日本標準商品分類番号8722332014年2月（新様式第3版）

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のIF記載要領（1998年9月）に準拠して作成

剤

規

一

格

・

含

般

形

スペリア錠 200
スペリア内服液 8%：フィルムコーティング錠：内用液

量

スペリア錠 200
スペリア内服液 8%：1 錠中 200mg：1mL 中 80mg (8w/v%)

名

和名
洋名

：フドステイン：fudosteine

製造・輸入承認年月日
薬価基準収載・発売年月日

スペリア錠 200
製造承認年月日
薬価基準収載年月日
発売年月日
スペリア内用液 8%
製造承認年月日
薬価基準収載年月日
発売年月日

開発・製造・輸入・発売・
提携・販売会社名：2001 年 10 月 02 日
：2001 年 12 月 07 日
：2001 年 12 月 17 日
：2004 年 02 月 27 日
：2004 年 06 月 25 日
：2004 年 07 月 06 日

製造発売元：久光製薬株式会社

担 当 者 の 連 絡 先 ・
電話番号・FAX番号®：登録商標本IFは2013年02月作成のスペリア錠200 添付文書およびスペリア内用液8%の
添付文書の記載に基づき作成した。

ＩＦ利用の手引きの概要－日本病院薬剤師会－
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、ＭＲと略す）等にインタビューし，当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを，昭和 63 年
日本病院薬剤師会（以下，日病薬と略す）学術第２小委員会が「医薬品インタビューフォーム」（以下，ＩＦと略す）として位置付けを明確化し，その記載様式を策定した．そして，平成 10 年日病薬学術第３小委員会によって新たな位置付けとＩＦ記載要領が策定された．
２．ＩＦとはＩＦは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し，薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約された
総合的な医薬品解説書として，日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる．
しかし，薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報，製薬企業の製剤意図に反した情報及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない．
３．ＩＦの様式・作成・発行
規格はＡ４判，横書きとし，原則として 9 ポイント以上の字体で記載し，印刷は一色刷りとする．
表紙の記載項目は統一し，原則として製剤の投与経路別に作成する．ＩＦは日病薬が策定した「ＩＦ記載要領」に従って記載するが，本ＩＦ記載要領は，平成 11 年 1 月以降に承認された新医薬品から適用となり，既発売品については「ＩＦ記載要領」による作成・提供が強制されるものではない．
また，再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点ならびに適応症の拡大等がなされ，記載内容が大きく異なる場合にはＩＦが改訂・発行される．
４．ＩＦの利用にあたって
ＩＦ策定の原点を踏まえ，ＭＲへのインタビュー，自己調査のデータを加えてＩＦの内容を充実させ，ＩＦの利用性を高めておく必要がある．
ＭＲへのインタビューで調査・補足する項目として，開発の経緯，製剤的特徴，薬理作用，臨床成績，非臨床試験等の項目が挙げられる．また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，当該医薬品の製薬企業の協力の下，医療用医薬品添付文書，お知らせ文書，緊急安全性情報，
Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）などにより薬剤師等自らが加筆，整備する．そのための参考として，表紙の下段にＩＦ作成の基となった添付文書の作成又は改訂年月を記載している．
なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量，効能・効果が記載されている場合があり，その取扱いには慎重
を要する．

2

目
Ⅰ．概要に関する項目･･････････････････････････
Ⅰ-1 開発の経緯･･････････････････････････････
Ⅰ-2 製品の特徴及び有用性････････････････････

1
1
1

Ⅱ．名称に関する項目･･････････････････････････
Ⅱ-1 販売名･･････････････････････････････････(1)和名･････････････････････････････････(2)洋名･････････････････････････････････(3)名称の由来･･･････････････････････････
Ⅱ-2 一般名･･････････････････････････････････(1)和名（命名法）･･･････････････････････(2)洋名（命名法）･･･････････････････････
Ⅱ-3 構造式又は示性式････････････････････････
Ⅱ-4 分子式及び分子量････････････････････････
Ⅱ-5 化学名（命名法）････････････････････････
Ⅱ-6 慣用名、別名、略号、記号番号････････････
Ⅱ-7 ＣＡＳ登録番号･･････････････････････････

