日本大学医学部
臨床試験研究センター研究紀要
Bulletin of the Clinical Trials Research Center,
Nihon University School of Medicine

日本大学医学部臨床試験研究センター
Clinical Trials Research Center,Nihon University School of Medicine

日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

目次

糖尿病患者における心不全入院の予測因子･････････････････････････････････････････････････････ 髙橋泰夫 他

1

機械学習手法を用いた急性腎障害の潜在的な薬物間相互作用の探索･････････････････････････････････････････････････････ 秋元勇人 他 10
オランザピンによる脂質異常症に対するビタミン D 併用の有効性･････････････････････････････････････････････････････ 長島卓也 他

16

ベンゾジアゼピン系薬物使用に関連する認知症発症リスク及び因果逆転バイアスの日本大学医学部臨床情報統合データベースを用いた機械学習解析･･･････････････････････････････････････････････････････ 早川隆 他 21

DLGAP1 ノックアウトマウスにおける過剰グルーミング行動･･･････････････････････････････････････････････････ 皆川貴美乃 他

27Bulletin of the Clinical Trials Research Center,
Nihon University School of Medicine

INDEX

Predictors of heart failure hospitalization in patients with diabetes mellitus････････････････････････････････････････ Yasuo TAKAHASHI et.al

1

Screening for potential drug-drug interactions for risk of acute kidney
injury using a machine-learning algorithm･････････････････････････････････････････ Hayato AKIMOTO et.al 10
Vitamin D supplementation is effective for olanzapine-induced dyslipidemia･･････････････････････････････････････ Takuya NAGASHIMA et.al 16
Risk of dementia onset and protopathic biases associated with use of
benzodiazepines revealed by machine learning with NUSM’s CDW･･･････････････････････････････････････

Takashi HAYAKAWA et.al

Excessive self-grooming behavior in DLGAP1 knockout mice･･･････････････････････････････････････ Kimino MINAGAWA et.al2127髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

糖尿病患者における心不全入院の予測因子
髙橋泰夫*), 皆川貴美乃*), 早川隆*)**), 秋元勇人*)**),
長島卓也*)**), 浅井聰*)**)

Predictors of heart failure hospitalization in patients withdiabetes mellitus
Yasuo TAKAHASHI*), Kimino MINAGAWA*), Takashi HAYAKAWA*)**),
Hayato AKIMOTO*)**), Takuya NAGASHIMA*)**), Satoshi ASAI*) **)*）日本大学医学部臨床試験研究センター**）日本大学医学部生体機能医学系薬理学分野

高橋泰夫：takahashi.yasuo@nihon-u.ac.jp

要旨
背景：糖尿病は心不全の危険因子であるが、糖尿病患者における心不全の発生リスクへ影響を及ぼす要因のエビデンスは限定的である。
方法：患者背景の要因と心不全による入院との関連を評価するため、ネステッドケースコントロー
ル研究を行った。症例患者 1 人に対して、年齢、性別、登録日、フォロー期間をマッチングさせた最大 10 人の対照者を抽出した。症例対照比較には条件付き多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。
結果：症例群 308 人と対照群 1951 人に基づく条件付きロジスティック回帰分析により、心不全による入院の有意な危険因子は、過去の心不全（OR:1.79; CI:1.30-2.46）、心房細動（OR:1.58; CI:
1.10-2.28）、虚血性心疾患（OR:1.45; CI1.07-1.97）と糖尿病性網膜症（OR:1.58; CI:1.13-2.22）、処方歴から利尿薬（OR:1.58; CI:1.17-2.14）と冠血管拡張薬（OR:1.67; CI1.21-2.25）の服用、および血液検査の血清 BUN 値（OR:3.42; 1.04-11.24）であった。一方、症例患者は、対照者より、既往疾
患の脳血管疾患（OR:0.65; CI:0.47-0.91）と高脂血症（OR:0.73; CI:0.55-0.96）、および血液検査の
血清総蛋白値（OR:0.24; 0.07-0.87）が有意に少なかった。
結論：糖尿病患者の初回治療開始時において、患者の既往疾患や、処方歴、血液検査等の背景情報の中から、心不全による入院と関連がある予測因子として 10 個の要因を明らかにした。

１．はじめに心不全の危険因子として、年齢、高血圧症、糖存疾患の存在や治療歴を考慮することに注目すべ尿病、冠動脈疾患、肥満、喫煙、心筋梗塞の既往きである。しかし、糖尿病は心不全の発症に対す等が知られている 1)。心不全はこれらの複数の危る他の危険因子へ影響を及ぼす可能性があるため、険因子が連携して発症する可能性があり、原因は糖尿病患者における併存疾患等の影響を、心不全

単純ではない。糖尿病は、血液中の高レベルのグのリスクの観点から評価したエビデンスは限られルコースを特徴とする慢性疾患で、心臓に栄養をており、依然として議論の余地がある。

供給する血管や神経を損傷し、心不全の発症リス

本研究の目的は、糖尿病の初回治療開始時に、そクを高め、心不全の予後を悪化させる可能性があの時点における患者の既往疾患や、処方歴、血液る。したがって、糖尿病の治療計画を初めて作成

検査等の臨床情報の中から、心不全による入院とする際には、患者の心不全のリスクを評価し、併関連する要因を明らかにすることである。

1髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

２．３．アウトカムと説明変数

２．対象及び方法

本研究のアウトカムは心不全による入院であり、

２．１．データソース

これは、登録日～患者がデータベースを離脱する

本研究は臨床データベースを用いた観察研究である。研究で使用した臨床データセットは日本大までの期間中（登録後の最初の 30 日間を除く）に学臨床データウェアハウス（Nihon University

発症した心不全による入院として定義されました

School of Medicine's Clinical Data Warehouse;（Figure 2）。この心不全の定義は、電子カルテでNUSM's CDW）より入手した。このデポジトリー

識別できる高い信頼性と客観的な尺度による。まシステムは日本大学医学部付属板橋病院の病院情

た、登録日、及びそれ以前を共変量評価期間と定報システムより入手した医事情報、検査情報、薬義して、この期間の診断歴、処方歴、血液検査デ剤オーダリング情報等を統合して一元管理しておータを調査してベースラインの説明変数とした（Table 1 and 2）。BNP と NT-proBNP は欠損値

り、個人情報の保護のために患者データはすべて匿名化されて格納されている 2)。NUSM's CDW をの割合が 50％を超えていたため、説明変数から除用いた臨床研究はこれまでに数本報告されている

外した。

3,4)。この研究に関する患者情報と診療情報の取り

２．４．ケースとコントロール選択
研究対象コホートを源泉集団として、イベント

扱いは日本大学医学部倫理委員会の審査・承認を得た上で行った。

が起きた時点ごとに，同じ観察期間のリスク集団

２．２．研究対象コホートからコントロールのサンプリング（リスクセット

2005 年 1 月 1 日から 2022 年 11 月 30 日までのサンプリング）を行った。すなわち、イベントを期間に初めて下記の糖尿病薬（インスリンを除く）

起こした 1 人のケースに対して、年齢（±365 days）、

を処方された糖尿病患者のなかで、初回投与時の性別、登録日（±180 日）、フォロー期間（±180 日）

糖尿病薬を用いて 14 日以上治療を継続した患者をマッチングさせた最大 10 人のコントロールをを抽出した（Figure 1）。糖尿病薬の初回処方日を抽出した。マッチングに使用した４変数はケース

研究コホートの登録日と定義した。

とコントロールの間に有意な偏りは認めなかった

1) メトホルミン塩酸塩（Table 3）。

2) スルホニル尿素薬

２．５．変数選択

3) チアゾリジン薬

本研究では 、変数選択に Bayesian variable

4) DPP-4 阻害薬

selection（BVS）アルゴリズムを適用した。BVS

5) GLP-1 受容体作動薬

法では、多変量ロジスティック回帰を使用して選

6) α-グルコシダーゼ阻害薬

択した各変数の事後確率を計算し、さらに各変数

7) SGLT2 阻害薬のベイズ因子（Bayes Factor, BF）を取得できる。

8) ミチグリニド

我々は、関連性の確かな証拠を意味する BF が 10次に、下記の除外基準のいずれかを満たす患者

以上の変数を選択し、後続の分析、すなわち、条を除外し、最終的に 10,753 名分の患者情報が研究

件付きロジスティック回帰を使用した効果推定の対象となった。

ための予測因子として使用した（Figure 1）。この1) 18 歳未満の患者

BVS 法を実装するソフトウェア（R2BGLiMS R

2) データベースの履歴が 365 日未満の患者パッケージ）は、github から入手した 5)。

3) 登録日以前にインスリンを使用した患者
4) 妊娠中の患者
5) 多嚢胞性卵巣症候群の患者
6) 登録日からのフォロー期間が 30 日未満の患者
7) アントラサイクリンを使用した患者

2髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

Figure 1. Summary of the nested case-control study and Bayesian variableselection.
A: A flowchart of extraction for the study cohort, matching, and variableselections. B: Results of bayesian variable selection (BVS). C: Fifteen variables,of which the Bayes factor showed more than 10, were chosen, and used in thenext statistical stage of conditional logistic regression. Abbreviations: Nihon
University School of Medicine's Clinical Data Warehouse, NUSM's CDW; ARB,
angiotensin type II receptor blocker; BUN, blood urea nitrogen; Hb, Hemoglobin;
LDL, low-density lipoprotein cholesterol.

3髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

Figure 2 shows the assessment window for the study cohort.
Cohort-entry date (day 0) was defined as the first prescription date of anoninsulin antidiabetic drug. We collected demographic data, including age andsex, as well as medical histories (any time prior to day 0), medication use (-90 to 0days), and laboratory parameters (-90 to 1 days) for each patient to use ascovariates for adjustment. The outcome of interest was hospitalization for heart
failure, which was defined as an admission to a hospital for heart failure during
the study period from the entry date until the patient's withdrawal from thedatabase, except for the first 30 days after the entry date.

4髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

Table 1. Baseline characteristics of the sub-cohort for the nested case-control
study.

Case patientsControls(N=308)(N=1951)

Women - no.(%)

78 (25.3)

459 (23.5)

Mean age - year±sd68.2 ±0.7

67.8 ±0.2

Heart failure

185 (60.1)

628 (32.2)

Atrial fibrillation

67 (21.8)

199 (10.2)

Ischemic heart disease

193 (62.7)

770 (39.5)

Hyperlipidemia

137 (44.5)

902 (46.2)

Hypertension

263 (85.4)

1359 (69.7)

Myocardial infarction

129 (41.9)

451 (23.1)

Cerebrovascular disease

65 (21.1)

497 (25.5)

Diabetic nephropathy

60 (19.5)301 (15.4)

Diabetic retinopathy

62 (20.1)

300 (15.4)

Antihypertensive drugs

243 (78.9)

1172 (60.1)

Alpha blocker

14 ( 4.5)

73 ( 3.7)

ACE inhibitor

51 (16.6)

206 (10.6)

ARB

154 (50.0)

689 (35.3)

Beta blocker

118 (38.3)

373 (19.1)

CCB

155 (50.3)

785 (40.2)

Diuretics

142 (46.1)

408 (20.9)

Coronary vasodilators

108 (35.1)

319 (16.4)

Characteristics

Medical history - no.(%)

Diabetic complications - no.(%)

Prescription drug use - no.(%)

Cases and controls were matched for age, sex, year of cohort entry, and durationof follow-up. Abbreviations: ACE inhibitor, angiotensin-converting enzyme
inhibitor; ARB, angiotensin type II receptor blocker; CCB, calcium channel
blocker.

5髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

Table 2. Baseline blood test of sub-cohort for the nested case-control study.

Case patientsControls

parametersmean±sd

mean±sd

RBC (x1012/L)

4.1 ±0.04

4.3 ±0.02

Hemoglobin (g/L)

12.8 ±0.1313.4 ±0.05

Total serum protein (g/dL)

6.7 ±0.04

6.9 ±0.02

HbA1c (%)

7.8 ±0.10

7.9 ±0.04

LDLC (mg/dL)

55.0 ±2.07

61.0 ±0.84

Triglyceride (mg/dL)

154.3 ±8.15

162.8 ±3.01

CPK (U/L)

162.3 ±17.78

137.7 ±6.01

Creatinine (mg/dL)

1.3 ±0.08

1.0 ±0.02

BUN (mg/dL)

21.8 ±0.77

17.7 ±0.20

Baseline laboratory

Abbreviations: HbA1c, hemoglobin A1c; LDLC, low-density lipoproteincholesterol; CPK, creatine phosphokinase; BUN, blood urea nitrogen; RBC; redblood cell count; sd, standard deviation.

Table 3. Baseline variables used for time-matching.

Case patientsControls(N=308)(N=1951)

Women - no.(%)

78 (25.3)

459 (23.5)

Mean age - year±sd68.2 ±0.7

67.8 ±0.2

Mean duration of follow-up - year±sd

4.3 ±0.2

4.4 ±0.1

2005 - 2010

70 (57.9)

463 (59.4)

2010 - 201535 (28.9)

216 (27.7)

2015 - 2020

13 (10.7)

76 (9.7)≥2020

3 (2.5)25 (3.2)

Variables

year of cohort entry - no.(%)

Cases and controls were matched for age, sex, year of cohort entry, and durationof follow-up.

6髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

２．６．統計解析

として式に組入れた条件付きロジスティック回帰

前処理として、データを最小値 0～最大値 1 に分析の結果を Figure 3 に示した。10 個の予測因

スケーリング（正規化）した。血液検査データは子が心不全入院イベント発生と有意に関連した。

すべてのパラメーターにおいて欠損値を含んでお予測因子の中でアウトカムと正の関連があったのり、多重代入法を用いて欠損値を補完した。補完は、既往疾患の心不全（OR:1.79; CI:1.30-2.46）、値の生成方法として、ノンパラメトリックな近似

心房細動（OR:1.58; CI: 1.10-2.28）、虚血性心疾

ベ イ ズ 流 ブ ー ト ス ト ラ ッ プ 法 （ Approximate

患 （ OR:1.45; CI1.07-1.97） と 糖 尿 病 性 網 膜 症

Bayesian bootstrap; ABB）を使用した。代入回数（ OR:1.58; CI:1.13-2.22 ）、 処 方 歴 か ら 利 尿 薬に関して、変数選択の解析時は５回、効果推定の（ OR:1.58; CI:1.17-2.14 ） と 冠 血 管 拡 張 薬

本解析時は２０回を採用した。

（OR:1.67; CI1.21-2.25）、および血液検査の血清

心不全による入院イベントとベースライン時の

BUN（OR:3.42; 1.04-11.24）であった。一方、負予測因子の関連を評価するため、条件付きロジスの関連を示したのは、既往疾患の脳血管疾患

ティック回帰を行った。時点ごとのケースとコン（OR:0.65; CI:0.47-0.91）と高脂血症（OR:0.73;

トロールの組を、Matched Case-Control サンプル

CI:0.55-0.96 ）、 お よ び 血 液 検 査 の 血 清 総 蛋 白と⾒なして層別解析を行い、BVS 法で選択された（OR:0.24; 0.07-0.87）であった。特に利尿薬、冠１５変数を予測因子として式に組入れ、補正済み

血管拡張薬および心不全の既往に関しては、条件効果を推定した。また、効果推定値からオッズ比付きロジスティック回帰分析の結果に加えて、（Odds ratio, OR）と 95％信頼区間（Confidence

BVS 法による結果においても BF が 150 を超えてinterval, CI）を計算した。有意水準は 5％とした。

いることから、これらの３つの予測因子と心不全

正規化、多重代入法、および条件付きロジスティ

入院との関連が頑強であった。

ック回帰分析は、SAS ソフトウェア（バージョン
９.４）を使用して実施された。

４．考察
糖尿病の初回治療の開始時に患者の心不全のリ

３．結果

スクを評価する予測因子を明らかにするため、患臨床データベース（NUSM's CDW）から研究対者の既往疾患や、処方歴、血液検査等の背景情報

象のコホートを抽出する第一ステップとして、非と心不全による入院との関連を推定し、心不全転インスリン抗糖尿病薬を初めて処方された患者の帰と関連した 10 個の予測因子を明らかにした。

診療情報を調査・収集し、10,753 名の研究コホー

糖尿病患者に焦点を当てた本研究の結果では、心トを抽出した。コホート登録日を非インスリン抗房細動、過去の心不全、虚血性心疾患、および冠糖尿病薬の最初の処方日と定義することで、コホ血管拡張薬の使用は心不全と有意に関連したが、ート内のすべての患者が 2 型糖尿病と診断され、この結果は心不全患者集団を対象にした先行研究

