Sept. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―3

253（ 67 ）〈研究報告〉
カルバペネム耐性緑膿菌に対する注射用抗菌薬の併用に関する検討
久田晴美 1）・大西由美 1）・野村伸彦 1）・宇治達哉 2）・
石井良和 3）・舘田一博 3）・山口惠三 3）
富士フイルム富山化学株式会社

1）

大鵬薬品工業株式会社2）

東邦大学医学部微生物・感染症学講座

3）（2019 年 5 月 14 日受付）
本邦の「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン 2016–2020」に緑膿菌のカルバペネム耐性率の数値目標が設定された。これを達成するためには，耐性菌出現リスクのある抗菌薬の適正使用に加えて，既に存在するカルバペネム耐性緑膿菌を減少させる取り組みが求められる。今回，本耐性菌に対する，カルバペネム系薬以外の抗緑膿菌活性を有する注射用抗菌薬の併用時の有効性を，2012 年に分離された緑膿菌286 株の薬剤感受性データを用いて検討した。
CLSI M100-S28 の解釈基準に基づき判定すると，緑膿菌 286 株中，Imipenem 又はMeropenem に対し，intermediate 又は resistant を示すカルバペネム耐性緑膿菌は 84 株であった。84 株の感性率は，Piperacillin（PIPC），Tazobactam/Piperacillin（TAZ/PIPC），

Ceftazidime（CAZ）及 び Cefepime（CFPM）に 対 し て は 58.3〜70.2%, Ciproﬂoxacin（CPFX）及び Levoﬂoxacin（LVFX）に対しては 67.9% 及び 64.3% であった。Gentamicin（GM）及び Amikacin（AMK）に対しては 88.1% 及び 92.9% であり，高い感性率を示した。

β-ラクタム系薬である PIPC, TAZ/PIPC, CAZ, CFPM と，各々 CPFX, LVFX, GM,AMK との 2 剤併用時に，少なくとも一方の抗菌薬に susceptible を示す株の割合を感受性カバー率として算出した。その結果，カルバペネム耐性緑膿菌に対する感受性カバー率は，β-ラクタム系薬と CPFX 又は LVFX との併用では 64.3〜86.9%, β-ラクタム系薬と GM 又は AMK との併用では 88.1〜96.4% であった。
以上，カルバペネム耐性緑膿菌に対し，カルバペネム系薬以外の抗緑膿菌活性を有するβ-ラクタム系薬と，各々ニューキノロン系薬又はアミノグリコシド系薬との併用による感受性カバー率の拡大が確認された。これら抗菌薬の併用治療の推進により，カルバペネム耐性率の低減につながることが期待される。

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複数の薬剤耐性機構を獲得している場合が多い。

序文

カルバペネム耐性緑膿菌に対して作用機序の異なる抗菌薬の併用治療を行うことは，本耐性菌が異2015 年 5 月，世 界 保 健 総 会 で「薬 剤 耐 性なる系統の抗菌薬に対して耐性を示す場合に有効（antimicrobial resistance, AMR）に関するグローバであると考えられる。今回，本耐性菌に対し，カル・アクション・プラン」が採択された 1）。これをルバペネム系薬以外の抗菌薬の有効な使用方法を受けて本邦では，2016 年 4 月に「薬剤耐性（AMR） 探索するため，抗緑膿菌活性を有する注射用抗菌対策アクションプラン 2016–2020」が策定され，ヒ薬の併用時の有効性を，2012 年に分離された緑膿ト医療分野においては 5 項目の薬剤耐性率の数値

菌 286 株の薬剤感受性データ 9）を用いて検討した

目標が示された 2）。緑膿菌においては，カルバペネので報告する。

ム（イミペネム）耐性率を，2020 年までに 10% 以I. 材料と方法下に低下させることが掲げられている。しかし，
厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業（Japan Nosocomial Infections Surveillance, JANIS） 1. 解析データによれば，2017 年に入院検体から分離された緑膿

2012 年に全国の医療機関から，尿，血液，喀痰，菌のうち，Clinical and Laboratory Standards Institute

膿を主な材料として分離された緑膿菌 286 株の（CLSI）M100-S22 の解釈基準に基づく Imipenem

MIC 値，分 離 材 料，メ タ ロ -β-ラ ク タ マ ー ゼ

耐性（resistant）率は 16.9% であり ，まだ目標値 （metallo-β-lactamase, MBL）産生性に関するデー
3）に到達していない。

タ 9）を 使 用 し た。286 株 中，成 人 由 来 は 259 株

耐性菌出現は抗菌薬の使用と密接に関わってお （90.6%），小児由来は 27 株（9.4%）であった。
り，抗菌薬の種類によっても耐性菌出現リスクに違いがあることが知られている 4）。緑膿菌のカル

