本研究成果は論⽂掲載先である Science Immunology から
以下の通り報道解禁設定があります。
TV・ラジオ・WEB：4 ⽉ 1 ⽇（⼟）午前 3 時（⽇本時間）
新聞：4 ⽉ 1 ⽇（⼟）朝刊（⽇本時間）

2023 ⽉ 3 ⽉ 22 ⽇

分野：⽣命科学・医学系
キーワード：⾃⼰免疫疾患、関節リウマチ、B 細胞、COMMD3/8 複合体、セラストロール

⾃⼰免疫疾患の新しい治療ターゲットを発⾒−免疫制御因⼦ COMMD3/8 複合体を標的とした治療薬開発の可能性−【研究成果のポイント】
u 免疫制御因⼦ COMMD3/8 複合体が⾃⼰免疫疾患の病態の悪化に関わることを発⾒
u ⽣薬の薬効成分であるセラストロールが COMMD3/8 複合体の働きを抑えることで、⾃⼰免疫疾患の病態を改善することを発⾒
u 本研究成果は COMMD3/8 複合体を標的とした⾃⼰免疫疾患の新しい治療薬の開発に直結する
概要
⼤阪⼤学免疫学フロンティア研究センターの鈴⽊⼀博 教授と⽩井太⼀朗 特任研究員（常勤）らの研究グループは、免疫制御因⼦
COMMD3/8（コムディー・スリー・エイト）複合体が⾃⼰免疫疾患※1の病態の悪化に関わることを⾒出すとともに、COMMD3/8 複合体の働きを抑える化合物を同定し、COMMD3/8 複合体が⾃⼰免疫疾患の新たな治療ターゲットになり得ることを明らかにしました。
COMMD3/8 複合体は、COMMD3 と COMMD8 というタンパク質から構成され、免疫細胞の移動の制御に関わっています。研究グルー
プのこれまでの研究から、COMMD3/8 複合体が B 細胞※2 の移動を促すことにより、免疫応答を強める働きをすることが⽰されています。
しかし、COMMD3/8 複合体が⾃⼰免疫疾患の病態においてどのような役割を果たしているのかについては、解明されていませんでした。
今回、研究グループは、代表的な⾃⼰免疫疾患である関節リウマチと同様の症状を呈するマウス（関節リウマチモデルマウス）において、
図 1. セラストロールと COMMD3/8 複COMMD3/8 複合体が病態の進⾏を促すことを突き⽌めました。さら合体の相互作⽤に、COMMD3/8 複合体の働きを抑える化合物としてセラストロールを同定し（図 1）、セラストロールが関節リウマチモデルマウスの病態を改善することを⽰しました。本研
究は、COMMD3/8 複合体を標的とした⾃⼰免疫疾患の新たな治療薬の開発につながると期待されます。
本研究成果は、⽶国科学誌「Science Immunology」に、4 ⽉ 1 ⽇（⼟）午前 3 時（⽇本時間）に公開されます。

研究の背景免疫系は本来、病原体などの異物に反応し、それらを排除すること（免疫応答）によって私達の体を守る仕組みです。効果的な免疫応答を引き起こすためには、体内の免疫細胞が適切なタイミングで適切な場所に移動することが必要不可⽋です。⼀⽅、免疫系の異常により免疫応答の⽭先が⾃⼰の組織に向かい、組織の機能が障害されてしまうことがあります。このような病気を⾃⼰免疫疾患と呼びますが、⾃⼰免疫疾患の病態においても免疫細胞の移動が重要な役割を果たしています。COMMD3/8 複合体は、鈴⽊教授らの研究グループによって同定された分⼦であり、免疫細胞の移動をつかさどるケモカイン受容体※3 のシグナル伝達に関わっています。研究グループのこれまでの研究から、COMMD3/8 複合体が免疫細胞の⼀種である B 細胞の移動を促すことにより、免疫応答を強める働きをすることが⽰されています。しかし、COMMD3/8 複合体が⾃⼰免疫疾患の病態においてどのような役割を果たしているのかについては、解明されていません
でした。
研究の内容
今回、研究グループは、代表的な⾃⼰免疫疾患である関節リウマチと同様の症状を呈するマウス（関節リウマチモデルマウス）を⽤いて、COMMD3/8 複合体の⾃⼰免疫疾患の病態における役割について研究しました。関節リウマチモデルマウスの体内で COMMD3/8 複合体を⽋損させると、関節炎の進⾏が抑えられたことから（図２A）、COMMD3/8 複合体が⾃⼰免疫疾患の病態の悪化に関わることが明らかになりました。これにより、COMMD3/8 複合体の働きを抑える薬剤が⾃⼰免疫疾患の治療薬になる可能性が⽰唆されたことから、COMMD3/8 複合体の働きを抑える化合物を探索した結果、セラストロールという化合物を同定しました。セラストロールは、抗炎症性の⽣薬ライコウトウ※4 の主要な薬効成分ですが、その薬理作⽤のメカニズムは⼗分に解明されていませんでした。セラストロールを関節リウマチモデルマウスに投与することによって、COMMD3/8 複合体を⽋損させた場合と同様に関節炎の進⾏が抑えられたことから（図 2B）、セラストロールが COMMD3/8 複合体を標的として⾃⼰免疫疾患の病態を改善することがわかりました。

