iii

シリーズ刊行にあたって

近年，さまざまな診療ガイドラインが提供されるようになり，診断の進め方，治療法の選択などにおいて大変参考になるようになっています．このようなガイドラインの作成にあたっては，Evidence-based medicine（EBM）という考え方が積極的に取り入れられ，それがどの程度の根拠に基づくものか，という点が十分に吟味された上で診療ガイドラインに反映されています．このような資料は非常に有用であり，日々の診療に欠かせないものとなっていますが，一方で，一定のマニュアル的な位置づけになりやすく，診断の組み立て，疾患の成り立ち，治療法の機序などについて深く理解するという，本来，プロフェショナ
リズムの観点から求められることが，十分には達成しにくいという面もあります．
同じ疾患であっても，患者さん一人一人は，その症状一つを取ってみても多様であるよ
うに，必ず特徴（variance）があり，それは，病態に関連する背景因子の個人差などを反映していると考えられます．すなわち，それぞれの患者さんが持っている病態の本質と，その特徴をよく把握して診療にあたることが求められるのです．EBM が group-oriented
medicine と言われることもあるように，患者集団の平均的なところを把握して診療を進めるような考え方となっているのに対して，実際の診療の場では，患者さん個人の持つvariance をよく把握して最適な診療を進めることが望まれることになります（individualoriented medicine）．このような考え方は，医師の裁量部分に適切に反映されるため，われわれは，疾患の症候，病態，診断，治療についての深い理解と，それぞれの患者さんの持つ特徴をよく把握した上で，診療を進めることが必要になります．
シリーズ《 アクチュアル 脳・神経疾患の臨床》は，このような考え方に立って，神経内科医ならびに神経内科専門医を目指す方々，さらには神経内科専門医取得後の生涯教育に役
立つシリーズとして企画したものですが，他の診療科の方々でも神経内科疾患の診療に際して参考となるような内容となっています．各巻でテーマを絞り，
その“take-home-message”
が何であるかを読者にわかりやすいものとして発信するように努め，巻ごとに編集担当者を決めて専門編集体制をとるとともに，随時編集委員会を開催してその企画内容などを十分に吟味検討し，充実した内容を目指しています．各テーマの“focus”としては，できるだけ最新の動向を反映したものとするようにし，特に，“神経内科医としてのプロフェショ
ナリズムを究める”，という立場を重視して，そのような視点に立つ記述を少しでも多く盛り込むようにしました．

iv

構成にあたっては，最新の進歩・知識の全体をバランスよく理解できること，実地診療に役立つように検査，診断，治療などの診療上のノウハウをできるだけ盛り込むことに留意し，さらに必要に応じてその科学的根拠について簡潔に記述するようにしました．冒頭に述べましたように，同じ疾患であっても，患者ごとの病態の特徴をどのようにして把握・理解するか，という視点を記述に含めるようにし，さらに，本文での記載に加えて，「Column」「Case Study」「Lecture」「Memo」「Key words」などの項目の活用やフローチ
ャートやイラストを積極的に取り入れることで，読者が理解を深めやすいように工夫しています．
本シリーズが，神経内科医のプロフェショナリズムを目指す方々に座右の書として活用されるものとなることを編集委員一同祈念しています．
2011 年 10 月吉日
東京大学大学院医学系研究科 神経内科学教授

辻 省次

v

序

筋萎縮性側索硬化症（ALS）
・運動ニューロン疾患は，神経変性疾患の中でも治療や QOL という点で最も厳しい疾患群であると考えられる．ALS を中心に多くの治験が行われてきているが，まだ有効な治療には至っていない．しかし一方では，非侵襲型人工呼吸療法や人工呼吸器の進歩，また新しい介護ケアの考え方は患者の QOL の改善に役立っている．さらに病因遺伝子や病態分子の発見やそれに基づく病態理解は急速な進展を見せており，近い将来には運動ニュー
ロンの変性そのものを抑止する disease-modifying therapy が実現できるのではないかとの予感も出てきている．
本書では ALS・運動ニューロン疾患を基礎，臨床を問わず，できるだけ多面的にとらえ，その現状の全体像と将来への展望を見据える企画に心がけた．この領域のわが国のリーダーで，かつ世界の動向を見通せる研究者にそれぞれ最も得意な分野をご執筆いただいた．これだけ網羅的に ALS と運動ニューロン疾患を論じた書は初めてではないかと考える．読者は，本書によって ALS と運動ニューロン疾患の現状を把握するとともに，将来何を目指すべきかを是非考えていただきたいと思う．その意味で提言の書でもあると考えている．
ALS・運動ニューロン疾患研究には大きなエポック的な流れが見られる．病因遺伝子発見の流れは，最近の次世代シークエンサーの導入によってその速度をさらに増そうとしている．ALSと前頭側頭葉変性症（FTLD）との関連が明らかになってきて，従来は別の疾患と思われていたものが同一の病態の中で考えられ始めている．iPS 細胞などを利用した病態解明や治療法開発への進展が見られる．さらに球脊髄性筋萎縮症や脊髄性筋萎縮症についても病態理解とそれに基づく治療への試みは，大きな進歩である．一方では，緩和医療，災害医療，呼吸・栄養管理など新しい考え方に基づく進展が見られる．本書では，これらの問題につきその重要性や発展の流れが理解できるように記述が進められている．また付随して知っておいてもらいたい点など
は適宜 Column として取り上げ解説を加えていただいた．是非利用していただきたい．
一方で，C9ORF72 遺伝子，変異蛋白質のプロパゲーション説（これは Column で取り上げられている），治験の新たなストラテジー，HGF（肝細胞由来成長因子）治療，ブレインマシンイ
ンターフェースによる治療開発など，いくつかの重要な項目が今回は積み残しになった．急速な進展を示す領域ではやむを得ない面もあるが，今後の改訂などの折にできれば加えていきたいと考える．
本書が，ALS・運動ニューロン疾患に関心を持つ多くの人にとって日常診療，研究，介護ケアを実践するうえで，また現状理解と将来の展望を描くうえで役立つことを期待するものである．
2013 年 5 月

