臨床トピックス：気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割

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臨床トピックス

気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割
伊 藤

内容紹介

理*器疾患の病態に関与する。気道が狭くなり，喘鳴や呼吸困難を生じる呼吸器疾患の代表に，気平滑筋は全身の内臓に分布し，生体が正常に発管支喘息や COPD があげられる。喘息の特徴的達，成長し，生理機能を保つために重要な役割をな所見のひとつに気道過敏性の亢進があげられ果たしている。一方で血管平滑筋の持続収縮は，る。この気道過敏性の亢進とは，気道の主要な高血圧症，肺動脈性高血圧症などの循環器疾患の細胞構成成分である気道平滑筋が刺激に反応し，原因となる。呼吸器に目を向けると，気道平滑筋収縮しやすい状態になっていることを指す。喘の 収 縮 は， 気 管 支 喘 息 や 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患息の増悪（喘息発作）時においては，気道平滑筋（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）が収縮することで，気管支が狭窄し，気流制限における気流制限と喘鳴の主な原因となる。気道が生じる。気管支平滑筋の収縮は，COPD の病

平滑筋の収縮反応は他の平滑筋と同様，ミオシン態にも部分的に関与している。これらの理由で，軽鎖のリン酸化によって惹起される。このミオシ

気道平滑筋は喘息や COPD における治療標的とン軽鎖のリン酸化につながる経路には，細胞内されてきた。

2+

Ca 濃度上昇に依存するミオシン軽鎖キナーゼ

気管支拡張薬は，近年，有効性が高く使用し活性化の経路，依存しない RhoA/Rho-kinase のやすいものが数多く開発されており，吸入薬や経路が存在し，収縮を制御している。

貼付薬などとして，喘息や COPD，両者の合併（喘本稿では，気道平滑筋収縮により引き起こされ息 COPD オーバーラップ）の治療薬として使用さる，喘息や COPD の病態と気管支拡張薬の意義れている。さらには重症喘息の治療手段として，について解説する。

気道平滑筋の筋量を減少させるための気管支熱

はじめに気道は，呼吸に伴って空気が肺へ出入りする際の通り道であり，その異常はさまざまな呼吸形成術も開発され，臨床応用されている。このように，喘息や COPD の病態と治療における気道平滑筋の重要性は一層注目されつつある。
本稿では，気道平滑筋の収縮と弛緩の機序に焦点を当て，喘息や COPD の病態，気管支拡張薬の意義について概説する。

Key words
喘息，気道平滑筋，気管支拡張薬，慢性閉塞性肺疾患，メカニカルストレス＊Satoru Ito：愛知医科大学医学部内科学講座（呼吸器・アレルギー内科）

Ⅰ．気道平滑筋の役割と喘息病態への関与
気道平滑筋は，気道上皮および上皮下組織の下層に存在しており，気管から細気管支まで幅広く

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令和 3 年 6 月（2021）分布する。この気道平滑筋には，正常な呼吸を維いては，一般に分子量 20 kDa のミオシン軽鎖が持するため，気道内腔径と死腔を適正に保つといリン酸化されることがきわめて重要であり，収縮う生理的な役割がある。また，胎生期における肺力はリン酸化されたミオシンの量に規定される。の分化と成長，発達にも寄与していると考えられミオシン軽鎖がリン酸化されると，ミオシンとアている。気道平滑筋は，胎生期においては律動性クチンの架橋を形成し，筋収縮が生じる。ミオシ

収縮（蠕動運動）をしており，この律動性収縮が生

ン 軽 鎖 は ミ オ シ ン 軽 鎖 キ ナ ーゼ（myosin light-

み出す機械的刺激（メカニカルストレス）が肺の分

chain kinase：MLCK）により直接リン酸化され，1）化や成長を促すと考えられている 。

ミオシン脱リン酸化酵素によって脱リン酸化され一方で気道平滑筋は，さまざまな呼吸器疾患，る。1996 年 に 貝 淵 ら に よ り 発 見 さ れ た Rho-

特に喘息と COPD の病態に深く関わっている。

kinase3）は，RhoA の標的タンパクであり，ミオ喘息は気道の慢性炎症を本態とし，変動性をもっシン脱リン酸化酵素の myosin binding subunit のた気道狭窄を特徴とする疾患であり，多くの患者リン酸化を介して脱リン酸化酵素活性を抑制し，はアレルギー素因を有している。喘息患者では，結果的に収縮を増強する。MLCK と Rho-kinase

