Mar. 2021

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1107（ 107 ）著〉

日本での新規抗菌薬開発への pull 型インセンティブ導入のための新規抗菌薬の価値評価
杉山寛行・鈴木明日香
帝京大学大学院公衆衛生学研究科（2021 年 2 月 3 日受付）
今後薬剤耐性（AMR）による感染症が本邦で増加すると仮定し，AMR 感染症治療向けの新規抗菌薬を使用することで免れるであろう疾病による損失の金額を算出した。対象疾患をカルバペネム耐性や多剤耐性の腸内細菌科細菌および Pseudomonas

aeruginosa が原因の入院による肺炎，入院による膀胱炎および急性腎盂腎炎とした。
上記菌種全てで国内における耐性率が 10% と仮定し，全感染者数のうち 10% において従来の抗菌薬による一次治療に失敗し，その後敗血症 / 菌血症となり全例死に至るシナリオとした。追加した敗血症 / 菌血症の二次治療費を年間の疾病による損失の金額とした。
その結果，年間の疾病による損失の金額は，肺炎（入院）で 483 億円，膀胱炎（入院）で 15 億円，および急性腎盂腎炎で 175 億円となり，合計で年間 672 億円と推計された。
本研究の限界として，直接的な新規年間発生患者数を用いることが出来なかったことに起因する不正確さ，および AMR による感染症の致死率を 100% としたことによる過大評価，が考えられた。
着目した感染症と原因菌の関連，および原因菌の詳細情報に加え，シナリオに用いた耐性率が妥当かの確認のためにも，感染症専門家の意見は重要である。今後，これら情報も踏まえることで，より精度の高い金額を提示することが必要であると考えられる。
は 2016 年 4 月に公表された「AMR 対策アクショ

序文ンプラン」に沿って AMR 対策が進められている 2）。その対策には AMR を作らない，増やさない

OʼNeill は， 2013 年 現 在，世 界 で 薬 剤 耐 性ための教育・動向調査・既存抗菌薬の適正使用の（AMR）による感染症で亡くなる方は年に 70 万人実施などと共に，AMR 感染症に有効な新たな治以上であり，今後何も対策を講じない場合，2050療手段を確保するための創薬研究・開発の推進も年には 1,000 万人の AMR 感染症に起因する死亡含まれている。世界保健機構（WHO）や米国疾病数を推定している 。この状況を踏まえ，本邦で対策予防センター（CDC）から医療上危機的な状

1）

108（ 108 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1

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況の優先細菌リストが提出されており，研究開発開発促進に向けた pull 型インセンティブの導入に。しかし，ボス関する製薬業界からの提言」がなされている 10）。

トンコンサルティンググループは 2014 年〜2016

この提言には pull 型インセンティブの一つとし年に発売された医薬品の予想収益としては，抗がて，製 造 販 売 承 認 取 得 報 奨 制 度（Market Entry

ん剤が 82 億ドル，呼吸器疾患薬が 50 億ドル，皮Rewards）が挙げられている。また，近年の分析・

膚疾患薬が 35 億に上る一方，抗菌薬はマイナス 1

調査 11）では pull 型インセンティブを導入し，報奨億ドルと赤字であると報告している 5）。新規の抗金を支払うための財源捻出・確保の必要とされて菌薬を研究開発しても投与期間が慢性疾患治療薬いるが，金額の規模感把握がなされていないとさに比べ短く，さらに新たな AMR を生まないようれている。さらにこの分析・調査では，新規抗菌適正使用が必要なため，研究開発投資を売り上げ薬の価値を評価するための手法を開発する必要がから回収することは困難であるとされている。そあるとも分析している。したがって，財源確保ののため，多くの製薬会社は低収益性の本分野への規模感把握のために，より適切な金額提示の提案研究・開発を優先しなくなった。結果として，研が必要であり，我々はその金額は新規抗菌薬の価究者・専門家が減少し，さらには研究開発力が低値に相当させるのが適切であると考えている。

