ISSN 1347−6920

MMRC
ANNUAL REPORT OF MEDICAL MYCOLOGYRESEARCH CENTER, CHIBA UNIVERSITY 2020千葉大学 真菌医学研究センター

24

令和２年

報告

目

次

Content

はじめに

Preface for Annual Report for 2020

感染免疫分野 米山教授 感染応答プロジェクト

Project for Immune Response in Infections Diseases

3

Project for Cytokine Research

5

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis and Pathogenesis

7

Project for Host Response Network of Bacterial Infection

9

Candida glabrata Phenome Project11

Project of Clinical Investigation

13

Project for Infection Control and Prevention

17

Project for Systems Biology of Microorganisms

22

Management of Unit of Microbiological Resources

24

感染免疫分野 西城准教授 サイトカインプロジェクト
感染免疫分野 後藤准教授 微生物・免疫制御プロジェクト

感染免疫分野 高屋准教授 感染宿主応答ネットワークプロジェクト
病原機能分野 知花准教授 カンジダ・グラブラータフェノームプロジェクト
臨床感染症分野 亀井教授 臨床感染症プロジェクト
感染症制御分野 石和田准教授 感染症制御プロジェクト
微生物資源分野 高橋准教授 微生物創生プロジェクト
微生物資源分野 矢口室長 バイオリソース管理室

RNA 制御治療学共同研究部門 原口特任准教授 RNA 制御プロジェクト
Project for RNA Regulation

28

Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology
National BioResource Project Pathogenic Eukaryotic Microorganisms

30

Cooperative Research of Priority Areas with NEKKEN, Nagasaki University
Project for Collections, and morphological, physiological and molecular biologicalanalysis of human pathogenic fungi and actinomycetes in Africa

31

The project for prophylaxis, diagnosis, and treatment for aspergillosis and the othermycoses in aged and neonate patients32

文部科学省 ナショナルバイオリソースプロジェクト「病原真核微生物」

長崎大学熱帯医学研究拠点特定領域共同研究「アフリカで発生している真菌症・放線菌症の原因菌の収集と形態学的，生理学的，分子生物学的解析」プロジェクト

高齢者・新生児アスペルギルス症制圧へ向けた予防・診断・治療開発プロジェクト

AMED/JICA 地球規模課題対応国際科学技術協力プログラム（SATREPS）「ブラジルと日本の薬剤耐性を含む真菌感染症診断に関する研究とリファレンス協力体制強化プロジェクト」

AMED/JICA Science and Technology Research Partnership for Sustainable
Development（SATREPS）
The establishment of a research and reference collaborative system for the
diagnoses of fungal infections including drug-resistant ones in Brazil and Japan

COVID-19パンデミックに対する海外支援活動：
COVID-19対策強化に向けた日伯合同症例カンファレンス及びブラジルにおける COVID-19検査拡大のためのパートナーシップ
Oversea support activities for COVID-19 pandemic:
Japan-Brazil Clinical conference on COVID-19 cases and Partnership for
Accelerating COVID-19 Testing in Brazil（PACT Brazil）

34

36

感染症研究革新イニシアティブ（J-PRIDE）
Japanese Initiative for Progress of Research on Infectious Disease for Global Epidemic（J-PRIDE）

38

Leading Research Promotion Program, Institute for Global Prominent Research
Advancced Research of Infection and Immunity Based on Integrative
Understanding of Host-Microbe Interactions

39

千葉大学グローバルプロミネント研究基幹・リーディング研究育成プログラム「 超個体 の統合的理解に基づく次世代型「感染制御学」研究推進拠点」

2019年度 共同利用・共同研究報告2019 Fiscal Year Cooperative Research Program Report

感染症研究グローバルネットワークフォーラム2019
The 8th Global Network Forum on Infection and Immunity
2020年講演会
2020 Scientific Meetings & Seminars

40
59
61

は じ め に
近年高齢者の著しい増加とともに , 高度医療や生活習慣病に起因する日和見感染症や呼吸器疾患等により難治性の真菌感染症が増加しています . また経済活動や観光等のグロー
バル化に伴い , 輸入真菌感染症等をはじめとするさまざまな感染症の脅威にも直面しています . このような背景で , 我が国唯一の真菌感染症の研究・治療拠点である千葉大学真菌
医学研究センターに求められる役割は以前にも増して重要になっています .
本センターは , 学内において感染症の臨床研究はもとより , 免疫 , 病原微生物 , 細胞生物 , ケミカルバイオロジー , 情報生命科学等を包含する感染症・病原微生物の先端研究拠点として , 基礎及び臨床研究者と共同研究を推進するとともに , 学外では文科省より認定された「共同利用・共同研究拠点」事業を通じて , 国内・海外の大学 , 公的研究機関 , 医療機関 , 企業等との緊密な共同研究を先導し , 病原真菌コミュニティーの発展と次世代の人材育成を目指しています .
本センターでは , 基礎研究とともに臨床研究及び医療活動を積極的に行っています . 真菌感染症の臨床研究・治療学の拠点として , 千葉大学附属病院に我が国初の真菌症専門外来を開設し , 同時に全国の大学・医療機関の要請に応じてコンサルテーションや一般病院では行なえない特殊な検査も実施しています . さらに小児感染症においても , 附属病院の小児科・感染症管理治療部・感染症内科と連携した活発な臨床研究を行っています .
本年は , COVID-19のパンデミックに伴い , 大学付属病院の要請に応じて当センターのBSL-3施設を提供し , SARS-Cov-2の PCR 検査を積極的に支援しました . 同時に当センターの検査技師有資格者を附属病院検査部に派遣し PCR 検査の支援体制を確立しました . 一方国外においても , 平成28年以来ブラジル・カンピーナス大学医学部と連携して地
球規模課題対応国際科学技術協力プログラム（SATREPS）を実施してきましたが , ブラ
ジルにおける COVID-19の深刻な状況により , JICA からの要請を踏まえ , カンピーナス大学 医 学 部 を 通 じ て COVID-19の 治 療・ 検 査 に 関 す る 支 援 活 動 を 行 い ま し た（ 詳 細「COVID-19パンデミックに対する海外支援活動」を参照）.
本センターは , 真菌感染症の研究を支える , 世界レベルの規模と品質を誇る病原真菌・放線菌のバイオリソースを有しています . 文科省より認定された「ナショナルバイオリ
サーチプロジェクト（NBRP）」の支援のもとで , 病原真菌の収集 , 保存 , 分与 , オミック
ス情報解析等を通じて , 基礎・臨床研究 , 共同利用・共同研究拠点事業 , 国際共同研究等を支えています .
本年度は , COVID-19により人的交流が著しく制限されましたが , Web 等を通じてブラジル , 米国 , ドイツ , 英国 , ポルトガル , チェコ共和国 , 中国 , インドネシア等の真菌研究拠点と活発な国際共同研究を行いました .
本年も , 千葉大学 , 本センターの運営協議会メンバー , 特任教授 , 兼任教授 , 客員教授 ,グランドフェローはじめ , 国内外の多くの共同研究者による御指導 , 御支援を賜りました
ことに心より感謝いたします .
令和3年1月
千葉大学真菌医学研究センター長

笹

川

千

尋

Preface for Annual Report for 2020
Our country has already become a super-aged society, and the incidence of fungal infectious
diseases has steadily risen due to increases in advanced medical care and lifestyle-related disorders inpatients with opportunistic infections and respiratory diseases. The dramatic increase in worldwide
trade and tourists from abroad, along with the spread of severe fungal infectious diseases, is a key
issue within the aging population. Under these conditions, the mission of the Medical Mycology
Research Center at Chiba University (MMRC), a unique center for basic and clinical research on
fungal infectious diseases in Japan, has become more important than ever.
In 2011, MMRC was certified as a Joint Usage/Research Center by the Ministry of Education,
Culture, Sports, Science and Technology (MEXT). Since then, MMRC has been actively
engaged in research in medical mycology and related fields, including infection immunology,
infection biology, bioinformatics, and infectious disease science, through partnerships with
universities, public institutions, medical institutions, hospitals, and pharmaceutical companies.
MMRC has a fungal culture collection, designated as a national bioresource, that is essential not
only for promoting our own research but also for the fungal research community in Japan andaround the world. MMRC also has a BSL-3 facility, the only such laboratory at Chiba University.
In 2014, we opened a specialized clinical research facility for fungal infectious diseases at Chiba
University Hospital that is the only outpatient clinic for such diseases in Japan. In addition, we are
actively conducting clinical research on pediatric infectious diseases in cooperation with the
Hospital s departments of pediatrics, infectious disease management and treatment, and infectious
disease internal medicine.
This year, after the COVID-19 pandemic began, we made our BSL-3 facility available at therequest of the clinical laboratory of the Chiba University Hospital and actively supported PCR
testing for SARS-CoV-2. At the same time, we dispatched qualified testing engineers from
MMRC to support PCR testing in the university hospital laboratory. In addition, in 2016, we
implemented SATREPS (Science and Technology Research Partnership for Sustainable
Development) in collaboration with the Faculty of Medicine of the University of Campinas in
Brazil. Due to the serious COVID-19 situation in Brazil, we provided support for treatment ofpatients with COVID-19 disease in the University of Campinas Hospital following a request from
JICA. We also support the Partnership for Accelerating COVID-19 Testing in Brazil (PACT
Brazil) to aid in efforts to increase testing using the rapid SARS-CoV-2 detection kit. This effort isalso supported by JICA and Eiken Chemical Company, Ltd.
This year, the COVID-19 pandemic has limited face-to-face interaction, but we have held webbased meetings to conduct active joint research with members of the fungal research community in
our country, as well as in Brazil, the US, Germany, the UK, Portugal, China, and Indonesia.
These efforts have enabled us to remain productive in terms of research outcomes.
Finally, we envision MMRC as a leading institution for scientific research in fungal infectious
disease research, as well as a key resource for research on pathogenic fungi that will ultimately
advance the field of medical mycology.
January, 2021

Chihiro Sasakawa PhD

Director of MMRC

米山ＰＩ（感染応答）プロジェクト
Project for Immune Response in Infections Diseases
研究概要（Summary）

感染に対する生体防御は , 自然免疫と獲得免疫によって協調して行われている . 本プロジェクトでは , ウイルス感染に応答した自然免疫誘導に注目し , 感染センサー RIG-I-like 受容体（RLR）によるウイルス由来の非自己 RNA 検知の分子機構の解明と , それによって引き起こされる免疫応答の生理機能を解析することにより , ウイルス感染症に対する新たな治療戦略の開発を目指した解析を行っている.

Innate immune system plays an essential role in self-defense against infection of a variety of pathogens. In
this project, we focus on antiviral innate immunity, especially molecular machinery for detection of viral
RNA by retinoic acid-inducible gene I（RIG-I）-like receptors（RLRs）and subsequent immune responses.
The results obtained from the studies will help us to establish a novel therapeutic or preventive strategy
against RNA virus-induced infectious diseases.

教

授

助

教

特

任

助

教

技

術

職

員

技 術 補 佐 員

米山 光俊
尾野本浩司
小野口和英
青木 友那
滝沢みゆき

Professor

Assistant Professor
Assistant Professor

Research Technician

Research Promotion Technician

1. LGP2 virus sensor enhances apoptosis by upregulating

apoptosis regulatory genes through TRBP-bound
miRNAs during viral infection.

Takahashi T1, Nakano Y1, Onomoto K2, Yoneyama M2, Ui-

Tei K
1

2

3

1, 3

Department of Biological Sciences, Graduate School of
Science, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.

Mitsutoshi Yoneyama
Koji Onomoto
Kazuhide Onoguchi
Yuna Aoki（2020.10 ～）Miyuki Takizawa

cells. Activation of these virus sensor proteins induces type-I
interferon production and represses viral replication. Recently,

we reported that an RLR family member, laboratory ofgenetics and physiology 2（LGP2）, modulates RNA silencing

by interacting with an RNA silencing enhancer, TAR-RNAbinding protein（T RBP ）. Howe ver, the biologic alimplications remained unclear. Here, we show that LGP2

enhances apoptosis by upregulating apoptosis regulatory genes
during viral infection. Sendai virus（SeV）infection increased

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology

LGP2 expression approximately 900 times compared to that

Department of Computational Biology and Medical

interacted with TRBP, resulting in the inhibition of

Research Center, Chiba University, Chiba 260-8673, Japan.

Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, The

in non-virus-infected cells. Then, the induced LGP 2

maturation of the TRBP-bound microRNA（miRNA）and

University of Tokyo, Chiba 277-8561, Japan.

its subsequent RNA silencing activity. Gene expression

During viral infection, viral nucleic acids are detected byupregulated during SeV infection: caspases-2, -8, -3 and -7,

virus sensor proteins including toll-like receptor 3 or retinoic

acid-inducible gene I-like receptors（RLRs）in mammalian

千葉大学

profiling revealed that apoptosis regulatory genes werefour cysteine proteases with key roles in apoptosis, wereupregulated directly or indirectly through the repression of a

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

3

typical TRBP-bound miRNA, miR-106b. Our findings may

shed light on the mechanism of apoptosis, induced by the
TRBP-bound miRNAs through the interaction of TRBP with
LGP2, as an antiviral defense system in mammalian cells.

2. Functional analysis of RNA binding proteins（RBPs）

3. Molecular interaction between anti-viral innate

immune responses and endoplasmic reticulum（ER）
stress responses.

Onoguchi K, Mochizuki Y, and Yoneyama M.

that are responsible for induction of anti-viral innate

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology

Onomoto K, Aoki Y, Ban M, Kuroki Y, Tsutsuba C,

We are interested in how the ER stress-induced response

immunity.

Research Center, Chiba University, Chiba, 260-8673, Japan.

Watanabe M, Sakai M, and Yoneyama M.

communicates with RLR-mediated signaling in the virus-

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology

involved in the activation of both signaling pathways, andResearch Center, Chiba University, Chiba, 260-8673, Japan.

We demonstrated that viral infection induces RLRs toaccumulate in cytoplasmic granular-like structure, anti-viral

stress granule（avSG）. We further revealed that avSG plays acritical role as a platform for the initiation of RIG-I-mediatedinfected cells. We have identified a novel molecule that isanalyzed how these two signaling cascades interact for
regulation of antiviral immunity.
Publications

１）Takahashi T, Nakano Y, Onomoto K, Yoneyama M,

Ui-Tei K: LGP 2 virus sensor enhances apoptosis bytype I interferon production. We are analyzing several RBPs

upregulating apoptosis regulatory genes through TRBP-

signal activation and avSG formation. We are also trying toRes, 48: 1494-1507, 2020.

that play a role in the regulation of both RIG-I-mediatedbound miRNAs during viral infection. Nucleic Acids

identify novel RBPs involved in antiviral innate immune

２）Hayashi Y, Suzuki H, Nakajima W, Uehara I,

have started to analyze molecular interaction between hostSI, Koyanagi N, Kawaguchi Y, Onomoto K, Kato H,

responses by several biochemical approaches. In addition, we
factors and viral proteins produced in response to SARSCoV-2 infection in the BSL-3 facility of MMRC.

Tanimura A, Himeda T, Koike S, Katsuno T, Kitajiri
Yoneyama M, Fujita T, Tanaka N: Cochlear supporting

cells function as macrophage-like cells and protect
audiosensory receptor hair cells from pathogens. Sci
Rep, 10: 6740, 2020.

4

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

西城ＰＩ（サイトカイン）プロジェクト
Project for Cytokine Research
研究概要（Summary）

生体は , 多種多様な細胞や組織が互いに時空的に作用することにより恒常性が維持される一つのシステムであり , その維持においてサイトカインは中心的な役割を担っている . 多くの疾病は単に一つの臓器 , 組織の異常ではなく , 免疫系を始めとする種々のシステムの異常であることから , これらを統合するサイトカインの役割を知ることは非常に重要である . 本プロジェクトでは , 感染性疾患や炎症性疾
患の病態形成におけるサイトカインの役割を解明し , 最終的に新たな治療薬の標的分子を見出すことを目的とする .

Cytokines play a central role in maintenance of homeostasis. Because, a disease is not caused by only one
problem of an organ, but caused by a systemic disorder, which is regulated by cytokines, it is important tostudy their functions. We aim to find new therapeutic targets for inflammatory diseases and infectious
diseases by investigating the roles of cytokines in pathogenesis.

准
助

教

授
教

特 任 研 究 員
技 術 補 佐 員

西城
忍
矢部 力朗
ファビオ セイチ ヤマダ ヨシカワ
水口 潤子

Associate Professor
Assistant Professor

Post Doctoral Fellow

Research Promotion Technician

1. Dectin- 1 and Dectin- 2 in innate immunity against

fungal infection.

Shinobu Saijo and Fabio Seiti Yamada Yoshikawa
Division of Molecular Immunology, Medical Mycology

Shinobu Saijo
Rikio Yabe
Fabio Seiti Yamada Yoshikawa
Junko Minakuchi

domain family member 9（CARD9）-nuclear factor-κB axis,

resulting in the activation of various genes including those

encoding pro-inflammatory cytokines. Both β-glucans andα-mannans are major cell wall components of fungi including

Candida albicans（C. albicans）and Pneumocystis carinii（P.

carinii）. Recently, it was reported that Dectin-1 is important

Research Center, Chiba University, Chiba 260-8673, Japanin protection against P. carinii by inducing reactive oxygen

Dectin-1 and Dectin-2 are type II transmembrane proteinsroles in defense against C. albicans by preferentially inducingof the C-type lectin family with single carbohydrate

species, whereas both Dectin-1 and Dectin-2 play important

Th17 cell diﬀerentiation. In this review, we briefly revisit therecognition domains（CRDs）in their extracellular region.

structures, ligands, signal transduction and functional roles ofDectin-1 recognizes β-glucans with its CRD and transduces

infection.

motif（ITAM ）-like motif in the cytoplasmic domain,

2. A new pathway which confers protection against

They are expressed mainly in dendritic cells and macrophages.

signals through its immunoreceptor tyrosine-based activation

whereas Dectin-2 recognizes α-mannans and transduces its

signal through association with the ITAM-containing Fc
receptor γ chain. Upon ligand binding, spleen tyrosine kinase

is recruited to the ITAM and activates the caspase recruitment

千葉大学

Dectin- 1 and Dectin- 2 in host defense against fungal

invasive fungal infection.

Fábio Seiti Yamada Yoshikawa, Maki Wakatsuki, Kosuke
Yoshida, Chihiro Yamashita, Rikio Yabe, and Shinobu Saijo

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

5

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology
Research Center, Chiba University, Chiba, Japan

Invasive fungal infection is the most severe manifestationand occurs when the pathogen disseminates to peripheral

sites, leading to host death. Although the immune system

response and increased production of inflammatory cytokines
and neutrophil infiltration, subsequently succumbing to

infection. We found a new eﬀector function of the receptor inanti-fungal defense.
Publications

employs innate receptors, such as Dectin-1, to recognize

１）Yamaguchi K, Kanno E, Hiromasa Tanno H, Sasaki A,

protection against invasive fungal infection remain to be fully

Sato K, Sato Y, Niiyama M, Goto Y, Ishii K, Imai Y,

fungal pathogens, the immunological networks that confer
elucidated. Here, we aimed to establish acute invasive

aspergillosis in a murine model to investigate the role of innate
receptor in the anti-fungal response. Unlike the classicalinflammatory reactions driven by the innate immune receptor,

mice lacking the receptor presented an enhanced inflammatory

6

千葉大学

Kitai Y, Miura T, Takagi N, Shoji M, Kasamatsu J,

Saijo S, Iwakura Y, Tachi M, Kawakami K. Distinct

Roles for Dectin-1 and Dectin-2 in Skin Wound Healing
and Neutrophilic Inflammatory Responses. J Invest
Dermatol. 141: 164-176. 2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

後藤ＰＩ（微生物・免疫制御プロジェクト）
Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis and Pathogenesis
研究概要（Summary）

腸管は食餌性抗原や腸内細菌・真菌など多種多様な抗原に常に曝されている特殊な組織である . こ
れら無数の抗原に対処するため , 腸管では免疫細胞と上皮細胞が相互に作用しながら病原性微生物を排除し , 非病原性微生物と共存する基盤を形成することで腸管の恒常性維持に寄与している . この腸内微生物との共生関係の破綻は , 炎症性腸疾患に代表される腸疾患のみならず , 肥満や糖尿病などの全身性の疾患発症の素因となることから , 腸内微生物との共生システムや腸管免疫細胞と上皮細胞による腸管恒常性制御システムを理解することは重要な命題である . 本プロジェクトでは , 宿主と腸内細菌間の共生因子であり腸管上皮細胞が発現する α1, 2- フコースによる腸内細菌との共生機構を明らかにし ,腸管恒常性維持システムの解明とその破綻によって引き起こされる様々な疾患 , 特に感染症や代謝疾患の治療法の開発を目的としている .

Gastrointestinal tract is a unique organ which is constitutively exposed by various antigens including
dietary materials and commensal bacteria and fungi. In order to exclude pathogens and create symbiotic
environment to non-pahogenic microorganisms, intestinal epithelial cells（ECs ）and immune cells
contribute to establish homeostasis of intestinal microenvironment. Disruption of symbiotic relationshipbetween host and commensals predispose to the development of pathogenic infections, inflammatory bowel
diseases and systemic disorders such as obesity and cancers. Therefore, it is important to understand themechanism of symbiotic and homeostatic condition regulated by intestinal ECs and immune cells. In thisproject, we aim to uncover the symbiotic system with commensal micro- and mycobiota. We further
investigate the role of commensal microbes in the establishment of intestinal homeostasis and develop novel
therapeutic approaches for the treatment of diseases such as infections and cancers caused by the disruption ofintestinal homeostasis.

准

教

授

特 任 研 究 員
大

学

院

生

大

学

院

生

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

後藤
石其
畢
白
藤本
堂前

義幸
慧太
蓓蓓
旭
恭子
清香

Associate Professor
Researcher

Graduate Student
Graduate Student

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

1. Commensal bacteria and host immune system regulate

fungal colonization in the gut

Haku Akira , Bei bei Bi , Keita Ishisono , Yoshiyuki Goto
1

1

1

1

1, 2

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis andPathogenesis, Division of Molecular Immunology, Medical

千葉大学

2

Yoshiyuki Goto
Keita Isisono
Bei Bei Bi
Akira Haku
Kyoko Fujimoto（～ 2020.4）
Sawako Domae（2020.9 ～）Mycology Research Center, Chiba University

Division of Mucosal symbiosis, International Research andDevelopment Center for Mucosal Vaccine, Institute for
Medical Science, The University of Tokyo

Tremendous numbers of microorganisms colonize in thegut of their host. Several specific fungi including Saccharomyces

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

7

For example, epithelial α1, 2-fucose is utilized as a dietary

cerevisiae and Candida albicans have been reported to reside in
the human gut. Although commensal bacteria are known tocarbohydrate by various symbiotic bacteria such as Bacteroides.

of host diseases including infections and inflammatory bowel

and human and predisposed to the development ofmodulate gut homeostasis and dysbiosis triggers various kinds

diseases, it is unclear how these commensal fungi colonize inthe gut and regulate host physiology. In addition, C. albicans
are also known to exer t pathogenic eff ects in the
immunocompromised host and expand to the systemiccompartments, which is called invasive candidiasis, one of theserious infectious diseases in the world. Importantly,

colonization of C. albicans in the gut trigger invasive
candidiasis. Therefore, it is important to identify how C.

