JASCC
がん支持医療ガイドシリーズ

がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き2017年版
編

日本がんサポーティブケア学会

金原出版株式会社

JASCC
がん支持医療ガイドシリーズ

がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き2017年版
編

日本がんサポーティブケア学会

金原出版株式会社

無断転載禁止@JASCC

JASCC practice guideline series

Clinical Guide of Management
for Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy
edited by

Japanese Association of Supportive Care in Cancer© JASCC 2017
All rights reserved.

KANEHARA & Co., Ltd., Tokyo, Japan
Printed and bound in Japan

無断転載禁止@JASCC

序
がん薬物療法は，この 40 年の間に殺細胞性抗がん薬（いわゆる抗がん剤）の種類の増加，併用療法の進歩，分子標的治療薬の開発により，生存率の向上，QOL を維持しながらの延命に寄与してきた。一方，それは骨髄抑制をはじめとする臓器障害，悪心・嘔吐を筆頭とする身体的な障害や精神・社会的なつらさの犠牲のもとに得られた成果である。なかでも四肢の末梢ほど強く出現する感覚鈍麻，感覚異常は，外観から知り得ない末梢神経障害によって起こる症状である。抗がん薬に伴う末梢神経障害（chemotherapy—induced peripheral neuropathy；CIPN）は，気持ち悪い異常感覚から日常生活に支障をきたし，重篤な状態では歩行，衣服の着脱ができなくなることもある。しかも，骨髄抑制のように休薬により速やかに回復する一過性のものは少なく，CIPN の多くが月あるいは年単位でしか改善せず，生涯何らかの障害が残ることが稀でない。
情報の氾濫している現在，このような持続するつらい感覚異常を少しでも軽くしようと，患者・家族，知人は，エビデンスの明確でない「良いと思う治療」を薦め，実践することが多い。
これらは高額であることも多く，効果が期待できないばかりか，かえって負の結果を招くこともある。そういったなかで，第一線で治療にあたっている医療者は，強弱は別として「エビデンスのある治療」，「有効性がはっきりしないもの」，どちらかといえば，「実施すべきではない治療」を記載した実地診療に役立つ手引書の必要性を感じていた。
執筆者である平山（東札幌病院），吉田（福岡大学病院）両氏は，CIPN に対する治療法の開発に取り組んでいるなかで，すでに provisional statement をまとめていた。当初，日本がんサポー
ティブケア学会（JASCC）の神経障害部会の部会長・副部会長の立場から JASCC の HP で公開予定であったが，よくまとまった informative な内容であり，冊子体として出版することにより多くの医療者に情報が提供できるのではないかと JASCC 内から声があがり，金原出版の佐々木瞳
女史に相談したところ，手引書として出版が可能であるとの評価を得，体裁を整え，このたび出版の運びとなった。
第一線の病院で日常診療の忙しいなか，執筆していただいた両氏の努力に敬意を表するとともに，JASCC 神経障害部会の部会員による査読ならびに齊藤光江ガイドライン委員長をはじめとするガイドライン委員の的確な問題点の指摘と執筆者による修正を複数回繰り返した結果，本冊子が完成した。本冊子は，現時点での手引書であり，今後，新規エビデンスが創出されるはずであり，定期的に改訂することが予定されている。また，今回は CIPN に対する治療薬が中心の記載であることから，次期改訂時には，CIPN 全般にわたる総論的な部分や非薬物療法についてもさらに充実したものにすることが期待される。
CIPN はエビデンスの少ない領域であり，執筆に多大の困難があったことが予想される。執筆者の多大な努力はもちろんであるが，査読，適切な評価をいただいた委員の方々，また冊子体として出版するにあたって種々の的確な助言をいただいた佐々木瞳女史に深謝し，本書の序としたい。
2017 年 9 月
日本がんサポーティブケア学会
理事長 田 村 和 夫

無断転載禁止@JASCC

4■「がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き 2017 年版」委員一覧【作成委員】
日本がんサポーティブケア学会 神経障害部会
部会長

平山

副部会長

吉田陽一郎

福岡大学医学部 消化器外科

委

宇和川

東京慈恵会医科大学 肝胆膵外科

員

泰生
匡

東札幌病院 血液腫瘍科

大串祐美子

東札幌病院 看護部

大熊加惠

東京大学医学部附属病院 放射線科

古川孝広

国立がん研究センター東病院 先端医療科，乳腺 ･ 腫瘍内科

内藤陽一

国立がん研究センター東病院 先端医療科，乳腺 ･ 腫瘍内科松岡宏

藤田保健衛生大学 総合消化器外科

森田達也

聖隷三方原病院 緩和支持治療科

森雅紀

聖隷三方原病院 緩和ケアチーム【評価委員】
日本がんサポーティブケア学会 ガイドライン委員会
委員長

齊藤

光江

順天堂大学医学部 乳腺 ･ 内分泌外科

委

沖田

憲司

札幌医科大学 消化器・総合、乳腺・内分泌外科学講座

員

小茂田昌代

東京理科大学薬学部 医療安全学研究室

佐野元彦

埼玉医科大学総合医療センター 薬剤部

下川元継

九州がんセンター 臨床研究センター 腫瘍統計学研究室

向原徹

国立がん研究センター東病院 乳腺・腫瘍内科

高山智子

国立がん研究センターがん対策情報センター

遠藤源樹

順天堂大学医学部 公衆衛生学講座

飯島耕太郎

順天堂大学医学部 乳腺・内分泌外科

岡田東京大学大学院医学系研究科 医療コミュニケーション学分野

宏子

無断転載禁止@JASCC

目

■目

次

5

次

■ 本手引きについて
1. 本手引き作成の目的 ………………………………………………………………………………………………………………… 7
2. 文献検索 …………………………………………………………………………………………………………………………………… 7
3. 文献の適格基準 ………………………………………………………………………………………………………………………… 8
4. エビデンスレベル …………………………………………………………………………………………………………………… 8
5. エビデンスレベルを決定する際に参考とした研究デザイン ……………………………………………… 8
6. 推奨度 ……………………………………………………………………………………………………………………………………… 9
7. 作成手順 …………………………………………………………………………………………………………………………………… 9
8. 利益相反開示事項 ………………………………………………………………………………………………………………… 10
9. 末梢神経障害の Grading（CTCAE v4.0）………………………………………………………………………… 11
10. 本書で汎用される略語，専門用語 ……………………………………………………………………………………… 11■ 診断，治療アルゴリズム ……………………………………………………………………………………………… 13

第1章

総

論

1. CIPN の頻度 …………………………………………………………………………………………………………………………… 17
2. CIPN の症候学的分類 …………………………………………………………………………………………………………… 17
3. 病理組織学的分類と症状 ……………………………………………………………………………………………………… 17
4. CIPN と神経障害性疼痛の関係 …………………………………………………………………………………………… 18
5. CIPN の患者側のリスク因子 ……………………………………………………………………………………………… 19
6. 鑑別診断に用いられる検査項目 …………………………………………………………………………………………… 19
7. 各薬剤による CIPN の症状…………………………………………………………………………………………………… 19
8. 臨床試験における CIPN の診断・評価 ……………………………………………………………………………… 21
9. ASCO ガイドラインにおける CIPN の評価法 …………………………………………………………………… 24

第2章

クリニカルクエスチョンと推奨

CQ1：オキサリプラチンによる CIPN 症状（しびれ，疼痛）の予防にカルシウム/マグネ
シウム投与は効果があるか？ ……………………………………………………………………………………… 31
CQ2：オキサリプラチンによる CIPN 症状（しびれ，疼痛）の予防に牛車腎気丸投与は効果があるか？ ……………………………………………………………………………………………………………… 33
CQ3：CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にビタミン B12 製剤投与は効果があるか？ … 35
CQ4：CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にプレガバリン，ガバペンチン投与は効果があるか？ ……………………………………………………………………………………………………………… 37
CQ5：CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にデュロキセチン投与は効果があるか？ ……… 40

無断転載禁止@JASCC

6
CQ6：CIPN の疼痛に対する非ステロイド性消炎鎮痛薬投与は鎮痛効果があるか？ ……… 43
CQ7：CIPN の疼痛に対するオピオイド投与は鎮痛効果があるか？ ………………………………… 45

第3章

臨床における諸問題

A. CIPN における被疑薬の減量あるいは中止について ………………………………………………………………… 51
B. 各薬剤の投与量，有害事象，薬物相互作用 ……………………………………………………………………………… 53
1．デュロキセチン …………………………………………………………………………………………………………………… 53
2．ビタミン B12 ……………………………………………………………………………………………………………………… 55
3．プレガバリン ………………………………………………………………………………………………………………………… 55
4．非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）……………………………………………………………………………… 56
5．アセトアミノフェン …………………………………………………………………………………………………………… 56
6．オピオイド …………………………………………………………………………………………………………………………… 57
C. 化学療法誘発性急性神経障害について ……………………………………………………………………………………… 59
1．オキサリプラチン ………………………………………………………………………………………………………………… 59
2．タキサン系製剤 …………………………………………………………………………………………………………………… 60
D. コースティング …………………………………………………………………………………………………………………………… 63
E. 運動療法ほか ………………………………………………………………………………………………………………………………… 64
F. CIPN に関する看護 ……………………………………………………………………………………………………………………… 66
1．治療前オリエンテーション ………………………………………………………………………………………………… 66
2．アセスメント ………………………………………………………………………………………………………………………… 66
3．CIPN 症状 Grade 2, 3 の具体例 ……………………………………………………………………………………… 66
4．日常生活の指導 …………………………………………………………………………………………………………………… 67
5．マッサージ …………………………………………………………………………………………………………………………… 68
6．症状評価のためのアセスメントスケール（苦痛・疼痛の評価スケール） ……………………… 68

第4章

資

料

A. 重要文献紹介 ………………………………………………………………………………………………………………………………… 73
1．成人がんサバイバーにおける化学療法誘発性末梢神経障害の予防と治療：
ASCO 臨床ガイドライン …………………………………………………………………………………………………… 73
2．がん薬物療法による末梢神経障害に対する治療薬のサーベイランス：
日本臨床腫瘍学会 ………………………………………………………………………………………………………………… 73
B. クリニカルクエスチョンにおける主要文献のバイアスリスクの評価 …………………………………… 76■ 索引 ………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 78

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本手引きについて

7

本手引きについて
1．本手引き作成の目的
がん薬物療法に伴う末梢神経障害あるいは化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は，極めて頻度の高い有害事象であるが，国内および国外におけるガイドラインや指針は長らく存在しなかった。これは CIPN の予防や治療に関する信頼性の高いエビデンスが乏しかったためであるが，近年になりいくつかの臨床試験の結果が公表され，2014 年には
米国臨床腫瘍学会（ASCO）
が CIPN のマネジメントに関するガイドラインを公表した1）。
しかし，これを国内で応用しようとしても CIPN に汎用される薬物が日米で異なっており，例えばビタミン B12 製剤の使用に関して ASCO のガイドラインではまったく言及していない。
そこでまず国内のがん薬物療法専門医が CIPN にどのような薬物を投与しているか
サーベイランスを行った。その結果，国内で CIPN に投与されている薬物とその頻度が明2）らかとなった（☞第 4 章「A．重要文献紹介」を参照）。これらの中には ASCO のガイド

ラインではほとんど触れられていないものもあったため，我々は国内において高頻度で投与されている薬剤を中心にクリニカルクエスチョン（CQ）を作成し，推奨度を決定した。
本書の目的は，医師，看護師，薬剤師などを含む医療チームに向けて，CIPN を呈す
るすべてのがん患者を対象とした薬物療法の指針を示すことであり，「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」を参考に作成を進めた3）。
将来の完成度の高いガイドラインのたたき台となるような手引きを迅速に作成することを念頭においたため，「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」の各過程においては柔軟性をもって進めた部分もある。
当初より，この分野におけるエビデンスが少ないことが明らかとなっている点からも，今回はガイドラインではなく，治療の利益と不利益のバランスを重視した「手引き」とし，その記載にあたっては国内の現状とあまり乖離しないよう配慮した。さらにASCO のガイドラインとの相違点についても記載した。今後は，本手引きの普及とその利用促進に努めるとともに，本書を利用することによってどのくらい診療に有益性がもたらされたか，という評価をすることも重要な課題である。また，本書の改訂は医療の進歩に遅れることなく，一定期間でなされなければならない。目下のところ，2～3 年後の改訂を予定している。

2．文献検索CQ における文献のソースは，① PubMed を用いた系統的文献検索とその関連文献，② ASCO のガイドラインに引用されている文献，および作成委員のサーベイランスにより抽出した文献とした。これらから，担当者が適格基準（下記）を満たすものをすべて選無断転載禁止@JASCC

8
択した。文献検索の対象期間は，2016 年 5 月までとした。予備調査の結果，各 CQ に関する日本語の論文ではメタ解析，無作為化比較試験，分析疫学的研究（コホート研究，症例対照研究，横断研究）は存在しないことが分かったため，原著は英語に限定した。

3．文献の適格基準
文献の適格基準は下記の通りとした。
・成人を対象としている。
・日本語
（総説）
または英語
（総説および原著）で記載されている。
・対象患者はがん患者である。
・国内で施行可能な方法・薬物である（保険適用の有無は問わない）。
・メタ解析，無作為化比較試験，または分析疫学的研究（コホート研究，症例対照研
究，横断研究），記述研究（症例報告，ケースシリーズ）のいずれかである。
・記述研究（症例報告，ケースシリーズ），日本語総説および英語総説の内容は，解説で紹介してもいいが，推奨する根拠にはしない。

4．エビデンスレベル
エビデンスレベルは表 1 の通りとした。
表1

エビデンスレベルA（高い）

今後さらなる研究が実施されても，効果推定への確信性は変わりそうにない。

B（中程度）

今後さらなる研究が実施された場合，効果推定への確信性に重要な影響を与える可能性があり，その推定が変わるかもしれない。

C（低い）

今後さらなる研究が実施された場合，効果推定への確信性に重要な影響を与える可能性が非常に高く，その推定が変わる可能性がある。

D（非常に低い） 効果推定が不確実である。

5．エビデンスレベルを決定する際に参考とした研究デザイン
エビデンスを決定する際に参考とした研究デザインは表 2 の通りである。一つの CQ で A，
B，C，D に該当する複数の報告が存在する場合は，その中で最も高いエビデンスを採用した。
表2

文献の研究デザイン

A

質の高い複数の無作為化比較試験から得られた一貫性のある結果あるいはそのメタ解析

B

質の高い無作為化比較試験，質の高い非無作為化比較試験＊1，一致した結果の複数のバイアスの少ない分析疫学的研究（コホート研究，症例対照研究，横断研究）C

上記に該当しない分析疫学的研究，質の低い無作為化比較試験＊2

D

記述研究（症例報告，ケースシリーズ），専門家の意見など＊1

クロスオーバー比較試験を含む。
＊2
症例数が少ない，あるいは非盲検などバイアスリスクが大きい。

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本手引きについて

9

6．推奨度「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」では，推奨度は「1．強い推奨」
「2．弱
い推奨
（提案）
」の 2 段階で，それぞれに「行うこと」「行わないこと」との組み合わせがあり，また明確な推奨ができない場合は「なし」としても良い，と記載されている。この提示法を参考に本手引きでは推奨度を表 3 の通りに決定し，第 2 章の各 CQ の推奨では，推奨度とエビデンスレベル（前頁表 1 参照）を併記した（例：2B，投与することの弱い提案，効果があるという中等度のエビデンス，など）。なお，この分野におけるエビデ
ンスは少なく，推奨決定にあたっては国内で多種の薬剤が汎用されている現状から乖離しないよう配慮した。
表3

推奨度

1

投与することの強い推奨

推奨した治療によって得られる利益が大きく，かつ，治療によって生じ得る害や負担を明らかに上回る。「投与することを推奨する」

2投与 す る こ と の 弱 い 推 奨 推奨した治療によって得られる利益の大きさは不確実であ（弱い提案）
る，または，治療によって生じ得る害や負担と拮抗する場合がある。
「投与を推奨できるだけの十分なエビデンスはない
が，特定の患者に試してみても良い」

3

投与することの有効性は明 科学的根拠はないが，治療によって生じ得る利益と害・負担
らかでないのバランスから考えて行うことを否定しない。「投与を推奨できるだけのエビデンスはない」

4投与しないことの弱い推奨 効果は否定的である。あるいは治療による利益よりは不利（弱い提案）
益が大きいと考えられる。
「投与は推奨しない」

5

投与しないことの強い推奨 治療によって得られる利益が，治療によって生じ得る害や負担を明らかに下回る。
「投与しないことを推奨する」

7．作成手順① クリニカルクエスチョン（CQ）の設定
国内で CIPN に汎用されている薬剤を中心に，それらの有用性に関して CQ を設定した。薬剤は国内アンケートで高頻度に投与されていることが明らかとなったビタミン
B12，牛車腎気丸，ガバペンチン，プレガバリン，デュロキセチン，非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs），オピオイドに加え，カルシウム／マグネシウムも追加した。
② サーベイランスと原案の作成
各項目の担当者が検索式で論文を抽出するなどのサーベイランスを行い，主要論文要約を作成，さらに CQ に対するエビデンスレベル，推奨レベルの原案を作成した。
③ エビデンスレベル，推奨レベルの決定
デルファイ法に準じて委員でエビデンスレベル，推奨レベルを決定した。
2016 年 8 月，各 CQ のエビデンスレベルと推奨度の原案に関して，「適切（○）」「適切ではない可能性がある（●）（コメント付記）」で判定した。7 項目の CQ のうち 6 項目については全員が○，1 項目については 1 名が●と判定した。

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10④ 会議によりコンセンサス形成2016 年 9 月，神経障害部会会議（東京）を開催し，上記●の項目について解説文を加筆修正したうえで，すべての CQ のエビデンスレベル，推奨度において全員の合意を得た。
⑤ ガイドライン委員会による本書の評価
本手引きは，部会での原稿が完成した後，本学会ガイドライン委員会による評価を受けた。委員会の指摘に対し，可能な限り修正を行ったが，委員に薬剤師を加えること，
CQ の範囲を CIPN 治療薬剤候補に限定せず，CIPN 誘発薬剤やその他の総論的な疑問にも広げていくことについては，今回の刊行に間に合わなかったため，次回の改訂に反映できるよう速やかに検討していく予定である。委員会からは，上記を次回改訂に反映することで，本手引きがより適正な支持療法の指針となるよう強い要望を受けた。さらに，本手引きの暫定完成版について，日本がんサポーティブケア学会のアドバイザーとして連携している 24 のがん関連学会にコメントを求め，意見を収集した。

