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説〉
カルバペネム耐性腸内細菌目細菌およびカルバペネマーゼ産生腸内細菌目細菌に対する

in vitro 相加相乗効果の評価〜抗菌薬併用療法における治療指針の確立に向けた検討〜
大神田

敬

聖マリアンナ医科大学微生物学（2021 年 2 月 4 日受付）
カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（CRE）の世界的な蔓延と CRE 感染症の高い死
亡率は，感染症治療において深刻な問題となっている。CRE は様々な抗菌薬に耐性を獲得した多剤耐性菌であり，保有する耐性遺伝子や抗菌薬感受性には地域性がある。CRE 感染症の治療には主に抗菌薬併用療法が実施されるが，有効性が期待されるコリスチン（CL）やチゲサイクリン（TGC）には副反応などが懸念される。近年，

CRE に対して単剤で有効性を示す新規抗菌薬が開発されているが，これらが日本で承認されるまでには時間が必要である。しばらくの間は，既存の抗菌薬で CRE 感染症を治療しなければならず，そのためには無効なものを如何に増強して有効なものにできるかが課題である。したがって，CL および TGC を使用しない併用療法を検討することは，今後の CRE 感染症の治療指針の確立に重要である。

防管理センター（CDC）では，18 菌種を AMR の序文

脅威としてリストアップしその動向を調査している 2）。特に，深刻な脅威として挙げられているカ2014 年に発表された OʼNeill レポートにより， ルバペネム耐性腸内細菌目細菌（CRE）の世界的薬剤耐性（AMR）は改めて国際的な問題として認な増加・蔓延傾向は深刻で，すでに多くの国や地知 さ れ る よ う に な っ た 。こ の レ ポ ー ト で は， 域で分離されている。本邦では，2014 年 9 月から
1）

AMR 感染症による世界の死亡者はすでに年間 70

CRE が感染症法の 5 類感染症（全数把握）に指定

万人に達しており，このままのペースで AMR がされ，2015 年から 2019 年までの分離率（発症例）

増加すると 2050 年には感染症による死亡者数がは年間 0.7〜0.8% で推移している 3）。

アジアやアフリカの発展途上国を中心に年間CRE の主要なカルバペネム耐性機序の一つにカ

1,000 万人に上ると試算されている。米国疾病予

ルバペネム分解酵素（カルバペネマーゼ）がある。カ

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97（ 97 ）ルバペネマーゼ産生遺伝子は，プラスミド上にコーチン（CL）あるいはチゲサイクリン（TGC）とのドされていることが多く細菌間で容易に伝達される併用療法が選択肢に挙げられるが，CL や TGC はため，急速に拡散することが問題となっている。カル

有害事象の発現頻度が高いなどの理由から安易にバペネマーゼは Ambler の分類により大きく 3 つに分使用できない。そこで現在，CRE 感染症に対する類され，①クラス B には imipenemase（IMP）や New

治療効果をどのようにして高めることができるか

Delhi Metallo-β-Lactamase（NDM）など，②クラスが重要な課題となっている。

A に は Klebsiella pneumoniae carbapenemase（KPC）

従来，多剤耐性緑膿菌感染症の治療において，など，③クラス D には oxacillinase-48-like（OXA-48-

抗菌薬併用療法が一つの選択肢となってきた。併like）などがある。カルバペネマーゼ産生腸内細菌用効果の評価には，分数阻害濃度指標やブレイク

目細菌（CPE）のカルバペネム分解能力は，カル

ポイント・チェッカーボード（BC）法などが用い

バペネマーゼの種類によって様々であり，一部のら れ て き た 8,9）。CRE 感 染 症 に 対 し て も，主 にカルバペネム系薬に見かけ上の感性を示す株も検KPC 産生株に対する併用療法が報告されている出される 4）。このようなステルス型の CPE は，一が，その他のカルバペネマーゼや non-CP-CRE に

般的な日常検査では検出することが難しく水面下関する報告は少ない 10）。本稿では，CPE およびでの蔓延が危惧されている。また，カルバペネ

non-CPE を対象とした CL や TGC を使用しない併

マーゼ以外の機序でカルバペネムに耐性を示すカ用療法の検討結果を示し 11），抗菌薬併用療法におルバペネマーゼ非産生腸内細菌目細菌（non-CPE） ける治療指針の確立に向けた検討について総説すも存在し，CRE に対する対策はより複雑になって

る。

いる 。
5）

研究成果

CRE 感染症の治療は難渋化しやすく，その死亡率は通常の 3 倍にも上ることが報告されている 6）。イ ミ ペ ネ ム（IPM）も し く は メ ロ ペ ネ ム