上の優先順位が発表されている

3,4）

下し，多くの企業から新しい抗菌薬がますます生

そこで本研究では，今後 AMR による感染症がまれなくなっている。AMR 感染症を治療する選本邦で増加すると仮定し，AMR 感染症治療向け択肢がなくなりつつあるため，新たな抗菌薬の迅の新規抗菌薬を使用することで免れるであろう疾速な開発とアクセスを確実にすることは公衆衛生病による損失の金額を算出する。この金額を今後上の喫緊の課題である。この状況の打開に向けたの pull 型インセンティブ導入時の政府から製薬会

新たな抗菌薬研究開発促進のためのインセンティ社への報奨金の規模感把握の参考とすることを目ブとして，push 型インセンティブと pull 型インセ的とする。なお，本研究では，疾病による損失のンティブが存在する 6）。前者は研究開発コスト金額を医療費の損失にて算出し，経済活動の損失（特に初期段階）に対する資金協力であり，後者はおよび生産性の損失を含めなかった。

新薬上市に成功した場合に収益性を確保できるような仕組みや資金協力である。これまでに push 型

対象と方法インセンティブは充実してきたが，pull 型インセンティブは極めて少ないのが現状であり，両者間1. 分析・算出に用いたシナリオの数に大きな偏りがある。米国ではこれらのイン本分析では世界的に問題となっている AMR のセンティブにより，2012 年以降新規抗菌薬の承認

うち，カルバペネム耐性や多剤耐性の腸内細菌科数は上昇した 7）。しかし，これらの承認を受けた細菌および Pseudomonas aeruginosa に着目した。

いくつかの米国ベンチャー企業は資金繰りが滞世界で問題となっている AMR は多く存在する。以上のことかが，腸内細菌科細菌および P. aerugonosa は WHO

ら，新薬開発に成功した企業が投資に見合った利や米国 CDC の報告により対策をすべき緊急性優益を得られるよう，新たな pull 型インセンティブ

先順位リストの上位菌種である 3,4）。今後，該当菌が必要と言われている。

種の AMR が本邦で増加すると仮定し，AMR 感染

り，破産申請することとなった

8,9）

国内でも日本製薬工業協会（製薬協）から厚生症に有効な新規抗菌薬を使用することで免れる社

労働大臣に向け，「AMR に対する医薬品等の研究会的視点からの疾病負担金額を算出することとしMar. 2021

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74―1109（ 109 ）

図 1. 疾病による損失の金額算出に用いたシナリオ

た。新規抗菌薬のプロファイルは，AMR 腸内細敗血症 / 菌血症の治療費を年間の疾病による損失

菌科細菌および P. aerugonosa に広域に抗菌活性の金額とした。

を示し，これらによる感染症に治療効果を示すものとした。該当菌種による主な感染症として，院

2. 使用データ

内感染による肺炎，膀胱炎および急性腎盂腎炎を暫定の新規発生患者数の推定にあたり公表され想定し，比較的近い数値を把握することができるているデータ，①厚生労働省 患者調査結果概要と考えて，入院治療を受けた肺炎，膀胱炎および2017（平成 29）年または 2005（平成 17）年 12,13），②中急性腎盂腎炎を対象とした。対象患者数は，日本医協における暫定の新規発生患者数を推定したものを（平成 30）年度 14），③厚生労調査」の結果報告 2018利用した。

働省

DPC 導入の影響評価に係る調査「退院患者薬剤耐性ワンヘルス動向調査年次報告書

AMR 対策アクションプランでは，2020 年の P.

2019（令和元）年 15）および④総務省統計局 人口

aerugonosa のカルバペネム耐性率を 10% 以下に（令和元）年 10 月 1 日現在 16）を用いた。
推計 2019低下させることを一つの成果指標としている 2）。 また，敗血症診療費平均（円 / 人）を国立国際医療
この数値を用い，国内の上記菌種全ての耐性率が研究センター病院のホームページ記載値を使用し10% となった場合をシナリオとした（図 1）。すな

