June 2019

〈原

72―2

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

123（ 23 ）著〉
中部地方で分離された肺炎球菌の各種抗菌薬に対する感受性サーベイランス（2015 年〜2016 年）
中部アンチバイオグラム研究会
富士フイルム富山化学株式会社
門田卓美・野村伸彦・満山順一

板谷和也

富士フイルム富山化学株式会社

富士フイルム株式会社

太田浩敏

波多野正和

岐阜大学医学部附属病院検査部

岐阜県厚生農業協同組合連合会
中濃厚生病院検査科

八島繁子

森田恵理

岐阜県立多治見病院臨床検査科

岐阜赤十字病院検査部

坂本純子

山本善裕

富山大学附属病院検査・輸血細胞治療部

富山大学附属病院感染症科

飛田征男

岩﨑博道

福井大学医学部附属病院検査部

福井大学医学部附属病院感染制御部

大野智子

山岸由佳・三鴨廣繁

愛知医科大学病院感染制御部

愛知医科大学病院感染症科（2019 年 3 月 18 日受付）

2015 年 4 月から 2016 年 3 月の期間に中部地方の医療施設で分離された肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae） 138 株 の，ペ ニ シ リ ン 結 合 蛋 白 質（penicillin-binding

protein: pbp）遺伝子変異，マクロライド耐性遺伝子 mefA 及び ermB の有無，莢膜血清型分布及び各種抗菌薬に対する感受性について調査し，過去のサーベイランス結果と比較検討した。
臨 床 分 離 さ れ た S. pneumoniae 138 株 の う ち， pbp 遺 伝 子 に 変 異 を 有 し な いgenotype penicillin-susceptible S. pneumoniae（gPSSP）は 15 株（10.9%），pbp1a, pbp2b,124（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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pbp2x の 3 種 類 の 遺 伝 子 の う ち， 1 又 は 2 つ の 遺 伝 子 に 変 異 を 有 す る genotype
penicillin-intermediate S. pneumoniae（gPISP）は 82 株（59.4%），3 つの遺伝子全てに変異を有する genotype penicillin-resistant S. pneumoniae（gPRSP）は 41 株（29.7%）であった。また，mefA 及び ermB のいずれも保有しない株の分離頻度は 2.9%（4/138
株）であり，経年的な低下傾向が認められた。
小児（15 歳以下）由来の 61 株において，13 価肺炎球菌結合型ワクチン（13-valentpneumococcal conjugate vaccine, PCV13）に含まれる血清型のうち，3 型（14/61 株，
23.0%）及び 19A 型（4/61 株，6.6%）以外の血清型は分離されなかった。成人（16〜64 歳）及び高齢者（65 歳以上）由来株においても PCV13 に含まれる血清型の分離頻度は低く，小児と同様の血清型分布を示し，小児の PCV13 接種の普及による成人及び高齢者への間接効果が示唆された。PCV13 及び 23 価多糖体ワクチンのいずれにも含まれない非ワクチン血清型では，35B 型（13/138 株，9.4%）が最も多く分離され，次いで 15A 型（10/138 株，7.2%）が分離された。

Benzylpenicillin の 90% 最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory concentration:
MIC90）は 2 µg/mL であり，Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）の基準
による感性率は 96.4% と高い値を維持していた。ペニシリン系，セフェム系，マクロライド系及びキノロン系薬の MIC90 は，前回調査した 2011〜2012 年の結果と比較して明らかな変化は認められなかった。一方，カルバペネム系薬では 2 倍又は 4 倍の上昇が認められた。特に，gPRSP に対する meropenem の MIC90 は 0.5 µg/mL であり，感性率は 26.8% と，2011〜2012 年の結果と比較して感性率の低下が認められた。
今回の検討では，小児の肺炎球菌ワクチン接種の普及が要因と考えられる血清型
分布の変動や薬剤感受性の変化が認められた。今後も，薬剤耐性化の動向を把握するために，継続的なサーベイランスが重要であると考えられた。

血清型，いわゆる非ワクチン血清型の分離頻度が序文

上昇し，それらの血清型ではペニシリン系薬を含めた各種抗菌薬に対する感受性の低下が認められ肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）は呼吸器ている 5）。

及び耳鼻咽喉科領域感染症の主要原因菌であり，日本においても，2010 年に小児に対する PCV7

敗血症や髄膜炎などの侵襲性肺炎球菌感染症が導入された。2011 年に開始された公費助成，（invasive pneumococcal disease: IPD）を引き起こ2013 年に開始された PCV13 の定期接種により，。IPD の予防のため，米国では，2000 年から小小児におけるワクチン接種率が上昇するとともに，児に対する 7 価肺炎球菌結合型ワクチン（7-valent

IPD が減少したことが報告されている 6）。また，

pneumococcal conjugate vaccine, PCV7）の接種が65 歳以上の成人（高齢者）に対する 23 価多糖体開始された。2010 年には 13 価の PCV13 に切り替ワクチン（23-valent pneumococcal polysaccharide

