MOLECULARSCIENCENew Pr
oduct

Mol.Sci.6,NP0020(2012)

常に完全（100%）分類を実現する KY法の開発（KstepYardsamplingmethods）
Devel
opmentoft
heKYMethodswhi
chAchievesPerfect(100%)
Classifi
cati
onunderAnyConditions
湯田 浩太郎aKoht
ar
oYuta

1．はじめに高い相関係数（R）及び絶対係数（R2）が実現されます。
1

現在，効率的な化合物開発技術としてインシリコ による様々なスクリーニング手法が開発され，時代の発展ととも

4. 二本の判別関数を用いた二クラス分類にスクリーニング対象は薬理活性および物性から安全性二クラス分類に用いられる KY法として 3種類あります（毒性）へとシフトしつつあります。安全性スクリーニング

が，本稿では 2本の判別関数を用いて分類／予測を行う KY

では，創薬研究で行われるドッキングによる薬理活性スク法（2モデル KY）について説明します。

リーニングの適用は基本原理上出来ません。代わりに，多この 2モデル KYを行う大まかな手順を以下に示します。

変量解析／パターン認識によるインシリコスクリーニング

判別関数作成等の細かな操作は US特許 2をご参照ください。

が実施されます。

gure1中○）の
手順 1；サンプル空間をポジサンプル（Figure1中×）のみ存在するゾーみ，およびネガサンプル（Fi2. インシリコでの安全性（毒性）評価の困難性
インシリコによる化合物安全性評価の特徴は，①評価対ン（空間）と，ポジとネガが混在するグレーゾーンに分割する。

象となる化合物の種類が多種多様である（結果として，化

手順 2；グレーゾーンに帰属するサンプル群を初期サン合物構造変化性が極めて高い），②取り扱うサンプル数が多プルセットとし，再び手順 1の操作により 3ゾーンに分割

い，③極めて高い予測率と信頼性が要求される，という 3する。

項目につきます。線形および非線形手法の差を問わず，従手順 3；上記の手順 1と手順 2の操作を繰り返し，最終的来の多変量解析／パターン認識手法を用いてこれらの 3項にグレーゾーンのサンプルが無くなった時点（1本の判別目が内包する問題点を解決することは殆ど不可能です。

関数で分類完了）で計算を終了する。この時点で完全分類が実現されたことになります。

3. KY法の開発と，完全分類の実現
2KY法（KstepYar
dsamplingmethods）は，インシリコ上での安全性評価で大きな障壁となる，前記 3項目のクリアを目的として開発された新しいデータ解析手法です。なお，
KY法は現時点で二クラス分類手法として 3種類，重回帰のようなフィッティング手法として 3種類の手法が展開されています 3。
KY法自体は新しいのですが，内部で利用される分類手法（データ解析手法）は従来の手法を用いて行いますので「メタ解析手法」となります。つまり，KY法で利用される判別関数は従来手法を用いて構築されます。KY法では，サンプ

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ル数が極めて大きい場合や，サンプル群の重なりや分散が極めて高い場合であっても常に完全分類，あるいは極めてa株式会社 インシリコデータ
0025 千葉県習志野市秋津 5195
連絡先 〒 275ont
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odat
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eFigure1中，AN（AllNegative）の赤い線は，ネガサンプ
00ル（図中×）を 1％（完全）分類する判別関数です。APlPositive（Al）の青い線は，ポジサンプル（図中○）を100％（完全）分類する判別関数です。ANと APの二本のPa
ge1of3(pagenumbernotforcitationpurpose)

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6. KY法による Ames試験データ（6965化合物）の完全分類実現
KY法の強力な分類能力を証明する実験として，化合物のs試験のデータ（6965化合
変異原性評価試験法である Ameagen:2932,Nonmutagen:4033物（Mut））を用いて解析を実施しました 4。解析対象となる化合物群はメタン／エタンレベルの小さな化合物群からテルペン，ステロイド，糖類，マクロライド等の多種多様の化合物より構成されます。結果として化合物の構造変化性が非常に高く，この点で二クpetitioncalculationusingthegreyzonesamplebytheKY
Figure2. Remethods.