Therefore, disruption of Fut2 leads to dysbiosis both in miceinflammatory diseases such as Crohn’s disease. Despite of theimportance for intestinal and systemic homeostasis, themolecular and cellular mechanisms of the induction ofepithelial Fut2 and subsequent α1, 2-fucosylation remain

unknown. We found that group 3 innate lymphoid cells（ILC 3）are critical inducers of intestinal epithelial Fut 2

expression and fucosylation that is mediated by the productionof interleukin 22 and lymphotoxin from ILC3 in a commensal

albicans colonize in the gut. In this study, we aim to uncoverbacteria–dependent and -independent manner, respectively.

and aﬀect the development of host diseases. We identify that

regulate intestinal epithelial α1, 2-fucosylation. These data

the mechanism by which commensal fungi colonize in the gut

commensal bacteria prevent colonization of C. albicans in thegastrointestinal tract of mice. Furthermore, C. albicans

colonizing in the gastrointestinal tracts was excluded by fecal

microbiota transplantation, indicating the effective role ofcommensal bacteria in the prevention of infection bypathogenic fungi. We examine the more detail mechanism bywhich commensal bacteria and gut immune system regulate
fungal colonization and develop novel therapeutic approaches
for the treatment of infectious diseases.

2. Innate and acquired immune system regulates intestinal

epithelial α1, 2-fucosylation

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis andMycology Research Center, Chiba University

Division of Mucosal symbiosis, International Research andDevelopment Center for Mucosal Vaccine, Institute for
Medical Science, The University of Tokyo

α1, 2-fucosyl linkages located to terminal carbohydrate

moiety expressed on intestinal epithelial cells is catalyzed byfucosyltransferase 2（Fut2）. Epithelial α1, 2-fucose is one ofsymbiotic factors which mediate host–microbiota interaction.

8

creating the appropriate symbiotic environment between
commensal bacteria and the host through regulating theepithelial α1, 2-fucosylation.
Publications１）Yahiro K, Ogura K, Goto Y, Iyoda S, Kobayashi T,

Takeuchi H, Ohnishi M, Moss J. Subtilase cytotoxin

induces a novel form of Lipocalin 2, which promotes

Shiga-toxigenic Escherichia coli survival. Sci Rep. 10:18943, 2020.

２）Nagao-Kitamoto H, Leslie JL, Kitamoto S, Jin C,

Jenq RR, Ishii C, Hirayama A, Seekatz AM, Martens

Pathogenesis, Division of Molecular Immunology, Medical

2

unveil a novel function of innate and acquired immune cells in

Thomsson KA, Gilliland III MG, Kuffa P, Goto Y,

Bei Bei Bi1, Yoshiyuki Goto1, 2
1

In addition, IL- 10 -producing CD 4 ＋ T cells negatively

千葉大学

EC, Eaton KA, Kao JY, Fukuda S, Higgins PDR,

Karlsson N, Young VB, Kamada N. Interleukin-22mediated host glycosylation prevents Clostridium diﬃcile

infection by modulating the metabolic activity of the gut
microbiota. Nat Med. 26: 608-617, 2020.

３）Takahashi I, Hosomi K, Nagatake T, Tobou H,

Yamamoto D, Hayashi I, Kurashima Y, Sato S, Shibata

N, Goto Y, Maruyama F, Nakagawa I, Kuwae A, Abe

A, Kunisawa J, Kiyono H. Persistent colonization of
non-l y mphoid tissue-resident macrophages by
Stenotrophomonas maltophilia. Int Immunol. 32, 133141, 2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

高屋（感染宿主応答ネットワーク）プロジェクト
Project for Host Response Network of Bacterial Infection
研究概要（Summary）

本プロジェクトでは , 細菌感染と発症のメカニズムを分子レベルで解明し , 研究成果を感染症の予防と治療へ役立てることを目指している . 感染現象は , ２つの異なる生物（病原体と宿主）の間に形成される新たな生命現象である . 細菌感染のメカニズムを分子レベルで解き明かすことにより , 細菌と生体の間に展開される複雑系の生命現象を解き明かすことを合わせて目指している .
「主要な研究テーマ」（Ⅰ）サルモネラ属細菌をモデルとした , 食細胞内寄生性を有する病原細菌の全身感染症発症機序並びに持続感染機構の解明（Ⅱ）細菌病原性発現制御研究成果に基づいた慢性感染症治療薬となる anti-persister の探索研究

Research Focus（Ⅰ）Dissecting the molecular mechanisms of systemic infection and persistent infection by facultative
intracellular bacteria through the study of Salmonella-host interplay: We focus on the Salmonella
effectors, which we have identified through a meta-analytic approach to the accurate prediction ofeffectors, to elucidate the dynamic interplay with their host targets and bacterial strategies forwithstanding the host innate- and acquired-immune systems.
（Ⅱ）Identification and development of anti-persister compounds as a new class of antibiotics to treat chronic
infection: Our previous studies on the control of bacterial pathogenesis by AAA＋ proteases allowed us tohypothesize that AAA＋ proteases functions as key regulators of persister development. The compounds
leading such uncontrolled proteolysis could be potential as a new class of antibiotics to treat chronic
infection.

兼 任 准 教 授
技 術 補 佐 員

高屋 明子
野村祐理子

Concurrent Associate Professor

Research Promotion Technician

1. Exploration of Salmonella effector mutant strains on

MTR4 and RRP6 degradation.

1worldwide. Salmonella injects multiple virulence factors,of cellular biological reactions that are important for

3

Project for Host Response Network of Bacterial Infection,
Medical Mycology Research Center, Chiba University

2

Department of Natural Products Chemistry, Graduate

3

Isotope Science Center, The University of Tokyo

School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University

Salmonella enterica serovar Typhimurium（Salmonella）, a

千葉大学

pathogenic bacterium, is a major cause of foodborne diseases
called eﬀectors, into cells and causes multiple rearrangements

Akiko Takaya , and Nobuyoshi Akimitsu
1, 2

Akiko Takaya
Yuriko Nomura

Salmonella proliferation and virulence. Previously, we reported
that Salmonella infection causes loss of MTR4 and RRP6,

which are nuclear RNA degradation factors, resulting in thestabilization and accumulation of unstable nuclear RNAs.

This accumulation is important for the cellular defense for
Salmonella infection. In this study, we examined a series ofSalmonella mutant strains, most of which are strains withgenes related to eﬀectors translocated by T3SSs encoded on

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

9

Salmonella pathogenic islands, SPI-1 and SPI-2, that havethe antibiotic-induced persistence. We focused on how ATP-

infections canceled loss of MTR4 and RRP6. Proliferation

persistence because few colonies of Lon-deficient cells could

been depleted. Among 42 Salmonella mutants, 6 mutants’assay of Salmonella in the cell revealed that six mutants showedpoor proliferation in the host cell, demonstrating that poor
proliferation contributed to cancellation of MTR4 and RRP6
loss. This result indicates that certain events associated with

Salmonella proliferation in host cells cause loss of MTR4 and
RRP6.

2. Regulation of quinolone-induced persistence by Lon

protease

1

2

Project for Host Response Network of Bacterial Infection,
Department of Natural Products Chemistry, Graduate

School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University

Quinolones are broad-spectrum antibiotics, which are used

for the treatment of different infectious diseases associatedwith Enterobacteriaceae. However, the wide use as well as
overuse of quinolones against diverse infections has led to theincreased emergence of quinolone-resistant bacterial strains.

The emergence of resistant bacteria is thought to be related to

千葉大学

imaging showed that the number of remained cells after
treatment were not influenced by Lon-depletion. Lon-deficient cells treated with ciprofloxacin were able to divide in

fresh medium, but the cell shape became significantly smaller
than the strain untreated. These results suggests that Lon

protease could regulate awakening from quinolone-induced
persistence rather than the formation of persisters.

１）Sun X, Kawata K, Miki A, Wada Y, Nagahama M,

1

Medical Mycology Research Center, Chiba University

10

be detected after treatment with quinolone. Single-cell

Publications

Akiko Takaya , and Yuriko Nomura
1, 2

dependent Lon protease regulates the quinolone-induced

Takaya A, Akimitsu N. Exploration of Salmonella
effector mutant strains on MTR4 and RRP6
degradation. Biosci Trends, 14 255-262. 2020.

２）Nakamura Y, Takahashi H, Takaya A, Inoue Y,

Katayama Y, Kusuya Y, Shoji T, Takada S, Nakagawa

S, Oguma R, Saito N, Ozawa N, Nakano T, YamaideF, Dissanayake E, Suzuki S, Villaruz A, Varadarajan S,

Matsumoto M, Kobayashi T, Kono M, Sato Y,

Akiyama M, Otto M, Matsue H, Nunez G, Shimojo

N. Staphylococcus Agr virulence is critical for epidermalcolonization and associates with atopic dermatitis
development. Sci Transl Med, 12 eaay4068. 2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

知花ＰＩ（カンジダ・グラブラータフェノーム）プロジェクト
Candida glabrata Phenome Project
研究概要（Summary）

病原性酵母カンジダ・グラブラータの全遺伝子改変株を利用し , 抗真菌薬の開発ならびに病原性に関する遺伝子の特定と機能解析を進めている .
Using the systematically constructed full genome mutant library in pathogenic yeast Candida glabrata, weare performing development of anti-fungal drugs, gene identification and functional analyses involved inpathogenicity.

准
技

教
術

授
職

員

特 別 研 究 員
グランドフェロー
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

知花 博治
高橋
梓
佐藤美智代
山口 正視
笹本
要
中野 恵子
津田 一恵

Associate Professor

Research Technician

JSPS Research Fellow
Grand Fellow

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

Hiroji Chibana
Azusa Takahashi
Michiyo Sato
Masashi Yamaguchi
Kaname Sasamoto
Keiko Nakano
Kazue Tsuda

1. Deep-Sea Bacteria Harboring Bacterial Endosymbionts

and the cell wall was broken; hence, the bacteria found inside

Ultrathin Sectioning of Freeze-Substituted Specimen.

associated independently within cytoplasm of dead bacteria.

in a Cytoplasm?: 3 D Electron Microscopy by Serialof the host were not endosymbionts, but happen to beThis study emphasizes the importance of 3D analysis for

Masashi Yamaguchi1, Hiroyuki Yamada2, Hiroji Chibana1

understanding the interactions of microorganisms.

1

Medical Mycology Research Center, Chiba University,

Publications

2

The Research Institute of Tuberculosis, JATA（ Japan Anti-

Chiba, Japan

Tuberculosis Association）, Tokyo, Japan

In 2012 , we discovered a unique microorganism（Parakaryon myojinensis ）that has intermediate cellular

structures between prokaryotes and eukaryotes from the deep

１）Pedro Pais, Susana Vagueiro, Dalila Mil-Homens,

Andreia I Pimenta, Romeu Viana, Michiyo Okamoto,Hiroji Chibana, Arsénio M Fialho, Miguel C Teixeira:A new regulator in the crossroads of oxidative stressresistance and virulence in Candida glabrata: Thetranscription factor CgTog1. Virulence 11（1）1522-538.
2020.

sea oﬀ the coast of Japan. Observations of ultrathin sections２）Azusa Takahashi-Nakaguchi, Erika Shishido, Misa

bacteria that contained intracellular bacteria. Here, we carried

Chiba, Kanae Sakai, Daisuke Hagiwara, Hiroji

of deep-sea specimens with electron microscopy often revealedout a three-dimensional analysis of one bacterium that

contained several bacteria within its cytoplasm by serial
ultrathin sectioning electron microscopy of freeze-substituted

specimen. We found that the host bacterium was not intact

千葉大学

Yahara, Syun-ichi Urayama, Akihiro Ninomiya, Yuto

Chibana, Hiromitsu Mor iyama, Tohr u Gonoi:
Phenotypic and Molecular Biological Analysis of

Polymycovirus AfuPmV-1M From Aspergillus fumigatus:

Reduced Fungal Virulence in a Mouse Infection Model.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

11

Frontiers in Microbiology 11. 2020.

Mamizu, Hiromitsu Furukawa, Hiroji Chibana: Good

Deep-Sea Bacteria Harboring Bacterial Endosymbionts

Cultured Cells by Glutaraldehyde Fixation, Sandwich３）Masashi Yamaguchi, Hiroyuki Yamada, Hiroji Chibana:in a Cytoplasm?: 3 D Electron Microscopy by Serial

Ultrathin Sectioning of Freeze-Substituted Specimen.
Cytologia 85（3）209-211. 2020.

４）Pedro Pais, Raquel Califórnia, Mónica Galocha, Romeu

Viana, Mihaela Ola, Mafalda Cavalheiro, Azusa

Takahashi-Nakaguchi, Hiroji Chibana, Geraldine
B u t l e r, M i g u e l C Te i x e i r a : C a n d i d a g l a b ra ta

Ultrastructural Preservation of Human Tissues andFreezing, and Freeze-Substitution: Cytologia 85（1）1526. 2020.

９）Kseniia V. Galkina, Michiyo Okamoto, Hiroji Chibana,Dmitry A. Knorre, Susumu Kajiwara: Deletion of

CDR 1 reveals redox regulation of pleiotropic drug
resistance in Candida glabrata. Biochimie 170 49-56.

2020.

Transcription Factor Rpn 4 Mediates Fluconazole10）Rui Santos, Mafalda Cavalheiro, Catarina Costa, Azusa

and Plasma Membrane Permeability. Antimicrobial

Chibana, Miguel C. Teixeira: Screening the Drug:H+

Resistance through Regulation of Ergosterol Biosynthesis
agents and chemotherapy 64（9）. 2020.

５）Yao Huang, Keisuke Fujii, Xinyue Chen, Shun Iwatani,

Hiroji Chibana, Soichi Kojima, Susumu Kajiwara:
Fungal NOX is an essential factor for induction of TG2

in human hepatocytes. Medical mycology 58（5）679-

689. 2020.

６）Yifan Jin, Michiyo Okamoto, Hiroji Chibana, Guoyu

Liu, Xiao Dong Gao, Hideki Nakanishi: Functional
characteristics of Svl3 and Pam1 that are required forproper cell wall formation in yeast cells. Yeast 37（7-8）

359-371. 2020.

７）Masashi Yamaguchi, Masaki Taguchi, Katsuyuki

Uematsu, Azusa Takahashi-Nakaguchi, Michiyo Sato-

Takahashi-Nakaguchi, Michiyo Okamoto, Hiroji
Antiporter Family for a Role in Biofilm Formation in
Candida glabrata. Frontiers in Cellular and Infection
Microbiology 10 29-29. 2020.

11）Azusa Takahashi-Nakaguchi, Erika Shishido, Misa

Yahara, Syunichi Urayama, Kanae Sakai, Hiroji
Chibana, Katsuhiko Kamei, Hiromitsu Moriyama,

Tohru Gonoi: Analysis of an Intrinsic Mycovirus

Associated With Reduced Virulence of the Human
Pathogenic Fungus Aspergillus fumigatus. Frontiers in
Microbiology 10 3045-3045. 2020.

12）Nishimura K, Okamoto M, Shibue R, Mizuta T,

Shibayama T, Yoshino T, Murakami T, Yamaguchi M,

Tanaka S, Toida T, Igarashi K: KLF4 is required for

Okamoto, Hiroji Chibana: Sandwich freezing device forsuppression of histamine synthesis by polyamines during

and animal and human tissues in electron microscopy.

ONE, 15, e0229744, 2020.

rapid freezing of viruses, bacteria, yeast, cultured cells
Microscopy（Oxford, England）2020.

８）Masashi Yamaguchi, Seiichiro Wakabayashi, Yuumi

Nakamura, Hiroyuki Matsue, Takuya Hirao, Shigekibone marrow-derived mast cell differentiation. PLoS

13）永山國昭，山口正視：顕微鏡によるウイルス観察．
特別 WEB コラム『新型コロナウィルス禍に学ぶ応

用物理』．公益社団法人応用物理学会．2020．

Aoki, Shohei Yamashina, Hiroyuki Yamada, Nobuya

12

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

亀井ＰＩ

臨床感染症プロジェクト

Project of Clinical Investigation
研究概要（Summary）

日本感染症学会 , 臨床微生物学会から先進的感染症検査が実施可能な施設として「先進的感染症検査施設」に指定されるなど , 我が国における「真菌症リファレンスセンター」（輸入真菌症を含む）として一般施設では実施困難な菌種同定 , 遺伝子検査などの特殊検査を受け入れ診療サポートを行なっている . 本年の前半は COVID-19感染の流行により依頼件数が少なめであったが , 秋口より急増し , 結
局400件あまりの依頼を全国の医療機関から受け入れた . この診療サポートにより全国の医療機関が一種のネットワークを形成し , 菌株を含めた検体や貴重な臨床情報の収集と研究に役立っている . 診療活動としては , 全国から寄せられる真菌症のコンサルテーションに対応する一方で , 附属病院に真菌症専門外来を設け , 全国からの患者の診療を行なうなど精力的に臨床活動を行っている . 研究面では国立感染症研究所をはじめ帯広畜産大 , 理科大 , NHO 東京病院 , 慶應大学病院 , 東海大学病院など国内のさまざまな研究機関 , 医療施設と協力して臨床・基礎研究を行っており , アスペルギルス症に代表される難治性真菌症の感染機構や診断・治療法の開発研究を進めている . 中でもアスペルギルス耐性株の疫学と耐性機構の研究では多くの画期的な論文を発表するなど高い成果を挙げ , 感染機構の解明でも画期 的 な 発 見 に 至 っ た . ま た , 2016年 か ら 開 始 し た ブ ラ ジ ル・ カ ン ピ ー ナ ス 大 学 感 染 症 内 科 と のSATREPS（地球規模課題対応国際科学技術協力プログラム）に代表されるように , 国際連携による共同研究も盛んに行っている .

We have been doing basic and clinical research primarily on fungal infections while seeing patients in theSpecialty Clinic for Fungal Infections at the University Hospital. Working as the Reference Center for fungal
infections, we were designated as an Advanced Progressive Laboratory by the Japanese Society for Infectious
Diseases and Japanese Society for Clinical Microbiology and take consulting services on fungal diseases fromall over the country（ca. 400 cases in 2020）. Concerning research activities, we are investigating various
aspects of systemc mycoses with many universities, hospitals, and medical institutions such as NIID. The
main research topics are: the mechanisms of infection of intractable fungal diseases, the development of theirdiagnostic and therapeutic methods, and the epidemiology/mechanisms of antifungal resistance.
A collaborative study with Sao Paulo State University of Campinas, Brazil（SATREPS）, which has started
in 2016, has made the last topic as its primary target.

教

授

准

教

授

特

任

助

教

特

任

助

教

特

任

助

教

研

究

員

グランドフェロー
技

術

職

員

技 術 補 佐 員

亀井 克彦
渡辺
哲
村長 保憲
新居 鉄平
ハジム O. A カリファ
東江 昭夫
田口 英昭
鎗田 響子
関
里亜

Professor

Associate Professor

Research Assistant Professor
Research Assistant Professor
Research Assistant Professor
Researcher

Grand Fellow

Research Technician

Research Promotion Technician

千葉大学

真菌医学研究センター報告

Katsuhiko Kamei
Akira Watanabe
Yasunori Muraosa
Teppei Arai
Hazim O. Abdelgalil Khalifa
Akio Toh-e
Hideaki Taguchi
Kyoko Yarita
Rio Seki

第 24 巻2020

13

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

土屋由紀子
古賀 育子
井上 京子

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

1. Drain outlets in patient rooms as sources for invasive

fusariosis: an analysis of patients with haematologicaldisorders. J Hosp Infect 105（3）: 518-526, 2020.

Hino Y, Muraosa Y, Oguchi M, Yahiro M, Yarita K,
Watanabe A, Sakaida E, Yokote K, Kamei K

Invasive fusariosis（IF）is a frequently fatal disease as there

are few antifungals to treat it, making the prevention of IF

crucial. However, fusarium infections have not been as

Yukiko Tsuchiya
Yasuko Koga（2020.7 ～）Kyoko Inoue

inhabit drain outlets in hospitals or residences, and dropletmediated fusarium dispersion is a potential cause of IF.

2. Genetic Basis of Azole and Echinocandin Resistance inClinical Candida glabrata in Japan. Antimicrob Agents
Chemother 64（9）: e00783-20, 2020.

Khalifa HO, Arai T, Majima H, Watanabe A, Kamei K
Infections caused by Candida glabrata have caused

thoroughly studied as other common pathogenic fungi such as

worldwide concern, especially when they are associated withTo investigate the epidemiology of IF in patients with

we analyzed the molecular mechanisms of azole andAspergillus or Candida.

haematological diseases in Japan and to elucidate theinfectious route of fusarium infection.

increasing echinocandin and azole resistance. In this study,

echinocandin resistance in C. glabrata isolates obtained from
hospitalized patients in Japan from 1997 to 2019. All isolates

We retrospectively analysed 29 IF cases in patients with

were checked phenotypically for resistance and genotypicallydiscover the infectious source of IF, we performed an indoor

and HS 3 of FKS 1 , and HS 1 and HS 2 of FKS 2 , and all

haematological diseases from 2009 to 2019 in Japan. To

environment survey targeted at indoor air and drain outlets infor mutations in PDR1, ERG11, hot spot 1（HS1）, HS2,

isolates were genotyped by multilocus sequence typing

medical institutions and residences using culture-based and（MLST）. Interestingly, 32.6% of the isolates were resistant

droplet-mediated dispersion studies.

isolates showed low rates of resistance to azoles, ranging frommetagenomic methods. Finally, we performed aerosol- andto caspofungin, and 4.7% were resistant to micafungin. The

The epidemiological study showed that the primary

2.3% to 9.3%, and only 4.7% of the isolates were non-wildand the most common species was Fusarium petroliphilum.

4.7% of the isolates were identified as multidrug-resistanthospitalization. A fusarium culture was positive in 26 of 72

novel mutations associated with azole resistance, wereby contrast, 29 of 108 isolates from the drain outlets werenonsynonymous mutation was identified in ERG11 Nine

obtained in the metagenomic analysis. Interestingly, species

mutations in HS1 of FKS2, and a single isolate harbored apathogen of IF was Fusarium solani species complex（FSSC）,
Most patients were likely to develop IF duringdrain samples. Few fusarium were detected from air samples;

identified as fusarium. Furthermore, similar results weretype for flucytosine susceptibility. For the first time in Japan,

strains. Nonsynonymous mutations in PDR1, including two

i d e n t i f i e d i n 3 9 .5 % o f t h e i s o l a t e s , a n d a s i n g l eisolates from the same patient harbored nonsynonymous

belonging to FSSC were isolated from indoor drain outlets,

single nonsynonymous mutation in HS 1 of FKS 1 MLST

mediated dispersion study, eight to 17 colonies of fusarium

3 new STs, and ST 7 was the most prevalent among thewhich was similar to those of the IF patients. In the dropletwere isolated.

Our study indicates that causative Fusarium spp. could

14

千葉大学

genotyping revealed 13 diﬀerent sequence types（STs）, withpatients（35%）and was associated with high resistance rates.

Our results are of crucial clinical concern, since understanding

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

the molecular mechanisms underlying fungal resistance is

Galactomannans within the Invasive Pathogen Aspergillus

treatment and promoting strategies to prevent epidemic８）Toyotome T, Arai T, Watanabe A, Kamei K. Detection

imperative for guiding specific therapy for efficient patient
spread.

fumigatus. mSphere. 5: e00770-19. 2020.

of Substitutions at 98th, 121st, and 289th Amino Acid

Residues in Cyp51A using Cycling Probes. Med Mycol

Publications in English

J. 61: 7-10. 2020.

１）Fujishita K, Oka S, Kamei K, Tani K, Fujisawa Y,９）Hiramoto R, Miyachi M, Nitta Y, Yoshida H,

Fusarium fujikuroi Species Complex Infection Prior to

Hosoi H. Detection of circulating fungal DNA by

Kitamura W, Machida T, Imai T. A Disseminated
Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation.
Acta Med Okayama. 74: 435-441. 2020.

２）Arai T, Majima H, Watanabe A, Kamei K. A Simple

Method To Detect Point Mutations in Aspergillus
fumigatus cyp51A Gene Using a Surveyor Nuclease Assay.

Antimicrob Agents Chemother. 64: e02271-19. 2020.

３）Nakamura A, Tawara I, Ino K, Matsumoto T, Hayashi

Kuwahara Y, Tsuchiya K, Iehara T, Yarita K, Kamei K,

polymerase chain reaction in a fatal case of

Cunninghamella bertholletiae infection. IDCases. 20 :e00760. 2020.

