日本皮膚科学会ガイドライン

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版 ‌皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021
公益社団法人日本皮膚科学会
一般社団法人日本皮膚悪性腫瘍学会
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
藤澤康弘1）11）

浅越健治2）11）

増澤真実子3）11） 大塚篤司4）11）

秦

早川和重8）11）

古賀弘志9）12）

洋郎7）11）

第1章‌皮膚血管肉腫診療ガイドラインについて

1．本ガイドラインの目的菅谷内博史5）11）

松下茂人6）11）

誠10）13）

2．改訂の目的
本邦では 2015 年に日本皮膚科学会より頭部血管肉腫診療ガイドラインが出版されている1）．2015 年のガイドラインでは血管肉腫の中でも最多である皮膚原発

本ガイドラインの主たる目的は，非常に予後不良なの頭部血管肉腫に絞って記載がされているが，今回の皮膚血管肉腫の治療成績および生活の質を向上させる

改訂では皮膚に発生する血管肉腫全般を対象とするこことを目指して，治療選択にかかわる疑問に対する推ととし，名称を皮膚血管肉腫診療ガイドラインとした．

奨を明らかにすることである．皮膚血管肉腫は非常に

皮膚血管肉腫は非常にまれであるため治療がなかなかまれな疾患であるため，ランダム化比較試験のような進歩しない領域ではあるが，近年様々な新規の治療薬

エビデンスレベルの高い臨床試験はほとんど存在せが上市していることもあるため，今回ガイドラインをず，これまで治療方針は他の肉腫に準じたものがこれ改訂することになった．なお，改訂においては日本皮まで取り入れられてきたがその予後は非常に不良で膚科学会より委嘱を受けた改訂委員によって多方面かあった．このような状況を改善すべく近年様々な治療らの文献を十分に検討し，エビデンスに基づいた内容に関する臨床研究が行われてきており，これらの研究となることに努めた．

成果をもとに本邦の皮膚血管肉腫に対する治療ガイド
ラインのアップデートが必要であると考えた．本ガイ
ドラインは皮膚血管肉腫の診断・治療に携わる医療関係者だけでなく治療を受ける側である一般市民に対し3．‌本ガイドラインの適応が想定される対象者
および想定される利用対象者て診療指針を提供することで，本邦における皮膚血管

本ガイドラインは皮膚血管肉腫が疑われる患者およ

肉腫の診療を均てん化し，より効率的な保険医療を提び皮膚血管肉腫と診断された患者を対象集団とした．

供することを目的とする．

なお，皮膚以外の臓器に発生した血管肉腫は本ガイド

1）筑波大学皮膚科
2）岡山医療センター皮膚科
3）北里大学皮膚科
4）京都大学皮膚科
5）九州がんセンター皮膚科
6）鹿児島医療センター皮膚科
7）北海道大学皮膚科
8）国立災害医療センター放射線科治療部
9）信州大学皮膚科
10）国際医療福祉大学皮膚科
11）皮膚血管肉腫診療ガイドライン代表委員
12）皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン統括委員
13）皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改定委員長

ラインの適用外とする．想定される利用対象者は，皮膚血管肉腫診療にあたる全ての臨床医，看護師，薬剤師，その他医療関係者を含む医療チームである．また，
皮膚血管肉腫や皮膚血管肉腫が疑われる患者をはじめ，皮膚血管肉腫診療に関心を有する医療関係者，他
分野のガイドライン作成者，そして皮膚血管肉腫の診療に関与する官庁等においても利用が想定される．

4．本ガイドラインを使用する場合の注意事項
本ガイドラインは作成時点での最も標準的な診療指日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 245

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）表1

本ガイドライン改定委員一覧

皮膚血管肉腫診療ガイドライン代表委員

藤澤康弘

筑波大学 皮膚科

皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員

浅越健治

岡山医療センター 皮膚科

皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員
皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員

増澤
大塚

真実子
篤司

北里大学 皮膚科
京都大学 皮膚科

皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員

内

皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員

松下

皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員

秦

皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員早川和重

国立災害医療センター 放射線科治療部

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン統括委員

古賀弘志

信州大学 皮膚科

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改定委員長

菅谷誠

国際医療福祉大学 皮膚科

博史

九州がんセンター 皮膚科

茂人洋郎

鹿児島医療センター 皮膚科
北海道大学 皮膚科

針であるが，
実際の診療行為を共生するものではなく，しており，それに基づいてガイドラインの構成や推奨

最終的には施設の状況（人員，医療従事者の経験，設の強さを決定するように努めたが，皮膚血管肉腫はラ

備・機器など）や個々の患者の個別性を加味して，対ンダム化比較試験のようなエビデンスレベルの高い臨処法を患者・家族と，診療に当たる医師やその他の医床研究がほとんど存在しないため，エビデンスレベル

療従事者等との間で十分な話し合いの上で決定すべきの低い後ろ向き研究の検討が中心となった．前版ではである．また，本ガイドラインに記載されている内容

CQ を中心に構成されていたが，今回はすでにその知に関しては，日本皮膚科学会が責任を負うものとする

識や技術が広く臨床現場に浸透し，その是非についてが，診療結果についての責任は主治医，担当医等の直十分なコンセンサスが確立していると考えられる事項

接の診療担当者に帰属する．よって，日本皮膚科学会（Background question）については，本ガイドライン

および皮膚血管肉腫診療ガイドライン改訂委員はそのの前半に総説として紹介することとした．まだ議論の責任は負わない．

余地がある事項については，これまでと同様に臨床質5．改訂ガイドラインの特徴問を作成し，CQ として後半に記述した．
疾患の進行度を示す上で一般的に用いられる病期分

皮膚血管肉腫の診療・治療は大きくは変わっていな類ではあるが，皮膚血管肉腫については国際的に確立いものの，肉腫全般に使用可能となってきている新規した病期分類は存在しない．American Joint Commit-の薬剤が出てくるなど，治療方法が多様化してきていtee of Cancer（AJCC）第 8 版においても皮膚血管肉ることから，今回の改訂では様々な新たな選択肢を含腫は分類出来ないと記載されているため2），本ガイドラ

めたガイドラインとなるように努めている．本ガイド

インで病期分類に基づく記載はしないこととした．

ラインの改定にあたっては，皮膚悪性腫瘍診療ガイド
ライン改訂委員会が設置され，皮膚血管肉腫を含む 6

6．エビデンスの収集方法（文献検索）

つの作成グループ（メラノーマ，基底細胞癌，乳房外ガイドライン改訂委員により皮膚血管肉腫診療に関Paget 病，リンパ腫，有棘細胞癌）が改訂にあたった．

する重要臨床課題を決定し，それをもとに 4 つの CQ

改訂委員会には委員長，統括委員と，
それぞれのグルーを設定した．CQ 設定に際しては，その構成要素であプで指名された代表委員が，グループ内の統括とグる Patient，Intervention，Comparison，Outcome

ループ間の調整を行った．本ガイドラインの改訂委員（PICO）を検討し，これに基づく包括的な文献検索を一覧を表 1 に示す．クリニカルクエスチョン（Clinical

実施した．本ガイドラインの文献検索は日本医学図書

question：CQ）と推奨作成に際しては，改訂委員の中館協会の協力により，日本医学図書館協会診療ガイド

で CQ 作成委員の他にシステマティックレビューを担

ラインワーキンググループの阿部信一先生と小嶋智美当するチームに分かれて，エビデンスの収集やエビデ

宣先生に実施していただいた．すべての CQ に関してンスの評価を実施した．文献検索は日本医学図書館協2017 年 12 月までの文献について Cochrane Library，

会の協力により，ガイドラインに精通した図書館司書

PubMed および医学中央雑誌を検索した．改訂委員にが実施した．本ガイドラインは 2017 年改訂の Minds

よって必要と判断された場合は，ハンドサーチにより診療ガイドライン作成マニュアル 2017 に準じて作成

文献を追加した．

246 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版
表2

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

エビデンス相対のエビデンスの確実性（強さ）

A（強）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに強く確信がある
B（中）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに中等度の確信がある
C（弱）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できない

検索語の文献は，CQ 作成委員 1 名およびシステマ
ティックレビュー担当委員 2 名の計 3 名により独立して文献の二次スクリーニングを行い，採用論文を決定した．

7．システマティックレビューの方法
Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2017 の手順に従い，付随する作業用テンプレートを用いた．

7.1 個々の報告に対する評価（Step 1）
ま ず 個 々 の CQ を 担 当 す る シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ
ビュー担当委員は，アウトカム毎にまとめられた文献について，研究デザイン（介入研究，観察研究）ごとにバイアスリスク（選択バイアス，実行バイアス，検出バイアス，症例減少バイアス，その他のバイアス），

7.4 定性的システマティックレビュー
本ガイドラインで取り上げた CQ はいずれもメタア
ナリシスが出来なかったため，全ての CQ において定性的システマティックレビューを行った．

7.5 システマティックレビューレポートの作成
定性的システマティックレビューの結果をエビデン
ス総体の強さとしてシステマティックレビューレポー
トにまとめ，エビデンス総体の総括と共に推奨作成の資料とした．

8．推奨決定の方法
8.1 各 CQ 担当者での検討

非直接性（研究対象集団の違い，介入の違い，比較のアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの確実違い，アウトカム測定の違い）を評価し，対象人数を性とともに，望ましい効果（益）と望ましくない効果抽出した．効果指標の提示方法が異なる場合は，リス（害と負担など）のバランスを考慮し，推奨を作成しク比，リスク差などに統一し，エビデンス総体としてた．エビデンスの確実性や望ましい効果と望ましくな記載した．

い効果のバランス等を考慮してシステマティックレ

7.2 エビデンス総体の総括（Step 2）
エビデンス総体をアウトカム横断的に統合した全体
をエビデンス総体の総括に関する評価を行い，エビデビュー担当委員としての推奨を勘案し，推奨決定会議に提出した．

8.2 各推奨決定会議

ンスの確実性を一つに決定した．改めてバイアスリス

ガイドライン改訂委員会推奨決定会議（パネル会議）

ク，非直接性を評価し，これに加え，非一貫性，不精において，各 CQ のシステマティックレビュー担当者

確，出版バイアスなどを評価した．エビデンス総体のから事前に提出された資料（評価シート・エビデンス

エビデンスの確実性（強さ）は表 2 の通りに分類した．

総体，システマティックレビューレポート）を参考に‌
7.3
定量的システマティックレビュー（メタアナ
リシス）

各レビュー担当委員が検討結果を報告した．その後，作成委員を交えて推奨について，本邦独自の医療行政や医療経済を含めた社会的背景などを加味しつつ綿密研究デザインが同じで，PICO の各項目の類似性がに議論した．なお多様な意見を取り入れるため作成委高い場合には，効果指標を量的に統合するメタアナリ

員にシステマティックレビュー担当者もパネリストとシスを行い，エビデンス総体の強さを検討する事にして加えた．十分な議論の後に推奨決定のための投票なっていたが，皮膚血管肉腫ではメタアナリシスを実を行った．投票に際して以下の推奨決定方法を採用し行できるような臨床研究がなかったため，いずれのた．

CQ においても施行しなかった．

i．‌できる限り多数のガイドライン改訂委員が投票に参
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 247

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）加する．

年 12 月に受領した検索結果を各委員に配布，予備会議

ii．‌投票を行う CQ に関連して，規定を超える経済的利で重要論文の見落としがないかのチェックと二次スク益相反（COI）または学術的 COI，その他の COI

リーニングを行った．2018 年 6 月に第 2 回のグループを有する委員は，議論に参加可能だが投票を棄権

会議を行い，「Minds 診療ガイドライン作成マニュアルする．

2017」に添ったレビューについて各委員と確認し，レiii．‌以下のいずれかの選択肢の一つに投票を行う（挙手による投票）

ビューレポートの作成を開始した．予備会議を適宜行いながら 4 つの CQ に関するレビューレポートを作成，・行うことを強く推奨する

各委員に回覧してレビュー内容を把握した．2019 年 5・行うことを弱く推奨する

月に第 3 回目のグループ会議を開催し，作成されたレ・行わないことを弱く推奨する

ポート及び担当委員からのサマリー発表を聴いた上で・行わないことを強く推奨する

推奨決定を行った．

iv．‌推奨の向きと強さの決定には以下の方法を採用する．

この後に総論部分の執筆や CQ のまとめを行い皮膚血管肉腫診療ガイドラインの草稿を作成，パブリック・‌50％以上が片方の向き（行う/行わない）に投票

コメントを経た上で本ガイドラインは策定された．

し，かつ反対の向きが 20％未満であった場合は，50％以上が投票した向きを推奨または提案とする．
・‌さらには 70％以上が「強い」を支持した場合には，強い推奨とする．それ以外は弱い推奨とする．

11．‌外部評価，パブリックコメントおよび専門家コメント・‌上記の得票分布が得られなかった場合は，再度討

本改訂ガイドラインは 3 つの外部評価グループから議を行い，再投票を実施する．投票は 2 回まで行っの評価を受けた．1 つは日本皮膚科学会より，ガイドて合意に達しない場合は，推奨なしとする．

ライン作成委員会委員を兼任しない学会代議員によるなお，投票結果および棄権の状況については各 CQ評価を受けた（2020 年 9 月 4 日～10 月 5 日）．これらの解説文中に示した．

のパブリックコメント，専門家コメントの内容を考慮

9．作成過程における CQ 番号の変更について
作成過程における CQ 番号の変更はなかった．

し，コメントによる修正を行った上で最終的な推奨を決定した．

12．今後の改訂と目指すべき改訂のあり方

10．ガイドライン改定作業の実際

本邦も海外においても非常にまれな腫瘍であるた

皮膚血管肉腫診療ガイドラインは 2017 年 2 月に第 1

め，皮膚血管肉腫に特化したガイドラインは調べ得た

回ガイドライン全体会議を開催し，改訂作業を開始し限り本邦のガイドライン以外には 2013 年にドイツ皮た．以降，2017 年 7 月と 2018 年 8 月にそれぞれ第 2

