微生物化学研究所
Institute of Microbial Chemistry

微生物化学研究所

微生物化学研究会の目的
微生物、微生物生産物及びその関連物質に関する研究を行い、広く有益な物質を発見し、開発利用を図ることにより、人類の健康増進と福祉の向上に寄与するとともに、科学・技術の振興を目的とする。

PurposeThe Microbial Chemistry Research Foundation (MCRF) conducts biological and chemical research on
microbial products and related types of substances to discover new beneficial substances for theprevention and treatment of diseases. MCRF strives to contribute to public health and welfare bypromoting the development and utilization of these beneficial substances and by supporting advanced
academic research.

平成27年5月完成した新研究棟
New reseach building finished in May 2015

1

所長挨拶
Message

微生物化学研究所
所 長

柴﨑

正勝

Director
Institute of Microbial Chemistry

Masakatsu Shibasaki

微生物化学研究所は、創立以来、微生物が生産する抗生物質などの二次代謝産物ならびに微生物細胞の構成成分などから、新規生理活性物質を発見、創製することを業務の主目的としている。
創立当時の精神を踏襲した当研究所の基本理念は、微生物の多面的な有効利用に関する基盤研究を行い、その分野での最新の科学の進歩に貢献するばかりでなく、その成果に立脚した応用研究を行う
ことにより、最終的には現代社会で人類が健康で幸せな人生を送るために資する化合物を創製し実用化することである。
当研究所は、生物学と化学の融合を最大の特徴としている。
基盤研究として、当研究所の得意分野であり実績もある、微生物および微生物の構成成分、代謝産物などに関する応用面を見据えた研究を行う。また今後は、微生物等による病原性発現機構の解明、さらには有用物質の環境調和型生産を可能とする触媒開発などの基盤研究も加える。また、上記基盤研究に立脚した応用研究として、新規生理活性物質を発見し、最終的にはこれらの化合物から、社会の要請に応えられるよう、ヒトの医薬品および動物の予防・治療薬、農薬さらには環境汚染物質浄化剤などの開発研究を行う。

IMC was established with the aim of focusing intense expertise on the comprehensive investigation of
microorganisms and their secondary metabolites.
Our central objective is to identify and develop novel biologically active and therapeutically relevant
substances that originate from microorganisms. The strong stewardship and commitment of our scientists
has contributed to the global advancement of basic science and human health through comprehensive andcollaborative research.
The unique cross-disciplinary culture of biology and chemistry is a particularly valuable feature of IMC.
By harnessing our world-class expertise on microorganisms, the Biology Division leads projects to determine
the molecular basis of the pathogenesis and production of biologically active metabolites. These investigations
are coupled closely and reinforced with the Chemistry Division, which provides cutting-edge technologies to
produce the required chemical entities through state-of-the-art asymmetric catalysis and organic synthesis.
IMC is empowered by collaborative research across scientific disciplines and is committed to the developmentof novel therapeutics, agrichemicals, and specific antipollution chemicals to enhance the future of humansociety.

2

組織図
生物系研究部 Biology Division

評議員会
Council

梅澤濱夫記念館
Hamao Umezawa
Memorial Museum

梅澤濱夫記念館目黒

Hamao Umezawa
Memorial Museum Meguro（HUM）

第1生物活性研究部 Laboratory of Oncology

第2生物活性研究部 Laboratory of Microbiology

第3生物活性研究部 Laboratory of Virology

構造生物学研究部 Laboratory of Structural Biology
微生物化学研究所

Institute of Microbial Chemistry

理事会

Board of Directors

所長：柴﨑正勝
Director：
Masakatsu Shibasaki

沼津支所 Numazu Branch

部長会

Executive Meeting

動物施設（沼津支所内）Section of Animal Resources

化学系研究部 Chemistry Division

有機合成研究部 Laboratory of Synthetic Organic Chemistry
事務局

Secretariat

創薬化学研究部 Laboratory of Medicinal Chemistry

分子構造解析室 Laboratory of Molecular Structure Analysis

知的財産情報室 Intellectual Property and Public Relations Section

3

第1生物活性研究部

メンバー／ Member部
長：川田 学メンバー総数：10 名Laboratory Head ：Manabu Kawada
Number of Members : 10

Laboratory of Oncology

第１生物活性研究部は、「がん」を主な研究の対象として、がんの特性を利用した治療標的および治療法の開発を目指している。また、それらの研究成果から実験系を構築し、放線菌やカビなどの培養液から生物活性物質を探索することで新しい抗がん剤の創薬基礎研究を行っている。
Our research mainly focuses on “cancer.” We are studying cancer biology at the molecular level in order to identify new therapeutic targets and strategies for cancer. Furthermore, based on our findings, we are developing new candidates for anticancer drugs byscreening for bioactive natural compounds in microbial cultures using our original experimental systems.

テーマ／ Theme1）がん−間質相互作用をターゲットとしたがん研究

1）Cancer research targeting tumor-stroma interactionsa）Regulation of tumor–stromal cell interactionsa）がん−間質相互作用の制御b）Relationship between chronic inflammation and tumorsb）慢性炎症とがんの発症c）Augmentation of innate immunityc）自然免疫（がん免疫）の制御

d）Development of experimental animal modelsd）動物実験モデルの開発e）Supporting the activity of cancer researcherse）がん研究者の支援活動

2）Screening for 3D-sphere formation inhibitors of transformed EGFRvIII -2）EGFRvIII に依存した３Ｄスフェア形成抑制物質の探索

dependent cells3）	細胞ベースの各種スクリーニングによる抗腫瘍剤を中心とした非感染性

3）Search and development of drugs for non-communicable diseases withemphasis on cancer, employing cell-based screening systems

疾患治療薬の探索と開発

テーマ概要／ Theme Outline1）がん−間質相互作用をターゲットとしたがん研究

1）Cancer research targeting tumor-stroma interactions.

固形がんのほとんどは上皮細胞層から発生し、そのがん組織はがん細Most of the solid tumors originate from epithelial layers, and the tumor

胞のみでなく周辺の間質と混在する形で成り立っている。間質は血管、マクtissues consist of not only tumor cells but also stroma surrounding the tumor
cells. Stroma includes various types of components such as blood vessels,

ロファージ、繊維芽細胞や細胞外基質などによって構成されており、間質

macrophages, fibroblasts, and extracellular matrix. The stroma regulates tumor

は接着や分泌因子などを介してがんの増殖や転移を制御している。興味深

development through diffusible factors and direct adhesion. Thus, these tumor–

い事に、このようながん−間質相互作用はがんの進展を促進する場合と逆

stroma interactions are closely associated with the growth and metastasisに抑制する場合があることが分かってきた。そこで我々は、このがん細胞

of tumor cells. It is noteworthy that tumor–stroma interactions can bothとがんではない正常な細胞との相互作用を利用した新しいがんの治療法のaccelerate and suppress tumor growth. We hypothesized that manipulation of

可能性について着目し、以下のような研究テーマについて検討している。
（a）the interactions between tumor cells and non-tumor host cells such as stroma

がんー間質相互作用の制御。
（b）慢性炎症とがんの発症。
（c）自然免疫（がresults in the suppression of tumors. In order to achieve our goal, we areconducting experiments for the following: (a) regulation of tumor–stromal cellん免疫）の制御。
（d）動物実験モデルの開発。また、文部科学省新学術interactions, (b) relationship between chronic inflammation and tumors, (c)領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム「分

augmentation of innate immunity, and (d) development of experimental animal

子プロファイリング支援」に参画し、ケミカルバイオロジー研究のサポート

models.

を行っている（http://model.umin.jp/about/profiling.html）。

Tumor cell

Epithelial layer

Compounds

Macrophage

Vessel

GFs

ECM
MMP

Mast cell

Fibroblast(Stromal cell)

Antitumor effectMuscleFibroblast(Stromal cell)

Autocrine
Paracrine

Fig.1 がんー間質相互作用
Tumor-stromal cell interactions

42）EGFRvIII に依存した 3D スフェア形成抑制物質の探索

2）Screening for 3D-sphere formation inhibitors of

EGFRvIII は EGFR（上皮成長因子受容体）のリガンド結合部位の欠失しtransformed EGFRvIII -dependent cells

た癌細胞にのみ発現が見られる変異体である。EGFRvIII は、難治性で悪EGFRvIII is a mutant form of the epidermal growth factor receptor (EGFR )性の神経膠芽腫の 30% 以上で発現しており、非小細胞肺癌、乳癌、口腔gene that lacks a ligand binding site. EGFRvIII expression is believed to be

癌、甲状腺癌などでも発現が見られる。正常培養細胞に遺伝子を導入してlimited to cancer cells and is found in >30% of all glioblastomas, which are

EGFRvIII を発現させると、癌細胞の特徴である足場非依存性を獲得する。
すなわち低接着性フラスコにおいて（3D 培養）を行うと足場依存性を示す
正常細胞は死滅するが、EGFRvIII 発現細胞はスフェアを形成して生育する。
また EGFRvIII 発現細胞をヌードマウスに移植すると顕著な造腫瘍性を示す。そこで正常細胞の通常の足場依存性（2D 培養）増殖に影響を与えず、

EGFRvIII 発現細胞の３Ｄ培養におけるスフェア生育を抑制する物質を探索

intractable and malignant. It also appears in non-small-cell lung, breast, oral,
and thyroid carcinomas. Cells overexpressing EGFRvIII were able to grow inan anchorage-independent fashion and form spheres, a feature of cancer cells,
whereas anchorage-dependent parent cells were killed on ultra-low attachment
plates (3D cultures). Cells overexpressing EGFRvIII were tumorigenic in athymic nude mice. Thus, we have developed a high-throughput screening method
to identify substances that inhibit 3D-sphere formation induced by EGFRvIIIする系を構築した。そして微生物培養上清ほか様々なソースより EGFRvIII

without affecting the normal 2D-growth of parent cells on cell adhesion surface

依存的な足場非依存性増殖阻害物質の探索を行っている。

plates. We are now screening for inhibitors from various sources, including
microbial metabolites.