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科教授

祖父江 元

vi
アクチュアル 脳・神経疾患の臨床

すべてがわかる ALS（筋萎縮性側索硬化症）
・運動ニューロン疾患

Contents

I．運動系の構造と機能
運動ニューロンの構造と機能

松井利康，小林

靖

2

佐々木彰一

14

熱田直樹

23

II．ALS の臨床像と診断
ALS の神経症候と鑑別診断
ALS と頸椎症との鑑別のポイント 20

ALS の診断基準と疫学，自然歴
ALS の診断基準をめぐる問題点 28

ALS の電気生理学的検査

野寺裕之，梶ALS における運動ニューロン軸索興奮性の変化

龍兒

31

聡

41

岩田信恵，宇川義一

49

市川博雄，河村

満

57

中野今治

66

桑原

ALS の画像所見
拡散テンソルのパラメータ 53

ALS における高次脳機能障害
病識の欠如・無関心 60
本邦初の失語症症例報告 61
ディベート ALS / MND と書字障害 62

III．ALS と関連運動ニューロン疾患
孤発性 ALS
ディベート 蓄積蛋白の prionoid 仮説 73

ALS と FTLD

豊島靖子，高橋均

75

村山繁雄，高尾昌樹，今福一郎，齊藤祐子

83

家族性 ALS

渡辺保裕，中島健二

94

原発性側索硬化症

岡本幸市，藤田行雄 100

FTLD と PLS 76
ポリグルタミン病（SCA 2）と ALS の関係 78
球麻痺？ 偽性球麻痺？ それとも失語？ 81

広汎性 ALS の病理
ディベート プリオノパチー仮説について 92
c9ALS / FTD 92

vii

ディベート 原発性側索硬化症（PLS）は独立した疾患か，ALS の亜型か 102

下位運動ニューロン障害型運動ニューロン疾患

熱田直樹 105

球脊髄性筋萎縮症

坂野晴彦，勝野雅央，祖父江元 109

SBMA と BSMA ─さまざまな呼称 110

脊髄性筋萎縮症

斎藤加代子，久保祐二 116

紀伊・グアムの ALS

葛原茂樹 125

平山病（若年性一側上肢筋萎縮症）

得丸幸夫 135

Asidan の臨床的特徴

阿部康二 140

IV．ALS の病態関連遺伝子と遺伝子変異
SOD1

森田光哉 150

ディベート 変異 SOD1 トランスジェニックマウスは ALS の動物モデルといえるか 154

ALS2 / Alsin

大友麻子，白川健太郎，宮嶋裕明，秦野伸二 157

TDP-43

横関明男，西澤正豊，小野寺理 166

ALS10 変異は TDP-43 の機能や量に関与しているか 170
ディベート A LS 発症は，TDP-43 の gain of toxic function か ?
それとも loss of normal function か？ 171

