Mar. 2021

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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説〉
イベルメクチンの COVID-19 に対する臨床試験の世界的動向
八木澤守正 1,2）・Patrick J. Foster 2）・花木秀明 1）・大村

智 1）

北里大学大村智記念研究所，2）慶應義塾大学薬学部

1）（2021 年 3 月 5 日受付）

2019 年 11 月に中国湖北省武漢市で発生した新型コロナウイルス感染症は，原因不明の肺炎として警鐘が鳴らされていながら対応が遅れ，2020 年 1 月に WHO が中国への渡航等について注意を促した後にようやく世界で警戒されるようになったが，中国政府が発生状況を正確に公表しなかったために，世界の防疫体制の構築が遅れ，今日の悲惨な感染状況を迎えている。WHO が新型コロナウイルス SARS-CoV-2 感染症を COVID-19と名付け，2020 年 3 月 11 日に「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」に相当すると判断してパンデミック宣言を行ってから 1 年が経過した。世界の 220 か国／地域の 1
億 1,500 万人以上が罹患し，250 万人以上が死亡したパンデミックに対して，ようやくワ
クチンによる伝播の抑制が始まり，近い将来に制御できる可能性が出てきた。しかしながら，ワクチンの供給には限界があり，先進国による自国民への接種必要量の獲得競争となっており，途上国には WHO が一定量の確保に努めているが，世界に行き渡り

COVID-19 が制御可能となるまでには，相当な時間が必要であると予測されている。
一方，COVID-19 治療薬に関しては，早い時期から検討が始まり，クロロキン，ヒドロキシクロロキン，ロピナビル／リトナビル配合剤，トシリズマブ，インターフェ
ロンβ1 などによる治療効果が期待されたが，何れも効果が限定的であるか効果は無いことが判明している。レミデシビルは重症患者において回復期間を 30% ほど改善
するが，最も感染者数が多い軽症から中等症の患者は対象外である。ステロイド薬のデキサメタゾンが炎症症状の緩和に有効であるが，顕著な炎症症状が認められない
軽症から中等症の患者への使用は推奨されていない。現在は，在宅又は宿泊療養施設
において療養している軽症患者及び入院治療中の中等症患者に対して，使用可能な治療薬は皆無の状態である。治療薬の無い疾患ほど心細いものは無い。
世界各国で COVID-19 患者が急増し死亡者が増加する状況下に，ヒドロキシクロ
ロキンやドキシサイクリン，アジスロマイシンなどが治療目的で使用されながら無効であり，有効な治療法が模索されていた中で，オーストラリアの研究グループから

in vitro の感染実験系でイベルメクチンが SARS-CoV-2 の複製を抑制することが報告された。イベルメクチンは，1987 年から河川盲目症とリンパ性フィラリア症の制御と疥癬の治療に広範に使用されており，極めて安全性が高く良く知られた廉価な医薬品であるため，中南米の諸国で早速 COVID-19 の治療と予防に使用され始めた。パ2（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ンデミックが宣言された 1 カ月後には，イラク，エジプト，イラン，インドなどの国々から米国の治験登録機関である ClinicalTrials.gov や WHO の治験登録プラットフォームへの臨床試験の登録が相次いで行われるようになった。世界におけるイベ
ルメクチンの COVID-19 に対する最初の臨床試験成績の公表は，米国南フロリダの 4つの関連病院で行われた観察試験であり，イベルメクチン投与群 173 例の死亡率が15.0% であって，非投与群 107 例の 25.2% に比して有意（p＝0.03）に優れているというものであった。この試験成績は，2020 年 6 月 6 日に medRxiv プレプリントとして公表されたことから，論文審査を受けていないとの理由で価値が認められていなかったが，審査を経て，10 月 13 日には権威ある専門誌 Chest に掲載されている。
その後，世界各国で臨床試験が実施されており，2021 年 1 月 30 日現在で治験登録機
関に登録されている試験は 27 か国の 91 件に上り，治験は第 2 相試験 27 件，第 3 相試験

43 件，観察試験 17 件となっており，そのうちの 80 件が治療目的，11 件が濃厚接触者や医療従事者の発症予防目的の試験となっている。2 月 27 日までに，登録と非登録を合せて 42 件の対象患者約 1 万 5 千名の臨床試験の成績が報告されており，それらの成績のバ
イアス要因を除外したメタ分析により，早期治療では 83%, 後期治療で 51%, 発症予防
で 89% の改善が認められており，イベルメクチンの有用性が確認されている。メタ分析
であるので，これら 42 件の試験成績からの総合判断が誤る確率は，4 兆分の 1 にまで低下したと推測されている。その他に，別個に行われた 2 件のメタ分析でも，同様にイベルメクチンの有用性が示されており，それらの結論が WHO や米国の FDA などに提示されており，イベルメクチンの COVID-19 治療への適応拡大要望が提出されている。
我が国においても，北里大学が医師主導型の第 2 相臨床試験を 2020 年 9 月より実施しているが，イベルメクチン群 120 名，プラセボ群 120 名の合計 240 名を組み入れる治験プロトコルの進展が遅く，このままでは COVID-19 が収束するまでに治験が完了するか懸念されている。製薬企業が行う治験と異なり，資金と人手の不足が治験進行の遅れる主要因であり，各方面に支援を求めている状況である。イベルメクチン
が 30 年以上前から neglected tropical diseases（NTD；顧みられない熱帯病）の制御のために，現在までに 37 億ドーズ以上がアフリカや中南米で使用されてきており，先進国では疥癬の治療薬として高齢者介護施設などで広範に使用されてきているので，製薬企業としては，今更，COVID-19 の適応を取得するための開発研究を行っても，その資金を回収できるだけの収益が見込めず，適応拡大を行う意志が無い。
今般のパンデミックでは，非常事態宣言を発出するような国家の安全保障上の重要な局面であるのに，その治療薬が存在せず，ようやく，既に承認を得て広範に使用されているイベルメクチンが，可能性がある候補医薬品と判明していながら，その適応拡大を製薬企業が行わず，医薬品の開発には不慣れな大学や医療機関が医師主導型で小規模な治験を行っている現状は，極めて不本意な状況であると思われる。
本総説は，世界の医師・研究者がイベルメクチンを COVID-19 に対する治療薬・発症予防薬として適応拡大することを，熱心に目指している状況を解説することにより，各方面の理解と支援を得て，一日も早くイベルメクチンが COVID-19 への対応に活用されるようになることを希望して著述したものである。

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感染状況を迎えることとなった。

1. 新型コロナウイルス感染症の動向

現に，日本においては，クルーズ船「ダイヤモンド・プリンセス号」から 1 月 25 日に下船した香

1）新型コロナウイルス感染症の発生と初期拡散

港人男性が，新型コロナウイルス感染症に罹患し新型コロナウイルス感染症は，2019 年 11 月 17ていたことが一週間後の 2 月 1 日になって判明 9）日に中国湖北省武漢市で初発例が確認 1）されたこ

し，急遽，同船を大黒埠頭沖に移動させて 14 日間とに始まり，原因不明の肺炎として警鐘が鳴らさにわたる隔離措置を講じながらも，最終的には同れていたが，1 カ月半後の 12 月 31 日になってから船内で乗客・乗員を合せて 700 名を超す一大感染

武漢市当局より世界保健機構（WHO）にヒトからクラスターが発生する事態に至り，日本は重大なされ，2020 年 1 月 7 日には感染国となってしまったのである。一方，武漢に原因が新型コロナウイルスであることが確認 さは日本企業が多数進出しており在留邦人の緊急避れた。1 月 11 日に中国政府より WHO に対してア難が課題となったが，ロックアウトされた武漢か

ウトブレークが武漢市の華南海鮮市場に関係してらの退出の交渉が難航し，帰国のためのチャーいることが報告され，同市場で販売されている生ター便の運航は 1 月 29 日の第 1 便から 2 月 17 日のヒトへの感染が報告

2）

3）

きた野生動物が感染源であることが推測された。 第 5 便となった。それらのチャーター便で帰国し同市場は 1 月 1 日に閉鎖され感染源の追及が不可た 829 名のうち，PCR 検査により 2019-nCoV 陽性能となったが，前月中に採取された試料は検査陽と判定されたのは 9 名（1.1%）であった 10）。未知性であった。1 月 13 日に中国以外の初発例がタイの感染症が国際的に拡散している状況であり，我で確認 され，次いで 15 日に日本 ，19 日に韓国が国も直接の被害が及んでいることから，それにされたが，何れも中国人である

対応するための国内法の整備が必要となり，2 月

か武漢への渡航歴を有する者であり，発生源は武

1 日に，新型コロナウイルス感染症を「感染症の漢を中心とする地域であることは疑いがないと結予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律論付けられた。

（感染症法）」の指定感染症（二類相当）に定める

4）で感染者が確認5）

6）

WHO は中国内の罹患者が 250 名を超した 1 月

政令を制定 11）し，検疫法第 34 条の感染症の種類

21 日に Novel Coronavirus（2019-nCoV）Situation

として指定 12）することにより，感染者の入国を拒

Report-1 を公表 7）して中国への渡航等に関して注

否することや感染者の入院等の措置を講じること意を促した。この段階での WHO の対応は早く， が可能となった。
適切であった。その前日，米国において中国から一方，欧州への伝播は，1 月 16 日に観光を終え帰国した男性が発症 8）し，世界の罹患者は 4 か国て武漢を出発した 30 名の団体客が帰路に 9 日間の 282 名となった。1 月 23 日に武漢市がロックアのイタリア，スイス，フランスを巡るツアーをウトされ，2 月 1 日には武漢市内の病院の様子を行った折に，1 名が 16 日に Rome で発病し，21 日

撮影した人物や遺体の運搬を報じた人物が当局にまで次第に病状が悪化し，23 日には Paris で同行逮捕される事態が起きており，前年末に新型肺炎者 2 名 が 発 症 し て 救 急 搬 送 さ れ て お り， 2019-の発生に警告を行った医師ら 8 名が当局によりデnCoV 陽性と判定 13）されたことが最も早い事例とマを流布したとして処分されたことと合せて，中されている。

国政府が発生状況を正確に公表しなかったため

WHO の Tedros 事務局長は，1 月 27 日に中国にに，世界の防疫体制の構築が遅れ，今日の悲惨な

新型コロナウイルス感染症の状況視察 14）に訪れ4（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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たが，既に 12 か国 2,798 名の罹患者が発生しておる論文 20）が掲載され，世界の医学界がこの未経験り感染拡大が予測されているにも拘わらず，事態の感染症に協力して対応することを表明したことを軽視しようとする中国政府に遠慮したために， により，その後は NEJM 誌を始めとして世界の主
世界的な大流行を警戒して発するべきパンデミッ

要な医学雑誌 21）に掲載される COVID-19 関係のクの宣言を行わなかった。ところが，その 5 日後

論文や記事は，全て購読者以外でも自由にアクセの 2 月 1 日には感染が 24 か国に拡大し，約 12,000

スし閲覧できることとなった。NEJM 誌の 2 月 28

名の罹患者が確認されることとなり，事態は急速

日のオンライン版には Bill & Melinda Gates 財団に悪化の一途を辿ることとなってしまった。しかとして，Bill Gates 自身が “100 年に一度のパンデ

し な が ら， WHO の 危 機 管 理 部 門 で は 過 去 のミック ” という表題の見解 22）を寄稿しており，指SARS（2002 年），新型インフルエンザ（2009 年） 導者が即刻取り組むべき行動を列挙した後に，そや MERS（2012 年）の世界的な流行の経験に基づの結語として “ 無駄にできる時間は無い ” と述べいて，2019-nCoV 感染症が世界に拡散した場合にている。

備えるための啓発文書 15）を発出している。

2 月 29 日の WHO による集計 23）では，世界の罹後に世界で最大の感染拡大に至ることになった

患者は累計 85,403 名に達しており，中国の 79,394

米 国 で は， 1 月 30 日 に 疾 病 制 御 予 防 セ ン タ ー

名と 53 か国の 5,304 名，それに加えてダイヤモン（Centers for Disease Control and Prevention; CDC） ド・プリンセス号の国際船客・乗員 705 名というが国内におけるヒトからヒトへの感染の初発例を内訳であったが，韓国が 3,150 名，イタリアが 888

し，2 月 4 日という早い時期に保健福祉省

名，イランが 388 名，日本が 230 名，シンガポー

確認

16）

（Department of Health & Human Services: HHS） ルが 98 名，米国が 62 名，ドイツとフランスが 57が連邦食品・医薬品・化粧品法の規定に従って， 名ずつ，スペインが 32 名などの累積罹患者数と中国武漢市で発生した新型コロナウイルス感染症なっていた。

（2019-nCoV）を国家安全保障に関わる緊急事態であると決定して，医療体制及び医薬品の需給管理などに関して緊急対応体制

を整えた。

17）

2）COVID-19 のパンデミック
全世界で COVID-19 感染が確認された国・地域

この新型コロナウイルスは，国際ウイルス分類が 2020 年 3 月 8 日には 100 に達し，累計罹患者数

委員会により重症急性呼吸器症候群ウイルス 2 型

は 10 万人を超えた 24）ため，パンデミック宣言を（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2:

躊躇していた WHO 事務局長も，3 月 11 日には世

SARS-CoV-2）と命名され，WHO は 2 月 11 日に界的なパンデミックであることを認め，「国際的SARS-CoV-2 感 染 症 を Coronavirus Disease 2019に懸念される公衆衛生上の緊急事態」に相当する（COVID-19）と命名 19）した。その時点で中国内のとの宣言 25）を行った。パンデミックが宣言される罹患者は既に 7 万 5 千名を超えており，WHO は疾と，それに対応する措置は国によって異なるが，患名の決定と共にパンデミックを宣言すべきで国際間の旅行者の制限や検疫体制の強化を図るこあったが，Tedros 事務局長がこのタイミングも逃ととなり，観光立国を目指していた日本などのしたことにより，COVID-19 は急速に全世界に拡

