分子遺伝疫学研究室
Molecular and Genetic Epidemiology Laboratory
ヒトゲノム解析に基づく膠原病の病因・病態関連遺伝子解析
研究の目的

連絡先：mge.tsukuba@gmail.com

主な研究対象疾患

2020年度構成員⚫ 抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎(AAV)⚫ 全身性強皮症(SSc)⚫ 全身性エリテマトーデス(SLE)⚫ 多発性筋炎、皮膚筋炎(IIM)

学生受賞
博士課程：医学優秀論文賞(2010）
修士課程：研究科長賞(2010, 2019)、優秀論文賞(2015)、優秀発表賞(2018)
医療科学類：学長表彰(2018)、校友会賞(2018）
日本リウマチ学会ベーシックリサーチカンファレンス優秀演題賞(2018)

教員
土屋 尚之
川﨑 綾
大学院生
博士課程 ３名
修士課程 １名

学群生
医学類
４名
医療科学類 ２名
客員研究員 １名

最近の研究から（●背景、✔研究室の成果、計画）
1.抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎(AAV)のゲノムワイド関連研究(GWAS)に基づく疾患感受性バリアントの探索
臨床分類

ヨーロッパ系集団
GPAが多数を占める

東アジア集団MPAが多数を占める⚫ ANCAは抗原特異性により、myeloperoxidase(MPO)-ANCA、ANCA

PR3-ANCAが多数を占める

MPO-ANCAが多数を占める⚫ proteinase 3(PR3)-ANCAに分類される。

GPA

ほとんどがPR3-ANCA

PR3-ANCAとMPO-ANCAが半々⚫ AAVは臨床病型により顕微鏡的多発血管炎(MPA)、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)および分類不能型(UC)に分類される。

⚫ 欧米と日本を含む東アジア集団ではAAVの疫学に大きな違いがある。

⚫ 疫学的差違の背景に遺伝因子の違いが存在すると想定されるが、⚫ アジア集団におけるAAVのゲノム解析は進展していない。
✓ 厚生労働省「難治性血管炎に関する調査研究班」の枠組みによる多施設共同研究において、ゲノム解析を担当し、アジア集団初のGWASを施行（投稿中）✓ 複数の新規疾患感受性候補領域を同定 し、replication setによる確認研究、候補領域における病因的バリアントの同定が進行中疾患

2. 日本人集団における膠原病とHLAの関連研究と病因的バリアントの探索⚫ HLA領域は多くの免疫疾患において最も強い遺伝因子⚫ 関連の機序は未解明✓ MPO-ANCA関連血管炎感受性とDRB1*09:01-DQB1*03:03ハプロタイプとの関連を発見✓ DRB1*13:02が複数の膠原病に共通する抵抗性因子であることを発見✓ HLA領域シークエンスに基づく病因的バリアントの特定と関連の機序の解明が進行中

HLAアリル

関節リウマチ
DRB1*04:05(n=1480) DRB1*13:02
全身性エリテマトー DRB1*15:01
デス (n=848)
DRB1*13:02
MPO-ANCA陽性 DRB1*09:01
血管炎(n=377) DRB1*13:02
全身性強皮症
DRB1*13:02(n=463)

患者群
健常群
陽性率(%) 陽性率(%)
49.923.17.215.825.6
13.7
8.1
16.1
39.8
28.0
7.4
17.1
6.9
13.8

オッズ比

論文

3.310.42
2.170.46
1.70
0.39
0.46

Oka et al., PLoS
One 2014
Furukawa et al.
PLoS One 2014
Kawasaki et al.
PLoS One 2016
Furukawa et al.
PLoS One 2016