8．利益相反開示事項
期間2015 年 4 月 1 日～2016 年 3 月 31 日

① 報告対象企業（薬剤の販売メーカーを含む医薬関連企業）の職員，顧問である。
② 講演料，原稿料，報酬③ 受託研究費（治験）等50 万円以上（一社で）200 万円以上（一社で）④ 研究助成金（寄付金）
等

200 万円以上（一社で）⑤ 株式等持ち分

10％以上
（一社で）

⑥ 専門的助言等

100 万円以上（一社で）⑦ 株式，出資金持ち分
平山

1,000 万円以上
（一社で）

泰生 なし

吉田陽一郎 ② 中外製薬
宇和川

匡 なし

大串祐美子 なし
大熊

加惠 なし

古川

孝広 ③ 第一三共

内藤

陽一 ② ノバルティスファーマ，③ メルクセローノ，③ 日本イーライリリー

松岡

宏 なし

森田

達也 ② 塩野義製薬

森

雅紀 なし

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本手引きについて11

9．末梢神経障害の Grading（CTCAE v4.0）
有害事象共通用語規準（CTCAE）
v4.0 では，感覚神経障害，運動神経障害ともに Grade2 と 3 は「日常生活動作の制限」が身の回り以外か，身の回りか，で区別されているが，表現が抽象的なため判断が困難なことも多いと思われる。日本がんサポーティブケア学
会神経障害部会では，日常的，具体的な日本語の質問群を用いて，この Grade 2 および3 の区分が可能かどうか今後検討していく予定である。
① 末梢性感覚神経障害の Grading
Grade 1 症状がない；深部腱反射の低下または知覚異常
Grade 2 中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限
Grade 3 高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限
Grade 4 生命を脅かす；緊急処置を要する（有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳 JCOG 版より引用）② 末梢性運動神経障害の Grading
Grade 1 症状がない；臨床所見または検査所見のみ；治療を要さない
Grade 2 中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限
Grade 3 高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限；補助具を要する
Grade 4 生命を脅かす；緊急処置を要する（有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳 JCOG 版より引用）

10．本書で汎用される略語，専門用語
本書で汎用される略語，専門用語は下記の通りである。
① 略語
ASCO

American Society of Clinical Oncology

米国臨床腫瘍学会

CIPN

chemotherapy‒induced peripheral neuropathy

化学療法誘発性末梢神経障害

CQ

clinical question

クリニカルクエスチョン

CTCAE

common terminology criteria for adverse events

有害事象共通用語規準

NSAIDs non steroidal anti‒inflammatory drugs

非ステロイド性消炎鎮痛薬

QOL

quality of life

生活の質

RCT

randomized controlled trial

無作為化比較試験

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12② 専門用語N R S：N u m e r i c a l 痛みを 0～10 の 11 段階に分け，痛みがまったくないものを 0，考えられRating Scale
るなかで最悪の痛みを 10 として点数を問うもの。
，右端を「最悪の痛み」とした場合，
VAS：Visual Analo- 100 mm の線の左端を「痛みなし」
患者の痛みの程度を表すところに印を付けてもらうもの。左端からの距
gue Scale
離が測定値。
侵害受容性疼痛

体性痛と内臓痛に分類される。末梢神経終末の侵害受容器が，熱や化学的・機械的刺激を受けた侵害を電気信号に変換し，脳に伝えることで自覚する痛み。

神経障害性疼痛

痛覚を伝える神経の直接的な損傷やこれらの神経の疾患に起因する痛み。

体性痛

皮膚，骨，関節，筋肉，結合組織といった体性組織への切る，刺すなどの機械的刺激が原因で発生する痛み。体性痛は Aδおよび C 線維の 2 種
類の末梢感覚神経で脊髄に伝えられる。伝導速度の速い Aδ線維は鋭い針で刺すような局在の痛みを，伝導速度の遅い C 線維は不明瞭な鈍い痛みを伝える。

内臓痛

消化管の炎症や閉塞および肝臓，腎臓など臓器の炎症や腫瘍による圧迫，臓器被膜の伸展が原因で発生する痛み。内臓痛も Aδおよび C 線維で脊髄に伝えられるが体性組織より線維の数が少なく C 線維の比率が高い。
また複数の脊髄レベルに分散して入力されることから痛みが広い範囲に漠然と感じられる。

アロディニア

通常では痛みを引き起こさない刺激（触る程度など）によって引き起こされる痛み。

■ 引用文献 ■ 1）HershmanDL,etal.Preventionandmanagementofchemotherapy—inducedperipheralneuropathyinsurvivorsofadultcancers： AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguideline.JClinOncol.2014； 32： 1941—67.
 2）HirayamaY,etal.Surveyofthemanagementofchemotherapy—inducedperipheralneuropathyinJapan： JapaneseSocietyofMedicalOncology.ESMOOpen.2016； 1： e000053.
 3）福井次矢，山口直人 監．Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014．医学書院，2014．

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診断，治療アルゴリズム

診断，治療アルゴリズム

CIPNを誘起する化学療法薬の使用（白金製剤・タキサン製剤・ビンカアルカロイド・ボルテゾミブなどの投与）

末梢神経障害（感覚神経障害が主体のことが多い）
感覚神経障害：四肢末端を中心とするしびれ，感覚鈍麻，疼痛
運動神経障害：腱反射の消失や遠位部優位の筋力低下など
自律神経障害：排尿障害，排便障害，麻痺性イレウスなど

CIPN疑い除外診断
糖尿病，尿毒症，膠原病，ビタミンB1欠乏，各種神経筋疾患（ギランバレー，慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー）
による神経障害，手足症候群など
化学療法による急性神経障害（オキサリプラチン，タキサン投与後早期に発症）

蓄積性，慢性のCIPN

Grade 評価
Grade 1：慎重に評価継続
Grade 2：以下の薬物療法を検討（予想される有害事象や薬物相互作用を考慮し，薬物療法を行わない選択も可）弱い提案：デュロキセチン
有効性は明らかではないが投与を否定しない：
ビタミンB12，プレガバリン，非ステロイド性消炎鎮痛薬，オピオイド
Grade 3以上：被疑薬の変更，減量，中止を検討（治療目的，患者の意向などから総合的に判断）

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13

無断転載禁止@JASCC

第

1章

総 論

無断転載禁止@JASCC

無断転載禁止@JASCC

第1章

総論

17

化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は，古くから知られている有害事象であるにもかかわらず，その詳細な機序等は不明な点も多く，有効な治療法が確立されていないのが現状である。わが国においてもさまざまな薬剤が使用されているが1），十分な効果は得られていない。CIPN は化学療法継続の妨げとなる重要な有害事象であり，その予防や治療によりがん治療の成績向上のみならず，患者の QOL の向上にも寄与すると思われるが，原因薬剤の中止がその対処法の中心となっているのが現状である。

1．CIPN の頻度
CIPN の発生頻度の報告は文献によりさまざまであり，レジメンによっても異なると考えられる。Seretny によりメタ解析の報告がなされている2）。大腸がん，乳がん，婦人科がん，多発性骨髄腫などを含む 31 件，4,179 例の追跡調査で化学療法終了後 1 カ月以
内での CIPN の頻度は 68.1％，3 カ月後では 60.0％，6 カ月以降では 30.0％であった。

2．CIPN の症候学的分類
CIPN を症候学的に分類すると感覚神経障害，運動神経障害，自律神経障害に分類される。
CIPN の感覚神経障害の自覚症状は，しびれあるいは感覚鈍麻（numbness），チクチク
感（tingling），疼痛
（pain）などと表現される。また，強い痛みは shooting／burning painと表記することもある。これらの関係性については，numbness，tingling は必ずしも
shooting／burning pain を呈さないが，shooting／burning pain を呈した患者はほぼ全員
numbness，tingling を伴うとの報告がある3）。
「痛み」や「しびれ」はいずれも主観的な感覚であるため正確に伝えることや定量化が難しい。神経線維は，触覚・圧覚・関節位置覚・振動覚を伝える Aβ線維，鋭い痛み・
温覚・冷覚を伝える Aδ線維，内臓感覚や鈍い痛みを伝える C 線維からなる4）5）。Aδ線
維と C 線維が痛みを伝え，Aβ線維がしびれを伝えるといわれるが，実際は痛みとしびれに明確な境界線を引くことは難しい。
CIPN の運動神経障害は，四肢遠位部優位の筋萎縮と筋力の低下，弛緩性麻痺を呈する。四肢の腱反射の低下や消失がみられ，それは遠位にいくほど顕著となる。感覚障害
をまったく伴わない運動神経障害が出現した場合は，他の疾患を念頭においた精査が必要である6）。
CIPN の自律神経障害は，血圧や腸管運動，不随意筋に障害が発生し，排尿障害や発汗異常，起立性低血圧，便秘，麻痺性イレウスなどがみられることがある。

3．病理組織学的分類と症状
CIPN は病理学的所見としては軸索障害（axonopathy），神経細胞体障害（neuronopathy），髄鞘障害（myelinopathy）に分類される。

無断転載禁止@JASCC

18
軸索障害は CIPN の中で最も多くみられる障害である。神経細胞体は比較的保たれるが二次的に髄鞘（Schwann 細胞）が障害される場合もある。一般的には太く長い軸索から障害が発生する。臨床的には四肢末端から始まる glove and stocking 型の感覚障害を呈することが多い。代表的な薬剤としては，微小管障害作用を有するビンカアルカロイド
やタキサン系抗がん薬などが挙げられる。
神経細胞体障害は病変の主座が細胞体であり，主に脊髄後根神経節細胞の細胞死によって発生し，軸索や髄鞘も二次的に障害される。軸索の短い神経細胞体も障害されるため，感覚障害は四肢末端とともに体幹や顔面にも発生する。代表的薬剤としてはオキ
サリプラチンやシスプラチンなどの白金製剤がある。
髄鞘障害はインターフェロンなどで誘発されるが，最近は抗腫瘍薬としてインター
フェロンが投与されることがほとんどなくなったので詳細は省略する。
一方，薬剤中止後の回復の可能性については，軸索障害を呈する薬剤では細胞体が保たれているため，早期の薬剤中止により細胞体障害の薬剤より神経障害からの回復が期待できると推測されている。しかし，検索した限りでは，これを裏付けるエビデンスはない。そもそも，前治療，後治療の影響もあり投与量，投与期間も症例ごとに異なるため，神経障害からの回復の容易さを純粋に薬剤別に比較するのは困難と思われる。また，白金製剤は神経細胞体を障害するゆえに薬剤中止後も回復が困難とする説もあるが，実際にはオキサリプラチンによる神経障害でも 80％の患者は回復し，また 40％の患者は 8カ月後には完全に回復すると報告されており，病理学的所見と神経障害からの回復は必ずしも関連しないように思われる7）。

4．CIPN と神経障害性疼痛の関係
CIPN の自覚症状の一つに疼痛があり，CIPN の主体となる症状でもあるため，ここで疼痛の分類についても概説する。
疼痛は侵害受容性疼痛（体性痛，内臓痛）および神経障害性疼痛に分類される。神経障
害性疼痛の定義は「体性感覚神経系の病変や疾患によって引き起こされる疼痛」（国際疼
痛学会，2011）とされており，CIPN の疼痛も，その機序から主に神経障害性疼痛に分類される。
神経障害性疼痛の診断は①②に基づく。
① 必須項目
痛みの範囲が神経解剖学的に妥当，かつ神経障害を示唆する損傷や疾患を伴っている。
② さらに以下の 1 つに当てはまれば神経障害性疼痛の疑い。2 つで確定診断。
ｉ）感覚異常（感覚低下，感覚過敏，アロディニアなど）などの神経学的所見を呈する。
ⅱ）神経損傷を示唆する画像あるいは神経生理学的検査などの異常を呈する。
しかし，CIPN の診断において②ⅱ）の画像検査（神経圧迫所見など）は当てはまらず，
また実臨床において神経生理学的検査が行われることは稀であり，この国際疼痛学会の無断転載禁止@JASCC

第1章

総論

19

神経障害性疼痛の定義は CIPN による疼痛の診断にはなじまないと考える。
現状では神経障害をきたし得る化学療法を施行中に，新たにしびれや痛みを四肢末端などに感じた場合に CIPN と判断するのが一般的である。必要に応じて②の神経学的診
察や後に述べる鑑別診断を行う。
神経学的診察においては，触覚（脱脂綿，毛筆あるいは指などを使用）と痛覚（つまようじ，ピン車などを使用）の評価が行われることが多いが，偽陰性を防ぐために温冷覚（試験管などを使用），深部覚（関節覚，振動覚）についても評価することがある。アロディニ
アの有無に関しても触刺激，温冷刺激により評価し得る。

5．CIPN の患者側のリスク因子
一般的に糖尿病，アルコール依存症，非アルコール性肝障害，低栄養状態で CIPN 発症リスクは高まる8）9）。オキサリプラチン投与例では，貧血・低アルブミン血症・低マグ
ネシウム血症・アルコールがリスク因子として挙げられるが，性別・低カルシウム血症・糖尿病・慢性腎不全は関与しないと報告されている10）。放射線治療はシスプラチンによる末梢神経障害を増悪させることが示唆されている11）。タキサン系の投与では，高齢・糖尿病・アルコール・人種・肥満・閉経がリスク因子と報告されるが，末梢神経障害の出現が予後と相関するわけではないとされる12）～17）。

6．鑑別診断に用いられる検査項目
CIPN においては神経伝導検査での感覚神経および運動神経伝導速度の低下，活動電位の低下，消失などが認められるが，日常臨床では，そこまでの検査を施行することは少ない。
必要があればギランバレー症候群（GBS）や慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（CIDP）との鑑別のための髄液検査を行う。一般的に GBS や CIDP では髄液蛋白が増加
し，CIPN では髄液蛋白は正常ないし軽度増加となる。臨床症状，末梢神経伝導検査，
髄液所見を参考に総合的に判断する。また，糖尿病，尿毒症，膠原病（血管炎症候群を含む），ビタミン B1 欠乏症などの末梢神経障害を併発する疾患との鑑別のため，血糖値，HBA1c，糖負荷検査，腎機能検査，CRP，血中ビタミン B1 値なども参考とすることがある。

7．各薬剤による CIPN の症状
CIPN の原因薬剤として，白金製剤・タキサン系製剤・ビンカアルカロイド系製剤等が知られているが，薬剤により末梢神経障害が起こるメカニズムが違うため，症状にも
18）
特徴がある
（表 1）
。

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20
表 1．各薬剤における CIPN 症候

シスプラチン
オキサリプラチン
パクリタキセルビンクリスチン
ボルテゾミブ

触覚，
温冷覚障害

振動，
関節覚障害

神経障害性
疼痛

運動障害

＋＋
＋＋
＋＋
＋＋
＋＋＋

＋＋＋
＋
＋
＋＋
＋＋＋

＋＋
＋
＋
＋＋
＋＋＋

－
－
＋＋
＋＋
＋

コースティング＊：第 3 章「D．コースティング」の項目参照

自律神経 コースティング＊（治療後の増悪）
障害
＋
－/ ＋
－/ ＋
＋＋＋
－/ ＋

＋＋＋
＋＋
－/ ＋
＋
－
（文献 18 より改変）（1）白金製剤① シスプラチン
アキレス腱反射の低下を伴う下肢優位の振動覚の低下が出現し，運動障害は少ない19）。聴神経障害により高音域の感音性難聴も起こる。蓄積性があり，投与中止後も長期間症状が継続することが多いと報告されている20）21）。
② オキサリプラチン
投与直後から起こる急性の症状と慢性の症状がある。急性期は寒冷刺激により増悪す
る四肢末端や口唇周囲の知覚異常を特徴とし，一過性の嚥下困難や呼吸困難が出現することもある。急性期の症状は数日以内でほとんど消失するが，慢性期症状は投与量にもよるが数カ月から数年継続することもある22）。
③ カルボプラチン
通常量の使用では神経症状の発現は比較的少ない。高用量でシスプラチンと同様の症状が出現することもある23）。
（2）タキサン系製剤① パクリタキセル
混合性多発神経障害で，四肢の知覚異常を主体とし，1 回投与量と総投与量に相関す
24）る 。その一方で，weekly レジメンのほうが tri—weekly レジメンよりも末梢神経障害が重篤化すると報告され，投与回数や一定期間の頻度が関与する可能性も指摘されている25）～27）。しかし，weekly レジメンは tri—weekly レジメンと比較して奏効率や time toprogression において有意に良好なことも念頭に置いておく必要がある。
神経障害性疼痛を伴うこともあり，進行すると四肢遠位部優位の灼熱感，全感覚に及ぶ感覚障害，感覚性運動障害，徐脈性不整脈などの自律神経症状も起こす28）。
② ドセタキセル
蓄積性の感覚障害・運動障害が出現するがパクリタキセルより頻度は少ないと報告されている29）。
（3）ビンカアルカロイド系製剤① ビンクリスチン
混合性の感覚・運動・自律神経障害をきたし，両側性が特徴である30）。具体的には手指感覚異常，腱反射の減弱で発症し，便秘，排尿困難，嗄声，複視，顔面神経麻痺等も無断転載禁止@JASCC

第1章

総論

21

起こす。下肢よりも上肢に早く症状が出現し，程度も強い。治療開始から数週間以内に起こり，投与中止後も長期間継続することが多いと報告されている31）。
② ビンブラスチン・ビノレルビン
ビンクリスチンと同様の症状が出現する。

