2024 年 5 月作成（第 1 版）

日本標準商品分類番号87190

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2018（2019 年更新版）に準拠して作成

剤
製

剤

規

の
格

規

制

・

一

区
含

般

形

白色～微黄白色の楕円形の徐放錠

分

処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）

量

1 錠中アセノイラミン酸 500mg

名

和名：アセノイラミン酸 (JAN)
洋名：Aceneuramic Acid (JAN)

製 造 販 売 承 認 年 月 日
薬 価 基 準 収 載 ・
販 売 開 始 年 月 日

製造販売承認年月日：2024 年 3 月 26 日
薬価基準収載年月日：薬価基準未収載
販売開始年月日 ：製 造 販 売 （ 輸 入 ）・
提 携 ・ 販 売 会 社 名

製造販売元：ノーベルファーマ株式会社

医薬情報担当者の連絡先

問

い

合

わ

せ

窓

口

ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター〒104-0033 東京都中央区新川 1-17-24
フリーダイヤル：0120-003-140
受付時間：平日 9:00～18:00（土・日・祝日、会社休日を除く）
医療関係者向け WEB サイト：https://nobelpark.jp/

本IFは2024年3月作成の電子化された添付文書（電子添文）の記載に基づき作成した。
最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要―日本病院薬剤師会―（2020 年 4 月改訂）
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書（以下、添付文書）がある。
医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企
業の医薬情報担当者（以下、MR）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。
この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下、IF と略す）が誕生した。
1988 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬）学術第 2 小委員会が IF の位置付け、IF 記載様式、IF 記載要領を策定し、その後 1998 年に日病薬学術第 3 小委員会が、2008 年、2013 年に日病薬医薬情報委員会が IF 記載要領の改訂を行ってきた。
IF 記載要領 2008 以降、IF は PDF 等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した IF が速やかに提供されることとなった。最新版の IF は、医薬品医療機器総合機構（以下、PMDA）の医療用医薬品情報検索のページ（http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている。日病薬では、2009 年より新医薬品の IF の情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。
2019 年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF 記載要領 2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。
２．IF とはIF は「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる
企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。
IF に記載する項目配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供された
IF は、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
IF の提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。

３．IF の利用にあたって
電子媒体の IF は、PMDA の医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って IF を作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書を PMDA の医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。
なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「Ⅴ. 5. 臨床成績」や「XII. 参考資料」、「XIII. 備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。
４．利用に際しての留意点
IF を日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IF
は日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品
質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬
協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイド
ラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR 等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らが IF の内容を充実させるべきものであることを認識しておかな
ければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IF を利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。

目
Ⅰ．概要に関する項目 ···························· 1

次（1）注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・1．開発の経緯 ···································· 1包装に関する情報 ···························· 7

2．製品の治療学的特性 ···························· 2（2）包装 ········································ 7

3．製品の製剤学的特性 ···························· 3（3）予備容量 ···································· 7

4．適正使用に関して周知すべき特性 ················· 3（4）容器の材質 ·································· 7

5．承認条件及び流通・使用上の制限事項 ············· 311．別途提供される資材類 ·························· 7（1）承認条件 ···································· 3

12．その他 ········································ 7（2）流通・使用上の制限事項······················· 3
6．RMP の概要 ····································· 3

Ⅴ．治療に関する項目 ····························8
1．効能又は効果 ·································· 8

Ⅱ．名称に関する項目 ···························· 4

2．効能又は効果に関連する注意 ···················· 8

1．販売名 ········································ 4

3．用法及び用量 ·································· 8（1）和名 ········································ 4（1）用法及び用量の解説 ·························· 8（2）洋名 ········································ 4（2）用法及び用量の設定経緯・根拠 ················ 8（3）名称の由来 ·································· 4

4．用法及び用量に関連する注意 ···················· 92．一般名 ········································ 4

5．臨床成績 ····································· 10（1）和名（命名法） ······························ 4（1）臨床データパッケージ ······················· 10（2）洋名（命名法） ······························ 4（2）臨床薬理試験 ······························· 10（3）ステム ······································ 4（3）用量反応探索試験 ··························· 113．構造式又は示性式 ······························ 4（4）検証的試験 ································· 154．分子式及び分子量 ······························ 4（5）患者・病態別試験 ··························· 56

5．化学名（命名法）又は本質······················· 4（6）治療的使用 ································· 56

6．慣用名、別名、略号、記号番号··················· 4（7）その他 ····································· 56

Ⅲ．有効成分に関する項目 ························ 5

Ⅵ．薬効薬理に関する項目 ······················· 57

1．物理化学的性質 ································ 5

1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ········· 57（1）外観・性状 ·································· 5

2．薬理作用 ····································· 57（2）溶解性 ······································ 5（1）作用部位・作用機序 ························· 57（3）吸湿性 ······································ 5（2）薬効を裏付ける試験成績 ····················· 58（4）融点（分解点）、沸点、凝固点·················· 5（3）作用発現時間･持続時間 ······················ 64（5）酸塩基解離定数 ······························ 5（6）分配係数 ···································· 5（7）その他の主な示性値 ·························· 52．有効成分の各種条件下における安定性 ············· 53．有効成分の確認試験法、定量法··················· 5

Ⅶ．薬物動態に関する項目 ······················· 65
1．血中濃度の推移 ······························· 65（1）治療上有効な血中濃度 ······················· 65（2）臨床試験で確認された血中濃度 ··············· 65（3）中毒域 ····································· 68

Ⅳ．製剤に関する項目 ···························· 6（4）食事・併用薬の影響 ························· 68

1．剤形 ·········································· 6

2．薬物速度論的パラメータ ······················· 69（1）剤形の区別 ·································· 6（1）解析方法（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験） ······· 69（2）製剤の外観及び性状 ·························· 6（2）吸収速度定数 ······························· 69（3）識別コード ·································· 6（3）消失速度定数（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験） ··· 69（4）製剤の物性 ·································· 6（4）クリアランス（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験） ··· 69（5）その他 ······································ 6（5）分布容積（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験） ······· 69

2．製剤の組成 ···································· 6（6）その他 ····································· 69（1）有効成分（活性成分）の含量及び添加剤 ········· 6

3．母集団（ポピュレーション）解析 ··············· 69（2）電解質等の濃度 ······························ 6（1）解析方法 ··································· 69（3）熱量 ········································ 6（2）パラメータ変動要因 ························· 69

3．添付溶解液の組成及び容量······················· 64．吸収 ········································· 69

4．力価 ·········································· 65．分布 ········································· 70

5．混入する可能性のある夾雑物····················· 7（1）血液−脳関門通過性 ·························· 70

6．製剤の各種条件下における安定性 ················· 7（2）血液−胎盤関門通過性（ラット） ·············· 70

7．調製法及び溶解後の安定性······················· 7（3）乳汁への移行性（ラット） ··················· 70

8．他剤との配合変化（物理化学的変化） ············· 7（4）髄液への移行性 ····························· 70

9．溶出性 ········································ 7（5）その他の組織への移行性 ····················· 71

10．容器・包装 ···································· 7（6）血漿タンパク結合率（in vitro） ············· 71

6．代謝 ········································· 72

Ⅹ．管理的事項に関する項目······················ 82（1）代謝部位及び代謝経路 ······················· 72

1．規制区分 ····································· 82（2）代謝に関与する酵素（CYP 等）の分子種、寄与率 72

2．有効期間 ····································· 82（3）初回通過効果の有無及びその割合 ·············· 72

3．包装状態での貯法 ····························· 82（4）代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率 ······ 72

4．取扱い上の注意 ······························· 82

7．排泄 ········································· 73

5．患者向け資材 ································· 82

8．トランスポーターに関する情報·················· 74

6．同一成分・同効薬 ····························· 82

9．透析等による除去率 ··························· 74

7．国際誕生年月日 ······························· 82

10．特定の背景を有する患者 ······················· 74

8．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載

11．その他 ······································· 74

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 ········ 75
1．警告内容とその理由 ··························· 75
2．禁忌内容とその理由 ··························· 75
3．効能又は効果に関連する注意とその理由 ·········· 75
4．用法及び用量に関連する注意とその理由 ·········· 75
5．重要な基本的注意とその理由···················· 75
6．特定の背景を有する患者に関する注意 ············ 75

年月日、販売開始年月日 ····················· 82
9．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 ························· 82
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 · 82
11．再審査期間 ··································· 82
12．投薬期間制限に関する情報 ····················· 83
13．各種コード ··································· 83
14．保険給付上の注意 ····························· 83（1）合併症・既往歴等のある患者·················· 75

Ⅺ．文献 ······································· 84（2）腎機能障害患者 ····························· 75

1．引用文献 ····································· 84（3）肝機能障害患者 ····························· 75

2．その他の参考文献 ····························· 85（4）生殖能を有する者 ··························· 75（5）妊婦 ······································· 76（6）授乳婦 ····································· 76（7）小児等 ····································· 76

Ⅻ．参考資料 ··································· 86
1．主な外国での発売状況 ························· 86
2．海外における臨床支援情報 ····················· 86（8）高齢者 ····································· 76

ⅩⅢ．備考 ······································ 87

7．相互作用 ····································· 77

1．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたって（1）併用禁忌とその理由 ························· 77の参考情報 ································· 87（2）併用注意とその理由 ························· 77（1）粉砕 ······································· 87

8．副作用 ······································· 77（2）崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性···· 87（1）重大な副作用と初期症状······················ 77

2．その他の関連資料 ····························· 87（2）その他の副作用 ····························· 77
9．臨床検査結果に及ぼす影響······················ 77
10．過量投与 ····································· 77
11．適用上の注意 ································· 77
12．その他の注意 ································· 78（1）臨床使用に基づく情報 ······················· 78（2）非臨床試験に基づく情報······················ 78

Ⅸ．非臨床試験に関する項目 ····················· 79
1．薬理試験 ····································· 79（1）薬効薬理試験 ······························· 79（2）安全性薬理試験 ····························· 79（3）その他の薬理試験 ··························· 79
2．毒性試験 ····································· 80（1）単回投与毒性試験 ··························· 80（2）反復投与毒性試験 ··························· 80（3）遺伝毒性試験 ······························· 80（4）がん原性試験 ······························· 80（5）生殖発生毒性試験 ··························· 81（6）局所刺激性試験 ····························· 81（7）その他の特殊毒性 ··························· 81

略語表
略語

略語内容

6MWT
ALT
ANCOVA
AST
AUC
AUC0-∞
AUC0-t
BCRP
BMI
cDNA
CK
CL
Cmax
CYP
DMRV
GEE
GlcNAcGNE
GNEM
GNEM-FAS
hERG
hIBM
HPLC
IC50

6 分間歩行試験（6 minutes walking test）
アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase）
共分散分析（analysis of covariance）
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase）
血液中薬物濃度-時間曲線下面積（area under the concentraion-time curve）
0 時間から∞時間までの AUC（AUC from time zero to ∞ hours）
0 時間から t 時間までの AUC（AUC from time zero to t hours）
乳癌耐性蛋白（breast cancer resistance protein）
ボディマス指数（body mass index）
相補的 DNA（complementary DNA）
クレアチンキナーゼ（creatine kinase）
全身クリアランス（total body clearance from plasma）
最高血漿（血清）中濃度（maximum plasma (serum) concentration）
シトクロム P450（cytochrome P450）
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（distal myopathy with rimmed vacuoles）
一般化推定方程式（generalized estimating equation）
N-アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine）
ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン 2-エピメラーゼ（UDP-GlcNAc 2-epimerase）
GNE ミオパチー（GNE myopathy）
GNEM 機能活動尺度（GNEM functional activities scale）
ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（human ether-a-go-go related gene）
遺伝性封入体ミオパチー（hereditary inclusion body myopathy）
高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography）
50%阻害濃度（50% inhibitory concentration）
ヒト用医薬品の認可に必要な技術要件の調和に関する国際会議（International conference on harmonisationof technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use）
神経筋疾患患者の QOL アンケート（individualized neuromuscular quality of life questionnaire）
赤外分光法（infrared spectrophotometry）
静注免疫グロブリン製剤（intravenous immune globulin）
時系列データの欠測に再直前のデータを補完すること（last observation carried forward）
多剤・毒性化合物排出タンパク質 1（multidrug and toxin extrusion protein 1）
多剤・毒性化合物排出タンパク質 2-K（multidrug and toxin extrusion protein 2-K）
N-アセチル-D-マンノサミン（N-acetyl-D-mannosamine）
N-アセチル-D-マンノサミン 6-リン酸（N-acetyl-D-mannosamine 6-phosphate）
ICH 国際医薬用語集（medical dictionary for regulatory activities）
N-アセチルマンノサミンキナーゼ（N-acethylmannosamine kinase）
メッセンジャーRNA（messenger RNA）
平均滞留時間（mean residence time）
アセノイラミン酸、N-アセチルノイラミン酸（N-acetylneuraminic acid）
ニュージーランド ホワイト種（New Zealand white）
有機アニオントランスポーター 1（organic anion transporter 1）
有機アニオントランスポーター 3（organic anion transporter 3）
有機アニオントランスポーティングポリペプチド 1B1（organic anion transporting polypeptide 1B1）
有機アニオントランスポーティングポリペプチド 1B3（organic anion transporting polypeptide 1B3）
有機カチオントランスポーター 1（organic cation transporter 1）
有機カチオントランスポーター 2（organic cation transporter 2）
P-糖タンパク質（P-glycoprotein）
酸乖離定数（acidity constant）
相対湿度（relative humidity）
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（reverse transcription-polymerase chain reaction）
半減期（half-life）
最高血漿（血清）中濃度到達時間（time of maximum plasma (serum) concentration）
ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン（uridine diphosphate N-acetylglucosamine）
分布容積（volume of distribution）
ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（gammaglutamyl transpeptidase）
消失速度定数（terminal elimination rate constant）
電子化された添付文書

ICH
INQoL
IR
IVIG
LOCF
MATE1
MATE2-K
ManNAcManNAc-6-P
MedDRA
MNK
mRNA
MRT
NeuAc
NZW
OAT1
OAT3
OATP1B1OATP1B3
OCT1
OCT2
P-gp
pKa
RH
RT-PCR
t1/2
tmax
UDP-GlcNAc
Vd
γ-GTP
λz
電子添文

Ⅰ．概要に関する項目
1．開発の経緯
アセノベル徐放錠 500mg（以下、本剤）は、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（Distal Myopathy
with Rimmed Vacuoles（DMRV））における筋力低下の進行抑制を目的に開発された、アセノイラミン酸を有効成分とする薬剤である。
DMRV は、GNE ミオパチー又は遺伝性封入体ミオパチー、埜中病とも呼ばれ、常染色体劣性遺伝形
式の筋原性疾患※1 であり、本邦における患者数が約 400 人と推定されている希少疾患である。多くの筋原性疾患では躯幹（胸・腰のあたり）や上腕・大腿部など躯幹に近い筋（近位筋）が侵されるのに対し、DMRV では手指や下腿など手足の先から筋力が低下する遠位型のミオパチーである。DMRVの根本的な治療法はこれまでになく、対症療法として主に拘縮を防ぐ目的でのリハビリが行われてきた。
DMRV の発症メカニズムが明らかにされた契機は、2001 年に DMRV の患者において、アセノイラ
ミン酸（代表的なシアル酸、NeuAc）生合成に関わる重要な酵素である GNE/MNK※2 をコードする
GNE 遺伝子に変異があることが報告されたことであった 1）。
その後、国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センターより、DMRV では骨格筋中の NeuAc 含量が低下していることが報告され 2）、また DMRV モデルマウスを用いた研究により、アセノイラミン酸が DMRV の治療に有望であることが示唆された 3）。これらの研究成果を受けて、2009 年 3 月に同センター及び NPO 法人 PADM 遠位型ミオパチー患者会よりノーベルファーマ株式会社に本剤の開発要請があり、また同センターとの共同研究として国立研究開発法人 新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）の実用化助成事業に応募し 2009 年 8 月に採択されたこと、並びに厚生労働省
から食品としてではなく医薬品としての開発に向けての助言を受けたことから、以来、同センター、
東北大学及びノーベルファーマ株式会社が本剤の実用化開発を進めてきた。
本剤の臨床試験は 2010 年より世界に先駆けて医師主導治験として国内第Ⅰ相試験（シアル酸-1 試
験、シアル酸-2 試験）が開始された 4-6）。その後、ノーベルファーマ株式会社の協業先である海外の開発会社において外国臨床試験が進められた。外国第Ⅱ相試験（UX001-201 試験）では有効性及び安全性が認められたが 7,8）、外国第Ⅲ相試験（UX001-301 試験）において主要評価項目である上肢筋力
合計点数において本剤群とプラセボ群に有意な差が認められず 9,10）、海外の開発会社では開発が中止された。一方、本邦においては外国第Ⅲ相試験と同様な試験計画で国内第Ⅲ相試験①（シアル酸3 試験）が実施され、本剤の有効性及び安全性が確認された 11,12）。また、続く国内長期投与試験（シアル酸-4 試験）においても本剤の安全性及び有効性が確認された 13）。その後、製造販売承認申請が可能か否かについて独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）と相談を重ねたが、追加臨床試験をせずに申請するのは困難と判断され、国内第Ⅲ相試験②（NPC-09-1 試験）を実施することとなった。その結果、国内第Ⅲ相試験①と同様に有効性が示唆される成績が得られた 14）。なお、本剤は 2021 年 2 月に希少疾病用医薬品（（R3 薬）第 501 号）として指定された。
これらの臨床試験の結果を踏まえ、2023 年 7 月に本剤の製造販売承認申請を行い、2024 年 3 月に「縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーにおける筋力低下の進行抑制」の効能又は効果で承認された。
※1 筋肉自体に原因があり筋力が低下する疾患※2 ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン-2-エピメラーゼ(UDP-GlcNAc2-epimerase：GNE)/N-アセチルマンノ
サミンキナーゼ(ManNAc：MNK)

1

2．製品の治療学的特性
1. 本剤は、DMRV における筋力低下の進行抑制に対する世界初の治療剤である。
2. 本剤は DMRV 患者で不足しているアセノイラミン酸を補充することにより、筋力低下の進行抑
制作用を示すと考えられる。
（「VI. 2. 薬理作用」の項参照）
3. DMRV 患者を対象にした国内第Ⅲ相試験①（シアル酸-3 試験）及び国内第Ⅲ相試験②（NPC09-1 試験）において、本剤の有効性が示された。
＜国内第Ⅲ相試験①＞
主要評価項目である上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤群で－1.40±2.11kg、プラセボ群で－6.18±2.92kg であり、本剤群とプラセボ群の差（95%信頼区間）は 4.78（－0.31～9.87）
kg であった。
（「V. 5.（4）1）有効性検証試験」の項参照）＜国内第Ⅲ相試験②＞
主要評価項目である上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）までの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤群で－0.12±1.09kg、プラセボ群で－2.63±
1.73kg であり、群間差（95%信頼区間）は 2.51（－1.72～6.74）kg であった。
（「V. 5.（4）1）有効性検証試験」の項参照）
4. DMRV 患者を対象にした国内長期投与試験（シアル酸-4 試験）において、本剤の長期投与（72 週）における安全性が確認された。
（「V. 5.（4）2）安全性試験」の項参照）
5. 主な副作用（5%以上）として便秘、軟便が報告されている。
「Ⅷ. 8. 副作用」及び「Ⅴ. 5. 臨床成績」の項の安全性の結果を参照すること。

2

3．製品の製剤学的特性
本剤は、血中濃度が一定時間維持されるように徐放錠として開発された。
（「Ⅳ. 1.（1）剤形の区別」及び「Ⅶ. 1. 血中濃度の推移」の項参照）

4．適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等

有無、タイトル、参照先
有（「Ⅰ. 6. RMP の概要」の項参照）

RMP
追加のリスク最小化活動として作成されている資材

無

最適使用推進ガイドライン

無保険適用上の留意事項通知

無

本剤は「縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーにおける筋力低下の進行抑制」を予定する効能又は効果として 2021 年 2 月 19 日付で希少疾病用医薬品に指定（指定番号：（R3 薬）第 501 号）されている。

