プロローグ
2001年宇宙の旅
原作：アーサー・C・クラーク，監督：スタンリー・キューブリック
SFX：ダグラス・トランブル

日本公開：1968年4月11日 (熊本大学教育学部附属中学校３年在学中）

プロローグアポロ11号月面着陸

1969年7月16日東部夏時間午前9時32分（熊本高校１年在学中）

田中良之九大教授

2015年 3月4日逝去

水俣病の歴史
昭和28(1953)年 12月

公式発見時の第１号患者発病昭和31(1956)年 5月

水俣病公式発見
新日窒付属病院細川院長、水俣保健所に報告
熊本大学水俣病医学研究班発足
熊大研究班、伝染性は否定してある種の重金属中毒と結論 -- マンガン説、セレン説、タリウム説登場 --8月
11月
昭和33(1958)年

9月

水俣病の病理所見が、ハンター・ラッセルの報告した有機水銀中毒に非常によく似ていることを、熊本大学
病理学の武内教授が発見。
水俣工場、排水路を百間港から八幡プールに変更、その後新しい地域での患者発生。

昭和34(1959)年7月

熊本大学医学部水俣奇病総合研究班「原因物質が有機水銀である」 と報告
食品衛生調査会、原因はある種の有機水銀と厚生大臣に答申

11月
昭和35(1960)年-----------アミン系毒物による中毒説登場----------

昭和37(1962)年

11月

16人を胎児性水俣病と初めて認定

昭和38(1963)年2月

熊大研究班の入鹿山教授が、水俣湾内の貝および水俣工場設備中のスラッジからメチル水銀化合物の抽出と結晶化に成功。学会発表により原因究明に終止符。

昭和43(1968)年

8月

政府正式見解発表。水俣奇病総合研究班の報告を全面的に認める。「熊本水俣病は、水俣工場アセトアルデヒド製造
設備内で生成されたメチル水銀化合物が原因であると断定」（水俣工、アセチレン法アセトアルデヒド製造を中止）

塩化メチル水銀 : CH3HgCl

猫400号実験熊本日々新聞スクラップより

京都大学農学部（農学部長：沢田敏男）
農業工学科入学（1972年）
A６組（農業土木・農業機械・林学科）

薬学部転学部

北穂高より槍ヶ岳を望む

薬品物理化学講座（1975年配属）

中垣 正幸 教授

半田 哲郎 助手

放射性薬品化学講座 （1977年博士前期課程進学）

田
中
久
教
授

分析化学

横
山

千
熊

杉
浦

陽

正
彦

助
教
授

幸
雄

助
手

助
手

放射性薬品化学

分析 化学
中山 守雄

生物無機化学三官能性試薬を用いたイオン交換樹脂の機能変換+

R‑N‑!"Cl‑ANION‑EXCHANGERESIN.
Y........R' ‑ X
N a 0 3 5 ‑ R ' ‑ x = = / / ' ￨,!

TERFUNCTIONAL REAGENT.
(X=FUNCTIONAL GROUP)/R'‑X‑YI

R ‑ N .' 0 3 S

FUNCTIONALRESIN.
.....R'‑XI

K ‑ N .' 0 3 S

+

Y

OF Y
REGENERATION O F
FUNCTIONAL RESIN+ N a 03S ‑ R ' ‑ X + Y

R E C O V E R Y O F Y.
REGENERATION O F ANIONｭEXCHANGE RESIN.

NaO3S

N N
C

NaO3S

Dithizone (Dz)

S

NH NH

Dithizone disulfonic acid(DzS)

三官能性試薬を用いたイオン交換樹脂の機能変換

目的物との結合部

NaO3S

SO3Na
物理的結合部

静電的結合部

静電的結合部

NaO3S

N N
C

NaO3S

Dithizone (Dz)

S

NH NH

Dithizone disulfonic acid(DzS)

三官能性試薬を用いたイオン交換樹脂の機能変換
SO3Na

OH

N

HN

N

N

COOH

Zincon
SO3Na

HO

NaO3S

OH

N N

N N

NaO3S

SO3Na

Arsenazo-III
AsO3H2HO

H2O3As

OH

N N

N N

NaO3S

SO3Na

Sulfonazo-III
Talanta 27(10): 807-810, 1980

H3C

N N
N

N

SO3H

SH

Azothiopyrine disulfonicacid(ATPS)
SO3H

Talanta 26(9): 911-912, 1979
Chem. Pharm. Bull. 29 (1): 165-169, 1981

イオン交換樹脂の水銀捕集用樹脂への変換

Hg2+
-O S
3
+
N

SO3-

+N

陰イオン交換樹脂母体

陰イオン交換樹脂母体

ATPS担持樹脂(水銀捕集前)ATPS担持樹脂(水銀捕集後)ATPS樹脂カラムにおける水銀(II) の漏出曲線(resin-reagent-Hg2+)(resin) + reagent + Hg2+

(resin-reagent-Hg2+)(resin-reagent) + Hg2+

10% thiourea in 0.1 M HClO4

ATPS loading on the resin (mmol/g):(I) 0.1(II) 0.02(II-B) : regenerated column of (II-A)
Talanta 29(6): 503-506, 1982

排水中無機水銀濃度規制値： 0.0005 ppm

水銀の定量：ジチゾン法

原子吸光法（還元気化法）

ヒトとセレン(Se)のかかわり
一日摂取量 (mg/day)
0.03
0.1

0.01

欠乏

準欠乏

栄養レベル

0.2

過剰

1.0

準中毒

5.0

中毒

栄養レベルの幅が栄養素の中で最も低い

けしゃん病、克山病：
セレン欠乏症
心筋症

環境汚染の可能性
工業的用途
複写機
ガラス
（ダークガラス・赤色ガラス）
電子部品 等Seとその化合物に排水基準値設定
0.1 mg/L (1997(平成9）年施行）

イオン交換樹脂のセレン捕集用樹脂への変換
H3C

N N
N

N

SO3H

SH

ATPS
SO3H

Nakayama M, Chikuma M,
Tanaka H, Tanaka T:
Selective collection ofselenium(IV) on anionexchange resin withazothiopyrine disulphonicacid.
Talanta 30 (7): 455-458,
1983

N
S

N
S

S

Bismuthiol-II (Bis-II)イオン交換樹脂のセレン捕集用樹脂への変換
4RSH + H2SO3

R-S-Se-S-R + R-S-S-R + 3H2O

RSH: Bis-II on the resin

Bis-II
0.04
+
Sー
・N

ーS
N+・

陰イオン交換樹脂

0.03
0.02
0.01

SeO32ー
0.25

S

Se

S

ー+N
+ーCl
Cl・
N・

0.50

.10 0

Se(IV) a d d e d / b i s m u thi 01‑11 o n the resin

Binding ratio of Se(IV) to Bis-II loaded on the resin
Bis-II : 0.2 mmol/g-resin

陰イオン交換樹脂

0.75

Se溶離剤の検討
O
HS

OH
NH 2

DL-penicillamine

L-cysteine

O
HS

OH
NH 2

Nakayama M, Itoh K, Chikuma M, Sakurai H, Tanaka H: Anion-exchange resin modified with bismuthiol-II, as a
new functional resin for the selective collection of selenium(IV). Talanta 31 (4): 269-274,1984

BisII担持樹脂によるSe(IV)の回収と環境試料分析への応用
Se(IV)

+
Sー
・N

ーS
N+・

陰イオン交換樹脂

SSe

Clー・+NS

ーCl
N+・

陰イオン交換樹脂
Penicillamine+
Sー・N(PenSH)ーS
N+・

陰イオン交換樹脂
PenS-S-S-Pen

PenS-S-Se-S-Pen

Fresenius Z. Anal. Chem. 321: 56-60, 1985

有機工業化学講座 (28歳〜34歳）
熊本大学工学部工業化学科(1〜8講座）

江川研究室（８講座）

本里研究室（７講座）

国武 豊喜 教授

伊原 博隆教授
Porous spheres frompoly(gbenzyl Lglutamate)超分子科学研究室

J. Am. Chem. Soc., 99(11), 3860-3861(1977)
T. Kunitake, Y. Okahata

江川研究室（８講座）
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🔹キレート樹脂による水銀の除去及び回収🔹海水中の極微量メチル水銀の定量法の開発
🔹地熱発電所排水中のヒ素の回収への利用

🔹アミドキシム型樹脂によるバナジウムの吸着挙動
Israel Journal of Chemistry 26(7): 56-59, 1985
🔹バイヤー液からのGaの回収
Ind. Eng. Chem. Res. 36(10): 4365-4368, 1997.

