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PRIME CAR-T細胞技術で固形がんに新しい治療選択肢を作る
ノイルイミューン・バイオテック株式会社

社長

玉田耕治

22年ઊ月に中外製薬とCAR（キメラ抗原受容体）­T細胞療法のPRIME技術に関するライセンス契約を締結したノイルイミューンバイオテック。現在、同社では固形がんに対するCAR­T細胞療法の研究開発を行っており、日本発の革新的な新薬の誕生が期待される。そこで今回のインタビューでは、このノイルイミューンの玉田耕治社長にCAR­T細胞療法の研究を始めた経緯や今後の展開、同社のPRIME技術の可能性について聞いた。
PRIME CAR­T細胞技術を持って2015年にノイルイミューンバイオテックを設立しました。
まず、これまでの経歴に関して、どうしてCAR­T細胞療法の研究開発を始められたのか。そのきっかけから伺えますか。
玉田 少し前からお話しすると、私は1992年に九州大学医学部を卒業し、短い期間でしたが、九州大学病院で臨床医として患者さんを診ていました。そこで治らない患者さんを多く目の当たりにしたということがきっかけです。がんは今でもそうですが、当時はもっと治らない病気で、約30年玉田 私は元々、泌尿器科医です。腎臓がん、膀前ですから今より治療選択肢が少なく、本当に胱がん、前立腺がんなどの泌尿器系のがんを扱っ色々と試行錯誤しながら患者さんの治療に取り組ていました。特に腎臓がんに対しては免疫療法んでいました。しかし、結局、進行したがん患者（インターフェロンやインターロイキンを使ったさんを治すことはなかなか難しい。そうすると、サイトカイン療法）が当時から承認されていまし今承認されている薬だけで治療を試みるのは困難た。初期の免疫療法なので、メカニズムは曖昧でで、新しくより効果の高い薬を開発しないといけすし、効果も弱かったと思います。しかし、全くないと考え、薬の研究開発をするために研究者効かないというわけではなく、少数の患者さんにとして大学院に進むことにしました。当時がんのは一定の効果があり、それを実際の臨床現場で見治療法には、抗がん剤や放射線療法などさまざまていたので、免疫にはがんに対する治療効果があなアプローチがありましたが、私はそれらの中でるのだろうと思っていました。

免疫治療を使ってがんを治したいと思いました。

ただ、やはり効果は不十分で、大部分の人にはその当時、どうしてがん免疫療法を選んだ

効果がなく、いったん効果があっても、また再発することもあります。そこで、さらにそのメカニのでしょうか。

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ズムを研究して、もっと効果の高い免疫療法を作は効果が得られにくいともいわれています。どうることができないかということで大学院に進学しして固形がんにはCAR­T細胞療法が効きにくいたのです。のでしょうか。

大学院ではઆ年間勉強し、98年に卒業し、幾つ玉田 血液がんと固形がんのキャラクターは大きか論文も書きました。しかし、本当に最先端の研く異なります。血液がんは、白血病にせよ、悪性究ができていたわけではなかったので、98年に渡リンパ腫にせよ、多発性骨髄腫にせよ、がんのも米し、幾つかの大学や研究所で免疫療法の研究をとが全て血液の細胞です。基本的には血管、リン

続 け ま し た。免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 薬 やパ節、骨髄といった血液が流れているところにがCAR­T細胞療法の研究に取り組み、結局は13年んがあります。CAR­T細胞は点滴で投与するの間、米国にいました。

で、血管の中にCAR­T細胞が直接入っていきまCAR­T細胞療法の研究を始めたのはいつす。つまり、がんとCAR­T細胞がすぐにコンタ頃だったのでしょうか。

クトできる状況にあり、CAR­T細胞はがん細胞

玉田 2005〜06年頃にCAR­T細胞療法の研究をを攻撃しやすい状況にあります。

始めました。2011年に日本に帰国し、それ以降も一方、固形がんは、胃がんでも肺がんでも、塊CAR­T細胞療法の研究を続けています。弊社のとして各臓器にできるので、CAR­T細胞を点滴PRIME CAR­T細胞技術は2011年に帰国した後で投与しても、そのCAR­T細胞が腫瘍までたどに日本で開発した技術になります。