8．臨床試験における CIPN の診断・評価
ASCO の CIPN のガイドラインにおいて32），Quality Assessment の表に記載された臨33）～77）
床試験の一覧を表 2 に提示する（会議録等を一部除く）。CIPN の予防（39 件）と治療
（6 件：表 2 グレー部分）に関する臨床試験であるが，方法論において CIPN の明確な診断基準を記載したものはほとんどなく，そのほとんどが臨床的に診断されていた。すなわち，CIPN の原因となり得る薬剤を使用し，患者の症状の申し出により診断されていた。評価に関しては，客観的評価法として神経学的検査および電気生理学的検査があるが，臨床試験といえどもそれらの評価法を使用しているのは半数に満たなかった。しかし，明確な閾値を記載しているものはないため，確定診断に使用されているものはな
かった。
Grading は主観に基づいた評価が中心に行われているが，これについても評価法が統一されていない。CTCAE を用いた評価法が一番多いが，評価法は多種にわたる。
CTCAE v4.0 によると運動神経障害（motor neuropathy）および感覚神経障害（sensory
neuropathy）は，いずれも症状の有無や程度によって Grade 分類される。Peripheral
motor neuropathy の Grade 1 には，「症状がない。臨床所見または検査所見のみ。治療を要さない。
」と記載されており，Grade 0 との鑑別には臨床所見と検査所見が必要であるが，臨床試験においても明確な所見が記載されていないのが現状である。さらにGrade 2「中等度の症状がある。身の回り以外の日常生活動作制限」，Grade 3「高度の症状がある。身の回りの日常生活動作の制限。補助具を要する。」と基準が定められているが，患者の主観的な表現をもとに医療従事者の解釈が加わることによって分類されるため，解釈により境界は変動すると思われる。
そこで，客観的評価が必要と考えられるが，神経学的検査について具体的な検査名が記載されていたものは 19 件
（42.2％）であった。神経学的検査による診断基準の記載はな
く，薬剤使用後の神経学的検査の経時的変化を評価する際に使用されていた。Vibration
perception thresholds（VPT）
による経時的変化についての評価はなされているが，それ以外の神経学的検査の詳細についてはほとんど記載されていない。
電気生理学的検査についても神経学的検査と同様であり，明確な診断基準が設定されているわけではない。全体の 16 件
（35.6％）に使用されおり，経時的変化について評価されているものの，評価法もコンセンサスが得られていないため統一されていないのが現状である。CIPN の治療に関する臨床試験においては，上記いずれの客観的評価も使用されていなかった。
以上より，CIPN は，CIPN をきたし得る薬剤を使用した際に，薬剤の特徴的な症状が出現することによって診断されている。Grade 分類においては明確な境界線がないため

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22
表 2．Quality Assessment 臨床試験一覧
報告者

発表年

33）

Lin

2006

oxaliplatin

clinical

CTCAE

Hershman34）
Kemp35）
Planting36）
Lorusso37）
Kanat38）

2013
1996
1999
2003
2003

taxanecisplatin
cisplatin
paclitaxel carboplatin
paclitaxel carboplatin

clinicalclinicalclinicalclinicalclinical

CTCAE, FACT/GOG‒NTX, FACT‒TOI
CTCAE
CTCAE
CTCAE
CTCAE

Leong39）2003

paclitaxel carboplatin

clinical

CTCAE

Hilpert40）

2005

paclitaxel carboplatin

clinical

CTCAE

Kautio41）
Ishibashi42）
Chay43）

2009
2010
2010

VA, platinum derivatives, taxanes
oxaliplatin
oxaliplatin

clinicalclinicalclinicalGrothey44）

2011

oxaliplatin

clinicalVon Delius45）
Gandara46）
Loven47）

2007
1995
2009

oxaliplatin
cisplatin
paclitaxel carboplatin

clinicalclinicalclinical

CTCAE, Verbal rating scale, VAS
CTCAE, DEB‒NTC
CTCAE, Oxaliplatin‒specific scale
CTCAE, Oxaliplatin‒specific scale, Numerical rating scale,Patient‒reported outcome
Neurotoxicity grading scale, Peripheral neuropathy score
CTCAE
Severity score

Wang48）2007

oxaliplatin

clinical

CTCAE

Bogliun1996
Cascinu50）
1995
Cascinu51）
2002
Milla52）
2009
Smyth53）
1997
Leal54）2014
Nishioka55）
2011
Cassidy56）
1998
Ghoreishi57）
2012
Van der Hoop58） 1990

cisplatin
cisplatin
oxaliplatin
oxaliplatin
cisplatin
paclitaxel carboplatin
oxaliplatin
cisplatin
paclitaxel
cisplatin

clinicalclinicalclinicalclinicalclinicalclinicalclinicalclinicalclinicalclinicalNSS, NDS
WHO grade
CTCAE
CTCAE
CTCAE
CTCAE, EORTC QLQ‒CIPN20DEB‒NTC
Neurotoxicity questionnaire
Total Neuropathy Score
questionnaire

Van Kooten59） 1992

VA

clinicalquestionnaire

Roberts60）
1997
Hovestadt61） 1992
Van Gerven62） 1994

cisplatin
cisplatin
cisplatin―
clinical――questionnaire, Sum scores of signs and symptoms
questionnaire

Koeppen63）

2004

vincristine

clinicalNRS,

Argyriou64）

2006

oxaliplatin

clinicalNSS, NDS

Arrieta65）
Davis66）
Durand67）

2011
2005
2012

paclitaxel cisplatin
paclitaxel carboplatin
oxaliplatin
platinum derivatives,taxanesclinicalclinicalclinicalCTCAE
CIPNS‒32, Einstein Neurological examination score
Neuropathic pain symptom inventory, NRS
CTCAE, Symptom Experience Diary, Neuropathy Specific
Questionnaire
NSS, NDS, Hughes’ functional grading scale, Peripheral Neuropathy score
NSS, Neurotoxicity score
Total Neuropathy Score, Neurotoxicity score
CTCAE, BPI short form, FACT/GOG‒NTx
ENS, NRS CTCAE, SDS score, BPI, MPRI, QOL uniscale, SGI,
WHO neuropathy score
ENS, NRS, CTCAE, SDS score, BPI, MPRI, QOL uniscale, SGI,
WHO neuropathy score
VAS, verbal descriptor scale
CTCAE, verbal rating scale, QLQ C‒30, Neuropathic Pain
Symptom Inventory

49）

Kottschade68） 2011

対象薬剤

診断

clinicalArgyriou69）

2006

cisplatin

clinicalPace70）
Pace71）
Smith72）

2003
2010
2013

cisplatin
cisplatin
platinum derivatives, taxanes

clinicalclinicalclinicalRao73）

2007

VA, platinum derivatives, taxanes

clinicalRao74）

2008

VA, platinum derivatives, taxanes

clinicalHammack75）

2002

cisplatin

clinical76）

Kautio2008

VA, platinum derivatives, taxanes

clinical

Barton77）

2011

VA, platinum derivatives,taxanes, thalidomide

clinical

グレード・スケール

CTCAE, EORTC QLQ‒CIPN20, Profile of Mood States, BPI

VA＝vinca alkaloid

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第1章

電気生理学的検査

総論

23

神経学的検査latency, sensory amplitude potentials, NCV, compound muscle
action potential, F wave latency――――
latency, sensory and moto amplitude, NCV
latency, sensory and motor amplitude, NCV, F wave latency, H
reflex――――latency, sensory and moto amplitude, NCV

TR, two‒point discrimination, VPT and vibration disappearance
thresholds（Vibrameter）
―
―
―

―

―

―
―
latency, sensory amplitude potentials, NCV
sensory amplitude potentials, NCV, compound muscle action
potential, F wave latency
latency, sensory amplitude potentials
latency, sensory amplitude potentials
latency, sensory amplitude potentials, NCV
―
―
―
―
―
latency, compound muscle action potential, NCV―

vibration, MS, TR―
sense of pain and touch, MS, TR

―
―
―
―
―

―
―
VPT（Vibrameter）
―
TR
―

―
VPT（Vibrameter）
TR, position and vibratory sensations
TR, position and vibratory sensations――――
Rombergs’ test, TR, vibration
pin sensibility, TR
sense of pain, fine touch, vibration, TR, VPT（Vibrameter）
motor function, sensory function, reflex, VPT（Vibrameter）, thermal
discrimination threshold
VPT（Vibratron）
VPT（Vibrameter）
VPT（Vibrameter）
VPT（Vibrameter）, Rombergs’ test, tandem walking, TR, position
sense, pin‒prick sensation, MS

sensory amplitude potentials, compound muscle amplitude
potentials, NCV
latency, sensory amplitude potentials, NCV
latency, sensory amplitude potentials, NCV
―

―

―

―

sensory amplitude potentials, compound muscle amplitude
potentials, NCV
sensory amplitude potentials, NCV
sensory amplitude potentials, NCV
―

―

―

―

―

―

―

―

―

―

―

―

―
VPT（Vibratron）, Einstein Neurological examination―

vibration, TR
vibration, TR―

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24
見解の一致は難しく，客観的評価に関しても臨床試験ですら半数以上が施行されていな
い。現状では，CIPN の評価には患者の主観に頼らざるを得ないが，主観的評価は感情によって左右されるため誤差が生じる78）。
また，主観的評価と客観的評価は必ずしも強い相関を示さないため79），感情的な変化を伴わない客観的な評価が望まれる。Hausheer らは，CIPN の客観的評価に必要な項目
として，①感度，②コンプライアンス，③特異度，④信頼度，⑤反応性，⑥CIPN のGrade との相関，⑦日常生活動作との相関，⑧今後の治療方針との相関を挙げている6）。
これらを満たす客観的評価方法が，今後の CIPN の改善には必要と思われ，それこそががん治療の成績向上や QOL の向上につながると思われる。CIPN に対する薬剤の開発においても客観的評価法の採用が望ましく，上記 8 つの条件を満たす新たなデバイスが必要と考えられた。

9．ASCO ガイドラインにおける CIPN の評価法
ASCO ガイドラインにおける CIPN の主な評価法は下記の通りである。
BPI

Brief Pain Inventory

CIPNS‒32

chemotherapy induced peripheral neuropathy survey 32

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events

DEB‒NTC

Neurotoxicity Criteria of Debiopharm

ENS

Eastern Cooperative Oncology Group neuropathy scale

EORTC QLQ‒CIPN20

European Organisation for Research and Treatment of Cancer Qualityof Life Questionnaire‒Chemotherapy‒induced Peripheral Neuropathy
20 module

FACT/GOG‒Ntx

Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology
Group‒ Neurotoxicity

FACT‒TOI

Functional Assessment of Cancer Therapy‒Trial Outcome Index

MPRI

McGill pain rating index

MSmuscle strength

NCV

nerve conduction velocity

NDS

Neurologic disability score

NRS

Numerical Rating Scale

NSS

Neurological symptom score

SDS

Symptom Distress Scale

SGI

Subjective Global Impression

TRtendon reflex

VAS

Visual Analogue Scale

VPT

vibration perception thresholds■ 文献 ■

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第1章

総論

25

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49）Bogliun G, et al. Neurotoxicity of cisplatin ＋／－ reduced glutathione in the first—line treatment ofadvanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 1996； 6： 415—9.
50）Cascinu S, et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on cisplatin—based chemotherapy inadvanced gastric cancer： a randomized double—blind placebo—controlled trial. J Clin Oncol. 1995；
13： 26—32.

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第1章

総論

27

51）Cascinu S, et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin—based chemotherapy
in advanced colorectal cancer： a randomized, double—blind, placebo—controlled trial. J Clin Oncol.
2002； 20： 3478—83.
52）Milla P, et al. Administration of reduced glutathione in FOLFOX4 adjuvant treatment for colorectal cancer： effect on oxaliplatin pharmacokinetics, Pt—DNA adduct formation, and neurotoxicity.
Anticancer Drugs. 2009； 20： 396—402.
53）Smyth JF, et al. Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed
with ovarian cancer treated with cisplatin： results of a double—blind, randomised trial. Ann Oncol.
1997； 8： 569—73.
54）Leal AD, et al. North Central Cancer Treatment Group／Alliance trial N08CA—the use of glutathione for prevention of paclitaxel／carboplatin—induced peripheral neuropathy： a phase 3 randomized, double—blind, placebo—controlled study. Cancer. 2014； 120： 1890—7.
55）Nishioka M, et al. The Kampo medicine, Goshajinkigan, prevents neuropathy in patients treated by
FOLFOX regimen. Int J Clin Oncol. 2011； 16： 322—7.
56）Cassidy J, et al. Clinical trials of nimodipine as a potential neuroprotector in ovarian cancer patientstreated with cisplatin. Cancer Chemother Pharmacol. 1998； 41： 161—6.
57）Ghoreishi Z, et al. Omega—3 fatty acids are protective against paclitaxel—induced peripheral neuropathy： a randomized double—blind placebo controlled trial. BMC Cancer. 2012； 12： 355.
58）van der Hoop RG, et al. Prevention of cisplatin neurotoxicity with an ACTH（4—9）analogue inpatients with ovarian cancer. N Engl J Med. 1990； 322： 89—94.
59）van Kooten B, et al. A pilot study on the influence of a corticotropin（4—9）analogue on Vinca alkaloid—induced neuropathy. Arch Neurol. 1992； 49： 1027—31
60）Roberts JA, et al. A randomized, multicenter, double—blind, placebo—controlled, dose—finding studyof ORG 2766 in the prevention or delay of cisplatin—induced neuropathies in women with ovariancancer. Gynecol Oncol. 1997； 67： 172—7.
61）Hovestadt A, et al. The course of neuropathy after cessation of cisplatin treatment, combined with
Org 2766 or placebo. J Neurol. 1992； 239： 143—6.
62）van Gerven JM, et al. The effects of an ACTH
（4—9）
analogue on development of cisplatin neuropathy in testicular cancer： a randomized trial. J Neurol. 1994； 241： 432—5.
63）Koeppen S, et al. Lack of neuroprotection by an ACTH（4—9）analogue. A randomized trial inpatients treated with vincristine for Hodgkin’s or non—Hodgkin’s lymphoma. J Cancer Res Clin
Oncol. 2004； 130： 153—60.
64）Argyriou AA, et al. Efficacy of oxcarbazepine for prophylaxis against cumulative oxaliplatin—
induced neuropathy. Neurology. 2006； 67： 2253—5.
65）Arrieta Ó, et al. Retinoic acid reduces chemotherapy—induced neuropathy in an animal model andpatients with lung cancer. Neurology. 2011； 77： 987—95.
66）Davis ID, et al. A randomized, double—blinded, placebo—controlled phase Ⅱ trial of recombinanthuman leukemia inhibitory factor（rhuLIF, emfilermin, AM424）
to prevent chemotherapy—induced
peripheral neuropathy. Clin Cancer Res. 2005； 11： 1890—8.
67）Durand JP, et al. Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin—induced acuteneurotoxicity： results of EFFOX, a randomized, double—blind, placebo—controlled phase Ⅲ trial.
Ann Oncol. 2012； 23： 200—5.
68）Kottschade LA, et al. The use of vitamin E for the prevention of chemotherapy—induced peripheral
neuropathy： results of a randomized phase Ⅲ clinical trial. Support Care Cancer. 2011； 19： 1769—
77.
69）Argyriou AA, et al. A randomized controlled trial evaluating the efficacy and safety of vitamin E
supplementation for protection against cisplatin—induced peripheral neuropathy： final results.
Support Care Cancer. 2006； 14： 1134—40.
70）Pace A, et al. Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol. 2003； 21： 927—31.
71）Pace A, et al. Vitamin E neuroprotection for cisplatin neuropathy： a randomized, placebo—controlled trial. Neurology. 2010； 74： 762—6.
72）Smith EM, et al. Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with che-

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28
motherapy—induced painful peripheral neuropathy： a randomized clinical trial. JAMA. 2013； 309：
1359—67.
73）Rao RD, et al. Efficacy of gabapentin in the management of chemotherapy—induced peripheral
neuropathy： a phase 3 randomized, double—blind, placebo—controlled, crossover trial（N00C3）.
Cancer. 2007； 110： 2110—8.
74）Rao RD, et al. Efficacy of lamotrigine in the management of chemotherapy—induced peripheral
neuropathy： a phase 3 randomized, double—blind, placebo—controlled trial, N01C3. Cancer. 2008；
112： 2802—8.
75）Hammack JE, et al. Phase Ⅲ evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis—platinum—induced peripheral neuropathy. Pain. 2002； 98： 195—203.
76）Kautio AL, et al. Amitriptyline in the treatment of chemotherapy—induced neuropathic symptoms.
J Pain Symptom Manage. 2008； 35： 31—9.
77）Barton DL, et al. A double—blind, placebo—controlled trial of a topical treatment for chemotherapy—
induced peripheral neuropathy： NCCTG trial N06CA. Support Care Cancer. 2011； 19： 833—41.
78）DeLoach LJ, et al. The visual analog scale in the immediate postoperative period： intrasubject variability and correlation with a numeric scale. Anesth Analg. 1998； 86： 102—6.
79）Yoshida Y, et al. Subjective and objective assessment of oxaliplatin—induced peripheral neuropathy. Springerplus. 2015； 4： 822.

