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論文紹介

Eﬃcacy and Safety of Caﬀeine for Preterm Infants
with Apnea According to Birth Weight〜出生体重別にみた未熟児無呼吸発作患者に対するカフェインの有効性および安全性〜
Nagasato A, et al. Jpn J Pharm Health Care Sci. 2021； 47（7）: 372-379.

監修

福岡大学薬学部 / 福岡大学病院薬剤部

長郷 あかね 先生

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分又はメチルキサンチン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患児
2.2 壊死性腸炎又はその疑いのある患児［壊死性腸炎が悪化又は発症するおそれがある。］［11.1.1参照］

注）レスピア®静注・経口液60mgは、在胎週数28週未満（投与時）の早産児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施しておりません。
なお、本研究のexclusion criteriaには、レスピア®静注・経口液60mgの禁忌に該当する患者が含まれておりません。

レスピア®静注・経口液60mgの「禁忌を含む使用上の注意」等についてはDIページをご参照ください。

Eﬃcacy and Safety of Caﬀeine for Preterm Infants
with Apnea According to Birth Weight
出生体重別にみた未熟児無呼吸発作患者に対するカフェインの有効性および安全性
Nagasato A, et al. Jpn J Pharm Health Care Sci. 2021； 47（7）: 372-379.（本研究のCOI：なし）

福岡大学薬学部 / 福岡大学病院薬剤部 長郷 あかね 先生らが、出生体重別にみた未熟児無呼吸発作患者に対するカフェイン製剤（レスピア®静注・経口液60mg）の有効性および安全性を報告したので、その結果をご紹介します。

はじめに対象・方法

未熟児無呼吸発作は、特に早産児や低出生体重児においてよくみられる問題の一つであり2015年7月1日〜2018年12月31日の期間に、福岡大学病、在胎週数が短く、院（以下、当院）のneonatal intensive care unit（NICU）

1, 2）

3, 4）

出生体重が小さいほど起こりやすいと報告されている。

またはgrowing care unit（GCU）入院中にカフェイン製剤

未熟児無呼吸発作に対しては、持続的気道陽圧法、人工（レスピア®静注・経口液60mg）の投与を受けた患者を対象

換気療法および薬物療法が行われている4-6）が、薬物療法とし、カフェインの投与開始（過去の研究対象症例を含む9））としてはメチルキサンチン系薬（テオフィリンやカフェインなど）前にアミノフィリンの投与を受けた患者、転院患者、2018年が一般的に使用されている12月31日までにカフェインの投与が終了しなかった患者、。

1, 7, 8）

我々は以前、投与開始時の在胎週数が28週未満の早産

正常出生体重児、およびその他の事由によりデータ収集が児におけるカフェインの有効性および安全性について調査不可能であった患者は除外した。各患者のデータは、診療を行い、28週未満の早産児において、効果発現までにやや録よりレトロスペクティブに収集した。

時間を要するものの、在胎週数28週以上の児とおおむね同

本研究は、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指様の有効性および安全性を有していることを示唆した 。

針」に従い、福岡大学医に関する倫理委員会の承認を得て前述のように、未熟児無呼吸発作は、在胎週数が短く、出生実施した（承認番号19-2-07）。

9）

体重が小さな児において発現しやすいことが報告されている3, 4, 10）ことから、在胎週数だけでなく、出生体重も考慮した評価項目・解析方法

治療およびモニタリングが必要であると考えられる。
しかし、カフェイン製剤がわが国において使用可能となって以降、
出カフェインの投与開始日を0日目とし、0日目または投与開始

生体重を基に、カフェインの有効性および安全性を比較した前日のうち、無呼吸発作回数が多いほうをベースラインと研究はない。
そこで、我々は出生体重別にみたカフェインのした。有効性は、投与1〜10日目までの各日における無呼吸有効性および安全性の検討を行った。
なお、本研究は我々発作回数が、ベースラインより50%以上減少した場合をの過去の研究「改善」と判定した。のプロトコルに準じて実施した。

9, 11）■ 試験デザイン（n=150）NICUまたはGCUへ入院※1しカフェイン製剤の投与を受けた患者（n=180）

除外
基準※2 に抵触（n=30）

診療録より各患者データを収集

３群に
分類

０日目

ELBW群（出生体重＜1,000g）

n=61

VLBW群（1,000g≦出生体重＜1,500g）

n=55

LBW群 （1,500g≦出生体重＜2,500g）

n=34

評価期間

（カフェインの投与開始日）

評価項目
・有効性：無呼吸発作の改善率（ベースライン※3から≧50%減少）
・安全性：頻脈、高血糖、低Na血症、腹部膨満、過敏症の発現頻度（カフェインとの関連性も評価）
10日目※3：ベースラインは、0日目またはその前日における無呼吸発作回数（回数の多いほう）※1：2015年7月1日〜2018年12月31日に福岡大学病院総合周産期母子医療センターに入院した患者※2：除外基準は、カフェインの投与開始前にアミノフィリンを投与、転院、2018年12月31日までにカフェインの投与が終了していない、正常出生体重児、その他データ収集不能な症例
NICU：neonatal intensive care unit、GCU：growing care unit、ELBW：超低出生体重児、VLBW：極低出生体重児、LBW：低出生体重児、Na：ナトリウム論文より作図2