使用菌株（MEPM）の最小発育阻止濃度（MIC）が≤4 μg/mL

本研究では non-CPE（7 株）および CPE（65 株）の菌株に対しては，カルバペネム系薬の大量投与の CRE（計 72 株）を使用した（Table 1）。菌種は，によって有効な基準とされる %T＞MIC が 40〜

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, および50% を 超 え る た め 有 効 性 を 示 唆 す る 報 告 も あEnterobacter cloacae の 3 菌種，カルバペネマーゼ

る 。しかし，通常は CRE 感染症にカルバペネム

は IMP-1, IMP-6, NDM, KPC, および OXA-48-like

系薬の大量投与が選択されることはなく，コリスの 5 種類をそれぞれ選別した。これらは日本（687）

Table 1. 使用菌株の内訳

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株）およびバングラデシュ（4 株）で分離された向があり，国内型と海外型では感受性パターンが臨床分離株であり，検討開始まで−80°C で凍結保異なることが確認された。また，IMP-1 産生株の存された。

29%, OXA-48-like 産生株の 27% は，全てのカル
バペネムに感性を示した。

抗菌薬感受性成績
計 72 株の CRE に対する 14 系統 22 薬剤の MIC

In vitro 併用効果

を Clinical and Laboratory Standards Institute に 準

2 剤併用効果は，セファロスポリン系，CMZ, お

拠 し た 微 量 液 体 希 釈 法 で 測 定 し，感 受 性 をよび LMOX を除く 17 薬剤を組合せた合計 136 通

Breakpoint に基づいて判定した。抗菌薬は， りの組合せにおける BC 法で検討した。このうち，12,13）

β-ラクタマーゼ阻害剤配合剤のタゾバクタム / ピ

CL または TGC を用いた 31 通りの組合せは比較

ペラシリン（TAZ/PIPC），セファロスポリン系の対象とし，これらを除く 105 通りの組合せにおけセフタジジム（CAZ），セフォタキシム（CTX）， る併用効果を評価した。判定は，①発育阻止を最セフェピム（CFPM），セファマイシン系のセフメ

小 0〜最大 4 でスコア化したのち，全対象株のスタゾール（CMZ），オキサセフェム系のラタモキ

コア率（合計スコア÷最大スコア）を算出し，②単セフ（LMOX），モノバクタム系のアズトレオナ

剤で非感性を示す組合せにおいて，併用により片ム（AZT），カルバペネム系の IPM, MEPM, ドリ

方または両方の抗菌薬の MIC 値が低下したもの

ペネム（DRPM），ビアペネム（BIPM），アミノグ

を「相加相乗効果あり」と判定し，その菌株数のリコシド系のゲンタマイシン（GM），トブラマイ

割合を併用率として算出した。この際，単一薬剤

シン（TOB），アルベカシン（ABK），アミカシン

でも感性を示す抗菌薬が使用されている場合は，（AMK），モ ノ バ ク タ ム 系 の ア ズ ト レ オ ナ ム

発育阻止が併用によるものかどうかを判断できな（AZT），フルオロキノロン系のシプロフロキサシ

いため判定から除外した。最終的に，①スコア率

ン（CPFX），レボフロキサシン（LVFX），テトラおよび②併用率が共に 80% 以上を示した組合せ

サイクリン系のミノサイクリン（MINO），ホスホを「併用効果あり」と判定した。

ン酸系のホスホマイシン（FOM），合剤のスル

その結果，①国内型の non-CPE 株，IMP-1 産生

ファメトキサゾール・トリメトプリム（ST），ポ株，および IMP-6 産生株に対しては，それぞれリペプチド系の CL, およびグリシルサイクリン系

29/105 通り，51/105 通り，および 75/105 通りの組の TGC を使用した。

合せが，海外型の NDM 産生株，KPC 産生株，おその結果，各抗菌薬に対する感受性は CRE のよび OXA-48-like 産生株に対しては，それぞれタイプによって異なることが確認された

5/105 通り，27/105 通り，69/105 通りの組合せが（Table 2）。各 CRE のうち non-CPE 株および IMP

80% 以上のスコア率を示した。また，②併用率を

産生株を国内型，NDM, KPC, OXA-48-like 産生評価できた組合せは，non-CPE 株が 90/105 通り，

株を海外型とすると，国内型はカルバペネム系， IMP-1 産 生 株 が 71/105 通 り， IMP-6 産 生 株 がMINO, CL, および TGC に対する感性率が低く， 60/105 通り，NDM 産生株が 105/105 通り，KPC 産
ABK および AMK に対する感性率が高い傾向が生株が 103/105 通り，および OXA-48-like 産生株