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第2章

クリニカルクエスチョンと推奨

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第2章

CQ

1

クリニカルクエスチョンと推奨

31

オキサリプラチンによる CIPN 症状（しびれ，疼痛）の予防にカルシウム／マグネシウム投与は効果があるか？
推奨
オキサリプラチンによる CIPN 症状（しびれ，疼痛）の予防としてカルシウム／
マグネシウムの投与は推奨しない。

4B

投与しないことの弱い提案，効果は否定的であるという中等度のエビデンス▎解説
細胞外カルシウム濃度の上昇は N＋チャネルの閉鎖を促し，オキサリプラチンに曝露されたニューロンの興奮性亢進を抑制させることが期待されることから1），オキサリプ
ラチンによる神経障害の予防として，カルシウム／マグネシウム（CaMg）の経静脈投与の有効性を検証する臨床試験が複数実施された。そのなかで大規模な無作為化比較試験（RCT）は 1 件存在し，この RCT では CaMg による神経毒性予防効果は認められなかった2）。一方，上記の RCT の結果が報告される前の小規模な研究のメタ解析では，オキサリプラチンによる CIPN に対する CaMg の予防効果が示されているが，本手引きでは上
記 RCT の結果を重視し，CaMg に関しては「投与は推奨しない」とした。

▎主要文献の要約▶Loprinzi らは，結腸がん術後補助化学療法（オキサリプラチンを含む FOLFOX 療法）

患者 353 人を，① 治療前後に CaMg
（118 例），② 治療前後にプラセボ（119 例），③ 治
療前に CaMg＋治療後にプラセボ（116 例）の 3 群に無作為割り付けし（二重盲検），
CTCAE，European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality ofLife Questionnaire‒Chemotherapy‒induced Peripheral Neuropathy 20 module（EORTC QLQ‒CIPN20）などで評価した2）。CTCAE Grade 2 以上でイベントとする
Kaplan‒Meier 法による比較では，3 群間の比較で p＝0.971 で差を認めず，また QLQ‒CIPN20 の AUC では ② に対し ① は p＝0.73，③ は p＝0.29 でいずれも有意差を認めなかった。以上より，CaMg にはオキサリプラチン誘導性の神経毒性予防効果を認めなかった。
〔二重盲検 RCT〕
▶Ishibashi らは，遠隔転移を有する結腸がん化学療法（FOLFOX）患者 33 人を，①治療前後に CaMg（17 例），② 治療前後にプラセボ（16 例）の 2 群に割り付け（二重盲検）し，CTCAE v3.0 および Neurotoxicity Criteria of Debiopharm（DEB‒NTC）
にて評価した3）。
その結果，有意差はなかったが，結論づけるにはデータが不十分であり，CaMg に神経保護効果がないとはいえないと報告した。〔二重盲検 RCT〕
▶Hochster らは，遠隔転移を有する結腸がん化学療法（mFOLFOX7 療法）患者 140 人

を，① オキサリプラチン間欠投与と ② 持続投与の 2 群に割り付け，さらにそれぞれ無断転載禁止@JASCC

32
4）
をⅰ）
CaMg 投与群とⅱ）
プラセボ投与群に無作為割り付けした（二重盲検）。

その結果，Grade 3 以上の感覚性 CIPN は ①ⅰ）
9.1％，ⅱ）
11.1％，②ⅰ）
18.2％，ⅱ）
24.2％で間欠投与は持続投与に比べて慢性・急性の CIPN を改善したが，CaMg とプラ
セボの統計学的検討は行われていない。〔二重盲検 RCT〕
▶Ao らは，オキサリプラチンによる神経障害に対する CaMg の予防効果に関して

Cochrane Library，MEDLINE，CENTRAL，Embase，CBMdisc and CNKI databases
で検索を行い，メタ解析を施行した5）。4 件の小規模の研究を集計した結果，CaMg のオッズ比は Grade 2 以上の慢性神経障害に関して 0.44（0.23‒0.85，p＝0.01），急性神経障害に関して 0.41
（0.11‒1.49，p＝0.18）であった。したがって，Grade 2 を超える慢性神経障害を予防する効果が認められた。化学療法の治療効果に違いは認められなかった。
〔メタ解析〕▎検索方法［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］（neuropathy OR neurotoxi＊）“calcium and magnesium”
54 件
以下除外
・Review 18 件，letter 4 件，英語以外の言語 2 件
・内容が不一致（動物などの基礎研究ほか）15 件
・記述研究（症例報告など）11 件
RCT 3 件
（うち大規模の盲検，検証的 RCT 1 件）
メタ解析 1 件（小規模の RCT の解析）
■ 引用文献 ■1）Armstrong CM, et al. Calcium block of Na＋ channels and its effect on closing rate. Proc Natl Acad
Sci U S A. 1999； 96： 4154‒7.
2）Loprinzi CL, et al. Phase III randomized, placebo‒controlled, double‒blind study of intravenous
calcium and magnesium to prevent oxaliplatin‒induced sensory neurotoxicity（N08CB／Alliance）.
J Clin Oncol. 2014； 32： 997‒1005.
3）Ishibashi K, et al. Effect of calcium and magnesium on neurotoxicity and blood platinum concentrations in patients receiving mFOLFOX6 therapy： a prospective randomized study. Int J Clin
Oncol. 2010； 15： 82‒7.
4）Hochster HS, et al. Improved time to treatment failure with an intermittent oxaliplatin strategy：
results of CONcePT. Ann Oncol. 2014； 25： 1172‒8.
5）Ao R, et al. Effects of calcium and magnesium on acute and chronic neurotoxicity caused by oxaliplatin： A meta‒analysis. Exp Ther Med. 2012； 4： 933‒937.

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第2章

CQ

2

クリニカルクエスチョンと推奨

33

オキサリプラチンによる CIPN 症状（しびれ，疼痛）の予防に牛車腎気丸投与は効果があるか？
推奨
オキサリプラチンによる CIPN 症状（しびれ，疼痛）の予防として牛車腎気丸の投与は推奨しない。

4B

投与しないことの弱い提案，効果は否定的であるという中等度のエビデンス▎解説
牛車腎気丸の有効性を評価した大規模な RCT が 1 件ある1）。その研究においてオキサ
リプラチンによる CIPN の予防としての牛車腎気丸の有効性を CTCAE で示すことはできなかった。
他に少ない症例数の RCT が 2 件ある。Kono らの報告でも CTCAE で有意差を示すことができず 2），Nishioka らの報告では有意差は認められたものの非盲検（オープンラベ
ル）
であった3）。以上より，本手引きでは「オキサリプラチンによる CIPN 症状の予防として牛車腎気丸の投与は推奨しない」とした。

▎主要文献の要約▶Oki らは，大腸がん術後に FOLFOX（オキサリプラチン）療法を施行する患者を，牛車

腎気丸群あるいはプラセボ群に割り付け（二重盲検），CIPN の予防効果を CTCAE で判定した1）。予定された中間解析の段階での，牛車腎気丸群（n＝89）およびプラセボ群（n＝93）における Grade 2 以上の神経毒性がそれぞれ 50.6％，31.2％（HR，1.908；p＝0.007）
であり，効果安全性評価委員会から試験の中止を勧告された1）。
〔二重盲検 RCT〕
▶Kono らによる第Ⅱ相 RCT（二重盲検）では，大腸がん術後に FOLFOX（オキサリプラチンを含む）を施行した患者を牛車腎気丸群およびプラセボ群に割り付けし，その予防効果を CTCAE v3.0 で比較した2）。その結果，牛車腎気丸群（44 例）およびプラセボ
群（45 例）において，8 サイクルまでの Grade 2 以上の神経毒性は 39％，51％（RR，0.76；95％CI 0.47‒1.21），G3 の神経毒性発現率は 7％，13％（RR，0.51；95％CI 0.14‒
1.92）であり有意差は得られなかったが，牛車腎気丸の効果が期待できると報告した。
〔二重盲検 RCT〕
▶Nishioka らは，オキサリプラチンを含む化学療法を施行した転移あるいは再発大腸がん患者を，牛車腎気丸の投与群（22 例），非投与群（23 例）に無作為（非盲検）割り付け
し，CIPN を Neurotoxicity criteria of Debiopharm（DEB‒NTC）で評価した3）。その結果，10 コース施行後で牛車腎気丸 0％，非投与群で 12％，20 コースで 33％および 75％
であり，Grade 2／3 の神経毒性は牛車腎気丸投与群で有意に少ないことが示された。
〔非盲検 RCT〕

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34▶Yoshida らは，オキサリプラチンを投与している大腸がん患者で牛車腎気丸を投与した群（29 例）と非投与群（44 例）
において CIPN（CTCAE v4.0）を後方視的に比較した4）。
その結果，単変量解析ではあるが牛車腎気丸の末梢神経障害に対する効果が認められた。
〔記述研究〕▶Kono らは，オキサリプラチンを含む化学療法を施行した大腸がん患者の CIPN を後方視的に調査した5）。Group A（牛車腎気丸単剤，11 例），Group B（CaMg，14 例），GroupC（牛車腎気丸＋CaMg，21 例），Group D（介入なし，44 例）で，オキサリプラチン総投与量が 500 mg／m2となった時点での神経障害発現率は 50％，100％，78.9％，91.7％であり，牛車腎気丸単剤が最良であった。〔記述研究〕▎検索方法［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］ goshajinkigan（neuropathy OR neurotoxi＊）（prevent＊ OR management＊
OR effect＊）
40 件
以下除外
・他の疾患や基礎研究など内容が合致しないもの 19 件
・オキサリプラチン以外の CIPN 5 件・総説など 2 件・英語以外 6 件
（症例報告）
記述研究（症例報告やケースシリーズなど）5 件
RCT 4 件
（うち盲検の検証的 RCT 3 件）
■ 引用文献 ■1）Oki E, et al. Preventive effect of Goshajinkigan on peripheral neurotoxicity of FOLFOX therapy（GENIUS trial）： a placebo‒controlled, double‒blind, randomized phase III study. Int J Clin Oncol.
2015； 20： 767‒75.
2）Kono T, et al. Goshajinkigan oxaliplatin neurotoxicity evaluation（GONE）： a phase 2, multicenter,randomized, double‒blind, placebo‒controlled trial of goshajinkigan to prevent oxaliplatin‒
induced neuropathy. Cancer Chemother Pharmacol. 2013； 72： 1283‒90.
3）Nishioka M, et al. The Kampo medicine, Goshajinkigan, prevents neuropathy in patients treated by
FOLFOX regimen. Int J Clin Oncol. 2011； 16： 322‒7.
4）Yoshida N, et al. Efficacy of goshajinkigan for oxaliplatin‒induced peripheral neuropathy incolorectal cancer patients. J Oncol. 2013： 139740. doi： 10.1155／2013／139740
5）Kono T, et al. Efficacy of goshajinkigan for peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in patients withadvanced or recurrent colorectal cancer. Evid Based Complement Alternat Med. 2011： 418481.
doi： 10.1093／ecam／nep200

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第2章

CQ

3

クリニカルクエスチョンと推奨

35

CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にビタミン B12 製剤投与は効果があるか？
推奨
CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にビタミン B12 製剤の投与を推奨できるだ
けのエビデンスはない。

3D

投与することの有効性は明らかでない，非常に低いエビデンス▎解説ビタミン B12 製剤は末梢性神経障害に対する保険適用があるため，従来から CIPN に対してしばしば使用されてきた。
しかし，CIPN に対するビタミン B12 製剤投与での有効性を示す前向き試験は存在しない。よって推奨できるだけのエビデンスはないとした。ビタミン B12 はむしろ，CIPN
に対するデュロキセチンや漢方（牛車腎気丸）の有効性を示す試験における対照群として用いられ，両薬剤よりも効果が上回ることは示されていない。ただし，従来から使用される中でほとんど有害事象の報告を認めず，後方視的研究・症例報告では有効性を示すものも見受けられる。
近年，がん患者におけるビタミン B12 欠乏の観点から，ビタミン B12 製剤投与と CIPNについての報告が出てきており，今後の研究の結果が待たれる。

▎主要文献の要約▶日本人での検討として，Hirayama らは，白金，タキサン，ビンクリスチン，ボルテ

ゾミブの投与中あるいは投与後に認められた CIPN 34 例をデュロキセチン群 17 名，
ビタミン B12 群 17 名に無作為，非盲検（オープンラベル）割り付けし，しびれおよび疼痛に関して VAS で評価した1）。しびれおよび疼痛ともにデュロキセチン群で有意にVAS が低下し，デュロキセチンと比較してビタミン B12 は有意に有効性が低い結果となった。
〔非盲検 RCT〕▶同じく日本人での検討において，牛車腎気丸の有効性を示す試験として，Kaku らは，

パクリタキセル，カルボプラチン（TC）療法を施行した卵巣がん／子宮体がん患者を，Group A
（ビタミン B12，14 例），Group B（ビタミン B12＋牛車腎気丸，15 例）に無作為に割り付けし，それぞれの予防効果を current perception threshold（CPT）value，
CTCAE v3.0 などで評価した2）。その結果，6 週間での CTCAE の Grade 3 以上の神経毒性が Group A で 2 例（14.3％），Group B で 0 例であり，有意差はなかった。電気生
理学的検査である CPT value では有意差をもって Group B で異常値が少なかった。以上より，牛車腎気丸は神経障害の予防に有用であることが示唆されたと報告した。
〔二
重盲検 RCT〕

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36▶ビタミン B12 に着目した後方視的研究がある。Solomon が 241 人のがん症例について，後方視的に機能性ビタミン B12 欠乏の有無を調査したところ，進行がんでは機能性ビタミン B12 の欠乏を認めた。また，6 症例にビタミン B12 補充療法を行ったところ，3 症例で神経障害症状が改善した3）。機能性ビタミン B12 欠乏が CIPN のリスク因子なのか，ビタミン B12 補充で予防・改善可能なのかについてはさらなる研究が待たれる。
〔記述研究〕▶Schloss らによる症例報告として，ドセタキセル／シクロホスファミドによる化学療法を行った乳がん患者の血中ビタミン B 群の数値と CIPN の関係を記述したものがある4）。
治療前と比較し，化学療法薬投与後のビタミン B12 の値が顕著に低下し，CIPN 症状も出現していたが，ビタミン B 群の内服と B12 筋注による補充を行ったところ，3 カ
月後の血中ビタミン B12 値が治療前の値に戻り，CIPN 症状も改善したと報告している。
〔記述研究〕▎検索方法［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］ Cancer peripheral（neuropathy OR neurotoxi＊ ）vitamin B12（effect ORmanagement OR treat＊ OR therapy）NOT diabet＊
12 件
以下除外
・他の疾患や小児など，本 CQ に該当しない 8 件
記述研究（ケースシリーズ）2 件
RCT（対照群として）2 件■ 引用文献 ■1）Hirayama Y, et al. Effect of duloxetine in Japanese patients with chemotherapy‒induced peripheral
neuropathy： a pilot randomized trial. Int J Clin Oncol. 2015； 20： 866‒71.
2）Kaku H, et al. Objective evaluation of the alleviating effects of Goshajinkigan on peripheral neuropathy induced by paclitaxel／carboplatin therapy： A multicenter collaborative study. Exp Ther
Med. 2012； 3： 60‒65.
3）Solomon LR. Functional vitamin B12 deficiency in advanced malignancy： implications for the management of neuropathy and neuropathic pain. Support Care Cancer. 2016； 24： 3489‒94.
4）Schloss JM, et al. Chemotherapy‒induced peripheral neuropathy（CIPN）and vitamin B12 deficiency. Support Care Cancer. 2015； 23： 1843‒50.

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第2章

CQ

4

クリニカルクエスチョンと推奨

37

CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にプレガバリン，
ガバペンチン投与は効果があるか？
① プレガバリン
推奨
CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にプレガバリンの投与を推奨できるだけのエビデンスはない。

3D

投与することの有効性は明らかでない，非常に低いエビデンス▎解説
CIPN の治療としてプレガバリンの効果をみた RCT は存在せず，ケースシリーズがあ
るのみである。プレガバリンの有効性は，帯状疱疹後神経痛，糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛，線維筋痛症，脊髄損傷後疼痛に対して国内ないし国際共同第Ⅲ相試験で効果が示されている。何らかの理由で投与を実施した場合は眠気，浮腫などへの注意が必要
である（第 3 章「B．各薬剤の投与量，有害事象，薬物相互作用」を参照）。

▎主要文献の要約▶Atreya はプレガバリンを評価した 2 例の症例報告を行った1）。1 例目はビンクリスチ

ン，シタラビン，シクロホスファミド，ダウノルビシン，ポリエチレングリコールダ
ウノルビシンアスパラギナーゼの投与歴のある患者で，プレガバリン投与前の評価にCTCAE ver3.0 を，投与前後の評価に Edmonton Symptom Assessment Scale を使用した。プレガバリンの最大投与量は不明である。Edmonton Symptom Assessment
Scale で，プレガバリン投与前 7／10，投与後 1／10 に改善した。2 例目はパクリタキセ
ル，カルボプラチン投与歴のある患者で，プレガバリン投与前後の評価に CTCAE
v3.0 を使用した。プレガバリンは漸増して最大 375 mg の投与であった。CTCAE v3.0
で Grade 3 から Grade 1 へ改善した。以上より，プレガバリンにより神経障害性疼痛の治療に成功したと報告した。
〔記述研究〕▶Takenaka らはプレガバリンとデュロキセチンの併用を評価した 1 例の症例報告を行った2）。胃全摘術後に 8 回のパクリタキセル投与（100 mg／m2毎週投与）を受けた。プ
レガバリン投与前の評価を，疼痛については VAS で，神経障害については CTCAE
v4.0 で行った。プレガバリンは 150 mg で開始し，その後デュロキセチン 20 mg を追加した。プレガバリン投与前は疼痛は VAS 75 mm，神経障害は CTCAE Grade 3 であった。プレガバリン投与後は VAS は 45 mm へ改善，その後デュロキセチンを追加し，5カ月後には VAS 5 mm，CTCAE Grade 1 へ改善した。以上より，デュロキセチンおよびプレガバリンは神経障害性疼痛に有効であるかもしれないと報告した。
〔記述研究〕

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38

▎検索方法
［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］ cancer peripheral（neuropathy OR neurotoxi＊ ）（pregabalin）（effect ORmanagement OR treat＊ OR therapy）NOT diabet＊
13 件
以下除外
・動物実験や小児，総説など，本 CQ に該当しない 9 件
・英語以外（症例報告）2 件
症例報告 2 件■ 文献 ■

1）Atreya S. Pregabalin in chemotherapy induced neuropathic pain. Indian J Palliat Care. 2016； 22：
101—3.
2）Takenaka M, et al. Successful treatment by adding duloxetine to pregabalin for peripheral neuropathy induced by paclitaxel. Am J Hosp Palliat Care. 2013； 30： 734—6.

② ガバペンチン
推奨
CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にガバペンチンの投与は推奨しない。

4B

投与しないことの弱い提案，効果は否定的であるという中等度のエビデンス▎解説
CIPN の治療に関するガバペンチンの RCT（盲検）は 1 件あり，有効性は示されなかった。したがって，本手引きではガバペンチンに関して「投与は推奨しない」とした。

▎主要文献の要約▶Rao ら は， タ キ サ ン， 白 金 製 剤， ビ ン カ ア ル カ ロ イ ド な ど に よ る CIPN 症 状 が1 カ月を超えた患者を対象とした二重盲検 RCT を実施した1）。NRS，Eastern Cooperative Oncology Group neuropathy scale（ENS）で評価。NRS 4 以上，ENS 1 以上を対象とした。ガバペンチン／プラセボを 6 週投与，2 週の wash out 後にクロスオーバーとした。ガバペンチンは 300 mg から開始し，3 週以上かけて 2,700 mg まで増量した。
Student の t 検定を用いて，患者内の pain score で標準偏差 0.63 の違いを検出するた
めに，Bonferroni 補正を行い，80％の検出力，片側α＝2.5％として各群 50 例を設定した。115 例が登録され，57 例がガバペンチン→プラセボ，58 例がプラセボ→ガバペ
ンチンに割り付けれられた。平均 pain score（NRS）はクロスオーバー前の時点（first

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第2章

クリニカルクエスチョンと推奨

39

phase）で 3.3 対 3.1（p＝0.8），クロスオーバー後（second phase）で 3.1 対 2.5（p＝0.2）。
ENS では first phase で 1.7 対 1.8（p＝0.3），second phase で 1.5 対 1.5（p＝0.7）であり，
ガバペンチンの CIPN に対する有益性は示すことができなかった。〔二重盲検 RCT〕

▎検索方法
［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
cancer peripheral（neuropathy OR neurotoxi＊ ）（gabapentin）（effect OR［検索式］

management OR treat＊ OR therapy）NOT diabet＊
23 件
以下除外
・異なる対象あるいは異なる治療で本 CQ に該当しない 10 件
・総説 10 件
症例報告 2 件
RCT 1 件■引用文献 ■

1）Rao RD, et al. Efficacy of gabapentin in the management of chemotherapy—induced peripheral
neuropathy： a phase 3 randomized, double—blind, placebo—controlled, crossover trial（N00C3）.
Cancer. 2007； 110： 2110—8.