🔹動燃人形峠事業所のダム上澄水からのウラン回収・除去
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🔹海水からのウラン採取
文部省科研費： エネルギー特別研究（海水ウラン班）
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free articles a year and reduced priced
NAGASAKI UNIV

文部省科学研究費補助金 エネルギー特別研究

海水ウラン採取に関する基礎的研究
石油資源の枯渇予想（〜2010)
陸上のU埋蔵量： 3 x 106 t
海洋中のU量： 42 x 108 t.r‑‑‑//

金属元素

海水濃度 (mg/L)

Na
K
Ca
Mg

11556
380
400
1350

Zn
Fe
Cu
Mn
Ni
Co
V
Mo
U

,‘

0.01
0.01
0.003
0.002
0.002
0.0001
0.002
0.1
0.003

[UO2(CO3)3]4炭酸ウラニル

日本近海の海流と年間平均海水温度

安定度定数： 2.51 X 1021 M-3

海水ウラン班のミッション
菅野 昌義 （東大原子力工学科）
化学工程（計画研究）

吸着剤
無機系吸着剤：

チタン酸系吸着剤

有機系吸着剤：

田伏・小夫家（京大工）OOH

田伏・小夫家（京大工）OHO

小林（京大工）坂口（宮崎医大）
岡崎（京大工）江川 （熊大工）
アミドキシム型吸着剤

鈴木（東大生産研）
古崎（東大工）物理的細孔を有するアミドキシム型樹脂の合成
CH2CH2 CH
CH2

CH

CN

懸濁重合

+

CH

CH2 CH
NH2OH

n

多孔化剤

CN

CH2 CH

CH2

CH
C
N
NH2

OH

CH2 CH

CH2 CHnm

合成スキーム100 μm

1 μm
走査型電子顕微鏡写真

J. Appl. Polym. Sci. 33(6): 1993-2005, 1987, Recovery of uranium from sea water. IV.
J. Appl. Polym. Sci. 34(4): 1557-1575, 1987, Recovery of uranium from seawater V.
J. Appl. Polym. Sci. 36(7): 1617-1625, 1988, Recovery of uranium from seawater. VI.
Ind. Eng. Chem. Res. 29(11): 2273-2277, 1990, Recovery of uranium from seawater. 7.

CH CH2m

海水ウラン濃縮工程
流動層カラムによる天然海水の通液

Resin:200 mL
Column diameter: 65 mm
Sea water: SV 120 h-1(up-flow, Appr. 〜 Oct)

熊本大学薬学部放射薬品学研究室 (35歳〜39歳）

杉井 篤 教授

ピリジニユウム型陰イオン交換ポリマーによりアルブミンのHPLC分析
1 II2

15

20

Retention time

X-ray crystal structure of human serum albumin― Location of the single free cysteine Cys34 ―Peaks :

25(min)

1 = mercaptoalbumin
2=non‑mereaptoalbumin(cys)
3 = oxidized form
4 = non‑mercaptoalbumin(Glu)30ミッション： in vivo 放射性医薬品を開発せよ
日本アイソトープ協会 （2008年度統計）

テクネチウム製品
99Mo/99mTc(G)27%

99Mo-99mTc ジェネレータ

テクネチウム製品
99mTc
57%

in vivo 放射性医薬品
ミルキング

還元剤
99mTcO -, (+7）
4

過テクネチウム酸（トレーサー量）

99mTc(+1,+3,+4,+5）Sn2+

99mTc 錯体

配位子
99mTc 標識キット

99mTc還元剤としての高分子スズ錯体の調製と応用

Nakayama M, Saigo H, Kai E, Koda A, Ozeki H, Harada K, Sugii A, Tomiguchi S, Kojima A, Hara M, Kinoshita R,
Takahashi M:
Hydroxamamide as a chelating moiety for the preparation of 99mTc radiopharmaceuticals (I).
Nucl. Med. Commun., 13(6) : 445-449, 1992

Design of 99mTc-complex for in vivo imaging agent( 99mTc radiopharmaceuticals)
The design and synthetic modification of the ligand impartnew biological properties to Tc complexes

＋
99mTc

Ligand system

99mTc complex(Chelate)

Donor atom
Integrated design

Conjugated design

・ Antibody(single-chain Fv fragment)
・Octreotide, Somatostatin
・Chemotactic peptide
・Annexin V

99mTcに対する基本配位子としてのヒドロキサムアミドの評価

EtO 2 CNH

HN

CO 2 Et

E tO 2 CNONCO 2Et

Tc
SH

HS

S

S

N2S2 type ligand

R CN

NH2OH

NH2
R C
N-OH

Hydroxamamide(Ham) derivatives

Ham誘導体の99mTc錯体のHPLC分析

99mTc-BHam

Radioactivity

99mTc-pTHam

99mTc-pCLHam

99mTc-NAPHam

99mTc-PTZHam

0

Eluent:10
Retention time (min)20(A) MeOH-5 mM, pH7 phosphate buffer (40:60)(B) MeOH-5 mM, pH7 phosphate buffer (90:10)(A) → (B) 20 min linear gradient.

99mTcの混合配位子錯体のHPLC分析
Mixed ligand 99mTc-complex

A

A

AA

B
A

A

Radioactivity

Radioactivity

B

BB
B
A

B

pH 5

0

10
20
Retention time (min)

B

0

pH 7

10

20

Retention time (min)Nakayama M, Xu LC, Koga Y, Harada K, Sugii A, Nakayama H, Tomiguchi S, Kojima A,
Ohyama Y, Takahashi M, Okabayashi I: Appl. Rad, Isotop. 48(5), 571-577, 1997

熊本大学薬学部放射薬品学研究室 (40歳〜46歳）
Primary structure of Electrophorus electricus sodium channel deduced from
cDNA sequence
Masaharu Noda, Shin Shimizu, Tsutomu Tanabe, Toshiyuki Takai, Toshiaki Kayano,
Takayuki Ikeda, Hideo Takahashi, Hitoshi Nakayama, Yuichi Kanaoka, Naoto Minamino,
Kenji Kangawa, Hisayuki Matsuo, Michael A. RaCery, Tadaaki
Hirose, Seiichi Inayama, Hidenori Hayashida, Takashi Miyata & Shosaku Numa
Nature 312, 121–127 (1984)

Identification of 1,4-dihydropyridine binding regions within the alpha 1 subunitof skeletal muscle Ca2+ channels by photoaffinity labeling with diazipine.
H Nakayama, M Taki, J Striessnig, H Glossmann, W A Catterall, and Y Kanaoka
PNAS 88, 9203–9207 (1991)

中山 仁教授(北海道大学・薬学部より）

1994年度文部省在外研究(1995年3月〜1996年1月）
1993年 5月： 中山 仁 先生着任
1994年11月： 実験研究棟（Ｃ棟、Ｄ棟）、
講義棟大型改修工事竣工
1995年1月17日5時46分 ： 阪神大震災
1995年3月20日午前8時 ： 地下鉄サリン事件
同日午後 ： 関空発（NW便）

デトロイト経由

フィラデルフィア
University of Pennsylvania
Department of Radiology
Radiopharmaceutical Chemistry Section
Prof. Hank. F. Kung Labo.
在外研究テーマ：「脳機能解析のための放射性医薬品に関する研究」

1995年3月22日早朝 第6サテイアン強制捜査

Prof. Kung Labo.

