日本薬学会 北陸支部

日本薬学会北陸支部

第一三〇回例会

第130回例会

プログラム&要旨集

二〇一八年十一月十八日

2018年11月18日
富山大学杉谷キャンパス
日医工オーディトリアム、講義実習棟

日本病院薬剤師会
第29回北陸ブロック
学術大会（大講義室）

日本薬学会北陸支部 第130回例会
A会場（日医工オーディトリアム）
時間

分類

9:00 領域1
～ 大学院
10:30
①

10:40 領域1
～ 大学院
②
12:10

演題番号

1-院1～6

1-院7～12

座長

歌
大介

横山
悟

B会場(302講義室）
時間

分類

9:00
領域1
～
学士①
10:30

10:40
領域1
～
学士②
11:55

演題番号

1-学1～6

1-学7～11

C会場（303講義室）
座長

藤井
拓人

宇野
恭介

時間

分類

演題番号

座長

9:00
領域2
～
学士①
9:45

2-学1～3

中尾
裕之

9:50
領域2
～
学士②
10:50

2-学４～7大石雄基

11:00 領域2
～ 大学院
12:15
①

2-院1～5

髙山
亜紀

13:10
総会・学術奨励賞授賞式
～

13:40
～
14:40

14:50
～
15:50

特別講演

学術奨励賞
受賞講演

16:00
若手シンポジウ
～
ム
18:00

時間

分類

10:10
～
11:10

一般講演
午前の部
セッションⅠ

11:10
～
12:10

一般講演
午前の部
セッションⅡ

13:00
～
14:30

特別講演

14:40
～
15:30

一般講演
午後の部

矢倉
隆之

東田
千尋、
門脇 14:50 領域1
1-院～ 大学院
真
13～18
③
16:20

水口 16:25 領域1
峰之、 ～ 一般①
17:15
宗
孝紀
17:15
領域1
～
一般②
18:05

1-般1～51-般6～10

赤沼
伸乙

14:50
領域2
～
一般①
15:40

2-般1～5藤原朋也

15:45 領域2
～ 大学院
17:00
②

2-院6～10

Wong
Chin
Piow

17:05
領域1 1-般～一般③ 11～15
17:55

川口
甲介

藤原
博典

岡崎
史泰

18:20
学生優秀発表賞授賞式～

大講義室において「日本病院薬剤師会第29回北陸ブロック学術大会」が開催されます。
19～20ページにそのプログラムを掲載しています。

-1-ཧຍࡉࢀࡿ᪉࡬ࡢࡈ᱌ෆ
Ⓨ⾲ࡉࢀࡿ᪉࡬㸸͌ ㅮ₇᫬㛫ࡣࠊᏛ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹㑅⪃ᑐ㇟₇㢟࡛ࡣⓎ⾲  ศ㸫ウㄽ  ศ ィ  ศ ࠊ୍⯡₇㢟࡛ࡣⓎ⾲  ศ㸫ウㄽ  ศ ィ  ศ  ࡛ࡍࠋ୚࠼ࡽࢀࡓ᫬㛫ෆ࡟⤊஢ࡍࡿࡼ࠺ࡈ㓄៖㢪࠸ࡲࡍࠋ͌ ஦๓࡟Ⓨ⾲ࢹ࣮ࢱࢆ஦ົᒁᐄ VKLEX#LQPXWR\DPDDFMS  ࡟㟁Ꮚ㏦ಙࡋ࡚ࡃࡔࡉ࠸ࠋ᭱⤊ཷ௜ࢆ  ᭶ ᪥ ᮌ  ṇ༗࡜ࡋࡲࡍࠋ ࡑࢀ௨㝆࡟ಟṇࡀᚲせ࡟࡞ࡗࡓሙྜࡣࠊ஦ົᒁࡲ࡛ࡈ┦ㄯࡃࡔࡉ࠸ࠋ࡞࠾ࠊ
ࢹ࣮ࢱࡣ౛఍⤊஢ᚋࠊ஦ົᒁࡀ㈐௵ࢆᣢࡗ࡚ᗫᲠࡋࡲࡍࠋ
ࢹ࣮ࢱࡢ㏦ಙࡣࠊ௨ୗࡢࡼ࠺࡟ࡋ࡚ࡃࡔࡉ࠸ࠋ
9 ࢹ࣮ࢱࣇ࢓࢖ࣝྡ࡟₇㢟␒ྕࠊⓎ⾲⪅ྡࠊ26 ྡࢆධࢀࡿࠋ౛㸸ᏛBᮡ㇂ኴ㑻BZLQSSW[9 ࣓࣮ࣝࢱ࢖ࢺࣝ࡟₇㢟␒ྕ࡜Ⓨ⾲⪅ྡࢆධࢀࡿࠋ౛㸸Ⓨ⾲ࢹ࣮ࢱ㏦ಙ ᏛBᮡ㇂ኴ㑻 
9 ࣓࣮ࣝᮏᩥ࡟Ⓨ⾲⪅ࡢ㟁Ꮚ࣓࣮ࣝ࢔ࢻࣞࢫࢆグ㍕ࡍࡿࠋ
9 ㏦ಙࣇ࢓࢖ࣝࡢࢧ࢖ࢬࡀ኱ࡁ࠸ሙྜࡣࠊ
ࠕ࣓࣮ࣔࣜࢧ࢖ࢬࡢ኱ࡁ࠸ῧ௜ࣇ࢓࢖ࣝࢆ㏦ಙࡍࡿࡓࡵࡢࢩ
ࢫࢸ࣒ࠖࢆ౑ࡗ࡚ࡃࡔࡉ࠸ࠋ
͌ Ⓨ⾲࡟ࡣࠊᾮᬗࣉࣟࢪ࢙ࢡࢱ࣮ࢆ౑⏝ࡋࡲࡍࠋ஦ົᒁ࡛ࡣࠊ:LQGRZV ࠶ࡿ࠸ࡣ :LQGRZV ࢆᦚ㍕ࡋࡓ
3& ࢆ⏝ពࡋࠊ3RZHU3RLQW 2IILFH  ࢆ౑⏝ࡋࡲࡍࠋⓎ⾲ࡢ㝿࡟ࡑࡢ௚ࡢ 3& ࡸࢯࣇࢺ࢙࢘࢔ࢆࡈ౑⏝࡟࡞ࡾࡓ࠸᪉ࡣࠊணࡵ஦ົᒁࡲ࡛ࡈ┦ㄯࡃࡔࡉ࠸ࠋ
͌ Ⓨ⾲ࢹ࣮ࢱࡣ⏬㠃ẚ⋡㸲㸸㸱ࡢࢫࣛ࢖ࢻ࡛ࡈసᡂࡃࡔࡉ࠸ࠋ͌ ᙜ᪥ࡣࠊᛕࡢࡓࡵࢹ࣮ࢱࢆಖᏑࡋࡓ 86% ࣓࣮ࣔࣜࢆࡈᣢཧࡃࡔࡉ࠸ࠋ͌ ᙜ᪥ࠊᕼᮃࡍࡿ᪉ࡣୗ⾲ࡢ᫬㛫ᖏ࡟Ⓨ⾲఍ሙ࡛Ⓨ⾲ࢹ࣮ࢱࡢ᭱⤊☜ㄆࢆࡍࡿࡇ࡜ࡀ࡛ࡁࡲࡍࠋΰ㞧ࡀண᝿ࡉࢀࡲࡍࡢ࡛ࠊ᭱⤊☜ㄆࢆᕼᮃࡉࢀࡿ᪉ࡣ᫬㛫࡟వ⿱ࢆࡶࡗ࡚࠾㉺ࡋࡃࡔࡉ࠸ࠋ
఍ሙ㹚Ⓨ⾲᫬้༗๓༗ᚋ$ ఍ሙ ᪥་ᕤ࣮࢜ࢹ࢕ࢺࣜ࢔࣒ % ఍ሙ  ㅮ⩏ᐊ & ఍ሙ  ㅮ⩏ᐊ 燔

燔

燔

燔

燔

燔͌ Ⓨ⾲᫬㛫ࡢ  ศ๓ࡲ࡛࡟ཷ௜ࢆ῭ࡲࡏࠊ ศ๓ࡲ࡛࡟Ⓨ⾲఍ሙ᭱๓ิࡢࠕḟ₇⪅ᖍࠖ࡟ࡈ╔ᖍࡃࡔࡉ࠸ࠋᏛ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹ᤵ㈹ᘧ 燔 㸸͌ Ꮫ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹ཷ㈹⪅ࡣࠊ ࠿ࡽ⾜ࢃࢀࡿ㑅⪃⤖ᯝⓎ⾲࠾ࡼࡧ⾲ᙲᘧ࡟ฟᖍࡋ࡚࠸ࡿᚲせࡀ࠶ࡾࡲࡍࠋ୙ᅾࡢሙྜࡣཷ㈹ࡀྲྀࡾᾘࡋ࡜࡞ࡾࡲࡍࡢ࡛ࡈὀពࡃࡔࡉ࠸ࠋ
-- 2
2 --

ᗙ㛗ࡢ᪉࡬㸸͌ ᢸᙜࡍࡿࢭࢵࢩࣙࣥ㛤ጞࡢ  ศ๓ࡲ࡛࡟఍ሙ࡟࠾㉺ࡋࡃࡔࡉ࠸ࠋ
͌ ₇㢟᫬㛫ࡣࠊᏛ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹㑅⪃ᑐ㇟₇㢟࡛ࡣⓎ⾲  ศ㸫ウㄽ  ศ ィ  ศ ࠊ୍⯡₇㢟࡛ࡣⓎ⾲  ศ㸫ウㄽ  ศ ィ  ศ  ࡛ࡍࠋ஺௦᫬㛫ࢆྵࡵୖグࡢ᫬㛫ෆ࡛Ⓨ⾲ࡀ⤊஢ࡍࡿࡼ࠺㐍⾜ࢆ࠾㢪࠸ࡋࡲࡍࠋ
඲࡚ࡢཧຍ⪅࡬㸸͌ ⮬ᐙ⏝㌴࡛࠾㉺ࡋࡢ᪉ࡣࠊᮏ෉Ꮚࠗᐩᒣ኱Ꮫᮡ㇂࢟ࣕࣥࣃࢫ࣐ࢵࣉ࠘࡟♧ࡉࢀࡓࢤ࣮ࢺ࠿ࡽࠕᩍ⫋ဨᏛ⏕⏝㥔㌴ሙࠖ࡟ධᵓࡋࠊࢤ࣮ࢺ࡛㥔㌴ๆࢆ࠾ྲྀࡾࡃࡔࡉ࠸ࠋ࣐ࢵࣉ୰ࡢᣦᐃࡉࢀࡓ㥔㌴ሙ࡟㥔㌴ࡢ࠺࠼ࠊᏛ఍ࡢ᱌ෆ┳ᯈ࡟ᚑࡗ࡚Ⓨ⾲఍ሙࡲ࡛࠾㉺ࡋࡃࡔࡉ࠸ࠋ͌ ཷ௜࡛㥔㌴ๆࢆ࠾ぢࡏ㡬ࡃ࡜ࠊฟᗜ᫬࡟㥔㌴ᩱ㔠ࢆ↓ᩱ࡟ࡍࡿࠕᩍ⫋ဨ➼㥔㌴༊ᇦ≉ู㥔㌴ๆࠖࢆ࠾Ώ
ࡋࡋࡲࡍࠋ↓ᩱ㥔㌴ๆࡢⓎ⾜ࡣ⤊᪥⾜ࡗ࡚࠸ࡲࡍࠋ౛఍⤊஢᫬ࡣΰ㞧ࡋࡲࡍࡢ࡛ࠊ࡞ࡿ࡭ࡃ᪩ࡵ࡟ཷ௜
࡟࠾㉺ࡋࡃࡔࡉ࠸ࠋ࡞࠾ࠊᣦᐃእࡢࠕእ᮶ᝈ⪅⏝㥔㌴ሙࠖ࡟㥔㌴ࡉࢀࡲࡍ࡜ࠊୖグ≉ู㥔㌴ๆࢆ฼⏝ࡋ࡚ࡶ↓ᩱ࡟࡞ࡾࡲࡏࢇࡢ࡛ࡈὀពࡃࡔࡉ࠸ࠋ͌ ఍ሙࡲ࡛⮬ᐙ⏝㌴௨እ࡛ࡣࣂࢫࡲࡓࡣࢱࢡࢩ࣮࡜࡞ࡾࡲࡍࠋࣂࢫ࡛఍ሙ࡟᮶ࡿሙྜࡣࠊ-5 ᐩᒣ㥐༡ཱྀ๓ࡢࣂࢫࢱ࣮࣑ࢼࣝ  ␒஌ࡾሙ࠿ࡽⓎ㌴ࡍࡿᐩᒣ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔ᚠ⎔࡟஌㌴ࡋࠊ
ࠕᐩᒣ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔࡛ࠖୗ㌴ࡋࡲࡍࠋᡤせ᫬㛫ࡣ⣙  ศࠊ㐠㈤ࡣ  ෇࡛ࡍࠋࢱࢡࢩ࣮࡛ࡣ  ศ⛬ࢆせࡋ㐠㈤ࡣ  ෇⛬ᗘ ᑠᆺ  ࡛ࡍࠋ
᫨㣗࡟ࡘ࠸࡚㸸͌ ᫨㣗ࡣ࠾ᘚᙜࢆᣢཧ㡬ࡃ࠿ࠊ㝃ᒓ⑓㝔ෆࡢࣞࢫࢺࣛࣥ࠶ࡿ࠸ࡣࢥࣥࣅࢽ࢚ࣥࢫࢫࢺ࢔ ࣮ࣟࢯࣥ  ࢆࡈ฼⏝ࡃࡔࡉ࠸ࠋ࡞࠾ࠊ་⸆࢖ࣀ࣮࣋ࢩࣙࣥࢭࣥࢱ࣮㸯㝵࡟᫨㣗ᐊ වఇ᠁ᐊ  ࢆタࡅ࡚࠾ࡾࡲࡍࡢ࡛ࠊ
᫨㣗ࢫ࣮࣌ࢫ࡜ࡋ࡚ࡇࡕࡽࡶࡈ฼⏝ࡃࡔࡉ࠸ࠋ
࠾ၥྜࢃࡏඛ㸸ࠛ ᐩᒣᕷᮡ㇂ 
➨  ᅇ౛఍஦ົᒁ ᐩᒣ኱Ꮫ ࿴₎་⸆Ꮫ⥲ྜ◊✲ᡤ ⚄⤒ᶵ⬟Ꮫศ㔝 ᮾ⏣ ༓ᑜࠊஂಖᒣ ཭ᬕࠊ᳿ ⇊ⵚ㟁ヰ㸸  (PDLO㸸VKLEX#LQPXWR\DPDDFMS͌ ౛఍ᙜ᪥࡟୙᫂࡞Ⅼࡀ࠶ࡾࡲࡋࡓࡽࠊཷ௜࡟࠾⏦ࡋฟࡃࡔࡉ࠸ࠋ

-- 3
3 --

ᐩᒣ኱Ꮫᮡ㇂䜻䝱䞁䝟䝇䝬䝑䝥⮳ ᐩᒣすIC
U8:ㅮ⩏ᐇ⩦Ჷ䞉኱ㅮ⩏ᐊ
䞉302ㅮ⩏ᐊ䠄B఍ሙ䠅
䞉303ㅮ⩏ᐊ䠄C఍ሙ䠅䝁䞁䝡䝙䠄⑓㝔ෆ䠅

䝀䞊䝖

Ṍ⾜㊰

䝀䞊䝖

U15:་⸆䜲䝜䝧䞊䝅䝵䞁䝉䞁䝍䞊⮳ ᐩᒣᕷ⾤

䞉᪥་ᕤ䜸䞊䝕䜱䝖䝸䜰䝮䠄A఍ሙ䠅䠖 䛣䛱䜙䛾㥔㌴ሙ䜢䛤฼⏝䛟䛰䛥䛔䠖 ฟධཱྀ䠖 㥔㌴ሙ䛛䜙䛾㡰㊰

ఫᡤ䠖䛈930Ͳ0194 ᐩᒣᕷᮡ㇂2630␒ᆅ 䠄௦⾲㟁ヰ䠖076Ͳ434Ͳ2281䠅
䝞䝇䠖ᐩᒣ㥐䛛䜙⣙30ศ䠄3␒஌䜚ሙ/ᐩᒣ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔ᚠ⎔䠅䝍䜽䝅䞊䠖ᐩᒣ㥐䛛䜙⣙20ศ䠈ᐩᒣ✵䛛䜙⣙20ศ

㌴䠖໭㝣⮬ື㌴㐨䛂ᐩᒣすIC䛃䛛䜙⣙4ศ

-- 4
4 --

ㅮ⩏ᐇ⩦Ჷ 䠍㝵up⸆๣ᖌ఍ ཷ௜ฟධཱྀ኱ㅮ⩏ᐊㅮ⩏ᐇ⩦Ჷ 䠏㝵Ώ䜚ᗯୗ་⸆䜲䝜䝧䞊䝅䝵䞁䝉䞁䝍䞊
䠄䠎㝵䠅
⮬ື䝗䜰

302ㅮ⩏ᐊ
䠄B఍ሙ䠅

303ㅮ⩏ᐊ
䠄C఍ሙ䠅

down

-- 5
5 --

་⸆䜲䝜䝧䞊䝅䝵䞁䝉䞁䝍䞊 䠍㝵

up

ฟධཱྀ

᪥་ᕤ
䜸䞊䝕䜱䝖䝸䜰䝮
䠄A఍ሙ䠅

⸆
Ꮫ
఍
ཷ
௜

䝇䝍䝑䝣

ᑂᰝဨ

up

ఇ᠁ᐊ䠃᫨㣗ᐊdown་⸆䜲䝜䝧䞊䝅䝵䞁䝉䞁䝍䞊 䠎㝵

down

Ώ
叫
ᗯ
ୗ

ㅮ⩏ᐇ⩦Ჷ
䠄䠏㝵䠅

-- 6
6 --

⮬ື䝗䜰

䝥䝻䜾䝷䝮

-7-日本薬学会北陸支部 第 130 回例会
プログラム
13:10 – 13:30

総会・学術奨励賞授賞式（A 会場・日医工オーディトリアム）

13:40 – 14:40

特別講演（A 会場・日医工オーディトリアム）
座長：矢倉隆之（富山大院薬）「アセチレン～遷移金属錯体の研究から始まった超分子化学とケミカルバイオロジー」
井上 将彦（富山大学 大学院医学薬学研究部(薬学) 教授）
14:50 – 15:50

学術奨励賞受賞講演（A 会場・日医工オーディトリアム）
座長：東田千尋（富山大和漢研）
・門脇真（富山大和漢研）「軸索伸長を基盤とした神経変性疾患治療法の開発」
久保山

友晴（富山大学

和漢医薬学総合研究所

助教）「炎症性腸疾患の病態解明と新たな治療薬の探索研究」
林

周作（富山大学

16:00 – 18:00

和漢医薬学総合研究所

助教）

若手シンポジウム（A 会場・日医工オーディトリアム）「薬学の大きな可能性―多様な領域での最前線研究」
座長：水口峰之（富山大院薬）
・宗孝紀（富山大院薬）「高精度ドッキングシミュレーション法の開発と抗ウイルス薬のデザイン」
藤本 和宏（北陸大学 薬学部 講師）「薬物代謝酵素の医薬品毒性および動態における新規機能解明」
深見 達基（金沢大学 医薬保健研究域 薬学系 准教授）

「MRI の製剤物性評価への応用」
大貫 義則（富山大学 大学院医学薬学研究部(薬学) 教授）「制御性 T 細胞誘導薬を経口免疫療法に併用した食物アレルギーの新たな治療法の開発」
山本 武（富山大学 和漢医薬学総合研究所 助教）

18:20 – 18:50

学生優秀発表賞授賞式（A 会場・日医工オーディトリアム）-8-学生優秀発表賞選考対象
9:00 – 10:30

学士課程部門（領域 1）①（B 会場・302 講義室）
座長：藤井

1-学-1

拓人（富山大院薬）「肺がん細胞のシスプラチン耐性における ErbB2 および EphA2 の役割」
ま し ま こうさく

いずみ ゆ かほりべ さ よさくらいひろあき○馬島洪作１、 泉 結香１、堀部紗世２、櫻井宏明１（富山大院薬１、神戸薬科大２）
1-学-2「CD4+ T 細胞のエストロゲン受容体 α を介するエストロゲン作用が妊娠糖尿病病態におよぼす影響」うの き み えわ だ つとむ

たなかともこ

おぎはらさ きいえひろみ

いしかわ あか り

さいとうしげるつね〇宇埜生美恵１, 和田 努 １, 田中智子2, 荻原沙季１, 叶喬博１, 石川明香里１, 齋藤 滋 ２,恒き ひろし

ささおかとしやす

枝宏史１,笹岡利安１（富山大学
1-学-3

病態制御薬理学１、産科婦人科学２）「メタノール資化性酵母を用いたリソソーム膜タンパク質 LMBD1 の発現と機能解析」
か ね こ なお み

かわぐちこうすけ

も り た まさ しいまなかつね お

そうたかのり〇金子直未1、川口甲介2、守田雅志2、今中常雄3、宗孝紀2（富山大薬 1、富山大院薬 2、広島国際大薬 3）
1-学-4「ペルオキシソーム機能と細胞内コレステロール代謝の関連性」と み た いさむ

み や ざわ み ゆ う

や ま だ よし た ろ う

も り た まさ し

そうたかのり〇冨田 勇 1、宮澤美優1、山田祥大朗1、守田雅志2、宗孝紀2（富山大薬 1、富山大院薬 2）
1-学-5「乳がん患者における顎骨壊死発症リスク因子の後方視的探索」
す ぎ やま ひ ろ き

た か はし よ し み つ

お か もと こ う す け

い し ばし ひ ろ あ き

い し かわ か ず ひろ

に

わ おさむ

〇杉山雄紀1、高橋喜統2、岡本晃典1、石橋浩晃3、石川和宏1、丹羽 修 2（北陸大薬１、金沢医科大学病院薬剤部 2、金沢医科大学病院歯科口腔科 3）1-学-6「RNA 編集酵素 ADAR による薬物代謝型ヒト P450 分子種の制御」の ざ き か お り

なかのまさたかふ か み た つ き

な か じ ま み き○野崎香於利1、中野正隆1,2、深見達基1,2、中島美紀1,2（金沢大薬 1、金沢大 WPI ナノ生命科学研 2）

10:40 – 11:55

学士課程部門（領域 1）②（B 会場・302 講義室）
座長：宇野

1-学-7

恭介（富山大院薬）「ピレン修飾脂肪酸を用いた新規ペルオキシソーム脂肪酸 β 酸化活性及び脂肪酸合成活性の測定法」
さ と う ひであき

も り た まさ しわたなべ し ろう

いまなかつね お

そう たかのり○佐藤瑛晶1、守田雅志2、渡辺志朗3、今中常雄4、宗 孝紀2（富山大薬 1、富山大院薬 2、富山大和漢研 3、広島国際大薬 4）

-- 9
9 --

1-学-8「外側血液網膜関門における putrescine 輸送機構の解明」
り かい りあかぬま し ん いちく

ぼ よ しゆきほ そ や けんいち○李開理，赤沼伸乙，久保義行，細谷健一 （富山大院薬）
1-学-9「Gabapentin の網膜移行に対する血液網膜関門 L 型アミノ酸トランスポーターの関与」
やまこし あ つ こ

あかぬましんいち

す ご う ち たけ しくぼ よしゆき〇山腰敦子1、赤沼伸乙1、須河内剛志1、久保義行1、Anika M.S. Hartz2, 3、 Björn Bauer4、
ほ そ や けんいち

細谷健一1 （富山大院薬 1、Sander-Brown Center on Aging, Univ. of Kentucky, USA2、
College of Medicine, Univ. of Kentucky, USA3、College of Pharmacy, Univ. of Kentucky, USA4）
1-学-10 「REM 断眠ストレス負荷マウスにおける低用量 MPTP のドパミン神経毒性」
ながいゆいな

たかたりょうじもりあつし

みつもとやすひで〇永井結奈1，高多瞭治1，森厚詞2，光本泰秀1 （北陸大薬 1，名古屋大院医 2）
1-学-11 「急性拘束ストレス負荷マウスにおける Rubiscolin-6 の抗うつ効果」
さとうれいなたがわのりこかとういくおみつもとやすひで○佐藤玲菜1，多河典子2，加藤郁夫2，光本泰秀1（北陸大薬 1，神戸薬大 2）

9:00 – 10:30

大学院課程部門（領域 1）①（A 会場・日医工オーディトリアム）
座長：歌

1-院-1

大介（富山大院薬）「ラット血液脳関門における抗てんかん薬 phenytoin の排出輸送機構」
じょうむらりゅう た

あ か ぬま し ん い ちくぼ よしゆきほ そ や け ん いち

○定 村 龍 太、赤沼伸乙、久保義行、細谷健一 （富山大院薬）
1-院-2「前頭前皮質 Piccolo 発現抑制マウスにおける統合失調症モデル動物開発に向けての行動
薬理学及び神経化学的解析」
はまたにこうへいいながきりょうう の きょうすけに っ た あつ み

みやもとよしあき

ふ か ぜ んさとうけい じおけたにゆう き

むらまつしんいち〇濱谷康平1、稲垣 良 1、宮本嘉明1、傅柯荃1、佐藤慶治1、桶谷祐貴1、村松慎一2,3、
宇野 恭 介1、新田淳美１（富山大院・薬・薬物治療学 1、自治医科大学 2、東京大学・医科学研究所 3）
1-院-3「脱分極とシナプス活動による転写因子 SRF コアクチベーターMRTFB の核移行制御に関する研究」
たなべひろきさ の ゆ か り

か と う し ん の すけ

いまにし し おり

さかがみひろゆきい は ら だいすけ

たぶちあきこ〇田邉広樹1、佐野友香里1、加藤真之佑1、今西詩織1、阪上洋行2、伊原大輔1、田渕明子
1

1-院-4

（1 富山大院・医薬・分子神経生物、2 北里大・医・解剖学）「5`-リピッドホスファターゼ SHIP2 阻害剤による脳由来神経栄養因子 BDNF 発現の増強効果」
よしだ

つね き ひ ろ しやまぐち みさこ

おかもと け ん た ろ う

えんどうこうすけ

わだ つとむ

ささおかとしやす○吉田ひとみ、恒枝宏史、山口実佐子、岡本健太郎、遠藤宏裕、和田 努 、笹岡利安（富山大院薬）

-- 10
10 --

1-院-5 「Pentylentetrazole 誘発けいれん発作に及ぼす膜輸送体 OCTN1 の関与と内因性基質の探索」
こもりともえなかみちのりたか

ま す お ゆうすけにしやま みさかとうゆきお〇小森友恵1、中道範隆1、増尾友佑1、西山美沙1、加藤将夫1（金沢大院薬 1）
1-院-6 「危険ドラッグ 5F-AMB により誘導されるマウスの行動異常の神経メカニズム」
い と う しほど う もと ま さ き

か ね こ し ゅ うじ

か ね だ かつゆき

さ さ せ ひ と き

や ぐ ち りゅう まわだ しん た ろ う

で や ま さ と し

ひ の い え い いち

〇伊藤志穂1、堂本将輝1、笹瀬人暉1、矢口 立 真1、和田進太郎1、出山諭司1、檜井栄一1、金子周司2、金田勝幸1 （金沢大院薬 1、京都大院薬 2）

10:40 – 12:10

大学院課程部門（領域 1）②（A 会場・日医工オーディトリアム）
座長：横山

1-院-7

悟（富山大和漢研）「PKD2L1チャネルの細胞内Ca2+上昇を介した苦味受容機構」
は に た けいすけ

し み ず たかひろ

しのざきりょう

ふじいたくとさ か い ひで き

○埴田佳佑1、清水貴浩1、篠崎 稜 2、藤井拓人1、酒井秀紀1（富山大院薬1、富山大薬2）
1-院-8「小胞体に発現するオーファン P 型 ATPase の生理機能解明」
や

ご

あ

さ

か

ふ じ い た く としみずたかひろさ か い ひ で き○矢後亜沙佳、藤井拓人、清水貴浩、酒井秀紀（富山大院薬）
1-院-9「Depletion of IL-4 Receptor  Attenuates the Severity of Dextran Sulfate Sodium-induced Colitis
in Mice」
はやし しゅうさく

やまもと たけし

かどわき まこと○Ai Hertati、 林 周 作 、 山 本 武 、 門 脇 真 （富山大和漢研）
1-院-10「Extracellular vesicles released from osteosarcoma alter bone microenvironment」
あ い ば ひさ き

よ し だ た け し

つ ち や ひろゆき

は な やま り き な り〇Nguyen Duc Tuan1, 相羽久輝1,2,3, 吉田孟史4, 土屋弘行2, 華山力成1,4（1.金沢大・医・免疫学、2 金沢大・医・整形外科、3 名市大・医・整形外科、4 金沢大・
WPI NanoLSI）
1-院-11 「帯状疱疹痛期からの methylcobalamin の連続投与により，難治性の帯状疱疹後神経痛は予防できる」
き く か わ たかし

う た だいすけく

め と しあきあ ん ど う つぐ のぶ○菊川 孝 , 歌大介, 久米利明, 安東嗣修

（富山大院薬）1-院-12 「マクロファージによる血管新生を介した内臓脂肪組織肥大化機構の解明」
まつざわたかとしわ だ つとむ

つね き ひ ろ しささおかとしやす

お の ぎ やすひろ

おけかわあきらわたなべ え り

い け だ けいすけ

な か の みのる

○松澤崇俊1、和田 努 1、小野木康弘1、桶川 晃 1、渡邊愛理1、池田恵介2、中野 実 2、恒枝宏史1、笹岡利安1（富山大院薬

病態制御薬理学 1、生体界面化学 2）

-- 11
11 --

14:50 – 16:20

大学院課程部門（領域 1）③（B 会場・302 講義室）
座長：赤沼伸乙（富山大院薬）

1-院-13 「遺伝子欠損マウス臓器を基質源としたメタボローム解析による膜輸送体 BCRP の生体内基質探索」
し の だ きょうすけ

ま す お ゆうすけ

なかみちのりたかかとうゆきお〇笹田 京 佑1、増尾友佑1、中道範隆1、加藤将夫1(金沢大院薬 1)

1-院-14 「カルボニル基の還元反応を触媒する薬物代謝酵素 AKR および SDR ファミリーのヒ
ト肝臓における発現量および機能解析」
あまいけいとふかみたつきな か の まさたか

わたなべ あき こ

わたなべ け ん ご

なかじま みき〇天井圭斗1、深見達基1,2、中野正隆1,2、渡邉亜紀子3、渡邊健悟3、中島美紀1,2（金沢大院薬 1、金沢大 WPI ナノ生命科学研 2、第一三共株式会社 3）
1-院-15 「喫煙による RNA 編集酵素 ADAR1 の発現低下が及ぼす酸化ストレス感受性亢進メカニ
ズムの解明」た き ざわ まさし

な か の ま さ たか

ふ か み た つ き

な か じま みき○瀧澤 雅 1、中野正隆1,2、深見達基1,2、中島美紀1,2（金沢大院薬 1、金沢大 WPI ナノ生命科学研 2）
1-院-16 「グリオーマ幹細胞性およびグリオーマ進展における E3 ユビキチンリガーゼ Smurf2 の役
割」
ひらいわ ま な み

いえざき た か しふかさわ か ず やや ま だ たかのり

か ね だ かつゆき

な か だ みつとし

ひ ら お あつし○平岩茉奈美1、家崎高志1、深澤和也1、山田孝紀1、金田勝幸1、中田光俊2、平尾 敦 3、
ひの い えいいち

檜井栄一1(金沢大・薬・薬理 1、金沢大・医・脳神経外科 2、金沢大・がん研・遺伝子染色体 3)1-院-17 「ストレス応答シグナルによる p38 を介した RSK-EphA2 経路の活性化」
お お き りょう た

や ま は た い おり

しゅう え つさ く らい ひ ろ あき○大木 良 太、山畑伊織、 周 越、櫻井宏明 （富山大院薬）
1-院-18 「RAS の Ser-39 リン酸化による MAPK 経路の活性化制御機構の解明」と よ だ しょういちろう

なかむら し お り

よこやまさとるさくらいひろあき○豊田 章 一郎1、中村施央里1、横山 悟 2、櫻井宏明1（富山大・院薬 1、富山大・和漢研 2）

9:00 – 9:45

学士課程部門（領域 2）①（C 会場・303 講義室）
座長：中尾

2-学-1

裕之（富山大院薬）「ブースティングツリーによる原薬物性-錠剤崩壊性の相関モデルの構築」
なかの ゆ りはやしよしひろまるもゆうきひ ら い だいじろう

く ま だ しゅんご

こ す ぎ あつし

おおぬきよしのり◯中野友梨1、 林 祥弘1、丸茂勇輝1、平井大二郎2、熊田俊吾2、小杉 敦 2、大貫義則1(1 富山大学 製剤設計学講座、2 日医工株式会社)

-- 12
12 --

2-学-2「新規桂皮酸型ジアジリン光クロスリンカーの開発と機能評価」
ほりかわたくち ば じゅん やともひろたけのり○堀川拓1、千葉 順 哉2、友廣岳則2 （富山大薬 1、富山大院薬 2）
2-学-3 「放射性医薬品 MIBG(meta-iodo benzylguanidine)の deltic guanidinium アナログ「deltic MIBG」の合成及び評価」
ふくいまさとみしろけんじおがわかずまわかばやし ひ ろ し

きぬ や せい ご

お だ に あきら

〇福井雅人1、三代憲司2、小川数馬2、 若 林 大志3、絹谷清剛4、小谷 明 4（金沢大医薬保 1、金沢大新学術 2、金沢大附属病院 3、金沢大院医薬保 4）

9:50 – 10:50

学士課程部門（領域 2）②（C 会場・303 講義室）
座長：大石

2-学-4

雄基（富山大院薬）「環状エーテルからアルキルボロールの合成」
まつばら

なつ

な が お か ず の り

おおみやひろひさ○松原夏、長尾一哲、大宮寛久 (金沢大院医薬保)2-学-5「アルデヒドとイミンを用いた銅触媒還元的カップリング反応」
み つ い

あ つ ひ さた け だ

み つ た かな が お

か ず の りおおみやひろひさ○三井 惇央、竹田 光孝、長尾 一哲、大宮寛久 (金沢大院医薬保)2-学-6「シクロブタノンとシロキシジエンとの[4+4]型付加環化反応の開発」にしゆうな

よ し む らと も ゆき

ま つ お じゅんいち〇西優奈、吉村智之、松尾 淳 一 （金沢大医薬保）2-学-7「光増感触媒を用いたイナミンの生成及びそれを利用した光活性化型脱水縮合反応の開発」
きむらたけしみしろけんじくにしまむねたか〇木村武史 、三代憲司、国嶋崇隆（金沢大院薬）

11:00 – 12:15

大学院課程部門（領域 2）①（C 会場・303 講義室）
座長：髙山

2-院-1

亜紀（富山大院薬）「ヨウ化物イオンの触媒作用によるスピロシクロプロパンの新規位置選択的環開裂―環化反応」
おおぬきゆうたな ん ぶ ひさのりや く ら た か ゆ き○大貫悠太，南部寿則，矢倉隆之（富山大院薬）
2-院-2「オキチアジナン N,O-ケタールの還元によるアミノアルコール類の両立体異性体の選択的合成」
ひろさわ ち あ き

な ん ぶ ひさのり

ふじわら と も やや く ら たかゆき

○広澤千晃，南部寿則，藤原朋也，矢倉隆之（富山大院薬）

-- 13
13 --

2-院-3「ヒドロキシエンジイン類のカスケード型環化を用いるビシクロ[n.3.0]アルカノン骨格構築法の開発」ふ

せ て つ やた か はし りょう た

う ち やま ま さ ひこ

〇布施哲矢、高橋 涼 太、内山正彦（金沢大院医薬保）2-院-4「アシルスルホンアミド型光反応基による標的タンパク質解析の効率化」
はやしりゅうじ

もりもとしょうた

ち ば じゅん や

はたなかやすまるともひろたけのり○ 林 龍二、森本正大、千葉 順 哉、畑中保丸、友廣岳則（富山大院薬）
2-院-5「時間領域 NMR を応用した各種崩壊剤の吸湿挙動評価と薬物安定性との関連性」
お お ぎ こ う すけ

ひ ら い だいじろう

く ま だ しゅん ご

こ す ぎ あつし

はやし よ し ひろ

おおぬき よ し の り〇大城公祐1, 平井大二郎2, 熊田 俊 吾2, 小杉 敦 2, 林 祥弘1,2, 大貫義則1（富山大院薬1,日医工株式会社2）

15:45 – 17:00

大学院課程部門（領域 2）②（C 会場・303 講義室）
座長：Wong Chin Piow（富山大和漢研）

2-院-6「オオケビラゴケが生産するビベンジルカンナビノイドの生合成研究」
なかがわりゅういち

くろさき ふ み やたうらふとしやす の よ う こ

し な だ てつろう

〇中川 竜 一 1、黒崎文也1、田浦太志1、保野陽子2、品田哲郎2（富山大院薬 1、大阪市立大院理 2）2-院-7「東アジア大陸から長距離輸送される多環芳香族炭化水素類：能登半島と福江島の比較分
析」
ようろ

○楊露1,
3

2-院-8

ちょうろろ

しゅうぜんゆちょうせん

たかみあきのりさとうけい

しみずあつしよしのあやこまつきあつし張露露1，周全渝1，張 璇 1，高見昭憲2，佐藤圭2，清水厚2，吉野彩子2，松木篤

はやかわかずいち

とりばあきらとうねい，早川和一3，鳥羽陽1，唐寧1,3,（金沢大医薬保 1，国環研 2，金沢大学環日セ 3）「Interaction of naphthalene with KOSA particles collected from different Chinese deserts in the
aqueous solution」○Lulu Zhang1, Lu Yang1, Quanyu Zhou1, Xuan Zhang1, Yongjie Wei2, Min Hu3, Lixia Zhao4,
Jianrong Bi5, Kazuichi Hayakawa6, Akira Toriba7, Ning Tang6,7（ Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa University1, State Key Laboratory ofEnvironmental Criteria and Risk Assessment, Chinese Research Academy of Environment
Sciences2, College of Environmental Sciences and Engineering, Peking University3, ResearchCenter for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences4, College ofAtmospheric Sciences, Lanzhou University5, Institute of Nature and Environmental
Technology, Kanazawa University6, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences,
Kanazawa University7）

-- 14
14 --

2-院-9「Amyloid-β と脂質膜の相互作用における膜曲率および酸性リン脂質の影響」
さ

さ き てつ やな か お ひろゆき

い け だ けいすけ

な か の みのる

○佐々木哲哉、中尾裕之、池田恵介、中野 実（富山大院・薬）2-院-10 「示差走査熱量測定を用いたセラミドⅢの結晶性の低下をもたらす物質の探索」
い わ した ゆ う や

なかおひろゆきい け だ けいすけ

な か の みのる

〇岩下侑矢、中尾裕之、池田恵介、中野 実 （富山大院薬）

一般発表
16:25 – 17:15

一般（領域 1）①（B 会場・302 講義室）
座長：藤原

1-般-1

「ラット中大脳動脈閉塞モデルでの脳梗塞障害におけるブラジキニンの関与」
まつ お ゆ り

いけうちまなぶさ さ き やすはる

○松尾由理1,2、池内 学 2、佐々木泰治2
1-般-2

博典（富山大和漢研）（北陸大薬 1、北里大薬 2）「パーキンソン病に関連するリソソーム局在 P 型 ATPase の病態生理機能の解明」
てい

し しゅう

ふじ い たく とさ かい ひ でき

しみず たかひろ○鄭 仕 州 、藤 井 拓 人、清水貴浩、酒 井 秀 紀 （富山大院・薬・薬物生理学）
1-般-3 「血液脳関門における imipramine 輸送特性解明」
はん

みょん れ

あ か ぬま し ん い ちくぼ よしゆきほ そ や け ん いち

○韓 明 来、赤沼伸乙、久保義行、細谷健一
1-般-4（富山大院薬）「NMDA 受容体による血液脳関門を介したアニオン輸送機構変動解析」
よ し だ ゆきこ

あ か ぬま し ん い ちくぼ よしゆきほ そ や け ん いち

○吉田有紀子、赤沼伸乙、久保義行、細谷健一 （富山大院薬）
1-般-5「視床下部オレキシン系による肥満と非アルコール性脂肪肝炎の防御効果」
たか た しん じ ろ う

つね き ひ ろ し

こんかん たま え だ たかひろ

おおつか こゆ き

せ き ね たかひろ

たかさきいちろう

わだ〇髙田慎治郎 1 恒枝宏史 1 今寛太 1 前田貴大 1 大塚小由希 1 関根崇洋 1 髙崎一郎 2 和田つとむ

ささおかとしやす

努 1 笹岡利安1 （富山大院薬・病態制御薬理学 1 、富山大院理工 2）

17:15 – 18:05

一般（領域 1）②（B 会場・302 講義室）
座長：岡崎

1-般-6

史泰（富山大院薬）「強心配糖体によるヒト肝ガン細胞のグルコース輸送体（GLUT1）のトラフィッキング
制御機構」
おおつぼまな み

ふじ い たく とし みずたかひろ

さか い ひで き○大坪愛実1、藤井拓人2、清水貴浩2、酒井秀紀2

-- 15
15 --

（富山大・薬 1、富山大・院薬 2）

1-般-7「新規プロトンチャネル Otopetrin 3 の機能解析」
く り す あきひろ

ふじいたくとし み ず たかひろ

さ か い ひで き

○栗栖章紘1、藤井拓人2、清水貴浩2、酒井秀紀2（富山大薬 1、富山大院薬 2）
1-般-8「PKD2L1 ノックアウトマウスを用いた苦味受容の in vivo 解析」
しのざきりょう

し み ず たかひろ

ふ じ い た く と

た か むら ゆ う さくにしじょう ひ さ お

さ か い ひで き

○篠崎稜 1、清水貴浩2、藤井拓人2、高村雄策3、西 条 寿夫3、酒井秀紀2（1 富山大・薬、2 富山大・院薬、3 富山大・院医）
1-般-9「雌雄肥満マウスの内臓脂肪組織における制御性 T 細胞局在変化の検討」
い し か わ あ か り

わだ つとむいとう てつおたなか ともこ

う の

き み え

にしむら さんしろう

さいとう しげる○石川明香里1、和田努1、伊藤哲生1、田中智子2、宇埜生美恵1、西村燦志朗1、齋 藤 滋
つねき ひろしささおか としやす

2、恒枝宏史1、笹岡利安 1（富山大院

病態制御薬理学 1、産科婦人科学 2）

1-般-10 「腸管炎症病態モデルにおける腸管神経系での神経変性の検討」
み や た かな

お が た は な こ

か ど わき まこと〇宮田佳奈、緒方華子、門脇 真 （富山大・和漢研）

17:05 – 17:55

一般（領域 1）③（C 会場・303 講義室）
座長：川口甲介（富山大院薬）

1-般-11 「自閉症スペクトラム障害で発見された遺伝子変異を導入した SRF コアクチベーター
MRTFB は SRF 依存性転写活性化およびニューロン形態を負に制御する」
い は ら だいすけ

やまざきゆう やさ と う なつ み

ふ く ち まもる

つだ まさあきたぶちあきこ〇伊原大輔1、山﨑雄哉1、佐藤夏美1、福地 守 1,2、津田正明1、田渕明子1（富山大院・医薬・分子神経生物 1、高崎健康福祉大・薬・分子神経科学 2）
1-般-12 「転写伸長因子 DSIF の Pol II へのリクルートにおける Spt5 酸性領域と TFIIH p62 の関
与の検討」
よ

だ

ひらやまつばさたなか あき

ひ ろ せ ゆたか

おおくまよしあき○依田ちづる 1、平山 翼 1、田中亜紀1、廣瀬 豊 1、大熊芳明2,3（富山大院薬 1、長崎大院医歯薬 2、ゲノム創薬研究所 3）
1-般-13 「ユビキチン様ドメインを有する新規脱リン酸化酵素 UBLCP1 によるサイクリン E1 遺伝子の発現制御機構の解析」
くるま そ う い ちろ う

わに し ょ う たろ う

か と う

か の う みゆき

い し ぐろ ひ ろ や す

すぎたあい

たぶちよしあき○ 車 奏一郎1、和仁翔太郎1、加藤ありさ 1、加納未由希1、石黒尋保1、杉田愛1、田渕圭章
おおくまよしあき

ひ ろ せ ゆた か

2、大熊芳明3,4、廣瀬豊1（富山大院薬 1、富山大生命科学先端ユニット 2、長崎大院医歯薬 3、ゲノム創薬研究所
4）

-- 16
16 --

1-般-14 「薬物加水分解酵素カルボキシルエステラーゼおよびアリルアセタミドデアセチラーゼのサルとヒトにおける種差」
ほんだしおりふかみたつきつじぐちたくやな か の まさたか

うえはらしょうたろう

やまざき ひ ろ し

なかじま みき〇本多栞1、深見達基1,2、辻口拓也1、中野正隆1,2、上原正太郎3、山崎浩史4、中島美紀1,2（金沢大薬 1、金沢大 WPI ナノ生命科学研 2、実中研 3、昭和薬大 4）
1-般-15 「ヒト UGT2A3 タンパク質の発現および機能的役割の解明」
あ

べ

たかゆき

さいとう

さ き

ふるかわ よういち

ふかみ

たつき

はたけやま まさひこ

おかざき

み

き

こ

〇阿部 貴之1、齊藤 紗希1、古川 陽一1、 畠 山 雅彦2、岡﨑 道貴子2、Moshe Finel 3、
なかの

まさたか

なかじま

み

き

中野 正隆1,4、深見 達基1,4、中島 美紀1,4（1 金沢大薬、2 日本クレア株式会社、3 ヘルシンキ大薬、4 金沢大 WPI ナノ生命科学研）

14:50 – 15:40

一般（領域 2）①（C 会場・303 講義室）
座長：藤原

2-般-1

朋也（富山大院薬）「ピリジン－アニリン交互型オリゴマーによる選択的な天然糖の固液抽出」
おおいし ゆ う き

いのうえまさひこ○大石雄基，井上将彦（富山大院薬）
2-般-2「イミノホスホラン形成による室温下でのベンゾシクロブテン開裂反応とその応用」
こ う やま あき

こ れ さわ えりつげ き よ しま つ や ゆ う じ○高山亜紀1、是澤恵莉1、柘植清志2、松谷裕二1
2-般-3「Spithioneine 類の全合成研究」
う え さか かな

ま つ お じゅんいち

よ し むら と も ゆき

○上坂歌奈，松尾 淳 一 ，吉村智之
2-般-4（富山大院薬 1、富山大院理工 2）（金沢大医薬保）「分散固相抽出法を用いた蛍光検出-HPLC によるニトロ多環芳香族炭化水素類の簡易一斉分析法の開発」
お だ と も ゆ き

とうねい

は や かわ か ず いち

す ず き りょうと り ば あ きら

○尾田知之1、唐寧1, 2、早川和一2、鈴木 亮 1、鳥羽陽1（金沢大院薬 1、金沢大環日本海域環境研究セ 2）
2-般-5「T 細胞のシグナル伝達を制御する TNF 受容体と TRAF の相互作用解析」
いい だ ひ な こ

おび た たかゆき

そうたかのりみずぐちみねゆき○飯田日向子、帯田孝之、宗孝紀、水口峰之（富山大院薬）

-- 17
17 --

- 18 -       ᪥ᮏ⑓㝔⸆๣ᖌ఍ ➨  ᅇ໭㝣ࣈࣟࢵࢡᏛ⾡኱఍ࣉࣟࢢ࣒ࣛ                ≉ูㅮ₇
㹼㸸ᗙ㛗 ໭⃝ⱥᚨ ᐩᒣ┴῭⏕఍㧗ᒸ⑓㝔㸧ࠕ⑓㝔⸆๣ᖌࡢࡇࢀ࠿ࡽࢆ⪃࠼ࡿࠖ      ᪥ᮏ⑓㝔⸆๣ᖌ఍ ఍㛗ᮌᖹ೺἞ ඛ⏕㸦༗๓ࡢ㒊ࢭࢵࢩࣙࣥϨ㸧         ᗙ㛗㸸㭯ᒃ຾ஓ༡◝୰ኸ⑓㝔 㸸㹼㸸      ᕝᑼ᠇⾜ᐩᒣ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔 




୍⯡ㅮ₇


 ࠕᣦᐃᢠ⳦⸆⟶⌮ࢩࢫࢸ࣒ࡢኚ᭦࡟క࠺ᢠ⳦⸆౑⏝㔞ཬࡧ⥳⮋⳦ࡢ⸆๣ឤཷᛶࡢኚ໬ࠖ  ‫ۑ‬ᮧᒸ⨾ᙬ 1ࠊ᪫⨾ᶞ 1ࠊ⣽㔝⨾ᖾ 1ࠊ㧗⏿ⱥಙ 1ࠊ➉ᮧࡉ࠾ࡾ 2ࠊỌ⏣⫕ 2ࠊᮧᮏ⏤Ꮚ 3ࠊཪ㔝⚞ஓ 3 㸦ᕷ❧◝Ἴ⥲ྜ⑓㝔⸆๣⛉ 1ࠊ⮫ᗋ᳨ᰝ⛉ 2ࠊ㝔ෆឤᰁᑐ⟇ᐊ 3㸧      ࠕ㝔ෆ〇๣࡟࠾ࡅࡿ㟁Ꮚⓗ࡞ㄪ〇ᕤ⛬グ㘓ࢩࢫࢸ࣒ࡢᵓ⠏ࠖ‫ۑ‬኱ᒸ⏤᭸ࠊᒣୗៅྖࠊ⏣➃ᚿ✑ࠊ㧗ᰗ⪽Ꮚࠊ஬༑ᔒᩄ᫂ࠊᩪᮌ᫂Ꮚࠊ▮㔝Ⰻ୍ࠊሯᮏோࠊᚋ⸨ఙஅ
㸦⚟஭኱Ꮫ་Ꮫ㒊㝃ᒓ⑓㝔⸆๣㒊㸧  3)ࠕㄪ๣ᐊ࡟࠾ࡅࡿᑠඣ⸆⏝㔞☜ㄆᴗົࡢᶆ‽໬࡬ࡢྲྀ⤌ࡳࠖ‫ۑ‬Ἑᮧ┿⏤᲍ࠊ▮㔝ᾴᏊࠊ㨣㢌ᑦᏊࠊ✄ⴥ⿱ኴࠊᮡᾆࡉࡃࡽࠊᐊ㇂⌮Ἃࠊ୰ᮧᙬᏊࠊ
᭷ཎ኱㈗ ࠊ➉ᕝ♸௨ࠊᩪ⸨ㆸ୍ࠊ㛫℩ᗈᶞࠊ⛅ᒣဴᖹ㸦ᅜ❧⑓㝔ᶵᵓ㔠ἑ་⒪ࢭࣥࢱ࣮㸧4)ࠕ㔠ἑ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔࡟࠾ࡅࡿᮍᢎㄆ➼་⸆ရࡢ౑⏝ࡢ⟶⌮࡟㛵ࡍࡿྲྀࡾ⤌ࡳࠖ‫ۑ‬ᯈ஭㐍ᝅࠊᕝᓊ⠜ྐࠊ➉⏣࿴႐ࠊཎ ♸㍜ࠊᔱ⏣ ດࠊᓲ ྜྷ㐨㸦㔠ἑ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔⸆๣㒊㸧5)ࠕᙜ㝔࡟࠾ࡅࡿ୍⯡ྡฎ᪉᥎㐍࡟㛵ࡍࡿྲྀࡾ⤌ࡳࠖ‫ۑ‬㇂ᒣ ᚭࠊ⏤㞝ࡵࡄࡳࠊ࿴Ἠ῟ஓ㸦ὠᖭ⏫ᅜẸ೺ᗣಖ㝤┤ႠἙ໭୰ኸ⑓㝔㸧

-- 19
19 --

㸦༗๓ࡢ㒊ࢭࢵࢩࣙࣥϩ㸧ᗙ㛗㸸⸨ᮏ┤ஓ (ὸࣀᕝ⥲ྜ⑓㝔)
11㸸10㹼12㸸10᳃ᡞᩄᚿ (῭⏕఍㔠ἑ⑓㝔) ࠕ࢝࣌ࢩࢱࣅࣥ࡜࣡ࣝࣇ࢓ࣜࣥࡢ┦஫స⏝㸫ᆅᇦ㐃ᦠ᥎㐍ࡢほⅬ࠿ࡽ࣮ࠖ
‫ۑ‬ᆏ஭ᬕ㤶ࠊṊෆோ⨾ࠊᆏᮾ⩧ࠊụᓮ཭᫂ࠊ໭⃝ⱥᚨᐩᒣ┴῭⏕఍㧗ᒸ⑓㝔⸆๣㒊㸧 7) ࠕᙜ㝔࡛ࡢࢲࣛࢶ࣒࣐ࣈᢞ୚ᝈ⪅࡟࠾ࡅࡿ LQIXVLRQUHDFWLRQ ࡢ⌧≧ࠖ‫ۑ‬ᑠᮡ⥤஀ࠊ஬༑ᔒᘯᖾࠊୖሯ᭸Ꮚࠊ୰᰿ㄽኈࠊ㧗ᔱᏕḟ㑻㸦⚟஭┴῭⏕఍⑓㝔⸆๣㒊㸧8) ࠕᙜ㝔࡟࠾ࡅࡿ 1LYROXPDE ᢞ୚ᝈ⪅ࡢ๪స⏝Ⓨ⌧≧ἣ࡟ࡘ࠸࡚
‫ۑ‬Ἴከ㔝⪽Ꮚࠊఀ⸨ᖾ⏨ࠊ஬༑ᔒᘯᖾࠊ㧗ᔱᏕḟ㑻㸦⚟஭┴῭⏕఍⑓㝔⸆๣㒊㸧 ࠕෆ᭹࠾ࡼࡧᆘ๣ࡢ౑⏝࡟཯ᛂࡋ࡞࠸⏥≧⭢ᶵ⬟పୗ⑕࡟࠾ࡅࡿ /7 㟼ὀࢆᢞ୚ࡋࡓ୍౛ࠖ
‫ۑ‬භᡞ㒊┿㔛ࠊ኱すඃె㔛ࠊᆏ஭ఙᡂࠊᏱ㔝⨾ὠỤࠊ᳃ᐩ⏨㸦⚟஭┴❧⑓㝔⸆๣㒊㸧 ࠕᑠඣ㐀⾑ᖿ⣽⬊⛣᳜ᝈ⪅࡟࠾ࡅࡿᰤ㣴⟶⌮ࠖ‫ۑ‬୰ᕝ᭷⾰ 1ࠊᶫᮏ⨾⣖ᜨ 1ࠊᚨṊ‶㔛ዉ 2ࠊᔱ⏣ ດ 1ࠊᓲ ྜྷ㐨 1㸦㔠ἑ኱Ꮫ㝃ᒓ⑓㝔⸆๣㒊 1ࠊ㔠ἑ኱Ꮫ་⸆ಖ೺Ꮫᇦ⸆Ꮫ㢮 2㸧ᗙ㛗㸸⋢⏣ ኴᚿ (ᩔ㈡་⒪ࢭࣥࢱ࣮)Ṋ᭮ ࿴᫂ (᫓Ụ⑓㝔)㸦༗ᚋࡢ㒊㸧
14㸸40㹼15㸸3011)ࠕධ㝔๓࠿ࡽࡣࡌࡲࡿ⸆๣ᖌࡢ㛵ࢃࡾࠖ    ‫ۑ‬ᗙගᑎᡂ⨾ࠊᐩᒣᚭࠊ⻄㇂୍ᙪ 㸦ᐩᒣ㉥༑Ꮠ⑓㝔⸆๣㒊㸧 ࠕ⾡ᚋ⑊③⟶⌮࡟࠾ࡅࡿ⸆๣ᖌࡢᙺ๭ࠖ
‫ۑ‬ዟᮧ┤ஓࠊబࠎᮌ㐓⨾ࠊᯇᒸ኱᫭ࠊ⏣ᔱᜤ඾ࠊᒣᮏ኱ࠊ▮㔝Ⰻ୍ࠊሯᮏோࠊᚋ⸨ఙஅ
㸦⚟஭኱Ꮫ་Ꮫ㒊㝃ᒓ⑓㝔⸆๣㒊㸧 ࠕ㔠ἑ་⛉኱Ꮫ⑓㝔࡟࠾ࡅࡿከ⫋✀㐃ᦠᩍ⫱ࡢヨࡳ㸦➨ 2 ሗ㸧ࠖ‫ۑ‬㧗㔝ඞᙪ 1,2ࠊ㧗ᶫ႐⤫ 1ࠊ㧗ᮧ᫛㍤ 3ࠊ▼ᕝ࿴ᏹ 2ࠊᇼ ᭷⾜ 3ࠊす᮲᪨Ꮚ 3ࠊ୹⩚ ಟ 1㸦㔠ἑ་⛉኱Ꮫ⑓㝔⸆๣㒊 1ࠊ ໭㝣኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊 2ࠊ㔠ἑ་⛉኱Ꮫ་Ꮫ㒊 3㸧 ࠕ⑓㝔⸆๣ᖌࡢ⑓㝔⤒Ⴀ࡟ᑐࡍࡿ㈉⊩㹼ᚋⓎ་⸆ရ࡬ࡢኚ᭦࡟ࡼࡿ཰┈ኚ໬࡟㛵ࡍࡿ⪃ᐹ㹼ࠖ    ‫┿⏣⬥ۑ‬அࠊᒸᮧྣ⳹ࠊேぢᬛ㤶Ꮚࠊྜྷ஭༓⳥ࠊΏ㎶ᜨ⨾ࠊᲴ⏣┿⣖ࠊᫍ㔝ᬛ⨾ࠊἼ⬟┿⌮᝴ 㸦ᑕỈᕷẸ⑓㝔⸆๣⛉㸧
-- 20
20 --

➨130ᅇ౛఍ せ᪨- 21 -

- 22 -

≉ูㅮ₇

- 23 -

アセチレン－遷移金属錯体の研究から始まった超分子化学とケミカルバイオロジー
富山大学 大学院医学薬学研究部

井上 将彦

演者は、有機合成化学ならびに有機金属化学の分野で研究者人生をスタートさせた。大学院博士課程の時期、薗頭反応を筆頭として、アセチレンを用いる遷移金属触媒反応が大きく開花していた。
calicheamicin などのエン－ジイン系抗生物質の合成や化学修飾が、著名雑誌を賑わせていたことを覚えている。アセチレンは遷移金属と、π‒d ならびにπ*-d 軌道間で仲が良く、触媒サイクルの中間体、もしくはサイクルから外れた不要体のアセチレン－遷移金属錯体の単離や構造決定も盛んであった。演者もこの種の研究にどっぷり浸かり、“新奇”で、しかし何の役にたつのかわからない錯体を取っては悦に浸っていた。
博士課程を修了した後、大阪府立大学工学部で助手（今の助教）の職を得た、というより、恩師に行けと言われて行った。全く背景知識を持っていない、光化学・量子化学・材料化学の研究室であった。ところが研究室の教授は政治に忙しく、好きなことをして良いとの放任主義であった（正確には勝手にそう判断した）。これ幸いと演者は、採用していただいた教授の研究分野ではなく、さらには意図的に学生時代の恩師の研究分野でもなく、自身がいつのまにか興味を持っていた分子
認識化学・超分子化学の分野に身を投じた。最初は見よう見まねでやっていたが、有機合成化学で身につけた知識と技術が役に立ち、最初から当該分野を専攻してきた者とは一味違う研究を展開することができた。「身につけた知識はその外でスパイスとして使える」と知った。
２０世紀が終わりに近づいた 2000 年 12 月、不思議な縁で富山医科薬科大学（現富山大学）薬学部に教授として採用された。薬学部のなんたるかも知らず、そして全く予習もせず面接にのぞんだ。少し前に着任されていた故根本英雄教授に「あなたの有機化学は薬学でどのように役に立つのか？」と問われ、「有機化学という狭い世界で考えずサイエンスとしていつか役に立てば良いと思う。」と生意気な返答をしたことを覚えている。
さて、何をしようか。大阪府立大学時代で行っていた研究も、何かしっくりこなくなってきていた。生物の機能を模倣して分子認識やら超分子やらといっても、所詮は有機化学の中のお遊びの範疇を出ていなかった。やはり生体分子を直接触ろう、しかしあくまで化学を基盤として、と決めた。
ケミカルバイオロジーという、化学ベースの生命科学が芽を吹き始めていた時期でもあった。最初は何もわからなかったし、何をすれば良いのかもわからなかった。だいたい有機溶媒で抽出できな
いものをどのようにして精製するのか、そんな基本的なことも知らなかった。しかし人は慣れるもの。そしてやはり、「身につけた知識はその外でスパイスとして使える」だった。大学院生時代の有機合成化学・有機金属化学、さらには大阪府立大学時代は全く興味のなかった光化学・量子化学・材料化学の知識が、門前の小僧よろしくオリジナリティーに貢献してくれた。
講演では、最近の研究のうち、タンパク代用品としての化学矯正ペプチド 、遺伝情報の拡張を1)目指した人工 DNA 、電気化学と光化学を基盤とする新奇バイオプローブ を主に報告する。そし2)3)てどの分子を見ても、なぜかアセチレンが入っている。
1) Chem. Commun. 2017, 53, 12104.

2) Chem. Commun. 2015, 51, 7043.

-- 24
24 --

3) Org. Lett. 2016, 18, 1960.

略歴京都大学 大学院工学研究科 博士後期課程 合成化学専攻 単位取得認定退学 (1989)
日本学術振興会 特別研究員 (1989)
大阪府立大学 工学部 助手・講師・助教授 (1989-2000)
JST さきがけ研究員 (1996-1999)
富山医科薬科大学 薬学部 教授 (2000-2005)
JST 戦略的創造研究推進事業 研究代表者 (2002-2006)
富山大学 大学院医学薬学研究部 教授 (2006-)
富山大学 教育研究評議会 評議員 (2009-)
富山大学 学長補佐 (2018-)

受賞
有機合成化学協会
日本化学会

研究企画賞 (1995)

進歩賞 (1995)

-- 25
25 --

- 26 -

ዡບ㈹ཷ㈹ㅮ₇- 27 -

㍈⣴ఙ㛗ࢆᇶ┙࡜ࡋࡓ⚄⤒ኚᛶ⑌ᝈ἞⒪ἲࡢ㛤Ⓨஂಖᒣ ཭ᬕ㸦ᐩᒣ኱Ꮫ ࿴₎་⸆Ꮫ⥲ྜ◊✲ᡤ ⚄⤒ᶵ⬟Ꮫศ㔝㸧࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࡸ⬨㧊ᦆയ࡞࡝ࡢ୰ᯡኚᛶ⑌ᝈ࡛ࡣࠊ୙ྍ㏫ⓗ࡞⚄⤒ᅇ㊰⥙ࡢ◚⥢ࡀ⏕ࡌࠊ㍈⣴෌⏕ࡀ㜼ᐖࡉࢀࡿࡓࡵࠊᶵ⬟୙඲ࡀỌ⥆ࡍࡿࠋ㍈⣴෌⏕୙඲ࡢཎᅉ࡜࡞ࡿᅉᏊࢆ㝖ཤ࣭㜼ᐖࡍࡿᵝࠎ࡞⸆≀ࡀ⮫ᗋ᳨࡛ウࡉࢀ࡚ࡁࡓࡀࠊ࠸ࡎࢀࡢ⸆≀ࡶᶵ⬟ᅇ᚟ࢆࡶࡓࡽࡍ࡟⮳ࡗ࡚࠸࡞࠸ࠋࡑࡇ
࡛⚾ࡣࠊ⚄⤒ኚᛶ⑌ᝈࡢ἞⒪࡟ࡣ⑓ᅉࡢ㝖ཤࡔࡅ࡛ࡣ୙༑ศ࡛ࠊ㍈⣴ఙ㛗ࢆಁࡋ࡚⚄⤒ᅇ㊰⥙ࢆ෌ᵓ⠏ࡉࡏࠊኻࢃࢀࡓᶵ⬟ࢆᅇ᚟ࡉࡏࡿࡇ࡜ࡀᚲせ࡞ࡢ࡛ࡣ࡞࠸࠿࡜⪃࠼ࠊ⚄⤒⣽⬊ࡸ࢔ࢫࢺࣟࢧ࢖
ࢺࠊ࣐࢖ࢡࣟࢢࣜ࢔࡟╔┠ࡋࡓ◊✲ࢆ⾜ࡗ࡚ࡁࡓࠋ
⚾ࡣࡲࡎࠊin vitro ࡢ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࣔࢹࣝࢆ☜❧ࡋࡓࠋࡇࢀࡣࠊึ௦ᇵ㣴⚄⤒⣽⬊࡟࢔࣑ࣟ࢖ࢻ ȕ ࢆฎ⨨ࡋ࡚㍈⣴ⴎ⦰ࢆㄏⓎࡉࡏࡿࡶࡢ࡛࠶ࡿࠋᮏᇵ㣴ࣔࢹࣝࢆ⏝࠸ࠊ㍈⣴ఙ㛗άᛶࢆ᭷ࡍࡿ⸆
≀ࢆ᥈⣴ࡋࡓ⤖ᯝࠊఏ⤫⸆≀ࡸࡑࡢᡂศ࡛㍈⣴ఙ㛗άᛶࢆ♧ࡍࡶࡢࢆ࠸ࡃࡘ࠿Ⓨぢࡋࠊࡇࢀࡽάᛶ
ࡢ࠶ࡗࡓࡶࡢࡣࠊࡑࡢ࡯࡜ࢇ࡝ࡀ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࣔࢹࣝື≀࡟࠾࠸࡚㍈⣴ṇᖖ໬స⏝࠾ࡼࡧグ᠈ᨵၿస⏝ࢆ♧ࡋࡓࠋḟ࡟ᮏࣔࢹࣝࢆᛂ⏝ࡋࠊࢥࣥࢻࣟ࢖ࢳࣥ◲㓟ࣉࣟࢸ࢜ࢢࣜ࢝ࣥࢆᇶ㉁࡜ࡋࡓ invitro ࡢ⬨㧊ᦆയࣔࢹࣝࢆ☜❧ࡋࡓࠋࡇࢀ࡟࠾࠸࡚㍈⣴ఙ㛗άᛶࢆ♧ࡋࡓⱞཧỈ࢚࢟ࢫࢆࠊ⬨㧊ᦆയ࣐࢘ࢫ࡟⤒ཱྀᢞ୚ࡍࡿ࡜ࠊᦆയ⬨㧊ෆ࡛㍈⣴ࡀఙ㛗ࡋࠊ㐠ືᶵ⬟ࡀᅇ᚟ࡋࡓࠋ௨ୖࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊ㍈⣴ఙ㛗άᛶࢆ᭷ࡍࡿ⸆≀ࢆྠᐃࡍࡿࡇ࡜ࡣࠊ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࡸ⬨㧊ᦆയࡢ἞⒪⸆㛤Ⓨ࡟⧅ࡀࡿࡶ
ࡢ࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼࡚࠸ࡿࠋ
⏕⸆࢚࢟ࢫ୰ࡢάᛶ໬ྜ≀ࡢྠᐃ࡟ࡣࠊάᛶࢆホ౯ࡋ࡞ࡀࡽศ⏬ࢆ㐍ࡵ࡚࠸ࡃᡭἲࡀ࡜ࡽࢀ࡚࠸
ࡿࡀࠊྠᐃࡋࡓάᛶ໬ྜ≀ࡀᮏᙜ࡟⬻ࡸ⬨㧊ෆ࡬⛣⾜ࡋస⏝ࡋ࡚࠸ࡿࡢ࠿࡝࠺࠿ࡣศ࠿ࡽ࡞࠸ࠋࡑ
ࡇ࡛⚾ࡣࠊ⸆≀ᢞ୚ᚋ࡟⬻ࡸ⬨㧊ෆ࡬⛣⾜ࡍࡿ໬ྜ≀࡟╔┠ࡋࡓࠋࡑࡢ୍౛࡜ࡋ࡚ࠊ㦵○⿵Ỉ࢚࢟ࢫࢆ⤒ཱྀᢞ୚ࡋࡓ㝿࡟⬻ෆ࡟⛣⾜ࡋ࡚㍈⣴ఙ㛗άᛶཬࡧグ᠈ᨵၿస⏝ࢆ᭷ࡍࡿ௦ㅰ≀࡜ࡋ࡚ࠊ
QDULQJHQLQ ࢆྠᐃࡋࡓࠋࡉࡽ࡟ '$576 ἲࢆ⏝࠸ࡿ࡞࡝ࡋ࡚ࠊQDULQJHQLQ ࡀ &503 ࡜⤖ྜࡋ࡚⬺ࣜࣥ㓟໬ࡉࡏࠊ㍈⣴ࢆఙ㛗ࡉࡏࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋ
ḟ࡟ࠊ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࡸ⬨㧊ᦆയ࡟࠾࠸࡚㍈⣴෌⏕୙඲࡜࡞ࡿᶵᗎࡢゎ᫂ࢆヨࡳࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓࡟࠾࠸࡚㍈⣴෌⏕୙඲࡜࡞ࡿせᅉࡣࠊ㍈⣴⤊ᮎ㒊࡛࢔࣑ࣟ࢖ࢻ ȕ ࡟ࡼࡾㄏⓎࡉࢀࡿ࢚ࣥࢻࢧ࢖ࢺ࣮ࢩࢫ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࢆึࡵ࡚᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋࡉࡽ࡟㐲ᚿỈ࢚࢟ࢫࡀ࢚ࣥࢻࢧ࢖ࢺ࣮ࢩ
ࢫࢆ㜼ᐖࡋࠊ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࣔࢹࣝࢺࣛࣥࢫࢪ࢙ࢽࢵࢡ࣐࢘ࢫࡢグ᠈㞀ᐖㄏⓎࢆண㜵ࡍࡿࡇ࡜ࢆ
᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋࡲࡓࠊ㍈⣴⤊ᮎ㒊࡟࠾࠸࡚⣽⬊᥋╔ᩬࡢࢱ࣮࣮ࣥ࢜ࣂ࣮ࢆቑຍࡉࡏࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾࠊ
ᦆയࡋࡓ୰ᯡ⚄⤒⤌⧊࡟࠾࠸࡚㍈⣴෌⏕ࡀㄏⓎࡉࢀࡿࡇ࡜ࡶึࡵ࡚♧ࡋࡓࠋࡇࡢ୍㐃ࡢᡭἲࡣࠊ
ᵝࠎ࡞⏕⸆࣭᪉๣ࡢᵝࠎ࡞⑌ᝈ࡟ᑐࡍࡿ⸆⌮స⏝ࡢゎᯒ࡟ᛂ⏝ࡀྍ⬟࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼࡚࠸ࡿࠋ

⚾ࡣ⚄⤒⣽⬊௨እ࡟ࡶࠊ࢔ࢫࢺࣟࢧ࢖ࢺࡸ࣐࢖ࢡࣟࢢࣜ࢔࡟╔┠ࡋࠊࡇࢀࡽࢆ௓ࡋ࡚㍈⣴ఙ㛗ࢆㄏⓎࡉࡏࠊ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࣔࢹ࣐ࣝ࢘ࢫࡸ⬨㧊ᦆയࣔࢹ࣐ࣝ࢘ࢫ࠾ࡅࡿᶵ⬟㞀ᐖࢆᨵၿࡉࡏࡿస
⏝ࢆ᭷ࡍࡿ໬ྜ≀ࢆྠᐃࡋ࡚ࡁࡓࠋᑗ᮶ⓗ࡟ࡣࡇࢀࡲ࡛ࡢ◊✲ᡭἲࢆᛂ⏝ࡋࠊ⬻ࡸ⬨㧊ෆࡢᵝࠎ࡞⣽⬊ࠊศᏊ࡟స⏝ࡋ࡚㍈⣴ఙ㛗ࢆㄏⓎࡋࠊ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ࡸ⬨㧊ᦆയ࡟࠾ࡅࡿᶵ⬟୙඲ࢆ๻ⓗ࡟ᅇ᚟ࡉࡏࡿࡼ࠺࡞᪂つ₎᪉᪉๣ࢆ㛤Ⓨࡋࠊ⮫ᗋ࡬ࡢᛂ⏝ࢆ┠ᣦࡋࡓ࠸࡜⪃࠼࡚࠸ࡿࠋࡉࡽ࡟ࠊ࠺ࡘ
⑓ࡢࡼ࠺࡞⢭⚄⑌ᝈ࡟࠾࠸࡚ࡶ㍈⣴ఙ㛗࡟ࡼࡾ἞⒪ࡍࡿࡇ࡜ࡀྍ⬟࡛ࡣ࡞࠸࠿࡜⪃࠼ࠊࡇࢀࢆド᫂ࡍࡿࡓࡵࡢ◊✲࡟ྲྀࡾ⤌ࢇ࡛࠸ࡿࠋࡇࡢࡼ࠺࡟ࠕ㍈⣴ఙ㛗ࠖࡢ◊✲ࢆ㐍ࡵࠊᵝࠎ࡞㞴἞ᛶ⚄⤒⑌ᝈ
ࡢ἞⒪࡟㈉⊩ࡋ࡚࠸ࡁࡓ࠸

-- 28
28 --

ஂಖᒣ ཭ᬕ㸦ࡃࡰࡸࡲ ࡜ࡶࡣࡿ㸧ᏛṔ ᖺ  ᭶ ± ᖺ  ᭶ᐩᒣ་⛉⸆⛉኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊⸆⛉Ꮫ⛉

2000 ᖺ 4 ᭶ – 2002 ᖺ 3 ᭶ᐩᒣ་⛉⸆⛉኱Ꮫ኱Ꮫ㝔⸆Ꮫ◊✲⛉ ⸆⛉Ꮫᑓᨷ༤ኈ๓ᮇㄢ⛬

2002 ᖺ 4 ᭶ – 2005 ᖺ 3 ᭶ᐩᒣ་⛉⸆⛉኱Ꮫ኱Ꮫ㝔⸆Ꮫ◊✲⛉ ⸆⛉Ꮫᑓᨷ༤ኈᚋᮇㄢ⛬

 ᖺ  ᭶         Ꮫ఩㸸༤ኈ㸦⸆Ꮫ㸧⫋Ṕ ᖺ  ᭶ ± ᖺ  ᭶ ⊂❧⾜ᨻἲே⌮໬Ꮫ◊✲ᡤ⬻⛉Ꮫ⥲ྜ◊✲ࢭࣥࢱ࣮ ◊✲ဨ

2010 ᖺ 10 ᭶ – ⌧ᅾᐩᒣ኱Ꮫ࿴₎་⸆Ꮫ⥲ྜ◊✲ᡤ ຓᩍ2015 ᖺ 3 ᭶ – 2016 ᖺ 2 ᭶࣐࢘ࣥࢺࢧ࢖ࢼ࢖་⛉኱Ꮫ㸦⡿ᅜ㸧 ᐈဨ◊✲ဨ

ཷ㈹Ṕ
2003 ᖺ 12 ᭶  Excellent Poster Presentation Awards (The Sixth JSPS-NRCT Joint Seminar,
Bangkok, Thailand)


-- 29
29 --

àï´ďí¶!î¹ĚËÉÜðē!Âā÷ýÑ c¢ ß|ēą÷ý» Ý{þæåoħ Ă¯æâ)ĵâ½!êÃ.ďþÿĐ"ďþÿĐjìĀ1\°Ķ¥ÿĐ
IS4ØÕ ñĢ -ďþÿĐjìĀ!ë£ +.ÿĐIS4ØÕ!øĄ"ÖďþjìĬĞí¶!¨ Ĩ.ù"Ĝ¤¶Ċ ³.yô!Áįî!àï´ďí¶ķIBDĸ õó
IBD !î¹ĚË,# uē!×ò!Âā÷ý1Ĕ.
 IBD "máĚ1ć-ĝº´àïí¶. ,/&!$%l!ÜðēĪñ"ġs
àï1¼pĚ11óò Ĕ0/ +Ě k è,/. IBD Üðē!ģ¾Č" ¶Ċ!ïã 0Ě k Ď . Ě1ăÀ. nÐmá
.ïf( &Ě k è.æâòĖr)jì¼pr!cè"©v¸Óï!S@:1Ķ'.'ĩÏeè"ZĎ.Ç ä! IBD Üð"ģ¾Č!¡ĩÏĚăÀ1ä.Îè
ÉĘÜðē!un © Û',/. ù"IBDøĄIS4ØÕ1®. ĩÏĚăÀ!ä Ć .ĉďþÿĐjìĀ

\°òªt1¿ďþN:VJ3Y? õó÷ý1ĔIL-10 1Ķçæ.

ďþN:VJ3Y?

