Sept. 2023

〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―3

109（ 1 ）著〉
後期高齢者を対象としたバンコマイシン腎障害予測における

1 点採血による AUC とトラフ値の比較検討
原田紗希・羽田野励次・麻生裕規雄・山﨑悠・菅田哲治医療法人慈恵会西田病院薬剤部（2023 年 3 月 15 日受付）
バンコマイシンは，2022 年の TDM ガイドライン改訂により，腎障害の観点からトラフ値ではなく，AUC に基づいた投与設計が推奨された。AUC の算出には，トラフ
値に加えてピーク値の採血が必要であり，採血ポイントの増加に伴う負担が生じる。
先行研究では，1 点採血から算出した AUC に基づいた投与設計の有用性が示されているが，後期高齢者を対象とした報告はない。そこで，本研究では，後期高齢者における 1 点採血による AUC の有用性を後方視的に検討した。対象は 61 名であり，そのうち腎障害が発現した患者は 7 名であった。腎障害リスク因子およびヘモグロビンを共変量として傾向スコアを算出し，マッチングを行った結果，腎障害発症群 7 例，非発症群 7 例であった。1 点採血による AUC（＞ 600 μg·hr/mL, および＞ 450 μg·hr/mL）
は，推定定常状態トラフ値（≥ 15 μg/mL）と比較して，感度，特異度，陽性的中率，陰性的中率のいずれも有意な差は認められなかった。推定定常状態トラフ値と 1 点採血による AUC の AKI 予測における ROC 曲線下面積にも，有意差は認められなかった（0.714［95% 信頼区間 0.409–1.000］vs 0.735［95% 信頼区間 0.443–1.000］，P ＝0.480）。結論として，75 歳以上の後期高齢者においては，1 点採血から算出した AUCに基づいた投与設計は，トラフ値に基づいた投与設計と比較して，AKI 予測性能に差がなく，有用とはいえない可能性が示唆された。

濃度に基づいた用量調節が必要である 1）。VCM

序文の薬物血中濃度モニタリング（therapeutic drug

monitoring: TDM）は，長年，血中濃度 - 時間曲線下
バンコマイシン（vancomycin: VCM）は，メチ

面積（area under the concentration-time curve: AUC）

シリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantの代替指標としてトラフ値が用いられてきた 2,3）。

Staphylococcus aureus: MRSA）感染症の治療に広しかし，トラフ値のみでは，AUC を過小評価するく用いられているグリコペプチド系抗生物質であことが指摘されている 4）。また，AUC を指標とする。VCM は，腎臓より未変化体として排泄される投与設計（AUC ガイド）は，トラフ値による投るため，腎機能に応じた用量調節，測定した血中与設計（トラフガイド）と比較して，急性腎機能

110（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―3

Sept. 2023

障害（acute kidney injury: AKI）の発生率が減少すの患者のうち，血中濃度を測定した症例を対象とると報告されている 。

し，電子カルテを用いて後方視的に調査した。な5）2022 年，これまでのガイドラインが改訂され， お，透析，AKI 発症前のトラフ値が測定されてい「抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022」6）が出ない症例，測定したトラフ値が VCM 投与 2 回目版された。VCM においては，AKI 予防の観点か

以前のみの症例は対象から除外した。その理由

ら AUC ガイドが推奨されている。AUC の算出

は，2023 年 3 月現在，TDM ガイドライン委員会作

は，トラフ値 1 点からでも可能であるが，トラフ

成のソフトウェア（practical AUC-guided TDM for

値とピーク値の 2 点から算出した方が正確である

vancomycin: PAT）7）は，透析症例に対応していなと報告されている 7）。しかし，頻回の採血は患者いためである。また，AKI 発症時は AKI によりト

負担，および業務負担増加などの欠点がある。ト

ラフ値が上昇していると考えられたため，AKI 発

ラフ値 1 点から算出した AUC は，2 点から算出し症前のトラフ値が測定されていない症例を除外した AUC に比べて精度は劣るが，より簡便で経済た。さらに，初回 TDM は最短 3 回目投与時に推奨的であり，実用的な方法である。しかし，その妥されているため 6），測定したトラフ値が VCM 投当性を示した研究は少なく 8），トラフ値のみの

与 2 回目以前のみの症例を除外した。後期高齢者

データを用いることの妥当性を確認することが提は，75 歳以上と定義した（厚生労働省，生活習慣

唱されており ，さらなるエビデンスが必要であ病 予 防 の た め の 健 康 情 報 サ イ ト，https://www.