国々は経済的に大きな痛手を被ることとなった。

大してしまった。2 月 20 日には世界的に権威があ

特に，COVID-19 の原発国である中国の累積罹患る医学誌 New England Journal of Medicine（NEJM

者数は 3 月 12 日に 8 万名を超えており，世界各国

誌）に中国で発生した COVID-19 の脅威を啓発すが中国からの旅行者の入国を拒否するようになっ

18）

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たが，中国の実際の罹患者は公表数の 10 倍以上

100 万人，16 日に 200 万人，28 日に 300 万人，5 月であると推定されており，旧暦の新年に当たる春

12 日に 400 万人，5 月 21 日に 500 万人を超えてお節（1 月 25 日〜31 日）には海外渡航を含めて延べり，その後，6 月 29 日に 1,000 万人，8 月 11 日にで 20 億人以上が移動していたため，国内外に広2,000 万人，10 月 20 日に 4,000 万人，12 月 1 日にく新型コロナウイルス感染症が拡散されてしまっ

6,000 万人，12 月 31 日に 8,000 万人を超えている。

ていた。

増加の様子をグラフにすると下に凸のカーブを描

日本においては，3 月 13 日に「新型インフルエ

いているが，顕著なプラトーは認められず，必ずンザ等対策特別措置法（平成 24 年法律第 31 号）」 しも第一波，第二波，第三波と明確に区分するこの付則第一条の二として「新型コロナウイルス感染症に関する特例」を制定

26）とはできない。敢えて区分するならば，5 月 20 日し蔓延に備えたが， 頃に第一波が収束傾向を呈し，6 月 15 日頃から第国内の累積罹患者は既に 675 名となっていた。政二波が始まり，第二波が収束しないうちに 10 月

府は，3 月 26 日に同法に基づき内閣官房に「新型20 日頃から第三波が始まり現在に至っているよ

コロナウイルス感染症対策本部」を設け，3 月 28

うに見受けられる。

日に「新型コロナウイルス感染症対策の基本的対

COVID-19 は 短 時 日 の 間 に 世 界 の 220 以 上 の処方針」を発出して官庁間を越えた体制による対国／地区に拡散しており，2021 年 1 月 31 日まで応を促した。しかしながら，国内での感染拡大とに 1 億 311 万人が罹患（罹患率 1.31%）し，そのう

国外からの感染者の入国の増加を抑えるために， ちの 222 万人が死亡（死亡率 2.16%）するという

4 月 7 日より大型連休が明ける 5 月 6 日の間に緊急

破滅的な被害 30）を及ぼしている。主な COVID-19

事態措置を実施せざるを得ない事態を迎えてしま

感染国の累積罹患者数と死亡者数を表 1 に示した

い，東京，埼玉，千葉，神奈川，大阪，兵庫及びが，最も厳しい状況にあるのが米国であり，既に福岡の 1 都 1 府 5 県に緊急事態宣言を発出 27）した。

人 口 3 億 3,100 万 人 の 12.5 人 に 1 人 に 相 当 す る

米国では国内の累積罹患者が 1,200 名を超えた

2,667 万人が罹患（罹患率 8.1%）し，45 万人が死28）時点で COVID-19 に関する国家非常事態宣言

亡（死亡率 1.7%）しており，一時は毎日の新規罹が発出され，国民の間で警戒感が高まったと伝え

患者が 25 万人に達していたが，現在は 7 万人以下られたが，3 月 20 日に罹患者が 10,000 名を超えたの発生に抑えられている。第二のインドでは罹患後は急増し，23 日には 31,573 名，25 日には 51,944

者が 1,074 万人，死亡者は 15 万人を超えており，名，27 日には 68,334 名となり，28 日に 85,228 名

第三のブラジルでは罹患者が 917 万人，死亡者はとなった時点で中国とイタリアを上回り，累積感

22 万人を超えている。第四のロシアでは罹患者が染者数が世界で最多 29）となった。

383 万人と多いが，死亡者は 7 万人に抑えられて

その後，米国と欧州各国で罹患者が急増し， いると報告されている。欧州においても第二波，

3 月 31 日には全世界の累積罹患者は約 75 万人に第三波の流行が認められており，英国は 370 万達し，米国 140,640 名，イタリア 101,739 名，スペ人，フランスは 310 万人，スペインは 280 万人，イ

イン 85,195 名，ドイツ 61,913 名，フランス 43,977

タリアは 250 万人，ドイツは 220 万人を超える累名，イラン 41,495 名などとなっていたが，中国で積罹患者数に達しており，5〜10 万人の死亡者がは既に第一波のピークを過ぎていて，新規罹患者記録されている。表 1 には罹患者数が 100 万人をが 減 少 し 始 め て お り 累 積 罹 患 者 は 82,545 名 と超えた 19 か国について人口を記載して罹患率をな っ て い た。世 界 の 累 積 罹 患 者 は，4 月 2 日 に算出しているが，全世界の罹患率は 1.31% である

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表 1. 世界の COVID-19 罹患者と死亡者の状況（2021 年 1 月 31 日現在）のに比して，米国の 8.1%, スペインの 6.0%, 英国

め，2021 年 1 月 8 日に東京都と千葉・神奈川・埼の 5.6%, フランスの 4.9%, アルゼンチンの 4.3%,

玉の 3 県に発令された非常事態宣言が 1 月 14 日にイタリアの 4.2% など 3 倍以上の罹患率となっては京都府および大阪府と栃木，岐阜，愛知，兵庫，いる国々では，ロックアウトや外出制限などの感

福岡の 5 県に拡大して発令 31）され，飲食店の営業

染拡大防止策を講じているが，感染を制御できな時間短縮や在宅勤務と時差出勤の推進が要請されい状況である。一方，罹患者中の死亡者の比率をている。1 月 31 日までに，世界で 37 番目に多い 38

みると，メキシコの 8.5% という例外的な高率も万 3,000 人の罹患者を記録しており，死亡者はあるが，イラン，ペルー，イタリア，南アフリカ， 5,546 人（死亡率 1.45%）と少なく抑えられている
インドネシア，英国，ドイツ，コロンビア，ブラが，感染力が上昇した変異株の海外からの侵入もジルなどでも 2.5% 以上の死亡率となっており深認められており，短時日のうちに感染拡大を阻止

刻な状況である。

することができるか難しい状況となっている。政府は COVID-19 感染拡大を阻止するために「新型3）我が国の最近の状況

インフルエンザ等対策特別措置法」とその施行令

我が国は，大きな第三波に襲われており，1 日

や「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療の新規罹患者が 3,500 名を超える状況となったたに関する法律」（通称「感染症法」）の改正 32）を行

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い，「新型コロナウイルス感染症対策の基本方針」 COVID syndrome（long COVID）と呼ばれる〕にを改訂 33）して効果的な対応策を講じることを試悩まされる症例も多数報告されている。現在までみているが，繁華街の人出や通勤時の混雑が予期に，対症療法としてデキサメタゾン等のステロイするほどには減少しておらず，新規罹患者数の減ド剤による抗炎症治療 42）が症状の緩和に有効で少は緩徐であって，医療施設の診療態勢の改善はあるとされているが，SARS-CoV-2 ウイルスの増実現していない。

殖や細胞への結合または細胞内侵入を抑制する有2020 年 12 月上旬より英国において顕在化した
SARS-CoV-2 変異株

効な治療薬は確認されておらず，その開発が望まは，従来株に比して感染力れている。しかしながら，SARS-CoV-2 ウイルスが 1.7 倍に上昇していると報じられており，既にを標的として全く新規な治療薬を創製するには，他の国々へも拡散して罹患者の急速な増加を引き

探索系の構築から始めて年単位の研究開発計画を起こしている。CDC の資料によると，変異株立てる必要があり，短時日の間に数十万人の新規

は 12 月末には米国でも検出されており，英国の患者が発生する急性疾患のパンデミックに対応す研究者が感染性のみならず死亡率を上昇させる危ることは不可能である。

34）

35）

険性もあると警告しているとされている。英国以

そこで，既存の医薬品の中から COVID-19 に対

外 に も，南 ア フ リ カ で は 異 な る 型 の 変 異 株 がして少しでも治療効果または症状緩和効果のある

12 月中旬に出現して他国へ拡散しており，ブラジ

成分を探索 43）する試みが行われてきた。「別の目ルで検出された他の変異株は 2021 年 1 月にブラ的で使用する」という意味の “repurposing” というジルから日本や欧州の国々に拡散していると伝え用語が使われるが，かつて，2002 年に中国広東省

られていて，各変異株の伝播力と病原性の強弱やで発生しベトナムやカナダで 8,000 名を超す罹患普及し始めたワクチンの効果に対する影響などが者と 770 名を超す死亡者を記録した SARS, およ

広範に検討 36）されている。

び 2012 年にサウジアラビア，ヨルダン，アラブ首長国連邦，カタールを含む中東諸国で発生しフラ

2. COVID-19 に対する治療薬とワクチ
ンの現状

ンス，ドイツ，イタリアなどでも患者が認められた中東呼吸器症候群（MERS）の流行において，既存の抗インフルエンザ薬などによる治療が試み

1）治療薬の探索と緊急時使用許可
COVID-19 が 1 年を超える長期間にわたって全世界に蔓延し，沈静化の様相を呈さない原因として，その感染力の強さと，有効な治療薬の欠如がられたことにならって，今般の COVID-19 に対しても既承認医薬品の中に治療薬を探索 44）する試
みが繰り広げられている。
米国の ClinicalTrials.gov は，米国立医学図書館

挙げられる。痘瘡や各種の出血熱のように高熱な （U.S. National Library of Medicine）が運営する治どの激しい症状を呈して短時間の中に死亡に至る

験登録サイトであるが，官報（Federal Register）

劇症型の感染症ではないが，症状が進むと重篤なで告示 45）されている規定に従って，登録時に条件

呼吸器不全や血栓症 37,38）を起こして死亡する疾を満たしているか否かの審査が行われ，登録事項

患であり，回復後に長期間にわたって著しい倦怠

がリアルタイムで頻繁にアップデートされること，記憶力低下，嗅から，世界で最も信頼され利用されているサイトなどの多様な後遺症〔post-acuteである。COVID-19 を対象疾患として，2020 年

sequelae of SARS-CoV-2 （PASC） 又 は chronic

4 月 20 日までに同サイトに登録された治験は 557

感，脱毛症，循環器障害39）

覚・味覚障害41）40）

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件 605 課題あったが，抗マラリア薬であるヒドロ

けて早急な審査が行われたこともあり，使用許可

キシクロロキン及びクロロキンが 79 件，抗リウを受けた医薬品には必ずしも期待されたほどの臨

マチ薬のトシリズマブが 9 件，抗インフルエンザ

床効果が得られないものがあることが判明した。

薬のファビピラビルが 5 件，抗エイズ薬のロピナ

ヒドロキシクロロキン及びクロロキンについて

ビル・リトナビル配合剤が 4 件，エボラ出血熱治

は，EUA 発出から 3 カ月に満たない 6 月 15 日に，

療 薬 と し て Gilead 社 が 開 発 中 の レ ム デ シ ビ ル

FDA は News Release により EUA の取り消しを発

9 件，多発性硬化症治療薬のインターフェロンβ1表した。WHO による Solidarity trial と名付けた大が 9 件などであった。本総説の主題であるイベル

規模な治験 52）などの成績に基づいて，ヒドロキシメクチンは，この時点では，イラクの Baghdad 大

クロロキン及びクロロキン，ロピナビル・リトナ

学がヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンのビル配合剤，トシリズマブ，インターフェロンβ1併用症例にイベルメクチンを上乗せした場合の効などは，COVID-19 の治療薬としては効果が限定を登録しており，その他にはエ的であるか，もしくは無効であると結論付けられジプトの Tanta 大学が他剤との組み合わせの相違ている。なお，モノクローナル抗体及び回復期患による 3 件の試験を登録しているだけであり，そ者血漿の効果については否定的な試験結果の報告の後に 50 件を超える治験が行われるとは想像ももあったが，最近，大規模な試験において肯定的していなかった。

な成績が得られたとの報告が出されている。

果を調べる試験46）

そのような治験の進行とは別に，米国の医薬品

デキサメタゾンは EUA の対象とはされていない

食品局（U. S. Food and Drug Administration：FDA） が，NIH や米国感染症学会（IDSA）の COVID-19
では，2020 年 3 月 28 日に “repurposing” 医薬品であ治療ガイドライン 53,54）では使用が推奨されているクロロキンとヒドロキシクロロキンの 2 成分を， る。デキサメタゾンを EUA 指定しなかった理由
前述の HHS に拠る緊急対応体制に基づく緊急時として，既に FDA の承認を得ている医薬品であ47）
使用許可（Emergency Use Authorization; EUA）

り，COVID-19 重症患者の肺炎症の治療は “ 適応という特別許可を与えて COVID-19 の治療と予防

外（oﬀ-label）使用 ” として許されるとの判断と，に使用することを可能とした。なお，その同じ日

同医薬品は以前から一般薬として広く使用されてに，米国の累積罹患者数が中国及びイタリアを上おり，COVID-19 への適応拡大のための煩雑な申回り世界最多となっていたため，通常の医薬品承請手続を行う製薬企業は無いと判断したためであ

認審査の 10 分の 1 程度の手間と時間で新規医薬品

ると説明されている。ヒドロキシクロロキンも長の臨床使用を可能とする EUA 制度の活用が称賛さ期間にわたって臨床使用されてきておりジェネれた。その後，米国では EUA に拠り 5 月 1 日にレム

リック製品が多いのであるから，同様に “ 適応外デシビル 48），8 月 23 日に回復期患者血漿 49），11 月

使用 ” としていれば EUA 指定の取消しという事

9 日に Eli Lilly 社がカナダの Abcellera Biologics 社

態は避けられたのであるが，緊急時の混乱のためと共同開発したモノクローナル抗体医薬バムラニに異なる取り扱いがなされたことに批判が出され

ビマブ，11 月 21 日には Regeneron 社が開発し

50）

ている。

などを COVID-19 の治療に使

なお，レミデシビルは 10 か国 60 施設で組織す用することが可能となった。ところが，EUA 審査

る Adaptive COVID-19 Treatment Trial （ACTT-1）には有効性と安全性を十分に証明するだけの資料

Study Group がランダム化二重盲検のプラセボ対は提供されておらず，政治的・経済的な影響を受照比較試験を遂行（NCT04280705）しており，そた抗体カクテル