10）Iwahashi J, Kamei K, Watanabe H. Disruption ofAspergillus fumigatus biofilm by Streptococcus pneumoniae:
Mycelial fragmentation by hydrogen peroxide. J InfectChemother. 26（8）: 831-837. 2020.

A, Imai H, Muraosa Y, Kamei K, Katayama N.

11）Hoshino A, Tokoro S, Akashi T, Inoue M, Takagi M,

histoplasmosis in an AIDS patient. Med Mycol Case

Disseminated fusariosis in a child after haploidenticalAchievement of long-term remission of disseminatedRep. 27: 25-28. 2020.

４）Yada Y, Koga Y, Ono H, Motomura Y, Esumi G,

Imai K, Kanegane H, Muraosa Y, Kamei K, Morio T.

hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Int. 62:
419-420. 2020.

Kohashi K, Muraosa Y, Kamei K, Matsuura T, Oda Y,

12）Hino Y, Muraosa Y, Oguchi M, Yahiro M, Yarita K,

pediatric leukemia. J Infect Chemother. 26: 1229-1231.

outlets in patient rooms as sources for invasive fusariosis:

Ohga S. Acute isolated Aspergillus appendicitis in
2020.

５）Takahashi-Nakaguchi A, Shishido E, Yahara M,

Watanabe A, Sakaida E, Yokote K, Kamei K. Drain
an analysis of patients with haematological disorders. J
Hosp Infect. 105: 518-526. 2020.

Urayama SI, Sakai K, Chibana H, Kamei K, Moriyama13）Izumikawa K, Kakeya H, Sakai F, Shibuya K, Sugita T,

Associated With Reduced Virulence of the Human

S, Noguchi H, Hiruma M, Makimura K, Miyazaki T,

H, Gonoi T. Analysis of an Intrinsic Mycovirus
Pathogenic Fungus Aspergillus fumigatus. Front
Microbiol. 10: 3045. 2020.

６）Pontes L, Beraquet CAG, Arai T, Pigolli GL, Lyra L,

Watanabe A, Moretti ML, Schreiber AZ. Aspergillus

Takazono T, Takata T, Tashiro M, Teruya K, Nakamura
Miyazaki Y, Yamagishi Y, Yoshida K, Watanabe A.

Executive Summar y of JSMM Clinical PracticeG u i d e l i n e s f o r D i a g n o s i s a n d Tr e a t m e n t o f
Cryptococcosis 2019. Med Mycol J. 61: 61-89. 2020.

fumigatus Clinical Isolates Carrying CYP 51 A with

14）Harada S, Ohkushi D, Nakano K, Mitani H,

Four-Year Retrospective Azole Resistance Screening inpulmonary aspergillosis caused by voriconazole-resistant

TR34/L98H/S297T/F495I Substitutions Detected after

Brazil. Antimicrob Agents Chemother. 64: e02059-19.
2020.

Yamamoto Y, Kamei K, Hayama B. Fatal invasive
Aspergillus tubingensis in a patient with solid tumor. J
Infect Chemother. 26: 301-304. 2020.

７）Chihara Y, Tanaka Y, Izumi M, Hagiwara D,15）Khalifa HO, Arai T, Majima H, Watanabe A, Kamei K.

K, Oka T. Biosynthesis of β（- 1→5）-Galactofuranosyl

Clinical Candida glabrata in Japan. Antimicrob Agents

Watanabe A, Takegawa K, Kamei K, Shibata N, Ohta
C h ain s of Fu nga l -Ty p e a nd O- Ma nno s e -Ty p e

千葉大学

Genetic Basis of Azole and Echinocandin Resistance in
Chemother. 64: e00783-20. 2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

1516）Fur udate A, Hirose S, Abe K, Kawashima A,

Rep. 10: 2468. 2020.

Hashimoto K, Yamazaki S, Kamei K, Ishiwada N,19）Takatsuka H, Yamazaki S, Watanabe A, Yokoyama I,

ventriculitis successfully treated with monitoring ofAspergillus empyema using combined intrathoracic andHamada H, Sato M. Infantile Aspergillus fumigatusplasma and cerebrospinal fluid voriconazole concentrationlevel. J Infect Chemother. 26: 132-135. 2020.

Suzuki T, Kamei K, Ishii I. Successful treatment of
intravenous administration of voriconazole: A casereport. J Infect Chemother. 26: 847-850. 2020.

17）Ohki Y, Okamoto Y, Iinuma T, Yamamoto H,20）Takeda K, Suzuki J, Watanabe A, Matsuki M, Higa K,

K. Local fungus-specific Immunoglobulin E production

Ohshima N, Fukami T, Masuda K, Yamane A, Tamura

Toyotome T, Yahiro M, Yonekura S, Sakurai D, Kamei
in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Rhinology.
58: 136-144. 2020.

18）Nishimura Y, Shikanai T, Kawamoto S, Toh-E A.

Step-wise elimination of α-mitochondrial nucleoids andmitochondrial structure as a basis for the strict
uniparental inheritance in Cryptococcus neoformans. Sci

16

千葉大学

Inoue E, Akashi S, Shimada M, Kawashima M,

A, Nagai H, Matsui H, Tohma S, Kamei K. Species

identification, antifungal susceptibility, and clinicalfeature association of Aspergillus section Nigri isolates

from the lower respiratory tract. Med Mycol. 58(3):310-314, 2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

石和田（感染症制御）プロジェクト
Project for Infection Control and Prevention
研究概要（Summary）

インフルエンザ菌の病原性解析ならびにインフルエンザ菌感染症 , 肺炎球菌感染症 , B 群溶血性レンサ球菌感染症の疫学調査を継続的に行っている . 結合型ワクチン導入後 , 新しく問題となっているワク
チン非含有型株による病原因子の解析を行い , 新たな予防法の開発を目指す . BCG 感染症の迅速診断 ,黄色ブドウ球菌の病原性解析も行っている . また , 難治性呼吸器感染症の診断 , 治療法開発のための臨床研究を実施している . 同時に , 附属病院における診療活動及び学内外でのコンサルテーションを行っている . さらに , ワクチンのリスク教育に関する研究にも取り組んでいる .

Our research focuses on sero-epidemiology and pathogenesis of Haemophilus influenzae Streptococcus
pneumoniae and Streptococcus agalactiae. The pathogenic analysis of Staphylococcus aureus and the rapid
diagnosis of BCG infection are also our research theme. We organize several clinical researches for thedevelopment of diagnostic and therapeutic methods for respiratory infectious diseases and also care forpatients in the clinic of the University Hospital. We also recently conduct the research on risk education for
vaccination.

准

教

授

特

任

助

教

技

術

職

員

非常勤技術職員

石和田稔彦
竹内 典子
大楠美佐子
大畑美穂子

Associate Professor
Assistant Professor

Research Technician

Adjunct Research Technician

1. The effects of health education on health scienceteachers intention to recommend adolescent HPV
vaccine for female students in Japan.

Ishiwada N , Suzuki C , Hasebe S , Tsuchiya A , Takeuchi
1

2

2

2

Naruhiko Ishiwada
Noriko Takeuchi
Misako Ohkusu
Mihoko Ohhata

Abstract

The Japanese government suspended proactive

recommendation of human papillomavir us （H PV ）vaccination due to several reports of adverse events related to
it in 2013. After that, the immunization rate of HPV vaccine

N , Hishiki H , Sato Y , Sugita K

quickly declined in Japan. Health science teachers（HSTs）

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology

health education for students in Japanese schools. HSTs have

1

1

3

4

2

Research Center, Chiba University

2

Division of Child Health, Faculty of Education, Chiba

3

Department of Pediatrics, Chiba University Hospital

4

University

Department of Preventive Medicine and Public Health,
Keio University School of Medicine

are qualified and licensed teachers in charge of health care andnot recommended HPV vaccination to female students, sinceactive governmental recommendation for HPV vaccination
was halted for 5 y. We conducted a primary survey targeting

HSTs（N= 39）and university students taking the HST

training course（N=123）. In each group, awareness regarding

HPV vaccine and disease burden was evaluated and factors
related to and barriers to HPV vaccine recommendation wereidentified. The primary survey found that many HSTs anduniversity students recognized their insufficient knowledge

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

17

regarding the HPV vaccine. Based on the primary survey’s

hospitalised CAP and PP after PCV 13 was introduced inresults, infectious disease specialists, collaborating withJapan. This observational hospital-based surveillance study

vaccine. A secondary survey was conducted before and after

included children aged ⩽15 years, admitted to hospitals inand around Chiba City, Japan. Participants had bacterial

intelligibility and intention to recommend HPV vaccination

bacterial pathogens. Serotype and antibiotic-susceptibility

Japanese HSTs, developed educational slide sets on HPV

the lecture with HSTs（N=162）, where we evaluated theirfor female students. In the post-lecture, secondary survey,

the number of HSTs who recommended the HPV vaccine totheir students had statistically increased from 76 before thelecture, to 103（p<.05）. An educational lecture using

appropriate materials improved HSTs’ vaccine confidence andintention to recommend the HPV vaccine to their students,

pneumonia based on a positive blood or sputum culture fortesting of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae
isolates from patients with bacterial pneumonia were assessed.

The CAP hospitalisation rate per 1,000 child-years was 17.7,

14.3 and 9.7 in children aged <5 years and 1.18, 2.64 and 0.69

in children aged 5 - 15 years in 2008 , 2012 and 2018 ,respectively. There was a 45% and 41% reduction in CAP

verifying the study’s hypothesis.

hospitalisation rates, between the pre-PCV 7 and PCV13

2. Epidemiology of hospitalized paediatric community-

proportion of CAP due to PP and PCV 13 serotypes.

acquired pneumonia and bacterial pneumonia following

Conversely, no change occurred in the proportion of CAP

vaccine in the national immunization programme inin children aged ⩽15 years was significantly reduced after thethe introduction of 13-valent pneumococcal conjugate

Japan.

Takeuchi N1, Naito S2, Ohkusu M1, Abe K3, Shizuno K4,
Takahashi Y 5, Omata Y 5, Nakazawa T 5, Takeshita K 2,
Hishiki H , Hoshino T , Sato Y , Ishiwada N
2

1

2
3

4

5
6
7

periods, respectively. Significant reductions occurred in the

6

7

1

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology
Research Centre, Chiba University

Department of Paediatrics, Chiba University Hospital

Department of Paediatrics, Chiba Kaihin Municipal

caused by H. influenzae. The incidence of hospitalised CAP
introduction of PCV13 in Japan. Continuous surveillance isnecessary to detect emerging PP serotypes.

3. Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide

antibody levels in Japanese young patients withhematological malignancies and asplenia

Takeshita K 1, Ishiwada N 2, Takeuchi N 2, Takahashi Y 1,
Fukasawa C3, Hishiki H3, Hoshino T4, Shimojo N1

Hospital1

Hospital2

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology

Division of Infectious Diseases, Chiba Children’s Hospital3

Department of Paediatrics, Seikeikai Chiba Medical Center

Department of Clinical Laboratory, Chiba Kaihin Municipal
Department of Paediatrics, Seikeikai Chiba Medical Center
Department of Preventive Medicine and Public Health,
Keio University School of Medicine

4

Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine,
Chiba University

Research Center, Chiba University

Division of Infectious Diseases, Chiba Children’s Hospital

Abstract

Abstract

Studies on community-acquired pneumonia（CAP）and

Individuals with immunosuppressive condition have a highrisk of invasive Haemophilus influenzae type b（Hib）infection.

pneumococcal pneumonia（PP ）related to the 13 -valent

In Japan, routine Hib vaccination program for children under 5Asia are scarce. This study aimed to investigate thenational policy does not make provision for individuals

pneumococcal conjugate vaccine（PCV13）introduction in
epidemiological and microbiological determinants of

18

千葉大学

years old was introduced in December 2008. However, theaged ≥5 years who have medical conditions associated with a

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

high risk of invasive Hib disease to receive Hib vaccine. We

Vaccine Information Statement（VIS）to provide appropriate

measured serum anti-polyribosylribitol phosphate specificimmunization information to caregivers. The objectives of thehematological malignancies and asplenia and evaluated theirimmunization rates, adherence to schedule, and parental（anti-PRP）antibodies to Hib in patients aged ≥5 years withlevels of anti-PRP antibodies in post administration of Hib

vaccine era. A total of 65 patients（48 with hematologicalpresent study were to evaluate the effect of the VIS onunderstanding of immunization in Japan.

malignancies, and 17 with asplenia）were included in this

Methods: This cross-sectional study was conducted at 18

addition, 95.4% had short-term protective levels of anti-PRP

an intervention group, which received the VIS and aterm protective levels of anti-PRP antibodies（definedand a control group, which received only the questionnaire.

levels despite a history of Hib vaccination. Our results suggest

vaccination rates and schedule adherence at age 2 months,

study, of which 84 % had not received Hib vaccine. In
antibodies（defined as ≥0.15 μg/mL）and 41.5% had long-as ≥1.0 μg/mL）. Five patients had low anti-PRP antibody

that young patients with underlying diseases such ashematological malignancies and asplenia may be at risk ofinvasive Hib disease. Hence, we recommend they should
receive Hib vaccines even if they are over the age limit forroutine Hib vaccination program.

centers in 2 prefectures in Japan. Caregivers were assigned toquestionnaire when their child reached the age of 1 month,

Using the self-reported questionnaires, we evaluatedand parental knowledge, attitudes, and beliefs regarding

immunization. Three months later, the questionnaires werereturned, and the findings were compared between the 2groups.

Results: We contacted 422 and 428 persons in the intervention

4. Effect of a vaccine information statement（VIS）onand control groups, respectively, and 111/422（26.3%）andattitudes, and beliefs regarding infant immunization in

adherence rates for the first dose of 4 recommended vaccines

Saitoh A1, Saitoh A2, Katsuta T2, Mine M2, Kamiya H2,（P=0.03）, perceived benefits（P=0.02）, perceived barriers

immunization status and parental knowledge,
Japan

Miyairi I2, Ishiwada N2, Oshiro M2, Kira R2, Shimizu N2,
Suga S , Tsugawa T , Fujioka M , Miyazaki C , Morioka I ,
2

2

2

2

2

119/428（27.8%）returned the surveys. Vaccination rates anddid not differ significantly（P>0.25）; however, there weresome positive effects on items related to vaccine knowledge（P<0.001）, and perceived behavioral control（P=0.01）.

Korematsu S2, Nakano T2, Tanaka-Taya K2, Yoshikawa T2,

Conclusion: The VIS improved parent comprehension of

N , Hosoya M , Tsutsumi H , Okada Keﬀects of such an intervention persist and aﬀect vaccine uptake

Iwata S2, Kusuhara K2, Azuma H2, Moriuchi H2, Okabe
2

1

2

2

2

2

Department of Nursing, Niigata University Graduate
School of Medical and Dental Sciences

The Committee on Immunization and Infectious Diseases,

infant immunization. Future studies should examine if thethroughout childhood.

5. Antibiotics for hospitalized children with community-

acquired pneumonia in Japan: Analysis based onJapanese national database

Japan Pediatric Society

Abstract

Background: Because of the overabundance of vaccination
information on the internet, in the media, and on social

Yahaba M 1, Yamagishi K 1, Yamazaki S 2, Takayanagi S 1,
Kawasaki Y3, Taniguchi T1, Ishiwada N4, Igari H1

media, providing c lear and correct information on

1

2018, the Japan Pediatric Society created and distributed a3

immunization is critical for parental decision-making. In

千葉大学

2

Division of Infection Control, Chiba University Hospital
Division of Pharmacy, Chiba University Hospital

Biostatistics Section, Clinical Research Center, Chiba

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

19

4

University Hospital

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology

6. Nationwide surveillance of bacterial pathogens isolated

from children conducted by the surveillance committeeof Japanese Society of Chemotherapy, the Japanese

Research Center, Chiba University

Association for Infectious Diseases, and the JapaneseSociety for Clinical Microbiology in 2017 : General

Abstract

Introduction: Community-acquired pneumonia（CAP）is oneof the most common causes of pediatric infection requiring
hospitalization. Antimicrobial resistance due to theoverview of pathogenic antimicrobial susceptibility

Ishiwada N1, Fujimaki K1, Matsumoto T2, Kiyota H2, Tateda

inappropriate use poses a threat worldwide. Our objective is

K 2, Sato J 2, Hanaki H 3, Takayanagi R 1, Yamaguchi Y 1,

pediatric inpatients with CAP in a claims database provided

Shiro H1 , Bamba M1, Kawamura N1, Ouchi K1, Matsubara

to analyze and optimize the trends of antibiotics used for

Hoshino T1, Kuroki H1, Iwata S1, Tajima T1, Horikoshi Y1,

by the Ministry of Health, Labour and Welfare.

K1, Okada T1, Furuno K1, Tsumura N1

Methods: Our database randomly sampled 10 % of the1

hospitalized patients every October from 2011 to 2014 .

Japanese Society of Chemotherapy（ JSC）, The JapanesePatients aged < 15 years in whom antibiotic therapy was

initiated within two days of admission were listed.

Subsequently, we investigated the antibiotics administered on
the first day of prescription.

Results: A total of 4,831 antibiotics were prescribed for 3,909

Pediatric Sub-committee and the Surveillance Committee of
Association for Infectious Diseases（ JAID）, The Japanese23Society for Clinical Microbiology（ JSCM）

The Surveillance Committee of JSC, JAID, JSCM

Infection Control Research Center, The Omura Satoshi
Memorial Institution, Kitasato University

patients. Many patients aged ≤ five years were treated with

Abstract

treated with a single antibiotic, such as a macrolide,of pediatric patients to bacterial pathogens was conducted by

Combination therapy was primarily used in children aged ≥ six

for Infectious Diseases, and the Japanese Society for Clinicalβ-lactams alone whereas many patients aged ≥ six years weretetracycline, and quinolone, which covers atypical bacteria.

years（nearly 30%）; the main combination was a β-lactam andA nationwide surveillance of the antimicrobial susceptibility

Japanese Society of Chemotherapy, the Japanese Association

Microbiology in Japan in 2017. The isolates were collected

non- β -lactam covering atypical bacteria. Ampicillin-from 18 medical facilities between March 2017 and May 2018

children of all ages other than infants. Ampicillin, however,conducted at the central laboratory（Infection Control

sulbactam was the most frequently prescribed β-lactam in

was most often prescribed in infants, but its usage rate was
low at other ages.

by the three societies. Antimicrobial susceptibility testing was

Research Center, Kitasato University, Tokyo）according to

the methods recommended by the Clinical Laboratory

Standards Institute. Susceptibility testing was evaluated inConclusions: Antibiotics were appropriately prescribed and926 strains（331 Streptococcus pneumoniae, 360 Haemophilus

pediatric inpatients with CAP. However, combinationand 14 Escherichia coli）. The ratio of penicillin-resistant S.

According to the revised guidelines in 2017, ampicillin should

However, three meropenem or tosufloxacin resistant S.

were similar to that recommended in the 2011 guidelines fortherapy was frequently prescribed in children aged ≥ six years.
be used more frequently for patients hospitalized with CAP.

influenzae, 216 Moraxella catarrhalis, 5 Streptococcus agalactiae,

pneumoniae was 0% based on CLSI M100-ED29 criteria.

pneumoniae isolates were obtained. Among H. influenzae,

13 .1 % of them were found to be β -lactamase-producing

ampicillin resistant strains, while 20.8% were β-lactamasenon-producing ampicillin-resistant strains. No capsular type

20

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

b strains were detected. In M. catarrhalis, 99 .5 % of the

Kawasaki Y, Taniguchi T, Ishiwada N, Igari H.

and E. coli strains were isolated from sterile body sites（bloodacquired pneumonia in Japan: analysis based on Japaneseisolates were β-lactamase-producing strains. All S. agalactiae
or cerebrospinal fluid）. The ratio of penicillin-resistant S.

agalactiae was 0 %, while that of extended spectrum
β-lactamase-producing E. coli was 14.3%.

Antibiotics for hospitalized children with community-

national database. J Infect Chemother. 2020 Nov 9 :S1341-321X（20）30381-0.

６）Ishiwada N, Fujimaki K, Matsumoto T, Kiyota H,

Tateda K, Sato J, Hanaki H, Takayanagi R, Yamaguchi

Publications: original articles

１）Ishiwada N, Suzuki C, Hasebe S, Tsuchiya A, Takeuchi

N, Hishiki H, Sato Y, Sugita K. The effects of healtheducation on health science teachers ’ intention torecommend adolescent HPV vaccine for female students
in Japan. Hum Vaccin Immunother. 2020; 16: 2752-2757.

２）Takeuchi N, Naito S, Ohkusu M, Abe K, Shizuno K,

Takahashi Y, Omata Y, Nakazawa T, Takeshita K,
H i s h i k i H , H o s h i n o T, S a t o Y, I s h i w a d a N .

Epidemiology of hospitalized paediatric community-

Y, Hoshino T, Kuroki H, Iwata S, Tajima T, Horikoshi
Y, Shiro H, Bamba M, Kawamura N, Ouchi K,
Matsubara K, Okada T, Furuno K, Tsumura N.

Nationwide surveillance of bacterial pathogens isolated
from children conducted by the surveillance committeeof Japanese Society of Chemotherapy, the Japanese

Association for Infectious Diseases, and the JapaneseSociety for Clinical Microbiology in 2017 : General
overview of pathogenic antimicrobial susceptibility. J

Infect Chemother. 2020; Dec1: S1341-321X（20）30427-X.

acquired pneumonia and bacterial pneumonia following７）Fur udate A, Hirose S, Abe K, Kawashima A,

vaccine in the national immunization programme in

Hamada H, Sato M. Infantile Aspergillus fumigatus

the introduction of 13-valent pneumococcal conjugate
Japan. Epidemiol Infect. 2020; 148: e91.

３）Takeshita K, Ishiwada N, Takeuchi N, Hishiki Hoshino

T, Shimojo N. Haemophilus influenzae type b capsularpolysaccharide antibody levels in Japanese young patientswith hematological malignancies and asplenia. J InfectChemother. 2020; 26: 959-62.

４）Saitoh A, Saitoh A, Katsuta T, Mine M, Kamiya H,

Miyairi I, Ishiwada N, Oshiro M, Kira R, Shimizu N,

Hashimoto K, Yamazaki S, Kamei K, Ishiwada N,

ventriculitis successfully treated with monitoring ofplasma and cerebrospinal fluid voriconazole concentrationlevel. J Infect Chemother. 2020; 26: 132-5.

８）Yamada N, Nakamoto T, Takei H, Shoji T, Takahashi

K, Sato J, Takeuchi N, Ohkusu M, Ishiwada N. Twocases of bacterial meningitis due to meropenem-resistant
Streptococcus pneumoniae: a threat of serotype 35B, ST
558 lineage. J Infect Chemother. 2020; 26: 745-8.

Suga S, Tsugawa T, Fujioka M, Miyazaki C, Morioka９）Takeuchi N, Ohkusu M, Hishiki H, Fujii K, Hotta M,

T, Iwata S, Kusuhara K, Azuma H, Moriuchi H,

resistant non-encapsulated Streptococcus pneumoniae

I, Korematsu S, Nakano T, Tanaka-Taya K, Yoshikawa
Okabe N, Hosoya M, Tsutsumi H, Okada K. Eﬀect ofa vaccine information statement（VIS）on immunization

status and parental knowledge, attitudes, and beliefs

regarding infant immunization in Japan. Vaccine. 2020;
38: 8049-8054.

５）Yahaba M. Yamagishi K, Yamazaki S, Takayanagi S,

千葉大学

Murata S, Ishiwada N. First report on multidrugisolated from a patient with pneumonia. J InfectChemother. 2020; 26: 749-51.

10）Muraki K, Kusama, Y, Takeuchi N, Ishiwada N.

