第1 章 バイオ医薬品

1 総論
⿟バイオ医薬品とは，一般に，遺伝子組換え技術や細胞培養技術を用いて製造されるタンパク質医薬品をさす．
⿟代表的なバイオ医薬品には，ホルモン，サイトカイン，酵素，モノクローナル抗体，Fc融合タンパク質がある．
⿟ヒト血液から精製される血漿分画製剤のような生体成分に由来する医薬品や，ワクチン，ペプチド，核酸医薬品などの生体成分に類似した特性をもつ医薬品も，バイオ医薬品とよばれることがある．
⿟医薬品の有効成分には国際一般名（INN）が付けられており，日本で承認される医薬品の有効成分には，INN との整合性を考慮して決められた日本医薬品一般的名称（JAN）が付けられている．
⿟遺伝子組換え技術を用いて製造される医薬品の JAN には，（遺伝子組換え）が付される．
，日本医薬品一般
遺伝子組換え，細胞培養，遺伝子組換えタンパク質，国際一般名（INN）
的名称（JAN）

1 バイオ医薬品とはバイオテクノロジー応用医薬品（以下，バイオ医薬品）とは，遺伝子組換え（genetical recombination）技術や細胞培養（cell culture）技術などのバイオテク
ノロジーを応用して製造される医薬品であり，組換えタンパク質（recombinant

一口メモ

生理活性タンパク質を人工的に製造することが可能となり，今日では，糖尿病，組換えタンパク質医薬品，細胞培養医薬品

がん，自己免疫疾患などのさまざまな疾病治療に，バイオ医薬品が不可欠な存在

バイオ医薬品の多くは，遺となっている．生体由来分子に関連の深い医薬品であるワクチンや核酸医薬品に伝子組換えにより製造されprotein）医薬品および細胞培養医薬品をさす．バイオテクノロジーの応用により，ついても，バイオ医薬品と共通する特徴があることから，本章で取り扱う．

1.1 バイオ医薬品の歴史
生体内に存在する生理活性物質を疾病治療に用いる試みは古くからなされ，遺伝子組換え技術や細胞培養技術が実用化される前は，ヒトや動物の組織あるいは体液から精製されたタンパク質が医薬品として用いられていた．ウシやブタの膵る組換えタンパク質医薬品である．品目は多くないが，インターフェロン類などには，遺伝子組換えによらず，細胞が生産するタンパク質を医薬品にしたものがあり，これらは細胞培養医薬品とよばれる．

臓由来インスリン，ヒト脳下垂体由来成長ホルモンなどがその例である．これらは，それまで治療が困難であった糖尿病や小人症に有用である一方で，残存する不純物や感染性物質混入に起因する有害反応が問題となる場合もあった．また，
2

p002-009_1章-1.indd

2

2016/11/11

18:20:43

1 総論

生体内に微量しか存在しない生理活性タンパク質を精製して医薬品とすることは困難であり，タンパク質を医薬品として利用するための技術革新が待たれていた．
タンパク質の構造解析技術，遺伝子組換え技術，細胞培養による組換えタンパク質発現技術，タンパク質精製技術などの開発が進み，1980 年代以降，さまざまなバイオ医薬品が上市された．今日では，表 1 に示すようなバイオ医薬品が臨床応用されている．
現在，用いられているバイオ医薬品は，その構造や機能に基づいて，ホルモン類，サイトカイン・増殖因子類，酵素類，抗体医薬品などに分類することができる．バイオテクノロジーが創薬に応用され始めた初期に開発されたホルモン類，サイトカイン類，酵素類の多くは，遺伝子組換え技術を用いてヒト生体内タンパク質と同じアミノ酸配列をもつ組換えタンパク質を製造し，医薬品としたものであり，第一世代のバイオ医薬品とよばれる．その後，アミノ酸配列の改変や化学修飾などを施し，有効性・安全性，利便性の向上を図った第二世代のバイオ医薬品の開発が進んだ．2000 年以降は，抗体医薬品や融合タンパク質などの承認品目が増加しており，近年のバイオ医薬品開発の中心的存在となっている．