5．承認条件及び流通・使用上の制限事項（1）承認条件・ 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
（「Ⅰ. 6. RMP の概要」の項参照）
・ 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
（「V. 5.（6）治療的使用」の項参照）（2）流通・使用上の制限事項
該当しない

6．RMP の概要
医薬品リスク管理計画書（RMP）の概要
安全性検討事項【重要な特定されたリスク】
該当なし【重要な潜在的リスク】
肝機能障害【重要な不足情報】
該当なし

有効性に関する検討事項
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者における使用実態下での本剤の有効性↓上記に基づく安全性監視のための活動↓上記に基づくリスク最小化のための活動

医薬品安全性監視計画

リスク最小化計画
通常のリスク最小化活動
電子添文による情報提供
患者向医薬品ガイド（準備中）による情報提供

通常の医薬品安全性監視活動
追加の医薬品安全性監視活動
一般使用成績調査
市販直後調査有効性に関する調査･試験の計画の概要
一般使用成績調査

追加のリスク最小化活動
市販直後調査による情報提供※最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

3

Ⅱ．名称に関する項目
1．販売名
（1）和名
アセノベル®徐放錠 500mg（2）洋名
Acenobel® Extended Release Tablets 500mg（3）名称の由来
本剤の有効成分であるアセノイラミン酸と社名ノーベルファーマを組み合わせたものである。

2．一般名（1）和名（命名法）
アセノイラミン酸（JAN）（2）洋名（命名法）
Aceneuramic Acid（JAN）
aceneuramic acid（r-INN）（3）ステム不明

3．構造式又は示性式
構造式：

4．分子式及び分子量
分子式：C11H19NO9
分子量：309.27
5．化学名（命名法）又は本質(4S,5R,6R,7S,8R)-5-アセトアミド-4,6,7,8,9-ペンタヒドロキシ-2-オキソノナン酸
6．慣用名、別名、略号、記号番号
治験番号：NPC-09

4Ⅲ．有効成分に関する項目
1．物理化学的性質（1）外観・性状
白色の粉末である。
（2）溶解性
溶解度：約 100g/L（20℃）（3）吸湿性
加湿条件下での保存による水分の変化は観察されなかった。
（4）融点（分解点）、沸点、凝固点
融点：190℃付近（5）酸塩基解離定数
pKa=2.6（6）分配係数
該当資料なし（7）その他の主な示性値
光学活性 [α]20D=－27.0°～－36.0°

2．有効成分の各種条件下における安定性
保存条件

試験

温度

長期保存試験

5℃±3℃

湿度

―

包装形態

保存期間

結果

―

ポリエチレン二重袋（シリカゲル）／アルミ袋（ヒートシール）

24 箇月

規格内
（60 箇月まで
継続中）

6 箇月

規格内

光

25℃±2℃

60%RH±
5%RH―

ポリエチレン二重袋（シリカゲル）／アルミ袋（ヒートシール）

温度

40℃±5℃

成り行き―

ガラス瓶（密栓）

2 箇月

規格内

湿度

30℃±5℃

75%RH±
5%RH―

ガラス瓶（開放）

2 箇月

規格内

―

2000lx（D65 蛍光
ランプ）

加速試験

苛酷試験
光

25℃±2℃

シャーレ（開放）曝光シャーレ（開放）遮光

測定項目：性状、確認試験（IR）、確認試験（HPLC）、比旋光度、水分、類縁物質、含量

3．有効成分の確認試験法、定量法
確認試験法：赤外吸収スペクトル、HPLC 保持時間
定量法：HPLC

5120 万 lx·h／
200W· h/m2

規格内
規格内

Ⅳ．製剤に関する項目
1．剤形（1）剤形の区別
徐放錠（2）製剤の外観及び性状
色・剤形

白色～微黄白色の楕円形の徐放錠

形状

長径
短径
厚さ
重量

大きさ

19.0mm
9.5mm
8.1mm
1200mg（3）識別コードなし（4）製剤の物性
溶解度（g/L）
110
＞200
＞250

pH
1.2
4.5
7.2

本剤は酸性であるため、高濃度溶液では pH が変化することから、pH4.5 と pH7.2 については pH が変化しなかった範囲の溶解度を示した。

（5）その他該当しない

2．製剤の組成（1）有効成分（活性成分）の含量及び添加剤
有効成分（1 錠中）アセノイラミン酸 500mg

添加剤

アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ケイ酸処理結晶セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース（2）電解質等の濃度
該当しない
（3）熱量
該当しない

3．添付溶解液の組成及び容量
該当しない
4．力価
該当しない
6

5．混入する可能性のある夾雑物
製剤に混在する可能性のある夾雑物は、有効成分の製造工程由来不純物及び製剤分解生成物である。
6．製剤の各種条件下における安定性
試験

保存条件
温度

長期保存試験

25℃±2℃

加速試験

40℃±2℃

中間的試験

30℃±2℃

苛酷試験（光）25℃±2℃

湿度
60%RH±
5%RH
75%RH±
5%RH
65％RH±
5％RH―

包装形態
500mL 高密度ポリエ
チレンボトル（正立）
500mL 高密度ポリエ
チレンボトル（正立）
500mL 高密度ポリエ
チレンボトル（正立）
市販品同等包装品
（正立）
シャーレ

保存期間

結果

24 箇月

規格内

6 箇月

3 箇月以降
不純物増加

12 箇月

規格内

120 万 lx·h／
200W· h/m2
120 万 lx·h／
200W· h/m2

規格内
規格内

測定項目：性状、水分※、純度試験、溶出性※、定量法、微生物限度試験※※長期保存試験、加速試験、中間的試験で実施

加速試験で不純物の増加が認められたことから、中間的試験を実施し、その結果から本剤の有効期間を室温で 20 箇月とした。

7．調製法及び溶解後の安定性
該当しない
8．他剤との配合変化（物理化学的変化）
該当資料なし
9．溶出性
本品は、日局一般試験法、溶出試験法（回転バスケット法）により試験を行うとき、これに適合する。
10．容器・包装（1）注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報
該当しない
（2）包装
168 錠［瓶（ボトル）、バラ、乾燥剤入り］（3）予備容量該当しない（4）容器の材質
ボトル
キャップ
緩衝材
乾燥剤

ポリエチレン
ポリプロピレン
ポリエチレン
シリカゲル

11．別途提供される資材類「X. 5. 患者向け資材」の項参照
12．その他
該当しない
7

Ⅴ．治療に関する項目
1．効能又は効果
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーにおける筋力低下の進行抑制＜解説＞
本剤（1 錠中にアセノイラミン酸 500mg を含有する徐放錠）1 回 2g、1 日 3 回投与で実施した国内第Ⅲ相試験①及び国内第Ⅲ相試験②において、DMRV 患者で筋力低下の進行抑制作用が認められた。
また、有害事象のほとんどは軽度又は中等度であり、本剤投与の中止又は中断（休薬）を必要とす
る有害事象も認められなかった。このことより、本剤の効能又は効果を「縁取り空胞を伴う遠位型
ミオパチーにおける筋力低下の進行抑制」と設定した。
2．効能又は効果に関連する注意「15.1 臨床使用に基づく情報」及び「17. 臨床成績」項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。
＜解説＞
本剤の国内外の臨床試験成績を十分に理解した上で、医療現場において本剤投与の判断をすることが適切と考えるため設定した。
3．用法及び用量
通常、成人にはアセノイラミン酸として 1 回 2g を 1 日 3 回食後に経口投与する。なお、投与間隔は
約 8 時間とすることが望ましい。
（1）用法及び用量の解説（解説）製剤換算表
1 回量
アセノベル徐放錠 500mg 錠

4錠

アセノイラミン酸として 2g（2）用法及び用量の設定経緯・根拠
外国第Ⅱ相試験の主要評価項目である上肢筋力合計点数では、24 週時において本剤 6g/日、3g/日に用量依存的な有効性が認められた。24 週から 48 週まで、実薬群は同用量、プラセボ群は実薬 2
群に無作為に切り替えられ投与を継続した。その結果、本剤 6g/日は 48 週まで上肢筋力合計点数の維持が認められた。また、48 週時において本剤 6g/日は本剤 3g/日に対して有意な増加が認められ（P=0.0031）、有効性が示唆される結果となった。
本結果を踏まえた本剤 6g/日の国内第Ⅲ相試験①及び国内第Ⅲ相試験②において、主要評価項目である上肢筋力合計点数においてプラセボに対して低下が抑制される結果が得られた。また、国内第Ⅲ相試験②では、1 日 3 回食後（軽食含む）に経口投与する（投与間隔は約 8 時間が望ましい）投与法が設定されたことから、投与間隔は約 8 時間とすることが望ましい、とした。
外国第Ⅰ相試験では、服用のタイミングを朝（7:00AM-9:00AM）、夕方（5:00PM-7:00PM）、就寝前（10:00PM-12:00AM）と設定した。また、本試験において摂食時投与は空腹時投与に比べ血清中遊離アセノイラミン酸濃度の上昇、低下が緩やかであり、かつ持続が長い傾向であった（「Ⅶ. 1.（4）
食事・併用薬の影響」の項参照）。このことから、外国第Ⅱ相試験、外国第Ⅲ相試験、国内第Ⅲ相試験①及び国内第Ⅲ相試験②では、血清中遊離アセノイラミン酸濃度を一定に保つことを目的として、（軽）食後 30 分以内の朝、夕方早く、就寝前に服用する投与方法が設定された。
以上により、本剤の用法及び用量を「通常、成人にはアセノイラミン酸として 1 回 2g を 1 日 3 回
食後に経口投与する。なお、投与間隔は約 8 時間とすることが望ましい。
」とした。

8

4．用法及び用量に関連する注意
設定されていない。

95．臨床成績（1）臨床データパッケージ
試験名
試験番号
外国
第Ⅰ相試験
UX001-101 試験

資料
区分
参考
資料

目的
安全性、
薬物動態
の検討

対象患者
症例数
DMRV 患者
24 例

外国
第Ⅱ相試験
UX001-201 試験

参考
資料

有効性、
安全性の
検討

DMRV 患者
47 例

外国
第Ⅱ相延長試験
UX001-202 試験

参考
資料

有効性、
安全性の
検討

DMRV 患者
59 例

外国
第Ⅲ相試験
UX001-301 試験
国内
第Ⅰ相試験（1）シアル酸-1 試験
国内
第Ⅰ相試験（2）シアル酸-2 試験
国内
第Ⅲ相試験①
シアル酸-3 試験

参考
資料

参考
資料
評価
資料
評価
資料

国内
長期投与試験
シアル酸-4 試験

評価
資料

国内
第Ⅲ相試験②
NPC-09-1 試験

評価
資料

有効性、
安全性の
検討
安全性、
薬物動態
の検討
安全性、
薬物動態
の検討
有効性、
安全性の
検討

DMRV 患者
89 例

DMRV 患者
6例
DMRV 患者6例

試験
投与量（アセノイラミン酸）
デザイン
投与期間
単一施設、
徐放錠 650～6,000mg/回
非対照、非盲検 （単回）、650～2,000mg/回（1 日
3 回 7 日）
単回、7 日（1 日 3 回）
プラセボ
徐放錠 3 又は 6g/日（分 3）

多施設、
無作為化、
二重盲検、
48 週
プラセボ対照多施設、非盲検 徐放錠 6g/日（分 3）→徐放錠 6g/日＋即放錠 6g/日
（分 4 又は分 3）→徐放錠 6 又は 12g/日（分 3
又は分 4）

多施設、
無作為化、
二重盲検、
プラセボ対照
単一施設、
非対照、
非盲検
単一施設、
非対照、非盲検約 3 年 6 ヵ月
プラセボ
徐放錠 6g/日（分 3）48 週
即放錠 800mg/回
単回、1 日、5 日（1 日 3 回）
徐放錠 2,000mg/回
単回、1 日、7 日（1 日 3 回）

日本人
DMRV 患者
19 例

多施設、
プラセボ
プラセボ対照、 徐放錠 6g/日（分 3）
二重盲検
48 週
長期投与の 国 内 第 Ⅲ 相 多施設、非盲検 徐放錠 6g/日（分 3）
試 験 ① を終安全性、72 週了した日本人
有効性の
DMRV 患者
検討
19 例
有効性、
日本人
多施設、
プラセボ
安全性の
DMRV 患者 プラセボ対照、 徐放錠 6g/日（分 3）
検討
14 例
二重盲検
48 週

（2）臨床薬理試験
該当資料なし（本剤の開発において健康成人を対象とした臨床試験は実施していない）

10

（3）用量反応探索試験
外国第Ⅱ相試験（UX001-201 試験）（海外データ、参考資料）7,8）
目的

DMRV 患者を対象に、アセノイラミン酸徐放錠の至適用量、有効性及び安全性を検討する。

試験デザイン

多施設共同（4 施設）、無作為化、プラセボ対照、二重盲検比較試験

対象

18 歳以上 65 歳以下の DMRV 患者 47 例
［6g/日群 24 例（0～24 週 15 例、25～48 週 24 例）、3g/日群 23 例（0～24 週 18
例、25～48 週 23 例）、プラセボ群 14 例（0～24 週）］

投与方法

0～24 週：アセノイラミン酸徐放錠（6g/日又は 3g/日）又はプラセボを 1 日 3 回食後（軽食含む）経口投与した。なお、投与間隔は約 8 時間が望ましい、とした。
25～48 週：
0～24 週時における 6g/日群（6/6g/日群）及び 3g/日群（3/3g/日群）は、その用量を継続投与し、プラセボ群の 14 例はアセノイラミン酸徐放錠 6g/日（0/6g/
日群）又は 3g/日（0/3g/日群）を経口投与した※1。

有効性評価項目

上肢筋力合計点数※2（主要評価項目）など

安全性評価項目

有害事象、副作用、臨床検査値 など

解析計画＜有効性評価項目＞
 投与前値からの変化量について、投与前値を共変量とした一般化推定方程式（GEE）による解析を行った。

※1 0～48 週時まで 6g/日を継続投与した群を 6/6g/日群、3g/日を継続投与した群を 3/3g/日群、0～24 週時までプラセボを投与し25～48 週において 6g/日投与した群を 0/6g/日群、3g/日投与した群を 0/3g/日群とした。
※2 握力及び肩外転筋、肘伸筋、肘屈筋の筋力の合計（kg）

主要評価項目
上肢筋力合計点数
有効性の主要評価項目である上肢筋力合計点数について、24 週時におけるアセノイラミン酸徐放錠投与群とプラセボ群との差は 6g/日群で 2.33kg、3g/日群で 0.59kg であり、6g/日群でプラセボ群と比較して有意な増加が認められた（P＝0.040、GEE による解析）。
また、48 週時では 3/3g/日群及び 0/3g/日群（n=23）と比較して 6/6g/日群及び 0/6g/日群（n=24）で3.46kg の有意な増加が認められた（P＝0.0031、GEE による解析）。
24 週時における上肢筋力合計点数
6g/日群（n=15）vs
プラセボ群（n=14）

上肢筋力合計点数（kg）

3g/日群（n=18）vs
プラセボ群（n=14）

最小二乗平均値の差（95%信頼区間）

P値

最小二乗平均値の差（95%信頼区間）

P値

2.33（0.11～4.55）

0.040

0.59
（－1.74～2.92）

0.62

投与前値を共変量とした GEE による解析

48 週時における上肢筋力合計点数
6/6g/日群＋0/6g/日群（n=24）vs
3/3g/日群＋0/3g/日群（n=23）

上肢筋力合計点数（kg）

6/6g/日群（n=15）vs
3/3g/日群（n=18）

最小二乗平均値の差（95%信頼区間）

P値

最小二乗平均値の差（95%信頼区間）

P値

3.46（1.17～5.75）

0.00312.82（－0.75～6.39）

0.12

投与前値を共変量とした GEE による解析

11

安全性
1.有害事象及び副作用
0～24 週における有害事象の発現率は 6g/日群で 100.0%（15/15 例）、3g/日群で 100.0%（18/18 例）、
プラセボ群で 92.9%（13/14 例）であった。0～48 週における有害事象の発現率は 6/6g/日群で 100.0%（15/15 例）、3/3g/日群で 100.0%（18/18 例）、0/6g/日群で 100.0%（9/9 例）、0/3g/日群で 100.0%（5/5 例）
であった。
0～24 週における副作用の発現率は 6g/日群で 66.7%（10/15 例）、3g/日群で 61.1%（11/18 例）、プラセ
ボ群で 50.0%（7/14 例）であった。0～48 週における副作用の発現率は 6/6g/日群で 66.7%（10/15 例）、
3/3g/日群で 77.8%（14/18 例）、0/6g/日群で 44.4%（4/9 例）、0/3g/日群で 80.0%（4/5 例）であった。
投与中止に至った有害事象は 3g/日群及び 3/3g/日群で 1 例（肝酵素異常）に認められ、治験薬との因果関係は「関連の可能性あり」とされた。
本試験において、重篤な有害事象及び死亡例は認められなかった。
主な有害事象（いずれかの実薬投与群で発現率 30%以上）
プラセボ対照期間 0～24 週
全試験期間 0～48 週
6g/日
3g/日
プラセボ
6/6g/日
3/3g/日0/6g/日
0/3g/日
n=15
n=18
n=14
n=15
n=18
n=9
n=5
いずれかの
15
18
13
15
18
9
5
（100.0%） （100.0%） （92.9%） （100.0%） （100.0%） （100.0%） （100.0%）
有害事象
処置による
6
8
4
13
13
5
3
（40.0%）（44.4%）（28.6%）（86.7%）（72.2%）（55.6%）（60.0%）
疼痛
5
4
5
6
5
5
3
頭痛
（33.3%） （22.2%） （35.7%） （40.0%） （27.8%） （55.6%） （60.0%）
2
7
4
6
7
1
3
関節痛
（13.3%） （38.9%） （28.6%） （40.0%） （38.9%） （11.1%） （60.0%）
2
5
4
4
7
3
2
背部痛
（13.3%） （27.8%） （28.6%） （26.7%） （38.9%） （33.3%） （40.0%）
3
3
2
5
6
2
3
疲労
（20.0%） （16.7%） （14.3%） （33.3%） （33.3%） （22.2%） （60.0%）
3
2
4
3
2
1
3
四肢痛
（20.0%） （11.1%） （28.6%） （20.0%） （11.1%） （11.1%） （60.0%）
1
1
4
1
4
3
2
鼻咽頭炎
（6.7%） （5.6%） （28.6%） （6.7%） （22.2%） （33.3%） （40.0%）
4
1
2
5
2
1
2
筋肉痛
（26.7%） （5.6%） （14.3%） （33.3%） （11.1%） （11.1%） （40.0%）
インフルエンザ
2
2
3
4
3
1
2
（13.3%） （11.1%） （21.4%） （26.7%） （16.7%） （11.1%） （40.0%）
様疾患
1
3
2
1
2
3
口腔咽頭痛
0
（5.6%） （21.4%） （13.3%） （5.6%） （22.2%） （60.0%）
4
6
5
6
下痢
0
0
0
（26.7%） （33.3%）（33.3%） （33.3%）
3
2
2
5
3
1
1
鼻閉
（20.0%） （11.1%） （14.3%） （33.3%） （16.7%） （11.1%） （20.0%）
1
2
2
1
4
3
消化不良
0
（6.7%） （11.1%） （14.3%） （6.7%） （22.2%）（60.0%）
1
2
1
2
不眠症
0
0
0
（5.6%） （14.3%）（5.6%）（40.0%）
2
排尿困難
0
0
0
0
0
0
（40.0%）
例数（発現率%）MedDRA Ver.15.1
J Neuromuscul Dis, 3(1), Argov Z, et al, Aceneuramic Acid Extended Release Administration Maintains Upper Limb Muscle Strength in a 48week Study of Subjects with GNE Myopathy: Results from a Phase 2, Randomized, Controlled Study, 49-66, Copyright (2016), with permission
from IOS Press.（http://www.iospress.nl）
The final publication is available at IOS Press through http://dx.doi.org/10.3233/JND-159900

