序昨今の臨床研究と分子生物学的基礎研究の進歩を背景に，小児造血器腫瘍の分野は目覚ましい変化を遂げています．治療に関しては，近年開発された遺伝子導入 T 細胞療法（CAR–T 療法）や二重特
異性 T 細胞誘導抗体などが導入され，再発・難治の急性リンパ性白血病の治療において革新的な効果を発揮し，治療の選択肢が格段に広がりました．また，次世代シーケンサーの台頭により，この数年で治療標的の同定が急速に進み，その成果はクリニカルシーケンスとして実地診療に実装される時代となりました．一方，分子生物学的手法の進歩に伴う基礎研究の発展によって，エピジェネティック
な発がん機構やがん特有の代謝機構など，これまでその希少性から理解が不十分であった小児造血器腫瘍の複雑な病態理解が大きく進展しています．このような現状を鑑みますと，小児造血器腫瘍の診療においては，以前にも増して，幅広い知識と情報の整理，そして膨大な知識を取捨選択する柔軟な思考力が必要となっています．
本書は，小児造血器腫瘍に関する系統的な知識の理解，さらに臨床に直結した思考力の養成を目的に編集しました．そして本書の執筆は，小児造血器腫瘍の各分野で中心的にご活躍の先生方にお願い
し，最近の小児造血器腫瘍疾患の臨床，研究における最先端の情報につき網羅的にご概説いただきました．ご執筆いただいた原稿は，どれも期待をはるかに超えた力作ぞろいで，大変読み応えのある内容に仕上がっています．お忙しいところ，執筆をご快諾いただき，本書のためにお時間を割いていただきましたご担当の先生方には，改めて心よりお礼を申し上げます．
本書は，2009 年に発行された小児科臨床ピクシス 10『小児白血病診療』（中山書店）を引き継ぐ形で企画されました．これは，現国立成育医療研究センター理事長の五十嵐隆先生が総編集を，故菊地陽先生（元東京大学准教授）が専門編集をご担当して発行されました．菊地陽先生のライフワークでありました臨床研究から得られた治療における最新の知見を中心に編集されており，見事に系統だった解説書として，臨床現場で多くの医師に活用されました．私自身も様々な場面で何度もページをめ
くって，知識の整理に活用した記憶があります．約 10 年経った現時点で読み直しても，学べる点が多く含まれています．大変すばらしい良書を編集された五十嵐隆先生，菊地陽先生には心より尊敬の意を表します．
一方，本書は，臨床のみならず基礎研究の最新の知見に関して比重を高めた構成になっております
ので，前書と合わせてご活用いただけますと，より知識が深まるものと考えます．また詳細な解説形
式になっておりますので，辞書のように紐解いていただくこととも有用ではないかと思います．
最後になりましたが，本書に掲載されている新しい知見が，小児血液・腫瘍学を学ぶ若い先生方や研修医の先生方にとって日々の診療や研究の糸口としてお役に立つことを祈念します．そして本書
が，小児造血器腫瘍の克服のために戦っている子どもたちとそのご家族にとって，お役に立てますことを切に願っております．
2021 年 3 月

京都大学大学院医学研究科発達小児科学

滝田順子

小児白血病・リンパ腫 ― Strategy and Practice
目次
1 章 小児造血器腫瘍の検査
細胞表面マーカー検査 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 出口隆生

2

染色体・遺伝子検査 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 滝智彦

9

ゲノム医療の現状と展望 ・・・・・・・・・・・・・・・・ 真田昌

16ALL の分子病態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 加藤元博

24

B 前駆細胞性 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・ 康

勝好

32

T 細胞性 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・・・ 岡本康裕

39

Ph 染色体陽性 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・ 加藤格

47

成熟 B 細胞性 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・ 三井哲夫

55

若年成人（AYA）世代 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・ 今村俊彦

62

再発 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・ 後藤裕明

68

ALL の新規治療戦略 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 豊田秀実

73

2 章 急性リンパ性白血病（ALL）

3 章 急性骨髄性白血病（AML）
AML の分子病態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 柴

