日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 94, 27-33, 2020

舌乾燥ラットの延髄に出現する活性型アストロサイトの分布様式
小 野 瀬

弘

記

日本大学大学院歯学研究科歯学専攻（指導：岩田幸一 教授，篠田雅路 准教授）

要旨：舌乾燥あるいはシャム処置を施したラットの舌に対して isoﬂurane 浅麻酔下で機械刺激を与え，HWRT を測定した結果，舌の機械刺激に対する HWRT は，シャム群に比べ乾燥群の方が，有意に低い値を示した。三叉神
経脊髄路核尾側亜核（Vc）においては，深層部に比較して表層部により多くの GFAP 陽性細胞が観察された。NTSにおいては，乾燥群およびシャム群共に中心管の背側部に両側性に出現した。三叉神経第 I 枝領域においては，
obex から尾側へ 5,040μm までのどの領域においても多くの GFAP 陽性細胞を認めた。乾燥群において GFAP 陽性細胞は obex から 2,160μm 尾側領域でピークを示し，それより尾側に行くにしたがって減少していた。三叉神経
第Ⅱ枝領域では obex から 1,440μm 尾側部領域にピークを示していた。三叉神経第Ⅲ枝領域における GFAP 陽性細胞は，obex から尾側へ 2,160μm のレベルにおいてピークを示していた。NTS における分布様式は Vc および上部頸髄（C1/C2）領域とは異なり，吻側から尾側にかけてほぼ均一な出現パターンを示していた。以上から，Vc に出現した活性型アストロサイトは舌乾燥によって引き起こされる舌の機械痛覚過敏発症に関与するのに対し，NTSの活性型アストロサイトは舌乾燥に関連する様々な自律神経系応答に関与する可能性が示された。
キーワード：口腔乾燥，舌痛，アストロサイト，三叉神経脊髄路核尾側亜核，上部頸髄

緒る 14）。このような Vc および C1/C2 の侵害受容ニューロ

言ンの興奮性の増強は，結果的に口腔顔面領域にアロディ

口腔は食物摂取，発話あるいは呼吸など，他の臓器にニアや痛覚過敏を引き起こす 11,15）。侵害受容ニューロン

はない複数の特殊な機能を有している。このような口腔が感作される過程で，周辺領域に存在するミクログリアの機能を正常に維持するためには，口腔粘膜が湿潤な状やアストログリアも活性化され，侵害受容ニューロンに態である必要がある。口腔粘膜は乾燥状態におかれると対して興奮性変化を及ぼすことが報告されている 16,17）。

損傷を受ける。口腔粘膜の乾燥は，粘膜の損傷だけでな活性化されたグリア細胞はサイトカインをはじめとする

く，乾燥した口腔粘膜を支配する神経線維に対しても障様々な物質を合成し，放出することが知られている 18）。

害を与える可能性がある。

活性型グリア細胞から放出された物質は，NTS に存在す

過去の多くの研究により，神経が損傷を受けると，損るニューロンにも活動性変化を誘導することが報告され傷神経には高頻度スパイク発射を示す損傷電位が誘導さているが，その詳細は明らかにされていない。

。損傷電位に引き続き一次

また，Nakaya ら 19）は舌乾燥ラットにおいて，舌へのニ ュ ー ロ ン に は 高 頻 度 の 自 発 活 動 が 引 き 起 こ さ れ，機械あるいは熱刺激に対する頭部ひっこめ反射閾値を測ニューロンの活動性はさらに亢進する。このような損傷

定し，機械刺激に対する閾値の低下はみられるものの，神経の過興奮が長期間にわたって持続すると，神経節細熱刺激に対する閾値の低下はないと報告している。この胞においてサイトカインや神経ペプチドの合成が進

結果は，舌乾燥によって機械受容器の興奮性の亢進，そむ 5-8）。神経節細胞における様々な物質の合成亢進は末梢れに引き続く Vc および C1/C2 ニューロン活動の活動性

