はじめに私が医師になった 1996 年は，アトピービジネスが横行し，またステロイドフォビアとなった結果，ひどい状態になって大学病院に来院されるアトピー性皮膚炎の患者が後を絶たなかった．なんとかしなければと思うものの，結局ステロイド外用薬と苦し紛れの抗ヒスタミン薬くらいしか治療の選択肢がなく，ときに無力感すら覚えることもあった．この状況を打開できないものかと大学院に入学し，アトピー性皮膚炎の病態解明に努めた．それから約 20 年が経ち，国内外から病態の鍵となるフィラグリン遺伝子の変異やサイトカインなどが次々と同定され，2018 年にはデュピルマブ，さらには 2020 年にはデルゴシチニブ外用薬とバリシチニブの内服薬が承認されるに至った．アトピー性皮膚炎のみならず，この数年間における新薬の開発ラッシュには目を見張るものがある（それを支えてきたのは，基礎研究者の地道な努力でもあることを改めて付言しておきたい）．
疾患に苦しむ患者にとって，治療の選択肢が増えたことは朗報であるが，同時に我々に課せられた責任も大きい．たとえば IL-4 受容体の中和抗体を用いるには，IL-4 受容体の役割をきちんと理解しておく必要があるし，アトピー性皮膚炎以外のアレルギー疾患にも効果を発揮するため，他科との密な連携が求められる．また，薬に副作用はつきものであるから，それらをきちんとフォローしていかねばならない．それに，新薬の薬価はおおむね高く，処方して効果がなかったら患者に申し訳が立たない．アトピー性皮膚炎の臨床像は，各個人によって様々であり，我々もどのような臨床型に効果がありそうかを綿密に考える必要が生じてくる．近い将来，アトピー性皮膚炎にも幾つかのサブタイプが明確に定義され，それに応じた治療薬を選択する必要が出てくるのではなかろうか．
本シリーズにおいて，私の恩師である宮地良樹先生とは二度目の編著となったが，本書はまさにその時代の要請に応えたものである．「患者を診る限り，医者は死ぬまで勉強を続けないといけない」と言われたものだが，今まさにそのことを実感する．
本書がその一助となることを願っている．
令和 3 年