IBD î¹1Å.Ď´1  IL-10 "ďþ!µ£´ăÀ ±ı!=5E85W-Ĝ¤ďþN:VJ3Y?

IL-10 1bi/ďþÿĐ!g® [. /.&ù"ďþN:VJ3Y?1ĮN6@"àï +i/ďþ
ÿĐ!g® Ġ¦.öė(­.+ďþN:VJ3Y?! IL-10 çæ1_ğ.ēâ"~.½àïē" ĩÏĚăÀ1ä.IBD

.ÎèÉĘ<WBLE1(Üðē.Ï«/. ù"ďþN:VJ3Y?! IL-10 çæ1_ğ.ēâ!Âā÷ý1õ·/&ďþN:VJ3Y?! IL-10 çæ1_ğ.ēâ!@:SYHW; +-ß|ēą÷ý» »Î.ßēR5KRSY , 2 üĴ!æē79@ +# 1 üĴ!æēéÐ{â ďþN:VJ3Y?!
IL-10 çæ1_ğ.1ėn.! in vivo !zÒ Ï« .æē79@1hĕēâ
ERW@UY>QGTXS=YD1óÁĖr{1ęħ k/÷ý1ğ'.
 , º´àïí¶. IBD !Ħdï"º´àï1Úďñ 2.IBD "đ¤Ï ñĈîÏī ²ďñ 2!S@: ĳĒ w.'a¬İ£  Ĳ.
 ^·/.ù" IBD 1čÌďñ 2 (÷ý1Ĕ4BDT<SW´½àïØÕ)ßÊē!§\Þ

IBD ĬĞďñ 2!ñæ1¼p.1 . a¬, ďþN:VJ3Y?! IL-10 çæ1_ğ.ēâ1²èî¹ēå÷ý1ÄğÝ{þIS4ØÕ,# !øĄP8HAO!ĚË1ĔĩÏĚăÀ1ä.Îè IBD ÉĘÜðē!
un Ćĉ.
-- 30
30 --

Ñ cķ") *ĸÙ
2004 ¤ 3 Í `ĥēú ēĤ }Ô
2006 ¤ 3 Í `ĥēúĭ ē÷ýúēÆ qÏěû g]2009 ¤ 3 Í `ĥēúĭ ē÷ýúēÆ ¬Ïěû g]ċÙ
2009 ¤ 4 Í `ĥēú M@EF:CY÷ý2010 ¤ 6 Í ¢ ß|ēą÷ý» xÈ

-- 31
31 --

- 32 -

ⱝᡭ䝅䞁䝫䝆䜴䝮䛂⸆Ꮫ䛾኱䛝䛺ྍ⬟ᛶ͸ከᵝ䛺㡿ᇦ䛷䛾᭱๓⥺◊✲䛃- 33 -

㧗⢭ᗘࢻࢵ࢟ࣥࢢࢩ࣑࣮ࣗࣞࢩࣙࣥἲࡢ㛤Ⓨ࡜ᢠ࢘࢖ࣝࢫ⸆ࡢࢹࢨ࢖ࣥ
⸨ᮏ࿴ᏹ㸦໭㝣኱⸆㸧࢖ࣥࣇ࢚ࣝࣥࢨ≉ຠ⸆ࡢࢱ࣑ࣇࣝ࡟௦⾲ࡉࢀࡿࡼ࠺࡟ࠊ㏆ᖺࡢ๰⸆ࡢୡ⏺࡛ࡣィ⟬ᶵࢆά⏝ࡋࡓࠕ࢖ࣥࢩࣜࢥ๰⸆ࠖࡀά㌍ࡍࡿࡼ࠺࡟࡞ࡾࡘࡘ࠶ࡿࠋ᫬㛫ⓗ࣭⤒῭ⓗ࡟Ⳙ኱࡞ࢥࢫࢺࡢ࠿࠿ࡿᚑ᮶
ࡢ๰⸆࡟ᑐࡋࠊ࢖ࣥࢩࣜࢥ๰⸆࡛ࡣࠕྜ⌮ⓗࠖ࡞⸆ࡢタィࢆ┠ᣦࡋ࡚࠸ࡿⅬࡀ≉ᚩ࡜ゝ࠼ࡿࠋࢱࣥ
ࣃࢡ㉁ࡢ❧యᵓ㐀᝟ሗ࡟ᇶ࡙࠸࡚๰⸆ࢆ⾜࠺ 6WUXFWXUH%DVHG'UXJ'HVLJQ㸦6%''㸧ࡣࠊ࢖ࣥࢩࣜࢥ
๰⸆ࡢ୰࡛ࡶ≉࡟ὀ┠ࢆ㞟ࡵ࡚࠸ࡿࠋࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢ❧యᵓ㐀᝟ሗࡀ኱㔞࡟⵳✚ࡉࢀ࡚ࡁࡓࡇ࡜ࠊ࠾
ࡼࡧィ⟬ᶵࡢ₇⟬⬟ຊࡀ㣕㌍ⓗ࡟ྥୖࡋࡓࡇ࡜࡟క࠸ࠊᐇ㝿ࡢ๰⸆ࡢ⌧ሙ࡟࠾࠸࡚ 6%'' ࡀࡉ࠿ࢇ࡟⾜ࢃࢀࡿࡼ࠺࡟࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋ6%'' ࡟࠾ࡅࡿ᭱㔜せㄢ㢟ࡢ୍ࡘ࡜ࡋ࡚ࠊ⸆๣ೃ⿵ࡢࣜ࢞ࣥࢻ࡜ᶆ
ⓗࢱࣥࣃࢡ㉁࡜ࡢࠕࢻࢵ࢟ࣥࢢ㸦⤖ྜᵝᘧ㸧ண ࠖࡀᣲࡆࡽࢀࡿࠋࡇࡢࢻࢵ࢟ࣥࢢࢆዴఱ࡟㧗⢭ᗘ࡛ண ࡛ࡁࡿ࠿ࡀࠕྜ⌮ⓗࠖ࡞๰⸆ࡢ㘽࡜࡞ࡿࠋࡑࡢࡓࡵࠊࡇࢀࡲ࡛࡟ከࡃࡢィ⟬⛉Ꮫ⪅ࡀ㧗⢭ᗘ࡞ࢻࢵ࢟ࣥࢢண ࢆ┠ᣦࡋࡓ◊✲࡟ྲྀࡾ⤌ࡳࠊࡑࡢ⤖ᯝࠊከᩘࡢࢯࣇࢺ࢚࢘࢔ࡀ㛤Ⓨࡉࢀ࡚ࡁࡓࠋ
ࡋ࠿ࡋ࡞ࡀࡽࠊࡇ࠺ࡋࡓࢯࣇࢺ࢚࢘࢔ࡢண ⢭ᗘࡣỴࡋ࡚㧗ࡃ࡞࠸ࡢࡀ⌧≧࡛࠶ࡿࠋ
ࢻࢵ࢟ࣥࢢண ࡜ࡣࠊࢱࣥࣃࢡ㉁ʊࣜ࢞ࣥࢻ࡟࠾࠸࡚ാࡃศᏊ㛫┦஫స⏝㸦࢚ࢿࣝࢠ࣮㸧ࡀ᭱ࡶᏳᐃ࡜࡞ࡿᵓ㐀ࢆ᥈ࡍ᭱㐺໬ၥ㢟࡜ゝ࠼ࡿࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊࡇࡢၥ㢟ࡢゎỴ࡟ࡣᑡ࡞ࡃ࡜ࡶձ᭱㐺໬࢔ࣝࢦࣜࢬ࣒ࡢ㛤Ⓨ࡜ղ┦஫స⏝࢚ࢿࣝࢠ࣮ࡢ⟬ฟἲ㸦┠ⓗ㛵ᩘ㸧ࡢ㛤Ⓨࡀᚲせ࡜࡞ࡿࠋࡇࡇ࡛ᡃࠎ
ࡣձࡢ㛤Ⓨ࡟ྲྀࡾ⤌ࢇࡔࠋ⩌▱⬟ࡢ୍ࡘ࡛࠶ࡿ $UWL¿FLDO%HH&RORQ\㸦$%&㸧࢔ࣝࢦࣜࢬ࣒㸦⻤⻏ࡀⰼࡢ⻤ࢆຠ⋡ⓗ࡟᥇㞟ࡍࡿ⾜ືࢆࣔࢹࣝ໬ࡋࡓࡶࡢ㸧࡟╔┠ࡋࠊࡇࢀࢆࢻࢵ࢟ࣥࢢィ⟬࡟㐺⏝ࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡗ࡚ண ⢭ᗘࡢྥୖࢆヨࡳ࡚ࡁࡓ>@ࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊᮏᡭἲࡣࢸࢫࢺࢹ࣮ࢱࢭࢵࢺ࡟ᑐࡋࠊ㑇ఏⓗ࢔ࣝࢦࣜࢬ࣒ࢆ⏝࠸ࡓᚑ᮶ἲ࡜ẚ࡭࡚㧗࠸⢭ᗘ࡛ࢻࢵ࢟ࣥࢢண ࡍࡿࡇ࡜࡟ᡂຌࡋࡓࡢ࡛࠶
ࡿࠋࡲࡓ⮬⏤ᗘࡢ኱ࡁ࡞ࣜ࢞ࣥࢻࡢሙྜࠊᚑ᮶ἲ࡟ࡼࡿィ⟬࡛ࡣࢻࢵ࢟ࣥࢢண ࡢ⢭ᗘࡀపୗࡍࡿ
ࡢࡔࡀࠊ$%& ࡣࣜ࢞ࣥࢻࡢ⮬⏤ᗘ࡟㛵ಀ࡞ࡃᏳᐃࡋࡓᡂຌ⋡ࢆ♧ࡍࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋ
ᮏᡭἲࢆ⏝࠸࡚ᢠࣄࢺࢧ࢖ࢺ࣓࢞ࣟ࢘࢖ࣝࢫ㸦+&09㸧⸆ࡢタィ࡟ྲྀࡾ⤌ࢇࡔࠋ+&09 ࡣ⮚ჾ⛣᳜ᝈ⪅ࡸච␿୙඲ᝈ⪅࡟ᑐࡋ࡚㔜⠜࡞᪥࿴ぢឤᰁ⑕ࢆᘬࡁ㉳ࡇࡍ࢘࢖ࣝࢫ࡛࠶ࡿࠋᢠ +&09 ຠᯝ
ࢆⓎ᥹ࡍࡿ᭷ྡ࡞⸆๣ࡣ࢞ࣥࢩࢡࣟࣅࣝ㸦*&9㸧࡛࠶ࡿࡀࠊ㏆ᖺࠊ*&9 ⪏ᛶࢆ⋓ᚓࡋࡓ࢘࢖ࣝࢫ
ࡢฟ⌧ࡀ㢖⦾࡟ሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡇ࡜࠿ࡽࠊ*&9 ࡜ࡣస⏝ᶵᗎࡢ␗࡞ࡿ᪂⸆ࡢ㛤Ⓨࡀႚ⥭ࡢㄢ㢟࡜࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀ࡟ᑐࡋࠊ࢖ࢿ⛉᳜≀ࠊ≉࡟ࢡ࣐ࢨࢧ࡟ከࡃྵࡲࢀࡿࢺࣜࢩࣥࡣ *&9 ࡜ࡣ␗࡞ࡿ
స⏝ᶵᗎ࡛ᢠ +909 ຠᯝࢆⓎ᥹ࡍࡿࡓࡵࠊ᪂⸆ࡢೃ⿵࡜ࡋ࡚ᮇᚅࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡋ࠿ࡋ࡞ࡀࡽࠊࢺ
ࣜࢩࣥࡢᢠ +&09 ຠᯝࡣ *&9 ࡜ẚ㍑ࡋ࡚ప࠸ࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗ࡚࠸ࡿࡓࡵࠊࢺࣜࢩࣥࡑࡢࡶࡢࢆᢠ
+&09 ⸆࡜ࡋ࡚฼⏝ࡍࡿࡇ࡜ࡣ㐺ษ࡛ࡣ࡞࠸࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊࢺࣜࢩࣥࡢᵓ㐀ࢆᨵኚࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡗ࡚ *&9 ࡼࡾࡶᙉຊ࡞ᢠ +&09 ⸆ࢆసᡂࡍࡿࡇ࡜ࢆヨࡳࡓࠋࡲࡎࢺࣜࢩࣥ࡟ᑐ
ࡋ࡚ࣇࢵ⣲ࢆᑟධࡍࡿࡇ࡜࡛ᵓ㐀ࡢᨵኚࢆ⾜ࡗࡓࠋḟ࡟ࢹࢨ࢖ࣥࡋࡓࢺࣜࢩࣥㄏᑟయ࡜ࢧ࢖ࢡࣜࣥ
౫Ꮡᛶ࢟ࢼ࣮ࢮ㸷㸦&'.㸧࡟ᑐࡋ࡚ $%& ࢆ⏝࠸ࡓࢻࢵ࢟ࣥࢢࢩ࣑࣮ࣗࣞࢩࣙࣥࢆᐇ᪋ࡋࠊ&'.
࡟ᑐࡍࡿぶ࿴ᛶࡢホ౯ࢆ⾜ࡗࡓ>@ࠋィ⟬ࡢ⤖ᯝࠊᮏ◊✲࡛タィࡋࡓࢺࣜࢩࣥㄏᑟయࡢ୰࡛ )ࢺࣜ
ࢩࣥࡢぶ࿴ᛶࡀ᭱ࡶ㧗ࡃ࡞ࡿࡇ࡜ࡀண ࡉࢀࡓ>@ࠋࡇࡢண ࡟ᇶ࡙࠸࡚ᐇ㝿࡟ )ࢺࣜࢩࣥࡢྜᡂ
ࢆ⾜࠸ࠊࡉࡽ࡟ +&09 ឤᰁ⣽⬊ࢆ⏝࠸ࡓホ౯ᐇ㦂ࢆ⾜ࡗࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ)ࢺࣜࢩࣥࡢ 㸣ຠᯝ⃰ᗘ㸦(&㸧ࡣ Q0 ࡛࠶ࡗࡓࠋࡲࡓ *&9 ࡟ࡘ࠸࡚ࡶ (& ᐃࡋࡓ࡜ࡇࢁ Q0 ࡛࠶ࡗࡓࠋࡋ
ࡓࡀࡗ࡚ࠊ)ࢺࣜࢩࣥࡣ *&9 ࡼࡾ⣙  ಸࡶᙉຊ࡞ᢠ +&09 ຠᯝࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋࡉࡽ࡟ )ࢺࣜࢩࣥࡢ⣽⬊ẘᛶ࡟㛵ࡍࡿホ౯ࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡇࢁࠊ)ࢺࣜࢩࣥࡢ⃰ᗘࢆ ȝ0 ࡲ࡛ୖ᪼ࡉ
ࡏ࡚ࡶ⣽⬊ẘᛶࡀ⌧ࢀ࡞࠸ࡇ࡜ࡀ☜ㄆ࡛ࡁࡓࠋ௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊ$%& ࡟ࡼࡿࢻࢵ࢟ࣥࢢࢩ࣑࣮ࣗࣞ
ࢩࣙࣥࢆ⏝࠸࡚タィࡉࢀࡓ )ࢺࣜࢩࣥࡣᙉ࠸ᢠ +&09 ຠᯝࢆⓎ᥹ࡋࠊୟࡘࡑࡢ⣽⬊ẘᛶࡣᴟࡵ࡚
ప࠸ࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋ
࠙ཧ⪃ᩥ⊩ࠚ
>@68HKDUD.-)XMLPRWR67DQDNDPhys. Chem. Chem. Phys.17  >@ + 6DGDQDUL . - )XMLPRWR < 6XJLKDUD 7 ,VKLGD 0 7DNHPRWR 7 'DLNRNX 7 0XUD\DPD FEBS
Open Bio8   
>@ . - )XMLPRWR ' 1HPD 0 1LQRPL\D 0 .RNHWVX + 6DGDQDUL 0 7DNHPRWR 7 'DLNRNX 7
0XUD\DPDAntivir. Res.154  
-- 34
34 --



␎Ṕ

 ᖺ ி㒔኱Ꮫ኱Ꮫ㝔ᕤᏛ◊✲⛉ ༤ኈㄢ⛬ಟ஢ ༤ኈ㸦ᕤᏛ㸧 ᖺ ⡿ᅜ 'XNH ኱Ꮫ໬Ꮫ⛉ ༤ኈ◊✲ဨ ᖺ ி㒔኱Ꮫ኱Ꮫ㝔⌮Ꮫ◊✲⛉ ࣜࢧ࣮ࢳࣇ࢙࣮ࣟ
 ᖺ ⚄ᡞ኱Ꮫ኱Ꮫ㝔ࢩࢫࢸ࣒᝟ሗᏛ◊✲⛉ ㅮᖌ ᖺ ໭㝣኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊 ㅮᖌ




-- 35
35 --

úÔgĉĕïúÊ°)!²,ºāÅõă¼ÐĀĐ ĤęÍ]úĥ ÷ªlÙ-,úúÔádkÙ/Ē;F7[T P450 (P450) )+gĉ-,,àß P450 )+gĉ/ĕïnon-P450 )+gĉ/ĕïÅõ(pe§±ú/ĜÞ,u,úqýÔÙúÖÏ°j#·,P[GWC8gĉĂÑËzăĕï'ėÿ,½'åê
Ê°ßĂÑ

,&non-P450,

ä*-+À¯/{*Ëzăĕïåê-ď0,Ëzăĕï5YR6;Y3<DW^> (CES) ,*úËză¯/Ą,ĕï/ăÁ.ú/Ëză,@SG(âùÛÎÝú9F:H?^Y AADAC )+Ëză/ăÓĚÜúO2H=B\Ëză/

µ

0úOY

,ôğ¢/«,UFQV8[M\ûÛ/«+CES Ú,ċĆĊ°/æ'¼*,CES 'P[GWC8Ï°%¦ôğ¢úÊ°ĝa,9^<ČČAADAC  CES )+'3<DYð)!1SGð1;Ys¤Ô/ċ,u

ġ¨



,m

Æ

}kÙČ,&Ģ-,ăÓĚÜúOYNYB\ CES  1zé CES2 )+Ëză-ôğ¢/«*¯°gĉÔ×³'ĝa,&úÊ°ßĕïº1XY1=@SGE1=BW^> (AADAC)/¡m

/¼*

+P450 h

Ì&*-, ÷ªlÙ-,úî 10%Ëză¯/,č©Č¯°gĉÔ·-,/¼ ú}kÙËză¯,ú

×jxēv¯/,ēv¯'ĝa,,IF[/¾úÔgĉbÿö,ôöēv¯/Ą,ĕï`¼IF[¾úÔ 1 tãúIFW>KTēvĕï/LFôö)+ìþðÂĖ¯/Ą,Ćä-1YELG46;A^>(AOX)

Ġ-IF[ēv-,×jxģzð,°ċ&Ê°1W^

FÄĎä*-,LG[6;Y1S\j/f1SJj[¾úAOX )+ēv-,

Ĉ$.$ăÓĚÜúIU<XG}kÙôğ¢ēv¯úÊ°ĝa,õ°ë¬ñúA\F[Z\(-,'&AOX ),ò*-

 _ą)non-P450 úÔgĉĕï`¼ÑØ×-,)IF



É-+ w~ú)!÷ª,úđÇlÙ&*,ÅõăÁ/ü®ÿ

-- 36
36 --

,

ÐĀ Đ Ĥ"

% 

ĥ

È
 2004 © ęÍ úĔúç Ã 2006 © ęÍĞ øÒçåêç|¿ćè ~úç£¸ oc
 2008 © ęÍĞ øÒçåêç­¿ćè ×ç£¸ ocóÈ 2008 © - 2015 © ęÍ únråêúí ¹
 2015 © - Õ
 2016 ©

ęÍ únråêúí y¹¶

 National Institute of Health, National Cancer Institute, Special Volunteer£ězĘ úÔgĉÊ°´¥i »ÀúÔ²i»ÀÊ°i»ÀúiInternational Society for the Study of Xenobiotics

-- 37
37 --

MRI ࡢ〇๣≀ᛶホ౯࡬ࡢᛂ⏝኱㈏⩏๎ᐩᒣ኱Ꮫ኱Ꮫ㝔་Ꮫ⸆Ꮫ◊✲㒊 ⸆Ꮫ 〇๣タィᏛㅮᗙ ࡣࡌࡵ࡟
☢Ẽඹ㬆⏬ീἲ PDJQHWLF UHVRQDQFH LPDJLQJ 05, ࡣࠊỈࡢࣉࣟࢺࣥࡢ᰾☢Ẽඹ㬆⌧㇟ QXFOHDUPDJQHWLFUHVRQDQFH105 ࢆ฼⏝ࡋࡓศᏊ࢖࣓࣮ࢪࣥࢢᢏ⾡࡛࠶ࡾࠊ≉࡟་⒪ศ㔝࡛ࡣࠊ⏬ീデ᩿࡞࡝࡟ᗈࡃ౑⏝ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡲࡓࠊ05, ࡣศᏊࡢᣑᩓᛶࡸࣉࣟࢺࣥࡢᅇ㌿㐠ື࡞࡝ࢆ⾲ࢃࡍ 05 ࣃ࣓࣮ࣛࢱࢆ⏝࠸࡚⏬ീ໬ࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾࠊ᳨యෆࡢỈࡢศᏊ㐠ືᛶࢆ⏬ീ໬ࡍࡿࡇ࡜ࡶྍ⬟࡛࠶ࡿࠋࡇࡢࡼ࠺࡞≉ᚩ࠿ࡽࠊ་⒪ศ㔝ࡢࡳ࡞ࡽࡎࠊ⛉Ꮫ࣭⏘ᴗࡢᵝࠎ࡞ࢩ࣮࡛ࣥ 05, ࡀᛂ⏝ࡉࢀࡿࡼ࠺
࡟࡞ࡗ࡚ࡁࡓࠋ⸆๣࣭〇๣ࡢศ㔝࡟┠ࢆྥࡅ࡚ࡳࡿ࡜ࠊ〇๣ࡢᶵ⬟ࡸᛶ⬟ࢆ≉ᚩ࡙ࡅࡿ㔜せ≉ᛶࡢ୰࡟ࡣࠊỈࡢศᏊ㐠ືᛶࡀ῝ࡃ㛵୚ࡋ࡚ࡶࡢࡶከ࠸ࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ〇๣◊✲ࢆ⾜࠺ୖ࡛ࡶࠊ05,ࡣ᭷⏝࡞ศᯒホ౯ࢶ࣮ࣝ࡟࡞ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋࡇࡢࡼ࠺࡞⪃࠼࠿ࡽࠊ₇⪅ࡽࡣࠊ〇๣≀ᛶホ౯ࢶ࣮ࣝ࡜ࡋ࡚ࡢ 05, ࡢ᭷⏝ᛶ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋ࡚࠸ࡿࠋᮏㅮ₇࡛ࡣࠊࡇࢀࡲ࡛࡟⾜ࡗࡓ◊✲஦౛࡟ࡘ࠸
࡚⤂௓ࡉࡏ࡚࠸ࡓࡔࡃࠋ ࢚࣐ࣝࢩࣙࣥ〇๣ࡢங໬Ᏻᐃᛶホ౯ࢫ࢟ࣥࢡ࣮࣒ࣜ࡞࡝ࡢ࢚࣐ࣝࢩࣙࣥ〇๣ࡢရ㉁ እほࡸ୺⸆ᆒ୍ᛶ࡞࡝ ࡣࠊࢃࡎ࠿࡞ங໬≧ែࡢኚ໬࡟ࡼࡗ࡚ⴭࡋࡃᦆ࡞ࢃࢀࡿᠱᛕࡀ࠶ࡿࠋࡑࡇ࡛ࠊ05, ࢆᛂ⏝ࡋ࡚࢚࣐ࣝࢩࣙࣥ〇๣ࡢங໬≧ែࢆ㠀◚ቯⓗ࠿ࡘ㧗ឤᗘ࡟ホ౯ࡍࡿࡓࡵࡢ᪂つᡭἲࡢᵓ⠏ࢆヨࡳࡓࠋᐇ㦂ࡢ⤖ᯝࠊT ࠾ࡼࡧ T ⦆࿴᫬㛫⏬ീ T ࠾ࡼࡧ T PDS ࡸࠊぢ࠿ࡅࡢᣑᩓಀᩘ⏬ീ $'& PDS ࡞࡝ࡢỈศᏊ㐠ືᛶྍど໬ᢏ⾡ࢆᛂ⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ┠ど࡛ࡣ㆑ู࡛ࡁ࡞࠸ᚤ⣽࡞ங໬≧ែࡢኚ໬ ࢡ࣮࣑ࣜࣥࢢ࡞࡝ ࢆ㧗ឤᗘ᳨࡛ฟ
࡛ࡁࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡾࠊ࢚࣐ࣝࢩࣙࣥ〇๣ࡢ〇๣Ᏻᐃᛶࢆホ౯ࡍࡿࡓࡵࡢඃࢀࡓ᪂つᡭἲࡀᵓ⠏ࡉࢀࡓࠋ⥆࠸࡚ࠊୖグࡢ᳨ウ࡛ᵓ⠏ࡋࡓ 05, ᡭἲࡢ᭷⏝ᛶࢆホ౯ࡍࡿࡓࡵࠊ⮫ᗋ⌧ሙ࡛౑⏝ࡉࢀࡿᐇ㝿ࡢእ⏝๣ࢆ⏝࠸࡚ヲ⣽࡞ホ౯ࢆ⾜ࡗࡓࠋ࡞࠾ࠊ ᐃヨᩱ࡜ࡋ࡚ࡣࠊ㏱ᯒᝈ⪅ࡢᥙ⑛ឤ⦆࿴
ࡢࡓࡵ࡟㝔ෆ〇๣࡜ࡋ࡚ฎ᪉ࡉࢀࡿ࣓ࣥࢺ࣮࣭ࣝࢪࣇ࢙ࣥࣄࢻ࣑ࣛࣥྵ᭷ࢡ࣮࣒ࣜࢆ㑅ᢥࡋࡓࠋࡇ
ࡢ㝔ෆ〇๣ࡣࠊ⮫ᗋ౑⏝࡟ࡼࡗ࡚〇๣Ᏻᐃᛶࡢపୗࡀᠱᛕࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ᳨ウࡢ⤖ᯝࠊࡑࢀࡽࡢ┦ศ㞳ᣲືࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡾࠊࡉࡽ࡟㛵ᚰ㡿ᇦࡢᡂศศᯒ࡞࡝࠿ࡽࠊ〇๣Ᏻᐃᛶ࡟ࡘ࠸࡚ࡢ῝࠸▱ぢࡀᚓࡽࢀࡓࠋ௨ୖࡼࡾࠊᮏ 05, ᡭἲࡣࠊᐇ㝿ࡢ〇๣Ᏻᐃᛶࢆホ౯ࡍࡿୖ࡛ࡶᴟࡵ࡚᭷⏝࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ㸬 ᠱ⃮๣୰ࡢᚤ⢏Ꮚศᩓ≧ែࡢホ౯ᮏ 05, ᡭἲࡢ〇๣≀ᛶホ౯࡟࠾ࡅࡿ᭦࡞ࡿ᭷⏝ᛶࢆ♧ࡍࡓࡵࠊᠱ⃮๣୰ࡢᚤ⢏Ꮚࡢศᩓ≧ែࢆホ౯ࡋࡓࠋヨᩱ࡜ࡋ࡚ࠊ᪥↝ࡅṆࡵࢡ࣮࣒ࣜ࡟㓄ྜࡉࢀࡿ㓟໬ࢳࢱࣥᚤ⢏Ꮚࡢᠱ⃮ᾮࢆ⏝࠸ࡓࠋ
05, ࡟ࡼࡿศᏊ㐠ືᛶྍど໬ᢏ⾡࡟ࡼࡗ࡚ほᐹࡋࡓ⤖ᯝࠊヨᩱ୰ࡢᚤ⢏Ꮚࡢศᩓ≧ែࢆ㠀◚ቯⓗ࠿ࡘ㧗ឤᗘ࡟ほᐹ࡛ࡁࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗࡓࠋ௨ୖࡼࡾࠊᮏᡭἲࡣᚤ⢏Ꮚศᩓᾮࡢศᩓ≧ែࢆホ౯ࡍࡿୖ࡛ࡶ᭷⏝࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ㸬 ⤖ㄒ
05, ࡣࠊヨᩱࡢෆ㒊ᵓ㐀ࢆ㠀◚ቯⓗ࡟⏬ീ໬ࡍࡿࡔࡅ࡛࡞ࡃࠊヨᩱ࡟ྵࡲࢀࡿỈศᏊ㐠ືᛶࡢྍど໬ࡸࠊ㛵ᚰ㡿ᇦࡢᡂศศᯒ࡞࡝ࢆ⾜࠺ࡇ࡜ࡶྍ⬟࡛࠶ࡿࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ〇๣≀ᛶࢆホ౯ࡍࡿୖ࡛
ࡶࠊᙉຊ࡞ศᯒホ౯ࢶ࣮ࣝ࡟࡞ࡿࠋ


-- 38
38 --

኱㈏ ⩏๎࠾࠾ࡠࡁࡼࡋࡢࡾ ᏛṔᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᫍ⸆⛉኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊 ༞ᴗᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᫍ⸆⛉኱Ꮫ኱Ꮫ㝔⸆Ꮫ◊✲⛉ ༤ኈ๓ᮇㄢ⛬ ಟ஢




⫋Ṕ
ᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ࣜࣥࢸࢵࢡᰴᘧ఍♫ ◊✲㛤Ⓨᮏ㒊 ◊✲ဨᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᫍ⸆⛉኱Ꮫ ⸆๣Ꮫᩍᐊ ຓᡭᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᫍ⸆⛉኱Ꮫ ⸆๣Ꮫᩍᐊ ຓᩍᖹᡂ  ᖺ ࢥࢿࢳ࢝ࢵࢺ኱Ꮫ ⸆Ꮫ㒊 ༤ኈ◊✲ဨᖹᡂ  ᖺ ࢪࣙࣥࢬ࣍ࣉ࢟ࣥࢫ኱Ꮫ ་Ꮫ㒊 ༤ኈ◊✲ဨᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᫍ⸆⛉኱Ꮫ ⸆๣Ꮫᩍᐊ ㅮᖌᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᫍ⸆⛉኱Ꮫ ⸆๣Ꮫᩍᐊ ෸ᩍᤵᖹᡂ  ᖺ  ᭶ ᐩᒣ኱Ꮫ ኱Ꮫ㝔་Ꮫ⸆Ꮫ◊✲㒊 ⸆Ꮫ  〇๣タィᏛㅮᗙ ᐈဨᩍᤵ

-- 39
39 --

[ T áëý

õ.âkXÌÏ¼WÊēÂ/HG5K!¦»Ï¼!ċÑ

 {} pÀcõ}ämÕÙ ½bÜÉÈ}Zć ¯ ¸ ēÂ/HG5K"®³¯Ò»ÐďhēÏ¼ö-,+

ð+»Ï¼'»Ïõ!ċÑ
 Ă/HG5KèXÌÏ¼!«Êõ

N!gtēÂ¢i)»Ï"gtēÂ.ďh+(+P£!vo&*³¯Ò»Ð¬$,+gtgė/HG6JĘ.

©)ül,+ð+»Ï¼"ÖÚĈ*¨¯"95óÞÎ':?/HG5KĖÁēÂ/HG5K

"XÌÏ¼-,+%/>A0E48KÛ!ĆÝ\VÊÑÇ+wmý¾+ĉ­Č!O+-"é!ý

!ÿ¥

z{*®ÕÙºĐ!»Ï¼,LñûÏ

ÌÏ¼"ēÂ/HG5K
ÕÙ)xĈOã+

&L!±vo,

gtg!Oø+è#"¡|,,&X*³¯Ò»ÐēÂg[ T áë+XÌ!ÖÚ

[ T áë!Ćø/7?9<(TCDD)íÜ

Foxp3+[ T áë.ý ÇuēÂ/HG5K.³¯Ò~Y!sĒ'»ÏaÆ

§¼.ç´~Y
;GC29

dZ

"ĕ

[ T áë.ýHG5K!³¯Ò»Ïå*ă%),

)®LñûÏ¡|

+õÂô³¿' TCDD .WÊ+»Ï
µúÎÃ.ÑÎēÂ/HG5KÍDâkXÌÏ¼.öâkXÌÏ¼D;G.¦ÖÚ

Foxp3+[ T áë.ýâkXÌÏ¼!»ÏaÆ.M+.©)«a+.©)©)ēÂ/HG5KÍD;G

+»Ï¼ÕÙ!sĒ»Ï.ö+

ïÕÙn¶)íÜ+

íÜßîXÌà!Ą]Qă.[+»Ð+lì[ T áë.ýaÆÒčO+'íÜ!

+ô³¿' TCDD !WÊÏ¼.ö,)!WÊÏ¼»Ï+»Ï¼

»Ïõ!µú.öô³¿'/FG@1=I3KBJjU(*ÎÃÑÎ[VÊ.×©),âkXÌÏ¼Ćø^.

×r,+$",$.ÖÚÍù°.ö&

 SM

å

ã),+XÌ[![ T áë!x_

+

(*ö

+'&éÅ Ă!XÌÏ¼!»Ï·+XÌÏ¼íÜ

+õÂ.âkXÌÏ¼WÊÏ¼

R!)+ÕÙ!Ñ+lì.×

-- 40
40 --

~Y

ēÂ/HG5K!
aÆ!òēÂ/Ë¹¯ ¸ė'$& Ę}¹
 đÔÚ{} õ}ą e đÔÚ{}{}Ď (fy)ēq²ĔØ}ê¹
 1999  4 ª ÔÚĉ8KBG<{} Óþ²Ĕ}Ø ` 2004  9 ª cØõØ{} pÀõÕÙ ½bÜÉÈ}Zć ` 2007  4 ª {} pÀcõ}ämÕÙ ½bÜÉÈ}Zć `¤ĊZć pÀcõ} ½bÜÉÈ}
 XÌ}
 õÈ}

}T
 pÀcõ}T ¨¯/HG5K}Tāæ 2018  pÀcõ}T }÷ĀÄā

-- 41
41 --

- 42 -

Ꮫ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹㑅⪃ᑐ㇟Ꮫኈㄢ⛬㒊㛛䠄㡿ᇦ1䠅

- 43 -

㪈㪄ቇ㪄㪈

⫵ࡀࢇ⣽⬊ࡢࢩࢫࣉࣛࢳࣥ⪏ᛶ࡟࠾ࡅࡿ ErbB2 ࠾ࡼࡧ EphA2 ࡢᙺ๭

ࡲࡋࡲ

ࡇ࠺ࡉࡃ

࠸ࡎࡳ

ࡺ ࠿

࡯ࡾ࡭

ࡉ

ࡼ

ࡉࡃࡽ࠸ ࡦࢁ࠶ࡁ

‫ۑ‬㤿ᓥ ὥస㸯ࠊἨ ⤖㤶㸯ࠊᇼ㒊 ⣪ୡ㸰ࠊḈ஭ ᏹ᫂㸯㸦㸯ᐩᒣ኱㝔⸆ࠊ㸰⚄ᡞ⸆⛉኱㸧࠙⫼ᬒཬࡧ┠ⓗࠚࢩࢫࣉࣛࢳࣥࡣࡀࢇ໬Ꮫ⒪ἲࡢ୰ᚰⓗ⸆๣࡛࠶ࡾࠊ⫵ࡀࢇ࡞࡝ࡢᵝࠎ࡞ࡀࢇࡢ἞⒪࡟⏝࠸ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋࡋ࠿ࡋࡑࡢ⪏ᛶ໬ࡀၥ㢟࡜࡞ࡗ࡚࠾ࡾࠊࡑࡢᶵᵓࡢ◊✲ࡀ㐍ࡵࡽࢀ࡚࠸ࡿࡀ⪏ᛶ໬ࡢඞ᭹࡟ࡣ⮳ࡗ࡚࠸࡞࠸ࠋࢳࣟࢩࣥ࢟ࢼ࣮ࢮᆺཷᐜయ
㸦RTK㸧ࡣࠊࡀࢇ⣽⬊࡟࠾࠸࡚ࡋࡤࡋࡤ㐣๫Ⓨ⌧ࡸኚ␗ࡀㄆࡵࡽࢀࠊ␗ᖖ࡞ቑṪࡸ࢔࣏ࢺ࣮ࢩࢫᢚไ࡟ࡘ࡞ࡀࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗ࡚࠾ࡾࠊࡀࢇ⣽⬊ࡢ⏕Ꮡ࡟࠾࠸࡚㠀ᖖ࡟㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᯝࡓࡋ࡚࠸ࡿࠋRTK ࡢⓎ⌧ቑຍ࡟ࡼࡾࡀࢇ⣽⬊ࡀ⸆๣⪏ᛶࢆ⋓ᚓࡍࡿࡇ࡜
ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠾ࡾࠊࢩࢫࣉࣛࢳࣥ⪏ᛶ໬࡟࠾࠸࡚ࡶྠᵝࡢᶵᵓࡀാ࠸࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡿࠋࡑࡇ࡛ࠊᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⫵ࡀࢇ⣽⬊࡜ࡑࡢࢩࢫࣉࣛࢳࣥ⪏ᛶᰴࢆ⏝࠸࡚ࠊࢩࢫࣉ
ࣛࢳࣥ⪏ᛶ࡟࠾ࡅࡿ RTK ࡢⓎ⌧ࡢᙺ๭࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚA549 ⣽⬊࡜ࡑࡢࢩࢫࣉࣛࢳࣥ⪏ᛶᰴ࡛࠶ࡿ ACR4 ⣽⬊࡟࠾ࡅࡿ RTK ࡢⓎ⌧ࢆ࢚࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺἲ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋMEK-ERK-RSK 㜼ᐖ๣ࢆస⏝ࡉࡏࠊRTK ࡢⓎ⌧࡟ኚ໬ࡀ⌧ࢀࡿ࠿᳨ウࡋࡓࠋsiRNA ࡟ࡼࡗ࡚ ErbB2 ࡜ EphA2 ࡢࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥࠊ
࠶ࡿ࠸ࡣࢩࢫࣉࣛࢳࣥ࡜ ErbB2 㜼ᐖ๣ࣛࣃࢳࢽࣈࢆే⏝ࡋࠊWST-8 ࢔ࢵࢭ࢖࡟࡚⣽⬊ࡢ⏕Ꮡ⋡ࢆホ౯ࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝཬࡧ⪃ᐹࠚACR4 ⣽⬊࡛ࡣࠊA549 ⣽⬊࡜ẚ࡭࡚ ErbB2 ࡸ EphA2 ࡢⓎ⌧ࡀቑຍࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗࡓࠋࡲࡓࠊEphA2 ࡢⓎ⌧ࡣ MEK-ERK ⤒㊰ࢆ㜼ᐖࡍࡿࡇ࡜࡛ῶᑡࡍࡿࡇ࡜ࡀࢃ࠿ࡗࡓࠋࡑࡇ࡛ࠊA549 ⣽⬊࡜ ACR4 ⣽⬊࡟ ErbB2 ࡜ EphA2 ࡢ
siRNA ࢆస⏝ࡉࡏࡓ࡜ࡇࢁࠊACR4 ⣽⬊࡟࠾࠸࡚ࡢࡳ⣽⬊ࡢ⏕Ꮡ⋡ࡀῶᑡࡍࡿࡇ࡜ࡀ
ࢃ࠿ࡗࡓࠋࡲࡓࠊࣛࣃࢳࢽࣈ࡜ࢩࢫࣉࣛࢳࣥࢆྠ᫬࡟స⏝ࡉࡏࡓ㝿࡟ࠊACR4 ⣽⬊࡛ࡣࢩࢫࣉࣛࢳࣥ༢⊂࡜ẚ࡭࡚⣽⬊ࡢ⏕Ꮡ⋡ࡀῶᑡࡍࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗࡓࠋ௨ୖࡢ⤖ᯝ
࠿ࡽࠊACR4 ⣽⬊࡛ࡣぶᰴ࡜ࡣ␗࡞ࡾ⣽⬊⏕Ꮡࡢࡓࡵࡢࢩࢢࢼࣝఏ㐩࡟ ErbB2 ࡜
EphA2 ࢆ௓ࡋࡓ⤒㊰ࡶ฼⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ࢩࢫࣉࣛࢳࣥ࡟ᑐࡍࡿ⪏ᛶࢆ⋓ᚓࡋ࡚࠸ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ⌧ᅾࠊ㜼ᐖ๣ࢆ⏝࠸ࡓᐇ㦂࡟ࡼࡾ ErbB2 ࡢⓎ⌧ᶵᵓࢆゎᯒࡋࠊࢩࢫࣉࣛࢳ
ࣥ⪏ᛶ໬ᶵᵓࡢヲ⣽࡞࣓࢝ࢽࢬ࣒ࡢゎ᫂ࢆ⾜ࡗ࡚࠸ࡿࠋ

-- 44
44 --

㪈㪄ቇ㪄㪉
CD4+ T ⣽⬊ࡢ࢚ࢫࢺࣟࢤࣥཷᐜయ α ࢆ௓ࡍࡿ࢚ࢫࢺࣟࢤࣥస⏝ࡀዷፎ⢾ᒀ⑓⑓ែ࡟࠾ࡼࡰࡍᙳ㡪
࠺

ࡢ

ࡁ ࡳ

࠼

ࢃ ࡔ ࡘ࡜ࡴ

ࡓ࡞࠿࡜ࡶࡇ

࠾ࡂࡣࡽࡉ ࡁ࠸࠼ࡦࢁ ࡳ

࠸ࡋ࠿ࢃ ࠶

࠿ࡾࡉ࠸࡜࠺ࡋࡆࡿࡘࡡ ࡁ ࡦ ࢁ ࡋࠐᏱᇣ⏕⨾ᜨ࿴⏣ ດ ⏣୰ᬛᏊⲶཎἋᏘྔႛ༤▼ᕝ᫂㤶㔛㰻⸨ ⁠ 2, ᜏᯞᏹྐ
ࡉࡉ࠾࠿࡜ࡋࡸࡍ

➲ᒸ฼Ᏻᐩᒣ኱Ꮫ ⑓ែไᚚ⸆⌮Ꮫ㸯ࠊ⏘⛉፬ே⛉Ꮫ㸰࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚዷፎ⢾ᒀ⑓ࡣዷፎ௦ㅰྜే⑕ࡢ 1 ࡘ࡛࠶ࡾࠊዷፎᮇ࠾ࡼࡧฟ⏘ᚋࡢẕᏊ࡟௦ㅰ␗ᖖࢆᘬࡁ㉳ࡇࡍࠋዷፎ⢾ᒀ⑓ᝈ⪅ᩘࡣ㏆ᖺቑຍഴྥ࡟࠶ࡾࠊヲ⣽࡞⑓ែࡢゎ᫂ࡀᛴົ࡜ࡉࢀ࡚࠸
ࡿࠋዷፎ୰࡟ቑຍࡍࡿ࢚ࢫࢺࣟࢤࣥࡣ CD4+T ⣽⬊࡟Ⓨ⌧ࡍࡿ࢚ࢫࢺࣟࢤࣥཷᐜయ α (ERα) ࢆ௓ࡋ࡚ࢼ࢖࣮ࣈ T ⣽⬊ࡢไᚚᛶ T ⣽⬊ (Treg) ࡬ࡢศ໬ࢆಁ㐍ࡋࠊẕᏊච␿⣔ࡢㄪ⠇࡟ࡼࡾṇᖖ࡞ዷፎ⥔ᣢ࡟ᐤ୚ࡍࡿࠋ୍᪉ࠊዷፎ⢾ᒀ⑓⑓ែ࡛ࡣᏊᐑࡸᮎᲈ⾑࡛ࡢ Treg ࡢῶᑡ࡜៏ᛶ⅖⑕ࡢቑᝏࡀሗ
࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡲࡓ Treg ࡣෆ⮚⬡⫫࡟࠾࠸࡚៏ᛶ⅖⑕ࢆᢚไࡋࠊ⫧‶࡟క࠺⢾௦ㅰࡢᝏ໬ࢆᢚไ
ࡍࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣዷፎ⢾ᒀ⑓ࣔࢹ࣐ࣝ࢘ࢫࢆస〇ࡋࠊCD4+ T ⣽⬊≉␗ⓗ ERα Ḟᦆ࣐࢘ࢫࡀ
ዷፎ⢾ᒀ⑓⑓ែ࡟୚࠼ࡿᙳ㡪ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ㞤ᛶ 8~10 㐌㱋ࡢ CD4-Cre+/-, ERαflox/flox (KO) ࣐࢘ࢫࠊ࠾ࡼࡧ ERαflox/flox (FL) ࣐࢘ࢫ࡟㧗⬡⫫㣗ࢆ 4~5 㐌㛫㈇Ⲵࡋࠊ㞝ᛶࡢ BALB/c ࣐࢘ࢫ࡜஺㓄ࡋࡓࠋ⤒᫬ⓗ࡟య㔜ࢆ ᐃࡋࠊ⫾⏕ 13.5 ᪥࡟ࢢࣝࢥ࣮ࢫ㈇Ⲵヨ㦂ࠊ⫾⏕ 16.5 ᪥࡟࢖ࣥࢫࣜࣥ㈇Ⲵヨ㦂ࢆ⾜࠸⢾௦ㅰࡢホ౯ࢆ⾜ࡗࡓࠋ࣐࢘ࢫࡢྛ⤌⧊࡟࠾ࡅࡿ Treg ࡢ⣽⬊ᩘẚࢆ Flow cytometry ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋࡲࡓࠊෆ⮚⬡⫫⤌⧊࡟࠾ࡅࡿ㑇ఏᏊ
Ⓨ⌧ࢆ Real-time PCR ἲ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝࠚዷፎ࣐࢘ࢫࡣ㠀ዷፎ࣐࢘ࢫ࡜ẚ㍑ࡋࠊ᭷ព࡞య㔜ቑຍࢆㄆࡵࡓࠋゎ๗᫬ࡢ⤌⧊㔜㔞ࡣࠊዷፎ࣐࢘ࢫ࡟࠾࠸࡚Ꮚᐑࠊ⫢⮚ࡢ᭷ព࡞ቑຍࢆㄆࡵࡓࡀࠊෆ⮚⬡⫫㔜㔞࡟ኚ໬ࡣㄆࡵ࡞࠿ࡗࡓࠋࡲࡓ
FL ࣐࢘ࢫ࡜ KO ࣐࢘ࢫ㛫࡛ዷፎ⋡ࠊ⫾ඣᩘ࡟ᕪ␗ࡣㄆࡵ࡞࠿ࡗࡓࠋዷፎ࣐࢘ࢫࡣ㠀ዷፎ࣐࢘ࢫ࡜
ẚ㍑ࡋࠊ᭷ព࡞⪏⢾⬟ࠊ࢖ࣥࢫࣜࣥឤཷᛶࡢᝏ໬ࢆ♧ࡋࡓࠋࡉࡽ࡟ዷፎ KO ࣐࢘ࢫࡣዷፎ FL ࣐࢘
ࢫ࡜ẚ㍑ࡋࠊ⪏⢾⬟ࡢᝏ໬ࢆ♧ࡋࡓࠋFlow cytometry ࡟ࡼࡿྛ⤌⧊ࡢゎᯒ࡛ࡣࠊዷፎ࡟ࡼࡾ⬚⭢ Tregࡣ FL, KO ࡢ୧࣐࢘ࢫ࡛ቑຍࢆㄆࡵࡓࡀࠊᏊᐑ Treg ࡣ FL ࣐࢘ࢫ࡛ࡢࡳቑຍࡋࡓࠋࡲࡓෆ⮚⬡⫫⤌⧊࡛ࡣࠊዷፎ FL ࣐࢘ࢫ࡜ẚ㍑ࡋዷፎ KO ࣐࢘ࢫ࡟࠾࠸࡚ Treg ࡢῶᑡࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋෆ⮚⬡⫫⤌⧊࡟࠾ࡅࡿ Real-time PCR ἲ࡟ࡼࡿ㑇ఏᏊⓎ⌧ࡢゎᯒ࡛ࡣࠊዷፎ KO ࣐࢘ࢫ࡟࠾࠸࡚⅖⑕㛵㐃㑇ఏᏊࡢୖ᪼ഴྥࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡲࡓࠊTh17 ࡢ㌿෗ᅉᏊ࡛࠶ࡿ RORJt ࠾ࡼࡧ Th1 ࡢ㌿෗ᅉᏊ࡛࠶ࡿ T-bet
ࡢⓎ⌧ࡣዷፎ KO ࣐࢘ࢫ࡟࠾࠸࡚ୖ᪼ഴྥࢆ♧ࡋࡓࠋ࠙⪃ᐹࠚ ዷፎ KO ࣐࢘ࢫࡣ⪏⢾⬟ࡢᝏ໬ࢆ♧ࡋࠊࡑࡢᶵᗎ࡜ࡋ࡚ෆ⮚⬡⫫࡟࠾ࡅࡿ Treg ࡢῶᑡ࡜Th17 ࡢቑຍ࡟క࠺៏ᛶ⅖⑕ࡢஹ㐍ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࣄࢺዷፎ⢾ᒀ⑓࡛ࡣࠊ៏ᛶ⅖⑕ࢆᢚไࡍࡿ Tregࡢᶵ⬟࠾ࡼࡧᩘࡢపୗࠊ࡞ࡽࡧ࡟៏ᛶ⅖⑕ࢆಁ㐍ࡍࡿ Th17 ࡢቑຍࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ௨ୖࡼࡾࠊ
ዷፎ KO ࣐࢘ࢫࡣዷፎ⢾ᒀ⑓⑓ែࢆ཯ᫎࡋࡓⰋዲ࡞ࣔࢹ࣐ࣝ࢘ࢫ࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࠊ᪂ࡓ࡞⑓ែゎ᫂ࡸ἞⒪ᡓ␎ࡢ❧⬮࡟㈉⊩ࡍࡿࡇ࡜ࡀᮇᚅࡉࢀࡿࠋࡉࡽ࡟ࠊT ⣽⬊࡟ᑐࡍࡿ ERα ࢩࢢࢼࣝࡢ㞀ᐖࡣࣄࢺ࡛ࡢዷፎ⢾ᒀ⑓࡜㢮ఝࡢ⑓ែࢆ♧ࡍࡇ࡜࠿ࡽࠊᮏᶵᵓࡣዷፎ⢾ᒀ⑓ࢆㄏᑟࡍࡿ୍⑓ែ࡛࠶ࡿྍ
⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡿࠋ

-- 45
45 --

㪈㪄ቇ㪄㪊
࣓ࢱࣀ࣮ࣝ㈨໬ᛶ㓝ẕࢆ⏝࠸ࡓࣜࢯࢯ࣮࣒⭷ࢱࣥࣃࢡ㉁ LMBD1 ࡢⓎ⌧࡜ᶵ⬟ゎᯒ࠿ ࡡ ࡇ ࡞࠾ ࡳ࠿ࢃࡄࡕࡇ࠺ࡍࡅࡶ ࡾ ࡓ ࡲࡉ ࡋ࠸ࡲ࡞࠿ࡘࡡ ࠾ࡑ࠺ࡓ࠿ࡢࡾ

〇○㔠Ꮚ┤ᮍ1ࠊᕝཱྀ⏥௓2ࠊᏲ⏣㞞ᚿ2ࠊ௒୰ᖖ㞝3ࠊ᐀Ꮥ⣖2(1 ᐩᒣ኱⸆ࠊ2 ᐩᒣ኱㝔⸆ࠊ3 ᗈᓥᅜ㝿኱⸆)࠙┠ⓗࠚᚲ㡲ᰤ㣴⣲࡛࠶ࡿࣅࢱ࣑ࣥ B12 ࡣࠊ࢚ࣥࢻࢧ࢖ࢺ࣮ࢩࢫ࡟ࡼࡾࣜࢯࢯ࣮࣒ෆ࡬࡜ྲྀࡾ㎸ࡲࢀࡓᚋࠊ⣽⬊㉁࡬࡜㍺㏦ࡉࢀࠊ⿵㓝⣲ᆺ࡬࡜ኚ᥮ࡉࢀ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࠋATP ࡢຍỈศゎ࢚ࢿࣝࢠ࣮ࢆ㥑ືຊ࡜ࡋ࡚≀㉁㍺㏦ࢆ⾜࠺ ABC ࢺࣛࣥࢫ࣏࣮ࢱ࣮࡟ศ㢮ࡉࢀࡿ ABCD4ࠊࡲࡓࡣ࢔ࢲࣉࢱ࣮ࢱࣥࣃࢡ㉁࡜ࡋ
࡚ᶵ⬟ࡍࡿࣜࢯࢯ࣮࣒⭷ࢱࣥࣃࢡ㉁ LMBD1ࠊࡑࢀࡒࢀࡢᶵ⬟୙඲ࡣࠊࣜࢯࢯ࣮࣒ෆ࡬ࡢࣅࢱ࣑ࣥ
B12 ࡢ␗ᖖ⵳✚ࢆᘬࡁ㉳ࡇࡍࡇ࡜ࡀಶู࡟ሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀࡽࡢ◊✲⤖ᯝࡣࠊLMBD1 ࡜ ABCD4ࡀ༠ㄪࡋ࡚ࣜࢯࢯ࣮࣒࠿ࡽࡢࣅࢱ࣑ࣥ B12 ㍺㏦࡟㛵୚ࡍࡿࡇ࡜ࢆ♧၀ࡍࡿࠋᡃࠎࡣࡇࢀࡲ࡛࡟ࠊ
LMBD1 ࡀᑠ⬊య⭷ୖ࡛ ABCD4 ࡜」ྜయࢆᙧᡂࡋࠊABCD4 ࡢࣜࢯࢯ࣮࣒࡬ࡢᒁᅾ໬ࢆไᚚࡍࡿࡇ
࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋ࡚ࡁࡓࠋ௨ୖ࠿ࡽᡃࠎࡣࠊABCD4 ࡀࣜࢯࢯ࣮࣒⭷ୖ࡛ࣅࢱ࣑ࣥ B12 ㍺㏦ࢆᢸ࠺㍺㏦
య࡛࠶ࡿ࡜᥎ ࡋ࡚࠸ࡿࠋᮏ◊✲ࡣࠊ࣓ࢱࣀ࣮ࣝ㈨໬ᛶ㓝ẕ Pichia pastoris ࢆ⏝࠸࡚ࣄࢺ LMBD1࠾ࡼࡧࣄࢺ ABCD4 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆㄪ〇ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊABCD4 ࡢᇶ㉁㍺㏦ᶵ⬟࡬ࡢ LMBD1 ࡢᐤ୚࡟ࡘ࠸᳨࡚ドࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡍࡿࠋ࠙᪉ἲࠚ C ᮎ➃࡟ HA ࢱࢢࡲࡓࡣ GST ࢱࢢࢆ௜ຍࡋࡓ LMBD1 ࠾ࡼࡧ N ᮎ➃࡟ His ࢱࢢࢆ௜ຍࡋࡓ ABCD4ࢆࠊ࢔ࣝࢥ࣮ࣝ࢜࢟ࢩࢲ࣮ࢮࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ᨭ㓄ୗ࡛ P. pastoris ࡟␗✀Ⓨ⌧ࡉࡏࡓࠋⓎ⌧ࡉࡏࡓ⼥ྜ
ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡣࠊ⏺㠃άᛶ๣࡛ྍ⁐໬ࡋࠊ࢔ࣇ࢕ࢽࢸ࢕ࣞࢪ࡛ࣥ⢭〇ࡋࡓࠋᕼ㔘ἲ࡟ࡼࡾ⢭〇ࡋࡓࢱ
ࣥࣃࢡ㉁ࢆ኱㇋ࡢࣜࣥ⬡㉁࠿ࡽస〇ࡋࡓேᕤ⬡㉁஧㔜⭷࡛࠶ࡿ࣏ࣜࢯ࣮࣒࡬෌ᵓᡂࡋࠊࣉࣟࢸ࢜ࣜ
࣏ࢯ࣮࣒ࢆㄪ〇ࡍࡿࡇ࡜࡛ࡑࡢᶵ⬟ホ౯ࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ
့ஙື≀⣽⬊ෆ࡜ྠᵝ࡟ LMBD1 ࡜ ABCD4 ࡀ P. pastoris ෆ࡛ࡶ」ྜయࢆᙧᡂࡍࡿ࠿ࢆ☜ㄆࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊLMBD1-HA ࡜ His-ABCD4 ࡢඹⓎ⌧ᰴࢆస〇ࡋࡓࠋ୧ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧ࢆ☜ㄆ࡛ࡁࡓࡢ࡛ࠊ
ྍ⁐໬ᚋ࡟ His ࢱࢢࣉࣝࢲ࢘ࣥ࢔ࢵࢭ࢖ࢆ⾜ࡗࡓࠋࡋ࠿ࡋࠊP. pastoris ෆ࡛ࡣ LMBD1 ࡜ ABCD4 ࡢ」ྜయᙧᡂࡣ☜ㄆ࡛ࡁ࡞࠿ࡗࡓࠋࡑࡢࡓࡵࠊLMBD1 ࠾ࡼࡧ ABCD4 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡑࢀࡒࢀࢆ⢭〇ࡋࠊ࣏ࣜࢯ࣮࣒࡟⤌ࡳ㎸ࡴࡇ࡜ࢆヨࡳࡓࠋ฼౽ᛶࢆ⪃៖ࡋ࡚ࠊLMBD1 ࡢ HA ࢱࢢࢆ GST ࢱࢢ࡟⨨᥮ࡋ
ࡓⓎ⌧࣋ࢡࢱ࣮ࢆᵓ⠏ࡋࡓࠋ⌧ᅾࠊLMBD1-GST ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧ࢆ☜ㄆ࡛ࡁࡓࡢ࡛ࠊ⼥ྜࢱࣥࣃ
ࢡ㉁ࡢྍ⁐໬࡜ࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥࢭࣇ࢓࣮ࣟࢫࢆ⏝࠸ࡓ࢔ࣇ࢓ࢽࢸ࢕⢭〇ࢆ⾜ࡗ࡚࠸ࡿࠋ⢭〇ᚋࡣࠊ᪤࡟⢭〇࡟ᡂຌࡋ࡚࠸ࡿ His-ABCD4 ࢱࣥࣃࢡ㉁࡜࡜ࡶ࡟࣏ࣜࢯ࣮࣒࡟⤌ࡳ㎸ࡴࡇ࡜࡛ࣉࣟࢸ࣏࢜ࣜ
ࢯ࣮࣒ࢆస〇ࡋࠊLMBD1 Ꮡᅾࠊ㠀Ꮡᅾୗ࡛ࡢ ABCD4 ࡢ㓝⣲άᛶ࠾ࡼࡧᇶ㉁㍺㏦άᛶ࡟ࡘ࠸᳨࡚
ドࡍࡿணᐃ࡛࠶ࡿࠋ

-- 46
46 --

㪈㪄ቇ㪄㪋
࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ᶵ⬟࡜⣽⬊ෆࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ௦ㅰࡢ㛵㐃ᛶ࡜ ࡳ ࡓ ࠸ࡉࡴࡳࡸࡊࢃ ࡳ ࡺ࠺ࡸ ࡲ ࡔ ࡼࡋ ࡓ ࢁ ࠺ࡶ ࡾ ࡓ ࡲࡉ ࡋࡑ࠺ࡓ࠿ࡢࡾ

‫ۑ‬෠⏣ ຬ 1ࠊᐑ⃝⨾ඃ1ࠊᒣ⏣⚈኱ᮁ1ࠊᏲ⏣㞞ᚿ2ࠊ᐀Ꮥ⣖2(ᐩᒣ኱⸆ 1ࠊᐩᒣ኱㝔⸆ 2)࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࡣࠊᴟ㛗㙐⬡⫫㓟ș㓟໬ࡸ࢚࣮ࢸࣝᆺࣜࣥ⬡㉁ࡢ⏕ྜᡂ࡞࡝⬡㉁௦ㅰ࡟㔜せ࡞࢜ࣝ࢞ࢿࣛ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࠋ⣽⬊ෆ࡛ࡣࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ௦ㅰࡢᜏᖖᛶࡀཝᐦ࡟ไᚚࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊ
᭱㏆ࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࡀࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࡢ⣽⬊ෆ㌿㏦࡟ࡶ㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀࡓࠋࡋ࠿
ࡋࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࡢᶵ⬟࡜⣽⬊ෆࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ௦ㅰ࡜ࡢ㛵㐃ᛶࡣ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗ࡚࠸࡞࠸ࠋᮏ
◊✲࡛ࡣࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⑓ᝈ⪅࡟⏤᮶ࡍࡿ⥺⥔ⱆ⣽⬊ࢆ⏝࠸࡚ࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ᶵ⬟࡜⣽⬊ෆࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ௦ㅰࡢ㛵㐃ᛶࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ ᮏ◊✲࡛ࡣࠊ೺ᖖ⪅ࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⭷ ABCD1 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢᶵ⬟ࡀḞᦆࡋࡓ๪⭈ⓑ㉁ࢪࢫࢺ
ࣟࣇ࢕࣮㸦ALD㸧ᝈ⪅ࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ᙧᡂ␗ᖖ⑕ (Zellweger ⑕ೃ⩌) ᝈ⪅࡟⏤᮶ࡍࡿ⥺⥔ⱆ⣽⬊ࢆ⏝࠸࡚ᐇ㦂ࢆ⾜ࡗࡓࠋᇵ㣴ࡋࡓྛ⥺⥔ⱆ⣽⬊ࢆ࢝ࣂ࣮࢞ࣛࢫୖ࡟ᅛᐃࡋࡓᚋ࡟ࠊࢥࣞࢫࢸࣟ
࣮ࣝ࡜≉␗ⓗ࡟⤖ྜࡍࡿࡇ࡜࡛ྍど໬࡛ࡁࡿ filipin ヨ⸆ࢆ⏝࠸࡚㐟㞳ࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࢆᰁⰍࡋࡓࠋ
ࣜࢯࢯ࣮࣒ཬࡧ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࡣࡑࢀࡒࢀ LAMP1 ᢠయཬࡧ ABCD3 ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ⺯ගᢠయἲ࡟
ࡼࡾࠊࡲࡓࠊ࣑ࢺࢥࣥࢻࣜ࢔ࡣ MitoTracker ヨ⸆࡟ࡼࡾᰁⰍࡋࡓࠋࡑࡢᚋࠊ⺯ග㢧ᚤ㙾࡛ྛ࢜ࣝ࢞
ࢿࣛ࠾ࡼࡧࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࡢ⣽⬊ෆᒁᅾ࡟㛵ࡋ࡚ほᐹࡋࡓࠋྛ⥺⥔ⱆ⣽⬊ࡢࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ㛵㐃㑇
ఏᏊࡢⓎ⌧㔞ࡣ real-time RT-PCR ࡟ࡼࡾᐃ㔞ゎᯒࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝࠚ ྛ⣽⬊ࢆ filipin ᰁⰍࡋࡓ⤖ᯝࠊ೺ᖖ⪅࡟ẚ࡭࡚ ALD ᝈ⪅ཬࡧ Zellweger ᝈ⪅ࡢ⥺⥔ⱆ⣽⬊࡟࠾࠸࡚㐟㞳ࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࡀከࡃࣜࢯࢯ࣮࣒࡟⵳✚ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀほᐹࡉࢀࡓࠋ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࢆ
Ḟᦆࡋࡓ Zellweger ᝈ⪅⥺⥔ⱆ⣽⬊࡛ࡣࠊHMG-CoA ࣞࢲࢡࢱ࣮ࢮࡸ LDL ཷᐜయࡢ㑇ఏᏊⓎ⌧㔞ࡀ೺ᖖ⪅࡟ẚ࡭㧗್ࢆ♧ࡋࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊᑠ⬊యෆࡢࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ⃰ᗘࡀపୗࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡋ࠿ࡋࠊᴟ㛗㙐⬡⫫㓟ș㓟໬⣔㓝⣲ࢆḞᦆࡋ࡚࠸ࡿࡀ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⭷ᙧᡂࡣṇᖖ࡞
Zellweger ᝈ⪅࡟⏤᮶ࡍࡿ⥺⥔ⱆ⣽⬊࡛ࡣࠊࡇࢀࡽࡢ㑇ఏᏊࡢⓎ⌧㔞ࡢቑຍࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋ࠙⪃ᐹࠚ ௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊࣜࢯࢯ࣮࣒࠿ࡽᑠ⬊య࡬ࡢ㐟㞳ࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࡢ㍺㏦࡟࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࡀ㛵୚ࡍࡿࡇ࡜ࡀ᥎ᐹࡉࢀࡓࠋ୍᪉ࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒Ḟᦆ࡟ࡼࡾ HMG-CoA ࣞࢲࢡࢱ࣮ࢮࡢⓎ⌧ஹ㐍ࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࢆ௓ࡋࡓࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࡢᑠ⬊య࡬ࡢ㍺㏦⤒㊰ࡣࠊ⣽⬊ෆࡢࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝ௦ㅰㄪ⠇࡟㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᢸ࠺ࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊࡇࡢ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮
࣒ࢆ௓ࡋࡓࢥࣞࢫࢸ࣮ࣟࣝࡢ㍺㏦࡟࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ࡢ⬡⫫㓟ș㓟໬⣔ࡣ㛵୚ࡋ࡚࠸࡞࠸ࡇ࡜ࡀ
᥎ᐹࡉࢀࡓࠋ

-- 47
47 --

㪈㪄ቇ㪄㪌 W

4¥í!

/ĘĚÅÕÓL>:"°úÖ­å

+' %1# ,(

* 



$ %1



2

%1

!2

)

¸ ĔäĞě¿ }èğ· ³dĞÚ¿ Ë³ĠÚ zĞVë ağĞlĒôćğċÇmÞÒđôićĠċÇmÞÒđÃÞsòÞ×ÖĘĚÅ#G>H7>H7FRDĜĝãôi"j]ÑÙ-0/ã["ôi*ÕÓ/ą 

y0/  ãôi3w)Ěxqªgô[ĘĚÅ"ÕÓ!Ď2/L>:!°úÖ"Ā»û¹É3Ñ¼ý
°ÉċÇmÞÒđ!
"@NEOPĈÊÌ`!ð´o&_Ñ0¬ÕÓéĜ `ĝĖÕÓéĜ

`ĝ"«T0W

4¥íĜ`ĝ3ă

4i"¦3ĕ8MC,.°úÖ!Ā»éčèüÖ

û¹3ö

 ·Ûà#ċÇmÞÒđlĒ"cvÛàċÇmÞÒđo&lĒ"bÏ»{\"©ÿ3

S±

çºUéčÆĄû¹1[h"yĆ.ÃÞÈÔÄ!,.ĘĚÅ"ÕÓě'Ĝġ ĝ'W

4"ÈÔ_Ñ0¬

1E?A9?M3_Ñu!
Ñ0ôi"eğß"¬"(ÕÓė¶§!

4i"ßę!û¹¶§!ě'Ĝġ ĝÁ!_

4i3r.Sv½!"æ(u2!û¹1

E?A9?M=:OH7>H5JE^ÑÔÉ_Ñ0u!ÕÓė¶§!ě'

ĜġĝìY~-0çºĆ.Ý0*!¬-ÃÞÈÔ
4i!

ĘĚÅÕÓ"L>:/tñ¤*¯

L>:"tñ¤

·i!Î¡Öõâ¯ÐĐ]Ñ

ÜÛày0/E?A9?M"]ÑÀÝ|0¬4- µîÑĊÔÉ3IR>i"ßę#A9<Pã"E?A9?M
Zi!#[h"yĎ2/tñ¤

Ý|0'óXă!*p²0çº-0#§êÍ*"£20/çā·Ûà,.ĘĚÅ"¯tñ¤Ý|0

L>:ù¾

-·i"ÈÔ!

-*E?A9?M

,.Ê§3¨/"ēĘĚÅ"ÕÓ3ďÂ/á"  sò;6Ď/Č¤3nf!Õ®/!,sò;6!mQÃÞmQØĂQÃÞ÷Ð!T/"ïßĉø/



-- 48
48 --

ì

¢ø¤

þ/

/£20-0/ôi#ôi!

ĘĚÅ"ÕÓďÂ!ç&-0/,-/BRKmÔ3,.k/㪈㪄ቇ㪄㪍
RNA ÔöíÏ ADAR ",/Ý¼båJD P450 oË#r#   

.

!

#'

&

(

!

