日本皮膚科学会ガイドライン

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020
公益社団法人日本皮膚科学会
一般社団法人日本皮膚悪性腫瘍学会
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
大塚幹夫1）

伊豆津宏二2）

大熊加惠3）

河井一浩4）

清原英司5）

島内隆寿6）

濱田利久7）

藤田英樹8）

宮垣朝光9）

米倉健太郎10）

古賀弘志11）菅谷

第1章

皮膚リンパ腫診療ガイドラインにつ

いて

誠12）

などから公表されているが，皮膚リンパ腫の発症頻度や病型には人種差がみられ，医療制度の違いもあることから，本邦の実情に即した診療ガイドラインの策定が必要である．

1．本ガイドラインの目的

本ガイドラインは，病型・病期診断に必要な検査や

皮膚リンパ腫は単一疾患ではなく，病理組織所見，

各病型の一般的な治療方法など皮膚リンパ腫診療に関

臨床症状および経過が異なるさまざまな病型からなる

する基本的かつ最新の情報を提供するとともに，診療疾患群である．皮膚リンパ腫患者に適切な医療を提供

上重要な治療選択に対しては最新のエビデンスに基づするために，医療従事者は皮膚リンパ腫の正確な知識

く診療指針を提案することにより，医療従事者のみなを有し，病状の推移を的確に予測し，さまざまな治療らず患者，医療行政関係者の皮膚リンパ腫に対する理法の有効性と副作用，治療効果の限界などを熟知して，解を深めるのに役立つとともに，日常診療における皮最適な治療選択を行うことが望まれる．悪性リンパ腫

膚リンパ腫治療の質の向上に寄与することを目的としは研究の進歩による病態解明により，疾患概念の変遷て作成した．

や治療の進歩が著しい分野であるが，皮膚リンパ腫は患者数が少ない希な病型が多いため，病態に関する最2．改訂の経緯・目的

新の知見とエビデンスに基づいた治療指針を提示する

本邦での皮膚リンパ腫診療ガイドライン初版は，原

ガイドラインの役割は非常に重要である．皮膚リンパ案が作成された 2007 年 11 月までの病型・病期分類や腫に関するガイドラインは BAD（British Association

診断，治療に関わる文献を可能な限り収集し，コンセof Dermatologists），
EORTC（European Organization

ンサスガイドラインとして作成され，2009 年に公開さfor Research and Treatment of Cancer），ESMOれた．その後，造血器腫瘍の新 WHO 分類（WHO 分（European

Oncology）3），

類第 4 版）の公表や病期分類の修正があり，新たな知NCCN（National Comprehensive Cancer Network）

見も追加した皮膚リンパ腫診療ガイドライン第 2 版が1）

2）

Societyfor

Medical4）1）‌福島県立医科大学皮膚科（皮膚リンパ腫診療ガイドライン
代表委員）
2）国立がん研究センター中央病院血液腫瘍科
3）国立がん研究センター中央病院放射線治療科
4）木戸病院皮膚科
5）大阪大学皮膚科
6）浜松医科大学皮膚科
7）高松赤十字病院皮膚科
8）日本大学皮膚科
9）聖マリアンナ医科大学皮膚科
10）今村総合病院皮膚科
11）信州大学皮膚科（統括委員）
12）国際医療福祉大学皮膚科（委員長）

2011 年に作成された5）．第 2 版の作成以降，皮膚リンパ腫に対して欧米のみで承認されていた薬剤が本邦で承認され，新規薬剤も登場したことより皮膚リンパ腫
治療の選択肢が広がった．また，2016 年に WHO 分類
第 4 版が改訂され6），病型・疾患概念の整理が行われた．このような状況により，最新の知見に基づく適切な治療選択を行うため，本邦での皮膚リンパ腫診療ガ
イドライン改訂の必要性が高まった．日本皮膚科学会
および日本皮膚悪性腫瘍学会より委嘱をうけた関係学
会や各領域の専門家からなる委員による改訂作業が開
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1347

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

始され，多方面からの文献を十分に検討し，作成プロセスにおいて不偏性が確保され，エビデンスに基づいて科学的な判断がなされた治療指針を作成することに努めた．

5．改訂ガイドラインの特徴
皮膚リンパ腫の病型診断はリンパ腫研究の進歩と，それに伴う知見の集積により変遷しており，新規薬剤の開発・承認により治療の選択肢が広がっていること

3．‌本 ガイドラインの適応が想定される対象者，および想定される利用対象者

から，最新の情報を包括的に取り入れ，臨床現場で柔軟な選択肢が担保されるようにガイドラインの改訂を行った．本ガイドラインの改訂にあたっては皮膚悪性

本ガイドラインは皮膚リンパ腫と診断された患者を腫瘍診療ガイドライン改訂委員会が設置され，皮膚リ対象集団とした．対象の性別，病期や重症度，合併症

ンパ腫グループは 6 つの作成グループ（メラノーマグの有無などは限定せず，臨床現場で広く遭遇するであ

ループ，有棘細胞癌グループ，乳房外 Paget 病グルー

ろう患者状況を想定して作成した．なお，皮膚外原発

プ，基底細胞癌グループ，血管肉腫グループ，皮膚リのリンパ腫は本ガイドラインの範囲外とした．想定さンパ腫グループ）の一翼を担っている．改訂委員会にれる利用者は，皮膚リンパ腫診療に当たるすべての臨は委員長，統括委員と，それぞれのグループで指名さ床医，看護師，薬剤師，その他の医療従事者を含む医れた代表委員が，グループ内の統括とグループ間の調療チーム，医療政策決定者である．また，一般臨床医整を行った．皮膚リンパ腫グループには，全国より皮が皮膚リンパ腫に効率的かつ適切に対処することの一

膚科，血液内科，放射線科など多領域の医師が改訂委助となることにも配慮した．さらには，皮膚リンパ腫員として参加した．ガイドライン全体の構成についてや皮膚リンパ腫が疑われる患者・家族をはじめ，皮膚見直しを行い，皮膚リンパ腫全般にわたりコンセンサ

リンパ腫診療に関心を有する国内外の医療・福祉・教ス が 得 ら れ て い る と 考 え ら れ る 事 項（background

育・保険・出版・報道等の関係者，他分野のガイドラ

question：BQ）については，病型診断や病期の決定に

イン作成者，皮膚リンパ腫診療に関わる行政・立法・必要な知識を皮膚リンパ腫総論（第 2 章），各病型の診司法機関等においても利用が想定される．特に皮膚リ断および治療に関する情報を皮膚リンパ腫各論（第 3ンパ腫の患者・家族には皮膚リンパ腫の理解の一助と章）として記載した．臨床的に重要な課題（key clini-

なり，医療従事者と医療を受ける立場の方々の相互のcal issue）であり，さまざまなデータがある中で議論

理解・納得のもとに，より好ましい医療が選択され，の余地がある治療選択（foreground question）につい実行されることを期待する．

ては，前版と同様にクリニカルクエスチョン（clinical4．‌本ガイドラインを使用する場合の注意事項

question：CQ）を作成した（第 4 章）
．BQ は全委員で分担して作成し，相互に内容の確認を行った．CQ のガイドラインは作成時点での最も標準的な診療指針

設定，システマティックレビュープロセス，推奨決定であるが，実際の診療行為を強制または制限するもの

は 2017 年 12 月 27 日に改訂された「Minds 診療ガイド

ではなく，最終的には施設の状況（人員，医療従事者

ライン作成マニュアル 2017」7）に準拠し，設定した CQの経験，設備・機器など）や個々の患者の個別性を加に対して，文献検索およびシステマティックレビュー

味して，患者・家族と診療にあたる医師やその他の医を行った．文献検索は日本医学図書館協会の協力によ療者等との間で，十分な話し合いの上で治療選択を決り，ガイドラインに精通した図書館司書が実施した．

定すべきである．また，ガイドラインに記載されていシステマティックレビューは CQ ごとに主，副の担当

る内容に関しては，日本皮膚科学会が責任を負うもの

者 2 名が独立してエビデンスの収集やエビデンス評とするが，診療結果についての責任は主治医，担当医

価・統合を実施し，主担当者がシステマティックレ

等の直接の診療担当者に帰属すべきもので，日本皮膚ビューレポート案を作成し，主・副担当者で確認およ

科学会および皮膚リンパ腫診療ガイドライン改訂委員

び必要に応じ修正作業を行った．担当者が作成したレ会は責任を負わない．なお，本文中の薬剤および薬剤

ポートをもとに，CQ・システマティックレビューを担

使用量については，海外臨床試験での用法・用量など当した全ガイドライン委員が参加したパネル会議を開本邦で承認されていないものも含んでいる．

催し，議論したうえで推奨内容を決定した（皮膚リンパ腫診療ガイドライン改訂委員一覧は別表 1，CQ 一覧

1348 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表1

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

エビデンス総体のエビデンスの確実性（強さ）

A（強）

効果の推定値が推奨を支持する適切さに強く確信がある

B（中）効果の推定値が推奨を支持する適切さに中等度の確信がある

C（弱）効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的である

D（とても弱い）効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できないは別表 2 に掲載）．

6．エビデンス収集方法（文献検索）
これまでのガイドラインや海外のガイドラインを参考に皮膚リンパ腫診療に関する重要臨床課題を決定し，それをもとにして CQ を設定した．CQ の設定に違い，アウトカム測定の違い）を評価し，対象人数を抽出した．効果指標の提示方法が異なる場合は，リス
ク比，リスク差などに統一し，エビデンス総体として記載した．

7.2 エビデンス総体の総括（STEP 2）

際しては，その構成要素（PICO［P：patients，prob-

エビデンス総体をアウトカム横断的に統合した全体

lem，population，I：interventions，C：comparisons，をエビデンス総体の総括に関する評価を行い，エビデ

controls，comparators，O：outcomes］）を検討し，

ンスの確実性を一つに決定した．改めてバイアスリス

PICO に基づく包括的な文献検索を実施した．本ガイ

ク，非直接性を評価し，これに加え，非一貫性，不精

ドラインの文献検索は日本医学図書館協会の協力によ

確，出版バイアスなどを評価した．エビデンス総体のり，阿部信一先生（東京慈恵会医科大学学術情報セン

エビデンスの確実性（強さ）は表 1 の通りに分類した．

ター）を中心に実施していただいた．すべての CQ に関して 1968 年 1 月より 2017 年 12 月までの論文について，Cochrane Library，PubMed，医学中央雑誌を検7.3 ‌定量的システマティックレビュー（メタアナ
リシス）

索した．検索が不十分な場合は，原則として検索式の研究デザインが同じで，PICO の各項目の類似性が見直しをして再検索を行った．これらのデータベース

高い場合には，効果指標を量的に統合するメタアナリにない文献や主要な国際学会での報告についても，シシスを行い，エビデンス総体の強さを検討する一項目

ステマティックレビューを担当する委員によって必要として考慮した．

と判断された場合は，ハンドサーチを行い追加した．
検索後の文献は CQ ごとに主・副のシステマティッ

7.4 定性的システマティックレビュー

クレビュー担当者が独立して各重要臨床課題と益と害

定量的システマティックレビュー（メタアナリシス）のアウトカムに関する内容のスクリーニング（2 次スを行うことができない場合は，定性的システマティッ

クリーニング）を行い，採用論文を決定した．

クレビューを行った．

7．システマティックレビューの方法

7.5 システマティックレビューレポートの作成「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2017」の以上の定量的または定性的システマティックレ

手順に従い，付随する作業用テンプレートを用いた．

ビューの結果をエビデンス総体の強さとしてシステマ

7.1 個々の報告に対する評価（STEP 1）
まず各 CQ のシステマティックレビュー担当者は，
アウトカムごとにまとめられた文献集合の個々の論文について，研究デザイン（介入研究，観察研究）ごとにバイアスリスク（選択バイアス，実行バイアス，検ティックレビューレポートにまとめ，エビデンス総体の総括とともに推奨作成の資料とした．

8．推奨決定の方法
8.1 各 CQ 担当者内での検討

出バイアス，症例減少バイアス，その他のバイアス），

アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの確実非直接性（研究対象集団の違い，介入の違い，比較の性とともに，望ましい効果（益）と望ましくない効果
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1349

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ（害と負担など）のバランスを考慮し，推奨を作成した．
望ましい効果と望ましくない効果の重要度（重みづ・‌推奨の方向は 70％以上一致しており，推奨の強さが一致しない場合には推奨の強さについてのみ再投票を行う．

け）については，CQ リストの重要度，およびエビデ・‌2 回目の投票でも 70％以上の一致率に達しない場合

ンス総体の総括の重要度をもとに再評価し決定した．

には“合意形成できず”の結論にして，その過程，

以上のエビデンスの確実性，望ましい効果と望ましく表明された意見等を CQ 解説に記載する．ただし，ない効果のバランス，患者の価値観・好み，にコスト

再度の討議で合意に至れる可能性があり委員の同意等も加味して総合的に推奨の向きと強さを勘案し，各があれば，再度討議，投票を行う．

CQ 担当者内での協議を経て推奨決定会議に提出した．

各 CQ の投票直前に各種 COI の有無について再度確

8.2 推奨決定会議
改訂委員会推奨決定会議（パネル会議）において，
各 CQ のシステマティックレビュー担当者から事前に認し，規定を超える COI を有する委員は投票を棄権することとした．投票結果については，各 CQ の解説文中に示した．棄権の状況については別表 2 に掲載した．
委員は該当する COI の開示を行った．

提出された資料（評価シート・エビデンス総体，シス

なお，作成した CQ の一つは文献検索，システマ

テマティックレビューレポート）を参考に各レビュー

ティックレビューの過程において，CQ で設定した担当委員が検討結果を報告した．その後，作成委員を

PICO に関連した臨床試験，症例集積研究等が収集で交えて推奨について，本邦独自の医療行政や医療経済

きず，エビデンスが得られなかっため，推奨決定会議

を含めた社会的背景などを加味しつつ綿密に議論しにおいて CQ から取り下げることを決定した（別表 2）．

た．なお多様な意見を取り入れるため作成委員にシス
テマティックレビュー担当者もパネリストとして加え

9．ガイドライン改訂作業の実際た．
十分な議論の後に推奨決定のための投票を行った．

皮膚リンパ腫診療ガイドライン第 3 版は 2017 年 2 月

投票に際して以下の推奨決定方法を事前に決定しておに第 1 回改訂委員会を開催し，改訂作業を開始した．

いた．

以降，以下のように，3 回の皮膚悪性腫瘍診療ガイド（1）システマティックレビュー担当者を含め，原則的ライン改訂委員会（以下，改訂委員会），4 回の皮膚リに CQ を担当したすべての皮膚リンパ腫診療ガイドラ

ンパ腫診療ガイドライングループ会議のほか，随時イン改訂委員が投票に参加する．

メールによる連絡会議を行い，後述する専門家のコメ（2）投票を行う CQ に関連して，規定を超える経済的ントとパブリックコメントによる外部評価を経て，本利益相反（COI）または学術的 COI，その他の COI を

ガイドラインは作成された．

有する委員は，議論に参加可能だが投票を棄権する．
また，全く専門外と委員各自が判断した CQ について
は棄権を選択することも可能とする．

9.1 改訂委員会
第 1 回改訂委員会（2017 年 2 月 11 日（土）パシフィ（3）以下のいずれかの選択肢の一つに投票を行う（挙コ横浜

手による投票）・2019 年改訂予定を決定・介入する（行う）ことを強く推奨する

・各グループ作成委員の紹介・介入する（行う）ことを提案する（弱く推奨する）

・ガイドライン作成作業の概要紹介：菅谷・‌介入しない（行わない）ことを提案する（弱く推奨

医療福祉大学），古賀弘志（信州大学）

する）
・介入しない（行わない）ことを強く推奨する

会議センター）

誠（国際

第 2 回改訂委員会（2017 年 7 月 1 日（土）秋田キャッスルホテル）（4）推奨の向きと強さの決定には以下の方法を採用す

・各ガイドライングループの作成進捗状況確認

る．

・今後のガイドライン作成のロードマップの共有

・‌投票数の 70％以上の合意で推奨の方向と強さの決定

第 3 回改訂委員会（2018 年 6 月 1 日（金）リーガロとする．
・‌推奨の方向あるいは推奨の強さの一致率が 70％よりも低い場合には，討議を経て再度投票する．
1350 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

イヤルホテル広島）
・各ガイドライングループの作成進捗状況確認
・今後のガイドライン作成のロードマップの共有皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

9.2 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ会議
第 1 回会議（2017 年 5 月 14 日（日）日本皮膚科学会事務局）

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ると考えられる．3～4 年ごとをめどに改訂するとともに，必要に応じて臨時改訂を行い，日本皮膚科学会のホームページに提示していく予定である．
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン委員会が発足し，ガ・委員間でのガイドライン作成方法概要の共有

イドライン初版を出版してから 10 年が経過した．過去

・重要臨床課題の抽出に作成された本邦の皮膚リンパ腫診療ガイドライン

・CQ 担当者の決定は，本邦の社会的背景や診療背景を加味してきたもの

第 2 回会議（2017 年 6 月 30 日（金）秋田キャッスの，主として診療のグローバルスタンダードを示すこ

ルホテル）とに注力してきたと言える．これは皮膚リンパ腫にお・CQ の PICO 決定，アウトカム重要度の評価

いては，今回改訂対象になった他の癌腫と比べても希・Background question の構成案作成

少な疾患であることから，本邦での質の高いエビデン・システマティックレビュー担当者の決定

スが極めて少ないため，ガイドラインの参考文献をほ

第 3 回会議（2018 年 6 月 1 日（金）リーガロイヤル

とんど欧米発のものとせざるを得なかったことが最もホテル広島）
・システマティックレビュー進捗状況の確認
・システマティックレビューでの文献採用基準の確認

大きな要因と考えられる．
今回の改訂では，少ないものの本邦でのデータも採用し，本邦での診療環境に則した診療ガイドラインになるよう努めたが，欧米との承認薬剤数や臨床情報量・パネル会議（2019 年 3 月に予定）までの改訂作業
スケジュールの確認
第 4 回会議（2019 年 3 月 31 日（日）日本皮膚科学会事務局）
・パネル会議による推奨決定

10．外部評価およびパブリックコメントの差から欧米の参考文献が多いのが現状である．今後のガイドライン改訂では，世界の状況を示しつつも，これから増えるであろう本邦発のデータをさらに積極的に採用しつつ，欧米と異なる本邦の医療行政事情や医療経済学的な視点を含めることで，本邦の皮膚リンパ腫診療の独自性とその優位性を世界に適切に示すガ
イドラインが作成されることを目指す．また，必要に本改訂ガイドラインは推奨決定会議後に 1 名の皮膚応じ随時，修正と改善を繰り返すことで，市民や医療リンパ腫に対する経験・知識が豊富な外部評価委員よ

行政にとっても最新の情報を提供できるような良質なりガイドライン全体についての評価を受けた．そのう

ガイドラインが生み出されることが期待される．

えで，2 つの外部評価グループからの評価を受けた．1
つは日本皮膚科学会より，ガイドライン作成委員会委

12．出版後のガイドラインのモニタリング

員を兼任しない学会代議員からパブリックコメントに

ガイドライン公開後，アンケート調査等で本ガイドよる評価を受けた（2019 年 12 月 9 日～2020 年 1 月 8ラインの普及度，診療内容の変化を検討し，さらに日日）．もう 1 つは日本皮膚悪性腫瘍学会より，学会評議

本皮膚悪性腫瘍学会が主導する皮膚悪性腫瘍予後統計員から専門家コメントによる評価を受けた（2019 年 11調査による皮膚リンパ腫全国集計にて予後の変化など

月 6 日～12 月 6 日）
．また，皮膚リンパ腫診療ガイド

についても検討したい．

ライングループ第 1 回会議およびパネル会議に参加した患者および患者家族にも意見を求めた．これらのパ

13．資金

ブリックコメント，専門家，および患者・患者家族のこのガイドライン作成に要した資金はすべて日本皮

コメントの内容を考慮し，コメントによる修正を行っ

膚科学会が負担した．日本皮膚科学会の定める基準にた上で，最終的な推奨を決定した．

より改訂委員会出席に関わる旅費や日当，宿泊の支援

11．今後の改訂とめざすべき改訂のあり方をうけた．原稿料などの支払いは一切なく，これらの支援が指針作成へ影響を及ぼすものではなかった．

今後も医学の進歩や社会の変化とともに皮膚リンパ腫に対する診療内容が大きく変化すると予想される．
そのため，本ガイドラインは定期的な改訂が必要にな
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1351

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

14．利益相反14.1 利益相反の申告にて金額区分（図 1A，1B）とともに申告した．対象
期間は 2016 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日までとした．開示基準に該当する企業・団体を以下に示す．
伊豆津宏二（武田薬品工業［講演料］，セルジーン株

2017 年 3 月に日本医学会より公表された「診療ガイ式会社［受託研究費］，アッヴィ合同会社［受託研究ドライン策定参加資格基準ガイダンス」（以下，参加基費］，ノバルティスファーマ株式会社［受託研究費］，

準ガイダンス）に従い，
ガイドライン改訂委員会委員，

アストラゼネカ株式会社［受託研究費］，第一三共株式

外部評価委員が就任時に前年にさかのぼって過去 3 年

会社［受託研究費］，バイエル薬品株式会社［受託研究間分とガイドライン公表までの 1 年ごとの利益相反費］，中外製薬株式会社［受託研究費］，エーザイ株式（conflict of interest：COI）の開示を行った．申告に際会社［受託研究費］，全薬工業株式会社［受託研究費］），

しては，1）委員本人の COI，委員の配偶者の COI，

宮垣朝光（グラクソ・スミスクライン株式会社［その2）1 親等親族または収入・財産的利益を共有する者の他研究費］，協和発酵キリン株式会社［奨学寄附金］，

COI，3）委員が所属する組織・部門にかかる組織の

大鵬薬品工業株式会社［奨学寄附金］，持田製薬株式会

COI を，参加基準ガイダンスの定める COI 自己申告書

社［奨学寄附金］），菅谷

8）

誠（田辺三菱製薬株式会社

図 1A

CPG 策定参加者と 1 親等内家族の COI 自己申告項目の開示基準額と金額区分．

図 1B

CPG 策定参加者にかかる組織 COI 申告項目と開示基準額以上の金額区分（参加基準ガイダンス 8）より）

1352 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版［講演料］，サノフィ株式会社［講演料］，協和発酵キリ

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

Primary cutaneous lymphoma, version 2, 2019, Dec 17,2018.

ン株式会社［奨学寄附金］，大鵬薬品工業株式会社［奨

5）菅谷

学寄附金］
，持田製薬株式会社［奨学寄附金］），藤田英誠，河井一浩，大塚幹夫ほか：日本皮膚科学会ガ

イドライン

樹（ヤンセンファーマ株式会社［講演料］）．

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2011 年改訂版，日皮会誌，2012; 122: 1513―1531.
6）Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al（eds）: WHO

14.2 COI への対応と対策

Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues , revised 4th Ed, Lyon, IARC Press, 2017.

経済的 COI または学術的 COI その他の COI を有す

7）小島原典子，中山健夫，森實敏夫，山口直人，吉田雅博：

る委員は，COI に関連する CQ についての議論には参Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2017．https://minds.jcqhc.or.jp/docs/minds/guideline/pdf/manual_

加可能としたが推奨決定の投票は棄権した（別表 2）．

all_2017.pdf.
（アクセス 2019 年 8 月 24 日）
8）日本医学会 利益相反委員会 : 診療ガイドライン策定参加

文 献

資格基準 ガイダンス．http://jams.med.or.jp/guideline/
clinical_guidance.pdf（アクセス 2019 年 8 月 24 日）

1）Gilson D, Whittaker SJ, Child FJ, et al: British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma
Group guidelines for the management of primary cutaneous lymphomas 2018, Br J Dermatol , 2019; 180: 496―
526.
2）Trautinger F, Eder J, Assaf C, et al: European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus
recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome - Update 2017, Eur J Cancer ,2017; 77: 57―74.
3）Willemze R, Hodak E, Zinzani PL, Specht L, Ladetto M:
Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann

Oncol , 2018; 29（Supplement 4）:iv30―iv40.
4）NCCN clinical practice in oncology（NCCN guidelines）,

別表 1

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会

皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

氏名

所属

誠

分担

委員長

菅谷

国際医療福祉大学皮膚科

ガイドライン作成統括，CQ

統括委員

古賀弘志

信州大学皮膚科

ガイドライン作成統括

代表委員

大塚幹夫

福島県立医科大学皮膚科

総論，各論，CQ

作成委員

伊豆津宏二

国立がん研究センター

中央病院血液腫瘍科

総論，各論，CQ

大熊加惠

国立がん研究センター

中央病院放射線治療科

総論，各論，CQ

河井一浩

木戸病院皮膚科

総論，各論

清原英司

大阪大学皮膚科

総論，各論，CQ

島内隆寿

浜松医科大学皮膚科

総論，各論，CQ

濱田利久

高松赤十字病院皮膚科

総論，各論，CQ

藤田英樹

日本大学皮膚科

総論，各論，CQ

宮垣朝光

聖マリアンナ医科大学 皮膚科

総論，各論，CQ

米倉健太郎

今村総合病院皮膚科

総論，各論，CQ

患者代表

40 歳代女性とその母親

文献検索

阿部信一

ガイドライン第 1 回会議，パネル会議参加
東京慈恵会医科大学学術情報センター

システマティックレビュー文献検索

外部評価委員
専門

氏名

皮膚免疫，皮膚リンパ腫

戸倉新樹

所属
浜松医科大学皮膚科

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1353

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
別表 2

クリニカルクエスチョン一覧および推奨決定会議（パネル会議）における投票の棄権
CQ 内容

経済的 COI による棄権

専門性による棄権

CQ1

ステロイド外用/紫外線療法に対して治療抵抗性の早期菌状息肉症（病期Ⅱ A まで）に対し，追加治療としてレチノイドはインターフェ
ロン -γ よりも推奨できるか？

伊豆津，大熊

CQ2

進行期菌状息肉症（病期Ⅱ B 以上）に対する全身治療として，経口
エトポシドはインターフェロン -γ，レチノイド，ボリノスタットよりも推奨できるか？

CQ3

菌状息肉症の局面性・腫瘤性病変に対して，全身または病変局所の低線量（総線量 4 ～ 20Gy）電子線照射は，従来線量（総線量 20～ 40Gy）と比べて推奨できるか？

伊豆津

CQ4

進行期菌状息肉症に対する治療として，同種造血幹細胞移植は非移植治療（主に薬物療法）と比較して推奨できるか？

大熊

CQ5

再発難治性の CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫に対して，ブレンツ
キシマブ ベドチンはメトトレキサート，ベキサロテンと比べて推奨
できるか？

CQ6

血球貪食症候群を合併した皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫の患者に対して多剤併用化学療法は副腎皮質ステロイド内服，免疫抑制剤内服，またはその併用による免疫抑制的治療よりも推奨できるか？

大熊

CQ7

皮膚病変を有する indolent ATL（くすぶり型及び予後不良因子のない慢性型）に対して，skin-directed therapy（SDT）に抵抗性の場合に，レチノイドの併用は SDT 単独と比較して推奨できるか？

伊豆津

CQ8

Skin-directed therapy（SDT）に抵抗性，多発性の indolent 群
皮膚 B 細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫，
原発性皮膚濾胞中心性リンパ腫）に対するリツキシマブを併用した
化学療法はリツキシマブ単剤療法に比べて推奨できるか？

伊豆津，菅谷，藤田，宮垣

CQ9

限局性の原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型において，リツキシマブ併用の多剤併用化学療法は，放射線療法もしくは外科的切除，およびリツキシマブ単剤併用での治療よりも推奨で
きるか？

伊豆津

菅谷，宮垣

伊豆津

大熊

大熊

大熊

取り下げた CQ

取り下げた理由

Skin-directed therapy，レチノイドに抵抗性の皮膚病変を有する indolent
ATL（くすぶり型及び予後不良因子のない慢性型）に対して，モガムリズマ
ブはエトポシド内服や CHOP 単独と比較して推奨されるか？

文献検索およびシステマティックレビューの過程において本 CQ に関連した臨床試験，症例集積研究などの文献が収集できず，エビデンスが得られないため，CQ として作成することを取り下げた．

第2章

皮膚リンパ腫総論

1．皮膚リンパ腫の病型・疫学
1.1 皮膚リンパ腫の病型（表 2）

点は，WHO 分類における粘膜関連リンパ組織節外性
辺縁帯リンパ腫（MALT リンパ腫）が，WHO-EORTC
分類では原発性皮膚辺縁帯リンパ腫と記載されていることである．その詳細については各論を参照されたい．
2016 年の改訂によって造血器腫瘍全体においては多数の病型の新設や名称変更とともに，亜分類が追加

2005 年に発表された皮膚リンパ腫の World Health

された．和訳での用語についても変更があり，従来「リOrganization（WHO）-European Organization for

ンパ増殖性疾患」と和訳されていた“lymphoprolifera-

Research and Treatment of Cancer（EORTC）分類

tive disorder（LPD）”は「リンパ増殖異常症」の訳が（2005 年） をもとに，2008 年に造血器腫瘍の新分類付与されている．成熟 B 細胞腫瘍では，EB ウイルス

（WHO 分類第 4 版）が提唱され，皮膚リンパ腫の診断

陽性粘膜皮膚潰瘍が新病型として追加されている．こ病名が若干変更された ．さらに，その後の新知見にの病型は高齢者や免疫抑制状態を背景に発症する生命基づいて 2016 年に改訂がおこなわれ，2017 年に WHO

予後の比較的良好な EB ウイルス関連リンパ増殖異常

分類改訂第 4 版が刊行された ．WHO-EORTC 分類は症である13）．成熟 T/NK 細胞腫瘍では，2008 年の第 42018 年 に 改 訂 さ れ，WHO Classiﬁcation of Skin

版に登場した「種痘様水疱症様リンパ腫」が，慢性活

12）Tumors Blue Book 第 4 版 に掲載されたが，病名や用動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）の一スペクトラム

語は基本的に WHO 分類改訂第 4 版が踏襲されていに位置付けられ，必ずしもすべての症例が生命予後不る．WHO 分類と WHO-EORTC 分類との唯一の相違

良とはいえないために，「種痘様水疱症様リンパ増殖異

9）

10）

11）

1354 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表2

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

皮膚リンパ腫の病型

皮膚 T 細胞・NK 細胞リンパ腫
菌状息肉症（Mycosis fungoides：MF）
菌状息肉症のバリアントと亜型
毛包向性菌状息肉症（Folliculotropic MF）
パジェット様細網症（Pagetoid reticulosis）
肉芽腫様弛緩皮膚（Granulomatous slack skin）
セザリー症候群（Sézary syndrome）
成人 T 細胞白血病・リンパ腫（Adult T-cell leukemia/lymphoma）
原発性皮膚 CD30 陽性リンパ増殖異常症（Primary cutaneous CD30＋ T-cell lymphoproliferative disorders）
・原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫（Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma）
・リンパ腫様丘疹症（Lymphomatoid papulosis）
皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫（Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma）
節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型（Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type）
種痘様水疱症様リンパ増殖異常症（Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder）
重症型蚊刺アレルギー（Severe mosquito bite allergy）
原発性皮膚 γδT 細胞リンパ腫（Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma）
原発性皮膚 CD8 陽性進行性表皮向性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫（Primary cutaneous CD8＋ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma）
原発性皮膚 CD4 陽性小型・中型 T 細胞リンパ増殖異常症＊（Primary cutaneous CD4＋ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder）
末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型（Peripheral T-cell lymphoma，NOS）
原発性皮膚末端型 CD8 陽性 T 細胞リンパ腫＊（Primary cutaneous acral CD8＋ T-cell lymphoma）
皮膚 B 細胞リンパ腫
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫（MALT リンパ腫）（Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associatedlymphoid tissue）
原発性皮膚濾胞中心リンパ腫（Primary cutaneous follicle center lymphoma）
原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型＃（Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，leg type）
EBV 陽性粘膜皮膚潰瘍＊（EBV＋ mucocutaneous ulcer）
血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫（Intravascular large B-cell lymphoma）＊：暫定的疾患単位，＃：WHO 分類改訂第 4 版ではびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，非特定型に含まれる．
下線：WHO 分類改訂第 4 版で追加，名称変更された病型（WHO-EORTC 分類 2005 年をもとに WHO 分類改訂第 4 版の病名を採用）

常症」に名称変更されている．そして従来の蚊刺過敏症は「重症型蚊刺アレルギー」（severe mosquito biteallergy）として記載されている．
「原発性皮膚 CD4 陽
性小型・中型 T 細胞リンパ腫」についても生命予後が

文 献9）Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas, Blood , 2005; 105:
3768―3785.

良好な病型であるので，「原発性皮膚 CD4 陽性小型・

10）Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al（eds）: WHO

中型 T 細胞リンパ増殖異常症」に名称変更されていClassification of Tumours of Haematopoietic and Lym-

る．また，新たに「原発性皮膚末端型 CD8 陽性 T 細胞リンパ腫」が追加された．この新病型は，CD8 陽性
腫瘍細胞の浸潤を特徴とする T 細胞リンパ腫で，耳介や顔面に好発する．緩徐な経過をとり，生命予後は良好である．原発性皮膚 CD4 陽性小型・中型 T 細胞リ

phoid Tissues , 4th Ed, Lyon, IARC Press, 2008.
11）Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al（eds）: WHO

Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues , revised 4th Ed, Lyon, IARC Press, 2017.
12）Elder DE, Massi D, Scolyer RA, Willemze R: WHOClassiﬁcation of Skin Tumours , 4th Ed, Lyon, IARC
Press, 2018.

ンパ増殖異常症の亜型とする報告もあったが，濾胞ヘ13）Dojcinov SD, Venkataraman G, Raffeld M, et al: EBV

ルパー T 細胞の表現型を持たない点で別病型とされpositive mucocutaneous ulcer--a study of 26 cases asso-ている14）15）．

ciated with various sources of immunosuppression, Am

J Surg Pathol , 2010; 34: 405―417.

なお，血液前駆細胞腫瘍のカテゴリーにあった芽球

14）Petrella T, Maubec E, Cornillet-Lefebvre P, et al: Indo-

性形質細胞様樹状細胞腫瘍は，WHO 分類改訂第 4 版

lent CD8-positive lymphoid proliferation of the ear: a

では独立病型として骨髄系腫瘍に記載されており，本ガイドラインの範囲外とした．

distinct primary cutaneous T-cell lymphoma? Am J

Surg Pathol , 2007; 31: 1887―1892.

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1355

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
15）Li JY, Guitart J, Pulitzer MP, et al: Multicenter caseseries of indolent small/medium-sized CD8+ lymphoidproliferations with predilection for the ear and face, Am

J Dermatopathol , 2014; 36: 402―408.

2．皮膚リンパ腫診断に必要な知識
2.1 リンパ腫の診断

1.2 皮膚リンパ腫の疫学

リンパ腫の診断には病型診断と病期診断が含まれる

皮膚リンパ腫は希少な疾患群であり，その罹患率はが，治療のためには予後因子，全身状態，合併症，B

米国の調査で年間人口 10 万人当たり 0.64 人とされ，型肝炎ウイルスなどの感染症，臓器予備能などの評価

人種差があることも報告されている ．本邦での正確も必要であり，実際の診療では，これらが同時進行でな罹患率は不明であるが，皮膚悪性腫瘍学会の皮膚が

行われる．

16）

ん予後統計委員会による全国規模での「皮膚リンパ腫

問診，身体診察（皮膚病変の視診・触診，表在リン症例数調査」の結果から推定すると，年間人口 10 万人

パ節・肝脾の触診），皮膚生検，血液検査（血算，目視

当たり 0.4 人以上と考えられる ．従来から悪性リンパによる血液像，カルシウム・アルブミン・肝機能・LDH腫においては，B 細胞リンパ腫が主要な疾患であるが，を含む生化学検査，血清可溶性 IL-2 レセプター［sIL2-

皮膚リンパ腫では菌状息肉症をはじめとする皮膚 T

R］，T 細胞リンパ腫では抗 HTLV-1 抗体）は必須であ細胞・NK 細胞リンパ腫の頻度が高いことが知られてり，画像検査（頸部～骨盤部造影 CT，FDG が集積すいた

．この傾向は本邦でも同様であり，また本邦にるリンパ腫では PET-CT）も行う．ただし，これらのは九州・沖縄地方を中心とする成人 T 細胞白血病・リ

画像検査は血液検査と胸部 X 線に異常がない病期 IA

ンパ腫の流行地域があることから，欧米に比べて皮膚の菌状息肉症患者では不要である．浸潤が疑われるリT 細胞・NK 細胞リンパ腫の頻度がさらに高くなるとンパ節および臓器は生検する．骨髄穿刺・生検の適応いう特徴があるは病型・病期によるが，末梢血に異常がない菌状息肉

17）

16）
18）

．

17）
19）

本邦においては 2007 年～2011 年の統計では罹患頻症患者では必須ではない．セザリー症候群の診断には

度 の 高 い 病 型 順 に， 菌 状 息 肉 症・ セ ザ リ ー 症 候 群

末梢血のフローサイトメトリー（CD3，CD4/CD8，

45.2％，成人 T 細胞白血病・リンパ腫 16.7％，原発性

CD4/CD7，CD4/CD26）と T 細胞レセプター遺伝子解

皮膚未分化大細胞型リンパ腫 7.8％，原発性皮膚びまん析による末梢血と皮膚生検組織における同一クローン性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型 5.5％であった ．

の証明が必須である．粘膜関連リンパ組織節外性辺縁

海外からの報告と同様に本邦においても男女比 1.3 と帯リンパ腫（MALT リンパ腫）では血清蛋白分画，免

男性に罹患頻度が高い．セザリー症候群（男女比 3.7）

疫グロブリン定量により血清 M 蛋白のスクリーニン

はとくに男性に好発する．診断時年齢は，皮膚リンパグを行う．EB ウイルス関連リンパ腫では EB ウイルス腫の中央値が 65 歳と高齢者が多い疾患群である．中で抗体検査（VCA-IgG，EA-DR-IgG，EBNA）と末梢血も原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢EB ウイルス DNA 定量を行う．

17）

型は中央値が 77 歳以上とより高齢発症する．

生検組織は HE 染色による病理組織像に加えて免疫染色・遺伝子解析を行って評価し，臨床像，病理組織

文 献像，免疫染色・遺伝子解析の結果に基づいて総合的に16）Bradford PT, Devesa SS, Anderson WF, Toro JR: Cutaneous lymphoma incidence patterns in the UnitedStates: a population-based study of 3884 cases, Blood ,2009; 113: 5064―5073.
17）Hamada T, Iwatsuki K: Cutaneous lymphoma in Japan:
a nationwide study of 1733 patients, J Dermatol , 2014;
41: 3―10.
18）Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas, Blood , 2005; 105:
3768―3785.
19）Hamada T, Nomura H, Iwatsuki K: Regional incidencesof adult T-cell leukemia/lymphoma with cutaneous
involvement in Japan, J Dermatol , 2018; 45: 58―63.