本研究は東邦大学医学部倫理委員会から承認を受けて実施した（課題番号 25029）。

バペネム耐性菌出現に関しては，カルバペネム系薬の総使用量や総使用期間との関連性が報告されている。さらに，医療施設におけるカルバ5,6）

2. 緑膿菌 286 株及びカルバペネム耐性緑膿菌における薬剤感受性

ペネム系薬の適正使用の取り組みによる成果も報

緑 膿 菌 286 株 に 対 す る Imipenem（IPM），。一方，感染症発生動向調査の基Meropenem （ MEPM ）， Piperacillin （ PIPC ），準である Imipenem≧16 μg/mL 又は Meropenem≧

Tazobactam/Piperacillin（TAZ/PIPC），Ceftazidime

告されている7,8）

16 μg/mL の MIC を示す緑膿菌が分離された医療 （ CAZ ）， Cefepime （ CFPM ）， Ciprofloxacin
機関は 2017 年では 86.5% に及ぶ 3）ことから，地域 （CPFX）， Levofloxacin （LVFX）， Gentamicinや施設に本耐性菌が既に拡がっていると考えられ （GM）， Amikacin （AMK） の MIC 値 を， CLSIる。したがって，緑膿菌のカルバペネム耐性率のM100-S2810）の 解 釈 基 準 に 基 づ き， susceptible

数値目標を達成するためには，緑膿菌感染症に対 （S），intermediate（I），resistant（R）に分類した。
するカルバペネム系薬の使用頻度を見直すことに

緑膿菌 286 株のうち，IPM 又は MEPM のいずれか加え，既に存在するカルバペネム耐性緑膿菌を減に，I 又は R を示す株を「カルバペネム耐性緑膿少させる取り組みが求められる。

菌」とし，上記抗菌薬の MIC range, MIC50, MIC90

緑膿菌は多くの抗菌薬に対し自然耐性を有し， 及び感性率を算出した。

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72―3255（ 69 ）

多剤耐性緑膿菌（multidrug-resistant Pseudomonas

II. 結果aeruginosa, MDRP）判定基準は，感染症法の届
出 基 準 に 準 じ， MIC 値 が IPM≧16 μg/mL 又 は

MEPM ≧16 μg/mL, AMK ≧32 μg/mL, CPFX ≧4 μg/mL 又は LVFX≧8 μg/mL とした。

1. 緑膿菌 286 株の薬剤感受性
全 286 株の各種抗菌薬に対する感受性を S, I, Rの割合で示す（Fig. 1）。カルバペネム系薬である

3. カルバペネム耐性緑膿菌に対する抗菌薬の 2

IPM 及 び MEPM の S, I, R の 割 合 は，そ れ ぞ れ，剤併用時の感受性カバー率

72.4%, 4.9%, 22.7% 及び 76.2%, 6.3%, 17.5% でカルバペネム耐性緑膿菌に対し，β-ラクタム系薬あった。アミノグリコシド系薬である GM 及びで あ る PIPC, TAZ/PIPC, CAZ, CFPM, IPM, MEPMAMK に 対 す る I, R の 割 合 は，そ れ ぞ れ，1.1%,と，ニューキノロン系薬である CPFX, LVFX, ア

3.5% 及び 1.1%, 1.1% であり，耐性率は低かった。

ミノグリコシド系薬である GM, AMK との各々 2

他のβ-ラクタム系薬である PIPC, TAZ/PIPC, CAZ,剤 併 用 時 に，少 な く と も 一 方 の 抗 菌 薬 に

CFPM の I, R の割合は，3.5〜8.4%, 5.9〜10.5% でsusceptible を示す株の割合を「感受性カバー率」 あった。ニューキノロン系薬である CPFX 及びとして算出した。

LVFX に対する I, R の割合は，それぞれ，3.2%,11.9% 及び 5.6%, 12.2% であった。
2. カルバペネム耐性緑膿菌 84 株の薬剤感受性
IPM 又は MEPM のいずれかに，I 又は R を示すカ
Fig. 1. 緑膿菌 286 株の薬剤感受性

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Table 1. カルバペネム耐性緑膿菌 84 株の薬剤感受性

ルバペネム耐性緑膿菌は 84 株であった（Table 1）。 LVFX, GM, AMK との併用における感受性カバー
これら 84 株において，IPM 及び MEPM の感性株

