June 2023

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

13（ 1 ）

76―2説〉

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と治療の世界的動向―イベルメクチン臨床試験の背景を解析する―
八木澤守正 1,3）・Patrick J. Foster2）・花木秀明 1）・大村

智 1）

北里大学大村智記念研究所，2）慶応義塾大学薬学部，

1）

ルイ・パストゥール医学研究センター

3）（2023 年 4 月 25 日受付）
著者らは，新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）の発生と世界への拡散（パンデミック）の経緯および COVID-19 の予防と治療に関するイベルメ
クチンの臨床研究について，中国湖北省武漢市における COVID-19 発生から 15 か月
後の 2021 年 2 月に第 3 波の流行が沈静化するまでの情報を収集・解析して和文および英文の総説を著述し，本誌に発表した。
本総説では，その後の 2 年 2 か月間の第 4 波〜第 8 波にわたる COVID-19 の世界的な推移に加えて，最も感染被害が大きかった米国の状況，各国間で異なる推移が認められた欧州とアジア，独特の推移が認められたインドおよび日本についてデータを収集して解析した結果を著述した。特に，COVID-19 の最も顕著な特徴である変異株の出現と多種多様な亜型株への交代の様相，それら変異株および亜型株の病原性と感染性の強弱の相違を詳細に解析して記述した。

COVID-19 は流行の波が進むにつれて，感染力が強まり罹患者数が増大した半面で感染病態は軽度となる傾向があり，検査頻度の増加による罹患者発見の迅速化と多種の治療薬の導入による患者管理の改善が認められた。ワクチン接種の普及は極めて迅速であったが，SARS-CoV-2 の変異が速く，ワクチンによる感染拡大の防止効果は認められなかった。また，SARS-CoV-2 表層のスパイクタンパク質を標的とするモ
ノクローナル抗体医薬は，標的が変異したことにより効果が減弱した。新規の治療薬の開発が進められており，COVID-19 治療法は一層発展することが見込まれている。

COVID-19 パンデミックは鎮静化する傾向にあり，米国や日本では 2023 年 5 月には緊急事態への対応体制を解除した。世界各国で感染対策が緩和されつつあり，

WHO もパンデミック宣言の年内終了を見込んでいる。今後，新たな変異株による流行の波が来襲しないことが望まれる。
なお，本総説は，著者らによるイベルメクチンの臨床試験に関する次の総説の背景となる世界の COVID-19 の状況と治療薬の現状を解析したものである。

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どによる治療により，軽症から中等症の患者の重はじめに症化を抑制し，重症患者の救命が可能になるな
ど，COVID-19 患者の管理体制の進展があった。

著者らは，新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）

ところが，COVID-19 パンデミックは予測に感染症（COVID-19）の発生と世界への拡散（パ

反して継続し，本総説において詳説するように，

ンデミック）の経緯および COVID-19 の予防と治2021 年 5 月末までは，英国から欧州全域に拡がり療に関するイベルメクチン（ivermectin）の臨床研

米国においても猛威を奮ったアルファ変異株 7）と，究について，中国湖北省武漢市における COVID-19

南アフリカから欧州，アジア，オセアニアに拡が発生から 15 か月後の 2021 年 2 月に第 3 波の流行

りながらも大規模な流行には至らなかったベータが沈静化するまでの情報を収集・解析して和文お

変異株 8），ブラジルから南米・中米全域にかなりよび英文の総説を著述し，本誌に発表 1,2）した。

大きな流行を起因したガンマ変異株 9）による流行

同総説の執筆時には，2020 年 9 月に英国で最初の波が認められた。

に検出された SARS-CoV-2 アルファ変異株（系統一方，インドにおいては流行の様相が異なって

名：B.1.1.7）が，同国内で 97% を占めると共に世

お り，2020 年 5 月 初 旬 か ら 2021 年 1 月 末 の 9 か界に拡散し始めており，米国で流行していたイオ

月にわたって，他国の流行株とは異なる変異株

タ 変 異 株（B.1.526）お よ び イ プ シ ロ ン 変 異 株 （B.1.1.32, B.1.1.8, B.1.113 など）が起因 10）し，9 月（B.1.427/B.1.429）や日本で流行していた B.1.1.214

17 日に 1 日の新規感染者数が 9 万 6 千人のピーク

亜型株などと置き換わり始めていた 。その一方を示した緩やかで大きな第 1 波が来襲していたが，で，南アフリカではベータ変異株（B.1.351）がその後の英国起源のアルファ変異株による世界的99%，ブラジルではガンマ変異株（P.1）が 70% のな第 3 波の大流行の伝播は免れていた。しかしな

3）

比率を占めており，インドではデルタ株（B.1.617.2） がら，2021 年 3 月 10 日頃よりデルタ変異株 11）にが出現するなど，COVID-19 の起炎ウイルスの多様性が顕著になり始めていた。

よる感染例が急増して，5 月 6 日に 41 万人を超える新規感染者のピークを記録し，6 月末に 5 万人

4）

その時点では，既に，世界の 220 以上の国／地

以下に収まるまでの第 4 波の大きな流行が認めら域に拡散していた COVID-19 の罹患者総数は 1 億れた。なお，インドにおける流行株（B.1.617.2）

人以上，死亡者は 220 万人以上に達していた が， が WHO によりデルタ変異株と命名されたのは 5
5）

最も厳しい状況であった米国において，新規感染

月 31 日であった。デルタ変異株のインドから世者数と死亡者数が急速に減少しており，世界的な界各国への拡散は速く，米国と英国を中心とする

COVID-19 パンデミックは 2020 年 10 月から 2021

第 5 波は 8 月 6 日の約 82 万人をピークとして 10 月

年 2 月の間に記録された 3 峰性の第 3 波流行の収中旬まで続いたが，日本においても東京オリン

束をもって沈静化すると楽観視されていた。そのピック・パラリンピックの開催時期に重なってデような楽観視の背景には，COVID-19 ワクチンのルタ変異株による第 5 波の流行が認められた。

普及と，米国医薬品食品局（FDA）により緊急時

その後の，2021 年 11 月中旬のジンバブエ／南6）

使 用 許 可（Emergency Use Authorization; EUA）

12）
アフリカに始まるオミクロン変異株（B.1.1.529）を受けた抗ウイルス薬のレムデシビル，モノク

による第 6 波流行の襲来から，オミクロン変異株

ローナル抗体配合薬であるカシリビマブ／イムデの各種の亜型株による第 7 波から第 8 波への変遷

ビマブなどや，ステロイド薬のデキサメタゾンなについては本総説の本文中に詳細に記述するが，

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アルファ変異株やデルタ変異株による流行とは様

COVID）が認められており 15），社会的な問題と相が異なり，感染病態は軽症例が主となりながらなっている。

も，感染力が強化されており，一日の世界の新規

COVID-19 のパンデミックの様相と推移に関し感染者が 400 万人を超えるほどの大流行となってては，WHO16）や米国 Johns Hopkins 大学のデータいた。

ベース 17）などの専門の情報源が存在するので，本

WHO は 2020 年 3 月 11 日に COVID-19 がパンデ総説で詳述する必要は無いかも知れないが，著者

ミックの状態に至ったことを宣言したが，その後らが目的とする「COVID-19 に対するイベルメク

2 年 6 か月が経過した 2022 年 9 月 14 日には，宣言

チンの臨床試験の状況」を解析する上での背景との解除が近いと予測される状態まで COVID-19 がして，SARS-CoV-2 の病原性と感染力の推移は多した。しかしなが大な影響を及ぼす要因であるので，COVID-19 治

ら，その第 7 波が収束傾向中の時点における世界

療薬の許可・承認および新規治療薬の開発状況との新規感染者数は 1 日に約 50 万人であり，その後併せて解析し，本総説に記述することとする。

沈静化傾向にあることを公表

13）

は横這い状況が続き，11 月初旬に 1 日の新規感染者数が 35 万人以下まで減少したが再び増加傾向

1. 世界の COVID-19 の動向に転じて第 8 波の流行が始まったことにより，パンデミック宣言の解除には至らなかった。そし中国湖北省武漢市で 2019 年 11 月に発生したて，2022 年〜2023 年冬季にはオミクロン変異株

COVID-19 の起因ウイルスは，以前に発生したの各種の亜型株による第 8 波の流行が季節性イン重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群（severe acute respiratory

フルエンザの流行と同時に進行しており，世界のsyndrome: SARS）および中東呼吸器症候群（Middle

感染拡大は予断を許さない状況となった。さらEast respiratory syndrome; MERS）と 同 じ コ ロ ナに，小児および易感染性の成人には RS ウイルスウイルス科のベータコロナウイルス属の SARS 関

感染症の同時発症も警戒する必要があり，ウイル

連コロナウイルス種に属する SARS コロナウイル

ス性呼吸器感染症 3 疾患の同時流行を “tridemic”

ス 2 株であると同定され，武漢ウイルス（Wuhan

や “triple threats” と称して感染予防策の徹底が啓Virus）と呼ばれた。しかしながら，世界保健機関

発された。WHO は 2023 年 1 月 27 日に国際保健規 （WHO）では感染症や病原体に人名や地域名を付則に基づく COVID-19 緊急委員会を開催してパンすことは，差別や偏見を生む可能性があるとしてデミック終結宣言の可否を諮ったが，起因ウイル

禁止しており，2020 年 1 月 7 日に武漢ウイルス

スが変化を繰り返していることや，死亡者が多い （米国では Chinese Virus と呼称した）を暫定的にことなどの理由から，終結宣言までには数か月の2019 novel coronavirus（2019-nCoV）と命名した。

監視が必要であるとの結論 14）が出された。

それを受けて，我が国の国家機関や報道機関では

COVID-19 流行は 3 年余りを経過し，その感染“ 新型コロナウイルス ” と呼ぶようになったが，国拡大予防と治癒に向けて抗原検査，ワクチン接種，際ウイルス分類委員会は同年 2 月 11 日に同ウイル

抗ウイルス薬治療，抗体治療，ステロイド剤治療

スを Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirusなど広範で真摯な努力が続けられてきており，一2（SARS-CoV-2）と正式に命名 18）した。同日，

定の効果が得られている。しかしながら，弱毒化

WHO は SARS-CoV-2 感染症を Coronavirus Disease

したと考えられているオミクロン変異株による罹2019（COVID-19）と命名 19）した。

患者においても 4.5% に後遺症（post-COVID/long

SARS-CoV-2 は，ゲノムとしてプラス鎖の 1 本

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鎖 RNA を持つエンベロープウイルスであり，ゲノ化する様相を呈したが，6 月初旬には再び増加にムサイズは約 3 万塩基であって RNA ウイルスとし転じて第 7 波が襲来した。第 7 波の感染者増加はては極めて大きく，変異が生じやすいウイルスで急激であり，第 1 峰のピークの 7 月 23 日には 110ある。変異株の命名法については，SARS-CoV-2万人を記録したが，下降も急激であって 9 月 22 日の全ゲノム配列を共有情報として提供している国には 45 万人以下となっていた。その後，10 月 11

際 組 織 GASAID （Global Initiative on Sharing All

日に第 2 峰の 48 万人の小さなピークを示し 11 月 5

Inﬂuenza Data）が提起した 8 つの国際的分岐群

日に 32 万人にまで下降したが鎮静化には至らず，（global clades） と英国の研究グループが開発した

再び上昇傾向を示して 12 月 1 日には 45 万人を超

PANGO（Phylogenic Assignment on Named Global

えて第 8 波が襲来した様相を呈し始めた。

20）

Outbreak lineages）命名法

により割り当てられこの第 8 波は，12 月 19 日に約 59 万人のピーク

る国際的系統名（global lineages）が用いられていを示した後に緩やかな下降傾向を示し収束に至る

るが，WHO は 2021 年 5 月 31 日に変異株をギリシャように予測された。ところが，WHO から指摘をアルファベットで表示（label）する簡便な命名受けた中国が 12 月 8 日以後の感染者数と死亡者

法 22）を公表し，「注目すべき変異株（variants of

数について 2023 年 1 月 14 日に公表したため，図 1

interest: VOI）
」および「懸念される変異株（variantsのグラフでは 12 月 26 日が新規感染者数のピーク

of concern: VOC）」を提示した。変異株の疫学やとなっており，そのスケールも中国の 588 万人を分子生物学研究では PANGO 系統名や GISAID 分

含む 600 万人以上となっている。さらに，中国で岐群名が使用されており，WHO 簡便表示名と対は 2023 年 1 月 9 日をもって毎日の新規感染者数おが公表されている

よび死亡者数の情報公表を中止したため，図 1 の照したリスト23）

21）

グラフは著しく急激な下降を示しているが，この

1）SARS-CoV-2 変異株による COVID-19 流行波
世界における COVID-19 の第 1 波〜第 8 波の流急峻なピークは極めて人為的なものであり，科学的な意味は全く無いものと見なされる。

行の経緯について，1 日当たりの新規感染者数おGCDL のデータベースでは，新規感染を起因す

よび死亡者数の推移を，WHO の COVID-19 ダッ

る SARS-CoV-2 変異株について国別に検討するこに基づく英国 Global Change Dataとが可能である。著者らの 2021 年の総説 1）の発表

Lab（GCDL）のデータベース 24）を用いて図 1 に時に認められた第 3 波の第 3 峰（2021 年 1 月 11 日示すが，3 年 3 か月間の推移を俯瞰するために 7 日のピーク）は，主として米国におけるイプシロン

平均の数値を示している。

変異株（B.1.427, B.1.429）およびイオタ変異株

シュボード

16）

新規感染者数の推移をみると，第 1 波のピーク （B.1.526）25）の流行と，英国由来のアルファ変異であった 2020 年 4 月 12 日から第 5 波のピークの株（B.1.1.7）の欧州各国における流行ならびにブ2021 年 8 月 21 日までは 85 万人以内で収まっていラジルにおけるガンマ変異株（P.1）の流行に因る

たが，2022 年 1 月 25 日の第 6 波の第 1 峰では急激ものであった。その後の，4 月 28 日をピークとすな増加のピークとして 344 万人に達しており，感るシャープな第 4 波は，インドにおけるデルタ変

染爆発と表現された。ピークを過ぎた後は急速に異株（B.1.617.2）の流行 26）によるものであり，7下降したが，再び上昇に転じた 3 月 17 日の第 6 波

月から 10 月の間の 8 月 21 日をピークとする緩やの第 2 峰においても 181 万人に達していた。そのかな第 5 波は，米国においてデルタ変異株の複数後，5 月初旬に 50 万人まで低下して第 6 波は鎮静の亜型株が猛威を奮った経緯を示している。そのJune 2023

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図 1. 世界の COVID-19 新規感染者数と死亡者数の推移（7 日平均）

後の 11 月から 12 月にかけての小さなピークは， アや日本などのアジア諸国，ブラジルやメキシコ
米国とドイツ，フランス，英国など欧州の数か国などの中南米諸国にオミクロン変異株による大流においてデルタ変異株の複数の亜型株が小さな流行が拡散した。第 6 波の流行の拡散は著しく急激行を起因した形跡である。