た 17）。各疾患の計算に使用した数値とデータ元のわち，全感染者数のうち AMR による感染者であ関係を表 1 に示す。

る 10% は従来の抗菌薬では治療に失敗するとした。治療失敗の後に敗血症 / 菌血症に至り，引き3. 暫定新規発生患者数と疾病による損失の金額続き全例死に至ると仮定した。初期の肺炎，膀胱の算出炎および腎盂腎炎の治療に失敗した後に追加した

平成 30 年度 DPC 導入の影響評価に係る調査「退110（ 110 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 1. 暫定年間新規発生患者数の算出のために使用したデータの記載元

14）
院患者調査」
における「肺炎等（市中肺炎以外）」

暫定年間新規発生患者数＝［推計患者数（人）］×365（日 / 年）のデータである診断群分類番号 040080029ZZZZZ

÷［平均在院日数（日）］（Z は該当する数値または x），040080039ZZZZZ および 040080049ZZZZZ を抽出し，各々の平均在院日数と件数をかけた値を合計し，再度合計件数で割った数値を肺炎（入院）の平均在院日数とした。

または暫定年間新規発生患者数＝［罹患率（/1000 人年）］

同様に，「腎臓または尿路の感染症」データである

×［日本人口（人）］÷1,000

診断群分類番号 110310xx9ZZZZZ を抽出し，算出した数値を膀胱炎（入院）の平均在院日数とした。

追加した敗血症 / 菌血症の治療費を直接費用と薬剤耐性ワンヘルス動向調査年次報告書

して年間の疾病による損失の金額を以下の通り算おける対象 11,884,471 人年のうち，急性腎15）2019盂腎炎は 20,067 症例認めたとの記載より，罹患率（/1,000 人年）を以下の式より求めた。
罹患率（/1,000 人年）＝［症例数］×1,000
÷［対象（人年）］出した。
疾病による損失の金額＝［敗血症診療費平均（円 / 人）］×［暫定年間新規発生患者数（人 / 年）］
×［耐性率］

肺炎（入院）および膀胱炎（入院）の推計患者数は調査当日（1 日あたり）に受療した患者数で結果あることを利用し，暫定の年間新規発生患者数を以下の式により求めた。また，急性腎盂腎炎では肺炎（入院）における平均在院日数を算出する罹患率を日本全体に適合させ，暫定の年間新規発と 22.1 日，膀胱炎（入院）では 14.3 日であった

生患者数を以下の式により求めた。

（表 2）。また，急性腎盂腎炎における罹患率は1.69/1,000 人年であった（表 2）。
さらに，平均在院日数，推計患者数，罹患率おMar. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1111（ 111 ）表 2. 暫定年間新規発生患者数の算出のために使用した基本値

表 3. 暫定年間新規発生患者数と疾病による損失の金額

よび日本人口から算出した暫定の年間新規発生患

ティブに関する調査 11）によると，新規抗菌薬の価者数は，肺炎（入院）で 58.9 万人 / 年，膀胱炎（入値（適正価格）の評価方法の開発が必要と述べて院）で 1.8 万人 / 年および急性腎盂腎炎で 21.3 万いる。今回の研究結果は，この課題点を検討する

人 / 年となった（表 3）。

上で，有用な情報を提供することになると考え

AMR 腸内細菌科細菌および P. aerugonosa による。なお，本研究では DPC 導入の影響評価に係るる感染症を発端とした年間の疾病による損失の金調査の内容から，65 歳以上の患者割合が多かった

額は，肺炎（入院）で 483 億円，膀胱炎（入院） ため，機会費用としての生産性の損失算出は行わで 15 億円，および急性腎盂腎炎で 175 億円となり，合計で年間 672 億円と推計された（表 3）。

なかった。
本研究でのシナリオは腸内細菌科細菌および P.

aerugonosa による感染症を対象としたが，WHO考察や米国 CDC からの医療上危機的な状況の優先菌
リスト 3,4）を参考にし，本邦でも同様の優先菌リ

今 回 の 研 究 で，腸 内 細 菌 科 細 菌 お よ び P.