Fig.2 EGFRvIII 発現細胞の 3D-sphere 形成阻害剤の探索
Screening for inhibitors of 3D-sphere formation induced by EGFRvIII expression3）細胞ベースの各種スクリーニングによる抗腫瘍剤を中心とした

3）Search and development of drugs for non-communicable

非感染性疾患治療薬の探索と開発

diseases with emphasis on cancer, employing cell-based

微生物化学研究所が有する世界トップクラスの放線菌株および放線菌代

screening systems

謝産物ライブラリーを背景として、本研究部では培養細胞を用いたスクリー

Using the world’s top class collections of actinomycete strains and secondary

ニング系により、抗腫瘍剤を始めとした各種の非感染性疾患治療薬の探metabolites of BIKAKEN, the screenings of drugs for cancer and other non-

索を行っている。現在、抗腫瘍剤としては EGFR、tubulin、MEK、PI3K、communicable diseases are being conducted in our laboratory. At present, a

プロテアソーム、HDAC、HSP90、DNA あるいはその結合タンパク質などといった分子を標的とした薬剤の探索を行っている。また、強心剤、鎮痛剤、
脂質異常症、あるいは神経変性疾患などの治療薬の探索も並行して行っている。その過程で得られた新規化合物については、構造と生物活性を評価、考慮し、それぞれに適した形での実用化に向けた検討を行う。特に現在はparallel search for cancer drugs targeting molecules such as EGFR, tubulin,
MEK, PI3K, proteasome, HDAC, HSP90, and DNA and its binding proteins
as well as for cardiotonic drugs, analgesics, hypolipidemics, and drugs forneurodegenerative diseases is being conducted. The promising new compounds'
structure and bioactivities found in these screenings are evaluated for practicaluse for which each drug is best suited. The new enzyme-stable trehalose analog

Lentzea 属放線菌から得られた酵素安定性の高い trehalose 類縁体である
lentztrehalose 類化合物について、trehalose 代替品としての開発や神経変性疾患治療薬としての開発を目指した検討を行っている。

lentztrehalose is now under investigation for development as a substitute fortrehalose or as drugs for neurodegenerative diseases.

Trehalase-stability of lentztrehaloses.

Fig.3 新規 trehalose 類縁体 lentztrehalose A, B, C
Novel trehalose analogs lentztrehaloses A, B and C

5

第2生物活性研究部
Laboratory of Microbiology

メンバー／ Member部
長：五十嵐 雅之
主 席 研 究 員：村松 秀行
主 任 研 究 員：橋爪 秀樹
主 任 研 究 員：石崎 仁將
メンバー総数：18 名Laboratory Head ：Masayuki Igarashi
Chief Researcher ：Hideyuki Muramatsu
Senior Researcher：Hideki Hashizume

Senior Researcher：Yoshimasa Ishizaki
Number of Members : 18

第２生物活性研究部では、創薬に焦点を当て研究を行っている。感染症の病原性発現機構に基づいた独自のスクリーニング系を構築し、微生物培養液から活性物質を探索している。得られた活性物質について作用機序解析を行い、全所的に薬への最適化を図る。併せて、多様性に富んだスクリーニングソース確保のため、土壌、水圏などから微生物を新たに分離し、微生物ライブラリーを構築している。
The Laboratory of Microbiology focuses on drug discovery. We have screened for novel bioactive molecules in microbial metabolites by developing a drug screening system based on the mechanism of pathogenesis of infectious diseases. Followed by detailed
studies on the mode of action, the pharmacological and drug-like properties of potential molecules are commonly optimized in thisinstitute. In addition, we have constructed a microorganism library containing various microbes from the soil, hydrosphere and so on.

テーマ／ Theme
1）抗多剤耐性結核菌薬の開発

1）Development of new antibiotics against XDR-TB (extensively drug-resistant tuberculosis)2）抗菌薬トリプロペプチン C の開発

2）The antibacterial agent tripropeptin C3）A study on the spreading mechanism of NDM-1, a novel β-lactamase3）新型βラクタマーゼ NDM-1 の伝播機構に関する研究

4）Study of the aquatic and terrestrial microorganisms for drug discovery

4）土壌・水圏微生物に関する研究

5）Screening for new antibiotics

5）新規抗生物質の探索

テーマ概要／ Theme Outline1）抗多剤耐性結核菌薬の開発

1）Development of new antibiotics against XDR-TB

結核は、世界三大感染症（結核、HIV、マラリア）の一つであり、2013

Tuberculosis (TB), caused by Mycobacterium tuberculosis , has been the most

年には 900 万人の新規感染者が発生し、150 万人の死亡者を出している。

serious infectious disease for centuries. In 2013, 9.0 million people developed

特に、HIV との重複感染および既存薬が効かない多剤耐性結核菌（MDR-

TB and 1.5 million died from the disease, 360,000 of whom were HIV-positive.
In addition, the spread of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), includingTB）、超多剤耐性結核菌（XDR-TB）の蔓延が深刻な問題となっている。

extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB), which mainly results from

研究所の創設者、梅澤濱夫博士が日本初の抗結核薬カナマイシンを発

inappropriate doses of chemotherapy, is now recognized as an additional problem.

見して以来 50 余年に渡り、我々は多くの抗結核薬の開発研究を続けてきIn response to this serious situation, we at BIKAKEN have explored antitubercular

た。その一連の研究の過程で、結核菌に有効な化合物としてカプラザマイ

agents since the establishment of BIKAKEN in 1962 by Dr. Hamao Umezawa, who

シン類を放線菌の代謝産物中より発見した。更にカプラザマイシン類をリー

discovered kanamycin, the first antitubercular drug developed in Japan. Therefore,

ド化合物ととした構造活性研究の結果、カプラザマイシン類より高活性で

we have isolated promising candidate compounds named caprazamycins fromthe culture broth of a Streptomyces strain. We then modified them and finally

物性に優れ、動物実験において多剤耐性結核菌に対しても有効な誘導体

established CPZEN-45 as the most promising derivative. CPZEN-45 is superior

CPZEN-45 を創出した。

to caprazamycins in terms of some properties, including antitubercular activity

次いで作用機序解析を行い、CPZEN-45 が細胞外壁の生合成に関与すagainst MDR- and XDR-TB. In addition, CPZEN-45 showed excellent therapeutic

る酵素 WecA を阻害することを明らかにした。この作用機序は臨床で使わ

efficacy in the treatment of mice infected with XDR-TB.

れているどの抗結核薬とも異なることから、既存薬に耐性の結核菌の多く

We also evaluated the mechanism of action of CPZEN-45. We observed thatに有効であることが期待できる。

CPZEN-45 strongly inhibited the activity of the integral membrane protein WecA

なお、本物質を一刻も早く医療現場に提供するため、米国で世界の結transferase, involved in the biosynthesis of the cell envelope. This mechanism is

核患者を救済するために創立された半官半民の組織である ”The Lilly TB

different from any other currently studied mechanisms, implying that CPZEN-45
would be effective against most MDR-TB strains. In 2008, we joined “The Lilly TB

Drug Discovery Initiative” に 2008 年より参画し、開発を急いでいる。

Drug Discovery Initiative” and collaborated on further studies for developing thiscandidate drug in a short period of time.

Caprazamycins

CPZEN-45

R
A
B
C
D
E
F
G

Fig.1 カプラザマイシン類と CPZEN-45 の構造
Strucures of caprazamycins and CPZEN-45

62）抗菌薬トリプロペプチン C の開発

2）The antibacterial agent tripropeptin C

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は常在性

MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) and VRE (vancomycin resistant Enterococcus faecalis/のグラム陽性好気性菌で日和見感染菌として知られて

faecium ) are Gram-positive bacteria and two of the normal microbial flora; they are also known as opportunistic

おり、易感染性宿主に敗血症・肺炎・心内膜炎などの難治性の重症感染症を惹き起こす。さらにほとんどの既存薬に耐性を示すことから、新薬の開発が急務となっている。
我々は、上記の病原菌に有効な化合物を微生物代謝産物から探索し、沖縄の土壌から分離したライソバク

pathogens. They cause severe infections, such as sepsis, pneumonia, and endocarditis, in immunocompromised
hosts and have the ability to acquire resistance to available drugs. Vancomycin has been the last resort for thetreatment of MRSA, but its efficacy is limited because of the emergence of vancomycin intermediate and highly
resistant bacteria. Thus, new drugs effective against these pathogens are urgently required.
Tripropeptin C, a cyclic lipopeptide antibiotic produced by Lysobacter sp ., isolated from a soil sample
collected in Okinawa prefecture, was discovered in 2001 (Fig. 1). The discovery of TPPC stemmed from researchon compounds effective against MRSA without cross-resistance to existing drugs including vancomycin.
TPPC:

ター属細菌の培養液中から新規リポペプチド系化合物
トリプロペプチン C（TPPC）を発見した。
TPPC は１

既存薬と交差耐性を示さず、MRSA, VRE（バンコマイシン耐性腸球菌）, PRSP( ペニシリ
ン系薬剤耐性肺炎球菌 ) に優れた抗菌力を示- exhibited very potent antimicrobial activity against Gram-positive bacteria including resistant strains (MRSA,
VRE, PRSP)- demonstrated excellent therapeutic efficacy in a mouse staphylococcal septicemia model when administeredintravenously (45th ICAAC, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy) Distribution
data supported a marked therapeutic efficacy of TPPC in mice.
- inhibited of peptidoglycan biosynthesis with different mode of action from vancomycin and bacitracin.

した。
２

および VRE 全身感染モデルにおいてバンコ
マイシンより優れた治療効果を示した。
３- revitalized and synergistically potentiated the activity of beta-lactams against MRSA.