診断する．

2.2 免疫染色
CD3，CD4，CD8，CD20，CD30，CD56，CD79a でスクリーニングし，CD3，CD4，CD8，CD30，あるいは CD56 陽性の T/NK 細胞リンパ腫が疑われる場合，
CD2，CD5，CD7，CD25，TIA1，granzyme B，perforin，αβT 細胞レセプター（βF1），γδT 細胞レセプ
ター（γ3.20），CCR4 を追加する．CD30 陽性の場合は
CD15，EMA，ALK など，CD56 陽性の場合は EBERの in situ hybridization，CD68，CD123，myeloper-

1356 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表3皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

菌状息肉症・セザリー症候群における皮膚病変の定義
皮膚病変

定義

斑（patch）

隆起や浸潤を伴わない皮膚病変で大きさは問わない

局面（plaque）

隆起または浸潤を伴う皮膚病変で大きさは問わない

腫瘤（tumor）

径が≧1cm で深達性の浸潤または垂直方向への増殖を示す充実性・結節性病変（局面でも潰瘍を形成することがあるため潰瘍のみでは皮膚腫瘤とはしない）

紅皮症（erythroderma）

体表面積の≧80% を占める融合性紅斑

oxidase，TdT などを追加する．CD20/CD79a 陽性のを検出しても γδT 細胞リンパ腫とは言えない．

B 細胞リンパ腫では，CD5，CD10，BCL2，BCL6，

抗 HTLV-1 抗体陽性患者に生じた T 細胞リンパ腫で

IRF4/MUM1，免疫グロブリン κ 鎖・λ 鎖を追加し，は，HTLV-1 キャリアに生じた成人 T 細胞白血病・リ

必要に応じて Ki-67，CD21，CD23，CD43，cyclin D1

ンパ腫以外のリンパ腫を鑑別するために，サザンブなどの染色を行う．

ロットで HTLV-1 プロウイルス DNA のクローナルな免疫染色の解釈においては陽性細胞数が多いか少な組み込みの有無を確認する．

いかではなく，陽性細胞が腫瘍細胞か反応性細胞かをEB ウイルス関連リンパ腫のうち，NK 細胞リンパ腫

核染および HE 染色との比較により判断することが重では，抗原レセプター遺伝子解析によるクローンの検要である．

出ができないため，EB ウイルスのターミナルリピー

2.3 遺伝子解析
抗原レセプター（T 細胞レセプターおよび免疫グロブリン）遺伝子解析によるクローナルな再構成の検出はリンパ腫の診断に有用であるが，結果の解釈には注意が必要である．

ト（EB ウイルス-TR）プローブを用いたサザンブロッ
トを行う．

2.4 用語の解説
菌状息肉症・セザリー症候群の皮膚病変（斑，局面，
腫瘤，紅皮症）は臨床所見のみに基づいて定義されて

T 細胞リンパ腫では Cβ1 プローブを用いた T 細胞レいる20）（表 3）．一方，菌状息肉症・セザリー症候群の病

セプター β 鎖（TRB ）遺伝子，B 細胞リンパ腫では JH

理組織所見のうち，予後に関連するものとして毛包親プローブを用いた免疫グロブリン H 鎖（IGH ）遺伝子

和性（毛包向性，folliculotropism）と大細胞転化（largeのサザンブロットを行う．

cell transformation）がある．毛包親和性とは，腫瘍細PCR による遺伝子再構成の解析はサザンブロット

胞が毛包周囲のみでなく毛包内への浸潤を示すことでより少量の，あるいは断片化した DNA でも施行可能あり，毛包周囲にムチン沈着を伴う場合と伴わない場

であるが，偽陽性率が高い．PCR は異なる検体におけ合がある．Large cell transformation は，生検組織にる同一クローンの確認にも有用である．T 細胞リンパおいて小リンパ球の≧4 倍の大きさの大型細胞が浸潤腫では TRB 遺伝子と T 細胞レセプター γ 鎖（TRG ）細胞の≧25％を占めるものと定義され21），CD30 は陽性

遺伝子を解析し，γδT 細胞リンパ腫では T 細胞レセプの場合と陰性の場合がある．

ター δ 鎖遺伝子の解析も行う．B 細胞リンパ腫では IGH

菌状息肉症・セザリー症候群における臨床的に異常遺伝子と免疫グロブリン κ 鎖（IGK ）遺伝子を解析す

なリンパ節とは，径が＞1.5 cm のリンパ節である22）．

る．

大きさを問わず，触診上，硬い，不整な，集簇した，

抗原レセプター遺伝子の解析によりクローナルな再または可動性のない表在リンパ節は生検して病理組織構成が検出できなくてもリンパ腫は否定できない．ま

学的に評価する20）．表在リンパ節だけでなく，画像検

た，反応性病変でもクローナルな再構成が検出される査で長径が＞1.5 cm または短径が＞1 cm の深部リンことがあり，リンパ腫であっても腫瘍細胞クローンがパ節も臨床的に異常なリンパ節として扱う22）．

検出されず，反応性細胞クローンが検出されることも菌状息肉症・セザリー症候群以外の皮膚リンパ腫である．なお，TRG 遺伝子はほとんどの αβT 細胞で再は，短径が＞1 cm あるいは PET で集積を示すリンパ構成しているため，TRG 遺伝子のクローナルな再構成

節は生検することが推奨されている23）．
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1357

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
表4

菌状息肉症・セザリー症候群の TNM 分類およびそれに基づく病期．（文献 26）より引用）

T1：体表面積の＜10%T1a（紅斑のみ），T1b（局面±紅斑）
T2：体表面積の≧10%
T3：腫瘤形成
T4：紅皮症

T2a（紅斑のみ），T2b（局面±紅斑）
1 病変またはそれ以上
体表面積の 80% 以上

N0：臨床的に異常リンパ節なし．生検不要
N1：臨床的に異常リンパ節あり．
組織学的に Dutch Gr1 または NCI LN0-2 に相当＊
N1a：クローン性増殖なし

N1b：クローン性増殖あり

Stage

T

N

M

B

ⅠA

1

0

0

0,1

ⅠB

2

0

0

0,1

ⅡA

1-2

1,2

0

0,1

ⅡB

3

0-2

0

0,1

ⅢA

4

0-2

0

0

ⅢB
Ⅳ A1

4
1-4

0-2
0-2

0
0

1
2

Ⅳ A2

1-4

3

0

0-2

ⅣB

1-4

0-3

1

0-2

N2：臨床的に異常リンパ節あり．
組織学的に Dutch Gr 2 または NCI LN3 に相当＊
N2a：クローン性増殖なし N2b：クローン性増殖あり＊リンパ節の NCI 分類

N3：臨床的に異常リンパ節あり．
組織学的に Dutch Gr 3-4 または NCI LN4 に相当＊
Nx：臨床的に異常リンパ節あるが，組織学的確認なし．
M0：内臓病変なし

M1：内臓病変あり

B0：異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5% 以下
B1：異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5% を超えるが，B2 基準を満たさない
B2：クローン陽性で下記の 1 つを満たす：1）セザリー細胞≧1000 個/uL，2）
CD4/CD8≧10，3）CD4＋CD7－≧40% または CD4＋CD26－≧30%

文 献

NCI LN0：リンパ節に異型リンパ球なし．
NCI LN1：所々，孤立性異型リンパ球（集塊を作らない）NCI LN2：多数の異型リンパ球または 3-6細胞の小集塊NCI LN3：異型リンパ球の大きな集塊あるが，リンパ節の基本構造は保たれる．
NCI LN4：リンパ節構造が異型リンパ球または腫瘍細胞によって部分的あるいは完全に置換される．

3．皮膚リンパ腫の病期分類20）Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al: Revisions tothe staging and classification of mycosis fungoides andSézary syndrome: a proposal of the International Soci-

菌状息肉症・セザリー症候群の多くは斑状病変から始まり，局面，結節/腫瘤へと進行する皮膚病変を形成

ety for Cutaneous Lymphomas（ISCL）
and the cutaneous

し，早期の段階でもリンパ節腫大を生じたり，リンパlymphoma task force of the European Organization of

節や血液中にリンパ腫細胞を検出することがある．一

Research and Treatment of Cancer（EORTC）, Blood ,2007; 110: 1713―1722.
21）Diamandidou E, Colome-Grimmer M, Fayad L, et al:Transformation of mycosis fungoides/Sezary syndrome:
clinical characteristics and prognosis, Blood , 1998; 92:
1150―1159.
22）Olsen EA, Whittaker S, Kim YH, et al: Clinical end
points and response criteria in mycosis fungoides andSézary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the UnitedStates Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cuta-

方，他の病型の皮膚リンパ腫では皮膚外病変を有さないのが原則である．そのため，菌状息肉症・セザリー症候群とその他の皮膚リンパ腫では異なる TNM 分類の体系が作成されている．

3.1 ‌菌状息肉症・セザリー症候群の TNMB 分類と病期分類
菌状息肉症・セザリー症候群の病期分類は 2007 年にneous Lymphoma Task Force of the European Organi-

公表された International Society for Cutaneous Lym-

zation for Research and Treatment of Cancer, J Clinphoma（ISCL）/EORTC 分類24）をもとにして，2011 年

Oncol , 2011; 29: 2598―2607.
23）Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al: TNM classification system for primary cutaneous lymphomas otherに修正された分類が使用されている25）26）（表 4）．皮膚病
変は紅斑・局面のみの場合には体表面積の 10％未満でthan mycosis fungoides and Sézary syndrome: a pro-

あれば T1，10％以上の場合には T2 とする．T1，T2

posal of the International Society for Cutaneous Lym-

いずれの場合にも紅斑のみか，局面を伴うかで a，b のphomas（ISCL）and the Cutaneous Lymphoma Task
Force of the European Organization of Research and亜分類を行う．局面の有無は視診のほかに，触診で浸Treatment of Cancer（EORTC）, Blood , 2007; 110: 479―

潤の有無を確認することが大切である．腫瘤が 1 つで484.

も存在する場合には T3 とし，紅皮症の場合には腫瘤の有無に関わらず T4 に分類される．リンパ節については，まず臨床的に異常かどうかの判断が必要である

1358 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表5皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ISCL/EORTC が推奨する菌状息肉症・セザリー症候群病期診断のための検査

身体所見

斑状/局面状病変のみの場合：皮膚病変の面積，潰瘍化病変の有無を確認．
結節性病変の場合：結節性病変の数，合計の腫瘍量，もっとも大きな病変のサイズ，皮膚病変の部位．触知できるリンパ節の確認，特に長径 1.5cm 以上の LN，硬い LN，癒合した LN，可動性のない LN．臓器腫大の有無．

皮膚生検

一カ所のみの生検では最も浸潤の強い部位から生検する．
少なくとも CD2，CD3，CD4，CD5，CD7，CD8，CD20 による免疫染色，リンパ腫様丘疹症，未分化大細胞型リンパ腫，大細胞転化が疑われる場合には CD30 も行う．TCR 遺伝子再構成の検出．

血液検査

血算，血液像，肝機能検査，LDH，その他一般的な血液検査．
TCR 遺伝子再構成の検出，皮膚で検出されるクローンとの関連の確認．
セザリー細胞の絶対数計測またはフローサイトメトリー（CD4＋/CD7－ or CD4＋/CD26－）による異型リンパ球の解
析．

放射線検査

T1N0B0 および T2N0M0 で限局性皮膚病変では胸部レントゲンおよび表在リンパ節の超音波検査．
T1N0B0 および T2N0M0 で限局性皮膚病変かつリンパ節腫大がない患者以外では胸部から骨盤の CT または FDGPET を行う．CT が施行できない場合には MRI で代用する．

リンパ節生検長径 1.5cm 以上の LN，硬い LN，不整形，癒合・可動性のない LN があれば全摘生検．
皮膚病変部のリンパ節領域で最大の LN，PET を施行した場合には SUV が最大値の LN を選択する．
画像診断情報がなく，大きさがほぼ均一の場合には頸部＞腋窩＞鼡径の順に生検候補部位とする．
生検リンパ節は光学顕微鏡，フローサイトメトリー，TCR 再構成の検索を行う．

骨髄検査

B2 の所見がある場合，あるいは解釈しがたい血液学的異常所見がある場合．

表6

菌状息肉症・セザリー症候群以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類

T： T1：単発の皮膚病変
T1a：単発の病変＜直径 5 cm
T1b：単発の病変＞直径 5 cm
T2：限局性皮膚病変：多発性病変が 1 つないし連続した 2 つの身体領域＊に限局
T2a：すべての病変部位が直径 15cm 未満の円形領域に含まれる
T2b：すべての病変部位が直径 15cm 超で 30cm 未満の円形領域に含まれる
T2c：すべての病変部位が直径 30cm の円形領域を超える
T3：汎発性皮膚病変
T3a：多発性病変が非連続性の 2 つの身体領域に見られる
T3b：多発性病変が 3 つ以上の身体領域にみられる
N：N0：臨床的または組織学的にリンパ節病変なし
N1：現在あるいは以前の皮膚病変から流入する 1 つの末梢領域リンパ節の病変
N2：現在あるいは以前の皮膚病変から流入する 2 つ以上の末梢領域リンパ節または領域リンパ節以外のリンパ節病変
N3：中枢性（深在性）リンパ節病変
M：M0：皮膚・リンパ節以外に非リンパ節病変を認めない
M1：皮膚・リンパ節以外に非リンパ節病変を有する＊：図 1 を参照
文献 27）から引用（一部改変）（I．皮膚リンパ腫総論 2-4）参照）．異常のないリンパCD7－：≧40％，あるいは CD4＋CD26－：≧30％の節（N0）は生検不要であるが，異常リンパ節は可能なうちの一つを満たせばセザリー細胞と判断すると注釈

限り生検して組織学的評価を行う．末梢血（B 分類）

されている24）．B0 と B1 はクローン陰性か陽性かによでは異型リンパ球（セザリー細胞）の数・比率によりり a と b に亜分類する．また，ISCL/EORTC は表 5 に1）B 0（異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5％以下），

示す検査項目を病期分類のために必要な検査として推2）B 1（異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5％を超え奨している．

るが B2 の基準を満たさない），3）B 2（末梢血中にセザリー細胞 1,000/μL 以上でありクローン陽性）と区別される．形態的にはセザリー細胞と判断できない場合にはフローサイトメトリーで CD4/8 比：≧10，CD4＋

3.2 ‌菌状息肉症・セザリー症候群以外の TNM 分類
菌状息肉症・セザリー症候群以外の皮膚リンパ腫は
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1359

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

菌状息肉症・セザリー症候群と異なる皮疹の形態，皮する範囲より T1a から T3b まで分類する（図 2）．単膚外病変の出現様式，リンパ節や内臓病変の出現頻度発の場合には T1 であり，5 cm 未満か 5 cm を超えるを示すため，菌状息肉症・セザリー症候群とは異なる

かにより a，b と亜分類する．多発病変が身体の 1～2

病期分類が必要であり，2007 年に ISCL/EORTC から領域に限局する場合が T2 であり，すべての病変がTNM 分類が提案された（表 6） ．この TNM 分類は

15 cm または 30 cm の円形領域に含まれるか否かで a，病変の広がりを記載するための統一した基準の提唱でb，c の亜分類を行う．リンパ節病変は皮膚病変の 1 つあり，これに対応する病期分類は現時点で作成されての末梢領域リンパ節であれば N1，2 つ以上の末梢領域

いない．

リンパ節，あるいは領域リンパ節以外のリンパ節病変

27）

皮膚病変は皮疹の性状に関わらず，体表面をいくつが認められる場合には N2，中枢リンパ節病変がみられもの身体領域に分けて病変の大きさおよび病変が分布る場合には N3 とする．なお，末梢リンパ節は頸部，
腋窩，鼠径，鎖骨上，膝窩，肘部などの表在リンパ節であり，中枢リンパ節は縦隔，肺門，大動脈周囲，腸図2

T 分類のための人型図

骨リンパ節と定義されている．領域リンパ節の判断には現在ある病変のみではなく既存の病変があった部位

HN

C
RUA

RLAH

AG

LUA

も考慮する．なお，皮膚リンパ腫の定義では“診断時に皮膚外病変を認めない”となっているため診断時点

UB

LLAH
LBB

RUL

LUL

RLLF

LLLF

RUA

では原則的に N0M0 であるが，再発時にも適応できる

RLAH

ように N，M 因子が規定されている．また，ISCL/EORTC は表 7 に示す検査項目を病期分類のために必RUL

要な検査として推奨している．
文 献

RLLF

24）Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al: Revisions tothe staging and classification of mycosis fungoides and

HN: 頭頚部，C: 胸部，LUA: 左上腕，
LLAH: 左前腕と手，AG: 腹部と陰部，
LUL: 左大腿，LLLF: 左下腿と足，RUA: 右上腕，RLAH: 右前腕と手，RUL: 右大腿，RLLF: 右下腿と足，UB: 上背部，LLB: 下背部と臀部（文献 27 より引用，一部改変）

表7

Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas（ISCL）and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European
Organization of Research and Treatment of Cancer（EORTC）,Blood , 2007; 110: 1713―1722.
25）Olsen EA, Whittaker S, Kim YH, et al: Clinical end
points and response criteria in mycosis fungoides andSézary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the UnitedStates Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organ-

ISCL/EORTC が推奨する皮膚リンパ腫の病期診断のための検査（菌状息肉症・セザリー症候群以外）

血液検査

血算，血液像，LDH，その他一般的な血液検査．
妥当性があれば末梢血フローサイトメトリー

画像検査

胸部，腹部，骨盤の造影 CT 検査，または FDG を用いた全身 PET
標準的造影 CT に代わる検査として PET/CT
表在リンパ節の超音波検査

リンパ節生検短径で 1cm を超えるリンパ節や，明らかに PET 検査で活動性があるリンパ節は組織検査のために採取すべき．（可能な限り摘出生検が好ましい）

骨髄検査

WHO-EORTC 分類の intermediate から aggressive に分類される病型に適応
Indolent の皮膚リンパ腫にも考慮されるが，他の検査で適応がなければ不要

1360 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図3

本邦における菌状息肉症・セザリー症候群の病期別
生 存 率（n＝100，1982 ～ 2006 年 ）Suzuki
SY ら 29）

図4

本邦における菌状息肉症・セザリー症候群の病期別生存率（n＝105，1976 ～ 2011 年）Tobisawa
S ら 30）皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

図5

英国における菌状息肉症・セザリー症候群の病期別
疾患特異的生存率（n＝1,502，1980 ～ 2009 年）
Agar NS ら 31）

図6

米国における菌状息肉症・セザリー症候群の病期別
生 存 率（n＝1,263，1982 ～ 2009 年 ）Talpur
R ら 32）

isation for Research and Treatment of Cancer. J Clin

Oncol , 2011; 29: 2598―2607.
26）日本皮膚科学会，日本皮膚悪性腫瘍学会編：科学的根拠に基づく皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン II：第 2 部．皮膚リンパ腫診療ガイドライン，第 2 版，東京，金原出版，

図４．米国における菌状息肉症・セザリー症候群の病期別生存率（n = 1263，1982-2009 年）
ら

Talpur R

5)

2015，112―113.
27）Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al: TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other

唱された後28），2010 年，2013 年に本邦から，2010 年にthan mycosis fungoides and Sezary syndrome: a pro-

英国から，2012 年に米国とイタリアから予後解析の報

posal of the International Society for Cutaneous Lymphomas（ISCL）and the Cutaneous Lymphoma Task
Force of the European Organization of Research and29）～33）
告がなされている（図 3～7）
．また，これらの解析は全て単一の国における予後解析だが，近年，複数Treatment of Cancer（EORTC）, Blood , 2007; 110: 479―の国・地域にまたがる病期 IIB 以上の患者の予後解析

484.

の報告がなされている（図 8）34）．本邦では病期 IIIA の4．皮膚リンパ腫の予後
4.1 菌状息肉症・セザリー症候群
2007 年に ISCL と EORTC により，新病期分類が提予後が極めてよいが，他国の解析では病期 IIB と同じような予後となっている．紅皮症型のリンパ腫の診断はしばしば困難であり，本邦とそれ以外の国の解析における患者群の性質が異なっている可能性がある．ただし，Agar らの報告31）でも，Quaglino らの報告33）でも
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1361

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

10～15 年経過後に，stage IIIA あるいは stage III の患ているのに対し，この解析では，2007 年以降に診断さ者の生存曲線は平坦になっており，他国の stage III のれた患者のみを対象としており，選択できた治療法が患者の中に，一定の割合で本邦で報告されているよう

異なっているためと考えられる34）．英国および世界的な予後の良い群が存在する可能性も考えられる．それな詳細な予後解析結果を以下に示す（表 8，9）31）34）．一以外の病期の生存率は概ね一致している．世界的に行

般的には，腫瘤期である病期 IIB 以降から 5 年程度のわれた解析結果では，進行期のいずれの病期でも過去の報告よりやや予後が良い結果が出ているが，これは他の報告が 1980 年前後以降に診断された患者を含め

図7

図8

世界的な病期 IIB 以上の菌状息肉症・セザリー症候群の病期別生存率（n＝1,275，2007 年以降）Scarisbrick JJ ら 34）

イタリアにおける菌状息肉症の病期別生存率（n＝1,422，1975 ～ 2010 年）Quaglino P ら 33）

表8

英国の菌状息肉症・セザリー症候群の病期別予後

Agar NS ら 31）

病期

ⅠA

ⅠB

ⅡA

ⅡB

ⅢA

ⅢB

Ⅳ A1

Ⅳ A2

ⅣB

生存期間中央値（年）5 年生存率（%）
10 年生存率
20 年生存率
疾患特異的 5 年生存率（%）
疾患特異的 10 年生存率
疾患特異的 20 年生存率
病状進行率（5 年）
病状進行率（10 年）

35.5
94
88
73
98
95
90
8
12

21.5
84
70
52
89
77
67
21
38

15.8
78
52
47
89
67
60
17
33

4.7
47
34
21
56
42
29
48
58

4.7
47
37
25
54
45
31
53
62

3.4
40
25
NR
48
45
NR
82
73

3.8
37
18
15
41
20
17
62
83

2.1
18
15
3
23
20
6
77
80

1.4
18
NR
NR
18
NR
NR
82
NR

病状進行率（20 年）

18

47

41

71

74

NR

86

94

NR

NR：not reached

表9

世界的な進行期菌状息肉症・セザリー症候群の病期別予後
病期

Scarisbrick JJ ら 34）

ⅡB

ⅢA

ⅢB

Ⅳ A1

Ⅳ A2

ⅣB

生存期間中央値（月）1 年生存率（%）
2 年生存率

68.37
88.50
80.10

NR
89.60
79.80

62.40
88.50
77.80

52.70
90.40
79.40

29.00
81.00
59.60

33.30
78.50
54.30

5 年生存率疾患特異的 1 年生存率（%）
疾患特異的 2 年生存率
疾患特異的 5 年生存率

57.40
93.10
86.40
67.47

60.20
91.95
83.89
68.26

55.70
93.22
86.77
66.12

48.30
93.41
85.39
55.98

32.90
87.27
69.20
44.36

39.00
78.54
54.28
39.04

1362 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 10

皮膚リンパ腫の病型別予後

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

Willemze R ら 36）

皮膚 T 細胞・NK 細胞リンパ腫

5 年生存率

菌状息肉症

88%

菌状息肉症のバリアントと亜型
・毛包向性菌状息肉症

80%

・パジェット様細網症

100%

・肉芽腫様弛緩皮膚100%

セザリー症候群
成人 T 細胞白血病・リンパ腫

24%
NR

原発性皮膚 CD30 陽性リンパ増殖症
・原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫

95%

・リンパ腫様丘疹症

100%

皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫

82%

節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型
原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型
・原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫
・原発性皮膚 γδT 細胞リンパ腫
・原発性皮膚 CD4 陽性小・中型多型性 T 細胞リンパ腫＊

NR
16%
18%
NR
75%

皮膚 B 細胞リンパ腫
原発性皮膚辺縁帯 B 細胞リンパ腫＊＊
原発性皮膚濾胞中心リンパ腫

99%
95%

原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型
原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，その他

50%
65%

＊ 現 在 の 分 類 で は， 原 発 性 皮 膚 CD4 陽 性 小 型・ 中 型 T 細 胞 リ ン パ 増 殖 異 常 症．
Willemze らの報告の時点では多発しているものもこの病名になっていたが，現在は多発しているものは原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型に含めることとなっており，原発性皮膚 CD4 陽性小型・中型 T 細胞リンパ増殖異常症の 5 年生存率はほぼ100% と考えられている．＊＊現在の分類では，節外性辺縁帯 B 細胞リンパ腫．

短期予後が不良であり，進行期とも呼ばれる．その中個々の病型で予後解析を行っていく必要がある．

でも，リンパ節構造を置換するリンパ節浸潤，あるい2005 年の WHO-EORTC 分類では，「原発性皮膚」のは皮膚外臓器浸潤を伴う病期 IVA2，IVB の 5 年生存

定義が，「診断時に適切な診断法によっても皮膚外に病率は 40％以下と特に予後が悪い．逆に早期菌状息肉症

変がない」とされ，それ以前のように「6 か月の観察の病期 IA では，10 年生存率は 90％近くであり，10 年

で皮膚外に病変がない」という制限が削除されている．

の観察で約 10％の例が進行するが，残りは進行がな

この変更も，予後解析に大きく影響を与えるため，近く，生命予後は非常に良好である．病期以外の予後不年の予後解析と以前の予後解析の結果を単純に比較す

良因子としては，高齢発症，男性，血清 LDH 値の上ることはできないことにも注意する必要がある．

昇，毛包向性，大細胞転化が知られているが，その中（1）原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫

でも，病期 IIB 以上の予後解析における多変量解析で2007 年に新たな病期分類が提唱されて以降，2009 年

は，高齢発症，血清 LDH 値の上昇，大細胞転化の 3 つに米国，オランダから，2017 年に英国から 40 名以上が進行期における予後不良因子と報告されている ．

の大規模な予後解析が報告されている37）～39）．5 年生存

34）

4.2 ‌菌状息肉症・セザリー症候群以外の皮膚リンパ腫率は 75～80％，疾患特異的 5 年生存率は 85～91％となっており，原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫は生命予後良好な病型である．この内，オランダからの報

菌状息肉症・セザリー症候群以外の皮膚リンパ腫に

告では，新たな病期分類に基づいて解析が行われていついては，2007 年にはじめて病変の拡がりを定義する

る（図 9）38）．それによると疾患特異的 5 年生存率はための病期分類が発表されたが35），もともと多種の病

T1，T2 で 93％，T3 で 77％であった．また，下肢に型の集団であり，病期分類と予後とは必ずしも関連せ病変を有する症例の疾患特異的 5 年生存率（76％）は，ず，5 年生存率は各病型で大きく異なるので（表 10） ，下肢に病変のない症例（96％）と比べて有意に低かっ

36）

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1363

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
図9

図 10

原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫の生命予後（n＝135，1986 ～ 2007 年）Benner MF ら 38）．

皮 下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫の生命予後（n＝63）Willemze R ら 40）．

であり，伴わない症例（91％）と比べて予後不良例が多い．
（3）成人 T 細胞白血病・リンパ腫
成人 T 細胞白血病・リンパ腫（ATL）は，本邦や南米，中央アフリカからカリブ海沿岸諸国に多いため，欧米の予後解析データは乏しく，本邦やブラジルで症
例集積が進められている．最近，本邦から報告された
予 後 解 析 結 果 を 図 11 に 示 す41）． 生 存 期 間 中 央 値（median survival time：MST）は，急性型で 8.3 カ月，リンパ腫型で 10.6 カ月，慢性型で 31.5 カ月，くすぶり型で 55 カ月であり，4 年生存率はそれぞれ 11％，16％，
36％，52％である．急性型，リンパ腫型の予後は極めて悪く，慢性型，くすぶり型は比較的良いが，それでも進行期の菌状息肉症と同等かそれよりは悪いと言える．1,270 名の急性型，リンパ腫型 ATL 患者の多変量解析では，Ann Arbor 分類 III，IV 期，performanceた（図 9） ．本邦では CHOP 療法後再発例に第三世代

status（PS）の低下（PS：2～4），高齢発症，血清ア

化学療法を要した例や，リンパ節および内臓浸潤を生

ルブミン値の低下，血清 sIL-2R 値の上昇が予後不良因

じた予後不良症例などが報告されており，欧米よりも子であり42），395 名の慢性型，くすぶり型 ATL 患者の生存率が低い可能性がある．

多変量解析では，血清 sIL-2R 値の上昇のみが予後不良（2）皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫

因子として報告されている43）．また，ATL の皮疹は特38）

WHO-EORTC 分類では皮下脂肪織炎様 T 細胞リン

殊な皮疹型を除き，斑型，局面型，多発丘疹型，結節パ腫を αβT 細胞の表面形質を有する細胞傷害性 T 細腫瘤型，紅皮症型，紫斑型に分けることができるが，胞によるリンパ腫と定義しており，5 年生存率は約

各皮疹型の予後解析では，それぞれの MST は，188.4

80％で indolent 群に分類されている ．欧州の多施設

カ月，114.9 カ月，17.3 カ月，17.3 カ月，3.0 カ月，4.4による αβT 細胞の表面形質を有する症例 63 例の解析

44）カ月で有意に異なっていた（図 12）．ATL の特異疹

では，5 年生存率 82％，疾患特異的 5 年生存率は 85％

を，菌状息肉症・セザリー症候群の T stage を踏襲しであった（図 10）40）．血球貪食症候群（hemophagocyticて検討すると，その MST は，T1：192.6 カ月（MST

syndrome：HPS）を生じた症例の 5 年生存率は 46％

算定不能のため生存期間平均値），T2：47.9 カ月，T3：36）

1364 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図 11

図 12

成 人 T 細 胞 白 血 病・ リ ン パ 腫 の 生 命 予 後（n＝1,594，2000 ～ 2009 年）Katsuya H ら 41）．

皮 疹を有する成人 T 細胞白血病・リンパ腫の各皮
疹 型 の 生 命 予 後（n＝109，1979 ～ 2009 年 ）Sawada Y ら 44）．

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

図 13

節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型の予後解析（n＝172）Suzuki R ら 46）

図 14

皮 膚 B 細 胞 リ ン パ 腫 の 予 後 解 析（n＝300，
1985 ～ 2005 年）Senff NJ ら 49）．

17.3 カ月，T4：3.0 カ月であり，菌状息肉症・セザリー症候群よりも予後不良であることが示されている44）．
皮疹を有する ATL 患者の予後を各予後関連因子で多のみを抽出した解析も行われており，Ann Arbor 分類

変量解析すると，臨床型ではくすぶり型が独立した予で病期 I の症例では，2 年生存率が 75％と比較的予後後良好因子であり，皮疹型では結節腫瘤型と紅皮症型良好であるが，それ以上の進行例では 2 年生存率 15％が独立した予後不良因子であることが明らかになって以下とやはり予後不良である47）．アジア諸国の多施設

いる ．

共同解析でも同様の結果が得られている45）．海外から（4）節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型の報告では，皮膚だけに病変が限局している症例は，

44）

節外性 NK/T 細胞リンパ腫（extranodal NK/T cell

皮膚およびその他の臓器に病変が存在する群や，鼻性lymphoma；ENKL），鼻型は，本邦を含めたアジアに

NK/T 細 胞 リ ン パ 腫 よ り も 良 好 な 経 過 を 示 し て い

多いため，欧米の予後解析データは乏しく，アジア諸る48）．海外の例では EB ウイルス陽性例が 68％と低く，国での症例集積が進められている45）46）．
本邦での予後解T 細胞由来が 14％含まれており，本邦例とは患者背景

析（図 13）では，皮膚原発を含む鼻腔以外を原発とすが異なることに留意すべきである．

る extranasal ENKL は鼻腔を原発とする nasal ENKL

（5）皮膚 B 細胞リンパ腫より予後が悪く，2 年以内に不幸な転帰をとる症例が皮膚 B 細胞リンパ腫の診断基準が確定し，それに準過半数を占めるが，その後は生存曲線がフラットにな49）
拠した予後解析が報告されている（図 14）．皮膚 Bり，治療が奏効して良好な経過をとる群が存在する ．

細胞リンパ腫の予後に関しては，組織型が最も重要で，また，皮膚原発の症例（cutaneous extranasal ENKL）

大きく indolent と intermediate 群に分けることが可能

46）

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1365

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

で，前者には粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫と原発性皮膚濾胞中心リンパ腫が含まれ，後者には原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型が入る36）49）．単発と多発では，予後に差がないという報
告 と indolent 群では，多発型の方が予後不良という50）報告がある ．
51）

sification for cutaneous lymphomas, Blood , 2005; 105:
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37）Woo DK, Jones CR, Vanoli-Storz MN, et al: Prognostic
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28）Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al: Revisions tothe staging and classification of mycosis fungoides andSezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas（ISCL）and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European
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36）Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al: WHO-EORTC clas-

1366 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）39）Hapgood G, Pickles T, Sehn LH, et al: Outcome of primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma: a
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皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ian Study Group for Cutaneous Lymphomas, J Clin

ized multicenter clinical trial on the use of inter-

Oncol , 2006; 24: 1376―1382.

feronα-2a plus acitretin versus interferonα-2a plus

51）Hamilton SN, Wai ES, Tan K, et al: Treatment and out-

PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma
stages I and II, Blood , 1998; 92: 3578―3581.

comes in patients with primary cutaneous B-cell lymphoma: the BC Cancer Agency experience, Int J Radiat53）Stadler R, Kremer A, Luger T, Sterry W: Prospective,

Oncol Biol Phys , 2013; 87: 719―725.

randomized, multicentre clinical trial on the use of interferon a 2a plus PUVA versus PUVA monotehrapy in

第3章

patients with cutaneous T-cell lymphoma, stage I and II,

皮膚リンパ腫各論

1．T/NK 細胞リンパ腫

J Clin Oncol , 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings,
2006; 24: 7541.
54）Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al: A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the

1.1 菌状息肉症・セザリー症候群（1）概説
菌状息肉症・セザリー症候群は古くからある疾患概initial treatment of mycosis fungoides, N Engl J Med ,1989; 321: 1784―1790.
55）Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJ, et al: A randomized
cross-over study to compare PUVA and extracorporeal

念であり，特に菌状息肉症は原発性皮膚リンパ腫におphotopheresis in the treatment of plaque stage（T2）mycosis fungoides, Clin Exp Dermatol , 2004; 29: 231―

いて半数を占め，最も発症頻度の高い疾患である．T
細胞由来の腫瘍細胞が表皮内浸潤を示し，紅斑期，扁平浸潤期，腫瘤期へと数年から数十年かけて進行する

236.
56）Prince HM, Duvic M, Martin A, et al: Phase III placebocontrolled trial of denileukin diftitox for patients with

点が特徴である．よって，腫瘤形成を初発とする場合

cutaneous T-cell lymphoma, J Clin Oncol , 2010; 28:
1870―1877.

はその他の疾患を検討する．潰瘍になることも多い．
臨床的，組織学的に亜型が存在し，予後が異なる可能（2）早期菌状息肉症の治療必要性性があるため注意が必要である．紅皮症を呈し，かつ無治療での経過観察による菌状息肉症の生命予後を末梢血でも腫瘍細胞がみとめられた場合はセザリー症

評価した前向きコホート研究はない．欧米における 4候群と診断される．病因は染色体，遺伝子異常が一因

件の大規模な後向きコホート研究において，臨床病期となっているとの報告もあるが，未だ不明である．高IA あるいは T1 の菌状息肉症患者の生存率と人種・年齢者に多い疾患群であるが，若年者の発症もあること

齢・性別をマッチさせたコントロール集団の予測生存も念頭にいれておく必要がある．

率には差がないことが示されている57）～60）．本邦におけ初期治療はステロイド外用，紫外線治療が主に選択る臨床病期 IA 患者の長期生命予後も同程度と考えらされ，長期的なフォローを目指す．病期 IIB 以降の進れるため61），臨床病期 IA の早期菌状息肉症患者を無治行期になると従来は多剤化学療法が中心となる治療法

療で経過観察することは妥当と思われる．しかし，長であったが，保険適用となった新規治療薬が徐々に出期観察の結果，臨床病期 IA の菌状息肉症患者の 2％が現しており，以前よりも選択肢が増えている．しかし菌状息肉症により死亡したと報告されており57），定期治療に関するエビデンスは，特に早期の菌状息肉症が的な経過観察は必要である．病期 IA または T1 におけしばしば 10 年以上の経過をたどり，治療介入後の生命る病期の進行は 5 年で 0～10％，10 年で 0～13％，20

予後をエンドポイントとした臨床研究が設定困難なこ

年で 16～18％に認められる60）～64）．病期 IB あるいは T2と，希少疾患であるためにプラセボコントロールを用（T2a と T2b の両者を含む）の菌状息肉症患者の生存いたランダム化比較試験の実施が難しいことから，限率は予測生存率より低いが59）60）63），紅斑期（T2a）の菌定的にならざるを得ない52）～56）．このために多くの臨床

状息肉症患者の生存率と予測生存率には差がないとす

研究は，エンドポイントを比較的短期間内での治療介る報告がある59）．しかし，T2a の菌状息肉症患者の生入による，皮膚病変の奏効率にとっている．なお，菌存率は病期 IA 患者の生存率より低いという報告もあ状息肉症・セザリー症候群の治療アルゴリズムを図 15り61）64），病期 IA 以外では無治療での経過観察は妥当なに，本邦での全身療法薬の適応疾患を表 11 に示す．

選択とは言えない．

文 献

文 献

52）Stadler R, Otte HG, Luger T, et al: Prospective random-57）Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, et al: Clinical stage
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1367

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
図 15

菌状息肉症・セザリー症候群の治療アルゴリズム

表 11

本邦での各薬剤の適応疾患＊
薬剤名

適応疾患（造血器腫瘍）

インターフェロン -γ
エトポシド
エトレチナート
ゲムシタビン
プララトレキサート
ブレンツキシマブべドチン

菌状息肉症，セザリー症候群
悪性リンパ腫なし
再発又は難治性の悪性リンパ腫
再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫
CD30 陽性の次の疾患：ホジキンリンパ腫
末梢性 T 細胞リンパ腫
皮膚 T 細胞性リンパ腫
皮膚 T 細胞性リンパ腫
急性白血病，慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病
CCR4 陽性の成人 T 細胞白血病リンパ腫
再発又は難治性の CCR4 陽性の末梢性 T 細胞リンパ腫
再発又は難治性の皮膚 T 細胞性リンパ腫なし
再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫

ベキサロテン
ボリノスタット
メトトレキサート（経口）モガムリズマブ

リポソーマルドキソルビシン
ロミデプシン＊：2020 年 1 月時点の薬剤添付文書での効能・効果（造血器腫瘍のみ記載）

IA（limited patch and plaque）
mycosis fungoides. A long-

long-term survival in 489 patients, J Am Acad Derma-term outcome analysis, Arch Dermatol , 1996; 132: 1309―

tol , 1999; 40: 418―425.

1313.

60）Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, et al: Long-term out-58）Toro JR, Stoll HL Jr, Stomper PC, Oseroff AR: Prognos-

come of 525 patients with mycosis fungoides and Sézary

tic factors and evaluation of mycosis fungoides andsyndrome: clinical prognostic factors and risk for dis-Sézary syndrome, J Am Acad Dermatol , 1997; 37: 58―67.

ease progression, Arch Dermatol , 2003; 139: 857―866.

59）Zackheim HS, Amin S, Kashani-Sabet M, McMillan A:61）Suzuki S, Ito K, Ito M, Kawai K: Prognosis of 100 Japa-

Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage:nese patients with mycosis fungoides and Sézary syn-1368 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
drome, J Dermatol Sci , 2010; 57: 37―43.
62）van Doorn R, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, et
al: Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of309 Dutch patients, Arch Dermatol , 2000; 136: 504―510.