新緑の京都にて京都大学医学研究科皮膚科教授

椛島健治

v

エビデンスに基づく皮膚科新薬の治療指針

CONTENTS
1 章 アトピー性皮膚炎
1 アトピー性皮膚炎 ─ 新薬の動向

本田哲也22 生物学的製剤

佐伯秀久

11

3 ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬：外用薬

椛島健治

17

4 開発中新薬① ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬：内服薬

加藤則人31

入江浩之，中嶋千紗，椛島健治40

1 乾癬治療 ─ 新薬の動向

多田弥生50

2 生物学的製剤の使い分け遠藤幸紀58

3 PDE4 阻害薬

八木宏明76

4 モノクローナル抗体製剤（膿疱性乾癬，掌蹠膿疱症）

杉浦一充84

5 顆粒球単球吸着除去療法（膿疱性乾癬，乾癬性関節炎）

金蔵拓郎935 開発中新薬② モノクローナル抗体製剤

2章 乾

癬

3 章 悪性黒色腫
1 悪性黒色腫治療 ─ 新薬の動向

加藤潤史，宇原久100

2 免疫チェックポイント阻害薬

野々村優美，大塚篤司106古賀弘志122

3 BRAF 阻害薬，MEK 阻害薬

vi

4 章 ヘルペス
1 帯状疱疹ワクチン

浅田秀夫132

2 再発性単純疱疹の patient initiated therapy（PIT）

渡辺大輔141

3 抗ヘルペスウイルス薬

山本剛伸149

4 水痘・帯状疱疹ウイルス抗原キット

渡辺大輔158

宮地良樹168

常深祐一郎174

1 抗 IgE モノクローナル抗体製剤

森田栄伸186

2 抗ヒスタミン薬

益田浩司194

1 血管肉腫藤澤康弘206

2 乳児血管腫馬場直子213

3 結節性硬化症

金田眞理

220

4 表皮水疱症

夏賀健

229

山口さやか，高橋健造236

葉山惟大242

岩田洋平，田中義人248

茂木精一郎254

9 皮膚リンパ腫

菅谷誠262⓾ エリテマトーデス

古川福実273

 男性型脱毛症

乾281

5 章 爪白癬
1 爪白癬治療 ─ 新薬の動向
2 経口抗真菌薬

6 章 蕁麻疹

7 章 その他の疾患

5 ピレスロイド抵抗性アタマジラミ
6 化膿性汗腺炎
7 Behçet 病
8 強皮症

重樹vii

8 章	今後の新薬への期待
1 重症痤瘡

林伸和2882 酒皶

宮地良樹294

9 章	unmet needs のある皮膚疾患治療薬の開発動向
1 白斑

片山一朗300

2 伝染性軟属腫

三石剛

308

3 尋常性疣贅野村尚史313

4 円形脱毛症

大日輝記320

索引 viii

328

1章

アトピー性皮膚炎

3ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬：
外用薬

はじめにJTE-052（一般名 デルゴシチニブ〈delgocitinib〉0. 5％，製品名 コレクチム ®）軟膏は，1999 年のタクロリムス（プロトピック ®）軟膏発売以来，約 20 年ぶりに 2020 年 6 月，アトピー性皮膚炎を対象とする新規外用薬として発売された（❶）．デルゴシチニブ（コレクチム ®）軟膏は，世界初のヤヌスキナーゼ（JAK）

JAK：Janus kinase阻害薬であり，ステロイド，タクロリムス（プロトピック ®）軟膏に次ぐ第 3 の外用薬の選択肢として期待される．本項ではその特徴や使用方法，臨床効果，使用上の注意点などに関するエビデンスに基づいた知見を取り上げる．

JAK の観点からとらえるアトピー性皮膚炎の発症機序
アトピー性皮膚炎は，さまざまな免疫細胞やサイトカインが連動して形成される，①表皮バリア機能，②アレルギー炎症（2 型炎症），③かゆみの 3 つの異 常 が 病 態 の 基 盤 を な す（❷ ❸）1, 2）． 表 皮 角 化 細 胞 や 皮 膚 に 駐 在 す る
Langerhans 細胞などの免疫細胞は，皮膚バリア破壊や外来抗原の侵入を認識すると，TSLP や IL-25 や IL-33 などのアラーミン（alarmin）＊1 を産生し，ヘルパー T 細胞の一種である Th2 細胞の分化，遊走を誘導する．Th2 細胞や 2 型自然リンパ球（ILC2） は IL-4，IL-13，IL-5，IL-31 などの 2 型サイトカイン（Th2 サイトカインとも呼ばれる）を産生する．2 型サイトカインは，2 型炎症として知られる皮膚の炎症やかゆみを引き起こすほか，B 細胞の活性化を介して IgE 抗体の産生を誘導する 3）．本来の 2 型炎症の生理的意義は蠕虫やダニなどの大型の病原体に対する防御反応である 2）．一方で，2 型炎症が生体にとって無害なアレルゲンに向かうと，アトピー性皮膚炎，花粉症や食物アレルギー
な ど の ア レ ル ギ ー 疾 患 を 発 症 す る． 以 下，2 型 サ イ ト カ イ ン で あ る IL-4，IL-5，IL-13，IL-31 の役割の詳細について説明する．

2 型炎症
従来は IL‑4 や IL‑13 などのサイトカインがTh2 細胞によって産生されると考えられていたため Th2 型免疫反応とよばれていたが，近年 は，ILC2 な ど も 産生することが明らかとなったため，2 型炎症とよばれるようになった．
TSLP：thymic stromal
lymphopoietin
IL：interleukin＊1

組織に異常が生じていることを周囲に伝えるタンパクの総称．

2 型自然リンパ球（ILC2）❶ デルゴシチニブ軟膏（コレクチム ® 軟膏）（鳥居薬品株式会社より提供）

ILC2 は 自 然 リ ン パ 球の一つである．Th2 細胞は抗原特異的に活性化 さ れ る が，ILC2 は外的刺激を受けたケラチノサイトが放出する
IL‑33 や TSLP に よ って抗原非特異的に活性化される．