12主な副作用（いずれかの実薬投与群で発現率 20%以上）
例数（発現率%）
いずれかの副作用

プラセボ対照期間 0～24 週
6g/日
n=15

プラセボ
n=14

3g/日
n=18

全試験期間 0～48 週
6/6g/日n=15

3/3g/日n=18

0/6g/日n=90/3g/日
n=5

10
11
7
10
14
4
4
（66.7%） （61.1%） （50.0%） （66.7%） （77.8%） （44.4%） （80.0%）

消化不良

1
2
2
1
3
（6.7%） （11.1%） （14.3%） （6.7%） （16.7%）

放屁

3
2
2
4
2
1
1
（20.0%） （11.1%） （14.3%） （26.7%） （11.1%） （11.1%） （20.0%）

下痢43（26.7%） （16.7%）

腹痛

3
3
1
3
3
1
（20.0%） （16.7%） （7.1%） （20.0%） （16.7%） （11.1%）

頭痛

2（13.3%）

0

浮動性めまい1（6.7%）

疲労05
4（33.3%） （22.2%）00

3（60.0%）

0
02
2
1（14.3%） （13.3%） （5.6%）02（40.0%）

1（5.6%）

1（7.1%）

1（5.6%）

0

1（20.0%）

2（13.3%）

00

3
1（20.0%） （5.6%）

0

0

不眠症

0

1
（5.6%）

1（7.1%）

01（5.6%）

0

1（20.0%）

悪心

0

0

1
（7.1%）

01（5.6%）

0

1（20.0%）

発疹

0

0

1
（7.1%）

01（5.6%）

0

1（20.0%）

1（6.7%）MedDRA Ver.15.1
注意：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人にはアセノイラミン酸として 1 回 2g を 1 日 3 回食後に経口投与する。
なお、投与間隔は約 8 時間とすることが望ましい。」である。

2.臨床検査値
アセノベル群で肝機能検査異常が 4 例、肝酵素異常が 1 例認められた。
肝機能検査異常の一覧
年齢・
性別

有害事象名

重症度

因果関係

発現時
投与量

概要

55・男

肝機能検査 軽度
異常

関 連 の 可 6g/日
能性あり

0
6w 12w 18w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 25 → 31 → 28 → 39 → 35 → 37 → 47 → 33
AST（U/L） 17 → 19 → 19 → 28 → 22 → 23 → 28 → 24
γ-GTP（U/L） 25 → 27 → 21 → 22 → 23 → 21 → 25 → 21
回復

31・女

肝機能検査 軽度
異常

関 連 の 可 6g/日
能性あり

0
6w 12w 18w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 48 → 68 → 55 → 83 → 46 → 46 → 50 → 53
AST（U/L） 36 → 51 → 38 → 47 → 38 → 38 → 42 → 40
γ-GTP（U/L） 17 → 19 → 37 → 29 → 14 → 18 → 21 → 20
回復

28・男

肝機能検査 中等度
異常

関 連 の 可 3g/日
能性あり

0
6w 12w 18w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 33 → 37 → 61 → 98 → 74 → 69 → 57 → 39
AST（U/L） 21 → 21 → 37 → 57 → 42 → 38 → 30 → 26
γ-GTP（U/L） 9 → 13 → 13 → 14 → 12 → 10 → 7 → 9
回復

13

年齢・
性別

有害事象名

43・男

肝酵素異常 軽度

関 連 の 可 3g/日
能性あり

0
day23
6w 12w
ALT（U/L） 53 →（110）→ 47 → 44
AST（U/L） 36 →（65） → 35 → 35
γ-GTP（U/L）118 →（218）→122 → 83
投与中止

39・男

肝機能検査 中等度
異常

多 分 関 連 3g/日
あり

0
6w 12w 18w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 49 → 80 → 67 → 68 → 62 → 71 → 65 → 75
AST（U/L） 41 → 56 → 51 → 49 → 48 → 53 → 48 → 55
γ-GTP（U/L） 32 → 33 → 28 → 25 → 29 → 32 → 31 → 28
未回復。肝機能検査値の上昇の病歴（試験開始時の持続）

重症度

因果関係

発現時
投与量

14

概要

（4）検証的試験
1）有効性検証試験① 国内第Ⅲ相試験①（シアル酸-3 試験）11,12）
目的
試験デザイン
対象

DMRV 患者を対象に、アセノベルのプラセボに対する有効性及び安全性を検討する。
多施設共同（5 施設）、無作為化、プラセボ対照、二重盲検比較試験
20 歳以上 50 歳以下の DMRV 患者 19 例
（アセノベル群 15 例、プラセボ群 4 例）
【目標症例数】 20 例以上（アセノベル群とプラセボ群の比が 4:1）
 登録時に 6 分間歩行試験（6MWT）で 200m 以上歩行可能な患者が 15 例以上
 6MWT で 200m 以上歩行可能な患者において一方の性が 60%を超えない（設定根拠）
実施可能性の観点より目標症例数は 20 例以上とし、アセノベル投与例の情報を可
能な限り多く収集するため、アセノベル群の例数をプラセボ群の 4 倍とした。
6MWT で 200m 以上歩行可能な患者については、外国第Ⅱ相試験の成績から有効性評価対象として適切と考えられ、また、外国第Ⅲ相試験では 6MWT で 200m 以上歩行可能な患者を対象としていることから、より多く組み入れることとした（15
例以上）
。

投与方法

主要評価項目

【主な選択基準】
 同意取得時に 20 歳以上 50 歳以下の患者（性別を問わない）
 グルコサミン（UDP-N-アセチル）-2-エピメラーゼ/N-アセチルマンノサミンキナーゼ（GNE/MNK）酵素の遺伝子変異が確認されており、文書による DMRV［GNE
ミオパチー、遺伝性封入体ミオパチー（hIBM）、埜中病］の診断がある患者（遺伝子変異型は確認しない）
 スクリーニング時の筋力計による肘伸筋の筋力に再現性がある患者（利き手の 2 回の測定値の相違が 15%未満）
 スクリーニング時に 6MWT で 200m 以上歩行できる患者は、杖、クラッチ、歩行器、車椅子、スクーターなどの補助具を使用せずにできること（短下肢装具は使用可）【主な除外基準】
 N-アセチル-D-マンノサミン（ManNAc）、シアル酸（アセノイラミン酸など）あるいは関連代謝物、静注免疫グロブリン製剤（IVIG）、シアル酸を多量に含む栄
養補助食品など、生体内で代謝されてシアル酸が生成するものをスクリーニン
グ前 60 日以内に摂取した患者
 過去に先の臨床試験において 30 日以上のアセノイラミン酸徐放製剤及び/又はアセノイラミン酸即放製剤による治療歴がある患者
 治験薬（アセノイラミン酸又は賦形剤）に対して過敏症があり、有害事象のリス
クが増加すると治験責任（分担）医師が判断する患者
 スクリーニング検査において、肝機能（AST、ALT、γ-GTP）検査値が年齢、性別における基準値上限の 3 倍を超えた患者。あるいはスクリーニング時血清クレ
アチニン値が基準値の 2 倍を超えた患者
 スクリーニング時に妊娠中又は授乳中の患者。あるいは試験中に妊娠の予定がある患者（自身又はパートナー） スクリーニング前 30 日以内に治験薬又は治験医療器具を使用した患者。あるいは試験のすべての評価が終了する前に治験薬使用が予想される患者
アセノベル群ではアセノベル徐放錠（1 錠中にアセノイラミン酸 500mg を含有）4 錠、プラセボ群ではプラセボ錠 4 錠を、それぞれ 1 日 3 回食後（軽食含む）に経口投与した。なお、投与間隔は約 8 時間が望ましい、とした。投与期間は 48 週間とした。
上肢筋力合計点数※1 の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量

15副次評価項目

三次評価項目

安全性評価項目
解析計画

以下の項目の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
 GNE ミオパチー機能活動尺度（GNEM-FAS）の動作部分の点数
 GNEM-FAS の上肢部分の点数
 下肢筋力合計点数※2
 坐位立位変換試験点数
 負荷上腕挙げ試験点数
 膝伸筋の筋力（両側の総筋力）
 6 分間歩行試験（6MWT）で測定した総歩行距離
以下の項目の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
 上肢及び下肢の個々の筋力群の筋力
 GNEM-FAS の自己管理部分点数及び総点数
 患者の QOL アンケート（INQoL）の健康関連 9 項目の合計点数
 血清クレアチニンキナーゼ（CK）濃度
 血清中遊離アセノイラミン酸濃度
 尿中アセノイラミン酸濃度（遊離、総）など
有害事象、副作用、臨床検査値 など＜主要評価項目＞
 主要評価項目の群間比較において、統計学的な検定は計画されなかった。
 上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量について、投与群別に要約統計量と平均値の 95%信頼区間を求めた。
 最終評価時点（治療期 48 週）は LOCF（時系列データの欠測に最直前のデータを補完）を用いた。
 最終評価時点（治療期 48 週）の変化量を応答変数、投与開始前値を共変量、投与群、性別及び 6MWT（200m 未満、200m 以上）を説明変数とした共分散分析（ANCOVA）を行った。
 参考として、変化量を応答変数、投与開始前値を共変量、投与群、時点、性別及び 6MWT （200m 未満、200m 以上）を固定効果とした一般化推定方程式（GEE）
反復測定解析を行った。
＜副次評価項目及び三次評価項目＞
 投与群別に要約統計量と平均値の 95%信頼区間を求めた。
アセノイラミン酸解析は血清中遊離アセノイラミン酸濃度及び尿中濃度（遊離、総）のトラフ値を投与後各時点で要約した。

※1 握力及び肩外転筋、肘伸筋、肘屈筋の筋力の合計（kg）※2 膝屈筋、膝関節屈筋、膝関節伸筋、股関節内転筋、股関節外転筋の筋力の合計（kg）

16

患者背景
人口統計学的及び他の基準値の特性

年齢（歳）平均値±標準偏差30 歳未満, n（%）
30 歳以上 40 歳未満, n（%）
40 歳以上, n（%）
性別, n（%）
男女
体重（kg）
平均値±標準偏差50kg 未満, n（%）
50kg 以上 60kg 未満, n（%）
60kg 以上 70kg 未満, n（%）
70kg 以上, n（%）
身長（cm）, 平均値±標準偏差
初発年齢（歳）, 平均値±標準偏差
罹病期間（年）, 平均値±標準偏差
アセノイラミン酸服用歴, n（%）
なし
あり
6MWT の歩行距離（m）
平均値±標準偏差200m 未満, n（%）
200m 以上, n（%）
上肢筋力合計点数投与前値（kg）,
平均値±標準偏差
下肢筋力合計点数投与前値（kg）,
平均値±標準偏差
膝伸筋の筋力投与前値（kg）,
平均値±標準偏差
GNEM-FAS 動作部分点数の投与前値,
平均値±標準偏差
GNEM-FAS 上肢部分点数の投与前値,
平均値±標準偏差

アセノベル群（n=15）

プラセボ群
（n=4）

合計
（n=19）

40.9±6.61（6.7%）
4（26.7%）
10（66.7%）36.8±1.30（0.0%）
4（100.0%）0（0.0%）

40.0±6.1
1（5.3%）
8（42.1%）10（52.6%）

5（33.3%）10（66.7%）2（50.0%）2（50.0%）7（36.8%）12（63.2%）

60.39±16.18
6（40.0%）2（13.3%）2（13.3%）5（33.3%）164.51±8.17
29.5±7.0
11.3±5.1

62.18±13.03
1（25.0%）0（0.0%）
2（50.0%）1（25.0%）169.73±11.32
26.8±0.5
10.0±1.4

60.76±15.25
7（36.8%）2（10.5%）4（21.1%）6（31.6%）
165.61±8.83
28.9±6.3
11.1±4.615（100.0%）0（0.0%）

4（100.0%）0（0.0%）

19（100.0%）0（0.0%）

323.4±104.1
1（6.7%）
14（93.3%）

281.0±65.00（0.0%）
4（100.0%）

314.5±97.2
1（5.3%）
18（94.7%）

31.50±14.56

46.04±22.75

34.56±16.98

29.06±13.31※

31.60±18.06

29.63±13.94

16.27±4.75※

17.86±9.30

16.58±5.73

26.7±6.5

24.5±4.826.3±6.2

25.9±7.1

28.8±5.3

26.5±6.8※n=14（筋力が強く測定できなかった例があるため）

17

主要評価項目
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、共分散分析（ANCOVA）の結果、アセノベル群で－1.40±2.11kg、プラセボ群で－6.18±
2.92kg であり、アセノベル群とプラセボ群の差（95%信頼区間）は 4.78（－0.31～9.87）kg であった
（P=0.0635）。
共分散分析による上肢筋力合計点数の変化量（最終評価時点：治療期 48 週）投与群
アセノベル群（n=15）
プラセボ群
（n=4）

投与開始前

最終評価時点変化量
最小二乗平均値±標準誤差31.50±14.56

31.41±15.22－1.40±2.11

46.04±22.75

40.96±20.70－6.18±2.92

変化量の群間差
最小二乗平均値（95%信頼区間）
P値
4.78（－0.31～9.87）
P=0.0635―

単位：kg、平均値±標準偏差
最終評価時点の変化量を応答変数、投与開始前値を共変量、投与群、性別及び 6MWT（200m 未満、200m 以上）を説明変数とした共分散分析

最終評価時点（治療期 48 週）の変化量の推定値（95%信頼区間）は、GEE 反復測定解析の結果、アセノベル群で－1.01（－2.48～0.47）kg、プラセボ群で－5.70（－7.96～－3.43）kg であった。ア
セノベル群とプラセボ群の差（95%信頼区間）は 4.69（1.84～7.54）kg であり、両群間で有意な差が認められた（P=0.0013）。
GEE 反復測定解析による上肢筋力合計点数の変化量
時期
8週
16 週
24 週
32 週
40 週
48 週

上肢筋力合計点数の変化量（kg）、推定値（95%信頼区間）
群間差
アセノベル群（n=15）
プラセボ群（n=4）
P値
0.67（－2.84～4.19）－0.19（－1.93～1.55）－0.86（－3.79～2.07）
P=0.7078－0.01（－3.50～3.48）－1.35（－2.21～－0.49）－1.33（－4.67～2.00）
P=0.9944
2.78（－0.32～5.88）－0.98（－2.46～0.50）－3.76（－6.47～－1.05）
P=0.0791
3.05（0.59～5.51）－1.57（－3.48～0.33）－4.62（－5.71～－3.53）
P=0.0151
1.83（－0.65～4.31）－1.39（－3.05～0.27）－3.22（－5.08～－1.37）
P=0.1481
4.69（1.84～7.54）－1.01（－2.48～0.47）－5.70（－7.96～－3.43）
P=0.0013

変化量を応答変数、投与開始前値を共変量、投与群、時点、性別及び 6MWT（200m 未満、200m 以上）を固定効果とした GEE 反
復測定解析

18

上肢筋力合計点数の投与開始前からの変化量の推移は以下の通りであった。
上肢筋力合計点数の変化量の推移

J Neuromuscul Dis, 10(4), Suzuki N, et al, Phase II/III Study of Aceneuramic Acid Administration for GNE Myopathy in Japan, 555-566,
Copyright (2023), with permission from IOS Press.（http://www.iospress.nl）
The final publication is available at IOS Press through http://dx.doi.org/10.3233/JND-230029

19アセノベル群における患者ごとの上肢筋力合計点数の変化量の推移

プラセボ群における患者ごとの上肢筋力合計点数の変化量の推移

20

副次評価項目
各副次評価項目における投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量は以下の通りであった。
各副次評価項目における投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
項目

投与群

アセノベル群
GNEM-FAS
動作部分点数プラセボ群
アセノベル群

GNEM-FAS
上肢部分点数

下肢筋力
合計点数

坐位立位
変換試験点数

負荷上腕
挙げ試験点数プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群膝伸筋の筋力
プラセボ群
アセノベル群
6MWT
プラセボ群

時期

投与前値
平均値±標準偏差

投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=14）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=12）
最終評価時点（n=12）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=3）
投与開始前（n=14）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）

26.7±6.5
26.1±5.7
24.5±4.825.0±6.2
25.9±7.1
26.8±5.628.8±5.3
28.0±6.7
29.06±13.31
39.62±36.86
31.60±18.06
27.81±13.82
11.0±6.6
12.9±7.1
12.8±3.9
14.3±2.6
24.75±9.91
26.88±8.57
23.75±18.47
33.17±10.60
16.271±4.747
18.740±7.863
17.863±9.304
15.963±6.420
323.39±104.12
304.09±100.52
280.98±65.00
285.50±88.26

Two sample t test21

変化量
平均値±標準偏差（95%信頼区間）

P値－0.6±2.8（－2.2～1.0）
0.5±1.7（－2.3～3.3）

0.47660.9±2.8（－0.7～2.4）－0.8±1.7（－3.5～2.0）

0.28772.10±9.20（－3.21～7.42）－3.79±4.46（－10.89～3.31）

0.24001.9±2.0（0.7～3.0）
1.5±1.9（－1.5～4.5）

0.74992.13±6.24（－1.84～6.09）
1.50±5.77（－12.82～15.82）

0.87771.23±4.33（－1.27～3.72）－1.90±4.75（－9.46～5.66）

0.2293－19.31±30.26（－36.07～－2.55）
4.53±23.53（－32.92～41.97）

0.1650

三次評価項目
1.上肢及び下肢筋力に関連する項目
三次評価項目のうち、上肢及び下肢筋力に関連する項目における投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量は以下の通りであった。
三次評価項目（上肢及び下肢筋力に関連する項目）における投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
項目

投与群

投与前値
平均値±標準偏差

時期

変化量
平均値±標準偏差（95%信頼区間）

P値

上肢の個々の筋力群の筋力
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
握力（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
肩外転筋（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
肘屈筋（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
肘伸筋（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
下肢の個々の筋力群の筋力
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
股関節外転筋（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
股関節内転筋（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
股関節屈筋
（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=14）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
股関節伸筋
（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
膝屈筋（kg）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
アセノベル群

Two sample t test

22

12.6±10.2
12.2±10.1
21.0±14.0
19.0±12.3
7.767±4.180
8.350±4.626
9.888±5.689
8.088±4.733
6.960±4.785
6.777±5.274
9.200±4.235
8.250±3.911
4.170±2.802
4.087±2.997
5.950±3.048
5.625±3.328
7.693±3.471
9.007±6.514
6.350±3.412
6.388±3.488
4.823±4.957
5.463±6.361
3.138±3.205
2.288±1.677
6.303±6.849
7.190±10.218
6.338±5.403
5.300±5.410
9.446±3.868
12.233±9.146
12.113±4.313
11.063±2.615
5.177±5.491
5.723±6.268
3.663±2.387
2.775±1.253－0.4±1.4（－1.2～0.4）－2.0±2.3（－5.7～1.7）

0.09370.583±1.344（－0.161～1.327）－1.800±1.001（－3.393～－2.07）

0.0044－0.183±1.327（－0.918～0.551）－0.950±0.908（－2.395～0.495）

0.2958－0.083±0.917（－0.591～0.424）－0.325±1.529（－2.758～2.108）

0.68791.313±3.719（－0.746～3.373）
0.038±0.770（－1.187～1.262）

0.51260.640±2.204（－0.581～1.861）－0.850±1.638（－3.457～1.757）

0.22760.887±4.174（－1.425～3.198）－1.038±1.128（－2.832～0.757）

0.38290.682±3.098（－1.107～2.471）－1.050±3.022（－5.858～3.758）

0.33660.547±2.184（－0.663～1.756）－0.888±1.355（－3.044～1.269）

0.2333

2.GNEM-FAS、INQoL
GNEM-FAS の自己管理部分点数及び総点数、患者の QOL アンケート（INQoL）の健康関連 9 項目の合計点数について、投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量は以下の通りであった。
三次評価項目（GNEM-FAS、INQoL）における投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
項目