FUS / TLS

青木正志，鈴木直輝，割田Optineurin

仁 173

丸山博文，川上秀史 181

劣性遺伝性疾患の原因遺伝子の同定 182

ALS の関連遺伝子解析─ゲノムワイド関連解析の発展と現状を中心に
ALS の分子疫学と遺伝子解析の展望

曽根淳，田中章景，祖父江元 188
髙橋祐二 194

V．ALS の病態
グルタミン酸受容体の RNA 編集異常

郭

伸 204

加齢と ALS 209

軸索輸送障害ALS と酸化ストレス

池中建介，田中章景 214
阿部康二 224

viii
すべてがわかる ALS（筋萎縮性側索硬化症）
・運動ニューロン疾患

Contents

グリア関連病態
RNA 結合蛋白質（TDP-43, FUS）

山中宏二，小峯起 233

山下万貴子，長谷川成人 239

神経変性疾患の propagation theory 240
異常 TDP-43 の生化学的特徴 242

オートファジー佐々木彰一 245

ALS の動物モデル

横田隆徳，阿部圭輔 252

TDP-43 の霊長類モデル 257
ディベート ALS 動物モデルの今後 258

ALS のバイオマーカー

立石貴久，吉良潤一 260

VI．ALS および関連運動ニューロン疾患の治療と介護
運動ニューロン疾患に対する再生医療の展望

江川斉宏，井上治久 268

人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells：iPSCs〈iPS 細胞〉） 269

ALS におけるワクチン・抗体療法の開発

漆谷

真 275

ディベート 孤発性 ALS における SOD1 の関与は？ 279

グリアを標的とした運動ニューロン疾患の治療戦略

錫村明生 282

ディベート ミ クログリアのサブタイプは存在するか 286

球脊髄性筋萎縮症に対する分子標的治療法の開発

勝野雅央，足立弘明，祖父江元 288

SBMA における非細胞自律性神経変性 292

ALS の治療の現状と展望─臨床治験のレビューを含めて：米国を中心に
ALS に対する緩和医療

三本

博 295

宮川沙織，荻野美恵子 306

その他オピオイドについて 308
terminal sedation について 312

ALS の介護・呼吸器装着・栄養管理

成田有吾 314

制度の問題点と対応―介護職員等によるたんの吸引等 316

ALS に対するリハビリテーション

佐藤裕康，加藤丈夫 323

ALS と運動負荷 325

災害医療における難病対策

和田千鶴，豊島至，青木正志 329

ixCase Study
CASE 1 緩 徐進行性の舌萎縮と四肢の運動・感覚障害，

起立性低血圧を呈する 68 歳男性中村勝哉，吉田邦広，池田修一 336

CASE 2 進 行性の構音・嚥下障害，失語および書字障害を呈する
70 歳女性大久保卓哉，水澤英洋 341

CASE 3 2 か月前から飲み込みにくさ，呂律困難が出現した 35 歳男性CASE 4 頸椎症と ALS の鑑別診断が問題の両上肢筋力低下の 69 歳女性

吉田眞理 346
安藤哲朗，稲垣智則 351

CASE 5 幼 少時から凹足があり，その後，四肢筋力低下，感覚障害，

排尿障害が出現し，緩徐進行性の経過を示した 41 歳男性

雑賀徹，吉良潤一 356

付録
ALS 関連 Web サイト

362

索引

364

【 読者への注意 】
本書では，医薬品の適応，副作用，用量用法等の情報について極力正確な記載を心がけておりますが，常にそれらは変更となる可能性があります．読者には当該医薬品の製造者による最新の医薬品情報（添付文書）を参照することが強く求められます．著者，編者，および出版社は，本書にある情報を適用することによって生じた問題について責任を負うものではなく，また，本書に記載された内容についてすべてを保証するものではありません．読者ご自身の診療に応用される場合には，十分な注意を払われることを要望いたします．

中山書店

x

執筆者一覧（執筆順）

松井利康

防衛医科大学校解剖学講座

岡本幸市

公益財団法人老年病研究所所長

小林 靖

防衛医科大学校解剖学講座

藤田行雄

群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学

佐々木彰一

東京女子医科大学神経内科

坂野晴彦

名古屋大学 PhD 登龍門推進室 / 名古屋大学大学院医学系研究科神経内科

熱田直樹

名古屋大学医学部附属病院神経内科

勝野雅央

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科

野寺裕之

徳島大学病院神経内科

祖父江元

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科

梶 龍兒

徳島大学病院神経内科

斎藤加代子

東 京 女 子 医 科 大 学 附 属 遺 伝 子 医 療 セン
ター / 同大学院先端生命医科学系専攻遺伝
子医学分野

桑原 聡

千葉大学大学院医学研究院神経内科学

久保祐二

東京女子医科大学大学院先端生命医科学系
専攻遺伝子医学分野

岩田信恵

国際医療福祉大学三田病院神経内科

葛原 樹

鈴鹿医療科学大学保健衛生学部医療福祉
学科

宇川義一

福島県立医科大学医学部神経内科学講座

得丸幸夫

得丸医院院長市川博雄

昭和大学藤が丘病院脳神経内科

阿部康二

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科脳神経
内科学

河村 満

昭和大学医学部内科学講座神経内科学部門

森田光哉

自治医科大学医学部内科学講座神経内科学
部門

中野今治

東京都立神経病院院長

大友麻子

東海大学医学部医学科基礎医学系分子生命
科学

豊島靖子

新潟大学脳研究所病態神経科学部門病理学
分野

白川健太郎

浜松医科大学内科学第一（消化器・腎臓・神経内科学分野）講座

高橋 均

新潟大学脳研究所病態神経科学部門病理学
分野

宮嶋裕明

浜松医科大学内科学第一（消化器・腎臓・神経内科学分野）講座

村山繁雄

東京都健康長寿医療センター神経内科・バイ
オリソースセンター（高齢者ブレインバンク）

秦野伸二

東海大学医学部医学科基礎医学系分子生命
科学

高尾昌樹

東京都健康長寿医療センター研究所神経病理学（高齢者ブレインバンク）

横関明男

新潟大学コア・ステーション医歯学系附置
臓器連関研究センター

今福一郎

横浜労災病院神経内科

西澤正豊

新潟大学脳研究所臨床神経科学部門神経
内科学分野

齊藤祐子

国立精神・神経医療研究センター病院臨床
検査部

小野寺理

新潟大学脳研究所生命科学リソース研究センター分子神経疾患資源解析学分野

渡辺保裕

鳥取大学医学部脳神経内科学分野

青木正志

東北大学大学院医学系研究科神経内科学 /東北大学病院 ALS 治療開発センター

中島健二

鳥取大学医学部脳神経内科学分野

鈴木直輝

東北大学大学院医学系研究科神経内科学

xi

割田 仁

東北大学大学院医学系研究科神経内科学 /東北大学病院 ALS 治療開発センター

錫村明生

名古屋大学環境医学研究所神経免疫分野

丸山博文

広島大学大学院医歯薬保健学研究院脳神経
内科学

足立弘明

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科

川上秀史

広島大学原爆放射線医科学研究所分子疫学
研究分野

三本 博

コロンビア大学神経内科 / ALS 研究セン
ター

曽根 淳

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科

宮川沙織

北里大学医学部神経内科学

田中章景

横浜市立大学大学院医学系研究科神経内科
学・脳卒中医学荻野美恵子

北里大学医学部神経内科学

髙橋祐二

国立精神・神経医療研究センター神経内科

成田有吾

三重大学医学部看護学科

郭東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター臨床医工学部門 / 国際医療福祉大学臨床医学研究センター