投薬治療を受けていることが保証された。第二ス

1)の知見を支持するものであり、妥当と思われる。

テップとして、前段で同定した研究コホートの中特に、糖尿病患者は冠動脈疾患を発症するリスクから、心不全による入院イベントを発生したケーも高く、これにより心筋への血流と酸素供給が減スと時点マッチングしたコントロールをサンプリ

少し、心不全のリスクが高まる 6)。

ングし、最終的にはケース群 308 人とコントロー

利尿薬の使用も心不全と強く関連していた危険ル群 1951 人から構成されたサブコホートを抽出

因子であるが、この結果は利尿薬の効能によるもした。Table 1 に患者背景の詳細を示す。ケース群のではなく、中間因子の影響が考えられた。すなおよびコントロール群の年齢はそれぞれ、平均

わち、利尿薬は心不全の予防や慢性腎臓病の治療

68.2 歳 (標準偏差 0.7 歳)および 67.8 歳 (0.2に使用されることが多いため、これらの併存疾患歳)であり、女性の割合もそれぞれ、25.3％およびが中間因子として結果に影響したと考えられた。

23.5％と、群間で偏りは認めなかったことから、これを支持するように、血中尿素窒素（BUN）はマッチング結果は妥当と判断した。

心不全と有意な関連があった。糖尿病患者は慢性

次に、BVS 法で選択された１５変数を予測因子

腎臓病を発症するリスクが高く、体液過剰や電解7髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

質の不均衡を引き起こし、心不全を引き起こす可目される。肥満等の過剰な体重はインスリン抵抗

7)。一方、高血圧は心不全の主要な危性の一因となり、糖尿病患者の血糖コントロール

険因子であり、ライフスタイルの変更と投薬によを悪化させるが、適切な栄養は健康な心臓を維持って高血圧を管理すると、心不全のリスクを大幅し、心不全を予防するために重要である。いくつ

1)、本研究でかの研究では、総タンパク質、特にアルブミンのは、高血圧症、および降圧薬と心不全との関連はレベルが低いと心不全のリスク増加と関連してい有意ではなかった。この違いを明らかにするためることが示されている 8)。しかし、高脂血症が心には、糖尿病患者の有無によって層別化した更な不全のリスクを下げるという結果は、更なる議論る研究が必要である。

が必要であり、レプリケートサンプルを用いた検能性があるに軽減できることが知られているが証研究が必要である。

糖尿病の進行度に関して、本研究では糖尿病網膜症が心不全の危険因子として見つけることがで糖尿病患者の場合、心不全発症のリスクを軽減

きたが、他の糖尿病合併症やヘモグロビン A1cするために、高血圧の管理、血糖コントロール、（HbA1c）と心不全との間で関連性を示す明確なエ

冠動脈疾患や腎臓疾患の予防または治療を優先す

ビデンスは認められなかった。その理由は、本研る場合がある。それには、個人の状況に当てはま究の予測因子を糖尿病の初回治療時に限定したたるすべての危険因子に対処することが肝要である。

め、解析データが２型糖尿病の初期の患者に偏っ患者個人の心不全のリスクを評価し、それらを管たためと考えられた。

理するための個別の糖尿病治療計画を初めて作成

さらに、高脂血症と血清総蛋白の栄養に関連すする時に、治療開始時の予測因子の情報は十分にる要因が心不全のリスク低下と関連したことが注有益である。

Conditional logistic regression

Figure 3. A forest plot of the conditional logistic regression analysis.
Abbreviations: OR, Odds ratio; CI, Confidence interval; ARB, angiotensin type II
receptor blocker; BUN, blood urea nitrogen; Hb, Hemoglobin; LDL, low-density
lipoprotein cholesterol; * p<0.05, ** P<0.005, *** P<0.005.

8髙橋泰夫 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

５．結語
糖尿病の初回治療開始時において、患者の既往疾患や、処方歴、血液検査等の背景情報の中から、心不全による入院と関連がある予測因子として10 個の要因を明らかにした。

６．文献
1)

2)

3)

4)

5)
6)

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Nagashima, T. et al. Identifying
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7)

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9

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秋元勇人 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

機械学習手法を用いた急性腎障害の潜在的な薬物間相互作用の探索
秋元勇人*)**)，早川 隆*)**)，長島卓也*)**)，皆川貴美乃**)，髙橋泰夫**)，浅井 聰*)**)

Screening for potential drug-drug interactions for risk of acutekidney injury using a machine-learning algorithm
Hayato AKIMOTO*)**)，Takashi HAYAKAWA*)**)，Takuya NAGASHIMA*)**)，
Kimino MINAGAWA**)，Yasuo TAKAHASHI**)，Satoshi ASAI*)**)*）日本大学医学部生体機能医学系薬理学分野**）日本大学医学部臨床試験研究センター
秋元勇人：akimoto.hayato@nihon-u.ac.jp

要旨
薬剤性腎障害は薬物の副次的作用の 1 つである. 腎臓は薬物の体内動態に大きく寄与することから, 腎機能の低下は薬物の治療効果を修飾しうる. 少子高齢化が進行している本邦において, 薬物の多剤併用(polypharmacy)患者数に占める 65 歳以上の高齢者の割合はおよそ 70%であることから,
多くの高齢患者は腎障害リスクを有する薬物を複数種類併用していると考えられる. そこで本研究
では機械学習アルゴリズムの 1 つである extreme gradient boosting decision tree を活用することにより, 実臨床においてどの薬物の組み合わせが薬剤性腎障害の表現型の 1 つである急性腎障害の発症リスクを高めうるかを網羅的に探索することとした.

１．はじめに
急 性 腎 障 害 (AKI) は the Kidney Disease:

スク因子であるとの報告がある 3). この報告以外

Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 ガイドにも AKI リスクを増加させる薬物の組み合わせにラインで定義されており, 血清クレアチニン

関する報告があり 4), どの薬物の組み合わせが(SCr)値をベースとして診断される 1). これまで

AKI リスクに影響するか網羅的に調査することは報告されてきた様々な臨床研究は単一の薬物

有意義である. そこで本研究では AI 基盤技術の 1(e.g., アンピシリン)あるいは薬物クラス(e.g.,

つである機械学習および本学で集積されている臨β ラクタム系抗菌薬)に注目し, その AKI リスク

床情報データベース(NUSM’s CDW)を用いて, AKIを評価しており,様々な薬物が腎毒性を有するこ

リスクを増加させうる薬物クラスの組み合わせをとが示唆されてきた. しかしながら Onoue, H.ら

探索・評価することとした.

が 2010-2016 年にかけて実施した全国的な調査によれば

２．対象及び方法

2), 薬 物 の 多 剤 併 用 (5 剤 以 上 ;polypharmacy)を経験した患者の 69.0%は 65 歳以

我々はまず, NUSM’s CDW から 2 週間で少なく上の高齢者であることから, 高齢患者への薬物治

とも 3 回以上 SCr を測定し,このうち初回および 2

療中に意図せず腎障害リスクを有する複数の薬物

回目の SCr の変動が 50%未満であった患者情報をが併用され, AKI の高いリスクに曝されているか抽出した. 2 回目の SCr 測定日をベースラインともしれない. 実際, 海外では抗菌薬とプロトンポ

して, 3 回目に測定された SCr 値が次の 2 つの要

ンプ阻害薬のような 2 つの薬物クラスの組み合わ件(KDIGO に準拠)のどちらかを満たしていた患者

せが AKI の原因の 1 つである急性間質性腎炎のリを症例群(N=7203)に割り当てた：1) ベースライン

10

秋元勇人 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要から 48 時間以内に SCr が 0.3 mg/dL 以上増加したータ(80%)とテストデータ(20%)に分割し, 訓練デ

患者, 2) 7 日以内に SCr がベースライン値の 1.5ータを使用して XGBoost モデルを構築, テストデ倍以上増加した患者. 他方, 症例群に該当しなかータを使用してモデルの評価を実施した. なお,った患者は対照群(N=66813)に割り当てた. 機械

XGBoost モデルは 10 分割交差検証法を利用して最学習に供する特徴変数として, 年齢や性別, 病院

適化された. すべての統計解析には R を利用し,等の“患者基本情報”, 高血圧や糖尿病, 心不全,

有意水準は 0.05 とした.

