日本皮膚科学会ガイドライン

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
メラノーマ診療ガイドライン 2019
公益社団法人日本皮膚科学会
一般社団法人日本皮膚悪性腫瘍学会
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマ診療ガイドライングループ）
中村泰大1

浅井

純2

井垣

浩3

猪爪隆史4

並川健二郎5

林

福島

聡7

藤村

卓8

伊東孝通9

今福惠輔10

田中亮多11

寺本由紀子1

皆川

茜12

宮川卓也13宮下

和田

古賀弘志12

菅谷

第1章

梓7

悪性黒色腫（メラノーマ）診療ガイ

ドラインについて
1．本ガイドラインの目的

誠2

礼人6
誠14

2．改訂の目的
本邦のメラノーマガイドラインはメラノーマ，有棘細胞癌，乳房外 Paget 病，基底細胞癌を 4 つの皮膚悪1）性腫瘍を取り扱う「皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン」

本ガイドラインの主たる目的は，本邦における皮膚として 2007 年 11 月に出版された．以後 2015 年 1 月にメラノーマ患者の治療成績の向上および生活の質の向第 2 版2）として改訂され出版されている．メラノーマに上を目指して，皮膚メラノーマ診療に関わる臨床的な関しては，今日までダーモスコピーやセンチネルリン

疑問に対する推奨を明らかにすることである．メラ

パ節生検などの新たな診断技術や手技の導入による低ノーマは予後不良な疾患であるが，その克服を目指し侵襲化，術後補助療法や進行期治療としての新規薬物て診断や治療に関するさまざまな研究成果も近年多数

療法の導入などが相次いでおり，実臨床に即した指針

報告されている．これらの研究成果をもとに本邦におの提供のためには，数年単位でのガイドライン改訂がけるメラノーマ診療の現状に即した診療指針の策定が必要と考えられる．今回も第 2 版の出版より約 4 年を必要とされている．本ガイドラインは，メラノーマの経て，2019 年 7 月に第 3 版が出版されることとなり，スクリーニングから，診断・治療に関わる医療従事者

日本皮膚科学会より委嘱をうけた関係学会や各領域のや市民に診療指針を提供し，メラノーマ患者やその疑第一人者からなる改訂委員によって，メラノーマについのある人々に対する効果的・効率的な診療を体系化

いての多方面からの文献を十分に検討し，体系化されするとともに，本邦における効率的な保険医療を確立た指針を作成することに努めた．

することを目指している．
1）‌埼玉医科大学国際医療センター皮膚腫瘍科・皮膚科（メラノーマ診療ガイドライン代表委員）
2）京都府立医科大学皮膚科
3）国立がん研究センター中央病院放射線治療科
4）山梨大学皮膚科
5）国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科
6）順天堂大学医学部附属浦安病院形成外科・再建外科
7）熊本大学皮膚科・形成再建科
8）東北大学皮膚科
9）九州大学皮膚科
10）北海道大学皮膚科
11）筑波大学皮膚科
12）信州大学皮膚科（古賀弘志：統括委員）
13）東京大学皮膚科
14）国際医療福祉大学皮膚科（委員長）

3．本ガイドラインの適応が想定される対象者，および想定される利用対象者
本ガイドラインは皮膚メラノーマの存在が疑われる
患者，皮膚メラノーマと診断された患者を対象集団とした．対象の性別，病期や重症度，合併症の有無などは限定せず，臨床現場で広く遭遇するであろう患者状況を想定して作成した．なお，皮膚以外の臓器原発のメラノーマは本ガイドラインの適用外とする．想定される利用者は，メラノーマ診療に当たるすべての臨床医，看護師，薬剤師，その他の医療従事者を含む医療チーム，医療政策決定者である．また，一般臨床医が日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1759

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
別表 1

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマグループ）委員

委員長

国際医療福祉大学皮膚科

菅谷

統括委員

信州大学医学部皮膚科学教室

古賀弘志

作成委員（代表委員）

埼玉医科大学国際医療センター皮膚腫瘍科・皮膚科

中村泰大

京都府立医科大学皮膚科

浅井純

国立がん研究センター中央病院放射線腫瘍科

井垣

浩

作成委員

システマティックレビューチーム

誠

山梨大学皮膚科

猪爪隆史

国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科

並川健二郎

順天堂大学医学部附属浦安病院形成外科・再建外科

林

熊本大学皮膚科・形成再建科

福島聡

東北大学医学部皮膚科

藤村卓

九州大学皮膚科

伊東孝通

北海道大学医学部皮膚科

今福惠輔

礼人

筑波大学医学医療系皮膚科

田中亮多

埼玉医科大学国際医療センター皮膚腫瘍科・皮膚科

寺本由紀子

信州大学医学部皮膚科学教室

皆川

東京大学医学部皮膚科

宮川卓也

熊本大学皮膚科・形成再建科

宮下梓

京都府立医科大学皮膚科

和田

誠

茜

メラノーマに効率的かつ適切に対処することの一助とびメラノーマガイドライン改訂委員会は責任を負わななることも配慮した．
さらには，
メラノーマやメラノー

い．なお，本文中の薬剤および薬剤使用量などは，一マが疑われる患者・家族をはじめ，メラノーマ診療に部本邦で承認されていない海外臨床試験での用量を含関心を有する国内外の医療・福祉・教育・保険・出版・んでいる．

報道等の関係者，他分野のガイドライン作成者，メラ
ノーマ診療に関わる行政・立法・司法機関等において

5．改訂ガイドラインの特徴も利用が想定される．特にメラノーマの患者・家族にメラノーマの診断・治療は急速に進歩を遂げておはメラノーマへの理解の一助となり，医療従事者と医り，また治療手段も多様性も増していることから，そ療を受ける立場の方々の相互の理解・納得のもとに，れらを包括的に取り入れ，臨床現場に柔軟な選択肢がより好ましい医療が選択され，実行されることを期待担保されるようにガイドラインの改訂を行った．本ガする．本改訂版出版後には，患者・家族・一般市民向

イドラインの改訂にあたっては皮膚悪性腫瘍診療ガイ

けの本ガイドラインの解説書も作成する予定である．

ドライン改訂委員会が設置され，メラノーマグループ

4．本ガイドラインを使用する場合の注意事項

は 6 つの作成グループ（メラノーマグループ，有棘細胞癌グループ，乳房外 Paget 病グループ，基底細胞癌

ガイドラインは作成時点での最も標準的な診療指針

グループ，血管肉腫グループ，リンパ腫グループ）のであるが，実際の診療行為を強制するものではなく，一翼を担っている．改訂委員会には委員長，統括委員

最終的には施設の状況（人員，医療従事者の経験，設と，それぞれのグループで指名された代表委員が，グ

備・機器など）や個々の患者の個別性を加味して，対ループ内の統括とグループ間の調整を行った．各グ

処法を患者・家族と，診療にあたる医師やその他の医ループにおいて，全国より皮膚科，形成外科，放射線療者等との間で，十分な話し合いの上で決定すべきで科，など多領域の医師が改訂委員として参加し，第 2ある．また，ガイドラインに記載されている内容に関版の改訂時よりも長い時間を費やして議論と修正を重しては，日本皮膚科学会が責任を負うものとするが，ね，推奨内容を決定した（メラノーマガイドライン改

診療結果についての責任は主治医，担当医等の直接の訂委員一覧は別表 1 に掲載）．本ガイドラインのクリニ

診療担当者に帰属すべきもので，日本皮膚科学会およカルクエスチョン（clinical question：CQ）と推奨作

1760 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

成に際しては，改訂委員のなかで作成委員（パネリス

ウトカムに関する内容のスクリーニング（2 次スクト）の他にシステマティックレビューを担当するシス

リーニング）を行い，採用論文を決定した．

テマティックレビューチームを設け，エビデンスの収集やエビデンス評価・統合を実施した．文献検索は日

7．システマティックレビューの方法

本医学図書館協会の協力により，ガイドラインに精通「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2017」のした図書館司書が実施した．メラノーマの病期分類は手順に従い，付随する作業用テンプレートを用いた．

AJCC/UICC TNM 第 8 版 に準拠した．本ガイドライ
3）

ンは 2017 年 12 月 27 日に改訂された「Minds 診療ガ

7.1 個々の報告に対する評価（STEP 1）

4）
イドライン作成マニュアル 2017」に準拠して作成しま ず 個 々 の CQ を 担 当 す る シ ス テ マ テ ィ ッ ク レており，それに基づいてガイドラインの構成や推奨のビューチームは，アウトカムごとにまとめられた文献

強さを決定した．ガイドライン全体の構成についても集合の個々の論文について，研究デザイン（介入研究，見直しを行い，前版までのガイドライン等を通じてそ

観察研究）ごとにバイアスリスク（選択バイアス，実の知識や技術が広く臨床現場に浸透し，その是非につ行バイアス，検出バイアス，症例減少バイアス，そのいて十分なコンセンサスが確立していると考えられる

他のバイアス），非直接性（研究対象集団の違い，介入事項（background question）については，本ガイドラの違い，比較の違い，アウトカム測定の違い）を評価

インの前半部分に新たに総論を設けてそのなかで紹介

し，対象人数を抽出した．効果指標の提示方法が異なすることとした．Background Question とするには議る場合は，リスク比，リスク差などに統一し，エビデ論の余地が残る重要臨床事項について，これまでと同ンス総体として記載した．

様に臨床質問を作成し（foreground question），CQ として後半に記述した．

7.2 エビデンス総体の総括（STEP 2）
エビデンス総体をアウトカム横断的に統合した全体

6．エビデンス収集方法（文献検索）をエビデンス総体の総括に関する評価を行い，エビデ

これまでのガイドラインや海外のガイドラインを参ンスの確実性を一つに決定した．改めてバイアスリス

考にメラノーマ診療に関する重要臨床課題を決定し，ク，非直接性を評価し，これに加え，非一貫性，不精

それをもとにしてクリニカルクエスチョン（CQ）を設

確，出版バイアスなどを評価した．エビデンス総体の定した．CQ の設定に際しては，その構成要素（PICO

エビデンスの確実性（強さ）は表 1 の通りに分類した．

（P：patients，problem，population，I：interventions，
C：comparisons，controls，comparators，O：outcomes））を検討し，PICO に基づく包括的な文献検索

7.3 定量的システマティックレビュー（メタアナリシス）を実施した．本ガイドラインの文献検索は日本医学図研究デザインが同じで，PICO の各項目の類似性が書館協会の協力により，阿部信一先生（東京慈恵会医高い場合には，効果指標を量的に統合するメタアナリ

科大学学術情報センター）を中心に実施していただいシスを行い，エビデンス総体の強さを検討する一項目

た．すべての CQ に関して 1968 年 1 月より 2017 年 11として考慮した．メタアナリシスについては，生物統

月までの論文について，Cochrane Library，PubMed，計学の専門家である荒木隆一郎先生（埼玉医科大学医

医学中央雑誌を検索した．検索が不十分な場合は，原

学部社会医学/地域医学推進センター），横道洋司先生

則として検索式の見直しをして再検索を行った．これ（山梨大学社会医学講座）に指導・助言を頂き解析をらのデータベースにない文献や主要な国際学会での報行った．

告についても，システマティックレビューを担当する
委員によって必要と判断された場合は，ハンドサーチを行い追加した．
検索後の文献はシステマティックレビューチームに属する改訂委員 1 名と，検討 CQ を直接担当しないガ

7.4 定性的システマティックレビュー
定量的システマティックレビュー（メタアナリシス）を行うことができない場合は，定性的システマティッ
クレビューを行った．

イドライン作成グループに属する改訂委員 1 名の計 2
名で，それぞれ独立して各重要臨床課題と益と害のア
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1761

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
表1

エビデンス総体のエビデンスの確実性（強さ）

A（強）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに強く確信がある
B（中）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに中等度の確信がある
C（弱）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できない

7.5 システマティックレビューレポートの作成

ⅱ．投票を行う CQ に関連して，規定を超える経済的利益相反（COI）または学術的 COI，その他の COI

以 上 の 定 量 的 または定性的システマティッ ク レを有する委員は，議論に参加可能だが投票を棄権する．

ビューの結果をエビデンス総体の強さとしてシステマ

ⅲ．以下のいずれかの選択肢の一つに投票を行う（挙

ティックレビューレポートにまとめ，エビデンス総体の総括とともに推奨作成の資料とした．

8．推奨決定の方法
8.1 各 CQ 担当者内での検討
アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの確実性とともに，望ましい効果（益）と望ましくない効果（害と負担など）のバランスを考慮し，推奨を作成した．
望ましい効果と望ましくない効果の重要度（重みづけ）については，CQ リストの重要度，およびエビデンス総体の総括の重要度をもとに再評価し決定した．

手による投票）・行うことを推奨する（強い推奨）
・行うことを提案する（弱い推奨）
・行わないことを提案する（弱い推奨）
・行わないことを推奨する（強い推奨）
・推奨なし
ⅳ．推奨の向きと強さの決定には以下の方法を採用
する．
・50％以上が片方の向き（行う/行わない）に投票
し，かつ反対の向きが 20％未満であった場合は，50％以上が投票した向きを推奨または提案とする．
・さらには 70％以上が「強い」を支持した場合には，強い推奨とする．それ以外は弱い推奨とする．

以上のエビデンスの確実性，望ましい効果と望ましく

・上記の得票分布が得られなかった場合は，再度討ない効果のバランス，患者の価値観・好み，にコスト議を行い，再投票を実施する．投票は 2 回まで行って等も加味して総合的に推奨の向きと強さを勘案し，各合意に達しない場合は，推奨なしとする．

CQ 担当者内での協議を経て推奨決定会議に提出した．

8.2 推奨決定会議
改訂委員会推奨決定会議（パネル会議）において，
各 CQ のシステマティックレビュー担当者から事前に提出された資料（評価シート・エビデンス総体，シス

各 CQ の投票直前に各種 COI の有無について再度確認し，規定を超える COI を有する委員は投票を棄権することとした．投票結果については，各 CQ の解説文中に示した．棄権の状況については別表 2 に掲載した．
委員は該当する COI の開示を行った．

テマティックレビューレポート）を参考に各レビュー

9．作成過程における CQ 番号の変更について担当委員が検討結果を報告した．その後，作成委員を

作成過程における CQ 番号の変更は特になかった．

交えて推奨について，本邦独自の医療行政や医療経済を含めた社会的背景などを加味しつつ綿密に議論し10．ガイドライン改訂作業の実際た．なお多様な意見を取り入れるため作成委員にシスメラノーマガイドライン第 3 版は 2017 年 2 月に第 1

テマティックレビュー担当者もパネリストとして加え回改訂委員会を開催し，改訂作業を開始した．以降，た．
十分な議論の後に推奨決定のための投票を行った．

以下のように，3 回の皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン

投票に際して以下の推奨決定方法を事前に決定してお

改訂委員会（以下，改訂委員会）4 回のメラノーマガ

いた．

イドライン改訂委員会予備会議（以下，予備会議），4ⅰ．できる限り多数のメラノーマガイドライン改訂
委員が投票に参加する．
1762 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

回のメラノーマガイドライングループ会議，3 回のメ
ラノーマガイドライン改訂委員会チーフ会議（以下，皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
別表 2

メラノーマ診療ガイドライン 2019

推奨決定会議（パネル会議）における投票の棄権

CQ
番号

CQ

経済的 COI による棄権

学術的 COI に
よる棄権

CQ1

爪部浸潤性メラノーマに対して指趾骨温存手術は推奨されるか？

―

中村泰大

CQ2

センチネルリンパ節転移陽性例にリンパ節郭清術を行うべきか？

―

―

CQ3

鼠径リンパ節郭清術施行例に骨盤内リンパ節郭清術を併せて行うべきか？

―

―

CQ4

病期Ⅲ患者のリンパ節郭清術後に術後放射線療法を行うべきか？

―

―

CQ5

治癒切除後および転移巣完全切除後のメラノーマに対して術後補助療法は行うべきか？

藤村 卓

並川健二郎

CQ6

治癒切除後の経過観察時に定期的な画像検査をすべきか？

―

―

CQ7

メラノーマ脳転移に対して新規薬物療法は推奨されるか？

宮下 梓
福島 聡

―

藤村 卓
CQ8

BRAFV600 遺伝子変異検査は原発巣と転移巣のどちらを検体とすべきか？

――

チーフ会議），2 回のパブリックコメントと専門家のコ・第 4 回（2019 年 2 月 18 日～2 月 25 日）

メントによる外部評価，を経て，本ガイドラインは作▶ガイドライン総論，CQ 推奨文の修正成された．予備会議として推奨の提案や質疑応答を行い（メール会議），メラノーマガイドライン会議およびチーフ会議での意見交換を効率化した．

10.3 メラノーマ診療ガイドライングループ会議
・第 1 回会議（2017 年 4 月 15 日（土）国立がん研究センター中央病院）

10.1 改訂委員会▶ CQ の草案設定・確認・第 1 回改訂委員会（2017 年 2 月 11 日（土）新宿
京王プラザホテル）・第 2 回会議（2018 年 4 月 28 日（土）日本皮膚科学会事務局）▶ 2019 年改訂予定を決定▶システマティックレビューチーム担当改訂委員の▶各グループ作成委員の紹介▶ガイドライン作成作業の概要紹介：菅谷

紹介
誠（国際医療福祉大学），古賀弘志（信州大学）
・第 2 回改訂委員会（2017 年 7 月 1 日（土）秋田
キャッスルホテル）▶システマティックレビュー書類の全委員間での確認，修正・第 3 回会議（2018 年 7 月 14 日（土）日本皮膚科学会事務局）▶各ガイドライングループの作成進捗状況確認▶パネル会議による推奨決定▶今後のガイドライン作成のロードマップの共有

・第 4 回会議（2019 年 2 月 26 日～3 月 22 日）

・第 3 回改訂委員会（2018 年 6 月 1 日（金）リーガ
ロイヤルホテル広島）▶各ガイドライングループの作成進捗状況確認▶今後のガイドライン作成のロードマップの共有

10.2 予備会議（すべてメール会議）▶ガイドライン総論，CQ 推奨文の最終修正（用語統一の委員間投票など）

10.4 チーフ会議
・第 1 回チーフ会議（2018 年 7 月 30 日（月）メール会議）

・第 1 回（2017 年 7 月 24 日～8 月 21 日）▶ CQ 推奨文フォーマット案の検討▶システマティックレビューチーム担当改訂委員の・第 2 回チーフ会議（2018 年 12 月 26 日（水）日本

追加招集，推薦，選出
・第 2 回（2018 年 8 月 11 日～8 月 20 日）▶ CQ 推奨文作成フォーマットの討議，決定・第 3 回（2018 年 8 月 20 日～8 月 22 日）▶総論のテーマおよび執筆担当の討議，決定

皮膚科学会事務局）▶ガイドライン総説，CQ 推奨文の確認・修正・第 3 回チーフ会議（2019 年 3 月 13 日（水）～3 月
15 日（金）メール会議）▶ガイドライン最終修正案の確認，序文の確認・修日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1763

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

正なる本邦の医療行政事情や医療経済学的な視点を含めることで，本邦のメラノーマ診療の独自性とその優位

11．外部評価およびパブリックコメント，専性を世界に適切に示すガイドラインが作成されると予門家コメント

想する．一方で，「日本独自」にこだわりすぎる偏狭な本改訂ガイドラインは 3 つの外部評価グループからをとりながら，常に修正と改善を繰り返すことで，市の評価を受けた．1 つは日本皮膚科学会より，ガイド

民の理解を得て，ひいては医療行政を動かすようなよライン作成委員会委員を兼任しない学会代議員によるり強い影響力を持つ良質なガイドラインが生み出され評価を受けた（2019 年 4 月 26 日～5 月 15 日）．もう 1

ることが期待される．

つは日本皮膚悪性腫瘍学会より，学会評議員から専門姿勢は決してとらず，批判を柔軟に受け入れバランス

家コメントによる評価を受けた（2019 年 4 月 15 日～513．出版後のガイドラインのモニタリング

月 15 日）．さらに公益財団法人日本医療機能評価機構

ガイドライン公開後，アンケート調査で本ガイドラ

が運営する EBM 普及推進事業 Minds および日本皮膚インの普及度，診療内容の変化を検討し，さらに日本

悪性腫瘍学会のホームページでパブリックコメントを

皮膚悪性腫瘍学会が主導する皮膚悪性腫瘍予後統計調

募集した（2019 年 4 月 15 日～5 月 15 日）．これらのパ

査によるメラノーマ全国集計にて予後の変化などにつブリックコメント，専門家コメントの内容を考慮し，いても検討したい．

コメントによる修正を行った上で，最終的な推奨を決
定した．

14．資金
このガイドライン作成に要した資金はすべて日本皮

12．今後の改訂とめざすべき改訂のあり方

膚科学会が負担した．日本皮膚科学会の定める基準に今後も医学の進歩や社会の変化とともにメラノーマ

より改訂委員会出席に関わる旅費や日当，宿泊の支援に対する診療内容も大きく変化すると予想される．そをうけた．原稿料などの支払いは一切なく，これらののため，本ガイドラインも定期的な改訂が必要になる支援が指針作成へ影響を及ぼすものではなかった．

と考えられる．これまでどおり 3～4 年ごとをめどに改訂するとともに，必要に応じて臨時改訂を行い，日本皮膚科学会のホームページに提示していく予定である．
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン委員会が発足し，ガ15．利益相反15.1 利益相反の申告

イドライン初版を出版してから 10 年超が経過した．過2017 年 3 月に日本医学会より公表された「診療ガイ去に作成された本邦メラノーマ診療ガイドラインは，

ドライン策定参加資格基準ガイダンス」（以下，参加基

本邦の社会的背景や診療背景を加味してきたものの，

5）
準ガイダンス）に従い，ガイドライン改訂委員会委員，

主として診療のグローバルスタンダードを示すことに

外部評価委員が就任時に前年にさかのぼって過去 3 年

注力してきたと言える．これは，本邦発の質の高いエ

間分とガイドライン公表までの 1 年ごとの利益相反

ビデンスが極めて少ないためガイドラインの参考文献（conflict of interest：COI）の開示を行った．申告に際をほとんど欧米発のものとせざるを得なかったこと，

しては，1）委員本人の COI，委員の配偶者の COI，

欧米に多いメラノーマ（表在拡大型メラノーマ）と本

2）1 親等親族または収入・財産的利益を共有する者の邦に多いメラノーマ（末端黒子型メラノーマ，粘膜メ

COI，3）委員が所属する組織・部門にかかる組織のラノーマ）との遺伝的・分子生物学的な差異が不明でCOI を，参加基準ガイダンスの定める COI 自己申告書あったのもその背景にあった．

にて金額区分（図 1A，1B）とともに申告した．

今回の改訂では，まだまだ少ないものの本邦発のデータも採用し，「日本独自」の診療ガイドラインになるよう努めたが，まだまだ欧米からの参考文献が多い

対象期間は 2016 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日までとした．該当企業・団体を以下に示す．
藤村卓（小野薬品工業株式会社（受託研究費），ブ

現状は否めない．今後のガイドライン改訂では，世界リストル・マイヤーズスクイブ株式会社（受託研究の状況を示しつつも，これから増えてくるであろう本

費）
）
，福島

邦発のデータをさらに積極的に採用しつつ，欧米と異金），ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社（奨学1764 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

聡（小野薬品工業株式会社（奨学寄付皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図メラノーマ診療ガイドライン 2019

1

A．CPG 策定参加者と 1 親等内家族の COI 自己申告項目の開示基準額と金額区分．B．CPG 策定参加者にかかる組織 COI 申告項
目と開示基準額以上の金額区分（参加基準ガイダンス 5）より）

A

B

寄付金）
）
，宮下

梓（小野薬品工業株式会社（奨学寄

性黒子型，結節型の 4 病型に従来から分類されてきた付金），ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社（奨（図 2）．また皮膚以外の粘膜や眼球脈絡膜，脳軟膜等学寄付金）），今福惠輔（大鵬薬品工業株式会社（奨学にも生じることがあり，これらの 4 病型と区別して取寄付金））り扱われることが多い．近年の疫学研究により，人種15.2 COI への対応と対策
経済的 COI または学術的 COI その他の COI を有す間による各病型の頻度や，病型ごとの遺伝子変異の相違などが明らかになり，これらの遺伝子変異の相違や
紫外線暴露量を背景に，色素性病変の新たな分類が提る委員は，COI に関連する CQ についての議論には参唱されている（表 2）．

加可能としたが推奨決定の投票は棄権した．

（1）本邦における発生率と病型ごとの頻度および欧米

第2章

悪性黒色腫（メラノーマ）総論

1．メラノーマの疫学と病因
1.1 メラノーマの疫学との相違
本邦におけるメラノーマの罹病率は WHO が 2001
年 に 公 表 し た デ ー タ6）に よ る と 1.12 人/10 万 人・ 年
（GLOBOCAN：Cancer Incidence. Mortality andPrevalence Worldwide, World Health Organization,
Lyon, 2001）であり，皮膚癌の中では基底細胞癌，有メラノーマはメラノサイトが癌化した腫瘍である．

棘細胞癌に次ぐ頻度である．各病型の割合では，2014

臨床症状と病理所見より表在拡大型，末端黒子型，悪年度に報告された日本皮膚悪性腫瘍学会予後調査委員
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1765

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
図2

メラノーマの臨床像と病型分類

a．表在拡大型b．末端黒子型
c．悪性黒子型
d．結節型
e．粘膜型（眼球結膜）
f． 粘膜型（口腔粘膜）
g．粘膜型（外陰部）

a

b

c

d

e

g

f

会の統計によると，末端黒子型が 42％と最も多く，表年であり，アジア人，黒人と比較して白人で著明に多在拡大型が 20％，結節型が 10％，悪性黒子型が 8％とかった．病型別では，本邦では末端黒子型が約半数近続き，粘膜原発が 8％，脈絡膜原発が 1％，原発不明がくを占めるのに対して，米国では表在拡大型が全体の3％であった .

約 63％と圧倒的に多く，本邦で多い末端黒子型はわず

7）

一方，
米国国立がん研究所が行っている疫学調査 をか 1％とまれであった．病型別の 5 年生存率をみると，もとに解析した報告 によると，
米国における人種別の白人における表在拡大型の予後が 5 年生存率 90％であメラノーマの罹病率は，白人が 24.3 人/10 万人・年，り，本邦 77％と比較して良好である．また診断時の病アジア人が 1.7 人/10 万人・年，黒人が 1.2 人/10 万人・期をみると，本邦では局所に留まる症例が 71％，領域

8）9）1766 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表2

メラノーマ診療ガイドライン 2019

紫外線暴露量，部位，遺伝子異常に基づいたメラノーマの新しい分類
Low to no-CSD
Low-CSD

High-CSD

MalignantSpitz tumor

acralmucosalMelanoma incongenital
nevus

従来の 表在拡大型と 悪性黒子型
分類
結節型の一部 と結節型の一部

Desmoplastic 結節型の一部 末端黒子型 粘膜（外陰， 巨大獣皮様母melanoma
口腔，副鼻 斑に生じたメ
腔など）
ラノーマ

主な
BRAF
NRAS，
遺伝子 （p.V600E）， BRAF（non-p.
異常NRAS，
CDKN2A， V600E）
KIT
TP53，
PTEN，
CDKN2A，TERT
NF1 などNF1，
ERBB2，EGFR，MET，
RB1 など

ALK，
ROS1，
RET，
NTRK1，NTRK3，MET，
TERT，
PTEN など

KIT，
NRAS，
BRAF，
TERT，
CDK4，
NF1，
TP53，
CDKN2Aなど

Melanomain blue
nevus

uveal

悪性青色母斑 眼球内

KIT，
NRAS
BAP1，
GNA11，NRAS など （p.Q61）など EIF1AX，
GNAQ，
SF3B1 など BAP1，
EIF1AX，
SF3B1，
PLCB4，CYSLTR2など＊従来の結節型の多くは，水平方向の進展（radial growth phase：RGP）を経ずに垂直方向の進展（vertical growth phase）を示した
上記いずれかの悪性黒色腫と考えられている．したがって，紫外線暴露量や部位，遺伝子異常を背景とした本分類では独立した一つのグルー
プとして取り扱われていない．

リンパ節転移までが 20％，遠隔転移ありが 9％であるに相当）とそれ以外の四肢末端部（acral：従来の末端ことに対し，米国ではそれぞれ 84％，9％，4％であ黒子型に相当），粘膜部（mucosal），眼球内（uveal），

る．このデータは米国におけるメラノーマについてのmalignant Spitz tumor，先天性色素性母斑に生じるも啓発は本邦に比べて行き届いており，早期発見，早期の，青色母斑に生じるものに分類している．従来結節治療につながっていることを示唆する．本邦ではメラ型と定義されていたメラノーマの多くは，水平方向のノーマについての理解がまだ乏しく，さらな啓発活動

進展（radial growth phase）を経ずに垂直方向の進展により早期発見例を増やしていく必要があると思われ（vertical growth phase）を示した上記いずれかのメラ

る．

ノーマと考えられている．したがって，紫外線暴露量（2）遺伝子変異と病型との相関や部位，遺伝子異常を背景とした本分類では独立した

メラノーマでは様々な遺伝子異常が報告されている一つのグループとして取り扱われていない．この分類．露光部に発生するメラノーマでは紫外線が，掌によると，BRAFV600E の遺伝子変異は low-CSD で高率蹠に発症するものでは外的刺激や外傷が関与しているに認めるが，その他の型では頻度が低い．この BRAF

可能性があり，それぞれの型に特有の遺伝子変異を認

変異陽性率を人種別に検討すると，白人では low-CSD

める傾向にある．

が多数を占めるため BRAF 変異陽性率が高くなるの

10）
11）

これらの遺伝子異常の中で，BRAF はメラノーマにに対し，アジア人では acral が約半数を占めるため，

おいて最も重要ながん遺伝子の一つである．メラノー

BRAF 変異陽性率は低くなると予想される．実際，白マでは MAP キナーゼ経路と PI3 キナーゼ経路の活性人では患者全体の 40～60％が BRAF 遺伝子変異を有化が重要な役割を果たしており，これらの経路を構成する一方15），日本人での BRAF 遺伝子変異は 30％弱にする BRAF，NRAS といった分子の遺伝子異常がそのとどまることが Ashida らによって報告されている16）．

発癌に深く関与することが明らかになっている11）（図日本人メラノーマにおける BRAF 変異の割合を原発

3）．

巣の部位別にみると，被髪頭部で 80％，体幹四肢で 56

そして，これらの遺伝子異常は紫外線暴露の程度や～72％と高く，頸部も 44％と比較的高い割合を示した

解剖学的部位と相関を示すことが判明し，メラノーマのに対し，手掌足底では 9～13％と他部位に比較してを日光暴露の累積量（cumulative sun damage：CSD），

低い割合であった14）．

解剖学的部位，遺伝子異常によって分ける新たな分類が示されているメラノーマにおける BRAF，NRAS 以外の遺伝子変（表 2）．本分類では，メラノーマ

異としては，KIT が知られている．KIT はメラノサイを日光暴露の累積量が高い群（high-CSD：従来の悪性トに発現している膜受容体型チロシンキナーゼの一つ

黒子型に相当），低い群（low-CSD：従来の表在拡大型

であり，細胞の分化や増殖に必要な遺伝子である．メ12）～15）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1767

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
図3

メラノーマにおける MAPK 経路と PI3K 経路

文献 14 より引用
癌遺伝子

RTK
(KIT, METなど）

癌抑制遺伝子細胞膜
NRAS

GNAQ/GNA11
BRAF

MAPK 経路
CDKN2A

p53

MEK

NF1
PI3K
PTEN

PI3K 経路

AKT

ERK
mTOR

CCDN1
CDK4/6

TERT

RB

不死化

増殖

生存
抗アポトーシス
RTK: 受容体型チロシンキナーゼ

ラノーマにおいても KIT の活性型変異が腫瘍の増殖てはセンチネルリンパ節生検）により得た情報で行うや浸潤に関与していることが明らかとなっている ．

（表 3）．ただ現実的には，本邦では臨床所見やダーモ

KIT 遺伝子の異常は，low-CSD よりも acral，mucosal，

スコピー所見でメラノーマであることが明らかである

high-CSD の型で多く，およそ 10～20％前後で認めら場合，生検を行わずに拡大切除を行うことが多い．それる ．KIT 変異を有する症例において，チロシンキ

して，原発巣の拡大切除やリンパ節郭清術で得た組織ナーゼ阻害薬が有効性を示した報告がある．現在，海の 病 理 所 見 を 臨 床 分 類 に 補 足 し， 病 理 学 的 分 類

外でチロシンキナーゼ阻害薬と免疫チェックポイント（pTNM）として分類する（表 4）．

阻害薬との併用試験などが進行中である．

1）T 分類17）17）

その他，CDK4/CCND1（cyclin-dependent kinase

評価は腫瘍の厚さ（tumor thickness：TT），潰瘍の4/cyclin D1），GNAQ/GNA11，mTOR（mammalian

有無で行う．第 7 版で採用されていた核分裂像は第 8target of rapamycin）や CDKN2A（cyclin-dependant

版では評価項目から外された．しかしながら，核分裂

kinase inhibitor 2A），PTEN，TERT（telomerase

像数については病期分類にかかわらず重要な予後因子

reverse transcriptase），NF-1（neurofibromin-1）など

であり，病期 I においてはセンチネルリンパ節転移ののがん抑制遺伝子における異常が報告されており ，危険因子であるため，すべての症例において評価すべ

これらの遺伝子異常を標的にした臨床試験が各種行わ

き項目である．

れている．

a）原発巣の厚さ15）（3）メラノーマの病期分類

Breslow の腫瘍深達度の定義に従って TT を計測す

メラノーマの病期分類は，一般に AJCC（American

る．皮膚表面に対して垂直方向に病巣の厚さを ocular

Joint Committee on Cancer）/UICC（Union for Inter-micrometer で 0.01 mm 単位まで測定し，一番厚い箇

national Cancer Control）の作成した分類が用いられ所を採用する．表皮がある部位は顆粒層の最上層から，る．現在は第 8 版が公開されている （表 3，4）
．通

欠損している場合は潰瘍底から測定する．部分生検の常，まず臨床分類（cTNM）を生検（原発巣についてみの場合や退縮したメラノーマの場合は pTX（原発腫は部分生検もしくは全切除生検，領域リンパ節につい瘍の評価が不可能）に分類する．原発不明の場合は pT03）18）1768 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表3

メラノーマ診療ガイドライン 2019

TNM 臨床分類（cTNM 分類）

T- 原発腫瘍
腫瘍の進展は術後分類と同様（pT カテゴリー参照）
N- 領域リンパ節
NX
N0領域リンパ節の評価が不可能
領域リンパ節転移なし

N1

1 個の領域リンパ節転移，またはリンパ節転移を伴わない領域内リンパ行性転移

N2

N1a

顕微鏡的な転移のみ（臨床的に潜在性）

N1b

肉眼的な転移（臨床的に明らか）

N1c 領域リンパ節転移を伴わない衛星結節または in-transit 転移
2 個もしくは 3 個の領域リンパ節転移，またはリンパ節転移を伴う領域内リンパ行性転移
N2a

顕微鏡的なリンパ節転移のみ

N2b

肉眼的なリンパ節転移

N2c

1 個の領域リンパ節転移を伴う衛星結節または in-transit 転移

N3

 個以上の領域リンパ節転移，または互いに癒着した領域リンパ節転移，または 2 個以上の領域リンパ節転移を伴う衛星結節または
4in-transit 転移
N3a 顕微鏡的なリンパ節転移のみ
N3b 肉眼的なリンパ節転移
N3c 2 個以上の領域リンパ節転移を伴う衛星結節または in-transit 転移
注）衛星結節とは，原発腫瘍から 2cm 以内の腫瘍胞巣または腫瘍結節である（肉眼的または顕微鏡的）．In-transit 転移とは，原発腫瘍か
ら 2cm を超えた皮膚または皮下組織転移で，領域リンパ節を超えないものである．
M- 遠隔転移M0 遠隔転移なし
M1 遠隔転移あり
M1a 領域リンパ節をこえた皮膚，皮下組織またはリンパ節
M1b 肺
M1c 中枢神経系を除くその他の部位
M1d 中枢神経系
注）M カテゴリーの接尾辞（0）乳酸脱水素酵素（LDH）ー正常値（1）LDH- 高値
すなわち，M1a（1）は，領域リンパ節をこえた皮膚，皮下組織，またはリンパ節への転移で LDH 値が高いものを示す．
LDH の記録や指定がない場合は，接尾辞は使用しない．
（文献 15 より引用，改変）

表4

TNM 病理学的分類（pTNM 分類）

T- 原発腫瘍
pTX 原発腫瘍の評価が不可能（部分生検や退縮した黒色腫などを含む）
pT0 原発腫瘍が認められない
pTis 上皮内悪性黒色腫（Clark レベルⅠ）（異型メラノサイトの増殖，メラノサイトの高度異形成，非浸潤性悪性病変）
pT1 厚さが 1mm 以下の腫瘍
pT1a 厚さが 0.8mm 未満で，潰瘍を伴わない腫瘍
pT1b 厚さが 0.8mm 未満で潰瘍を伴う腫瘍，または潰瘍の有無に関係なく，厚さが 0.8mm を超えるが 1mm 以下の腫瘍
pT2 厚さが 1mm をこえるが 2mm 以下の腫瘍
pT2a 潰瘍を伴わない
pT2b 潰瘍を伴う
pT3 厚さが 2mm をこえるが 4mm 以下の腫瘍
pT3a 潰瘍を伴わない
pT3b 潰瘍を伴う
pT4 厚さ 4mm をこえる腫瘍
pT4a 潰瘍を伴わない
pT4b 潰瘍を伴う
N- 領域リンパ節
pN カテゴリーは TNM 臨床分類 N カテゴリーに準ずる．
pN0 領域リンパ節を郭清した標本を組織学的に検査すると，通常，6 個以上のリンパ節が含まれる．通常の検索個数を満たしていなくても，すべてが転移陰性の場合は pN0 に分類する．またセンチネルリンパ節生検のみを行い，続いてリンパ節郭清を行わなかった場合の分類には，“pN0（sn）”や“（p）N1（sn）”のように“（sn）”を付記する．
M- 遠隔転移TNM 臨床分類の M カテゴリーと同様（文献 15 より引用，改変）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1769

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）（原発腫瘍が認められない）に分類する．TT が 1 mm

皮膚もしくは皮下結節であり，原発巣からの距離が 2以下の場合，0.01 mm 以下の小数点は四捨五入し，cm 以内に生じたものをいう．顕微鏡的衛星転移は，0.1 mm 単 位 で 記 載 す る． 例 え ば，0.75 mm か ら

顕微鏡下に確認される原発巣に隣接もしくは原発巣の0.84 mm までは 0.8 mm とし T1a ではなく T1b とす

深部に生じた転移病変であり，原発巣とは正常の間質る．1.04 mm の場合，1.0 mm とし，T2 ではなく T1bを隔てて完全に離れているものをいう．原発巣と転移とする．TT が 1.05 mm から 2.04 mm の場合，T2 に病変との間に線維性瘢痕が介在している場合や炎症所

分類する．

見を伴う場合は，顕微鏡的衛星転移ではなく原発巣のb）潰瘍の有無進展と捉える．第 7 版では病変の大きさが 0.05 mm 以

潰瘍化がメラノーマにおける重要な予後因子である上であることや原発巣との距離が 0.5 mm 以上離れてことは数多く報告されている．潰瘍は，組織学的に表いることが定義として記載されていたが，第 8 版では皮の全層欠損を認め，フィブリン沈着や急性炎症性の削除された．

浸出液といった生体反応を伴う所見と定義される．こin-transit 転移は原発巣からの距離が 2 cm を超えた

れらの炎症反応がない場合は，外傷や機械的刺激，切皮膚または皮下組織への転移であり，領域リンパ節を片作成時の脱落等による表皮欠損と考えられ，こう超えないものと定義されている．これら 3 つの転移病

いった場合は潰瘍ありと評価すべきではない．潰瘍の変の区別は病期分類には反映されない．衛星転移，顕有無については肉眼的な潰瘍ではなく病理組織学的評

微鏡的衛星転移もしくは in-transit 転移を認めた場合，価によって決まる点に注意する．病理組織学的に表皮分類は c となり，領域リンパ節転移を伴わない場合は欠損が真の潰瘍であるかどうかの判断が困難な場合，

N1c，1 個の領域リンパ節転移を伴う場合は N2c，2 個

病歴など臨床所見を加味して評価する．潰瘍が外傷や以上の領域リンパ節転移を伴う場合は N3c となる．

医原性であるかどうかが不明瞭な場合は潰瘍ありに分

3）M 分類類する．潰瘍がなしの場合は a，ありの場合は b に分

M 分類は遠隔転移について評価する．第 8 版では，類する．

中枢神経系（脳，脊髄，軟髄膜等）への転移が新たな

2）N 分類項目として追加された．そして遠隔転移の解剖学的部

N 分類は，領域リンパ節と，原発巣と領域リンパ節位と血清 LDH 値の 2 つを用いて分類を行う．M1a はの間のリンパ管に沿った転移（衛星転移，顕微鏡的衛領域リンパ節をこえた皮膚，皮下組織またはリンパ節

星転移，in-transit 転移）とについて，転移の広がりとへの転移，M1b は肺転移，M1c は中枢神経系を除くそ個数を用いて評価する．第 8 版では，転移の広がりにの他の部位への転移，そして M1d が中枢神経系への転ついて，“臨床的に潜在性の（リンパ節）転移”と“臨移である．血清 LDH 値が正常の場合は（0），高値の床的に明らかな（リンパ節）転移”という表現が用い場合は（1）となる．例えば，M1a（1）は，領域リンられるようになった．
“臨床的に潜在性の転移”は，第パ節をこえた皮膚，皮下組織，またはリンパ節への転

7 版で“顕微鏡的転移”と表現されていたもので，臨移で血清 LDH 値が高いものを示す．

床所見や画像評価では検出されずにセンチネルリンパ4）病理学的病期

節生検によって顕微鏡観察下ではじめて明らかになる

病期分類についても臨床病期と病理学的病期の 2 種転移をいう．
“臨床的に明らかな転移”は臨床所見や画類がある（表 5，6）
．第 8 版では臨床分類においても像評価で明らかな転移をいい，第 7 版で“肉眼的転移”

原発巣の病理組織学的評価や画像検査による領域リンと表現されていたものである．

パ節，遠隔転移の評価が含まれるようになった．これ

領域リンパ節において，臨床的に潜在性の転移のみ

は実臨床における治療前生検や画像評価が標準となっの場合は a に，臨床的に明らかな転移がひとつでもあたことを反映した結果と思われる．そして臨床分類でれば b に分類され，転移の個数が 1 個であれば N1，2

は病期 III はサブグループに分けられていない．病理～3 個であれば N2，4 個以上または互いに癒着した領学的分類は，すべての臨床分類の情報に加えて原発巣域リンパ節転移は N3 に分類される．

切除，センチネルリンパ節生検，そしてリンパ節郭清

原発巣と領域リンパ節との間のリンパ管に沿った転術が行われた際にはその病理結果を踏まえて評価す移として（肉眼的）衛星転移，顕微鏡的衛星転移，in-

る．センチネルリンパ節生検が行われ，臨床的に潜在transit 転移がある．衛星転移は，臨床的に確認される性の転移を 1 個認めたがリンパ節郭清術が施行されな1770 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表5

臨床病期

表6

メラノーマ診療ガイドライン 2019

病理学的病期

0期

pTis

N0

M0

0期

pTis

N0

M0

ⅠA 期

pT1a

N0

M0

ⅠA 期

pT1a

N0

M0

ⅠB 期

pT1b

N0

M0

ⅠB 期

pT1b

N0

M0

pT2a

N0

M0

pT2a

N0

M0

ⅡA 期

pT2b

N0

M0

pT2b

N0

M0

pT3a

N0

M0

pT3a

N0

M0

ⅡB 期

pT3b

N0

M0

pT3b

N0

M0

pT4a

N0

M0

pT4a

N0

M0

ⅡC 期

pT4b

N0

M0

ⅡC 期

pT4b

N0

M0

Ⅲ期

T に関係なくN1，2，3M0

ⅢA 期

pT1a/b-T2a

N1a，N2aM0

Ⅳ期

T に関係なくN に関係なくM1

ⅢB 期

pT1a/b-T2a

N1b/c，N2b

M0

pT2b/T3aN1a-N2bM0

pT1a-T3aN2c，N3a/b/c

M0

T3b/T4a

N1-3

M0

ⅡA 期

ⅡB 期

（文献 15 より引用，改変）
ⅢC 期

T4b

N1a-N2cM0

かった場合，pN1a（sn）とし，リンパ節郭清術が行わ

ⅢD 期

T4b

N3a/b/cM0

れていないことを明らかにしておく．Tis（メラノーマ

Ⅳ期

T に関係なくN に関係なくM1

in situ）や T1 ではセンチネルリンパ節生検を必要と

注）明らかな原発巣なくリンパ節が特定される場合，病期は下記の通りである．

しない．T1 でセンチネルリンパ節生検が施行されなかった場合，臨床分類を病理学的分類にも適応する．
（4）病期別予後

ⅢB 期

T0

N1b，N1c

M0

ⅢC 期

T0

N2b/c，N3b/c

M0（文献 15 より引用，改変）

米国における病期 I，病期 II，病期 III（第 8 版）の
5 年生存率，10 年生存率は，それぞれ病期 I が 98％，
95％，病期 II が 90％，84％，病期 III が 77％，69％でいたが，第 8 版では IIIA，IIIB，IIIC，IIID の 4 つのあった ．

サブグループとなった．米国における第 7 版では IIIA，

1）病期 I，II

IIIB，IIIC の 5 年生存率がそれぞれ 78％，59％，40％

3）

病期 I と病期 II は領域リンパ節転移や遠隔転移を伴であり，第 8 版での IIIA の 5 年生存率，10 年生存率

わず（N0M0），原発巣の厚さと潰瘍の有無（T 分類）

はそれぞれ，93％，88％，IIIB では 83％，77％，IIICで分けられる．米国における IA の 5 年生存率，10 年

では 69％，60％，IIID では 32％，24％であった．第 8

生存率はそれぞれ 99％，98％であり，IB では 97％，

版において 4 つのサブグループに分けることにより，94％，IIA では 94％，88％，IIB では 87％，82％，IIC

サブグループごとの生存率により明確な差がでるよう

3）

では 82％，75％であった ．本邦においては，日本皮になった．日本皮膚悪性腫瘍学会予後調査委員会によ膚悪性腫瘍学会予後調査委員会により第 7 版の病期分る本邦における病期 III の疾患特異的 5 年生存率（第 7類に基づいた疾患特異的 5 年生存率が解析されてお版の病期分類）は，IIIA が 78.8％，IIIB が 62.2％，IIIC