ることが指摘されている。

e-healthnet.mhlw.go.jp/information/dictionary/9）

先行研究では，1 点採血による AUC は VCM のalcohol/ya-032.html., 2023 年 3 月 13 日）。

AKI を適切に予測することを示しており，1 点採血から算出した AUC に基づいた投与設計の有用2. 調査項目性を報告している 10,11）。しかし，いずれも急性期 （1）患者背景
病院の集団であり，対象患者の年齢の中央値およ対象患者の性別，VCM 治療開始時の年齢，身び平均値は 50〜60 代である。当院は，75 歳以上

長，体重，血清アルブミン（Serum albumin: Alb），の高齢の患者が多い中小病院であるが，後期高齢

ア ス パ ラ ギ ン 酸 ア ミ ノ 基 転 移 酵 素（Aspartate者を対象に検討した報告はなく，後期高齢者におaminotransferase: AST），アラニンアミノ基転移酵

ける 1 点採血による AUC ガイドの有用性は非常

素（Alanine aminotransferase: ALT），血清クレアに不透明である。そこで本研究では，後期高齢者

チ ニ ン（Serum creatinine: Scr），血 清 尿 素 窒 素において，1 点採血から算出した AUC およびトラ （Blood urea nitrogen: BUN），白 血 球 数（White
フ値と AKI との関連を後方視的に調査すること

blood cells: WBC），ヘモグロビン値（hemoglobin:

により，1 点採血による AUC ガイドの有用性を検Hb），C 反応性蛋白（C-reactive protein: CRP），集討した。

中治療室（intensive care unit: ICU）滞在歴，医師の診療録に記載された感染症，培養検体から検出材料と方法された起因菌，培養検体，VCM 初回 24 時間投与量，維持量，1 日の投与回数，トラフ値および測1. 調査対象および調査期間

定日，投与期間，Charlson comorbidity index12）に2012 年 10 月 1 日から 2021 年 9 月 30 日の間に， 記載されている併存疾患，AKI リスクのある併用
当院において VCM 静脈内投与を受けた 75 歳以上

薬 13）について調査した。クレアチニンクリアラン

Sept. 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSス（creatinine clearance: Ccr）は，Cockcroft-Gault
式より算出した

76―3

111（ 3 ）また，PS マッチング前後の AKI 発症群および非。VCM の推定定常状態トラフ

発症群において，連続変数の場合は Mann–Whitney

値および 1 点採血による AUC は，PAT ver.3.0（日U test を，カテゴリー変数の場合は Fisherʼs exact

本化学療法学会）を用いて算出した。AKI を発症

test を 用 い て 比 較 し た。さらに，各 共 変 量 の 分した患者では，AKI 発症直前のトラフ値を用いベ

布 バ ランスを 確 認 す るた め に 標 準 化 差 スコア

14）

イズ推定し，推定定常状態トラフ値を算出した。 （standardized diﬀerence score: Std diﬀ）を算出した。

AKI を発症していない患者で，複数回トラフ値が測定されている場合は，最後に測定されたトラフ （3）傾向スコアマッチング後の AKI 予測性能の評価
値を使用した。対象症例の VCM 血中濃度測定方

AKI のリスクとして広く知られている値であるト法は，ラテックス凝集比濁法であり，当院は外注

ラ フ 値 ≥ 15 μg/mL お よ び AUC ＞ 600 μg·hr/mL3,18）の た め 5〜7 日 程 度 で 測 定 値 が 判 明 す る。し たを カ ッ ト オ フ 値 と し， AKI 発 現 を 予 測 し た。

がって，トラフ値を基に用量調節が行われるの

ま た， 75 歳 以 上 の 高 齢 者 に お け る VCM の 有は，測定された 5〜7 日後である。

効 性 の 目 標 と し て 報 告 さ れ て い る AUC 250〜

450 μg·hr/mL19）の上限値から，AUC ＞ 450 μg·hr/mL（2）AKI の評価

を 用 い た。PS マ ッ チ ン グ 後 の 推 定 定 常 状 態 ト

AKI は，Acute Kidney Injury Network の分類に従

ラ フ 値（≥ 15 μg/mL）と 1 点 採 血 に よ る AUC

い，48 時間以内に Scr の 0.3 mg/dL 以上，またはベー （＞ 600 μg·hr/mL, ＞ 450 μg·hr/mL）の感度，特異スラインからの 50% 以上の上昇と定義した 15）。

度，陽性的中率，陰性的中率を Fisherʼs exact test にて比較した。さらに，推定定常状態トラフ値と 1 点

3. 統計処理採血による AUC の Receiver Operating Characteristic（1）患者背景（ROC）曲線下面積を比較した。

AKI 発症群および非発症群において，連続変数の場合は Mann–Whitney U test を，カテゴリー変 （4）統計解析
数の場合は Fisherʼs exact test を用いて比較した。