Secondary osteomyelitis from contiguous intrapelvic
hematoma. Pediatr Int. 2020; 62: 1301-3.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

202021

高橋ＰＩ（微生物創生）プロジェクト
Project for Systems Biology of Microorganisms
研究概要（Summary）

我々はコンピュータ解析によって , 次世代シーケンサーを含む様々な生物実験で得られる大量デー
タからの新規生物学的知見の創出 , 並びに , 数理モデルアプローチによる生命現象の解明に取り組んでいます . 大量データによる生命の「構成要素の理解」, 数理モデルによる「挙動の理解」という二つのコンセプトの下 , 病原真菌を含む微生物を対象に細胞機能の分子レベルでの理解を目指しています .

Our research areas are Bioinformatics and Systems Biology. Our Bioinformatics approach aims to deeply
and clearly understand massive biological experiment data, e. g., sequence data by next generation
sequencers. Systems Biology aims to understand how biological systems work and help the experimental
design mainly by mathematical modelling approach.

准

教

授

特

任

助

教

特

任

助

教

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

高橋 弘喜
楠屋 陽子
石原 潤一
全 真知子
道
格道
八原あずさ

Associate Professor

Research Assistant Professor
Research Assistant Professor

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

1. Investigation of the relationships between heterogeneity

against environmental stresses and pathogenicity inpathogenic fungi Aspergillus fumigatus

Yoko Kusuya, Cai Bian, Jun-ichi Ishihara, Hiroki Takahashi

Hiroki Takahashi
Yoko Kusuya
Jun-ichi Ishihara
Machiko Zen
Getong Dao
Azusa Yahara

2. Systems biology for understanding the stress responses

in bacteria

Jun-ichi Ishihara, Hiroki Takahashi
It is conceivable that the heterogeneity could be one of theStress responses and pathogenicity have been extensively

adaptation mechanisms to a diverse of environments inof life-threatening aspergillosis. The heterogeneity in thisapproaches; one is the systems biology approach where we

studied in Aspergillus fumigatus, the main causative pathogen
pathogen has recently attracted increasing attention. In thisproject, we used more than 100 clinically isolated strains toinvestigate several properties relevant to the pathogenicity of
A. fumigatus, namely, hypoxia growth, adaptation to
nutrients such as copper, mimicking human lung. We

compared these strains in whole genome level and tried touncover genomic variations. In addition, we conductedcomparative transcriptome analysis to uncover the genes
underpin the heterogeneity.

22

bacteria. We address the heterogeneity of bacteria by two

derive the mathematical model and conduct the simulation oftranscriptional regulation in metal response, and second is the

microfluidic device to directly measure the single cell behaviorof bacteria.

Publications

１）Imashimizu M, Tokunaga Y, Afek A, Takahashi H,

Shimamoto N, Lukatsky DB. Control of transcription
initiation by biased thermal fluctuations on repetitive
genomic sequences. Biomolecules, 10（9）: E1299, 2020.

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

２）Yoshioka I, Takahashi H, Kusuya Y, Yaguchi T,

S, Oguma R, Saito N, Ozawa N, Nakano T, Yamaidetubingensis WU- 2223 L, a citric acid-producing

Matsumoto M, Kobayashi T, Kono M, Sato Y,

Kirimura K. Draft genome sequence of Aspergillus

filamentous fungus belonging to Aspergillus section
Nigri. Microbiol Resour Announc, 9（33）: e00702-20,
2020.

３）Nakamura Y, Takahashi H, Takaya A, Inoue Y,

Katayama Y, Kusuya Y, Shoji T, Takada S, Nakagawa

千葉大学

F, Dissanayake E, Suzuki S, Villaruz A, Varadarajan S,

Akiyama M, Otto M, Matsue H, Núñez G, Shimojo
N. Staphylococcus Agr virulence is critical for epidermalcolonization and associates with atopic dermatitis
development. Sci Transl Med, 12（551）: eaay 4068 ,2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202023

バイオリソース管理室
Management of Unit of Microbiological Resources
研究概要（Summary）

病原真菌・放線菌の「保存・管理・提供」体制を整備し , 最新情報が付加された信頼できる菌株の提供を通じて , 真菌症ならびにその原因菌の研究・教育の基盤を支援している .

We are developing a system for preservation, management and distribution of pathogenic fungi andactinomycetes. We support the base of research and education of mycoses and their pathogens in order tosupply reliable strains that are added new information.

准

教

授

助
技

教
術

職

員

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

矢口 貴志
伴 さやか
伊藤 純子
長村 由美
樋口芳緒美

Associate Professor
Assistant Professor

Research Technician

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

1. Molecular and metabolic strategies for postharvest

detection of heat-resistant fungus Neosartorya f ischeri
and its discrimination from Aspergillus fumiatus.

Pertile G , Fr ą c M , Fornal E , Oszust K , Gryta A ,
1

1

2

1

1

Yaguchi T3.

1

Institute of Agrophysics, Polish Academy of Sciences,2

Department of Pathophysiology, Medical University of3

Lublin, Poland

Lublin, Lublin, Poland

Medical Mycology Research Center, Chiba University,
Chiba, Japan

Heat Resistant Fungi（HRF ）and toxigenic fungi areconsidered as a serious problem both in the agricultural field
and for human health, due to ascospores and mycotoxins
production, which can contaminate fruit and, as aconsequence, adversely aﬀect the agricultural food chain. One

strategy to identify these fungi is the use of modern molecularmethod, which include the analysis of DNA target regions fordifferentiation of the fungal species. However, previously

developed methods included only the identification of pure

24

千葉大学

Takashi Yaguchi
Sayaka Ban
Junko Ito
Yumi Osamura
Kaomi Higuchi

strains but not the detection of Neosartorya f ischeri inartificially contaminated food samples, such as fruit or juices.

Therefore, the aim of presented study was to develop a
detection method of Neosartorya f ischeri in contaminatedstrawberry fruit and juice. The other strategy is the use ofphenotypic assays to determine the metabolic profile of thefungiin order to facilitate a qualitative and quantitative
detection of microorganisms based on specific substrates
utilization and mycotoxins production. Accordingly, the study

included an evaluation of the diﬀerences in phenotype profile

between N. f ischeri and the phylogenetically close fungus
Aspergillus fumigatus, as a strategy of their diﬀerentiation andidentification. PCR detection assay was developed thatrevealed the presence of N. f ischeri DNA in all tested

contaminated samples of fruit and juice. Therefore, it can beconcluded that this rapid molecular method is an important
tool for the evaluation of the postharvest quality of agricultural

raw materials. Moreover, the results suggest that specificmetabolic and mycotoxin patterns may be used as N. fischeri

detection markers and strategy in dis-crimination of thisfungus from A. fumigatus. The results indicated that N.

fischeri and A. fumigatus had a diﬀerent time period of carbon
sources utilization, and particularly N. f ischeri presented a

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

more eﬃcient carbon meta-bolism. Mycotoxins, verruculogen

and fumitremorgin C, were detected after 4 days incubation

3. Isolation and characterization of Fusarium species andfumonisins contamination in maize from lower easternand rift valley regions of Kenya.

of N. fischeri. Although metabolic assays are not such fast as
molecular detection approach, they allow to deeper insight

into the pathways activated by heat-resistant and toxigenic

fungi. Therefore, both molecular and metabolic strategies ofheat-resistant fungus detection and identification arecomplementary and can be used to measure postharvest
quality of fruit and their products.

Penicillium marneffei major facilitator superfamily（MFS）transporters.

Utami S , Indriani C , Bowolaksono A , Yaguchi T , Chen
1, 2

2

3

X1, Niimi K1, Niimi M1, Kajiwara S1.

1

2

3

T4, Yaguchi T4, Bii C2.

12

2. Identification and functional characterization of1

Koskei P1, Karanja S1, Mashedi O2, Matsuzawa T3, Gonoi

School of Life Science and Technology, Tokyo Institute ofTechnology, Tokyo, Japan

Department of Biology School of Mathematics and Natural

3
4

School of Public Health, Jomo Kenyatta University ofAgriculture and Technology, Kenya

Mycology Laboratory, Kenya Medical Research Institute,
Nairobi, Kenya

Siebold Campus, University of Nagasaki, Nagasaki, Japan

Medical Mycology Research Center, Chiba University,
Chiba, Japan

Maize serves as a staple food in many Sub-Sahara African（SSA ）Countries. It is mostly susceptible to mycotoxins

including aflatoxin and fumonisin contamination. Fumonisinsare produced by the Fusarium species, predominantly
Fusarium verticillioides. Fumonisins ’ health hazards are

Sciences, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia

documented in many parts of the world. However, few

Chiba, Japan

presence of Fusarium species and the associated fumonisin

Medical Mycology Research Center, Chiba University,

Penicillium marneffei is a thermally dimorphic fungus thatcauses penicilliosis, and become the third-most-common

opportunistic fungal infection in immunocompromised

patients in Southeast Asia. Azoles and amphotericin B havebeen introduced for the treatment, however, it is important tostudies exist on fumonisin contamination in maize locally. The
contamination of maize grown in Rift Valley and Lower
Eastern regions of Kenya were assessed. Maize samples werecollected from randomly selected households in three Counties

from each of the two regions. Isolation and characterizationof Fusarium species was done using Daniel et al., （2011）
protocol. Envrologix Quick Tox Kit was used to quantify

investigate possible mechanisms of azole resistance for future

fumonisin levels. Aspergillus species was the most prevalenttransporters and classified into 17 subfamilies. Among those,（39.3%）with F. verticillioides accounting for 80.8% of allconfer resistance to antifungals. Out of 39 paralogs, three

had fumonisin levels below the level of detection（<0.1 ppm）,

treatment failure. We identified 177 putative MFS

members of the Drug:H+ antiporter 1 subfamily are known to（encoded by PmMDR1, PmMDR2, and PmMDR3）were

fungi species isolated（50.3%）followed by Fusarium species

Fusarium spp. Of the 200 samples analyzed, 133（65.5%）63（31.5%）had fumonisin level of between 0.1 ppm-4.0 ppm

heterologously overexpressed in S. cerevisiae ADΔ conferredand 4（2.0%）sample had fumonisin levels of more than 4.0

albeit to different degrees. PmMDR 1 -expressing strain

samples with detectable fumonisin levels compared to Riftresistance to various drugs and compounds including azoles,

showed resistance to the broadest range of drugs, followed byppm. Lower Eastern Region had higher proportion ofValley Region（55.4% vs 11.1%）. In conclusion Fusarium

the PmMDR3, and PmMDR2 conferred weak resistance to averticillioides commonly associated with fumonisin

PmMDR3, may be able to serve as multidrug eﬄux pumps.

study regions. It also showed that some of the maize samples

limited range of drugs. We conclude that PmMDR1 and千葉大学

contamination of maize was a common fungus isolated in the

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

202025

consumed by the respondents have fumonisin levels that areof a Pacific white-sided dolphin（Lagenorhynchusthat people are likely to be exposed to fumonisins that hasceti. Mycopathologia. 185（6）: 1021-1031, 2020.

above the internationally accepted levels. These results suggest
been associated with adverse health hazards.

obliquidens）during treatment for paracoccidioidomycosis８）Kobayashi N, Hara Y, Arai AM, Hara S, Gonoi T,

Yaguchi T, Ishibashi M. Isolation of Inohanalactone, aPublications１）Elshamy AI, Yoneyama T, Trang TV, Son NT,

γ-Butyrolactone, from Nocardia inohanensis IFM0092T.

Heterocycles. 101（1）: 312-317, 2020.

Okamoto Y, Ban S, Noji M, Umeyama A. A new９）Koskei P, Karanja S, Mashedi O, Matsuzawa T, Gonoi

Ophiocordyceps longiissima: Structural-electronic andFusarium species and fumonisins contamination in maizecerebroside from the entomopathogenic fungus
antioxidant relations. Experimental and DFT calculated
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from lower eastern and rift valley regions of Kenya. AfriJ Educa Sci Technol, 6（1）: 19-28, 2020.

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Kano R, Yaguchi T, Ihn H. Non-dermatophyte mould
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３）Ito Y, Tanigawa M, Yaguchi T, Toyoshima H, Iwamoto11）Noguchi H, Matsumoto T, Kimura U, Hiruma M,

Pulmonary nocardiosis caused by Nocardia blacklokiae in

Onychomycosis caused by Trichosporon cacaoliposimilis. J

K, Nigi A, Itani H, Kondo S, Tokui T, Sasano H,

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K a n o R , Ya g u c h i T, F u k u s h i m a S , I h n H .
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hyalohyphomycosis caused by Fusarium proliferatum

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Hilmio ğ lu-Polat S, Ilkit M, Tanaka R, Yaguchi T,15）Takeshige A, Nakano M, Kondoh D, Tanaka Y, Sekiya

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26

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16）Takeshima R, Asahina Y, Yaguchi T, Sato T. Tinea

barbae due to Trichophyton rubrum successfully treatedusing oral fosravuconazole L-lysine ethanolate. J
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真菌医学研究センター報告

第 24 巻202017）Tamura T, Saito S, Hamada M, Kang Y, Hoshino Y,

study in Japan. J Infect Chemoth. 26（2）: 321 - 323 ,and Gordonia spumicola sp. nov. isolated from sludge of a20）Utami S, Indriani C, Bowolaksono A, Yaguchi T, Chen

Gonoi T, Mikami Y, Yaguchi T. Gordonia crocea sp. nov.

wastewater treatment plant. Int J Syst Evol Microbiol.
70（6）: 3718–3723, 2020.

18）Tanaka H, Kiko K, Watanabe Y, Yaguchi T, Oya D,

Shiojiri T. Miliary cerebrospinal lesions caused by

2020.

X, Niimi K, Niimi M, Kajiwara S. Identification andfunctional characterization of Penicillium marneffei major

facilitator superfamily（MFS ）transporters. Biosci
Biotechnol Biochem. 84（7）: 1373-1383, 2020.

Nocardia beijingensis in an immunocompetent patient.

21）Yoshioka I, Takahashi H, Kusuya Y, Yaguchi T,19）Toyotome T, Saito S, Koshizaki Y, Komatsu R,

tubingensis WU- 2223 L, a citric acid-producing

IDCases. 20: e00737, 2020.

Matsuzawa T, Yaguchi T. Prospective sur vey ofAspergillus species isolated from clinical specimens andtheir antifungal susceptibility: A five-year single-center

千葉大学

Kirimura K. Draft genome sequence of Aspergillus
filamentous fungus belonging to Aspergillus Section
Nigri. Microbiol Resour Announc. 9（33）: e00702-20,

2020.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

27

原口ＰＩ（RNA 制御）プロジェクト
Project for RNA Regulation
研究概要（Summary）

遺伝子発現の制御ネットワークは , その細胞の発生 , 分化 , 増殖に関する特異性はもちろん , 真菌・細菌・ウイルス等の寄生体に対する宿主の応答性や competency をも規定している . 令和２年７月に開始された本プロジェクトではこのような制御ネットワークを形成する主要な因子として , 多数の遺伝
子群の発現を post-transcriptional レベルで一括して負に制御する miRNA に注目する . そして発現の異常亢進により遺伝子制御ネットワークの乱れの原因となる miRNA を同定し , それを制御する方法論を開発する橋渡し研究を展開してがんを初めとしたヒト疾患の制圧をめざす .

Gene regulatory networks determine not only cellular specificity of development, differentiation, andproliferation but also cellular response or competency to virus, bacterial, and mycete. This project, which
has started in July 2020, concentrate on miRNA, which suppresses expression of many genes at the posttranscriptional level, to develop translational research of new therapeutic strategies for human diseases suchas cancer.
特 任 准 教 授
特

任

助

教

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
客

員

教

授

原口
小林
桜井
相川
伊庭

健
和善
典子
尚美
英夫

Research Associate Professor

Specially Appointed Assistant Professor
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Visiting Professor

1. Development of drug delivery system（ DDS ）forSuper-S-TuD to establish RNA medicine for cancer
therapy.

Takeshi Haraguchi, Kazuyoshi Kobayashi and Hideo Iba
Joint Division of RNA Therapy, Medical Mycology ResearchCenter, Chiba University, Chiba 260-8673, Japan

We previously developed the RNA decoy suppressing

Takeshi Haraguchi
Kazuyoshi Kobayashi
Noriko Sakurai
Naomi Aikawa
Hideo Iba

administrated Super-S-TuD into tumor tissues is the major
challenge at present. We previously established basic

formulation for Lipid nanoparticle（LNP）preparation using

COATSOME-X（developed by NOF）and Super-S-TuD

1 4 1 / 2 0 0 c （suppresses the entire miR- 2 0 0 famil y ）encapsulated by such LNPs was shown to suppress the formed
tumors eﬃciently when intravenously administrated into nude
mice bearing tumors formed by a human tumor cell line.

For innovative therapy for broad spectrum of tumors, we

now target miR- 21 , which is expressed in almost all the

specific miRNA activity very eﬃciently, which was designatedepithelial tumors at very high levels and has been shown to be

S-TuD（Synthetic TuD）, which mimics the unique secondary

important tumor suppressor genes simultaneously. Since miR-

as TuD（Tough Decoy）and expressed from viral vectors.

structure of TuD was also developed as RNA medicine. It has

strong causative of cancer through inhibition of many
21 is one of the most abundant miRNA species in cancer

been further improved as Super-S-TuD, which showed 3-7

cells, both high dosage of Super-S-TuD21（targeting miR-

inhibition. For the efficient deliver y of systemicallydosage of Super-S-TuD encapsulated by COATSOME-X wasfolds enhancement in its specific activity of the target miRNA

28

千葉大学

21）and efficient DDS would be required. However, high

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

toxic to nude mice. We therefore used COATSOME-Y

Super-S-TuD21 is about 30nm and can fully suppress miR-21

much lower toxicity in mice. We optimized method ofacids）. Such LNP showed high retentivity in blood and goodand PEGylated lipids and established the formulation of LNP

tumor tissues, when administrated into tail vain of tumor

instead, which shows very eﬀective intracellular delivery andpreparing LNP composed of COATSOME-Y, helper lipids
encapsulating Super-S-TuD 21 . This LNP encapsulating

千葉大学

activity in cancer cell lines at the dosage of 300nM（Nucleic

pharmacokinetics with specific accumulation of LNP into
bearing mice.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202029

文部科学省 ナショナルバイオリソースプロジェクト「病原真核微生物」
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology

National BioResource Project Pathogenic Eukaryotic Microorganisms
文部科学省では2002年度からナショナルバイオリソー

BioResource Project（NBRP）to construct the framework for

スプロジェクト（NBRP）を開始し , 国が戦略的に整備すsystematic collection, preservation, and distribution of

提供などを行うための体制を整備してきた . その後５年

development by the national government. After the reviewing

ることが重要な生物資源について体系的に収集 , 保存 ,ごとの見直しを行い , 2017年度より第４期が開始された .

第４期より病原細菌と病原真菌・原虫は別々に活動することとなり , NBRP 病原真核微生物には千葉大学真菌

医学研究センター（病原真菌・放線菌 , 中核機関）と長崎大学熱帯医学研究所（病原性原虫）は , 相互の機関のbioresources, with a focus on those that required strategic
the NBRP every five years, in FY2017, the forth phase has
started.

This project is carried out by Chiba University’s Medical

Mycolog y Research Center（pathogenic fungi/

actinomycetes ）, and Nagasaki University ’ s Institute of

連携を図り , これらの病原微生物株の収集・保存・提供

Tropical Medicine（pathogenic protozoa）. Together, they

生物株として提供し , 感染症と病原体の教育・研究をす

pertaining to infectious diseases and pathogens. Specifically,

体制を整備して , 高度情報を賦与した信頼できる病原微る人々を支援している .

本プロジェクトは , 今後いかなる感染症が発生しても対応できる病原真核微生物コレクションを目指している .

本年はコロナ禍の影響を受けたが , その中での活動を模索している .

In FY2002, the Ministry of Education, Culture, Sports,

Science and Technology（MEXT）implemented the National

30

千葉大学

cooperate in various eﬀorts to support education and research
they are developing a system for collection, preservation, anddistribution of pathogenic microorganisms, and they supply
reliable strains of pathogenic microorganisms that are backed
by high-level information.

Even if any infection develops, the project aims at thepathogenic microorganism collection to deal with it.

This year, this project was influenced by the COVID-19,

but we am looking for activities within it.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

長崎大学熱帯医学研究拠点特定領域共同研究「アフリカで発生している真菌症・放線菌症の原因菌の収集と形態学的 , 生理学的 , 分子生物学的解析」プロジェクト

Cooperative Research of Priority Areas with NEKKEN, Nagasaki University
Project for Collections, and morphological, physiological and molecular biological analysis
of human pathogenic fungi and actinomycetes in Africa
長崎大学熱帯医学研究所ケニア拠点の助力を得て , ケ

ニア国周辺の食糧のカビ毒汚染やヒト真菌症に関するプ
ロジェクトを展開しています . 現在までにケニア全土の比較を実施した .

Under assistance of Kenya Research Station, Inst.

主要穀物（トウモロコシ , 小麦）やミルクなどを汚染す

NEKKEN, Nagasaki univ., we are analyzing toxins

解析を進め , 現地食物の多くが , 世界の安全基準値を大and also producer fungi. We found the local foods were

るカビ毒（発がん性アフラトキシン他）とその生産菌のきく上回るカビ毒で汚染されていることを明らかにしてきた . 結果は , 現地のマスコミにも取り上げられ , 大きな反響を呼び起こした . さらに環境中のアスペルギルス症原因菌種の抗真菌薬に対する耐性 , 耐性部位などの調査も行っている .

海外での共同研究は , 現地の研究者や監督官庁との信頼関係を築き , 許可を得るなど多くの課題を解決しなけ

れば推進できない . しかし , 現地の医療に貢献し , 人々の生活の質（QOL）の向上を図り , さらに日本との友好を深めるために努力を継続している .

本年はコロナ禍の影響で , ケニアへの渡航ができなかったが , これまで収集した菌株の解析 , 日本産株との千葉大学

contaminating major local grains（maze, wheat）and milks,

contaminated by the toxins at concentrations far above theinternational standards. The result has been announced innewspapers, and received large attention. Furthermore, wehave examinated the resistance properties agaist antifungals

and resistance mechanism on the isolates causative
aspergillosis in the environment.

We are building develop trusting relationships with Kenyan

researchers and regulator y agencies, and promoting
collaborative research project while solving the problems.

Although it was not possible to travel to Kenya this year

due to the COVID-19, we analyzed the strains collected until

now and compared them with Japanese ones.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202031高齢者・新生児アスペルギルス症制圧へ向けた予防・診断・治療開発プロジェクト
The project for prophylaxis, diagnosis, and treatment for aspergillosis
and the other mycoses in aged and neonate patients

先進各国と同様に我が国で最も死亡者が多い深在性真る別のタンパクの変異によりアゾール耐性化を惹起する菌症（内臓真菌症）はアスペルギルス症であり , 現在世可能性についても新たに見出した . 現在詳細を解析中で界中を混乱に陥れている COVID-19感染に多くのアスペある . 一方 , 難治化克服のための基礎研究として , これAspergillosis）がみられたことから , その重要性は世界的

壁タンパク質の存在を示唆してきたが , 今年は更に研究

ルギルス症の合併（CAPA：COVID-Associated Pulmonaryに再認識された . 我が国では , アスペルギルス症の中でまでに病原因子の新たな候補であるアスペルギルス細胞を進めて宿主の自然免疫がアスペルギルス細胞壁タンパ

も高齢者や慢性閉塞性肺疾患（COPD）等の慢性肺疾患

ク質によって誘導される機序を in vitro および in vivo の的意義が大きい . 本プロジェクトはこれらの疾患の疫ことが出来た（論文準備中）.

に主力薬剤であるアゾール薬に対する耐性）に関する研が国の慢性肺アスペルギルス症では , アゾール系抗真菌に好発する慢性肺アスペルギルス症の頻度が高く , 社会学 , 増悪因子 , 重要な難治化因子である薬剤耐性（とく究 , さらに早産低出生体重児を中心とした新生児等の真菌症の解析により , 新規診断法 , 治療法 , 予防法の開発

実験によって証明するなど , 多くの画期的な知見を得る

また , 慶應大学病院等との国内共同疫学研究では , 我薬を投与されている患者から検出された A. fumigatus 株は投与されていない患者からの株と比較してアゾール薬耐を通じた本疾患の制圧を目指すものである .