であり，2022 年 2 月 28 日には世界の COVID-19

第 5 波に続く小さなピークが収束しきらないう
ちに，南アフリカにおいて 11 月中旬に最初に検出された感染性が著しく強いオミクロン変異株

累積感染者数が 4 億 3,700 万人に達し，累積死亡者数は 599 万人に達している。
この第 6 波には 2 つの峰が認められているが，（B.1.1.529） による爆発的な第 6 波の大流行が， 1 月 25 日にピークに達した第 1 峰はオミクロン変27）

米国および英国，フランス，ドイツ，イタリア， 異株 BA.1 亜型株が主要な起因株であって，表 1
スペイン，デンマークなどの欧州諸国で発生し， に示すように世界全体の 342 万人の罹患者のうちさらには，2022 年 1 月早々からインド，マレーシ

米国が 20.1% に相当する 68 万 6 千人，フランスが

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表 1. COVID-19 第 6 波および第 7 波の国別罹患者数

10.1% に相当する 34 万 4 千人であったが，イタリも減少傾向を示した。そして，10 月 11 日にピーク

アやドイツおよび英国は 3.1〜5.1% であり，日本を示した第 2 峰は世界全体の罹患者数が 47 万 5 千は 1.3%，ベトナムは 0.5%，そして韓国は 0.2% と人と少数になっていたが，起因株は BA.5 亜型株

いう構成比率であった。一方，3 月 17 日にピークに加えて BQ.1 亜型株と BA.2.75 亜型株が混在しを示した第 2 峰は BA.2 亜型株

が主要な起因株ていた。国別にみると，ドイツが 21.8% に相当すであり，181 万人の罹患者のうち韓国が 21.4% にる 10 万 3 千人，フランスが 11.7% に相当する 5 万相当する 38 万 7 千人に急増しており，ベトナムが6 千人となっており構成比率が上昇したが，米国14% に相当する 25 万 4 千人，ドイツが 12.1% に相と日本は構成比率が低下し，韓国も減少傾向を示

当する 22 万人と増加していたのに対して，フラしていた。このように，オミクロン変異株の流行

ンスは 4.0% に減少しており，イタリアは微減，英では，多種の亜型株が交代し，主要な流行国が変国と日本は微増であったが，米国は 1.8% に相当

わって行く様相が認められた。

28）

する 3 万 3 千人と著しく減少しており，第 1 峰とは構成比率が全く異なっていた。

上述した第 1 波から第 8 波の各々の流行期間とピーク時の新規感染者数の推移を表 2 に示したが，

ところが，7 月 23 日にピークを示した第 7 波の中国湖北省武漢市起源の B.1 原株による第 1 波の第 1 峰はオミクロン変異株 BA.5 亜型株 29）が主要ピーク時の新規感染者数を 1.00 とすると，英国起な起因株であり，世界全体の 103 万人のうち米国源のアルファ変異株による第 3 波第 3 峰は 7.64，

は 12.3% に相当する 12 万 6 千人と再び増加して

インド起源のデルタ変異株による第 4 波は 9.69 でいたが，日本が 12.2% に相当する 12 万 6 千人にまあり，感染力（拡散力）が次第に強化されてきたで急増しており世界を驚かせた。フランスとイタ経緯が認められている。そして，南アフリカ起源

リアは微増傾向が認められた。その一方で，韓国のオミクロン変異株による第 6 波第 1 峰は 40.11

は 5.9% に相当する 6 万 1 千人，ベトナムは 0.1%と爆発的な感染拡大が認められており，オミクロに相当する 650 人に激減しており，ドイツと英国ン変異株は感染力が著しく強化されていた。そのJune 2023

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表 2. 世界の COVID-19 流行の経緯

後の，第 6 波第 2 峰以後の倍率が低くなっている

因する変異株の感染力の強弱と病原性（毒性）の原因としては，第 6 波第 1 峰の大流行までに世界

強弱の違いによるものと考えられるので，各波の人口の 6% に相当する 5 億人近くが COVID-19 に死亡者数のピーク日における新規感染者数に対す

罹患しており，特に米国や欧州では後述するようる死亡者数を致死率として解析した結果を表 3 にに国民の 25〜60% が罹患している状況に至って示す。武漢株による第 1 波（グラフ中の表示 A）でいる状況であるので，集団的な感染免疫が成立しは 8.7% と著しく高い致死率であったが，英国起ており，感染拡大が鈍化していることが考えられ源のアルファ変異株が主であった第 3 波の第 3 峰る。

（表示 C）では 2.5% に低減しており，インド起源のデルタ変異株が主であった第 4 波（表示 D）で2）COVID-19 による世界の死亡者の推移

は 1.7% にまで低下した。そして，南アフリカから

図 1 下段に COVID-19 による世界の死亡者数の世界に拡散したオミクロン変異株の爆発的な流行推移のグラフを示すが，上段の新規感染者数の推の第 6 波第 1 峰（表示 G）では 0.4% と著しく低い移のグラフとパターンが著しく異なっている。新

致死率となっている。これらの新規感染者数と死規感染者数の増減と死亡者数の多少が相関してい亡者数を比較すると，最初に流行した原始的な武ないのである。その相違は，各々の流行の波を起漢株の特徴が感染性は低いが死亡に至るような病20（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 3. 世界の COVID-19 による致死率の推移

原性（毒性）が著しく高いものであったのに比しになっている。第 2 位のインドでは罹患者数がて，2022 年 1 月早々から世界的な大流行を起因し4,400 万人を超えているが，人口が 14 億人を超えたオミクロン変異株は，感染性が著しく高いながているので罹患率は 3.2% と低値となり，死亡者

ら毒性は著しく低いことが特徴であったという相数は 53 万人であるので致死率は 1.2% と算出され違が認められると言うことができる。

た。それに比して，第 3 位のフランスは罹患者が3,930 万人であるが人口は 6,550 万人であるので
3）世界各国の COVID-19 感染状況

罹患率は世界で最も高い 60% と算出された。この2022 年 12 月 31 日の時点における世界の COVID-

ようにして算出すると，罹患率が 25% を超えてい

19 累積罹患者数の上位 20 カ国の罹患率と累積死る国は表 4 の脚注に示す韓国，オランダ，ドイツ

亡者数および致死率を表 4 に示す。世界全体ではなど 10 か国に上り，致死率はメキシコの 4.6%，

累積罹患者数が約 6 億 6,500 万人となっており， インドネシアの 2.4%，ブラジルとイランの 1.9%
罹患率は全人口約 80 億人のうちの 8.3% に相当すなど，世界平均を超える国が 8 か国認められた。

ると算出された。累計死亡者数は約 670 万人となっており，致死率は 1.0% と算出された。なお， i）米国における感染者数と死亡者数の推移
この集計は WHO の指摘に応じて中国が罹患者数

米国は COVID-19 による健康被害を最も激しくと死亡者数を修正して公表した時点（2023 年 1 月

受けており，その感染者数と死亡者数の推移を図

14 日）よりも以前の数値に基づいているので，中2 に 示 す が， 2020 年 1 月 11 日 に 中 国 政 府 か ら

国を除く世界の状況の解析であると理解する必要

WHO に対して武漢市におけるアウトブレイクががある。

報告された 10 日後には，米国内で中国からの帰世界で最多の罹患者数を記録している米国では， 国者の発症が報告され，4 月 12 日の第 1 波流行の国民約 3 億 3,500 万人の 30.7% に相当する 1 億人

ピーク時には 1 日に 3 万人を超える世界で最多のを超える罹患者数であり，死亡者数は約 112 万人

感染者が認められていた。世界の流行の第 2 波，となっており，致死率は世界平均を超える 1.1%

第 3 波の第 1〜第 3 峰，第 5 波および第 6 波第 1 峰June 2023

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表 4. 世界の COVID-19 の状況［2022 年 12 月 31 日まで（20 位まで）］において米国は最多の感染者数を記録しており， 波の死亡者のピークは 2020 年 4 月 15 日の 2,624
特に第 6 波第 1 峰のピークに近い 2022 年 1 月 12 日

人であり，新規感染者のピークの 4 月 9 日の新規には 1 日に 127 万人の新規感染者（7 日平均では 1

感染者は 3 万 6,022 人であったので致死率は 7.3%

月 17 日の 81 万人）が認められていた。

であった。第 2 波は 8 月 5 日の死亡者 1,422 人と 7

米国において，COVID-19 の各流行時の新規感

月 24 日の新規感染者 74,944 人で致死率 1.9%，最染者数のピーク日から 7〜20 日遅れて死亡者数の多の死亡者が記録されたのは第 3 波第 3 峰の 2021

ピーク日が認められるが，表 5 に死亡者のピーク

年 1 月 20 日の 4,389 人であり，1 月 8 日の新規感染

日の死亡者数を新規感染者のピーク日の新規感染者が 302,978 人であったので致死率は 1.4% と算者数で除して算出した致死率と各流行波における出された。その後の第 5 波では，9 月 16 日の死亡

流行変異株との関連を解析した結果を示す。第 1者 3,493 人，9 月 3 日の新規感染者 23 万 5,250 人で

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図 2. 米国における新規感染者数と死亡者数の推移（7 日平均）

致死率 1.5%，第 6 波第 1 峰は 2022 年 1 月 28 日の第 6 波第 1 峰を起因したオミクロン変異株の BA.1

死亡者 4,091 人，1 月 12 日の新規感染者 127 万人

亜型株は著しく感染力が高くなっていたが，毒性で致死率は 0.3%，第 7 波第 1 峰では 6 月 8 日の死はさらに弱くなっており，第 7 波第 1 峰の起炎ウ

亡者 1,174 人，6 月 1 日の新規感染者 22 万 8,960 人

イルス BA.2.12.1 亜型株および混在する BA.2 亜で致死率は 0.5% となっていた。このような推移型株，第 2 峰の起炎ウイルス BA.5 亜型株 28）およから，第 1 波の流行を起因したオリジナルの武漢び混在する BA.4 亜型株も毒性が減弱していたと株（B.1）の感染力は低いが毒性が著しく強く，第考えられる。

4 波のアルファ変異株，第 5 波のデルタ変異株は

米国では，BA.2.12.1 亜型株が主であった第 7 波

感染力が高くなっていたが毒性が弱化しており， 第 1 峰のピークを過ぎた後は新規感染者数が急速

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23（ 11 ）表 5. 米国における新規感染者数と死亡者数の推移に減少し，流行が収束するのに伴って BA.5 亜型

万人程度となっていたが，その流行株は BQ.1 お株の派生株である BF.7 亜型株と BQ.1 亜型株が増

よび BQ.1.1 亜型株の和が 60% を超え，新たに出加傾向を示し始めた。その後，第 7 波第 2 峰に移現 し た XBB.1.5 亜 型 株 が 18%， XBB 亜 型 株 と行し始めた 9 月中旬には BQ.1.1 亜型株や BA.2 亜BA.5 亜型株がそれぞれ 5%，BN.1 亜型株と BF.7

型株から派生した BN.1 亜型株および派生株間の亜型株がそれぞれ 3% 混在するという複雑な様相

ハイブリッドである XBB 亜型株が混在 30,31）するを示していた。

様相を呈していたが，新規感染者数は増加せず

欧米では，人智を超える事象に神話や伝説上の1 か月ほどの小康状態が続いていた。11 月初旬よ

怪物の名前を付す習慣があり，亜型株 BA.2.75 にり流行株の構成比の大きな変化が認められるようはケンタウロス（Centaurus: ギリシャ神話；馬のになり，BA.5 変異株が 50% 以下となるのに伴っ首から上が人間の上半身に置き換わった半人半獣て BQ.1 および BQ.1.1 亜型株の和が 25% を超え， の怪物）という呼称が付されているが，その感染

BF.7 亜型株や BA.4.6 亜型株が 6〜8%，BA.5.26 亜性は BA.5 亜型株の 3 倍以上であるとされており，型株や XBB 亜型株および BN.1 亜型株が 2% 程度

怪物と見做されることは相応かも知れない。その混在する状況を経て，12 月初旬には BQ.1 およびBA.2.75 亜型株と BA.2.10.1 亜型株とが交雑してBQ.1.1 亜型株の和が 50% を超え，BA.5 亜型株の生じたハイブリッドの XBB 亜型株にはグリフォ

構成比

30）

が 25% 以下となった。

ン（Griﬃn: ギリシャ神話；鷲の翼および上半身と

米国内ではほぼ全ての規制が解除され，11 月下ライオンの下半身を持つ怪物）という呼称が付さ

旬には 1 日の新規感染者数が 4 万人以下となってれているが，ギリシャ神話の神々（ゼウスやアポ通常の生活に戻っていたが，12 月を迎えると再びロン）の車を牽く迅速で獰猛な半鳥半獣の怪物の増加に転じており第 8 波の来襲が認められる状況

名に相応しい流行株かも知れない。XBB.1.5 亜型となった。12 月下旬には 1 日の新規感染者数は 7

株にはクラーケン（Kraken）の呼称が付されてい24（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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るが，これは北欧の海の怪獣の名前であって巨大病原性（毒性）が弱いことが確認され，経済的ななタコ又はイカと見做されており，近代の実在す

損失を補う施策も加わり，国民に対する行動規制

るダイオウイカであるとする説もある。平穏な航が緩和され国内外の人の動きが活発になったこと

海の途次に，突如として客船ごと深海に引き込んに伴い，欧州以外の地域で流行していた変異株やでしまう怪物である。その他，BQ.1.1 亜型株には亜型株が移入されたことがあると考えられる。ロ

ケルベロス（Cerberus: ギリシャ神話；冥界の番犬

シアに関しては，2022 年 1 月の第 6 波来襲以後のである犬の怪物で，三つの犬の頭部と三つの蛇の状況が正確に把握されているか疑問であり，第 7

尻尾を有する）の呼称が付されており，多様な変波や第 8 波に関する詳細な情報は得られていな異が蓄積された派生ウイルス株を彷彿とさせる呼い。

び名かも知れない。また，2023 年 1 月上旬に出現した後に世界各国に拡散し，インドなどでは主要iii） インドにおける感染者数と死亡者数の推移

な流行株となっている XBB.1.16 亜型株には，怪物

インドは 14 億人の人口があり，広大な領土の北の名前ではなく，うしかい座 α 恒星のアークトゥ

部中央の Uttar Pradesh 州，中部西側の Maharashtra

ルス（Arcturus）の名前が付されている。

州，南部東側の Tamil Nadu 州などの地域によって

COVID-19 の流行の様相が大きく異なり，州にii） 欧州 5 カ国とロシアにおける感染者数の推移

よって対策も相違しているので，一概に解析する

欧州においては，COVID-19 の第 1 波におけることは不適切であるかも知れないが，本総説では死亡者が著しく多く，イタリアやスペインでは死

インド 1 国として取り扱い，新規感染者数と死亡亡者を収める棺の不足が報道されていた。英国， 者数の推移を図 4 に示す。
フランス，イタリア，スペイン，ドイツの欧州 5

