［ 総説 ］

ミトコンドリアの代謝系から考えるアルコール関連疾患
Alcohol-related diseases considered from mitochondrial metabolic systems
横山裕一＊

慶應保健研究，41（ 1 ），007 - 019，2023

要旨：生体のエタノール代謝のミトコンドリア機能への影響を文献的に総括した。真核生物は細胞の核内に ATP 産生器官のミトコンドリアを有する。ミトコンドリアは，種々のホルモン，酵素，ミトコンドリア周辺の代謝系と共同で，ATP 産生量を調節，過剰時はその保存，不足時はその補充に寄与する。ATP の過不足はATP/AMP 比でモニターされる。即ち，AMP 増加時（ATP減少時）に AMP 活性化蛋白リン酸化酵素（AMPK）が活性化され，解糖系，TCA 回路，中性
脂肪や脂肪酸の分解が，活性化され，ATP が補充され，ATP 保存系の中性脂肪合成が抑制される。
大量の飲酒は AMPK 活性を抑制し，ATP 不足時の代償反応を阻害，ATP 保存系を活性化する。
ATP が極度に減少すると，肝臓はアセチル CoA からケトン体を合成し，エネルギー源として脳などの末梢細胞に供給するが，大量飲酒は NAD/NADH 比を低下させ，ケトン体からのアセチル
CoA 産生が抑制され，ケトン体利用も阻害する。加えて，AMPK の抑制によりグルコーストラ
ンスポータ機能は低下し，グルコース利用も抑制される。その状況で，大酒家はエタノール代謝の結果産生された酢酸からアセチル CoA を形成し ATP を産生する。その際，エタノール摂取が強制的に中断されると，酢酸からの ATP 供給も途絶え，脳内のエネルギーは枯渇，それが大酒家の離脱症状の本態の一部と推察されている。
keywords：AMP- 活性化蛋白リン酸転移酵素，ホルモン感受性脂肪分解酵素，
アセチル CoA 脱炭酸酵素，TCA 回路，酢酸AMP-kinase，Hormone sensitive lipase，acetyl CoA carboxylase，Tricarboxylic acid cycle，acetic acidはじめに

1 ．ミトコンドリアの構造と機能生物の重要なエネルギー源である Adenosine（Mit の構造）

triphosphate（ATP）は，真核生物では，主にMit は内膜，外膜，マトリクスで構成され，ミトコンドリア（Mit）で産生される。本論は，内膜と外膜の間に，膜間腔というスペースがあ

文献的に，Mit の代謝系を概観し，それらの代る 1 ）。

謝系に対するエタノールの影響を考察し，アル

外膜には porin 2 ） という蛋白が存在し，分子

コール関連疾患の Mit 疾患の一面を概説する。

量 10 kD 以下の分子の自由通過を許している。
しかし，高分子量の分子は特異チャンネルが存在する場合のみ通過できる。内膜の自由通過は，

慶應義塾大学保健管理センター（著者連絡先）横山 裕一 〒 252 - 0882＊

神奈川県藤沢市遠藤 5332―

7―

ミトコンドリアの代謝系から考えるアルコール関連疾患

さらに小さい分子量の分子に限定され，それ以

ム c が Mit 障害で，細胞質に漏れ出すとアポトー

外の分子の通過はやはり特異チャンネル依存性

シスが惹起される 4 ）。

である 1 ）。マトリクスと称される内膜の内側には，内膜が陥入し，衝立状になり，それによっ

2 ．TCA 回路と電子伝達系て区切られた夫々の空間をクリステと称する。

（解糖系とピルビン酸）

この内膜の陥入構造により内膜面積が拡大，内各細胞に取り込まれたグルコース（GLU）は膜に存在する ATP 産生系（電子伝達系）を増

9 段階の化学反応（解糖系）を経てピルビン酸

やし，ATP 産生量増大に寄与している 。

に変換される。ピルビン酸は，ピルビン酸共輸

1）

マ ト リ ク ス に は， nicotinamide adenine

送体により，Mit へ入り，マトリックス内で，

d i n u c l e o t i d e （ N A D）や f l a v i n a d e n i n e

その一部はピルビン酸脱水素酵素（PDH）の働

dinucleotide（FAD）を夫々の還元型（NADH，きで，アセチル CoA に変換される。PDH は反FADH 2 ）に変え，電子伝達系に渡すトリカル

応時に補酵素として NAD 1 分子を用い，反応

ボン酸（tricarboxylic acid；TCA）回路というの結果，NADH 1 分子が形成される（「NAD 要

酵素群 ，脂肪酸β酸化系，Mit 特有の DNA求性」）。同酵素が機能するためには，ビタミン（mtDNA）を発現させ，蛋白質を形成するた（Vit）B1 誘導体チアミンピロリン酸も必要であめの転写因子，翻訳因子，リボゾームなどが存る。残りのピルビン酸は，ピルビン酸脱炭酸酵