投与群

GNEM-FAS
自己管理部分
点数

アセノベル群

GNEM-FAS
総点数

INQoL
合計点数

投与前値
平均値±標準偏差

時期

投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
アセノベル群
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
プラセボ群
最終評価時点（n=4）

24.0 ±3.824.3 ±3.025.3 ±3.0
23.3 ±5.7
76.7±13.677.2±11.7
78.5±11.976.3±17.8
42.78±16.61
50.41±17.71
43.47±9.09
51.25±9.56

変化量
平均値±標準偏差（95%信頼区間）

P値

0.3±1.8（－0.7～1.3）－2.0±2.9（－6.7～2.7）

0.06510.5±5.0（－2.2～3.3）－2.3±6.2（－12.1～7.6）

0.35537.63±17.65（－2.14～17.40）
7.78±16.67（－18.75～34.31）

0.9882

Two sample t test

3.血清 CK 濃度、血清中遊離アセノイラミン酸濃度、尿中アセノイラミン酸濃度
血清 CK 濃度、血清中遊離アセノイラミン酸濃度、尿中アセノイラミン酸濃度について、投与開始
前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量は以下の通りであった。
三次評価項目（血清 CK 濃度、血清中遊離アセノイラミン酸濃度、尿中アセノイラミン酸濃度（遊離、総））における投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
項目

血清 CK 濃度
（U/L）

投与群

アセノベル群
プラセボ群

アセノベル群
血清中遊離
アセノイラミン酸濃度（µg/mL）
プラセボ群
尿中遊離アセノイラミン酸濃度（µg/mL）（クレアチニン補正）
尿中総アセノイラミン酸濃度（µg/mL）（クレアチニン補正）

アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群

投与前値
平均値±標準偏差

時期
投与開始前（n=15）

570.0±483.6

最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）

558.9±524.0
670.8±408.9

最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）

531.8±325.1
0.1501±0.0575

最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）

0.5426±0.4245
0.1490±0.0288

最終評価時点（n=4）

0.1473±0.0313

投与開始前（n=15）

23.599±10.227

最終評価時点（n=15）

56.873±25.821

投与開始前（n=4）

23.160±16.195

最終評価時点（n=4）

29.850±9.123

投与開始前（n=15）

64.447±31.418

最終評価時点（n=15）

108.473±47.919

投与開始前（n=4）

55.550±37.532

最終評価時点（n=4）

106.775±34.379

Two sample t test23

変化量
平均値±標準偏差（95%信頼区間）

P値－11.1±213.3（－129.2～107.0）－139.0±232.7（－509.3～231.3）

0.30930.3925±0.4229（0.1583～0.6268）－0.0018±0.0297（－0.0489～0.0454）

0.085733.274±25.911（18.925～47.623）
0.06456.690±10.124（－9.420～22.800）
44.027±51.293（15.622～72.432）
0.803251.225±46.795（－23.236～125.686）

安全性
1.有害事象及び副作用
有害事象の発現率はアセノベル群で 87.5%（14/16 例、67 件）、プラセボ群で 75.0%（3/4 例、10 件）であった。アセノベル群の主な有害事象（発現率 10%以上）はウイルス性上気道感染（アセノベル
群 43.8%、プラセボ群 25.0%）、転倒（アセノベル群 25.0%、プラセボ群 25.0%）、挫傷（アセノ
ベル群 25.0%、プラセボ群 0%）、頭痛（アセノベル群 18.8%、プラセボ群 0%）、口角口唇炎、ウ
イルス性胃腸炎、インフルエンザ、外耳炎、四肢痛、擦過傷（いずれもアセノベル群 12.5%、プラセ
ボ群 0%）であった。
副作用の発現率はアセノベル群で 25.0%（4/16 例、6 件）、プラセボ群で 25.0%（1/4 例、1 件）であった。アセノベル群でみられた副作用は口角口唇炎、頭痛、便秘、発疹、四肢痛、胎児死亡（いずれも 6.3%）、プラセボ群でみられた副作用は口内炎（25.0%）であった。
重篤な有害事象及び死亡例はアセノベル群で 1 例（胎児死亡）認められ、治験薬との因果関係は「関連の可能性あり」とされたが、薬理作用等明確な根拠はなく、使用中止から発現までの経過を考えると本剤の投与に起因する可能性はほとんどないと考えられる。母体（患者）の転帰は「回復」であったが、本事象をその他の重要な有害事象とした（「Ⅷ. 6.（5）妊婦」の項参照）。なお、本試験は「スクリーニング時に妊娠中又は授乳中の患者。あるいは試験中に妊娠の予定がある患者（自身又はパートナー）」が除外基準となっている。
本試験において、投与中止に至った有害事象は両群ともに認められなかった。
主な有害事象（アセノベル群で 10%以上）
アセノベル群（n=16）
14（87.5%）7（43.8%）4（25.0%）4（25.0%）3（18.8%）2（12.5%）2（12.5%）2（12.5%）2（12.5%）2（12.5%）2（12.5%）例数（発現率%）
いずれかの有害事象
ウイルス性上気道感染
転倒
挫傷
頭痛
口角口唇炎
ウイルス性胃腸炎
インフルエンザ
外耳炎
四肢痛
擦過傷

プラセボ群
（n=4）
3（75.0%）1（25.0%）1（25.0%）
0
0
0
0
0
0
0
0

MedDRA/J Ver.20.0

副作用
アセノベル群（n=16）
4（25.0%）1（6.3%）
1（6.3%）
1（6.3%）
1（6.3%）
1（6.3%）
1（6.3%）0

例数（発現率%）
いずれかの副作用
口角口唇炎
頭痛
便秘
発疹
四肢痛
胎児死亡
口内炎
MedDRA/J Ver.20.0

24

プラセボ群
（n=4）
1（25.0%）
0
0
0
0
0
0
1（25.0%）重篤な有害事象の詳細
投与群

アセノベル群

患者背景

日本人、女性、30 歳、身長 162cm、体重 57kg

有害事象名（PT）

胎児死亡

重症度

グレード 5発現時期（持続期間）※

112 日（5 日）

転帰

回復

治験薬との因果関係

関連の可能性あり

発現状況・処置・経過0日

尿妊娠検査陰性、治験薬投与開始

15 日

月経周期遷延自覚、自宅での尿検査陽性、治験薬は自己判断で数日前から服用せず（以後服用なし）

16 日

近医（産婦人科）受診、妊娠検査陽性

26 日

近医受診で子宮内胎児心拍確認

77 日

近医受診、異常なし

86 日

体調変わらないが、お腹が出てきて、バランス悪くなり転倒することが多い

112 日

近医受診、子宮内胎児の心拍認めず

116 日

近医にて胎児摘出、母体（被験者）の体調は問題なし（転帰回復と判断）※発現時期＝有害事象発現日-治験薬投与開始日、持続期間＝有害事象転帰日-有害事象発現日＋12.臨床検査値
アセノベル群で肝機能障害を 1 例認めたが、一過性のため試験終了後に国内長期投与試験へ移行した。
肝機能検査異常の一覧
年齢・
性別

47・女

有害事象名

重症度

肝機能障害 中等度

因果関係

発現時
投与量

概要
0
8w 16w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 40 → 28 → 26 → 99 → 48 → 41 → 72
AST（U/L） 35 → 24 → 23 → 67 → 45 → 26 → 54
γ-GTP（U/L） 72 → 74 → 43 → 153 → 73 → 65 → 83
一過性のため服用継続し、国内長期投与試験に移行。

関連ない
6g/日
らしい

25

② 国内第Ⅲ相試験②（NPC-09-1 試験）14）
目的
試験デザイン
対象

投与方法

主要評価項目
重要な
副次評価項目その他の副次評価項目

薬物濃度測定DMRV 患者を対象に、アセノベルのプラセボに対する有効性及び安全性を検討する。
多施設共同（5 施設）、無作為化、プラセボ対照、二重盲検比較試験
20 歳以上 50 歳以下の DMRV 患者 14 例（アセノベル群 10 例、プラセボ群 4 例）※1
【主な選択基準】
 同意取得時に 20 歳以上 50 歳以下の患者（性別を問わない）
 グルコサミン（UDP-N-アセチル）-2-エピメラーゼ/N-アセチルマンノサミンキ
ナーゼ（GNE/MNK）酵素の遺伝子変異が確認されており、文書による DMRV［GNE ミオパチー、遺伝性封入体ミオパチー（hIBM）、埜中病］の診断がある患者（遺伝子変異型は確認しない）
 GNEM-FAS 上肢部分の点数が 24 点以上かつ罹病期間が 5 年以上 15 年以下の患者
 過去数年の徒手筋力検査の結果や握力の測定値から上肢筋力低下が確認できた患者又は前治験（国内第Ⅲ相試験①及び国内長期投与試験）に参加している場合は、その後の治験薬非投与時の上肢筋力合計点数の低下を確認できた患者
 スクリーニング時の筋力計による肘伸筋の筋力に再現性がある患者（利き手の 2 回の測定値の相違が 15%未満）【主な除外基準】
 N-アセチル-D-マンノサミン（ManNAc）、シアル酸（アセノイラミン酸など）ある
いは関連代謝物、静注免疫グロブリン製剤（IVIG）、シアル酸を多量に含む栄養補助食品など（生体内で代謝されてシアル酸を生成するものを含む）をスクリーニ
ング前 60 日以内に摂取した患者
 治験薬（アセノイラミン酸又は添加剤）に対して過敏症があり有害事象のリスクが増加すると治験責任（分担）医師が判断した患者
 スクリーニング検査において、肝機能（AST、ALT、γ-GTP）検査値が年齢、性別における基準値上限の 3 倍を超えた患者。あるいはスクリーニング時血清ク
レアチニン値が基準値の 2 倍を超えた患者
 スクリーニング時に妊娠中又は授乳中の患者。あるいは試験中に妊娠の予定がある患者（自身又はパートナー） スクリーニング前 30 日以内に他の治験薬又は治験医療器具を使用した患者。あるいは試験のすべての評価が終了する前に他の治験薬又は治験医療器具の使用が予想される患者。
アセノベル群ではアセノベル徐放錠（1 錠中にアセノイラミン酸 500mg を含有）4
錠、プラセボ群ではプラセボ錠 4 錠を、それぞれ 1 日 3 回食後（軽食含む）に経口投与した。なお、投与間隔は約 8 時間が望ましい、とした。投与期間は 48 週間とした。
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）までの変化量
治験責任（分担）医師による総合判定
以下の①～④について、改善・不変・悪化・判定不能（該当せず）のいずれかで判定し、それらを総合して各患者での有効性を有効・無効・判定不能のいずれかで判定① 徒手筋力検査、握力の試験開始前後の比較② 上肢筋力合計点数の変化量の試験開始前後の比較③ 国内外の臨床試験で本試験の選択基準と同様の背景因子をもつ DMRV 患者の実薬非投与例※2 における上肢筋力合計点数変化量平均値との比較④ その他の副次評価項目での改善の有無
以下の項目の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
 GNE ミオパチー機能活動尺度（GNEM-FAS）の上肢部分の点数
 上肢筋力合計点数を構成する握力、肩外転筋、肘屈筋、肘伸筋の筋力：両側の筋力の平均値（kg）
 膝伸筋の筋力：両側の筋力の平均値（kg）
 GNEM-FAS の動作部分の点数
 GNEM-FAS の自己管理部分の点数
 GNEM-FAS の総点数
血清中遊離及び総アセノイラミン酸濃度26

安全性評価項目
解析計画

有害事象、副作用、臨床検査値 など＜主要評価項目＞
 主要評価項目の群間比較において、統計学的な検定は計画されなかった。
 ベースラインからの変化量を目的変数、時点、投与群及び時点と投与群の交互作
用を固定効果、被験者を変量効果とした線形混合効果モデルにより、被験者内の相関を考慮した解析を行い、各投与群の時点別（12 週、24 週、36 週及び 48 週）の変化量及びその群間差と 95%信頼区間を推定した。
＜重要な副次評価項目＞
 投与群別に有効率及びその信頼区間を示した。
＜その他の副次評価項目＞
 GNEM-FAS の上肢部分の点数については、外れ値の検討と欠測値の扱いについて、主要評価項目と同様の線形混合効果モデルによる解析を行った。

※1 GNE ミオパチー機能活動尺度（GNEM-FAS）上肢部分の点数が 24 点以上かつ罹患期間が 5 年以上 15 年以下※2 国内第Ⅲ相試験①、外国第Ⅲ相試験のプラセボ投与例及び外国自然経過観察試験でシアル酸補充療法を受けていない時期の
ある例

27

患者背景
人口統計学的及び他の基準値の特性

年齢（歳）平均値±標準偏差40 歳未満, n（%）
40 歳以上, n（%）
性別, n（%）
男女
体重（kg）, 平均値±標準偏差
身長（cm）, 平均値±標準偏差
初発年齢（歳）, 平均値±標準偏差
罹病期間（年）, 平均値±標準偏差
受診歴, n（%）
なし
あり
合併症, n（%）
なし
あり
前治療薬なし, n（%）
併用薬あり, n（%）
併用治療, n（%）
なしあり
アセノイラミン酸服用歴, n（%）
なし
あり
治験医療器具使用なし, n（%）
上肢筋力合計点数※投与前値（kg）,
平均値±標準偏差25kg 未満, n（%）
25kg 以上, n（%）
GNEM-FAS 上肢部分点数の投与前値, 平均値±標準偏差
24 点以上, n（%）

アセノベル群（n=10）

プラセボ群
（n=4）

合計
（n=14）

41.3±6.1

37.0±6.940.1±6.44（40.0%）6（60.0%）2（50.0%）2（50.0%）6（42.9%）8（57.1%）3（30.0%）7（70.0%）1（25.0%）3（75.0%）4（28.6%）10（71.4%）

58.22±10.18
168.10±8.15
31.4±6.0
10.8±2.6

55.93±14.84
161.10±6.54
27.5±5.1
10.5±2.6

57.56±11.12
166.10±8.16
30.3±5.8
10.7±2.5

6（60.0%）4（40.0%）2（50.0%）2（50.0%）8（57.1%）6（42.9%）1（10.0%）9（90.0%）0（0.0%）
4（100.0%）1（7.1%）
13（92.9%）10（100.0%）10（100.0%）4（100.0%）4（100.0%）14（100.0%）14（100.0%）4（40.0%）6（60.0%）1（25.0%）3（75.0%）5（35.7%）9（64.3%）6（60.0%）4（40.0%）3（75.0%）1（25.0%）9（64.3%）5（35.7%）10（100.0%）4（100.0%）14（100.0%）

32.770±12.374

26.550±8.741

30.993±11.495

2（20.0%）8（80.0%）1（25.0%）3（75.0%）3（21.4%）11（78.6%）27.4±2.828.0±2.2

27.6±2.510（100.0%）4（100.0%）14（100.0%）※握力 4kg 以下は 0kg とした28

主要評価項目
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）までの変化量
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）までの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、アセノベル群で－0.12±1.09kg、プラセボ群で－2.63±1.73kg であり、群間差（95%信頼区間）は 2.51（－1.72～6.74）kg であった。
上肢筋力合計点数※の変化量（最終評価時点：治療期 48 週）投与群
アセノベル群（n=10）
プラセボ群
（n=4）

投与開始前

最終評価時点変化量
最小二乗平均値±標準誤差

変化量の群間差
最小二乗平均値（95%信頼区間）

32.77±12.37

32.66±12.72－0.12±1.09

2.51（－1.72～6.74）

26.55±8.74

23.93±8.23－2.63±1.73

―

単位：kg
※握力 4kg 以下は 0kg とした
ベースラインからの変化量を目的変数、時点、投与群及び時点と投与群の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした線形混合効果モデル

上肢筋力合計点数※の変化量の推移※握力 4kg 以下は 0kg とした
ベースラインからの変化量を目的変数、時点、投与群及び時点と投与群の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした
線形混合効果モデル

29

アセノベル群における患者ごとの上肢筋力合計点数の変化量の推移

プラセボ群における患者ごとの上肢筋力合計点数の変化量の推移30重要な副次評価項目
治験責任（分担）医師による総合判定
治験責任（分担）医師による総合判定で「有効」と判定されたのは、アセノベル群が 70%（7/10 例）、
プラセボ群が 2/4 例であった。
治験責任（分担）医師による総合判定
投与群
アセノベル群（n=10）
プラセボ群
（n=4）

有効

無効

判定不能

有効率（95%信頼区間）

7

3

0

70.0（34.75～93.33）%

2

2

0

2/4 例※※プラセボ群は 10 例未満のため例数のみ記載した治験責任（分担）医師による総合判定
以下の①～④について、改善・不変・悪化・判定不能（該当せず）のいずれかで判定し、それらを総合して各患者での有効性を有効・無効・判定不能のいずれかで判定① 徒手筋力検査、握力の試験開始前後の比較② 上肢筋力合計点数の変化量の試験開始前後の比較（前治験※1 に参加した 4 例のみ）
③ 国内外の臨床試験で本試験の選択基準と同様の背景因子をもつ DMRV 患者の実薬非投与例※2 における上肢筋力合計点数変化量平均値との比較④ その他の副次評価項目での改善の有無※1 国内第Ⅲ相試験①及び国内長期投与試験※2 国内第Ⅲ相試験①、外国第Ⅲ相試験のプラセボ投与例及び外国自然経過観察試験でシアル酸補充療法を受けていない時期のある例

その他の副次評価項目
1.GNEM-FAS の上肢部分の点数
GNEM-FAS 上肢部分点数の変化量の推移は以下の通りであった。
GNEM-FAS 上肢部分点数の変化量の推移

31

2.上肢筋力合計点数を構成する握力、肩外転筋、肘屈筋、肘伸筋の筋力
上肢筋力合計点数を構成する 4 つの筋力の変化量の推移は以下の通りであった。
上肢筋力合計点数を構成する筋力の変化量の推移

3.膝伸筋の筋力
膝伸筋の筋力の変化量の推移は以下の通りであった。
膝伸筋の筋力の変化量の推移

32

4.GNEM-FAS の動作部分点数、自己管理部分点数、総点数
GNEM-FAS の動作部分点数、自己管理部分点数及び総点数の変化量の推移は以下の通りであった。
GNEM-FAS の点数の変化量の推移33

薬物濃度測定
血清中遊離及び総アセノイラミン酸濃度
血清中遊離及び総アセノイラミン酸濃度（トラフ値）の推移は以下の通りであった。
血清中遊離アセノイラミン酸濃度（トラフ値）の推移

血清中総アセノイラミン酸濃度（トラフ値）の推移

34

安全性
1.有害事象及び副作用
有害事象の発現率はアセノベル群で 90.0%（9/10 例、55 件）、プラセボ群で 100.0%（4/4 例、17 件）であった。アセノベル群の主な有害事象（発現率 20%以上）は、免疫反応（アセノベル群 30.0%、
プラセボ群 25.0%）、発熱、上咽頭炎（いずれもアセノベル群 20.0%、プラセボ群 50.0%）、下痢（アセノベル群 20.0%、プラセボ群 25.0%）、ドライアイ、胃食道逆流性疾患（いずれもアセノベ
ル群 20.0%、プラセボ群 0%）であった。
重篤な有害事象はアセノベル群で 1 例（COVID-19 感染）、プラセボ群で 1 例（甲状腺乳頭癌）認められ、治験薬との因果関係は「関連なし」とされた。
本試験において、副作用、投与中止に至った有害事象及び死亡例は両群ともに認められなかった。
主な有害事象（アセノベル群で 20%以上）
アセノベル群（n=10）
9（90.0%）3（30.0%）2（20.0%）2（20.0%）2（20.0%）2（20.0%）2（20.0%）