2 バイオ医薬品の一般的名称
2.1 国際一般名
医薬品の国際一般名（international nonproprietary name：INN）は，構造や薬理作用に基づくステムを用いて定められている．バイオ医薬品のステムには，構造，由来，薬理作用や効能・効果，標的とする生体分子に関する情報などが含まれている．たとえば，-poetin というステムからは，エリスロポエチンに類似1）したアミノ酸配列と赤血球分化増殖作用をもつ医薬品であることがわかる ．表

2 には，バイオ医薬品の INN に含まれる主なステムを示している．
糖タンパク質では，epoetin alfa，epoetin beta のような，二語式の命名法により，製造に用いる細胞による糖鎖の違いを区別することとなっている．ただし，-mab, -cept

抗体医薬品（-mab）や受容体類（-cept）などのように，糖タンパク質であっても，-mab, -cept は，いずれ糖鎖が有効性や安全性に大きく影響しないと考えられた場合は，二語式の命名がも国際一般名に含まれるス

なされていないので，注意が必要である．また，インターフェロン類の alfa，に付けられるステムであり，テムである．-mab は抗体

beta，gamma は学術名に由来するもので，糖鎖の違いを示すものではない．抗JAN ではマブと字訳され体医薬品の一般的名称には，-mab というステムのほかに，標的および由来するという一般名の医薬品は，動物種を示すサブステムがそれぞれ含まれる．

2.2 日本医薬品一般的名称
日本医薬品一般的名称（Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals：
JAN）は，INN との整合性を考慮して決定されており，多くの場合，JAN はているので，「○○マブ」
抗体医薬品であることがわ
かる．-cept は受容体に付けられるステムであり，「○○セプト」という一般名の医薬品は，受容体ドメインが含まれるタンパク質である．