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020による維持療法が推奨されている75）．病期 IIB あるいは T3 では HN2 外用療法による CR 率は 50％未満で奏効期間も短いが66）68）69）72）73）75），病期 IIIA～IVA1（T4）で63）Kim YH, Chow S, Varghese A, Hoppe RT: Clinical char-

も 60％に CR が得られたという報告がある66）．主な副acteristics and long-term outcome of patients with gen-

作用は一次刺激性またはアレルギー性の接触皮膚炎

eralized patch and/or plaque（T2）mycosis fungoides,

Arch Dermatol , 1999; 135: 26―32.

で，その頻度は溶液で 28～58％68）76），軟膏で 10％未満69）

64）Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al: Survival out-

である．4～11％に二次性皮膚癌が認められている

comes and prognostic factors in mycosis fungoides/が69）73），HN2 外用療法との因果関係は不明である．近Sézary sundrome: validation of the revised International
Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal, J Clin Oncol , 2010; 28: 4730―4739.

（3）外用療法年，ゲル基剤の報告が増えており，早期菌状息肉症に対して HN2 軟膏外用と比較した一件のランダム化試
験が報告されている．どちらも 0.02％の濃度によって奏効率はゲルと軟膏においてそれぞれ 59％と 48％，

菌状息肉症・セザリー症候群に対するステロイド外mSWAT での評価だと 46.9％と 46.2％であった．奏効

用療法の効果を評価したランダム化比較試験はない．

前期間は 26 週と 42 週で有意差（p＜0.012）があった77）．

病期 IA/IB の早期菌状息肉症患者（95％が紅斑期）にCarmustine（BCNU）外用療法の効果に関しては，

対して主に strongest ランクのステロイド外用薬を用単一施設における 2 件の後向きコホート研究74）78）があいた 1 件の前向き症例集積研究において，観察期間中

る．0.017％溶液または 0.01％軟膏による CR 率は病期

央値 9 カ月で IA では奏効率 94％，CR 率 63％，IB で

IA で 86％，IB で 47％，IIA で 55％であり74），病期 T1

は奏効率 82％，CR 率 25％という結果が報告されていの 91％，T2 の 62％が 36 カ月間以上 BCNU 外用療法る ．したがって，生命予後に関するデータはないが，のみで維持されている78）．主な副作用として何らかのステロイド外用療法は病期 IA/IB で紅斑期の早期菌状紅斑が多くの患者に生じるが，アレルギー性の接触皮息肉症に対して有効な局所療法である．他の病期に対膚炎の頻度は 10％未満であり，二次性皮膚癌は認めらしては有効性を示すデータがないため，姑息的・補助れない77）．骨髄抑制（軽度の白血球減少）の頻度は約的局所療法として位置付けられるが，ステロイド外用4％とされている78）．BCNU は O6 ベンジルグアニンに療法はすべての病期の菌状息肉症・セザリー症候群により有効性を強化できると考えられており，両者の併対して用いることが可能である．

用効果について 1 件の前向き症例集積研究79）がある．

65）

欧米では早期菌状息肉症に対して 0.01～0.02％のメ

臨床病期 IA～IIA の早期菌状息肉症 17 人に使用し，クロレタミン（HN2）溶液あるいは軟膏が用いられて奏効率は 88％，CR 率は 41％であった．副作用の多く

おり，HN2 外用療法の効果に関して，8 件の後向きコがグレード 1（67％）であった．皮膚炎を生じた 15 人

ホート研究

，1 件の前向き症例集積研究 ，1 件ののうち，5 人（33％）はグレード 2 の皮膚炎であった．

非ランダム化比較試験 がある．病期 IA，IB，IIA の局所化学療法として HN2 と BCNU のどちらが有効

CR 率は，それぞれ 61～80％，35～68％，28～61％でかを比較した臨床試験は行われていないが，病期 IA～あり66）67）76），病期 IA～IIA 全体では 51～78％に CR がIIA の早期菌状息肉症に対して HN2 または BCNU 外用

得られによる局所化学療法は有効であり，欧米では早期菌状

66）
～73）

74）

75）

，多くの患者は HN2 外用療法のみで長66）～69）75）76）

期間の維持が可能である．病期 IA および T2 の菌66）69）状息肉症に対する total skin electron beam（TSEB）

息肉症に対する第一選択の局所療法として位置付けられている．

療法と HN2 外用療法の効果を比較した研究では，CR本邦では HN2 と BCNU の両者とも販売・承認され率は TSEB 療法が有意に優れていたが，生存率には有ていないため，0.2～0.4％の nimustine（ACNU）溶液

意な差は認められなかった．また，T2 では TSEBが用いられているが80），奏効率・生命予後・安全性に療法後に HN2 外用による維持療法を行うことにより関する臨床試験は行われていない．特に全身・広範囲

奏効期間の延長が認められている ．他の施設からのに長期間用いた場合の安全性が不明であることから，報告でも病期 IA～IIA における CR 率は TSEB 療法が第一選択の局所療法として積極的には推奨できない

HN2 外用療法より優れていたが（100％ vs 78％），病が，他の局所療法を施行困難な部位や局所療法抵抗性

期 IA 以外では TSEB 療法後の再発が多く，HN2 外用の少数の病変に対する補助的治療として部分的に，あ

70）
～72）

72）

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1369

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

るいは短期間用いることは可能である．
文 献79）Tacastacas JD, Chan DV, Carlson S, et al: O6-Benzylguanine-Potentiated Topical Carmustine, JAMA Dermatol ,2017; 153: 413―420.

65）Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Amin S: Topical corticosteroids for mycosis fungoides. Experience in 79
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66）Vonderheid EC, Tan ET, Kantor AF, et al: Long-term
efficacy, curative potential, and carcinogenicity of topical mechlorethamine chemotherapy in cutaneous T cell
lymphoma, J Am Acad Dermatol , 1989; 20: 416―428.
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68）Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A: Topical mechlorethamine therapy for early stage mycosis
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80）神保孝一，堀越貴志，神村瑞夫：ACNU 外用を用いた菌状息肉症の局所化学療法の試み，癌と化学療法，1982; 9:1231―1236.

（4）紫外線療法
菌状息肉症・セザリー症候群に対する紫外線療法単独の効果を他の局所療法と比較したランダム化比較試
験はない．菌状息肉症・セザリー症候群に対する紫外線療法としては，broad-band UVB 療法，narrow-band（NB）-UVB 療法，PUVA 療法，UVA1 療法などがあるが，本邦で行われているのはおもに PUVA 療法と69）Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT: Topical

NB-UVB 療法である．菌状息肉症・セザリー症候群にnitrogen mustard in the management of mycosis fungoi-

対する海外での PUVA 療法の報告のほとんどが内服

des: update of the Stanford experience, Arch Dermatol ,2003; 139: 165―173.

PUVA 療法に関するものであり，本邦で行われている70）Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, et al: Clinical stage

ことが多い外用 PUVA 療法に関する報告は乏しい．

IA（limited patch and plaque）
mycosis fungoides. A long-

菌状息肉症に対する NB-UVB 療法の効果に関して

term outcome analysis, Arch Dermatol , 1996; 132: 1309―
1313.
71）Kim YH, Chow S, Varghese A, Hoppe RT: Clinical char-

は，1 件の後向きコホート研究81），2 件の症例報告82）83），
5 件の症例集積研究84）～88）がある．病期 IA/IB で紅斑期

acteristics and long-term outcome of patients with gen-の菌状息肉症に対する NB-UVB 療法の CR 率は 54～

eralized patch and/or plaque（T2）mycosis fungoides,

83％である82）～84）．紅斑期と扁平浸潤期を明確に区別しArch Dermatol , 1999; 135: 26―32.
72）Chinn DM, Chow S, Kim YH, Hoppe RT: Total skinていない報告でも病期 IA/IB で 70～90％81）85）～88），病期

electron beam therapy with or without adjuvant topical

IIA で 100％85）88）に CR が得られている．紅斑期と扁平nitrogen mustard or nitrogen mustard alone as initial

浸潤期に対する効果を比較した研究では，病期 IA～

treatment of T2 and T3 mycosis fungoides, Int J Radiat

Oncol Biol Phys , 1999; 43: 951―958.
73）Hoppe RT, Abel EA, Deneau DG, Price NM: Mycosis
fungoides: management with topical nitrogen mustard, J

Clin Oncol , 1987; 5: 1796―1803.
74）Zackheim HS, Epstein EH Jr, Crain WR: Topical carmustine（BCNU）for cutaneous T cell lymphoma: a

IIA で紅斑期における臨床的 CR 率が 100％（組織学的CR 率 94％）であったのに対して，扁平浸潤期では臨床的 CR 率 60％（組織学的 CR 率 20％）であったと報告されている88）．NB-UVB 療法と PUVA 療法の効果を比較した 3 件の非ランダム化比較試験では，病期 IA/

15-year experience in 143 patients, J Am Acad Derma-

IB の菌状息肉症に対する CR 率は NB-UVB 療法で 60

tol , 1990; 22: 802―810.

～81％，PUVA 療法で 62～71％であり，無再発期間も75）Hamminga B, Noordijk EM, van Vloten WA: Treatmentof mycosis fungoides: total-skin electron-beam irradia-

同程度であった89）～91）．また，患者の左右半身で効果をtion vs topical mechlorethamine therapy, Arch Derma-

比較した 1 件の非ランダム化比較試験でも有効性の差

tol , 1982; 118: 150―153.

は認められていない92）．したがって，NB-UVB 療法は76）de Quatrebarbes J, Esteve E, Bagot M, et al: Treatmentof early-stage mycosis fungoides with twice-weekly
applications of mechlorethamine and topical corticoste-

病期 IA～IIA の早期菌状息肉症に対して有効な局所療法であり，PUVA 療法と同程度の奏効率・奏効期間をroids: a prospective study, Arch Dermatol , 2005; 141:示すものと考えられる．完全寛解後の維持療法につい1117―1120.

て標準的な照射間隔，1 回照射量は確立しておらず，

77）Lessin SR: Topical chemotherapy in cutaneous T-cell
lymphoma: positive results of a randomized, controlled,

施設によりさまざまである93）．乾癬を対象とした検討

multicenter trial testing the efficacy and safety of a

では長期の NB-UVB 療法による皮膚癌発症リスクはnovel mechlorethamine, 0.02％，
gel in mycosis fungoides,

否定的な見解が多いが94）95），菌状息肉症を対象とした長JAMA Dermatol , 2013; 149: 25―32.
78）Zackheim HS: Topical carmustine（BCNU）in the treatment of mycosis fungoides, Dermatol Ther , 2003; 16:
299―302.
1370 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

期 NB-UVB 療法による皮膚癌発症リスクは不明である．維持療法による再発率の低下や完全寛解維持期間の延長に関しても議論があり81）85）93），欧米のガイドライ

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ンでは推奨はされていない．少数例の検討であるが，回または 1,000 J/m2 までの照射より 14 倍増加すると限局性および掌蹠の菌状息肉症病変におけるエキシマ

報告されたが86）112），日本を含むアジアでは PUVA 療法

レーザーの有用性が報告されている．しかし，照射方による皮膚癌発症リスクの上昇はないとの報告もあ法や照射回数，アウトカムの設定など個々の研究の比る113）． 菌 状 息 肉 症・ セ ザ リ ー 症 候 群 を 対 象 と し た

較は難しい96）．

PUVA 療法による皮膚癌発症リスクのデータはない．

菌状息肉症・セザリー症候群に対する PUVA 療法の効果に関して，2 件の症例集積研究

菌状息肉症・セザリー症候群自体が悪性疾患である，5 件の後向きことから，NB-UVB，PUVA ともに総照射量や照射回がある．PUVA 療法単独による CR

数などを基準にして中止の判断をするのは適切ではな

率は病期 IA～IIA あるいは T1/T2 全体で 58～100％とい．紫外線療法が長期にわたる場合には，菌状息肉症・報告されている．病期 IIB（T3）に対する効果はセザリー症候群の皮膚症状の確認とともに皮膚癌ある，病期 III（T4）でも PUVA

いはその前駆症の有無にも注意を払うのが望ましい96）．

コホート研究

97）
98）

99）
～103）

97）
～103）

通常期待できないが

98）99）
101）103）

療法単独で 33～100％に CR が得られている99）～101）103）．
ただし，セザリー症候群では PUVA 療法単独によるCR は得られない100）101）．病期 IA の 56％，IB の 39％は維持療法中止後も長期間再発がみられなかったという

文 献81）Pavlotsky F, Barzilai A, Kasem R, et al: UVB in the
management of early stage mycosis fungoides, J Eur

Acad Dermatol Venereol , 2006; 20: 565―572.

報告もあるが99），維持療法の有無にかかわらず IA～82）Hofer A, Cerroni L, Kerl H, Wolf P: Narrowband（311-

IIA の 50～86％，III のほぼ 100％が再発し99）～102），長期nm）UV-B therapy for small plaque parapsoriasis and観察では IA～IIA の無再発期間中央値は 39 カ月，10
年無病生存率は 30～50％であった102）．ただし，再発の有無による生存率の差は認められていない102）．したがって，PUVA 療法は病期 IA～IIA の早期菌状息肉症に対して有効な局所療法であるが，PUVA 療法単独では CR が得られないか維持できない患者が存在し，また，PUVA 療法が生存期間を延長するかどうかも不明
である．内服 PUVA 療法に代わる PUVA 療法として
bath-PUVA 療法がおこなわれるが菌状息肉症・セザリー症候群を対象とした報告は限られている104）～108）．
CR は 62％～100％であり104）107）108），毛包向性菌状息肉症
や NB-UVB に抵抗性の症例でも奏効が認められていearly-stage mycosis fungoides, Arch Dermatol , 1999;
135: 1377―1380.
83）Clark C, Dawe RS, Evans AT, et al: Narrowband TL-01
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378.

る107）．最も症例数が多い Almohideb らの報告では，病87）Kural Y, Onsun N, Aygin S, et al: Efficacy of narrow-

期 IA～IB の菌状息肉症を対象として 158 例に bath-band UVB phototherapy in early stage of mycosis fun-

PUVA，109 例に NB-UVB が施行されており，CR はgoides, J Eur Acad Dermatol Venereol , 2006; 20: 104―
105.

ともに 88％で差がなかったが無病生存は bath-PUVA

88）Gokdemir G, Barutcuoglu B, Sakiz D, Koslu A: Narrow-

が NB-UVB よりも有意に長かった（43.2 カ月 vs 14.9

band UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoi-

カ月） ．
108）

PUVA 療法による完全寛解後の維持療法の有効性に関しては，報告により意見が分かれており，再発防止のために有効であるという意見と無再発期間

100）101）109）の延長は期待できず96），皮膚発癌のリスクがあるために行うべきではない110）111）という意見がある93）．PUVAによる寛解後の維持療法も欧米のガイドラインでは推奨されていない．乾癬患者に対する内服 PUVA 療法による皮膚癌発症リスクは，欧米からの文献のレビューの結果，200 回または 2,000 J/m2 を超える照射で，100

des: evaluation of clinical and histopathological changes,

J Eur Acad Dermatol Venereol , 2006; 20: 804―809.
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日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1371

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
716―721.

1589.

92）El-Mofty M, El-Darouty M, Salonas M, et al: Narrow106）Kato H, Saito C, Ito E, et al: Bath-PUVA therapy

band UVB（311nm）, psoralen UVB（311nm）and PUVA

decreases infiltrating CCR4-expressing tumor cells andtherapy in the treatment of early-stage mycosis fungoi-

regulatory T cells in patients with mycosis Fungoides,

des: a right-left comparative study, Photodermatol Pho-Clin Lymphoma Myeloma Leuk , 2013; 13: 273―280.

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菌状息肉症・セザリー症候群に対する体外光化学療法（extracorporeal photochemotherapy：ECP）の効
果に関して，2 件のシステマティックレビュー/ガイド（PUVA）: long-term follow-up, J Am Acad Dermatol ,ラインが作成されており，2017 年にアップデートされ

1995; 33: 234―242.

ている114）～116）．欧米では ECP は主に病期 T4 の紅皮症

102）Querfeld C, Rosen ST, Kuzel TM, et al: Long-term follow-up of patients with early-stage cutaneous T-cell型菌状息肉症・セザリー症候群に対して用いられておlymphoma who achieved complete remission with pso-

り，奏効率は 31～86％であるが，CR 率は 0～62％で，ralen plus UV-A monotherapy, Arch Dermatol , 2005;

ECP によりセザリー症候群の生存期間が延長するか

141: 305―311.
103）Oguz O, Engin B, Aydemir EH: The influence of psoralen + ultraviolet A treatment on the duration of

どうかについては議論がある114）～116）．PCR で末梢血 T細胞クローン陽性の病期 IB の菌状息肉症に対するremission and prognosis in mycosis fungoides, J Eur

PUVA 療法と ECP のクロスオーバー・デザインのラAcad Dermatol Venereol , 2003; 17: 483―485.

ンダム化比較試験では，奏効率において PUVA 療法が104）Weber F, Schmuth M, Sepp N, Fritsch P: Bath-water
PUVA therapy with 8-methoxypsoralen in mycosis fungoides, Acta Derm Venereol , 2005; 85: 329―332.
105）竹内藍子，前田晃，小林桂子ほか：菌状息肉症に対する PUVA バス療法の効果の検討：2004～2007 年の名古屋
市立大学病院での症例解析，日皮会誌，2009; 119: 1585―

1372 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

有意に優れていた117）．
ECP とインターフェロン（IFN）-α の併用療法により ECP 単独に比べて高い奏効率が得られたという報
告 は 多 い が， ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 は 行 わ れ て い ない114）115）．また，イギリスではセザリー症候群に対して，

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ECP と IFN-α，ベキサロテン，メトトレキサートとの28％，IVA2/IVB で 0％），CR 率 41％（病期 IA～IIA

併用や全身電子線照射との併用も推奨されている ．

で 67％，IIB で 43％，セザリー症候群を含む IIIA～

本邦では ECP は未承認であり，現在 ECP を施行してIVA1 で 18％）であり，多くの場合 CR は 6 カ月以内いる施設はない．

に得られた120）．再発は病期とは無関係に 57％に認めら116）れている．したがって，IFN-α 療法は局所療法に抵抗

文 献性の早期（病期 IA～IIA）および皮膚外病変を伴う病114）McKenna KE, Whittaker S, Rhodes LE, et al: Evidencebased practice of photopheresis 1987-2001: a report of aworkshop of the British Photodermatology Group andthe U.K. Skin Lymphoma Group, Br J Dermatol , 2006;
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115）Scarisbrick JJ, Taylor P, Holtick U, et al: U.K. consensus
statement on the use of extracorporeal photopheresis
for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic
graft-versus-host disease, Br J Dermatol , 2008; 158: 659―
678.
116）Alfred A, Taylor PC, Dignan F, et al: The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutane-

期 IVA2/IVB を除く進行期（IIB～IVA1）菌状息肉症・セザリー症候群に対して有効な全身療法である119）．
菌状息肉症・セザリー症候群に対する IFN-γ 療法単独の効果をプラセボコントロールあるいは他の治療法と比較したランダム化比較試験はない．米国における病期 IB～IVB の治療抵抗性菌状息肉症・セザリー症候群患者を対象にした IFN-γ の第 II 相試験では，CR は得られなかったが，31％に PR が得られ（IVB では奏
効率 0％），奏効期間中央値は 10 カ月であった121）．本ous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and

邦では 1990 年頃に菌状息肉症・セザリー症候群に対す

organ transplant rejection: a consensus statement

る IFN-γ の第 II 相試験が 2 件報告されている．病期 IA

update from the UK Photopheresis Society, Br J Haema-

tol , 2017; 177: 287―310.

～IVB の菌状息肉症を対象とした報告では奏効率は117）Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJ, et al: A randomized

58％（IA～IIA で 58％，IIB で 50％，IVA 2 で 33％），

cross-over study to compare PUVA and extracorporeal

CR 率 8％（CR は IA/IB のみ），奏効期間中央値 85 日

photopheresis in the treatment of plaque stage（T2）mycosis fungoides, Clin Exp Dermatol , 2004; 29: 231―236.

（6）インターフェロンであったが，セザリー症候群の 1 例に対しては効果が認められなかった122）．また，病期 IA～IVB の菌状息肉症に対するもう 1 報では奏効率 58％（IA～IIA で 63％，
IIB で 38％，III で 100％，IVB は 0％），CR 率 8％，

菌状息肉症・セザリー症候群に対して用いられてい奏効期間中央値 74 日であった123）．2014 年報告された

るインターフェロン（IFN）には IFN-α と IFN-γ があ

本邦での病期 IA～IIIA の菌状息肉症 15 例（病期 IA，る．欧米では主に IFN-α-2a（または IFN-α-2b）が使用

IIIA は 1 例ずつ）を対象とした IFN-γ の第 II 相試験でされているが，本邦で販売されている IFN-α 製剤はす

は奏効率 73％（SD 20％，PD 7％）であり，奏効期間

べて菌状息肉症・セザリー症候群に対して未承認であは 170 日以上であった124）．したがって，IFN-γ は少なる．本邦では以前から IFN-γ 製剤が菌状息肉症・セザ

くとも病期 IA～IIIA/IVA2 の菌状息肉症に対して有リー症候群に対して承認されていたが，一旦製造中止

効な全身療法であり，奏効率・奏効期間は IFN-α と同になったのちに，後述する臨床試験の結果をもって程度あるいはやや劣る程度と考えられる．

2014 年に再度承認された．
菌状息肉症・セザリー症候群に対する IFN-α 療法単独の効果に関しては多くの報告があるが，ランダム化
比較試験はなく，対象患者の病期および IFN-α の投与
量・投与スケジュール・投与期間が報告により異なる
ため，統合的な評価は困難である．報告全体での奏効率は 54％，CR 率 17％，奏効期間中央値 5～41 カ月とされており118）119），単剤化学療法とほぼ同程度の奏効率が得られている118）．300 万～600 万単位/日の低用量
IFN-α 療法単独による長期観察を行った 1 件の後向き
コホート研究では，奏効率 67％（IA～IIA で 89％，
IIB で 77 ％， セ ザ リ ー 症 候 群 を 含 む IIIA～IVA1 で

文 献118）Bunn PA Jr, Hoffman SJ, Norris D, et al: Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas（mycosis fungoides
and the Sézary syndrome）, Ann Intern Med , 1994; 121:592―602.
119）Olsen EA, Bunn PA: Interferon in the treatment of
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120）Jumbou O, N’Guyen JM, Tessier MH, et al: Long-term
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121）Kaplan EH, Rosen ST, Norris DB, et al: Phase II study

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1373

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
of recombinant human interferon gamma for treatmentof cutaneous T-cell lymphoma, J Natl Cancer Inst , 1990;
82: 208―212.
122）石原和之，池田重雄，森俊二ほか：皮膚悪性腫瘍にお71％，甲状腺機能低下症が 29％，300 mg/m2 を超える
用量群ではそれぞれ 80％，100％，53％と報告されている．治療抵抗性の進行期（病期 IIB～IVB）菌状息肉

ける SUN4800 後期臨床第 II 相試験，西日皮，1989; 51:症・セザリー症候群に対するベキサロテン 300 mg/m2

766―775.

投与群 56 例の奏効率は 45％（IIB が 57％，セザリー

123）石原和之：菌状息肉症に対する OH-6000 後期臨床第 II 相試験，Skin Cancer , 1993; 8: 352―367.

症候群を含む III［旧病期分類］が 32％，IVA2 が 44％，124）Sugaya M, Tokura Y, Hamada T, et al: Phase II study of

IVB が 40％，セザリー症候群が 24％）
，CR 率は 2％でi.v. interferon-gamma in Japanese patients with mycosis

あった129）．再発は 36％に認められ，奏効期間中央値は

fungoides, J Dermatol , 2014; 41: 50―56.

299 日であった．300 mg/m2 を超える用量の投与群 38（7）低分子化合物

例では奏効率 55％，CR 率 13％であり，再発率は 38％

1）レチノイド

であり奏効期間中央値は 385 日であった．主な有害事

レチノイドはビタミン A 類縁化合物の総称であり，

象とその発生頻度は病期 IA～IIA を対象とした臨床試

欧米ではレチノイン酸受容体アゴニストであるトレチ

験と同等の発生率であった．これらの結果からは，ベノイン（all-trans retinoic acid：ATRA），イソトレチキサロテンは早期および進行期の治療抵抗性菌状息肉ノイン（13-cis-retinoic acid），エトレチナートなどや，症・セザリー症候群に対して単独でも有効であり，高レチノイド X 受容体アゴニストであるベキサロテン

用量ほど奏効率，CR 率，奏効期間中央値の点で優れが菌状息肉症・セザリー症候群に対して使用されていているが，有害事象発症頻度も高率になる．本邦ではる．これらのうち皮膚 T 細胞リンパ腫（CTCL）に対3 例の菌状息肉症患者を対象に 150 mg/m2 で安全性，して承認されているのはベキサロテンのみであり，米忍容性を確認後に 13 例の CTCL（IB から IVB の菌状

国では 1999 年，欧州では 2001 年，本邦では 2016 年に息肉症 12 例および原発性皮膚未分化大細胞型リンパ承認された．本邦で以前からおもに紫外線療法と併用

腫 1 例 ） を 対 象 と し た 300 mg/m2 の 安 全 性 お よ び

で用いられてきたエトレチナートは菌状息肉症・セザ

mSWAT での有効性を評価する第 I/II 相試験が行われリー症候群に対しては未承認である．

た130）．菌状息肉症 300 mg/m2 群の奏効率は 66％であ菌状息肉症・セザリー症候群に対するイソトレチノ

り，対象症例は少ないものの 150 mg/m2 でも奏効率

イン内服療法の奏効率は 43～100％，エトレチナート

66％との結果になっている．全 16 症例での有害事象は内服療法の奏効率は 55～67％と報告されているが ，

甲状腺機能低下症が 94％，脂質異常症が 80％とかなり両者の効果を比較した 1 件の非ランダム化比較試験に高頻度に生じている．Grade3 以上の有害事象は 50％

おいて，イソトレチノインとエトレチナートの奏効率（16 例中 8 例）であり，脂質異常症が 6 例，肝障害 2（59％ vs 67％）
・CR 率（両者とも 21％）
・有害事象に例となっており，好中球減少症も見られた．用量規定

は差がなく，治療継続中にそれぞれ 26％，22％に再発

毒性（脂質異常症は grade 4，それ以外は grade 3 以がみられている．イソトレチノインおよびエトレチ上）は 300 mg/m2 群では 13 例中 4 例（31％）に生じナートの内服療法による奏効期間は 3～13 カ月と報告たが，150 mg/m2 群では見られなかった．本邦で承認されているされた初期投与量は 300 mg/m2 であるが，有害事象軽

125）

126）

．

127）

ベキサロテンは菌状息肉症・セザリー症候群患者を対象にした前向き研究がおこなわれており，光線療法

減のため 150 mg/m2 から開始する施設もあり，初期投与量は施設によりばらつきがあると思われる．

や外用化学療法，全身電子線照射などの治療に抵抗性

治療抵抗性の病期 IB～IVB の菌状息肉症・セザリーの早期（病期 IA～IIA）菌状息肉症 58 例を対象にした症候群に対する ATRA とベキサロテンの効果を比較

第 II/III 相試験では，至適用量とされている 300 mg/

した 1 件の非ランダム化比較試験では，両者の奏効

m 投与群 28 例における奏効率は 54％，CR 率 7％であ率・奏効期間・生存期間・毒性に差は認められなかっり，再発は 13％に認められた．300 mg/m を超える用た131）．したがって，本邦で用いられているエトレチナー

量の投与群 15 例では奏効率 67％，CR 率 27％であり，トも治療抵抗性菌状息肉症・セザリー症候群に対して

128）

再発は 50％に認められた ．主な有害事象は高脂血症

ベキサロテンと同程度に有効である可能性がある．しと甲状腺機能低下症であり，300 mg/m2 投与群では高かし，エトレチナート内服療法単独での奏効期間は通コレステロール血症 36％，高トリグリセリド血症

常短く，他の治療との併用療法を検討すべきである．

2

21374 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ただし，エトレチナート内服との併用療法で有効性が設共同で行われた第 II 相試験では，1 種類以上の全身示されているのは前述の早期菌状息肉症に対する療法に抵抗性の菌状息肉症・セザリー症候群 96 例（病PUVA との併用療法（RePUVA 療法）のみである．

期 IB～IIA：28 例，病期 IIB～IVA：68 例）が対象とステロイド外用や紫外線療法に抵抗性になった菌状なっており，前述の試験と同用量のロミデプシンが投息肉症に対してはレチノイドや IFN-γ などの追加治療

与された135）．全症例で奏効率は 34％，CR 率は 6％，を検討することが多いが，局所治療抵抗性の早期菌状奏効までの期間中央値は 2 週間，奏効期間中央値は 15

息肉症（病期 IIA まで）の追加治療の選択についてはカ月であった．病期 IIB 以上の患者では，奏効率 38％，

CQ1 で取り上げた．

CR 率 7％であり，血液浸潤を伴った 37 例の患者の奏

2）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

効率は 32％であった．有害事象としては，ボリノス

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は，
ヒストン蛋白，タットと同様で，血小板減少，貧血，白血球減少など

非ヒストン蛋白のアセチル化状態を保持することによの血液毒性，下痢・悪心などの消化器症状，疲労感なり，細胞分化誘導・アポトーシス誘導・細胞周期停止・どが報告されている．また，心電図上の ST 変化，QT

血管新生阻害に関わるさまざまな遺伝子の転写を促進

延長などが報告されており，注意が必要である．前述

することによって抗腫瘍効果を発揮すると考えられてのように，本邦では，CTCL を 2 例のみ含んだ末梢性いるが，詳細は不明な点が多い．主にボリノスタット

T 細 胞 リ ン パ 腫 を 対 象 と し た 第 I/II 相 試 験 を も ととロミデプシンの 2 剤が使用されている．ボリノスに136），末梢性 T 細胞リンパ腫に承認されており，CTCL

タットは米国では 2006 年，本邦では 2011 年に CTCLに対する使用報告は限られている．

を適応症として承認された．米国での 2 種類以上の全

EORTC consensus recommendation ではレチノイ身療法に抵抗性の菌状息肉症・セザリー症候群 74 例

ド（レチノイン酸受容体アゴニストおよびレチノイド（病期 IB～IIA：13 例，病期 IIB～IVB：61 例）を対象

X 受容体アゴニストを含む）は早期菌状息肉症（病期とした 1 日 400 mg 連日内服での後期第 II 相試験ではIA～IIA）の第 2 選択，進行期菌状息肉症（病期 IIB～mSWAT での評価で，全症例では奏効率 29.7％，奏効IIIB）の第 1 選択，セザリー症候群では PUVA 療法やまでの期間が 55 カ月，病期 IIB 以上の菌状息肉症でも光体外化学療法との併用で第 1 選択として推奨されて奏効率 29.5％，奏効までの期間 56 カ月と病期に関わらいる137）．ボリノスタットを含むヒストン脱アセチル化

ずほぼ同等の有効性を示した．また，セザリー症候群

酵素阻害剤は欧州では承認されていないため，記載さでも奏効率は 33％であったと報告された ．有害事象

れていない．National Comprehensive Cancer Net-としては骨髄巨核球の成熟遅延による血小板減少症がwork（NCCN）ガイドラインではベキサロテン，ボリ

25％で生じており，2 週間くらいの投与早期に生じる

ノスタットはメトトレキサートやインターフェロン-

ことが多い．その他には高血糖や下痢・悪心などの消α，γ と並列で全身療法カテゴリー A に分類され，局化器症状，脱水などが報告されている．頻度は約 1％面が主体の病期 IB～IIA，病期 IIB，病期 III およびセと低いものの深部静脈血栓症・肺塞栓症にも注意が必

ザリー細胞が 5,000/μL 以下のセザリー症候群に推奨要である．本邦で実施された 1 種類以上の全身療法にされる治療選択として記載されている138）．ロミデプシ

抵抗性の病期 IIB 以上の菌状息肉症 6 例に対する第 I

ンはボリノスタットと同様にカテゴリー A に含まれ相試験では mSWAT での評価で奏効率は 0％であったているのに加えて，後述のゲムシタビン，ブレンツキ

が，66％で SD が得られた．ロミデプシンは米国でシマブ ベドチン，リポソーマルドキソルビシン，プラ

は 2009 年に CTCL を適応症として承認され，本邦でラトレキサートと並列でカテゴリー C に分類されておは 2018 年に末梢性 T 細胞リンパ腫を適応症として承り，多発腫瘤を伴う病期 IIB の菌状息肉症，大細胞転認された．米国での 2 種類以上の全身療法に抵抗性の化，毛包向性を伴う菌状息肉症，病期 IV の菌状息肉

菌状息肉症・セザリー症候群 71 例（病期 IA～IIA：9症に対する治療選択として記載されている．

132）

133）

例，病期 IIB～IVB：62 例）を対象とした 14 mg/m /2

週で 3 週投与 1 週休薬で行われた第 II 相試験では，全症例で奏効率 34％，CR 率 6％，奏効期間中央値 13.7
カ月であった．病期 IIB 以上に限定すると，奏効率

134）30％，CR 率 7％であった．また，欧米の 8 カ国 33 施

文 献125）Kempf W, Kettelhack N, Duvic M, Burg G: Topical andsystemic retinoid therapy for cutaneous T-cell lymphoma, Hematol Oncol Clin North Am , 2003; 17: 1405―

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1375

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
1419.
126）Molin L, Thomsen K, Volden G, et al: Oral retinoids inmycosis fungoides and Sézary syndrome: a comparisonof isotretinoin and etretinate. A study from the Scandi-（8）抗体療法薬
1）モガムリズマブ
C-C ケモカイン受容体 4（CCR4）は Th2 細胞や制御

navian Mycosis Fungoides Group, Acta Derm Venereol ,性 T 細胞の表面に発現しているケモカイン受容体で1987; 67: 232―236.

あり，正常状態では皮膚などの末梢組織へのメモリー127）Zhang C, Duvic M: Retinoids: therapeutic applications
and mechanisms of action in cutaneous T-cell lymphoma, Dermatol Ther , 2003; 16: 322―330.
128）Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al: Phase 2 and 3 clinical
trial of oral bexarotene（Targretin capsules）for thetreatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma, Arch Dermatol , 2001; 137: 581―
593.
129）Duvic M, Hymes K, Heald P, et al: Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage
cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III
trial results, J Clin Oncol , 2001; 19: 2456―2471.
130）Hamada T, Sugaya M, Tokura Y, et al: Phase I/II studyof the oral retinoid X receptor agonist bexarotene inJapanese patients with cutaneous T-cell lymphomas, J

Dermatol , 2017; 44: 135―142.
131）Querfeld C, Rosen ST, Guitart J, et al: Comparison of
selective retinoic acid receptor-and retinoic X receptormediated efficacy, tolerance, and survival in cutaneoust-cell lymphoma, J Am Acad Dermatol , 2004; 51: 25―32.

T 細胞のホーミングに重要な役割を果たしている．
CCR4 は CTCL や成人 T 細胞白血病・リンパ腫（ATL）
な ど の リ ン パ 腫 細 胞 に も 高 率 に 発 現 し て お り， 抗
CCR4 抗体であるモガムリズマブはリンパ腫細胞表面の CCR4 に結合し，ADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）により抗腫瘍効果を発揮する．また，制御性 T 細胞を排除することにより抗腫瘍活性がさらに増強することが考えられている．
モガムリズマブは本邦では 2012 年に再発性・難治性の ATL に対して承認され，2014 年には再発性・難治性の CCR4 陽性末梢性 T 細胞リンパ腫（PTCL）および CTCL に対して適応追加承認された．これらの適応症に対しては末梢血リンパ球または生検組織でのCCR4 発現をコンパニオン診断キットで確認する必要があったが，2018 年に CTCL に対しては CCR4 発現132）Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al: Phase IIb multi-

に関する要件が見直され，CCR4 発現の確認が必須で

center trial of vorinostat in patients with persistent,

なくなった．それに伴い，従来は 1 mg/kg，週 1 回でprogressive, or treatment refractory cutaneous T-cell
lymphoma, J Clin Oncol , 2007; 25: 3109―3115.
133）Wada H, Tsuboi R, Kato Y, et al: Phase I and pharmacokinetic study of the oral histone deacetylase inhibitor
vorinostat in Japanese patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma, J Dermatol , 2012; 39:
823―828.
134）Piekarz RL, Frye R, Turner M, et al: Phase II multiinstitutional trial of the histone deacetylase inhibitor
romidepsin as monotherapy for patients with cutaneous
T-cell lymphoma, J Clin Oncol , 2009; 27: 5410―5417.

8 回までであったのが，同じ用量で週 1 回投与を 5 回行い，その後 2 週に 1 回投与と用法が変更され，投与回数の制限がなくなった．
本邦で実施されたモガムリズマブの第 II 相臨床試験
は全身療法施行後に再発した PTCL29 例，CTCL8 例（病期 IIb 以上の菌状息肉症 7 例，原発性皮膚未分化大
細胞型リンパ腫 1 例）を対象として行われた．その結果，菌状息肉症に対しては mSWAT で評価し，奏効率135）Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ, et al: Final results

は 29％（PR のみ）であった139）．海外の CTCL38 例（病from a multicenter, international, pivotal study of

型は菌状息肉症 21 例，セザリー症候群 17 例，病期はromidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma, J

Clin Oncol , 2010; 28: 4485―4491.

IB～IIA 4 例，IIB 以上 34 例）を対象とした第 II 相臨136）Maruyama D, Tobinai K, Ogura M, et al: Romidepsin in

床試験では皮膚病変は mSWAT，リンパ節は PET-

Japanese patients with relapsed or refractory periph-

CT，末梢血病変はフローサイトメトリーで評価し，奏eral T-cell lymphoma: a phase I/II and pharmacokinetics study, Int J Hematol , 2017; 106: 655―665.
137）Trautinger F, Eder J, Assaf C, et al: European Organisa-

効率は菌状息肉症の皮膚病変では 33％，リンパ節病変は 15％，末梢血病変は評価対象が 2 例と少ないもののtion for Research and Treatment of Cancer consensus

100％であった．セザリー症候群に対してはそれぞれrecommendations for the treatment of mycosis fungoi-

53％，33％，94％であり，菌状息肉症よりもセザリー

des/Sézary syndrome - Update 2017, Eur J Cancer ,2017; 77: 57―74.

症候群で奏効率が高かった140）．有害事象は本邦の臨床138）NCCN clinical practice in oncology（NCCN guidelines）,

試験では血液毒性，発熱，発疹が多く，PTCL および

Primary cutaneous lymphoma, version 2, 2019, Dec 17,

CTCL の両者を含むデータであるが，血液毒性ではリ2018.

