乳がん術後内分泌治療薬の副作用と対応

乳癌補助内分泌療法の種類
閉経前 タモキシフェン(TAM)±LH-RH アゴニスト

閉経後 タモキシフェン(TAM) トレミフェン(TOR) アロマターゼ阻害剤
・レトロゾール・アナスロゾール
・エキセメスタン

2

閉経前

内分泌療薬の作用機序
エストロゲン

FSH/LH

卵巣

LHRHa

TAM
LHRH

下垂体

視床下部

アロマターゼ
ACTH

閉経後

TAM

脂肪アンドロゲン

副腎

エストロゲンAIs
TAM: タモキシフェン
Ais: アロマターゼ阻害剤

乳癌補助内分泌療法エビデンス
閉経前 タモキシフェン(TAM)±LH-RH アゴニスト

閉経後 タモキシフェン(TAM) トレミフェン(TOR) アロマターゼ阻害剤
・レトロゾール・アナスロゾール
・エキセメスタン

 TAMよりも 優先してAI剤を使用するほうが無再発生存率（15%程度）を改善。
対側乳癌約40－50％減少。
（生存率に与える影響は定かでない）
TAM先行例でのＡＩ剤のswitchは無再発生存、生存率を改善
4

TAMとAIsの主な副作用

AIs

TAM
血栓症
婦人科系症状関節痛
Hot flash骨粗鬆症／骨折

高コレステロール血症

5

有害事象
アリミデックス群(n = 3,092)
1,102 (36)394 (13)578 (19)599 (19)
1,104 (36)167 (5)110 (4)130 (4)64 (2)
87 (3)48 (2)
189 (6)79 (3)＜＜

ホットフラッシュ
悪心、嘔吐
疲労感
不安
関節痛など
性器出血
膣分泌
虚血性心疾患
虚血性脳血管障害
静脈血栓症
深部静脈血栓症
白内障
手根管症候群 †TAM群(n = 3,094)＜＜＜＜

1,263 (41) p＜0.0001
358 (12)544 (18)555 (18)915 (30) p＜0.0001
319 (10) p＜0.0001
409 (13) p＜0.0001
106 (3)91 (3) p=0.03
141 (5) p=0.0004
75 (2)
218 (7)22 (1)ATAC Trialists’ Group: Lancet Oncology 9(1): 45-53 (2008) Webtable6

“骨粗しょう症7腰椎BMDに対するエストロゲン抑制の影響
閉経

最大骨塩量

LS-BMD, g/m2-

エストロゲンを抑制する乳癌治療は、骨代謝回転の亢進をもたらし、骨量が減
少し骨折リスクが増大する

正常----

0

骨折危険域

思春期
I

10I

20

I

I

30

I

4050

I60

I70

Age, years
LS = Lumbar spine; BMD = Bone mineral density; SD = Standard deviation.
Hadji P, et al. Frauenarzt. 2005;47:1000-1005.

Kalder and Hadji EBCC 2008 abs #101

8

骨折率の経時的変化
アリミデックス群の骨折率は投与期間中は、TAM群より有意に高く、投与終了後はTAM群と有意差がなかった
4TAM (T)IRR=1.55 (1.31–1.83) p<0.0001

アリミデックス (A)3年間骨折 2率（％） 1

IRR=1.03 (0.81–1.31) p=0.79
00At risk:
AT

12

3

4

5

67

8

9

2,306
2,208

2,077
2,000

1,713
1,645

702
659

追跡期間 (年)
2,984
2 976

2,859
2,824

IRR, incidence rate ratio

2,745
2,699

2,6402,572

2,4962,419

ATAC Trialists’ Group: Lancet Oncology 9(1): 45-53 (2008)9若年成人比較％（YAM＝Young Adult Mean）：
若年齢の平均BMD値（基準値）を100％として、被験者BMD値と比べて％をだしたもの。
正常

YAMの80％以上

骨減少症

YAMの70～80％

骨粗鬆症

YAMの70％未満

Tスコア： 若年齢の平均BMD値（基準値）を0として、標準偏差を1SDとして指標を規定した値をいう。骨粗鬆症診断基準に用いられる。
正常

Tスコアが－1SD以上

骨減少症

Tスコアが－1 ～ －2.5SD

骨粗鬆症

T スコアが－2.5 以下＊ 標準偏差：SD（standard deviation）

10骨粗鬆症治療ガイドライン

11- 1.0 - 2.5

andNoneorBaseline TS12

“関節痛・こわばり13AIではTAMより関節痛を生じやすい
StudyFU(MO)AIRef.
DrugEventAI vs Ref. (%)