ラス分類は極めて実施困難です。さらに，サンプル数も約判別関数に挟まれた真ん中の領域はポジ／ネガサンプルが分類の実現は殆ど不可能で，極めて扱いの難しいサンプル混在するグレーゾーンとなります。これが手順 1の操作でセットとなります。

あり，これで KY法による二クラス分類の第 1ステップが完了し，手順 2に進みます。

7000という大きな数であり，従来手法による完全（100％）KY法の適用により，前記 6965の全サンプルは 23ステッ
3ステップ目は一本のプで完全に分類出来ました。最後の 2

手順 2では，第 1ステップでグレーゾーンに帰属された判別関数のみを用いて分類しております。なお，本解析にサンプル群を第 2ステップの初期サンプルセットとします。

lBuilder5で用いたソフトウエアは ADMEWORKSの Mode

手順 1と同様の手順（特徴抽出等の実施）を実行し，新たす。

なサンプル空間を作り直します。再び ANおよび APの判別関数を作成し直し，第 1ステップ同様にポジ／ネガおよびグレーゾーンに分類し，第 2ステップを完了します。

rfectclassi
ficationoft
heAmestestsample(6965)byt
heTable1. PeKYmet
hods.

この一連の手順を繰り返し，最終的にサンプルが一本のgu
re2では最下層の段階（第 3ステップ））で判別関数（Fi完全分類出来た時点を最終ステップとし，分類を完了します（手順 3）。これで，用いた全サンプルの完全分類が実現
gure2
します。（Fi）

5. KY法の特徴と機能／効果
二クラス分類での KY法の二大特徴を以下に示します。
特徴 1．サンプル空間をサンプルの分布状態に従って 3領域（ポジ領域，ネガ領域，ポジ／ネガ混在領域（グレーゾーン））に分割する。
gure1
特徴 2
．ポジ／ネガ混在領域（Fi，2中ではグレーゾーン）を再分類し，この混在領域が無くなるまで繰り返す。

7. KY法のまとめと今後
KY法は従来手法では実現できなかった強力な分類能力を上記二つの特徴を有する手法が KY法となります。現在有します。サンプル数がどんなに多くとも，またクラス間開発されている二クラス分類用の 3種類の KY法は総て上重なりが極めて大きいサンプル群であっても常に完全記の二特徴を満たします。この特徴 1と特徴 2の操作を行00（1％）分類が実現可能となります。

うことで，KY法は他の手法には無い以下の優れた機能を有するデータ解析手法となります。

KY法中で利用される分類アルゴリズム（手法）は総て従来手法を用いており，従って KY法は「メタ解析手法」と①サンプル数に関係なく常に完全分類実現なります。例えば，KY法の二クラス分類で用いられる AP②クラス間重複の高いサンプル群も完全分類実現

yesおよび ANの判別関数は，従来から展開されている Ba

上記のように，サンプル数やサンプル間の重なり度に関判別分析，ニューラルネットワーク（NN），サポートベク

00
係なく常に完全（1％）分類を実現する強力な分類能力は，

aBoost等を利用して作成ターマシン（SVM），さらには Ad第二節で述べた，安全性（毒性）をスクリーニングする時可能です。に要求される三項目の要求事項を総て満たします。

KY法は「メタ解析手法」なので，基本原理を理解されれば従来手法の多変量解析／パターン認識ソフトを用いても実施可能です。実際の細かな手順は US特許 2に記載されてPa
ge2of3

New ProductMol.Sc
i.6,NP0020(2012)

いますので，これを参考にして KY法を実施いただければ引用文献と存じます。

tp://ja.
wikipedia.
org/
wiki/
In_silico（1） htdelBuilder5を用いれば，KY法
先の ADMEWORKSの Mo
CTORを用いの手順や予測モデルの構築，さらには PREDI
た KY法の予測モデルを用いたイントラネットワーク上での化合物スクリーニング等を総合的，かつ簡単に実施できます。

a,K.U.
S.Pa
tent7725413,2010.
（2） Yuttp://insilicodata.
com/themas/
Patent%20table.
html（3） ht（4） 湯田浩太郎，第 34回構造活性相関シンポジウム，富山，2006年 11月 14–15日，K06.
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（5） hindex.
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ml（受理日2012年 2月 24日）

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