NON-CONFIDENTIAL

ムスカリン作動薬プログラムの権利返還について
StaR®/SBDD技術により精密にデザインされた選択的ムスカリンM4、M1およびデュアルM1/M4作動薬
2021年 1月 | そーせいグループ株式会社（東証：4565）

免責事項
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本資料の「会計年度」は、2018年1月1日より前の期間に関しては各年の4月1日から翌年の3月31日までの12カ月間および2017年4月1日から2017年12月31日までの9カ月間を意味します。当企業は、2018年1月1日以降、会計年度を1月1日に始まる12カ月間に変更している。本資料で言う「会計年度」は、それに従って解釈すべきです。
「Sosei Heptares」は、東京証券取引所に上場しているそーせいグループ株式会社のコーポレートブランドです。「そーせい」、「Heptares」、当社グループのロゴおよびStaR®は、当社グループの商標または登録商標です。

2

エグゼクティブ・サマリー
1

ムスカリン作動薬プログラムの全世界の権利が当社グループに返還•

本決定はアッヴィ社のパイプライン戦略によるもので、ムスカリン作動薬プログラムのいかなる有効性・安全性・その他のデータとも無関係•

当社グループは開発中のすべてのプログラム、関連するすべての知財、前臨床・臨床データを取得。その中には臨床試験データとSBDD1技術から得られた知見を活用した、新たな化学構造を持つ次世代のムスカリン作動薬パイプラインも含む

2

プログラムをレビューしつつ、再提携に向けた取り組みを開始•「年間2～3件の高価値な提携を実行する」という当社の戦略に従い、他社との再提携に向けた取り組みを進めるべく、これらのプログラムの早期の開発に注力•

当社は返還されたプログラムを再提携した複数の実績を保有•

シャイアー社から返還されたA2aをアストラゼネカ社に再導出•

テバ社から返還されたCGRPプログラムをバイオヘイブン社に再導出*1. Structure Base Drug Discovery :構造ベース創薬

3

エグゼクティブ・サマリー (続き)第I相試験での良好な安全性・忍容性から、ムスカリンM4作動薬、ムスカリンM1作
動薬の魅力を確認

3•

ムスカリンM4およびM1受容体は、精神障害・認知障害の治療に有効な標的•

M4 作動薬（HTL16878）は、若年/高齢の健常者を対象とした第Ia相試験を完了し、ヒトでの安全性・忍容性を確認。統合失調症、アルツハイマー認知症（AD)およびその他の神経疾患の治療に革命を起こす、ファースト・イン・クラスの医薬品となる可能性••

4

2016年のアラガン社への導出以前、当社グループは臨床POCの取得のしやすさから、M4 作動薬（HTL16878）の最初の適応症として統合失調症を検討しており、再度この適応症に集中M1作動薬（HTL18318）は、患者を対象とした第Ib相試験を完了。ヒトでの安全性・忍容性とAD患者の認知症状への効果を示し、M1受容体が創薬ターゲットとしても適切であることも確認•

権利の返還に伴って当社グループで毒性試験のコントロールが可能となり、その結果が2021年前半に判明予定•

上記と並行し、新しい化学構造を持つ次世代の選択的M1作動薬の前臨床試験を開始

ムスカリン作動薬プログラムのグローバルな研究開発・販売権が当社グループに返還

1

アッヴィ社のパイプライン戦略によるもので安全性・有効性データとは無関係
アッヴィ社のパイプライン戦略による決定

ムスカリンプログラムは、病態進行を抑止するアプローチではなく、新しい対処療法となる可能性

大手製薬企業同士の買収/合併に伴うパイプラインの再編は、製薬業界ではごく一般的

Jan 27, 2020

AstraZeneca (NYSE: AZN) will acquire brazikumab
Nestle (Swiss: NESN) will acquire and take full operational ownership of Zenpep

アッヴィ社のパイプライン戦略に伴い、ムスカリンプログラムの権利が当社グループに返還

5

ムスカリン作動薬プログラムのグローバルな研究開発・販売権が当社グループに返還

1

研究開発が進展し、選択的ムスカリン作動薬のポートフォリオが導出時よりも強化プログラム
開発中のすべてのプログラムと、関連するすべての知的財産権、前臨床・臨床データを取得