り着くのか、たどり着いたとしても腫瘍の塊の中研究を始めた当時は、CAR­T細胞療法の血液がんに対する臨床試験のデータが少しずつ出始めに入っていくのか、という点が問題で、血液がんと固形がんではこの点が大きく違います。

た頃だったので、これは面白い治療法になるだろ

もう一つは、血液がんはがんのもとが血液細胞うなと感じました。ただし、固形がんでは、なかであるため、比較的均一なCARの標的分子（ターなか効果が得られないということも分かってきてゲット）を持っています。例えば、現在、承認さいたので、CAR­T細胞療法の研究に取り組むの

れ て い る CAR­T 細 胞 療 法 の 中 で CD19 を タ ー

であれば、効果が見えている血液がんではなく、ゲットにしたものがありますが、CD19はB細胞性固形がんでやろうと決めました。のリンパ腫や白血病であれば、ほとんどの場合でその理由は、固形がんの方が血液がんよりも圧発現しています。ところが、固形がんではそうで倒的に患者数が多い、ということです。がん患者はなく、非常に不均一です。例えば、全ての胃がさん全体のうち、血液がんは約ઉ％、固形がんはんに共通して発現しているターゲットというもの約93％です。より多くのがん患者さんのためになはほとんどありません。

ると思い、どうしたら固形がんにCAR­T細胞療

このように、固形がんの場合には投与した細胞法が効くのかということを主軸に研究を始めましが腫瘍のところにたどり着けるのか、たどり着いた。

たとしても何をターゲットにしてがんを攻撃すれ

PRIME CAR­T細胞技術で課題を克服へ
CAR­T細胞療法を見ると、キムリア、イエ

ばいいのか、といった点が大きく異なり、難しさが格段に高いのです。
こ う し た 課 題 を 解 決 す る た め に PRIME

スカルタ、ブレヤンジ、アベクマのように血液がCAR­T細胞技術を作られたのでしょうか。

んでは奏効するものの、一方で固形がんに対して玉田 そうです。PRIME CAR­Tは、CCL19と2

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IL­ઉという઄つのファクターをCARにさらに組CCL19であり、生物はそれらを使ってリンパ節内み合わせたものです。CAR­T細胞が固形がんにのT細胞領域を作っています。

きちんとたどり着くかどうか、固形がんが不均一

我々 は、そ の よ う な IL­ઉ と CCL19 の 機 能 をである以上、ターゲットが一種類だと難しいとい

CAR­T細胞療法に応用しただけであり、そもそう課題を解決する手段として考えました。

も進化の過程で選ばれたものを利用させてもらっ

これを考えた時、まず、人間の身体の中でT細たとも言えます。

胞が集積している組織はどこか考えました。それ多くの研究者がさまざまな試みを行っていますがリンパ節のT細胞領域です。T細胞領域がリンが、人間が知っているものは全てではない。これ

パ節で形成されるメカニズムを調べてみると、とこれが良いのではないかと組み合わせても、そIL­ઉとCCL19の઄つのファクターが存在する場

れが本当に上手くいくかどうかは分からないし、所にT細胞が集まることが重要ということが分

人工的に組み合わせると副作用が出る可能性も高かったので、これをCAR­T細胞療法に応用すれい。一方で、今回我々が選んだのはあくまで生物ば、固形がんの中にT細胞が集まってきて、がんがもともと持っている組み合わせをCAR­Tに応を集団で攻撃できるだろうと考えました。CAR­用しただけであり、非常に自然な形ですし、そのT細胞だけでなく、周辺の免疫細胞も一緒に集意味では副作用も少ないだろうと想定していままってくれば、不均一な固形がんも攻撃できます。

す。

実際、日本医療研究開発機構（AMED）のプレ臨床試験で現在までに分かっているIL­ઉ×スリリース（18年અ月ઈ日）や「Nature Biotech-

CCL19 CAR­T細胞療法の有効性と安全性に関しnology」（18年આ月号）の論文で発表したデータのてはどうでしょうか。

ように、マウスモデルにおいて、投与したCAR­

玉田 自社でNIB101の第Ⅰ相試験、武田薬品にT細胞だけでなく、投与を受けた宿主側の樹状細導出したNIB102とNIB103がそれぞれ第Ⅰ相試験

胞やT細胞も集積し、がんの内部に浸潤していまを実施中であり、臨床試験での有効性と安全性のした。私にとって、このデータのインパクトは非データは現在収集中です。今後、データを集積し常に大きく、がん免疫の研究に30年近く取り組み、ていき、数年以内に発表することを想定していま色々な治療法を見てきて、多くの動物実験もおこす。