わり，IPD を劇的に減少させたことが報告されてvaccine, PPSV23）の定期接種が 2014 年に開始され，いる 3,4）。その一方で，PCV13 に含まれない莢膜

PCV13 の適応も高齢者に拡大されるなど，近年，

す

1,2）

June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

日本における肺炎球菌感染症予防のためのワクチ

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125（ 25 ）テ ス ト 研 究 所）を 添 加 し た Mueller Hinton agar

ン接種に関する医療制度も大きく変化している。 （Becton, Dickinson and Company）上 で 純 粋 培 養
一方，β-ラクタム系薬及びマクロライド系薬な後，同寒天平板上で増菌し，5 代継代以内の単一コ

どの各種抗菌薬に対する S. pneumoniae の耐性化

ロニーを使用した。これらの菌株については日本が臨床的な問題となっており 7〜9），近年ではキノ

臨床微生物学会 “ 疫学研究に関する倫理指針 ”18）

ロン耐性株も臨床分離され 10,11），S. pneumoniae

を遵守し，連結不可能匿名化された情報のみを用の多剤耐性化が懸念されることから，薬剤感受性いた。

の動向に注視する必要がある。
中部アンチバイオグラム研究会では，1999 年以

2. pbp 遺伝子及びマクロライド耐性遺伝子の検討

降，S. pneumoniae の各種抗菌薬に対する薬剤感受pbp 遺伝子及びマクロライド耐性遺伝子（mefA性，ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein,及び ermB）の検出は，ペニシリン耐性肺炎球菌

PBP）をコードする pbp 遺伝子変異，マクロライド （PRSP）遺伝子検出試薬 ver. 2.0（湧永製薬）を用
耐性遺伝子の有無，血清型を継続的に調査してきい，polymerase chain reaction 法で行った。pbp 遺た 12〜17）。2011〜2012 年の調査では，小児において伝子変異については，生方らの基準 19）に従い，PCV7 に含まれる血清型が減少し，benzylpenicillin

pbp1a, pbp2b 及び pbp2x のいずれの遺伝子にも変（PCG）に対する感受性が上昇したが，キノロン耐

異 を 有 さ な い 株 を genotype penicillin-susceptible。この調査から

S. pneumoniae（gPSSP），1 又は 2 つに変異を有する

3 年が経過し，その間に小児の PCV13 定期接種及び株 を genotype penicillin-intermediate S. pneumoniae

性株の増加傾向が認められた

17）

高齢者の PPSV23 定期接種が開始されていることか （gPISP），全 て に 変 異 を 有 す る 株 を genotype
ら，各種抗菌薬に対する感受性や血清型分布が変化

penicillin-resistant S. pneumoniae（gPRSP）とした。

していることが予想される。そこで今回，2015〜

2016 年に中部地方で分離された S. pneumoniae について薬剤感受性，pbp 遺伝子変異型，マクロラ

3. 莢膜血清型別試験
莢膜血清型は肺炎球菌莢膜型別用免疫血清「生イド耐性遺伝子の有無及び血清型分布を調査し， 研」（デンカ生研）を用いて決定し，亜型は抗莢既報の調査結果との比較により経年的な変化を検

膜 血 清（PNEUMOCOCCAL ANTISERA, Statens

討したので報告する。

Serum Institut）を用いた莢膜膨化試験で決定した。

I. 材料と方法
4. 薬剤感受性測定
1. 使用菌株

最 小 発 育 阻 止 濃 度 （minimum inhibitory

2015 年 4 月から 2016 年 3 月の期間に岐阜県立多concentration: MIC） は Clinical and Laboratory

治見病院，愛知医科大学病院，岐阜県厚生農業協

Standards Institute（CLSI）法に従い 20,21），フロー同組合連合会中濃厚生病院，富山大学附属病院， ズンプレート ʻ 栄研 ʼ（栄研化学）を用いた微量液
岐阜大学医学部附属病院，岐阜赤十字病院，福井

体希釈法で測定した。感受性測定には，ペニシリ

大学医学部附属病院で分離された S. pneumoniae

ン 系 薬 と し て amoxicillin （AMPC）， clavulanic

138 株を用いた。各施設でマイクロバンクに一時

acid/amoxicillin （CVA/AMPC）， PCG, ampicillin

保存した菌株は，5% 緬羊脱繊維血液（日本バイオ （ABPC）， sulbactam/ampicillin （SBT/ABPC），

126（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

piperacillin （PIPC） 及 び tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC），セフェム系薬として cefdinir（CFDN），