51）

Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

9（ 9 ）の最終報告 55）では平均回復期間が試験群 541 名遅延した。ロシアや中国でも独自に開発したワクで 10 日，対照群 521 名では 15 日であって，レムデ

チンの接種を開始したという情報が伝えられておシビルが優れていることが有意（p＜0.001）に示り，上記の 3 社のワクチンの供給契約が締結できされたとしており，その成績を受けて FDA ではていない途上国などに供給することで “ ワクチン

レムデシビルの取扱いを EUA 指定から正式承認

外交 ” と呼ばれる状況が生じている。イスラエル

医 薬 品 へ と 変 更 56）し た。こ こ で，EUA 指 定 はは，国家危機管理の視点から，極めて早い時期に

HHS が発する緊急対応体制の下においてのみ有ワクチンの入手に関する契約を締結しており，世効であり，緊急事態から平時に戻ると EUA 指定

界で最も早くワクチン接種が普及していることを医薬品は使用できなくなることを留意しておかな

広報している。WHO は，“COVAX” プログラムにければならない。

より COVID-19 に対するワクチンを買い上げ，自国内で接種するワクチンを入手できない途上国へ

2）ワクチンの開発と臨床使用の供給を目指しており，既に 2020 年 12 月 31 日に2020 年 4 月 30 日 ま で に ClinicalTrials.gov に 登

Pﬁzer/BioNTech 社製のワクチンを緊急使用医薬録されたワクチンの治験は 10 件であったが，後品リストに収載していたが，2021 年 2 月 15 日にに開発に成功した Moderna 社の mRNA ワクチン， AstraZeneca/SKBio（韓国）社製のワクチンを第二Oxford 大学と AstraZeneca 社の共同研究によるベのワクチンとして収載 57）した。

クターワクチン及び Pﬁzer 社と BioNTech 社の共

FDA は 2021 年 2 月 27 日に米国で 3 番目となる

同開発による mRNA ワクチンの 3 件の他に，米国

COVID-19 ワクチンを EUA 許可した。発表 58）によとカナダのベンチャー企業によるワクチンが 1 件

ると，承認されたのは Janssen COVID-19 Vaccine

ずつと中国の企業によるものが 5 件登録されていであり，アデノウイルス 26 型をベクターとしてた。また，全く新しい試みとして，COVID-19 にSARS-CoV-2 のスパイクタンパクをコードする

罹患して治癒した患者から得た回復期患者血漿DNA をヒト体内に注入することにより，ヒトは（convalescent plasma）の臨床効果を検討する試験そのスパイクタンパクを体内で作ることにより抗が 18 件登録されていた。

体が産生される。適応は 18 歳以上に限られてい

COVID-19 対策の最重要課題とされていたワるが，通常の冷蔵庫で 3 カ月の保存が可能である

クチンの研究開発は順調に進み，米国においてことと，1 回の接種で十分な抗体が産生されるこは FDA が 12 月 12 日 に Pﬁzer 社 /BioNTech 社 のとが特徴とされている。安全性に関しては，約

BNT162b2, 次 い で 12 月 18 日 に Moderna 社 の2 万 2 千人の接種で特別な副反応は認められておmRNA-1273 の 2 品目のワクチンに EUA を発出しらず，有効性に関しては約 1 万 9 千人の接種で中ており，感染する危険性が高い医療従事者や，感等症から重症の発症を 67% 抑止した。重症から重染すると重症化する可能性が高い高齢者などから篤への変化に対しては接種 14 日後で 77%, 28 日

接種が始められている。英国においては 12 月 30

後で 85% の抑止効果が認められたとされている。

日に AstraZeneca 社の AZD1222 が承認されて接ワクチンの開発は，その有効性と安全性及び獲種が始まっている。欧州連合（EU）では 12 月 21 日

得免疫力の持続性などの確認には数年間の試験がに BNT162b2 を承認し，2021 年 1 月 6 日に mRNA-必要であり，本来は，今般の COVID-19 のような1273 を承認していたが，AZD1222 の承認は供給

急速なパンデミックに対応して短時日のうちに開量の契約などで問題が生じ，承認は 1 月 29 日まで発することが可能なものではないが，緊急時の対10（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

Mar. 2021

応として，安全性と有効性が確認されていない状とが認められたために，2 月 7 日に同ワクチンの況下に，それらの使用が許可・承認されたのであ接種を一時停止 64）した。

る。しかしながら，ワクチンの接種が一般的に行日 本 に お い て は， Pﬁzer 社 ／ BioNTech 社 のわれて，世界各国の国民が COVID-19 に対する免mRNA ワクチンが 2 月 14 日に特例承認 65）された疫を獲得するまでには長い期間が必要であり，獲が，同ワクチンは保管／移送の際には−70°C とい得した免疫が長期間にわたって持続するとは限らう超低温に保つ必要があるために，接種に向けてないために，有効な COVID-19 の治療薬の開発は都道府県の市町村レベルでの準備が急ピッチで進必須であることが唱えられている。

められている。年内に 7,200 万人分の供給を受け英国において感染性が 1.7 倍に変異した SARS-

る契約が結ばれているが，国内で調達可能な注射

CoV-2 変異株による感染が確認され，12 月 20 日

器では注射筒内に薬液が残るため，欧米では 1 瓶に欧州疾病予防制御センター（ECDC）から警告

で 6 回の投与が可能であるところを 5 回しか投与されたが，解析の結果，その変異は 9 月することが出来ないことが判明し，7,200 万人分

20 日にまで遡ることができ，欧州における 10 月

が実際には 6,000 万人分となってしまう懸念があ以後の第二波の急速な拡大の原因となった可能性るため，日本政府は Pﬁzer 社と交渉を重ねている。

が報告されている。南アフリカにおいても変異株

このような不手際の背景には，日本において 1948の出現と急増が認められ，初発例は 10 月に遡る

年のジフテリア予防接種禍事件以来，1970 年代のされている。日本において百日咳ワクチン，1989 年の新三種混合（MMR）ワ

は，12 月 23 日に英国，25 日に南アフリカを変異

クチン，最近では 2013 年のヒトパピローマウイ

株 流 行 国 と 指 定 し て 検 疫 を 強 化 し た が，12 月

ルス（HPV）ワクチンなど，“ ワクチン禍 ” として28 日には成田空港検疫所で南アフリカに滞在歴

副反応を訴える否定的な意見が多く，行政サイドがある患者から変異株が検出されている。ブラジが係争問題などで委縮していたことが原因となっルにおいては，12 月 20 日頃に変異株が検出されて，先進国では最もワクチンの研究開発と臨床使感染力がやや強いことが認められたが，そのよう用が遅れている国であるとされている事情があな変異株が 2021 年 1 月 10 日にブラジルからの渡る。今回のワクチン薬液の採取の問題でも，その航者により日本国内に持ち込まれ，検疫により検脆弱さが顕著に露見したと評されており，今後

が発出

59）

ことができると推定出60）されている。

61）

は，ワクチンのリスク／ベネフィットの啓発が必

変異株に対してワクチンの防御効果の減弱が懸須であるとされており，今般のパンデミックのよ

念されているが，Moderna 社は 1 月 25 日付で，同

うな緊急時において，自国で研究開発と臨床応用社のワクチンは英国型及び南アフリカ型の両方のが速やかに行えるようなワクチン行政が望まれて変異株に対する中和活性が維持されていることをいる。なお，日本感染症学会では，専門家によるした。同様に，Pﬁzer 社も BioNTech 社

常設の「ワクチン委員会」から COVID-19 ワクチとの連名で，同社のワクチンは英国型及び南アフンの開発状況，作用機序，有効性，副反応，国内

リカ型の両方の変異株のキーとなる変異が存在しでの接種等に関して詳しく解説した提言書 66）をても抗体産生には影響が無い事を in vitro で証明し発出してワクチンへの理解を促す啓発を行っていたことを，1 月 27 日に報道発表

る。

報道発表

62）

した。一方，南63）

アフリカでは，英国から供給された AstraZeneca 社

一方，英国の AstraZeneca 社製のワクチンに関製のワクチンが変異株に対する防御効果が弱いこしては，2020 年 8 月末より第 1 相・第 2 相試験が

Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

11（ 11 ）行われ接種が終了しており，2 月 5 日に国内でのワクチン接種率が高くなることを目指している。

が行われたが，1 億 2 千万回投与分のワクチン接種は COVID-19 感染拡大を抑制する供給を受ける契約が結ばれており，その 75% 以上

切り札的な対策となるが，政府は 2020 年度の第を国内の JCR ファーマ株式会社が原液製造を行三次補正予算案作成の段階で，接種費用を全国統い，第一三共株式会社，Meiji Seika ファルマ株式

一単価で 1 回目と 2 回目の接種ともに 2,070 円と会社，KM バイオロジクス株式会社が原液のバイすることとし，全額を国庫負担とすることを決定

アル充填から保管・配送業務を行うことが予定さした。既に予備費から 6,714 億円をワクチンの購れている。Moderna 社製のワクチンは，国内開発入費用等に支出することが決定されており，特殊を行う武田薬品工業株式会社から 1 月 21 日に国な冷凍庫の購入費用や接種記録システムの構築な内における第 1 相・第 2 相試験を開始したことがどの付帯経費で 1,314 億円，接種を円滑に実施すされており，6 月までに 2,000 万人分（2 回るための地方自治体の体制整備等に 776 億円な接種），9 月までに残りの 500 万人分の供給を受けど，国家安全保障の観点からの国家予算の歳出でる契約が結ばれている。また，武田薬品は，米国あるが，ワクチンで国家を守ることが如何に巨額の Novavax 社が開発中の組換えタンパクワクチ

な歳出を伴うことであるかを実感させられる金額

ン NVX-CoV2373 の技術移転を受けて，国内で年である。ワクチンによる社会防御を行うことは国間 2 億 5 千万回分以上を生産する計画を立ててい家戦略として莫大な予算措置を要するが，個人レる。同ワクチンは 2 月 20 日頃より国内での治験をベルで免疫学的な防御を行うにも高額な医療費が開始する予定であるが，英国における第 3 相試験で必要とされる。例えば，モノクローナル抗体の 1 回

89.3% の有効性を示しており有望視されている。

投与の金額は 25 万円になるとの推計があり，回復

承認申請

公表

67）

68）

政府は，2 月 9 日に内閣官房と厚生労働省とが期患者血漿も HIV や HBV 及び梅毒などの病原体

共同で「新型コロナウイルス感染症に係るワクチの迷入否定試験や注入投与の費用が必要である。

ン接種について」として，都道府県などの自治体

在宅やホテル収用で経過観察中の軽症者または無に対してワクチンの確保，流通体制の確保，接種

症状患者が急変して重篤な症状を呈することもあ

順位の検討，接種体制の整備，副反応への対応， り，経口投与で治療及び予防の効果が得られるよ
安全対策などの事前準備に関する取り纏め 69）をうな，廉価で安全な抗感染薬が求められている。

発出した。また，2 月 12 日に内閣官房の対策本部
から「新型コロナウイルス感染症対策の基本的対処方針」の改訂版が公表

70）されたが，2 月 3 日に

3. イ ベ ル メ ク チ ン の COVID-19 に 対する臨床試験

成立した「新型インフルエンザ等対策特別措置法」等の一部改正に伴い改訂されたものであり， 1）基礎研究の成果から臨床試験計画へ
国内の COVID-19 の感染状況やワクチン接種に係

オーストラリアの Royal Melbourne 病院の Caly

る状況，医療機関の状況，国外からの変異株の侵たちが，抗原虫薬として FDA の承認を得ているイ

入防止の問題などに関する政府の方針が明確に示

ベルメクチン（図 1）が，in vitro において SARS-されている。さらに，国立感染症研究所からは， CoV-2 ウイルスの培養細胞における増殖を抑制す「新型コロナワクチンについて」と題する情報提供

ることを確認し，2020 年 4 月 3 日にオンライン公開

しており，医療従事者のみならず，一般された Antiviral Research 誌に掲載された論文中でにも広く正確な情報を伝えることにより，国民のヒトにおける COVID-19 に対する臨床的有効性を

を開始

71）

12（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 1. イベルメクチンの構造74―1Mar. 2021とは不可能であるという意見 75〜78）が多数出され論議が交わされた。それらの論議の中で，イベル
メクチンの生体内での抗ウイルス作用はウイルスの複製を抑制するだけではなく，宿主の防御機能の関与を考慮 79）する必要があることなども論じられている。
北里大学では，COVID-19 治療薬の早期の発見を目指して，全学的な「COVID-19 対策北里プロ
ジェクト」を 3 月 19 日に設立していたが，Caly らの論文を受けてイベルメクチンを課題の一つとして取り上げた。SARS-CoV-2 ウイルスに対するイ
ベルメクチンの作用について基礎的な検討を重ねていたが，かなりの手応えを得たことにより，イ
ベルメクチンの臨床試験の遂行について検討を始示唆した。同論文の共著者である Monash 大学

めた。その検討において，米国 ClinicalTrials.govの Wagstaﬀ はウイルス学者であり，2012 年にイベに登録される世界の臨床試験の動向は極めて貴重

