JCIA‐LRI（３） ヒトへのばく露に関する研究「生理学的薬物動態モデルを用いる化学物質のデータ駆動型ヒト体内ばく露量予測手法の開発」

研究期間 2022-24年度

山崎 浩史 昭和薬科大学 薬物動態学研究室 教授（分担 同 准教授 清水万紀子 特任助教 安達昂一郎）
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研究背景
 経済協力開発機構（OECD）を中心にin vitro 代替試験法のガイドライン化が進められるが、化学物質のin vivo 体内動態や臓器分布予測が困難
OECDは動態予測のためのin silico 生理学的薬物動態 (PBPK)モデルを用いる際の適用性と不確実性の評価ガイダンス発出 (no. 331, Feb 3, 2021)
 演者はラット薬物動態文献/実測データ200件を集積、米国EPA公共データ
ベースconcentration vs time data (CvTdb) に情報提供 (2022 SOT発表）
 化合物空間情報上の多様性を確保した集積した経口投与後血中濃度推移を再現しうる、PBPKモデル入力用の個別物質吸収、分布および代謝消失パラメータ値を決定

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目的

生理学的薬物動態モデルを用いる化学物質のデータ駆動型
ヒト体内ばく露量予測手法の開発
研究計画・方法と達成目標

経口投与後の一般化学物質の経口利用率を含めたヒト体内ばく露量推定のための簡便なモデル開発：
 検討対象物質の構造データから薬物動態

１）ヒト血中濃度ー時間推移データセット収集
２）再現のためのヒト用生理学的薬物動態モ
デル入力値決定３）それらの予測システムの精緻化

パラメータを予測する機械学習システム

 参照すべきヒト血中濃度情報等がなくとも、を利用し、生理学的薬物動態モデルを活評価対象物質のヒト用生理学的薬物動態用し化学物質の経口吸収後の血液あるいモデル用入力値を予測し、出力値を可視化

は肝中物質濃度推移を予測することでヒト体内暴露予測に挑戦
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生理学的薬物動態*モデルを用いる化学物質のデータ駆動型
ヒト体内ばく露量予測手法の開発
PBPK* モデル
入力値

10 5

One-compartment model

出力値

10 mg styrene/kg p.o.

10 410 3

生体p.o.

 肝重量Vhk1FV
血中濃度kel 全身(肝)血流速度Qhなど
物質(物性値)
 分子量、脂溶性
 酸解離定数 タンパク質非結合率fu,pなど
生体と物質
 利用率
 吸収速度定数ka
 分布V1
 代謝消失 CLh,int など

10 2
10 103060

Time after administration, min

生理学的薬物動態モデル
Central compartment
V1, Cb
Qh Liver compartment
Vh, Chclearance, CLh,intka
Gut compartment
Xg
p.o. Dose, mg/body
𝐹a 𝐹g 𝑑𝑜𝑠𝑒
𝑋 0Kidney compartment Vr
clearance, CLｒ

経口投与

取扱いが容易で、化学構造式（情報)から一気通貫にヒト体内動態を可視化しうるヒト用薬物動態シミュ
レーションシステ
ム開発が究極の目的
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Project. All right reserved

Kamiya, Yamazaki et al., Chem Res Toxicol. 32, 211-218, 2019； ibid 33, 1736-51, 2020; ibid, 34, 507-513, 2021; ibid 34, 2180-2183, 20214

生理学的薬物動態モデル入力値: 経口利用率予測
 In vitro 腸管膜透過係数 Papp から医薬領域の汎用回帰式よりin silico 利用率Fa 値を予測
 Papp 値は被験物質の分子量, pH 6.0と 7.4での分配係数 logD より、さらには物性値や構造記述子を15種用いる機械学習により予測可能

Area×[C]0[C]0Caco-2 cellsheet

X

Basal side
(pH 7.4)
Polycarbonate membrane(Transwell plate), area

Kamiya, Yamazaki et al,
Biochem Pharmacol, 192,114749, 2021

実測 logPapp A to B

Apical side(pH 6.0)

dX/dt

Reported human Fa, %Permeabilityapp, nm/s =32100FalogPapp A to B 2.4 / 1.0

膜透過係数（吸収）予測

logPapp A to B 2.4r = 0.84
n = 198p < 0.001

123予測Papp A to B
by machine learning5一般化学物質の消化管膜透過の能動輸送体関与のアラート発出の試み
 刷子縁膜Aから基底膜Bへの吸収と、逆方向の実測・予測膜透過係数Papp比に差が大きい化合物群が存在：能動輸送一部関与示唆
 輸送体基質の70種一般化学物質をスコア 1、基質ではない、あるいは不明化合物231物質
をスコア 0 として二値分類
 排出輸送体関与二値分類と双方向膜透過係数比のreceiver operating characteristic(ROC) 曲線下面積 0.66、一方、30種in silico
記述子を用いる機械学習プログラム適応時のROC 曲線下面積は 0.79
 正確性 [(真陽性率+真陰性率)/2] は 0.77
Shimizu, Yamazaki et al., Biol Pharm Bull, 45, 1142-1154 (2022)

 物性値に基づく消化管膜透過時の輸送体関与を予測し得る本システムは、化合物の生体利用率推定時の追加情報となりうる
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生理学的薬物動態モデル入力用の個別化合物物性記述子による吸収、分布および代謝消失パラメータ値の機械学習予測：ヒト212種プロトタイプ式の拡張
212元（○）＋143追加（○）＋外部10（●）物質のケミ 従来方式
カルスペース上の多様性 212元（○）＋
143追加（○出力
FaFg, in vivo-derived

入力

血中濃度-時間曲線面積(1.0 mg/kg po per day)64
20-2-2

課題：経口吸収性予測の精緻化

0.5

0.00.0r = 0.84 (0.94)
p < 0.01n = 355 (365)

0.5

1.0

FaFg, current in silico-derived

物性値由来利用率LogAUC in plasma
from in vivo-derived parametersと血中動態をより的確に再現できる事例

1.0FaFg, in vivo-derived

 in vivo Faを血中濃度推移より補正する

0246LogAUC in plasma
from previous in silico-derived parameters

Papp由来利用率新方式
212元（○）＋
143追加（○）＋外部10（●）
物質r = 0.43
p < 0.01
n = 355

Adachi,
Shimizu,
Yamazaki,revised7

まとめと課題
 参照すべきヒト血中濃度情報等がなくとも、個別の生理学的薬物動態モ
デル入力値を予測し、出力結果を可視化し、ヒト体内暴露予測が可能
 ヒト用に入力値計算システムと生理学的薬物動態モデル出力値可視化プロ
グラムを、化学構造式（スマイルズ）を起点とする一気通貫型薬物動態シミュ
レーションシステムに格上げし、その普及方策の検討と実施が課題

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