膚科学会が発行したカポジ肉腫と血管肉腫についての回，第 3 回の全体会議を行った．

簡易的なガイドラインしかない3）．このように，皮膚血全体委員会の他に，皮膚血管肉腫診療ガイドライン

管肉腫診療ガイドラインは世界的に見てもまれであグループとしてメールベースの予備会議と実際に委員り，貴重であると考える．ゲノム医療やチェックポイ

が集合して行うグループ会議を行った．第 1 回ガイド

ント阻害剤の導入などがん診療を取り巻く環境は大き

ライン全体会議の後に行ったグループ会議で CQ 担当

く変化している事から，非常にまれで最新治療の恩恵

委員（藤澤になかなかあずかれない皮膚血管肉腫ではあるが，数康弘，増澤真実子，浅越ステマティックレビューチーム（松下

健治）とシ
博

年のスパンで見れば診療内容が大きく変化する可能性和重）を決定した．

が高い．初版である 2015 年頭部血管肉腫診療ガイドラ

その後は予備会議で重要臨床課題となりそうな項目をインの公表から今回の改訂まで 5 年の間隔があった

ピックアップし，そこから設定できそうな CQ についが，今後も 5 年毎を目処に改訂するとともに，大きなてリストアップを行った．その結果を基に 2017 年 6 月

変化があった場合は臨時の改訂を行うことも必要であのグループ会議で 4 つの CQ を決定した．この CQ にると考える．

史，大塚

篤司，秦

洋郎，早川

茂人，内

基づき文献検索を日本医学図書館協会に依頼し，2017
248 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版
表3

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

COI 申告項目．A）策定参加者と 1 親等家族の COI 自己申告項目．B）策定参加者にかかる組織
COI 申告項目

AA-1

企業や営利を目的とした団体の役員，顧問業の有無と報酬額
基準額：100 万円/企業/年① 100 万円≦

② 500 万円≦

③ 1,000 万円≦

A-2

株の保有と，その株式から得られる利益（最近 1 年間の本株式による利益）
基準額：100 万円/企業/年
100 万円≦
500 万円≦

1,000 万円≦

A-3

企業や営利を目的とした団体から特許権使用料として支払われた報酬
基準額：100 万円/企業/年

A-4

基準額：50 万円/企業/年
A-5

100 万円≦

500 万円≦

1,000 万円≦

1 つの企業や営利を目的とした団体より，会議の出席（発表，助言など）に対して支払われた日当，講演料などの報酬
50 万円≦

100 万円≦

200 万円≦1 つの企業や営利を目的とした団体がパンフレット，座談会記事などの執筆に対して支払った原稿料
基準額：50 万円/企業/年50 万円≦

100 万円≦

200 万円≦A-6

1 つの企業や営利を目的とした団体が提供する研究費（産学共同研究，受託研究，治験など）
基準額：100 万円/企業/年
100 万円≦
500 万円≦
1,000 万円≦

A-7

1 つの企業や営利を目的とした団体が提供する奨学（奨励）寄付金
基準額：100 万円/企業/年
100 万円≦
500 万円≦A-8

企業などが提供する寄付講座
企業などからの寄付講座に所属し，寄付金が実際に割り当てられた 100 万円以上のものを記載

A-9

その他の報酬（研究とは直接に関係しない旅行，贈答品など）
基準額：5 万円/企業/年
5 万円≦
20 万円≦

1,000 万円≦

50 万円≦

B
B-6

1 つの企業や営利を目的とした団体が提供する研究費（産学共同研究，受託研究，治験など）
基準額：1,000 万円/企業/年
1,000 万円≦
2,000 万円≦
4,000 万円≦

B-7

1 つの企業や営利を目的とした団体が提供する奨学（奨励）寄付金
基準額：200 万円/企業/年
200 万円≦
1,000 万円≦

13．出版後のガイドラインのモニタリング

2,000 万円≦

準ガイダンス）に従い，ガイドライン改訂委員会委員が就任時に前年にさかのぼって過去 3 年間分の利益相

ガイドライン公開後，アンケート調査で本ガイドラ

反（conflict of interest：COI）の開示を行った．申告インの普及度，診療内容の変化を検討する．予後の変に際しては，1）委員本人の COI，委員の配偶者の COI，化については長期的な視点が必要である事から，次回

2）1 親等親族または収入・財産的利益を共有する者のガイドライン公開前に全国調査による検討を行いたい．

COI，3）委員が所属する組織・部門にかかる組織の14．資金

COI を，参加基準ガイダンスの定める COI 自己申告書にて金額区分（表 3A，B）とともに申告した．対象期

ガイドライン作成に要した資金（文献検索，文献取

間は 2017 年 1 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日までとしり寄せ，改訂委員の日当・交通費や会場費等）は日本

た．いずれの委員も，経済的な COI を有する該当企

皮膚科学会が負担したが，これらの支援がガイドライ

業・団体は無かった．

ンの内容に影響を及ぼすものではなかった．なお，ガイドライン発行に伴う報酬は一切無い．

15．利益相反15.1 利益相反の申告2017 年 3 月に日本医学会より公表された「診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンス」（以下，参加基

学術的な面での COI に関しては，藤澤康弘は化学放射線治療と維持化学療法についての論文を執筆しており，またエリブリンの皮膚血管肉腫への効果を検討す
る臨床研究を行っていることから，学術的な COI があると判断した．

15.2 利益相反への対応と対策
学術的 COI を有する委員は，COI に関連する CQ に
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 249

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）

ついての議論には参加可能としたが推奨決定の投票結なる．これは前述の欧米の発症頻度と比べ高い数値で果には含めなかった．具体的には，藤澤康弘は CQ1，

ある．年齢分布をみると皮膚血管肉腫は高齢者に多く，

2 および 4 の投票結果から除外した．

日本皮膚外科学会のアンケート調査での発症年齢は平第2章

均 74.48 歳（51～101 歳）となっている14）．男女比は欧皮膚血管肉腫診療総論

米，日本ともおよそ 2：1 程度である10）14）15）．皮膚以外の血管肉腫ではおおむね男女差が無いとされるが16），1．皮膚血管肉腫の疫学と病因

乳房温存手術後放射線治療に伴う女性罹患率の増加が示唆されている5）．

1.1 疫学
血管肉腫は極めてまれな軟部腫瘍で，比較的最近の

1.2 病因による分類

統計では肉腫の約 2～3％程度と報告されており4）5），

皮膚に生じる血管肉腫は発症部位や主たる病因か1％程度とされていた以前の報告 と比較すると比率がら，頭部および顔面に発症する血管肉腫，慢性リンパ高まっている可能性がある．発症頻度としては，米国

浮腫に続発する血管肉腫，および放射線照射後血管肉において 100 万人あたり 2.1 人，英国において 100 万腫の 3 つに分類される．

人あたり 1.5 人との報告があり，いずれにおいても近（1）頭部および顔面に発症する血管肉腫

6）

年発症頻度が増加していることが指摘されている ．

高齢者の頭頸部に発症する病型で，皮膚血管肉腫のLahat らの報告による部位別発症頻度では皮膚が約大多数を占める．本邦ではおよそ 90％15），欧米では49.6％と最も多く，次いで乳房実質 14.4％，軟部組織60％程度が頭頸部に発症するとの統計データがあ11.2％，心臓 6.7％，骨 4.1％，それ以外が 14％となっ

る8）10）．外傷や紫外線が誘因となる可能性が示唆されてている8）．血管肉腫発症部位の分布には過去 20 年間でおり，皮膚外科学会が行ったアンケート調査の集計で変化を生じており，以前は皮膚が 1/3 程度だったのがは約 3 割の症例に外傷の既往があったと報告されてい近年では約 1/2 に増加しており，放射線治療後に生じる15）．外傷の既往はあくまでも問診に基づく記録である皮膚血管肉腫の増加がその要因として考えられていり因果関係の証明には至っていないが，血管肉腫ではる9）．また，Rouhani ら10）の皮膚軟部肉腫に関する疫学

血管内皮増殖因子受容体を発現することが知られてお調査によると，皮膚血管肉腫は（カポジ肉腫を除く）

り，外傷後の創傷機転においてそれらの因子が関与し皮膚軟部肉腫の 5.4％を占め，100 万人あたり 0.4 人のて腫瘍形成や増殖が促進される可能性は否定できな発症率とされる．この中で，皮膚血管肉腫の発症頻度

い．欧米の教書や論文では慢性紫外線障害の関与を指も近年上昇していることが示唆されている．また，皮摘する記載があるが17），やはり因果関係は明らかに

膚血管肉腫の 50～60％が頭頸部発症である10）～12）．なお

なっておらず，少なくとも単一の危険因子ではないと

米国での統計調査において，皮膚血管肉腫の発症率はの考えが主流と思われる10）．

白色人種で高く，アフリカ系米国人では低い傾向にあ（2）慢性リンパ浮腫に続発する血管肉腫

5）
7）

る

．

慢 性 リ ン パ 浮 腫 に 続 発 す る 血 管 肉 腫 は Stewart-

7）10）12）

日本における正確な統計データは存在しないが，進Treves 症候群として知られ，乳癌術後の上肢発症例が行期非黒色腫皮膚癌全国調査の解析結果が報告されて最も多い．1906 年に Lowenstein らが，術後リンパ浮

おり，その中で日本皮膚科学会認定専門医研修施設に腫患者に血管肉腫を生じた症例を初めて報告し，そのおける進行期皮膚血管肉腫の年間受診者数は 323.2 人

後 1948 年に，Stewart と Treves が乳癌術後のリンパと推算されている ．皮膚血管肉腫が稀少で予後不良

浮腫に続発する血管肉腫として 6 例を報告している．

な疾患であることを考慮すると，罹患患者の大多数はそれ以来，400 例以上の報告がある18）．本病型の 9 割以

統計の対象となった施設で診療を受ける可能性が高い

上が乳癌術後とされるが，その原因に関わらず慢性リと思われる．また，皮膚血管肉腫の多くが進行期患者

ンパ浮腫が存在すれば同様に血管肉腫を発症する可能であることも合わせて考慮すると，この数字が日本に性がある．後天性のものとして乳癌術後以外では子宮おける皮膚血管肉腫の発症者数に近いのではないかと

癌術後の下肢発症例も多く，フィラリア症，外傷後の予測できる．ちなみに人口をその当時の 1.27 億人としリンパ浮腫に続発した例の報告がある．先天性リンパて発症頻度を算出すると 100 万人あたり 2.5 人程度と浮腫にも生じうる．乳癌の根治的乳房切除術後の発症

13）250 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

頻度は，5 年以上生存した患者で 0.47％，10 年以上生

ビューに基づいて，高齢，PS 不良，大きな腫瘍径，断存した患者で 0.03％程度との報告がある．近年では

端陽性，組織学的高悪性度，頭皮の原発，深在性腫瘍，

乳癌の治療として乳房温存手術が増加しているため，遠隔転移，などを予後不良因子として挙げている．一

乳癌術後の慢性リンパ浮腫とそれに伴って生じる方，予後良好を示唆する因子としては手術施行例，集Stewart-Treves 症候群は減少し，次項で述べる乳癌放学的治療，術後放射線療法，などが挙げられている．

射線治療に続発する血管肉腫の報告が増加傾向であ

わが国では日本皮膚外科学会のアンケート調査におる ．なお，リンパ浮腫出現から発症までの期間は平いて，70 歳以上，初診時の潰瘍形成，初診時の遠隔転均で 10 年ないしそれ以上とされる ．その発症機序と移，初期治療として手術を施行しなかった例，切除マー

しては局所免疫不全説や微小外傷説などが提唱されてジンが 1 cm 未満，化学療法非施行群，で予後が悪い

いるが，詳細は明らかになっていない．

傾向にあった．ただ初期治療として手術を未施行の群（3）放射線照射後血管肉腫

では遠隔転移を生じている症例や高齢者が多く含まれ

19）20）

21）

22）

放射線照射後の晩期障害として種々の悪性腫瘍発症
リスクが上昇するが，乳癌に対する放射線治療後では血管肉腫を生じやすいことが明らかとなっている．
Rombouts ら23）による約 3 万人の乳癌患者を対照とした後ろ向き症例集積研究において，放射線治療を受けた患者における乳房/胸壁血管肉腫の発症率は 0.1％ており，遠隔転移例を除いて再分析したところ，手術施行の有無による予後の差は無かった14）．

2．皮膚血管肉腫の診断
2.1 臨床所見で，放射線治療を受けていない患者での発症はなかっ

臨床的には浸潤や隆起のない境界不明瞭な紅斑，出た．また発症までの期間は平均 8 年（3～20 年）で，血斑，紫斑として始まることが多く，初期では打ち身

乳房切除を施行した患者では乳房温存手術を受けた患や外傷と区別が難しい場合もあり注意を要する．紫斑者と比べて発症率が低いと報告されている．逆に，胸の境界は不明瞭で，組織内出血の量と時期を反映して部血管肉腫の 50％に乳癌の診断歴があり，さらにその黄褐色調（xanthochromic）～赤色調～紫色調となり多72％が放射線治療を受けているとの報告もある ．ま様である．進行すると局面や結節を形成し，しばしばた，英国の統計では 2000～2004 年女性の年齢調整罹患

易出血性となって壊死性痂皮や潰瘍を伴うようにな率は，1985～1987 年と比べ有意に上昇しており，そのる．さらに進行すると大型の易出血性腫瘤を形成する．

原因として乳癌の乳房温存術後放射線療法の影響が挙

紫斑性の斑状，結節性，潰瘍性病変がそれぞれ単独にげられている ．なお，乳癌放射線治療後に生じる血管

出現することもあるが，多くの場合は様々な程度で混肉腫の約 8 割が皮膚原発と報告されている一方で ，在して見られる（図 1a-d）．主病変から離れて衛星病

放射線治療歴のない散発性の乳房血管肉腫では 8 割が変を認めることも多い．わが国での報告では欧米から

乳房実質原発とされる ．

の報告と比べて初診時に既に大型の病変を形成してい

24）

5）

25）

26）

ることが多いが14）31）32），その要因は明らかでない．多く

1.3 危険因子の研究から 5 cm を超える病変では予後が悪くなるこ発症危険因子として，高齢男性，紫外線曝露，リンとが示されており31）33），受診時に大型の病変を形成してパ浮腫（リンパ節郭清術後，放射線治療後，Milory 症

いることが，わが国の血管肉腫患者の予後が欧米と比候群，フィラリアなどの慢性感染症，肥満，など），放べて悪い要因の一つとして推察されている34）．また発

射線治療後，腎移植後や HIV 感染などの免疫抑制，遺症後比較的早期からリンパ行性および血行性に転移を伝 性 疾 患（ 神 経 線 維 腫 症 1 型，Maffucci 症 候 群，

来すが，血行性転移では肺，肝，骨などの頻度が高い．

Klippel-Trenaunay 症候群，色素性乾皮症，など），動特に肺転移は頻度が高いのと同時に，血胸・血気胸な静脈瘻やシャントによる血流異常，などが挙げられ