佐藤裕康

山形大学医学部内科学第三講座（神経内科）

池中建介

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科

加藤丈夫

山形大学医学部内科学第三講座（神経内科）

山中宏二

名古屋大学環境医学研究所病態神経科学
分野

和田千鶴

国立病院機構あきた病院神経内科

小峯 起

理化学研究所脳科学総合研究センター運動
ニューロン変性研究チーム

豊島 至

国立病院機構あきた病院副院長

山下万貴子

東京都医学総合研究所認知症・高次脳機能
分野

中村勝哉

信州大学医学部附属病院遺伝子診療部

長谷川成人

東京都医学総合研究所認知症・高次脳機能
分野

吉田邦広

信州大学医学部神経難病学講座分子遺伝学
部門

横田隆徳

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
脳神経病態学（神経内科学）分野

池田修一

信州大学医学部内科学第三講座（脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

阿部圭輔

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
脳神経病態学（神経内科学）分野

大久保卓哉

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
脳神経病態学（神経内科学）分野

立石貴久

飯塚病院神経内科

水澤英洋

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
脳神経病態学（神経内科学）分野

吉良潤一

九州大学大学院医学研究院神経内科学

吉田眞理

愛知医科大学加齢医科学研究所

江川斉宏

京都大学 iPS 細胞研究所

安藤哲朗

安城更生病院神経内科

井上治久

京都大学 iPS 細胞研究所

稲垣智則

安城更生病院神経内科

漆谷 真

滋賀医科大学分子神経科学研究センター
神経難病治療学分野

雑賀 徹

済生会福岡総合病院神経内科・脳血管内科

伸14

II. ALSの臨床像と診断

II. ALS の臨床像と診断

ALS の神経症候と鑑別診断●古典型 ALS の臨床症候は，下位運動ニューロン症状，球麻痺症状および上位運動ニューロン症状の 3 つの症状から成る．
●脊髄性進行性筋萎縮症，進行性球麻痺，原発性側索硬化症の多くは，ALS と同一の病的過程が異なった表現をとるものと理解され，運動ニューロン疾患と総称される．
●症状の進行は，一側の脊髄の局所的部位から他側へ，解剖学的に連続性をもって節性に水平性に進行することが多く，その後さらに脊髄内での垂直性進行が生じる．
●最近，神経変性疾患の病態仮説として，プリオン様の進展様式が注目されている．すなわち，ALS の病変は初発部位を起点として連続性の進展形式を示すことが多い．
●ALS の亜型には，ヴュルピアン型（flail arm syndrome），偽多発神経炎型（flail leg
syndrome），片麻痺型，多系統病変型（広範型）などがある．
●鑑別すべき疾患として，頸椎症性筋萎縮症（キーガン型），封入体筋炎，多巣性運動性ニューロパチー，キアリ I 型奇形，球脊髄性筋萎縮症などがある．

ALS の概念
筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）は，随意筋を支配する上位（一次）（大脳皮質運動野）および下位（二次）（脊髄前角細胞および脳幹部運動諸核）運動ニューロンが選択的に侵される，進行性の神経変性疾患である．臨床的には，上位運動ニューロンの障害による腱反射亢進な
らびにバビンスキー徴候と，下位運動ニューロンの障害による四肢の筋力低下と筋萎縮，線維束性収縮，および球麻痺症状（延髄 IX・X・XII 核）による嚥下障害，構音障害，舌の筋萎縮がみられる．ただ例外的に，外眼筋や外括約筋は随意筋であるのに侵されない．
一般的には末期になっても感覚障害，
眼球運動障害，膀胱直腸障害および褥瘡がみられず，四大陰性徴候として有名である．その他，小脳症状，パーキンソニズムおよび自律神経障害などもみられない．一般に他覚的感覚障害を欠くが，初期には自覚的なしびれや痛みを伴うことがまれではない．かつては ALS に認知症は伴わないとされてきたが，前頭葉機能障害で特徴づけられる認知機能障害を併発することが報
告 さ れ て い る（ 認 知 症 を 伴 う ALS あ る い は FTLD-MND〈frontotemporal＊1
本 巻 III.「ALS と FTLD」（p.75）参照．
＊2
本巻 IV.「SOD1」（p.150），「TDP-43」（p.166），「FUS /
TLS」（p.173）参照．

lobar degeneration with motor neuron disease〉）＊ 1．ALS の多くは孤発性であるが，最近，孤発性 ALS と思われた症例でも，従来から知られている SOD1のほか，TDP-43，FUS / TLS などの新しい遺伝子異常が続々と発見されている＊ 2．

ALSの神経症候と鑑別診断

ALS の神経症候
古典型 ALS の臨床症候は，下位運動ニューロン症状，球麻痺症状および上位運動ニューロン症状の 3 つの症状から成る．下位運動ニューロン症状のみがみられる場合は脊髄性進行性筋萎縮症（progressive muscular atrophy：，球麻痺症状のみの場
PMA あるいは spinal muscular atrophy IV：SMA IV 型），上位運動ニューロン症
合は進行性球麻痺（progressive bulbar palsy：PBP）
状のみの場合は原発性側索硬化症（primary lateral sclerosis：PLS）と呼ばれる．
PMA，PBP，PLS の多くは ALS と同一の病的過程が異なった表現をとるものと理解され，運動ニューロン疾患と総称される．一般に，PMA と PBP は
2 年以内に上位運動ニューロン徴候が現れて ALS に移行することが多い．