静脈内投与で安全性が高く、マウスの MRSA

These results strongly indicate that TPPC is the promising candidate for novel anti-MRSA drug.
At present, the efficacies of TPPC and TPPC/beta-lactam combination treatments in a mouse-MRSA
infection models are under evaluation.

既 存薬とは異なる機序で細胞壁合成を阻害
した。

４

Me

ベ ータラクタムと併用することでベータラ
クタムの MRSA に対する抗菌活性を復活させ相乗的に強い抗菌活性を示した。なお、
MRSA は、ごく一部を除くすべてのベータラ

O

NH2
HN

クタム剤に高度耐性を示す。

NH

N
H
O

現在、TPPC 単剤ならびにベータラクタムとの併用

HO

で新規抗 MRSA 薬としての開発を目指して様々なマ
ウスの感染モデルに対する治療効果試験を行ってい

HOOC

るほか、より治療効果の優れた化合物の創製を目指して半合成誘導体を合成し、その評価を進めている。

N

NH

H

N
O

H
N

O
HO

OH

H

NH
O

O
N

H

(CH 2)9CH(CH3)CH3

O
O

O
N
H

OH

O
OH
COOH
Fig.2 Structure of tripropeptin C.

3）新型βラクタマーゼ NDM-1 の伝播機構に関する研究
抗生物質の効かない病原菌が蔓延し、我々人類の健康の脅威となって久しい。それら耐性に寄与する遺伝子群の多くは可動性のプラスミド上に存在し、同種、異種間を問わず伝播し、急速に広がっていく。すなわち、この伝搬機構の解明こそ、薬剤耐性拡大の抑制に有効であると考えられる。
NDM-1 は、2008 年 に初めて報 告された 新 型βラクタマー ゼ である。
NDM-1 をコードする遺伝子 bla NDM-1 も可動性プラスミド上に存在し、発見以来、南アジアやヨーロッパを中心に急激に拡大している。日本でも 2009 年に獨協医科大学病院において、国内初の NDM-1 生産大腸菌が単離された。
本研究テーマは、独協医科大学と協力し、NDM-1 の非常に効率的な伝播機構を解明することを目的とする。これまでに、bla NDM-1 をコードするプラス
ミド ( 約 200kbp) の塩基配列の解析を終了している。今後はこの配列を基に詳細な伝播機構の解明を目指す。

3）A study on the spreading mechanism of NDM-1, a novel
β-lactamase
The dissemination of drug-resistant pathogens has constituted a major threat
to human life for a long period of time. Many of the genes responsible for thedevelopment of this resistance exist on movable plasmids and are transmissible
between microorganisms. As a consequence, these genes have rapidly spreadworldwide. Accordingly, it is considered that a study of the spreading mechanism maycontribute to control of the proliferation of drug resistance in pathogens.
NDM-1 was first characterized as a novel class of β-lactamase in 2008. The gene

bla NDM-1, which encodes NDM-1, exists on a mobile plasmid ; since its discovery thisgene has disseminated throughout the world, particularly in South Asia and Europe.
The first case in Japan was a NDM-1 producing strain of Escherichia coli , isolated at
Dokkyo Medical University Hospital in 2009. One of our goals in collaboration with
Dokkyo Medical University is to determine the very effective spreading mechanism
of NDM-1. Until date, a large plasmid (ca. 200 kbp) encoding bla NDM-1 has beensequenced. We are now investigating the detail of the spreading mechanism using
this sequence data.

7

Fig.3 Plasmid map of pNDM-1 Dok01 from Escherichia coli NDM-1Dok01.
The gene bla NDM-1 was shown as red.

4）土壌・水圏微生物に関する研究

4）Study of the aquatic and terrestrial microorganisms for drug discovery

我々は，有益な生物活性を有する物質をWe are expanding our stock culture library for the discovery of new bioactive metabolites and at

探索するため，現在までに 4 万株を超えpresent, we have > 40,000 pure cultures of soil bacteria. Fermentation broths of these bacteria are

る微生物から培養物ライブラリーを構築している。この微生物培養物ライブラリーの多様性や質は，医薬品になりうる生物活性物質の探索の成否に大きく影響することから，多様性の確保や質の維持管理は当研究部の重要な課題となっている。
放線菌は多様な生物活性をもつ多くの二次代謝産物を作ることから、医薬の探索に最も適したスクリーニングソースの一つである。実際に，臨床上重要な医薬品である
カナマイシン、ブレオマイシン，ジョサマ

used for the screening of useful bioactive compounds. The screening results, therefore, directly dependon the quality and diversity of the library. Our library is composed mainly of actinomycetes, which are
an excellent source for the discovery of novel secondary metabolites with diverse biological activities;
hence, they are regarded as the best screening sources for drug discovery. At our institute, the clinicallyimportant drugs kanamycin, bleomycin, josamycin, and aclacinomycin were discovered from secondary
metabolites of actinomycetes. High quality and as yet undiscovered isolates for screening sources are
essential to the discovery of new metabolites. Our focus for isolating strains is based on poorly studied
habitats within the extremobiosphere and underused samples as well as soil samples. We are principally
focusing attention on isolating bacteria from deep-sea sediment and aquatic organisms. To evaluate thediversity of these strains, we are performing a genotyping study based on 16S rRNA gene sequencesof isolated bacteria. In addition, we have recently developed a new analysis method, MALDI-TOF MS
typing, for actinomycetes.

イシン，そしてアクラシノマイシンなどが当研究部で単離された放線菌の二次代謝産物中に発見されている。
そこで我々は，放線菌を中心に、ライブ
ラリーの元となる微生物を従来の土壌サンプルより採取するとともに、多様性確保のため、近年では特に深海底泥に焦点を絞り

MM465
MM453
M. marina JSM1-1T
MM460
M. aurantiaca DSM 43813 T
MM455
MM455
MM455
M. chalcea DSM 43026 T
MM453
MM471
MM454
MM454
MM453
MM453
MM453
MM455
M. coriariae NAR01T
M. endolithica AA-459T
MM459
M. rosaria SCC957T
M. purpurea DSM 43036 T
M. tulbaghiae TVU1T
MM453
MM456
MM459
MM466
MM471
MM457
M. peucetia DSM 43363 T
M. citrea DSM 43903 T
MM466
M. echinofusca DSM 43913 T
M. chaiyaphumensis MC5-1T
M. auratinigra TT1-11T
M.coerulea DSM 43143 T
M. eburnea LK2-10T
M. narathiwatensis BGT4-1T
M. inyonensis DSM 46123 T
M. sagamiensis DSM 43912 T
M. echinospora DSM 43816 T
M. fulviviridis DSM 43906 T
M. inositola DSM 43819 T
M. pallida DSM 43817 T
M. nigra DSM 43818 T
M. echinaurantiaca DSM 43904 T
M. viridifaciens DSM 43909 T
M. pattaloongensis TJ2-2T
M. pisi GUI15T
Salinispora arenicola CNH-643T
S. tropica CNB-440T

積極的に微生物の単離を行っている。また
これら菌株ライブラリーの多様性を示すために 16S rRNA の塩基配列を指標とした遺伝学的な解析手法により菌株の分類を行っている。さらにこれに加え新たな試みとして、MALDI-TOF MS を用いた微生物の多様性解析についても解析手法の確立を進めている。

Isolation(soil and deep-sea sediment)

MM457
Micromonospora chokoriensis 2-19(6)T
M. saelicesensis Lupac09T
M. lupini Lupac14NT
M. mirobrigensis WA201T
M. carbonacea DSM 43168 T
M. krabiensis MA-2T
M. matsumotoense 6393-CT
M. rifamycinica AM105T
M. siamensis TT2-4T
M. brunnea ATCC 27334 T
M. purpureochromogenes DSM 43821 T
M. coxensis 2-30-b(28)TMM459
M. halophytica DSM 43171 T
M. humi P0402T

0.002

Phylogenetic analysis

Culture collection

Broth libraryFig.4 菌株ライブラリーおよびブロスライブラリー構築の流れ
Construction work flow of culture collection and broth library5）新規抗生物質の探索

5）Screening for new antibiotics

薬剤耐性菌は既存のほとんどの抗生物

Drug-resistant bacterial infections are a global concern for human health. The development of質に対して、先進国、開発途上国の如何を

resistant bacteria has occurred in almost all major classes of antibiotics. The number of pathogenic

問わず世界的に増加しており、これによって発症する感染症によって人類の健康は今後、大きく脅かされることが懸念されている。特に、ESKAPE（腸球菌、黄色ブドウ球菌、
クレブシエラ属、アシネトバクター・バウ
マンニ、緑膿菌、エンテロバクター属）と呼ばれる病原菌は、院内感染症の原因となる薬剤耐性病原菌であり、これらは例えば、ESBL (Extended Spectrum β-Lactamases：
基質拡張型β- ラクタマーゼ ) や修飾酵素によって抗生物質を不活化させるだけでな

bacteria, which have acquired tolerance to multiple classes of antibiotics, is steadily increasing
worldwide in both developed and developing countries. In nosocomial infections, Enterococcus ,Staphylococcus aureus , Klebsiella , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa , and Enterobacter
species are some of the most problematic. These pathogens are capable of not only producing the
enzymes that inactivate antibiotics, such as extended spectrum β lactamases and aminoglycosidemodifying enzymes, but also altering antibiotics’ targets using their modification enzymes. This resultsin decreased affinity of the antibiotics for their targets.
Recently, 16S rRNA methylase was found to be one of the most problematic enzymes. This enzyme
is produced by macrolide-resistant Staphylococcus and aminoglycoside-resistant Pseudomonas

aeruginosa , Acinetobacter baumannii , and Enterobacter species. We have, therefore, been screening
for new aminoglycoside antibiotics that are effective against the methylase-producing bacteria frommicrobial metabolites.