どを生じやすいため直接死因となることが多い．

る．

Stewart-Treves 症候群，慢性リンパ浮腫に続発する

17）27）28）

予後不良に関与する危険因子に関しては，一つの大血管肉腫では，既存のリンパ浮腫を伴う上肢または下きな研究において，70 歳以上，壊死，腫瘍サイズ，腫肢に易出血性の結節や浸潤を触れる紫斑が混在してみ瘍深達度，類上皮様の形態などが予後不良因子としてられる（図 1e）．比較的初期から，浮腫を認める肢にあげられている ．また Fujisawa ら は複数論文のレ病変が広く散在していることが多く，頭頸部血管肉腫

29）

30）

日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 251皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
図1

血管肉腫の臨床像

a．斑状病変b．結節病変c．潰瘍性病変d．斑状＋結節病変の混在（最も多い）
e．Stewart-Treves 症候群

よりもさらに病変部位の特定が困難である．

難な場合があり，その際には臨床所見と合わせた総合的な診断も必要となる．特に病巣辺縁部分では，組織2.2 病理組織

学的にも境界を同定しにくいことが多い．病理組織像

血管肉腫は進行が早く予後も非常に悪いことから，

で真皮浅層の拡張した不整な脈管構造のみで腫瘍性の臨床的に血管肉腫が疑われたら可及的早期に生検し，増殖は見られないが，内皮細胞の核がやや大型で内腔

病理組織学的な診断を確定する必要がある．生検を含に突出，または膨化した細胞自体が内腔に岬状に突出

む外科処置により局所の病勢を悪化させる可能性があするような Promontory sign のような像を呈することるとの意見もあるが，生検後すみやかに治療を開始すがある（図 3a）．このような高分化な腫瘍細胞は，血ることを前提に，生検を行うことが必須である ．

管内皮細胞マーカーである CD31 または CD34 とリン35）

血管肉腫の組織像は発症部位による違いはなく，不パ管内皮細胞マーカーである D2-40 で共染されるので規則に拡張・吻合する血管腔の増加と異型・多形な内正常な血管またはリンパ管と区別できる（図 3b～d）．

皮細胞の増殖により特徴づけられる．ただ分化や異型

なお，リンパ管も CD31 陽性となるが，その発現は血性の程度は様々で，同一患者においても病変部位に管内皮より弱く繊細なため，強い陽性であれば血管とよって異なる所見を呈することも多い．高分化な部で判別可能とであり36），加えて周囲に赤血球の血管外漏は一層の血管内皮で裏打ちされる拡張した脈管増生が出があればその脈管は腫瘍性と捉えられる．一方，低主体で，膠原線維間での裂隙様の脈管増生，核が濃染

分化な部では大型で多型性に富む腫瘍細胞が結節状～し内腔に突出する内皮細胞，核分裂像，赤血球の血管びまん性に増殖して管腔形成にも乏しいことが多く，外漏出などが手がかりとなる（図 2）．異型性に乏しい

他の間葉系腫瘍，造血器腫瘍や未分化転移性腫瘍との場合には反応性の血管拡張/増生や血管腫と鑑別が困

鑑別を要する（図 4）．免疫染色では，CD31，CD34，

252 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版
図2

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

一般的な血管肉腫の病理組織（a）HE 染色．比較的大型の紡錘形細胞が集塊となって増殖し裂隙状の管腔に赤血球が充満している（上方部分）．膠原線維間に，よりシャープな紡錘形腫瘍細胞が浸潤し，網目状の裂隙を構築し周囲に赤血球の血管外漏出が顕著である（下方部分）．免疫染色でCD31（b），CD34（c），D2-40（d）で血管およびリンパ管内皮細胞特異マーカーが共陽性．

FLI-1，ERG などの血管内皮マーカーが診断上有用である ．また，リンパ管内皮マーカーである D2-40，
28）

Prox-1 や VEGFR-3 も陽性となることが知られてい帽状腱膜を超えて深部方向にも浸潤する．

2.3 分子生物学的異常る37）．特に CD31 は感受性，特異性とも高く有用であ

血管肉腫における遺伝子異常については種々の研究

るが，染色性は個々の症例でばらつきがあるため複数がなされてきたが，最近では PTPRB, PLCG1 などの変のマーカーで検討することが望ましい．CD34 は陰性異が一部の血管肉腫（それぞれ 26％および 9％）で見または部分陽性となることが多く，D2-40 は頭部血管いだされ MAPK 経路の関与が推測されている40）．ま肉腫ではほとんど陽性となる38）．血管肉腫が疑われる

た，乳癌に対する放射線照射後や慢性リンパ浮腫に生場合には，一般施設でも施行可能な Vimentin，Pan-

じた二次性血管肉腫では c-myc の増幅が全例に認めら

keratin，S-100，CD31，CD34，D2-40 等でスクリーニれたと報告されている39）41）．さらに融合遺伝子についてングするとよい．なお，放射線治療後およびリンパ浮も解析されており，Shimozono らは 25 例中 9 例の血腫関連の二次性血管肉腫では MYC が陽性となること

管肉腫症例から NUP160-SLC43A3 融合遺伝子を検出が知られており，放射線照射後の異型血管病変（atypi-

した42）．本融合遺伝子は疾患特異性が高いとされ，遺cal vascular lesion）との鑑別上有用である39）．なお，

伝子異常の誘因として紫外線による DNA 損傷が推察

血管肉腫の病変は組織学的には臨床的境界を超えて広されている43）．

がっていることが多く，好発部位の頭皮ではしばしば
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 253

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
図3

稀な高分化型（斑状病変）の病理組織（a）HE 染色．真皮浅層に不整に拡張する脈管構造．裏打ちする内皮細胞の核はやや大型であるだけで腫瘍性の増殖が明らかではないが，promontory sign のように内腔の一部が突出している（矢印）．免疫染色で CD31（b），CD34（c），D2-40（d）で血管およびリンパ管内皮細胞特異マーカーが共陽性．

2.4 画像診断

が，結節・囊胞周囲にびまん性浸潤影やすりガラス状陰影を呈して間質性肺炎との鑑別が難しくなることも本ガイドラインの前版である「頭部血管肉腫診療ガある．肺以外では，肝臓，骨，リンパ節，等への転移

イドライン（2015）」では頭部血管肉腫の治療開始前のが多い．施行可能な施設の制限や費用といった問題は

画像検索を推奨度 A，完全寛解後の画像検索を推奨度あるが，小型の転移病巣の検出には PET/CT が有用でB としている ．血管肉腫は容易にリンパ行性およびある45）．特に他の検査ではスクリーニングしにくい骨

血行性の転移を生じるため，治療方針決定および経過転移病変の早期発見や治療経過の評価に有効である．

観察目的での画像検索が必要である．原発巣の深達度

また，原発巣における FDG 集積の程度と予後の相関や頭部病変での骨への浸潤の有無の確認には MRI おを示唆する報告もある46）．

35）

よび CT により評価を行う．また種々の臓器に転移を経過観察目的の画像検査の有益性や施行間隔に関し生じうるが，頻度や生命予後への影響から特に肺転移ては文献的なデータがなく，患者毎に検討しているの病変の検索が重要である．スクリーニングには胸部レが現状である．しかし肺転移を生じると気胸や血気胸

ントゲン検査を行うが，詳細な検索には CT 検査が必などにより急な病状変化を来す可能性があることなど要である．肺転移病変は多発性の充実性結節として描から，「頭部血管肉腫診療ガイドライン（2015）」にお出されることが多く，薄壁囊胞がそれに次ぐ44）．出血

いては暫定案として，数カ月毎の胸部 XP, 3～6 カ月に性となると薄壁囊胞内の鏡面形や血気胸の像を呈する

一度の CT 検査が勧められている35）．

254 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版
図4

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

稀な未分化型結節病変の病理組織（a）HE 染色．結節状の組織で密に紡錘形の細胞が増殖し脈管構造はみられないが，免疫染色で CD31（b），CD34（c），
D2-40（d）で血管およびリンパ管内皮細胞特異マーカーが共陽性．

3．皮膚血管肉腫の病期分類
3.1 ‌American Joint Committee of Cancer（AJCC）/The Union for International
Cancer Control（UICC）system

3.2 増澤らによる試案
上述のごとく，皮膚血管肉腫を AJCC/UICC の軟部
肉腫 TNM 分類に当てはめて病期分類することは，実診療の場では現実的でない．またそれ以外にも国際的に確立した病期分類案が存在しないため，増澤らは

血管肉腫は WHO 分類において骨軟部腫瘍の血管系

2003 年に本邦での実情に合わせた形の病期分類案を腫瘍に分類されるが ，疾患特異性は他の軟部肉腫と提示した48）．それを改良した病期分類案および診療アは大きく異なる．AJCC cancer staging manual 第 8 版

ルゴリズムが，頭部血管肉腫診療ガイドライン初版ででは軟部肉腫の病期を部位と組織型で細分化している

公開されている35）．本疾患の進行度とそれに対する適が，皮膚血管肉腫に関しては頭頸部軟部肉腫の項目に切な治療を選択していく上でより実診療に則するようおいて対応する AJCC 病期分類システムがないと記載作製され，今後症例を蓄積検討していく上で有用であされている ．また，UICC TNM 分類第 8 版の軟部組

る．ただ，前ガイドラインは頭部血管肉腫に限定して織の項目でも“悪性度の高い肉腫である血管肉腫は，策定されたガイドラインであり，TNM 分類案も頭部

その自然経過が本文類と合致しないので除外する”と原発を前提として作成されている点に注意が必要であ記載されており，皮膚血管肉腫にこれらの病期分類シ

る．

22）

47）

ステムを当てはめるのは実際的ではないと思われる．
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 255

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）に 50～60 Gy 以上の術後放射線照射を行うことによ4．手術療法り，局所コントロールと生存率の改善に寄与することが報告されている31）33）56）．前ガイドラインでも外科的切4.1 原発巣除と補助療法としての放射線療法が推奨されており，他の固形悪性腫瘍と同様に，血管肉腫も外科的切除が第 1 選択と考えられてきた．欧米における多くの

31）
33）

総説やガイドラインでは，他の肉腫と同様に断端陰性の根治手術が血管肉腫治療の第一目標とされている3）．

大型の病変では姑息的に減量目的の手術を行って放射線療法を早期に併用することも勧められている35）．

4.2 リンパ節

Shin らのシステマティックレビューでも手術を行わ

血管肉腫では早期より血行性転移を生じるため，リないことが予後不良と相関することが示され ，Tro-

ンパ節転移に対する外科的治療を検討した報告は少な

fymenko らの米国の National Cancer Database を用い

いが，リンパ節郭清術/摘出術施行群での予後改善を示

た皮膚血管肉腫 764 例の研究でも同様の結果が得られ唆する報告がいくつかある53）57）58）．前ガイドラインにおている50）．このような報告から，手術が皮膚血管肉腫

いてもこのような報告を反映させる形で，頭部血管肉において推奨される治療選択肢の一つであることに間腫の原発巣が完全切除可能で所属リンパ節以外に転移違いなさそうである．
しかしその一方で，広い切除マーのみられない症例に対して，根治的リンパ節郭清を考ジンを確保した切除が必ずしもよい結果をもたらすと慮してもよいと記載されている35）．しかしながら報告は限らないことを示す報告もあり51）52），
確定的な結論にはいずれも後ろ向き研究や症例検討であり，外科的治至っていないのが現状である．

療が適応となる全身状態のよい症例や遠隔転移の無い

49）

標準的な切除方法は確立していないが，切除マージ症例が対象となるなど，適応症例の選択にバイアスがン 1 cm 以下では予後不良となることが示されておかかっている可能性がある．実際ごくまれに血行性転り ，「頭部血管肉腫診療ガイドライン（2015）」にお移を生じること無くリンパ行性転移を生じて進行が比いても 1 cm 以上の切除マージンが必要との見解が示

較的緩徐な症例も経験するが59），大多数は原発巣およされている ．深部マージンについての詳述はないが，

びリンパ節の治療をしている間あるいは治療終了後間腫瘍境界が深筋膜に達していなければ深筋膜を含めてもなくに血行性転移を生じる．そのため，近年報告さ切除するのが一般的である．腫瘍が深筋膜に直接浸潤れている血管肉腫に対する薬物療法や化学放射線療法

していれば，根治切除にはその下床にある組織，頭部の適用・効果を考慮すると52），リンパ節転移病変に対であれば骨膜あるいは頭蓋骨外板などの切除が必要とする外科的治療の選択は慎重になるべきであろう．

14）

35）

なる．頭部血管肉腫において，外板まで切除すること
で術後 17.5 カ月の生存期間を得たとの報告もある51）．

4.3 遠隔転移

しかし実際には，臨床的に一定のマージンを付けて切血管肉腫に遠隔転移を生じた場合の予後は極めて悪除しても，組織学的に断端陽性となることが多いのがく，その平均生存期間は 6～8 カ月程度と短い14）．遠隔実情でもある．Pawlik らは，皮膚血管肉腫 29 例のう転移病変が単発であったとしても，それを切除するこち 18 例の術前診断が T1（＜5 cm）であったにも関わとにより病勢全体を制御することは疾患の性質上困難らず，その 18 例中 11 例においては切除標本の組織学であり，根治的な治療とはなり得ない．そのため，多的検討で T2（＞5 cm）と診断されたことを報告してくの悪性腫瘍と同様に全身的治療が優先され，遠隔転いる ．皮膚血管肉腫は，多中心性病変やスキップ病

移病変に対する局所療法としての外科的治療は，侵襲変を形成することも多く，その臨床（肉眼）的な境界の大さなどから一般的には適応とならない．血気胸をを正確に把握することは困難である．眼瞼などの重要生じた症例に対して，緩和的意味合いで胸腔鏡下手術な構造に近接して生じた際には，十分な切除マージンを行い症状の緩和と延命効果が得られたとの報告もあを確保することはさらに困難である．実際に，切除後るが60），後述の胸膜癒着術など他の選択肢もあるため，の局所再発は 26～100％と幅はあるものの高率である

外科的治療を選択するかどうかは予後や手術侵襲を考ことが示されている

慮のうえより一層慎重な判断が必要である．

33）．このような経験から現在

31）53）～55）では，広範切除した場合には局所再発予防目的に術後放射線療法を行うことが一般的となっている．広範囲
256 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