３.膠原病における間質性肺疾患(ILD)合併関連バリアントの探索⚫ILD: 関節リウマチ、全身性強皮症、皮膚筋炎・多発性筋炎、ANCA関連血管炎(AAV)などに合併⚫予後不良因子
⚫日本人集団において高率に合併→遺伝的背景の関与が示唆されるが、関連遺伝子は未解明✓ 国際共同研究により、関節リウマチにおけるILD合併とMUC5Bバリアントとの関連を報告✓ MUC5BバリアントがAAVにおけるILD合併にも顕著に関連することを発見⚫RAにおけるILD合併の有無とMUC5B 上流のSNV rs35705950Tとの関連を、フランスのグループを中心とする国際共同研究により解析⚫MUC5B rs35705950TはILD非合併RA群と比較してILD合併RA群に有意に増加 (オッズ比3.1、P = 7.4×10−5)(Juge P-A, et al., N Engl J Med 2018)✓ 他のILD合併関連遺伝子を探索中(Namba, et al. Ann Rheum Dis 2019)

4. 膠原病におけるNCF1 遺伝子(NADPH oxidase subunitをコード）の機能減弱型バリアントの顕著な関連⚫ 近年、アジア系集団におけるゲノムワイド関連解析で、第７染色体に位置するGTF2I-NCF1領域とSLE、Sjögren症候群との関連が報告された。
✓ 当該領域のなかで、NCF1遺伝子のアミノ酸置換p.Arg90His が顕著にSLEと関連することを日本人集団で確認した✓ 全身性強皮症の疾患感受性とも関連することを初めて報告✓ リスクアリルは活性酸素産生減弱に関連することから、活性酸素産生低下と自己免疫疾患の関連のさらなる検討を計画中

最近５年間の主要論文(Yokoyama et al. Sci Rep 2019)

1. Tsuchiya N, Kawasaki A. HLA-DRB1 and FCGR2B: highlights of the first genome-wide association study of IgG4-related disease. Lancet Rheumatol 2019:1, e2-e3.
2. Yokoyama N, Kawasaki A, Matsushita T, et al. Association of NCF1 polymorphism with systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis but not with ANCA-associated vasculitis in a
Japanese population. Sci Rep 2019; 9, 16366.
3. Higuchi T, Oka S, Furukawa H, et al. Role of deleterious single nucleotide variants in the coding regions of TNFAIP3 for Japanese autoimmune hepatitis with cirrhosis. Sci Rep 2019;9:7925.
4. Namba N, Kawasaki A, Sada K-e, et al. Association of MUC5B promoter polymorphism with interstitial lung disease in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associatedvasculitis. Ann Rheum Dis 2019:78,1144-6.
5. Juge P-A, Lee JS, Ebstein E, et al. MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease. N Engl J Med 2018;379:2209-2219.
6. Kawasaki A, Yamashita K, Hirano F, et al. Association of ETS1 polymorphism with granulomatosis with polyangiitis and proteinase 3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in aJapanese population. J Hum Genet 2018;63:55-62.
7. Terao C, Kawaguchi T, Dieude P, et al. Transethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017:76:1150-8.
8. Higuchi T, Oka S, Furukawa H, et al. Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type. J Hum Genet 2017;62:481-4.
9. Hachiya Y, Kawasaki A, Oka S, et al. Association of HLA-G 3’ untranslated region polymorphisms with systemic lupus erythematosus in a Japanese population: a case-control association study.
PLoS ONE 2016;11:e0158065.
10.Kawasaki A, Hasebe N, Hidaka M, et al. Protective role of HLA-DRB1*13:02 against microscopic polyangiitis and MPO-ANCA positive vasculitides in a Japanese population: a case-control
study. PLoS ONE 2016; 11: e0154393.
11.Furukawa H, Oka S, Kawasaki A, et al. Human leukocyte antigen and systemic sclerosis in Japanese: The sign of the four independent protective alleles, DRB1*13:02, DRB1*14:06,
DQB1*03:01, and DPB1*02:01. PLoS ONE 2016;11:e0154255.
12.Gazal S, Sacre K, Allanore Y, et al. Identification of secreted phosphoprotein 1 gene as a new rheumatoid arthritis susceptibility gene. Ann Rheum Dis 2015;74:e19.