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Table 1. Streptococcus pneumoniae 138 株の由来

cefditoren（CDTR），cefcapene（CFPN），cefteram（CFTM）及び ceftriaxone（CTRX），カルバペネム
系薬として tebipenem（TBPM），imipenem（IPM）
及 び meropenem （MEPM），キ ノ ロ ン 系 薬 と して levoﬂoxacin （LVFX）， tosuﬂoxacin （TFLX），

moxiﬂoxacin（MFLX），garenoxacin（GRNX）及，マクロライド系薬としてび pazuﬂoxacin（PZFX）

clarithromycin（CAM）及び azithromycin（AZM）の計 22 薬剤を用いた。なお，CVA/AMPC, SBT/ABPC 及び TAZ/PIPC は，それぞれ AMPC, ABPC及 び PIPC 換 算 と し て 測 定 し た。CVA/AMPC は1 : 2 又は 1 : 14 の濃度比，SBT/ABPC は 1 : 2 の濃度
比，TAZ/PIPC は TAZ 濃度を 4 µg/mL に固定して感受性を測定した。

II. 結果1. 被験菌株の施設構成と検体の背景及び 2011〜2012 年 17）については，本研究会で調調査した S. pneumoniae 138 株の分離施設別内査した結果を表示した。今回調査した 2015〜2016

訳は，岐阜県立多治見病院 39 株，愛知医科大学病年分離株 138 株のうち，gPSSP, gPISP 及び gPRSP

院 33 株，中濃厚生病院 26 株，富山大学附属病院

はそれぞれ 15 株（10.9%），82 株（59.4%）及び 41

19 株，岐阜大学医学部附属病院 11 株，岐阜赤十字株（29.7%）であった。なお，pbp1a, pbp2b 及び病院 6 株，福井大学医学部附属病院 4 株であった。 pbp2x に変異を有する株の分離頻度はそれぞれ被験菌株の内訳を Table 1 に示す。

41.3%，39.9% 及び 89.1% であった。

患者年齢区分別の内訳は，15 歳以下の小児由来

患者年齢区分別では，gPSSP の分離頻度は小児，

株 61 株（44.2%），16〜64 歳 の 成 人 由 来 株 18 株

成人及び高齢者由来株でそれぞれ 9.8%（6/61 株），，高齢者（65 歳以上）由来株 59 株（42.8%） 22.2%（4/18 株）及び 8.5%（5/59 株）と，成人由来（13.0%）であった。分離材料別では，喀痰 71 株（51.4%）， 株で高い傾向を示した。gPRSP の分離頻度は小児，
鼻腔 32 株（23.2%），咽頭 25 株（18.1%），血液 4 株

成人及び高齢者由来株でそれぞれ 26.2%（16/61 株），（2.9%）であり，その他の材料から 6 株分離され27.8%（5/18 株）及び 33.9%（20/59 株）であった。

た。

小児，成人及び高齢者由来株の pbp1a に変異を有する株の分離頻度はそれぞれ 45.9%（28/61 株），

2. pbp 遺伝子変異株の分離頻度

33.3%（6/18 株）及び 39.0%（23/59 株），pbp2b に

pbp 遺伝子変異株の分離頻度の経年変化を Fig. 1

変異を有する株ではそれぞれ 36.1%（22/61 株），に示す。なお，2008〜2009 年 15），2010〜2011 年 16）

38.9%（7/18 株）及び 44.1%（26/59 株），pbp2x にJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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127（ 27 ）Fig. 1. pbp 遺伝子変異株の分離頻度の経年変化変異を有する株ではそれぞれ 90.2%（55/61 株）， 保有する株は 78 株（56.5%），mefA 及び ermB の両77.8%（14/18 株）及び 91.5%（54/59 株）であった。

方を保有する株は 21 株（15.2%）であった。
患者年齢区分別では，高度耐性に寄与する ermB

分離年別では，gPRSP の分離頻度は 2008〜2009を保有する株の分離頻度は小児，成人及び高齢者

年，2010〜2011 年，2011〜2012 年 及 び 2015〜2016

由来株でそれぞれ 75.4%（46/61 株），83.3%（15/18

年でそれぞれ 48.0%, 43.4%, 34.4% 及び 29.7% と， 株）及び 64.4%（38/59 株）と，高齢者で低い傾向
経年的な低下傾向が認められた。一方，gPSSP のを示した。一方，mefA 及び ermB のいずれも保有し分 離 頻 度 は， 2011〜2012 年 の 5.6% か ら 2015〜

ない株は高齢者由来株でのみ分離（4/59 株，6.8%）

2016 年の 10.9% に上昇した。

された。mefA 及び ermB の両方を保有する株の分離頻度は，小児，成人及び高齢者由来株でそれぞ

3. マクロライド耐性遺伝子保有株の分離頻度

れ 8.2% （5/61 株）， 11.1% （2/18 株）及 び 23.7%

マクロライド耐性遺伝子保有株の分離頻度の経 （14/59 株）と，年齢上昇に伴う上昇傾向を示した。
年変化を Fig. 2 に示す。なお，2008〜2009 年 15），