貧血, 敗血症, 慢性腎臓病(CKD; ステージ 2 以上)のような“診断歴情報”, 腎機能への影響が３．結果指摘されている 32 の薬物クラスの使用状況に関Table 1 に症例群および対照群の患者背景を示する“薬剤処方情報”を設定した. また, 2 種薬す. 患者背景を概観すると, AKI を発症した患者

物間に AKI リスクを増加させる相互作用があるか群は対照群と比較し高齢であり, 男性が多く, 診を評価するために, この 32 の薬物クラスの使用断歴も多く有していた(all P < 0.001). 32 の薬

状況の 2 次元交互作用項も特徴変数として扱った物クラスの使用状況については, 症例群では多く( 全 452 変 数 ). 機 械 学 習 の 手 法 は extremeの薬物クラスが対照群よりも高い頻度で使用されgradient boosting (XGBoost) decision treeていた.

model を選択し, 全 74016 名の患者情報を訓練デ

11

秋元勇人 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

Table 1. Patients’ characteristics in case and control groups.

Case group(N=5,319)

Characteristics

Control group(N=60,348)

P valueAge (years), median (IQR)

69 (59-78)

65 (51-74)<0.001

Male, n (%)

3,519 (66.2)

32,726 (54.2)<0.001

Hospital, n (%)<0.001

Itabashi

3,924 (73.8)

43,998 (72.9)

Surugadai

884 (16.6)

9,284 (15.4)

Hikarigaoka

511 (9.6)

7,066 (11.7)

Hypertension

1,379 (25.9)

8,544 (14.2)<0.001Diabetes

1,602 (30.1)

13,994 (23.2)<0.001

Heart failure

1,079 (20.3)

4,830 (8.0)<0.001

Anemia746 (14.0)

5,858 (9.7)<0.001

Sepsis620 (11.7)

1,107 (1.8)<0.001Chronic kidney disease72 (1.4)

244 (0.4)<0.001Chronic liver disease

109 (2.0)625 (1.0)<0.001

Penicillins

462 (8.7)

2,731 (4.5)<0.001

Cephalosporins

500 (9.4)

8,144 (13.5)<0.001

Carbapenems

161 (3.0)349 (0.6)<0.001

Aminoglycosides

37 (0.7)37 (0.1)<0.001Glycopeptides

228 (4.3)

86 (0.1)<0.001

Tetracyclines

13 (0.2)

87 (0.1)

0.107

Fluoroquinolones

105 (2.0)844 (1.4)

0.001

Macrolides

97 (1.8)591 (1.0)<0.001

Sulfamethoxazole/trimethoprim

58 (1.1)

104 (0.2)<0.001Azoles21 (0.4)

29 (0.0)<0.001

Amphotericin B

15 (0.3)

12 (0.0)<0.001Anti-herpes virus drugs (nucleoside analogues)

20 (0.4)

175 (0.3)

0.330

Interferons

3 (0.1)31 (0.1)

1.000

Calcium channel blockers

495 (9.3)

4,628 (7.7)<0.001

ACE inhibitors

225 (4.2)

2,164 (3.6)

0.018

Medical history, n (%)

Use of therapeutic drug classes, n (%)
Antibiotic drugs

Antihypertensive drugs

12秋元勇人 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

ARBs

104 (2.0)519 (0.9)<0.001α-adrenergic receptor blockers

35 (0.7)

185 (0.3)<0.001β-adrenergic receptor blockers

107 (2.0)584 (1.0)<0.001Loop diuretics

516 (9.7)

1,170 (1.9)<0.001

Aldosterone antagonists

246 (4.6)

658 (1.1)<0.001Other diuretics

24 (0.5)277 (0.5)

1.000

Folate antimetabolites

16 (0.3)

11 (0.0)<0.001

Platinum-based agents133 (2.5)

125 (0.2)<0.001

Calcineurin inhibitors

8 (0.2)23 (0.0)

0.001

Sulfhydryl compounds (DMARDs)

1 (0.0)27 (0.0)

0.595

Histamine H2 receptor blockers

637 (12.0)

7,391 (12.2)

0.577

Proton pump inhibitors

680 (12.8)

4,382 (7.3)<0.001

Statins

142 (2.7)

1,966 (3.3)

0.022

Fibrates

11 (0.2)

203 (0.3)

0.143

706 (13.3)

9,491 (15.7)<0.001

SGLT2 inhibitors

5 (0.1)52 (0.1)

1.000

Vitamin D3 preparations

2 (0.0)100 (0.2)

0.036

Male

1.7 (1.3-2.3)

0.8 (0.7-0.9)<0.001

Female1.3 (0.9-2.0)

0.6 (0.5-0.7)<0.001

Antineoplastic drugs

Immunosuppressive drugs

Drugs for alimentary tract

Drugs for dyslipidemia

OthersNSAIDsSerum creatinine on event date (mg/dL), median (IQR)

Since continuous data such as age and serum creatinine level were not normally
distributed, Wilcoxon rank-sum test was performed for differences in thefeatures. Chi-squared test was performed for categorical data. Abbreviations:
DMARD, disease modifying anti-rheumatic drug; IQR, interquartile range;
NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug; SGLT2, sodium glucose
cotransporter 2.

13

秋元勇人 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

次に, 構築された XGBoost モデルの各種評価指

calibration slope が 1 を下回っていることから特標について述べる. Model discrimination を 反 映

徴変数を過大評価している傾向にあった.

す る 受 信 者 動 作 特 性 曲 線 下 面 積 (AUROC) や

Figure 1 に各特徴変数の SHapley Additive

precision-recall 曲線下面積(AUPR)は, テストデ

exPlanations (SHAP)値を示す. 紫から黄色にかー タ に対 して , そ れ ぞ れ 0.827 (95%信 頼区 間

けての勾配は特徴変数の大きさを示しており, 特0.814 to 0.840), 0.384 (0.352 to 0.414)であり,

徴変数が大きいと紫色で示される. また, SHAP

AUROC に関しては良好な値を示した. AUPR に

値が + 側に大きいことは AKI の発症に寄与する

関しては明確な評価基準は現状公表されていないことを示している. Figure 1 より, ループ利尿薬

ものの, 0.4 に近いことから model discrimination

単独あるいはループ系利尿薬とヒスタミン H2 受は良好であった. Model calibration については,

容体遮断薬の組み合わせは AKI の発症に関与する

calibration

ことが示された.

slope

0.884

(0.834

to0.934),

intercept -0.145 (-0.266 to -0.024) で あ り ,Figure 1. Effect of features on increased risk of AKI in XGB model (SHAPsummary plot). * indicates product term of two drug classes. Abbreviations: ARB,
angiotensin receptor blocker; H2 blocker, histamine H2 receptor blocker; HOS,
hospital; MH, medical history; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug;
PPI, proton pump inhibitor; SHAP, SHapley Additive exPlanation; SMX/TMP,
sulfamethoxazole/trimethoprim

14秋元勇人 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

４．考察

５．結語

本研究結果から, ループ利尿薬と H2 受容体遮リアルワールドデータである患者の臨床情報と断薬の組み合わせは AKI の発症リスクを増加させ

機械学習を組み合わせることで興味ある薬剤の副る可能性が示唆された. この現象を薬理学的メカ

次的な作用のリスクを評価することは十分可能でニズムに則って考察する. ヒスタミン H2 受容体あり, 本研究では AKI のリスクをより増大させる

遮断薬はそれ単独でも急性間質性腎炎のリスク因

ような薬物の組み合わせを検出することができ子であることが知られており, 有機アニオン輸送

た.

体(OATs)や有機カチオン輸送体(OCTs)で体外へ排泄される 5). しかしながら, ループ利尿薬は６．謝辞

OATs の阻害作用を有することが報告されており
6),

本研究は文部科学省(MEXT), 国立研究開発法

これらの併用は H2 遮断薬の血中濃度増加を招人日本医療研究開発機構(AMED), JSPS 科研費のきうる. H2 遮断薬は OATs や OCTs を阻害する作助 成 を 受 け た も の で す : grant numbers用を有することが示されており 7), この 2 種薬物

JP18km0605001の併用は SCr の排泄輸送体である OATs や OCTs

and

JP223fa627011,

and

JP22K15347.

を阻害することにより SCr の急激な上昇が観察されたのかもしれない.