例数（発現率%）
いずれかの有害事象
免疫反応
発熱
上咽頭炎
下痢
ドライアイ
胃食道逆流性疾患

プラセボ群
（n=4）
4（100.0%）1（25.0%）2（50.0%）2（50.0%）1（25.0%）0
0

MedDRA/J Ver.25.0

2.臨床検査値
アセノベル群で肝機能検査値上昇が 1 例認められたが、治験薬の投与継続中に回復したため、因果関係はないと判断された。
肝機能検査異常の一覧
年齢・
性別
40・男

有害事象名

重症度

肝機能検査 軽度
値上昇

因果関係

発現時
投与量

概要

関連なし

6g/日

軽度・非重篤。24 週目に上昇を認める。COVID-19 感染のため入院し、退院後の飲酒の影響が疑われた。36 週目には回復。

35

③ 外国第Ⅲ相試験（UX001-301 試験）9,10）
目的

DMRV 患者を対象に、アセノベルのプラセボに対する有効性及び安全性を検討する。

試験デザイン

多施設共同（7 か国、13 施設）、無作為化、プラセボ対照、二重盲検比較試験

対象

18 歳以上 55 歳以下の DMRV 患者 89 例（アセノベル群 45 例、プラセボ群 44 例）※1,2【主な選択基準】
 同意取得時に 18 歳以上 55 歳以下の患者（性別を問わない）
 グルコサミン（UDP-N-アセチル）-2-エピメラーゼ/N-アセチルマンノサミンキ
ナーゼ（GNE/MNK）酵素の遺伝子変異が確認されており、文書による DMRV［GNE ミオパチー、遺伝性封入体ミオパチー（hIBM）、埜中病］の診断がある患者（遺伝子変異型は確認しない）
 スクリーニング時の筋力計による肘伸筋の筋力に再現性がある患者（利き手の 2 回の測定値の相違が 15%未満）
 スクリーニング時に 6 分間歩行試験（6MWT）で 200m 以上歩行できる患者は、
杖、クラッチ、歩行器、車椅子、スクーターなどの補助具を使用せずにできること（短下肢装具は使用可）【主な除外基準】
 N-アセチル-D-マンノサミン（ManNAc）、シアル酸（アセノイラミン酸など）あるいは関連代謝物、静注免疫グロブリン製剤（IVIG）、生体内で代謝されてシアル酸が生成するものをスクリーニング前 60 日以内に摂取した患者
 過去に先の臨床試験において 30 日を超えるアセノイラミン酸徐放製剤及び/又はアセノイラミン酸即放製剤による治療歴がある患者
 治験薬（アセノイラミン酸又は賦形剤）に対して過敏症があり、有害事象のリスクが増加すると治験責任（分担）医師が判断する患者
 スクリーニング検査において、血清トランスアミナーゼ（AST、ALT、γ-GTP）が基準値上限の 3 倍を超えた患者。あるいはスクリーニング時血清クレアチニン
値が基準値の 2 倍を超えた患者
 スクリーニング時に妊娠中又は授乳中の患者。あるいは試験中に妊娠の予定がある患者（自身又はパートナー） スクリーニング前 30 日以内に治験薬又は治験医療器具を使用した患者。あるいは試験のすべての評価が終了する前に治験薬使用が予想される患者
アセノベル群ではアセノベル徐放錠（1 錠中にアセノイラミン酸 500mg を含有）4 錠、プラセボ群ではプラセボ錠 4 錠を、それぞれ 1 日 3 回食後（軽食含む）に経口投与した。なお、投与間隔は約 8 時間が望ましい、とした。投与期間は 48 週間とした。

投与方法

主要評価項目

上肢筋力合計点数※3 の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量

主要な副次評価項目

以下の項目の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
 下肢筋力合計点数※4
 膝伸筋の筋力（両側の総筋力）
 GNE ミオパチー機能活動尺度（GNEM-FAS）の動作部分の点数 など

安全性評価項目

有害事象、副作用、臨床検査値 など

解析計画

 投与開始前からの変化量について、時点、投与群、時点・投与群の交互作用項を固定効果、投与前値、性別及び地域（北米／北米以外）を共変量とした一般化推定
方程式（GEE）（作業相関行列に複合対称性構造を仮定）による経時解析を行い、時点別に 2 群を比較した。
 3 つの主要な副次評価項目間の多重性は Hochberg 法により調整した。

※1 6 分間歩行試験で 200m 以上歩行可能な患者（一方の性が 60％を越えないように登録）※2 89 例（アセノベル群 45 例、プラセボ群 44 例）の被験者を安全性解析対象とした。88 例（アセノベル群 45 例、プラセボ
群 43 例）の被験者は投与開始前後の評価があり、有効性解析対象とした。
※3 握力及び肩外転筋、肘伸筋、肘屈筋の筋力の合計（kg）※4 膝屈筋、膝関節屈筋、膝関節伸筋、股関節内転筋、股関節外転筋の筋力の合計（kg）

36

患者背景
人口統計学的及び他の基準値の特性
アセノベル群（n=45）

プラセボ群（n=43）

合計（n=88）

年齢（歳）平均値±標準偏差
性別, n（%）
男女

33.8±7.91

36.2±8.59

35.0±8.29

25（55.6%）
20（44.4%）23（53.5%）20（46.5%）48（54.5%）40（45.5%）

体重（kg）, 平均値±標準偏差

72.8±18.18

71.2±13.41

72.0±15.96

身長（cm）, 平均値±標準偏差
BMI, 平均値±標準偏差
初発年齢（歳）, 平均値±標準偏差
人種, n（%）
白人
アジア人他

170.2±10.72
25.1±5.21
24.5±7.03

168.4±11.02
25.0±3.61
26.7±6.56

169.3±10.84
25.0±4.47
25.6±6.86

36（80.0%）6（13.3%）3（6.7%）

32（74.4%）
7（16.3%）4（9.3%）

68（77.3%）
13（14.8%）7（8.0%）

5（11.1%）39（86.7%）1（2.2%）

7（16.3%）33（76.7%）3（7.0%）

12（13.6%）
72（81.8%）4（4.5%）

17（37.8%）28（62.2%）

13（30.2%）
30（69.8%）30（34.1%）
58（65.9%）

民族性, n（%）
ヒスパニック又はラテン系
非ヒスパニック、非ラテン系
不明
地域, n（%）
北米
それ以外

37

主要評価項目
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量（95%信頼区間）は、アセノベル群で－2.25（－3.77～－0.74）kg、プラセボ群で－2.99（－4.69～－1.28）kg
であり、アセノベル群とプラセボ群の最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）は 0.74（－1.61～
3.09）kg であった（P=0.5387）。
上肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量
パラメータ統計量
上肢筋力合計点数（kg）
投与開始前 平均値±標準偏差48 週最小二乗平均変化量±標準誤差（95%信頼区間）
最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）

アセノベル群（n=45）

プラセボ群（n=43）

55.99±26.950－2.25±0.77（－3.77～－0.74）

56.31±29.287－2.99±0.87（－4.69～－1.28）

0.74（－1.61～3.09）

P値

0.5387時点、投与群、時点・投与群の交互作用項を固定効果、投与前値、性別及び地域（北米／北米以外）を共変量とした GEE（作業
相関行列に複合対称性構造を仮定）による経時解析

主要な副次評価項目
1.膝伸筋の筋力の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
膝伸筋の筋力の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量（95%信頼区
間）は、アセノベル群で 0.05（－1.19～1.29）kg、プラセボ群で 0.45（－1.20～2.10）kg であり、アセノベル群とプラセボ群の最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）は－0.40（－2.38～1.58）kgであった（P=0.6938、Hochberg 調整有意水準：0.05）。
膝伸筋の筋力の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量
パラメータ統計量
膝伸筋の筋力（kg）
投与開始前 平均値±標準偏差48 週最小二乗平均変化量（95%信頼区間）
最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）

アセノベル群（n=45）

プラセボ群（n=43）

P値

Hochberg
調整有意水準0.69380.05

26.53±9.035
26.65±8.969
0.05
0.45
（－1.19～1.29） （－1.20～2.10）－0.40（－2.38～1.58）

時点、投与群、時点・投与群の交互作用項を固定効果、投与前値、性別及び地域（北米／北米以外）を共変量とした GEE（作業
相関行列に複合対称性構造を仮定）による経時解析

2.下肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
下肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量（95%信頼区間）は、アセノベル群で－1.92（－4.49～0.65）kg、プラセボ群で－0.44（－3.96～3.09）kg であり、アセノベル群とプラセボ群の最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）は－1.49（－5.83～2.86）kg であった（P=0.5023、Hochberg 調整有意水準：0.025）。

38

下肢筋力合計点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量
パラメータ統計量
下肢筋力合計点数（kg）
投与開始前 平均値±標準偏差48 週最小二乗平均変化量（95%信頼区間）
最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）

アセノベル群（n=45）

プラセボ群（n=43）

P値

Hochberg
調整有意水準0.50230.025

53.52±33.751
55.17±39.324
－1.92
－0.44
（－4.49～0.65） （－3.96～3.09）－1.49（－5.83～2.86）

時点、投与群、時点・投与群の交互作用項を固定効果、投与前値、性別及び地域（北米／北米以外）を共変量とした GEE（作業
相関行列に複合対称性構造を仮定）による経時解析

3.GNEM-FAS の動作部分点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の変化量
GNEM-FAS の動作部分点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量（95%信頼区間）は、アセノベル群で－2.49（－3.56～－1.42）、プラセボ群で－1.77（－2.59～－0.95）
であり、アセノベル群とプラセボ群の最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）は－0.72（－2.01～0.57）であった（P=0.2739、Hochberg 調整有意水準：0.0167）。
GNEM-FAS の動作部分点数の投与開始前から最終評価時点（治療期 48 週）の最小二乗平均変化量
パラメータ統計量
GNEM-FAS の動作部分点数
投与開始前 平均値±標準偏差48 週最小二乗平均変化量（95%信頼区間）
最小二乗平均変化量の差（95%信頼区間）

アセノベル群（n=45）

プラセボ群（n=43）

P値

Hochberg
調整有意水準0.27390.016726.38±7.581
26.23±6.403
－2.49
－1.77
（－3.56～－1.42）（－2.59～－0.95）－0.72（－2.01～0.57）

時点、投与群、時点・投与群の交互作用項を固定効果、投与前値、性別及び地域（北米／北米以外）を共変量とした GEE（作業
相関行列に複合対称性構造を仮定）による経時解析

39

安全性
1.有害事象及び副作用
有害事象の発現率はアセノベル群で 95.6%（43/45 例）、プラセボ群で 81.8%（36/44 例）であった。
アセノベル群の主な有害事象（発現率 10%以上）は上腹部痛（アセノベル群 22.2%、プラセボ群
6.8%）、関節痛（アセノベル群 20.0%、プラセボ群 11.4%）、下痢（アセノベル群 17.8%、プラセボ
群 13.6%）、転倒、頭痛（いずれもアセノベル群 15.6%、プラセボ群 15.9%）、放屁（アセノベル群
13.3%、プラセボ群 11.4%）、筋力低下（アセノベル群 13.3%、プラセボ群 6.8%）、筋肉痛（アセノベル群 13.3%、プラセボ群 2.3%）、背部痛、咳嗽（いずれもアセノベル群 11.1%、プラセボ群 9.1%）、
悪心（アセノベル群 11.1%、プラセボ群 4.5%）、上気道感染（アセノベル群 11.1%、プラセボ群 2.3%）であった。
副作用の発現率はアセノベル群で 48.9%（22/45 例）、プラセボ群で 40.9%（18/44 例）であった。
アセノベル群の主な副作用（発現率 10%以上）
は上腹部痛（アセノベル群 17.8%、プラセボ群 6.8%）、
下痢（アセノベル群 15.6%、プラセボ群 9.1%）、放屁（アセノベル群 13.3%、プラセボ群 11.4%）であった。
重篤な有害事象はアセノベル群で 2 例（急性心筋梗塞、急性胃炎）、プラセボ群で 1 例（中絶）認められた。治験薬との因果関係は、急性胃炎は「関連の可能性あり」、急性心筋梗塞は「関係ないらしい」、中絶は「関係なし」とされた。
本試験において、投与中止に至った有害事象及び死亡例は認められなかった。
主な有害事象（アセノベル群で発現率 10%以上）
アセノベル群（n=45）
43（95.6%）
10（22.2%）9（20.0%）8（17.8%）7（15.6%）7（15.6%）6（13.3%）6（13.3%）6（13.3%）5（11.1%）5（11.1%）5（11.1%）5（11.1%）例数（発現率%）
いずれかの有害事象
上腹部痛
関節痛
下痢
転倒
頭痛
放屁
筋力低下
筋肉痛
背部痛
咳嗽
悪心
上気道感染

プラセボ群
（n=44）
36（81.8%）3（6.8%）
5（11.4%）6（13.6%）7（15.9%）7（15.9%）5（11.4%）3（6.8%）
1（2.3%）
4（9.1%）
4（9.1%）
2（4.5%）
1（2.3%）MedDRA Ver.17.1

主な副作用（アセノベル群で発現率 10%以上）
アセノベル群（n=45）
22（48.9%）8（17.8%）7（15.6%）6（13.3%）例数（発現率%）
いずれかの副作用
上腹部痛
下痢放屁
MedDRA Ver.17.1

40

プラセボ群
（n=44）
18（40.9%）3（6.8%）
4（9.1%）
5（11.4%）2.臨床検査値
アセノベル群で肝機能検査異常が 7 例（ALT 上昇 6 例、肝機能検査値上昇 1 例）認められた。
肝機能検査異常の一覧
年齢・
性別

有害事象名

重症度

因果関係

35・女

ALT 上昇軽度

関 連 な い 6g/日
らしい

0
8w 12w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 24 → 42 → 22 → 24 → 24 → 23 → 20
投与開始 8 週後に発現。9 週間で回復。

23・女

ALT 上昇軽度

関 連 の 可 6g/日
能性あり

0
8w 12w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 27 → 30 → 35 → 36 → 32 → 29 → 24
投与関始 16 週後に発現。16 週間で回復。

22・男

ALT 上昇中等度

関 連 の 可 6g/日
能性あり

0
8w 12w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 51 → 54 → 59 → 45 → 54 → 60 → 104
投与開始 48 週後に発現。

25・男

ALT 上昇中等度

関 連 の 可 6g/日
能性あり
関連の可
能性あり

軽度

発現時
投与量

概要

ALT（U/L）134（スクリーニング）0
8w 12w 24w 32w 40w 48w→ 110 → 70 → 86 → 61 → 107 → 155 → 115
投与開始 40 週後に発現。8 週間持続し終了。

38・男

肝機能検査 軽度
値上昇

関連なし

27・男

ALT 上昇0
8w 12w 24w 34w 40w 48w
関 連 の 可 プラセボ
ALT（U/L）
36→
45 → 40 → 40 → 78 → 50 → 48
能性あり

軽度

プラセボ

0
8w 12w 24w 32w 40w 48w
ALT（U/L） 38 → 42 → 39 → 41 → 50 → 43 → 40
投与開始 32 週後に発現。8 週間で寛解。

投与開始 34 週後に発現し持続。

29・男

ALT 上昇中等度
軽度

関 連 の 可 プラセボ ALT（U/L）129（スクリーニング）
能性あり
0
8w 12w 24w 32w 40w 48w→ 92 →119 → 120 → 91 → 118 → 133 → 128
関連の可投与開始 40 週後に発現。8 週間持続し終了。
能性あり

41

2）安全性試験
国内長期投与試験（シアル酸-4 試験）13）
目的
試験デザイン
対象

投与方法

主要評価項目（安全性）
主要評価項目（有効性）
副次評価項目（有効性）

三次評価項目（有効性）

解析計画

国内第Ⅲ相試験①を終了した DMRV 患者を対象に、アセノベル長期投与の安全性及び有効性を検討する。
多施設共同（5 施設）、オープン試験
国内第Ⅲ相試験①を終了した DMRV 患者 19 例※【主な選択基準】
国内第Ⅲ相試験①を終了した患者【主な除外基準】
 N-アセチル-D-マンノサミン（ManNAc）、国内第Ⅲ相試験①の治験薬以外のシアル酸（アセノイラミン酸など）あるいは関連代謝物、静注免疫グロブリン製剤（IVIG）、シアル酸を多量に含む栄養補助食品など、生体内で代謝されてシアル酸が生成するものをスクリーニング前 60 日以内に摂取した患者
 スクリーニング時に妊娠中又は授乳中の患者。あるいは試験中に妊娠の予定がある患者（自身又はパートナー） スクリーニング前 30 日以内に治験薬又は治験医療器具を使用した患者。あるいは試験のすべての評価が終了する前に治験薬使用が予想される患者
アセノベル徐放錠（1 錠中にアセノイラミン酸 500mg を含有）4 錠を 1 日 3 回食後（軽食含む）に経口投与した。なお、投与間隔は約 8 時間が望ましい、とした。
投与期間は国内第Ⅲ相試験①の 48 週終了直後から 72 週間とした。
安全性（有害事象、副作用、臨床検査値 など）
上肢筋力合計点数の国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評価時点（治療期72 週）の変化量
以下の項目の国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評価時点（治療期 72 週）の変化量
 GNE ミオパチー機能活動尺度（GNEM-FAS）の動作部分の点数
 GNEM-FAS の上肢部分の点数
 下肢筋力合計点数
 坐位立位変換試験点数
 負荷上腕挙げ試験点数
 膝伸筋の筋力（両側の総筋力）
 6 分間歩行試験（6MWT）で測定した総歩行距離
以下の項目の国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評価時点（治療期 72 週）の変化量
 上肢及び下肢の個々の筋力群の筋力
 GNEM-FAS の総点数及び自己管理部分点数
 患者の QOL アンケート（INQoL）の健康関連 9 項目の合計点数
 血清クレアチニンキナーゼ（CK）濃度
 血清中遊離アセノイラミン酸濃度＜主要評価項目（有効性）＞
 国内第Ⅲ相試験①の投与群別に要約統計量を算出し、t 検定を用いて群間比較を行った。
 最終評価時点は LOCF（時系列データの欠測に最直前のデータを補完）を用いた。
 国内第Ⅲ相試験①の投与群別に国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評
価時点（治療期 72 週）までの上肢筋力合計点数の変化量の推移図（平均値±標準誤差）を作成した。
 国内第Ⅲ相試験①のアセノベル群又は本試験全例を対象に、変化量を応答変数、
国内第Ⅲ相試験①投与前値を共変量、時点、性別及び 6MWT（200m 未満、200m以上）を固定効果とした一般化推定方程式（GEE）反復測定解析を行った。

42

解析計画

＜副次評価項目（有効性）＞
 国内第Ⅲ相試験①の投与群別に国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評
価時点（治療期 72 週）までの各項目の変化量の推移図（平均値±標準誤差）を作成した。
＜三次評価項目（有効性）＞
 国内第Ⅲ相試験①の投与群別に国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評
価時点（治療期 72 週）までの各項目の変化量の推移図（平均値±標準誤差）を作成した。
 国内第Ⅲ相試験①の投与群別に国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評
価時点（治療期 72 週）までの各項目の変化量の要約統計量を算出し、t 検定を用
いて群間比較を行った。
 アセノイラミン酸解析は血清中遊離アセノイラミン酸濃度のトラフ値を投与後各時点で計算した。

※国内第Ⅲ相試験①を終了した（アセノベル群 15 例、プラセボ群 4 例）全例が本延長試験の参加に同意した。

患者背景
人口統計学的及び他の基準値の特性
n=19
年齢（歳）
平均値±標準偏差30 歳未満, n（%）
30 歳以上 40 歳未満, n（%）
40 歳以上, n（%）
性別, n（%）
男女
体重（kg）
平均値±標準偏差50kg 未満, n（%）
50kg 以上 60kg 未満, n（%）
60kg 以上 70kg 未満, n（%）
70kg 以上, n（%）
身長（cm）, 平均値±標準偏差
国内第Ⅲ相試験①投与群, n（%）
アセノベル群
プラセボ群
6MWT の歩行距離（m）
平均値±標準偏差200m 未満, n（%）
200m 以上, n（%）