神経系の感作を誘導し，神経興奮はさらに亢進する。末増強が引き起こされる可能性を示している。しかしなが

梢神経系の興奮性の増加は中枢神経系に伝えられ，中枢ら，このような舌乾燥によって Vc および C1/C2 領域に神経系の興奮性の増大を引き起こすことが知られてい誘導される一連の変化がグリア細胞活性化亢進に関与すれることが報告されている

1-4）

9）

るか否かについては全く不明である。そこで，本研究で口腔顔面領域における侵害情報は三叉神経脊髄路核尾は Vc および C1/C2 領域に存在する侵害受容ニューロン

側亜核（Vc）および上部頸髄である C1/C2 領域，あるい

活動の変調に大きな影響を及ぼすと考えられるアストロ

は孤束核（NTS）へと送られる 10-13）。Vc および C1/C2 にサイトに注目し，Vc および C1/C2 におけるアストロサ

存在する侵害受容ニューロンは活動性を増強させ，それ

イトの舌乾燥に伴う活性化様式を明らかにすることを目に 従 っ て 様 々 な 分 子 の 合 成 が 進 み， や が て 感 作 さ れ

的とした。

る 。

（受付：令和 2 年 1 月 17 日）〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 13

27

材料および方法

時間，酵素抗体反応を行った。0.01 M PBS で 10 分間の本研究は，日本大学動物実験委員会の許可を得（承認

洗浄を 3 回繰り返した後，DAB を用いて反応産物を可

番号：AP18 DEN014-1），同指針および国際疼痛学会の視 化 し た。 次 い で， 切 片 を 0.01 M PBS に て 洗 浄 し，基準に従って行われた
1.

20）

MAS-GP でコートしたスライドガラス（Matsunami, 東。

京）に貼り付け，室温にて乾燥させた後，アルコールと舌乾燥モデルラットの作製および頭部ひっこめ反射

キ シ レ ン に よ り 脱 水・ 透 徹 を 行 い， 封 入 剤（Thermo

閾値の測定
実験には Sprague-Dawley 系雄性ラット 20 頭を用い

Fisher Scientific Waltham, MA, USA）を用いて封入した。動物を 2% isoflurane にて麻酔した状態で仰臥位にた。また，DAB 反応させた GFAP 陽性細胞を光学顕微

し，毎日 1 時間，舌を口腔外に牽引して乾燥させた。乾

鏡下で観察し，Vc, C1/C2 領域および NTS の顕微鏡写

燥を 7 日間継続させ，舌乾燥モデルラット（乾燥群）を作

真 を 撮 影 し て Image J software（Research Services

製した（n ＝ 10）。一方，シャムラットは舌を牽引せず乾Branch National Institute of Health, Bethesda, MD,燥させることなく毎日 2% isoflurane にて麻酔した状態

USA）を用いて GFAP 陽性細胞密度の解析を行った。

で 1 時間仰臥位にし，これを 7 日間継続した（シャム群）

3.

統計学的解析

（n ＝ 10）。 舌 乾 燥 あ る い は シ ャ ム 処 置 後 7 日 目 に

デ ー タ は 平 均 ± 標 準 誤 差 で 表 し， 有 意 差 検 定 に は

isoflurane 浅麻酔下で，舌の左側辺縁部に先端の表面積

Studentʼs -test を用いた。また， ＜ 0.05 を有意ありと

2

判定した。

が 4 mm のデジタルピンセット（Panlab, S.L., Barcelona,
Spain）を用いて機械刺激（0‒150 g, 10 g/s, cut oﬀ: 150 g）

結を与え，頭部ひっこめ反射閾値（HWRT）を測定し，舌に機械痛覚過敏が起きているか否かを判定した。
2.

1.