統計学的解析には，EZR ver.1.55（CRAN）20）を使用し，P ＜ 0.05 を統計学的有意水準とした。

（2）傾向スコアマッチング法
実測トラフ値，推定定常状態トラフ値，1 点採血による AUC 以外の AKI に影響を与える可能性が4. 倫理的配慮
本研究プロトコルは，「ヘルシンキ宣言」およびある因子を調整するため，傾向スコア（propensity 「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」

score: PS）マッチング法を用いた。AKI のリスク因子として報告されている患者背景，および VCM

16）のクリアランスに影響を与える要因である Hbに従って実施し，当院倫理審査委員会の承認（承認番号：202110-2）を得て実施した。

を

17）

結果

共 変 量（実 測 ト ラ フ 値，推 定 定 常 状 態 ト ラ フ
値，1 点採血による AUC を除く）として PS を算出。推定
し，マッチングを行った（Caliper 係数：0.2）
定常状態トラフ値は，ベイズ推定した患者 PK パラ
メータを用いて算出した。

1. 患者背景
解析対象は，2012 年 10 月〜2021 年 9 月に VCM
静脈内投与を受け，血中濃度を測定した 75 歳以112（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―3

Sept. 2023

上の患者 75 例のうち，除外基準に該当する患者の 12 項目を共変量とし算出した PS を用いてマッ

14 例 を 除 い た 61 例 と し た（図 1）。AKI 発 症 群

チングを行い，各 7 例で比較を行った。マッチン

7 例，非発症群 54 例であった。患者背景を表 1 に示

グ後では，全症例で有意差が認められた Hb の項

す。AKI 発症群の年齢の中央値は 84 歳，非発症群

目で有意差を認めず，他の項目でも有意差は認めでは 83 歳であった。AKI 発症群は非発症群と比較られなかった（表 2）。モデル適合度は area under

して，Hb が有意に低く，実測トラフ値，推定定常状

the curve ＝ 0.825 であり，望ましいとされる 0.7

態トラフ値，1 点採血による AUC が有意に高かった以上であった 21）。

（Hb: 8.5［8.4–9.1］g/dL vs 10.4［9.0–11.9］g/dL,

また，Std diﬀ は，|Std diﬀ| ＜ 0.1 の場合，差は軽P ＝ 0.030），（実測トラフ値：22.3［18.9–24.5］µg/mL

微なものと判断される 22）。全症例で |Std diﬀ| がvs 13.4［10.8–16.6］µg/mL, P ＜ 0.001），（推 定 定

0.1 以上となった項目は，Hb, Ccr, 肝疾患，糖尿常状態トラフ値：19.6［17.3–25.2］µg/mL vs 12.7

病，ループ利尿薬，タゾバクタム / ピペラシリン［10.1–15.9］µg/mL, P ＝ 0.002），（1 点採血による （tazobactam/piperacillin: TAZ/PIPC），アミノグリ

AUC: 655.7［ 547.6–732.3］μg·hr/mL vs 425.5

コシドであり，分散バランスに偏りがあった。

［346.3–537.6］μg·hr/mL, P ＝ 0.003）。AKI 発症群

マッチング後では，Hb, Ccr, 糖尿病，ループ利尿では，解析に使用したトラフ値判明後投与量を減薬であった。

量した症例が有意に多かった（P ＝ 0.0037）。その他の各項目には両群間に有意差は認められな

3. 傾向スコアマッチング後の AKI 予測性能の
評価

かった。

PS マ ッ チ ン グ 後 の 1 点 採 血 に よ る AUC
2. 傾向スコアマッチング法（＞ 600 μg·hr/mL）は，推 定 定 常 状 態 ト ラ フ 値

実測トラフ値，推定定常状態トラフ値，1 点採 （≥ 15 μg/mL）と比較して，感度（57.1% vs 100%,
血による AUC を除く AKI リスク因子，および Hb

P ＝ 0.192），特異度（57.1% vs 42.9%, P ＝ 1.000），

図 1. 対象患者と除外患者の内訳

VCM: vancomycin, AKI: acute kidney injury.

Sept. 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

113（ 5 ）76―3

表 1. 患者背景

性別（男性／女性），n
年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）
Alb（g/dL）
AST（IU/L）
ALT（IU/L）
Scr（mg/dL）
BUN（mg/dL）
Ccr（mL/min）
WBC（μL）
Hb（g/dL）
CRP（mg/dL）
ICU 滞在あり

全症例（n ＝ 61）

AKI 発症群（n ＝ 7）

AKI 非発症群（n ＝ 54）

P値

41/20
83（79.0–87.0）
155.5（146.0–161.4）
39.2（37.4–48.0）
2.3（2.0–2.7）
23.0（18.0–35.0）
17.0（10.0–30.0）
0.67（0.50–1.05）
21.0（16.0–32.0）
45.1（32.4–67.5）
8810.0（6770.0–11420.0）
9.8（8.7–11.7）
7.7（4.2–11.5）0（0.0）

3/4
84（76.5–87.0）
147.0（144.8–158.5）
39.2（38.4–43.1）
2.1（2.1–2.2）
22.0（17.0–39.0）
17.0（11.0–45.5）
0.67（0.65–0.90）
22.0（16.7–29.3）
40.3（29.8–47.2）
9560.0（7210.0–12090.0）
8.5（8.4–9.1）
9.1（5.3–14.2）0（0.0）