3p002-009_1章-1.indd

3

2016/11/11

18:20:45

第1 章 バイオ医薬品
表 1 日本で承認されたバイオ医薬品（斜字体のアルファベットは，国際一般名のステムを示す）
ホルモン類
インスリン類

insulinサイトカイン・増殖因子類
インターフェロン類

interferon

酵素類

-ase

リソソーム酵素類

インスリン

ヒト

インターフェロン

アルファ（NAMALWA） イミグルセラーゼ

インスリン

リスプロ

インターフェロン

アルファ（BALL-1）

ベラグルセラーゼ

インスリン

アスパルト

インターフェロン

アルファ-2b

アガルシダーゼ

アルファ

インスリン

グルリジン

インターフェロン

ベータ

アガルシダーゼ

ベータ

インスリン

グラルギン

インターフェロン

ベータ-1aラロニダーゼ

インスリン

デテミル

インターフェロン

ベータ-1b

イデュルスルファーゼ

インスリン

デグルデク

インターフェロン

ガンマ-1a

エロスルファーゼ

成長ホルモン類 （-）som-アルファ

ペグインターフェロン

アルファ-2a

ガルスルファーゼ

ペグインターフェロン

アルファ-2b

アルグルコシダーゼ
セベリパーゼソマトロピン
エリスロポエチン類

ペグビソマント

アルファ

アルファ

アルファ-poetin

エポエチン

アルファ

アルカリホスファターゼ

卵胞刺激ホルモン類 follitropin

エポエチン

ベータ

アスホターゼホリトロピンダルベポエチンアルファ

フォリトロピン

ベータ

エポエチン

アルファ （＊）

アルファペゴル

コロニー刺激因子類-stim

DNA 分解酵素

ベータ

ドルナーゼ
レプチン

-leptinアルファ

尿酸オキシダーゼ

メトレレプチンロミプロスチム （＊）

グルカゴン

顆粒球コロニー刺激因子類

グルカゴン

レノグラスチム

t-PA

フィルグラスチム

アルテプラーゼ

ペグフィルグラスチム

モンテプラーゼラスブリカーゼ

ペプチド-tide

副甲状腺ホルモン-glastim-teplase

ナルトグラスチム
血液凝固因子類

テリパラチド-cog

第 VII 因子-eptacog

IL-2

エプタコグ

アルファ（活性型）

セルモロイキン

第 VIII 因子-octocog

テセロイキンオクトコグ

アルファ

心房性ナトリウム利尿ペプチド

インターロイキン

カルペリチドグルカゴン様ペプチド-1
リラグルチド-kin

ルリオクトコグ

デュラグルチド （＊）
増殖因子類-erminアルファ

ツロクトコグ

アルファ

IGF-1

エフラロクトコグ

メカセルミン

第 IX 因子-nonacog

bFGF

ノナコグ

アルファトラフェルミン

ノナコグ

ガンマ

エフトレノナコグ
第 XIII 因子

アルファ （＊）

アルファ （＊）-tridecacog

カトリデカコグ
コラゲナーゼコラゲナーゼ（クロストリジウムヒストリチクム）
HER2（human epidermal growth factor receptor 2；ヒト上皮増殖因子受容体 2 型），EGFR（epidermal growth factor receptor；上皮増殖因子受容体），TNFα（tumor necrosis factorα；腫瘍壊死因子α），IL-6R（interleukin-6 receptor；インターロイキン-6 受容体），
IgE（immunoglobulin E；免疫グロブリン E），CCR4（CC chemokine receptor 4；CC ケモカイン受容体 4），PD-1（programmeddeath 1），CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4；細胞傷害性 T リンパ球抗原-4），IL（interleukin；インターロイ4p002-009_1章-1.indd

4

2016/11/11

18:20:45

1 総論

抗体医薬品
抗腫瘍抗体

-mab
アルブミン

-t（u）-

トラスツズマブ

人血清アルブミン＜HER2＞

ペルツズマブ＜HER2＞

リツキシマブ＜CD20＞

オファツムマブ

トロンボモジュリン
トロンボモデュリン＜CD20＞

セツキシマブ＜EGFR＞

パニツムマブ＜EGFR＞

アレムツズマブアルファ

アンチトロンビン
アンチトロンビン＜CD52＞

ゲムツズマブその他

オゾガマイシンガンマ＜CD33＞

イブリツモマブ

チウキセタン＜CD20＞

組換えワクチン

トラスツズマブ

エムタンシン＜HER2＞

組換え沈降 B 型肝炎ワクチン（酵母由来）

ブレンツキシマブ

ベドチン＜CD30＞

組換え沈降 2 価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン（イラクサギンウワバ細胞由来）

免疫調節抗体アダリムマブ
ゴリムマブ

組換え沈降 4 価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン-l（i）-

インフリキシマブ＜TNFα＞（酵母由来）＜TNFα＞受容体類＜TNFα＞

セルトリズマブペゴル＜TNFα＞-cept

エタネルセプト （＊）

トシリズマブ＜IL-6R＞

アバタセプト （＊）

オマリズマブ＜IgE＞

アフリベルセプト （＊）

エクリズマブ＜C5＞

バシリキシマブ＜CD25＞

ナタリズマブ（＊）Fc 融合タンパク質＜α4 integrin＞

モガムリズマブ
ニボルマブ＜CCR4＞＜PD-1＞

イピリムマブ＜CTLA-4＞

メポリズマブ＜IL-5＞

抗インターロイキン抗体
ウステキヌマブ-k（i）-＜IL-12/23-p40＞

カナキヌマブ＜IL-1β＞

セクキヌマブ＜IL-17A＞

抗心血管系調節抗体-c（i）-

ベバシズマブ＜VEGF＞

ラムシルマブ＜VEGFR‐2＞

エボロクマブ＜PCSK9＞※組換えタンパク質医薬品の一般名に含まれる（遺伝子組換え）は省略して表記した．

抗骨関連分子抗体
デノスマブ-s（o）-＜RANKL＞

抗ウイルス抗体パリビズマブ※抗体医薬品の名称の横に付した＜＞内は，標的抗原を示す．

-v（i）＜RS virus＞

その他
ラニビズマブ＜VEGF＞

キン），VEGF（vascular endothelial growth factor；血管内皮増殖因子），VEGFR-2（VEGF receptor-2；血管内皮増殖因子受容体 2），PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9；前駆体タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン 9），RANKL（receptor
activator of nuclear factor kappa-B ligand；RANK リガンド）．