脳標本の取り出しおよび抗 GFAP 抗体による Vc，

果

舌の機械刺激に対する HWRT
7 日間，舌乾燥あるいはシャム処置を施したラットのC1/C2 および NTS の免疫染色

舌 に 対 し て isoflurane 浅 麻 酔 下 で 機 械 刺 激 を 与 え，

舌乾燥あるいはシャム処置を 7 日間施したラットを

HWRT を測定した。Fig. 1 に示したように，舌の機械刺

sodium pentobarbital（80 mg/kg, i.p.）で 深 く 麻 酔 し，激に対する HWRT は，シャム群に比べ乾燥群の方が有500 ml 生理食塩液にて脱血後，0.1 M phosphate buffer

意に低い値を示した。

にて希釈した 4% paraformaldehyde 溶液（pH7.4, 4℃）

2.

延髄における GFAP 陽性細胞の分布

500 ml を用いて灌流固定を行った。灌流固定終了後に延Fig. 2 に乾燥群の延髄における GFAP 陽性細胞の組織

髄を含む全脳部位を摘出し，同じ固定液を用い 4℃で 2標本写真を示す。GFAP 陽性細胞は細胞体が黒色に染まっ日間，後固定を行った。取り出した脳脊髄標本を 0.01 M

た点状の構造物と細胞体から突出する複数の突起からな

phosphate buﬀered saline（PBS）にて希釈した 20% スクる形態を有していた。Vc においては多くの GFAP 陽性

ロース溶液（w/v）に移し換え，2 日間，4℃に保存した。

細胞が広く分布している様子が観察された（Fig. 2 A）。

24 時 間 4℃ で 保 存 した脳標本をドライアイスで 凍 結

特に Vc においては，深層部に比較して表層部により多し，ミクロトームを用いて三叉神経脊髄路核を含む延髄

くの GFAP 陽性細胞が観察された。また，GFAP 陽性細の連続切片標本（厚さ 50μm）を作製して 3 切片毎に 1 切

胞の背腹側的な分布をみると，腹側部領域では密度がや

片 を 取 り 出 し， 以 下 の 方 法 に よ っ て nickel-cobalt 加や低く（Fig. 2 A および B），中央部から背側部において

3.3ʼ-diaminobenzidine tetra hydrochloride（DAB, 東京

より高密度の分布を示していた（Fig. 2 B，C および D）。

化成）染色を施した。まず，厚さ 50μm の切片を，0.3%

さらに，NTS においても中心管の背側部で両側性に多く

H 2O2 に 30 分間浸漬し，内因性ペルオキシダーゼを不活の GFAP 陽性細胞を認めた（Fig. 2 E および F）。一方，性化した後，0.01 M PBS にて 5 分間の洗浄を 3 回行っ

シャム群では Vc 全体に少数の GFAP 陽性細胞が認めらた。洗浄終了後，0.3% Triton X-100 / 5% normal goat

れた（Fig. 2 G，H，I および J）。一方，NTS においてはserum（NGS）-PBS に 1 時間浸漬し，ブロッキングを行っ

乾燥群と同様，シャム群においても多くの GFAP 陽性細た。その後，4℃で一次抗体である rabbit anti-rat glial胞が見られた（Fig. 2 K および L）。

f i b r i l l a r y a c i d i c p r o t e i n（G F A P , 1:1,000; M e r c k

3.

Millipore Billerica, MA, USA）に 3 日間浸漬し，0.01 M

GFAP 陽性細胞の吻尾的広がり

三叉神経第 I 枝支配 Vc および C1/C2 領域におけるPBS にて 10 分間の洗浄を 3 回行った。次いで切片を二Fig. 3 は三叉神経第 I 枝支配領域における GFAP 陽性

次抗体である biotinylated goat anti-rabbit IgG（H+L）

細胞の吻尾的広がりを示している。本研究では，三叉神（1:600; Vector laboratories Burlingame, CA, USA）に経の投射領域である obex から尾側へ 5,040μm までの領室 温 で 2 時 間 浸 漬 し た。 そ の 後 ABC kit（Vector