害もより強く出現する傾向がある67）．皮膚障害の程度

5．放射線療法は薬剤投与量に比例するため68），タキサン系抗癌剤による CRT 実施の際は放射線皮膚炎を極力抑え，回復

5.1 原発巣を早めるために抗癌剤の減量または抗癌剤一時休止を

血管肉腫は放射線に対する感受性が高くはないた
め，過去に放射線治療のみでは予後の改善は得られないことが報告されており検討するほうがよいと考えられる64）．
また放射線皮膚炎に対する局所処置として，洗浄，

11）31）61），局所再発率の高さからアズノールⓇ軟膏による保湿を中心とした基本処置を

放射線単独治療は根治的というよりも緩和目的として徹底することで症状緩和，回復を早める工夫も必要で用いられてきた．国外では拡大切除後に 50 Gy 以上のある69）．

術後放射線療法を実施することは局所再発を抑制し予後の改善にも寄与すると報告されている

高線量の放射線療法を実施するにあたり，注意すべ．
血管肉腫

き晩期皮膚有害事象として壊死性潰瘍がある．頭部広の症例の多くは病変境界が不明瞭なため，断端陰性を範囲照射でしばしば毛細血管拡張を認め再発病変との62）63）

得ることが困難であることから術後再発率が高い．

鑑別を要することがあるため注意が必要である．再発

Patel らは断端陽性でも術後放射線治療を実施するこ病変であれば経時的に増大傾向となるが，毛細血管拡とで 5 年生存率が 41.1％と良好な結果を得たことか

張は不変もしくは消退傾向となることがあるため，まら，断端陰性となるまでの根治的切除よりは術後の放ずは経過観察をする方が良い．70 Gy 前後の放射線照

射線治療の重要性を示している．他のいくつかの症例

射部位からの皮膚生検は難治性潰瘍を生じるリスクが集積報告でも，腫瘍量の減量を目的とした局所切除を

ある．

31）
33）

一期的に実施し早期に術後放射線治療を併用することが望ましいと結論づけている．

照射範囲について，血管肉腫の放射線治療における一番の問題点は照射範囲の設定である．外科的切除と31）33）51）
54）

手術以外の選択肢として，本邦の多施設共同研究に同様，病変が多中心性に非連続に分布することが多い

よれば，放射線治療とタキサン系抗癌剤と併用した化血管肉腫では，まず腫瘍の進展範囲が肉眼的に確認で学放射線治療（Chemoradiationtherapy：CRT）群はきる領域（gross tumor volume：GTV）を頭部では全外科的切除と放射線治療の併用群と比較し，予後が良剃毛をした上で確認する．また，不明瞭だが臨床的に好であったと報告されている ．近年，放射線治療技

進展が疑われる領域（Clinical target volume：CTV）

術の進歩により頭頸部でも均等な広範囲照射が可能とについては必要に応じてパンチ生検を実施して病変かなったことや，有効な照射線量や照射範囲についても否かを判断する．ただし病変範囲を正確に把握するこ検討されており放射線治療は血管肉腫の原発巣に対すとは臨床的にも病理組織学的にも困難であることが多る根治的治療の主軸となっている．

い11）33）．とくに非連続性に分布しているような斑状の紫52）

照射線量については，以前から総線量が多い方が局斑性病変では，皮膚生検によっても少量の赤血球血管

所コントロール良好であることは報告されてきた ．

外漏出とやや核が大型の内皮細胞で構築される不規則

血管肉腫に対する標準的な線量・分割法については未な拡張した血管腔を認めるのみで病理組織学的にも判だコンセンサスは得られたものはないが，2012 年に断が難しい．このような場合は，margin は広めに CTV

Ogawa らが放射線単独治療の 25 例中，総線量 70 Gy

より 3 cm 以上に設定するとよい．しかし，病変が前未満で 11 例中 4 例に照射野内再発を認めたが，70 Gy

額や眼周囲に及ぶ場合には，視力障害・皮膚硬化によ以上の 14 例で照射野内再発はみられなかったと報告

る眼裂狭小などの晩期放射線障害の懸念から，margin

しており ，藤澤らも総線量 70 Gy 未満の CRT では奏を十分にとりにくいことがある．Margin を譲歩するか

効率が低下する可能性があることから 70 Gy を目標と

照射線量を部分的に抑えるかは，病変の浸潤程度と年し完遂する重要性を述べている ．頭頸部を構成する

齢，予後などを考慮して検討する必要がある．

11）

56）

64）

組織の耐容線量が 60～70 Gy であることから ，血管照射方法について，従来は頭頸部に好発する血管肉

肉腫の目標総線量を 70 Gy とするのは妥当と言える．

腫に対する放射線照射方法として 8～10 MeV の電子

65）

また放射線治療はタキサン系抗癌剤との併用で放射線照射が一般的であり，病変が広範囲におよぶ場合は線感受性が増大することが報告されており66），抗腫瘍

複数面に分割して多面照射を行ってきた．しかし，頭作用の相乗効果が期待できる一方で急性放射線皮膚障

頸部病変に対する電子線照射の問題は，頭部が球体状
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 257

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）の局面を呈するため平面部照射と比較して辺縁部で線（Quality of life：QOL）を維持するために有効な手段

量の減弱がみられること，多面照射の場合に一回の照である．一般的に血管肉腫は，急速に出血性の病変が射に時間と労力を要すること，そして境界領域におい拡大し，頭部では顔面の感覚器に及ぶと著しい QOL のて照射線量の不均一が生じやすいことが挙げられる．

低下をきたし，凄惨な状態となりうる．易出血性の表

そのため，最近では特に球状の頭部に広範囲に病変が在の病変が拡大すれば，自宅または入所施設，近医で見られる症例に対しては，強度変調放射線治療（inten-の処置が困難となることが予想されるため，局所病変

sity modulated radiation therapy：IMRT）が用いらの制圧は最も重要な課題であり，緩和的照射を積極的れるようになってきている．IMRT とは，三次元原体に検討する必要がある．山本らは 90 歳以上の頭部血管照射（3DCRT）の進化形で通常の高エネルギー X 線

肉腫 3 例に対して，電子線を用いた放射線単独治療でを多方向から空間的・時間的に不均一に照射すること

総線量 70 Gy/28 回照射を行った結果，重篤な急性放により標的病変への線量集中性と均一性を高める手法

射線皮膚障害を生じることなく，全例局所再発を認めである．国内では 2000 年ごろから数施設で臨床応用がなかったと報告している（観察期間 6～24 カ月）76）．他

開始され，2008 年より頭頸部腫瘍，前立腺癌，中枢神方で 40 Gy 以下の総線量では比較的早期に再発を経験

経系腫瘍に対して保険適応となり，2010 年 4 月から全することがあり，これでは緩和目的の局所制御が達成ての限局性固形悪性腫瘍へ適応が拡大された．現在でできない．よって，血管肉腫に対する緩和的放射線照は国内で約 200 施設が IMRT 機器を保有しており，各射では，総線量を減量するのではなく眼，耳などの感施設で血管肉腫に対しても使用されている．病変が広覚器に近い病変部の照射野マージンを譲歩し，化学療範囲に及ぶ血管肉腫症例では電子線治療と比較して標法 を 併 用 し な い 単 独 局 所 治 療 で あ れ ば， 総 線 量 は的病変に対して均一照射が可能で 1 回の治療時間もか

50 Gy 以上を目標としたほうが良いと考える．

なり短縮される．ただし，IMRT では治療計画に 1 週間程度の日数を要することが多く，治療開始可能時期

6．化学療法は電子線照射のほうが早い．また広範な病変に対する血管肉腫に対する化学療法として 1970 年代から行照射方法として，X 線と電子線による側方光子-電子法

われるようになったアドリアマイシン（ADM），ダカ

70）（lateral photon-electron technique：LPE）
による全

ルバジン（DTIC），CYVADIC 療法（シクロフォス

頭皮照射や高線量イリジウム線源による全頭皮モール

ファミド＋ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋ダカ

ド照射 の報告がある．

ルバジン）が主体であったが，治療効果は不定でとく71）

5.2 リンパ節に多剤併用療法では重篤な骨髄抑制や消化器症状，感染症の副作用が多く，また ADM では心筋障害による血管肉腫は多くの症例で肺，肝臓や骨に遠隔転移を治療死の報告もみられ，高齢発症の血管肉腫への使用認めることから血行性転移が主と考えられているが，は困難を伴った77）．1999 年に Fata らが頭頸部血管肉初 診 時 お よ び 経 過 中 に 所 属 リ ン パ 節 転 移 を 20～

腫 9 例にパクリタキセルを投与し 89％の奏効率を報

27％に，剖検時に確認されたリンパ節転移は 34.5

告78）した．以降，本邦でタキサン系抗がん剤であるドと比較的高率にみられる．所属リンパ節のセタキセル（DTX），パクリタキセル（PTX）で有効予防照射による予後改善についてはエビデンスがな

例が報告され，2008 年に海外で血管肉腫に対するパク

く，実施の是非については結論がでていない．しかし，

リ タ キ セ ル の 効 果 を 検 討 す る 第 II 相 臨 床 試 験

転移が認められた所属リンパ節に X 線 60 Gy 照射後 2

79）（ANGIOTAX 試験）
が 30 例の血管肉腫を対象として年の完全奏効を維持したとする報告例73）もあり，所属実施され，奏効率 18％，皮膚原発に限ると奏効率がリンパ節転移に対する放射線照射は治療選択肢の一つ

89％であった．これにより National Comprehensiveとなりうる．

cancer network（NCCN）の血管肉腫診療ガイドライ

64）72）73）～46.7％

74）
75）

5.3 緩和的照射

ンで PTX の単独投与が推奨されるようになり，本邦では 2011 年 10 月に公知申請により PTX が保険適応

初診時にすでに遠隔転移をきたしている場合，またとなり，現在では血管肉腫治療の第 1 選択薬となっては高齢，基礎疾患などで集学的治療の実施が困難であいる．タキサン系抗がん剤以外には，パゾパニブ，エる場合において，緩和的放射線治療は患者の生活の質

リブリン，トラベクテジンが 2012 年以降次々に悪性軟

258 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

部腫瘍に対する治療薬として保険適応となったが，血相 ANGIOTAX 試験79）の結果をうけ，Soft tissue sar-

管肉腫に対する有効性についてはいずれもエビデンス

coma の NCCN ガイドラインでは Angiosarcoma に対に乏しい．よって DTX も含めていずれが第 2 選択薬

する化学療法として PTX が挙げられており，本邦でとして最も有用であるかの結論にはいまだ至っていな

抗がん剤として唯一「血管肉腫」に保険適応を取得しいのが現状である．新規治療薬の詳細についてはクリている．血管肉腫に対する PTX の投与量は，添付文

ニカルクエスチョンの項を参照されたい．

書上 B 法「100 mg/m2 を週 1 回 6 週連続し少なくと‌6.1
遠隔転移のない皮膚血管肉腫の初期治療における化学療法の役割

も 2 週休薬しこれを 1 クールとして投与を繰り返す．
」となっているが，この設定の妥当性については公知申請の際に ANGIOTAX 試験79）他，国内外の使用実態か

血管肉腫の初期治療における化学療法は，単独療法

ら，本薬 55～100 mg/m2 の 1 週間隔投与での本薬のでの根治的治療としては限界があると考えられ，外科

有用性は医学薬学上公知であると判断され，すでに乳的切除また放射線療法による局所療法との併用療法とがんで承認されている B 法に合わせたと思われる．しして実施されることが多い．日本皮膚外科学会グルー

かし頭部血管肉腫では 70 歳以上の高齢者が多いこと，

プスタディーが行った血管肉腫のアンケート調査

放射線治療と併用する場合にタキサン系抗がん剤の相（2000～2009 年）で 260 例の生存分析を行った結果，乗効果により急性放射線皮膚障害が出現しやすくなる

107 例の化学療法施行群で有意に生存期間の延長がみこと，また化学療法を長期に継続することを考慮するられた ．これは集学的治療のひとつとして施行されと，B 法の継続は現実的に不可能なことが多い．藤澤

た結果であり，また手術や放射線療法の補助療法としら64）の報告では，PTX を放射線治療と併用した際に 70て短期間投与で終了するよりも継続して実施した症例～80 mg/m2 投与の 5 例中 3 例に重篤な有害事象が生の予後が改善されることが報告され，継続化学療法じ目標総線量に到達できなかったが，50～60 mg/m2

が局所再発や遠隔転移の予防となりうる可能性を示しに減量した 7 例では重篤な有害事象を認めず放射線治た．2014 年に Fujisawa ら の多施設共同後方視的研療を完遂できたと報告している．よって投与量は患者究で 16 例のタキサン系抗がん剤（DTX16 例，PTX への状態により適時減量し ANGIOTAX 試験79）や Fuji-

変更が 1 例）＋放射線治療併用群と 12 例の外科的切sawa らの報告52）にあるように 4 週を 1 クールとし，

除＋放射線治療併用群の比較でタキサン併用群におい

day1, 8, 15 に投与する weekly 療法ないしは day1, 15て有意に 5 年生存率が良好であり（p ＜0.01），且つタと隔週投与の biweekly 療法で維持するのが妥当と思

キサン併用群の中でも継続化学療法を実施した 9 例はわれる．PTX の動注に関しては有効性の報告もあ継続しなかった 7 例より局所転移と遠隔転移の発生がり82）83），とくに四肢に生じる血管肉腫である Stewart-

少なく，予後が良好な傾向を示した（p ＝0.07）．Ito ら81）

Treves 症候群では病巣へ選択的投与することによりによっても 43 例の頭頸部の皮膚血管肉腫のうち，タキ

高い治療効果と有害事象を軽減できる可能性がある84）．

サン系抗がん剤による継続化学療法を実施した 19 例

PTX の一般的な有害事象としては用量依存性に血は非実施群と比較して疾患特異的生存率と無症候生存

液毒性が生じうるが，低用量の継続化学療法において率が有意に良好であったと報告されている．なお，化は主に軽度の末梢神経障害と下肢浮腫などがみられる

学放射線治療や化学療法の継続についてはクリニカル程度であり，忍容性が高い薬剤である．しかし，アナクエスチョンの項を参照されたい．

フィラキシーショックが多い薬剤であるため85），特に

14）

75）
80）

64）

6.2 単剤化学療法（1）パクリタキセル（Paclitaxel：PTX）

初回投与開始直後はバイタルなどのモニタリングが必要である．同じタキサン系抗がん剤の DTX では PTX
よりアナフィラキシーの出現頻度は低く，PTX でアナタキサン系抗がん剤の一種であり，細胞骨格を構成