2010〜2011 年

及び 2011〜2012 年

分離年別では，ermB を保有する株の分離頻度

について

は， 2008〜2009 年， 2010〜2011 年， 2011〜2012

は，本研究会で調査した結果を表示した。今回調

年 及 び 2015〜2016 年 で そ れ ぞ れ 56.0%, 68.2%,

査した 2015〜2016 年分離株 138 株のうち，mefA

66.3% 及び 71.7% であった。mefA 及び ermB のい

16）

17）

及び ermB のいずれも保有しない株は 4 株（2.9%）， ずれも保有しない株の分離頻度はそれぞれ 7.4%,

mefA のみ保有する株は 35 株（25.4%），ermB のみ

6.6%, 5.9% 及び 2.9% と，経年的な低下傾向が認128（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 2. マクロライド耐性遺伝子保有株の分離頻度の経年変化められた。

した。15A 型及び 35B 型の分離頻度は，小児由来
株でそれぞれ 8.2%（5/61 株）及び 6.6%（4/61 株），

4. 肺炎球菌の莢膜血清型分布

成人由来株でそれぞれ 11.1%（2/18 株）及び 5.6%

，高齢者由来株でそれぞれ 5.1%（3/59 株）
患者年齢区分別の莢膜血清型分布を Fig. 3 に示 （1/18 株）
す。小児由来株においては PCV7 に含まれる血清及び 13.6%（8/59 株）であった。血清型が判定で型は分離されなかった。また，PCV13 に含まれるきなかった株は，小児，成人及び高齢者由来株で血清型では 3 型（14/61 株，23.0%）と 19A 型（4/61

それぞれ 20/61 株（32.8%），2/18 株（11.1%）及び株，6.6%）が分離され，PCV13 のカバー率は 29.5%

9/59 株（15.3%）と，小児由来株で分離頻度が高であった。成人及び高齢者由来株においても，小かった。

児由来株と同様の血清型分布を示し，PCV13 のカ
バー率はそれぞれ 33.3% 及び 33.9% であった。高5. 各種抗菌薬に対する感受性

齢者由来株において PPSV23 にのみ含まれる血清調査した S. pneumoniae 138 株及び pbp 遺伝子変型のうち，11A 型（6/59 株，10.2%），22F 型（6/59

異型別の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50

株，10.2%）及び 33F 型（1/59 株，1.7%）が分離

及び MIC90 を Table 2〜4 に示す。なお，感性率はされ，PPSV23 のカバー率は 54.2% であった。非CLSI の基準 21）により評価した。

ワクチン血清型では，15A 型，23A 型及び 35B 型

ペニシリン系薬では，経口薬の MIC90 は AMPC,がいずれの患者年齢区分においても分離され，特CVA/AMPC（1 : 2）及び CVA/AMPC（1 : 14）でいに 15A 型及び 35B 型の分離頻度が高い傾向を示

ずれも 2 µg/mL, AMPC 及び CVA/AMPC（1 : 2）にJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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129（ 29 ）Fig. 3. 患者年齢区分別の Streptococcus pneumoniae 138 株の血清型分布

対する感性率はいずれも 98.6% であった。注射薬

セフェム系薬の MIC90 は gPSSP の 8 倍〜32 倍以上

では，PCG の MIC90 は 2 µg/mL, CLSI の髄膜炎以であった（Table 3）。

外の感染症に対する基準 21）による感性率は 96.4%

カルバペネム系薬では，経口薬の TBPM の MIC90であり，中等度耐性株が 4 株（2.9%），耐性株がは 0.125 µg/mL，注射薬の IPM 及び MEPM でいず

1 株（0.7%）分離された。また，ABPC, SBT/ABPC,

れ も 0.5 µg/mL で あ り， IPM 及 び MEPM に 対 す

PIPC 及び TAZ/PIPC の MIC90 はいずれも 4 µg/mL

る感性率はそれぞれ 76.1% 及び 78.3% であった。

であった。gPSSP, gPISP 及び gPRSP に対する PCG

gPRSP に対するカルバペネム系薬の MIC90 は gPSSPの MIC90 はそれぞれ≤0.0625 µg/mL, 0.5 及び 4 µg/mLの 8 倍以上又は 32 倍以上であった（Table 3）。

と，pbp 遺伝子変異に伴う抗菌活性の低下が認め

キノロン系薬では，GRNX の MIC90 は≤0.0625

られ，gPRSP に対する MIC90 は gPSSP の 64 倍以µg/mL で あ り， TFLX 及 び MFLX で 0.25 µg/mL,上であった。他のペニシリン系薬も同様に gPRSP