99mTc-TRODAT-1

帰国後のエピソード

許さん一家

ヒドロキサムミドを基本とする四座配位子の合成とチオール基を含まない新規キレート性配位子としての特性
99mTc-BHam

Radioactivity

BHam

99mTc-C (BHam)
32

0
N,N’-propylene bis(benzhydroxamamide)C3(BHam)2

5

10

15

Retention time (min)Column : Lichrospher RP-18
Eluent : 0.1M NH4HCO3 / CH3CN = 65/35

Xu LC, Nakayama M, Harada K, Nakayama H, Tomiguchi S, Kojima A, Takahashi M, Arano Y:
Nucl. Med. Biol. 25(3): 295-303, 1998

蛋白質及びペプチドを99mTc標識するためのヒドロキサム
アミドを基本骨格とする新規二官能性キレート試薬の開発（許さん学位論文タイトル最終章）

R

R1

NH 2

N

N

OH
Hydroxamamide(Ham)

NH HN
OH HO

OH HO

N

Hydroxamamide(Ham)

H 2NH 2C

N

R2

NH HN

N

Asymmetrical Bis(Ham) [H2N-C3(BHam)2]
as a Bifunctional Chelating Agent.

モノクローン抗体（OST7)コンジュゲートの調製
OST7 (IgG1):
モデル蛋白質としてのヒト骨肉腫細胞に対するモノクローン抗体
H2N-C3(BHam)2

京都大学医学部
核医学講座より供与
2-iminothiolane (2-IT)

N-succinimidyl-6Maleimidohexanoate (EMCS)

C3(BHam)2-OST7 conjugatem )2 -OST7 r e-

TA-OS T7 a n d
DTA t o OST7
r y u sin g 2-IT,
a s descr ibed
la t in g a gen t ss det er m in ed
per m olecu leh E MCS-BzS-Bz-E DTACAE a n a lysis.
or m ed by t h e
ST7 (0.25 m g/a s a dded 2 µL
u t ion (0.1 m g/
in cu ba t ion a t
in a t ed by a d(0.7 m g/m L).
gel-filt r a t ion
scr ibed a bove.
ed OST7 wa s

h e im m u n or e25
I]OST7 were1, 23). Sin gle[(1 × 10 4 )-(1n cu ba t ed wit h
cen t r ifu ga t ion

C3(BHam)2-OST7の99mTc標識
O
H
N

H
N

N

S

O

NH
O

Bioconjugate Chem., Vol. 10, No. 1, 1999 13

99mTc

NH HN
N

OH HO

N

(99mTc-GHP)

Ta ble 1. Ra d io c h e m ic a l Yie ld99m
s o f [ 99m Tc ]C 3 (B Ha m ) 2 -OS T7
a t Radiochemical
D iffe re n t An tibo dyields
y Co n cof
e n traTc-C
tio n s 3(Bham)2-OST7
con cen t r a t ion of C 3 (BH a m )2 OST7 con ju ga t e (m g/m L)la belin gyields a (%)

2.0
1.0
0.5
0.2
u n m odified OST7 (0.2 m g/m L)

98.1 ( 1.7
96.0 ( 1.5
94.5 ( 1.9
94.3 ( 1.7<3

a 99m Tc la belin g wa s per for m ed a t r oom t em per a t u r e for 1 h .

a) Labeling timre: 1 h (room temp.)
Mea n s ( s.d. of fou r exper im en t s. Ra dioch em ica l yields wer eRadiochemicalyieldsdet
er m in ed by CAE. were determined by cellulose acetate
electrophoresis
in g t h e a m in o gr ou p of p-(a m in om et h yl)ben zon it r ile (1)wit h Boc, t h e r esu lt in g com pou n d 2 wa s r ea ct ed wit hh ydr oxyla m in e t o pr epa r e com pou n d 3. Tr ea t m en t ofcom pou n d 3 wit h et h yl ch lor oca r bon a t e ga ve com pou n d4, wh ich wa s cyclized t o oxa dia zolin e der iva t ive 5 by
SDS-PAGE profiles
h ea t in g in a lka lin e solu t ion . Aft er con ver sion t o t h e
pot a ssiu m sa lt , com pou n d(A)5Autoradiogram
wa s a lkyla t ed wit h com pou n d 6 t o pr odu ce a n a sym
met rstained
ica l bis(oxa(B) CBBgel:l dia zolin e)
pr ecu r sor 7. NH 2 -C 3 (BH a m )2 wa s obt a in ed by depr ot ec99mTc-C (Bham) -OST7
Lane
t ion of t h e Boc gr ou p by t r iflu
or oa1.cet
ic a cid,by
3 followed2
Lane2.
C(Bham)-OST7
decycliza t ion in a lka lin e solu t ion . Th3 e over a2 ll yield wa s
Lane3: Unmodified OST7
19%.
99m Tc-labe le d C (BHam ) -OST7. C P re paration of3
2
3(BH a m )2 -OST7 con ju ga t e wa s pr epa r ed by con ver t in g
t h e a m in e gr ou p of NH 2 -C 3 (BH a m )2 t o a m a leim ide
gr ou p wit h E MCS, followed by con ju ga t ion r ea ct ion oft h e m a leim ide gr ou ps wit h t h e t h iol gr ou ps of 2-IT-

Unmodified OST7

99mTc-C (Bham) -OST7
3
2

GPC profiles
Percent ntibody-bound radioactivity after
incubation of 99mTc-C3(Bham)2-OST7a in
freshly prepsared murine plasma at 37℃

Biodistribution of radioactivity at 24 h after c0injection of 99mTc-C3(Bham)2-OST7 and 125I labeled
OST7 in athymic mice bearing ostogenic sarcomaa.

Scintigrams of nude mice bearing osteogenic sarcoma
at 6 h and 24 h post injection of 99mTc-C3(BHam)2OST7

Bioconjugate Chem. 1999, 10, 9-17

MBHam
3300-2500 (br)3390 (s)1650 (s)1350 (m)N.D.

99g

Tc-MBHambond

3300-2500 (br)N.D.
1656 (s)1348 (m)957 (m)O-H stretch
N-H stretch
CdN stretch
C-N stretch
TcdO stretch

Insight into Technetium Amidoxime Complex: Oxo Technetium(V) Complex of
N-Substituted Benzamidoxime as New Basic Structure for Molecular Imaging
aKhajadpai Thipyapong,†,‡ Tomoya Uehara,‡ Yuji
Tooyama,§HenrikBraband,§
Roger
Abbreviations:s = strong,m = medium,w = weak,br = broad.
Alberto,§ and Yasushi Arano
Inorg. Chem. 2011, 50, 992–998

Figure 4. Percent radiochemical purity of 99mTc-BHam (9) and 99mTcMBHam (b) as a function of time when the ligand concentration was
fixed at 10-5 M.
99m 99g

Figure 5. Molecular structure of 99gTc-MBHam with atom-labelingscheme. Hydrogen atoms are omitted for clarity.