ルメクチンが HIV やデングウイルスが複製するたな情報であり，4 月 13 日のイラクの Baghdad 大学

めに細胞核内移行する過程に関与する酵素の最初の登録に次ぐエジプトの 3 件，インドの

importin α/βを特異的に阻害することを発見

し

1 件，米国の 2 件の大学又は研究所から登録されて い た こ と か ら，同 じ RNA ウ イ ル ス で あ る

た医師主導型の治験プロトコルは，効果判定の基

SARS-CoV-2 に対するイベルメクチンの作用につ準として死亡率の減少，集中治療室在室期間の短いて研究を行ったことは必然的であり，イベルメ

縮，入院期間の短縮，ウイルス消失までの期間のクチンの SARS-CoV-2 増殖阻害を的確に証明した

短縮など数値で表せる客観的な項目を設定するこ

72）

73）

論文であった。この in vitro での知見に呼応して， と に よ り バ イ ア ス を 避 け て，実 地 医 療 の 成 果
世界各国でイベルメクチンの臨床試験 74）と実際の （real-world evidence）を得る工夫をしていること
臨床使用が始まり，現在までに 100 件以上の臨床が認められた。

試験が実施されてきている。その一方で，Caly ら

世界の COVID-19 の累計罹患者が 4 月 2 日にはの論文では SARS-CoV-2 の増殖を阻害する IC50 濃

100 万人を超えており，7 日には日本国内で緊急度が 2 μM 程度であり，イベルメクチン（B1a 成分

事態宣言が発出され，16 日には世界の累計罹患者

90% 以上，B1b 成分 10% 未満）の分子量が 873.75

が 200 万人を超えてパンデミック状態が深刻さをであるので，ヒトの血中濃度が約 1,750 ng/mL に達増してきたという状況下に，南米ではイベルメク

しなければ抗ウイルス活性は発揮されず，通常のチンの不法使用や乱用があり，闇市場での取引や投与量（体重 1 kg 当たり 200 μg）で得られる最高

動物用のイベルメクチン製剤の服用まで行われた血中濃度（空腹時投与で約 50 ng/mL，食後投与でために，米国 FDA では動物用製剤を使用する危約 130 ng/mL）から算出すると，その濃度を得る

険性に関する警告 80）を発出するような事態が起には常用量の 15〜30 倍の投与が必要であり，イきた。パンデミックは急速に拡大し，4 月 28 日にベルメクチンを COVID-19 治療薬として用いるこは世界の累積罹患者が 300 万人を超え，米国の状Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

13（ 13 ）況が一層悪化して累積罹患者が 100 万人を超えるの臨床開発における企業主導型の治験成績を見慣状態に陥いり，死亡者が急増した。

れている目では，これらの医師主導型の試験成績

北里大学では，先が見えない COVID-19 の拡大は見劣りがして，バイアスが掛かっているように阻止に向けてイベルメクチンの臨床効果を検討す見受けられるかも知れないが，試験に携わる医師

ることが必要であるとの判断に基づき，イベルメ

たちはバイアスを避けることに腐心しており，被クチンの製造販売の先発承認を得ている米国

験薬の有効性と安全性を真剣に評価しようとして

Merck 社に対して，日本国内において企業主導型いる姿勢を正しく理解する必要がある。利益を目治験を実施するように働き掛けたが，同社は治験的とせずに，真に COVID-19 患者の治療と発症予を行う意志は無いとのことであり，その結果，国防に努力していることを評価しなければならない。

内治験は北里大学が医師主導型で実施することを既に医薬品として承認を得ているイベルメクチ

5 月 12 日に公表した。国内における治験の着手

ンなどの既存薬を，医師が臨床において承認適応が決定したので，国外における臨床試験の状況を

以 外 の 疾 患 に 対 し て 使 用 す る こ と は “oﬀ-label

調べたところ，5 月 25 日までに ClinicalTrials.gov

use；適応外使用 ” として認められていることを，に 14 件の試験が登録されており，いささか驚か

デキサメタゾンの COVID-19 に対する臨床使用にされると共に，定期的に登録状況を調べて整理す

関する FDA の見解として上述したが，多くの臨床る必要があることを知った。その時点で登録され医が臨床的な手応え（real-world evidence）を感じていた試験は，米国の 2 件を除くと，何れも開発て適応外使用している実態を把握して，当該疾患

81）

途上国であって貧困層の患者を多数抱えており， を承認適応とするための方策を規制当局が検討す廉価なイベルメクチンを COVID-19 の治療に用いることを求める法律が 2016 年に米国で制定されてることが可能となれば，その恩恵は著しく大きいおり，日本国内でも検討された経緯がある。“21st

ものになることが理解できた。

Century Cures Act”と名付けられたこの法律 82,83）の

しかしながら，それら開発途上国の試験のプロ

3 章 “Development” の準章 C “Modern Trial Design

トコルをみると，何れも医師主導型であって，資and Evidence Development” の 節 3022 に は “Real

金が少ないために試験の規模は小さく，対象患者

world evidence” が規定されており，節 3021 にはのランダム化は行えていても，人手が不足していそのような real world evidence を正当に評価するることを反映して完全な盲検化は行えていないこ

ための “Novel clinical design” を考案するようにとが認められた。試験結果の判定においても，高求めており，既存薬の “repurposing” を目的とする

価な PCR 検査を複数回行うような方法は採用さ試験によって得られる “real world evidence” を旧れておらず，酸素要求度の変化や症状改善に至る

態依然たる evidence-based medicine（EBM）に固

日数の多少などの費用が低く抑えられる方法で判執した審査により不当に評価しないように戒めて定を行う傾向が強かった。製薬企業が行う新薬開いる。残念ながら，この法律は米国の政権交代の発であれば，治験に掛かる費用は新薬の販売利益ために実行されず，本来であればその立法意義がから回収することが可能であるので，費用と人手最も如実に証明されるはずであったこのが掛かる方法であっても積極的に採用されるので

COVID-19 パンデミックへの対応に間に合わなあるが，医師主導型では経費の回収を望むことはかったのである。

できず，可能な限り廉価な方法で試験が遂行されることを理解する必要がある。従来の抗感染症薬

14（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

2）世界における臨床試験の展開

74―1

Mar. 2021

その中の 7 件では既に対象患者の組み入れが始

COVID-19 の治療に関しては，試験を登録するまっていた。その後の登録の推移は，両方の登録機関に登録せずに，医師主導型の臨床試験も多数

機関を合せて 5 月に 5 件，6 月に 18 件，7 月に 7 件，行われている。イベルメクチンについての最初の8 月に 12 件，9 月に 5 件，10 月に 3 件，11 月に 5 件，

臨床試験成績は，6 月 9 日に medRxiv プレプリン

12 月に 5 件，2021 年 1 月に 8 件となっており，1 月

トで報告された米国南フロリダの Broward 健康医

30 日までの集計によると ClinicalTrials.gov には学センターの Rajter らによる関連 4 病院からのレ

21 か 国 の 57 件（う ち 2 件 は 中 止），ICTRP に は

トロスペクティブなコホート研究の成果であり， ClinicalTrials.gov との重複を外した 6 か国の 36 件
後に peer review を受けて 10 月 13 日には online でが登録されてされており，合計で 27 か国の 91 件されている。試験の対象はイベルメクチンが収録されたが，それぞれの試験の内容を区別しが投与された 173 例の試験群と投与されず通常のて表 2 に示した。インドにおいて 15 件の試験が行ケアを受けただけの 107 例の対照群の間の死亡率われており，その中の 10 件は第 2 相か第 3 相の治の比較であり，イベルメクチン投与群の死亡率は験であり，5 件は観察試験であるが，それらの試15.0% で あ っ て，対 照 群 の 25.2% と は 有 意 差

験目的をみると治療が 12 件であり，患者と接触

公表

84）

（p＝0.03）をもって改善されたことが示された。 した医療従事者や家族メンバー等の発症を予防すこのような改善は重症例において顕著であり，イる目的が 3 件となっていた。次に試験件数が多い

ベ ル メ ク チ ン 投 与 49 例 で は 38.8% の 死 亡 率 でのはエジプトの 12 件，次いでイランの 10 件，ブあったが，対照群の 26 例では 80.7% であって有ラジルの 7 件，アルゼンチンの 5 件などとなって意差（p＝0.001）をもってイベルメクチン投与群いる。表 1 で示すように，インドは世界で 2 番目が優れているという成績であった。

に COVID-19 の累積罹患者が多く，ブラジルは世

著者らは，この Rajter らの試験成績が世界で最界で 2 番目に COVID-19 による死亡者が多い国でも悲惨な状況にある米国の中で罹患者も死亡者もあるので，repurposing 医薬品としてイベルメクチ

多いフロリダ州における検討成果であり，示唆す

ンを熱心に評価している様子が理解できる。一方，

るところが大きいと判断して，その後の世界のエジプトは累積罹患者数が日本の 4 割程度であり

COVID-19 に対するイベルメクチンの臨床試験を

COVID-19 の問題は余り深刻ではないと見受けら全て追跡し，イベルメクチンの治療薬としての可れるが，死亡率が 5.8% 程度であり世界平均の 2 倍能性を探ることとした。最も主要な情報源は米国以上であることから，イベルメクチンを治療薬としの ClinicalTrials.gov であり，定期的に登録試験を収て評価する試験が多数行われていると考えられる。

録した。また，WHO には，世界各国の試験登録機
関に登録されている試験を収載するデータベース

3）世界の臨床試験成績の調査と解析（ International Clinical Trial Registry Platform:

著者らは，イベルメクチンの COVID-19 に対す

ICTRP）があり，そこには ClinicalTrials.gov に登録る世界の登録試験の内容を調査・解析して総説との治験に加えて，それ以外の機関に登録されていして纏めることを企画して，2020 年 10 月上旬にる試験も収載されているので，定期的に登録試験

執 筆 に 着 手 し た が，そ の 時 期 の 日 本 国 内 で はを調査した。意外であったことに，ICTRP には既に

COVID-19 の第二波が収束する様相を呈してお11 件（インド 5 件，イラン及びスペイン各 2 件，ブり，累積患者数は 8 万 6 千名程度で収まっていた。

ルガリア及びナイジェリア各 1 件）の登録があり， ところが，9 月末から 10 月末までの 1 カ月間に

Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

15（ 15 ）表 2. イベルメクチンの COVID-19 に対する世界の臨床試験［2021 年 1 月 30 日現在］
米国 ClinicalTrials.gov（55 件）及び WHO ICTRP（36 件）に登録の治験

1 万 7 千人程度の増加であったものが，10 月末に中旬頃 85）よりその増加傾向はさらに強まり，1 カ

累積患者数が 10 万人を超えた後の 11 月末までの月の間に 2,000 万人の増加が認められるほどに状

1 カ月間には 4 万 7 千人もの増加が認められ，明ら況が悪化し始めた。死亡者数も累積で 125 万人をかに第三波が襲来した様相を呈していた。世界の超えた 11 月中旬頃より増加傾向が強まり，収束

罹患者は同年の 8 月上旬に罹患者数が 2,000 万人する気配は全く認められなかった。

を超えた頃から増加の傾向が強まっており，1 カ

総説の構想が固まった 10 月末には，ClinicalTrials.

月の間に 1,000 万人の増加が認められたが，10 月

gov に登録された試験は 44 件に達しており，WHO16（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

Mar. 2021の ICTRP に登録の治験は 31 件に達していたが， リダの Rajter らによるイベルメクチンの臨床試験
予定の症例数に達して試験が完了していたのは成績が優れていることに注目して，世界各国で進10 件であり，結果が公表されていたのは 7 件でめられているイベルメクチンの臨床試験の経過をあって全体の 1 割に満ちておらず，それらの公表

調査・解析 89）した結果，罹患早期の患者の外来管データから結論を導くのは時期尚早と考えられ

理と濃厚接触者の発症予防にはイベルメクチン単た。また，調査・解析の対象としていた試験が登剤の投与が十分な効果を示すと判断した。その判録機関に登録されているものに限られており，上断に基づき，FLCCC は 10 月 31 日に，イベルメク

述した Rajter の論文のような登録されていない臨

チンの単回経口投与と感染の拡大を防ぐ目的のマ

床試験の成績を収集する方法を考案する必要がスク使用とを合せて “I-MASK＋” と称する新たなあった。そのような時期に，イベルメクチンの抗原

プロトコール 90）を構築したことを報告し，イベル虫作用以外の多様な作用を解説した総説の著者 86）

メクチンが COVID-19 パンデミックを世界的に解である Andy Crump からペルー国内のイベルメク

決する可能性があることを公表 91）した。FLCCC

チン配布と COVID-19 罹患者数及び死亡者数に関より著者らに対して，日本におけるイベルメクチ

する Juan Chamie の草稿の peer review の相談があンの COVID-19 に対する臨床試験について問い合り，南米におけるイベルメクチンの広域での使用

わせがあり，北里大学が医師主導型の治験を 9 月の実態を知ることができた。次いで，イベルメク

16 日に開始したことを回答したところ，今後，緊チンが SARS-CoV-2 ウイルスの赤血球凝集反応を

密な連携を保つことの要請があり情報交換が開始抑えることにより末梢の血栓形成を抑制するといされた。

を提起している David Scheim からコン

FLCCC の Pierre Kory 会長は，12 月 8 日に米国

タ ク ト が あ り，米 国 内 で の イ ベ ル メ ク チ ン の

議会上院の国家安全・政府問題委員会に証人としCOVID-19 への臨床適応を検討しているグループて召喚 92）され，イベルメクチンの COVID-19 予防と連携を図ることが提案された。

と治療に関する世界の試験成績を説明し，米国に

う仮説

87）

おける早期の適応拡大を求めた。特に，NIH が定

4）FLCCC Alliance の活動

めた COVID-19 治療ガイドライン 93）には，8 月 27

米国では，3 月 28 日にクロロキン及びヒドロキシ日にイベルメクチンが収載されたが，そのガイド

クロロキンに対して EUA が与えられたが，そのラインとしての推奨レベルは否定的（against）で

一 方 で，バ ー ジ ニ ア 州 東 バ ー ジ ニ ア 医 学 校あり，NIH の影響が及ぶ米国内では医師が自らの（EVMS）の Paul Marik らの救急救命医学領域の医判断で患者の状況に応じてイベルメクチンを “ 適師 10 名が 4 月 5 日に Frontline Covid-19 Critical Care