LVFX で 1 µg/mL, PZFX で 4 µg/mL であった。LVFX

に対する MIC90 は gPSSP の 32 倍又は 64 倍以上で及び MFLX に対する感性率はいずれも 100% でああった（Table 2）。

り，今回調査した株ではキノロン耐性株は分離さ

セ フ ェ ム 系 薬 で は，経 口 薬 の CDTR, CFPN,れなかった。キノロン系薬の MIC90 に pbp 遺伝子

CFTM 及び CFDN の MIC90 はそれぞれ，0.5, 1, 1

変異型による差は認められなかった（Table 4）。

及び 4 µg/mL，注射薬の CTRX で 1 µg/mL であっマクロライド系薬では，CAM 及び AZM の MIC90

た。CFDN に対する感性率は 56.5%, CLSI の髄膜はそれぞれ＞64 及び＞16 µg/mL，感性率はいずれによる CTRX にも 2.9% であった。マクロライド系薬の MIC90 に対する感性率は 96.4% であった。gPRSP に対する

pbp 遺伝子変異型による差は認められなかった炎以外の感染症に対する基準

21）

Table 2. pbp 遺伝子変異別の各種抗菌薬に対する Streptococcus pneumoniae 138 株の感受性分布及び MIC50, MIC90（ペニシリン系薬）
130（ 30 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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June 2019Table 3. pbp 遺伝子変異別の各種抗菌薬に対する Streptococcus pneumoniae 138 株の感受性分布及び MIC50, MIC90（セフェム系及びカル
バペネム系薬）
June 2019
THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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131（ 31 ）Table 4. pbp 遺伝子変異別の各種抗菌薬に対する Streptococcus pneumoniae 138 株の感受性分布及び MIC50, MIC90（キノロン系及びマク
ロライド系薬 )132（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
72―2
June 2019Table 5. 患者年齢区分別の各種抗菌薬に対する Streptococcus pneumoniae 138 株の感受性分布及び MIC50，MIC90
June 2019
THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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133（ 33 ）134（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS（Table 4）。

June 2019pbp 遺伝子変異型別では，gPSSP 及び gPISP の本成績を 2011〜2012 年分離株の各薬剤の MIC90と比較すると72―2

PCG, CTRX 及び MEPM に対する各期間の感性率，ペニシリン系，セフェム系，マは 2008〜2009 年，2010〜2011 年，2011〜2012 年

クロライド系及びキノロン系薬では明らかな変化

及び 2015〜2016 年でいずれも 98.8%〜100% と，は認められなかったが，カルバペネム系薬では経年的な変化は認められなかった。gPRSP では，

2 倍又は 4 倍の上昇が認められた。

CTRX に対する感性率に明らかな経年的変化は認

17）

患者年齢区分別の各種抗菌薬の MIC range, MIC50

められなかった。一方，PCG に対する感性率は及び MIC90 を Table 5 に示す。いずれの抗菌薬に

2008〜2009 年，2010〜2011 年，2011〜2012 年及

おいても MIC50 及び MIC90 の患者年齢区分によるび 2015〜2016 年でそれぞれ 98.3%, 99.1%, 95.7%

差は 2 倍以内であったが，小児及び高齢者由来株及び 87.8% と 2011〜2012 年以降で経年的な低下におけるセフェム系薬の MIC 範囲の最大値が成傾向を示した。また，MEPM に対する感性率は

人由来株よりも高い傾向を示し，4 倍から 64 倍の2008〜2009 年，2010〜2011 年，2011〜2012 年及差が認められた。また，小児及び成人由来株におび 2015〜2016 年でそれぞれ 75.1%, 66.1%, 76.3%

けるマクロライド系薬の MIC 範囲の最小値はい及び 26.8% であり，2011〜2012 年から 2015〜2016

ずれも CLSI の基準

年の間で感性株の分離頻度が低下し，中等度耐性

21）で耐性に分類される値であり，高齢者由来株と比較して 16 倍の差が認めら株の分離頻度が約 3 倍に上昇した。

れた（Table 5）。

III. 考察
6. β-ラクタム系薬に対する感受性の経年変化
pbp 遺伝子変異型別の注射用β-ラクタム系薬

我々はこれまでに，岐阜県及び愛知県の医療機に対する感受性の経年変化を Fig. 4 に示す。な

関で分離された S. pneumoniae に関するサーベイ

お， 2008〜2009 年（Period 1）15）， 2010〜2011 年

ランスを 1999 年から継続的に実施している 12〜17）。

（Period 2）16）及び 2011〜2012 年（Period 3）17）にこのような同一地域における継続的サーベイランス

ついては，本研究会で調査した結果を表示した。 は，抗菌薬に対する感受性や耐性菌出現動向等の把なお，薬剤感受性は CLSI が定める髄膜炎以外の感染症に対する基準により評価した。

21）

握により，迅速かつ適正な治療に繋がる有用な情報として直接地域に還元することが期待される。

全株では，PCG に対する感性率は 2008〜2009

今回，富山県及び福井県を加えた中部 4 県で 2015 年

年，2010〜2011 年，2011〜2012 年 及 び 2015〜2016

4 月から 2016 年 3 月に分離された S. pneumoniae

年でそれぞれ 98.9%, 99.6%, 98.5% 及び 96.4% で138 株の pbp 遺伝子変異，マクロライド耐性遺伝あった。CTRX に対する感性率は 2010〜2011 年， 子の有無，莢膜血清型分布及び各種抗菌薬に対す