何らかのきっかけによる病態の悪化が問題となるの 2 つがミオシンリン酸化，すなわち平滑筋収縮が，軽度のものから死に至るような重篤な場合なにつながる重要な酵素であり，気道平滑筋においど病状はさまざまである。喘息増悪では，気道炎ても同様の知見が得られている 4, 5）。

症に伴って気道平滑筋が収縮しており，収縮の程MLCK は，カルシウムイオン（Ca2+）結合タン度が強ければ，より高度な気流制限につながる。

パクであるカルモジュリン依存性酵素のひとつ

また気道平滑筋が収縮すると，平滑筋層に存在すであるため，細胞内の遊離 Ca2+ 濃度が上昇する

る知覚神経終末が機械的に刺激され，咳嗽が誘発と活性化する。細胞内 Ca2+ 濃度が上昇する機序され得る。これが気管支喘息，特に咳喘息におけには，細胞内の Ca2+ 貯蔵庫（ストア）である筋小る咳反射の発生機序のひとつと考えられる 2）。

胞体からの放出と，細胞外からの Ca2+ 流入があⅡ．気道平滑筋収縮の機序と細胞内カルシウムイオンる（図１）。細胞外からの流入には，さまざまなCa2+ 透過陽イオンチャネル，Na+/Ca2+ 交換輸送体の reverse mode，細胞膜 Ca2+-ATP アーゼが気 道 平 滑 筋 の 収 縮 は， 持 続 性 収 縮（tonic関与している。Ca2+ 流入経路としては，特にイcontraction）と呼ばれるゆっくりとした反応であオンチャネルが重要であり，他の平滑筋同様，気り，血管平滑筋などと同じ特徴をもつ。消化管平道平滑筋細胞には L 型チャネルなどの電位依存滑筋，尿路系平滑筋などでみられる律動性収縮性チャネル，transient receptor potential（TRP）（phasic contraction）とは異なる。喘息患者が増悪

スーパーファミリー，Orai1，機械刺激感受性チャをきたす場合，適切な治療を行っても，気流制限ネルなど，多種多様のイオンチャネルが発現しが改善するまでに数日間以上を要することが少なている 6)〜8）。複数のイオンチャネルを経由したくない。喘息増悪で入院した際，治療により酸素Ca2+ 流入が，気道平滑筋の持続性収縮に関与し化の指標や，ピークフロー値など呼吸機能の指標，ていると考えられている。

喘鳴症状がすみやかに消失するわけではなく，さまざまな Ca2+ 透過性イオンチャネルのうち，徐々に改善し，やがて退院可能な状態になる。こOrai1 を取り上げて説明する。多くの細胞には，れらのことは，喘息増悪時には気道平滑筋が持続Ca2+ ストアである小胞体（筋細胞では筋小胞体）か性収縮を引き起こしており，それが遷延し，治療らの Ca2+ 放出が細胞外からの Ca2+ 流入を促進すに伴って筋が弛緩することを示唆している。

る，ストア作動型 Ca2+ 流入と呼ばれる連関が存

気道平滑筋の収縮機序に関わる細胞内シグナル在する。この連関は，気道平滑筋の収縮反応や細伝達系や分子機構を図１に示す。平滑筋収縮にお胞遊走にも寄与している 8, 9）。免疫不全の遺伝子臨床トピックス：気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割

種々のCa2+透過チャネル（L型, Orai1, TRPなど）

細胞外Gタンパク結合型受容体（Gq, G12/13）

細胞膜

α

ホスホリパーゼC

細胞質

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γβ

RhoA
GTP

IP3

Ca2+Ca2+IP3受容体
カルモジュリン

Rho-kinase
筋小胞体（Ca2+貯蔵庫）

MLCK

ミオシン軽鎖弛緩

ミオシン軽鎖

ミオシン脱リン酸化酵素
ミオシン脱リン酸化酵素+リン酸化

アクチン+リン酸化（非活性化）

収縮活性化抑制

Rho-kinase
図１ 気道平滑筋の収縮機序
電位依存性 L 型チャネル，Orai1，transient receptor potential（TRP）
ファミリーなど，多種の Ca2+ 透過チャネル
2+2+を介した細胞外からの Ca 流入や，細胞内 Ca 貯蔵庫である筋小胞体からのイノシトール 3 リン酸（IP3）受容体を介した細胞質への Ca2+ 放出により，細胞内 Ca2+ 濃度上昇が引き起こされる。Ca2+ はミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を活性化させ，ミオシン軽鎖をリン酸化する。Rho-kinase は GTP と結合した活性化 RhoA により活性化され，ミオシン脱リン酸化酵素を抑制することで，ミオシンリン酸化を維持し，収縮を増強させる。MLCK および Rhokinase の働きでミオシン軽鎖がリン酸化されることによりアクチンとの架橋が形成され，収縮が引き起こされる。
一方，脱リン酸化されることで弛緩につながる。
（文献 4，5 より引用改変）解析研究などから，ストア作動型 Ca2+ 流入の分患との関連は証明されておらず，今後の研究課題子機序ならびに，さまざまな疾患との関連が解明である。