く、抗生物質の標的を変化させ薬剤との親和性を低下させて耐性化を誘導する。
近年、抗生物質の標的を変化させる酵素である 16S rRNA メチラーゼは特に問題となっており、マクロライド耐性ブドウ球菌
やアミノグリコシド耐性の緑膿菌、アシネ
トバクター・バウマンニ、エンテロバクター属などに見られる。
我 々 は 微 生 物 代 謝 物 質 か ら こ の 16S
rRNA メチラーゼ産生菌に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質の探索を精力的に進めている。

Fig.5 新規アミノグリコシド抗生物質の探索
Screening for new aminoglycoside antibiotics

8

第3生物活性研究部
Laboratory of Virology部
長：柴﨑 正勝
チームリーダー：斎藤 泉
メンバー総数：12 名Laboratory Head ：Masakatsu Shibasaki
Team Leader：Izumu Saito
Number of Members : 12

第３生物活性研究部では、生体反応の素過程を、分子生物学・生化学（酵素学）
・細胞生物学の手法を駆使して解明することを目的とする。
その中から生まれる創薬研究を自ら推進するとともに、新規化合物の作用機序検証系の構築などを行い、微化研全体の創薬研究を技術面から支える。具体的には、ウイルス疾患の発症機構の解明を追求するとともに、得られた知見に基づく抗ウイルス剤の開発や新たな検出法への活用を目指す。さらに、難治性筋疾患に関する創薬研究を推進する。
The research purpose of our laboratory is to elucidate the elementary processes of vital reactions by making full use of techniques
based on molecular biology, biochemistry (enzymology), and cell biology. We promote original drug discovery research based on the
results obtained in our studies. Furthermore, we provide technical support for the drug discovery research of IMC by developing experimental systems that can verify the mode of action of novel compounds. We have particularly elucidated the elementary processes
underlying the systems of viral and intractable diseases and developed new agents against these diseases.

テーマ／ Theme
1）インフルエンザウイルス研究

1）Influenza virus2）	B 型肝炎ウイルス研究

2）Hepatitis B virus (HBV)
3）Neuromuscular diseases

3）	難治性神経筋疾患研究

テーマ概要／ Theme Outline
1）インフルエンザウイルス研究

1）Influenza virus

インフルエンザウイルスの増殖の過程は、①ウイルス粒子の宿主細胞

Influenza virus binds to sialic acid on the cell surface (1) and is incorporatedへの吸着、②エンドサイトーシスによる細胞内侵入、③膜融合によるウ

into the cell by endocytosis (2). Influenza virus genome RNA is released into

イルスゲノムの細胞質への放出、④核内におけるゲノムの転写・複製、⑤新生したウイルスタンパク質およびゲノムの集合、そして⑥子孫ウイthe cytoplasm (3) and transported to the cell nucleus. In the nucleus, the viralgenome is transcribed to produce viral mRNAs; it is also replicated to produce
progeny genome RNAs (4). After transcription and replication, viral mRNAs

ルス粒子の出芽と放出から成り立つ（図）。従って、これらの過程のいas well as progeny genome RNAs are transported to the cytoplasm. The viral

ずれかを遮断することによりウイルスの増殖を抑制することが可能とな

mRNAs are translated to synthesize viral proteins. Viral proteins and progeny

る。実際、既存の抗インフルエンザウイルス薬であるアマンタジンは膜

genome RNAs are assembled at the plasma membrane (5), and progeny virions

融合（③）を、また同タミフルやリレンザは子孫ウイルスの放出（⑥）

are released from the cell surface (6). Amantadine inhibits membrane fusionを阻害することにより治療効果を示すとされる。しかしながら、これら

during viral genome RNA release into the cytoplasm, and Tamiflu and Relenza
inhibit release of progeny virions from the cell surface. However, it is necessaryに耐性をもつウイルスが高率に出現してきたことから、新たな治療薬の開発が急務となっている。このような背景から、我々はゲノムの転写・複製（④）およびウイルス粒子形成（⑤）に着目し、これら過程の分子

to develop new anti-influenza drugs because viruses resistant to these drugs
have been isolated. Thus, we now analyze the molecular mechanisms oftranscription and replication of the influenza virus genome as well as the

機構を酵素化学的および分子遺伝学的に明らかにするとともに、得られassembly of viral particles and attempt to develop new anti-influenza agentsた成果から新たな発想に基づいた抗インフルエンザウイルス薬やワクチ(drugs) and vaccine based on our findings.

ンの開発を目指す。

Fig.1 インフルエンザウイルスのライフサイクル
Life cycle of influenza virus

92）B 型肝炎ウイルス研究

2）Hepatitis B virus (HBV)

B 型肝炎ウイルス（Hepatitis B virus: HBV）の持続感染による慢性肝Chronic infection of HBV is associated with an elevated risk of developing炎は、肝硬変・肝癌の発症リスクを著しく高めることから、抗ウイルス

liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, emphasizing that antiviral drugs剤による治療が必要となる。現在、治療にはインターフェロンと核酸ア
ナログ製剤が用いられている。しかし、インターフェロンによる治療効
果は投与患者の 20 〜 40% に留まり、高頻度に副作用が認められる。また、核酸アナログ製剤は高率な治療効果を示すものの、薬剤耐性ウイルスの出現が問題となっている。このことから、新たな薬剤の開発によりare extremely useful for therapeutic treatment to control the infection as wellas contributing to a reduction in cirrhosis and cancer development. Althoughcurrent antiviral drugs, such as interferon alpha (IFN-α), and nucleos(t)ide
analogs are effective against HBV infections, these drug classes have certain
limitations, such as (1) for IFN-α, a partial efficacy and side effects exist and(2) for nucleos(t)ide analogs, the emergence of drug-resistant virus strains has

治療戦略を拡充することが切望されている。我々は HBV の特異なゲノ

occurred. Thus, there remains an unmet need for the development of novel

ム複製機構（図）に着目し、この過程を制御する低分子化合物の探索研

anti-HBV drugs. Therefore, we are dedicated to identifying new anti-HBV

究を進め、抗 HBV 薬の創製を目指す。

compounds with emphasis on targeting the virus's unique genome replication
cycle.

Fig.2 HBV ゲノムの複製サイクル
Replication cycle of HBV genome

3）難治性神経筋疾患に対する治療薬を目指した基盤研究

3）Neuromuscular diseases

難治性神経筋疾患は、多くが遺伝性疾患であり現在もそのほとんどの疾Many neuromuscular diseases are caused by gene mutations, and frequently

患で治療法が無い。多くの難治性神経筋疾患では、神経筋接合部の機能

the current available therapeutic treatments are not sufficient. Additional,不全が知られている。我々は、神経筋接合部を治療標的としたスクリーニ
ング系を構築し、微生物培養物または化合物ライブラリーを用いたスクリー
ニングを行っている。また、難治性神経筋疾患の一つである脊髄性筋萎縮症の治験プロジェクトに参画し、原因遺伝子産物である SMN 蛋白質の新規測定法の開発やその技術を基に薬剤探索系スクリーニング系の構築

improved treatments are required for targeting these diseases. These diseases
are known to cause dysfunction of the neuromuscular junction, the site ofconnection between motor nerves and skeletal muscles. Therefore, we areattempting to search for new drugs from both natural products and chemical
libraries, targeting the neuromuscular junction as a new therapeutic approachfor neuromuscular diseases.

を進めている。

Fig.3 神経筋接合部強化物質の探索
New therapeutic approach to enlarge the neuromuscular junction
for Neuromuscular diseases

10構造生物学研究部

Laboratory of Structural Biology

メンバー／ Member部
長：野田 展生
メンバー総数：11 名Laboratory Head : Nobuo Noda
Number of Members : 11

創薬の標的となりうる生命現象について、構造生物学的手法を用いて分子レベルでのメカニズム解明を行なうとともに、その現象を制御する
生物活性物質と標的蛋白質との複合体の構造解析を行い、より活性の強い薬剤の設計を行う。
We have elucidated the basic mechanism of life phenomena using structural biology methods. Furthermore, we are creating a basis
for designing more potent drugs that regulate the phenomena through the structural analysis of drug–target complexes.

テーマ／ Theme
1）オートファジーの構造生物学的研究

1）Structural biology of autophagy2）薬剤－標的タンパク質複合体の構造解析

2）Structural analysis of drug–protein complexes

テーマ概要／ Theme Outline
1）オートファジーの構造生物学的研究

1）Structural biology of autophagy

オートファジーは真核生物に普遍的に保存された細胞内分解システムであAutophagy is an intracellular degradation system conserved in eukaryotes. Itる。オートファジーは様々な生理機能を担っており、その異常は神経変性疾患

has various physiological roles and its dysfunction causes various severe diseases

やがんなど重篤な疾病をもたらす。オートファジーは二重膜構造体オートファ
ゴソームの新生を介して分解対象を隔離し、分解の場であるリソソームへと輸送することで分解を行う。オートファジーを担う因子として40 種類以上の Atg
蛋白質が同定されているが、それら Atg 蛋白質がどのような機能を担うことでオートファジーが進行するのか、詳細な分子機構は不明である。我々は Atgsuch as neurodegeneration and cancer. During autophagy, doublemembrane
structures called autophagosomes are generated, which sequester degradation
targets and deliver them to the lytic compartment, the lysosome, where they are
degraded by hydrolases. Over 40 Atg proteins have been identified as criticalfactors for autophagy; however, the molecular mechanism of how these Atg
proteins mediate each process of autophagy remains to be elucidated. We are

蛋白質群の網羅的構造解析を行い、立体構造に基づいた機能解析を行うこ

attempting to determine the molecular mechanism of autophagy through aとで、オートファジーの基本的分子機構の解明を進めている。また得られた

comprehensive structural study of Atg proteins and a functional study based

構造機能情報に基づき、オートファジーを制御する薬剤の開発も進めている。

on structural information. Based on the structural and functional information
obtained, we are developing drugs that regulate autophagy.

