世界トップレベル研究拠点プログラム（WPI）
令和3(2021)年度拠点構想進捗状況報告書（令和２(2020)年度以前採択拠点）
ホスト機関名

⾦沢⼤学

拠 点 名

ナノ⽣命科学研究所

拠 点 ⻑ 名福間 剛⼠

ホスト機関⻑名

和⽥隆志

事務部⾨⻑名福森義宏

作成上の注意事項︓※令和4(2022)年3⽉31⽇現在の内容で作成すること。
※⽂中で⾦額を記載する際は円表記とすること。この際、外貨を円に換算する必要がある場合は、使⽤したレートを併記すること。

拠点構想進捗状況の概要（２ページ以内に収めること）

１．研究の進捗状況
ナノ⽣命科学研究所（NanoLSI）では３つの主要プロジェクトを遂⾏している︓(1)⽣細胞イメージングに特化した新規ナノプローブ技術の開発、(2)細胞機能とがんのナノレベルでの理解および(3) 新たな学問領域「ナノプローブ⽣命科学」の創出である。
(1) 新規ナノプローブ技術の開発
⽣細胞の表⾯および内部のイメージング︓これまでに、これらの新たな技術の概念実証をおおむね達成しており、現在、速度、分解能、および機能性の改善に取り組んでいるところである。福間は、ニードルプローブの設計と細胞膜を貫通させる条件を最適化し(Sci.Rep.2021)、ナノ内視鏡による細胞内イメージングに関する最初の論⽂を発表した(Sci.Adv.2021)。安藤と渡邉は、⽣細胞表⾯におけるナノスケール表⾯構造と弾性分布の動的変化を可視化するための⾼速 SICM 技術を開発し、遺伝⼦変異によって誘導されるがんの進展への影響を明らかにした（Biomaterials 2022）。
ナノ内視鏡による解析と操作︓細胞以下のスケールでの化学物質の時空間ダイナミクスや物理化学的性質の解析と操作を可能にするため、ナノ内視鏡の基盤技術の開発に取り組んだ。Korchev と⾼橋は、SICMを⽤い、細胞内の特定の部位に化学物質を送達し、ナノスケールで発⽣する細胞⾻格の硬さの不均⼀性を可視化することに成功した（Nanoscale 2021）。⽣越は、ビタミン代謝物に対する⾼い結合定数（従来のバイオセンサーの約 700 倍）を持つ新たな⼈⼯バイオセンサーを合成した。秋根、前⽥およびMacLachlan は、新たな分⼦センサーと分⼦マシンを開発した。新井は、⽣細胞の細胞機能を明らかにし制御するためのナノ操作⽤の近⾚外光吸収⾊素ライブラリーを作成した（ACS Nano 2022）。
ナノ⽣命科学のための数理モデリングとシミュレーション︓AFM により取得されたデータを理論的に理解するため、タンパク質、細胞膜、染⾊体、細胞集団などのマルチスケール構造を対象とした数理モデルを開発してきた。Foster と Hall は、細胞膜ダイナミクスの新たな粗視化モデルを開発した（BPPB2022）。炭竈は、3D-AFM のための⾼分⼦物理学に基づく新たな理論を開発し、それを細胞の間期および有⽷分裂期の染⾊体モデルに適⽤した。Flechsig は、AFM 表⾯形状像から完全な 3D 分⼦構造を再構築する独⾃⼿法を開発した（PLoS Comput. Biol. 2022）。奥⽥は、細胞が 3D 空間でクラスターを形成して集団で移動する仕組みを説明する新たな概念モデルを提案した（Biophys J 2022）。
(2) 細胞機能とがんのナノレベルでの理解
⾼速 AFM、3D-AFM、あるいは Bio-SICM を⽤いる⽣命科学分野の研究代表者（PI）による Bio-SPM 研
究は、ますます⽣産性を⾼めている。同時に、昨年提⽰したロードマップに基づき、新たに開発した⽣細胞イメージング技術をさまざまな分野に積極的に導⼊した。
基本的な細胞機能︓松本と柴⽥は⾼速 AFM を⽤い、HGF-MET 複合体全体の動的構造を明らかにし、METに結合するさまざまな⾜場タンパク質を⾒出した（Nat Commun 2021,iScience 2021）。Wong は、核膜孔複合体タンパク TPR によるオートファジー誘導を可視化し（Autophagy 2021）、また、安藤と華⼭との共同研究を通じ、SARS-CoV-2 スパイクタンパクと ACE2 受容体との相互作⽤を捉えた（ JExtracell Vesicles 2021）。華⼭と福間は 3D-AFM を⽤い、細胞外⼩胞の構造的および⼒学的特性に関する詳細な情報を得た（Nanoscale 2021）。⼾⽥と福間は In-Cell AFM 技術を⽤い、細胞間結合部の細胞内構造を可視化する新たなプロジェクトを開始した。