5

p002-009_1章-1.indd

5

2016/11/11

18:20:45

第1 章 バイオ医薬品
表 2 バイオ医薬品の一般的名称：代表的なステム
分類
ホルモン類

増殖因子類

ステム

INN の例

JAN の例インスリン類

insulininsulin human

インスリン

ヒト（遺伝子組換え）

成長ホルモン類

som-somatropin

ソマトロピン（遺伝子組換え）

卵胞刺激ホルモン類

follitropin

follitropin alfa

ホリトロピン

グルカゴン

（なし）

glucagon

グルカゴン（遺伝子組換え）

アルファ（遺伝子組換え）

増殖因子類-ermintrafermin

トラフェルミン（遺伝子組換え）

エリスロポエチン類-poetinepoetin alfa

エポエチン

顆粒球コロニー刺激-grastim

filgrastim

フィルグラスチム（遺伝子組換え）-kincelmoleukin

セルモロイキン（遺伝子組換え）

アルファ（遺伝子組換え）

因子類
サイトカイン類

インターロイキン
インターフェロン類

interferoninterferon beta

インターフェロン

酵素類

酵素類

-ase

imiglucerase

イミグルセラーゼ（遺伝子組換え）

血液凝固因子類-cog

octocog alfa

オクトコグ

ベータ

アルファ（遺伝子組換え）

抗体医薬品

モノクローナル抗体-mab

trastuzumab

トラスツズマブ（遺伝子組換え）

受容体受容体類-cept

etanercept

エタネルセプト（遺伝子組換え）

その他

ペプチド-tideliraglutide

リラグルチド（遺伝子組換え）

INN（international nonproprietary name；国際一般名），JAN（Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals；日本医薬品一般的名称）．

INN を字訳したものとなっている．JAN では，遺伝子組換えにより製造される医薬品には，（遺伝子組換え）を付けるルールとなっているため，たとえば epoe．一般
tin alfa の JAN は，エポエチン アルファ（遺伝子組換え）である（表 2）
名に（遺伝子組換え）を付けるのは，日本独自のルールであり，化学合成により製造される医薬品とは区別されているが，本書では，紙面の都合により，各医薬品の JAN に含まれる（遺伝子組換え）は省略して表記する．

3 代表的なバイオ医薬品
3.1 ホルモン類
これまでに，インスリン類，成長ホルモン類，卵胞刺激ホルモン類などが承認

語句

多量体単量体が会合したもの．たとえば，インスリンは，単量体 6 つから成る多量体（六量体）を形成することが知られている（⇒本章 3されている．生体内に存在するホルモンと同じアミノ酸配列をもつ医薬品のほか，〈p. 20 の語句〉参照）．

一部の構造を改変した医薬品がある．生体内のタンパク質は，適時適所で適量が超速効型インスリンアナログ発現され機能しているが，タンパク質を医薬品として投与する場合は，これらの時空間的な制御が難しくなる．バイオテクノロジーの応用により生体内タンパク皮下投与後の吸収速度が最質を模倣した遺伝子組換えタンパク質を製造することに成功し，第一世代のバイさす．インスリン アスパ

オ医薬品が実用化された次の課題の一つは，体内動態の工夫であった．
これまでに，インスリン類では，アミノ酸置換により多量体形成を抑制し，皮下投与後にすみやかに血中に移行する超速効型インスリンアナログであるインスも速いインスリン類縁体をルト，インスリン グルリジン，インスリン リスプ
ロがこれに属する（⇒本章
3〈p. 23〉参照）．