７．文献

1)

2)

3)

4)

5)

Mehta, R.L., Awdishu, L., et al.
Phenotype
standardizationfordrug-induced kidney disease. KidneyInt. 2015; 88: 226-234.
Onoue, H., Koyama, T., et al. Trends
in polypharmacy in Japan: anationwide retrospective study. J
Am
Geriatr
Soc.
2018;
66:
2267-2273.
Muriithi, A.K., Leung, N., et al.
Clinical characteristics, causes andoutcomes of acute interstitialnephritis in the elderly. Kidney Int.
2015; 87: 458-464.
Imai, S., Kadomura, S., et al. Using
Japanese big data to investigate
novel factors and their high-risk
combinationsthataffectvancomycin-induced nephrotoxicity.
Br J Clin Pharmacol. 2022; 88:3241-3255.
Tahara, H., Kusuhara, H., et al. A
species difference in the transport
activities of H2 receptor antagonists
by rat and human renal organic
anion and cation transporters. J
Pharmacol Exp Ther. 2005; 315:
337-345.

6)

7)

15

Gharibkandi, N.A., Molavipordanjani,S., et al. The influence of kidneys ion
transport
inhibitorsonthepharmacokinetic and tumor uptake
behaviors of a HER2-targeted small
size radiolabeled peptide. Curr Drug
Metab. 2022; 23: 82-87.
Nakada, T., Kudo, T., et al.
Estimation of changes in serum
creatinine and creatinine clearance
causedbyrenaltransporter
inhibition in healthy subjects. Drug
Metab Pharmacokinet. 2019; 34:
233-238.Predicting
drug-induced
hepatotoxicity using QSAR andtoxicogenomics approaches. Chem
Res Toxicol 2011; 24: 1251–1262.

長島卓也 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

オランザピンによる脂質異常症に対するビタミン D 併用の有効性
長島卓也*)**)，早川隆*)**)，秋元勇人*)**)，皆川貴美乃**)，髙橋泰夫**)，浅井聰*)**)

Vitamin D supplementation is effective for olanzapine-induced
dyslipidemia
Takuya NAGASHIMA*)**)，Takashi HAYAKAWA*)**)，Hayato AKIMOTO*)**)，
Kimino MINAGAWA**)，Yasuo TAKAHASHI**)，Satoshi ASAI*)**)*）日本大学医学部生体機能医学系薬理学分野**）日本大学医学部臨床試験研究センター
長島卓也：nagashima.takuya@nihon-u.ac.jp

要旨
オランザピンは臨床で広く用いられている抗精神病薬であるが，副作用として脂質異常症を引き起こすという問題がある。本研究では，日本大学病院の電子カルテデータベースを解析し，オランザピ
ンが血中脂質プロファイルに与える影響と，それに対するビタミン D の併用効果を検討した。オラン
ザピンを投与された患者では，血中トリグリセリド値及び血中 LDL コレステロール値の有意な増加と，血中 HDL コレステロール値の有意な減少が認められた。一方で，ビタミン D 併用患者では，オランザ
ピン投与に伴う血中脂質プロファイルの悪化は認められなかった。以上の結果から，オランザピンによる脂質異常症に対し，ビタミン D の併用が有効である可能性が示唆された。

１．はじめに統合失調症は，幻覚，妄想，意欲の低下，感情

筆者は，本研究に先立ち，米国 FDA の有害事象の鈍化を特徴とする慢性的な精神疾患である。現

報告システム(FAERS)を解析し，オランザピンによ

在では，錐体外路症状を引き起こさずに陽性症状

る脂質異常症がビタミン D を併用することで予防を改善できる非定型抗精神病薬が，統合失調症治できるという可能性を見出した。しかしながら，療における第一選択薬として用いられている。そFAERS の解析には報告バイアスの影響を受けやすの中でも，オランザピンは臨床で広く用いられていという欠点があるため，この仮説を裏付けるにいる代表的な非定型抗精神病薬である。しかしなは更なるエビデンスを追加する必要があると考えがら，オランザピンには，副作用として脂質異常られた。そこで本研究では，日本大学病院の電子症を引き起こすという問題がある。脂質異常症はカルテデータベースを解析し，オランザピンが血心血管障害のリスク因子であることから，オラン

中脂質プロファイルに与える影響と，それに対す

ザピンによる脂質異常症の対策を確立することはるビタミン D の併用効果を検討した。

臨床上重要な課題である。近年発表されたメタ解
析論文によると，抗精神病薬による脂質異常症に２．対象及び方法

対しては，既存の脂質異常症治療薬では十分な効

本研究は，日本大学臨床データウェアハウス

果が得られないと結論付けられている。そのため，(Nihon University School of Medicine ’ s

オランザピンによる脂質異常症に対しては，既存

Clinical Data Warehouse; NUSM’s CDW)を用いたの脂質異常症治療薬とは異なる新たな治療戦略が後方視的コホート研究である。このデータベース

求められている。

には，日本大学に属する 3 病院のいずれかに来院

16長島卓也 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

した患者の基本情報，診断情報，処方薬情報，検完した。その他，オランザピン治療開始時におけ査情報が格納されている。今回の研究では，2004

る患者特性として，年齢，性別，統合失調症の診

年 11 月から 2020 年 7 月までの間にオランザピン

断歴，オランザピン以外の抗精神病薬の処方歴，を投与された入院・外来患者を対象とした。この

血糖値，HbA1c 値を抽出した。患者特性の比較にうち，オランザピン治療開始前にビタミン D を処は，連続変数に対して Welch の t 検定を，カテゴ方されていた患者をビタミン D 併用患者と定義しリー変数に対して Fisher の直接確率検定を用いた。また，オランザピン治療開始前の 12 ヶ月間をた。反復測定データの解析には，混合効果モデル

処方前期間，開始後の 12 ヶ月間を処方後期間と定を用いた。p < 0.05 を統計学的に有意と判定した。

義し，処方後期間を更に 0～3 ヶ月，3～6 ヶ月，6

本研究は日本大学医学部倫理委員会の承認を得た～9 ヶ月，9～12 ヶ月の 4 つに分割した。この処方上で実施した(承認番号：31-10-0)。

前期間と処方後期間から，アウトカムとしてトリ
グリセリド，LDL コレステロール，HDL コレステロ

３．結果ールの血液検査結果を抽出した。投与前の値

表 1 に，本研究で対象としたオランザピン投与(Month 0)には，オランザピン治療開始日に最も近患者の特性を示す。ビタミン D 併用患者とビタミい時点の測定値を採用した。投与後の各時点の値

ン D 非併用患者の間で，患者特性に有意な差は認(Months 3，6，9，12)には，該当する月の終わり

められなかった。

に最も近い時点の測定値を採用した。欠測値はLast Observation Carried Forward 法を用いて補表１

オランザピン投与患者の特性

With

Without

vitamin D

vitamin D(n = 23)(n = 406)

Age (years)

57.1 ± 4.3

48.5 ± 0.9

0.06

Female18 (78.3%)

249 (61.3%)

0.12

Schizophrenia

5 (21.7%)

110 (27.1%)

0.81

Antipsychotics

12 (52.2%)

225 (55.4%)

0.83

Blood glucose (mg/dL)

103.2 ± 4.7

107.6 ± 1.4

0.38

HbA1c (%)

5.55 ± 0.10

5.46 ± 0.04

0.39

Triglyceride (mg/dL)

135.2 ± 12.5

120.8 ± 4.6

0.29

LDL cholesterol (mg/dL)

125.5 ± 9.1

113.1 ± 2.9

0.21

HDL cholesterol (mg/dL)