率を Table 2 に示す。PIPC, TAZ/PIPC, CAZ, CFPM

は，そ れ ぞ れ，5 株（6.0%）及 び 16 株（19.0%） と，各々 CPFX 又は LVFX との併用における感受であり，両薬に耐性を示す株は 63 株（75.0%）で性カバー率は 64.3〜86.9% であり，各々 GM 又はあ っ た。 PIPC, TAZ/PIPC, CAZ, CFPM に 対 す る

AMK との併用においては 88.1〜96.4% であった。

感性率は 58.3〜70.2%, CPFX, LVFX に対する感性IPM, MEPM と，各々 CPFX 又は LVFX との併用

率は 67.9% 及び 64.3% であった。GM 及び AMK ににおける感受性カバー率は 66.7〜71.4% であり，対しては，それぞれ，88.1% 及び 92.9% であり， 各 々 GM 又 は AMK と の 併 用 に お い て は 88.1〜高い感性率を示した。

92.9% であった。β-ラクタム系薬との併用における 感 受 性 カ バ ー 率 は，高 い 順 か ら AMK, GM,

3. カルバペネム耐性緑膿菌 84 株に対するβ-ラク

CPFX, LVFX であった。

タム系薬及び CPFX, LVFX, GM, AMK の 2 剤併用時の感受性カバー率
カルバペネム耐性緑膿菌に対し，PIPC, TAZ/

PIPC, CAZ, CFPM, IPM, MEPM と，各 々 CPFX,

4. MDRP の分離材料，MBL 産生性及び薬剤感受性
今 回 検 討 し た 286 株 に お い て， MDRP は 6 株

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72―3257（ 71 ）Table 2. カルバペネム耐性緑膿菌 84 株におけるβ-ラクタム系薬及び Ciproﬂoxacin, Levoﬂoxacin,Gentamicin, Amikacin の併用時の感受性カバー率

Table 3. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa の分離材料，metallo-β-lactamase 産生性及び薬剤感受性258（ 72 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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72―3259（ 73 ）（2.1%）含 ま れ て お り，全 て 成 人 由 来 で あ っ た

されている。本報告では，これらの推奨薬に，抗（Table 3）。材料別では，尿 4 株（A〜D 株），便 1 株

緑膿菌活性を有する PIPC 及び CAZ を加え，カル（E 株），喀痰 1 株（F 株）であった。尿由来である

バペネム耐性緑膿菌に対する 2 剤併用における有3 株（A〜C 株）は，MBL 産生性が認められ，試験効性を，感受性カバー率を指標として検討した。

した全ての抗菌薬に対し，非感性を示した。残りその結果，β-ラクタム系薬との併用で感受性カ3 株は MBL 非産生株であり，D 株は CAZ に感性， バー率が高かったのは，高い順から AMK, GM,E 株 は PIPC, TAZ/PIPC 及 び CAZ に 感 性， F 株 はCPFX, LVFX であった。AMK との併用では，いずTAZ/PIPC, CAZ 及び CFPM に感性を示した。

れのβ-ラクタム系薬でも感受性カバー率は 90%以上と高い値であった。前述のガイドラインで推III. 考察

奨されている TAZ/PIPC 及び CFPM の，カルバペネム耐性緑膿菌に対する単剤での感性率はともに重症肺炎や敗血症などの重症感染症では，緑膿65.5% であったが，CPFX 又は LVFX との併用時菌が原因菌である割合が高く，抗緑膿菌活性を有の 感 受 性 カ バ ー 率 は 概 ね 80% 以 上， GM 又 はする抗菌薬による治療が求められる。カルバペネ

AMK との併用では 90% 以上と高かった。緑膿菌

ム系薬は，広域スペクトラムを有し，これら重症を原因菌として考慮すべき場合のエンピリック治感染症の治療で使用される重要な抗菌薬である。 療では，感受性カバー率の拡大を目的とした 2 剤
本研究において，2012 年分離緑膿菌 286 株のう併用治療が有効である可能性が考えられた。

ち，IPM に対して I 及び R を示す株は，各々 4.9%

一方，原因菌が判明した場合は，より狭域な抗及び 22.7%, MEPM に対しては 6.3% 及び 17.5% で菌薬に切り替える de-escalation 治療が推奨されあった。JANIS の公開情報