Fig.1  これまでに構造決定に成功した Atg 蛋白質群の立体構造
Atg protein structures that have been determined2）薬剤－標的タンパク質複合体の構造解析

2）Structural analysis of drug–protein complexes

当研究所で発見された生理活性物質について、その標的蛋白質との複合体

We are performing structural studies of the physiologically activeの X 線結晶構造解析を進めている。得られた複合体の構造情報に基づき、生substances, which were developed in IMC, as a complex with their target

理活性物質の作用機序の解明およびより親和性の高い化合物の設計を行っている。現在、抗 MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）薬とその標的蛋白質である DNA gyrase および DNA との三者複合体、がんの原因となる異常活性型変異を持ったキナーゼとその阻害剤の複合体、インフルエンザウイルス由来エンド
ヌクレアーゼとその阻害剤の複合体などの X 線結晶構造解析に取り組んでいる。

Fig.2  Rigaku VariMaX with RAPID

proteins using X-ray crystallography. Based on the structural information of
the compound–target complex obtained, we are elucidating the mechanism ofaction for the compounds and designing a new compound that has a higher
affinity for the target protein. For example, we are using X-ray crystallography
to determine the ternary complex formed between a new anti-MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) drug, DNA gyrase, and DNA.

Fig.3  RIBM Nano Explorer High-Speed Atomic Force Microscopy

11

沼津支所

メンバー／ Member
支所長：川田 学主 席 研 究 員：安達 勇光
主 席 研 究 員：百瀬 功
主 任 研 究 員：坂本 修一
メンバー総数：14 名

Numazu Branch

Branch Head
: Manabu Kawada
Chief Researcher : Hayamitsu Adachi
Chief Researcher : Isao Momose
Senior Researcher : Shuichi Sakamoto
Number of Members : 14

沼津支所は、
主に「がん」を研究の対象として、がんの病態を分子レベルで解析することで新たな治療標的および治療法の開発を目指している。
また、それらの研究成果から実験系を構築し、放線菌やカビなどの培養液から生物活性物質を探索することで新しい抗がん剤の創薬基礎研究を行っている。
一方、微生物の環境分野への応用や新たな微生物ソースとして冬虫夏草などから昆虫病原糸状菌の分離を行っている。
Our research focuses on “cancer.” We are studying cancer biology at the molecular level in order to identify new therapeutic targets and strategies for cancer. Furthermore, based on our findings, we are developing new candidates for anticancer drugs by screening for bioactive natural compounds in microbial cultures using our original experimental systems.
Furthermore, we apply microbes to environmental field and also isolate entomophathogenic fungi as a new screening source.

テーマ／ Theme
1）ユビキチン - プロテアソーム経路の阻害剤の探索

1）Development of inhibitors of the ubiquitin–proteasome pathway
Proteasome inhibitors

プロテアソーム阻害剤

IAP inhibitors

IAP 阻害剤

Mdm2 inhibitors

Mdm2 阻害剤

2）Development of tumor microenvironment-oriented anticancer drugs2）がん微小環境を標的とした抗がん剤の開発

3）Development of androgen receptor inhibitors

3）新規アンドロゲンレセプター機能阻害物質の探索

4）Searching for new treatment strategies against small-cell lung cancer by4）独自の自然転移モデルを活用した小細胞肺癌の治療シーズの探索

using an original orthotopic metastasis model

5）微生物の環境分野への応用

5）Application of microbes to microenvironments6）冬虫夏草などの昆虫病原糸状菌からの生理活性物質の探索

6）Screening of bioactive compounds from entomopathogenic fungi

テーマ概要／ Theme Outline
1）ユビキチン - プロテアソーム経路の阻害剤の探索

1）Development of inhibitors of the ubiquitin–proteasome

ユビキチン - プロテアソーム経路は、主要な生体内タンパク質分解経路

pathwayである。特に細胞増殖や炎症に関わる鍵タンパク質がこの経路により分解

The ubiquitin–proteasome pathway is involved in many biological processes.

されることから、がんとの関わりに関心が高まっている。そこで、我々は下It degrades numerous regulatory proteins critical for tumor growth. We are

記の経路に関する阻害剤を探索している。

presently attempting to identify the inhibitors of this pathway.

Ubiquitin-proteasome pathway
E3 (RING) Substrate
Proteasome

E2
Ub

E2

Ub

Substrate

E3 (HECT) Substrate

ATP

Ub

Ub
Ub
Ub
Ub
Ub

ADP+Pi
Ub

Ub E1

Ub Ub

Ub
Ub

PeptidesUb Ub Ub

ADP+Pi ATP

Ubiquitins

E1: Ub activating enzyme, E2: Ub conjugating enzyme, E3: Ub ligase,
Fig.1 ユビキチンープロテアソーム経路
Ubiquitin-proteasome pathway

12プロテアソーム阻害剤：

Proteasome inhibitors:

タンパク質分解酵素複合体であるプロテアソームは、がんの増殖や悪The proteasome is an abundant multi-enzyme complex that has protease

性化に関わる様々なタンパク質を分解している。プロテアソーム阻害剤は、

activities. Proteasome inhibitors can stabilize numerous regulatory proteins andこれらのタンパク質の分解を阻害することにより腫瘍の増殖を抑制する。
実際にプロテアソーム阻害剤は、多発性骨髄腫やマントル細胞リンパ腫の治療薬として利用されている。そこで経口投与にて有効なプロテアソーム阻害剤をインビボイメージングを用いて探索している。

cause apoptosis, thereby limiting tumor development. Therefore, proteasome
inhibition is an attractive therapeutic strategy for human malignancy. We arepresently developing orally active proteasome inhibitors using in vivo imaging
system.

Tyropeptin-boronic acidderivative

In vivo imaging of proteasome inhibition in tumors.
0h

0h

24 h

Fig.2 腫瘍内でのプロテアソーム阻害剤の in vivo イメージング
In vivo imaging of proteasome inhibition in tumors

IAP 阻害剤：

IAP inhibitors:

IAP はアポトーシス実行タンパク質であるカスパーゼのユビキチンリガー

IAPs act as E3 ubiquitin ligases for caspase; furthermore, they act as inhibitors

ゼであり、カスパーゼの活性を抑制する働きがある。そこで IAP とカスパー

of caspase activities. Inhibition of IAP–caspase interaction activates the caspase

ゼの結合を阻害し、がん細胞にアポトーシスを誘導する化合物を探索して

cascade leading to enhanced apoptosis.

いる。

Mdm2 阻害剤：

Mdm2 inhibitors:

Mdm2 はがん抑制タンパク質 p53 のユビキチンリガーゼであり、p53 を

Mdm2 functions as an E3 ubiquitin ligase for p53 tumor suppression

ユビキチン化し分解へと導く。そこで p53 と Mdm2 の結合を阻害し、p53

and as an inhibitor of p53 transcriptional activation. Inhibition of Mdm2–を安定化することによりアポトーシスを誘導する化合物を探索している。

p53 interaction activates the p53-dependent apoptosis pathway and induces

2）がん微小環境を標的とした抗がん剤の開発

2）Development of tumor microenvironment-oriented

inhibition of tumor growth.

がん微小環境はがんの進展や悪性化に大きな影響を及ぼしている。多く

anticancer drugsの固形がんは不十分な血管形成ならびに血流量の欠乏による慢性的な栄養

The tumor microenvironment has an important influence on cancer

欠乏・酸素不足状態にある。正常組織を栄養欠乏・酸素欠乏状態にするとprogression, particularly in cases where large areas of a tumor are nutrient-細胞は速やかに死滅するが、膵臓がんのような腫瘍血管の少ないがん細胞は、

starved and hypoxic because of a disorganized vascular system. Because

栄養欠乏・酸素欠乏状態に耐えて生存できる能力を持っている。このような正常組織には見られないがん微小環境特有の現象を利用すれば新たな抗がん剤の開発に繋がると考え、低栄養や低酸素環境下の細胞に選択的に作用する化合物を探索している。

chronic deprivation of nutrients or hypoxia is rare in normal tissues, nutrientdeprived or hypoxic cancer cells are potential targets for new anticancer
agents. We are presently screening cytotoxic agents that function preferentially
under nutrient-deprived or hypoxic conditions.

Fig.3 がん微小環境
Tumor microenvironment133）新規アンドロゲンレセプター機能阻害物質の探索

3）Development of androgen receptor inhibitors

前立腺がんは日本において死亡率および罹患率が急増している。このがProstate cancer initially occurs as an androgen-dependent tumor andんは男性ホルモンであるアンドロゲンに依存性を示すがんであるが、がんのresponds favorably to androgen ablation therapy. However, prostate cancer

進行と共にアンドロゲン依存性が喪失し、ホルモン療法に抵抗性を示すようになる。近年、アンドロゲン依存性を喪失した前立腺がんにおいてもアン
ドロゲンレセプターの機能を阻害することによって、がんの増殖を抑制できることが明らかになってきた。我々は従来の機序とは異なるアンドロゲンレ
セプター機能を阻害する化合物を探索している。

progresses from an androgen-dependent to an androgen-independent stage
and acquires resistance to androgen ablation therapy. Most androgenindependent prostate cancer cells still express androgen receptors (ARs),
indicating that these cells maintain the AR signaling pathway. Therefore, weare currently attempting to identify novel AR inhibitors that could be potential
drugs for treating advanced prostate cancer.