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40

CQ

5

CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和にデュロキセチン
投与は効果があるか？
推奨
CIPN の症状（しびれ，疼痛）の緩和に，デュロキセチンの投与を推奨できるだ
けの十分なエビデンスはないが，特定の患者に試してみてもよい。

2B

投与することの弱い提案，効果があるという中等度のエビデンス▎解説「がんサバイバーの CIPN の治療にデュロキセチンは有効」とする大規模盲検 RCT が1 件存在する1）が，有害事象による不利益も予想されるため，弱い推奨とした。
エビデンスが確立されているわけではないことやコスト，有害事象に関して，十分に説明し同意が得られた患者への投与は弱く推奨される（第 3 章「B．各薬剤の投与量，有害事象，薬物相互作用」を参照）。
Smith らは，白金やタキサン系の製剤投与終了後に CIPN が認められた患者を無作為，
二重盲検割り付けし，両者の症状の程度を NRS で比較した1）。結果はデュロキセチン群
でプラセボ群より有意に症状が改善した。
Hirayama らは日本人においてもデュロキセチンは CIPN への効果が期待できると報
告した2）。
Smith らの論文ではがんサバイバーを対象としている。一方，Hirayama らの報告で
はがん治療中の患者へも投与されているが，がん治療中の患者へ投与する場合は特に有害事象や薬物相互作用などに十分注意されたい。頻度の高い有害事象として眠気，倦怠
感，悪心があり，またワルファリンカリウムや非ステロイド性消炎鎮痛薬と併用する時
は出血傾向の増強に注意を要する。なお，デュロキセチンは末梢神経障害に対しては保険適用外使用であることに注意を要する。

▎主要文献の要約▶Smith らは，白金やタキサン系の製剤投与終了後に CIPN が認められたがんサバイバー 231 名をデュロキセチン群（30 mg を 1 週間のち 60 mg を 4 週間）115 名とプラセ
ボ群 116 名に無作為，二重盲検割り付けし，両者の症状の程度を毎週 NRS で比較した1）。
結果は，5 週後においてデュロキセチン群で NRS の低下が 1.06（95％ CI，0.72‒1.40）みられたのに対し，プラセボ群では NRS の低下が 0.34（95％ CI 0.01‒0.66）であり，デュロキセチン群で有意に症状が改善した（p＝0.003）。有害事象では，眠気 8％，不眠 7％，
倦怠感 5％がデュロキセチン群でみられた。
探索的検討では，デュロキセチンはタキサン系よりも白金系薬剤誘発性の患者に，より有効性が認められた。
〔二重盲検 RCT〕

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第2章

クリニカルクエスチョンと推奨

41▶Hirayama らは，日本人での検討としてパクリタキセル，オキサリプラチン，ビンク

リスチン，ボルテゾミブの投与中あるいは投与後に CIPN が認められた 34 例を，デュロキセチン群（20 mg を 1 週間のち 40 mg を 3 週間）17 名，ビタミン B12 群 17 名に無作為，非盲検（オープンラベル）割り付けし，しびれおよび疼痛に関して VAS で評価した2）。4 週後のしびれの軽減はデュロキセチン群で 2.7，ビタミン B12 群で 0.8 であり，有意（p＝0.03）にデュロキセチン群で改善した。同様に 4 週後の痛みの軽減はデュ
ロキセチン群で 2.1，ビタミン B12 群で 0.2 であり，有意（p＝0.04）にデュロキセチン群で改善した。デュロキセチン群で倦怠感 17.6％，悪心 8.8％，眠気 5.9％，不眠 5.9％がみられたが，いずれも CTCAE v4.0 で Grade 1 であり Grade 2 以上はみられず，日本
人の CIPN にもデュロキセチンは許容されると報告した。〔非盲検 RCT〕
▶Smith らの研究の探索的検討も報告されている3）。オキサリプラチン投与群に対するデュロキセチン投与の効果予測因子として high emotional functioning 群が抽出された。high emotional functioning とは，悩み，いらだち，抑うつなどが低い状態を意味
し，これらが低いとデュロキセチンの投与に反応しやすい傾向があった。
〔二重盲検
RCT〕
▶Otake らは，婦人科がんにおけるパクリタキセルを含む治療で，デュロキセチン投与

患者の CIPN を後方視的に調査した4）。評価方法は CTCAE v4.0 で行い，25 名中 14 名
（56％）
でデュロキセチン投与後 CIPN の Grade が改善した。年齢，発生部位，レジメ
ン，投与量などについてはデュロキセチンによる効果との関係は認められなかった。
以上より，デュロキセチンは婦人科がんにおけるパクリタキセルを含む治療においてCIPN に有効であった。
〔記述研究〕▎検索方法［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］

Cancer peripheral（neuropathy OR neurotoxi＊）duloxetine（effect OR management OR treat＊ OR therapy）NOT diabet＊
18 件
以下除外
・動物実験など本 CQ に該当せず 2 件
・総説 10 件
・英語以外 2 件（症例報告，総説）
記述研究（後方視的研究）1 件
RCT 3 件（うち 2 件は 1 つの RCT の解析）

■ 引用文献 ■1）Smith EM, et al. Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy‒induced painful peripheral neuropathy： a randomized clinical trial. JAMA. 2013； 309：

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421359‒67.
2）Hirayama Y, et al. Effect of duloxetine in Japanese patients with chemotherapy‒induced peripheral
neuropathy： a pilot randomized trial. Int J Clin Oncol. 2015； 20： 866‒71.
3）Smith EM, et al. Predictors of duloxetine response in patients with oxaliplatin‒induced painfulchemotherapy‒induced peripheral neuropathy（CIPN）： a secondary analysis of randomised controlled trial‒ CALGB／alliance 170601. Eur J Cancer Care（Engl）.2017； 26.
4）Otake A, et al. Usefulness of duloxetine for Paclitaxel‒induced peripheral neuropathy treatment ingynecological cancer patients. Anticancer Res. 2015； 35： 359‒63.

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第2章

CQ

クリニカルクエスチョンと推奨

43

CIPN の疼痛に対する非ステロイド性消炎鎮痛薬投与
は鎮痛効果があるか？

6

推奨
CIPN の疼痛に非ステロイド性消炎鎮痛薬の投与を推奨できるだけのエビデン
スはない。

3D

投与することの有効性は明らかでない，非常に低いエビデンス▎解説
CIPN の治療あるいは予防に関する非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）の RCT は存
在せず，またケースシリ－ズも存在しない。国内の多くのがん治療医は，疼痛を伴った
CIPN に NSAIDs を処方しているが1），NSAIDs の神経障害性疼痛への効果はいまだ明らかでない。
Vo らの論文では「NSAIDs は，合併する骨格，筋系に対する効果を介する，などの機序で神経障害性疼痛にも有効な可能性を否定できない」として限定的に投与を許容している2）。国内の「神経障害性疼痛ガイドライン」（日本神経治療学会）では，NSAIDs は第三選択薬に入っている3）。また，Grond らの報告によると，NSAIDs やオピオイドによる WHO 方式がん疼痛治療法は，がん患者での侵害受容性疼痛＊，混合性疼痛，神経障
害性疼痛＊＊いずれに対しても同程度の鎮痛効果がみられたと報告しており，神経障害性疼痛にも WHO step 1（本論文では NSAIDs を投与）で 25％の患者は疼痛がコントロー
ルされており，NSAIDs は有効である可能性があると考察した4）。このように NSAIDs
は緩和医療領域では疼痛一般に有効と考えられている5）6）。CIPN の疼痛緩和に使用する
際には腎障害，胃粘膜障害などへの注意が必要である。
＊

侵害受容性疼痛：体性痛と内臓痛に分類される。末梢神経終末の侵害受容器が，熱や化学的・機械的刺激を受けた侵害を電気信号に変換し，脳に伝えることで自覚する痛み。

＊＊

神経障害性疼痛：痛覚を伝える神経の直接的な損傷やこれらの神経の疾患に起因する痛み。

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44

▎検索方法
［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］

Cancer peripheral（neuropathy OR neurotoxi＊（）“non steroidal anti inflammatory drugs”OR NSAIDs）（effect OR management OR treat＊ OR therapy）
NOT diabet＊
16 件
以下除外
・動物実験，違う薬剤など，本 CQ に合致しない 11 件
・総説 3 件
・英語以外
（内容も本 CQ に合致しない）2 件
0件■ 引用文献 ■1）Hirayama Y, et al. Survey of the management of chemotherapy—induced peripheral neuropathy inJapan： Japanese Society of Medical Oncology. ESMO Open. 2016； 1： e000053
2）Vo T, et al. Non—steroidal anti—inflammatory drugs for neuropathic pain： how do we explain continued widespread use? Pain. 2009； 143： 169—71.
3）日本神経治療学会監，日本神経治療学会治療指針作成委員会編．標準的神経治療 ： 慢性疼痛．2010https：／／www.jsnt.gr.jp／guideline／mansei.html4）Grond S, et al. Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines.
Pain. 1999； 79： 15—20.
5）NCCN guidelines： adult cancer pain. version 2. 2016, https：／／www.nccn.org／store／login／login.
aspx?ReturnURL=https：／／www.nccn.org／professionals／physician_gls／pdf／pain.pdf6）特定の病態による痛みに対する治療 神経障害性疼痛．日本緩和医療学会編．がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2014 年版．金原出版，2014．p220．

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第2章

CQ

7

クリニカルクエスチョンと推奨

45

CIPN の疼痛に対するオピオイド投与は鎮痛効果があるか？
推奨
CIPN の疼痛にオピオイドの投与を推奨できるだけのエビデンスはない。

3C

投与することの有効性は明らかでない，低いエビデンス▎解説
CIPN の治療としてオピオイド投与の効果をみた RCT は存在せず，観察研究が 3 件（オピオイド全般 1 件，オキシコドン 1 件，トラマドール／アセトアミノフェン合剤 1 件），
後方視的研究が 1 件（オキシコドン）あるのみである。疼痛の強い CIPN などに対してオピオイドを使用した際には，悪心，便秘，眠気などへの注意が特に必要であり（第 3 章「B．各薬剤の投与量，有害事象，薬物相互作用」を参照），忍容できない有害事象が持続する場合や鎮痛効果が得られない場合は減量中止を検討すること。

▎主要文献の要約▶Nagashima らは，FOLFOX 療法を実施した結腸直腸がん患者 64 例を対象に後方視的研究を行い，オキシコドン徐放薬を投与された 29 例と同剤を投与されなかった 35 例
における CIPN の出現率と重症度，FOLFOX のサイクル数を比較した1）。感覚神経障
害を有した患者は，オキシコドン群で Grade 1 あるいは 2 が 29 例，Grade 3 が 0 例であったのに対し，非オキシコドン群ではそれぞれ 33 例，2 例だった。CIPN のために治療を中断した患者は，オキシコドン群では 0 例，非オキシコドン群では 10 例だった。オキサリプラチンの投与サイクル数の中央値は，オキシコドン群では 13 回，非オ
キシコドン群では 7 回だった。オキシコドン群では計 15 例の患者でオピオイドによる有害事象を認めたが（便秘 27.6％，眠気 6.7％，悪心 6.7％，幻覚 3.4％，食思不振 3.4％），
すべて Grade 1 と軽度であった。以上より，オキシコドン徐放薬は CIPN の重症度を減弱させ，FOLFOX 療法の中断を回避させる可能性がある。〔記述研究〕▶Cartoni らは，ボルテゾミブ誘発性末梢神経障害を有する多発性骨髄腫あるいは非ホジキン病の患者計 46 例を対象に前方視的な多施設観察研究を行い，オキシコドン徐放薬投与の前，day 3，7，14 に，持続痛と brief pain の NRS を評価した2）。オキシコド
ンの投与量は 20 mg／day から開始し，必要に応じて day 3，7，14 に 40，60，80 mg／
day と増量した。疼痛の NRS は開始前の 7.6 から，day 3 には 3.9，day 7 には 1.7，day
14 には 1.3
（p＜0.002）に減少した。開始前は 61％の患者が brief pain を有していたが（NRS 平均 7.45），day 14 には 48％に減少した（NRS 平均 3.65）。有害事象を有する患者は day 7 に 56％，day 14 に 39％に減少した。便秘，嘔気，傾眠が多かったが，すべては軽度から中等度であり，1 例が重度の混乱のため脱落した。以上より，ボルテゾ

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46
ミブによる CIPN の疼痛に対して，キシコドン徐放薬は有用で安全であることが示唆された。
〔分析疫学的研究〕▶Liu らは，オキサリプラチンを含む化学療法を投与され，軽度から中等度の神経障害

性疼痛を有する結腸直腸がん，胃がん患者 96 例を対象に観察研究を行い，トラマドー
ル／アセトアミノフェン合剤（Ultracet）の効果と，mu‒opioid receptor gene（OPRM1）の A118G polymorphism が鎮痛効果に及ぼす影響を調べた3）。Ultracet 1 錠を 6 時間毎に投与し，開始前と 24 時間後の疼痛を VAS により評価したところ，VAS の平均値
は 3.1 から 2.1 に減少した（p＜0.001）。AA genotype の患者は G allele variants（AG ま
たは GG genotypes）の患者に比べて良好な鎮痛効果を呈した。前者では Ultracet 投与
前後の VAS 平均値が 3.0 から 0.9 に変化したが（p＜0.001），後者では 3.1 から 2.6 の変化にとどまった。以上より，オキサリプラチンによる CIPN に対して Ultracet は有効であり，OPRM1 の A118G polymorphism は Ulracet の効果減弱を予測する因子であることが示唆された。
〔記述研究〕▶Boyette‒Davis らは，single‒frontline agent としてボルテゾミブ治療を受け，ボルテ

ゾミブ誘発性疼痛を有する多発性骨髄腫の患者 11 例と健常者 26 例を対象に観察研究を行った4）。精神物理学的な検査を平均 13.3 カ月を空けて施行し，疼痛は VAS を用いて毎日評価した。日々の疼痛の VAS 最大値は，初回検査時に 8.5，再検査時に 7.9 と安定していた。日々の疼痛の VAS 最小値は，初回検査時に 4.3，再検査時に 3.7 と安定していた。鎮痛薬の投与量も基本的には安定しており，1 日モルヒネ換算量は初回検査時に 47.5 mg，再検査時 44.2 mg であった（オピオイドの種類は報告なし）。以上より，ボルテゾミブ治療を受けている患者では，有痛性の末梢神経障害が持続することが示唆された。
〔記述研究〕▎検索方法［検索データベース］ PubMed［検索期間］～2016 年 5 月 31 日
［検索式］

Cancer peripheral（neuropathy OR neurotoxi＊）（oxycodone OR morphine
OR fentanyl OR methadone OR tapentadol OR codeine OR tramadol OR
opioid）（effect OR management OR treat＊ OR therapy）NOT diabet＊
39 件
以下除外
・動物実験や異なる治療など本 CQ に該当しない 20 件
・総説 11 件
・英語以外 4 件
（RCT は含まれない）
記述研究 4 件（うち観察研究 3 件，後方視的研究 1 件）

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第2章

クリニカルクエスチョンと推奨

47■ 引用文献 ■1）Nagashima M, et al. Efficacy and tolerability of controlled‒release oxycodone for oxaliplatin‒
induced peripheral neuropathy and the extension of FOLFOX therapy in advanced colorectal
cancer patients. Support Care Cancer. 2014； 22： 1579‒84.
2）Cartoni C, et al. Controlled‒release oxycodone for the treatment of bortezomib‒induced neuropathic pain in patients with multiple myeloma. Support Care Cancer. 2012； 20： 2621‒6.
3）Liu YC, et al. Human mu‒opioid receptor gene A118G polymorphism predicts the efficacy of tramadol／acetaminophen combination tablets（ultracet）in oxaliplatin‒induced painful neuropathy.
Cancer. 2012； 118： 1718‒25.
4）Boyette‒Davis JA, et al. Follow‒up psychophysical studies in bortezomib‒related chemoneuropathy patients. J Pain. 2011； 12： 1017‒24.