2011〜2012 年及び 2015〜2016 年でそれぞれ 95.3%,

る感受性を検討した。日本では，2011 年の小児に93.7% 及び 96.4% であった。MEPM に対する感性おける PCV 接種の公費助成開始以降，肺炎球菌率は 2008〜2009 年，2010〜2011 年，2011〜2012

ワクチン接種が広く普及し，また 2014 年に高齢

年 及 び 2015〜2016 年 で そ れ ぞ れ 87.8%, 85.3%,

者に対する PPSV23 の定期接種が開始された。前

91.5% 及び 78.3% であり，2015〜2016 年分離株で回本研究会で実施した 2011〜2012 年の臨床分離

感性株の分離頻度が低下し，中等度耐性株の分離株に関する調査以降，肺炎球菌ワクチン接種の普頻度が上昇した。

及に伴い，S. pneumoniae の抗菌薬に対する感受Fig. 4. pbp 遺伝子変異別の各種抗菌薬に対する感受性の経年変化

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72―2

135（ 35 ）136（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS性が変化していることが考えらえる。そこで，小72―2

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団免疫効果によって gPRSP の割合が高い血清型児に対する PCV7 接種開始以前の 2008〜2009 年， が減少し，本地域においても PCG 感受性が回復

PCV7 接種開始以降の 2010〜2011 年及び PCV7 接した可能性が考えられた。

種の公費助成開始後の 2011〜2012 年分離株の成

一方，今回調査した 2015〜2016 年分離株では

績と，小児の PCV13 及び高齢者の PPSV23 の定期

2011〜2012 年以前では検出されなかった PCG 耐

接種開始後にあたる 2015〜2016 年分離株の薬剤性株 15〜17）が 1 株（0.7%）分離された。β-ラクタ

感受性の成績を比較した。

ム系薬に対する S. pneumoniae の耐性化には，そCLSI の基準により評価した PCG に対する感性の標的である PBP をコードする遺伝子の変異に率は 96.4% と，2011〜2012 年以前の分離株の感性よる薬剤との親和性の変化が関与し，ペニシリン率（98.5%〜99.6%）と比較して明らかな経系薬に対する感受性は pbp2b 変異株で低下するこ

年的変化はなく，高い感性率を維持していた。今とが知られている 28）。また，ペニシリン系薬に高回調査した 2015〜2016 年分離株に対する PCG の度耐性を示す株では pbp2b の複数の領域で遺伝子

MIC50 は≤0.0625 µg/mL と， 2010〜2011 年 16） のが変異し，カルバペネム系薬に対する感受性も低1/4 以下であり，2010〜2011 年以降で PCG に対す下したことが報告されている 28,29）。本調査では詳る感受性の経年的な上昇傾向が認められた。PCG

細な pbp2b の遺伝子解析は実施していないが，今に対する感受性が上昇した要因の一つとして，小回分離された PCG 耐性株は MEPM に対して中等児用ワクチン PCV13 の効果が考えられた。PCV13

度耐性を示しており，pbp2b の複数の領域での変は 2013 年に PCV7 から切り替わり，小児の定期接異が PCG 及び MEPM に対する感受性低下の要因

種が開始された。2011 年の小児の肺炎球菌ワクチの一つとして考えられた。PCV13 の定期接種が開ン接種率は 50〜60% とされるが始された 2013 年以降の日本国内のサーベイラン

15〜17），2013 年以降

22）

では対象となるほとんどの小児が接種していた 23）。 スにおいて，MEPM 非感性株の分離頻度の上昇が小児由来株における PCV13 のカバー率は 2011〜

報告されている 8）。今回調査した臨床分離株にお2012 年分離株では 49.2% であったが 17），2015〜

いても，MEPM に対する感性率の経年的な低下傾2016 年分離株では 29.5% に低下しており，ワクチ

向が認められ，本地域においてもカルバペネム系

ン接種の普及により血清型の分離頻度が変動した薬に対する耐性株の増加が懸念されることから，と推測される。成人及び高齢者由来株における耐性化動向を把握するためにも継続的なサーベイ

17）

PCV13 のカバー率も 2011〜2012 年分離株の 48.9%

ランスを実施することは重要であると考えられる。

から，2015〜2016 年分離株の 33.8% へと低下した。

CFDN に 対 す る 感 性 率 は， 2008〜2009 年 でこの要因として，既報 24〜27）と同様に小児のワク

40.1%15），2010〜2011 年で 37.6%16），2011〜2012

チン接種の普及による集団免疫効果が考えられ

年 で 50.0%17）， 2015〜2016 年 で 56.5% と 2010〜る。2011〜2012 年分離株では，PCV13 に含まれる

2011 年以降で感性率の上昇傾向を示した。セフェム

血清型である 19F 型，6A 型，23F 型及び 6B 型の系薬に対する感受性は pbp2x に変異を有する株で分離頻度が高く（4.1〜8.5%），かつ gPRSP の割合