徳生

82

AML の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 富澤大輔

91

急性前骨髄球性白血病の診断・治療 ・・・・・・・・・・・ 高橋浩之 100
Down 症候群に関連した AML の診断・治療 ・・・・・・・ 照井君典 107
AML の新規治療戦略 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 嶋田

iv

目次

明

113

4 章 乳児急性リンパ性白血病（乳児 ALL）
乳児 ALL の分子病態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 才田

聡

122

乳児 ALL の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・ 宮村能子 129
乳児 ALL の新規治療戦略 ・・・・・・・・・・・・・・・ 髙地貴行 136

5 章 慢性骨髄性白血病（CML）
小児 CML の分子病態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 嶋田博之 142
CML の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 遠野千佳子 149
CML の新規治療戦略 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 嶋

晴子

157

6 章 骨髄異形成症候群・骨髄増殖性疾患
小児骨髄異形成症候群の分子病態 ・・・・・・・・・・・・ 村松秀城 164
骨髄異形成症候群の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・

長谷川大輔

169

若年性骨髄単球性白血病の分子病態・・・・・・・・・・・ 平林真介 178
若年性骨髄単球性白血病の診断・治療 ・・・・・・・・・・ 吉田奈央 185

7 章 リンパ腫・リンパ増殖性疾患
リンパ腫の分子病態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 大木健太郎 194
非 Hodgkin リンパ腫の診断・治療 ・・・・・・・・・・・ 大隅朋生 204
Hodgkin リンパ腫の診断・治療 ・・・・・・・・・ 古賀友紀 , 亀井美智 211
自己免疫性リンパ増殖症候群の診断・治療 ・・・・・・・・ 髙木正稔 217
X 連鎖性リンパ増殖症候群の診断・治療 ・・・・・ 宮澤英恵 , 和田泰三 226
小児全身性 EBV 陽性リンパ増殖症の診断・治療 ・

井澤和司 , 八角高裕

233
目次

v

8 章 組織球症
組織球症の分子病態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 森本

哲

244

Langerhans 細胞組織球症の診断・治療 ・・・・・・・・ 工藤寿子 252
若年性黄色肉芽腫の診断・治療 ・・・・・・・・・・・・・ 坂本謙一 260
Erdheim–Chester 病の診断・治療 ・・・・・・・・・・・ 塩田曜子 265

9 章 小児造血器腫瘍の支持療法
感染対策 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 橋井佳子 272
輸血療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 梶原道子 279
小児の緩和ケア ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 余谷暢之 286

10 章 小児造血器腫瘍の晩期合併症
二次がん ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 瓜生英子 294
内分泌代謝障害・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 前田尚子 299

vi

性腺毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

清谷知賀子

304

心毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

荒川ゆうき

310

長期フォローアップ体制の現状と展望 ー 移行期医療 ・・・

石田也寸志

315

略語一覧 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

322

索引

325

目次

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

2 章 急性リンパ性白血病（ALL）

ALL の分子病態
EXPERT ADVICEALL の細胞には，超高二倍体／低二倍体などの染色体の異数性や，ETV6 —RUNX1 などの構造異常がしばしば生じている．これらのゲノム異常が白血病化の基盤を形成しているため，
その分子生物学的な特性を把握することは ALL の病態を深く理解することにつながる．ALLのゲノム異常は臨床経過にも密接に関連するため，層別化治療や直接の治療標的として診療にも利用され，治療成績の向上に貢献している．さらに，近年のゲノム研究の進歩により，ALL の病態には somatic に獲得された変異のみならず，germline の遺伝的背景も発症や臨床経過に関与することが明らかになっている．ゲノム医療の実装が進み，ALL の診療にあたって分子遺伝学的な知識が必須なものとなっている．

ALL と分子生物学
急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic
leukemia：ALL）を含めた造血器腫瘍は，ゲノ