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無断転載禁止@JASCC

第3章

臨床における諸問題

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第3章

臨床における諸問題

51

A CIPN における被疑薬の減量あるいは中止について
化学療法施行中に CIPN が増悪した場合，被疑薬（白金製剤，タキサン，ビンクリスチ
ン，ボルテゾミブなど）を継続するより，減量あるいは中止したほうが CIPN の症状が軽度にとどまることは容易に予想される。CIPN の程度が容量依存性であることや OPTIMOX1 試験結果
（後述；stop & go strategy）もこれを支持する1）～3）。
大腸がん以外では，効果を落とさずに被疑薬を中断できたとする報告はない。したがって，その他の固形がん患者において CIPN 症状が強い場合，適切な代替薬が存在す
るのならば，変更するほうが良い。そのような代替薬が存在しない場合は被疑薬の減量や中止を考慮することになるが，抗腫瘍効果も減弱するので，メリット，デメリットに関する熟慮とインフォームドコンセントが必要となる。
一般的には CTCAE Grade 3 以上となりそうな時点で被疑薬の減量や中止を考慮する
ことが多い。この際，単純に CTCAE の Grade だけではなく治療の目的（緩和的なのか根治を目指しているのか）や，患者の価値観に耳を傾け，何を重視しているか，例えば書道など手を使う趣味を大切にしているのか，あるいは多少 QOL を落としても病気と闘うことを重視しているかなど患者ごとに判断する必要がある。
治療回数が決まっている術後補助療法や治癒目的の血液腫瘍治療では，被疑薬の減量や中止はやや慎重に検討するべきである。これらは治癒を目指すことができるため治療を完遂することにより QOL の低下を上回るメリットが得られる可能性がある。被疑薬の中止後は CIPN の症状はゆっくりと回復することが多いが，一部の患者では継続する4）～6）。
▎主要文献の要約▶進行大腸がん患者 620 例を対象とし，A 群 311 例〔FOLFOX4 を増悪（PD）まで継続投与〕と B 群 309 例（オキサリプラチンを含む FOLFOX7 療法 6 コース後に維持療法としてロイコボリン＋5FU レジメンを 12 サイクルあるいは腫瘍増大まで，その後FOLFOX7 療法を 6 サイクル投与～stop & go strategy）に無作為化した（OPTIMOX1試験）3）。予後の PFS は A，B 群でそれぞれ 9.0 カ月，8.7 カ月で，OS はそれぞれ 19.3
カ月，21.2 カ月であった。B 群ではオキサリプラチン休薬により Grade 3 以上の有害
毒性発現リスクが低下した。したがって，stop & go strategy で効果を落とさず神経障害を有意に軽減できることが示された。
▶StageⅡ，Ⅲ大腸がん術後療法として 5FU／ロイコボリン（FULV 療法）と FULV＋オキ

サリプラチン（FLOX）療法を無作為化比較した結果，FLOX 療法の無病生存率が高かった 4）。同時に 18 カ月間の神経障害のアンケートと医療者による評価を行ったとこ
ろ，有意に FLOX 療法の神経障害が悪化しており，治療終了 2 年後においても 10％以上の患者で神経障害が残存した。
▶798 例の StageⅡB—Ⅳの進行卵巣がんに対して，パクリタキセル＋シスプラチン療法

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52
（PT）
とパクリタキセル＋カルボプラチン療法（TC）を無作為化後，6 コース投与し，2年後の無増悪生存率を比較，副次的評価項目として有害事象を比較した5）。2 年後の無増悪生存率は両者で有意差はなかった。有害事象では血液毒性は PT 療法に多かったが，神経障害や胃腸障害は PT 療法のほうが少なかった。また，継時的にも TC 療法の神経障害の残存が多かった。
▶結腸がん術後補助化学療法として FOLFOX 療法を受けた 1,508 例の報告では，オキサリプラチンの累積投与量が 850 mg／m2の場合の CIPN 発現割合は，Grade 1 以上が86.6％，Grade 2 以上が 45.4％，Grade 3 以上が 6.6％だった6）。累積投与量 1,020 mg／
m2では，それぞれ 89.7％，57.8％，11.4％だった。また，Grade 3 発現の最悪発現日からの回復の 50％点推定値は 610 日（95％CI：365～679 日）だった。
▶ASCO の学会報告において，Stage Ⅲ大腸がん術後補助療法を 3 カ月行った群と 6 カ

月行った群の 3 年非再発率は，それぞれ 74.6%, 75.5% であり，また再発リスクが低い
患者においては，それぞれ 83.1%, 83.3% であった。CIPN は 6 カ月の群において頻度が高かった。以上より，低リスク患者では治療期間を 3 カ月に短縮できる可能性が示
唆された7）。
■ 引用文献 ■1）Jones SE, et al. Randomized phaseⅢ study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic
breast cancer. J Clin Oncol. 2005； 23： 5542—51.
2）Alberts DS, et al. Cisplatin—associated neurotoxicity： can it be prevented? Anticancer Drugs. 1995；
6： 369—83.
3）Tournigand C, et al. OPTIMOX1： a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatinin a stop—and—Go fashion in advanced colorectal cancer——a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006； 24：
394—400.
4）Land SR, et al. Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stageⅡ and Ⅲ colon cancer： NSABP C—07. J Clin
Oncol. 2007； 25： 2205—11.
5）du Bois A, et al. A randomized clinical trial of cisplatin／paclitaxel versus carboplatin／paclitaxel as
first—line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst. 2003； 95： 1320—9.
6）エルプラット® 特定使用成績調査（結腸癌における術後補助化学療法）の最終集計報告．株式会社ヤクルト本社7）Shi Q, et al. Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant
oxaliplatin—based therapy（3 vs 6 months）for patients with stage III colon cancer： The IDEA
（International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy）
collaboration. J Clin Oncol 2017；35： suppl； abstr LBA1

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第3章

臨床における諸問題

53

B 各薬剤の投与量，有害事象，薬物相互作用
CIPN の症状緩和を目的とした投与における有害事象は，臨床試験における報告や国
内薬物添付文書を参考とした。効能・効果は 2017 年 6 月の時点のものを記載する。

1．デュロキセチン
添付文書による効能・効果
うつ病・うつ状態，糖尿病性神経障害に伴う疼痛，線維筋痛症に伴う疼痛，慢性腰痛症，変形性関節症に伴う疼痛
投与量
糖尿病性神経障害には 1 日 1 回朝食後 40 mg を投与する。1 日 20 mg から開始し，1週間以上の間隔を空けて増量する。効果不十分な場合は 60 mg まで増量可能である。
CIPN への確立された投与量はないが，Hirayama らの臨床試験では上記と同様にデュロキセチン 20 mg 朝食後 1 回投与を 1 週間，その後 40 mg 朝食後 1 回に増量している1）。
また，Smith らは 30 mg を 1 週間投与した後，60 mg に増量して 4 週間投与している2）。
作用機序
デュロキセチンは，セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害し，下行性疼痛抑制系神経を賦活することで疼痛を抑制する（図 1）。
神経細胞と神経細胞の間のシナプス間隙においてセロトニンやノルアドレナリンなどが情報を介在する。これらがシナプス末端から再取り込みされることにより，シナプス間隙のセロトニンやノルアドレナリン量は調整されている。シナプス間隙にセロトニン
やノルアドレナリンが少ない状態だとシナプス後神経に刺激が伝わりにくい。デュロキ
セチンは，セロトニンやノルアドレナリンの再取り込み部分に蓋をする形で再取り込みを抑制し，シナプス間隙のセロトニンやノルアドレナリン濃度を高める。
抗うつ作用：デュロキセチンは脳内の神経のシナプス間隙のセロトニン，ノルアドレ

●投与前

●投与後
セロトニン神経

ノルアドレナリン神経

シナプス
間隙

セロトニン神経

ノルアドレナリン神経

シナプス
間隙

シナプス後ニューロン

図 1．デュロキセチンの作用機序（文献 3 より）無断転載禁止@JASCC

デュロキセチンシナプス後ニューロン

54
表 1．デュロキセチンおよびプラセボ投与における Grade 2，3 の有害事象
デュロキセチン
有害事象，％
めまい

プラセボ

Grade 2

Grade 3

Grade 2

Grade 3

2

1

1

0

食欲不振

3

0

1

0

悪心

4

1

3

0

眠気

3

0

8

0

倦怠感

6

1

5

0

不眠

4

1

5

2
（文献 2 より）ナリン濃度を高め，脳神経細胞を活性化することにより抗うつ効果を発揮する。
鎮痛作用：侵害受容器からの痛み刺激を中枢に伝えるのが Aβ線維，Aδ線維，C 線
維であり，神経障害性疼痛でもこれらの神経障害が関与する。脊髄後角で一回神経を乗り換え脳に向かう（上行性疼痛伝導系）。一方，脳からは下行性疼痛抑制系神経が走っており，この神経が活性化することで疼痛が軽減する。デュロキセチンはこの下行性疼痛
抑制系神経の刺激を強めることで疼痛を抑制する。
有害事象
330 例への投与を行った Smith らの報告における，デュロキセチン 30 mg を 1 週間投与後に 60 mg を 4 週間投与した群およびプラセボ群における有害事象を表 1 に示す2）。
彼らの報告によると両群で有害事象に明らかな相違はない。
国内添付文書によると，禁忌は高度の肝障害，高度の腎障害，コントロール不良の閉塞隅角緑内障などである。注意事項は 24 歳以下の患者で自殺念慮，自殺企図のリスク増加などである。糖尿病性神経障害に投与した場合の有害事象は頻度の高いものから，傾眠 20.9％，悪心 16.8％，高血糖 9.9％，便秘 9.7％，めまい 8.3％，倦怠感 6.7％などであった。眠気，めまい等が起こることがあるので，自動車運転等危険を伴う機械を操作する
際には十分注意させる。また，これらの症状を自覚した場合は自動車の運転などをしないよう患者に指導する。
注意すべき併用薬
禁忌はモノアミン酸化酵素（MAO）
阻害薬（作用増強），併用注意はピモジド（不整脈），
アルコール（中枢神経抑制），中枢神経抑制薬（中枢神経抑制），フルボキサミンマレイン酸塩（デュロキセチン濃度上昇），シプロフロキサシン（デュロキセチン濃度上昇），エノ
キサシン（デュロキセチン濃度上昇），抗うつ剤（抗うつ剤濃度上昇），抗不整脈剤（抗不整脈剤濃度上昇），セロトニン作用薬（セロトニン症候群＊），ワルファリンカリウム（ワルファリン濃度上昇），NSAIDs（出血傾向）などである。
＊

セロトニン症候群：脳内のセロトニン過剰による症状。自律神経症状として体温上昇，異常発
汗，心拍数増加，悪心，下痢など，神経筋肉症状としてミオクローヌス，筋強剛，振戦など，
精神症状として混乱，興奮などが挙げられる。

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第3章

臨床における諸問題

55

2．ビタミン B12
添付文書による効能・効果
末梢性神経障害
投与量
CIPN に対する臨床試験において試験薬の対照群としてビタミン B12 が投与されている試験がいくつかあり，国内添付文書の用量と同じく一日あたり 1,500μg が投与されている1）4）。
作用機序
ビタミン B12 欠乏による神経障害を改善させる目的での補充。
有害事象
5％未満の頻度で食欲不振，悪心・嘔吐，下痢が報告されている。
注意すべき併用薬
明らかなものはない。

3．プレガバリン
添付文書による効能・効果
神経障害性疼痛，線維筋痛症に伴う疼痛
投与量CIPN に対する RCT の報告は存在しない。添付文書における神経障害性疼痛への用量を以下に示す。高齢者ではさらに少量から開始することもある。
「初期投与量としてプレガバリン 1 日 150 mg を 2 回に分けて投与し，その後 1 週間かけて 1 日用量として 300 mg まで漸増する。」
作用機序
脊髄後角の電位依存性 Ca チャネルのα2δサブユニットに結合し，グルタミン酸やノルアドレナリン，サブスタンス P といった神経伝達物質の遊離に必要なカルシウム流入を抑制する。
有害事象
添付文書によると，めまい（20％以上），傾眠（20％以上）が多く，自動車運転等には従事させないようにする。また，高齢者では転倒骨折のリスクがある。頻度不明なものとして，横紋筋融解症，血管浮腫，間質性肺炎などがある。腎排泄のため腎機能障害のある患者では有害事象が生じやすい。
注意すべき併用薬
中枢神経抑制薬（呼吸不全，昏睡），オキシコドン，ロラゼパム，アルコール（異常認知，運動機能障害），アンギオテンシン変換酵素阻害薬等（浮腫増強）などがある。

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56

4．非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）
作用機序
NSAIDs はステロイド構造以外の抗炎症作用，解熱作用，鎮痛作用を有する薬物の総称である。
組織が損傷されるとアラキドン酸が遊離され，シクロオキシゲナーゼ（COX）などの作用により各種プロスタグランディン（PG）が合成される。その結果，血流増加，血小板凝集，血管透過性亢進などの炎症が誘導される。PG 自体に発痛作用はないが，ブラジキ
ニンなどの発痛物質の痛覚閾値を低下させる。NSAIDs は COX の働きを阻害すること
で，抗炎症，鎮痛作用を発揮する。
有害事象
禁忌状態としては，消化性潰瘍，重篤な血液の異常，重篤な肝疾患，重篤な腎疾患，
重篤な心機能障害，アスピリン喘息などである。
代表的有害事象として以下が挙げられる。
・胃腸障害：胃粘膜上皮での COX の阻害による粘膜保護の破綻による。経口投与時は
NSAIDs が胃粘膜に直接接触することでの局所刺激も関与する。高齢者，ヘリコバク
ターピロリ感染，ステロイド併用などでリスクが高い。NSAIDs による胃潰瘍の予防薬として，PG 製剤，プロトンポンプ阻害薬，2 倍量の H2受容体拮抗薬が有効であるが，胃粘膜保護薬の有効性は不明である。
・腎機能障害：腎における COX の阻害による血流量の減少による。心不全，腹水を伴う肝硬変，循環血流量が減少している患者などでは急性腎不全を起こすことがある。
・出血傾向：血小板の COX 阻害による凝集能の低下などによる。
注意すべき併用薬
ワルファリンカリウム（出血傾向），スルホニル尿素系血糖降下薬（作用増強），ニュー
キノロン系抗菌薬（痙攣），メトトレキサート（メトトレキサート濃度上昇），リチウム製剤（リチウム濃度上昇），アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬等（降圧作用減弱，腎機能悪化）

5．アセトアミノフェン
第 2 章の CQ では扱っていないが，国内の CIPN への対応を調査した報告ではアセト
アミノフェンを投与するという回答もみられたため概説する5）。
添付文書における効能・効果・下記の疾患ならびに症状の鎮痛：頭痛，耳痛，症候性神経痛，腰痛症，筋肉痛，打撲痛，捻挫痛，月経痛，分娩後痛，がんによる疼痛，歯痛，歯科治療後の疼痛，変形性関節症
・下記疾患の解熱・鎮痛：急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
・小児科領域における解熱・鎮痛

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第3章

臨床における諸問題

57

作用機序
中枢神経系で NSAIDs とは異なる機序で効果を発揮するといわれているが，正確な作用機序は不明である。解熱，鎮痛作用はあるが末梢での抗炎症作用は小さい。
有害事象
禁忌状態は，消化性潰瘍，重篤な血液の異常，重篤な肝障害，重篤な腎障害，重篤な心機能不全，アスピリン喘息である。実際には胃腸障害，腎機能障害，出血傾向などは少ない。したがって，上記にて NSAIDs が使用しにくい患者にも投与可能である。
肝細胞壊死は，150～250 mg／kg 以上の経口投与で生じるといわれ，アルコール摂取常習者はリスクが高まる。

6．オピオイド
オピオイド製剤は各種あるが，オキシコドンによる研究が多いため，ここではオキシコドンに関して概説する。
添付文書による効能・効果
中等度から高度の疼痛を伴う各種がんにおける鎮痛
投与量
Nagashima らの後方視的報告によると，オキシコドン徐放薬の初回投与量は 1 日あたり 10～40 mg で開始し，適宜増量した。62％の患者では 10 mg のままであったが最大量では 160 mg の投与を行った患者も存在した6）。
作用機序
オキシコドンの薬理作用は主にμオピオイド受容体を介して発現する。μオピオイド受容体を介した鎮痛作用は，脊髄における感覚神経による痛覚伝達の抑制や視床や大脳皮質知覚領域などの脳内痛覚情報伝導経路の興奮抑制といった上行性痛覚情報伝達の抑制に加え，中脳水道周囲灰白質，延髄網様体細胞および大縫線核に作用し，延髄—脊髄下行性ノルアドレナリンおよびセロトニン神経からなる下行性抑制系の賦活化などによる7）。
オキシコドンは肝臓で主に CYP3A4 によりノルオキシコドン（非活性代謝物）に，
CYP2D6 により 10％がオキシモルフォン（活性代謝物）に代謝される。
有害事象
禁忌状態としては，重篤な呼吸抑制のある患者，気管支喘息発作中，慢性肺疾患に続発する心不全，痙攣状態，麻痺性イレウスなどがある。
肝代謝で主に変換されるノルオキシコドンは非活性代謝物であり，オキシモルフィン
は活性を有するが，ごく少量しか生成されない。したがって，モルヒネ（腎障害時は活性代謝物が蓄積）と異なり腎障害時にも比較的安全に使用できる。
Nagashima らの CIPN への投与経験によると，頻度の高い有害事象として眠気 6.7％，
悪心 6.7％，幻覚 3.4％，食欲低下 3.4％がみられた6）。
添付文書では眠気（53.0％），悪心（38.4％）・嘔吐（18.5％），便秘（38.4％）がよくみられる。眠気，悪心は 1 週間以内に軽減するが，便秘は継続する。制吐薬や下剤をすみやか

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58に服用できるようにしておくことが必要である。自動車運転等に従事させないようにする。
注意すべき併用薬
中枢神経抑制薬，三環系抗うつ薬，β遮断薬，アルコール，抗ヒスタミン薬（以上，相加的に中枢神経抑制作用を増強），抗コリン作用を有する薬剤（麻痺性イレウス），ワルファリン（ワルファリンの作用が増強），CYP3A4 阻害作用を有する薬物（アゾール系抗真菌薬，リトナビル，クラリスロマイシン等によりオキシコドン濃度上昇），CYP3A4 誘導作用を有する薬剤（リファンピシン，カルバマゼピン，フェニトイン等によりオキシコ
ドン濃度低下）。
■ 引用文献 ■1）Hirayama Y, et al. Effect of duloxetine in Japanese patients with chemotherapy—induced peripheral
neuropathy： a pilot randomized trial. Int J Clin Oncol. 2015； 20： 866—71.
2）Smith EM, et al. Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy—induced painful peripheral neuropathy： a randomized clinical trial. JAMA. 2013； 309：
1359—67.
3）平山泰生．がん薬物療法に伴う末梢神経障害．月刊ナーシング．2016； 36： 20—2.
4）Kaku H, et al. Objective evaluation of the alleviating effects of Goshajinkigan on peripheral neuropathy induced by paclitaxel／carboplatin therapy： A multicenter collaborative study. Exp Ther
Med. 2012； 3： 60—65.
5）Hirayama Y, et al. Survey of the management of chemotherapy—induced peripheral neuropathy inJapan： Japanese Society of Medical Oncology. ESMO Open. 2016； 1： e000053.
6）Nagashima M, et al. Efficacy and tolerability of controlled—release oxycodone for oxaliplatin—
induced peripheral neuropathy and the extension of FOLFOX therapy in advanced colorectal
cancer patients. Support Care Cancer. 2014； 22： 1579—84.
7）日本緩和医療学会編．がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2014 年版．金原出版，2014．