り，IA が 98.1％，IB が 95.0％，IIA が 94.3％，IIB がが 42.3％であり，米国における第 7 版の分類を用いた

82.7％，IIC が 71.8％と，版に違いはあるが，概ね同様

解析と概ね同様の生存率であった．

の生存率であった ．

3）病期 IV19）2）病期 III

第 8 版において，M 分類では遠隔転移部位や LDH

病期 III は遠隔転移を伴わず（M0），原発巣の厚さ

値により層別化されたが，病期 IV 自体のサブグルーと潰瘍の有無（T 分類）と，領域リンパ節と原発巣とプ分類はなされていない．これは，現在の解析対象と領域リンパ節の間のリンパ管に沿った転移（衛星転移，なる症例が，免疫チェックポイント阻害薬や分子標的

顕微鏡的衛星転移，in-transit 転移）（N 分類）によっ薬などの近年の新規薬物療法が登場する以前の症例をてサブグループに分けられる．第 7 版での病期 III は，

解析しているため，転移病変部位や LDH 値による生IIIA，IIIB，IIIC の 3 つのサブグループに分けられて存率の相違がほとんどみられなかったためである．し
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1771

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

かしながら，前述の新規薬物療法による生存率の改善のように見えているだけに過ぎないという意見もあにより，今後はサブグループ化による生存率の差が明り，結論が出ていない．後天性色素細胞母斑の個数と確になっていくことが予想される．

メラノーマ発生の関連については，個数が多いほどメ

1.2 メラノーマの病因，危険因子
メラノーマの発生には，疫学調査によりいくつかの環境因子や宿主因子との関連が報告されている．環境因子としては，人種，紫外線暴露，外傷，免疫抑制状態などが，宿主因子としては，巨大色素細胞母斑，色素性乾皮症，多発する後天性色素細胞母斑などが挙げられる．

ラノーマの発生リスクが高くなることが欧米での白人対象での研究で明らかになっている．日本人においては高いエビデンスの研究はない．

2．メラノーマの診断
2.1 肉眼による診断
メラノーマの臨床的特徴は，一般に ABCD（E）ルー（1）環境因子ル（Asymmetry，Border irregularity，Color variega-

紫外線暴露については，慢性の紫外線暴露よりも間

tion，Diameter＞6 mm，Evolution）として知られて欠的，大量の紫外線暴露が危険因子であり，日焼け回いる26）．ほくろ（色素細胞母斑）とメラノーマの鑑別数に応じて発生リスクが上昇するとの報告がある19）20）．

において，ダーモスコピーを用いない臨床（肉眼）所

しかしながら日本人に多い末端黒子型では紫外線暴露

見による診断精度は，画像（写真）のみを用いた場合の影響は考えにくく，むしろ荷重などの機械的ストレよりも実際の患者を診る対面診断の方が高いことがメ

21）

スの関与が想定されている ．

タアナリシスで示されている（診断オッズ比 8.54）27）．

免疫抑制状態についてみると，メラノーマの発生リ

さらに同じ研究の中で対面診断において，ABCD（E）

スクは臓器移植患者では正常人と比較して 2.1～8 倍，ルールなどの肉眼診断用チェックリストを使用しても悪性リンパ腫患者では 1.8～2.4 倍，HIV 患者では 1.5～

使用しなくても診断精度に違いが無いことも示され2 倍とされ，またこれらのリスクのある患者に発症した．皮膚科医を対象とした前向き試験の結果，メラノー

たメラノーマの予後も正常人に比べて不良であったとマの診断能力に優れた皮膚科医は，病変の全体的な印報告されている22）．

象およびその対象患者が有するその他のほくろと病変（2）宿主因子との比較に基づいて診断を行っていることが示されメラノーマは既存の色素細胞性病変から生じること

た28）．したがって，皮膚科医がメラノーマの肉眼臨床があるが，そのほとんどが先天性巨大色素細胞母斑か診断能力を向上させるためには，症例の経験が必要とら生じると考えられている．先天性巨大色素細胞母斑

なる．

は，成人の時点で長径が 20 cm を超えることが予測される先天性に存在する色素細胞母斑で，発生頻度は 2

2.2 ダーモスコピー

万人に 1 人程度と推定される．巨大色素細胞母斑の 2.3

メラノーマの臨床診断を補助する検査として，ダー～7.5％でメラノーマが発生するといわれており，そのモスコピー検査がある．本邦では 2006 年に保険適用と多くが幼少期に生じる．De novo に発生するメラノーなり，広く普及している．対面診断において，ダーモ

マと異なり，真皮内胞巣から発生するため注意が必要

スコピー検査を行うことで，ダーモスコピー検査を行である ．中型（20 cm 未満）や小型（1.5 cm 以下）のわない場合に比べてメラノーマの診断精度が向上する

先天性色素細胞母斑におけるメラノーマの発生リスク（診断オッズ比 4.7）ことがメタアナリシスで示されては 0.8～2.6％と報告されている ．これらに生じるメラいる29）．ダーモスコピー検査では，メラノーマか否か

ノーマは，巨大先天性色素細胞母斑とは異なり，成人の評価に用いる，3-ポイントチェックリスト，7-ポイン

以降での発症が多く，母斑辺縁の表皮内成分から生じ

トチェックリスト，ABCD ルールなどの基準があるるといわれている ．一方，後天性色素細胞母斑では，が，それらの基準の間に優劣は無いうえに30），使用し母斑内部よりメラノーマが生じたと考えられる症例のなくても診断精度に差が無いことも報告されてい報告があるが，先天性色素細胞母斑と比較して頻度がる29）．したがって，ダーモスコピー検査はメラノーマ

極めて低く，単なる偶発である可能性や，最初からメ診療に必須であるとともに，自己学習も含んだ症例のラノーマであり，細胞の一部が組織学的に良性の母斑

経験が診断能力向上のために必要となる．

23）

24）

25）

1772 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

部分生検の結果，TT を含む病理所見から SLNB の

2.3 生検適用であると判断した場合においては，SLNB＋拡大

皮膚生検はメラノーマの診断確定と，引き続き行う

切除施行前に全切除生検を行う必要はない．しかし，画像検査・治療計画立案のために依然として重要であ部分生検を行っても診断が確定しない，あるいはメラ

る．皮膚生検の方法には，全切除生検と部分生検があノ ー マ の 診 断 は で き て も TT の 評 価 が 困 難 な た め

るが，どちらを選ぶかは，生検の目的，病変の解剖学

SLNB の適用であるのか否かや拡大切除の側方マージ的部位と大きさ，メラノーマを疑う程度，患者側の要ンを決められない場合には，部分生検に引き続いて全因（合併症，年齢，美容的希望など）によって症例ご切除生検を行う37）．

とに決定する．全切除生検と部分生検のいずれも問題（3）臨床診断と病理診断が乖離した場合なく行うことができるのであれば，病変全体の評価が生検時の病理依頼伝票には，年齢，部位，大きさな可能で偽陰性率の低い全切除生検を選択する．

どの一般臨床情報以外に，病変の経時変化，メラノー（1）全切除生検

マの病歴，外傷の既往，局所療法歴の有無，それぞれ理想的な生検方法は，病巣辺縁より 1～3 mm の側の有無についても記載する．部分生検検体に対して，

方マージンを付し，深部は取り残しの生じない程度のメラノーマとは異なる診断の病理報告書が来た場合に十分な深さで切除する全切除生検である．四肢のは，適切な部位から検体採取がなされなかった可能性

病変でセンチネルリンパ節生検（SLNB）を行う可能についても十分検討する必要がある．特に，臨床所見性が高い場合は，リンパ流を考慮して，四肢の長軸方でメラノーマの可能性が高いにもかかわらずメラノー

向に一致するような一次縫合が可能かについても検討

マ陰性の病理報告書がきた場合には，直接担当の病理する．一般的に，確定診断後に拡大切除を行うこと

医と臨床写真やダーモスコピー所見を示しながら協議から，全切除生検部の閉創に皮弁や一期的植皮は避けをおこない44），必要に応じて部分生検の場合は再生検るべきである．さらに，爪部 melanoma in situ 疑いのを，全切除生検の場合は皮膚病理専門家へのコンサル

ように，病理診断自体が難しいため（時に拡大切除相テーションを検討する．とりわけ，掌蹠と爪部 in situ

当の側方マージンを追加した）全切除生検を行い，一疑い病変においては，全切除生検であってもダーモス

時的に人工真皮で被覆することもある．

コピー所見を含む臨床情報を加味して最終診断を検討（2）部分生検する必要があり，注意が必要である．

31）
～33）

34）
35）

全切除生検が不可能または不適切な大きな病変，顔面病変，掌蹠病変などでは，病変全体の評価ができな

2.4 病理報告書

いため偽陰性率が高くなる36）ことや腫瘍の厚さ（tumor

本邦において，メラノーマに対する定型的な病理報

32）

thickness：TT）の評価が不正確になる可能性 も考慮

告書の取り決めはないが，海外では予後因子となりうしたうえで，部分生検も選択される．部分生検でる項目を含んだ一定のフォーマットを用いることが推は，最もメラノーマが疑わしく，TT が厚いと思われ奨されている．The American Academy of Dermatol-

る部分を採取部位として選ぶ．また，大きな病変に対ogy（AAD）のメラノーマ診療ガイドライン34）では，するパンチ生検では複数の検体を提出することも検討

病理報告書に含むべき情報として以下の各項目が挙げする．掌蹠の in situ 疑い病変に対する部分生検では，られている．必須項目：標本のサイズ，0.1 mm 単位で切り出しの方向を誤らないようにするため，小さな検の腫瘍の厚さ，潰瘍，核分裂像数（dermal mitotic

体でもパンチ生検より皮溝皮丘に平行な紡錘形の生検rate），側方および深部マージンの状態，顕微鏡的衛星が望ましく，病理標本の切り出しが皮丘と皮溝に垂直転移の有無．オプション項目：提出検体の肉眼所見，になるよう病理依頼書に明記する必要がある．部分生

血管/リンパ管浸潤，組織学的サブタイプ，神経向性/検によって，メラノーマ細胞がリンパ管や血管に入る

神経周囲浸潤，リグレッション，病期の T 分類，腫瘍ことで患者の予後に明らかな悪影響を及ぼすという報浸潤リンパ球，腫瘍浸潤の解剖学的レベル（クラーク

告はない ．また，生検の種類（全切除生検または部レベル），垂直方向の伸展（vertical growth phase）．

29）37）
38）39）分生検）が SLNB の陽性率や，再発，転移の出現に影響を及ぼさないことも多数の研究で報告されている38）～43）．
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1773

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

つからなくても，ベースライン画像を記録しておくこ

2.5 スクリーニング画像検査とで，経過観察時の画像との比較検討を可能にすると（1）臨床的な領域リンパ節腫大を伴わない浸潤性皮膚
メラノーマ

いう意義もある．
なお，胸部 XP は偽陽性が多いことから，メラノー

浸潤性皮膚メラノーマの診断がついた場合には，画像検査に先立ち，全身皮膚所見を含めた理学的全身診

マ肺転移のスクリーニング目的に使用することはできない46）～49）53）55）．

察を行い，皮膚転移，リンパ節転移および遠隔転移の

海外からの 10,528 例に対するメタアナリシスにおい有無を必ず評価する．もし，この段階で，自覚症状まて，エコー検査，CT，PET，PET/CT を比較した場

たは理学的診察所見において転移を示唆する点があれ

合，リンパ節転移検出にはエコー検査が，CT よりもば，その点に関して重点的な画像検査計画を立てる．

優れていたとの報告があるので56），リンパ節転移スク

一方で，自覚症状または理学的診察所見において転移リーニング目的であれば，CT よりもエコー検査が望を示唆する点が無ければ，潜在的転移の危険性に基づましい．しかしながら本邦においては施設によってはいた，転移スクリーニング画像検査の計画を立てる．

エコー検査の施行が困難な場合もあり，CT 技術の進

後述の「総論 3 病期と治療指針・経過観察方針」に

歩と本邦における CT の高い普及率から，CT での代も関連するが，American Academy of Dermatology

用も許容される．

（AAD）ガイドラインおよび最新の National Compre-

一方で，予後の良い Tis および SLNB の適用となら

hensive Cancer Network（NCCN）ガイドライン（Ver-ない T1a 症例については，通常本邦においても転移ス

sion 2. 2019（2019 年 3 月現在）
）では，自覚症状およクリーニング目的の画像検査は不要とする報告が多

び理学的診察所見において転移を示唆する点が無い症く46）48）56），基本的に画像検査は不要であるが，何らかの例に対しては，原発巣の T 分類にかかわらず転移スク必要性があれば領域リンパ節群のエコー検査は考慮しリーニング目的の胸部 XP および CT，MRI，PET/CTてもよい．

による画像検査を行うことを推奨していない（2）SLNB 陽性例．
その34）35）

理由は，画像検査の種類を問わず，真の転移検出率が

SLNB 陽性であった場合においては（ただし，本邦

低く医療経済的な有益性が低いことに加えて，予後のにおいては SLNB を行うような症例に対しては既にス改善効果が確認されておらず，数多くの偽陽性によるクリーニング画像検査が施行されていることが多い），

弊害が真の転移検出の利益を上回るからとしてい遠 隔 転 移 ス ク リ ー ニ ン グ 検 査 と し て の CT ま た は

る

45）
～54）

PET/CT における真の潜在的遠隔転移検出率は 0.5～

一方で，これらの研究が行われた時代には，
スクリー

1.9％（海外データ）であるものの57），前述した画像ス

ニング画像検査によって無症状の遠隔転移が見つかっ

クリーニング画像検査と同様に危険性と有益性を十分ても薬物療法による予後改善が望めなかったという背検討したうえで画像検査を行うことは許容される．

景があることに注意が必要である．現在では，腫瘍量（3）臨床的に明らかな領域リンパ節転移例．

の少ない遠隔転移例では薬物療法による長期予後改善

臨床的な領域リンパ節腫脹を有する患者に対してが期待できるという臨床試験報告が存在することかは，スクリーニング画像検査を行う．この患者群に対ら，今後はスクリーニングの画像検査のみならず経過する CT と PET/CT の有用性を比較すると，転移全般

観察時の画像検査に対する臨床的意義が大きく変わるに対する特異度はほぼ同等だが，感度は PET/CT のほ

可能性がある．

うが高い傾向があった58）．しかし，肝転移と肺転移に本邦においては画像検査コストが欧米諸国に比べて関しては PET/CT よりも CT のほうが陽性適中率およ

低く各種画像検査へのアクセスも良い．そのため，明び陰性適中率が高い傾向にあること58），さらに PET/

確な基準は示せないものの原発巣の T 分類ごとの潜CT の国内普及状況と PET/CT 検査コストを勘案する

在性転移の危険性と偽陽性による不利益を考慮したうと，CT によるスクリーニング画像検査は十分な診断

えで，SLNB 施行予定の有無にかかわらず保険適用の性能を有しており，本邦では保険適用を考慮したうえ

範囲内でスクリーニング画像検査（多くは頸部またはで診療上必要な場合に PET/CT 検査を追加で行うこ

胸部から骨盤鼠径部の造影 CT）を行うことは許容さととする．

れる．この場合，スクリーニング画像検査で転移が見1774 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版（4）遠隔転移疑い例

メラノーマ診療ガイドライン 2019ては適宜解説した．また本邦未承認薬も今後導入され遠隔転移を示唆する所見を有する患者に対するスク
リーニング画像検査については，原発巣から領域リンる可能性，あるいは臨床試験として使用される可能性もあるため記載した．

パ節および頸部から骨盤部の造影 CT と診療上必要な

NCCN ガイドラインにおけるエビデンスとコンセ

場合に PET/CT 検査を行う．特定の臓器転移を疑う場

ンサスによるカテゴリーは以下の通り定義されている．

合，CT および MRI は機種により性能が異なるため，・カテゴリー 1：高レベルのエビデンスに基づいて各施設の放射線診断医に各臓器の転移検出に最適な機おり，その介入が適切であるという NCCN の統一した種と撮影条件について協議するのが望ましい．

コンセンサスが存在する．

（5）脳転移検索・カテゴリー 2A：比較的低レベルのエビデンスに未治療の浸潤性皮膚メラノーマにおいて，臨床的に病期 II の患者で画像検査によって脳転移が見つかるこ

基づいており，その介入が適切であるという NCCN の統一したコンセンサスが存在する．

とは稀である．一方で転移スクリーニングの結果，臨・カテゴリー 2B：比較的低レベルのエビデンスに基

床的に明らかな領域リンパ節転移または遠隔転移が確づいており，その介入が適切であるという NCCN のコ

認された場合には，初期治療計画を立てるために脳転

ンセンサスが存在する．

移の有無に関して画像検査（造影 CT または造影 MRI）

・カテゴリー 3：いずれかのレベルでのエビデンスを行う．脳転移の検出については，CT よりも MRI がには基づいてはいるが，その介入が適切であるかとい優れているという報告がある ため，可能であればう点で NCCN 内に大きな意見の不一致がある．

59）

MRI を行うのが望ましい．

3．病期と治療指針・経過観察方針
3.1 病期別の治療アルゴリズム

特に指定のない限り，すべての推奨はカテゴリー 2A
である（1）病期 I（図 4）1）精査
原発巣の腫瘍の厚さ（tumor thickness：TT）によ

メ ラ ノ ー マ の 病 期 分 類 に つ い て は，2017 年 に，りセンチネルリンパ節生検（sentinel lymph node

American Joint Committee on Cancer（AJCC）Cancer

biopsy：SLNB）推奨の是非が決定される．術前に全Staging Manual および Union for International Cancer

切除生検をしていれば，TT の正確な評価が可能だが，Control（UICC）TNM Classification of Malignant

本邦においては，全切除生検が困難，かつ臨床所見あTumours の第 8 版 が公表された．世界的にこれに準るいはダーモスコピーでメラノーマの診断が明らかな拠する流れがあるため，本邦でも，第 8 版に準拠して場合は術前の生検が行われない場合も多い．その場合，病期分類を行い，診療にあたるべきである．注意すべ皮膚表面を観察できる高周波エコーでおよその TT を

きは，最近得られている新規薬剤の臨床試験データの評価することが可能である．本邦のメラノーマガイド

大半が，第 7 版の病期分類を基に行われている点であライン前版でも，高周波エコー（20～100 MHz）は TT

る．第 7 版と第 8 版の違いについては，総論 1 を参照

を比較的正確に予測できるため，その実施を考慮してされたい．個々の患者の治療方針を計画する上で，過もよいとされていた60）．近年エコー機器も進歩し，TT去の臨床試験データを正確に参考にするためには第 7の測定精度も向上しているため61），術前の TT 評価に版の病期分類を行う必要があり，今後のデータ収集の有用であると考える．

ためには第 8 版の病期分類を行うことが重要である．

2）治療

3）

本章では，メラノーマの病期別治療アルゴリズムに

病期 IA，病期 IB（T1b），病期 IB（T2a）でアルゴ

ついて最新の National Comprehensive Cancer Net-

リズムを区分けしており，病期 IB（T2a）はむしろ病

work（NCCN）ガイドライン（Version 2. 2019（2019期 II と同じ取り扱いとなっている．原発巣の広範囲切

年 3 月現在）） に基づいて病期別の診療アルゴリズム

除術は強く推奨されている（切除マージンについてはにつき解説する．NCCN ガイドラインは，治療アルゴ

総論 4 手術療法参照）．T1a 病変（TT＜0.8 mm かつ潰

リズムがフローチャートになっており理解しやすい．

瘍なし）でのセンチネルリンパ節（sentinel lymph

フローチャート図の病期分類は AJCC 第 8 版が用いら

node：SLN）への転移率が 5％以下であることかられている．本邦の現状を考慮して使用すべき点につい

SLNB を推奨しておらず，T2a（1.0 mm＜TT ≤ 2.0 mm

35）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1775

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
図4

病期 0 ～Ⅱにおける NCCN ガイドラインの診療アルゴリズム

臨床像
病期0 in situ
病期IA（tumor thickness<0.8mm、潰瘍なし）

精査

初回治療

• 病歴と診察• ルーチンの画像検査/臨床検査は推奨されない• 特異的な症状・徴候があれば画像評価

広範囲切除術（IA期にはカテゴリー1）
経過観察

病期IB(T1b)（tumor thickness<0.8mm、潰瘍あり、あるいは 0.81.0mm、潰瘍の有無は問わない）

病期IB(T2a)あるいは病期II（tumor
thickness >1mm、他の特徴は問わない、
N0• 病歴と診察• ルーチンの画像検査/臨床検査は推奨されない• 特異的な症状・徴候があれば画像評価• 病歴と診察• ルーチンの画像検査/臨床検査は推奨されない• 特異的な症状・徴候があれば画像評価

センチネル
リンパ節生
検を話し合
いの中で考
慮する

広範囲切除術（カテゴリー1）

広範囲切除術（カテゴリー1）とセンチネ
ルリンパ節生検

センチネル
リンパ節
転移陰性
センチネル
リンパ節
転移陽性

III期に対する精査および治療の項を参照広範囲切除術（カテゴリー1）
センチネル
リンパ節生
検を話し合
いの中で提
案する

経過観察

広範囲切除術（カテゴリー1）とセンチネルリ
ンパ節生検（文献 35）より引用，改変）

センチネ
ルリンパ
節転移
陰性
センチネル
リンパ節
転移陽性

かつ潰瘍なし）病変では話し合いの中で提案する（Dis-（3）病期 III（図 5）cuss and offer）としている．また，T1b 病変（TT＜1）精査

III期に対する精査および治療の項を参照

0.8 mm かつ潰瘍あり，または 0.8 mm ≤ TT ≤ 1.0 mm）

病期 III の術前精査について，病期 IIIA と，IIIB/C/

では話し合いの中で考慮する（Discuss and consider）

D においてニュアンスが異なる．これは，総論 1 の 1.4）となっている．

病期別予後で示す通り，第 8 版の病期 III での 5 年生

（2）病期 II（図 4）

存率，10 年生存率はそれぞれ IIIA で 93％，88％，IIIB

1）精査

で 83％，77％，IIIC で 69％，60％，IIID で 32％，24％

前述の通り，病期 II（1.0 mm＜TT ≤ 2.0 mm）は病と明確な差が生じたことによると思われる．IIIA の予期 IB（T2a）と同じアルゴリズムである．NCCN ガイ

後は良好であるため画一的な画像検査は推奨ではなくドラインではルーチンの画像検査/臨床検査を推奨し「考慮する」となり，病期 IIIB/C/D では CT やエコーておらず，特異的な症状・徴候がある時のみ画像評価

でベースラインの画像検査を行うことが推奨される．

を行う方針である．しかし，本邦では，原発巣の所見

SLNB により臨床的に潜在性の領域リンパ節転移，から病期 II であれば，全身 CT や領域リンパ節エコー

すなわち SLN 転移陽性が判明し，かつ，IIIA に分類などのルーチン画像検査が行われている．
理由として，

される場合は前述の通り，画一的な画像検査を考慮す

術前検査で転移がなく病期 III や IV ではないことを確るに留まる．さらに SLN 転移陽性で，かつこの時点で

実に確認してから手術術式の計画を行うということがIIIB/C/D のいずれかに分類されれば，ベースラインの挙げられる．

病期診断と特異的な症状・徴候の評価を目的とする画

2）治療

像検査が推奨される．

原発巣の広範囲切除術は強く推奨されている（切除病期 III で既に臨床的に明らかな領域リンパ節転移

マージンについては総論 4 手術療法参照）．SLNB は患がある場合（図 5 下），または臨床的あるいは顕微鏡的者との話し合いの中で提案する．SLN が転移陽性であ

衛星転移，in-transit 転移などがある場合（図 6）では，れば，病期 III のアルゴリズムに進む．

可能であれば針生検，部分生検または全切除生検を施

1776 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図5

病期Ⅲにおける NCCN ガイドラインの診療アルゴリズム

臨床像
病期IIIA（センチネル
リンパ節転移陽性）

病期IIIB/C/D（センチネル
リンパ節転移陽性）

病期III（臨床的に領域リンパ節転移が陽性）精査• ベースラインの病期診断を目的として画像検査を考慮• 特異的な症状・徴候の評価を目的とする画像検査を推奨• ベースラインの病期診断を目的として画像検査を推奨• 特異的な症状・徴候の評価を目的とする画像検査を推奨• 可能であればFNAが望まし
く、それ以外であれば、部
分生検または全切除生検• ベースラインの病期診断と特異的な症状・徴候の評価を目的とする画像検査を推奨

初回治療• Nivolumabまたは• Pembrolizumabまたは• BRAF変異ありの場合
Dabrafenib+trametinib併用療法
または• 経過観察• 定期的なリンパ節エコーまたはCTによる
フォローアップあるいは• リンパ節郭清

経過観察（局所療法の選択肢）• 選択された高リスク患者では、転移リンパ節の部位、大きさ、数と肉眼的あるいは顕微鏡的な節外浸潤に基づき、領域リンパ節に対する放射線療法を考慮する（カテゴリー２B）
原発巣の広範囲切除術（カテゴリー1）＋治療目的のリンパ節郭清術

および/または経過観察（全身療法の選択肢）• Nivolumab（カテゴリー1）• Pembrolizumab（カテゴリー1）• BRAF変異ありの場合
Dabrafenib+Trametinib併用療法（カ
テゴリー1）• 経過観察（文献 35）より引用，改変）

図6

メラノーマ診療ガイドライン 2019

病期Ⅲ（衛星転移，in-transit 転移陽性例）における NCCN ガイドラインの診療アルゴリズム• 全身療法（図4を参照）

病期III（臨床的あるいは顕微鏡的に衛星転移やin-transit
転移陽性）• 可能であればコア生検
あるいはFNAが望まし
く、それ以外であれ
ば、部分生検または全切除生検• ベースラインの病期診断と特異的な症状・徴候の評価を目的とする画像検査を推奨（文献 35）より引用，改変）• 局所療法の選択肢：
 可能であれば断端陰性での外科的な完全切除
 腫瘍内注射の選択肢：
 Interferon-β（カテゴリー2B）
 T-VEC（カテゴリー１：本邦未承認）
 BCG、IL-2（カテゴリー2B：本邦未承認）
 表在性皮膚病変に対するイミキモドの外用（カテゴリー2B:本邦未承認）
 切除不能病変に対するRTを考慮（カテゴリー
2B）

治療効果判定と追加治療• 領域治療の選択肢：
 melphalanを用いた温熱四肢灌流（ILI/ILP：
国内未承認）

行し，ベースラインの病期診断と特異的な症状・徴候

2）治療の評価を目的とする画像検査を行うことを推奨していa）リンパ節郭清術の是非る．

病期 III の治療アルゴリズムにおいて，以前のガイ

本邦では前述の通り，臨床的病期 II の段階でベース

ドラインとの最も大きな変更点は，SLN 転移陽性でラインの病期診断として全身 CT や領域リンパ節エあった患者の取り扱いである（図 5）．これまでは，

コーなどルーチン画像検査が行われているのが現状で

SLN 転移陽性であった場合，早期にリンパ節郭清術をある．また，臨床的に明らかなリンパ節転移が考えら行うのが標準治療であったが，複数の第 III 相ランダ

れた場合（図 5 下）
，針生検などは行わず，術中迅速検

ム化比較試験により，SLN 転移陽性患者への早期リン査による病理診断からそのままリンパ節郭清術が行わ

パ節郭清術を推奨するエビデンスは得られなかっれることもあると思われる．

た62）～64）．一方で，NCCN ガイドラインでも，SLN 転移
陽性判明後の方針として，定期的エコー検査による経日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1777

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
図7

病期Ⅳにおける NCCN ガイドラインの診療アルゴリズム

一次治療

病期IV
転移例または切除不能例

二次治療またはそれ以降の治療• 免疫療法 抗PD-1抗体単剤療法
 Pembrolizumab（カテゴリー1）
 Nivolumab（カテゴリー1）
 Nivolumab+ipilimumab併用療法（カテゴ
リー1）• BRAFが変異型の場合の分子標的療法：
早期の反応が必要な場合に望ましい
 併用療法 Dabrafenib+trametinib併用療法（カテゴリー1） Vemurafenib+cobimetinib併用療法（カ
テゴリー1だが本邦未承認）
 Encorafenib+binimetinib併用療法（カ
テゴリー1）

増悪または
BRAF標的療法
による臨床的
有益性が最大に到達• 抗PD-1抗体単剤療法
 Pembrolizumab Nivolumab• Nivolumab+ipilimumab併用療法• BRAFが変異型の場合の分子標的療法：
 Dabrafenib+trametinib併用療法
 Vemurafenib+cobimetinib併用療法（本邦未承認）
 Encorafenib+binimetinib併用療法• Ipilimumab• Ipilimumab+T-VEC腫瘍内注射（カテゴリー２B；本邦未承認）• 高用量interleukin-2（本邦未承認）• 殺細胞性抗がん剤• C-KIT活性化変異を認める腫瘍に対するimatinib（本邦未承認）• PSが悪い患者に対しては、支持療法(緩和療法)を考慮（文献 35）より引用，改変）

過観察の他に「リンパ節郭清術」の実施を依然として論 6 を参照されたい．

併記している．本邦でも，本ガイドラインの CQ2 で臨床的あるいは顕微鏡的衛星転移や in-transit 転移

SLN 転移陽性例にリンパ節郭清術を実施しないことが存在する場合では，全身療法あるいは局所療法を選を提案している．しかし，これは SLN 転移陽性例全例

択する（図 6）
．全身療法としては後述する病期 IV ににリンパ節郭清術を行うべきではない，という意図で準ずる．局所療法の選択肢としては，NCCN ガイドラはない．前述の臨床試験が行われた海外と本邦とではインでは，①外科的完全切除，② T-VEC（本邦未承認

病型の割合が大きく異なること，一定水準でエコーに薬：カテゴリー 1）65），BCG66），インターフェロン（inter-よる定期的な経過観察が可能か不透明であること，さferon），インターロイキン 2（interleukin-2：保険適用

らに経過中リンパ節転移が明らかになれば結局郭清術なし）病巣内注射（いずれもカテゴリー 2B）67），③表が必要となること，などから，依然としてリンパ節郭在性皮膚病変に対するイミキモド（imiquimod：保険

清術は治療選択肢の一つとして残る．いずれにせよ，

適用なし）外用（カテゴリー 2B），④切除不能病変に

SLN 転移陽性患者には，本ガイドラインの CQ2 の意

対する放射線治療（カテゴリー 2B）が記載されてい図が正しく伝えられた上で，患者の同意をもって治療る．また，領域治療としては，⑤メルファラン（mel-

選択が行われるべきである．

phalan：保険適用なし）を用いた温熱四肢灌流の記載

b）術後補助療法の選択がある68）．これらの治療後は，その効果判定を行い，リンパ節郭清術施行後あるいは SLN 転移陽性で経追加治療を検討する．完全切除できた場合は，術後補過観察する場合のいずれも，術後補助療法を行うかど

助療法あるいは経過観察を行う．完全切除に至らなうかを選択する．本邦における術後補助療法の方針にかった場合，あるいは腫瘍の増大を認めた場合は，図ついては，本ガイドラインの CQ5 および総論 6 を参照

6 の局所療法や図 7 の全身療法を選択する．本邦では，されたい．抗 PD-1 抗体あるいは BRAF 阻害薬＋MEK①，②（インターフェロン-β のみ保険適用），④が保阻害薬併用療法の有効性が証明されている一方で，こ険診療として施行可能である．

れらの薬剤の承認根拠となった臨床試験の対象病期に（4）病期 IV（図 7）

留意すべきであり，患者の病期や BRAF

V600

遺伝子変異

一次治療として，分子標的薬あるいは免疫チェックの有無，自己免疫疾患罹患の有無など，状況によってポイント阻害薬が推奨される．

は，術後補助療法を施行せずに経過観察することもあ1）分子標的薬

りうる．

BRAFV600 遺伝子変異を有する場合のみ適用となる術後に領域リンパ節の再発が危惧される症例では術が，免疫チェックポイント阻害薬と比較して速効性が後放射線療法を考慮する．本邦における術後放射線療あり，特に早期の腫瘍縮小効果が必要な場合に望まし法の方針については，本ガイドラインの CQ4 および総いとされる．免疫チェックポイント阻害薬と分子標的

1778 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

薬のどちらを一次治療とするかは個々の症例の状況にすべきである．詳細については，総論 9 を参照された

よって判断することとなる．現時点で，どちらを先にい．

使用したほうがよいかを判断するための明確なエビデ

3）二次治療ンスは存在しない．以前は，BRAF 阻害薬であるベム

NCCN ガイドラインでは，一次治療から二次治療にラフェニブ（vemurafenib）が単剤で使用された時代移行するタイミングについて，「増悪または BRAF 標もあったが，BRAF 阻害薬単剤療法と比較して BRAF

的治療による臨床的有益性が最大に到達」した場合と阻害薬＋MEK 阻害薬併用療法の優越性が証明されて記載されている．増悪が確定的な場合，二次治療に移いるため，単剤での使用は特殊な事情がない限り推奨

行することに大きな問題はないが，免疫チェックポイ

されない ．また，NCCN ガイドラインでは，BRAF

ント阻害薬の場合，pseudoprogression という現象が阻害薬＋MEK 阻害薬併用療法として，ダブラフェニ

稀ながら報告されているため，増悪の判断が困難な場

ブ（dabrafenib）＋トラメチニブ（trametinib），ベムラ

合がある71）．pseudoprogression の可能性に過度にとら

フェニブ＋cobimetinib（保険適用なし），エンコラフェ

われて二次治療のタイミングを逸することのないようニブ（encorafenib）＋ビニメチニブ（binimetinib）のに留意すべきである．一方，分子標的治療による臨床3 つの併用療法を記載している．本邦でも cobimetinib

的有益性が最大に到達したタイミングを判断するのは以外は保険承認されている（2019 年 5 月現在）
．詳細困難である．この記載は BRAF 阻害薬単剤における臨については，総論 8 を参照されたい．

床試験において，奏効後耐性を獲得し急速に増悪する

2）免疫チェックポイント阻害薬

症例が多く観察されたことに起因すると考えられ

69）

抗 PD-1 抗体と抗 CTLA-4 抗体があり，それぞれ単る69）．現在標準治療となった BRAF 阻害薬＋MEK 阻剤あるいは併用療法で使用される．その詳細について

害薬併用療法では長期生存が得られる場合もあり72）73），

は，総論 9 を参照されたい．抗 PD-1 抗体＋抗 CTLA-4

二次治療に移行するタイミングの判断は難しい．いず

抗体併用療法は効果と同時に有害事象も顕著に増強すれにせよ，増悪した場合は速やかに二次治療に移行することが示されたことから，画一的な併用を行うべきべきであり，増悪を早期発見するために定期的な画像か，併用が必要な患者を選択して使用すべきか，その評価が必要である．

際の患者選択の基準は何か，などの検討課題が残され
ている ．
70）

二次治療としては，一次治療で選択されなかった治療法を選択することになる．免疫チェックポイント阻

NCCN ガイドラインは 2019 年に version.2 が公開さ

害薬から分子標的治療へ，あるいはその逆がありうる．

れ た が，version.1 と の 変 更 点 と し て ニ ボ ル マ ブ

他の治療として，NCCN ガイドラインではある条件に（nivolumab）＋イピリムマブ（ipilimumab）併用療法

おいては有用として，腫瘍溶解ウイルスである T-VECの位置付けの変化が挙げられる．Version.1 では，抗の記載がある．本邦では未承認であるが，他の腫瘍溶

PD-1 抗体単剤療法とニボルマブ＋イピリムマブ併用

解ウイルスを含め，現在治験が進行中である．腫瘍溶療法を等しくカテゴリー 1 として推奨していた．しか解ウイルスは直接腫瘍を溶解するだけでなく，免疫系

し，version.2 では一次治療を「推奨レジメン（preferredを活性化する機序を有する．免疫チェックポイント阻

regimens）」と，「ある条件において有用（useful in

害薬との相性がよい可能性があり，今後実臨床に導入

certain circumstances）」とに分けている．そして，推されることが期待される．殺細胞性抗がん剤としては

奨レジメンとしては抗 PD-1 抗体単剤療法のみを挙げ，ダカルバジン（dacarbazine）が長きにわたって使用さニボルマブ＋イピリムマブ併用療法については，カテ

れてきたが，二次治療あるいはそれ以降の治療というゴリー 1 としながらも，ある条件において有用として位置付けである．また，NCCN ガイドラインでは C-KIT

いる．

活性化変異を認める腫瘍に対するイマチニブ（ima-

厚生労働省によるニボルマブの最適使用推進ガイド

tinib：保険適用なし），および NTRK 融合遺伝子陽性

ラインでは，腫瘍の PD-L1 発現率を確認し，発現率が腫瘍に対する larotrectinib（本邦未承認薬）の記載が1％以上の際はニボルマブ単剤投与を優先することをある．いずれも本邦未承認であるが，本ガイドライン

推進している．実臨床では，PD-L1 の発現率を確認すの総論 1 メラノーマの疫学と病因に記載されているとるとともに，患者の年齢，既往症や併存疾患，perfor-

お り，KIT 遺 伝 子 の 異 常 は low-CSD よ り も acral，mance status（PS），腫瘍量などを基に総合的に判断

mucosal，high-CSD の型で多く，およそ 10～20％前後
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1779

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
表7

推奨される経過観察の方法
病期

経過観察の間隔と期間

観察項目

画像検査

0（in situ）

1～2年 間 は6カ 月 か ら
12 カ月間隔での観察を行い，その後は臨床的な適応に応じて年に 1 回の観察

全身の診察を行い，とくに局所再発の有無を評価する．新規病変の有無も評価する．

症状のない再発，転移をスクリーニングするためのルーチンの画像検査は推奨されない．特異的な再発転移の症状・徴候があれば，画像検査を行う．

ⅠA ～ⅡA

2～5年 間 は6カ 月 か ら
12 カ月間隔での観察を行い，その後は臨床的な適応に応じて年に 1 回の観察

リンパ節と皮膚に重点を置いて，病歴聴取と診察を行う．

症状のない再発，転移をスクリーニングするためのルーチンの画像検査は推奨されない．特異的な再発転移の症状・徴候があれば，画像検査を行う．

ⅡB 以上

2 年間は 3 カ月から 6 カ月
間隔での観察を行い，3 ～ 5
年 間 は 6 カ 月 間 隔 と す る．
その後は臨床的な適応に応じて年に 1 回の観察

リンパ節と皮膚に重点を置いて，病歴聴取と診察を行う．

3 ～ 5 年間は，3 カ月から 12 カ月ごとに再発巣や転移巣を検出するため，定期的な画像検査を考慮する．3～ 5 年経過した場合，症状を伴わない再発巣や転移巣の検出にルーチンの画像検査は推奨されない．
センチネルリンパ節生検が陽性であったが所属リンパ節郭清術を受けなかった患者は，所属リンパ節のエコー
検査あるいは CT を最初の 2 年間は 4 カ月ごとに行い，その後は 6 カ月ごとの観察とし 5 年間継続する．
病期ⅢC 以上では，たとえ症状がなくても頭部 MRI に
よるスクリーニング検査を 3 年間行う．

で認められる17）．KIT 変異を有する症例において，チ関する患者教育を行う

ロシンキナーゼ阻害薬が有効性を示した報告もあり，・ルーチンの血液検査は推奨されない

今後の検討が望まれる．NTRK 融合遺伝子陽性腫瘍に・経過観察スケジュールは，再発リスク，メラノー

対して，2018 年 11 月に米国において larotrectinib がマの既往およびメラノーマの家族歴により影響をうけ承認されている．承認の根拠となった臨床試験 に，4るほか，異型母斑や患者/医師の懸念といったその他の例のメラノーマ症例が組み入れられていたことを受け因子も考慮する74）てのことと考えられる．しかし，すべての病型を通じ以下に NCCN ガイドラインにおける病期別の経過てメラノーマにおける NTRK 融合遺伝子の陽性例は，観察方針について紹介する．また，NCCN ガイドライ

小児例で 9 例中 1 例（11.11％）だが，成人例ではわずン

か 476 例中 1 例（0.21％）との報告もある ．今後，本（AAD）のガイドラインを参考に一部改変した経過観

邦での NTRK 融合遺伝子のデータの集積が待たれる．

察指針を表 7 にまとめる．

75）

PS が悪い患者に対しては，支持療法（緩和療法）をと The American Academy of Dermatology（1）病期 0（in situ）

考慮するとされている．免疫チェックポイント阻害薬

症状のない再発・転移をスクリーニングするためのは，効果がすぐには現れない例，あるいは pseudopro-

ルーチンの画像検査は推奨されない（表 7）．術後の残gression などもありうるため，従来の化学療法に比べ存病変や瘢痕部の局所再発があった場合は，生検によて，腫瘍の増悪後も一定期間使用されることがある．

る確定診断を行い，残存・再発病変の状態（in situ かしかし，PS の悪化した患者に対して，いたずらに投与

浸潤病変か）に応じた適切な精査を行う．再発時の治を継続することは，予後を改善しないどころか重篤な療は適切なマージンでの再発病変の切除を行う．また，有害事象を生じて長期間の入院生活を余儀なくする場

浸潤病変であった場合，SLNB を考慮する．NCCN ガ

合もある．二次治療以降では，患者の QOL や状況をイドラインでは，病期 0 症例の治癒切除後の経過観察

総合的に考え，十分なインフォームド・コンセントのの間隔・期間について記載がないが，AAD のガイド

上で治療選択を行うべきである．

ラインでは，6 カ月から 12 カ月ごとの間隔で 1～2 年

3.2 病期別の経過観察指針
NCCN ガイドラインでは全病期のすべての患者に共通の経過観察に関する事項として，以下を挙げている．

間の経過観察を行い，その後は年 1 回の経過観察とある．
（2）病期 IA～IIA
リンパ節と皮膚に重点を置いて，病歴聴取と診察を6 カ月から 12 カ月ごとに 5 年間行う（表 7）．その後は・生涯に渡る年 1 回以上の皮膚診察を推奨する

臨床的な適応に応じて年 1 回の観察を行う．症状のな・定期的な皮膚およびリンパ節のセルフチェックにい再発・転移をスクリーニングするためのルーチンの1780 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

画像検査は推奨されない．特異的な再発・転移の症を行うことは，前述の通り，他国のガイドラインでは状・徴候があれば，画像検査を行う．術後残存病変や既に推奨されている76）77）．免疫チェックポイント阻害薬

瘢痕部の局所再発があった場合は，生検による確定診や分子標的薬などが進行期症例の一次治療となった現

断および再発病変の状態に応じた適切な精査を行う．

在，早期発見による早期治療で予後改善が期待される

再発時の治療は適切なマージンでの腫瘍部位の再切除ことも推奨の一因である．本邦では，治癒切除から 5を行う．局所再発，衛星転移，または in-transit 転移

年を目処に経過観察し，5 年以降は，遅発転移の可能が生じた場合は，
部分生検あるいは全切除生検を行い，性を考慮して，患者の希望により年に 1 度の画像検査

病期診断を目的として画像検査を行う．なお，上記はをさらに長期間行っている施設が多いと思われる．一あくまで NCCN ガイドラインの記載である．総論 2，

方で，その経過観察期間や間隔について，エビデンス

5．画像検査に記載されている通り，本邦では Tis およに基づいた明確な基準はない．前述の NCCN ガイドラ

び SLNB の適用とならない T1a 症例については，通常

インおよび ADD ガイドラインの推奨する経過観察方

転移スクリーニング目的の画像検査は不要としている．

針は本邦患者にそぐわない内容も一部含む．例えば，（3）病期 IIB～IV

白人の場合，生涯にわたり複数個のメラノーマが新生リンパ節と皮膚に重点を置いて，病歴聴取と診察をする可能性が日本人に比べ高い．一方，日本人ではメ

3 カ月から 6 カ月ごとに 2 年間行う（表 7）．その後 3

ラノーマ患者に生涯 2 個以上の新生病変が出現するの年間は 3 カ月から 12 カ月ごとに観察し，さらに臨床的はまれであるため，生涯に渡る年 1 回以上の皮膚診察な適応に応じて年 1 回の観察を行う．適応があれば特が必要とするこの方針は本邦患者には当てはまらない

異的な症状・徴候の精査を目的とする画像検査を推奨可能性がある．よって，本邦患者の経過観察においてする．再発巣や転移巣を検出するため，定期的な画像

は，海外ガイドラインの方針を参考に，個々の症例に検査を 3 カ月から 12 カ月ごとに考慮する．術後 3～5おいて検討されるべきである．

年経過した場合，症状を伴わない再発巣や転移巣の検出にルーチンの画像検査は推奨されない．

3.3 おわりに

領域リンパ節の診察で転移が疑わしい所見がみられ

NCCN ガイドラインおよび AAD ガイドラインを概た際は，リンパ節エコー検査を行うべきである．SLNB

説するかたちで，病期別の治療アルゴリズムと経過観を勧められたが拒否した，
あるいは行わなかった患者，

察指針について述べた．これらのガイドラインは，実SLNB が不可能な（または同定できなかった）患者，

践的で参考に値するが米国でのエビデンスに基づいておよび SLN 転移陽性であったがリンパ節郭清術を受おり，すべてを本邦患者に適用するのは適切でない可けなかった患者には，最初の 2～3 年は 3 カ月から 12能性がある．各病型の割合は本邦と米国で異なり，本カ月ごとのリンパ節エコー検査を考慮すべきである

邦に多い末端黒子型は，米国ではわずか 1％とまれで（表 7）．

ある．そのため NCCN ガイドラインでは末端黒子型の

特に SLN 転移陽性であったがリンパ節郭清術を受手術療法や薬物療法の有効性は検証されていない．病けなかった患者は，第 III 相ランダム化比較試験での型の違いは遺伝子変異の違いにも現れる78）．がん細胞62）

経過観察法に準じて厳重に経過観察すべきである .

