第1 章 薬物治療学総論

B 薬の作用と体の変化

2 薬の用量と作用の関係
⿟処方された薬物量を用量とよぶ．用量の増加に従って薬物の作用は生じるが，作用の性質により，無効量，有効量（治療量），中毒量，致死量を分けられる．
⿟用量と作用の関係を示すモデルでは，作用の大きさは，各薬物が形成する「薬物‑標的分子複合体」の量に依存すると考える．
⿟作用の強さを示す数値として ED50 および EC50 がある．これらの値が小さい薬物ほど効力の高い薬物である．また有害な作用の生じやすさを示す指標として LD50 がある．
無効量，有効量（治療量），中毒量，致死量，治療係数1 薬物の用量
用量（dose）とは薬物を処方する量のことであり，用量の増減により発現する薬効や性質が異なる（図 1）．薬物の用量が少ない場合には薬効が認められない．
このような用量は無効量とよばれる．用量の増加により主作用が生じ，この大きさは薬物の用量に依存して増加する．用量のさらなる増加に対しては，治療に不必要な作用あるいは有害な作用が生じることがある．そのため安全な薬物治療に100％
主作用

副作用

薬理作用

50％

0％

用量（対数）
無効量

有効量（治療量）

中毒量

図 1 薬物の用量‑反応曲線

薬物

薬物の用量-反応曲線で示される無効量の標的分子範囲では，「薬物-標的分子複合体」が薬理

薬物 標的分子複合体（治療量）では「薬物-標的分子複合体」の量作用を示すほどには形成されない．有効量が用量依存的に増加して薬理作用が生じる．
中毒量の範囲では，治療効果の増加はみられない一方，副作用が用量依存的に生じる．

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第1 章 薬物治療学総論

イオンチャネル型
受容体

G タンパク質
共役型受容体

酸素内蔵型
受容体

伝達物質など伝達物質など増殖因子などステロイド
ホルモンなど

Na+

α
Na+

リン酸化
酵素活性

β

イオンチャネル

脱分極（興奮）反応γ

G タンパク質
核細胞膜細胞内受容体
効果器（酵素など）の活性制御

転写タンパク質の合成制御

mRNA

図 1 受容体の種類と特性
mRNA（messenger RNA〈ribonucleic acid〉；メッセンジャー RNA〈リボ核酸〉）．

回膜貫通型受容体とよばれることもある（図 1）．
三量体 G タンパク質はα，β，γの 3 つのサブユニットから構成される（図 1）．
受容体から刺激を受けると，Gαサブユニットと Gβγサブユニットが分離し，それぞれが効果器（アデニル酸シクラーゼやホスホリパーゼ C など）を活性化あるいは抑制する．G タンパク質は Gαの種類によって Gs，Gi/o，Gq の少なくとも3 種のファミリーに分類される．代表的な GPCR と G タンパク質，効果器の応答を表 1 に示す．

1.2 イオンチャネル型受容体
受容体自身がイオンチャネルを形成しており，アゴニストによって受容体が刺激されると，イオンチャネルが開口する（図 1）．各受容体によってチャネルポ+2+ア（細孔）を流れるイオン種は決まっており，陽イオン（Na ，Ca など）が細-胞内へ流入することにより細胞は脱分極（興奮反応）し，陰イオン（Cl など）の流入あるいは陽イオンの流出によって過分極（抑制反応）する．代表的なイオンチャネル型受容体にはグルタミン酸受容体，GABAA 受容体，ニコチン性アセチルコリン受容体などがある（表 2）．

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B 病態・臨床検査／ 7 画像検査

表 2 MRI 検査の受診患者に対する注意
MRI 検査を受けられない場合①心臓ペースメーカを使用している②人工内耳を埋め込んでいる問題がないか検討を要する場合（材質によっては可能）①脳動脈瘤の手術を受け，金属クリップを入れている②金属製の心臓人工弁を入れている③その他の金属を体内に入れている

図 5 脳の MRI 像
髄膜腫を描出した．髄膜腫（➡）は多くの場合，組織学的には良性であるとされる．患者は高齢にて神経学的異常がなかったため，直ちに手術することはせずに，経過を観察することになった．

テスラの MRI を設置している医療施設もある．
MRI 検査では，体内に金属，人工臓器などがある患者は検査が受けられないか，検討を要する（表 2）．
疾患や部位によって MRI においても造影剤を使用することがある．ガドリニ
ウム製剤が用いられるが，気管支喘息の既往，重篤な肝障害・腎障害がある場合などは原則禁忌となっている．