'(

ï ü¥q1]ï ²õ1, 2·à ë1, 2] ×Í1, 2 (1 ñ³Ý2 ñ³ WPI FH¿zÉÇ)ÆÅèmhû#Y/ RNA Ôö$ RNA Z#p#"Ö¢0/¾æ.¯!
?5L/]*{_ú"¨*ùÕ"ä)-0/#`îò RNA ]#4CH:W (A) 

5H:W (I) "Ö¢0/ A-to-I RNA Ôö.0",ìe#Ä¾+°Û" v¿/
#Ö¢$ adenosine deaminase acting on RNA (ADAR)

íÏ",á0/êÇÌ$JDÙÜ" / ADAR1 ?WI9çÄ¾ð"Î 220 j*#ia/ 2¦- "ÙÜ" /^ß!Ý¼båíÏ/:D9VQ P450 (P450) yoË#Ä¾ð+íÏµ"$!iaä)-0/ªÇÌ$ ADAR #ia P450 #Ä¾ð+íÏµ#ia#Y~ ! /xÛ2¦- "/ 2ÆÅ ¤´ovJDÙÃÁ¬ HepaRG ÐÚ" ADAR1 *$ ADAR2 "/ siRNA 2k
CYP1A22A62B62C82C92C192D62E13A4
2 real-time RT-PCR,% 3A5 # mRNA,%?WI9çÄ¾ð

,% Western blotting ",.¹'y P450 oË#½ÂÅç2À íÏµ2 LC-MS/MS ",.¹ADARs HB9@6W«d[èmôsα-4OGAW2nÖÐÚ2Ò§Å"}wP450 mRNA #2ãgCYP2C8 ìe#Z¶ 2,500 bp '$ 500 bp
2Ñ(é3UNX?XLS;PE2À T:K7SX>4B=52Þ ADARs HB9@6W
CYP2C8 èmµ"\ /÷2ãgÓ­ ,%ØADAR1 HB9@6W",. CYP2A62B62C82C92C19,% 2E1 mRNA Ä¾ð 50-70%Ê© "¸Y¤CYP3A4 mRNA Ä¾ðÎ 3 j© "t'ADAR2 H
B9@6W",. CYP3A5 c#l#oË# mRNA Ä¾ðÎ 40-80%© "¸ADAR1 *$ ADAR2 HB9@6W",. CYP2B6,% 2C8 ?WI9ç# 50-70%Ê#Ä¾¸'

ADAR1 HB9@6W",. CYP2C82C9,% 2D6 íÏµ#Î 50%#© !f[ä)-0ADARs $ P450 #Ä¾ð+íÏµ2r .#r$oË",Â!/ È0±"ADARs HB9@6W",.Ä¾ð ,%íÏµ#f[ä)-0 CYP2C8 "»º2rR8G<Q"ó/®â2Þèmôsα-4OGAW2À ý"
9@6W",. CYP2C8 mRNA #" v$ä)-0! ADARs HB-CYP2C8 #Ä¾r$èm

UMT¿ / È|0t  CYP2C8 Z¶ø2Ñ(é3UNX?XLS;PE2À
T:K7SX>4B=5#Ó­
ADAR1 *$ ADAR2 #HB9@6W",. CYP2C8 èmµ#¡r 50%Êä)-0-ADARs $ CYP2C8 #èmµ"÷2\ / #Ä¾2r

 /xÛÈ|0
 cZªÇÌ$ P450 #Ä¾ð+íÏµ ADARs ",r0 .]* CYP2C8 $èm
UMT ADARs ",²"r0Ä¾ð+íÏµ# u"! / 2¦- "RNA ÔöíÏ ADAR $ P450 #r"ó1/£!~/ È0

-- 49
49 --

㪈㪄ቇ㪄㪎
ࣆࣞࣥಟ㣭⬡⫫㓟ࢆ⏝࠸ࡓ᪂つࣆࣞࣥಟ㣭⬡⫫㓟ࢆ⏝࠸ࡓ ᪂つ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⬡⫫㓟᪂つ ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⬡⫫㓟ș࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⬡⫫㓟 ș 㓟໬άᛶ㓟໬ άᛶཬࡧ⬡⫫㓟ྜᡂάᛶ
ཬࡧ ⬡⫫㓟ྜᡂάᛶࡢ
⬡⫫㓟ྜᡂάᛶ ࡢࡉ ࡜ ࠺ ࡦ࡛ ࠶ࡁᐃἲࡶ ࡾ ࡓ ࡲࡉ ࡋࢃࡓ࡞࡭ ࡋ ࢁ࠺࠸ࡲ࡞࠿ ࡘࡡ ࠾

ࡑ࠺

ࡓ࠿ ࡢࡾ

‫ۑ‬బ⸨ ⍛ ᬗ 1 ࠊᏲ⏣ 㞞 ᚿ 2 ࠊΏ㎶ ᚿ ᮁ 3 ࠊ௒୰ ᖖ 㞝 4 ࠊ᐀ Ꮥ ⣖ 2(ᐩᒣ኱⸆ 1 ࠊᐩᒣ኱㝔⸆ 2 ࠊᐩᒣ኱࿴₎◊ 3 ࠊᗈᓥᅜ㝿኱⸆ 4 )࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ๪⭈ⓑ㉁ࢪࢫࢺࣟࣇ࢕࣮(ALD)ࡣࠊ⏨ඣ⣙ 2 ୓ே࡟୍ேࡢ๭ྜ࡛Ⓨ⑕ࡍࡿ㑇ఏᏊ⑌ᝈ࡛ࠊ
⌧ᅾ᭷ຠ࡞἞⒪ἲࡀ࡞࠸㞴἞ᛶࡢ⚄⤒ኚᛶ⑌ᝈ࡛࠶ࡿࠋࡇࡢ⑌ᝈ࡛ࡣࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒࡛
ࡢ⬡⫫㓟ș㓟໬ࡢῶᑡࡸᑠ⬊య࡟࠾ࡅࡿ⬡⫫㓟⏕ྜᡂࡢஹ㐍࡟ࡼࡿ㣬࿴ᴟ㛗㙐⬡⫫㓟ࡢ⵳✚ࡀほᐹࡉࢀࡿࠋᚑࡗ࡚ࠊ⬡⫫㓟ș㓟໬ࢆஹ㐍ࠊࡶࡋࡃࡣ⬡⫫㓟⏕ྜᡂࢆᢚไࡍࡿ໬ྜ≀ࡣ἞⒪⸆ೃ⿵࡜࡞ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋᚑ᮶ࡢ
⏝ᛶࡀపࡃࠊከ᳨యࡢ
࡜ࡋࡓ᪂ࡓ࡞

ᐃἲࡣᨺᑕᛶྠ఩ඖ⣲ࢆᇶ㉁࡜ࡋ࡚⏝࠸ࡿࡓࡵࠊỗᐃࡣᅔ㞴࡛࠶ࡗࡓࠋᮏ◊✲࡛ࡣ⺯ගࢆࡶࡘࣆࣞࣥಟ㣭⬡⫫㓟ࢆᇶ㉁ᐃἲࢆ㛤Ⓨࡋࠊ἞⒪⸆᥈⣴ࡢࡓࡵࡢࢫࢡ࣮ࣜࢽࣥࢢ⣔ࢆᵓ⠏ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ

࡜ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲࠚ
1) ࣄࢺ⓶⭵⥺⥔ⱆ⣽⬊: ೺ᖖ⪅ࠊALD ᝈ⪅ࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒ᙧᡂ␗ᖖ⑕㸦Zellweger㸧ᝈ⪅ཬࡧ࣑ࢺࢥࣥࢻࣜ࢔⬡⫫㓟ș㓟໬Ḟᦆ (CACT)ᝈ⪅⏤᮶⓶⭵⥺⥔ⱆ⣽⬊ࢆ 10% ࢘ࢩ⫾ඣ⾑Ύࢆῧຍࡋࡓ DMEM ᇵᆅ࡛ᇵ㣴ࡋࡓࡶࡢࢆᐇ㦂࡟⏝࠸ࡓࠋ2) ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⬡⫫㓟ș㓟໬άᛶ: Pyrene-C10:0 ࢆྛ⥺⥔ⱆ⣽⬊࡜ 3 ᫬㛫࢖࣮ࣥ࢟ࣗ࣋
ࢺᚋࠊᢳฟ࣭ຍỈศゎࡋ࡚ᚓࡽࢀࡓ㐟㞳⬡⫫㓟ࢆ㏫┦ HPLC ࡛ศ㞳ࡋࠊpyrene-C8:0 ࡢ⺯ගᙉᗘࢆᐃ㔞ࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ

ᐃࡋࡓࠋ࡞࠾άᛶࡣ⣽⬊ࢱࣥࣃࢡ㔞ᙜࡾ࡛♧ࡋࡓࠋ3) ⬡⫫㓟ྜᡂάᛶ: Pyrene-C8:0 ࢆྛ⥺⥔ⱆ⣽⬊࡜ 3 ᪥㛫࢖࣮ࣥ࢟ࣗ࣋ࢺᚋࠊྠᵝ࡟ศ㞳ࡋࡓ
pyrene-C10:0 ࡢ⺯ගᙉᗘࢆᐃ㔞ࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ

ᐃࡋࡓࠋ

࠙⤖ᯝࠚ
Pyrene-C10:0 ࢆᇶ㉁࡜ࡋ࡚೺ᖖ⪅⥺⥔ⱆ⣽⬊࡜࢖࣮ࣥ࢟ࣗ࣋ࢺࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾࠊⅣ⣲ᩘࡢ
2 ࡘᑡ࡞࠸ pyrere-C8:0 ࡀᇶ㉁⃰ᗘཬࡧ᫬㛫౫Ꮡⓗ࡟᳨ฟࡉࢀࡓࠋPyrene-C10:0 ࡣ CACT ᝈ⪅⥺⥔ⱆ⣽⬊࡛ࡣș㓟໬ࡉࢀࡓࡀࠊZellweger ᝈ⪅⥺⥔ⱆ⣽⬊࡛ࡣș㓟໬ࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡇࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊPyrene-C10:0 ࡣ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒࡛ࡢࡳș㓟໬ࡉࢀࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋ୍᪉ࠊ
pyrene-C8:0 ࢆᇶ㉁࡜ࡋ࡚ Zellweger ᝈ⪅⥺⥔ⱆ⣽⬊࡜࢖࣮ࣥ࢟ࣗ࣋ࢺࡍࡿ࡜ࠊᇶ㉁⃰ᗘཬࡧ᫬㛫౫Ꮡⓗ࡟Ⅳ⣲ᩘࡢ㸰ࡘከ࠸ pyrene-C10:0 ࡀ᳨ฟࡉࢀࡓࠋࡑࢀ࡟ᑐࡋ࡚೺ᖖ⪅⥺⥔ⱆ⣽⬊࡛ࡣ࡯࡜ࢇ࡝᳨ฟࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡇࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊ⬡⫫㓟⏕ྜᡂࡀ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒Ḟᦆ࡟ࡼࡾஹ㐍ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓࠋࡇࢀࡽࡢ⤖ᯝࡣᚑ᮶ࡢᨺᑕᛶྠ఩ඖ⣲ࢆᇶ㉁࡜ࡋ࡚⏝࠸ࡓᐃ᪉ἲࡢ⤖ᯝ࡜୍⮴ࡋࡓࠋ࠙⪃ᐹࠚ௨ୖࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊpyrene ಟ㣭⬡⫫㓟ࡣࠊ࣌ࣝ࢜࢟ࢩࢯ࣮࣒⬡⫫㓟ș㓟໬ཬࡧ⬡⫫㓟⏕ྜᡂάᛶࡢ

ᐃᇶ㉁࡜ࡋ࡚ᴟࡵ࡚᭷⏝࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋᮏ◊✲࡛㛤Ⓨࡋࡓ࡜ẚ࡭ࠊỗ⏝ᛶ࡟ඃࢀ࡚࠾ࡾࠊከ᳨యࡢ

ᐃ᪉ἲࡣࠊᚑ᮶ࡢ᪉ἲ

ᐃ࡟ࡶ㐺⏝ࡀྍ⬟࡛࠶ࡿࠋ௒ᚋࠊࡇࡢ᪉ἲࢆ⏝࠸ࡓࢫࢡ࣮ࣜࢽࣥࢢ⣔࡟ࡼࡾ ALD ࡟ᑐࡍࡿ἞⒪⸆ೃ⿵໬ྜ≀ࡀぢࡘ࠿ࡿࡇ࡜ࡀᮇᚅࡉࢀࡿࠋ
-- 50
50 --

㪈㪄ቇ㪄㪏
እഃ⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛䛻䛚䛡䜛 putrescine ㍺㏦ᶵᵓ䛾ゎ᫂
䜚

䛛䛔 䜚

䛒䛛䛼䜎

䛧 䜣 䛔䛱䛟䜌䜘 䛧 䜖䛝䜋䛭䜔䛡䜣䛔䛱䕿ᮤ 㛤⌮䠈㉥἟ ఙஎ䠈ஂಖ ⩏⾜䠈⣽㇂ ೺୍ (ᐩᒣ኱㝔⸆)䛆┠ⓗ䛇⥙⭷䛿どぬ䜢ᢸ䛖⚄⤒⤌⧊䛷䛒䜚䠈䝫䝸䜰䝭䞁䛾୍✀䛷䛒䜛 putrescine 䛜㗹య⣽⬊䛾Ⓨ㐩ಁ㐍䛻㛵୚䛩䜛䛣䛸䛻ຍ䛘䠈⥙⭷⚄⤒⠇⣽⬊䛾⯆ዧẘᛶ䜢ቑᙉ䛩䜛䛣䛸䛺䛹䠈⥙⭷⤌⧊䛾Ⓨ㐩䛚䜘䜃യᐖ䛾୧⪅䛻㛵䜟䜛䛣䛸䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䠊䛣䛾䛯䜑䠈putrescine ⃰ᗘㄪ⠇䛿⥙⭷ᜏᖖᛶ䛾⥔ᣢ䛻ᚲ㡲䛾䜒䛾䛸⪃䛘䜙䜜䠈䛭䛾ヲ⣽䛺ᶵᵓゎ᫂䛜ᮇᚅ䛥䜜䛶䛔䜛䠊⥙⭷ෆ putrescine ⃰ᗘㄪ⠇ᶵᵓ䛾 1 䛴䛸䛧䛶䛿䠈⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛 (blood-retinal barrier; BRB) 䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦ᶵᵓ䛜⪃䛘䜙䜜䠈䛣䜜䜎䛷䛻䠈⥙⭷ẟ⣽⾑⟶ෆ⓶⣽⬊䜢ᐇయ䛸䛩䜛ෆഃ⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛 (inner BRB) 䛻䛚䛔䛶䠈ᮍ▱䛾 putrescine ㍺㏦ᶵᵓ䛾㛵୚䛜♧၀䛥䜜䛶䛔䜛䠊୍᪉䠈⥙⭷Ⰽ⣲ୖ⓶ (RPE) ⣽⬊䜢ᐇయ䛸䛩䜛እഃ⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛 (outer BRB)䜢௓䛧䛯 putrescine ⃰ᗘㄪ⠇䛾ヲ⣽䛿᫂䜙䛛䛸䛥䜜䛶䛚䜙䛪䠈outer BRB 䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦ᶵᵓ䛾ゎ᫂䛿 BRB ඲య䜢௓䛧䛯 putrescine ⃰ᗘㄪ⠇ᶵᵓ䛾ゎ᫂䛻᭷┈䛺▱ぢ䜢䜒䛯䜙䛩䛸⪃䛘䜙䜜䛯䠊ᮏ◊✲䛷䛿䠈outer BRB 䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦ᶵᵓ䜢䠈in vitro 䝷䝑䝖 outer BRB 䝰䝕䝹⣽⬊ᰴ䛷䛒䜛᮲௳ⓗ୙Ṛ໬䝷䝑䝖 RPE ⣽⬊ (RPE-J ⣽⬊) 䜢⏝䛔䛶ゎᯒ䛧䛯䠊
䛆᪉ἲ䛇RPE-J ⣽⬊䜢 24-well plate ୖ䛷ᇵ㣴䛧䛶[3H]putrescine ྲྀ䜚㎸䜏䜢ゎᯒ䛧䛯䠊䜎䛯䠈[3H]putrescineྲྀ䜚㎸䜏䛾᪉ྥᛶ㍺㏦ゎᯒ䛻䛚䛔䛶䠈RPE-J ⣽⬊䜢 Transwell® polyester membrane inserts ୖ䛷ᇵ㣴䛧䛶⏝䛔䛯䠊䛆⤖ᯝ࣭⪃ᐹ䛇RPE-J ⣽⬊䜈䛾[3H]putrescine ྲྀ䜚㎸䜏䛿᫬㛫䛚䜘䜃ᗘ౫Ꮡᛶ䜢♧䛩䛸䛸䜒䛻䠈⣽⬊እNa+䠈Cl-䠈⭷㟁఩䛚䜘䜃 pH ឤཷᛶ䜢♧䛧䛯䠊䛥䜙䛻䠈RPE-J ⣽⬊䜈䛾⃰ᗘ౫Ꮡᛶ putrescine ྲྀ䜚㎸䜏䛿㣬࿴ᛶ䛚䜘䜃㠀㣬࿴ᛶ㐣⛬䛛䜙䛺䜚䠈㣬࿴ᛶ㐣⛬䛾 Km ್䛿 4.04 μM 䛸⟬ฟ䛥䜜䛯䛣䛸䛛䜙䠈outer BRB 䜢௓䛧䛯 putrescine ྲྀ䜚㎸䜏䛿㍺㏦ᢸయ௓ᅾᆺ䛷䛒䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊Outer BRB 䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦ᢸయ䛾ྠᐃ䛻ྥ䛡䛶䠈ྛ✀໬ྜ≀䜢⏝䛔䛯㜼ᐖゎᯒ䜢ᐇ᪋䛧䛯䛸䛣䜝䠈RPE-J ⣽⬊䛻䛚䛡䜛[3H]putrescineྲྀ䜚㎸䜏䛿䠈1 mM 䛾 putrescine䠈 spermidine䠈spermine䠈agmatine䠈serotonin 䛚䜘䜃 5 mM 䛾 choline䛻䜘䛳䛶 50%௨ୖ㜼ᐖ䛥䜜䚸1 mM 䛾 histamine䠈MPP+䠈L-carnitine 䛚䜘䜃 cimetidine 䛻䜘䛳䛶 10-30%⛬ᗘ䛾᭷ព䛺㜼ᐖຠᯝ䛜♧䛥䜜䛯䠊୍᪉䠈 1 mM 䛾 choline䠈L-ornithine 䛚䜘䜃 L-arginine 䛻䜘䛳䛶
[ 3 H]putrescine ྲྀ䜚㎸䜏䛿㜼ᐖ䛥䜜䛺䛛䛳䛯䠊䛣䛾䜘䛖䛺䜹䝏䜸䞁ᛶ໬ྜ≀䛻ᑐ䛩䜛ឤཷᛶ䛿䠈᪤▱䛾᭷ᶵ䜹䝏䜸䞁䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊 (OCT, OCTN, PMAT 䛚䜘䜃 MATE1) 䛾䛹䛾㍺㏦≉ᛶ䛸䜒␗䛺䜛䛣䛸䛛䜙䠈outer BRB 䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦䛻䛿 inner BRB 䛸ྠᵝ䛻ᮍ▱䛾㍺㏦ᶵᵓ䛜㛵䜟䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䚹䛥䜙䛻䠈㐣ཤ䛾䝷䝑䝖 in vivo ゎᯒ䛛䜙䠈ᚠ⎔⾑ᾮ-⥙⭷㛫䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦䛻㛵䛧䛶䛿⥙⭷䛛䜙ᚠ⎔⾑ᾮ୰䜈䛾 putrescine ᤼ฟ㍺㏦䛾ඃ఩ᛶ䛜♧၀䛥䜜䛶䛔䜛䛣䛸䛛䜙䠈RPE-J ⣽⬊䛻䜘䜛[3H]putrescineྲྀ䜚㎸䜏䛾᪉ྥᛶ㍺㏦䛻䛴䛔䛶ゎᯒ䛧䛯䠊䛭䛾⤖ᯝ䠈㡬➃⭷ഃ䛛䜙⣽⬊䛚䜘䜃ᇶᗏ⭷ഃ䛛䜙⣽⬊䜈䛾
[3H]putrescine ྲྀ䜚㎸䜏㔞䛿ྠ⛬ᗘ䛷䛒䛳䛯䛣䛸䛛䜙䠈RPE ⣽⬊䛾 putrescine ㍺㏦᪉ྥᛶ䛿 in vivo ゎᯒ䛻䜘䛳䛶♧䛥䜜䛯㍺㏦᪉ྥᛶ䛸䛿␗䛺䜚䠈BRB ඲య䜢௓䛧䛯 putrescine ㍺㏦䛻ᑐ䛩䜛ᐤ୚䛿ᑠ䛥䛔䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊

-- 51
51 --

㪈㪄ቇ㪄㪐
Gabapentin 䛾⥙⭷⛣⾜䛻ᑐ䛩䜛⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛 L ᆺ䜰䝭䝜㓟䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊䛾㛵୚䜔䜎 䛣 䛧

䛒 䛴 䛣

䛒䛛䛼䜎

䛧 䜣 䛔䛱䛩 䛤 䛖 䛱

䛯䛡 䛧

䛟

䜌

䜘 䛧 䜖䛝䚽 ᒣ⭜ ᩔᏊ1䠈㉥἟ ఙஎ1䠈㡲Ἑෆ ๛ᚿ1䠈ஂಖ ⩏⾜1䠈Anika M.S. Hartz2, 3䠈Björn Bauer4䠈
䜋䛭䜔

䛡䜣䛔䛱

⣽㇂ ೺୍1 (ᐩᒣ኱㝔⸆ 1䠈Sander-Brown Center on Aging, Univ. of Kentucky, USA2䠈
College of Medicine, Univ. of Kentucky, USA3䠈College of Pharmacy, Univ. of Kentucky, USA4)䛆┠ⓗ䛇Gabapentin 䛿 γ-䜰䝭䝜㓗㓟䛾䜰䝘䝻䜾䛷䛒䜚䠈䛶䜣䛛䜣䛚䜘䜃⚄⤒㞀ᐖᛶ⑊③䛾἞⒪⸆䛸䛧䛶⏝䛔䜙䜜䛶䛔䜛䠊㏆ᖺ䠈⥙⭷⚄⤒⠇⣽⬊䛻䛚䛡䜛 gabapentin 䛾᭷┈䛺ຠᯝ䛜ぢฟ䛥䜜䛶䛔䜛䠊Gabapentin 䛿䜰䝭䝜䝖䝷䞁䝇䝣䜵䝷䞊䝊䜢㜼ᐖ䛩䜛䛣䛸䛷㐣๫㔞䛺䜾䝹䝍䝭䞁㓟⏕ᡂ䜢ᢚไ䛧䠈⯆ዧ⚄⤒ẘᛶ䛻ᑐ䛩䜛ಖㆤస⏝䜢♧䛩䜋䛛䠈㓟໬䝇䝖䝺䝇䝺䝧䝹䛚䜘䜃 caspase-3 䛾άᛶ䜢పୗ䛩䜛䛣䛸䛷␗ᖖ䛺⚄⤒⠇⣽⬊Ṛ䜢ᢚไ䛩䜛䛣䛸䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䠊⥳ෆ㞀䜢䛿䛨䜑䛸䛧䛯⥙⭷⑌ᝈ䛷䛿⥙⭷⚄⤒⠇⣽⬊Ṛ䛜ぢ䜙䜜䜛䛣䛸䛛䜙䠈⥙⭷⚄⤒䜈䛾 gabapentin ⛣⾜ᛶゎ᫂䛿⥙⭷⑌ᝈ䜈䛾 gabapentin 㐺⏝䛻䛴䛺䛜䜛䛸ᮇᚅ䛥䜜䜛䠊⸆≀䛾ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⥙⭷䜈䛾⛣⾜㐣⛬䛿ෆഃ⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛 (inner BRB) 䛚䜘䜃እഃ⾑ᾮ⥙⭷㛵㛛 (outer
BRB) 䛻䜘䛳䛶ไᚚ䛥䜜䛶䛔䜛䠊Gabapentin 䛿䠈BRB 䛻Ⓨ⌧䛩䜛䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊䛾䛖䛱䠈Na+㠀౫ᏑᛶL ᆺ䜰䝭䝜㓟䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊1 (LAT1) 䛚䜘䜃 Na+౫Ꮡᛶ᭷ᶵ䜹䝏䜸䞁/L-carnitine 䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊1(OCTN1) 䛾㍺㏦ᇶ㉁䛸䛺䜛䛣䛸䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䠊ᮏ◊✲䛷䛿䠈䝷䝑䝖 in vivo 䛚䜘䜃 in vitro ୧ゎᯒ䜢㏻䛨䠈
inner BRB 䛚䜘䜃 outer BRB 䜢௓䛧䛯ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⥙⭷䜈䛾 gabapentin ⛣⾜䛻ᐤ୚䛩䜛ศᏊᐇయ䛾ゎ᫂䜢┠ⓗ䛸䛧䛯䠊
䛆᪉ἲ䛇In vivo 䝷䝑䝖ᚠ⎔⾑ᾮ୰䛛䜙⥙⭷䜈䛾[3H]gabapentin ㍺㏦䛿䠈retinal uptake index (RUI) ἲ䛻䜘䛳䛶ゎᯒ䛧䛯䠊BRB 䛻䛚䛡䜛ヲ⣽䛺[3H]gabapentin ㍺㏦䛿䠈in vitro inner BRB 䝰䝕䝹⣽⬊䛷䛒䜛TR-iBRB2 ⣽⬊䛚䜘䜃 outer BRB 䝰䝕䝹⣽⬊ᰴ䛷䛒䜛 RPE-J ⣽⬊䜢⏝䛔䛶ゎᯒ䛧䛯䠊䛆⤖ᯝ䞉⪃ᐹ䛇䝷䝑䝖ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⥙⭷䜈䛾[3H]gabapentin ⛣⾜䛿㠀ᶆ㆑ 10 mM gabapentin ඹᏑୗ䛻䛚䛔䛶 58%᭷ព䛻పୗ䛧䛯䛣䛸䛛䜙䠈BRB 䜢௓䛧䛯 gabapentin ศᕸ䜈䛾ᢸయ௓ᅾᆺ㍺㏦䛜♧၀䛥䜜䛯䠊䜎䛯䠈ᮏ in vivo gabapentin ⛣⾜䛿 LAT 㑅ᢥⓗᇶ㉁ 2-amino-2-norbornanecarboxylic acid 䛻䜘䛳䛶㜼ᐖ䛥䜜䛯䛜䠈OCTN ᇶ㉁䛷䛒䜛 tetraethylammonium 䛻䜘䛳䛶㜼ᐖ䛥䜜䛺䛛䛳䛯䠊TR-iBRB2 ⣽⬊䛚䜘䜃 RPE-J⣽⬊䛻䛚䛡䜛[3H]gabapentin ྲྀ䜚㎸䜏䛿㣬࿴ᛶ (䛭䜜䛮䜜 Km = 735 μM 䛚䜘䜃 507 μM) 䜢♧䛧䛯䠊ྛ⣽⬊䜈䛾[3H]gabapentin ྲྀ䜚㎸䜏䛻ᑐ䛩䜛ྛ✀㜼ᐖ๣䛾ᙳ㡪䜢ホ౯䛧䛯䛸䛣䜝䠈LAT1 䛾㍺㏦ᇶ㉁䛷
䛒䜛 D-leucine 䛚䜘䜃 D-phenylalanine 䛺䛹䛻䜘䛳䛶䠈䛭䛾ྲྀ䜚㎸䜏䛿䛭䜜䛮䜜 60䠂䛚䜘䜃 40䠂௨ୖ㜼ᐖ䛥䜜䛯䠊LAT 䛾⣽⬊ෆእᇶ㉁䜢஺᥮㍺㏦䛩䜛≉ᛶ䛜ྛ⣽⬊䛻䛚䛡䜛[ 3 H]gabapentin ㍺㏦䛻䛚䛔䛶♧䛥䜜䜛䛛䜢᳨ド䛧䛯⤖ᯝ䠈㠀ᶆ㆑ gabapentin 䛚䜘䜃 LAT1 ᇶ㉁䛷䛒䜛 D-leucine ྵ᭷ medium 䛻䜘䛳䛶䜲䞁䜻䝳䝧䞊䝅䝵䞁䛧䛯䛸䛣䜝䠈⣽⬊ෆ䛻ྲྀ䜚㎸䜎䛫䛯[3H]gabapentin 䛾⣽⬊እᨺฟ䛜䠈໬ྜ≀㠀Ꮡᅾୗ䛻ẚ䛧䛶䠈䛭䜜䛮䜜 2.1 ಸ䛚䜘䜃 1.7 ಸ௨ୖಁ㐍䛥䜜䛯䠊䛥䜙䛻䠈LAT1 䛻ᑐ䛧≉␗ⓗ䛺 small interfering RNAฎ⌮䛻䜘䛳䛶䠈ྛ⣽⬊䛻䛚䛡䜛[3H]gabapentin ྲྀ䜚㎸䜏䛿᭷ព䛻ῶᑡ䛧䠈LAT1 䝍䞁䝟䜽㉁Ⓨ⌧䝺䝧䝹䜢䜒䛸䛻⟬ฟ䛧䛯ྲྀ䜚㎸䜏඲య䛻ᑐ䛩䜛 LAT1 䛾ᐤ୚⋡䛿䛭䜜䛮䜜 60%䛚䜘䜃 54%䛸⟬ฟ䛥䜜䛯䠊௨ୖ䛾⤖ᯝ䛛䜙䠈inner BRB 䛚䜘䜃 outer BRB 䜢௓䛧䛯ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⥙⭷䜈䛾 gabapentin ㍺㏦䛻䛿୺䛻 LAT1
䛜㛵୚䛩䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊

-- 52
52 --

㪈㪄ቇ㪄㪈㪇
REM ᩿╀ࢫࢺࣞࢫ㈇Ⲵ࣐࢘ࢫ࡟࠾ࡅࡿప⏝㔞 MPTP ࡢࢻࣃ࣑ࣥ⚄⤒ẘᛶ࡞ࡀ࠸ࡺ࠸࡞

ࡓ࠿ࡓࡾࡻ࠺ࡌ

ࡶࡾ࠶ࡘࡋࡳࡘࡶ࡜ࡸࡍࡦ࡛

ࠐỌ஭⤖ዉ㸪㧗ከ░἞㸪᳃ཌモ㸪ගᮏὈ⚽ 㸦໭㝣኱⸆ 㸪ྡྂᒇ኱㝔་ 㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚᏙⓎᛶࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ࡢⓎ⑕せᅉࡢヲ⣽ࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࡀ㸪㏆ᖺࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ࡢ㐠ືᶵ⬟㞀ᐖࡢⓎ⌧࡟ඛ❧ࡗ࡚㸪࣒ࣞ╧╀⾜ື␗ᖖ⑕ࡀㄆࡵࡽࢀࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ
◊✲࡛ࡣ㸪࣒ࣞ╧╀㞀ᐖࡀࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓Ⓨ⑕ࡢ༴㝤ᅉᏊ࡜࡞ࡿྍ⬟ᛶࢆ᳨ドࡍࡿࡓࡵ㸪5DSLG(\H
0RYHPHQW6OHHS'HSULYDWLRQ 5(06'  ࢆ㈇Ⲵࡋࡓ࣐࢘ࢫ࡟㸪ࢻࣃ࣑ࣥ⚄⤒ẘ 0373 ࢆᢞ୚ࡋ㸪࣒ࣞ╧╀㞀ᐖࡢ 0373 ⚄⤒ẘᛶ࡟ᑐࡍࡿᙳ㡪ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ&%/1 ࣐࢘ࢫ  㐌㱋㸪㞝ᛶ  ࡣ㸪ᦙධᚋ  㐌㛫㥆໬ࡉࡏࡓᚋ㸪ᐇ㦂࡟౑⏝ࡋࡓࠋ5(06' ᪥  ᫬㛫㸪 ᪥㛫  ࡣ㸪ࣉࣛࢵࢺ࣮࣒࣍ἲ ࢣ࣮ࢪ୰ኸ࡟ ĭFPîFP ࡢࣉࣛࢵࢺ࣮࣒࣍ࢆタ⨨ࡋ㸪Ỉ῝ FP ࡜࡞ࡿࡼ࠺࡟Ỉࢆᙇࡗࡓ  ࢆ⏝࠸࡚㈇ⲴࡋࡓࠋPJNJ/L&2 ࡣ㸪ึᅇ 5(06' ㈇Ⲵ  ᫬㛫๓ཬࡧྛ 5(06' ㈇Ⲵ┤ᚋࡢ  ᅇ⭡⭍ෆᢞ୚ࡋࡓࠋࢻࣃ࣑ࣥ⚄⤒ẘ 0373 ࡢฎ⨨ࡣ㸪᭱⤊5(06' ㈇Ⲵ┤ᚋ࡟ PJNJ ࡢ⏝㔞࡛⭡⭍ෆᢞ୚ࡋࡓࠋࢻࣃ࣑ࣥ⚄⤒ኚᛶࡢホ౯ࡣ㸪⥺᮲య࣍ࣔࢪ
ࢿ࢖ࢺࢆ⏝࠸㸪:HVWHUQ EORW ἲ࡟ࡼࡾࢻࣃ࣑ࣥࢺࣛࣥࢫ࣏࣮ࢱ࣮ '$7 㸪ࢢࣜ࢔⥺⥔ᛶ㓟ᛶࢱࣥࣃ
ࢡ㉁ *)$3  ཬࡧࢳࣟࢩࣥỈ㓟໬㓝⣲ 7+  ྛࠎࡢࢱࣥࣃࢡ㉁ࣞ࣋ࣝࢆ
/RFRPRWRUDFWLYLW\/$  ࡣ 6&$1(709 ࢆ⏝࠸ᐃࡋࡓࠋ⮬Ⓨ㐠ື㔞ᐃࡋࡓࠋ⥺᮲యࢻࣃ࣑ࣥ '$  㔞ࡢ ᐃࡣ㸪㟁Ẽ໬Ꮫ᳨ฟჾࢆ⏝࠸ࡓ㧗㏿ᾮయࢡ࣐ࣟࢺࢢࣛࣇ࢕࣮ +3/&(&'  ࢆ⏝࠸࡚⾜ࡗࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ5(06' ㈇Ⲵ࣐࢘ࢫࡣ㸪&RQWURO ࣐࢘ࢫ࡟ẚ࡭ /$ ࡢ᭷ព࡞ቑຍࢆ♧ࡋ㸪ࡇࡢቑຍࡣ
/L&2 ࡢฎ⨨࡟ࡼࡾᢚไࡉࢀࡓࠋࡇࢀࡽࡢ⤖ᯝ࠿ࡽ㸪ࣉࣛࢵࢺ࣮࣒࣍ἲ࡟ࡼࡾ 5(0 ᩿╀ࢫࢺࣞࢫ࡟㉳ᅉࡋࡓ⾜ື␗ᖖࢆᘬࡁ㉳ࡇࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ
5(06' ㈇Ⲵࡢ 0373 ⚄⤒ẘᛶ࡟ᑐࡍࡿᙳ㡪ࢆ᳨ウࡍࡿ┠ⓗ࡛ࡣ㸪ࡑࡢ⚄⤒ẘᛶࡀ㍍ᗘ࡞ప⏝㔞
 PJNJ  ࡢ 0373 ࢆ⏝࠸ࡓࠋ⥺᮲య '$7 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࣞ࣋ࣝ࡟࠾࠸࡚㸪0373 ᢞ୚࣐࢘ࢫ࡛ࡣ
&RQWURO ࣐࢘ࢫ࡜ẚ࡭᭷ព࡞పୗࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࡀ㸪5(06' ㈇Ⲵᚋ࡟ 0373 ࢆᢞ୚ࡋࡓ࣐࢘ࢫ
࡛ࡣ㸪&RQWURO ࣐࢘ࢫ࡟ẚ࡭᭷ព࡞పୗࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡲࡓࠊ⥺᮲య 7+ ࢱࣥࣃࢡ㉁ࣞ࣋ࣝࡶ '$7
ࢱࣥࣃࢡ㉁ࣞ࣋ࣝ࡜ྠᵝࡢഴྥࢆ♧ࡋࡓࠋ⥺᮲య *)$3 ࡛ࣞ࣋ࣝࡣ㸪&RQWURO ࣐࢘ࢫ࡟ẚ࡭ 5(06'㈇Ⲵᚋ࡟ 0373 ࢆᢞ୚ࡋࡓ࣐࢘ࢫ࡛᭷ព࡞ቑຍࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡀ㸪0373 ᢞ୚ࡢࡳࡢ࣐࢘ࢫ࡛ࡣ
&RQWURO ࣐࢘ࢫ࡟ẚ࡭᭷ព࡞ቑຍࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡇࢀࡽࡢࡇ࡜࠿ࡽ㸪
5(06' ㈇Ⲵ࡟ࡼࡾ 0373⚄⤒ẘᛶࡀቑᙉࡉࢀࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ
5(06' ㈇Ⲵࡢ 0373 ⚄⤒ẘᛶ࡟ᑐࡍࡿస⏝ᶵᗎࢆ᥈ࡿ┠ⓗ࡛㸪/L&2 ࡢᙳ㡪࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ
5(06' ㈇Ⲵ࡟ࡼࡿ 0373 ᢞ୚࣐࢘ࢫ࡟࠾ࡅࡿ⥺᮲య '$7 ୪ࡧ࡟ 7+ ࢱࣥࣃࢡ㉁ࣞ࣋ࣝࡢపୗ࠾ࡼ
ࡧ⥺᮲య *)$3 ࣞ࣋ࣝࡣ㸪/L&2 ࡢฎ⨨࡟ࡼࡾᙳ㡪ࢆཷࡅ࡞࠿ࡗࡓࠋ
௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽ㸪5(06' ㈇Ⲵࡀ 0373 ⚄⤒ẘᛶࢆቑᙉࡉࡏࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀ㸪ࡑࡢᶵᗎࡣ⾜ື␗ᖖࢆᘬࡁ㉳ࡇࡍᶵᗎ࡜ࡣ␗࡞ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ

-- 53
53 --

㪈㪄ቇ㪄㪈㪈
ᛴᛶᣊ᮰ࢫࢺࣞࢫ㈇Ⲵ࣐࢘ࢫ࡟࠾ࡅࡿ 5XELVFROLQ ࡢᢠ࠺ࡘຠᯝ ࡉ࡜࠺ࢀ࠸࡞

ࡓࡀࢃࡢࡾࡇ

࠿࡜࠺࠸ࡃ࠾

ࡳࡘࡶ࡜ࡸࡍࡦ࡛

‫ۑ‬బ⸨⋹⳯㸪ከἙ඾Ꮚ㸪ຍ⸨㑳ኵ㸪ගᮏὈ⚽㸦໭㝣኱⸆ 㸪⚄ᡞ⸆኱ 㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ࠺ࡘ⑓ࡣㄡࡶࡀ⨯ᝈࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ࠶ࡾ㸪ࡑࡢண㜵ࡸ἞⒪ࢆ┠ᣦࡋࡓ◊✲ࡀ┒ࢇ࡟㐍ࡵࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋ
ࡑࡢ⑕≧ࡣ㸪៧࠺ࡘࡸ୙Ᏻ࡟௦⾲ࡉࢀࡿ⢭⚄⑕≧ཬࡧ⑂ປࡸ㢌③࡜࠸ࡗࡓ㌟య⑕≧࡞࡝ከᵝ࡞⑕≧ࢆక࠺ࡇ࡜ࡀከࡃ㸪⸆≀἞⒪࡛ࡣࡑࢀࡽࢆᨵၿࡍࡿࡓࡵ࡟ከ๣ే⏝࡜࡞ࡿࢣ࣮ࢫࡶᑡ࡞ࡃ࡞࠸ࠋࡑ
ࡢࡓࡵ㸪ᢠ࠺ࡘ⸆࡟࠾ࡅࡿ๪స⏝ࡸ᭹⸆⟶⌮ࡢၥ㢟ࡣ㑊ࡅࡿࡇ࡜ࡀ࡛ࡁ࡞࠸ㄢ㢟࡛࠶ࡿࠋ⑕≧ࡢᨵၿࡢࡓࡵ࡟⿵᏶࣭௦᭰་⒪ⓗ࢔ࣉ࣮ࣟࢳࢆྲྀࡾධࢀࡿࡇ࡜ࡣ㸪ᝈ⪅ࡢ㈇ᢸ㍍ῶ࡟⧅ࡀࡾ᭷⏝࡛࠶ࡿࠋ
ᮏ◊✲࡛ࡣ㸪ேࡢ೺ᗣ⥔ᣢ࣭ቑ㐍࡟Ḟ࠿ࡍࡇ࡜ࡢ࡛ࡁ࡞࠸ࠕ㣗ࠖ࡟ὀ┠ࡋࡓࠋ5XELVFROLQ <3/'/) ࡣ㸪࡯࠺ࢀࢇⲡࡢⴥ࡟ྵࡲࢀࡿ 5XELVFR ࣜࣈ࣮ࣟࢫࣅࢫࣜࣥ㓟࢝ࣝ࣎࢟ࢩ࣮ࣛࢮ࢜࢟ࢩࢤࢼ࣮ࢮ  ࡜࠸࠺㓝⣲ࢱࣥࣃࢡ㉁⏤᮶ࡢț࢜ࣆ࢜࢖ࢻ࣌ࣉࢳࢻ࡛࠶ࡿࠋࡇࡢ 5XELVFROLQ ࡣ㸪ᦤ㣗ಁ㐍㸪Ꮫ⩦ಁ㐍ཬࡧ㸪ᢠ୙Ᏻ࡞࡝ࡢຠᯝࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣ㸪5XELVFROLQ ࡀᢠ࠺ࡘຠᯝࢆ᭷ࡍࡿྍ⬟ᛶ࡟ࡘ࠸࡚ᑿᠱᆶヨ㦂 7DLOVXVSHQVLRQWHVW767  ࢆ⏝࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ㞝ᛶ ,&5 ࣐࢘ࢫ  㐌㱋  ࡣ㸪ᦙධᚋ࡟  㐌㛫ࡢ㥆໬ᮇ㛫ࢆ࠾࠸࡚ᐇ㦂࡟౑⏝ࡋࡓࠋ࣐࢘ࢫࡢᣊ
᮰ࢫࢺࣞࢫ㈇Ⲵ ,PPRELOL]DWLRQVWUHVV,6  ࡣ㸪5HVWUDLQHU 0RXVH'HFDSL&RQHV0'&  ࢆ⏝࠸  ᫬㛫⾜ࡗࡓࠋྜᡂ࢜ࣆ࢜࢖ࢻ࣌ࣉࢳࢻ㸪5XELVFROLQ ࡣ⏕⌮㣗ሷỈ࡟⁐ゎࡋ㸪ᣊ᮰㈇Ⲵ࠿ࡽゎᨺ  ศᚋ࡟⭡⭍ෆᢞ୚ࡋࡓࠋ⮬Ⓨ㐠ື㔞 /RFRPRWRUDFWLYLW\/$  ࡢᐃཬࡧ 767 ࡣ㸪ྛࠎ5XELVFROLQ ᢞ୚  ศཬࡧ  ศᚋ࡟⾜ࡗࡓࠋț࢜ࣆ࢜࢖ࢻཷᐜయᣕᢠ⸆࡛࠶ࡿ 1DOWULQGROH ࡣ㸪 PJNJ ࡢ⏝㔞࡛
5XELVFROLQ ᢞ୚┤๓࡟⭡⭍ෆᢞ୚ࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ
,6 ฎ⨨ࡢ᭷↓࡟࠾ࡅࡿ 5XELVFROLQ ࡢ /$ ཬࡧ 767 ࡢ↓ື᫬㛫࡟ཬࡰࡍᙳ㡪ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ,6 ฎ⨨࣐࢘ࢫ࡛ࡣ㸪5XELVFROLQ ࡟ࡼࡾ↓ື᫬㛫ࡢ᭷ព࡞▷⦰ࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡀ㸪 ,6 ᮍฎ⨨࣐࢘ࢫ࡛ࡣ㸪
5XELVFROLQ ࡟ࡼࡿᙳ㡪ࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋ,6 ฎ⨨ࡢ᭷↓ࡸྛࠎࡢ᮲௳ୗ࡟࠾࠸࡚ 5XELVFROLQࡣ㸪/$ ࡟ᙳ㡪ࢆཬࡰࡉ࡞࠿ࡗࡓࠋࡇࢀࡽࡢࡇ࡜࠿ࡽ㸪5XELVFROLQ ࡀᢠࢫࢺࣞࢫຠᯝ࡟㉳ᅉࡋࡓ࠺ࡘᵝ⑕≧ᨵၿస⏝ࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ
5XELVFROLQ ࡢ ᢠ ࠺ ࡘ ຠ ᯝ ࡟ ࠾ ࡅ ࡿ ⏝ 㔞 ౫ Ꮡ ᛶ ࢆ ᳨ ウ ࡍ ࡿ ࡓ ࡵ 㸪 ,6 ฎ ⨨ ࣐ ࢘ ࢫ ࡟ ࠾ ࠸ ࡚
5XELVFROLQ ࡢ  ཬࡧ PJNJ ᢞ୚ᚋࡢ /$ ཬࡧ 767 ࡢ↓ື᫬㛫ࢆ ᐃࡋࡓࠋ࠸ࡎࢀࡢ⏝㔞࡟࠾࠸࡚ࡶ⮬Ⓨ㐠ື㔞࡟ᙳ㡪ࢆ୚࠼ࡎ㸪767 ࡢ↓ື᫬㛫ࡣ⏝㔞౫Ꮡⓗ࡞▷⦰ഴྥࢆ♧ࡋࡓࠋ1DOWULQGROHࡣ㸪767 ࡢ↓ື᫬㛫࡟࠾ࡅࡿ 5XELVFROLQ ࡢ▷⦰ຠᯝࢆ᭷ព࡟ᢚไࡋࡓࠋࡇࢀࡽࡢࡇ࡜࠿ࡽ㸪
5XELVFROLQ ࡢᢠ࠺ࡘຠᯝⓎ⌧࡟㛵ࢃࡿᶆⓗศᏊ࡜ࡋ࡚ț࢜ࣆ࢜࢖ࢻཷᐜయࡢ㛵୚ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ




-- 54
54 --

Ꮫ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹㑅⪃ᑐ㇟኱Ꮫ㝔ㄢ⛬㒊㛛䠄㡿ᇦ1䠅

- 55 -

㪈㪄㒮㪄㪈
∏⇩⇮ᘉ෩Ꮿ᧙ᧉ↚ⅹↀ↺৴↕⇂ⅺ⇂ᕤ phenytoin ↝੎Ј᠞ᡛೞನ
ࡌࡻ࠺ࡴࡽ

ࡾࡹ࠺ ࡓ

࠶࠿ࡠࡲ

ࡋࢇ ࠸ࡕ

ࡃ

ࡰ

ࡼࡋ ࡺࡁ

↪ ↌ ↳

ࡅࢇ࠸ࡕ

ⅎ‫ ܭ‬஭ ‒ ᱴ ‫≏ٽ‬ហක‒ ˦ʊ≏ʁ̬‒ ፯ᘍ≏ኬ᜿‒ ͤɟ‒ ‚݈‫ٻޛ‬ᨈᕤ‛‒
ⅨႸႎⅩ↕⇂ⅺ⇂↞≏100 ʴ↚ 1 ʴⅻႆၐↈ↺ၗી↳ॖᜤᨦܹ⇁ˤⅵᏯॸࣱᅕኺ၌ध↖ⅱ↺≑↕⇂ⅺ⇂඙ၲ↞≏ႆ˺৮С⇁Ⴘႎ↗ↆ↎৴↕⇂ⅺ⇂ᕤ↝஌ဇⅻᘍ↾↻↕ⅳ↺↱↝↝≏ኖ 30%↝
धᎍⅻ≏৴↕⇂ⅺ⇂ᕤ↝җЎ↙஌ဇ↚↱ⅺⅺ↾↸↉ႆ˺⇁৮Сↈ↺ↂ↗ⅻ‫׉‬ᩊ↖ⅱ↺≑ↂ↝ᕤд᎑ࣱ↕⇂ⅺ⇂धᎍ↚ⅹⅳ↕↞≏ࣅ࿢ᘉ෩↗Ꮿϋ⇁ᨠ↕↺᧙ᧉ↖ⅱ↺ᘉ෩Ꮿ᧙ᧉ (blood-brain barrier;
BBB) ↚ⅹↀ↺⇮∏∙⇟∃∞⇥∞Ў‫↝܇‬ႆྵⅻ‫٭‬ѣↆ↕ⅹ↹≏ཎ↚੎Ј⇮∏∙⇟∃∞⇥∞↖ⅱ↺
P-glycoprotein (P-gp) ↳ multidrug resistance-associated protein (MRP) ↝ႆྵ‫ف‬ьⅻ‫إ‬ԓↄ↻↕ⅳ↺[1]≑৴↕⇂ⅺ⇂ᕤ↝ 1 ↓↖ⅱ↺ phenytoin ↞≏P-gp ↳ MRP ᧹ܹд↗↝́ဇ↚↷→↕Ꮿϋ phenytoin
ຜࡇⅻɥଞↈ↺ↂ↗ⅻ‫إ‬ԓↄ↻↕ⅳ↺ [2,3]≑ɟ૾≏BBB ⇁ʼↆ↎ phenytoin ੎Ј↚↓ⅳ↕ᛇኬ↙
ᚐௌ↞ᘍ↾↻↕ⅹ↸↉≏P-gp ↳ MRP ᧹ܹд↚↷↺ɥᚡ↝Ꮿϋຜࡇɥଞⅻ BBB ⇁ʼↆ↎ phenytoin੎Ј᧹ܹ↚↷↺↱↝ⅺွբⅻസↄ↻↕ⅳ↺≑↌ↂ↖≏ஜᄂᆮ↞ BBB ⇁ʼↆ↎ phenytoin ੎Јೞನ↝ᚐଢ⇁Ⴘႎ↗ↆ↎≑Ⅸ૾ඥⅩBBB ⇁ʼↆ↎Ꮿϋⅺ↸ࣅ࿢ᘉ෩ɶ↧↝҄ӳཋ੎Ј⇁Ⴚ੗ႎ↚ᚸ̖ↈ↺ in vivo ᬴ܱኒ↖
ⅱ↺ brain efflux index (BEI) ඥ⇁ဇⅳ↕[14C]phenytoin ੎Ј⇁ᚸ̖ↆ↎ [4]≑↭↎≏⇈⇻∐⇑⇪∇⇒⇎∑ҳ൐ኬᏘႆྵኒ↚ⅹⅳ↕≏⇮∏∙⇟∃∞⇥∞Ў‫܇‬ႆྵҳ൐ኬᏘ⇁˺ᙌↆ≏[14C]phenytoin ᠞ᡛ⇁ᚸ̖ↆ↎≑
Ⅸኽௐ∝ᎋ‫ݑ‬Ⅹ‫ٻ‬Ꮿႝឋ↚৲ɨↆ↎[14C]phenytoin ↞‫↙ݲ‬ⅾ↗↱ 30 Ў↭↖ኺ଺ႎ↚Ꮿϋⅺ↸ෞ‫≏ↆڂ‬↌↝ෞ‫ڂ‬Ҟถ஖ (t1/2) ↞ 17 Ў↗ምЈↄ↻↎≑ↄ↸↚≏30 Ў↚ⅹↀ↺[14C]phenytoin ෞ‫↞ڂ‬᩼೅ᜤ
phenytoin ↚↷→↕᧹ܹↄ↻↎ↂ↗ⅺ↸≏phenytoin ੎Ј↚‫↺ↈݣ‬᠞ᡛਃ˳↝᧙ɨⅻᅆՐↄ↻↎≑Ӳᆔ⇮∏∙⇟∃∞⇥∞᧹ܹд⇁ဇⅳ↎ phenytoin ੎Ј᧹ܹ↝ኽௐ≏verapamil ↙↘↝ P-gp ᧹ܹдⅹ↷↢ probenecid ↙↘↝ MRP ᧹ܹд↚↷→↕[14C]pheytoin ੎Ј↞᧹ܹↄ↻↙ⅺ→↎≑ↂ↝ↂ↗ⅺ↸≏BBB ⇁ʼↆ↎ phenytoin ੎Ј↚ P-gp ⅹ↷↢ MRP ↝݃ɨ↞‫ↄݱ‬ⅳↂ↗ⅻᅆՐↄ↻↎≑ɟ૾≏bromosulfophthalein (BSP) ⅹ↷↢ desipramine ↚↷→↕≏↌↝ phenytoin ੎Ј↞‫↙ݲ‬ⅾ↗↱ 57%ˌɥஊॖ↚᧹ܹↄ↻↎≑BSP ⅹ↷↢ desipramine ↚↷→↕᧹ܹ⇁Ӗↀ≏BBB ↚ႆྵↈ↺⇮∏∙⇟∃∞⇥∞↗ↆ↕ monocarboxylate transporter 8 (MCT8) ⅻ‫إ‬ԓↄ↻↕ⅳ↺ [5]≑MCT8 ⇁ʼↆ↎[14C]phenytoin⇁⇈⇻∐⇑⇪∇⇒⇎∑ҳ൐ኬᏘႆྵኒ↚ⅹⅳ↕ᚸ̖ↆ↎ኽௐ≏MCT8 ႆྵҳ൐ኬᏘ↚ⅹⅳ↕
᩼ႆྵҳ൐ኬᏘ↗ൔ᠋ↆ≏ஊॖ↚᭗ⅳ[ 14 C]phenytoin ᠞ᡛ෇ࣱⅻᅆↄ↻↎≑ˌɥⅺ↸≏BBB ⇁ʼↆ↎ phenytoin ੎Ј↚ MCT8 ⅻ‫↙ݲ‬ⅾ↗↱ɟᢿ᧙ɨↈ↺ӧᏡࣱⅻᅆↄ↻↎≑
ⅨӋᎋ૨ྂⅩ[1] Löscher et al. (2005) Nat Rev Neurosci. 6: 591-602; [2] Vliet et al. (2006) Epilepsia. 47: 672-680;[3] Potschka et al. (2003) J Pharmacol Exp Ther. 306: 124-131; [4] Kakee et al. (1996) J Pharmacol Exp
Ther. 277; 1550-1559; [5] Roth et al. (2010) Neurosci Lett. 478: 5-8.

-- 56
56 --

㪈㪄㒮㪄㪉
๓㢌๓⓶㉁ Piccolo Ⓨ⌧ᢚไ࣐࢘ࢫ࡟࠾ࡅࡿ⤫ྜኻㄪ⑕ࣔࢹࣝື≀㛤Ⓨ࡟ྥࡅ࡚ࡢ⾜ື⸆⌮Ꮫཬࡧ⚄⤒໬Ꮫⓗゎᯒࡣࡲࡓ࡟ࡇ࠺࡬࠸

࠸࡞ࡀࡁࡾࡻ࠺

ࡳࡸࡶ࡜ࡼࡋ࠶ࡁࡩ ࠿ ࡐ ࢇࡉ࡜࠺ࡅ࠸ ࡌ࠾ࡅࡓ࡟ࡺ࠺ ࡁࡴࡽࡲࡘࡋࢇ࠸ࡕ

࠺ࡢ ࡁࡻ࠺ࡍࡅ

ࠐ℈㇂ᗣᖹ1ࠊ✄ᇉ Ⰻ 1ࠊᐑᮏ჆᫂1ࠊഌᰓⲝ1ࠊబ⸨៞἞1ࠊᱩ㇂♸㈗1ࠊᮧᯇៅ୍2,3ࠊᏱ㔝 ᜤ ௓1ࠊ࡟ ࡗ ࡓ ࠶ࡘ ࡳ᪂⏣῟⨾㸯㸦ᐩᒣ኱㝔࣭⸆࣭⸆≀἞⒪Ꮫ 1ࠊ⮬἞་⛉኱Ꮫ 2ࠊᮾி኱Ꮫ࣭་⛉Ꮫ◊✲ᡤ 3㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ ㏆ᖺࠊ⢭⚄⑌ᝈࡢᝈ⪅ࡀᛴቑࡋ࡚࠾ࡾࠊ኱ࡁ࡞♫఍ⓗၥ㢟࡜࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋࡑࡢ࡞
࠿࡛ࡶࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ࡣࠊ㝧ᛶ⑕≧㸦ᗁぬࠊዶ᝿ࡸከ⾜ື㸧ࠊ㝜ᛶ⑕≧㸦♫఍ᛶ⾜ື࡜ពḧࡢపୗ㸧࠾ࡼࡧㄆ▱ᶵ⬟㞀ᐖࡢ୕ࡘࡢ୺⑕≧ࢆ♧ࡋࠊࡇࢀࡽࡢ⑕≧ࢆ༑ศ࡟ᐶゎࡍࡿ἞⒪ἲࡣᮍࡔ☜❧ࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋࡇࢀࡲ࡛࡟ࠊࣉࣞࢩࢼࣉࢫࢱࣥࣃࢡ㉁ Piccolo ࢆࢥ࣮ࢻࡍࡿ㑇ఏᏊ PCLO ࡢ mRNA Ⓨ⌧㔞ࡀࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ᝈ⪅ࡢṚᚋ⬻࡟࠾࠸࡚ቑຍࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ୍᪉࡛ࠊᡃࠎࡣ࣐࢘
ࢫ࡬ࡢ㠀ᐃᆺᢠ⢭⚄⑓⸆ࡢ㐃⥆ᢞ୚ࡀࠊ๓㢌๓⓶㉁࡛ࡢ Piccolo ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧ࢆቑຍࡉࡏࡿࡇ
࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀࡽࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊᡃࠎࡣࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ᝈ⪅Ṛᚋ⬻࡟࠾ࡅࡿ PCLO mRNAࡢⓎ⌧ቑຍࡣࠊ⸆≀⒪ἲ࡟㉳ᅉࡋ࡚࠾ࡾࠊPiccolo ࡢⓎ⌧࠶ࡿ࠸ࡣᶵ⬟ኚ໬ࡀ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ⑓ែ࡟㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿ࡜࠸࠺௬ㄝࢆ❧࡚ࡓࠋࡑࡇ࡛ࠊ๓㢌๓⓶㉁࡟࠾ࡅࡿ Piccolo Ⓨ⌧ࢆᢚไࡋࡓ࣐࢘ࢫࢆస
〇ࡋࠊ⾜ືゎᯒࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡇࢁࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ㝧ᛶ⑕≧࡜ㄆ▱ᶵ⬟㞀ᐖ࡟㢮ఝࡢ⾲⌧ᆺࢆ♧ࡋࡓࠋࡋ࠿ࡋ࡞ࡀࡽࠊ㝜ᛶ⑕≧࡟㢮ఝࡢ⾲⌧ᆺࡣ♧ࡉ࡞࠿ࡗࡓࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ⑓ᅉ௬ㄝࡢࡦ
࡜ࡘ࡛࠶ࡿ 2 Hit ௬ㄝ࡟ᇶ࡙ࡁࠊ㑇ఏⓗせᅉ࡛࠶ࡿ Piccolo Ⓨ⌧ᢚไ㸦1st-Hit㸧࡟ຍ࠼࡚ࠊ⎔ቃⓗせᅉ࡜ࡋ࡚㍍ᗘ⎔ቃࢫࢺࣞࢫࢆᭀ㟢㸦2nd-Hit㸧ࡋࡓࡢࡕ࡟⾜ືᏛⓗゎᯒࢆ⾜࠺ࡇ࡜࡟ࡼࡾࠊ᪂つ἞⒪ἲ㛤Ⓨࡢࡓࡵࡢ⤫ྜኻㄪ⑕ࣔࢹࣝື≀࡜ࡋ࡚ࡢጇᙜᛶࢆ᳨ウࡋࡓࠋࡲࡓࠊ⤫ྜኻㄪ⑕࡛ࡣ๓㢌๓⓶㉁ࢆ୺࡜ࡋ࡚ࠊྛ⬻㒊఩࡟࠾࠸࡚⚄⤒ఏ㐩ᶵ⬟ࡢ␗ᖖࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡇ࡜࠿ࡽࠊ๓㢌๓⓶㉁࡟࠾
ࡅࡿ Piccolo ࡢⓎ⌧ᢚไࡀ⚄⤒ᅇ㊰ᶵ⬟࡟୚࠼ࡿᙳ㡪ࢆゎᯒࡋࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ⑓ែࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ 8 㐌㱋ࡢ㞝ᛶ C57BL/6J ࣐࢘ࢫࡢ๓㢌๓⓶㉁࡟ PCLO miRNA ࢆ⤌ࡳ㎸ࢇࡔ AAV-miPCLO
࣋ࢡࢱ࣮ࢆὀධࡋࠊ12 㐌㱋࡟࡚㍍ᗘ♫఍ⓗᩋ໭ࢫࢺࣞࢫࢆᭀ㟢ࡋࡓࡢࡕ࡟⾜ືᏛⓗゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋࡲࡓࠊගάᛶ໬ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆ⤌ࡳ㎸ࢇࡔ AAV-ChIEF ࠾ࡼࡧ AAV-miPCLO ࣋ࢡࢱ࣮ࢆྠᵝ࡟࣐࢘ࢫ๓㢌๓⓶㉁࡟ὀධࡋࠊࡑࡢ 4 㐌㛫ᚋ࡟⥺᮲య࡟࠾࠸࡚๓㢌๓⓶㉁࠿ࡽࡢ⚄⤒⤊ᮎࢆග↷ᑕ࡟ࡼࡗ࡚
่⃭ࡋࡓࠋࡑࡋ࡚ࠊࡑࡢ㝿ࡢ⣽⬊እ⚄⤒ఏ㐩≀㉁⃰ᗘࢆ࣐࢖ࢡࣟࢲ࢖࢔ࣜࢩࢫἲ࡟࡚

ᐃࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ ๓㢌๓⓶㉁ Piccolo Ⓨ⌧ᢚไ࣐࢘ࢫࡣࠊ㍍ᗘ♫఍ⓗᩋ໭ࢫࢺࣞࢫࡢᭀ㟢࡟ࡼࡾ♫఍ᛶ⾜ື࡜ពḧࡢపୗࢆ♧ࡋࡓࠋࡇࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊ๓㢌๓⓶㉁࡛ࡢ Piccolo Ⓨ⌧ᢚไࡣࠊ⎔ቃࢫࢺࣞࢫ࡬ࡢ⬤ᙅᛶࢆㄏⓎࡋࠊࢫࢺࣞࢫᭀ㟢࡟ࡼࡾ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ㝜ᛶ⑕≧ᵝ⾲⌧ᆺࢆ♧ࡋࡓ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ
⚄⤒໬Ꮫⓗゎᯒ࡟࠾࠸࡚ࠊᑐ↷࣐࢘ࢫ࡛ࡣ๓㢌๓⓶㉁Ѹ⥺᮲య⚄⤒⤒㊰ࡀάᛶ໬ࡉࢀࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ
⥺᮲య࡛ࡢࢢࣝࢱ࣑ࣥ㓟㐟㞳㔞ࡢቑ኱࡜ࢻࣃ࣑ࣥ㐟㞳㔞ࡢపୗࡀほᐹࡉࢀࡓࠋ୍᪉ࠊ๓㢌๓⓶㉁
Piccolo Ⓨ⌧ᢚไ࣐࢘ࢫ࡛ࡣࠊࡑࢀࡽࡢኚ໬ࡀඹ࡟᭷ព࡟ᢚไࡉࢀ࡚࠸ࡓࠋࡇࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊ๓㢌๓⓶㉁࡛ࡢ Piccolo Ⓨ⌧ᢚไࡣࠊ⥺᮲య࡬ࡢࢢࣝࢱ࣑ࣥ㓟సືᛶ⚄⤒ఏ㐩ࢆῶᙅࡋࠊ⥺᮲య࡛ࡢ GABA
௓ᅾࢽ࣮ࣗࣟࣥ࡟ࡼࡿᢚไᶵᵓࡀῶᙅࡉࢀࡓ⤖ᯝࠊ㯮㉁࠿ࡽ⥺᮲య࡬ᢞᑕࡋ࡚࠸ࡿࢻࣃ࣑ࣥ⚄⤒⤊ᮎࡀ⬺ᢚไࡉࢀ࡚ࢻࣃ࣑ࣥ㐟㞳ࡀቑຍࡋࡓ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ௨ୖࡢ⤖ᯝࡼࡾࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ⑓ែ࡜ࡋ
࡚ࠊ๓㢌๓⓶㉁࡟࠾ࡅࡿ Piccolo ࡢⓎ⌧ࡶࡋࡃࡣᶵ⬟పୗࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊ๓㢌๓⓶㉁ PiccoloⓎ⌧ᢚไ࣐࢘ࢫࡣࠊ⤫ྜኻㄪ⑕ࡢ୕኱⑕≧࡟㢮ఝࡢ⾲⌧ᆺࢆ᭷ࡍࡿ⾲㠃ⓗጇᙜᛶࡢ㧗࠸ࣔࢹࣝື≀࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࠊ᪂つ⤫ྜኻㄪ⑕἞⒪⸆㛤Ⓨ࡟ά⏝ࡉࢀࡿࡇ࡜ࡀᮇᚅࡉࢀࡿࠋ
-- 57
57 --

㪈㪄㒮㪄㪊
⬺ศᴟ࡜ࢩࢼࣉࢫάື࡟ࡼࡿ㌿෗ᅉᏊ 65) ࢥ࢔ࢡࢳ࣮࣋ࢱ࣮057)% ࡢ᰾⛣⾜ไᚚ࡟㛵ࡍࡿ◊✲

ࡓ࡞࡭

ࡦࢁࡁ

ࡉ ࡢ  ࡺ ࠿ ࡾ࠿࡜࠺ࡋ ࢇ ࡢ ࡍࡅ

࠸ࡲ࡟ࡋ

ࡋ ࠾ࡾ

ࡉ࠿ࡀࡳ ࡦࢁࡺࡁ

࠸ࡣࡽ

ࡔ࠸ࡍࡅ

ࡓࡪࡕ

࠶ࡁࡇ

ࠐ⏣㑓 ᗈᶞࠊబ㔝 ཭㤶㔛ࠊຍ⸨ ┿அభࠊ௒す リ⧊ࠊ㜰ୖ ὒ⾜ࠊఀཎ ኱㍜ࠊ⏣ῲ ᫂Ꮚᐩᒣ኱㝔࣭་⸆࣭ศᏊ⚄⤒⏕≀ࠊ ໭㔛኱࣭་࣭ゎ๗Ꮫ ࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚグ᠈ࡸᏛ⩦࡞࡝ࡢ㧗ḟ⬻ᶵ⬟ࡢⓎ⌧࡟ࡣࠊ⚄⤒ᅇ㊰⥙ࡢᵓ⠏࡜ࢩࢼࣉࢫࡢᙧែ࠾ࡼࡧᶵ⬟ኚ໬ࡀ㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᯝࡓࡋ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀࡽࡢ⏕⌮Ꮫⓗࣉࣟࢭࢫࡣࠊ࢔ࢡࢳࣥ࠾ࡼࡧᶵ⬟ᛶศᏊ࡞࡝ࡢ⣽⬊㦵᱁ࡢືែࢆኚ໬ࡉࡏࡿ㑇ఏᏊⓎ⌧࡟ࡼࡾไᚚࡉࢀࡿࠋᡃࠎࡣ㑇ఏᏊⓎ⌧࡜ᙧែኚ໬ࡢ୧᪉࡟㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿ࡜ࡉࢀࡿ P\RFDUGLQUHODWHGWUDQVFULSWLRQIDFWRU 057) ࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟╔┠ࡋࠊ⬻⚄⤒⣔࡟࠾ࡅࡿᶵ⬟ゎ᫂࡟ྲྀࡾ⤌ࢇ࡛࠸ࡿࠋᡃࠎࡣࡇࢀࡲ࡛ 057)$ ࠾ࡼࡧ 057)% ࡟≉␗ⓗ࡞ᢠయࢆస〇ࡋࠊࡑࡢ⣽⬊ෆᒁᅾ࡜ᶵ⬟ࢆほᐹࡋࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ057)$ ࠾ࡼࡧ 057)% ࡣ࣏ࢫࢺࢩࢼࣉࢫ࡟ᒁᅾࡋ
࡚࠾ࡾࠊࢫࣃ࢖ࣥࡢᡂ⇍໬࡟㛵ࢃࡗ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋࡲࡓࠊ057)% ࡣ㌿෗ᅉᏊ VHUXPUHVSRQVHIDFWRU 65) ࡢࢥ࢔ࢡࢳ࣮࣋ࢱ࣮࡜ࡋ࡚᭱ึᮇ㑇ఏᏊ DFWLYLW\UHJXODWHGF\WRVNHOHWRQDVVRFLDWHG
SURWHLQ $UF ࡢ㌿෗άᛶ໬࡟ᐤ୚ࡍࡿࡇ࡜ࡶ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⚄⤒άືࢆάᛶ໬ࡉࡏࡿ
✀ࠎࡢ่⃭ࢆ⾜࠸ࠊ057)% ࡢ᰾⛣⾜ࡢ࣓࢝ࢽࢬ࣒࡟ࡘ࠸࡚ࡢゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲࠚࣛࢵࢺ኱⬻⓶㉁⚄⤒⣽⬊ึ௦ᇵ㣴⣔ࢆ⏝࠸ࠊᇵ㣴  ᪥┠࡟ .&O ࠾ࡼࡧ %LFXFXOOLQH$3 ࢆῧຍࡋ⚄⤒άືࢆάᛶ໬ࡉࡏࡓࡢࡕࠊ⺯ගච␿ᰁⰍ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋࡲࡓ 057)% ᰾⛣⾜࡟㛵ࢃࡿ⤒㊰ࢆྠᐃࡍࡿࡓࡵࠊྛ࢝ࣝࢩ࣒࢘࢖࢜ࣥࢳࣕࢿࣝ㜼ᐖ๣࡜⣽⬊ෆఏ㐩⤒㊰㜼ᐖ๣ࢆ⏝࠸ࠊゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋ


࠙⤖ᯝࠚ
.&O ࠾ࡼࡧ %LFXFXOOLQH$3 ࡢῧຍ࡟ࡼࡾ 057)% ࡣ  ศ࠿ࡽ  ศ࡜࠸࠺ẚ㍑ⓗ▷᫬㛫࡛᰾࡬⛣⾜ࡋࠊࡑࡢᚋࠊ⣽⬊㉁࡬࡜᤼ฟࡉࢀࡓࠋࡲࡓ / ᆺ㟁఩౫Ꮡᛶ࢝ࣝࢩ࣒࢘ࢳࣕࢿࣝ࡜ 10'$ ᆺࢢࣝࢱ࣑ࣥ㓟ཷᐜయࡢ㜼ᐖ࡟ࡼࡾ⚄⤒άືࡢάᛶ໬࡟ࡼࡿ 057)% ࡢ᰾⛣⾜ࡀጉࡆࡽࢀࡓࠋࡉࡽ࡟ணഛ
ⓗࢹ࣮ࢱ࡛ࡣ࠶ࡿࡀࠊ࢝ࣝࢩࢽ࣮ࣗࣜࣥ⤒㊰ࡢ㜼ᐖ࡟ࡼࡾ⚄⤒άື࡟ࡼࡿ 057)% ࡢ᰾⛣⾜ࡀ㢧ⴭ࡟ῶᑡࡋࡓࠋ
࠙⪃ᐹࠚ057)% ࡣ⚄⤒άືࡢάᛶ໬࡟ࡼࡾ᰾࡬⛣⾜ࡋࠊࡑࢀ࡟ࡣ / ᆺ㟁఩౫Ꮡᛶ࢝ࣝࢩ࣒࢘ࢳࣕࢿࣝ࡜
10'$ ᆺࢢࣝࢱ࣑ࣥ㓟ཷᐜయࡢάᛶ໬࡟ࡼࡿ࢝ࣝࢩ࣒࢘࢖࢜ࣥࡢὶධࡀᚲせ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓࡑࡢ᰾⛣⾜࡟ࡣ࢝ࣝࢩࢽ࣮ࣗࣜࣥࢆ௓ࡋࡓ⤒㊰ࡀ㛵ࢃࡗ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ

-- 58
58 --

㪈㪄㒮㪄㪋

¶䝸䝢䝑䝗䝩䝇䝣䜯䝍䞊䝊 6+,3 㜼ᐖ๣䛻䜘䜛⬻⏤᮶⚄⤒ᰤ㣴ᅉᏊ %'1) Ⓨ⌧䛾ቑᙉຠᯝ䜘 䛧 䛰䛴䛽 䛝 䜂 䜝 䛧䜔䜎䛠䛱 䜏

䛥䛣䛚䛛䜒䛸 䛡 䜣 䛯 䜝 䛖䛘 䜣 䛹 䛖 䛣 䛖 䛩䛡

䜟

䛰 䛴䛸䜐

䛥䛥䛚䛛䛸䛧䜔䛩

䚽ྜྷ⏣䜂䛸䜏䚸ᜏᯞᏹྐ䚸ᒣཱྀᐇబᏊ䚸ᒸᮏ೺ኴ㑻䚸㐲⸨ᏹభ䚸࿴⏣ ດ 䚸➲ᒸ฼Ᏻᐩᒣ኱Ꮫ⸆䞉⑓ែไᚚ⸆⌮Ꮫ 䛆⫼ᬒ䛚䜘䜃┠ⓗ䛇⢾ᒀ⑓䛿⬻ᶵ⬟㞀ᐖ䜢ㄏⓎ䛧䚸䜰䝹䝒䝝䜲䝬䞊⑓䛺䛹䛾Ⓨ⑕䝸䝇䜽䜢ቑ኱䛥䛫䜛䚹䛭䛾せᅉ䛸䛧䛶⬻䛾䜲䞁䝇䝸䞁᢬ᢠᛶ䛾ቑ኱䜔⬻ᶵ⬟ไᚚ䛻ᚲ㡲䛺 %'1) 䛾Ⓨ⌧పୗ䛜㛵୚䛩䜛䛣䛸䛜▱䜙䜜䛶䛔䜛䚹䛧䛛䜒䚸%'1) 䛾Ⓨ⌧ቑຍ䛻䛿䜲䞁䝇䝸䞁䝅䜾䝘䝹䛜㔜せ䛺ᙺ๭䜢ᯝ䛯䛧䛶䛔䜛䚹䛧䛯䛜䛳䛶䚸⬻䛾䜲䞁䝇䝸䞁䝅䜾䝘䝹䜢ቑᙉ䛩䜛⸆≀ฎ⨨䛿 %'1) ᶵ⬟䜢ᨵၿ䛩䜛䛸⪃䛘䜙䜜䜛䚹¶䝸䝢䝑䝗䝩䝇䝣䜯䝍䞊䝊 6+FRQWDLQLQJLQRVLWRO¶SKRVSKDWDVH 6+,3 䛿䜲䞁䝇䝸䞁䝅䜾䝘䝹䛾㈇䛾ไᚚᅉᏊ䛷䛒䜛䛜䚸6+,3 䛾ᢚไ䛜 %'1) ᶵ⬟䛻ཬ䜌䛩ᙳ㡪䛿୙᫂䛷䛒䜛䚹䛭䛣䛷䚸ᮏ◊✲䛷䛿ᇵ㣴⚄⤒⣽⬊䜢⏝䛔䚸6+,3 㜼ᐖ๣䛜 %'1) 䛾Ⓨ⌧ㄪ⠇䛻୚䛘䜛ᙳ㡪䜢᳨ド䛧䛯䚹䛥䜙䛻䚸LQYLYR 䛻䛚䛔䛶 6+,3 㜼ᐖ๣䛜グ᠈Ꮫ⩦䜢ᨵၿ䛩䜛䛛᳨ド䛧䛯䚹䛆᪉ἲ䛇㻌 ึ௦ᇵ㣴䝷䝑䝖኱⬻⓶㉁⣽⬊䜢 6+,3 㜼ᐖ๣ $6 䛚䜘䜃 %'1) 䛷ฎ⨨䛧䚸57
3&5 ἲ䛻䜘䜚 %GQI P51$ 䛾Ⓨ⌧ኚ໬䜢ゎᯒ䛧䛯䚹䜎䛯䚸ྛ✀䝅䜾䝘䝹ఏ㐩ศᏊ䛾㜼ᐖ๣䜢๓ฎ⨨䛧䚸䛭䛾ᶵᗎ䜢ゎᯒ䛧䛯䚹䛥䜙䛻䚸䠎ᆺ⢾ᒀ⑓䝰䝕䝹䝬䜴䝇䛾グ᠈Ꮫ⩦ᶵ⬟䜢䝇䝔䝑䝥䝇䝹䞊ᆺཷືᅇ㑊ヨ㦂䛻䜘䜚ゎᯒ䛧䛯䚹䛆⤖ᯝ䛇
㻌 %'1) 䛿ṇ䛾䝣䜱䞊䝗䝞䝑䜽ᶵᵓ䛸䛧䛶 %GQI P51$ 䛾Ⓨ⌧䜢ቑຍ䛥䛫䚸6+,3 㜼ᐖ๣䛿䛭䛾ຠᯝ䜢ቑᙉ䛧䛯䚹䛣䜜䛻ᑐ䛧䚸¶䝸䝢䝑䝗䝩䝇䝣䜯䝍䞊䝊 37(1 䛾㜼ᐖ๣䛿 %'1) ㄏⓎᛶ%GQIP51$ Ⓨ⌧䛻ᙳ㡪䛧䛺䛛䛳䛯䚹%'1) ༢⊂䛻䜘䜛 %'1)P51$ 䛾ቑຍ䛿 (5.0$3 䜻䝘䞊䝊 (5.  㜼ᐖ๣ 8 䛷ᢚไ䛥䜜䛯䛜䚸3, 䜻䝘䞊䝊 3,.  㜼ᐖ๣ /<䚸䝩䝇䝩䝸䝟䞊䝊 &Ȗ 3/&Ȗ  㜼ᐖ๣ 8 䛚䜘䜃䝥䝻䝔䜲䞁䜻䝘䞊䝊 & 3.&  㜼ᐖ๣
ELVLQGRO\OPDOHLPLGH Ⅰ䛷䛿ᢚไ䛥䜜䛺䛛䛳䛯䚹୍᪉䚸$6 Ꮡᅾୗ䛷䛿 (5.䚸3,.䚸
3/&Ȗ 䛚䜘䜃 3.& 䛾䛔䛪䜜䛾㜼ᐖ๣䛻䜘䛳䛶䜒 %'1) ㄏⓎᛶ %GQI P51$ Ⓨ⌧䛿ᢚไ䛥䜜䛯䚹䛥䜙䛻䚸㌿෗㜼ᐖ๣ DFWLQRP\FLQ ' 䛾Ꮡᅾୗ䛻䛚䛔䛶䚸$6 䛿 %GQI P51$ 䛾Ᏻᐃᛶ䜢ቑຍ䛥䛫䚸3.& 㜼ᐖ๣䛿䛭䛾ຠᯝ䜢ᾘኻ䛥䛫䛯䚹⾜ືヨ㦂䛷䛿 $6 䛾ᢞ୚䛻䜘䜚グ᠈Ꮫ⩦ᶵ⬟䛜ᨵၿ䛧䛯䚹䛆⪃ᐹ䛇㻌 ᮏ◊✲䛷䛿䚸6+,3 㜼ᐖ๣䛜 %GQI P51$ Ⓨ⌧䜢ቑຍ䛥䛫䜛䛣䛸䜢ぢฟ䛧䛯䚹䛭䛾ᶵᗎ䛿
3,.3/&Ȗ3.& ⤒㊰䜢௓䛧䛯 %'1) P51$ 䛾Ᏻᐃ໬䛾ಁ㐍䛸⪃䛘䜙䜜䜛䚹䜎䛯䚸6+,3 㜼ᐖ๣䛿䠎ᆺ⢾ᒀ⑓䝬䜴䝇䛾グ᠈Ꮫ⩦ᶵ⬟䜢ᨵၿ䛧䛯䚹䛧䛯䛜䛳䛶䚸⢾ᒀ⑓䛻క䛖⬻ᶵ⬟㞀ᐖ䛾ᨵၿ䛻ྥ䛡䛯᪂䛧䛔἞⒪ᡓ␎䛸䛧䛶䚸6+,3 㜼ᐖ๣䛜᭷⏝䛷䛒䜛䛸⪃䛘䜙䜜䜛䚹