52.9 ± 5.1

55.1 ± 1.00.67

p value

連続変数は平均値±標準誤差で，カテゴリー変数は人数(%)で示している。

17長島卓也 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

図 1 に，オランザピンの投与が血中トリグリセ

調増加し，オランザピン投与開始から 12 ヶ月後にリド値に与える影響を示す。オランザピン投与開おける増加幅は 15 mg/dL であった。一方で，ビタ

始から 6 ヶ月後，9 ヶ月後，12 ヶ月後の時点におミン D 併用患者では，オランザピン投与に伴う血いて，血中トリグリセリド値の有意な増加が認め

中 LDL コレステロール値の増加は認められなかっられた。血中トリグリセリド値は投与期間の延長た。

に伴い単調増加し，オランザピン投与開始から 12

図 3 に，オランザピンの投与が血中 HDL コレス

ヶ月後における増加幅は 54 mg/dL であった。一方

テロール値に与える影響を示す。オランザピン投で，ビタミン D 併用患者では，オランザピン投与

与開始から 6 ヶ月後と 9 ヶ月後の時点において，に伴う血中トリグリセリド値の増加は認められな

血中 HDL コレステロール値の有意な減少が認めらかった。

れた。血中 HDL コレステロール値の変化は一過性

図 2 に，オランザピンの投与が血中 LDL コレスのものであり，オランザピン投与開始から 6 ヶ月

テロール値に与える影響を示す。オランザピン投後において 5 mg/dL 減少した後，徐々に回復して与開始から 12 ヶ月後の時点において，血中 LDL コ

いく傾向が認められた。一方で，ビタミン D 併用

レステロール値の有意な増加が認められた。血中患者では，オランザピン投与に伴う血中 HDL コレ

LDL コレステロール値は投与期間の延長に伴い単ステロール値の減少は認められなかった。

図１

オランザピンの投与が血中トリグリセリド値に与える影響

データは平均値±標準誤差で示している。***p < 0.001 vs. Month 0。##p < 0.01。

18

長島卓也 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

図 2 オランザピンの投与が血中 LDL コレステロール値に与える影響
データは平均値±標準誤差で示している。**p < 0.01 vs. Month 0。

図 3 オランザピンの投与が血中 HDL コレステロール値に与える影響
データは平均値±標準誤差で示している。*p < 0.05，**p < 0.01 vs. Month 0。#p < 0.05。

19

長島卓也 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

４．考察られた。このような，複数の独立した臨床ビッグ

本研究では，日本大学病院の電子カルテデータ

データを用いた交差検証は，より信頼できる仮説

ベースを解析することで，オランザピンが血中脂を生成する上で有用な戦略であると考えられた。

質プロファイルに与える影響と，それに対するビ

今回の研究では更に，この仮説を検証するため，

タミン D の併用効果を検討した。オランザピンを動物・細胞を用いた薬理学的実験を追加した。マ

投与された患者では，血中トリグリセリド値及びウスを用いた in vivo 実験においても，オランザ

血中 LDL コレステロール値の有意な増加と，血中ピン投与に伴う血中脂質プロファイルの悪化と，

HDL コレステロール値の有意な減少が認められた。

ビタミン D の併用によるその改善が認められ，臨

これらの変化は脂質異常症の特徴に一致しており，

床ビッグデータ解析で得られた仮説に一致する結オランザピンが脂質異常症を引き起こすという従果が確認された。また，脂質代謝に関連する各種

来の知見が本研究においても確認された。一方で，細胞を用いた in vitro 実験により，この仮説の分ビタミン D 併用患者では，オランザピン投与に伴子メカニズムを探索したところ，ビタミン D 受容

う血中脂質プロファイルの悪化は認められなかっ体を介した Insig2 遺伝子発現の亢進が関与してた。このことから，オランザピンによる脂質異常いる可能性が示唆された。このように，臨床ビッ症に対し，ビタミン D の併用が有効である可能性

グデータ解析と薬理学的実験を組み合わせることが示唆された。

で，新たな治療法の探索のみならず，新たな創薬

本稿では NUSM’s CDW の解析のみを扱ったが，標的の探索も可能になると考えられた。

研究全体としては他に，FAERS と JMDC Claims
Database の 解 析 も 実 施 し た。 最 初 に 実 施 し た

５．結語

FAERS の解析では，オランザピンの使用と脂質異本研究により，ビタミン D の併用が，オランザ常症の報告との間に有意な相関を確認し，この副ピンによる脂質異常症に対して有効である可能性

作用を予防できる併用薬の筆頭としてビタミン Dが示唆された。本研究の知見は，現代の臨床におを見出した。続く JMDC Claims Database の解析でける抗精神病薬療法の改善に有用であるのみなら

は，オランザピン投与に伴う血中脂質プロファイ

ず，将来の創薬における新たな脂質異常症治療薬

ルの悪化がビタミン D 併用患者では認められないの開発にも有用であると期待できる。

という，NUSM’s CDW の解析に一致する結果が得

６．文献
1)

Zhou Z, Nagashima T, Toda C, et al. Vitamin
D supplementation is effective forolanzapine-induced dyslipidemia. Front
Pharmacol 2023; 14:1135516.

20

早川 隆 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

ベンゾジアゼピン系薬物使用に関連する認知症発症リスク及び因果逆転バイアスの日本大学医学部臨床情報統合データベースを用いた機械学習解析早川隆*)**)，長島卓也*)**)，秋元勇人*)**)，
皆川貴美乃**)，髙橋泰夫**)，浅井聰*)**)

Risk of dementia onset and protopathic biases associated with use of
benzodiazepines revealed by machine learning with NUSM’s CDW
Takashi HAYAKAWA*)**)，Takuya NAGASHIMA*)**)，Hayato AKIMOTO*)**)，
Kimino MINAGAWA**)，Yasuo TAKAHASHI**)，Satoshi ASAI*)**)*）日本大学医学部生体機能医学系薬理学分野**）日本大学医学部臨床試験研究センター

早川隆：hayakawa.takashi@nihon-u.ac.jp

要旨
ベンゾジアゼピン系薬物(BZD)の使用と認知症発症リスクの関連の有無について、相反する結果が報告されてきた。この状況を解決する目的で、日本大学医学部臨床情報統合データベースから抽出した新規発症の不眠症・不安障害・感情障害患者 8160 人の臨床情報を、マルチカーネル法と呼ばれる
機械学習手法を用いて解析を行った。解析結果から、不眠症・不安障害に関連する逆因果バイアス、
短時間作用型 BZD の短期効果による交絡バイアスが従来想定されていたよりも長期にわたって影響を及ぼし先行研究結果の再解釈が必要であることが示唆される一方、BZD の長期効果としての認知症
発症リスクの有意な上昇は認められなかった。

１．序論
これまでベンゾジアゼピン系薬物の長期使用に法に基づく機械学習プログラムを適用し、その結よる認知症発症リスクの有意な上昇が相次いで報果を論文報告した 17)。以下ではこの論文報告の内告される一方 1-14)、最近の大規模観察研究で相反容を日本語で要約し紹介する。詳細は元論文を参する結果が報告されてきた

13-15)

照していただきたい。

。問題を難しくしている一因に、ベンゾジアゼピン系薬物(BZD)の適
応を持つ不眠症・不安障害・感情障害は認知症の２．方法

前駆症状として知られているため、BZD 使用に関

２−１．後ろ向きコホートの抽出

連するリスクなのか、前駆症状に関連するリスク

2004 年 11 月 1 日から 2020 年 7 月 31 日の間のなのか区別がつかないことがある。

データベースの全ての患者記録から、40 歳の誕生

筆者らは機械学習手法を用いて従来の医学統計日以降に 2 年以上通院し 120 日未満の間隔で薬剤手法の精度を超えて解析を行うことでこの問題を処方を受けた患者を抽出した。そして最初の記録解決できるとの考えから、日本大学医学部臨床情から 180 日目と 40 歳の誕生日の遅い方以降に不眠

報統合データベース(NUSM’s CDW)から抽出した後症・不安障害・感情障害を新規発症した患者をさろ向きコホートのデータセットに、筆者ら自身がらに抽出した。最初の記録から 180 日あるいは 40

開発し昨年度紀要 16)で報告したマルチカーネル

歳の誕生日までの期間の長い方において認知症ま21早川 隆 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

たは認知機能に重大な影響を与える疾患の記録が発症するか通院をやめるか 2020 年 7 月 31 日に達ある患者は除外した。抽出された患者は認知症をするまで観察した。

図 1. A 統計モデルのグランドデザイン。対数ハザードが説明変数それぞれの線形ま
たは非線形の関数の和として表される。B 統計解析手順を示すフローチャート。[元論文から転載]２−２．統計モデルのデザイン
本研究では昨年度紀要 16)にて解説した、マルチできるわけだが、具体的には次の４つのモデルを

カーネル法に基づくハザードモデルを用いて解析設計してリスク変動と各要因の関係を調べた：を行った。このモデルでは図 1A のように、薬物群[linear model] 従来の疫学研究で用いられていの累積投与量、疾患群の罹患期間等の各要因の関たモデルと概ね同じ説明変数を用い、その線形関数として対数ハザード比が決まり(これを”リスク数で対数ハザードを表したもの; [MKL-1] linear関数”と呼ぶ)、これらを全て掛け算したものとしmodel で用いたリスク関数に加え、BZD の累積投与て認知症発症のハザードレートが決まる。なおア量の非線形リスク関数を加えたモデル; [MKL-2]

