［ 総説 ］

健康診断や病院のドックにおける血清アディポネクチン濃度測定の意義
Significance of measuring serum adiponectin levels
in health checkups and Ningen dock in hospital
広瀬寛＊

河邊博史＊

清奈帆美＊

當仲香＊

森正明＊

慶應保健研究，36（ 1 ），007 - 012，2018

要旨：アディポネクチン（ADPN）は脂肪細胞から分泌される善玉のホルモンで，細胞実験や動物実験で糖尿病（DM）や動脈硬化・腫瘍などを抑制し，百寿者では血中濃度が高値を示すなど，長寿関連ホルモンとしての意義が注目されている。我々は，教職員健診や内分泌代謝内科における高分子量（HMW）型 ADPN 濃度の意義を検討してきた。最近，40 ～ 60 歳の男性教職員 760 名
で 5 年間における耐糖能状態の変化を検討したところ，ベースラインの HMW-ADPN 低値は年齢や体格指数（BMI）の高値とは独立して悪影響を及ぼしていた。
また，当大学病院の人間ドック健診の受診者のうち専門ドックで血清 HMW-ADPN 濃度を測定した男性 244 名，女性 174 名の計 418 名において，血清 HMW-ADPN 濃度は男女とも高密度リポ
蛋白 - コレステロール（HDL-C）や年齢とは正の相関が，BMI ，腹囲，内臓脂肪面積（VFA），皮下脂肪面積（SFA），白血球数（WBC），赤血球数（RBC），空腹時血糖（FPG），グリコヘモグロビン（HbA1 c），インスリン抵抗性指数（HOMA-IR），血清インスリン（IRI），中性脂肪（TG），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT），C 反応性蛋白（CRP）などと有意な負の相関が認められた。
なお，HMW-ADPN を測定できない場合は，腹囲や TG ，HDL-C などの動きで見るとよいと考えられる。さらに，男性糖尿病患者に対するインスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾン 30 mg /日の投与で HMW-ADPN 濃度は平均 3 倍に上昇し，メタボリックシンドロームの男性高血圧患者において降圧薬テルミサルタンの投与は HMW-ADPN 濃度を 1.2 倍と有意に上昇させた。
以上より，我々が行ってきた一連のアディポネクチンの疫学および臨床研究は，大学から発信して職域での保健指導や病院の人間ドックなどで活用できる好例になったと考えられる。
keywords：アディポネクチン，インスリン抵抗性，糖尿病，心血管病
Adiponectin，Insulin resistance，Diabetes mellitus，Cardiovascular diseases【研究の背景】

ら 2 ） から報告された。その語源は，脂肪細胞アディポネクチン（ADPN）は，1996 年大阪大学の前田ら

1）（Adipocyte）から分泌され，損傷した血管のおよび昭和大学薬学部の中野慶應義塾大学保健管理センター（著者連絡先）広瀬寛 〒 223 - 8521

動脈硬化巣にコラーゲン様の部分で接着する＊

神奈川県横浜市港北区日吉 4 - 1 - 1―7―

健康診断や病院のドックにおける血清アディポネクチン濃度測定の意義

内臓脂肪↑レジスチン↑

TNF‑α↑FFA↑

PAI‑1↑

皮下脂肪↑

アディポネクチン↓（特に高分子量型）

血栓形成

交感神経活性↑インスリン抵抗性

糖尿病

脂質異常症

レプチン↑

高血圧

動脈硬化症 （心筋梗塞，脳卒中など）
PAI‑1：プラスミノーゲン活性化抑制因子，TNF‑α：腫瘍壊死因子，FFA：遊離脂肪酸．

図1

肥満から動脈硬化症への介在因子（-nectin）バンドエイドに例えられ，生体内2016 年の第 54 回全国大学保健管理研究集会の火消し役や消防隊といった役割をしている。

（大阪）において我々は，2011 年に当大学の定期ADPN は善玉のホルモン様物質であり，細胞健康診断を受診した 40 ～ 65 歳の教職員 2 , 710 名

実験や動物実験で糖尿病（DM）や動脈硬化・を対象に，血清 HMW-ADPN 濃度のデータを発腫瘍などを抑制し，100 歳以上の高齢者では血表した。悪性腫瘍，膠原病，炎症性疾患や糖尿中濃度が高値を示すなど，長寿関連ホルモ病で治療中の方は除外し，血液データでは白血ンとしての意義が注目されている（図 1 ）4 ），5 ）。