-- 59
59 --

㪈㪄㒮㪄㪌
Pentylentetrazole ㄏⓎࡅ࠸ࢀࢇⓎస࡟ཬࡰࡍ⭷㍺㏦య OCTN1 ࡢ㛵୚࡜ෆᅉᛶᇶ㉁ࡢ᥈⣴ࡇࡶࡾ࡜ࡶ࠼

࡞࠿ࡳࡕࡢࡾࡓ࠿ࡲ ࡍ ࠾ ࡺ࠺ࡍࡅ࡟ࡋࡸࡲ ࡳ ࡉ࠿࡜࠺ࡺࡁ࠾

ࠐᑠ᳃཭ᜨ1ࠊ୰㐨⠊㝯1ࠊቑᑿ཭భ1ࠊすᒣ⨾Ἃ1ࠊຍ⸨ᑗኵ1㸦1 㔠ἑ኱㝔⸆㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ࡚ࢇ࠿ࢇࡣࠊᛴ㏿࠿ࡘ཯᚟ᛶࡢⓎసࢆ♧ࡍ⚄⤒Ꮫⓗ㞀ᐖࡢ୍ࡘ࡛࠶ࡿࠋ࡚ࢇ࠿ࢇᝈ⪅ࡢ 20ࠥ30㸣ࡣไᚚ୙⬟࡜ゝࢃࢀ࡚࠸ࡿࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ᪂つస⏝ᶵᗎࢆࡶࡘᶆⓗࡢ᫂☜໬ࡀᮃࡲࢀ࡚࠸ࡿࠋ OCTN1ࡣࢽ࣮ࣗࣟࣥࡸ⚄⤒ᖿ⣽⬊࡟ᶵ⬟ⓗ࡟Ⓨ⌧ࡍࡿࡀࠊ⬻ෆ࡛ࡢᙺ๭ࡣ࡯࡜ࢇ࡝᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗ࡚࠸࡞࠸ࠋ
ᮏ◊✲ࡢ┠ⓗࡣࠊ࡚ࢇ࠿ࢇ἞⒪ࡢᶆⓗ࡜ࡋ࡚ࡢྍ⬟ᛶࢆ♧ࡍ┠ⓗ࡛ࠊ࡚ࢇ࠿ࢇࡢᐇ㦂ࣔࢹ࡛ࣝ࠶ࡿ
࣌ࣥࢳࣞࣥࢸࢺࣛࢰ࣮ࣝ㸦PTZ㸧ㄏⓎࡅ࠸ࢀࢇⓎస࡟ཬࡰࡍ OCTN1 ࡢ⑓ែ⏕⌮Ꮫⓗᙺ๭ࢆ᫂ࡽ࠿
࡟ࡍࡿࡇ࡜࡛࠶ࡿࠋ
࠙᪉ἲࠚ㔝⏕ᆺ࠾ࡼࡧ octn1 㑇ఏᏊࣀࢵࢡ࢔࢘ࢺ㸦octn1-/-㸧࣐࢘ࢫ࡟ PTZ ࢆ཯᚟⭡⭍ෆᢞ୚ࡋࡓࠋⓎసࡢ㔜⠜ᗘࡣࠊ0 - 5 ẁ㝵ࡢࢫࢥ࢔࡜ࡋ࡚ホ౯ࡋࡓ㸦Stage 0: ኚ໬࡞ࡋࠊStage 1: άືపୗࠊ↓ືࠊStage 2:
2 ᅇ௨ୖࡢ⊂❧ࡋࡓ࣑࢜ࢡ࣮ࣟࢾࢫࠊStage 3: ṇྥ཯ᑕࢆಖᣢࡋࡓ඲㌟ࡢ㛫௦ᛶࡅ࠸ࢀࢇࠊStage 4:ṇྥ཯ᑕࢆᾘኻࡋࡓ඲㌟ࡢ㛫௦ᛶࡲࡓࡣᙉ┤㛫௦ᛶࡅ࠸ࢀࢇࠊStage 5: Ṛஸ㸧ࠋⓎసࢆほᐹࡋࡓᚋࠊ
ᾏ㤿ࢆ᦬ฟࡋࠊⓎస㛵㐃࣐࣮࣮࢝࠾ࡼࡧ⚄⤒ᰤ㣴ᅉᏊࡢ㑇ఏᏊⓎ⌧ࢆ real-time PCR ࡟ࡼࡗ࡚ ᐃࡋࡓࠋ⚄⤒ᰤ㣴ᅉᏊࡢ࠺ࡕ brain-derived neurotrophic factor (BDNF)࡟ࡘ࠸࡚ࡣࢱࣥࣃࢡ㉁Ⓨ⌧ࢆ ELISAἲ࡟ࡼࡗ࡚ ᐃࡋࡓࠋOCTN1 ࡣ⭷㍺㏦య࡛࠶ࡿࡓࡵࠊPTZ ㄏⓎࡅ࠸ࢀࢇⓎస࡟ཬࡰࡍᙺ๭ࢆゎ᫂ࡍࡿ┠ⓗ࡛ࠊ⬻ෆ࡟Ꮡᅾࡍࡿෆᅉᛶᇶ㉁ࡢྠᐃࢆヨࡳࡓࠋ୧࣐࢘ࢫᾏ㤿ࢆ࣍ࣔࢪࢼ࢖ࢬࡋࠊ㝖ࢱࣥࣃࢡᚋࠊ࢔࣑ࣀᇶ㑅ᢥⓗㄏᑟయ໬ヨ⸆࡛࠶ࡿ 3-࢔࣑ࣀࣆࣜࢪࣝ-N-ࣄࢻࣟ࢟ࢩࢫࢡࢩࣥ࢖࣑ࢪࣝ࢝
ࣝࣂ࣓࣮ࢺ㸦APDS㸧࡜཯ᛂࡉࡏࡓࡢࡕࠊLC-TOF-MS ᳨࡛ฟࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ࢔ࣥࢱ࣮ࢤࢵࢺ࣓ࢱ࣎
࣮࣒ࣟゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ
PTZ ཯᚟ᢞ୚ᚋࡢⓎసࢫࢥ࢔ࡣ㔝⏕ᆺ࡛ࡣୖ᪼ࡋࡓ୍᪉ࠊoctn1-/-࡛ࡣ࡯࡜ࢇ࡝ኚ໬ࡋ࡞࠿ࡗࡓࠋ
PTZ ᢞ୚࡟ࡼࡾࠊ㔝⏕ᆺ࣐࢘ࢫᾏ㤿࡛ࡢ c-fosࠊArcࠊ࠾ࡼࡧ Egr1 ࡞࡝ࡢⓎస㛵㐃࣐࣮࣮࢝㑇ఏᏊࡢ
Ⓨ⌧ࡀ᭷ព࡟ቑຍࡋࡓࡀࠊoctn1-/-࡛ࡣ Egr1 ࡢࡳࡢⓎ⌧ࡀቑຍࡋࡓࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊoctn1 㑇ఏᏊࡢḞᦆࡣࠊᾏ㤿⚄⤒⣽⬊ࡢ㐣๫࡞⯆ዧࢆᢚไࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ♧ࡉࢀࡓࠋPTZ ᢞ୚ࡣࠊ㔝⏕ᆺ࣐࢘ࢫᾏ㤿࡟
࠾ࡅࡿ BDNF 㑇ఏᏊⓎ⌧࠾ࡼࡧࢱࣥࣃࢡ㔞ࢆቑຍࡉࡏࡓࡀࠊoctn1-/-࡛ࡣ࡯࡜ࢇ࡝ኚ໬ࢆ♧ࡉࡎࠊ
octn1 㑇ఏᏊḞᦆ࡟ࡼࡿᾏ㤿 BDNF ㄏᑟࡢᢚไ࡟ࡼࡾⓎసࡀῶᙅࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ♧ࡉࢀࡓࠋOCTN1 ࡣࠊ㣗ရ⏤᮶ࡢᢠ㓟໬࢔࣑ࣀ㓟࡛࠶ࡿ࢚ࣝࢦࢳ࢜ࢿ࢖ࣥ㸦ERGO㸧ࢆⰋዲ࡞ᇶ㉁࡜ࡋ࡚࠾ࡾࠊ⬻ࢆྵࡴ࡯࡜ࢇ࡝ࡢ⮚ჾ࡟ ERGO ࡀᏑᅾࡍࡿࠋERGO ࡣึ௦ᇵ㣴⚄⤒ᖿ⣽⬊ࡢ⚄⤒᪂⏕ࢆಁ㐍ࡍࡿࠋࡑࡇ࡛ࠊ
PTZ ㄏⓎࡅ࠸ࢀࢇⓎస࡟ᑐࡍࡿ ERGO ࡢຠᯝࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊ㏻ᖖ㣵ࡲࡓࡣ ERGO ࢆྵࡲ࡞࠸㣗㣵ࢆ࣐࢘ࢫ࡟ᦤྲྀࡉࡏࠊPTZ ࢆ཯᚟ᢞ୚ࡋࡓࠋࡋ࠿ࡋࠊERGO ࢆྵࡲ࡞࠸㣗㣵ࢆᦤྲྀࡋࡓ࣐
࢘ࢫࡢⓎసࢫࢥ࢔ࡣࠊ㏻ᖖ㣵ࡢ࣐࢘ࢫ࡜࡯ࡰྠ➼࡛࠶ࡗࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊERGO ௨እࡢෆᅉᛶᇶ㉁ࡀ PTZ
ㄏᑟࡅ࠸ࢀࢇⓎస࡟㛵୚ࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋࡑࡇ࡛ࠊERGO ௨እࡢ OCTN1 ෆᅉᛶᇶ㉁ࢆྠ
ᐃࡍࡿࡓࡵࠊOCTN1 ࡢᇶ㉁ࡢከࡃࡀ᭷ࡍࡿ࢔࣑ࣀᇶࡢ㑅ᢥⓗㄏᑟయ໬ࢆ⤌ࡳྜࢃࡏࡓ࣓ࢱ࣮࣎ࣟ
࣒ゎᯒࢆᐇ᪋ࡋࡓࠋm/z 224.103 ࠾ࡼࡧ 250.118 ࡢ 2 ࡘࡢࣆ࣮ࢡࡀࠊ㔝⏕ᆺࡼࡾࡶ octn1-/-࡛᭷ព࡟㧗࠸ࢩࢢࢼࣝᙉᗘࢆ♧ࡋࡓࠋm/z 224.103 ࡢೃ⿵໬ྜ≀ࡣᢚไᛶ⚄⤒ఏ㐩≀㉁ GABA ࡛࠶ࡿ୍᪉ࠊm/z
250.118 ࡢྠᐃࡣ㐍⾜୰࡛࠶ࡿࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ㔝⏕ᆺ࡜ẚ㍑ࡋࡓ octn1-/-ᾏ㤿࡛ࡢ㧗ࣞ࣋ࣝࡢᢚไᛶ
⚄⤒ఏ㐩≀㉁ࡢᏑᅾ࡟ࡼࡿ octn1-/-࡛ࡢࣇ࢙ࣀࢱ࢖ࣉࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ
࠙⤖ㄽࠚ
octn1 ࡢ㑇ఏᏊḞᦆࡣࠊBDNF ࡢⓎ⌧ㄏᑟࢆᢚไࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡗ࡚⯆ዧᛶࢩࢼࣉࢫᙧᡂࢆ㜼ᐖࡋࠊPTZ ㄏᑟⓎసࢆῶᙅࡉࡏࡿྍ⬟ᛶࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ୧࣐࢘ࢫ㛫ࡢෆᅉᛶ OCTN1 ᇶ㉁ࡢᾏ㤿୰⃰ᗘࡢᕪࡀ᥎ ࡉࢀࡓࠋ࡚ࢇ࠿ࢇⓎస࡟࠾ࡅࡿ OCTN1 ࡢ⑓ែ⏕⌮Ꮫⓗᙺ๭ࡢࡉࡽ࡞ࡿゎ᫂ࡣࠊ࡚ࢇ࠿ࢇ἞⒪࡟࠾ࡅࡿ᪂ࡋ࠸ᶆⓗศᏊ࡜ࡋ࡚ࡢ OCTN1 ࡢᙺ๭ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿ࠿ࡶࡋࢀ࡞࠸ࠋ≉࡟ࠊOCTN1
ࡢᶵ⬟Ḟᦆ࡟ࡼࡿ࡚ࢇ࠿ࢇⓎసࡢⓎ⑕ᢚไᶵᵓࡢゎ᫂ࡣᶆⓗศᏊ࡜ࡋ࡚ࡢᙺ๭ゎ᫂࡟㔜せ࡛࠶ࡿࠋ
-- 60
60 --

㪈㪄㒮㪄㪍
༴㝤ࢻࣛࢵࢢ )$0% ࡟ࡼࡾㄏᑟࡉࢀࡿ࣐࢘ࢫࡢ⾜ື␗ᖖࡢ⚄⤒࣓࢝ࢽࢬ࣒࠸ ࡜ ࠺ ࡋ࡯࡝࠺ࡶ࡜ ࡲ ࡉ ࡁࡉ ࡉ ࡏ ࡦ ࡜ ࡁࡸ ࡄ ࡕ ࡾࡹ࠺ ࡲࢃࡔ ࡋࢇ ࡓ ࢁ ࠺࡛ ࡸ ࡲ ࡉ ࡜ ࡋࡦࡢ ࠸ ࠼࠸࠸ ࡕ࠿ ࡡ ࡇ ࡋࡹ࠺ࡌࠐఀ⸨ᚿ✑ࠊᇽᮏᑗ㍤ࠊ➲℩ேᬦࠊ▮ཱྀ ❧ ┿ࠊ࿴⏣㐍ኴ㑻ࠊฟᒣㅍྖࠊᷓ஭ᰤ୍ࠊ㔠Ꮚ࿘ྖ࠿ ࡡ ࡔ ࠿ࡘ ࡺࡁࠊ㔠⏣຾ᖾ 㸦㔠ἑ኱㝔⸆ ࠊி㒔኱㝔⸆ 㸧࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ ༴㝤ࢻࣛࢵࢢ 1>> IOXRURSHQW\O +LQGD]RO\O@FDUERQ\O@/YDOLQH PHWK\O HVWHU㸦)$0%㸧ࡣ&% ཷᐜయ࡟㧗ぶ࿴ᛶࢆ♧ࡍྜᡂ࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻ࡛࠶ࡾࠊࡑࡢᦤྲྀࡣグ᠈࣭ព㆑㞀ᐖࢆྵࡴ⢭⚄⚄⤒⑕≧ࢆㄏⓎࡍࡿࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋࡋ࠿ࡋࠊࡑࡢ⚄⤒࣓࢝ࢽࢬ࣒ࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ࣐࢘ࢫ࡛ࡢ⾜ື⸆⌮Ꮫⓗゎᯒ࠾ࡼࡧ⬻ࢫࣛ࢖ࢫᶆᮏ࡛ࡢ㟁Ẽ⏕⌮Ꮫⓗゎᯒࢆ⏝࠸࡚ࠊ)$0% ࡟ࡼࡿ⾜ື␗ᖖࡢ⚄⤒࣓࢝ࢽࢬ࣒ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲࠚ⾜ື⸆⌮Ꮫⓗゎᯒ࡛ࡣࠊ㞝ᛶ &%/- ࣐࢘ࢫ㸦 㐌㱋㸧ࢆ౑⏝ࡋࡓࠋ2SHQ ILHOG WHVW㸦2)㸧࡛ࡣࠊ᪂ወࣇ࢕࣮ࣝࢻෆ࡛ࡢ࣐࢘ࢫࡢ⮬Ⓨ㐠ື㔞࡜ࠊ୰ኸ࢚ࣜ࢔⁫ᅾ᫬㛫ࢆᣦᶆ࡟୙Ᏻ㛵㐃⾜ືࢆホ౯ࡋࡓࠋ&OLII DYRLGDQFH WHVW㸦&$㸧࡛ࡣࠊ㧗ᡤ࠿ࡽ࣐࢘ࢫࡀ㣕ࡧ㝆ࡾࡿࡲ࡛ࡢ᫬㛫㸦MXPSLQJODWHQF\㸧ࢆᣦᶆ࡟⾪ືᛶࢆホ౯ࡋࡓࠋ1RYHOREMHFWUHFRJQLWLRQWHVW㸦125㸧࡛ࡣࠊ࣐࢘ࢫ࡟ 2 ࡘࡢྠ୍ࡢ≀యࢆ⨨࠸ࡓ⿦⨨ෆ࡛᥈⣴ࡉࡏ㸦カ⦎ヨ⾜㸧ࠊࡑࡢ 60 ศᚋ࡟∦᪉ࢆ᪂ወ≀య࡜⨨᥮ࡋࡓ⿦⨨ෆ࡛᥈⣴ࡉࡏࡓ㸦ಖᣢヨ⾜㸧ࠋಖᣢヨ⾜࡛ࡢྛ≀య᥈⣴᫬㛫ࢆ ᐃࡋࠊ᪂ወ≀య᥈⣴᫬㛫ࡢ๭ྜ࡟ࡼࡾㄆ▱グ᠈ࢆホ౯ࡋࡓࠋ)$0% ࡣࠊྛヨ㦂ࡢ 㹼 ศ๓࡟ഃ⬻ᐊෆ㸦LFY㸧࠶ࡿ࠸ࡣෆഃ๓㢌๓⓶㉁㸦P3)&㸧ෆᢞ୚ࡋࡓࠋ
㟁Ẽ⏕⌮Ꮫⓗゎᯒ࡛ࡣࠊ&%/- ࡢ㞤㞝࣐࢘ࢫ㸦 㐌㱋㸧ࢆ౑⏝ࡋࡓࠋP3)& ࢆྵࡴ⬻ࢫࣛ࢖ࢫࢆసᡂࡋࠊேᕤ⬻⬨㧊ᾮࢆ㑏ὶࡉࡏࡓࢳࣕࣥࣂ࣮୰࡛ࠊP3)&9 ᒙ㗹య⣽⬊࠿ࡽ࣮࣍ࣝࢭࣝࣃ
ࢵࢳࢡࣛࣥࣉグ㘓ࢆ⏝࠸ࠊ⯆ዧᛶ㸦(36&㸧࠾ࡼࡧᢚไᛶࢩࢼࣉࢫᚋ㟁ὶ㸦,36&㸧ࢆグ㘓ࡋࡓࠋ่⃭ㄏⓎᛶࢩࢼࣉࢫᚋ㟁ὶࢆグ㘓ࡍࡿ㝿ࡣࠊ่⃭㟁ᴟࢆ ,,,,, ᒙ࡟␃⨨ࡋࠊ㐃⥆ࡋࡓ  ᅇࡢ㟁Ẽ่⃭㸦+]㸧ࢆ⾜࠺ࡇ࡜࡛ㄏⓎࡉࢀࡿᛂ⟅ࢆグ㘓ࡋࡓࠋ࡞࠾ࠊྛ✀⸆≀ࡣࣂࢫ㐺⏝ࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ)$0%㸦QPRO㸧ࡢ LFYᢞ୚ࡣࠊ2) ࡟࠾࠸࡚⮬Ⓨ㐠ື㔞࡟ࡣᙳ㡪ࢆ୚࠼ࡎ࡟୰ኸ࢚ࣜ࢔⁫ᅾ᫬㛫ࢆ᭷ព࡟ቑຍࡉࡏࠊ&$ ࡛ࡢ MXPSLQJODWHQF\ ࢆ᭷ព࡟ῶᑡࡉࡏࡓࠋ125 ࡛ࡣࠊカ⦎ヨ⾜๓࡟ )$0% ࢆ LFYᢞ୚ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊಖᣢヨ⾜࡛ࡢ᪂ወ≀య᥈⣴᫬㛫ࡣ᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࠋ୍᪉ࠊ
ಖᣢヨ⾜๓࡟ )$0% ࢆ LFYᢞ୚ࡋ࡚ࡶࠊಖᣢヨ⾜࡛ࡢ᪂ወ≀య᥈⣴᫬㛫࡟ᙳ㡪ࢆ୚࠼࡞࠿ࡗࡓࠋ)$0%㸦SPROVLGH㸧ࡢ P3)& ෆᢞ୚࡟ࡼࡾࠊ&$ ࡛ࡢ MXPSLQJODWHQF\ࠊ125 ࡛ࡢカ⦎ヨ⾜๓ᢞ୚࡟ࡼࡿ᪂ወ≀య᥈⣴᫬㛫ࡣ࠸ࡎࢀࡶ᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࡀࠊ2) ࡛ࡢ୰ኸ࢚ࣜ࢔⁫ᅾ᫬㛫࡟ࡣᙳ㡪ࡀㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ)$0% ࡟ࡼࡿ⾪ືᛶࡢஹ㐍࡜ㄆ▱グ᠈ࡢపୗࡣ
P3)& ࡟స⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ច㉳ࡉࢀࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋḟ࡟ࠊP3)&9 ᒙ㗹య⣽⬊࠿ࡽ࣮࣍ࣝࢭࣝグ㘓ࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡇࢁࠊ)$0%㸦Q0㸧㐺⏝࡟ࡼࡾ⮬Ⓨᛶ (36&㸦V(36&㸧࠾ࡼࡧ V,36& ࡢ㢖ᗘࡀ᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࠋࡇࢀࡽࡢస⏝ࡣ &% ཷᐜయᣕᢠ⸆ $0㸦0㸧ࡢ๓㐺⏝࡟ࡼࡾ㜼ᐖࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊᚤᑠ (36&㸦P(36&㸧࠾ࡼࡧ P,36& ࡢ㢖ᗘࡶ )$0% ࡟ࡼࡾῶᑡࡋࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊ
)$0% ࡣ่⃭ㄏⓎᛶ (36&㸦H(36&㸧ࢆ H,36& ࡼࡾࡶࠊࡼࡾ㢧ⴭ࡟ῶᙅࡉࡏࡿࡇ࡜ࡀࢃ࠿ࡗ
ࡓࠋ௨ୖࡼࡾࠊ)$0% ࡣ୙Ᏻࡢῶᑡࠊ⾪ືᛶࡢஹ㐍࠾ࡼࡧㄆ▱グ᠈ࡢపୗࢆㄏᑟࡋࡓࠋᚋ஧⪅ࡢㄏᑟ࡟ࡣࠊ)$0% ࡟ࡼࡿࣉࣞࢩࢼࣉࢫ࡟ᒁᅾࡍࡿ &% ཷᐜయࡢάᛶ໬ࢆ௓ࡋ࡚ᘬࡁ㉳ࡇࡉࢀ
ࡿࠊP3)&9 ᒙ㗹య⣽⬊࡟࠾ࡅࡿ⯆ዧᛶཬࡧᢚไᛶࡢ⚄⤒ఏ㐩ࡢῶᙅࠊࡲࡓࠊ⯆ዧ࡜ᢚไࡢࣂࣛ
ࣥࢫኚ໬࡟㉳ᅉࡍࡿ⣽⬊άືࡢᢚไࡀ㛵୚ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ

-- 61
61 --

㪈㪄㒮㪄㪎
3.'/ οϡϋϩ͹ࡋ๖಼ &D৏তΝղͪ͢‫ັۦ‬ण༲‫ߑؽ‬
ͺͶ ͪ

͜͏ͤ͜

͢Ίͥ

͖ͪͽΘ

͢͹͘͡

ΕΒ͑

΀ͣ͏

͚ͪͳ

͖͠͏

ͽͲ ͘

˕১ీ Մ༐ɼੜਭ ‫ߔي‬ɼࣲ࡜ ྑ ɼ౽Ҭ ୕ਕɼठҬ ऴ‫ن‬෍ࢃ୉Ӆ༂ɼ ෍ࢃ୉༂ ʴഐ‫ܢ‬ʀ໪దʵ ັְͺৱ෼͹҈સ੓Ν඲ՃͤΖਫ਼ରιϱγʖͳ͢ͱ॑གྷ͵ༀׄΝ୴ͮͱ͕Εɼ‫ັۦ‬ण༲ͺಡ෼‫ص‬ඈͶ॑གྷ͵ਫ਼ର๹‫ޜ‬ൕԢͳ͢ͱಉ͏ͱ͏Ζɽ‫ັۦ‬ण༲Ͷͺ WDVWH UHFHSWRU W\SH  75 ͗‫͏ͱؖ͢‬Ζͳߡ͓ΔΗͱ͏Ζ͗ɼͨ͹ण༲‫ߑؽ‬͹સ༲ͺմ໎͠Ηͱ͏͵͏ɽ೶ɼৼଃɼઋ͵ʹ߁൥Ͷ൅‫͏ͱ͢ݳ‬Ζ 3RO\F\VWLFNLGQH\GLVHDVHOLNH 3.'/  ͺ WUDQVLHQWUHFHSWRUSRWHQWLDOSRO\F\VWLQ
7533  οϡϋϩϓΟϝϨʖͶ଒͢ͱ͕Εɼ&Dಃգ‫ܗ‬ඉમ୔੓ΩοΨϱοϡϋϩͳ͢ͱ‫ؽ‬೵ͤΖ

͞ͳ͗எΔΗͱ͏ΖɽΉͪɼઋͶ͕͏ͱᶛ‫ࡋັܗ‬๖Ͷ൅‫͏ͱ͢ݳ‬Ζ͞ͳ͖ΔɼັְͶ‫ؖ‬༫ͤΖͳߡ
͓ΔΗͱ͏Ζɽ͞ΗΉͲͶըʓͺɼ
3.'/ ͹գ৔൅‫ܧݳ‬Ν༽͏ͱ‫ັۦ‬෼࣯‫״‬ण੓Ν‫ݗ‬౾͢ͱ͏Ζɽ

3.'/ οϡϋϩ͗‫ັۦ‬ඬ६෼࣯Ͳ͍Ζ TXLQLQH Νঈ‫ࡏͪ͢ڊ‬Ͷ‫׈‬੓ԿΝࣖ͢ɼGHQDWRQLXP Νঈ‫ڊ‬ͪ͢ࡏͶͺ‫׈‬੓ԿΝࣖ͠͵͖ͮͪ͞ͳ͖Δɼ‫ັۦ‬෼࣯Νમ୔దͶ‫״‬ण͢ͱ͏ΖՆ೵੓͗ࣖࠨ͠Ηͱ
͏Ζɽຌ‫Ͳڂݜ‬ͺɼਫ਼ରͶ͕͏ͱ΍ 3.'/ ͗‫ັۦ‬෼࣯‫״‬णͶ‫ؖ‬༫͢ͱ͏ΖՆ೵੓Ͷͯ͏ͱɼ
3.'/ Ν൅‫͏ͱ͢ݳ‬Ζᶛ‫ࡋັܗ‬๖Ν༽͏ͱ‫ݗ‬౾ͪ͢ɽ
ʴ๏๑ʵ ໼ਫ਼‫ܗ‬ϜΤη :7 ϜΤη  ͕Γ; 3.'/ όρέΠΤφϜΤη .2 ϜΤη  ͖ΔઋΝఢड़͢ɼઋ͖Δ߮ોదͶୱ཯ͪ͢ັࡋ๖Ͷଲ͢ͱ &D΢ϟʖζϱή๑Ν༽͏ɼࡋ๖಼༣཯ &DೳౕรԿΝ଎ఈͤΖ͞ͳͲɼTXLQLQH ͕Γ; GHQDWRQLXP ‫״‬ण੓Ν‫ݗ‬౾ͪ͢ɽᶛ‫ࡋັܗ‬๖ͶͺుҒғଚ੓

&Dοϡϋϩ͗൅‫͏ͱ͢ݳ‬Ζ͞ͳ͖Δɼࡋ๖֐ӹΝ߶ .ড়݇ P0  Ͷര࿒ͪ͢ࡏͶࡋ๖಼ &Dೳౕ৏তΝࣖͪ͢ࡋ๖Νᶛ‫ࡋັܗ‬๖ͳಋఈͪ͢ɽ
ʴ݃Վʀߡࡱʵ :7 ϜΤη͕Γ; .2 ϜΤη༟པ͹ᶛ‫ࡋັܗ‬๖Ͷ͕͏ͱ TXLQLQH ‫״‬ण੓Ν‫ݗ‬౾ͪ͢ͳ͞Θɼ:7 ϜΤη༟པᶛ‫ࡋັܗ‬๖Ͷ͕͏ͱ TXLQLQH ঈ‫࣎ڊ‬Ͷࡋ๖಼ &Dೳౕ͹؉Ώ͖͵৏ত͗؏଎͠Ηͪ͗ɼ.2 ϜΤη༟པᶛ‫ࡋັܗ‬๖Ͳͺ؏଎͠Η͵͖ͮͪɽ͞ΗΉͲͶըʓͺ 3.'/ ͗ΠϩΩϨ࢙ܻ࣎Ͷ෈‫׈‬੓Կয়ସͶҢߨ͢ɼ࢙ܻঈ‫࣎ڊ‬Ͷ‫׈͏ک‬੓ԿΝࣖͤΨϓԢ౶οϡϋϩͲ͍Ζ͞ͳΝ‫ݡ‬ड़͢ͱ͏Ζɽຌ‫ڂݜ‬Ͷ͕͏ͱ΍ɼ:7 ϜΤη༟པᶛ‫ࡋັܗ‬๖͗ TXLQLQH ౦༫࣎Ͳͺ͵͚ɼঈ‫࣎ڊ‬Ͷ؉Ώ͖͵ࡋ๖಼ &Dೳౕ৏তΝࣖͪ͢͞ͳ͖Δɼ3.'/ ͹෈‫׈‬੓Կ͗͞͹ &DԢ౶Ͷ‫ر‬༫͢ͱ
͏ΖՆ೵੓͍͗ΖɽҲ๏ GHQDWRQLXP ‫״‬ण੓Ν‫ݗ‬౾ͪ͢ͳ͞Θɼ:7 ϜΤη͕Γ; .2 ϜΤη༟པᶛ‫ࡋັܗ‬๖͹͏ͥΗͶ͕͏ͱ΍ GHQDWRQLXP ঈ‫࣎ڊ‬Ͷࡋ๖಼ &Dೳౕ৏তͺ؏଎͠Η͵͖ͮͪɽ͞ΗΓΕᶛ‫ࡋັܗ‬๖ͺ GHQDWRQLXP ‫״‬ण੓Νࣖ͠͵͏ͳߡ͓ΔΗΖɽ͞ΗΔ͹݃Վͺɼ3.'/ ͹գ৔൅‫ܧݳ‬Ͷ͕͏ͱ‫ັۦ‬෼࣯‫״‬ण੓Ν‫ݗ‬౾ͪ݃͢ՎͳҲ஗͢ͱ͏Ζ͞ͳ͖Δɼᶛ‫ࡋັܗ‬๖Ͷ൅‫͏ͱ͢ݳ‬Ζ
3.'/ ͗ᶛ‫ࡋັܗ‬๖͹ TXLQLQH ‫״‬ण੓Ͷ‫ر‬༫͢ͱ͏Ζ΍͹ͳߡ͓ΔΗΖɽ‫ັۦ‬෼࣯ͺଡझଡ༹Ͳ͍Εɼ75 Ґ֐͹າஎ͹ण༲‫ߑؽ‬͹ଚࡑ͗ߡ͓ΔΗΖɽΉͪɼ‫ັۦ‬Ͷͺັ෼࣯͗ઋͶৰΗͪॢؔͶਫ਼ͣΖ઎ັͳɼັ෼࣯͗ঈ͖Ηͪ‫ޛ‬Ͷ΍࣍କ͢ͱਫ਼ͣΖ‫͗ັޛ‬ଚࡑͤΖɽຌ‫ڂݜ‬Ͷ͕͏ͱ 3.'/ Ν൅‫͏ͱ͢ݳ‬Ζᶛ‫ࡋັܗ‬๖͗ TXLQLQH ঈ‫࣎ڊ‬Ͷ &DԢ౶Νࣖͪ͢͞ͳ͖Δɼ
3.'/ ͺ৿ͪ͵‫ັۦ‬ण༲෾ࢢͲ͍ΕɼಝͶ‫ͱ͢ͳັޛ‬͹࣍କద͵‫ັۦ‬Ͷ‫ؖ‬༫͢ͱ͏ΖՆ೵੓͗ࣖ
ࠨ͠Ηͪɽ

-- 62
62 --

㪈㪄㒮㪄㪏
ᑠ⬊య࡟Ⓨ⌧ࡍࡿ࣮࢜ࣇ࢓ࣥ 3 ᆺ $73DVH ࡢ⏕⌮ᶵ⬟ゎ᫂
ࡸ

ࡈ

࠶

ࡉ

࠿

ࡩ ࡌ ࠸ ࡓ ࡃ ࡜ࡋࡳࡎࡓ࠿ࡦࢁࡉ ࠿ ࠸ ࡦ ࡛ ࡁ‫▮ۑ‬ᚋளἋెࠊ⸨஭ᣅேࠊΎỈ㈗ᾈࠊ㓇஭⚽⣖㸦ᐩᒣ኱㝔⸆㸧࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ3 ᆺ $73DVH ࡣࠊ⣽⬊࠾ࡼࡧ࢜ࣝ࢞ࢿࣛෆእࡢ࢖࢜ࣥࡢᜏᖖᛶࡢไᚚ࡟ᚲ㡲࡞⭷㍺㏦ࢱࣥࣃࢡ㉁ࣇ࢓࣑࣮࡛ࣜ࠶ࡿࠋࢭ࢝ࣥࢻ࣓ࢵࢭࣥࢪ࣮ࣕ࡜ࡋ࡚ᵝࠎ࡞⣽⬊ᶵ⬟࡟㛵୚ࡍࡿ
&Dࡢ⣽⬊ෆࢫࢺ࢔࡛࠶ࡿᑠ⬊య࡟࠾࠸࡚ࡣࠊ3 ᆺ $73DVH ࡢ &D$73DVH㸦6(5&$㸧ࡀᑠ⬊యෆ࡬
ࡢ &Dྲྀࡾ㎸ࡳ࡟㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀྂࡃ࠿ࡽ᫂ࡽ࠿࡟ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊ௚ࡢ 3 ᆺ $73DVH ࡢⓎ⌧ࡣሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋ㏆ᖺࠊ75,& ࢳࣕࢿࣝ࡟ࡼࡿ .ࡢᑠ⬊యෆ࡬ࡢྲྀࡾ㎸ࡳᶵ⬟ࡀࠊᑠ⬊య࠿ࡽࡢ&Dᨺฟ࡟㔜せ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀࡓࡀࠊᑠ⬊య࠿ࡽ .ࢆ᤼ฟࡋᑠ⬊యෆእࡢ .⃰ᗘ໙㓄ࡢᅇ᚟࡟ᐤ୚ࡍࡿ⭷㍺㏦ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢᐇయࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊࡇࡢ .᤼ฟᶵ⬟࡟㛵୚ࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ࠶ࡿ⭷㍺㏦ࢱࣥࣃࢡ㉁࡜ࡋ࡚ (5$73DVH㸦௬⛠㸧ࢆぢฟࡋࡓࠋ(5$73DVH ࡣࠊᵓ㐀࠿ࡽ 3 ᆺ$73DVH ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࡇ࡜ࡀ᥎

ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊ㍺㏦࢖࢜ࣥ✀ࢆྵࡵࡓ⏕⌮ᶵ⬟࡟ࡘ࠸࡚ࡣᮍゎ࡛᫂࠶ࡿࠋ
࠙᪉ἲࠚ࣐࢘ࢫࡢྛ✀⮚ჾ㸦⬻ࠊ⫶ࠊᑠ⭠ࠊ኱⭠ࠊ⮅⮚ࠊᚰ⮚ࠊ⫢⮚ࠊ⭁⮚ࠊ⫵ࠊ⭈⮚ࠊ㦵᱁➽ࠊᏊᐑ㸧ࠊࡲࡓࣄࢺ࠾ࡼࡧ࣐࢘ࢫ⏤᮶ࡢṇᖖ࠾ࡼࡧࡀࢇ⣽⬊ᰴ࠿ࡽㄪ〇ࡋࡓ⭷⏬ศ࡟࠾࠸࡚ࠊᢠ (5$73DVH ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺ࠾ࡼࡧච␿ᰁⰍࢆ⾜࠸ (5$73DVH ࡢⓎ⌧ࢆ᳨ウࡋࡓࠋࡲࡓࠊࣄࢺ኱⭠ࡀࢇ⏤᮶ +7 ⣽⬊ࡼࡾ (5$73DVH ࡢ඲㛗ࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࢆ⾜࠸ࠊ1 ᮎ➃࡟ ;SUHVVWDJࢆ௜ຍࡍࡿࡇ࡜ࡢ࡛ࡁࡿ SF'1$+LV ࣋ࢡࢱ࣮࡟⤌ࡳ㎸ࢇࡔࠋࡇࡢⓎ⌧࣋ࢡࢱ࣮ࢆࢺࣛࣥࢫࣇ࢙ࢡ
ࢩࣙࣥࡋࡓࣄࢺ⫾ඣ⭈⮚⏤᮶ +(. ⣽⬊࠿ࡽ⭷⏬ศࢆㄪ〇ࡋࠊᢠ ;SUHVV ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱ
ࣥࣈࣟࢵࢺ࠾ࡼࡧච␿ᰁⰍࢆ⾜ࡗࡓࠋ(5$73DVH 㐣๫Ⓨ⌧⣽⬊ࡢ⭷⏬ศࢆ⏝࠸࡚ࠊP01D&Oࠊ
P0.&OࠊP00J62ࠊP01D1 ࡢ཯ᛂ⁐ᾮ୰࡛ $73DVH ຍỈศゎάᛶࢆ ᐃࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚୖグࡢᵝࠎ࡞࣐࢘ࢫ⤌⧊࠾ࡼࡧྛ✀⣽⬊ᰴ࠿ࡽㄪ〇ࡋࡓ⭷⏬ศ࡟࠾࠸࡚ᢠ (5$73DVH ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡇࢁࠊ඲࡚ࡢࢧࣥࣉࣝ࡟࠾࠸࡚┠ⓗࢧ࢖ࢬ࡛࠶ࡿ⣙ N'D ࡟ࣂࣥࢻࡀほᐹࡉࢀࡓࠋ(5$73DVH ࡣࠊ⣽⬊ෆ࡟࠾࠸࡚⥙┠≧࡟ᒁᅾࡋ࡚࠾ࡾࠊᑠ
⬊య࣐࣮࣮࡛࢝࠶ࡿ FDOQH[LQ ࡢᒁᅾࣃࢱ࣮ࣥ࡜୍⮴ࡋ࡚࠸ࡓࠋࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࡋࡓࣄࢺ (5$73DVH 㐣๫Ⓨ⌧ +(. ⣽⬊࡟࠾࠸࡚ࠊ(5$73DVH ࡣ FDOQH[LQ ࡜ඹᒁᅾࡋࡓࠋࡲࡓࠊVXFURVH ࡜ 3HUFROO ࢆ⏝࠸ࡓ୙㐃⥆ᐦᗘ໙㓄㐲ᚰ࡟ࡼࡿ⣽⬊ศ⏬࡟࠾࠸࡚ࠊ(5$73DVH ࡢศᕸࣃࢱ࣮ࣥࡣࠊFDOQH[LQ ࡢศᕸࣃࢱ࣮ࣥ࡜୍⮴ࡋࡓࠋḟ࡟ࠊ(5$73DVH ࡢ $73 ຍỈศゎάᛶ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ(5$73DVH 㐣๫Ⓨ⌧⣽⬊࡛ࡣࠊ✵࣋ࢡࢱ࣮ࢆࢺࣛࣥࢫࣇ࢙ࢡࢩࣙࣥࡋࡓ PRFN ⣽⬊࡟ẚ࡭࡚ࠊ$73 ຍỈศゎάᛶࡀ᭷ព࡟ୖ᪼ࡋࡓࠋࡇࡢ $73 ຍỈศゎάᛶࡢୖ᪼ࡣࠊ཯ᛂ⁐ᾮ୰ࡢ 1D⃰ᗘࢆ  P0 ࠿ࡽ  P0 ࡲ࡛ୗࡆࡓሙྜࠊࡲࡓ .ࢆ㝖ཤࡋࡓሙྜࡢ࡝ࡕࡽࡢ᮲௳࡟࠾࠸࡚ࡶࠊPRFN ⣽⬊࡟࠾ࡅࡿάᛶ࡜ྠ⛬ᗘࡲ࡛ῶᑡࡋࡓࠋࡉࡽ࡟⯆࿡῝࠸ࡇ࡜࡟ࠊ(5$73DVH ࢆࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓࡟࠾࠸࡚ኚ␗ࡀከᩘሗ࿌
ࡉࢀ࡚࠸ࡿ .㍺㏦ᛶࡢ 3 ᆺ $73DVH㸦/\VR$73DVH㸧࡜ඹⓎ⌧ࡉࡏࡿࡇ࡜࡛ࠊ/\VR$73DVH ࡢⓎ⌧ࡀῶᑡࡋάᛶࡀᾘኻࡋࡓࠋ
௨ୖࡼࡾࠊ(5$73DVH ࡣࣘࣅ࢟ࢱࢫ࡟Ꮡᅾࡋࠊᑠ⬊య࡟࠾࠸࡚ .࠾ࡼࡧ 1Dࢆ㍺㏦ࡍࡿ 3 ᆺ $73DVH࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓ (5$73DVH ࡀࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓࡟㛵㐃ࡍࡿ /\VR$73DVH ࡢ㈇ࡢไᚚศᏊ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ

-- 63
63 --

㪈㪄㒮㪄㪐

'HSOHWLRQRI,/5HFHSWRUD$WWHQXDWHVWKH6HYHULW\RI'H[WUDQ6XOIDWH6RGLXPLQGXFHG&ROLWLVLQ0LFH
࠶࠸࡬ࡿࡓ࡚࠸

ࡣࡸࡋࡋࡹ࠺ࡉࡃ

ࡸࡲࡶ࡜ࡓࡅࡋ

࠿࡝ࢃࡁࡲࡇ࡜

‫ۑ‬$L+HUWDWLࠊ ᯘ  ࿘ స ࠊᒣ ᮏ  Ṋ ࠊ㛛 ⬥  ┿ 㸦ᐩᒣ኱࿴₎◊㸧,QWURGXFWLRQ,QIODPPDWRU\ ERZHO GLVHDVH ,%'  LV FKURQLF UHODSVLQJ LQIODPPDWLRQ DQG PXOWLIDFWRULDO GLVHDVH ZLWKXQNQRZQHWLRORJ\,%'FRPSULVHVRIWZRPDMRUGLVHDVHVXOFHUDWLYHFROLWLV 8& DQG&URKQ VGLVHDVH8&SDWLHQWVKDYHEHHQUHSRUWHGWRVKRZ7KOLNHLPPXQHUHVSRQVHVLQWKHFRORQLFPXFRVD7KHPDMRU7KF\WRNLQHV,/DQG
,/H[HUWWKHLUIXQFWLRQWKURXJK,/UHFHSWRUDOSKD ,/5D +RZHYHUWKHSUHFLVHUROHRI,/5DVLJQDOLQJLQ
8&UHPDLQVXQFOHDU,QWKLVVWXG\ZHLQYHVWLJDWHZKHWKHUGHSOHWLRQRI,/5DJLYHVLPSDFWWRVHYHULW\RIGH[WUDQVXOIDWHVRGLXP '66 LQGXFHGFROLWLVXVLQJ,/5DNQRFNRXW .2 PLFH
0HWKRG:HGHWHUPLQHGWKHUROHRI,/5DVLJQDOLQJLQWKHSDWKRJHQHVLVRI8&E\XVLQJV\VWHPLF,/5D.2PLFH
PDOHZHHNROG DQGWKHLUZLOGW\SH :7 OLWWHUPDWHVZLWK%$/%FJHQHWLFEDFNJURXQG([SHULPHQWDODFXWHFROLWLVZDVLQGXFHGE\'66 N'D LQGULQNLQJZDWHUIRUGD\V6HYHULW\RIFROLWLVZDVDVVHVVHGE\ERG\ZHLJKWORVVGLDUUKHDRFFXUUHQFHDQGUHFWDOEOHHGLQJ$IWHUGD\VWKHFRORQVRIPLFHZHUHH[FLVHGIRUPDFURVFRSLF
DQGKLVWRORJLFDODQDO\VLV7UDQVFULSWRPHDQDO\VLVZDVFRQGXFWHGWRFKDUDFWHUL]HFKDQJHVLQHYHU\JHQHH[SUHVVLRQGXULQJ WKH GHYHORSPHQW RI DFXWH FROLWLV 4XDQWLWDWLYH 573&5 ZDV SHUIRUPHG WR YDOLGDWH WKH UHVXOW RI
WUDQVFULSWRPH DQDO\VLV ,PPXQRKLVWRFKHPLFDO DQDO\VLV ZDV DOVR FDUULHG RXW WR H[DPLQH WKH LQILOWUDWLRQ RI
PDFURSKDJHVLQWKHFRORQLFPXFRVDGXHWR'66WUHDWPHQW
5HVXOW


7KHWUHDWPHQWZLWK'66IRUGD\VFDXVHGERG\ZHLJKWORVVGLDUUKHDRFFXUUHQFHDQGUHFWDOEOHHGLQJDVZHOODVFRORQVKRUWHQLQJLQPLFH7KHVHPDQLIHVWDWLRQVRI'66LQGXFHGFROLWLVZHUHVLJQLILFDQWO\UHGXFHGLQ,/5D .2 FROLWLV PLFH FRPSDUHG ZLWK :7 FROLWLV PLFH +LVWRORJLFDO DQDO\VLV RI FRORQLF PXFRVD UHYHDOHG
DEQRUPDOLWLHVVXFKDVORVVRIHSLWKHOLDOLQWHJULW\DQGFU\SWDUFKLWHFWXUHDVZHOODVVXEPXFRVDOHGHPDLQ:7FROLWLV
PLFH 7KHVH DEQRUPDOLWLHV ZHUH LPSURYHG LQ ,/5D .2 FROLWLV PLFH 7KH H[SUHVVLRQ RI SURLQIODPPDWRU\F\WRNLQHVVXFKDV,/ȕDQG,/P51$LQWKHFRORQRI:7FROLWLVPLFHZDVPDUNHGO\XSUHJXODWHGZKLFKZDVVLJQLILFDQWO\KLJKHUWKDQWKRVHLQWKHFRORQRI,/5D.2FROLWLVPLFH)XUWKHUWUDQVFULSWRPHDQDO\VLVVKRZHGWKDWH[SUHVVLRQVRIJHQHVZHUHGRZQUHJXODWHGDQGJHQHVZHUHVLJQLILFDQWO\XSUHJXODWHGLQWKHFRORQRI,/5D.2FROLWLVPLFHFRPSDUHGZLWK:7FROLWLVPLFH7KHLQILOWUDWLRQRIPDFURSKDJHVLQWKHFRORQLFPXFRVDRI
:7FROLWLVPLFHZDVKLJKHUFRPSDUHGWR.2FROLWLVPLFH'LVFXVVLRQ&RQFOXVLRQ

7KHVH UHVXOWV FOHDUO\ GHPRQVWUDWH WKDW GHSOHWLRQ RI ,/5D DWWHQXDWHV '66LQGXFHG FROLWLV 7KH SUHVHQWILQGLQJVVXJJHVWWKDW,/5DVLJQDOLQJLVLQYROYHGLQWKHSDWKRJHQHVLVRI8&


-- 64
64 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪇
([WUDFHOOXODUYHVLFOHVUHOHDVHGIURPRVWHRVDUFRPDDOWHUERQHPLFURHQYLURQPHQWࡄ࠼ࢇ࡝ ࠹ ࡃ ࢺࢗ࢔ࣥ࠶ ࠸ࡤࡦ ࡉࡁࡼ ࡋࡔࡓ ࡅࡋࡘࡕࡸࡦࢁࡺࡁ

ࡣ࡞ࡸࡲࡾࡁ࡞ࡾ

ࠐ1JX\HQ'XF7XDQ┦⩚ஂ㍤ྜྷ⏣Ꮧྐᅵᒇᘯ⾜⳹ᒣຊᡂ
㔠ἑ኱࣭་࣭ච␿Ꮫࠊ㔠ἑ኱࣭་࣭ᩚᙧእ⛉ࠊྡᕷ኱࣭་࣭ᩚᙧእ⛉ࠊ㔠ἑ኱࣭:3,1DQR/6,࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ2VWHRVDUFRPD 26 LVWKHPRVWIUHTXHQWW\SHRISULPDU\ERQHWXPRULQFKLOGUHQDQG
DGROHVFHQWV,WKDVEHHQUHSRUWHGWKDWH[WUDFHOOXODUYHVLFOHV (9V IURPWKHWXPRUVKDYHSRWHQWLDOVWRDOWHUWKH
WXPRXUPLFURHQYLURQPHQW DQG HQKDQFH PHWDVWDVLV LQ VHYHUDO WXPRUV EXW LW LV QRW ZHOO XQGHUVWRRG LQ 26
0DFURSKDJHVDUHWKRXJKWWREHRQHRIWKHPRVWHIILFLHQWUHFHLYHURI(9VLQYDULRXVWLVVXHV:HDVVXPHGWKDWRVWHRFODVWV 2&V DNLQGRIPDFURSKDJHVLQERQHWHQGWREHDIIHFWHGE\26GHULYHG(9V 26(9V +HUHZHDWWHPSWHGWRFODULI\HIIHFWVRI26(9VWR2&VDQGUHODWLRQVKLSEHWZHHQ26(9V2&VDQGWXPRUPDOLJQDQF\࠙᪉ἲࠚ,QRUGHUWRDQDO\]HHIIHFWVRI(9VLQ26ZHJHQHUDWHG(9GHSOHWHGPRXVH26FHOOOLQH /0FHOOV 
E\NQRFNLQJRXW7VJZKLFKLVDNH\PROHFXOHLQVHFUHWLRQRI(9V7RUHYHDODIXQFWLRQRIWKH26(9VLQ
WKHWXPRUSURJUHVVLRQWKH/076*.2FHOOVZHUHLPSODQWHGLQWRGLVWDOIHPXUVRIPLFH:KHQWKHWXPRUJUHZXSDWDQLGHQWLFDOVL]HWKHWXPRUJURZWKDQJLRJHQHVLVOXQJPHWDVWDVLVRUQXPEHURI2&VZDVHYDOXDWHG
7RUHYHDODPHFKDQLVPRI26(9VWRUHGXFH2&VLQYROYHPHQWRI'&67$03ZKLFKLVDIXVLRQPHGLDWRU
LQYROYHG LQ PDWXUDWLRQ RI 2&V ZDV DQDO\]HG E\ 57T3&5 RU IORZF\WRPHWU\ DQDO\VLV LQ in vitro
RVWHRFODVWRJHQHVLVPRGHO7RFRQILUPWKHSKHQRPHQDLQKXPDQZHILUVWDQDO\]HGWKHUHODWLRQVKLSEHWZHHQDPRXQWRI(9VDQGWXPRUPDOLJQDQF\LQWZRKXPDQ26FHOOOLQHVNQRZQWRGLIIHULQPDOLJQDQF\DQGQH[W
DQDO\]HGWKHUHODWLRQVKLSEHWZHHQQXPEHURI2&VDQGVXUYLYDOUDWHLQFKHPRWKHUDS\QDwYH26SDWLHQWV7KH
ELRSV\VSHFLPHQVZHUHFROOHFWHGDWWKHLUILUVWWLPHRIGLDJQRVLVDQGVWDLQHGE\+(VWDLQLQJIRUKLVWRORJLFDODQDO\VLV7KHLUFOLQLFDORXWFRPHVZHUHIROORZHGXSIRU\HDUV࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ7KHPLFHEHDULQJ/076*.2FHOOVVKRZHGORZDQJLRJHQHVLVDQGORZPHWDVWDVLV
DQG DEURJDWHG UHGXFH RI 2&V 7KH in vitro RVWHRFODVWRJHQHVLV PRGHO VKRZHG WKDW WKH /0(9V VWURQJO\LQKLELWHGWKHGLIIHUHQWLDWLRQRI2&VIURPSUHFXUVRUVE\VXSSUHVVLQJ'&67$03 )LJ &RPSDULVRQRIWZR
GLIIHUQWKXPDQ26FHOOOLQHVLQPDOLJQDQF\VKRZHGVLPLODUUHVXOWVWRWKHPRXVHVWXG\WKDWORZPDOLJQDQWFHOO
+26FHOOV VHFUHWHGVPDOOHUQXPEHURI(9VWKDQKLJKPDOLJQDQWFHOO %FHOOV ,QWKHSDWLHQWVVWXG\ZHFDWHJROL]HG DOO SDWLHQWV LQWR 2&   JURXS DQG 2&   SDWLHQWV JURXS E\ WKH UHVXOW RI KLVWRORJLFDO DQDO\VLV3URJUHVVLRQIUHHVXUYLYDOVZHUHSURORQJHGLQ2&  SDWLHQWV YV DIWHU\HDUV )LJ 7KHVH
UHVXOWVLQGLFDWHGDSRVVLELOLW\WKDW26(9VPD\UHGXFH2&VDQGDOWHUWXPRUPLFURHQYLURQPHQWIDYRUDEOHWRWXPRUJURZWKRUGLVWDQWPHWDVWDVLV$GGLWLRQDOO\WDUJHWLQJWKH26(9VZLOOEHDSURPLVLQJWKHUDSHXWLFVWUDWHJ\WRSUHYHQWWXPRUSURJUHVVLRQRUPHWDVWDVLVLQ26

-- 65
65 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪈
ᖏ≧⑁⑈③ᮇ䛛䜙䛾 PHWK\OFREDODPLQ 䛾㐃⥆ᢞ୚䛻䜘䜚䠈㞴἞ᛶ䛾ᖏ≧⑁⑈ᚋ⚄⤒③䛿ண㜵䛷䛝䜛
䛝䛟䛛䜟

䛯䛛䛧

䛖䛯

䛰䛔䛩䛡

䛟

䜑

䛸 䛧 䛒䛝

䛒䜣䛹䛖

䛴䛠 䛾䜆

䕿⳥ᕝ㻌 Ꮥ  ḷ㻌 ኱௓ ஂ⡿㻌 ฼᫂ Ᏻᮾ㻌 Ⴙಟ㻌 䠄ᐩᒣ኱㝔⸆䠅䛆⫼ᬒ䞉┠ⓗ䛇㻌 ᖏ≧⑁⑈䛿Ỉ⑁⒔䛸ྠ䛨ཎᅉ䜴䜲䝹䝇䛷䛒䜛Ỉ①䞉ᖏ≧⑁⑈䜴䜲䝹䝇䠄9=9䠅䛻䜘䜚ᘬ䛝㉳䛣䛥䜜䠈ᖏ≧䛾⓶⭵⑓ኚ䛸⃭䛧䛔③䜏䠄ᖏ≧⑁⑈③䠅䜢ᘬ䛝㉳䛣䛩䚹≉䛻䠈⾰᭹䛾᧿䜜䛾䜘䛖䛺ᬑẁ䛿䛂③䛔䛃䛸ឤ䛨䛺䛔่⃭䛻ᑐ䛧䛶ᙉ䛔③䜏䜢ឤ䛨䜛䜰䝻䝕䜱䝙䜰䠄DOORG\QLD䠅䛜⮫ᗋୖ䛾ၥ㢟䛸䛺䛳䛶䛔䜛䚹䜎䛯୍㒊䛾ᝈ⪅䛻䛚䛔䛶䠈⓶⭵⑓ኚ἞⒵ᚋ䜒③䜏䛜㛗ᮇ㛫ṧᏑ䛩䜛ᖏ≧⑁⑈ᚋ⚄⤒③䠄3+1䠅䛜㉳䛣䜛ሙྜ䛜䛒䜛䚹䛧䛛䛧䠈᪤Ꮡ䛾㙠③⸆䛿๪స⏝䠄㔜ᗘ䛾䜑䜎䛔䞉౽⛎䛺䛹䠅䛻䜘䜚ᝈ⪅䛾⏕ά䛻ᨭ㞀䜢䛝䛯䛧䠈䜎䛯 3+1 䛻ᑐ䛧䛶䛿ຠᯝ䛜ప䛔䛯䜑䠈᪂䛧䛔἞⒪ἲ䛜ồ䜑䜙䜜䛶䛔䜛䚹
㻌 0HWK\OFREDODPLQ䠄0H&EO䠅䛿䝡䝍䝭䞁 % 䛾㢮ఝయ䛷䛒䜚䠈ᮎᲈ⚄⤒㞀ᐖ䛾③䜏䛺䛹䛾⑕≧⦆࿴䛻ฎ᪉䛥䜜䜛䚹3+1 䛻ᑐ䛧䛶䜒ฎ᪉䛥䜜䛶䛚䜚䠈๪స⏝䛿䜋䛸䜣䛹䛺䛔䛸ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䚹䛧䛛䛧䠈ᖏ≧⑁⑈③ᮇ䛛䜙ᢞ୚䛧䛯㝿䛾ຠᯝ䛿୙᫂䛷䛒䜛䚹䛭䛣䛷ᮏ◊✲䛷䛿䠈0H&EO 䛾ᖏ≧⑁⑈㛵㐃③䠄ᖏ≧⑁⑈③䠈3+1䠅䛻ᑐ䛩䜛ຠᯝ䜢᫂䜙䛛䛻䛧䠈᪂䛧䛔἞⒪ἲ䛸䛺䜛ྍ⬟ᛶ䜢᳨ウ䛧䛯䚹䛆᪉ἲ䛇㻌 ᐇ㦂䛻䛿㞤ᛶ &%/M 䝬䜴䝇䜢⏝䛔䛯䚹9=9 䛿✀≉␗ᛶ䛜㧗䛟䝬䜴䝇䛻ឤᰁ䛧䛺䛔䛯䜑䠈ྠ䛨䝦䝹䝨䝇䜴䜲䝹䝇⛉䛻ᒓ䛩䜛༢⣧䝦䝹䝨䝇䜴䜲䝹䝇  ᆺ䠄+69䠅䜢䝬䜴䝇ᚋ⫥኱⭣㒊䛻⤒⓶᥋✀䛩䜛䛣䛸䛷䠈䝠䝖ᖏ≧⑁⑈ᵝ䛾⓶⭵⑓ኚ䛸䜰䝻䝕䜱䝙䜰䜢Ⓨ⑕䛩䜛䝰䝕䝹䝬䜴䝇䜢స〇䛧䛯䚹䜰䝻䝕䜱䝙䜰䛿⏬⏝⤮➹䜢⏝䛔䛶ホ౯䛧䠈⑊③㛵㐃䝇䝁䜰䜢⟬ฟ䛧䛯䚹0H&EO 䛿䜴䜲䝹䝇᥋✀ᚋ  ᪥┠䛛䜙  ᪥  ᅇ䠈࿀ഃ⫼㒊䛻⓶ୗᢞ୚䛧䛯䚹䜎䛯ච␿⤌⧊໬ᏛᰁⰍἲ䛻䜘䜚䠈䝬䜴䝇ᚋ⫥㊊㋲䛻䛚䛡䜛୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛾⤌⧊Ꮫⓗ䛺ኚ໬䜢ゎᯒ䛧䛯䚹䛆⤖ᯝ䞉⪃ᐹ䛇㻌 䝬䜴䝇䛻 +69 䜢⤒⓶᥋✀䛩䜛䛸䠈䝠䝖ᖏ≧⑁⑈ᵝ䛾⓶⭵⑓ኚ䛸ᖏ≧⑁⑈③䠈3+1 䛜⌧䜜䛯䚹⓶⭵⑓ኚ䛿䜴䜲䝹䝇᥋✀ᚋ  ᪥┠䛛䜙⌧䜜䠈 ᪥┠䛻䛿ᾘኻ䛧䛯䚹⑊③㛵㐃䝇䝁䜰䛿䜴䜲䝹䝇᥋✀ᚋ  ᪥┠䛛䜙ୖ᪼䛧ጞ䜑䠈䇵 ᪥┠䛷䝢䞊䜽䛸䛺䜚䠄ᖏ≧⑁⑈③䠅䠈⓶⭵⑓ኚᾘኻᚋ䜒ṧᏑ䛧䛯䠄3+1䠅䚹0H&EO 䜢䜴䜲䝹䝇᥋✀ᚋ  ᪥┠䛛䜙㐃⥆ᢞ୚䛩䜛䛸ᖏ≧⑁⑈③䜢ῶᙅ䛧䠈3+1 䛾Ⓨ⑕䜢ᢚไ䛧䛯䚹䛣䛾䛣䛸䛛䜙 0H&EO 䛻䛿䛂㙠③ຠᯝ䛃䛸䛂㐃⥆ᢞ୚䛻䜘䜛 3+1 ண㜵ຠᯝ䛃䛾␗䛺䜛ຠᯝ䛜Ꮡᅾ䛩䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䜛䚹㻌 䛣䜜䜎䛷䛻 3+1 䜢క䛳䛯䝠䝖䜔䝬䜴䝇䛻䛚䛔䛶䠈⓶⭵䛻䛚䛡䜛୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛾⤌⧊Ꮫⓗ䛺ኚ໬䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䚹ᖏ≧⑁⑈䝰䝕䝹䝬䜴䝇䛾ᚋ⫥㊊㋲䛾⓶⭵䛷䛿䠈୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛷䛒䜛 $ ⥺⥔䛚䜘䜃 & ⥺⥔䛾ῶᑡ䛜ほᐹ䛥䜜䛯䚹ᖏ≧⑁⑈③ᮇ䛛䜙 0H&EO 䜢㐃⥆ᢞ୚䛩䜛䛣䛸䛻䜘䜚䠈3+1 ᮇ䛻䛚䛔䛶䠈ῶᑡ䛧䛯୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛾ಟ᚟䛜ಁ㐍䛥䜜䛯䚹䛣䛾䛣䛸䛛䜙 0H&EO 䛿ᦆയ䛧䛯୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛾ಟ᚟ಁ㐍䜢䛩䜛䛣䛸䛷 3+1 䛾Ⓨ⑕䜢ᢚไ䛩䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䜛䚹㻌 ௨ୖ䛛䜙䠈3+1 Ⓨ⑕䛻䛿୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛾ᦆയ䛜㔜せ䛷䛒䜛䛣䛸䛜ึ䜑䛶♧䛥䜜䛯䚹䜎䛯 0H&EO 䜢ᖏ≧⑁⑈③ᮇ䛛䜙ᢞ୚䛩䜛䛣䛸䛷㙠③ຠᯝ䛸୍ḟồᚰᛶ⥺⥔䛾ಟ᚟ಁ㐍䛻䜘䜛 3+1 䛾Ⓨ⑕ᢚไຠᯝ䜢ᚓ䜙䜜䛯䚹䛩䛺䜟䛱 0H&EO 䛻䛿 3+1 ண㜵ຠᯝ䛜䛒䜚䠈ᚑ᮶䛾἞⒪⸆䛸䛿␗䛺䜛᪂䛧䛔἞⒪ἲ䛻䛺䜛䛸⪃䛘䜙
䜜䜛䚹

-- 66
66 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪉
࣐ࢡࣟࣇ࢓࣮ࢪ࡟ࡼࡿ⾑⟶᪂⏕ࢆ௓ࡋࡓෆ⮚⬡⫫⤌⧊⫧኱໬ᶵᵓࡢゎ᫂ࡲࡘࡊࢃࡓ࠿࡜ࡋࢃ ࡔ ࡘ࡜ࡴ࠾ ࡢ ࡂ ࡸࡍࡦࢁ࠾ࡅ࠿ࢃ࠶ࡁࡽ

ࢃࡓ࡞࡭ ࠼ࡾ࠸ ࡅ ࡔ ࡅ࠸ࡍࡅ࡞ ࠿ ࡢ ࡳࡢࡿࡘࡡ ࡁ ࡦ ࢁ ࡋ‫ۑ‬ᯇ⃝ᓫಇࠊ࿴⏣ ດ ࠊᑠ㔝ᮌᗣᘯࠊᱩᕝ ᫭ ࠊΏ㑔ឡ⌮ࠊụ⏣ᜨ௓ࠊ୰㔝 ᐇ ࠊᜏᯞᏹྐࠊ
ࡉࡉ࠾࠿࡜ࡋࡸࡍ

➲ᒸ฼Ᏻ 㸦ᐩᒣ኱㝔⸆ ⑓ែไᚚ⸆⌮Ꮫ ࠊ⏕య⏺㠃໬Ꮫ 㸧࠙┠ⓗࠚ 㣗㣵ᛶ⫧‶࣐࢘ࢫ࡛ㄆࡵࡽࢀࡿෆ⮚⬡⫫⤌⧊ࡢ⫧኱໬࡟ࡣࠊ᪂ࡓ࡞㡿ᇦࢆᰤ㣴ࡍࡿࡓࡵࡢ⾑⟶᪂⏕ࡀ㔜せ࡛࠶ࡿࠋᡃࠎࡣࠊ⫧‶ࡢෆ⮚⬡⫫࡛ࡣ⾑⟶᪂⏕ᅉᏊ 3ODWHOHWGHULYHG JURZWK IDFWRU
% 3'*)%  ࡀቑຍࡍࡿࡇ࡜ࠊ3'*)% ࡣ⬡⫫⤌⧊⾑⟶ࢆྲྀࡾᕳࡃ࿘⓶⣽⬊ ࣌ࣜࢧ࢖ࢺ  ࢆ⾑⟶࠿ࡽ⬺㞳ࡉࡏࡿࡇ࡜ࠊࡑࡢ⤖ᯝ࣌ࣜࢧ࢖ࢺ࡟ࡼࡿෆ⓶⣽⬊ࡢቑṪᢚไࡀᾘኻࡋ⾑⟶᪂⏕ࡀಁ㐍ࡉࢀࠊ⬡⫫⤌⧊ࡢ⫧኱໬ࢆᘬࡁ㉳ࡇࡍࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡜ࡋࠊ᪂ࡓ࡞⫧‶㐍ᒎᶵᵓ࡜ࡋ࡚ሗ࿌ࡋ࡚ࡁࡓࠋࡋ࠿
ࡋ⫧‶࡟క࠺⬡⫫⤌⧊⫧኱໬ࡢ㘽࡜࡞ࡿࠊ3'*)% ࡢቑ኱࣓࢝ࢽࢬ࣒ࡣ඲ࡃᮍ▱࡛࠶ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ
◊✲࡛ࡣ㣗஦ᛶ⫧‶࣐࢘ࢫࡢෆ⮚⬡⫫⫧኱໬࡟㔜せ࡞ 3'*)% ࡢ⏘⏕ᶵᵓ࡟ࡘࡁ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ ⫧‶⬡⫫⤌⧊࡛ࡢ 3'*)% ⏘⏕⣽⬊ࢆ᥈⣴ࡍࡿࡓࡵࠊa 㐌㱋ࡢ㞝ᛶ &%/- ࣐࢘ࢫ࡟ᑐࡋ 㸣㧗⬡⫫㣗 +)'  ࢆ  ࠿᭶㛫⤥㣵ࡋࡓෆ⮚⬡⫫ࢆࠊᡂ⇍⬡⫫⣽⬊ศ⏬ 0$)  ࠊ㛫㉁⾑⟶ศ⏬㸦69)㸧࡟ศ㞳ࡋࡓࠋ69) ࡣ )ORZF\WRPHWU\ ࡟ࡼࡾ࣐ࢡࣟࣇ࢓࣮ࢪ 0ȍ ࠊࡑࡢ௚ⓑ⾑⌫ࠊ㛫㉁⾑⟶ศ⏬࡟ศ㞳ࡋ Pdgfb ࡢⓎ⌧ࢆ᳨ウࡋࡓࠋࡲࡓ 0ȍࡣ &'F 㝧ᛶ 00ȍࠊ&' 㝧ᛶ 0
0ȍ࡟ศ㞳ࡋࠊྛศ⏬ࡢ Pdgfb Ⓨ⌧ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ⬡⫫⤌⧊࠿ࡽ 0ȍࢆ㑅ᢥⓗ࡟㝖ཤࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊࢡ
ࣟࢻࣟࢿ࣮ࢺ࠾ࡼࡧᑐ↷࡜ࡋ࡚ 3%6 ࢆ࣏ࣜࢯ࣮࣒࡟ᑒධࡋࡓ &/ ࠾ࡼࡧ 3%6/ ࠋa 㐌㱋ࡢ㞝ᛶ&%/- ࣐࢘ࢫ࡟ 㸣+)' ࢆ⤥㣵ࡋࠊ 㐌┠ࡼࡾ 3%6/ ࡲࡓࡣ &/ ࢆ㐌࡟  ᅇ⭡⭍ෆᢞ୚ࡋࡓࠋ
㐌㛫ࡲࡓࡣ  㐌㛫ࡢᢞ୚ᚋ࡟࣐࢘ࢫࢆゎ๗ࡋࠊෆ⮚⬡⫫⤌⧊ࡢ࣐ࢡࣟࣇ࢓࣮ࢪࢆ )ORZF\WRPHWU\ ࡟࡚ࠊ㑇ఏᏊⓎ⌧ࢆ 5HDO7LPH3&5 ἲ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋࡲࡓࠊྠ⤌⧊ࡢ ZKROHPRXQWLPPXQRVWDLQLQJ࡟ࡼࡾ⾑⟶ෆ⓶⣽⬊࡜࣌ࣜࢧ࢖ࢺࡢච␿ᰁⰍࢆ⾜࠸ࠊ⾑⟶࡬ࡢ࣌ࣜࢧ࢖ࢺࡢ᥋╔࡜⾑⟶㠃✚ࡢᐃ㔞ࢆ⾜ࡗࡓࠋ
࠙⤖ᯝࠚ ⫧‶࣐࢘ࢫࡢෆ⮚⬡⫫࡟࠾࠸࡚ࠊ3'*)% ࡢⓎ⌧ࡣ 0$) ࡟ẚ㍑ࡋ 69) ࡛㢧ⴭ࡟ቑຍࡋࡓࠋ69) ࢆࡉࡽ࡟ศ⏬ࡋࡓ⤖ᯝࠊPdgfb ࡣ୺࡟ 0ȍ࡟⏤᮶ࡍࡿࡇ࡜ࠊPdgfb Ⓨ⌧ࡣ≉࡟⫧‶ࡢ⬡⫫⤌⧊࡟ᾐ₶ࡍࡿ⅖⑕ᛶ 00ȍ࡛㑅ᢥⓗ࡟Ⓨ⌧ቑຍࡀㄆࡵࡽࢀࡿࡀࠊ00ȍ࡛ࡣⓎ⌧࡟ኚ໬ࢆㄆ
ࡵ࡞࠸ࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋ0ȍࡀ⫧‶㐍ᒎ࡟క࠺ෆ⮚⬡⫫ࡢ⾑⟶᪂⏕࡟࠾ࡼࡰࡍᙳ㡪ࢆ┤᥋᳨ウࡍࡿࡓࡵࠊ⫧‶࣐࢘ࢫ࡟ᑐࡋ 0ȍ㝖ཤ⸆ࡢ &/ ࢆᢞ୚ࡋࡓࠋ 㐌㛫ࡢ &/ ᢞ୚࡟ࡼࡾࠊ+)' ㈇Ⲵ࣐࢘ࢫ
ࡢෆ⮚⬡⫫⤌⧊ࡢ 0ȍࡣ᭷ព࡟ῶᑡࡋࠊࡇࢀ࡟୍⮴ࡋ࡚ Pdgfb Ⓨ⌧ࡣపୗࡋࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ+)' ㈇Ⲵ࡟క࠺⾑⟶࠿ࡽࡢ࣌ࣜࢧ࢖ࢺࡢ⬺㞳ࡣ &/ ᢞ୚⩌࡛ᢚไࡉࢀࡓࠋ 㐌㛫 &/ ࢆᢞ୚ࡋࡓ࣐࢘ࢫ࡛
ࡣࠊࡇࢀࡽࡢ▱ぢࡣࡼࡾ㢧ⴭ࡛࠶ࡾࠊෆ⮚⬡⫫ࡢ⾑⟶㠃✚ࡢపୗ࡜ෆ⮚⬡⫫㔜㔞ࠊ࠾ࡼࡧయ㔜ࡢ᭷ព࡞ῶᑡࢆకࡗࡓࠋ
࠙⤖ㄽࠚ ⫧‶࡟క࠺⬡⫫⤌⧊⫧኱໬࡟ࡣ⬡⫫⤌⧊ࡢ⾑⟶᪂⏕ࡀ㔜せ࡛࠶ࡿࠋᮏ◊✲࡟ࡼࡾࠊ⫧‶⑓ែ㐍ᒎ࡟࠾ࡅࡿ 0ȍࡢ᪂つ㔜せᛶࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋ⾑⟶᪂⏕ࢆ㥑ືࡍࡿ 3'*)% ࡢ⏘⏕※ࡀࠊ⫧‶࡟క࠸ෆ⮚⬡⫫⤌⧊࡟ᾐ₶ࡍࡿ⅖⑕ᛶ 00ȍ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ௨ୖࡼࡾࠊෆ⮚⬡⫫⤌⧊⾑⟶࠾ࡼࡧ⬡⫫⤌⧊ 0ȍࢆᶆⓗ࡜ࡋࡓ᪂ࡓ࡞⫧‶἞⒪⸆㛤Ⓨࡀᮇᚅࡉࢀࡿࠋ

-- 67
67 --

1-院-13
遺伝子欠損マウス臓器を基質源としたメタボローム解析による膜輸送体 BCRP の生体内基質探索
し の だ

きょうすけ

ますお

ゆ う すけなかみちの り たか

か と う

ゆ き お

〇笹田 京佑1、増尾 友佑1、中道 範隆1、加藤 将夫1㻌 㻌 㻌 (金沢大院薬 1)

T r anscellular Transport of d3-MTA [µL/cm2]【背景および目的】
膜輸送体 BCRP (breast cancer resistant protein)/ABCG2 は、脳血管内皮細胞、小腸刷子縁膜、肝臓胆管膜、乳腺等に発現し、医薬品を含む基質化合物を細胞外に排出する。薬物等が BCRP の輸送機能を阻害した場合、他の BCRP 基質薬物の血中または組織中濃度を変化させ、薬物相互作用(DDI)が生じる
可能性がある。DDI ガイドラインでは、in vitro で阻害のポテンシャルが示された場合、プローブ基質薬と併用する in vivo 相互作用試験が推奨されるが、その実施には莫大な労力とコストがかかる。一方、ヒトに普遍的に存在する生体内基質の血漿中濃度は、膜輸送体の機能変化を反映し DDI を予測するバイ
オマーカーとして応用できる可能性があり、新薬開発の効率化につながる。 BCRP の生体内基質はpheophorbide A や uric acid 等が報告されているが、網羅的探索の報告は乏しい。本研究では、BCRP を介した DDI 予測に適応できる生体内基質の探索を目的に、アンターゲットメタボローム解析を行った。
【方法】(a)
Mdr1a/1b/Bcrp-/-マウスの肝臓には BCRP の生体内基質が蓄積してい400ると考え、Mdr1a/1b/Bcrp-/-マウス由来の肝臓ホモジネート抽出液を、
300
BCRP 基質候補化合物の基質源溶液として実験に供した。BCRP 発現
MDCKII 細胞を transwell に播種後、基質源溶液をドナー側に添加し、200アクセプター側のバッファーを LC-TOF-MS の MS スキャンで測定す100ることで、経細胞輸送された BCRP 生体内基質を検出した。BCRP 阻害剤である Ko143 を添加時に、アクセプター側でのシグナル強度が減少
0
0
1
2
3
4
したイオンを BCRP 生体内基質の候補として選択した。MS/MS ス
(b)
400
A
to
B
in
mock
キャンによる MS スペクトルを、データベースと比較して化合物を推定400
B to A in mock
300
した。化合物の標品と、候補イオンの MS スペクトルを比較して化合物
A to B in BCRP300を同定した。Mock および BCRP 発現 MDCKII 細胞を介した候補化合B to A in BCRP
200
物の経細胞輸送と、BCRP 発現反転膜ベシクルへの候補化合物の取り200100込みから、候補化合物の BCRP による輸送を評価した。
100【結果・考察】0
0
BCRP 生体内基質の候補となった 9 種類のイオンのうち、経時的な
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
経細胞輸送および、Ko143 による阻害が確認された m/z 298.10 に着T ime [hr]目した。m/z 298.10 は、methylthioadenosine (MTA)のプリカーサーイ 図：Transcellular Transport
オンと推定され、MTA の標品との比較から、MTA と同定された。 of d3-MTA in MDCKII Cells
Abacavir は、BCRP 基質薬物であり、adenosine と類似した構造を有す (a) vehicle (B) Ko143

る。Abacavir と MTA の構造類似性から、BCRP は adenosine 類似化合物を基質として認識する可能性がある。BCRP 発現 MDCKII 細胞において、重水素体標識 MTA (d3-MTA)は、基底膜(B)から頂端膜(A)方向に経細胞輸送された（図-a）。mock-MDCKII 細胞では、d3-MTA の頂端膜への方向性輸送は確認されなかった（図-a）。BCRP 発現 MDCKII 細胞における d3-MTA の方向性輸送は、Ko143 の添加でほぼ完全に阻害された（図-b）。したがって MTA は、BCRP の生体内基質であることが示唆された。
MTA は、BCRP の典型的基質である 1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridine (PhIP)の経細胞輸送を、阻害しなかったことから、MTA の BCRP に対する親和性は低いことが示唆された。一方で、BCRP 発
現膜ベシクルへの d3-MTA の取り込みは、ATP 添加群で、AMP 添加群よりも高くなかった。細胞膜ベシ
クルにおいて、MTA がベシクル内に取り込まれた後に代謝された可能性や、経細胞輸送において、リン酸体等の MTA 代謝物が経細胞輸送された後に、MTA に変換された可能性が考えられ、さらなる検討が必
要である。
【結論】
BCRP の生体内基質として MTA を明らかにした。MTA は BCRP のバイオマーカーとなる可能性もあるが、その有用性の検証が必要である。また、今回確立した遺伝子欠損マウス肝臓抽出物を基質源とした経細胞輸送実験は、BCRP の生体内基質を探索する新たな方法として有用であることも示唆された。

-- 68
68 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪋
࢝ࣝ࣎ࢽࣝᇶࡢ㑏ඖ཯ᛂࢆゐ፹ࡍࡿ⸆≀௦ㅰ㓝⣲ $.5 ࠾ࡼࡧ 6'5 ࣇ࢓࣑࣮ࣜࡢࣄࢺ⫢⮚࡟࠾
ࡅࡿⓎ⌧㔞࠾ࡼࡧᶵ⬟ゎᯒ࠶ࡲ࠸ࡅ࠸࡜