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第3章

臨床における諸問題

59

C 化学療法誘発性急性神経障害について
化学療法誘発性急性神経障害をきたす代表的な薬剤として，オキサリプラチンとパク
リタキセルが挙げられる。オキサリプラチンによる末梢神経障害は治療継続中に発現
し，ゆっくりと増悪する慢性神経障害のほかに毎回の投与直後から数日以内にみられる
急性神経障害が存在する。また，パクリタキセルなどのタキサン系製剤投与後数日で発症する疼痛は taxane acute pain syndrome（TAPS）などと呼ばれ，筋肉痛と推定されていたが，近年この疼痛が神経障害性疼痛の可能性があると報告されている。これら 2 剤の急性症状については，共通する点もあるが相違点も存在する。パクリタキセルをオキ
サリプラチンと比較すると，各サイクルでの急性症状の程度は変わらず，治療中止後に比較的早期に症状が改善することが特徴として挙げられる1）。本項ではこれら急性症状に関して概説する。

1．オキサリプラチン
他の白金製剤には認められないオキサリプラチン特有の急性副作用として，投与直後から 1，2 日以内にほとんど（85～95％）の症例に手，足や口唇周囲部の異常感覚が現れる。また，1，2％の症例では，呼吸困難感や嚥下障害感を伴う咽頭喉頭の絞扼感が現れることがある。いずれも投与後数時間から数日で回復する。客観的には気管支攣縮や嚥
下，呼吸機能の異常は認められないが，自覚的に重症感を伴うので患者がパニックとなることもある。
オキサリプラチンの急性神経障害の詳細な発症機序は解明されていないが，オキサリ
プラチンが後根神経節細胞に蓄積することによって起こる慢性期のものとは異なると考えられている。オキサリプラチンから脱離したオキサレート基が，電位依存性 Na＋チャネ
ルに作用し，神経細胞の興奮性を増加させることによって起こると推測されている2）3）。
患者に対しては，これらの末梢神経症状，咽頭喉頭感覚異常は，特に低温への曝露により誘発または悪化すること，本剤の投与ごとに現れるが多くは自然に回復することを十分説明するとともに，投薬後 1 週間程度は冷たい飲み物や氷の使用を避け，低温時には皮膚を露出しないよう指導する4）～6）。
予防や治療として有効性が確かな薬剤は知られていないが，Durand らや Kus らはオ
キサリプラチンやパクリタキセルによる急性神経障害に対し，セロトニン・ノルアドレ
ナリン再取り込み阻害薬であるベンラファキシン投与が期待できると報告した7）8）。この研究は評価が定まっていないため ASCO のガイドラインでも推奨はしていないが，今後の検証が期待される。
オキサレート基をキレートする目的で Ca や Mg の投与が試みられたが，十分な神経毒性の抑制効果は認められなかった。抗痙攣薬であるカルバマゼピンは神経細胞膜の興
奮を抑制する電位依存性 Na＋チャネル阻害薬であり，Wilson らはカルバマゼピンがオキ

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60
サリプラチンによる神経膜電位の異常興奮を抑制することで神経障害を予防すると報告
した9）。しかし，少数での検討であり，また否定的な報告もあり，大規模試験には至っていない10）。
▎主要文献の要約▶Durand らは，二重盲検によりオキサリプラチンによる急性神経障害を呈する患者に対するベンラファキシンの治療効果を報告した7）。ベンラファキシン 50 mg をオキサ
リプラチン投与 1 時間前に投与し，その後 37.5 mg 一日 2 回を day 2 から 11 に，プラセボ群も同様のスケジュールで投与した。評価は NRS などで行った。48 名（ベンラ
ファキシン群 24 名，プラセボ群 24 名）が登録され，症状の完全消失はベンラファキシ
ン群で 31.3％，プラセボ群で 5.3％
（p＝0.03）であった。ベンラファキシン群の有害事象
は Grade 1，2 の悪心が 43.1％，無気力が 39.2％であったが，Grade 3 以上の有害事象は認めなかった。以上より，ベンラファキシンはオキサリプラチンによる急性神経障害に有効であると結論した。
▶Kus らは後方視的症例対照研究の結果を報告した8）。対象はオキサリプラチンやパク

リタキセルによる急性神経障害患者であり，ベンラファキシンによる改善効果を調べた。評価は NRS にて行った。206 名が登録された。91 名がベンラファキシンの投与を受け，115 名が対照群となった。3 週毎の評価で NRS が 75％以上の症状改善を認めたのはベンラファキシン投与群で経時的に 53.5％，58.3％，45.2％であり，対照群では0％，0％，0％であった。ベンラファキシンの有害事象としては Grade 1，2 の悪心・嘔吐 3.2％，無気力・眠気 3.2％であった。Grade 3 以上の有害事象は認められなかった。以上より，ベンラファキシンはオキサリプラチンおよびパクリタキセルによる急性神経障害に有効である可能性があることを示した。

2．タキサン系製剤
タキサン系製剤投与後 2，3 日で体幹，下肢，上肢などの筋肉や関節と思われる部位に疼痛を認め，5，6 日以内に回復する現象が知られている。タキサン急性疼痛症候群（taxane acute pain syndrome；TAPS）などと呼ばれ，筋肉痛と推定されていたが，クレア
チニンホスホキナーゼ（CPK）など筋肉に関連する酵素は上昇せず，その発現機序は不明であった。
近年，疫学的検討でこの疼痛が神経障害性疼痛の可能性があると報告されたが，神経学的所見や電気生理学的検査などのさらなる検討が待たれる。TAPS の予防や治療として，芍薬甘草湯11）・抗ヒスタミン薬12）・ステロイド13）などを使用した報告があるものの有効性を示すエビデンスとしては不十分であり，プラセボを用いたグルタミンの検討では有効性を示せなかった14）。
▎主要文献の要約▶Fernandes らは TAPS の治療に関するシステマティックレビューを行った15）。2 件の無断転載禁止@JASCC

第3章

臨床における諸問題

61

盲検の RCT および 2 件の非盲検（オープンラベル）の RCT があり，これらではグルタミン，グルタチオン，アミフォスチンの効果を検討したが，いずれも有効性は認められなかった。また，同じ著者らは各種タキサン系薬剤の TAPS の発症頻度を報告した16）。パクリタキセル 13.1％，ドセタキセル 10.5％，パクリタキセル（アルブミン懸濁型）
26％であった。
▶Loprinzi らはパクリタキセルを投与した 94 人の患者をコホート追跡し，この薬剤による急性神経障害の経過を明らかにした17）。
毎週のパクリタキセル投与（70～90 mg／m2）において，毎日の質問用紙記載と週 1 回の European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire—Chemotherapy—induced Peripheral Neuropathy—20 module（EORTCQLQ—CIPN20）での評価を全治療期間において行った。TAPS の症状は化学療法後 3 日
目がピークであった。18 名（20％）の患者は 1 コース目から NRS（0—10）で 5 以上を示した。感覚神経障害は運動神経障害や自律神経障害より高頻度であった。感覚神経障害
では，しびれあるいは感覚鈍麻（numbness）やチクチク感（tingling）は，ビーンと走るような痛みや灼熱感（shooting or burning pain）より顕著であった。疼痛の部位は下腿
（17％）
，大腿
（16％）
，足首より先（15％），臀部（13％），腰背部（11％），頸部（11％），
肩
（9％）
，頭部
（7％）
，腹部
（8％）
，上腕（6％），前腕（6％）などであった。経過中，12～20％の患者にオピオイドが処方された。初回投与で強い疼痛を呈した患者は慢性の神経障害（CIPN）に移行する率が高かった。
このデータは TAPS が筋肉痛や関節痛というよりは神経障害と関連することを示唆した。
■ 引用文献 ■1）Pachman DR, et al. Comparison of oxaliplatin and paclitaxel—induced neuropathy（Alliance
A151505）.Support Care Cancer. 2016； 24： 5059—68.
2）Adelsberger H, et al. The chemotherapeutic oxaliplatin alters voltage—gated Na（＋）
channel kinetics on rat sensory neurons. Eur J Pharmacol. 2000； 406： 25—32.
3）Grolleau F, et al. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatinon neuronal voltage—gated sodium channels. J Neurophysiol. 2001； 85： 2293—7.
4）厚生労働省．重篤副作用疾患別対応マニュアル 末梢神経障害．2009．
5）Grothey A. Clinical management of oxaliplatin—associated neurotoxicity. Clin Colorectal Cancer.
2005； 5 Suppl 1： S38—46.
6）Avan A, et al. Platinum—induced neurotoxicity and preventive strategies： past, present, and future.
Oncologist. 2015； 20： 411—32.
7）Durand JP, et al. Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin—induced acuteneurotoxicity： results of EFFOX, a randomized, double—blind, placebo—controlled phaseⅢ trial.
Ann Oncol. 2012； 23： 200—5.
8）Kus T, et al. Efficacy of venlafaxine for the relief of taxane and oxaliplatin—induced acute neurotoxicity： a single—center retrospective case—control study. Support Care Cancer. 2016； 24： 2085—
91.
9）Wilson RH, et al. Acute oxaliplatin—induced peripheral nerve hyperexcitability. J Clin Oncol. 2002；
20： 1767—74.
10）von Delius S, et al. Carbamazepine for prevention of oxaliplatin—related neurotoxicity in patientswith advanced colorectal cancer： final results of a randomised, controlled, multicenter phaseⅡ

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62
study. Invest New Drugs. 2007； 25： 173—80.
11）Fujiwara H, et al. Prevention of arthralgia and myalgia from paclitaxel and carboplatin combination chemotherapy with Shakuyaku—kanzo—to. Gan To Kagaku Ryoho. 2000； 27： 1061—4.
12）Martoni A, et al. Antihistamines in the treatment of taxol—induced paroxystic pain syndrome. J
Natl Cancer Inst. 1993； 85： 676.
13）Markman M, et al. Use of low—dose oral prednisone to prevent paclitaxel—induced arthralgias andmyalgias. Gynecol Oncol. 1999； 72： 100—1.
14）Jacobson SD, et al. Glutamine does not prevent paclitaxel—associated myalgias and arthralgias. J
Support Oncol. 2003； 1： 274—8.
15）Fernandes R et al. Treatment of taxane acute pain syndrome（TAPS）
in cancer patients receiving
taxane—based chemotherapy—a systematic review. Support Care Cancer. 2016； 24： 1583—94.
16）Fernandes R, et al. Taxane acute pain syndrome（TAPS）in patients receiving taxane—based chemotherapy for breast cancer—a systematic review. Support Care Cancer. 2016； 24： 3633—50.
17）Loprinzi CL, et al. Natural history of paclitaxel—associated acute pain syndrome： prospective
cohort study NCCTG N08C1. J Clin Oncol. 2011； 29： 1472—8.

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第3章

臨床における諸問題

63

D コースティング
オキサリプラチンやシスプラチンなどの白金製剤の投与を終了した後も 2～6 カ月にわたり CIPN が増悪する症例が存在するとの報告があり，“coasting”と呼ばれている1）～4）。Coasting による CIPN はその後，比較的容易に改善しやすいとの報告がある4）。
Coasting の発症機序やリスク因子は明らかではない。
■ 引用文献 ■1）Choi J, et al. Delayed oxaliplatin—associated neurotoxicity following adjuvant chemotherapy forstageⅢ colon cancer. Anticancer Drugs. 2006； 17： 103—5.
2）Mollman JE, et al. Unusual presentation of cis—platinum neuropathy. Neurology. 1988； 38： 488—90.
3）Hansen SW. Late—effects after treatment for germ—cell cancer with cisplatin, vinblastine, and bleomycin. Dan Med Bull. 1992； 39： 391—9.
4）Grunberg SM, et al. Progressive paresthesias after cessation of therapy with very high—dose cisplatin. Cancer Chemother Pharmacol. 1989； 25： 62—4.

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64

E 運動療法ほか
CIPN に対する運動の効果を示した報告は少ない。ASCO の学会報告であるが，Kleckner らは運動が CIPN に良好な改善効果を示すことを示した1）。Courneya らによる報告
は CIPN の検討を主目的としておらず，非運動群という対照群も設定されていないが，
年齢，体重などにより，運動の強度によっては CIPN の症状が変化していたことを示した2）。
CIPN に限定しなければ，がん患者における運動療法の有用性を示した報告は多い。
運動療法は痛みの改善，倦怠感の改善，睡眠障害の改善，抑うつの改善などに有効とする報告がみられる3）。以上より，化学療法を受けているがん患者に対し，CIPN の改善効
果への期待も含め運動療法は考慮してよいと思われる。
運動量の目安として一般に成人患者（18～64 歳）に対して，中等度の身体活動を週 150分，高強度の有酸素運動を週 75 分，さらに中～高強度の抵抗運動を週 2 回以上行うことが推奨されている。65 歳以上の高齢者においても上記と同等の運動が推奨されているが，個々の体力に応じて軽減してよいと思われる4）5）。
また最近，タキサン系製剤による CIPN に対する圧迫療法6）や冷却療法7）の効果が報告され，今後の検証が期待される。
▎主要文献の要約▶Kleckner らは，白金製剤，ビンカアルカロイド，タキサンを受けている 314 人のがん患者
（年齢中央値 56 歳，女性 92％，乳がん 78％）を，標準治療群（対照群）と標準治療＋
EXCAP 運動群
（運動群）に無作為化割り付けした。EXCAP は，自宅でできる，強度が中等度の 6 週間の歩行と抵抗バンド装着による運動プログラムである。
検討の結果，運動群では対照群と比べて CIPN が軽減した（p＝0.04）。この CIPN 軽
減効果は若年層（60 歳未満）に比較して高齢者（60 歳以上）で高い傾向が示された（p＝0.06）1）。
▶Courneya らによるカナダで行われた多施設比較試験では，乳がん化学療法中の患者

301 例を，25～30 分の有酸素運動 standard dose（STAN）群，50～60 分の有酸素運動
high dose（HIGH）
群，50～60 分の有酸素運動＆抵抗運動（COMB）群の 3 群に割り付けた。primary endpoint は身体機能，secondary endpoint はタキサンによる神経障害を含む各種症状の検討とし，神経障害の評価は自己申告，感覚運動神経機能検査，筋力およびバランステンスにて行った。
神経障害に関しての結果は，適正体重あるいは閉経前あるいは 50 歳未満の患者において HIGH 群は他群より神経障害が有意に軽度であったが，肥満患者，閉経後，50 歳以上の患者では 3 群に差はみられなかった2）。

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第3章

臨床における諸問題

65■ 引用文献 ■1）Kleckner I, et al. A URCC NCORP nationwide randomized controlled trial investigating the effectof exercise on chemotherapy—induced peripheral neuropathy in 314 cancer patients. J Clin Oncol
34, 2016（suppl； abstr 10000）
2）Courneya KS, et al. Subgroup effects in a randomised trial of different types and doses of exercise
during breast cancer chemotherapy. Br J Cancer. 2014； 111： 1718—25.
3）日本緩和医療学会編．がんの補完代替療法クリニカル・エビデンス 2016 年版．金原出版，2016．
4）Schmitz KH, et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines forcancer survivors. Med Sci Sports Exerc. 2010； 42： 1409—26.
5）Rock CL, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA Cancer J Clin.
2012； 62： 243—74.
6）Tsuyuki S, et al. Evaluation of the effect of compression therapy using surgical gloves on nanoparticle albumin—bound paclitaxel—induced peripheral neuropathy： a phase II multicenter study by
the Kamigata Breast Cancer Study Group. Breast Cancer Res Treat. 2016； 160（1）： 61—7.
7）Hanai A, et al. The effects of frozen gloves and socks on paclitaxel—induced peripheral neuropathy
among patients with breast cancer： A self—controlled clinical trial. J Clin Oncol. 34, 2016（suppl：
abstr 10022）

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66

F

CIPN に関する看護
ここでは蓄積性，慢性の CIPN に関して述べる。急性神経障害に関しては本章「C．
化学療法誘発性急性神経障害」を参照のこと。

1．治療前オリエンテーション
治療の目的および治療内容を確認し，薬物を投与する方法，日数，予想される有害事
象および安楽に過ごすための工夫などを患者と共有する1）。CIPN に関する説明の 1 例を挙げる。
「最初の 1，2 コース程度では症状を呈さないことも多いですが，治療を繰り返して行
くと，ゆっくりと症状が出現してきます。最初は手足のしびれ感で始まることが多いです。現在の病気の状態に一番有効な薬物を用いており，その治療効果というメリットを受けるためには多少の症状はやむを得ないと考えられています。しびれなどに著効する予防薬や治療薬は存在しませんが，症状軽減を期待して何らかの薬物が処方されることもあります。日常生活に支障をきたすようであれば，被疑薬を変更，減量，中止することがありますが，どの程度まで CIPN 症状を許容するかは患者さんの価値観などにもよるので，その都度話し合いで決まっていきます。治療を終了した場合はゆっくりと改善することが多いですが，人によっては何年経ってもまったく良くならないという方もいます。
」

2．アセスメント
一般には，がんの診断後，手術後あるいは再発後という不安が強い時期に薬物療法を開始することになるので，最初に一度説明しただけでは理解できないことが多い。各種
有害事象の好発現時期にもその都度，具体例を挙げて説明し，評価することが望ましい。
患者との会話のなかで症状を確認することが多いが，後出 6 の図 1 のようなアセスメ
ントスケールを用いて評価することもある。このスケールは CIPN 以外にも使用可能である。第 1 章 5（19 頁）
で示されているリスク因子についてもアセスメントする。

3．CIPN 症状 Grade 2，3 の具体例
CTCAE の表現では，患者には分かりにくいため，Grade 2，3 に該当すると思われる
具体的な症状を以下に挙げる。運動性および感覚性を厳密に区別するのは困難な場合もあり，ここでは区別していない。
・服のボタンが留めにくい。
・物をよく落とす。