38/16
83（79.3–86.8）
155.8（147.6–161.9）
39.4（36.3–48.1）
2.3（2.0–2.7）
23.5（18.0–34.5）
17.0（10.0–29.5）
0.64（0.49–1.04）
21.0（15.3–33.5）
50.6（35.7- 68.6）
8685.0（6785.0–11357.5）
10.4（9.0- 11.9）
7.6（4.2–11.4）0（0.0）

0.203 a）
0.847 b）
0.482 b）
0.937 b）
0.291 b）
0.768 b）
0.883 b）
0.692 b）
0.946 b）
0.396 b）
0.795 b）
0.030 b）
0.692 b）
1.000 a）

感染症，n（%）c）
呼吸器
カテーテル関連血流感染
尿路
骨または軟部組織
その他

37（60.7）
7（11.5）10（16.4）
4（6.6）
3（4.9）

3（42.9）1（14.3）1（14.3）2（28.6）0（0.0）

34（63.0）6（11.1）9（16.7）2（3.7）
3（5.6）

0.418 a）
1.000 a）
1.000 a）
0.061 a）
1.000 a）

起因菌，n（%）c）
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Methicillin-sensitive Staphylococcus aureusEnterococcus species
Coagulase-negative Staphylococcus
その他

25（41.0）3（4.9）
4（6.6）
6（9.8）
24（39.3）

3（42.9）1（14.3）1（14.3）0（0.0）
2（28.6）22（40.7）2（3.7）
3（5.6）
6（11.1）22（40.7）

1.000 a）
0.311 a）
0.394 a）
1.000 a）
0.694 a）

培養検体，n（%）c）
喀痰
血液
尿
開放性膿
カテーテル先端
その他

34（55.7）
13（21.3）
7（11.5）4（6.6）
3（4.9）
3（4.9）

2（28.6）1（14.3）1（14.3）2（28.6）1（14.3）0（0.0）

32（59.3）
12（22.2）
6（11.1）2（3.7）
2（3.7）
3（5.6）

0.224 a）
1.000 a）
1.000 a）
0.061 a）
0.311 a）
1.000 a）

VCM
初回 24 時間投与量（mg/kg/day）
維持量（mg/kg/day）
1 日 2 回投与，n（%）
1 日 1 回投与，n（%）
実測トラフ値（μg/mL）
推定定常状態トラフ値（μg/mL）
測定日（日）
1 点採血による AUC（μg·hr/mL）
投与期間（日）解析に使用したトラフ値判明時には投与終了していた症例，n（%）
解析に使用したトラフ値判明後も投与量変更なしの症例，n（%）
解析に使用したトラフ値判明後減量した症例，n（%）
解析に使用したトラフ値判明後増量した症例，n（%）
AKI 発症，n（%）
併存疾患，n（%）c）
心筋梗塞
うっ血性心不全
末梢血管疾患
脳血管障害
認知症
慢性肺疾患
膠原病
消化性潰瘍
糖尿病
CKD
片麻痺
白血病

28.4（24.6–36.4）
19.4（13.8–26.3）
41（67.2）
20（32.8）
13.6（11.2–17.9）
13.1（10.5–18.4）
4.0（4.0–6.0）
435.1（352.1–565.0）
8.0（7.0–14.0）

26.0（25.8–33.6）
26.0（19.4–33.4）
5（71.4）2（28.6）22.3（18.9–24.5）
19.6（17.3- 25.2）
6.0（4.0–6.5）
655.7（547.6–732.3）
10.0（7.0–14.0）

28.8（24.5–36.4）
19.0（13.8–26.2）
36（66.7）
18（33.3）
13.4（10.8–16.6）
12.7（10.1–15.9）
4.0（4.0–6.0）
425.5（346.3–537.6）
8.0（7.0–13.8）

0.847 b）
0.353 b）
1.000 a）
1.000 a）
＜0.001 b）
0.002 b）
0.356 b）
0.003 b）
0.592 b）

37（60.7）3（42.9）34（63.0）

0.418 a）

20（32.8）1（14.3）19（35.2）

0.409 a）

4（6.6）
0（0.0）
7（11.5）3（42.9）0（0.0）

1（1.9）
0（0.0）

0.0037 a）
1.000 a）

3（4.9）
0（0.0）
0（0.0）
16（26.2）6（9.8）
17（27.9）7（11.5）3（4.9）
11（18.0）23（37.7）5（8.2）
0（0.0）

0（0.0）
0（0.0）
0（0.0）
1（14.3）0（0.0）
2（28.6）0（0.0）
0（0.0）
2（28.6）3（42.9）1（14.3）0（0.0）

3（5.6）
0（0.0）
0（0.0）
15（27.8）6（11.1）15（27.8）7（13.0）3（5.6）
9（16.7）20（37.0）4（7.4）
0（0.0）