2.7 核医学検査
核医学検査（radionuclide study）は，アイソトープ（放射性同位体）で標識した放射性医薬品が臓器や体内組織などに取り込まれた状況を画像化するもので，血流や代謝などの機能変化を画像情報として反映することができる．放出されたペット放射線を「ガンマカメラ」や「PET（positoron emission tomography）」とよばれる特殊なカメラで測定し，その分布を画像にする．ガンマカメラでは，骨シンチグラフィ，心筋シンチグラフィ，脳血流シンチグラフィなどの検査項目が繁用される（図 6）．
＊

ポジトロン断層撮影法（PET）検査 は，てんかん，肺癌，乳癌，大腸癌，悪＊PET 検査 の手順
腫瘍 PET/CT では FDGの注射液を医療機関内に設置したサイクロトロンで合性リンパ腫などの評価や検出において応用されている．腫瘍 PET-CT では，腫成するか，製薬会社に供給

瘍組織の代謝がさかんで，多くのフドウ糖を取り込む性質を利用して放射性のフ期が約 110 分と短いので，を依頼する．FDG の半減ッ素で標識した FDG（18F-fluorodeoxy glucose；ブドウ糖類似物質のフルオロ工場から供給を受ける場合デオキシグルコース）を注射すると，腫瘍部位に取り込まれるので腫瘍の有無，いう制約がある．被検者は，は合成から 3 時間以内と浸潤の程度，転移巣の検索にきわめて有用な検査法となっている．CT との併用

PET 検査の 4 時間以上前により PET 画像と CT 像を重ね合わせて PET/CT 検査として，精度を向上さ分摂取を中止する．FDGせた診断が可能である（図 7）．

から食事や糖分を含んだ水を静脈注射後，全身に行きわたるまで約 1 時間，安静で過ごし，それから全身の断面を撮影する．

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B 個別化医療の現状と未来

ゲノミクス（ゲノム DNA の多型・変異，染色体の変異・重複・欠損・転座）

細胞膜
DNA
核

mRNA 前駆体

遺伝子
ゲノム

転写

mRNA
トランスクリプトーム

成熟 mRNA

伸長
アミノ酸鎖（ペプチド）

細胞質輸送
tRNA 分子はアミノ酸をリボソームへ運ぶ

tRNA

mRNA
リボソーム

後天的遺伝子発現機構
エピゲノム

エピゲノミクス（DNA・ヒストン修飾）

イントロン（RNA プロセッシング）
タンパク質

環境因子

翻訳

トランスクリプトミクス（RNA 解析）

タンパク質
プロテオームプロテオミクス（タンパク質・ペプチド解析）

代謝産物
メタボロームメタボロミクス（代謝産物解析）

表現型
フェノーム

フェノミクス（表現型解析）

オミックス：生体内に存在する分子全体を調べる

図 1 オミックス研究の概念介入による薬理学的応答を評価しうる客観的指標」として定義した．今では認知症や神経疾患などに対する画像診断などもバイオマーカーの一つとされ，目的や用途に応じてさまざまなバイオマーカーに分類される（表 2）．オミックス研究からさまざまな分子が生体内の生物学的変化を定量的に把握するためのバイオマーカーとして見いだされ，オミックスベースの個別化医療に展開されている．

4.2 がん領域における発展
遺伝子・オミックス解析が大きな成果を上げたのががん治療の領域である．がんは細胞の増殖や機能にかかわるタンパク質に遺伝子変異が生じることで正常な細胞ががん化する．がんの分裂の過程で，さらに変異が重なり悪性化していく．
がん組織の全エクソン・全ゲノム解読が世界中で進められ，多くのがん種において治療標的として可能性のある遺伝子変異や融合遺伝子などの遺伝子異常が解析された．
ゲノムバイオマーカーに基づく治療の最初の成功例は慢性骨髄性白血病＊（chronic myeloid leukemia：CML） である．CML に特異的なマーカー染色体

語句

慢性骨髄性白血＊病（CML）

としてフィラデルフィア染色体が同定され，その染色体が 9 番染色体と 22 番染⇒本章「E色体の転座によって生じることが見いだされた．この転座によって生じる（p.269）参照．

遺伝的要因」

breakpoint cluster region（BCR）遺伝子と Abelson マウス白血病ウイルスがも241

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D バイオマーカー

⿟バイオマーカーは，薬剤の主作用および副作用を予測または評価するための有用なツールであり，個別化医療を実現化する手段の一つとして期待されている．
⿟近年，ゲノムバイオマーカーを利用した医薬品開発が増加しており，とくにがん領域においては，ゲノムバイオマーカーを考慮した薬物治療の実用化が進んでいる．
⿟バイオマーカーを利用した適切な薬物治療を実践するためには，最新の科学的知識，コンパニオン診断薬の有無，添付文書などにおける医薬品情報，検査の保険適用の有無などの情報を把握しておく必要がある．
⿟薬物治療におけるバイオマーカーのさらなる利用促進のため，今後も積極的なデータ収集が行われることが期待される．
個別化医療，バイオマーカー，ゲノムバイオマーカー，添付文書，コンパニオン診断薬