ウトカムとして全認知症・アルツハイマー型認知

MKL-1 に加えて BZD の投与期間や現投与量・前駆症の両方を考える。リスク関数はカーネル関数に症状の罹患期間・抗うつ薬の投与期間の非線形リ

よって定まる再生核ヒルベルト空間の元として定スク関数を加えたモデル; [MKL-3] MKL-2 に加え義され、正則化付きの最尤推定を行うことによりてデータベースから抽出できる限りなるべく多くデータから統計的に推定される。正則化は先行研のリスク関数を加えたモデル。

究に従い

22)

、ヒルベルト空間の定めるノルムに基２−２．統計解析の手順

づく 1-ノルムまたは 2-ノルム Tikhonov 型正則化

図 1B のフローチャートに従って統計解析を進を用いた。このように複数のカーネルに対応するめた。まず 10-分割交差検証法に基づき、各モデ

複数の非線形関数を用いる統計解析はマルチカー

ルについて正則化定数・カーネルバンドパラメー

ネル法 18)と呼ばれる。この枠組みでは、データ

タなどのモデルのハイパーパラメータの最適値をを十分に用意し適切な正則化を行うことで、推定決定した。次に、最適なハイパーパラメータ値をされるリスク関数を真の関数にいくらでも近づけ設定したモデル間のテストデータへの適合度の比られる

19-22)。

較をブートストラップ検定によって調べることでこのようにモデルを設定することで、どの要因が行った。最後に、さらに別のブートストラップデどのように認知症発症に貢献しているかを可視化

ータを生成し、リスク関数の信頼区間を推定した。

22

早川 隆 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

３．結果
図２のように、モデルの適合度は MKL-2 が低い傾向にあり、BZD の累積投与量が認知症発症

linear-model・MKL-1 を大きく上回り、MKL-3

予測にあまり有用ではなく、むしろ BZD・抗うつは全認知症発症をアウトカムとし 1-ノルム正則化

薬の使用期間や前駆症状である睡眠障害・不安障を用いた場合にのみ MKL-2 を大きく上回った。

害・感情障害の罹患期間などの方が有用であるこ

一方、MKL-1 は linear-model よりも適合度がとが示唆された。

図 2. 1-ノルムまたは 2-ノルム正則化を用いてリスク推定を行った際の各モデルの適合度[元論文から転載]。年齢・性別・BMI・日付のみに基づき正則化なしでリスク推定を行う base model の適合度を基準とした。A 全認知症発症をアウトカムとした場合。B アルツハイマー型認知症のみをアウトカムとした場合。

この仮説を確かめるために、MKL-1~3 を用い間とは有意な関連が検出され、BZD 投与期間・不て推定されたリスク関数の一部とその信頼区間を安障害罹患期間のリスク関数は特徴的な二相性をグラフに可視化して表示したものが図３である。

示した。このように明確にリスク変動が検出され

図 3A のように MKL-1 では短時間作用型 BZD のる中で、BZD の長期投与に伴い認知症発症リスク

累積投与量に関連して認知症発症リスクが有意なが上昇する傾向は全く検出されなかった。アルツ変動を示している。このパターンは実は先行研究

ハイマー型認知症をアウトカムとした場合も同様

で MKL-1 と似たハザードモデルをスプライン関の傾向が見られた(図 3C)。
短時間作用型 BZD の投与期間・不眠症及び不安数を用いて解析した結果と非常によく合致している 11)。

障害の罹患期間と関連する認知症発症のリスク変

一方、図 3B に示すように、全認知症発症をア

動は、リスク関数を MKL-2 の 59 個から 810 個にウトカムとして MKL-2 を用いた解析では、累積大幅に増やした MKL-3 でも、同じパターンで変投与量と認知症発症リスクの関連は減少しており、わらず観察され(図 3D)、MKL-3 で推定されるリ

特に 1-ノルム正則化を用いた場合には 72%のケースク関数の中でも影響力の強い要因として推定さスで関連は 0 と推定された。一方で、短時間作用れた(短時間作用型 BZD: 3 位, 不安障害: 12 位, 不型 BZD の投与期間・不眠症及び不安障害の罹患期

眠症: 33 位)。

23

早川 隆 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

図 3. MKL1-3 を用いて推定した非線形リスク関数[元論文から転載]。各パネル内にアウトカムのタイプ(全認知症またはアルツハイマー型認知症)、用いたモデル、用いた正則化法を表示した。1-ノルム正則化を用いたケースでは、ブートストラップによる信頼区間の推定時に何%で非ゼロリスク関数が推定されたかも表示した。[略号] 1/2n.: 1/2-ノルム正則化

DD: defined daily dose

４．考察
以上のように BZD の累積投与に関連する認知症

で、不眠症及び不安障害の罹患期間に関連するリ発症リスクの上昇トレンドは見られず、むしろ短スク変動は因果逆転バイアスを表していると考え

時間作用型 BZD の投与期間・不眠症及び不安障害られる。不安障害を発症した後２年間は、不安障の罹患期間に明確に相関するリスク変動が見られ害が認知症の前駆症状であった場合に認知症が実ることが示された。後者は以下のように解釈でき際に発症する期間となっていてリスクが高まるが、る。まず、短時間作用型 BZD を使用すると、そのその期間を過ぎた患者はむしろリスクが低いこと

短期の可逆的な認知機能低下効果により潜在的にが示されたことになる。不眠症の罹患期間と関連認知症が進行していた患者が認知症であると診断するリスクについてはリスク関数形の解釈が少々される。しかし時間とともにそのような患者は全難しいが、リスク変動が負のピークに至るタイミて診断されてしまい、残った患者はむしろリスク

ングが不安障害の場合と同じであることから、やが低くなる。言い換えれば短時間作用型 BZD が認はり因果逆転バイアスを表していると考えられる。

知症診断の負荷試験の役割を果たしている。一方

なぜ正のピークが見られないかについては、不眠

24早川 隆 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

症の場合に短時間作用型 BZD が使用される確率がる可能性が高く、この研究で因果逆転バイアスを非常に高く、二つの要因の共線性が強くなり、不軽減するために取られている観察開始前の２年の眠症発症後のリスク上昇が上書きされてしまってラグは十分でない可能性が懸念される。

いる可能性が考えやすい。
５．結語

このように、短時間作用型 BZD の短期効果による交絡バイアスと不眠症・不安障害の罹患期間にマルチカーネル法を用いた機械学習手法によっ関連する因果逆転バイアスが 2 年〜4 年に渡ってて従来の医学統計手法では扱えなかった複数の要存在するという解釈を元に見直してみると、先行因に非線形に相関するリスク変動を解析したとこ

研究の結果に似たようなバイアスが含まれていた

ろ、BZD の長期投与に関連する認知症発症リスクのではないかという疑念が浮かんでくる。BZD 長の上昇は見られず、むしろ短時間作用型 BZD の短期投与による認知症リスク上昇を検出した台湾の期効果による交絡バイアス、及び不眠症・不安障

6)では、不眠症発症後３年間認知症

害の罹患期間に関連する因果逆転バイアスが 2～4発症が観察されたが、この結果には短時間作用型

年の期間にわたって疑われる結果となり、先行研

BZD の短期効果と不眠症発症による因果逆転バイ

究の結果を再解釈する必要性が提案された。本研

アスの効果が含まれている可能性が高い。また、究結果は大学病院の電子カルテの後ろ向きの解析

7)であるためエビデンスのレベルは低く、直ちに臨

では、BZD の新規使用者を対象に 2-3 年おきの時

床現場への提言に結びつく性質のものではない。

点で逐次的に解析を行なっており、短時間作用型

しかしながら、これらのバイアス効果は非常に明

BZD と不眠症に関連するバイアスが含まれやすい

確に検出されており、将来の臨床研究をデザイン

デザインである。さらに、この研究では不安障害

する上で考慮する必要がある。今後、同様の機械の発症情報が不明のため、BZD 使用と不安障害発学習手法が将来の前向き研究で解析に用いられ、症の隠れた相関がバイアスを生み出している可能