17

1 章 アトピー性皮膚炎

バリア機能障害
異物の侵入

バリア機能異常Itch−Scratch サイクル

かゆみ

TSLP 上昇

フィラグリン発現低下TSLP 上昇

抗原曝露
Langerhans
細胞アレルギー炎症（2 型炎症）

2 型サイトカイン（IL−4, IL−13, IL−31）
ヒスタミン

アラーミン放出（TSLP, IL−25, IL−33）

2 型サイトカイン産生（IL−4, IL−13, IL−5, IL−31, TSLP）

JAK−STAT 経路の活性化

IgE 上昇アレルギーマーチ
アレルギー炎症（２型炎症）

瘙痒バリア障害❷ アトピー性皮膚炎の発症機序❸ アトピー性皮膚炎の病態形成の機序

バリア機能異常・アレルギー炎症（2 型炎症）・かゆみの 3 つの側面から考えると理解しやすい．

アトピー性皮膚炎の発症には，さまざまなサイトカインとその下流の JAK‑STAT シグナルを介した経路が存在する．

IL-4 は B 細胞の IgE クラススイッチを誘導する．肥満細胞や好塩基球の高親和性 IgE 受容体（FcεRI）に結合した IgE が架橋されると，肥満細胞や好塩基球がヒスタミンを放出し，瘙痒を惹起する．しかしアトピー性皮膚炎の瘙痒は抗ヒスタミン薬に抵抗性であり，ヒスタミン以外のメディエーターにより誘発される瘙痒も関与すると考えられる．その候補の一つとして IL-4 と IL-13 があがっており，IL-4/IL-13 の受容体は神経細胞上にも存在し，主に慢性期の瘙痒に関与すると考えられる（❷）4）．さらに，IL-4/IL-13 が表皮角化細胞からのフィラグリン発現や抗菌ペプチドの産生を抑制し，皮膚バリアの脆弱化と皮膚の易感染症を招き，単純疱疹や伝染性膿痂疹を発症しやすくなることも知られる．
IL-4 には 1 型 IL-4 受容体と 2 型 IL-4 受容体が存在する（❹）．1 型 IL-4 受容

STAT：signal transducers and activatorof transcription体に作用すると JAK1 と JAK3 がリン酸化し，そして，STAT6 と呼ばれるシグナル伝達分子がリン酸化を受けるとそれらは二量体となって核内へ移行し，2 型免疫応答に重要なさまざまな転写因子を活性化する． 同様に，IL-4 とTYK2： tyrosine ki nase 2

IL-13 は 2 型 IL-4 受 容 体 に JAK1，2 や TYK2 の リ ン 酸 化， そ し て STAT3，STAT6 のリン酸化に伴う二量体形成を介して 2 型免疫応答にかかわる転写因子の活性化につながる（❹）．
IL-5 は，IL-5 受容体とその下流の JAK2 のリン酸化を介して好酸球の増殖活性化因子として作用し，好酸球の炎症性サイトカイン産生を誘導する．ただし，アトピー性皮膚炎の病態における IL-5 の寄与は明らかでない．

18

3．ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬：外用薬

IL−4IL−13

IL−4
細胞膜
γC

IL−4Rα1 型 IL−4 受容体
JAK3JAK1

STAT6 P

IL−4RαJAK1IL−13Rα1

2 型 IL−4 受容体
JAK2TYK2STAT6 P

STAT6 P

STAT3 P

STAT3 PSTAT6 P

STAT3 PSTAT6 P

STAT3 P

細胞核IL−31RαOSMRJAJAIL−31K1K2

STAT1 P

STAT3 P

STAT5 PSTAT1 P

STAT3 P

STAT5 PSTAT1 P

STAT3 P

STAT5 PSTAT6 PSTAT1 P

STAT3 P

STAT5 PSTAT6 PSTAT1 P

STAT3 P

STAT5 P

❹ IL‑4，IL‑13 シグナルと JAK‑STAT 経路

IL-13 の機能は IL-4 と一般に共通する．かゆみに関しては，IL-4，IL-13 ともに瘙痒を誘発する．一方で，IL-13 は，マウスでは線維芽細胞の活性化と皮膚の線維化を誘導する．ヒトにおける IL-13 の作用については，ヒト IL-13 中和抗体 lebrikizumab の治療研究を通して解明されると期待される 5）．