41.0±6.1
1（5.3%）
8（42.1%）10（52.6%）
7（36.8%）12（63.2%）
62.35±14.42
7（36.8%）0（0.0%）
6（31.6%）6（31.6%）
165.61±8.83
15（78.9%）4（21.1%）
323.4±104.1
1（5.3%）
18（94.7%）

43

主要評価項目（安全性）
1.有害事象及び副作用
有害事象の発現率は 78.9%（15/19 例、77 件）であった。主な有害事象（発現率 10%以上）は、ウ
イルス性上気道感染（36.8%）、転倒（31.6%）、挫傷（21.1%）、頭痛、感覚鈍麻、軟便、関節痛、末梢性浮腫（いずれも 10.5%）であった。
副作用の発現率は 21.1%（4/19 例、5 件）であり、その内訳は軟便（10.5%）、便秘、尿中蛋白陽性、
尿中ケトン体陽性（いずれも 5.3%）であった。
重篤な有害事象は 1 例（大腸ポリープ切除）認められ、治験薬との因果関係は「関連なし」とされた。
本試験において、投与中止に至った有害事象及び死亡例は認められなかった。
主な有害事象（10%以上）
アセノベル群（n=19）
15（78.9%）7（36.8%）6（31.6%）4（21.1%）2（10.5%）2（10.5%）2（10.5%）2（10.5%）2（10.5%）例数（発現率%）
いずれかの有害事象
ウイルス性上気道感染
転倒
挫傷
頭痛
感覚鈍麻
軟便
関節痛
末梢性浮腫
MedDRA/J Ver.20.0

副作用
アセノベル群（n=19）
4（21.1%）2（10.5%）1（5.3%）
1（5.3%）
1（5.3%）

例数（発現率%）
いずれかの副作用
軟便
便秘
尿中蛋白陽性
尿中ケトン体陽性
MedDRA/J Ver.20.0

2.臨床検査値
本試験において肝機能検査異常は認められなかった。

44

主要評価項目（有効性）
上肢筋力合計点数の国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評価時点（治療期 72 週）の変化量
上肢筋力合計点数の国内第Ⅲ相試験①投与開始前から本試験最終評価時点（治療期 72 週）の変化
量（平均値±標準誤差）は、国内第Ⅲ相試験①におけるアセノベル群で－3.48±1.27kg、プラセボ
群で－8.10±3.19kg であった。
上肢筋力合計点数の国内第Ⅲ相試験①投与開始前から
本試験最終評価時点（治療期 72 週）の変化量
国内第Ⅲ相試験①投与群※
アセノベル群（n=15）
プラセボ群（n=4）

上肢筋力合計点数の変化量（kg）
平均値±標準誤差（標準偏差）
中央値（最小値, 最大値）
－3.48±1.27（4.90）

P値－3.25（－14.4, 4.4）
0.1324－8.10±3.19（6.38）－6.55（－17.1, －2.2）

t 検定※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。

上肢筋力合計点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。

変化量を応答変数、国内第Ⅲ相試験①投与開始前値を共変量、時点、性別及び 6MWT（200m 未満、200m 以上）を固定効果とした GEE 反復測定解析の結果、最終評価時点（治療期 72 週）の変化量の推定値（95%信頼区間）は国内第Ⅲ相試験①におけるアセノベル群（15 例）で－4.05（－5.43～－2.68）kg、本試験投与全例（19 例）で－4.51（－5.83～－3.18）kg であった。

45

副次評価項目
1.GNEM-FAS の動作部分の点数及び上肢部分の点数
GNEM-FAS の動作部分の点数及び上肢部分の点数について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
GNEM-FAS の動作部分の点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

GNEM-FAS の上肢部分の点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

46

2.下肢筋力合計点数
下肢筋力合計点数について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
下肢筋力合計点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

3.坐位立位変換試験点数
坐位立位変換試験点数について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
坐位立位変換試験点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

47

4.負荷上腕挙げ試験点数
負荷上腕挙げ試験点数について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
負荷上腕挙げ試験点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

5.膝伸筋の筋力
膝伸筋の筋力について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
膝伸筋の筋力の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

48

6.6MWT で測定した総歩行距離
6MWT で測定した総歩行距離について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
6MWT の総歩行距離の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

49

三次評価項目
1.上肢及び下肢の個々の筋力群の筋力
上肢及び下肢の個々の筋力群の筋力について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）の変化量は以下の通りであった。
項目

投与群※
アセノベル群

握力（kg）
プラセボ群
アセノベル群
肩外転筋（kg）
プラセボ群
アセノベル群肘屈筋（kg）
プラセボ群
アセノベル群
肘伸筋（kg）
プラセボ群

股関節外転筋（kg）

股関節内転筋
（kg）

股関節屈筋
（kg）

股関節伸筋
（kg）

アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群
プラセボ群
アセノベル群膝屈筋（kg）
プラセボ群

時期
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）
投与開始前（n=15）
最終評価時点（n=15）
投与開始前（n=4）
最終評価時点（n=4）

測定値
平均値±標準偏差12.6 ±10.2
10.9 ±9.3
21.0 ±14.0
18.3 ±13.57.767 ±4.180
7.437 ±3.461
9.888 ±5.689
7.238 ±4.890
6.960 ±4.785
6.040 ±4.132
9.200 ±4.235
7.488 ±4.589
4.170 ±2.802
3.673 ±2.871
5.950 ±3.048
4.963 ±3.110
7.693 ±3.471
7.687 ±4.997
6.350 ±3.412
6.950 ±3.507
4.823 ±4.957
4.327 ±4.751
3.138 ±3.205
2.263 ±1.584
6.303 ±6.849
6.190 ±7.053
6.338 ±5.403
5.550 ±6.968
9.446 ±3.868
12.283 ±9.818
12.113 ±4.313
9.488 ±2.212
5.177 ±5.491
4.360 ±5.094
3.663 ±2.387
2.388 ±0.954

t 検定※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。

50

変化量
平均値±標準偏差

P値－1.7±2.1
0.5120－2.8±4.6－0.330±1.575
0.0140－2.650±1.121－0.920±1.630
0.3618－1.713±0.637－0.497±0.975
0.4012－0.988±1.173－0.007±3.413
0.73760.600±1.553－0.497±1.113
0.6011－0.875±1.801－0.113±2.772
0.6754－0.788±2.991
0.657±3.095
0.0734－2.625±2.680－0.817±1.394
0.5874－1.275±1.794

2.GNEM-FAS の総点数及び自己管理部分点数
GNEM-FAS の総点数及び自己管理部分点数について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
GNEM-FAS の総点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

GNEM-FAS の自己管理部分点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

51

3.INQoL の健康関連 9 項目の合計点数
INQoL の健康関連 9 項目の合計点数について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの変化量の推移は以下の通りであった。
INQoL の健康関連 9 項目の合計点数の変化量の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

52

4.血清 CK 濃度、血清中遊離アセノイラミン酸濃度
血清 CK 濃度及び血清中遊離アセノイラミン酸濃度（トラフ値）について、国内第Ⅲ相試験①投与開始前から最終評価時点（治療期 72 週）までの推移は以下の通りであった。
血清 CK 濃度の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

血清中遊離アセノイラミン酸濃度（トラフ値）の推移※国内第Ⅲ相試験①の投与群別に示した。本試験中は全例にアセノベルを投与した。
p 値：t 検定（アセノベル群 vs. プラセボ群）

53

＜参考＞
GNE ミオパチー機能活動尺度（GNEM-FAS）について 15）
GNEM-FAS は、GNE ミオパチー患者の機能障害を評価するために開発された評価尺度である。動
作部分（10 項目）、上肢部分（8 項目）、自己管理部分（7 項目）の計 25 項目からなり、本剤の臨床試験のために教育を受けた理学療法士、作業療法士又は医師が 0～4 点で評価し、各部分及び合計の点数を得た（総得点：0～100 点）。点数が高いほど筋力の関わる機能（能力/自立度）が正常に近く、各項目において上肢及び下肢の使用、動作、自己管理を含む様々な日常生活動作を自立して行う能力を評価するものである。
GNEM–FAS の評価基準
点数
0
1
2
3

4

項目 9 及び 10 以外

項目 9（走行）

項目 10（垂直跳び：明らかに両足があがる）
垂直に跳べない。

動作が出来ない、又は最大限の走れない。
人の介助が必要。動作をするのに一人又は二人の介助が必要。
動作に最小限～中等度の人の介助が必要。安全な動作をするために人の介助が必要であるが、 被験者自身も動作に資することができる。
一人で動作をするのに補助用具や外からの支えが必要。動作を一人でするのに物又は自身の体の一部をつかんだり、押したり、引っぱったりする行為も該当する。補助用具が必要な場合もある。
普通より動作が遅い、又はやや困難だが、動作をするのに補助用具や外からの支えはいらない。足の垂れを防ぐ装具を除き、歩行補助器、装具は必要としない。代償行為をすることでもよい。
速く走れ 、制約なく、代償行為
垂直に跳べ 、制約なく、代償行
制約なく、代償行為もなく、装具もなく、装具も不要。
為もなく、装具も不要。
も不要である。評価者が普通の速度、質と判定した動作である。
瞬時に出来て、代償行為もない。
歩行補助器や装具を必要としない。

GNEM–FAS の各項目の定義（動作部分）
項目
1. ベッドでの寝返り
2. 臥位から坐位
3. 坐位から立位
4. 歩くこと
5. 縁石の上にあがる
6. 階段を昇る
7. 床に手を伸ばしまた戻す（例えば、床からものを拾う）
8. 床から立ち上がる
9. 走る
10. 垂直跳び

定義/評価指針“ベッドでの寝返り”はベッドに横たわっている状態での体位変換をいう。腹臥位から仰臥位への体位変換又は反転、仰臥位又は腹臥位から側臥位への部分的な体位変換を含む。
“臥位から坐位”は仰臥位から坐位への体位変換をいう。支持面は規定しないが、点数をつける際に考慮すること。
“坐位から立位”は坐った姿勢から立った姿勢への移行をいう。坐っている時の支持面は規定しないが、点数をつける際に考慮すること（例えば、立位への体位変換への助けのために椅子の肘掛けを利用すること）。
“歩くこと”は歩行をいう。歩行時の支持面は規定しないが、点数をつける際に考慮すること。
“縁石の上にあがる”は石又はコンクリートの歩道の縁に片方の足をのせ、次いでもう片方の足をのせることをいう。縁石の高さは規定しないが、点数をつける際に考慮すること。
“階段を昇る”は一連の階段を昇ることをいう。高さ及び段数は規定しないが、点数をつける際に考慮すること。
“床に手を伸ばしまた戻す”は軽い物を拾い上げるように立っている姿勢から床へ手を伸ばし、立位に戻ることをいう。
“床から立ち上がる”は床に坐った状態又は横たわった状態から立位への体位変換をいう。動き始める際の床における体位は規定しないが、点数をつける際には考慮すること。
“走る”は自明であるが、両足が同時に地面から一瞬離れる段階がなければならない。
走る時の支持面は指定しないが、点数をつける際に考慮すること。
“垂直跳び”は両足が同時に地面から離れるように上方へ跳ぶことをいう。

54

GNEM–FAS の各項目の定義（上肢部分）項目
定義/評価指針
11. 握 り 拳 を つ く る “握り拳をつくる”は親指を含む全指が完全に曲がり固い拳ができることをいう。利
（全ての指が完全き手の機能で点数をつけること。
に曲がる）
12. 鉛筆又はペンで“鉛筆又はペンで書く”は鉛筆又はペンをしっかり握り、上手に平らな紙の表面に文書く
字を書いたり絵を描いたりすることをいう。
13. 手を口へ（例えば、 “手を口へ”は食事中に食べ物を口に運ぶように、口まで持っていって口に触れる動満杯のコップ又は作をいう。
マグカップを取る）“食品を道具で切る”はナイフとフォークを使って食べ物を固定して切ることをい
14. 食品を道具で切るう。ナイフの切れ味は規定しないが、点数をつける際に考慮すること。
15. 物を運ぶ（例えば、 “物を運ぶ”は腕に物を抱えて直立して歩くことをいう。
中くらいの重さの
食料雑貨の袋）“ドアを開ける”は、ドアの取っ手を掴んで回し、引いてドアを開けることをいう。
16. ドアを開ける
取っ手やドアの種類は規定しないが、点数をつける際に考慮する。
17. 飲料ボトルを開ける “飲料ボトルを開ける”は、小口の水又は飲料物のボトルの蓋をつかみ回して、開け（例えば、小口の水ることをいう。
ボトル）
18. 頭上に物を持ち上 “頭上に物を持ち上げる”は物を頭より高く持ち上げることをいう。
げる（例えば、高い棚の上に中くらいの重さの物を）

GNEM–FAS の各項目の定義（自己管理部分）
項目
19. 歯を磨く
20. 髪のブラッシング/
洗髪
21. 上半身の着衣（例えば、頭からシャツを着る）22. 下半身の着衣（例えば、立った状態
でのパンツ/ズボン）
23. ボタンをとめる
24. 入浴する（浴槽及びシャワーを考慮する）
25. トイレを使う

定義/評価指針“歯を磨く”は歯ブラシに歯磨き粉をつけ、歯を磨き、口をすすぐことをいう。
“髪のブラッシング/洗髪”は髪のブラッシングあるいは洗髪のために手を頭まで上げることも含めている。
“上半身の着衣”は自明であるが、頭から着衣することも含めている。

“下半身の着衣”は立った姿勢のままスカート、ショーツ、パンツ/ズボンに片足を入れ、次いでもう一方も入れてはくことをいう。
“ボタンをとめる”は具体的に衣類のボタンをとめたり、ボタンを外したりすることをいう。ボタンの大きさと数は規定しないが、点数をつける際に考慮すること。
“入浴する”は浴槽に入ったり、浴槽から出たり、あるいはシャワーを浴びたり、身体や手足を洗ったりする入浴の多くの過程をいう。
“トイレを使う”は脱衣し便器に坐り、また、きれいに拭き、水を流したりする便所を使うときの多くの過程をいう。

55

（5）患者・病態別試験
該当資料なし（6）治療的使用
1）使用成績調査（一般使用成績調査、特定使用成績調査、使用成績比較調査）、製造販売後データ
ベース調査、製造販売後臨床試験の内容「V. 5.（6）2）承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要」の項参照
2）承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要
・承認条件： 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じる。
・実施予定の試験：一般使用成績調査（計画中）（7）その他
該当資料なし56

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群該当しない
2．薬理作用（1）作用部位・作用機序 1,3,16-18）
DMRV では、シアル酸生合成経路の律速酵素であるウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン 2エピメラーゼ（UDP-GlcNAc 2-epimerase：GNE）とその次の反応を触媒する N-アセチルマンノサ
ミンキナーゼ（ManNAc kinase：MNK）をコードする GNE 遺伝子のミスセンス変異により GNE 又は MNK の酵素活性が低下し、アセノイラミン酸（代表的なシアル酸）合成が低下する。これにより、アセノイラミン酸が糖鎖としてタンパク質や脂質に結合する過程（シアリル化）が抑制される。その結果、筋萎縮を生じ、また筋線維内でのタンパク質の蓄積や縁取り空胞の形成（自己貪食空胞の蓄積）により筋線維の変性が引き起こされることで、筋力の低下が生じると示唆される。
アセノイラミン酸を補充することによりシアリル化が回復し、筋萎縮とアミロイドやポリユビキ
チン化タンパク質などの蓄積を抑制すると考えられる。また縁取り空胞の形成（自己貪食空胞の蓄積）を抑制することで筋線維の変性を防ぎ、それらにより筋力の低下を抑制することが期待される。
アセノイラミン酸は、DMRV 患者の筋組織内における低シアリル化状態を是正し、筋組織の萎縮及び線維化を抑制することで、筋力低下の進行抑制効果を示すと考えられている。

DMRV の発症経路及びアセノイラミン酸の作用部位

57

（2）薬効を裏付ける試験成績
1）GNE 変異遺伝子を発現させた COS-7 細胞における GNE 酵素活性及び MNK 酵素活性（in vitro）2,19）
日本人の DMRV/遺伝性封入体ミオパチー（hIBM）患者から発見された 12 種類の GNE 変異遺伝
子を、COS-7 細胞に発現させたときの変異型 GNE 酵素活性及び MNK 酵素活性は以下の通りであった。
12 種類の GNE 変異遺伝子を発現させた COS-7 細胞における変異型 GNE 酵素活性及びMNK 酵素活性※野生型の酵素活性を 100%としたときの相対比率

方法：野生型 GNE の cDNA は健常人の骨格筋から RT-PCR 法により作製し、変異型 GNE の cDNA は DMRV/hIBM
患者の骨格筋あるいは野生型 GNE の突然変異した骨格筋から RT-PCR 法により作製した。各 cDNA を発
現ベクターにインサート後、COS-7 細胞にトランスフェクトした。GNE 酵素活性及び MNK 酵素活性はラジオメトリック法により測定した。

582）DMRV/hIBM 患者における血清中及び骨格筋中のシアル酸含量（in vitro）2,19）
健常人及び DMRV/hIBM 患者から採取した血清中及び骨格筋中のシアル酸含量は以下の通りであった。
健常人及び DMRV/hIBM 患者から採取した血清中及び骨格筋中のシアル酸含量

方法：血清は 7 例の健常人と 9 例の DMRV/hIBM 患者（9 例の患者の遺伝子変異型は、p.V603L、p.V603L/Exon 4
skipping、p.V603L、p.V603L、p.D207V/p.V603L、p.V603L、p.D207V/p.A661T、p.D204/p.V603L、p.D204/
p.V603L）から採血し、骨格筋は 7 例の健常人と 4 例の DMRV/hIBM 患者から採取した。血清中のシアル酸含量は SIALIZYME-550 kit（Fujirevio Inc.）を用いて測定し、骨格筋中のシアル酸含量はチオバルビ
ツール酸法を用いて測定した。

3）DMRV/hIBM 患者から採取した筋管細胞及び皮膚線維芽細胞中のシアル酸含量に対するアセノイラ
ミン酸の影響（in vitro）2,19）
健常人及び DMRV/hIBM 患者から採取した筋管細胞及び皮膚線維芽細胞を、各種培養液で培養したときのシアル酸含量は以下の通りであった。
健常人及び DMRV/hIBM 患者から採取した筋管細胞及び皮膚線維芽細胞を各種培養液で培養したときのシアル酸含量

方法：健常人及び DMRV/hIBM 患者から筋管細胞及び皮膚線維芽細胞を採取し、初代培養細胞におけるシアル
酸含量をチオバルビツール酸法により測定した（筋管細胞は患者 1 例から 4 検体：遺伝子変異型は Exon
4 skipping、皮膚線維芽細胞は患者 2 例から 4 検体：遺伝子変異型は p.D207V/p.I503T、p.D207V/p.D207V）。
無血清培養液、5mM N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）、5mM N-アセチルマンノサミン（ManNAc）、5mM
アセノイラミン酸又は 10%ウシ胎児血清を添加した培養液を用いて培養した。

594）縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスにおけるアセノイラミン酸の影響（マウス）3,20,21）① 生存率、体重、シアル酸含量（血清及び筋組織）、トレッドミル歩行距離及び血清クレアチンキナーゼ活性
GNE 遺伝子を欠失しヒト変異型 GNE 遺伝子のみを発現するよう遺伝子改変された縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスに N-アセチルマンノサミン（ManNAc）、アセノイラミ
ン酸及びシアリル乳糖を 1 日 20mg/kg の用量で連続投与したときの生存率、体重、血清中及び筋組織中シアル酸含量、トレッドミル歩行距離及び血清クレアチンキナーゼ活性は以下の通りであった。
生存率、体重、シアル酸含量、トレッドミル歩行距離、血清クレアチンキナーゼ活性に対するManNAc、アセノイラミン酸及びシアリル乳糖の影響

Malicdan MC, et al, Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype
in the DMRV-hIBM mouse model, Nat Med, 15, 690-695, 2009, Springer Nature.