6p002-009_1章-1.indd

6

2016/11/11

18:20:53

1 総論

リン リスプロ，インスリン アスパルト，インスリン グルリジンのほか，安定的な多量体を形成し皮下からの吸収を持続化したインスリン グラルギン，アルブミン結合性のアシル鎖を付加して持効型としたインスリン デテミルなど，アシル鎖（アシル基）第二世代の製品が多数承認されている．
（⇒本章「3 ホルモン」〈p. 19〉参照）

語句

3.2 サイトカイン・増殖因子類

アシル基は，R-CO- の構

代表的な医薬品として，インターフェロン類，エリスロポエチン類，顆粒球コロニー刺激因子類などがある．ホルモン類と同様，サイトカイン・増殖因子類の血中半減期は短いものが多く，有効血中濃度を維持するには頻回の投与が必要と造をもつ．バイオ医薬品の中には，組換えタンパク質にアシル基を結合させたものがあり，インスリン デテミルが一例である．

なる場合が少なくない．分子量の増大やプロテアーゼからの保護，免疫原性の低減などにより血中半減期を延長した第二世代の製品として，ポリエチレングリコール（polyethylene glycol：PEG）修飾体（PEG 化改変体）が開発されており，ペグインターフェロン アルファ-2a，ペグインターフェロン アルファ-2b，ペグフィルグラスチム，エポエチン ベータ ペゴルなどが承認されている．ダ
ルベポエチン アルファは，ヒトエリスロポエチンのアミノ酸配列の改変によりN-結合型糖鎖を 2 か所増やし，血中半減期を延長して投与頻度の低減を図った医薬品である．
（⇒本章「4 サイトカイン・増殖因子」〈p. 36〉参照）

3.3 血液凝固線溶因子類など
遺伝子組換え技術を用いて製造された血液凝固因子類として，第 VII 因子，第VIII 因子，第 IX 因子，第 XIII 因子，およびこれらの類縁体が承認されている．
線溶系酵素類では組織プラスミノーゲンアクチベーター（tissue-plasminogenactivator：t-PA），その他の血清タンパク質ではアルブミンが承認されている．
ヒト血液から精製した血液凝固因子類，アルブミン，グロブリンなど，遺伝子組換え技術が実用化される前から利用されていた医薬品は現在も用いられており，血漿分画製剤とよばれる．血液凝固因子類は，ヒト血液由来血漿分画製剤で懸念されていた感染性因子混入による有害反応発生リスクを低減することに貢献している．
（⇒本章「5 血液製剤」〈p. 51〉参照）

3.4 その他の酵素類
血液凝固線溶系以外に医薬品として用いられている酵素類には，リソソーム酵素類，アルカリホスファターゼ，DNA（deoxyribonucleic acid；デオキシリボ核酸）分解酵素，尿酸オキシダーゼなどがある．リソソーム病に用いられるリソエンドサイトーシス

ソーム酵素類は，他のバイオ医薬品と異なり，細胞内でその機能を発揮する点が細胞膜が陥没し小胞を形成特徴である．静脈内投与されたリソソーム酵素は，マンノース-6-リン酸を認識で，細胞表面の物質を細胞する受容体に結合してエンドサイトーシスにより標的細胞内に取り込まれ，リソソーム内に蓄積した基質を分解することで奏功する．
（⇒本章「6 酵素」〈p. 65〉参照）

