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料〉
奨励賞受賞後 10 年を経て
木村幸司
名古屋大学大学院医学系研究科分子病原細菌学准教授（2021 年 1 月 26 日受付）

験が進行中であり，私の知る限り，未だ世界的にはじめにみて承認されたものはありません。1940 年代のペニシリンの臨床導入以来，我々の報告以前は，臨

私が，2011 年度

第 13 回日本感染症医薬品協床分離される，GBS を含むβ溶血（完全溶血）レ会奨励賞を受賞させていただき，10 年が経過致し

ンサ球菌群は，すべてβ-ラクタム系薬に感性であました。受賞タイトルは，「ペニシリン低感受性ると考えられてきました 3,4）。そのため，GBS 感染B群連鎖球菌（Group B streptococci with reduced症の予防，治療の第一選択薬は，β-ラクタム系薬，

penicillin susceptibility, PRGBS）の臨床分離，流特にペニシリン系薬と考えられていることが多い行株の解析」で，現在まで続く PRGBS 研究をごです 4）。

支援していただき心から感謝しております。本稿

そのような中，我々は，ペニシリンの最小発育では，現在では国内外の教科書に紹介していただ

阻 止 濃 度 （Minimum inhibitory concentration,

くに至った PRGBS 研究が，奨励賞受賞後，どのMIC）が，Clinical and laboratory standards instituteように発展したかを概説させていただきます。

（CLSI）の定める感性のブレークポイントを上回る 0.25–1 μg/ml を示す PRGBS を臨床分離しまし

PRGBS 研究の始まりた。 PRGBS は，ペ ニ シ リ ン 結 合 タ ン パ ク 質（Penicillin-binding protein, PBP）2X にアミノ酸置

2006年の46th Interscience Conference on Antimi-換 を 有 し て お り，PRGBS の 大 部 分 は，V405A,crobial Agents and Chemotherapy （ICAAC） で

Q557E のキー変異のどちらか一方ないしは両方PRGBS に関する研究を初めて発表し，公にしまを有していました 5）。この報告 5）が，GBS を含むした 1）。

β溶血レンサ球菌群の中で，PBP にアミノ酸置換B群レンサ球菌（Group B Streptococcus, GBS,を獲得してβ-ラクタム系薬低感受性となった世界

Streptococcus agalactiae）は，新生児の敗血症，髄で初めての報告に当たります。2008 年，我々の報

膜炎の筆頭原因菌であると共に，高齢者や糖尿病

告 の 数 週 間 後 に 米 国 Centers for disease controlなどの基礎疾患のある方に侵襲性感染症を引き起and prevention（CDC）を中心としたグループからこすことが知られている菌です 。GBS 感染症にも米国での PRGBS の分離が報告されました 6）。

対するヒト用のワクチンは，現在，海外で臨床治

さらに我々は，別の医療施設からの PRGBS の臨2）

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117（ 117 ）床分離 7,8）やディスク拡散法による PRGBS 検出法

確認済みの PRGBS を用いて検討したところ，おの 開発 ， PRGBS の Multi-locus sequence typing

よそ半数の PRGBS がペニシリン感性と誤判定さ（MLST）による分子疫学解析を行い，これられ，医療現場において，PRGBS が見逃されているの研究を評価していただき，奨励賞を受賞させて可能性を指摘しました 18）。この PRGBS の検出のいただきました。

問題点を改善するために，上述の PRGBS を検出9）10）できるディスク拡散法の開発 9）に加え，PRGBS受賞後の我々の PRGBS 研究選択培地の開発 19），MRSA 選択培地で PRGBS を選択培養できる可能性を報告しました 20）。また，奨励賞を受賞させていただき，その後，さらにGBS 自体の検出を簡便にする目的で GBS を検出

PRGBS 研 究 を 展 開 さ せ て い き ま し た。ま ず， できる LAMP 法を開発しました 21）。
PRGBS は，ペニシリン低感受性のみならず，他のさらに，PRGBS の出現時期を推定するため，機構によって同時にフルオロキノロン系薬耐性， 1977–2005 年の臨床分離 GBS をスクリーニング
マクロライド系薬耐性であることが多く，多剤耐したところ，現在のところ，最古の PRGBS は，性傾向があること 11）を見出し，そのような多剤耐1995 年に臨床分離された株であることが分かり性 PRGBS の院内拡散事例を 2 件，信州大学のました 22）。また，PBP2X のみならず PBP1A にも長野則之教授とともに発表しました。また，長野

アミノ酸置換を獲得することでセファロスポリン教授が中心になって，ペニシリンには感性である系薬に高度耐性となった株を臨床分離しましが，PBP にアミノ酸置換を有し，一部のセファロた 23）。このことは，今後，複数の PBPs にアミノスポリン系薬の MIC 値が上昇した株を報告しまし酸置換を獲得し，より幅広い範囲のβ-ラクタム系。これらの株や PRGBS を含め，PBP にアミノ薬により高い耐性度で低感受性になりうることを酸置換を有し，1 薬剤でもβ-ラクタム系薬の MIC示唆しています。また，羊血液寒天培地上で小型値が上昇した株を，新たに Group B Streptococcus