球数（WBC）≧ 12 , 000 /μl ，ヘモグロビン（Hb）

ADPN の特徴としては，① 血中濃度は，男性≦9.0 g /dl ，血小板数（Plt）≧50 x10 4 /μlまたはよりも女性の方が高く，テストステロンが ADPN

＜ 10 x10 4 /μl ，空腹時血糖（FPG）≧ 170 mg /の分泌を抑制することが報告されている。② 肥

dl ，HbA1 c（NGSP）≧ 8.0％，血清クレアチニ

大した脂肪細胞からは ADPN の分泌が低下すン（Cr）≧ 1.5 mg /dl ，前立腺特異抗原（PSA）る。③ 糖尿病マウスの脂肪細胞内では ADPN

≧ 10 ng / ml ， 脳 性 ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ドのシステイン残基へのコハク酸結合が増加する（BNP）≧ 200 pg / ml の方も除外した。しかるにことにより，HMW 型 ADPN の産生が低下する

解析対象の日本人は，男性 1 , 586 名および女性機序が報告されている 6 ）。ADPN は，血液中で1 , 019 名（平均年齢は男性 51 歳，女性 49 歳）で3 量体や 6 量体などの低分子量型および 12 量あった。血清 HMW-ADPN 濃度の測定は株式体や 18 量体などの HMW 型として存在してい会社エスアールエルに委託し，化学発光酵素免るが 2 ），アディポネクチンの活性型は HMW 型疫測定法（CLEIA）で行った。「高分子量アディであるという報告が多くなされているポネクチン測定キット」は昭和大学薬学部の中3）。

7 ）- 9 ）野泰子先生達と中外診断科学社（現在，富士レ【教職員健診での断面研究】

ビオ社）の共同開発であり，HMW-ADPN を我々は 2000 年ごろから，教職員健診や内分特異的に認識し，熱処理の操作が不要なのが特泌代謝内科における HMW-ADPN 濃度の意義徴である 11 ）。2004 年から酵素結合免疫吸着法を検討してきた 4 ），5 ），10 ）。

（ELISA）キット 12 ） が，2010 年からは CLEIA―8―

慶應保健研究（第 36 巻第 1 号，2018 ）キット 5 ） が発売され，人間ドックや研究用な

血清 HMW-ADPN 濃度は，男女とも HDL-C

どで測定されている。

や年齢とは正の相関が，BMI ，腹囲，VFA ，

血清 HMW-ADPN 濃度の中央値は男性で 2.6

SFA，WBC ，RBC ，FPG ，HbA1 c ，HOMA-μg / ml ，女性で 4.9μg / ml と女性の方が 2 倍

IR ，血清 IRI ，TG ，ALT ，CRP などと有意な近く高値であり，男女ともメタボリックシンド負の相関が認められた。log [ HMW-ADPN ] をローム（MetS）の人ではHMW-ADPN 濃度は有目的変数としたステップワイズ多重回帰分析

意に低値であった。男女とも HDL-C や BNP ，では，HDL-C ，RBC ，VFA ，年齢，性，log

年 齢 と は 正 の 相 関 が，BMI ， 腹 囲，WBC ，[HOMA-IR] の順に採択された（P ＜ 0.0001 ）。

RBC，FPG，HbA1c，血清TG，ALT，γ-GTP，【縦断研究】尿酸（UA）などと有意な負の相関が認められた。
HMW-ADPN（対数）を目的変数としたステッ

最近我々は，40 ～ 60 歳の男性教職員 760 名でプワイズ多重回帰分析では，HDL-C ，UA ，5 年間における耐糖能状態の変化を検討したとBMI ，性別，BNP ，年齢，HbA1 c の順に採択

ころ（表 1 ），ベースラインの HMW-ADPN 低された（P ＜ 0.0001 ）。

値は BMI や年齢の高値とは独立して悪影響を及ぼしていた（表 2 , 3 ）。また，糖尿病発症を【人間ドックでの断面研究】

目的変数としたロジスティック回帰分析でも，我々は，当大学病院の人間ドック健診を受診

ベースラインの HMW-ADPN 低値は寄与因子した方のうち専門ドックで血清 HMW-ADPN 濃として採択された。女性の対象者は 302 名と少度を測定した男性 244 名，女性 174 名の計 418

なかったせいか耐糖能状態の変化との関連は名を対象に検討した。内臓脂肪面積（VFA）認めなかったが，5 年間における HbA1 c の増および皮下脂肪面積（SFA）は臍高部の低線量加量（△ HbA1 c）で見ると，ベースラインのCTを用いて計測した（東芝メディカル社）。また，