在する 。

素（PCX）の働きで，オキザロ酢酸に変換され（Mit の機能）る。この 2 つの代謝産物（アセチル CoA とオキ

3）1）サロ酢酸）がクエン酸合成酵素（CAS）の働き

ATP の産生，供給が Mit の重要な機能である。他に，Mit はステロイド代謝，ヘム合成，

で結合しクエン酸になる 5 ）。

カルシウムや鉄の濃度調整，アポトーシス発動（TCA 回路：表 1 ）にも関与している。Mit 電子伝達系のチトクロー

表1

Mit マトリクスにあるTCA 回路 3 ）はクエン酸

TCA 回路を構成する化学反応

化学反応

責任酵素

付加分子

形成分子

①クエン酸

→ アコニット酸

アコニット酸ヒドラターゼ②アコニット酸→ イソクエン酸

アコニット酸ヒドラターゼ③イソクエン酸→ オキサロコハク酸

イソクエン酸脱水素酵素（NAD）

NAD

NADH

④オキサロコハク酸 → αケトグルタル酸

イソクエン酸脱水素酵素（NADP）

NADP

NADPH
CO 2

⑤αケトグルタル酸 → スクシニル CoA

オキソグルタル酸脱水素酵素

NAD

NADH
CO 2

⑥スクシニル CoA→ コハク酸

スクシニル CoA 合成酵素

GDP（ADP） GTP（ATP）
CoA

⑦コハク酸

→ フマル酸

コハク酸脱水素酵素⑧フマル酸→ リンゴ酸

フマラーゼ

ユビキノン

ユビキノール⑨リンゴ酸→ オキサロ酢酸

リンゴ酸脱水素酵素

NAD

NADH

⑩オキサロ酢酸→ クエン酸

クエン酸合成酵素

アセチルCoACoANAD ；nicotinamide adenine dinucleotide
NADH ；還元型 NADNADP ；nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NADPH；還元型 NADP

GDP；guanosine diphosphate
GTP；guanosine triphosphate
ADP；adenosine diphosphate
ATP；adenosine triphosphate―8―

CO 2 ；二酸化炭素
CoA；coenzyme A

慶應保健研究（第 41 巻第 1 号，2023 ）（TCA の一種）が， 9 段階の反応を経て，オキ

マトリクスで形成された（通常はTCA 回路由

サロ酢酸となり，オキサロ酢酸がアセチル CoA来の）NADH を用い，複合体 I でユビキノールと結合し，再度クエン酸に戻る系である。本系が形成され，それを端緒に，複合体 III，IV では「クエン酸回路」やその提唱者の名前からシトクローム c Fe 2 +，シトクローム c Fe 3 + が「Krebs 回路」という別称もある。

形成される。夫々の反応で H＋が形成されるが，TCA 回路の計10 段階の反応を表 1 まとめた。

H＋ は膜間腔に汲み出され，膜間腔とマトリク

表中の ① と ②，③ と ④ を，夫々を纏めて一スの間で H＋濃度差（プロトン勾配）が生じる。

段階と見做し， 8 段階の反応と定義する場合もすると，ATP 合成酵素（ATPS）は，その勾配ある。③ ⑤ ⑨ の反応は，夫々，「NAD 要求性」

を用い，H＋を膜間腔からマトリックスへ戻し，で，クエン酸 1 分子が TCA 回路を一周するとその際に発生するエネルギーを使い，ADP をリ

NADH 3 分子が形成される。

ン酸化し，ATP を産生する 8 ）。ATPS を電子伝

また，⑦ の反応は，後述の電子伝達系の一部

達系の複合体 V と呼称することもある（図 1 ）。

でもある。

TCA 回路のコハク酸脱水素酵素（表 1 の ⑤）⑤ の反応は Vit B1 誘導体チアミンピロリン

はマトリックス内でコハク酸をフマル酸に変換酸を要求する。

するが，この系が電子伝達系構成酵素（複合⑥ の反応では guanosine diphosphate（GDP）

体 II ）であることを上述した。この反応ではから guanosine triphosphate（GTP）が産生さ

FAD 1 分子から FADH 2 1 分子が形成され，それる。GTP は，情報伝達因子や遺伝子翻訳の緒の際電子が引き抜かれ，ユビキノンに付加され，因子として働き，微小管の形成にも寄与する。

ユビキノールを形成する。ユビキノールは複合

尚，この反応で，adenosine diphosphate（ADP）

体Ⅰで産生されたものと同様に複合体III に渡さから ATP が産生される場合もある 。

れ，複合体 IV の反応へと続き，H＋の膜間腔へ（電子伝達系）の汲み出しが起こる。尚，複合体 II の反応自体

6）電子伝達系はMit の内膜に存在する酵素群で，には H＋の汲み出しは伴わない（図 1 ）。

複合体 I ～ IV で構成される（表 2 ）7 ）。

表2
名称

電子伝達系を構成する化学反応

責任酵素

化学反応

複合体 I

NADH・ユビキノン還元酵素

NADH ＋ ユビキノン ＋ 5 H→ NAD ＋ ユビキノール * ＋ 4 H（放出）複合体 II

コハク酸脱水素酵素 **コハク酸 ＋ ユビキノン→ フマル酸 ＋ ユビキノール *複合体 III

ユビキノール - シトクロム c 還元酵素

ユビキノール ＋ 2 シトクロム c（Fe 3 +）＋ 2 H*** ＋ 4 H（放出）→ ユビキノン ＋ 2 シトクロム c（Fe 2 +）複合体 IV

シトクロム c 酸化酵素

O 2 ＋ 4 シトクロム c（Fe 2 +）＋ 8 H→ 2 H 2 O ＋ 4 シトクロム c（Fe 3 +）*** ＋ 4 H（放出）（複合体 V）****