で低溶血性のコロニーを形成し，検出が難しい多with reduced β-lactam susceptibility, GBS-RBS と剤耐性 PRGBS を臨床分離しました 24,25）。この株呼ぶように提唱しました 15）。そして，PBPs のアは，慢性感染や感染の再燃に関わると考えられてミノ酸置換のパターンによって GBS-RBS を分類

いる Small colony variant と呼ばれる細菌種の亜群

た12,13）14）する分類法を考案しました。また，PRGBS, 多15）の，臨床分離 GBS 初の報告に当たります 24,25）。

剤耐性 PRGBS, GBS-RBS の分離率を明らかにし，PRGBS は，主に高齢者の呼吸器系検体から分

本邦は，GBS-RBS の報告のある国の中でもっとも離されることが多く，呼吸器系検体由来のペニシ

高い分離率であることを明らかにしました 16,17）。 リン感性の GBS との分子疫学的比較解析も実施
このうち，関らの論文 16）は，米国 CDC のホームしました 26）。また，GBS は，膣等に同菌を保菌すページで紹介されています。

る妊婦から新生児への分娩時の垂直感染が問題に

PRGBS に対するペニシリンの MIC 値は，CLSIなりますので，妊婦由来の GBS に PRGBS が含まの定める感性のブレークポイントに近接するたれているかが大きな関心事となりますが，2013 年

め，大規模医療施設の細菌検査室でよく用いられに報告した調査 27）では PRGBS は認められませんている自動薬剤感受性装置が正しく PRGBS をペでしたが，2019 年に報告した調査 28）では，ペニニシリン低感受性と判定できるかが疑問であった

シリンには感性ですが，一部のセファロスポリンため，実際に PBP にアミノ酸置換を有することを系薬の MIC 値が上昇した GBS-RBS 5 株が妊婦膣

表 1. 74 株の PRGBS と 80 株の PSGBS に対する 22 種類の抗菌薬・化合物の MIC 範囲と MIC50 と MIC90118（ 118 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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74―1119（ 119 ）より分離されました。この報告は，世界初の妊婦を獲得し，一部のβ-ラクタム系薬の MIC 値が上昇

由来 GBS-RBS の分離報告となります。

した株が臨床分離され始めてきました。今後，国また，PRGBS は，本邦でよく使用されているアンピシリンで殺菌されるのに時間のかかる株が多内の状況 46）の把握が重要になってくると考えられます。

い こ と 29）， in vitro でβ-ラ ク タ ム 系 薬 に よ り

最後にPRGBS が 誘 導 さ れ う る こ と 30），PRGBS の 中 には，細菌性髄膜炎の治療で用いられることが多いセフォタキシム，セフトリアキソンに非感性の株が少なからず含まれていること

31）を報告しましこれ以外にもリンコサミド耐性 GBS の解析も報告させていただきました 47）。

た。さらに治療上の参考としていただきたいと思自らが筆頭著者として発表させていただいた

い，PRGBS に対しても MIC 値が上昇していない

2008 年の最初の PRGBS の論文 5）から，多くの先薬 剤 を 明 ら か に し，報 告 さ せ て い た だ き ま し

生方のご支援，研究費のご支援などをいただき，た 31,32）（表 1）。

国内外の教科書に紹介されるまで PRGBS 研究を発展させることができました。関係された多くの

GBS-RBS 研究の国際的な動向先生方に感謝申し上げます。特に，最初の PRGBS
株 を 分 離 さ れ た 黒 川 博 史 先 生，一 緒 に 世 界 に

我々の 2008 年の PRGBS の報告 以降，米国
5）

カナダ
ク，イタリア34,35）

，中国

38）

，香港

39）

，ドイツ

36）

，韓国

40）

41）

， PRGBS 研究を発信し続けてきた長野則之先生，

6,33），モザンビー

37）

ご指導いただいた荒川宜親先生に深謝いたしまから，PBP にアす。

ミ ノ 酸 置 換 を 確 認 さ れ た PRGBS を 含 む GBS-

今後も一つでも多く，教科書に記載される仕RBS が報告されています。特にモザンビークの例

事，医療現場に還元できる仕事を推進していきたは，米国 CDC との共同研究で，世界初の新生児侵いと思っております。

襲性 GBS 感染症からの PRGBS の分離事例です。
我々の PRGBS の論文は，米国 CDC が発行している新生児 GBS 感染症の予防に関するガイドラインや，医学生向けの教科書，標準微生物学（医学書 院）や 国 際 的 な 教 科 書 Manual of ClinicalMicrobiology （ASM Press） や Human Emerging
and Re-emerging Infections （Wiley Blackwell） などに引用され，紹介されています。また，米国

Food and drug administration（FDA）も連邦官報
で PRGBS について注意を促してくれております。
また，我々の研究が契機になり，海外では，他のβ溶 血 レ ン サ 球 菌 で あ る Streptococcus dysgalactiae

subsp. equisimilis（SDSE）42）や Streptococcus pyogens（GAS）43,44,45）においても，PBP2X にアミノ酸置換

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