1.000 a）
1.000 a）
1.000 a）
0.664 a）
1.000 a）
1.000 a）
0.586 a）
1.000 a）
0.599 a）
1.000 a）
0.468 a）
1.000 a）

114（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―3

Sept. 2023

表 1. 続き
全症例（n ＝ 61）

AKI 発症群（n ＝ 7）

AKI 非発症群（n ＝ 54）

P値

悪性リンパ腫
固形癌
肝疾患
エイズ

0（0.0）
11（18.0）2（3.3）
0（0.0）

0（0.0）
2（28.6）0（0.0）
0（0.0）

0（0.0）
9（16.7）2（3.7）
0（0.0）

1.000 a）
0.599 a）
1.000 a）
1.000 a）

AKI リスクのある併用薬，n（%）c）
ループ利尿薬アシクロビル
アミノグリコシド
アムホテリシン B
昇圧剤
TAZ/PIPCRAS 系阻害薬
造影剤
カルシニューリン阻害薬
がん化学療法剤

23（37.7）0（0.0）
2（3.3）
0（0.0）
0（0.0）
6（9.8）
5（8.2）
0（0.0）
2（3.3）
0（0.0）

3（42.9）0（0.0）
0（0.0）
0（0.0）
0（0.0）
0（0.0）
1（14.3）0（0.0）
0（0.0）
0（0.0）

20（37.0）0（0.0）
2（3.7）
0（0.0）
0（0.0）
6（11.1）4（7.4）
0（0.0）
2（3.7）
0（0.0）

1.000 a）
1.000 a）
1.000 a）
1.000 a）
1.000 a）
1.000 a）
0.468 a）
1.000 a）
1.000 a）
1.000 a）

結果は，特に記載がない限り中央値（四分位範囲）で示す。a）Fisherʼs exact test, b）Mann–Whitney U test を用いて検定。c）重複しているものも含まれる。AKI: acute kidney injury, Alb: Serum albumin, AST: Aspartate aminotransferase, ALT: Alanine aminotransferase, Scr: Serum creatinine, BUN:
Blood urea nitrogen, Ccr: creatinine clearance, WBC: White blood cells, Hb: hemoglobin, CRP: C-reactive protein, ICU: intensive care unit, VCM:
vancomycin, AUC: area under the concentration–time curve, CKD: chronic kidney disease, TAZ/PIPC: tazobactam/piperacillin, RAS: renin-angiotensin
system.

表 2. PS マッチング前後における AKI 発症群と非発症群の Hb と AKI リスク因子
全症例

AKI 発症群（n ＝ 7）

AKI 非発症群（n ＝ 54）

マッチング後

P値

8.5（8.4–9.1）
10.4（9.0–11.9）
0.030
Hb（g/dL）
実測トラフ値
22.3（18.9–24.5）
13.4（10.8–16.6）＜ 0.001b）（μg/mL）
推定定常状態
19.6（17.3- 25.2）
12.7（10.1–15.9）
0.002b）
トラフ値（μg/mL）
1点 採 血によるAUC
655.7（547.6–732.3） 425.5（346.3–537.6）
0.003b）（μg·hr/mL）
40.3（29.8–47.2）
50.6（35.7–68.6）
0.396b）
Ccr（mL/min）
肝疾患，n（%）
0（0.0）
2（3.7）
1.000a）
うっ血性心不全，0（0.0）
0（0.0）
1.000a）n（%）
糖尿病，n（%）
2（28.6）9（16.7）0.599a）
ICU 滞在あり，0（0.0）
0（0.0）
1.000a）
n（%）
アムホテリシン B,
0（0.0）
0（0.0）
1.000a）
n（%）
アシクロビル，0（0.0）
0（0.0）
1.000a）n（%）
昇圧剤，n（%）
0（0.0）
0（0.0）
1.000a）
ループ利尿薬，3（42.9）20（37.0）
1.000a）
n（%）
0（0.0）
6（11.1）1.000a）
TAZ/PIPC, n（%）
アミノグリコシド，0（0.0）
2（3.7）
1.000a）n（%）b）|Std diﬀ|