域を Vc および C1/C2 として解析を行った。Fig. 3 に示

laboratories, Burlingame, CA, USA）を用いて室温で 1したように obex から尾側へ 5,040μm までのどの領域に28

活性型アストロサイトと舌乾燥に伴う舌痛

おいても多くの GFAP 陽性細胞を認めた。乾燥群におい群とシャム群では，obex から 2,160μm 尾側部においてて GFAP 陽性細胞は obex から 2,160μm 尾側領域にお乾燥群で有意に多くの GFAP 陽性細胞を認めた。

いてピークを示しそれより尾側に行くにしたがって出現量は減少していた。一方，シャム群においても GFAP 陽性細胞が見られたが，シャム群では乾燥群よりやや尾側の obex より−3,600μm にピークを示す分布を示していた。また，GFAP 陽性細胞の出現量を比較すると，乾燥

Fig. 3 舌 乾 燥 ラ ッ ト の 第 Ⅰ 枝 の Vc お よ び C1/C2 領 域 に お け る
GFAP 陽性細胞の割合
Obex から−2,160μm の部位において GFAP 陽性細胞の有意に多くの分布が認められた。*： ＜ 0.05

Fig. 1 乾燥およびシャム群の舌に対する機械刺激によって引き起こされる HWRT
HWRT：頭部ひっこめ反射閾値，**： ＜ 0.01

Fig. 2 乾燥群の延髄における GFAP 陽性細胞の組織標本写真
A,G：三叉神経脊髄路核尾側亜核，B,H：第Ⅰ枝領域，C,I：第Ⅱ枝領域，D,J：第Ⅲ枝領域，
E,K：NTS の弱拡大写真，F,L：NTS の強拡大写真，cc：中心管，
スケールバー：200μm

29

4.

て，ほぼ均一な出現パターンを示していた。また，乾燥

三叉神経第Ⅱ枝支配領域における GFAP 陽性細胞の群とシャム群を比較しても，出現量に有意な違いが認め

吻尾的広がりられなかった。

Fig. 4 は三叉神経第Ⅱ枝支配領域における GFAP 陽性細胞の吻尾的広がりを示している。乾燥群においては考

obex から 1,440μm 尾側部領域にピークを有する分布を察示していた（Fig. 4）。一方で，シャム群においては，明従来の研究から，唾液腺の損傷，唾石あるいは腫瘍，

ら か な ピ ー ク は 認 め ら れ ず，obex レ ベ ル か ら 尾 側またはシェーグレン症候群によって唾液分泌が障害され5,040μm まで，ほぼ均一な分布を示していた。また，乾ると，口腔粘膜は乾燥し，口腔感覚障害，咀嚼障害ある燥群においてピークを認めた obex から尾側へ 1,440μm

いは嚥下障害など様々な口腔機能障害が引き起こされるのレベルにおいては乾燥群の方がシャム群に比べ GFAP

ことが報告されている 21,22）。口腔粘膜の乾燥は粘膜を支陽性細胞が有意に多く認められた。

配する神経を損傷し，感覚障害だけでなく神経障害性疼5.

痛を発症する。しかし，口腔乾燥による口腔粘膜の痛み

三叉神経第Ⅲ枝支配領域における GFAP 陽性細胞の吻尾的広がりがどのようなメカニズムで起こされるかについては不明

三叉神経第Ⅲ枝支配領域における GFAP 陽性細胞は，な点が多く残されている。本研究では，舌乾燥モデルラッ

乾 燥 群 に お い て obex か ら 尾 側 へ 2,160μm の レ ベ ル にトを作製し，舌乾燥に伴う舌痛発症の神経機構の一端をピークを示していた（Fig. 5）。一方で，シャム群におい解明した。

ては obex レベルが最も少なく，それより尾側部ではほ1.