応外使用 ” することが出来ない状況であることを

Alliance（FLCCC）88）を設立して，肺炎症状を呈

説明し，その状況を是正することを主張した。そのする患者にメチルプレドニゾロンの静注，高用量是正を実現するために，FLCCC の Pierre Kory とのビタミン C 静注，ビタミン B1, 低分子ヘパリン

Paul Marik 及 び International Ivermectin Projectの併用投与を主な治療薬とし，状況に応じてイベTeam（IIPT）を代表する Andrew Hill の 3 名は 2021

ルメクチン，スタチン系高脂血症薬，亜鉛，ビタ

年 1 月 6 日に NIH のガイドライン委員と会談を行

ミ ン D，フ ァ モ チ ジ ン，メ ラ ト ニ ン を 加 え るい，イベルメクチンの COVID-19 に対する世界の“MATH＋” と称するプロトコールによる治療を施臨床試験の成績を説明して，“against” の取扱いを行して好成績を挙げ始めた。FLCCC では南フロ止めるように提言した。その結果，NIH は検討を

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17（ 17 ）重ね，1 月 14 日にガイドラインの改訂を公表した。 れぞれの活動を行ってきている。政府の研究行政
その改訂によると，従来の推奨が “recommends機関である NIH と専門学会である IDSA が相違すagainst the use of ivermectin for the treatment” と否るガイドラインを示す事は，世の中の混乱を招く

定的な記述であったものを，“thereareinsuﬃcient

こととなる。今般の IDSA のガイドラインの発出

data . . . . . . to recommend either for or against the use

が，NIH によるガイドライン改訂の後であるのof ivermectin for the treatment” という中立的な記に，NIH の改訂の努力を根本的に否定しているこ

述に改訂

94）

された。

とは混乱を招く原因となっている。臨床現場の医

こ の 改 訂 を 受 け て， FLCCC で は 1 月 15 日 に師が，IDSA ガイドラインに従ってイベルメクチ“ 今やイベルメクチンは医師と処方者の治療の選ンを投与しない場合に起こるトラブルを想定する択肢の一つとなった ” という表題を付して，NIHと，早急に NIH のガイドラインに合わせた改訂をのガイドラインの中でイベルメクチンの取扱いが行う必要があると思われる。

“upgrade” されたことを報道発表した。さらに，

また，FLCCC Alliance は世界で行われているイ

NIH が 1 月 14 日に公表したガイドライン改訂のベルメクチンの COVID-19 に対する臨床試験の調声明文中には事実誤認が多く含まれていることに査・解析の結果を要約して公表している。最初の対して，1 月 18 日に公開声明を追加的に発出し要約は 2020 年 12 月 22 日に公表されたが，その内た。なお，NIH は更新した COVID-19 治療ガイド

容は適時アップデートされており，本総説の著述

ラインを 2 月 11 日に公表したが，イベルメクチンの時点では 2021 年 1 月 11 日の更新情報 99）が加えの項は改訂の検討に用いた臨床試験成績を含めてられている。同要約は極めて明確・簡潔に世界の詳細な文面に書き換えられた。

情勢を取り纏めているので，その一部を表 3 とし

95）

96）

米国感染症学会（Infectious Diseases Society ofて提示する。イベルメクチンの予防目的の 8 件とAmerica; IDSA）の最近の動きは，そのような NIH

治療目的の 19 件の合計 27 件の臨床試験に組み入の改訂の動きとは逆になっている。2020 年 4 月 27

れられた合計 6,612 患者における成績に基づい日に発出した最初のガイドライン

ではイベルて，イベルメクチンが COVID-19 への曝露者の発メクチンは対象とされておらず，将来的な検討対症を予防し，COVID-19 患者の回復を早め，入院象にも含まれていなかったが，2021 年 2 月 5 日のの必要性と死亡率を減少させるとの結論を述べ

改訂（Version 3.8.0） において新たに推奨の項目て，COVID-19 に対するイベルメクチンの臨床使（1 月 29 日作成）を追加した。推奨事項 19 項目の用を促している。

97）

98）

うちの第 18 項目に重症の入院患者，第 19 項目に外

そのように蓄積された臨床試験の成績に基づ

来患者に対する治療として，委員会は臨床試験以き，FLCCC Alliance は 1 月 23 日に Oxford 大学が外の場合にイベルメクチンを使用する事に反対で公表したイベルメクチンの臨床試験について，そあり，“ 条件付き推奨，エビデンスの確信性は極めの翌日にプロトコルの再検討を求める公開書て低い ” と判断していると表明した。この表明は， 状 100）を提示した。同書状の主張は，既に適応外

2 月 18 日に発出された最新版（Version 3.10.0）で使用が認められている既存薬の試験において，対も訂正されておらず，NIH のガイドラインの改正

照群患者にプラセボを与えることは，ヘルシンキと整合していない。従来，NIH と IDSA は感染症条約の根本理念である臨床試験対象患者の生命との診断と治療及び抗感染症薬の臨床評価法に関し健康を確保するという精神に反しているというもて協調してきており，共通の考え方に基づいてそのであり，イベルメクチンは COVID-19 に対する

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表 3. FLCCC Alliance が提示するイベルメクチンの COVID-19 に対する臨床試験から得られたエビデンスの要約

多数の臨床試験において既に有効性が示されてい早期公開が競って行われてきていた。冊子体を刊

るので，標準治療法と見做すべきであり，試験の行せずにオンライン公開のみの専門雑誌も重用さデザインをプラセボ対照比較試験とはせずに，イれて，研究成果の公表も多様になってはいた。

ベルメクチンの投与時期，投与量又は治療期間を

COVID-19 パンデミックが宣言されてから 1 年を比較するような倫理的な設定とするように変更を

経 過 す る か ど う か と い う 今 日 ま で に，例 え ば求めるというものであった。

PubMed で COVID-19 及び SARS-CoV-2 の文献検索を行うと 10 万件以上がヒットする。そして，そ5）臨床試験成績のメタ分析の中の多くが preprint と呼ばれる論文審査（peer

今般の COVID-19 パンデミックにおいて，医学及review）以前の速報である。世界各地で第一波，び自然科学研究の領域に起きた大きな変化は情報

第二波，第三波と流行の波があり，ワクチンの開の公開であった。以前より，得られた試験成績を一発や変異ウイルスの出現，治療薬候補の登場と退刻も早く公開することが求められており，多くの専場など目まぐるしく変化している中で，競合する門雑誌や学会誌において冊子体として出版する前領域の研究成果は，数カ月掛かる査読を経て冊子に advanced online publication（AOP）とか electronic

体としての公表まで待つことはできず，必然的にpublishing と呼ばれるオンラインサービスによるpreprint で公表を済ませておき，後に査読を経てMar. 2021

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19（ 19 ）公式の論文として残されるという経緯を踏む場合

められており，この 42 件の試験成績に基づいてが多くなる。

イベルメクチンが優れているという間違った判断

イベルメクチンの COVID-19 に対する臨床試験
成績の大部分が preprint として公表され，その中のを起こす確率は 4 兆分の 1 と推測されるとされている。

20 件ほどが論文審査を経て公式な論文と認められ一方，WHO のコンサルタントで英国 Liverpoolているが，その内容は preprint と大幅に変更されて

大 学 薬 理 学 講 座 の Andrew Hill が 代 表 を 務 め るはいない。論文審査を受けて冊子体に掲載された

IIPT では，13 か国 40 名のメンバーが自らの治験論文でも後に撤回されるものもあるので，必ずしも組織で行った 18 件（対象者合計 2,282 名）の臨床

preprint による発表がエビデンスの確信性に乏しい

試験成績を持ち寄り，解析に供する項目や解析方という規制当局の論議は正しくはないと思われる。 法について検討を重ねた上でメタ分析 102）を行っ
あくまでも，早期の公表を目的とする論文掲載方式

た結果を報告している。また，その中の 6 件の中の相違と考え，エビデンスの確信性については論文等症から重症患者を対象としたランダム化試験のに記述されているプロトコルや結果の解析などをメタ分析では，イベルメクチン群の死亡率 14/650

総合的に評価することにより判断すべきである。

（2.1%）が対照群の死亡率 57/597（9.5%）と比較

そのような preprint で発表されるイベルメクチ

して有意（p＝0.0002）に低く，臨床的な改善に優ンの COVID-19 に対する臨床試験成績を丹念に探れ，入院期間が短いことを認めている。Hill からして整理・解析していたところ，2020 年 11 月 26の私信によると，IIPT は定期的な会合を催してお日に web 上に設けられた “@CovidAnalysis” と称り，2 月 5 日には 6 件の臨床試験の約 4,000 症例分する Tweet サイトを見出した。同サイトの第 1 版のデータが追加され，3 月初旬までにはさらに約として 19 件の臨床試験（うち，ランダム化比較試

2,200 症例分，4 月にはさらに約 5,000 症例分の臨験は 8 件）のメタ分析が棒グラフとフォレスト

床試験データが追加されると予測されている。そチャートで表示されており，著者らのデータ収集

れらのデータを得る国／地域の中で先進国は英には極めて有力な情報源であると判断された。こ国，フランス，スペインの 3 か国のみであり，他のサイトでは，世界の研究者により新たな試験成の 10 か国は途上国である。先進国ではワクチン

績が順次追加され，メタ分析が重ねられている。 や高度の科学技術により創製された全く新規の抗例えば第 2 版は 12 月 4 日に 22 件の試験のメタ分

ウイルス薬の臨床試験が行われており，既存の析に更新され，12 月 16 日の第 6 版では 26 件の試

repurposing 薬であるイベルメクチンの適応拡大

験のメタ分析に更新されていた。このサイトからを目指す企業や組織が存在していない。途上国に得られる情報は多大であり，世界各国でイベルメ

おいては，廉価で入手が容易であるイベルメクチ

クチンの COVID-19 への臨床使用を試みている医ンで COVID-19 に対応できるのであれば，国内の療関係者が協力して，リアルタイムの一大データ

貧困層における治療などのメリットが大きいとのベースを構築してきている。そのサイトの情報

理由から，真剣な検討が行われている。なお，日が，2021 年 2 月 27 日には第 37 版となり 42 件本については，北里大学が医師主導型治験を実施の臨床試験の対象患者 14,906 名についてメタ分しており，その成績が得られた後に IIPT の解析に

析（うち，ランダム化比較試験 21 件，対象患者加えることとされている。

101）

2,869 名）が行われているが，早期治療では 83%,

このようなメタ分析の結果を入手して，それま後期治療では 51%, 発症予防では 89% の改善が認でに収集した臨床試験情報と照合していた折に，

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さらに詳しい専門家によるメタ分析結果が公表 103）

治験は 55 件（他に 4 件の除外があった），それらされた。英国の医学統計を専門とするコンサルタン

以外に WHO のサイトに登録の治験が 36 件あっト会社であり，WHO のデータ解析のコンサルテーて，合計で 91 件の治験が登録（表 2）されており，ションも務めている The Evidence-Based Medicine

既に 21 件の治験が完了しており，その中の 18 件

Consultancy Ltd （EBMC）の Teressa Lawrie がは結果が公表されている（表 4）。表中の掲載順は

FLCCC による推奨事項を裏付ける目的で専門的治験登録の日付順としており試験内容と判定項目

なメタ分析を行った。FLCCC が取り上げている及び試験結果を簡単に記載しているが，18 件の試

27 件の臨床試験の中の分析に耐えうる 15 件につ験 104〜121）のほとんどが COVID-19 対策に苦慮しいてバイアスが低い 6 件と中等度の 9 件など詳細ている途上国で実施されていることに注目する必な検討に基づいて，死亡率，症状改善，症状悪化， 要がある。試験が小規模であるので短期間に完了回復に要した期間，PCR 陰性化までの期間，入院するという理由はあるが，可能な限り早期に試験期間，ICU 入室又は人工呼吸器装着の必要性，重を完了してイベルメクチンの有効性を確認したい

篤な副作用等についてフォレストプロットを用いという切実な希望が試験の進行を促していると考て報告を行っているが，副作用を除いて全ての解えられる。

析においてイベルメクチン群が優れているとの結

表中の 18 件の試験の中で，13 件は判定項目に論が得られており，同じ試験成績を用いて評価をついてイベルメクチン試験群が対照群に比して有行った NIH の委員会とは明らかに異なる結論と意差をもって優れていたという結果である。試験なっていた。

規模やマスク化の有無及び判定項目についてバイアスが掛かっているという懸念が出されている

6）登録されている臨床試験の成績
2021 年 1 月末には，ClinicalTrials.gov に登録のが，COVID-19 のような急性疾患のパンデミック状態においては，患者の状態の急速な悪化と改善

表 4. 公表されている登録治験の成績の要約（2021 年 2 月 10 日現在）

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21（ 21 ）の差は明確であり，対照群との相違も明らかであCOVID-19 の軽症患者にはヒドロキシクロロキン

るので，通常の慢性疾患に対する医薬品の臨床試とイベルメクチンの 2 剤，中等症と重症の患者には験におけるようなバイアスは掛かる可能性は低い

ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンとイベと考えられる。最も可能性が低いと考えられるバ

ルメクチンの 3 剤を投与する治療ガイドラインのイアスは，“publication bias” と呼ばれるものであ

発出を 5 月 8 日に閣議決定した。Chamie-Quintero

り，一般にポジティブな結果しか報告されずネガらの綿密な調査 133）によると，ペルーではイベル

ティブな結果は葬り去られると説明されている

メクチンと他の医薬品を入れたパックを国民に配が，表 4 にある登録治験の全てが企業主導型の治布しているが，配布が遅れた Lima 地域では他の験ではなく，医師主導型であって試験費用を負担

8 地域に比して COVID-19 感染率と死亡率が有意する組織への報告義務を負っており，試験によっに高いことが確認されている。ペルーでは防衛省ては当該国の国家安全保障の意味も含まれていると 陸 軍・海 軍・空 軍・警 察 が “Mega-Operation