M4 作動薬新たに見出された化学構造を持つ次世代の選択的ムスカリン作動薬パイプラインを含む
M1 作動薬StaR/SBDDプラットフォームによりデザインされた
特許取得済みのM4作動薬、 M1作動薬、 M1/M4作動薬のバックアップ化合物が前臨床入り

M1 / M4 デュアル作動薬

化合物

ステージ

HTL16878

Ph 1

非開示

前臨床HTL18318

Ph 1HTL9936

Ph 1

非開示

前臨床候補選択

非開示

探索

非開示

探索

非開示

前臨床候補選択アラガン社から55百万ドル超の研究資金が提供されたことで、新しい化学構造を持つ次世代の選択的ムスカリン作動薬パイプラインを含む、さらに拡大・強化されたポートフォリオが返還
注：青字は現在前臨床試験中か、前臨床試験開始段階にあるもの

6

返還に伴い当社グループの戦略に沿ったプランが構築可能

2

再提携に向け、ムスカリン作動薬プログラムの開発を進展
専門コンサルタントのサポートも含め、前臨床・臨床データを早急にレビュー中

A2a 拮抗薬

CGRP 拮抗薬

ムスカリン作動薬

レビュー結果が判明次第、優先度の高いプログラ
ムに集中し、新たな価値の変曲点を目指す

2012年

2015年

2016年

返還

返還

返還

再提携

再提携

再提携予定

年間2～3件の価値の高い提携を目指す戦略に沿って、選択したプログラムを近い将来に再提携返還されたプログラムから新たな価値を創出した
確固たる実績（A2a, CGRP）

2015年


2020年

???

当社グループには返還されたプログラムを再提携した複数の実績があり、ムスカリン作動薬プログラムについても、再提携のパートナーになりうる企業とのコンタクトを直ちに開始
7

患者にとって革新的薬剤となる可能性

3

ムスカリンM4およびM1受容体は精神障害・認知障害の治療への有効性が確立した標的
ムスカリンM4およびM1受容体はそれぞれ精神障害・認知障害の治療に有効な標的

M4/M1選択的作動薬のキサノメリンは、統合失調症・認知症患者を対象にしたプラセボ対照二重盲検比較試験でPOC（Proof of Concept）を確立

25年以上にわたる大手製薬会社の取り組みにもかかわらず、選択的オルソステリック作動薬*の創薬は非常に困難~2000万統合失調症~5000万全世界の患者数

1.1%$8180億社会的コスト

認知症

認知症のコスト

全世界のGDP比

末梢性ムスカリンM2およびM3受容体に作用しない
ムスカリンM4および/またはM1受容体作動薬は革新的薬剤となる可能性*オルソステリック作動薬：受容体のリガンド結合部位と同じ部位に結合するメカニズムを持つ作動薬

出典：世界保健機関

8

M4

M4作動薬は革新的薬剤となる可能性

3

ムスカリン作動薬プログラムの可能性がKaruna社とCerevel社の進捗で裏付けられつつある

KarXT（M1/M4作動薬、M2/M3拮抗薬）

CVL-231（M4 PAM）

Karuna社のKarXT1とCerevel社のCVL-2312により、投資家と医薬品業界は精神障害・認知障害治療におけるムスカリン作動薬プログラムの可能性を再認識
1. KarXTはキサノメリン（ムスカリンM1/M4 選択的作動薬）と塩化トロスピウム（ムスカリンM2/M3拮抗薬）の組み合わせ 出典：Karuna Therapeutics会社説明資料（2020年12月）LINK
2. CVL-231は選択的ムスカリンM4 ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM） 出典：Cerevel Therapeutics会社説明資料（2020年11月）LINK

9

M4M4作動薬は革新的薬剤となる可能性

3M4作動薬プログラムは統合失調症に対する次世代、ファースト・イン・クラスの治療薬となる可能性
HTL16878
当社グループは独自の
StaR®技術を駆使しムスカリン受容体を作動薬構造で安定する結晶構造解析法を開発