フィラキシーを生じた 3 症例で DTX 投与が可能でする微小管に結合して重合促進，安定化させることであったとする86）一方で，両者でアナフィラキシーが生細胞分裂を阻害し抗腫瘍効果を示す．1999 年に Fataじた報告もあり注意が必要である87）．

らが頭頸部皮膚血管肉腫 9 例に対して PTX を投与し，（2）ドセタキセル（Docetaxel：DTX）

奏効率が 89％（CR4 例，PR4 例）と報告78）し，2008 年

同じタキサン系抗がん剤である DTX は頭頸部癌にには Penel らによる切除不能の血管肉腫に対する第 II

保険適応があったため，2000 年代には PTX より先に
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 259

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）

血管肉腫に対して頻用されていた．PTX に比べて 10

無増悪生存期間中央値と全生存期間中央値はそれぞれ倍以上の血管新生抑制効果がある ．Nagano ら は 9

5.8 カ月 vs 3 カ月，10.3 カ月 vs 5.5 カ月であり，患者

例の血管肉腫に対して DTX 25 mg/m2 を weekly で投背景は PTX 群のほうが高齢（67.4 歳 vs 57.4 歳）で，与し，奏効率が 67％（CR2 例，PR4 例）とその有用性

皮膚原発症例が PTX 群 33.5％，ADM 群 7％と母集団を報告している．有害事象としては好中球減少や末梢に偏りがあるが，PTX 群で有意に生存期間が延長した神経障害は問題にならなかったが，放射線治療を併用と報告されている93）．

した 3 例で重度の放射線皮膚障害がみられたとあり，（4）‌ゲ ムシタビン（Gemcitabine：GEM）
（保険適

88）

89）

PTX 同様放射線治療効果を増強させるため併用時に用外）

は注意が必要である．山本ら は頭部血管肉腫 12 例でGEM は含フッ素ヌクレオシドの一種で代謝拮抗薬

拡 大 切 除 と 電 子 線 照 射 実 施 後，DTX（25 mg/m2）に分類される抗がん剤である．非小細胞肺癌，膵癌，

weekly 療法を継続した 5 例の平均生存期間 23.6 カ月

胆道癌など，再発・難治性の悪性リンパ腫に適用があであり，化学療法を未施行 4 例と転移出現後に化学療る．血管肉腫に対しては 2012 年に Stacchiotti ら94）は進法を実施した 3 例の平均生存期間 7.6 カ月と比較し，行性転移性の血管肉腫 25 例（うち皮膚血管肉腫 4 例）

明らかに生存期間の延長がみられたと報告している．

に weekly GEM 療法（1,000 mg/m2）を実施し奏効率

しかし，weekly 療法での使用は比較的高率に間質性肺が 68％（CR 2 例，PR 14 例）で無増悪生存期間中央炎や胸水貯留などの副作用が出現することが報告され値が 7 カ月と良好な成績を報告している．

80）ており ，近年 DTX は triweekly ないしは monthly 療
90）

法（50～60 mg/m2）で使用されることが多くなった64）．
DTX を monthly で使用した際に weekly より 1 回投与

6.3 多剤併用療法（1）MAID 療法（保険適用外）

量が多くなり，高齢者の多い血管肉腫では高頻度に重多剤併用の MAID（mesna, ADM, ifosfamide dacar-

篤な好中球減少が出現するため，同じタキサン系でもbazine）療法が進行期の悪性軟部腫瘍に対する Elias

保険適応がある weeklyPTX 療法のほうが有害事象のら95）の報告で 4 例の血管肉腫にも投与され奏効率 50％点からも使用しやすいこともあり，かつては第 1 選択であった．国内では，完全切除不能と判断された 70 歳

薬であった DTX であるが，現在では第 2 選択薬以降未満の血管肉腫患者において第一選択として MAIDとして使用されることが多い．

療法を実施し，いずれも PR が得られたとの報告が散（3）ドキソルビシン塩酸塩（Doxorubicin：DXR）

見されている95）～97）．ただしこの多剤併用化学療法では

アントラサイクリン系抗がん剤の一つで慣用名がア

grade 3 以上の骨髄抑制が報告されていることから，

ドリアマイシン（Adriamycin：ADM. 製品名：アドリ

眼囲などの重要臓器に腫瘍が隣接浸潤していて完全切アシン ）で，悪性骨軟部腫瘍に対してアルキル化剤の除が困難な症例で，基礎疾患が少なく全身状態が良好

イホスファミドとの併用で本邦では保険適用がある．

な（performance status 0～1）比較的若い症例（70 歳

ADM による心機能低下，心不全，心筋症は累積投与未満）で MAID 療法が治療選択肢の一つとなると述べ依存性に発現頻度が上昇し最終投与終了後から 1 年間ている97）．

の 出 現 頻 度 は 3～26 ％ と あ る（2）GD 療法（保険適用外）Ⓡ

た め， 総 投 与 量 は

91）
92）

500 mg/m2 を超えてはならない．ドキソルビシン塩酸

ゲムシタビンとドセタキセルの併用療法であり，本塩をリポゾーマル化したリポゾーマルドキソルビシン

邦では GEM，DTX とも悪性軟部肉腫の進行期に対し（Pegylated liposomal doxorubicin：PLD. 製品名：ドての保険適応は認められていないが，NCCN の softキシル ）は本邦では卵巣癌と HIV 関連カポジ肉腫のtissue tumor のガイドラインに記載があること，米国

みに保険適応である．国外で 117 例の転移性血管肉腫のランダム化第 II 相試験では98）悪性軟部肉腫の限局例

症例で PTX（80 mg/m2：day1，8，15．1cycle 28day）に対する補助化学療法として ADM＋IFM（AI）療法

vs. ADM（60～75 mg/m2：day1．1cycle 21day）のと GD 療法（GEM 900 mg/m2：day1.8，DTX 100 mg/

単剤投与で比較検討されており，PTX 群 75 例で奏効

m2：day8）の比較で，OS および DFS が GD 療法の率が 53％（CR 13％，PR 40％）vs ADM 群 34 例で奏ほうがより良好な結果だったと報告されたことから，

効率が 29.5％（CR 6％，PR 23.5％）で PTX がより有

本邦でも悪性軟部肉腫を扱う診療科で日常診療に頻用

効性が高い結果となった ．また PTX 群と ADM 群のされているのが現状である．血管肉腫に対しては 2004Ⓡ

93）

260 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

年に Leu ら99）が GD 療法（GEM 675 mg/m2（day1，

瘍病変のみ切除した上で IL-2 投与を行うことが推奨

8），DTX 100 mg/m2（day8））を実施した 35 例の肉されている113）～115）．局注投与での副作用は軽微で，主に腫患者について報告しており，そのうち血管肉腫は 4

発熱・悪寒・消化器症状・好酸球増多などで，減量・例で，CR 2 例，PR 1 例，SD 1 例の結果であった．35

休薬で改善する．全身投与では，毛細血管漏出症候群

例の肉腫患者のうち CR が認められた 5 例中 2 例が血による胸水などの体液貯留，体重増加や循環血漿量の管肉腫であったことは，悪性軟部肉腫の中でも血管肉減少による血圧低下が投与開始 1～2 週間で発現する腫は特に良好な結果であったと言える．他にも国内外ことがあり，注意して観察する必要がある．

で GD 療 法 を 実 施 し た 皮 膚 血 管 肉 腫 の 有 効 例 の 報
告1990 年代から 2000 年前半にかけて，IL-2 による免が散見されている．有害事象については，前述

疫療法は主に外科的治療との併用療法として多くの治の第 II 相試験において GD 療法は AI 療法より発熱，療報告がなされてきたが，近年放射線治療や新規抗が倦怠感など全身症状が多く血液毒性が少ないが，薬剤ん剤の登場により血管肉腫治療の主軸から遠のいていの減量が AI 療法で 27％であったのに対し GD 療法でる．理由としては，著効する初期診断例が少ないこと

約 50％に必要であったと報告しており ，高齢者の血に加え，局注時の痛みや連日投与など患者負担が大き

管肉腫に使用する場合に用量設定は慎重に行う必要が

いこと，また動注では頭頸部血管肉腫でカテーテル留あると考えられる．現在，国内で進行中の高悪性度非置部位の選定技術の難易度112）などが挙げられる．さら

円形細胞肉腫に対する AI 療法と GD 療法による補助に当時局所投与にも保険適応のあったセロイクⓇが販

化学療法ランダム化第 II/III 相試験（JCOG1306）にお売中止となり，現在唯一使用できるイムネースⓇは点滴

ける用量設定は GEM 900 mg/m2，DTX 70 mg/m2 と静注のみ保険適応であるため，局注・動注などの保険なっているが，その他の悪性軟部肉腫より高齢者の多適応外投与はインフォームドコンセントに基づき実施

い血管肉腫では更に減量が必要かもしれない．

施設で承認を得る必要があることなどが大きな障壁と

100）
～102）

98）

なっている．

7．免疫療法しかしながら，IL-2 は血管肉腫に対する有効性が証明されている数少ない治療選択肢の 1 つである．血管7.1 インターロイキン-2肉腫の治療戦略における IL-2 の活用法としては，現在

インターロイキン-2（IL-2）は T 細胞増殖因子であ

局所治療の主軸である放射線治療が組織耐用線量の問り IL-2 レセプターを介して T 細胞，NK 細胞の増殖・題から治療機会は原則初回に限られるため，遠隔転移活性化やリンホカイン活性化キラー細胞（LAK 細胞）のない初期病変であれば，結節部切除と病変部へのを誘導するサイトカインであり，1980 年代から米国

IL-2 局注・点滴静注も治療選択肢のひとつとなり寛解で種々の悪性腫瘍に対する免疫療法として臨床応用が例の報告もある116）117）．さらに対応が困難な肺転移に期待されていた．その副作用としての血管内皮細胞障

よって生じる血気胸に対して，IL-2 の胸腔内投与が一害性に注目し 1988 年に血管内皮系腫瘍である頭部血

次的ではあるが改善したと報告されている118）～120）．

103）

管肉腫に対する IL-2 局所投与が実施され，著効例が報告 さ れ た104）． こ の あ と 2 種 の リ コ ン ビ ナ ン ト IL-2

7.2 Lymphocyte Activated Killer（LAK）療法（TGP-3 および S-6820）による第 II 相試験105）106）が行わ

LAK 細胞を用いた養子免疫療法とは，患者末梢血分れ， そ れ ぞ れ の IL-2 の 奏 効 率 は 44 ％（7/16 例 ） と離リンパ球を IL-2 で誘導し，大量培養された LAK 細

46.2％（6/13 例）であり，1992 年 3 月に血管肉腫への胞を IL-2 とともに病変部へ投与する方法で，血管肉腫

保険適用が認められた．投与方法の比較では点滴静注に対しても IL-2 単独の第 II 相試験の奏功率 40～44％（5 例），局所投与（7 例），動注（1 例）のそれぞれのと比較し，IL-2/LAK 療法は 10 例の患者に対し奏効率

奏効率は 40％，57%，100％で，点滴静注よりも局所70％と良好な成績であった121）．しかし，費用や準備期投与または動注により高い効果があり106），さらに投与間を要すること，治療効果発現までに時間がかかるこ

方法も選択的動注や持続法以外にワンショット動注療となどから実施可能施設も限られ，さらに 2003 年の法も考案され，10 例以上の有効例が報告された

DPC による包括的診療報酬制度が導入されてからは．

107）～112）

また局注投与は IL-2 単独で斑状型病変には奏効するより実施が困難となっている．

が，結節・潰瘍病変には奏効しにくいため，結節・潰日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 261

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）

炎は 12％（3 例）に認められたがいずれも grade1 ま8．新規治療薬たは 2 であった．25 例中 14 例（56％）が有害事象の進行期の軟部肉腫（STS）に対してマルチキナーゼために投与量を減量，11 例（44％）が投与の延期を経阻害薬である分子標的薬パゾパニブが国際共同第 III

験した．治療関連死はなかった．エリブリンの悪性軟相臨床試験（PALETTE study） にてパゾパニブ投与

部肉腫対象の国内第 II 相臨床試験（国内 217 試験）で群がプラセボ群と比較して統学的有意差をもって無増は血液毒性が主たる有害事象であり差異はなかっ

悪生存期間を延長させた（4.6 カ月 vs 1.6 カ月）ことかた128）．投与方法は 1.4 mg/m2 を 2～5 分で点滴静注す

ら 2012 年 9 月に悪性軟部肉腫に対して保険適応となる．週 1 回 2 週連続投与し 1 週休薬する 3 週で 1 サイ

り，その後 2015 年 9 月にトラベクテジン，2016 年 2

クルとする．血管肉腫に対する点滴抗癌剤で最も投与

月にエリブリンがいずれも悪性軟部肉腫に対する第 2

時間が短い点では患者負担が少ないといえるが，高齢選択薬として保険適応となった．血管肉腫に対しても者が多い血管肉腫では前述のように高頻度に出現する

使用することが可能であるが，まだ国内外含めて症例

骨髄抑制に注意が必要である．

報告が散見されるのみであり，これらの治療効果につ（2）トラベクテジン

122）

いてのエビデンスが少なく，タキサン不応の進行期血トラベクテジンはカリブ海産のホヤから単離された

管肉腫に対する第 2 選択薬としてドセタキセル，パゾ

アルカロイド化合物であり，腫瘍細胞 DNA 修復抑制

パニブ，トラベクテジン，エリブリンのいずれが適切や転写因子の機能阻害，アポトーシスの誘導などによかについて，優劣をつけるには根拠に乏しいため今後

り抗腫瘍作用を示す．染色体転座が報告されている組の症例集積が待たれる．

織型の悪性軟部肉腫患者を対象とした国内第 II 相比較試験129）で CR 0％，PR 8.1％，SD 56.8％，PD 18.6％，

8.1 化学療法

評価不能 16.2％であり，best supportive care 群と比較

（1）エリブリン

して有意に全生存期間と無増悪生存期間の延長を認めエリブリンはクロイソカイメンから抽出されたハリた．副作用発現は grade 3 以上が 91.7％と高く，骨髄コンドリン系の微小管ダイナミクス阻害剤である．