低下することが知られている 28）。pbp2x に変異をも 72.7%〜100% と高かった 17）。しかし，2015〜

有する株の分離頻度は，2008〜2009 年で 93.6%15），

2016 年分離株では，19F 型の分離頻度は 1.4%, 6A

2010〜2011 年で 95.7%16），2011〜2012 年で 94.4%17），

型，23F 型及び 6B 型はいずれも 0.7% に低下して2015〜2016 年で 89.1% と，2010〜2011 年以降でいた。小児における PCV13 接種の拡充に伴う集経年的に低下傾向を示し，pbp2x の変異に応じたJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

137（ 37 ）72―2

CFDN に対する感性率の経年変化が認められた。 されなかったが，LVFX の MIC が 2 µg/mL を示し
今回の調査では，経口セフェム系薬の MIC 範囲のた 10 株が分離された。今回，QRDR の遺伝子変異

最大値は小児由来株で最も高く，次いで高齢者， は検討しなかったが，これらの株では QRDR の成人の順であった。成人由来株において pbp2x に変異を有する可能性がある 30）。今回の調査期間で変異を有する分離頻度は 77.8% と，高齢者及び小ある 2015〜2016 年に日本国内で臨床分離された児（91.5% 及び 90.2%）よりも低く，PBP の遺伝子

S. pneumoniae のキノロン系薬に対する感受性の的な背景は経口セフェム系薬に対する感受性と一報告は限られるが，北海道の 1 施設の検討におい致していた。また，注射用セフェム系薬（CTRX） てもキノロン系薬の耐性株が分離されなかったこについても，MIC 範囲の最大値は小児由来株で高とが報告されている 26）。しかし，キノロン耐性株

く，次いで高齢者，成人の順であり，経口セフェの動向には引き続き注意が必要であり，全国的なム系薬と同様の傾向が認められた。

サーベイランスが望まれる。

CAM 及び AZM に対する感性率はいずれも 2.9%

以上，今回のサーベイランスの結果を過去の成であり，ほとんどの分離株は CAM 及び AZM 耐性

績と比較したところ，gPRSP の分離頻度の低下並であった。マクロライド耐性遺伝子を保有しない

びに PCG 及び CFDN に対する感受性の回復傾向

株の割合は 2.9% であり，CAM 及び AZM に対すが認められた。一方，gPRSP の MEPM に対する感る感受性は遺伝子的な背景と一致していた。マク

性率の低下が認められた。ほとんどの株がマクロ

ロライド耐性遺伝子を保有していない株は高齢者

ライド耐性を示したが，LVFX 耐性株は分離され由来株でのみ分離されたが，その一方で mefA 及なかった。高齢者に対する肺炎球菌ワクチン接種

び ermB 両遺伝子を保有する株の分離頻度は小児の浸透，抗菌薬適正使用の推進などにより，耐性及び成人由来株よりも高かった。また，高齢者由化動向の変化が予想され，今後も継続的なサーベ来株では gPRSP の分離頻度が高い傾向を示した

イランスが必要であると考えられた。

ことから，多剤耐性株による感染症の可能性が高いと推定され，高齢者の肺炎球菌感染症治療における薬剤の選択には注意が必要であると考えられる。

利益相反自己申告
著者

山本善裕は，塩野義製薬株式会社から奨学寄付金を受けている。著者

岩﨑博道は，MSD

これまでの本地域におけるサーベイランスでは株式会社，大正富山医薬品株式会社より講演料を，

LVFX 耐性株が分離され，その分離頻度は 2008〜

大正富山医薬品株式会社，日本ビーシージー製造

2009 年 で 1/377 株（0.27%） ，2010〜2011 年 で株式会社から奨学寄付金を受けている。著者

4/258 株 （1.6%）16）， 2011〜2012 年 で 5/270 株

岸由佳は，MSD 株式会社，大日本住友製薬株式会（1.9%）17）であった。キノロン系薬の耐性機序は社より講演料を受けている。著者

DNA ジャイレース（gyrA 及び gyrB）及びトポイ

アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，塩野義

ソメラーゼ IV（parC 及び parE）のキノロン耐性製薬株式会社，第一三共株式会社，富士フイルム

決 定 領 域（quinolone resistance-determing region,

富山化学株式会社（旧QRDR）における遺伝子変異であり，2 箇所以上

より講演料を受けている。著者

変異を有している株はキノロン系薬に対する耐性

鴨廣繁は，東ソー株式会社，日本ベクトン・ディッ。本調査で検討しキンソン株式会社，富士フイルム富山化学株式会

15）

度が高いことが知られている

30）

た 2015〜2016 年分離株では LVFX 耐性株は分離社（旧山

三鴨廣繁は，

富山化学工業株式会社）
山岸由佳及び三富山化学工業株式会社），ミヤリサン製薬

138（ 38 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

株式会社から研究費を，旭化成ファーマ株式会社，
アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，塩野義製薬株式会社，第一三共株式会社，大正富山医薬品株式会社，大日本住友製薬株式会社，ファイザー
株式会社，富士フイルム富山化学株式会社（旧富山化学工業株式会社），ミヤリサン製薬株式会
社，Meiji Seika ファルマ株式会社より奨学寄付金を受けている。また，MSD 株式会社，ファイザー
株式会社，ミヤリサン製薬株式会社より研究生・研究員・大学院生を受け入れている。著者