3）によれば，2015 年， る。この際，さらに感受性のある抗菌薬を選択す2016 年，2017 年 の 緑 膿 菌 の IPM に 対 す る 耐 性ることで，耐性菌出現の抑制，治療成績の向上や（R）率は，18.8%, 17.9%, 16.9%, MEPM に対して副作用の軽減につながることが期待される。我々は，13.1%, 12.3%, 11.4% と経年的に僅かに減少の結果から，カルバペネム耐性緑膿菌の PIPC,している。しかし，カルバペネム系薬使用によるTAZ/PIPC, CAZ, CFPM, CPFX, LVFX に対する感新たな耐性菌出現のリスクを避けるためにも，カ性率は 58.3〜70.2% であった。これら抗菌薬は，ルバペネム系薬に代替可能な抗菌薬の検討は重要 「成人肺炎診療ガイドライン 2017」11）にて，原因菌が緑膿菌の場合の入院治療に推奨されている。

であると考えられる。
「成人肺炎診療ガイドライン 2017」 では，院内原因菌がカルバペネム耐性菌と判明した場合に肺 炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）/ 医 療・も，薬剤感受性を確認したうえで，PIPC, TAZ/介 護 関 連 肺 炎（nursing and healthcare-associated

PIPC, CAZ, CFPM, CPFX, LVFX は治療の選択肢

pneumonia, NHCAP）のエンピリック治療においとなり得ることが示唆された。

11）て，重症度が高くかつ耐性菌リスクが高い場合は今回の解析における MDRP 検出率は 2.1% であ

抗緑膿菌活性を有する広域抗菌薬の使用が必要とり，既報の 2011〜2013 年の MDRP 検出率 12,13）とされる。この場合，抗菌薬は，β-ラクタム系薬で同程度であった。JANIS より報告された MDRP 分ある TAZ/PIPC, カルバペネム系薬，第四世代セ離患者数及び緑膿菌分離患者数の値 3）を使用する

フェム系薬を基に，ニューキノロン系薬又はアミと，前者を後者で除した MDRP 分離率は 2013 年

ノグリコシド系薬を併用する 2 剤併用投与が推奨から 2017 年まで経年的に減少しており，2017 年

260（ 74 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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では 0.8% であった。カルバペネム系薬に耐性を社 日立製作所，日水製薬株式会社，日本ベクト有する株が新たな耐性機構の獲得により多剤耐性

ン・ディッキンソン株式会社，デンカ株式会社，になる可能性があることから，今後も MDRP の減

ケーディーアイコンズ株式会社から研究費を，富少傾向を維持するためには，カルバペネム耐性率

士フイルム富山化学株式会社，Meiji Seika ファルの低減が望まれる。

マ株式会社，第一三共株式会社，大日本住友製薬

本報告では，2 剤併用時に拮抗作用が発現しな

株 式 会 社，大 正 富 山 医 薬 品 株 式 会 社，旭 化 成

いことを前提に，感受性カバー率を，併用によるファーマ株式会社から奨学寄付金を受けている。

有効性評価の指標として検討した。緑膿菌に対す

他の著者は申告すべきものはなし。

る 2 剤併用効果は，主に MDRP を用いて in vitro及び臨床にて評価されている 14〜18）。その中で，βラクタム系薬，ニューキノロン系薬，アミノグリコシド系薬のうちの 2 剤併用では，相乗作用，相加作用，不関のいずれかを示す報告が多いが，拮抗作用を示す株があるとの報告も見られる 14,15）。
本報告で示した併用治療の有用性を示すには，今後，カルバペネム耐性株を用いた併用効果の有効性や臨床における 2 剤併用時の効果や安全性に関する研究が必要であると考える。
以上，カルバペネム耐性緑膿菌に対し，カルバペネム系薬以外の抗緑膿菌活性を有するβ-ラクタム系薬と，各々ニューキノロン系薬又はアミノグリコシド系薬との併用による感受性カバー率の拡大が確認された。緑膿菌のカルバペネム耐性率が高い施設や地域における中等症以上の感染症においても，これらの抗菌薬の併用治療を推進することにより，カルバペネム系薬の適正使用とともにカルバペネム耐性率の低減に繋がることが期待される。
利益相反
著者 久田晴美，大西由美，野村伸彦は富士フイルム富山化学株式会社の社員である。著者 宇治達哉は大鵬薬品工業株式会社の社員である。著者 舘田一博はファイザー株式会社，MSD 株式会社，大日本住友製薬株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，大正富山医薬品株式会社から講演料を，杏林製薬株式会社，MSD 株式会社，株式会