インドでは，世界の COVID-19 の第 1 波の影響

カ国とロシアの新規感染者数の推移を図 3 に示

は 受 け ず，第 2 波 か ら 第 3 波 第 2 峰 に 相 当 す る

す。国ごとの感染者数を示す縦軸の数字が異なる

2020 年 6 月中旬から 12 月中旬の 6 か月間にわたことに留意する必要があるが，2021 年 2 月 24 日

り，9 月中旬をピークとする緩やかな流行の波が以前の第 3 波と 9 月 12 日頃の第 5 波周辺の様子が記録された。その間の流行株は，上述したように国によって異なっており，第 6 波第 1 峰の来襲に他国と異なる B.1 株の派生株（B.1.1.32, B.1.1.8,

日付的なズレがあり，第 6 波第 2 峰の有無や強弱

B.1.113 など）と B.4 株および B.6 株であったが，の相違が顕著に認められる。第 7 波第 1 峰と第 2

12 月下旬になり英国由来のアルファ変異株や南峰の有無や強弱も顕著な相違がある。同じ EU に

アフリカ由来のベータ変異株が混在するように属する国家であっても，COVID-19 に関するワクなった。しかしながら，10 月初旬から 2021 年 2 月

チン接種状況，患者隔離状況，外食許容状況，マ

中旬にわたる世界の第 3 波の 3 峰性の流行は免れ

スク着用状況などが異なっており，通勤・通学のており沈静化していた。

制限や医療機関の受け入れ状況などの相違が影響

2021 年 3 月初旬よりカッパ変異株（B.1.617.1）

して，流行の波の様相が異なっていたと考えられによる感染症例が増加し始め，4 月中旬よりデルる。

タ変異株（B.1.617.2）に置き換わり，感染者は急

第 7 波と第 8 波の流行において，各国間でかな

激に増加して 5 月 6 日に 41 万 2 千人の新規感染者りの相違が認められるようになっているが，そののピークを記録し，以後急速に下降して 6 月下旬

背景には，第 6 波を起因したオミクロン変異株のに沈静化して 4 万人台に落ち着いた。その後，デJune 2023

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25（ 13 ）図 3. 欧州 5 か国およびロシアにおける新規感染者数の推移（7 日平均）

ルタ変異株が世界に拡散し，8 月 21 日に世界的な人の新規感染者を記録したが，その後の 3 月の第第 5 波のピークを記録した時期のインドでは 1 日

2 峰では 2 千人以下となっており沈静化していた。

に 3〜4 万人の新規感染者で落ち着いており，11

第 7 波第 1 峰では 7 月 20 日に 2 万人の新規感染者

月下旬には 1 万人以下となっていた。12 月中旬かを記録したが，10 月初旬の第 2 峰では 2,500 人以ら新規感染者が急激に増加したオミクロン変異株

下となっており，11 月以後の第 8 波では 500 人以

BA.1 亜型株による世界の第 6 波第 1 峰において， 下の新規感染者数に落ち着いている。
インドは 2022 年 1 月 21 日のピーク時に 33 万 8 千

インドにおける COVID-19 による死亡者数は新26（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 4. インドにおける新規感染者数と死亡者数の推移（7 日平均）

規感染者数の推移と相関しているが，2020 年 9 月

どにより，北部中央で最多の人口が集中する Uttar

15 日の 1,290 人の死亡は新規感染者 9 万 123 人のPradesh 州と中部西側の工業地帯の Maharashtra 州

1.4% であって世界の致死率 2.4% に比して低率でなどでは大きく相違している。インドの特殊な事あった。インドが主であった第 4 波のピークで情については，著者らの本総説に続く総説 32）におあった 2021 年 5 月 18 日の 4,529 人の死亡は新規

いて解析する。

感染者 26 万 7,334 人の 1.7%，第 6 波第 1 峰であっ著者らは，駐日インド大使の Mr. Sajay Kumar

た 2022 年 2 月 1 日の 1,733 人の死亡は新規感染者

Verma と面談する機会があったが，インドが 14 億

16 万 1,386 人の 1.1% と極めて低い致死率であっ人の人口を抱えながら，2021 年 5 月のデルタ変異た。

株による大流行で大きな被害を受けた後は，2022

インドにおける新規感染者数と死亡者数の推移

年 1 月の世界的なオミクロン変異株による大流行

は，州政府による感染拡大阻止策の施行の有無なの時点では米国のピーク時の新規感染者が約 136

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27（ 15 ）万人に達したのに比してインドでは約 34 万人で認められており，1 日に 1,900 人近くの感染が記あって，人口 100 万人当たりの新規感染者数は米録されているが，その流行株はオミクロン変異株

国の 4,004 人に対してインドは 238 人となっておXBB.1.16 亜型株が 90% 以上を占めており，WHOり 16 分の 1 以下であるなど罹患率は低く，その後は 同 亜 型 株 を 4 月 17 日 に 注 目 す べ き 変 異 株

も 1 日の新規感染者数は 2 万人以下に抑えられて （VOI）に指定 33）した。
いる状況について説明を受けた。
なお，インドにおいては，感染制御対策の緩和に伴い 2023 年 3 月以後の新規感染症例の増加がiv） アジア 6 カ国における感染者数の推移
インド以外のアジアの状況について，インドネ

図 5. アジアの 6 か国における新規感染者数の推移（7 日平均）28（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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シア，マレーシア，タイ，フィリピン，ベトナム

行はマレーシアと極めて類似する経緯を辿っていおよび韓国における COVID-19 新規感染者数の推るが，デルタ変異株による第 5 波は 8 月 18 日に約移を図 5 に示す。ベトナムと韓国のグラフでは， 2 万 2 千人のピークを示した。第 6 波は 5 峰に分か
縦軸の数値が 1 桁大きいことに留意する必要があれた複雑な流行となっており，第 1 峰は 2021 年 1

るが，比較的近距離に位置している国の間で各波

月 15 日に BA.1 亜型株による 7,900 人の小ピーク，の流行の有無と来襲した時期が相違していること

第 2 峰は 3 月 2 日に 2 万 3,400 人，第 3 峰は 4 月 5 日が認められる。これらのアジア各国の流行の波のに 2 万 6,000 人，第 4 峰は 4 月 24 日に 1 万 9,131 人，

相違は起炎ウイルスの推移と関連している。

第 5 峰は 5 月 25 日に 6,497 人の何れも BA.2 亜型株

インドネシアは世界 4 位の人口約 2 億 8 千万人

による新規感染者数のピークを示した。第 7 波はを擁しているが，世界の第 1 波の影響は免れ，第6 月中旬から 10 月下旬までの 3 か月半にわたって

2 波の小流行の後に 2021 年 2 月 1 日に約 1 万 3 千

BA.5 亜型株による 1 日 2,000 人程度の緩いピーク

人の新規感染者をピークとする第 3 波があった。 を示したが，第 8 波は BA.2.75 亜型株により最大
その後，インドから約 2 か月遅れてデルタ変異株

で 1 日 700 人程度の新規感染者が認められていによる第 4 波が来襲し，7 月 19 日に約 4 万 9 千人のる。

ピークが認められた。世界の第 5 波の影響は免れ，

フィリピンは人口約 1 億 1,390 万人であり，世界

オミクロン変異株 BA.1 亜型株による第 6 波のピーの第 1 波は免れたが，第 2 波は 2020 年 7 月 20 日〜

クは，世界の第 1 峰より 1 か月遅れの 2022 年 2 月

10 月 25 日の 3 か月間にわたって最大で 1 日 4,400

20 日に約 5 万 6 千人の新規感染者が認められた。 人程度の緩やかなピークを示し，第 3 波は免れた
その後，BA.5 亜型株による第 7 波のピークが 8 月

が，デルタ変異株による第 4 波は 2021 年 4 月 15 日

10 日に認められたが，新規感染者は約 5,500 人とに 1 万 800 人の第 1 峰，6 月 10 日に 6,500 人の第 2 峰

少数であり，11 月 22 日に 6,645 人のピークが認めが認められた。第 5 波もデルタ変異株が起因してられた第 8 波は BA.5（21%）と BQ.1（24%）およ

9 月 12 日に 2 万 1 千人のピークを示した。第 6 波はび XBB（46%）の亜型株が混在して起因していた。 2022 年 1 月 17 日に BA.2 亜型株による 3 万 4,800 人
マレーシアは人口が約 3,300 万人であるが，世の鋭いピークが認められ 3 月 5 日には 1,000 人以

界の第 1 波と第 2 波の影響は免れ，第 3 波は 2021

下に下降した。第 7 波は 8 月 11 日に BA.5 亜型株

年 2 月 3 日に約 4,700 人のピークがあり，第 4 波はによる 4,000 人の第 1 峰，9 月 27 日に BA.2（48%）

アルファ変異株とベータ変異株に拠る約 7,700 人と BA.5（47%）亜型株による 2,300 人の第 2 峰のの小さなピークが 6 月 4 日に認められた。デルタ

ピークが認められた後は，11 月初旬から 12 月 10

変異株に拠る第 5 波は 8 月 30 日に 2 万 1,800 人の日頃まで BA.2（37%）と XBB（50%）亜型株によピークを記録したが，第 6 波はオミクロン変異株

る 1 日 1,000 人程度の新規感染者数の緩いピーク

BA.2 亜型株に拠る 3 万 500 人のピークが 2022 年 3が続いていたが，それ以後は鎮静化している。

月 10 日になって認められている。その後，BA.5

ベトナムと韓国は，世界の第 1 波〜第 4 波まで

亜型株による第 7 波が 7 月 22 日に 4,300 人のピーの影響は著しく少なかったが，ベトナムでは第 5

ク を 示 し，第 8 波 は 11 月 9 日 に BA.5（26%）と波と第 6 波，韓国では第 6 波と第 7 波および第 8 波BA.2.75（26%）および XBB（38%）の亜型株がの感染拡大が顕著である。ベトナムは人口約 9,800

混在して 3,900 人のピークを示していた。

万人であり，デルタ変異株による緩やかな第 5 波

タイは人口約 7,200 万人であり，COVID-19 流が 2021 年 9 月 3 日の 1 万 3 千人のピークを示し，

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29（ 17 ）その後 11 月中旬から 2022 年 2 月初旬までデルタ

大きく影響していることが考えられるが，検疫体変異株による 1 日の新規感染者 1 万〜2 万人が続制の強化等の水際作戦による欧米やインドなどのく緩いピークの感染状況が継続していた。そのよ

COVID-19 流行国からの伝播の有無や程度の相違

うな状況の下，急遽，第 6 波の爆発的な感染拡大も要因の一つとして考えることができる。特に，が起き，3 月 17 日に BA.2（89%）と BA.1（8%） ベトナムにおいては，アルファ変異株とデルタ変亜型株による新規感染者 27 万 3,400 人のピークが異株の流行は免れたが，オミクロン変異株の流行

認 め ら れ た。そ の 急 峻 な ピ ー ク は，5 月 5 日 には他の国々に比して著しく多数の新規感染者が認BA.2 亜型株による 4,000 人にまで沈静化した後められるという特異的な経緯があり，さらに，ベは，世界の第 7 波の時期は BA.5 亜型株による 1 日

トナムでは第 7 波は来襲していないが，他の国々

2,000 人程度の新規感染者数に収まっており，そでは第 7 波と第 8 波が来襲しているという相違がの後は BA.2 や BA.2.75 亜型株が一定頻度出現し認められている。

ているが，第 8 波は認められていない。

韓国は，世界に先駆けて PCR による COVID-19

韓国は人口約 5,100 万人であり，中国武漢市に検査を徹底して疫学強化を図り，ワクチン接種率

おける COVID-19 の発生に対して早期に防疫体制も世界の主導的な位置におり，さらに COVID-19を敷き，PCR 検査の徹底と高いワクチン接種率に治療薬に関しては国家レベルでの確保と使用管理

より世界のパンデミックの第 1 波から第 4 波の影響を行うことにより，アルファ変異株やデルタ変異を免れていたが，2021 年 7 月中旬頃より 1 日 1,000

株の拡散を制御していた。ところが，オミクロン

人以上の新規感染者が認められるようになった。 変異株による流行は制御することが出来ず，1 日
遅れて来襲したデルタ変異株による第 5 波は 12 月に 40 万人を超える新規感染者を記録するような

16 日に 6,850 人の小さなピークを記録した。第 6

第 6 波の来襲があり，その後の第 7 波・第 8 波で波は 2022 年 1 月中旬に来襲して急速に拡散し，3も多数の新規感染者が記録されている。

月 17 日に BA.1（43%）と BA.2（56%）亜型株の混在による 40 万 5 千人の急峻なピークを記録し， v）日本における感染者数と死亡者数の推移

6 月 24 日に BA.2 による約 7,000 人の新規感染者

日本における COVID-19 の新規感染者数と死亡数まで下降した。その直後に BA.5 亜型株による者数の推移を図 6 に示す。それらの推移を世界の第 7 波が来襲し 8 月 22 日に新規感染者 13 万 5,300

流行の波と比較解析すると，日本の感染対策が独人のピークを示し，10 月 11 日に BA.5（91%）と自であったことを反映して，かなりの相違が認め

BA.2.75（4%）亜型株による 2 万人まで下降した。 られる。世界の第 3 波第 3 峰のピーク日の 2021 年
その後，再び増加に転じて 12 月 23 日には，BA.5

1 月 11 日には日本国内でも主として B.1.1.214 変（45%）と BA.2.75（38%）および BQ.1（13%）亜

異株により約 4,900 人の新規感染者が認められ，型株の混在による 6 万 7,300 人のピークを示した

48 人の死亡者が記録されているが，インドにおけ

第 8 波が記録された。

るデルタ変異株の爆発的な感染拡大を反映した世図 5 に示したアジアの 6 カ国のうちの韓国以外

界の第 4 波のピーク日の 4 月 28 日には，日本国内の 5 か国は，相互に近接しておりながら，そのでは主としてアルファ変異株による約 5,800 人の

COVID-19 流 行 の 様 相 が 著 し く 異 な っ て い る。 新規感染者と 51 人の死亡者であり，小規模な流
COVID-19 流行に対する拡散防止政策の相違や， 行の記録となっている。
医療体制の相違，ワクチン接種状況の相違などが日本国内の第 5 波は東京オリンピックとパラリ

30（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 6. 日本における新規感染者数と死亡者数の推移（7 日平均）

ンピックの開催時期に重なり，デルタ変異株によ染拡大の収束であった。この第 5 波はデルタ変異

り 1 日に 1 万人を超える新規感染者が発生し，パ株の AY.29 亜型株が主要な流行株であったが，同

ラリンピック開会の 4 日前の 8 月 20 日に 1 日に約亜型株に至る突然変異の積み重ねの結果として，

2 万 6 千人の新規感染者のピークを記録したが， ウイルスの生存（増殖）に不利な変異を修復する
以後，急速に減少して 10 月初旬には沈静化した。 酵素の遺伝子が損傷を受けたために，同亜型株にこの増加と減少の急峻なピークについて，日本のさらなる変異が起きると死滅することが解明され