の遺伝子変異の頻度は，免疫チェックポイント阻害薬

すなわち，リンパ節エコー検査を最初の 2 年間は 4 カ効果の予測に有力なバイオマーカー候補と考えられて

月ごとに行い，その後は 6 カ月ごとの観察とし 5 年間

いるが，末端黒子型は遺伝子変異量が少ないとされて継続する．本邦においては，CT の国内における高いいる79）．欧米に比べ本邦における免疫チェックポイン

普及率と CT 技術の進歩より，リンパ節転移スクリー

ト阻害薬の効果は低いことが指摘されており80），遺伝

ニングを CT で行う場合もありうる．病期 IIIC 以上で子変異量の少なさが起因している可能性がある．今後は，たとえ症状がなくても 3 年間は頭部 MRI の撮影がは本邦末端黒子型メラノーマ患者を中心に手術療法，推奨される．

薬物療法に関する前向き臨床試験を行い，その結果を一方，本邦でも今回，本ガイドラインの CQ6 で治癒切除後の経過観察時に定期的な画像評価を提案していもって本邦患者に即した本邦ガイドラインの策定が必要である．

る．定期的な画像検査によって生存期間が延長したこ

また，次々と新しい治療法が登場する今日，臨床試とを示す研究は存在しないものの，定期的な画像検査

験における患者背景と，実臨床の患者背景が異なるこ
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1781

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）とは決して少なくない．
術後補助療法を例に挙げれば，新規薬物療法における臨床試験では，リンパ節郭清術を施行された病期 III 患者が試験参加の適格規準で4.3 原発巣切除（1）側方マージンあった．しかし SLN 転移陽性でリンパ節郭清を受けな

かつては局所制御および予後改善を期待して，原発い患者は今後増加すると予想される．このような患者巣辺縁から 5 cm 離して切除するのが定型術式であっに新規薬物療法による術後補助療法，あるいは経過観た81），しかし本疾患の予後は主として TT と相関し，察をした場合，どのような成績になるのかは現時点で過剰な拡大切除を行っても，局所再発率，RFS，OS ははデータがない．

ほとんど改善しないことが複数のランダム化比較試験

診療アルゴリズムに関して，臨床現場から発せられにて明らかとなった82）～88）（表 8）．

た疑問は，臨床試験で解決していくしかない．新たにこれらの臨床試験結果を中心に導き出された，本邦もたらされる臨床試験結果の情報に常に敏感でなけれ

皮膚悪性腫瘍ガイドライン（メラノーマ）前版2）およびばならないと同時に，ガイドラインを使用するにあ

最 新 の National Comprehensive Cancer Network

たっての注意点を良く理解・認識して，診療にあたる（NCCN）ガイドライン（Version 2. 2019（2019 年 3 月

必要がある．

現在））35）での推奨側方マージンを表 9 に示す．

4．手術療法：原発巣切除と転移巣切除
4.1 はじめに両ガイドラインを比較すると in situ（病期 0）のみ
切除マージンに乖離がある．NCCN ガイドラインでは
5～10 mm の側方マージンが推奨されている．NCCN
ガイドラインでは，2013 年の前向き比較試験89）で，手術療法はかつて放射線療法や薬物療法の効果に乏

6 mm の側方マージンで切除断端陰性率 86.6％であっ

しいとされてきたメラノーマに対して，唯一局所制御

たのに対し，9 mm の側方マージンでは 98.9％と改善や生命予後を改善しうる治療手段と考えられてきた．

した報告を考慮している．一方本邦ガイドライン作成

実際，原発巣の腫瘍の厚さ（tumor thickness：TT）

時には本試験結果はまだ報告されておらず，1996 年のの薄い早期病変では，手術療法単独で長期生存が得ら

Bartoli ら90）の 3 mm 以下と 3 mm 以上の側方マージンれることから，いまだに早期病期での主軸を担う治療を比較した非ランダム化比較試験を加味している．本手段である．一方で，これまで報告されてきた手術療試験で両群間の局所再発率に差がなかったため，3法に関する大規模前向き臨床試験の結果や，2011 年以

mm も推奨切除マージンとしていた．

降に登場した免疫チェックポイント阻害薬と分子標的（2）深部マージン

薬により，メラノーマの治療戦略も劇的に変化し，手深部マージンについても，局所制御や予後改善を期術療法の意義・役割についても現在大きな転換期を迎待して，以前は下床の筋膜を含めて切除するのが一般えている．本項では原発巣切除および転移巣切除の歴的であった．一方で，2013 年に筋膜切除群と筋膜温存

史的経緯と現在の治療手段としての意義，今後の展望群を比較した後ろ向き研究91）が報告され，筋膜切除群について概説する．

の方が原発巣切除後 5 年以内のリンパ節転移の危険度

4.2 原発巣切除・転移巣切除の適応と目的
手術療法の適応となるのは原発巣切除については病
期 0～III（AJCC 第 8 版）
，転移巣切除においては病期が 2.5 倍高く，局所制御と予後においては両群間に有意差はなかった．しかし本研究では筋膜切除群の方がTT の厚い症例が多く含まれており，選択バイアスを加味する必要がある．

IV の完全切除が可能な，いわゆる oligometastasis が深部マージンにおける筋膜切除の是非については，該当する．症状緩和のための姑息的な遠隔転移巣切除

体表から筋膜までの距離は個々の症例における原発巣も手術療法の適応のひとつと考えられるが，誌面の都の発生部位や体格，body mass index により大きく差合上，本稿では触れない．手術療法の目的は，原発巣がある．また，解剖学的部位によっては筋膜を欠く部

切除では局所制御および治癒，転移巣切除においては，位もある．TT にかかわらず画一的に筋膜を含む切除

局所制御および無再発生存期間（relapse-free sur-を行う意義は低いと考えざるを得ず，TT に応じて深vival：RFS），全生存期間（overall survival：OS）の部マージンは柔軟に決定すべきものと考えるが，今後延長となる．

のエビデンス構築が待たれる．

1782 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表8

メラノーマ診療ガイドライン 2019

側方マージンに関するランダム化比較試験

報告年

報告者文献番号）

患者数

腫瘍の厚さ
（mm）

側方
マージン
（cm）

局所再発発生
頻度

無病
生存期間

1998

Cascinelli et al.82）

612

0.8 ～ 2.0

1 vs 3

有意差なし＊

有意差なし

有意差なし

記載なし

2000

Cohn-Cedermark et al.83）

989

＜2

2 vs 5

有意差なし

有意差なし

有意差なし

記載なし

84）

全生存期間

ALM
患者数

2001

Balch et al.

468

1～4

2 vs 4

有意差なし

有意差なし

有意差なし

記載なし

2003

Khayat et al.85）

326

＜
＿2

2 vs 5

有意差なし

有意差なし

有意差なし

0

2011

87）

Gillgren et al.

936

＞2

2 vs 4

有意差なし

有意差なし

有意差なし

2

2004

Thomas et al.86）

900

＞2

1 vs 3有意差あり＊＊

有意差なし

有意差なし＊＊＊

02016

Hayes et al.88）

ALM：末端黒子型メラノーマ＊

4 例の局所再発例はいずれも腫瘍の厚さ 1 ～ 2mm の症例で側方マージン 1cm 群であった．
局所再発，in transit 転移，所属リンパ節転移を含む locoregional recurrence は側方マージン 1cm 群で有意に高かった．
＊＊＊
melanoma-specific survival は側方マージン 1cm 群で有意に低かった．
＊＊

表9

本邦ガイドライン，NCCN ガイドラインにおける原発巣の推奨側方マージン
側方マージン（本邦ガイドライン）

側方マージン（NCCN ガイドライン）

0.3 ～ 0.5cm

0.5 ～ 1cm

1cm

1cm

1.01 ～ 2mm

1 ～ 2cm

1 ～ 2cm

2.01 ～ 4mm

2cm

2cm

＞4mm

2cm

2cm

TT
In situ＜＿ 1.0mm

TT：腫瘍の厚さ（3）メラノーマ病型による切除マージン検証の必要性

床試験（JCOG1602（J-NAIL））92）が進行中であり，切前述の側方マージンの研究は，その対象の大半が白断術と比較しての非劣性，安全性につき検証中である．

人であり，日本人を含めたアジア人はほとんど含まれ（4）術前補助療法発展の可能性と原発巣切除ていない．そのため，表在拡大型，結節型はこれらの免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬を術前補側方マージンの研究に多数含まれ十分検証されている助療法に用いることで，原発巣切除の考え方が大きく

が，アジア人やアフリカ人に多い末端黒子型メラノー

変わり，今後，前述の切除マージンが変更される可能マ（acral lentiginous melanoma：ALM）はこれらの性がある．

研究にほとんど含まれていない（表 8）．今日ではメラ

臨床的に明らかなリンパ節転移がある病期 III 症例

ノーマ病型による顕著な分子・遺伝子生物学的相違がに対してダブラフェニブ（dabrafenib）＋トラメチニブ

報告されている にもかかわらず，ALM については白（trametinib）併用療法を術前（検証的エビデンスなし）

人主体の研究より導き出されたガイドラインを本邦患＋術後補助療法として用いた第 II 相試験93）が報告され者に外挿して手術している現状である．特に ALM のている．比較対照群（術前補助療法なし，術後は担当

なかでも爪部メラノーマは前述の側方マージン研究に医が選択する欧米での標準的術後補助療法（イピリムは全く含まれておらず，深部マージンの適切性についマブ，インターフェロン-α，無治療経過観察））と比較て検証した前向き研究も存在しない．爪部浸潤性メラ

して，median event-free survival でそれぞれ 19.7 カ

ノーマに対しては漫然と指趾切断術が行われている現月，2.9 カ月と術前補助療法群で延長傾向がみられた．

状であることから，現在日本臨床腫瘍グループ（Japan

特筆すべきは術前補助療法後に切除した病理組織検体

Clinical Oncology Group：JCOG）にて，世界初の爪部において，13 例中 7 例は病理学的完全奏効（pathologic

浸潤性メラノーマに対する指趾骨温存手術の前向き臨

complete response：pCR）を示した（総論 8 参照）．

13）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1783

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

一方，免疫チェックポイント阻害薬を用いた術前補助療法（検証的エビデンスなし）においても，サンプ（3）Oligometastasis に対する進行期治療としての成績ルサイズが少数ではあるが抗 PD-1 抗体＋抗 CTLA-4

ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を進行期治抗体併用療法の有効性が報告されている．臨床的に明療として oligmetastasis に条件が近い LDH 正常，転移

らかなリンパ節転移のある病期 III 症例に対するニボ

臓器数 3 つ未満の症例に用いた場合，1 年無増悪生存

ルマブ＋イピリムマブ併用療法とニボルマブ単剤療法

率 68％，2 年無増悪生存率 46％，1 年 OS90％，2 年

を術前補助療法（両者とも術後補助療法としてニボル

OS75％と，手術よりも良好な予後が報告されていマブを使用）として用い比較した第 II 相試験 では，る100）．一方で，oligometastasis に対する免疫チェック

ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で奏効率 73％，

ポイント阻害薬の効果については，oligometastasis を

pCR45％，ニボルマブ群で奏効率 25％，pCR25％と，対象とした臨床試験や既報の臨床試験での oligome-

特に併用群において著明な効果を示した（総論 9 参照）．

tastasis に着目したサブグループ解析はない．しかし

94）

4.4 Oligometastasis を対象とした遠隔転移巣
切除（1）転移巣切除の成績

海外第 III 相試験における抗 PD-1 抗体101）102），および抗PD-1 抗体＋抗 CTLA-4 抗体102）の生存期間は前述の転移巣切除の生存期間を上回っている．一般的に本邦患者への免疫チェックポイント阻害薬の効果についてはメラノーマ患者に遠隔転移巣が発見された場合，大前述の臨床試験より劣ると考えられるものの，転移巣半の症例では多発転移を呈しており，一般に手術適応

切除の適応については，切除後補助療法の追加や，切はない．しかし，完全切除が可能な少数個の転移，い除せずに分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬をわゆる oligometastasis では，切除後長期にわたり新出進行期治療として先行して選択するべきか，患者毎に転移巣が発生せずに経過する症例が存在する．そのた

慎重に決定すべきである．

め新規薬物療法の出現以前は，手術療法による切除を治療手段のひとつとして考慮する必要があった．これ

4.5 おわりにまでの転移臓器別の転移巣完全切除に関する主な報告

メラノーマの手術療法はこれまで複数の臨床試験のとその有効性を表 10 に示す．いずれも非手術例に比べ結果より，縮小・低侵襲手術へと変遷して現在に至って全生存率の改善傾向が報告されている95）～98）が，これている．一方で臨床試験の大半が白人を対象に行われらはすべて後ろ向き研究である．非手術例は一般に病たものである．特に原発巣の切除マージンに関しては，勢が進行しており，完全切除不能であったと考えられ

ALM が多い我々アジア人に適用しにくい症例も存在る症例が含まれるという選択バイアスを考慮する必要

し，その真の効果，有用性も不明である．メラノーマがある．

病型の割合が類似するアジア人を中心とした手術療法（2）転移巣切除＋術後補助療法に関する前向き臨床試験を行い，その結果を発信し，2018 年 8 月に術後補助療法としてニボルマブの使用

本邦患者に即したガイドラインの策定が必要である．

が本邦で承認され，これには病期 IV の完全切除後のまた，近年の免疫チェックポイント阻害薬や分子標

術後補助療法も含まれている．第 III 相ランダム化比的薬の発展により，これら新規薬物療法を手術療法と99）
較試験（CheckMate 238）
における 1 年 RFS はニボ

組み合わせることにより，従来よりも予後改善が期待ルマブ群で 63.0％と，比較対照群であるイピリムマブ

できる．手術のさらなる低侵襲化，ひいては省略をも（10 mg/kg，3 週おき 4 回）群の 57.5％を上回ってい

行える時代も近いと考えられる．一方で，これら新規た（ハザード比 0.50，95％信頼区間 0.45～1.10）．一方

薬物療法による術後補助療法や進行期治療の日本人をで，これら 2 群の転移巣の内訳は AJCC 第 7 版におけ対象としたデータは依然乏しく，実臨床においては，る M1a 症例が 61.0％，58.6％と，その半数以上が皮膚臨床試験で示されたほど効果は得られない可能性につ転移，リンパ節転移であった．そのため内臓転移に対いても留意すべきである．

しても同様の効果を示すかは不明である．また，OS に
ついてはまだ未報告であるが，今後は oligometastasisを切除する際には，切除後の補助療法も併せて考慮する必要がある．
1784 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 10

メラノーマ診療ガイドライン 2019

遠隔転移に対する転移巣切除および新規薬物療法の臨床効果の比較

報告者文献番号）

報告年

転移箇所

Deutsch，
et al.95）

2017

腹腔内臓器
（全て含む）

転移巣切除
or
使用薬剤

n数

Median
RFS orPFSMedian OS

1年
生存率

2年
生存率

3年
生存率

5年
生存率

あり

392

―

18 カ月

―

―

―

―

なし

1,231

―

7 カ月

―

―

―

―

あり

194

―

―

52%

41%

―

32%

なし

142

―

―

16%

14%

―

11%

あり

44

―

―

51%

38%

―

23%

なし

653

―

―

13%

8%

―

4%

あり

37

―

―

28%

14%

―

14%

なし

101

―

―

21%

17%

―

4%

脾臓

あり

25

―

―

40%

36%

―

24%

なし

84

―

―

16%

12%

―

5%

肺

あり

84

―

―

―

―

―

20% ＊

なし

142

―

―

30%

―

9%

4% ＊

―

77%

―

37%

27%
（39% ＊）

消化管

肝

副腎

Harpole，et al.96）

1992

Tafra，
et al.97）

1995

肺

あり

106

19 カ月

なし

878

7 カ月

―

32%

―

7%

3%

Shuhan，et al.98）

2011

肺

完全切除

27

―

20.5 カ月

―

―

―

35.1%

不完全切除

3

―

13 カ月

―

―

―

Long，
et al.100）

2016

臓器数
3 カ所未満，（LDH
上昇なし）

Dabrafenib＋trametinib

237

21.4 カ月45.5 カ月

90%

75%

―

―

Schachter，
et al.101）

2017

切除不能
病期Ⅲ，Ⅳ

Pembrolizumab（10mg/kg，
Q2W）

279

5.6 カ月

未到達

―

55%

―

―

Pembrolizumab（10mg/kg，
Q3W）

277

4.1 カ月

未到達

―

55%

―

―

Nivolumab316

6.9 カ月

未到達

―

59%

52%

―

Nivolumab＋
Ipilimumab

314

11.5 カ月37.6 カ月

―

64%

58%

―

Wolchok，
et al.102）

2017

切除不能
病期Ⅲ，Ⅳ

＊

単発転移

RFS：relapse-free survival，PFS：progression-free survival，OS：overall survival，Q2W：2 週おき，Q3W：3 週おき

5．手術療法：センチネルリンパ節生検・リン
パ節郭清術

5.2 センチネルリンパ節生検（1）センチネルリンパ節とは

5.1 はじめにセンチネルリンパ節（sentinel lymph node：SLN）とは原発巣からのリンパ流が最初に到達するリンパ節

メラノーマにおける領域リンパ節に対する評価や治である．SLN は複数個認められる場合もあるが，これ療が非常に重要であることは言うまでもないが，国際らのリンパ節に転移を認めなければ，それより下流の的な多施設共同研究の遂行や薬物療法の著しい進歩を領域リンパ節への転移は無いものと判断でき，不必要

受け，センチネルリンパ節生検並びにリンパ節郭清術

な予防的リンパ節郭清術を回避して低侵襲な治療が可の意義や適応は，今後大きな変革の時を迎えるものと能となる．

考えられる．

センチネルリンパ節生検（sentinel lymph nodebiopsy：SLNB）の概念は，1960 年に Gould らが，耳日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1785

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

下腺癌の手術で初めて提唱し103），特定のリンパ節の術（3）SLNB の手法

中迅速病理診断によって頸部リンパ節郭清術の適応をSLN の同定法には，色素法，radioisotope（RI）法，

用いて決定するというものであった．その後，1977 年

indocyanine green（ICG）蛍光法が挙げられる109）110）. 色に Cabanas は陰茎癌の治療に同様の概念を適応し ，素法ではパテントブルーやインジゴカルミンといった

1992 年には Morton らが，本手技のメラノーマへの応

色素トレーサーを腫瘍近傍に皮内注射して，青染した用を報告して皮膚悪性腫瘍にも用いられるようになっリンパ管やリンパ節を同定する．簡便な手法ではあるたが，色素法単独での SLN 同定率は 80％程度に留まる

104）

．

105）

（2）SLNB の適応・意義

ため，単独での使用は避け他の手法との組み合わせ，

SLNB の有用性を検証するため，1994 年から国際的

または補助として使用する．多くは RI 法との併用がな多施設共同の前向きランダム化比較試験（Multi-

行われ，それにより同定率は 95％以上とされる109）．

center Selective Lymphadenectomy Trial-I：MSLTI）が施行され，2014 年に報告された ．
106）

RI 法は，スズコロイドやフチン酸といった RI トレー
サーを使用して SLN を同定する手法で 1993 年に AlexSLNB で潜在的な領域リンパ節転移を検出できる

らにより最初に報告された111）．まず，リンパシンチグ

か，SLN に転移があった場合に直ちに根治的リンパ節

ラフィーで RI が高濃度に集積する hot node を確認し，郭清術を追加することが経過観察中に臨床的に転移がSLN 位置の全体像を評価する（図 8a）．術前にガンマ

発見されてから郭清術を行う場合よりも予後が改善すプローブで SLN の位置を確認の上（図 8b），切開線をるか，について検証がなされた．

デザインする．ガンマプローブを術野で使用して，放その結果，SLN への微小転移の有無は，再発や生存射性活性を測定しながらピンポイントに SLN を同定

率に関連する強力な予後因子になることが確認さし，低侵襲に SLN の摘出を行う（図 8c）．最も頻用され，本邦における多施設共同後ろ向き研究においてれる同定法で，一般的に放射性活性がバックグラウン

も，メラノーマの原発巣の厚さ（tumor thickness：

ドの 2 倍以上で，かつ放射性活性が最高の hot node のTT）と SLN 転移率との間に正の相関を認めたことが10％までのリンパ節を SLN とする112）．

106）

報告されている（pTis：0％，TT：1 mm 以下：11.3％，

ICG 蛍光法は，ICG が血中のアルブミンと結合してTT：1.01～2 mm：21.0％，TT：2.01～4.0 mm：34.0％，

生じる近赤外線領域の蛍光を医療用 Charge Coupled107）
TT：4.01 mm 以上：62.4％）．

Device（CCD）カメラで捉えることで皮下 1～2 cm のまた，SLNB の予後への関与については，TT が 1.2深さにあるリンパ流やリンパ節をリアルタイムで観察～3.5 mm の群において，10 年疾患特異的生存率が110）する手法である（図 9a）．原発巣と領域リンパ節がSLNB 群で 71.3％，経過観察後の郭清術群で 64.7％と近い場合，RI 法では shine through 現象を生じて SLN差を認めたが，TT が 3.5 mm 以上の症例や領域リンパの同定が難しく，特に頭頸部や陰部周囲の病変で問題

節転移の無かった症例では両群間に差を認めなかっとなる．その際に有用となるのがこの ICG 蛍光法でた

．つまり，TT が 4 mm 超と厚いものについては，（図 9b，c），表在性のリンパ節に限定されるものの，既に潜在的な領域リンパ節転移や遠隔転移を有してい

RI 法との併用でさらなる同定率の向上が報告され113），

る可能性が高く，SLNB は中間層の厚さで有用と考え

特に頭頸部における有用性は高い114）115）．RI 法で検出しられる．

た hot node とは異なるリンパ節を SLN として同定し，

106）

そこで，最新の National Comprehensive Cancer

より多くの SLN を検出する傾向にあるとされるが，Network（NCCN）ガイドライン（Version 2. 2019

ICG の分子量が小さくリンパ移行性が高く早いため（2019 年 3 月現在）
） や米国臨床腫瘍学会のガイドラに，SLN を通過した 2nd echelon node を検出していインでは，T1a 病変（TT＜0.8 mm，潰瘍なし）にる可能性がある110）．そのため，注射後早期から経時的は SLN への転移率が 5％以下として SLNB を推奨してにリンパ流を観察する必要があり，腋窩部や肥満症例

おらず，T2a 病変や病期 II（TT＞1 mm，any feature，などでは，ICG 蛍光法による表在からのリンパ流観察

N0）で話し合いの中で提案する（discuss and offer）

が困難な場合もある116）．

35）

108）

としている．また，T1b 病変（TT＜0.8 mm，潰瘍あより深部のセンチネルリンパ節を同定する手法としり，TT：0.8～1.0 mm）では話し合いの中で考慮するて，SPECT（single photon emission CT）/CT が挙げ（discuss and consider）となっている．

られる117）．SPECT/CT は RI に対する SPECT 断層撮

1786 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図8

メラノーマ診療ガイドライン 2019

RI 法によるセンチネルリンパ節生検（a）リンパシンチグラフィーでの hot node の確認．
（b）ガンマプローブによる SLN 位置の術前確認．
（c）SLN の摘出を行い，放射性活性を計測する．

a

図9

b

c

ICG 蛍光法によるセンチネルリンパ節生検（a）皮下浅層のリンパ流並びに SLN（↑）の確認（b）shine through 現象を生じる陰部病変での実用例（c）摘出した SLN

a

c

b

影に CT による解剖学的画像を融合した検査で，ガン部では，後頭リンパ節や深頸リンパ節の副神経領域な

マプローブや赤外線カメラでは同定が難しい深部のセ

どに SLN を認めることが多い120）121）（図 10c）．

ンチネルリンパ節を画像的に同定することが可能であ顔面原発の症例では，表在性の浅頸リンパ節が SLNる．特に，皮下脂肪の厚い肥満症例や頭頸部のセンチとなり，かつサイズが 3～4 mm 程度と小さい場合もネルリンパ節の同定率向上に有用とされるあるため，前述のように ICG 蛍光法の併用といった工

．

118）
119）

（4）SLN の部位

夫も同定の際に必要となる120）122）．

1）頭頸部

2）躯幹

頭頸部のリンパ流は多様で，耳下腺リンパ節，頬部

躯幹における領域リンパ節を考える場合，頭頸部やリンパ節，オトガイ下リンパ節，顎下リンパ節，耳介

四肢，左右，正背面の境界線が問題となる（図 11a）．

後部リンパ節，浅頸リンパ節，深頸リンパ節，後頭リ

つまり，頸部や上肢とは，鎖骨―肩峰―上肩―肩甲端

ンパ節，鎖骨上窩リンパ節など様々なリンパ節へのリが境界となり，下肢とは鼠径―転子―殿裂が境界にな

ンパ流が存在する （図 10a，b）．原発巣と SLN の位る．また，躯幹の頭・尾側で領域リンパ節は，腋窩リ

置が近く，原発巣部位によって SLN が検出されるであンパ節と鼠径リンパ節と異なり，正面での境界は臍とろう領域が異なるため，原発巣部位により，SLN が検

肋骨弓の中間，背面での境界は胸椎の下縁とされる（図

出される部位を予測した同定が必要となる（図 10c）．

11a）．境界領域に原発巣が存在する場合には，境界線

一般的には，中顔面から頭部原発の症例では耳下腺リを中心に幅 2 cm ずつ，計 4 cm のバンドを設定して領ンパ節に120）121），口唇周囲ではオトガイ下や顎下リンパ域リンパ節を検討する必要があり，2～4 領域に領域リ

節に SLN を認めることが多い . 耳介から後方の後頭

ンパ節がまたがる場合もある．そのため，SLN もその

120）

122）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1787

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
図 10

頭頸部リンパ節の部位とリンパ流（a）浅頸部リンパ節（日本癌治療学会編：日本癌治療学会リンパ節規約，2002）（b）深頸部リンパ節（日本癌治療学会編：日本癌治療学会リンパ節規約，2002）（c）頸部リンパ領域に対する原発巣と予想されるリンパ流（中村泰大 悪性黒色腫の治療
所属リンパ節転移）日本臨床 71 増 4：299-302，2013 より転載）

a

図 11

b

外科的治療

手術適応と方法論（原発巣，c

領域リンパ節の分布と腋窩リンパ節（a）領域リンパ節の部位と躯幹における区画の境界（日本皮膚悪性腫瘍学会編：皮膚悪性腫瘍取り扱い規約
1a，金原出版，東京，2010 より転載）（b）腋窩リンパ節（日本癌治療学会編：日本癌治療学会リンパ節規約，2002）

a

第2版

p9，図

b

領域を念頭に置いた検討が必要となり，臍周囲の原発は，肘リンパ節に SLN を認めたり123），上腕中央の筋間巣などでは，両側の腋窩と鼠径リンパ節の 4 領域に

中隔には mid-arm node といった interval node も存在

SLN を認める可能性があり，注意が必要である．

することがある124）．さらに，上腕部や肩甲骨部の病変

3）上肢

では，鎖骨下リンパといった頸部リンパ節にもドレ

上肢の領域リンパ節は腋窩リンパ節から鎖骨上窩リナージを認める場合も報告されており125），術前には RI

ンパ節までとなり，SLN のほとんどは後述する level I法によるリンパシンチグラフィーによる精査を行って領域に存在するとされる （図 11b）
．腫瘍が橈側にあおくことが望ましい．

れば橈側皮静脈，尺側にあれば尺側皮静脈に沿ったリ

4）下肢

123）

ンパ流となることが多く，中央にあれば両者に沿うこ

下肢の領域リンパ節は，鼠径リンパ節から骨盤内リとがある．また，手の尺側背側や小指背側の原発巣でンパ節までとなるが，SLN の多くは sapheno-femoral

1788 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図 12

メラノーマ診療ガイドライン 2019

頸部と腋窩のリンパ節領域区分と郭清時所見（a）AAO-HNS 分類によるリンパ節領域 ⅠとⅣ，ⅡとⅢの境界は舌骨の高さであり，ⅢとⅣ，Ⅴ A とⅤ B の境界は輪状軟骨である（Robbins KT et al，Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection．Arch
Otolaryngol Head Neck Surg．134：536-538，2008 より転載）（b）保存的頸部リンパ節郭清術の施行時の臨床所見（青矢印：顔面神経下顎縁枝，青三角：副神経，赤矢印：肩甲舌骨筋）（c）腋窩リンパ節及びレベル区分（日本癌治療学会編：日本癌治療学会リンパ節規約，2002）（d）腋窩リンパ節郭清術の施行時の臨床所見（青矢印：上腕肋間神経，青三角：長胸神経，赤矢印：郭清するリンパ節を含む脂肪
組織）

a

b

c

d

junction の周囲かその内側に存在し，junction よりもり，新規薬物療法による術後補助療法の有効性と合わ

末梢側かつ大腿動脈外側にはリンパ流やリンパ節転移

せ，正確な staging に重要な SLNB の施行意義は益々はほとんどないとされる

大きくなっていくものと思われる．

．ただし，P（Popliteal）領

126）

域と呼ばれる踵荷重部中枢側 1/2 からアキレス腱部を含めた下腿屈側末梢の 2/3 付近や足底外側に原発巣が5.3 リンパ節郭清術

存在する場合には，膝窩リンパ節を経由して鼠径リン

本ガイドラインの CQ2 では，MSLT-II の結果など

パ節へと続くリンパ流が存在する（serial drainage），

を踏まえ，SLN 転移陽性例にリンパ節郭清術を施行しあるいは鼠径リンパ節と 2 系統のリンパ流が併存ないことを提案しているものの，すべての症例におい（parallel drainage）することもある．このような場合て郭清術を行うべきではないとするものではなく，臨SLN が膝窩リンパ節にも検出されることがあるため床的に明らかな領域リンパ節転移例には依然郭清術は注意を要する．下腿原発のメラノーマで膝窩リン必要となる．また，SLN 陽性例であっても頭頸部など

パ節に転移を生じる確率は 1～2％と稀であるもののリンパ流が一定せず全ての SLN 同定が難しい部位のでは，個々の症例に応じてリンパ節郭清術の施行を考127）128），その存在を見逃さないように膝窩部のリンパ128）129）

シンチグラフィーによる確認は必須と考えられる．

慮すべきものと考えられる．今後，より必要性の高い（5）SLNB の今後の展望

症例に対して選択的に施行される手技になっていくも

SLNB はメラノーマの予後や治療方針を検討する上で，極めて重要な因子となることは前述の通りである．

のと思われる．
（1）頸部リンパ節郭清術

早期リンパ節郭清術の意義を検証した国際的な多施設

頭頸部におけるリンパ節の分類には，米国耳鼻咽喉共同ランダム化比較試験（MSLT-II）の結果が近年報

科・頭頸部外科学会（American Academy of Otolar-

告され ，SLNB 陽性患者に対してリンパ節郭清術を

yngology-Head and Neck Surgery：AAO-HNS）にお早期に施行した群（郭清術群）と超音波によって領域ける分類や日本癌治療学会リンパ節規約によるものな

リンパ節の経過を観察した群（経過観察群）の間に疾どがある（図 12a）．特に頭頸部のメラノーマにおいて患特異的生存期間で差を認めず，リンパ浮腫などの有は，原発巣部位によってリンパ流も異なるため（図

害事象は郭清術群で高率に発生した ．

12c），臨床所見や画像所見，SLNB の結果などを総合

62）

62）

この結果は，メラノーマの領域リンパ節への外科的介入の方針に今後大きな変革をもたらす可能性があ的に判断した上で，症例に応じた郭清範囲を検討していくことが必要となる．
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1789

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

頸部リンパ節郭清術の術式は，以下のごとくに分類される．

に存在する胸筋間リンパ節（Rotter リンパ節）が存在
する．リンパ節の殆どは胸肩峰動静脈の胸筋枝に沿っ・根治的頸部リンパ節郭清術（radical neck dissec-

て認める．

tion）
：内頸静脈/副神経/胸鎖乳突筋などの非リンパ組

・Level III：小胸筋内側縁よりも内側の領域で，腋織を一側頸部全域のリンパ組織と共に一塊として切除

窩静脈に沿って存在する鎖骨下リンパ節が存在する．

する．

郭清範囲については，海外においては level I～III ま・保存的頸部リンパ節郭清術（modified radical neckでの郭清が推奨されている135）137）．しかし，SLN 陽性例

dissection）：少なくとも一つ以上の非リンパ組織（内において level I，II の郭清と level I～III の郭清で局所

頸静脈/副神経/胸鎖乳突筋）を温存する．

再発率に差がないとする報告138）や，level III までの郭・選択的頸部リンパ節郭清術（selective neck dissec-

清は術後浮腫などの合併症の頻度も増すとされることtion）：少なくとも一つ以上の前述した領域（図 12a）などから139），本邦においては level II までに留めるこを温存し，郭清範囲を縮小する．

とが多い140）. Level III の郭清については，転移が疑わ

従来，根治的郭清術や保存的郭清術が行われてきたが，特に臨床上触知可能なリンパ節病変を有する場合には，根治的郭清術を行っても再発率は高く ，保存
130）

的郭清術が望ましいとの報告が多い（図 12b）

しい場合に検討されるが，近年では縮小傾向にある．
1）肘（内側上顆）リンパ節郭清術
肘リンパ節は上腕骨内側上顆の肘窩側で，尺側皮静．一脈沿いに存在するリンパ節である（図 11a）．通常 1～

方，SLN 陽性例では転移が SLN のみにとどまること

3 個のリンパ節が存在するとされ，上腕骨内側上顆かも報告され

ら上腕屈側を 5 cm 程上行した部位となる．郭清を行

131）132），近年では選択的郭清術が選択されるこ133）

とも多くなってきている．

う際には，腫脹したリンパ節と共に，上腕三頭筋と上134）135）

選択的郭清術の郭清範囲については，原発巣部位か

腕二頭筋の筋間で上腕動静脈や正中神経より浅層の脂ら予想されるリンパ流を考慮した推奨範囲があ肪組織を，尺骨神経を温存しながら一塊として切除す

る

る．

．ただし，リンパ流には個人差があり，SPECT/134）136）CT や ICG 蛍光法などを用いて，リンパ流を確認した上で，郭清範囲を決定することが必要となる135）136）．
また，顔面の原発巣部位によっては耳下腺リンパ節に転移を認めることが多い（3）鼠径リンパ節郭清術
鼠径リンパ節郭清術ではリンパ節がレベル分類されておらず，大腿浅筋膜と縫工筋・長内転筋の深筋膜の．耳下腺リンパ節に間の皮下脂肪組織に存在する浅鼠径リンパ節（図 13a）転移を認める場合には，耳下腺浅葉切除術の併用を検と深筋膜下で大腿動静脈に沿って存在する深鼠径リン討する．また，後頭部や耳介後部の原発巣では後頭リ

パ節（図 13b）に分けられる．

120）121）136）

ンパ節や副神経リンパ節に転移を生じることがあり，注意を要する．

122）（2）腋窩リンパ節郭清術

浅鼠径リンパ節の郭清範囲は，quadrilateral blockと呼ばれる 4 点（上外側点：上前腸骨棘の 1 cm 上内
側点，下外側点：上外側点から 20 cm 尾側の点，上内

腋窩は，内側を側胸壁，前壁を大胸筋と小胸筋，後側点：恥骨結節の頭側で外鼠径輪上縁の高さの点，下壁を広背筋と肩甲下筋，外側壁を烏口腕筋と上腕筋，

内側点：恥骨結節を通る大腿長軸方向の線と下外側点

頭側を腋窩静脈で囲まれた空間となる．

を通る横方向の線の交点）で囲まれる領域とされてき腋窩リンパ節郭清術の郭清範囲は，小胸筋を基準に下記の 3 領域に区分されている．

た141）．しかし，sapheno-femoral junction より末梢で大腿動脈より外側の領域にはリンパ流や転移を殆ど認め

・Level I：小胸筋外側縁よりも外側の領域で，長胸ないといった報告126）などもあり，縫工筋と長内転筋上神経と肋間上腕神経の交差部付近に最も多くリンパ節の脂肪組織の一部を含む大腿三角の領域で十分ともさを認める．上腕リンパ節，肩甲下リンパ節，胸筋リンれる．

パ節，中心腋窩リンパ節などが含まれ，腋窩底面付近

鼠径リンパ節郭清術では，皮膚壊死やリンパ漏，リで肋間上腕神経と接する中心腋窩リンパ節に最も転移

ンパ浮腫といった術後有害事象が高頻度に生じるたを生じやすい．

め，皮膚切開の手法やリンパ管を含む脂肪層切離時の・Level II：小胸筋の幅に認める領域で，小胸筋背側に存在する胸筋下リンパ節並びに大胸筋と小胸筋の間1790 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

結紮処理の徹底，大伏在静脈の温存142）といった手技的な配慮が重要となる（図 13c）．

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図 13

メラノーマ診療ガイドライン 2019

鼠径と膝窩のリンパ節領域区分と郭清時所見（a）浅鼠径リンパ節（日本皮膚悪性腫瘍学会編：皮膚悪性腫瘍取り扱い規約 第 2 版 p18，図 6，金原出版，東京，2010 より転載）（b）深鼠径リンパ節（日本皮膚悪性腫瘍学会編：皮膚悪性腫瘍取り扱い規約 第 2 版 p18，図 6，金原出版，東京，2010 より転載）（c）鼠径リンパ節郭清術の施行時の臨床所見（幅 6cm 程の切開縁皮膚切除を伴う直線法にて施行．青矢印：温存した大伏在静脈，
青三角：大腿動脈，赤矢印：郭清したリンパ節・脂肪組織，赤三角：Cloquet リンパ節）（d）膝窩リンパ節（日本皮膚悪性腫瘍学会編：皮膚悪性腫瘍取り扱い規約 第 2 版 p18，図 7，金原出版，東京，2010 より転
載）

a

c

b

d

特に皮膚切開については，lazy-S incision，straight④骨盤部 CT でのリンパ節腫大例，の 4 条件が挙げら

incision，bipedicle flap incision といった手法が存在す

れ，転移リンパ節の病理組織像における被膜外浸潤やるが，皮膚壊死を防ぐために，切開縁から 2～8 cm を

腫瘍量，転移リンパ節自体の最大径などが指標になる切除したりとする報告がある148）149）．

，ICG 蛍光法を用いて組織の viability

141）
143）

を確認する144）といった手法が考案されている．
1）骨盤内リンパ節郭清術

しかし，本ガイドラインの CQ3 における検討では，
鼠径リンパ節転移陽性例に対する骨盤内リンパ節郭清

下肢原発のメラノーマでは，鼠径リンパ節に加え骨術の施行が，無再発生存期間や全生存期間の延長に寄

盤内リンパ節も領域リンパ節となり，しばしば転移を与したとは結論づけられなかった．また，骨盤内リン生じるが，骨盤内リンパ節郭清術の意義や適応にはパ節郭清術を加えることによる手術侵襲や術後リンパ様々な考え方が存在する浮腫といった有害事象も考慮し150），原則として本術式．

128）145）～147）

骨盤内リンパ節は近位から傍大動脈リンパ節，総腸を行わないことを提案している．ただし，画像上骨盤

骨リンパ節，正中仙骨リンパ節，内腸骨リンパ節，外内リンパ節の転移が明らかな例などについては，症例

腸骨リンパ節，閉鎖リンパ節に大きく分けられる．なに応じた判断が必要な場合もあり，抗 PD-1 抗体やかでも，鼠径リンパ節から連続する外腸骨リンパ節とBRAF 阻害薬＋MEK 阻害薬併用療法の術後補助療法

閉鎖リンパ節が通常骨盤内リンパ節郭清術の対象となとしての有効性なども踏まえ，その施行をより慎重にる．外腸骨リンパ節郭清術では，頭側は総腸骨動脈分検討していく必要があると考えられる．

岐部から尾側は深腸骨回旋動静脈分岐部まで，側方は2）膝窩リンパ節郭清術

外腸骨動脈と陰部大腿神経の間の郭清を行う．閉鎖リ

鼠径リンパ節郭清術に付随・あるいは独立して行う

ンパ節郭清術では，閉鎖神経を温存しながら閉鎖動静可能性のある術式である．下腿および足部のメラノー

脈と内腸骨・外腸骨動静脈に囲まれた領域の郭清を行マにおいて，膝窩リンパ節に転移を認めた場合には本う．

領域を郭清する．膝窩部は大腿二頭筋，半腱様筋，半NCCN ガイドラインでは，メラノーマにおける骨盤

膜様筋，腓腹筋で菱形状に囲まれた領域となる（図内リンパ節郭清術の適応基準として，①臨床上転移が13d）．膝窩リンパ節郭清術は S 状又は Z 状の切開にて明らかな鼠径リンパ節腫大例，②鼠径リンパ節への 3

術野を広く確保しながら施行し，膝窩動静脈，総腓骨個以上の転移例，③ Cloquet リンパ節への転移陽性例，

神経，脛骨神経といった膝窩部内の神経・血管を温存
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1791

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）しながら菱形部分の脂肪組織の切除を行う（図 13d）．
通常膝窩の神経，血管周囲の脂肪組織内に 2～9 個のリンパ節が存在するとされる151）．

6．放射線療法
6.1 はじめに射線療法の可能性についても言及する．

6.2 臨床的に明らかな領域リンパ節転移に対する術後補助放射線療法（1）術後補助放射線療法の局所制御効果
メラノーマに適用される放射線療法のうち，領域リ
ンパ節に対する術後補助療法が最もエビデンスが集積

最新の National Comprehensive Cancer Network

している．臨床的に明らかな領域リンパ節転移例に対（NCCN）ガイドライン（Version 2. 2019（2019 年 3 月

してリンパ節郭清術を行うことにより約 1/3 の症例で現在）） などの治療方針に従えば，原発巣や領域リン

長期生存が得られる152）～154）ことから，このような症例でパ節など切除可能な病変に対しては手術が，切除不能はリンパ節郭清術がいまだに標準治療であることは周な病変に対しては薬物療法が選択され，放射線療法が知である．一方で，局所制御不能な領域リンパ節転移標準治療として行われる機会は限定的である．免疫は，出血，感染，疼痛，四肢浮腫などによる quality of

チェックポイント阻害薬や分子標的薬の登場以前は切life（QOL）の低下をきたす原因となることから，リン

除不能な病変に対して放射線療法が行われることもし

パ節郭清術後に領域リンパ節再発リスクの高い症例にばしばあったが，これらの新規薬物療法が進行期治療

対して，同領域への術後照射が検討される．

35）

で使用されるようになってから，放射線療法の機会は減少している．

術後補助放射線療法の有効性を検討した主な報告の結果を表 11 に示す．本ガイドラインの CQ4 で検討しまた，前立腺癌や頭頸部癌，子宮頸癌などでは，根た通り，臨床的に明らかな領域リンパ節転移が認めら

治的放射線療法が標準治療の選択肢のひとつとして確れた場合には，術後補助放射線療法によって局所再発立している一方で，放射線抵抗性腫瘍と考えられてき率の低下が期待できることが，Trans-Tasman Radia-

たメラノーマには，根治的放射線療法という概念は確tion Oncology Group（TROG）が行ったランダム化比

立していない．

較試験155）により明らかになっている．Australian and

しかしこれらより，メラノーマ治療における放射線

New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials

療法の役割は低下しているかといえば，むしろその重Group（ANZMTG）01.02/TROG 02.01 では，頸部，要性は増している．免疫チェックポイント阻害薬と放腋窩，鼠径のいずれかに臨床的に明らかな領域リンパ射線療法との併用によりメラノーマに対する放射線感

節 転 移 を 有 し リ ン パ 節 郭 清 術 を 受 け た 患 者 を，48

受性が高まると認識され，アブスコパル効果（放射線Gy/20 回の術後補助放射線療法ないし術後経過観察の療法によって照射野外の病変も同時に縮小する現象）

2 群に割り付けした．解析対象となった 109 人の補助の報告も近年急増している．がん治療において細胞性放射線療法群および 108 人の経過観察群の患者のう免疫機能が果たす役割と放射線照射による免疫賦活効

ち，初回再発としてそれぞれ 20 人（18％）と 37 人

果は古くから実験的に証明されており，放射線療法の（34％）に，経過観察中全体では 23 人（21％）と 39 人

効果発現には細胞性免疫の関与することが実臨床でも（36％）に領域リンパ節再発が認められた．初回再発も示唆されている．加えて，放射線による免疫賦活効果

経過観察中の全再発もともに，術後補助放射線療法群

は 1 回線量を多くして行う寡分割照射において増強すで有意に少なかった（初回再発：Hazard ratio（HR）

るとの報告もあり，免疫チェックポイント阻害薬登場

0.52，95％信頼区間（confidential interval（CI）0.33～

以前に行われていた寡分割照射法の有効性が，近年に0.88，P＝0.023，全再発：HR 0.54，95％ CI 0.33～0.89，

なり実臨床を通じて生物学的に裏付けられつつある．

P＝0.021）．
）しかし，初回遠隔再発（52％ vs 44％，

昨今，新規薬物療法の有効性が次々と報告され，従HR 1.12，95％ CI 0.77～1.50，P＝0.56），全遠隔再発来行われてきた放射線療法の意義や役割も変化してゆ（64％ vs 62％，HR 1.07，95％ CI 0.77～1.50，P＝0.73），

くものと思われるが，今後は放射線療法が「免疫賦活」

5 年生存率（40％ vs 45％，HR 1.27，95％ CI 0.89～という新たな役割を担う可能性がある．本章では，メ

1.79，P＝0.21）はいずれも両群間に有意差がみられな

ラノーマにおける放射線療法の適応につき，エビデン

かった．Grade 2 以上の晩期有害事象として 42％に皮スに基づき概説すると共に，免疫賦活手段としての放膚の，50％に皮下組織の有害事象が認められ，放射線1792 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 11

メラノーマ診療ガイドライン 2019

術後補助放射線療法の意義を検討した主な報告
局所再発率
報告者文献番号）

生存率

術後
照射なし

術後
照射あり

評価
時期

p値

術後
照射なし

術後
照射あり

評価
方法

p値

36%

21%

全経過

0.023

45%

40%

5 年 OS

0.21

介入研究
Henderson ら 2015155）
コホート研究Moncrieff ら 2008165）

6.1%

10.1%

6年

0.2

NA

NA

Hamming-Vrieze ら 2009163）

46%

18%

2年

0.16

58%

26%

2 年 OS

0.07

Agrawal ら 2009156）

48%

13%

5年

＜0.0001

30%

51%

5 年 DSS＜0.0001

0.17

NA

NA

2年

0.395
0.322

44%
NA

44%
NA

2 年 OS

0.813
NA

5年

0.01
0.741

NA
53%

NA
51%

5 年 DFS

NA
0.571

NA

34.4%

41.1%

5 年 OS

0.64

5年
5年

0.019
0.036

NA
NA

NA
NA

Bibault ら 2011161）

NANA

Gojkovič -Horvat ら 2012162）

14%
NA

9%
NA

NA
10%

NA
17%

Martin ら 2012164）
Pinkham ら 2013157）
Barbour ら 2015160）
Danish ら 2016167）
Kim ら 2017159）
Strom ら 2017158）

NA

NA

37%
16.7%

8%
5.0%

0.39

0.18

NA
NA

DFS＝disease-free survival，DSS＝disease-specific survival，OS＝overall survival.