60

② 腓腹筋及び前脛骨筋の重量及び断面積
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスに N-アセチルマンノサミン（ManNAc）、
アセノイラミン酸及びシアリル乳糖を 1 日 20mg/kg の用量で連続投与したときの腓腹筋及び前脛骨筋の重量及び断面積は以下の通りであった。
腓腹筋及び前脛骨筋の重量及び断面積に対する ManNAc、アセノイラミン酸及びシアリル乳糖の影響

Malicdan MC, et al, Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype in
the DMRV-hIBM mouse model, Nat Med, 15, 690-695, 2009, Springer Nature.

③ 腓腹筋の等尺性収縮力、強縮性収縮力及び筋萎縮度分布
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスに N-アセチルマンノサミン（ManNAc）、
アセノイラミン酸及びシアリル乳糖を 1 日 20mg/kg の用量で連続投与したときの腓腹筋の等尺性収縮力（単刺激時の収縮力）、強縮性収縮力（反復刺激時の収縮力）及び筋萎縮度分布は以下の通りであった。
腓腹筋の等尺性収縮力、強縮性収縮力及び筋萎縮度分布に対する ManNAc、アセノイラミン酸及びシアリル乳糖の影響

Malicdan MC, et al, Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype
in the DMRV-hIBM mouse model, Nat Med, 15, 690-695, 2009, Springer Nature.

61

④ 筋肉変性
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスに N-アセチルマンノサミン（ManNAc）、
アセノイラミン酸及びシアリル乳糖を 1 日 20mg/kg の用量で連続投与したときの筋肉変性は以下の通りであった。
筋肉変性に対する ManNAc、アセノイラミン酸及びシアリル乳糖の影響

ヘマトキシリン・エオジン染色：縁取り空胞及び細胞内封入体
酸フォスファターゼ染色：縁取り空胞周囲の活性亢進
抗 LC3 抗体：オートファジー活性
コンゴレッド染色：筋線維内のアミロイド

Malicdan MC, et al, Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype
in the DMRV-hIBM mouse model, Nat Med, 15, 690-695, 2009, Springer Nature.

62

筋肉変性に対する ManNAc、アセノイラミン酸及びシアリル乳糖の影響

Malicdan MC, et al, Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype
in the DMRV-hIBM mouse model, Nat Med, 15, 690-695, 2009, Springer Nature.

63

⑤ 腓腹筋の筋病理像
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスに N-アセチルマンノサミン（ManNAc）又はアセノイラミン酸を 1 日 20mg/kg の用量で連続投与したとき、腓腹筋の筋病理像※において、ManNAc 及びアセノイラミン酸投与群では非投与群にみられる縁取り空胞や筋線維内蓄積タンパク質は観察されなかった。
※ゴモリ/トリクローム染色法により腓腹筋を染色

腓腹筋の筋病理像

Noguchi S, et al：Brain and Nerve 62(6):601-607,2010

方法：ヒト変異 GNE（p.D207V 変異）のみを発現する縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスにおいて、生後 10～20 週からアセノイラミン酸の投与を開始し、54～57 週まで連続投与した。N-アセチルマン
ノサミン（ManNAc）、アセノイラミン酸又はシアリル乳糖を飲水中に加えたものを自由に飲水させ、1 日
20mg/kg の量を摂取するよう、4 日ごとに濃度を調整して与えた。対照群では水のみを飲水させた。

（3）作用発現時間･持続時間
該当資料なし64

Ⅶ．薬物動態に関する項目
1．血中濃度の推移（1）治療上有効な血中濃度
該当資料なし（2）臨床試験で確認された血中濃度
1）単回経口投与（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験）4）
日本人 DMRV 患者3 例に本剤 2gを単回経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。
単回経口投与前後の血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移

血清中遊離アセノイラミン酸の薬物動態パラメータ（単回経口投与）
薬物動態パラメータ

中央値（最小値、最大値）

Cmax（µg/mL）

0.319 （0.106、0.624）

tmax（h）

2 （1、4）2.074 （1.271、2.328）

AUC（µg∙h/mL）

薬物動態パラメータは、本剤を投与していない状態で測定した内因性の血清中遊離アセノイラミン酸濃度をベースラインとし、ベースラインで補正した濃度（「投与後の測定値」－「ベースラインでの測定値」）から算出した。
なお、補正した濃度が負の値になる場合は 0 として扱った。
Cmax：最高血漿（血清）中濃度、tmax：最高血漿（血清）中濃度到達時間、AUC：血液中薬物濃度-時間曲線下面積652）反復経口投与① DMRV 患者（7 日間投与、国内第Ⅰ相試験）5,6）
日本人 DMRV 患者 3 例に本剤 1 回 2g を 1 日 3 回 7 日間反復経口投与したときの血清中遊離ア
セノイラミン酸濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。
1 日 3 回 7 日間反復経口投与時の血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移

血清中アセノイラミン酸の薬物動態パラメータ（1 日 3 回 7 日間投与）
被験者
Cmax（µg/mL）
tmax（h）
AUCt（µg∙h/mL）
MRT（h）

投与開始日
中央値（最小値、最大値）
0.169 （0.093、0.172）
6 （4、8）

投与 7 日目
中央値（最小値、最大値）
0.234 （0.146、0.285）
0 （0、0）0.549 （0.544、1.009）

1.276 （1.029、1.731）

4.799 （4.644、5.759）

4.122 （3.842、4.129）

薬物動態パラメータは、本剤を投与していない状態で測定した内因性の血清中遊離アセノイラミン酸濃度をベースラインとし、ベースラインで補正した濃度（「投与後の測定値」－「ベースラインでの測定値」）から算出した。
なお、補正した濃度が負の値になる場合は 0 として扱った。
各パラメータは 2 回目投与（1 回目投与の 8 時間後）以前の値に基づき算出した。
Cmax：最高血漿（血清）中濃度、tmax：最高血漿（血清）中濃度到達時間、AUCt：血液中薬物濃度-時間曲線下面積、MRT：平均滞留時間66

② DMRV 患者（48 週間投与、国内第Ⅲ相試験①）11,12）
日本人 DMRV 患者 15 例に本剤 1 回 2g を 1 日 3 回食後に 48 週間反復経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸濃度（トラフ値）の推移は以下の通りであった。
1 日 3 回 48 週間反復経口投与時の血清中遊離アセノイラミン酸濃度（トラフ値）の推移

J Neuromuscul Dis, 10(4), Suzuki N, et al, Phase II/III Study of Aceneuramic Acid Administration for GNE Myopathy in Japan,
555-566, Copyright (2023), with permission from IOS Press.（http://www.iospress.nl）
The final publication is available at IOS Press through http://dx.doi.org/10.3233/JND-230029
投与開始前
0.150±
0.058

8週
0.423±
0.154

16 週
0.529±
0.194

24 週
0.397±
0.163

n=15、μg/mL、平均値±標準偏差

67

32 週
0.450±
0.199

40 週
0.465±
0.144

48 週
0.543±
0.425

（3）中毒域
該当資料なし（4）食事・併用薬の影響
食事の影響（DMRV 患者、外国第Ⅰ相試験、外国人のデータ）22）
外国人 DMRV 患者 6 例に本剤 6g を空腹時又は食後に単回経口投与したときの血清中遊離アセノ
イラミン酸濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった。
空腹時又は食後に単回経口投与時の血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移

血清中遊離アセノイラミン酸の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ
Cmax（µg/mL）
AUCt（µg∙h/mL）
t1/2（h）a

空腹時

食後

0.351±0.14
2.592±1.412.455±1.06

0.324±0.12
3.934±0.83
3.714±1.07

薬物動態パラメータは、本剤を投与していない状態で測定した内因性の血清中遊離アセノイラミン酸濃度をベースラインとし、ベースラインで補正した濃度（「投与後の測定値」－「ベースラインでの測定値」）から算出した。
なお、補正した濃度が負の値になる場合は 0 として扱った。また、6g を単回投与したときの結果であり、承認された用法及び用量である 1 回 2g を 1 日 3 回投与時の結果ではない。
幾何平均値±標準偏差
a：統計量は相関係数（R2）が 0.9 以上のパラメータのみ示した。
Cmax：最高血漿（血清）中濃度、tmax：最高血漿（血清）中濃度到達時間、t1/2：半減期、AUCt：血液中薬物濃度-時間曲線下面積注）本剤の承認されている用法及び用量は以下の通りである。
通常、成人にはアセノイラミン酸として 1 回 2g を 1 日 3 回食後に経口投与する。
なお、投与間隔は約 8 時間とすることが望ましい。

68

2．薬物速度論的パラメータ（1）解析方法（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験）5,6）
ノンコンパートメントモデル（2）吸収速度定数
該当資料なし（3）消失速度定数（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験）5,6）
日本人 DMRV 患者 3 例に本剤 2g を単回経口投与したときの消失速度定数（ λz）は以下の通りであった。

（「Ⅶ. 1.（2）臨床試験で確認された血中濃度」の項参照）

被験者
λz（/h）

1

2

3

0.098

0.303

0.168

（4）クリアランス（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験）5,6）
日本人 DMRV 患者 3 例に本剤 2g を単回経口投与したときの全身クリアランス（CL）は以下の通りであった。

（「Ⅶ. 1.（2）臨床試験で確認された血中濃度」の項参照）

被験者

1

2

3

CL（mL/h）

819

846

1530

（5）分布容積（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験）5,6）
日本人 DMRV 患者 3 例に本剤 2g を単回経口投与したときの分布容積（Vd）は以下の通りであった。
（「Ⅶ. 1.（2）臨床試験で確認された血中濃度」の項参照）
被験者
Vd（mL）

1

2

3

8376

2795

9136

（6）その他
該当資料なし3．母集団（ポピュレーション）解析（1）解析方法
該当資料なし（2）パラメータ変動要因
該当資料なし4．吸収「Ⅶ. 1.（4）食事・併用薬の影響」の項参照

69

5．分布
（1）血液−脳関門通過性
該当資料なし（2）血液−胎盤関門通過性（ラット）23）
妊娠 13 日目及び 19 日目のラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 0.08mg/kg の用量で単回静脈内投与したときの胎仔における組織中放射能濃度は以下の通りであった。
単回静脈内投与後の胎仔における組織中放射能濃度（妊娠 13 日目のラット）
組織／臓器
胎仔

組織中放射能濃度（ng eq./g or mL）
45 分
24 時間
48 時間
n.d.
3.4±1.2
2.2±1.0 a

15 分
n.d.

72 時間
n.d.

n=3、平均値±標準偏差、n.d.：検出限界以下
a：検出限界以下を含む

単回静脈内投与後の胎仔における組織中放射能濃度（妊娠 19 日目のラット）
組織／臓器
胎仔脳
胎仔肺
胎仔心臓
胎仔肝臓
胎仔腎臓
胎仔小腸

15 分
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.

組織中放射能濃度（ng eq./g or mL）
45 分
n.d.
3.9±0.2 an.d.
3.1±0.8 an.d.
3.3±4.4

24 時間
1.8±0.1
4.3±0.8n.d.
6.9±1.1
n.d.
8.1±2.8

n=3、平均値±標準偏差、n.d.：検出限界以下
a：検出限界以下を含む（3）乳汁への移行性（ラット）24）
分娩後 10～12 日目の雌ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 0.08mg/kg の用量で単回静脈内投与したときの、乳汁中及び血液中の放射能濃度（平均値±標準偏差）を測定した。乳汁中の放射能濃度は投与後 1.5 時間では 15.2±3.7ng eq./mL、投与後 3 時間では 10.5±3.5ng eq./mL であり、投与後 6 時間では検出限界以下であった。
単回静脈内投与後の乳汁中及び血液中放射能濃度（分娩後 10～12 日目の雌ラット）
試料採取時間（h）
0.75
1.5
3.0
6.0

放射能濃度（ng eq./mL）
乳汁
13
15.2±3.7
10.5±3.5n.d.

n=5、平均値±標準偏差、n.d.：検出限界以下（4）髄液への移行性
該当資料なし

70

血液
120
30
7
n.d.

（5）その他の組織への移行性
1）血球移行性（ラット）25）
雄性ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 20mg/kg（静脈内）、0.08mg/kg（経気道、皮下）の用量で単回投与したときの放射能の血球移行率は、それぞれ 11.0%（静脈内）、－11.7%（経気道）及び 18.8%（皮下）であった。
2）組織移行性及び組織分布（ラット）26）
雄性ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 20mg/kg の用量で単回静脈内投与したときの組織中放射能濃度は以下の通りであった。
単回静脈内投与後の組織中放射能濃度（雄性ラット）
組織／臓器
血液
血清
脳
下垂体
眼球
顎下腺
甲状腺
気管
胸腺
心臓
肺
肝臓
副腎
腎臓
脾臓
膵臓
精巣
皮膚
骨髄
白色脂肪
膀胱
胃
小腸
大腸 a
胸鎖乳突筋
掌側骨間筋 b
前脛骨筋
大腿二頭筋
大腿四頭筋
腓腹筋

0.5h
14.4±1.723.3±2.6
0.468±0.035
2.02±0.27
3.62±0.69
4.18±0.53
3.26±0.60
4.57±0.59
1.90±0.21
2.41±0.19
7.53±0.67
3.64±0.39
3.13±0.51
77.8±21.9
5.61±1.24
1.44±0.55
3.23±0.53
9.13±1.74
3.89±1.17
2.62±1.05
67.0±27.3
11.5±7.3
1.89±0.47
2.66±0.72
2.17±0.07
4.28
1.82±0.12
2.69±0.50
2.08±0.23
2.04±0.05

組織中放射能濃度（μg eq./g or mL）
3h
1.54±0.16
1.07±0.06
0.669±0.044
0.667±0.153
0.508±0.034
0.850±0.100
0.641±0.126
0.582±0.156
0.440±0.018
0.302±0.030
0.848±0.056
1.37±0.04
0.707±0.015
6.51±0.74
4.14±0.81
0.751±0.083
0.366±0.018
0.735±0.161
0.931±0.062
0.142±0.013
11.1±16.1
1.19±0.85
4.86±3.49
0.489±0.040
0.196±0.021
0.497
0.189±0.020
0.160±0.008
0.150±0.005
0.176±0.01124h
1.21±0.98
0.937±0.825
0.678±0.772
2.03±2.24
0.431±0.527
1.51±1.62
2.44±2.73
1.34±1.27
2.16±2.60
0.664±0.664
1.83±1.86
4.68±5.57
2.75±2.66
4.92±2.76
3.49±3.05
1.16±1.21
0.660±0.719
2.41±2.93
3.65±4.19
1.70±1.53
2.34±1.03
1.93±2.37
1.87±1.86
2.54±3.05
1.04±1.27
0.467
0.847±1.051
0.582±0.605
0.575±0.602
0.575±0.620

n=3、平均値±標準偏差
a：盲腸を含む
b：3 匹の試料をプールして測定（6）血漿タンパク結合率（in vitro）27）
ヒト血漿に対するアセノイラミン酸のタンパク結合率（平均値±標準偏差、n=3）は 3.1±3.1%で
あった。

71

6．代謝
（1）代謝部位及び代謝経路 28-32）
アセノイラミン酸の大部分は未変化体として尿中に排泄され、一部は生体成分（オリゴ糖、糖脂質、糖タンパク等）へ取り込まれると考えられる。
また、アセノイラミン酸の一部は N-アセチルノイラミン酸リアーゼにより、N-アセチルマンノサ
ミンとピルビン酸に解離する。生成した N-アセチルマンノサミンとピルビン酸はそれぞれの代謝系に入り、さらに代謝され、酢酸や CO2 を生成する。
なお、ラット及びイヌではアセノイラミン酸のアセチル基が水酸化され N-グリコリルノイラミン酸が生成するが、ヒトでは酵素が欠損しているため生成しない。
アセノイラミン酸の推定代謝経路*：Nöhle U, et al. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1981;362(11):1495-1506.からの引用（2）代謝に関与する酵素（CYP 等）の分子種、寄与率
1）CYP 分子種に対する阻害作用（in vitro）33）
ヒト肝ミクロソームを用いて CYP 分子種（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、
CYP2D6 及び CYP3A4/5）の特異的な代謝反応に対するアセノイラミン酸の直接阻害作用について検討した。CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 及び CYP2D6 に対するアセノイ
ラミン酸の IC50 値は＞160µmol/L であった※1。
CYP3A4/5 に対しては、アセノイラミン酸 15mmol/L
においてテストステロン及びミダゾラムの代謝を 51%及び 34%阻害し、IC50 値はいずれも＞15mmol/L と算出された※2。
※1 評価濃度：0.16～160µmol/L、※2 評価濃度：0.015～15mmol/L

2）CYP 分子種に対する誘導作用（in vitro）34）
3 ロットのヒト凍結肝細胞を用いて CYP 分子種（CYP1A2、CYP2B6 及び CYP3A4）に対するア
セノイラミン酸の誘導作用（mRNA 発現量）を検討した。CYP1A2 では mRNA の増加が認められなかった。CYP2B6 では 1 ロットにおいて、8800µmol/L の濃度で mRNA に 2.20 倍の増加が認められ、その増加は陽性対照の 18.1%であった。CYP3A4 では 1 ロットにおいて、8800µmol/L の濃度で mRNA に 2.71 倍の増加が認められ、その増加は陽性対照の 1.79%であった。
（3）初回通過効果の有無及びその割合
該当資料なし（4）代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率
該当資料なし72

7．排泄1）単回投与（ラット）35,36）
雄性ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 20mg/kg の用量で単回静脈内投与したとき、投与後 24 時間までに投与放射能の 92.35%及び 0.67%が尿中及び糞中に排泄され、屍体中には2.40%の放射能が残存した。
雄性ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 0.08mg/kg の用量で単回静脈内及び経気道投
与したとき、投与後 24 時間までに投与放射能の 100.1%及び 99.8%が尿中に排泄された。
雄性ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 0.08mg/kg の用量で単回経口投与したとき、投与後 72 時間までに投与放射能の 6.1%、29.5%及び 62.4%が尿、糞及び呼気中にそれぞれ排泄され、総排泄率は 97.9%であった。
ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 20mg/kg の用量で単回静脈内投与したとき、投与
後 24 時間までに 94.9%が未変化体、1.7%が N-アセチルマンノサミンとして尿中に排泄された。
ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 0.08mg/kg の用量で単回経気道投与したとき、投与後 3 時間までに 98%が未変化体、2%が N-アセチルマンノサミンとして尿中に排泄された。
2）反復投与（ラット）37）
雄性ラットに［14C］標識したアセノイラミン酸を 0.08mg/kg の用量で 7 回及び 14 回反復皮下投
与したときの投与後 24 時間までの尿中排泄率（1 回投与量に対する%）（平均値±標準偏差、
n=3）は、それぞれ 101.4±0.3%及び 97.2±0.6%であった（単回皮下投与では 97.4±4.3%）。
雌雄ラットにアセノイラミン酸を 2000mg/kg の用量で 26 週間（182 回）反復経口投与したときの投与後 24 時間までの尿中排泄率（1 回投与量に対する%）は、91 日目では 1.57%（雄）及び0.79%（雌）、182 日目では 1.14%（雄）及び 1.05%（雌）であった。
3）血清中遊離アセノイラミン酸濃度、尿中アセノイラミン酸排泄量（DMRV 患者、国内第Ⅰ相試験（2））5）
日本人 DMRV 患者 3 例に本剤を単回経口投与もしくは 1 日（1 日 3 回）及び 7 日間（1 日 3 回）経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸の最高濃度（Cmax）、尿中遊離アセノイラミン
酸排泄量及び尿中総アセノイラミン酸排泄量の投与前後の変化量は以下の通りであった。
血清中遊離アセノイラミン酸の Cmax 及び尿中アセノイラミン酸排泄量の投与前後の変化量
血清中遊離アセノイラミン酸の Cmax（⊿µg/mL）