P

ATAC

68

ANA

TAM

Arthralgia

35.6 vs 29.5

<0.0001

BIG 1-98

26

LET

TAM

Arthralgia

20 vs 13.5

<0.001

IES

55

EXE

TAM

Arthralgia

20.8 vs 15.1

<0.0001

Arthritis

17.5vs 14.6

0.008

ABCSG/A
RNO

28

ANA

TAM

Arthralgia

NR

NR

MA-1730

LET

Placebo

Arthralgia

25 vs 21<0.001EXE

TAM

Arthralgia

1.0 vs 0.5

NR

NSABP

TAMでも関節痛結構あり

頻度：20～40％

発生時期：治療開始後2－3か月以内が多い
部位： 主には手指関節、手関節、膝関節
他には腕、足関節、骨盤、大腿骨、脊椎など
症状： こわばり、うずき、痛みなど
多くは両側性起床時に気付き(活動し始め）、その後活動で改善
ばね指、手根管症候群
多くはgrade2以下（症状はあるが日常生活に支障がない）

鑑別： 閉経後女性の20－57％に関節の変性病変や非特異的な筋肉、関節痛があり
 関節炎： 関節の炎症性変化（構造変化、CRP上昇など伴う）
 関節症：結合組織や線維組織の異常増殖を伴う

経過：10－20％に投薬中断、中止の報告あり。
Compliance上問題となりうる
数か月で症状緩和することも多い

鎮痛剤、AI剤、TAM間のローテーション、漢方薬など

ANA あるいはTAM服用3か月時のJoint symptomの有無と再発率

 ATAC trial のレトロスペクティブ解析
 対象
ＨＲ陽性、エントリー時にjoint およびvasomotor symptomなし

・ANA : 1967 (←3125)
・TAM : 1997 (←3116)
ANA、TAMともに関節症状あれば再発率は35～45％減少
Lancet Oncol 2008;9:1143-48

“脂質異常18高コレステロール血症の発生
TAMよりAIの方が高い傾向
StudyFU(mo)AI

RefEvent

AI vs Ref (%)

RR

P Value

ATAC

68

ANA

TAM

Hyperchol.

9 vs 3.5

2.57

NR

BIG 1-98*26

LET

TAM

All grades

43.5 vs 19.1 (50.6 vs 24.6†)

2.28

NR

IES

31

EXE

TAM

NR

ABCSG-8/
ARNO 95

28

ANA

TAM

NR

ITA

36

ANA

TAM

Lipid metabolism
disorders

9.3 vs 4.0

2.33

0.04

MA.1730LET

PLC

All grades

16 vs 16

1.00

0.79

†51-mo monotherapy update* As per protocol , patients with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN: 5.4% letrozole vs 1.2% tamoxifenArimidex® (anastrozole) PI; Boccardo et al. J Clin Oncol. 2005;23:5138; Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081; Goss et al.
J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262; Jakesz et al. Lancet. 2005;366:455; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At:
http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf.
Pritchard K . St.Gallen 2007 Satellite symposium

19患者さんへの指導 TAM, TOR 剤内服時
静脈血栓症（５％）（特に左下肢側）脳梗塞、網脈静脈閉塞症（視力低下）等 指 脱水注意
性器出血や帯下多い（10%)など 指 婦人科検診勧める
ホットフラッシュ（40％） 漢方薬（可能なら）体重増加、脂肪肝、中性脂肪増加 指 食事・運動指導など

 AI剤内服時
関節痛(36%) 日常生活不可？（ボタンがけ出来ないなど）
指 運動することで改善多い、結構漢方薬効く骨粗鬆症 骨密度チェック 指 ガイドラインに沿った対応
高脂血症
20



乳がん治療と漢方薬

告知時： 抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、加味帰脾湯、補中益気湯
術後：① 皮下出血、血腫：
桂枝茯苓丸、通導散、地打撲一方② リンパ漏、リンパ浮腫：
五苓散、桂枝茯苓丸、柴苓湯、黄連解毒湯など③ ホルモン治療時の更年期症状
加味逍遥散、桂枝茯苓丸、当帰芍薬散、桃核承気湯、半夏厚朴湯④ ホルモン治療の関節痛（麻黄、附子、防己）
麻杏よく甘湯、防己黄耆湯、桂枝加朮附湯など⑤ 化学療法時：
パクリタキセルのしびれ：牛車腎気丸、人参養栄湯、麻杏よく甘湯
疲れ、食欲不振：補中益気湯、六君子湯 血球減少：十全大補湯、加味帰脾湯
口内炎、舌痛症：半夏瀉心湯、補中益気湯