下位運動ニューロン症状
筋力低下，筋萎縮，線維束性収縮，腱反射の低下あるいは消失などがある．
四肢の筋力低下が初発になることが多く（約 60～70％），その分布は左右非対称性で，前角細胞の変性脱落に対応して節性であることが多い．四肢発症
では，最も典型的な場合，一側上肢遠位部の手首より遠位に起始と終始をもつ小手筋（手内筋）から始まるが，下肢遠位部の筋力低下および筋萎縮で始まる場合もあり，上・下肢の初発頻度はほぼ同等であるとの報告もある 1-3）．
線維束性収縮は早期に多くみられ，後期には消失する傾向があるが 1,2），全
経過でみると ALS の 90％に認められる．線維束性収縮は随意筋の至るところでみられるが，多いのは上肢と，顔面では眼輪筋や口の周囲，特に下顎の頤筋である．筋の cramp は初発症状としては 10％に認められ 2），経過とともに減少あるいは消失する．病期が進行すると，つまみ徴候＊ 3 がみられる
ようになる．
■上肢の下位運動ニューロン症状＊3
皮膚をつまんで離すと皮膚の盛り上がりがすぐには元に戻らない．

初期には短母指外転筋と第一背側骨間筋の萎縮が認められるが，小指球筋は保たれる解離性小手筋萎縮（split hand）が認められる 4）．進行期では小指球筋も萎縮して手掌全体が平坦化し，アラン・デュシェンヌの手あるいは“猿手”（1）を呈する．さらに筋萎縮が進行すると，PIP 関節と DIP 関節の屈曲が強まり，
手指が強く屈曲した鉤手あるいは“鷲手”を呈するようになる．
筋萎縮が上行して前腕遠位側に及ぶと，カフス型の筋萎縮と呼ばれる．筋萎縮はさらに進行して対側にも及び，また近位筋にも同様の症状がみられるようになる．初期の段階では，通常，伸筋群と屈筋群の間で筋力低下の程度に相違がみられるが，後期になると，伸筋も屈筋も同様に高度に障害され，関節の拘縮などの合併症が認められる．特に手関節や肩関節によくみられ，手”が生ずる．
指の屈曲性拘縮や肩関節の疼痛性の“frozen shoulder（五十肩）■体軸性の下位運動ニューロン症状
頸部の伸筋群の筋力低下で首下がりが，胸部および上部腰部の傍脊柱筋の筋力低下で脊柱後彎がみられ，また，腹筋の筋力低下で仰臥位からの起き上Memo

解離性小手筋萎縮（split hand）
頸椎症などで尺骨神経が障害されると，尺骨神経支配（C8 ＞ Th1） で あ る 小 指
球筋と第一背側骨間筋は，
通常，一緒に障害される．
他 方，ALS で は， 初 期 の段階では短母指外転筋（正中 神 経 支 配：Th1 ＞ C8）と第一背側骨間筋の筋萎縮がみられても，小指球筋は比較的保たれることが多く，同じ尺骨神経支配でありながら，第一背側骨間筋と小指球筋の筋萎縮の程度に 解 離 が み ら れ る（split
hand）4）．一般に，頸椎症性筋萎縮症では，短母指外転筋は保たれることが多
い．

15

16

II. ALSの臨床像と診断
1 アラン・デュシェンヌの手
A

B

Memo

腹壁反射
ゆっくり腹式呼吸をさせながら，吸気相から呼気相に移行した直後に腹部の外側から内側に向かって刺激を与える．錐体路病変があると腹壁反射はその側で消失するが，肥満者，高齢者，
経産婦，
腹部手術の経験者，
末梢神経障害で腹部の感覚障害を伴う場合には，両側の腹壁反射が消失していることが多い．腹壁反射が消失して いるにもかかわらず，腹直筋反射，肋骨弓反射（肋骨弓をハンマーで叩き，その側の腹斜筋の収縮をみる），恥骨反射などの腹筋反射が亢進しているときは，錐体路障害の可能性が高い．また，腹壁反射は脊髄病変のレベルの決定にも意義がある．すなわち，腹壁の 下方から上方に向かって調べていき，反射を誘発できる部位の直下に，脊髄レベルの錐体路病変が存在すると推定できる．
Memo

軟口蓋反射
片側の口蓋帆を外側から正中に向 けて軽く擦過すると， 両 側 性 に 口 蓋 帆 が 収
縮して 軟口蓋全体が挙上
す る． 両 側 性 の 上 位 運 動
ニューロン障害である偽性球麻痺では，軟口蓋反射は消失する．一側性の舌咽神経障害で軟口蓋の感覚が障害されると，擦過しても軟口蓋反射は出現しない．両側性の下位運動ニューロン障害である球麻痺では，通常，軟口蓋反射は消失しない．

A：手掌側．右手の母指球筋および小指球筋が萎縮して手掌は平坦化している（猿手）．
B：背側側．右手の背側骨間筋の萎縮がみられる．

がりや咳嗽が困難となる．横隔膜の筋力低下による呼吸不全が起こり，しばしば ALS の死因に関与する．呼吸不全は典型的には ALS の末期症状としてみられるが，まれに初発症状のことがある（呼吸筋麻痺型，約 5％）．
■下肢の下位運動ニューロン症状
遠位筋，特に足背屈筋や足首の回旋筋の筋力低下で，足の下垂やつまずきがみられることが多い．筋力低下は上行し，階段の昇降や椅子からの起立などが困難となり，最終的には歩行や起立が不能になる．下肢筋力低下による合併症として，転倒と，下肢から心臓への静脈還流における筋収縮による補助作用の欠如から生ずる浮腫がある．