投与前後の変化量
尿中遊離アセノイラミン酸
排泄量※（⊿mg）

尿中総アセノイラミン酸
排泄量※（⊿mg）

2g 単回0.350±0.260

8.9±2.1

13.4±16.3

1 回 2g を 1 日 3 回

0.895±0.445

34.1±30.8

33.1±46.7

投与開始日0.332±0.216

25.6±8.4

15.1±7.3

投与 7 日目

0.312±0.122

29.3±16.0

6.9±14.0

1 回 2g を
1日3回
7 日間

投与

n=3、平均値±標準偏差※ 本剤を投与していない状態で測定した 24 時間までの内因性の尿中遊離アセノイラミン酸の排泄量をベースラインとし、ベースラインで補正した排泄量から算出した。

73

8．トランスポーターに関する情報
1）薬物トランスポーターに対する阻害作用（in vitro）38）
P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 及び MATE2-K による各典型基質の輸送に対するアセノイラミン酸の阻害作用は、P-gp、BCRP、OATP1B1 及び OATP1B3については 4000µmol/L まで※1、
OAT1、
OAT3、
OCT2、
MATE1 及び MATE2-K については 100µmol/L※2
まで 認められなかった。
OCT1 の典型基質であるテトラエチルアンモニウムブロミド（5µmol/L）の輸送に対するアセノ
イラミン酸の阻害作用は 1000µmol/L までの濃度では認められなかった。アセノイラミン酸の溶媒対照に対する残存活性※3 は、3000µmol/L の濃度で 72.7%、4000µmol/L の濃度で 55.2%であった。
※1 アセノイラミン酸添加濃度：400～4000µmol/L、※2 アセノイラミン酸添加濃度：10～100µmol/L※3（アセノイラミン酸の取込み量）÷（溶媒対照の取込み量）×100

2）薬物トランスポーターによる輸送（in vitro）39）
P-gp 発現細胞におけるアセノイラミン酸の flux ratio※4 は 0.914 であり、2 を超えなかった。また、
P-gp 阻害剤（バルスポダル）添加時の flux ratio は 0.983 であったことから、アセノイラミン酸
は P-gp により輸送されないと判断された。
BCRP 発現細胞におけるアセノイラミン酸の flux ratio は 0.689 であり、2 を超えなかった。
また、
BCRP 阻害剤（Ko143）添加時の flux ratio は 0.925 であったことから、アセノイラミン酸は BCRP
により輸送されないと判断された。
OCT1 発現細胞におけるアセノイラミン酸の取込み率※5 は反応時間 1 分において 2.39 であり、
OCT1 阻害剤（キニジン）存在下では 1.55 であったことから、アセノイラミン酸は OCT1 に輸送される可能性が示唆された。なお、反応時間 10 分における取込み率は 1.30 であり、OCT1 阻
害剤（キニジン）存在下では 1.02 であった。
※4 （基底膜側（B）から頂端膜側（A）への透過係数）÷（A から B への透過係数）※5 （OCT1 発現細胞の取込み量）÷（コントロール細胞の取込み量）

9．透析等による除去率
該当資料なし10．特定の背景を有する患者
該当資料なし11．その他
該当資料なし74

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
1．警告内容とその理由設定されていない
2．禁忌内容とその理由
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（解説）
重篤な過敏症状が発現する可能性を考慮し、本剤の成分に対して過敏症状の既往のある患者に対する注意として投与禁忌を設定した。
3．効能又は効果に関連する注意とその理由「V. 2. 効能又は効果に関連する注意」を参照。
4．用法及び用量に関連する注意とその理由該当しない
5．重要な基本的注意とその理由
8. 重要な基本的注意
本剤には、遺伝毒性の有無が明確になっていない不純物が含まれていることを患者に十分に説明し、理解を得た上で投与すること。[15.2 参照]（解説）
本剤には遺伝毒性の有無が明確になっていない不純物が含まれていることについて、患者に対して十分に説明し、理解を得た上で本剤を投与することが適切と考え、設定した。
6．特定の背景を有する患者に関する注意（1）合併症・既往歴等のある患者設定されていない（2）腎機能障害患者
設定されていない（3）肝機能障害患者
設定されていない（4）生殖能を有する者
設定されていない75

（5）妊婦9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される
場合にのみ投与すること。
（解説）
非臨床試験では問題のある所見はなかった。また、国内第Ⅲ相試験①にて、胎児死亡が認められ、因果関係は否定されなかったが、薬理作用等明確な根拠はなく、使用中止から発現までの経過を考えると本剤の投与に起因する可能性はほとんどないと考えられる。したがって非臨床試験で妊娠、胎児及び出生児への影響が認められていないものであり、薬理作用からも影響が懸念されないものに該当すると判断し設定した。なお、本剤の臨床試験は「スクリーニング時に妊娠中又は授乳中の患者。あるいは試験中に妊娠の予定がある患者（自身又はパートナー）」が除外基準となっている。
（6）授乳婦9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。
（解説）「非臨床試験で乳汁への移行が認められるが、薬理作用や曝露量等からはヒトで哺乳中の児における影響が不明であるもの。
」に該当すると判断し、設定した。
（7）小児等
9.7 小児等小児を対象とした臨床試験は実施していない。
（解説）
小児を対象とした臨床試験は実施していないため記載した。
（8）高齢者設定されていない76

7．相互作用（1）併用禁忌とその理由設定されていない（2）併用注意とその理由設定されていない

8．副作用
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
（1）重大な副作用と初期症状
国内及び外国臨床試験において重大な副作用に該当する情報がなかったため、設定されていない（2）その他の副作用
11.2 その他の副作用
5%以上
精神・神経
消化器

頻度不明

5%未満
頭痛

便秘、軟便

口角口唇炎
ALT 上昇、AST 上昇、
γ-GTP 上昇等の肝機能障害

肝臓
皮膚・皮下組織

発疹

筋骨格

四肢痛

臨床検査

尿中蛋白陽性、尿中ケトン体
陽性（解説）
国内臨床試験にて認められた副作用を記載した。

9．臨床検査結果に及ぼす影響
設定されていない
10．過量投与設定されていない
11．適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 本剤は吸湿性があるため、患者にはボトル包装品のまま交付すること。
14.1.2 ボトル開封後は、使用の都度、蓋をしっかりと締め、高温多湿を避けて保存するように指示すること。
14.1.3 本剤は徐放性の製剤であるため、噛まずに服用するように指示すること。
14.2 薬剤投与時の注意
本剤を飲みにくい場合には多めの水で 1 錠ずつ、服用させること。

77

12．その他の注意（1）臨床使用に基づく情報
15.1 臨床使用に基づく情報
海外において、6 分間歩行試験で 200m 以上歩行できる GNE 遺伝子変異を有する縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における、主要評価項目である上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点（治験薬投与 48 週）までの変化量は表 1 のとおりであり、プラセボ群と本剤の間に統計学的な有意差は認められなかった。
表 1 上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点（治験薬投与 48 週）までの変化量
投与群

評価
例数

ベースライン（平均値±標準偏差）

変化量（最小二乗平均値±標準誤差）

プラセボ
群43

56.31±29.29-2.99±0.87

本剤群

45

55.99±26.95-2.25±0.77

変化量の群間差［95%信頼区間］

P値

0.74[-1.61,3.09]

0.5387

単位：kg
ベースラインからの変化量を従属変数とし、投与群、時点（投与 8、16、24、32、40 及び 48 週）、投与群と時点の交互作用
を固定効果、ベースライン値、性及び地域を共変量とする複合対称性共分散構造の Generalized estimating equation（GEE）
モデルより算出。

（解説）
本剤の国内外の臨床試験成績を十分に理解した上で、医療現場において本剤投与の判断をすることが適切と考え、プラセボ群との間に統計学的な有意差が認められなかった外国第Ⅲ相試験成績
は重要な情報と判断し、設定した（「V. 5.（4）1）有効性検証試験③」の項参照）。
（2）非臨床試験に基づく情報
15.2 非臨床試験に基づく情報
遺伝毒性の評価が必要な不純物に対する遺伝毒性試験が実施されていない。[8.参照]（解説）
本剤には遺伝毒性の有無が明確になっていない不純物が含まれていることについて、患者に対して十分に説明し、理解を得た上で本剤を投与することが適切と考える。これらを踏まえ、その他の注意として設定した。

78

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
1．薬理試験
（1）薬効薬理試験「VI. 薬効薬理に関する項目」の項参照（2）安全性薬理試験 40）
試験項目

動物種/細胞種投与
経路

投与量又は濃度中枢
神経系

一般症状及び行動

SD ラット雄 6 匹/群

経口

0、20、200、2000mg/kg

影響なし

循環器系

血圧、心拍数及び
心電図

ビーグル犬
雄 4 匹/群

経口

0、20、200、2000mg/kg

影響なし

in vitrohERG 電流抑制率
6×10-4、2×10-3、（濃度順）：2.4%、
6×10-3、0.1%、5.6%、測定
2×10-2mol/L
不能

呼吸器系

呼吸数、1 回換気量
及び分時換気量hERG 電流hERG 導入
HEK293 細胞
n=5/群※※2×10-2mol/L 群のみ n=2（3）その他の薬理試験
該当資料なし79

結果

2．毒性試験（1）単回投与毒性試験 41）
動物種
Wistar ラット
雌雄各 5 匹/群
6 週齢

投与経路

投与量（mg/kg/日）

結果
一過性の下痢便

経口

0、4000

最大非致死量：雌雄≧4000 mg/kg/日（2）反復投与毒性試験 42）
投与経路
投与期間

動物種

投与量（mg/kg/日）

SD ラット雌雄各 6 匹/群
6 週齢

経口
4週

SD ラット
雌雄各 10 匹/群
6 週齢

経口
26 週/4 週回復

0、200、600、2000

ビーグル犬
雌雄各 4～6 匹/群
7～8 ヵ月齢経口
39 週/4 週回復

0、200、600、2000

結果
異常なし

0、2000無毒性量：雌雄 2000mg/kg/日
2000：散発的な軟便※1、尿中ナトリウ
ム高値傾向※2
無毒性量：雌雄 2000mg/kg/日
200：散発的な異常便※1≧600：軟便あるいは水様便※1
2000：尿中ナトリウム高値傾向※2
無毒性量：雌雄 2000mg/kg/日※1 消化管には本変化に関連した組織変化はなく、体重、摂餌量や血清電解質の低下などの変化も認められなかった。また、休薬
により速やかに便の正常化（SD ラット）、あるいは異常便の消失（ビーグル犬）がみられたことから、本変化は毒性学的意義に乏しい変化と判断された。
※2 本変化は投与液の pH 調整に使用した水酸化ナトリウムの添加量を反映したものと推察され、血清中ナトリウムに変化が認められなかったことから、毒性学的意義に乏しい変化と判断された。

（3）遺伝毒性試験 43）
in vitro 試験
試験の種類
復帰突然変異

染色体異常

試験系

濃度

結果

ネズミチフス菌株（TA100、50～5000µg/plate
TA1535、TA98、TA1537）（±S9 mix）
及び大腸菌株（WP2 uvrA）

変異原性なし80～310µg/mL（−S9 mix：4 及び 21 時間処理、＋S9 mix：4 時間処理）

ヒトリンパ球

染色体異常誘発性なし

in vivo 試験
試験の種類
骨髄小核

動物種
CD-1 マウス雌雄 5 匹/群

投与経路
経口
2回

（4）がん原性試験
該当資料なし80

投与量（mg/kg/日）

結果

0、500、1000、2000

染色体異常誘発性なし

（5）生殖発生毒性試験 44）
受胎能・初期胚発生
投与経路
投与期間

動物種

経口
雄：交配前 2 週～交配期間
SD ラット（最長 2 週間）～剖検前日
雌雄各 20 匹/群 （42 日間）
雌：交配前 2 週～交配期間（最長 2 週間）～妊娠 7 日

投与量（mg/kg/日）

結果≧600：着床後死亡率の増加※1
2000：散発的な軟便※20、200、600、2000
無毒性量：雌雄 2000 mg/kg/日※1 600、2000mg/kg 群の着床後死亡率（600mg/kg 群：9.18%、2000mg/kg 群：5.33%）は、いずれも背景データ（2.41～13.25%）の範囲内であった一方で、対照群の着床後死亡率（1.86%）は背景データの下限より低い値であった。したがって、本変化は対照群の値が低いために生じた見かけ上の変化と考えられ、アセノイラミン酸投与との関連性はないと判断された。
※2 SD ラットを用いた反復投与毒性試験（「Ⅸ. 2.（2）反復投与毒性試験」の項参照）においても 2000mg/kg 群で同様の変化がみられ、本変化はアセノイラミン酸の大量投与に伴い発現する共通した変化と考えられた。しかし、雌雄とも全身状態の悪化はなく、反復投与毒性試験では消化管に組織変化が認められなかったことから、本変化は毒性学的意義に乏しい変化と判断された。

胚・胎児発生
投与経路
投与期間

動物種

投与量
（mg/kg/日）

SD ラット雌 20 匹/群

経口
妊娠 6～17 日

0、200、600、2000

NZW ウサギ
雌 6～8 匹/群

経口
妊娠 6～18 日

0、600、2000

結果
異常なし
無毒性量：2000 mg/kg/日
2000：ノブ状肋骨、胸骨分節癒合、8 腰椎※3
無毒性量：2000 mg/kg/日※3 各変化の発生頻度（ノブ状肋骨：1.67%、胸骨分節癒合：6.67%、8 腰椎：6.67%）は、いずれもラットで自然発生的にみられる変化であり、アセノイラミン酸投与との関連はないと考えられた。また、骨化進行度においても投与の影響は認められなかった。

出生前後の発生・母体機能
投与経路
投与期間

投与量
（mg/kg/日）

経口
妊娠 6 日～分娩後 20 日

0、200、600、2000

動物種
SD ラット雌 20 匹/群（6）局所刺激性試験
該当資料なし（7）その他の特殊毒性
該当資料なし81

結果
異常なし
無毒性量：2000 mg/kg/日

Ⅹ．管理的事項に関する項目
1．規制区分
製剤：アセノベル®徐放錠 500mg 処方箋医薬品注）注）注意－医師等の処方箋により使用すること
有効成分：アセノイラミン酸
2．有効期間
有効期間：20 箇月
3．包装状態での貯法
室温保存
4．取扱い上の注意
設定されていない
5．患者向け資材
患者向医薬品ガイド：あり（準備中）
くすりのしおり：あり（準備中）
その他の患者向け資材：「アセノベル®徐放錠 500mg を服用される患者さんとご家族の方へ」（準備中）（「I. 6. RMP の概要」及び「XⅢ. 2. その他の関連資料」の項参照）
6．同一成分・同効薬
同一成分薬：なし
同効薬：なし7．国際誕生年月日
2024 年 3 月 26 日（日本）
8．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
製造販売承認年月日

承認番号

薬価基準収載年月日

販売開始年月日

2024 年 3 月 26 日

30600AMX00133000

薬価基準未収載―

9．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
該当しない
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
該当しない
11．再審査期間
10 年：2024 年 3 月 26 日～2034 年 3 月 25 日（希少疾病用医薬品）

82

12．投薬期間制限に関する情報

13．各種コード
名称

アセノベル®徐放錠 500 mg

包装

168 錠［瓶（ボトル）、バラ、乾燥剤入り］

統一商品コード

846117016

GS1 コード

調剤包装単位コード（01）04987846117092

販売包装単位コード（01）14987846117013

HOT（13 桁）番号

1296884010101

厚生労働省薬価基準収載医薬品コード

薬価基準未収載

レセプト電算コード

薬価基準未収載

14．保険給付上の注意
該当しない

83

Ⅺ．文献
1．引用文献1）Eisenberg I, et al. Nat Genet. 2001;29(1):83-87.（PMID:11528398）
2）Noguchi S, et al. J Biol Chem. 2004;279(12):11402-11407.（PMID:14707127）
3）Malicdan MC, et al. Nat Med. 2009;15(6):690-695.（PMID:19448634）
4）承認時評価資料：国内第Ⅰ相試験（1）（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.3.2-1）5）承認時評価資料：国内第Ⅰ相試験（2）（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.3.2-2）
6）Suzuki N, et al. Translational Medicine Communications. 2018;3:7.
7）承認時評価資料：外国第Ⅱ相試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.5.1-3）
8）Argov Z, et al. J Neuromuscul Dis. 2016;3(1):49-66.（PMID:27854209）
9）承認時評価資料：外国第Ⅲ相試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.5.1-4）
10）Lochmüller H, et al. Neurology. 2019;92(18):e2109-e2117.（PMID:31036580）
11）承認時評価資料：国内第Ⅲ相試験①（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.5.1-1）
12）Suzuki N, et al. J Neuromuscul Dis. 2023;10(4):555-566.（PMID:37125562）
13）承認時評価資料：国内長期投与試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.5.2-1）14）承認時評価資料：国内第Ⅲ相試験②（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.5.1-2）
15）申請資料概要：GNE ミオパチー機能活動尺度評価手順書
16）承認時評価資料：作用機序（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 2.6.2.2.3）
17）Keppler OT, et al. Science. 1999;284(5418):1372-1376.（PMID:10334995）
18）Yonekawa T, et al. Brain. 2014;137(Pt 10):2670-2679. （PMID:25062695）
19）承認時評価資料：in vitro 試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.1.1-1）20）承認時評価資料：in vivo 試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.1.1-2）
21）Noguchi S, et al. Brain Nerve. 2010;62(6):601-607.（PMID:20548120）
22）承認時評価資料：外国第Ⅰ相試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 5.3.3.2-3）23）承認時評価資料：胎盤通過（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.3-1）24）承認時評価資料：乳汁中排泄（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.3-1）25）承認時評価資料：血中移行性（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-1、4.2.2.2-2、4.2.2.24）
26）承認時評価資料：分布（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-1）27）承認時評価資料：タンパク結合（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-2）28）承認時評価資料：推定代謝経路（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-1、4.2.2.2-2、
4.2.2.2-3）
29）Nöhle U, et al. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1981;362(11):1495-1506.（PMID:7030915）
30）Comb DG, et al. J Biol Chem. 1960;235:2529-2537.（PMID:13811398）
31）Cheng C, et al. Carbohydr Res. 2022;516:108561.（PMID:35487178）
32）Irie A, et al. J Biol Chem. 1998;273(25):15866-71.（PMID:9624188）
33）承認時評価資料：CYP 分子種に対する阻害作用（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.61）
34）承認時評価資料：CYP 分子種に対する誘導作用（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.62）35）承認時評価資料：排泄（単回投与）（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-1、4.2.2.2-2、
4.2.2.2-3）36）承認時評価資料：in vivo 代謝（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-1、4.2.2.2-2）
8437）承認時評価資料：排泄（反復投与）（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.2-4、4.2.3.2-2）38）承認時評価資料：薬物トランスポーターに対する阻害作用（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.2.6-3、4.2.2.6-4）39）承認時評価資料：薬物トランスポーターによる輸送（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要
4.2.2.6-3、4.2.2.6-4）40）承認時評価資料：安全性薬理試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.1.3-1、4.2.1.3-2、
4.2.1.3-3）41）承認時評価資料：単回投与毒性試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.3.1-1）42）承認時評価資料：反復投与毒性試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.3.2-1、4.2.3.2- 2、4.2.3.2-2-1、4.2.3.2-3、4.2.3.2-3-1）43）承認時評価資料：遺伝毒性試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.3.3.1-1、4.2.3.3.1-2、4.2.3.3.2-1）44）承認時評価資料：生殖発生毒性試験（2024 年 3 月 26 日承認、申請資料概要 4.2.3.5.1-1、4.2.3.5.21、4.2.3.5.2-2、4.2.3.5.2-3、4.2.3.5.2-4、4.2.3.5.3-1）

2．その他の参考文献
該当資料なし85

Ⅻ．参考資料
1．主な外国での発売状況
海外では発売されていない（2024 年 3 月時点）。
2．海外における臨床支援情報
該当資料なし86

ⅩⅢ．備考1．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報（1）粉砕
該当資料なし（2）崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当資料なし2．その他の関連資料
患者向け資材「アセノベル®徐放錠 500mg を服用される患者さんとご家族の方へ」
（準備中）

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ACN-IF-CB
2024年5月作成