被ばく医療における安心・安全を確保するための国際的な放射線科学教育研究の推進『国内承認薬を活用した急性放射線症候群に対応する薬物療法の開発』研究紹介
本研究プロジェクトの背景
核テロや原⼦⼒災害によって引き起こされることが想定される⾼線量放射線被ばくは、放射線感受性の⾼い腸管や⾻髄が重度の障害を起こして死に⾄る急性放射線症候群（Acute Radiation Syndrome: ARS）を発症する可能性がある。腸管の障害に対する有効な治療法は未だ確⽴されていない⼀⽅で、⾻髄の造⾎機能再⽣に対しては造⾎幹細胞移植が効果的であることがこれまでの事故例により⽰されている。しかしながら、不意の事故等によって数⼗⼈から数百⼈規模の患者が同時、若しくは短期間に発⽣した場合には造⾎幹細胞移植では充分に対応できないことが容易に予測されるため、初期治療としてはまず薬物治療が最も迅速に対応できると考えられる。国際原⼦⼒機関（International Atomic Energy Agency: IAEA）は、中程度から重度の全⾝被ばく（2 ~ 6 Gy）によるARSに対しては、GCSF（granulocyte-colony stimulating factor）⼜はGM-CSF（granulocyte macrophage-colony stimulating factor）の投与を、深刻な全⾝被ばく（6 Gy以上）によるARSに対しては、IL-3（interleukin-3）及びGM-CSFの投与と同時に造⾎幹細胞移植の実施を推奨しているが、海外の事故例において造⾎機能障害に効果的であることが確認されているサイトカイン製剤の多くは⽇本国内では医薬品として承認されておらず、さらには国内での明確な治療⽅法も確⽴されていないなど多くの問題が存在する。本プロジェクトでは、現在⽇本国内で臨床応⽤されている国内承認医薬品に着⽬して、放射線ばく露個体の急性放射線症候群による造⾎障害や消化管障害に対する効果的な治療プロトコル開発を⽬的にマウスモデルで検討した。
急性放射線症候群

過去の⾼線量放射線ばく露事例
臨界事故（1945年、 ロスアラモス, ⽶）
研究中の誤操作による臨界事故.

臨界事故（1999年, 東海村, ⽇本）
核燃料加⼯中の誤操作による臨界事故.

⾻髄死(全⾝被ばく3-5 Gy. 数ヶ⽉で死亡.)
造⾎機能喪失による免疫⼒低下と出⾎.

被ばく事故（1987年, ゴイアニア, 伯）
放置された治療装置が盗難. ⾮密封線源による事故. 死亡: 4名, 汚染: >250名.
被ばく事故（1990年, 上海, 中）
滅菌照射⽤密封線源の誤操作による事故.

被ばく事故（2000年, サムートプラカーン, 泰）
放置された密封線源を解体, スクラップと共に放置.

腸管死(全⾝被ばく5-15Gy. 数週間で死亡.)
腺窩細胞の死による細胞新⽣能の喪失.
粘膜剥離による脱⽔, 電解質失調, 感染.

死亡: 2名, 被ばく: 3名.

死亡: 1名, 被ばく: 2名.

死亡: 3名, 被ばく: >10名.

臨界事故（2011年, 福島, ⽇本）
東北地⽅太平洋沖地震による地震動と津波の影響による福島第⼀原⼦⼒発電所で発⽣した原⼦⼒事故.

[動物] Specific Pathogen Free近交系雌C57BL/6JJcl系統マウス（⽇本クレア）※7週齢マウスを購⼊し、公益財団法⼈環境科学技術研究所（⻘森県六ヶ所村）先端分⼦⽣物科学研究センターのCV飼育室において、12時間の明期/暗期周期で⽔及び標準⾷の⾃由摂取条件下で飼育。動物の実験⼿順及び処理は弘前⼤学医学研究科動物実験倫理委員会の規定に従って実⾏。

投与：1 ~ 5⽇[A]

Survival

0.40.20.0

投薬による⽣存率の改善

7 Gyコントロール
0510152025100%100%5⽇間
0510152025

5G-CSF③RPの構造

RP

2025

5⽇間
30100%100%

RP0.6

国内特許取得
（特許第6150374号）

0.40.20.03015

単独投与による完全致死回避

3 ~ 5⽇間
05Days
経過⽇数

EPO

101.0

⽣存率

0.40.000.80.60.2

2⽇間
Days
経過⽇数[D]G-CSF EPO RP

0.80.40.230

1.0Survival

75.0%
75.0%
ND G-CSF EPO RP

0.60.0Days
経過⽇数

[C]

1.00.8

5⽇間
43.8%
43.8%

2⽇間

0.6⽣存率遺伝⼦組み換え
トロンボポエチン受容体 ナンドロロンデカン酸エステル
遺伝⼦組み換えヒトエリスロポエチン ヒト顆粒球コロニー刺激因⼦ 作動薬 ロミプロスチム （たん⽩同化ステロイド剤）(100 U/Kg)(50 μg/Kg)(100 mmol/Kg)(300 μg/Kg)[B]