Fig.4 前立腺がんの進展
Prostate cancer progression4）独自の自然転移モデルを活用した小細胞肺癌の治療シーズの探索

4）Searching for new treatment strategies against small-cell

肺癌の 2 割程度を占める小細胞肺癌は、診断時に高率に遠隔転移を認

lung cancer by using an original orthotopic metastasis

める予後の悪い癌であり、5 年生存率は 10% 以下に過ぎない。この治療成績は過去数十年に渡って改善されておらず、新たな治療法の開発が急務である。しかしながら、治療法開発において重要な、小細胞肺癌の癌進展および転移の機構については、未だ不明な点が多い。最近我々は、ヒト小細

model
Small-cell lung cancer (SCLC) accounts for approximately 20% of lungcancer cases and is one of the most aggressive cancers due to its ability to form
early and widespread metastases. The overall survival of SCLC at five years has

胞肺癌をヌードマウス肺へ同所移植することで遠隔臓器に転移巣を形成さ

been approximately 10% over the last several decades. Hence, the developmentせるモデルを、独自に開発した。本モデルは、従来の小細胞肺癌の同所移

of novel strategies for the treatment of SCLC is urgently required. However,植モデルと比較して遠隔転移頻度が高い点で優れている。現在我々はこれを活用して、（1）転移機構（特に脳転移）の解析、（2）治療標的分子の探索、（3）治療薬シーズ化合物の探索、に取り組んでいる。

the details of SCLC biology, which is important for the development of novel
SCLC treatments remains unclear. Recently, we have successfully establisheda new orthotopic transplantation model of SCLC in nude mice. Our model has
a superior distant metastases-forming ability compared with that of otherorthotopic SCLC models. Using this model, we are currently addressing several
projects as follows: (1) the analysis of the molecular mechanisms of distantmetastases formation of SCLC (particularly brain metastasis), (2) searchingfor novel molecular targets for the treatment of SCLC, and (3) searching forparent-compounds of drugs against SCLC.

GFP-labeled DMS273(a human SCLC cell line)

Orthotopic injection tolung of nude mice

4-5 weeks
Brain meta.

Lung

Analysis by GFP-fluorescenceand histology

Bone meta.
Adrenal glandmeta.

Sakamoto et al. Cancer Sci. 2015

 Metastatic foci were mainly observed in bone, brain, and adrenal gland, as in SCLC patients
 Distant metastases formation ability is superior to other orthotopic SCLC models
Fig.5 微化研で独自に開発した小細胞肺癌の自然転移モデルA new orthotopic metastasis model for SCLC

145）微生物の環境分野への応用

5）Application of microbes to microenvironments

微生物の利用を環境分野に展開している。特に火力発電所や原子力発

We applied microbes to environmental improvement and promoted

電所などで、冷却水とともに大量に陸揚げされる通常の処理が困難なクラa procedure to degrade jellyfish, which is difficult to process in thermal

ゲ類の分解、および廃水処理を実用化している。当研究会で発見した強力な微生物分解酵素を利用し、クラゲ類を分解した後に生ずる大量の塩分を含む有機廃水を処理できる単一繊毛虫での処理系を構築した。本技術をさらに発展させ、海産廃棄物に特化した応用を進めている。本技術はすでにand nuclear power plants (Figure 6). We developed an original processing
system of jellyfish, which included enzymatic degradation and brine waste
water processing by a single ciliate. We also developed this methodology for
application to marine waste.

商品化している。

クラゲ酵素分解

Enzymatic degradation ofMarine wastes (jellyfish)

脱窒処理

廃液処理

Nitrogen removal

Wastewater treatment

活性炭ろ過

Activated carbon filtration

固液分離

Solid-liquid separation
ダイレクト
directダイレクト
directダイレクト
direct♨ ♨♨♨♨15-30 min

6 hrs（Overnight）

60 min
処理⽔

Treated water

Fig.6 クラゲ分解処理概略図
Flowchart of jellyfish degradation

6）冬虫夏草などの昆虫病原糸状菌からの生理活性物質の探索

6）Screening of bioactive compounds from entomopathogenic

我々は、新しい医薬探索源として冬虫夏草を含む昆虫病原糸状菌の収fungi

集・分離を行っている。昆虫病原糸状菌は、昆虫への寄生、増殖、殺虫といっ

We have isolated Cordyceps and related entomopathogenic fungi as

たライフサイクルの中で様々な生理活性物質を生産していると考えられscreening resources for drug discovery. Entomopathogenic fungi are known

る。それらの生理活性物質はユニークな構造・機能を有し、医薬品の種

to produce various bioactive molecules in it’s life cycle, infection process of

化合物として有用であると期待されている。我々は、抗がん剤を中心に
生理活性物質の探索を行っており、さらに菌の代謝産物の多様性を拡げるため二次代謝の活性化の検討を行っている。

insects, proliferation and death of insects. The molecules produced by thesemicrobes are expected to possess unique structures and biological functions
and may represent seed compounds for drugs. We screen bioactive molecules
focusing on antitumor compounds and furthermore investigate the activationof fungal secondary metabolism to broaden diversity of metabolites.

Fig.7 冬虫夏草
Photographs of Cordyceps

15

動物施設

メンバー／ Member
施設長：川田 学主 任 研 究 員：大石 智一
メンバー総数：5 名

Section of Animal Resources

Director : Manabu Kawada
Senior Researcher : : Tomokazu Ohishi
Number of Members : 5

所員から提出された微生物抽出物及び化合物について動物実験系を使用して評価している。
In vivo evaluation of the compounds isolated from microbial metabolites or synthesized in the laboratory.

試験一覧／ Animal evaluation system
1）毒性試験及び薬物動態

1）Toxicity and PK/PD studies①急性毒性試験① Acute toxicity
・Weight changes

・体重変化

・External changes

・経過観察・Anatomy findings

・解剖所見

Observation for 14 days

14 日観察② Pharmacokinetic examination②薬物動態試験・Serum・血清

・Urine・尿・Excrement

・糞
採取、分析

2）抗腫瘍関連試験

2）Antitumor studies① 抗腫瘍試験① Antitumor examination

ヒト移植性腫瘍

Human transplantable tumor
・Lung : LX-1, DMS-273

・Lung : LX-1, DMS-273

・Pancreatic : Capan-1, PANC-1

・Pancreatic : Capan-1, PANC-1

・Colon : DLD-1

・Colon : DLD-1

・Prostate : LNCaP, PC-3, DU-145

・Prostate : LNCaP, PC-3, DU-145

・Breast : BSY-1

・Breast : BSY-1

・Melanoma : LOX

・Melanoma : LOX

・Others・Others

Mouse transplantable tumor
・Ehrlich carcinoma

マウス移植性腫瘍

・IMC carcinoma

・Ehrlich carcinoma

・Sarcoma : S180

・IMC carcinoma

・Fibro sarcoma : Meth-A

・Sarcoma : S180

・Leukemia : L1210, EL4・Fibro sarcoma : Meth-A

・Colon cancer : Colon26

・Leukemia : L1210, EL4・Melanoma : B16-F10, B16-BL6・Colon cancer : Colon26

・Others

・Melanoma : B16-F10, B16-BL6・Others16

②血管新生阻害試験② Antiangiogenic examination

Fig.1 腫瘍細胞が惹起する腫瘍血管新生のマウスモデル
Model of the tumor angiogenesis.

③ 抗転移試験③ Antimetastatic examination

Fig.2 マウスメラノーマ細胞を使用した実験的転移モデルと自然的転移モデル
Experimental and spontaneous metastasis model.

3）感染治療試験

3）Antibacterial study

マウス全身感染モデル

Model of the systemic infection

Staphylococcus aureus Smith

Staphylococcus aureus Smith

MRSA

MRSA

Staphylococcus aureus MS5935-3

Staphylococcus aureus MS5935-3

Staphylococcus aureus BASA56

Staphylococcus aureus BASA56

Mouse model of Helicobacter pylori infection

マウスヘリコバクターピロリ感染モデル

H. Pylori SS1

Helicobacter pylori Sidney Strain 1 (SS1)

Fig.3 Staphylococcus aureus Smith に対するマウス全身感染モデル
Model of the systemic infection caused by Staphylococcus aureus Smith.

４）抗関節炎試験

4）Antiarthritic study

マウスにタイプ II コラーゲン・Freund’ complete adjuvant (FCA) を 0 日

To induce the arthritis, type II collagen complete adjuvant (FCA) is

目に投与、21 日目にコラーゲン・FCA を再投与して関節炎を誘発し、経時

inoculated to the mouse on day 0 and 21. Footpad volumes and joint changes

的に左右後肢の容積及び四肢の 5 段階の関節病変スコアーで評価をする。

of limb are measured.

動物実験は「微生物化学研究所における動物実験指針」に基づき実施している。
The experiment is performed in accordance with the Guideline for Animal Experiment in the MCRF.

17

有機合成研究部

メンバー／ Member

Laboratory of Synthetic Organic Chemistry部
長：渡辺 匠
主 席 研 究 員：熊谷 直哉
メンバー総数：22 名Laboratory Head : Takumi Watanabe
Chief Researcher : Naoya Kumagai
Number of Members : 22

有機合成研究部では、新しい概念を含んだ新規不斉触媒反応の開発と、その反応を駆使した有用生物活性化合物群の効率的不斉合成法
開発の両軸を密接にリンクさせた研究展開を行っている。新規不斉触媒反応開発は廃棄物を副生しない高原子効率の反応にターゲットを絞り、最終的にはクリーンな大規模合成への適用を視野に入れている。本不斉触媒方法論により効率的に生み出された光学活性化合物群を、医薬品をはじめとする人類社会に大きく貢献する有用化合物へと導くのが私たちの使命である。
Our mission is to 1) develop a novel catalytic asymmetric reaction based on a new concept and 2) apply it to the efficient synthesisof therapeutics. We focus specifically on the development of C–C bond-forming reactions that proceed via proton transfer between
substrates, achieving perfect atom economy. These processes should be sufficiently robust to be amenable to industrial applicationand to streamline the synthetic routes of optically active therapeutics. We believe our collection of state-of-the-art asymmetric catalysts enables the production of a myriad of compounds that enhance human health and improve society.