舌乾燥と舌の痛覚

ぼ均一な分布を示していた。また，obex より 2,160μm

本 研 究 で は 舌 乾 燥 7 日 目 に， 舌 の 機 械 刺 激 に 対 し て

から 3,600μm のレベルにおいては，シャム群に比べ乾HWRT の有意な低下が認められ，またその値は約 75 g

燥群の方が有意に多くの GFAP 陽性細胞を認めた。

であり過去の研究結果とほぼ同様であった。さらに，機6.

械刺激だけでなく熱刺激に対する HWRT についても報NTS における GFAP 陽性細胞の吻尾的分布
本研究では NTS においても多くの GFAP 陽性細胞を告があり，舌乾燥では熱刺激に対する痛覚過敏は起こさ認めた（Fig. 1 および Fig. 6）。NTS における分布様式はれないとされている 19）。これらのことから，舌を乾燥す

Vc および C1/C2 領域とは異なり，吻側から尾側にかけると，熱に対してではなく機械刺激に対してのみ痛覚過Fig. 4 舌 乾 燥 ラ ッ ト の 第 Ⅱ 枝 の Vc お よ び C1/C2 領 域 に お け る
GFAP 陽性細胞の割合
Obex から−1,440μm の部位において GFAP 陽性細胞の有意に多くの分布が認められた。*： ＜ 0.05

Fig. 5 舌乾燥ラットの第Ⅲ枝支配 Vc および C1/C2 支配領域における GFAP 陽性細胞発現の割合
Obex か ら−2,160μm お よ び−3,600μm の 部 位 に お い て
GFAP 陽性細胞の有意に多くの分布が認められた。*： ＜
0.05

30

活性型アストロサイトと舌乾燥に伴う舌痛

敏が発症すると考えられる。

ン は 感 作 さ れ， 二 次 ニ ュ ー ロ ン で あ る Vc や C1/C2

2.

ニ ュ ー ロ ン の 活 動 性 の 増 強 を 引 き 起 こ す 11,15）。 二 次

Vc における活性型アストロサイトの分布様式
これまでの研究ではアストロサイトをはじめとするニューロンの活動が増強するとニューロンとグリア細胞

様々なグリア細胞はニューロンの形態維持や栄養供給なとの機能的な連絡によって，アストロサイトやミクログ

どの役割を担っており，ニューロンの興奮性には大きなリアが活性化するといわれている 16,17）。本研究で，Vc に作用を示さない細胞であると考えられてきた

23）

。しかし，

おいて観察された多くの活性型アストロサイトも，上述

近年，アストロサイトやミクログリアは，ニューロン活のメカニズムによって活性化されたものと考えられる。

動の変調に直接関与することが明かにされてきた 24）。本

特に，最近の研究で，アストログリアの活性化亢進によっ研究では，Vc の表層部領域に多くの GFAP 陽性細胞をて，一次ニューロンから放出されるグルタミン酸の量が認めた。形態学的解析により Vc 表層部には無髄の C 線

増加して二次ニューロン活動が亢進されることが明らか

維および細径の有髄神経線維である Aδ線維が投射するにされ，シナプス伝達に変調をかけると報告されていと報告されている 25）。C 線維や Aδ線維を介して入力をる 18）。本研究においても多くの GFAP 陽性細胞が Vc 表

受ける Vc 表層ニューロンは，その多くが特異的侵害受層において検出されていることから，この領域における容（NS）ニューロンであると報告されている 15）。このこ

一次ニューロンと二次ニューロンのシナプス伝達がアスとから，本研究で観察された多くの GFAP 陽性細胞，すトロサイトのグルタミン酸を介した経路によって調節さ

なわち活性型アストロサイトは，NS ニューロンの活動れている可能性がある。

性変調に関与すると考えられる。

4.