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第3章

臨床における諸問題

67

・歩行がうまくできない。
・つまずくことが多い。
・階段が上がれない。
・文字がうまく書けない。
・飲み込みにくい。
CIPN による症状があっても，我慢や遠慮をしている，あるいはそれが薬物による有害事象だと認識していない場合もあり，医療者側からも定期的に症状について確認することが必要である2）。しかし繰り返して有害事象を確認しようとする医療者の行為が，実際に自覚的な有害事象の頻度を高める可能性が報告（ノセボ効果）されているので 3），チームとして毎回の化学療法のときなどに 1 回だけ確認するに留めたほうが良いのかもしれない。

4．日常生活の指導
ここで記載している内容はエビデンスに基づくものではないが，比較的よく行われている指導を掲載した。これらが有効かどうかの検証は今後の課題である。
●血液循環を良くする。
血流循環を良くすることで，CIPN の悪化を防ぐことを期待して行う。
・入浴時などに患部のマッサージを行う。
（ただし，抗腫瘍薬で皮膚が弱くなっている場合があるので強いマッサージは避ける）
・手のひらや足の指の開閉，患部の手足の屈曲運動を行う。
・運動や散歩をする（本章「E．運動療法ほか」を参照）。
・厚手の手袋や靴下で手足を暖める。
（きついものは血流循環を妨げるので避ける）●やけどに気をつける。
CIPN により温度感覚が低下し，熱いものに気がつかず，やけどをすることがある。
・熱い調理器具をつかむときには鍋つかみを使用する。
・湯たんぽは低温で短時間とする。
●転倒，けがに気をつける。
CIPN により運動神経，感覚神経が障害を受け，また筋力が低下し，転倒やけがが起
こりやすくなる。
・階段や段差に気をつける。
・滑りやすい敷物に気をつける。
・脱げやすい履物に気をつける。
・つまずきやすいものを床に置かない。

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68

Numerical Rating Scale（NRS）
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Visual Analogue Scale（VAS）10cm
全く痛みがない

これ以上の強い痛みは考えられない，
または最悪の痛み

Verbal Rating Scale（VRS）
痛みなし

少し痛い

痛い

かなり痛い

耐えられないくらい痛い

Faces Pain Scale（FPS）〔Whaley L，et al．Nursing Care of Infants and Children，3rd ed，St．Louls Mosby，1987〕

図 1．症状評価のためのアセスメントスケール

5．マッサージ
CIPN に対するマッサージの有効性は不明であるが，マッサージは静脈，リンパ系の還流の促進，局所血流の増加などにより代謝産物の蓄積を抑え，痛みの悪循環を断ち切るといわれている。また，患者のベッドサイドに座りマッサージすることで，患者は誰かが側にいるという安心感と心地良さを感じることができる。
がん患者の疼痛に対するマッサージの効果を示した論文を紹介する。Khiewkhern ら
は，化学療法を受けている大腸がん患者 66 例を無作為にタイ式アロマセラピー・マッ
サージ施行群（マッサージ群）と通常の支持療法群に割り付け，それぞれを 1 週間実施した結果，マッサージ群で化学療法中の痛みの有意な改善（p＝0.001）を認めた4）。この痛みが CIPN かどうかについては触れられていない。また，盲検にできないためプラセボ効果もあると思われるが，CIPN への効果も期待できるかもしれない。

6．症状評価のためのアセスメントスケール（苦痛・疼痛の評価スケー
（
図
1）
ル）
Numerical Rating Scale（NRS）
は苦痛がない状態を 0，想像し得る最悪な苦痛を 10 として，当てはまる数値を患者に答えてもらうことで評価する。Visual Analogue Scale（VAS）や Verbal Rating Scale（VRS）は評価用紙や筆記用具などが必要である。Faces
Pain Scale（FPS）は現在の痛みに一番合う顔を選んでもらうことで痛みを評価する尺度

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第3章

臨床における諸問題

69であり，3 歳以上の小児や NRS による自己評価が困難な場合などに使用できる5）。
■ 引用文献 ■1）大串祐美子．がん化学療法看護の特徴と看護師の役割の重要性．石谷邦彦監，東札幌病院編．チー
ムがん医療実践テキスト．先端医学社，2011．pp118—25.
2）小川美喜，麓泰子，高井祥子．がん化学療法による副作用対策とケアの工夫．石谷邦彦監，東札幌
病院編．チームがん医療実践テキスト．先端医学社，2011．pp153—73.
3）de la Cruz M, et al. Placebo and nocebo effects in randomized double—blind clinical trials of agentsfor the therapy for fatigue in patients with advanced cancer. Cancer. 2010； 116： 766—74.
4）Khiewkhern S, et al. Effectiveness of aromatherapy with light thai massage for cellular immunity
improvement in colorectal cancer patients receiving chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev.
2013； 14： 3903—7.
5）日本緩和医療学会編．がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2014 年版．金原出版，2014．

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第

4章

資 料

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第4章

資料

73

A 重要文献紹介
1．成人がんサバイバーにおける化学療法誘発性末梢神経障害の予防と治療：ASCO 臨床ガイドライン
米国臨床腫瘍学会（ASCO）専門委員会は関連する医学文献の正式なシステマティック
レビューを行った1）。無作為化された第Ⅱ相および第Ⅲ相論文を検討した。また，シス
テマティックレビュー，第Ⅰ相，非比較試験，ケースレポート，18 歳以下を含む検討，動物モデル，英語以外の言語での報告，放射線や移植関連の報告は検討から除外された。
その結果，CIPN への対処に関する 48 の無作為化臨床試験が抽出された。
予防：神経障害性薬剤を用いて化学療法を行う際に，末梢神経障害の発症予防のための薬剤の使用は推奨されない。とりわけ，次のような物質は末梢神経障害の予防には用いてはいけない。アセチル—L—カルニチン，アミフォスチン，アミトリプチリン，CaMg，
ジエチルジチオカルバミン酸，グルタチオン，ニモジピン，Org 2766，オールトランス型レチノイン酸，rhuLIF，ビタミン E。
また，ベンラファキシンに関するデータは期待できるが，さらなるデータの蓄積がみられるまではルーチンには推奨しない。
治療：末梢神経障害が生じた患者へのデュロキセチンの投与は中等度に推奨される。三環系抗うつ薬，ガバペンチン（あるいはプレガバリン）および局所ゲル（バクロフェン，ア
ミトリプチリン，ケタミン含有）などの効果については確固たる根拠は得られていないが，これらの薬剤を特定の患者に試してみてもよい。その際，エビデンスが不十分なことや毒性，コストについての十分な説明を要する。
医師は，どの患者が末梢神経障害を発症するか，症状がどれくらい重いのか，どのぐらい症状が続くのか，を予測することはできない。末梢神経障害が早いうちに診断されれば，神経障害のない治療を選択することにより，末梢神経障害の症状や永久に神経障害が残る危険性を減らすことができる。医師は，治療開始前に末梢神経障害が生じる可能性について患者に話し，そして治療中は末梢神経障害症状の発症や程度を観察することが求められる。
補足：これらの治療薬に関しては，現在化学療法を受けている患者ではなく，治療終了
後のサバイバーを対象としている。また，この ASCO のガイドラインではビタミン B12，
牛車腎気丸，オピオイド，非ステロイド性消炎鎮痛薬についてはほとんど検討されていない。また，しびれと痛みは包括的に取り扱われている。

2．が ん薬物療法による末梢神経障害に対する治療薬のサーベイラン
ス：日本臨床腫瘍学会
日本では CIPN の治療にさまざまな薬物が投与されているが，実際にどのような薬物

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74

回答の比率（％）
0

20

40

60

80

100

ビタミン B12
抗痙攣薬（プレガバリンなど）
デュロキセチン
抗うつ薬（デュロキセチン以外）
NSAIDsオピオイド
漢方薬（牛車腎気丸など）
A：高頻度あるいは予防的

C：あまり投与しない

B：投与することがある

図 1．CIPN のしびれに対する投薬回答の比率（％）
0

20

40

60

80

100

ビタミン B12
抗痙攣薬（プレガバリンなど）
デュロキセチン
抗うつ薬（デュロキセチン以外）
NSAIDsオピオイド
漢方薬（牛車腎気丸など）
A：高頻度あるいは予防的

B：投与することがある

C：あまり投与しない

図 2．CIPN の疼痛に対する投薬が投与されているかの実態調査はなかった。
Hirayama らは，CIPN に対して日本でどのような薬物が投与されているか実態を把握すべく，2015 年 3 月，日本臨床腫瘍学会のがん薬物療法専門医 971 名を対象にアンケー
トを実施した2）。300 名から回答が得られ，回収率は 30.9％であった。ビタミン B12，抗痙攣薬（プレガバリンなど），デュロキセチン，デュロキセチン以外の抗うつ薬，非ステ
ロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs），オピオイド，漢方薬（牛車腎気丸など）について，A：高
頻度あるいは予防的に投与する，B：投与することがある，C：あまり投与しない，の 3

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第4章

資料

75

段階で調査した。A＋B の割合が多い順に記載すると，しびれに対しては，プレガバリ
ンなどの抗痙攣薬（A＋B＝98.7％），ビタミン B12（74.7％），漢方薬（58.7％），デュロキセ
チン（46.8％）であった（図 1）。疼痛に対しては，非ステロイド性消炎鎮痛薬（97.7％），オ
ピオイド（83.1％），抗痙攣薬（82.1％）などがよく投与されていた（図 2）。また，自由回答
ではアセトアミノフェンを投与するという意見もみられた。
以上より，わが国では，CIPN に多種の薬物が高頻度に投与されていることがわかった。また，しびれへの投薬と疼痛への投薬は薬剤ごとにその頻度が大きく異なることもわかった。わが国での診療指針を作成する場合，ASCO のガイドラインではほとんど言及されていないビタミン B12，非ステロイド性消炎鎮痛薬，オピオイド，漢方薬に関しても検討することが必要と思われた。
■ 引用文献 ■1）Hershman DL, et al. Prevention and management of chemotherapy—induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers： American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014； 32： 1941—67.
2）Hirayama Y, et al. Survey of the management of chemotherapy—induced peripheral neuropathy inJapan： Japanese Society of Medical Oncology. ESMO Open. 2016； 13； 1： e000053

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76

B クリニカルクエスチョンにおける主要文献のバイアスリスクの評価
個々の論文の質を評価する方法としてバイアスリスクがある。
ここでは各 CQ における主要文献のバイアスリスクを評価した（表 1）。
① 選択バイアス
無作為化割り付けおよび割り付けの隠蔽（コンシールメント）。研究対象の割り付けの偏りにより生じるバイアス。特に比較される群の研究対象が介入やリスク因子への曝露以外の点で異なることによってアウトカムが影響を受けるバイアス。
② 実行バイアス
参加者と医療提供者の盲検化。比較される群で介入・ケアの実行に系統的な差がある場合に生じるバイアス。
③ 検出バイアス
アウトカム測定者の盲検化。比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアス。
④ 症例減少バイアス比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じるバイア
ス。ITT（intention—to—treat）解析は RCT の統計解析において，脱落例やプロトコー
ル非合致例を無効例として，割り付けどおりに解析することで，症例減少バイアスを減らす方法。
表 1．CQ における RCT 文献のバイアスリスクの評価
実行バイアス

検出バイアス

症例減少バイアス

適切な無作為化
割り付け

選択バイアス
割り付けの隠蔽

参加者＋医療提
供者の盲検化

アウトカム測定者の盲検化

ITT 解析か

✓

✓

✓

✓

？

CaMg
Loprinzi1）2014
Ishibashi 2010

✓

✓

✓

✓

？

Hochster3）2014

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

2）

GoshajinkiganOki4）2015
Kaku 2012

✓

✓

✓

―

？

Nishioka6）2011

✓

―

―

―

？

Kono7）2013

✓

✓

✓

✓

？

✓

？

✓

✓

？

Smith9）2013

✓

？

✓

✓

？

10）

✓

―

―

―

✓

5）

Gabapentin
Rao8）2007
Duloxetine
Hirayama

2015✓：行われている，―：行われていない，？：行われていない可能性がある

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第4章

資料

77

■ 引用文献 ■ 1）Loprinzi CL, et al. Phase III randomized, placebo—controlled, double—blind study of intravenous
calciumandmagnesiumtopreventoxaliplatin—inducedsensoryneurotoxicity（N08CB／Alliance）.
JClinOncol.2014； 32： 997—1005.
 2）IshibashiK,etal.Effectofcalciumandmagnesiumonneurotoxicityandbloodplatinumconcentrations in patients receiving mFOLFOX6 therapy： a prospective randomized study. Int J Clin
Oncol.2010； 15： 82—7.
 3）HochsterHS,etal.Improvedtimetotreatmentfailurewithanintermittentoxaliplatinstrategy：
resultsofCONcePT.AnnOncol.2014； 25： 1172—8.
 4）OkiE,etal.PreventiveeffectofGoshajinkiganonperipheralneurotoxicityofFOLFOXtherapy（GENIUStrial）： aplacebo—controlled,double—blind,randomizedphaseIIIstudy.IntJClinOncol.
2015； 20： 767—75.
 5）KakuH,etal.ObjectiveevaluationofthealleviatingeffectsofGoshajinkiganonperipheralneuropathyinducedbypaclitaxel／carboplatintherapy： Amulticentercollaborativestudy.ExpTher
Med.2012； 3： 60—65.
 6）NishiokaM,etal.TheKampomedicine,Goshajinkigan,preventsneuropathyinpatientstreatedby
FOLFOXregimen.IntJClinOncol.2011； 16： 322—7.
 7）KonoT,etal.Goshajinkiganoxaliplatinneurotoxicityevaluation（GONE）： aphase2,multicenter,
randomized, double—blind, placebo—controlled trial of goshajinkigan to prevent oxaliplatin—
inducedneuropathy.CancerChemotherPharmacol.2013； 72： 1283—90.
 8）RaoRD,etal.NorthCentralCancerTreatmentGroup.Efficacyofgabapentininthemanagement
ofchemotherapy—inducedperipheralneuropathy： aphase3randomized,double—blind,placebo—
controlled,crossovertrial（N00C3）.Cancer.2007； 110： 2110—8
 9）SmithEM,etal.Effectofduloxetineonpain,function,andqualityoflifeamongpatientswithchemotherapy—inducedpainfulperipheralneuropathy： arandomizedclinicaltrial.JAMA.2013； 309：
1359—67.
10）HirayamaY,etal.EffectofduloxetineinJapanesepatientswithchemotherapy—inducedperipheral
neuropathy： apilotrandomizedtrial.IntJClinOncol.2015； 20： 866—71.

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78

和文索引
あ
アセスメント66

アセスメントスケール
アセトアミノフェン
圧迫療法

侵害受容性疼痛

12, 18

神経細胞体障害18

神経障害性疼痛

12, 18

診断

68

髄鞘障害

64

アロディニア

運動療法

9

やけど

17
体性痛

予防

8

タキサン急性疼痛症候群

オキサリプラチン

20, 31, 33, 59

タキサン系製剤

オリエンテーション

チクチク感
66

鎮痛効果

17, 59カバペンチンカルシウム/マグネシウム
カルボプラチン

看護

17

転倒

67

疼痛

17, 31, 33, 35, 37, 40, 43, 45

ドセタキセルASCO ガイドライン
axonopathy

67
バイアスリスク

76

原因薬剤

19

パクリタキセル

20

牛車腎気丸

白金製剤

33

さ
サーベイランス
軸索障害

シスプラチン20

被疑薬の中止51

非ステロイド性消炎鎮痛薬
ビタミン B12
評価

35, 37, 40症状の具体例66

自律神経障害

17

CIPN

17
24

coasting

63

CTCAE

11，21，24

43, 56

D35, 55DEB‒NTC
68

24

E

24

ビンクリスチン頻度

19

C21, 68

評価法

24

CIPNS‒32
51

ビンカアルカロイド系製剤

17, 31, 33, 35, 37, 40

症状緩和

BPI

20

被疑薬の減量評価スケール

74

しびれ
症状

73

18

実態調査

B

73

67

20

ENS

20

24

EORTC QLQ‒CIPN20

17

ビンブラスチン・ビノレルビン
プレガバリン

21，24，73

17

12

血液循環

63

64

A

は

8

冷却療法

20

19

コースティング

21

欧文索引

な
内臓痛

研究デザイン

19

臨床試験

53

日本臨床腫瘍学会

鑑別診断
けが

13
40, 53

17

66

10

リスク因子

20

感覚神経障害
感覚鈍麻

31

利益相反

43, 45

投与量38

ら20, 60, 64

デュロキセチン

化学療法誘発性末梢神経障害

31, 3360

17

治療アルゴリズム

か

53

12

エビデンスレベル45, 57

53

67

有害事象

た

64

オピオイド

や
薬物相互作用74

運動神経障害

68

13

18

推奨度

12

アンケート

マッサージ

18, 21

診断アルゴリズム

56

ま

F

21

37, 55

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Faces Pain Scale68

FACT/GOG‒Ntx

24

24

索
FACT‒TOI
FPS

24

neuronopathy

68

NRS

G
Grading

M
MPRI
MS

NSAIDsNSS

24

myelinopathy

TAPS

60

taxane acute pain syndrome
17

tingling

Numerical Rating Scale 12，24，68

TR

V

17

17

60

17

24

P
pain

N

43，56

24

24

79

T

12，24，68

numbness

11

17

引

VAS

12，24，68

Verbal Rating ScaleS

68

Visual Analogue Scale

SDS

24

VPT

24

NCV

24

SGI

24

VRS

68

NDS

24

shooting/burning pain

17

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12，24，68

JASCC がん支持医療ガイドシリーズ

がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き
定価（本体 2,000 円＋税）
2017 年版
2017 年10月20日

編

集

発行者
発行所

第 1 版（2017 年版）第 1 刷発行

一般社団法人 日本がんサポーティブケア学会

福村直樹

金原出版株式会社〒113－0034 東京都文京区湯島 2－31－14
電話

編集 （03）3811－7162
営業 （03）3811－7184

FAX（03）3813－0288

振替口座00120－4－151494©ＪＡＳＣＣ， 2017
検印省略

http://www.kanehara-shuppan.co.jp/
ISBN 978－4－307－20377－7

Printed in Japan

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本書の無断複製は著作権法上での例外を除き禁じられています。複製される場合は，そのつど事前に，（社）出版者著作権管理機構（電話 03－3513－6969，FAX 03－3513－
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乱丁，落丁のものはお買上げ書店または小社にてお取り替え致します。

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がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き2017年版

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