性が多いことを明らかとし , 論文報告を行った（Medical

題となりつつあるが , 耐性菌研究には , 数多くのさまざに詳細な解析を進めている .

ある . 当センターは昨年 , 日本感染症学会及び日本臨床

深在性真菌感染症発症状況全国調査を実施し , 国内の実耐性菌はアスペルギルスにおいてもきわめて深刻な問

まな症例からの最新の検体と臨床情報の収集が不可欠で微生物学会により「先進的感染症検査施設」に認定さ
れ , 真菌症リファレンスセンターとして全国の医療施設

Mycology 2020）. 現在収集した薬剤耐性菌株についてさら
新生児領域における研究に関しては , これまでに新生児態を明らかにした . また , 乳児の胃液の真菌培養による糸状菌感染症診断を試みたところ , 真菌に易感染性を示すこから種々の検査依頼 , 診療サポートを引き受けていることで知られる慢性肉芽腫症の乳児肺炎症例から Rasamsonia

半は COVID-19の流行により依頼が少なかったが , 秋口の Aspergillus fumigatus による髄膜炎・脳室炎症例に対しとから , 多くの検体を集めることが出来ている . 今年前より急速に増加して , 結局 , 検査依頼は約410件に達しpiperina の分離に成功し , 論文を公表した . また , 新生児て , 血中と髄液中のボリコナゾール濃度を経時的に測定すた . これらに加えて , 慶應大学呼吸器内科／感染制御ることで , 適切な治療を行うことが出来た症例を経験し ,緻密な共同研究ネットワークを構築し , アスペルギルス

感染症症例から分離された Aspergillus fumigatus 株と上記髄を続けている . 今年はアゾール薬耐性の主要なメカニズ

解析を実施したが , 異なる株と判断された . いずれの症例

部・感染制御センター及び NHO 東京病院も加えたより症難治化の一因である Aspergillus fumigatus 耐性化の研究

論文公表した . 本年は , 別の新生児侵襲性アスペルギルス
膜炎・脳室炎症例の分離株について STRs（microsatellite）

ムとして知られている Cyp51A（アゾール系抗真菌薬のも , 超早産・超低出生体重児で , 皮膚症状を初発症状とし行ない , HMG-CoA reductase の変異がアゾール耐性に関の真菌に関する調査を行うことを計画している . これらの標的遺伝子）に変異を持たないアゾール耐性株の解析を与していることを CRISPR/Cas9システムを用いた解析により証明した（論文準備中）. また脂質代謝に関与す

32

千葉大学

ており , 新生児集中治療室（NICU）の管理方法 , 環境中
検討結果は , 新生児アスペルギルス症の診断・治療法策定において極めて重要な情報を提供するものである .

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

This project aims to cope with the intractable fungal

disease, aspergillosis, particularly in elderly, by investigating
the epidemiology, exacerbating factors and obstacles fortreatment such as drug resistance. Fungal infections inresistant isolates was significantly higher among patients who
received azoles than those who did not. We are carrying out
further analysis on the detail of the resistant isolates.

For the study of deep-seated mycosis among neonates, weneonates have been an unexplored field of investigation, andconducted a nationwide retrospective survey in order to

The development of azole-resisntance among Aspergillus

Japan. Based on this background, we reported the utilize ofis another target of this project.

determine numbers of invasive fungal infections（IFI）in

fumigatus has become a growing serious threat. Mutation in

gastric aspirate fungal culture for the diagnosis of infantile

azole resistance in A. fumigatus, but a significant number ofreported neonatal meningitis and ventriculitis caused by

Cyp51A is known to be one of the critical mechanisms ofresistant isolates show no mutation in the gene.

Using the CRISPR/Cas9 system, we showed that mutationsin HMG-CoA reductase genes have a significant role in thefungal pneumonia caused by Rasamsonia piperina. We also
Aspergillus fumigatus. The continuous monitoring of serumand cerebral fluid voriconazole concentration was useful forthe appropriate treatment of this severe case. In this year, we

resistance. We also found that another mutation concerning

analyzed another Aspergillus fumigatus strain isolated fromnow underway.

two strains using STRs analysis and found two strains were

lipid metabolism may also be engaged, and further analysis is
The investigation into the mechanism of the development

neonatal invasive deep-seated mycosis. We compared above

different in background. This fact indicates environmentalof aspergillosis is critical to prevent its exacerbation. To thisfungal survey in neonatal intensive care unit is needed forcandidates for exacerbation. This year, we clarified how the

low birth weight infant. Above study results gave us theend, we have been analyzing proteins in the fungal cell wall as
fungal cell wall proteins interact with the host’s innate immune

system.（in preparation for submission）.

Through collaboration with Keio University and some othermajor domestic hospitals, we found that the rate of azole-

千葉大学

preventing deep-seated mycosis in extremely premature andimportant information for the establishment of diagnosis, andtreatment for aspergillosis and the other mycoses in neonate
patients.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

33

AMED/JICA 地球規模課題対応国際科学技術協力プログラム（SATREPS）「ブラジルと日本の薬剤耐性を含む真菌感染症診断に関する研究とリファレンス協力体制強化プロジェクト」

AMED/JICA Science and Technology Research Partnership for
Sustainable Development（SATREPS）

The establishment of a research and reference collaborative system for the diagnoses offungal infections including drug-resistant ones in Brazil and Japan真 菌 感 染 症 患 者 数は近 年 増 加の一 途をたどっている . その背景として , 免疫抑制薬の投与 , 造血幹細胞移植

や固形臓器移植を受けている等による全身的免疫低下患
者 , また慢性肺疾患（肺結核症や肺気腫など）を基礎疾患

今般の COVID-19の世界的な蔓延のため , 遠隔ビデオシステムを用いた研究ミーティングや実験手技共有を積極的に行っている .

に有する患者等の局所的免疫低下患者などが増えており ,そのような患者の発症頻度が高いことが挙げられる . さらに新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者に合併した深在性真菌症症例が多数報告され , ますます重要視されている . 一般に深在性真菌症は難治で致死率が高いことが知られており , その意味で , 真菌感染症のインパクトは医療分野のみならず社会的にも極めて高いと言える .

さらに加えて近年 , ヨーロッパ諸国を皮切りに抗真菌薬に対する耐性を有した多種多様な真菌が問題となりつつある . 2019年 , 米国 CDC は , 最も差し迫った脅威となる５種の微生物のうちのひとつに薬剤耐性真菌をリストアップ

した . 薬剤耐性真菌の出現 , 増加は疾病の難治化 , 致死率の上昇に直結することが予想される . 実際 , 薬剤感性真菌

これまでに , ブラジルでの臨床検体から検出された真菌のうち , 最も重篤な感染症を引き起こす Aspergillus fumigatus

株をもちい , アゾール系抗真菌薬の標的である Cyp51A の遺伝子変異の解析を行い論文として発表した . 一方で我がによる感染症よりも薬剤耐性真菌による感染症の方が致死国においては薬剤の標的遺伝子の変異パターンが欧州及び率が高いとの報告もある . 一方で , ブラジルを含めた南米

ブラジルとは大きく異なることをすでに我々は見出していでの状況はほとんど調査されておらず , 不明のままであっる . すなわち , 抗真菌薬耐性のメカニズムは国や地域にたため , その早急な実態解明はまさに社会的要請である .

よって異なる可能性が示唆され , 耐性遺伝子検出法を開発

大学と連携し , カンピーナス首都圏における耐性真菌に

以上のようなブラジルの状況を踏まえ , 耐性遺伝子検出

本研究では , ブラジルのサンパウロ州立カンピーナス

よる感染症の実態を明らかにし , 耐性真菌の検出法を開発することを通じ , ブラジルにおける難治性真菌感染症の治療戦略を構築するとともにブラジルにおけるカン

ピーナス大学を中心とした耐性真菌感染症研究拠点研究

法の開発を開始している . ブラジルで検出された遺伝子変異タイプの耐性株を用い , LAMP（Loop-Mediated Isothermal

Amplification）法による検出法を確立した . この知見については現在論文準備中である . さらに環境における耐性菌の状況を把握するため , 園芸用の植物球根から検出されるネットワークの構築を目指す .

34

するうえで国情を考慮すべきであることが確認された .

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

真菌について , 薬剤感受性試験及び耐性遺伝子の解析を

drug-resistant fungi have a higher mortality rate than the ones

なっている Candida glabrata の臨床分離株について , そのparticularly in Brazil, has been little investigated and remains

行い論文として発表した . また近年抗真菌薬耐性が問題と耐性メカニズムについて解析を行い , 論文発表を行った .

ブラジル国内の研究ネットワークのツールとして導入した , REDCap（米国 Vanderbilt 大学が開発したデータ集

積管理システム）を基盤とした真菌症の症例データベー

スは , 多施設共同で真菌症の症例が集積されつつあり ,これまでに200症例を超える症例数が登録されている .

caused by drug-sensitive fungi. However, South America,

unclear. Given these situations, this project was started

between the Medical Mycology Research Center, Chiba
University, and the University of Campinas.

Due to the COVID- 19 pandemic worldwide, we are

activel y conducting research meetings and sharing
experimental procedures using remote video systems. Using

clinical strains of Aspergillus fumigatus isolated in Brazil, we
analyzed the gene coding Cyp 51 A（ target of azole
antifungals）and reported it as the first paper in Brazil.

On the other hand, we have already found that mutation

patterns of drug target genes in Japan are significantly

diﬀerent from those in Europe and Brazil. In other words, it

was suggested that the mechanism of antifungal drug
resistance might diﬀer depending on the region/country, and
また , このコンソーシアムを利用し , 研究機関も含めた真菌株保存バンクを設立し , 実際に菌株の保存を開始

it was confirmed that each situation should be consideredwhen developing a method for detecting a resistance gene.

We are developing resistance gene detection methods based

した . 保存する菌株としては複数の医療機関からの臨床

on LAMP（ Loop-Mediated Isothermal Amplification）.

の分離真菌も含める予定である .

detection method by LAMP. A manuscript regarding this

分離株に加え , 環境（土壌 , 空気 , 植物 , 水など）から

The number of fungal infections has been increasing inrecent years because of clinical practice advances such ashematopoietic stem cell transplantation and solid organtransplantation. Also, patients with chronic lung disease（pulmonary tuberculosis, COPD, and others）are generally

susceptible to pulmonary fungal infection. Recently, manycases of invasive fungal infection in COVID-19 patients havebeen reported, and researchers put considerable emphasis on

Using several resistant strains, we partially established thestudy is in preparation. Furthermore, we analyzed resistantfungal strains isolated from several horticulture plant bulbs

and published these data to know the situation on antifungal

resistance of environmental fungi. Besides, we examinedclinical isolates of Candida glabrata, whose antifungal

resistance is becoming an emerging issue worldwide, and havereported their antifungal susceptibilities and genetic analysis
on the antifungal mechanisms.

As a research network tool in Brazil, REDCap®, a system

fungal infections. In general, fungal infections are refractoryfor data collection and management developed by Vanderbilt

impact of fungal infections is too high, not only in the

Several medical institutions in Brazil have participated in adiseases, and their mortality is high. In these aspects, themedical field but also in society.

Recently, various fungi possessing resistance to antifungals

have become a severe problem. In 2019, CDC in the US had

University, was introduced to the University of Campinas.

multi-center database of mycosis cases, and more than 200
cases have already been enrolled.

Besides, using this consortium, a bio-resource bank forlisted drug-resistant fungi as one of the five “urgent threats. ”

fungal strain has been established, and the fungal preservation

expected to lead to refractory disease and increased mortality

clinical isolates and environmental isolates（from the soil, air,

The emergence and increase of drug-resistant fungi are

directly. It has been reported that infections caused by

千葉大学

was already started. The strains to be preserved will include
plants, water）.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

35

COVID-19パンデミックに対する海外支援活動：
COVID-19対策強化に向けた日伯合同症例カンファレンス及びブラジルにおける COVID-19検査拡大のためのパートナーシップ

Oversea support activities for COVID-19 pandemic:
Japan-Brazil Clinical conference on COVID-19 cases
and Partnership for Accelerating COVID-19 Testing in Brazil（PACT Brazil）
2020年12月現在 , ブラジルは世界第３位の COVID-19

感染者数 , 第２位の死亡者数を記録し , 深刻な状況が続いている .

当センターは平成29年より AMED/JICA の支援の下ブ

ラジルのサンパウロ州立カンピーナス大学（UNICAMP）との薬剤耐性真菌についての地球規模課題対応国際科学
技 術 協 力 プ ロ グ ラ ム（SATREPS）を 実 施 し て い る がの検討 , 血栓症を含めた合併症への対応 , メディカルス

タッフのメンタルケア , COVID-19後遺症 , 小児科領域

における COVID-19等のテーマについて活発な討論が行

われ , 12月までに計11回開催された .

ま た , こ の プ ロ ジ ェ クト の 実 施 機 関 で あ る 千 葉 大

学 , UNICAMP, JICA 専門家 , 栄研化学株式会社（栄研化学）による産官学連携により , 栄研化学が開発した新型（34ページ）, 今般のブラジルの深刻な COVID-19感染状

コロナウイルス検出試薬 “Loopamp（TM）SARS-CoV-2

培った両国間の交流関係を基盤とした , 日本・ブラジルととした . この取組みにあたり , JICA, UNICAMP, 栄研

ンファレンスを , 遠隔会議システムを利用して本年６月

ナウイルス感染症（COVID-19）検査拡大のためのパー況を踏まえた JICA からの要請により , 本 SATREPS で両国における COVID-19診療・対策強化に向けた合同カより開始した .

Detection Kit” の性能評価試験をブラジルにて実施するこ
化学 , 千葉大学は四者覚書「ブラジルにおける新型コロト ナ ー シ ッ プ（PACT Brazil: Partnership for Accelerating

COVID-19 Testing in Brazil）」を締結し , 11月に調印式を行った .

当センター臨床系教員による呼びかけにより , 本カン

ファレンスにはこれまでに SATREPS に関わっていた研究者らに加えて , 国立国際医療研究センター病院国際感染症センターの医師 , 薬剤師 , 千葉大学医学部附属病院
感染症内科 , 集中治療部 , 精神神経科 , 小児科の医師 ,看護師らと , UNICAMP 付属病院の様々な診療科の医療スタッフが参加している . これまでに COVID-19重症例

36

千葉大学

本取り組みがブラジルのみならず日本におけるCOVID-19診療体制の強化につながる重要な一歩となることが期待されている .

As of December 2020 , the third-highest number of

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

COVID-19 patients and the second-highest number of deaths

worldwide are recorded in Brazil. The situation in the country
continues to be serious.

clinical departments of UNICAMP Hospital are attending
the conference. We have already held the conferences 11

times and vigorously discussed “severe COVID-19 cases”,

Since 2017, MMRC has been implementing the Science“ management of COVID- 19 complications including

Development（SATREPS）program for drug-resistant fungi

staff, ” “persistent symptoms after acute COVID-19, ” andand Technology Research Partnership for Sustainablesystemic thromboembolism, ” “mental health care for medicalwith the University of Campinas（UNICAMP）in Brazil“pediatric COVID-19 cases. ”

these serious situations in Brazil and based on a request from

University of Campinas, Eiken Chemical Co. , Ltd.

under the support of AMED/JICA（page 34）. In the light ofBased on the research consortium, Chiba University, theJICA, the joint clinical conference on COVID-19 between（ Eiken ）, and JICA have launched an international joint

system. This conference lies at the foundation of theof LoopampTM SARS-nCoV-2 detection kits, which Eiken

Japan and Brazil was started in June using a video conference

research project. This project aims to evaluate the performance

relationship developed through the SATREPS project, anddeveloped in Brazil. In November, a launching ceremony

countermeasure in both Japan and Brazil.

University on a video conference system, and a Memorandum

we are aiming to strengthen COVID-19 management andIn addition to the researchers who have been involved in

the SATREPS project, medical doctors, infection nurses,

and pharmacists at the National Center for Global Health andMedicine, Chiba University Hospital（ Department of

Infectious Diseases, Intensive care Unit, Psychiatry and
Neurology, and Pediatric ）and medical staff from various

千葉大学

brought together JICA, UNICAMP, Eiken, and Chiba

of Cooperation on Partnership for Accelerating COVID-19

Testing in Brazil（ PACT Brazil ）was exchanged. It is
expected that this initiative will be an essential step leading to

the strengthening of COVID-19 management not only in

Brazil but also in Japan.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

37

感染症研究革新イニシアティブ（ J-PRIDE）
Japanese Initiative for Progress of Research on
Infectious Disease for Global Epidemic

病原真菌 Aspergillus fumigatus によるアスペルギルス症

は先進国を中心に増加傾向にある . 既存の抗真菌薬の抗菌力は十分とは言えず極めて難治であるため , 新規治療

Aspergillus fumigatus is a major cause of aspergillosis fromallergic bronchopulmonary aspergillosis（ABPA）to invasive

pulmonary aspergillosis（IPA）, particularly in immunocom-

薬開発が求められている . 本プロジェクトでは , 自然環

promised individuals. The efficacy of antifungal therapy is,

る形質の同定を目指している . 「どのような形質変化がstrains worldwide. Besides, the molecular mechanisms of

境中での形質変化をモデル化することで病原性を規定す

どのような環境因子によって生み出されるか」を明らかにして , 病原性と環境因子を繋げることを目指した .

本菌の環境応答能を分子レベルで解析するとともに ,表現形質を徹底的に調べた . 調べた限りの菌株においては , 系統的に近縁であっても , 株間で異なる表現型を示す可能性があり , 本菌の環境応答能を遺伝的系統などか

ら簡便に推定することの難しさを浮き彫りにした . このことは , 本菌の病原性が複雑な表現形質の総体によっていることを改めて教示する結果であった .

38

千葉大学

however, incomplete, because of emergence of resistancepathogenicity in A. fumigatus have not been fully elucidated
yet. Of critical importance is further understanding of themechanisms behind infections with A. fumigatus. In thisproject, we addressed the quantitative eﬀect of environmental
conditions related with adaptation in A. fumigatus. We

explored the statistical modelling framework to decipher thephenotypic heterogeneity of A. fumigatus. We utilize bothclinical isolates and strains obtained by experimental evolution

to derive and validate the model, where phenotypic
heterogeneity can be explained by transcriptome data.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

千葉大学グローバルプロミネント研究基幹・リーディング研究育成プログラム「 超個体の統合的理解に基づく次世代型「感染制御学」研究推進拠点」

Leading Research Promotion Program, Institute for Global Prominent Research
Advanced Research of Infection and Immunity Based on
Integrative Understanding of Host-Microbe Interactions
千葉大学では , 学内での研究の核となる新たな研究グ

ループの創出を目指す「グローバルプロミネント研究基幹」を設置しており , 当センター教員が中心となった研究

プロジェクト「“ 超個体 ” の統合的理解に基づく次世代型「感染制御学」研究推進拠点」が , リーディング研究育成

プログラムに採択され , 活動を実施している . 本プログラ
ムでは , 感染免疫分野の教員が中心となり , 医学研究院 ,薬学研究院 , 附属病院の研究者と連携し , 共生微生物と宿主である個体の免疫システムとの相互作用 , そこへ侵入する病原体による恒常性の破綻と感染症の発症機序などについての基礎研究を , 皮膚 , 呼吸器 , 消化器など各種器官でのモデル実験系を用いて解析し , そこから得られる成果を統合的に理解することで , 感染症・免疫制御の分子メカニズムを明らかにする次世代型の「感染制御学」

The research group, composed of the researchers in

MMRC, School of Medicine, Faculty of Pharmaceutical
Sciences, and University Hospital, was selected as the
Leading Research Promotion Program of Chiba University.

The members focus on the understanding of molecularinteractions between hosts and microbes, especiallycommensal fungi and bacteria, using the model assay systems
targeting the skin, respiratory, and digestive organs. The

members aim to reveal the molecular machinery underlying

the disruption of homeostatic balance in the hosts by invasive
pathogens, which induce infectious diseases. The findings

obtained from the project will help to create innovative
achievements in therapeutics of infectious diseases and lead tothe improvement of human health. In January 2020, “The 8thを創出し , 我々の健康維持と感染症などの克服へつながGlobal Network Forum on Infection and Immunity;

１月には , 本プログラムメンバーである後藤准教授を中心

Goto, a member of this program.

る新規イノベーション創生を目指している . また , 2020年に , 微生物叢と宿主免疫制御をテーマにした感染症グ

Microbiome” was organized by Associate Prof. Yoshiyuki

ローバルネットワークフォーラム2019を開催した .

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

39

2019年度 共同利用・共同研究報告2019 Fiscal Year Cooperative Research Program Report
研究課題

’19－１

現プロファイルを解析した . その結果 , LGP2と TRBP

microRNA を介したウイルス応答の制御によるヒトの新しい生体防御機構の解析の相互作用を介して , アポトーシスに関与する一連の遺伝子群が発現増加することを見出した . さらに TRBP が制御する miRNA の一つである miR-106b は , イニシエー

ターカスパーゼを含む複数のカスパーゼを直接的または

程久美子・高橋朋子

間接的に制御しており , TRBP 結合 miRNA の機能制御（東京大学大学院理学系研究科）

を介して , ウイルス感染細胞の細胞死が誘導されること

米山光俊・尾野本浩司

を明らかにした . 本研究により明らかとなったウイルス（千葉大学真菌医学研究センター）

センサータンパク質が miRNA を介して細胞死を誘導す

Analysis of human defense system via microRNAregulated viral response
Kumiko Ui-Tei, Tomoko Takahashi（Graduate School of Science, The University of Tokyo）

Mitsutoshi Yoneyama, Koji Onomoto（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
ヒトの細胞にウイルスが感染すると , ウイルスセン

サータンパク質がウイルス特有の構成成分を認識し I 型

インターフェロン（IFN）の発現を誘導する . 細胞内ウ

イルスセンサータンパク質の１つである Laboratory ofgenetics and physiology 2（LGP2）は , IFN の 誘 導 に 必 要

なシグナル伝達に関わるタンパク質領域を持たないことる仕組みは , ウイルス感染細胞における新しい生体防御機構として機能していると考えられる . 本研究の成果
は , 抗ウイルス治療や , 近年臨床応用への期待が非常に高い核酸医薬開発への応用が期待される .

発表論文
１) Takahashi T, Nakano Y, Onomoto K, Yoneyama M, UiTei K: LGP 2 virus sensor enhances apoptosis byupregulating apoptosis regulatory genes through TRBPbound miRNAs during viral infection. Nucleic Acids Res
48: 1494–1507, 2020.

２) Takahashi T, Ui-Tei K: Mutual regulation of RNA

silencing and the IFN response as an antiviral defense

sy stem in mammalian cel ls. Int. J. Mol. S ci. 2 1 :E1348, 2020.

から , これまで機能が不明であった .

研究課題

培養細胞において , LGP2が約900倍発現増加すること ,真菌感染防御における LTi-like 細胞の機能解析

本研究では , まずセンダイウイルスを感染させたヒト

また , 発現増加した LGP2が RNA サイレンシングの促進因子である TAR-RNA binding protein（TRBP）と相互作

澤新一郎（miRNA）の成熟化を抑制することを見出した . その結後藤義幸

用 す る こ と で , TRBP が 結 合 す る 特 定 の microRNA

果 , センダイウイルス感染細胞では , TRBP が結合する
特定の成熟型 miRNA 量の減少が引き起こされた . 次に

CRISPR/Cas システムにより樹立したヒト LGP2ノック

アウト細胞および TRBP ノックアウト細胞を用いて , マ
イクロアレイによりウイルス感染細胞における遺伝子発

40

千葉大学

’19－２

（九州大学生体防御医学研究所）（千葉大学真菌医学研究センター）

The role of LTi-like cells in the regulation of
fungal infection

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

Shinichiro Sawa

（Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University）

Yoshiyuki Goto

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
Lymphotoxin（LT）α はパイエル板や腸管膜リンパ節など , ２次リンパ組織の形成や上皮バリアの維持に重要な役割を果たす TNF ファミリーサイトカインである .
これまで , LTα は自然リンパ球の一種である , Lymhoid
Tissue inducer（LTi）細胞に強く発現することが知られていたが , 真菌感染症における免疫応答 , 特に LTi 細胞
や LTi 細胞が発現する LTα の役割は明らかとなっていな
い.