HMW-ADPN 低値は BMI や年齢とは独立して血清インスリン濃度（IRI）は酵素免疫法（EIA）悪影響を及ぼしていた（表 2 ）。

で測定した。インスリン抵抗性（HOMA-IR）お他施設からの研究でも，山形県の舟形町研究

よびインスリン分泌能（HOMA-β）はMatthewsに お け る 2 型 DM の 発 症（男 性 769 名， 女 性らの恒常性モデルの式を用いて計算した 13 ）。

1023 名，平均年齢 58.5 才，5 年間の観察研究 14 ））すなわち，や非糖尿病の日系米国人から 2 型 DM の発症

HOMA-IR＝FPG（mg /dl）×IRI（μU/ml）
÷405（男性 321 名，女性 445 名，平均 5.4 年の観察研

HOMA-β＝ 360 × IRI ÷（FPG － 63 ）（%）

究 15 ））でもADPN 低値は 2 型 DMの発症予測因表140 ～ 60 歳の男性教職員 760 名における 5 年後の耐糖能変化の例数（%）
2016 年
DM スコア

正 常0

耐糖能異常
1糖尿病
3計

2011 年
正 常694（ 95.9 ）20（ 2.8 ）10（ 1.4 ）

724

耐糖能異常

12（ 33.3 ）7（ 19.4 ）17（ 47.2 ）

36

計706（ 92.9 ）27（ 3.6 ）27（ 3.6 ）760

DM スコア：耐糖能正常を 0 ，耐糖能異常を 1 ，糖尿病を 3 と定義した．

―9―

健康診断や病院のドックにおける血清アディポネクチン濃度測定の意義

表2

ベースラインの HMW-ADPN（log）と各因子との相関
男性（ n = 760 ）vs. HMW-ADPN（ 2011 ）r

女性（ n = 302 ）PrP

年齢－0.013

NS0.102

NS

糖尿病（ 2016 ）－0.145<0.0001－0.046NSDM スコア（ 2016 ）－0.151<0.0001－0.071

NS△ DM スコア－0.139<0.0001－0.096

0.0948△ HbA1 c－0.037

NS－0.171<0.0001

HMW-ADPN：高分子量アディポネクチン，r ：相関係数，NS：P ＞ 0.1，
DM スコア：耐糖能正常を 0 ，耐糖能異常を 1 ，糖尿病を 3 とし，5 年間の増加量を△ DM スコアとした．

表3

男性教職員 760 名におけるステップワイズ多重回帰分析
標準回帰係数F値

P値

R 2 の変化BMI（ 2011 ）

0.154

26.6

<0.0001

3.4 %ADPN（log）－ 0.102

7.6<0.0001

1.0 %

0.085

5.7

<0.0001

0.7 %vs. DM スコア（ 2016 ）年齢

R 2 =（ 0.225 ）2 = 0.051

F ≧ 5 を採用．不採用：収縮期血圧，Cr.
標準回帰係数F値

P値

R 2 の変化BMI（ 2011 ）

0.135

21.2

<0.0001

2.7 %ADPN（log）－ 0.0966.5<0.0001

0.9 %vs. △ DM スコア

R =（ 0.189 ）2 = 0.036

F ≧ 5 を採用．不採用：年齢，収縮期血圧，Cr.

2

M スコア：耐糖能正常を 0 ，耐糖能異常を 1 ，糖尿病を 3 とし，5 年間の増加量を△ DM スコアとした．BMI：体格指数，ADPN：アディポネクチン．

子であった。また，米国人男性 798 名（ADPN 別

よび 3 ヵ月後に食事負荷試験（ 541 kcal ，脂質5 群からの心筋梗塞発症，6 年間の観察研究16 ））28.3 g）を行い，各種代謝指標への影響を検討

や日本人冠動脈患者149 名における心血管イベン

し た。 そ の 結 果，3 ヵ月 後 に BMI の 有 意 な 変トの発症（ 7 年間の観察研究）でも，ADPN化は無かったものの腹囲が平均 1.6 cm 減少し，低値は発症予測因子であったと報告されている。

TG は食前・食後ともに減少，HMW-ADPN 濃

なお，HMW-ADPN を測定できない場合は，度は有意に増加したので，BMI よりも腹囲や17 ）腹囲や TG ，HDL-C などの動きで見るとよい

TG の減少が重要と考えられた 4 ）。と考えられる。

また，男性 DM 患者に対するインスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾン（アクトス®）30 mg / 日【介入研究】の 3 か月間投与で HMW-ADPN 濃度は平均 3