染色体／遺伝子の異数性
超高二倍体

ム異常の蓄積によって増殖・分化の制御が破綻

小児 ALL の細胞には染色体が増加しているすることで発症する．ALL は，小児期に発症すことがあり，とくに 51 本以上では相対的に予る造血器腫瘍のなかで頻度が高いこともあり，

後が良いことがよく知られている．超高二倍体

集中的な分子病態解析が積み重ねられてきた．

（high—hyperdiploid：HHD）と呼称されるこのALL 細胞にみられるゲノム異常は ALL の臨床群 は 小 児 ALL の 20～25 ％ を 占 め， お よ そ的な特性と密接に関連することが知られてお90 ％の長期生存率が報告されている．HHD でり，予後を予測する層別化因子や，直接の治療増加する染色体はランダムではなく，4 番・6

標的として診療に用いられている（❶）．実際

番・10 番・14 番・18 番・21 番・X 染色体，に，WHO 分類や National Comprehensiveなどが主に増加している．しかし，HHD の定

Cancer Network（NCCN）ガイドラインでも，

義はさまざまであり，「51 本以上（modal num-

ゲノム異常による診断分類や治療層別化が採用

ber で）」もしくは「DNA—index≧1.16」が一されており，診療において ALL の分子病態を理般 的 で あ る が， 米 国 小 児 が ん 研 究 グ ル ー プ

解することが必要となっている．

（Children’s Oncology Group：COG）ではそ

本項では，ALL にみられる代表的なゲノム異れまでの臨床試験での解析結果をもとに 4 番染常について，その機構や臨床的な意義を概説す

色体と 10 番染色体が増加している“double tri-

る．

somy”を予後良好群として取り扱っている．しかし，この double trisomy の意義は国内での24

2 章 急性リンパ性白血病（ALL）

大きい
家族性ALLとしての発症
PAX5, ETV6など
薬剤感受性多型
NUDT15, TPMTなど
cancer predispositionを背景とした発症
TP53など疾患への寄与多型による発症リスク
ARID5B, IKZF1など
小さい
低頻度

バリアント頻度

高頻度❷ 小児 ALL における生殖細胞系列バリアントの病態への関与

胞外へと排出し，その治療効果を減弱させるこし，化学療法に対する感受性の個体間での差異とで再発につながることが示されている．

をもたらす．ALL の治療に用いられる薬剤としては，6MP の代謝に関与する多型として TPMT

ホストの遺伝的背景と NUDT15 の重要性は確立しており，どちらかの遺伝子のホモ多型の患者は著しく酵素活性

従来の ALL の分子遺伝学的研究では，ALL 細が低く，6MP への感受性が高い17）．アジア人で

胞が獲得した somatic な変異に主眼が置かれては TPMT の多型はまれであるが，NUDT15 のいた．しかし，近年の大規模解析の結果，小児多型は相対的には高頻度でみられ，約 2 ％がホ

ALL の病態には，ALL 細胞が獲得した変異だけ

モ多型をもつ．NUDT15 の両アレル多型の患でなく，生殖細胞系列の遺伝的背景がさまざま

者の 6MP の耐用量は標準的な投与量の 5 分のな頻度と寄与度で病態にかかわっていることが1 以下であり，事前のタイピングによる用量調

16）

明らかになってきた（❷） ．がんの領域に限整によって過度な有害事象を回避することの意

らず，この生殖細胞系列のゲノム配列の ALL 等

義が認められ，NUDT15 多型の解析は 2019 年の造血器腫瘍への影響は，「変異」という「特殊2 月に日本で保険適用となり，標準的な検査とな例の異常」を想起させる印象とは乖離するほして診療に実装されている．