ので，報告に伴うバイアスは可能性が低い。特に， Tayta（MOT）” と名付けた対 COVID-19 作戦によ
米国の ClinicalTrials.gov に登録されている治験にりイベルメクチンの大量配布を行った結果，全国関しては，結果の報告 122）が求められていることを的な超過死亡は 14 分の 1 にまで急速に減少した

考慮しなければならない。すなわち，“publication

が，11 月の政権交代に伴い配布が中止された後にbias” が掛かり難いのである。

は増加に転じ，現在では最小となった 12 月 1 日の

13 倍の超過死亡にまで急速に増加しており，今後
7）登録外の臨床試験と大量配布も増加が続く傾向にある（David Scheim 私信）134）。

世界各国においてイベルメクチンの COVID-19

ペルーの隣国のボリビアでも 35 万人分のイベルに対する臨床試験が行われるようになった端緒

メクチンが 5 月 12 日から無償配布され，パラグア

は，米国南フロリダの Rajter らによるレトロスペ

イではイベルメクチンの売買に関して制限が設け

クティブな解析において，イベルメクチン投与がられ，コロンビアではイベルメクチンの乱用を防COVID-19 による院内死亡率の低下と相関していぐ目的で擁護団体が政策決定を求めるような状況ることを認めたという観察試験であった。その知が生まれた。ブラジルにおいても，全国的ではな

見が medRxiv プレプリントとして 4 月初旬に web

いが，地方の自治体の判断によりイベルメクチン

上で拡散すると，COVID-19 パンデミックへの対が配布されていると伝えられている。

応に苦慮していた世界中の医療機関でイベルメク

上述の “@CovidAnalysis” のメタ分析のサイトでチンの治療効果と予防効果を確認しようとする試は，2021 年 2 月 5 日の第 26 版から要約ページに験が行われ始めた。イベルメクチンの抗ウイルス

図 2 に示すような世界地図を表示して，イベルメ

作用に関する広範な総説 123,124）や COVID-19 へのクチンを COVID-19 対策に応用している国々を図が出されるに従い，世示し，それぞれの国の情報を提供している。図 2 は界各国の多くの医療施設で施設内又は地域の倫理

2 月 27 日の最新版を引用したが，日本が薄緑色で審査機関の承認を得て，治験登録機関への登録は“SOME REGIONS” という区分に含まれているこなされない臨床試験が行われるようになり，それとに気付き，その根拠を確認したところ，厚生労が報告されている。

働省から 2020 年 6 月 16 日に公表された COVID-19

その一方で，ペルーでは，Caly らの in vitro 研究

患 者 の 臨 床 管 理 に 関 す る 英 文 の ガ イダンス 文

臨床応用に関する解説

らの臨床試験の成績

125）

126〜132）の 成 果 と Rajter ら の 臨 床 成 績 を 高 く評 価 し て， 書 135）の中に，イベルメクチンが国内で疥癬治療薬

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図 2. イベルメクチンが COVID-19 に使用されている国々〔Covid Analysis Version 37, Feb 27, 2021 より引用〕〔https://ivmmeta.com/〕として入手可能であり COVID-19 に対して適応外使用開始が多くなっている。

使用することが可能であるが，まだその適応は承イベルメクチンは，既に河川盲目症とリンパ性認されていないので，臨床医と患者とが慎重に検フ ィ ラ リ ア 症 の 発 症 予 防 の た め に “Mectizan

討した上で使用することと記述されていることがDonation Program; MDP” が WHO の 協 力 を 得 て分った。日本国内では，既に 2020 年 6 月の時点で1987 年より両疾患の流行地に無償で提供 136）して規制当局がイベルメクチンの COVID-19 に対する

おり，毎年 3〜4 億回の投与分が約 70 か国／地域

適応外使用を認めていたのであり，国内におけるに配布されている。30 年以上にわたって，合計で臨床試験を迅速に進めて，一日も早く適応拡大を

37 億回投与分が広範に配布されているが，特に重獲得するための方策が講じられるべきであった。

篤な副作用は極めて少なく，安全性は十分に確認

図 2 の表示には，緑色の濃淡があり国全体で使されている薬剤であると考えられており，世界で用している場合から，国内で広く使用されているも一般に広く知られている薬剤である。その河川場合，限られた使用である場合，混合使用である盲目症の発症予防プログラム（African Programme

場合を区別しているが，それらの区別と国ごとのfor Onchocerciasis Control: APOC）に参加している

使用条件を整理して表 5 に示す。世界の 24 か国で19 か国と参加していない 35 か国を比較したとこ

イベルメクチンが COVID-19 の治療又は予防に使

ろ，APOC 参加国は COVID-19 罹患率で 8%，死亡用されており，既に 14 か国では国全体で使用が率で 28% 低くなっていることが確認された報告 137）

認められており，世界各国で実施されている臨床があり，同様にアフリカで予防化学療法（PCT）に試験成績の集積に伴って，2021 年に入ってからのイベルメクチンを使用している国々の人口 10 万人

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23（ 23 ）表 5. 世 界 で COVID-19 に 対 し て イ ベ ル メ ク チ ン を 採 用 し て い る 国〔2021 年 2 月 26 日現在：https://ivmmeta,com から引用〕

当たりの COVID-19 罹患率は PCT を行っていないの感染拡大予防にイベルメクチンが配布されてい国々に比して有意（p＝0.017）に低いことが報告

138）る状況下に，闇市場等で不正なイベルメクチンがされている。なお “Mectizan®” は同配布プログラム

流通する事態が生じたが，そのイベルメクチンはに用いられる専用のイベルメクチン錠剤の商品名

ウシ等に用いられる注射剤であり高濃度（0.27%

であり，米国や日本における糞線虫症や疥癬の治／ 1.0%）の製剤であったと伝えられている。その療には Merck 社の “Stromectol ” の錠剤が用いらような動物用の注射剤には皮下注射に供するためれている。また，動物用には “Ivomec ” の商品名のにポリエチレングリコールが基材として用いられ

錠剤，塗布剤，液剤，注射剤が寄生虫や昆虫によていたとのことであり，それを内服剤の代わりにる病傷害を防ぐために使用されている。市販され飲んだ場合の副作用の発現を懸念して米国 FDAてから 30 年以上が経過しており，ジェネリック

は “ 動物用のイベルメクチン製剤を服用してはな

製品も使用されている。南米において COVID-19

らない ” ことを伝える緊急の警告状 80）を発出した®

®

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Mar. 2021のであるが，その警告の背景が詳細には伝えられ臨床効果は SARS-CoV-2 の複製の抑止だけではな

な か っ た た め に， FDA が イ ベ ル メ ク チ ン をく，ウイルスと宿主細胞の結合や宿主の炎症反応

COVID-19 に使用する事を禁止したという誤ったへの影響などの複合的な機序に拠るという論議は情報が拡散してしまい混乱を招いた。

全く顧みられず，イベルメクチンの薬物動態／薬

イベルメクチンの臨床応用の興味深い拡大領域

力学的な論議に終始しているのである。

は，高齢者の長期介護施設における COVID-19 のまた，MDP の活動の主旨から考えると，もし，発症予防と治療である。そのような施設では疥癬イベルメクチンが COVID-19 に “oﬀ-labeluse” での発生への対応として入居者及び職員にイベルメ大量に使用されたために市場にイベルメクチンがクチンを服用させることがあるが，フランスでは

不 足 し て し ま い， WHO が Scientiﬁcbrief で 警

イベルメクチンを服用した施設の COVID-19 罹患

鐘 141）を鳴らしたような，本来のイベルメクチン率が対象施設に比して著しく低く死亡者も出ていの適応症である糞線虫症や疥癬の患者に必要量がないという解析結果が報告されている。

行き渡らなくなることになるのであれば，乱用を139）

戒めなければならない。さらに，イベルメクチン

4. イ ベ ル メ ク チ ン は COVID-19 治 療
薬に相応しく無いのか？

の疥癬への適応を考えると，疥癬を起炎するヒゼ
ンダニは低濃度のイベルメクチンに長時間曝されると，比較的容易に耐性化する可能性があり，イCaly の論文が online で発表された直後に，MDPを運営する Mectizan Expert Committee が声明140）を発出した。FDA の承認用量から考えて，in vitro

ベルメクチンの COVID-19 に対する不適切な使用により環境中のヒゼンダニの耐性化を招くことは避けなければいけない。

実験で示された SARS-CoV-2 ウイルスを抑制する

しかしながら，そのような理由により，毎日，必要濃度が高過ぎることを指摘し，そのような体

世界で数十万人が罹患し数千人が死亡している

液中濃度を得るために高用量を服用した場合に， COVID-19 に対して，有効性が期待されるという激烈な副作用が起きることが懸念されることを述

臨床試験成績が既に数十件は蓄積されているイベ

べ，イベルメクチンが COVID-19 に有効であるとルメクチンの使用に反対することが，倫理的に正指摘するには不十分な初歩的な知見であるというしいのであろうかという疑問が出されている。果指摘であった。この Merck 社の意見が浸透して， たして，イベルメクチンは COVID-19 治療薬に相NIH も IDSA もイベルメクチンを COVID-19 に使応しくないのであろうかという論議は，毎週水曜

用することの反対意見の基本的な問題点であると日の夕刻 7 時（米国東海岸標準時）に催されていしており，WHO のアメリカ大陸支部である Pan

る FLCCC の webinar で常に取り上げられており，

American Health Organization（PAHO）も同声明

EBMC の Lawrie らの英国の有志の呼び掛けによを引用してイベルメクチンを COVID-19 に使用すり 2 月 20 日の午後（世界標準時）に開催された，している。また，この PAHO の声

世界各国のイベルメクチン研究者 70 余名による

明には，イベルメクチンは WHO が実施している

British Ivermectin Recommendation Development

ることに反対78）

repurposing 医 薬 品 の 評 価 試 験 で あ る Solidarity （BIRD）会議では，WHO に対してイベルメクチ
Trial52）の対象とはされていない事を強調していンの使用を推奨することを求める文書の素案が作る。その後の FLCCC からの声明に記述されてい成された。同文書は 2 月中に WHO に提出されるるような，イベルメクチンの COVID-19 に対する予定であり，同時に NIH にも提示されることとMar. 2021

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なっている。

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25（ 25 ）販している製品 Stromectol® の添付文書の記載事項が引用されており，同製品の適応の範囲と既知

1）Merck 社の声明と FLCCC Alliance の対応の有害事象が詳細に説明されているので，もし何世界では，表 2 に示すように治療を目的とする人かが同製品を COVID-19 の治療または予防に使80 件と濃厚接触者における発症を予防する目的用して何らかの有害事象が生じても，適応外使用の 11 件の合計 91 件の試験が 27 か国において遂行であるとの理由から Merck 社は免責されるというされているが，そのうちの 74 件は通常の試験相目的で発出された声明であると理解することがでの形式で進められており，17 件は観察研究のようきる。そのような目的であるならば，上記の 3 項目

な形式で進められている。それらの試験内容を見のようなイベルメクチンの COVID-19 に対する有ると，そのほとんどが医療機関単位の医師主導型

効性や安全性に関する記述をしなければ余計な論の治験であり，企業が行っている治験はフランス

議を引き起こさなかったのであるが，この Merckの 1 件と米国の 1 件に止まっている。イベルメク

社の声明は COVID-19 の臨床試験に携わっているチンの研究開発を行った先発企業は米国の Merck

科学者の間に大きな波紋を生じ，同社の経営姿勢& Co. 社であり，同社が今般の COVID-19 パンデを問うような論議を起こしているのである。

ミックに対するイベルメクチンの有効性と安全性

FLCCC Alliance は 2 月 7 日に公式声明 143）を発を確認する治験を行っていれば，短時日のうちに出して，Merck 社が提示した 3 項目は最新の科学

多数の症例において必要かつ十分な試験を行い， 文献のメタ分析を含めて，世界の複数の専門家グ
規制当局や NIH, CDC との相談や連携がスムース

ループが報告しているイベルメクチンの有効性とに行われて，恐らく，ヒドロキシクロロキンやレ

安全性に関する成績とは著しく異なっていること

ムデシビルよりも早い時期に，少なくとも緊急時を指摘した。この論争で FLCCC Alliance 側は，世使用許可（Emergency Use Authorization; EUA）が界の 8 つのグループから出されている直近の公表与えられて米国での臨床使用が広範に行われ，多論文（うち 5 件は 2021 年，2 件は 2020 年 11 月およ

数の罹患者や死亡者が出ることを防ぐことが出来び 12 月）または公式見解 94）（2021 年 1 月 14 日，たと推測されているのである。

NIH 発 出）お よ び 他 の 16 件 の 論 文 を 引 用 し て

そのような推測とは全く逆に，Merck & Co. 社
は 2021 年 2 月 4 日付けの会社声明

Merck 社の主張に反論しているが，Merck 社側は

で，
「本社の

声明で主張した 3 項目に関して裏付けとなるべき科学者は，COVID-19 の治療に対するイベルメク

科学的な根拠を何ら示しておらず，論議は噛みチンの全ての既遂および進行中の試験の成績につ合っていない。COVID-19 に対する有効性に関しいて，有効性と安全性の証拠を注意深く調べ続けては，科学的裏付けとして引用する個別の試験のており，今日までに当社による重要な解析結果と規模や検討内容についての評価が異なるとして，して，以下の 3 点が確認されている」ことを述べ見解の相違であるという論議が展開されることもている。（1）前臨床試験からの COVID-19 に対すあり得るが，イベルメクチンの安全性に関して

142）

る潜在的な治療効果に関する科学的根拠はない， は， Merck 社 自 身 が 30 年 余 り の 期 間 に わ た る（2）COVID-19 患者の臨床的作用または臨床効果

MDP において重篤な有害事象の発生が極めて少に関する有意義な証拠はない，そして（3）大多数

なかったことを自社の広報ページでも公表していの研究において安全性データが欠如していることることから，COVID-19 症例への使用に限って何が懸念される。この Merck 社の声明には同社が市故に安全性を懸念するのかという矛盾の指摘がな