AKI 発症群（n ＝ 7）

AKI 非発症群（n ＝ 7）0.865

8.5（8.4–9.1）

1.707

22.3（18.9–24.5）

1.467

19.6（17.3–25.2）

1.371

P値

|Std diﬀ|

8.9（8.3–9.5）

b）

0.797

0.173

13.6（13.2- 18.7）

0.018b）

1.369

15.1（13.6–22.0）

0.209b）

0.665

655.7（547.6–732.3） 466.5（422.6–641.6） 0.165b）

0.846

0.261
0.277
＜ 0.00140.3（29.8–47.2）0（0.0）
0（0.0）

26.9（13.7–31.8）0（0.0）
0（0.0）

0.053
1.000a）
1.000a）＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

0.287

2（28.6）0（0.0）

1（14.3）0（0.0）

1.000a）
1.000a）＜ 0.001＜ 0.0010（0.0）

0（0.0）

1.000a）＜ 0.001＜ 0.0010（0.0）

0（0.0）

a）1.000＜ 0.001＜ 0.001

0.119

0（0.0）
3（42.9）0（0.0）
4（57.1）1.000a）
1.000a）＜ 0.001

0.500
0.277

0（0.0）
0（0.0）

0（0.0）
0（0.0）

1.000a）
1.000a）＜ 0.001＜ 0.001

b）

1.098

0.354

0.289

結果は，特に記載がない限り中央値（四分位範囲）で示す。a）Fisherʼs exact test, b）Mann–Whitney U test を用いて検定。PS: propensity score,
AKI: acute kidney injury, Hb: hemoglobin, AUC: area under the concentration–time curve, Ccr: creatinine clearance, ICU: intensive care unit,
TAZ/PIPC: tazobactam/piperacillin.

陽性的中率（57.1% vs 63.6%, P ＝ 1.000），陰性的

PS マ ッ チ ン グ 後 の 1 点 採 血 に よ る AUC

中率（57.1% vs 100%, P ＝ 0.475）のいずれも有 （＞ 450 μg·hr/mL）は，推 定 定 常 状 態 ト ラ フ 値
意な差は認められなかった（表 3）。

（≥ 15 μg/mL）と比較して，感度（100% vs 100%,

Sept. 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 3. PS マッチング後の推定定常状態トラ
フ値（≥ 15 μg/mL）および 1 点採血による AUC（＞ 600 μg·hr/mL）におけるAKI 予測性能の比較

感度
特異度
陽性的中率
陰性的中率

推定定常状態トラフ値（≥ 15 μg/mL）

1 点採血による AUC（＞ 600 μg·hr/mL）

100.0（7/7）（47.3–100.0）
42.9（3/7）（9.9–81.6）
63.6（7/11）（30.8–89.1）
100.0（3/3）（19.4–100.0）

57.1（4/7）（18.4–90.1）
57.1（4/7）（18.4–90.1）
57.1（4/7）（18.4–90.1）
57.1（4/7）（18.4–90.1）

76―3

115（ 7 ）図 2. 推定定常状態トラフ値と 1 点採血による AUC の AKI 予 測 に お け る ROC 曲
線下面積の比較

P値
0.192
1.000
1.000
0.475

結果は，%（n/n）（95% 信頼区間）で示す。Fisherʼs exact test を用いて検定。PS: propensity score, AUC: area under the concentration–timecurve, AKI: acute kidney injury.

表 4. PS マッチング後の推定定常状態トラ
フ値（≥ 15 μg/mL）および 1 点採血による AUC（＞ 450 μg·hr/mL）におけるAKI 予測性能の比較

感度
特異度
陽性的中率
陰性的中率

推定定常状態トラフ値（≥ 15 μg/mL）

1 点採血による AUC（＞ 450 μg·hr/mL）

100.0（7/7）（47.3–100.0）
42.9（3/7）（9.9–81.6）
63.6（7/11）（30.8–89.1）
100.0（3/3）（19.4–100.0）

100.0（7/7）（47.3–100.0）
28.6（2/7）（3.7–71.0）
58.3（7/12）（27.7–84.8）
100.0（2/2）（9.4–100.0）

P値

AUC: area under the concentration–time curve, ROC: Receiver
Operating Characteristic.

考察

1.000
1.000
1.000
1.000

結果は，%（n/n）（95% 信頼区間）で示す。Fisherʼs exact test を用いて検定。AUC: area under the concentration–time curve, AKI: acutekidney injury.

本研究では，トラフ値 ≥ 15 μg/mL および AUC＞ 600 μg·hr/mL をカットオフ値とした。これは，いくつかのメタアナリシスにおいて，トラフ値≥ 15 μg/mL は ＜ 15 μg/mL と比較して AKI 発症率が高いこと 23,24），AUC ＞ 600 μg·hr/mL は ≤ 600 μg·hr/

mL と比較して AKI 発症率が高いこと 18）が報告さP ＝ 1.000），特異度（28.6% vs 42.9%, P ＝ 1.000）， れていることによる。また，Mizokami らは，75 歳
陽性的中率（58.3% vs 63.6%, P ＝ 1.000），陰性的

以 上 の MRSA 肺 炎 患 者 に お い て， AUC 250〜

中率（100% vs 100%, P ＝ 1.000）のいずれも有意

450 μg·hr/mL が有効性の適切な目標であることをな差は認められなかった（表 4）。

示しており 19），その上限値の，AUC ＞ 450 μg·hr/

推定定常状態トラフ値と 1 点採血による AUC

mL をカットオフ値とした。本研究では，全症例の AKI 予測における ROC 曲線下面積には，有意の AKI 発症群と非発症群の患者背景において，差 は 認 め ら れ な か っ た（0.714［95% 信 頼 区 間