療法群において有意に下肢の体積増加がみられた

節外浸潤を領域リンパ節再発の高リスク因子として割（15.0％ vs 7.7％，P＝0.014）が，grade 3 以上の浮腫は付調整しているが，最終解析結果では高リスク因子と腋窩（24％ vs 14％，P＝0.20），鼠径（24％ vs 17％，

なっていたのは節外浸潤だけだった155）．一方，Agrawal

P＝0.51）ともに，放射線療法の有無による有意差は認らのコホート研究では，節外浸潤による領域リンパ節

められなかった．

再発の差は認められず，転移リンパ節数（4 個以上）が前述のランダム化比較試験に加えて，術後放射線療法による領域リンパ節再発率の低下は複数のコホート研究でも報告されている有意なリスク因子となっていたと報告している156）．
以上より，今後は治療対象となる領域リンパ節の有．また，術後放射線療法

害事象発生率を考慮しつつ，より鋭敏な領域リンパ節による全生存率の改善効果を示唆するコホート研究結

再発の高リスク因子に関するエビデンスを集積するこ果も少数あるがとで，正確な術後放射線療法の適応を模索する必要が

156）
～159）

，大半のコホート研究において術後156）

放射線療法による全生存率改善効果は否定的でああると考えられる．

る（3）寡分割照射法の効果．有害事象に関しても，Agrawal ら160）～165）167）

は術

156）

後放射線療法によってリンパ節郭清術単独よりも有意術後放射線療法の線量分割法も，治療効果や有害事に増加する（5 年で 20％ vs 13％，P＝0.004）と報告し象発生率に影響を与える可能性がある．前述の通り，ているが，適切に評価しているコホート研究は少ない．

放射線抵抗性のメラノーマには，放射線生物学的観点（2）術後補助放射線療法の適応症例から，1 回線量を高くした寡分割照射法を用いる場合

本ガイドラインの CQ4 では，病期 III 患者のリンパが多く，実際に，1 回線量を高くした寡分割照射法に節郭清術後に局所再発リスクの高い患者に対しては術よって治療効果が上昇する可能性が報告されてい後放射線療法を考慮することを提案している．一方でる166）168）．しかし，2 Gy/回の通常分割法と寡分割照射

術後放射線療法を考慮すべき対象をより明確に決定す法とのいずれが優れているか，また，適切な 1 回線量

るのは，エビデンスが乏しいため困難である．術後放についての見解は定まっておらず，施設ごとに線量分

射線療法による有害事象発生率は領域リンパ節の部位

割法が異なる．さらには，寡分割照射法を採用すればによって異なる．鼠径では頸部や腋窩よりも有害事象

有害事象発生率が高くなる可能性があるため，治療部発生率が高い傾向がみられる．さらには，領域リ位や放射線照射範囲によって線量分割を個別に決定すンパ節再発の高リスク因子についても過去の報告で一る必要がある．TROG のランダム化比較試験155）で採用

定の見解はない．TROG のランダム化比較試験では，されていた 48 Gy/20 回という方法は，本邦で比較的リンパ節転移数（4 個以上）
，腫瘍最大径（4 cm 超），多く行われていると思われる，2 Gy/回で総線量 50～155）156）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1793

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

60 Gy を投与する線量分割法とは異なっているため，対しても有効である．このため，重粒子線治療（炭素本試験での成績を本邦での診療に当てはめるにあたっ

イオン線治療）や陽子線治療，ホウ素中性子捕捉療法ては注意が必要である．その他のコホート研究では，（boron neutron capture therapy：BNCT）といった，多様な線量分割法で行われた結果をまとめて報告して重荷電粒子を用いた根治的放射線療法がメラノーマにおり，どのような線量分割が適切なのかを判断するこ

対する新たな治療様式として用いられることがある．

とは難しい．Chang らは，24～30 Gy/4～5 回/2.5 週と（1）重粒子線治療

2 Gy/回での 50～70 Gy の異なる線量分割法を後ろ向

重粒子線治療はシンクロトロンを用いて光の速度のきに比較し，照射野内局所制御率は両群とも 87％で同

約 70％にまで加速した炭素イオン線を照射する放射等だったと報告している

線療法である．生物学的効果が高いために皮膚に対す

．

169）

6.3 原発巣に対する根治的放射線療法

る有害事象が問題となりやすく，重粒子線を皮膚メラ
ノーマに用いたとする大規模な報告はない．頭頸部粘

放射線感受性が低いメラノーマの原発巣に対する放膜メラノーマを対象とした多施設共同後ろ向き研究の

射 線 療 法 と し て，NCCN ガ イ ド ラ イ ン で は，64～

報告では，57.6 Gy RBE/16 回およびその他の線量分割

70 Gy/32～35 回，50～57.5 Gy/20～23 回，35 Gy/5 回で治療を行った結果，5 年局所制御率が 72.3％，5 年生などの線量分割法が示されているが ，標準的な方法

存率が 44.6％であったと報告している173）．一方で，本は決まっていない．

邦での保険適用は骨軟部腫瘍，前立腺癌，頭頸部腫瘍

35）

Zurich 大学からは，150 人の悪性黒子もしくは悪性（口腔・咽喉頭の扁平上皮癌を除く）に限られ，皮膚メ

黒子黒色腫患者に対して低エネルギー X 線を用いて 3

ラノーマは一般に保険適用外である．現在，重粒子線～4 日 間 隔 で 100～120 Gy/10～12 回 も し く は 42～

治療施設は国内に 6 カ所のみ存在する（2019 年 1 月現

54 Gy/7～9 回の治療を原発巣もしくは術後局所再発在）．

病変に対して行った後ろ向き研究の結果が報告されて（2）陽子線治療

いる ．2 年以上（平均 8 年）の経過観察をした 101

陽子線治療（保険適用外）はシンクロトロンもしく人の患者のうち，再発がみられたのは 7 人（6.9％）で，はサイクロトロンを用いて水素原子核（陽子）を加速

そのうち局所再発が 5 人で領域リンパ節転移が 2 人でし，これを用いて行う放射線療法である．古くは脈絡あった．再発までの平均期間は 45.6 カ月だったと報告

膜メラノーマの治療に用いられ，前向き・後ろ向き研されている．

究で 5 年局所制御率 91.3～96.7％という良好な成績が

171）

Princess Margaret Hospital からの後ろ向き研究で報告されている174）．放射線抵抗性であるメラノーマには，36 人の悪性黒子患者に対する表在 X 線を用いた原

対しては，生物学的効果の高い重粒子線治療の方が陽発巣に対する放射線療法により，経過観察期間中央値

子線治療よりも有効と理論的には考えられるが，重粒6 年で 32 人は無再発であり，5 年局所制御率は 86％

子線治療と陽子線治療の両者とも施行可能な兵庫県立だった．本報告でも線量分割は多様であり，20 Gy/1

粒子線医療センターからの報告では，粘膜メラノーマ

回，35 Gy/5 回，45 Gy/10 回，50 Gy/15 回などを用いに対する治療成績は局所制御率，生存率，有害事象とたとしている．

も重粒子線治療と陽子線治療の間に有意な差はみられ

172）

いずれの報告も，有害事象は軽度だったと報告してないとされている175）．鼻腔・副鼻腔原発の T3～4N0M0

いる．ただし，これらの報告で用いられた放射線は，の粘膜メラノーマを対象とした他施設共同第 II 相試験

現在ではほとんど用いられていない低エネルギー X

で，1 年局所制御率 75.8％，3 年全生存率 46.1％の成績

線であり，現在標準的に行われている放射線療法にが報告されている176）．本邦での陽子線治療の保険適用

よっても有害事象が同等となるかは不明である．

は小児がん，骨軟部腫瘍，前立腺癌，頭頸部腫瘍（口6.4 特殊な放射線を用いた根治的放射線療法
重荷電粒子を用いた放射線療法は，加速エネルギーに応じた一定の距離を進むと止まってしまうために線腔・咽喉頭の扁平上皮癌を除く）に限られる．現在，陽子線治療施設は国内に 17 カ所存在する（2019 年 1
月現在）．
（3）BNCT（ホウ素中性子捕捉療法）

量集中性が高いことと，X 線に比較して 2～3 倍高い生

BNCT（保険適用外）は，ホウ素原子核と中性子と物学的効果を有するために，X 線抵抗性の腫瘍細胞にの原子核反応で生じる α 線を用いた放射線療法であ1794 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

る．ホウ素を付加したアミノ酸（パラボロノフェニルはやや高めの線量が採用される場合が多い．

アラニン）を点滴投与して腫瘍細胞に集積させた上で（2）脳転移1 回のみ中性子を照射することによって，飛程僅か

1）照射法とその適応

10 μm の重荷電粒子である α 線によって腫瘍細胞特異脳転移に対する放射線療法には，少数病変に主に用的に放射線照射が可能となる．パラボロノフェニルア

いられる定位放射線療法と，多発病変や播種病変に用ラニンは，メラニンの生合成に必要なチロシンと構造いられる全脳照射がある．定位放射線療法は，脳転移的に類似しているために，メラノーマ細胞がパラボロ病変の最大径 3 cm 以下，病変数 3～4 個以下の症例にノフェニルアラニンを細胞内に取り込む性質を利用し用いるのが一般的である．近年全脳照射後に神経認知て，腫瘍細胞内にホウ素を取り込ませる．本邦からの機能が低下するとの報告が複数あり182）183），病変数が多報告では，局所進行（T3～4N0M0）皮膚メラノーマ患い症例に対しても定位放射線療法を適用する考え方が者 11 人に BNCT を行い，9 人（82.8％）には経過観察普及しつつある．また，以前は脳転移初発時の病変数中の再発を認めず，5 年生存率は 75％であった．

が 4～5 個以上の症例に定位放射線療法を行っても予BNCT の中性子源としてこれまでは研究用原子炉が後不良と考えられていたが，日本ガンマナイフ研究会用いられてきたが，近年，病院に設置が可能な加速器

より定位放射線療法を行うことで脳転移 5～10 病変のによる中性子照射装置が開発されつつあり，複数の施患者の予後は 2～4 個の患者と同等であることが報告

設で BNCT の治験が実施中もしくは計画中である．今された184）．そのため，10 病変程度までの脳転移には定後，前向き臨床試験によりその効果が明らかになると

位放射線療法が行われる機会が増加している．

考えられる．

2）脳転移への放射線療法と薬物療法併用の効果

177）178）

6.5 緩和的放射線療法

メラノーマは他臓器原発のがんと比較して中枢神経系への転移が直接死因となる腫瘍死の頻度が高い185）．

腫瘍による圧迫症状や出血などを軽減し，QOL を改緩和目的での照射ではあるが脳転移巣の十分な局所制

善することを目的として，あらゆる部位の病変に対し御が生存期間延長に寄与すると考えられることから，て緩和的放射線療法が行われるが，まとまった報告が脳転移が多発する場合でも定位放射線療法を行う機会みられるのは，骨転移，脳転移病変が主になる．

が他臓器がんの脳転移よりも多かった．そのため脳転Kaz らはリンパ節病変に対する緩和照射にて，奏効移に対する定位放射線療法の報告も多く，全生存期間率と奏効持続期間のいずれも，5 Gy/回以上による治中央値が 5～8 カ月186）～192）と報告されている．一方で，療の方が 5 Gy/回未満の場合よりも良好な結果であっ近年では薬物療法との併用による全生存期間の延長がたと報告している．Overgaard らも，転移・再発メ報告されており，特に免疫チェックポイント阻害薬とラノーマ 618 人を対象に原発巣，リンパ節転移，臓器の併用では，全生存期間中央値が 1 年を超える報告も転移（脳および骨転移を除く）に対する放射線療法を多数見られるようになっている193）～195）．

179）行った結果を解析し，4 Gy/回以上の治療により 4 Gy/
回未満の場合よりも完全奏効率が高くなると報告して6.6 放射線療法の今後の展望いる180）．

放射線療法による免疫賦活効果は古くから動物実験（1）骨転移レベルで報告されていたが196），2015 年に Demaria ら

骨転移に対する疼痛緩和を目的とした放射線療法ににより，抗 CTLA-4 抗体と放射線療法の併用によりマ関しては，原発腫瘍を限定せずに行われた多数のランウスの腫瘍増殖抑制効果だけでなく遠隔転移出現を抑ダム化比較試験およびメタアナリシスがあり，これら

制する効果が初めて示され，細胞性免疫と放射線療法に基づいて 40～50 Gy/20 回，30～39 Gy/10～13 回，

効果との関連が明らかになった197）．実臨床では，この20～30 Gy/5 回，8 Gy/1 回など，様々な線量分割が行ような放射線療法によるアブスコパル効果は古くからわれる．これまでの複数の研究にて病理組織型に知られてはいたものの，極めてまれな現象と考えられよる疼痛緩和効果の差はないとされているが，1 回線ていた198）．しかし，免疫チェックポイント阻害薬の出量を高くするとその有効性が高まること，メラノーマ

現以降，アブスコパル効果に関する報告198）が増加してが放射線抵抗性であることなどの特徴を考慮して，他

おり，その作用機序も広く研究されるようになってき臓器の骨転移に対する放射線療法よりもメラノーマでている．放射線療法と併用する薬剤の種類，治療順序，35）181）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1795

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

線量分割法などの条件は，これまでの報告では一定し

and Treatment of Cancer）18991 では，pegylatedておらず，放射線療法による最も効率的な抗腫瘍免疫

IFN-α が経過観察に比べ無再発生存期間（relapse/

賦活の条件は依然不明であることから，今後の解明がrecurrence-free survival：RFS）を有意に延長したが，期待される．そのためには本章で多数提示した，免疫全生存期間（overall survival：OS）に有意差はみられチェックポイント阻害薬出現以前の治療成績ではななかった200）201）（表 12）．高用量 IFN-α の承認の根拠とく，免疫チェックポイント阻害薬と放射線療法を種々なったのは，1996 年に報告された米国 Eastern Coop-の条件で併用した臨床試験が改めて必要となる．

erative Oncology Group（ECOG）の E1684 であり，経過観察に対する高用量 IFN-α の OS の優越性が示さ

6.7 おわりにれた202）（表 12）．しかし，同様に高用量 IFN-α が用いら

今後，メラノーマに対して放射線療法を用いる主目
的が「局所制御」から「免疫賦活」に移行し，放射線れた E1684/E1690/E1694/E2696 の 4 試験を統合した解析では，OS の優越性は否定されている203）．

療法の意義と役割も変化してゆくと予測される．そしこのように，IFN-α では，第 III 相試験の多くで RFSて免疫賦活により，放射線療法の本来の目的である「局や無病生存期間（disease-free survival：DFS）の延長

所制御」効果が増強することで，今後放射線療法の意が示された一方で，OS については一貫した延長効果

義もさらに増す可能性がある．

を示すことができなかった．英国 Cochrane Review のメタアナリシスでは，無治療経過観察に対する IFN-α

7．術後補助療法

群の DFS のハザード比（hazard ratio：HR）は，病期
II＋III で 0.83（95％信頼区間（confidential interval：

7.1 はじめにCI）0.78～0.87，P＜0.00001），病期 II で 0.70（95％ CI

メラノーマに対する術後補助療法として，これまで

0.55～0.88，P＝0.002），病期 III で 0.85（95％ CI 0.77

インターフェロン（interferon：IFN）が最も多く用い～0.94，P＝0.001）と，病期 II＋III，病期 II，病期 IIIられてきた．近年では，転移性あるいは根治切除不能

いずれにおいても有意なリスク減少が示されている．

なメラノーマに対する薬物療法として，BRAF 阻害薬

OS の HR に つ い て は， 病 期 II＋III で 0.91（95 ％ CI

＋MEK 阻害薬併用療法を代表とする分子標的薬や，0.85～0.97，P＝0.003），病期 II で 0.70（95％ CI 0.50～

抗 PD-1 抗体単剤療法または抗 PD-1 抗体＋抗 CTLA-4

0.98，P 値の記載なし），病期 III で 0.95（95％ CI 0.85

抗体併用療法など免疫チェックポイント阻害薬の有効～1.05，P＝0.32）と，病期 II と病期 III を併せた場合性が証明された．そのためこれらの薬剤を再発リスクには有意なリスク減少ありとしている204）．

の高い症例を対象に術後補助療法として用いる治療戦

一方，高用量 IFN-α による有害事象には，疲労・倦

略が検証されている．その結果，領域リンパ節転移を怠感（96％）のほか，発熱（81％），筋肉痛（75％），

有する病期 III を中心に，メラノーマの術後補助療法

悪心・嘔吐（66％）などのインフルエンザ様症状，肝が大きな変遷を遂げようとしている．

機能障害（63％），うつ病（40％），好中球減少症などの骨髄抑制（92％），などが挙げられ205），grade 3 以上

7.2 インターフェロン-αの 重 篤 な 有 害 事 象 も，EORTC18991 で は pegylated

IFN は，メラノーマに対する再発予防目的の薬物療IFN-α の 45％200），E1684 では高用量 IFN-α の 77％202）法として，これまで最も頻繁に用いられてきた薬剤でに認められ，
毒性による治療の延期や減量も pegylatedある．米国食品医薬品局（Food and Drug Administra-

IFN-α の 31％200），高用量 IFN-α の 28～52％205）で要し

tion：FDA）は 1996 年に高用量 IFN-α，2011 年にポている．以上より，これらの薬剤は高い毒性に見合うリエチレングリコールを結合させ半減期を長くした効果が得られるとは言い難く，広く普及しなかった．

pegylated IFN-α を承認した．本邦でも第 I 相試験

199）

EORTC における IFN-α を用いた臨床試験のメタアナ

を 経 て，2015 年 に American Joint Committee on

リシスでは，原発巣に潰瘍を有する症例や，病期 IIB

Cancer（AJCC）第 7 版の病期 III を対象に pegylated～III（N1）の症例において IFN-α の有効性が高い傾IFN-α が承認された．

向があり206），現在原発巣に潰瘍を有しセンチネルリン

Pegylated IFN-α の承認の根拠となった臨床試験で

パ節転移陰性例を対象に，pegylated IFN-α 投与群とある EORTC（European Organization for Research

経過観察群にランダム化する EORTC18081 が進行中

1796 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

CheckMate238

EORTC1325/
KEYNOTE-054

4-2）

4-3）

病期Ⅲ
SLN 転移 1mm 超
皮膚原発

病期ⅢBC，Ⅳ
眼球/ぶどう膜以外

病期Ⅲ
SLN 転移 1mm 超
皮膚原発

病期Ⅲ
SLN 転移 1mm 超
BRAFV600E/K＋
皮膚原発

病期ⅡC，ⅢSLN 転移 1mm 超
BRAFV600＋
皮膚原発

病期Ⅲ
皮膚原発

病期Ⅱ，Ⅲ
皮膚原発

対象

0.47
95%CI：0.39 ～ 0.58
P ＜0.001

Dabrafenib：300mg/日 分 2
2mg/日 分 1 内服 1 年（438）プラセボ（432）

プラセボ（505）

Pembrolizumab：200mg/body 静注 Q3W 18 コース（514）

Ipilimumab：10mg/kg 静注 Q3W 4 コース，以後 Q12W
1 年（453）

Nivolumab：3mg/kg 静注 Q2W
1 年（453）

プラセボ（476）

Ipilimumab：10mg/kg 静注 Q3W 4 コース，以後 Q12W 3 年
（475）

0.57
98.4%CI：0.43 ～ 0.74
P ＜0.001

0.65
97.56%CI：0.51 ～ 0.83
P ＜0.001

0.75
95%CI：0.64 ～ 0.90
P ＝0.0013

0.80（ⅢC）
95%CI：0.54 ～ 1.18
P ＝0.026

プラセボ（248）

内服＋Trametinib：

0.54（ⅡC ～ⅢB）
95%CI：0.37 ～ 0.78
P ＝0.0010

0.82
95%CI：0.71 ～ 0.96
P ＝0.01

0.67
95%CI：0.50 ～ 0.88
P ＝0.0013

RFS

OS

NA

NA

0.72
95%CI：0.58 ～ 0.88
P ＝0.001

0.57（中間解析）
95%CI：0.42 ～ 0.79
P ＝0.0006

NA

0.98
95%CI：0.82 ～ 1.16
P ＝0.78

0.73
95%CI：0.54 ～ 0.99
P ＝0.015

ハザード比

Vemurafenib：1,920mg/日 分 2 内服 1 年（250）

経過観察（629）

Peg-IFN-α2b：6μg/kg 皮下注 週 1 日 8W，以後 3μg/kg 皮下注 週
1 日 5 年（627）

経過観察（137）

IFN-α2b：20MU/m2 静注 週 5 日 4W，以後 10MU/m2 皮下
注 週 3 日 48W（143）

コホート（人数）

3%

15%

46%

14%

25%

54%

14%

41%

15%

57%

12%

45%

NA

76%

Grade
3/4

文献

207

200
201

99

0%

0.2%（1 例） 212

0.4%（2 例）0%0%1.1%（5 例） 210
211

0.2%（1 例） 208
209
0%

0%

0%

0%

0%

NA

1.4%（2 例） 202
203

Grade 5
（死亡）

有害事象

RFS，無再発生存期間；OS，全生存期間；IFN，インターフェロン；Peg-IFN，ペグインターフェロン；CI，信頼区間；SLN，センチネルリンパ節；NA，not available；Q3W，3 週毎；Q2W，2 週毎

EORTC18071

COMBI-AD

3-2）

4-1）

BRIM-8EORTC18991

2

3-1）

E1684

試験

メラノーマに対する術後補助療法の第Ⅲ相ランダム化比較試験

2

記載項

表 12

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
メラノーマ診療ガイドライン 2019

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1797

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）である．

7.4 免疫チェックポイント阻害薬

7.3 分子標的薬（1）イピリムマブ（ipilimumab：術後補助療法の保（1）ベムラフェニブ（vemurafenib：術後補助療法の保険適用なし）

険適用なし）
抗 CTLA-4 抗体イピリムマブでは，病期 IIIA（センBRAF 阻害薬ベムラフェニブでは，BRAF

変異をチネルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）から病有する病期 IIC，病期 III（AJCC 第 7 版）を対象に，期 IIIC（AJCC 第 7 版）を対象に，イピリムマブ（10 mg/

ベムラフェニブとプラセボを比較する第 III 相ランダkg）をプラセボと比較する第 III 相ランダム化比較試

ム化比較試験（BRIM-8）が行われた （表 12）．病期

験（EORTC18071）の結果が報告された210）211）（表 12）．

IIC・IIIA・IIIB を対象としたコホート 1 では，ベムラ

イピリムマブ群で RFS（HR 0.75，95％ CI 0.64～0.90，

フェニブ療法群が有意に DFS を延長したが（HR 0.54，

P＝0.0013）と OS（HR 0.72，95％ CI 0.58～0.88，P＝

95％ CI 0.37～0.78，P＝0.001），病期 IIIC を対象とし0.001）のいずれにおいても有意な延長が示されたが，たコホート 2 では，ベムラフェニブ群における有意な

grade 3/4 の有害事象が 42％と多く，有害事象による

DFS の延長は示されなかった（HR 0.80，95％ CI 0.54

治療中止も 52％，治療関連死（大腸炎 3 例，心筋炎 1～1.18，P＝0.26）．Grade 3/4 の有害事象はベムラフェ

例，ギランバレー症候群 1 例）も 1.1％にみられた．高ニブ群の 57％に生じ，主なものはケラトアカントーマ

い毒性や費用を勘案すると，イピリムマブ（10 mg/（10％），関節痛（7％），有棘細胞癌（7％），皮疹（6％），kg）が標準的な術後補助療法として広く受け入れられ

ALT 上昇（6％）であった．Primary endpoint である

るのは難しいと思われる．その他，病期 IIIB から病期

DFS の有意な延長がコホート 2 では示されなかったた

IV を対象に，イピリムマブ（10 mg/kg または 3 mg/

め，ベムラフェニブの 1 年間投与は標準的な術後補助kg）と高用量 IFN-α を比較する E1609 も行われてい療法にはならなかった．

る．

（2）ダブラフェニブ（dabrafenib）＋トラメチニブ（2）ニボルマブ（nivolumab）

V600

207）

（trametinib）併用療法

抗 PD-1 抗体ニボルマブでは，病期 IIIB から病期 IV

BRAF 阻害薬ダブラフェニブと MEK 阻害薬トラメ（AJCC 第 7 版）を対象に，ニボルマブ（3 mg/kg）を

チニブでは，BRAFV600E/K 変異を有する病期 IIIA（センイピリムマブ（10 mg/kg）と比較する第 III 相ランダ

チネルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）から病ム化比較試験（CheckMate238）の結果が報告された99）

期 IIIC（AJCC 第 7 版）を対象に，ダブラフェニブ＋（表 12）．ニボルマブ群が有意に RFS を延長し（HRトラメチニブ併用療法とプラセボを比較する第 III 相

0.65，97.56％ CI 0.51～0.83，P＜0.001），grade 3/4 のランダム化比較試験（COMBI-AD）の結果が報告され有害事象はイピリムマブ群の 45.9％に対しニボルマブ

た（表 12）．ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療群では 14.4％と低く，有害事象による治療中止もイピ法群が有意に RFS を延長した（HR 0.47，95％ CI，0.39

リムマブ群の 42.6％に対しニボルマブ群では 9.7％と～0.58，P＜0.001）．OS は中間解析で延長の傾向が示低かった．ニボルマブは，2017 年 12 月に FDA で領域されたが（HR 0.57，95％ CI 0.42～0.79，P＝0.0006），

リンパ節転移もしくは遠隔転移巣が完全切除されたメ

事前に設定された有意水準（P＝0.000019）を満たしてラノーマ患者を対象に術後補助療法として承認され，おらず，最終解析結果が待たれる．ダブラフェニブ＋

本邦でも 2018 年 8 月に術後補助療法としての追加承認

トラメチニブ併用療法群で 10％以上の患者にみられを受けている．

た主な有害事象は，発熱（63％），疲労（47％），悪心（3）ペムブロリズマブ（pembrolizumab）

208）209）（40％）であり，有棘細胞癌またはケラトアカントーマ

抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブでは，病期 IIIA（セは 2％，投与中止に至った有害事象は 26％の患者にみ

ンチネルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）からら れ た． 本 併 用 療 法 は，2018 年 4 月 に FDA で

病期 IIIC（AJCC 第 7 版）を対象に，ペムブロリズマ

BRAF

変異を有し，領域リンパ節転移があるメラ

ブ（200 mg/body）をプラセボと比較する第 III 相ラ

ノーマ患者を対象に術後補助療法として承認され，本ンダム化比較試験（EORTC1325/KEYNOTE-054）の

邦でも 2018 年 7 月に術後補助療法としての追加承認を結果が報告された212）（表 12）．ペムブロリズマブ群が有受けている．

意に RFS を延長した（HR 0.57，98.4％ CI 0.43～0.74，

V600E/K

1798 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

P＜0.001）．ペムブロリズマブ群の grade 3 以上の有害

ルキル化剤が原因と考えられる DAVFeron 療法後の事象は 14.7％であり，筋炎による治療関連死が 1 例に治療関連白血病が複数例報告されている216）217）ことかみられた．本試験では，プラセボ群に割り付けられてら，今後も本レジメンを術後補助療法として用いるこ

再発した場合，進行期治療としてペムブロリズマブをとは推奨されない．

投与するデザインとなっている．術後補助療法として（2）IFN-βペムブロリズマブを投与した場合の OS と無治療経過

天然型 IFN-β では，1983 年に病期 IV の皮膚転移例観察を行い再発した後にペムブロリズマブを投与したを対象にした IFN-β 局所注射の第 II 相試験の結果が報場合の OS を比較し，術後補助療法としての効果を評

告され，奏効率は患者別で 50.0％，病巣別で 75.4％で価できることからその最終解析結果が待たれる．そのあり，有望な局所効果を有することが示された218）．そ他，病期 IIIA（N2）から脳転移を有さない病期 IV をの後，本邦では実地医療として IFN-β が術後補助療法

対象に，ペムブロリズマブ（200 mg/body）を高用量として用いられるようになった．また，メラノーマ全

IFN-α またはイピリムマブ（10 mg/kg）と比較する第国追跡調査グループによる 831 例の術後補助療法につIII 相ランダム化比較試験（S1404）も進行中である．

いての解析では，IFN-β 局所注射によって，病期 II（HR

本邦でも，ペムブロリズマブは 2018 年 12 月に術後補0.49，95 ％ CI 0.10～1.34，P＝0.23） と 病 期 III（HR

助療法としての追加承認を受けている．

0.65，95％ CI 0.38～1.06，P＝0.11）のいずれにおいて

7.5 本邦におけるこれまでの術後補助療法（1）DAVFeron 療法

も，有意ではないものの IFN-β 非投与群に対する死亡リスク減少の傾向が示されている214）．また，2012 年に報告された後ろ向き試験では，2004 年から 2009 年にDAVFeron 療法は，ダカルバジン（dacarbazine：

治療したメラノーマ 46 例（病期 II 31 例，病期 III 15

DTIC）/ニムスチン（nimustine：ACNU）/ビンクリス

例）において，経過観察群（25 例）に対し IFN-β 局所

チン（vincristine：VCR）の 3 剤併用療法（術後補助

注射群（21 例）の生命予後が有意に良好であるとされ療法の保険適用なし）に IFN-β の術創部への局注を加た（OS 中央値：56.3 カ月 vs 90.6 カ月，5 年生存率：

えるレジメンであるが，検証的な臨床試験は存在せず，

219）
63.8％ vs 94.1％，P＝0.024）．さらに，2017 年に追加

3 編の後ろ向き研究の報告があるのみである．1996 年報告された後ろ向き研究では，2004 年から 2015 年にに報告されたメラノーマ 427 例の後ろ向き研究では，治療したメラノーマ 63 例（病期 II 34 例，病期 III 29

tumor thickness が 4 mm を超える，もしくは領域リ例）において，経過観察群（27 例）に対し IFN-β 局所

ンパ節転移を有する対象において，DAV 療法群の 5 年

注射群（36 例）の生命予後が有意に良好であるとされ生存率 46.2％に対して DAVFeron 療法群が 65.1％と上220）た（75 カ月生存率：41.2％ vs 68.7％，P＜0.001）．

回っていたと報告された（log rank test P＝0.14，life

以上より，後ろ向き研究からは IFN-β の局所注射がtable analysis P＜0.05） ．しかし，2012 年に報告され有望であることが伺えるが，後ろ向き試験に伴う選択たメラノーマ全国追跡調査グループによる 831 例の後バイアスの影響は無視できない．また，これまでに国ろ向き研究では，DAVFeron 療法の無治療経過観察に内外を含めて検証的な臨床試験が行われたことがな

対する有意な死亡リスクの減少は，病期 II（HR 0.84，

く，現時点では標準治療と位置づけることはできない．

95％ CI 0.33～20.57，P＝0.70）と病期 III（HR 0.87，

日本臨床腫瘍研究グループ（Japan Clinical Oncology

95％ CI 0.54～1.39，P＝0.57）のいずれにおいても示さGroup：JCOG）皮膚腫瘍グループでは，皮膚メラノーれなかった．さらに，2012 年に報告された後ろ向き

マ病期 II および病期 III（AJCC 第 7 版）の根治手術後研究では，1998 年から 2009 年に治療したメラノーマ患者を対象とし，経過観察群と IFN-β 術後補助療法群

142 例（病期 II：82 例，病期 III：60 例）において，の 2 群間の OS を比較して IFN-β の優越性を検証する

DAVFeron 投与群の非投与群に対する疾患特異的生

第 III 相ランダム化比較試験（JCOG1309（J-FERON））

存期間の有意な延長は，病期 II（HR 1.09，95％ CI 0.17を 2015 年から開始している221）．

213）

214）

～6.82，P＝0.93）と病期 III（HR 0.67，95％ CI 0.18～
2.50，P＝0.55）のいずれにおいても示されなかった215）．

7.6 おわりに

以上より，DAVFeron 療法による生命予後改善のエビ

本邦においてこれまで術後補助療法の候補薬となっデンスは乏しく，さらには DTIC や ACNU などのアていた IFN-β，pegylated IFN-α に加えて，新規薬物
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1799

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

療法を用いた術後補助療法としてダブラフェニブ＋ト

もに DTIC を凌駕する効果を示す新規薬物療法が開発

ラメチニブ併用療法，ニボルマブ，ペムブロリズマブ

された．現在本邦では，ほとんどの進行期メラノーマが使用可能となった．これらの添付文書上の効能及びに対する治療に免疫チェックポイント阻害薬102）222）が用効果には病期の規定は記載されていないものの，承認

いられており，BRAF（がん細胞の mitogen-activatedの根拠となった臨床試験は皮膚原発で病期 III のメラ

protein（MAP）キナーゼ経路170）226）を担う分子の一つ）ノーマが主体である．医薬品医療機器総合機構（Phar-に特定の遺伝子変異（BRAFV600E/K 遺伝子変異）が陽性

maceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）の症例227）228）に対しては，BRAF 阻害薬＋MEK 阻害薬の最適使用推進ガイドラインでは，ニボルマブの投与

併用療法も用いられている．本章では本邦で現在，進対象となる患者について「完全切除後の IIIB/C 期/IV

行期メラノーマ治療に用いられている殺細胞性抗がん

期のメラノーマ患者における術後補助療法」と記載さ剤と分子標的薬について解説する．

れている．承認の根拠となった臨床試験で対象となっていない粘膜原発や病期 II のメラノーマについては，
有害事象に見合う有効性が証明されていないことに留意 が 必 要 で あ る． 前 述 の う ち， 本 邦 か ら も Check-8.2 殺細胞性抗がん剤の進行期メラノーマに対する効果
これまで主に用いられてきた殺細胞性抗がん剤の有Mate238，EORTC1325/KEYNOTE-054，COMBI-AD

効性を以下に簡略に示す．

に参加しているが，本邦独自のランダム化比較試験は（1）単剤療法

行われていない．国際的な大規模臨床試験には本邦に1）DTIC 単剤療法

多い末端黒子型や粘膜型がほとんど含まれておらず，根治切除不能メラノーマに対し，800～1,000 mg/

母集団の違いによる効果や安全性の違いについては今

m ，3 週おきで用いられており，過去の報告では RR

後の検討課題の一つである．また，術後補助療法によ6.8～13.9％，PFS 中央値は 1.6～2.7 カ月，OS 中央値はる恩恵を最も客観的に評価できるのは OS を有意に延

5.6～9.7 カ月であった（表 13）．

長するかどうかであり，現時点ではいずれの新規承認

2）Fotemustine 単剤療法（本邦未承認薬）

2

薬も OS における明確な優越性は証明されておらず，進行期メラノーマにおける DTIC を対照としたラン

今後の結果が待たれる．その他，病期 IIIB から病期 IV

ダム化比較試験において，RR で優れており（15.2％ vsを対象に，ニボルマブ（240 mg/body）とイピリムマ

6.8％，P＝0.043），OS は fotemustine でやや延長する

ブ（1 mg/kg）の併用療法とニボルマブ（480 mg/body）

傾向にあった（OS 中央値 7.3 カ月 vs 5.6 カ月，P＝を 比 較 す る 第 III 相 ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験（Check-

0.067）（表 13）224）．脳転移発症までの期間は fotemustine

Mate915）や，病期 II を対象に，ペムブロリズマブ

で DTIC に比べ有意に延長していた．

（200 mg/body）とプラセボを比較する第 III 相ランダ（2）併用療法

ム化比較試験（KEYNOTE-716）も行われている．

単剤療法に加えてこれまで多くの進行期メラノーマに対する殺細胞性抗がん剤併用療法のレジメンが試み

8．進行期治療：殺細胞性抗がん剤と分子標的られてきたが，いずれも DTIC 単剤療法の効果を著し

薬．有害事象，脳転移治療などを含めてく上回る成績は得られなかった．以下に代表的なレジ

8.1 進行期メラノーマに用いられる薬物療法

メンを示す．
1）DTIC＋タモキシフェン（tamoxifen：TAM）併用療法

分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬などの新DTIC＋TAM 併用療法（保険適用なし）は 1992 年

規薬物療法が本邦で登場する 2014 年以前，進行期メラにランダム化比較試験229）が報告されており，DTIC 単

ノーマに対する標準治療はダカルバジン（dacaraz-剤 療 法 に 比 べ て RR，OS が 上 昇 す る と 報 告 さ れ た

ine：DTIC）であったが，その効果は限定的であっ（RR：28％ vs 12％，P＝0.03. OS 中央値：11.2 カ月 vsた

6.8 カ月，P＝0.02）．しかし後述する TAM を含む 4 剤．その後，数々の DTIC を比較対照とした新規薬

222）

物療法の開発試験を経て， 奏 効 率（response

併用療法と DTIC 単剤療法との有効性の比較で有意差

rate：RR），無増悪生存期間（progression-free sur-はみられなかったことから，TAM の DTIC への上乗

vival：PFS），全生存期間（overall survival：OS）と

せ効果については懐疑的である．

222）～226）

1800 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 13

メラノーマ診療ガイドライン 2019

殺細胞性抗がん剤レジメンおよび分子標的療法の過去の報告における臨床効果
奏効率
（%）

全生存期間
中央値（月）無増悪
生存期間
中央値（月）

6.8 ～ 13.9

5.6 ～ 9.7

1.6 ～ 2.7

レジメン
DTIC 単剤

3年
生存率
（%）

3 年無増悪生存率（%）

reference
224，229，
236，237，
238，249

fotemustine 単剤

5 ～ 15.2

7.3

1.8

224

CP
CP＋bevacizumab

16.4 ～ 18
25.5

8.6 ～ 11.3
12.3

4.2

234，235235

4.9

CP＋sorafenib

20

11.1

DTIC＋tamoxifen

28

12Dartmouth

18.5

230

vemurafenib 単剤

48 ～ 52

13.6 ～ 17.4

6.9 ～ 7.2

dabrafenib 単剤

50 ～ 51

13.6

5.1

encorafenib 単剤
dabrafenib＋trametinib 併用
vemurafenib＋cobimetinib 併用
encorafenib＋binimetinib 併用

41
67 ～ 83

23.5

7.3

64

234
229

22.3
33.6

236，237，240
32

12

73，238442273，242
240
241

241

12.4
19

DTIC：dacarbazine，CP：carboplatin＋paclitaxel，BCNU：carmustine，CDDP：cisplatin，Dartmouth：DTIC＋BCNU＋
CDDP＋tamoxifen2）DTIC＋carmustine（BCNU）＋ シ ス プ ラ チ ン

されていない．PR 症例はいずれも一次治療での使用（cisplatin：CDDP）＋TAM 併用療法（DBDT regi-

であり，特に皮膚，リンパ節，肺転移巣に奏効した．

men，Dartmouth regimen）（DTIC 以外保険適用な

4）カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）＋パク

し）リタキセル（paclitaxel：PTX）併用療法（保険適用

1984 年 に DTIC＋BCNU＋CDDP＋TAM の 4 剤 併用療法の効果が報告なし）

され，RR55％，完全奏効（com-

本併用療法にソラフェニブ（sorafenib）やベバシズ

plete response：CR）20％と良好な RR を示した．しマブ（bevasizumab）の上乗せ効果を検討した臨床試

かし 2001 年に報告された本併用療法と DTIC 単剤療験が報告されている234）235）．ソラフェニブの本併用療法法を比較した第 II 相ランダム化比較試験231）の結果でへの上乗せ効果を検討した第 III 相ランダム化比較試

は，RR 26％と，1984 年に報告された高い RR は得ら

験では，CBDCA＋PTX 併用療法群と CBDCA＋PTX

れなかった．また，PFS，OS ともに，DTIC より延長

＋ソラフェニブ併用療法群の二群間において RR，傾向であったが統計学的有意差はなかった（PFS 中央

PFS，OS 共に有意差はなく，CBDCA＋PTX 併用群で値 4 カ月 vs 2 カ月，OS 中央値 9 カ月 vs 7 カ月）．さそれぞれ，RR18％，PFS 中央値 4.2 カ月，OS 11.3 カらに第 III 相ランダム化比較試験 でも併用療法の RR月であった234）．ベバシズマブへの上乗せ効果を検討しは 18.5％，OS 中央値は 7 カ月に留まり，DTIC 単剤療た第 II 相ランダム化比較試験でも CBDCA＋PTX 併法と比較して RR，OS ともに統計学的有意差はなかっ

用療法群と CBDCA＋PTX＋ベバシズマブ併用療法のた．

二群間において RR，PFS，OS 共に有意差はなく，

3）DTIC＋ニムスチン（nimustine：ACNU）＋CDDP

CBDCA＋PTX 併用群でそれぞれ，RR16.4％，PFS 中＋TAM 併用療法（DAC-Tam 療法）

央値 4.2 カ月，OS 9.2 カ月であった235）．

230）

232）

本邦においては，前述の DBDT regimen を参考に
BCNU を ACNU に変更した DAC-Tam 療法として，
1990 年代中盤から新規薬物療法の登場前の 2013 年頃まで，進行期治療として用いられていた．有効性については，2001 年に報告された本邦患者 21 例での後ろ

これらの併用療法いずれの成績からも，DTIC 単剤
療法に明らかに優る効果は示されなかった．

8.3 BRAFV600E/K 遺伝子変異を有する進行期メラ
ノーマに対する効果

向き研究233）で，RR28.6％（CR 0％＋部分奏効（partial（1）BRAF 阻害薬単剤療法

response：PR）28.6％）で，奏効例における奏効持続

1）ベムラフェニブ（vemurafenib）

期間中央値は 4 カ月であったが，OS については報告

病期 IIIC，IV で BRAFV600E/K 遺伝子変異を有する未日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1801

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

治療のメラノーマを対象に行われたベムラフェニブ

III 相ランダム化比較試験（COMBI-v）と COMBI-d で（1,920 mg/日）と DTIC（1,000 mg/m ，3 週おき）をのダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法群を併せた

比較した第 III 相ランダム化比較試験（BRIM-3）では，

統合解析でも，3 年 PFS23％（95％ CI 20～27），3 年

RR はベムラフェニブ群で 48％，DTIC 群で 5％と，ベOS44％（95％ CI 40～49）とほぼ同様の効果であった72）．

ムラフェニブは明らかに高い RR を示した．初回奏効2）ベムラフェニブ＋cobimetinib（MEK 阻害薬）併までの期間（time to response）の中央値もベムラフェ

用療法（本邦未承認）

2

ニブ群で 1.45 カ月，DTIC 群で 2.7 カ月と，投与後のベムラフェニブ単剤療法と比較した第 III 相ランダ

奏効も速やかに得られる傾向であった ．さらに，ベ240）
ム化比較試験（coBRIM）
でも，PFS，OS ともに併

ムラフェニブ 群は DTIC 群と比較して PFS，OS とも用療法群で有意な延長を認めた（PFS：HR 0.58，95％に有意に延長した（PFS：ハザード比（hazard ratio：

CI 0.46～0.72，P＜0.0001．OS：HR 0.70，95％ CI 0.55

HR）0.38，95％信頼区間（confidential interval：CI）～0.90，P＝0.005）240）（表 13）．

0.32～0.46，P＜0.0001. OS：HR 0.70，95％ CI 0.57～

3）エンコラフェニブ（encorafenib）（BRAF 阻害0.87，P＝0.0008）（表 13）．しかし，ベムラフェニブ薬）＋ビニメチニブ（binimetinib）（MEK 阻害薬）併は実臨床でも薬剤耐性後の腫瘍増殖が顕著であり，上

用療法

236）

237）

述の臨床試験でも 15 カ月以上経過した全生存率では，

BRAFV600E/K 遺伝子変異を有する未治療もしくは免DTIC 単剤療法と同程度まで低下することが問題点で疫療法後の進行期メラノーマを対象に，エンコラフェ

あった．

ニブ＋ビニメチニブ併用療法，エンコラフェニブ単剤

2）ダブラフェニブ（dabrafenib）
病期 IIIC，IV で BRAF

療法，ベムラフェニブ単剤療法の 3 アームを比較した

遺伝子変異を有する未第 III 相ランダム化比較試験（COLUMBUS）の結果も治療メラノーマを対象に行われたダブラフェニブ

近年報告されている241）．本試験でも RR は併用療法群（300 mg/日）と DTIC（1,000 mg/m2，3 週おき）を比で最も高い傾向にあった（エンコラフェニブ＋ビニメ

較した第 III 相ランダム化比較試験で，RR はダブラ

チニブ併用療法：64％，エンコラフェニブ単剤療法

フェニブ群で 50％，DTIC 群で 7％と優れた奏効を示

群：41％，ベムラフェニブ単剤療法群：52％）．PFS，し，PFS も有意に延長した（HR 0.30，95％ CI 0.18～

OS についても，併用療法群がベムラフェニブ単剤療

0.51，P＜0.0001）．一方，OS は 2 年間以上の経過観察

法群と比較して有意に延長していた（PFS：HR 0.51，

期間で両群間に統計学的有意差はなく（表 13） ，ベ

95％ CI 0.39～0.67，P＜0.0001．OS：HR 0.61，95％ CI

ムラフェニブと同様に OS の延長効果に乏しいことが0.47～0.79，P＜0.0001）．一方で，本併用療法とエンコ示された．

ラフェニブ単剤療法群との比較では，OS は両群間に（2）BRAF 阻害薬＋MEK 阻害薬併用療法

統計学的に明らかな有意性は認めなかった（HR 0.81，

V600E/K

238）

前述の BRAF 阻害薬単剤療法の早期薬剤耐性を克

95％ CI 0.61～1.06，P＝0.12）（表 13）．

服すべく，MAP キナーゼ経路の BRAF 下流の MEK

日本人を対象とした効果については，本邦でダブラを同時に阻害する BRAF 阻害薬＋MEK 阻害薬併用療

フェニブ＋トラメチニブ併用療法の第 I/II 相臨床試験法が考案され，BRAF 阻害薬単剤療法と有効性を比較が施行されており，12 例と少数例ではあるが，RR はした臨床試験が複数施行された．

83％であった242）．また，2019 年 2 月に本邦で保険承認

1）ダブラフェニブ＋トラメチニブ（MEK 阻害薬）併されたエンコラフェニブ＋ビニメチニブ併用療法につ

用療法

いては，本邦患者が前述の第 III 相臨床試験 COLUM-

第 III 相ランダム化比較試験（COMBI-d）で，RR は

BUS に登録されているものの，日本人を対象として白併用療法群で勝っており（ダブラフェニブ＋トラメチ

人と比較したサブグループ解析はされていない．

ニブ併用療法群：67％，ダブラフェニブ単剤療法群：（3）有害事象51％），3 年以上の観察期間でも PFS，OS ともに併用

主として BRAF 阻害薬＋MEK 阻害薬併用療法の有療法群で延長傾向がみられた（PFS：3 年 PFS 22％ vs

害事象に焦点を当てて述べる．有害事象の内容は殺細12％，HR 0.71，95％ CI 0.57～0.88．OS：3 年 OS 44％

胞性抗がん剤と大きく異なる上に239）240），各有害事象発vs 32％，HR 0.75，95％ CI 0.58～0.96）（表 13）．ま生率も単剤療法と併用療法間で大きく異なる．

239）

た本併用療法とベムラフェニブの有効性を比較した第1802 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

1）ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法
COMBI-d におけるダブラフェニブ＋トラメチニブ

メラノーマ診療ガイドライン 2019

8.4 術前補助療法としての効果

併用療法群と dabrafenib 単剤療法群における grade（1）ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法（術前補3/4 の有害事象発生率はそれぞれ 48％，50％と同様で助療法の保険適用なし）

あった．一方で，併用療法群で 10％以上発生率が高切除可能な病期 III，oligmetastasis を有する病期 IV

くなる有害事象（全 grade）は，発熱（59％ vs 33％），を有する BRAFV600E/K 遺伝子変異陽性メラノーマ患者

下痢（31％ vs 17％）
，嘔吐（26％ vs 15％），末梢浮腫を対象に行われた非盲検化第 II 相ランダム化比較試験（22％ vs 9％）などで，特に併用療法群で発熱が顕著が報告されている．術前療法なしに手術を行い，術後に生じた．逆に，併用療法群でむしろ発生率が低くなに経過観察，イピリムマブ，あるいはインターフェロ

る有害事象は，過角化（7％ vs 35％）
，脱毛（9％ vsンを選択した群（標準治療群：7 例）と，術前にダブ28％），皮膚乳頭腫（2％ vs 22％），掌蹠角化（5％ vs

ラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を 8 週間投与後に18％），有棘細胞癌/ケラトアカントーマの発生（2％手術を行い，同剤による術後補助療法を 44 週投与した

vs 7％）など，皮膚症状が主であった ．

群（術前補助療法群：14 例）が比較された．術前補助2）ベムラフェニブ＋cobimetinib 併用療法

療法群は標準治療群に比べて event-free survival の延

239）

239）

coBRIM におけるベムラフェニブ＋cobimetinib 併長（19.7 カ月 vs 2.9 カ月，HR 0.016，95％ CI 0.00012

用療法群での grade 3/4 の有害事象発生率は 37％，ベ～0.14，P＜0.0001）がみられ，病理組織学的完全奏効

ムラフェニブ単剤療法群では 28％でみられた．発熱は率も術後補助療法群で高い傾向であった（58％ vs併用療法群で 29％，ベムラフェニブ単剤療法では 24％17％）．このように有望な結果ではあるが，分子標的薬であった（全 grade）．その他，併用療法群で血中 γ-GTP

による術前補助療法は現在いずれの国においても保険上昇（15％ vs 10％）
，血中 CPK 上昇（12％ vs＜1％），

承認されていない．

血中 ALT 上昇（11％ vs 6％）の発生率が高い傾向であった240）．
3）エンコラフェニブ＋ビニメチニブ併用療法

8.5 メラノーマ脳転移に対する治療
BRAFV600 遺伝子変異を有するメラノーマの脳転移

COLUMBUS にてエンコラフェニブ＋ビニメチニブ

に対する多施設第 II 相複数コホート試験（COMBI-

併用療法群で 5％以上の患者にみられた grade 3/4 の

243）
MB）
でダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の有害事象は γ-GTP 上昇（9％），CPK 上昇（7％），高有効性が検討されている．頭蓋内病変における RR は，

血圧 hypertension（6％）であったが，エンコラフェ

コホート A（BRAFV600E 遺伝子変異陽性，performance

ニブ単剤療法群では手足症候群
（14％）
，
筋肉痛
（10％）
，

status（PS）0～1，無症候性，局所療法歴なし）で関節痛（9％）であった ．発熱の頻度（全 grade）は58％，コホート B（BRAFV600E 遺伝子変異陽性，PS 0

エンコラフェニブ単剤療法群で 16％，ベムラフェニブ～1，無症候性，局所療法歴あり）で 56％，コホート

単独療法群で 28％，エンコラフェニブ＋ビニメチニブ

C（BRAFV600D/K/R 遺伝子変異陽性，PS 0～1，無症候性，

241）

併用療法群で 20％であった．脱毛や過角化は併用療法

局所療法歴の有無を問わず）で 44％，コホート D

群においてエンコラフェニブ単剤療法群よりも発生率（BRAFV600E/D/K/R 遺伝子変異陽性，PS 0～2，症候性，局が低い傾向であった（過角化：16％ vs 39％．脱毛：

所療法歴の有無を問わず）で 59％と報告されてい14％ vs 56％）
．一方で，霧視が併用療法群で 18％

る243）．ちなみに免疫チェックポイント阻害薬では，総（grade 1/2 16％，grade 3/4 2％）で，エンコラフェニ

論 9 に示す通り，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法

ブ単剤療法群（grade 1/2 4％）と比較して高頻度でで 56％の RR が報告されている244）．

あった．本併用療法の際には，眼症状について注意深

上述のメラノーマ脳転移に対する新規薬物療法に関く観察する必要がある．

する前向き試験は非盲検第 II 相試験であり，現在のと

4）本邦患者における有害事象

ころ殺細胞性抗がん剤や局所療法などと比較したラン

日本人における有害事象については，本邦で行われダム化比較試験は存在しない．直接比較はできないもたダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の第 I/II 相のの，脳転移に対する緩和治療や放射線療法，手術，試験によると，発熱（75％），肝酵素上昇（67％），末

手術＋放射線療法など，過去報告された結果184）245）～247）を

梢浮腫（50％），鼻咽頭炎（50％）であった242）．

参照する限り，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1803

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）法やニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の方が高い有つ，耐性獲得の問題を克服できるような治療戦略の開効性が示唆されるため，本ガイドラインの CQ7 におい発が重要であろう．現在，分子標的薬と免疫チェックてもその使用を弱く推奨している．

ポイント阻害薬の併用効果を検証する臨床試験が進行中であることから，これらの臨床試験の結果が今後注

8.6 課題BRAF

V600E/K

目される．
遺伝子変異陽性例の場合，分子標的薬および免疫チェックポイント阻害薬のいずれを一次治療

9．進行期治療：免疫チェックポイント阻害として選択すべきかが問題となる．日本人コホートで薬．有害事象，脳転移治療などを含めては，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の RR は83％242）と，海外臨床試験結果と同様に免疫チェックポ
イント阻害薬よりも高い傾向にある（ニボルマブ＋イ
ピリムマブ併用療法：43.3％248），ニボルマブ：34.8％249），
ペムブロリズマブ：24.1％

9.1 免疫チェックポイント阻害薬とはメラノーマは免疫に認識されやすいがんであり，が）．一方で生存率に着目す

ん免疫療法の研究開発がメラノーマを中心に進められると，日本人対象の長期観察大規模データは存在しなてきた．その結果，がん免疫の中心を担うのは CD8 陽

い．海外臨床試験における 3 年生存率は，ダブラフェ性細胞障害性 T 細胞（cytotoxic T lymphocyte：CTL）

ニブ＋トラメチニブ併用療法で 44％と報告されておよび CD4 陽性ヘルパー T 細胞（helper T cell）によおり，免疫チェックポイント阻害薬よりむしろ低い傾る抗原特異的 T 細胞反応であることが解明された．そ向にある（ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法：68％，

して近年，生体内でがんに対する強い T 細胞応答が起ニボルマブ単剤療法：56％）．分子標的薬と免疫こるのを抑制している様々な機構が解明された．そのチェックポイント阻害薬の有効性を直接比較した臨床一つが，T 細胞の共抑制分子を介した抑制機構，免疫試験結果は存在しないため，現状で進行期メラノーマ

チェックポイントである．もともと生体内の過度な Tの一次治療としてどの薬剤を用いるのが最適であるか

細胞反応を抑制するための機構であるが，がんに対すは不明である．

る T 細胞反応も強く抑制していることが明らかと

250）

239）

102）

早期腫瘍縮小効果については，前述の通り，ベムラ
フェニブと DTIC の第 III 相ランダム化比較試験なった．この T 細胞の共抑制分子に対する阻害抗体がで免疫チェックポイント阻害薬である．現在，治療標的示されたベムラフェニブの time to response の中央値となっている共抑制分子は CTLA-4 と PD-1 であり，は 1.45 カ月であった．一方，抗 PD-1 抗体単剤療法よCTLA-4 の阻害抗体がイピリムマブ（ipilimumab）でり奏効率の高いニボルマブ＋イピリムマブ併用療法に

PD-1 の阻害抗体がニボルマブ（nivolumab）およびペおける time to response 中央値は 2.7 カ月（免疫関連

ムブロリズマブ（pembrolizumab）である．共抑制シ

有害事象により治療を中止した群）と 2.8 カ月（免疫グナルを解除して，がんに対する抗原特異的な T 細胞

関連有害事象による治療中止がなかった群）であっ反応を増強させるのが作用機序である．一方，自己反

た

236）

．これらのデータからも，早期腫瘍縮小効果が必

応性 T 細胞を副次的に活性化した結果，免疫関連の有要な症例においては分子標的薬がより適切である可能

害事象を起こすこともある．効果・有害事象の有無・性が示唆される．しかしながら，分子標的薬と免疫程度はもともとの患者体内の免疫状態に依存するた

チェックポイント阻害薬の早期縮小効果およびその後

め，効果・有害事象の個人差が大きく，奏効例での効の生存期間を直接比較した臨床試験結果も存在しない．

果が長いのが特徴である．

239）

これらの新規薬物療法の薬剤投与の優先順位を検証するランダム化比較試験が現在進行中であり，その結果が待たれる．

8.7 おわりに

9.2 進行期メラノーマに対する効果（1）イピリムマブ
病期 III か IV の切除不能，未治療のメラノーマを対象に行われた第 III 相ランダム化比較試験で，ダカル

近年の分子標的薬の承認は，進行期メラノーマ患者

バジン（dacarbazine：DTIC）＋イピリムマブ併用群のの予後を劇的に改善した．今後は，分子標的薬の「奏全生存期間（overall survival：OS）中央値が，DTIC

効が早く RR が高い」という特徴を最大限に生かしつ＋プラセボ群と比較して有意に延長した（11.2 カ月 vs1804 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 14

メラノーマ診療ガイドライン 2019

進行期メラノーマに対する効果（単剤療法）

記載項

試験

対象

2-1）

第Ⅲ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能
未治療

2-2）

2-3）

コホート（人数）

効果

Grade3/4
AE

文献

DTIC 850mg/m2＋ipilim u m a b 1 0 m g/k g ，Q3W（252）

OS 中央値 11.2 カ月

56.3%

251

DTIC 850mg/m2＋プラ
セボ，Q3W（250）OS 中央値 9.1 カ月

27.5%

ipilimumab10mg/kg，
Q3W（137）

OS 中央値 10.1 カ月

22.9%

ipilimumab10mg/kg，
Q3W＋gp100 peptide（403）

OS 中央値 10.0 カ月

17.4%

試験名

第Ⅲ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能
治療歴あり
HLA-A＊
0201

第Ⅲ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能

第Ⅲ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能
未治療

CheckMate
066

第Ⅲ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能

KEYNOTE006

gp100 peptide（136）

OS 中央値 6.4 カ月

11.4%

ipilimumab10mg/kg，
Q3W（364）

OS 中央値 15.7 カ月

34%

ipilimumab 3mg/kg，
Q3W（362）

OS 中央値 11.5 カ月

18%nivolumab
3mg/kg，Q2W（210）

1 年生存率 72.9%

11.7%

DTIC 1,000mg/m2，
Q3W（208）

1 年生存率 42.1%

17.6%

pembrolizumab 10mg/
kg，Q2W（279）

OS 中央値 NR，2 年
生存率 55%17%pembrolizumab 10mg/
kg，Q3W（277）

OS 中央値 NR，2 年
生存率 55%17%

ipilimumab 3mg/kg，
Q3W（278）

OS 中央値 15 カ月，2 年生存率 43%

20%

252

253

222

101，
255

OS：全生存期間，Q2W：2 週おき，Q3W：3 週おき，NR：not reached，AE：有害事象
DTIC：dacarbazine

9.1 カ月）．一方で grade 3/4 の有害事象の頻度はそれであった．生存曲線は約 3 年で約 20％となり，その先ぞれ 56.3％，27.5％であった （表 14）．

は 10 年まで平坦化した254）．

251）

病期 III か IV の切除不能，治療歴がある，HLA-A＊（2）ニボルマブ

0201 陽性メラノーマを対象に行われた第 III 相ランダ

病期 III か IV の切除不能，未治療のメラノーマを対ム化比較試験で，イピリムマブ単剤群，イピリムマブ

象に行われた第 III 相ランダム化比較試験で，ニボル＋gp100 ペプチドワクチン併用群，gp100 ペプチドワ

マブ群の 1 年生存率が，DTIC の群よりも優れていた

クチン単剤群の OS 中央値はそれぞれ 10.1 カ月，10.0（72.9％ vs 42.1％）．一方で grade 3/4 の有害事象の頻カ月，6.4 カ月，であった．一方で grade 3/4 の有害事

度はそれぞれ 11.7％，17.6％であった222）（表 14）．

象の頻度はそれぞれ 22.9％，17.4％，11.4％であった

252）（表 14）．

病期 III，IV，あるいは再発性の切除不能な日本人メ
ラノーマ患者 24 人を対象に行われた第 II 相試験では，

病 期 III か IV の 切 除 不 能，BRAF 阻 害 薬 や 免 疫

ニボルマブの奏効率（response rate：RR）が 34.8％，

チェックポイント阻害薬による治療歴がないメラノー

1 年生存率が 69.6％，18 カ月生存率が 56.5％であった．

マを対象に行われた第 III 相ランダム化比較試験で，一方で grade 3/4 の有害事象の頻度は 12.5％であっイピリムマブ（10 mg/kg）とイピリムマブ（3 mg/kg）

た249）．

の OS 中央値がそれぞれ 15.7 カ月，11.5 カ月であった．

（3）ペムブロリズマブ

一方で grade 3/4 の有害事象の頻度はそれぞれ 34％，

病期 III か IV の切除不能，未治療ないしは既治療の18％であった （表 14）．イピリムマブ 3 mg/kg ない

メラノーマを対象に行われた第 III 相ランダム化比較

しは 10 mg/kg の投与を受けた進行期メラノーマ患者試験で，ペムブロリズマブを 2 週間隔で投与する群，

1,861 例のプール解析では，OS 中央値が 11.4 カ月，3

ペムブロリズマブを 3 週間隔で投与する群，イピリム

年生存率が 22％（未治療群で 26％，既治療群で 20％）

マブを投与する群，の 3 群が比較された．OS 中央値

253）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1805

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
表 15

進行期メラノーマに対する効果（逐次投与および併用療法）
Grade3/4
AE

文献

OS 中央値 NR
RR 41%

50%

256

ipilimumab
3 m g/k g ，Q3W，4 回 か ら nivolumab
3mg/kg，Q2W，6 回 へ 変 更（70）

OS 中央値 16.9 カ月
RR 20%

43%

nivolumab 1mg/kg＋ipilimumab 3mg/kg，Q3W，4 回から nivolumab
3mg/kg，Q2W（314）OS 中央値 NR
3 年生存率 58% 4 年
生存率 53%
RR（CR＋PR）：58%（19% ＋39%）

59%

nivolumab（316）

3mg/kg，Q2W

OS 中央値 37.6 カ月
3 年生存率 52% 4 年
生存率 46%
RR（CR＋PR）：44%（16% ＋28%）

21%

ipilimumab
3 m g/k g ，Q3W，4 回（315）OS 中央値 19.9 カ月
3 年生存率 34% 4 年
生存率 30%RR（CR＋PR）：19%（5% ＋14%）

28%

記載項

試験

対象

試験名

コホート（人数）

2-4）

第Ⅱ相
非盲検化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能

CheckMate
064

nivolumab 3mg/kg，Q2W，6 回から ipilimumab
3mg/
kg，Q3W，4 回へ変更（68）

2-5）

第Ⅲ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除不能
既治療

CheckMate
067

効果

102，
258

OS：全生存期間，Q2W：2 週おき，Q3W：3 週おき，NR：not reached，AE：有害事象
RR（CR＋CR）：奏効率（完全奏効率＋部分奏効率）

および 2 年生存率はそれぞれ，未到達および 55％ vs

後を後ろ向きに解析した本邦からの報告では，ニボル

未到達および 55％ vs 16 カ月および 43％であった．一

マブで増悪後にイピリムマブにスイッチした際の RR

方で grade 3/4 の有害事象の頻度はそれぞれ 17％，はわずか 3.6％であった．一方で grade 3/4 の有害事象

17％，20％であった101）255）（表 14）．

が 70％に出現した80）．しかし本邦報告では計画的なス

病期 III か IV の切除不能な日本人メラノーマ患者 42

イッチの割合が少なく，抗 PD-1 抗体を長期間継続し人を対象に行われた第 Ib 相試験では，ペムブロリズマてかなり増悪した状況でのスイッチが多かったこともブの RR が 24.1％であった．一方で grade 3～5 の有害示唆されており，前述の計画的スイッチ試験とは条件

事象の頻度は 19％であった ．

がかなり異なることを念頭に置く必要がある．一方，（4）逐次投与

欧米からの報告では，抗 PD-1 抗体が無効と判断され250）

病期 III か IV の切除不能，未治療ないしは既治療のた場合に，イピリムマブにスイッチした際の RR がメラノーマを対象に行われた非盲検化第 II 相試験で，16％，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法にスイッチ

ニボルマブを 6 回投与後に，計画的にイピリムマブをした際の RR が 21％であった257）．

4 回投与に切り替える群と，その反対の順番で投与す（5）ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法

る群，が比較された（表 15）．結果，ニボルマブを先病期 III か IV の切除不能な既治療のメラノーマを対行 さ せ る 群 が RR，OS 中 央 値， と も に 優 っ て い た象に行われた第 III 相ランダム化比較試験で，併用群（RR41％，OS 中央値 未到達 vs RR20％，OS 中央値（ニボルマブ＋イピリムマブを 4 回投与し，その後ニボ

16.9 カ月）．しかし両群間で抗 PD-1 抗体の効果に影響

ルマブを継続），ニボルマブ群，イピリムマブ群が比較する因子である，腫瘍組織の PD-L1 発現率に差が見らされた（表 15）
．OS 中央値はそれぞれ，未到達，37.6

れたことから（42％ vs 23％）
，結果の解釈は慎重に行カ月，19.9 カ月であった．3 年生存率はそれぞれ，

う必要がある．一方で grade 3/4 の有害事象の頻度は58％，52％，34％であった．RR（完全奏効（complete

それぞれ 50％，43％であった ．

response：CR）＋部分奏効（partial response：PR））

256）

本邦では単剤使用としては抗 PD-1 抗体が一次治療はそれぞれ，58％（19％＋39％），44％（16％＋28％），であり，無効例や再発例について抗 CTLA-4 抗体にス

19％（5％＋14％）であった．一方で grade 3/4 の有害イッチされるのが一般的であった．こうした症例の予事象の頻度はそれぞれ 59％，21％，28％であった102）．

1806 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 16

メラノーマ診療ガイドライン 2019

術前補助療法としての効果

記載項

試験

対象

コホート（人数）

3-1）

第Ⅱ相
ランダム化
比較試験

病期Ⅲ，Ⅳ
切除可能

第Ⅰb 相試験

臨床的に明らかな領域リンパ節転移がある病期Ⅲ，切除可能術 前 に nivolumab
Q2W，4 回（12）効果

Grade3/4AE

文献
94

3mg/kg，

術前の RR 25%
切除病変の pCR 25%

8%

術前に nivolumab 1mg/kg＋ipilimumab 3mg/kg，Q3W，3 回（11）

術前の RR 73%
切除病変の pCR 45%

73%

術前，術後に nivolumab 1mg/kg＋ipilimumab 3mg/kg，Q3W，2回（10）切除病変の pRR 78%

90%

術後に nivolumab 1mg/kg＋ipilimumab 3mg/kg，Q3W，4 回（10）

261

90%

Q2W：2 週おき，Q3W：3 週おき，AE：有害事象
RR：奏効率，pRR：組織学的奏効率，pCR：組織学的完全奏効率

さらに最近，各群の 4 年生存率はそれぞれ，53％，
46％，30％と追加報告された ．

本邦で比率が高い粘膜型に関しても，ニボルマブ＋
イピリムマブ併用療法の有効性を示すプール解析デー

258）

ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は効果も有害事

タが存在する259）．同様に本邦で比率が高い末端黒子型

象も顕著に増強することが示されたため，画一的な併についても，併用療法の有効性を考慮するために参考用を行うべきか，併用が必要な患者を選択して使用すとなる報告がある．病期 III か IV，あるいは再発性のべきか，患者選択の際の基準は何か，などの検討課題

切除不能な日本人メラノーマ患者 30 人を対象に行わが出てきた．この臨床試験では併用による有益性が高れた第 II 相試験では，ニボルマブ＋イピリムマブ併用

V600

いサブグループの同定も行われた．その結果，BRAF療法の末端黒子型への RR が 42.9％（7 例中 3 例）で遺伝子変異陽性群が陰性群と比較して，併用による 3あった248）．7 例と少数例の解析であるため，今後さら年生存率の改善度が高かった（BRAF

なる集積が必要である．

V600

遺伝子変異陽性群では併用群の 3 年生存率 68％に対してニボルマブ
群の 3 年生存率 56％，一方 BRAF

V600

遺伝子変異陰性群では併用群の 3 年生存率 53％に対してニボルマブ群の 3 年生存率 50％）
．さらに，組織の PD-L1 発現率が低い群（1％未満）においても，併用群で 3 年生存率の改善がみられた（発現率 1％未満群では併用群の 3 年

また後述の脳転移治療に対しても，ニボルマブ＋イ
ピリムマブ併用療法の有効性を示すデータが存在す
る244）260）．

9.3 術前補助療法としての効果（検証的エビデン
スなし）

生存率 54％に対してニボルマブ群の 3 年生存率 42％，（1）ニボルマブ，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法

一方発現率 1％以上群では併用群の 3 年生存率 62％に（術後補助療法の保険適用なし）

対してニボルマブ群の 3 年生存率 60％） ．

切除可能な病期 III か IV メラノーマ患者を対象に行

102）

同様のサブグループ解析はこの試験の 4 年生存率をわれた第 II 相ランダム化比較試験では，術前にニボル示した論文でも行われた258）．その結果，BRAFV600 遺伝

マブを 2 週間隔で 4 回まで投与した群（12 例）と，術子変異によるサブグループ解析では，BRAF

遺伝子前にニボルマブ＋イピリムマブを 3 週間隔で 3 回まで

変異陽性群で併用群の 4 年生存率 62％に対してニボル投与した群（11 例）が比較された（表 16）．術前の RR

マブ群の 4 年生存率 50％，一方 BRAF

遺伝子変異

はニボルマブ群で 25％，併用群で 73％であった．切除

陰性群では併用群の 4 年生存率 49％に対してニボルマされた病変の組織学的完全奏効率は，ニボルマブ群でブ群の 4 年生存率 45％であった．組織の PD-L1 発現率25％，併用群で 45％であった．一方で grade 3/4 の有によるサブグループ解析では，発現率 1％未満群で併害事象の頻度はそれぞれ 8％，73％であった．ニボル

用群の 4 年生存率 51％に対してニボルマブ群の 4 年生

マブ群では 12 例中 2 例に，進行による手術中止がみら

存率 38％，一方発現率 1％以上群で併用群の 4 年生存れた94）．

V600

V600

率 56％に対してニボルマブ群の 4 年生存率 54％であっ

臨床的に明らかな領域リンパ節転移を有する病期

た．傾向としては 3 年生存率解析と同様の結果である．

III メラノーマ患者を対象に行われた第 Ib 相試験では，
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1807

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
表 17

脳転移に対する効果

記載項

試験

対象

4-1）

第Ⅱ相
非盲検化
比較試験

最 低1個 の
0.5 ～ 3cmの脳転移病巣

4-2）

第Ⅱ相
非盲検化
比較試験

第Ⅱ相試験

最低 1 個の神経症状と局所
治療歴のない，
0.5 ～ 4cmの脳転移病巣最低 1 個の神経症状のない，
0.5 ～ 3cmの脳転移病巣Grade3/4
AE

文献

頭蓋内 DCR（CR＋PR＋SD）：24%（0% ＋16%
＋8%）
OS 中央値 7 カ月

14.7%

262

B：神経症状がありコルチコ
ステロイドの投与で安定している患者
ipilimumab 10mg/kg，
Q3W，4 回（21）

頭蓋内 DCR（CR＋PR＋SD）：10%（5% ＋0% ＋
5%）
OS 中央値 3.7 カ月

3.4%

A：nivolumab 1mg/kg＋
ipilimumab
3mg/kg，Q3W，4 回 か ら nivolumab 3mg/kg，Q2W（35）

頭蓋内 RR（CR＋PR）：46%（17% ＋
29%）
OS 中央値：NR 6 カ月
生存率：78%54%

B：nivolumab 3mg/kg，
Q2W（25）

頭蓋内 RR（CR＋PR）：20%（12% ＋8%）
OS 中央値：18.5 カ月
6 カ月生存率：68%

16%

C：nivolumab 3mg/kg，
Q2W（ 局 所 治 療 歴 あ り ）（16）

頭蓋内 RR（CR＋PR）：6%（0% ＋6%）
OS 中 央 値：5.1 カ 月
6 カ月生存率：44%13%nivolumab 1mg/kg＋ipilimumab 3mg/kg，Q3W，4 回から nivolumab 3mg/
kg，Q2W（94）

頭蓋内 RR（CR＋PR）：56%（26% ＋
30%）
OS 中央値：NR 6 カ月
生 存 率：92.3%，9 カ
月生存率：81.5%

55%

試験名

CheckMate208

コホート（人数）効果

A：神経症状がなくコルチコステロイドの投与を受けていない患者
ipilimumab 10mg/kg，
Q3W，4 回（51）

260

244

OS：全生存期間，Q2W：2 週おき，Q3W：3 週おき，NR：not reached，AE：有害事象
RR（CR＋CR）：奏効率（完全奏効率＋部分奏効率），DCR（CR＋CR＋SD）：疾患制御率（完全奏効率＋部分奏効率＋安定率）

術前，術後にニボルマブ＋イピリムマブを 3 週間隔でで 14.7％および B で 3.4％であった262）．

それぞれ 2 回投与する群（10 例）と，術後からニボル（2）ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法

マブ＋イピリムマブを 3 週間隔で 4 回投与する群（10神経症状と局所療法歴のない，0.5～4 cm の脳転移例）が比較された（表 16）．前者の切除された病変の病巣を最低 1 個もつメラノーマ患者を対象に行われた

78％に組織学的な奏効が認められた．一方で grade

非盲検化第 II 相試験では，コホート A（ニボルマブ＋

3/4 の有害事象の頻度はいずれの群でも 90％であっイピリムマブを 3 週間隔で 4 回投与し，その後ニボルた

マブを 2 週間隔でフォロー），コホート B（ニボルマブ

．

261）

9.4 脳転移に対する効果（1）イピリムマブ

を 2 週間隔で投与），コホート C（局所療法歴がある患者にニボルマブを 2 週間隔で投与）が比較された（表17）．頭蓋内病変の RR（CR＋PR）はそれぞれ A 46％

0.5～3 cm の脳転移病巣を最低 1 個もつメラノーマ（17％＋29％）vs B 20％（12％＋8％）vs C 6％（0％患者を対象に行われた非盲検化第 II 相試験では，イピ＋6％），OS 中央値および 6 カ月生存率はそれぞれ，A

リムマブを 3 週間隔で 4 回投与した際の効果が検討さ（未到達および 78％）
，B（18.5 カ月および 68％），Cれた（表 17）．神経症状がなくコルチコステロイドの（5.1 カ月および 44％）であった．一方で grade 3/4 の投与を受けていないコホート A では頭蓋内病変の疾

有害事象の頻度はそれぞれ 54％，16％，13％であっ

患制御率（CR＋PR＋安定（stable disease））が 24％た260）．

（0％＋16％＋8％）で OS 中央値が 7 カ月，神経症状が神経症状のない，0.5～3 cm の脳転移病巣を最低 1 個ありコルチコステロイド投与で安定しているコホート

もつメラノーマ患者を対象に行われた非盲検化第 II 相B では疾患制御率は 10％で OS 中央値 3.7 カ月であっ試験では，ニボルマブ＋イピリムマブを 3 週間隔で 4た．一方で grade 3/4 の有害事象の頻度はそれぞれ A

回投与し，その後ニボルマブを 2 週間隔で投与しつつ1808 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

フォローされた（表 17）．頭蓋内病変の RR（CR＋PR）

んについては，がん種に関わらずペムブロリズマブを

は 56％（26％＋30％），OS 中央値は未到達，6 カ月生

使用することがアメリカ食品医薬局（FDA）に承認さ存率，9 カ月生存率はそれぞれ，92.3％，81.5％であっれた．本邦でも 2019 年 2 月に，マイクロサテライト不た．一方で grade 3/4 の有害事象の頻度は 55％で，心安定性が高い（MSI-high），DNA ミスマッチ修復欠損筋炎による死亡が 1 例みられた（dMMR）のある切除不能または転移性の固形癌に対

．

244）

して，標準的な治療が困難な場合に限り，腫瘍の臓器

9.5 課題や組織型に関わらず，ペムブロリズマブの使用が承認

現在，免疫チェックポイント阻害薬は BRAF

遺伝された．しかしながら本邦で割合が多い末端黒子型や子変異が少ない本邦の進行期メラノーマ治療において粘膜型においては，アミノ酸変化を生じる 1 塩基変異

不可欠な薬剤となった．そしてメラノーマ以外のがんが欧米に多い他のタイプと比較して極端に少ないことにおいても従来の標準治療よりも優れた有効性が示さが判明している79）．本邦における抗 PD-1 抗体の効果がれ，保険適用が相次いでいる．そのため，画一的な投欧米と比較して低い理由も，この知見である程度説明

与による医療費の問題について議論が続いている．一可能である．一方で本邦の奏効例における T 細胞の認方，臨床試験の結果やこれまでの使用経験から，効果・識抗原を解明する研究も必要であろう．

有害事象の程度は個人差が大きいこと，効果と有害事

2）腫瘍‌組織の PD-L1 発現率V600

象はある程度関連すること，強い効果が発揮された

PD-L1 はがんを認識して活性化した腫瘍特異的 T 細

ケースでは治療を中止しても効果がある程度維持され胞が放出する IFN-γ に反応してがん細胞が表出する分ること，が示されている．

子であることから，がんに対する治療前の CTL 反応

以上の背景より免疫チェックポイント阻害薬の重要の程度を間接的に表す指標と考えられる．様々ながん

課題には，（1）投与前に利益と不利益を推定する指標種において，治療前がん組織における PD-L1 発現率がの確立，
（2）投与中止を判断する基準の確立，（3）有高い程，抗 PD-1 抗体が奏効する傾向が確認されてい害事象への対処法の確立，が含まれるであろう．これる264）265）．

らの現状について，最近の臨床研究，基礎研究の観点

3）腫瘍周囲への CTL 浸潤より述べる．

抗 PD-1 抗体治療を受けた進行期メラノーマ患者の（1）投与前に利益と不利益を推定する指標の確立
現在有力視されているバイオマーカーの候補を以下

治療前腫瘍組織の状況を，奏効例と無効例で比較した研究では，a）腫瘍浸潤 CTL 数の多さ，b）腫瘍浸潤に列挙する．

PD-1 陽性細胞数の多さ，c）腫瘍組織の PD-L1 発現率1）がん細胞の遺伝子変異の頻度の高さ，の順に，抗腫瘍効果と相関することが報告さ

がん細胞に起こる体細胞遺伝子変異は翻訳されるアれた265）．現在想定されている抗 PD-1 抗体の主な作用

ミノ酸を変化させる結果，本来は人体に存在しない蛋機序である，腫瘍浸潤 PD-1 陽性 CTL の活性化という白質（ネオ抗原）を産生する．ネオ抗原に対しては胸観点からは最も理解しやすい結果である．

腺での negative selection を含めた T 細胞免疫寛容が4）治療前の腫瘍サイズ

成立していない（ネオ抗原に強く反応する T 細胞が排治療前の腫瘍サイズが独立した重要な効果予測因除されていない）ため，体細胞遺伝子変異が多い（ネ子，予後因子であるとする報告がある．これらの報告

オ抗原産生が多い）がんでは抗 CTLA-4 抗体や抗 PD-1

では，治療前のベースラインとなる腫瘍径の総和が小抗体によって強いネオ抗原特異的 T 細胞反応が惹起

さい程，RR および CR 達成率が高かった．治療開始時されやすいと考えられている．実際に，DNA 複製エ期を検討する参考になるかもしれない266）267）．

ラー（DNA ミスマッチ）を修復する遺伝子の異常に（2）投与中止を判断する基準の確立よる，遺伝子変異が起こりやすい素因に基づいて発生

腫瘍浸潤リンパ球療法（TIL 療法）や大量 IL-2 療法

した多種類の固形癌を対象に行われた臨床試験では，など，メラノーマに対するがん免疫療法の著効例，と抗 PD-1 抗体が著効した（RR53％，CR21％） ．この

くに CR 例はそのほとんどが無治療で長期無再発（≒

結果に基づいて米国では，がん組織 DNA のマイクロ治癒）となることが示されて来た．米国で使用経験がサテライトマーカーの不安定性（MSI）で評価した

長い抗 CTLA-4 抗体についてはいくつかの報告においDNA ミスマッチ修復（MMR）遺伝子の異常があるがて同様の傾向が示されている254）268）．抗 PD-1 抗体にお263）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1809

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

いても，6 カ月以上投与を受けた CR 例の追跡調査にる．ステロイドや免疫抑制剤投与が免疫チェックポイ

おいて，中止後に無治療経過観察となった 67 例の 2 年

ント阻害薬の抗腫瘍効果や患者の予後に影響する事が無再発生存率の推定値は 89％であった ．投与期間と危惧されるが，抗 CTLA-4 抗体による治療において，予後の関係を直接検討する臨床試験の実施が待たれる

有害事象などでステロイドの全身投与を要した群と要が，免疫チェックポイント阻害薬によって一定の効果さなかった群を比較した解析では，OS，無病生存期間が発現した後に，有害事象などによって治療が中止とに有意な差が無かった273）．この論文では有害事象発現なる例も多いため，こうした症例の予後追跡調査などの有無で分けた 2 群間比較でも有意な差が無かったとによっても投与期間を考慮するための判断材料が増えしているが，免疫チェックポイント阻害薬投与後の抗てくることを期待したい．一方で，免疫チェックポイ

腫瘍効果と有害事象発現の関連を示す論文も散見されント阻害薬治療に抵抗する病変，あるいは長期間奏効る．抗 CTLA-4 抗体の奏効例と無効例における有害事

や安定，の後に悪化する病変では，がん細胞が重大な象の頻度を比較した論文では，grade 3/4 の有害事象

治療抵抗性を獲得していることも明らかにされは奏効例で高頻度に観察されたとしている（51％ vsた22％）268）．抗 PD-1 抗体についても，治療後に皮膚障害

266）．免疫チェックポイント阻害薬の限界を適切に

269）270）

見極める方法の確立も望まれる．

（発疹や白斑）が観察された群の RR や OS が有意に高（3）有害事象への対処法の確立いことが報告されている274）275）．

免疫チェックポイント阻害薬投与によって障害される臓器は皮膚，消化管，内分泌器官，など様々であり，

9.6 おわりに現状でその時期，部位，程度を予測する指標はない．

進行期メラノーマ患者の予後を劇的に改善した免疫

そのため，早期発見，対処に努めることが最も重要でチェックポイント阻害薬であるが，より安全に，効果ある．重篤化すると患者の QOL や生命予後に関わる的に，適正使用してゆくための課題は山積である．メ

ためとりわけ注意が必要なのは大腸炎，間質性肺炎，

ラノーマはがん免疫療法が最も奏効するがん種であ下垂体炎，I 型糖尿病，重症筋無力症などである．発る．従って今後の抗 CTLA-4 抗体，抗 PD-1 抗体，併

生時期は投与開始後数カ月が多いとされるが，それよ用療法の最適化に向けた試みも，新規免疫チェックポ

りも遅く発生する例，投与中止後に発生する例，など

イント阻害薬の臨床開発も，メラノーマを中心に進むの報告もあるため，投与歴のある患者は自己免疫事が予想されるため，メラノーマ診療に携わる医師は発生の有無を長期フォローする必要がある．投与中は常に最新の情報をアップデートすることが必要であろ

定期的に，詳細な問診，診察，血液検査［血算，一般

う．

271）272）

生化学，間質性肺炎のマーカー（KL-6），糖尿病スクリーニング（ヘモグロビン A1c）
，甲状腺機能マーカー（TSH，free T3，free T4），筋炎マーカー（CK）な
ど］，必要に応じて単純エックス線や CT などの画像検査，を実施する．なお，免疫チェックポイント阻害薬
による有害事象が発生した際に迅速かつ適切に対応するためには他科の医師との連携が不可欠である．免疫チェックポイント阻害薬を使用する診療科の医師，各臓器の自己免疫，自己炎症性疾患専門の医師，看護師，薬剤師，などでチームを編成し，定期的な連絡会議，勉強会を通じて有害事象発生時の連絡先，患者情報，
最新の知識，などを共有することが重要である．
免疫チェックポイント阻害薬による重篤な有害事象に対しては積極的にステロイドや免疫抑制剤を全身投与する必要がある．抗腫瘍効果も有害事象も薬剤の作用ではなく，免疫チェックポイント阻害薬が惹起した持続する免疫反応である事を念頭に置く事が重要であ1810 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

文 献1）斎田俊明，真鍋求，竹之内辰也ほか：皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン，日本皮膚科学会雑誌，2007; 117: 1855―1925.
2）土田哲也，他：日本皮膚科学会ガイドライン

皮膚悪性腫瘍ガイドライン，日本皮膚科学会雑誌，2015; 125: 5―75.
3）Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al: Melanoma
staging: Evidence-based changes in the American Joint
Committee on Cancer eighth edition cancer staging
manual, CA Cancer J Clin , 2017; 67: 472―492.
4）小島原典子，中山健夫，森實敏夫，山口直人，吉田雅博：Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2017. https://minds.jcqhc.or.jp/docs/minds/guideline/pdf/manual_
all_2017.pdf.
5）Ang KK, Peters LJ, Weber RS, et al: Postoperative
radiotherapy for cutaneous melanoma of the head andneck region, Int J Radiat Oncol Biol Phys , 1994; 30: 795―
798.
6）International Agency for Research on Cancer CI5plus
Cancer Incidence in Five Continents Time Trends

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
http://ci5.iarc.fr/CI5plus/Default.aspx.
7）藤澤康弘，藤本27）Dinnes J, Deeks JJ, Chuchu N, et al: Visual inspection

学：悪性黒色腫全国統計調査：2005-20138）Surveillance Epidemiology and End Results Program（SEER）http://seer.cancer.gov.

Syst Rev , 2018; 12: Cd011901.
28）Gachon J, Beaulieu P, Sei JF, et al: First prospective9）藤澤康弘，大塚藤男：皮膚悪性腫瘍―基礎と臨床の最新
悪性黒色腫and dermoscopy, alone or in combination, for diagnosing
keratinocyte skin cancers in adults, Cochrane Database

年度の集計結果，日皮会誌，2014; 29: 189―194.

研究動向

メラノーマ診療ガイドライン 2019

皮膚悪性腫瘍の疫学調査―日本と外国の国際比較―，日本臨牀，2013; 71: 7―12.

study of the recognition process of melanoma in dermatological practice, Arch Dermatol , 2005; 141: 434―438.
29）Dinnes J, Deeks JJ, Chuchu N, et al: Dermoscopy, with

10）Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R: Melanoma

and without visual inspection, for diagnosing melanoma

biology and new targeted therapy, Nature , 2007; 445:

in adults, Cochrane Database Syst Rev , 2018; 12:

851―857.

Cd011902.

11）矢島伊知朗：皮膚悪性腫瘍―基礎と臨床の最新研究動向
悪性黒色腫30）Carrera C, Marchetti MA, Dusza SW, et al: Validity and悪性黒色腫の分子生物学 悪性黒色腫の発

Reliability of Dermoscopic Criteria Used to Differentiate

癌機序（紫外線などの環境因子との関係），日本臨牀，

Nevi From Melanoma: A Web-Based International Der-

2014; 71: 107―111.

moscopy Society Study, JAMA Dermatol , 2016; 152:

12）Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al: Distinct setsof genetic alterations in melanoma, N Engl J Med , 2005;
353: 2135―2147.

798―806.
31）Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, et al: Guidelines of care for the management of primary cutaneous13）Bastian BC: The molecular pathology of melanoma: an
integrated taxonomy of melanocytic neoplasia, Annu

Rev Pathol , 2014; 9: 239―271.

melanoma. American Academy of Dermatology, J Am

Acad Dermatol , 2011; 65: 1032―1047.
32）Hieken TJ, Hernandez-Irizarry R, Boll JM, Jones Cole-14）芦田敦子：メラノーマの遺伝子異常，日皮会誌，2018; 128:

man JE: Accuracy of diagnostic biopsy for cutaneous
melanoma: implications for surgical oncologists, Int J

1301―1308.
15）Elder DE, Massi D, Scolyer R, Willemze R: WHO Classi-

fication of Skin Tumours , 4th Ed, Geneva, Switzerland,
WHO Press, 2018, 66―152.

Surg Oncol , 2013; 2013: 196493.
33）Scolyer RA, Judge MJ, Evans A, et al: Data set for
pathology reporting of cutaneous invasive melanoma:16）Ashida A, Uhara H, Kiniwa Y, et al: Assessment ofrecommendations from the international collaboration

BRAF and KIT mutations in Japanese melanoma

on cancer reporting（ICCR）,Am J Surg Pathol , 2013; 37:

patients, J Dermatol Sci , 2012; 66: 240―242.

1797―1814.

17）芦田敦子：皮膚悪性腫瘍―基礎と臨床の最新研究動向―
悪性黒色腫

悪性黒色腫の分子生物学

分子生物学 チ18）Brierley JD, Gospodarowicz JD, Wittekind C, UICC 日本
第8版

日本語版，東京，金原出版，2017, 184.
19）藤澤康弘：悪性黒色腫調査結果（2017 年報告），第 34 回
日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会プログラム・抄録集，
2018, 184.

35）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN
Guidelines Ⓡ）Cutaneous Melanoma Version 2. 2019March 12, 2019 https://www.nccn.org/professionals/
physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf. In. 2019.
36）Ng JC, Swain S, Dowling JP, Wolfe R, Simpson P, Kelly
JW: The impact of partial biopsy on histopathologic20）Ivry GB, Ogle CA, Shim EK: Role of sun exposure inmelanoma, Dermatol Surg , 2006; 32: 481―492.
21）Minagawa A, Omodaka T, Okuyama R: Melanomas andMechanical Stress Points on the Plantar Surface of theFoot, N Engl J Med , 2016; 374: 2404―2406.
22）Kubica AW, Brewer JD: Melanoma in immunosuppressed patients, Mayo Clin Proc , 2012; 87: 991―1003.
23）大西誉光：皮膚悪性腫瘍―基礎と臨床の最新研究動向―
悪性黒色腫

care for the management of primary cutaneous melanoma, J Am Acad Dermatol , 2019; 80: 208―250.

ロシンキナーゼ KIT，日本臨牀，2013; 71: 134―138.
委員会 TNM 委員会：TNM 悪性腫瘍の分類

34）Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK, et al: Guidelines of

悪性黒色腫の危険因子 宿主因子，日本臨

牀，2013; 71: 81―84.

diagnosis of cutaneous melanoma: experience of an Australian tertiary referral service, Arch Dermatol , 2010;
146: 234―239.
37）Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, et al: Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of cutaneous melanoma, J Am Acad Dermatol , 2005; 52: 798―802.
38）Mills JK, White I, Diggs B, Fortino J, Vetto JT: Effect ofbiopsy type on outcomes in the treatment of primary
cutaneous melanoma, Am J Surg , 2013; 205: 585―590;
discussion 590.

24）Rhodes AR, Melski JW: Small congenital nevocellular39）Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, et al: Is inci-

nevi and the risk of cutaneous melanoma, J Pediatr ,sional biopsy of melanoma harmful? Am J Surg , 2005;

1982; 100: 219―224.

190: 913―917.

25）Illig L, Weidner F, Hundeiker M, et al: Congenital nevi40）Bong JL, Herd RM, Hunter JA: Incisional biopsy andless than or equal to 10 cm as precursors to melanoma.

melanoma prognosis, J Am Acad Dermatol , 2002; 46:

52 cases, a review, and a new conception, Arch Derma-

tol , 1985; 121: 1274―1281.
26）McCarthy JT: ABCDs of Melanoma, Cutis , 1995; 56: 313.

690―694.
41）Lowe M, Hill N, Page A, Chen S, Delman KA: The
impact of shave biopsy on the management of patients

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1811

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
with thin melanomas, Am Surg , 2011; 77: 1050―1053.

Cancer Inst , 2011; 103: 129―142.

42）Molenkamp BG, Sluijter BJ, Oosterhof B, Meijer S, van57）Aloia TA, Gershenwald JE, Andtbacka RH, et al: Utility

Leeuwen PA: Non-radical diagnostic biopsies do notof computed tomography and magnetic resonance imag-

negatively influence melanoma patient survival, Ann

ing staging before completion lymphadenectomy in

Surg Oncol , 2007; 14: 1424―1430.

patients with sentinel lymph node-positive melanoma, J43）Zager JS, Hochwald SN, Marzban SS, et al: Shave

Clin Oncol , 2006; 24: 2858―2865.

biopsy is a safe and accurate method for the initial

58）Bastiaannet E, Uyl-de Groot CA, Brouwers AH, et al:evaluation of melanoma, J Am Coll Surg , 2011; 212: 454―

Cost-effectiveness of adding FDG-PET or CT to the460.
44）Ferrara G, Argenyi Z, Argenziano G, et al: The influ-

diagnostic work-up of patients with stage III melanoma,

Ann Surg , 2012; 255: 771―776.

ence of clinical information in the histopathologic diag-59）Davis PC, Hudgins PA, Peterman SB, Hoffman JC, Jr:

nosis of melanocytic skin neoplasms, PLoS One , 2009; 4:Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed

e5375.
45）Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, Redman BG, Son-

CT vs contrast-enhanced MR imaging, AJNR Am J

Neuroradiol , 1991; 12: 293―300.

dak VK, Schwartz JL: Evaluation of staging chest radio-60）Machet L, Belot V, Naouri M, et al: Preoperative mea-graphs and serum lactate dehydrogenase for localized

surement of thickness of cutaneous melanoma using

melanoma, J Am Acad Dermatol , 2004; 51: 399―405.

high-resolution 20 MHz ultrasound imaging: A mono-46）Hafner J, Schmid MH, Kempf W, et al: Baseline staging

center prospective study and systematic review of thein cutaneous malignant melanoma, Br J Dermatol , 2004;
150: 677―686.

literature, Ultrasound Med Biol , 2009; 35: 1411―1420.
61）Chaput L, Laurent E, Pare A, et al：One-step surgical47）Vermeeren L, van der Ent FW, Hulsewe KW: Is there

removal of cutaneous melanoma with surgical margins

an indication for routine chest X-ray in initial staging of

based on preoperative ultrasound measurement of themelanoma? J Surg Res , 2011; 166: 114―119.

thickness of the melanoma, Eur J Dermatol , 2018; 28:48）Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, et al: Role of202―208.

radiologic imaging at the time of initial diagnosis of62）Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al: Completion

stage T1b-T3b melanoma, Cancer , 2007; 110: 1107―1114.

Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis

49）Pandalai PK, Dominguez FJ, Michaelson J, Tanabe KK:

in Melanoma, N Engl J Med , 2017; 376: 2211―2222.

Clinical value of radiographic staging in patients diag-63）Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al: Final trial

nosed with AJCC stage III melanoma Ann Surg Oncol ,report of sentinel-node biopsy versus nodal observation

2011; 18: 506―513.

in melanoma, N Engl J Med , 2014; 370: 599―609.

50）Morton RL, Craig JC, Thompson JF: The role of surveil-64）Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al: Complete lymph

lance chest X-rays in the follow-up of high-risk mela-node dissection versus no dissection in patients withnoma patients, Ann Surg Oncol , 2009; 16: 571―577.

sentinel lymph node biopsy positive melanoma（DeCOG-

51）Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, et al: U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma, Br J

Dermatol , 2002; 146: 7―17.