あ っ た。一 方，海 外 型 で は，カ ル バ ペ ネ ム 系， が 105/105 通 り で あ っ た。こ の う ち，国 内 型 のABK, お よ び AMK に 対 す る 感 性 率 が 低 く， non-CPE 株，IMP-1 産生株，および IMP-6 産生株
MINO, CL, および TGC に対する感性率が高い傾に対しては，それぞれ 20/90 通り，9/71 通り，おTHE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 2. 各抗菌薬に対する CRE の感性率（%）

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よび 27/60 通りの組合せが，海外型の NDM 産生

各 CRE における殺菌曲線を Figure 1 に示した。

株，KPC 産生株，および OXA-48-like 産生株に対Non-CPE 株 で は， ABK: 1/2MIC と IPM: 1/2MIC

しては，それぞれ 3/105 通り，16/103 通り，7/105の併用により，生菌数が 3 時間で 9.0×103 CFU/

通りの組合せが 80% 以上の併用率を示した。したmL, 6 時間で 2.0×102 CFU/mL に減少し，24 時間

がって，併用効果が認められた組合せは，non-

後には検出限界以下まで減少した（Figure 1-A）。

CPE 株が 13/90 通り，IMP-1 産生株が 8/71 通り， IMP-1 産 生 株 で は， TOB: 1/2MIC と TAZ/PIPC:
IMP-6 産生株が 24/60 通り，NDM 産生株が 2/105

1/32MIC の 併 用 に よ り，3 時 間 で 7.0×103 CFU/

通り，KPC 産生株が 13/103 通り，および OXA-48-

mL, 6 時間で 4.2×102 CFU/mL に減少したが，24

like 産生株が 7/105 通りであった（Table 3）。以上

時間後には再増殖（3.6×105 CFU/mL）が認めら

より，タンパク合成阻害剤と細胞壁合成阻害剤のれ た（Figure 4-B）。 IMP-6 産 生 株 で は， GM:

組合せに併用効果が認められ，特に国内型ではア1/2MIC と MEPM: 1/8MIC の併用により，3 時間

ミ ノ グ リ コ シ ド 系 薬，海 外 型 で は ABK ま た はで 1.0×102 CFU/mL, 6 時 間 で 10 CFU/mL に 減 少MINO を用いた組合せに高い併用効果が確認されし，24 時 間 後 に は 検 出 限 界 以 下 ま で 減 少 し たた。一方，CL および TGC を用いた組合せでは， （Figure 1-C）。 NDM-5 産 生 株 で は， MINO:

non-CPE 株，IMP-1 産生株，IMP-6 産生株，NDM

1/2MIC と BIPM:1/8MIC の併用により，3 時間で産生株，KPC 産生株，および OXA-48-like 産生株

4.0×105 CFU/mL, 6 時間で 1.0×105 CFU/mL に減に対してそれぞれ 30/31 通り，31/31 通り，31/31

少 し，24 時 間 後 は 4.0×103 CFU/mL に 減 少 し た通り，31/31 通り，30/31 通り，および 31/31 通り （Figure 1-D）
。KPC-2 産生株では，MINO: 1/2MIC
が 80% 以上のスコア率を示し，それぞれ 11/22 通と AMK: 1/2MIC の 併 用 に よ り，3 時 間 で 7.0×

り，14/24 通り，10/10 通り，30/31 通り，4/13 通

105 CFU/mL, 6 時間で 6.0×104 CFU/mL に減少した

り，および 0/0 通りが 80% 以上の併用率を示しが，24 時間後も 6.0×104 CFU/mL であった（Figure。OXA-48 産生株では，MINO:1/4MIC と IPM:
た。したがって，併用効果が認められた組合せは， 1-E）