ど広範囲で病態に関与するため，「（病的）バリ「6MP による骨髄抑制」以外の薬剤と有害事

アント」とも呼ばれることもある．小児 ALL の象についても，ビンクリスチンと神経障害など

病態と生殖細胞系列の遺伝的背景の関連についにおいて遺伝子多型との関連が報告され，患者て代表的な例を以下に述べる．

の遺伝子多型に基づき薬剤への感受性を予測す

遺伝的多型と薬剤感受性る「pharmacogenomics」の有用性が広く認識されるようになっている．

患者がもつ遺伝的多型は，薬剤の代謝に影響
ALL の分子病態29

2 章 急性リンパ性白血病（ALL）

Ph 染色体陽性 ALL の診断・治療

EXPERT ADVICE

Ph 染色体陽性 ALL（Ph＋ALL）は難治性疾患であるが，分子標的薬（TKI）が実臨床に導入されることで造血細胞移植なしでの治癒が期待されている．一方で，長期治療戦略や分子標的薬と抗がん剤治療の治療適正化については現在まさに活発な試行錯誤が進行中である．1960 年代から若い研究者が主人公となって展開してきた Ph＋ALL の病態解明と治療発展の歴史をひもとくことで，新たな白血病治療戦略がみえてくる．

Ph＋ALL の診断―Philadelphia
染色体とはPhiladelphia 染色体の発見
1960 年，ペンシルベニア大学の Peter Carey
Nowell とフォックスチェイスがんセンターの

現在，Philadelphia 染色体は，9 番染色体上David Hungerford は慢性骨髄性白血病（chro­のがん原遺伝子 ABL1（Abelson murine leuke­

nic myeloid leukemia：CML）患者の白血病細mia viral oncogene homolog 1）が 22 番染色胞に，正常な血液細胞には存在しない“a min­体の限られた切断部位（breakpoint cluster

ute chromosome（微小な染色体）”が存在する

region：BCR）の近傍に転座し，後天的につく＊ことを Science 誌に報告した ．この小さな染りだされた t(9；22)(q34；q11) 融合遺伝子であ色体は両機関があるフィラデルフィアの地名かることがわかっている．ABL は proto—onco­

1）

ら Philadelphia 染色体と名づけられた ．遺伝

gene（がん原遺伝子：修飾を受ける前〈proto〉

学的異常が“がん”と関連づけられた最初の発のがん遺伝子〈oncogene〉）で，正常細胞では見である．1960 年代といえば，ヒト染色体が145 kDa のタンパクを少量産生しているのみで46 本であることが報告されはじめた染色体分

通常チロシン活性はオフになっている．しか析の黎明期で，Philadelphia 染色体が 9 番と 22

し，いったん BCR と融合し BCR—ABL 融合タ

番染色体長腕の“相互転座”によって生ずるこ

ンパクを産生すると強力な恒常的活性化を有とがわかったのは，この報告から 10 年以上もし，細胞内シグナル伝達経路を介して過剰な腫経った 1973 年のことである．当時，発見者の瘍性増殖を引き起こす．Philadelphia 染色体は2 人は 30 歳代前半の若者であった．

CML の 95％以上，成人急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）の25～30％，小児 ALL の 2～10％，急性骨髄性＊

Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia. Science
1960；132：1497. この論文は Pub Med では検索されないが，多くの文献で引用されている．
Ph 染色体陽性 ALL の診断・治療

47

BCR－ABLタンパク

BCR－ABLタンパク

ATP

リン酸

基質

基質

チロシン

チロシン
イマチニブ

ADP
基質

リン酸

エフェ
クター

基質

チロシン

チロシン
白血病細胞増殖

a

エフェ
クター

b

白血病細胞死滅❷ BCR—ABL タンパクによるがん化メカニズム（a）とイマチニブのがん化阻害効果（b）
a：BCR—ABL タンパクには特異的結合部位が 2 つあり，一つは基質結合部位であり，もう一つは ATP 結
合部位である．BCR—ABL タンパクに ATP と基質が結合すると，ATP からリン酸基を切り離して基質のチロシン残基をリン酸化し活性化させる．このリン酸化されたシグナル分子がさらに下流のシグナル
分子をリン酸化させてシグナルを核内へ伝えていく．
b：イマチニブは BCR—ABL タンパクの ATP 結合部位において ATP と競合し，基質のリン酸化を阻害する
ことにより白血病細胞を死滅させる．