安全性について、頻脈、高血糖および低Na血症は検査

平均は、ELBW群7.4mg/kg/日、VLBW群6.9mg/kg/日、値を基に、腹部膨満および過敏症は診療録を基に判断を

LBW群6.2mg/kg/日であり（P＜0.01）、いずれの群におい行った。
また、カフェインが原因であることが診療録に記載しても、添付文書に記載されている用量の範囲から大きくてあるケース、およびカフェインに起因した可能性が高いと逸脱した患者はいなかった注）。

考えられるケースを分析した。
●有効性の評価

各項目の検定結果は、P値＜0.05の場合を統計学的に有意と判定した。

0日目または投与開始前日に無呼吸発作を認めなかった患者を除外し、ELBW群24例、VLBW群38例、LBW群26例において有効性の評価を行った。投与1〜10日目までの結果

間 で 、最 後にイベントが 発 生した日までの日数として●患者背景

Kaplan-Meier曲線を作成した（図1）。
イベントは、無呼吸発該当患者は180例であり、そのうち30例（カフェインの投与作が「未改善」（無呼吸発作回数がベースラインの50%開始前にアミノフィリンの投与を受けた患者3例、転院患者以上）であると判断された場合と定義した。投与1〜10日目

17例、2018年12月31日までにカフェインの投与が終了しなまでの無呼吸発作の改善率に関して、3群間に有意差がかった患者5例、正常出生体重児1例、およびその他の事由認められた（log-rank test、P＜0.01）。

4例［自宅出産の患者、投与継続中に逝去した患者、投与各日において「改善」と判定された患者の割合は、LBWが1日のみの患者、退院後も投与を継続した患者、各1例］）

群では投与1〜10日目までを通しておおむね90%を超えておを除外した。

り、
高い改善率を示した。一方、
ELBW群における改善率の150例を解析対象とし、出生体重が1,000g未満の患者

中央値（範囲）は75.0（58.3−87.5）%であり、各日でばらつき（超低出生体重児群：ELBW群）61例、1,000g以上1,500gがみられた（図2）。

未満の患者（極低出生体重児群：VLBW群）55例、1,500g

有効性の評価を行った投与1〜10日目までの間に、呼吸以上2,500g未満の患者（低出生体重児群：LBW群）34例

補助（人工呼吸器の使用や酸素療法など）は、ELBW群の3群に分類した。

24例中22例（91.7%）、VLBW群38例中28例（73.7%）、各群における患者背景を表1に示す。性別以外の項目で

LBW群26例中8例（30.8%）に実施された。

3群間に有意差が認められた。
また、最大維持投与量の■ 表1

患者背景
ELBW群
（n=61）

VLBW群（n=55）

LBW群（n=34）

P値

30／31

29／2619／150.815 a）

在胎週数（週）26.3（22.6−31.9）

29.1（26.0−34.1）

32.3（29.7−37.0）

P＜0.001 b）

出生体重（g）

820（372−983）

1,213（1,003−1,494）

1,712（1,504−2,377）

P＜0.001 b）

アプガースコア（1分値）

4（0−8）

6（1−9）

8（1−9）

P＜0.001 c）

アプガースコア（5分値）

7（0−9）

8（4−10）9（6−10）P＜0.001 c）

サーファクタント投与（あり／なし）

51／10

30／25

4／30P＜0.001 a）

投与開始時の修正週数（週）

28.1（23.6−32.0）

30.0（26.7−37.6）

32.8（29.7−41.4）

P＜0.001 b）

56／5

48／7

23／11

P＜0.01 a）

61（4−151）

43（3−66）

23.5（3−70）

P＜0.001 b）

7.4

6.9

6.2

P＜0.01 b）

男性／女性

初回投与時の投与経路（iv／po注））
総投与日数（日）最大維持投与量（mg/kg/日）

最大維持投与量は平均値で示し、その他の連続変数は中央値（範囲）で示した。
ELBW：超低出生体重児、VLBW：極低出生体重児、LBW：低出生体重児、iv：静脈内投与、po：経口投与a）
Fisherの直接確率検定、b）
分散分析（ANOVA）と多重比較検定、c）
Kruskal-Wallis検定