COVID-19 対策が功を奏したとの論評がなされたた。すなわち，AY.29 亜型株はウイルスが変異をが，実際は起炎ウイルスが変異したことに因る感

重ねて進化して行く系統（lineage）の末端であっJune 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSたと考えられている。
日本の COVID-19 対策が功を奏したとの論評が

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31（ 19 ）症による呼吸困難などの重篤な症状を起こすことは稀であり，重症化する患者は少なかった。

誤っていたことは，2022 年 1 月初旬から始まるオ

日本における COVID-19 流行の第 1 波から第 7

ミクロン変異株 BA.1 亜型株による急激な第 6 波

波第 2 峰までのピーク時の新規感染者数とピークの新規感染者数の増加により認識された。第 6 波時の死亡者数から各波での致死率を算出して表 6

第 1 峰のピーク日の 2 月 3 日には 1 日の新規感染に示す。それぞれの流行波を起因した主たる変異者が 10 万 4 千人を超えており，3 月 22 日には約 2株・亜型株を参照すると，SARS-CoV-2 の原株で万人まで下降したが，再び上昇して 4 月 13 日にあった武漢株 B.1 による第 1 波では致死率が 4.1%

BA.2 亜型株を主とする第 2 峰のピーク約 5 万 7 千と著しく高率であり，アルファ変異株が 88% を占人，5 月 11 日には第 3 峰のピーク約 4 万 6 千人を記めていた第 4 波でも 3.0% と高率であったが，デル録した。その第 1 峰のピークに対応する死亡者のタ変異株が 92% を占めていた第 5 波では致死率がピ ー ク は 2 月 22 日 の 322 人 で あ る が，第 2 峰 の

10 分の 1 の 0.3% となっていた。以後，オミクロン

ピークに対応する死亡者のピークは 4 月 26 日の変異株の BA.1 亜型株が 96% を占めていた第 6 波

65 人，第 3 峰のピークに対応する死亡者のピーク

第 1 峰では 0.3% の致死率であったが，BA.2 亜型

は 5 月 18 日の 50 人であり，新規感染者数に対す株が主となっていた第 2 峰・第 3 峰および BA.5

る死亡者数の比率が減少しており，COVID-19 起

亜型株が主となっていた第 7 波第 1 峰・第 2 峰の炎ウイルスの毒性（病原性）が経時的に減衰して致死率は 0.1% であり著しく低率であった。しかいることが推測された。

しながら，新規感染者数が著しく増加している状

第 6 波の鎮静化は，起因する亜型株の交代や複況であるので，致死率は低くても 1 日当たりの死雑化（BA.2.12.1 の混在など）により第 2 峰や第 3

亡者数が 300 人を超えていることが懸念されてい峰が認められ緩徐であったが，6 月 20 日には新規た。特に，それらの死亡者の死因が，呼吸器症状

感染者が 1 万人を下回って流行は収束したと見なの悪化等の COVID-19 自体の重症化ではなく，患された。ところが，7 月初旬より再び急速な新規者が従来患っていた疾患の悪化による場合が多感染者の増加が認められ，8 月 10 日に約 25 万人のく，COVID-19 罹患による全身的な体調不良であピークを示した第 1 峰と 8 月 19 日に約 26 万人のることが重要視されている。

ピークを示した第 2 峰を記録する過去最大の第 7

第 7 波の流行は急速に収束し，10 月 10 日には新波が来襲した。この第 2 峰のピーク時では，日本

規感染者数が約 1 万 3 千人まで低下した。ところの新規感染者数が世界で一番多く，韓国は約 13

が，10 月下旬より再び新規感染者数が増加傾向を

万人で二番目，米国が約 7 万 8 千人で三番目とい示し始め，11 月中旬には 1 日に 10 万人を超える新う状況となった。日本が世界で最多の罹患者を記

規感染者数を記録して再び世界で最多となり，韓録したことに驚かされたが，新規感染者が 1 日に国が 2 位を占める状況となって，明らかな第 8 波

25 万人ということは，国民の 0.2% が罹患すると来襲の様相が認められた。第 8 波の起炎ウイルス

いう非常事態であり，憂慮された。幸いなことには BA.5 が主ではあるが，BA.2.75 や BQ.1 が 10%

第 7 波を起炎した BA.5 亜型株の感染力は著しく程度混在しており複雑な様相を示しているが，12強くなってはいたが，その感染症状は主として咽月 28 日に約 21 万人の新規感染者数のピークを示

喉頭の炎症に止まっており，第 4 波のアルファ変した後に減少傾向を示している。

異株や第 5 波のデルタ変異株のように下気道の炎

世界の COVID-19 の感染拡大に対する防止対策32（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 6. 日本における COVID-19 流行の波の推移

は，医療体制や流行の様相の違いにより各国で相度が低い季節性インフルエンザ等と同等の「五類違しているが，日本では「感染症の予防及び感染感染症」に相当する，一般的な感染症として取り症の患者に対する医療に関する法律」（略称「感染

扱うべき時期を迎えているとの論議 36）がなされ，症法」）34）の規定する感染症の分類において，重篤2023 年 5 月 8 日 か ら COVID-19 は 感 染 症 法 上 の度が高い「二類感染症」に相当する「新型インフ 「新型インフルエンザ等感染症」に該当しないもルエンザ等感染症」35）として取り扱われてきた。 のとして，五類感染症に位置づけることとされその結果，表 6 に示すような当初の武漢株（B.1 変

た。しかしながら，第 8 波は 2022 年 10 月半ばから異株）による 4.1% という高い致死率の状況にお2023 年 2 月末まで 1 日の新規感染者が最多で 28

ける多岐にわたる対策と規制が，第 7 波流行株

万人を超える大きなピークを示しており，3 月末（BA.5 亜型株）による 0.1% という低い致死率の状に至っても 1 日に 5 千人以上の新規感染者が発生

況においても継続して施行されており，過度な対している COVID-19 は変貌しやすく，軽視しては策や規制による医療機関の疲弊や経済的な損失がならない感染症であることを国民全体で認識して問題視されている。

おかなければならない。

「感染症法」における重篤
現在の COVID-19 は，June 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSvi）世界の COVID-19 動向調査の妨害

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33（ 21 ）WHO も，中国政府からの実態と乖離した公表に米国 John Hopkins 大学や WHO などにより，世対して過小評価を非難する声明 39）を発出した。そ界の SARS-CoV-2 各種変異株および亜型株の流行の声明に応えて，中国政府は 12 月 7 日以後の死亡状況や COVID-19 罹患者の動向がリアルタイムで者の合計数を 38 人から約 6 万人に変更 40）したの集計され，情報提供されており，各国政府は感染である。如何なる理由があるにしても，非難声明

制御政策を決定する上での貴重な指標として活用を受けたことにより政府からの公式発表による死してきた。しかしながら，COVID-19 の起源国で亡者数が 1,600 倍に膨れ上がることは科学的に許あり世界最多の人口を擁する中国が 2022 年 12 月

されることではない。

7 日に，それまでの “ ゼロコロナ政策 ” を転換しさらに，北京大学の研究者は 12 月 7 日の “ ゼロて，都市封鎖（ロックダウン）や移動制限などの

コ ロ ナ 政 策 ” の 中 止 以 後 に 中 国 国 民 の 64% がため膨大な人COVID-19 に感染したとの推計を発表したが，こ流が生じた結果，1 日に 480 万人の新規感染者と 2

れは 9 億人の感染者数に相当する。本総説の表 4

万 5 千人の死亡者が発生 38）したと推測されるほどに示すように，12 月末までの全世界の累積感染者の爆発的で深刻な感染拡大が起きていた。ところ

数 は 6 億 6,500 万 人 で あ る の で，そ の 総 数 の 約が，中国政府の公式の発表では新規感染者数は1.35 倍の罹患者数を一挙に加えて論議しなければ厳しい封じ込め規制を解除した

37）

3,000〜4,000 人で死亡者は 1〜5 人とされており， ならなくなってしまった。そして，さらに理不尽
実態との乖離が著しい状態が続いていた。政府のなことに，中国疾病予防制御センター（CCDC）

感染制御政策の失態に対する批判を避ける目的での担当者が，実際の罹患者は国民の 80% に相当す

実態を隠蔽していると推測されていたのである

る 11 億人余であり，死亡者は 1 月の 1 週間に約 1が，世界の感染状況と桁違いの感染実態を正確に

万 2 千人に上ると公表したのである。

公表していないため，他の国の感染実態を詳細に

CCDC の公式サイトで 2023 年 1 月 25 日に発表 41）

解析する意味が全く無くなってしまった。世界のされた内容では，PCR 検査結果の陽性者のピーク

大国を自負するのであれば，そのような重大事のは前年の 12 月 22 日の 1 日当たり 694 万人であっ隠蔽が世界の嘲笑の的となり，信頼失墜の根源とたものが，1 月 23 日には 1 万 5 千人まで低下したなることを知るべきであり，全てを正確に公表しとされていた。発熱外来受診者もピークの 12 月て世界との協調による感染制御を図る責任がある

23 日には 1 日当たり 286 万 7 千人であったが，1 月ことを知るべきである。

23 日には 6 万 3 千人まで減少し，入院患者も 1 月 5

中国における桁違いの新規感染者数に対して， 日の 162 万 5 千人をピークとして，1 月 12 日には
世界各国は中国からの渡航者の入国に対して当然

24 万 8 千人まで減少したとのことである。重症患のことながら検査を厳密化したが，そのような措者数は，1 月 5 日の 12 万 8 千人から 23 日の 3 万 6置に対して中国政府は非科学的であるという異議千人に減少し，入院患者で死亡した患者数は 1 月を呈しており，本末転倒と言わざるを得ない。世

4 日の 1 日当たり 4,273 人から 1 月 23 日の 896 人ま界の国々では，中国からの渡航者が自国内に持ちで減少したことが報告された。また，同センター

込む SARS-CoV-2 変異株が如何なる亜型株であるの発表では，中国における流行株はオミクロン変かを的確に判定して，国内での拡散を防止する必異株 BA.5.2 亜型株と BF.7 亜型株であり，新たな要 が あ り，厳 密 な 検 査 が 必 須 で あ る。中 国 の変異株・亜型株は見出されていないとのことであCOVID-19 対策に対して寛容な姿勢を保っていたる。

34（ 22 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

一方，英国の健康データ研究機関の Airﬁnity が1 月 17 日に発表した推計

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み 取 れ る が，2022 年 11 月 に エ ン シ ト レ ル ビ ル

では，中国の COVID-19 （ensitrelvir）を独自に緊急承認した。欧州医薬品

38）

流行の波は既にピークを迎えているが，1 日に 480

庁（EMA）43）は，WHO や FDA とは異なる判断基

万人の新規感染者が発生しており，1 日当たり死

準で COVID-19 治療薬を審査・承認しているよう

亡者は 1 月 26 日に最大の 3 万 6 千人に達すると推に見受けられる。

測されるとした。2022 年 12 月 1 日以降に 9,950 万人が罹患して 60 万 8 千人が死亡したと推計している。上述の CCDC の公式発表との乖離が大きく，

i）レムデシビル（remdesivir）
レムデシビルに関しては，WHO が 2020 年 11 月

何れの信憑性が高いか論議が交わされているが， 20 日刊行の COVID-19 治療ガイドライン 44）にお世界のパンデミックに関わる重要な数値であるのいて，症状の重篤度に拘わらず，入院患者の治療で，正確な実態の把握と的確な公表が求められてに対して極めて限定した条件付きで使用を推奨す

お り，現 在 の 段 階 で は 何 れ の 数 値 も 米 国 John

る と し た。そ の 理 由 は，WHO 自 体 が 実 施 し た

Hopkins 大学や WHO などの集計に加えることがSolidarity Trial45）と他の 3 件の RCT においてレム

不可能である。

デシビルは致死率，人工呼吸器の必要性，臨床症

人類史上で最大のパンデミックであるとされる状改善，その他の重要な臨床成果に関して推奨に

COVID-19 の正確な動向調査が，感染者数と死亡

値する証拠が得られなかったことを説明している。

者数が世界で最も多くなると予想されている中国

それに反して，米国 FDA では製造会社の Gileadの実態の隠蔽により妨害されることとなり，それ

Science 社からのデータ提供を受けて，同年 10 月までに慎重に集計されてきた貴重な感染症疫学資22 日に，それまでの EUA 措置から正式な NDA 承

料が全く意味の無い記録の集積となってしまい， 認取得品目へと取り扱いを変更した。この変更に
世界の COVID-19 の第 8 波流行の実態を論じるこより，レムデシビルは COVID-19 が制圧されて米とや将来の流行を予測することが不可能となって国の「EUA 品目」の適用が終了した後も承認医薬しまったのである。

品として製造販売と臨床使用が可能となっている。
また，2022 年 1 月 21 日には，適用対象が従来の重2. COVID-19 治療薬の動向

症な入院患者に加えて，入院していない軽症〜中等症の成人患者および 12 歳以上で体重 40 kg 以上

1）COVID-19 治療薬の状況の小児患者への投与が承認された。

米国，欧州および我が国において COVID-19 の欧州においては，2020 年 4 月に治験薬の「人道治療に供される医薬品の承認状況並びに WHO に的使用（compassionate use）」として臨床使用が行よる推奨の状況を表 7 に示す。米国は早い時期か

われ，5 月中旬には欧州医薬品庁（EMA）が審査

ら新規感染者数も死亡者数も最も深刻であったたを終了して，6 月 25 日に欧州共同体（EC）に対しめ，保健福祉省（U.S. Department of Health Humanて承認を勧告した。同勧告を受けて，EC では酸素

Service; HHS）が “ 公衆衛生上の緊急事態（PHE） 供給を必要とする成人および 12 歳以上の青少年
宣言 ” を発出 42）し，それに対応して FDA が管掌の COVID-19 肺炎に対するレムデシビル治療を 7する EUA 措置品目

として早い時期から多数の

月 3 日に仮承認した。同年 11 月 20 日に WHO がレ

治療薬が許可されてきた。わが国は，米国に追随

ムデシビルの使用への反対を表明したが，EMA

して EUA 品目の特例承認を行ってきた経緯が読としての最新情報を公表して承認の妥当性を説明

6）

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35（ 23 ）表 7. COVID-19 治療に供する医薬品の承認／許可状況

した。その後，2021 年 8 月より限定的である承認有無を問わず，成人および体重 40 kg 以上の小児

内容の見直しが行われ，2022 年 1 月には酸素供給に対する使用が正式に承認された。なお，WHOを必要とはしない重症 COVID-19 に対する適応拡では 2022 年 4 月 22 日のガイドライン改訂におい大が検討され始め，8 月 8 日に酸素供給必要性のて，レムデシビルの使用を “ 反対 ” から “ 条件付36（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