intensive signal at m/z = 413 while the two/ TcBHam showed the most intensive signal at m/z=385. Thisligands.26,27 Owing to functional groups in MBHam,
suggested a formulation of [TcO(L-2)(LH-1)] for both
99mbands
99m
99m
the otherwere also observed.
The broadandintense
Tc-MBHam[CTc] andEvaluation
Tc-BHam [C14of
H13a- NovelDevelopment
Tc-Labeled
Annexin
A5
for
Early
16H17N4O3and
-1
as
the
stretchingband
observed
in3300-2500
cm
N4O3Tc], which supported the earlier speculation for the
1,2
Detectionof Response
to Chemotherapy.
vibrations of the O-H groups suggested the deposition
BHam compounds.
two speciesof 99mTc-labeledof solvent (H2O) on complex to form hydrogen bonds.
Structural Elucidation of 99g Tc-MBHam and 99g Tc-BHam
The strong
bands werealso observed
theDoue
range T,
1656
Ogawa
Ohtsukiwere
K, Shibata
Aoki M,
Nakayama
M, Kitamura
Y, OnoM, UedainM,
OnoguchiComplexes.
AllK,
complexes
soluble inT,dimethyl
sulf-1
and 1348 cm resulting from the CdN and C-N groups,
oxide M,(DMSO)
0.1% A:
trifluoroacetic acid (TFA)/
Shiba andK, Odani
respectively.
The new bands appearing at 1286 andmethanol,butONE
almostinsoluble
in otherorganic solvents-1PLoS
8(12):
e81191,
2013
1196 cm were assigned to Tc-N and Tc-O vibration ofsuch as methanol, ethanol, acetonitrile, THF, ether, anda chelate ring.
dichloromethane. Therefore, 99gTc-complexes in 0.1%
Crystal Structures. Method B was found to be useful to
TFA/methanol solution were prepared and analyzed by
Iikunisingle
S, Onocrystals
M, Watanabe
H, Matsumura of
K,XRD
Yoshimura
M, Harada N,
quality.
produceof 99gTc-MBHam
theOnoRP-HPLC
underthe
gradient
conditions.
A
mixtureM, Ohgami M, Haratake M, Saji H, Nakayama M:
99g
Kimura H,
Nakayama
Saji H: of Tc-MBHam
The perspective
XRD
crystalM,
structureof an acidic
elutingsolventchelating(50 mMagent
triethylammonium
A novelbifunctional
based onbindingaffinity
for amyloid
aggregates by
is shownEnhancementin Figure 5.of The
crystaldata
and structure
phosphatebuffer pH 2.5) and
acetonitrile
used tobis(hydroxamamide)
for 99m
Tc99g
labeling wasof polypeptides.
99g
99m
multivalentinteractionsof Tc-hydroxamamide
complexes.
refinement
parameters
for Tc-MBHam
are presentedThe
enhanceJournal
the solubilityof theCompounds
carrier Tc-complexes.
of99g
Labelled
and Radiopharmaceuticals
Molecular
Pharmaceutics
11(4):
1132-1139,
2014
in Table 2. The selected bond distances and bond angles
probed by the UV detecretention55(2):time 71-79,
for Tc-MBHam
2012 99g
are listed in Table 3. 99gTc-MBHam crystallized in the
Tc-BHam
was
at
19.45
and
tor was
at
19.73
min,
and
43
orthorhombic system in space group Pna21. The metal
25.82 min. They were similar to those of 99mTc-MBHam
99m
atom is coordinated by three oxygen and two nitrogenポジトロン核医学診断のための新規ジェネレータシステムの構築

13

14

15

16

17

18
He

68Ge

T1/2 = 288 day

B

C

N

O

F

Ne

68Ga

T1/2 = 68 m

Al

Si

P

S

Cl

Ar

Ga Ge As

Se

Br

Kr

In

Sn Sb

Te

I

Xe

Tl

Pb

Po

At

Rn

Inorganic
Adsorbents
Al2O3
SnO2

68Ga

68Ga-

Radioparmaceuticals

Bi

DIAION CRB-02（ホウ酸吸着用樹脂）
N-メチルグルカミン 型樹脂 (R-MGlu)

CH3

CH2
HC
CH2
HC

CH2

CH2

N

H
CH2 C
OH

OH

H

H

C

C

C

H

OH

OH

CH2OH

CH

Ge(IV) capacity: 1.2 mmol/g-resin
Styrene-Divinylbenzene
Copolymer Beads(0.25 - 0.6 mm)

N-Methylglucamine Group(2.1 mmol/g)

Physical properties of R-MGlu
Particle size
Spesific surface area
Dry volume (V1)
Wet volume in water (V2)
Degree of swelling(V2/V1)

0.25 ~ 0.6 mm
27.7 m2/g
3.1 ml/g
3.5 ml/g
1.1

68Ge / 68Ga ジェネレータシステム

クエン酸塩

68Ge吸着剤にグルカミン型有機系吸着剤を使用

有機系
高分子

CH2

CH

CH2

OH

N

CH2 C

CH3

ゲルマニウム酸

H

OH

OH

H

H

C

C

C

H

OH

OH

CH2OH

N-メチルグルカミン型樹脂
有機系
高分子

CH2

CH

CH2

OH

N
CH3

H
CH2 C
OH

OH

H

H

C

C

C

H

O

O

68Ge

68Ge吸着率(99.7 %)

68Ga
CH2OH

Ge
OH

OH

● Geに対して高い選択吸着性を持つ。
●

Gaに対する吸着は、理論的にも，実験的にも認められない

中性ｐＨ域の68Ga溶離剤を使用するため、薬剤の製造が容易にできる。
● 溶離剤をくふうすることによって、溶出液をそのまま、薬剤として利●用できる。（直接法）
溶出液に種々の配位子を加えることによって多様な機能の薬剤に変換することが可能（間接法）

68Ga-クエン酸
68Ga

イオン交換樹脂表面での脂質２分子膜の構築と分離剤への応用

背景

P.L. Felgner, Lipoplex,
Scientific Americane, June 1997

P.L. Felgner and G.M. Ringold, Cationic liposomemediated transfection, Nature 337, 387(1989)

C.R. Safinya,et al.,An inverted
hexagonal phaseof cationicliposome-DNAcomplexes related
to DNA releaseand delivery,
Science, 281, 78(1998)

陰イオン交換樹脂とDHP複合体の作成

Phospholipid
Anion-exchange resin

Dialkyl compoundO

O(CH2)15CH3

O(CH2)15CH3

P-O

Dihexadecyl phosphate(DHP)長崎大学薬学部着任（2000年1月15日）
熊本市 → 長州港→ 有明フェリー → 多比良港 → 諫早 → 長崎市

物資の移動 2000年 2月
日蘭400年記念
中国薬科大学学生 ホームステイ
大雪 （2001年 ２月）（in 長与）教育（講義と実習）
公衆衛生学（保健衛生学）＋ 衛生化学 ＝ 衛生薬学
(健康と環境）
↓
予防薬学
衛生薬学
衛生化学

公衆衛生学

医学部
齋藤先生・有澤先生
保健衛生
物理化学
疫学

栄養化学

放射化学
分析化学

微生物学

食品衛生

環境衛生
化学物質と毒性

有機化学

環境科学

薬理学
分子生物学

裁判化学

高分子化学
薬剤学

天然物化学

生化学

衛生化学
環境圏
◆ 毒物
◆ 化学汚染物質

その他◆ 食品添加物
着色料、甘味料、

ダイオキシン、PCB、農薬保存料、重金属（有機水銀、Cd )

酸化防止剤

放射性物質

◆ 健康食品◆ 栄養素

特定保健食品糖、脂肪酸、
アミノ酸、ビタミン、
ミネラル

◆ 診断薬
放射性医薬品◆ 病原微生物

一次予防：健康増進

二次予防：早期診断

衛生化学研究室と平成12 (2000）年度配属１期生

衛生化学研究室への系譜
長崎大学薬学部
昭和60（1985)年

中山守雄
熊本大学工学部 (助教)

原武 衛
熊本大学院薬学研究科博士前期課程進学
同博士後期課程進学

昭和62（1987)年
熊本大学薬学部 (助教授)昭和63（1987)年
平成元（1987)年

同博士後期課程終了

平成 2 (1988)年

吉富製薬株式会社入社(現 田辺三菱製薬株式会社)

平成 4 （1990)年

製剤研究所（X線結晶構造解析部門）l

平成 6 (1992)年

平成 8 (1994)年
文部省在外研究員（ペンシルバニア大学）

平成10 (1996）年

平成12(2000)年

製剤研究所（研究主任）

日蘭400年記念行事

平成13 (2001)年
平成14 (2002)年

l

科学技術庁 新技術事業団
国際共同研究事業 (現 JSTのICORP) 「超分子プロジェ
クト」に参画）（日本代表：国武豊喜）
Virginia Commonwealth大学化学科へ派遣留学