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Ⅲ．有効成分に関する項目･･････････････････････
Ⅲ-1 有効成分の規制区分･･････････････････････
Ⅲ-2 物理化学的性質･･････････････････････････(1)外観・性状･･･････････････････････････(2)溶解性･･･････････････････････････････(3)吸湿性･･･････････････････････････････(4)融点（分解点）、沸点、凝固点･･････････(5)酸塩基解離定数･･･････････････････････(6)分配係数･････････････････････････････(7)その他の主な示性値･･･････････････････
Ⅲ-3 有効成分の各種条件下における安定性･･････
Ⅲ-4 有効成分の確認試験法････････････････････
Ⅲ-5 有効成分の定量法････････････････････････

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3
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3
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4
4
4

次
2)反復投与試験･････････････････････････ 11(3)探索的試験：用量反応探索試験･････････ 12(4)検証的試験･･･････････････････････････ 12
1)無作為化平行用量反応試験･････････････ 122)比較試験･････････････････････････････ 133)安全性試験･･･････････････････････････ 144)患者・病態別試験･････････････････････ 15(5)治療的使用･･･････････････････････････ 15
1)使用成績調査・特別調査・市販後臨床試
験･･･････････････････････････････････ 152)承認条件として実施予定の内容又は実施し15た試験の概要･･･････････････････････

Ⅳ．製剤に関する項目･･････････････････････････ 5
Ⅳ-1 剤形････････････････････････････････････ 5(1) 剤形の区別及び性状･･･････････････････ 5(2)製剤の物性･･･････････････････････････ 5(3)識別コード･･･････････････････････････ 5(4)pH、浸透圧比、粘度、比重、無菌の旨及び安定なpH域等･･････････････････････････ 5Ⅳ-2 製剤の組成･･････････････････････････････ 5(1)有効成分（活性成分）の含量･･･････････ 5(2)添加物･･･････････････････････････････ 5Ⅳ-3 製剤の各種条件下における安定性･･････････ 6
Ⅳ-4 他剤との配合変化（物理化学的変化）･･････ 8
Ⅳ-5 混入する可能性のある夾雑物･･････････････ 8
Ⅳ-6 溶出試験････････････････････････････････ 10Ⅳ-7 製剤中の有効成分の確認試験法････････････ 10Ⅳ-8 製剤中の有効成分の定量法････････････････ 10Ⅳ-9 容器の材質･･････････････････････････････ 10
Ⅴ．治療に関する項目･･････････････････････････
Ⅴ-1 効能又は効果････････････････････････････
Ⅴ-2 用法及び用量････････････････････････････
Ⅴ-3 臨床成績････････････････････････････････(1)臨床効果･････････････････････････････(2)臨床薬理試験：忍容性試験･････････････
1)単回投与試験･････････････････････････

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Ⅵ．薬効薬理に関する項目･･････････････････････
Ⅵ-1 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群････
Ⅵ-2 薬理作用････････････････････････････････(1)作用部位・作用機序･･･････････････････(2)薬効を裏付ける試験成績･･･････････････

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16
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17