SLT）: a multicentre, randomised, phase 3 trial, Lancet

Oncol , 2016; 17: 757―767.
65）Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al: Randomized,52）Rueth NM, Xing Y, Chiang YJ, et al: Is surveillance

Open-Label Phase II Study Evaluating the Efficacy andimaging effective for detecting surgically treatable

Safety of Talimogene Laherparepvec in Combination

recurrences in patients with melanoma? A comparative

With Ipilimumab Versus Ipilimumab Alone in Patientsanalysis of stage-specific surveillance strategies, Ann

With Advanced, Unresectable Melanoma, J Clin Oncol ,Surg , 2014; 259: 1215―1222.

2018; 36: 1658―1667.

53）Haddad D, Garvey EM, Mihalik L, Pockaj BA, Gray RJ,66）Tan JK, Ho VC: Pooled analysis of the efficacy of bacille

Wasif N: Preoperative imaging for early-stage cutaneous

Calmette-Guerin（BCG）immunotherapy in malignant

melanoma: predictors, usage, and utility at a single institution, Am J Surg , 2013; 206: 979―985.

melanoma, J Dermatol Surg Oncol , 1993; 19: 985―990.
67）Johnston SR, Constenla DO, Moore J, et al: Randomized54）Barsky M, Cherkassky L, Vezeridis M, Miner TJ: Thephase II trial of BCDT［carmustine（BCNU）, cisplatin,role of preoperative positron emission tomography/

dacarbazine（DTIC）and tamoxifen］with or without

computed tomography（PET/CT）in patients with high-interferon alpha（IFN-alpha）and interleukin（IL-2）inrisk melanoma, J Surg Oncol , 2014; 109: 726―729.

patients with metastatic melanoma, Br J Cancer , 1998;

55）Pflugfelder A, Kochs C, Blum A, et al: Malignant mela-

77: 1280―1286.

noma S3-guideline“diagnosis, therapy and follow-up of68）Kroon HM, Huismans AM, Kam PC, Thompson JF: Iso-melanoma”, J Dtsch Dermatol Ges , 2013; 11 Suppl 6: 1―

lated limb infusion with melphalan and actinomycin D

116.

for melanoma: a systematic review J Surg Oncol , 2014;56）Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al: Contemporary diag-109: 348―351.

nostic imaging modalities for the staging and surveil-69）Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Improved

lance of melanoma patients: a meta-analysis, J Natloverall survival in melanoma with combined dabrafenib

1812 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
and trametinib, N Engl J Med , 2015; 372: 30―39.
70）Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD: Combined Nivolumab
and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma, N Engl J Med , 2015; 373: 1270―1271.

メラノーマ診療ガイドライン 2019a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm
excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas, Ann Surg Oncol , 2001; 8: 101―108.
85）Khayat D, Rixe O, Martin G, et al: Surgical margins in71）Wang Q, Gao J, Wu X: Pseudoprogression and hyper-

cutaneous melanoma（2 cm versus 5 cm for lesions mea-

progression after checkpoint blockade, Int Immuno-

suring less than 2.1-mm thick）, Cancer , 2003; 97: 1941―

pharmacol , 2018; 58: 125―135.
72）Schadendorf D, Long GV, Stroiakovski D, et al: Three-1946.
86）Thomas JM, Newton-Bishop J, A’Hern R, et al: Excision

year pooled analysis of factors associated with clinicalmargins in high-risk malignant melanoma, N Engl J

outcomes across dabrafenib and trametinib combination

Med , 2004; 350: 757―766.

therapy phase 3 randomised trials, Eur J Cancer , 2017;82: 45―55.
73）Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy87）Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al: 2-cm versus
4-cm surgical excision margins for primary cutaneous
melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial, Lancet , 2011; 378: 1635―1642.

in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant

88）Hayes AJ, Maynard L, Coombes G, et al: Wide versus

melanoma: long-term survival and safety analysis of anarrow excision margins for high-risk, primary cutane-phase 3 study, Ann Oncol , 2017; 28: 1631―1639.

ous melanomas: long-term follow-up of survival in a ran-74）Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al: Efficacy of
Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults
and Children, N Engl J Med , 2018; 378: 731―739.
75）Okamura R, Boichard A, Kato S, Sicklick JK, Bazhenova

domised trial, Lancet Oncol , 2016; 17: 184―192.
89）Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA: Surgical margins
for melanoma in situ, J Am Acad Dermatol , 2012; 66:
438―444.

L, Kurzrock R: Analysis of NTRK Alterations in Pan-90）Bartoli C, Bono A, Clemente C, Del Prato ID, Zurrida S,

Cancer Adult and Pediatric Malignancies: Implications

Cascinelli N: Clinical diagnosis and therapy of cutaneousfor NTRK-Targeted Therapeutics, JCO Precis Oncol ,2018; 2018.

melanoma in situ, Cancer , 1996; 77: 888―892.
91）Grotz TE, Glorioso JM, Pockaj BA, Harmsen WS, Jakub76）Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK, et al: Guidelines of

JW: Preservation of the deep muscular fascia andcare for the management of primary cutaneous mela-

locoregional control in melanoma, Surgery , 2013; 153:

noma, J Am Acad Dermatol , 2019; 80: 208―250.

535―541.

77）Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al: Diagnosis and92）Nakamura Y, Tanaka K, Shibata T, et al: Confirmatory

treatment of melanoma. European consensus-based

trial of non-amputative digit preservation surgery ininterdisciplinary guideline―Update 2016, Eur J Cancer ,subungual melanoma: JCOG1602（J-NAIL study）, J Clin

2016; 63: 201―217.

Oncol , 2018; 36（suppl; abstr TPS9607）.

78）Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al: Whole-93）Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT, et al: Neoadjuvant

genome landscapes of major melanoma subtypes,

plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus stan-

Nature , 2017; 545: 175―180.

dard of care in patients with high-risk, surgically resect-79）Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al: Wholegenome landscapes of major melanoma subtypes,

Nature , 2017; 545: 175―180.
80）Fujisawa Y, Yoshino K, Otsuka A, et al: Retrospective
study of advanced melanoma patients treated with ipilimumab after nivolumab: Analysis of 60 Japanesepatients, J Dermatol Sci , 2018; 89: 60―66.
81）Eedy DJ: Surgical treatment of melanoma, Br J Derma-

tol , 2003; 149: 2―12.
82）Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM,
Belli F: Immediate or delayed dissection of regionalable melanoma: a single-centre, open-label, randomised,phase 2 trial, Lancet Oncol , 2018; 19: 181―193.
94）Amaria RN, Reddy SM, Tawbi HA, et al: Neoadjuvant
immune checkpoint blockade in high-risk resectablemelanoma, Nat Med , 2018; 24: 1649―1654.
95）Deutsch GB, Flaherty DC, Kirchoff DD, et al: Association of Surgical Treatment, Systemic Therapy, and Survival in Patients With Abdominal Visceral Melanoma
Metastases, 1965-2014: Relevance of Surgical Cure in the
Era of Modern Systemic Therapy, JAMA Surg , 2017;
152: 672―678.

nodes in patients with melanoma of the trunk: a ran-96）Harpole DH, Jr, Johnson CM, Wolfe WG, George SL, Sei-

domised trial. WHO Melanoma Programme, Lancet ,gler HF: Analysis of 945 cases of pulmonary metastatic

1998; 351: 793―796.

melanoma, J Thorac Cardiovasc Surg , 1992; 103: 743―

83）Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al:748; discussion 748―750.

Long term results of a randomized study by the Swed-97）Tafra L, Dale PS, Wanek LA, Ramming KP, Morton DL:

ish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resec-

Resection and adjuvant immunotherapy for melanoma

tion margins for patients with cutaneous melanoma

metastatic to the lung and thorax, J Thorac Cardiovascwith a tumor thickness of 0.8-2.0 mm, Cancer , 2000; 89:

Surg , 1995; 110: 119―128.

1495―1501.
84）Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al: Long-term results of98）Schuhan C, Muley T, Dienemann H, Pfannschmidt J:
Survival after pulmonary metastasectomy in patients

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1813

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
with malignant melanoma, Thorac Cardiovasc Surg ,or blue dye method, which may help to reduce false-

2011; 59: 158―162.

negative cases in skin cancer, J Surg Oncol , 2012; 106:99）Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al: Adjuvant
Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or

41―45.
114）Nakamura Y, Fujisawa Y, Nakamura Y, et al: Improve-

IV Melanoma, N Engl J Med , 2017; 377: 1824―1835.

ment of the sentinel lymph node detection rate of cervi-

100）Long GV, Grob JJ, Nathan P, et al: Factors predictive ofcal sentinel lymph node biopsy using real-time

response, disease progression, and overall survival after

fluorescence navigation with indocyanine green in headdabrafenib and trametinib combination treatment: aand neck skin cancer, J Dermatol , 2013; 40: 453―457.

pooled analysis of individual patient data from ran-115）Shichinohe R, Furukawa H, Sekido M, et al: Direction ofdomised trials, Lancet Oncol , 2016; 17: 1743―1754.

innervation after interpositional nerve graft between101）Schachter J, Ribas A, Long GV, et al: Pembrolizumab

facial and hypoglossal nerves in individuals with orversus ipilimumab for advanced melanoma: final overall

without facial palsy: a rat model for treating incomplete

survival results of a multicentre, randomised, open-label

facial palsy, J Plast Reconstr Aesthet Surg , 2012; 65:phase 3 study（KEYNOTE-006）, Lancet , 2017; 390: 1853―1862.

763―770.
116）Namikawa K, Tsutsumida A, Tanaka R, Kato J,

102）Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Overall

Yamazaki N: Limitation of indocyanine green fluores-

Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab incence in identifying sentinel lymph node prior to skin

Advanced Melanoma, N Engl J Med , 2017; 377: 1345―

incision in cutaneous melanoma, Int J Clin Oncol , 2014;1356.

19: 198―203.

103）Gould EA, Winship T, Philbin PH, Kerr HH: Observa-117）Masud D, Bisarya K, Svensson W, Jallali N: Surgicaltions on a“sentinel node”in cancer of the parotid, Can-evaluation of the use SPECT-CT in sentinel lymph nodecer , 1960; 13: 77―78.

biopsies in primary cutaneous melanoma, J Plast Recon-104）Cabanas RM: An approach for the treatment of penile
carcinoma, Cancer , 1977; 39: 456―466.

str Aesthet Surg , 2017; 70: 40―41.
118）Lerman H, Lievshitz G, Zak O, Metser U, Schneebaum105）Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al: Technical details

S, Even-Sapir E: Improved sentinel node identificationof intraoperative lymphatic mapping for early stage

by SPECT/CT in overweight patients with breast can-melanoma, Arch Surg , 1992; 127: 392―399.

cer, J Nucl Med , 2007; 48: 201―206.

106）Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al: Final trial

119）Lopez-Rodriguez E, Garcia-Gomez FJ, Alvarez-Perez

report of sentinel-node biopsy versus nodal observation

RM, et al: Role of SPECT-CT in sentinel lymph node

in melanoma, N Engl J Med , 2014; 370: 599―609.

biopsy in patients diagnosed with head and neck mela-107）宇原久，山本明史，清原祥夫，斎田俊明：メラノーマの原発巣の厚さとセンチネルリンパ節の転移率についての検討，日皮会誌，2008; 118: 3083―3088.
108）Wong SL, Faries MB, Kennedy EB, et al: Sentinelnoma, Rev Esp Med Nucl Imagen Mol , 2016; 35: 22―28.
120）黒岡定浩，並川健二郎，堤田

ンパ節生検及び頸部リンパ節郭清術についての検討（第Lymph Node Biopsy and Management of Regional

一報

Lymph Nodes in Melanoma: American Society of Clini-2013; 123: 1045―1050.

cal Oncology and Society of Surgical Oncology Clinical
Practice Guideline Update, J Clin Oncol , 2018; 36: 399―
413.

新，田中亮多，加藤潤史，

山崎直也：頭頸部皮膚悪性黒色腫に対するセンチネルリ
センチネルリンパ節生検について），日皮会誌，

121）千々和秀記，進武一郎，坂本菊男，梅野博仁，中島格：

前頭部・顔面皮膚悪性腫瘍リンパ節転移に対する郭清範
囲についての臨床的検討，日耳鼻会報，2007; 110: 103―106.

109）川村龍吉，小川陽一，猪爪隆史ほか：RI・色素法併用に122）Hayashi T, Furukawa H, Oyama A, Funayama E, Saito

よるセンチネルリンパ節生検を施行した皮膚悪性腫瘍

A, Yamamoto Y: Dominant lymph drainage in the facial

135 例の検討，日皮会誌，2011; 121: 2265―2271.

region: evaluation of lymph nodes of facial melanoma110）藤澤康弘，中村泰大，丸山浩，中村貴之，川内康弘，

patients, Int J Clin Oncol , 2012; 17: 330―335.

大塚藤男：インドシアニングリーンの蛍光を用いたセン

123）Ishihara T, Kageshita T, Matsushita S, Ono T: Investi-

チネルリンパ節生検 50 例のまとめ，日皮会誌，2012; 122:

gation of sentinel lymph nodes of the axillary and cubi-

2875―2883.

tal regions in upper-extremity malignant skin tumors: a111）Alex JC, Weaver DL, Fairbank JT, Rankin BS, Krag
DN: Gamma-probe-guided lymph node localization inseries of 15 patients, Int J Clin Oncol , 2003; 8: 297―300.
124）Fujiwara M, Suzuki A, Mizukami T, Nagata T, Ito T,

malignant melanoma, Surg Oncol , 1993; 2: 303―308.

Fukamizu H: Mid-arm lymph nodes dissection for mela-112）McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al: Sentinelnoma, J Plast Reconstr Aesthet Surg , 2010; 63: 1561―

lymph node biopsy for melanoma: how many radioactive nodes should be removed? Ann Surg Oncol , 2001; 8:
192―197.

1564.
125）Veenstra HJ, Klop WM, Speijers MJ, et al: Lymphaticdrainage patterns from melanomas on the shoulder or113）Fujisawa Y, Nakamura Y, Kawachi Y, Otsuka F: Indo-upper trunk to cervical lymph nodes and implications

cyanine green fluorescence-navigated sentinel node

for the extent of neck dissection, Ann Surg Oncol , 2012;

biopsy showed higher sensitivity than the radioisotope

19: 3906―3912.

1814 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
126）van der Ploeg IM, Kroon BB, Valdes Olmos RA, Nieweg

メラノーマ診療ガイドライン 2019140）中村泰大，寺本由紀子，山田勝裕，佐藤さゆり，山本明

OE: Evaluation of lymphatic drainage patterns to the

史：メラノーマ

groin and implications for the extent of groin dissection

ンパ節郭清の方針と手術手技

in melanoma patients, Ann Surg Oncol , 2009; 16: 2994―

状，Skin Cancer , 2014; 29: 114―116.

2999.

外科療法

悪性黒色腫における所属リ
世界の趨勢と当科の現141）Baas PC, Schraffordt Koops H, Hoekstra HJ, van Brug-127）中村泰大，石塚洋典，鬼澤沙織，大塚藤男：【メラノーマ】

gen JJ, van der Weele LT, Oldhoff J: Groin dissection in臨床例 悪性黒色腫に対する膝窩リンパ節郭清 膝窩リ

the treatment of lower-extremity melanoma. Short-term

ンパ節の取り扱いについて，皮膚病診療，2010; 32: 745―
748.

and long-term morbidity, Arch Surg , 1992; 127: 281―286.
142）Abbas S, Seitz M: Systematic review and meta-analysis

128）Steen ST, Kargozaran H, Moran CJ, Shin-Sim M, Mortonof the used surgical techniques to reduce leg lymph-

DL, Faries MB: Management of popliteal sentinel nodes

edema following radical inguinal nodes dissection, Surgin melanoma, J Am Coll Surg , 2011; 213: 180―186.

Oncol , 2011; 20: 88―96.

129）Menes TS, Schachter J, Steinmetz AP, Hardoff R, Gutman H: Lymphatic drainage to the popliteal basin in
distal lower extremity malignant melanoma, Arch Surg ,2004; 139: 1002―1006.

143）梅田整，秦維郎，飯田秀夫，森弘樹，田中和行，

鈴木真澄：鼠径リンパ節郭清術術後皮弁壊死について，Skin Cancer , 2000; 15: 154―158.
144）Furukawa H, Hayashi T, Oyama A, et al: Effectiveness130）Mack LA, McKinnon JG: Controversies in the manage-of intraoperative indocyanine-green fluorescence angiog-

ment of metastatic melanoma to regional lymphatic

raphy during inguinal lymph node dissection for skinbasins, J Surg Oncol , 2004; 86: 189―199.

cancer to prevent postoperative wound dehiscence,131）White N, Yap LH, Srivastava S: Lymphadenectomy formelanoma in the clinically N1 neck: radical, modified
radical, or selective? J Craniofac Surg , 2009; 20: 385―388.
132）O’Brien CJ, Petersen-Schaefer K, Ruark D, Coates AS,
Menzie SJ, Harrison RI: Radical, modified, and selective

Surg Today , 2015; 45: 973―978.
145）柴田真一，安江富田敬，榊原章浩，吉野能，吉川羊子，靖：鼠径・骨盤内リンパ節郭清の治療を行った悪性黒色腫 8 例について，Skin Cancer , 2005; 20: 150―153.
146）堤田新，山本有平，古川洋志，杉原平樹，吉田哲憲：

neck dissection for cutaneous malignant melanoma,

メラノーマの鼠径リンパ節微小転移例におけるリンパ節

Head Neck , 1995; 17: 232―241.

郭清範囲の検討133）Pu LL, Wells KE, Cruse CW, Shons AR, Reintgen DS:

センチネルリンパ節転移陽性例の郭清はどこまですべきか ? Skin Cancer , 2006; 20: 264―267.

Prevalence of additional positive lymph nodes in com-147）Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, Marsch WC:

plete lymphadenectomy specimens after positive senti-

Superficial inguinal and radical ilioinguinal lymph nodenel lymphadenectomy findings for early-stage melanoma

dissection in patients with palpable melanoma metasta-of the head and neck, Plast Reconstr Surg , 2003; 112:

ses to the groin--an analysis of survival and local recurrence, Acta Oncol , 2001; 40: 72―78.

43―49.
134）黒岡定浩，並川健二郎，堤田新，田中亮多，加藤潤史，

148）中村泰大，許雪珠，藤沢康弘，石井良征，高橋毅法，

山崎直也：頭頸部皮膚悪性腫瘍に対するセンチネルリン

大塚藤男：下肢領域 stage III 悪性黒色腫における鼠径リ

パ節生検及び頸部リンパ節郭清術についての検討（第二ンパ節郭清群と鼠径骨盤リンパ節郭清群との比較検討，

報

頸部リンパ節郭清術について），日皮会誌，2013; 123:

1051―1057.
135）中村泰大：【皮膚悪性腫瘍―基礎と臨床の最新研究動向―】悪性黒色腫

日皮会誌，2006; 116: 1599―1604.
149）Egger ME, Brown RE, Roach BA, et al: Addition of an

悪性黒色腫の治療

外科的治療

手術適応と方法論（原発巣，所属リンパ節転移），日本臨
牀，2013; 71: 299―302.

iliac/obturator lymph node dissection does not improvenodal recurrence or survival in melanoma, J Am Coll

Surg , 2014; 219: 101―108.
150）Chang SB, Askew RL, Xing Y, et al: Prospective assess-136）並川健二郎，山崎直也，山本明史ほか：頭頸部皮膚原発

ment of postoperative complications and associated

悪性黒色腫の頸部郭清術，日皮会誌，2006; 116: 1201―1206.

costs following inguinal lymph node dissection（ILND）

137）Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, et al: Evidence-in melanoma patients, Ann Surg Oncol , 2010; 17: 2764―

based and interdisciplinary consensus-based German

2772.

guidelines: systemic medical treatment of melanoma in151）Teixeira F, Moutinho V, Jr, Akaishi E, et al: Popliteal

the adjuvant and palliative setting, Melanoma Res , 2008;

lymph node dissection for metastases of cutaneous

18: 152―160.
138）Namm JP, Chang AE, Cimmino VM, Rees RS, Johnson

malignant melanoma, World J Surg Oncol , 2014; 12: 135.
152）Karakousis CP: Therapeutic node dissections in malig-

TM, Sabel MS: Is a level III dissection necessary for anant melanoma, Ann Surg Oncol , 1998; 5: 473―482.

positive sentinel lymph node in melanoma? J Surg

153）Pidhorecky I, Lee RJ, Proulx G, et al: Risk factors forOncol , 2012; 105: 225―228.
139）de Vries M, Vonkeman WG, van Ginkel RJ, Hoekstra HJ:

nodal recurrence after lymphadenectomy for melanoma,

Ann Surg Oncol , 2001; 8: 109―115.

Morbidity after axillary sentinel lymph node biopsy in154）Meyer T, Merkel S, Gohl J, Hohenberger W: Lymph

patients with cutaneous melanoma, Eur J Surg Oncol ,node dissection for clinically evident lymph node metas-

2005; 31: 778―783.

tases of malignant melanoma, Eur J Surg Oncol , 2002;

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1815

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
28: 424―430.
155）Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, et al: Adju-

National Cancer Database analysis, Melanoma Res , 2016;
26: 595―603.

vant lymph-node field radiotherapy versus observation

168）Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD, et al: Clinicalonly in patients with melanoma at high risk of further

radiobiology of malignant melanoma, Radiother Oncol ,lymph-node field relapse after lymphadenectomy

1989; 16: 169―182.

（ANZMTG 01.02/TROG 02.01）: 6-year follow-up of a169）Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM:

phase 3, randomised controlled trial, Lancet Oncol , 2015;

Adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma: com-

16: 1049―1060.
156）Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, Kraybill WG,

paring hypofractionation to conventional fractionation,

Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2006; 66: 1051―1055.

Ballo MT: The benefits of adjuvant radiation therapy170）Grob JJ, Amonkar MM, Karaszewska B, et al: Compari-after therapeutic lymphadenectomy for clinicallyson of dabrafenib and trametinib combination therapy

advanced, high-risk, lymph node-metastatic melanoma,with vemurafenib monotherapy on health-related qual-

Cancer , 2009; 115: 5836―5844.

ity of life in patients with unresectable or metastatic157）Pinkham MB, Foote MC, Burmeister E, et al: Stage III

cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma

melanoma in the axilla: patterns of regional recurrence（COMBI-v）: results of a phase 3, open-label, randomised

after surgery with and without adjuvant radiation therapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2013; 86: 702―708.

trial, Lancet Oncol , 2015; 16: 1389―1398.
171）Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R: A retro-

158）Strom T, Torres-Roca JF, Parekh A, et al: Regional

spective study of 150 patients with lentigo maligna andRadiation Therapy Impacts Outcome for Node-Positive

lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiother-

Cutaneous Melanoma, J Natl Compr Canc Netw , 2017;

apy using Grenz or soft X-rays, Br J Dermatol , 2002;

15: 473―482.

146: 1042―1046.

159）Kim YJ, Song SY, Kim W, et al: Feasibility of Postopera-

172）Tsang RW, Liu FF, Wells W, Payne DG: Lentigo

tive Radiotherapy Using Conventional Fractionation for

maligna of the head and neck. Results of treatment by

Lymph Node Metastasis from Cutaneous Melanoma,

Anticancer Res , 2017; 37: 4239―4246.

radiotherapy, Arch Dermatol , 1994; 130: 1008―1012.
173）Koto M, Demizu Y, Saitoh JI, et al: Multicenter Study of160）Barbour S, Mark Smithers B, Allan C, et al: Patterns ofCarbon-Ion Radiation Therapy for Mucosal Melanoma of

Recurrence in Patients with Stage IIIB/C Cutaneous

the Head and Neck: Subanalysis of the Japan Carbon-

Melanoma of the Head and Neck Following Surgery

Ion Radiation Oncology Study Group（J-CROS）Study

With and Without Adjuvant Radiation Therapy: Is Iso-（1402 HN）
, Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2017; 97: 1054―

lated Regional Recurrence Salvageable? Ann Surg

Oncol , 2015; 22: 4052―4059.
161）Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, et al: Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma,

Radiat Oncol , 2011; 6: 12.

1060.
174）Verma V, Mehta MP: Clinical Outcomes of Proton
Radiotherapy for Uveal Melanoma, Clin Oncol（R Coll

Radiol）,2016; 28: e17―27.
175）Demizu Y, Fujii O, Terashima K, et al: Particle therapy162）Gojkovic-Horvat A, Jancar B, Blas M, et al: Adjuvant

for mucosal melanoma of the head and neck. A single-

radiotherapy for palpable melanoma metastases to theinstitution retrospective comparison of proton and car-groin: when to irradiate? Int J Radiat Oncol Biol Phys ,2012; 83: 310―316.

bon ion therapy, Strahlenther Onkol , 2014; 190: 186―191.
176）Zenda S, Akimoto T, Mizumoto M, et al: Phase II study

163）Hamming-Vrieze O, Balm AJ, Heemsbergen WD, Hooftof proton beam therapy as a nonsurgical approach forvan Huysduynen T, Rasch CR: Regional control of mela-mucosal melanoma of the nasal cavity or para-nasal

noma neck node metastasis after selective neck dissection with or without adjuvant radiotherapy, Arch

Otolaryngol Head Neck Surg , 2009; 135: 795―800.
164）Martin RC, Shannon KF, Quinn MJ, et al: The manage-

sinuses Radiother Oncol , 2016; 118: 267―271.
177）Hiratsuka J, Fukuda H. Malignant melanoma , 10,
Springer Science ＆ Business Media, 2012.
178）Mishima Y: Melanoma and nonmelanoma neutron cap-

ment of cervical lymph nodes in patients with cutane-

ture therapy using gene therapy: overview, Advances

ous melanoma Ann Surg Oncol , 2012; 19: 3926―3932.

in neutron capture therapy Volume I medicine and165）Moncrieff MD, Martin R, O’Brien CJ, et al: Adjuvant
postoperative radiotherapy to the cervical lymph nodes

physics , 1997; 1: 10―25.
179）Katz HR: The results of different fractionation schemesin cutaneous melanoma: is there any benefit for high-in the palliative irradiation of metastatic melanoma, Int J

risk patients? Ann Surg Oncol , 2008; 15: 3022―3027.

Radiat Oncol Biol Phys , 1981; 7: 907―911.

166）Konefal JB, Emami B, Pilepich MV: Malignant mela-180）Overgaard J: The role of radiotherapy in recurrent andnoma: analysis of dose fractionation in radiation therapy,

metastatic malignant melanoma: a clinical radiobiologi-

Radiology , 1987; 164: 607―610.

cal study, Int J Radiat Oncol Biol Phys , 1986; 12: 867―

167）Danish HH, Patel KR, Switchenko JM, et al: The influ-

872.

ence of postoperative lymph node radiation therapy on

181）Forschner A, Heinrich V, Pflugfelder A, Meier F, Garbeoverall survival of patients with stage III melanoma, a

C: The role of radiotherapy in the overall treatment of1816 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
melanoma, Clin Dermatol , 2013; 31: 282―289.
182）Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al: Neurocognition in

メラノーマ診療ガイドライン 2019

ipilimumab and stereotactic radiosurgery, Cancer Med ,2015; 4: 1―6.

patients with brain metastases treated with radiosur-195）Schoenfeld JD, Mahadevan A, Floyd SR, et al: Ipil-

gery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: amumab and cranial radiation in metastatic melanoma

randomised controlled trial, Lancet Oncol , 2009; 10:

patients: a case series and review, J Immunother Can-1037―1044.
183）Brown PD, Ballman KV, Cerhan JH, et al: Postoperative

cer , 2015; 3: 50.
196）Murphy JB, Morton JJ: The Effect of Roentgen Rays on

stereotactic radiosurgery compared with whole brain

the Rate of Growth of Spontaneous Tumors in Mice, J

radiotherapy for resected metastatic brain disease

Exp Med , 1915; 22: 800―803.

（NCCTG N107C/CEC.3）: a multicentre, randomised,197）Demaria S, Kawashima N, Yang AM, et al: Immune-controlled, phase 3 trial, Lancet Oncol , 2017; 18: 1049―

mediated inhibition of metastases after treatment with1060.

local radiation and CTLA-4 blockade in a mouse model

184）Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al: Stereotacticof breast cancer, Clin Cancer Res , 2005; 11: 728―734.

radiosurgery for patients with multiple brain metasta-

198）Abuodeh Y, Venkat P, Kim S: Systematic review of caseses（JLGK0901）: a multi-institutional prospective obser-

reports on the abscopal effect, Curr Probl Cancer , 2016;

vational study, Lancet Oncol , 2014; 15: 387―395.

40: 25―37.

185）Lucas JT, Jr, Colmer HG, White L, et al: Competing Risk

199）Yamazaki N, Uhara H, Wada H, et al: Phase I study ofAnalysis of Neurologic versus Nonneurologic Death inpegylated interferon-alpha-2b as an adjuvant therapy inPatients Undergoing Radiosurgical Salvage After

Japanese patients with malignant melanoma, J Derma-

Whole-Brain Radiation Therapy Failure: Who Actually

tol , 2016; 43: 1146―1153.

Dies of Their Brain Metastases? Int J Radiat Oncol Biol

Phys , 2015; 92: 1008―1015.

200）Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al: Adjuvant
therapy with pegylated interferon alfa-2b versus obser-

186）Gonzalez-Martinez J, Hernandez L, Zamorano L, et al:vation alone in resected stage III melanoma: final results

Gamma knife radiosurgery for intracranial metastaticof EORTC 18991, a randomised phase III trial, Lancet ,melanoma: a 6-year experience, J Neurosurg , 2002; 97:
494―498.

2008; 372: 117―126.
201）Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al: Long-term

187）Koc M, McGregor J, Grecula J, Bauer CJ, Gupta N, Gah-

results of the randomized phase III trial EORTC 18991

bauer RA: Gamma Knife radiosurgery for intracranialof adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b

metastatic melanoma: an analysis of survival and prog-

versus observation in resected stage III melanoma, J

nostic factors, J Neurooncol , 2005; 71: 307―313.

Clin Oncol , 2012; 30: 3810―3818.

188）Grob JJ, Regis J, Laurans R, et al: Radiosurgery without202）Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith

whole brain radiotherapy in melanoma brain metasta-

TJ, Borden EC, Blum RH: Interferon alfa-2b adjuvant

ses. Club de Cancerologie Cutanee,  Eur J Cancer , 1998;

therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the34: 1187―1192.
189）Neal MT, Chan MD, Lucas JT, Jr, et al: Predictors ofEastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684, J

Clin Oncol , 1996; 14: 7―17.

survival, neurologic death, local failure, and distant fail-203）Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al: A pooled anal-

ure after gamma knife radiosurgery for melanoma brain

ysis of eastern cooperative oncology group and inter-metastases, World Neurosurg , 2014; 82: 1250―1255.

group trials of adjuvant high-dose interferon for190）Liew DN, Kano H, Kondziolka D, et al: Outcome predic-

melanoma, Clin Cancer Res , 2004; 10: 1670―1677.

tors of Gamma Knife surgery for melanoma brain204）Mocellin S, Lens MB, Pasquali S, Pilati P, Chiarion Sileni

metastases. Clinical article, J Neurosurg , 2011; 114: 769―

V: Interferon alpha for the adjuvant treatment of cuta-779.

neous melanoma, Cochrane Database Syst Rev , 2013; 6:191）Mathieu D, Kondziolka D, Cooper PB, et al: Gamma

CD008955.

knife radiosurgery in the management of malignant205）Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, et al: Practical guide-

melanoma brain metastases, Neurosurgery , 2007; 60:lines for the management of interferon-alpha-2b side

471―481.

effects in patients receiving adjuvant treatment for192）Radbill AE, Fiveash JF, Falkenberg ET, et al: Initialmelanoma: expert opinion, Cancer , 2008; 112: 982―994.

treatment of melanoma brain metastases using gamma

206）Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al: Ulceration

knife radiosurgery: an evaluation of efficacy and toxic-and stage are predictive of interferon efficacy in mela-

ity, Cancer , 2004; 101: 825―833.

noma: results of the phase III adjuvant trials EORTC193）Qin R, Olson A, Singh B, et al: Safety and Efficacy ofRadiation Therapy in Advanced Melanoma Patients
Treated With Ipilimumab, Int J Radiat Oncol Biol Phys ,2016; 96: 72―77.

18952 and EORTC 18991, Eur J Cancer , 2012; 48: 218―225.
207）Maio M, Lewis K, Demidov L, et al: Adjuvant vemurafenib in resected, BRAF（V600）mutation-positive194）Tazi K, Hathaway A, Chiuzan C, Shirai K: Survival ofmelanoma（BRIM8）: a randomised, double-blind, pla-

melanoma patients with brain metastases treated withcebo-controlled, multicentre, phase 3 trial, Lancet Oncol ,日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1817

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
2018; 19: 510―520.

III cutaneous melanoma: Japan Clinical Oncology Group208）Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al: Adjuvant
Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated
Melanoma, N Engl J Med , 2017; 377: 1813―1823.
209）Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al: Longer
Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With

Study（JCOG1309, J-FERON）, Jpn J Clin Oncol , 2017; 47:
664―667.
222）Robert C, Long GV, Brady B, et al: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation, N

Engl J Med , 2015; 372: 320―330.

Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With

223）Addeo R, Zappavigna S, Luce A, Facchini S, Caraglia M:

Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma, J

Chemotherapy in the management of brain metastases:

Clin Oncol , 2018: JCO1801219.

the emerging role of fotemustine for patients with mela-210）Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resec-

noma and NSCLC, Expert Opin Drug Saf , 2013; 12: 729―
740.

tion of high-risk stage III melanoma（EORTC 18071）:a224）Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al: Fotemustine com-

randomised, double-blind, phase 3 trial, Lancet Oncol ,pared with dacarbazine in patients with disseminated2015; 16: 522―530.

malignant melanoma: a phase III study, J Clin Oncol ,211）Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al: Pro-

2004; 22: 1118―1125.

longed Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab225）Guida M, Tommasi S, Strippoli S, et al: The search for a

Adjuvant Therapy, N Engl J Med , 2016; 375: 1845―1855.

melanoma-tailored chemotherapy in the new era of per-212）Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al: Adju-

sonalized therapy: a phase II study of chemo-modulat-vant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stageing temozolomide followed by fotemustine and a

III Melanoma, N Engl J Med , 2018; 378: 1789―1801.

cooperative study of GOIM（Gruppo Oncologico Italia

213）Yamamoto A, Ishihara K: Clinical study of DAV＋IFN-β

Meridionale）, BMC Cancer , 2018; 18: 552.

therapy（combination adjuvant therapy with intrave-226）Grob JJ, Amonkar MM, Martin-Algarra S, et al: Patientnous DTIC, ACNU, and VCR, and local injection ofperception of the benefit of a BRAF inhibitor in meta-

IFN-β）for malignant melanoma, Int J Immunotherapy ,static melanoma: quality-of-life analyses of the BREAK-3
study comparing dabrafenib with dacarbazine, Ann

1996; 12: 73―78.
214）藤澤康弘，大塚藤男，日本皮膚悪性腫瘍学会皮膚癌予後

Oncol , 2014; 25: 1428―1436.

統計調査委員会悪性黒色腫全国追跡調査グループ：術後227）Davies H, Bignell GR, Cox C, et al: Mutations of the

補助療法（DAVFeron，フェロン療法，フェロン維持療

BRAF gene in human cancer, Nature , 2002; 417: 949―

法）は悪性黒色腫ステージ II・III 患者の予後を改善する
か 831 例の解析，日皮会誌，2012; 122: 2305―2311.
215）Matsumoto T, Yokota K, Sawada M, et al: Postoperative

954.
228）Sakaizawa K, Ashida A, Uchiyama A, et al: Clinicalcharacteristics associated with BRAF, NRAS and KIT

DAV-IFN-beta therapy does not improve survival rates

mutations in Japanese melanoma patients, J Dermatolof stage II and stage III melanoma patients significantly,

Sci , 2015; 80: 33―37.

J Eur Acad Dermatol Venereol , 2013; 27: 1514―1520.
216）高田実，八田尚人，竹原和彦：悪性黒色腫の術後補助

化学療法による治療関連白血病

1 例の報告と補助化学療法を受けた 73 例の追跡調査，日皮会誌，2000; 110: 297―300.
217）紺野隆之，日下部順子，三浦229）Cocconi G, Bella M, Calabresi F, et al: Treatment ofmetastatic malignant melanoma with dacarbazine plus
tamoxifen, N Engl J Med , 1992; 327: 516―523.
230）Del Prete SA, Maurer LH, O’Donnell J, Forcier RJ,
LeMarbre P: Combination chemotherapy with cisplatin,

歩ほか：悪性黒色腫の DAV

フェロン療法中に発症した骨髄異形成症候群の 2 例，臨皮，2006; 60: 71―75.

melanoma, Cancer Treat Rep , 1984; 68: 1403―1405.
231）Chiarion Sileni V, Nortilli R, Aversa SM, et al: Phase II218）石原和之：Human Fibroblast Interferon（Hu IFN-β）による皮膚悪性腫瘍に対する臨床的研究

carmustine, dacarbazine, and tamoxifen in metastatic

局所投与を中心とした検討，日癌治会誌，1983; 18: 41―53.

randomized study of dacarbazine, carmustine, cisplatin
and tamoxifen versus dacarbazine alone in advanced
melanoma patients, Melanoma Res , 2001; 11: 189―196.

219）Aoyagi S, Hata H, Homma E, Shimizu H: Sequential232）Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al: Phase III

local injection of low-dose interferon-beta for mainte-

multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen

nance therapy in stage II and III melanoma: a single-

versus dacarbazine in patients with metastatic mela-institution matched case-control study, Oncology , 2012;
82: 139―146.

noma, J Clin Oncol , 1999; 17: 2745―2751.
233）宇原久，斎田俊明：進行期悪性黒色腫に対する dacar-220）Yanagi T, Hata H, Homma E, Kitamura S, Imafuku K,

bazine, nimustine, cisplatin, tamoxifen 併用療法（DAC-

Shimizu H: Adjuvant therapy with low-dose interferon-Tam 療法：cisplatin1 回投与法）の治療成績，日皮会誌，

beta for stage II and III melanoma: results of a retro-

2000; 110: 979―982.

spective analysis, Clin Exp Dermatol , 2017; 42: 781―785.

234）Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al: Phase III trial of car-221）Namikawa K, Tsutsumida A, Mizutani T, et al: Random-

boplatin and paclitaxel with or without sorafenib in

ized phase III trial of adjuvant therapy with locore-

metastatic melanoma, J Clin Oncol , 2013; 31: 373―379.

gional interferon beta versus surgery alone in stage II/235）Kim KB, Sosman JA, Fruehauf JP, et al: BEAM: a ran-1818 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019

domized phase II study evaluating the activity of beva-

and safety of nivolumab in combination with ipilimumab

cizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel

in Japanese patients with advanced melanoma: Anin patients with previously untreated advanced mela-

open-label, single-arm, multicentre phase II study, Eur J

noma, J Clin Oncol , 2012; 30: 34―41.

Cancer , 2018; 105: 114―126.

236）Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al: Improved249）Yamazaki N, Kiyohara Y, Uhara H, et al: Efficacy andsurvival with vemurafenib in melanoma with BRAF

safety of nivolumab in Japanese patients with previ-

V600E mutation, N Engl J Med , 2011; 364: 2507―2516.
237）McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al: Safety andously untreated advanced melanoma: A phase II study,

Cancer Sci , 2017; 108: 1223―1230.

efficacy of vemurafenib in BRAF（V600E）and BRAF

250）Yamazaki N, Takenouchi T, Fujimoto M, et al: Phase 1b（V600K）mutation-positive melanoma（BRIM-3）:

study of pembrolizumab（MK-3475; anti-PD-1 monoclonal

extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label

antibody）
in Japanese patients with advanced melanoma

study, Lancet Oncol , 2014; 15: 323―332.

（KEYNOTE-041）, Cancer Chemother Pharmacol , 2017;238）Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al: Dabrafenib in

79: 651―660.

BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre,251）Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al: Ipilimumab

open-label, phase 3 randomised controlled trial, Lancet ,plus dacarbazine for previously untreated metastatic

2012; 380: 358―365.

melanoma, N Engl J Med , 2011; 364: 2517―2526.

239）Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dab-

252）Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al: Improved sur-rafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy

vival with ipilimumab in patients with metastatic mela-in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant
melanoma: long-term survival and safety analysis of aphase 3 study, Ann Oncol , 2017; 28: 1631―1639.
240）Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al: Cobimetinib

noma, N Engl J Med , 2010; 363: 711―723.
253）Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, et al: Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patientswith unresectable or metastatic melanoma: a ran-combined with vemurafenib in advanced BRAF（V600）-‌

domised, double-blind, multicentre, phase 3 trial, Lancet

mutant melanoma（coBRIM）: updated efficacy results

Oncol , 2017; 18: 611―622.

from a randomised, double-blind, phase 3 trial, Lancet

Oncol , 2016; 17: 1248―1260.
241）Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Overall sur-

254）Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II andPhase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Meta-

vival in patients with BRAF-mutant melanoma receiv-

static Melanoma, J Clin Oncol , 2015; 33: 1889―1894.

ing encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or

255）Robert C, Schachter J, Long GV, et al: Pembrolizumab

encorafenib（COLUMBUS）: a multicentre, open-label,versus Ipilimumab in Advanced Melanoma, N Engl J

randomised, phase 3 trial, Lancet Oncol , 2018; 19: 1315―

Med , 2015; 372: 2521―2532.

1327.
242）Yamazaki N, Tsutsumida A, Takahashi A, et al: Phase

256）Weber JS, Gibney G, Sullivan RJ, et al: Sequential
administration of nivolumab and ipilimumab with a

1/2 study assessing the safety and efficacy of dab-planned switch in patients with advanced melanoma

rafenib and trametinib combination therapy in Japanese（CheckMate 064）: an open-label, randomised, phase 2

patients with BRAF V600 mutation-positive advanced
cutaneous melanoma, J Dermatol , 2018; 45: 397―407.

trial, Lancet Oncol , 2016; 17: 943―955.
257）Zimmer L, Apuri S, Eroglu Z, et al: Ipilimumab alone or243）Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus

in combination with nivolumab after progression on

trametinib in patients with BRAF（V600）-mutant mela-anti-PD-1 therapy in advanced melanoma, Eur J Cancer ,noma brain metastases（COMBI-MB）: a multicentre,
multicohort, open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol ,2017; 18: 863―873.
244）Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al: Combined

2017; 75: 47―55.
258）Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al：Nivolumab
plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumabalone in advanced melanoma（CheckMate 067）
: 4-year

Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic tooutcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial,

the Brain, N Engl J Med , 2018; 379: 722―730.

Lancet Oncol , 2018; 19: 1480―1492.

245）Fife KM, Colman MH, Stevens GN, et al: Determinants

259）D’Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, et al: Efficacy andof outcome in melanoma patients with cerebral metasta-

Safety of Nivolumab Alone or in Combination With Ipili-ses, J Clin Oncol , 2004; 22: 1293―1300.

mumab in Patients With Mucosal Melanoma: A Pooled246）Sampson JH, Carter JH, Jr, Friedman AH, Seigler HF:

Analysis, J Clin Oncol , 2017; 35: 226―235.

Demographics, prognosis, and therapy in 702 patients

260）Long GV, Atkinson V, Lo S, et al: Combination

with brain metastases from malignant melanoma, J Neu-

nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in mela-rosurg , 1998; 88: 11―20.

noma brain metastases: a multicentre randomised phase247）Mendez IM, Del Maestro RF: Cerebral metastases frommalignant melanoma, Can J Neurol Sci , 1988; 15: 119―
123.
248）Namikawa K, Kiyohara Y, Takenouchi T, et al: Efficacy

2 study, Lancet Oncol , 2018; 19: 672―681.
261）Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, et al: Neoadjuvant
versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma, Nat Med , 2018; 24: 1655―

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1819

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）
1661.
262）Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al: Ipilimumab inpatients with melanoma and brain metastases: an openlabel, phase 2 trial, Lancet Oncol , 2012; 13: 459―465.
263）Le DT, Durham JN, Smith KN, et al: Mismatch repair
deficiency predicts response of solid tumors to PD-1

第3章

悪性黒色腫（メラノーマ）診療ガイドラインクリニカルクエス

チョン（CQ）と推奨

blockade, Science , 2017; 357: 409―413.
264）Sunshine J, Taube JM: PD-1/PD-L1 inhibitors, Curr Opin

Pharmacol , 2015; 23: 32―38.
265）Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al: PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune
resistance, Nature , 2014; 515: 568―571.
266）Robert C, Ribas A, Hamid O, et al: Durable Complete
Response After Discontinuation of Pembrolizumab inPatients With Metastatic Melanoma, J Clin Oncol , 2018;
36: 1668―1674.

CQ1．爪部浸潤性メラノーマに対して指趾骨温存手術は推奨されるか？
推奨：爪部浸潤性メラノーマに対して指趾骨温存手術を実施しないことを提案する
投票結果：介入を弱く推奨：3/13
介入しないことを弱く推奨：9/13

267）Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, et al：Base-

介入しないことを強く推奨：1/13

line Tumor Size Is an Independent Prognostic Factor
for Overall Survival in Patients with Melanoma Treatedwith Pembrolizumab, Clin Cancer Res , 2018; 24: 4960―
4967.

推奨：3C
背景・目的：メラノーマの原発巣切除マージンにつ268）Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, et al: CTLA-4 blockade

いては，最新の National Comprehensive Cancer Net-

with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patientswork（NCCN）ガイドライン（Version 2. 2019（2019with metastatic melanoma, Clin Cancer Res , 2012; 18:
2039―2047.
269）Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, et al: Mutations

年 3 月現在））や皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 2 版に推奨側方マージンが記載されているが，白人を主対Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade

象とした海外のランダム化比較試験より導き出された

in Melanoma, N Engl J Med , 2016; 375: 819―829.

マージンであり，かつ深部マージンについては言及が270）Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, et al: Resistance tocheckpoint blockade therapy through inactivation ofない．これらの研究には本邦に多い末端黒子型メラ

antigen presentation, Nat Commun , 2017; 8: 1136.