IL‑31 は IL-6 サイトカインファミリーに属する 2 型サイトカインである．
IL-31 は神経細胞上の IL-31 受容体（IL-31Rα とオンコスタチン M の二量体）に結合し，JAK1，JAK2/TYK2 のリン酸化と STAT1/STAT2/STAT5 の活性化を介して瘙痒を惹起する．IL-31 を過剰発現させたトランスジェニックマウス
は皮膚炎を発症し，掻破行動を示す．ヒトでもアトピー性皮膚炎の重症度に比例して血清 IL-31 濃度が高くなる．
TSLP はアラーミンの一つである（❸）．掻破刺激を受けた表皮角化細胞より
TSLP が放出され，TSLP 受容体を発現する ILC2 や樹状細胞に働き，JAK1，JAK2 のリン酸化を介して 2 型炎症を惹起する．また TSLP は神経細胞を介して瘙痒を誘発することがマウスで示されている 3）．

IL‑31
アトピー性皮膚炎のかゆみにおける IL‑31 の役割は現在注目を集めている．IL‑31の受容体に対する中和抗体であるネモリズマブが，アトピー性皮膚炎のかゆみの抑制効果を有する
こ と が は 第 III 相 の 臨
床試験で示された（☞
1 章「5．開発中新薬②モノクローナル抗体製剤」の項〈p.40〉
を参照）．

IL-22 は，Th22 細胞が産生するサイトカインであり，いわゆる 2 型サイトカインとは異なるが，JAK1，TYK2 のリン酸化を介して STAT3 を活性化する．
IL-22 は乾癬の表皮肥厚を誘導することがよく知られるが，アトピー性皮膚炎病変部でも IL-22 が増加している 6）．IL-22 はアトピー性皮膚炎の慢性期病変部にみられる苔癬化＊2 にも寄与すると考えられ，今後 IL-22 中和抗体の臨床試
験を通して IL-22 の病的役割の理解が進むと期待される．その他，Th17 細胞＊2錯角化を伴う表皮の顕著な肥厚19

1 章 アトピー性皮膚炎

IL−4/13

JAK JAKPSTAT3PSTAT6

表皮角化細胞の分化阻害（FLG ↓, LOR↓）

ケモカイン産生の亢進（CCL26↑）

バリア破壊： TEWL の上昇と天然保湿因子の産生低下

2 型炎症の惹起

アトピー性皮膚炎の誘導❺ IL‑4，IL‑13 と JAK‑STAT 経路

IL‑4，IL‑13 は異なる STAT シグナルを介してバリア破壊と 2 型炎症を誘導する．

が産生する IL-17 もアトピー性皮膚炎の病態形成にかかわる可能性が示唆されている 1, 3）．
アトピー性皮膚炎は，IL-4/IL-13 による皮膚バリア脆弱化，IL-4/IL-13/
IL-31 による瘙痒の惹起と掻破行動によるバリア破壊，IL-22 による皮膚肥厚というように関与するサイトカイン軸が多極的であるという特徴がある．これは，尋常性乾癬が IL-17 という一つのサイトカインで病態の大部分を説明できる点とおおいに異なる 2）．
2 型サイトカインの多くは STAT6 を活性化し，CCL26（TARC）などの Th2ケモカインの誘導を介して 2 型炎症を誘導する．また，IL-13 は STAT3 も活性化し，表皮角化細胞の分化を阻害し，フィラグリンやロリクリンの産生の低下を介してバリア機能を低下させる（❺）． バリア機能の破壊においては，
TEWL：transepidermal water loss（経表皮水分蒸散量）

TEWL の上昇や天然保湿因子の低下が顕著に認められる．このように Th2 細胞や ILC2 が産生する2 型サイトカインであるIL-4，IL-5，IL-13，IL-31や TSLPがアトピー性皮膚炎の病態形成の中心となっている．したがって，これらのサイトカイン，またはその受容体や下流の細胞内シグナルが新しい治療標的となる3）．そういったなか，抗 2 型サイトカイン療法の第一陣として，IL-4 と IL-13の機能を阻害する 1 型 IL-4 受容体（IL-4 受容体α ）抗体であるデュピルマブ（デュピクセント ®）が 2018 年に発売された．一方，デルゴシチニブ軟膏は，すべての JAK シグナルを抑制する pan-JAK 阻害薬であるため，IL-4 や IL-13 のみならず，IL-5，IL-31，TSLP や IL-22 のシグナルも阻害する．デルゴシチニブの標的となりうる JAK シグナルとその上流のサイトカイン，下流の役割に20