ストを作成するべきであろう。近年のグローバル

aerugonosa の 10% が完全に耐性化し，AMR によ化を考慮すれば，本邦で優先すべき菌種はそれほる感染症は全て治療をすることが出来ずに死に至ど大きくは変わらないが，本邦で独自に注視するるシナリオで，新規抗菌薬を使用することで免れべき感染症を見逃さないようにしなければならなる疾病による損失の金額を算出した結果，合計い。このようにリスト化した優先菌種とそれに対672 億円となった。本研究では，この金額を新規応する疾患について疾患損失額を算出し，疾患治抗菌薬の価値と考えることができるのではないか

療の価値を明らかにする必要がある。と提案する。三菱総合研究所の pull 型インセン

Wouters らは，2009–18 年に米国食品医薬品局

112（ 112 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS（FDA）が承認した新薬 355 品目のうち研究開発

74―1Mar. 2021のシナリオでの菌種による市中肺炎は少ない。ま

費が公開されていた新薬 63 品目（製薬企業 47 社） た，院内肺炎でも気管挿管を施された場合には今を対象に，新薬の発売までに要する研究開発投資

回のシナリオのような菌種以外の Staphylococcus。基本ケース分析の結果，失敗しaureus も比較的高い割合で原因となりうる 19）。よた試験にかかった費用を会計処理した後の新薬発り高い精度の疾病による損失の金額を算出するに売までに要した研究開発投資額中央値は約 10 億は，市中肺炎と院内肺炎を区別し，原因菌種の構ドルと推算された。治療領域（薬剤 5 種以上の領成割合も必要であろう。③については，JMDC は域）毎の推計中央値は，神経系薬の 7 億 6,590 万ド

社会保険組合会員が母集団であり，65 歳以上の高額を推算した18）

ル（95%CI：3 億 2,300 万〜14 億 7,350 万）か ら， 齢者組合員が少ないことが知られている 20）。した
抗悪性腫瘍薬および免疫調整薬の 27 億 7,160 万ドがって，本研究では過小評価が考えられる。研究ル（20 億 5,180 万〜53 億 6,620 万）の範囲であっの限界の二つ目は，AMR による感染症の致死率た。一方，抗菌薬を含む全身性の感染症治療薬でを 100% としたことによる過大評価である。基礎は，12 億 5,990 万ドル（2 億 6,590 万〜21 億 2,830

疾患により致死性は異なり，さらに個人差も大き万）と決して低い開発費の領域ではない。この値

いことが考えられるため，症例の類型化と類型ごを 1 ドル＝104 円として換算すると，感染症治療との合理的な致死率の数値を決めることが非常に薬の研究開発費は 1,310 億円になる。本研究で算困難であり，本研究では致死率を一律に 100% と出した年間 672 億円はこの研究開発費の約 1/2 で考えた。

あった。これは，研究開発投資の回収困難による本研究で着目した菌種は院内感染の原因菌とな損失への公的資金充当の妥当性を支持する知見でることが多い。院内感染の原因菌は各医療施設・あると考える。

地域毎に薬剤感受性が異なることが多いため，よ本研究においてはいくつか限界が存在する。一

り詳細な感受性サーベイランスの継続は重要であ

つ目は，推計損失金額に大きく影響する新規年間る。さらに，着目した感染症と原因菌の関連，お発生患者数について，直接的な値を用いることがよび原因菌の詳細情報を含めることは今後重要で出来ず，複数の根拠資料をもとに推計した暫定的あると考える。これらの情報に加え，シナリオにな数値を用いたことである。暫定新規年間発生患用いた耐性率が妥当かの確認のためにも，感染症者数は，以下に述べる 3 点の影響を受ける。①肺炎専門家の意見は重要である。今後，これら情報も（入院）と膀胱炎（入院）の算出に推計患者数と平踏まえることで，より精度の高い金額を提示する

均在院日数を利用したことによる不正確さ，②肺ことが必要であると考える。

炎（入院）の推計患者数を利用したことによる過最近，「革新的医薬品・医療機器・再生医療等大評価，③急性腎盂腎炎の罹患率を JMDC データ

製品創出のための官民対話」にて製薬協から「革ベースを使用して推定したことによる過小評価で新的医薬品の創出に向けて」が発表され，その中ある。②については，肺炎（入院）の推計患者数に pull 型インセンティブの導入に関しても発表がには，市中にて感染した後に入院になった場合とあった 21）。資料によると，pull 型インセンティブ