球麻痺症状
嚥下障害や構音障害がみられる．球麻痺症状で初発する症例では，鼻声などの構音障害が多く，ALS の約 25％の症例でみられ，四肢発症例よりも幾分高齢かつ女性であることが多い 1-3）．口腔内および顔面で症状がみられる
ときは，両側性かつ対称性である．臨床徴候として，舌に筋萎縮（2）や線維束性収縮がみられ，咽頭反射は低下ないし消失する．球麻痺による誤嚥性肺炎から呼吸不全が生じ，しばしば ALS の死因に関与する．

上位運動ニューロン症状
痙性麻痺，四肢腱反射の亢進，病的反射（ホフマン徴候陽性，バビンスキ，クローヌス（間代）なー徴候陽性，腹壁反射消失，挙睾筋反射消失など）どがみられる．両側の皮質核路の障害で下顎反射の亢進，
軟口蓋反射消失（咽＊4嚥下障害や構音障害がみられるが，球麻痺と異なり，舌の筋萎縮および線維束性
収縮はみられない．

頭反射はむしろ亢進することが多い），頭後屈反射出現，強制笑い，強制泣き，
緩徐で努力性である．
偽性球麻痺＊ 4 などがみられる．歩行は痙性麻痺を呈し，

ALSの神経症候と鑑別診断

2 舌の筋萎縮認知機能障害最近，MRI などの画像所見，PET および SPECT，あるいは神経心理などの広い分野からのアプローチで，ALS と前頭側頭葉変性症（FTLD）はしば，言
しば併存し，ALS 患者の約 50％は経過中に人格変化，行動障害（異常）語障害，遂行機能障害などの前頭葉機能障害で特徴づけられる認知機能障害を 併 発 す る こ と が 報 告 さ れ て い る（ 認 知 症 を 伴 う ALS あ る い は FTLDMND）5）．

ALS の陰性徴候
感覚障害，眼球運動障害，膀胱直腸障害，褥瘡の四大陰性徴候が有名である．その他，小脳症状，錐体外路症状，自律神経症状なども認められない．
陰性徴候は，ALS の発症早期ではみられないが，末期では眼球運動障害を発症から比較的早期（約 1.5 年以内）
伴う症例がある．特に，臨床経過が速く，に人工呼吸器の装着に至る症例の中には，早期から眼球運動障害をはじめ感覚障害や自律神経障害を伴い，運動系を超えて広範囲の病変を呈する一群が．
ある（広範型 ALS）

臨床経過
症状の進行は，典型的には一側の局所的部位から他側へ，たとえば一側の頸髄から対側の頸髄へというように，解剖学的に連続性をもって節性に水平性の進行をすることが多く，脊髄内での上下方向への進行や頸髄から脳幹部への進行などの垂直性進行よりも，より早期に起こるのが通常である 6,7）．
上肢の筋力低下の進行は下肢よりも速く，球麻痺の進行は四肢の筋力低下や呼吸障害よりもより緩徐である．近年，神経変性疾患の病態仮説として，
プリオン様の進展様式が注目されている 8）．すなわち，球麻痺発症例では球麻痺から上肢さらに下肢へ進展，下肢発症例では下肢から上肢さらに球麻痺へ進展，上肢発症例では上肢から球麻痺あるいは下肢へと両方向へ進展し，

17

18

II. ALSの臨床像と診断
3 flail arm syndrome
A

B

A：正面像．両側の上腕二頭筋，上腕三角筋，腕橈骨筋などに萎縮が認められる．
B：背面像．両側の三角筋，上腕三頭筋，棘上筋および棘下筋などに萎縮が認められる．

ALS の病変は初発部位を起点として連続性の進展形式を示すと報告されている．一方，球麻痺発症例でも上肢をスキップして下肢に症状が出現した症例，
逆に下肢発症例で上肢をスキップして球麻痺症状が出現した症例など，中間の髄節を不連続にスキップする症例も少なからずみられる（10～20％）7,8）．
以上のことから，ALS の髄節を越えた病変進展は，近接する細胞間での進展様式だけでは説明できず，ALS の病変の進展様式に関しては multiple
hits などの発症機序の可能性も含め，今後さらに検討を要する．一般に，PLS は古典型 ALS よりも進行がより緩徐で，平均生存期間が 10 年以上の症例も多い．PMA も古典型 ALS に比較して発症年齢は低く，男性にやや多く，
平均生存期間が長い．古典型，特に痙性の強い症例は，筋萎縮の強い症例や球麻痺型よりも経過が長い．

ALS の亜型
ヴュルピアン型（flail arm syndrome，brachial amyotrophic diplegia）
両上肢近位部および肩甲帯（特に棘上筋，棘下筋，三角筋）に筋力低下，筋萎縮が限局する特異な筋萎縮の分布を示す（3）9）．両下肢は正常なことが多く，しばしば末期まで異常がみられない．お辞儀をしたときに両手がだ
らりと下がり，オランウータンの仕草によく似ているため，オランウータン
徴候ともいわれる．古くは Vulpian が指摘した肩甲上腕型脊髄性進行性筋萎縮症（formescapulo-humérale）（ヴュルピアン型）に一致するが，最近では
Memo