（Savage DG, et al. N Engl J Med 200219））

症例はすべて死亡した．つまり全世界的にイマ＋チニブ導入前の小児 Ph ALL は非常に予後不白血病細胞としての病的増殖が引き起こされ良であり，第一寛解期での造血細胞移植が唯一る19）． イ マ チ ニ ブ は 1996 年 に 当 時 38 歳 のの治療向上への戦略であった．

Brian J. Druker によって新規分子標的治療薬

TKI 開発50

下流のリン酸化によりシグナルを次々に伝達しとして発表された20）．イマチニブは BCR—ABL
融合タンパクの ATP 結合部位に ATP に代わっイマチニブてはまり込むことにより，BCR—ABL 融合タン

BCR—ABL 融合タンパクには特異的結合部位

パクのチロシンキナーゼを特異的に阻害する分が 2 つある．一つはシグナル分子が結合する基19）
子量 590 の小分子化合物である（❷）．その質（substrate）結合部位であり，もう一つは結果として白血病細胞はアポトーシスを起こしATP 結合部位である．BCR—ABL 融合タンパクて死滅する．従来の抗がん剤とは作用機序が異に ATP が結合すると，ATP のリン酸基によっなる分子標的薬時代の幕開けを告げる経口薬のて基質のチロシン残基がリン酸化され，さらに登場である．イマチニブは 2001 年にアメリカ

2 章 急性リンパ性白血病（ALL）

10 章 小児造血器腫瘍の晩期合併症

性腺毒性
EXPERT ADVICE
小児造血器腫瘍の治療は多くの場合，性腺機能，生殖機能への影響は高くないが，アルキル化剤投与例，放射線治療例，造血細胞移植例では，治療後の成長，二次性徴の経過にも十分注意し，適宜評価を行って，必要に応じて専門診療科への紹介や補充療法を行う．
影響の強い治療を行う場合は，原疾患の治療を最優先にしつつ，可能な場合は診断早期に生殖機能温存治療を考慮する．男性は 14 歳以後で射精による精子保存，女性は性成熟後には排卵誘発による卵子採取が可能だが，小児では研究段階の治療ではあるが卵巣組織凍結保存も選択肢となる．また月経があっても早発閉経リスクがあることにも注意が必要であ
る．

はじめに

性腺毒性をきたす治療

小児造血器腫瘍の治療成績の向上に伴い，成小児造血器腫瘍で性腺毒性をきたす主な治療

人後の性腺機能や生殖機能の維持が重要事項のとしては，アルキル化剤と，全身照射を含む骨一つになっている．多くの小児白血病や悪性リ

盤部や性腺への放射線治療が挙げられる．またンパ腫の治療では生殖機能への影響はあまり問

全身照射や，中枢神経浸潤例での頭部照射は，

題にならないが，放射線治療や造血細胞移植な視床下部下垂体障害のリスクがある．

どリスクの高い治療を予定する場合は，診断早期に生殖機能温存を行う必要がある．そのため妊孕性温存についてのガイドライン

小児造血器腫瘍治療医は治療内容ごとの生殖機

小児がんを含めた性腺毒性や妊孕性温存につ能へのリスクを熟知し，生殖機能温存のタイミ

いては，米国臨床腫瘍学会（American Society

ング，手順，生殖医療医との連携，多職種連携，of Clinical Oncology：ASCO）の，「性腺機能倫理的事項などを把握しておくことが求められ障害・妊孕性温存に関するガイドライン 2013

る．分子標的療法などは長期的影響がまだわ年版」1），日本癌治療学会の『小児，思春期・若かっていないため注意を要す．継続的な長期的

年がん患者の妊孕性温存に関する診療ガイドラ

フォローアップにより，適宜必要な医療・支援

イン 2017 年版』2）に詳細に記載されているほを提供し，情報を集積して今後の治療改善にか，小児がん治療後の晩期合併症については，

フィードバックすることが重要である．

米国小児がん研究グループ（Children’s Oncology Group：COG）から詳細な長期フォロー
アップ（Long-Term Follow-Up：LTFU）ガイ
ドライン3）が公開されている．さらに北米の小304