基礎疾患を有し入院後に院内で肺炎となった場合として，①製造販売承認所得報償付与指定精度との区別がなされていないと考えられる。前者の （Market Entry Rewards），② 定 期 定 額 購 買 制 度
肺炎はStreptococcus pneumoniae や Haemophilus （Subscription Model）および③売上保証制度，がinﬂuenzae などが原因となることが多く 19），今回提案された。これらの報奨金の算出方法として 1

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薬剤あたり，①「［新規抗菌薬のグローバルな価値［/ G7 の GDP］」（研究開発投資＋α）］×［日本 GDP］，②「
［米国算出さ（Market Entry Rewards の場合）［/ G7 のれ た 同 モ デ ル の 金 額］×［日 本 GDP］

GDP］」（Subscription Model の 場 合），お よ び ③「（［国内売上上位 100 製品の平均売上］−［対象抗菌薬の売上］）×営業利益率」（売上保証制度の場合）の記載がある。①および②は海外での価値が存在した上での金額設定となっているが，薬価の決定方法や保険制度が異なる海外，特に米国での価値をそのまま日本にあてはめることは難しいと考える。また，感染症とは異なる領域での売上をあてはめるのも違和感がある。本研究の結果を適応する場合，優先菌リストに掲載した該当菌種が原因となる疾患単位で疾病による損失の金額，すなわち新規抗菌薬の価値を算出し，報奨金とするのが適切であると考える。
本研究の手法を参考とし，財源確保をはじめ，pull 型インセンティブの実現に必要な仕組み整備が進み，国内での新規抗菌薬の創薬・開発が盛んになり，AMR 感染症用の抗菌薬へのアクセスを確実にすることが期待される。
謝辞
新規抗菌薬開発のためのインセンティブのあり方について，本研究の構想段階において示唆に富むご助言を頂いた国立国際医療研究センター

AMR 臨床リファレンスセンター

臨床疫学室

松永展明室長に謝意を表する。
利益相反
著者

杉山寛行は大正製薬株式会社の社員である。本研究は，著者が帝京大学大学院公衆衛生学研究科公衆衛生学専攻専門職学位課程在学中に，課題研究として行われた。

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113（ 113 ）

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―1115（ 115 ）Evaluation of value of novel antibacterial agents for introductionof pull incentives for development of antibacterial agent in Japan
Hiroyuki Sugiyama and Asuka Suzuki
Teikyo University Graduate School of Public Health
Assuming that the number of infections caused by AMR will increase in Japan in the future,
we calculated the amount of disease loss that could be avoided by using new antimicrobial agentsfor the treatment of AMR infections. The target diseases were hospitalized pneumonia,
hospitalized cystitis, and acute pyelonephritis caused by carbapenem-resistant and multidrugresistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa. We assumed a domestic resistance
rate of 10% for all of the above organisms, and a scenario in which 10% of all infections failed
primary treatment with conventional antimicrobials, followed by sepsis/bacteremia and death inall cases. The added cost of secondary treatment for sepsis/bacteremia was used as the amount ofannual loss due to illness.
As a result, the annual loss due to illness was estimated to be 48.3 billion yen for pneumonia（in-hospital）, 1.5 billion yen for cystitis（in-hospital）, and 17.5 billion yen for acute pyelonephritis,
for a total of 67.2 billion yen per year.
Limitations of this study include:（1）inaccuracy due to the using of predicted number of
new cases per year by calculation instead of using the true number of new cases per year,（2）overestimation due to the assumption that the fatality rate of infections caused by AMR was100%.
The opinions of infectious disease experts are important to conﬁrm whether the resistance
rate used in the scenario is appropriate, in addition to the relationship between the infection andthe causative organism and detailed information on the causative organism. In the future, it will
be necessary to present more accurate amounts by taking this information into account.