なってきましたが、これはかなり良い治療法になると思いました。

治験に使用するIL­ઉ×CCL19 CAR­T細胞療法は御社で製造しているのでしょうか。

IL­ઉとCCL19を選んだ理由を知りたかっ玉田 自社で開発を進めているNIB101に関してたのですが、そのT細胞領域が形成される過程かは、外部の委託先（CDMO：医薬品受託開発製造らヒントを得たということでしょうか。

企業）に治験薬であるPRIME CAR­T細胞の製玉田 そうです。極論を言うと、私が選んだとい造を委託しています。武田薬品が開発を進めていうよりも、生物の進化の過程で選ばれたとも言えるものについては、情報は未公開です。

ます。効率的に免疫反応を起こすためにリンパ節NIB101はGM઄、NIB102はGPCઅ、NIB103が作られ、リンパ節の中で効率的にT細胞が活性は メ ソ セ リ ン を タ ー ゲ ッ ト に し て い ま す が、化するためにT細胞領域というものが作られまし

CAR­Tのターゲットはどのように決めているのた。そのような進化の過程の中で多くの免疫制御でしょうか。

フ ァ ク タ ー の 中 か ら 選 ば れ た も の が IL­ઉ と

玉田 GM઄、GPCઅ、メソセリンはある程度、固2022. 12. 26

3形がんに発現するということが分かっているター

玉田 研究開発、知財、事業企画、バックオフィゲットであり、まずはそれが判断基準になります。

ス管理です。事業企画はライセンス契約の交渉当然、それだけで選んでいるわけではなくて、そなどを行っています。

れに対してきちんとしたCAR­T細胞が作れるか事業企画に関してですが、導出の考え方をどうか、In vitro（試験管内）の試験でがん細胞を伺えますか。

殺せるか、重要な正常細胞に発現していないか、玉田 自社創薬と共同パイプラインという઄つの他社が特許を取っていないか、先行しているマー軸があります。自社創薬は、我々自身がターゲッケットの競合品が強ければそこに参入するのは難トを選定し、そのターゲットに対するCAR­Tをしくないかなど、総合的に考えてターゲットを選デザインして非臨床試験と臨床試験を行い、承認んでいます。

まで取得することを目指すプロセスです。いわゆ

ちなみにCAR­Tが固形がんに効くかどうる創薬型ベンチャー企業としての一連の流れを行か見極めるバイオマーカーはあるのでしょうか。

うのですが、途中で製薬企業の方から興味がある、玉田 実際に臨床現場で使用できるかどうかはこ導入を希望するということが出てくれば、交渉をれから精査が必要ですが、CAR­T細胞で治療ししてライセンスします。例えば、武田薬品に導出た後にどれだけリンパ球やCAR­Tががんの中にしたNIB102とNIB103はこのようなモデルです。

集積しているか、これが重要なバイオマーカーだ

一方で、共同パイプラインは、そもそも最初からと思っています。このような現象が起こっている開発を実施するのが導出先です。我々はPRIME人ほどきちんと効果が出るだろうと考えられま技術に関する特許の使用権を導出先に与えるだけす。

であり、先方がターゲットを決めてCARをデザイ
免疫チェックポイント阻害剤との併用も考えているのでしょうか。

ンして非臨床試験と臨床試験を進めます。
一般的な創薬ベンチャーのように、開発パイプ

玉田 PRIME CAR­T技術はまさしくCold Tu-ラインが数品目あるが、その品目が失敗したら他mor（免疫細胞の浸潤が乏しい腫瘍）をHot Tu-はないというふうにはすべきでないと思っていまmor（免疫細胞の浸潤が豊富な腫瘍）に変える技す。ある程度、我々自身で自社開発を進める一方、術です。免疫チェックポイント阻害剤はHot Tu-プラットフォームビジネスという形で我々の技術mor で あ る ほ ど 効 果 が 出 や す い の で、PRIMEを他社にも使っていただきながら、さまざまなCAR­T細胞技術と抗PD­ઃ／PD­Lઃ抗体治療