されてきた10）。気道平滑筋細胞が気道収縮物質による刺激を受けると，イノシトール 3 リン酸（IP3）産生を介して，筋小胞体表面にある IP3 受容体から細胞質内への Ca2+ 放出が生じる。その際，
2+筋 小 胞 体 に 存 在 す る Ca の セ ン サ ーstromal
2+interaction molecule 1（STIM1）が，Ca 放 出 に2+伴って生じる貯蔵 Ca の低下を感知する。この
2+STIM1 への刺激が，細胞膜に存在する Ca チャ2+ネルである Orai1 を活性化し，Ca 流入が引き起
8）

こされる 。STIM1/Orai1 と喘息などの呼吸器疾

Ⅲ．気道平滑筋弛緩薬とβ2 刺激薬の薬理作用
気道平滑筋の収縮機序に基づき，気管支拡張薬と喘息治療薬の可能性を考えてみたい。気道平滑筋の収縮を引き起こす物質は，副交感神経作動物
質アセチルコリンやヒスタミン，アラキドン酸代謝産物であるロイコトリエン，プロスタグランジ
ン D2 などの化学メディエーター等，複数存在する。
これら気道収縮物質の多くは，気道平滑筋細胞膜

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令和 3 年 6 月（2021）に存在する Gq，G12/13 など G タンパク結合型受容は抑制される 4, 9）。しかしながら，MLCK 阻害薬体に結合することで，細胞内 Ca2+ 濃度の上昇やを全身投与すると，その作用が全身の平滑筋に及

Rho-kinase の活性化などを介して細胞興奮と収縮んでしまい，血圧低下など重篤な副作用を引き起反応を惹起する

4, 5, 11）

。このため，G タンパク結こすことが見込まれる。Rho-kinase 阻害薬として合型受容体の拮抗薬は，喘息治療薬として期待さは，すでに塩酸ファスジル（商品名：エリル，エれてきた。実際，アセチルコリンによる収縮に対リル S）が開発，上市され，くも膜下出血術後のしてはムスカリン M3 受容体拮抗薬が，ロイコト脳血管攣縮抑制薬として点滴静注で使用されてリエンに対してはロイコトリエン受容体拮抗薬がいる。ファスジルは気道平滑筋弛緩作用を有し喘息治療薬として臨床応用され，気道平滑筋弛緩ているが 12），喘息治療薬として臨床応用される効果も発揮している。には至っていない。

しかしながら一方で，その他ヒスタミン，エン気管支拡張薬としてもっとも効果的であり，広ドセリン等の受容体拮抗薬に関しては，気管支拡く使用されているものは，β2 アドレナリン受容張薬としての効果はない，もしくは限定的であり，体刺激薬（β2 刺激薬）である。その薬理作用と，喘息や COPD の治療薬として有効ではない。そなぜ効果的であるかについて概説する。気道平滑の理由として，喘息や COPD の病態においては，筋の細胞膜には，β2 アドレナリン受容体が広く化学刺激，炎症性メディエーター，酸化ストレス，発現している。β1 アドレナリン受容体刺激は，機械的刺激（メカニカルストレス）などの種々の刺心室筋の興奮収縮連関を引き起こす。気道平滑筋激が，複合的に気道平滑筋収縮に関与しているこの場合，β2 アドレナリン受容体刺激は筋弛緩にとが推定される。理論的には，複数の受容体拮抗つながる 5）。β1 とβ2 のいずれもアドレナリン受薬やシグナル抑制薬を投与することで，有効な気容体は，7 回細胞膜貫通型の Gs タンパク結合型

管支拡張効果が得られるかもしれないが，医療費，受容体である。アドレナリンやβ2 刺激薬が受容臨床治験や薬剤有害事象など問題点や解決すべき体に結合すると，アデニル酸シクラーゼが活性化点を鑑みると，現実的とは言えない。