Hb と解析に使用したトラフ値判明後減量した症

0.409–1.000］vs 0.735［95% 信頼区間 0.443–1.000］， 例において差を認めていた。Hb については，Hb
P ＝ 0.480; 図 2）。

の低下が敗血症患者における VCM クリアランスに影響を与えるとの報告がある 17）ため，PS マッ
チング法を用い両群の均質化を行った。減量した症例については，減量が行われたのが測定された

116（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

5〜7 日後であり，AKI への影響は少ないと推測さ

76―3

Sept. 2023

56〜76 歳）の症例において，1 点採血による AUC

れるため PS に加えなかった。また，PS マッチン （＞ 600 μg·hr/mL）の AKI 予測は，特異度，陽性的
グ後の AKI 発症群で投与量の変更が行われたの中率ともにトラフ値（≥ 15 μg/mL）よりも優れてい

は 7 例中 3 例であり，いずれも測定値判明後（トる こ と を 示 し て い る 10）。ま た，Makmor-Bakry

ラフ値採血後同投与量を継続し，定常状態に達し

ら は，年 齢 55.92 ± 16.74 歳，お よ び 62.07 ±ていると考えられる時期）に減量しているが， 12.60 歳 の 重 篤 な MRSA 感 染 症 患 者 に お い て，AKI は減量直前または減量時に認められていた。 1 点採血による AUC は VCM の AKI をより適切に
そのため，推定定常状態トラフ値と AKI 発現時の予測することを示している 11）。本研究結果は，こトラフ値が異なっている可能性は低いと予想されれらの先行研究の結果とは異なっていた。しかる。

し，いずれも対象患者の年齢の中央値および平均

PS マ ッ チ ン グ 後 の 1 点 採 血 に よ る AUC（＞ 600 μg·hr/mL）は，推 定 定 常 状 態 ト ラ フ 値

値は 50〜60 代であり，本研究の対象年齢より若いことが指摘できる。

（≥ 15 μg/mL）と比較して，感度，特異度，陽性的

高齢者には，VCM の分布や排泄に影響を与え

中率，陰性的中率のいずれも有意差は認められる生理学的側面が複数ある。75 歳以上の MRSAず，75 歳以上の後期高齢者においては，1 点採血

肺炎患者における VCM に対する Alb の影響を評による AUC ガイドの有用性は確認できなかった。 価した研究では，重度の低 Alb 血症（＜ 2.5 g/dL）
また，1 点採血による AUC（＞ 450 μg·hr/mL）とは，28 日死亡率の上昇，および VCM の半減期延推定定常状態トラフ値（≥ 15 μg/mL）との比較に長と関連があった 25）。1 点採血による AUC の有用

おいても同様の結果であった。しかし，本研究で性 を 示 し た 先 行 研 究 の う ち，一 つ は Alb 3.2 ±は，PS マッチング後の |Std diﬀ| が 0.1 以上となっ0.7 g/dL10）であり，もう一つは記載がなかった。

た項目は，Hb, Ccr, 糖尿病，ループ利尿薬であり， 本研究の患者背景は Alb 2.3（四分位範囲 2.0–2.7）
マッチング後も分散バランスに偏りがあった。 g/dL と低 Alb 血症を認めていた。また，Sánchez

Ccr は，AKI 発症群に比べ非発症群で低いため， らは，高齢者では若年者よりも VCM の分布容積
AKI への影響は少ないと考えられるが，その他が大きく，クリアランスが減少していることを報

3 項目の交絡の可能性は否定できない。

告している 26）。そのような要因もあり，1 点採血

PS マッチング後の推定定常状態トラフ値とによる AUC の有用性を示した先行研究とは異な

1 点採血による AUC の ROC 曲線下面積にも，有る結果となったのではないかと考える。また，

意差は認められなかった。したがって，AKI 予測

1 点採血から算出した AUC による AKI 予測とトにおいて差がない可能性が示唆された。本研究でラフ値による予測に差が認められない原因としの AKI 予測における 1 点採血による AUC のカッて，ベイズ推定による患者 PK パラメータの推定