ﬂail arm syndrome10），brachial amyotrophic diplegia11），dangling arm sign，man-

man-in-the-barrel
syndromein-the-barrel syndrome などと呼称される．

前大脳動脈と中大脳動脈の watershed infarction（分水嶺梗塞）で生じる両上肢麻痺に対して名づけられた名称であるが，橋底部病変でも同様の症状を呈す
ることがある．

運動ニューロン疾患の約 2.5～11％にみられ 10-13），発症平均年齢は 53.3～
62.6 歳で，古典型 ALS と差異はない．一般的には，四肢に線維束性収縮がみられる症例が多いが，経過とともに筋力低下や筋萎縮は上肢遠位部にも及び，球麻痺症状や胸鎖乳突筋の障害がみられる症例もある．長期経過症例では，上肢の下垂によって生ずる肩関節の亜脱臼が必発所見である．腱反射は上肢ALSの神経症候と鑑別診断

では低下あるいは消失し，下肢では正常のことが多い．通常，初期の段階ではバビンスキー徴候などの病的反射はみられないが，経過とともにバビンスキー徴候が時にみられることもある．女性に比較して男性に多い（男女比 6：
4から9：1，ALS では 3：2）のが特徴である 10-13）．予後に関しては，古典型
ALS に比較して臨床経過がより長く（平均 57 か月，ALS は平均 39 か月），10
年を超える症例もあり，一般的に古典型 ALS より良好との報告が多いが 11-13），
必ずしも良好とはいえないとの報告もある 10）．頸椎症性筋萎縮症（キーガン〈Keegan〉型）や球脊髄性筋萎縮症（ケネディ・オルター・スン症候群）などとの鑑別が必要である．

偽多発神経炎型（flail leg syndrome）
片側の下肢遠位から筋力低下と筋萎縮が始まり，古典型 ALS や球麻痺型に比較してきわめて緩徐に進行し 14），やがて両側に及ぶ下位運動ニューロ
ン障害が優位なタイプであるが，初めから弛緩性対麻痺を呈することもある．
症状は総腓骨神経支配領域の障害で始まる．すなわち，下肢遠位部とくに下腿前外側の筋萎縮のため垂れ足を呈し，鶏歩と呼ばれる歩行障害を伴う．筋萎縮はさらに下腿後面から大腿部に進行して，やがて反対側にも及ぶ．下肢
遠位部の腱反射は減弱あるいは消失し，足底反応は無反応型を呈するが，症状の進行に伴い，下肢近位部あるいは上肢に腱反射の亢進や病的反射などの錐体路徴候がみられることも多い．初期には線維束性収縮は目立たないが，最盛期にはみられることが多い．
，
pseudoneuritic variant15），Marie-Patrikios form（マリー - パトリキオス型）
peroneal form of ALS，偽多発神経炎型などと呼ばれていたが，最近は ﬂail
leg syndrome と呼称されることが多い．平均発症年齢は 55.0 ～ 65.0 歳で，古典型 ALS と有意差がない．頻度は ALS 症例の 3.0 ～ 13.0％とばらつきがみられ，ほとんど男女差はみられない 12,13）．平均生存期間は，古典型 ALS，
進行性筋萎縮症（四肢型），球麻痺型，ﬂail arm syndrome のいずれと比較しても，有意に長いとの報告が多いが，古典型 ALS と比較して差を認めなかったとの報告や，比較的急速な臨床経過をとる症例の報告もみられるなど，生存期間や予後に関しては一致をみない 12,13）．

片麻痺型
長期間にわたって四肢の筋力低下および筋萎縮の左右差が著明で，病変が片側に優位なきわめてまれなタイプである．臨床経過は古典型 ALS と大きな変わりはない．病理像は，脊髄レベルで前角細胞の変性脱落の程度に左右差がみられるほかは，ALS と同様である．

多系統病変型（広範型）
発症後比較的急速に進行し，臨床的症状および病理学的所見が運動系を超えて広範な部位にみられる．臨床的には，①発症年齢は若年から高齢者まで

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20

II. ALSの臨床像と診断
ALSと頸椎症との鑑別のポイント①感 覚障害：ALS では他覚的感覚障害はみられないが，は上位頸髄に存在するため，その出現は頸髄上部より

頸椎症では病変レベルに一致した自覚的および他覚的中枢の錐体路病変を示している．ALS では一般にこれ感覚障害が症例の 90％でみられる．

らの病的反射がみられるが，通常，頸椎症ではみられ②線維束性収縮（fasciculation）：ALS では顔面や四肢で約 90％の頻度でみられるが，頸椎症で線維束性収縮がみられることはほとんどない．
③解 離性小手筋萎縮（split hand）：ALS で特徴的にみない．
⑤頸部筋の筋力低下：頸椎症性筋萎縮症では上位頸髄レ
ベルは障害されないため頸部筋の筋力は保たれるが，
ALS では障害されるために頸部筋の筋力低下をきた
す．

られる．
④上位運動ニューロン症状（錐体路徴候）：下顎反射の中⑥短期間での体重減少：ALS 患者ではしばしば短期間に

枢は橋の三叉神経核であることから，亢進していると急激な体重減少を伴うことが多い．体重減少は筋萎縮

きは，橋の三叉神経運動核より上位の運動ニューロンに伴う筋量の減少のみでなく，代謝の亢進も原因とし（皮質球路）障害を示唆する．また，頭後屈反射の中枢て考えられている．