して細胞内に移行する過程
内に取り込むこと．受容体とそのリガンドなどがエンドサイトーシスにより細胞内に移行する．

7p002-009_1章-1.indd

7

2016/11/11

18:20:53

iPS 細胞による再生医療
6：総論
⿟患者由来の体細胞に Oct3/4，Sox2，Klf4，c‑Myc の 4 つの転写因子を導入する簡便な遺伝子操作によって，無限の増殖能と全身の細胞種への多分化能を有する iPS 細胞が樹立された．
⿟iPS 細胞の誕生によって，患者自身の iPS 細胞を用いた拒絶反応のない再生医療（細胞療法）や難治性疾患の患者由来 iPS 細胞を用いた疾患モデルの作製とそれを用いた病態解析や治療薬探索が可能となった．そのほかにも，iPS 細胞を用いた薬物毒性評価が研究されている．
⿟今後の iPS 細胞研究の課題として，リプログラミング機構の解明，ヒト iPS 細胞の未分化維持機構の解明による均一な細胞株の樹立，分化誘導技術の進展による機能的に成熟した細胞や組織，臓器の作製などがあげられる．

iPS 細胞，リプログラミング，細胞療法，疾患モデル作製，治療薬探索，薬物毒性評価

1 基礎
1.1 iPS 細胞とはiPS 細胞（induced pluripotent stem cell；人工多能性幹細胞）は，2006 年に京都大学山中伸弥博士らがマウスで，そして，2007 年に山中らと米ウィスコンシン大学ジェームズ・トムソン（James Thomson）博士らが同時にヒトで開発し1-3）た多能性幹細胞である
シーミック

オクト

ソックス

ケーエルエフ．オリジナルの論文では，O ct3/4，S ox2，K lf4，c-Myc の 4 つの転写因子（山中 4 因子ともよばれる）を体細胞に導入するだけの簡便な遺伝子操作によって樹立されている（図 1A）．
別の多能性幹細胞である ES 細胞（embryonic stem cell；胚性幹細胞）と形態学的にも機能的にも類似しており，同等の無限の自己複製（self-renewal）能と全身の細胞種へ分化する多分化能（多能性；multipotency）を有している．
iPS細胞の開発当初，マウスやヒトの線維芽細胞から樹立が行われたが，その後，iPS 細胞は生体内のほぼすべての細胞種から樹立可能であることが判明し，現在は患者が病院で受ける血液検査用の末梢血液 1 mL からでも樹立可能となっている．iPS 細胞が樹立されている動物種としては，マウスとヒトの iPS 細胞と比べ語句多能性幹細胞

全身の臓器を構成する外胚葉，中胚葉，内胚葉の 3つの胚葉由来の細胞種に分化できる幹細胞．全能性を有する受精卵と異なり，胎盤などの胚体外組織には分化できない．ES 細胞とiPS 細胞以外に，胚性がん細胞（embryoniccarcinoma cell：EC 細胞），胚性生殖細胞（embryonicgerm cell：EG 細胞），mGS 細胞（multipotent
germ stem cell）などがある．て培養条件が十分に確立されていない可能性もあるが，サル，ラット，ブタ，イヌ，ウサギなどからの樹立が報告されている．

181

p181-187_2章-6.indd

181

2016/11/16

18:24:31

第2 章 再生医療等製品

A

一口メモ

自己複製
Oct3/4, Sox2
Klf4, c-Myc

Oct3/4，Sox2，Klf4，c‐Myc

未分化 ES/iPS 細胞に発現する転写調節因子．

体細胞

リプログラミング（再プログラム化，初期化）

Oct3/4（POU domain,多分化能

class 5, transcription
factor 1：Pou5f1）はES/iPS 細胞の未分化維持

患者
神経細胞

血液細胞肝細胞に必須の因子．Sox2（SRY‐related HMG box2）と Klf4（Kruppel‐likeB
CellTherapy
細胞療法

DiseaseModeling疾患モデル作製

DrugDiscovery
治療薬探索

Toxicology
Screening
薬物毒性評価factor 4）は Oct3/4 と協調して下流遺伝子の発現を制御する．がん関連遺伝子である c-Myc は iPS 細胞樹立効率を高める．

