分⼦遺伝疫学研究室

連絡先︓mge.tsukuba[at]gmail.com（[at]は＠に置き換えてください）

Molecular and Genetic Epidemiology Laboratory
ヒトゲノム解析のアプローチにより、難治性全⾝性免疫疾患である膠原病の病因・病態解明、創薬の分⼦標的、precision medicineや予防医学に有⽤なバイオマーカーの探索を進めています。
研究室構成員（2023年度予定）

主な研究対象疾患

 抗好中球細胞質抗体関連⾎管炎(ANCA-associated vasculitis[AAV]) 全⾝性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus [SLE]) 強直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis [AS]) その他の膠原病および類縁疾患

教員
⼟屋 尚之
川﨑 綾
⼤学院⽣
博⼠課程 1 名

学群⽣
医学類
1名
医療科学類 ２名
客員研究員 ２名

学⽣受賞

博⼠課程︓医学優秀論⽂賞(2010）
修⼠課程︓研究科⻑賞(2010, 2019)、優秀論⽂賞(2015)、優秀発表賞(2018)
医療科学類︓学⻑表彰、校友会賞、⽇本リウマチ学会ベーシックリサーチカンファレンス優秀演題賞(2018)
医学類︓ 校友会賞(2020)

Key Words
膠原病、⾃⼰免疫疾患、ヒトゲノム多様性、シークエンス、遺伝統計学、バイオインフォマティクス

進⾏中の主な研究プロジェクト
1) HLA領域遺伝⼦群およびNK受容体遺伝⼦群の多様性と疾患との関連の解析
 抗原特異的免疫応答の個⼈差に関連するHLA遺伝⼦群を塩基配列レベルでタイピングし、これまで表1のような免疫疾患との関連を報告してきました。
 HLA領域には多数の機能的バリアントが存在します。現
在、ロングリード次世代シークエンス解析などにより、検出された疾患感受性および抵抗性アリルの関連の分⼦機構の解明を進めています。
 HLA-class Iの受容体であり、顕著な多様性を有する多重遺伝⼦ファミリーであるNK受容体遺伝⼦群(NKG2ファミリ－、KIRファミリー等）の解析も進めています。

表１ 当グループから報告した⽇本⼈集団における膠原病とHLA-DRB1との関連疾患

HLAアリル

関節リウマチ
(RA)
全身性エリテマトーデス(SLE)
MPO-ANCA陽性血管炎(MPO-AAV)
全身性強皮症(SSc)

アリル保有率 (%)

DRB1*04:05
DRB1*13:02
DRB1*15:01
DRB1*13:02
DRB1*09:01
DRB1*13:02

cases
49.9
7.2
25.6
8.1
39.8
7.4

controls
23.1
15.8
13.7
16.1
28.0
17.1

DRB1*13:02

6.9

13.8

オッズ比

論文

3.31
0.42
2.17
0.46
1.70
0.39

Oka et al., PLoS
One 2014

0.46

Furukawa et al.
PLoS One 2014
Kawasaki et al.
PLoS One 2016
Furukawa et al.
PLoS One 2016

疾患感受性アリル 疾患抵抗性アリル2) 抗好中球細胞質抗体関連⾎管炎(AAV)の疾患感受性および間質性肺疾患（ILD)合併関連バリアントの探索
 AAVは膠原病の中でも難治性のアンメット・ニーズです。AAVはいくつかのサブタイプに分かれますが、東アジア集団とヨーロッパ集団では顕著な疫学的な違いが存在し、遺伝的背景が関与すると推測されます。
 当グループでは、これまでに、⽇本⼈集団におけるAAVの疾患感受性とIRF5 (Kawasaki et al., Genes Immun 2013)、ETS1(Kawasaki et al., J Hum Genet 2018)、TERT、DSP(Kawasaki et al., Arthritis Res Ther 2020)の関連を報告してきました。
 また、HLA遺伝⼦が、疾患感受性（Kawasaki et al., PLoS One2016)（表１）や寛解後の再燃リスク(Kawasaki et al., FrontImmunol 2023)（図1）に関連することを報告しました。
 間質性肺疾患(ILD)は膠原病にしばしば合併する予後不良因⼦であり、⽇本⼈AAVに⾼率に合併します。当グループでは、関節リウマチ (Jugeet al., N Engl J Med 2018)およびAAV(Namba et al., AnnRheum Dis 2019)におけるILD合併にMUC5B遺伝⼦のバリアントが関連することを報告しました（図2）。
 現在、AAVの疾患感受性およびILD合併に関連する遺伝因⼦を網羅的に探索するためのゲノムワイド関連研究(GWAS)等を進めています。

図1 MPO-AAVにおける寛解後の再燃とHLA-class IIの関連
疾患感受性に関連するHLA-DRB1*09:01DQA1*03:02-DQB1*03:03ハプロタイプが寛解導⼊後の再燃リスクにも関連し、DQβ鎖position 13にSerを持つアリルの保有が再燃抵抗性に関連(Kawasaki et al., Front
Immunol 2023)
図2 AAVにおけるILD合併とMUC5B バリアントの関連
rs35705950TアリルはILD
合併リスクに強く関連しする。
このアリルは肺におけるMUC5B発現亢進に関連する（Namba et al., AnnRheum Dis 2019)(GTEx Portal
https://www.gtexportal.org/home/)3）ゲノム”難読領域”に注⽬した膠原病疾患感受性バリアントの探索 これまでのGWASでは技術的に検出が困難な「ゲノム難読領域」(“Darkregion”) に多数の未解明の疾患感受性バリアントが存在すると推定されます。
当グループでは、それぞれの領域の特性に合わせて適切な解析法を⽤いた解析を施⾏し、以下のような知⾒を報告しています。
 ⽇本⼈集団における全⾝性エリテマトーデス(SLE)および全⾝性強⽪症(SSc)において、活性酸素産⽣システムNOX2複合体の構成要素であるNCF1の機能低下型バリアントが、疾患感受性に関連することを報告しました(Yokoyama etal., Sci Rep 2019)。SLEとの関連は、これまでに報告されたSLE感受性バリ
アントの中でも、強いエフェクト・サイズを持っていました（図3)。死細胞クリアランスの低下がその分⼦機構と⽰唆されています。
 動物実験等によりSScの病態形成への関与が⽰されていた転写因⼦FLI1遺伝⼦に存在するマイクロサテライト(GAリピート）多型がSScの疾患感受性に関連することを⾒出しました（図4）（Yamashita et al., Rheumatology2020)。

図3 当グループが報告してきた⽇本
⼈SLE関連バリアントのオッズ⽐(Yokoyama et al., Sci Rep2019)

図4 ヒトFLI1遺伝⼦におけるGAリピート多型と全⾝性強⽪症の関連から⽰唆される発症機序
Yamashita et al.,Rheumatology 2020)

当グループでは、学⽣さん⾃⾝による実験的解析（リアルタイムPCRやシークエンスによる遺伝型解析など）、あるいはゲノムワイド関連研究や次世代シークエンス解析のデータに基づいた遺伝統計学的解析、バイオインフォマティクス解析、およびそれらの結果の臨床的意義の考察について学ぶことが可能です。