さ れ， 細 胞 内 の ATP か ら サ イ ク リ ック AMP

気道平滑筋の収縮に重要な役割を果たすシグナ（cAMP）が産生される 13）。細胞内 cAMP 濃度上ルとして，先に細胞内 Ca2+ をあげた。電位依存昇に伴って，プロテインキナーゼ A が活性化さ

2+性 L 型 Ca チャネル阻害薬は，高血圧や不整脈れる。Ca2+ 感受性 K+ チャネル開口による細胞膜治療薬として広く用いられている。気道平滑筋にの過分極，細胞外からの Ca2+ 流入の抑制など，

も L 型チャネルは存在し，ニフェジピンなどの L複数の経路を介してミオシンリン酸化レベルを低2+2+型 Ca チャネル阻害薬は Ca 流入と収縮を部分9）下させる。また，アクチン細胞骨格に直接働く作的に抑制する 。しかしながら，喘息に対しては用 14）や硬さ（stiffness）を減少させる作用 12）もあり，まったくと言ってよいほど効果を発揮しない。ここれらが気道平滑筋収縮の抑制につながり，弛緩れは，喘息における気道平滑筋収縮には，電位依に導く 5）。

存性チャネル以外に，前述の Orai1，TRP ファミ2+リーなど，複数の Ca 流入経路が複雑に関与し7）ているからと考えられる 。現時点では，特定の2+以上より，β2 刺激薬が気管支拡張薬として効果的な理由を，①収縮物質（リガンド）非依存性の収縮抑制効果であること，②ミオシンリン酸化，Ca チャネルを標的とした喘息や COPD の治療アクチン細胞骨格など，収縮タンパク系への抑制薬は開発されていない。

効果を有すること，③吸入薬として直接気道に到気道平滑筋の弛緩は，最終的にはミオシン軽鎖達すること，④副作用が少ないことにまとめるこの脱リン酸化により引き起こされる。そのため，とができる。なお，プロテインキナーゼ A の下流

ミオシン軽鎖のリン酸化に直接関与する MLCKに位置するシグナル伝達経路を含め，β2 刺激薬や Rho-kinase の活性化を抑制すると，平滑筋収縮の弛緩作用に関する詳細な機序は依然不明である。

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Ⅳ．気道炎症とリモデリングにおける気道平滑筋細胞の役割
気道平滑筋細胞は，炎症性メディエーターや細胞外基質成分を産生し，細胞外へ放出する能力を有しており

15, 16）115

脆弱な肺胞壁にかかるメカニカルストレスを軽減できる効果があると考えられる。

おわりに気道平滑筋の収縮，弛緩機序に基づき，喘息と，喘息や COPD の病態におけるCOPD の病態，気管支拡張薬の意義について解説

気道炎症にも関与していることが示唆される。重した。喘息の病態において，気道平滑筋は炎症の症喘息でみられる気道リモデリングの特徴は，気下流に位置するエフェクター細胞として働くのみ道壁の肥厚であり，気道平滑筋の増生と細胞外基ならず，炎症性メディエーターやサイトカインを質の沈着が深く関与している。加えて，喘息増悪産生し放出する能力を有している。また収縮する時においては，気道平滑筋が収縮すると気流制限ことで，気道上皮細胞や線維芽細胞にメカニカルを生じるのみならず，気道壁に対して圧縮刺激なストレスを与え，気道炎症やリモデリングの病態どのメカニカルストレスが加えられる。この収縮にも深く関与している。気道平滑筋細胞と呼吸器に伴うメカニカルストレスが，気道上皮，気道線の構成細胞や炎症性細胞との相互作用など，まだ維芽細胞，気道平滑筋細胞自身に作用し，気道炎まだ解明すべき課題は残されており，今後のさら症やリモデリングなど，喘息の病態悪化に寄与すなる研究が望まれる。

