分⼦遺伝疫学研究室

Molecular and Genetic Epidemiology Laboratory

連絡先︓tsuchiya@md.tsukuba.ac.jp
医学学系棟332, 372, 374

ヒトゲノム解析のアプローチにより、全⾝性免疫疾患・炎症性疾患である膠原病の病因・病態解明、バイオマーカーの探索を進めています。
ゲノム医科学研究の⽬的

主な研究対象疾患
 抗好中球細胞質抗体関連⾎管炎(ANCAassociated vasculitis [AAV]) 全⾝性強⽪症(systemic sclerosis[SSc])
 全⾝性エリテマトーデス(systemic lupus
erythematosus [SLE]) その他の膠原病および類縁疾患
Key Words
膠原病、⾃⼰免疫疾患、ヒトゲノム多様性、シークエンス、遺伝統計学、バイオインフォマティクス
最近の研究成果から

NADPH oxidase subunitをコードするNCF1 の機能減弱型バリアントと全⾝性エリテマトーデス、全⾝性強⽪症の関連
 近年、アジア系集団におけるImmunoChip解析で、GTF2I-NCF1領域とSLE、Sjögren症候群との関連が報告された
 当該領域のなかで、NCF1遺伝⼦のアミノ酸置換p.Arg90His(rs201802880A)がSLEと関連することを⽇本⼈集団で確認した
 これは、これまでに検討された⽇本⼈SLE関連コモン・バリアントとして、最も顕著な関連であった 全⾝性強⽪症の疾患感受性とも関連することを初めて報告した
 リスクアリルは活性酸素産⽣減弱に関連し、活性酸素低下が死細胞由来核酸クリアランス低下を介してtype I interferon産⽣誘導と核酸に対する⾃⼰免疫を誘導する可能性が⽰唆される (Yokoyama N, et al. Sci Rep 2019; 9, 16366)

研究室構成員（2021年度予定）
教員
学群⽣
⼟屋 尚之
医学類３名
川﨑 綾
医療科学類 ２名
⼤学院⽣
客員研究員 １名
博⼠課程 2 名
修⼠課程 １名
学⽣受賞
博⼠課程︓医学優秀論⽂賞(2010）
修⼠課程︓研究科⻑賞(2010, 2019)、優秀論⽂賞(2015)、優秀発表賞(2018)
医療科学類︓学⻑表彰、校友会賞、⽇本リウマチ学会ベーシックリサーチカンファレンス優秀演題賞(2018)

全⾝性強⽪症におけるFLI1遺伝⼦マイクロサテライト多型の関連
 SScは⽪膚および臓器の線維化、⾎管障害、⾃⼰抗体産⽣を特徴とする難治性膠原病である
 国内外のゲノムワイド関連研究により報告されている疾患感受性アリルのほとんどは他の膠原病と共通であり、SScに特徴的な線維化や⾎管障害を説明しがたい 近年、転写因⼦FLI1発現低下が動物モデルにおいて線維化、⾎管障害、⾃⼰抗体産⽣を来すことが注⽬されている
 われわれは、FLI1遺伝⼦promoter/5ʼ⾮翻訳領域に位置するGAリピート多型において、リピート回数が22回以上のアリルがSSc疾患感受性に関連することを報告した
 SScリスクアリルはETS1発現低下に関連することを確認した(Yamashita K et al., Rheumatology 2020;59:3553-62)

ANCA関連⾎管炎(AAV)の疾患感受性および間質性肺疾患(ILD)合併関連バリアントの探索 難治性全⾝性⾎管炎であるAAVは、東アジア集団とヨーロッパ系集団に顕著な疫学的差異が存在するA われわれは、ゲノムワイドアプローチ、候補遺伝⼦アプローチを併⽤して、⽇本⼈集団におけるAAV疾患感受性バリアント探索を進めている ILDは膠原病に合併する予後不良因⼦であり、⽇本⼈集団において合併率が⾼く、遺伝的背景の関与が想定されるが、関連遺伝⼦は未解明
 国際共同研究により、関節リウマチにおけるILD合併と、特発性肺線維症(IPF)リスクバリアント
MUC5B rs35705950Tとの関連を報告した(Juge et al., N Engl J Med 2018;379:220919)

B MUC5BはAAVにおけるILD合併にも顕著に関連することを報告した (Namba et al., AnnRheum Dis 2019:78,1144-6)(図A) IPFリスクバリアントTERT rs2736100A、DSP rs2076295GはILD合併ではなく、AAVの疾患感受性に関連することを報告した (Kawasaki et al., Arthritis Res Ther 2020;22:246)(図B)

最近５年間の主要論⽂ (2016~)
1. Kawasaki A, Namba N, Sada K-e, et al. Association of TERT and DSP variants with microscopic polyangiitis and myeloperoxidase-ANCA positive vasculitis in a Japanese population: a geneticassociation study. Arthritis Res Ther 2020; 22: 246. doi: 10.1186/s13075-020-02347-0.
2. Yamashita K, Kawasaki A, Matsushita T, et al. Association of functional (GA)n microsatellite polymorphism in the FLI1 gene with susceptibility to human systemic sclerosis. Rheumatology
2020 ;59:3553-62. doi: 10.1093/rheumatology/keaa306.
3. Tsuchiya N, Kawasaki A. HLA-DRB1 and FCGR2B: highlights of the first genome-wide association study of IgG4-related disease. Lancet Rheumatol 2019:1, e2-e3.
4. Yokoyama N, Kawasaki A, Matsushita T, et al. Association of NCF1 polymorphism with systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis but not with ANCA-associated vasculitis in a Japanese
population. Sci Rep 2019; 9, 16366.
5. Namba N, Kawasaki A, Sada K-e, et al. Association of MUC5B promoter polymorphism with interstitial lung disease in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
Ann Rheum Dis 2019:78,1144-6.
6. Juge P-A, Lee JS, Ebstein E, et al. MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease. N Engl J Med 2018;379:2209-2219.
7. Kawasaki A, Yamashita K, Hirano F, et al. Association of ETS1 polymorphism with granulomatosis with polyangiitis and proteinase 3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in aJapanese population. J Hum Genet 2018;63:55-62.
8. Terao C, Kawaguchi T, Dieude P, et al. Transethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017:76:1150-8.
9. Hachiya Y, Kawasaki A, Oka S, et al. Association of HLA-G 3ʼ untranslated region polymorphisms with systemic lupus erythematosus in a Japanese population: a case-control association study. PLoS
ONE 2016;11:e0158065.
10.Kawasaki A, Hasebe N, Hidaka M, et al. Protective role of HLA-DRB1*13:02 against microscopic polyangiitis and MPO-ANCA positive vasculitides in a Japanese population: a case-control study.
PLoS ONE 2016; 11: e0154393.
11.Furukawa H, Oka S, Kawasaki A, et al. Human leukocyte antigen and systemic sclerosis in Japanese: The sign of the four independent protective alleles, DRB1*13:02, DRB1*14:06, DQB1*03:01,and DPB1*02:01. PLoS ONE 2016;11:e0154255.