き推奨 ” に変更した。

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14.1%（53 例／ 377 例）であったのに対し，モヌ

日本国内では 2020 年 5 月 7 日に特例承認され， ルピラビル群では 7.3%（28 例／ 385 例）と有意酸素投与を必要とする中等症以上の患者への投与 （p ＝ 0.0012）に低率であったとされており，有害が行われていたが，2021 年 1 月 7 日に酸素投与を事象はプラセボ群で 40%，モヌルピラビル群では必要としない中等症患者への投与も認められた。 35% に認められたとされている。
世界的に供給量の制限があり厚生労働省が買い上

この結果を踏まえて，独立データモニタリング

げて医療機関への配分を行っていたが，同年 8 月

委員会が試験の早期中止を勧告したことにより，12 日には保険適用とされて，10 月 18 日からは一Merck 社はこの段階で EUA 申請を行ったと公表

般流通が行われている。SARS-CoV-2 による肺炎

されている。ところが，11 月 30 日に FDA の審議を有する成人および体重 40 kg 以上の小児には初会に提出された同治験の最終成績では，中間解析

日は 200 mg，2 日以後は 100 mg，体重 3.5 kg 以上

で 50% と さ れ て い た 主 要 評 価 項 目 の 有 効 率 が40 kg 未満の小児には，初日は 5 mg/kg，2 日目以後

30% まで低下していた。この成績により，当初のは 2.5 mg/kg を 1 日 1 回点滴静注する。なお，総投“game-changer” という期待は外れてしまい，審議

与期間は 10 日までとすることとされている。レ

会における EUA 特例措置の採決では賛否が 13 対

ムデシビルは，2021 年 8 月 5 日に薬価収載された10 という僅差での許可となり，その EUA 許可日が，100 mg 含有の 1 瓶に 63,342 円の薬価が付されは Pﬁzer 社から遅れて申請されていたニルマトレており，通常の治療は 5 日間とされているので 1

ルビル／リトナビル配合剤の許可の 1 日後の 12

症例に総量 600 mg 投与されることとなり，その月 23 日とされた。米国立衛生研究所（NIH）は，薬剤費は約 38 万円となる。

2022 年 2 月 24 日に改定した COVID-19 治療ガイ
ドライン 47）の中で，本薬はオミクロン変異株に対ii）モルヌピラビル（molnupiravir）

しても有効性が期待できるとしながらも，有効性

米国 Merck 社が開発したモルヌピラビル 46）は， が低いことを勘案して，他の治療法が適応できな

SARS-CoV-2 の RNA ポリメラーゼを阻害するヌい場合に限って使用することを勧告している。

クレオシドのβ-D-N4-hydroxycytidine に経口吸収

米国におけるモヌルピラビルの EUA 特例許可性を与えたプロドラッグの抗 COVID-19 薬であ措置に関しては，永年にわたって築き上げられてり，2021 年 10 月 11 日に米国 FDA に EUA 申請がきた世界の新規医薬品承認審査体制を崩壊させた

提出された。同申請は，COVID-19 の確定診断を事例として，厳しい批判がなされている。同薬の受けた発症後 5 日以内の，軽度から中等度の入院

EUA 申請は 2021 年 10 月 11 日であったが，その申していない成人外来患者を対象に実施された国際請に使用された臨床試験の中間解析が行われた 8

共同第 3 相試験（NCT04575597）の中間解析結果

月 5 日の 2 か月前の 6 月 9 日付の米国保健福祉省に基づくものであり，当初の 1,550 例を対象とす （HHS）の報道発表 48）では，同薬に対して FDA がる計画の中間解析（775 例対象）を 8 月 5 日に行い， EUA または通常の承認を与えた場合には，HHS
モルヌピラビル投与群はプラセボ投与群に比較しが国家予算により同薬 170 万症例分を 12 億ドルて，入院や死亡のリスクを約 50% 低下させたと発 （同日の為替レートで 1,314 億円に相当）で購入す表した。日本の 3 施設を含む 15 か国 78 施設で実ることを先行予約したとのことであった。この報施された同治験の中間解析では，主要評価項目の道発表は，同薬の承認審査を行う FDA の上部官

29 日後の入院＋死亡の発生率は，プラセボ群で庁である HHS が審査実施以前に発表することにJune 2023

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37（ 25 ）より，FDA による公正な審査に対して強い圧力を承認されたモルヌピラビル 200 mg カプセル剤掛けることとなり，審査上のバイアスを誘発する

は，SARS-CoV-2 による感染症の重症化リスク因ものであるという批判が巻き起こった。科学的で子を有する等，同剤の投与が必要と考えられる 18

なければならない医薬品承認審査が，政治目的の歳以上の患者に，1 回 4 カプセルを 1 日 2 回，5 日ために根底から覆されてしまった事例である。

間経口投与することとされている。妊婦及び 18

モルヌピラビルは，日本を始めとしてインド， 歳以下の小児には使用できない。日本国内では
タイ，フィリピンなどアジアの 10 か国および南MSD 株式会社が製造販売元であり，杏林製薬株

アフリカなど世界の 30 か国で承認または使用許式会社がプロモーション提携会社となっている

可を得ていると発表されているが，世界各国の対が，COVID-19 が感染症法上の二類感染症に指定応が異なっており興味深い。欧州の EMA では， されていて，その治療費用は全額が国庫負担と2021 年 10 月 25 日からモルヌピラビルに関する情なっており，モルヌピラビル（商品名「ラゲブリ報を収集し，11 月 19 日に未承認の医薬品としてオカプセル 200 mg」）は厚生労働省新型コロナウ

EU 域内で使用される場合の注意事項を発出してイルス感染症対策推進本部より配布されることとおり，11 月 23 日に承認申請を受けている。12 月

されたが，2022 年 1 月 15 日の時点で，全国約 1 万

14 日に新たなデータを受領して審査を行ってお3 千の医療機関と 1 万 2 千の薬局が配布先としてり，2023 年 3 月 13 日現在で未承認である。その一登録された。

方で，英国では，2021 年 11 月 4 日に規制当局が迅

厚生労働省の公表資料 49）によると 2021 年 12 月

速許可したと伝えられたが，12 月 24 日の Reuters

27 日の臨床投与開始の時点から 2022 年 9 月 15 日

電によると，フランス政府はモルヌピラビルを先までに政府確保分のモルヌピラビルが投与された

行予約していたが，その臨床効果が当初の報告よ

症例数は 61 万 9,621 例に達していた。同カプセル

り低いことが判明したことに因り，先行予約を取は 2022 年 8 月 18 日に薬価基準に収載され，9 月 16

り消して購入をキャンセルしたとのことである。

日以後は一般流通品が医療機関および薬局に納入

日本では 2021 年 11 月 12 日に，岸田首相が合計可能となったことから，登録センターを通じて行

160 万症例分を約 1,370 億円で先行予約したことわれていた国庫購入分の配分は終了となった。薬を発表，1 症例分の価格は約 8 万 5 千円となった。 価基準に収載された薬価は 1 カプセルが 2,357.8

12 月 24 日の審議会での特例承認を目指しており， 円と定められたので，成人用量（1 回 800 mg 1 日
12 月 27 日からの臨床使用を予測して既に輸入済

2 回）の 1 日薬価は 18,862.4 円，5 日間治療の薬剤ということであったが，審議会では予定通り承認

費は 94,312 円となっている。9 月 16 日以後の同カされ，厚生労働省は即日特例承認したことを発表

プセルの一般流通による投与症例数は公表されてした。承認審査が行われている最中に製剤輸入がいない。なお，残存している国庫購入分の他機関行われているなど，全てが異例の措置であり，日への譲渡や廃棄は認められていない。

本においても従来の新規医薬品の承認審査の原則

韓国は，2021 年 12 月 27 日にモルヌピラビルをやルールは全て反故にされた事例となった。国家24 万 2 千人分の先行予約したことを公表していが非常事態宣言を発出するようなパンデミックへる。モルヌピラビルの承認に関しては 11 月 10 日の対応であり，国民の命を守るための国家危機管から審査を行っていたが，オミクロン変異株症例

理の上では，従来の原則やルールは遵守する必要の激増という非常事態に対応するため，2022 年 3が無いとの判断がなされたと考えられる。

月 23 日に EUA が発出された。オーストラリアは

38（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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30 万症例分，ニュージーランドは 6 万症例分を購

Merck 社と契約した 5 社以外の Optimus Pharma,

入したと伝えられている。何れの国でも通常の承Zenith, Natco Pharma, Azista Industries な ど 10 社

認制度を逸脱し，自国の規制当局による有効性と以上がモルヌピラビルカプセルを製造しており，安全性の評価を待たずに政治的な判断により，他

500 製品以上が数十社の医薬品会社より販売され国よりも先に自国分を確保するための先行予約をている。200 mg カプセルの 1 箱 40 カプセル入りの行っており，既存の医薬品承認制度は破綻してい価格が 2,400 ルピー（約 3,800 円）で販売されておる状況である。フィリピンでは，2021 年 12 月 22

り，処方箋なしでも購入し服用することが可能と日にモルヌピラビルの最初の EUA が Faberco Life

なっている。日本における 1 症例分（200 mg カプ

Sciences 社に対して発出され，その後，2022 年 1

セルを 40 カプセル）は上述のように約 9 万 4 千円

月 14 日，24 日，28 日にそれぞれ 1 社ずつ，1 月 31

であり，インドでの価格の約 25 倍である。

日には 2 社に対して EUA が発出された。

Merck 社は，2021 年 10 月に，世界の低〜中所得

一方，インドにおける COVID-19 治療のガイド
ラインを作成している ICMR の National Task Force

国へのモルヌピラビルの供給を加速する目的で， for COVID-19 は，モヌルピラビルの安全性の懸後発品の製造を希望する製薬企業が現地の規制当念からガイドラインに含めることに反対する声明

局の緊急承認を得た場合には非独占的な特許使用

2022 年を 1 月 13 日に発出しており，同ガイドラ契約を結ぶことを公表している。同社はインドのイン 50）はインド全国に影響を及ぼしているので，

COVID-19 パンデミックの熾烈さに鑑みて，インモヌルピラビルはインドでは使用されなくなる可ド国内の製薬企業がモヌルピラビルを製造するこ能性が高くなっていた。ところが，事情は変わり，と を 許 し て お り，そ の 取 り 扱 い を Medicines

同 年 2 月 16 日 付 の Covid Guidelines India に お いPatent Pool（MPP）に一任した。Merck 社は MPPて「リスク因子の無い軽症〜中等症の COVID-19

を通じてインド国内の Cipa Limited, Dr. Reddyʼs

患者に対するモルヌピラビルの使用には強く反対

Laboratory, Emcure Pharmaceuticals, Hetero Healthcare

する。モルヌピラビルは，重症化するようなリス

Labs および Sun Pharmaceutical Industries の 5 社と契ク因子（特に肥満）を有していて，ワクチン未接約を結んでいた。そして，インド国内では同年 5種で在宅の軽症〜中等症の COVID-19 患者に対し月〜6 月に国産のモルヌピラビルを用いて COVID-19てのみ，選択肢の一つとして条件付きで使用を推に対する第 3 相臨床試験（対象患者 1,200 名規模） 奨する」との推奨が公表された。
が 3 件開始されたが，いずれも対照群はイベルメク

Merck 社からの 2022 年 2 月 3 日の公表によると，

チン 12 mg を 5 日間連続して投与する治療法であり， 短時日の中に米国政府への 310 万症例分（HHS はインドにおいてはイベルメクチンが COVID-19 の2021 年 11 月 9 日に 140 万症例分を 10 億ドルで追標準治療法とされていることが確認された。

加予約した）を含めて，世界の 25 か国以上に 400

インド国内では，同年 12 月にモヌルピラビルが万症例分以上のモルヌピラビルを出荷する予定で

EUA 承認されているが，国内は複雑な状況となっあるとしていた。また，Merck 社は 2022 年の前半て い る。例 え ば， New Delhi に 所 在 の Biophoreに世界の低〜中所得国 100 か国に対して UNICEF

India 社は 2022 年 1 月 22 日に MPP より製造用原を通じて 300 万症例分を供給することとしてお薬（API）の製造に関してライセンスを得ており， り，2022 年末までにモルヌピラビル 3 千万症例分
インド国内のみならず他国に対しても API の供給を行うことを公表した。現在のインド国内ではを製造する予定であることを公表していた。

WHO では 2022 年 3 月 3 日に発出した COVID-19

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39（ 27 ）治療薬ガイドライン改訂版 51）においてモルヌピた。その結果に基づいて，11 月 17 日に FDA に対ラビルの章を設け，重症ではない COVID-19 患者

して EUA 申請がなされ，先に申請が出されてい（妊婦，授乳中の婦人と小児を除く）で入院するリ

たモルヌピラビルよりも 1 日早く，12 月 22 日にスクが著しく高い場合に限り治療に用いるように

FDA は EUA 許可を発出 53）した。NIH は，12 月 30

示唆すると記述している。また，同月 14 日に， 日改定のガイドライン 54）の中で，本併用薬がオミ
低・中所得国においてモルヌピラビルの軽症〜中クロン変異株による症例にも有効性が期待できる

等症 COVID-19 治療における安全性の調査研究をことを述べると共に，CYP3A を阻害するリトナ行うことを公表した。

ビルは多種多様な医薬品との相互作用に留意する必要があることを強く勧告している。なお，米国

iii）ニ ル マ ト レ ル ビ ル ／ リ ト ナ ビ ル 併 用（nirmatrelvir/ritonavir）

Biden 政権は本併用薬に関してもモルヌピラビルと同様に，Paxlovid の 1,000 万症例分を 53 億ドル

ニルマトレルビル［nirmatrelvir，治験コード； （当日の為替レートで換算すると 6,000 億円）で購

PF-07321332 （Pﬁzer 社）］52） は， SARS-CoV-2 の入することを EUA 申請の翌日の 11 月 18 日に発表

ゲノム RNA から翻訳されて形成された前駆体ポした。

リタンパク質の，グルタミン残基の後ろを切断し欧州 EMA は 2022 年 1 月 10 日に条件付きの販て複数の機能するタンパク質を生成する，メイン

売許可申請（AMA）を受け取り，1 月 27 日に EC

プロテアーゼと呼ばれる 3CL プロテアーゼを阻に対して販売許可を勧告し，1 月 28 日に EU 全域

害する，フッ素を含むペプチド類似化合物であに有効な販売許可が発出された。英国医薬品局はる。機能するタンパク質が生成されないために， 2022 年 1 月 1 日に Paxlovid（パクスロビド）の使

SARS-CoV-2 の複製が抑制される。ニルマトレル用を承認し，備蓄が開始されていると伝えられてビルが体内で CYP3A により分解されることを阻いる。オーストラリアからは，50 万症例分の予備止する目的で，既存の抗 HIV 薬に配合されている