non-CPE 株が 11/22 通り，IMP-1 産生株が 14/24 通

1/2MIC の併用により，3 時間で 2.0×103 CFU/mL,

り，IMP-6 産 生 株 が 10/10 通 り，NDM 産 生 株 が6 時間で 2.0×102 CFU/mL に減少し，24 時間まで

30/31 通 り， KPC 産 生 株 が 4/13 通 り，お よ び

2.0×102 CFU/mL を保っていた（Figure 1-F）。以OXA-48-like 産生株が判定不能であった。

上より，検討した各組合せは，non-CPE 株，IMP-1
産 生 株， IMP-6 産 生 株， NDM-5 産 生 株 お よ び

殺菌・静菌効果

OXA-48 産生株に殺菌的に作用し，KPC-2 産生株

併用する組合せは，in vitro 併用効果が高い組合には静菌的に作用した。したがって，タンパク合せの中からそれぞれ 1 組選択し，CRE 菌株は各併

成阻害剤と細胞壁合成阻害剤の併用は，sub-MIC

用薬に単剤で最も高い MIC 値を示すものを使用同士であっても各 CRE に対して殺菌効果を示す

し た（Table 4）。生 菌 数 測 定 は，終 濃 度 1×

ことが確認された。

10 CFU/mL に調整した菌液および 9 系列の抗菌6薬（ブランク，単剤各 2 濃度，併用 4 濃度）を用考察

いた塗抹平板培養法で実施した（3 重測定）。殺菌
曲線は，抗菌薬曝露後 0 時間・3 時間・6 時間・24

本研究では，様々なタイプの CRE に対する 105

時間後における各生菌数の中央値から作成した。

通りの in vitro 併用効果を検討した結果，カルバ

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Table 3. 各 CRE に対して併用効果が認められた組合せ

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Table 4. 選択した組合せおよび使用菌株の詳細

ペネマーゼの産生性や産生遺伝子型によって有効IMP-6 産生菌の場合，TOB ではなく GM をベースな組合せが異なることが明らかとなったする組合せに高い有効性が示された。特に GM と

（Table 3）。これらのうち一部の組合せでは，CL

MEPM の併用は全ての IMP-6 産生菌に対して有または TGC を用いた 31 通りの組合せと同等以上効であり，両薬剤に耐性の株に対しても sub-MICの併用効果を示しており，臨床的な有効性が期待で顕著な殺菌効果を示した。興味深いことに，される結果となった。特にアミノグリコシド系薬

ベースとなるアミノグリコシドの種類は，IMP-1

もしくはテトラサイクリン系薬とβ-ラクタム系薬

産生菌と IMP-6 産生菌で異なっていたが，これはの併用は，それぞれに耐性を示す CRE 株に対し単 純 に GM に 対 す る MIC 値 の 違 い（MIC90:ても sub-MIC で高い併用効果を示したことから， IMP-1 が 64, IMP-6 が 8）によるものだと推測され組合せのファーストラインとして期待できる。

る。したがって，non-CPE 株に ABK ベースの併

アミノグリコシド系薬は，他の抗菌薬と併用す

用，IMP-1 産生株に TOB と TAZ/PIPC, IMP-6 産生

ることでシナジー効果を示すことから，CRE に対

株に GM と MEPM の併用が高い併用効果と短時する併用療法に推奨されている。過去の報告で間殺菌能を示したことにより，日本型の CRE には，GM をベースとした併用療法により KPC 産生

対してはアミノグリコシド系薬とβ-ラクタム系薬

K. pneumoniae 感 染 患 者 の 死 亡 率 を 53.3% か らの併用療法が有効である可能性が示唆された。ま

31.2% へ減少させている。また，KPC またはた，本研究で AMK は non-CPE 株および IMP 産生

VIM 産生株感染症患者に対する 20 件の臨床研究

株，ABK は IMP 産生株に対して単剤でも 100% 感のレビューにおいて，アミノグリコシド系薬とカ性であったため，これらを使用した組合せの相加

ルバペネム系薬の併用療法が最も死亡率が低いと相乗効果を検討することが出来なかったが，これ報告されている

14）。TOB をベースとした併用は， らをベースとした組合せは高いスコア率を示して15）

緑膿菌に対する併用効果が報告されており，そのいるため，今後の検討結果によっては有効性が認中でも MEPM との組合せが推奨されている 16）。 められる可能性がある。
また，高用量の AZT を用いた 3 剤併用の IMP-1 産

主に南アジアで広がっている NDM 産生株は 16S。確rRNA メチルトランスフェラーゼ（16SRMTase）を生緑膿菌に対する有効性も報告されている

17）

かに，今回の検討結果でもこれらの組合せは， 同時に産生するため，広範囲のアミノグリコシド

IMP-1 産生菌に対して高い併用効果を示したが， 系薬に対して高度耐性を示す。残念ながら，バン
最も高い有効性を示した組合せは TOB と TAZ/

グラデシュで分離された株を含むいくつかのPIPC の併用であり，両薬剤に耐性の株に対して

NDM 産生株は，複数の 16SRMTase 産生遺伝子をも sub-MIC で 短 時 間 殺 菌 能 を 示 し た。一 方， 保有しているためアミノグリコシド系薬に対して

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103（ 103 ）Figure 1. 各 CRE タイプに対する殺菌曲線。縦軸に生菌数，横軸に培養時間を示している。生菌数が≤1×103 CFU/mL まで減少した場合を殺菌効果ありと判定している。検出限界は10 CFU/mL である。