我々が 2004 年に「メタボリックシンドローム倍に上昇し 18 ），MetS の男性高血圧患者におい予防プログラム」と銘打って MetS の男性職員て部分的 PPARγ刺激薬といわれている降圧薬

16 名に対して行った保健指導の介入では，運テルミサルタン（ミカルディス®）40 mg / 日の動を増やした方が多かった。対象者へのイン投与は HMW-ADPN 濃度を 1.2 倍と有意に上昇

フォームドコンセントを得たうえで，指導前おさせた 19 ）。

―10 ―慶應保健研究（第 36 巻第 1 号，2018 ）【考察とまとめ】

文献1 ）Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cDNA

血中 ADPN 濃度は遺伝や肥満，喫煙などで低cloning and expression of a novel adipose specific

下し，MetS や 2 型 DM ，心血管イベントの発症

collagen-like factor, apM1（AdiPose Most abundant

予測因子である（図 1 ）。HMW-ADPNが ELISA

Gene transcript 1）. Biochem Biophys Res Commun

法で 2.6μg /ml 以下（全量では 4.0μg /ml に相当

1996；221：286-289.
2 ）Nakano Y, Tobe T, Choi MN, et al. Isolation andする），2010 年以降の CLEIA 法で 1.5μg /ml 以characterization of GBP28, a novel gelatin-binding

下の人は，生活習慣の改善などが必要と考えら

protein purified from human plasma. J Biochemれる 5 ）。

（Tokyo）1996；120：803-812.

血中 ADPN 濃度を増やすには，① 減量（特3 ）Arai Y, Takayama M, Abe Y, et al. Adipokinesに，内臓脂肪や腹囲を減らす）。② 禁煙するとand aging（Review）. J Atheroscler Thromb 2011；
18：545-550.

ADPN が上昇する。③ 運動は，ADPN と同様

4 ）Hirose H, Yamamoto Y, Seino-Yoshihara Y, et al.に筋肉中のアデノシン一リン酸（AMP）キナー

Serum high-molecular weight adiponectin, as

ゼを活性化し，糖利用を促進することが判って

a useful marker for the evaluation and care ofsubjects with metabolic syndrome and related

いる。また，④ 野菜や果物に含まれる「オスdisorders （Review）. J Atheroscler Thromb

モチン」という天然物質が，ADPN と同等の2010；17：1201-1211.

作用をすることが報告されている（りんご，さ5 ）Hirose H. High-molecular-weight adiponectin

くらんぼ，ぶどう，キウイ，とうもろこし，トand Ningen Dock：useful biomarker of metabolic
syndrome and related disorders（Review）. Ningenマト，ピーマンなど）。

Dock International 2014；1：7-15.
6 ）Frizzell N, Rajesh M, Jepson MJ, et al. Succination【結語】of thiol groups in adipose tissue proteins in

以上より，我々が行ってきた一連のアディポ

diabetes：succination inhibits polymerization andsecretion of adiponectin. J Biol Chem 2009；284：

ネクチンの疫学および臨床研究は，大学から発25772-25781.

信して職域での保健指導や病院のドックなどで7 ）Waki H, Yamauchi T, Kamon J,et al. Impairedも活用できる好例になったと考えられる。

multimerization of human adiponectin mutants
associated with diabetes：Molecular structure
and multimer formation of adiponectin. J Biol

【謝辞】

Chem 2003；278：40352-40363.

本論文の一部は，第 55 回全国大学保健管理研

8 ）Pajvani UB, Hawkins M, Combs TP, et al. Complex

究集会におけるシンポジウム 1「テーマ：健康長

distribution, not absolute amount of adiponectin,

寿を目指した取り組み：大学と地域の役割」（ 2017

correlates with thiazolidinedione-mediatedimprovement in insulin sensitivity. J Biol Chem

年 11 月 30 日，沖縄県宜野湾市）で発表した。

2004；279：12152-12162.
9 ）Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, et al. Selective
suppression of endothelial cell apoptosis by thehigh molecular weight form of adiponectin. Circ
Res 2004；94：e27-31.
10）Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, et al. Correlationof adipocyte-derived protein, adiponectin withinsulin resistance index and serum HDL-cholesterol,independent of body mass index in the Japanese
popula-tion. Clin Sci 2002；103：137-142.
11）Nakano Y, Tajima S, Yoshimi A, et al. A novel
enzyme-linked immunosorbent assay specific for―11 ―健康診断や病院のドックにおける血清アディポネクチン濃度測定の意義

high-molecular-weight adiponectin. J Lipid Res
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―12 ―