医歯薬学総合研究科設置

中山着任(1月15日）

原武助教授着任（8月1日）

Lipid bilayer membrane on ionic polymer beads

Water

Restructuring
bilayer
membrane

Liposome
adsorption
Ionic
polymerbead

Liposome aggregationand fusion

Evaluation of surface charge of SA11A-DHP complexes
using FITC-dextran
SA11A

SA11A-DHP complex“cationic”“anionic”- - - -

Surface charge
-

-

-

-

FITC-Dextran
+

+

+

+

+

+

“adsorption”
-

-

+

+

+

-

“POSITIVE”

-

-

+

+

+

Fluorescence image

-

-

-

+

+

+

+ +

“non-adsorption”

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

+

+

+

+ +

“NEGATIVE”-

Confocal fluorescence images of ODF-labeled glass complexes
Glass bead

DHP：
ODF：

-

SA11A

-

Octadecyl fluoresceine (ODF)

Glass

FluorescenceThin film
methodReverse phaseevaporation method

Shaking
method

-

-

+

+

+

-

-

+

+

SA11A-DHP
complex
Shaking method

Osei-Asante S, Haratake M, Fuchigami T, Nakayama M:
An ionic polymer bead-supported lipid system using naturally occurring
phospholipids. Journal of Bioactive and Compatible Polymers 25(5): 455－464, 2010

Top

Pale yellow bar in the right-bottom panel represents 100 μm. Ex: Ar 458 nm laser beam.

エピソード

衛生化学
Hygienic

Chemistry在 >  0  F & 
S @ 6 A  9      % $  R 7 % % 5%  D "
( U  %  D  % #%   ! %   M '/  W ; Q  I ? : G 1 3  .
 = 2
; ,
E 4 K OT - V   < )
 *   + J  < J B / C   H N 
X


P


8
L

室

講 義 室

周 期 表

P

1F共同実験室

e

r

i

o

d

i

c

1

2

3

4

5

6

7

8

t

a

9

10 11 12 13bl可  化 元 素e

14 15 16 17 18

1F共同研究交流センタ

学 部 内
事務局／中央図書館

Ga
Tc

医 学 部
RI 実験施設

In
Gd

共用校舎
医学部図書館
総合教育研究棟

Pt
Au
Tl

1

H

2

Li Be

B

C

N

O

F

He

3

Na Mg

Al

Si

P

S

Cl Ar

4

K Ca Sc Ti

5

Rb Sr

Y

Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te

6

Cs Ba

*

Hf Ta W Re Os Ir

7

Fr Ra ** Rf Db Sg Bh Hs Mt

V

V

Ne

Cr
Mn

Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr
I

Fe

Xe

Co

Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn

Ni
Cu

病院/薬局実習

Zn

食

事

*

外

出

** Ac Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr

出

張

帰

宅

La Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu주 기 율 표

P

e

r

l

o

d

e

n

s

Se

y

s

t

e

m

セレン（Se:原子番号34）研究の再開の背景

Science 285 (27 August),
1339 (1999)

アメリカのドラッグストアーで売られているSeのサプリメント

Bis-II 樹脂を用いた環境水の分析（長崎県）
採水地点

採水日

pH

NaCl濃度Se(Ⅳ)濃度(µg/L)(%)
1 長崎新港沖

01/7/4(長崎大学水産学部

01/08/27

付属臨海試験所に10月26日

て)

3.24

0.013

2.92

0.011

8.14

3.17

0.016

1月9日

8.35

3.21

0.023

2 高浜

7月22日

8.06

3.04

0.022

3 子々川

7月26日

8.06

3.27

0.023

4 西海橋南

7月26日

8.02

3.07

0.024

9月29日

8.21

2.74

0.027

11月4日

8.36

3.05

0.018

6 水仙の里

11月4日

8.38

3.14

0.017

7 白浜

11月10日

8.28

2.51

0.018

5 サザンパー ク

7.98

野母崎

必須微量元素セレン（Se)の食物連鎖は？
海水(0.011〜0.027 ng/mL)

プランクトン（ 微細藻類 ？）1.2 μg/g

大型魚類

ヒト

食

品

Se含量(µgSe/g)

豚レバー
若鳥肉

0.26~0.50
0.14~0.22

牛乳

0.02~0.08

鰯(煮干)
(缶詰)
蛸
赤貝(缶詰)

1.15~2.10
0.78
0.09
0.42

米
小麦粉

0.02~0.12
0.03~0.17

野菜類

0.001~0.02（参考文献:東京衛研年報;22:p153-p158）

150

150

150

Blood

Brain

Liver

100

100

100

50

50

50

0

0

0

Selenium concn (µg/g)

SalineH2SeO3

PenSSeSPen

1.0
P < 0.01

0.8
P<
0.01

0.6
0.4
0.2
0

P < 0.01
P < 0.01
Basal
diet

+ SA + Niboshi + SA + Niboshi
0.02 µgSe/g

0.24 µgSe/gGPx activity(µmol/min/mg-protein)

Selenium concn (ng/mL)

Selenium absorption in selenium-deficient mice

P < 0.01

0.4

P < 0.01

0.3
0.2

P < 0.05
P < 0.05

0.1
0Basal + SA + Niboshi + SA + Niboshi
diet0.02 µgSe/g
0.24 µgSe/g(J. Health Sci. 2007, 53, 457)

ヒトの体内外でのセレン

鰯(煮干) 1.2 μg/g

アゴ 1.4 μg/g

桜エビ 1.8 μg/g

脳

アサリ 2.8 μg/g

心臓

消
化
管

Se

生殖腺

栄養素としての魚介中セレン含有物質の分離分析

Mass Spectra of Selenium Species
Extracted with HTAC from the Niboshi
Extract. Asterisks indicate peaks
containing naturally occurring stable
isotopes of selenium.
Yoshida S, Haratake M, Fuchigami T, Nakayama M,
Characterization of Selenium Species in Extract from Niboshi (a Processed Japanese Anchovy).
Chem. Pharm. Bull. 60(3)： 348-353 (2012)
Haratake M., Yoshida S., Mandai M., Fuchigami T.,
Nakayama M.,
Elevated amyloid-β plaque deposition in dietary
selenium-deficient Tg2576 transgenic mice.
Metallomics, 5, 479-483 (2013).

Selenium-deficient

Selenium-adequate

Yoshida S, Iwataka M, Fuchigami T, Haratake M, Nakayama M
In vitro assessment of bioavailability of selenium from a processed Japanese anchovy, Niboshi .
Food Chemistry. 269：436-441 (2018）.

Metabolic pathways of H2SeO3 in the bloodstream
Liver

Bloodstream
RBC
H2SeO3

H2Se
Albumin
H2SePO3
SelP

−

SelP
SelP : Selenoprotein P

A reactive protein thiol, hemoglobin Cysβ93
BloodplasmaRed blood cell
AE1

H2SeO3

4GSH
H2SeO3

GSH GSH
GSSeSG

H2Se

GSSG
HS

SH

β

β’

α

α’

Hemoglobin (Hb)Hb-Se 複合体のMALDI-TOF 質量分析
PenSSeSPen

+
HS

SH

β

β’

α

α’

α-chain (15146.15)
β-chain (15888.02)

Hemoglobin（Hb)PenSSeS-β-chain (16114.94)
PenSSeS

SSeSPen

β

β’

α

α’

+
2 Pen

15000

15500

16000

(m/z)

Calcd for –80SeSPen :226.20Found:
16114.94 − 15888.02= 226.92

A proposed selenite metabolism in RBC
PlasmaRed blood cell

AE1
NaSeO3-

4GSH
NaSeO3-

GSH GSH
H2Se

GSSeSG
GSH

Selenite
HS

SH

GSSeS

b

b’

b

b’

a

a’

a

a’

Hb

SSeSG

Hb-Se

?