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超高度耐性であり，これらを用いた組合せに併用的良好であったが，バングラデシュで分離された効果を示さなかった。したがって，NDM 産生菌

株は NDM 産生株と同様であった。これは，OXA-に対してアミノグリコシド系薬を用いた併用療法

48-like 産生菌の感受性が分離される地域によっは推奨されない。今回の検討結果では，MINO をて異なり，それにより効果的な併用療法も異なる用いた組合せが NDM 産生株だけでなく，全ての可能性を示唆している。

CRE に対して高い併用効果を示すことが明らか

本検討により，CRE に対して CL や TGC を使用になった。テトラサイクリンは，30S リボソームしない併用療法に有効性が認められ，その組合せ

サブユニットに結合することで蛋白合成を阻害す

はカルバペネマーゼの産生性や産生遺伝子型，さる静菌的抗菌薬であり，静菌的抗菌薬を用いた併

らに分離地域によって異なることが明らかとなっ用は一般的に拮抗作用を示すことが知られている

た。さらに，これらの組合せは，カルバペネム高，高用量の MINO（1 日 2 回 0.2 g）をベース

度耐性株に対しても高い併用効果と殺菌効果を示とした併用療法により 67% の患者に治療効果がした。近年，カルバペネマーゼ産生遺伝子を短時認められたという報告もある 19）。したがって，高間で検出できる検査法が開発されており 20,21），こ

用量の MINO を用いた併用療法は，アミノグリコ

れらを臨床の現場で活用することで，CRE 感染症

シド系薬高度耐性の CRE に対するセカンドライに対して効果的な併用療法が早期から実施できるンになり得ると考えている。

ようになると考えられる。今後，in vivo での検討が18）

アミノグリコシド系薬を用いた併用療法は，海などを実施し様々な課題を解決する必要がある

外型の CRE に対しても有効性が期待される結果

が，最終的に CRE 感染症に対する抗菌薬治療指と な っ た が，高 い 併 用 効 果 を 示 し た 抗 菌 薬 は針を確立させたい。

ABK のみであった。諸外国において ABK は一般的に使用されていないため，本研究では MINO と謝辞

AMK の組合せで KPC 産生株に対する殺菌効果を

2020 年度日本感染症医薬品協会奨励賞受賞に検討した。その結果，sub-MIC でも静菌効果を示

あたり，これまでご指導いただいた国際医療福祉したが，静菌的抗菌薬同士の併用であるため殺菌

大学医学部感染症学講座の松本哲哉教授，菌株を効果は認められなかった。過去にも KPC 産生 K.

ご提供いただいた奈良県立医科大学微生物感染症

pneumoniae に対して AMK を用いた併用に十分な学講座の矢野寿一教授，および本賞の選考委員の治療効果が得られていないことから，KPC 産19）

先生方に心より感謝申し上げます。

生株に対する AMK ベースの併用療法には限界があると考えられる。OXA-48-like 産生株は，カル
バペネム系薬やアミノグリコシド系薬に対して比較的高い感性率を示したが，それらを含む多くの利益相反
本研究は，日本化学療法学会からの受託研究費で実施された。

併用療法に相加相乗効果が認められず，高い併用効果を示した組合せはわずか 3 通りであった。本検討では MINO と IPM の併用が高い併用効果を示したが，ABK をベースとした併用も候補となる可能性がある。なお，本研究で使用された菌株のうち，日本で分離された株の感受性成績は比較

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Evaluation of in vitro antimicrobial combined eﬀects
on carbapenem-resistant Enterobacterales andcarbapenemase-producing Enterobacterales
Takashi Okanda
Department of Microbiology, St. Marianna University School of Medicine
The spread of carbapenem-resistant Enterobacterales（CRE）and the high mortality rate of
CRE infections are serious problems in the antimicrobial therapy. CRE is a multidrug-resistantthat has acquired resistance to various antibacterial, and its resistance genes and antibacterial
susceptibility are regional. Antibacterial combination therapy is used to treat CRE infections, butthere are concerns about adverse reactions to colistin（CL）and tigecycline（TGC）, which are
expected to be eﬀective. In recent years, new antibacterial that are eﬀective against CRE havebeen developed, but it will take some time before they are approved in Japan. For the time being,
CRE infections will have to treat by existing antibacterial, and the challenge is how to enhance
the ineﬀective ones to make them eﬀective. Therefore, considering combination therapies that do
not use CL and TGC is important for establishing treatment guidelines for future CRE infections.