論 文 内 容 要 旨Comparison of Outcome of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy andSorafenib for Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma(切除不能進行肝細胞癌に対する肝動注療法とソラフェニブの治療成績の比較)
1) Comparison of clinical outcome of hepatic arterial infusion chemotherapy
and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma according tomacrovascular invasion and transcatheter arterial chemoembolization
refractory status(脈管侵襲と TACE 不応の観点から、進行肝細胞癌に対する肝動注療法とソラフェニブの治療成績を比較する)
Journal of Gastroenterology and Hepatology, 33(10):1780-1786, 2018.
2) Comparison of Outcome of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy
Combined with Radiotherapy and Sorafenib for Advanced Hepatocellular
Carcinoma Patients with Major Portal Vein Tumor Thrombosis(門脈腫瘍栓を伴う進行肝細胞癌に対する、放射線療法併用肝動注療法とソラフ
ェニブの治療成績を比較する)
Oncology, 94(4):215-222, 2018.

主指導教員：茶山 一彰 教授（医系科学研究科 消化器･代謝内科学）
副指導教員：田中 信治 教授（広島大学病院 内視鏡医学）
副指導教員：HAYES CLAIR NELSON 准教授（医系科学研究科 消化器･代謝内科学）
児玉 健一郎（医歯薬保健学研究科 医歯薬学専攻）

【背景】
脈管侵襲陽性，肝外転移合併，経動脈的化学塞栓術（TACE）不応を含む進行肝細胞癌（肝癌）の予後は未だ不良である。分子標的薬であるソラフェニブが2009年に承認され、2018
年にはレンバチニブが肝細胞癌に対する全身化学療法薬として登場した。ソラフェニブは進行肝癌の治療の第一選択薬の一つであるが、一方で肝外転移非合併例では肝動注療法（HAIC）の奏効例では良好な予後が期待される。2017年版肝細胞癌診療ガイドラインの治療アルゴリズムでは、脈管侵襲陽性例やTACE不応例では、推奨治療として分子標的薬とともにHAICが併記されており、両者の比較や位置付けについては、未だ不明な点も多い。以前の報告でソラフェニブではTACE不応が、HAICでは脈管侵襲陽性例がそれぞれ予後不良因子として報告されており、今回のStudy1では両治療群全体をTACE不応と脈管浸潤陽性例の有無別でサブグループ解析を行った。また、門脈腫瘍浸潤は門脈血流の低下や門脈圧亢進症などを合併し、静脈瘤破裂などoncologic emergencyの状態であり、さらなる治療が必要である。近年のRadiation therapy(RT)の進歩からHAICと腫瘍栓に対するRTの併用療法の有用性を検討した(Study2)。

【目的】切除不能進行肝細胞癌に対する肝動注療法とソラフェニブの治療成績を脈管侵襲の有無と TACE 不応の有無別に比較検討することで、腫瘍因子に基づき治療法を選択することを目指す(Study1)。予後不良である門脈腫瘍栓を伴った進行肝細胞癌の治療法について、門脈腫瘍栓に対する放射線療法を併用した肝動注療法(HAIC combined with RT)の治療成績とソラフェニブの治療成績を比較検討する(Study2)。
【対象と方法】
Study1:
対象は、当院および関連施設で施行された HAIC 391 例、ソラフェニブ 431 例とした。今回、腫瘍側因子、肝予備能因子、治療側因子として、1）肝外転移なし、2）Child-Pugh A、
3）経過中に HAIC とソラフェニブの両方の治療を受けていない、という３つの条件をすべて満たす症例を対象とした。その結果、HAIC 150 例、ソラフェニブ 134 例が今回の解析対象となった。
Study2:
対象は、門脈腫瘍栓を伴う進行肝細胞癌に対し、当院および関連施設で施行された HAIC
combined with RT 68 例、ソラフェニブ 40 例とした。今回 Child-Pugh A を対象とし、casecontrol study により、HAIC 36 例、ソラフェニブ 36 例が今回の解析対象となった。
どちらの Study においても HAIC のレジメンは CDDP/5FU または IFN/5FU を使用した。

【結果】Study1
1）全体の奏効率、累積生存率の比較
奏功率は、HAIC 群 32%、ソラフェニブ群 4%であり、HAIC の奏効率は有意に良好であった (p=0.001)。全生存率は，HAIC 群の生存期間中央値 (MST) 10 ヶ月、ソラフェニブ群19 ヶ月であり、ソラフェニブは HAIC に比べ有意に予後の延長を認めた(P=0.007)。
2)脈管侵襲、TACE 不応の有無別の奏功率，累積生存率の比較
次に、脈管侵襲および TACE 不応の有無別にサブグループに分け、奏効率、全生存率について、HAIC とソラフェニブを比較した。
脈管侵襲陽性かつ非 TACE 不応例では、奏功率は HAIC 群 40%、ソラフェニブ群 0%であり HAIC の奏効率が有意に良好であった (p=0.001)。全生存率は、HAIC 群 MST 13 ヶ月、ソラフェニブ群 6 ヶ月であり、HAIC の予後は有意に良好であった(p=0.03)。
脈管侵襲陰性かつ TACE 不応例では、奏功率は、HAIC 群 26%、ソラフェニブ群 4%であり、HAIC の奏効率が有意に良好であった (p=0.01)。一方、全生存率は、HAIC 群 MST8 ヶ月、ソラフェニブ群 MST19 ヶ月であり、ソラフェニブの予後が有意に良好であった(p=0.001)。
Study2
全生存率、無増悪生存期間、増悪後の生存期間のいずれにおいても HAIC combined with
RT 群(9.9 ,3.9 ,3.7 months)の方がソラフェニブ群(5.3 ,2.1 ,1.9 months)よりも有意に良好であった(p=0.002, p=0.048, p=0.02)。多変量解析では HAIC combined with RT が全生存期間に寄与する因子として抽出された(HR2.02, 95%CI 1.14-3.57, p=0.01)。
【考察】
脈管侵襲症例では、HAIC の有用性が、TACE 不応症例ではソラフェニブの有用性が示唆された。門脈腫瘍栓は門脈血流の低下や門脈圧亢進を合併し、予後不良の原因となる。ソラフェニブは病勢維持を目的としており、腫瘍栓の縮小率は乏しく、また求肝性血流の減少も報告されており、肝予備能の悪化から予後の改善が乏しいが、HAIC は腫瘍栓縮小が期待でき、求肝性血流の改善から予後改善に寄与したと考えた。ただし、TACE 不応の症例では肝動脈の狭小化による drug delivery の悪化,化学療法耐性による薬剤感受性の低下からHAIC の効果減弱が生じたことが、奏効率低下の一因になり得ると考えた。さらに oncologicemergency である門脈腫瘍栓に対しての放射線併用療法は、高い奏効率が確認でき、postprogression survival の延長にも寄与しており後治療の観点からも有用であると考えた。
【結論】
今回の検討から，HAIC では TACE 不応が，ソラフェニブでは脈管侵襲陽性が予後不良因子であり，特に，HAIC は，脈管侵襲陽性かつ非 TACE 不応例において，1 次治療としてソラフェニブより有意に予後を改善した。今後，これらの因子をふまえた両者の治療選択を考慮する必要があると思われた。また、門脈腫瘍栓を伴う進行肝細胞癌に対しては、腫瘍栓に対する放射線療法併用肝動注療法の有用性が示唆された。