ンパ球減少症が最多で 81％（grade3 以上が 73％），発
熱 30％（grade3 以上 0％），発疹 51％（grade3 以上

1376 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 202011％）であった139）．頻度は低いものの，モガムリズマ

国では 2011 年，本邦では 2014 年に再発性または難治ブの注意すべき有害事象として中毒性表皮壊死融解症

性の CD30 陽性ホジキンリンパ腫および未分化大細胞や B 型肝炎ウイルスによる肝炎の悪化，腫瘍崩壊症候型リンパ腫に承認された．さらに米国では 2017 年に再群などが知られている．

発性または難治性原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫

モガムリズマブとボリノスタットとの第 III 相非盲および CD30 陽性菌状息肉症にも承認された，本邦で検化試験の結果が最近公表された ．臨床試験のエンは 2019 年 12 月から T 細胞リンパ腫に対する適応症がトリーには CCR4 発現は問わず，少なくとも 1 種類のCD30 陽性再発性または難治性未分化大細胞リンパ腫

全身療法に抵抗性の CTCL 372 例（菌状息肉症 204 例，から CD30 陽性末梢性 T 細胞リンパ腫に変更された．

セザリー症候群 168 例）をランダムにモガムリズマブ

ホジキンリンパ腫に対しては奏効率 53～75％，CR 率

1 mg/kg 群（4 週連投，その後 2 週に 1 回）とボリノ

18～46％，未分化大細胞型リンパ腫に対する奏効率はスタット 400 mg/日連日内服に割り付けている．主評

63～100％，CR 率は 57～80％と報告されている145）．32

価項目は無増悪生存期間であり，副次評価項目である

例の菌状息肉症・セザリー症候群を対象にして実施さ奏効率は皮膚病変は mSWAT，リンパ節・臓器病変はれた第 II 相試験では評価対象となった 30 例で奏効率

画像診断，血液病変はフローサイトメトリーで行い，は 70％であった．対象となった症例の CD30 陽性細胞

評価者は盲検化されたこれらのデータで評価を行っての割合は中央値で 13％（0％～100％）であり，CD30

いる．無増悪生存期間の中央値はモガムリズマブ群 7.7

陽性率が 5％未満の症例は 5％以上の症例よりも奏効カ月，ボリノスタット群 3.1 カ月であった．奏効率は率が有意に低かったと報告されている146）．CD30 陽性

モガムリズマブ群では 28％（186 例中 52 例），ボリノ

CTCL（菌状息肉症および原発性皮膚未分化大細胞型

スタット群では 5％（186 例中 9 例）であった．無増悪リンパ腫）を対象としたブレンツキシマブ ベドチンと生存期間，奏効率ともにモガムリズマブがボリノス

ベキサロテンまたメトトレキサートの第 III 相非盲検

タットよりも優れている結果となった ．奏効率につランダム化比較試験が行われており147），primary end-

いては皮膚病変での CCR4 発現率によるサブ解析も行

point である 4 カ月以上持続する奏効率は全体ではブわれており，モガムリズマブ，ボリノスタットともにレンツキシマブ ベドチン群とベキサロテンまたはメ

CCR4 発現率で奏効率に差がない結果となっている．

トトレキサート群でそれぞれ 56.3％，12.5％で，ブレ

なお，成人 T 細胞白血病・リンパ腫を対象としたデー

ンツキシマブ ベドチン群の方が優れていた．ブレンツ

タであるが，造血幹細胞移植前のモガムリズマブ投与

キシマブ ベドチン群では菌状息肉症 48 例に対する奏により移植片対宿主病（GVHD）が重症化する可能性

効率 65％，4 カ月以上持続の奏効率 50％，CR 率 10％があり，特に移植前 50 日以内のモガムリズマブ投であった．原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫 16 例に与により重症 GVHD のリスクが高まると報告されてする奏効率は 75％であり，奏効例は全例 4 カ月以上奏いる．モガムリズマブの最終投与後 200 日以上経過

効が持続しており，CR 率は 31％であった．一方，ベ

してから造血幹細胞移植を行った 8 例の菌状息肉症・

キサロテンまたはメトトレキサート群では菌状息肉症

セザリー症候群を対象とした後ろ向き症例集積研究で49 例に対する奏効率 16％，CR 率 0％であり，4 カ月

は grade 2 以上の GVHD は grade 4 の消化器 GVHD

以上奏効が持続した症例は 10％であった．また，原発を生じた非血縁者 HLA ミスマッチ移植の 1 例のみで性皮膚未分化大細胞型リンパ腫 15 例にする奏効率はあったとの報告もあるが，移植対象となりうる患者

33％，CR 率は 7％であり，4 カ月以上奏効が持続したに投与する場合には事前に治療計画について血液内科

症例は 20％であった147）．ブレンツキシマブ ベドチン医と協議しておくことが望ましい．

はベキサロテンやメトトレキサートよりも奏効率が高2）ブレンツキシマブ ベドチン

いだけでなく，奏効持続期間でも優れている結果で

141）

141）

142）143）

142）

144）

ブレンツキシマブ ベドチンは抗 CD30 抗体に微小あった．また，無増悪生存期間はブレンツキシマブ ベ

管重合阻害剤であるモノメチルアウリスタチン E

ドチンがベキサロテンまたはメトトレキサートの群よ（monomethyl auristatin E：MMAE）を結合した抗体

りも有意に長かった．有害事象で最も多いのは末梢神薬である．細胞表面の CD30 に結合した後，エンドサ

経障害であり 45％（grade3 以上 5％）に生じている．

イトーシスで細胞質内に取り込まれて MMAE が遊離

その他には嘔気，下痢がそれぞれ 30％，発疹が 11％でして微小管重合を阻害し，細胞分裂を停止させる．米あり，稀ながら重要な副作用としては進行性多巣性白日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1377

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

質脳症，腫瘍崩壊症候群，スティーブンス・ジョンソ

ないことが示されているが，奏効期間は CD25 陽性群

ン症候群に注意が必要である．

が長い傾向にある152）．現在，本邦で再発性または難治

モガムリズマブやブレンツキシマブ ベドチンは欧性の PTCL および CTCL を対象とした第 II 相臨床試

州では CTCL に対して，それぞれ 2018 年 11 月，2017

験が進行中であり，将来的には本邦においても選択肢

年 12 月に承認されたばかりであるため，EORTC con-の一つとなる可能性がある．

sensus recommendation では言及されていないが ，Alemtuzumab はヒト化抗 CD52 抗体であり，これ

NCCN ガイドラインではモガムリズマブはベキサロまでの報告では進行期菌状息肉症・セザリー症候群にテン，ボリノスタット，メトトレキサートやインター

対する奏効率は 38～55％であり153）～156），39 例の症例集

フェロン-α，γ とともに全身療法カテゴリー A に含ま積研究では 6 例（15％；セザリー症候群 5 例，菌状息れており，局面が主体の病期 IB～IIA，病期 IIB，病期肉症 1 例）で 2 年以上の無増悪生存が認められていIII に推奨される治療選択として記載されているが，実る156）．標準投与量（30 mg/日，週 3 回点滴静注）では

際には病期 IIB 以上で考慮されるべきであろう．また，骨髄抑制や感染症が高頻度に生じるため154）155），セザ

セザリー症候群に対してはカテゴリー A のほかの薬

リー症候群に対して低用量（10～15 mg/日，隔日皮下剤と異なり，末梢血セザリー細胞数に関わらず選択肢

注）での有効性が検討されており，低用量でも奏効率の一つとして推奨されている．ブレンツキシマブ ベの 低 下 な く， 有 害 事 象 は 減 少 す る と 報 告 さ れ て い

ドチンは NCCN ガイドラインでは全身療法カテゴ

る157）158）．欧米のガイドラインではセザリー症候群の選リー B および大細胞転化を生じた際の治療としてゲム

択肢の一つに挙げられているが，造血器腫瘍に対してシタビンやリポゾーマルドキソルビシン，プララトレ

は未承認である．本邦では再発又は難治性の慢性リンキサートと併記で病期 IIB から病期 IV に推奨する薬

パ性白血病に承認されているが，菌状息肉症・セザ剤の一つとして記載されている

リー症候群に対しては未承認である．

148）

149）

．なお，ブレンツキ

149）

シマブ ベドチンは未治療の CD30 陽性末梢性 T 細胞
リンパ腫に対しては，シクロホスファミド，ドキソル
ビシン，プレドニゾロンとの併用において承認されていることに留意が必要である．
3）その他の抗体療法
Denileukin diftitox は IL-2 にジフテリア毒素を結合した fusion toxin であり，米国では再発・治療抵抗性
CD25 陽性 CTCL の治療薬として承認されているが，本邦では未発売・未承認である．米国における病期 IB～IVA の再発・治療抵抗性 CD25 陽性菌状息肉症・セザリー症候群患者を対象にした第 III 相試験では，1 日
9 μg/kg または 18 μg/kg の denileukin diftitox を 5 日間連続静注投与し 21 日サイクルで最大 8 コースまで繰
り返す投与法でのランダム化比較試験が行われた150）．
投与量による有意な差は認められず，全体での奏効率は 30％，CR 率 10％，奏効期間中央値 6.9 カ月であった．主な有害事象は acute hypersensitivity-type reaction と遅発性の capillary leak syndrome であった．その後，病期 IA～III（旧病期分類）の CD25 陽性菌状息肉症・セザリー症候群患者を対象にした 1 件のプラセ
ボコントロールとのランダム化比較試験において，

文 献139）Ogura M, Ishida T, Hatake K, et al: Multicenter phase II
study of mogamulizumab（KW-0761）, a defucosylated
anti-cc chemokine receptor 4 antibody, in patients withrelapsed peripheral T-cell lymphoma and cutaneous
T-cell lymphoma, J Clin Oncol , 2014; 32: 1157―1163.
140）Duvic M, Pinter-Brown LC, Foss FM, et al: Phase 1/2
study of mogamulizumab, a defucosylated anti-CCR4
antibody, in previously treated patients with cutaneous
T-cell lymphoma, Blood , 2015; 125: 1883―1889.
141）Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al: Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma（MAVORIC）: an international,
open-label, randomised, controlled phase 3 trial, Lancet

Oncol , 2018; 19: 1192―1204.
142）Fuji S, Inoue Y, Utsunomiya A, et al: Pretransplantation
anti-CCR4 antibody mogamulizumab against adult T-cellleukemia/lymphoma is associated with significantly
increased risks of severe and corticosteroid-refractory
graft-versus-host disease, nonrelapse mortality, andoverall mortality, J Clin Oncol , 2016; 34: 3426―3433.
143）Sugio T, Kato K, Aoki T, et al: Mogamulizumab treatment prior to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation induces severe acute graft-versus-hostdisease, Biol Blood Marrow Transplant , 2016; 22: 1608―
1614.

denileukin diftitox 群の奏効率・無進行生存率はプラ

144）Dai J, Almazan TH, Hong EK, et al: Potential association

セボ群よりも高いことが確認されている151）．また，

of anti-CCR4 antibody mogamulizumab and graft-vs-denileukin diftitox は CD25 発現の有無で CR 率に差が1378 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

host disease in patients with mycosis fungoides and皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

Sézary syndrome, JAMA Dermatol , 2018; 154: 728―730.

vations of a phase II study of reduced-dose alemtu-

145）Yi JH, Kim SJ, Kim WS: Brentuximab vedotin: clinicalzumab treatment in patients with pretreated T-cellupdates and practical guidance, Blood Res , 2017; 52:
243―253.
146）Kim YH, Tavallaee M, Sundram U, et al: Phase II Investigator-Initiated Study of Brentuximab Vedotin in
Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome With Variable CD30 Expression Level: A Multi-Institution Collab-

lymphoma, Haematologica , 2005; 90: 702―703.

（9）化学療法
すべての病期の菌状息肉症患者を対象にした 1 件のランダム比較試験により，初回治療として TSEB と多orative Project, J Clin Oncol , 2015; 33: 3750―3758.

剤併用化学療法の併用療法を行う群と HN2 外用療法147）Prince HM, Kim YH, Horwitz SM, et al: Brentuximab（と局所放射線照射）および内臓病変に対するメトトレ

vedotin or physician’s choice in CD30-positive cutaneous
T-cell lymphoma（ALCANZA）: an international, openlabel, randomised, phase 3, multicentre trial, Lancet ,2017; 390: 555―566.
148）Trautinger F, Eder J, Assaf C, et al: European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus
recommendations for the treatment of mycosis fungoi-

キサート（methotrexate：MTX）内服療法で治療を開始し，治療抵抗性の場合に PUVA 療法，TSEB 療法お
よび MTX 内服による維持療法を順次施行し，これらの治療にも抵抗性あるいは皮膚外病変が生じた場合のみ多剤併用化学療法を行う保存的治療群が比較されdes/Sézary syndrome - Update 2017, Eur J Cancer ,た159）．奏効率と CR 率は前者が優れていたが，毒性は2017; 77: 57―74.

前者が強く，CR が得られても多くは再発し，両群間149）NCCN clinical practice in oncology（NCCN guidelines）,
Primary cutaneous lymphoma, version 2, 2019, Dec 17,
2018.
150）Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al: Pivotal phase III
trial of two dose levels of denileukin diftitox for thetreatment of cutaneous T-cell lymphoma, J Clin Oncol ,2001; 19: 376―388.

に無病生存率および全生存率の差は認められなかった．また，各病期で比較しても両群間の生存率に有意差は認められなかった．早期（病期 IA～IIA）の菌状息肉症に対する初回治療として化学療法は行うべきではなく，化学療法のおもな適応は局所療法および BRM151）Prince HM, Duvic M, Martin A, et al: Phase III placebo-（biological response modifiers）療法に抵抗性の病期

controlled trial of denileukin diftitox for patients with

IB～IIIB（特に病変が広範囲の IIB）と皮膚外病変を伴cutaneous T-cell lymphoma, J Clin Oncol , 2010; 28:
1870―1877.

う IVA1～IVB の菌状息肉症・セザリー症候群である．

152）Foss F, Duvic M, Olsen EA: Predictors of complete

菌状息肉症・セザリー症候群に対しては，さまざま

responses with denileukin diftitox in cutaneous T-cell

な化学療法薬が単剤あるいは多剤併用で試みられていlymphoma, Am J Hematol , 2011; 86: 627―630.
153）Lundin J, Osterborg A, Brittinger G, et al: CAMPATH1H monoclonal antibody in therapy for previously
treated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II
multicenter study. European Study Group of CAMPATH-1H Treatment in Low-Grade Non-Hodgkin’s
Lymphoma, J Clin Oncol , 1998; 16: 3257―3263.

るが，奏効期間は通常短く，生存期間の延長にはつながらない160）．菌状息肉症・セザリー症候群に対する単剤化学療法の奏効率は 62％，CR 率 33％，奏効期間は3～22 カ月とされているが，ランダム化比較試験は行
われていないため，どの薬剤が優れているかは明らか

154）Lundin J, Hagberg H, Repp R, et al: Phase 2 study of

ではない161）．進行期菌状息肉症・セザリー症候群に対alemtuzumab（anti-CD52 monoclonal antibody）in

する多剤併用化学療法の奏効率は 81％，CR 率 38％，

patients with advanced mycosis fungoides/Sézary syndrome, Blood , 2003; 101: 4267―4272.
155）Kennedy GA, Seymour JF, Wolf M, et al: Treatment ofpatients with advanced mycosisfungoides and Sézary
syndrome with alemtuzumab, Eur J Haematol , 2003; 71:
250―256.
156）de Masson A, Guitera P, Brice P, et al: Long-term effi-

奏効期間は 5～41 カ月であり，単剤化学療法と多剤併用化学療法の有効性には明らかな差はない161）．
進行期菌状息肉症・セザリー症候群に対する CHOP療法を代表としたドキソルビシンを含む第 1 世代の多剤併用化学療法の効果に関しては，1 件のランダム化

cacy and safety of alemtuzumab in advanced primary

比較試験162）と 1 件の症例報告163）がある．奏効率は 90％，

cutaneous T-cell lymphomas, Br J Dermatol , 2014; 170:

CR 率は 40％程度であるが，奏効期間は 6 カ月以内で720―724.
157）Bernengo MG, Quaglino P, Comessatti A, et al: Low-dose

あり，ドキソルビシンを含むかどうかにかかわらず，intermittent alemtuzumab in the treatment of Sézary

長期間の CR は期待できない162）163）．第 3 世代の多剤併

syndrome: clinical and immunologic findings in 14

用化学療法である VICOP-B 療法の進行期菌状息肉症

patients, Haematologica , 2007; 92: 784―794.
158）Zinzani PL, Alinari L, Tani M, et al: Preliminary obser-

に対する効果を評価した 1 件の症例集積研究でも，奏効率は 84％，CR 率は 32％，奏効期間中央値は 9 カ月
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1379

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループと報告されている164）．したがって，再発・治療抵抗性の施設における非ランダム化比較試験でも同様な結果の進行期菌状息肉症・セザリー症候群に対する化学療が報告されており171），ゲムシタビンは進行期菌状息肉法は姑息的治療として位置付けられ，奏効率が他の薬症・セザリー症候群に対して単剤で効果が期待できる剤・治療より明らかに優れている化学療法薬・多剤併薬剤である．ゲムシタビンは本邦では再発性または難用化学療法は存在しないため，臨床試験を除いて通常

治性の悪性リンパ腫に保険適用として承認されている．

は単剤による化学療法が望ましい．

菌状息肉症・セザリー症候群に対するペグ化リポ

単剤で使用される化学療法薬としては MTX に関す

ソーマルドキソルビシン（pegylated liposomal doxo-

る報告が最も多いが，菌状息肉症・セザリー症候群に

rubicin）の効果を評価したランダム化比較試験はない

対する MTX の効果を評価したランダム化比較試験はが，4 件の症例集積研究がある172）～175）．進行期菌状息肉ない．1 件の後向きコホート研究において，低用量症・セザリー症候群に対する単剤化学療法の奏効率はMTX を用いた単剤化学療法により，病期 T2 では奏効56～87％，CR 率は 20～42％であり，奏効期間中央値

率 33％，CR 率 12％，奏効期間中央値 15 カ月と報告

は 5～12 カ月と報告されている172）～174）．また，1 件の症されているが，T3 では CR は得られていない165）．同一例集積研究では，病期 IVB の菌状息肉症でも 30％に施設における病期 T4 の紅皮症型菌状息肉症・セザ

PR が得られている175）．したがって，ペグ化リポソー

リー症候群を対象にした症例集積研究では，奏効率

マルドキソルビシンは進行期菌状息肉症・セザリー症

58％，CR 率 41％，奏効期間中央値 31 カ月と報告され候群に対して単剤で効果が期待できる薬剤であるが，ている ．したがって，MTX は病期 T4 の菌状息肉

本邦では菌状息肉症・セザリー症候群に対して未承認症・セザリー症候群に対して有効な治療薬である．

である．

166）

エトポシド（VP-16）は海外では多剤併用化学療法

菌状息肉症・セザリー症候群に対するプララトレキ

として用いられることが多く，単剤での治療効果を検サート（pralatrexate）の効果を評価したランダム化試討した論文はほとんど見られなかったが，最近になり，

験はないが，米国での 12 例の大細胞転化を伴った菌状進行期および他の治療に抵抗性の早期菌状息肉症に対

息肉症を含んだ末梢性 T 細胞リンパ腫を対象としたする単剤エトポシドの症例集積研究が報告された ．

第 II 相試験が 1 件ある176）．大細胞転化を伴った菌状息その報告では 12 例は 50 mg/日隔日内服から 100 mg/

肉症では，中央判定で奏効率は 25％，奏効期間中央値

日連日内服まで投与量に幅があり．内服できない 1 例

は 2.2 カ月，医師判定で奏効率は 58％，奏効期間中央

で 1 週間に 1 回 150 mg の静注が行われており，奏効値は 4.4 カ月であった177）．また，再発又は難治性の菌率 69％（13 例中 6 例）であった．本邦では菌状息肉状息肉症・セザリー症候群，原発性皮膚未分化大細胞症・セザリー症候群に対して低用量 VP-16（25 mg～型リンパ腫を対象にプララトレキサートの推奨用量を50 mg/日）内服療法が用いられることが多く，副腎探索するコホート研究が 1 件あり，15 mg/m2/週を 3皮質ステロイド内服と併用で使用されることが多い．

週投与 1 週休薬が推奨されている178）．その用量で投与

菌状息肉症・セザリー症候群に対するゲムシタビン

された 29 名の患者では，奏効率 45％，CR 率は 3.4％

（gemcitabine）の効果を評価したランダム化比較試験であった178）．したがって，プララトレキサートは進行

はないが，1 件の症例集積研究において，治療抵抗性期菌状息肉症・セザリー症候群に対して単剤で効果がの進行期菌状息肉症（病期 IIB/III）に対して単剤で用期待できる薬剤である．本邦では，皮膚 T 細胞リンパいた場合，奏効率 70％，CR 率 10％と報告されてい腫を含んでいない末梢性 T 細胞リンパ腫を対象としる．進行期菌状息肉症（病期 IIB/III）とセザリー症

たコホート研究が行われ179），その結果をもとに，2018

候群（1 例）に対する初回治療としてゲムシタビンを年に再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫に保険用いた 1 件の症例集積研究では，セザリー症候群には適用として承認された．

167）

168）

169）

無効であったが，菌状息肉症では奏効率 73％，CR 率

上記の薬剤のほかに，1990 年代にはペントスタチ

23％であった ．これらの研究の対象には菌状息肉ン，クラドリビン，フルダラビンなどの単剤化学療法症・セザリー症候群以外の皮膚病変を伴う末梢 T 細胞の進行期菌状息肉症・セザリー症候に対する有効性がリンパ腫患者も含まれているため，菌状息肉症患者の検討された．ペントスタチンは 2 件のコホート研究おみでの奏効期間は不明であるが，CR が得られた患者

よび 1 件の症例集積研究においてセザリー症候群に対全体の奏効期間中央値は 10～15 カ月であった

する奏効率は 33～71％，CR 率 5～29％と報告されて

170）

．他

169）
170）

1380 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

いるが，菌状息肉症では奏効率 0～57％，CR 率 0～14％であり，菌状息肉症の成績はセザリー症候群よりも劣る180）～182）．NCCN ガイドラインではペントスタチ
ンは再発・難治症例に対する選択肢の一つとして記載されているが，クラドピリンやフルダラビンに関する報告は検討症例数が少なく，十分なデータがないため欧米のいずれのガイドラインでも言及されていない．
最近，オーストラリアと米国のグループからそれぞれの施設で治療を行った菌状息肉症・セザリー症候群の治療法（化学療法，レチノイド，インターフェロ
ン-α，HDAC 阻害剤，同種移植，自家移植等）ごとの有効性を，次の治療に切り替えるまでの期間（time tonext treatment：TTNT）を指標として評価した後向きコホート研究が報告された183）184）．いずれの報告も薬剤選択の背景因子が検討されておらず，first line やsecond line 以降の治療も区別なく集計されているた

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in theinitial treatment of mycosis fungoides, N Engl J Med ,1989; 321: 1784―1790.
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and prednisolone（cop, chop, cavop）: a report from the
Scandinavian mycosis fungoides study group, Acta

Derm Venereol , 1980; 60: 542―544.

め，対象患者の病期や何種類目の全身療法なのか，な164）Fierro MT, Doveil GC, Quaglino P, et al: Combination of

どさまざまなバイアスがあるデータであるが，TTNT

etoposide, idarubicin, cyclophosphamide, vincristine,はレチノイドやインターフェロン，HDAC 阻害剤など
が化学療法より長い可能性が示唆されている．また，prednisone and bleomycin（VICOP-B）in the treatmentof advanced cutaneous T-cell lymphoma, Dermatology ,1997; 194: 268―272.

本邦を含む 21 施設（ヨーロッパ 14，米国 4，オースト

165）Zackheim HS, Kashani-Sabet M, McMillan A: Low-dose

ラリア 1，ブラジル 1，日本 1）における，臨床病期 II

methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospec-

B 以 上 の 進 行 期 菌 状 息 肉 症・ セ ザ リ ー 症 候 群 患 者

tive study in 69 patients, J Am Acad Dermatol , 2003; 49:
873―878.

（2007 年～2014 年）853 人を対象とした後方視的検討166）Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST: Low-doseの結果，米国と米国以外で初期治療が異なることが示

methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell

されたが，多剤併用化学療法は地域差が少なかった．
初期治療群で独立した生命予後因子は示されなかったが，単剤化学療法および多剤併用化学療法群では，死亡に対する相対リスクが上昇していることが明らかになっている185）．
菌状息肉症・セザリー症候群に対しては同種骨髄移
植以外の化学療法は症状の緩和であり，多剤・単剤にかかわらず化学療法による長期の無増悪生存は期待しにくい．進行期菌状息肉症・セザリー症候群のなかでも，セザリー症候群に対しては初回治療としては化学療法を選択しないのが，コンセンサスとなっているが186），進行期菌状息肉症に対しても従来選択されることが多かった VP-16 のほかにさまざまな全身療法の選択肢が増えている．進行期菌状息肉症（病期 IIB 以上）
に対する全身療法の選択については CQ2 で取り上げた．
文 献159）Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al: A random-lymphoma: results in twenty-nine patients, J Am Acad

Dermatol , 1996; 34: 626―631.
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doxorubicin in the treatment of primary cutaneous

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1381

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
T-cell lymphomas, Haematologica , 2007; 92: 686―689.
174）Quereux G, Marques S, Nguyen J-M, et al: Prospective
multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin
treatment in patients with advanced or refractory

ンパ腫と比較しても予後がよい．固形がんとは異なる
やや特殊な照射法となるが，International Lymphoma
Radiation Oncology Group（ILROG）によるガイドラ

mycosis fungoides or Sézary syndrome, Arch Dermatol ,インが 2015 年に発表されている187）．照射法は，大きく

2008; 144: 727―733.

局所照射と全身照射に分けられる．放射線療法は一般

175）Di Lorenzo G, Di Trolio R, Delfino M, De Placido S:
Pegylated liposomal doxorubicin in stage IVB mycosis
fungoides, Br J Dermatol , 2005; 153: 183―185.
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178）Horwitz SM, Kim YH, Foss F, et al: Identification of anactive, well-tolerated dose of pralatrexate in patientswith relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma,

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179）Maruyama D, Nagai H, Maeda Y, et al: Phase I/II studyof pralatrexate in Japanese patients with relapsed or
refractory peripheral T-cell lymphoma, Cancer Sci , 2017;
108: 2061―2068.

的には照射した部位のみに効果がある局所療法であり，局所病変については，その部位の病変の消失を期待できる．全身照射は緩和的治療となるが，皮膚病変なしの状態を長期に期待して行われる．近年の傾向として，局所照射も全身照射も低線量治療の報告がなされるようになってきた．治療期間を短くするとともに，副作用も低減できる．他の全身療法と併用しつつ，適切なタイミングで個別の状況に合わせた放射線療法を用い，最良の効果を得ることが肝要である．
1）局所照射i）治療対象菌状息肉症の病期 I～II における局所療法のひとつであり，局面～腫瘤のいずれの時期においても適応となる．
ii）照射法180）Mercieca J, Matutes E, Dearden C, et al: The role of

表層のみの病変であれば，飛程が短く表層にエネル

pentostatin in the treatment of T-cell malignancies:

ギーを与える電子線照射を用いる．表面から僅かに深analysis of response rate in 145 patients according todisease subtype, J Clin Oncol , 1994; 12: 2588―2593.

部で最大線量となる（ビルドアップ効果）ため，照射181）Kurzrock R, Pilat S, Duvic M: Pentostatin therapy of

部位にボーラス（人体の組織に近い組織等価物質）を

T-cell lymphomas with cutaneous manifestations, J Clin

置いて皮膚表面に処方線量が投与されるよう工夫す

Oncol , 1999; 17: 3117―3121.
182）Ho AD, Suciu S, Stryckmans P, et al: Pentostatin（Nipent）in T-cell malignancies. Leukemia Cooperative
Group and the European Organization for Research andTreatment of Cancer, Semin Oncol , 2000; 27: 52―57.
183）Hughes CF, Khot A, McCormack C, et al: Lack of durable disease control with chemotherapy for mycosis fun-る．深部方向の照射範囲については，80％線量となることを許容する．局面であれば，6-MeV＋ボーラス，
腫瘍を形成している場合にはその深度に応じてエネル
ギーを調整する．深部に達する病変や，表面からの照射で均一な線量分布を得られない場合は，X 線を用い

goides and Sézary syndrome: a comparative study ofる．照射範囲は病変＋1～2 cm マージンとするが，根systemic therapy, Blood , 2015; 125: 71―81.

治的治療を狙う場合には 2 cm 以上のマージンが良184）Hanel W, Briski R, Ross CW, et al: A retrospective comparative outcome analysis following systemic therapy in
Mycosis fungoides and Sezary syndrome, Am J Hema-

tol , 2016; 91: E491―E495.
185）Quaglino P, Maule M, Prince HM, et al: Global patternsof care in advanced stage mycosis fungoides/Sezary
syndrome: a multicenter retrospective follow-up studyい188）189）．
iii）線量孤発性病変で根治を目指す場合，処方線量は 24～
30 Gy の通常分割照射，ただし低線量でも効果がある
ため，ILROG ガイドラインでは 20～24 Gy が推奨されfrom the Cutaneous Lymphoma International Consor-ている．緩和的照射としては，近年は超低用線量も試

tium, Ann Oncol , 2017; 28: 2517―2525.

みられているが，2 Gy×2 回における CR（complete

186）Whittaker S, Hoppe R, Prince HM: How I treat mycosis
fungoides and Sézary syndrome, Blood , 2016; 127: 3142―

response）率が 30％未満であり，8 Gy 以上の線量が3153.

推奨される．この場合の CR 率は＞90％と報告されて（10）放射線療法

いる190）191）．再照射についても 8～12 Gy であれば安全

原発性皮膚リンパ腫は放射線感受性が高いため，低とされるが189），一般的に，放射線療法では一回線量が線量による放射線療法で効果を期待でき，他部位のリ高いと晩期障害のリスクが高いとされ，皮膚の状態に

1382 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

よって線量分割は考慮される．

文 献iv）副作用主に皮膚炎である．発赤，びらん，潰瘍，水疱形成，
色素沈着，毛細血管拡張など．部位によっては脱毛，角膜炎も生じる．

187）Specht L, Dabaja B, Illidge T, et al: International Lymphoma Radiation Oncology Group. Modern radiation
therapy for primary cutaneous lymphomas: field anddose guidelines from the International Lymphoma Radi-

2）全身照射ation Oncology Group. Modern radiation therapy forprimary cutaneous lymphomas: field and dose guidelinesi）治療対象I～IV 期の全ての病期における治療方法の一つである．

from the International Lymphoma Radiation Oncology
Group, Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2015; 92: 32―39.
188）Micaily B, Miyamoto C, Kantor G, et al: Radiotherapy
for unilesional mycosis fungoides, Int J Radiat Oncol Biolii）照射法全身皮膚電子線照射（total skin electron beam
therapy：TSEBT）を用い，全ての皮膚表面に均一に照射されることを目指して行われる．多方向から行うが，皮膚表面は凹凸があるため，腋窩・乳房下・会陰部・足底部などは影になりやすい．比較的よく行われるスタンフォード法では，立位で両上肢を体幹部から離し，全身脱衣した状態で多方向から照射する．ボーラスの役割として，アクリル板を体表面と線源の間に置くのが望ましい．さらに会陰部と足底部は線量が低下するため追加で局所的に照射する．治療には 1 時間程度を要する．患者負担が大きく，大変手間のかかる照射であることから，本邦では積極的に行う施設は限られる．皮膚表面に最大線量，皮膚表面から 0.7～1 cmの深さで 80％線量となることを目指す．
TSEBT ではなく，X 線を用いた治療法としてトモセラピーによる全身皮膚照射を試みる施設も出てきた．体表面のみの均一な分布を得ることができ，腋窩・
乳房下・会陰部・足底部などへも十分な線量投与が可能である．仰臥位で治療できることから患者負担が少ない．ただし，X 線であるため深部への低線量被曝のリスクがあり，骨髄抑制への注意が必要である．今後

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（11）造血幹細胞移植の知見が期待される．
iii）線量

造血幹細胞移植には大きく分けて自家移植（自家造

処方線量は 8～36 Gy などであり，線量が高いほど高い CR 率を期待できる

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

血幹細胞移植併用大量化学療法）と同種移植があり，．標準的な処方線量は，30

自家移植は大量化学療法を行うための手段であるのに～36 Gy/20～36 回/6～10 週である．ただし，近年低対して，同種移植は移植片対腫瘍効果に期待した治療

線量での良好な局所コントロールとして，10～12 Gy

である．同種移植は造血幹細胞の由来によりさらに骨での TSEBT の報告もなされている．治療期間を髄移植，末梢血幹細胞移植，臍帯血移植に分けられる．

短くし，副作用を低減し，安全な再照射も可能となる．

菌状息肉症・セザリー症候群に対する造血幹細胞移植

低線量での電子線照射の有用性については CQ3 で取としては，主に同種移植が用いられている．

り上げた．

1）自家移植併用大量化学療法

192）

193）
～195）

iv）副作用皮膚炎（紅斑，びらん，水疱），脱毛，爪の脱落・変形，浮腫などが生じる．

自家移植は，予め患者自身の造血幹細胞を採取・凍結保存した後，骨髄破壊的な大量化学療法を行い，その後に造血幹細胞を解凍・輸注する治療である．リン
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1383

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

パ腫に対して自家移植が有効な例としては，びまん性が示唆される．

大細胞型 B 細胞リンパ腫の再発・難治例で，救援化学

移植患者レジストリに報告された菌状息肉症・セザ療法が奏効した場合などが挙げられる．自家移植の主リー症候群患者に対する同種移植の結果が後方視的にな副作用としては，粘膜障害（口内炎，下痢など），骨解析されている．European Society for Blood and髄抑制とそれに起因する感染症などがある．概ね 65～

Marrow Transplantation（EBMT）から，1997～2007

70 歳未満の臓器機能が保たれている患者であれば自年に行われた菌状息肉症・セザリー症候群患者 60 人に家移植が可能である．菌状息肉症・セザリー症候群に対する同種移植の結果が報告されている197）198）．年齢中

対する自家移植は，移植後早期再発が多いため，勧め

央値 46.5 歳，病期は全例が IIB 期以上，44 人が IV 期

られない

．

であった．前処置は 73％で強度減弱前処置が用いられ

2）同種造血幹細胞移植ていた197）．中央値 7 年の長期経過観察では，非再発（治196）

同種移植では，移植に先立って抗腫瘍効果と患者自療関連）死亡割合は 7 年で 22％，無増悪生存割合は 5

身の免疫機能を抑制して拒絶を予防するため抗腫瘍薬

年で 32％，7 年で 30％，全生存割合は 5 年で 46％，7＋/－放射線による前処置を行う．従来，同種移植前処

年で 44％であった．同種移植後の原病の再発・再燃は置には不可逆的な骨髄抑制をきたす骨髄破壊的前処置

27 人（45％）の患者でみられ，移植から再発・再燃まが用いられており，移植可能な患者が年齢 55 歳程度以での期間の中央値は 3.8 カ月であった198）．Center for

下の臓器障害のない患者に限定されていたが，強い免

the International Blood and Marrow Transplant

疫抑制作用を保ちながら骨髄抑制やその他の臓器に対（CIBMTR）に報告された 2000～2009 年に行われた菌する影響の程度が低い骨髄非破壊的前処置が開発さ

状息肉症・セザリー症候群 129 人に対する同種移植のれ，60 歳代の患者まで同種移植の適応が広がり，施設

後方視的研究では，83 人（64％）が骨髄非破壊的前処によっては 70 歳程度まで行われる．

置または強度減弱前処置による移植であった．年齢中

同種移植では，移植前処置関連毒性，移植片対宿主

央値は強度減弱前処置の患者で 51 歳，骨髄破壊的移植病（GVHD），感染症などにより移植関連死亡（非再発の患者で 44 歳であった．全体での非再発死亡割合は 1

死亡）を来すリスクがある．比較的リスクが低いと考年で 19％，5 年で 22％，再発割合は 1 年で 50％，5 年

えられる場合でも同種移植に伴う移植関連死亡割合はで 61％であった．無増悪生存割合は 1 年で 31％，5 年20％程度とされる．GVHD は，ドナー由来のリンパ球

で 17％，全生存割合はそれぞれ 54％，32％であった199）．

が宿主（患者）の正常組織を非自己と認識して生じる

以上のように同種移植により再発・難治性の進行期免疫反応である．GVHD の治療にはステロイドや免疫菌状息肉症・セザリー症候群患者の予後が改善できる抑制薬を用いるため，GVHD に関連して感染症のリス可能性がある．しかし，他の治療法と比較して治療関クが高くなる．また，移植後 100 日目以降にみられる連死亡割合が明らかに高いことが問題となる．菌状息

慢性 GVHD は，患者の生活の質を低下させる原因とな

肉症・セザリー症候群特有の問題として皮膚バリアのりうる．

破綻によって細菌感染症のリスクが高いことが挙げら

3）菌状息肉症・セザリー症候群に対する同種造血幹れる．また，他の造血器腫瘍に対する同種移植と比較

細胞移植

して移植後再発が多いことも問題であるため，前処置

同種移植は，造血器腫瘍の中でも生命予後が不良と開始前の治療によって原病の病勢がある程度コント考えられる患者が対象となる．菌状息肉症・セザリー

ロールできていることが望ましい．移植可能年齢の進症候群は，全体としては生命予後が良好であるが，進行期菌状息肉症・セザリー症候群患者に対して造血幹行期（病期 IIB～IV）の患者では，診断後の生存期間

細胞移植併用化学療法移植は重要な治療選択の一つで中央値は 1～5 年とされ，とくに IV 期や，大細胞転化あり，CQ4 で取り上げた．

を来している場合の生命予後は厳しい．進行期菌状息肉症・セザリー症候群に対する同種移植後，数年以上の無増悪生存を維持している症例や，同種移植後再発をきたした後，免疫抑制薬の中止とドナーリンパ球輸注により寛解に至った症例などが報告されており，菌状息肉症・セザリー症候群に対する同種移植の有用性
1384 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

文 献196）Duarte RF, Schmitz N, Servitje O, Sureda A: Haematopoietic stem cell transplantation for patients with primary cutaneous T-cell lymphoma, Bone Marrow

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皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

核の鏡面像を示す Reed-Sternberg 細胞が混じる．好中球や好酸球などの炎症細胞の浸潤を伴うこともある．免疫組織化学染色では，腫瘍細胞は CD30 陽性で
あ り， 通 常 CD4 陽 性，CD8 陰 性，ALK（anaplastic
lymphoma kinase）陰性，CLA（cutaneous lymphocyte
antigen）陽性である．CD3 は陽性であることが多い

a European society for blood and marrow transplanta-

が，陰性例も少なくない．また，CD25，細胞傷害性分

tion lymphoma working party extended analysis, J Clin子（perforin，TIA-1，granzyme B），CCR4 がしばし

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1.2 ‌原 発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症

ば陽性となる．CD30 は菌状息肉症や成人 T 細胞白血病・リンパ腫，節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型などでも陽性になることがあり，治療法が大きく異なることから鑑別が必要となる．菌状息肉症に見られる紅斑・局面の有無や腫瘍細胞における HTLV-1 プロウイ
ルスのモノクローナルな integration の有無，EBER-1

in situ hybridization などにより鑑別が可能である．ま原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症は原

た，pcALCL の 20 ％ 程 度 の 症 例 や 一 部 の LyP で

発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫（primary cutaneous

DUSP22 を含む 6p25.3 における再構成が検出されていanaplastic large cell lymphoma，pcALCL）とリンパる一方で，その他の皮膚 T 細胞リンパ腫では，同様の腫様丘疹症（lymphomatoid papulosis，LyP）を包括