Screening of novel genes involved in biofilm
formation and antifungal resistance in Aspergillus
fumigatus

Takashi Umeyama, Yoshitsugu Miyazaki（National Institute of Infectious Diseases）

Hiroki Takahashi, Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
深在性真菌症の中でも Aspergillus fumigatus を主要病原菌とするアスペルギルス症は増加傾向にあり , 予後が非

常に悪い . 近年 , アスペルギルスのバイオフィルム形成がアスペルギルス感染に関与することが示唆されてい本 研 究 で は , LTα 発 現 細 胞 を 可 視 化 す る た め にる . 特にアスペルギローマの菌糸塊に見られる菌糸周囲

ン直下に tetracycline transctivator（tTA）遺伝子をノックなバイオフィルムを形成する状態では , いくつかの抗真CRISPR/cas9ゲノム編集技術を用い , Lta 遺伝子開始コドには厚い細胞外マトリクスが観察されている . このようインした遺伝子改変マウスを樹立し , Lta-tTA マウスを菌薬に対する感受性が低下する現象が示され , 難治性の異 マ ウ ス を 作 出 す る こ と で , LTα を 発 現 す る 細 胞 をバイオフィルム形成 , および , それによる抗真菌薬耐性

LC-1マウス , Rosa26tdTomato マウスと交配し , ３重変
Doxycycline 依存的に標識 , 追跡することを目指した .

原因の１つになっていると考えられる . しかしながら ,の詳細な分子メカニズムは不明な点が多い . 本研究で本年度は Bacterial artificial chromosome（BAC）DNA かは , バイオフィルム形成に関わる新規遺伝子を同定し ,ローニングを行った . さらに , tTA 遺伝子とタンデムにる . 2019年度では , CRISPR/cas9ゲノム編集技術によるを精製した . 現在は , CRISPR/cas9ゲノム編集技術を用

ミドライブラリの作製に着手した .

で遺伝子改変マウスの作製には至らなかったが , 引き続で応用し，次世代シーケンサーと組み合わせた CRISPR

LTi 細胞の免疫学的な意義の解明を目指し , 共同研究をに必須と予想される遺伝子の取得を試みていた . 本年度

らマウス LTa 遺伝子開始コドン上流１kb, 下流１kb のク結合したコンストラクト Lta-ttA を作成し , プラスミド
いたマウス胚相同組換えの準備を進めている . 本年度内き遺伝子改変マウスの作製および真菌感染時における進める計画である .

研究課題

変異導入のためのプラスミドベクターを改良し , プラス
昨年度まで，CRISPR/cas9ゲノム編集技術を A. fumigatus

スクリーニングを行うことによって , 血清存在下の生育は , ライブラリ作製の効率を上げるために , プラスミド

サイズの縮小とハイグロマイシン耐性マーカーへの置換’19－３を行った . 分生子の緑色の色素生産を担う pksP 遺伝子へアスペルギルスのバイオフィルム形成および抗真菌薬耐性に関連する新規遺伝子群の探索
梅山

抗真菌薬耐性との関連性を明らかにすることを目的とすの変異導入による色素の消失を指標として , 改良ベク

ターの変異導入効率を比較したところ , 従来のベクターと同等の変異導入効率であったことを確認できた . ま

た , CRISPR ライブラリに挿入する変異導入標的配列と

隆・宮崎義継して , Af293株のゲノム配列にコードされていると予想（国立感染症研究所）

される全9,840遺伝子のうち9,807遺伝子について設計

高橋弘喜・亀井克彦（千葉大学真菌医学研究センター）

し , pooled oligo DNA を合成した . 今後 , 改良ベクターと合成した pooled oligo DNA を用いて遺伝子ライブラリを作製し , CRISPR スクリーニング法を確立することに

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202041

より , 血清刺激に応答するシグナル伝達機構の解明を目

指す .

研究課題

’19－４

ガラクトフラノース鎖の生合成に関与する β- ガラクト
ラーゼであることを明らかにした . しかしながら , Δ

gfsA 株においても GM 中の β（- 1→5）- ガラクトフラノー

ノシルトランスフェラーゼの存在が示唆されていた . 本研

（崇城大学応用微生物工学科）- 1→5）- ガ ラ ク ト フ ラ
究 で は , Aspergillus fumigatus の β（大・柴田信之ノ ー ス 鎖 の 生 合 成 の 全 貌 を 明 ら か に し た.

（東北薬科大学感染生体防御学研究室）

渡辺- 1→5）- ガラクトフラノシルトランスフェ
フラノシド β（- 1→5）- ガラクトフラ
ス残基が残存することから他の β（

拓二

田中合物は副作用のない新規な抗真菌薬となることが期待さ- 1→5）れている . 我々は , 以前の研究により GfsA が β（Aspergillus fumigatus のガラクトマンナン生合成酵素の機能解明
岡や植物には存在しないため , GM の生合成を阻害する化

A. fumigatus には , GfsB と GfsC の２つのパラログが存在

哲・萩原大祐・亀井克彦

している . 生化学的および遺伝学的分析により , GfsB と（千葉大学真菌医学研究センター）

GfsC は , GfsA と同様に β- ガラクトフラノシド β（1→5）
ガラクトフラノシルトランスフェラーゼであることがFunctional analysis of the enzymes involved ingalactomannan biosynthesis in Aspergillus
fumigatus

明らかになった . また , 高効率なガラクトフラノース転移酵素活性測定法の開発を行った . 開発した酵素活性測

定法を用いて in vitro における GfsA, GfsB, および GfsCのガラクトフラノース転移活性を検出したところ , それTakuji Oka（Department of Applied Microbial Technology, Sojo

University）

Yutaka Tanaka, Nobuyuki Shibata（Department of Infection and Host Defense, Tohoku

Medical and Pharmaceutical University）

Akira Watanabe, Daisuke Hagiwara, Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
糖鎖は一般的に細胞外や細胞の表層に局在することから , 病原性真菌の「宿主細胞と最初に接触する分子」で- 1→5）- ガラク
ぞれ７個 , ３個 , および５個の長さの β（
トフラノシルオリゴマーが合成されることが明らかになった . さらに , Δ g fsB 株 , Δ g fsC 株 , Δ g fsAC 株 , およびΔ gfsABC 株から抽出した GM の構造解析により , GfsA

お よ び GfsC が FTGM お よ び OMGM の す べ て の β-（1→5）- ガラクトフラノース残基を合成することを明らかにすることができた . 一方 , GfsB は in vivo では , ほとんど機能していないことが明らかになった . さらに , β-（1→5）- ガラクトフラノース糖鎖の欠失は , 菌糸成長速度と分生子形成能力を低下させ , 異常な菌糸分岐構造と細胞表面の疎水性を増加させた . しかしながら , 抗真菌剤に対する感受性と感染マウスへの毒性には影響しなあると言える . このことから細胞表層の糖鎖は , 病原性

かった .

- 1→5）-/βて い る . ガ ラ ク ト マ ン ナ ン（GM）は , β（

- 1→5）- ガラクトフラノー
らく不明であった糸状菌の β（マンノース残基で構成される糖鎖であり , 糸状菌細胞壁

菌の細胞壁形成プロセスは非常に複雑であり , 糖転移酵

り , １つは , 真菌型ガラクトマンナン（FTGM）と呼ば（1→5）- ガラクトフラノース糖鎖生合成の理解により ,（OMGM）と呼ばれる . GM は子嚢菌門のうちチャワン

重要な新しい洞察が得られることが期待される .

真菌の感染機構や毒性の発揮に関与していると考えられ（1→6）- ガラクトフラノース残基と α（- 1→2）-/α（- 1→6）の最表層を覆っている . GM には２種類が知られておれ , も う １ つ は , O- マ ン ノ ー ス 型 ガ ラ ク ト マ ン ナ ン

タケ亜門に属する菌種のみが有する糖鎖で糸状菌の正常

本研究は1930年代にその構造が明らかにされてから長ス残基の生合成の全貌を明らかにしたものである . 糸状素に関する知見はその理解に不可欠なものである . β病原性糸状菌の複雑な細胞壁構造の形成と毒性に関するな生育に必要不可欠である . また , ヒトを含む脊椎動物

42

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

発表論文
１) Chihara Y, Tanaka Y, Izumi M, Hagiwara D, Watanabe
A, Takegawa K, Kamei K, Shibata N, Ohta K, Oka T:
Biosynthesis of β（- 1→5）-Galactofuranosyl Chains of

A. fumigatus 生育はボリコナゾール0.125μg/mL 存在下でwithin the Invasive Pathogen Aspergillus fumigatus.

ア ム ホ テ リ シ ン B は ボ リ コ ナ ゾ ー ル と 異 な り , A.

Fungal-Type and O-Mannose-Type Galactomannans
mSphere, 5（1）. pii: e00770-19, 2020.

研究課題

抑制された . 一方 , アムホテリシン B ではバイオフィル

ム形成前の A. fumigatus に対しては2μg/mL 存在下で90%以上の生育阻害が見られたのに対し , バイオフィルム形
成後の A. fumigatus 生育は0.5μg/mL 存在下で抑制され ,fumigatus 胞子よりもバイオフィルムに対して低濃度で有効である可能性が示唆された . 一方 , すでに形成された’19－５

バイオフィルム構造を破壊し得るか検討してみると , 本

新規手法を用いたアスペルギルス・フミガー
ツスバイオフィルムの抗真菌薬感受性評価

研 究 で 用 い た 各 薬 剤 の 最 高 濃 度（0.5μg/mL ボ リ コ ナ

ゾール , 8μg/mL アムホテリシン B）存在下においてもバ
イオフィルム容量の減少は見られず , いずれの薬剤もバ

イオフィルム構造を破壊する効果は認められなかっ豊留孝仁

た. 今後はこの新たな定量方法の一層の確立を進め（帯広畜産大学）て , A. fumigatus バイオフィルムに有効な薬剤のスクリー

八尋真希・亀井克彦

ニングなどに応用したいと考えている .

（千葉大学真菌医学研究センター）

研究課題

Analysis of antifungal susceptibility of Aspergillus
fumigatus biofilm by a newly developed method
Takahito Toyotome（ Obihiro University of Agriculture and Veterinary

Medicine）

Maki Yahiro, Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
Aspergillus fumigatus のバイオフィルム形成能が近年明らかとなり , 感染においてどのような役割を果たしているかが注目されている . 我々はこれまでに真菌生育ウェ’19－６Transcription regulation of antifungal drug
resistance and biofilm formation in Candida
glabrata : aiming improved diag nosis andtherapeutics
Miguel C Teixeira（Institute for Bioengineering and Biosciences, Instituto

Superior Técnico/Bioengineering Department）

Hiroji Chibana（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

る生育阻害効果を定量的に評価することを試みた . 本研

研究成果
Biofilm formation and drug resistance are two key
pathogenesis traits exhibited by Candida glabrata as a humanpathogen. Interestingly, specific pathways appear to be in the
crossroad between the two phenomena, making thempromising targets for drug development. In this study, the 10

ルおよびアムホテリシン B でバイオフィルム形成前後のfamily of C. glabrata were screened for a role in biofilm

ル内の除去可能な培地容量からバイオフィルム形成量を迅速かつ簡便に定量する方法を検討してきた . 本研究ではこの新たな方法を用いて , バイオフィルム形成前（胞子）および形成後の A. fumigatus に対して , 抗真菌薬によ究では A. fumigatus IFM49896株を用いた . ボリコナゾー

A. fumigatus への抗真菌効果を定量的に評価することができた . バイオフィルム形成前の A. fumigatus に対してはボリコナゾール0.063μg/mL 存在下で90% 以上の生育

阻 害 が 見 ら れ た. 一 方, バ イ オ フ ィ ル ム 形 成 後 の千葉大学

multidrug resistance transporters of the Drug: H+ Antiporter

formation. Besides previously identified players in thisprocess, namely CgTpo1_2 and CgQdr2, two others are shownto contribute to biofilm formation: CgDtr1 and CgTpo4. The

deletion of each of these genes was found to lead to lower

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202043

biofilm formation, in both SDB and RPMI media, while their

研究成果

and to be controlled by the transcription factor CgTec1, aCandida glabrata の組み換え体の中から細胞壁糖鎖生合成

expression was found to increase during biofilm development

千葉大学真菌医学研究センターにおいて作製された

predicted key regulator of biofilm formation. Additionally, theに関与する各種の遺伝子欠損株について細胞壁の構造おto increase plasma membrane potential and lead to decreased

alg6Δ株と mnn2Δ株について細胞壁に与える影響を詳

deletion of CgDTR1, CgTPO4, or even CgQDR2 was found

よび性質の解析を行い, 特に大きく変化の見られた

expression of adhesin encoding genes, particularly CgALS1

細に解析した . 細胞壁グルカンはアルカリ可溶性画分 ,role of these drug transporters in biofilm formation remains

た . キチンの定量はエルソン・モルガン法により行っand CgEPA1, during biofilm formation. Although the exact
elusive, our current model suggests that their control overmembrane potential by the transport of charged molecules,

may affect the perception of nutrient availability, which inturn may delay the triggering of adhesion and biofilm
formation.

発表論文
１) Santos R, Cavalheiro M, Costa C, Takahashi-Nakaguchi
A, Okamoto M, Chibana H, Teixeira MC. Screening
the Drug: H+ Antiporter Family for a Role in Biofilm
Formation in Candida glabrata. Front Cell InfectMicrobiol. 2020 Feb 4 ; 10 : 29 . doi: 10 .3389 /fcimb.
2020. 00029. eCollection 2020.

研究課題

酸可溶性画分 , アルカリ・酸不溶性画分に分画し解析した . グルカン結合性キラートキシンに対する感受性は増殖阻止円の測定により行った . マンナンの構造解析はア

セトリシス , 1H NMR 分析 , メチル化分析により行った . 細胞壁グルカン層およびマンナン層の形態変化は透過型電子顕微鏡により解析した .

alg6Δ株は SDS, Calcofluor white 等の薬剤感受性 , β-1,3- グルカナーゼ感受性が上昇し , TEM でもマンナン層が薄く不鮮明になっていた . しかし , micafungin および

キラートキシンに対する感受性は逆に低下し , キチン含量は野生株の２倍以上に増加していた . alg6Δ株はマンナンの構造に変化が見られなかったが分子サイズは低下していた . mnn2Δ株はマンナンの側鎖が失われ α-1, 6-結合の直鎖構造に変化していた . しかし , 薬剤感受性等に著しい変化は見られなかった . 千葉大学において実施’19－７

されたカイコを用いた感染実験の結果 , alg6Δ株は野生株と比較して大きく病原性の低下していることが明らか

Candida glabrata 糖鎖合成遺伝子欠損株の自然免疫系との反応性の解析
柴田信之・佐々木雅人・伊藤文恵・田中

大（東北医科薬科大学感染生体防御学教室）

知花博治・山口正視となった . これらの結果は特に alg6Δ株では細胞壁合成

系の酵素活性の低下が生じ , 細胞壁 integrity の低下から病原性の低下につながっていることを示唆している . 細

胞壁構造の変化が免疫系細胞による認識に影響を与えている可能性も検討している .
研究協力者（千葉大学真菌医学研究センター）

川上和義（東北大学大学院医学系研究科）

Reactivity of an innate immune system withcarbohydrate transferase deletion mutant of
Candida glabrata

研究課題

白癬菌が産生する抗生物質とその生合成遺伝
子の探索

Nobuyuki Shibata, Masato Sasaki, Fumie Ito,
Yutaka Tanaka

萩原大祐

Hiroji Chibana, Masashi Yamaguchi

矢口貴志（Tohoku Medical and Pharmaceutical University）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

44

千葉大学

’19－８

（筑波大学生命環境系）（千葉大学真菌医学研究センター）

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

Analysis of antibiotics produced by Trichophyton
and the biosynthetic genes
Daisuke Hagiwara

補として考えられた . これらの遺伝子が viomellein の生合成に関与しているか , CRISPR/cas9システムの導入により今後検証を進めていく .

（Faculty of Life and Environmental Sciences, University

研究課題

Takashi Yaguchi

小児臨床検体由来の主要病原細菌の抗菌薬感
受性と薬剤耐性 , および病原遺伝子に関する検討

of Tsukuba）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

’19－９

研究成果
世界中で多くの人が罹患する白癬は , 皮膚角質層に感染する真菌である白癬菌が原因となる . 高いケラチン分解能が本菌の病原因子として挙げられるが , その他に感染や病態に関わる因子については知見が乏しい . 感染部

位の皮膚には多数の微生物が常在しており , 白癬菌と常在微生物の相互作用が想像されるが , 感染への影響については解析されていない . そこで本研究では , 白癬菌の産生する二次代謝産物からの抗菌活性を示す化合物を探索し , 本化合物の感染過程における機能を明らかにすることを目的とした .

星野直（千葉県こども病院感染症科）

石和田稔彦・竹内典子・大楠美佐子（千葉大学真菌医学研究センター）

Analysis of antimicrobial susceptibility, drug
resistance, and pathogenic genes of major
pathogenic bacteria derived from pediatricclinical specimens

千葉大学真菌医学研究センターが保有する T. rubrum,

Tadashi Hoshino

gypseum の５菌種をサブロー寒天培地で培養し , 培養抽

Hospital）

T. mentagrophytes, T. tonsurans, Microsporum canis, M.

出物を用いて枯草菌に対する抗生物質活性を試験した . その結果 , M. canis を除く菌株の培養抽出物に活性が認められた . T. rubrum において本活性を示す画分を分（ Division of Infectious Diseases, Chiba Children ’ s

Naruhiko Ishiwada, Noriko Takeuchi, Misako Ohkusu（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

離精製し , 精密質量や評品との比較などから本化合物が研究成果れまでに Aspergillus ochraceus や Penicillium cireoviride などか

15歳 以 下 の 小 児 患 者 か ら 分 離 さ れ た TFLX の MIC がviomellein であることを明らかにした . viomellein は , こら産生の報告がある赤色色素化合物であり , 肝腎毒性 ,抗グラム陽性細菌活性 , 殺虫性などが報告されている .

この viomellein 以外にも , xanthomegnin や semi-vioxanthinといった類似の化学構造を有する化合物の産生も認められた . 30株の臨床分離株を対象に , 上記化合物の産生を確認したところ , M. canis を除くいずれの株でも viomelleinの産生が認められた .

viomellein の生合成遺伝子の同定を目指し , 本化合物の生産条件および非生産条件による培養から T. rubrum

2010年４月から2018年12月まで , 千葉県こども病院で0.5μg/mL 以上の , MALDI TOF-MS および遺伝子的にインフルエンザ菌と同定された26株について , キノロン耐性決定領域（gyrA, parC）の変異 , 莢膜型 typing, Bio typing（生物型）, MLST 解析を実施した . 検出部位は下気道が20株 , 上気道が４株 , 血液が１株 , 中耳浸出液が１株であった . 同一患者から検出された同一株と思われる重複株を除いた18患者からの19株についてみると , β ラクタ

マーゼ産生については , ３株のみ陽性であり , MIC 上 ,BLNAS は3 / 19 , 10 / 19が BLNAR, 3 / 19が Low-BLNAR,の RNA を抽出し , RNA-sequencing 解析を実施した . そ1/19は BLPAR, 2/19は BLPACRであった. TFLX についての産生量に相関した発現パターンを示し , これらのうち

８, ４, ７株であった . TFLX の MIC ＝0.5μg/mL の２株の結果 , 29個の二次代謝コア遺伝子のうち５つが化合物
２つの PKS 遺伝子が構造的観点から生合成遺伝子の候千葉大学

は , MIC ＝0.5μg/mL, 1μg/mL, 2μg/mL の 株 が そ れ ぞ れと MIC ＝1μg/mL の１株を除く16株にキノロン標的部位

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202045

にアミノ酸変異を認めた . MIC ＝0.5μg/mL の３株は gyrA

Kenichi Nonaka

つの変異を認めた . MIC ＝1μg/mL の３株は gyrA の Ser84

Takashi Yaguchiの Ser84に１つ , ３株は gyrA の Ser84と parC の Ser84の２と parC の Ser84の ２ つ の 変 異 を 認 め た . MIC ＝2μg/mLの７株すべてに gyrA の Ser84と parC の Ser84の２つの変異を認めた . MLST 解析結果や , 患者の居住地から , すでに変異の入った株が広がっている可能性も示唆され,

MIC ＝2μg/mL の株の中には血液由来の株も含まれてお（Kitasato Institute for Life Sciences, Kitasato University）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
病原真菌である Aspergillus fumigatus およびその関連菌

は薬剤感受性が異なるため , 診療の現場のみならず創薬

り , TFLX の前投与はなく , 注意を要すると思われた .

においても正確な分類が求められる . そのため , 真菌医と小児市中肺炎喀痰由来株のインフルエンザ菌・肺炎球類法により正確に分類された臨床分離 A. fumigatus およ

この他 , 小児保菌由来インフルエンザ菌 e 型株の解析

菌株の血清型 , 薬剤感受性試験等を実施し , 報告した .

発表論文
１）Hoshino T, Takeuchi N, Ohkusu M, Hachisu Y, Hirose
S, Fukasawa C, Kubota T, Ishida M, Watanabe H, Oishi
K, Ishiwada N. Identification of Haemophilus influenzae
serotype e strains missing the fucK gene in clinicalisolates from Japan. J Med Microbiol. 2019; 68: 1534-9.
２）Takeuchi N, Naito S, Ohkusu M, Abe K, Shizuno

K, Takahashi Y, Omata Y, Nakazawa T, Takeshita
K, Hishiki H, Hoshino T, S ato Y, Ishiwada N.

Epidemiology of hospitalized paediatric communityacquired pneumonia and bacterial pneumonia following

the introduction of 13-valent pneumococcal conjugate

vaccine in the national immunization programme inJapan. Epidemiol Infect. 2020 Apr 17 : 1 - 53 . doi:

10.1017/S0950268820000813.

研究課題

学研究センター・バイオリソース管理室で確立された分

びその関連菌３種を対象に , 北里生命科学研究所・創薬グループが保有する糸状菌ライブラリーを用いて新たな抗真菌薬シード化合物の探索を目的とした .

陸上由来糸状菌（土壌糸状菌・冬虫夏草類・昆虫腸管

生息菌類・菌寄生菌類・植物表在菌類・植物内生菌類）
840株を４種の培地で培養した糸状菌培養液3,360サンプ
ルを利用し , ペーパーディスク法で抗真菌活性物質の探索を行った .

・１次スクリーニング通過基準：A. fumigatus に対し
10μL/disc で生育阻害を示す

・２次スクリーニング通過基準：４種の Aspergillus に対し10μL, 50μL/disc で濃度依存的に生育阻害を示す

２次スクリーニングを通過した18株の内 Chaetomium

globosum FKJ-0196株（トカラ列島沖深海）, Trichoderma sp.

FKJ- 0225株（相模湾深海）, Penicillium macrosclerotiorum

FKJ- 0285株（相模湾深海）およびAspergillus cejpii FKJ-

0334（相模湾深海）の計４株の再培養を行った . これら’19－10の培養物から活性物質の単離・構造解析を行った結果 ,Aspergillus fumigatus およびその関連菌を対象とした抗真菌薬シーズの探索

新規ペプチド系化合物が１成分 , Xanthocillin を始めとする既知化合物が６成分を活性成分として取得した .