ࡩ࠿ࡳࡓࡘࡁ࡞ ࠿ ࡢ ࡲࡉࡓ࠿ࢃࡓ࡞࡭ ࠶

ࡁࡇࢃࡓ࡞࡭ ࡅ ࢇ ࡈ࡞࠿ࡌࡲ ࡳ

ࡁࠐኳ஭ᆂᩯࠊ῝ぢ㐩ᇶࠊ୰㔝ṇ㝯ࠊΏ㑓ள⣖ᏊࠊΏ㑔೺ᝅࠊ୰ᓥ⨾⣖  㔠ἑ኱㝔⸆ࠊ 㔠ἑ኱ :3, ࢼࣀ⏕࿨⛉Ꮫ◊ࠊ ➨୍୕ඹᰴᘧ఍♫ >⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗ@ ࢔ࣝࢻࢣࢺ㑏ඖ㓝⣲ $OGRNHWRUHGXFWDVH$.5  ࠾ࡼࡧ▷㙐ᆺ⬺Ỉ⣲㓝⣲㑏ඖ㓝⣲ 6KRUWFKDLQGHK\GURJHQDVHUHGXFWDVH6'5  ࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜࡣ་⸆ရ໬ྜ≀ࡢ࢔ࣝࢹࣄࢻࠊࢣ
ࢺࣥ࠾ࡼࡧ࢟ࣀࣥࡢ࢝ࣝ࣎ࢽࣝᇶࡢ㑏ඖ཯ᛂࢆゐ፹ࡍࡿࠋ㏆ᖺࠊ〇⸆௻ᴗ࡛ࡣ⸆≀㛫┦஫స⏝ࢆ㑊ࡅࡿ┠ⓗ࡛ࢩࢺࢡ࣒ࣟ 3 ࡟ࡼࡾ௦ㅰࡉࢀ࡞࠸ࡼ࠺࡟๰⸆ࡍࡿഴྥࡀ࠶ࡾࠊQRQ3 㓝⣲࡛௦ㅰࡉࢀࡿೃ⿵໬ྜ≀ࡀቑຍࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜࠿ࡽὀ┠ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࣄࢺ࡟࠾࠸࡚ $.5 ࠾ࡼࡧ 6'5 ࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ࡣࡑࢀࡒࢀ  ✀㢮࠾ࡼࡧ  ✀㢮ࡢศᏊ✀ࡀᏑᅾࡋࠊࡑࡢ࠺ࡕ  ศᏊ✀࠾ࡼࡧ  ศᏊ✀ࡀ㑏ඖ཯ᛂࢆゐ፹ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ$.5 ࠾ࡼࡧ 6'5 ࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜࡢ
ྛศᏊ✀ࡢ⫢⮚࡟࠾ࡅࡿⓎ⌧㔞ࡣໟᣓⓗ࡟ㄪ࡭ࡽࢀ࡚࠾ࡽࡎࠊᶵ⬟㠃࡟࠾࠸࡚ࡶࠊከ✀ከᵝ࡞㑏ඖ཯ᛂࡀ࠶ࡾᚓࡿ࡟ࡶ࠿࠿ࢃࡽࡎ࢝ࣝ࣎ࢽࣝᇶࡢ㑏ඖ཯ᛂࢆゐ፹ࡍࡿࡇ࡜ࡋ࠿▱ࡽࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋࡑࡇ
࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊࣄࢺ⫢⮚࡟࠾ࡅࡿ  ศᏊ✀  $.5 ศᏊ✀࠾ࡼࡧ  6'5 ศᏊ✀  ࡢⓎ⌧㔞ࢆᐃ㔞ⓗ࡟ホ౯ࡋࠊࡑࡢⓎ⌧ẚ࡞ࡽࡧ࡟ಶேᕪࢆホ౯ࡍࡿࡇ࡜ࠊࡲࡓࠊ࢝ࣝ࣎ࢽࣝᇶ௨እ࡟ࢽࢺࣟᇶ࡞
࡝௚ࡢᐁ⬟ᇶࡢ㑏ඖ཯ᛂࢆゐ፹ࡍࡿ࠿᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡟ࡋࡓࠋ
>᪉ἲ@ ࣄࢺ⫢⮚  ᳨య &DXFDVLDQ+LVSDQLF%ODFNDQG$VLDQ  ࡢ F'1$ ࢆ⏝࠸࡚ࠊUHDOWLPH
573&5 ゎᯒ࡟ࡼࡾ  ศᏊ✀ࡢ P51$ Ⓨ⌧㔞ࢆᐃࡋࡓࠋࢥࣆ࣮ᩘࢆ⟬ฟࡋࠊࡑࢀࡒࢀࡢศᏊ✀ࡢⓎ⌧㔞ࢆẚ㍑ࡋࡓࠋࣄࢺ $.5&ࠊ$.5&ࠊ$.5&ࠊ&%5ࠊ࠾ࡼࡧ +6'% ࡢࣂ࢟ࣗࣟ࢘
࢖ࣝࢫⓎ⌧⣔ࢆస〇ࡋࠊ࢔ࢰᇶࠊࢽࢺࣟᇶࠊࢫࣝࣇ࢕ࢽࣝᇶ࠾ࡼࡧࣁࣟࢤࣥྵ᭷⸆≀ࡢ㑏ඖ㓝⣲άᛶࢆ /&0606 ࢆ⏝࠸࡚ᐃࡋࡓࠋ>⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹ@ ࣄࢺ⫢⮚࡟࠾࠸࡚ $.5% ࢆ㝖࠸ࡓ  ศᏊ✀ࡢ P51$ ࡢⓎ⌧ࡀㄆࡵࡽࢀࠊ
᭱ࡶ㧗࠸Ⓨ⌧ࢆ♧ࡋࡓศᏊ✀ࡣ $.5&      ࡛࠶ࡾࠊḟ࠸࡛ $.5&     ࠊ$.5&  ࠊ&%5  ࠊ+6'%   ࡀ㧗࠸Ⓨ⌧ࢆ♧ࡋࡓࠋࡲࡓࠊ
඲࡚ࡢศᏊ✀࡛Ⓨ⌧㔞࡟ಶேᕪࡀㄆࡵࡽࢀࠊ≉࡟ $.5%  ಸ ࠊ$.5'  ಸ ࠊ࠾ࡼࡧ
$.5$  ಸ P51$ Ⓨ⌧㔞࡟ࡣࠊ኱ࡁ࡞ಶேᕪࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡇࢀࡽࡢಶேᕪࡀࣄࢺಶே࡟࠾
ࡅࡿ⸆≀ືែࡢኚືせᅉ࡜࡞ࡾᚓࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ ⫢⮚࡟㧗ࡃⓎ⌧ࡋ࡚࠸ࡓ㑏ඖ㓝⣲ࡢⓎ⌧⣔ࢆస〇ࡋ࡚ࠊ㑏ඖࡉࢀᚓࡿᵝࠎ࡞ᐁ⬟ᇶࢆ᭷ࡍࡿ໬ྜ
≀ࡢ㑏ඖ㓝⣲άᛶࢆ ᐃࡋࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ╧╀⸆ࣇࣝࢽࢺࣛࢮࣃ࣒࠾ࡼࡧࢽ࣓ࢱࢮࣃ࣒➼ࡢࢽࢺࣟᇶࢆ᭷ࡍࡿ໬ྜ≀ࡢ㑏ඖ཯ᛂࡀ $.5& ࡟ࡼࡾゐ፹ࡉࢀࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋ௚ࡢᐁ⬟ᇶࡢ㑏ඖ཯ᛂ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓ⤖ᯝࡶేࡏ࡚ሗ࿌ࡍࡿࠋ$.5 ࠾ࡼࡧ 6'5 ࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜࡣ࢝ࣝ࣎
ࢽࣝᇶࡢࡳ࡛ࡣ࡞ࡃࠊከᵝ࡞㑏ඖ཯ᛂࡶゐ፹ࡍࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋ
>⤖ㄽ@ ᮏ◊✲࡛ࡣࠊࣄࢺ⫢⮚࡟࠾ࡅࡿ $.5 ࠾ࡼࡧ 6'5 ࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜࡢⓎ⌧㔞ࢆໟᣓⓗ࡟ホ౯ࡋࠊ␗≀௦ㅰࢆ⪃࠼ࡿୖ࡛⪃៖ࡍ࡭ࡁศᏊ✀ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋࡲࡓࠊࡇࢀࡽࡢ㑏ඖ㓝⣲ࡀࠊ࢝ࣝ࣎ࢽࣝᇶ௨እࡢᐁ⬟ᇶࡢ㑏ඖ཯ᛂࡶゐ፹ࡍࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋ㑏ඖ㓝⣲ࡢⓎ⌧㔞࡟ࡣಶேᕪ
ࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡓࡵࠊ⏕యෆ࡟࠾ࡅࡿᵝࠎ࡞⸆≀ࡢయෆືែࡢಶேᕪࡢ୍ᅉ࡜࡞ࡾᚓࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉ
ࢀࡓࠋ

-- 69
69 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪌
ႚ↮࡟ࡼࡿ RNA ⦅㞟㓝⣲ ADAR1 ࡢⓎ⌧పୗࡀཬࡰࡍ㓟໬ࢫࢺࣞࢫឤཷᛶஹ㐍࣓࢝ࢽࢬ࣒ࡢゎ᫂ࡓࡁࡊࢃࡲࡉࡋ࡞ ࠿ ࡢ ࡲࡉࡓ࠿ࡩ ࠿ ࡳ ࡓ ࡘ ࡁ࡞࠿ࡌࡲ ࡳࡁ‫ ⃝℧ۑ‬㞞 1ࠊ୰㔝ṇ㝯1,2ࠊ῝ぢ㐩ᇶ1,2ࠊ୰ᓥ⨾⣖1,2 (㔠ἑ኱㝔⸆ 1ࠊ㔠ἑ኱ WPI ࢼࣀ⏕࿨⛉Ꮫ◊ 2)䛆┠ⓗ䛇 Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) ࡟ࡼࡗ࡚࢔ࢹࣀࢩࣥࡀ࢖ࣀࢩࣥ࡟ኚ᥮ࡉࢀࡿ

A-to-I RNA ⦅㞟ࡣࠊ⏕యෆࡢᜏᖖᛶ࡟ᚲ㡲ࡢ㌿෗ᚋಟ㣭࡜ࡋ࡚㏆ᖺὀ┠ࢆ㞟ࡵ࡚࠸ࡿࠋࡇࡢ RNA⦅㞟ࡢ␗ᖖ࡜ᵝࠎ࡞⑌ᝈ࡜ࡢ㛵㐃ᛶ࡟ࡘ࠸࡚᫂ࡽ࠿࡟ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊRNA ⦅㞟࡟␗ᖖࢆࡶࡓࡽࡍእⓗせᅉ࡟ࡘ࠸࡚࡯࡜ࢇ࡝ゎ᫂ࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⏕య࡟ከᵝ࡞ᙳ㡪ࢆཬࡰࡍႚ↮࡟╔┠ࡋࠊႚ↮ࡀRNA ⦅㞟࡟ཬࡰࡍᙳ㡪ࠊ࠾ࡼࡧႚ↮࡟ࡼࡗ࡚ច㉳ࡉࢀࡿ㓟໬ࢫࢺࣞࢫᛂ⟅࡟ᑐࡋ RNA ⦅㞟ࡀཬࡰࡍᙳ㡪࡟ࡘ࠸

ᅗ: A-to-I RNA ⦅㞟࡟ࡼࡿሷᇶ⨨᥮཯ᛂ࡚᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ䛆⤖ᯝ䛚䜘䜃⪃ᐹ䛇 ࢱࣂࢥ↮ᢳฟᾮ (cigarette smoke extract: CSE) ࢆࣄࢺ⫵ࡀࢇ⏤᮶ A549 ⣽⬊࡟ฎ⨨ࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁Ⓨ⌧㔞ࡀ᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࠋ୍᪉࡛ࠊADAR1 mRNA Ⓨ⌧㔞ࡢኚືࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧పୗࡣ㌿෗ᚋ࡛ࣞ࣋ࣝ⏕ࡌ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ
♧၀ࡉࢀࡓࠋCSE ࡜ࢱࣥࣃࢡ㉁ྜᡂ㜼ᐖ๣࡛࠶ࡿࢩࢡࣟ࣊࢟ࢩ࣑ࢻࡢඹᏑୗ࡟࠾࠸࡚ࡶࠊCSE ฎ⨨
࡟ࡼࡿ ADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁Ⓨ⌧పୗࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊCSE ࡣ⩻ヂ࡟ࡣᙳ㡪ࡏࡎ ADAR1 ࢱࣥ
ࣃࢡ㉁ࡢศゎࢆಁ㐍ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋࡲࡓࠊࢡࣟࣟ࢟ࣥฎ⨨࡟ࡼࡿ࣮࢜ࢺࣇ࢓ࢪ࣮㜼ᐖ᮲௳ୗ࡟࠾࠸࡚ CSE ฎ⨨࡟ࡼࡿ ADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢศゎࡀᢚไࡉࢀࡓࡓࡵࠊCSE ฎ⨨࡟ࡼࡿ
ADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢศゎࡣ࣮࢜ࢺࣇ࢓ࢪ࣮ࢆ௓ࡋࡓࡶࡢ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗࡓࠋࢱࣂࢥ୺
ὶ↮࡟᭚㟢ࡉࡏࡓ࣐࢘ࢫࡢ⫵ࣃࣛࣇ࢕ࣥໟᇙࢧࣥࣉࣝࢆ⏝࠸࡚ච␿⤌⧊໬ᏛᰁⰍ࡟ࡼࡿホ౯ࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡇࢁࠊAdar1 ࢱࣥࣃࢡ㉁Ⓨ⌧㔞ࡀࢥࣥࢺ࣮࣐ࣟࣝ࢘ࢫ࡜ẚ㍑ࡋ࡚᭷ព࡟ప࠿ࡗࡓࡇ࡜ࡼࡾࠊ
ADAR1 Ⓨ⌧ࡀࢱࣂࢥ↮᭚㟢࡟ࡼࡾపୗࡍࡿࡇ࡜ࡀ in vivo ࡟࠾࠸࡚ࡶ♧ࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊࢱࣂࢥ↮࡟ྵࡲࢀࡿᡂศࡢ୍ࡘ࡛࠶ࡿ࢔ࢡࣟࣞ࢖ࣥࡢฎ⨨࡟ࡼࡾࠊA549 ⣽⬊୰ࡢ ADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧పୗࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡓࡵࠊCSE ࡟ࡼࡿ ADAR1 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢศゎ࡟࢔ࢡࣟࣞ࢖ࣥࡀᐤ୚ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ♧ࡉࢀࡓࠋADAR ࡢⓎ⌧పୗࡀ⣽⬊ෆࡢ㓟໬ࢫࢺࣞࢫ࡟ཬࡰࡍᙳ㡪ࢆ᳨ウࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊsiRNA ࡢᑟධ࡟ࡼࡾ A549 ⣽⬊୰ࡢ ADAR1 ࡲࡓࡣ ADAR2 ࡢⓎ⌧ࢆࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥࡋࡓ⤖ᯝࠊ㓟໬ࢫࢺࣞࢫ
࣐࣮࣮࡛࢝࠶ࡿࣉࣟࢸ࢖ࣥ࢝ࣝ࣎ࢽࣝྵ㔞ࡢቑຍࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊADARs ࡢࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥ
࡟ࡼࡾᢠ㓟໬㓝⣲ superoxide dismutase (SOD) 㓝⣲άᛶࡀపୗࡋࠊ≉࡟ ADAR1 ࡢࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥ࡟ࡼ
ࡗ࡚㓟໬ࢫࢺࣞࢫㄏᑟᛶࡢᢠ㓟໬㑇ఏᏊ࡛࠶ࡿ heme oxygenase-1 (HO-1) ࡢⓎ⌧పୗࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋ
௨ୖࡼࡾࠊADAR1 ࡣᢠ㓟໬㑇ఏᏊࡢᶵ⬟ࡸⓎ⌧ࢆṇ࡟ไᚚࡋࠊ㓟໬ࢫࢺࣞࢫ࡟ᑐࡋ㜵ᚚⓗ࡟ᶵ⬟ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ
䛆⤖ㄽ䛇 ႚ↮࡟ࡼࡾ ADAR1 ࡢⓎ⌧ࡀపୗࡍࡿࡇ࡜࡛ႚ↮᫬࡟ច㉳ࡉࢀࡿ㓟໬ࢫࢺࣞࢫ࡟ᑐࡍࡿឤ
ཷᛶࡀஹ㐍ࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ♧ࡉࢀࡓࠋᮏ◊✲ࡣࠊRNA ⦅㞟ࡢ␗ᖖࢆࡶࡓࡽࡍእⓗせᅉ࡞ࡽࡧ࡟⏕యෆᜏᖖᛶ࡟ᑐࡍࡿ RNA ⦅㞟ࡢព⩏࡟᪂ࡓ࡞▱ぢࢆ୚࠼ࡓࠋ

-- 70
70 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪍

ࢢ࣮࣐ࣜ࢜ᖿ⣽⬊ᛶ࠾ࡼࡧࢢ࣮࣐ࣜ࢜㐍ᒎ࡟࠾ࡅࡿ ( ࣘࣅ࢟ࢳ࣮ࣥࣜ࢞ࢮ 6PXUI ࡢᙺ๭


ࡦࡽ࠸ࢃ

ࡲ ࡞

ࡳ

࠸࠼ࡊࡁ

ࡓ࠿ࡋ

ࡩ࠿ࡉࢃ

࠿ࡎࡸ

ࡸࡲࡔ

ࡓ࠿ࡢࡾ

࠿ࡡࡔ

࠿ࡘࡺࡁ

࡞࠿ࡔ

ࡳࡘ࡜ࡋ

ࡦࡽ࠾

࠶ࡘࡋ

ࡦࡢ ࠸

żᖹᒾⱸዉ⨾ࠊᐙᓮ 㧗ᚿࠊ῝⃝ ࿴ஓࠊᒣ⏣ Ꮥ⣖ࠊ㔠⏣ ຾ᖾࠊ୰⏣ ගಇࠊᖹᑿ ᩔ ࠊᷓ஭
࠼࠸࠸ࡕᰤ୍  㔠ἑ኱࣭⸆࣭⸆⌮ࠊ 㔠ἑ኱࣭་࣭⬻⚄⤒እ⛉ࠊ 㔠ἑ኱࣭ࡀࢇ◊࣭㑇ఏᏊᰁⰍయ ࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ ⚾ࡓࡕࡣ ( ࣘࣅ࢟ࢳ࣮ࣥࣜ࢞ࢮ 60$'VSHFLILF(XELTXLWLQSURWHLQOLJDVH㸦6PXUI㸧ࡢ᪂ࡋ࠸ࣜ
ࣥ㓟໬ࢧ࢖ࢺ㸦6PXUI7KU㸧ࢆⓎぢࡋࠊࡑࡢࣜࣥ㓟໬≧ែࡀ㛫ⴥ⣔ᖿ⣽⬊ࡢᖿ⣽⬊ᛶ⥔ᣢ࡟㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᯝࡓࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓ㸦,H]DNLHWDODevelopment㸧ࠋ୍᪉㏆ᖺࠊࡀࢇࡢ⑓ែ࡜ࡀࢇ
ᖿ⣽⬊ࡢᖿ⣽⬊ᛶ⥔ᣢᶵᵓ࡟⥭ᐦ࡞㛵㐃ᛶࡀ࠶ࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋ⭺ⱆ⭘
㸦JOLREODVWRPD *%0㸧ࡣࠊࢢ࣮࣐ࣜ࢜ࡢ୰࡛᭱ࡶᝏᛶᗘࡀ㧗ࡃணᚋ୙Ⰻࡢ୰ᯡ⚄⤒⣔⭘⒆࡛࠶ࡿࠋ
㞟Ꮫⓗ἞⒪࡟ࡼࡗ࡚ࡶࡇࡇ⣙༙ୡ⣖ࡶࡢ㛫ࠊⴭ᫂࡞ணᚋࡢᨵၿࡣㄆࡵࡽࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋ*%0 ࡢⓎ⑕࣭㐍ᒎ࡟࠾࠸࡚ࡶࠊࢢ࣮࣐ࣜ࢜ᖿ⣽⬊㸦JOLRPDLQLWLDWLQJFHOO *,&㸧ࡢᖿ⣽⬊ᛶ⥔ᣢᶵᵓࡀ㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᢸ࠺ࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣ *,& ࡟࠾ࡅࡿ 6PXUI ࡢࣜࣥ㓟໬ไᚚᶵᵓࡢ
ゎ᫂࡜ࠊ6PXUI ࡢࣜࣥ㓟໬≧ែ㸦6PXUI7KU㸧ࡀ *,& ࡢᖿ⣽⬊ᛶ࠾ࡼࡧ *%0 ࡢᝏᛶ࣭㐍ᒎᗘ࡟୚࠼ࡿᙳ㡪ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ ࣄࢺ *,& ࡟ྛ✀ࢧ࢖ࢺ࢝࢖ࣥࢆᭀ㟢ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ6PXUI ࡢࣜࣥ㓟໬≧ែ㸦6PXUI7KU㸧ࢆㄪ⠇ࡍࡿᅉᏊࡢ᥈⣴ࢆ⾜ࡗࡓࠋࡲࡓࠊࣄࢺ *,& ࡟ 6PXUI 7$ ኚ␗య㸦ࣜࣥ㓟໬୙άᛶ໬య㸧ࠊ࠾ࡼࡧ6PXUI 7( ኚ␗య㸦ࣜࣥ㓟໬άᛶ໬య㸧ࢆᑟධࡋࠊࢫࣇ࢕࢔ᙧᡂ⬟㸦LQYLWUR ゎᯒ㸧ࢆᐃࡋࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊ6PXUI ኚ␗యࢆᑟධࡋࡓࣄࢺ *,& ࢆච␿୙඲࣐࢘ࢫ࡬⛣᳜ࡋࠊ⭘⒆ᙧᡂ⬟㸦LQYLYR ゎᯒ㸧࡟୚࠼ࡿᙳ㡪ࢆゎᯒࡋࡓࠋࢢ࣮࣐ࣜ࢜ᝈ⪅㸦*UDGH ,,㸦ࡧࡲࢇᛶᫍ⣽⬊⭘㸧ࠊ*UDGH ,,,㸦㏥ᙧᡂᛶᫍ
⣽⬊⭘㸧࠾ࡼࡧ *UDGH ,9㸦*%0㸧㸧ࡢ⭘⒆㒊఩࡜ṇᖖ㒊఩ࡢ 6PXUI7 ࡢࣜࣥ㓟໬≧ែࢆ࢚࢘ࢫࢱ
ࣥࣈࣟࢵࢺἲ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ ࣄࢺ *,& ࡟ 7*)ȕ ࢆᭀ㟢ࡍࡿ࡜ 6PXUI ࡢࣜࣥ㓟໬㸦6PXUI7KU㸧ࡢపୗࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࣄࢺ *,&࡟ 6PXUI 7$ ኚ␗యࢆᑟධࡍࡿ࡜ࠊࢫࣇ࢕࢔ᙧᡂ⬟ࡢୖ᪼ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓࠋࡉࡽ࡟ྠ⣽⬊ࢆච␿୙඲࣐࢘ࢫࡢ⬻࡟⛣᳜ࡍࡿ࡜ࠊ⭘⒆య✚ࡢቑຍࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋ୍᪉ࠊ6PXUI 7( ኚ␗యࢆᑟධࡍ
ࡿ࡜ࠊࢫࣇ࢕࢔ᙧᡂ⬟ࡢపୗ࡜࡜ࡶ࡟ࠊ⭘⒆య✚ࡢῶᑡࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡉࡽ࡟ࣄࢺ⑓⌮᳨యࢆ⏝࠸ࡓゎᯒ࡟ࡼࡾࠊࢢ࣮࣐ࣜ࢜ࡢ㐍ᒎᗘ࡟ᛂࡌ࡚⭘⒆㒊఩ࡢ 6PXUI ࡢࣜࣥ㓟໬㸦6PXUI7KU㸧పୗࡀほᐹࡉࢀࡓࠋ ௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊ6PXUI ࡢࣜࣥ㓟໬㸦6PXUI7KU㸧≧ែࡣࠊ*%0 ࡢᝏᛶ࣭㐍ᒎᗘ࡜㛵㐃ᛶࡀ࠶ࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ

-- 71
71 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪎

ࢫࢺࣞࢫᛂ⟅ࢩࢢࢼࣝ࡟ࡼࡿ S ࢆ௓ࡋࡓ 56.(SK$ ⤒㊰ࡢάᛶ໬࠾ ࠾ ࡁ ࡾࡻ࠺ ࡓࡸ ࡲ ࡣ ࡓ ࠸ ࠾ࡾࡋࡹ࠺࠼ࡘࡉࡃࡽ࠸ࡦࢁ࠶ࡁ

‫ۑ‬኱ᮌ Ⰻ ኴࠊᒣ⏿ఀ⧊ࠊ ࿘ ㉺ࠊḈ஭ᏹ᫂ ᐩᒣ኱㝔⸆ ࠙⫼ᬒ࡜┠ⓗࠚ (SK$ ࡣࠊࢳࣟࢩࣥ࢟ࢼ࣮ࢮᆺཷᐜయࡢ୰࡛ࡶ᭱኱ࡢࣇ࢓࣑࣮࡛ࣜ࠶ࡿ (SK ཷᐜయࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ᒓࡋ࡚࠸ࡿࠋࡀࢇ⣽⬊࡟࠾࠸࡚ࡣࠊ(SK$ ࡀ㐣๫Ⓨ⌧ࡍࡿ୍᪉࡛ࣜ࢞ࣥࢻ
ࡢ (SKULQ$ ࡣⓎ⌧పୗࡍࡿࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠾ࡾࠊࣜ࢞ࣥࢻ㠀౫Ꮡⓗ࡞ᶵ⬟ࡀὀ┠ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᡃࠎࡣࠊ(5. ࡢୗὶ࢟ࢼ࣮ࢮ࡛࠶ࡿ 56. ࡀࣜ࢞ࣥࢻ㠀౫Ꮡⓗ࡟ (SK$6HUࡢࣜࣥ㓟໬ࢆᘬࡁ㉳ࡇࡋࠊ⣽⬊ࡢ㐟㉮ࡸᾐ₶ࢆㄏᑟࡍࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓ =KRXHWDO
1DW&RPPXQ ࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ✀ࠎࡢࢫࢺࣞࢫᛂ⟅ᛶࢩࢢࢼࣝ࡟࠾࠸࡚ࠊS ࡀ 56.(SK$ ⤒㊰࡟࡝ࡢࡼ࠺࡟㛵ࢃࡿ࠿ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ  ࣄࢺᏊᐑ㢕ࡀࢇ⣽⬊࡛࠶ࡿ +H/D ⣽⬊࡟ᑐࡋ࡚㜼ᐖ๣ࢆฎ⌮ᚋࠊྛ✀่⃭ࢆ⾜ࡗࡓ᫬ࡢ Sࠊ56.(SK$ ⤒㊰ࡢάᛶ໬ࢆ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺἲ࡛ゎᯒࡋࡓࠋࡲࡓࠊVL51$ ࡟ࡼࡿ S ࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥ࡟ࡼࡿ 56.(SK$ ⤒㊰ࡢάᛶ໬࡬ࡢᙳ㡪ࢆゎᯒࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝཬࡧ⪃ᐹࠚ+H/D ⣽⬊࡟ᑐࡋ࡚⅖⑕ᛶࢧ࢖ࢺ࢝࢖ࣥ 71)D่࡛⃭ࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊ(SK$6HU ࣜࣥ㓟໬ࡀㄏᑟࡉࢀࡓࠋࡇࡢࣜࣥ㓟໬ࡣ S 㜼ᐖ๣࡛࠶ࡿ 6% ࡟ࡼࡗ࡚ῶᙅࡍࡿࡇ࡜
ࡀࢃ࠿ࡗࡓࠋࡲࡓࠊS ࢆᙉࡃάᛶ໬ࡍࡿ $QLVRP\FLQ ࡟ࡼࡿ่⃭࡟࠾࠸࡚ࡶ 6HU ࣜࣥ㓟໬ࡣㄏᑟࡉࢀࡓࡀࠊࡇࢀࡣ 6% ࡟ࡼࡗ࡚࡯ࡰ᏶඲࡟ᢚไࡉࢀࡓࠋࡇࡢ᫬ࠊ56.
ࡢࣜࣥ㓟໬ࡶῶᙅࡍࡿࡇ࡜ࡀࢃ࠿ࡗࡓࠋࡉࡽ࡟ S ࢆᙉࡃάᛶ໬ࡍࡿᾐ㏱ᅽࢫࢺࣞࢫࠊ
ᢠࡀࢇ๣ࢩࢫࣉࣛࢳࣥ࡟ࡼࡿ่⃭࡟࠾࠸࡚ࡶྠᵝࡢ⤖ᯝࡀᚓࡽࢀࡓࠋ୍᪉ࠊ(*)ࠊ73$
࡟ࡼࡿ่⃭ࢆຍ࠼ࡓ᫬ࡶ 6HU ࣜࣥ㓟໬ࡣㄏᑟࡉࢀࡓࡀࠊS 㜼ᐖ࡟ࡼࡿᢚไࡣぢࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡲࡓࠊVL51$ ࡟ࡼࡿ S ࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡁ࡟ $QLVRP\FLQ ่࡛⃭ࢆࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊ6HU ࡢࣜࣥ㓟໬ࡀ࡯ࡰ᏶඲࡟ᢚไࡉࢀࡓࠋ
S ࡣ 56. ࢆ௓ࡋ࡚ 6HU ࡢࣜࣥ㓟໬ࢆ㉳ࡇࡍࡇ࡜ࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋࡲࡓࠊS ࡢ
56.(SK$ ⤒㊰࡟ᑐࡍࡿᐤ୚ࡣ S ࡀ (5. ࡼࡾࡶᙉࡃάᛶ໬ࡋࡓሙྜ࡟኱ࡁ࠸࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ௒ᚋࡣ S56.(SK$ ⤒㊰ࡀ⣽⬊㐟㉮⬟ࢆไᚚࡋ࡚࠸ࡿࡢ࠿ࢆゎᯒࡍࡿணᐃ
࡛࠶ࡿࠋ

-- 72
72 --

㪈㪄㒮㪄㪈㪏

RAS ࡢ Ser-39 ࣜࣥ㓟໬࡟ࡼࡿ MAPK ⤒㊰ࡢάᛶ໬ไᚚᶵᵓࡢゎ᫂࡜ࡼࡔࡋࡻ࠺࠸ࡕࢁ࠺

࡞࠿ࡴࡽ

ࡋ ࠾ ࡾ

ࡼࡇࡸࡲ ࡉ࡜ࡿ

ࡉࡃࡽ࠸ ࡦࢁ࠶ࡁ

‫ۑ‬㇏⏣ ❶ ୍㑻1ࠊ୰ᮧ ᪋ኸ㔛1ࠊᶓᒣ ᝅ 2ࠊḈ஭ ᏹ᫂1㸦1 ᐩᒣ኱࣭㝔⸆ࠊ2 ᐩᒣ኱࣭࿴₎◊㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ
RAS ࡣపศᏊ㔞 G ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢ୍✀࡛ࠊ⣽⬊ࡢቑṪࡸศ໬࡟㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᯝࡓࡋ࡚࠸ࡿࠋRAS ࡟ࡣ SwitchϨ(residue 30-38)࡜ Switchϩ(residue 59-72)࡜࿧ࡤࢀࡿ㡿ᇦࡀᏑᅾࡋࠊ
ࡇࡢ㡿ᇦࡀࢾࢡࣞ࢜ࢳࢻࡸ࢚ࣇ࢙ࢡࢱ࣮ศᏊ࡜ࡢ┦஫స⏝࡟㔜せ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋࢳࣟࢩࣥ࢟ࢼ࣮ࢮᆺཷᐜయ EGFR ࡞࡝࠿ࡽࡢ่⃭࡟ࡼࡾࠊࡇࡢ㡿ᇦࡢᵓ㐀ࡀኚ
໬ࡋࠊGDP ⤖ྜᆺࡢ୙άᛶᆺ࡜ GTP ⤖ྜᆺࡢάᛶᆺࢆษࡾ᭰࠼ࡿࡇ࡜࡛⣽⬊ࡢቑṪࡸศ໬ࢆㄪ⠇ࡋ࡚࠸ࡿࠋάᛶᆺ RAS ࡣ࢚ࣇ࢙ࢡࢱ࣮ศᏊ Raf ࡜┦஫స⏝ࡋࠊୗὶࡢ MAPK⤒㊰ࢆάᛶ໬ࡍࡿࠋࡀࢇ⣽⬊࡛ࡣ㢖⦾࡟ RAS ࡢኚ␗ࡀㄆࡵࡽࢀࠊGTP ࡜⤖ྜࡋࡓᜏᖖ
ⓗάᛶᆺ࡜࡞ࡿࡇ࡜࡛␗ᖖ࡞ቑṪࢩࢢࢼࣝఏ㐩ࢆㄏᑟࡋ࡚࠸ࡿࠋ㏆ᖺࠊ㠀ཷᐜయᆺࢳࣟ
ࢩࣥ࢟ࢼ࣮ࢮ Src ࡟ࡼࡾ RAS ࡢ SwitchϨ㡿ᇦෆࡢ Tyr-32 ࡀࣜࣥ㓟໬ࡉࢀࠊRaf ࡜ࡢ⤖ྜ⬟పୗࠊGAP ࡜ࡢ⤖ྜ⬟ୖ᪼࡟ࡼࡾ୙άᛶᆺ RAS ࡬⛣⾜ࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀࡓࠋᮏ
◊✲࡛ࡣࠊSwitchϨ㡿ᇦ㏆ഐ࡟఩⨨ࡍࡿ Ser-39 ࡢࣜࣥ㓟໬࡟╔┠ࡋࠊୗὶࢩࢢࢼࣝࡢά
ᛶ໬ࠊ࢚ࣇ࢙ࢡࢱ࣮ศᏊ࡜ࡢ⤖ྜࡢゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲࠚHEK293 ⣽⬊࡟ Flag-NRAS ࠾ࡼࡧࡑࡢኚ␗యࡢⓎ⌧ࣉࣛࢫ࣑ࢻࢆࢺࣛࣥࢫࣇ࢙ࢡࢩࣙ
ࣥࡋࠊ࢚࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺἲ࡟ࡼࡾ RAS ࡢୗὶࢩࢢࢼࣝࡢάᛶ໬ࢆホ౯ࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ
ࡀࢇ⣽⬊࡟࠾ࡅࡿ RAS ࡢάᛶ໬ኚ␗ࡣࠊ୺࡟ࢥࢻࣥ 12ࠊ13 ࠾ࡼࡧ 61 ࡟ࡳࡽࢀࡿࠋࡑ
ࡇ࡛ࠊNRAS(Q61R)ኚ␗యࢆ HEK293 ⣽⬊࡟Ⓨ⌧ࡉࡏࡿ࡜ ERK ࡢάᛶ໬ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓࠋ
ࡇࡢ Q61R ኚ␗య࡟ࡉࡽ࡟ Ser-39 ࡢࣜࣥ㓟໬ᶍೌኚ␗(S39D)ࢆຍ࠼ࡿ࡜ࠊERK ࡢάᛶ໬ࡀⴭࡋࡃపୗࡋࡓࠋERK ௨እࡢ MAPK ࡢάᛶ໬࡟ࡘ࠸࡚ࡶゎᯒࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊp38 ࡸ
JNK ࡢࣜࣥ㓟໬ࡶపୗࡋ࡚࠸ࡓࠋSer-39 ࡣ SwitchϨ㡿ᇦ㏆ഐ࡟Ꮡᅾࡍࡿࡇ࡜࠿ࡽࠊSer-39ࡢࣜࣥ㓟໬ࡀ࢚ࣇ࢙ࢡࢱ࣮ศᏊ࡜ࡢ┦஫స⏝࡟ᙳ㡪ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ௒ᚋࠊ
ච␿ỿ㝆ἲ࡞࡝ࢆ⏝࠸࡚ RAS ࡜࢚ࣇ࢙ࢡࢱ࣮ศᏊ࡜ࡢ┦஫స⏝ࢆゎᯒࡋ࡚࠸ࡃணᐃ࡛
࠶ࡿࠋࡲࡓࠊSer-39 ࢆࣜࣥ㓟໬ࡍࡿ㈐௵࢟ࢼ࣮ࢮࡢྠᐃ࡞࡝ࢆ⾜࠸ࠊRAS άᛶ໬࡟࠾ࡅ
ࡿࣜࣥ㓟໬ไᚚࡢᙺ๭࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋ࡚࠸ࡃணᐃ࡛࠶ࡿࠋ

-- 73
73 --

- 74 -

Ꮫ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹㑅⪃ᑐ㇟Ꮫኈㄢ⛬㒊㛛䠄㡿ᇦ2䠅

- 75 -

㪉㪄ቇ㪄㪈

ࣈ࣮ࢫࢸ࢕ࣥࢢࢶ࣮ࣜ࡟ࡼࡿཎ⸆≀ᛶ㘄๣ᔂቯᛶࡢ┦㛵ࣔࢹࣝࡢᵓ⠏

࡞࠿ࡢ

ࡺ

ࡾ

ࡣࡸࡋ

ࡼࡋࡦࢁ

ࡲࡿࡶ

ࡺ࠺ࡁ

ࡦࡽ࠸

ࡔ࠸ࡌࢁ࠺

ࡃࡲࡔ

ࡋࡹࢇࡈ

ࡇࡍࡂ

࠶ࡘࡋ

࠾࠾ࡠࡁ

ࡼࡋࡢࡾ

۵୰㔝཭᲍ࠊ ᯘ ⚈ᘯࠊ୸ⱱຬ㍤ࠊᖹ஭኱஧㑻ࠊ⇃⏣ಇ࿃ࠊᑠᮡ ᩔ ࠊ኱㈏⩏๎ᐩᒣ኱Ꮫ〇๣タィᏛㅮᗙࠊ ᪥་ᕤᰴᘧ఍♫ ࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚཎ⸆≀ᛶࡣ㘄๣ᔂቯᛶ࡟኱ࡁࡃᙳ㡪ࡍࡿࡓࡵࠊ 〇๣タィ࡟࠾࠸࡚ࡇࢀࡽࡢ㛫ࡢ㛵ಀᛶࢆ⌮ゎࡍࡿࡇ࡜ࡣ㔜せ࡛࠶ࡿࠋࡋ࠿ࡋ࡞ࡀࡽࠊ୧⪅ࡢ㛵ಀࡣ」㞧࡛࠶ࡾࠊཎ⸆≀ᛶࡀ㘄๣≀ᛶ࡟ཬࡰࡍᙳ㡪ᗘࢆᐃ㔞ⓗ࡟ホ౯ࡍࡿࡇ࡜ࡣᅔ㞴࡛࠶ࡿࠋࡇࢀࡣከ✀ከᵝ࡞ཎ⸆≀ᛶࡀᏑᅾࡍࡿ
ୖࠊ」ᩘࡢཎ⸆≀ᛶࡀ」㞧࡟㘄๣ᔂቯᛶ࡟ᙳ㡪ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ୍ᅉ࡛࠶ࡿࠋ
ᙜㅮᗙ࡛ࡣཎ⸆≀ᛶ࡜㘄๣≀ᛶࡢ㛵ಀࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡓࡵࠊࢹ࣮ࢱ࣮࣋ࢫࢆᵓ⠏ࡋࠊᶵᲔᏛ⩦ࢆ㐺⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ᅉᯝ㛵ಀࡢゎ᫂ࢆヨࡳ࡚ࡁࡓࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ㘄๣ᔂቯᛶ࡜ࡢ㛵㐃ᛶࡀከᩘሗ࿌
ࡉࢀ࡚࠸ࡿ᥋ゐゅࢆࢹ࣮ࢱ࣮࣋ࢫ࡟᪂ࡓ࡟㏣ຍࡋࡓࠋࡑࡋ࡚ࠊᶵᲔᏛ⩦ࡢ㸯ࡘ࡛࠶ࡿࣈ࣮ࢫࢸ࢕
ࣥࢢࢶ࣮ࣜࢆ㐺⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊᵓ⠏ࡋࡓࢹ࣮ࢱ࣮࣋ࢫෆࡢᅉᯝ㛵ಀࢆࣔࢹࣝ໬ࡋ ࠊ᥋ゐゅࡢᙳ㡪ᗘࢆ᫂☜໬ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲࠚ ✀㢮ࡢཎ⸆ࠊ⤖ᬗࢭ࣮ࣝࣟࢫ࠾ࡼࡧࢫࢸ࢔ࣜࣥ㓟࣐ࢢࢿࢩ࣒࢘ࢆ⏝࠸࡚㘄๣ࢆㄪ〇ࡋࠊ㘄๣ᔂቯᛶࡢᣦᶆ࡜ࡋ࡚ᔂቯ᫬㛫ࢆ ᐃࡋࡓࠋ᥋ゐゅࡣ㘄๣⾲㠃࡟⢭〇Ỉࢆ⁲ୗࡋࠊࡑࡢᵝᏊࢆ
࣓࡛࢝ࣛグ㘓ࡍࡿࡇ࡜࡛⤒᫬ⓗ࡟ ᐃࡋࡓࠋ ᥋ゐゅࡢ⤒᫬ኚ໬࠿ࡽ㘄๣ෆ࡟Ỉࡀᾐ㏱ࡍࡿ㏿ᗘ㸦ᑟỈ㏿ᗘ㸧ࢆ⟬ฟࡋࡓࠋᚓࡽࢀࡓࢹ࣮ࢱࢆᙜㅮᗙࡢࢹ࣮ࢱ࣮࣋ࢫ࡟㏣ຍࡋࠊࣈ࣮ࢫࢸ࢕ࣥࢢࢶ
࣮࡛ࣜゎᯒࡋࡓࠋࣈ࣮ࢫࢸ࢕ࣥࢢࢶ࣮ࣜࡣỴᐃᮌ࡟࢔ࣥࢧࣥࣈࣝᏛ⩦ࢆ⤌ࡳྜࢃࡏࡓᡭἲ࡛࠶ࡿࠋ
Ỵᐃᮌࡣࢹ࣮ࢱࢆሙྜศࡅࡋࠊᶞᮌ≧ࡢࣔࢹࣝࢆసᡂࡍࡿᡭἲ࡛࠶ࡿࠋࣈ࣮ࢫࢸ࢕ࣥࢢࢶ࣮࡛ࣜ
ࡣỴᐃᮌ࡛ᙜ࡚ࡣࡲࡾࡢᝏ࠸ࢧࣥࣉࣝࡢ㔜せᗘࢆୖࡆࠊ ㏲ḟⓗ࡟Ỵᐃᮌࢆᵓ⠏ࡍࡿࡇ࡜࡛㧗⢭ᗘ࡞ࣔࢹࣝ໬ࢆ⾜࠺ࠋ᥋ゐゅ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚࣈ࣮ࢫࢸ࢕ࣥࢢࢶ࣮ࣜࡢண ⢭ᗘࢆ྾‵㔞ホ౯ࡍࡿࡓࡵ࡟ /HDYHVRPHRXWFURVVYDOLGDWLRQ ࢆ⾜ᑟỈ㏿ᗘࡗࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊண ್࡜ᐇ ್ࡢỴᐃಀᩘࡣ㧗್ᙎᛶᅇ᚟⋡ࢆ♧ࡋࠊ㧗⢭ᗘ࡞ࣔࢹࣝࢆᵓ⠏࡛ࡁࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉỈศྵ㔞ࢀࡓࠋࡑࡢ୍᪉࡛ࠊᚑ᮶ᡭἲ࡜ࡋ࡚㐺⏝ࡋࡓ㔜ᅇᖐศᏊ㔞ศᯒ࡛ࡣࠊỴᐃಀᩘࡀప್ࢆ♧ࡋࠊண ⢭ᗘࡀప࠿
ࢱࢵࣉᐦᗘ
ࡗࡓࠋ
ཎ⸆≀ᛶࡢᐤ୚ᗘࢆホ౯ࡋࡓ⤖ᯝࠊ᥋ゐゅࠊ྾ ࡺࡿࡳ࠿ࡉᐦᗘ
ศ㓄ಀᩘ‵㔞ࠊᑟỈ㏿ᗘࡢᐤ୚ᗘࡀ㧗࠿ࡗࡓ㸦ᅗ㸧ࠋࡲࡓࠊᡴ㘄ᅽỴᐃᮌࡢࣔࢹࣝᵓ㐀ࢆศᯒࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊཎ⸆≀ᛶࡀ⢏ᗘศᕸ┦ᑐᖜ
㘄๣ࡢᔂቯ᫬㛫࡟࡝ࡢࡼ࠺࡞ᙳ㡪ࢆཬࡰࡍ࠿ࢆホ౯⢏Ꮚᚄࡋࡓࠋ ࡑࡢ ⤖ᯝ ࠊ᥋ ゐゅࡀ ᑠࡉ ࡃࠊ ྾‵ 㔞ࡀ ኱ ࡁࣁ࢘ࢫࢼ࣮ẚࡃࠊᑟỈ㏿ᗘࡀ㏿࠸ཎ⸆࡯࡝ࠊ㘄๣ࡢᔂቯ᫬㛫ࡣ㛗㘄ཌኚ໬㔞ࡃ࡞ࡿࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋ
⢏Ꮚᚄ
࣮ࣔࢻᚄ࠙⤖ㄽࠚࣈ࣮ࢫࢸ࢕ࣥࢢࢶ࣮ࣜࢆά⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ཎ
⢏Ꮚᚄ
⸆≀ᛶ࡜㘄๣ᔂቯᛶࡢ㛵ಀࢆࣔࢹࣝ໬ࡋࠊ㘄๣ᔂቯཎ⸆ᙧែᛶ࡟࠾ࡅࡿ᥋ゐゅࡢ㔜せᗘࢆᐃ㔞ⓗ࡟ホ౯࡛ࡁࡓࠋ




௒ᚋࠊ᪂ࡓ࡞ཎ⸆≀ᛶࢆࢹ࣮ࢱ࣮࣋ࢫ࡟㏣ຍࡍࡿࡇᐤ୚ᗘ࡜࡛ࠊᮍ▱ࡢཎ⸆ࡢ㘄๣ᔂቯᛶࢆண ࡛ࡁࡿࣔࢹࣝ
ᅗ㸬㘄๣ᔂቯᛶ࡬ࡢྛཎ⸆≀ᛶࡢᐤ୚ᗘ
ࡢᵓ⠏ࢆ┠ᣦࡍࠋ

-- 76
76 --

㪉㪄ቇ㪄㪉
ºýÃáĐC9C^aq@`D^a>b"ĔßÇôĂo

)2

6 

 $ /8.

-%5"2¦ µ1÷Ę2ª¥{2 ě¤ù 1¤Ėù 2Ĝ

ó¼

0&âà

 q9S:MJ:b]V_ÌěPALĜ#ËÜ9S:MJ:bêûÌ#ãelÜFaP@Ćé!²Ü3,¾äð

FaP@Ć¶íÌÍâ4MSxÀÇ"Ě³ô!iPAL  MS đÿÀÌ7
Ib_Ċ¨²Üm

²ė ök.«6»Ì#U`J=Z@D"dü}3­åè#úq@Y^a!3ÃáĐ

C9C^aq@`D^a>b7Ĕß4*ė]V_WUGL"Ö~Ø7c
FaP@Ćs!ÇôĎjÿÀ7č, 1) ±đßÙFaP@Ć!
Û´3@Y^aFA#úq¬©

« ę²3!#

f°¿²"½Ü Ç

ô#Èq²7uāĀÇôc7ă+"3»Ì q@`D^a>b#y¹Çôßúq³7½3=_KQL`?BÃáĐÅČ7È¬úq7ß3 7-QL`?B@Y^a7®´30 !āĀlûq@`D^a>b\MH
KR=Ga7î+r4VaEaD_Xa9ZLU`bT7 ´ÔĐõÊìďìěCA IIĜ]V_!02"Çô7ĂoCA II q]V_#U`bT;a?[VbK¯qÑ! 250W ćĚÊĒÓ7ÜOaLPDS:_Fběfwhm = 10 nmĜ7ċ 365 nm q7Õ¡]V_FaP@Ć# SDS-PAGEĝPVDF ö'"Ĉv¯R=GaFA7zÜßqÌ!02Äw
ðÁ

0&ò

ºýq@`D^a>b"ÃáĐC9C^aą¢k#ËÜS<M_C9C^a°¿ÃáĐ@`D^a>bÆ´Ì!°

_bKlûºýÃáĐ\MHK! 365 nm q7Õ¡5400 nm hĊ!@Y^aÝ¿"úq þÐ44#ÃáĐ" E-Z Þ³7ï=_KjQL`?B!03xtñ·²ĝÚ²!02Û´-"ò 143úq¬©#°¿²!É(ĞÂç©"ø¬ Ą,14q]V_|"Çô#ÔĐõÊìďì7ÜĂoëæĄU`bT#ĕ|VaEaD_Xa9ZL"P]j7ą¢kč,"jñ"ą¢k!03ĕ| ´m 2)#^a>b7g^Ba7
¢rdē9ZN!q@`D^a>b\MHK7pē9ZN!R=Ga7¢r"U`bT7ÜqÕ¡5@`D^a@!03 CA II "R=Ga æĄ"q]V_đ#U`bTÒ©!n}ĕ|VaEaD_Xa9ZL"Î}đnà!
Ï£*°¿²7¢rU`bTÉĉ3§4ò¸×1) T. Tomohiro, et al., Angew. Chem. Int . Ed., 2014, 53, 13502.
2) V. Alterio, et al., Chem. Rev., 2012, 112, 4421.

-- 77
77 --

]V_đ"}Ą,1㪉㪄ቇ㪄㪊
๎ࣻ੓ҫ༂඾ 0,%* PHWDLRGREHQ]\OJXDQLGLQH ͹ GHOWLFJXDQLGLQLXP ΠψϫήʰGHOWLF0,%*ʱ͹߻੔‫;ٶ‬඲Ճ
΀͚͏Ή͠ͳ

Ί͢Θ͜Ξͣ

͕͗Κ͖ͥΉ

Κ͖ͻΏ͢ ͽ Θ ͘͢ͷ Ώ ͦ͏ ͕͟ ͫ Ͷ ͍͘Δ

ʕෳҬկਕɼࢀେ‫࢚ݓ‬ɼঘઔ਼ഇɼ ऑ ྜྷ ୉ࢦɼ‫ݞ‬୫ੜ߸ɼঘ୫ ໎ ɼʤۜୖ୉ҫ༂ฯ ɼۜୖ୉৿ָढ़ ɼۜୖ୉෡଒බӅ ɼۜୖ୉Ӆҫ༂ฯ ɼʥʴഐ‫ܢ‬ʀ໪దʵ
ਫ਼෼ָద౵Ճରͳͺ༂෼͹कགྷ͵ਫ਼ཀྵ‫׈‬੓ͶӪ‫ڻ‬Ν༫͓Ζ͞ͳ͵͚ɼଠ͹‫ࢢݬ‬Ήͪͺ‫ࢢݬ‬஄ͳେ༽Ն೵͵‫ࢢݬ‬Ήͪͺ‫ࢢݬ‬஄ΝқັͤΖɽ૓༂‫ڂݜ‬Ͷ͕͏ͱɼਫ਼෼ָద౵Ճର͹֕೨ͺ༂෼͹ಊସɼେःɼಡ੓͹րવΝ໪దͳͪ͢༂෼અ‫ܯ‬Ͷ߁͚༽͏ΔΗͱ͏ΖɽJXDQLGLQLXP *GP ͺਫ਼ର෾ࢢΏҫ༂඾ΝͺͣΌɼ਼ଡ͚͹Կ߻෼Ͷ‫؜‬ΉΗͱ͏ΖͪΌɼͨ͹ਫ਼෼ָద౵Ճର͹֋൅ͺ෱߁͏қٝΝ࣍ͯɽ
GHOWLF JXDQLGLQLXP G*GP ͺ *GP ͹஦ৼ୺ોΝࢀҽ‫؂‬Ͷ஖͘‫֪ࠐ͓ͪ׷‬Ν࣍ͯ )LJXUH  ɽG*GP ͺ*GP ͳྪࣇͪ͢෼ཀྵָద੓࣯Ν༙ͤΖ͞ͳ͗ๅࠄ͠Ηͱ͕Ε ɼ*GP ͹ਫ਼෼ָద౵Ճରͳ͢ͱͺͪ
Δ͚͞ͳ͗‫غ‬ଶ͠ΗΖ͗ɼG*GP ͹ਫ਼෼ָద੓࣯Ͷͯ͏ͱ͹඲Ճͺ͞ΗΉͲॉ෾ͶߨΚΗͱ͏͵͏ɽຌ‫Ͳڂݜ‬ͺɼ‫׌‬৯ࡋ๖ञ͹ਏஇΏ࣑ྏ౵Ͷ༽͏ΔΗͱ͏Ζ๎ࣻ੓༂ࡐ>,@0,%* ͹ G*GP Π
ψϫήʰGHOWLF 0,%*ʱΝ߻੔͢ɼͨ͹ਫ਼෼ָద੓࣯͹մੵɼ‫;ٶ‬0,%* ͳ͹ർֳΝߨͮͪ )LJXUH ɽʴ๏๑ʵ
G*GP ෨෾͗ GLPHWKR[\EHQ]\O ‫' خ‬0% Ͳฯ‫͠ޤ‬ΗͪηθԿ߻෼  Νඬࣟ઴ۨରͳ͢ͱɼ, ඬࣟɼ'0% ͹୦ฯ‫ޤ‬ͶΓΕ>,@GHOWLF 0,%* 3 Ν߻੔ͪ͢ 6FKHPH  ɽ
QRUHSLQHSKULQHWUDQVSRUWHU ʤ1(7ʥSRVLWLYH Ͳ͍Ζ 3& ϧρφ෯ਝ‫׌‬৯ࡋ๖ञࡋ๖Ν༽͏ͪࡋ๖खΕࠒΊࣰ‫ݩ‬ɼด;
Ͷ 1(7 ૏֒ࡐͲ͍Ζ GHVLSUDPLQH ಋ࣎౦༫ͶΓΖ EORFNLQJࣰ‫ݩ‬Νߨͮͪɽ࣏͏Ͳ 3& ϧρφ෯ਝ‫׌‬৯ࡋ๖ञࡋ๖ͳ
1(7QHJDWLYH Ͳ͍Ζ & ϧρφήϨΠլञࡋ๖୴‫ؠ‬ϜΤηΝ༽͏ͪର಼๎ࣻ೵෾ාࣰ‫ݩ‬ɼEORFNLQJ ࣰ‫ݩ‬Νߨͮͪɽ৏‫ى‬͹ࣰ‫ݩ‬ͺ>,@GHOWLF 0,%* ͳ>,@0,%*͹ξϔϩφϪʖηͲߨͮͪɽ
ʴ݃Վʀߡࡱʵ
3& ࡋ๖Ν༽͏ͪखΕࠒΊࣰ‫Ͳݩ‬ͺखΕࠒΊ֋࢟‫ؔ࣎  ޛ‬͹>,@GHOWLF 0,%* ͹खΕࠒΊྖ͗>,@0,%* ͹  ఖౕͫͮͪɽҲ๏Ͳ GHVLSUDPLQH ͳಋ࣎ͶखΕࠒΉͦΖ͞ͳͲ>,@GHOWLF 0,%* ͹खΕࠒΊ༙͗қͶఁԾͪ͢ɽ͞͹݃Վ͖ΔɼGHOWLF0,%* ͺ 0,%* ͳಋ༹Ͷ 1(7 ͶΓΖखΕࠒΊΝ
ण͜Ζ͗ɼ0,%* ͳർֳ͢ͱ 1(7 Ͷ೟ࣟ͠ΗͶ͚͏ͳߡ͓ΔΗΖɽ࣏Ͷ୴‫ؠ‬ϜΤηΝ༽͏ͪର಼๎
ࣻ೵෾ාࣰ‫ݩ‬Νߨͮͪɽ౦༫‫Ͳؔ࣎  ޛ‬͹>,@GHOWLF0,%* ͹ 3& ञ ΃͹खΕࠒΊͺ>,@0,%*͹  ఖౕͲ͍ͮͪɽEORFNLQJ ࣰ‫Ͳݩ‬ͺɼ౦༫‫Ͳؔ࣎  ޛ‬͹>,@GHOWLF0,%* ͹खΕࠒΊͺఁԾͤΖܑ޴͗‫ݡ‬ΔΗͪɽࠕ‫ޛ‬ͺ೚஦ഋᔖ͠ΗΖେः෼͵ʹ͹ർֳΝ͠ΔͶߨͮͱ͏͚ɽ
 .0LVKLUR)+X':3DOH\:0LQ7/DPEHUWEur. J. Org. Chem.2016 

-- 78
78 --

㪉㪄ቇ㪄㪋
2P<L# )   

)/L4LEMPL`|



  *

$ '  ! -! ] k´u Qdlq sS¹²l¶\§Wº¦OD0£\§b ¯

Figure 1. Pharmaceutacal drugs containing a borole scaffold
UYo\§b¸
."+f#ha,+D0£\§b¸wvl#
EM/F@±EMPL»Y

Tavaborole
Leucyl-tRNA synthetase inhibitor



1

R1

O

µ

CO2H

Vaborbactam

β-Lactamse inhibitor

R1

Formalboron insertion

R2

R1

K2CO3
PhB(OH)2O
O

deprotection

R3

Cu
B2pin2

R1

I
R2m­rpf+2P<L

borole

R3 Cl
NaI

R3

zª+Te}

Oacylative
ring opening©`|+~

O

R2

ether

¸+

 /L4LEMP

L.Z



Scheme 1. Synthetic strategy& Vaborbactam «),+/L4L

%`| ¡,



O

F

),+¹  ºREMPL®



N

S

O
O

pin

Cu-catalyzed borylationof alkyl halide

R2.X]/L4LEMPL¸.¢+~.µ¹  ºO¤ 5 c2P<L  .i[/9;L ("I0[>=K0G_{+µI0[/L4Lj¹  º¥MN.

³¬nA8B>5J=7E

D0£[_{(*/L4LD0£[`t

xC1?LEM

N±±3K0GH:@PL/`.V+/6Lg·^EMP
L¢Q°¨/L4LEMPL y),

Scheme 2. One-pot synthesis of cyclic borole

TBDPSOONaI (1.2 eq)
AcCl (1 eq)
neat, 0 oC

1(0.5 mmol)I (10 mol%)
K2CO3 (6 eq)
2pin2 (1.5 eq) PhB(OH)2 (4 eq)
LiOtBu (2 eq)
THF, rt

MeOH/H2O
60 oC

TBDPSOO

OH

2
44% yield

1. Hecker, S. J.; Reddy, K. R.; Totrov, M.; Hirst, G. C.; Lomovskaya, O.; Griffith, D. C.; King, P.;
Tsivkovski, R.; Sun, D.; Sabet, M.; Tarazi, Z.; Clifton, M. C.; Atkins, K.; Raymond, A.; Potts, K.
T.; Abendroth, J.; Boyer, S. H.; Loutit, J. S.; Morgan, E. E.; Durso, S.; Dudley, M. N. J. Med.
Chem. 2015, 58, 3682.

-- 79
79 --

㪉㪄ቇ㪄㪌
/I:@<0FJ.

& 

   $ ¹©tµ\29CHJ4e    &  



 " *

& (  $ - $ NT s ]w»{ Miry zS (¸r¿d¥[)¤K β-/F?/I5LI#

Scheme 1. Cu-catalyzed reductive coupling between aldehydes and iminesd¥h(Z½°_u!q¨),+¶§Á£"M+,%q"fog,

"R'f#2I

R1

H

PhMe2Si
TBAF

3µ\`.§n­³k'

H

+Uj

HIEGJ.

NR3Na

PhMe2SiBpin
LCuOtBuA

tBuOBpin

LCu SiMe2Ph

SET

O

B

2

R1

H

1
PhMe2Si+/I:@<

O

+
Na
–
CuL

R1

LCu

OtBu

1,2-addition

O

R1

E

SiMe2PhC

PhMe2Si
NaOtBu[1,2]-Brook
rearrangement

O

R1

CuL

D

/I:@<0.ª¬,,.

3

R2±¦+.¨^Â  ÃFJ"²β-aminoalcohol

O

R1

N

#¹©t6

#¹©t

R2 H

imine
2

0FJ"µ\29CHJ4e

e

NHR3

R1

PhMe2SiBpin

R2 H

R3

¾),

R2

H

OH

Cu

N

Figure 1. Possible catalytic cycle+#cx·«WO |,a,%og+

aldehyde
1E>Icf0FJ"µ\29C
HJ4+R3O+c+Â  Ã%*6HI¹©

/I:@<  !´Vb–Brook ¯Y.®α-/I536/I3I¹ÂÃ

tÂÃ
.Q

+ 1¢

ÂÃ

}+~!0FJ  MÀu.Xe.Q

cx·«·"/I536<pne+/L;m¹ºZ+K¡ Cu(I)/SIMes ºZ©t6HIEGJ/I536<pnvlPDJ8/
I:@<ÂÃ N-B1>IDJ8/I7FJÂÃ. toluene R 80 °C  3 ¼e-A=5LIm29CHJ4±¦ β-/F?/I5LI ),Â  Ã
Scheme 2. Reductive coupling between aldehyde and imine
Ph

O
Ph

H

1a
(0.2 mmol)+

H

CuCl (10 mol %)SIMes·HCl (10 mol %)PhMe2SiBpin (1 eq)

N
Ph

2a
(0.2 mmol)

NaOtBu (1.1 eq)
toluene, 80 oC, 3 hthen TBAF

Cl–
Me

OH
Ph

Me +
N

NHPh

Ph H
3aa
57%, d.r. 55:45

Me

Me

N

Me

Me

SIMes·HCl

1. Takeda, M.; Yabushita, K.; Yasuda, S.; Ohmiya, H. Chem. Commun. 2018, 54, 6776–6779.

-- 80
80 --

㪉㪄ቇ㪄㪍
ࢩࢡࣟࣈࢱࣀࣥ࡜ࢩࣟ࢟ࢩࢪ࢚ࣥ࡜ࡢ>@ᆺ௜ຍ⎔໬཯ᛂࡢ㛤Ⓨ࡟ࡋࡺ࠺࡞ࡼࡋࡴࡽ࡜ࡶࡺࡁࡲ ࡘ ࠾ ࡌࡹࢇ࠸ࡕࠐすඃዉࠊྜྷᮧᬛஅࠊᯇᑿ ῟ ୍ 㸦㔠ἑ኱་⸆ಖ㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ࢔ࣝࢥ࢟ࢩࢩࢡࣟࣈࢱࣀࣥࡣࠊࣝ࢖ࢫ㓟ࡢάᛶ໬࡟ࡼࡗ࡚㛤⿣ࡋࠊࢩ࢚ࣜࣝࣀ࣮࢚࣮ࣝࢸࣝ࡜཯
ᛂࡋ࡚ᙧᘧⓗ>@௜ຍ⎔໬ᡂ⦼య 1 ࢆ୚࠼ࡿ㸦HT㸧ࠋ௒ᅇࠊࢩࣟ࢟ࢩࢪ࢚ࣥ࡜ࡢ཯ᛂ࡟ࡼࡾࠊ>@ࡶࡋࡃࡣ>@ᆺ௜ຍ⎔໬཯ᛂ㸦2 ࡲࡓࡣ 3㸧ࡢ࡝ࡕࡽࡀ㐍⾜ࡍࡿࡢ࠿᫂ࡽ࠿࡟ࡍ࡭ࡃ᳨ウࢆ⾜ࡗࡓ㸦HT㸧ࠋࡲࡓࠊ࢟ࣛࣝࣝ࢖ࢫ㓟ゐ፹ࢆ⏝࠸ࡓ୙ᩧྜᡂ࡟ࡘ࠸࡚ࡶ◊✲ࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲ࣭⤖ᯝࠚ
㸬ࢩࢡࣟࣈࢱࣀࣥ࡜ࢩࣟ࢟ࢩࢪ࢚ࣥ࡜ࡢ>@ᆺ௜ຍ⎔໬཯ᛂࡢ㛤Ⓨሷ໬࣓ࢳࣞࣥ⁐ᾮ୰ࠊ࢚ࢺ࢟ࢩࢩࢡࣟࣈࢱࣀࣥ 4 ࡜ඹᙺࢪ࢚ࣥ 5 ࡢΰྜᾮ࡟ࠊ Υ࡟࡚ (W$O&O
ࢆຍ࠼࡚཯ᛂࡉࡏࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊඵဨ⎔໬ྜ≀ 6 ࡀ ཰⋡࡟࡚ᚓࡽࢀࡓ㸦HT 㸧ࠋࡲࡓࠊࡇࡢ㝿>@௜ຍ⎔໬ᡂ⦼య࡛࠶ࡿභဨ⎔໬ྜ≀ 2 ࡣ඲ࡃᚓࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡲࡓࠊࢩࢡࣟࣈࢱࣀࣥࠊඹᙺࢪ
࢚ࣥࡢ⨨᥮ᇶࡀ཯ᛂ࡟ཬࡰࡍᙳ㡪࡟ࡘ࠸࡚ࡶ᳨ウࢆ⾜ࡗࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊྜᡂࡉࢀࡓඵဨ⎔໬ྜ≀࡟ᑐ
ࡍࡿⅣ⣲㸫Ⅳ⣲⤖ྜᙧᘧ཯ᛂ࡟㛵ࡋ࡚ࡶ᳨ウࢆ⾜ࡗࡓࡢ࡛࠶ࢃࡏ࡚ሗ࿌ࡍࡿࠋ㸬ゐ፹ⓗ୙ᩧ>@ᆺ௜ຍ⎔໬཯ᛂ୙ᩧࣝ࢖ࢫ㓟ゐ፹ࢆ✀ࠎ᳨ウࡋࡓ⤖ᯝࠊࢩࢡࣟࣈࢱࣀࣥ 7 ࡜ඹᙺࢪ࢚ࣥ 5 ࡢΰྜᾮ࡟ࠊ Υ࡟࡚
(W$O&O ཬࡧ %,12/ 㸸 ࠿ࡽㄪ〇ࡋࡓ୙ᩧࣝ࢖ࢫ㓟ࢆゐ፹㔞㸦PRO㸧⏝࠸ࡓሙྜࠊHH ࡟࡚໬ྜ≀ 8 ࡀᚓࡽࢀࡓ㸦HT㸧ࠋ⌧ᅾࠊ᭦࡞ࡿ཰⋡ཬࡧ㑅ᢥᛶࡢྥୖࢆ┠ᣦࡋࠊ◊✲ࢆ⾜ࡗ࡚࠸ࡿࠋ



-- 81
81 --

㪉㪄ቇ㪄㪎ගቑឤゐ፹ࢆ⏝࠸ࡓ࢖ࢼ࣑ࣥࡢ⏕ᡂཬࡧࡑࢀࢆ฼⏝ࡋࡓගάᛶ໬ᆺ⬺Ỉ⦰ྜ཯ᛂࡢ㛤Ⓨࡁࡴࡽࡓࡅࡋ

ࡳࡋࢁࡅࢇࡌ

ࡃ࡟ࡋࡲࡴࡡࡓ࠿

ࠐᮌᮧṊྐ ࠊ୕௦᠇ྖࠊᅜᔱᓫ㝯 㸦㔠ἑ኱㝔⸆㸧࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ  Ᏻᐃ࡞๓㥑య࠿ࡽග࡟ࡼࡾ⏕ᡂࡋࡓάᛶ✀ࢆ⏝࠸ࡿගάᛶ໬ᆺ⬺Ỉ཯ᛂࡣࠊ༢㞳ᅔ㞴࡞㧗཯ᛂᛶࡢάᛶ✀ࢆ⣔୰࡛Ⓨ⏕ࡉࡏ⡆౽࡟฼⏝࡛ࡁࡿ฼Ⅼࢆࡶࡘࠋ᭱㏆ࠊᡃࠎࡣ࢔࣑ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀ
ࣥࢆ฼⏝ࡍࡿගάᛶ໬ᆺ⬺Ỉ⦰ྜ཯ᛂࢆ㛤Ⓨࡋࡓ ࠋᮏ཯ᛂ࡛ࡣ࢔࣑ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀࣥ 1 ࡢ89↷ᑕ࡟ࡼࡾ⣔୰࡛Ⓨ⏕ࡋࡓ㧗཯ᛂᛶࡢ࢖ࢼ࣑ࣥ 2 ࡀ࢝ࣝ࣎ࣥ㓟 3 ࡜཯ᛂࡋ࡚ࠊ࢔ࢩࣟ࢟ࢩ࢚ࢼ࣑
ࣥ 4 ࢆᙧᡂࡋࠊ⥆ࡃ࢔࣑ࣥ 5 ࡟ࡼࡿ࢔࣑ࣀࣜࢩࢫ࡟ࡼࡗ࡚࢔࣑ࢻ 6 ࡀ⏕ᡂࡍࡿ Scheme 1 ࠋᮏᡭ
ἲ࡛ࡣ89ࢆ⏝࠸ࡿࡇ࡜࠿ࡽࠊ89࡟ᙅ࠸໬ྜ≀࡬ࡢ㐺⏝ࡀㄢ㢟࡛࠶ࡗࡓࠋ࢔࣑ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀ
ࣥࡣ⨨᥮ᇶ࡟ࡼࡾ྾཰Ἴ㛗ࡢไᚚࡀྍ⬟࡛࠶ࡿࡓࡵࠊࡼࡾ㛗Ἴ㛗ࡢග࡛࢖ࢼ࣑ࣥࢆ⏕ᡂࡍࡿ࢔࣑
ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀࣥࡢ㛤Ⓨࡣྍ⬟࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࡀࠊྍどග࡛ศゎࡍࡿ࢔࣑ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌
ࣀࣥࡣྲྀࡾᢅ࠸ࡀᅔ㞴࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀᠱᛕࡉࢀࡿࠋࡑࡇ࡛ᡃࠎࡣ௒ᅇࠊྍどගࢆ྾཰ࡍࡿගቑឤゐ፹ࢆ฼⏝ࡋ࢔࣑ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀࣥࡢ㛫᥋ບ㉳࡟ࡼࡿྍどග᮲௳࡛ࡢගάᛶ໬ᆺ⬺Ỉ⦰ྜ཯ᛂࡢ
㛤Ⓨࢆヨࡳࡓࠋ
Scheme 1. 3KRWRWULJJHUHG'HK\GUDWLRQ&RQGHQVDWLRQ8VLQJDQ$PLQRF\FORSURSHQRQH࠙᪉ἲ࣭⤖ᯝࠚ ྍどග㡿ᇦ ! QP ࡟྾཰ࢆᣢࡘගቑឤゐ፹ 8-10 ࢆ⏝࠸࡚ ‒ QP ࡢྍどග᮲௳ୗ᳨ウࢆ⾜ࡗࡓ⤖ᯝࠊ┠ⓗࡢගάᛶ໬ᆺ⬺Ỉ⦰ྜ཯ᛂࡢ㐍⾜ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓ Scheme 2 ࠋࡉࡽ࡟ゐ፹ᵓ㐀ࠊ཯ᛂ᮲௳ࡢ᭱㐺໬ࢆ⾜࠸ࠊ᭱㧗 㸣௨ୖࡢ཰⋡࡛┠ⓗࡢ࢔࣑ࢻ 6 ࡀᚓࡽࢀࡿ᮲௳ࢆぢฟࡋࡓࠋ࢔࣑
ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀࣥ 1a ࡣྍどග᮲௳ୗᏳᐃ࡛࠶ࡾࠊᮏ཯ᛂࡣቑឤ๣ࡢඹᏑୗ࡛ࡢࡳ㐍⾜ࡋࡓࠋࡲࡓࠊ཯ᛂࡢඹ⏕ᡂ≀࡜ࡋ࡚࢖ࢼ࣑ࣥ⏤᮶໬ྜ≀ 7a ࡀᚓࡽࢀࡓࠋࡇࢀࡽࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊᮏ཯ᛂ࡛ࡣྍ
どග࡟ࡼࡾບ㉳ࡉࢀࡓගቑឤゐ፹ࡢస⏝࡟ࡼࡾ࢔࣑ࣀࢩࢡࣟࣉࣟ࣌ࣀࣥ 1a ࠿ࡽ࢖ࢼ࣑ࣥࡀ⏕ࡌࠊ
Scheme 1 ࡜ྠᵝ࡞࣓࢝ࢽࢬ࣒࡛࢔࣑ࢻ 6 ࡀ⏕ᡂࡋࡓ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ
Scheme 2. 3KRWRVHQVLWL]HU&DWDO\]HG3KRWRWULJJHUHG'HK\GUDWLRQ&RQGHQVDWLRQ This Work
 0LVKLUR.HWDOOrg. Lett201719

-- 82
82 --

Ꮫ⏕ඃ⚽Ⓨ⾲㈹㑅⪃ᑐ㇟኱Ꮫ㝔ㄢ⛬㒊㛛䠄㡿ᇦ2䠅

- 83 -

㪉㪄㒮㪄㪈
ࣚ࢘໬≀࢖࢜ࣥࡢゐ፹స⏝࡟ࡼࡿࢫࣆࣟࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥࡢ᪂つ఩⨨㑅ᢥⓗ⎔㛤⿣ʊ⎔໬཯ᛂ࠾࠾ࡠࡁࡺ࠺ࡓ࡞ ࢇ ࡪ ࡦࡉࡢࡾࡸ ࡃ ࡽ ࡓ ࠿ ࡺ ࡁ‫ۑ‬኱㈏ᝆኴ㸪༡㒊ᑑ๎㸪▮಴㝯அ㸦ᐩᒣ኱㝔⸆㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ᭱㏆ᡃࠎࡣ㸪ࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥୖ࡟࢔࣮ࣜࣝᇶࡀ⨨᥮ࡋࡓࢫࣆࣟࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥ 1a1) ࡟άᛶ໬๣࡜ࡋ࡚ゐ፹㔞ࡢࢺࢩࣝ㓟ࢆᐊ࡛཯ᛂࡉࡏࡿ࡜㸪఩⨨㑅ᢥⓗ࡞ࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥࡢ㛤⿣࡟⥆ࡃ⎔໬཯ᛂࡀ㐍⾜ࡋ㸪2-࢔࣮ࣜࣝࢸࢺࣛࣄࢻࣟ࣋ࣥࢰࣇࣛࣥ-4-࢜ࣥ 2a ࡀ᭱㧗 98%ࡢ཰⋡࡛ᚓࡽࢀ2)
ࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋ
ࡇࡢ཯ᛂ࡛ࡣ㸪ࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥࡢ C1-C2 ⤖ྜࡢ఩⨨㑅ᢥⓗ࡞㛤⿣࡟ࡼࡾ㸪㏿ࡸ࠿࡟Ᏻᐃ࡞࣋ࣥࢪࣝ࢝ࢳ࢜ࣥ୰㛫య A ࢆᙧᡂࡋ㸪ḟ࠸࡛⎔໬཯ᛂࡀ㐍⾜ࡋ࡚ 2 ఩⨨᥮య 2a ࡀ㑅ᢥⓗ࡟ᚓࡽࢀࡓ࡜⪃࠼࡚࠸ࡿࠋḟ࡟ᡃࠎࡣ㸪ࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥୖ࡟࢝ࢳ࢜ࣥࡢᏳᐃ໬ຠᯝࢆࡶࡓ࡞࠸
⨨᥮ᇶࢆࡶࡘࢫࣆࣟࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥ࡬ࡢ㐺⏝ࢆ┠ᣦࡍࠋ࠙᪉ἲ࣭⤖ᯝࠚࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥୖࡀ↓⨨᥮ࡢࢫࣆࣟࢩࢡࣟࣉࣟࣃࣥ 1b2) ࡢ཯ᛂ࡛ࡣ㸪ࢺࢩࣝ㓟ࢆ⏝࠸࡚ࡶ⎔໬య 2b ࡣ࡯࡜ࢇ࡝ᚓࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋ
ᵝࠎ࡞άᛶ໬๣ࢆ⏝࠸᳨࡚ウࡋࡓ⤖ᯝ㸪࣮ࣚࢻࢺ࣓ࣜࢳࣝࢩࣛࣥ TMSI ࢆ⏝࠸ࡿ࡜཰⋡ 96%
࡛ 2b ࢆᚓࡿࡇ࡜ࡀ࡛ࡁࡓࠋ
ḟ࡟㸪㟁Ꮚồᘬᛶࡢ࣓ࢳ
࢚ࣝࢫࢸࣝࡀࢩࢡࣟࣉࣟࣃ
ࣥୖ࡟⨨᥮ࡋࡓ 1c ࡢ཯ᛂࢆ᳨ウࡋࡓ Table 1 ࠋሷ໬࣓ࢳࣞࣥ୰㸪1 ᙜ㔞ࡢࢺࢩࣝ㓟ࢆ⏝࠸࡚ࡶ཯ᛂࡣ඲ࡃ㐍⾜ࡋ࡞࠿ࡗࡓ entry 1 ࠋࡑࡇ࡛㸪෌ࡧᵝࠎ࡞άᛶ໬๣ࢆ⏝࠸᳨࡚ウࡋࡓ⤖ᯝ㸪ࢺࣜࣇ࣓ࣝ࢜ࣟࢱࣥࢫࣝ࣍ࣥ㓟 TfOH ࡟ゐ፹㔞ࡢࢸࢺࣛࣈࢳࣝ࢔ࣥࣔࢽ࣒࣮࢘ࣚࢪࢻ TBAI ࢆῧຍࡍࡿ࡜཯ᛂࡣ㐍⾜ࡋ㸪2 ఩⨨᥮య 2c ࡜ 3 ఩⨨᥮య 3c ࡀ 87%ࡢ཰⋡࡛ᚓࡽࢀࡓ entry 2 ࠋ2c ࡜ 3c ࡢẚࡣ 4:96 ࡛࠶ࡾ㸪1a ࡢሙྜ࡜ࡣ␗࡞ࡾ C1-C3⤖ྜࡀ㛤⿣ࡋ࡚⏕ᡂࡍࡿ 3c ࡀඃඛࡋ࡚ᚓࡽࢀࡿࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋࡉࡽ࡟⯆࿡῝࠸ࡇ࡜࡟㸪ࣚ࢘໬࢝ࣝࢩ࣒࢘ CaI2 ࢆ⏝࠸ࡿ࡜㸪཯ᛂࡢ఩⨨㑅ᢥᛶࡀ㏫㌿ࡋ㸪2c:3c = 97:3 ࡜෌ࡧ C1-C2 ⤖ྜࡀ㛤⿣ࡋ
4)࡚⏕ᡂࡍࡿ 2c ࡀඃඛࡋ࡚ᚓࡽࢀࡿࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓ entry 3 ࠋ࠙⪃ᐹࠚ௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽ㸪࠸ࡎࢀࡢ཯ᛂ࡟࠾࠸࡚ࡶࣚ࢘໬≀࢖࢜ࣥࡢゐ፹స⏝࡟ࡼࡾ཯ᛂࡀ㐍⾜ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜㸪⏝࠸ࡿゐ፹࡟ࡼࡾ఩⨨㑅ᢥᛶࡢ㏫㌿ࡀࡳࡽࢀࡿࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋ
1) Nambu H., Fukumoto M., Hirota W., Ono N., Yakura T., Tetrahedron Lett., 56, 4312 (2015).
2) Nambu H., Ono N., Yakura T., Synthesis, 48, 1892 (2016).
3) Nambu H., Ono N., Hirota W., Fukumoto M., Yakura T., Chem. Pharm. Bull., 64, 1763 (2016).
4) Nambu H., Onuki Y., Ono N., Yakura T., Adv. Synth. Catal., 360, 2938 (2018).