化合物群の構造から得られた詳細により受容体サブタイプにわたって相互作用と親和性の調整が可能

統合失調症および認知症の精神症状の治療のための選択的M4作動薬• M4受容体の強力なオルソステリックアゴニスト• 他のムスカリン受容体サブタイプに対して、優れた選択性を持つ• 他のGPCRや創薬標的に対して、優れた選択性を持つ• ターゲットへのアクセスを確保できる、優れた中枢移行性と薬物様特性（ターゲットエンゲージメント）

StaR® / SBDDにより精密にデザインされたM4作動薬プログラムはムスカリンM4受容体サブタイプに対して非常に選択性が高く、競合の開発品に対して差別化
10

M4

M4作動薬は革新的薬剤となる可能性

3

統合失調症には大きなアンメット・メディカル・ニーズが存在
ブロックバスターが生まれうる大きな市場規模~2000万人

全世界の統合失調症患者数

限定的な有効性と重度の副作用にもかかわらず、ブロックバスターとなる売上高の規模$100億+$130億+（2020年）（2026年）

HTL16878に大きな可能性

ここ70年間イノベーションはない
現在の治療法も作用機序は1950年代と同様

第一世代



選択的M4作動薬



新しい作用機序のファースト・イン・クラスとなる可能性



より高い容認性

D2調整薬

非定型

D2/5HTデュアル調整薬

第二世代
非定型

D2/5HTデュアル調整薬

 統合失調症の新たな治療の選択肢に対する大きなニーズ
現在の非定型抗精神病薬の重い副作用は、高い再発率、増悪、治療の中止を招き、新たな治療方法の誕生が強く望まれる
出典：世界保健機関、EvaluatePharma

11

M4

M4作動薬は革新的薬剤となる可能性

3

KarXTと CVL-231の開発が統合失調症を対象に進展
KarXT（M1/M4作動薬、M2/M3拮抗薬）

CVL-231（M4 PAM）

KarXTは有望な新薬候補だが消化管への副作用あり1CVL-231は有望な新薬候補だが心血管への副作用の兆候あり2
Cerevel’s product candidates may cause undesirable side effects or have otherproperties that could delay or prevent their regulatory approval, limit thecommercial profile of an approved label, or result in significant negative
consequences following regulatory approval, if obtained.
Undesirable side effects have been observed in Cerevel’s product candidates todate. For example, in clinical trials of tavapadon, a dose-dependent increase in
the frequency of nausea and headache was observed, with nausea, vomiting,dyskinesia, fall, fatigue, sleep disorder and tremors being the most common
adverse events leading to discontinuation of tavapadon. In clinical trials ofCVL-231, some moderate treatment-emergent increases in heart rate andblood pressure were observed following single doses of CVL-231 (>10 mg),which may be due to CVL-231’s activity on the M4 receptor subtype andits subsequent reduction of striatal dopamine levels.

KarXTとCVL-231には消化器や心血管への副作用があるにも関わらず、大きな期待を集める
1 出典：Karuna Therapeutics会社説明資料（2020年12月） LINK

2 出典：Cerevel Therapeutics Form S-1 Registration Statement（2020年11月）LINK

12

M4作動薬は革新的薬剤となる可能性

3

選択性の高いムスカリンM4作動薬はファースト・イン・クラスの治療薬となる可能性
M4の選択性は脳機能に効果
M4ムスカリン受容体

可能性のある影響

受容体サブタイプに対する選択性による改良の可能性

その他のムスカリン受容体



抗精神病‒

?

認知機能

‒消化器への副作用?