図 2. COMMD3/8 複合体の⽋損（A）およびセラストロール（B）が関節リウマチモデルマウスの関節炎の重症度に及ぼす影響

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）
今回の研究から、COMMD3/8 複合体が⾃⼰免疫疾患の治療ターゲットになり得ることが明らかになりました。また、本研究は、セラストロールが COMMD3/8 複合体を標的分⼦として抗炎症作⽤を発揮することを明らかにし、セラストロールの薬理作⽤のメカニズムを分⼦レベルで解明した点においても有意義です。
COMMD3/8 複合体の働きを抑える化合物としてセラストロールが同定されたことから、セラストロールを起点（リード化合物）とする COMMD3/8 複合体の阻害剤の開発が可能になります。したがって、本研究成果は、COMMD3/8 複合体を標的とした⾃⼰免疫疾患の新たな治療薬の開発に直結します。

特記事項
本研究成果は、2023 年 4 ⽉ 1 ⽇（⼟）午前 3 時（⽇本時間）に⽶国科学誌「Science Immunology」（オンライン）に掲載されます。
タ イ ト ル ： “ Celastrol suppresses humoral immune responses and autoimmunity by targeting theCOMMD3/8 complex”
著者名：⽩井太⼀朗 1,2，中井晶⼦ 1,3，安藤恵美⼦ 1，藤本潤 1,4，Sarah Leach1，有森貴夫 5，肥後⼤輔 6，Floris J. van Eerden7,8，Janyerkye Tulyeu9,10，Yu-Chen Liu11，奥崎⼤介 10,11,12，村⼭正承 13，宮⽥治彦 14，
布村⼀⼈ 15，Bangzhong Lin15，⾕昭義 15，熊ノ郷淳 4,10,16,17，伊川正⼈ 10,14，James B. Wing9,10，Daron M.
Standley7,8,10，⾼⽊淳⼀ 5,17，鈴⽊⼀博 1,2,3,10*（* 責任筆者）
所属：
1. ⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室
2. ⼤阪⼤学 ⼤学院医学系研究科
3. ⼤阪⼤学 微⽣物病研究所 免疫応答動態分野
4. ⼤阪⼤学 ⼤学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学
5. ⼤阪⼤学 蛋⽩質研究所 分⼦創製学研究室
6. サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社
7. ⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 免疫システム学研究室
8. ⼤阪⼤学 微⽣物病研究所 ゲノム情報解析分野
9. ⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター ヒト単⼀細胞免疫学研究室
10. ⼤阪⼤学 感染症総合教育研究拠点
11. ⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター ヒト免疫学（単⼀細胞ゲノミクス）研究室
12. ⼤阪⼤学 微⽣物病研究所 遺伝情報実験センター
13. 関⻄医科⼤学 附属⽣命医学研究所 モデル動物部⾨
14. ⼤阪⼤学 微⽣物病研究所 遺伝⼦機能解析分野
15. ⼤阪⼤学 ⼤学院薬学研究科 附属化合物ライブラリー・スクリーニングセンター
16. ⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 感染病態学研究室
17. ⼤阪⼤学 先導的学際研究機構 ⽣命医科学融合フロンティア研究部⾨
DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324
本研究は AMED ⾰新的先端研究開発⽀援事業ソロタイプ（「⽣体組織の適応・修復機構の時空間的解析による⽣命現象の理解と医療技術シーズの創出」研究開発領域）、免疫アレルギー疾患実⽤化研究事業、創薬基盤推進研究事業、創薬等先端技術⽀援基盤プラットフォーム、JSPS 科学研究費補助⾦（基盤研究 A、基盤研究 B、基盤研究 C、若⼿研究）、JST ムーンショット型研究開発事業、武⽥科学振興財団、かなえ医薬振興財団、中外製薬株式会社の⽀援を受けて⾏われました。
⽤語説明※1 ⾃⼰免疫疾患
本来は病原体などの異物に反応する免疫系が、⾃⼰の組織に反応して炎症を引き起こすことにより、組織の機能が障害される病気。代表的な⾃⼰免疫疾患として、関節リウマチや全⾝性エリテマトーデスがある。
※2 B 細胞リンパ球の⼀種。抗原を認識すると活性化し、形質細胞に分化すると抗体を産⽣する。

※3 ケモカイン受容体
細胞を誘引する活性をもつサイトカインであるケモカインの受容体。ケモカインが細胞表⾯のケモカイン受容体に結合すると、細胞内にその信号（シグナル）が伝達され、細胞がケモカインの存在する⽅向に移動する。
※4 ライコウトウ
炎症性疾患の治療に⻑年使⽤されてきた⽣薬。臨床試験において関節リウマチに有効であることが⽰されている。セラストロールはライコウトウの主要な薬効成分の⼀つとされている。
参考 URL
⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室 ホームページ
https://ird.ifrec.osaka-u.ac.jp/
本件に関する問い合わせ先＜研究に関すること＞
鈴⽊ ⼀博（すずき かずひろ）
⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室 教授
TEL: 06-6879-4939
FAX: 06-6879-4938
E-mail: ksuzuki@ifrec.osaka-u.ac.jp＜報道に関すること＞
坂野上 淳（さかのうえ じゅん）
⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 企画室 特任教授
TEL: 06-6879-4273
Email: j-sakano@ifrec.osaka-u.ac.jp