テーマ／ Theme
1）希土類金属 / アミド配位子錯体を用いた触媒的不斉反応の開発

1）Development of asymmetric reactions catalyzed by rare-earth metal/

2）ソフト Lewis酸 /ハード Brønsted塩基協奏機能触媒系を用いた触媒的不斉反応の開発3）触 媒的不斉反応の開発を基盤とした重要医薬品の触媒的不斉合成
および医薬化学的展開

amide-based ligand complexes2）Soft Lewis acid/hard Brønsted base cooperative catalysis3）Catalytic asymmetric synthesis of therapeutically important compounds
and their medicinal chemistry4）Studies of asymmetric synthesis of caprazamycin-related compounds

4）カプラザマイシン関連化合物の不斉合成研究

テーマ概要／ Theme Outline
1）希土類金属 / アミド配位子錯体を用いた触媒的不斉反応の開発

1）Development of asymmetric reactions catalyzed by rare-

多くの配位形式を示現する希土類金属、適度な剛直性と柔軟性を持った

earth metal/amide-based ligand complexes

アミド配位子の特徴を生かした触媒的不斉反応の設計を行っている。本方We have focused on the development of catalytic asymmetric reactions

法論は多くの不斉触媒が不得意とする高配位性・多官能基性基質に対するbased on the unique characteristics of rare-earth metal/amide-based ligand

反応においても高い触媒活性・立体選択性を発現する。さらに、希土類金

complexes: rare-earth metals can adopt multiple coordination modes, and属の適切な選択による触媒のドラスティックな構造遷移も本触媒系の大きな特徴で、反応系中での触媒機能のスイッチング機構や、アルカリ金属と組み合わせたヘテロバイメタリック不均一系触媒の開発も行っている。アミド配位子を中核とし、多機能化と触媒の動的構造変化を両キーワードにさらなる反応開発を行っている。

amide-based ligands can exhibit appropriate structural rigidity and flexibility.
These complexes have exhibited high performance in reactions with highly
coordinative substrates. Their structural flexibility permitted in-situ switchingof catalytic functions through dynamic structural changes. Combination withan alkali metal produced a heterobimetallic heterogeneous catalyst, which iseffective for anti-selective catalytic asymmetric nitroaldol reactions.

Fig.1 アミノ化反応への推定遷移状態
Proposed transition state model for asymmetric amination.

182）ソフト Lewis 酸 / ハード Brønsted 塩基協奏機能触媒系を用いた

2）Soft Lewis acid/hard Brønsted base cooperative catalysis
We have focused on the development of catalytic asymmetric reactions

触媒的不斉反応の開発
アルキルニトリル、チオアミド、アルキンといったソフトな Lewis 塩基性を有する反応基質を用いるプロトン移動型触媒的不斉反応の開発を行っている。ソフト Lewis 酸 / ハード Brønsted 塩基協奏機能触媒系によるソフト Lewis 塩基性官能基の選択的・求核的活性化により、反応基質の事前活性化を必要とすることなく基質間のプロトン移動のみで反応が進行し、クリーンな反応系の構築が可能になる。

using soft Lewis basic substrates, e.g., alkyl nitrile, thioamide, and terminal
alkynes. When the designed soft Lewis acid/hard Br ønsted base cooperative
catalysts are used, the soft Lewis acid selectively activates soft Lewis basic
functionalities, and the hard Br ønsted basic alkali metal aryloxide deprotonates
pronucleophiles activated in-situ under mild basic conditions. This strategy ofcooperative catalysis allows us to develop atom-economical catalytic C–C bondforming methodologies to construct a chiral tetrasubstituted carbon center andsynthetically useful chiral building blocks.

Fig.2 協奏的脱プロトン化機構
Deprotonation by cooperative catalysis.

3）触媒的不斉反応の開発を基盤とした重要医薬品の触媒的不斉合成
および医薬化学的展開

3）Catalytic asymmetric synthesis of therapeuticallyimportant compounds and their medicinal chemistry

上記で開発した触媒的不斉反応群を鍵工程として利用し、重要医薬品・

We have applied the arsenal of catalytic asymmetric reactions developed

生物活性化合物群の効率的な触媒的不斉合成研究を展開している。現在

in our group to the efficient catalytic asymmetric synthesis of therapeutics.

までに、抗インフルエンザ薬であるタミフル及びリレンザや、糖尿病性神経症治療候補薬剤であるラニレスタット、高脂血症治療薬アトルバスタチ
ン等の効率的触媒的不斉合成法の開発に成功している。また、開発した
効率的不斉合成経路を基盤とした創薬化学的研究も展開している。

We have synthesized the neuraminidase inhibitor Tamiflu (anti-influenza),
Relenza(anti-influenza) and the aldose reductase inhibitor Ranirestat (for thetreatment of diabetic neuropathy). We are also interested in the medicinal
chemistry of the targets based on our synthetic methodology.

Fig.3 構造式
Structures of synthetic targets.

4）カプラザマイシン関連化合物の不斉合成研究

4）Studies of asymmetric synthesis of caprazamycin-related

当研究部では「微化研プロジェクト：CPZEN-45」の一環として関連化合物

compoundsの有機化学的研究を行っている。すなわち CPZEN-45 の親化合物であるカ

We participate in the CPZEN-45 project and confront the asymmetric

プラザマイシン類の触媒的不斉全合成の達成とその医薬化学研究への応用

total synthesis of caprazamycins, from which CPZEN-45 has been chemicallyである。下図には合成途上、立体選択的に構築される部分構造を赤枠にてderived. To stereoselectively construct the key substructures of caprazamycin

示した。これらに対し我々は、主として本研究室において開発された多中心
不斉金属触媒による各種エナンチオ選択的反応を適用した。現在は天然物より調製の困難な新規カプラザマイシン誘導体の構造活性相関研究に本合成法を利用し、特に XDR-TB（超多剤耐性結核菌）に有効な抗結核薬の有機化学的探索研究を実施している。

B, depicted in the figure below (red), the synthesis utilizes the multimetallic
asymmetric catalysts we have developed. A diverse array of caprazamycin
analogs inaccessible from the natural sources will be prepared by this synthetic
procedure for the screening for anti-extremely drug-resistant tuberculosis
medicines.

Fig.4 カプラザマイシン B の全体構造
Structure of caprazamycin B.

19

創薬化学研究部

メンバー／ Member部
長：高橋 良昭
メンバー総数：10 名Laboratory of Medicinal Chemistry

Laboratory Head : Yoshiaki Takahashi
Number of Members : 101974 年に日吉に設立された微生物化学研究所付属生物有機化学研究所がその前身である。その後、2003 年に微生物化学研究センター
日吉創薬化学研究所、2010 年に微生物化学研究所日吉支所と改称され、2015 年の微生物化学研究所新研究棟への移転に伴って現在の創薬化学研究部が発足した。設立当初から有機化学の手法を用いて抗生物質の合成研究およびその開発研究に取り組み、数々の新規医薬品
候補化合物を創製して国内外の製薬企業と共同開発研究を行っている。
The predecessor of our laboratory was the Institute of Bioorganic Chemistry, established in Hiyoshi in 1974. It was renamed the Hiyoshi Medicinal Chemistry Research Institute as an affiliate to the Microbial Chemistry Research Center in 2003 and was renamed again
as The Institute of Microbial Chemistry, Hiyoshi in 2010. The current Laboratory of Medicinal Chemistry started in accordance with thetransfer to the new research building of The Institute of Microbial Chemistry in 2015. Since its establishment, we have continuously conducted studies on the synthetic chemistry of antibiotics.

テーマ／ Theme
1）アミノ配糖体抗生物質の合成研究

1）Synthetic study of aminoglycoside antibiotics

2）新規マクロライド系抗生物質の開発

2）Development of new macrolide antibiotics3）Discovery of a novel antituberculosis drug CPZEN-45

3）新しい抗結核薬 CPZEN-45 の創製

4）Synthetic study of lipopeptide antibiotic Tripropeptin C derivatives4）リポペプチド系抗生物質トリプロペプチンＣの開発研究

テーマ概要／ Theme Outline
1）アミノ配糖体抗生物質の合成研究

1）Synthetic study of aminoglycoside antibiotics

当研究所ではカナマイシン耐性菌の薬剤耐性機構

We have synthesized a large number of kanamycin derivatives based on the drug resistance mecha-の研究に基づいて、耐性菌に有効な多くの誘導体のnisms of kanamycin-resistant bacteria and examined their antibacterial activity against resistant strains.

合成が行われてきた。この一連の研究によって、耐性菌に対して有効な誘導体の構造をデザインし、合成する道が開かれた。さらに、糖化学における基礎的な各種デオキシ化反応、各種フッ素糖の合成法や位置選択的なアミノ基の保護法などの研究を通じ、抗菌化学療法剤ジベカシンや我国初の抗メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）薬アルベカシンの開発などの成果を挙げている。
また、設立時のカナマイシン類を始めとして、代表

Our on-going studies have led the way for designing and synthesizing aminoglycosides with improved
activity against resistant bacteria. Furthermore, basic studies of sugar chemistry, such as deoxygenation and fluorination, and regioselective protection of the amino or hydroxyl groups of aminoglycosides have been conducted at this institute. Through these studies, we have succeeded in developing
the antibacterial chemotherapeutic agent dibekacin and the anti-MRSA drug arbekacin. In addition tokanamycins, many aminoglycoside antibiotics, such as streptomycin and neomycin C, were completely
synthesized at this institute.
Recently, we synthesized a fourth generation kanamycin derivative, 2-OH-ABK, displaying less toxicity and excellent antibacterial activity. This compound is expected to develop as a core drug in combination therapy against severe infectious diseases because of its excellent properties.

的アミノ配糖体抗生物質であるストレプトマイシンやネオマイシン C などの全合成を達成している。
最近では、副作用が軽減化され、抗菌活性が強化された第４世代のカナマイシン誘導体である 2-OHABK の創製に成功している。本物質は、その優れた特性から重症細菌感染症治療におけるコンビネー
ション療法の軸となる薬剤に発展することが期待されている。
Fig.1 アミノ配糖体抗生物質
Structures of aminoglycoside antibiotics.