ノーマはほとんど含まれておらず，末端黒子型メラ271）Sznol M, Ferrucci PF, Hogg D, et al: Pooled Analysis

ノーマに現行のガイドラインの推奨マージンをそのま

Safety Profile of Nivolumab and Ipilimumab Combination Therapy in Patients With Advanced Melanoma, J

Clin Oncol , 2017; 35: 3815―3822.
272）Ryder M, Callahan M, Postow MA, Wolchok J, Fagin JA:
Endocrine-related adverse events following ipilimumabin patients with advanced melanoma: a comprehensive
retrospective review from a single institution, Endocr

Relat Cancer , 2014; 21: 371―381.
273）Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al: Immune-Related
Adverse Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival and Time to Treatment

ま適用して良いか否かは不明である．とりわけ，爪部
メラノーマにおいては，現在のガイドラインをそのまま適用すると，指趾においては切除後欠損が大きく，かつ多くの症例で下床の末節骨までの距離が狭いことから，指趾切断術が選択される．一方で，末節骨直上で腫瘍を切除する指趾骨温存術も症例報告を中心に徐々に試みられているが，浸潤病変において切断術あるいは指趾骨温存切除術のいずれを行うべきかについFailure in Patients With Melanoma Treated With Ipili-て，科学的根拠をもとに適切に選択する必要がある．

mumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, J

科学的根拠：指趾骨温存手術を明確に推奨する文献

Clin Oncol , 2015; 33: 3193―3198.
274）Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H, Richards A, Gibney G, Weber JS: Nivolumab in Resected and Unresect-はなく，4 編の観察研究のみであった．メタアナリシ
スの結果，指趾切断術を行う場合は指趾骨温存切除術

able Metastatic Melanoma: Characteristics of Immune-に比べて局所再発を 3.7％低下させるが統計学的有意

Related Adverse Events and Association with

差はなかった（12.6％ vs 8.9％，リスク比

Outcomes, Clin Cancer Res , 2016; 22: 886―894.
275）Nakamura Y, Tanaka R, Asami Y, et al: Correlation

信頼区間0.63，95％

0.12～3.27，P＝0.58）．全生存期間について

between vitiligo occurrence and clinical benefit in

は 2 編，断端陽性率については 1 編で記載がみられた

advanced melanoma patients treated with nivolumab: Aが，指趾切断術と指趾骨温存切除術間の差に関する記

multi-institutional retrospective study, J Dermatol , 2017;44: 117―122.

1820 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

載がある研究はなく，術後合併症についても検討された研究がないことから，指趾骨温存切除術の非劣性を

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

評価するのは現時点では困難と考えた．
解説：浸潤性爪部メラノーマの標準治療である指趾

メラノーマ診療ガイドライン 2019

大する可能性があり，浸潤性爪部メラノーマに対しても術前補助療法が適切かどうかの検討が必要となると切断術と比較して，指趾骨温存術の無再発生存期間，考えられる．

局所再発率，全生存期間，切除時断端陽性率，術後合

文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ1 爪部浸潤性メラノーマに対して指趾骨温存手術は推奨されるか？
データ The Cochrane Library（CDSR，
ベース CCRCT），PubMed，医学中央雑誌

併症の非劣性に着目しアウトカムとしたが，これらを検討したメタアナリシス，ランダム化比較試験，前向き研究は 0 件であった．本 CQ のために採択した論文は後ろ向き観察研究 4 編276）～279）であり，無再発生存期
間，局所再発率に主眼が置かれているものの，対象集団の患者背景にはバラツキがある．これら 4 編のメタアナリシスの結果，指趾骨温存術は指趾切断術に比べて局所再発に有意差はない．しかし 4 編のみのメタア
ナリシスのエビデンスの確実性が高いとは言い難い．
全生存期間については有用な研究が少なく，介入と対照間の差に関する記載がある研究はみられず，断端陽性率，術後合併症についてはほとんど検討されていな
かった．以上より，指趾温存術は患者の quality of life向上に寄与できるものの，指趾切断術と比較して無再発生存期間や全生存期間が劣らないことを科学的に示すことはできなかった．指趾温存が可能となれば，手術に対する患者の機能面さらには精神面での負担軽減に大きく寄与できると考えられるが，現時点では指趾骨温存術による介入を積極的に推奨できる段階ではない．
臨床に用いる際の注意点：現行のエビデンスにおいて，浸潤性爪部メラノーマに対して実臨床で指趾骨温存術を行うことは積極的に推奨できる段階ではないと考えられる．手術手技の習熟や適応症例の見極めなどにも経験が必要となるため，患者が本術式を強く希望した場合に限り，前向き臨床試験の範疇で本術式に熟練した術者が行うことが望ましい．
今後の研究の可能性：これまで浸潤性爪部メラノーマに対する指趾骨温存術の前向き臨床試験の報告はない．浸潤病変の症例は比較的少ないことから，今後ランダム化比較試験の実施は困難であり，指趾骨温存術の前向き単群試験による historical control（指趾切断術）との比較による検証的試験で，無再発生存期間，［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 1,316
explode all trees#02 MeSH descriptor:［Melanoma］ 238
explode all trees and with qualifier（s）［Surgery:― SU］#03 MeSH descriptor:［Nail Diseases］ 327
explode all trees#04 MeSH descriptor:［Nail Diseases］ 53
explode all trees and with qualifier（s）［Surgery:― SU］#05 （subungual melanoma＊: ti, ab, kw
3
OR nail apparatus melanoma＊: ti,ab, kw）
AND（surgery: ti, ab, kw
OR surgical: ti, ab, kw OR operation＊: ti, ab, kw OR operative＊: ti,ab, kw OR amputation＊: ti, ab, kw
OR excision＊: ti, ab, kw）#06 （#1 AND #4）OR（#2 AND #3） 4
OR #5#07 #6 CDSR
2
#08 #6 CCRCT
1［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma/surgery”［MH］AND 110“Nail Diseases”［MH］#02 “Nail Diseases/surgery”［ MH］ 110
AND“Melanoma”［MH］#03 （subungual melanoma＊［TIAB］OR 87＊
nail apparatus melanoma［TIAB］）
AND（surgery［TIAB］OR surgical［TIAB］OR operation＊［TIAB］ORoperative＊［TIAB］OR amputation＊［TIAB］OR excision＊［TIAB］）#04 #1 OR #2 OR #3
165

局所再発率，全生存期間などを比較検討する必要がある．近年ではメラノーマに対する免疫チェックポイン
ト阻害薬を用いた術前補助療法の第 II 相試験の結果が報告されており，高い術前奏効率が得られている（2019
年 2 月現在保険適用外）．従来骨浸潤を伴い切断が不可避であった症例でも，今後の術前補助療法の発展により，QOL 低下防止の観点から指趾骨温存術の適応が拡
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1821

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

#05

#06
#07
#08

#09

#10
#11

#12

#4 AND（“Cochrane Database Syst
Rev”
［ TA］
OR“Met a-Ana ly sis”
［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］OR“Guidelines
as Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）NOT Medline［SB］））#4 AND（“Review”［PT］OR（（review［TI］OR overview［TI］）
NOT medline［SB］））#5 OR #6
#4 AND（“Randomized Controlled
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#4 AND（“Clinical Study”［PT］
OR “Clinical Studies as Topic”［MH］OR（（clinical trial＊［TIAB］
OR clinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））（#8 OR #9）NOT #7#4 AND（“Epidemiologic Research
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics as Topic”［MH］OR（（cohort＊［TIAB］ORcomparative stud＊［TIAB］OR
retrospective stud＊［TIAB］ORprospective stud＊［TIAB］ORlongitudinal＊［TIAB］OR control
group＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#9 NOT（#5 OR #8）

3

#07
#08
#09
32
32
1

#10
#11

3

2
98

#12
#13
#14

#4 and（メタアナリシス/TH or シ
2
ステマティックレビュー/TH or 療
ガイドライン/TH or メタアナリシス/TA or シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/TA）#4 and（PT＝総説）
1#6 or #7
3
#4 and（RD＝ランダム化比較試験， 1
準ランダム化比較試験，比較研究）#4 and（ランダム化比較試験/TH
4or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#4 and（ランダム化/TA or 無作為
0
化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）（#10 or #11）not #8
4#4 and（PT＝原著論文）
95#15 not（#8 or #12）
92

文 献276）Nguyen JT, Bakri K, Nguyen EC, Johnson CH, Moran
SL: Surgical management of subungual melanoma: mayo
clinic experience of 124 cases, Ann Plast Surg , 2013; 71:
346―354.
277）Cochran AM, Buchanan PJ, Bueno RA, Jr, Neumeister88［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫；外科的療法/TH and 爪疾 116
患/TH#02 黒色腫/TH and 爪疾患；外科的療 117
法/TH#03 （黒色腫/TA or メラノーマ/TA or 106
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and
爪/TA and（外科/TA or 手術/TAor 切断/TA or 切除/TA）#04 #1 or #2 or #3
209#05 #4 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）1822 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）#06

MW: Subungual melanoma: a review of current treatment, Plast Reconstr Surg , 2014; 134: 259―273.
278）Nakamura Y, Ohara K, Kishi A, et al: Effects of nonamputative wide local excision on the local control andprognosis of in situ and invasive subungual melanoma, J

Dermatol , 2015; 42: 861―866.
279）Sinno S, Wilson S, Billig J, Shapiro R, Choi M: Primarymelanoma of the hand: An algorithmic approach to surgical management, J Plast Surg Hand Surg , 2015; 49:
339―345.

CQ2．センチネルリンパ節転移陽性例にリンパ節郭清術を行うべきか？
推奨：センチネルリンパ節転移陽性例にリンパ節郭清術を実施しないことを提案する

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

投票結果：介入を弱く推奨：1/14

メラノーマ診療ガイドライン 2019

議において，採用したランダム化比較試験では，SLN

介入しないことを弱く推奨：12/14への微小転移例（RT-PCR 法で SLN 転移を検出，SLN

わからない：1/14

内転移巣の長径 1 mm 以下）の割合が多く，これが推奨：3B

negative data に繋がった可能性62）～64）が議論となった．

背景・目的：臨床的に明らかな領域リンパ節転移がそのため，SLN 転移陽性例全例に対してリンパ節郭清

なく，かつ遠隔転移のない浸潤性のメラノーマに対し術を実施しないことを強く推奨することはできず，実て，センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node

施しないことを提案する意見が最多となった．

biopsy；SLNB）が勧められる．センチネルリンパ節臨床に用いる際の注意点：今回の CQ では SLN 転移（sentinel lymph node：SLN）転移の有無は，病期決陽性例にリンパ節郭清術を実施しないことを提案して定，予後予測の重要な因子となる．しかし，SLN 転移

いるが，これは SLN 転移陽性例全例にリンパ節郭清術陽性患者にリンパ節郭清術を行った場合，SLN 以外のを行うべきではない，とするものではない．今回採用

リンパ節に転移がないことも多く，かつ早期にリンパした 3 編のランダム化比較試験は海外で施行されてお節郭清術を行う意義については，かねてより議論がり，末端黒子型メラノーマが約半数を占める本邦におあった．最近，抗 PD-1 抗体や BRAF 阻害薬＋MEK 阻

いて，これらの試験結果と同様になるか否かは今後検害薬併用療法が術後補助療法として使用可能になった証が必要である．また経過観察をした場合，臨床試験

こと，切除不能の進行期症例に対してもこれらの薬剤で行っていたリンパ節エコーによる経過観察が，本邦が全生存期間を延長しうることなども考慮していく必にて一定の水準で行えるかどうかという問題点もあ要がある．また，近年 SLN 転移陽性例を対象に早期リる．さらに，たとえ全生存期間を延長しないとしてもンパ節郭清術群と経過観察群を比較した複数の第 III

あらゆる再発の可能性低減を目的にリンパ節郭清術を相ランダム化比較試験の結果が発表された．
現在ま希望する患者が存在することもありうる．そのため，

でに得られたエビデンスを集積し，SLN 転移陽性例でSLN 転移陽性例には，本 CQ の意図と情報が正しく伝は早期リンパ節郭清術と経過観察のどちらが推奨されえられ，リンパ節郭清術も治療選択肢に残した上で治るかについて検証することは，極めて重要である．

療決定が行われるべきである．

62）64）

科学的根拠：文献検索の結果，本 CQ に関連したランダム化比較試験の報告は 3 編あった今後の研究の可能性：SLN 転移巣の腫瘍量の多寡に．いずれのよっては，早期リンパ節郭清術による予後延長効果が試験においても SLN 転移陽性例に早期リンパ節郭清

得られるのか否かは今後の検討課題である．一方で，術を行うことでメラノーマ特異的生存期間，無再発生

前述のランダム化比較試験の結果が明確になった現存期間，無遠隔転移再発生存期間が延長するというエ在，これに答えを出すような前向き試験が今後計画さビデンスは得られなかった．うち 1 編では，リンパ浮れるかは不明である．一方本邦では，海外との病型の腫の発現率は，早期リンパ節郭清術群では 24.1％，経違いを考慮した SLN 転移陽性例への早期リンパ節郭過観察群では 6.3％と有意差があった（P＜0.001）．3 編

清術の意義を検証するランダム化比較試験が実施されの報告よりメタアナリシスを行ったところ，無再発生

れば，本 CQ に対してさらに明確な回答が得られる．

存期間，メラノーマ特異的生存期間のいずれも早期リ

しかしその結果が出るには相当の年月を要すると考え

ンパ節郭清術群と経過観察群に有意差は認められなられる．

かった（無再発生存期間：リスク比 0.65，95％信頼文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ2 センチネルリンパ節転移陽性例にリンパ節郭清術を行うべきか？
データ The Cochrane Library（CDSR，
ベース CCRCT），PubMed，医学中央雑誌

62）
～64）

区間 0.39～1.08，P＝0.09，メラノーマ特異的生存期
間： リ ス ク 比0.95，95 ％ 信 頼 区 間 0.84～1.07，P＝0.37）．
解説：最重要アウトカムは全生存期間の延長と設定した．3 編のランダム化比較試験の情報を用いてメタ
アナリシスを施行したところ，
そのエビデンス総体（全生存期間）の確実性は高く，代理アウトカムとなるメ
ラノーマ特異的生存期間においても早期リンパ節郭清［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 1,316
explode all trees

術による延長効果は得られなかった．一方でパネル会
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1823

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

#01
#03
#04
#05
#06
#07
#08
#09

#10
#11
#12

#13
#14
#15

MeSH descriptor:［Melanoma］ 238
explode all trees and with qualifier（s）［Surgery:― SU］
MeSH descriptor:［Sentinel Lymph9Node］explode all trees
MeSH descriptor:［Sentinel Lymph
4Node］explode all trees and withqualifier（s）［Surgery:― SU］
MeSH descriptor:［Sentinel Lymph 362
Node Biopsy］explode all trees
melanoma＊: ti, ab, kw AND（Senti- 106
nel Lymph Node＊: ti, ab, kw OR
Sentinal Node＊: ti, ab, kw）AND（#2 AND #3）OR（#1 AND（#4 132
OR #5））OR #6MeSH descriptor:［Lymph Node 1,431
Excision］explode all trees
Lymph Node Excision＊: ti, ab, kw 3,538
OR Lymphadenectom＊: ti, ab, kw
OR Lymph Node Dissection＊: ti, ab,
kw OR Lymph Node Biops＊: ti, ab,kw
MeSH descriptor:［Lymphatic 1,960
Metastasis］explode all trees
MeSH descriptor:［Melanoma］ 221
explode all trees and with qualifier（s）［Secondary:― SC］
Lymphatic Metasta＊: ti, ab, kw OR 4,349
sentinel node metastas＊: ti, ab, kw
OR lymph node metastas＊: ti, ab,
kw OR lymph node micrometastas＊: ti, ab, kw OR nodal metastas＊: ti, ab, kw#7 AND（#8 OR #9）AND（#10 89
OR #11 OR #12）
#13 CDSR
2#13 CCRCT78［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma/surgery”［MH］AND 20“Sentinel Lymph Node”［MH］#02 “Melanoma”［MH］AND（“Sentinel 2,249
Lymph Node/surgery”［MH］OR“Sentinel Lymph Node Biopsy”［MH］）#03 melanoma＊［TIAB］AND（Sentinel 1,027
Lymph Node＊［TIAB］OR Sentinal
Node＊［TIAB］）AND（surgery［TIAB］OR surgical［TIAB］ORoperation＊［TIAB］OR operative＊［TIAB］OR amputation＊［TIAB］
OR excision＊［TIAB］）

1824 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）#04 “Lymph Node Excision”［MH］OR 58,888
Lymph Node Excision＊［TIAB］OR
Lymphadenectom＊［TIAB］OR
Lymph Node Dissection＊［TIAB］
OR Lymph Node Biops＊［TIAB］#05 “Lymphatic Metastasis”［MH］OR 110,945
Lymphatic Metasta＊［TIAB］ORsentinel node metastas＊［TIAB］
OR lymph node metastas＊［TIAB］
OR lymph node micrometastas＊［TIAB］OR nodal metastas＊［TIAB］OR “Melanoma/secondary”［MH］#06 （#1 OR #2 OR #3）AND #4 AND 1,708#5#07 #6 AND（“Cochrane Database Syst
95
Rev”［TA］OR “Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］OR “Guidelines
as Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］OR “Consensus Development Conferences as Topic”［MH］
OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］OR consensus［TI］）NOT
Medline［SB］））#08 #6 AND（
“Randomized Controlled 66
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#09 #6 AND（“Clinical Study”［PT］OR 172“Clinical Studies as Topic”
［MH］
OR
（
（clinical trial＊［TIAB］OR clinical stud＊［TIAB］OR case control＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#10 （#8 OR #9）NOT #7
162#11 melanoma＊［TIAB］AND（Sentinel 117
Lymph Node＊［TIAB］OR Sentinal
Node＊［TIAB］）AND（surgery［TIAB］OR surgical［TIAB］ORoperation＊［TIAB］OR operative＊［TIAB］OR amputation＊［TIAB］
OR excision＊［TIAB］）NOT medline［SB］#12 “Lymph Node Excision”［MAJR］ 21,495
OR Lymph Node Excision＊［TI］
OR Lymphadenectom＊［TI］OR
Lymph Node Dissection＊［TI］OR
Lymph Node Biops＊［TI］

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版#13 “Lymphatic Metastasis”［MH］ 94,107
OR“Melanoma/secondary”［MH］
OR（（Lymphatic Metasta＊［TIAB］
OR sentinel node metastas＊［TIAB］OR lymph node metastas＊［TIAB］OR lymph node micrometastas＊［TIAB］OR nodal metastas＊［TIAB］）NOT medline［SB］）#14 （#1 OR #2 OR #11）AND #12 1,014
AND #13#15 # 1 4 A N D （“ E p i d e m i o l o g i c 623
Research Design”［MH］
OR“Study
Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic Study Characteristics as
Topic”［MH］OR（（cohort＊［TIAB］
OR comparative stud＊［TIAB］OR
retrospective stud＊［TIAB］ORprospective stud＊［TIAB］OR longitudinal＊［TIAB］OR control
group＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#16 #15 NOT（#7 OR #10）
493
［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫；外科的療法/TH and セン 56
チネルリンパ節/TH#02 黒色腫/TH and（センチネルリンパ 1,443
節生検/TH or リンパ節郭清/TH）#03 （黒色腫/TA or メラノーマ/TA or 1,153
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and（リンパ節/TA or センチネル節/
TA）and（生検/TA or 郭清/TA or廓清/TA or 外科/TA or 手術/TAor 切断/TA or 切除/TA or 摘出/TA）#04 リンパ行性転移/TH or リンパ行性 60,254
転移/TA or リンパ性転移/TA or
リンパ節転移/TA or 黒色腫；転移性/TH#05 （#1 or #2 or #3）and #4
961#06 #5 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）#07 #5 and（メタアナリシス/TH or シ
13
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/
TA）#08 #5 and（PT＝総説）
8#09 #7 or #8
21#10 #5 and（RD＝ランダム化比較試験， 30
準ランダム化比較試験，比較研究）

#11
#12

#13
#14
#15

#16
#17
#18

メラノーマ診療ガイドライン 2019#5 and（ランダム化比較試験/TH
or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#5 and（ランダム化/TA or 無作為化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）（#10 or #11 or #12）not #9
黒色腫/TH and センチネルリンパ
節生検/TH and リンパ節郭清/TH（黒色腫/TA or メラノーマ/TA or
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and（リンパ節/TA or センチネル節/
TA）and 生検/TA and（郭清/TAor 廓清/TA or 外科/TA or 手術/
TA or 切断/TA or 切除/TA or 摘出/TA）（#1 or #14 or #15）and #4#16 and（PT＝原著論文 CK＝ヒト）#17 not（#9 or #13）

42
16

64
644
402

466
250
225

CQ3．鼠径リンパ節郭清術施行例に骨盤内リンパ節郭清術を併せて行うべきか？
推奨：鼠径リンパ節郭清術施行例に対して骨盤内リンパ節郭清術を行わないことを提案する
投票結果：介入を弱く推奨：3/14
介入しないことを弱く推奨：11/14
推奨：3C
背景・目的：メラノーマに対するセンチネルリンパ節生検が一般的となり，領域リンパ節郭清術の適用についても再検討されている147）280）．特に本邦では，メラノーマの発生が足部に多いため，鼠径リンパ節郭清術を行う機会にもしばしば遭遇するが，鼠径リンパ節郭清術に加えて骨盤内リンパ節郭清術を行うべきかについて一定の見解はない146）148）．
特に，臨床的に明らかな鼠径リンパ節転移例や Cloquet リンパ節転移例などでは，その中枢に位置する骨盤内リンパ節（外腸骨・閉鎖リンパ節）への転移を高日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1825

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）率に生じるものの，骨盤内リンパ節郭清術の追加が生清術の施行によって介入群の予後を対象群のレベルま

命予後に与える影響は少ないとの報告がある

で引き上げているとの意見もある149）．

．

147）
149）281）

また，骨盤内リンパ節郭清術追加により，患者への手

今回の複数の観察研究による検討では，骨盤内リン術侵襲はさらに高くなり，術後合併症の増加も懸念さ

パ節郭清術の追加が，無再発生存期間や全生存期間のれるため150），その意義や適応をより明確にすることが延長に有意差を持って寄与したとする報告はなく，メ重要と考えられる．

タアナリシスでも介入群と対照群の間に有意差を認め科学的根拠：骨盤内リンパ節郭清術追加の有用性になかった281）283）284）．一方で，骨盤内リンパ節郭清術の追ついて，鼠径リンパ節郭清術のみ行った例との比較検加によって，創離開や感染，リンパ漏，リンパ浮腫な討を行った 10 編の文献を採用したが，全て観察研究でどの術後合併症発生率が増加するという見解にも至らあった．介入群を鼠径リンパ節郭清術＋骨盤内リンパなかった150）．局所再発率については，介入群で低下傾節郭清術群，対照群を鼠径リンパ節郭清術群とし，メ向を認める報告もあったが284），領域リンパ節郭清術のタアナリシスを行った．

最終目的は無再発生存期間の延長であることを考える

メタアナリシスの結果，無再発生存期間や全生存期と，対照群に対する有用性を示すことはできなかった．

間の延長に関して両群間に有意差はなく（無再発生存

ただし，画像上骨盤内リンパ節の転移が明らかな例

期間：リスク比1.00，95％信頼区間

0.90～1.10，Pや全身状態や年齢から複数回の手術を避けたい場合な＝0.96．全生存期間：リスク比 1.06，95％信頼区間 0.95

ど，骨盤内リンパ節郭清術を検討しなくてはならない～1.17，P＝0.29），報告された個々の研究においても同状況もあるため，症例に応じた郭清術の適用は依然存様の結果であった．また，局所再発については，メタ在する．

アナリシスにて介入群において，局所再発率の低下傾臨床に用いる際の注意点：今回検討対象となった研向がみられたが，有意水準には達しなかった．術後合究では，鼠径リンパ節転移が「臨床的に潜在性の転移」

併症についても，両群間に有意差はなかった．

か「臨床的に明らかな転移」か一定しておらず，研究

解説：メラノーマにおける鼠径リンパ節郭清術に加対象集団が多様である．また，骨盤内リンパ節郭清術

えて骨盤内リンパ節郭清術を行う基準として，最新の追加の適用や郭清術範囲，術式などが術者の判断によ

NCCN ガイドライン（Version 2．2019（2019 年 3 月

り決定されている場合も多く，介入の質が異なる可能現在）） では，①臨床上明らかな鼠径リンパ節腫大を性もある．また，画像上明らかな骨盤内リンパ節転移有する例，②鼠径リンパ節への 3 個以上の転移例，③がみられる例など，骨盤内リンパ節郭清術の追加を適

Cloquet リンパ節への転移陽性例，④骨盤 CT でのリ用すべきと考えられる症例への施行については，主治

ンパ節腫大例，のいずれかを挙げている．一方で，病医の判断に委ねられるべきである．

35）

理組織学的にリンパ節内の転移病巣の被膜外浸潤が存

今後の研究の可能性：本邦患者における骨盤内リン在することや転移リンパ節内の腫瘍量などが指標にな

パ節郭清術追加の意義については，症例割付けや介入るとする報告もあるに関するバイアスが生じないよう，多施設共同ランダ

．

149）

鼠径リンパ節転移を生じている場合，中枢側の骨盤

ム化比較試験が必要である．しかし，MSLT-II など，

内リンパ節にも比較的高率に転移を生じるため，鼠径センチネルリンパ節転移陽性例への早期リンパ節郭清

骨盤内リンパ節郭清術を施行すべきとする考え方もあ術の意義につき否定的な結果も出ていることから，こる

れらの結果を考慮して臨床試験をデザインする必要が．しかし，骨盤内リンパ節転移例は，既に血行性149）転移を生じている可能性も高く
れるため

146）

，予後不良が予測さある．また，免疫チェックポイント阻害薬や分子標的，その施行の必要性については慎重な見方

薬が術後補助療法として今後施行されていくなかで，

280）

も多い．
骨盤内リンパ節郭清術の有用性を支持する根拠としては，郭清術後に長期生存例が存在することが挙げられる．また，骨盤内リンパ節郭清術の追加が術者の282）

判断に委ねられていることから，介入群の症例が対象群の症例よりも予後条件が悪い可能性が高く，両者の全生存期間に有意差が無いことは，骨盤内リンパ節郭1826 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

これら補助療法の有用性についても併せて検討していく必要が生じると思われる．
文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ3 鼠径リンパ節郭清術施行例に骨盤内リンパ節郭清術を併せて行うべきか？

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

データ The Cochrane Library（CDSR，
ベース CCRCT），PubMed，医学中央雑誌［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 1,316
explode all trees#02 melanoma＊: ti, ab, kw
3,557#03 MeSH descriptor:［Lymph Nodes］ 833
explode all trees#04 Lymph Node＊: ti, ab, kw OR Sen- 7,189
tinal Node*: ti, ab, kw#05 MeSH descriptor:［Groin］explode 134
all trees#06 MeSH descriptor:［Inguinal Canal］ 93
explode all trees#07 inguinal: ti, ab, kw OR groin＊: ti, 3,035
ab, kw#08 MeSH descriptor:［Pelvis］explode 881
all trees#09 MeSH descriptor:［Ilium］explode 230
all trees#10 pelvis: ti, ab, kw OR pelvic: ti, ab, 9,049
kw OR ilium＊: ti, ab, kw OR ilioinguinal: ti, ab, kw#11 MeSH descriptor:［Lymphatic 1,960
Metastasis］explode all trees#12 Lymphatic Metasta＊: ti, ab, kw OR 81,226
sentinel node metastas＊: ti, ab, kw
OR lymph node metastas＊: ti, ab,
kw OR lymph node micrometastas＊: ti, ab, kw OR nodal metastas＊: ti, ab, kw OR secondary: ti,ab, kw#13 MeSH descriptor:［Lymph Node 1,431
Excision］explode all trees#14 Lymph Node Excision＊: ti, ab, kw 3,538
OR Lymphadenectom＊: ti, ab, kw
OR Lymph Node Dissection＊: ti, ab,
kw OR Lymph Node Biops＊: ti, ab,kw#15 （#1 OR #2）AND（#3 OR #4）AND2（#5 OR #6 OR #7）AND（#8 OR#9 OR #10）AND（#11 OR #12）
AND（#13 OR #14）
#16 （#1 OR #2）AND（#5 OR #6 OR2#7）AND（#8 OR #9 OR #10）AND（#13 OR #14）
#17 #16 CDSR
0#18 #16 CCRCT
2［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma”［MH］OR melanoma＊ 116,219［TIAB］

メラノーマ診療ガイドライン 2019#02 “Lymph Nodes”［MH］OR Lymph 212,501
Node＊［TIAB］OR Sentinal Node＊［TIAB］#03 “Groin”［MH］OR“Inguinal Canal” 34,995［MH］OR inguinal［TIAB］OR
groin＊［TIAB］#04 “Pelvis”［MH］
OR“Ilium”［MH］OR 136,002
pelvis［TIAB］OR pelvic［TIAB］
OR ilium＊［TIAB］OR ilioinguinal［TIAB］#05 “Lymphatic Metastasis”［MH］OR 111,001
Lymphatic Metasta＊［TIAB］ORsentinel node metastas＊［TIAB］
OR lymph node metastas＊［TIAB］
OR lymph node micrometastas＊［TIAB］OR nodal metastas＊［TIAB］OR “Melanoma/secondary”［MH］#06 “Lymph Node Excision”［MH］OR 58,920
Lymph Node Excision＊［TIAB］OR
Lymphadenectom＊［TIAB］OR
Lymph Node Dissection＊［TIAB］
OR Lymph Node Biops＊［TIAB］#07 #1 AND #2 AND #3 AND #4 75
AND #5 AND #6#08 #1 AND #3 AND #4 AND #5 84
AND #6#09 #1 AND #3 AND #4 AND #6
116#10 #9 AND（“Cochrane Database Syst
7Rev”［TA］OR“Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］OR“Guidelines
as Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）NOT Medline［SB］））#11 #9 AND（
“Randomized Controlled
1
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#12 #9 AND（“Clinical Study”［PT］OR
4“Clinical Studies as Topic”［MH］
OR（（clinical trial＊［TIAB］ORclinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#13 （#11 OR #12）NOT #10
4

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1827

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）#14#9 AND（“Epidemiologic Research
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics as Topic”［MH］OR（（cohort＊［TIAB］ORcomparative stud＊［TIAB］OR
retrospective stud＊［TIAB］ORprospective stud＊［TIAB］ORlongitudinal＊［TIAB］OR control
group＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#15 #14 NOT（#10 OR #13）

71

65

［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫/TH or 黒色腫/TA or メラ 24,492
ノーマ/TA or 黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or 黒色癌/TA or 黒色
肉腫/TA#02 リンパ節/TH or リンパ節/TA
97,266#03 鼠径部/TH or 鼠径管/TH or 鼠径/ 16,034
TA or 鼠徑/TA#04 骨盤/TH or 骨盤/TA or 腸骨/TH 57,611
or 腸骨/TA#05 リンパ行性転移/TH or リンパ行性 60,380
転移/TA or リンパ性転移/TA or
リンパ節転移/TA or 黒色腫；転移性/TH#06 リンパ節郭清/TH or リンパ節郭 53,918
清/TA or リンパ節廓清/TA or リ
ンパ節切除/TA or リンパ節摘出/TA or センチネルリンパ節生検/
TA#07 #1 and #2 and #3 and #4 and #5 41
and #6#08 #1 and #3 and #4 and #6
58#09 #8 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）#10 #8 and（メタアナリシス/TH or シ
1
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/
TA）#11 #8 and（PT＝総説）
0#12 #8 and（RD＝ランダム化比較試験， 2
準ランダム化比較試験，比較研究）#13 #8 and（ランダム化比較試験/TH
2
or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#14#8 and（ランダム化/TA or 無作為化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）
#15 （#12 or #13）not #10#16 #8 and（PT＝原著論文 CK＝ヒト）#17 #16 not（#10 or #15）

0

4
45
42

文 献
280）Spillane AJ, Haydu L, McMillan W, Stretch JR, Thompson JF：Quality assurance parameters and predictors ofoutcome for ilioinguinal and inguinal dissection in a contemporary melanoma patient population, Ann Surg

Oncol , 2011; 18: 2521―2528.
281）van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, et al:
Therapeutic surgical management of palpable melanoma groin metastases: superficial or combined superficial and deep groin lymph node dissection, Ann Surg

Oncol , 2011; 18: 3300―3308.
282）Strobbe LJ, Jonk A, Hart AA, Nieweg OE, Kroon BB:
Positive iliac and obturator nodes in melanoma: survival
and prognostic factors, Ann Surg Oncol , 1999; 6: 255―
262.
283）Sterne GD, Murray DS, Grimley RP: Ilioinguinal block
dissection for malignant melanoma, Br J Surg , 1995; 82:
1057―1059.
284）Hughes TM, A’Hern RP, Thomas JM: Prognosis andsurgical management of patients with palpable inguinal
lymph node metastases from melanoma, Br J Surg ,2000; 87: 892―901.

CQ4．病期 III 患者のリンパ節郭清術後に術後放射線療法を行うべきか？
推奨：病期 III 患者のリンパ節郭清術後には，領域
リンパ節再発リスクの高い患者に対しては術後放射線療法を考慮することを提案する
投票結果：介入を弱く推奨：9/10
介入しないことを弱く推奨：1/10
推奨：2B
背景・目的：臨床的に明らかな領域リンパ節転移を1828 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

メラノーマ診療ガイドライン 2019有する場合には，遠隔再発だけでなく，術後の領域リ性はあるものの，有害事象が有意に増加するとも結論

ンパ節再発の頻度も高く，制御不能の領域リンパ節再付けられなかった．介入研究では領域リンパ節再発が発は出血，感染，疼痛，四肢の浮腫などを伴い quality

減少したというエビデンスが得られたものの，観察研

of life（QOL）を低下させる．そのため，リンパ節郭究からその結果を支持するデータは得られなかった．

清術後の領域リンパ節再発の危険性が高い症例においこれは，術後放射線療法群に高リスクの症例が多かっては術後の積極的な介入が検討される．一方で，主なた選択バイアスが影響した可能性がある．

術後介入手段となりうる放射線療法でも，組織の線維以上より，臨床的に明らかなリンパ節転移や多発リ化/硬結や末梢のリンパ浮腫などの合併症も生じうる，

ンパ節転移例，節外浸潤例など，領域リンパ節再発リ

病期 III 患者に対するリンパ節郭清術後の術後照射のスクの高い例でのリンパ節郭清術後に，再発抑制を目意義および適切な術後照射法（照射線量，照射範囲な的した術後放射線療法を考慮して良いが，無再発生存ど）について検討する．

期間や全生存期間の改善は期待できないと考える．な

科学的根拠：本 CQ に関連した介入研究については，

お，本 CQ で採用した介入試験は，臨床的に明らかなランダム化比較試験が 3 編あったが，これらのうちのリンパ節転移陽性の高リスク患者を対象としていたこ

1 編は中間解析報告であって，その後に最終解析報とから，本 CQ でもそのような患者を対象とした治療

告が出ていること，もう 1 編は古い研究で研究デザについて検討し，パネル会議でも介入を弱く推奨する

インの質が低いことから，最終的にシステマティック

意見が大半であった．一方で，臨床的に潜在性のリンレビューの対象となった研究は 1 編のみであった ．

パ節転移患者に対する放射線治療の意義については，

その結果，領域リンパ節再発率は術後放射線療法群にセンチネルリンパ節転移陽性例にリンパ節郭清術と術おいて有意に低下していた（ハザード比 0.52，95％信

後放射線療法のいずれかを行うランダム化比較試験の

頼区間 0.31～0.88，P＝0.023）．一方，無再発生存期間，報告がないことから検討できなかった．病期 III には

全生存期間については，術後放射線療法の有無による多様なリスクの患者群が含まれること，ハイリスク患

有意差を認めなかった（無再発生存期間：ハザード比者に限った介入試験でも生存期間に対する有効性が示

0.89，95％信頼区間 0.65～1.22，P＝0.51，全生存期間：されていないとの理由から，放射線療法による介入をハザード比 1.27，95％信頼区間 0.89～1.79，P＝0.21）．

しないことも十分に検討すべきであり，「介入しないこ

有害事象に関しては，下肢の平均体積比が術後放射線とを弱く推奨」する意見も少数あった．

155）

155）

療法群で有意に高かったが，リンパ浮腫の発生率は術臨床に用いる際の注意点：術後放射線療法を行う場

後放射線療法群と観察群との間に有意差はなかった．

合には，一定期間の通院，もしくは入院が必要となる．

治療後 12 カ月までの QOL は術後放射線療法群で低下腫瘍の状態だけでなく，患者の社会的事情（高齢者でがみられたが，60 カ月では有意差を認めなかった．

連日の通院が困難など）や希望などを考慮して介入の観察研究については，前向き研究が 2 編，後ろ向き

適否を決める必要がある．また，免疫チェックポイン

研究が 12 編あったが，局所再発率，無再発生存期間，

ト阻害薬および分子標的薬が術後補助療法として承認

全生存期間，有害事象についての結果は一貫しておらされ，これら新規薬物療法と放射線療法の使い分けにず，観察研究の結果からリンパ節郭清術後の術後放射ついても考慮する必要がある．現時点で使い分けの根線療法の意義の評価は困難と考えた．

拠となる研究はないが，パネル会議では，自己免疫性照射のスケジュールに関しては，従来の照射法（50

疾患や BRAF 野生型などの理由で，薬物療法の使用が～60 Gy/25～30 分割/5～6 週）と寡分割照射法（1 回

難しい患者に対しては術後放射線療法の意義は十分あ

線量を 3～4 Gy 以上に上げて分割回数を減らす方法）

るのではないかという議論があった．

を比較した介入研究はなく，コホート研究では両照射法の間で再発率に有意差はなかった ．
169）

今後の研究の可能性：今回のシステマティックレ
ビューの対象となった報告は，免疫チェックポイント

解説：システマティックレビューによりリンパ節郭阻害薬や分子標的薬が術後補助療法として承認される

清術後の術後放射線療法によって領域リンパ節再発が前に行われた研究である．今後は術後補助放射線単独

減少することが示されたが，無再発生存期間，全生存療法としての有益性よりも，これら新規薬物療法併用

期間改善への寄与があるとは結論付けられなかった．

下における術後放射線療法の有益性について検討する

また，術後放射線療法が QOL を軽度低下させる可能必要がある．また，放射線療法による抗腫瘍免疫賦活
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1829

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

効果が示されつつあり，放射線療法の目的や適応も従来とは根本的に異なる臨床試験が今後行われる可能性が高い．
文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ4 病期 III 患者のリンパ節郭清術後に術後放射線療法を行うべきか？
データ The Cochrane Library（CDSR，
ベース CCRCT），PubMed, 医学中央雑誌［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 76
explode all trees and with qualifier（s）［Radiotherapy:― RT］#02 MeSH descriptor:［Melanoma］ 129
explode all trees and with qualifier（s）［Therapy:― TH］#03 MeSH descriptor:［Radiotherapy］ 1,431
explode all trees#04 melanoma＊: ti, ab, kw AND（radio- 4,610
therap＊: ti, ab, kw OR radiation
therap＊: ti, ab, kw OR irradiation＊:ti, ab, kw）#05 #1 OR（#2 AND #3）OR #4
16#06 MeSH descriptor:［Lymph Nodes］ 129
explode all trees and with qualifier（s）［Surgery:― SU］#07 MeSH descriptor:［Lymph Node 1,431
Excision］explode all trees#08 （Lymph Node＊: ti, ab, kw OR Sen- 4,610
tinal Node＊: ti, ab, kw）AND（surgery: ti, ab, kw OR surgical: ti, ab,
kw OR operation＊: ti, ab, kw OR
operative＊: ti, ab, kw OR postoperati＊: ti, ab, kw OR postsurgical＊: ti,ab, kw OR excision＊: ti, ab, kw OR
dissection＊: ti, ab, kw OR resection＊: ti, ab, kw）#09 #5 AND（#6 OR #7 OR #8）
16#10 #9 CDSR
0
#11 #9 CCRCT
16［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma/radiotherapy”［MH］ 3,316#02 “Melanoma/therapy”［MH］AND 2,689“Radiotherapy”［MH］#03 melanoma＊［TIAB］AND（radio- 5,730
therap＊［TIAB］OR radiation
therap＊［TIAB］OR irradiation＊［TIAB］）#04 “Lymph Nodes/surgery”［MH］OR 44,122“Lymph Node Excision”［MH］

1830 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）#05 （Lymph Node＊［TIAB］OR Sen- 66,189
tinal Node＊［TIAB］）AND（surgery［TIAB］OR surgical［TIAB］ORoperation＊［TIAB］OR operative＊［TIAB］OR postoperati＊［TIAB］
OR postsurgical＊［TIAB］OR excision＊［TIAB］OR dissection＊［TIAB］OR resection＊［TIAB］）#06 （#1 OR #2 OR #3）AND（#4 OR 512#5）#07 #6 AND（“Cochrane Database Syst
36
Rev”［TA］OR“Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］OR“Guidelines
as Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］ORmeta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）#08 #6 AND（
“Randomized Controlled 37
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR
random＊［TIAB］）#09 #6 AND（
“Clinical Study”［PT］ 53
OR“Clinical Studies as Topic”［MH］OR clinical trial＊［TIAB］ORclinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）#10 （#8 OR #9）NOT #7
57#11 #6 AND（
“Epidemiologic Research 264
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics as Topic”［MH］OR cohort＊［TIAB］ORcomparative stud＊［TIAB］OR
retrospective stud＊［TIAB］ORprospective stud＊［TIAB］ORlongitudinal＊［TIAB］OR control
group＊［TIAB］OR Feasibilit＊［TIAB］）#12 #11 NOT（#7 OR #10）
207
［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫；放射線療法/TH517#02 黒色腫；治療/TH and 放射線療法/ 147
TH#03 （黒色腫/TA or メラノーマ/TA or 665
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and（放射線療法/TA or 放射線治療/
TA or 照射/TA）皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

#04
#05

#06
#07
#08

#09
#10
#11
#12
#13

#14
#15
#16

リンパ節；外科的療法/TH or リン 46,877
パ節郭清/THリンパ節/TA and（手術/TA or 外 48,802
科/TA or 術後/TA or 郭清/TA or廓清/TA or 切除/TA or 摘出/TAor センチネルリンパ節生検/TA）（#1 or #2 or #3）and（#4 or #5） 121#6 and（RD＝メタアナリシス，診1
療ガイドライン）4#6 and（メタアナリシス/TH or シ
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/TA）#6 and（PT＝総説）
0#7 or #8
4
#6 and（RD＝ランダム化比較試験， 6
準ランダム化比較試験，比較研究）#6 and（ランダム化比較試験/TH
7or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#6 and（ランダム化/TA or 無作為
2
化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）（#11 or #12 or #13）not #10
12#6 and（PT＝原著論文 CK＝ヒト） 78#15 not（#10 or #14）
69

CQ5．治癒切除後および転移巣完全切除後のメラノーマに対して術後補助療法は行うべき

メラノーマ診療ガイドライン 2019

（AJCC 第 7 版）のメラノーマに対して，ペムブロリズ
マブを用いた 1 年間の術後補助療法を行うことを推奨
する
投票結果：介入を強く推奨：5/6
介入を弱く推奨：1/6
推奨：1A
推奨：完全切除が得られた術後病期 IIIA（センチネ
ルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）から IIIC（AJCC 第 7 版）の BRAFV600E/K 変異を有するメラノーマに対して，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を用いた 1 年間の術後補助療法を行うことを推奨する
投票結果：介入を強く推奨：6/6
推奨：1A
推奨：完全切除が得られた術後病期 III（AJCC 第 6版）のメラノーマに対して，ペグインターフェロン αを用いた最長 5 年までの術後補助療法を行うことを提案する
投票結果：介入を弱く推奨：6/6
推奨：2A
推奨：完全切除が得られた術後病期 IIIA（センチネ
ルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）から IIIC（AJCC 第 7 版）のメラノーマに対して，イピリムマブ（10 mg/kg：本邦未承認用量）を用いた最長 3 年までの術後補助療法を行わないことを提案する
投票結果：介入しないことを弱く推奨：6/6
推奨：3A
背景・目的：メラノーマに対する術後補助療法として，これまでインターフェロン（interferon：IFN）が最も多く用いられてきた．近年では，BRAF 阻害薬＋MEK 阻害薬併用療法などの分子標的薬や，抗 PD-1 抗体，抗 CTLA-4 抗体などの免疫チェックポイント阻害薬についても，再発リスクの高い症例を対象に術後補助療法としての有効性が検証されている．メラノーマ
に対する適切な術後補助療法について検討する．
科学的根拠：質の高いランダム化比較試験の報告はか？

41 編存在した．薬剤ごとの延べ数は，pegylated IFN-α

推奨：完全切除が得られた術後病期 IIIB から IV

を含む IFN-α が 20 編，ワクチン/免疫療法が 6 編，ダ（AJCC 第 7 版）のメラノーマに対して，ニボルマブを

カルバジン（dacarbazine：DTIC）以外の抗がん剤が用いた 1 年間の術後補助療法を行うことを推奨する

4 編，DTIC が 3 編，イピリムマブ（ipilimumab），ニ

投票結果：介入を強く推奨：5/6

ボルマブ（nivolumab），ペムブロリズマブ（pembroli-

介入を弱く推奨：1/6

zumab），ダブラフェニブ（dabrafenib）＋トラメチニ

推奨：1Aブ（trametinib） 併 用 療 法， ベ バ シ ズ マ ブ（bevaci-

推奨：完全切除が得られた術後病期 IIIA（センチネzumab） が 各 1 編 ず つ， そ の 他 が 5 編 で あ っ た．

ルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）から IIIC

Pegylated IFN-α 承認の根拠となった EORTC18991 で
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1831

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

は，経過観察に比べ無再発生存期間（relapse/recur-を対象に承認されているものの，有意な OS の延長はrence-free survival：RFS）を有意に延長したが（ハ示 さ れ ず， 弱 い 推 奨 に と ど ま っ た． イ ピ リ ム マ ブ

ザ ー ド 比（hazard ratio：HR）0.82，95 ％ 信 頼 区 間（10 mg/kg）は有意な OS の延長が示されたものの，（confidential interval：CI），0.71～0.96，P＝0.01），全毒性が強いことと，CheckMate238 で直接比較された生存期間（overall survival：OS）に有意差はみられな

ニボルマブ（3 mg/kg）に有意な RFS の延長が示されかった（HR 0.98，95％ CI 0.82～1.16，P＝0.78）．Gradeていることから，行わないことを弱く推奨した．ニボ

3/4 の有害事象は 45％と多く，有害事象による治療中

ルマブ（3 mg/kg）は，OS は未報告ではあるものの，止も 31％にみられた．イピリムマブ（10 mg/kg）

有意に OS を延長したイピリムマブ（10 mg/kg）を対をプラセボと比較した EORTC18071 では，RFS（HR

照に有意な RFS の延長を示しており，間接的ではある

0.76，95％ CI 0.64～0.89，P＜0.001），OS（HR 0.72，

が OS 延長の可能性が示唆され，強い推奨とした．ペ

95％ CI 0.58～0.88，P＝0.001）のいずれも有意に延長

ムブロリズマブ（200 mg/body）は，有意な RFS の延したが，grade 3/4 の有害事象が 42％と多く，有害事長が示されており，OS は未報告ではあるものの，RFS

象による治療中止も 52％，治療関連死も 1.1％にみらの HR が 0.57 と大きなリスク低減がみられており，強れた（大腸炎 3 例，心筋炎 1 例，ギランバレー症候群

い推奨とした．ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療

1 例）．病期 IIIB～IV を対象に，ニボルマブ（3 mg/

法は，RFS の HR が 0.47 と大きなリスク低減がみられkg）をイピリムマブ（10 mg/kg）と比較した Check-ており，中間解析ではあるものの OS 延長の傾向が示