注文がなされているとのことであった。韓国でリトナビル（ritonavir）を同時に服用する。

は，Paxlovid を 36 万 2 千人分先行予約したことを同薬の効能・効果は SARS-CoV-2 感染症とされ2021 年 12 月 27 に発表したが，批判を恐れて，急ており，用法・用量は重症化リスク因子を有する

遽 5 日間の審査の末に，同日に食品医薬品安全省

等，同薬の投与が必要と考えられる成人および 12が緊急承認を発出した。このように，世界各国で歳以上かつ体重 40 kg 以上の小児に対して，ニル

Paxlovid の確保が政権の重要課題となっており，

マトレルビル 300 mg およびリトナビル 100 mg を

日本においても岸田首相が 200 万症例分を国庫購

同時に 1 日 2 回，5 日間経口投与することとされて入分として先行予約したことを緊急報告するなどいる。患者用の製剤としてニルマトレルビル 2 錠

確保に懸命であったが，2022 年 1 月 14 日に特例とリトナビル 1 錠を 1 組とした「パキロビッド

承認申請が提出され，2 月 10 日に「ニルマトレル

パック ：Paxlovid」が提供されている。

ビル／リトナビル（販売名：パキロビッド ® パッ®

米国においては，2021 年 7 月 13 日から実施さク）」が COVID-19 治療薬として特例承認された。

れた第 3 相試験（NCT04960202）の中間解析（目国庫購入分については，2 月 28 日から全国の医標 2,246 例中の 1,379 例）で発症 3 日以内の軽症〜療機関への配分が開始され，4 月 22 日以後は厚生中等症の患者の入院または死亡を 89% 軽減（P＜

労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部よ0.0001）させたという結果が 11 月 5 日に発表されり登録センターを通じて医療機関および薬局へ配40（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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分され，院内および院外処方により入院患者や宿患を有している患者への投与に際しては，対象患泊・在宅療養中の患者の治療に供されることとな

者が日常服用している医薬品の服用を中止するなり，投与後に定期的なフォローアップが行われる

どの対応が必要である。

こととされた。特に，本剤は併用禁忌および併用
注意する薬剤が多数あることから，処方時には患iv）エンシトレルビル（ensitrelvir）

者ごとに服用中の全ての薬剤を確認する必要があ

塩野義製薬は，北海道大学人畜共通感染症国際によると 2022 年 2

研究所と共同開発した 3CL プロテアーゼ阻害薬

月 10 日の特例承認以後 2023 年 3 月 15 日までに本

S-217622 の第 1 相臨床試験 58）を 2021 年 7 月 22 日剤が投与された症例数は 10 万 1,464 例に達しておに開始し，9 月 27 日に第 2／3 相試験 59）を開始しり，3 月 20 日付の事務連絡 55）において本剤は薬価た。軽症患者または無症状感染者を対象として，収載されたことにより 3 月 22 日より一般流通が

1 日 1 回，5 日間の経口投与による有効性と安全性る。厚生労働省の公表資料

49）

開始されることに伴い，政府確保分（国購入品） についてプラセボを対照として検討する試験であの医療機関および薬局への配分は行われないことる。なお，S-217622 のオミクロン変異株に対するが通知された。

抗ウイルス活性の検討を 12 月 8 日から進めておニルマトレルビルは，ペプチドミメティックス

り，その結果が 12 月 20 日に発表されたが，既存による創薬研究の成果であり，SARS-CoV-2 が感の変異株と同様に優れた活性が確認されたとのこ

染後の細胞内で産生するポリプロテイン前駆物質とであった。

から複数の活性型タンパク質を切り出す 3CL プロ

塩 野 義 製 薬 は 2022 年 2 月 7 日 に，実 施 中 の）の阻害薬である。その創薬研究

S-217622 の第 2／3 相臨床試験のうち，Phase 2a

テアーゼ（3CL

PROの端緒は 2003 年の SARS-CoV の 3CLの構造解part（目標症例 69 例）の解析が終了したことを報析研究 56）に遡ることができるが，既に COVID-19

告 60）した。S-217622 は CYP3A4 の阻害活性があを起因する SARS-CoV-2 の 3CLPRO が結晶化されるので，同じ 3CL プロテアーゼ阻害薬であるニルており，活性中心となるシステイン残基に既存のマトレルビルとは異なり，CYP3A4 を阻害するリ

GC373 およびプロドラッグの GC376 が不可逆的トナビルと配合する必要はなく，単一の医薬品とを示すことが示されていして経口投与されている。抗ウイルス効果は，同PROに結合して阻害活性57）た。ニルマトレルビルは，GC373 が 3CLのシ薬の投与により，プラセボと比較して速やかにウ

ステイン残基と共有結合するアルデヒド基をニト

イルス力価およびウイルス RNA 量を減少させた

リル基に置換した類似化合物であり，優れた阻害ことにより，有意に優れる抗ウイルス作用が証明

活性を示す。ニルマトレルビルは経口投与後に生されことが説明された。3 回投与後（4 日目）には，体内で CYP3A4 による代謝を受けるが，同時に服ウイルス価がプラセボ群と比較して 60〜80% 減用するリトナビルによりニルマトレルビルの代謝

少した。臨床症状に及ぼす影響としては，同薬投は阻害され，ニルマトレルビルは血漿中に活性型与により COVID-19 に特徴的な臨床症状の改善傾で存在することが確認されている。なお，リトナ

向が確認され，同薬投与後に入院あるいは入院にPRO

ビルには抗 SARS-CoV-2 活性は認められないが， 準ずる療養が必要となる重症化患者の発生は認め

CYP3A4 の阻害するために各種の医薬品の血中濃られなかったことが報告された。安全性について度が上昇する恐れがあり，併用禁忌や併用注意とは，同薬による高度，重篤ならびに治験中止の原されている数十品目の医薬品があるので，基礎疾因となるような有害事象は認められていない。

June 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

塩 野 義 製 薬 は， 2 月 25 日 に 厚 生 労 働 省 にS-217622 の国内における製造販売承認申請

76―2

41（ 29 ）験第 3 相における有効性の主要評価項目を（1）倦

を（3）
怠感または疲労感，（2）熱っぽさまたは発熱，行った。申請に際して，同社では「条件付き早期（5）咳の鼻水または鼻づまり，（4）のどの痛み，承認制度」の適応を希望していたが，5 月 20 日に5 症状が快復するまでの時間とした。その試験の「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の速報結果は，プラセボ群が 192.2 時間であったの確保等に関する法律（薬機法）」62）が改正され，新に対して，同薬投与群では 167.9 時間であり，時61）

たに「緊急承認制度」が創設されたことに伴い， 間の短縮効果が認められた。審査を行った PMDA
同制度による緊急の承認を求めた。同薬にはエン

では，有効性を有すると推定するに足る情報が得シトレルビル（ensitrelvir）の一般名が付され，そられたと結論付けて，11 月 22 日に開催された薬のフマル酸塩の錠剤「ゾコーバ錠 125 mg」につい事・食品衛生審議会薬事分科会と医薬品第二部会て 6 月 22 日に開催された薬事・食品衛生審議会の合同部会に上程し，審議の結果同薬剤の緊急承

医薬品第二部会における審議を経て，薬事分科会

認 64）が認められた。

と医薬品第二部会による 7 月 20 日の合同開催会

エンシトレルビルは，軽症患者が使える初めて議において承認の可否が審議された。ところが， の経口治療薬であり，重症化リスクの無い患者も
医薬品医療機器総合機構（PMDA）による審査で服用が可能である。日本政府は塩野義製薬と，同は，同薬投与によりウイルス量が減少する傾向が薬が承認された場合には 100 万人分を購入する契認められているが，申請効能・効果に対する有効約を結んでいた。同薬の緊急承認に伴い，厚生労性が推定されるとは判断できないとの結論であ働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部でり，同部会で有効性の推定をするのは不十分と結は，同省が所有権を有する同薬剤の医療機関およ論付けられて，同薬は「審議継続」とされた。

び薬局への配分について通知 65）を発出し，院内処

この合同開催会議における審議においては， 方と院外処方の何れについて，同省が委託して開「緊急承認制度」の創設にも拘わらず，同薬の承認設する「ゾコーバ登録センター」に登録されたの可否について従来の審議方針に基づいて従来の“ パキロビッドの処方実績 ” がある医療機関およ審議会委員による審議が行われた結果，本来の抗び薬局に対してのみ配布することとした。厚生労

ウイルス薬に求められるウイルス量の減少は認め

働大臣は 12 月 13 日の閣議後に，同薬 100 万人分

られていながら，従来の臨床評価方法による効を追加購入する契約を締結したことを公表してお能・効果に対する有効性が推定されないとの理由

り，国内では 200 万人分の備蓄が整ったとされてで承認されなかった。そのような状況に関して， いる。厚生労働省の公表資料 49）によると，同薬は「緊急承認制度」の創設の意味が反映されていな

承認後から 2023 年 3 月 15 日の時点までに，全国

いとの論議がなされたが，日本感染症学会と日本の 3,459 病院と 9,159 薬局を通じて 3 万 7,198 症例

化学療法学会では，国内における COVID-19 第 7に投与されている。なお，塩野義製薬のプレスリ

波の厳しい感染状況の下に，医療体制の整備や新リース 66）によると，同薬は 3 月 15 日に薬価基準

規抗ウイルス薬の緊急承認に関する両学会理事長に収載され，3 月 31 日から一般流通が開始されたを，9 月 2 日に厚生労働大臣宛にが，薬価は 125 mg 錠が 1 錠 7,407.4 円とされてお提出し，軽症例に対して使用可能な経口薬の緊急り，1 日目は 3 錠，2 日目から 5 日目までは 1 錠を承認を促した。

服用するので，1 症例分の薬価は 5 万 1,851.8 円と名による提言63）

審議継続とされたエンシトレルビルは，臨床試なる。ただし，その薬剤費は当分の間は国庫負担

42（ 30 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2023となるので，個人負担は生じないこととされていムラニビマブ単一成分のみでは対応ができなくな

る。

り，FDA は 2021 年 2 月 9 日にバムラニビマブとエ一方，塩野義製薬は S-217622 の国際開発に着トセビマブの併用投与療法に EUA 許可を発出し手しており，米国 NIH が進める ACTIV-2d プログ

た。なお，バムラニビマブ単剤の EUA は 4 月 16 日

ラムに組み入れた（SCORPIO-HR 試験）ことを公に取り消されている。併用療法は，成人および体表 67）した。日本で行われた第 2/3 相試験の成績に

重 40 kg 以上の小児にバムラニビマブ 700 mg とエ基づき，米国 FDA により同試験実施が了承され

トセビマブ 1,400 mg を同時に点滴静注することたことを報じているが，同試験は SARS-CoV-2 陽とされており，ウイルスに曝露後の発症予防にも性者で重症化するリスク因子を 1 つ以上有する患

使用することができるとされていた。しかしなが者に発症から 5 日以内に投与を開始して，5 日間ら，NIH は 12 月 23 日に改定のガイドライン 69）にの投与により重症化を防ぐ効果を評価することとおいて，オミクロン変異株はスパイクタンパク質されている。欧州，北米，南米，アフリカ，アジが変異しており，この併用療法の効果が期待でき

アより約 1,700 人の患者登録を予定しており，無ないとの理由で使用に反対する勧告を発出したた

作為化二重盲検比較試験で S-217622 投与群とプ

め，FDA は 2022 年 1 月 24 日に EUA を停止した。

ラセボ対照群に 2:1 の比率で割り付けられること

EMA では，2021 年 3 月より，酸素供給を必要ととされている。また，COVID-19 患者の同居家族しない高リスクの COVID-19 患者の重症化予防のを対象とする発症予防効果試験にも着手してお目的でバムラニビマブとエトセビマブの併用投与

り，2023 年 9 月までに日米で 2 千名程度の症例を療法を応用することを審査していたが，品質上の集める予定であることが公表されている。

問題と上市後の市場規模の問題から，Eli Lilly 社
は同年 11 月 2 日に欧州での開発を断念し，申請をv）モノクローナル抗体医薬品等取り下げた。

COVID-19 の 治 療 法 と し て，起 因 ウ イ ル ス

第二のモノクローナル抗体は米国 Regeneron 社が

SARS-CoV-2 の表面に存在するスパイクタンパク

開発したカシリビマブ／イムデビマブ（casirivimab/質に特異的に結合する中和抗体により，ウイルス

imdevimab）70）であり，2020 年 6 月 11 日に臨床試

粒子の宿主細胞への侵入を阻止する方法が開発さ験が開始され，中間解析の成績を用いて FDA にれた。既に確立している抗体医薬製造法により， 対して 10 月 8 日に EUA の申請が行なわれ，11 月
複数の製薬企業においてモノクローナル抗体が産21 日に許可された。欧州では，2021 年 2 月 1 日に生され臨床試験が行われた。

販売許可申請が提出されて EMA での審査が開始

米国 FDA が最初に許可した米国 Eli Lilly 社のバムラニビマブ（bamlanivimab）は，2020 年 7 月

17 日より行われた第 2／3 相試験（NCT04427501）

され，11 月 11 日に EC に対して許可勧告が発出されて 11 月 12 日に販売許可された。
日本では抗体カクテル療法と呼ばれて，2021 年

における，同薬単体とエトセビマブ（etesevimab） 3 月から日本人成人における安全性・忍容性と薬との併用 68）の 2 つの試験群とプラセボ対照群の物動態を評価する試験が行われ，6 月 29 日に特例

3 群比較試験の中間解析の成績を用いて 10 月 6 日

承認の申請がなされた。7 月 19 日に特例承認され，に EUA 申請が提出され，11 月 9 日に特例措置が成人および 12 歳以上で体重 40 kg 以上の小児の許可された。ところが，上述したように米国内でSARS-CoV-2 による感染症の，重症化リスク因子

は多種の変異株が COVID-19 を起因しており，バを有し酸素投与を要しない（軽症から中等症の）June 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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43（ 31 ）患者に，それぞれ 600 mg を併用により単回点滴識する。そのエピトープは，オミクロン変異株の静注することとされている。特例承認後，本剤は変異部位とは重ならないので中和抗体活性は低下

中外製薬から厚生労働省に提供され，厚生労働省

していないとされていた。欧州 EMA では，2021に帰属のもと，「ロナプリーブ登録センター」を通年 5 月 7 日から審査を開始し，11 月 18 日よりの審じて全国の対象医療機関に配分され，投与対象と議会での検討を経て 12 月 16 日に販売許可を発出なる患者への治療に使用された。さらに，国内にするよう勧告を出し，EC は 12 月 17 日に許可しおける感染拡大に対応するために医療提供体制のた。米国 FDA では同年 5 月 26 日に EUA を発出し拡充が求められるなか，2021 年 10 月 11 日には海ており，12 月 22 日にはオミクロン変異株への適外で実施された COV-2069 試験及び COV-20145