みられる，②男性が圧倒的に多い，③一般に経過が速く，気管切開までの期間が 1.5 年以内である，④人工呼吸器装着後，眼球運動障害がみられる，⑤
感覚障害や自律神経症状がみられる，などの特徴がある．

鑑別診断
鑑別すべき疾患には，変形性頸椎症（キーガン型），封入体筋炎，多巣性
運動性ニューロパチー，キアリ I 型奇形，球脊髄性筋萎縮症，クーゲルベル
ク・ウェランダー病，重症筋無力症，多発筋炎，平山病，脊髄空洞症などがある．

変形性頸椎症
変形性頸椎症では，感覚障害（約 90％）や筋力低下，筋萎縮などの症状が緩徐に進行し，以後停止性になることが多いが，しばしば比較的急速（数か月以内）に筋萎縮が出現する．また，症状の発現が体位や姿勢と関連しており，頸部の伸展や屈曲などの運動で上肢あるいは手指にしびれや疼痛が出現することが多い．さらに，変形性頸椎症では，臥上安静で症状の軽快をみることが多いが，ALS では安静による症状の改善はみられない．ALS と異なり，変形性頸椎症では，球麻痺症状がみられることはない．キーガン 型の頸椎症性筋萎縮症は，硬膜下で C4，C5，C6，特に C5 と C6 の前根のみ＊5
ヒト頸髄では後根付着部が前根付着部より半髄節ほど上方にずれて存在し，椎間孔入口部でも前根と後根の間に上下のずれがある．

が障害される＊ 5 頸椎症の特殊なタイプで，棘上筋，棘下筋，三角筋，上腕二頭筋，腕橈骨筋などの上肢近位部や肩甲帯（上肢帯）の筋力低下や筋萎縮など，下位運動ニューロン症状のみを呈する 16）．腱反射の亢進やバビンス
キー徴候などの上位運動ニューロン症状（錐体路徴候）がみられず，下位運動ニューロン症状と上位運動ニューロン症状との間に解離がみられるため，
dissociated motor loss（解離性運動障害）と呼ばれる．キーガン型の頸椎症性筋萎縮症では，ヴュルピアン型脊髄性進行性筋萎縮症との鑑別が困難なこと

ALSの神経症候と鑑別診断もあるが，ALS では経過とともに運動障害が下肢にも及び，球麻痺症状や上位運動ニューロン症状が認められる点が異なる．

封入体筋炎
50 歳以降の男性の発症が多く，緩徐進行性の非対称性の筋力低下（近位筋および遠位筋）および球麻痺症状（嚥下障害）（30～60％）がみられる．
ALS では上肢で初期に解離性小手筋萎縮（split hand）がみられ，下肢では遠位筋の筋力低下がみられるのに対して，封入体筋炎では上肢で手指および手首の屈筋優位の筋力低下，特に長母指屈筋の筋力低下がみられ，下肢では大腿屈筋よりも大腿四頭筋優位に筋力低下がみられるのが特徴である．

多巣性運動性ニューロパチー（multifocal motor neuropathy）
multifocal demyelinating neuropathy with persistent conduction block あるいは
motor neuropathy with multiple conduction block などとも呼ばれ，運動性末梢神経障害を起こす緩徐進行性の自己免疫疾患である．好発年齢は平均 40 歳
（20～50 歳）で，末梢性の運動神経に神経伝導ブロックが多発性に起こるために，非対称性，多巣性の筋力低下が末梢神経領域，特に上肢の遠位筋に起こり，また，cramp や線維束性収縮がみられる．感覚神経は障害されず，
ALS に類似するが，ALS（軸索障害）と異なり，筋力低下の割には筋萎縮が目立たない（脱髄性）特徴がある．

キアリ I 型奇形
小脳扁桃が大後頭孔に嵌頓して延髄を背側から圧迫することで，嚥下障害
や構音障害などの球麻痺症状が出現するが（舌の萎縮はみられない）17），さらに延髄が背側から強く圧迫されると舌萎縮を伴うことがあり，進行性球麻痺と酷似し鑑別が困難となることがある．キアリ I 型奇形は手術で症状が改善するので，球麻痺症例では脳幹部の矢状断での MRI 検査をして鑑別する必要がある．

球脊髄性筋萎縮症（ケネディ・オルター・スン症候群）
20～40 歳代の男性に発症し，伴性劣性遺伝形式をとり緩徐進行性である．
四肢近位筋優位および顔面筋の筋力低下・筋萎縮・線維束性収縮などの下位運動ニューロン症状，球麻痺症状，女性化乳房，手指振戦などがみられるが，ALS と異なって上位運動ニューロン徴候はみられない．ALS と比較して進行はきわめて緩徐で，予後は良い．
（佐々木彰一）21

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II. ALSの臨床像と診断
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アクチュアルのう

しんけいしっかん

りんしょう

脳・神経疾患の臨床

すべてがわかる ALS（筋萎 縮 性側索硬化症）・
き ん い しゅく せ い そ く さ く こ う か しょう

う ん

ど う

し っ

か ん

運動ニューロン疾患

2013 年 6 月 10 日

初版第 1 刷発行 ©〔検印省略〕

シリーズ総編集

辻 省次

専門編集

祖父江元

ぶ

え げん

発行者

平田

直

つじ

発行所

そ

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本文デザイン

藤岡雅史（プロジェクト・エス）

編集協力

株式会社学樹書院

DTP 作成有限会社ブルーインク

装丁

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ISBN 978-4-521-73443-9
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