研究課題’19－11

野中健一

日本産スエヒロタケ臨床分離株のゲノム解析（北里大学北里生命科学研究所）

矢口貴志
松前ひろみ・今西（千葉大学真菌医学研究センター）規（東海大学医学部分子生命科学）

Search for anti-fungal seeds against Aspergillus

fumigatus and related species

46

千葉大学

浅野浩一郎
（東海大学医学部呼吸器内科）

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

亀井克彦

シーケンシングが阻害される MinION でデータを得ら（千葉大学真菌医学研究センター）

れたことには一定の意義があり , 今後の解析に弾みがつ

Genome analysis of Schizophyllum commune
isolated from clinical samples in Japan
Hiromi Matsumae, Tadashi Imanishi

いた . この２株は今後データ解析を進めてゆく . 残りの株は , コロナウイルスの感染拡大に伴い年度末の実験が中止されたため , 2020年度に DNA 抽出と NGS 解析を進める予定である .

（ Department of Molecular Life Science, School of

研究課題

Koichiro Asano

腸内微生物により構築される粘膜免疫システ
ムの解明

Medicine, Tokai University）（ Division of Pulmonary Medicine, Tokai University

School of Medicine）’19－12

佐野晃之

Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果（イリノイ大学シカゴ校）

後藤義幸（千葉大学真菌医学研究センター）

環境真菌のスエヒロタケは , 同時に古典的な発生等のモデル生物として利用されてきた歴史をもつ . それ故に欧米の環境分離株のゲノムが解読されているが , 遺伝的な地域差が著しく , その多様性は遺伝子のアミノ酸領域にまで及んでおり , これまで調べられている生物種で最も種内の多型が多いとされている . つまり , 仮に海外で有効な薬剤療法が発見されても , 日本の患者から分離される株には有効でない可能性も考えられる . そこで基礎的背景として（1）日本と欧米のスエヒロタケの集団遺伝学に基づきゲノムの違いを分析する（2）発病に寄与する遺伝領域を探索する目的で臨床分離株と環境分離株の遺伝的差異を分析する , という二つの課題を設定しUnderstanding the roles of intestinal immune
systems orchestrating by gut microorganism
Teruyuki Sano

（University of Illinois at Chicago, Collage of Medicine,

Department of Microbiology and Immunology）

Yoshiyuki Goto

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
本研究は , 健常人及び腸内環境が関係する免疫疾患をた . 2019年度は , 日本のスエヒロタケの次世代シーケン

発症する患者個人でどのような微生物が検出されるかをした実験系の構築を行った . 当初 , 代表者の所属研究室

及ぼすか無菌マウスを用いて解析することを目的としサー（NGS）を用いた全ゲノム解析を行うことを目的と解析し , これらの微生物が免疫細胞にどのように影響をで使用していた微生物叢解析の DNA 抽出法を試みた

た . はじめに , ヒト糞便の大規模なスクリーニングの条

た . そこで千葉大にて臨床分離株11株を複数の培養条件

マウスに経口投与した . ４－６週間後 , ヒト糞便中に存が , 細胞壁の破壊 , 夾雑物の除去 , DNA 量が課題となっ件検討を行うため , 健常人３人から糞便を入手し , 無菌で大量培養を行って貰った . 最終的に共同研究先・横浜

在したヒト腸内細菌がどれくらいの頻度で , 種の異なる法を用い , 一部の臨床分離株の高品質なゲノム DNA をた . Operational taxonomic unit（OUT）ではヒト糞便中に市立大学にて , 植物や真菌の NGS 解析で実績のある手得た . 予備解析として , 臨床分離株２株を２種類の NGS（イルミナ・NextSeq およびナノポア・MinION）で解析した所 , いずれもスエヒロタケのゲノムサイズに対してカバレッジが100x 以上となる十分なリード配列を得る

ことができた . 特に DNA 抽出物に夾雑物が含まれると

千葉大学

無菌マウス内で定着するかを16s Sequence により解析し存在したヒト腸内細菌のうち約75% が無菌マウス内で安定に定着することがわかった . また最も多いマウスでは104種の異なる OUT で示されるヒト腸内細菌が定着していた . また同時に , ヒト糞便を飲ませたマウスから大腸粘膜固有層の免疫細胞を回収し , どのような免疫細胞

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

47

が大腸内で分化誘導されたかを Multi-color flow cytometory

整した ATG32の上流領域を用いてレポーターアッセイを飲ませたマウスで RORγt 陽性 Th17細胞の分化誘導が果 , 鉄依存的リプレッサーの結合領域を同定した . 2019

胞や RORγt 陽性自然リンパ球の誘導及び活性化も観察合するタンパク質を質量分析（LC-MS/MS）によって複を用いて解析した . テストした全ての健常者由来の糞便観察された . また RORγt Foxp3両陽性の制御性 T 細胞細された . この結果からヒトの糞便に含まれるヒト腸内細菌の大部分は無菌マウスにおいて安定的に定着し , さらにマウスの種々の免疫最奥の分化誘導や活性化を促進でを行い , ATG32の発現調節に関与する領域を探索した結

年度は , 同定された領域を含むプローブに鉄依存的に結数同定した . 現在 , 各候補タンパク質の遺伝子破壊株を作製し , ATG32発現調節における役割を調べている .

きることがわかった .

研究課題

Institutional Review Board（IRB）の許可を取得し , UIC 内

サルモネラ全身感染制御における腸内細菌叢の影響

また , ヒト糞便検体の数及び種類を増やすため , UIC

で健常人の糞便のストックを開始した . また関節リウマ’19－14

チなどの膠原病を発症する患者及び日本における健常人
コントロールの糞便を入手するため , 京都大学の橋本求高屋明子

発症する患者の糞便のストックを開始した .

後藤義幸・山本友子

博士と共同研究を開始し , 京都大学関連病院で膠原病を研究課題（千葉大学真菌医学研究センター）’19－13

Candida glabrata におけるマイトファジー関連遺伝子 ATG32の転写活性化領域の同定
名木（千葉大学大学院薬学研究院）

Effect of gut microbe on Salmonella systemic
infection
Akiko Takaya稔（Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba（国立感染症研究所）

知花博治・佐藤美智代・高橋

University）

梓

Yoshiyuki Goto, Tomoko Yamamoto（千葉大学真菌医学研究センター）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Identification of promotor regions of CgATG32
in Candida glabrata
Minoru Nagi

研究成果
Clostridium butyricum の有する腸管病原性細菌感染に対する抑制効果は広く知られた事実であるが , サルモネラ
属細菌等の細胞寄生性細菌による全身感染症並びに持続（National Institute of Infectious Diseases）

Hiroji Chibana, Michiyo Sato, Azusa Takahashi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果

感染症発症における感染制御作用については , いまだ不明である . そこで , プロバイオティクス効果を発揮する

C. butyricum（Cb）株がサルモネラの全身感染及び持続感

染成立に影響する可能性について検討した . Cb を投与したマウスにサルモネラ病原性株を腹腔内投与したとこ

病原真菌 Candida glabrata は鉄欠乏下でミトコンドリア

ろ , Cb 非投与群と比較して , 腹腔内特異的マクロファー

が , その活性調節機構は不明である . 鉄欠乏下で発現量が

果 , 腹腔内マクロファージがサルモネラを貪食後 , 腹腔ATG32の発現調節機構を解明することを本研究の目的としていることを見出した . 細胞内寄生性を有するサルモ

選択的オートファジー（マイトファジー）を活性化させる
増加し , マイトファジーに必須である ATG32に着目し ,した . 2018年度において , PCR によって様々な長さに調

48

千葉大学

ジの消失が遅くなることが示唆された . 詳細な解析の結から大網に移動し , 脾臓などへのサルモネラ移行に寄与
ネラは , 脾臓等のミエロイド細胞内で生存して長期にわ

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

たる持続感染を引き起こすことから , Cb によるプロバ

イオティクス効果は , サルモネラの全身伝播を抑制する

可能性を考えた . 我々が構築したサルモネラ lon 欠損弱

毒株は , マウスに長期にわたり持続感染する . そこで ,lon 欠損弱毒株持続感染成立におけるプロバイオティク

ス効果の影響について検討した . 感染７, 14, 21日目のTakahito Toyotome（Department of Veterinary Medicine, Obihiro Universityof Agriculture and Veterinary Medicine）

Akira Watanabe, Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

臓器内菌数を比較したが , Cb 投与により臓器内菌数は

研究成果

布についても Cb 投与による変化は見出せなかった . 以

成因子は , ほぼ全てのカビ・キノコに広く保存されてい変化しなかった . また , 各臓器内のミエロイド細胞の分上より , Cb によるプロバイオティクス効果は感染初期のサルモネラ伝播には寄与するものの , 感染後期の全身感染成立には影響しない可能性が考えられた .

発表論文
１) Takaya A, Yamamoto T, Tokoyoda K. : Humoral
Immunity vs. Salmonella. Front Immunol. 10 : 3155 .
（2020）

真菌において近年見出された分泌性環状ペプチド生合
るが , その生存戦略上の機能は未知である . これまで病原性真菌 Aspergillus fumigatus が有する２つの同因子について , 破壊株を用いてヒト肺上皮細胞への侵入性試験や免疫抑制マウスへの感染性試験を行ってきた . うち１因子について , 限定的ながら有意な作用が観察されたが ,真菌病原性における決定的な役割は不明なままであった . この結果を踏まえ2019年度は , Aspergillus flavus が産生する３つの当該化合物について , プロモーターを強化する等により生産性を向上させた上で化合物を精製

研究課題’19－15

し , A. fumigatus Af293および A. nidulans A4株に対する抗病原性真菌が産生する新規分泌性環状ペプチ
ド群の生理機能解明

真菌活性を試験した . 最終濃度１mM から８段階希釈した化合物を含む培地に胞子懸濁液を添加・培養し , 24時

間毎に72時間まで600nm での吸光度観察を行ったが , どの化合物にも顕著な真菌生育阻害活性は見られなかっ

梅村舞子（産業技術総合研究所生物プロセス研究部門）

萩原大祐とした詳細な当該因子ドライ解析から , 本因子群の有性胞子形成への関与が示唆されたことから , 今後 , 当該化（筑波大学生命環境系）

合物の線虫への生理活性を観るとともに , 真菌医学研究豊留孝仁

センター保有真菌株を用いて , 有性胞子形成における本（帯広畜産大学獣医学研究部門）

渡辺

た . 一方 , Fungi 界に属する1461株のゲノム情報を対象

因子の影響を検証する予定である .

哲・亀井克彦

（千葉大学真菌医学研究センター）

Biological function analysis of secretory cyclic
peptides produced by infectious fungi
Maiko Umemura（Bioproduction Research Institute, National Institute ofAdvanced Industrial Science and Technology）

Daisuke Hagiwara（Faculty of Life and Environmental Sciences, Universityof Tsukuba）

千葉大学

発表論文
１) Umemura M, Kuriiwa K, Dao L. V, Okuda T, Terai G:
Promoter Tools for Further Development of Aspergillus
oryzae as a Platform for Fungal Secondary Metabolite
Production. Fungal Biol. Biotechnol. 2020, 7, 3.
２) Tamano K, Kuninaga M, Kojima N, Umemura M,

Machida M, Koike H: Use of the kojA Promoter,

Involved in Kojic Acid Biosynthesis, for Polyketide

Production in Aspergillus oryzae: Implications for LongTerm Production. BMC Biotechnol. 2019, 19, 1–10.

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

49

研究課題

’19－16

研究課題

Candida glabrata 遺伝子組み替え体ライブラ
リーを用いた抗真菌薬シーズの探索’19－17

感染に応答した自然免疫誘導の分子機構の解析
藤田尚志

岩月正人・野中健一・大村智（京都大学ウイルス・再生医科学研究所）

加藤博己（北里大学北里生命科学研究所）

知花博治（ボン大学）（千葉大学真菌医学研究センター）

高橋清大（学習院大学理学部）

Search for anti-fungal seeds using geneticallyengineered Candida glabrata library
Masato Iwatsuki, Kenichi Nonaka, Satoshi Omura（IMC, Lab. Head, Microbial Chemistry）

Hiroji Chibana（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
令和元年度より千葉大学真菌医学研究センターとの共同研究を開始し , 初年度分を報告する . 深在性真菌症の米山光俊・尾野本浩司（千葉大学真菌医学研究センター）

Innate immune responses against pathogen
infection
Takashi Fujita（Institute for Frontier Life and Medical Science, Kyoto

University）

Hiroki Kato

（University Hospital of Bonn, Germany）

適応薬は , 核酸合成を阻害するピミミジン系 , エルゴス

Kiyohiro Takahasi

酵素の阻害剤であるアゾール系 , 細胞壁合成阻害剤であMitsutoshi Yoneyama, Koji Onomoto

テロールと結合するポリエン系 , エルゴステロール合成

るエキノキャンディン系の４系統しかなく , いずれも副作用や耐性菌の出現が問題になっており , 新規の作用機（Department of Life Science, Gakushuin University）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

序をもつ抗真菌薬の開発が必要である . そこで , 本研究

研究成果

リーを用いたスクリーニングによって得られた候補化合然免疫において重要な役割を担うウイルス感染センサー

物の薬剤標的分子を同定し , 新規抗真菌薬の創出をめざである RIG-I-like 受容体（RLR）に着目し , それらによクション（大村ライブラリー）に対してカンジダ・グラ

続して解析を行っている .

計画では , 微生物化学研究所が保有する化合物ライブラ

している . 令和元年度には , 600種類の天然化合物コレ
ブラータの薬剤高感受性株を用いて生育阻害活性を指標に一次スクリーニングを実施した結果 , 80サンプルに生本共同研究では , 高等脊椎動物における抗ウイルス自るウイルス RNA 検知の分子機構と生理機能について継2019年度の研究では , RLR の下流のシグナルアダブ

ター分子である IFN-β promoter stimulateo-1（IPS-1）が ,育阻害活性が確認され , 二次スクリーニングへと移行し

ウイルス非感染時に不活性型で維持されるために必要ないて , 生育阻害活性を測定し , それぞれの菌種について

ナント変異体を作成し , 活性化の指標である多量体形成た . 二次スクリーニングでは , ８種類の病原性真菌につ

分子内ドメインの同定を行った . IPS-1の各種リコンビ

MIC を決定した . さらに , 培養細胞を用いた呼吸阻害活をゲルろ過クロマトグラフィーで検討したところ,性を測定した . これらの結果より , 48サンプルが抗真菌

IPS-1のアミノ酸180〜349の領域が , 自己抑制ドメイン

薬シーズ候補として選抜することができ , 今年度の研究（AD）として機能し得ることを明らかにした . また ,抗真菌活性物質の作用標的分子の同定を行う .

domain（CARD）と AD を結合させた変異体において ,計画を順調に進めることができた . 次年度は , 得られた

50

千葉大学

IPS-1を介したシグナル伝達に必須な caspase recruitment

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

量ドメインをプロテアーゼで強制的に切断することにより , 自己抑制が解除されたことから , IPS-1の活性化に分子内相互作用を介した自己活性化の抑制の分子機構があconjugate vaccine introduction in Indonesia based on theestablished active surveillance system of pediatric IPD in

Japan. In S eptember 2 0 1 9 , D r. Ishiwada visited to

ることが示唆された . さらに , AD を欠失した IPS-1は

Dr. Sardjito General Hospital and Eijkman Institute, and

IPS-1を介した抗ウイルスシグナル活性化の調節に重要

and other collaborators in Indonesia. We confirmed the study

IFN レ ポ ー タ ー の 活 性 化 を 増 強 し た こ と か ら , AD がな役割を果たすことが示唆された . 上記の成果について , 以下の論文にて報告した .

発表論文
１) Takahasi K, Onomoto K, Horiuchi M, Kato H, Fujita T,
Yoneyama M: Identification of a new autoinhibitory
domain of interferon-beta promoter stimulator-1（IPS-1）
for the tight regulation of oligomerization-driven signal

activation. Biochem Biophys Res Commun 517: 662669, 2019.

研究課題’19－18

discussed this research project with Dr. Arguni, Dr. Safari

design and the tentative schedule of this research project. The
study is an observational cohort prospective study. Hospital-

based surveillance of pediatric IPD in Yogyakarta is performed

and the clinical data of IPD is collected during the study

period. S. pneumoniae strains are collected from the children
with IPD. Samples then will be transferred to Clinical

Pathology Laboratory Dr. Sardjito Hospital for specimen

culture procedures. Positive Streptococcus pneumoniae colonies
will be stored and collectively transferred to Eijkman Institutefor further genotyping and serotyping procedures.

研究課題

Bacterial analysis of S. pneumoniae isolated frompediatric invasive disease in Yogyakarta’19－19病原性Aspergillus 属による生分解性ポリマー
分解速度の検討とエステラーゼ活性測定
山本章太・長谷部光泉

Eggi Arguni（ Department of Child Health, Faculty of Medicine,

Public Health and Nursing Universitas GadjahMada, Indonesia）

Naruhiko Ishiwada, Noriko Takeuchi

王子病院画像診断科）

亀井克彦・渡辺哲（千葉大学真菌医学研究センター）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
The purpose of the research is to obser ve invasive
p n e u m o c o c c a l d i s e a s e（ I P D ）i n c i d e n c e , s e r o t y p e
distribution, and antibiotic susceptibility of Streptococcus
pneumoniae isolated from pediatric IPD patients in
Yogyakarta, Indonesia. This study will be act as baseline dataof clinical profiles of pediatric IPD in Dr. Sardjito General
Hospital in Yogyakarta, Indonesia. Bacterial analysis of
S. pneumoniae isolates from IPD patients will be performed in
Eijkman Institute in Jakarta, the national reference center ofS. pneumoniae in Indonesia. Dr. Dodi Safari is responsible forthe bacterial analysis in Eijkman Institute in Jakarta. This
study will be able to estimate the impact of pneumococcal

千葉大学（東海大学医学部専門診療学系画像診断学／付属八Digestibility of the biodegradable polymer by
Aspergillus spp. and esterase activity
Shota Yamamoto, Terumitsu Hasebe（Department of Radiology, Tokai University Hachioji

Hospital, Tokai University School of Medicine）

Katsuhiko Kamei, Akira Watanabe（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
本年度は , A. fumigatus を用いて実験を行った . ポリカ

プ ロ ラ ク ト ン（ 分 子 量15,000及 び45,000）と ポ リ 乳 酸（分子量220,000）のペレットを卓上型ホットプレス機で圧力350kgf/cm2, 温度75度で加圧成形し , 急冷して厚さ

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

202051

150um の シ ー ト を 作 製 す る . そ こ か ら 長 さ50mm, 幅

Kazuhiro Hashimoto, Yuma Fukutomiを調整した A. fumigatus と試験片と滅菌蒸留水20ml をス

Takashi Yaguchi, Sayaka Ban

定日数での試験片の乾燥重量と破断強度を確認した . ポ

Maiko Watanabe, Haruo Takahashi

め , 破断速度は試験前と比較して50％に減少した . ポリ

Yuji Kawakami, Hisayuki Oda

50mm に切り出し試験片を作成した . 分光光度計で菌量

クリュー管瓶に入れ , 恒温振盪水槽（37度）に留置し設

リ乳酸の試験片では10日目までに２％の分子量減少を認
カプロラクトンの試験片では10日目までに５％の分子量減少を認め , 破断速度は試験前と比較して20％に減少し（Hospital Organization Sagamihara National Hospital）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）（National Institute of Health Sciences）（FCG Research Institute, Inc. ）た . ポリ乳酸は結晶性ポリマーであり , ポリカプロラク

研究成果が乏しいことからは , A. fumigatus の有する酵素によってビデンスを得ることを目的として実験を行った . 室内に推測された . その後はいずれの試験片でもなだらかな分

Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Eurotium sp. お よ

トンは半結晶性ポリマーである . 分解初期の分子量減少

初期には結晶間のタイ分子の切断が起こっているものと子量減少が見られ , 特に20－40日にかけて急激な分子量真菌が室内のダニの増殖に関与することについてのエ
分布する主な真菌６種（ Candida sp., Cladosporium sp.,

び Penicillium expansum）と室内塵における優占種である減少が認められた . 試験前と比較して , 60日後ではポリ

コナヒョウヒダニを用いた . また , 真菌が増殖に関与す分子量減少が認められた . 溶液中の糸状菌数（/cfu）は ,た . 真菌１種とダニ１種を共培養することでダニの増殖

乳酸試験片は42％ , ポリカプロラクトン試験片は58％のポリ乳酸試験片で40日ごろ , ポリカプロラクトン試験片で20日ごろにピークが認められた . これらの結果よりるとの報告があるケナガコナダニを陽性対照として用い数を評価した . 直径1.5cm 濾紙を PDA または M40Y 培地

上に置き , 胞子懸濁液を塗抹して , 25℃で７日間培養

A. fumigatus はいずれの生分解性ポリマーも資化する能し , 濾紙上に真菌が生育した真菌濾紙を作製した . 真菌

異なる可能性が示された .

13頭ずつ接種した . 試験管上部を通気性のあるフィルム

力があり , 結晶間のタイ分子の強さによって分解速度が研究課題

濾紙１菌種をガラス試験管に２片ずつ加え , ダニを10－で覆い , 湿度75％・25℃の暗所に静置した . ２ヵ月後 ,’19－20

凍結殺虫し , 試験管内に増殖したダニ数を計数した . こ

室内に分布するダニおよび真菌の増殖に関する研究の操作をコナヒョウヒダニは５回繰り返して実施し , ケ
ナガコナダニは１回実施した . 結果 , コナヒョウヒダニ

の平均頭数± S. E. は , Candida が290±79.9, Cladosporium

が33 .4±10 .0 , A. fumigatus が142±57 .6 , A. versicolor が

橋本一浩・福冨友馬

27 .4±6 .58 , Eurotium が62 .6±18 .5 , P. expansum が14 .6±（国立病院機構相模原病院）

2.82, blank（濾紙のみ）が11.4±2.69であった . 平均値の矢口貴志・伴さやか

差を統計学的に比較すると , Candida と他６群（真菌５群（千葉大学真菌医学研究センター）

お よ び blank １ 群 ）の 組 合 せ に 有 意 差 が 見 ら れ た が ,渡辺麻衣子・髙橋治男

Candida を除く６群同士の組合せでは有意差は認められなかった（ペリの方法による多重比較 , 有意水準 α ＝（国立医薬品食品衛生研究所）

川上裕司・小田尚幸

0.05）. この事からコナヒョウヒダニは今回供試した６菌（エフシージー総合研究所）

種のうち Candida に対して特異的に増殖する可能性が考Study on the relativeness of simultaneous growthamong mite and fungi in house

えられた . また , ケナガコナダニの数は , Candida が626,

Cladosporium が596 , A. fumigatus が200 , A. versicolor が223, Eurotium が60, P. expansum が188, blank（ 濾 紙 の み ）が３であり , Candida の増殖数が最高値となった . 寝具のダストからは酵母類が高頻度に検出されることが知られ

52

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

ており , Candida をはじめとした酵母の存在が , 室内塵性体（EU-NS）を不斉全合成し , その活性試験を行なっている可能性が示唆された . しかし , カビとダニ増殖の関ことが分かった . 一方 , EU-NS の鏡像異性体である R 型集が必要である .

了間際であり , 不斉合成が完了し次第 , 活性試験を行ダニにとってより発育しやすい好適条件の一因となって連性については不明な点が多く , 更なる調査データの収研究課題の立体構造を有する光学活性体（EU-NR）の全合成は終なっていただく予定である . EU-NS, EU-NR, およびそ’19－21

れらの等量混合物であるラセミ体の EU-N に大きな薬理新規抗菌剤の抗菌活性 , 体内動態及び薬理評
価の研究椎名いただいたところ , EU-N とほぼ同一の薬理活性を示す

活性の違いが見られない場合には , ラセミ体の EU-N を用いて合成を実施することが最も効率が高いことになり ,新規抗菌薬候補化合物を絞り込みが完了する . 2019年度

は椎名研究室にてラセミ体の EU-N の大量合成も実施し勇（東京理科大学理学部第一部応用化学科）

亀井克彦・石和田稔彦

た . この化合物を用いて , 薬物動態試験の予備検討を行なったところ , 静注投与および経口投与いずれの投与方法を用いても用量依存的に血中に EU-N が残存すること（千葉大学真菌医学研究センター）が分かった . また , 静注投与の場合には経口投与の100

Antibacter ial/antimicrobial activit y andpharmacokinetics-phrarmacodynamics（ PK/PD）analysis of a newly developed agent
Isamu Shiina（ Department of Applied Chemistr y, Facult y of

Science, Tokyo University of Science）

Katsuhiko Kamei, Naruhiko Ishiwada（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
これまで共同研究で , カンジダ , アスペルギルスなどの真菌と MRSA などの多剤耐性グラム陽性菌に対するユーシェアリライド類縁体の発育阻止効果を確認し学会発表ならびに論文発表を実施した . 論文発表に関してはプレスリリースを行なった . MIC 測定結果と構造活性相倍程度の血中濃度が観測されることが明らかとなった .