る機序が提唱されている17)〜19）。気管支拡張薬には，気道のメカニカルストレスを軽減し，気道リモデリングを抑制する働きも期待される。

Ⅴ．COPD における気道平滑筋の役割
COPD は，長期の喫煙によって生じる気道の炎症と気流制限，閉塞性換気障害を特徴とする。
COPD 患者に対して気管支拡張薬治療を行うと，症状や呼吸機能が改善する場合が多い。これは，COPD における気流制限には，気道平滑筋収縮が部分的に寄与していることを示している。COPDの維持治療薬として，長時間作用性ムスカリンM3 受容体拮抗薬（LAMA）や長時間作用性β2 刺激薬（LABA），LAMA/LABA 配合薬などの効果的な気管支拡張薬が広く普及している。
COPD の病理学的な特徴として肺気腫があげられるが，肺胞壁が脆弱となってしまった肺気腫を元に戻す治療薬は存在しない。高度に脆弱となった肺気腫の肺胞壁は，呼吸や肺の過膨張に伴う伸展刺激，メカニカルストレスによる破壊を防ぐことができない。このことが，肺気腫が進行性の疾患である理由と考えられる 20）。長時間作用性気管支拡張薬で治療すると，末梢気管支の拡張によって肺の過膨張が軽減することが期待できる。
直接肺気腫を治せずとも，気管支拡張薬治療には，利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Jesudason EC : Airway smooth muscle: an architect ofthe lung? Thorax 2009 ; 64 : 541-545.
2）新実彰男 : 気管支喘息：診断と治療の進歩Ⅳ．喘息の亜型・特殊型・併存症 3. 咳喘息と類似疾患 . 日内会誌
2013 ; 102 : 1419-1425.
3）Matsui T, et al : Rho-associated kinase, a novel serine/threonine kinase, as a putative target for small GTP
binding protein Rho. EMBO J 1996 ; 15 : 2208-2216.
4）Ito S : Role of RhoA/Rho-kinase and calcium sensitivity
in airway smooth muscle functions. ed Wang YX, InCalcium Signaling in Airway Smooth Muscle Cells,Springer, New York 2012 ; p285-307.
5）伊藤理 : 2 章 気管支喘息の危険因子と病態生理 気管支喘息の気道炎症のメカニズム 平滑筋 . 呼吸器疾患
診断治療アプローチ 1「気管支喘息」. 井上博雅編 . 中山書店 , 東京 . 2017 ; p98-103.
6）Ito S, et al : A novel Ca2+ influx pathway activated bymechanical stretch in human airway smooth muscle
cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2008 ; 38 : 407-413.
7）Perez-Zoghbi JF, et al : Ion channel regulation ofintracellular calcium and airway smooth muscle
function. Pulm Pharmacol Ther 2009 ; 22 : 388-397.
8）Suganuma N, et al : STIM1 regulates platelet-derived
growth factor-induced migration and Ca2+ influx inhuman airway smooth muscle cells. PLoS One 2012 ; 7: e45056.

116

現代医学 68 巻 1 号9）Ito S, et al : ML-9, a myosin light chain kinase inhibitor,reduces intracellular Ca2+ concentration in guinea pigtrachealis. Eur J Pharmacol 2004 ; 486 : 325-333.
10）Feske S : CRAC channelopathies. Pflügers Arch - EurJ Physiol 2010 ; 460 : 417-435.
11）Asano S, et al : Cyclic stretch enhances reorientationand differentiation of 3-D culture model of human
airway smooth muscle. Biochem Biophys Rep 2018 ; 16: 32-38.
12）Ito S, et al : Viscoelastic and dynamic nonlinear
properties of airway smooth muscle tissue: roles ofmechanical force and the cytoskeleton. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 2006 ; 290 : L1227- L1237.
13）Billington CK, et al : cAMP regulation of airway
smooth muscle function. Pulm Pharmacol Ther 2013 ;26 : 112-120.
14）Aso H, et al : Differential regulation of airway smoothmuscle cell migration by prostanoid EP receptor
subtypes. Am J Respir Cell Mol Biol 2013 ; 48 : 322-329.
15）Iwata S, et al : Regulation of endothelin-1-induced
interleukin-6 production by Ca2+ influx in human

令和 3 年 6 月（2021）

airway smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 2009 ;605 : 15-22.
16）Takahara N, et al : Real-time imaging of ATP releaseinduced by mechanical stretch in human airway
smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2014 ;51 : 772-782.
17）Grainge CL, et al : Effect of bronchoconstriction on
airway remodeling in asthma. N Engl J Med 2011 ; 364 :2006-2015.
18）Noble PD, et al : Airway smooth muscle in asthma:linking contraction and mechanotransduction to disease
pathogenesis and remodeling. Pulm Pharmacol Ther
2014 ; 29 : 96-107.
19）伊藤理 : 1 章 メカニカルストレスが関わる疾患 . I. 循環系 / 呼吸器疾患のメカノバイオロジー. 5. 気管支喘
息のメカノバイオロジー. 疾患に挑むメカノバイオロ
ジー. 曽我部正博編 . 実験医学 2020 ; 38 : 1113-1119.
20）伊藤理ほか : 細胞力覚：メカノセンシングが生命機能を生み出す：呼吸器のメカノバイオロジー. 細胞工学
2012 ; 31 : 1014-1029.