ATP 合成酵素

ADP → ATPADP ；adenosine diphosphate* ；複合体 III へ渡される

ATP ；adenosine triphosphate** ；TCA 回路と兼任

NAD ；nicotinamide adenine dinucleotide*** ；複合体 IV へ渡される

NADH；還元型 NAD****；非正式な名称―

9―ミトコンドリアの代謝系から考えるアルコール関連疾患

外膜

膜間腔

H+
ECI

H+
ECIII

U→UQ

C3→C2

H+
H+
ECIV
UQ←U

ECII C3→C2

コハク酸→フマル酸

H + NAD H +
NADH
マトリクス
内膜

H+

オキサロ酢酸
クエン酸

ATP合成酵素

TCA回路

ADP → ATP

アセチルCoA

ピ
ル
ビ
ン
酸

ピ
ル
ビ
ン
酸

ECI ～ IV；電子伝達系複合体 I ～ IV							 U ；ユビキノン						 ATP；adenosine diphosphateNAD；nicotinamide adenine dinucleotide			 UQ；ユビキノール					 ADP；adenosine triphosphate
NADH ；還元型 NAD													 C 3 ；cytochrome C 3 価			 C 2 ；cytochrome C 2 価

図1

ミトコンドリアの TCA 回路と電子伝達系

3 ．エネルギー環境の変化と TCA 回路おスリン酸（フルクトース 1，6BP）はアルドラー

よびその周辺系の代謝変化（図 2 ）ゼの作用で，グリセルアルデヒド 3 リン酸（GA3P）

生体では，ATP が過剰な場合，それを適切とジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）に分な分子に保存するが，不足すると，保存先の分かれる（「F1，6BP 分岐」）。前者は，「NAD 要求子を分解し，ATP を供給し，生命の維持を図性」の GA3P 脱水素酵素（GA3PDH）によりる。TCA 回路とその周辺系はその調節を行う。

1，3 ビスホスホグリセリン（1，3BPG）になり，（糖貯蔵と糖新生）

同分子は続く 4 段階の反応を経て，ピルビン酸

ATP 産生の中心的役割を果たしているのは，になる解糖系の本流である。後者は解糖系の傍

細胞内の糖代謝 / TCA 回路 / 電子伝達系の一連流であるが，「NADH 要求性」のグリセロール-の反応である。生体はGLU が不足した場合，貯3 -リン酸（G3P）脱水素酵素（G3PDH）の作

蔵庫から糖を取り出すか，別の分子から糖を合用で G3P になり，さらにグリセリンとなる 10 ）。

成することで対応する。

グリセリンの一部は中性脂肪に変換されるが，肝臓と骨格筋は GLU を重合し，グリコーゲン

緊急時にはグリセリンや中性脂肪を起点にこのとして貯蔵できる。グリコーゲンは，解糖生成系が逆流し，GLU が供給される。後述の脂系の最初の代謝産物 GLU 6リン酸（グルコース

肪酸から形成される中性脂肪もグリセリンに転6 P）が，糖代謝の傍流に入り，GLU 1 リン酸，

換可能で，低血糖時の GLU の産生に寄与する

UDP-GLU を介して産生される。 低血糖時に，（図 2 ）。

9）

その産生系の逆反応で GLU が供給される。 グ

もう一つの糖新生系は，Mit クリステ内に存

リコーゲン産生は糖摂取時の過剰血糖緩和の役

在する TCA 回路のクエン酸を基点とした 8 番割も果たすので，同系を有する骨格筋が多いこ目の代謝産物リンゴ酸が，Mit 内膜にあるリンとは食後高血糖防止に有利である（図 2 ）。

ゴ酸 ─αケトグルタル酸シャトルで膜間腔に放解糖系 3 番目の代謝産物フルクトース 1，6 ビ―

出され，オキサロ酢酸に変化し，Mit の外膜を10 ―

慶應保健研究（第 41 巻第 1 号，2023 ）グリコーゲン

ホスホエノール
ピルビン酸

グルコース
グルコース 6 P
フルクトース 6 P

ジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）

図2

DH

NAD
グリセリン
アルデヒド 3 P
（GA3P）G3PDH

NADH NAD

βヒドロキシ酪酸

ミトコンドリア

アセト酢酸

βヒドロキシ酪酸（HB）
NAD
HBDH
NADH
アセト酢酸 β酸化

CPT

脂肪酸
アシルCoA

クエン酸

アセチルCoA
TCA顔路

アセチル
CoA

TCA回路

マロニル
CoA

NADH NAD

脂肪酸

酢酸
AcH
ALDH

グリセロール3リン酸（G3P）

アセトン
（呼気へ）

ADH

エタノール

アセト酢酸

アセト酢酸
アセト
ミトコンド
アセチル CoAリア

ミトコンドリア

グリセリン

AcH

NAD
NADH

アセチル CoA

中性脂肪

NADH NAD

βヒドロキシ
酪酸
HBDH

血管

フルクトース1, 6 ビスP

1,3ビスホスホ
グリセリン酸
NADH
GA3P

ピルビン酸
オキサロ酢酸

GULT4

エタノール

末梢組織

TCA 回路とグリコーゲン，グリセリン，中性脂肪，ケトン体

自由通過し，解糖系 8 番目の代謝産物ホスホエ3 分子がグリセロール基に捕獲されたものが中ノールピルビン酸に変わり，解糖系に入り，解性脂肪である 12 ）（図 2 ）。

糖系を逆流し GLU を産生するものである（図中性脂肪は，エネルギー源として細胞内に蓄2 ） 。ATP 不足の状態で，かつ，解糖系由来積される。細胞内の ATP が不足した場合，中のピルビン酸供給は期待できない場合，この糖性脂肪は， 上述のように， グリセリンに変化