1 バイオマーカーとはバイオマーカー（biomarker）は，正常な生物学的過程，発病過程，または治療的介入に対する薬理学的応答の指標として，客観的に測定され評価される特性値であり，バイタルサイン，生化学検査，血液検査および腫瘍マーカーなどの各＊種臨床検査値，画像診断データ，ならびにゲノムバイオマーカー （genomic1，2）

biomarker）などが含まれる．通常，バイオマーカーの測定には，血液検査，

語句

ゲノムバイオマ＊ーカー

尿検査，病理検査，画像検査（CT，PET〈positron emission tomography；ポ

正常な生物学的過程，発病ジトロン断層撮影法〉，MRI〈magnetic resonance imaging；核磁気共鳴画像法〉

過程，および／または治療＊など），遺伝子 （DNA〈deoxyribonucleic acid；デオキシリボ核酸〉，RNA〈ribonucleic acid；リボ核酸〉）検査などが用いられ，測定法はすでに臨床現場で用いられているものから，臨床試験や研究目的でのみ用いられるものと，さまざまである．近年，ゲノム解析技術の急速な進歩および整備に伴い，ゲノムバイオマーカーを利用した薬物治療が普及しつつある．

的介入などへの反応を示す指標となる，DNA もしくは RNA を測定できる特性がある．
一口メモ

＊

遺伝子

一般的に，医薬品の投与対象および推奨用量は，特定の集団を対象とした臨床生殖細胞由来（両親から受試験の成績に基づきリスク・ベネフィットバランスが適切となるよう設定されて（たとえば，腫瘍組織の突いるが，有効性および安全性は患者ごとに異なる．薬物治療においてバイオマー然変異）などがあるが，本カーを利用することは，薬剤のリスク・ベネフィットバランスが最適となる（よけ継がれる），体細胞由来

項ではいずれも含む．

り効果を高く，より副作用を少なく）患者の特定，重大な副作用の回避，および最適な用量の選択などに役立つ可能性があり，個別化医療（personalized medi259

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確認問題

確 認 問 題
問1

解答・解説

薬の用量（あるいは濃度）と作用の関係に関する記述として正しい正解▶ 2，3

ものはどれか．2 つ選べ．

解説▶ 1．X 軸は薬の1．用量作用関係をグラフで表示する場合，一般に X 軸は薬の作用を対数表示する．
2．最大反応の 50％ を生じる薬の用量を 50％ 有効量（ED50）という．
3．薬の固有活性は，完全アゴニストの場合に 1 とし，完全アンタゴニストの場合を 0 とする．
4．競合的アンタゴニストの存在下では，アゴニストの投与量を増加用量とし，対数表示す
る．4．競合的アンタゴニストの場合，一般にアゴニスト量を増加
すると最大反応に到達するが，非競合的アンタゴニストの場合は最大反応に到達しない．

しても最大反応に到達しない．

問2

Gs タンパク質と供役してアデニル酸シクラーゼを活性化する受容正解▶ 3，4体はどれか．2 つ選べ．

解説▶問題中の G タ

1．ムスカリン性アセチルコリン M1 受容体
2．アドレナリンα1 受容体
3．アドレナリンβ1 受容体
4．ドパミン D1 受容体
5．ヒスタミン H1 受容体

ンパク質共役型受容体（GPCR）のうち，Gsタンパク質と供役するのはアドレナリンβ1受容体とドパミン D 1受容体．M 1 受容体，
α1 受容体，H1 受容体は Gq と供役する．

問 3 薬の体内動態に関する記述として正しいものはどれか．1 つ選べ．
1．経口投与された薬は，消化管で吸収され，門脈系を経て全身循環に移行した後，心臓を経て肝臓で代謝される．
2．血管内に入った薬の多くは，血漿グロブリンと結合する．
3．血液から脳への薬の移行の関門である血液脳関門は，脂溶性の高い薬を通しにくい特徴がある．
4．体内に吸収された水溶性の高い薬は，そのままの構造（未変化体）

正解▶ 4
解説▶ 1．門脈系を経て肝臓で薬の一部が代謝された後に，心臓を経て全身に分布する．
2．血漿アルブミンと結合する．3．血液脳関門は脂溶性の高い薬を通しやすい．

で尿中などに排出される．

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