3．ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬：外用薬

IL−3
IL−311やIL−31RαOSMR か TSLP
ゆみにの誘 よる
導JA
K1

TYK2

STATs

TSLPR

JA

K1

STTs

ATs

JAKTs
STA

JAK1IL− 22

IL−10RβTYK2核Ts

STA

IL−4RαIL−22Rα1
JAK3A
ST

P

K2JA

IL−4や
2 型 IL−炎 13症の によ
誘導 る

K2 YK2T

JAK1JASL

JAK2る壊よ
破に2ア−2 バリIL膚
皮IL−4RαγCIL− 4IL−7Rα T

4 IL−13RαIL− 13IL−❻ 2 型（Th2）サイトカインと JAK シグナル

2 型（Th2）サイトカインなどのアトピー性皮膚炎発症にかかわるサイトカインとその下流の JAK シグナルについてまとめた．

ついて図にまとめたものを提示する（❻）．

この薬はどんな薬か
デ ル ゴ シ チ ニ ブ は， す べ て の JAK フ ァ ミ リ ー（JAK1，JAK2，JAK3 とTYK2）のリン酸化を阻害するため pan-JAK 阻害薬とよばれる 7, 8）．JAK を阻害することでサイトカインを介した免疫・炎症作用を制御するため，抗サイトカイン薬として理解される．免疫（immunity）を正す（correct），という意味合いでコレクチム（Corectim ®）と名付けられた．デルゴシチニブは，日本たばこ産業株式会社により開発され，世界で初めてアトピー性皮膚炎に薬事承認された JAK 阻害薬の外用薬である．
デルゴシチニブ軟膏は，Th2 細胞や ILC2 などが産生する 2 型サイトカインである IL-4，IL-5，IL-13，IL-31 や TSLP の下流の JAK を阻害し，2 型炎症，かゆみ，皮膚バリア機能障害に対する，抗炎症作用，鎮痒作用や，皮膚バリア機能の回復作用も併せもつことが期待されている．
IL-4 と IL-13 の機能を阻害するデュピルマブ（デュピクセント ®）が高い治療効果を発揮しているが，デルゴシチニブ軟膏は pan-JAK 阻害薬であるため，IL-4 や IL-13 のみならず，IL-5，IL-31，TSLP や IL-22 のシグナルも阻害するため，2 型炎症を包括的に抑制することが期待される（❻）．

21

1 章 アトピー性皮膚炎

この薬のどこが新しいのか
従来のアトピー性皮膚炎の薬物治療は，抗炎症外用薬のステロイドおよびタクロリムス外用薬が中心的治療薬と位置付けられてきた．そして，これらの治療薬が効果不十分なアトピー性皮膚炎に対しては，シクロスポリン内服や，抗ヒト IL-4/IL-13 受容体モノクローナル抗体のデュピルマブが，皮下注製剤として臨床使用されている．
デルゴシチニブは，初の JAK 阻害の外用薬であり，ステロイド，タクロリムスに次ぐ第 3 の抗炎症外用薬である．ちなみに JAK 阻害の内服薬はわが国
ではトファシチニブが関節リウマチや潰瘍性大腸炎の治療薬としてすでに承認☞ 1 章「4．開 発 中 新薬①ヤヌスキナーゼ（JAK）阻 害 薬： 内 服薬」の項（p.31）を参照．