新生系が発動する。即ち，後述する脂肪酸からし，GLU 供給源になることで ATP 補充に寄与形成されるアセチルCoA や蛋白質由来のアミノ

するが，中性脂肪がホルモン感受性脂肪分解酵酸から形成される TCA 回路の中間産物を起点

素（HSL）等の脂質分解酵素によって脂肪酸にに TCA 回路を作動させることで，GLU を供給

分解されることで ATP 補充に寄与する経路もする。

ある。その脂肪酸は細胞質で，acylCoA 合成（TCA 回路と脂肪酸，中性脂肪）酵素の働きで CoA と結合し，脂肪酸 acylCoA

11 ）

ATP が余剰の場合，Mit のクエン酸は TCA（FAACo）となる。中鎖または短鎖脂肪酸から輸送系で細胞質へ汲み出され，ATP-クエン酸

できた FAACo は，Mit の外膜，内膜を自由通リアーゼの作用で ATP と CoA が付加され，そ過し，そのままマトリクスに入りβ酸化を受の後，開裂し，アセチルCoA とオキサロ酢酸にけ，アセチルCoA に変換される。一方，長鎖脂なる。その後，アセチルCoA 脱炭酸酵素（ACC）

肪酸を含むFFACo は，Mit の外膜は通過できるの作用で，アセチルCoA に CO 2 由来のカルボキが，内膜は通過でない。よって，まず，Mit のシル基が付加され，マロニルCoA が産生される。

膜間腔に入り，外膜の膜間腔側に表出するカル

更に，脂肪酸合成酵素複合体の作用で，マロニニチンパルミトイル転移酵素- 1（CPT-1）のル CoA へ CO 2 由来のカルボキシル基が付加さ働きでカルニチンと結合し，脂肪酸アシルカル

れ，炭素数が増え，パルミチン酸（C 16 脂肪酸）

ニチン（FAAC）となる。FACC は Mit 内膜にとなる。そのパルミチン酸を含む種々の脂肪酸表出する FACC 交換体を介し， マトリクスに

―

11 ―

ミトコンドリアの代謝系から考えるアルコール関連疾患

入り 13 ），内膜のマトリクス側にある CPT-II の生），どちらにもなりうるもの（両原生と仮に働きで，FAACo に戻り，β酸化に供され，アセ

命名する）に分類される。ケト原生アミノ酸はチルCoA となりTCA 回路を起動させる（図 2 ）。

ロイシンとリジン，両原生アミノ酸はチロシン，（TCA 回路とケトン体）

イソロイシン，トリプトファン，フェニルアラ

極めて ATP 量が不十分な場合の代替のエネ

ニン，残りが糖原生アミノ酸である 14 ）。このア

ルギー源は，主に，肝臓でアセチル CoA から合ミノ酸の主な供給源は骨格筋であるが，エネル成されるケトン体で，それをエネルギー源としギーの維持に骨格筋分解が必要になる状況は，て用いることができる筋肉，腎，脳などの細胞異常な状態で，重症糖尿病での骨格筋減少が良へ供給される。筋肉や腎は自力でも脂肪酸からい例である（図 3 ）。

ケトン体を合成できるが，脂肪酸は脳・血液関門を通過しないため，脳はケトン体を作れず，

4 ．エネルギー状態の変化に反応する酵素

自力でATP が賄えない場合，通常，肝臓から送エネルギー状態の変化に応じ活性が変化する

られるケトン体が唯一のATP 源となる（図 2 ）。

酵素のAMP（adenine monophosphate）活性化

肝臓ではアセチルCoA 2分子がアセチルCoA

蛋白リン酸転移酵素（AMPK）やホルモン感受

アセチル転移酵素によりアセトアセチル CoA

性脂肪分解酵素（HSL）が TCA 回路とその周に な り， さ ら に 3 -hydroxy- 3 -methylglutaryl

辺の反応系に影響を与える。

（HMG）-CoA 合成酵素の働きで，HMG-CoA と（AMP 蛋白リン酸転移酵素 16 ））な る。 こ の HMG-CoA は，HMG-CoAリ ア ー

種々のタンパクをリン酸化する AMPK は生ゼの働きで，ケトン体のアセト酢酸とアセチル

体内の AMP / ATP 比の上昇（AMP の上昇またCoA に分かれる。更に，アセト酢酸の一部は 3 -は ATP の低下）で活性化する。ATP が不足すヒドロキシ酪酸脱水素酵素（HBDH）の「NADHる運動時や飢餓時活性化が典型例である。

要求性」反応により，やはりケトン体の 3 -ヒ

AMPK のαサブユニット 172 番目のアミノ

ドロキシ酪酸になる（「反応 A」）。両ケトン体

酸スレオニンがリン酸化されると，本酵素は活は血中に放出され，末梢へ供給されるが，その性化するが，細胞内の AMPK 脱リン酸化酵素

際，アセト酢酸の一部はアセトンになる。アセ（AMPKK；LKB1 / MO25 / STRAD 複合体）がトンは細胞へは届けられず，呼気中へ放出されそのリン酸基を外すと非活性型に戻る。しかし，る。細胞がアセト酢酸を取り込むと，スクシニ

AMPK に AMP が結合すると，AMPKK の脱リ

ル CoA：3 -ケト酸 CoA 転移酵素の働きでアセト

ン酸化が阻害され，AMPK 活性が保たれる。

アセチルCoA になり，同分子がアセチル CoA 2

活性化AMPK は，骨格筋でGLU トランスポー分子となり，TCA 回路に供される。しかし，細ター 4（GLUT4）の細胞膜への融合を促進し，胞がヒドロキシ酪酸を取り込んだ場合，アセチ

骨格筋，脂肪，脳などの細胞でのGLU の取り込

ル CoA を獲得するためには，HBDH によってみを増加させる。さらに，解糖系のいくつかのアセト酢酸に戻す必要があるが，この反応は上酵素を活性化し，解糖系を促進し，TCA 回路