-- 84
84 --

㪉㪄㒮㪄㪉
࢜࢟ࢧࢳ࢔ࢪࢼࣥ N,O-ࢣࢱ࣮ࣝࡢ㑏ඖ࡟ࡼࡿ࢔࣑ࣀ࢔ࣝࢥ࣮ࣝ㢮ࡢ୧❧య␗ᛶయࡢ㑅ᢥⓗྜᡂࡦࢁࡉࢃ ࡕ ࠶ ࡁ࡞ ࢇ ࡪ ࡦࡉࡢࡾࡩࡌࢃࡽ ࡜ ࡶ ࡸࡸ ࡃ ࡽ ࡓ࠿ࡺࡁ‫ۑ‬ᗈ⃝༓᫭㸪༡㒊ᑑ๎㸪⸨ཎ᭸ஓ㸪▮಴㝯அ㸦ᐩᒣ኱㝔⸆㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ᭱㏆㸪ᡃࠎࡣ࢜࢟ࢧࢳ࢔ࢪࢼࣥ N,O-ࢣࢱ࣮ࣝ 1a ࡢ❧య㑅ᢥⓗࣅࢽࣝ໬࡟ࡼࡿᅄ⨨᥮Ⅳ⣲ࡢᵓ⠏࡜㸪ࡑࢀࢆ㘽ᕤ⛬࡜ࡍࡿ ࢫࣇ࢕ࣥࢦࢩࣥ㢮⦕ኳ↛≀ myriocin㸪mycestericin D,
1í3)
sphingofungin E ࡢ඲ྜᡂࢆ㐩ᡂࡋࡓࠋ ࡉࡽ࡟㸪1a ࠿ࡽ 2 ࡬ࡢ❧య㑅ᢥⓗ sp3 ồ᰾๣ࡢᑟධ㸦࢔ࣝ࢟ࣝ໬㸧࡟ࡶᡂຌࡋࡓࠋ

୍᪉㸪ᑐᛂࡍࡿ N,O-࢔ࢭࢱ࣮ࣝ 3 ࡢ࢚ࢳࢽࣝ໬㸪
4)ࣅࢽࣝ໬ࡣ Du Bois ࡽ࡟ࡼࡾሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀ㸪࢔ࣝ࢟ࣝ໬ࡣᮍࡔሗ࿌౛ࡀ࡞࠿ࡗࡓࠋᡃࠎࡣ㸪ࢣࢱ࣮ࣝ 1a ࡛᭷ຠ࡛࠶ࡗࡓ THF ୰㸪Grignard ヨ⸆ࢆ⏝࠸ࡿ࢔ࣝ࢟ࣝ໬ࡢ཯ᛂ᮲௳ࢆ࢔ࢭࢱ࣮ࣝ 3 ࡟㐺⏝ࡋ࡚㸪࣓ࢳࣝ໬࡟ࡼࡿ࢔࣑ࣀ࢔ࣝࢥ࣮ࣝ 4 ࠾ࡼࡧ 5ࡢྜᡂࢆ᳨ウࡋࡓࡀ㸪❧య㑅ᢥᛶࡣ࡯࡜ࢇ࡝ぢࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡑࡇ࡛ᡃࠎࡣ࢔࣑ࣀ࢔ࣝࢥ࣮ࣝ 4, 5ྜᡂࡢูἲ࡜ࡋ࡚㸪ࢣࢱ࣮ࣝ 1 ࡢ㑏ඖࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲ࣭⤖ᯝࠚ⨨᥮ᇶ R ࡜ࡋ࡚ CH2OTBDPS ࢆࡶࡘ࢜࢟ࢧࢳ࢔ࢪࢼࣥ N,O-ࢣࢱ࣮ࣝ 1a ࢆ࢚࣮ࢸࣝ
୰㸪Zn(BH4)2 ࡛㑏ඖࡍࡿ࡜㸪࢔࣑ࣀ࢔ࣝࢥ࣮ࣝ 4a ࡀ㧗཰⋡࠾ࡼࡧ㧗❧య㑅ᢥⓗ 90%, 4a:5a = 85:15
࡟ᚓࡽࢀࡓࠋ୍᪉㸪DMF ୰㸪NaBH4 ࡛㑏ඖࡍࡿ࡜㸪཰⋡ࡣࡸࡸపࡃ࡞ࡿࡀ❧య㑅ᢥᛶࡀ㏫㌿ࡋ㸪
5a ࡀ㑅ᢥⓗ 52%, 4a:5a = 16:84 ࡟ᚓࡽࢀࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋࡲࡓ㸪TBS ࡸ TES ࡛ಖㆤࡋࡓ 1b ࠾ࡼࡧ 1c ࢆ⏝࠸᳨࡚ウࡋࡓ⤖ᯝ㸪࡝ࡕࡽࡢಖㆤᇶ࡛ࡶྠᵝ࡟㑏ඖ๣ࢆ౑࠸ศࡅࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ࢔࣑ࣀ࢔
ࣝࢥ࣮ࣝ 4 ࠾ࡼࡧ 5 ࢆ❧య㑅ᢥⓗ࡟ྜᡂ࡛ࡁࡓࠋ⌧ᅾ㸪ࡇࡢ❧య㑅ᢥⓗ㑏ඖ཯ᛂࢆ⏝࠸࡚㸪࢔࣑ࣀ࢔ࣝࢥ࣮ࣝᵓ㐀ࢆࡶࡘኳ↛≀ྜᡂࢆ᳨ウࡋ࡚࠸ࡿࠋ

1) Nambu H., Noda N., Niu W., Fujiwara T., Yakura T., Asian J. Org. Chem., 4, 1246–1249 (2015).
2) Noda N., Nambu H., Ubukata K., Fujiwara T., Tsuge K., Yakura T., Tetrahedron, 73, 868–878 (2017).
3) Noda N., Nambu H., Fujiwara T., Yakura T., Chem. Pharm. Bull., 65, 687–696 (2017).
4) (a) C. G. Espino, P. M. Wehn, J. Chow, J. Du Bois, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 6935–6936. (b) J. J. Fleming, K. W.
Fiori, J. Du Bois, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2028–2029. (c) J. J. Fleming, M. D. McReynolds, J. Du Bois, J. Am.
Chem. Soc., 2007, 129, 9964–9975.

-- 85
85 --

㪉㪄㒮㪄㪊
ヒドロキシエンジイン類のカスケード型環化を用いるビシクロ[n.3.0]アルカノン骨格構築法の開発
ࣄࢻࣟ࢟ࢩ࢚ࣥࢪ࢖ࣥ㢮ࡢ࢝ࢫࢣ࣮ࢻᆺ⎔໬ࢆ⏝࠸ࡿࣅࢩࢡࣟ>n@࢔ࣝ࢝ࣀࣥ㦵᱁ᵓ⠏ἲࡢ㛤Ⓨ
ふ ࡏ
せ ࡚ࡘ
てつ ࡸ
や
ࡩ

たかはしࡾࡻ࠺
りょう ࡓ
た
ࡓ࠿ࡣࡋ

うちやまࡲࡉࡦࡇ
まさひこ
࠺ࡕࡸࡲ

哲▮
矢ࠊ㧗ᶫ
、高橋 ᾴ
涼ኴ
太ࠊෆᒣ
、内山ṇᙪ
正彦 (金沢大院医薬保)〇布施ဴ㔠ἑ኱㝔་⸆ಖ ࠐᕸ᪋【背景および目的】
࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ
興味深い薬理活性を有する天然物の ⯆࿡῝࠸⸆⌮άᛶࢆ᭷ࡍࡿኳ↛≀ࡢ
中には、中員環を含む縮合多環式化合୰࡟ࡣࠊ୰ဨ⎔ࢆྵࡴ⦰ྜከ⎔ᘧ໬ྜ
物が数多く存在することから、中員環≀ࡀᩘከࡃᏑᅾࡍࡿࡇ࡜࠿ࡽࠊ୰ဨ⎔形成反応は非常に重要である。ࡋ࠿ࡋࠊ
しかし、ᙧᡂ཯ᛂࡣ㠀ᖖ࡟㔜せ࡛࠶ࡿࠋ
一度の環化反応で中員環を形成するこ୍ᗘࡢ⎔໬཯ᛂ࡛୰ဨ⎔ࢆᙧᡂࡍࡿࡇ
とは、エントロピーとエンタルピーの࡜ࡣࠊ࢚ࣥࢺࣟࣆ࣮࡜࢚ࣥࢱࣝࣆ࣮ࡢ
両方の点から不利であり、非常に困難୧᪉ࡢⅬ࠿ࡽ୙฼࡛࠶ࡾࠊ㠀ᖖ࡟ᅔ㞴
であることが知られている。これまで
࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀࡲ࡛
にオレフィン閉環メタセシスなどの優࡟࢜ࣞࣇ࢕ࣥ㛢⎔࣓ࢱࢭࢩࢫ࡞࡝ࡢඃ
れた手法が開発されているが、分子間ࢀࡓᡭἲࡀ㛤Ⓨࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊศᏊ㛫での副反応を抑えるために高度希釈条࡛ࡢ๪཯ᛂࢆᢚ࠼ࡿࡓࡵ࡟㧗ᗘᕼ㔘᮲
件を用いなければならないなどの課題もある。ࡇࡢࡼ࠺࡞ࡇ࡜࠿ࡽᡃࠎࡣࠊ
このようなことから我々は、環形成が容易な௳ࢆ⏝࠸࡞ࡅࢀࡤ࡞ࡽ࡞࠸࡞࡝ࡢㄢ㢟ࡶ࠶ࡿࠋ⎔ᙧᡂࡀᐜ᫆࡞ ～㹼 員ဨ
環の形成と &ODLVHQ
Claisen ㌿఩࡟ࡼࡿ⎔ᣑ኱ࢆ⤌ࡳྜࢃࡏࡓ᪤▱ࡢᡭἲ࡟ᨵࡵ࡚ὀ┠ࡋࡓࠋࡇࡢᡭἲࡣࠊ
転位による環拡大を組み合わせた既知の手法に改めて注目した。この手法は、⎔ࡢᙧᡂ࡜
特に 㹼
～ ဨ⎔ᙧᡂ࡟ຠᯝⓗ࡞ཎᏊຠ⋡ࡢ㧗࠸ඃࢀࡓ᪉ἲ࡛࠶ࡾࠊ᭦࡟ࡶ࠺୍ࡘูࡢ⎔໬཯ᛂ࡜ࡋ
員環形成に効果的な原子効率の高い優れた方法であり、更にもう一つ別の環化反応とし≉࡟て exo
5-exo ᆺ型 &RQLDHQH
Conia-ene ཯ᛂࢆ⤌ࡳྜࢃࡏ࡚࢝ࢫࢣ࣮ࢻᆺ཯ᛂ࡬ࡢᒎ㛤ࡀ࡛ࡁࢀࡤࠊࣅࢩࢡࣟ>n@࢔
反応を組み合わせてカスケード型反応への展開ができれば、ビシクロ[n.3.0]ア࡚
ルカノン骨格を一挙に構築できることになる。また、反応基質にあらかじめ環構造をいくつか組みࣝ࢝ࣀࣥ㦵᱁ࢆ୍ᣲ࡟ᵓ⠏࡛ࡁࡿࡇ࡜࡟࡞ࡿࠋࡲࡓࠊ཯ᛂᇶ㉁࡟࠶ࡽ࠿ࡌࡵ⎔ᵓ㐀ࢆ࠸ࡃࡘ࠿⤌ࡳ
込んでおくことで、中員環を含む縮合多環式骨格の構築も可能である。このような考えのもと、今㎸ࢇ࡛࠾ࡃࡇ࡜࡛ࠊ୰ဨ⎔ࢆྵࡴ⦰ྜከ⎔ᘧ㦵᱁ࡢᵓ⠏ࡶྍ⬟࡛࠶ࡿࠋࡇࡢࡼ࠺࡞⪃࠼ࡢࡶ࡜ࠊ௒
回我々は、scheme 1 ࡟♧ࡍࡼ࠺࡞࢝ࢫࢣ࣮ࢻᆺ཯ᛂࢆタィࡋ᳨ウࡍࡿࡇ࡜࡜ࡋࡓࠋ
に示すようなカスケード型反応を設計し検討することとした。
ᅇᡃࠎࡣࠊVFKHPH【方法および結果】
࠙᪉ἲ࠾ࡼࡧ⤖ᯝࠚ
分子内の適切な位置に水酸基やアルケン部、および２つのアルキン部を有するヒドロキシエンジ
 ศᏊෆࡢ㐺ษ࡞఩⨨࡟Ỉ㓟ᇶࡸ࢔ࣝࢣࣥ㒊ࠊ࠾ࡼࡧ㸰ࡘࡢ࢔ࣝ࢟ࣥ㒊ࢆ᭷ࡍࡿࣄࢻࣟ࢟ࢩ࢚ࣥࢪ
イン化合物を反応基質として、
π-酸性とσ-酸性の両方の性質を適度に併せ持つ１種類の金属 Lewis
࢖ࣥ໬ྜ≀ࢆ཯ᛂᇶ㉁࡜ࡋ࡚ࠊ
ȧ㓟ᛶ࡜Ȫ㓟ᛶࡢ୧᪉ࡢᛶ㉁ࢆ㐺ᗘ࡟ేࡏᣢࡘ㸯✀㢮ࡢ㔠ᒓ
/HZLV
酸触媒で処理することで、 ࢔ࣝ࢟ࣥ㒊࡬ࡢศᏊෆࣄࢻࣟ࢔ࣝࢥ࢟ࢩ࣮ࣞࢩࣙࣥ࡟ࡼࡿ
アルキン部への分子内ヒドロアルコキシレーションによる ～㓟ゐ፹࡛ฎ⌮ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ
㹼 員環ဨ⎔形成、 &ODLVHQ
Claisen ㌿఩࡟ࡼࡿ⎔ᣑ኱ࠊ
転位による環拡大、 &RQLDHQH
Conia-ene 反応による２つ目の環形成ᙧᡂࠊ཯ᛂ࡟ࡼࡿ㸰ࡘ┠ࡢ⎔ᙧᡂ  員環
ဨ⎔ が連続的に起ࡀ㐃⥆ⓗ࡟㉳
こり、ࣅࢩࢡࣟ>@ࢹ࢝ࣀࣥ㦵᱁ࠊ
ビシクロ[5.3.0]デカノン骨格、あるいはビシクロ[6.3.0]ウンデカノン骨格が一挙に構築できるࡇࡾࠊ࠶ࡿ࠸ࡣࣅࢩࢡࣟ>@࢘ࣥࢹ࢝ࣀࣥ㦵᱁ࡀ୍ᣲ࡟ᵓ⠏࡛ࡁࡿ
との作業仮説をたて、以下の反応について検討した。すなわち、反応基質 11 をジクロロエタン中、࡜ࡢసᴗ௬ㄝࢆࡓ࡚ࠊ௨ୗࡢ཯ᛂ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋࡍ࡞ࢃࡕࠊ཯ᛂᇶ㉁ࢆࢪࢡ࢚ࣟࣟࢱࣥ୰ࠊ
触媒量の塩化亜鉛とともにマイクロウェーブ照射によって ゐ፹㔞ࡢሷ໬ள㖄࡜࡜ࡶ࡟࣐࢖ࢡ࢙࣮ࣟ࢘ࣈ↷ᑕ࡟ࡼࡗ࡚
 ℃で加熱したところ、期待した３Υ࡛ຍ⇕ࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊᮇᚅࡋࡓ㸱
つの反応から成るカスケード型反応が進行し、目的とするビシクロ[5.3.0]デカノン誘導体 22 がࡘࡢ཯ᛂ࠿ࡽᡂࡿ࢝ࢫࢣ࣮ࢻᆺ཯ᛂࡀ㐍⾜ࡋࠊ┠ⓗ࡜ࡍࡿࣅࢩࢡࣟ>@ࢹ࢝ࣀࣥㄏᑟయ
ࡀ 53%

の収率で得られた。用いる触媒の評価、および本カスケード型反応の基質一般性など、詳細についࡢ཰⋡࡛ᚓࡽࢀࡓࠋ⏝࠸ࡿゐ፹ࡢホ౯ࠊ࠾ࡼࡧᮏ࢝ࢫࢣ࣮ࢻᆺ཯ᛂࡢᇶ㉁୍⯡ᛶ࡞࡝ࠊヲ⣽࡟ࡘ࠸
ては現在検討中である。
࡚ࡣ⌧ᅾ᳨ウ୰࡛࠶ࡿࠋ



-- 86
86 --

㪉㪄㒮㪄㪋
8A[C[T]8VIs¯"/2×ñD]M?ĐĉÎ#é

$,1-



+1+.

 % -7,

$!

,)2

+&4#1

Ï ģ d ÔÌÙăġîboc§¥} Ĥ¤ğĄĥ

ÿÈ

/'óñ

 Ąæ×ñD]M?ĐÞ#ħ2s8O9KG9_YR[ÞĤPALĥ$så¡"/1õelíæĐĝ"!uÊû6©²ùĆĦĉÎD@6¢t2!

0¨ õelíú#ĉÎ"Êí2Éē³$ąsç°jk6¾ĒĢ°Ā£D@ĤIsoFTĥ

6¢tĀ!ØĀ°ÓòĘs?\CZ]=_6ĜðYR[SQEIĉÎ6Ì2Ģĕ×ñÞ6 1)`ā"s?\CZ]=_,D@6ëkĢy!

"¢tQ\_P2"$!²´ï®ć2gëkôf°=FQZ]@¯#ħ2
C[T?ZF?¯ 2)6|í2äoď# PAL Q\_P#¯©²328
A[C[T]8VI#ç°6|í¿l#éa6ó¹ÄÞ C[T?ZF?¯#¯2C[TK[8BI6pě"¸8VLĘ6ÃĈ"²{ĔE<;CG[ÓòĘs¯XKFH6ĎÀ#8VLĘ6Fmoc õ²
Þ6í

 PKCα ĞSQEI#çjý"¢t0"s¯XKFH6

 PAL Q\_

P8A[C[T]8VIZ]=_#zÂß°6ÕĊPKCα # PAL ĉÎ$ðs'ĚÑĂ "/1 sYR [é zÂù Ć é6Čm Y R[S QEI Ħ8VL Ę$
LC-MS/MS ĉÎ"/1Ý
ûÐ

/'þ 

C[TK[8BI6Ê2ÃĈ8VLĘ$ĨÚĠĎÀÓòĘE<;CG[k$Å 3)"¬²õ²Þ"/1#8VLĘ6SQEI#i±#jý"¢t26öč
C[T?ZF?¯©²28A[C[T]8VIZ]=_$Ö*1Ģá"+yvÜÒ¯"/2zÂ$đ0¬Í¯öč3ùĆ~#YR[D]M?
Đ#½6µ22þ

032#Z]=_$ N-8[>[2Æ"Ûyĉ3YR[D]M?Đ#zÂ¯6öč«­ę#YR[ PKCα 68NB]·k"»º^ãü#zÂç°6|íĖ¶ñ"âx¬Í#så¡"/2zÂ$Çĝ6ć
#wê$ MS ĉÎ~wê2ėr S 8[>[¿l6#))|í2Ā1
Ê±àìæ# LC-MS/MS ĉÎ

0 ATP ûIW:]ēq(#Q\_Pû#Ä÷3)zÂ¯«"ë²ÓòĘD@$så¡"/1?UZ]"¼2*Đę¦D@|í2­ę MS A@J[#Õċ"Ê25 ha8
A[C[T]8VIyQ\_P$øn"²¿l°, LC-MS/MS ĉÎé6a20#õelíú(#¯íËª32

þÁè
1)

T. Tomohiro, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13502.

2)

N. Kumar, et al., Chem. Commun., 2012, 48, 1526.

3)

N. Shangguan, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7754–7755

-- 87
87 --

㪉㪄㒮㪄㪌
᫬㛫㡿ᇦ105䜢ᛂ⏝䛧䛯ྛ✀ᔂቯ๣䛾྾‵ᣲືホ౯䛸⸆≀Ᏻᐃᛶ䛸䛾㛵㐃ᛶ䛚 䛚 䛞 䛣 䛖 䛩䛡䜂 䜙 䛔䛰䛔䛨䜝䛖䛟 䜎 䛰 䛧䜕䜣 䛤䛣 䛩 䛞 䛒䛴䛧䛿䜔䛧 䜘 䛧 䜂䜝䛚䛚䛼䛝 䜘 䛧 䛾 䜚䚽኱ᇛබ♸ ᖹ஭኱஧㑻 ⇃⏣ ಇ ࿃ ᑠᮡ ᩔ  ᯘ ⚈ᘯ ኱㈏⩏๎ ᐩᒣ኱㝔⸆᪥་ᕤᰴᘧ఍♫  䛆⫼ᬒ䞉┠ⓗ䛇 ᕷ㈍䛥䜜䜛㘄๣䛾ከ䛟䛿SUHVVWKURXJKSDFNDJH 373  䛾ಶูໟ⿦䛸䛸䜒䛻䚸ᝈ⪅䛾᭹⏝ศ䛤䛸䛾୍ໟ໬ㄪ๣䜢┠ⓗ䛸䛧䛶䝞䝷ໟ⿦ 䝪䝖䝹ໟ⿦  䛾ໟ⿦ᙧែ䛷䜒㈍኎䛥䜜䜛䚹䝞䝷ໟ⿦䛜ྍ⬟䛺㘄๣䜢タィ䛩䜛ୖ䛷䚸ῧຍ๣䛾྾‵≉ᛶ䛸䛭䜜䛻క䛖≀ᛶኚ໬䛾⌮ゎ䛿ᴟ䜑䛶㔜せ䛺᳨ウ㡯┠䛷䛒䜛䚹౛䛘䜀䚸ຍỈศゎ䜢ཷ䛡䜛⸆≀䜢㓄ྜ䛧䛯㘄๣䛾ሙྜ䚸㘄๣䛾྾‵䛻䜘䜛⸆≀䛾ຍỈศゎ䛿䚸㓄ྜ䛩䜛ῧຍ๣䛾✀㢮䛻䜘䛳䛶኱䛝䛟ኚ໬䛩䜛䛣䛸䛜▱䜙䜜䛶䛔䜛䚹䛣䛾୺䛺ཎᅉ䛸䛧䛶䚸ῧຍ๣䛾✀㢮䛻䜘䛳䛶྾‵䛩䜛Ỉศ㔞䜔䚸ỈศᏊ䛾㐠ືᛶ䛜␗䛺䜚䚸䛣䜜䜙䛾྾‵≉ᛶ䛾㐪䛔䛜⸆≀䛾Ᏻᐃᛶ䛻ᙳ㡪䛧䛶䛔䜛䛸⪃䛘䜙䜜䜛䚹䛺䛚䚸ᡃ䚻䛿䛣䜜䜎䛷䛻ᵝ䚻䛺ᔂቯ๣䛾≀ᛶ䜢ヲ⣽䛻ホ౯䛧䛶䛝䛶䛚䜚䚸ᔂቯ๣䛿䚸䛭䛾✀㢮䛻䜘䛳䛶ỈศᏊ䛸䛾┦஫స⏝䛜ⴭ䛧䛟ኚ໬䛩䜛䛣䛸䜢ぢฟ䛧䛶䛔䜛䚹௨ୖ䛾▱ぢ䜢⪃䛘ྜ䜟䛫䚸ᮏ◊✲䛷䛿䚸௦⾲ⓗ䛺✀㢮䛾ᔂቯ๣䛾྾‵ᣲື䜢ヲ⣽䛻ホ౯䛧䚸䛥䜙䛻䜰䝉䝏䝹䝃䝸䝏䝹㓟 DFHW\OVDOLF\OLF DFLG
$6$  䜢䝰䝕䝹⸆≀䛸䛧䛶ᔂቯ๣䛾྾‵䛻క䛖⸆≀䛾ຍỈศゎ䜈䛾ᙳ㡪䛻䛴䛔䛶᳨ウ䛩䜛䛣䛸䛸䛧䛯䚹䛆᪉ἲ䛇 ྾‵ᣲື䛾ホ౯  ྛᔂቯ๣⢊ᮎ䜢ᜏᜏ‵᮲௳ 40℃䚸5+  䛷ಖᏑ䛧䚸䝃䞁䝥䝸䞁䜾᫬㛫䛤䛸䛻᫬㛫㡿ᇦ᰾☢Ẽඹ㬆 WLPHGRPDLQQXFOHDUPDJQHWLFUHVRQDQFH7'105  䛻䜘䛳䛶ヨᩱ䛾T⦆࿴ᣲື䛾ᐃ䜢⾜䛳䛯䚹⸆≀Ᏻᐃᛶ䛾ホ౯  $6$䛸ྛᔂቯ๣䛾≀⌮ΰྜ≀䛚䜘䜃䛭䜜䜙䜢㓄ྜ䛧䛯$6$㓄ྜ㘄䜢ୖグ䛾᮲௳䛷୍ᐃᮇ㛫ಖᏑ䛧䛯䚹䛭䛧䛶䚸$6$䛾ຍỈศゎ䛻䜘䛳䛶⏕䛨䜛䝃䝸䝏䝹㓟䜢㧗㏿ᾮయ䜽䝻䝬䝖䜾䝷䝣䜱䞊䛻䜘䛳䛶ᐃ㔞䛧䚸$6$䛾ศゎ⋡䜢ồ䜑䛯䚹䛆⤖ᯝ䞉⪃ᐹ䛇㻌 ᜏ ᜏ‵᮲௳䛷ಖᏑ䛧䛯ྛᔂቯ๣䛾 T ⦆࿴ᣲື䜢 7'105 䛻䜘䛳䛶 ᐃ䛧䛯䛸䛣䜝䚸ᚓ
䜙䜜䛯 105 ಙྕ䛻䛿᫂☜䛺ኚ᭤Ⅼ䛜ほᐹ䛥䜜䚸ᔂቯ๣⢊ᮎ⏤᮶䛚䜘䜃྾‵䛧䛯Ỉ⏤᮶䛾 T ⦆࿴ᣲື䜢ศ㞳䛷䛝䜛䛣䛸䛜᫂䜙䛛䛻䛺䛳䛯䚹䛭䛣䛷䚸Ỉ⏤᮶䛾 T ⦆࿴ᣲື䜢ồ䜑䚸ヨᩱ䛜྾‵䛧䛯Ỉศ㔞䛸䚸ศᏊ㐠ືᛶ䜢ᐃ㔞ⓗ䛻ホ౯䛩䜛䛣䛸䛸䛧䛯䚹⤒᫬ⓗ䛺ヨᩱ䛾྾‵ᣲື䜢ホ౯䛧䛯⤖ᯝ䚸ᔂቯ๣⢊ᮎ䛜྾‵䛧䛯Ỉศ㔞䛾ቑຍ䛻క䛔䚸Ỉ䛾 T ⦆࿴᫬㛫䜒ᘏ㛗䛧䚸ศᏊ㐠ືᛶ䛜ୖ᪼䛩䜛ഴྥ䛜᫂䜙䛛䛻䛺䛳䛯䚹䜎䛯䚸ྛᔂቯ๣䛻䛚䛡䜛྾‵≉ᛶ䜢ẚ㍑䛧䛯⤖ᯝ䚸䜽䝻䝇䝫䝢䝗䞁䛜྾‵䛧䛯ỈศᏊ䛾 T ⦆࿴᫬㛫䛿௚䛾ᔂቯ๣䛻ẚ䜉䛶ⴭ䛧䛟㛗䛟䚸㐠ືᛶ䛜㧗䛔䛣䛸䛜᫂䜙䛛䛻䛺䛳䛯䚹䛺䛚䚸ヨᩱ㛫䛾྾‵㔞䛿 T ⦆࿴᫬㛫䜋䛹䛾㐪䛔䛿ぢ䜙䜜䛺䛛䛳䛯䚹⥆䛔䛶䚸$6$ 䛸ྛᔂቯ๣䛾≀⌮ΰྜ≀䜢ᜏᜏ‵᮲௳䛷୍ᐃᮇ㛫ಖᏑ䛧䚸$6$䛾ศゎ⋡䜢ホ౯䛧䛯䚹䛭䛾⤖ᯝ䚸䜽䝻䝇䝫䝢䝗䞁ΰྜ≀䛻䛚䛔䛶㢧ⴭ䛺 $6$ 䛾ຍỈศゎ䛜ほᐹ䛥䜜䛯䚹䛥
䜙䛻䚸$6$ 㓄ྜ㘄䜢⏝䛔䛯᳨ウ䛻䛚䛔䛶䜒䚸ྠᵝ䛾⤖ᯝ䛜ᚓ䜙䜜䛯䚹௨ୖ䛾⤖ᯝ䜘䜚䚸㘄๣䛜྾‵䛧䛯ỈศᏊ䛾㐠ືᛶ䛜⸆≀䛾Ᏻᐃᛶ䛻ᐤ୚䛩䜛ྍ⬟ᛶ䛜♧䛥䜜䛯䚹䛩䛺䜟䛱䚸䜽䝻䝇䝫䝢䝗䞁䛜྾‵䛧䛯ỈศᏊ䛾㐠ືᛶ䛿㧗䛔䛯䜑䚸$6$ 䛾ຍỈศゎ䜢ច㉳䛩䜛䛸⪃䛘䜙䜜䜛䚹㻌 

-- 88
88 --

㪉㪄㒮㪄㪍
࢜࢜ࢣࣅࣛࢦࢣࡀ⏕⏘ࡍࡿࣅ࣋ࣥࢪࣝ࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻࡢ⏕ྜᡂ◊✲࡞࠿ࡀࢃࡾࡹ࠺࠸ࡕࡃ ࢁࡉ ࡁࡩ ࡳࡸࡓ ࠺ ࡽ ࡩ࡜ ࡋࡸࡍ ࡢ ࡼ ࠺ ࡇࡋ ࡞ ࡔ ࡚ࡘࢁ࠺‫ۑ‬୰ᕝ ❳ ୍ 1ࠊ㯮ᓮᩥஓ1ࠊ⏣ᾆኴᚿ1ࠊಖ㔝㝧Ꮚ2ࠊရ⏣ဴ㑻2㸦1 ᐩᒣ኱㝔⸆ࠊ2 ኱㜰ᕷ❧኱㝔⌮㸧࠙┠ⓗࠚ࢜࢜ࢣࣅࣛࢦࢣ (Radula perrottetii) ࡀ⏕⏘ࡍࡿࣅ࣋ࣥࢪࣝ࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻࡢ perrottetineneࡣ኱㯞ࡢᗁぬάᛶᡂศ tetrahydrocannabinol ࡟㢮ఝࡋࡓ⯆࿡῝࠸ᵓ㐀ࢆ᭷ࡍࡿࡀࠊࡑࡢ⏕≀άᛶ࠾ࡼࡧ⏕ྜᡂ࣓࢝ࢽࢬ࣒࡟㛵ࡋ࡚ࡣ඲ࡃ᳨ウࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࡢࡀ⌧≧࡛࠶ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣࣅ࣋ࣥࢪࣝ࢝ࣥ
ࢼࣅࣀ࢖ࢻ⏕ྜᡂ㓝⣲ࡢ㑇ఏᏊࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢ࠾ࡼࡧᵓ㐀ᶵ⬟ゎᯒࢆ┠ⓗ࡜ࡍࡿࠋ࠙᪉ἲࠚ኱㯞ࡢ࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻࡣࠊFAD oxidase ࡟ᒓࡍࡿ࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻྜᡂ㓝⣲࡟ࡼࡗ࡚ᇶ㉁ࡢ
ࢤࣛࢽࣝᇶࡀ㓟໬㛢⎔ࡉࢀࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ⏕ᡂࡍࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣඛࡎጞࡵ࡟࢜࢜ࢣࣅࣛࢦࢣ᪂㩭ⴥࡢࢺࣛࣥࢫࢡࣜࣉࢺ࣮࣒ࢹ࣮ࢱࢆᵓ⠏ࡋࠊ⏕ྜᡂ㓝⣲ࡢೃ⿵㑇ఏᏊ࡜ࡋ࡚ FAD oxidase ࡢ࣍ࣔࣟࢢ
㸦RpOx1-3㸧ࢆࢥ࣮ࢻࡍࡿ㓄ิࢆྠᐃࡋࡓࠋḟ࠸࡛ Pichia pastoris ࢆᐟ୺࡜ࡋ࡚ྛ RpOx ࡢ⤌ࡳ᥮࠼㓝⣲ࢆⓎ⌧ࡋࠊ㓝⣲άᛶࡢᐃ࡟ࡼࡾ⏕ྜᡂ㓝⣲㑇ఏᏊࡢྠᐃࢆヨࡳࡓࠋ࠙⤖ᯝࠚ RpOx 1-3 㑇ఏᏊࢆ Pichia pastoris KM71H ᰴ࡟ᑟධࡋࠊᚓࡽࢀࡓ⤌᥮࠼యࡼࡾ⢒㓝⣲ᾮࢆㄪ〇ࡋ࡚ࠊྛ✀ࡢᇶ㉁ࢆ⏝࠸࢔ࢵࢭ࢖ࢆ⾜ࡗࡓࠋጞࡵ࡟ perrottetinene ࡢ⏕ྜᡂ๓㥑య࡜᥎ᐃࡋࡓ
4-geranyl dihydropinosylvin ࢆᇶ㉁࡜ࡍࡿ཯ᛂ࡛ࡣࠊ࠸ࡎࢀࡢ⤌ࡳ᥮࠼㓝⣲ࢆ⏝࠸ࡓሙྜࡶ⏕ᡂ≀ࡣ☜ㄆࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋ୍᪉ࠊ኱㯞࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻࡢ⏕ྜᡂ๓㥑య࡛࠶ࡿ cannabigerolic acid ࢆ⏝࠸᳨࡚ウࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊRpOx3 ࡢ࢔ࢵࢭ࢖࡟࠾࠸࡚㓟໬㛢⎔཯ᛂ࡟ࡼࡾ᪤▱࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻࡢ୍✀cannabichromenic acid ࡀ⏕ᡂࡍࡿࡇ࡜ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓࠋࡇࡢࡓࡵ RpOx3 ࡀ⏕ྜᡂ㓝⣲ࡢೃ⿵࡛࠶ࡿ࡜
ุ᫂ࡋࠊࡲࡓᇶ㉁࢝ࣝ࣎࢟ࢩࣝᇶࡢᏑᅾࡀ㓝⣲཯ᛂ࡟୙ྍḞ࡛࠶ࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡑࡇ࡛
4-geranyl dihydropinosylvin acid ࢆ᪂ࡓ࡟᭷ᶵྜᡂࡋࠊRpOx3 ࡢ㓝⣲཯ᛂ࡟౪ࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊLC-ESI-MS࡟ࡼࡾ㓟໬⏕ᡂ≀ࡢ᫂☜࡞ࣆ࣮ࢡࡀ☜ㄆࡉࢀࡓࠋ⌧ᅾ࣮ࣛࢪࢫࢣ࣮ࣝࡢ㓝⣲཯ᛂ࡟ࡼࡿᮏ⏕ᡂ≀ࡢ༢㞳ࠊᵓ㐀Ỵᐃ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࢆ⾜ࡗ࡚࠸ࡿࠋࡲࡓ RpOx3 ࡟㛵ࡋ࡚ࡣࡇࢀࢆ㟁ẼὋືୖ༢୍࡟⢭〇ࡍࡿࢩࢫࢸ࣒ࢆ᪤࡟☜❧ࡋࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊྛ✀㓝⣲Ꮫⓗᛶ㉁࡟㛵ࡋ࡚ࡶ࠶ࢃࡏ࡚ሗ࿌ࡍࡿணᐃ࡛࠶ࡿࠋ
࠙⪃ᐹࠚRpOx3 ࡢᛶ㉁࠿ࡽࠊ࢜࢜ࢣࣅࣛࢦࢣࡢࣅ࣋ࣥࢪࣝ࢝ࣥࢼࣅࣀ࢖ࢻࡣୗᅗࡢࡼ࠺࡟࢝ࣝ࣎ࣥ
㓟ࢆ᭷ࡍࡿᙧ࡛⏕ྜᡂࡉࢀࡓᚋࠊ⬺Ⅳ㓟࡟ࡼࡾ perrottetinene ࡀ⏕ࡌࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ

࠙ཧ⪃ᩥ⊩ࠚToyota M, Kinugawa T, Asakawa Y (1994) Bibenzyl cannabinoid and bisbibenzyl derivativefrom the liverwort Radula perrottetii. Phytochemistry 37: 859

-- 89
89 --

㪉㪄㒮㪄㪎
ᮾ࢔ࢪ࢔኱㝣࠿ࡽ㛗㊥㞳㍺㏦ࡉࢀࡿከ⎔ⰾ㤶᪘Ⅳ໬Ỉ⣲㢮㸸⬟Ⓩ༙ᓥ࡜⚟Ụᓥࡢẚ㍑ศᯒ
ࡼ࠺ࢁ

ࡕࡻ࠺ࢁࢁ

ࡋࡹ࠺ࡐࢇࡺ

ࡕࡻ࠺ࡏࢇࡓ࠿ࡳ࠶ࡁࡢࡾ

ࡉ࡜࠺ࡅ࠸ࡋࡳࡎ࠶ࡘࡋ

ࡼࡋࡢ࠶ࡸࡇ

‫ۑ‬᳿㟢㸧 ᙇ㟢㟢㸧㸪࿘඲ῷ㸧㸪 ᙇ ⍸ 㸧㸪㧗ぢ᫛᠇㸧㸪బ⸨ᆂ㸧㸪ΎỈཌ㸧㸪ྜྷ㔝ᙬᏊ㸧㸪ࡲࡘࡁ࠶ࡘࡋ

ࡣࡸ࠿ࢃ࠿ࡎ࠸ࡕ

࡜ࡾࡤ࠶ࡁࡽ

࡜࠺ࡡ࠸ᯇᮌ⠜㸧㸪᪩ᕝ࿴୍㸧㸪㫽⩚㝧㸧㸪၈ᑀ㸧㸦㔠ἑ኱་⸆ಖ 㸧㸪ᅜ⎔◊ 㸧㸪㔠ἑ኱Ꮫ⎔᪥ࢭ 㸧㸧࠙ࡣࡌࡵ࡟ࠚከ⎔ⰾ㤶᪘Ⅳ໬Ỉ⣲ 3$+V ཬࡧࡑࢀࡽࡢࢽࢺࣟㄏᑟయ㸦13$+V㸧ࡢከࡃࡣ㸪ᙉ࠸Ⓨࡀࢇᛶኚ␗ཎᛶෆศἪ࠿ࡃ஘స⏝ࢆ᭷ࡍࡿࠋ኱Ẽ୰ 3$+V㸪13$+V ࡣ㸪୺࡟▼Ἔ㸪▼Ⅳ➼ࡢ໬▼⇞ᩱࡸࣂ࢖࣐࢜ࢫࡢ୙᏶඲⇞↝ࡸ᭷ᶵ≀ࡢ⇕ศゎ࡟ࡼࡗ࡚⏕ࡌࡿࠋࡇࢀࡽࡢ 3$+V㸪13$+V ࡣ
30 ࡢᵓᡂᡂศ࡛࠶ࡿࡓࡵ㸪ࣄࢺ࡬ࡢ೺ᗣࣜࢫࢡࡀ㧗࠸࡜ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ㒔ᕷᇦ࡟࠾ࡅࡿ኱Ẽ୰
3$+V㸪 13$+V ࡣ㸪⮬ື㌴ࡸᕤሙ࡞࡝ᆅඖ࡛సࡽࢀࡓࡶࡢࡀከ࠸ࡀ㸪ᮾ࢔ࢪ࢔ࣔࣥࢫ࣮ࣥࡢ㢼ୗ࡟఩⨨ࡍࡿ᪥ᮏࡣ㸪ึ෤࠿ࡽ᫓ඛ࡟࠿ࡅ࡚㸪୰ᅜ࡟௦⾲ࡉࢀࡿ࢔ࢪ࢔኱㝣࡛⏕ᡂࡋࡓ㧗⃰ᗘࡢ
3$+V㸪13$+V ࡢ㉺ቃ㍺㏦࡟ࡼࡿᙳ㡪ࡶཷࡅ࡚࠸ࡿࠋ≉࡟᪥ᮏᾏࡸᮾࢩࢼᾏ࡟㠃ࡍࡿᆅᇦ࡛ࡑࡢᙳ
㡪ࡀ㢧ⴭ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡣ᪤࡟Ⓨ⾲ࡽ࡟ࡼࡾド᫂ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣ㸪ྠࡌ᫬ᮇ࡟㛗㊥㞳㍺㏦
3$+V㸪13$+Vࡢ᪥ᮏࡢ␗࡞ࡿᆅᇦ࡬ࡢᙳ㡪ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡓࡵ࡟㸪᪥ᮏࡢ඾ᆺⓗ࡞ࣂࢵࢡࢢࣛ࢘
ࣥࢻࢧ࢖ࢺ࡛ྠ᫬ほ ࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ30 ࡣ㸪⬟Ⓩ༙ᓥࡢඛ➃࡟఩⨨ࡍࡿ㍯ᓥほ ᒁ㸦:$06㸸
㔠ἑ኱Ꮫ㸧࡜⚟Ụᓥほ ᒁ㸦)$06㸸ᅜ❧⎔ቃ◊✲ᡤ㸧࡛㸪30 ศ⣭⿦⨨௜ࡁࣁ࢖࣒࢚࣎ࣜ࢘࢔ࢧࣥࣉ࣮ࣛࢆ⏝࠸࡚ྠ᫬࡟ᤕ㞟ࡋࡓ㸦)LJ㸧ࠋྠ᫬ㄪᰝࡣ㸪኱㝣࠿ࡽࡢᙳ㡪ࡀᙉ࠸࡜ࡉࢀࡿ᫓Ꮨ㸦ᖺ ᭶᪥㹼᪥㸧࡟⾜ࡗࡓࠋ࡞࠾㸪30ࡢᤕ㞟ࣇ࢕ࣝࢱ࣮ࡣẖ᪥஺᥮ࡋࡓ㸦DP  ± DP 㸧ࠋᤕ㞟ࡋࡓࣇ࢕ࣝࢱ࣮ࡣᡤᐃ࡞᪉ἲ࡛ᜏ㔞 ࣭ ⛗ 㔞 ࡋ ࡓ ࡢ ࡕ 㸪  ✀ ࡢ  3$+V 㸦 IOXRUDQWKHQH 㸪 S\UHQH 㸪
EHQ]>a@DQWKUDFHQH 㸪  FKU\VHQH 㸪  EHQ]R>b@IOXRUDQWKHQH 㸪
EHQ]R>k@IOXRUDQWKHQH 㸪EHQ]R>a@S\UHQH 㸪EHQ]R>ghi@SHU\OHQH 㸪LQGHQR>
cd@S\UHQH㸧ཬࡧ✀ࡢ13$+V㸦㸪GLQLWURS\UHQHV㸪QLWURS\UHQH㸪QLWURIOXRUDQWKHQH㸪QLWURS\UHQH㸧ࢆࡑࢀࡒࢀ⺯ග᳨
ฟ+3/&ἲ㸪໬ᏛⓎග᳨ฟ+3/&ἲࢆ⏝࠸࡚ᐃ㔞ࡋࡓࠋ

)LJ6DPSOLQJVLWHV࠙⤖ᯝཬࡧ⪃ᐹࠚ)$06ࡢ኱Ẽ୰30ࡢᖹᆒ⃰ᗘࡣȝJP ࡛࠶ࡾ㸪:$06㸦ȝJP㸧ࡢࡑࢀࡼࡾ᭷ព࡟㧗࠿ࡗࡓࡀ㸪ࡑࡢ୺ཎᅉࡣ  ᭶  ᪥࡟ )$06 ࡟㣕᮶ࡋࡓ㯤◁ࡢᙳ㡪࡛࠶ࡗࡓࠋ㸦)LJ $㸧ࠋ୍᪉㸪୧ࢧ࢖ࢺࡢ኱Ẽ୰⥲3$+Vཬࡧ⥲13$+Vࡢᖹᆒ⃰ᗘࡣ㸪:$06࡛ࡣSJP࡜SJP࡛࠶ࡾ㸪)$06࡛ࡣSJP࡜SJP࡛࠶ࡾ㸪࠸ࡎࢀࡶ኱ᕪࡀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡋ࠿ࡋ㸪)LJ% ࡜)LJ&࡟♧ࡉࢀࡓࡼ࠺࡟㸪୧ࢧ࢖ࢺࡢ኱Ẽ୰3$+V㸪13$+V⃰ᗘ᥎⛣࡟ࣆ࣮ࢡࡢ఩┦ࡀࡎࢀ࡚࠸ࡓࡓࡵ㸪㛗㊥㞳㍺㏦ࡉࢀࡿ኱Ẽởᰁ≀㉁ࡢ᪥ᮏ࡬ࡢᙳ㡪ࡣ㸪ሙᡤ࡟ࡼࡗ࡚ᚲࡎࡋࡶྠࡌ࡛ࡣ
࡞࠸ࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡉࡽ࡟㸪ㄪᰝᮇ㛫୰ࡢẼ㇟᮲௳ཬࡧᚋ᪉ὶ㊧⥺ゎᯒἲࢆྜࢃࡏ࡚ゎᯒࡋࡓ⤖ᯝ㸪ྠࡌ᫬ᮇ࡟࠾࠸࡚ࡶẼᅽ㓄⨨ࡢ㐪࠸࡟ࡼࡾ㸪୧ࢧ࢖ࢺ࡟฿㐩ࡋࡓ✵Ẽሢࡢ㍺㏦ඖ࡜⤒㊰ࡀ␗࡞ࡿࡇ࡜ࡣࡑࢀࡽࡢ㐪࠸ࢆᘬ㉳ࡋࡓ୺せᅉ࡜᥎ ࡋࡓࠋ




















)LJ7KHFRQFHQWUDWLRQWUHQGRI303$+VDQG13$+VGXULQJWKHVDPSOLQJSHULRGVDWWZRVLWHV

-- 90
90 --

㪉㪄㒮㪄㪏
Interaction of naphthalene with KOSA particles collected from different Chinese deserts inthe aqueous solution‫ۑ‬/XOX=KDQJ/X<DQJ4XDQ\X=KRX;XDQ=KDQJ<RQJMLH:HL0LQ+X/L[LD=KDR-LDQURQJ%L.D]XLFKL+D\DNDZD$NLUD7RULED1LQJ7DQJ *UDGXDWH6FKRRORI0HGLFDO6FLHQFHV.DQD]DZD8QLYHUVLW\6WDWH.H\/DERUDWRU\RI(QYLURQPHQWDO&ULWHULD
DQG 5LVN $VVHVVPHQW &KLQHVH 5HVHDUFK $FDGHP\ RI (QYLURQPHQW 6FLHQFHV  &ROOHJH RI (QYLURQPHQWDO
6FLHQFHV DQG (QJLQHHULQJ 3HNLQJ 8QLYHUVLW\  5HVHDUFK &HQWHU IRU (FR(QYLURQPHQWDO 6FLHQFHV &KLQHVH
$FDGHP\ RI 6FLHQFHV  &ROOHJH RI$WPRVSKHULF 6FLHQFHV /DQ]KRX 8QLYHUVLW\  ,QVWLWXWH RI 1DWXUH DQG(QYLURQPHQWDO7HFKQRORJ\.DQD]DZD8QLYHUVLW\,QVWLWXWHRI0HGLFDO3KDUPDFHXWLFDODQG+HDOWK6FLHQFHV.DQD]DZD8QLYHUVLW\
Introduction $VLDQGXVW FDOOHG.26$LQ-DSDQHVH WKHPDMRUVRXUFHRIPLQHUDODHURVROVFDQEHEORZQHDVWZDUGDQGZLGHO\ WUDQVSRUWHG WR (DVW &KLQD 7DLZDQ .RUHD DQG -DSDQ 'XULQJ ORQJWHUP WUDQVSRUWDWLRQ .26$ LV
VXSSRVHGWRPL[ZLWKDQWKURSRJHQLFSROOXWDQWVDQGLQYROYHLQWKHKHWHURJHQLFUHDFWLRQVZLWKDFLGLFVSHFLHVDQGYRODWLOHRUJDQLFFRPSRXQGV 92&V 7KHXSWDNHRIDWPRVSKHULFSROOXWDQWVRQ.26$SDUWLFOHVFDQOHDGWR
WKHGHJUDGDWLRQRISDUHQWFRPSRXQGVDQGWKHIRUPDWLRQRISURGXFWVZKLFKZLOOJUHDWO\DIIHFWWKHFRPSRVLWLRQRIWKHDWPRVSKHUH3RO\F\FOLFDURPDWLFK\GURFDUERQV 3$+V DJURXSRIVHPLYRODWLOHRUJDQLFFDUERQVDUHZLGHO\JHQHUDWHGLQWKHLQFRPSOHWHFRPEXVWLRQDQGSUHVHQWDIDLUO\KLJKKHDOWKULVN7KHGHULYDWLYHVRI3$+VVXFKDVK\GUR[\ODWHG3$+V 2+3$+V R[\JHQDWHG3$+V 23$+V DQGQLWUDWHG3$+V 13$+V DUHPRUH
WR[LFWKDQWKHLUSDUHQW3$+VEHFDXVHRIWKHGLUHFWDFWLQJPXWDJHQLFLW\DQGFDUFLQRJHQLFSURSHUWLHV6LQFHEHHQ
HPLWWHGLQWRWKHDWPRVSKHUH3$+VDUHUDSLGO\DVVRFLDWHGZLWKDLUERUQHSDUWLFOHVDQGDUHIROORZLQJLQYROYHG
LQDWPRVSKHULFSURFHVVHV'XULQJVDQGVWRUPSHULRG.26$ZLOOSDVVWKURXJKVHYHUDOKHDYLO\3$+SROOXWHGUHJLRQVOLNH6KDQ[LDQG+HEHLDORQJLWVSDWKZD\$VDPDMRUFRPSRQHQWLQDWPRVSKHULFDHURVROVVXVSHQGHG
.26$SDUWLFOHVPLJKWLQWHUDFWZLWK3$+FRPSRXQGVLQWKHORFDODLUDIWHUGHSRVLWLRQ,QWKHFXUUHQWVWXG\WKH
SK\VLFDOSURSHUWLHVRIGLIIHUHQWW\SHVRI.26$SDUWLFOHVZHUHLQYHVWLJDWHGDQGWKHEDVLFDGVRUSWLRQEHKDYLRU
RIQDSKWKDOHQHDQDLUSROOXWDQWLQJDVSKDVHRQ.26$SDUWLFOHVZDVREVHUYHGZLWKLQWKHDTXHRXVVROXWLRQ 
Materials and Methods .26$ VDPSOHV ZHUH FROOHFWHG IURP  GLIIHUHQW GHVHUWV LQ &KLQD LQFOXGLQJ WKH *REL 'HVHUW .26$  
7DNODPDNDQ'HVHUW .26$ +RUTLQ6DQG/DQG .26$ DQG/RHVV3ODWHDX .26$ DQGWKH\ZHUHXVHG
DV WKH DGVRUEHQW LQ WKLV VWXG\ $IWHU SUHWUHDWPHQW .26$ VDPSOHV ZHUH VWRUHG LQ D VHDOHG
SRO\WHWUDIOXRURHWK\OHQH 37)( ERWWOHLQWKHGDUNDWURRPWHPSHUDWXUH7KHSDUWLFOHVL]HGLVWULEXWLRQRI.26$
ZDVGHWHUPLQHGE\ODVHUGLIIUDFWLRQPHWKRGDQGWKHVSHFLILFVXUIDFHDUHDZDVPHDVXUHGE\WKH%(7PHWKRG1DSKWKDOHQH &+ WKHUHSUHVHQWDWLYHFRPSRXQGRI3$+VZDVXVHGDVWKHDGVRUEDWH7KHLQWHUDFWLRQRIQDSKWKDOHQHZLWKGLIIHUHQWNLQGVRI.26$VDPSOHVZDVLQYHVWLJDWHGVHSDUDWHO\LQWKHDTXHRXVVROXWLRQ 
Results
7KHSK\VLFDOSURSHUWLHVRI.26$SDUWLFOHVGLIIHUIURPGHVHUWWRGHVHUW.26$VDPSOHFROOHFWHGIURP/RHVV
3ODWHDXKDVDILQHUJUDLQVL]HDQGDODUJHUVSHFLILFVXUIDFHDUHDWKDQWKRVHFROOHFWHGIURPRWKHUUHJLRQV$V
QRQDSKWKDOHQHKDGEHHQIRXQGLQWKHFKURPDWRJUDPVRI.26$VDPSOHV¶PHWKDQROH[WUDFWLYHVEHIRUHWUHDWHG
DQGDIWHUH[SHULPHQW WKHUDZ .26$SDUWLFOHVKDYHQRQDSKWKDOHQHEDFNJURXQG$QGXQGHUDQH[SHULPHQWDOFRQGLWLRQ ZLWKRXW LQWHUIHUHQFH WKHUH ZDV QR FKHPLFDO UHDFWLRQ EHWZHHQ QDSKWKDOHQH DQG .26$ SDUWLFOHV%DVHGRQWKHDGVRUSWLRQH[SHULPHQWVRIQDSKWKDOHQHRQ.26$SDUWLFOHVZHKDYHIRXQGWKDW.26$VDPSOHVFROOHFWHGIURP/RHVV3ODWHDXKDYHVKRZQREYLRXVDGVRUSWLRQRIQDSKWKDOHQHLQWKHDTXHRXVVROXWLRQWKDQRWKHU
.26$VDPSOHV 7KHDGVRUSWLRQRIQDSKWKDOHQHRQ.26$ZDVZHOOILWWHGE\/DQJPXLULVRWKHUPZKLFKLQGLFDWHGWKDWQDSKWKDOHQHPROHFXOHVVWLFNWR.26$SDUWLFOHVE\DZHDNSK\VLFDODGVRUSWLRQZLWKPRQROD\HU
FRYHUDJHRQWKHVXUIDFH


-- 91
91 --

㪉㪄㒮㪄㪐
Amyloid-β ࡜⬡㉁⭷ࡢ┦஫స⏝࡟࠾ࡅࡿ⭷᭤⋡࠾ࡼࡧ㓟ᛶࣜࣥ⬡㉁ࡢᙳ㡪
ࡉ

ࡉ

ࡁ

࡚ࡘ ࡸ

࡞࠿࠾

ࡦࢁࡺࡁ

࠸ࡅࡔ

ࡅ࠸ࡍࡅ

࡞࠿ࡢ

ࡳࡢࡿ

‫ۑ‬బࠎᮌ ဴဢࠊ୰ᑿ ⿱அࠊụ⏣ ᜨ௓ࠊ୰㔝 ᐇ  㸦ᐩᒣ኱㝔࣭⸆㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ± ṧᇶࡢࢱࣥࣃࢡ㉁࡛࠶ࡿ $P\ORLGȕ ࢱࣥࣃࢡ㉁ $ȕ ࡣ࢔ࣝࢶࣁ࢖࣐࣮⑓ $' ࡢ⑓⌮ⓗ≉ᚩࡢ୍ࡘ࡛࠶ࡿ⪁ேᩬࡢ୺せᵓᡂᡂศ࡛࠶ࡿࠋ$ȕ ࡢจ㞟࡟ࡼࡿ࢔࣑ࣟ࢖ࢻ⥺⥔ᙧᡂ࡜ᝈ⪅⬻ෆ࡛ࡢ⵳✚ࡀ $' Ⓨ⑕࡟኱ࡁࡃᙳ㡪ࡋ࡚࠸ࡿ࡜࠸࠺ࠊ࢔࣑ࣟ࢖ࢻ࢝ࢫࢣ࣮ࢻ௬ㄝࡀ⌧ᅾᗈࡃᨭᣢࡉࢀ࡚࠸
ࡿࠋ㐣ཤࡢ◊✲࡛⬡㉁⭷ࡀ $ȕ ࡢจ㞟ࠊ࢔࣑ࣟ࢖ࢻ⥺⥔ࡢᙧᡂࢆಁ㐍ࡍࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋ
ࡉࡽ࡟ࠊ⣽⬊ෆࡢᚋᮇ࢚ࣥࢻࢯ࣮࣒࡛࠶ࡿ 0XOWL9HVLFXODU%RG\ 09% ࡸࡑࡇ࠿ࡽᨺฟࡉࢀࡓ࢚࢟ࢯ
ࢯ࣮࣒➼ࡢ⭷ᵓ㐀࡟ $ȕ ࡀ⵳✚ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࠊࡑࢀࡽࡢ $ȕ ࡀ⥺⥔ࢆᙧᡂࡋ⭷ᵓ㐀ࢆ◚ቯࡍࡿࡇ࡜
࡞࡝ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀࡲ࡛࡟ᙜ◊✲ᐊ࡛ࡣࠊ኱ࡁ࡞⭷᭤⋡ࢆࡶࡘ⬡㉁⭷ୖ࡛ $ȕ ࡢᵓ㐀ኚ໬ࠊ⥺⥔ᙧᡂࡀಁ㐍ࡉࢀࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋࡋ࠿ࡋࠊ┦஫స⏝ࡢ࣓࢝ࢽࢬ࣒ࠊ$ȕ ࡢ⬡㉁⭷ୖ࡛ࡢᵓ㐀ኚ໬ࡢヲ⣽ࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࡉࡽ࡟ $ȕ ࡢ⭷⤖ྜ࡟࠾ࡅࡿ⭷᭤⋡ࡸ㓟ᛶࣜࣥ⬡㉁ࡢᙳ㡪ࠊ⤖ྜࡋࡓ $ȕ ࡢᵓ㐀ኚ໬ࡢ⇕ຊᏛࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲࠚ⬡㉁⭷ࣔࢹࣝ࡜ࡋ࡚⭷᭤⋡ࡢ኱ࡁ࠸࣏ࣜࢯ࣮࣒࡛࠶ࡿ 6PDOO 8QLODPHOODU 9HVLFOH 689  ⢏ᚄ㸸⣙
QP ࡜⭷᭤⋡ࡢᑠࡉ࠸ /DUJH8QLODPHOODU9HVLFOH /89  ⢏ᚄ㸸⣙ QP ࢆㄪ〇ࡋࡓࠋ09% ᑠ⬊ࡢ⬡㉁⤌ᡂࢆᶍೌࡋࠊ/ĮSKRVSKDWLG\OFKROLQH (JJ3& 6SKLQJRP\HOLQ (JJ60 SDOPLWR\OROHR\O
snJO\FHURSKRVSKRHWKDQRODPLQH 323(   SDOPLWR\OROHR\OsnJO\FHURSKRVSKR/VHULQH 3236 VWHDUR\OK\GUR[\snJO\FHURSKRVSKRFKROLQH /\VR3&   ࡢẚ⋡࡛ΰྜࡋ࣏ࣜ
ࢯ࣮࣒ࢆㄪ〇ࡋࡓࠋ$ȕ>±@ࡢ  ␒┠ࡢࢳࣟࢩࣥࢆࢺࣜࣉࢺࣇ࢓ࣥ࡟ኚ␗ࡉࡏࡓ $ȕ <: ࡟࣏ࣜࢯ࣮࣒⁐ᾮࢆῧຍࡋࡓࠋ࣏ࣜࢯ࣮࣒ῧຍ࡟ࡼࡿࢺࣜࣉࢺࣇ࢓ࣥࡢ⺯ගࢫ࣌ࢡࢺࣝࡢኚ໬࠿ࡽ $ȕ ࡜⬡㉁⭷ࡢ⤖ྜࢆホ౯ࡋࡓࠋࡲࡓࠊ$ȕ ࡜࣏ࣜࢯ࣮࣒⁐ᾮࢆΰྜࡋࠊ37℃࡛࢖࣮ࣥ࢟ࣗ࣋ࢩࣙࣥࡋࡓ
ᚋࠊࢳ࢜ࣇࣛࣅࣥ 7 ࢆ⏝࠸࡚࢔࣑ࣟ࢖ࢻ⥺⥔ᙧᡂࢆホ౯ࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ
⭷᭤⋡ࡀ኱ࡁ࡞ 09% ᑠ⬊ࣔࢹ࣏ࣝࣜࢯ࣮࣒࡟ᑐࡋ࡚ $ȕ ࡢ⤖ྜ㔞ࡀቑ኱ࡋࠊ࢔࣑ࣟ࢖ࢻ⥺⥔ᙧᡂࡀಁ㐍ࡉࢀࡓࠋࡇࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊ⭷᭤⋡ࡀ኱ࡁࡃ࡞ࡿࡇ࡜࡛ࣜࣥ⬡㉁㢌㒊㛫ࡢ㝽㛫ࡀᗈࡀࡾࠊ$ȕࡀ⤖ྜࡋࡸࡍࡃ࡞ࡿ࡜♧၀ࡉࢀࡿࠋ09% ᑠ⬊ࣔࢹࣝ࠿ࡽ㓟ᛶࣜࣥ⬡㉁࡛࠶ࡿ 3236 ࢆ㝖ཤࡋࡓ࣏ࣜࢯ࣮࣒࡟ᑐࡋ࡚ $ȕ ࡢ⤖ྜ㔞ࡀῶᑡࡋࠊ⥺⥔ᙧᡂ⬟ࡣపୗࡋࡓࠋࡇࡢࡇ࡜࠿ࡽࠊ$ȕ ࡜⬡㉁⭷࡜ࡢ⤖ྜ࡟ࡣ㟼㟁┦஫స⏝ࡀ኱ࡁࡃᐤ୚ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡿࠋḟ࡟ࠊ$ȕ ࡟ 3236 ࡢ༢୍⤌ᡂࡢ࣏ࣜࢯ࣮࣒ࢆῧຍࡋ࡚࠸ࡃ ࡜ࠊ⺯ගᙉᗘࡀቑ኱ࡋ ࡓᚋ࡟ῶᑡࡀぢࡽࢀࡓ ࠋ &' ࢫ࣌ࢡࢺࣝ ࠿ࡽ/LSLG3HSWLGH ẚࡀᑠࡉ࠸࡜ ȕ ࢩ࣮ࢺᵓ㐀ࠊ኱ࡁ࠸࡜ Į ࡬ࣜࢵࢡࢫᵓ㐀ࢆከࡃྵࡴࡇ࡜ࡀࢃ࠿ࡗࡓࠋ
ࢺࣜࣉࢺࣇ࢓ࣥ⺯ගࢫ࣌ࢡࢺࣝࡢኚ໬ࢆゎᯒࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ⬡㉁⭷Ꮡᅾୗ࡟࠾ࡅࡿ $ȕ ࡢ≧ែኚ໬ࢆ୕≧ែࣔࢹ࡛ࣝㄝ᫂ࡍࡿࡇ࡜ࡀ࡛ࡁࡓࠋᮏⓎ⾲࡛ࡣࠊ⬡㉁⭷ୖ࡛ࡢ $ȕ ࡢᵓ㐀ኚ໬࣭ศᏊ఍ྜࢆ⇕ຊᏛⓗ࡟ゎᯒࡋࠊሗ࿌ࡍࡿࠋ

-- 92
92 --

㪉㪄㒮㪄㪈㪇
ࣖࠫૺࠬ೦ྖ଎ఈΝ༽͏ͪιϧϝχᶛ͹݃ধ੓͹ఁԾΝ΍ͪΔͤ෼࣯͹୵ࡩ͏Κͪ͢ Α͑ Ώ͵͖͕ͽΘΑ͘͏ ͜ ͫ ͜͏ ͤ͜͵ ͖ ͹ Ί͹Ζ˕‫آ‬Ծိ໾ɼ஦ඎ༡೯ɼஓీ‫ܛ‬ղɼ஦໼ ࣰ  ʤ෍ࢃ୉ָӅ༂ʥʴഐ‫͕ܢ‬Γ;໪దʵ ιϧϝχͺֱ࣯૜͹ࡋ๖ؔࢹ࣯͹कགྷ੔෾Ͳ͍ΖɽՅྺΏηφϪη͵ʹͶΓΕɼΉͪΠφϒʖ੓ൿේԎ‫ं׳‬Ͷ͕͏ͱιϧϝχྖ͗ఁԾͤΖ͞ͳ͗எΔΗͱ͏Ζɽ౅ාͶΓΖιϧϝχ͹ֱ࣯૜΃͹ึ‫ڇ‬ͺɼൿේώϨΠ೵Νң࣍ͤΖ༙

)LJ &KHPLFDOVWUXFWXUHRIFHUDPLGHⅢް͵घ๑Ͳ͍Ζ͗ɼιϧϝχ͹߶͏݃ধ੓͹ͪΌࠖೋͲ͍Ζɽຌ‫Ͳڂݜ‬ͺɼιϧϝχ͹֐෨͖Δ͹‫ڇڛ‬͹ଏֽ͖Εͳ͢ͱɼιϧϝχ͹݃ধ੓ΝఁԾͦ͠Ζ෼࣯͹୵ࡩΝࢾΊͪɽʴ๏๑ʵ ຌ‫Ͳڂݜ‬ͺɼιϧϝχᶛʤ)LJʥΝ༽͏ͪɽιϧϝχᶛΝझʓ͹෼࣯ͳࠠ߻͢ɼήϨιϫʖϩͲ༻ഖ࿪ͦͪ͠ɽࣖࠫૺࠬ೦ྖ଎ఈʤ'6&ʥͶΓͮͱ ԨPLQ ͹ত߳ԻଐౕͲ ˢˢˢԨͶՅ೦͕Γ;ྮ‫͢٭‬ɼ೦ྖรԿΝ؏଎ͪ͢ɽ͞͹ͳ͘ɼྮ‫٭‬գఖͶ͕͜ΖγʖϠήϧϞ͹൅೦ϒʖέ͹ཱིͬ৏͗ΕԻౕΝ૮఺ҢԻౕʤTIʥͳఈΌͪɽ͞ΗΝ଍Ҳద੓࣯Ͷ‫͚Ͱخ‬ιϧϝχᶛ͹‫఼߳ݽڿ‬Ծ͹ཀྵ࿨஍ʤHTʥͳർֳͤΖ͞ͳͲɼιϧϝχᶛ͹݃ধ੓͹ఁԾΝ඲Ճͪ͢ɽ




ିଵ

ܶ୤ ൌ ൤் ‫ כ‬െ ο  ‫ݔ‬ୡୣ୰ ൨            ʤHTʥ
ଵ
౜

ோ
౜ு

͞͞Ͳܶ ‫ כ‬ɼο୤ H ͺ९ਰ͵ιϧϝχᶛ͹‫఼͕ݽڿ‬Γ;༧մΦϱνϩϒʖʤͪͫ͢ήϨιϫʖϩ஦Ͳ͹̷஍ʥɼ‫ݔ‬ୡୣ୰ͺιϧϝχᶛ͹Ϡϩ෾ིͲ͍Ζɽʴ݃Վ͕Γ;ߡࡱʵ੓Ν )LJ Ͷࣖͤɽ९ਰ͵ιϧϝχᶛ͹ TI ͺ ԨͶ؏ࡱ͠Ηɼझʓ͹෼࣯ͳ͹ࠠ߻ͶΓΕఁԾͪ͢ɽ஦੓Ϩϱࢹ࣯ʤ'LSDOPLWR\OsnJU\FHURSKRVSKDWLG\OFKROLQHʤ'33&ʥɼ3DOPLWR\OROHR\OsnJU\FHURSKRVSKDWLG\OFKROLQH
ʤ323&ʥʥͳ͹ࠠ߻ͶΓΖιϧϝχᶛ͹ TI ͹‫ݰ‬ঙͺ‫ݽڿ‬͞ΗΔ͹෼࣯ͳ TI Ґ৏Ͳࠠ߻͢ɼҐԾͲͺࠠ߻͢͵͏͞ͳ͗൓໎ͪ͢ɽҲ๏ɼ୺ો਼ ʛ ͹ࢹ๳࢐Ώ࢐੓Ϩϱࢹ࣯ʤ3DOPLWR\OROHR\OsnJU\FHURSKRVSKDWHʤ323$ʥ
ʥͳ͹ࠠ߻Ͳͺɼιϧϝχᶛ͹ TI ͺཀྵ࿨஍ΓΕ΍୉͚͘ఁԾͪ͢͞ͳ͖Δɼࠠ߻য়ସ͗ΓΕ҈ఈԿ͠ΗΖ͞ͳ͗ࣖࠨ͠ΗͪɽΩϩϚΫε‫خ‬ΏϨϱ࢐‫ͳخ‬͹૮‫͗༽ࡠޕ‬ιϧϝχᶛͳ͹ࠠ߻੓͹޴৏Ͷ‫ر‬༫ͪ͢΍͹ͳߡ͓ΔΗΖɽ

-- 93
93 --







఼߳Ծ͹ཀྵ࿨஍ͳΆ·Ҳ஗ͪ͢͞ͳ͖Δɼιϧϝχᶛͺ

TIRIFHUDPLGH ᶛ Ԩ  झʓ͹෼࣯ͳࠠ߻ͪ͢ιϧϝχᶛ͹ TI ͹Ϡϩ෾ིғଚ















0RODUIUDFWLRQRIFHUDPLGH ᶛ)LJ &HUDPLGH ᶛ PRODUIUDFWLRQGHSHQGHQFH
RI TI RI FHUDPLGH ᶛ  PL[HG ZLWK YDULRXVVXEVWDQFHV ʤ ɫ'33& ˛ 323& ˙ 323$˝&DSULFDFLGʤʥ ʶ3DOPLWLFDFLGʤʥʹROHLF DFLGʤʥ
ʥ 6ROLG OLQH UHSUHVHQWV WKHWKHRUHWLFDOFXUYHGHULYHGIURPHT

- 94 -

୍⯡₇㢟䠄㡿ᇦ1䠅

- 95 -

㪈㪄⥸㪄㪈
ࣛࢵࢺ୰኱⬻ື⬦㛢ሰࣔࢹ࡛ࣝࡢ⬻᱾ሰ㞀ᐖ࡟࠾ࡅࡿࣈࣛࢪ࢟ࢽࣥࡢ㛵୚

ࡲࡘ ࠾

ࡺ ࡾ

࠸ࡅ࠺ࡕࡲ࡞ࡪࡉࡉ ࡁ ࡸࡍࡣࡿ

‫ۑ‬ᯇᑿ⏤⌮ࠊụෆ Ꮫ ࠊబࠎᮌὈ἞ 㸦໭㝣኱⸆ ࠊ໭㔛኱⸆ 㸧࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚᡃࠎࡣࡇࢀࡲ࡛࡟ࠊ⬻᱾ሰ㞀ᐖ࡟࠾ࡅࡿ⅖⑕཯ᛂࡢ㛵୚࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࢆ⾜࠸ࠊ⅖⑕ᛶ࣓ࢹ࢕࢚࣮
ࢱ࣮࡛࠶ࡿࣉࣟࢫࢱࢢࣛࣥࢪࣥ ( ࡢ㔜せᛶࢆ♧ࡋ࡚ࡁࡓࠋྠࡌࡃ⅖⑕ᛶ࣓ࢹ࢕࢚࣮ࢱ࣮࡜ࡋ࡚▱ࡽࢀࡿࣈࣛࢪ࢟ࢽࣥ㸦%.㸧ࡣࠊ࢟ࢽࣥ㸫࢝ࣜࢡࣞ࢖ࣥ⣔࣓ࢹ࢕࢚࣮ࢱ࣮࡜ࡋ࡚▱ࡽࢀࠊᮎᲈ⅖⑕཯
ᛂࡸ③ࡳ࡟ᐤ୚ࡍࡿࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋ㏆ᖺ୰ᯡ࡛ࡢ %. ࡢᙺ๭ࡶὀ┠ࡉࢀࠊ⬻᱾ሰ㞀ᐖᚋࡢ᱾ሰ㒊఩࡟ %. ࡀ⏘⏕ࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⬻᱾ሰᚋࡢ %. ⏘⏕ᶵᗎ࡜ࡑࡢᙺ๭
ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡓࡵࠊ%. ࡢ๓㥑య࡛࠶ࡿ࢟ࢽࣀ࣮ࢤࣥ㸦.1*㸧ࡢḞᦆࣛࢵࢺࢆ⏝࠸࡚ࠊ⬻᱾ሰ㞀
ᐖ࡬ࡢ .1*ࠊ%. ࡢᙺ๭࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࢆヨࡳࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ㔝⏕ᆺᡈ࠸ࡣ⮬↛ㄏⓎ .1* Ḟᦆᆺ %URZQ1RUZD\UDW ࡢ୰኱⬻ື⬦ࢆ  ᫬㛫㛢ሰ㸫 ᫬㛫෌℺ὶᚋ࡟ࠊ∦㯞⑷࡞࡝ࡢ⾜ື㞀ᐖࢆࢫࢥ࢔໬࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓᚋࠊ⬻ࢆ᦬ฟࡋࡓࠋ⬻᱾ሰయ✚ࢆ 77& ᰁⰍ࡟ࡼࡾࠊ⬻ᾋ⭘ࡣ⬻ࡢ෾⤖஝⇱࡟ࡼࡿ㔜㔞ኚ໬࡟ࡼࡾ᳨ウࡋࡓࠋ⬻ෆࣈࣛࢪ࢟ࢽࣥ㔞ࡣࠊᕷ㈍ࡢ࢟ࢵ
ࢺ࡟࡚ ᐃࡋࡓࠋ኱యື⬦࡟࢝ࢽ࣮ࣗࣞࢆᤄධࡋࠊ⾑ᅽࢆ ᐃࡋࡓᚋࠊ⾑ᾮࢆ᥇ྲྀࡋ࡚⏕⌮Ꮫⓗࣃ࣓࣮ࣛࢱ࣮㸦S+S&2S2㸧ࢆᐃࡋࡓࠋ࢔࣏ࢺ࣮ࢩࢫࡢ᳨ウࡣࠊ781(/ ᰁⰍࠊᢠ FDVSDVH ᢠయᰁⰍ࡟ࡼࡾ⾜ࡗࡓࠋྛཷᐜయⓎ⌧ࡣ T573&5 ἲ࡟࡚ゎᯒࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ୍㐣ᛶ⬻⹫⾑  ᫬㛫ᚋ࡟ࠊ㔝⏕ᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣ㢧ⴭ࡞⬻᱾ሰࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡢ࡟ᑐࡋࠊ.1* Ḟᦆᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣ :7 ࡟ẚ࡭㢧ⴭୟࡘ᭷ព࡟᱾ሰయ✚ࡀᑠࡉ࠿ࡗࡓࠋࡇࡢ᫬ࡢࠊ᱾ሰഃࡢ⬻య✚࠾ࡼࡧ⬻Ỉศ㔞ࡢቑຍࡶ .1* Ḟᦆᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣ㔝⏕ᆺࣛࢵࢺ࡟ẚ࡭᭷ព࡟ప್ࡔࡗࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊ⬻⹫⾑ᚋࡢయ㔜ῶᑡ࡜∦㯞⑷࡞࡝ࡢ⚄⤒Ꮫⓗ⾜ື㞀ᐖ࡟ࡘ࠸࡚ࡶࠊ.1* Ḟᦆᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣ㔝⏕ᆺࣛࢵࢺ࡟ẚ࡭᭷ព࡟㍍ᗘࡔࡗࡓࠋᚑࡗ࡚ࠊ⬻⹫⾑ᚋࡢ⬻᱾ሰ࡜⬻ᾋ⭘ࠊ⾜ື㞀ᐖ࡟ .1* ࡀᐤ୚ࡍࡿࡇ
࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓ㔝⏕ᆺࣛࢵࢺ᱾ሰ㒊఩࡟࡚ከᩘㄆࡵࡽࢀࡓ 781(/ ཬࡧ FDVSDVH 㝧ᛶ⣽⬊
ࡣࠊ.1* Ḟᦆᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣ㢧ⴭ࡟ᑡ࡞࠿ࡗࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊ᱾ሰ㒊఩ࡢ⚄⤒࢔࣏ࢺ࣮ࢩࢫ࡟ࡶ .1*
ࡀᐤ୚ࡍࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋࡇࡢ᫬ࠊ㔝⏕ᆺࣛࢵࢺ࡛ぢࡽࢀࡿ⹫⾑ᚋࡢ⬻ෆ %. 㔞ቑຍࡣࠊ.1* Ḟᦆᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣ᏶඲࡟ᾘኻࡋ࡚࠸ࡓࠋᚑࡗ࡚ࠊ⬻᱾ሰᚋࡢ %. ⏘⏕࡟ࠊ.1* ࡀᚲ㡲࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ
᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋ୍᪉ࠊ⹫⾑࡟ࡼࡿ⬻⾑ὶ㔞ኚ໬ࠊ⾑ᅽࠊ⾑୰ S2ࠊS&2ࠊS+ࠊ⬻ᗏ⾑⟶㉮⾜࡟ࡘ࠸࡚ࡣࠊ୧㑇ఏᏊᆺ㛫࡛㢧ⴭ࡞ᕪ㐪ࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡉࡽ࡟ࠊ⬻ෆࡢ %. ཷᐜయࡢⓎ⌧ࢆ᳨ウࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊ㔝⏕ᆺࣛࢵࢺ᱾ሰ㒊఩࡛ % ཷᐜయࠊ% ཷᐜయࡢ㢧ⴭ࡞Ⓨ⌧ቑຍࡀㄆࡵࡽࢀࡓ
ࡀࠊ.1* Ḟᦆᆺࣛࢵࢺ࡛ࡣⓎ⌧ㄏᑟࡀ㍍ᗘ࡛࠶ࡗࡓࠋᚑࡗ࡚ࠊ⬻⹫⾑ᚋ࡟⏘⏕ࡉࢀࡿ %. ࡣࠊ⮬㌟ࡢཷᐜయࡢⓎ⌧ࢆㄏᑟࡋࠊ%. ࢩࢢࢼࣝࢆቑᙉࡉࡏࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ
௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊ⬻᱾ሰᚋ࡟ .1* ࡼࡾ⏘⏕ࡉࢀࡿ %. ࡣࠊ% ཬࡧ % ཷᐜయ࡟స⏝ࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ⚄⤒࢔࣏ࢺ࣮ࢩࢫࢆಁ㐍ࡉࡏࠊ⬻᱾ሰ㞀ᐖࢆᝏ໬ࡉࡏࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ࢝ࣜࢡࣞ࢖ࣥ㸫࢟ࢽࣥ⣔ࡀࠊ⬻᱾ሰ἞⒪ࡢ᪂ࡓ࡞ࢱ࣮ࢤࢵࢺ࡟࡞ࡿࡶࡢ࡜ᮇᚅࡉࢀࡿࠋ