26（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

され，疑問が呈されている。

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Mar. 2021

倫理的に許されることではない。FLCCC Alliance

また，前臨床試験からの COVID-19 に対する潜の公式声明の最後には，Merck 社の創設者の子息

在的な治療効果に関する科学的根拠はないというで あ る George W. Merck が 1950 年 に 述 べ た論点に関しては，FLCCC Alliance が提示した基礎“Medicineisforthepeople.Itisnotforproﬁts” と系の 6 件の論文 144〜150）において多くの根拠が示さいう名言を引用して，現在の Merck 社の再考を求れていることに加えて，臨床的な有効性と安全性めている。

を主題とする 13 論文においても臨床効果の根拠となるイベルメクチンの作用機序が論じられており，Merck 社の主張には調査不足による誤認があ2）イベルメクチンの臨床データを巡る諍い
本来であれば，米国において 2016 年 12 月に公布さる と い う 非 難 が 寄 せ ら れ る の は 当 然 で あ る。 れ た “21st Century Cures Act（Public Law 114–255）”
一方，Merck 社の声明が出された背景には，同社の制定意図 82,83）に従って，イベルメクチンのようが開発中の MK-4482（EIDD-2801）の開発においな既承認薬の適応拡大については臨床の現場で認てイベルメクチンが競合するので，その排除の目識された “real world evidence; RWE（Sec. 3022）”

的があったのではないかと疑う意見が多い。MK-を 迅 速 に 反 映 さ せ る た め の “novel clinical trial

4482 はヌクレオシド類似体であり，レミデシビル

design（Sec. 3021）” が構築されており，そのようと同様に SARS-CoV-2 ウイルスの複製を抑制するな治験デザインによる臨床試験が遂行されていなが，レミデシビルが注射剤であるのに対して MK-ければならなかった。もし，先発開発企業である

4482 は経口吸収性を付与したプロドラッグであMerck 社がイベルメクチンの RWE を評価できる

り，外来又は療養施設で治療を受ける軽症患者をような画期的な治験デザインを構築して，上記の対象とする開発を進めている。そのような特徴が91 件の登録治験で蓄積されたようなエビデンスある治療薬が臨床で使用されるようになれば， を根拠として，イベルメクチンの COVID-19 に対COVID-19 パンデミックを制御することが可能とする治療と予防への適応拡大を FDA に提出してなると考えられ，大きな期待が寄せられている。 いたならば，米国において国民の 8% にも及ぶ膨しかしながら，その新薬の開発の邪魔になるとい大な罹患者に拡散することを防げていたはずであう理由で，イベルメクチンの COVID-19 に対するるし，数十万人という死亡者を記録する惨状を避効果を否定する声明を出したと見なす意見が出さけることが可能であったはずである。21 世紀に相れているので，Merck 社は 2 月 4 日に発出した声

応しい新しい概念の医薬品評価法が実現されてお明に対して FLCCC Alliance が公表した反論に対らず，旧態依然とした医薬品の規制概念を打開応するために，確実な証拠を提示して自社の声明 （breakthrough）できていない状況が招いた不幸なの正当性を丁寧に説明する必要がある。イベルメ事態である。

クチンの COVID-19 に対する適応拡大のための治規制当局は，医薬品の安全性と有効性を担保す

験を行わなかったことは，企業の経営方針としてるために，必要十分なエビデンスに基づく膨大な許されるが，世界で 1 億人を超える罹患者が発生

資料を，完全な審査体制の下に十分な時間を掛けし 240 万人以上が死亡しているパンデミックに対て，遺漏ない審議を行った上で，当該医薬品の臨して，その有望な治療薬と考えて世界の医療関係

床使用上の適応対象と適応方法を規定するとして者が懸命に試験を行っているイベルメクチンに関おり，先例が重視されている。全くの平時においして，もし妨害する意図が存在したのであれば， て，既に治療薬が存在する周知の疾患に対する新

Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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27（ 27 ）規の医薬品の審査においては，そのような規制当十分であるとして，治療と予防への有効性が指摘

局の理念と実践に異論を唱える者は少ないが，今されているイベルメクチンの臨床使用を認めない

般の COVID-19 の全世界的なパンデミックにおいことの，正当で説得力のある理由の説明が求めらては，そのような旧態依然とした審査理念では有れている。

効で安全な治療薬の迅速な提供は不可能であるとWHO の臨床試験のコンサルタントを務めていの意見が強い。審査に携わる人たちの多くが信奉る専門家である英国の Lawrie による 15 件のメタしている従来の規制概念は，今日の科学に追い付

分析 103）と，同じく専門家である Hill らが 13 か国

いておらず，RWE を正当に評価することができの 40 名の研究者の協力の下に行った 18 件のメタないのである。

分析 102）の何れもが，イベルメクチンが有効であ

規制当局は，“ 受容するに至るほどの十分なエる（もしくは，プラセボが無効である）と思い込む

ビデンスはない ” と主張するが，イベルメクチン

バイアスを十分に解析した上で，イベルメクチンの安全性については，MDP による 30 年以上にわの COVID-19 に対する有効性を肯定しているが，たる 30 億回以上の投与量分の無償供与で得られそのようなメタ分析の結果に対して，NIH と IDSAたほど明確で十分なエビデンスは無いはずであるの臨床評価ガイドライン委員会（Panel）のメンバー

のに，COVID-19 患者に対して使用した場合の安は “insuﬃcientdata” であり“very low certainty” であ

全性の担保が不十分であると主張するのである。 ると評価しており論議が噛み合わないのである。
イベルメクチンを投与すれば救命できる可能性がLawrie らの英国の有志が BIRD で合意を得た推奨ある患者に対して，安全性が担保されていないと事項 151）に対して，2 月中に提出を受けた WHO のの理由で投与を禁じることが許されるのか，倫理委員会がどのような対応を行うのか見守るように性が問われる事態であり，これほど安全性が確認要望されている。さらに，その推奨事項は NIH にされているイベルメクチンを，有効性が期待されも提示されており，WHO と NIH の対応に相違がる COVID-19 患者に使用することを躊躇することあるか否かが注目される。また，2 月 19 日にはの正当な事由の表明が求められている。

WHO の作業部会において，ペルーのイベルメク

規制当局は，イベルメクチンの COVID-19 に対チン大量配布による国民の超過死亡の急速な減少

する有効性に関する既存のデータは，その試験計と配布中止後の急速な増加に関する調査結果 134）

画や判定方法においてバイアスが掛かっており， の 聴 取 が 行 わ れ て お り，こ の よ う な real-world
有効であると判断するには不十分であると主張す

evidence を WHO がどのように取り扱うかについる。上述の 42 件の臨床試験ても関心が持たれている。

の 14,906 名の患者101）を対象とするメタ分析においてイベルメクチンの有効性は十分に示されており，バイアスに因りイ
ベルメクチンが有効であると誤認される確率は 4

5. COVID-19 に対するイベルメクチンの国内における臨床試験

兆分の 1 であるとされているが，これでも不十分であるとする根拠を示すことが求められている。

北里大学では，国内で「新型コロナウイルス感

規制当局が重視するランダム化比較試験は 42 件

染症対策の特別措置法」が設立したことを受け中の 21 件であって，対象とされた患者は 2,869 名て，COVID-19 治療薬の早期発見を目的とするであるが，世界で 1 億人を超える患者が発生して 「COVID-19 対策北里プロジェクト」152）を立ち上いるパンデミックの中で，この程度の試験では不げていたが，上述したように，米国南フロリダに28（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

おける臨床成績 84）が優れていたことから，我が国

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高い治験である。

においてもイベルメクチンの COVID-19 に対する

北里大学による国内の医師主導型治験は，その臨床適応の承認を得ることが必要であるとの判断

プロトコルの作成にあたって遺漏が無いことを目に基づいて医師主導型の臨床第 2 相試験を行うこ的として，規制当局と相談を重ねて数回にわたっとを決定した。我が国においては米国 Merck 社のて原案を書き直し，最終的にプロトコルを固めて国内法人である MSD 株式会社がイベルメクチン

9 月 16 日に国内の臨床研究実施計画・研究概要公の製造販売元となって「ストロメクトール」の商開システムに登録 153）を行った。なお，この国内品名で 3 mg 錠を 2002 年より希少疾病である糞線

登録は自動的に WHO の治験登録サイト ICTRP に虫症の治療を適応症として販売していたが，2006も登録されたが，ClinicalTrials.gov には別途登録

年 4 月にマルホ株式会社に販売が移管され，同年する必要があり，登録は 2021 年 1 月 11 日に受理

8 月に疥癬への適応追加が承認されている。

され収載 154）された。当初は，2020 年 12 月末まで

今般の，イベルメクチンの COVID-19 への適応に 240 症例の集積を目指したが，参加する被験者拡大を目的とする臨床第 2 相試験は，本来であれが集まらず，期間を 3 カ月延長しても進行は順調

ば先発メーカーである米国 Merck 社の国内法人でとはいえない状況である。治験を進める上で「医ある MSD 株式会社が実施するのが最善であるが， 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 に 関 す る 省 令」
米国 Merck 社は COVID-19 に対する 2 種のワクチ （「GCP 省令」と呼ばれる）の規定 155）に準じて，
ン（V590 及び V591）と 2 種類の治療薬（MK-4482

治験に参加する被験者に治験の目的等を説明して及び MK-7110）の開発を行っており，発売から既同意を得るのであるが，企業主導型の治験を想定に 30 年以上が経過し複数の後発品が市場に出回っして設定された規定は医師主導で実施する治験にているイベルメクチンに関して新たな適応拡大をは余りに煩雑過ぎて参加者を得ることが著しく困

目指す臨床試験を行う意志は無いことが伝えられ難な状態である。被験者の同意を得るために用いた。それ故，北里大学による医師主導型の第 2 相臨る説明書には少なくとも含まれるべき 18 項目の床試験では，試験に用いる「ストロメクトール 」 規定があるが，不慣れな者の説明では企業主導型®

はマルホ株式会社から購入し，「COVID-19 対策の治験のように順調な同意が得られず，予定数の北里プロジェクト」が募った寄付金と日本医療研

被験者の参加が危ぶまれている。結局は，治験に究開発機構（AMED）の「新興・再興感染症に対要する資金と人手が十分ではないために，治験のする革新的医薬品等開発推進研究事業；新型コロ進行が著しく遅い状況となっている。既存薬の適ナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬応拡大に関する医師主導型の治験と，全く新規なの開発」の公募課題に採用された「イベルメクチ

化合物の新しい疾患に対する企業主導型の治験とンの COVID-19 に対する適応追加を目指した医師に対して，同じ概念に基づく臨床試験の遂行を求

主導治験（研究代表者山岡邦宏）」の研究費補助金

めることの是非について，今後，広範な論議と検で治験に掛かる費用を賄っている。企業が実施す討が必要であると思われる。

る治験とは異なり，治験が成功して適応拡大が実一方，国内における抗感染症薬の治験は，その現しても，その成果より得られる利益は無いの

試験遂行の厳密さが求められるために，治験に組で，治験に掛かる費用の回収は全く考慮に入れてみ入れる対象者は治験を実施する医療機関の入院おらず，COVID-19 患者の苦痛を和らげ生命を救中の患者に限られていた。ところが，COVID-19

うという全面的に社会貢献を目的とする公益性がに関しては急速に罹患者が増加し，治療期間が長Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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29（ 29 ）い上に症状が悪化する可能性が高いことがあり， あってはならないはずであり，緊急時における行
医療機関の負担が大きいために受け入れ患者数に政官の執務姿勢を問われる課題である。

限りがあり，中等症と重症（及び重篤）の患者の一方，COVID-19 患者において深刻であるのはみが入院して治療を受ける対象とされている。本long COVID （chronic COVID syndrome） 又 は来，適切な管理と治療により症状の悪化を防ぐこ

Post-acute sequelae of SARS-CoV-2 （PASC）と 呼とが重要である軽症患者は，入院治療を受けるこばれる後遺症 157）であり，倦怠感（慢性疲労症候とが不可能な状況である。厚生労働省よりの事務群に似た症状），睡眠障害，頭痛，血栓症，味覚障連絡により，軽症者は医療機関に入院せずに，在害，嗅覚障害，動悸，関節痛，脱毛，呼吸困難感，宅又は宿泊療養施設において療養されており，そ

胸痛，食欲不振，下痢嘔吐，血管損傷，心筋梗塞，の対応は都道府県などの自治体が行うこととされ脳梗塞など枚挙に暇ない。高齢患者のみならず，ている。イベルメクチンは，海外における多数の若年患者に多様な後遺症が高頻度で認められてお臨床試験の結果において，軽症及び中等症の患者

り，鉛を背負ったような倦怠感や記憶力の低下なの症状悪化を抑え，回復期間を短縮することと罹どの後遺症は通常生活を困難にさせている。米国

患者との濃厚接触者の発症を予防することが確認

NIH の報告によれば 9 カ月も続く症例が 30% 存在

されており，国内においても軽症者を治験対象にするとのことである。イベルメクチンの早期投与含めることが必要と考えられていた。今般，2 月 2により COVID-19 患者の症状の進行が抑えられて日付けの厚労省対策本部からの通知156）により， 早期に回復するならば，これらの後遺症を起因す

在宅又は宿泊療養施設において療養している軽症

るような身体的な損傷を防ぐことが考えられ，予患者を対象として，被験者に治療薬等を投与する

後 の 改 善 が 期 待 さ れ る の で あ る。若 年 のことが可能となった。この緩和措置により，遅れ

COVID-19 罹患者にとっても，後遺症の恐れが軽ている治験の進行が改善され，一日も早くイベル減できることは大きな福音となることと思われる。

メクチンの COVID-19 への適応拡大に向けての有効性のデータが整うことが期待される。

6. おわりに

なお，2 月 17 日の国会の衆議院予算委員会において，COVID-19 の治療薬として効果が期待されCaly らによる in vitro 実験 72）におけるイベルメ