再構成は認められず，鑑別点となる可能性が指摘されした概念である．共に CD30 陽性の，多くは大型の異ている200）201）．節性の ALCL との鑑別も重要である．皮型リンパ球が真皮内に浸潤する像を取ることから，類膚リンパ腫の定義上，初診時にリンパ節あるいは内蔵縁疾患と考えられ，原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リン臓器に浸潤があるものは，pcALCL とは診断しないこパ増殖異常症というカテゴリーを形成している．組織とになっているが，皮膚病変とその所属リンパ節のみ

学的には両者を鑑別できないこともあるが，臨床症に浸潤があるような症例の場合，pcALCL のリンパ節状・経過は大きく異なる．ただし，一部に pcALCL か浸潤と捉えた方が良い症例もある．

LyP か判断が難しい症例もあり，個疹は LyP としては後述する抗 CD30 抗体であるブレンツキシマブ ベ

大きいが，自然消褪を繰り返すような場合は，
ボーダー

ドチンを含めた 1 件の RCT202）を除くと，pcALCL に関ライン病変と呼ばれることもある．

して，複数の治療法の有効性を比較検討した報告はな（1）原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫

い．一般的に pcALCL の予後は良好であり，比較的予

pcALCL はやや男性に多く，比較的高齢者に好発す

後の悪い多発型でも，5 年生存率は 77％と報告されてる．ただし，小児例の報告もあり，幅広い年代に発症いる203）．また，過去の報告をまとめた Kempf らの報告する．

によると204），pcALCL に対する CHOP 療法を主とした

臨床的には，単発性ないし多発性の紅色の結節，腫多剤併用化学療法は 90％（39 例中 35 例）という高い瘤，浸潤局面，皮下結節を呈し，時に潰瘍化を伴う．

CR 率を示すものの，62％で再発を認めており，根治環状あるいは馬蹄形の浸潤性紅斑を呈することもあ的治療にはならないと考えられる．また，Hapgood らる．多発する場合であっても，リンパ腫様丘疹症のよの報告によると，孤発型，限局型の場合，初期治療とうに，左右対称性に分布することは少ない．自然消褪

して，多剤併用化学療法を行った場合，局所放射線療傾向を示すことがあり，新生・消褪を繰り返す症例も法を行った患者よりも病状進行が速いとされていある．病変の数，分布により，孤発型（T1），限局型

る205）．以上の理由より，皮膚に限局している pcALCL（T2），多発型（T3）に分類される．

の治療方針は多剤併用化学療法などの強い治療を避

組織学的には，大型異型細胞が真皮上層から皮下脂け，局所療法を中心に行うというものになる．

肪織にかけてシート状に増殖している像を示し，表皮

上述のように自然消褪する症例もあることから，向性はないかあっても軽度であることが多い．異型細LyP やボーダーライン病変の可能性を考え，ステロイ胞は，大型の核を有し，細胞質が豊富であり，時に 2

ド外用，局注で消褪傾向があるか経過を追うという選
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1385

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
図 16

原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫の治療アルゴリズム
孤発型（T1N0M0）
限局型（T2N0M0）

外科的切除
局所放射線照射経過観察ステロイド外用・局注

リンパ節浸潤（anyTN1M0）
内蔵臓器浸潤（anyTanyNM1）多発型（T3N0M0）

インターフェロンγ
レチノイド
単剤化学療法（MTX、VP-16）

多剤併用化学療法
モガムリズマブ（CCR4陽性例）
ブレンツキシマブ ベドチン（CQ5参照）

択肢もある．一般的には，孤発型，限局型では，外科ンの使用に関しては，CQ5 を参照されたい．

的切除あるいは局所放射線療法が第一選択となる．直（2）リンパ腫様丘疹症

接その 2 者を比較した研究はないが，過去の報告をま

LyP の発症年齢は様々だが，中年に多く，pcALCL

とめた Kempf らの報告によると ，外科的切除の CRより若年に発症する傾向がある．小児例の報告もある．

率は 100％（27 例中 27 例），再発率は 43％であり，局臨床的には，四肢を優位に長径 1 cm 程度までの紅所放射線療法の CR 率は 95％（20 例中 19 例），再発率

色丘疹が新生しては，ときにびらん，痂皮化し，自然は 41％とほぼ同等の成績を示している．いずれの治療

消褪することを繰り返す．個疹の経過は数週から数カにせよ，再発は比較的多く見られるが，皮膚に限局し月程度であり，左右対称性に分布することが多く，新た再発は予後の悪化に繋がらないため，すぐに治療強旧の皮疹が混在する．

204）

度を上げる必要はなく，同様の外科的切除あるいは局

組織学的には，極めて多彩な病理像を呈し，CD30

所放射線療法で対応すれば良い．多発型の場合でも，陽性の異型大型細胞が小型の反応性リンパ球と共に浸照射可能であれば，局所放射線療法が考慮される．最潤する type A，小型の核にくびれを持つ細胞の浸潤す近発表された多施設共同解析では，局所放射線療法のる type B，大型異型細胞がシート状に増殖する ALCL

線量は，孤発型，限局型では 20 Gy（2.5 Gy×8 frac-

様の type C，腫瘍細胞の表皮向性が極めて強く，原発

tions），多発型や再発例には 8 Gy（4 Gy×2 fractions）

性皮膚 CD8 陽性進行性表皮向性細胞傷害性 T 細胞様が推奨されている．再発を繰り返し，局所療法でコの type D，腫瘍細胞の血管侵襲を伴う type E に分類

ントロールが困難な症例や多発型で局所療法が困難なされる．基本的には組織像ではなく，臨床症状・経過症例では，化学療法を含めた全身療法の使用を検討すを重視して診断をつける疾患である．また，前述のよる．過去の報告では，低用量のメトトレキサート（5～うに，ごく一部に 6p25.3 の再構成を伴う症例も報告さ

25 mg/週 ） 単 剤 内 服 を 第 一 選 択 と す る 報 告 が 多

れており，組織型と別に LyP with 6p25.3 rearrange-

くment というサブタイプも定義されている208）．

206），そのほかにベキサロテン，低用量のエトポシ

204）207）ド（VP-16）（25～50 mg/日を副作用の発現に応じて，基本的には新生・自然消褪を繰り返す疾患であり，

1～3 週投薬 1～2 週休薬）内服，インターフェロン-γ 点

LyP 自体は生命予後には影響しない．ただし，LyP 患

滴静注が考慮される．
これらの治療に不応な症例では，者の 0～62％に 2 次性にあるいは同時に悪性リンパ腫

多剤併用化学療法を選択する．また，リンパ節浸潤あを併発することが報告されている209）．合併する悪性リ

るいは内蔵臓器浸潤などを来した症例でも，過去の報ンパ腫としては，菌状息肉症が最も多く，ALCL がそ

告のほとんどで多剤併用化学療法が選択され，CR がれに次ぐ209）．このような 2 次性の悪性リンパ腫の合併達成されており，多剤併用化学療法を行うことが望まを加味しても，LyP の予後は良好であり，死亡率は 4

しい．CCR4 陽性例では，モガムリズマブの使用～6％と報告されている210）211）．実際に，LyP に合併すを考えてもよい．図 16 に pcALCL に対する治療指針

る菌状息肉症の多くは病期 IA であり，予後良好であを示す．

る211）．組織学的なタイプは，LyP の経過・予後には影204）207）

Hodgkin リンパ腫や節性 ALCL に用いられるように響を与えないが，type B，C では，悪性リンパ腫の併なった抗 CD30 抗体であるブレンツキシマブ ベドチ

発が多く，type D では少ないとする報告がある211）．

1386 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

自然消褪する疾患であり，患者に希望がなければ，治療の必要はない．ステロイド外用，紫外線照射療法
はある程度有効である．そう痒が強い，びらんが多発するなど患者の QOL の低下が問題になる症例では，全身治療が考慮されるが，その中では低用量のメトト
レキサート内服を推奨する報告が多い ．ほかの全身204）治療としては，ベキサロテン内服，インターフェロン-γ 点滴静注などが考慮される．

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

retrospective study of 123 patients, J Am Acad Derma-

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1.3 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫
皮 下 脂 肪 織 炎 様 T 細 胞 リ ン パ 腫（subcutaneous
panniculitis-like T-cell lymphoma：SPTCL）は皮下脂

文 献

肪織に限局して浸潤する αβ 型 CD8 陽性細胞傷害性 T

200）Wada DA, Law ME, Hsi ED, et al: Specificity of IRF4
translocations for primary cutaneous anaplastic large
cell lymphoma: a multicenter study of 204 skin biopsies,

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細胞によるリンパ腫と定義されている212）．皮膚リンパ腫に占める頻度は海外では約 1％213），本邦では 2.3％と報告されている214）．海外，本邦いずれも男女比 1：2 で女性に多い213）215）．あらゆる年齢に発症するが，40 歳までの若年者に多い．臨床的には結節性紅斑様の皮下結節を多発性に生じる．下肢に好発し，体幹，顔面にも生じる212）．潰瘍化はまれで，6％と報告されている216）．
発熱や白血球・血小板減少，肝機能異常などの臨床検
査値異常を認めることが多い．自己抗体陽性例もあり，

203）Benner MF, Willemze R: Applicability and prognostic

全身性エリテマトーデスやシェーグレン症候群，関節value of the new TNM classification system in 135

リウマチ等の自己免疫疾患の合併が欧州の報告では

patients with primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma, Arch Dermatol , 2009; 145: 1399―1404.

19％，本邦報告例でも約 10％にみられている215）．最近

204）Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al: EORTC, ISCL,

では深在性エリテマトーデスと SPTCL との臨床・組and USCLC consensus recommendations for the treat-

織所見の類似性が報告されている217）218）．20～30％の症

ment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary
cutaneous anaplastic large-cell lymphoma, Blood , 2011;
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例に血球貪食症候群（HPS）を合併する．SPTCL の 5
年生存率は約 80％であり，HPS 非合併例では 91％と生命予後良好であるが，HPS を生じた症例の 5 年生存率は 46％と予後不良例が多い216）．
（1）診断・検査
病理組織では皮下脂肪織にリンパ腫細胞が浸潤し，真皮への浸潤をほとんど認めない．小型から中型の異型細胞が脂肪小葉内に浸潤する lobular panniculitis の像を示し，リンパ腫細胞が脂肪細胞を取り巻く“lacelike pattern”が有名であるが，本病型に特異的ではな
い．皮下脂肪織の壊死や核破砕像，浸潤した組織球による赤血球や核破砕物等の貪食像などが高頻度に見らLymphoma Group on the long-term follow-up data ofれる．免疫染色ではリンパ腫細胞は CD3，CD8，gran-219 patients and guidelines for diagnosis and treatment,

zyme B，TIA1 陽性，CD4，CD56 陰性である．CD30

Blood , 2000; 95: 3653―3661.
208）Willemze R, Cerroni L, Kempf W, et al: The 2018 update陽性細胞が見られることもある212）．皮下に浸潤する

of the WHO-EORTC classification for primary cutane-γδT 細胞リンパ腫はかつて本病型と同じ疾患単位とし

ous lymphomas, Blood , 2019; 133: 1703―1714.

て分類されていたように219），HE 染色での鑑別困難な209）Kempf W: Cutaneous CD30-Positive Lymphoproliferative Disorders, Surg Pathol Clin , 2014; 7: 203―228.
210）de Souza A, el-Azhary RA, Camilleri MJ, et al: In searchof prognostic indicators for lymphomatoid papulosis: a

例がある．γδT 細胞リンパ腫を否定するために βF1 陽性の確認が必要である．
皮下脂肪織以外に病変を生じることは極めてまれで
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1387

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

あるが，他のリンパ腫との鑑別のため CT や PET-CT

いため，病変が小範囲に限局し，発熱や肝機能障害，での全身検査が望ましい．また，PET-CT は潜在病変

血球減少，HPS などの全身症状・高度な検査値異常がの検出に有用である．理学所見や画像検査でリンパ節ない症例に対しては治療選択肢の一つである．

腫大や他臓器病変が疑われる所見が見られたら，積極ii）内服療法

的に組織検査を行う必要がある．他の病型のリンパ腫

副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤は多くの症例で第が否定され，HPS を示唆する全身症状，検査値異常が1 選択，再発後の再投与，あるいは他の治療での再発なければ骨髄検査は必須ではない．本邦を含むアジアに対する第 2 選択として投与されているが，副腎皮質では Epstein-Barr virus-encoded small nuclear RNA

ステロイドと免疫抑制剤の比較，あるいはこれら薬剤（EBER）陽性例が報告されているが ，EBER は原則と抗がん剤の有効性を比較した報告は見られない．

的には陰性である．EBER 陽性をもって本病型を完全Willemze らの症例集積研究では 63 例に対し，24 例に否定はできないが，他の病型との鑑別を可能な限り（38％）で多剤併用化学療法以外の全身療法が選択され厳密に行うべきである．

ている216）．その内訳は副腎皮質ステロイド内服 19 例，（2）治療

シクロスポリン 5 例，クロラムブシル 3 例，メトトレ

1）HPS 非合併例

キサート 2 例などであり，これらの単独およびいずれ

215）

これまで，SPTCL に対しては副腎皮質ステロイドやかの併用が行われている．CR は 16 例，PR は 5 例，3

免疫抑制剤内服，局所放射線療法，単剤化学療法，多例が SD または PD であり，奏効率は 88％と報告され剤併用化学療法，造血幹細胞移植などさまざまな治療ている．CR16 例中 9 例が再発しているが，そのうち 5が報告されている．海外の皮膚リンパ腫ガイドライン

例は副腎皮質ステロイドまたは免疫抑制剤内服によりで本病型が記載されているのは European Society for

再度 CR となっている．再発病変に対して CHOP など

Medical Oncology（ESMO） ，British Association ofの多剤併用療法を施行されたのは 8 例であり，そのう

Dermatologist（BAD） のみである．ESMO ガイドラ

ち 3 例が CR となっている．報告時点で 14 例は無病生

インでは HPS を合併していない症例に対しては副腎存，6 例は有病生存であり，4 例が死亡しているが，う皮質ステロイドまたは免疫抑制剤が第 1 選択であり，

ち 3 例が HPS を合併した症例であり，1 例は他病死で単発か限局性病変の場合には放射線療法も勧められてある．Go らの 156 例の文献レビューでは 20 例で副腎いる．BAD ガイドラインでは副腎皮質ステロイドが有皮質ステロイド内服が初期治療として選択されてお効であることが記載されているが，これらの治療法間り，CR は 30％，PR20％で奏効率 50％であった222）．

で奏効率，奏効期間など比較された研究はなく，症例

Willemze らの報告よりも奏効率が低いのは γδT 細胞

報告や症例集積研究のみである．

リンパ腫の症例が含まれているための可能性がある．

i）放射線療法

CR 例ではステロイド減量とともに 6 カ月以内に再発

220）

221）

Willemze らによる欧州の多施設による症例集積研する例が多いが，HPS を合併していない 4 症例では中究では 63 例の SPTLC に対し，初期治療として 3 例に

央値で 36 カ月以上の長期寛解を示している．副腎皮質

放射線療法が選択されている．いずれも CR となっステロイド内服以外ではシクロスポリン 4 例，シクロているが寛解期間の記載はない．そのうち 1 例では再ホスファミド 3 例，メトトレキサート 2 例，クロラム発病変に対し再度放射線療法を施行し，CR となって

ブシル 1 例であり，4 例が PR となったが CR はなかっいる．また，Go らによる 2003 年までに SPTCL とした．これらの報告のほかにもステロイド内服または免て報告された 156 例の文献レビューでは，四肢の限局

疫抑制剤の併用療法を初期治療として，あるいは多剤性病変を有する 11 例に放射線療法単独が行われてお併用療法に不応性であった症例に対して施行し CR とり，このうち CR が 4 例（36％），PR が 5 例（45％）

なった報告が見られる．HPS を合併していない SPTCL

であり，奏効率は 81％であった ．CR の 1 例は 1 年

は長期間にわたり寛解再燃をくり返す症例や自然寛解

以上の長期寛解を示しているが，1 例は数カ月で再発する症例があるなど生命予後良好であり，初期治療とし，その他の症例の経過は不明である．CR に至ってしては副腎皮質ステロイド内服などの侵襲が少ない治いない症例および再発例はその後全身化学療法を施行療が適切と思われる．しかし，至適用量，投与期間はされているため，放射線療法のみで長期の寛解維持は検討されていない．また，副腎皮質ステロイド内服で難しいと考えられる．しかし，初回治療の奏効率は高効果がない場合には多剤併用化学療法が選択肢となる．

216）

222）

1388 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図 17

皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫の治療アルゴリズム
血球貪食症候群合併なし

T1～T2N0M0

血球貪食症候群合併あり

T3NOM0

経過観察
放射線療法

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

2）HPS 合併例
HPS 合併例に対しては多剤併用化学療法，副腎皮質ステロイドともに奏効率は低く216）222），多剤併用化学療

T1～T3NOM0

法が HPS 合併例に対して副腎皮質ステロイドよりも(CQ6参照)一概に効果が高いとは言えない．しかし，SPTCL の疾

副腎皮質ステロイド
and/or 免疫抑制剤

患関連死はほとんどが HPS であり，HPS 合併例に対多剤併用化学療法

して多剤併用化学療法や造血幹細胞移植併用大量化学療法を施行し有効であった報告もあるため，HPS 合併
例に対しては多剤併用化学療法が勧められるか否か，明らかにすることは臨床上重要であり，CQ6 で取り上げた．なお，SPTCL の治療アルゴリズムを図 17 に示iii）多剤併用化学療法
多剤併用化学療法が副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤よりも奏効率，奏効期間が優れているという明確なデータは得られていない．Willemze らの症例集積研究では 63 例に対し，初期治療として 31 例に多剤併用化
学療法が施行されている216）．その多くが CHOP またはCHOP 類似の多剤併用化学療法である．これらの症例では 19 例（62％）が CR，3 例（10％）が PR であり奏効率は 72％であった．観察期間は記載されていないが，報告時点で CR 症例の再発は 2 例のみである．CRに至らなかった症例のうち 2 例は副腎皮質ステロイド
内服単独，副腎皮質ステロイドとメトトレキサート併用で CR となっている．一方，Go らの 156 例の文献レビューでは，60 例に CHOP を主体とした多剤併用化
学療法が施行され，CR21 例（35％），PR11 例（18％）
であり奏効率は約 50％であった ．
222）

す．
文 献
212）Jaffe ES, Gaulard P, Cerroni L: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, In: Swerdlow SH, Campo E,
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これらの報告によると多剤併用化学療法は副腎皮質216）Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al: Subcutaneous

ステロイド内服などの治療と奏効率に大きな差はみら

panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classifica-

れず，多剤併用化学療法が無効で副腎皮質ステロイド
内服で寛解になった症例もあるため，HPS を合併してtion, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases, Blood , 2008; 111: 838―
845.

いない SPTCL に対して多剤併用化学療法が副腎皮質217）Bosisio F, Boi S, Caputo V, et al: Lobular panniculitic

ステロイド内服などよりも明らかに有効という根拠は

infiltrates with overlapping histopathologic features of乏しい．これらの症例集積研究のデータは重症例に多剤併用化学療法を施行していた可能性があるため，多剤併用化学療法の有効性を否定するものではないが，前述のように HPS 非合併例の 5 年生存率は 91％であり，生命予後は良好である．約半数は初期治療として副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤が選択されているため，初期治療として化学療法が選択されていない症例
でも生命予後は良好と推測される．SPTCL では病初期にリンパ腫以外の皮下脂肪織炎との困難な症例があることから多剤併用化学療法はステロイドなどの治療で効果が乏しい場合，またはステロイド漸減により再発する症例が適応になると考えられる．

lupus panniculitis（lupus profundus）and subcutaneous
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
Suppl 4: iv30―iv40.
221）Gilson D, Whittaker SJ, Child FJ, et al: British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma
Group guidelines for the management of primary cuta-

丘疹，結節，腫瘤，紅皮症，皮下結節，紫斑など多彩
で あ り， 皮 疹 の タ イ プ と 予 後 が 関 連 す る 場 合 も ある229）230）．また，皮膚病変の存在自体も予後因子であneous lymphomas 2018, Br J Dermatol , 2019; 180: 496―

る229）．ATL 患者の約 90％以上で腫瘍細胞に CC ケモ

526.

カインレセプター 4（CCR4）が発現している231）．また222）Go RS, Wester SM: Immunophenotypic and molecularfeatures, clinical outcomes, treatments, and prognostic
factors associated with subcutaneous panniculitis-likeT-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients
reported in the literature, Cancer , 2004; 101: 404―413.

1.4 成人 T 細胞白血病・リンパ腫

CCR4 の発現自体が予後不良因子であり，皮膚浸潤とも関与している232）．
ATL は 1）血清抗 HTLV-1 抗体が陽性，2）分葉核を持つ末梢血の異常リンパ球またはリンパ節，消化管，皮膚などの生検による組織学的な ATL の所見，3）腫瘍細胞が成熟 CD4＋形質を示すこと，4）サザンブロッ（1）概説

ト法により腫瘍細胞に HTLV-1 プロウイルス DNA の

1）疫学

モノクローナルな組み込みがあることにより診断され成人 T 細胞白血病・リンパ腫（ATL）はヒト T リ

る233）．実際の臨床においては，HTLV-1 プロウイルス

ンパ指向性ウイルス I 型（HTLV-1）が原因で発症する

DNA のサザンブロットによる解析が保険適用となっ

成熟 T 細胞腫瘍である．HTLV-1 の感染経路には母乳ていないため，抗 HTLV-1 抗体陽性の末梢性 T 細胞リを介した母子感染，男女間の水平感染などがある．

ンパ腫を ATL として取り扱う場合もある．しかし，

HTLV-1 キャリアは日本全国で 110 万人と推定されてHTLV-1 キャリアに発症した菌状息肉症・セザリー症

おり，endemic area である九州，沖縄などの西南日本

候群，その他の末梢性 T 細胞リンパ腫との鑑別のために多いが，近年関東などこれまで endemic area ではなにも HTLV-1 プロウイルスのモノクローナルな組み込

かった地域で増加しているみを証明することは重要である．

．キャリアのうち毎年お223）

よそ 1,000 人が ATL を発症していると推定されており

さらに，ATL はその臨床像や予後の違いから「急性，キャリアからの ATL の発症率は約 5％と考えら型」，「リンパ腫型」，「慢性型」，「くすぶり型」の 4 病

れている．
キャリア全体の男女比は男性がやや多いが，型に分類される（表 12）233）．慢性型は予後不良因子

キャリア率は年齢とともに上昇し，その傾向は女性に（LDH 高値，BUN 高値，低アルブミン血症）の有無に顕著である．女性のキャリア率上昇は，水平感染によより予後が異なるため，治療方針もわかれている．急る影響があると考えられている．長崎県では 1987 年

性 型， リ ン パ 腫 型， 予 後 不 良 因 子 の あ る 慢 性 型 をから，また鹿児島県や宮崎県などでも 1990 年代から母

aggressive type，くすぶり型，予後不良因子のない慢

子感染対策が行われ，これらの地域ではキャリアが減性型を indolent type と分類して治療方針が決定され少してきたが，関東や関西などの大都市圏でキャリアる（図 18）．また，くすぶり型のうち皮膚病変があるが増加した．このため 2011 年からは全国で妊婦検診にものを「皮膚型」として分類する場合もある234）235）．

おける HTLV-1 抗体検査が公費負担となり，母子感染

3）予後

224）

225）

対策が開始されている．

2000～2009 年を対象とした ATL 患者の予後解析結ATL の発症年齢は 2010 年～2011 年の全国調査では

果（ATL-PI project）では，生存期間中央値（median

中央値 67.5 歳と報告されており，1988 年～1989 年のsurvival time：MST）は，急性型：8.3 カ月，リンパ調査での 58.4 歳，1996 年～1997 年の 61.1 歳と比較し腫型：10.6 カ月，予後不良因子のある慢性型：27.0 カて高年齢化している

月，予後不良因子のない慢性型：未到達，くすぶり型：

．

226）

2）症状と診断，病型分類

4.6 年であり，4 年生存率はそれぞれ，11.4％，16.2％，

ATL 患者では高率に末梢血に特徴的な異常リンパ29.0％，60.0％，51.9％と報告された236）．同種造血幹細球が出現し，花細胞（flower cell）と呼ばれる．また

胞移植を受けた患者の MST は急性型：14.0 カ月，リリンパ節腫脹，皮膚病変，肝脾腫，高 LDH 血症，高ンパ腫型：13.9 カ月，4 年生存率はそれぞれ 27.8％，

カルシウム血症などがみられ，日和見感染症も起こり

32.3％であり，移植による生存期間の延長が期待できやすい．特異疹としての皮膚病変は ATL の 50％程度

る236）．一方で，1974～2003 年を対象とした Takasakiと高頻度にみられる227）228）．皮膚病変の臨床像は，紅斑，らの報告237）では，くすぶり型の MST は 2.9 年，5 年生1390 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
表 12

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

ATL 臨床病型の診断規準（文献 233 より引用，一部改変）
くすぶり型

慢性型

リンパ腫型

リンパ球数（/μl）＜4,000≧4,000＜4.000

異常リンパ球数＊1≧5% ＊2

あり＊3

＊4

＊4

≦1%
なし

LDH

≦1.5N

≦2.0N

補正 Ca 値（mg/dl）

＜11.0

＜11.0

Flower cell

腫瘍病変
リンパ節腫大

なし

皮膚病変

＊2

肺病変

＊2

肝腫大

なし

脾腫大

なし

中枢神経
骨
胸水
腹水
消化管

なし
なし
なし
なし
なし

急性型
あり＊3
あり

あり

なし
なし
なし
なし
なし

空欄は他の病型で規定される条件以外の制約はないことを示す．N：正常値上限＊1：形態的に明らかな ATL 細胞，＊2：末梢血中の異常リンパ球が 5% 未満でくすぶり型と診断されるには，皮膚あるいは肺に組織学的に腫瘍病変が確認されることが必要である．＊3：末梢血中の異常リンパ球が 5% 未満で慢性型または急性型と診断されるには，組織学的に腫瘍病変が確認されることが必要である．
：ATL に特徴的な flower cell が認められてもよい．

＊4

図 18

成人 T 細胞白血病・リンパ腫の治療アルゴリズム

ATL
急性型

慢性型
＜予後不良因子＞
あり
なし

リンパ腫型

Aggressive type
ATL

Indolent type
ATL

多剤併用化学療法（VCAP-AMP-VECP療法、CHOP療法など）±モガムリズマブ
奏効
PS良好

同種造血細胞移植

くすぶり型（皮膚型）*

急性転化

Watchful wai�ng,
Skin-directed therapy（紫外線療法、放射線療法、レチノイド内服、インターフェロンγ、
単剤化学療法など）

再発
難治

再発

モガムリズマブ、レナリドミド、
救援化学療法、臨床試験など*原発性皮膚腫瘤型で，症状が進行性の場合は，aggressive typeとして治療する。

存率は 39.4％であり，上記 ATL-PI project での 5 年生

化学療法が行われ，死亡例は 120 例と報告されている存率でも 49.4％であることから，くすぶり型の予後は（観察期間の中央値 24 カ月）．予後不良因子のない慢性

必ずしも良好とは言えない．わが国で皮膚科と血液内型の生存期間の中央値は 5.5 年，くすぶり型では未到科の共同で行われたくすぶり型及び慢性型 ATL の予達であった238）．Indolent type と呼称されているが，進後解析では，267 例（くすぶり型 118 例，予後不良因

行性の疾患であり，注意深い経過観察が必要である．

子のない慢性型 43 例，予後不良因子のある慢性型 106

血清 sIL-2R 値が独立した予後因子として報告されて例）が解析対象となり，139 例で急性転化のため全身おり，6,000 U/mL 以上は予後不良，1,000 U/mL 以下
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1391

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

は予後良好とされる238）．また各皮疹型という観点からが241），本邦では保険適用となっていない．

は，ATL の 4 つの臨床病型を含む解析で，斑型，局面

導入化学療法で寛解が得られた場合は，若年者（お型は比較的予後が良好，多発丘疹型は中間，結節腫瘤

おむね 70 歳程度まで）で PS が良好な例では同種造血型は予後不良と各皮疹型が独立した予後因子として報幹細胞移植を考慮する．高齢や PS 不良などで移植の告されている．Skin-directed therapy ならびに全身適応にならない場合や患者が移植を希望しない場合

療法が皮膚病変を有する indolent ATL に対して生命は，CHOP 療法やそれに類似するレジメンとモガムリ

予後の改善効果を示すといった明確なエビデンスは立ズマブを組み合わせた治療を行う．再発，難治例に対証されていないが，慢性型，くすぶり型 ATL の生存しての標準治療は確立されていない．モガムリズマブ

率が決して良好ではないこと，特異疹が独立した予後の再投与や，レナリドミド内服，臨床試験，その他の因子であることを鑑みると，特異疹を伴うくすぶり型

救援化学療法などが考慮される．これらの全身療法の

ATL に対する skin-directed therapy および適切なタ

詳細は，日本血液学会の造血器腫瘍ガイドラインに推イミングでの全身療法の導入による予後改善が望まれ奨度やエビデンスが記載されている239）．

230）

る．くすぶり型のなかでも皮膚腫瘤を形成して病勢がIndolent type ATL（くすぶり型と予後不良因子の進行する例では早期に全身療法を導入する必要がある．

ない慢性型）では，臨床症状を伴わない場合，慎重な本ガイドラインでは，ATL の皮膚病変に対して経過観察（watchful waiting）を行う．海外では IFN-α/

skin-directed therapy が主となる例を扱う．全身療法

AZT 療法が行われているが241），本邦では保険適用との詳細については日本血液学会の造血器腫瘍ガイドラ

なっていない．現在，indolent type ATL を対象に

インを参照されたい．ATL 患者にみられる皮膚症状

watchful waiting あるいは IFN-α/AZT 療法のランダとして，非特異疹がある．すなわち白癬，難治性ウイ

ム化比較試験が実施中である（JCOG1111 試験）．皮膚

ルス性疣贅，後天性魚鱗癬，足底角化症など，HTLV-1病変がある場合にはそれに対する治療（skin-directed

感染あるいは ATL 発症に伴う免疫不全あるいは免疫

therapy）が行われる．Skin-directed therapy として変調によって生じる二次的な皮膚症状であるが，本ガは紫外線照射，局所放射線療法，全身療法としてはレイドラインではこれらの治療は扱わない．

チノイド内服，IFN-γ 療法，単剤の内服化学療法など（2）治療が行われる242）．モガムリズマブは indolent type ATL

239）

初発未治療の aggressive type ATL には多剤併用化
学療法が行われる．本邦では主に VCAP-AMP-VECP

に対しては臨床試験が行われておらず，現時点ではその効果や予後についてのエビデンスはない．

療法（modified LSG-15 プロトコール）や CHOP 療法

くすぶり型のうち，皮膚に腫瘤を形成し，白血化やあるいはそれに類するレジメンが使用されている．本他臓器病変を認めない「原発性皮膚腫瘤型」は，急速邦での多施設共同臨床試験で VCAP-AMP-VECP 療法に進行し，予後が不良である場合が多いため，症状がと bi-weekly CHOP 療法の比較が行われ，56 歳未満の進行性である場合は aggressive ATL に準じた全身療患 者 で は，VCAP-AMP-VECP 療 法 群 が bi-weekly

法を行う．必要に応じて skin-directed therapy も併用

CHOP 療法群よりも予後が良好であったのに対し，56

する241）．皮膚腫瘤が単発あるいは限局性であり，腫瘍歳以上では有意な差がみられなかった ．このため若量が少ない場合は skin-directed therapy を行いながら年者では VCAP-AMP-VECP 療法が選択されることが慎重に経過を観察する場合もある．

多い．

1）無治療経過観察

240）

最近ではこれらのレジメンにモガムリズマブが併用

臨床症状を伴わない indolent type ATL では無治療されることも多いが，同種造血幹血細胞移植前に使用経過観察が行われる．前述のように血清 sIL-2R 値が予した場合，移植後の GVHD が重症化する可能性が指摘

後因子のひとつとなるため，経過観察の指標として有されており，同種移植を前提としている場合はモガム用と考えられる．また，非特異疹や日和見感染症にもリズマブの適応について慎重に判断する必要がある

注意が必要である．

（p.1376 菌状息肉症の項参照）．

2）紫外線療法

海外では bulkey mass を有さない症例に対しては

ATL の特異疹に対する紫外線療法の効果を評価すinterferon（IFN）-α と zidovudine（AZT）の併用療法

る ラ ン ダ ム 化 及 び 非 ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 は ない．

（IFN-α/AZT 療法）も標準治療のひとつとされている

PUVA 療法については，皮膚以外にも病変が存在した

1392 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

例を含めた ATL 特異疹に対する 22 例の症例集積研究

に関するランダム化及び非ランダム化比較試験はな

で，初発例では 4 例中 4 例が PR であったのに対し，

い．1 件の症例集積研究では，皮膚に病変が限局する

再発例では，9 例中 7 例が PR，2 例が NC であった ．

ATL 対象患者 22 例のうち，CR が 5 例，PR が 7 例で皮疹の型による効果では，紅斑では 7 例中 6 例が PR，奏効率は 54.5％（22 例中 12 例），CR 率 22.7％（22 例

1 例が NC，丘疹では 3 例中 2 例が PR，1 例が NC，結中 5 例 ） で あ っ た249）．2000 年 か ら 天 然 型 IFN-γ

節では，3 例中 3 例が PR であったと報告されている243）．

（IFN-γ-n1）製剤が ATL の皮膚症状に対して保険適用

また，narrow-band UVB については多数例での報告はであったが，現在は製造・販売が終了となっている．

なく，特異疹に対して一定の効果を示した症例報告がステロイド外用や紫外線療法に抵抗性の症例に有用性あるのみであるが期待できる治療法である．本邦では 2014 年から菌状

243）

．

244）
～246）

紫外線療法が皮膚病変を有する ATL の予後を改善

息肉症（内臓浸潤期を除く）およびセザリー症候群にするというエビデンスはないが，皮膚病変に対しては対して遺伝子組み換え型 IFNγ-1a（イムノマックス-γ

有効性が期待できる治療法である．

注）が保険適用となっているが，ATL に対して承認さ

3）放射線療法れているインターフェロン製剤はない．

皮膚に病変が限局する ATL に対する放射線療法の6）単剤化学療法

効果に関するランダム化及び非ランダム化比較試験は皮膚病変を有する indolent type ATL は，前述のよない．皮膚以外にも病変が存在した例を含めた ATL

うに皮膚病変を伴わない例と比較して予後が不良であの特異疹に対する効果を検討した症例集積研究では，るため，ステロイド外用，紫外線療法，放射線療法な

初発 4 例中 4 例で CR，再発 1 例中 1 例で CR が得られ

どの skin-directed therapy やレチノイド，IFN-γ 療法ている（紅斑 1 例，結節 2 例，腫瘤 2 例） ．このほかなどの全身療法に抵抗性で症状緩和が困難となり，か10 例の ATL におけるリンパ節，皮膚病変に対する放つ多剤併用化学療法が適応とならない症例に対しては射線療法の効果を検討した症例集積研究では，急性型

単剤の化学療法が考慮される．

243）

1 例，くすぶり型 2 例の 3 例の皮膚症状，計 10 病変に対する効果が検討された

現在，ATL に対する単剤化学療法としては，経口内．10 病変中，5 病変で CR，服剤として VP-16 やソブゾキサン，レナリドミド，点残り 5 病変で PR が得られ，照射範囲内での再発はな

滴注射剤としてモガムリズマブ，ペントスタチンが使いものの，3 例全例で照射野以外の再発を認めてい用される（レナリドミド，モガムリズマブについてはる．ATL の皮膚病変に対する放射線療法は腫瘍縮

後述する）．全ての臨床病型を含めた 1 件の非ランダム

小・消退効果ならびに照射部位における再発抑制効果

化 比 較 試 験 で は，VP-16 25 mg＋ プ レ ド ニ ゾ ロ ンが期待でき，姑息的治療として有用である．

10 mg の連日内服療法（8 例）と OPEC/MPEC 多剤併

4）レチノイド

用化学療法（79 例）が検討され，MST はそれぞれ 18.0

247）

247）

本邦で発売されているレチノイドはエトレチナート

カ月，7.1 カ月であったと報告されている250）．また，7とトレチノイン，ベキサロテンがある．いずれも ATL

例の ATL に対して VP-16 低用量長期経口投与（25～に対しては未承認であるが，本邦では ATL の皮膚病

100 mg/日）を行い，7 例中 4 例で CR（CR 率 57.1％），変に対するエトレチナートの有効性が報告されてお1 例で PR が得られ，奏効率は 71.4％であったとの報告

り

248）

もある251）．皮膚症状に対する効果については，VP-16

いる．

50 mg の連日内服（3 週投薬，2 週休薬を 1 クールと，皮膚病変を有する indolent ATL に用いられてベキサロテンについては，現在の本邦での保険適用

し，4 クール施行）で紅斑の色素沈着を認めたというは皮膚 T 細胞リンパ腫であるが，皮膚病変を有する

報告がなされている252）．皮膚病変を有するくすぶり型

indolent type ATL および，1 レジメン以上の化学療法

ATL 62 例を対象に，初期治療として，放射線療法，

で寛解後に病勢が安定している皮膚病変主体の紫外線療法を含む skin-directed therapy のみの治療群

aggressive type ATL を対象とした第 II 相試験が行わ

29 例，経口 VP-16 25～75 mg＋プレドニゾロン 10～

れている（2019 年 5 月時点）
．なお，ATL に対するレ20 mg の内服治療群（2～4 週投薬，1 週休薬あるいはチノイドの有用性については CQ7 で取り上げた．

連日；VP-16 とプレドニゾロン併用；EP）14 例，EP

5）インターフェロン療法＋skin-directed therapy 治療群 19 例を比較した後方

皮膚に病変が限局する ATL に対する IFN-γ の効果

視 的 研 究 が あ る． こ の 解 析 で は EP＋skin-directed
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1393

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

therapy 群で他の 2 群と比較して OS，PFS ともに優れ剤の投与回数との関連が示唆されており，また，8 回ていたと報告されている．ソブゾキサンについては（週 1 回投与）の投与期間のうち，多くの例で 5 回目以プレドニゾロン内服との併用で，急性型 ATL に対す

降に皮膚障害が発症している．投与にあたっては皮膚る多剤併用化学療法後に再燃した皮膚病変に対して障害に対する十分な注意が必要である．

253）

CR が得られた症例 ，CHOP 療法が無効のリンパ腫

また，2014 年 12 月には，化学療法未治療の CCR4型 ATL に対して単独療法で 2 年以上 CR が維持でき陽性の ATL にも適応が拡大された．適応拡大の根拠た症例，リンパ腫型 ATL に対する同種造血幹細胞となった臨床試験の対象は，化学療法未治療の急性型，移植後に再発した皮膚病変がソブゾキサン 400 mg/日

リンパ腫型及び予後不良因子のある慢性型であり，まおよびプレドニゾロン 10 mg/日の内服で消退した症

たモガムリズマブと VCAP/AMP/VECP 療法との併例，急性転化した慢性型 ATL に対してゾブゾキサ

用で試験が行われた．化学療法未治療例における単剤

ンと VP-16 の内服を併用して 2 年間 CR を維持できたでの使用経験はなく，くすぶり型や予後不良因子のな症例

い慢性型を対象とした試験は行われていない．

254）

255）

256）

が報告されている．皮膚病変だけでなく，全身257）

的な効果も期待されるが，多数例での解析が必要であ

また，再発または難治性の CTCL に対しては，2018

る．

年 8 月から効能効果および用法用量の一部変更が承認

7）多剤併用化学療法された．腫瘍細胞における CCR4 発現の有無の確認が単剤化学療法に抵抗性の場合には，aggressive type

必須ではなくなったほか，1 週間間隔で 5 回投与した

ATL に準じた多剤併用化学療法が行われる．多剤併用後，2 週間間隔で投与継続することになった．

化学療法については日本血液学会の造血器腫瘍ガイド

9）レナリドミド

ラインを参照されたい

．

239）

8）モガムリズマブ

レナリドミドは免疫調整薬であり，造血器腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制作用により抗腫瘍効果を発揮す

ヒト化抗 CCR4 モノクローナル抗体製剤であり，る．従来多発性骨髄腫の治療に用いられてきたが，再2012 年 5 月に再発または難治性の CCR4 陽性成人 T 細

発または再燃の aggressive type ATL に対する国内第胞白血病・リンパ腫（ATL）の治療薬として発売されII 相試験が行われ，総合効果 42％，無増悪生存期間のた．2014 年 3 月からは再発または難治性の CCR4 陽性

中央値 3.8 カ月，生存期間の中央値 20.3 カ月という成の末梢性 T 細胞リンパ腫（PTCL）および CTCL に適績が得られた259）．この結果から，2017 年 3 月に再発ま応が拡大されている．さらに，2014 年 12 月 18 日にたは難治性の ATL の治療薬として承認された．本薬は，化学療法未治療の CCR4 陽性の ATL を適応症と剤は内服薬であり，外来通院で使用できる利点がある

する一部変更承認を取得している．本邦で実施されたが，副作用として好中球減少，血小板減少の頻度が高

CCR4 陽性の再発または再燃の ATL に対する臨床第 II

いため，定期的に血液検査を行うなど注意深い管理が相試験では，総合最良効果での奏効率 50.0％（26 例中必要である．皮膚障害も発症することがあり，特にモCR 8 例，PR 5 例）と高い臨床効果が得られ，その中ガムリズマブ治療後に本剤を投与した際には頻度が高でも特に末梢血病変（100％），皮膚病変（8 例中 5 例）

くなる傾向があるため注意を要する．またサリドマイでの効果が高いことが報告された258）．但し，本試験はド誘導体であるため，避妊の指導が必要である．適応

1 レジメン以上の化学療法を受け，直近の化学療法には再発または難治性の ATL であり，また indolent type

より奏効（CR または PR）が得られた後の，再発またATL を対象とした臨床試験は行われていない．

は再燃の急性型，リンパ腫型及び予後不良因子のある慢性型を対象として，単剤投与で行われたものである．
再発・難治例での他剤との併用や，くすぶり型に対するまとまったデータはないので，使用にあたっては慎重に適応を判断する必要がある．一方，本試験では非血液毒性として，投与時反応（89％），発熱（82％）に次いで高頻度（63％）で皮膚障害が報告されている．
Grade 3 以上が 5 例あり，スティーブンス・ジョンソン症候群などの重症例もみられている．皮膚障害と本1394 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ
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PCMZL とが混在しているが，基本的には皮膚原発の症例を対象に述べていることをご理解いただきたい．
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫と原発性

256）今中愛子，藤川奈穂，白山純実，三井秀紀，八幡陽子：

皮膚濾胞中心リンパ腫（primary cutaneous follicle

ソブゾキサンによって消退した成人 T 細胞白血病/リンcenter lymphoma，PCFCL）は予後良好の indolent 群

パ腫の皮膚浸潤，皮膚科の臨床，2010; 52: 889―892.
257）松尾敦子，緒方亜紀，水足謙介，彌永和宏，城野昌義：として分類される．ここでも indolent 群として両者を19 年間にわたり治療・経過観察できた慢性型 ATLL の 1

まとめて，その治療方針について述べる．本邦におけ例，西日本皮膚科，2014; 76: 115―120.