述の「反応 A」の逆反応で「NAD 要求性」でのαケトグルタミン酸脱水素酵素，コハク酸脱ある。（「反応 B」） （図 2 ）。

水素酵素，リンゴ酸脱水素酵素（表 1 の ⑤ ⑦（TCA 回路とアミノ酸）⑨）の活性化を介し TCA 回路も活性化する。

15 ）

ATP が不足し，かつ GLU や脂肪酸も供給さその結果 ATP 産生が増える。

れない場合，アミノ酸が TCA 回路に流入し，一方，特に肝臓で，hepatocyte nuclear factor

ATP 産生に寄与する。アミノ酸は GLU になる

4（HNF4）や CREB regulated transcription

もの（糖原生），ケトン体になるもの（ケト原

coactivator 2（CRTC2）を阻害し， 糖新生を

―

12 ―

慶應保健研究（第 41 巻第 1 号，2023 ）阻害する。

産生されたアセチル COA からマロニル CoA，活性化 AMPK は ACC をリン酸化し，その活性を弱める

さらには中性脂肪を産生する経路を抑制する。

。その結果，アセチルCoA からのすると，CPT-1 活性を抑制するマロニル CoA

脂肪酸合成が抑制され，その中間産物のマロニの低下が CPT-1 を活性化し，その結果，Mit へ

ル CoA，それに続く中性脂肪の産生量も減る。

の長鎖脂肪酸由来のFAACo の取り込みが増え，

このマロニルCoA は長鎖脂肪酸のMit への取りMit 内の脂肪酸 β 酸化とそれに続くアセチル込みの律速段階である CPT-1 を阻害する 18 ）。

CoA の形成も増え，ATP 産生量増加に寄与す

即ち，AMPK 活性化により ACC 活性が抑制さる。一方，空腹により活性化された HSL で中性

れた場合，マロニルCoA の産生は低下し，その脂肪が脂肪酸に分解されるため，FAACo も十

結果，マロニル CoA による CPT-1 の阻害が外分量が供給される。

17 ）れ，Mit への長鎖脂肪酸の流入と，それに続く

ATP が更に必要になった場合，グリコーゲ

脂肪酸β酸化が増え，Mit 内でのアセチル CoAン，グリセリン，TCA 回路由来のアミノ酸かの産生が増える。

らグルコースが作られ，ATP 産生に寄与する。

活性化 AMPK は，ステロール調節因子結合

また，更なる ATP の不足時には，主に肝臓で，蛋白 1c（SREBP1c） をリン酸化することで，アセチル CoA からケトン体が形成され，腎臓，

コレステロール合成も抑制する

筋肉，脳などへ，ATP 産生源として供給され

。

16 ）

（ホルモン感受性脂肪分解酵素）

る 15 ）。

ホ ル モ ン 感 受 性 脂 肪 分 解 酵 素（Hormone

反対に，過食，運動不足時には，ATP が過

sensitive lipase，HSL） は中性脂肪を脂肪酸

剰になり，相対的に AMP が減るため，AMPKに分解する酵素で， アドレナリン， ノルアド活性は低下する。すると，上述の解糖系やTCA

レナリン， グルカゴン，adrenocorticotropic

回路は活性化されず，空腹時，運動時に比べ，

hormone（ACTH）により活性が高まる。こATP 産生量は減少する。TCA 回路の活性低下

れらのホルモンは細胞膜のアデニル酸サイク

は，クエン酸の余剰を招くが，その余剰は TCA

ラーゼを活性化し，細胞内の ATP を環状 AMP

輸送系で細胞質に汲み出され，アセチルCoA に（cAMP）に変換し，細胞内の cAMP 量を増や変化し，AMPK の低下で活性化された ACC にす。 その結果，cAMP 蛋白リン酸化酵素が活より，マロニル COA に変換，さらに中性脂肪性化され，HSL はリン酸化を受け活性化する。

になる。

一方インスリンはcAMP を減少させ，HSL の活

過食時には HSL は活性化されず，更に高イン性化を阻害する。HSL は，飢餓時や運動時に中スリン血症が伴うと同酵素は抑制され，中性脂性脂肪を分解し，細胞に脂肪酸を供給し，組織肪から脂肪酸，引き続く FAACo への変換は抑の ATP 源を確保することに役立っている 19 ）。

制されるので，中性脂肪は細胞内に蓄積する。
また，マロニル CoA の上昇により CPT-1 活性

5 ．飽食・飢餓と Mit とその周辺の代謝系が抑制されるため，長鎖脂肪酸由来 FAACo のの要約

Mit への取り込みも抑制される。即ち，過食時

空腹，運動時には，ATP の減少，相対的なには脂肪酸を介する ATP 産生系は二重に抑制

AMP の上昇により，AMPK が活性化され，解を受けることになる。

糖系，TCA 回路が活性化される。クエン酸の内臓脂肪（中性脂肪）蓄積が諸疾患を起こす

多くが TCA 回路に供され，ATP 産生に利用さなら，それを回避することは重要で，そのためれるので ATP 産生量も増える。AMPK 活性化の生活習慣は運動と空腹で，逆に，過食，運動は細胞質ではACC 活性を抑え

不足は中性脂肪の蓄積を助長する。

，クエン酸から

17 ）

―

13 ―

ミトコンドリアの代謝系から考えるアルコール関連疾患

6 ．エタノール代謝と Mit およびその周辺要求性」のGA3PDH の作用で1，3BPG になり，の代謝系の関係

解糖系が進むことを上述した。しかし，この反（エタノール代謝と Mit）

応は飲酒に伴う「還元状態」では抑制され，そ

生体内でエタノールは二段階酸化を受け，酢の結果，糖代謝の最終産物で，Mit へ入り，TCA酸に変換される。まず，アルコール脱水素酵素

回路の起点として重要なピルビン酸の産生が減（ADH）の作用でアセトアルデヒドになり，次少すると推察される（図 2 ）。ピルビン酸産生に，アセトアルデヒドはアルデヒド脱水素酵素