るイベルメクチンについて，「国として早期に承クチンの SARS-CoV-2 に対する有効濃度が 2 μM

認できるように治験に最大限のバックアップをすという高濃度であり，臨床においてそのような血べきである」との提案があり，厚生労働大臣が「適中濃度を得るには常用量の数十倍の投与が必要に応外使用では今でも使用できる。医療機関で服用なるので，常用量のイベルメクチン投与によるして自宅待機の使用法もある」と答弁し，総理大COVID-19 治 療 効 果 は 望 め な い と い う 意 見 が臣が「日本にとって極めて重要な医薬品であると

IDSA98）などから出されている。しかし，実際の思っているので，最大限努力する」とその答弁を医療の現場では常用量の投与で臨床的な手応えを支持する発言をした。この答弁と発言を受けて， 感じているという試験報告が多く，2021 年 2 月 27
イベルメクチンの治験を管掌している厚生労働省

日の段階で，世界の 42 件の臨床試験成績がメタの担当部局がどのような方策を考えるのか，その分析 101）に掛けられ，イベルメクチンの有効性が経緯を見守りたいと思われる。“ 最大限の努力 ” の謳われている。英国では世界 17 か国の医療関係実践が，従来の規制概念に基づく長期間の審査で者 75 名の合意に基づく意見書を WHO に提出し

30（ 30 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Mar. 2021て，COVID-19 の治療と予防にイベルメクチンをのマクロライド化合物と同様に，極めて多様で多用いるガイドラインの発出を促している。このよ

種の作用を示す 159）ことが知られている。宿主のうな齟齬が何故に起きているのかを考察しなけれ

炎症反応の調節も，それらの多種多様な作用の中ばならない。

の一つである。

第 一 に 考 え ら れ る こ と は， in vitro の Vero/

我が国では，世界に先駆けてクラリスロマイシ

hSLAM 細胞を用いる SARS-CoV-2 感染実験系のンなどマクロライド系化合物の細菌の生育を抑制

感度の設定であるが，被験薬剤の抗ウイルス作用

する作用（抗菌活性）以外の作用 160）の解明を目を確実に測定するには感度を可能な限り鈍く設定的とする「マクロライド新作用研究会」を 1994 年

することが偽陽性の試料を排除するために必要でに組織して，難治性の特定疾患に指定されていたあるということである。もし感度を高く設定する

びまん性肺疾患患者の管理と治療に対するマクロと，陽性反応を呈する被験薬剤（ノイズ）が多く

ライド系抗生物質の有効な臨床使用法を確立しなり，偽陽性試料を除外するための二次試験・三た。日本及び東アジアには，欧米人に多発する嚢次試験を設定する必要が生じる。Caly らの設定し胞性線維症（cysticﬁbrosis:CS）と類似の閉塞性た IC50＝2 μM 程度の感度は偽陽性も偽陰性も生

呼吸器機能障害を来す，びまん性汎細気管支炎

じない，適切なものであったと思われる。この試 （DPB）の罹患者が認められ致命的な難病であっ験の感度を 10 倍に設定すれば，IC50＝0.2 μM 程度

たが，マクロライドの少量長期投与 161）により治になるし，50 倍に設定すれば IC50＝0.04 μM 程度

療が可能となり死亡率が低下した。このマクロラとなるので，被験細胞やウイルス量，培地組成やイドの DPB への作用の解明において，塩素イオ

培養条件により in vitro の実験系はどのようにでンチャンネル調節作用 162）や抗炎症作用 163,164）なも設定することが可能なのである。それ故，Caly

どの新しい作用が続々と確認され，エリスロマイ

らの論文の評価は，イベルメクチンが抗 SARS-

シンがマクロファージの内皮下への浸潤を抑制す

CoV-2 活性を有することが証明されたということる効果による糖尿病性腎症の予防・治療を試みただけであり，それ以上でもそれ以下でもなく， り，クラリスロマイシンのサイトカイン産生抑制

Caly の実験結果をそのままヒトにおける臨床効効果を利用して活動期のクローン病の治療を試み

果の評価に持ち込むのは，余りに飛躍し過ぎていたりする研究などがあり，インフルエンザによるるのである。

過剰な炎症反応の抑制や慢性耳鼻咽喉領域疾患のIn vitro 実 験 と 臨 床 試 験 と の 間 を 結 ぶ に は in

治療など，本来のマクロライド系抗生物質の抗菌

vivo 感染実験があるが，フランスの Pasteur 研究所

力からは思いつかない作用が解明されてきた。そにおけるハムスターの嗅覚異常を指標とする inの一方で，例えば，エリスロマイシン服用後の胃vivo 感染治療実験 158）で，ヒトの常用量に近いイ

腸障害が代謝物のモチリン様作用によることが判

ベルメクチン投与が有効であり，SARS-CoV-2 ウ

明しており，その副作用を逆手に取り，抗菌作用

イルス量では対照群との差を認めないが，肺のが無くモチリン様作用が強化された誘導体 165）を

IL-6/IL-10 の比率の著しい低下が認められてお得て，重症糖尿病患者の便秘の治療に応用する試

り，イベルメクチンは宿主の炎症反応の調節に働みなどもなされている。マクロライド化合物の有くことにより COVID-19 に有効性を発揮している

する生物反応は，解明されているだけでも極めて可能性が示唆されている。イベルメクチンは，図 1

多種多様であり，まだ解明されていない作用がどに示すようにマクロライド構造を有しており，他れほど存在するか推測は難しい。

Mar. 2021

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31（ 31 ）イベルメクチンが COVID-19 の治療と予防に有を，2020 年 4 月 3 日に COVID-19 により逝去され効であるという臨床試験成績が蓄積されてきていた北里研究所名誉所員 Arnold L. Demain 博士に哀るが，その有効性を合理的に説明できる in vitro

悼の意を込めて捧げます。

での基礎的な知見が得られておらず，上記のようなマクロライド系化合物が示す多種多様な生物活性が，複数の段階で働いて総合的な作用を呈して利益相反
利益相反自己申告：申告すべきものなし。

いることが考えられる。今後の検討により解明さ（2）
れなければならないが，（1）抗ウイルス活性，ウイルスと宿主細胞との関係の阻害，（3）宿主反応の調節に係わる作用の何れによって臨床的な有効性を発揮しているのか証明する必要があり，基礎研究者と薬理学研究者，臨床研究者が連携を保って解明するのが相応しい研究課題であると思われる。
世界の研究者の協力により，イベルメクチンのCOVID-19 パンデミックに対する有効性が確認され，世界規模で臨床使用されるようになれば，人類にとって大きな福音である。二十世紀の最大の福音と言われているペニシリンの与えた恩恵と比較して語られることになるかも知れない。ここで，ま た 1 つ イ ベ ル メ ク チ ン の “miracle” か“wonder” と表現される用途 166）が増えるのであるが，これほど稀有な歴史を記す天然物由来の化合物は少ないと思われる。しかしながら，イベルメ
クチンが世界を震撼させた COVID-19 の抑制のために広範に利用されるようになったことを後世に伝え遺すには，“Splendid Gift from the Earth” と題し た Nobel Lecture の 記 録 167）の “Ivermectin: The

Future” の 節 に 挙 げ た 11 項 目 の 中 の 9 番 目 の“Antiviral” の記述に “COVID-19” という一語を加えるだけで済むのである。
謝辞
本総説の寄稿を許し著述を励まされた公益財団
法人日本感染症医薬品協会の岩田敏理事長並びに
機 関 誌 The Japanese Journal of Antibiotics の 斧 康雄編集長に深甚の感謝の意を表します。本総説

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Hideaki Hanaki, Ph.D.1）and Satoshi Ōmura, Ph.D.1）
1）

Kitasato University Ōmura Satoshi Memorial Institute2）

Keio University Faculty of Pharmacy

Response to the initial alarm bells of the Coronavirus infection, which occurred in Wuhan
City, Hubei Province, China in November 2019, was delayed as it was announced to be a type of
pneumonia of unknown cause. The WHO warned about traveling to China in January 2020. Aftermuch urging, the world was finally properly warned, but the Chinese government did notaccurately announce the outbreak situation. Consequently, the delaying of the construction of an
epidemic prevention system worldwide has resulted in the direst infection circumstances facing
the world today. One year has passed since the WHO named the new coronavirus SARS-CoV-2
infection, COVID-19, and it was declared a pandemic on the 11th of March 2020, based on the
judgment that it corresponds to “ an internationally concerned public health emergency” .
Suppression of virus transmission by vaccine has finally begun. To date, the pandemic has
aﬀectedmorethan115millionpeopleandkilledmorethan2.5millionpeoplein220countries/42（ 42 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

Mar. 2021

regions around the world. There appears to a potential for control in the near future. However,there is a limit to the supply of vaccines and developed countries are competing to obtain therequired amount of vaccination necessary for their own citizens. Although the WHO is trying tosecure a certain amount for developing countries, it is predicted that a considerable period of time
will be required before COVID-19 becomes controllable.
On the other hand, with regard to therapeutic agents for COVID-19, studies began at an
early stage. The therapeutic effects of hydroxychloroquine or chloroquine, lopinavir/ritonavir
combination, tocilizumab, interferon β1,aswellasothers,werefoundtohavelimitedeﬃcacies
ornoeﬀect.Remdesivirimprovesrecoverytimebyasmuchas30%incriticallyillpatients,but
it is not suitable for mild to moderately ill patients — which comprises the majority of infectedindividuals.Although the steroid drug dexamethasone is eﬀective in alleviating inﬂammatory
symptoms,itsuseinmildtomoderatelyillpatientswithoutsigniﬁcantinﬂammatorysymptomsis
not recommended. Currently, there are no therapeutic agents available for mildly ill patients whoare being treated at home（or in self-isolating accommodations）or for moderately ill hospitalized
patients. Nothing is as helpless as a disease without a cure.
In a situation where the number of COVID-19 patients is rapidly expanding, the number ofdeaths increasing worldwide, hydroxychloroquine, doxycycline, azithromycin, and other drugs
are ineffective for therapeutic purposes, an effective treatment method is being sought. An
Australian research group reported that ivermectin suppresses SARS-CoV-2 replication in an invitro infection experiment. Ivermectin has been widely used since 1987 for the control of river
blindnessandlymphaticﬁlariasis,aswellasinthetreatmentofscabiesinhumans.Becauseitis
an extremely safe and well-known inexpensive drug, it began to be used for the treatment andprevention of COVID-19 in Central and South American countries. One month after thedeclaration of the pandemic, countries such as Iraq, Egypt, Iran, and India began to register
clinical trials with the US clinical trial registration site ClinicalTrials.gov and the WHOʼs clinical
trialregistrationplatform.Thepublicationoftheresultsoftheﬁrstclinicaltrialofivermectinfor
COVID-19 in the world was an observational study conducted at four related hospitals in South
Florida, USA. The mortality rate of 173 patients in the ivermectin group was 15.0%, which wassigniﬁcantly （p＝0.03） superior to 25.2% of 107 patients in the control group. This result was
published as a medRxiv preprint on the 6th of June 2020, but its value was not recognized at thetime because it had not yet been peer reviewed. Following peer review, it was published without
any changes in the prestigious journal Chest on the 13th of October.
Since then, numerous clinical trials have been conducted in various countries around theworld. As of the 30th of January 2021, a total of 91 trials in 27 countries has been recorded atthese registration sites. There are 43 trials in phase 3 and 27 trials in phase 2, along with 17
observational studies. This includes 80 trials being conducted for therapeutic purposes and 11 forthe purpose of preventing the onset of disease in close contacts and healthcare professionals.
Furthermore, by the 27th of February, the results of 42 clinical trials, including
approximately 15,000 patients （both registered and unregistered studies） have been subjected toa meta-analysis after exclusion of biasing factors. It was found that 83% showed improvementswith early treatment, 51% improved during late-stage treatment, and there was an 89%
prevention of onset rate noted. This conﬁrms the usefulness of ivermectin. Since it is a metaanalysis based on 42 test results, it is estimated that the probability of this comprehensive

Mar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

43（ 43 ）judgment being a mistake is as low as 1 in 4 trillion. In addition, two separate meta-analyses also
showed the usefulness of ivermectin and their conclusions were presented to the WHO and the
US FDA with a request for an expansion of the indication of ivermectin in the treatment of
COVID-19.
In Japan, Kitasato University has been conducting a doctor-initiated phase 2 clinical trial
since September 2020. However, the progress of the study protocol enrolling a total of 240
patients （120 in the ivermectin group and 120 in the placebo group）, has been slow. At this rate,
there is concern that the clinical trial will be concluded after a time in which the COVID-19
pandemic converges. Unlike clinical trials conducted by pharmaceutical companies, lack of funds
and human resources are the main factors behind the delay in the progress of such clinical trials.
Support is being sought on all sides. Ivermectin has been used for more than 30 years with morethan 3.7 billion doses dispensed in Africa and Central and South America to control neglected
tropical diseases （NTDs）． It is also widely used in elderly care facilities to treat scabies indeveloped countries. Since it has been used so extensively, pharmaceutical companies cannot
expect to earn enough money to recover invested funds, even if further development is conductedto obtain an indication for COVID-19.
Inthispandemic,whichqualiﬁesasanimportantnationalsecurityissuerequiringmultiple
state of emergency declarations, there is no therapeutic drug available for treatment or prevention
purposes.Ivermectin,whichhasalreadybeenapprovedandwidelyused,isfoundtobeeﬀective.
Although ivermectin is a potential candidate drug, the current situation is that pharmaceuticalcompanies are not expanding its indications to include COVID-19. Universities and medical
institutions unfamiliar with drug development are conducting small-scale clinical trials initiatedby doctors. There seems to be a very restricted and uneager approach to the situation.
This review is written with the hope of increasing the understanding and support of allparties, by explaining the current situation in which doctors and researchers all around the world
are actively attempting to expand the indication for ivermectin as a therapeutic/preventive drug
for COVID-19. It is hoped that ivermectin will be utilized as a countermeasure for COVID-19 assoon as possible.