板谷

和也は富士フイルム株式会社の社員である。著者
門田卓美，野村伸彦，満山順一は富士フイルム富山化学株式会社の社員である。他の著者は申告すべき利益相反はない。

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140（ 40 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

June 2019

Sensitivity surveillance of Streptococcus pneumoniae isolates forseveral antibacterial agents in the Chubu region of Japan（2015–2016）
Working Group of Chubu Anti-biogram Study Group
FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.
Takumi Kadota,
Nobuhiko Nomura and Junichi Mitsuyama
FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.

Kazuya Itadani
FUJIFILM Corporation

Hirotoshi Ohta
Clinical Laboratory of Internal Medicine,
Gifu University School of Medicine

Masakazu Hatano
Clinical Laboratories, Chuno Kosei Hospital

Shigeko Yashima
Clinical Laboratories,
Gifu Prefectual Tajimi Hospital

Eri Morita
Clinical Laboratories,
Gifu Red Cross Hospital

Junko Sakamoto
Department of Clinical Laboratory andTransfusion Medicine & Cell Therapy Center,Toyama University Hospital

Yoshihiro Yamamoto
Department of Clinical Infectious Diseases,
Toyama University Hospital

Yukio Hida
Department of Clinical Laboratories,
University of Fukui Hospital

Hiromichi Iwasaki
Division of Infection Control and Prevention,
University of Fukui Hospital

Tomoko Oono
Division of Infection Control and Prevention,
Aichi Medical University Hospital

Yuka Yamagishi and Hiroshige Mikamo
Department of Infection,
Aichi Medical University

We examined the genotype of penicillin-binding protein（pbp）genes and macrolide-resistantgenes （mefA and ermB）, the capsular serotypes, and susceptibility to antibacterial agents of 138
strains of Streptococcus pneumoniae isolated at medical facilities in the Chubu region of Japanbetween April, 2015 and March, 2016. The results of this study were compared with previous
surveillance results（2008 to 2009, 2010 to 2011, and 2011 to 2012）．
Based on the genotype of pbp genes among the 138 strains of clinically isolated S. pneumoniae,
the genotypic penicillin-susceptible S. pneumoniae（gPSSP）having the wildtype pbp1a, pbp2b,and pbp2x, genotypic penicillin-intermediate S. pneumoniae（gPISP）having 1 or 2 mutant genes,
and the genotypic penicillin-resistant S. pneumoniae（gPRSP）having 3 mutant genes accounted
for 10.9%, 59.4%, and 29.7%, respectively. The isolation frequency of strains not possessing themacrolide-resistant genes such as mefA and ermB was 2.9%, and it seemed to be decreasing over
the years.
Among the 61 strains from children（≤15 years old）, only the capsular serotypes of 3 andJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

141（ 41 ）19A contained in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine（PCV13）were isolated,accounting for 23.0% and 6.6%, respectively. Among the strains from adults （16 to 64 years old）
and elderly（≥65 years old）, the isolation frequency of serotype strains covered by PCV13 was as
low as that in children, demonstrating the indirect effects of PCV13 childhood vaccination.
Among the non-vaccine serotypes not included in PCV13 or in the 23-valent pneumococcal
polysaccharide vaccine, the serotype of 35B was isolated most frequently at an isolation
frequency of 9.4%, followed by the serotype 15A（7.2%）.
The MIC90 value of benzylpenicillin was 2 µg/mL, and the susceptibility rate which was
calculated based on the Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）interpretive criteria（M100-S25） was 96.4%. The MIC90 values of penicillins, cephalosporins, macrolides, andﬂuoroquinolones did not remarkably change compared with those for the 2011 to 2012 isolates
investigated last time. However, the MIC90 values of carbapenems were 2- or 4- times higher thanthose for the 2011 to 2012 isolates. Of note, the susceptibility rate of gPRSP to meropenem was
26.8%, and which was markedly lower than that of the 2011 to 2012 isolates.
In conclusion, changes were observed in the capsular serotype distribution and antimicrobial
susceptibility, which may have been caused by the prevalence of pneumococcal vaccination tochildren in Japan. This suggests the importance of continuous surveillance for S. pneumoniae inorder to assess the progression of antimicrobial resistance.