心血管への副作用

HTL16878

非常に選択性の高い
ムスカリンM4作動薬

統合失調症およびアルツハイマー病の患者におけるキサノメリン（M1/M4）に関するデータはムスカリン受容体を標的とすることによる脳機能への効果を示す

消化器・心血管への副作用により開発に制約
KarunaのKarXTはトロプシウム（M2/M3拮抗薬）を加え、消化器・心血管への副作用を相殺することでこの問題に対応

非選択的アプローチ
CerevelのCVL-231はM1、M3、M5 （>800x）およびM2（>390x）よりもM4に対する選択性が高いポジティブアロステリックモジュレー
ター（PAM）

しかし、治療下で発現した中程度の心拍数の上昇を確認

HTL16878はキサノメリンと比較して、M4に対する選択性が非常に高く、オルソステリック作動薬はPAMs（Positive AllostericModulators）とは全く異なるプロファイルを持つ

Source: Sosei Heptares Internal Data; Cerevel Therapeutics Company Presentation (November 2020) LINK; Shekhar et al. Am J Psychiatry, Vol 165, Aug 2008. N=20. 2 active and 3 placebo-arm patients
discontinued the study, none due to adverse events; Bodick et al. Arch Neurol, Vol 54, Apr 1997. N = 343. 52% of patients in high-dose arm discontinued treatment due to adverse events.

13M4

M4

M4作動薬は革新的薬剤となる可能性

3120名の健常人を対象とした試験で良好な安全性と忍容性が示された• 健常人でのHTL16878の良好な第I相試験結果

第Ia相試験（NCT03244228）• 統合失調症の患者に対しては低用量の投与で十分である可能性

1日2回の経口投与を最大7日間実施
有効性が期待される用量で、若年層で高い安全性と忍容性• CSFにおける遊離型薬剤濃度（> pEC50）、EGG、事象関連電位（EEG）のミスマッチ陰性電位（MMN）、エピソード記憶テストなどの薬力学的効果を観察• 開発中の他のムスカリンモジュレーターと比較し、より優れた忍容性と治療指標を示す可能性

•••
•
•

89名の若年健常者（男性）31名の高齢健常者（男性、女性）
深刻な有害事象なし
ムスカリン性の副作用無し
心血管にわずかな影響が観察されるケースもある
ものの、統合失調症に対して有効性が期待される容量で最大7日間投与した場合においても、許容可能なレベルとみられる（KarXTと同様）

HTL16878はM4受容体のオルソステリック作動薬の認知機能への明確な作用を示す
開発計画の詳細を今年後半に開示予定
14

M1作動薬は革新的薬剤となる可能性

3

HTL18318の進捗状況と、バックアップとなる次世代M1作動薬
HTL18318はヒトの安全性と忍容性が高く、加えて標的としてのM1の有用性、患者の認知機能改善を示した•効果があると考えられる投与量で安全性と忍容性が高く、副作用もほぼ発生しなかった•

アルツハイマー病の患者を対象とした第Ib相試験（NCT03456349）から、M1がアルツハイマー病の標的として有効であり、患者の認知機能改善を示すデータが得られた• HTL18318はドネペジルに上乗せした用量漸増試験において、28日間の投与での良好な忍容性を示し、アルツハイマー病患者での認知促進と、神経精神症状への潜在的な効果の両方の兆候があった（統計的有意を目的とはしていない試験）•HTL18318は前臨床試験とは別のサルを対象での長期毒性試験で希少な腫瘍が見られたため、引き続き自主的に臨床試験を中断中•

臨床試験では画像診断を含む広域な検査が行われたが、懸念となる点は見られなかった•

サルで見出された毒性についてはさらに調査を行った後、今後、開発方針を確定させる予定

次世代M1作動薬の開発も同時に進展••

HTL18318の毒性の調査と並行して、新たな化学構造を持った次世代M1作動薬の開発を進める
複数の次世代M1作動薬が、2021年の前臨床試験開始に向けて前進中

新たな化学構造を持った、次世代M1作動薬の開発を進展中
今後の分析結果を踏まえ、遅くとも2021年内にどのM1作動薬を優先して開発するか決定
15

M1

サマリー

16

1

ムスカリン作動薬プログラムの全世界の権利が当社グループに返還

2プログラムをレビューしつつ、再提携に向けた取り組みを足元から開始

3

第I相試験での良好な安全性・忍容性から、ムスカリンM4作動薬、ムスカリンM1作
動薬の魅力を確認

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