ト オ フ 値 は 479.47 μg·hr/mL （感 度：0.571, 特 異は母集団薬物動態パラメータの影響があるため，

度：1.000）で あ り， AKI の 指 標 で あ る AUC

後期高齢者では 1 点採血では正確な AUC の予測

600 μg·hr/mL を下回っていた。我々の知る限り 75が行えていない可能性が考えられる。後期高齢者

歳以上における AKI リスクの AUC のカットオフ

では，薬物動態が変化しており，1 点採血による値を検討した報告はなく，さらなる研究が必要で

AUC の安全性や有効性に関するデータが少ないある。

ため，さらなる研究が必要である。

Niwa らは，年齢の中央値 68 歳（四分位範囲：

本研究の限界としては，単独施設での小規模な

Sept. 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

コホート研究であり，症例数が少ないことであ76―3

117（ 9 ）the Japanese Society of Therapeutic Drug
Monitoring. J Infect Chemother. 2013; 19: 365–
る。また，AUC を推定するために利用できたのが80.
トラフ値のみでありピーク値は不明であったこと
3）Ye ZK, Chen YL, Chen K, et al.: Therapeuticから，2 点から算出した AUC との比較を行うこと
drug monitoring of vancomycin: a guideline of
the Division of Therapeutic Drug Monitoring,ができなかったことである。さらに，AKI の評価
Chinese Pharmacological Society. J Antimicrob
は Scr の上昇に合わせて尿量の低下を評価に加え
Chemother. 2016; 71: 3020–5.
ることが望ましいが今回は用いていない。高齢者
4）Neely MN, Youn G, Jones B, et al.: Are
においては体液量が少ないことや動脈硬化などに
vancomycin trough concentrations adequate for
optimal dosing? Antimicrob Agents Chemother.
より腎血流が限定されていることから，脱水など
2014; 58: 309–16.
が AKI の発現に関連した可能性も否定できない。
5）Finch NA, Zasowski EJ, Murray KP, et al.: A
本邦では Scr 0.6 mg/dL を閾値とすることが一般
quasi-experiment to study the impact of的であり 6），本研究では全症例の約半数である
vancomycin area under the concentration–timecurve-guided dosing on vancomycin-associated26 例が Scr 0.6 mg/dL 未満であったため，腎機能
nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother.
を高く見積もっている可能性も考えられる。
2017; 61: e01293–17.
結論として，75 歳以上の後期高齢者において
6）公益社団法人日本化学療法学会／一般社団法
は，1 点採血から算出した AUC に基づいた投与設人日本 TDM 学会：抗菌薬 TDM 臨床実践ガイ
ドライン 2022。日本化学療法学会誌，2022;
計は，トラフ値に基づいた投与設計と比較して，
70: 10–32.
AKI 予測性能に差がなく，有用とはいえない可能
7）Oda K, Hashiguchi Y, Kimura T, et al.:性が示唆された。後期高齢者において，1 点採血
Performance of area under the concentration–
による AUC の有用性を検討した報告はなく，本time curve estimations of vancomycin withlimited sampling by a newly developed web
研究で得られた知見は臨床的に有用であると考え
application. Pharm Res. 2021; 38: 637–46.
る。今後は，2 点採血による AUC との比較などさ
8）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, et al.:
らなる研究が必要である。
Validation of vancomycin area under theconcentration–time curve estimation by thebayesian approach using one-point samples for
利益相反
predicting clinical outcomes in patients with
利益相反自己申告：申告すべきものなし。
methicillin-resistant Staphylococcus aureus
infections. Antibiotics（Basel）2022; 11: 96.
引用文献
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monitoring of vancomycin for serious1）Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC,
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infections. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 925–
society of America, the pediatric infectious
42.
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Practice guidelines for therapeutic drug
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monitoring of vancomycin: a consensus review）
Niwa T, Yasue M, Harada S, et al.: Comparison
10of the Japanese Society of Chemotherapy andof single trough-based area under the118（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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76―3

Sept. 2023

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Sept. 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―3

119（ 11 ）Comparison of trough-only-based area
under the concentration–time curve and trough levels
in predicting vancomycin nephrotoxicity in late elderly
Saki Harada, Reiji Hadano, Yukio Aso, Yu Yamasaki and Tetsuji Sugata
Department of Pharmacy, Nishida Hospital
The guidelines for TDM of vancomycin was updated in 2022, and AUC-guided dosing ismore strongly recommended than conventional trough-guided dosing, to decrease the risk ofvancomycin-associated nephrotoxicity. The calculation of AUC requires a peak level in addition
to the trough level, creating a burden associated with increased blood sampling. Prior studies
have shown the usefulness of Trough-only-based AUC, but none have been reported in the lateelderly. In this study, we retrospectively examined the usefulness of trough-only-based AUC in
the late elderly. Sixty-one patients were included, and seven of whom developed acute kidney
injury. Patients were matched by calculating a propensity score using risk factors for acute kidney
injury and hemoglobin as covariates. After propensity score matching, 7 patients were in thegroup with acute kidney injury and 7 were in the group without acute kidney injury. Trough-onlybased AUC（＞ 600 μg·hr/mL, and ＞ 450 μg·hr/mL）was not signiﬁcantly diﬀerent in sensitivity,
speciﬁcity, positive predictive value, or negative predictive value compared to estimated steadystate trough level（≥ 15 μg/mL）. Area under the ROC curve predicting acute kidney injury was
not significantly different between estimated steady-state trough level and trough-only-based
AUC （0.714［95% conﬁdence interval 0.409–1.000］vs 0.735［95% conﬁdence interval 0.443–
1.000］, P ＝ 0.480）. In conclusion, AUC-guided dosing did not diﬀer in acute kidney injury
predictive performance compared with trough-guided dosing in patients aged 75 years or older,suggesting that it may not be useful.