量の低下は TCA 回路の機能低下を齎す。

（ALDH）の作用で酢酸になる。第一段階に

さらに，「NAD 要求性」に乳酸をピルビン酸

CYPIIE1 やカタラーゼも関与するが本論ではに変換する乳酸脱水素酵素（LDH）は，飲酒に割愛する。ヒトでは，アセトアルデヒドに親和伴う「還元状態」では「NADH 要求性」酵素と性が高い ALDH のアイソザイムは，Mit に発して，逆反応，即ち，ピルビン酸を乳酸に変換

現する ALDH2 で，第二段階の反応は Mit のマする反応を起こす。このこともピルビン酸量減

トリクスで起こる

少の原因となる。

20 ）。また，ADH，ALDH と

21 ）も「NAD 要求性」で，エタノール代謝に伴いまた，ピルビン酸をアセチルCoA に変換する

NADH 産生が増え，NAD/ NADH 比の低下状

PDH および， 表 1 に示した TCA 回路の ③ ⑤態（redox state；「還元状態」）となり，他の⑨ の反応が，「NAD 要求性」であり，大量飲酒「NAD 要求性」の酵素反応を障害し，更には，に伴う「還元状態」ではそれらの反応が障害さその酵素の逆反応，即ち「NADH 要求性」反応

れ，Mit 内へのピルビン酸の供給量が減り Mitが惹起される。一方で，Mit 内のアセトアル

内の TCA 回路の働きも低下すると想定される。

デヒドから酢酸への代謝で産生されたNADH も

加 え て，PDH と TCA 回 路 の ⑤ の 反 応 は

Mit の電子伝達系に渡され，ATP 産生に寄与す

VitB1 要求性である。アルコール依存症患者のる可能性もある。

Wernicke-Korsakoff 症候群の発症原因として

20 ）エタノールが AMPK を抑制することは広く

VitB1 欠乏は有名であるが 24 ），飲酒に伴うVitB1

コンセンサスを得ているが，その機序はまだ不欠乏も Mit 内の TCA 回路機能を低下させる原明で，飲酒に伴う「還元状態」に因るものか，

因になると推察される。

エタノールまたはその代謝産物の作用なのか議論されている。

これらのことから，過剰な飲酒は TCA 回路の機能を抑制すると想定される。

22 ）アセチル CoA 合成酵素（ACoAS）の働きで，（エタノール代謝と糖）エタノール代謝系の最終産物の酢酸にCoA が結合すると，TCA サイクルの起点になるアセチル

エタノールによる AMPK の抑制は，GLUT4を不活性化し，GLU 利用障害を齎す。

CoA になる 23 ）。

アルコール依存症者は，食事をせずに飲酒をこれらを鑑み，エタノール代謝と Mit および続ける連続飲酒発作状態に陥ることがあるが，その周辺代謝系は深い関係にあると推察される。

その際，低血糖が惹起される。通常，低血糖は，

尚，アルコール性肝障害では，Mit の巨大化な① グリコーゲン分解，②（時に中性脂肪から供

どMit の形態異常や機能低下が観察されるので，給される）グリセリンの分解，③ TCA サイク

総体的にはエタノールは Mit 毒性を有すると考ルから産生されるリンゴ酸由来のオキサロ酢酸

えられるを介したGLU 供給で代償される。③ に関して，

。

20 ）

（エタノール代謝と TCA 回路）

TCA 回路の反応は，低血糖状態ではピルビン

解糖系が「F1，6BP 分岐」で本流のGA3P と傍酸供給が低下し，中性脂肪由来の脂肪酸から産流の DHAP に分かれ，本流の GA3P は「NAD生されたアセチルCoA や蛋白質由来のアミノ酸

―

14 ―

慶應保健研究（第 41 巻第 1 号，2023 ）から産出されたTCA 回路の中間代謝産物を起点

加えて，近年，エタノールによる AMPK 抑とすることは上述した。

制 22 ）も飲酒と中性脂肪の関係を説明する因子としかし，連続飲酒発作を起こすような大酒家

して注目されている。AMPK 抑制による ACC

では，① 通常，食事を十分摂取せずグリコーゲの活性化は中性脂肪合成を増やす。さらに，そンが枯渇している，② グリセリンから産生されの合成系の中間代謝産物であるマロニルCoA のるG3P をDHAP への変換するG3PDH の「NAD増加によるMit のCPT-1 の阻害に伴うMit への要求性」反応が，飲酒に伴う「還元状態」で抑

長鎖脂肪酸の取り込みおよびそれに続くβ酸化

制され GLU が供給されない，③ TCA 回路が障の抑制も，中性脂肪蓄積に寄与することは上述

害されているためオキサロ酢酸を供給できない，した（図 3 ）。

などの理由で低血糖の代償は難しい。

飲酒はこれらの機序によって生体内の中性脂（エタノール代謝と中性脂肪）

肪を増やす。

解糖系での「F1，6BP 分枝」からの傍流DHAP（エタノール代謝とケトン体）が形成されるが，G3PDH が「NADH 要求性」

Mit から生体への ATP 供給が不十分な場合，に働くと，DHAP は G3P になり，さらに，グリ

肝臓で，アセチルCoA から，ケトン体の一種，ア

セリン，中性脂肪が産生されることを上述した。

セト酢酸が形成され，さらに，HBDH の「NADH

この反応系は飲酒に伴う「還元状態」で増強さ要求性」反応（「反応 A」）で，やはりケトン体

れ，中性脂肪の産生増大に寄与すると考えられの一種， 3 -ヒドロキシ酪酸になることを上述しる 25 ）。加えて，解糖系の本流の，もう一方の代た。反応 A は，飲酒に伴う「還元状態」で増強