-- 96
96 --

㪈㪄⥸㪄㪉
ࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓࡟㛵㐃ࡍࡿࣜࢯࢯ࣮࣒ᒁᅾ 3 ᆺ $73DVH ࡢ⑓ែ⏕⌮ᶵ⬟ࡢゎ᫂࡚࠸ ࡋ ࡋࡹ࠺ࡩࡌ ࠸ ࡓࡃ ࡜ࡋࡳࡎ ࡓ࠿ࡦࢁࡉ ࠿࠸ ࡦ ࡛ࡁƻ㒯 ௙ ᕞ ࠊ⸨ ஭ ᣅ ேࠊΎỈ㈗ᾈࠊ㓇 ஭ ⚽ ⣖ 㸦ᐩᒣ኱㝔࣭⸆࣭⸆≀⏕⌮Ꮫ㸧Ǐ⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗǐࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ࡣ⚄⤒⣽⬊⬺ⴠࢆ㉳ᅉ࡜ࡍࡿ⚄⤒ኚᛶ⑌ᝈ࡛࠶ࡿࡀࠊⓎ⑕ᶵᗎࡢ඲ᐜゎ᫂࡟ࡣ⮳ࡗ࡚࠸࡞࠸ࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⚄⤒⣽⬊ࡢࣜࢯࢯ࣮࣒࡟ᒁᅾࡋࠊ㏆ᖺᅜෆእࡢࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ᝈ⪅࡟࠾࠸࡚」ᩘࡢኚ␗ࡀぢࡘ࠿ࡗࡓ᪂つ⭷㍺㏦ࢱࣥࣃࢡ㉁ Lyso-ATPase ࡟╔┠ࡋࡓࠋLyso-ATPase ࡣࠊ10ᅇ⭷㈏㏻ᵓ㐀ࢆ࡜ࡾࠊP ᆺ ATPase ࡜ࡋ࡚ࡢᶵ⬟࡟㔜せ࡞ࢻ࣓࢖ࣥࢆ඲࡚᭷ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜࠿ࡽ P ᆺ
ATPase ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿ࡜᥎ᐹࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊࡑࡢ㍺㏦࢖࢜ࣥ✀ࢆྵࡴ⏕⌮ᶵ⬟ࡣᮍゎ࡛᫂࠶ࡿࠋࡑ
ࡇ࡛ࠊLyso-ATPase ࡢ࢖࢜ࣥ㍺㏦ᶵ⬟࠾ࡼࡧࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ᝈ⪅࡟࠾࠸࡚ሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿኚ␗ࡀ
Lyso-ATPase ࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧᶵ⬟࡟୚࠼ࡿຠᯝ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋǏ᪉ἲǐࣄࢺ Lyso-ATPase ࡢ඲㛗ࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࢆ⾜࠸ࠊN ᮎ➃࡟ Xpress-tag ࢆ௜ຍࡋࡓ࣋ࢡࢱ࣮࡟⤌ࡳ㎸ࢇࡔࠋࡲࡓࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ᝈ⪅࡟࠾࠸࡚ሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿ R449QࠊG533RࠊA746T ࠾ࡼࡧ R980H
ኚ␗యࠊࡲࡓ P ᆺ ATPase ࡢᶵ⬟࡟㔜せ࡞⮬ᕫࣜࣥ㓟໬㒊఩ࡢኚ␗య㸦D513N)ࢆస〇ࡋࡓࠋ
Lyso-ATPase ࡢ㔝⏕ᆺ㸦WT㸧࡜ኚ␗యࡢⓎ⌧࣋ࢡࢱ࣮ࢆࣄࢺ⫾ඣ⭈⮚⏤᮶ HEK293 ⣽⬊࡟ࢺࣛࣥࢫ
ࣇ࢙ࢡࢩࣙࣥࡋࠊᢠ Xpress-tag ᢠయࢆ⏝࠸࡚Ⓨ⌧࠾ࡼࡧ⣽⬊ෆ࡛ࡢᒁᅾࢆほᐹࡋࡓࠋLyso-ATPase
㸦WT㸧࡜ኚ␗యࢆࢺࣛࣥࢫࣇ࢙ࢡࢩࣙࣥࡋࡓ HEK293 ⣽⬊ࡢ⭷⏬ศࢆ⏝࠸࡚ࠊATP ຍỈศゎάᛶࢆ ᐃࡋࡓࠋ
Ǐ⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹǐ
Lyso-ATPase Ⓨ⌧⣽⬊ࡢ⭷⏬ศ࡟࠾ࡅࡿᢠ Xpress ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺ࡟࠾࠸࡚ࠊ┠ⓗศᏊ㔞ࢧ࢖ࢬ࡛࠶ࡿ⣙ 135 kDa ࡟ࢩࣥࢢࣝࣂࣥࢻࢆ᳨ฟࡋࡓࠋࡲࡓච␿⺯ගᰁⰍ࡟࠾࠸࡚ࠊ
Lyso-ATPase ࡢᒁᅾࡣࠊࣜࢯࢯ࣮࣒࣐࣮࣮࡛࢝࠶ࡿ Lamp1 ࡜኱㒊ศࡀ୍⮴ࡋࡓࠋḟ࡟ࠊLyso-ATPaseⓎ⌧⣽⬊ࡼࡾㄪ〇ࡋࡓ⭷⏬ศ࡟࠾ࡅࡿ ATPase άᛶ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ୰ᛶ᮲௳㸦pH7.4㸧࡟࠾࠸࡚ᵝࠎ࡞࢖࢜ࣥᏑᅾୗ࡛ ATPase άᛶࢆ ᐃࡋࡓࡀࠊ✵࣋ࢡࢱ࣮Ⓨ⌧㸦mock㸧⣽⬊ࡼࡾㄪ〇ࡋࡓ⭷⏬
ศ࡟࠾ࡅࡿ ATPase άᛶ࡟ẚ࡭࡚᭷ព࡞ୖ᪼ࡣほᐹࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡋ࠿ࡋࠊ⯆࿡῝࠸ࡇ࡜࡟ࠊᙅ㓟ᛶ᮲௳㸦pH6.5㸧࡟࠾࠸࡚ࠊ160 mM ࡢ K+Ꮡᅾ᮲௳ୗ࡛ mock ⣽⬊࡟ẚ࡭࡚᭷ព࡞ ATPase άᛶࡢୖ᪼ࡀほᐹࡉࢀࡓࠋࡇࡢ ATPase άᛶࡢୖ᪼ࡣ⮬ᕫࣜࣥ㓟໬㒊఩ࢆኚ␗ࡉࡏࡓ D513N ኚ␗యⓎ⌧⣽⬊࡛ᾘኻࡋࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊࡇࡢ ATPase άᛶࡣ Lyso-ATPase ࡟⏤᮶ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋLyso-ATPaseάᛶࡣࠊ཯ᛂ⁐ᾮ୰ࡢ K+⃰ᗘࢆῶᑡࡉࡏࡿࡇ࡜࡛᭷ព࡟ᢚไࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊ཯ᛂ⁐ᾮ୰ࡢ K+ࢆ Na+࡟⨨᥮ࡋࡓሙྜ࡟࠾࠸࡚ࡶ Lyso-ATPase άᛶࡣᾘኻࡋࡓࠋḟ࡟ࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓ᝈ⪅࡟࠾࠸࡚ሗ࿌
ࡉࢀ࡚࠸ࡿ R449QࠊG533RࠊA746TࠊR980H ኚ␗యࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧ ATPase άᛶ࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ
A746T ࠾ࡼࡧ R449Q ኚ␗యⓎ⌧⣽⬊࡟࠾ࡅࡿ Lyso-ATPase ࡢⓎ⌧ࣞ࣋ࣝࡣࠊWT Ⓨ⌧⣽⬊࡟ẚ࡭࡚᭷ព࡞ᕪࡣぢࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࡀࠊG533R ࠾ࡼࡧ R980H ኚ␗యⓎ⌧⣽⬊࡛ࡣⴭࡋࡃపୗࡋࡓࠋA746T
࠾ࡼࡧ R449Q ኚ␗యⓎ⌧⣽⬊࡟࠾࠸࡚ Lyso-ATPase ࡢᒁᅾࡣࠊWT Ⓨ⌧⣽⬊࡛ࡢᒁᅾ࡜ኚ໬ࡣぢࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋA746T ࠾ࡼࡧ R449Q ኚ␗యⓎ⌧⣽⬊࡟࠾࠸࡚ࠊLyso-ATPase άᛶࢆ ᐃࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊ
mock ⣽⬊࡟࠾ࡅࡿάᛶ࡜ྠ⛬ᗘࡲ࡛᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࠋ
௨ୖࡢ⤖ᯝࡼࡾࠊLyso-ATPase ࡣࣜࢯࢯ࣮࣒࡟࠾࠸࡚ࠊᙅ㓟ᛶ᮲௳ୗ࡛άᛶ໬ࡉࢀࡿ K+㍺㏦ᛶࡢ
P ᆺ ATPase ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥ⑓㛵㐃ኚ␗య࡟࠾࠸࡚ࠊ
Lyso-ATPase ࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧᶵ⬟ࡀᢚไࡉࢀࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊLyso-ATPase ࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧᶵ⬟␗ᖖࡀࣃ࣮࢟
ࣥࢯࣥ⑓࡟㛵㐃ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ


-- 97
97 --

㪈㪄⥸㪄㪊
⾑ᾮ⬻㛵㛛䛻䛚䛡䜛 imipramine ㍺㏦≉ᛶゎ᫂
䛿䜣

䜏䜗䜣 䜜

࠶࠿ࡠࡲ 䛧 䜣 䛔 䛱ࡃࡰ 䜘 䛧䜖䛝䜋 䛭 䜔 䛡䜣䛔䛱䕿㡑㻌 ᫂ ᮶䠈㉥἟ఙஎ䠈ஂಖ⩏⾜䠈⣽㇂೺୍㻌 㻌 㻔ᐩᒣ኱㝔⸆㻕㻌䛆┠ⓗ䛇 Imipramine 䛿ᢠ䛖䛴⸆䛷䛒䜚䠈䛭䛾୺䛺ᢠ䛖䛴స⏝䛿⬻ෆ⚄⤒ᮎ➃䛾⣽⬊⭷ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆ㜼ᐖ䛩䜛䛣䛸䛷Ⓨ⌧䛩䜛䠊Imipramine 䛾㐺ษ䛺౑⏝䛾䛯䜑䠈⬻䛸ᚠ⎔⾑ᾮ䛸䛾⸆≀஺᥮䜢ᢸ䛖⾑ᾮ⬻㛵㛛㻌(BBB) 䛻䛚䛡䜛㍺㏦≉ᛶゎ᫂䛜㔜せ䛷䛒䜛䠊Imipramine 䛿䜹䝏䜸䞁ᛶ໬ྜ≀䛷䛒䜚䠈BBB 䛻䛿ྛ✀䜹䝏䜸䞁ᛶ໬ྜ≀䜢㍺㏦䛩䜛䝯䜹䝙䝈䝮䛜▱䜙䜜䛶䛔䜛 䠊⬻䛛䜙ᚠ⎔⾑ᾮ䜈䛾⸆≀᤼ฟ䛻䛿䠈P-⢾䝍䞁䝟䜽㉁ (MDR1) 䛜㛵୚䛧䛶䛚䜚䠈ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⬻䜈䛾⸆≀⛣⾜䛻䛿䠈᭷ᶵ䜹䝏䜸䞁䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊࡛࠶ࡿ organic cation/carnitine transporters (OCTN1-2) 䜔 organic cation transporters (OCT1-3)
࡟ຍ࠼㸪pyrilamine 䜔 nicotine 䛺䛹䜢ㄆ㆑䛩䜛㍺㏦ᶵᵓ䛜▱䜙䜜䛶䛔䜛䠊ᮏ◊✲䛷䛿䠈BBB 䛻䛚䛡䜛
imipramine ㍺㏦≉ᛶゎ᫂䜢┠ⓗ䛸䛧䛯䠊䛆᪉ἲ䛇 In vivo 䝷䝑䝖ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⬻䜈䛾[3H]imipramine ㍺㏦䛿䠈brain uptake index (BUI) ἲ䛻䜘䛳䛶ゎᯒ䛧䛯䠊⬻䛛䜙ᚠ⎔⾑ᾮ䜈䛾[ 3 H]imipramine ᤼ฟ䜽䝸䜰䝷䞁䝇䜢ᚓ䜛䛯䜑䠈brain efflux index ἲ䛸brain slice uptake ἲ䜢ᐇ᪋䛧䛯䠊BBB 䛻䛚䛡䜛 [3H]imipramine ㍺㏦≉ᛶ䛿䠈in vitro BBB 䝰䝕䝹⣽⬊䛷䛒䜛᮲௳ⓗ୙Ṛ໬䝷䝑䝖⬻ẟ⣽⾑⟶ෆ⓶⣽⬊ᰴ (TR-BBB13 ⣽⬊) 䜢⏝䛔䛶ゎᯒ䛧䛯䠊䛆⤖ᯝ࣭⪃ᐹ䛇 ᚠ⎔⾑ᾮ䛛䜙⬻䜈䛾[3H]imipramine ⛣⾜ᛶ䜢⾲䛩 BUI ್䛿 92%䛷䛒䜚䠈ᮏᩘ್䛛䜙⟬ฟ䛥䜜䜛 imipramine 䛾 BBB 䜢௓ᅾ influx clearance ್䛿 705 μL/(min·g brain) 䛷䛒䛳䛯䠊୍᪉䠈
[3H]imipramine 䛾⬻䛛䜙ᚠ⎔⾑ᾮ䜈䛾 efflux clearance ್䛿 398 μL/(min·g brain) 䛷䛒䜚䠈influx clearance䛾⣙ 1/2 ಸ࡛࠶ࡗࡓ䠊ᮏ⤖ᯝ䛛䜙䠈BBB 䜢௓䛧䛯 imipramine 䛾㍺㏦䛿 influx 䛜ඃ఩䛷䛒䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊TR-BBB13 ⣽⬊䛻䛚䛡䜛[3H]imipramine ྲྀ䜚㎸䜏䛿䠈᫬㛫౫Ꮡᛶ䛚䜘䜃㣬࿴ᛶ䜢♧䛧䠈Km ್
䛿 38 μM䠈᭱኱ྲྀ䜚㎸䜏㏿ᗘ䛿 2.7 nmol/(min·mg protein) 䛷䛒䛳䛯䠊䛥䜙䛻䠈TR-BBB13 ⣽⬊䛻䛚䛡䜛[ 3H]imipramine ྲྀ䜚㎸䜏䛿 tetraethylammonium 䜔 verapamil䠈quinidine䠈pyrilamine䠈amantadine䠈clonidine 䛾䜘䛖䛺䜹䝏䜸䞁ᛶ໬ྜ≀ඹᏑୗ䛻䛚䛔䛶 40%௨ୖ㜼ᐖ䛥䜜䛯䠊୍᪉䠈䜹䝏䜸䞁ᛶ໬ྜ≀䛷䛒䜛
propranolol 䜔 nicotine䠈OCT 䛾ᇶ㉁䛷䛒䜛 choline䠈OCT 䜔 plasma membrane monoamine transporter(PMAT) 䛾ᇶ㉁䛷䛒䜛 1-methyl-4-phenylpridinium䠈OCTN2 䛾ᇶ㉁䛷䛒䜛 L-carnitine 䛻䜘䛳䛶ྲྀ䜚㎸䜏䛿㜼ᐖ䛥䜜䛺䛛䛳䛯䠊䛣䛾⤖ᯝ䛛䜙䠈BBB 䛻䛚䛡䜛 imipramine ㍺㏦ᶵᵓ䛿䠈䛒䜛᭷ᶵ䜹䝏䜸䞁ᛶ໬ྜ≀䛻ᑐ䛧䛶ㄆ㆑ᛶ䜢♧䛩䛣䛸䛜᫂䜙䛛䛻䛺䛳䛯䠊௨ୖ䛛䜙䠈BBB 䜢௓䛧䛯 imipramine ㍺㏦䛻䛿䠈᪤▱䛾㍺㏦
ᶵᵓ䛸䛿␗䛺䜛䝯䜹䝙䝈䝮䛾㛵୚ࡀ♧၀ࡉࢀࡓ㸬

-- 98
98 --

㪈㪄⥸㪄㪋NMDA ཷᐜయ䛻䜘䜛⾑ᾮ⬻㛵㛛䜢௓䛧䛯䜰䝙䜸䞁㍺㏦ᶵᵓኚືゎᯒ
䜘 䛧 䛰

䜖

䛝

䛣

䛒䛛䛼䜎

䛧 䜣䛔䛱

䛟

䜌

䜘 䛧䜖䛝

䜋 䛭 䜔

䛡䜣䛔䛱

䕿ྜྷ⏣㻌 ᭷⣖Ꮚ䠈㉥἟㻌 ఙஎ䠈ஂಖ㻌 ⩏⾜䠈⣽㇂㻌 ೺୍㻌 㻔ᐩᒣ኱㝔⸆㻕㻌䛆┠ⓗ䛇 ⾑ᾮ⬻㛵㛛䠄BBB䠅䛻Ⓨ⌧䛩䜛䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊Oat3 䜔 Mrp4 䛿䝗䝟䝭䞁௦ㅰ≀䛾䝩䝰䝞䝙䝸䞁㓟䜔⅖⑕≀㉁䛾䝥䝻䝇䝍䜾䝷䞁䝆䞁 E2䠄PGE2䠅䛺䛹䠈⬻ෆ䛷⏘⏕䛥䜜䜛᭷ᶵ䜰䝙䜸䞁ᛶ໬ྜ≀䛾᤼ฟ㍺㏦䜢ᢸ䛖䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛶䛔䜛䠊ᡃ䚻䛿䠈PGE2 䛾 BBB ௓ᅾ᤼ฟ㍺㏦䛻䛴䛔䛶䠈䝷䝑䝖኱⬻⓶㉁䜈䛾⯆ዧᛶ⚄⤒ఏ㐩≀㉁䛷䛒䜛 L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䛾ฎ⌮䛻䜘䛳䛶᤼ฟ㍺㏦⬟䛜పୗ䛩䜛䛣䛸䜢ぢฟ䛧䛶䛔䜛䠊䛶䜣䛛䜣䛺䛹䛾⯆ዧᛶ⚄⤒ఏ㐩䛜㛵䜟䜛⑌ᝈ᫬䛻䛿䠈⬻ෆ L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䝺䝧䝹䜔 PGE2 ⃰ᗘ䛾ୖ᪼䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䛣䛸䛛䜙䠈L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䛻䜘䜛 PGE2 ᤼ฟపୗ䛾ヲ⣽䛺ศᏊ䝯䜹䝙䝈䝮ゎ᫂䛿䠈䛣䜜䜙⑌ᝈ᫬䛻䛚䛡䜛⬻ෆ⎔ቃṇᖖ໬䛻⧅䛜䜛䛸ᮇᚅ䛥䜜䜛䠊BBB 䛻䛚䛡䜛᤼ฟ㍺㏦ᢸయ䛾ᶵ⬟ኚື䝯䜹䝙䝈䝮䜢᫂䜙䛛䛻䛩䜛᪉ἲ䛸䛧䛶䠈BBB 䛾ᐇయ䛷䛒䜛⬻ẟ⣽⾑⟶䜢༢㞳䛧䠈䝖䝷䞁䝇䝫䞊䝍䞊⺯ගᇶ㉁䜢⏝䛔䛯㍺㏦ゎᯒ䛜▱䜙䜜䛶䛔䜛䠊Mrp4 ௓ᅾ㍺㏦䜢ホ౯䛩䜛⺯ගᇶ㉁䛸䛧䛶 fluo-cAMP 䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛚䜚䠈ᮏ◊✲䛷䛿䠈fluo-cAMP 䛜 Oat3 䛾ᇶ㉁䛸䛺䜛䛛䜢᫂䜙䛛䛻䛧䠈ᮏ໬ྜ≀䜢⏝䛔䛶 BBB 䛻䛚䛡䜛᭷ᶵ䜰䝙䜸䞁᤼ฟ㍺㏦
ᶵᵓ䛾ኚື䜢ゎᯒ䛩䜛䛣䛸䜢┠ⓗ䛸䛧䛯䠊䛆᪉ἲ䛇 Oat3 Ⓨ⌧䜰䝣䝸䜹䝒䝯䜺䜶䝹༸ẕ⣽⬊䠄oocytes䠅䜢ㄪ〇䛧䠈fluo-cAMP ㍺㏦άᛶ䜢ホ౯䛧䛯䠊䝷䝑䝖⬻ẟ⣽⾑⟶䜢䝘䜲䝻䞁䝯䝑䝅䝳㐃⥆ℐ㐣ἲ䛻䛶༢㞳䛧䠈fluo-cAMP ฎ⌮ᚋ䛾ẟ⣽⾑⟶⟶⭍ഃ䜈䛾
fluo-cAMP ⵳✚㔞䜢 ᐃ䛧䠈⬻䛛䜙ᚠ⎔⾑ᾮ䜈䛾᤼ฟ㍺㏦䛾ᣦᶆ䛸䛧䛯䠊䛆⤖ᯝ࣭⪃ᐹ䛇 Oat3 Ⓨ⌧ oocyte 䛻䛚䛔䛶 fluo-cAMP 䛾ྲྀ䜚㎸䜏䛿᭷ព䛻ቑຍ䛧䠈fluo-cAMP 䛜 Oat3 䛾
ᇶ㉁䛷䛒䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊䝷䝑䝖༢㞳⬻ẟ⣽⾑⟶⟶⭍䛻䛚䛡䜛 fluo-cAMP ⵳✚㔞䛿䠈Oat3 䛚䜘䜃 Mrp4
䛾㜼ᐖ๣䛷䛒䜛 probenecid 䜔 dipyridamole 䛾ඹᏑ䛻䜘䛳䛶 32%௨ୖపୗ䛧䠈᭷ᶵ䜹䝏䜸䞁ᛶ⸆≀䛷䛒䜛
pyrilamine ඹᏑ䛻䛶ኚ໬䛧䛺䛛䛳䛯䠊ᚑ䛳䛶䠈༢㞳⬻ẟ⣽⾑⟶⟶⭍ഃ䜈䛾 fluo-cAMP ⵳✚㔞䛿䠈BBB 䛻䛚䛡䜛 Oat3 ཬ䜃 Mrp4 䛾㍺㏦ᶵ⬟䜢཯ᫎ䛧䛶䛔䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟ฎ⌮䛻䜘䜛⬻ẟ⣽⾑⟶⟶⭍䜈䛾 fluo-cAMP ⵳✚㔞ኚ໬䜢ゎᯒ䛧䛯⤖ᯝ䠈ᮏฎ⌮䛻䜘䛳䛶⟶⭍ෆ fluo-cAMP ⵳✚㔞䛿17%௨ୖపୗ䛧䛯䠊L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䛿ྛ✀⣽⬊⭷ཷᐜయ䛻⤖ྜ䛧䠈⣽⬊ෆ Ca2+⃰ᗘ䜢ୖ᪼䛥䛫䜛䛣䛸䛜ሗ࿌䛥䜜䛶䛔䜛䠊L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟ฎ⌮᫬䛻⣽⬊ෆ Ca2+䜻䝺䞊䝖๣䛷䛒䜛 BAPTA-AM 䜢ඹᏑ䛥䛫䜛䛣䛸䛷䠈L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䛻䜘䜛⟶⭍ෆ fluo-cAMP ⵳✚䛾పୗ䛿♧䛥䜜䛺䛛䛳䛯䛣䛸䛛䜙䠈L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䛻䜘䜛 Oat3
䛚䜘䜃 Mrp4 ㍺㏦ᶵ⬟పୗ䛻⣽⬊⭷ L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟ཷᐜయ䛾㛵୚䛜♧၀䛥䜜䛯䠊䛥䜙䛻䠈L-䜾䝹䝍䝭䞁㓟䛻䜘䜛⟶⭍ෆ fluo-cAMP ⵳✚㔞䛾పୗ䛿 N-methyl-D-aspartate䠄NMDA䠅ཷᐜయ䜰䞁䝍䝂䝙䝇䝖䛷䛒䜛
MK-801 ඹᏑ䛻䛶ᾘኻ䛧䛯䠊௨ୖ䛾⤖ᯝ䛛䜙䠈⾑ᾮ⬻㛵㛛䛻䛚䛡䜛 Oat3 ཬ䜃 Mrp4 ௓ᅾ≀㉁㍺㏦ᶵ⬟䛿
NMDA ཷᐜయάᛶ໬䛻䜘䛳䛶ῶᙅ䛩䜛䛣䛸䛜♧၀䛥䜜䛯䠊

-- 99
99 --

㪈㪄⥸㪄㪌どᗋୗ㒊࢜ࣞ࢟ࢩࣥ⣔࡟ࡼࡿ⫧‶࡜㠀࢔ࣝࢥ࣮ࣝᛶ⬡⫫⫢⅖ࡢ㜵ᚚຠᯝࡓ࠿ ࡓ ࡋࢇ ࡌ ࢁ ࠺ࡘࡡ ࡁ ࡦ ࢁ ࡋࡇࢇ ࠿ࢇ ࡓࡲ ࠼ ࡔ ࡓ࠿ࡦࢁ࠾࠾ࡘ࠿ ࡇࡺࡁࡏ ࡁ ࡡ ࡓ࠿ ࡦࢁࡓ࠿ࡉࡁ ࠸ࡕࢁ࠺

ࢃ

ࡔ ࡘ࡜ࡴ

ࡉࡉ࠾࠿

ࠐ㧘 ⏣ ៅ ἞㑻 1 ᜏ ᯞ ᏹྐ 1 ௒ ᐶ ኴ 1 ๓⏣ ㈗኱ 1 ኱ሯ ᑠ⏤ ᕼ 1 㛵᰿ ᓫ ὒ 1 㧘ᓮ ୍㑻 2 ࿴⏣ ດ 1 ➲ᒸ࡜ࡋࡸࡍ฼Ᏻ1 (ᐩᒣ኱㝔⸆࣭⑓ែไᚚ⸆⌮Ꮫ 1 ࠊᐩᒣ኱㝔⌮ᕤ 2)࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ௒᪥ࠊ⬡⫫ࡢ㐣๫ᦤྲྀ࡞࡝ࡀཎᅉ࡛⫧‶⪅ேཱྀࡀ⃭ቑࡋࠊࡑࢀ࡟క࠺㠀࢔ࣝࢥ࣮ࣝᛶ⬡⫫⫢(NAFLD) ࡸ㠀࢔ࣝࢥ࣮ࣝᛶ⬡⫫⫢⅖ (NASH) ࡢ⨯ᝈ⪅ᩘࡢቑຍࡀ♫఍ⓗၥ㢟࡜࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋ⫢⮚࡬ࡢ㐣๫࡞⬡㉁⵳✚ࡣࠊ⅖⑕ࡸ⥺⥔໬ࢆక࠺ NASH ࡢⓎ⑕ࢆㄏⓎࡋࠊ⫢◳ኚࡸ⫢ࡀࢇ࡞࡝ࡢ㔜⠜࡞
⑌ᝈࡢⓎ⑕ࣜࢫࢡࢆቑຍࡉࡏࡿࠋNASH ⑓ែࡢ㐍ᒎ㐣⛬࡛ࡣከᩘࡢᅉᏊࡀ㛵୚ࡍࡿࡀࠊࡑࡢᶵᗎࡣ
」㞧࡛࠶ࡾࠊヲ⣽ࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋ⫧‶㜵Ṇࡢࡓࡵࡢ࢚ࢿࣝࢠ࣮ࣂࣛࣥࢫㄪ⠇ᶵᵓ࡟ࡣ୰ᯡ⚄⤒⣔ࡀ㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᯝࡓࡋ࡚࠸ࡿࠋ≉࡟ࠊどᗋୗ㒊࢜ࣞ࢟ࢩࣥ⣔ࡣぬ㓰ࢆ⥔ᣢࡋࠊ⮬Ⓨ㐠ືࡸ࢚ࢿࣝࢠ࣮
௦ㅰࢆஹ㐍ࡉࡏࠊ⫧‶ࢆᢚไࡍࡿࡢ࡛ࠊNAFLD/NASH ࡢⓎ⑕ࢆ㜵Ṇࡍࡿ᪂つᶆⓗ࡜ࡋ࡚ࡢྍ⬟ᛶࡀ⪃࠼ࡽࢀࡿࠋࡋ࠿ࡋࠊ⫧‶࡟క࠺௦ㅰ⑌ᝈ࡟ᑐࡍࡿ࢜ࣞ࢟ࢩࣥࡢᶵ⬟ⓗព⩏ࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋࡑࡇ
࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊ㧗⬡⫫㣗ᦤྲྀ࡟క࠺⫧‶⑓ែ࡛ࡢ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆࡀ௦ㅰᶵ⬟࡟୚࠼ࡿᙳ㡪ࢆゎᯒࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ㞝ᛶࡲࡓࡣ㞤ᛶࡢ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࣐࢘ࢫ࡟ 16-24 㐌㛫㧗⬡⫫㣗 (HFD) ㈇Ⲵࢆ⾜ࡗࡓࠋࡲࡓࠊ㛢⤒ᚋ⫧‶ࣔࢹࣝ࡜ࡋ࡚㞤ᛶ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࣐࢘ࢫࡢ༸ᕢࢆ᦬ฟ (OVX) ࡋࠊHFD ㈇Ⲵࡲࡓࡣ㧗⬡⫫㧗ࣇࣝࢡࢺ࣮ࢫ㣗 (HFFD) ㈇Ⲵࢆ 20 㐌㛫⾜ࡗࡓࠋ⫢⮚࠾ࡼࡧ⬡⫫⤌⧊ࡢ mRNA Ⓨ⌧ࡣ RT-qPCRἲ ࡛ ゎ ᯒ ࡋ ࡓ ࠋ ⫢ ⮚ ࡢ miRNA Ⓨ ⌧ ࡣ GeneChip microarray ἲ ࡛ ゎ ᯒ ࡋ ࡓ ࠋ ⫢ ⥺ ⥔ ໬ ࡣ
Hematoxylin-Eosin ᰁⰍ࠾ࡼࡧ Sirius-red ᰁⰍ࡛⑓⌮Ꮫⓗ࡟ホ౯ࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝࠚ㞝ᛶ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࣐࢘ࢫࡣ HFD ㈇Ⲵ࡟ࡼࡾࠊ㔝⏕ᆺ࡜ẚ㍑ࡋࠊⴭ᫂࡞⫧‶ࠊ⪏⢾⬟␗ᖖ࠾ࡼࡧ࢖ࣥࢫࣜࣥ᢬ᢠᛶࢆ♧ࡋࡓࠋ⫢⮚ࡸ⬡⫫⤌⧊࡛ࡣ⅖⑕࣐࣮࣮࢝ࡢ㑇ఏᏊⓎ⌧ࡀࠊ㔝⏕ᆺ࡜ẚ㍑ࡋ
࡚ࠊࡼࡾ᪩ᮇ࡟ቑຍࡋࡓࠋ⫢㞀ᐖ࣐࣮࣮࡛࢝࠶ࡿ⾑୰ AST ࠾ࡼࡧ ALT ࡢ⃰ᗘࡶ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࡟ࡼࡾ㢧ⴭ࡟ቑຍࡋࡓࠋGeneChip ࡟ࡼࡿ⫢⮚ miRNA ࡢ⥙⨶ⓗゎᯒ࡛ࡣࠊNAFLD ࡸ 2 ᆺ⢾ᒀ⑓࡞࡝ࡢ௦ㅰ⑌ᝈ࡟㛵㐃ࡍࡿⓎ⌧ࣉࣟࣇ࢓࢖ࣝࡢኚ໬ࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡉࡽ࡟⤌⧊Ꮫⓗᡤぢ࡟࠾࠸࡚ࠊ⫢⥺⥔໬ࡀ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࣐࢘ࢫ࡟࠾࠸࡚ࡢࡳ⏕ࡌࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋ㞤ᛶ࡛ࡶ㞝ᛶ࡜ྠᵝ࡟ࠊHFD ㈇Ⲵ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࣐࢘ࢫ࡟࠾࠸࡚⫢⮚ࡸ⬡⫫⤌⧊ࡢ⅖⑕࣐࣮࣮࢝㑇ఏᏊࡢⓎ⌧ቑຍ࠾ࡼࡧ⫢⥺⥔໬ࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋOVX ࡟ࡼࡿ㛢⤒ᚋ⫧‶⑓ែ࡛ࡣࠊ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࡟క࠺⫢⥺⥔໬ࡀࡼࡾ㢧ᅾ໬ࡋࡓࠋ≉࡟ࠊHFFD ㈇Ⲵ᮲௳ୗ࡛ࡣ࢜ࣞ࢟ࢩࣥḞᦆ࣐࢘ࢫࡢ⫢⮚࡟࠾࠸࡚㔜ᗘࡢ⥺⥔໬ࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋ࠙⤖ㄽࠚᮏ◊✲࡛ࡣࠊどᗋୗ㒊࢜ࣞ࢟ࢩࣥ⣔ࡢ◚⥢ࡀ⫧‶ࢆቑ኱ࡉࡏࠊ⫢⮚࡟࠾࠸࡚⥺⥔໬ࢆక࠺ NASHᵝ⑓ែࢆㄏⓎࡍࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋ௨ୖࡼࡾࠊ⫧‶≧ែ࡟࠾࠸࡚࢜ࣞ࢟ࢩࣥ⣔ࡣ⬡⫫⫢࠿ࡽ
NAFLD/NASH ࡬ࡢ㐍ᒎࢆ㜵Ṇࡍࡿ㔜せ࡞ᅉᏊ࡛࠶ࡾࠊ⫧‶࡟క࠺௦ㅰ⑌ᝈ࡟ᑐࡍࡿ᪂つࡢ⸆≀἞⒪ᶆⓗ࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ

-- 100100 --

㪈㪄⥸㪄㪍
ᙉᚰ㓄⢾య࡟ࡼࡿࣄࢺ⫢࢞ࣥ⣽⬊ࡢࢢࣝࢥ࣮ࢫ㍺㏦య㸦*/87㸧ࡢࢺࣛࣇ࢕ࢵ࢟ࣥࢢไᚚᶵᵓ

࠾࠾ࡘࡰࡲ࡞ ࡳࡩࡌ ࠸ ࡓࡃ ࡜ࡋ ࡳࡎࡓ࠿ࡦࢁࡉ࠿ ࠸ ࡦ࡛ ࡁ‫ۑ‬኱ᆤឡᐇࠊ⸨஭ᣅேࠊΎỈ㈗ᾈࠊ㓇஭⚽⣖ 㸦ᐩᒣ኱࣭⸆ ࠊᐩᒣ኱࣭㝔⸆ 㸧࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚṇᖖ⣽⬊࡛ࡣ୺࡟࣑ࢺࢥࣥࢻࣜ࢔ࡢ㟁Ꮚఏ㐩⣔࡛ $73 ࡀྜᡂࡉࢀࡿࠋࡋ࠿ࡋࠊ࢞ࣥ⣽⬊࡛ࡣ㟁Ꮚఏ㐩⣔࡛ࡢ $73 ྜᡂࡀᢚไࡉࢀ࡚࠾ࡾࠊዲẼⓗ࡞᮲௳࡟࠾࠸࡚ࡶ $73 ⏘⏕ࡢ኱㒊ศࢆゎ⢾⣔࡟౫Ꮡࡋ࡚࠸ࡿ㸦:DUEXUJ ຠᯝ㸧ࠋゎ⢾⣔ࡣ࢚ࢿࣝࢠ࣮⏘⏕ຠ⋡ࡀᝏ࠸ࡀࠊ࢞ࣥ⣽⬊ࡢཎᙧ㉁⭷࡛ࡣࢢࣝ
ࢥ࣮ࢫ㍺㏦య */87 ࡀ㧗Ⓨ⌧ࡋ࡚࠾ࡾࠊࢢࣝࢥ࣮ࢫྲྀ㎸ࡳ⬟ࡀ኱ࡁࡃஹ㐍ࡋ࡚࠸ࡿࠋ௚᪉ࠊࢼࢺ
࣒࣏ࣜ࢘ࣥࣉ㸦1D.$73DVH㸧㜼ᐖ๣࡛࠶ࡿᙉᚰ㓄⢾యࡣࠊྂࡃ࠿ࡽᚰ୙඲἞⒪⸆࡜ࡋ࡚⏝࠸ࡽࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊ㏆ᖺᢠ⭘⒆ຠᯝࡀὀ┠ࡉࢀ࡚࠸ࡿ㸦)XMLLHWDO%%$0RO%DVLV'LVLQSUHVV㸧ࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊᙉᚰ㓄⢾యࡀࣄࢺ⫢࢞ࣥ⣽⬊࡟࠾ࡅࡿ */87 ࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧ⣽⬊ෆศᕸ࡟ཬࡰࡍຠᯝࢆ᳨ウࡋ
ࡓࠋ

࠙᪉ἲࠚ
ཎᙧ㉁⭷࡟ */87 ࡀ㧗Ⓨ⌧ࡋ࡚࠸ࡿࣄࢺ⫢⣽⬊࢞ࣥ⏤᮶ +HS* ⣽⬊ࢆ౑⏝ࡋࡓࠋᙉᚰ㓄⢾య࡜ࡋ࡚ RXDEDLQࠊROHDQGULQ ࠾ࡼࡧ GLJR[LQ ࢆ⏝࠸ࡓࠋ*/87 ࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧᒁᅾࡣᢠ */87 ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺἲ࠾ࡼࡧච␿⣽⬊ᰁⰍἲ࡟ࡼࡾ᳨ウࡋࡓࠋ+HS* ⣽⬊ࡢࢢࣝࢥ࣮ࢫྲྀ㎸ࡳ⬟ࡣࠊ>+@GHR[\GJOXFRVH㸦>+@'2*㸧ࢆ⏝࠸ࡓࢺ࣮ࣞࢧ࣮ᐇ㦂࡟ࡼࡾホ౯ࡋࡓࠋ⣽⬊ቑṪ⬟ࡣࠊᙉᚰ㓄⢾యฎ⌮࠿ࡽ  ᫬㛫࡛ቑṪࡋࡓ⣽⬊ᩘࢆィࡍࡿࡇ࡜࡛ホ౯ࡋࡓࠋ

࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚࣄࢺ⫢⣽⬊࢞ࣥ⏤᮶ +HS* ⣽⬊࡟ RXDEDLQࠊROHDQGULQ ࠾ࡼࡧ GLJR[LQ㸦Q0ࠊQ0ࠊP0㸧ࢆฎ⌮ࡍࡿ࡜ࠊཎᙧ㉁⭷࡟࠾ࡅࡿ */87 Ⓨ⌧ࣞ࣋ࣝࡀ⃰ᗘ౫Ꮡⓗ࡟ῶᑡࡋࡓࠋࡲࡓ */87 ࡢཎᙧ㉁⭷࡛ࡢⓎ⌧ࣞ࣋ࣝࡢపୗ࡟┦㛵ࡋ࡚ࠊ+HS* ⣽⬊ࡢ >+@'2* ྲྀ㎸ࡳࡶᢚไࡉࢀࡓࠋࡇࢀࡽຠ
ᯝࡢ⃰ᗘ౫Ꮡᛶࡣࠊᙉᚰ㓄⢾యࡀ +HS* ⣽⬊ࡢቑṪࢆᢚไࡍࡿ⃰ᗘ౫Ꮡᛶ࡜୍⮴ࡋࡓࡀࠊ1D.
$73DVH ࡢ࢖࢜ࣥ㍺㏦άᛶࢆᢚไࡍࡿ⃰ᗘ౫Ꮡᛶࡼࡾࡶప࠿ࡗࡓࠋᙉᚰ㓄⢾య࡟ࡼࡿ */87 ࡢཎᙧ㉁⭷࡛ࡢⓎ⌧ࣞ࣋ࣝ࠾ࡼࡧ >+@'2* ྲྀ㎸ࡳࡢῶᑡࡣࠊࢡࣛࢫࣜࣥ౫Ꮡᛶ࢚ࣥࢻࢧ࢖ࢺ̿ࢩࢫ㜼
ᐖ๣ G\QDVRUH㸦 P0㸧ฎ⌮࡟ࡼࡾ᭷ព࡟ᢚไࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊᙉᚰ㓄⢾యฎ⌮࡟ࡼࡾ +HS* ⣽⬊ࡢࢺ࣮ࢱࣝࣛ࢖ࢭ࣮ࢺ࡟࠾ࡅࡿ */87 ࡢⓎ⌧㔞ࡶ᭷ព࡟ῶᑡࡋࠊࡇࡢῶᑡࡣࠊࣜࢯࢯ࣮࣒㜼ᐖ๣EDILORP\FLQ㸦Q0㸧࡟ࡼࡾ㜼ᐖࡉࢀࡓࡀࠊࣉࣟࢸ࢔ࢯ࣮࣒㜼ᐖ๣ 0*㸦P0㸧࡛ࡣ㜼ᐖࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋḟ࡟ࠊᙉᚰ㓄⢾యࡀㄏᑟࡍࡿ */87 Ⓨ⌧ᢚไᶵᵓ࡟㛵୚ࡍࡿ⣽⬊ෆࢩࢢࢼࣝࢆ᳨ウࡋࡓࠋᵝࠎ࡞㜼ᐖ๣ࡢຠᯝࢆ᳨ウࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊ࢝ࣝࣔࢪࣗࣜࣥ౫Ꮡᛶࣉࣟࢸ࢖ࣥ࢟ࢼ࣮ࢮϩ㸦&D0.ϩ㸧㜼ᐖ๣ .1㸦P0㸧࠾ࡼࡧ⣽⬊ෆ &D࣮࢟ࣞࢺ๣ %$37$$0㸦P0㸧࡟ࡼࡾࠊᙉᚰ㓄⢾య࡟
ࡼࡿ */87 Ⓨ⌧ᢚไຠᯝࡀ㜼ᐖࡉࢀࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋ
௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊᙉᚰ㓄⢾యࡣ &D&D0.ϩࢩࢢࢼࣝࡢάᛶ໬ࢆ௓ࡋ࡚ */87 ࡢ࢚ࣥࢻࢧ࢖ࢺ
࣮ࢩࢫ࠾ࡼࡧࣜࢯࢯ࣮࣒࡛ࡢศゎࢆஹ㐍ࡉࡏࡿࡇ࡜࡛ࠊ⫢࢞ࣥ⣽⬊ࡢࢢࣝࢥ࣮ࢫྲྀ㎸ࡳᶵ⬟ࢆ㜼ᐖࡋࠊ⣽⬊ቑṪ⬟ࢆᢚไࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ
-- 101101 --

㪈㪄⥸㪄㪎᪂つࣉࣟࢺࣥࢳࣕࢿࣝ 2WRSHWULQ ࡢᶵ⬟ゎᯒࡃ ࡾ ࡍ ࠶ࡁࡦࢁࡩࡌ࠸ࡓࡃ࡜ࡋ ࡳ ࡎ ࡓ࠿ࡦࢁࡉ ࠿ ࠸ ࡦ࡛ ࡁ‫ۑ‬ᰩᰨ❶⣫ࠊ⸨஭ᣅேࠊΎỈ㈗ᾈࠊ㓇஭⚽⣖㸦ᐩᒣ኱⸆ ࠊᐩᒣ኱㝔⸆ 㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ┿᰾⏕≀࡟࠾࠸࡚ࠊࣉࣟࢺࣥ㸦+㸧ࢆ⣽⬊ෆ࠿ࡽ⣽⬊እ࡬㑅ᢥⓗ࡟㏻ࡍ࢖࢜ࣥࢳࣕࢿࣝ࡜ࡋ࡚
9623+Y ࢳࣕࢿࣝࡀྠᐃࡉࢀ࡚࠸ࡓࡀࠊ+ࢆ⣽⬊ෆ࡟ྲྀ㎸ࡴ࢖࢜ࣥࢳࣕࢿࣝࡣ㛗ᖺ୙࡛᫂࠶ࡗࡓࠋ
ࡋ࠿ࡋ᭱㏆ࠊ࿡⣽⬊࡟㧗Ⓨ⌧ࡋࠊ⣽⬊እ㓟ᛶ໬࡟ࡼࡾάᛶ໬ࡉࢀࠊ+ࢆ⣽⬊ෆ࡬࡜㑅ᢥⓗ࡟㍺㏦ࡍ
ࡿศᏊ࡜ࡋ࡚ 2WRSHWULQ 㸦2WRS㸧ࡀⓎぢࡉࢀࡓࠋ2WRS ࡟ࡼࡿ +㍺㏦ࡣ㓟࿡ཷᐜ࡟㛵୚ࡍࡿࡇ࡜
ࡀ♧၀ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ௚᪉ࠊ2WRS ࡜ྠࡌ 2WRSHWULQ ࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ᒓࡍࡿ 2WRS ࡣࠊ࣐࢘ࢫ⤌⧊ࡢ࣐࢖ࢡࣟ࢔ࣞ࢖ゎᯒࢹ࣮ࢱ࣮࣋ࢫ࡟࠾࠸࡚ࠊ⫶࡟㧗Ⓨ⌧ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡇࢀࡲ࡛ࠊ࣐࢘ࢫ
2WRS ࢆ RRF\WH ࡟Ⓨ⌧ࡉࡏࡓᐇ㦂࡟࠾࠸࡚ࠊ2WRS ࡜ྠᵝ࡟ +ࢳࣕࢿࣝ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌
ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊ2WRS ࡜ࡣ␗࡞ࡾࠊ့ங㢮⏤᮶⣽⬊ࢆ⏝࠸ࡓヲ⣽࡞ᶵ⬟ゎᯒࡣ⾜ࢃࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋᮏ
◊✲࡛ࡣࠊࣄࢺ⫶ࡼࡾࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࡋࡓ 2WRS ࢆࣄࢺ⭈⮚⏤᮶ +(.7 ⣽⬊࡟Ⓨ⌧ࡉࡏࠊ࢖࢜ࣥ
ࢳࣕࢿࣝᶵ⬟ࡢゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ ࣄࢺ⫶⢓⭷ࡼࡾ 2WRS ࢆࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࡋࠊ*)3 ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆྠ᫬࡟Ⓨ⌧ࡉࡏࡿࡇ࡜ࡢ࡛ࡁࡿ
S,5(6$F*)3 ࣋ࢡࢱ࣮࡟⤌ࡳ㎸ࢇࡔࠋࣄࢺ 2WRS ࢆࣄࢺ⭈⮚⏤᮶ +(.7 ⣽⬊࡟ࢺࣛࣥࢫࣇ࢙
ࢡࢩࣙࣥࡋࠊ*)3 ࡢ⺯ගࡀほᐹࡉࢀࡓ⣽⬊࡟ᑐࡋ࡚ࣃࢵࢳࢡࣛࣥࣉ࣮࣍ࣝࢭࣝグ㘓ࢆ⾜࠸ࠊ2WRS⏤᮶ࡢࢳࣕࢿࣝ㟁ὶࢆ ᐃࡋࡓࠋ⣽⬊እ㸦ࣂࢫ㸧⁐ᾮ࡜ࡋ࡚ࠊP010'*&OࠊP0&D&Oࠊ
P0+(3(6㸦S+ 㸧ࡲࡓࡣ 0(6㸦S+ 㸧ࠊ⣽⬊ෆ㸦ࣆ࣌ࢵࢺ㸧⁐ᾮ࡜ࡋ࡚ࠊP0
&VDVSDUWDWHࠊP0&V&OࠊP00J$73ࠊP0(*7$ࠊP0&D&OࠊP0+(3(6㸦S+ 㸧ࢆ⏝࠸ࡓࠋࡲࡓࠊࣄࢺ 2WRS ࢆ ;SUHVVWDJ ࢆ௜୚ࡍࡿࡇ࡜ࡢ࡛ࡁࡿ SF'1$+LV ࣋ࢡࢱ࣮࡟⤌ࡳ㎸
ࡳࠊ+(.7 ⣽⬊࡟ࢺࣛࣥࢫࣇ࢙ࢡࢩࣙࣥࡋࠊᢠ ;SUHVVWDJ ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺ࠾ࡼ
ࡧච␿⺯ගᰁⰍࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ
ᢠ ;SUHVVWDJ ᢠయࢆ⏝࠸ࡓ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢺ࡟࠾࠸࡚ࠊ2WRS ࡢ┠ⓗࢧ࢖ࢬ࡛࠶ࡿ⣙ N'D ࡟ࢩࣥࢢࣝࣂࣥࢻࡀ᳨ฟࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊ+(.7 ⣽⬊ࡢཎᙧ㉁⭷࡟࠾࠸࡚ 2WRS ࡢⓎ⌧ࡀほᐹࡉࢀࡓࠋࣄࢺ 2WRS Ⓨ⌧⣽⬊࡟࠾ࡅࡿࣃࢵࢳࢡࣛࣥࣉゎᯒ࡟࠾࠸࡚ࠊ2WRS ࡀάᛶ໬ࡉࢀࡿ⣽⬊እ S+࠾ࡼࡧ S+ ᮲௳ୗ࡛ࡣࢳࣕࢿࣝ㟁ὶࡢάᛶ໬ࡣほᐹࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࡀࠊ⣽⬊እࢆ S+ ௨ୗ࡟ࡍࡿ
ࡇ࡜࡛኱ࡁ࡞ෆྥࡁ㸦+ࡀ⣽⬊ෆ࡟ὶධࡍࡿ᪉ྥ㸧㟁ὶࡢάᛶ໬ࡀほᐹࡉࢀࡓࠋࡇࡢෆྥࡁ㟁ὶࡢάᛶ໬ࡣࠊ✵࣋ࢡࢱ࣮ࢆࢺࣛࣥࢫࣇ࢙ࢡࢩࣙࣥࡋࡓ PRFN ⣽⬊࡟࠾࠸࡚ほᐹࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࡇ࡜࠿ࡽࠊ
2WRS Ⓨ⌧⣽⬊࡛ほᐹࡉࢀࡓෆྥࡁ㟁ὶࡣ 2WRS ⏤᮶ࡢ㟁ὶ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ2WRS ⏤᮶ࡢෆྥࡁ㟁ὶࡣࠊ2WRS ࡢࢳࣕࢿࣝ㟁ὶࢆ㜼ᐖࡍࡿ =Q㸦 P0㸧ࢆ⣽⬊እ࡟ຍ࠼ࡿࡇ࡜࡛᭷ព࡟
ᢚไࡉࢀࡓࠋ⯆࿡῝࠸ࡇ࡜࡟ࠊ2WRS Ⓨ⌧⣽⬊࡟࠾࠸࡚ S+ ࡛άᛶ໬ࡉࢀࡓෆྥࡁ㟁ὶࡣࠊ᫬㛫౫Ꮡⓗ࡟୙άᛶ໬ࡉࢀᙅ࠸ࢳࣕࢿࣝ㟁ὶࢆ⥔ᣢࡋࡓࣉࣛࢺ࣮ࢆᙧᡂࡍࡿࡀࠊS+  ࠿ࡽ S+  ࡟ᡠࡋࡓ㝿࡟ࠊ෌ᗘ୍㐣ᛶࡢ኱ࡁ࡞ෆྥࡁ㟁ὶࡀάᛶ໬ࡉࢀࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋࡇࡢࡼ࠺࡞࢜ࣇᛂ⟅㟁ὶ
ࡣࠊ2WRS ࡛ࡣሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋ௨ୖࡢ⤖ᯝࡼࡾࠊࣄࢺ 2WRS ࡣࠊ࣐࢘ࢫ 2WRS ࡜ྠᵝ࡟ +ࢳࣕࢿࣝ࡜ࡋ࡚ᶵ⬟ࡍࡿࡀࠊࡼࡾᙉ㓟ᛶ᮲௳ୗ࡟࠾࠸࡚άᛶ໬ࡉࢀࠊ࢜ࣇᛂ⟅≉ᛶࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ

-- 102102 --

㪈㪄⥸㪄㪏
3.'/ ࣀࢵࢡ࢔࢘ࢺ࣐࢘ࢫࢆ⏝࠸ࡓⱞ࿡ཷᐜࡢ in vivo ゎᯒࡋࡢࡊࡁࡾࡻ࠺ࡋ ࡳ ࡎ ࡓ࠿ࡦࢁࡩࡌ࠸ࡓࡃ࡜

ࡓ࠿ࡴࡽࡺ࠺ࡉࡃ

࡟ࡋࡌࡻ࠺ ࡦ ࡉ ࠾ࡉ ࠿ ࠸ ࡦ࡛ ࡁ‫ۑ‬⠛ ᓮ ⛸ ࠊΎỈ㈗ᾈࠊ⸨஭ᣅேࠊ㧗ᮧ㞝⟇ࠊす ᮲ ᑑኵࠊ㓇஭⚽⣖㸦 ᐩᒣ኱࣭⸆ ࠊ ᐩᒣ኱࣭㝔⸆ࠊ ᐩᒣ኱࣭㝔་㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚPolycystic kidney disease 2 like 1㸦௨ୗ PKD2L1㸧ࡣ 7UDQVLHQWUHFHSWRUSRWHQWLDO ࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ᒓࡍࡿ㠀㑅ᢥᛶ࢝ࢳ࢜ࣥࢳࣕࢿ࡛ࣝ࠶ࡾࠊ⬻ࠊᚰ⮚ࠊ⯉࡞࡝ᗈ⠊࡟Ⓨ⌧ࡋ࡚࠸ࡿࠋ⯉ࡢ࿡⣽⬊࡟Ⓨ⌧ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜࠿ࡽࠊ࿡ぬ࡟㛵୚ࡍࡿ࡜ሗ࿌ࡉࢀ࡚࠾ࡾࠊᇶᮏ஬࿡ࡢ࠺ࡕ㓟࿡࡟㛵୚ࡍࡿྍ⬟ᛶࢆ♧၀ࡋࡓሗ࿌ࡶᏑᅾࡍࡿࡀࠊ࿡ぬཷᐜ࡟࠾ࡅࡿ 3.'/ ࡢヲ⣽࡞ᙺ๭ࡣ᫂ࡽ࠿
࡜࡞ࡗ࡚࠸࡞࠸ࠋ㏆ᖺࠊ3.'/ ࡀ࢔ࣝ࢝ࣜ໬่⃭ࡢ㝖ཤᚋ࡟άᛶ໬ࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ
ⱞ࿡≀㉁ࡢከࡃࡀ࢔ࣝ࢝ࣜᛶࢆ♧ࡍࡇ࡜࠿ࡽࠊ3.'/ ࡢⱞ࿡ཷᐜ࡟࠾ࡅࡿᐤ୚࡟╔┠ࡋࡓࠋࡇࢀ
ࡲ࡛ᡃࠎࡣࠊ3.'/ ࡢ㐣๫Ⓨ⌧⣔ࢆ⏝࠸ࡓ in vitro ᐇ㦂࡟ࡼࡾ 3.'/ ࡢᐤ୚ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋ࡚࠸
ࡿࠋ3.'/ ࢆⓎ⌧ࡉࡏࡓ +(.7 ⣽⬊࡟࠾࠸࡚ࠊTXLQLQH స⏝ᚋ࡟኱ࡁ࡞ࢳࣕࢿࣝάᛶ໬ࡀほࡉࢀࡓ୍᪉࡛ࠊGHQDWRQLXP స⏝ᚋ࡛ࡣࠊ3.'/ ࡢࢳࣕࢿࣝάᛶ໬ࡣほ ࡉࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡇࡢ⤖ᯝ
࠿ࡽࠊ3.'/ ࡀ GHQDWRQLXP ࡛ࡣ࡞ࡃ TXLQLQH ࢆ௓ࡋࡓⱞ࿡ᛂ⟅࡟㛵୚ࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀ࡚࠸
ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊ࣐࢘ࢫࢆ⏝࠸ࡓ in vivo ᐇ㦂࡟ࡼࡾࠊⱞ࿡≀㉁࡛࠶ࡿ TXLQLQH ࠾ࡼࡧ GHQDWRQLXPࡢⱞ࿡ཷᐜ࡟࠾ࡅࡿ 3.'/ ࡢᙺ๭ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚᐇ㦂࡟ࡣࠊ⮬⏤ᦤ㣗㣧Ỉࠊ᫂ᬯ࿘ᮇ㸦᫂ᮇ㸸ࠥ㸧࡛㣫⫱ࡋࡓ &%/ ⣔⤫㞝ᛶ࣐࢘ࢫࢆ౑⏝ࡋࡓࠋ3.'/ ࡢ & ᮎ➃࡟ *)3 ࢱࢢࢆᤄධࡋࡓ࣐࢘ࢫࢆ 3.'/:7 ࣐࢘ࢫ࡜ࡋ࡚
⏝࠸ࠊ3.'/ ࢆᶵ⬟Ḟᦆࡉࡏࡓ࣐࢘ࢫࢆ 3.'/.2 ࣐࢘ࢫ࡜ࡋ࡚⏝࠸ࡓࠋⱞ࿡⁐ᾮ࡜ࡋ࡚ TXLQLQH
P0 ࠊGHQDWRQLXP P0  ࢆ⏝࠸ࡓ஧ࣅࣥ㑅ᢥႴዲᐇ㦂࠾ࡼࡧࣜࢵࢡゎᯒᐇ㦂࡟ࡼࡾࠊྛ✀࿡⁐ᾮ࡟ᑐࡍࡿႴዲᛶࢆ᳨ウࡋࡓࠋ஧ࣅࣥ㑅ᢥႴዲᐇ㦂࡛ࡣࠊ ᫬㛫ᕥྑ஧ࣅࣥ࡜ࡶⱞ࿡⁐ᾮࢆᦤྲྀࡉࡏࡿࡇ࡜࡛㡰ᛂࡉࡏࡓᚋࠊ ศ㛫ࡢ⁐ᾮᥦ♧ࢆ  ᗘ⾜ࡗࡓࠋᕥྑ஧ࣅࣥࡢ㣧Ỉ㔞ࢆ ᐃࡍࡿࡇ࡜
࡛ࠊ⁐ᾮ࡟ᑐࡍࡿႴዲᛶࢆ᳨ウࡋࡓࠋࣜࢵࢡゎᯒᐇ㦂࡟࠾࠸࡚ࡶྠᵝ࡟ࠊⱞ࿡⁐ᾮ࡟㡰ᛂࡉࡏࡓᚋࠊ ⛊㛫ࡢ⁐ᾮᥦ♧ࢆ  ᗘ⾜ࡗࡓࠋྛ  ⛊㛫࡟࠾ࡅࡿࣜࢵࢡᅇᩘ࠾ࡼࡧࣜࢵࢡ᫬㛫ࢆ ᐃࡍࡿࡇ࡜
࡛ࠊ⁐ᾮ࡟ᑐࡍࡿႴዲᛶࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ4XLQLQH ࢆ⏝࠸ࡓ஧ࣅࣥ㑅ᢥႴዲᐇ㦂࠾ࡼࡧࣜࢵࢡゎᯒᐇ㦂࡟࠾࠸࡚ࠊ3.'/:7࣐࢘ࢫࡣ TXLQLQH ᚋࡢỈࢆ᭷ព࡟ᚷ㑊ࡋࡓ୍᪉࡛ࠊ3.'/.2 ࣐࢘ࢫ࡛ࡣ TXLQLQH ᚋࡢỈࢆ᭷ព࡟Ⴔዲࡋࡓࠋࡇࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊTXLQLQH 㝖ཤᚋࡢⱞ࿡ᛂ⟅࡟ 3.'/ ࡀ㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ୍᪉ࠊGHQDWRQLXP ࢆ⏝࠸ࡓ஧ࣅࣥ㑅ᢥႴዲᐇ㦂࠾ࡼࡧࣜࢵࢡゎᯒᐇ㦂࡛ࡣࠊ3.'/:7 ࣐࢘ࢫ࡜ 3.'/.2 ࣐࢘ࢫࡢ୧᪉࡟࠾࠸࡚ࠊGHQDWRQLXP ࡢᚷ㑊ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓࠋࡇࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊ3.'/ࡣ GHQDWRQLXP ࢆ௓ࡋࡓⱞ࿡ᛂ⟅࡟㛵୚ࡋ࡞࠸ྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ௨ୖࡼࡾࠊ3.'/ ࡣⱞ࿡≀㉁ࡢ✀㢮࡟౫Ꮡࡋࡓ㑅ᢥⓗ࡞ᛂ⟅࡟ᐤ୚ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡇࡢ⤖ᯝࡣࠊࡇࢀࡲ࡛ࡢᙜ◊✲ᐊ࡟࠾ࡅࡿ 3.'/ ࡢ㐣๫Ⓨ⌧⣔ࢆ⏝࠸ࡓ in vitro ᐇ㦂ࡢᐇ㦂⤖ᯝ࡜୍⮴ࡋ࡚࠸ࡿࠋ௒ᅇ☜ㄆࡉࢀࡓⱞ࿡ᛂ⟅ࡣࠊⱞ࿡≀㉁ࡢ㝖ཤᚋ࡟㉳ࡇࡿ࢜ࣇᛂ⟅࡛࠶ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ࢜ࣇᛂ⟅ࡣࠊⱞ࿡≀㉁ࡢᦤྲྀ᫬࡟㉳ࡇࡿ࢜ࣥᛂ⟅࡜ࡣ␗࡞ࡾࠊⱞ࿡≀㉁ࡀὙ࠸ὶࡉࢀࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ㉳ࡇࡿ≉ᚩⓗ࡞཯ᛂ࡛࠶ࡿࡓࡵࠊ3.'/ ࡀᢸ࠺࢜ࣇᛂ⟅ࡣⱞ࿡ࡢᣢ⥆ᛶ࡟㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿࡶࡢ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ

-- 103103 --

㪈㪄⥸㪄㪐
ăĂÛ´B5< 

1 \âàÜÒÖ-1'



*



._ T ÑÞ





)

rve
  &

®ï
',30



.

Ç¤ćü1o¾c1Rèp»1¾O¦y2{s»×1ìª·§1 Ċ è µ 2"0­}i1Î^| 1ČwĀ Á_çºz 1¼ÊxPÊz 2čÝ¥IÆÄ_ T ÑÞ (Treg) !ú`[ÀÏ2_.»V\Õ
N.ĂB5<!\âàÜÒÖ (VAT) 
VAT¶Âù+.4H<EH

(HFD) õä+.Û´
VAT-TreguþN.KÛ´T²

ăB5<!ĉàÜą

e!ĂB5<°$ö.

ăB5<

ve!M¤.©ÈÍ!Û´+. VAT-Treg

r

.

2¤,



D7?=C2í¤.2ÆÄ±Ă C57BL/6J B5<÷ą (ND) ÔĆ2éM-HFD Øb+#ÐQôr. Treg (VAT-Treg)

2 Ø2WëăB5<! ND

M-ND Ø60%HFD 2ÔĆ.

+# 60ċHFD ÔĆ2éf]ê (OVX) 2¡ 60ċHFD 2ÔĆ. OVX-HFD Ø

F-ND ØF-HFD Ø+# OVX-HFD B5<17β-estradiol (E2) 2N. OVX-HFD + E2 Ø

î 4 Ø2ð~E2 ! 1.5 μg 2B5<¨2¯Y 4 £ 1 qÅLN12 øýõäMRI +.VÒ³~d¸½Q

ô9J;+.6@F8JQô³~ +#ÐI4H<EHõäñĈ+.ÐQô
16-18 øAGJ:4>D>EJ2½áâCD25+ Foxp3+ÑÞ)+# VAT n®ï2é

. Treg (CD45+ CD4+ CD8-ak2í«,sorting +-g CD25-+# CD25+ÑÞûSyÃ¹2 Real- time PCR ±+-®ïÓ¬M-ND Ø°$ M-HFD Ø!å¤àÜæÌ+#ÐQôe2ÉF-ND Ø°$F-HFD Ø!öàÜæÌ+#ÚÐß¿2ÉOVX-HFD Ø!Ąåu2ò(OVX-HFD + E2 Ø!/,Qôā(,/6@F8JQô¤,%OVX-HFD Øò

UL!OVX-HFD + E2 Ø!ò(,/

ak!ăĂ)jØve2ò(K

HFD õä+-²/ăOVX-HFD Ø!ve2ò(VAT-Trege2ò(VAT-Tregáâ

. Treg

ak!Ă!¢tKã

VAT-Treg ! HFD õä+-ubZm2ò(,OVX-HFD + E2 Ø! F-HFD ØlË

ub2ò(

Óóă

Û´B5<

¶Â2_ÐQô

E2 ! Trege2ÿ.hßVATÙ

-- 104104 --

re2Xù.Û´T

,/



㪈㪄⥸㪄㪈㪇
⭠⟶⅖⑕⑓ែࣔࢹࣝ࡟࠾ࡅࡿ⭠⟶⚄⤒⣔࡛ࡢ⚄⤒ኚᛶࡢ᳨ウ

ࡳࡸࡓ ࠿

࡞

࠾ࡀࡓࡣ࡞ࡇ

࠿࡝ࢃࡁࡲࡇ࡜

ࠐᐑ⏣ెዉࠊ⥴᪉⳹Ꮚࠊ㛛⬥ ┿ 㸦ᐩᒣ኱࣭࿴₎◊㸧࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ⭠⟶⚄⤒⣔ࡣᾘ໬⟶඲ᇦ࡟ศᕸࡍࡿෆᅾᛶࡢ⮬ᚊ⚄⤒⣔ࡢ  ࡘ࡛࠶ࡾࠊ➽ᒙ㛫⚄⤒ྀ࡜⢓⭷ୗ⚄⤒ྀࡢ  ࡘࡢ⚄⤒ྀ࠿ࡽ࡞ࡿࠋ⽸ື㐠ືࡣ➽ᒙ㛫⚄⤒ྀ࡟Ꮡᅾࡍࡿ▱ぬࢽ࣮ࣗࣟࣥࡸ௓ᅾࢽ࣮ࣗࣟࣥࠊ㐠ືࢽ࣮ࣗࣟࣥ࡟ࡼࡾᵓᡂࡉࢀࡿ⚄⤒ࢿࢵࢺ࣮࣡ࢡ࡟ࡼࡗ࡚ᨭ㓄ࡉࢀ࡚࠾ࡾࠊ
⟶⭍ഃ࠿ࡽࡢ่⃭࡟ࡼࡗ࡚ᨺฟࡉࢀࡿᢚไᛶ⚄⤒ఏ㐩≀㉁࡜⯆ዧᛶ⚄⤒ఏ㐩≀㉁ࡀᖹ⁥➽ࡢᘱ⦆࠾ࡼࡧ཰⦰ࢆᘬࡁ㉳ࡇࡍࡇ࡜࡛ࠊཱྀഃ࠿ࡽ⫠㛛ഃ࡬ᾘ໬⟶ෆᐜ≀ࡢ㍺㏦ࢆ⾜࠺ࠋ⭠⟶⚄⤒⣔ࡣࠊ㣗≀ࡢ㏻㐣ࡸ⅖⑕ࠊ⑓ཎᛶᚤ⏕≀࡟ࡼࡿឤᰁࠊ⭠ෆ⣽⳦ྀࡢᵓᡂ␗ᖖ࡞࡝࡟ࡼࡗ࡚⏕ᾭࢲ࣓࣮ࢪࢆཷ
ࡅ⥆ࡅ࡚࠾ࡾࠊࡇࡢࢲ࣓࣮ࢪ࡟ࡼࡾ⚄⤒ኚᛶࡸᾘ໬⟶㐠ື୙඲ࡀ㉳ࡁ࡚࠸ࡿࡀࠊᜏᖖᛶࢆ⥔ᣢࡍࡿࡓࡵࡢ⚄⤒᪂⏕ࡶ┒ࢇ࡟㉳ࡇࡗ࡚࠸ࡿࠋ
ᮏ◊✲࡛ࡣࢹ࢟ࢫࢺࣛࣥ◲㓟㸦'66㸧ㄏ㉳኱⭠⅖ࣔࢹࣝࢆ⏝࠸ࠊ⭠⟶⅖⑕࡟ࡼࡿ⚄⤒ኚᛶࡢ⑓ែ⏕⌮Ꮫⓗᙺ๭࡜ࠊ⭠⟶㐠ືᛶࡢపୗࡢ࣓࢝ࢽࢬ࣒࡟ࡘ࠸᳨࡚ウࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ&%/1 ࣐࢘ࢫ㸦㹼 㐌㱋㞝㸧࡟ 㸣'66 ࢆ  ᪥㛫⮬⏤㣧Ỉࡉࡏࡿࡇ࡜࡛ࠊ'66 ㄏ㉳኱⭠⅖ࢆⓎ⑕ࡉࡏࡓࠋ ᪥┠࡟ᑠ⭠࠾ࡼࡧ㐲఩⤖⭠ࢆ᦬ฟࡋࠊ⦪㉮➽࠾ࡼࡧ➽ᒙ㛫⚄⤒ྀᶆᮏ㸦/003㸧
ࢆస〇ࡋ࡚ච␿⤌⧊໬ᏛᰁⰍࢆ⾜࠸ࠊ⭠⟶⚄⤒⣔ࡢᙧែⓗ࡞ኚ໬ࢆ᳨ウࡋࡓࠋࡑࡢࡓࡵࠊ⚄⤒⥺⥔㸦WXEXOLQȕ 㝧ᛶ⥺⥔㸧࠾ࡼࡧ⚄⤒⣽⬊㸦+X&' 㝧ᛶ⣽⬊㸧ࡢⓎ⌧࡟ࡘ࠸࡚ࠊ ど㔝࠶ࡓࡾࡢⓎ⌧㠃✚࠾ࡼࡧ⚄⤒⠇࠶ࡓࡾࡢ⚄⤒⣽⬊ᩘࡢ᳨ウࢆ⾜ࡗࡓࠋࡲࡓෆᅾᛶ⚄⤒ࢿࢵࢺ࣮࣡ࢡࡢᶵ⬟ࢆ᳨ウࡍࡿࡓࡵࠊࢩࢼࣉࢫ࣐࣮࣮࡛࢝࠶ࡿࢩࢼࣉࢫᑠ⬊⭷ࢱࣥࣃࢡ㉁ V\QDSWRSK\VLQ ࡢⓎ⌧ࡶ᳨ウࡋࡓࠋࡉࡽ࡟࣮࢜࢞ࣥࣂࢫࢆ⏝࠸࡚ࠊ'66 ኱⭠⅖࣐࢘ࢫࡢ᦬ฟ⭠⟶ࢆ⚄⤒≉␗ⓗ่⃭⸆࡛࠶ࡿࢼࢺ࣒ࣜ࢘ࢳ
ࣕࢿࣝάᛶ໬๣ YHUDWULGLQH㸦0㸧࡛⭠⟶⚄⤒ࢆ่⃭ࡋࠊࡑࢀ࡟ࡼࡿ⭠⟶ࡢ㐠ືࢆ ᐃࡋࠊ'66 ኱⭠⅖࣐࢘ࢫ࡛ࡢ⅖⑕࡟ࡼࡿ⭠⟶㐠ືᛶ࡬ࡢᙳ㡪ࢆホ౯ࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ'66 ⁐ᾮࡢ㣧Ỉ࡟ࡼࡾࠊయ㔜ῶᑡ࡜ୗ⾑࠾ࡼࡧୗ⑩࡞࡝ࡢ኱⭠⅖ࡢ⑕≧ࡀㄆࡵ
ࡽࢀࡓࠋ9HUDWULGLQH ࡟ࡼࡾ⭠⟶⚄⤒ࢆάᛶ໬ࡍࡿ࡜ࠊ⭠⟶ᖹ⁥➽࡛ࡣ཰⦰㐠ືࡀច㉳ࡉࢀࡿࠋ'66
኱⭠⅖࣐࢘ࢫࡢᑠ⭠࡛ࡣ YHUDWULGLQH ࡟ᑐࡍࡿᛂ⟅ᛶ࡟ኚ໬ࡣㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࡀ㸦Q 㸧ࠊ㐲఩⤖⭠࡛ࡣ YHUDWULGLQH ច㉳⭠⟶཰⦰㐠ືࡀㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓ㸦Q 㸧ࠋࡇࡢ࡜ࡁࠊᑠ⭠࠾ࡼࡧ㐲఩⤖⭠࡟࠾࠸࡚⚄⤒⥺⥔ࡢῶᑡࡀㄆࡵࡽࢀࡓࡀ㸦ᑠ⭠㸸ṇᖖ sࠊQ ࠊ኱⭠⅖ sࠊQ 㸹㐲఩⤖⭠㸸ṇᖖ sࠊQ ࠊ኱⭠⅖ sࠊQ 㸧ࠊ⚄⤒⠇࠶ࡓࡾࡢ⚄⤒⣽⬊ᩘࡣ㐲఩⤖⭠ࡢࡳ࡛ῶᑡࡀㄆࡵࡽࢀࡓ㸦ṇᖖ sFHOOVJDQJOLRQࠊQ 㸹኱⭠⅖ sFHOOVJDQJOLRQࠊQ 㸧ࠋࡲࡓ኱⭠ࡢ⢓⭷࡛ࡣ V\QDSWRSK\VLQ ࡢⓎ⌧ஹ㐍ࡀㄆࡵࡽࢀࠊ'66 ኱⭠⅖࡟క࠺⢓⭷㞀ᐖ࡟ᑐᛂࡋ࡚ࠊ
⚄⤒⣔ࡀ⢓⭷࡟࠶ࡿ㜵ᚚ⣔⣽⬊ࢆάᛶ໬ࡋ࡚࠸ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ
௨ୖࡢ⤖ᯝࡼࡾࠊ'66 ኱⭠⅖࡟࠾࠸࡚ࠊᑠ⭠࠾ࡼࡧ㐲఩⤖⭠࡟࠾࠸࡚⚄⤒⥺⥔ࡢῶᑡࢆ୺࡜ࡍࡿ⚄⤒ኚᛶࡀ㉳ࡁ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓᑠ⭠࡛ࡣ⚄⤒⣽⬊ᩘࡢኚ໬ࡀㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࡇ࡜࠿
ࡽࠊᑠ⭠࡟࠾ࡅࡿ⚄⤒ኚᛶࡢ⛬ᗘࡣ⚄⤒⣽⬊Ṛ࡟ࡲ࡛ࡣ⮳ࡽ࡞࠸ࡶࡢ࡛࠶ࡿ୍᪉࡛ࠊ㐲఩⤖⭠࡛ࡣ⚄⤒ࢿࢵࢺ࣮࣡ࢡࡢᶵ⬟୙඲࡟ࡘ࡞ࡀࡿ⚄⤒⥺⥔ࡢῶᑡ࠾ࡼࡧ⚄⤒⣽⬊Ṛࡀ⭠⟶㐠ືᛶ࡟ᙳ㡪ࢆ୚࠼࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ

-- 105105 --

㪈㪄⥸㪄㪈㪈
⮬㛢⑕ࢫ࣌ࢡࢺ࣒ࣛ㞀ᐖ࡛Ⓨぢࡉࢀࡓ㑇ఏᏊኚ␗ࢆᑟධࡋࡓ 65) ࢥ࢔ࢡࢳ࣮࣋ࢱ࣮057)% ࡣ 65)
౫Ꮡᛶ㌿෗άᛶ໬࠾ࡼࡧࢽ࣮ࣗࣟࣥᙧែࢆ㈇࡟ไᚚࡍࡿ