る indolent 群に対する治療の第 1 選択は外科的切除や258）Ishida T, Ito A, Sato F, et al: Defucosylated anti-CCR4
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放射線療法である267）．一方，多発症例や広範囲に病変が分布する症例，再発性，難治性症例に対しては，リツキシマブ単剤投与（静脈内）が選択される267）（図 19）．
2008 年の EORTC と ISCL による皮膚 B 細胞リンパ腫に対する治療指針によれば，孤立性/限局性病変を有す
る PCMZL，PCFCL に対する第 1 選択治療は，両者ともに局所放射線療法と外科的切除とされている268）．多2．皮膚 B 細胞リンパ腫

発病変については，wait-and-see，局所放射線療法，

2.1 ‌粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫および原発性皮膚濾胞中心リンパ腫

そしてリツキシマブ単剤投与（静脈内）が挙げられている268）．一方，孤立性/限局性病変または多発性病変に対するその他の治療としては，IFN-α，リツキシマブ（1）概説
2005 年の WHO-EROTC 分類

局所投与，ステロイド外用，ステロイド局所投与，多で原発性皮膚 B 細胞

260）

剤併用化学療法等が推奨されているが，本邦では承認

リンパ腫の 1 病型として記載されていた原発性皮膚辺されていないものも含まれる267）268）．

縁帯 B 細胞リンパ腫（primary cutaneous marginal（2）放射線療法

zone B-cell lymphoma，PCMZL）は，2008 年の WHO

Senff らの大規模な多施設間，コホート研究による

分類第 4 版では皮膚原発が削除され，『節外性』の粘膜

WHO-EORTC 分類に従った 153 例の皮膚 B 細胞リン関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫（MALT リンパパ腫（PCMZL 25 例，PCFCL 101 例，PCDLBCL，LT腫）（extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-［primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，

associated lymphoid tissue，MALT lymphoma）に包leg type］27 例）の検討では，放射線照射量は中央値括され，現在の 2016 年の改訂版に至る．一方，で 40 Gy であり，153 例中 151 例で CR（99％）が得ら

2018 年改訂の WHO-EORTC 分類では，PCMZL を粘れている269）．再発率は PCMZL 60％，PCFCL 29％，

膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫に包括させ

PCDLBCL，LT 64％であり，5 年生存率はそれぞれ，ず，原発性皮膚辺縁帯リンパ腫（primary cutaneous

95％，97％，59％と報告されている269）．また，Senff ら

marginal zone lymphoma，PCMZL）の名称を踏襲しの PCMZL 132 例，PCFCL 460 例のメタアナリシスにている ．その根拠として，PCMZL は 2 サブセット

よると，それぞれ 130 例（99％），457 例（99％）で CRに分けることができると概説されている ．
すなわち，が得られたとされる268）．PCMZL の 46％で，1 回かそ

多くの PCMZL は他臓器原発とは異なり，IgG，IgA，れ以上の再発を認め，そのほとんどが皮膚への再発でIgE のクラススイッチされた免疫グロブリンを発現あり，同様に PCFCL での再発率は 47％であった268）．

し，CXCR3 の発現を欠くとされる265）266）．一方，少数照射量は 30～45 Gy であったが，10 Gy といった低照の PCMZL は他臓器原発と同じように IgM と CXCR3

射から 50 Gy にいたる高照射も存在した268）．Hamiltonを発現し，皮膚外病変を合併しやすいとされている264）．

らの WHO-EORTC 分類に従った 111 例の indolent 群

従って，前者の存在によって，WHO-EORTC 分類は，

（PCMZL，PCFCL，その他）の解析では，79％が放射PCMZL の独立性を重視している ．本ガイドライン

線療法単独，11％が外科的治療単独，3％が化学療法単では，こうした背景と引用文献で使用されている名称

独，4％が放射線療法後の化学療法，3％が経過観察の等から，粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫とみとする症例について解析がなされた270）．その結果，

261）
262）

263）

264）

264）

1396 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版
図 19

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

Indolent 群皮膚 B 細胞リンパ腫の治療アルゴリズム

低悪性度（Indolent 群）
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫
原発性皮膚濾胞中心リンパ腫

孤立性／限局性病変 (T1-2)
•
•
第１選択
•
•

外科的切除
放射線療法
ステロイド外用 or 局注
経過観察*

多発性病変 (T3)
•
•
第１選択
•
•
•

再発、難治性、進行性
孤立性／限局性病変 (T1-2)

再発、難治性、進行性

多発性病変 (T3)

皮膚外進展***

放射線療法
リツキシマブ単剤療法（CQ8）ステロイド外用 or 局注
経過観察*
多剤併用化学療法**

多発性病変 (T3)

皮膚外進展****無症候性では選択可能。
**非常に広範囲、進行例では考慮する。
***節性MALTリンパ腫、濾胞性リンパ腫に準ずる。

放射線療法群の 98％で局所コントロールが可能であが，再発率も比較的高いといえる．またその照射量にり，放射線照射部位での再発率は 2％であったのに対

ついては，今後の検討が必要である．

し，外科的切除単独では 33％に再発を認めたと報告し（3）外科的切除ている．

Senff らのメタアナリシスでは，PCMZL 75 例，

270）

Neelis ら は 18 例 の indolent 群（PCMZL 10 例，

PCFCL 93 例をまとめており，CR 率はそれぞれ 99％，

PCFCL 8 例）全 44 病変に対する 4 Gy の姑息的照射に98％であるものの，それぞれ約 40％で再発も認めたとついて検討し，75％で CR，11％で PR，13％で SD で報告している268）．Parbhakar らは 25 例の indolent 群

あり，全奏効率（CR＋PR）は 86％であったと報告しのうち，放射線療法群 16 例（PCMZL 7 例，PCFCL 7ている ．しかし，6.3 カ月後（中央値）では 44 病変例，Large B-cell 2 例）と外科的治療群 9 例（PCMZL中 13 病変（29.5％）で従来の 20 Gy での再照射が必要

6 例，PCFCL 3 例）を検討している274）．その結果，放であったとも報告している271）．Akhtari ら272）の症例集

射線療法群の観察期間は 3.75 年で，再発は 1 例（6.3％）

積研究では，PCDLBCL，LT を除く皮膚 B 細胞リンパであった274）．一方，外科的治療群の観察期間は 4.2 年

腫 39 例，全 42 病変について検討がなされ，全病変で間であり，再発および有害事象は認められなかったと

CR が得られ，非照射部位での再発が 7 例で認められ報告している274）．Servitje らによる外科的切除，局所たとされる（17.9％）．照射量の検討では，12 Gy 以下

放射線療法，あるいは両者併用の治療が初回治療としの低用量照射群とそれ以上の照射群で，無増悪生存期て施された 137 例の PCMZL の解析によると，137 例間（PFS）と生存率（OS）に有意差は認められなかっ中 121 例（88％）で CR が得られており，121 例中 53

た

272）

例（44％）で再発を認めている．無病生存期間は 47 カ

また，International Lymphoma Radiation Oncology

月であり，外科的切除群と放射線療法群とで，再発率Group（ILROG） が 提 唱 す る ガ イ ド ラ イ ン で は，や無病生存期間に差はなかったが，外科的切除単独群

PCMZL，PCFCL に対して根治目的では 24～30 Gy のにおいては局所再発が懸念されている275）．

271）

．

照射を推奨しており，緩和目的での 4 Gy の選択も示
している

．

273）

従って，孤立性，限局性病変を有する indolent 群に従って，孤立性，限局性病変を有する indolent 群に対する外科的切除は，放射線療法と同程度に高い奏効率が期待できるが，再発率も比較的高いといえる．

対する放射線照射は非常に高い奏効率が期待できる
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1397

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ（4）リツキシマブ単剤全身投与

は 12 例中 10 例（83％）で CR が得られているが，再Indolent 群に対するリツキシマブ単剤全身投与の効

発率はそれぞれ，62％と 40％であった268）．Peñate ら果について，これまでランダム化及び非ランダム化比の indolent 群 35 例（PCMZL 17 例，PCFCL 18 例）の

較試験はない．Gellrich らは，皮膚 B 細胞リンパ腫

解析では，71％に CR，23％に PR が得られ，21 カ月（PCMZL 1 例，PCFCL 8 例，DLCBL 1 例）の 10 例に間の観察期間（中央値）で，無病生存期間は 114.1 週

対してリツキシマブ 8 クールの投与を行い，70％で CR（中央値）であったと報告している283）．Eberle らのが 得 ら れ たと 報告している276）．Fink-Puches らは，indolent 群 11 例（PCMZL 2 例，PCFCL 9 例）の解析

indolent 群（PCMZL1 例，PCFCL1 例）の 2 例に対し

では，45％に CR，27％に PR が得られ，特に投与後にて CR を得ている ．Kerl らは，PCMZL 1 例，PCFCL

インフルエンザ様症状を呈した症例が比較的効果を示

1 例の 2 例に対して両者とも CR を得ている．これしたとも報告している284）．リツキシマブ局所投与のプら症例も含めた，Senff らのメタアナリシス268）では，

ロトコールは，報告毎に異なり，また本邦では保険未PCMZL 3 例，PCFCL 28 例の解析がなされ，PCMZL

収載の投与方法である．

の 3 例中 2 例（67％）で CR が得られ，その 2 例中 1（6）多剤併用化学療法

277）

278）

例（50％）で再発が認められた．一方，PCFCL の 28

Indolent 群の皮膚 B 細胞リンパ腫に対して推奨され

例中 21 例で CR（75％），6 例で PR（21.4％），1 例でる多剤併用化学療法のレジメはないのが現状である．

PD（3.5％）を達成するも，CR 21 例中の 4 例（19％）

しかし，治療効果を解析された症例の多くは cyclo-で再発が認められている．

phosphamide，doxorubicin（Adriamycin），oncovin

Valencak らは，5 例の PCMZL，11 例の PCFCL の（Vincristine），prednisone による CHOP が使用されて計 16 例に対して 4～6 週間の投与を試み，14 例（87.5％）

いる．Senff らのメタアナリシスでは，PCMZL 患者 33に CR，2 例に PR を得ている ．しかし，CR 14 例中例の CHOP 療法の効果が解析されており，85％に CR

5 例（35％）で 6～37 カ月以内に再発を認めたとも報が得られ，57％に再発を認めたとされ268）．また，同様

告 し て い る279）．Morales ら の 15 例 の indolent 群に PCFCL に対して CHOP あるいは CHOP に類似した（PCMZL 5 例，PCFCL 10 例）の解析によれば，60％

レジメを使用された 104 例の解析では，85％に CR がで CR，27％で PR が得られている280）．この報告によれ

得られ，48％に再発を認めたとも報告されている268）．

ば，平均 36 カ月の観察期間において，5 例中 3 例（60％）

多剤併用化学療法を施行された indolent 群の多くは多の PCMZL で効果を認め，奏効期間の中央値は 24 カ月

発病変，播種性あるいは巨大な腫瘤を伴う症例である．

であった（7）インターフェロン-α 局所投与

279）

．

280）

Quéreux らは，11 例の多発病変を有する PCFCL を

Indolent 群皮膚 B 細胞リンパ腫に対するインター

解析し，観察期間 9～65 カ月（中央値 30 カ月）で 64％

フェロン（IFN）-α の局所投与に関する報告は限られて（11 例中 7 例）に CR が得られたと報告している．

おり，その有効性については今後の検討が必要であり，

この CR 7 例中の 5 例で再発を認め，無病生存期間はまた本邦では未承認である．Cozzio らは，PCMZL 8

23.6 カ月であったとしている ．Brandenburg らは，

例に週 3 回，300 万単位の IFN-α-2a 局所投与の効果を

2 例の PCMZL，11 例の PCFCL，5 例の PCLBCL，leg

報告しており，全例が CR に達し，局所再発した 2 例

type を解析し，全奏効率 89％，52 カ月の観察期間中も再投与で消退したと報告している285）．Senff らのメタ

81％の症例で再発を認め，CR 期間は 25 カ月と報告しアナリシスでは，7 例の PCFCL について検討がされている．従って，リツキシマブ単剤全身投与は多発ている268）．治療方法は 100～600 万単位の週 3 回投与で病変例や再発例，皮膚外浸潤例に対して選択される治実施され，全例 CR に達し，2 例で再発するも再投与療として，比較的奏効が期待出来る．再発・難治例にで軽快したと報告されている268）．Vandersee らは 15 例

対するリツキシマブと化学療法の併用の有用性についの indolent 皮膚 B 細胞リンパ腫（PCMZL，PCFCL）ては CQ8 で取り上げた．

で検討し，全奏効率は 66.7％で奏効者の全例で CR を

（5）リツキシマブ局所投与

認めている．40 カ月の観察期間（中央値）で奏効患者

281）

281）

282）

Senff らのメタアナリシスでは，9 例の PCMZL と 12
例の PCFCL へのリツキシマブ局所投与が検討されている268）．PCMZL では 9 例中 8 例（89％），PCFCL で1398 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）の 90％に再発を認め，奏効期間は 15.5 カ月であった286）．

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

2.2 ‌原 発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ
腫，下肢型

図 20

原 発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型の治療アルゴリズム（CQ8参照）

原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢

原発性皮膚びまん性大細胞型
B細胞リンパ腫，下肢型型（primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma,

第1選択

リツキシマブ併用化学療法
外科的切除 or 放射線療法

leg type）は原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の中では生命リツキシマブ単剤療法
その他の治療予後不良でアグレッシブリンパ腫に位置づけられる．
高齢女性の下肢に好発し，2005 年の WHO-EORTC 分類で正式に独立病型として記載された287）．2008 年の造血器腫瘍の WHO 分類第 4 版を経て，改訂第 4 版でも独立した病型として記載されている288）289）．希少疾患であるために治療法とその効果・予後に関する十分なエ
ビデンスのある研究は少なく，びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に準じて R-CHOP が第一選択として推奨されている290）291）（図 20）．以下に列挙する数件の症例集
積研究の結果もこれを支持するものと考えられる．1
件目の症例集積研究では，25 例に対しリツキシマブを併用した化学療法（そのうち，R-CHOP は 21 例）は，
23 例で CR を得たと報告している ．2 件目の症例集
292）

積研究では，多施設間の 60 例による検討を行っており，リツキシマブを併用した多剤併用化学療法群が統計学的有意差はないものの 91.6％で CR を得ており，リツキシマブを使用しない他治療群よりも短期間での生存率が高かったと報告している293）．3 件目の症例集
積研究では，多施設間の 115 例による検討を行い，期間 1（1998～2003 年：54 例 ） と 期 間 2（2004～2010
年：61 例）での疾患特異的 3 年・5 年生存率は，期間
1 で 55％・46％，期間 2 で 74％・66％と期間 2 群で有意に生命予後が良好であったとしている．リツキシマ
ブを併用した多剤化学療法は期間 1 で 16.7％，期間 2で 88.5％に施行され，多変量解析で独立した生命予後
不良因子は，リツキシマブを併用した多剤併用化学療

Campo E, Harris NL, et al（eds）:WHO Classification of

Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues , 4th
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法以外の治療法であったとしている294）．ただし，この3．その他のリンパ腫・リンパ増殖異常症

研究では両群の歴史的なバイアスを検討できていない

上記で解説した病型のほかにも皮膚リンパ腫には希ので，研究結果の援用は慎重にすべきである．本病型

な病型が多数認められる．これらは WHO 分類第 4 版

は高齢者に多く，PS の低下や合併症のため，多剤併用に暫定病型として記載されていたが，いまだリンパ腫

化学療法のリスクが高い場合が多い．限局性病変を有としての位置づけが確立していない病型や WHO 分類する高齢患者に対する治療選択は CQ9 で取り上げた．

改訂第 4 版に新たに暫定病型として記載されたものなどが含まれる．いずれも症例数が極めて少ないため，

文 献

治療の選択肢や奏効率について明らかなデータがない287）Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas, Blood , 2005; 105:
3768―3785.

ためガイドラインとして治療法を推奨することは困難である．これらの病型については疾患概念や病型の特288）Meijer CJLM, Vergier B, Duncan LM, Willemze R: Pri-徴，診断に必要な検査結果，治療の現状を紹介するにmary cutaneous DLBCL, leg type, In: Swerdlow SH,

とどめる．また，節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型は1400 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

鼻腔に原発することが多い病型であるが，皮膚病変をされ，本病型は菌状息肉症よりもリンパ腫細胞の異型形成することがあり，皮膚原発例もあるため皮膚科医が目立ち，表皮向性は顕著であり pagetoid に表皮全体として知っておくべき病型であるため，診断・治療方に浸潤することが多い．また，spongiosis を伴う表皮針の概略について解説する．

内浸潤，表皮角化細胞の壊死を生じることがあり，真3.1 ‌原発性皮膚 CD4 陽性小型・中型 T 細胞リンパ増殖異常症（primary cutaneous CD4positive small/medium T-cell lymphoproliferative disorder）

皮上層に苔癬化を伴い帯状に浸潤することがある．免
疫染色では CD2-CD3＋CD4-CD5-CD8＋TIA-1＋granzyme B＋ βF1＋であり，CD7 は症例によりさまざま
で あ る297）303）． 治 療 は PUVA や IFN-α の 報 告 も あ るが302），多くの症例で抗がん剤化学療法が行われてい本病型は WHO 分類第 4 版から暫定病型として記載

る302）303）．基本的には多剤併用化学療法の適応と考えらされた295）．その際には“T-cell lymphoma”と記載されるが，標準的な化学療法は示されていない．診断後れていたが，予後良好であり何らかの抗原刺激に対すの生存期間中央値は 12 カ月と報告されており，生命予る限定的なクローン性増殖を生じている状態と推測さ

後不良である303）．

れるため，WHO 分類改訂第 4 版で“T-cell lympho-

296）

proliferative disorder”と改称された297）．まれに多発することがあるが，ほとんどは顔面・頭部に単発の赤3.3 ‌原発性皮膚 γδT 細胞リンパ腫（primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma）

色の結節，局面を生じる298）．組織所見では真皮内に結

皮膚に γδT 細胞由来のリンパ腫細胞が浸潤する病型

節状またはびまん性に密な小型から中型の軽度異型リである．紅斑，局面，腫瘤，皮下硬結など多様な皮膚

ンパ球浸潤を認める．通常，表皮向性は認められない．

病変を生じ，潰瘍化がまれでない．四肢に好発するが，免疫染色では異型リンパ球は CD3＋CD4＋CD8-TIA-

全身の広範囲に生じることが多く，比較的早期に他臓

1-granzyme B-である．また，PD-1，BCL6，CXCL13

器浸潤を生じるが，リンパ節病変は希である304）．菌状

陽性であり濾胞性ヘルパー T 細胞由来であることが息肉症やリンパ腫様丘疹症でも γδT 細胞由来の場合が示唆されているあるが，通常の CD4 陽性 αβT 細胞の症例と経過に変．

299）300）

本病型は生命予後良好であり，生検後の自然消退295）も見られる300）．切除，放射線療法，副腎皮質ステロイ
ド局注などが行われることが多い

わりはないため305）306），本病型には含めない297）．
真皮および皮下脂肪織に腫瘍細胞の浸潤を生じ，表．単発性病変の皮向性を示す場合もある．皮下脂肪織主体に浸潤する再発は稀であるが，多発病変を有する症例では比較的こともあり，その場合には皮下脂肪織炎様 T 細胞リン高頻度に再発が認められている．広範囲に皮膚病変

パ腫との鑑別が必要である．腫瘍細胞は一般に中型かを有する症例や，組織的に大型多形細胞の浸潤が顕著

ら大型の異型が目立ち CD2＋cCD3＋CD56＋TIA-1＋

な症例は予後不良の場合があり，そのような症例は

granzyme B＋であり，CD4，CD8 は一般に陰性であWHO 分類改訂第 4 版では末梢性 T リンパ腫，非特定

るが CD8 陽性例もある．δ1 陽性を確認することが望型に分類したほうがよいと記載されている ．

ましいが，実施できない場合には βF1 陰性を確認する

298）
300）

301）

297）

3.2 ‌原発性皮膚 CD8 陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫（primary cutaneous CD8＋aggressive epidermotropic
cytotoxic T-cell lymphoma）

必要がある．いずれも施行できない場合には γδT 細胞の確定は難しく，末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型との鑑別が困難である．基本的には多剤併用化学療法の適応であるが，症例数が少ないため推奨されている化学療法はない．進行が緩徐な場合には紫外線療法や電限局性に病変を生じている報告も見られるが，多く

子線療法も適応になる．早期に皮膚外へ浸潤すること

は広範囲，播種性に局面や腫瘤を生じ，壊死・潰瘍化が多く，診断後の生存中央値は約 15 カ月とされておする．早期に内臓浸潤を生じることが多いが，リンり304）307），生命予後不良であるが，最近では診断後の生パ節病変は少ない302）303）．組織的に異型リンパ球が表皮存期間中央値は 31 カ月との報告もあり308），特に表皮向向性を示し，
真皮にも比較的密な腫瘍細胞浸潤を生じ，性が著明な症例は真皮や皮下組織主体に浸潤している

毛 包 や 汗 腺 な どの附属器への浸潤・破壊も見 ら れ

症例よりも予後良好であると報告されている309）．

302）

る297）．CD8 陽性菌状息肉症とは臨床，組織所見で鑑別
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1401

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

3.4 ‌原発性皮膚末端型 CD8 陽性 T 細胞リンパ腫（primary cutaneous acral CD8-positive
T-cell lymphoma）
身体の末端部に生じるのが特徴的なリンパ腫であり，WHO 分類改訂第 4 版から暫定病型として記載された．ほとんどが単発で耳介に最も好発し，約 60％297）を占める．そのほか，鼻部が 20％，足部が 8％であり，まれに眼瞼や手にも生じる310）～312）．
組織的には中型異型型に分類されない症例であり，臨床症状，経過はさまざまである313）314）．治療は放射線療法，切除，紫外線療法，抗がん剤化学療法等さまざまな治療が行われているが，症状・経過がさまざまであり特定の治療を推奨
することは困難である．病状，進行度，皮膚外病変の有無により適切な治療を選択する．

3.7 E‌ BV 陽 性 粘 膜 皮 膚 潰 瘍（EBV-positive
mucocutaneous ulcer）

細胞が真皮内に monotonous に増殖し，反応性の B 細粘膜，皮膚に浅く境界明瞭な不整形潰瘍を形成する

胞集簇巣がみられることがある．異型細胞は CD3＋

リンパ増殖症であり，WHO 分類改訂第 4 版に暫定病

CD4-CD8＋TIA1＋ βF1 陽性であり，CD2，CD5，CD7型として記載された297）．医原性免疫抑制，加齢，HIVは陽性であるが，発現が減弱しているものも見られ感染等に伴う免疫低下により発症し315）316），Dojcinov らる．予後は良好であり，切除または放射線療法が行が報告した 26 例では 9 例が免疫抑制剤を投与されていわれる．リンパ節や他臓器浸潤例はなく全身療法は通た315）．平均年齢は免疫抑制剤投与されている患者では常不要である297）．

66 歳，免疫抑制剤投与歴のない患者では 79 歳であり，

297）

3.5 ‌種 痘様水疱症様リンパ増殖異常症（hydroa
vacciniforme-like lymphoproliferative
disorder）

投与歴のある患者が若年発症の傾向がある．発症部位
は口腔粘膜，舌，咽頭，口蓋，口囲皮膚等の口腔付近が 77％（20 例）多くを占め，口囲以外の皮膚や消化管発症などの報告がある315）．組織的特徴としてはリンパ

小児期に生じる EB ウイルス陽性リンパ増殖症であ球，centroblast，immunoblast，形質細胞，組織球なり，WHO 分類第 4 版では“lymphoma”と記載されたど 多 様 な 細 胞 浸 潤 を 生 じ る． 大 型 異 型 核 を 有 す るが，改訂第 4 版では慢性活動性 EB ウイルス感染症

Reed-Sternberg（RS）様細胞がさまざまな比率で混在と一連の病態であることからリンパ増殖異常症と改称しており，背景のリンパ球はくびれのある中型の核をされた．小児期に露光部に小水疱を生じ，自然寛解有する．血管壁近傍に大型の単核細胞集簇がみられ，する種痘様水疱症よりも個疹が大きく，数も多い．潰

血管壁への浸潤や血栓形成がみられる315）．大型の免疫瘍化，瘢痕化することも多く，非露光部にも同様の皮芽球様，RS 様細胞は CD20 発現が減弱することがある

疹を生じたり，発熱，肝機能障害などの全身症状を伴が，CD79a や PAX5，Oct-2 は高率に陽性であり B 細うこともある．病変部では真皮内に小型で異型が目立胞の表面形質を示す．CD15 は一部の細胞のみ陽性で，たないリンパ球が血管周囲性，または比較的密に浸潤

CD30，EBER は全例陽性である．経過が判明している

しており，表皮内に浸潤することや血管壁への浸潤も免疫抑制剤投与例は減量で全例 CR，免疫抑制剤を投見られる．EB 陽性浸潤リンパ球は通常 T 細胞である

与されていない高齢発症者でも大部分は自然消退するが NK 細胞のこともあり．多くの患者が全身性の T 細が，放射線療法やリツキシマブ，抗がん剤化学療法が胞または NK 細胞リンパ球増多症を生じ生命予後は不施行された例は報告されている315）．

295）

297）

良であるが，リンパ増多症を生じるまでの期間はさまざまである．標準的な治療は確立しておらず，患者の病状に応じ決定する297）．

3.6 ‌末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型（peripheral
T-cell lymphoma，NOS）

3.8 節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型
節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型（extranodal NK/
T-cell lymphoma，nasal type；ENKL）はリンパ節外に生じるリンパ腫であり，多くは NK 細胞由来であるが，まれに細胞傷害性 T 細胞由来の症例があるため

WHO 第 4 版では primary cutaneous として記載さ“NK/T 細胞リンパ腫”と記載されている317）．アジアやれていたが295），改訂第 4 版では皮膚外に生じる症例と南アメリカに多い病型であり，日本を含むアジアではともに末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型にまとめられ

非ホジキンリンパ腫の 3～10％であるが，欧米では 1％

た．診断時に皮膚以外に病変がなく，他のリンパ腫病

未満と非常にまれである318）．鼻腔，副鼻腔，咽頭に好1402 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

発し（nasal ENKL），特に鼻腔内発症が多く，本邦で下組織の壊死，組織球による血球貪食像などが高頻度

は約 90％と非常に高率である．鼻腔周囲以外にもに見られる．ときに広範囲の壊死を生じることがある．

皮膚，消化管，肺などに原発し（extranasal ENKL），

免 疫 染 色 で は 腫 瘍 細 胞 は cCD3＋CD4-CD8-CD56＋

皮膚は鼻腔周囲に次いで多い原発部位である320）～322）．

TIA-1＋granzyme B＋TdT-であり，CD30 はときに陽Harabuchi らの nasal ENKL 62 例の報告では深部病変性を示す．パラフィン包埋切片の免疫染色では NK 細からの直接浸潤で生じる顔面の皮膚病変が 21％，深部胞由来と T 細胞由来の鑑別が困難であるが，凍結切片病変と関連ない皮膚病変が 15％に見られた ．また，で染色する細胞表面の CD3 は NK 細胞由来では陰性，

Suzuki らによる ENKL150 例の症例集積では 123 例のT 細胞由来では陽性である．また，T 細胞受容体の再nasal ENKL のうち 15％に皮膚病変が認められてお構成が 10～40％に認められ，再構成陽性例は細胞傷害り，鼻腔原発例が皮膚病変を形成し，皮膚病変の生性 T 細胞由来の症例と考えられる317）．本邦を含むアジ検で診断されることも多い．ENKL のうち皮膚原発のアの症例ではほぼ全例で in situ hybridization 法によ頻度に関する大規模データはないが，Suzuki らの報告

り Epstein-Barr virus-encoded RNAs（EBER）が検出

では 150 例中 16 例（11％）が鼻腔周囲を含む他臓器にされるため，EBER 陰性の場合，他の病型を厳密に否病変を有しない皮膚原発であった320）．皮膚病変を有す定する必要がある．NK 細胞由来の場合のクロナリ

る ENKL 症例を集積した 3 件の報告では皮膚病変のみ

ティーは EB ウイルス terminal repeat 長をサザンブの症例は約 40～60％であり，鼻腔周囲病変が 30～40％

ロット法で解析する．

319）320）

319）

320）

に認められている．このうち，extranasal ENKLENKL の予後の詳細については第 2 章 4.2）を参照しのみを対象とした Ahn らの報告では，臓器病変がていただきたい．前述のように extranasal ENKL の予

31％，リンパ節病変が 35％に認められている ．な

後は nasal ENKL よりも不良であることを示すデータ

お，ENKL の病期分類は一般的には Ann Arbor 分類が多いが，皮膚原発で Ann Arbor 病期 I の予後は比較を適用する．

的良好である321）324）．また，少数での検討ながら Ann

321）
～323）

321）

鼻腔，咽頭病変は潰瘍を伴う肉芽様病変を生じるこ

Arbor 病期 I の皮膚外原発 extranasal ENKL よりも生とが多く，経時的に組織破壊が進行する．鼻腔周囲発

存期間が長いことを示す報告もある（生存期間中央

症例の初期症状は鼻閉や鼻出血が多く，周囲組織に波

値：皮膚原発 43 カ月，皮膚外原発 3 カ月）325）．皮膚病

及すると嗄声や咽頭痛を生じる．皮膚病変は眼瞼や頬変が 2 カ所以下と 2 カ所を超える症例では生存期間中

部，鼻周囲の軽度発赤を伴う腫脹を生じることがあり，央値がそれぞれ 48 カ月と 29 カ月との報告があり，皮その場合には鼻腔周囲原発の直接浸潤を考える必要が膚病変の広がりは予後因子と考えられる318）322）．

ある319）．皮膚原発病変は単発または多発の紅色皮下結

ENKL に対する治療指針は Yamaguchi らによる報節や浸潤が強い局面，腫瘤性病変などを生じ，潰瘍を告のほかに318）326），NCCN ガイドラインや日本血液学会

伴うことが多い．前述のように，皮膚病変で診断され作成の造血器腫瘍診療ガイドライン 2018 年版にも記た ENKL の半数以上は皮膚外病変を有するため，鼻載されている327）328）．概略としては nasal ENKL で頸部腔・咽頭等の観察，消化器病変・リンパ節腫大の有無，付近にまで留まってる場合には放射線治療併用

骨髄浸潤の有無などの全身検査が必要である．鼻腔・DeVIC 療法（デキサメタゾン，エトポシド，イホス

咽頭病変は腫瘤像として認識できない場合があり，まファミド，カルボプラチン）3 コース，それ以外ではた皮膚病変も CT では検出できない場合があるため，

SMILE 療法（デキサメタゾン，メトトレキサート，イPET-CT での検索が望ましい ．

ホスファミド，L-アスパラギナーゼ，エトポシド）2～318）

皮膚病変の組織所見は，真皮から皮下組織にかけて

6 コースが推奨されているが，原発部位ごとの治療はリンパ腫細胞がびまん性に浸潤し，ときに表皮への浸言及されていない．皮膚病変で診断されても皮膚外病

潤も認める．リンパ腫細胞は小型から大型までさまざ変が認められた症例は上記ガイドラインに準じた治療まであり，異型が強いことが多いが，小型から中型で計画が望ましい．皮膚病変のみの症例に対して治療効

異型が目立たなこともあり，リンパ球や組織球，好中果を検討した報告はないが，Ann Arbor 病期 I と病期球が混在し，炎症性疾患との鑑別が難しいことがあ

II～IV では生命予後が異なるため321）322）324），治療方針をる．血管周囲，血管壁へのリンパ腫細胞浸潤やそれ分けて考える必要がある．Ahn らの限局性皮膚病変

による血管破壊像が認められることが多く，真皮・皮（菌状息肉症・セザリー症候群以外の皮膚リンパ腫に

317）

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1403

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

対する TNM 分類で T1-T2N0M0 に相当）のみを有する 20 例（放射線治療のみ，または化学療法との併用：
10 例，化学療法のみ：10 例）の後向きの検討では，放射線治療施行群が未施行群よりも生存期間が有意に延長していた．限局した範囲に病変が存在する場合に321）

は病変部位への放射線療法，および年齢や全身状態に合わせた化学療法の併用を検討するのがよいと考えられる．前述のガイドライン等でも限局期で高齢，全身状態不良の場合には放射線治療のみの選択肢も示されている326）328）．Ann Arbor 病期 II 以上では 2 年生存率
が 15％324），あるいは多発病変を有する症例の生存期間中央値が 29 カ月であることから322），多発病変を有する症例に対しては，原則的には皮膚外原発例と同様の治療戦略が必要になると考えられる．

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皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020317）Chan JKC, Quintanilla-Martinez L, Ferry JA: Extranodal
NK/T-cell lymphoma, In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al（eds）: WHO Classification of Tumours of第4章 ク‌ リニカルクエスチョン
（CQ）
と推奨

Haematopoietic and Lymphoid Tissues , revised 4th Ed,
Lyon, IARC Press, 2017, 368―371.
318）Yamaguchi M, Miyazaki K: Current treatment

CQ1：‌ステロイド外用/紫外線療法に対して治療

approaches for NK/T-cell lymphoma, J Clin Exp Hema-

抵抗性の早期菌状息肉症（病期 IIA まで）

top , 2017; 57: 98―108.

に対し，追加治療としてレチノイドはイン319）Harabuchi Y, Takahara M, Kishibe K, Nagato T, Kumai

ターフェロン-γ よりも推奨できるか？

T: Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma, Nasal
Type: Basic Science and Clinical Progress, Front Pedi-

atr , 2019; 7: 141. doi: 10.3389/fped.2019.00141. eCollection
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322）Lee WJ, Jung JM, Won CH, et al: Cutaneous extranodal
natural killer/T-cell lymphoma: a comparative clinicohistopathologic and survival outcome analysis of 45 cases
according to the primary tumor site, J Am Acad Der-

推奨：治療抵抗性の早期菌状息肉症（病期 IIA まで）に対し，追加治療としてまずはインターフェロン-γ を提案する．
GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスの確信性：非常に低）
付帯事項：患者ごとに通院背景や費用負担が異なるため，通院に利便性の高い内服レチノイドと奏効率の高い点滴インターフェロン-γ のどちらが長期にわたり治療介入ができる治療か，それぞれの患者ごとに検討する必要がある．
パネル会議での投票結果（投票者数：8 名）
1 回目

介入しないことを弱く推奨する：5/8

matol , 2014; 70: 1002―1009.
323）Jiang L, Li P, Quan Q, Chen P, Qiu H, Zhang B: Cutaneous extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma: A
comprehensive clinical features and outcomes analysisof 71 cases, Leuk Res , 2020 Jan; 88: 106284. doi: 10.1016/
j.leukres.2019.106284. Epub 2019 Nov 30.
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325）Wu CC, Takahashi E, Asano N, et al: Primary cutaneous
NK/T-cell lymphoma of nasal type: an age-related lymphoproliferative disease? Hum Pathol , 2017; 68: 61―68.