Structural model of AE1,
a major binding site of Hb on RBC membrane

479
C

843
C

Cytoplasm
855 C
Y
359

317
C

201
C

HS

HS

N-terminal cytoplasmic
domain (N-CPD)

1
M

911
V

HS

SH

β

β’

α

α’

Red blood cell membrane transport of selenium
by sequential thiol-exchange
Exoplasm

SeS-G
HSA-SH
AE1“Thiol-exchange”

MSD

Cys843-SSe
H S-G“Thiol-exchange”

C-CPD

Cy317-SH
SeS-G
N-CPD
“Thiol-exchange”

Hb-SH
SeS-G

Cytoplasm

Inorg. Chem. 2009, 48, 7805−7811, Dalton Trans. 2012, 41, 7340−7349.

Albumin-mediated Selenium Transfer by a Selenotrisulfide Relay Mechanism
Mamoru Haratake, Masafumi Hongoh, Mihoko Miyauchi, Ritsuko Hirakawa, Masahiro Ono, and Morio Nakayama
HSAC34 − SH

Selenious acid
RSH

C34 − S Se SR
HSA
Red
blood
cell

C34 − SHHSA

Se
Hepatocyte

Inorg. Chem. 2009, 48, 7805-7811

Thiol-dependent Membrane Transport of Selenium through an Integral Protein of Red Blood
Cell Membrane
Mamoru Haratake, Masafumi Hongoh, Masahiro Ono, and Morio Nakayama

Dalton. Trans., 2012, 41, 7340-7349

A thiol-mediated active membrane transport of selenium by erythroid anion exchanger
1 protein
Masafumi Hongoh, Mamoru Haratake,* Takeshi Fuchigami and Morio Nakayama

衛生化学研究室の系譜
長崎大学学部

中山守雄

原武 衛

渕上剛志

吉田さくら

京大大学院博士後期課程修了平成13（2001)年
平成14(2002)年

小野正博

助教着任
渡米(1年半）医歯薬学総合研究科設置
大改修

平成16（2004)年

平成18(2006)年

平成20（2008)年

国立大学法人化薬学６年生課程の導入

下村先生ノーベル化学賞

平成22(2010)年

学長補佐
九大大学院博士後期課程修了浜松医科大学助
手

副学長
理事（評価・人事）京都大学転出

入試委員長

長大大学院
客員準教授

京都大学準教授
助教着任
客員研究員（スウェーデン・2ヶ月）

平成24(2012)年
薬学部長
平成26(2014)年

崇城大学転出崇城大学教授医療薬学系研究室が坂本地区へ移転

准教授

長大大学院
客員教授

平成28(2016）年
薬学部125周年
平成30(2018)年

長大大学院博士後期課程修了厚労省・食品衛生監視員

定年退職

京都大学教授渡米（1年間）助教着任

Hank Labo, フィラデルフィア

74

エピソード75

老人斑アミロイドのインビボイメージング
Radioisotpe

PET

SPECT

APP

Secretase βα γSoluble Aβ oligomer
Aβ

Insoluble
Aβ plaques②① High brain uptake② High binding affinity
for Ab plaquesin the brain③ Fast brain washout

①

③

Blood
In vivo imaging probeAβイメージング用分子プローブ開発の経緯＊アミロイドAmyloid（デンプンの主成分のアミロースAmylose +
NH2

H2N
N

+
N

N

N

N

N

モメンの染色

アゾ染料

N

紙の着色

N
N

Chrysamine G(Klung et al., 1997)

HOOC

チアゾール染料

N

N

N

OH

S

I

BSB
(Kung et al., 2000)

HOOC

OH

N

COOH

HO

F

O

O

NH

NH

6-OH-BTA-1 (PIB)(Klunk et al., 2003)

N

IMPY(Kung et al., 2006)

S

HO

O
N

AV-45 (Amyvid)(Kung et al., 2007)

Benzofuran(Ono et al., 2002)

O

I

N

SB-13
(Ono et al., 2003)

TZDM(Kung et al., 2001)

COOH

Br

HO

チオフラビンTS

SO3-

コンゴーレッド

-O S
3

HO

ギリシャ語で類似体を意味する接尾語 ‒oid）

N

NH
I

N

フラボン骨格を有する脳内アミロイド
イメージングのための新規分子プローブの開発
OH
HO
HO

OH

O

OH
HO

O

OH
OH

O

Morin

OH

OH

HO

HO

O

OH
OH

OH

OH
O
OH

OH

O

OH

Myricetin

OH

O

Quercetin

O

Kaempferol

フラボノイド化合物にアミロイドbペプチドの凝集・繊維化抑制作用（J. Neurochem., 2003, 87, 172-181)

アミロイドイメージングプローブとして機能する新たな分子骨格の設計、合成

フラボン 誘導体
O
X
O

R

X （ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ）：
１２３Ｉ （ＳＰＥＣＴ 対応）
R: -N(CH3)2, -NHCH3,-OCH3, -OH

J. Med. Chem, 48, 7253-7260 (2005)

Fluorescent Staining of FL
on Human Alzheimerʼs Brain Sections

老人斑
SenileplaqueCerebrovascular amyloids*Postmortem brain tissues from AD cases (74-, and 79 years old) were confirmed by conventional
neuropathology, including amyloid staining.

H. Mori; Department of Neuroscience, Osaka City University Medical School2005 ＳＮＭ ＨＩＧＨＬＩＧＨＴＳ ＬＥＣＴＵＲＥ

Chalcon Derivatives (Flavonoids)
R
I

O

Chalcons
BBRC, 361, 116-121 (2007)

H3CO

OCH3

HO

OH
O

O

Curcumingives the golden-yellow color and unique flavor to curryBrain uptake and clearance of CL-1 and CL-2 comparedwith FL and IMPY
Compd

2

30

Ratio of 30/2 minmouse brain
Uptake (%)

2.9

2.04 ± 0.36

0.49 ± 0.08

24.0

4.6

2.46 ± 0.31

0.31 ± 0.04

12.6

13.2

3.22 ± 0.15

1.89 ± 0.21

58.7

5.0

5.18 ± 0.25

0.46 ± 0.05

8.9

Ki (nM)

CL-1

Time after Injection (min)

N

125I

I

O

CL-2
125I I

N

S
O

FV-1

N

N

O

O

125I

I

I

O

O
N
125I

I

N

N

IMPY (IMPY is the only SPECT probe applied to clinical Use.

*J Nucl Med, 47, 748, 2006.)

Aurones as a new core structure
Flavone (FL)R

Chalcone (CL)
O

O

*I
O

J Med Chem, 48, 7253 (2005)*I

R

Bioorg Med Chem, 15, 6802 (2007)

R
Aurone (AR)Flavonoids

O*I
O
BBRC, 36, 116 (2007), Bioconjugate Chem.
20, 95 (2009)&[125I] 1 (R = NH2)

㻘[125I] 5 (R = OH)%[125I] 2 (R = NHCH3)

㻗

[125I] 6 (R = OCH2CH2OH)$[125I] 3 (R = N(CH3)2)#[125I] 4 (R = OCH3)%ID/g Brain%ID/g Brain

Brain uptake and clearance of aurone derivatives
in normal mice

㻖
㻕

"

㻔

!

㻓
!

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#!

$!

%!

&!

Time after injection (min)'!

[125I] 7 (R = (OCH2CH2)2OH)[125I] 8 (R = (OCH2CH2)3OH)

㻓

㻔㻓

㻕㻓

㻖㻓

㻗㻓

㻘㻓

Time after injection (min)

㻙㻓

Compd

Ki (nM)

Ratio of 30/2 minmouse brain
Uptake (%)

Compd

Ki (nM)

Ratio of 30/2 minmouse brain
Uptake (%)[125I]1

2.69 ± 0.16

10.72

[125I]５

1.28 ± 0.29

12.05

[125I]2

1.24 ± 0.11

10.09

[125I]６

1.05 ± 0.06

5.32

[125I]3

6.82 ± 0.48

13.76

[125I]７

3.36 ± 0.29

[125I]4

2.89 ± 0.42

6.51

[125I]８2.56 ± 0.31

10.29
8.12

In vitro autoradiography of [125I] 6
using human AD brain sectionO

A : AutoradiogramO

B : Immunostaining

125

OH

Compd 6

C : ImmunostainingIO

anti-Ab42 antibody
positive regionanti-Ab42 antibody
negative regionAβ Imaging（[18F]AV-45 (florbetapir, amyvid))

NormalMCI
Alzheimer’s
diseaseHank F. Kung;
ACS Med. Chem. Lett.
2012, 3, 265-267.