抑制，肝機能障害，消化器症状などが報告されている．

EORTEC が STS に対するエリブリンの第 II 相臨床試

投与方法は中心静脈から 24 時間投与後，20 日間休薬

験

とともに国

しこれを 1 サイクルとする．2015 年 11 月に STS に対の結果を受けて 2016 年 2 月に STS

して保険適用となり血管肉腫でも使用が可能となってで保険収載されたが，いずれの臨床試験も脂肪肉腫やいるが，国内，国外臨床試験に血管肉腫患者はいずれ

平滑筋肉腫などが主体で血管肉腫は含まれていないかも含まれておらず，国内外での報告例もないため血管結果についての分析は明記されていない．
その後，
2019

肉腫に対する治療効果は不明である．

，その後の大規模第 III 相臨床試験

123）

124）

内の第 II 相試験

125）

年に本邦で市販後調査として報告された 256 例の進行
期 STS 中 14 例の血管肉腫が含まれており，そのうち予後解析された 12 例では PR 1 例，SD 2 例（11 週以

8.2 分子標的薬（1）パゾパニブ

上の SD は 1 例のみ）の結果であった126）．そして 2020

進行期悪性軟部肉腫 364 例を対象として無作為二重

年にタキサン不応の進行期皮膚血管肉腫 25 例（頭部盲検の国際共同第 III 相臨床試験（PALETTE 試験）122）92％）に第 II 選択薬以降でエリブリンを投与した国内

にてパゾパニブ投与群がプラセボ群と比較して統学的外初の多施設共同前向き観察研究6が本邦で実施さ

有意差をもって無増悪生存期間を延長させた（4.6 カ月

れ，7 週時点の疾患コントロール率（disease control

vs 1.6 カ月）結果によりパゾパニブは悪性軟部肉腫に

rate：DCR）は 52％（PR20％，SD32％）であり，治対する治療薬として 2012 年 6 月に保険収載された．し療開始 13 週および 6 カ月後の DCR はそれぞれ 50％，

かし，この臨床試験に血管肉腫は 6 例エントリーして27.3％であった．また全生存期間（OS）は 8.6 カ月，

いるが詳細記載がないため効果は不明で十分なエビデ無増悪生存期間（PFS）は 3 カ月であったと報告されンスがなかった．2017 年に欧州癌研究機関（EORTEC）ている．有害事象として血液毒性が 84％と最も多くが PALETTE 試験を含む第 II/III 相臨床試験として 40

grade3/4 以上は好中球減少 24％，発熱性好中球減少

例の血管肉腫（うち頭頸部は 6 例）に対して CR は12％，貧血 12％と白血球減少 4％であった．間質性肺0％，PR，SD，PD がそれぞれ 20％，17.5％，57％，

127）

262 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

疾患コントロール率が 37.5％，無増悪期間中央値 3 カ

JCOG-PC 血管肉腫）と，国外では進行期血管肉腫患者

月の結果を示した．また，国外の多施設共同症例集に対してパゾパニブと TRC105（カロツキシマブ）併

積研究（SPIRE 試験） で 211 例の悪性軟部肉腫のう用とパゾパニブ単独投与の第 III 相比較試験（TAPP

ち血管肉腫は 16 例含まれており，その疾患制御率は血管肉腫試験）が開始されている．TRC105 とは腫瘍38％で横紋筋肉腫の 45％（20/45 例），滑膜肉腫の 54％

血管および血管肉腫細胞のいずれにも強発現している（13/24 例）より低い傾向がみられた．本邦では Kita-

エンドグリンに対するモノクローナル抗体であり，パmura ら

ゾパニブの VEGFR 阻害作用を補完する可能性が期待

130）

131）

の頭部血管肉腫 8 例で疾患制御率が 25％

132）（SD 2 例のみ）
，無増悪生存期間中央値が 1.81 カ月でされている．

あったことから，明らかな臨床的な効果を認めなかっ（2）その他の国内未承認薬（2020 年 7 月現在）たと報告している．他方，Fujiwara らは血管肉腫 10

ベバシズマブは抗 VEGF ヒト化モノクローナル抗例（頭部 8 例他 2 例）の疾患制御率は 70％（CR 1 例

体で国内では進行期の子宮癌，非扁平上皮非小細胞肺

PR 5 例 SD 1 例）で無増悪生存期間中央値は 4 カ月（2癌ではパクリタキセルなどと併用で使用される．米国～10 カ月）と Kitamura らの報告より良好な結果を報で行われた 30 例の進行期血管肉腫（類上皮血管肉腫 7

告している．この 2 つの報告で，患者年齢中央値が 80

例を含む）のベバシズマブ単独第 II 相臨床試験137）では

歳 vs 75 歳と前者のほうが高齢であるなどの違いは疾患制御率は 63％（PR 13％，SD 50％）で無増悪生あったものの，原発巣部位については後者に非頭部 2

存期間中央値は 12.4 カ月であり，一方マルチキナーゼ例が含まれていたがこの 2 例を除外しても無増悪生存阻害薬であるソラフェニブ単独第 II 相臨床試験138）では期間中央値は 4 カ月と変わらなかった．その他の違い

122 例の悪性軟部肉腫中 37 例の血管肉腫（うち頭頸部として，パゾパニブの初期投与量が前者では 400 mg

10 例）について疾患制御率は 70％（CR 2.7％，PR

または 600 mg で開始されていたのに対して，後者は10.8％，SD 56.8％）で無増悪生存期間中央値は 3.8 カ

ほとんどの症例が 800 mg から開始していた．しかし，

月と報告している．無増悪生存期間中央値の差につい

初期投与量を 400 mg から開始したいくつかの症例報ては，ベバシズマブ投与試験では比較的進行の緩やか

告をまとめると無増悪生存期間中央値は 5～9 カ月でな類上皮型血管肉腫が 7 例含まれていることに起因しCR 1 例，PR 3 例134）135）であり，一概に初期投与量が効た可能性が示唆されている137）．その後，ベバシズマブ

果発現に関与しているとも断言できない．悪性軟部肉

では PTX との併用群と PTX 単独群との無作為第 II 相腫と同様にパゾパニブが保険適用となっている腎細胞

臨床比較試験が 51 例の血管肉腫で行われたが，単独群癌で治療効果とパゾパニブの血中濃度のトラフ値が低と併用群で差は無く，PTX へのベバシズマブ併用の効い症例で無増悪生存期間が有意に短いことが報告され果は認めないという結果となった．さらに grade 3/4ているの 有 害 事 象 は 単 独 群 と 併 用 群 で そ れ ぞ れ 11.1％ vs133）．パゾパニブは肝で最も発現量が高いチトク

136）

ロ ー ム P450（CYP）3A4 に よ っ て 代 謝 さ れ る た め
CYP3A4 阻害剤及び誘導剤はパゾパニブの薬物動態に影響を及ぼす．本剤の血中濃度はケトコナゾールな41.7％と併用群で有意に増加した139）．

8.3 免疫チェックポイント阻害剤

どの CYP3A4 阻害剤やパクリタキセル，ラパチニブと2014 年に悪性黒色腫に対してニボルマブが本邦での併用では上昇し，カルバマゼピンなどの CYP3A4 誘

世界に先駆けて保険収載されたことを皮切りにペンブ

導剤やプロトンポンプ阻害剤との併用で低下させる

ロリズマブ，イピリムマブといった免疫チェックポイ

他，CYP3A4 で代謝される薬剤と併用した場合には代ント阻害薬により進行期悪性黒色腫患者の予後は飛躍

謝反応の競合阻害が生じる可能性がある．CYP3A4 は的に改善した．また腫瘍が PD-L1 発現しているほうが個体差・人種差が大きいこと，また血管肉腫では高齢

PD-L1 陰性に比べてニボルマブの奏効率が高い140）．血者が多いため多数の常用薬剤や肝代謝能力の生理的低管肉腫に関しては，2016 年に Honda ら141）によって本下など，多因子的にパゾパニブの血中濃度に影響を及

邦 106 例の血管肉腫患者（頭頸部 93％）の PD-1/PD-L1

ぼすことに注意が必要である．国内外においてこれまの発現について解析がなされた．腫瘍細胞の PD-L1 発

でにパゾパニブに関しての前向き試験の結果はない

現率は 30.2％であり，腫瘍に PD-L1 発現があり，腫瘍が，本邦ではタキサン系抗がん剤不応の進行期血管肉周囲に PD-1 陽性の細胞浸潤がある症例で予後が良い腫に対する非ランダム化検証的試験（JCOG1605，

ことを報告している．同じように国内で 52 例の血管肉
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 263

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
図5

血管肉腫の肺転移画像所見

薄壁空洞型転移．（a）臓側胸膜下に薄壁空洞が散在．（b）3 カ月後．空洞が多発・増大し右肺気胸へ胸膜癒着術したが気胸再燃．
結節型転移．（c）小型の充実性転移巣が散在．（d）3 カ月後．転移巣が増大し周囲の出血がすりガラス状の陰影としてみられる．

腫患者（頭部 26 例）で PD-L1 発現は 40％にみられ，精神的ダメージを与えることになる．また，血管肉腫

有意に OS と PFS が良好であったとの報告 がある一は易出血性であることから，局所病変が進行した終末

方，国外からの報告では PD-L1 発現率は 19～75.9％と期においては出血のコントロールが非常に困難となる

報告にばらつきがあり，PD-L1 発現の有無で予後差がことが多い．また皮膚病変および転移臓器からの大量なかったとする報告，PD-L1 が発現しているほう出血で出血死することも稀ではない．よって，根治治が予後不良との報告もありさらなる検討の余地があ療が期待できない場合には病変からの出血をコントる．免疫チェックポイント阻害薬について off-label でロールする緩和治療を積極的に行うことは患者のあるが計 8 例の皮膚血管肉腫の使用報告がある

QOL 維持に肝要である．

142）143）144）145）．

146）～150）

いずれも切除や放射線治療後の再発に対して PTX，リ皮膚の原発巣および転移巣からの出血，滲出に対し

ポゾーマルドキソルビシンなどの抗がん剤治療歴のあて は，Mohs ペ ー ス ト（Mohs の 変 法 ） が 有 効 で ある症例に対して，ペンブロリズマブが 7 例に，ニボル

る151）～153）．Mohs ペーストは塩化亜鉛を主成分とし，亜マブが 1 例に使用され，すべての症例で数サイクルの鉛イオンが腫瘍細胞や血管のタンパク変性と脱水作用後に PR 以上の臨床的効果が得られている．2020 年 4により塗布部位の腫瘍を固定化，乾燥させることに月から国内で進行または転移性血管肉腫に対してよって出血や滲出を改善させることができる．固定さONO-4538 の第 II 相多施設共同非盲検非対照試験が実れる深度は組織構造や組織含水量や，Mohs ペースト

施されており，近い将来には血管肉腫への適応追加がの厚み，範囲によって変化するが，Mohs surgery と期待される．

して 1 mm 厚で外用した場合に 48 時間で 5 mm，72 時

9．緩和
9.1 Mohs ペースト・フェノール腐食

間で約 10 mm の深さまで硬化するとの記載がある154）．
止血目的とする場合は 10～20 分程度でよいことが多く155），症状を見ながら塗布時間を調節するのがよい．
また持続的な出血があり Mohs ペーストが塗布しにく

外表の腫瘍増大は醜形，悪臭や浸出液の増加など局い病変には，
1％エピネフリン入りキシロカインを局注

所処置を困難にするだけでなく患者および家族に深いしてから行うと，一時的に止血されるので Mohs の外

264 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

用が容易になるうえ，Mohs 外用時の痛みも緩和される．
また，
フェノールを外用することで腐食作用によっ

第 3 章 ‌皮膚血管肉腫診療ガイドライン クリ
ニカルクエスチョン（CQ）と推奨て血管肉腫の表在腫瘍からの出血や滲出を軽減されるとの報告がある156）．特に組織中の血管内皮細胞を強く障害し，アポトーシスを誘導すると報告されている157）．

9.2 胸膜癒着

CQ1：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して広汎切除及び術後放射線よりも化学放射線治療の方が勧められるか？

皮膚血管肉腫の遠隔転移は肺が最も多く，特に薄壁空洞型の肺転移は頭部原発の血管肉腫で多くみられ

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

，とくに臓側胸膜直下に生じた薄壁空洞の破裂に

158）

推奨：原発巣が大きい遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して，化学放射線治療を弱く推奨する．
投票結果：介入を弱く推奨：7/7

よって両側性再発性の気胸が生じることをしばしば経（棄権：1）

験する（図 5a，b）．結節型の転移（図 5c，d）では気推奨：2D

胸をきたすリスクはないが，稀に薄壁空洞と結節の混背景・目的：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対する在や，急速進行例では結節の中心が壊死し空洞化する

標準治療は確立していない．海外では他の肉腫と同様こともあるため，肺転移例では気胸の発生には常に注に広汎切除及び術後放射線が最も優れた治療法とされ意が必要である．また，後藤らは血胸の原因となる壁ており，標準的に行われている．本邦でも同様に手術

側胸膜への転移も多くみられ，これら血気胸が急速にを軸とした治療が行われてきたが，その 5 年生存率は増悪しコントロール不能になり，呼吸不全から死に至欧米と比較すると低い14）163）164）．欧米の症例はその多くるケースが多く気胸出現からの予後は平均 4.1 カ月とは腫瘍径が本邦より小さいことがこれまでの報告から

極めて不良であると報告している ．胸腔ドレナージ

明らかになっており，異なる背景から導き出された治後に血気胸の再発転移予防の胸膜癒着術として，以前

療法を本邦の症例にそのまま当てはめて良いのかは不はミノマイシン，ピシバニール（OK-432）などが使用明である．欧米の皮膚血管肉腫で手術治療を受けた

されていたが，最近では悪性胸水に対して適応のある

821 例を解析した後ろ向き研究163）によれば，ハイリス

タルク（ユニタルクⓇ）の使用頻度が増えた．タルクはク症例に分類された症例｛＞70 歳，腫瘍径＞3 cm（た治療効果が高いとされているが，血管肉腫の肺転移でだし＞7 cm の場合は 2 点），腫瘍グレード 3，顕微鏡は複数箇所から気漏を認めることも多く，胸腔ドレー的断端陽性（ただし肉眼的の場合は 2 点）で合計 4 点

ンからの胸膜癒着術自体が良好な成績を得ることが難以上｝の生存曲線は本邦の統計とほぼ一致する．すな

しい．また胸膜癒着術の失敗は病勢がコントロールさわち，欧米でも本邦に多い高齢者に生じた腫瘍径が大れていないために生じることが多く，治療不応の肺転きい症例は手術および術後放射線治療では制御が困難

移による血気胸症例ではドレーンからの離脱ができなである可能性が高い．そのため，初期治療としてタキい症例が多く，気漏部の外科的治療や胸膜癒着術によサン系抗がん剤を用いた化学放射線療法による治療がる予後の改善はあまり期待できない ．また癒着術後試みられているが，いずれの治療が優れているかを科の気胸再発時は肺が不規則に部分的に壁側胸膜に癒着学的な根拠を元に適切に選択する必要がある．