࠸ࡣࡽ

ࡔ࠸ࡍࡅ

ࡸࡲࡊࡁ ࡺ࠺ ࡸ

ࡉ࡜࠺

࡞ࡘ ࡳ

ࡩࡃࡕ

ࡲࡶࡿ

ࡘ

ࡔ

ࡲࡉ࠶ࡁ

ࡓࡪࡕ

࠶ࡁࡇ

ࠐఀཎ ኱㍜ࠊᒣ㷂 㞝ဢࠊబ⸨ ኟ⨾ࠊ⚟ᆅ Ᏺ ࠊὠ⏣ ṇ᫂ࠊ⏣ῲ ᫂Ꮚᐩᒣ኱㝔࣭་⸆࣭ศᏊ⚄⤒⏕≀ࠊ 㧗ᓮ೺ᗣ⚟♴኱࣭⸆࣭ศᏊ⚄⤒⛉Ꮫ ࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ
0\RFDUGLQUHODWHGWUDQVFULSWLRQIDFWRU 057) ࡣࠊ࢔ࢡࢳࣥ⤖ྜࣔࢳ࣮ࣇࢆᣢࡘ࡜ྠ᫬࡟ࠊ㌿෗ᅉᏊ65) VHUXPUHVSRQVHIDFWRU ࡢࢥ࢔ࢡࢳ࣮࣋ࢱ࣮࡜ࡋ࡚ാࡃࠋ
057) ࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ࡣ 057)$ ࡜ 057)%ࡀᏑᅾࡍࡿࡀࠊ㠀⚄⤒⣽⬊࡟࠾࠸࡚ 057)$ ࡣ 5KR ࢩࢢࢼࣝࢆ௓ࡋ࡚ *࢔ࢡࢳࣥ࠿ࡽゎ㞳ࡋࠊ᰾ෆ࡟⛣⾜ࡋ࡚ 65) ௓ᅾᛶ㑇ఏᏊⓎ⌧ࢆไᚚࡍࡿ࡜࠸࠺ࣔࢹࣝࡀᥦၐࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᙜ◊✲ᐊࡣࡇࢀࡲ
࡛࡟ࠊ057) ࡀ⬻࡟㧗Ⓨ⌧ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࠊ65) ౫Ꮡᛶ㌿෗άᛶࢆ㧗ࡵࡿࡇ࡜ࠊᶞ≧✺㉳ࡢ」㞧ᛶࢆ㧗ࡵࡿࡇ࡜࡞࡝ࢆሗ࿌ࡋ࡚࠸ࡿࠋ㏆ᖺࠊ057)% ࡀ⮬㛢⑕ࢫ࣌ࢡࢺ࣒ࣛ㞀ᐖ $6' ࡢཎᅉ㑇ఏᏊೃ⿵࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀࡓࠋ$6' ࡛ㄆࡵࡽࢀࡿ 057)% 㑇ఏᏊࡢ de novo ኚ␗ࡢ  ࡘࡣࠊ057)% ࡢ% 㡿ᇦ࡟࠾ࡅࡿࢩࢺࢩࣥ࠿ࡽࢳ࣑ࣥ࡬ࡢ୍ሷᇶ⨨᥮࡛࠶ࡾࠊࡑࡢ⤖ᯝ࢔ࣝࢠࢽࣥ࠿ࡽࢺࣜࣉࢺࣇ
࢓ࣥ࡬ࡢ  ࢔࣑ࣀ㓟⨨᥮ࡀ⏕ࡌࡿࠋࡋ࠿ࡋࠊࡑࡢ㑇ఏᏊኚ␗ࡀ 057)% ࡢᶵ⬟࡟࡝ࡢࡼ࠺࡞ᙳ㡪ࢆཬࡰࡍࡢ࠿࡟ࡘ࠸࡚ࡣᮍゎ࡛᫂࠶ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊ㔝⏕ᆺ࠾ࡼࡧ $6' ࡛Ⓨぢࡉࢀࡓ㑇ఏᏊኚ␗ࢆᑟධࡋࡓኚ␗ᆺࣄࢺ 057)% K057)% 㑇ఏᏊⓎ⌧࣋ࢡࢱ࣮ࢆᵓ⠏ࡋࠊ⚄⤒⣽⬊࡟࠾ࡅࡿࡑ
ࡢᶵ⬟ゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲࠚࣛࢵࢺ኱⬻⓶㉁⚄⤒⣽⬊ึ௦ᇵ㣴⣔ࢆ⏝࠸ࠊ㌿෗άᛶ࡟㛵ࡋ࡚ࡣࣝࢩࣇ࢙࣮ࣛࢮ࢔ࢵࢭ࢖ࠊ⚄⤒⣽⬊ࡢᙧែ࡟㛵ࡋ࡚ࡣ⺯ගච␿ᰁⰍ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋෆᅾᛶࡢ 65) ᶆⓗ㑇ఏᏊࡢⓎ⌧㔞࡟㛵ࡋ࡚
ࡣࠊ1HXURD ⣽⬊࡟ྛ K057)% Ⓨ⌧࣋ࢡࢱ࣮ࢆ㑇ఏᏊᑟධࡋࡓᚋࠊᐃ㔞ⓗ 3&5 ࡟ࡼࡾゎᯒࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝࠚ65) ౫Ꮡᛶ㌿෗άᛶ࡟㛵ࡋ࡚ࠊ㔝⏕ᆺ࠾ࡼࡧኚ␗ᆺ K057)% ࡟ࡼࡾ㌿෗άᛶࡢቑຍࡀㄆࡵࡽࢀ
ࡓࡀࠊኚ␗ᆺ K057)% ࡟ࡼࡿ㌿෗άᛶ໬ࡣ㔝⏕ᆺࡢሙྜ࡜ẚ㍑ࡋ࡚᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࠋྠᵝ࡟ࠊ⚄⤒ྍረᛶ㛵㐃㑇ఏᏊࡢ  ࡘ Arc DFWLYLW\UHJXODWHG F\WRVNHOHWRQDVVRFLDWHG SURWHLQ ࡢࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶ࡟
㛵ࡋ࡚ࠊኚ␗ᆺ K057)% ࡟ࡼࡿ Arc ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶ໬ࡣ㔝⏕ᆺࡢሙྜ࡜ẚ㍑ࡋ࡚᭷ព࡟ῶᑡࡋ
ࡓࠋࡲࡓࠊ65) ᶆⓗ㑇ఏᏊࡢⓎ⌧࡟㛵ࡋ࡚ࠊኚ␗ᆺ 057)% ࡟ࡼࡿ Arcࠊc-fos 㑇ఏᏊⓎ⌧ㄏᑟࡣ㔝⏕ᆺࡢሙྜ࡜ẚ㍑ࡋ࡚᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓ୍᪉ࠊEgr1 㑇ఏᏊ࡟ࡘ࠸࡚ࡣᕪࡀㄆࡵࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋࡉࡽ
࡟ࠊ⚄⤒⣽⬊ࡢᙧែ࡟㛵ࡋ࡚ࠊᶞ≧✺㉳ᙧែࡢ」㞧ᛶࡸࡑࡢ㛗ࡉࡣ㔝⏕ᆺ K057)% ࡟ࡼࡾ᭷ព࡟ቑ
ຍࡋࡓ୍᪉ࠊኚ␗ᆺ K057)% ࡢᑟධ࡟ࡼࡾ᭷ព࡟ῶᑡࡋࡓࠋ࠙⪃ᐹࠚ
$6' ࡛Ⓨぢࡉࢀࡓ㑇ఏᏊኚ␗ࢆ K057)% ࡟ᑟධࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ⚄⤒ྍረᛶࡸ⣽⬊㦵᱁࡟㛵୚ࡍࡿ65)057) ᶆⓗ㑇ఏᏊ⩌ࡢⓎ⌧ࡀ୍㒊ᢚไࡉࢀࡿ⤖ᯝࠊ⚄⤒⣽⬊ࡢᶞ≧✺㉳ᙧែࡀ㈇࡟ไᚚࡉࢀࡿ
࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ௨ୖࡢࡼ࠺࡞ 057)% ࡢᶵ⬟㞀ᐖࡀࠊ$6' ࡢ⑓ែࡢ  ࡘ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡿࠋ

-- 106106 --

㪈㪄⥸㪄㪈㪉
㌿෗ఙ㛗ᅉᏊ '6,) ࡢ 3RO,, ࡬ࡢࣜࢡ࣮ࣝࢺ࡟࠾ࡅࡿ 6SW 㓟ᛶ㡿ᇦ࡜ 7),,+S ࡢ㛵୚ࡢ᳨ウࡼࡔࡦࡽࡸࡲࡘࡤࡉࡓ࡞࠿ ࠶ ࡁࡦ ࢁ ࡏ ࡺࡓ࠿࠾࠾ࡃࡲࡼࡋ࠶ࡁ

‫ۑ‬౫⏣ࡕ࡙ࡿ{ࠊᖹᒣ ⩼ {ࠊ⏣୰ள⣖{ࠊᘅ℩ ㇏ {ࠊ኱⇃ⰾ᫂tᐩᒣ኱㝔⸆㸯ࠊ㛗ᓮ኱㝔་ṑ⸆tࠊࢤࣀ࣒๰⸆◊✲ᡤ 㻌࠙◊✲ࡢ⫼ᬒ࡜┠ⓗࠚ┿᰾⏕≀ 51$ ࣏࣓࣮ࣜࣛࢮ ,,㸦3RO,,㸧࡟ࡼࡿ㌿෗ࡣࠊ㛤ጞ࣭ఙ㛗࣭⤊⤖ࡢ ࡘࡢ㐣⛬ࢆ⤒࡚㐍⾜ࡋࠊ㛤ጞ࠾ࡼࡧఙ㛗ẁ㝵ࡣ㌿෗ไᚚ࡟࠾࠸࡚≉࡟㔜せ࡛࠶ࡿࠋ3RO,, ࡣṇ☜࡞㌿෗ࢆ㛤ጞࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊ㑇ఏᏊࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ୖ࡛  ✀㢮ࡢᇶᮏ㌿෗ᅉᏊ㸦7),,%'()+㸧࡜㌿
෗㛤ጞ๓」ྜయ 3,&  ࢆᙧᡂࡍࡿࠋࡲࡓ㌿෗ఙ㛗ẁ㝵࡛ࡣࠊ7),,) ௨እࡢᇶᮏ㌿෗ᅉᏊࡣ 3RO ,, ࠿ࡽゎ㞳ࡋࠊ㌿෗ఙ㛗ᅉᏊ '6,) ࡀ 3RO,, ࡟⤖ྜࡋ㌿෗ఙ㛗ࢆไᚚࡍࡿࠋࡇࡢࡼ࠺࡟ 3RO,, ࡣ㌿෗㛤ጞẁ㝵࡜ఙ㛗ẁ㝵࡛ࠊࡑࢀࡒࢀ␗࡞ࡿᅉᏊ⩌࡟ࡼࡾไᚚࡉࢀࡿࡀࠊࡑࢀࡽᅉᏊ⩌ࡀධࢀ᭰ࢃࡿศᏊᶵ
ᵓࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋ㏆ᖺࡢᵓ㐀ゎᯒ࡟ࡼࡾࠊ3RO,, ࡢྠࡌ஧ࡘࡢ㡿ᇦ㸦ࢡࣛࣥࣉ࡜ࢫࢺ࣮ࢡ㸧࡟ࠊ㛤ጞẁ㝵࡛ࡣ 7),,( ࡀ⤖ྜࡋࠊఙ㛗ẁ㝵࡛ࡣ '6,) ࡀ⤖ྜࡍࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋࡍ࡞ࢃࡕ㌿෗㛤ጞ࠿ࡽఙ㛗࡬ࡢ⛣⾜ẁ㝵࡟࠾࠸࡚ࠊ3RO,, ୖ࡛୧⪅ࡀධࢀ᭰ࡿ࡜᝿ᐃࡉࢀࡿࠋ7),,( ࡣȘ࡜șࡢ  ࡘࡢࢧࣈࣘࢽࢵࢺ࠿ࡽᵓᡂࡉࢀࠊ'6,) ࡣ 6SW ࡜ 6SW ࡢ㸰ࡘࡢࢧࣈࣘࢽࢵࢺ࠿ࡽᵓᡂࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊ
7),,(Ș࡜ 6SW ࡟ࡣඹ࡟㓟ᛶ࢔࣑ࣀ㓟࡟ᐩࢇࡔ㡿ᇦ㸦㓟ᛶ㡿ᇦ㸧ࡀᏑᅾࡍࡿࠋ7),,(Șࡢ㓟ᛶ㡿ᇦࡣࠊ7),,+ ࡢࢧࣈࣘࢽࢵࢺࡢ୍ࡘ࡛࠶ࡿ S ࡜ᙉࡃ⤖ྜࡋࠊ3,& ᙧᡂ᫬࡟ 7),,+ ࢆࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮࡟ࣜࢡ
࣮ࣝࢺࡍࡿᙺ๭ࢆᣢࡘࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋ୍᪉ࠊ6SW 㓟ᛶ㡿ᇦࡢᶵ⬟ࡣ୙࡛᫂࠶ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊS ࡀ 6SW ࡢ㓟ᛶ㡿ᇦ࡜⤖ྜࡍࡿࡇ࡜࡟ࡼࡗ࡚ࠊ'6,) ࢆ 3RO,, ࡬ࣜࢡ࣮ࣝࢺࡍࡿᙺ๭ࢆᯝ
ࡓࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࢆ᳨ウࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲ࡜⤖ᯝࠚ+LV ࢱࢢ⼥ྜࣄࢺ '6,) ࣊ࢸࣟࢲ࢖࣐࣮㸦6SW6SW㸧࡜ 6SW ༢㔞యࠊ࠾ࡼࡧ *67
⼥ྜࣄࢺ S ࡢ኱⭠⳦Ⓨ⌧⤌᥮࠼ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆㄪᩚࡋࠊ*67SXOOGRZQ ࢔ࢵࢭ࢖࡟ࡼࡾ┦஫స⏝ゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋࡲࡓ 6SW ࡜ S ࡢ⤖ྜ㡿ᇦࢆỴᐃࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊࡑࢀࡒࢀࡢḞኻኚ␗య࠾ࡼࡧ S ࡢ࢔࣑ࣀ㓟⨨᥮Ⅼኚ␗యࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆㄪᩚࡋ┦஫స⏝ゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ'6,) ࠾ࡼࡧ 6SW ࡣ
S ࡢ 3+ ࢻ࣓࢖ࣥ࡜⤖ྜࡋࡓࠋࡉࡽ࡟ 6SW ࡢḞኻኚ␗యࢆ⏝࠸ࡓ S3+ ࢻ࣓࢖ࣥ࡜ࡢ┦஫స⏝ゎᯒ࡟ࡼࡾࠊ6SW ࡢ㓟ᛶ㡿ᇦࡔࡅ࡛࡞ࡃ 1*1 ࢻ࣓࢖ࣥࡀ S ࡜ࡢ⤖ྜ࡟㛵ࢃࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ୍᪉ࠊS3+ ࢻ࣓࢖ࣥࡢⅬኚ␗యࢆ⏝࠸࡚ 6SW ࡜ࡢ⤖ྜࢆ᳨ウࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊ㸱ࡘࡢࣜࢪࣥṧᇶ㸦 ␒┠ࣜࢪࣥ㸧ࡀ 6SW ࡜ࡢ⤖ྜ࡟㛵ࢃࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ㻌࠙⪃ᐹࠚᮏゎᯒ࡟ࡼࡾࠊࣄࢺ 6SW ࡢ 1 ᮎ➃ഃ࡟Ꮡᅾࡍࡿ㓟ᛶ㡿ᇦ࡜ 1*1 ࢻ࣓࢖ࣥࡢ୧⪅ࡀ Sࡢ 3+ ࢻ࣓࢖ࣥ࡜≉␗ⓗ࡟⤖ྜࡍࡿࡇ࡜ࡀ᪂ࡓ࡟᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋࡇࡢࡇ࡜ࡣࠊ㌿෗㛤ጞ࠿ࡽఙ㛗࡬ࡢ⛣⾜ẁ㝵࡟࠾࠸࡚ࠊ3,& ෆࡢ 7),,+ S ࡀ 3RO ,, ୖ࡛ࡢ 7),,( ࠿ࡽ '6,) ࡬ࡢධࢀ᭰ࡾࢆㄪ⠇ࡋ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࢆ♧၀ࡋ࡚࠸ࡿࠋ

-- 107107 --

㪈㪄⥸㪄㪈㪊
ࣘࣅ࢟ࢳࣥᵝࢻ࣓࢖ࣥࢆ᭷ࡍࡿ᪂つ⬺ࣜࣥ㓟໬㓝⣲ UBLCP1 ࡟ࡼࡿࢧ࢖ࢡࣜࣥ E1 㑇ఏᏊࡢⓎ⌧ไᚚᶵᵓࡢゎᯒࡃࡿࡲࡑ࠺࠸ࡕࢁ࠺

ࢃ࡟ ࡋࡻ࠺ࡓࢁ࠺࠿ ࡜ ࠺࠿ ࡢ ࠺ ࡳࡺࡁ࠸ࡋࡄࢁ ࡦࢁ ࡸࡍࡍࡂࡓ࠶࠸ࡓࡪࡕࡼࡋ࠶ࡁ

‫ ۑ‬㌴ ዌ୍㑻ࠊ࿴ோ⩧ኴ㑻ࠊຍ⸨࠶ࡾࡉ ࠊຍ⣡ᮍ⏤ᕼࠊ▼㯮ᑜಖࠊᮡ⏣ឡࠊ⏣ῲᆂ❶ࠊ࠾࠾ࡃࡲࡼࡋ࠶ࡁ

ࡦࢁࡏࡺࡓ࠿

኱⇃ⰾ᫂ࠊᘅ℩㇏㸦ᐩᒣ኱㝔⸆ ࠊᐩᒣ኱⏕࿨⛉Ꮫඛ➃ࣘࢽࢵࢺ ࠊ㛗ᓮ኱㝔་ṑ⸆ ࠊࢤࣀ࣒๰⸆◊✲ᡤ 㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ8%/&3 XELTXLWLQOLNHGRPDLQFRQWDLQLQJ&7'SKRVSKDWDVH  ࡣࠊࣘࣅ࢟ࢳࣥᵝࢻ࣓࢖ࣥ࡜ 51$ ࣏࣓࣮ࣜࣛࢮ ,, 3RO ,,  ࡢ & ᮎ➃㡿ᇦࢆ⬺ࣜࣥ㓟໬ࡍࡿ㓝⣲࡟ඹ㏻࡞ࢻ࣓࢖ࣥࡢ୧
⪅ࢆ᭷ࡍࡿ᰾ࢱࣥࣃࢡ㉁࡛࠶ࡿࠋ㏆ᖺࠊ8%/&3 ࡣࠊࣘࣅ࢟ࢳࣥ໬ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆศゎࡍࡿ 6 ࣉࣟࢸ࢔ࢯ࣮࣒ࡢάᛶࢆᢚไࡍࡿ᪂つࡢ⬺ࣜࣥ㓟໬㓝⣲࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀࡓࠋ୍᪉ࠊ⣽⬊᰾ෆ࡟࠾࠸࡚ࠊ6 ࣉࣟࢸ࢔ࢯ࣮࣒」ྜయࡣࠊࢱࣥࣃࢡ㉁ศゎάᛶ࡟౫Ꮡⓗࡲࡓࡣ㠀౫Ꮡⓗ࡟㌿෗ไᚚ࡟㛵୚ࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣࠊ8%/&3 ࡀ㑇ఏᏊⓎ⌧ไᚚ࡟㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿ࠿ࢆ᳨ウࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲࠚ 8%/&3 ࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥ࡟ࡼࡿ +H/D ⣽⬊࡟࠾ࡅࡿ㑇ఏᏊⓎ⌧࡬ࡢᙳ㡪ࢆࠊ'1$ ࣐࢖ࢡࣟ࢔ࣞ࢖࡟ࡼࡗ࡚⥙⨶ⓗ࡟ゎᯒࡋࡓࠋኚ໬ࡋࡓ㑇ఏᏊ⩌ࡢࣃࢫ࢙࢘࢖ゎᯒࢆ⾜࠸ࠊ8%/&3 ࡟ࡼࡗ࡚ㄪ⠇ࡉࢀࡿྍ⬟ᛶࡢ㧗࠸⏕≀Ꮫⓗࣃࢫ࢙࢘࢖ෆࡢೃ⿵㑇ఏᏊ⩌࡟ࡘ࠸࡚ࠊ57T3&5 ゎᯒ࡟ࡼࡗ࡚
Ⓨ⌧ኚ໬ࢆ☜ㄆࡋࡓࠋྠᐃࡋࡓᶆⓗೃ⿵㑇ఏᏊࡢⓎ⌧ኚ໬ࡀࠊ㌿෗ࡲࡓࡣ P51$ Ᏻᐃᛶࡢ࠸ࡎࢀ
ࡢẁ㝵࡛ㄪ⠇ࡉࢀࡿ࠿ࢆࠊࢡ࣐ࣟࢳࣥච␿ỿ㝆ゎᯒ &K,3  ࠊ࠾ࡼࡧ㌿෗㜼ᐖ࡟ࡼࡿ P51$ Ᏻᐃᛶゎᯒ࡟ࡼࡾ᳨ウࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ '1$ ࣐࢖ࢡࣟ࢔ࣞ࢖ゎᯒࡢ⤖ᯝࠊ8%/&3 ࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥ࡟ࡼࡗ࡚ࠊ⣽⬊࿘ᮇ㛵㐃㑇ఏᏊࠊ≉࡟ࢧ࢖ࢡࣜࣥ ( 㑇ఏᏊ CCNE1  ࡢ P51$ Ⓨ⌧㔞ࡀ㢧ⴭ࡟పୗࡋࡓࠋࡲࡓ &K,3 ゎᯒ࡜ P51$ Ᏻᐃᛶゎᯒ࡟ࡼࡗ࡚ࠊ8%/&3 ᢚไ࡟ࡼࡗ࡚ P51$ ࡢᏳᐃᛶࡣኚ໬ࡋ࡞࠸ࡀࠊCCNE1 㑇ఏᏊࡢ㌿෗㛤ጞ㡿ᇦ࡬ࡢ 3RO,, ືဨࡀపୗࡍࡿࡇ࡜ࢆぢฟࡋࡓࠋࡉࡽ࡟ &K,3 ゎᯒ࡟ࡼࡾࠊ8%/&3ࡣ CCNE1 ࡢ㌿෗㛤ጞⅬ㏆ഐ࡟㞟✚ࡍࡿࡇ࡜ࡀุ᫂ࡋࡓࠋࡇࢀࡽࡢ⤖ᯝࡼࡾࠊ8%/&3 ࡣ㌿෗࡛ࣞ࣋ࣝ CCNE1 ࡢⓎ⌧ࢆṇ࡟ไᚚࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ8%/&3 ࡣࠊ6 ࣉࣟࢸ࢔ࢯ࣮࣒ࢧࣈ
ࣘࢽࢵࢺ࡛࠶ࡿ 5SQ ࡜┤᥋┦஫స⏝ࡍࡿࡇ࡜ࡀࡍ࡛࡟ࢃ࠿ࡗ࡚࠸ࡿࠋࡑࡇ࡛ࠊ5SQ ࢆ +H/D ⣽⬊࡛ࣀࢵࢡࢲ࢘ࣥࡋࡓ࡜ࡇࢁࠊCCNE1 ࡢⓎ⌧ࡣⴭࡋࡃపୗࡋࡓࠋ௨ୖࡢ⤖ᯝ࠿ࡽࠊ8%/&3 ࡣࣉࣟࢸ࢔ࢯ࣮࣒࡜ࡢ┦஫స⏝ࢆ௓ࡋ࡚ࠊ⣽⬊࿘ᮇ㛵㐃㑇ఏᏊࡢ㌿෗ࢆ┤᥋ไᚚࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࢧ
࢖ࢡࣜࣥ ( ࡣࠊ⣽⬊࿘ᮇ 6 ᮇࡢ㐍⾜࡟ᚲ㡲ࡢᅉᏊ࡛࠶ࡾࠊᵝࠎ࡞ࣄࢺࡀࢇ⣽⬊࡛㑇ఏᏊኚ␗ࡸⓎ⌧ୖ᪼ࡀほᐹࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࢇ㑇ఏᏊ࡛࠶ࡿࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ᮏ◊✲ࡢ⤖ᯝࡣࠊ⣽⬊ࡀࢇ໬࡟ᐤ୚ࡍࡿ㑇
ఏᏊⓎ⌧ไᚚࡢゎ᫂࡟᫂ࡽࡓ࡞▱ぢࢆ୚࠼ࡿ࡜ᮇᚅࡉࢀࡿࠋ

-- 108108 --

㪈㪄⥸㪄㪈㪋
⸆≀ຍỈศゎ㓝⣲࢝ࣝ࣎࢟ࢩ࢚ࣝࢫࢸ࣮ࣛࢮ࠾ࡼࡧ࢔ࣜࣝ࢔ࢭࢱ࣑ࢻࢹ࢔ࢭࢳ࣮ࣛࢮࡢࢧࣝ࡜ࣄ
ࢺ࡟࠾ࡅࡿ✀ᕪ࡯ࢇࡔࡋ࠾ࡾ

ࡩ࠿ࡳࡓࡘࡁ

ࡘࡌࡄࡕࡓࡃࡸ࡞ ࠿ ࡢ ࡲࡉࡓ࠿࠺࠼ࡣࡽࡋࡻ࠺ࡓࢁ࠺

ࡸࡲࡊࡁ ࡦ ࢁ ࡋ࡞࠿ࡌࡲ ࡳ

ࡁࠐᮏከᰭࠊ῝ぢ㐩ᇶࠊ㎷ཱྀᣅஓࠊ୰㔝ṇ㝯ࠊୖཎṇኴ㑻ࠊᒣᓮᾈྐࠊ୰ᓥ⨾⣖ 㔠ἑ኱⸆ࠊ㔠ἑ኱ :3, ࢼࣀ⏕࿨⛉Ꮫ◊ ࠊᐇ୰◊ ࠊ᫛࿴⸆኱  ࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ࢝ࣝ࣎࢟ࢩ࢚ࣝࢫࢸ࣮ࣛࢮ &(6 ࠾ࡼࡧ &(6 ࡜࢔ࣜࣝ࢔ࢭࢱ࣑ࢻࢹ࢔ࢭࢳ
࣮ࣛࢮ $$'$&  ࡣࣄࢺ⫢⮚࠾ࡼࡧᑠ⭠࡟࠾࠸࡚⸆≀ࡢຍỈศゎࢆᢸ࠺୺せ࡞㓝⣲࡛࠶ࡾࠊ⸆≀ࡢ௦ㅰⓗάᛶ໬ࡸゎẘࡔࡅ࡛࡞ࡃࠊ࡜ࡁ࡟ẘᛶⓎ⌧࡟ࡶ㛵୚ࡋ࡚࠸ࡿࠋࣄࢺ &(6ࠊ&(6 ࠾ࡼࡧ$$'$& ࡢᇶ㉁ࡣ໬ྜ≀ࡢᵓ㐀࡟ࡼࡗ࡚኱ูྍ⬟࡛࠶ࡿࡇ࡜ࢆᙜ◊✲ᐊ࡟࠾࠸࡚᫂ࡽ࠿࡟ࡋ࡚ࡁ
ࡓࠋ㑇ఏᏛⓗ࡟ࣄࢺ࡟㏆࠸࢝ࢽࢡ࢖ࢨࣝࡸࠊ㟋㛗㢮࡛၏୍㑇ఏᏊᨵኚ࡟ᡂຌࡋ࡚࠸ࡿ࣐࣮ࣔࢭࢵ
ࢺࡣࠊ๓⮫ᗋヨ㦂࡛ࡶ⏝࠸ࡽࢀࡿື≀✀࡛࠶ࡿࡀࠊຍỈศゎ㓝⣲ࡢᇶ㉁≉␗ᛶࡸ㓝⣲άᛶ࡟ࡘ࠸
࡚࡯࡜ࢇ࡝≉ᚩ௜ࡅࡀ࡞ࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ࢝ࢽࢡ࢖ࢨࣝ࠾ࡼࡧ࣐࣮ࣔࢭࢵࢺࡢࣄࢺຍ
Ỉศゎ㓝⣲άᛶ࡜ࡢ㐪࠸ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ
࠙᪉ἲࠚ࢝ࢽࢡ࢖ࢨࣝ⫢⮚࣑ࢡࣟࢯ࣮࣒ &\/0 ࠊ࣐࣮ࣔࢭࢵࢺ⫢⮚ 0D/0  ࠾ࡼࡧᑠ⭠࣑ࢡࣟࢯ࣮࣒ 0D,0 ࠊࣄࢺ⫢⮚ +/0  ࠾ࡼࡧᑠ⭠࣑ࢡࣟࢯ࣮࣒ +,0  ࢆ㓝⣲※࡜ࡋ࡚ࠊࣄࢺ &(6&(6 ࠾ࡼࡧ $$'$& ࡟ࡼࡾຍỈศゎࡉࢀࡿ  ✀㢮ࡢ໬ྜ≀ࡢຍỈศゎ㓝⣲άᛶࢆ +3/& ࠾ࡼࡧ/&0606 ࡟ࡼࡾ ᐃࡋࡓࠋ࡞࠾ࠊᇶ㉁⃰ᗘࡣࣄࢺྛຍỈศゎ㓝⣲ࡢ .P ್௜㏆࡜ࡋࡓࠋࡲࡓࠊ
୧ື≀✀࡟࠾ࡅࡿຍỈศゎ㓝⣲ࡢᇶ㉁≉␗ᛶࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡓࡵ࡟ࠊྛ✀㓝⣲ࡢࣂ࢟ࣗࣟ࢘࢖ࣝ
ࢫⓎ⌧⣔ࢆస〇ࡋࠊຍỈศゎ㓝⣲άᛶࢆ ᐃࡋࡓࠋ
࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ&\/0 ࠾ࡼࡧ 0D/0 ࡣࠊࣄࢺ &(6 ࡟ࡼࡾ≉␗ⓗ࡟ຍỈศゎࡉࢀࡿ໬ྜ≀ࡢከࡃ࡟ᑐࡋ࡚ +/0 ࡼࡾప࠸㓝⣲άᛶࢆ♧ࡋࡓࡀࠊࢡࣟࣆࢻࢢࣞࣝ࡜ࣜࢻ࢝࢖ࣥ࡟ᑐࡋ࡚ 0D/0
ࡣ +/0 ࡼࡾ᭷ព࡟㧗࠸άᛶࢆ♧ࡋࡓࠋࡇࡢ⤖ᯝࡼࡾࠊࣄࢺ࡜࣐࣮ࣔࢭࢵࢺ &(6 㛫ࡢᇶ㉁ㄆ㆑ᛶ
ࡢᕪ␗ࡸࠊ௚ࡢ㓝⣲ࡢ㛵୚ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋࡲࡓࠊ&\/0 ࠾ࡼࡧ 0D/0 ࡣࠊࣄࢺ &(6 ࡟ࡼࡾ≉␗ⓗ࡟ຍỈศゎࡉࢀࡿ࢖ࣜࣀࢸ࢝ࣥ࠾ࡼࡧࣉࣟ࢝࢖ࣥ࡟ᑐࡋ +/0 ࡼࡾࡶ㧗࠸㓝⣲άᛶࢆ♧ࡋࡓࡀࠊࣄࢺ $$'$& ࡟ࡼࡾ≉␗ⓗ࡟ຍỈศゎࡉࢀࡿࣜࣇ࢓ࣥࣆࢩࣥ࠾ࡼࡧࣜࣇ࢓࣌ࣥࢳࣥ࡟ᑐࡋࠊ඲ࡃ
άᛶࢆ♧ࡉ࡞࠿ࡗࡓࠋ0D/0 ࡣࣄࢺ $$'$& ᇶ㉁࡛࠶ࡿࣜࣇ࢓ࣈࢳࣥ࡜ࣇࣝࢱ࣑ࢻ࡟ᑐࡋ࡚ +/0࡜ྠ⛬ᗘࡢάᛶ࠾ࡼࡧ⣙  ಸ࡜㢧ⴭ࡟㧗࠸㓝⣲άᛶࢆ♧ࡋࡓࠋ࣐࣮ࣔࢭࢵࢺ $$'$& Ⓨ⌧⣔࡟ࡼࡾࠊࣜࣇ࢓ࣥࣆࢩࣥ࡜ࣜࣇ࢓࣌ࣥࢳࣥࡣຍỈศゎࡉࢀࡎࠊࣜࣇ࢓ࣈࢳࣥࡣຍỈศゎࡉࢀࠊࣇࣝࢱ
࣑ࢻࡣࣄࢺ $$'$& Ⓨ⌧⣔ࡼࡾ㢧ⴭ࡟ຍỈศゎࡉࢀࡓࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ࣐࣮ࣔࢭࢵࢺ࡛ࡣ $$'$&
ᇶ㉁ࡢຍỈศゎ࡟ࡣ௚ࡢຍỈศゎ㓝⣲ࡣ㛵୚ࡋ࡞࠸ࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋ᭱ᚋ࡟ࠊ0D,0 ࡛ࡣ࠸ࡎࢀ
ࡢᇶ㉁ࢆ⏝࠸ࡓሙྜ࡛ࡶ 0D/0 ࡼࡾࡶప࠸㓝⣲άᛶࢆ♧ࡋࠊࡇࢀࡣྛ㓝⣲ࡢⓎ⌧㔞ࡀ⫢⮚ࡼࡾᑠ⭠࡛ప࠸ࡇ࡜࡟㉳ᅉࡍࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ
࠙⤖ㄽࠚᮏ◊✲࡛ࡣࠊࣄࢺࠊ࢝ࢽࢡ࢖ࢨࣝ࠾ࡼࡧ࣐࣮ࣔࢭࢵࢺࡢຍỈศゎ㓝⣲άᛶࡢ⛬ᗘࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࠊྛ㓝⣲ࡢᇶ㉁ㄆ㆑ᛶࡢᕪ␗ࠊ␗࡞ࡿ㓝⣲ࡢ㛵୚࡞࡝ࡀ㓝⣲άᛶࡢ✀ᕪ࡟ᐤ୚ࡋ࡚࠸ࡿ࡜
ࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓࠋᮏ◊✲࡛᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓຍỈศゎ㓝⣲ࡢ✀ᕪࡢ᝟ሗࡣࠊື≀࡛ᚓࡽࢀࡓࢹ࣮ࢱ
ࢆࣄࢺ࡟እᤄࡍࡿ㝿࡟᭷⏝࡞᝟ሗ࡟࡞ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ

-- 109109 --

㪈㪄⥸㪄㪈㪌
ࣄࢺ 8*7$ ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧࠾ࡼࡧᶵ⬟ⓗᙺ๭ࡢゎ᫂
࠶ ࡭

ࡓ࠿ࡺࡁ

ࡉ࠸࡜࠺

ࡉ ࡁ

ࡩࡿ࠿ࢃ ࡼ࠺࠸ࡕ

ࡣࡓࡅࡸࡲ ࡲࡉࡦࡇ

࠾࠿ࡊࡁ

ࡳ ࡁ ࡇ

࡞࠿ࡢ

ࡲࡉࡓ࠿

ࠐ㜿㒊 ㈗அࠊ㰺⸨ ⣪ᕼࠊྂᕝ 㝧୍ࠊ ␊ ᒣ 㞞ᙪࠊᒸ 㷂 㐨㈗Ꮚࠊ0RVKH )LQHO ࠊ୰㔝 ṇ㝯ࠊ
ࡩ࠿ࡳ

ࡓࡘࡁ

࡞࠿ࡌࡲ

ࡳ ࡁ

῝ぢ 㐩ᇶࠊ୰ᓥ ⨾⣖ 㸦 㔠ἑ኱⸆ࠊ ᪥ᮏࢡࣞ࢔ᰴᘧ఍♫ࠊ ࣊ࣝࢩࣥ࢟኱⸆ࠊ 㔠ἑ኱ :3, ࢼࣀ⏕࿨⛉Ꮫ◊㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ8'3JOXFXURQRV\OWUDQVIHUDVH 8*7  ࡣࠊ⸆≀ࢆࡣࡌࡵ࡜ࡍࡿ⏕యእ␗≀࠾ࡼࡧࢫࢸ
ࣟ࢖ࢻ࣍ࣝࣔࣥࡸ⫹Ồ㓟࡞࡝ࡢෆᅉᛶ≀㉁ࡢࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜ཯ᛂࢆゐ፹ࡍࡿᑠ⬊యᒁᅾᛶࡢ⭷㓝⣲࡛࠶ࡿࠋ8*7 ࡣࢫ࣮ࣃ࣮ࣇ࢓࣑࣮ࣜࢆᙧᡂࡋ࡚࠾ࡾࠊࣄࢺ࡛ࡣ  ✀㢮ࡢศᏊ✀ࡀᏑᅾࡋࠊ
࢔࣑ࣀ㓟㓄ิࡢ┦ྠᛶ࡟ᇶ࡙ࡁ 8*7 ࡜ 8*7 ࡢ  ࡘࡢࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ศ㢮ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋࣄࢺ
8*7$ ࢧࣈࣇ࢓࣑࣮ࣜ࡟ᒓࡍࡿ 8*7$ ࡣࠊ⫢ࡸᑠ⭠࡟Ⓨ⌧ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀ P51$ ࡛ࣞ࣋ࣝ☜ㄆࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊࢱࣥࣃࢡ㉁࡛ࣞ࣋ࣝࡢⓎ⌧ࡣ☜ㄆࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋⓎ⌧⣔ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆ⏝࠸ࡓ᳨ウ࡟ࡼࡾࠊ8*7$ ࡣ FKHQRGHR[\FROLFDFLG ࡞࡝ࡢ୍㒊ࡢ⫹Ồ㓟ࡢࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜάᛶࢆ♧ࡍࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊࡑࡢάᛶࡣ㢧ⴭ࡟పࡃࠊ8*7$ ࡢ⏕⌮Ꮫⓗ࣭⸆≀ືែⓗព⩏࡟ࡘ࠸
࡚୙᫂࡞Ⅼࡀከ࠸ࠋᮏ◊✲࡛ࡣࣄࢺ 8*7$ ࡟ᑐࡍࡿ≉␗ⓗᢠయࢆస〇ࡋ࡚ࢱࣥࣃࢡ㉁࡛ࣞ࣋ࣝ
ࡢⓎ⌧ࢆ᳨ウࡍࡿ࡜࡜ࡶ࡟ࠊ⏕యෆ࡟࠾ࡅࡿ 8*7$ ࡢᶵ⬟ⓗᙺ๭ࢆゎ᫂ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓࠋ࠙᪉ἲࠚࣄࢺ 8*7$ ≉␗ⓗᢠయࢆᶞ❧ࡋࠊ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢸ࢕ࣥࢢ࡟ࡼࡾࣄࢺ⫢࠾ࡼࡧᑠ⭠࣑ࢡࣟࢯ࣮࣒࡟࠾ࡅࡿ 8*7$ ࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆ᳨ฟࡋࡓࠋ8*7$ ࣂ࢟ࣗࣟ࢘࢖ࣝࢫⓎ⌧⣔ࢆస〇ࡋࠊࣇࣛ࣎ࣀ࢖ࢻ࡛࠶ࡿ TXHUFHWLQ ࠾ࡼࡧ NDHPSIHUROࠊෆᅉᛶࢫࢸࣟ࢖ࢻ࡛࣍ࣝࣔࣥ࠶ࡿ 
K\GUR[\HVWUDGLRO 2+(  ࠾ࡼࡧ K\GUR[\HVWUDGLRO 2+( ࠊ㧗⾑ᅽ⑕἞⒪⸆ FDUYHGLOROࠊࢫࢸࣟ࢖ࢻ⣔ᢠ⅖⑕⸆ GH[DPHWKDVRQH '(;  ࡟ᑐࡋࠊ௦ㅰάᛶࢆ♧ࡍ࠿࡝࠺࠿ +3/& ࡲࡓࡣ /&0606
࡟ࡼࡾࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜయࡢ᳨ฟࢆヨࡳࡓࠋ8*7 ࡣ௚ࡢศᏊ✀࡜ࡢ࣊ࢸࣟࢲ࢖࣐࣮ᙧᡂ࡟ࡼࡾά
ᛶࡀኚືࡍࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡓࡵࠊ8*7$ ᏳᐃⓎ⌧ +(. ⣽⬊ᰴ +(.$ ⣽⬊  ࡟
8*7$ ࢆ୍㐣ᛶ࡟Ⓨ⌧ࡉࡏࠊ8*7$ ࡀゐ፹ࡍࡿ PHWK\OXPEHOOLIHURQH 08  ࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜάᛶ࡟ᑐࡍࡿ 8*7$ ඹⓎ⌧ࡢᙳ㡪ࢆ᳨ウࡋࡓࠋ࠙⤖ᯝ࣭⪃ᐹࠚ࢙࢘ࢫࢱࣥࣈࣟࢵࢸ࢕ࣥࢢ࡟ࡼࡾࠊస〇ࡋࡓᢠయࡀࣄࢺ 8*7$ ࡟ᑐࡋ࡚≉␗ⓗ࡟཯ᛂࡍࡿࡇ࡜ࡀ☜ㄆࡉࢀࠊ8*7$ ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡣ⫢⮚ࡼࡾᑠ⭠࡟㧗ࡃⓎ⌧ࡋ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ
࠿࡟ࡋࡓࠋⓎ⌧⣔ࢆ⏝࠸ࡓ㓝⣲άᛶᐃ࡟ࡼࡾࠊ8*7$ ࡀ 2+( ࠾ࡼࡧ '(; ࡢࢢࣝࢡࣟࣥ

㓟ᢪྜάᛶࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࠊ8*7$ ࡣ་⸆ရ௦ㅰ࡟ࡶ㛵ࢃࡿࡇ࡜ࡀึࡵ࡚᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗ
ࡓࠋࡋ࠿ࡋࠊ8*7$ ࡢ 2+( ࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜάᛶࡣ 8*7$ ࡢ⣙ ࠊ'(; ࢢࣝࢡࣟࣥ
㓟ᢪྜάᛶࡣ 8*7% ࡢ⣙  ࡜ప࠸ࡇ࡜࠿ࡽࠊ8*7$ ࡀ୺࡟௦ㅰࡍࡿ໬ྜ≀ࡀ௚࡟࠶ࡿྍ⬟ᛶࡶ⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ8*7$ ࡀ༢⊂࡛ᶵ⬟ࡍࡿࡇ࡜࡟ຍ࠼࡚ࠊ௚ࡢ 8*7 ศᏊ✀࡜ࡢ࣊ࢸࣟࢲ࢖࣐
࣮ࢆᙧᡂࡍࡿࡇ࡜࡛ࡑࡢศᏊ✀ࡢᶵ⬟ࢆㄪ⠇ࡍࡿྍ⬟ᛶࢆ⪃࠼ࠊࣄࢺᑠ⭠࡛Ⓨ⌧ࡀ㧗࠸ 8*7$࡜ 8*7$ ࢆඹⓎ⌧ࡉࡏࡓ࡜ࡇࢁ 8*7$ ࡀゐ፹ࡍࡿ 08 ࢢࣝࢡࣟࣥ㓟ᢪྜάᛶࡀୖ᪼ࡋࡓ
ࡇ࡜࠿ࡽࠊ8*7$ ࡣ௚ࡢศᏊ✀ࡢ㓝⣲άᛶࢆㄪ⠇ࡍࡿᙺ๭ࢆ᭷ࡍࡿྍ⬟ᛶࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ௨ୖࠊ
ᮏ◊✲࡛ࡣࠊ8*7$ ࢱࣥࣃࢡ㉁ࡀࣄࢺ⫢࠾ࡼࡧᑠ⭠࡟Ⓨ⌧ࡋ࡚࠾ࡾࠊ་⸆ရࡢ௦ㅰ࡟ࡶ㛵୚ࡍࡿࡇ࡜ࠊ࠾ࡼࡧ௚ࡢ 8*7 ศᏊ✀ࡢάᛶࢆㄪ⠇ࡍࡿస⏝ࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡋࡓࠋ

-- 110110 --

୍⯡₇㢟䠄㡿ᇦ2䠅

- 111 -

㪉㪄⥸㪄㪈
ࣆࣜࢪࣥ㸫࢔ࢽࣜࣥ஺஫ᆺ࢜ࣜࢦ࣐࣮࡟ࡼࡿ㑅ᢥⓗ࡞ኳ↛⢾ࡢᅛᾮᢳฟ
࠾࠾࠸ࡋ ࡺ ࠺ ࡁ࠸ࡢ࠺࠼ࡲࡉࡦࡇ

‫ۑ‬኱▼㞝ᇶ㸪஭ୖᑗᙪ㸦ᐩᒣ኱㝔⸆㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ ⢾㢮ࡣ⏕యෆࡢ⣽⬊㛫ࡢ᝟ሗఏ㐩ࢆᢸ࠺㔜せ࡞໬ྜ≀⩌࡛࠶ࡿࠋࡑࡢㄏᑟయࡣ㸪་⸆ရ࡞࡝࡟฼
⏝ࡉࢀ࡚࠾ࡾ㸪⢾㢮ࢆㄏᑟ໬ࡍࡿᡭἲࡣ᭷⏝ᛶࡀ㧗࠸ࠋࡋ࠿ࡋ㸪ኳ↛ࡢ⢾㢮ࡣ᭷ᶵ⁐፹㸪≉࡟㠀ᴟᛶ⁐፹࡬ࡢ⁐ゎᛶࡢప࠸ࡓࡵ㸪ࡑࢀࡽࢆㄏᑟ໬ࡍࡿ᪉ἲࡣไ㝈ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ
ᙜ◊✲ᐊ࡛ࡣ᭱㏆㸪␯Ỉᛶ⁐፹୰࡛⢾㢮࡜ᙉຊ࡟఍ྜࡍࡿேᕤཷᐜయ͆ࣆࣜࢪࣥ㸫ࣇ࢙ࣀ࣮ࣝ஺
஫ᆺ࢜ࣜࢦ࣐࣮ 1 ͇ࢆ㛤Ⓨࡋࡓ㸦ᅗ 1㸧1)ࠋࡇࡢศᏊࡣ㸪ኳ↛ࡢ⢾ศᏊ࡜఍ྜయࢆᙧᡂࡋ࡞ࡀࡽ㸪ࡑࢀࡽࢆ᭷ᶵ⁐፹୰࡬࡜ᢳฟ࡛ࡁࡿࠋࡇࡢᢳฟࢆ฼⏝ࡍࢀࡤ㸪᭷ᶵ⁐፹୰࡛⢾㢮ࢆㄏᑟ໬࡛ࡁࡿࡢ
࡛ࡣ࡞࠸࠿࡜⪃࠼ࡓࠋࡋ࠿ࡋ࡞ࡀࡽ㸪1 ࡢྜᡂࡣ↹㞧࡛࠶ࡾ㸪ሷᇶ࡟ᑐࡍࡿᏳᐃᛶࡶపࡃ࠿ࡗࡓࡓ
ࡵ㸪ㄏᑟ໬཯ᛂ࡟ 1 ࢆ฼⏝ࡍࡿࡢࡣᅔ㞴࡛࠶ࡗࡓࠋࡑࡇ࡛௒ᅇ㸪᪂ࡋ࠸ேᕤཷᐜయ࡜ࡋ࡚͆ࣆࣜ
ࢪࣥ㸫࢔ࢽࣜࣥ஺஫ᆺ࢜ࣜࢦ࣐࣮ 2 ͇ࢆ㛤Ⓨࡋࡓࠋࡇࡢ 2 ࡣ㸪1 ࡢ࡜ࡁ࡜ྠᵝ࡟⢾ศᏊ࡜ຠ⋡ⓗ࡟Ỉ⣲⤖ྜࢆᙧᡂ࡛ࡁࡿࡓࡵ㸪⢾࡜ࡢ㧗࠸఍ྜຊࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜ࡀᮇᚅࡉࢀࡓࠋࡲࡓ㸪2 ࡣ㓟ᛶᗘࡀ㧗࠸Ỉ⣲ཎᏊࢆ᭷ࡋ࡚࠸࡞࠸ࡓࡵ㸪ሷᇶᛶ᮲௳࡛ࡶᏳᐃ࡛࠶ࡿ࡜᥎

ࡉࢀࡓࠋ

ᅗ 1. ࣆࣜࢪࣥ㸫ࣇ࢙ࣀ࣮ࣝ஺஫ᆺ࢜ࣜࢦ࣐࣮ 1 ࡜ࣆࣜࢪࣥ㸫࢔ࢽࣜࣥ஺஫ᆺ࢜ࣜࢦ࣐࣮ 2࠙⤖ᯝࠚ ࢜ࣜࢦ࣐࣮ 2 ࡣ㸪㏲ḟⓗ࡞ⷵ㢌཯ᛂ࡟ࡼࡗ࡚ྜᡂࡋ
ࡓࠋ௨๓ࡢ࢜ࣜࢦ࣐࣮ 1 ࡢྜᡂ⤒㊰࡛ࡣ㸪ࣇ࢙ࣀ࣮ࣝ
ᛶࣄࢻࣟ࢟ࢩᇶࡢಖㆤᇶࡀᚲせ࡛࠶ࡗࡓࡢ࡟ᑐࡋ㸪2 ࡣ࢔࣑ࣀᇶࢆಖㆤࡏࡎ࡟ྜᡂ࡛ࡁࡓࠋྜᡂࡋࡓ 2 ࡢ⢾࡜ࡢ఍ྜ⬟ࡣ㸪1,2-ࢪࢡ࢚ࣟࣟࢱࣥ⁐ᾮ୰࡛ࡢ࢜ࢡࢳࣝ

E-D-ࢢࣝࢥࣆࣛࣀࢩࢻ࡜ࡢ⁲ᐃᐇ㦂࡟ࡼࡾホ౯ࡋࡓࠋࡑ
ࡢ⤖ᯝ㸪఍ྜᐃᩘࡣ⣙ 3 × 105 M−1 ࡜ぢ✚ࡶࡽࢀ㸪࢜ࣜ
ࢦ࣐࣮ 1 ࡯࡝࡛ࡣ࡞࠸ࡶࡢࡢ㸪2 ࡣ⢾࡜ᙉຊ࡟఍ྜࡍ
ࡿࡇ࡜ࡀศ࠿ࡗࡓࠋ⥆࠸࡚㸪2 ࢆ⏝࠸࡚㔜ࢡ࣒ࣟࣟ࣍ࣝ
⁐ᾮ୰࡬ࡢኳ↛⢾ࡢᅛᾮᢳฟᐇ㦂ࢆ⾜ࡗࡓ㸦ᅗ 2㸧ࠋࡑࡢ⤖ᯝ㸪ࢢࣝࢥ࣮ࢫ㸪࢞ࣛࢡࢺ࣮ࢫࡣ࡯࡜ࢇ࡝ᢳฟࡉࢀ
࡞࠿ࡗࡓࡢ࡟ᑐࡋ㸪࣐ࣥࣀ࣮ࢫ㸪ࣇࣝࢡࢺ࣮ࢫࡣᢳฟࡉ
ࢀࡿࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡜࡞ࡗࡓࠋ

ᅗ 2. ኳ↛⢾ࡢᅛᾮᢳฟࡢ⤖ᯝ1) Y. Ohishi, H. Abe, M. Inouye Chem. Eur. J. 2015, 21, 16504−16511.

-- 112112 --

㪉㪄⥸㪄㪉
<PKODORV'14}«Y#(NVEB@UMHVÚÇm$(²/,57 

3

 1

,

/0

ß\¾1W¬Ä1W¡ª2WÒÈ[1~yÛÅ 1â~yÛ¯ 2

B@UMHVàBCBá)â­¶ts°ÚÇ'
1"ßmC=V#

RR

ÃW·¶ ¦9ts°84NVE

o-quinodimethane(OQM)

benzocyclobutene(BCB)

4>TI?KC
Previous WorkQFVàOQMá8±4-âlÅre

This WorkCOR

Ékn®&%(°£½'i²5"
200 °C(ÚÇ'Ê4m«)âts°X(

150 °C

OH
80 °C

O

N PR 3< 25 °C−25 °C

Figure 1. Approximate Reaction Temperature for the Ring OpeningÁv'1"´&4.((â×)

100 °C _X(ß«8Ê$4 (Figure 1)1 #)âBCB 8vÓ$13«q&}«`Y#(mÚµ8Æ+â}«^Ö#ts°ÚÇ8j OQM 8µ±4&©8¿4$$
Î³

NVCTaÜzdZv#Á5xnâts°ÚÇ(moX4$wp 1

5"4 (¹Ë'v!â)â<PKODORV BCB (2) }«_Y#ts°8ÚÇ4(#)&$Ââ(m8Ñ©WÀ :CJ BCB (1) '}«YOD
L;V8c²$6âStaudinger m$

N3

MeO

×3â

MeO

!ts°ÚÇÙÆK BCB (4) (­¶ts°ÚÇ'Ê4m

N

MeO
MeO

2

«àT1, T2á8§Õ¢Ï (Scheme 1) (ÀâT1 = 2025 °CâT2 = 70 °C #

3â<

MeO

PKODORV BCB ):PV BCB 13.ßMeOm8»$|Þ¶'Ð5

THF, 20−25 °C

1

AIV 6 25 #âm¤£Í(-'â<PKODORV BCB (2)â:P

Me

PMe 3
Me

MeO

H 2O

Me

MeO

Me

6
N

MeO
T1 °C

O

MeO

PMe 3

PMe 3
Me

3
6

NH 2
Me

NH 2

MeO
T2 °C

4

MeO

Me
5

Scheme 1

 }«Y#( OQM µ±©º¼#(#â¥'(©8ÌmÚµ'²DGST

ODL;V 8 8:CJ BCB (7) 'c²4$âStaudinger mts°ÚÇhzg Diels-AldermÝ¥Ô4$#âãhØÀ(°kb 10 25 (Scheme 2)m)â

¨f{W}«$«q&`Y#ÙÆ$2â±b¸]um&%*(Ú

MeO
MeO
azide BCB (7)

N3

Ph 2P
+
8

MeO
THF (0.35%H 2O v/v)
20−25 °C
42%

MeO

MeO
OQM (9)

Scheme 2
1

Ph Ph
P
N

W. Oppolzer, Synthesis. 1978, 793.

-- 113113 --

MeO

O
Ph 2P
NH 2

10

54

㪉㪄⥸㪄㪊
6SLWKLRQHLQH 㢮ࡢ඲ྜᡂ◊✲࠺࠼ࡉ࠿ ࠿࡞ࡲ ࡘ ࠾ ࡌࡹࢇ࠸ࡕ

ࡼࡋࡴࡽ࡜ࡶࡺࡁ

‫ୖۑ‬ᆏḷዉ㸪ᯇᑿ ῟ ୍ 㸪ྜྷᮧᬛஅ 㸦㔠ἑ኱་⸆ಖ㸧࠙⫼ᬒ࣭┠ⓗࠚ6SLWKLRQHLQH $ 1  ཬࡧ % 2 ࡣ  ᖺ࡟ 0DF0LOODQ ࡽ࡟ࡼࡗ࡚ᾏ⏘⣽⳦ Streptomyces spinoverrucosus ࡼࡾ༢㞳ࡉࢀࡓ࢔ࣝ࢝ࣟ
࢖ࢻ࡛㸪᪤▱ኳ↛≀ ERKHPDPLQH ࡟ HUJRWKLRQHLQH ࡀ⤖ྜࡋࡓ໬ྜ
≀࡛࠶ࡿࠋ  (UJRWKLRQHLQH ࡣ⅖⑕⑌ᝈ࡟㛵㐃ࡍࡿ⏕యෆ≀㉁࡜ࡋ࡚
ὀ┠ࢆ㞟ࡵ࡚࠾ࡾ㸪ࡇࡢࡼ࠺࡞࢔ࣝ࢝ࣟ࢖ࢻ࡜ࡢࣁ࢖ࣈࣜࢵࢻኳ↛≀ࡣ௒ࡲ࡛࡟౛ࡀ↓ࡃ㸪⏕≀άᛶࡢ㠃࠿ࡽ኱ኚ⯆࿡῝࠸࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋࡑࡇ࡛ᮏ໬ྜ≀ࡢ඲ྜᡂࢆ
┠ᣦࡋ㸪◊✲ࢆ⾜ࡗࡓࠋ࠙᪉ἲࠚ ඲ྜᡂࡢ㘽ࡣ㸪ࣆࣟࣜࢪࢪࣥୖ &   ఩ᅄ⨨᥮Ⅳ⣲ࢆ❧య㑅ᢥⓗ࡟ᵓ⠏ࡍࡿࡇ࡜࡛࠶ࡿࠋࡑࡢࡓ
ࡵ㸪 'ULERVH 3  ࠿ࡽྜᡂࡋࡓ஧⎔ᛶࡢࢽࢺࣟ࢜ࣞࣇ࢕ࣥ 7 ࡟ᑐࡍࡿ❧య㑅ᢥⓗ࡞࣓ࢳࣝᇶࡢ ௜ຍ཯ᛂࢆ⾜࠺ࡇ࡜ࢆィ⏬ࡋࡓ 6FKHPH ࠋࢽࢺࣟ࢜ࣞࣇ࢕ࣥ 7 ࡟ᑐࡍࡿồ᰾௜ຍࡣ㸪ࢥࣥ࣋ࢵࢡ
ࢫ㠃㑅ᢥⓗ࡟㐍⾜ࡋ㸪ᡤᮃࡢ❧య㓄⨨ࢆ᭷ࡍࡿ 8 ࡀ㑅ᢥⓗ࡟ᚓࡽࢀࡿ࡜⪃࠼ࡓࠋࡑࡢᚋ㸪 8 ࠿ࡽࡢቑⅣ࡜⎔໬ࢆ⤒࡚ ERKHPDPLQH 㒊ศࢆྜᡂࡍࡿࠋ᭱ᚋ࡟ HUJRWKLRQHLQH ࡜཯ᛂࡉࡏࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ㸪
1 ཬࡧ 2 ࡢ඲ྜᡂࢆ᏶஢ࡍࡿࠋ
࠙⤖ᯝࠚ
 '5LERVH ࠿ࡽ  ᕤ⛬࡛஧⎔ᛶࣛࢡࢺࣥ 4 ࢆྜᡂࡋࡓࠋࡇࢀࢆ࢔࣑ࢻ 5 ࡬࡜ኚ᥮ࡋ㸪࣓ࢩࣝ໬࡜⥆ࡃ⎔໬࡟ࡼࡾ㸪ࣆࣟࣜࢪࣥ 6 ࢆᚓࡓ 6FKHPH ࠋࡇࢀ࠿ࡽ  ᕤ⛬ࢆ⤒࡚ࢽࢺࣟ࢜ࣞࣇ࢕ࣥ 7ࢆྜᡂࡋࡓࠋࡇࢀ࡟ᑐࡋ 0LFKDHO ௜ຍࡢ᳨ウࢆ⾜ࡗࡓࠋ࣓ࢳࣝ໬๣࡜ࡋ࡚࣓ࢳࣝࣜࢳ࣒࢘ 0H/L ࢆ⏝࠸࡚ 7+) ୰㸪±Û& ࡛཯ᛂࢆ᳨ウࡋࡓ FRQGLWLRQV ࠋᡤᮃࡢ௜ຍయࡣᚓࡽࢀࡿࡶࡢࡢ㸪཯ᛂ೵Ṇ࡟㣬࿴ሷ໬࢔ࣥࣔࢽ࣒࢘Ỉ⁐ᾮࢆ⏝࠸ࡿ࡜㸪❧య㑅ᢥᛶࡣప࠿ࡗࡓ FRQGLWLRQVD ࠋ୍᪉㸪཯ᛂ೵Ṇ࡟㐣๫㔞ࡢ㓑㓟7+) ⁐ᾮࢆ⏝࠸ࡿࡇ࡜࡛㸪ᡤᮃࡢ❧య㓄⨨ࢆᣢࡘ 8 ࢆ㧗࠸㑅ᢥᛶ࡛཰⋡ ࡼ ࡃ ᚓ ࡿ ࡇ ࡜ ࡀ ࡛ ࡁ ࡓ
FRQGLWLRQV E ࠋ௒ᚋࡣ㸪 8 ࡢࢽࢺࣟᇶࡢȘ఩ࢆቑⅣࡋࡓᚋ࡟㸪ศᏊෆ⎔໬㸪 1HI ཯ᛂࢆ⾜࠸ࣆࣟࣜࢪࢪࣥ 9 ࡬࡜ኚ᥮ࡋ㸪࢚࣏࢟ࢩ໬࡜ഃ㙐ࡢᑟධࢆࡍࡿࡇ࡜࡛ ERKHPDPLQH 㒊ศࡢྜᡂࢆ┠ᣦࡍࠋ
5HIHUHQFH 0DF0LOODQ-%et al.Org. Lett.201517

-- 114114 --

㪉㪄⥸㪄㪋

ศᩓᅛ┦ᢳฟἲࢆ⏝࠸ࡓ⺯ග᳨ฟHPLC ࡟ࡼࡿࢽࢺࣟከ⎔ⰾ㤶᪘Ⅳ໬Ỉ⣲㢮ࡢ⡆୍᫆ᩧศᯒἲࡢ㛤Ⓨ࠾ ࡔ ࡜ ࡶ ࡺ ࡁ࡜࠺ ࡡ࠸ࡣࡸ࠿ࢃ ࠿ࡎ࠸ࡕࡍ ࡎ ࡁ ࡾࡻ࠺࡜ࡾ ࡤ࠶ࡁࡽ

‫ۑ‬ᑿ⏣▱அ1㸪၈ᑀ1, 2㸪᪩ᕝ࿴୍2㸪㕥ᮌ ு 1㸪㫽⩚㝧1㔠ἑ኱㝔⸆ 1㸪㔠ἑ኱⎔᪥ᮏᾏᇦ⎔ቃ◊✲ࢭ 2 ࠙⫼ᬒ࠾ࡼࡧ┠ⓗࠚ኱Ẽ୰ࡢ⢏Ꮚ≧≀㉁࡟ྵࡲࢀࡿࢽࢺࣟከ⎔ⰾ㤶᪘Ⅳ໬Ỉ⣲㸦NPAH㸧ࡣ㸪୺࡟໬▼⇞ᩱ࡞࡝᭷ᶵ≀ࡢ୙᏶඲⇞↝ࡸ኱Ẽෆ཯ᛂ࡟ࡼࡗ࡚⏕ᡂࡋ㸪ᙉ࠸Ⓨࡀࢇᛶࡸኚ␗ཎᛶࢆ♧ࡍࡇ࡜࠿ࡽ㸪⫵ࡀࢇ➼ࡢ⑌⑓࡜ࡢ㛵㐃ᛶࡀ␲ࢃࢀ࡚࠸ࡿ㸬ᮏ◊✲ᐊ࡛ࡣ NPAH 㑏ඖࡋ࡚ᚓࡽࢀࡿ࢔࣑ࣀయ㸦APAH㸧ࡀᙉ࠸⺯ගᛶࢆ᭷ࡍࡿ≉ᛶࢆ฼⏝ࡋ࡚㧗ឤᗘ࡟ NPAH ࢆ᳨ฟࡍࡿ஧ḟඖ HPLC ἲࢆ㛤Ⓨࡋ࡚ࡁࡓ㸬ࡋ࠿ࡋ࡞ࡀࡽ㸪๓ฎ⌮ࡀ↹㞧࡛ HPLC ࢩࢫࢸ࣒ࡀ」㞧㸪 ᐃ᫬㛫ࡀ㛗࠸➼ࡢḞⅬࡀ࠶ࡗࡓ㸬ࡑࡇ࡛ᮏ◊✲࡛ࡣ㸪ศᩓᅛ┦ᢳฟἲ࡜༢⣧࡞⺯ග᳨ฟHPLC ࢆ⏝࠸ࡓ⡆౽ୟࡘ㎿㏿࡞ NPAH ศᯒἲࡢ㛤Ⓨࢆ┠ⓗ࡜ࡋࡓ㸬࠙᪉ἲࠚ㛤Ⓨࡋࡓ HPLC ࢩࢫࢸ࣒࡛ࡣ㸪ヨᩱࢆ㑏ඖ࣒࢝ࣛ㸦Pt/Rh㸪4.0×10mm㸪JASCO㸧࡟⛣ື┦࡛࠶ࡿ࣓ࢱࣀ࣮ࣝ㸸10 mM 㓑㓟࢔ࣥࣔࢽ࣒࢘⦆⾪ᾮ㸦pH 5.5㸧㸻2㸸3㸦v/v㸧࡜ඹ࡟㏻ᾮࡍࡿࡇ࡜࡛㑏ඖࡋ㸪APAH ࢆศ㞳࣒࢝ࣛ㸦Eclipse PAH, 4.6×100mm, 1.8μm, Agilent㸧࡛࢔ࢭࢺࢽࢺࣜࣝ࡟ࡼࡿࢢࣛࢪ࢚ࣥࢺ⁐㞳࡟ࡼࡾศ㞳ࡋࡓ㸬࣒࣮࢝ࣛ࢜ࣈࣥ

ᗘࡣ㸪ศ㞳࣒࢝ࣛ 20Υ㸪㑏ඖ࣒࢝ࣛ 80Υ࡜ࡋࡓ㸬᳨ฟἼ㛗ࡣ㸪ྛ APAH ࡢ⮳ⓗບ㉳࣭⺯ගἼ㛗࡜ࡋࡓ㸬ᐇヨᩱ࡜ࡋ࡚㒔ᕷ኱Ẽᶆ‽⢊ࡌࢇ㸦SRM1649b㸪NIST㸧ࢆ⏝࠸㸪ࡑࡢ 3mg ࡟ࢪࢡ࣓ࣟࣟࢱࣥࢆຍ࠼࡚㉸㡢Ἴฎ⌮ࢆ⾜࠸㸪ᚓࡽࢀࡓᢳฟᾮ࡟ᅛ┦྾╔๣㸦ࢩࣜ࢝ࢤࣝ㸪άᛶ࢔࣑ࣝࢼ㸪ࣇࣟࣜࢪࣝ㸧ࡢ࠸ࡎࢀ࠿ 500mg ࢆຍ࠼࡚᧠ᢾࡋࡓᚋ࡟㐲ᚰศ㞳ࡋࡓ㸬ୖΎࢆศྲྀࡋ࡚࠿ࡽ෌ᗘࢪࢡ࣓ࣟࣟࢱ࡛ࣥὙ࠸㎸ࢇ࡛ 1 ᗘ┠ࡢୖΎ࡜ྜࢃࡏ㸪ࢪ࣓ࢳࣝࢫࣝ࣍࢟ࢩࢻ㸦50 μL㸧ࢆຍ࠼࡚࠿ࡽࢪࢡ࣓ࣟࣟࢱࣥࢆ␃ཤࡋࡓ㸬ࡑࡢṧ´࡟࣓ࢱࣀ࣮
ࣝ㸦250 μL㸧ຍ࠼࡚࠿ࡽᏍᚄ 0.22 μm ࡢࣇ࢕ࣝࢱ࣮࡛ࢁ㐣ࡋ㸪HPLC ᳨ᾮ࡜ࡋࡓ㸬࠙⤖ᯝ࠾ࡼࡧ⪃ᐹࠚ௒ᅇ㛤Ⓨࡋࡓ HPLC ࢩࢫࢸ࣒࡛ࡣ㸪⛣ື┦ࡢึᮇ᮲௳ୗ 2 ศ㛫࡛㑏ඖ࣒࢝ࣛෆ࡛ࡢ
NPAH ࡢ㑏ඖࡀ⤊஢ࡋ㸪APAH ࡀศ㞳࣒࢝ࣛ࡟⛣⾜ࡋࡓ᫬Ⅼ࡛࣒࢝ࣛࢫ࢖ࢵࢳࣥࢢ࡟ࡼ
ࡾ㑏ඖ࣒࢝ࣛࢆࢩࢫࢸ࣒࠿ࡽษࡾ㞳ࡍࡇ࡜࡛㧗ὶ㔞࡛ࡢ㧗ᅽศ㞳ࡀྍ⬟࡜࡞ࡾ㸪ᚑ᮶⣙
140 ศせࡋ࡚࠸ࡓศᯒ᫬㛫ࡀ 40 ศ࡟▷⦰ࡉࢀࡓ㸬2 ✀㢮ࡢ⛣ື┦ࢆ౑⏝ࡍࡿ༢⣧࡞
HPLC ࢩࢫࢸ࣒࡛ศᯒ࡛ࡁࡿࡇ࡜࠿ࡽ㸪ࢩࢫࢸ࣒ࡢ⡆␎໬࡟ࡶᡂຌࡋࡓ㸬ࡲࡓ,᳨ฟឤᗘ
ࡶᚑ᮶ἲ࡜ྠ⛬ᗘࡔࡗࡓࠋࡉࡽ࡟኱Ẽヨᩱࡢ๓ฎ⌮ἲ࡜ࡋ࡚㸪3 ✀㢮ࡢᅛ┦྾╔๣࡟ࡼࡿศᩓᅛ┦ᢳฟἲࢆ᳨ウࡋࡓ⤖ᯝ㸪྾╔๣࡟ࡼࡿฎ⌮ࢆࡋ࡚࠸࡞࠸ SRM1649b ࡢᢳฟ≀࡜ẚ㍑ࡋ࡚άᛶ࢔࣑ࣝࢼཬࡧࣇࣟࣜࢪࣝ࡟࠾࠸࡚ NPAH ࡢ᳨ฟࢆጉᐖࡍࡿዃ㞧≀㉁ࡢ
㝖ཤຠᯝࡀほᐹࡉࢀࡓࠋศᩓᅛ┦ᢳฟἲ࡜༢⣧࡞ HPLC ࢩࢫࢸ࣒࡟ࡼࡾ㸪⡆౽ୟࡘ㎿㏿
࡞ NPAH ศᯒἲࢆ㛤Ⓨࡍࡿࡇ࡜࡟ᡂຌࡋࡓ㸬-- 115115 --

㪉㪄⥸㪄㪌
7 ⣽⬊ࡢࢩࢢࢼࣝఏ㐩ࢆไᚚࡍࡿ 71) ཷᐜయ࡜ 75$) ࡢ┦஫స⏝ゎᯒ

࠸࠸ ࡔ

ࡦ

࡞

ࡇ

࠾ࡧ ࡓ ࡓ࠿ࡺࡁ

ࡑ࠺ࡓ࠿ࡢࡾ

ࡳࡎࡄࡕࡳࡡࡺࡁ

‫ۑ‬㣤⏣᪥ྥᏊࠊᖏ⏣Ꮥஅࠊ᐀Ꮥ⣖ࠊỈཱྀᓠஅ㸦ᐩᒣ኱࣭㝔⸆㸧>⫼ᬒ࣭┠ⓗ@
7 ⣽⬊࡟ࡼࡿච␿ᛂ⟅ࡣࠊ஧ḟࣜࣥࣃ⤌⧊࡛ 7 ⣽⬊ࡀᶞ≧⣽⬊࡜ᢠཎ≉␗ⓗ࡟┦஫స⏝ࡋࠊάᛶ໬
ࡉࢀࡿࡇ࡜࡟ࡼࡾ㛤ጞࡍࡿࠋ7 ⣽⬊࡟Ⓨ⌧ࡍࡿ  ✀ࡢ 7XPRU1HFURVLV)DFWRU 71)  ཷᐜయࢫ࣮ࣃ࣮
ࣇ࢓࣑࣮ࣜ 71)56)  ศᏊ㸦71)5ࠊ2;ࠊ&'ࠊ&'ࠊ%%ࠊ'5ࠊ+9(0ࠊ*,75㸧ࡣࠊᢠཎཷᐜయ 7&5 ࡸ &' ࡢࢩࢢࢼࣝࢆቑᙉࡋࠊ7 ⣽⬊ࢆ௓ࡋࡓච␿ไᚚ࡟㔜せ࡞ᙺ๭ࢆᯝࡓࡍࡇ࡜
ࡀ㏆ᖺࡢ◊✲࠿ࡽ᫂ࡽ࠿࡟࡞ࡗ࡚ࡁࡓࠋ71)UHFHSWRUDVVRFLDWHGIDFWRUV 75$)V  ࡣࠊ 71)56) ศᏊ࡜ 7 ⣽⬊ෆ࡛┦஫స⏝ࡋࠊࢩࢢࢼࣝఏ㐩ࢆไᚚࡍࡿศᏊ⩌࡛࠶ࡿࠋࣄࢺ࡛ࡣ & ᮎ➃࡟≉ᚩⓗ࡞75$)& ࢻ࣓࢖ࣥࢆࡶࡘ  ✀㢮 75$)  ࡢࣇ࢓࣑࣮ࣜศᏊࡀᏑᅾࡍࡿࠋ75$) ࡀ  ✀ࡢ71)56) ศᏊ඲࡚࡜┦஫స⏝ࡍࡿࡇ࡜ࡸࠊ୍ࡘࡢ 71)56) ศᏊ࡟」ᩘࡢ 75$) ࣇ࢓࣑࣮ࣜศᏊࡀ
⤖ྜࡍࡿ࡞࡝ࠊࡑࡢ┦஫స⏝ࡣ㔜」ࡍࡿࡇ࡜ࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࠋࡋ࠿ࡋࠊࡑࢀࡒࢀࡢ 71)56) ࡜
75$) ࡀ࡝ࡢࡼ࠺࡟┦஫స⏝ࡍࡿ࠿࡟ࡘ࠸࡚ࡢヲ⣽ࡣⰋࡃㄪ࡭ࡽࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋᮏ◊✲ࡣࠊ71)56)
࡜ 75$) ࡜ࡢ┦஫స⏝ࢆ⾲㠃ࣉࣛࢬࣔࣥඹ㬆ࢆ⏝࠸࡚ᐃ㔞ⓗ࡟ゎᯒࡍࡿࡇ࡜࡛ࠊ7 ⣽⬊ࡢ⣽⬊㉁࡟
࠾ࡅࡿࢩࢢࢼࣝఏ㐩ᶵᵓࡀ࡝ࡢࡼ࠺࡟ไᚚࡉࢀ࡚࠸ࡿ࠿ࢆ᫂ࡽ࠿࡟ࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ⓗ࡜ࡍࡿࠋ>᪉ἲ@75$) ࡜  ✀ 2;ࠊ*,75ࠊ%%ࠊ+9(0ࠊ&'ࠊ&'  ࡢ 71)56) ศᏊࡢ⣽⬊ෆ㡿ᇦࢆ኱⭠⳦ࢆ⏝࠸࡚Ⓨ⌧ࡉࡏࠊ⢭〇ࡋࡓࠋ71)56) ศᏊࡣࠊ⣽⬊ෆ㡿ᇦࡢ 1 ᮎ➃࡟ྍ⁐ᛶࢱࢢ࡛࠶ࡿ࣏ࣜ࢖
ࣝࢻ࣓࢖ࣥࢆ௜ຍࡋ࡚Ⓨ⌧ࡉࡏࠊ㝜࢖࢜ࣥ஺᥮࡜ࢤࣝࢁ㐣ࢡ࣐ࣟࢺࢢࣛࣇ࢕࣮ࢆ⏝࠸࡚⢭〇ࡋࡓࠋ75$) ศᏊࡣࠊ& ᮎ➃ࡢ 75$) ࢻ࣓࢖ࣥ࡟ࣅ࢜ࢳࣥ໬㓝⣲ %LU$  ㄆ㆑㓄ิࢆ௜ຍࡋ࡚Ⓨ⌧ࡉࡏࡓࡶࡢࢆ⢭〇ࡋࠊ%LU$ ࡟ࡼࡾࣅ࢜ࢳࣥ໬ࡋࡓࢱࣥࣃࢡ㉁ࢆㄪ〇ࡋࡓࠋ࢔࣑ࣥ࢝ࢵࣉࣜࣥࢢἲ࡛ࢫࢺࣞ
ࣉࢺ࢔ࣅࢪࣥࢆ &0 ࢭࣥࢧ࣮ࢳࢵࣉ࡟ᅛᐃ໬ࡋࠊࡑࡇ࡟ࣅ࢜ࢳࣥ໬ࡋࡓ 75$) ࢆᅛᐃ໬ࡋࡓࠋ⾲㠃ࣉࣛࢬࣔࣥඹ㬆ᐇ㦂ࡣࠊ%LDFRUH7 ࢆ⏝࠸࡚ S+Υࡢ᮲௳࡛⾜ࡗࡓࠋ>⤖ᯝ࣭⪃ᐹ@ ✀ࡢ 71)56) ࡢ⣽⬊ෆ㡿ᇦࡑࢀࡒࢀࢆ࢔ࢼࣛ࢖ࢺ࡜ࡋ࡚ ᐃࡋࠊゎ㞳ᐃᩘࢆ⟬ฟࡋࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ71) ཷᐜయ࡜ 75$) ࡢゎ㞳ᐃᩘࡣᩘⓒ 0 ⛬ᗘ࡛࠶ࡾࠊ┦஫స⏝ࡀ㠀ᖖ࡟ᙅ࠸ࡇ࡜ࡀ᫂ࡽ࠿࡟࡞
ࡗࡓࠋࡇࡢ࠺ࡕ᭱ࡶᙉࡃ⤖ྜࡋࡓࡢࡣゎ㞳ᐃᩘ  0 ࡢ +9(0 ࡛࠶ࡾࠊ2; ࡼࡾ⣙  ಸ㧗࠸⤖ྜぶ࿴ᛶࢆ♧ࡋࡓࠋ௒ᚋࡣࠊ+9(0 ࡟ᑐࡍࡿ 75$) ࡢ┦஫స⏝ࢆࡣࡌࡵ࡜ࡋ࡚ࠊ௚ࡢ 71) ཷᐜయ࡜ 75$) ࡢ┦஫స⏝࡟ࡘ࠸࡚ࡶゎᯒࢆ⾜࠺ணᐃ࡛࠶ࡿࠋࡉࡽ࡟ࠊヲ⣽࡞┦஫స⏝ᵝᘧࢆゎ᫂ࡍࡿ
ࡓࡵ࡟ࠊ71) ཷᐜయ75$) 」ྜయࡢ ; ⥺⤖ᬗᵓ㐀ゎᯒࢆ⾜࠺ணᐃ࡛࠶ࡿࠋ

-- 116116 --