Press Announcements > FDA approves imaging drug Amyvid

11/15/13 11:07 PM

Home News & Events Newsroom Press Announcements

News & Events

FDA PRESS RELEASEFor Immediate Release: April 10, 2012
Media Inquiries: Shelly Burgess, 301-796-4651, shelly.burgess@fda.hhs.gov
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
FDA approves imaging drug Amyvid
Estimates brain amyloid plaque content in patients with cognitive decline
The U.S. Food and Drug Administration today approved Amyvid (Florbetapir F 18 Injection) a drug for Positron
Emission Tomography (PET) imaging of the brain in adults who are being evaluated for Alzheimer's Disease(AD) and other causes of cognitive decline. Cognitive decline refers to a condition where the ability to think
and form clear, rational thoughts and decisions has decreased. It can cause an individual to lose touch withreality, oneself, other people, and external events and surroundings.
Amyvid is used to produce PET scans that estimate the brain β-amyloid neuritic plaque density in patientswith cognitive impairment. β-amyloid protein is a type of protein that forms in patients with AD and someother cognitive disorders. Neuritic plaques, also called amyloid plaques, are abnormal clumps of brain cells
mixed with β-amyloid protein. A negative Amyvid scan indicates few to no neuritic plaques and reduces thelikelihood that any cognitive impairment is due to AD. A positive scan indicates moderate to frequent
plaques. This amount of β-amyloid plaque can be found in patients with AD, in patients with other types ofcognitive impairment, and in older people with normal cognition.
“Many Americans undergo evaluations to try to determine the cause for a decline in cognitive functioning,”says Janet Woodcock, M.D., director of FDA’s Center for Drug Evaluation and Research. “Until now, the brain
content of β-amyloid neuritic plaques could only be determined with a brain biopsy or examination of thebrain at autopsy. This imaging agent is one tool to help physicians in the assessment of their patients byserving as an adjunct to other diagnostic evaluations.”
Following intravenous injection, Amyvid (a radioactive drug) binds to brain β-amyloid. A radioactive signal isdetected with a PET scanner to produce images of the plaque in the brain. A positive Amyvid scan indicatesmoderate to frequent plaques. However, a positive Amyvid scan does not establish a diagnosis of AD
because, although patients with AD always have an increased brain content of plaque, the test also may bepositive in patients with other types of neurologic conditions, as well as in older people with normal cognition.
Amyvid is not a test for predicting the development of AD-associated dementia and is not for monitoring
patient responses to AD therapy. Amyvid does not replace other diagnostic tests used in the evaluation of
cognitive impairment. This is a new type of nuclear medicine test and images should be interpreted only byhealthcare professionals who successfully complete a special training program developed by the
manufacturer. The Amyvid label includes information on interpretation of Amyvid PET images.
Common adverse reactions include headache, musculoskeletal pain, fatigue, and nausea. Safety risks include
radiation risk and risks associated with image misinterpretation.
Amyvid is manufactured for Avid Radiopharmaceuticals in Philadelphia.
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Page Last Updated: 04/11/2012
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10903 New Hampshire Avenue
Silver Spring, MD 20993
Ph. 1-888-INFO-FDA (1-888-463-6332)
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2012.05.23

小野先生大学院講義(2015.12.1)pptファイルより同門会

2004.07.

祖母井

2005.03.

2007.03.

脳内アミロイドに起因する神経変性疾患
異常蓄積蛋白質

疾患の種類

Aβ
タウ

アルツハイマー病
アルツハイマー病

α-シヌクレイン

パーキンソン病沈着部位
老人班、脳血管アミロイド
神経原繊維変化Lewy小体（神経細胞内）

Lewy小体型痴呆症
ポリグルタミン

プリオン

ハンチントン病
球脊髄性筋萎縮症

神経細胞核内封入体
等

ヒト伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）

シナプス、神経細胞

クロイツフェルト-ヤコブ病
狂牛病
等
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, 101, 8342

PrPSc

conversion
aggregation
accumulation
PrPC

J. Biol．Chem，278，
35592－35596 （2003）．

Biochemistry., 2001, 40, 3759

プリオン感染イメージング

BSEプリオン感染モデルマウス脳切片の染色
CL-1

FL-1

Kd=201 nM

Kd=224 nM

SC-1

AR-1

Kd=118 nM

Kd=24.5 nM

Fluorescence staining of flavonoid derivatives

Immunostaining (SAF32 anti-PrP antibody)◆ mouse-adapted bovine spongiform encephalopathy（mBSE）-infected mice
1. Preparation of mBSE-infected mouse
The right brain hemispheres of male ddYmice (4W) were intracerebrally infected with 20 µ L of mBSE.
2. Preparation of brain slices

Recombinant mouse prion protein (rMoPrP) aggregates（kD）
37

1. Preparation of rMoPrP{full-length(domain; 23-231)}25
20

2. Aggregation of rMoPrP
rMoPrP was incubated at 40 ◦C for 72h withcycles of 30s shake and 30s rest.
Atarashi R, Satoh K, Sano K, Fuse T, et al.,Ultrasensitive human prion detection in
cerebrospinal fluid by real-time quakinginduced conversion. Nat Med. 17(2):175-178,
2011

Fluorescence
Fluorescence intensity
intensity(Ex 445nm
Em 482nm)of thioflavin
T

Atarashi, R. et al., Nat Methods 4, 645–
650 (2007）.

600

Fluorescence of ThT

500
400
300
200
100
0

control
native aggregates(0 nM) (650 nM) (650 nM)
Concentration of rMoPrPBrain Uptake and Clearance of SC Derivatives
Compd

Time after Injection (min)b

Ki (nM)a
2

30

180

Ratio of 180/2 minmouse brain
Uptake (%)[125I]SC-1
9.2

1.20 ± 0.23 1.13 ± 0.21

0.38 ± 0.11

31.7

17.0

2.43 ± 0.64 2.44 ± 1.12

0.69 ± 0.11

28.3

26.6

2.49 ± 0.39 1.39 ± 0.16

0.20 ± 0.12

8.0

20.8

2.25 ± 0.38 1.00 ± 0.12

0.12 ± 0.02

5.3

[125I]SC-2[125I]SC-3[125I]SC-4

a Inhibition constant (K ) values of SC derivatives were determined using [125I]SC-N(CH ) as the ligand in rMoPrPi
3 2aggregates. Each value (mean ± SEM) was determined by three to six independent experiments.
b Biodistribution of radioactivity after injection in normal mice . Data are expressed as mean ± SD (n= 5-6).