159）

160）

しているため，ドレーン再挿入が困難となり結局呼吸不全の悪化を招くことになる

科学的根拠：局所制御率について，遠隔転移が無く．全身化学療法で病手術を行い断端が評価されている本邦 106 例の解析で勢をコントロールしつつ胸腔ドレナージや胸膜癒着術

は，初回手術で断端が陽性となったのは 42 例（40％）

を実施することが望ましいが，化学療法不応例で肺転で，断端陰性であった 64 例のうち 42 例（66％）で局移の病状悪化が強く懸念される状態では早期に癒着術所再発をしていた14）．本邦より腫瘍径が比較的小型のを検討する必要がある．

症例が多く手術及び術後放射線治療が主流の欧米の研161）162）

54）
究でも 55 例中 26 例（47％），50 例中 22 例（44％）31）と報告されており，手術及び術後放射線治療による治療後の局所再発は多い．
化学放射線治療と広汎切除及び術後放射線治療とを前向きに比較した研究は存在しなかったが，化学放射日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 265皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）

線治療についての後ろ向き研究は 4 編あった52）165）～167）．

射線治療の局所制御，無増悪生存期間および全生存期

化学放射線治療による局所制御率の言及があった 3 編

間が評価項目として検討されていた．局所制御率に関のうち，化学放射線治療による局所制御率が明確に記しては対照群である広汎切除及び術後放射線治療につ載されていた 2 編ではそれぞれ 4/11＝36％166）と 15/16

いても検討する必要があるが，これらの研究で評価さ＝92％であった ．また，1 編では治療後 2 年目の局所れていない．一方，最も重要である全生存期間につい制御率が 8/12＝67% であった ．しかし，いずれの報ては 2 編で比較検討されており，化学放射線治療群の告も局所制御率に関して手術および術後放射線治療と方が長かった．しかし，いずれも症例数が少なく患者

直接比較検討していないため，いずれの治療が優れる

背景が同等であるかの担保が全くされてないことかかを評価することは困難であった．

ら，これらの研究から得られるエビデンスレベルは低

52）

165）

予後に関して，遠隔転移が無く手術を行った本邦

いと言わざるを得ない．また，欧米でハイリスクに分

121 例の解析では，生存期間中央値は 20 カ月未満で類される症例以外は手術及び術後放射線治療で比較的あった のに対し，山﨑らによる研究では，広範切除

良好な予後が得られている163）事などを考慮し，当パネ及び術後放射線治療を行った 21 例では 35 カ月と報告

ルメンバーは高齢者で腫瘍径が大きく完全切除が難し

間でばらつきが見られた．欧米は本邦と腫瘍径の違い

いと予想される症例に対して化学放射線治療を初期治があるため直接の比較は出来ないが，欧米の皮膚血管療として行うことを弱く推奨することとした．

14）

肉腫で手術治療を受けた 821 例を解析した後ろ向き研
究臨床に用いる際の注意点：今回集積した研究からはでハイリスクに分類された 185 例の生存期間中央

遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して化学放射線治療

値は 18 カ月であり，本邦の 121 例の解析結果とほぼ同が手術及び術後放射線治療より優れている可能性はあ等であった ．

るが，研究数が少なくすべて後ろ向き研究であったこ

163）

14）

予後に関して化学放射線治療と手術及び術後放射線とから確固としたエビデンスは得られなかった．その治療を比較した研究は 2 編あった．化学放射線治療群

ため，広範囲に病変が広がり完全切除が困難である症

16 例と手術及び術後放射線治療群 12 例を比べた研究例など従来の手術及び術後放射線治療ではコントロー

では ，化学放射線治療群の生存期間中央値が未達でルが難しいと判断される症例では科学放射線療法を第あったのに対して，手術および術後放射線治療群は一選択の治療として考慮しても良い．小型で完全切除

23.5 カ月であり，log-rank 検定で有意差をみとめた（Pが見込める症例では，直接比較した研究は無いが手術＜0.01）．もう一方の報告では化学放射線治療群が 33.7

及び術後放射線治療の方が化学放射線治療よりもエビカ月に対して，放射線と手術またはインターロイキン

デンスレベルが高いことから，広汎切除及び術後放射2 による治療群は 22.7 カ月であった ．これまでの本線治療を第一選択として考慮すべきである．

52）

165）

邦の統計や，欧米のハイリスクに分類される症例と比今後の研究の可能性：本邦の皮膚血管肉腫は高齢者

較して，化学放射線治療の方が予後が改善する可能性に多く，腫瘍径も大きい症例が大多数を占めることかはあるが，いずれの研究も後ろ向き研究で，組み入れら，完全切除が困難な症例も多い．病期分類すら定まっ

患者の背景因子も調整していないためエビデンスレベていない皮膚血管肉腫ではあるが，このようなハイリ

ルとしては低い．また，後者の研究では統計学的な検スク症例に関しては手術及び術後放射線治療に代わる定はされておらず，さらに対照群が手術及び術後放射治療法が必要である．化学放射線治療を正しく評価す

線治療に限定されていない点で比較妥当性に問題があるためには多施設共同ランダム化比較試験が必要である．したがって，現時点で化学放射線治療を強く推奨

るが，超稀少がんであることからそのような試験が行することは困難と考えた．

いにくい事を鑑み，背景を一致させたヒストリカルコ

解説：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫の初期治療に関ントロールを対照として化学放射線治療群のみの前向して，欧米で標準的に行われている広汎切除及び術後き単アーム試験などを行い検証することが望ましい．

放射線治療と比較して，化学放射線治療の局所制御率，
全生存期間，入院期間，治療による有害事象をアウトカムとして評価を試みたが，これらの項目を検討した
前向きの試験は 0 件であった．本 CQ のために採択した論文は後ろ向き観察研究 4 編52）165）～167）であり，化学放
266 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

CQ2：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して広汎切除及び術後放射線よりもインターロイキン 2 による免疫療法が勧められるか？
推奨：遠隔転移が無くても皮膚血管肉腫に対してイ皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

ンターロイキン 2 投与を単独では行わないことを提案

例の放射線治療と rIL-2 療法を実施した頭部血管肉腫する．症例により術後補助療法として検討

では局所再発率は 35％と報告され，過去の切除＋放射投票結果：介入しないことを弱く推奨 5/8

線治療例の後方視的症例集積報告における局所再発率

介入しないことを強く推奨：3/8

58～100％と比較して好成績であったとしている．
この

推奨：3C

報告では，動注＋全身投与または局注＋全身投与の 8

背景・目的：本邦では頭部血管肉腫の斑状病変に対例がその他の投与方法の 12 例と比較して有意に無遠してリコンビナント・インターロイキン 2（rIL-2）に隔転移生存率が高かった．

よる局注療法の有効性が示された ことから，その有症例報告および症例集積研究から重要と考えられる

用性が検討され保険適用が認められ実際に病変部へのものを抜粋すると，広汎切除＋rIL-2 動注174）175），静注171）

局注，選択的動注また静注による全身投与による免疫で長期生存した例，再発病変に対して局注，選択的動治療が局所コントロール目的または術後補助療法とし注で改善したという報告176）177）がある．

168）て 2000 年前後に行われてきた．しかし本邦では結節や入院期間，有害事象，経済的負担に関しても広汎切潰瘍病変を呈することが多い皮膚血管肉腫において，

除＋放射線治療と比較明記された論文はない．実臨床

rIL-2 単独治療で有効性が高いのは斑状病変への局上は，広汎切除は数週間の入院は必須であるが，rIL-2

注・選択的動注と限られており，また保険適用があの静注投与は外来での施行が可能である．有害事象にるのは本邦のみであるため他の治療との比較試験も行

ついては特記すべき有害事象は認めなかったとする報

われていないことから，現在の皮膚血管肉腫の治療に

告178），発熱，浮腫，頭痛，薬疹，感染症171），好酸球増おける rIL-2 の使用方法，適応病変や症例について再多179），間質性肺炎180）などについて言及している報告が検討する必要がある．

あるが，詳細について検討されたものはない．一般的

169）

科学的根拠：広汎切除及び術後放射線治療と rIL-2には，投与期間中の定期的な血液検査および胸部レンによる免疫療法を局所制御率について直接比較検討しトゲンなどを実施し，とくに好酸球増多，胸水貯留，た論文はなく，いずれが優位であるかは検討できな

間質性肺炎などの有無については留意する必要がある

かった．また，全生存期間についても，遠隔転移の無と考える．経済的負担に関しては，切除，放射線治療

い皮膚血管肉腫に対して広汎切除及び術後放射線をせとは方法，範囲により異なるので比較ができない．参ずに rIL-2 投与を行っている症例は極めて少なく，文考として近年悪性軟部腫瘍に保険収載されたハラヴェ

献的に確認し得たのはわずかに 5 例であり，またうちンⓇ（1.4 mg/m2，男性平均体表面積当たり），ヴォト

1 例は rIL-2 投与の後に抗がん剤を投与されており170）

リエントⓇ（800 mg/日）と比較すると，いずれも約 45

その症例の生存期間に関しては検討に加えることが出

万円/月に対して，イムネースⓇは週 1 回 35 万単位投与

来ない．残った 4 例の全生存期間は 2～40 カ月（平均とすると約 18 万円/月である．

の rIL-2 の投与方法は臨床に用いる際の注意点：rIL-2 保険収載当時はセ静注 2 例，静注＋局注 1 例，静注＋動注＋局注 1 例とロイクⓇ（武田薬品工業），イムネースⓇ（塩野義製薬）

様々で症例数も少なくこれ以上の rIL-2 療法単独でのの 2 種類の rIL-2 が使用可能であったが，2020 年現在

治療効果の検討は不可能であった．広汎切除及び術後使用可能なのはイムネースⓇのみとなっている．セロイ

放射線治療より優位であるという根拠がないため，こクⓇは局注・静注使用が保険適用であったが，イムネーの CQ に関して委員全員が rIL-2 による免疫療法を推スⓇは静注使用のみが適用となっているため，過去の報

奨しないことを提案するという結論となった．

告例のように局所コントロールを目的とした選択的動16 カ月）であった．この 4 例

171）

解説：rIL-2 治療は頭部血管肉腫斑状病変に対する治療効果が報告されたのち，臨床第 2 相試験

注や局注は現在では実施困難な状況となっている．

によって rIL-2 は放射線治療や手術放射線治療のようよって奏効率 44％，46.2％とその有用性が示され血管な局所治療の主軸をなすことはできないが，保険適用

肉腫に対して保険適用となった．その後，各施設で症認可に値する臨床試験結果があり，症例報告レベルで例報告レベルでの治療有効例の報告が散発したが，いはあるが斑状病変への奏功例，術後補助療法としてのずれも集学的治療の 1 つとして実施されており局所制

有効例が散見されることから，同一部位へ複数回行う

御率，全生存期間に関して広汎切除＋放射線治療と直ことができない放射線治療を温存する目的，または化

接比較された報告はない．Ohguri らの報告

学療法への忍容性の低い高齢者への術後補助療法とし

169）
172）

では 20

173）

日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 267

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）て選択肢の一つとなりうる．

ることは重要かつ早急に対応すべき課題である．近年

また稀ながら極初期の単発斑状病変への第 1 手としタキサン系抗腫瘍薬の皮膚血管肉腫に対する効果が示て使用を試みてもよいが，PD と判断された場合は速され79），維持化学療法としての有用性も指摘されていやかに切除や放射線治療などの標準治療に移行する必る52）．ただ現時点ではその有効性が十分には検証され要がある．

たとは言えない．初期治療後の維持化学療法により予今後の研究の可能性：rIL-2 が保険適用となってい後が改善されることが示されれば今後の皮膚血管肉腫

るのは本邦のみであること，本邦では斑状病変単独よ治療戦略を考える上で重要な情報となる．そこで今回，り明らかに結節・潰瘍病変が混在する複合病変が広汎当委員会では初期治療後の維持化学療法を重要臨床課に認める症例が多いこと，術後補助療法として使用す

題として取り上げ，後治療を行わず経過観察することるにしても有害事象の比較的少なくより高いエビデンを対照として優越性の有無を検討した．

スレベルをもつタキサン系抗がん剤治療が台頭してい科学的根拠：無再発生存期間（RFS）に関して，1る現状で今後，rIL-2 と他治療との比較検討研究が行わ論文において化学放射線療法後の維持化学療法 9 例，れる可能性は非常に低い．しかし，希少がんであるが経過観察 7 例を後ろ向きに比較されている52）．その研ゆえに血管肉腫自体の治療効果が検証された薬剤が非究では維持化学療法群で RFS が延長する傾向がある

常に少ない中，rIL-2 は血管肉腫への治療効果が証明さが有意ではなかった（p＝0.07）．またもう 1 つの後ろれている薬剤でもある．rIL-2 治療の可能性について正向き症例集積研究では，タキサン維持化学療法を行っ確に評価するために，各施設での高齢あるいは Perfor-

た群 19 例と行わなかった群 24 例を比較している．こmance status が低い，斑状病変を有する患者への投与の研究では，タキサン維持療法を行わなかった対照群

経験は文献への昇華も難しいものと考えられるため，にインターロイキン 2 投与などによる他のアジュバン

アンケート形式などで症例の発掘ならびに集積をする

ト治療を行った症例が含まれているため，対照に非直必要があると思われた．

線性を認めるもののタキサン維持療法群で有意に無転

CQ3：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して初期治療後に無治療経過観察より再発予防目的の化学療法は勧められるか ?