謝産物 GA3P は「NAD 要求性」GA3PDH の作すると想定され，大酒家ではケトン体産生時に用で 1，3 BPG になるが，この反応は飲酒に伴うは，アセト酢酸が減り， 3 ヒドロキシ酪酸が増「還元状態」で抑制されるので，本流の停滞が起える可能性がある。アセト酢酸と 3 -ヒドロキ

こり，傍流の DHAP の供給量が多くなることも

シ酪酸は，血流を介し，末梢細胞に運ばれる。

推察される。

アセチル CoA はアセト酢酸から形成されるた

炭水化物
Glycerolアラニン グリシン
システイン セリン
トリプトファン
スレオニン

ミトコンドリア

アセチルCoA
合成酵素

ピルビン酸

アセチルCoA

ピルビン酸
オキサロ酢酸

短中鎖脂肪酸

β酸化

アセトン

呼気

アセト酢酸

脳、筋肉、腎臓脂肪酸

アスパラギン
アスパラギン酸

長鎖脂肪酸‑
アシルCoA（FAAC）FAAC
CPT1,II

クエン酸

ロイシン リジン

イソロイシン
スレオニン
フェニルアラニン
トリプトファン
タイロシン

細胞外へ拡散酢酸

TCA 輸送系

クエン酸
開裂酵素

オキサロ酢酸

アセチルCoA

マレイン酸

イソクエン酸
TCA回路

フマル酸

フェニルアラニン
タイロシン
アスパラギン酸

αケトグルタル酸

コハク酸

イソロイシン スレオニン メチオニン バリン 短中鎖脂肪酸

図3

スクシニルCoAグルタミン酸ACC
マロニルCoA
パルミチン酸（脂肪酸）

AMPK
アルギニン グルタミン
ヒスチジン プロリン

TCA 回路と脂肪酸，アミノ酸，酢酸，ケトン体
―

15 ―

中性脂肪

HSL

長鎖脂肪酸

アミノ酸の強調
強調なし
糖原生
イタリック ケト原生
ボールド
両原生

ミトコンドリアの代謝系から考えるアルコール関連疾患

め，末梢細胞は，ヒドロキシ酪酸を取り込んだ血症，高血圧が齎されるが，これら一連の症候場合，アセチル CoA を入手するには，HBDH

をメタボリックシンドローム（MetS）と総称の「反応 A」の逆反応，即ち「NAD 依存性」のする 27 ）。一方，飲酒も糖尿病，高脂血症，高血「反応B」でヒドロキシ酪酸をアセト酢酸に戻す

圧を合併し，しばしば，MetS と混同される。し必要がある。しかし，飲酒に伴う「還元状態」でかし，本稿で記した如く，飲酒による糖尿病や「反応 B」が抑制された場合，アセト酢酸の形

高脂血症の発症機序は内臓脂肪の蓄積とは独立成が阻害され，その結果，ケトン体からのエネ

しており，高血圧も然りである 28 ）。よって，筆ルギー獲得も不十分になる可能性も想定される。

者は， 飲酒は MetS 診断の攪乱因子となり 29 ），血中のアディポサイトカインレベルが MetS と7 ．エタノール代謝と Mit およびその周辺

アルコール性関連疾患の区別または混合型であの代謝系の関係から考えるアルコール関ることの判定に有益であり 30 ），純粋なアルコー

連疾患

ル性関連疾患の患者に対しては，ダイエットの（高尿酸血症）

指導のみでは無く，積極的な節酒または禁酒の飲酒による「還元状態」ではLDH はピルビン酸から乳酸が産生されるため，大酒家では多量介入を行うべきべきと 29 ）を報告している。
（ケトアシドーシス）の乳酸が形成される。乳酸は尿に排泄されるが，大酒家が連続飲酒発作に陥るとケトアシドー

その際，尿の pH が酸性に傾き，その結果，尿シスが起こる。アシドーシスの原因の一部は，酸の排泄が阻害され，高尿酸血症が起こる 26 ）。

上述の，飲酒に伴う「還元状態」での，LDH の（糖尿病）「NADH 依存性」反応に起因する高乳酸血症 26 ）過剰飲酒は，肝臓に肝炎，線維症，肝硬変をであると想定される。一方，ケトーシスは，飲起こすのと同様に，膵臓に膵炎，膵線維症，膵

酒による TCA 回路障害などに伴う ATP 供給の硬変を起こす。よって大酒家は膵障害を起こし，減少に因るケトン体の形成であると想定される。

膵臓のインスリン分泌細胞障害を合併し，糖尿糖尿病性ケトアシドーシスは高血糖を背景とし病を発症する。

た危険な状態であるが，過剰飲酒に伴うケトア

加えて， 飲酒が AMPK を抑制するのであれ
ば，GLUT4 活性化が抑制され， 細胞の糖利用

シドーシスは，必ずしも高血糖を伴わない。
（連続飲酒発作時の低血糖と脳機能障害）

低下が起こり，過剰のインスリン分泌とその後大酒家が連続飲酒発作に陥ると，食事をしなに起こるインスリン分泌細胞の疲弊が惹起され，くなるため，低血糖発作を起こす。上述したよ