CAR­T細胞療法を開発してもらい、色々な可能はとても相性が良いと考えられます。実際に我々性を確認していくことが重要です。これによりリは論文を発表していて、動物モデルで免疫チェッスクヘッジできると同時に、成功確率を高めるこク ポ イ ン ト 阻 害 薬 と PRIME CAR­T ま た はとが可能と考えています。

PRIME TCR­Tの併用が優れた治療効果を示すことを明らかにしました。

まずは自家のCAR­T細胞療法から御社は山口大学発の創薬ベンチャーです

22年ઊ月には御社のPRIME技術に関して中外製薬とライセンス契約を締結しました。御社のPRIME技術と中外製薬の創薬技術を活用して固形がんに対するCAR­T細胞療法の創製を目指すとしています。この取り組みは今後、どのように進が、現在、会社として保有している機能はどうなっめていくのでしょうか。ているでしょうか。

玉田 基本的には我々と中外製薬がさまざまな観

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点で協力して進めていくことになると思います

違います。やはり他人の細胞なので、どうしてもが、具体的なプラン、がん種、ターゲット等は現拒絶反応が起きます。そこで拒絶反応が起きない時点では開示していません。

ように色々な遺伝子をノックアウトするなど工夫話は変わりますが、導出先を選ぶ時に何か大切にしていることはありますか。

していますが、ただそれで本当に拒絶反応が無くなるかというと、それほど簡単ではなさそうです。

玉田 やはり大事なのは、CAR­T細胞療法につ

現在、欧米では他家のCAR­Tの臨床試験が多いてある程度の知識や経験を持っていることでく実施されており、T細胞ではなくNK細胞を使しょう。抗がん剤や分子標的薬、抗体薬のようなう工夫など色々ありますが、自家で得られている薬剤と、遺伝子細胞治療はかなりモダリティがほどの長期的な臨床効果は得られていないのが現違います。例えば、自家のCAR­T細胞療法であ状のようです。やはり拒絶されてしまうので、いれば患者さんごとに薬を作らないといけません。

ずれ効果が消えてしまうことが欠点であり、それそれは抗がん剤や抗体薬のようにストックを作っが一番の課題です。他家を医薬品にするには、まて販売するモデルとは違います。薬としての概念だまだブレークスルーが必要ではないかと思いまがそもそも違うということを理解していないと、す。

開発の途中でどう進めたらいいのか分からない、最後に御社の今後の目指す方向性に関してということになりかねません。また、CAR­T細伺えますか。

胞の将来的なポテンシャルを十分に理解している

玉田 現在の治療法では十分な治療効果が得られ企業が大切な導出先パートナーと思います。

ないがん患者さんが多くいらっしゃいます。その

ちなみに御社のCAR­T細胞療法は自家でような患者さんでは治療の手立てが無く、本当にしょうか。

困 っ て い ま す。こ の よ う な 患 者 さ ん に 対 し て

玉田 まずは自家でしっかり効果を見ていきまPRIME CAR­T細胞という治療法を提供したい、す。将来的に他家のPRIME CAR­Tがあってもそして少しでも治療効果を得ていただきたい、と良いと思いますが、まず固形がんに対するCAR­

いうことこそが我々が目指すところであり、もとT細胞療法ということで技術開発が必要ですし、もとのモチベーションはそこにあります。

自家を他家にするのにも技術革新が必要です。こ

まずは、免疫療法が効きやすいがんから開発をの઄つを同時に解決するのはなかなか大変ですの

進め、いち早く効果を見ることができる領域をで、一つずつやっていく予定でいます。

狙っていきます。現在、複数のがん種で開発を進

他家には技術革新が必要ということです

めており、今後は効きやすいがんも見えてくる可が、他家のCAR­T細胞療法の難しさに関して教え能性がありますので、それが見えてくれば、そこてください。にフォーカスして治験を進めることを想定してい玉田 他家のCAR­Tで、承認を取得したものはます。

世界にまだ一剤もありませんが、現在世界中で多ちなみに海外展開に関してはどのような考くの研究開発がなされており、我々も取り組んでえでしょうか。

います。しかし、製薬企業から見たクレディビリ

玉田 まずは日本で現在進めている臨床試験のティ（信頼性）という点では「本当に他家は薬にデータをきちんと出さないといけないと思っていなるのだろうか」と思っている方々もいると思います。日本のデータが出た上で、米国、欧州などます。他家と自家は投与した体内での動きが全然への展開を考えていきます。

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