Small-animal SPECT studies with [123I]SC-4
in mBSE-infected mice

長崎大学感染分子イメージングセンター
PET/SPECT/CT room (BSL3)

小動物用PET/SPECT/CT装置
GAMMA MEDICA社制FX3000

長崎大学アイソトープセンターは、BSL3内に、小動物用`ET/SPECT/CT装置を設置している日本では、唯一の施設で、平成24(2012)年より稼働している。

Small animal room

SPECT / CT imaging of mBSE infected mousewith [123I]SC-OMe
15-48
min
50-83images
min
SPECT/CTmBSE-infected
PBS-injectedB50-83 min

15-48 minD

PrPSc negative
regionImmunostaining of PrPSc in the brain slices fromafter
C SPECT/CT imaging E

Whole brainF

PrPSc positive region which
was the mBSE inoculated region

G

Fuchigami T, Yamashita Y,
Kawasaki M, Ogawa A,
Haratake M, Atarashi R,
Sano K, Nakagaki
T,H
Ubagai K, Ono M,
Yoshida S, Nishida N,
Nakayama M:
Characterisation ofradioiodinated flavonoid
derivatives for SPECT
imaging of cerebral prion
deposits.
Scientific Reports 5: 18440,
2015

I地域薬剤師卒後教育研修センター講演会 および 名誉校友記授与式
ー平成19 (2007)年10月20日ー「どんな難しいことでも，努力すれば何とかなる。
絶対に諦めないで，最後まで頑張ろう。」

下村

脩

先生

ノーベル化学賞受賞以後のスナップ

下村脩名誉博士顕彰記念館オープニング

下村脩博士ノーベル化学賞顕彰記念創薬研究
教育センターキックオフシンポジウム

平成23年生物発光化学発光研究会懇親会

長薬創立125周年記念パーテイー

科学技術振興機構(JST) 産学イメベーション加速事業
先端測定分析技術・機器開発（要素技術プログラム）

臨床用PETのための68Ga標識薬剤製造システム(2009~2012)
PETおよびSPECT用薬剤製造の現状

 #'病院

サイクロトロン 併設施設
SPECT

Mo-99mTc #'+-$
99mMo-99m99
Tcジェネレータ

HO
O

18F

OH

OH
HO
18F

サイクロトロン

自動合成装置PET

18F-FDG

デリバリ 施設

サイクロトロンセンター

病院

搬送

PET

HO

18F

O
OH

OH

HO
18F

サイクロトロン研
究
目
的

無菌自動合成室

18F-FDG

核医学検査における世界的薬剤の使用状況（検査件数による比較）
PET
薬剤

99mTc標識薬剤（SPECT薬剤）

PETの利用効率の拡大とPET検査の 利便性を拡大する上から、安価で手軽な68Ga標識薬剤製造システムの開発が期待されている。

甲状腺機能診断
局所脳血流量診断薬
局所心筋血流量診断薬
副交感神経機能診断薬
骨シンチ用薬剤etc.

(* ,"過テクネチウム酸
99mTcO(99m
TcO44--)注射薬, (+7 

99mT&!'%)

キットにより医療現場で製造可能な多様な注射薬◎

現在世界的に流通しているSPECT用99Mo-99mTcジェネレータに匹敵する特性を持つPET用ジェネレー
タとしての68Ge-68Gaジェネレータの開発◎ 医療現場で簡便でかつ多様の薬剤の製造に対応するた
めに、キット化をめざす68Ga標識薬剤製造技術の確立する◎

次世代PET核種としての68Gaの利用展開を行うための新規68Ga標識PET薬剤の開発をめざす。

99m

Sepha-MG の合成

Evaluation of 68Ga elution rate ofSepha-MGs by Column methods

Elution of 68Ga (%)

CRB-02

100
80

Sepha(10)-MG
Leakage of 68Ge--- < 0.01%

Sepha(25)-MG

Sepha(15)-MG

100
80

100
Leakage of 68Ge--- < 0.01%

80

60

60

60

40

40

40

20

20

20

0

0

0

1

2

3

4

5

1

Elution volume (mL)

2

3

4

5

Leakage of 68Ge--- < 0.05%

1 2 3 4 5Radioactivity : 3.7 MBq , Flow rate : 0.5 mL/min , Eluent : 0.1 M tri-sodium citrate

These Sepha-MGs have high 68Ga elution rate.
In particular, Sepha(15)-MG had low 68Ge leakage

PET 薬剤製造用デスクトップジェネレータシステム(A-STEP フィージビリテイースタデイー（FS）・ステージ シーズ顕在化タイプ）

2014.０２．０１.〜 2015.03.31.
Figure 6. Prototype of clinical 68Ge/68Ga generator Outlet(68Gacitrate)

100

Elution of 68Ga (%)Inlet
(Trisodium
citrate)

80

Desired activity for clinical use : 185 MBq
Collected activity (vial No.1) : 262 MBq
Leakage of 68Ge : <0.02%

60
40
20
0
1
2
3
Elution vial numberRadioactivity: 337 MBq

Flow rate : 1 mL/min ,Fraction volume : 4.1 mLThis is an open access article published under an ACS AuthorChoice License, which permits
copying and redistribution of the article or any adaptations for non-commercial purposes.

Articlehttp://pubs.acs.org/journal/acsodf

Development of a 68 Ge/68 Ga Generator System Using Polysaccharide
Polymers and Its Application in PET Imaging of Tropical Infectious
Diseases
Takeshi Fuchigami,*,† Hokuto Ono,† Kohta Oyadomari,† Mayumi Iwatake,† Daisuke Hayasaka,‡
Masoud Akbari,∥ Katsuyuki Yui,∥ Kodai Nishi,§ Takashi Kudo,§ Sakura Yoshida,† Mamoru Haratake,⊥and Morio Nakayama*,††ACS Omega

Department of Hygienic Chemistry, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki University, 1-14 Bunkyo-machi, Nagasaki
68Ga-citrate
852-8521, Japan‡
Department of Virology, Institute of Tropical Medicine, Leading Graduate School Program and §Department of Radioisotope
Medicine, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523, Japan∥
Division of Immunology, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Graduate School of Biomedical Sciences,
Nagasaki University, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523, Japan⊥
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Sojo University, 4-22-2 Ikeda, Nishi-ku, Kumamoto 860-0082, Japan

ArticleABSTRACT: Gallium-68 (68Ga) is a positron emitter for clinical positron
18F-FDG
emission tomography (PET) applications that can be produced by a68
Ge/68Ga generator without cyclotron. However, commercially available
68
Ge/68Ga generator systems require multiple steps for the preparation of68
RepresentativeGaPET/CT
images of footpad
radiopharmaceuticals
and are sometimes plagued by metallic impurities
68
Ga eluent.
Wewithdeveloped
a 68Ge/68Ga generator system using
in the miceregions in BALB/c
infectedL.
major in the polysaccharide-based
left hind footpad 6 adsorbents
days after and direct application of the generatoreluted 68Ga-citrate to PET imaging of tropical infectious diseases. Ninfection. PET/CT images were acquired 68
Methylglucamine (MG) as a Ge-adsorbing unit (Sepha-MGs) was
120−180 minintroduced
after intravenousof G-10, G-15, G-25,
to a seriesinjectionof Sephadex
G-50,
G-75.
In(left (middle
Representative
axialcoronal
panels),coronal(middlesagittal
panels) and mockFigure 7. Representative
axial and(left panels),
panels),and sagittal(right panels),
panels) the and
PET/CT
images(rightof SFTSV-infected
68Ga-citrate (4.2 MBq).
68
in thewasadsorbedonto
the batch method, over 97% of the 68Ge
Ga-citrate(A) or 30−90 min
infected
A129solution
mice
3
days
after
infection.
PET/CT
imageswere
acquired120−180minafter
intravenous
injectionofthe PET/CT
images of SFTSV-infected and mockinfected
18
68
F-FDG
(B). The yellow arrows indicate the gastrointestinal tract.
afterInintravenous
injection
Geofwaseﬀectively
the Sepha-MG series within 15 min.
particular,
A129 mice 3 days after infection. PET/CT images were acquired 120−180 min after
adsorbed on the Sepha(15)-MG packed columns and 70−80% of the 68Ga
68 Commerciallyintravenous
injectionAvailable
Table
2. Parametersand Newly
Ge contamination(<0.001%).
TheDevelopedchemical Generatorsform of the generatorwas eluted by 1 mL of 0.1 M trisodium
citratewithlow of
68
68
in
mice
infectedwith
Leishmania and severe
eluted Ga solution was identiﬁed as Ga-citrate. In PET studies, aﬀected regions
required volume of eluent (mL) for2012年度配属生
67Ga

SurvivinPu2018年5月19日子々川

進

卒
卒

進

卒

卒

卒

V.A.

卒

卒

卒

卒

卒

宝島より

お疲れさまでした