10 章 小児造血器腫瘍の晩期合併症

児がんサバイバー研究（Childhood Cancer

は，イホスファミド 0.244，プロカルバジン

Survivor Study：CCSS），St. Jude 小児研究病

0.857，メルファラン 40，ブスルファン 8.823

院の SJLIFE，欧州の PanCare，LTFU ガイドラと さ れ て い る4）．CCSS の 1970～1999 年 コ

インの国際標準化をめざした国際ガイドライン

ホートでは，きょうだいコホートとの比較で，ハーモナイゼーション（International Guide-

男性では中等量 CED（4.9～9.6 g／m2）以上でline Harmonization Group：IGHG）などから挙児率低下を認め，男女とも CED 5 g／m2ごともさまざまな報告がなされており，それらの成に容量依存性の挙児率低下が認められた5）．ま果が今後のガイドラインにも取り入れられていた SJLIFE の小児がん経験者男性の精子調査でくものと思われる．

は，CED 4 g／m2未満では 89 ％が精子数は正常で，CED の中間値は正常者 6.6 g／m2，乏精子

性腺毒性のリスクレベル症は 8.5 g／m2，無精子症は 10.8 g／m2だった6）．

ASCO のガイドライン1）では，高リスクはCED と精子濃度には逆相関があり，診断時年齢

70 ％以上の女性が治療後無月経になる，ないと解析時年齢は無関係だった．COG ガイドラ

し男性の遷延性または永久的な無精子症が発生

インでは，アルキル化剤，プラチナ製剤を，男するレベル，中間リスクは 30～70 ％の女性が性ホルモン分泌障害，精子形成障害のリスクと治療後無月経になる，ないし一般的ではないがし，2018 年の ver5.0 からシクロホスファミド

男性が無精子症を発症する可能性があるレベのリスク量を 4.0 g／m2以上に変更した2）．ブス

ル，低リスクは 30 ％未満の女性の治療後無月

ルファンは 600 mg／m2以上，イホスファミド経，ないし男性に一時的精子産生ダメージをきは 60 g／m2以上の記載があるが2），いずれのア

たすレベルとしている．

ルキル化剤も全身放射線照射（total body irra-

小児血液腫瘍関連では，高リスクに分類されdiation：TBI）や造血細胞移植との併用例は容るのは男女とも，シクロホスファミド累積量量を設定していない．IGHG と PanCare は，ア2

7.5 g／m ，全身照射，全身照射とアルキル化剤

ルキル化剤，ブスルファン・シクロホスファミの併用，プロカルバジン使用例で，女性では腹ドやフルダラビン・メルファランを前処置に用部・骨盤照射，男性では精巣照射例も含まれいた造血細胞移植，精巣照射を受けた男性でる．また中間リスクには再発で腹部・骨盤照射は，男性性腺障害のスクリーニングを推奨してを要す女性が挙げられているが，そのほかは低いる7）．

リスクに分類されている．イマチニブのような
チロシンキナーゼ阻害薬やモノクロナール抗体

女性の妊孕性に対するリスク評価

薬は，長期的影響に対する結論が出ていないた

女性は一般的に男性より多い量のアルキル化

め，現時点では不明である．肥満や慢性移植片剤に耐えられるが，妊孕性には複雑な要素があ対宿主病（graft-versus-host disease：GVHD）

る．従来は治療後無月経が目安にされてきた

2）

はリスクが増加する可能性がある ．

が，これは卵巣予備能への影響や中長期的な早最近の研究では，各アルキル化剤の性腺毒性

発卵巣不全発症リスクを示すものではない．まレベルを，シクロホスファミド相当量（cyclo-

た月経があれば問題ないというものでもなく，

phosphamide equivalent dose：CED）に換算

妊孕性には卵巣予備能と卵巣機能の両者を考慮

4）

して包括的に扱えるようにした方法 も導入さする必要がある．卵巣予備能は卵巣内に残存すれており，シクロホスファミド 1 に対し CEDる原始卵胞の数とほぼ同義であるが，もともと性腺毒性305