発表論文
１）Tonoi T, Inohana T, Sato T, Noda Y, Ikeda M, Akutsu
M, Murata T, Maekawa Y, Tanaka A, Seki R, Ohkusu
M, Kamei K, Ishiwada N, Shiina I. Total Synthesis andAntimicrobial Evaluation of 23-Demethyleushearilideand Extensive Antimicrobial Evaluation of All Synthetic
S tereoisomers of（16 Z, 20 E ）-Eushear ilide and（16E, 20E）-Eushearilide. Molecules. 2019 Sep 22; 24. pii: E3437. doi: 10. 3390/molecules24193437.
（19）

研究課題

’19－22

天然化合物ライブラリーを用いた抗真菌薬の開発研究

関解析結果に基づき , 有効性と構造の新規性の観点か

五十嵐雅之

として選定した . 2019年度は候補化合物の大量供給法の知花博治・佐藤美智代・髙橋ら , ユーシェアリライド類縁体（EU-N）を候補化合物確立を図るとともに , その代謝安定性の試験を企画した . EU-N はラセミ混合物（光学異性体の１対１の混合物）であるため , ラセミ混合物のままで試験に供するか , あるいは光学活性体として単品を試験に供するかで薬剤開発の方針が大きく異なる . そこで2019年度は , 予

め光学活性体をそれぞれ不斉合成し活性試験を実施することとした . 実際に , S 型の立体構造を有する光学活性

千葉大学（微生物化学研究所第２生物活性研究部）

梓（千葉大学真菌医学研究センター）

Development of antifungal drugs from naturalchemical compound library
Masayuki Igarashi（IMC, Lab. Head, Microbial Chemistry）

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

53

Hiroji Chibana, Michiyo Sato, Azusa Takahashi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
本共同研究は平成29年度より開始し , 今回２年度目の報告となる . 本研究計画では , 微生物化学研究所が保有する放線菌や真菌由来の天然化合物ライブラリーを分与
し , 千葉大学真菌医学研究センターにおいて , 抗真菌活性物質をスクリーニング , 得られた抗真菌活性物質についてヒト培養細胞を用いた毒性試験と薬剤標的分子を同定することを目的としている . 平成29年度は , 1,000種類

Analysis of secondary metabolites produced by
the filamentous fungi isolated from the scallops.
Kiminori Shimizu, Masahiro Kubota（ Department of Biological Science and Technology,

Tokyo University of Science）

Hiroji Chibana, Azusa Takahashi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
東京理科大学がキャンパスを有する長万部町および近の化合物のうち644種類について , 一次スクリーニング

隣地域産ホタテガイから分離された真菌が生産する二次排出ポンプ制御因子欠損株）を用いて生育阻害活性を測を試みた . 北海道産ホタテガイ（成貝または稚貝）から分離

では , カンジダ・グラブラータの薬剤高感受性株（薬剤定した結果 , 140サンプルに生育阻害活性（IC50＜100μM）
が確認された . 二次スクリーニングでは , ８種類の病原代謝産物から有用物質のシードとなり得る化合物の取得された Penicillium 属 , Trichoderma 属 , Pichia 属 , Cladosporium
属 , Rhodotorula 属 , Cystobasidium 属 , Debaryomyces 属 ,性真菌について , 生育阻害活性を測定し , それぞれの菌

Candida 属 , Rhodosporidium 属 , Trichosporon 属 ,た . 平成30年度は , 1,000種類の化合物のうち残る356サ

培養し , 培養物から代謝産物を抽出した . 抽出物の抗菌種について生育阻害活性を測定し , 62サンプルを選抜しンプルの一次スクリーニングならびに二次スクリーニン
グを実施し , 41サンプルを選抜し , 前年度分を合わせて103サンプルの抗真菌活性物質を見いだすことができ

Cutaneotrichosporon 属 , Hypocrea 属菌を複数の培養条件で活性について , 糸状菌 Aspergillus nidulans, A. flavus, 酵母

Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris およびCryptococcus

neoformans, 大腸菌 Escherichia coli を用いてアッセイした

た . それら103サンプルについて培養細胞を用いた呼吸が , 明確に生育阻害を示すものを見出すことはできな

シーズ候補として選抜した . それらシーズの中にムーコた抗菌活性のアッセイを行い , 分離した菌類からの有用阻害活性を測定し , 低毒性物質33サンプルを抗真菌薬

ルに対して生育阻害活性を示す化合物が見つかり令和元年に特許を出願した . 現在 , 標的分子同定作業と同工程かった . 今後は , 今回供試した微生物種以外の菌を用い物質の取得を目指したい .

に必要なサンプル量の調整を進めている .

研究課題’19－24「ムーコル症治療薬」特願2020-032263

マウス細菌性肺炎モデルにおけるトロンボモ
ジュリンによる炎症反応制御

特許出願

研究課題

’19－23
渡邉栄三

ホタテガイ分離真菌が産生する二次代謝産物の解析（千葉大学大学院医学研究院総合医科学講座）

齋藤大輝（千葉大学大学院医学研究院救急集中治療医学）

清水公徳・久保田雅大

石和田稔彦（東京理科大学基礎工学部）（千葉大学真菌医学研究センター）

知花博治・高橋梓（千葉大学真菌医学研究センター）

54

千葉大学

Regulation of inflammator y response withthrombomodulin in murine bacterial pneumonia
model
真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

Eizo Watanabe

研究課題

Daiki Saito

メタボローム解析による真菌類の薬剤耐性と産生成分の調査（General Medical Science, Chiba University）（ Emergency and Critical Care Medicine, Chiba

University）’19－25

細江智夫・武田Naruhiko Ishiwada（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

尚・若菜大悟（星薬科大学生物制御科学研究室）

矢口貴志

研究成果

（千葉大学真菌医学研究センター）

マウス肺炎球菌肺炎モデルにおけるリコンビナント・
トロンボモジュリン（rTM）の効果を明らかにする目的

で , 以下の検討を行った . ６－８週齢の C57BL/6N マウスに対し , 気管内に菌液（（血清型19A）2×107 CFU）を

Cor relation between dr ug resistance andsecondary metabolites of fungi by metabolomics
Tomoo Hosoe, Hisashi Takeda, Daigo Wakana

投与することにより肺炎モデルを作成した . その菌液注入３時間後に rTM（10mg/kg BW）を腹腔内投与した .

（ D e p a r t m e n t o f B i o re g u l a t o r y s c i e n c e, H o s h i

その後 rTM 投与による全身炎症反応制御と , 肺血管内

University）

Takashi Yaguchi

皮 細 胞 表 面 の glycocalyx layer 保 護 効 果 判 定 の た め ,rTM 投与の有無で , 気管支肺胞洗浄液（BALF）中の肺炎球菌培養コロニー数 , 血清 cytokine 濃度 , flow cytometry（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

中の肺炎球菌培養のコロニー数に変化はなく , rTM の研究成果
我々は , 薬剤耐性菌株と感受性菌株を化学成分の観点から判別することが可能ではないかと考え , これまでに
AMPH 耐性及び感受性 Aspergillus fumigatus 培養エキスの
1
H-NMR スペクトルを用いたメタボローム解析により ,おいて , rTM 投与によって菌液注入24時間後における血出した . また , A. fumigatus の隠蔽種である A. udagawae 及

下 , 血清 TNF と IL-10濃度は低下傾向となった . また ,においても耐性菌株と感受性菌株間で産生成分が異なる胞における TNF 発現率は低下傾向 , IL-10発現率は有意

本年度は AMPH 感受性 Aspergillus fumigatus が特徴的に（FACS）による肺血管内皮系細胞群における cytokine 発
現率を比較した . また , 電子顕微鏡を用いて肺血管内皮

細胞表面の glycocalyx layer の形態学的評価を行った . それらの結果 , rTM の投与のみでは , 肺炎マウスの BALF

bacterial clearance は認めなかった . 他方 , 肺炎マウスに
清 HMGB1（high mobility group box protein1）は著明に低感受性株にのみ観測される特徴的なシグナルの存在を見び A. viridinutans に関しても同様の検討を行い , 各菌種

菌液注入12時間後では , rTM 投与によって肺血管内皮細傾向が観測された .

に上昇した . したがって , 血中および肺血管内皮におけ産生する物質および , 薬剤耐性が異なる A. udagawae,

よって , 肺炎マウスの肺血管内皮細胞表面の glycocalyx

いて検討した .

て , glycocalyx layer の構成糖鎖の一つである Syndecan-1の生する物質

る rTM の抗炎症効果が示唆された . さらに rTM 投与に

layer は保護される傾向を認めた . 同肺炎モデルにおい

血中濃度は , rTM 投与によって有意に低下していること

A. lentulus 及び A. viridinutans の化学成分による分離につ・AMPH 感受性株 Aspergillus fumigatus IFM54729株が産

A. fumigatus IFM54729株を PDB 培地にて37℃で１週間

も前年度までの結果より判明しており , 今回形態学的に培養した後 , 培養液を酢酸エチルで抽出した . 得られたに対する rTM の抗炎症作用は , glycocalyx layers 傷害の軽

いて液液分配を行った後 , 感受性株に特徴的なシグナル

果について論文作成中である .

1

その現象の裏付けが得られた . 以上より , 同肺炎モデル

減にも寄与している可能性が示唆された . 現在 , 研究成

抽出物はクロロホルム , 酢酸エチル , 1- ブタノールを用の所在を明らかにするために , 各抽出エキスについて

H-NMR 測定を行った . その結果 , 目的とするシグナル

はクロロホルム画分に観測されたが , 成分量が少なく化

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

55

合物の同定には至らなかった .

・薬 剤 感 受 性 が 異 な る A. udagawae, A. lentulus 及 び
A. viridinutans の化学成分による分類

あった . 血清型19A 感染例の回復期の血清では , 他の血清型に比べ19A の特異抗体価とオプソニン活性は高値であったが , 急性期の血清がなく , ペア血清での評価は出azol 系抗真菌薬感受性が異なる上記３菌種各８菌株来なかった . 基礎疾患のある小児では , PCV13非含有血チルで抽出し , 各抽出物について H-NM データを用い

お , 2018年度に解析を行った基礎疾患のない血清型10A（MIC 0.25〜＞8μg/mL）を PDB 培地にて培養後 , 酢酸エ
1

たメタボローム解析を行った . その結果 , ３菌種の違いによって分類される傾向は観測されたが , 薬剤感受性との相関は認められなかった .

研究課題

清 型 の 肺 炎 球 菌 に よ る 感 染 症 が 主 体 で あ っ た. なsequence type（ST）11189のペニシリン耐性肺炎球菌による髄膜炎例に関して , 日本小児感染症学会で報告したが , Young Investigate Award 候補演題に選出され , 現在 ,論文投稿中である .

’19－26

研究課題
基礎疾患のある小児患者における侵襲性肺炎
球菌感染症予防法の評価
宮入’19－27細胞壁の形成に必要な酸化還元酵素様タンパ
ク質の解析

烈

（国立成育医療研究センター感染症科）

中西秀樹

石和田稔彦・竹内典子（中華人民共和国江南大学糖化学生物技術研究科）（千葉大学真菌医学研究センター）

知花博治・佐藤（岡本）美智代・髙橋

梓（千葉大学真菌医学研究センター）

Evaluation of Preventable Measures Against
Invasive Pneumococcal Disease in Children with
Underlying Disease
Isao Miyairi（Division of Infectious Diseases, National Center forChild Health and Development）

Naruhiko Ishiwada, Noriko Takeuchi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果

Analysis of oxidoreductase-like proteins that are
involved in cell wall formation
Hideki Nakanishi（Jiangnan Univ Carbohydrate Chem and Biotech）

Hiroji Chibana, Michiyo Sato, Azusa Takahashi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
出 芽 酵 母 Saccharomyces cerevisiae で は , Svl3と Pam1タ ン

13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）の定期接種化

パク質の機能の喪失は , 細胞壁におけるキチン沈着のレ加（serotype replacement）が問題となっている . 本年度はへの両タンパクの関与を示唆していた . 両タンパクに

以降 , PCV13非含有血清型の肺炎球菌による感染症の増基礎疾患を有する７症例の侵襲性肺炎球菌感染症分離株について解析を行い , PCV13含有血清型分離例の回復期の抗体測定 , オプソニン活性測定を行った . 結果は , ２

歳（PCV13接種済）血清型19A, 13歳（PCV13接種済）血清型11A, １歳（PCV13未接種）血清型23A, ２歳（PCV13

ベルおよび温度感受性の増加を引き起こし , 細胞壁形成は , 2- デヒドロパント酸 2- レダクターゼと思われるドメインを持つ N 末端部分が含まれおり , Svl3では , この部分
を 酵 母 の2-dehydropantoate 2-reductase, Pan5で 置 き 換 えることが可能であったことから , Svl3とその同族体が2-dehydropantoate 2-reductase の機能を仲介できることを接種済）血清型35F, １歳（PCV13接種済）血清型35B, 20

示唆した . Svl3の機能と局在は , このリジンが豊富な領清型24F であり , ６例が PCV13非含有株による感染症でによって完全に抑制はされなかったことから別の局在シ

歳（PCV13未接種）血清型24B, １歳（PCV13接種済）血

56

千葉大学

域の損失によって抑制されるが , その局在は遺伝子欠損

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

グナルが適切な輸送を可能にすると推察された . Svl3お上咽頭の保菌調査を行い , 上咽頭培養から分離された肺Candida glabrata の Svl3オ ー ソ ロ グ は , S. cerevisiae に お けい莢膜血清型同定を行った . 肺炎球菌は60株分離されPam1オ ー ソ ロ グ 遺 伝 子 を 欠 く C. glabrata 細 胞 は ,菌ワクチン（PCV13）非含有株であった . 莢膜型別でみの表現型を示した . したがって , Svl3ホモログは , 真菌

11A と15A が 各 ４ 株 , 23A が ３ 株 , 21と6C が 各 ２ 株 ,性が今回示された .

１株分離された .

よび Pam1オーソログは , 真菌種の細胞に存在し , 特にる Svl3と Pam1の欠損を補うことが示された . Svl3および

Svl3Δ Pam1Δ S. cerevisiae 細胞で観察されるものと同様細胞における細胞壁の構築に一般的に必要とされる可能

発表論文
１) Yifan Jin, Michiyo Okamoto, Hiroji Chibana, Guoyu
Liu, Xiao-Dong Gao, Hideki Nakanishi. Functional
characteristics of Svl3 and Pam1 that are required forproper cell wall formation in yeast cells. Yeast, 2020 Jul;37（7-8）: 359-371.

研究課題

炎球菌について , 凝集法 , 莢膜膨化法および PCR 法を用た . 莢膜型３の１株を除く59株（98.3%）が13価肺炎球

る と , 34が17株 , 10A が ９ 株 , 35B が ７ 株 , 23B が ５ 株 ,3, 37, 15B, 15C, 24F, 7C が各１株であった . 無莢膜株はまた , これまで継続した保菌調査から cpsA 遺伝子（莢

膜多糖体）を有さず無莢膜株と同定された株について , MLST 解析 , 一部の無莢膜株が持つとされる表面蛋

白である pspK 遺伝子の有無 , バイオフィルム産生能 , 薬

剤耐性遺伝子保有状況について検討したところ , 保育園
児から分離された肺炎球菌無莢膜株は , 多様性はあるものの , 全て pspK 遺伝子を有しており , 同一の保育園で同じ ST 型が分離されたことから , 園児間の水平伝播が示’19－28

唆された . また , 無莢膜株は莢膜株と比較し , バイオ

保育園児から分離される肺炎球菌株の病原性
解析
和田紀之

フィルム産生能が高く , 薬剤耐性遺伝子を保有する株が多いことから , 今後呼吸器感染症の原因菌としての重要性が増すことが懸念され , 報告を行った .

発表論文
１) Takeuchi N, Ohkusu M, Wada N, Kurosawa S, Miyabe
A, Yamaguchi M, Moon H, Nahm MH, Ishiwada N.
Molecular typing, antibiotic susceptibility, and biofilm
production in nonencapsulated Streptococcus pneumoniae
isolated from children in Japan. J Infect Chemother（和田小児科医院）

黒澤サト子（くろさわ子ども＆内科クリニック）

石和田稔彦・竹内典子・大楠美佐子（千葉大学真菌医学研究センター）

Pathogenesis of Streptococcus pneumoniae isolated
from children in nursery school

2019; 25: 750-7.

研究課題’19－29

カビ毒ホモプシン産生菌の機能解析および生態学的研究

Noriyuki Wada

（Wada Shounikaiin）

Satoko Kurosawa

古屋俊樹（Kurosawa Kodomo & Naika Clinic）

Naruhiko Ishiwada, Noriko Takeuchi, Misako
Ohkusu（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果（東京理科大学理工学部）

矢口貴志・伴さやか（千葉大学真菌医学研究センター）

渡辺麻衣子・髙橋治男（国立医薬品食品衛生研究所）

2019年度 , 都内の保育園４施設に通う保育園児31名の千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

57

橋本一浩

研究成果

（国立病院機構相模原病院）

ホモプシン類は , 真菌 Diaporthe toxica の代謝産物とし

中川博之て単離・構造決定されたカビ毒で , 産生菌の着生したマ（農業・食品産業技術総合研究機構）

メ科植物を家畜が摂取すると肝障害を引き起こすことがCharacterization and ecological sur vey ofphomopsin-producing fungi
Toshiki Furuya

知られている . 欧州食品安全機関（EFSA）の報告によると , 「ヒト及び家畜のホモプシン類への暴露量を可能な限り低く抑えることが望ましい」とされており , 近年
その安全性が注目されている . しかしながら , ホモプシン類産生菌の国内における分布はほとんど調査されてい（Faculty of Science and Technology, Tokyo University of

Science）

ない . そこで本研究では , 国内のマメ科植物を中心にホモプシン類産生菌の存在を調査することを目的としTakashi Yaguchi, Sayaka Ban

た . 本年度は , ホモプシン類産生菌およびホモプシン類

Maiko Watanabe, Haruo Takahashi

モプシン類産生菌の検出においては , ホモプシン類合成

Kazuhiro Hashimoto

保存機関から入手した複数の菌株に当該遺伝子が存在す（Medical Mycology Research Center, Chiba University）（National Institute of Health Sciences）を検出するための基盤技術を確立した . 具体的には , ホ

遺伝子を検出可能なプライマーを設計し , 実際に微生物（National Hospital Organization Sagamihara National

ることを明らかにした . また , ホモプシン類の検出におHiroyuki Nakagawa

より濃縮し , LC-MS により検出する一連の手法を確立

Hospital）（National Agriculture and Food Research Organization）

いては , 微生物培養液からホモプシン類を固相抽出法にした . 今後は , 確立した手法を微生物保存機関の菌株やマメ科植物からの分離株に対して適用し , ホモプシン類

産生菌の存在を広く調査する .

58

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

感染症研究グローバルネットワークフォーラム2019
The 8th Global Network Forum on Infection and Immunity
共催：日本医療研究開発機構（AMED）, 千葉大学真菌（日本 , ドイツ , 米国）の発表が行われた . 二日間で延べ研究拠点」, 千葉大学グローバルプロミネント研究基

ネットワーク形成を目指した有意義な意見交換が行われ医学研究センター共同利用・共同研究拠点「真菌感染症
幹・リーディング研究育成プログラム「“ 超個体 ” の統合的理解に基づく次世代型「感染制御学」研究推進拠点」

220人の参加があり , 活発な議論を通じて新しい国際た.

【開会の挨拶】【Poster Session】

日時：令和２年１月10日

大野博司（理化学研究所）
14：30〜16：30

場所：千葉大学医学部附属病院３階

徳久剛史（千葉大学学長）

セミナー室３【午前の講演】【Oral Presentation】

日時：令和２年１月11日

座長：松木隆広（ヤクルト中央研究所）
９：50〜17：15

場所：千葉大学医学部附属病院３階

ガーネットホール

１．Elaine Y. Hsiao（UCLA, USA）

“ Host microbiome interactions through the gut

serotonergic system”

２．大野博司（理化学研究所）世話人：
大野博司（理化学研究所）“ G ut microbiota and host diseases, especiall y

松木隆広（ヤクルト中央研究所）
笹川千尋・後藤義幸・米山光俊（千葉大学真菌医学研究センター）

autoimmune diseases”

３．Noah Palm（Yale University, USA）

“Illuminating the ‘dark matter’ of the gut microbiota

metabolome”

研究成果「感染症研究グローバルネットワークフォーラム」は【午後の講演１】

感染症研究のネットワーク構築を目指し , 当センターが座長：大野博司（理化学研究所）中心となって平成24年度から開始され , 2019年度で第８４．Andreas Diefenbach（ Charité - Berlin University of

は , 理化学研究所の大野博司博士が世話人となり , 「共“Microbiota induced tonic type I interferons instruct a

回目を迎えることとなった . 本年度の国際フォーラム

生微生物と宿主の相互作用」をテーマとし , 現在世界的に注目されている腸管マイクロバイオーム研究を牽引す
る国内外の著名な研究者を招聘した . 腸内微生物叢の形成機序から腸内微生物による宿主の病態形成機構まで ,また研究の対象となる宿主は昆虫からヒトに至るまで幅

Medicine, Germany）

transcriptional, epigenetic and metabolic program thatdefines the basal state of conventional dendritic cells”

５．Jakob von Moltke（University of Washington, USA）

“Intestinal tuft cells : Sentinels and eﬀectors of the type 2

immune response”

広い分野で世界最先端の研究成果について , ご講演いた

６．佐々木伸雄（慶應義塾大学）

用のみならず , 腸内細菌が脳神経など宿主の全身系組織

interface using organoid”

だいた . さらに , 腸管局所における宿主と細菌の相互作に与える影響 , メカニズムについてもご紹介いただき ,大変内容の濃いフォーラムとなった .

初日はポスター57題の発表が , 二日目は招待講演８題

千葉大学“The study of epithelial crosstalk at the host microbes【午後の講演２】
座長：後藤義幸（千葉大学真菌医学研究センター）

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202059

【閉会の挨拶】

７．本郷裕一（東京工業大学）“Multi layered symbiotic system in the termite gut”

笹川千尋（千葉大学真菌医学研究センター長）

８．松木隆広（ヤクルト中央研究所）“Key genetic factors for human milk oligosaccharides

utilization aﬀect infant gut microbiota development”

60

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻2020

2020年講演会
2020 Scientific Meetings & Seminars「真菌医学研究センター セミナー」

２. 令和２年12月１日（火）16：00〜17：00

全てオンライン開催

長谷耕二（慶應義塾大学薬学部
１. 令和２年９月23日（水）16：00〜17：00

Fábio Seiti Yamada Yoshikawa（千葉大学真菌医学研究センター教授）「腸内細菌と栄養シグナルによる腸管免疫系の制御」

特任研究員）「Differential roles played by C-type lectin receptors in

the anti-aspergillus defense」

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻202061

令和 3 年 3 月発行
発行者

Mar 2021

千葉大学真菌医学研究センター
センター長

笹川

〒260-8673

千葉市中央区亥鼻 1−8−1

電話千尋

043−222−7171（代表）

Published by

Chihiro Sasakawa, Ph.D.

Director, Medical Mycology Research Center
Chiba University

1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba 260-8673, Japan

TEL: 81-43-222-7171
印刷

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Printed by Seibunsha, Ltd. Chiba, Japan

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千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 24 巻

2020

CHIBA UNIVERSITY
2020