Mate238 では，ニボルマブが有意に RFS を延長し（HRされ，強い推奨とした．前述のうち，本邦からも Check-

0.65，97.56％ CI 0.51～0.83，P＜0.001） ，本邦でも 2018

Mate238，EORTC1325/KEYNOTE-054，COMBI-AD

年 8 月に術後補助療法としての追加承認を受けた．病に参加しているが，本邦独自のランダム化比較試験は期 IIIA（センチネルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超

行 わ れ て い な い． な お， 本 邦 で 用 い ら れ て き たのみ）から IIIC を対象に，ペムブロリズマブ（200 mg/

DAVFeron（DTIC＋ニムスチン（nimustine）＋ビンク

body） を プ ラ セ ボ と 比 較 す る EORTC1325/KEY-

リスチン（vincristine）＋IFN-β）療法はこれまで検証

NOTE-054 では，ペムブロリズマブが有意に RFS を延的な臨床試験が行われたことがなく，IFN-β について

212）
長し（HR 0.57，98.4％ CI 0.43～0.74；P＜0.001），本は無治療経過観察群と比較するランダム化比較試験

邦では 2018 年 12 月に術後補助療法としての追加承認

221）（JCOG1309（J-FERON））
が進行中であるため，推奨

200）
201）

210）
211）

99）

を受けた．BRAFV600E/K 変異を有する病期 IIIA（センチ度は決定せず総論で解説するにとどめた．

ネルリンパ節転移巣の長径が 1 mm 超のみ）から病期臨床に用いる際の注意点：新規術後補助療法としIIIC 症例を対象に，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併て，ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法，ニボル用療法とプラセボを比較した COMBI-AD では，有意マブ，ペムブロリズマブが使用可能となった．これらに RFS を延長し（HR 0.47，95％ CI 0.39～0.58，P＜の添付文書の効能及び効果には対象病期などの規定は0.001），本邦でも 2018 年 7 月に術後補助療法としての記載されていないものの，承認の根拠となった臨床試

追加承認を受けた．OS は中間解析で延長の傾向

験は皮膚原発で病期 III（AJCC 第 7 版）のメラノーマ

が 示 さ れ た が（HR 0.57，95 ％ CI 0.42～0.79，P＝が主な対象である．粘膜メラノーマや病期 II のメラ

0.0006），事前に設定された有意水準（P＝0.000019）をノーマについては，有害事象や有効性が臨床試験で検満たしておらず，最終解析結果が待たれる．

証されていないことに留意が必要である．国際的な大

208）
209）

解説：RFS を有意に延長させる薬剤は，pegylated

規模臨床試験には本邦に多い末端黒子型や粘膜型がほIFN-α，イピリムマブ（10 mg/kg），ニボルマブ（3 mg/

とんど含まれておらず，母集団の違いによる効果や安kg），ペムブロリズマブ（200 mg/body），ダブラフェ

全性の違いについては今後の検討課題の一つである．

ニブ＋トラメチニブ併用療法であった．OS を有意にまた，術後補助療法の効果を最も客観的に評価できる

延長させる薬剤は，イピリムマブ（10 mg/kg）であっのは OS を有意に延長するか否かである．現時点（2019

た．ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の OS は

年 5 月）ではいずれの新規承認薬も OS における優越

中間解析で延長の傾向が示され，ニボルマブとペムブ

性は証明されておらず，今後の結果が待たれる．

ロリズマブの OS は未報告である．Pegylated IFN-α
は，本邦でも第 I 相試験を経て，2015 年に病期 III

199）

1832 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

今後の研究の可能性：承認の根拠となった前述の臨床試験の対象外であった病期 II や粘膜型メラノーマ，

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

また少数例しか含まれなかった末端黒子型メラノーマ
については，術後補助療法の有効性につき検証する必要がある．また，複数存在する術後補助療法の薬剤選択や再発後の治療選択，術前補助療法などについても，
今後知見が蓄積されることが期待される．
文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ5 治癒切除後および転移巣完全切除後のメラノーマに対して術後補助療法は行うべきか？
データ The Cochrane Library（CDSR,
ベース CCRCT），PubMed, 医学中央雑誌［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 238
explode all trees and with qualifier（s）［Surgery:― SU］#02 melanoma＊: ti AND（surgery: ti, ab, 578
kw OR surgical: ti, ab, kw OR
operation＊: ti, ab, kw OR operative＊: ti, ab, kw OR postoperati＊: ti,ab, kw OR postsurgical＊: ti, ab, kw
OR excision＊: ti, ab, kw OR dissection＊: ti, ab, kw OR resection＊: ti,ab, kw OR resected＊: ti, ab, kw）#03 MeSH descriptor:［Melanoma］ 521
explode all trees and with qualifier
（s）
［Drug
:
therapy ― DT］#04 melanoma＊: ti AND（drug therap＊: 1,238
ti, ab, kw OR pharmacotherap＊: ti,ab, kw OR chemotherap＊: ti, ab,
kw OR molecular targeted＊: ti, ab,
kw OR interferon＊: ti, ab, kw OR
nivolumab＊: ti, ab, kw and ipilimumab＊: ti, ab, kw OR dabrafenib＊:ti, ab, kw OR trametinib＊: ti, ab,
kw OR vemurafenib＊: ti, ab, kw）#05 MeSH descriptor:［Melanoma］ 280
explode all trees and with qualifier（s）［Therapy:― TH］#06 MeSH descriptor:［Interferons］ 3,031
explode all trees and with qualifier（s）［Therapeutic:use ― TU］
#07 MeSH descriptor:［Molecular Tar- 124
geted Therapy］explode all trees#08 MeSH descriptor:［Protein Kinase 739
Inhibitors］explode all trees#09 MeSH descriptor:［Antibodies, 4,078
Monoclonal］explode all trees andwith qualifier（s）［Therapeutic
:
use
― TU］
#10 MeSH descriptor:［Chemotherapy, 3,907
Adjuvant］explode all trees

#11
#12
#13
#14
#15

メラノーマ診療ガイドライン 2019

MeSH descriptor:［Adjuvants, 2,007
Immunologic］explode all trees
adjuvant＊
23,631（#1 OR #2）AND（#3 OR #4 OR 213（#5 AND（#6 OR #7 OR #8 OR#9））AND（#10 OR #11 OR #12）
#13 CDSR
2#13 CCRCT205［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma/surgery”
［MH］
9,404
#02 melanoma＊［TI］AND（surgery 960［TIAB］OR surgical［TIAB］ORoperation＊［TIAB］OR operative＊［TIAB］OR postoperati＊［TIAB］
OR postsurgical＊［TIAB］OR excision＊［TIAB］OR dissection＊［TIAB］OR resection＊［TIAB］OR
resected＊［TIAB］）NOT medline［SB］#03 “ M e l a n o m a/ d r u g t h e r a p y ” 7,584［MAJR］#04 “Melanoma/therapy”［MAJR］ 3,673
AND（“Interferons/therapeuticuse”［MH］OR“Molecular Targeted
Therapy”［MH］
OR“Protein Kinase
Inhibitors”［PA］OR“Antibodies,
Monoclonal/therapeutic use”
［MH］OR“nivolumab”［NM］OR“ipilimumab”［NM］OR “dabrafenib”［NM］OR“trametinib”［NM］OR“vemurafenib”［NM］）#05 m e l a n o m a＊［ T I ］ A N D （ d r u g 347
therap＊［TIAB］OR pharmacotherap＊［TIAB］OR chemotherap＊［TIAB］OR molecular targeted＊［TIAB］OR interferon＊［TIAB］OR
nivolumab＊［TIAB］and ipilimumab＊［TIAB］OR dabrafenib＊［TIAB］OR trametinib＊［TIAB］
OR vemurafenib＊［TIAB］）NOTmedline［SB］#06 “Chemotherapy, Adjuvant”［MH］181,025
OR“Adjuvants, Immunologic”［MH］OR adjuvant＊［TW］#07 （#1 OR #2）AND（#3 OR #4 OR 235#5）AND #6

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1833

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

#08

#09

#10

#11
#12

#13

#7 AND（“Cochrane Database Syst
Rev”［TA］OR“Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］OR “Guidelines
as Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）NOT medline［SB］））#7 AND（“Randomized Controlled
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#7 AND（“Clinical Study”［PT］
OR“Clinical Studies as Topic”［MH］OR（（clinical trial＊［TIAB］
OR clinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））（#9 OR #10）NOT #8#7 AND（“Epidemiologic Research
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics as Topic”［MH］OR（（cohort＊［TIAB］ORcomparative stud＊［TIAB］OR
retrospective stud＊［TIAB］ORprospective stud＊［TIAB］ORlongitudinal＊［TIAB］OR control
group＊［TIAB］OR Feasibilit＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#12 NOT（#8 OR #11）

19

73

108

100
173

64

［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫；外科的療法/TH
3,365#02 （黒色腫/TA or メラノーマ/TA or 3,130
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and（手術/TA or 外科/TA or 術後/TAor 郭清/TA or 廓清/TA or 切除/
TA or 摘出/TA）#03 黒色腫；薬物療法/TH
2,716#04 黒 色 腫； 治 療/TH and（Interfer- 233
ons；治療的利用/TH or 分子標的治療/TH or“Protein Kinase Inhibitors”/TH or モノクローナル抗体；
治療的利用/TH or Nivolumab/TH
or Ipilimumab/TH or Dabrafenib/
TH or Trametinib/TH or Vemurafenib/TH）

1834 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）#05 （黒色腫/TA or メラノーマ/TA or 2,065
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and（薬物療法/TA or 薬物治療/TA or
化学療法/TA or 分子標的/TA orInterferon/TA or インターフェロ
ン/TA or“Protein Kinase Inhibitors”/TA or プロテインキナーゼ
阻害剤/TA or モノクローナル抗体/TA or Nivolumab/TA or ニボ
ルマブ/TA or Ipilimumab/TA or
イピリムマブ/TA or Dabrafenib/
TA or ダブラフェニブ/TA or Trametinib/TA or トラメチニブ/TAor Vemurafenib/TA or ベムラフェ
ニブ/TA）#06 アジュバント化学療法/TH or 免疫 63,783
アジュバント/TH or アジュバン
ト/TA or 術後補助/TA#07 （#1 or #2）and（#3 or #4 or #5） 492
and #6#08 #7 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）#09 #7 and（メタアナリシス/TH or シ
7
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/
TA）#10 #7 and（PT＝総説）
3#11 #9 or #10
8#12 #7 and（RD＝ランダム化比較試験， 9
準ランダム化比較試験，比較研究）#13 #7 and（ランダム化比較試験/TH 26
or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#14 #7 and（ランダム化/TA or 無作為
7
化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）
#15 （#12 or #13 or #14）not #1130#16 #7 and（PT＝原著論文 CK＝ヒト） 200#17 #16 not（#11 or #15）
181

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

CQ6．治癒切除後の経過観察時に定期的な画像検査をすべきか？
推奨：治癒切除後の経過観察時に定期的な画像検査を提案する

メラノーマ診療ガイドライン 2019

解説：過去のいずれの報告においても，定期的な画像検査によって全生存期間が延長したことを示す研究は見つからなかったが，メラノーマの治癒切除後に定期的な画像検査を行うことは，多くの他国のガイドラ
インですでに推奨されている35）．そのため，現状では

投票結果：介入を弱く推奨 10/10

定期的な画像検査が適切かどうかについてランダム化

推奨：2C

比較試験を行うことは非常に困難である．また，新規

背景・目的：メラノーマは再発・転移を来しやすい

薬物療法として免疫チェックポイント阻害薬および分ため，原発巣や領域リンパ節の治癒切除後には，一般

子標的薬が登場する前は，進行期メラノーマ患者の全的に定期的な経過観察が行われている．その主目的は生存期間を長期に延長する有効な治療は存在せず，再治療可能な再発・転移を早期発見することであるが，発・転移の早期発見が予後の改善に寄与しないと考え

経過観察時の適切な画像検査手法とその間隔・期間にられていた．しかし，パネル会議ではこれら新規薬物

関してはコンセンサスが得られていない．どのような療法が登場した現在においては，再発・転移の早期発

画像検査手法と間隔・期間が推奨されるのか明確にな見による早期治療介入は予後改善効果が期待できるた

れば，治癒切除後における経過観察時の大きな助けと

め72）287），定期的な画像検査による再発・転移の早期発なることが期待される．

見に対する効果を重要視し，「治癒切除後の経過観察時

科学的根拠：定期的な画像検査の有無による 2 群間に定期的な画像検査を提案する」でパネリストの意見

で生存期間を直接比較した研究は 2 編のみであった．

が一致した．具体的な画像検査の種類，頻度，期間にそのうちの 1 編では，病期 IB と病期 IIA の症例に対ついては各ガイドラインによって異なるが，最新のしてエコー検査を定期的に行った群と行わなかった群

National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガの 2 群を比較し，両群間における進行のパターンや転イドライン（Version 2. 2019（2019 年 3 月現在）
）35）で移の割合，全生存期間等に有意な差はみられなかった

は，in situ もしくは病期 IA～IIA においては，定期的（P＝0.44） ．もう 1 編では，術後 6 カ月以上の経過観

な画像検査は避け，転移や再発を疑う所見があったと察を行った病期 IIA と病期 IIB の症例に対して，少なきのみ行うことが勧められており，病期 IIB～IV にお

くとも 2 回の胸部 X 線を含む画像検査を行った群と経いては 3～12 カ月おきの画像検査を行うことが勧めら

過観察中に画像検査を行わなかった群の 2 群を比較れている．また，術後 3～5 年以降の定期的な画像検査

し，両群間における全生存期間に有意な差はみられなについては勧められておらず，転移や再発を疑う症状

かった（P＝0.7527） ．その他，7 編の研究では，単を認めた際に検査を行うことが勧められている．

285）

286）

一コホートに定期的な画像検査を行い，再発した患者臨床に用いる際の注意点：画像検査の頻度についてのうち画像検査などで発見された群と，患者や医師のは明確な基準を提示することが困難であり，症例ごと診察などで発見された群の全生存期間などを間接的にに検討を要する．胸部～骨盤および頭部の CT を行う

比較していた．これら 9 編のうち，4 編が非ランダムと，1 相の撮影あたり CTDIvol（ファントム中の各点の化前向き観察研究，5 編は後ろ向き研究であった．い平 均 吸 収 線 量 ） で そ れ ぞ れ，15～20 mGy お よ び

ずれの研究においても，定期的な画像検査によって全85 mGy（診断参考レベル）の放射線被曝がある288）．ま

生存期間の延長効果を示す根拠は得られなかった．した，FDG PET では 185 MBq の 18 FDG を投与した際かしながら，経過観察期間に着目すると，3 編の研究の実効線量（全身均等被曝換算）は約 3.5 mSv とされで最短の観察期間が 1 年未満と短く，患者背景や病期ている289）．国際放射線防護委員会の勧告290）によると，などの交絡因子に関する解析についても 8 編の研究で近似的に全身被曝 1 Sv（画像診断に用いる放射線の場不十分であると考えられた．

合には 1 Gy に相当）あたり放射線誘発癌による 5％の以上よりエビデンスの確実性は高くないため強い推

生涯死亡リスクの上乗せがあるとされている．これら奨を行うことは困難であり，少なくとも一律に定期的

より，画像検査によって得られるメリットと放射線被な画像検査を行うことが治癒切除後のメラノーマ患者

曝に伴うデメリットを勘案して検査の適応を決定するの全生存期間を延長すると結論づけることはできな必要があるが，年 2 回の CT もしくは PET/CT を 5 年

かった．

間継続する程度であれば，放射線誘発癌による死亡リ
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1835

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

スクはほとんど上昇しないと考えてよい．

#03

今後の研究の可能性：今後，免疫チェックポイント
阻害薬や分子標的薬により予後の改善が見込まれる中で，本邦患者においても定期的な画像評価による再発・転移の早期発見の有効性を評価していく必要がある．
文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ6 治癒切除後の経過観察時に定期的な画像検査をすべきか？
データ The Cochrane Library（CDSR，
ベース CCRCT），PubMed，医学中央雑誌［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 27
explode all trees and with qualifier（s）［Diagnostic:
imaging ― DG］#02 MeSH descriptor:［Melanoma］ 132
explode all trees and with qualifier（s）［Diagnosis:― DI］#03 MeSH descriptor:［Diagnostic 47,334
Imaging］explode all trees#04 MeSH descriptor:［Self-Examina- 214tion］explode all trees#05 melanoma＊: ti AND（diagnostic 148
imag＊: ti, ab, kw OR ultrasonograph＊: ti, ab, kw OR ultrasound＊:ti, ab, kw OR radiographic test＊: ti,ab, kw OR Computed Tomograph＊: ti, ab, kw OR CT imaging＊: ti, ab, kw OR PET-CT＊: ti, ab,
kw OR positron emission tomograph＊: ti, ab, kw OR FDG-PETC T＊: t i , a b , k w O R s e l fexamination＊: ti, ab, kw）#06 MeSH descriptor:［Postoperative 5,423
Period］explode all trees#07 MeSH descriptor:［Aftercare］ 17,507
explode all trees#08 follow-up＊: ti OR after: ti OR post- 92,085
operative＊: ti#09 （#1 OR（#2 AND（#3 OR #4））OR 10#5）AND（#6 OR #7 OR #8）#10 #9 CDSR
0
#11 #9 CCRCT
8［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma/diagnostic imaging” 3,145［MH］#02 “Melanoma”［MH］AND“Diagnos- 10,071
tic Imaging”［MH］

1836 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

#04
#05
#06
#07
#08

#09
#10

#11

#12
#13

melanoma＊［TI］AND（diagnos＊ 1,298［TIAB］OR ultrasonograph＊［TIAB］OR ultrasound＊［TIAB］
OR radiographic test＊［TIAB］ORComputed Tomograph＊［TIAB］
OR CT imaging＊［TIAB］ORPET-CT＊［TIAB］OR positronemission tomograph＊［TIAB］ORF D G- P E T- C T＊［ T I A B ］） N O T
medline［SB］“Melanoma”［MAJR］AND“Self- 219
Examination”［MH］
melanoma＊［TI］AND self-exami- 22
nation＊［TIAB］NOT medline［SB］“Costs and Cost Analysis”［MH］243,561
OR cost［TI］OR costs［TI］（#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5） 60
AND #6#7 AND（“Cochrane Database Syst
7Rev”［TA］OR“Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］OR“Guidelines as
Topic”［MH］OR “Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）NOT medline
［SB］
）
）
重複除く
7
#7 AND（“Randomized Controlled
7
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#7 AND（“Clinical Study”［PT］ 11
OR“Clinical Studies as Topic”［MH］OR（（clinical trial＊［TIAB］
OR clinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））（#10 OR #11）NOT #8
9#7 AND（“Epidemiologic Research 47
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics”［MH］OR（（follow up＊［TIAB］OR cohort＊［TIAB］OR comparative stud＊［TIAB］OR retrospective stud＊［TIAB］OR prospective stud＊［TIAB］OR longitudinal＊［TIAB］
OR control group＊［TIAB］ORFeasibilit＊［TIAB］）NOT medline
［SB］
）
）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版#14#13 NOT（#8 OR #12）

24

［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫/TH and（SH＝画像診断，X 1,038
線診断，放射性核種診断，超音波診断）#02 黒色腫/TH and（画像診断/TH or 2,469
PET-CT 検査/TH）#03 （黒色腫/TI or メラノーマ/TI or 黒 206
色がん/TI or 黒色ガン/TI or 黒色
癌/TI or 黒色肉腫/TI）and（画像評価/TA or 画像診断/TA or 映像
診断/TA or 画像解析/TA or 画像
検査/TA or 画像所見/TA or 画像
情報/TA or 超音波診断/TA or X
線 CT/TA or PET-CT/TA or“FDG PET”/TA）#04 黒色腫/TH and 自己検診/TH
0#05 （黒色腫/TI or メラノーマ/TI or 黒0
色がん/TI or 黒色ガン/TI or 黒色
癌/TI or 黒色肉腫/TI）and（自己検診/TA or 自己診断/TA or 自己検査/TA or セルフチェック/TA）#06 術後期/TH or アフターケア/TH or 528,111
術後/TA or フォローアップ/TAor 経過観察/TA#07 （#1 or #2 or #3 or #4 or #5）and 372#6#08 #7 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）#09 #7 and（メタアナリシス/TH or シ
1
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/
TA）#10 #7 and（PT＝総説）
1#11 #9 or #10
2#12 #7 and（RD＝ランダム化比較試験， 6
準ランダム化比較試験，比較研究）#13 #7 and（ランダム化比較試験/TH
6or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）

#14

#15
#16
#17
#18

メラノーマ診療ガイドライン 20192
#7 and（ランダム化/TA or 無作為化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）（#12 or #13 or #14）not #11
12
術後期/TH or アフターケア/TH or 313,040
術後/TI or フォローアップ/TI or
経過観察/TI（#1 or #2 or #3 or #4 or #5）and 56#16#17 not（#11 or #15）
53

文 献285）Ribero S, Podlipnik S, Osella-Abate S, et al: Ultrasoundbased follow-up does not increase survival in early-stage
melanoma patients: A comparative cohort study, Eur J

Cancer , 2017; 85: 59―66.
286）Kurtz J, Beasley GM, Agnese D, et al: Surveillance
strategies in the follow-up of melanoma patients: toomuch or not enough? J Surg Res , 2017; 214: 32―37.
287）Diem S, Kasenda B, Spain L, et al: Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patientstreated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma,

Br J Cancer , 2016; 114: 256―261.
288）「最新の国内実態調査結果に基づく診断参考レベルの設定」（平成 27 年 6 月 7 日）http://www.radher.jp/J-RIME/
report/DRLhoukokusyo.pdf 医編，
289）Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals（addendum 2 to ICRP publication 53）,Ann ICRP , 1998;
28: 1―126.
290）The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103,

Ann ICRP , 2007; 37: 1―332.

CQ7．メラノーマ脳転移に対して新規薬物療法は推奨されるか？
推奨：メラノーマ脳転移に対して新規薬物療法を行うことを弱く推奨する
投票結果：介入を強く推奨：1/10
介入を弱く推奨：9/10
推奨：2C
日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1837

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

背景・目的：分子標的薬や免疫チェックポイント阻

一方，免疫チェックポイント阻害薬における OS 中

害薬といった新規薬物療法は進行期メラノーマ患者治

央値は，イピリムマブ（ipilimumab）単剤療法の有効療の第一選択薬となった．しかし，それら新規薬物療性を探索した試験では無症候性脳転移群で 7 カ月，症法承認の根拠となった第 III 相ランダム化比較試験で候性脳転移群で 4 カ月（統計検討なし）293）であり，ニボは，脳転移を有する症例は除外規準に含まれていたた

ルマブ（nivolumab）＋イピリムマブ併用療法244）の有効

め，脳転移を有する患者への新規薬物療法の全生存期性を探索した試験では中央値に到達しておらず，無症間（overall survival：OS）延長に関する有効性は十分候性で局所療法歴なしの脳転移症例における推定 1 年に検証されていない．しかし，近年脳転移症例を対象

生存率は 81.5％（95％信頼区間 71.5～88.2）であった．

に，新規薬物療法の有効性を探索する研究結果が報告

なお，今回採用した 5 編の中で，薬剤および研究デされるようになってきた．よって，今日の診療で脳転

ザインにつき，PICO（P：patients, problem, population,移を有するメラノーマ症例に適切な治療を選択するた

I：interventions, C：comparisons, controls, compara-

めに，従来行われてきた手術療法や放射線療法の有効

tors, O：outcomes）各項目について類似性が高いもの

性と新規薬物療法の有効性とを評価する必要がある．

はなかったため，メタアナリシスは行わなかった．

科学的根拠：メラノーマの脳転移に対する新規薬物

解説：メラノーマ脳転移に対する新規薬物療法と局療法の有効性を検証した論文は前向き研究で 7 編，後所療法（手術療法，放射線療法）の有効性について検ろ向き研究で 3 編存在した．そのうち，本 CQ の主要証した第 III 相ランダム化比較試験は存在しない．そアウトカムに設定した OS の記載がある第 II 相非ランのため本 CQ では，新規薬物療法の効果を推定するたダム化試験 5 編を採用した．一方で，局所療めに第 II 相非ランダム化試験の報告を複数採用し検証法（手術，放射線）の効果を検証するために適当と判した．局所治療の有効性を検証するために採用した論

断した論文も 3 編採用し，参考とした

文における OS 中央値は，緩和治療で 1.7～2.1 カ月，

244）
245）
291）
～293）

．

245）
～247）

BRAF

遺伝子変異症例に対する分子標的薬での放射線療法で 2.5～5.1 カ月，手術で 5.5～8.7 カ月，手OS 中央値は，ベムラフェニブ（vemurafenib）単剤療

術 ＋ 放 射 線 療 法 で 8.9～11.5 カ 月 と 報 告 さ れ て お法の有効性を探索した試験では未治療群で 8.9 カ月（四り245）～247），直接の比較はできないものの，今回の検証結

分位範囲

果よりダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法とニボ

V600

囲

4.9～17.0），既治療群で 9.6 カ月（四分位範291）

4.5～18.4） で あ っ た． ダ ブ ラ フ ェ ニ ブ（dab-

ルマブ＋イピリムマブ併用療法の OS 延長に関する有rafenib）単剤療法の有効性を探索した試験（BREAK-

効性が示唆された．ただし，今回採用した論文間では，MB）では，BRAF

選択バイアスや少ないサンプルサイズの影響により，

V600E

未治療群で 7.7 カ月（95％信頼

区 間 5.97～ 未 到 達 ）
，BRAF

V600E

（95％信頼区間

既 治 療 群 で 7.3 カ 月

5.97～未到達）
，BRAF

V600K

未治療群で

3.8 カ月（95％信頼区間 1.61～5.22），BRAF
ため，パネル会議での現時点での推奨は，「介入すること

既治療を条件付きで推奨する」に留まった．なお，現在進行

3.57～未到達）であっ中の臨床試験結果により，新規薬物療法の脳転移へのV600K

群で 5.1 カ月（95％信頼区間

OS の推定値に非一貫性および不精確がある．そのた．ダブラフェニブ＋トラメチニブ（trametinib）併

有効性が従来の治療様式よりも高いことが示される可

用療法の有効性を探索した試験（COMBI-MB）では，能性は高く，本 CQ における推奨度も今後上方修正さコホート A（BRAF

れることが見込まれる．

292）

V600E

遺伝子変異陽性，performancestatus（PS）0～1，無症候性，局所療法歴なし）で 10.8

臨床に用いる際の注意点：メラノーマの脳転移に対V600E

カ月（95％信頼区間 8.7～19.6），コホート B（BRAF

して新規薬物療法と局所療法（手術，放射線）いずれ

遺伝子変異陽性，PS 0～1，無症候性，局所療法歴あを選択するか，に関するエビデンスは現時点では不足り）で 24.3 カ月（95％信頼区間 7.9～評価不能），コしている．しかしながら，BRAFV600E/K 遺伝子変異を有ホート C（BRAFV600D/K/R 遺伝子変異陽性，PS 0～1，無する症例においてはダブラフェニブ＋トラメチニブ併症候性，局所療法歴の有無を問わず）で 10.1 カ月（95％用療法またはニボルマブ＋イピリムマブ併用療法，

信頼区間 4.6～17.6），コホート D（BRAF

遺伝

BRAF 遺伝子野生型症例にはニボルマブ＋イピリムマ

子変異陽性，PS 0～2，症候性，局所療法歴の有無を問

ブ併用療法の有効性が示されつつある．ただし，いずわず）で 11.5 カ月（95％信頼区間 6.8～22.4）であっれの治療も有害事象をよく理解し，年齢や全身状態なた

どの患者背景を考慮した上で選択されるべきである．

V60E/D/K/R

．

245）

1838 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

今後の研究の可能性：海外では，脳転移に対する新規薬物療法と局所療法を組み合わせた臨床試験が実施されている．従って，今後は新規薬物療法と局所療法との最適な組み合わせを探索しながら治療開発が行われることが予想される．しかしながら，組み合わせる
局所治療として，放射線療法については照射のタイミ
ングや，定位放射線療法か全脳照射かなどの条件設定が必要である．手術療法については，そもそも手術適応症例が限られていることもあり，質の高いランダム化比較試験をそれら全ての局所治療と新規薬物療法の組み合わせで実施し，治療を標準化するのは困難である．今後は，脳以外の臓器での転移の進行，脳転移の個数，PS，LDH 値など，患者の状態に応じた最適な治療の組み合わせを選択するための研究（治療効果予測因子の解明やバイオマーカーの探索）が重要となるであろう．
文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ7 メラノーマ脳転移に対して新規薬物療法は推奨されるか？
データ The Cochrane Library（CDSR，
ベース CCRCT），PubMed，医学中央雑誌［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 1,316
explode all trees#02 melanoma＊: ti
2,357#03 MeSH descriptor:［Brain Neo- 316
plasms］explode all trees and withqualifier（s）［Secondary:― SC］#04 MeSH descriptor:［Brain Neo- 1,687
plasms］explode all trees#05 M eSH d esc rip t or:［ N eop lasm 4,530
Metastasis］explode all trees#06 （（Brain Neoplasm＊: ti, ab, kw OR 1,851
Brain Tumor＊: ti, ab, kw OR Brain
Tumour＊: ti, ab, kw OR Brain
Cancer＊: ti, ab, kw OR Intracranial
Neoplasm＊: ti, ab, kw）AND（secondar＊: ti, ab, kw OR metasta＊: ti, ab,kw））OR brain metasta＊: ti, ab, kw#07 MeSH descriptor:［Brain Neo- 197
plasms］explode all trees and withqualifier（s）［Therapy:― TH］#08 MeSH descriptor:［Molecular Tar- 124
geted Therapy］explode all trees#09 MeSH descriptor:［Immunother- 8,024
apy］explode all trees

メラノーマ診療ガイドライン 2019

#10 （Brain Neoplasm＊: ti, ab, kw OR 3,861
Brain Tumor＊: ti, ab, kw OR Brain
Tumour＊: ti, ab, kw OR Brain
Cancer＊: ti, ab, kw OR Intracranial
Neoplasm＊: ti, ab, kw OR Brain
Metasta＊: ti, ab, kw）
AND（therap＊:＊ti, ab, kw OR treatment : ti, ab, kw
OR immune checkpoints inhibitor＊: ti, ab, kw OR immunotherap＊: ti, ab, kw）#11 （#1 OR #2）AND（#3 OR（#4 AND 106#5）OR #6）AND（#7 OR #8 OR#9 OR #10）
#12 #11 CDSR
4
#13 #11 CCRCT100［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma”［MAJR］OR（Mela- 72,658
noma＊［TI］NOT medline［SB］）#02 “Brain Neoplasms/secondary” 12,488［MH］#03 “Brain Neoplasms”［MH］AND 5,220“Neoplasm Metastasis”
［MH］
#04 （
（
（Brain Neoplasm＊［TIAB］OR 2,096
Brain Tumor＊［TIAB］OR Brain
T u m o u r＊［ T I A B ］ O R B r a i n
Cancer＊［TIAB］OR Intracranial
Neoplasm＊［TIAB］）AND（second a r＊［ T I A B ］ O R m e t a s t a＊
［TIAB］））OR brain metasta＊［TIAB］）NOT medline［SB］#05 “Brain Neoplasms/therapy”［MH］ 59,227#06 “Molecular Targeted Therapy” 19,678［MH］#07 “Immunotherapy”［MH］
245,493#08 （Brain Neoplasm＊［TIAB］OR 3,581
Brain Tumor＊［TIAB］OR Brain
T u m o u r＊［ T I A B ］ O R B r a i n
Cancer＊［TIAB］OR Intracranial
Neoplasm＊［TIAB］OR Brain
Metasta＊［TIAB］）AND（therap＊［TIAB］OR treatment＊［TIAB］OR
immune checkpoints inhibitor＊［ T I A B ］ O R i m m u n o t h e r a p＊
［TIAB］）NOT medline［SB］#09 #1 AND（#2 OR #3 OR #4）AND 688（#5 OR #6 OR #7 OR #8）

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1839

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

#10

#11
#12
#13

#14

#15
#16

#17

#9 AND（“Cochrane Database Syst
Rev”［TA］OR“Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］
OR“Guidelines as
Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）NOT medline［SB］））#9 AND（“Review”［PT］OR（（Review［TI］OR Overview［TI］）
NOT medline［SB］））#10 OR #11#9 AND（“Randomized Controlled
Trial”［PT］
OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#9 AND（“Clinical Study”［PT］OR“Clinical Studies as Topic”［MH］
OR（（clinical trial＊［TIAB］ORclinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））（#13 OR #14）NOT #12#9 AND（“Epidemiologic Research
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics as Topic”［MH］
OR（（follow up＊［TIAB］OR＊
cohort ［TIAB］OR comparative
stud＊［TIAB］OR retrospective
stud＊［TIAB］OR prospective
stud＊［TIAB］OR longitudinal＊［TIAB］OR control group＊［TIAB］
OR Feasibilit＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#16 NOT（#12 OR #15）

14

118
124
29

109

95
441

314

［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫/TH or 黒色腫/TA or メラ 24,492
ノーマ/TA or 黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or 黒色癌/TA or 黒色
肉腫/TA#02 脳腫瘍；転移性/TH
7,416#03 脳腫瘍/TH and 腫瘍転移/TH
4,112#04 （脳腫瘍/TA or 頭蓋内腫瘍/TA or 8,609
頭蓋窩腫瘍/TA）and 転移/TA or
脳転移/TA#05 脳腫瘍；治療/TH
3,730#06 分子標的治療/TH
18,6861840 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）#07 免疫療法/TH
49,195#08 （脳腫瘍/TA or 頭蓋内腫瘍/TA or 6,815
頭蓋窩腫瘍/TA）and（治療/TA or療法/TA or 免疫チェックポイント
阻害/TA or 分子標的/TA or 低分子化合物/TA）#09 #1 and（#2 or #3 or #4）and（#5 53
or #6 or #7 or #8）#10 #9 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）#11 #9 and（メタアナリシス/TH or シ
0
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/
TA）#12 #9 and（PT＝総説）
1#13 #9 and（RD＝ランダム化比較試験， 1
準ランダム化比較試験，比較研究）#14 #9 and（ランダム化比較試験/TH
4or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#15 #9 and（ランダム化/TA or 無作為
1
化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）
#16 （#13 or #14 or #15）not #12
3#17 #9 not（#12 or #16）
49
文 献291）McArthur GA, Maio M, Arance A, et al: Vemurafenib inmetastatic melanoma patients with brain metastases: an
open-label, single-arm, phase 2, multicentre study, Ann

Oncol , 2017; 28: 634―641.
292）Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al: Dabrafenib inpatients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant
melanoma metastatic to the brain（BREAK-MB）:a multicentre, open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol , 2012; 13:1087―1095.
293）Margolin K: Ipilimumab in a Phase II trial of melanoma
patients with brain metastases, Oncoimmunology , 2012;
1: 1197―1199.

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

CQ8．BRAFV600 遺伝子変異検査は原発巣と転移巣のどちらを検体とすべきか？
推奨：患者に過度の侵襲を与えることなく転移組織が利用できる場合には，BRAF

V600

遺伝子変異検査は転移巣を検体として検査することを提案する

メラノーマ診療ガイドライン 2019

BRAFV600E 遺伝子変異の検査結果が乖離する確率（乖離率）を代理アウトカムとした．遠隔転移のあるメラノーマ患者における原発巣組織と転移巣組織の BRAF
遺伝子変異乖離率を解析した症例対照研究 22 編のメ
タアナリシスが 1 編存在し，乖離率は 13.3％であった294）．そこで，本メタアナリシスが対象とした症例対投票結果：介入を弱く推奨：14/14

照研究の中で適当と判断した研究 15 編，および再度メ

推奨：2B

タアナリシスを行う際に，加えるのに適当と判断した

背景・目的：メラノーマには細胞増殖に強く関与す別個の症例対照研究 5 編を合わせて，BRAFV600E 遺伝

る特定の遺伝子変異がいくつか存在する．その一つで子変異乖離率のメタアナリシスを独自に行った．乖離

ある BRAF

遺伝子変異に対する分子標的薬は進行率は既報のメタアナリシス294）と同程度であった．さら期メラノーマの標準治療のひとつとなっている．現在，に，実臨床では過去に切除された原発巣組織によるBRAF

遺伝子変異検査は原発巣，転移巣いずれの腫

BRAFV600 遺伝子変異検査の結果により分子標的薬の瘍組織でも実施されているが，原発巣と転移巣の間で投与を決定する状況が多いと推察される．そこで同様

検査結果が乖離する可能性が指摘されている．いずれに，原発巣，転移巣組織共に BRAFV600E 遺伝子変異陽で実施することが推奨されるかの検討はまだ十分でな性である的中率についてもメタアナリシスを独自にい．正しい遺伝子変異検査結果による分子標的療法の行った．その結果，偽陰性による適応症例への投与ス

適用の可否は，薬剤の選択および患者予後に直結する

キップ，および偽陽性による非適応症例への投与が約ため，BRAF

20％に起こる可能性が示された．以上より，パネル会

V600

V600

V600

遺伝子変異検査を原発巣と転移巣いずれで実施するべきかの検討は重要である．

議でも患者に過度の侵襲を与えることなく転移組織が科学的根拠：同一メラノーマ患者の原発巣組織と転利用できる場合には，BRAFV600 遺伝子変異検査は治療

移巣組織のペアで BRAF 遺伝子変異検査を実施，比較の標的となる転移巣組織を検体として提出することがした症例対照研究は 20 編あった．DerSimonian-Laird

望ましいとの結論に至った．

法を用いた統計学的解析によって BRAFV600E 遺伝子変臨床に用いる際の注意点：転移巣組織を用いての異の乖離率を算出したところ，乖離率は 0.13（95％信BRAFV600 遺伝子変異検査を提案したが，実際には生検

頼区間 0.08～0.18，P＜0.01）であった．原発巣組織がするには過度の侵襲を伴う転移部位も多い．皮膚転移

BRAF

遺伝子変異陽性であった場合に転移巣組織

巣や体表に近いリンパ節転移巣ならば積極的に転移巣も陽性である的中率，あるいは原発巣組織が陰性での生検を行って良いと考えるが，生検を行うか否かのあった場合に転移巣組織も陰性である的中率について判断は，全身状態，転移巣部位による生検の侵襲性，も同様に解析した．その結果，前者が 0.82（95％信頼

患者の希望などを考慮して行う必要がある．

V600E

0.71～0.94，P＜0.01），後者が 0.82（95％信頼区

今後の研究の可能性：今回メタアナリシスに用いた

間 0.70～0.94，P＜0.01）であった．ファンネルプロッ

症例対照研究では対象となった人種，BRAFV600 遺伝子

トで見た出版バイアスの影響は低いと思われた．報告

変異の検出方法，病期などが多様であった．また，検間には BRAF 遺伝子変異検査法の違いによる検出バ

査結果に基づいて分子標的薬が投与された場合の生存イアス，原発巣組織と転移巣組織のペアで BRAF 遺伝率や奏効率など，最も重要なアウトカムについてのコ

子変異検査の結果が出た症例のみの解析となる選択バ

ホート研究は無かった．以上の問題点より，今後の研イアス，人種の違い，病期の違いによる非直接性，サ究課題として，本邦で保険収載されている BRAFV600 遺

ンプルサイズの違いによる不精確，が存在すると考え

伝子変異検査を行った日本人集団を対象に，転移巣組られた．異質性も高かった（I ＝70～80％）．

織の検査結果に基づいて分子標的薬が投与された群区間

2

解説：BRAF

遺伝子変異検査をメラノーマ原発巣と，原発巣組織の検査結果に基づいて分子標的薬が投組織と転移巣組織のどちらを検体として行うかによっ与された群の 2 群を比較検討する必要がある．両群間て，奏効率，無増悪生存期間，全生存期間に差があるの performance status や前治療歴，病期などの条件をのかを検証したコホート研究の報告は 0 編であった．

合わせた上で，奏効率，無増悪生存期間，全生存期間

そ の た め メ ラ ノーマ原発巣組織と転移巣組織 で，を比較するコホート研究が必要である．さらに今回はV600

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1841

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマガイドライングループ）

BRAFV600E 遺伝子変異のみの解析としたが，他の変異#06

分子を標的とした分子標的薬の開発も今後進むと考えられるため，治療標的となる各変異分子についても同様の検討が必要となる．
文献検索式と文献選択タイトル
皮膚メラノーマ
CQ8 BRAFV600 遺伝子変異検査は原発巣と転移巣のどちらを検体とすべきか？
データ The Cochrane Library（CDSR,
ベース CCRCT），PubMed, 医学中央雑誌［The Cochrane Library］
♯
検索式
文献数
#01 MeSH descriptor:［Melanoma］ 66
explode all trees and with qualifier（s）［Genetics:― GE］#02 MeSH descriptor:［Melanoma］ 221
explode all trees and with qualifier（s）［Secondary:― SC］#03 M eSH d esc rip t or:［ N eop lasm 4,530
Metastasis］explode all trees#04 MeSH descriptor:［Sequence Anal- 457
ysis, DNA］explode all trees#05 MeSH descriptor:［Proto-Oncogene 93
Proteins B-raf］explode all trees
and with qualifier（s）［Genetics:―
GE］#06 melanoma＊: ti AND（secondar＊: ti, 142ab, kw OR metasta＊: ti, ab, kw）
AND（mutation＊: ti, ab, kw OR
DNA: ti, ab, kw）AND（BRAF＊: ti,ab, kw OR Proto-Oncogene Proteins B-raf＊: ti, ab, kw OR ProtoOncogene Protein B-raf＊: ti, ab,kw）#07 （#1 AND（#2 OR #3）AND（#4 144
OR #5））OR #6#08 #7 CDSR
0#09 #7 CCRCT132［PubMed］♯
検索式
文献数#01 “Melanoma/genetics”［MH］
10,298#02 “Melanoma/secondary”［MH］OR 187,400“Neoplasm Metastasis”［MH］#03 “Sequence Analysis, DNA”
［MH］198,434#04 “Proto-Oncogene Proteins B-raf/ 5,231
genetics”［MH］#05 #1 AND #2 AND（#3 OR #4）
361

1842 ● 日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）

#07
#08

#09

#10

#11
#12

#13

melanoma＊［TIAB］AND（secondar＊［TIAB］OR metasta＊［TIAB］）
AND（mutation＊［TIAB］OR DNA［TIAB］）AND（BRAF＊［TIAB］
OR Proto-Oncogene Proteins
B-raf＊［TIAB］OR Proto-Oncogene
Protein B-raf＊［TIAB］）NOT medline［SB］#5 OR #6
#7 AND（“Cochrane Database Syst
Rev”［TA］OR“Meta-Analysis”［PT］OR systematic［SB］OR“Guideline”［PT］
OR“Guidelines as
Topic”［MH］OR“Consensus”［MH］
OR“Consensus Development
Conferences as Topic”［MH］OR（（meta-analysis［TI］OR guideline＊［TI］OR“systematic review”［TI］
OR consensus［TI］）NOT medline［SB］））#7 AND（“Randomized Controlled
Trial”［PT］OR“Randomized Controlled Trials as Topic”［MH］OR（random＊［TIAB］NOT medline［SB］））#7 AND（“Clinical Study”［PT］
OR “Clinical Studies as Topic”［MH］OR（（clinical trial＊［TIAB］
OR clinical stud＊［TIAB］OR casecontrol＊［TIAB］OR case comparison＊［TIAB］OR observational
stud＊［TIAB］）NOT medline［SB］））（#9 OR #10）NOT #8#7 AND（“Epidemiologic Research
Design”［MH］OR“Study Characteristics”［PT］OR“Epidemiologic
Study Characteristics as Topic”［MH］
OR（（follow up＊［TIAB］OR＊
cohort ［TIAB］OR comparative
stud＊［TIAB］OR retrospective
stud＊［TIAB］OR prospective
stud＊［TIAB］OR longitudinal＊［TIAB］OR control group＊［TIAB］
OR Feasibilit＊［TIAB］）NOT medline［SB］））#12 NOT（#8 OR #11）

249

610
15

34

84

91
241

176

［医学中央雑誌］♯
検索式
文献数#01 黒色腫；転移性/TH
1,785#02 黒色腫/TH and 腫瘍転移/TH
2,422#03 （黒色腫/TA or メラノーマ/TA or 3,859
黒色がん/TA or 黒色ガン/TA or
黒色癌/TA or 黒色肉腫/TA）and
転移/TA

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

#04
#05
#06

#07
#08
#09

#10
#11
#12

DNA 配列分析/TH
14,519B-raf 癌原遺伝子タンパク質/TH
1,162
DNA 配列分析/TA or DNA シーク 4,903
エンス解析/TA or DNA シークエ
ンス法/TA or DNA シーケンシン
グ/TA or DNA シーケンス解析/
TA or DNA 塩基配列分析/TA or
DNA 配列決定/TA or ゲノム解析/
TA or DNA 変異分析/TA or DNA
突然変異分析/TA or DNA 変異解析/TA or 遺伝子変異検査/TA or
B-raf 癌原遺伝子タンパク質/TA or
癌原遺伝子タンパク質 B-raf/TA or
BRAF/TA（#1 or #2 or #3）and（#4 or #5 or 67#6）#7 and（RD＝メタアナリシス，診0
療ガイドライン）#7 and（メタアナリシス/TH or シ
1
ステマティックレビュー/TH or 診
療ガイドライン/TH or メタアナリ
シス/TA or システマティックレ
ビュー/TA or 診療ガイドライン/TA）#7 and（PT＝総説）
2#9 or #10
3
#7 and（RD＝ランダム化比較試験， 4
準ランダム化比較試験，比較研究）

#13
#14

#15
#16
#17

メラノーマ診療ガイドライン 2019#7 and（ランダム化比較試験/TH
or 疫学研究特性/TH or 疫学的研究
デザイン/TH）#7 and（ランダム化/TA or 無作為化/TA or 疫学研究/TA or 疫学的研究/TA or 観察研究/TA or 縦断
研究/TA or 後向き研究/TA or 症
例対照研究/TA or 前向き研究/TAor コホート研究/TA or 追跡研究/
TA or 断面研究/TA or 介入研究/
TA or 実現可能性研究/TA or 双生
児研究/TA or 多施設共同研究/TAor パイロットプロジェクト/TA or
標本調査/TA or 臨床試験/TA or
第 I 相試験/TA or 第 II 相試験/TA
or 第 III 相試験/TA or 第 IV 相試
験/TA or ク ロ ス オ ー バ ー 研 究/TA）（#12 or #13 or #14）not #11#7 and（PT＝原著論文 CK＝ヒト）#16 not（#11 or #15）

11
4

12
26
22

文 献
294）Valachis A, Ullenhag GJ: Discrepancy in BRAF statusamong patients with metastatic malignant melanoma: A
meta-analysis, Eur J Cancer , 2017; 81: 106―115.

日皮会誌：129（9），1759-1843，2019（令和 1）● 1843