‌介入することを弱く推奨する：3/8

2 回目‌介入することを弱く推奨する：0/8
介入しないことを弱く推奨する：8/8

1．背景，この問題の優先度
病期 IIA までの早期菌状息肉症においてステロイド
外用と紫外線療法が第一選択として主に使用される．
しかし，徐々に治療抵抗性を示した症例に対する追加治療の選択肢は，新薬の登場と共に多岐にわたる．本邦において既存治療として使用されているレチノイド326）Yamaguchi M, Suzuki R, Oguchi M: Advances in theのエトレチナートやインターフェロン-γ は費用面でもtreatment of extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal

使いやすい．また，レチノイドの新薬であるベキサロ

type, Blood , 2018; 131: 2528―2540.
327）日本血液学会編：造血器腫瘍診療ガイドライン 2018 年

テンも経口製剤であるため通院治療が可能である．そ版，金原出版，東京．http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/

れぞれ副作用や費用も異なるため，治療抵抗性の早期

2_9.html#soron（アクセス 2020 年 1 月 11 日）.

菌状息肉症に対してどちらが推奨されるかを明らかに328）NCCN clinical practice in oncology（NCCN guidelines）,
T-cell lymphomas, version 1.2020, January 6, 2020.

することで選択の手助けになると期待される．また，菌状息肉症の治療は長期間にわたり，腫瘤期になると生存率が下がる．よって治療抵抗性の早期菌状息肉症の段階でより効果の高い治療を選択し，腫瘤期への移行を防ぐのが重要かつ優先されると考えられる．

2．解説（エビデンスの要約）
レチノイドとインターフェロン-γ を直接比較したランダム化比較試験（RCT）ならびに前向きコホート試
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1405

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

験はなかった．よって早期菌状息肉症，もしくは進行てレチノイドとインターフェロン-γ をそれぞれシング期症例を含むものの早期菌状息肉症の抽出が可能でルアームで有害事象を記載した文献が 4 件あっあった臨床試験論文を抽出した．また，早期菌状息肉た329）～332）．ベキサロテンの日本人の臨床試験では有害事症を対象としたベキサロテンの RCT が 1 件あったが，象は 300 mg 群の 13 例で甲状腺機能低下 92％，高コレ

PUVA と の 併 用 群 と 対 照 PUVA 群 で あ っ た た め

ステロール血症 77％，白血球もしくは好中球減少

PUVA によるバイアスが生じていた．

25％，1 例は grade 4 の高トリグリセリド血症であっ奏効率を直接比較した，エビデンスとして評価できた330）．有害事象による中止はなく，減量や休薬が対応る結果はなかった．ただし，菌状息肉症患者に対して可能であった．もう 1 件のベキサロテンの論文でも高レチノイドとインターフェロン-γ それぞれシングル

脂血症と甲状腺機能低下が認められた329）．インター

アームで奏効率を記載した文献が合計 4 件あっフェロン-γ 点滴投与の臨床試験では，進行期の患者をた．
早期菌状息肉症での奏効率はベキサロテンで含む内容でインフルエンザ様 15/15 100％，白血球減54％（15/28） と 62.5％（5/8） ，インターフェロン-

少 3/15 20％食欲不振 20％以下 13％で好中球減少，便γ で 90％（9/10） と 63％（17/27） であり，インター秘，肝機能異常，紅斑などの報告があった331）．筋肉内フェロン-γ で同等以上の結果であった．奏効期間を記投与でも発熱 70.7％，全身倦怠感 48.7％，白血球減少

載した文献は合計 3 件あった．ベキサロテンは早期菌

58.7％，GOT 上昇 51.2％，GPT 上昇 43.9％と同様の有状息肉症で PUVA 併用群と対象 PUVA 群で 5.75 カ月

害事象がみられた332）．

329）
～332）

329）

331）

330）

332）

（vs 9.66 カ月），HR 1.30（0.77～2.21），log-rank 検定
で p 値 0.325 と有意差なしであった333）．インターフェ
ロン-γ は中間値で 170 日や進行期を含む群で中央値 74日であった332）．よって奏効期間での比較は困難であった．

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

無増悪期間に関しては進行期を含む菌状息肉症患者比較検討した RCT や前向きコホート研究がなく，に対してインターフェロン-γ による無増悪期間を記載

それぞれ単剤の研究報告しかなかった．よってエビデした文献が 1 件あった331）．15 例中 13 例が PD になら

ンスの確実性は「非常に低い」とした．

なかったため統計はとれなかったが平均で 170 日（29日から 253 日以上）であった．また，全生存期間を直接比較した論文は見られなかった．

3.2 利益と害のバランスはどうか？
効果を直接比較した文献はなく，有害事象の比較も奏効前期間を直接比較した，エビデンスとして評価できる結果はなかった．ただし，菌状息肉症患者に対してレチノイドとインターフェロン-γ それぞれシング
ルアームで奏効前期間を記載した文献が 4 件あっそれぞれ特徴的な有害事象があるため利益と害のバラ
ンスはわからないとした．

3.3 患者の価値観や希望はどうか？

た329）～332）．
ベキサロテンの日本人を対象とした臨床試験

進行期になると骨髄抑制をきたす化学療法が必要なでは 300 mg/m2 群で 58 日330），もう 1 件の論文ではケースが出てくるため，より効果があり，有害事象の300 mg/m2 群で奏効前期間 8.1 週（3.9～16.3）であっ

管理がしやすい治療を選択すると考えられる．しかし，た．インターフェロン-γ では菌状息肉症患者 15 例中患者によって病院による投与経路の制限が想定され評価できた 11 例で中間値が 29 日 ，もう一つの筋肉る．点滴のインターフェロンよりも内服であるレチノ

内投与した論文では奏効前期間は全体で中央値 28 日

イドの方が好まれるケースもある．また，介入頻度に

平均値 32.0＋－22.9 日（SD）であった

よる治療費の変動があるため，患者により価値のばら

329）

331）

．それぞれの332）

数値は進行期群を含んでいるが，奏効前期間においてベキサロテン群で約 2 カ月を示した 2 つの文献に対し，インターフェロン-γ で約 1 カ月とインターフェロン-γ
で奏効前期間が短い傾向があった．

つきが想定される．

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

有害事象を直接比較した，エビデンスとして評価でどちらも保険診療で行える治療であるが，個々の体きる結果はなかった．ただし，菌状息肉症患者に対し重や症状によって投与量と投与回数が変動するため，

1406 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020月あたりのコストを比較するのは困難である．イン考えられる．よって今後求められるであろう，費用対

ターフェロン-γ 投与は初期に入院加療が必要になると効果の検討という点からも，早期菌状息肉症患者に対考えられ，施設によって選択できない可能性がある．

して両者を比較検討した RCT が望まれる．

また，どちらも薬剤費のみで高額療養費制度の対象になる可能性がある．有害事象はどちらも通院にて対応可能なレベルである．よって病院による制限を考えると内服薬であるレチノイドによって不公平性は減少すると考えられた．

3.5 推奨のグレーディング
パネル会議においては直接比較した研究がないため，それぞれの臨床試験論文を検討した．最初の投票
ではレチノイドの推奨に 3 票，インターフェロン-γ の推奨に 5 票の投票があった．その後の検討では，早期菌状息肉症に対する奏効率はインターフェロン-γ で90％と高いが，評価方法が他と異なるため注意が必要との意見があった．奏効前期間においてもレチノイドの方が長い傾向があり，皮膚炎などの有害事象がイン
ターフェロン-γ の有害事象よりも強い印象があるという意見もあった．よって，まずはインターフェロン-γ投与の検討を提案するという結論になり，2 回目の投票では全員一致で「介入しないことを弱く推奨」することになった．しかし，実際には点滴治療であるイン

文 献329）Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al: Phase 2 and 3 clinical
trial of oral bexarotene（Targretin capsules）for thetreatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma, Arch Dermatol , 2001; 137: 581―
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330）Hamada T, Sugaya M, Tokura Y, et al: Phase I/II studyof the oral retinoid X receptor agonist bexarotene inJapanese patients with cutaneous T-cell lymphomas, J

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332）石原和之：菌状息肉症に対する OH-6000 後期臨床第 2 相試験，Skin Cancer , 1993; 8: 352―367.
333）Whittaker S, Ortiz P, Dummer R, et al: Efficacy andsafety of bexarotene combined with psoralen-ultraviolet
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EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force phase III
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CQ2：‌進行期菌状息肉症（病期 IIB 以上）に対す
る全身治療として，経口エトポシドはイン

ターフェロン-γ よりも内服のレチノイドの方が患者のターフェロン-γ，レチノイド，ボリノスタッ

利便性が高い．よって治療選択には患者ごとの通院環トよりも推奨できるか？

境や頻度，費用面を総合的に考えて，長期にわたり治療介入ができる治療をそれぞれ検討する必要がある．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載
EORTC（European Organization for Research and推奨：進行期菌状息肉症（病期 IIB 以上）に対する全身治療として経口エトポシドを第一選択としないことを提案する．
GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスのTreatment of Cancer）のガイドラインでは早期菌状

確信性：非常に低）息肉症に対してレチノイドとインターフェロン-α がパネル会議での投票結果（投票者数：7 名）

second-line として記載されている．欧米ではインター

1 回目

フェロン-γ よりも α が使用されているため，インター
フェロン γ の記載はない．逆に本邦では，インターフェ
ロン-α は菌状息肉症に対して承認されておらず，事実上使用されていないと考えられる．

5．今後の研究の可能性‌介入することを弱く推奨する：4/7
介入しないことを弱く推奨する：3/7

2 回目‌介入することを弱く推奨する：0/7
介入しないことを弱く推奨する：7/7

1．背景，この問題の優先度
病期 IIB 以上の進行期菌状息肉症は，ステロイド外レチノイドのうち本邦で保険適用になっているベキ用や紫外線療法といった皮膚をターゲットとした治療

サロテンとインターフェロン γ のどちらが治療抵抗性のみでは通常治療困難であり，薬物を用いた全身療法の早期菌状息肉症に対して効果があるかに関するデーが必要となることが多い．進行期菌状息肉症は強力なタはなく，副作用マネジメントの煩雑さや点滴治療を多剤併用化学療法を行っても，長期寛解を得ることは行う環境の有無，費用の点で現状は選択されていると通常困難であることから，全身への負担が比較的少な
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1407

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

い薬物療法を行い，病勢をコントロールするという戦～29.7％と報告されており，Kogge らの後ろ向き症例

略が選択されることが多い．しかし，このような症例集積研究345）では 33％と報告されている．

に使用できる薬剤の選択肢は，新薬の登場と共に多岐

無増悪期間については，経口エトポシドではデータにわたる．比較的よく知られている選択肢としてインがなかった．インターフェロン-γ では，Sugaya らのコ

ターフェロン-γ，レチノイド，ボリノスタット，経口

ホート研究335）で 170 日以上（中央値）と報告されていエトポシドがあるが，それぞれの作用機序，副作用，る．レチノイド（ベキサロテン）では，2 件のコホー費用は異なることから，進行期の菌状息肉症に対してト研究で 30.0 週337），13.9 週338）（中央値）と報告されてどれが推奨されるかを明らかにすることは治療選択のおり，また 1 件の後ろ向き症例集積研究で 7 カ月（中一助になると期待される．

央値）と報告されている340）．ボリノスタットは，1 件

2．解説（エビデンスの要約）
進行期菌状息肉症に対する経口エトポシドの有効性の RCT で 3.1 カ月（中央値）341），2 件のコホート研究
342）
343）
で 12.1 週（中央値），136.5 日（中央値）
と報告さ

れている．

に関しては，経口投与のみについて検討した報告はな

奏効期間については，経口エトポシドではデータがく，静注で導入し経口投与で維持を行う方法で検討しなかった．インターフェロン-γ では，Kaplan らのコ

た 6 例からなる症例集察研究が 1 件あるのみである334）．

ホート研究336）で 10 カ月（中央値）と報告されている．

したがって，評価を行うために十分な症例数の研究はレチノイド（ベキサロテン）では，Duvic らのコホーなく，また他剤と比較した報告もなかった．インタート研究338）で 299 日以上（中央値）と報告されており，

フェロン-γ に関しては，2 件のコホート研究があった

また Abbott らの後ろ向き症例集積研究340）で 8 カ月（中が335）336），症例数は 15 例と 16 例であり，プラセボや他

央値）と報告されている．ボリノスタットでは，1 件剤との比較は行われていなかった．レチノイドに関しの RCT で 9.1 カ月（中央値）341），2 件のコホート研究て は， ベ キ サ ロ テ ン を 用 い た 3 件 の コ ホ ー ト 研 究

343）
で 15.1 週342），185 日（中央値）と報告されており，まと337）～339），1 件の症例集積研究があった340）．ボリノス

た Kogge らの後ろ向き症例集積研究345）で 300 日（平均

タットに関しては，1 件の RCT ，3 件のコホート研値）と報告されている．

341）

342）～344）
究（その内 1 件は 6 例のみの検討），1 件の症例集積研究があったが全生存期間については，ボリノスタットのみ 1 件の，プラセボや他剤との比較に関RCT で，43.9 カ月と報告されているが341），経口エトポ

しては 1 件の RCT においてモガムリズマブとの比較

シド，インターフェロン-γ，レチノイド（ベキサロテが行われているのみであったン）では記載のある文献がなかった．

345）

．

341）

文献によって対象患者集団および人数，評価の方法

奏効までの期間については，経口エトポシドでは

および基準，
評価のタイミングが大きく異なっている．

データがなかった．インターフェロン-γ では，Sugaya

また，各文献とも症例数が少なく，他の治療との併用

らのコホート研究335）で 29 日（中央値）と報告されていが許されている研究も多い．交絡因子の十分な調整がる．レチノイド（ベキサロテン）では，3 件のコホー行われているものはなく，バイアスリスクが高い．

ト研究で 8.1～25.7 週と報告されており337）～339），またいずれのアウトカムにおいても，経口エトポシドとAbbott らの後ろ向き症例集積研究340）で 3 カ月（中央インターフェロン-γ，レチノイド，ボリノスタットの値）と報告されている340）．ボリノスタットでは，1 件

直接比較はできず，また現在あるデータでは間接的なの RCT で 5.1 カ月（中央値）341），2 件のコホート研究

比較も困難である．

で 55 日343），11.9 週（中央値）342）と報告されており，ま奏効率に関しては，経口エトポシド（静注で導入し経口投与で維持を行う方法）は 6 例の検討で 33.3％と報告されている ．インターフェロン-γ は，2 件のコ
334）

ホート研究で 73.3％ ，31％

た Kogge らの後ろ向き症例集積研究345）で 70 日（平均値）と報告されている．
これらの結果は，文献によって対象患者群および数，と報告されている．レ

評価の方法・基準，評価のタイミングが大きく異なっ

チノイド（ベキサロテン）は，3 件のコホート研究でているため，これらの数値を単純に比較することはで45～61.5％と報告されており

335）

336）

，Abbott らの後ろきないが，奏効率でエトポシドが他の選択肢よりも優向き症例集積研究340）では 44％と報告されている．ボリ

れているという結論は見いだせず，奏効率以外の効果

ノスタットは，1 件の RCT と 3 件のコホート研究で 0に関するアウトカムに関してはエトポシドのデータが337）～339）

1408 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

欠落していた．そのためエトポシドを他の治療よりも推奨するというエビデンスは得られなかった．

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

経口エトポシドの方が低コストとなる可能性が高い．

3.5 推奨のグレーディング
経口エトポシドと他の治療の有効性，有害事象を直接比較した論文は見られなかった．エトポシドに関しては奏効率に関するデータしか得られず，静注投与後に経口投与に移行したデータである．実臨床では，特経口エトポシドについては奏効率以外の有効性に関に高齢者には経口投与で開始することが多く，頻用さするアウトカム（無増悪生存期間，全生存期間等）にれる治療ではあるが，他の治療と比較して有益性を示

関するデータが得られず，奏効率に関しても他の治療すデータがなく，推奨のグレードは非常に低い（D）とと直接比較したデータは得られなかった．経口エトポ

した．

シドよりも高い奏効率が報告されている薬剤もあるため，“選択しないことを提案する”としたがエビデンス

4．関連する他の診療ガイドラインの記載の質は非常に低い．

本 CQ で取り上げた経口エトポシドは進行期菌状息3.2 利益と害のバランスはどうか？

肉症患者に対し，これまで本邦で頻用されてきた薬剤であるが，BAD（British Association of Dermatolo-

実臨床ではいずれの治療選択も比較的高齢者でも忍gists）ガイドライン，EORTC ガイドライン，ESMO

容性が高いが，経口エトポシドと他の治療の有効性，（European Society for Medical Oncology）ガイドライ

有害事象を直接比較した文献はなく，経口エトポシド

ンでは経口エトポシドに関する記載はなく，多剤併用での介入における奏効率，奏効期間，無増悪期間，全化学療法の一薬剤として記載されているのみである．

生存期間の明確なデータは存在しないため，現時点でNCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガは不明である．どの薬剤を選択するかについては，初イドラインでは全身療法の再発・難治例に対して“あ回の全身療治療か否かということも選択の際の判断材る状況下で有用”な薬剤の 1 つとして，一般的には皮料になり，各患者の他の状況（年齢，合併症，perfor-

膚 T 細胞リンパ腫に使用することが少ない alemtu-

mance status［PS］等）にも依存する．また，パネル

zumab，chlorambucil，pentostatin，pembrolizumab

会議では一般論としてエトポシドは骨髄抑制などの長と併記で記載されているのみである．

期副作用や二次発がんが懸念されることも念頭に置くべきという意見も出た．

3.3 患者の価値観や希望はどうか？

5．今後の研究の可能性
経口エトポシドと他の治療を比較した研究は 1 件もなく，経口エトポシド自体の有効性についても，少数寛解を目指すことよりも病勢のコントロールが主目

例の観察研究や症例報告があるのみであり，経口エト的となるため，奏効率，奏効期間，無増悪期間，全生

ポシドがインターフェロン-γ，レチノイド，ボリノス

存期間等の効果に大きく価値を置く場合と，有害事象

タットなどの他の治療と比べて優れているかについての少なさに大きく価値を置く場合が想定され，アウトは明確にできなかった．しかし，経口エトポシドは進カムに置く価値の大きさにはある程度ばらつきが想定

行期菌状息肉症における全身への負担が比較的少ないされる．

薬物療法を行い，病勢をコントロールするという治療

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

戦略においては，実臨床において重要な選択肢の一つである．進行期菌状息肉症の薬物療法として，経口エトポシド，インターフェロン-γ，レチノイド，ボリノ

経口エトポシドおよび他の治療選択ともに投与量やスタットのうちのどの薬剤を用いることが臨床的に有投与スケジュールにバリエーションがあり，それによ益であるか，今後理想的には RCT により検討するこりコストは大きく変わる．しかし，インターフェロン-とが必要と考える．

γ，レチノイド（本邦で保険適用になっているベキサロ
テン），ボリノスタットはいずれも薬価が高額であり，
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1409

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

CQ3：‌菌 状息肉症の局面性・腫瘤性病変に対し文 献て，全身または病変局所の低線量（総線量334）Molin L, Thomsen K, Volden G, Bergqvist-Karlsson A,
Hallberg O, Hellbe L: Epipodophyllotoxin（VP-16-213）in

4～20 Gy）電子線照射は，従来線量（総mycosis fungoides: A report from the Scandinavian

線量 20～40 Gy）と比べて推奨できる

mycosis fungoides study group, Acta Derm Venereol ,か？

1979; 59: 84―87.
335）Sugaya M, Tokura Y, Hamada T, et al: Phase II study ofi.v. interferon-gamma in Japanese patients with mycosis
fungoides, J Dermatol , 2014; 41: 50―56.
336）Kaplan EH, Rosen ST, Norris DB, Roenigk HH Jr, Saks
SR, Bunn PA Jr: Phase II study of recombinant humaninterferon gamma for treatment of cutaneous T-cell
lymphoma, J Natl Cancer Inst , 1990; 82: 208―212.

推奨：菌状息肉症の局面性・腫瘤性病変に対して，
全身または病変局所の低線量（総線量 4～20 Gy）電子
線照射を提案する．
GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスの確信性：非常に低）337）Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al: Phase 2 and 3 clinical

付帯事項：厚みのある腫瘤に関しては電子線よりもtrial of oral bexarotene（Targretin capsules）for the

X 線の方が，効果が期待できるケースがあるため症例

treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma, Arch Dermatol , 2001; 137: 581―
593.
338）Duvic M, Hymes K, Heald P, et al: Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage
cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III
trial results, J Clin Oncol , 2001; 19: 2456―2471.
339）Hamada T, Sugaya M, Tokura Y, et al: Phase I/II study

ごとに検討が必要である．
パネル会議での投票結果（投票者数：9 名）
1 回目‌介入することを強く推奨する：3/9
介入することを弱く推奨する：6/9

2 回目‌介入することを強く推奨する：0/9
介入することを弱く推奨する：9/9of the oral retinoid X receptor agonist bexarotene inJapanese patients with cutaneous T-cell lymphomas, J

Dermatol , 2017; 44: 135―142.

1．背景，この問題の優先度

340）Abbott RA, Whittaker SJ, Morris SL, et al: Bexarotene

菌状息肉症は放射線感受性が高く，電子線を用いた

therapy for mycosis fungoides and Sézary syndrome, Br

放射線療法は効果的である．他治療に抵抗性の残存病

J Dermatol , 2009; 160: 1299―1307.
341）Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al: Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma（MAVORIC）: an international,
open-label, randomised, controlled phase 3 trial, Lancet

Oncol , 2018; 19: 1192―1204.
342）Duvic M, Talpur R, Ni X, et al: Phase 2 trial of oral vori-

変や治療後の新規病変など，時期を問わず局所的腫瘤性病変に対して用いられ，汎発性の局面病変には全身
皮膚電子線照射の選択肢もある．従来，総線量 20～
40 Gy で，皮膚障害を考慮し一回線量を低くした電子
線照射が標準的であったが，総線量 4～20 Gy といっnostat（suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA）for

た，いわゆる低線量の寡分割照射が近年報告されるよ

refractory cutaneous T-cell lymphoma（CTCL）, Blood ,うになった．どちらの線量が推奨されるかについて明

2007; 109: 31―39.
343）Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al: Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent,
progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell
lymphoma, J Clin Oncol , 2007; 25: 3109―3115.
344）Wada H, Tsuboi R, Kato Y, et al: Phase I and pharmacokinetic study of the oral histone deacetylase inhibitor

確になれば，放射線療法を提示する際の大きな助けになると期待される．

2．解説（エビデンスの要約）
低線量と従来線量を RCT や前向きコホートで比較

vorinostat in Japanese patients with relapsed or refrac-

検討した研究はなかった．局所ではなく，全身電子線

tory cutaneous T-cell lymphoma, J Dermatol , 2012; 39:

照射ではあるが，比較検討可能な後ろ向きコホート研

823―828.
345）Kogge A, Volteau C, Saint-Jean M, et al: Vorinostat for

究が 2 件あった．奏効率は Harrison らの文献では 5～

refractory or relapsing epidermotropic T-cell lym-

＜10 Gy 90％，10～＜20 Gy 98％，20～＜30 Gy 97％，

phoma: a retrospective cohort study of 15 patients, Acta

30～36 Gy 94％であったが統計解析はされていな

Derm Venereol , 2015; 95: 72―77.

い346）．もう一方の Reddy らの文献では低線量（6～＜20 Gy）と従来線量（20～＜32 Gy）の奏効率に有意差がなく（P＝0.4），同等の成績であった347）．Reddy らの文献では奏効期間は CR：6～＜20 Gy 27 カ月，20～＜

1410 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

32 Gy 35.3 カ月と従来線量で長かった．全生存期間に関しては 5 年生存率は低線量 38％，従来線量 68％と従

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

3.3 患者の価値観や希望はどうか？

来 線 量 で 優 位 で あ っ た が 有 意 差 は な か っ た（P＝入院や通院期間が短縮されるため，有用性が同程度

0.10）347）．また，Harrison らの文献では統計は解析されであれば受け入れを支持するケースが多いと考えられていないが，10～＜20 Gy の OS は 20～30 Gy と同等

る．

であった

．以上より，従来線量が有意差をもって全346）

生存期間や奏効率を上回るデータはなかった．
ただし，奏効期間は一つの研究で統計はとられていないもの

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

の，CR 期間が 6～＜20 Gy が 27 カ月に対し，20～＜

保険診療で行える治療であり，同程度の効果が期待

32 Gy では 35.2 カ月であり，従来線量の方が長かっできるのであれば，介入によって通院や入院期間が 1

た．有害事象は直接比較したものはなく，低線量で～2 週間短縮して医療費を節約できる．放射線療法のは急性期症状の報告が主体であり，従来線量と比較しできる施設は多いため，不公平性も減少すると考えらて有害事象が少ないとされていた．線量依存的に低線

れる．

347）

量の方が発現率は低いと考えられ，低線量の単一線量（10 Gy もしくは 12 Gy）を行った複数の研究において

3.5 推奨のグレーディング

も 2 次発がんの報告はない348）～351）．よって，従来線量とパネル会議においてはエビデンスが非常に低いもの

同等の効果が期待できるのであれば，再発時の再照射の，局所再発しやすい症例に対して繰り返しの再照射が可能であり，有害事象の少ない低線量電子線照射はや副作用減少の利益が得られるため全員一致で「弱い皮疹の程度により検討すべきと考える．ただし比較検推奨」となった．ただし，検討された比較論文は局所討できた論文は全身電子線照射であり，本邦で施行でではなく全身電子線照射であることから，そのままのきる施設は現状ほぼ存在しないと考えられ，実際には奏効率や全生存期間が実際の局所照射に対応している

局所電子線照射を複数個所行うことになる．また，腫わけではないことに留意すべきであるという意見が瘤など厚みのある部位に関しては電子線ではなく，よあった．また，電子線は皮膚の浅い部分にエネルギー

り深部まで到達する放射線照射が望ましいと考える．

が集中するため，巨大腫瘤などの厚みのあるケースで3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

は電子線ではなく，X 線による放射線療法が適応になるであろうことも確認された．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載
EORTC ガイドラインでは早期菌状息肉症の段階か

低線量と従来線量を比較検討した RCT はなく，後ら全身性電子線が記載されている．局所放射線は進行ろ向きコホートが 2 件のみであった．また，1 件は古期の first-line として記載されているものの，低線量かい年代の症例も含んでおり，バイアスリスクが大きい

従来線量かの区分けはされていない．

と考えられた．よって確実性は「非常に低」とした．

3.2 利益と害のバランスはどうか？

5．今後の研究の可能性
放射線療法は抗がん剤治療では部分的に奏効しない

現状として多数の部位を照射する局所電子線照射が病変に対して高い治療効果が望める．低線量が従来線多く行われており，効果が同程度と考えられるならば量に劣らないデータがあれば，再発時に複数回施行で低線量の方が再発時に複数回照射できるため，益が多きるため臨床での有用性は高い．また低線量では従来い可能性がある．また，副作用も従来線量よりも少な

線量と比較すると有害事象も低い．よって低線量と従いと期待されるため，益が上回ると考えられた．しか来線量の比較については，前向きコホートによる臨床し限られた局所部位であれば，より長い奏効期間を優研究が望まれる．また，抗がん剤治療との併用による先して従来線量を選択するケースもあると考えられる．

効果も検討されるべきであろう．本邦においては全身
電子線療法を実際に行うのは設備の点で困難な施設が多く，代用されうる全身放射線療法の開発も望まれる．
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1411

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

同種移植が移植以外の薬物療法と比較して，生存期間，

文 献

無病生存期間，治療関連死亡，再発率などの点でより346）Harrison C, Young J, Navi D, et al: Revisiting low-dose
total skin electron beam therapy in mycosis fungoides,

Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2011; 81: e651―657.
347）Reddy S, Parker CM, Shidnia H, et al: Total skin electron beam radiation therapy for mycosis fungoides, Am

J Clin Oncol , 1992; 15: 119―124.
348）Morris S, Scarisbrick J, Frew J, et al: The results of lowdose total skin electron beam radiation therapy（TSEB）
in patients with mycosis fungoides from the UK, Int J

Radiat Oncol Biol Phys , 2017; 99: 627―633.
349）Hoppe RT, Harrison C, Tavallaee M, et al: Low-dose
total skin electron beam therapy as an effective modal-

優れているかを明らかにすることは，治療選択上有益である．

2．解説（エビデンスの要約）
症例数 40 を超える菌状息肉症・セザリー症候群における同種造血幹細胞移植の症例集積研究が 3 件あったが，非移植治療と比較を行った文献はなかった．3 件のうち，2 件で不十分な交絡の調整を行っておらず，
評価のタイミングも文献によって異なり，バイアスリ

ity to reduce disease burden in patients with mycosis

スクは高い．いずれのアウトカムにおいても，同種造

fungoides: results of a pooled analysis from 3 phase-II

血幹細胞移植と非移植治療の直接的な比較はできな

clinical trials, J Am Acad Dermatol , 2015; 72: 286―292.
350）Kamstrup MR, Gniadecki R, Iversen L, et al: Low-dose

かった．

（10-Gy）total skin electron beam therapy for cutaneous

全生存率に関しては，3 件の同種造血幹細胞移植に

T-cell lymphoma: an open clinical study and pooled data

関する症例集積研究で，Duarte らは 3 年生存率 53.3％

analysis, Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2015; 92: 138―143.
351）Neelis KJ, Schimmel EC, Vermeer MH, Senff NJ, Willemze R, Noordijk EM: Low-dose palliative radiotherapy

352）（1 年生存率 66％）
，Lechowicz らは 5 年生存率 32％353）（1 年生存率 54％，3 年生存率 38％）
，Hosing らは 4

for cutaneous B- and T-cell lymphomas, Int J Radiat

年生存率 51.1％354）と報告している．これらの全生存率

Oncol Biol Phys , 2009; 74: 154―158.

は同種造血幹細胞移植単独の成績ではなく，再発時にCQ4：‌進行期菌状息肉症に対する治療として，同種造血幹細胞移植は非移植治療（主に薬物療法）と比較して推奨できるか？

何らかの追加治療が施されている結果と想定される．
よって，この成績を非移植治療のシングルアームの前向き試験の結果とは比較できない．2016 年に Scarisbrick らによって報告された病期 IIB 以上の菌状息肉

推奨：進行期菌状息肉症に対する治療として，適応症・セザリー症候群 1,275 例の後向きの予後解析では，を慎重に検討した上で，同種造血幹細胞移植を治療の

5 年生存率 51.9％（病期 IVA2 で 32.9％，病期 IVB で一選択肢として提案する．

39％），1 年生存率 88.1％（病期 IVA2 で 81.0％，病期

GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスのIVB で 78.5％）である355）．それぞれの疾患の重症度が確信性：非常に低）異なることが想定されるため，直接比較はできないが，パネル会議での投票結果（投票者数：9 名）

全生存率の視点からは，病期 IIB 以上の進行期の菌状

1 回目‌介入することを弱く推奨する：8/9

息肉症・セザリー症候群に対して，同種造血幹細胞移介入しないことを弱く推奨する：1/9

植が非移植治療より推奨される可能性は低い．
無増悪生存率に関しては，3 件の同種造血幹細胞移

1．背景，この問題の優先度

植に関する症例集積研究で，Duarte らは 3 年無増悪生

病期 IIB 以上の進行期菌状息肉症では，薬物療法の存率 34％352），Lechowicz らは 5 年無増悪生存率 17％353），

効果は一時的で治癒が期待できない．治療選択肢が限

Hosing らは 4 年無増悪生存率 25.5％354）と報告していられるため，生命予後も良好とはいえない．同種移植る．これらの無増悪生存率は同種造血幹細胞移植単独

は，菌状息肉症に対して長期寛解をもたらす可能性がの結果である可能性が高い．最近の再発難治性菌状息ある治療である．最近は，菌状息肉症において強度減肉症・セザリー症候群に対する非移植治療の成績に関

弱前処置による同種移植の有用性が示され，従来の骨し て は，2018 年 に Kim ら に よ っ て 報 告 さ れ た

髄破壊的前処置による同種移植よりも対象年齢が上

MAVORIC 試験においては356），モガムリズマブ，ボリ

がってきた．しかし，同種移植では移植片対宿主病，ノスタットの 2 年無増悪生存率はそれぞれ 20％以下，

前処置関連毒性，感染症などに起因する治療関連死亡10％以下である．また，2017 年に Prince らによってのリスクがあり，同種移植後の再発の可能性もある．

報告された ALCANZA 試験においては357），再発難治1412 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

性の CD30 陽性の菌状息肉症・セザリー症候群，未分

評価のタイミングも文献によって異なり，バイアスリ

化大細胞型リンパ腫を対象に，ブレンツキシマブ ベド

スクは高い．いずれのアウトカムにおいても，同種造

チンの 2 年半無増悪生存率は 20％以下であり，メトト

血幹細胞移植と非移植治療の直接的な比較はできな

レキサートあるいはベキサロテン治療群の 1 年半無増

かった．比較対象群として，全生存率に関しては，1

悪生存率は 20％以下である．このように，対象患者，

件の症例数 1,275 の病期 IIB 以上の菌状息肉症・セザ

背景などは一致しておらず，直接比較はできないが，リー症候群の症例集積研究を採用し，無増悪期間，治同種造血幹細胞移植ほどの長期の無増悪生存を期待で療関連死亡に関しては，2 件の RCT を採用したが，評きる治療は乏しく，無増悪生存率という点では，同種価項目も文献によって，まちまちであり，エビデンス

造血幹細胞移植は非移植治療よりも推奨される可能性の確実性は非常に低いと判断した．

がある．
治療関連死亡に関しては，3 件の同種造血幹細胞移

3.2 利益と害のバランスはどうか？

植に関する症例集積研究で，Duarte らは 2 年再発以外

介入群と対照群を直接比較した文献はなく評価がでの死亡率 21.7％（1 年 20％） ，Lechowicz らは 5 年再きない．しかし，介入群での 3～5 年の長期的な無増悪

353）
発以外の死亡率 22％（1 年 19％，3 年 22％）
，Hosing

生存率が 14.3％～34％と報告されている一方で，非移らは 2 年再発以外の生存率 16.7％（1 年 10.4％） と報植治療（対照群）に関する最近の多施設共同臨床試験

告している．MAVORIC 試験における治療関連死亡率の報告では，同等の長期無増悪生存が報告されているは，フォローアップ期間中（中央値 17 カ月）に，モ

治療はなく，無増悪生存率の点では，同種造血幹細胞

ガムリズマブで 1％，ボリノスタットで 2％であった．

移植は非移植治療よりも優れている可能性がある．実

また，ALCANZA 試験においては ，フォローアップ

際，データは少ないものの同種造血幹細胞移植により期間中（中央値 22.9 カ月）で，ブレンツキシマブ ベド

長期寛解・生存が得られる患者が一定数存在する．薬チンの治療関連死亡率は 1％，メトトレキサートある

物治療が手詰まりの場合は，同種造血幹細胞移植を施

いはベキサロテン治療群では，0％であった．このよう行しないと，積極的な治療を断念する状態に近くなるに，対象患者，背景などは一致しておらず，同種造血ため，前治療歴，PS，合併症，年齢等を十分検討して幹細胞移植のデータは再発以外の死亡率であり，治療行うべきとの意見も出された．しかし，非移植治療でとの関連性の有無の判断が不明であり，直接比較はでは移植片対宿主病は生じないため，移植片対宿主病にきないが，治療関連死亡率という点では，同種造血幹関しては，同種造血幹細胞移植は非移植治療と比べて，細胞移植は非移植治療よりも推奨されない可能性があデメリットと考えられる．また，患者の背景，フォローる．

アップ期間の不統一などのために直接比較はできない

352）

354）

356）

357）

再発率に関しては，非移植治療では完全寛解に至る

が，非移植治療（対照群）に関する最近の多施設共同割合がかなり低く，詳細な解析に乏しく，比較はでき

臨床試験の報告と比較すると，治療関連死亡率は同種ない．

造血幹細胞移植で生じやすい可能性が考えられる．ま移植片対宿主病に関しては，非移植治療では発生した，同種造血幹細胞移植については特に施行後 1 年以ないため，その点では同種造血幹細胞移植は非移植治内の治療関連死は薬物療法に比べて多いとの意見も出療と比較して，推奨されない．

た．

入院期間については，記載のある文献はなかった．

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

3.3 患者の価値観や希望はどうか？
同種造血幹細胞移植を行う場合，ほとんどの患者が長期寛解を求めていると考えられるが，パネル会議に参加した患者代表からは「移植に対する患者の恐怖心は大きく，治療後の生存率を知ると躊躇してしまうた

症例数 40 を超える菌状息肉症・セザリー症候群におめ，最終手段として欲しい」や「同種造血幹細胞移植

ける同種造血幹細胞移植の症例集積研究が 3 件あったをすると治るという誤解もある」との発言があった．

が，非移植治療と比較を行った文献はなかった．3 件

同種造血幹細胞移植を受けるか否かの判断に重要な益のうち，2 件で不十分な交絡の調整を行っておらず，（治療の効果）と害（副作用や入院期間，移植片対宿主
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1413

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

反応など）のバランスは患者ごとの様々な価値観，希fungoides and Sézary syndrome: a retrospective analysis of the Lymphoma Working Party of the European

望によりばらつきが大きいことが想定される．また，Group for Blood and Marrow Transplantation, J Clin

施行にあたっては事前に十分に理解を得る必要がある．

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどう

Oncol , 2010; 28: 4492―4499.
353）Lechowicz MJ, Lazarus HM, Carreras J, et al: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for mycosis fun-か？

goides and Sezary syndrome, Bone Marrow Transplant ,2014; 49: 1360―1365.

介入群と対照群を直接比較した研究が皆無であり，

354）Hosing C, Bassett R, Dabaja B, et al: Allogeneic stem-

検討ができなかったが，一般的に薬物の種類によらず，

cell transplantation in patients with cutaneous lymphoma: updated results from a single institution, Ann

薬物治療よりも同種造血幹細胞移植の方が大きくコストがかかると推定される．また，免疫抑制剤治療や合併症の治療にもコストがかかるが，長期寛解が得られOncol , 2015; 26: 2490―2495.
355）Scarisbrick JJ, Prince HM, Vermeer MH, et al: Cutaneous Lymphoma International Consortium study of outcome in advanced stages of mycosis fungoides andた場合には，非移植治療を継続する場合とコストの差

Sézary syndrome: effect of specific prognostic markers

は縮小する可能性もある．

3.5 推奨のグレーディング

on survival and development of a prognostic model, J

Clin Oncol , 2015; 33: 3766―3773.
356）Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al: Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutane-

再発性難治性の進行期菌状息肉症・セザリー症候群

ous T-cell lymphoma（MAVORIC）: an international,の非移植治療での全生存期間や無増悪生存期間よりも移植後の全生存期間，無増悪生存期間は延長する可能性が考えられるが，介入に対する推奨としたが，移植

open-label, randomised, controlled phase 3 trial, Lancet

Oncol , 2018; 19: 1192―1204.
357）Prince HM, Kim YH, Horwitz SM, et al: Brentuximab
vedotin or physician’s choice in CD30-positive cutaneous

治療と非移植治療を直接比較した研究は見られずエビ

T-cell lymphoma（ALCANZA）: an international, open-

デンスの確実性は非常に低いため，弱い推奨とした．

label, randomised, phase 3, multicentre trial, Lancet ,2017; 390: 555―566.