図 1 iPS 細胞を用いた臨床応用と実用化を目指した研究領域
iPS 細胞は，患者由来の体細胞に Oct3/4，Sox2，Klf4，c-Myc の遺伝子導入によって樹立され，無限の自己複製能と全身の細胞種への多分化能を有する（A）．iPS 細胞を用いて，細胞療法，疾患モデル作製，治療薬探索，薬物毒性評価などの研究が行われている（B）．

1.2 iPS 細胞の誕生
生物の個体においては，受精卵の 1 個の細胞が分裂を繰り返しながら，さまざまな体細胞種へと最終分化していく．全身の臓器を構成する最終分化細胞は，受精卵に由来するが多種類の細胞へ分化しうる多能性を発揮することはないと考えられていた．
しかし，1958 年にイギリスのジョン・ガードン（John Gurdon）博士らが，紫外線照射で除核したアフリカツメガエルの未受精卵に，オタマジャクシの腸由来の体細胞核を移植すること（体細胞核移植〈somatic cell nuclear transfer：SCNT〉）によってクローンガエルを誕生させることに成功した．この現象は，最終分化した体細胞の核のプログラムが多能性を有する未分化状態に戻ったことを意味し，リプログラミング（再プログラム化〈reprogramming〉）または初期化とよばれている．その後，ヒツジやマウスといった哺乳類でも体細胞核移植によってリプログラミングを起こし，クローン動物が作製された．また，体細胞とES 細胞を細胞融合（cell fusion）しても体細胞核のリプログラミングが生じることが報告され，リプログラミング誘導因子が，受精卵あるいは ES 細胞の細胞質に存在することが示唆された．
この知見をもとに，山中らは ES 細胞に発現する 24 の候補遺伝子を選出し，1182

p181-187_2章-6.indd

182

2016/11/16

18:24:32

6 iPS 細胞による再生医療 ：総論

因子ずつを線維芽細胞に導入したが，リプログラミングを起こすことはできなかった．しかし，24 遺伝子すべてを同時に導入するという大胆な発想の実験を行ったところ，形態学的に ES 細胞に類似した幹細胞が得られることを発見した．
そして，リプログラミング誘導因子の絞り込みを行ったところ，前述の 4 因子の組み合わせで十分であることがわかり，この遺伝子導入で樹立される多能性幹細胞を iPS 細胞と名付けた．

1.3 iPS 細胞の利点
現在までに，多数の幹細胞が同定または樹立されているが，再生医療の開発のために近年とくに注目を集めているのが，ES 細胞と iPS 細胞である．ES 細胞は，受精卵の中にある内部細胞塊とよばれる細胞塊を取り出し，培養することで樹立される．1981 年にマウスの ES 細胞が初めて樹立され，疾患モデルマウスの作製などによる医学の進展に多大なる貢献をした．その後，1998 年にヒトの ES細胞が樹立され，無限に増える移植用細胞の元となる供給源が登場し，再生医療4）が現実のこととしてとらえられるようになった ．
しかし，ヒト ES 細胞から作製される細胞種を再生医療に用いる場合，移植後に拒絶反応が生じて移植された細胞や組織が破壊されることや，それを抑えるために免疫抑制薬を投与したときに感染症やがんなどの重篤な副作用が生じることが問題であった．またヒト ES 細胞は，ヒトの受精卵を破壊して樹立されるため倫理的問題も生じていた．一方 iPS 細胞は，患者自身の体細胞から樹立されるため，移植後の拒絶反応の問題がない．また，受精卵を使用しないため倫理的問題も少ない．iPS 細胞は，これらヒト ES 細胞にかかわる 2 つの問題点を解決可能とし，再生医療を実現化に向けて大きく加速させた（表 1）．
また iPS 細胞の別の利点として，難治性疾患の患者体細胞より樹立される iPS細胞を用いて病態解析や治療薬探索（drug discovery）を行う疾患モデル作製表 1 ES 細胞と iPS 細胞の比較
ES 細胞