応を含む EUA の改定が行われている。日本では試験の結果を基に，「SARS CoV-2 による感染症

2021 年 9 月 27 日に特例承認されており，成人おの発症抑制」と「単回皮下注射」の医薬品製造販

よび 12 歳以上で体重が 40 kg 以上の小児の SARS-

売承認申請が行われ，11 月に新たな「効能又は効CoV-2 による感染症の重症化リスク因子を有し，果」・「用法及び用量」が特例承認された。

酸素投与を要しない（軽症から中等症の）患者にしかしながら，この併用療法も NIH のガイドラ

500 mg を単回点滴静注することとされている。

インにおいて使用に反対する勧告が出されたため

ソトロビマブは NIH ガイドラインにおいて，オに FDA は 2022 年 1 月 24 日に EUA を停止した。日

ミクロン変異株に対する中和活性の低下は認めら

本国内では，厚生労働省の「新型コロナウイルスれないとされており 2022 年 1 月 24 日以後も EUA

感染症（COVID-19）診療の手引き」の第 7.0 版が継続されていた。ところが，米国内の主な流行

71）（2022 年 2 月 28 日発行） の薬物療法の章の「中株が BA.2 亜型株に変化したことにより中和活性和抗体薬」において，「本剤はオミクロン株に対すの低下が認められたため，FDA は 2 月 23 日にソる中和活性が低下しているという報告があり，本トロビマブについても EUA を停止した。日本に変異株に感染していることが明らかな場合やそのおいては，ソトロビマブについても 8 月 25 日の告

蓋然性が高い場合には推奨されない」と記述され示の中で厚生労働大臣が定める薬剤として第三番ているが，8 月 25 日に発出された厚生労働省告示目に掲載しており，その後の対応はなされていなにおいて「感染症法」の規定に基づいて厚生労働い。

大臣が定める 8 品目の COVID-19 に対する薬剤の第四の中和抗体薬は英国 AstraZeneca AB 社が開中の第一番目に掲載されており，中和活性の低下

発したチキサゲビマブ／シルガビマブ（tixagevimab/

に関する注記もなされていない。厚生労働省からcilgavimab）73）であり，米国 FDA は 2021 年 12 月

発出される手引書と告示の間で，明らかな齟齬が20 日に EUA を発出した。本薬剤の臨床開発にお生じており，有効性が低下している薬剤の取り扱

いては，アレルギー体質であるために COVID-19

いに関して厳密さの欠如が懸念されている。

ワクチンの接種を受けることができない 5,000 人

第三のソトロビマブ（sotrovimab） は，英国以上の成人を対象とするプラセボ対照の感染予防

GlaxoSmithKlein 社が 2003 年の SARS（重症急性試験で有効性が認められており，その EUA では

呼吸器症候群）に感染した患者から得られた抗体

SARS-CoV-2 に曝露後の発症予防の適応が初めてを基にして創製したスパイクタンパク質中和抗体許可された。欧州では 2021 年 10 月 14 日より EMA

であり，SARS 関連コロナウイルスの中で高度にによる逐次審査（rolling review）が開始され，品保存されている抗原決定部位（エピトープ）を認

質・安全性・臨床薬理・臨床試験成績など整った72）

44（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

データの審査が逐次行われて，2022 年 3 月 24 日

76―2

June 2023

する一方で，同年 2 月 24 日から審査を進めていたに EMA が販売許可を勧告した。日本においては， 韓国 Celltrion 社のレグダンビマブ（regdanvimab）
国際共同第 3 相試験成績と国内第 1 相試験成績にの審議会における検討を 10 月 4 日より開始し，11

基づいて 6 月 9 日に特例承認を申請し，8 月 29 日

月 11 日に EC に対して販売許可の勧告を行ない，に COVID-19 に対する治療と SARS-CoV-2 曝露前

翌 11 月 12 日に販売が許可された。同薬剤は，米の発症予防の適応が特例承認 74）された。

国 FDA による EUA 申請および日本の厚生労働省

2022 年 6 月 29 日の FDA による EUA 改定の時点に対する特例承認申請は行われていない。

では，本薬剤のオミクロン変異株の BA.2, BA.2.12.1,

欧州 EMA は，EU 全域に拡散しているオミクロ

BA.4 および BA.5 の各種亜型株に対する中和抗体

ン変異株の各種亜型株（BA.4.6, BA.2.75.2, XBB,

活性の低下は認められておらず，臨床使用が続け

BQ.1, BQ.1.1 など）に対して既承認のモノクローられていたが，2023 年 1 月 6 日には米国内でのナル抗体 4 薬剤（カシリビマブ／イムデビマブ，

XBB.1.5 亜型株の増加が問題となり，同亜型株にレグダンビマブ，ソトロビマブ，チキサゲビマブ

対する本薬剤の中和活性が低下していることが指／シルガビマブ）の中和活性が低下していること摘された。FDA では調査の結果，本薬剤に非感受から，2022 年 12 月 9 日に緊急時作業部会からの性ウイルスが 90% 以下になるまでは，EUA に拠

警告 78）として，現在の COVID-19 の治療にはモノる使用許可を停止することを 1 月 26 日に通知 75）

クローナル抗体が無効である可能性を述べ，抗ウした。

イルス薬（ニルマトレルビル／リトナビル，レム

米 国 FDA で は，第 五 の 中 和 抗 体 薬 と し てデシビル）を使用することを推奨した。

2022 年 2 月 11 日に Eli Lilly 社のベブテロビマブ

一方，トシリズマブ（tocilizumab）はインター（bebtelovimab） に EUA を発出した。欧州 EMA

ロイキン−6（IL-6）の受容体に対するモノクローに対する販売許可申請および日本の厚生労働省にナル抗体であり，既に米国および日本において対する特例承認申請は行われていない。本薬剤

関節リウマチの治療薬として承認されている。

は，当初はオミクロン変異株に対する中和抗体活

COVID-19 の病態が，発症初期はウイルス感染症

性の低下は認められていなかったが，米国内の流状であるが，病期が進むと免疫反応が異常に亢進行株が変化し，BQ.1 亜型株や BQ.1.1 亜型株の比しサイトカインストーム様症状を呈することが認率が増加するに従い，本薬剤のウイルス中和活性

められており，早くから IL-6 の働きを阻害する本が低下し，治療効果が期待できなくなった。それ剤の適応外使用が試みられていた。米国 FDA でに伴い，FDA では 11 月 30 日付のアップデート

77）

は 2021 年 6 月 24 日に EUA を発出 79）し，2022 年

において，本薬剤の EUA は継続しながらも，使用

12 月 21 日に入院患者（成人）の治療に用いることについては許可しないことを通知した。その結を承認した。日本においては 2022 年 1 月 21 日に果，米国内においては，COVID-19 に対する全て

SARS-CoV-2 による肺炎への追加適応が承認されのモノクローナル抗体医薬品の使用が停止されてたが，酸素投与や人工呼吸器管理または対外式膜いるが，今後の流行株の中和抗体に対する感受性型人工肺（ECMO）導入を要する患者を対象としが回復された場合には，再び使用が許されることて入院下に投与を行うこととされており，その用とされている。

法および用法は，成人に副腎皮質ステロイド薬と76）

欧州 EMA では，2021 年 10 月 14 日にチキサゲビの併用で，トシリズマブ（遺伝子組換え）として

マブ／シルガビマブの販売許可の逐次審査を開始

1 回 8 mg/kg を点滴静注することとされている。症June 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS状が改善しない場合には，初回投与から 8 時間以

76―2

45（ 33 ）たが，2022 年 12 月 7 日に申請は取り下げられた。

上の間隔をあけて，トシリズマブ（遺伝子組換え）として 8 mg/kg を 1 回追加投与するとされている。

vi）米国における「緊急事態（PHE）宣言」の終了

トシリズマブと同様に IL-6 受容体に対するモ

米国保健福祉省（HHS）は，2020 年 1 月 27 日にノクローナル抗体であるサリルマブ（sarilumab） 公衆衛生事業法に基づき COVID-19 の感染拡大をは，日本国内において関節リウマチの治療薬とし 「公衆衛生上の緊急事態（PHE）」であると宣言して臨床使用されているが，トシリズマブの点滴静たが，2023 年 3 月 2 日付けの通知 82）において，同注製剤が SARS-CoV-2 による肺炎に対する適応拡宣言は 5 月 11 日をもって終了することを公表し大が承認されたことに伴い，適応外使用される場た。COVID-19 の治療薬とワクチンは，PHE への合がある。ただし，サリルマブは皮下注製剤のみ対応として FDA が「緊急時使用許可（EUA）」しが市販されており，トシリズマブの皮下注製剤にた 措 置 品 目 で あ り，EUA 品 目 か ら 通 常 の 承 認

は SARS-CoV-2 による肺炎に対する適応は承認さ （NDA）品目に移行したレムデシビルを除いて，れていないので，サリルマブ皮下注製剤の適応外

同宣言終了後は使用が許可される根拠が消失する

使用は推奨されていない。しかしながら，WHOこととなる。

はトシリズマブとサリルマブの双方を区別せずに

FDA は同宣言に基づいて発出してきた 68 件の“IL-6 受容体ブロッカー ” として重篤な COVID-19

ガイドラインについて，22 件は同宣言の終了と同の治療に強く推奨

しており，米国 FDA や欧州時に廃止し，22 件は終了後 180 日間は有効とした

WMA および日本の厚生労働省の治療指針と相違

後に廃止し，24 件は 180 日間の有効とする期間中している。

に継続するための改正を検討するという 3 つのカ

80）

バリシチニブ（baricitinib）は，関節リウマチのテゴリーを設ける方針を Federal Register に公示 83）

治療薬として米国 Eli Lilly 社が開発し，日本国内

した。EUA 措置品目に関するガイドラインを第 3

では 2017 年 9 月より臨床使用されているヤヌスキのカテゴリーに含めることにより，COVID-19 治ナーゼ（JAK）阻害薬である。本薬の抗炎症作用

療薬とワクチンは 6 か月間は現状のままで存続し，は，COVID-19 に関連した炎症亢進状態およびサ

その後は改正される新たな規定の下に使用される

イトカインストームの軽減作用が期待されることこととされた。

から，SARS-CoV-2 による肺炎（ただし，酸素吸日本においては，レムデシビル，モルヌピラビ

入を要する患者に限る）にレムデシビルとの併用

ルおよびニルマトレルビル／リトナビルの 3 品目

による効能が米国 FDA では 2020 年 11 月 19 日にの抗ウイルス薬とカシリビマブ／イムデビマブ，

追加承認 81）され，2021 年 7 月 28 日にバリシチニ

ソトロビマブおよびチキサゲビマブ／シルガビマ

ブ単独投与（レムデシビルと併用しない）による

ブの 3 品目のモノクローナル抗体薬が FDA の EUA治療が認められている。日本では 2021 年 4 月に措置を根拠として特例承認されており，同措置がSARS-CoV-2 による肺炎の適応が追加承認された。

5 月 11 日から 180 日後の 11 月 8 日以後に継続され用法・用量としては，レムデシビルと併用して成ない場合は，それらの特例承認の見直しが求めら人に 4 mg を 1 日 1 回経口投与するが，総投与期間れることとなる。

は 14 日間までと規定されている。欧州 EMA は，酸素吸入を要する入院患者に対するバリシチニブの適応について 2021 年 4 月 29 日に評価を開始し2）新規 COVID-19 治療薬の臨床開発
既存の COVID-19 治療薬の有効性と安全性に関し

46（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2023

表 8. 開発中の抗 COVID-19 薬て世界各国で様々な検討が行われているが，その一より開発中断や終了とされているが，その主な原方で新規治療薬の臨床開発が行われており，開発状

因は COVID-19 を起因する SARS-CoV-2 が感染力況について精力的な総説が公表 84〜87）されている。

は強いが病原性が低い変異株に交代したために，著者らが検索したところ，66 化合物が開発品目

罹患者の症状が軽く短期間で回復するようになり，（pipeline）とされており，それらの品目を COVID-19

比較試験においてプラセボ対照群と治験薬投与群に対する治療・予防の作用機序別に整理したものとの間で症状改善の差を示すことが困難もしくはを表 8 に示す。なお，同表にはワクチン，抗体，生不可能となったことである。それに加えて，ワクチ

薬その他の生物学的製剤は含めていない。特に， ンの接種率が上昇し，さらに接種回数が増えたこ
モノクローナル抗体は，数十品目の臨床試験が行とにより，治験薬の臨床効果が示し難くなってい

われてきたが，既に上市されており広範に使用さる。また，症状が軽く短期間で回復する傾向である

れていた製品の全てが，標的であるウイルスの変ため，治験に参加する志望者も激減し，治験の継続異により効果が期待できない状況になっているこが断念された開発候補品目も多数存在する。

とから，新たな製品を開発しても短期間のうちに新規 COVID-19 治療薬として開発中の品目を作効果が失われることが懸念されて，殆どの品目の用機序により分類すると，抗ウイルス薬は細胞侵開発が中断されている。

入阻害物質が 13 品目，複製阻害物質が 12 品目，

また，表 8 に示す化合物は，COVID-19 に対する

メインプロテアーゼ阻害物質が 5 品目，その他の臨床効果が試験された約 350 物質の中で，第 2 相・作用を示す物質が 3 品目の合計 33 品目であり，炎第 3 相試験の臨床開発を続行することとされた候症反応や免疫関連の薬剤は，抗炎症作用を示す物

補品目である。極めて多数の品目が，2021 年末頃

質が 7 品目，免疫調節物質が 10 品目，肺機能保護

June 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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47（ 35 ）作用を示す物質が 14 品目，血管機能保護作用をが経過した 2022 年 9 月 14 日には，WHO が宣言の示す物質が 2 品目の合計 33 品目となっている。

解除が近いと予測される状態まで COVID-19 が沈

抗ウイルス薬は，SARS-CoV-2 が感染し増殖し静化傾向にあることを公表 13）したが，世界の新規ている 72〜96 時間の間に投与することにより本感染者数は減少しきれず第 7 波から第 8 波へと移来の作用が発揮されるが，増殖が終わった後に投行した。特に第 7 波は，日本における新規感染者数

与しても，本来の抗ウイルス効果を評価する事はが世界で最多を記録し，韓国がそれに次いで多数

不可能である。実際の COVID-19 に対する臨床試であり，米国は著しく減少して世界で 3 位となっ験において，感染から 72 時間以内に被験薬の投たが，その後再び増加に転じる様相を示すなど，与が完了した治験は稀であり，96 時間以内に完了

その経緯を見極めることが難しい状況であった。

した治験も極めて限定的である。それ故，抗ウイ

しかしながら，WHO や米国 Johns Hopkins 大学

ルス薬の効果を確認するには，感染患者の病態ののデータベース 16,17）などを参照すると，2022 年 12

推移ではなく，感染患者の家族などの濃厚接触者

月末を区切りとして総説の続編を著述することがの発症予防効果を評価することが適切であると考妥当であると判断されたので，草稿の纏めに取りえられている。ただし，発症予防効果の評価に際組んだ。ところが，2023 年 1 月 14 日に中国が WHO