4．関連する他の診療ガイドラインの記載
BAD，EORTC，ESMO，NCCN などのガイドライ

CQ5：‌再発難治性の CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫に対して，ブレンツキシマブ ベドチン

ンで同種造血幹細胞移植の記載があるが，病期 IIB 以

はメトトレキサート，ベキサロテンと比べ上の菌状息肉症およびセザリー症候群でさまざまな治て推奨できるか？

療に抵抗性の場合に検討するように記載されており，
同種幹細胞移植と非移植治療を有効性，安全性の観点から比較した記載は見られない．

5．今後の研究の可能性

推奨：再発難治性の CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫に対して，ブレンツキシマブ ベドチンの使用を提案す
る．
GRADE 2C（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスの

同種造血幹細胞移植と非移植治療を比較した研究は確信性：低）

1 件もなく，同種造血幹細胞移植が非移植治療と比較付帯事項

して，全生存期間を延長するかは不明である．しかし，

1）1 件の RCT があるが，CD30 陽性は病変部組織

同種造血幹細胞移植は長期寛解を実現しうる唯一の治に浸潤している悪性細胞あるいはリンパ球の 10％以療法と考えられており，その有用性の評価は臨床の中上が CD30 陽性であることで定義されている．また，で治療法を決定する上で極めて重要である．同種造血対象となっているのは，CD30 陽性の菌状息肉症，セ幹細胞移植はリスクの高い治療であり，それを含めた

ザリー症候群，原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫で

RCT の計画は現実的に難しい．大規模な前向きコホーあり，その他の CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫やリント研究を集積し，解析するのが妥当と考える．

パ腫様丘疹症に対する使用に関してはエビデンスがほ
とんどないため，注意を要する．

文 献2）本邦では，現在のところ，ブレンツキシマブ ベ352）Duarte RF, Canals C, Onida F, et al: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with mycosis1414 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

ドチンは CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫に対しては，
未承認である．

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

投票結果（投票者数：8 名）（リスク比 0.99），介入群，対照群で有意な差はなかっ

1 回目

た．奏効までの期間，全生存期間に関しては，RCT 文

介入することを弱く推奨する：8/8

1．背景，この問題の優先度

献に記載がなく，比較解析はできなかった．
シングルアームの前向き介入試験 2 件に関してだ

全身性未分化大細胞型リンパ腫やホジキン病などのが，Duvic らによる報告では，CD30 陽性菌状息肉症

腫瘍細胞が CD30 を発現している全身性のリンパ腫に28 例，原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫 4 例，リン

対して，ブレンツキシマブ ベドチンの有効性が確認さ

パ腫様丘疹症 16 例の計 48 例にブレンツキシマブ ベド

れている．皮膚リンパ腫においても，原発性皮膚未分チンが投与され，奏効率 72.9％，完全奏効率 35.4％，化大細胞型リンパ腫や一部の菌状息肉症，セザリー症

無増悪期間の中央値 1.1 年であった359）．奏効期間の中候群などで CD30 が発現していることが知られてお

央値は，菌状息肉症で 32 週，原発性未分化大細胞型リり，近年，米国，欧州では，CD30 陽性の皮膚リンパンパ腫＋リンパ腫様丘疹症で 26 週であった359）．重篤な腫に対して，ブレンツキシマブ ベドチンが使用可能と有害事象の発生率に関しては，詳細な記載がなかった

なった．一方で，本邦では原発性皮膚 CD30 陽性 T 細が，grade 3 以上の有害事象の発生率は，29.6％であっ胞リンパ増殖異常症に対しては保険適用になっていな

た359）．概ね成績は前述の RCT と一致しているが，完いが，再発難治例に対して有効な治療法は限られてお全奏効率が高く，奏効期間が短い傾向にあった．これり，ブレンツキシマブ ベドチンが標準療法と比べて再はリンパ腫様丘疹症の症例を多数含んでいるからと想発難治例に推奨されるかについて，明確にすることは，定される．他方の Kim らの報告では，CD30 陽性菌状

重要な課題と考える．

息肉症，セザリー症候群 30 例にブレンツキシマブ ベ

2．解説（エビデンスの要約）

ドチンが投与され，奏効率 70.0％，完全奏効率 3.33％，
重篤な有害事象の発生率は 10％であった360）．無増悪期設定した CQ に対して，奏効率，完全奏効率，無増間，奏効期間に関しては，詳細な記載が見られなかっ

悪期間，奏効期間，全生存期間，奏効までの期間，重た360）．奏効率は RCT と一致しているが，完全奏効率

篤な有害事象の発生率をアウトカムとして文献的レは低い傾向にあった．これは，症例が菌状息肉症，セビューを行った．有用な RCT 文献が 1 件あるのみ

ザリー症候群に限られており，原発性皮膚未分化大細で，システマティックレビュー，介入群と対照群の胞型リンパ腫を含んでいないためと想定される．総合比較を行った観察研究は存在しなかった．1 件の RCT

的には，どちらの前向き介入試験の結果も RCT の結

文献において，対照群では，メトトレキサートおよび果と大きく異なる結果ではないと考えられる．

358）

ベキサロテンの 2 剤のいずれかを医師の裁量で選択できるようになっていた．また，ブレンツキシマブ ベド
チンを用いたシングルアームの前向き介入試験の文献が 2 件あったが，対照群は置かれていなかった．RCT
文献において，奏効率は，介入群 64 例で 67.2％，対照

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

群 64 例で 20.3％であり（リスク比 3.31），完全奏効率集まった文献は RCT 文献 1 件のみである．盲検化

は，介入群 64 例で 15.6％，対照群 64 例で 1.56％であっされておらず，バイアスリスクは深刻とした．さらに，た（リスク比 10.00） ．また，無増悪期間の中央値は，奏効期間のアウトカムに関しては，症例数に大きく差介入群で 64 例 16.7 カ月，対照群 64 例で 3.5 カ月であっがあり，症例減少バイアスもあり，バイアスリスクはた（ハザード比 0.270） ．これらの 3 つのアウトカム

重大とした．非一貫性は低く，深刻ではないとした．

において，介入群は対照群と比較して，良い成績を示

不精確さも，奏効期間に関しては，症例数が少なく，した．奏効期間は，介入群 43 例で中央値 15.1 カ月，

1 段階グレードダウンしたが，それ以外のアウトカム

対照群 13 例で中央値 18.3 カ月であった．サンプル数では深刻ではないとした．各アウトカムのエビデンスの乖離，詳細なデータの記載の欠失といったバイアスの質は，奏効率，完全奏効率，無増悪期間，重篤な有があり，統計学的解析はできず，対照群が優れている

害事象の発生率は「低」であり，奏効期間は「非常にという結論は導けなかった．重篤な有害事象の発生率低」とした．全体的なエビデンスの質としては，奏効は，介入群 66 例で 28.8％，対照群 62 例で 29％であり率，完全奏効率を重視し，「C（低）」とした．

358）

358）

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1415

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

3.2 利益と害のバランスはどうか？

候群に対する全身性の治療薬のカテゴリー B，カテゴ
リー C に含まれており，難治性の進行期菌状息肉症，奏効率，完全奏効率，無増悪期間の 3 つのアウトカ

セザリー症候群や多発腫瘤，大細胞転化，毛包向性をムにおいて，ブレンツキシマブ ベドチンはベキサロテ

伴う菌状息肉症，病期 IV の菌状息肉症に対して使用

ンあるいはメトトレキサートより優れている．逆にベすることが提案されている．また，CD30 陽性リンパキサロテンあるいはメトトレキサートの使用を支持す

増殖性疾患に関しても，多巣性病変やリンパ節浸潤をるアウトカムはなかった．

伴う原発性未分化大細胞型リンパ腫や難治性のリンパ3.3 患者の価値観や希望はどうか？

腫様丘疹症に対しても，ブレンツキシマブ ベドチンの使用が提案されている．また，BAD や ESMO のガイ

再発，難治性の患者さんを対象としており，多くのドラインでも進行期の菌状息肉症，セザリー症候群や患者が有効性を求めていることが推測される．
ただし，多発型の原発性未分化大細胞型リンパ腫の治療選択肢

ブレンツキシマブ ベドチンは点滴投与薬であり，入院の 1 つとして記載されている．

を要する可能性が高い一方で，ベキサロテン，メトト
レキサートは内服薬であり，外来加療が可能であり，

5．今後の研究の可能性

その点を考慮すると，価値観や希望にある程度のばら

前述のように，本邦でもシングルアームの前向き介つきはあると考えられる．

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

入試験が進行中である．他治療との比較のための RCTが望ましいが，症例数が限られていることから，複数の RCT を行うことは困難であり，Prince らによる
RCT と類似した設定ではあるが，ブレンツキシマブ

薬剤費の比較では，ブレンツキシマブ ベドチンはベ

ベドチン治療群と他の標準療法から医師が自由に選択

キサロテン，メトトレキサートと比較すると高額となできる対照群の 2 群で比較する試験が検討される．

る．さらに，皮膚 T 細胞リンパ腫はブレンツキシマブ
ベドチンの適応となっておらず，莫大なコストがかかる可能性がある．しかし，ブレンツキシマブ ベドチンの効果が大きいことを考慮すると，薬剤コストによる不利益が利益を上回るとはいえない．また，パネル会
議では，本邦でもブレンツキシマブ ベドチンの再発難
治性 CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫に対する医師主導
自主臨床治験が進行中であると言った指摘もあった．

3.5 推奨のグレーディング
1 件の RCT の結果からは，ブレンツキシマブ ベド
チンの使用を強く支持し，ベキサロテンあるいはメト
トレキサートの使用を支持する点はないことが示唆された．この結果をもって，パネル会議でもブレンツキ
シマブ ベドチンの使用したほうがよいという意見で一致した．しかし，現在までの研究は，盲検化されていない RCT が 1 件あるのみでエビデンスの質が「C（低）」であることから，「2（弱い推奨）」とした．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載

文 献358）Prince HM, Kim YH, Horwitz SM, et al: Brentuximab
vedotin or physician’s choice in CD30-positive cutaneous
T-cell lymphoma（ALCANZA）: an international, openlabel, randomised, phase 3, multicentre trial, Lancet ,2017; 390: 555―566.
359）Duvic M, Tetzlaff MT, Gangar P, et al: Results of aphase II Trial of brentuximab vedotin for CD30+ cutaneous T-cell lymphoma and lymphomatoid papulosis, J

Clin Oncol , 2015; 33: 3759―3765.
360）Kim YH, Tavallaee M, Sundram U, et al: Phase II investigator-initiated study of brentuximab vedotin in mycosis fungoides and Sézary syndrome with variable CD30
expression level: a multi-institution collaborative project,

J Clin Oncol , 2015; 33: 3750―3758.

CQ6：‌血球貪食症候群を合併した皮下脂肪織炎様T 細胞リンパ腫の患者に対して，多剤併用
化学療法は副腎皮質ステロイド内服，免疫抑制剤内服，またはその併用による免疫抑制的治療よりも推奨できるか？
推奨：血球貪食症候群を合併した皮下脂肪織炎様 T

CD30 陽性皮膚 T 細胞リンパ腫に関する診療ガイド

細胞リンパ腫の患者に対して多剤併用化学療法およびラインは存在しない．NCCN のガイドラインでは，ブ

副腎皮質ステロイド内服や免疫抑制剤内服などの免疫

レンツキシマブ ベドチンは菌状息肉症・セザリー症

抑制的治療のいずれも状況によって選択されることが1416 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

あり，いずれかの治療を選択する根拠に乏しいため，率（46％）が多剤併用化学療法の奏効率（31％）より

いずれを優先的に行うか推奨はしないこととした．

も高い結果になったが，それぞれ 13 例，16 例と症例

投票結果（投票者数：9 名）

数が少ないため，この結果で免疫抑制的治療の方が有

1 回目‌介入することを弱く推奨する：5/9

効と結論する根拠とすることはできず，どちらの治療

介入しないことを弱く推奨する：4/9

が有効か文献的レビューで推奨することは困難であっ‌介入することを弱く推奨する：4/9

た．

2 回目

介入しないことを弱く推奨する：5/9

1．背景，この問題の優先度
皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫（SPTCL）の全身療法としては抗がん剤化学療法のほかに免疫抑制的治療

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

（副腎皮質ステロイド単独，免疫抑制剤単独，あるいは5 件の論文で HPS を生じた症例に対する多剤併用化

これらの併用）が選択されていることも多く，寛解率，学療法と免疫抑制的治療の有効性を比較したが，症例寛解期間，副作用発症率などの点でどちらが初期治療集積研究 3 件361）～363）と文献レビュー 2 件364）365）であり，症として優れているか明らかにされていない．SPTCL は

例数が少なく奏効率以外のアウトカムに関する情報を

緩徐進行性で生命予後良好であるが，血球貪食症候群

収集できず，エビデンスの確実は非常に弱い．

（HPS）を合併することがあり，HPS を合併すると生命予後不良であることが知られている．HPS を合併し

3.2 利益と害のバランスはどうか？

た SPTCL に対する治療も多剤併用化学療法の報告や収集した論文では多剤併用化学療法と免疫抑制的治

免疫抑制的治療の報告があり，いずれも奏効例・無効療のそれぞれについて，生じうる有害事象やその頻度，例が報告されており，抗がん剤化学療法と免疫抑制的

重症度に言及している論文はなかった．短期的（1～3

治療のいずれが優れているか明らかにされていない．

週くらい）な有害事象としては，多剤併用化学療法でHPS を合併した SPTCL は急速に全身状態が悪化する

は骨髄抑制，感染症，肝・腎機能障害等が生じうるが，ため，多剤併用療法と免疫抑制的治療のどちらが有効

免疫抑制的治療では特段リスクが高い有害事象はない

か明らかにすることは臨床上重要な課題である．

と想定される．長期的（数週以上）には多剤併用化学

2．解説（エビデンスの要約）
設定した CQ に対して，奏効率，奏効期間，無病生
存期間，全生存期間，再発率，有害事象，完全奏効率をアウトカムとして文献的レビューを行った．症例報
告を除くと症例集積研究が 3 件（多施設共同 2 件361）362），

療法では短期的リスクと同様であるが，免疫抑制的治療では感染症リスクが高くなると考えられる．しかし，奏効しないと致死的であり，いずれの治療でも奏効した場合には有益性が害を上回ると考えられる．

3.3 患者の価値観や希望はどうか？

単施設 1 件363）），文献的レビューが 2 件364）365）認められた

HPS は急性進行性で生命予後に関わる重大な合併が，治療法および有効性の記載がある症例は各論文と症であり，その改善が重要な臨床上の目的であり，死も 10 例以下とかなり症例数が少なかった．症例集積研

亡に至らない有害事象は受け入れ可能であることにば

究及び文献的レビューであるため，治療選択のランダ

らつきはないと考えられる．

ム化は行われておらず，奏効期間，無病生存期間，全生存期間，再発率，有害事象についての情報を収集することはできなかった．治療法毎の奏効率を明確に記

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

載した論文はなく，表や本文中の記載を統合して各論

薬剤費の比較では多剤併用化学療法は免疫抑制的治文の治療法毎の奏効率を算出した．その結果，多剤併

療よりも高額になるが，いずれに使用される薬剤も新用化学療法の奏効率は 0％から 75％，免疫抑制的治療

規の抗体薬や分子標的治療薬と比べるとかなり安価での奏効率は 0％から 67％と論文間でのばらつきが大きあり，保険診療で行われるため，効果とコストのバラ

かった．今回システマティックレビューに採用した 5ンスから治療法選択に影響するような差は生じない．

論文の症例数を統合した結果，免疫抑制的治療の奏効
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1417

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

3.5 推奨のグレーディング
血球貪食症候群を合併した SPTCL に対しては多剤
併用化学療法，副腎皮質ステロイド単独内服や免疫抑制剤内服との併用などの報告があり，それぞれ奏効例，
無効例が報告されているが，前向き比較試験や症例集
積研究はなく，有効性もさまざまであった．パネル会
議メンバーでも多剤併用化学療法と副腎皮質ステロイ
ド内服の選択で意見が分かれ，推奨の方向性が一致しなかったため，本 CQ についてはいずれの治療についても優先的な推奨はなしと結論した．なお，当日の討議では，ステロイドパルスであれば選択の可能性はあるが，ステロイド・免疫抑制剤内服は第一選択ではないとする意見や，全身検査等の結果が出るまでの間に急速に病状進行した場合にはステロイドパルス療法の選択もありうるなどの意見が出された．実際に合併した HPS に対してステロイドパルス療法が奏効した症
例報告は散見されるが，システマティックレビューを行った症例集積研究の 3 件中副腎皮質ステロイドが投与された症例のほとんどは経口投与であった．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載

データの検証が望ましい．
文 献361）Oschlies I, Simonitsch-Klupp I, Maldyk J, et al: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in children: adetailed clinicopathological description of 11 multifocal
cases with a high frequency of haemophagocytic syndrome, Br J Dermatol , 2015; 172: 793―797.
362）Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al: Subcutaneous
panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases, Blood , 2008; 111: 838―
845.
363）Lee DW, Yang JH, Lee SM, et al: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a clinical and pathologic studyof 14 korean patients, Ann Dermatol , 2011; 23; 329―337.
364）Mizutani S, Kuroda J, Shimura Y, et al: Cyclosporine A
for chemotherapy-resistant subcutaneous panniculitislike T cell lymphoma with hemophagocytic syndrome,

Acta Haematol , 2011; 126: 8―12.
365）Ohtsuka M, Miura T, Yamamoto T: Clinical characteristics, differential diagnosis, and treatment outcome of
subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a literature review of published Japanese cases, Eur J Derma-

tol , 2017; 27: 34―41.

CQ7：‌皮膚病変を有する indolent ATL（くすぶり型及び予後不良因子のない慢性型）に対皮 膚 リ ン パ 腫 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン は BAD，

して，skin-directed therapy（SDT）に

EORTC，ESMO，NCCN などから作成されているが，抵抗性の場合に，レチノイドの併用は SDT

SPCTL に言及しているのは BAD と ESMO のみであ単独と比較して推奨できるか？

る．ESMO ガイドラインでは多剤併用化学療法は免疫抑制的治療に抵抗性の場合か HPS を合併した場合と推奨：皮膚病変を有する indolent ATL（くすぶり型

記載されており，BAD ガイドラインでは HPS を合併

及び予後不良因子のない慢性型）に対して，SDT に抵した SPTCL に対して多剤併用化学療法が奏効する場

抗性の場合，レチノイドと SDT の併用を提案する．

合があると記載されているのみであり，いずれのガイ

GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスのドラインでも HSP を合併した SPTCL に対する治療の確信性：非常に低）推奨は行っていない．

投票結果（投票者 9 名）

5．今後の研究の可能性
HPS を合併した SPTCL は高度の血球減少，肝機能

1 回目‌介入を弱く推奨する：8/9
介入しないことを弱く推奨する：1/9

障害，腎機能障害，高熱など全身状態の悪化が急速に

1．背景，この問題の優先度進行すること，および症例数が少ないため，ランダム

Indolent ATL（くすぶり型及び予後不良因子のない化比較試験を計画することは不可能である．リンパ腫慢性型）の標準治療は，日本血液学会の「造血器腫瘍が発症要因であるため多剤併用化学療法が施行されて診療ガイドライン」においては無治療経過観察とされいる症例が多いことが今回のレビューでも裏付けられている．しかし，この推奨は化学療法を対照としたもたが，ステロイド等の免疫抑制的治療でも寛解していのであり，皮膚病変に対する治療は検討されていない．

る症例もあるため，今後前方視的な症例集積により，皮膚病変を有する indolent ATL は，その皮膚症状に寛解率，無増悪生存期間，再発後の治療選択やその奏より QOL が著しく障害されており，おもに皮膚科に効率等のデータを収集して，治療法選択に寄与する

おいて SDT が行われる．紫外線療法や局所放射線療

1418 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

法のほかに，皮膚 T 細胞リンパ腫に準じてレチノイド

ノイドは一定の有効性が報告されており，重篤な有害の投与が行われているが，保険適用上の問題もある．

事象の報告はない．症例数が非常に少なくそれ以外の皮膚病変を有する indolent ATL に対してレチノイド

アウトカムに関する情報は収集できず，エビデンスのの使用が推奨されるかを明確にすることは，治療方針

質は非常に低い．

決定の一助となることが期待される．

2．解説（エビデンスの要約）

3.2 利益と害のバランスはどうか？
収集された論文の情報からは，ATL の皮膚病変に対設定した CQ に対して，奏効率，奏効期間，奏効まして有効性が期待でき，有益であると考えられる．一での期間，無病生存期間，全生存期間，有害事象をア方，重篤な有害事象は報告されていないが，症例数がウトカムとして文献的レビューを行った．CQ7 に対す

少なく，利益と害のバランスを評価することは困難でるランダム化比較試験は存在しなかった．

ある．

2 件の観察研究があり，そのうち 1 件は 8 例中

366）
367）

1 例のみが indolent type ATL であった366）．ATL の各

3.3 患者の価値観や希望はどうか？

病型（急性型 2 例，慢性型 5 例，くすぶり型 1 例）に皮膚病変は indolent ATL 患者の QOL を低下させる

対して，all-trans retinoic acid（ATRA）を投与した

大きな要因となっており，重篤な有害事象がなく，皮観察研究であるが，症例ごとのアウトカムについて詳

膚症状の改善が期待できる治療を選択することの受け細な記載がないため，文献的レビューでの評価はでき

入れ可能性にばらつきはないと考えられる．

なかった ．もう 1 件の観察研究では，くすぶり型 6366）

例を含む 17 例の ATL に ATRA が投与された．症例数が非常に少なく，対照群もないこと，また介入群に

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

ついてもレチノイド単独であり，SDT は併用されてい本邦で ATL に対して承認されているレチノイド製ないため，非直接性，不精確性が高いと考えた．また剤はない．臨床試験，自費診療など使用条件によりコ

非一貫性の評価は困難であった．

ストは異なる．同種同効薬がないため比較は困難であ

これらの研究で集積された症例は少数ではあるが，るが，本邦でよく用いられるエトレチナートは，分子ATRA を投与されたくすぶり型 6 例中 2 例で部分奏効

標的治療薬や多剤併用化学療法と比較して，自費で用が得られ，また，aggressive type を含む 8 例の研究でいた場合でもかなり安価である．奏効までの期間や奏も半数で皮膚病変に対する奏効が得られているため，効期間などのエビデンスがなく，全体のコストが試算

ATL の皮膚病変に対してレチノイドの全身投与が有できないため，利益とコストのバランスは検討できな効である可能性がある．奏効期間については，2 例のかった．

みのデータしかないため評価できなかった．有害事象については，ATRA を投与されたくすぶり型 6 例中 3

3.5 推奨のグレーディング

例（肝機能障害 2 例，高脂血症 1 例）で観察され，ま皮膚病変を有する indolent ATL 患者にレチノイド

た aggressive type を含む 8 例の研究でものべ 6 例（頭を使用することについてパネル会議メンバーの多くが

痛 3 例，皮膚乾燥 2 例，色素沈着 1 例）に認められて賛成であった．一方で収集された論文には ATRA のいる．ATRA との関連性は検討されていない．重篤なデータしか存在せず，本邦でよく用いられるエトレチ

有害事象は報告されていない．その他，奏効までの期

ナートのデータはないこと，また，はじめからレチノ

間，無増悪期間，全生存期間についてはエビデンス総イドを使用するわけではなく，SDT に抵抗性の場合に体で評価することは不可能であった．

用いるということに注意するべきであるという意見が3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？
2 件の観察研究では，ATL の皮膚病変に対してレチ出された．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載
BAD や EORTC，ESMO のガイドラインには ATLの記載はない．NCCN のガイドラインにおいて ATLの記載があるが，くすぶり型，慢性型の治療としては
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1419

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

無治療経過観察と，skin-directed therapy，ジドブジ
ン/インターフェロン，
臨床試験への参加が推奨されており，レチノイドについての記載はない．

1 回目

介入しないことを弱く推奨する：5/5

1．背景，この問題の優先度
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫と原発性5．今後の研究の可能性

皮膚濾胞中心リンパ腫は予後良好の indolent 群として皮膚病変を有する indolent ATL に対する，レチノ

分類される．本邦における indolent 群に対する治療のイド併用と skin-directed therapy のみのランダム化比

第一選択は外科的切除や放射線療法といった skin-較試験は行われていない．また症例集積研究も単施設

directed therapy（SDT）である．一方，多発症例やからの少数の報告のみであり，aggressive ATL も含広範囲に病変が分布する症例，再発性，あるいは皮膚まれていた．ガイドライン作成にあたっての文献検索

外浸潤を生じた症例に対しては，その他の治療として期間以降に，エトレチナートの症例集積研究が 1 件報

リツキシマブ単剤投与，多剤併用化学療法が選択され告されたが，希少疾患であるため，ランダム化比較試

る．SDT に抵抗性もしくは多発性病変で発症する験を行うこと自体が困難と考えられる．本邦では皮膚indolent 群皮膚 B 細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織

病変を有する indolent ATL（および，化学療法により

節外性辺縁帯リンパ腫，原発性皮膚濾胞中心性リンパ寛解が得られた後に皮膚を中心に再発し病勢が落ち着腫）に対する第 2 選択の治療として，リツキシマブ単

いている aggressive ATL）を対象として，レチノイ剤療法とリツキシマブを併用した化学療法のどちらがドの皮膚病変に対する効果を評価する多施設共同試験

推奨されるかを明確にすることは，治療方針決定の一が進行中（2019 年 8 月現在）であり，結果が注目され助となることが期待される．

る．

2．解説（エビデンスの要約）

文 献

皮膚以外の節外臓器原発例も含まれた報告が混在す366）Maeda Y, Yamaguchi T, Ueda S, Miyazato H, Matsuda
M, Kanamaru A: All-trans retinoic acid reduced skininvolvement of adult T-cell leukemia, Leukemia , 2004:
18: 1159―1160.
367）Maeda Y, Yamaguchi T, Hijikata Y, et al: Clinical efficacy of all-trans retinoic acid for treating adult T cellleukemia, J Cancer Res Clin Oncol , 2008: 134: 673―677.

CQ8：‌Skin-directed therapy（SDT）に抵抗
性，多発性の indolent 群皮膚 B 細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫，原発性皮膚濾胞中心性リンパ腫）に対するリツキシマブを併用した化学療
法はリツキシマブ単剤療法に比べて推奨
できるか？
推奨：SDT に抵抗性，多発性の粘膜関連リンパ組織
節外性辺縁帯リンパ腫に関しては，リツキシマブ単剤療法を提案する．
GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスの確信性：非常に低）るが，粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫に関して 1 件の RCT368）と 3 件のコホート研究369）～371）が認められた．その結果，完全奏効率では，リツキシマブ単独群では 55.8～62％，リツキシマブを併用した化学療法群では 75.8～78.8％とリツキシマブを併用した化学療法群で良好な結果が得られていた．しかし，両群間での生存期間の延長は不明であり，リツキシマブを併用した化学療法群に有害事象の有意な増加が認められた368）．以上より，リツキシマブを併用した化学療法は推奨されないと判断した．一方，濾胞中心性リンパ腫に対する RCT は存在せず，評価出来なかった．

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫に関する1 件の RCT は，皮膚原発の症例が少数かつデータ抽出

付帯事項が不可能であること，ランダム化の詳細についての記

リツキシマブ単剤療法や多剤併用化学療法に抵抗性載がなく，オープンラベル試験であること等から，バの indolent 群 B 細胞リンパ腫に対しては本 CQ の対象

イアスリスク，非直接性が高いと判断された．また，とはならない．

RCT1 件のみであることから，非一貫性の評価，メタ

投票結果（投票者数：5 名）

アナリシスが不可能であった．さらに 1 件の RCT と 3

1420 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

件のコホート研究における介入の化学療法が全て異なるため，確実性は「非常に低」とした．

3.2 利益と害のバランスはどうか？
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫に関しては，リツキシマブを併用した化学療法群が奏効率においては有益である可能性があるが，全生存期間の延長は不明であり，有害事象の有意な増加を認めた．以上
より，リツキシマブを併用した化学療法がリツキシマ
ブ単剤療法に比べて利益がその害を上回るとはいえない．

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

5．今後の研究の可能性
リツキシマブに他の化学療法を併用した介入群とリツキシマブ単独の対照群との比較研究が必要と考える．一方，濾胞中心性リンパ腫に対する RCT は存在せず，今後の RCT の実施が必要である．
文 献368）Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al: Final results of
the IELSG-19 randomized trial of mucosa-associatedlymphoid tissue lymphoma: Improved event-free andprogression-free survival with rituximab plus chloram-

3.3 患者の価値観や希望はどうか？
生命予後良好な病型であり，症状改善が治療の主目的になることが多いため，リスクが少ない治療を選択することに患者の希望のばらつきは少ないと考えられる．

bucil versus either chlorambucil or rituximab monotherapy, J Clin Oncol , 2017; 35: 1905―1912.
369）Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo C, et al: First-line
response-adapted treatment with the combination of
bendamustine and rituximab in patients with mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma（MALT2008-01）:
a multicentre, single-arm, phase 2 trial, Lancet Haema-

tol , 2014; 1: e104―111.

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？

370）Fabbri A, Cencini E, Alterini R, et al: Rituximab plus
liposomal pegylated doxorubicin in the treatment of primary cutaneous B-cell lymphomas, Eur J Haematol ,2014; 93: 129―136.

奏効率の増加は認めるものの，生存期間の延長につ371）Brandenburg A, Humme D, Terhorst D, Gellrich S,

いては不明である．
選択する化学療法により異なるが，

Sterry W, Beyer M: Long-term outcome of intravenous

リツキシマブ単剤療法群よりは，コストと有害事象が増加すると考えられる．

3.5 推奨のグレーディング

therapy with rituximab in patients with primary cutaneous B-cell lymphomas, Br J Dermatol , 2013; 169: 1126―
1132.

CQ9：‌限局性の原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型において，リツキシマ

パネル会議での話し合いでは，少なくとも粘膜関連

ブ併用の多剤併用化学療法は，放射線療法

リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫に対するリツキシマ

もしくは外科的切除，およびリツキシマブ

ブを併用した化学療法が奏効率の改善をもたらす可能

単剤併用での治療よりも推奨できるか？

性はあるものの，生存期間や無増悪期間の延長については不明であり，化学療法を加えることによる有害事

推奨：限局性の原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞

象，コストの増加を考えると積極的に実施するべきでリンパ腫，下肢型の患者に対して，特別の理由がないはないと考えた．しかし，化学療法の併用による有益

限りにおいて，リツキシマブ併用の多剤併用化学療法性が期待できる患者も存在する場合もあることから，を行うことを提案する．

「SDT に抵抗性，多発性の粘膜関連リンパ組織節外性GRADE 2D（推奨の強さ：弱い推奨，エビデンスの辺縁帯リンパ腫に関しては，リツキシマブ単剤療法を

確信性：非常に低）提案する」とすることで全員一致した．

投票結果（投票者数：9 名）

4．関連する他の診療ガイドラインの記載
Indolent 群皮膚 B 細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組

1 回目

介入することを弱く推奨する：9/9

1．背景，この問題の優先度

織節外性辺縁帯リンパ腫，原発性皮膚濾胞中心性リン

高齢女性の下肢に好発し，アグレッシブな病型であパ腫）に対するリツキシマブを併用した化学療法につる原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢いて記載しているガイドラインはない．

型は，本邦でも診断時年齢の中央値が 70 歳代と高齢者に多い疾患である．また，人口構成の高齢化に伴って
日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1421

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会 皮膚リンパ腫診療ガイドライングループ

年々罹患者数が増えつつあり，80～85 歳以上の超高齢者の患者もしばしばみられるようになった．リツキシ
マブを併用した多剤併用化学療法が推奨されるが，PSの低下した患者や複数の合併症から限局性病変に対して放射線療法もしくは外科的切除，およびリツキシマ
ブ単剤併用での治療も選択されうる．特に T1，2 の限した．

3．パネル会議
3.1 ‌アウトカム全般に関するエビデンスの質（確実性）はどうか？

局性病変に対してどちらの治療法が推奨されるかにつ

8 件の論文でリツキシマブを併用した多剤併用化学

いて明確になれば，臨床決断の大きな助けとなること療法と放射線療法もしくは外科的切除，およびリツキが期待される．

シマブ単剤併用での治療の有効性を比較したが，症例

2．解説（エビデンスの要約）
設定した CQ に対して，全生存期間，無病生存期間，
有害事象，再発率，奏効率，奏効期間，完全奏効率を集積研究が 7 件，文献レビューが 1 件であり，エビデンスの確実性は非常に弱い．

3.2 利益と害のバランスはどうか？

アウトカムとして設定し文献的レビューをおこなった．

収集した論文ではそれぞれについて，生じうる有害症例報告を除くと 3 症例からの症例集積研究が 7

事象やその頻度，重症度に言及している論文はなかっ件，文献レビューが 1 件みられたが，介入群・た．リツキシマブを併用した多剤併用化学療法では，非介入群のランダム化はおこなわれておらず，観察期

短期的（1～3 週くらい）な有害事象としては，骨髄抑間や研究期間も後方視的検討のために明確な基準がな

制，感染症，肝・腎機能障害等が生じうる．外科的切かった．再発率，奏効率，完全奏効率については，対除では手術部位感染や術後の疼痛等，放射線療法では照群をおいた介入研究ではないが，1 件のレビューで皮膚炎等の急性放射線障害が生じうる．長期的（数週

両群の比較検討がなされており，この文献を採用し以上）にはリツキシマブを併用した多剤併用化学療法

た．しかし，92 文献の集積で，32 文献は症例報告，

では短期的リスクと同様であるが，外科的切除では創60 文献は症例集積研究や後向きコホート研究であっの残存，放射線療法では慢性放射線障害が考えられる．

た．
盲検化や選択基準も明確ではなくバイアスがあり，しかし，生命予後不良の疾患であるので奏効しないとエビデンスレベルは非常に弱（D）であった．レビュー

致死的であり，いずれの治療でも奏効した場合には有文献では，奏効率と完全奏効率は介入群で 92％，対照

益性が害を上回ると考えられる．

372）
～378）

379）

379）

群で 82％であった．再発率は介入群で 9％，対照群で56％であった．しかし，病期分類がなされておらず，

3.3 患者の価値観や希望はどうか？

病変の広がりについての情報が不明なために，限局性

アグレッシブな病型であり，生命予後に影響するの疾患での検討はできなかった．全生存期間，無病生存で，多くの患者が無病生存期間の改善など有用性を期期間，有害事象，奏効期間を群間比較した論文は見ら待すると思われる．高齢者に多い病型であり，合併症

れず，情報収集することはできなかった．

や認知機能の状態・治療費から，価値のばらつきは想これらのアウトカムの中で有効性については，奏効率や完全奏効率の改善，再発率の低減という点を含んでいる．しかし，症例集積研究が 7 件372）～378），文献レ
ビューが 1 件379）であり，メタアナリシスをおこなう
データが見られなかったためにメタアナリシスはおこ定される．

3.4 ‌正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
治療費の比較ではリツキシマブを併用した多剤併用

なわなかった．

化学療法は他の治療よりも高額になるが，保険診療でアウトカム 1：奏効率・完全奏効率行われるため，効果とコストのバランスから一概に治システマティックレビューの結果，1 件のレビュー
文献が見つかった．介入により奏効率・完全奏効率は10％（95％ CI 0.1～3.5）上昇した．
アウトカム 2：再発率
再発率については，47％（95％ CI 1.6～103.2）低減1422 ● 日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）

療法選択に影響するような差が生じるとはいえない．

3.5 推奨のグレーディング
原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，下肢型において，リツキシマブ併用の多剤併用化学療法，

皮膚悪性腫瘍ガイドライン第 3 版

皮膚リンパ腫診療ガイドライン 2020

放射線療法もしくは外科的切除，およびリツキシマブ

きない患者群に対する治療オプションについても，単剤併用での治療などの報告があり，それぞれ奏効例，

RCT が設定困難であるので後方視的検討や症例集積

再発例，無効例が報告されているが，介入群・非介入研究による継続したデータ収集が今後とも必要とされ群のランダム化はおこなわれておらず，観察期間や研る．

究期間も後方視的検討のために明確な基準がなかった．また T1，2 の限局性病変の患者群に対する報告はみられなかった．しかし，生命予後不良な病型であり，パネル会議メンバーでは介入群に対する推奨の方向性が一致した．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載
本 CQ で取り上げた原発性皮膚びまん性大細胞型 B
細胞リンパ腫，下肢型は，びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に準じて，リツキシマブ併用の多剤併用化学療法が推奨されてきた経緯がある．限局性病変に対して

文 献372）Brandenburg A, Humme D, Terhorst D, et al: Longterm outcome of intravenous therapy with rituximab inpatients with primary cutaneous B-cell lymphomas, Br J

Dermatol , 2013; 169: 1126―1132.
373）Fabbri A, Cencini E, Alterini R, et al: Rituximab plus
liposomal pegylated doxorubicin in the treatment of primary cutaneous B-cell lymphomas, Eur J Haematol ,2014; 93: 129―136.
374）Grange F, Maubec E, Bagot M, et al: Treatment of cutaneous B-cell lymphoma, leg type, with age-adapted combinations of chemotherapies and rituximab, Arch

Dermatol , 2009; 145: 329―330.

も，NCCN ガイドライン，BAD ガイドライン，ESMO375）Grange F, Beylot-Barry M, Courville P, et al: Primary

ガイドラインにおいて，リツキシマブ併用の多剤併用

cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type: clini-

化学療法が推奨されている．また，限局性病変に対し

copathologic features and prognostic analysis in 60
cases, Arch Dermatol , 2007; 143: 1144―1150.

ては，化学療法に放射線療法を併用可能としている．

376）Grange F, Joly P, Barbe C, et al: Improvement of sur-

多剤併用化学療法が施行できない場合は，NCCN ガイvival in patients with primary cutaneous diffuse large

ドラインと BAD ガイドラインでは放射線療法を，ESMO ガイドラインでは放射線療法とリツキシマブ
単剤投与が併記されている．

B-cell lymphoma, leg type, in France, JAMA Dermatol ,2014; 150: 535―541.
377）Hamilton SN, Wai ES, Tan K, Alexander C, Gascoyne
RD, Connors JM: Treatment and outcomes in patientswith primary cutaneous B-cell lymphoma: the BC Can-

5．今後の研究の可能性

cer Agency experience, Int J Radiat Oncol Biol Phys ,2013; 87: 719―725.

理想的には RCT での比較対照試験が望まれるが，

378）Kim MJ, Hong ME, Maeng CH, et al: Clinical features

希少疾患であるので遺伝子発現プロファイルが類似し

and treatment outcomes of primary cutaneous B-cellているとされる，びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫・
ABC 型に対する治療指針を今後とも参照する必要があるものと思われる．実臨床においては，超高齢・薬剤選択に関連する合併症・認知機能など，高齢発症である本疾患において治療選択の場面で問題になりうる
複数の事項も想定される．多剤併用化学療法が施行でlymphoma: a single-center analysis in South Korea, Int J

Hematol , 2015; 101: 273―278.
379）Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, et al: European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus
recommendations for the management of cutaneous
B-cell lymphomas, Blood , 2008; 112: 1600―1609.

日皮会誌：130（6），1347-1423，2020（令和 2）● 1423