2）新規マクロライド系抗生物質の開発

2）Development of new macrolide antibiotics

我々は過去 30 年以上に渡りマクロライド系抗生

Our institute has undertaken extensive studies on the chemical modifications of 16-membered macro-

物質の化学修飾を精力的に進め、グラム陰性菌にもlide antibiotics. This research has led to the development of semisynthetic macrolide antibiotics that are

良好な抗菌力を示す誘導体を多数合成してきた。最近合成されたタイロシン誘導体のチルジピロシン
は、牛の呼吸器感染症の原因菌であるパスツレラ菌などに対して選択的に強い抗菌活性を示すことが見出された。本物質は肺への移行性に優れ、自然感染した牛の肺炎に対しても既存薬より優れた治療効果を示したことから開発が進められ、2013 年より抗菌動物薬（商品名：ZUPREVO）として世界的規模

remarkably active against Gram-negative bacteria, although standard macrolide antibiotics are inactive
against them.
Recently, tildipirosin (20, 23-dipiperidinomycaminosyl tylonolide) was derived from tylosin in ourlaboratory and was found to exhibit strong antimicrobial activity against Mannheimia haemolytica andPasteurella multocida , which cause bovine respiratory disease (BRD). In a joint development project(duration, six years) with a foreign pharmaceutical company, this compound was proved to be safe andeffective against bovines with pneumonia in the field tests conducted in Europe and the United States.
This compound was marketed on a global scale from 2013 as an antimicrobial animal drug (brand name,
ZUPREVO).

での販売が開始された。

20

Fig.2 チルジピロシンの構造
Structure of tildipirosin.

3）新しい抗結核薬 CPZEN-45 の創製

3）Discovery of a novel antituberculosis drug CPZEN-45

結核は、世界三大感染症（結核、HIV、マラリア）

Fifty years after the first tuberculosis (TB) drugs were introduced, TB remains one of the deadliestの一つであり、
世界中でおよそ20 億人が感染しており、

human diseases, killing over 1.5 million people worldwide each year. The recent increase in MDR-TB, XDR-

毎年 150 万人以上が死亡している疾病である。最近の多剤耐性結核（MDR-TB）、有効な薬剤が皆無である超多剤耐性結核（XDR-TB）、およびエイズ患者にみられる難治性結核の増加は、世界の人々の健康にとって非常に深刻な問題となっている。
2003 年、微生物化学研究所において結核菌に有効な物質としてリボヌクレオシド系化合物のカプラザ
マイシン類が放 線菌の代謝産物中より発見された。
我々はカプラザマイシンの広範な構造活性相関研究を開始し、より一層の優れた抗菌力と物性を示す誘導体 CPZEN-45 の創製に成功した。本物質は感染動

TB, and refractory TB in AIDS patients is one of the most important issues for worldwide public health.
In 2003, we discovered the anti-TB antibiotics caprazamycins, which are produced by the Actinomycete
strain Streptomyces sp . MK730-62F2. Subsequently, we found that some of the derivatives from
caprazamycin exhibited potent and selective activities against Mycobacterium tuberculosis H37Rv in vitro
and have excellent water solubility, which is superior to the parent compound. In particular, CPZEN-45
exhibited good activity against MDR- and XDR-TB strains in vitro and showed excellent therapeutic efficacy
in the treatment of mice infected with XDR-TB.
Analysis of the mode of action revealed that CPZEN-45 exhibits antitubercular activity by inhibiting
the activity of the WecA transferase, involved in the biosynthesis of the cell envelope. This mechanism
is different from any other currently used remedies, implying that CPZEN-45 would be effective against
most of MDR-TB strains. CPZEN-45 is, therefore, undergoing pre-clinical trials as a drug against multidrugresistant TB.

物モデルを用いた試験において超多剤耐性結核菌に対しても優れた有効性を示した。作用機序解析により、CPZEN-45 は細胞外壁の生合成に関与する酵素
WecA を阻害することが明らかとなった。この作用機序は臨床で使われているどの抗結核薬とも異なること
から、既存薬に耐性を示す結核菌の多くに有効である
ことが期待できる。
現在、抗多剤耐性結核菌薬としての開発を目指して
CPZEN-45 の前臨床研究が進められている。

Fig.3 CPZEN-45 の構造
Structure of CPZEN-45.

4）リポペプチド系抗生物質トリプロペプチン Cの開発研究
多剤耐性菌の出現とその広範囲への拡散は細菌感染症の治療をますます困難にしている。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）とバンコマイ
シン耐性腸球菌（VRE）は院内感染において深刻な問題となっている。そのため、これ等の薬剤耐性菌に対して新しい作用機序で効果を示す有効な薬剤の4）Synthetic study of lipopeptide antibiotic Tripropeptin C derivatives
The emergence and widespread frequency of multiple drug-resistant bacteria have made thetreatment of bacterial infections increasingly difficult. MRSA and VRE have been an exceptionallyserious problem in nosocomial infections. Therefore, the development of effective drugs having a newmode of action against these drug-resistant pathogens is urgently required.
Tripropeptin C for example, a novel cyclic lipodepsipeptide antibiotic, was found to be a promisingnovel class of antibiotic for the treatment of MRSA and VRE because of its excellent antibacterial
activity and novel mechanism of action. Structure–activity relationship studies of Tripropeptin C are
being conducted to produce promising derivatives.

開発が緊急の課題となっている。
当研究所において天然より発見された新規リポペ
プチド系抗生物質トリプロペプチン C は既存薬とは異なる機序で細胞壁合成を阻害し、MRSA や VRE に対して良好な抗菌活性を示す。我々はトリプロペプ
チン C をリード化合物として、臨床応用が期待される誘導体の創製を目標に、その構造活性相関研究を鋭意進めている。

Fig.4 トリプロペプチンＣの構造
Structure of tripropeptin C.

21分子構造解析室

メンバー／ Member
上 席 室 長：澤 竜一
メンバー総数：7 名

Laboratory of Molecular Structure Analysis

Laboratory Head : Ryuichi Sawa
Number of Members : 7

分子構造解析室では、主として核磁気共鳴 (NMR)、質量分析 (MS) あるいは単結晶 X 線回折などの分析手法を用いて様々な生物活性物
質あるいはその誘導体、合成化合物の構造解析を行っている。
At the Laboratory of Molecular Structure Analysis, we use analytical apparatus such as nuclear magnetic resonance (NMR), mass
spectrometry (MS), and X-ray crystal structure analysis for the structural analysis of a wide range of biologically active substances
found in assay systems and also derivatives of these substances and synthetic compounds.

テーマ／ Theme
1）微生物代謝物のメタボローム解析

1）Metabolome analysis of microbial secondary metabolites

2）微化研化合物の再評価による新たな有用性の開発

2）BIKAKEN products-repositioning and reproducing

テーマ概要／ Theme Outline
1）微生物代謝物のメタボローム解析

1）Metabolome analysis of microbial secondary metabolites

微生物由来の二次代謝産物は、構造的・作用的に多種多様で化合物のMicrobial secondary metabolites have diverse chemical structures and宝庫と言われ、多くの生物活性物質が同定されている。一方でこれまで長biological activities. On the other hand, the discovery of new bioactive

年にわたる生理活性物質の探索においてきわめて多くの種類の物質が発見されてきたことから、従来の研究手法による新規活性物質の発見は非常に困難となってきている。我々は高精度 LTQ Orbitrap LC-MS を駆使する微生物培養液中のターゲット・ノンターゲットスクリーニング分析を推進し、既知物質迅速同定およびそれに基づいた効率的な新規生理活性物質の探

substances has become very difficult because of the numerous types ofmaterials that have been found by intensive screening over a long period oftime. We have carried out the very small amount dereplication system and an
effective search of new bioactive substance has been conducted by the targetnon target screening analysis using high resolution high accuracy apparatus of
LTQ Orbitrap LC-MS.

索に取り組んでいる。

Fig.1  JEOL ECZ600R

Fig.2  Bruker AVANCE III 600

2）微化研化合物の再評価による新たな有用性の開発

Fig.3  Thermo Fisher Scientific
LTQ Orbitrap

2）BIKAKEN products-repositioning and reproducing

微化研で発見された天然化合物を新たな評価方法で新しい有用性につWe study new utility of BIKAKEN products by new approach and evaluation.

いて研究している。現在、抗原虫活性を指標にした微化研化合物の再評価

In the current study, we reevaluate the new ability of BIKAKEN products by an

を行い，新たな有用化合物の開発を進めている。さらに原虫感染症の治療
および予防につながる有効なターゲットの探索を質量分析および顕微鏡観測によって行っている。

index of anti-protozoan activity. We also identify the protozoan targets for thedevelopment of the infectious disease-treatment and prevention by using MS
analysis and microscopes observation.

Fig.4 間接蛍光抗体染色による原虫の細胞小器官の観測（紫，COPI-delta/ 緑，GRIP/ 青，DAPI）
Observation of intracellular organelles in a protozoa by IFA（Purple, COPI-delta/ green, GRIP/ blue, DAPI）

22

■ アクセス＆問い合せ Access
微生物化学研究所〒141-0021
東京都品川区上大崎 3-14-23
Te l : 03-3441-4173
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JR 山手線、東急池上線、都営地下鉄浅草線 各線 五反田駅より徒歩 10 分
Institute of Microbial Chemistry3-14-23 Kamiosaki, Shinagawa-ku, Tokyo 141-0021
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10min walk from Gotanda Station on the following lines: JR Yamanote Line, Tokyu Ikegami Line and Subway
Asakusa Line.

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静岡県沼津市宮本 18-24
Te l : 055-924-0601
Fax: 055-922-6888
numazu@bikaken.or.jp
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5min walk from the Bus Stop.

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Ver.1.6.4 Published in May 2018