引用文献1）World Health Organization: Global Action Plan
on Antimicrobial Resistance. https://www.who.
int/antimicrobial-resistance/publications/globalaction-plan/en/: 2019 年 5 月 13 日現在。
2）国際的に脅威となる感染症対策関係閣僚会
議：薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン
2016–2020。 2016 年 4 月。 https://www.mhlw.
go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000Kenkoukyoku/0000120769.pdf
3）厚生労働省：院内感染対策サーベイランス事業（JANIS）。院内感染対策サーベイランス
検査部門 病床数別公開情報 年報（全体，CLSI 2012 版）。 https://janis.mhlw.go.jp/report/
kensa.html: 2019 年 5 月 13 日現在。
4）Miliani K, LʼHériteau F, Lacavé L, Carbonne A,
Astagneau P; Antimicrobial Surveillance
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5）高橋真由美，金子俊幸，平 浩幸：カルバペ
ネム耐性緑膿菌検出に影響を及ぼす危険因子の検討。日本環境感染学会誌 2010; 25: 104–10.
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consumption of meropenem or doripenem andmeropenem susceptibility of Pseudomonas
aeruginosa in a university hospital in Japan.
Biol Pharm Bull. 2012; 35: 946–9.
7）宮﨑博章，入江利行，素元美佐，溝口裕美，永山眞紀：カルバペネム薬の使用制限下によるSept. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

イミペネム耐性緑膿菌と多剤耐性緑膿菌の検出 率 の 推 移。日 本 環 境 感 染 学 会 誌 2006; 21:
162–7.
8）中蔵伊知郎，坂倉広大，今西嘉生里，他：カ
ルバペネム系抗菌薬の適正使用に向けた段階
的な antimicrobial stewardship の取り組みがカ
ルバペネム系抗菌薬使用状況および緑膿菌に対するメロペネムの薬剤耐性率に及ぼす影
響：単 施 設 の 後ろ向き観察研究。医療薬学
2017; 43: 457–64.
9）山口惠三，石井良和，舘田一博，他：各種細菌の tazobactam/piperacillin に対する耐性化状況の調査―2012 年分離菌について―。日本化学療法学会雑誌 2016; 64: 668–80.
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2017 作成委員会：成人肺炎診療ガイドライン
2017。日本呼吸器学会 2017.
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262（ 76 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS72―3

Sept. 2019

The combined use of injectable antimicrobial agentsagainst carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa
Harumi Hisada1）, Yoshimi Oonishi1）, Nobuhiko Nomura1）, Uji Tatsuya2）,
Yoshikazu Ishii3）, Kazuhiro Tateda3）and Keizo Yamaguchi3）
1）

FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.
2）
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
3）
Department of Microbiology and Infectious Diseases,
Toho University School of Medicine
A target for the carbapenem-resistance rate of Pseudomonas aeruginosa was included inJapanʼs “National Action Plan on Antimicrobial Resistance 2016–2020” In order to achieve thistarget, we need to make efforts to reduce the frequency of carbapenem-resistant P. aeruginosaand to ensure the appropriate use of antimicrobial agents that have the potential to induce
bacterial resistance. The effectiveness of the combined use of injectable anti-P. aeruginosa agentsother than carbapenems against carbapenem-resistant P. aeruginosa was evaluated using
antimicrobial susceptibility data for 286 P. aeruginosa strains that were isolated in 2012.
Based on the interpretation criteria outlined in the Clinical and Laboratory Standards
Institute M100-S28 standards, 84 out of 286 P. aeruginosa strains showed resistance orintermediate susceptibility to imipenem or meropenem and were classified as carbapenemresistant. The susceptibility rates of these strains for piperacillin （PIPC）, tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC）, ceftazidime（CAZ）and cefepime（CFPM）ranged from 58.3–70.2%, and those forciproﬂoxacin （CPFX） and levoﬂoxacin （LVFX） were 67.9% and 64.3%, respectively. Highsusceptibility rates of 88.1% and 92.9% were obtained for gentamicin （GM） and amikacin（AMK）, respectively.
PIPC, TAZ/PIPC, CAZ or CFPM, which are β-lactams, were used in combination withCPFX, LVFX, GM, or AMK, and percentage of strains that were susceptible to one or bothantimicrobial agents was calculated for each combination. As a result, it was found thatcombining β-lactams with CPFX or LVFX resulted in susceptibility rates of 64.3–86.9%, andcombining β-lactams with GM or AMK produced susceptibility rates of 88.1–96.4%.
In this study, we demonstrated that the susceptibility rates of carbapenem-resistantP. aeruginosa were increased by combining β-lactams with new quinolones or aminoglycosides;
i.e., non-carbapenem drugs. It is expected that the promotion of combination therapy involving
these antimicrobial agents would lead to a reduction in the frequency of carbapenem resistanceamong P. aeruginosa.