注）
レスピア®静注・経口液60mgの早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）に対して承認されている用法及び用量は、「初回投与：通常、カフェインクエン酸塩として20mg/kg（ 本剤1mL/kg）を30分かけて静脈内投与する。維持投与：初回投与から24時間以降に、通常、カフェインクエン酸塩として5mg/kg（ 本剤0.25mL/kg）を1日1回、10分かけて静脈内投与、又は経口投与する。
なお、症状に応じて、10mg/kg（本剤0.5mL/kg）まで増量できる。」
です。

3

■ 図1

無呼吸発作の「改善」が得られなかった患者の割合の推移
（％）
100

﹁改善﹂
が得られなかった患者の割合

80

ELBW
（n=24）

6040

VLBW（n=38）

20LBW（n=26）0024log-rank test：P＜0.01、3群間ELBW：超低出生体重児、VLBW：極低出生体重児、LBW：低出生体重児■ 図26

日数810（日）投与1〜10日目までの各日における「改善」症例の割合の推移
（％）
100

ELBW群

VLBW群

LBW群

910（日）

80

患者の割合

60

40

20

012345日数

ELBW：超低出生体重児、VLBW：極低出生体重児、LBW：低出生体重児●安全性の評価

678あった。調査した有害事象のうち、過敏症を除く、頻脈、腹部有害事象の発現頻度を表2に示す。有害事象はELBW膨満、高血糖および低Na血症の発現率に有意差が認めら

群61例中61例（100%）、VLBW群55例中50例（90.9%）、

れたが、カフェインが原因として疑われる有害事象は、
いず

LBW群34例中22例（64.7%）に認められた（P＜0.001）。

れの項目においても有意差は認められなかった。

有害事象によりカフェインを減量または中止した症例が、ELBW群6例（9.8%）、VLBW群5例（9.1%）、LBW群1例

考察（ 2 . 9 % ）に認められたが、統 計 学 的 有 意 差は認められなかった。なお、当院ではカフェイン投与時に定期的な未熟児無呼吸発作は、神経系や呼吸器系などの機能のtherapeutic drug monitoring（TDM）は行っておらず、未熟性が原因で起こるため、在胎週数が短く、出生体重がカフェインを減量または中止した時点の血中濃度は不明で小さな児ほど起こりやすいと言われており3, 4）、在胎週数
4

■ 表2

有害事象およびカフェインが原因として疑われる有害事象
ELBW群（n=61）

VLBW群（n=55）

LBW群（n=34）

P値あり615022P＜0.001

有害事象によるカフェインの減量または中止6510.548

頻脈26175P＜0.05

腹部膨満544117P＜0.001

高血糖

3492P＜0.001

低Na血症

503010P＜0.001

過敏症

3150.050

頻脈4520.852

腹部膨満1300.354

高血糖4000.079

低Na血症0001.000

過敏症

0001.000

有害事象

カフェインが原因として疑われる有害事象

データは、Fisherの直接確率検定を用いて解析した。
ELBW：超低出生体重児、VLBW：極低出生体重児、LBW：低出生体重児、Na：ナトリウム34週未満の児の少なくとも85%、出生体重2,500g未満の児未熟性が高いと考えられる出生体重が小さな児にあり14, 16）、の25%、出生体重1,000g未満の児の80%からほぼ全ての児

おいては、消化器系の発達が十分でないことにより血中濃に起こると報告されている。

度にばらつきが生じていた可能性がある。本研究において、本研究では、低出生体重児におけるカフェインの有効性投与1〜10日目までの間に、人工呼吸器の使用や酸素療法および安全性の比較をレトロスペクティブに行った。対象としなどの呼吸補助を行っていた患者の割合は、ELBW群

た患者は、性別以外の項目において、3群間に有意差が認

91.7%、
VLBW群73.7%、
LBW群30.8%と、出生体重が小さめられた。在胎週数および出生体重に関しては、出生体重いほど高く、呼吸補助を必要とする低出生体重児にもカフェを基に対象患者を分類しており、在胎週数が短いほど出生インは投与可能であると考えられる。
また、維持投与量に関体重が小さくなる可能性が高いということに起因しているとして、Kaplan-Meier法の結果より、ELBW群において無呼考えられる。
また、対象患者における投与開始時の日齢は吸発作が他の2群より持続していた可能性が考えられ、増1日齢が最も多く（中央値3.5日齢）、出生後早期にカフェイン量が必要であると判断されたことから、ELBW群においてを開始している児が多かったことから、投与開始時の修正最大維持投与量が最も多くなった可能性が考えられる。

2, 7, 12）

週数における有意差は、在胎週数において有意差が認め

安全性に関して、有害事象の発現率は出生体重が小さられたことに関連していると考えられる。
アプガースコア（1分いほど高いものの、カフェインが原因として疑われる有害事値、5分値）
およびサーファクタント投与の有無に関する有意象、または有害事象によりカフェインを減量・中止した事象