81）
移生存率が延長した（P＝0.0024）．

全生存期間（OS）に関しては前述の Fujisawa らの論文にて維持化学療法群 9 例と経過観察群 7 例が比較されており，維持化学療法群で有意に OS が延長して推奨：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫の初期治療後にいた（P＜0.01）52）．Ito らの論文でも同様にタキサン維

は，無治療経過観察よりも再発予防目的の化学療法を持療法実施群 19 例は非実施群 24 例との比較で OS の行うことを弱く推奨する．

81）
有意な延長が認められた（P＝0.0049）．もう 1 つの投票結果：介入を弱く推奨：7/7

後ろ向き症例集積研究では，タキサン維持化学療法実（棄権：1）

施群 18 例と非実施群 11 例を比較し，実施群で OS が

推奨：2D

延長する傾向が伺えるものの有意差はなかった（p 値

背景・目的：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して166）の記載なし）．

は初期治療として化学放射線療法，外科的切除と術後なお治療による有害事象，通院頻度，経済的負担も放射線療法などの治療が行われている．初期治療によ検討項目として取り上げたが，これらの項目について

り，短期的には一定レベルで皮膚病変を局所制御する

比較検討した論文を確認することができなかった．

，
高頻度かつ治療終了後早期か

解説：今回，遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して，

ら局所再発や転移を生じる．特に肺を中心とする遠隔初期治療後に維持化学療法を施行した群と無治療経過

転移を生じた場合は，極めて予後不良である．予後改観察した群と比較として，RFS，OS，治療による有害

善のためには，原発巣初期治療を行った患者に対して事象，通院頻度，経済的負担を評価することを試みた．

再発・転移予防目的の治療法を確立する必要がある

維持化学療法施行群を対照群と比較検討した研究をレが，これまで十分なコンセンサスが得られているのはビュー対象として選択したが，前向き研究は 0 件で，局所再発予防目的の術後放射線療法のみである ．そ採用された 3 編はいずれもランダム化されていない後のため，初期治療の奏効を維持するための有効な後療ろ向き観察研究であった52）81）166）．CQ タイトルの比較対法，特に転移予防も含めた全身的な維持療法を探索す

照は無治療経過観察群であるが，無治療経過観察群をことは可能であるが

31）
52）

31）

268 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

対照群とした論文は 1 編のみであったため52），
インター

皮膚血管肉腫患者におけるネオアジュバントおよびア

ロイキン 2 投与を中心とした他のアジュバント治療をジュバント化学療法は全生存期間，疾患特異的生存期

行った症例も対照群に含んだ論文 1 編 ，対照群のア間に影響を与えないと報告している31）．ただ後 2 者のジュバント治療に関する記載のなかった 1 編も採用し報告ではアジュバント化学療法の施行期間に関する記ている

載はなく，維持療法として行ったかどうかは不明であ81）．そのことにより対照群の非直線性が上昇す

166）るが，対象となる論文数が極めて少ないこと，対照群る．

で主として治療に用いられていたインターロイキン 2

このように患者背景の違いや研究デザインの違いがが予後に悪影響を与える可能性は極めて低いと思われ大きく同じ条件下での比較は困難であるが，以上の検ることなどから，パネルメンバーの同意を得て採用し証結果を総合的に判断して当パネルメンバーは再発予た．採用した 3 編の論文のうち Fujisawa らの論文は防目的の化学療法を行うことを弱く推奨することとし

化学放射線療法と手術＋放射線療法を比較した論文にた．

おけるサブグループ解析であるが，化学放射線療法で臨床に用いる際の注意点：今回採択した研究を検証

初期治療された症例を維持化学療法施行の有無で比較した結果からは，遠隔転移の無い皮膚血管肉腫の初期検討されており，バイアスリスク，非直線性とも比較

治療後には，無治療経過観察よりも再発予防目的の化的低いと考えられた ．これら 3 編のうち 2 編で RFS

学療法を行う方が優れている可能性が示唆される．たが，3 件で OS が検討されており，治療による有害事

だ，本課題の対象となった研究数が少ないこと，採択

象，通院頻度，経済的負担に関しては検討がなされてされた研究が全て後ろ向きであったこと，それぞれのいなかった．RFS に関しては Fujisawa らの論文では研究における症例数が少なくバイアスリスクや非直線維持化学療法群で RFS が延長する傾向があるが有意性を有することなどを考慮すると，確固たる根拠が得とは言えず ，Ito らの論文では有意差をもって RFSられたとは言いがたい．そのため，再発予防の維持化が延長したが対照群に非直線性を認めた ．OS は 2 つ学療法を実臨床の場で施行する際には，個々の患者にの論文で有意差を持って維持化学療法群で延長しておおける有益性と非有益性を十分に検討し，患者にその

り

52）

52）

81）

，1 つの論文で実施群の OS が延長する傾向が伺

事実を伝えたうえで実施する必要がある．また，本課えるものの有意差は認めなかった166）．採択した 3 編の題に対する今後の研究動向にも注視しておくべきであ論文を検証した結果，維持化学療法を施行することに

る．

52）
81）

より，RFS，OS とも延長を認める傾向があると思われ今後の研究の可能性：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫

たが，いずれの論文も症例数が少なく，患者背景の違に対して初期治療後に無治療経過観察より再発予防目いによる影響も除外することは出来ないことなどか的の化学療法は勧められるかに関して，今回の検索でら，今回の検証により十分なエビデンスが得られたとはランダム化比較試験はもとより前向き研究も存在しは言いがたい．しかし皮膚血管肉腫が極めて稀な疾患なかった．そのような状況下で今回検証した範囲では，

であることを鑑みて，今回の限られた研究情報からは

維持化学療法を施行することにより皮膚血管肉腫の予維持化学療法を施行した方が優れた結果を得られるこ後が改善される可能性が示唆されており，今後さらにとを示唆する一定の傾向が見られたと判断した．

高いエビデンスレベルを有する研究結果が提示される

また，今回リビューの対象として採択しなかった論ことに期待される．ただ血管肉腫は極めて稀な腫瘍で文のなかにも維持化学療法の有用性を示唆するものがあり，また疾患の予後の悪さを考慮するとランダム化存在する．Nagano らの後ろ向き症例集積研究では，比較試験を実施することは現実的ではない．今後はヒ

比較対照は存在しないものの皮膚血管肉腫に対するドストリカルコントロールを対照とした多施設前向き観

セタキセル（weekly 投与）を用いた維持化学療法によ察研究等で，維持化学療法の意義を検証することが望る奏効期間が 1 から 22 カ月（平均 9.5 カ月）と報告さましい．

れている．また重篤な副作用は放射線と同時使用した

CQ4：パクリタキセル抵抗例のセカンドライン治

症例の放射線皮膚炎のみであった ．Lee らの論文で療としてドセタキセルより新規治療薬（エリブリは手術療法後のアジュバント化学療法により全生存期

ン，パゾパニブ，トラベクテジン）が勧められる間が有意に延長していた181）．一方，Guadagnolo らは，

か？

89）

手術，放射線あるいはその両者で初期治療した頭頸部

推奨：パクリタキセル抵抗例のセカンドライン治療
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）● 269

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）としてドセタキセルより新規治療薬を勧めるかどうか間の平均値はパゾパニブ治療群のみ記載があり，それについて，介入しないことを弱く推奨する．

ぞれ 115.8 日と 191.8 日であった．奏効率に関して，

投票結果：介入を弱く推奨：1/7

Kitamura ら132）の 報 告 で は 8 例 中 2 例 で 部 分 奏 効

介入しないことを弱く推奨：6/7（25％），Ogata ら183）は 5 例中 2 例で部分奏効（40％）（棄権：1）

であった．

推奨：3D

いずれに研究もパクリタキセル抵抗性症例に対する

背景・目的：血管肉腫に対して第 2 相試験によりそセカンドラインとしてパゾパニブを使用した症例がすの有用性が示されている唯一の抗癌剤であるパクリタ

べ て で は 無 く，Kitamura ら132）は 8 例 中 3 例，Ogata

キセルが無効，ないし抵抗性となった場合，オフラベ

ら183）は 5 例中 2 例であり，さらに年齢が重要な予後因ルではあるがドセタキセルへのタキサンスイッチが選子にもかかわらず年齢がそれぞれ平均 73 歳132），平均

択されることがある．しかし近年，肉腫全般に対する79.63 歳183）とばらつきがあった．従って，これらのデー

適用ではあるがエリブリン，パゾパニブ，トラベクテ

タを集約してパクリタキセル抵抗例のセカンドライン

ジンが血管肉腫にも使用可能となっている．パクリタ

治療としてのパゾパニブの奏効性をみるには根拠に乏

キセル抵抗例に対するセカンドライン治療についてはしい．なお，今回検討した 2 編の研究以外に 4 編の奏指針が無い事から，セカンドライン治療としてどの治効例の報告があるが，いずれも症例報告であり報告バ

療が有用であるかを明らかにすることで，現在のとこ

イアスがある．

ろ治療者に委ねられている薬剤の選択について，どの有害事象については 2 編で記載があり，Kitamura

薬剤が推奨されるかについて明確になれば治療選択のら132）は 8 例中 5 例が重篤な有害事象（血小板減少症，

大きな助けとなることが期待される．

貧血，薬剤性膵炎，劇症型肝炎，全身疲労を含む）で科学的根拠：パクリタキセル抵抗性症例の治療につ治療を中断，と Ogata ら183）は 5 例中 4 例で高血圧（1いて評価するに当たり，パゾパニブによる治療につい例はグレード 3）と食欲不振，3 例で骨髄抑制，2 例でて検討されていた 3 編の研究を採用したが，う消化管障害と手足症候群，1 例で甲状腺機能低下症とち 1 編は 40 例の血管肉腫症例が含まれているものの，

ビリルビン上昇が見られた．治療による有害事象は減頭部原発が 6 例のみで前治療も様々な抗がん剤投与が量あるいは継続中止によって寛解しているものの，行われていたり投与ラインにばらつきが大きいなどの

Kitamura ら132）の報告のようにパゾパニブ治療の継続問題があったため，解析対象からは除外した．このほが不可能な症例が比較的多い印象がある．

132）182）183）

184）～187）

かにパゾパニブによる治療報告が 4 編あったが，以上の結果を踏まえ，当パネルメンバーでパクリタ

いずれも症例報告であったため解析には採用していな

キセル抵抗性の症例に対するセカンドライン治療としい．なお，エリブリン及びトラベクテジンは検索を実てドセタキセルよりパゾパニブによる治療を推奨する

行した段階で評価できる論文は無かったため，以降のか検討した結果，パゾパニブよりドセタキセルを使用

文面はすべてパゾパニブによる治療についての検討ですることを弱く推奨することという結論に達した．
解説：皮膚血管肉腫でパクリタキセル抵抗性となっある．
生存期間に関して，Kitamura ら132）の報告においてパた症例の治療に関して，ドセタキセルへの変更と比較

ゾパニブ治療 8 例（うちパクリタキセル治療後は 3 例，

してパゾパニブの全生存期間，無増悪生存期間，奏効

ドセタキセル治療後 1 例とドセタキセルとパクリタキ

率，治療による有害事象，通院頻度，経済的不安をア

セル治療後が 1 例）とパゾパニブ非治療 10 例を比較しウトカムとして評価を試みたが，これらの項目を検討ている．ここでのパゾパニブ治療・非治療群での全生した前向きの試験は 0 件であった．本 CQ のために採存期間に有意差はみられなかった（P ＝0.19）．無増悪択した論文は後ろ向き観察研究 3 編であり132）182）183），い

生存期間と全生存期間の平均値はパゾパニブ治療群のずれも症例背景にばらつきがあるだけでなく，ドセタ

み記載があり，それぞれ 1.81 カ月と 14.13 カ月であっキセルとの比較をしている研究は皆無であった．皮膚た．Ogata らの研究では，パゾパニブ治療群 5 症例

血管肉腫に対するパゾパニブの有効性についての評価（うちパクリタキセル治療後が 2 例，ドセタキセル治療

もまだ定まっておらず，各パネルメンバーの経験症例

後が 1 例，パクリタキセルとドセタキセル治療後が 2

数も少ないことから，経験症例の多いドセタキセルへ例）のみで対照群は無い．無増悪生存期間と全生存期のスイッチよりパゾパニブを推奨するだけの根拠も無

183）

270 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）

皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版

皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021

い．また，パゾパニブによる有害事象も懸念材料としる 臨 床 試 験 が 進 行 中 で あ る（NCT01462630，て挙がった．

NCT03331250）．他の癌腫で広がりを見せている免疫臨床に用いる際の注意点：パクリタキセル抵抗性のチェックポイント阻害剤については，腫瘍内の PD-1/

症例に対するパゾパニブは有効である可能性はあり，

PD-L1 発現や CD8 陽性 T 細胞の浸潤が予後と相関す

内服治療を希望する症例では考慮して良いと考える．

る研究結果だけでなく141）142），実際にチェックポイント

し か し， 過 去 の 報告では有害事象の発生頻度 が 高阻害剤による奏効例の報告が出てきている148）150）189）．海く132）183），規定量（800 mg）の投与は高齢者では難しい

外ではパクリタキセルとの併用ではあるが免疫チェッ可能性がある．この投与量は欧米を中心とした臨床試

クポイント阻害剤の効果を検討する試験が開始されて験の結果設定されているものであり，本邦とは体格がおり（NCT03512834），本邦でも免疫チェックポイン

異なることから，減量して投与を開始することを推奨

ト阻害剤の効果を検証する試験が行われる可能性があする研究もあるる．今後，これらの臨床試験の結果が公表されれば，．しかし，減量時の抗腫瘍効果やそ132）

もそも有害事象が減少するかを評価した試験は無い．
従って，現状ではケースバイケースで治療者が判断する必要がある．
エリブリンやトラベクテジンに関しては肉腫全般に保険適用があることから血管肉腫にも使用可能である．しかしながら，現状ではその有効性について検討
した研究はおろか，症例報告も検索を実行した 2017 年
12 月時点では見当たらなかった．最近行った全国調査
で皮膚血管肉腫の治療実態についての調査項目があり，その中でセカンドライン治療について最も多かったのがパゾパニブの 42％，次いでエリブリンの 24％，
ドセタキセルの 19％であった ．これは調査のタイミ
188）

ングが，パゾパニブの保険適用となった時期と近かっ
たことも影響している可能性がある．いずれにせよ，
実臨床ではすでにパゾパニブを含む新規治療薬による治療が広く行われている可能性を示唆した結果ではあるが，上記のようにいずれの治療が優れているかのエ
ビデンスは無いことから，臨床で用いる際は慎重にその適用を検討すべきである．
今後の研究の可能性：血管肉腫のキードラッグであるタキサン系抗がん剤に抵抗性となった場合のセカン
ドライン以降の治療についてエビデンスレベルの高い研究は無い．本来であれば新規薬剤を正しく評価するために多施設共同ランダム化比較試験が必要であるが，超稀少がんであることからそのような試験が行いにくい．従って，新規薬剤による治療群のみの前向き
単アーム試験などを行い，それぞれの治療効果について検証することが望ましい．本邦ではパクリタキセル
既治療例に対するパゾパニブの効果を検討する非ランダム化検証的試験（UMIN000031438）や，タキサン系
抗がん剤既治療例に対するエリブリンの効果を検討す
る前向き観察試験（UMIN000023331）が進行中であり，海外でもパゾパニブやエリブリンの効果を検討す

本ガイドラインの推奨も変わる可能性が高い．
文 献
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