糖尿病を発症する機序も想定される。

うに，大酒家では，低血糖への代償系が抑制さ（高中性脂肪血症，脂肪肝）

れており，低血糖発作が起きやすい。また，大エタノールが中性脂肪を増やす機序を上述し酒家では，ケトンの利用障害が生じている可能

たが，それらは飲酒による高中性脂肪血症や脂性も上述したが，低血糖状態のエネルギー源を肪肝発症の原因となる。 また，飲酒が AMPK

ケトン体に依存する脳細胞では，更にエネルギーを阻害するのであれば， 飲酒は空腹や運動で維持が難しいと想定される。加えて，大酒家でAMPK を活性化させ中性脂肪を減少させるダは，AMPK の活性低下による GLUT4 の不活性

イエットの効果を打ち消す可能性がある。

化も伴っており，低血糖に対する緊急の GLU 投（飲酒とメタボリックシンドローム）

与に対しても抵抗性である。しばしば，大酒家

内臓脂肪細胞に中性脂肪が蓄積し，同細胞が肥大化し，同細胞から分泌されるアディポサイの低血糖発作は治療抵抗性で，その結果，脳の機能障害を残すことがある。

トカイン動態が変化，それにより糖尿病，高脂―16 ―慶應保健研究（第 41 巻第 1 号，2023 ）（アルコール離脱症候群）

ATP を確保できなくなる原因となる。

アルコール依存症者が入院などでエタノール（大酒家の脳萎縮）

摂取ができなくなると，48 ～ 72 時間後に振戦

上述の連続飲酒発作による低血糖や酢酸によせん妄状態に陥り，幻覚，痙攣，自律神経失調，るエネルギー供給が途絶えることによる脳細胞が起こる（アルコール離脱症状） 。

障害は大酒家における脳萎縮の原因の一部を説

31 ）近年，マウスにエタノールを投与すると，脳明すると考える。また，低血糖や離脱症状が無細胞の，APKM 活性低下と GLUT4 機能抑制がくても，飲酒に伴うTCA 回路障害やケトン体利

起こり，糖の取り込みが抑制され，代償として，用障害により，通常から，大酒家が脳細胞の正モノカルボン酸輸送系が増加し，モノカルボン

常機能を維持することは困難で，そのために脳酸の一種の酢酸の取り込みが増加することが報

萎縮が生じている可能性もある。

告されている。 酢酸は， ACoAS の働きでア

近年，脳で発現する ADH のアイソザイムは，

セチル CoA になり， TCA 回路に供されるが，主に Class I，III，VI とされる。それらは，脳ラットを用いた実験で，アイソトープ標識酢酸

全体に一様に発現しているわけではなく，部位で血中の酢酸濃度を 2 - 3 mM に保持すると脳別の局在がある。尚，筆者は，Class IV ADH

細胞の TCA 回路に入るアセチル CoA の多くはのcDNA 35 ） および遺伝子 36 ） の構造を決定した。

酢酸由来となり，糖，中性脂肪，アミノ酸由来

Class I ADH はさらに， 3 つの subunit に分かのものが減少することが示されている

れ，その組み合わせでエタノールへの Km 値が

32 ）

。

33 ）

酢酸は，細胞膜，Mit の外膜，内膜を自由通変わるが 0.05 mM～ 4 mMとされる。一方，Class

過するため，飲酒後の Mit 内の酢酸濃度は血中IV ADH のエタノールへの Km 値は 37 mM であ

濃度とはほぼ平衡状態になるが，その濃度の上る。また，Class III ADH はエタノールを代謝

昇に伴い， 大酒家の脳細胞では，TCA 回路にしない 37 ）。 即ち， エタノールの血中濃度が低入るアセチルCoA はアルコール代謝で産生されい場合には Class I ADH， 上昇した場合にはた酢酸由来が増える可能性，即ち，ATP は糖，Class IV ADH がエタノールをアセトアルデヒ

脂肪酸やアミノ酸ではなく，摂取したエタノードに変換し，続くALDH の反応が起こる。ラッル由来になっていると示唆される。その状況で，トの検討であるが，ADH1 は，小脳の顆粒細胞

飲酒を突然中断させると，血中のエタノール濃層，プルキンエ細胞，海馬の顆粒細胞と錐体細度の低下に伴い，酢酸濃度が低下し，酢酸由来

胞，大脳皮質に，ADH4 は，プルキンエ細胞，のアセチルCoA は減少する。しかも，緊急で糖海馬の顆粒細胞と錐体細胞，大脳皮質の錐体細を投与しても，AMPK 活性が回復し GLUT4 が胞に検出されている 38 ）。血中エタノール濃度が機能し始めるまで糖由来のアセチルCoA の産生

高濃度に保たれた場合，海馬や大脳皮質がエタも期待できない。その結果，脳細胞内のATP レ

ノールの標的になり，そこで脳細胞の変性が起ベルが急激に減少し，脳の活動が異常になるとこり，萎縮が生じることが想定されるが，大酒推察されるが，これが，アルコール依存症者に家にみられる大脳や海馬の萎縮とエタノール代

おける振戦せん妄の病因とする考えがある 34 ）。

謝は深く関連している可能性がある。

加えて，大酒家で，TCA 回路そのものが障害されている場合，ATPの産生源として期待でき

結語

るのは，TCA 回路由来のNADH ではなく，Mit

最近の知見を加え，TCA 回路とその周辺反内でアセトアルデヒドが ALDH により酢酸に変

応による生体のエネルギー調節を概説し，それ換される際に形成された NADH となる。そのこらの知見から，いくつかのアルコール関連疾患

とも，飲酒が強制的に中断されると，脳細胞がの発症機序を考察した。

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17 ―

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