NTS に出現した活性型アストロサイトの働き

また，三叉神経第Ⅰ枝，Ⅱ枝およびⅢ枝支配領域におNTS は様々な自律神経系応答に関与するといわれてい

ける GFAP 陽性細胞の分布をみると，第Ⅲ枝支配領域にるが，強く侵害情報も受けており，非常に複雑な機能をおいてやや高い出現を認めるものの，どの三叉神経枝支有する領域として知られている 26-28）。本研究ではこの領配領域においても Vc 表層部で多く観察された。この結域に多くの GFAP 陽性細胞を認めたが，活性型アストロ

果から，アストロサイトの活性化領域が口腔顔面の侵害

サイトがニューロン活動の変調に強く関与すると報告さ情報を強く受ける Vc の表層部を中心に拡大するものとれていることから勘案すると，舌の乾燥によって，活性推定される。すなわち，アストロサイトの活性化には明型アストロサイトを介して NTS ニューロン活動が増強

らかな体部位局在性が存在しないと考えられる。

している可能性がある。おそらく，舌乾燥によって NTS

3.

ニューロン活動が亢進し，様々な自律神経系応答の変調

Vc ニューロンとアストロサイトの関係
これまでの研究から，末梢組織に侵害刺激が加えられが誘導されているものと推定される。しかし，著者の研ると，興奮した神経節細胞において，神経ペプチド，サ

究ではシャム群においても多くの GFAP 陽性細胞を観察

イトカインあるいは神経成長因子など様々な物質の合成していることから，NTS におけるニューロン活動の変調が亢進し，放出されることが報告されている 18）。これらには舌乾燥以外の入力の関与も考えられる。今後はこのの物質は神経節細胞周囲に存在するアストロサイトを活点を解明するため，さらなる研究が必要である。

性化し，神経節細胞の活動性はさらに増強する。一次結ニューロンの活動性の増強が長く続くと，一次ニューロ論

麻酔ラットの舌を乾燥させ作製した舌乾燥モデルラットを用いて，延髄における GFAP 陽性細胞分布について解析を行い，以下の結論を得た。
1.

7 日間，舌乾燥あるいはシャム処置を施したラットの舌に対して isoﬂurane 浅麻酔下で機械刺激を与え，
HWRT を 測 定 し た 結 果， 舌 の 機 械 刺 激 に 対 す る
HWRT は，シャム群に比べ乾燥群の方が，有意に低い値を示した。

2.

Vc においては，深層部に比較して表層部により多くの GFAP 陽性細胞が観察された。

3.

NTS においては，乾燥群およびシャム群共に中心管の背側部に両側性に出現した。

4.

Fig. 6 舌乾燥ラットの NTS における GFAP 陽性細胞の割合
NTS においては乾燥群とシャム群の間に有意な分布の違いは認められなかった。

三叉神経第 I 枝領域においては，obex から尾側へ
5,040μm までのどの領域においても多くの GFAP
陽性細胞を認めた。乾燥群において GFAP 陽性細胞31

non-nociceptive neurons in the rat's trigeminal
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5.

三叉神経第Ⅱ枝領域では GFAP 陽性細胞は obex から 1,440μm 尾側部領域にピークを示した。

6.

三 叉 神 経 第 Ⅲ 枝 領 域 に お け る GFAP 陽 性 細 胞 は，obex から尾側へ 2,160μm のレベルにおいてピーク
を示した。

7.

NTS における分布様式は Vc および C1/C2 領域とは異なり，吻側から尾側にかけてほぼ均一な出現パ
ターンを示した。
以上から，Vc に出現した活性型アストロサイトは舌乾燥によって引き起こされる舌の機械痛覚過敏発症に関与するのに対し，NTS の活性型アストロサイトは舌乾燥に関連する様々な自律神経系応答に関与する可能性が示された。
本論文の作成にあたり，日本大学歯学部生理学講座岩田幸一教授および篠田雅路准教授にご指導をいただきましたことに対して深く感謝いたします。また，実際に実験を推進するにあたって，多くのご助言とご指導をいただきました生理学講座の諸先生方および渋田郁子専修研究員に心から感謝の意を表します。
本論文に関して開示すべき利益相反はありません。
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