相反する結果が報告される現状が改善し、臨床的性も懸念される。デンマークの最近の後ろ向き大提言につながるエビデンスが導かれることが期待

規模研究は新規発症の感情障害患者を対象としてされる。

後ろ向き研究PAQUID study と呼ばれるフランスの前向き研究

おり

14)

、対象患者は同時に不安症状も併発してい

６．文献
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早川 隆 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

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26皆川貴美乃 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

DLGAP1 ノックアウトマウスにおける過剰グルーミング行動
皆川貴美乃*)，早川隆*)**)，秋元勇人*)**)，長島卓也*)**)，
髙橋泰夫*)，浅井聰*)**)

Excessive self-grooming behavior in DLGAP1 knockout mice
Kimino MINAGAWA*)，Takashi HAYAKAWA*)**)，Hayato AKIMITO*)**)，
Takuya NAGASHIMA*)**), Yasuo TAKAHASHI*), Satoshi ASAI*)**)*）日本大学医学部臨床試験研究センター**）日本大学医学部生体機能医学系薬理学分野

皆川貴美乃：minagawa.kimino@nihon-u.ac.jp

要旨
Discs large associated protein（DLGAP）は，神経シナプスを構成する足場タンパク質であり，精神・神経疾患の病態に関与することが報告されている．本研究では，DLGAP1 の機能を検討するた
めに DLGAP1 ノックアウト（DLGAP1 KO）マウスを作製し，表現型解析を行った．その結果，過度の自己グルーミング行動による脱毛や皮膚創傷が見られた．

２．対象及び方法

１．はじめに

実験動物

精神・神経疾患は，単一遺伝子の変異に基づく疾患とは異なり，環境因子とともに多因子性を示

C57BL/6N を遺伝的背景とする DLGAP1 遺伝子欠すことからその病態発症機序は複雑である．認知損（DLGAP1 KO）マウスは，Cyagen 社から購入し機能障害や反復行動など不均一な行動表現型を示た．ヘテロ接合型マウス同士の交配で得られた，す精神・神経疾患の原因として，シナプス構成成

雌雄の DLGAP1 野生型，ヘテロ接合型，ホモ接合型分のゲノム変異が多数報告されている 1), 2)．

マウスを使用した．実験動物の取り扱いは，日本

Discs large associated protein（DLGAP）は，大学医学部実験指針と日本大学動物実験マニュア

シナプス後肥厚（postsynaptic density: PSD）を

ルを遵守し，日本大学実験動物委員会により承認

構成する足場タンパク質であり，脳内で高発現すさ れ た 実 験 課 題 （ 承 認 番 号 ： AP20MED064-3,

る DLGAP1〜4 は統合失調症や強迫性障害などのAP22MED042-3）として行った．日本大学医学部実

様々な精神・神経疾患に関与することが報告され験動物施設内において，恒温 23±2 度，恒湿 55±ている 3), 4)．SHIRPA 法を用いた予備的行動観察で5%，明暗サイクルを 12 時間 (8:00〜20:00) とし，は，DLGAP1 KO マウス（２ヶ月齢）の脱糞数増加

自由飲水摂食下にて飼育した．

が見られ，恐怖関連行動を示す可能性が示された．

ホームケージ内での 24 時間行動観察

また，３〜４ヶ月齢の DLGAP1 KO マウスで脱毛や生後 5～10 ヶ月の DLGAP1 野生型，
ヘテロ接合型，

皮膚創傷が見られたことから，本研究では DLGAP1

ホモ接合型の雌雄マウス （各群 n = 8）のホーム

KO マウスの長期的観察を行い脱毛や皮膚創傷の発

ケージ内での活動をウェブカメラ (IO-DATA，Cat#

生率を検討し，ホームケージ内でのグルーミング

TS-NS110W) を使用して 24 時間撮影した．グルー

行動の観察を行った．

ミング行動は，前肢による顔の拭いや頭部と耳のこすり，全身グルーミングの時間と回数を計測し27

皆川貴美乃 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

た． 引っ掻き行動は，後肢を持ち上げて頭部や体（図 1，赤・黒線）．この表現型は年齢が経過する部に向かってストロークし，足を床に戻すか，口と共に増加し，生後 12 ヶ月では約 90%のマウスで元に戻す（爪を噛む動作）ことと定義して，グル脱毛または皮膚創傷が見られた（図 1，赤・黒線）．

ーミング行動とは区別してその回数を記録した．

発生部位は，頭，首，顔，鼻，耳，背部，腹部などの様々な部位で見られ，脱毛や皮膚創傷の程度

統計解析
得られたデータは，平均値±標準誤差で示した．
統計解析は two-way ANOVA（遺伝子型×性別）と多重比較検定（Tukey-Kramer test）を行い，*p <0.05，**p < 0.01 を有意差ありとした．また，脱には個体差があった．またヘテロ型マウスでは，
生後 12 ヶ月における脱毛または皮膚創傷の発生率は雌雄共に約 10%であった（図 1，黄・青線）．
野生型では，脱毛または皮膚創傷は見られなかった（図 1，赤・黒鎖線）．

毛または皮膚創傷の発生率にはカプランマイヤー法を用い，群間比較にはログランク検定を用いた．

次に，ホームケージ内でのグルーミング行動を
24 時間観察した結果，DLGAP1 KO マウスは野生型
またはヘテロ型と比較して，雌雄共に総グルーミ

３．結果

ング時間とグルーミング回数および後肢での引っDLGAP1 KO マウスの脱毛または皮膚創傷は，雌掻き回数の有意な増加が見られた（図 2）．また，

雄共に生後 3 ヶ月頃から見られ，生後 8 ヶ月まで

DLGAP1 KO 雌マウスの方が雄マウスよりもグルーには半数のマウスが脱毛または皮膚創傷を示した

ミング回数と引っ掻き回数が多かった（図 2）．

図１ 脱毛または皮膚創傷の累積発生率
ログランク検定により p 値を算出．
（野生型雌 vs ホモ型雌, p < 0.0001; 野生型雄 vs ホモ型雄, p < 0.0001; 野生型雌雄, 各 n = 16, ヘテロ型雌雄 各 n = 16, ホモ型雌雄 各 n = 20）

図 2 総グルーミング時間とグルーミング回数，引っ掻き回数
24 時間行動観察による各項目の結果．**p < 0.01，****p < 0.0001, 各群 n = 8．

28

皆川貴美乃 他
日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要

４．考察
自己グルーミング行動は，齧歯類において最もクアウトマウスは強迫症様症状を示すことが報告

一般的に観察される行動の一つである 5)．過度のされている 9)．一方 DLGAP1 は，大脳皮質や小脳な自己グルーミング行動は精神・神経疾患のいくつどに発現しているが，DLGAP3 をはじめとしたこれ

かの動物モデルで観察されており，反復行動の有までに報告されている他の DLGAP ファミリーの変

5),6)． DLGAP1 KO マウスで観察さ異に関する行動表現型は、様々な脳領域での発現れた過剰なグルーミングと引っ掻き行動に伴う脱レベルに相関する可能性がある．今後は DLGAP1 KO

毛または皮膚創傷は，強迫症関連症群のモデルとマウスにおける強迫症関連症群のモデルの可能性なり得る．現在，強迫症関連症群で使用される薬を検討するとともに，過度のグルーミング行動に用な尺度となる物が DLGAP1 KO マウスの過剰なグルーミング行動

おける DLGAP1 の役割を調べることで，反復的な行を抑制するのに有効であるかを検討中である．ま動障害の理解を深めることができると考えている．

た，グルーミング行動は高度にパターン化されており，過度のグルーミング行動は運動プログラム

５．結語を制御する皮質線条体視床皮質回路の調節不全で

DLGAP1-KO マウスは，過剰な自己グルーミングあることが示唆されている 7),8)．DLGAP ファミリー行動と引っ掻き行動により脱毛または皮膚創傷をである DLGAP3 は線条体で高発現し，DLGAP3 ノッ

示す．

６．文献
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日本大学医学部臨床試験研究センター研究紀要
Bulletin of the Clinical Trials Research Center,
Nihon University School of Medicine

編集委員会
委員長

髙橋泰夫

委

員

西山博孝

幹

事

葛西玲広

Editorial Board
Editor-in-Chief

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Associate Editors

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発行者

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日本大学医学部〒173-8610 東京都板橋区大谷口上町 30-1

Publisher聰℡03-3972-8111

Satoshi ASAI
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