1.00.8γ線（662KeV、線量率0.9Gy/分）にて積算線[薬物投与] 照射⽇を含めた1 ~ 5⽇間連続腹腔投与。照射⽇の投与は照射後60分以内に⾏い、⾮照射群には薬剤の希釈に⽤いた滅菌⽣理⾷塩⽔を投与。
本研究で使⽤した国内承認医薬品ND G-CSF EPO

⽣存率

[照射]
量7 ~ 10Gyのγ線を照射。

指標・30⽇間⽣存率（Fig. 1）
・各種⾎球変動（Fig. 2）
・各種組織標本（Fig. 3）

7 Gy γ-ray

⽣存率

8週齢の馴化マウスに137Cs②放射線ばく露個体における生存率改善

Survival①放射線ばく露個体への投薬実験概要

中枢神経死(全⾝被ばく>15Gy.数⽇で死亡.)
⾎管や細胞膜損傷による2次的な障害.

Survival

死亡: 2名, 被ばく: 7名.

1015202530Days
経過⽇数Fig. 1 国内承認医薬品が致死線量ばく露個体にもたらす放射線緩和効果．

ND④RP投薬による血球数の回復⑤造血組織の回復

4

Platelets (10 /l)4

Red blood cells (10 /l)4

Number of cells (10 )2White blood cells (10 /l)

マウス脾臓形態
照射後10⽇⽬以降…
[B] 1000
巨核球系細胞の分化と⾎⼩板の産⽣を制御するサ [A]100
0 Gy + RP-3d
RP投薬による内因性のControl
7 Gy800
80
イ ト カ イ ン と し て 1994 年 に ト ロ ン ボ ポ エ チ ン
コロニー形成7 Gy + RP-3d*
⽩* *⾚（TPO）が単離されたが、⽣体内での中和抗体の600
*
*
⾎ 60
⾎* *
誘導による有害事象のためTPOとしての開発は中 球 40
Control
マウス⼤腿⾻組織
*
球 400
*
*
0 Gy + RP-3d*⽌となった。2008年⽶国において、TPOに対する 数
照射後18⽇⽬照射後18⽇⽬*
数
7Gy200
20
⾮投薬
RP投薬
*
7 Gy + RP-3d*
中和抗体の産⽣を誘導しない第⼆世代のTPO受容********0048121620242832
体作動薬として、慢性免疫性⾎⼩板減少性紫斑病
48121620242832
Days after irradiation
マウス⼗⼆指腸組織
Days
after irradiation
経過⽇数
経過⽇数
治療薬ロミプロスチムが承認され、⽇本では2011
照射後12⽇⽬
照射後12⽇⽬[D] 5000[C] 300
年に国内承認に⾄った。
*
⾮投薬
RP投薬
N末端
*
250
4000
⾎⾻
ロミプロスチムは⼤腸菌
0 Gy + RP-3d200
⼩髄*Control
7 Gy
3000
により産⽣される分⼦量
7 Gy + RP-3d**
板 150
細**
腸
*
約59,000の糖鎖の付加し2000
腸
ヒト免疫グロブリン
管数 100胞*
管
Fc領域ていない遺伝⼦組み換え
Controlの*0 Gy + RP-3d数 1000
50*の7 Gy*⻑**
融合タンパク質であり、**
7 Gy + RP-3d
幅* * **** * * * **さ004812162024283248121620242832
TPO様ペプチドだけではDays
after irradiation
Daysafter irradiation
経過⽇数
経過⽇数
⾎液中で安定に存在でき
Fig. 3 RP投薬によるマウス造⾎系の回復．
ないため、ヒトIgG1のFc
Fig. 2 RP投薬によるマウス各種⾎球の経時な回復．
TPO受容体照射⾮投薬マウスと⽐較して、投薬マウスでは脾臓、結合領域領域にTPO様ペプチドを照射後20⽇⽬までは投薬の有無に関わらず強い⾻髄抑制が ⾻髄、及び⼗⼆指腸における放射線誘発障害の軽減
C末端融合させている。
起こっていたが、照射後30⽇⽬までには照射投薬マウスで が確認された。（未発表のデータ含む）(上図は, Kuter DJ. Annu Rev Med 60; 193-206, 2009 より引⽤した) ある程度の回復が認められた。*P < 0.05 vs. ⾮照射⾮投薬.
*P < 0.05 vs.⾮照射⾮投薬. **P < 0.05 vs.照射⾮投薬.
120

500

100400803006020040100

2000 Gy〔お問合せ先〕 弘前大学

研究・イノベーション推進機構

産学官連携相談窓口

0 Gy + RP-3d

7 Gy

7 Gy + RP-3d

00 Gy

0 Gy + RP-3d

7 Gy

7 Gy + RP-3d

E-mail：ura@hirosaki-u.ac.jp