されているものの，アトピー性皮膚炎をはじめ皮膚疾患への保険適用はなく，現在臨床研究が進められている段階である ☞．
アトピー性皮膚炎の病態形成の主体をなす 2 型サイトカインは，JAK-STATシグナルを介してその作用を発揮する．デルゴシチニブは pan-JAK 阻害薬であり，IL-4 や IL-13 のみならず，IL-5，IL-31，TSLP や IL-22 などのシグナルも阻害することで薬効を発揮する．したがって，本剤は免疫抑制作用のみならず，IL-4 や IL-13 によって発現が低下したフィラグリンなどの皮膚のバリア関連タンパクの発現を直接高めること 9），IL-31 を介するかゆみを抑制すること 10）により，2 型炎症を包括的に制御することが期待されている．
副作用に関しても，ステロイド外用薬は，皮膚萎縮や菲薄化を介する皮膚のバリア機能の低下につながりうる．また，タクロリムスは灼熱感などの皮膚刺激性が認められている．一方で，デルゴシチニブは，ステロイドにみられる皮膚萎縮や皮膚菲薄化などの副作用が出現しにくく，むしろ 2 型サイトカインによるバリア機能の低下を回復させる作用がある．また，タクロリムス軟膏にみられる皮膚刺激性も少ない．そのため，副作用の観点からも従来の外用剤になかった特徴がみられる．

どんな患者が対象となるか適応疾患はプロトピック ® 軟膏と同じく「アトピー性皮膚炎」のみである．したがって，アトピー素因をもたない通常の湿疹には第一選択薬とならないことに注意が必要である．そのため，Netherton 症候群や皮膚悪性リンパ腫などの他疾患を適切に除外することが求められる．除外診断に際しては，アトピー性皮膚炎ガイドラインを参照されたい 11, 12）．
現時点（2021 年 4 月）では，16 歳以上の成人にのみ処方可能である．一方，2歳以上 16 歳未満の小児に関しては治験中（2021 年 4 月現在）である．
規定の用法・用量では経皮から血中への移行はごく少量であるが，動物実験
では，胎盤を通過し，乳汁にも移行することが認められたため，妊婦または妊娠している可能性のある女性や授乳婦に対しては治療上の有益性が危険性を上
22

あとがき
いま皮膚科治療薬は抗体医薬品を契機に大きな潮目を迎えている．これまでの創薬は，多くの病態研究の成果を積み上げたうえで，標的化合物を探索し，臨床試験で効果を実証するのが常だった．しかし，乾癬における生物学的製剤を嚆矢に，「この抗体が効くのだから，この分子が病態に深く関わっているに違いない」という，いわばトップダウン方式の創薬研究が導入されるようになった．皮膚科臨床医が，その治療の潮目を実感したのが，アトピー性皮膚炎治療におけるデュピルマブの驚くべき効果であったと思われる．これまで別個の独立したアトピー性皮膚炎発症要因と考えられてきたアレルギー炎症，皮膚バリア機能障害，かゆみが，実は相互不可分の三位一体であることをデュピルマブの臨床試験が図らずも実証してしまった点
で，これまでのオーソドックスな病態研究スキームが音を立てて崩壊したといっても過言ではあるまい．それはまさにベルリンの壁の崩壊にも匹敵するほどのインパクトであった．もうひとつ，ノーベル医学生理学賞の機縁ともなった免疫チェックポイント阻害薬の開発も，これまでの抗がん剤開発にしのぎを削ってきた悪性腫瘍治療薬創薬の潮流を一変させた「がん免疫療法」という画期的な治療手法の賜物であった．さらに乳児血管腫に対するプロプラノロールのような思いがけない偶然の発見（セレンディピティ）による新薬の開発も少なくない．
このような新薬ラッシュのなかで，臨床皮膚科医は製薬企業からの耳学問情報のみでなく，エビデンスに基づく理詰めの創薬経緯や奏効理論をきっちり脳裏に整理して収納し，実際の診療現場での臨床決断に役立てる必要がある．エビデンスに基づくシリーズ第 5 弾の本書では，実際にデュピルマブ，デルゴシチニブ，ネモリズマブなどの創薬研究に携わった皮膚科学会の rising star であり私の後任でもある椛島健治京都大学教授とともに皮膚科領域における多くの新薬の理論的背景と実践的な治療指針をコンパクトに，しかし丁寧に企画を編むことに尽力した．本書が実地皮膚科医の日常診療の多彩な局面で大いに役立つことを期待してやまない．
令和 3 年

桜満開の京都にて
静岡社会健康医学大学院大学学長
京都大学名誉教授

宮地良樹

335