iPS 細胞

原材料

受精卵胚盤胞の内部細胞塊

皮膚や血液などの体細胞樹立対象（ドナー）の選択

困難

容易樹立法

内部細胞塊の体外培養

遺伝子導入

増殖能

旺盛

旺盛

分化能

全身の細胞種

全身の細胞種

遺伝子操作

可能

可能

安全性

移植後に腫瘍形成の危険性

移植後に腫瘍形成の危険性

あり

あり

倫理的問題

受精卵の破壊に関する問題

ゲノム情報が漏出する危険

拒絶反応

あり

性
本人由来の株ではなし

183p181-187_2章-6.indd

183

2016/11/16

18:24:32

第2 章 再生医療等製品（disease modeling）研究が可能となったことがあげられる．具体的には，遺伝性疾患などの患者体細胞から病気の発症要因を有する疾患特異的 iPS 細胞（disease-specific iPS cell）を樹立し，その iPS 細胞を病気で傷害される細胞種へ分化誘導することによって試験管内で疾患を再現するモデルを作製する．そのモデルを用いて疾患の詳しい病態解析や治療薬探索を行う（図 1B）（⇒本章「6-6疾患再現，創薬スクリーニングへの応用」〈p.224〉参照）．

1.4 分化誘導研究の現状について各臓器の発生過程を再現したヒト iPS 細胞の分化誘導研究がさかんに行われている．外胚葉性器官としては，ドパミン神経，運動神経，グリアなどの神経細胞や視細胞，網膜細胞，角膜細胞などの眼や皮膚の細胞が誘導可能となっている．
中胚葉性器官では，心筋や血管内皮などの心血管系細胞，血液細胞，骨・軟骨，骨格筋，脂肪，腎臓などの細胞の分化誘導の報告がある．内胚葉性器官では，肝臓，膵臓，腸，肺などの構成細胞が誘導されている．さらに，精子や卵などの生殖細胞も誘導可能となっている．

2 臨床
2.1 iPS 細胞を用いた臨床応用と実用化を目指した研究領域（図1B）
iPS 細胞から分化誘導される細胞種の移植により臓器の機能不全からの回復を図る細胞療法（cell therapy，狭義の再生医療）が注目を集めているが，そのほかにも iPS 細胞を用いた臨床応用と実用化を目指した研究領域として前述の疾患モデル作製研究とそれを用いた治療薬探索，さらに薬物毒性評価（toxicologyscreening）などがあげられる．薬物毒性評価は，開発中の治療薬候補の毒性を，従来の人体を用いる治験ではなく，ヒト iPS 細胞から分化誘導される細胞種を用いて試験管内で検証するものであり，心筋細胞や肝細胞を中心に複数の細胞種で研究が進められている（⇒本章「6-7 薬物毒性評価」〈p.233〉参照）．

2.2 再生医療
がん化の危険性の少ない安全な iPS 細胞樹立方法の開発
iPS 細胞の開発当初，レトロウイルスベクターやレンチウイルスベクターによ一口メモ

レトロウイルス
ベクターとレンチウイルスベク
ターの特徴

ともにレトロウイルス科に属す RNA ウイルスであり，逆転写酵素を用いて合成される二本鎖 DNA が宿主細胞のゲノムに組み込まれ，そこからウイルス RNA が転写・増幅される．この性質を利用して外来遺伝子をる初期化因子の遺伝子導入によって iPS 細胞が樹立されていたが，これらのベク染色体へ導入するベクター

ターは，ホスト細胞の染色体内に組み込まれるため，がん遺伝子の近傍に組み込治療臨床試験でも汎用されまれ活性化することによるがん化の危険性が危惧されていた．この問題を解決するため，染色体に組み込まれない，がん化の危険性の少ない iPS 細胞樹立方法の開発がさかんに研究された．

として，基礎実験や遺伝子ているが，がん遺伝子近傍に挿入されがん遺伝子を活性化してしまうと，発がんを誘導する危険性がある．

184p181-187_2章-6.indd

184

2016/11/16

18:24:33