しては，対象者のワクチン接種状況が大きく影響の指摘に応じて修正した罹患者数と死亡者数を公することを考慮する必要がある。

表したことにより，草稿を再び書き直す必要が生

一方，炎症反応や免疫関連の薬剤の評価は， じた。中国の公式発表は，何と，中国国民の 64%

COVID-19 の病態が進展して，肺炎などの下部気が COVID-19 に感染したとの推計であり，これは 9

道障害や免疫異常亢進状態が認められる患者を対億人の感染者数に相当する。それまでの WHO 等

象に行われることとなり，重篤症例が多く，ICUのデータによる世界の累計感染 者数が約 6 億 7

入室率や致死率が判定基準となることが多い。ま千万人であったので，中国の公式発表数を加える

た，post-COVID や long-COVID と呼ばれる後遺と約 2.4 倍の累計患者数となり，論点を全面的に変症は，免疫異常亢進状態に因ることが推定されて更する必要が生じた。さらに，中国疾病予防制御

おり，後遺症の治療効果により新規抗 COVID-19

センター（CCDC）の担当者が，実際の罹患者は国薬を評価することも行われている。

民の 80% に相当する 11 億人余であり，死亡者は 1
月の 1 週間に約 1 万 2 千人に上ると公表したことにおわりにより，1 月 14 日の中国の公式発表の内容の信憑性が疑われた。それ故，本総説の著述が中国の信憑

著者らは，COVID-19 のパンデミック宣言から 1

性に乏しい罹患者数や死亡者数に惑わされるより年後の 2021 年 3 月末，世界的な第 3 波流行が収束

も，中国のデータは含めずに総説の著述を完結すしつつあった時期に著述し，本誌に掲載された総ることが妥当であるとの結論に至った。

説の続編を，さらに 1 年後の 2022 年 3 月に公表す

パンデミックの流行が第 1 波から第 3 波，第 4 波る計画で著述を進めていたが，同年初頭より拡散と推移するに連れて致死率が下降した理由として，したオミクロン変異株による第 6 波は日毎に様相

PCR 検査の普及とワクチン接種率の上昇に加えて，が変化し，世界の状況を正確に把握する事が困難

抗 COVID-19 薬による治療の進展が挙げられる。

であったために，総説として纏めることが出来な

抗ウイルス薬と抗体医薬による直接的な治療とスかった。その後，パンデミック宣言から 2 年 6 か月

テロイド剤や免疫調節薬による抗炎症治療により，

48（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―2

June 2023

重篤化した感染患者も救命されるようになり，さらとする従来のワクチン製剤とは全く異なる原理にには，人工呼吸器や体外式膜型人工肺（ECMO）によるワクチンであり，本来であれば安全性と有効よる呼吸管理で救命に成功する症例が増加した。

性の確認のために長期間にわたる大規模な臨床試

しかしながら，そのような治療成功の一方では， 験が求められるのであるが，WHO によりパンデ抗体医薬のように流行ウイルス株が変異すること

ミック宣言がなされた COVID-19 に対しては，早により効果が減弱し，その対応策として使用を中断

急に感染予防対策を講じる必要に迫られたため，する事態に陥っており，抗ウイルス薬による治療で世界各国において mRNA ワクチンが緊急承認さは，一旦は症状が治まりながら再発／再燃が認められ，各国のワクチン接種率や接種回数が競われた。

れる症例が散見されている。また，COVID-19 治療

COVID-19 を 起 炎 す る SARS-CoV-2 の 変 異 株

薬の中には他の疾患の治療に用いる多種多様な医は，mRNA ワクチンの標的抗原であるスパイクタ

薬と相互作用が起きるために，併用禁忌の指示がな

ンパク質が変異しており，当初の武漢株を対象とされているものもある。それ故，安全性が高く有効する mRNA ワクチンの有効性が低下したため，第性が期待される新規抗 COVID-19 薬の開発研究が3 波や第 4 波の流行株であったアルファ変異株や旺盛に行われており，現在，60 品目以上の候補品目

デルタ変異株の変異したスパイクタンパク質を標の臨床評価が進められている。それらの候補品目で的とする mRNA ワクチンが開発され，さらにはオ

は，臨床試験第 3 相にある品目が多く，開発が順調

ミクロン変異株の BA.4 亜型株や BA.5 亜型株のスに進んで異なる機序に基づく多様な治療薬が臨床

パイクタンパク質をもカバーする mRNA ワクチン

使用可能となることが望まれる。

が供給されるようになった。ワクチンによる免疫

一 方， COVID-19 ワ ク チ ン の 進 展 は 大 き く， の継続時間が短いために，8 か月ごと，または 6 かWHO の集計によると 2022 年 12 月末までに世界

月ごとのブースター接種が行われ，ワクチンの 4 回で 130 億回の接種が行われたとされているが，こ／ 5 回接種経験者が増加している。その一方で，スれは全世界の人口の 80 億人が平均して 1.6 回の接パイクタンパク質が生体内で病的な作用を示すこ種を受けたこととなり，壮大な社会免疫が達成さとが解明されつつあり，スパイクタンパク質疾患れたこととなる。しかしながら，ワクチンによると呼ばれる心機能障害や神経系の障害に関する検免疫の継続期間が短く，また対象となる SARS-

討が進められている。COVID-19 に対するワクチ

CoV-2 ウイルスが短期間のうちに変異を起こすた

ンの開発経緯，普及状況，その安全性と有効性にめに，ワクチン接種による感染防御が不完全となついて論じるには膨大な資料の要約が必要である

り感染拡大が繰り返されてきた。ワクチンによるので，その解説は他の総説に譲り，本総説におい

感染防御は期待できないが，ワクチン接種によりてはワクチンに関する記述は割愛する。

症状の悪化は防止できると言われてきた。

WHO は 2023 年 1 月 30 日の事務総長声明 88）にウイルス感染症の予防には，ワクチンが第一義

おいて，中国から拡散されている新型コロナウイ

であることは言を待たない。COVID-19 感染予防

ルス感染症に対して WHO が 2020 年 1 月 30 日にの目的で，起因ウイルス粒子の表層に存在してヒ発出した「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急ト細胞との結合（感染性）と病原性に関与するス

事 態」（Public Health Emergency of International

パイクタンパク質を標的抗原として，その遺伝情

Concern; PHEIC）宣言は，3 年経過した現状にお報をコードする mRNA を用いるワクチンが創製さいても，1 年前のオミクロン変異株による流行のれた。弱毒ウイルスや不活化ウイルスなどを抗原ピークに比べて改善されているとは言え，未だにJune 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―2

49（ 37 ）8 週間に世界で 17 万人の死亡者が出ており，後遺ために，各国が競争ではなく，協力して取り組む症は高頻度で深刻な症状であり，起炎ウイルスがという協定である。この協定は，WHO がどの国変異を続けている状態であるので，解除する状況に対しても政策を決定する権限を与えるものではに至っていないことを表明した。同声明の最後になく，国による協定となる。WHO の役割は，各WHO 事務総長からの今日的な推奨事項として， 国が合意した事項の実施を支援することである。
ワクチン接種の促進，各国におけるサーベイラン

このパンデミックで直面した全ての課題を捉えた

スの WHO への報告の改善，長期にわたる医療対合意事項は，世界がこのパンデミックで犯した過応の維持など 7 項目を挙げている。さらに，3 月

ちを繰り返さないために不可欠である。同じ過ち

17 日の記者会見における事務総長の冒頭発言

89）を繰り返せば，自分たちも許せず，子や孫も許し

では，COVID-19 パンデミック宣言から 3 年が経てくれないであろう。我々は，このパンデミック

過し約 700 万人が死亡したが，現在の状況は今まを一刻も早く終わらせる義務がある。」

でで最も良くなっていることを述べ，今年中に我が国では，COVID-19 を厳密な規制を伴う二COVID-19 パンデミックの終焉を迎えると確信し類感染症から規制の緩やかな五類感染症に移ていることを表明した。そして，パンデミックの行 35）しており，米国では 5 月上旬に “ 公衆衛生上始まりに関して疑問が解決されていないが，中国の緊急事態宣言 ” 42）が解除されている。欧州におCDC が 2020 年初頭に武漢の華南市場で採取した

いても，英国やフランスの種々の制限解除が報じ

サンプルに関するデータが提供されたので国際グられており，アジアではインド，ベトナム，韓国

ループで分析を行ったことを述べ，その重要ななどにおいても規制解除されている。WHO の事

データは 3 年前に共有すべきであったが隠蔽され務局長は，2023 年 5 月 5 日に行われた記者会見にたことを残念に思い，中国に対してデータの透明

おいて，前日に開催された COVID-19 パンデミッ

性が高い共有と必要な調査の実施と結果の共有

ク緊急委員会における審議の結果を受けて，現在を，引き続き求めていくことを表明した。

の COVID-19 の状況は，もはや，国際的な健康上WHO の事務総長の冒頭発言の纏めとして発せの緊急事態（PHEIC）の要素となっていないと判られた言葉は，本総説の結語とするのに相応しい断 し た こ と を 述 べ，緊 急 事 態 の 終 了 を 宣 言 しとおもわれるので，以下に引用する。

た 90）。WHO によるパンデミック宣言が終了した「パンデミックがどのように始まったかを理解後に，COVID-19 の新たな流行の波が来襲しないすることは，道徳的・科学的に必要なことであことを望む次第である。

り，我々はこのパンデミックの始まりを振り返りながら，将来の伝染病やパンデミックに対する世謝辞

界の防御を強化するために，前を向き続けて行か

本総説の寄稿を許し著述を励まされた公益財団

なければならない。これは，各国が一緒にやらな

法人日本感染症医薬品協会の岩田敏理事長並びにければならないことであり，どの国も一国のみで機関誌 The Japanese Journal of Antibiotics の石和田できることではない。我々は，連帯と公平性への稔彦編集長に深甚の感謝の意を表します。本総説

共通のコミットメントに基づく共通の対応によっの掲載に際しては，WHO や米国 CDC 等の膨大なてのみ，共通の脅威に立ち向かうことができる。 データを正確かつ詳細に記録に書き留めるために，それが，現在各国が交渉しているパンデミック協定であり，疫病やパンデミックに備え，対応する

多くの誌面を割いて戴いたことを感謝致します。

50（ 38 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

利益相反自己申告
申告すべきものなし。

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62）医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律。昭和 35 年法律第 145号。 https://elaws.e-gov.go.jp/document?lawid=
335AC0000000145
63）一 般 社 団 法 人 日 本 感 染 症 学 会 理 事 長 四 栁宏，公益社団法人日本化学療法学会理事長松
本哲哉：厚生労働大臣加藤勝信殿；新型コロ
ナウイルス感染症における喫緊の課題と解決
策 に 関 す る 提 言。令 和 4 年 9 月 2 日。 https://w w w. c h e m o t h e r a p y. o r. j p / u p l o a d s / f i l e s /news/2209_covid_teigen.pdf64）厚生労働省医薬・生活衛生局審査管理課：審議結果報告書。［販売名］ゾコーバ錠 125 mg。
令 和 4 年 11 月 22 日。 https://www.pmda.go.jp/
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AMX00205000_A100_4.pdf65）厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部／医薬・生活衛生局総務課：新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬（ゾコーバ錠 125 mg）の医療機関及び薬局への配分について。事務連絡令和 4 年 11 月 22 日。
https://www.mhlw.go.jp/content/001015921.pdf
66）塩野義製薬株式会社：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬ゾコーバ ® 錠 125 mgの一般流通開始について。プレスリリース，2023 年 3 月 31 日。 https://www.shionogi.com/
jp/ja/news/2023/3/20230331.html
67）塩野義製薬株式会社：塩野義製薬と ACTG に

76―2

53（ 41 ）よる新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
治療薬 S-217622 のグローバル第 3 相臨床試験の実施について。プレスリリース 2022 年 3 月
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Med. 2021; 385: e81. DOI: 10.1056/NEJMoa
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COVID-19（TICO）Study Group: Eﬃcacy andsafety of two neutralising monoclonal antibody
therapies, sotrovimab and BRII-196 plus BRII198, for adults hospitalised with COVID-19（TICO）: a randomized controlled trial. Lancet
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54（ 42 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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receives Emergency Use Authorization for thetreatment of mild-to-moderate COVID-19. Press
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June 2023

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

76―2

55（ 43 ）Global trends in novel coronavirus infection（COVID-19）and
its treatment— Analyses of the background of ivermectin clinical trials —Morimasa Yagisawa, Ph.D.1,3）, Patrick J. Foster, M.D.2）, Hideaki Hanaki, Ph.D.1）
and Satoshi Ōmura, Ph.D.1）
Kitasato University Ōmura Satoshi Memorial Institute2）
Keio University Faculty of Pharmacy
3）
Louis Pasteur Center for Medical Research

1）

The authors collected and analyzed information on the details of the outbreak and global
spread（pandemic）of novel coronavirus（SARS-CoV-2）infection（COVID-19）and clinicalstudies of ivermectin for the prevention and treatment of COVID-19. The time period covered
was until the third wave of the epidemic stabilized in February of 2021, which was 15 months
after the COVID-19 outbreak in Wuhan, Hubei, China. Review articles were published, inJapanese and English, in this journal.
This review describes the results of data collection and analysis of the global trends of
COVID-19 from the fourth to the eighth wave in the ensuing two years and two months. The
situations in the United States（most severely aﬀected）, Europe and Asia（where diﬀerent trends
were observed among countries）, and India and Japan（where unique trends were observed）, arealso described. In particular, the emergence of variants, the most prominent feature of COVID19—including subsequent transitions to various lineages, which strongly inﬂuence diﬀerences inthe virulence and infectivity of mutant and subtype strains—is analyzed and described in detail.
As the COVID-19 epidemic progressed, both the infectiousness of COVID-19 and thenumber of patients increased. However, the pathological course of clinical patients tended to
become milder, and the disease prognosis less severe, as patient management improved with theintroduction of various therapeutic agents, along with rapid detection and increased frequency of
testing. Although vaccination of the population progressed rapidly, SARS-CoV-2 mutated just as
rapidly, rendering the vaccines less eﬀective in both the prevention and spread of infection. In
addition, monoclonal antibody drugs targeting the spike proteins on the surface of SARS-CoV-2
became less eﬀective due to ongoing mutations involving the target receptors. Novel therapeutic
agents continue to be developed, and further improvements in COVID-19 therapy are expected.
The COVID-19 pandemic is currently on a downward trend, and the United States and Japan
lifted their emergency pandemic response alerts in May of 2023. The WHO expects the pandemic
declaration to be terminated by the end of this year. It is hoped that no new pandemic waves willappear in the future.
This review provides the necessary background information for the next review by theauthors on the clinical trials of ivermectin, by analyzing the status of COVID-19 worldwide andthe current status of therapeutic agents being used.