⾦沢⼤学 - 1
ナノ⽣命科学研究所

がん研究︓⼤島は、⾮転移性がん細胞が“ポリクローナル転移”メカニズムにより転移性がん細胞になりうること（Nat Commun 2021）、また、転移性オルガノイド細胞に特有の物理的特徴を SICM により明らかにした（Biomaterials 2022）。⽮野は、p53 変異を伴う ALK 融合遺伝⼦陽性肺がんの新たな治療アプローチを⾒出し（Clin Cancer Res 2021）、平尾は、幹細胞のホメオスタシスに重要なオートファジー調節機序を発⾒した（Sci Rep 2021）。中島はがん細胞の増殖を抑制する DNA アプタマーを開発した（ACS Appl Mater Inter 2022）。これらの成果は、ナノテクノロジーの専⾨家とのさらなる共同研究を促進し、がん細胞特有の異常な性質を深く理解することにつながった。
(3) 新たな学問領域「ナノプローブ⽣命科学」の創出
さまざまな Bio-SPM 技術の可能性の拡⼤︓ナノプローブ⽣命科学において世界をリードする現在のポジションを維持するため、我々は最先端の Bio-SPM 技術の性能と機能性を⽇々改善してきた。安藤と古寺は、スキャン速度と低侵襲性をさらに向上させるため、いくつかの⾼速 AFM（HS-AFM）技術を開発した︓
これらは、動的フィードバック制御と組み合わせた only trace imaging、微分器型超⾼速振幅計測器（Appl.
Phys. Lett. 2021）、1.1 MHz 以上の共振周波数を持つ超⾼速圧電 Z スキャナ（Rev. Sci. Instrum. 2022）、Z スキャナ⽤の共振コントローラー、超⼩型カンチレバー⽤の新たな励振システム等である。これらの成果により、Vmax = 100 fps 程度という最終⽬標が達成されつつある。柴⽥と松本は、マクロ環状ペプチド結合チップと位相差イメージングを⽤い、不均⼀な分⼦種で構成されるサンプル内の分⼦種を同定する新たな⼿法を開発した（ACS Appl. Mater. Interfaces 2021）。
様々な⽣命現象に関する Bio-SPM 共同研究︓ナノプローブ⽣命科学分野の発展をリードするため、ナノ計測学、⽣命科学、超分⼦化学、数理計算科学の４つの主要分野の間で、さまざまな学際的な共同研究に取り組んだ。発表された成果として、以下の例がある︓チャネルロドプシンの Bio-SPM 研究（Cell 2022）、天然変性タンパク質（Nat. Nanotech. 2021）、マイコプラズマ内在滑⾛モーター（mBio 2021）および⽣細胞内における H2O2 の⽣成（Biosens. Bioelectron. 2021）、環状⾼分⼦などの有機分⼦系の SPM研究（J. Am. Chem. Soc. 2021）、2 次元炭素同素体 (Science 2021)、AI に基づく SPM データ解析法の開発（ACS Nano 2022）。
２．融合領域の形成
トップダウン型とボトムアップ型、双⽅のアプローチで、融合研究を推進している。トップダウン型では３つの重点研究テーマを設定・実施した。またボトムアップ型では、若⼿研究者で構成される研究チームの融合研究をサポートした。
３．国際的研究環境の実現
2017-2021年、16名のPIの総論⽂数は591あり、内272報(46%)が国際共著論⽂だった。2017年以降、海外PI４名のうち１名と、NanoLSIに常駐する⽇本⼈研究者の共著論⽂は17報に達している。また、外部研究者へのアウトリーチプログラム、若⼿研究者の流動性とキャリアパスの確保、研究者のダイバーシティ促進、若⼿外国⼈研究者の研究費獲得⽀援など、様々な対策を講じている。
４．組織改⾰組織改⾰の成功事例である、研究専念のためのリサーチプロフェッサー制度、厳格な評価に基づく給与制度、NanoLSIと⼤学院「ナノ⽣命科学専攻」の⼀体的運営、テニュアトラック制度を取り⼊れたJr. PIプログラム、英語対応を基本とする管理・運営など多様な取り組みを継続して実施している。
５．中⻑期的発展に向けての取組
NanoLSIの81名の研究者が2021年度に獲得した外部資⾦の総額は12億8800万円（2020年度は10億500万円）に達した。またこれまでに、テニュアまたはテニュアトラックの研究者22名の配置が完了している。
６．その他
安藤敏夫特任教授が執筆したテキスト『High-Speed Atomic Force Microscopy in Biology』が、シュプリ
ンガー・ネイチャー社から出版された。

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ナノ⽣命科学研究所