差は、出生体重が小さいほど未熟性が高いことが予想さに関しては、3群間に有意差は認められなかったことから、体れ、回復に時間がかかること、および肺サーファクタントの重が小さな児に対してもカフェインの投与が可能であること分泌が十分でないことが要因として考えられる。
さらに、が示唆される。
また、本研究において、維持投与量は出生未熟児無呼吸発作の発現期間は、在胎週数が短いほど体重が小さいほど多くを要した。高用量の投与に関しては、長くなることが報告されている8時間以内の無呼吸発作の有意な改善や50%以上の無呼ことから、本研究において4, 15）も、総投与日数に有意差が認められたものと考えられる。

吸発作の減少が認められている7）。高用量投与における本研究では、Kaplan-Meier法により無呼吸発作の有意懸念事項は副作用の発現であるが、Mohammedらのな改善が示された。
また、投与1〜10日目までの各日における研究17）では、低用量群と比較して、高用量群において頻脈

改 善 症 例の割 合は、L B W 群において高 かった一 方 、の発現率が有意に高かったことが報告されている。彼らのELBW群ではばらつきがみられた。胃内残留物や嘔吐に

研究17）では、在胎週数、出生体重、アプガースコア（1分値、よる吸収不良によって、血中濃度が低下するとの報告が5分値）、サーファクタント補充療法の有無およびカフェイン
5とはいえないことである。の投与期間において、両群間に有意差は認められておらず、患者背景が本研究とは異なるものの、カフェインによる過去の研究で我々は、投与開始時の在胎週数が28週未頻脈の発現率が低用量群において低かったという点は満の早産児では、在胎週数28週以上の児と比較して、効果本研究と一致していた。早産児は機能が未発達であること発現までにやや時間を要するものの、在胎週数28週以上のから、血糖異常や電解質異常、感染症などが起こりやすい児とおおむね同様の有効性および安全性を有していることと考えられる。
また、腎機能や肝機能、呼吸状態や合併症なを示唆した9）。
さらに、本研究により、出生体重が大きいほどどの他の要因によって、有害事象発現の有無は個々の児に効果発現を認めやすい傾向にあり、カフェインが原因としておいて異なることが予想される。
さらに、未熟児においては、疑われる有害事象、または有害事象によりカフェインを減量・薬物動態に関して明確でない点も多く、血中濃度に関連中止した事象は、出生体重が小さな児においても多くないこする薬 物パラメータに関して異なる結 果が報 告されてとが示唆された。過去の研究9）および本研究の結果を考慮したがって、カフェインによって起こり得るいる13, 14, 16, 18-20）。

すると、在胎週数および出生体重が大きいほど効果発現を有害事象および患者背景をしっかり把握し、注意深くモニタ認めやすいと考えられ、カフェインによる副作用か否かの判リングする必要があると思われる。

断は難しく、慎重な投与が必要ではあるものの、在胎週数が本研究のlimitationとして第一に、無呼吸発作が看護師短い児や出生体重が小さな児においても、カフェインの投与によって紙カルテに記録されていたことである。各々の児にが可能であると考えられる。

はバイタルサインモニターが使用されているが、連続して無近年、医療の進歩により未熟児の生存率は上昇してきて呼吸発作が起きた場合は、記録されなかった発作がある可おり、出生体重に基づいた本研究の知見は有用であると能性がある。第二に、検査値に基づく評価ができない有害思われる。今後、多施設共同研究を含む、より大規模な研究

事象に関しては、医師記録を基に評価を行っており、客観的集団によるさらなる研究が必要であると考える。

著者のコメント

福岡大学薬学部 / 福岡大学病院薬剤部

長郷 あかね 先生

未熟児無呼吸発作は、脳やその他諸臓器の障害、神経発達上の予後に影響を及ぼす危険性があるため、適切な管理が必要とされる。
日本では未熟児無呼吸発作に対して、テオフィリンおよびアミノフィリンが主に使用されてきたが、世界で標準治療薬として用いられているカフェインが2014年に新たに承認され、当院でも翌2015年よりカフェイン製剤を使用している。未熟児無呼吸発作は未熟性が高いほど発現しやす
く、臨床現場では在胎週数がより短く、より低体重の児に対して治療を行うことが多いのが実情である。そこで、我々は在胎週数や出生体重を基にした実臨床に即した研究に取り組んできた。医療の進歩により未熟児の生存率が高まってきている近年においては、同時にハイリスク児への治療介入の必要性も高まっている。新生児領域に関する事柄は明らかとなっていない部分も多く、新生児領域の研究は発展途上にあると考えるが、活発な研究活動により、新生児医療が発展していくことを期待している。

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2022年12月作成
RES-001-INF