Ⅶ．薬物動態に関する項目･･････････････････････
Ⅶ-1 血中濃度の推移、測定法･･････････････････(1)治療上有効な血中濃度･････････････････(2)最高血中濃度到達時間･････････････････(3)通常用量での血中濃度･････････････････(4)中毒症状を発現する血中濃度･･･････････
Ⅶ-2 薬物速度論的パラメータ･･････････････････(1)吸収速度定数･････････････････････････(2)バイオアベイラビリティ･･･････････････(3)消失速度定数･････････････････････････(4)クリアランス･････････････････････････(5)分布容積･････････････････････････････(6)血漿蛋白結合率･･･････････････････････
Ⅶ-3 吸収････････････････････････････････････
Ⅶ-4 分布････････････････････････････････････(1)血液－脳関門通過性･･･････････････････(2)胎児への移行性･･･････････････････････(3)乳汁中への移行性･････････････････････(4)髄液への移行性･･･････････････････････(5)その他の組織への移行性･･･････････････
Ⅶ-5 代謝････････････････････････････････････(1)代謝部位及び代謝経路･････････････････(2)代謝に関与する酵素(CYP450等)の分子種･(3)初回通過効果の有無及びその割合･･･････(4)代謝物の活性の有無及び比率･･･････････(5)活性代謝物の速度論的パラメータ･･････
Ⅶ-6 排泄････････････････････････････････････(1)排泄部位･････････････････････････････(2)排泄率･･･････････････････････････････(3)排泄速度･････････････････････････････
Ⅶ-7 透析等による除去率･･････････････････････(1)腹膜透析･････････････････････････････(2)血液透析･････････････････････････････(3)直接血液灌流･････････････････････････

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Ⅷ．安全性(使用上の注意等)に関する項目･････････ 30
Ⅷ-1 警告内容とその理由･･････････････････････ 30
Ⅷ-2 禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む)･･････ 30
3

XI-2
XI-3

Ⅷ-3

効能・効果に関連する使用上の注意とその理由･･････････････････････････････････････ 30
Ⅷ-4 用法・用量に関連する使用上の注意とその理由･･････････････････････････････････････ 30
Ⅷ-5 慎重投与内容とその理由･･････････････････ 30
Ⅷ-6 重要な基本的注意とその理由及び処置方法･･ 30
Ⅷ-7 相互作用････････････････････････････････ 30(1)併用禁忌とその理由･･･････････････････ 30(2)併用注意とその理由･･･････････････････ 30
Ⅷ-8 副作用･･････････････････････････････････ 30(1)副作用の概要･････････････････････････ 30
1)重大な副作用と初期症状･･･････････････ 312)その他の副作用･･･････････････････････ 31(2)項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常32
一覧･･･････････････････････････････(3)基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無
32
等背景別の副作用発現頻度･･･････････(4)薬物アレルギーに対する注意及び試験法･ 32
Ⅷ-9 高齢者への投与･･････････････････････････ 33
Ⅷ-10 妊婦、産婦、授乳婦等への投与････････････ 33
Ⅷ-11 小児等への投与･･････････････････････････ 33
Ⅷ-12 臨床検査結果に及ぼす影響････････････････ 33
Ⅷ-13 過量投与････････････････････････････････ 33
Ⅷ-14 適用上及び薬剤交付時の注意(患者等に留意す
34
べき必須事項等)･･･････････････････････
Ⅷ-15 その他の注意････････････････････････････ 34
Ⅸ．非臨床試験に関する項目････････････････････
Ⅸ-1 一般薬理････････････････････････････････
Ⅸ-2 毒性････････････････････････････････････(1)単回投与毒性試験･････････････････････(2)反復投与毒性試験･････････････････････(3)生殖発生毒性試験･････････････････････(4)その他の特殊毒性･････････････････････

35
35
35
35
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Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目･･････････････
Ⅹ-1 有効期間又は使用期限････････････････････(1)有効期間･････････････････････････････(2)使用期限･････････････････････････････
Ⅹ-2 貯法・保存条件･･････････････････････････
Ⅹ-3 薬剤取扱い上の注意点････････････････････
Ⅹ-4 承認条件････････････････････････････････
Ⅹ-5 包装････････････････････････････････････
Ⅹ-6 同一成分・同効薬････････････････････････
Ⅹ-7 国際誕生年月日･･････････････････････････
Ⅹ-8 製造・輸入承認年月日及び承認番号････････
Ⅹ-9 薬価基準収載年月日･･････････････････････
Ⅹ-10 効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年
月日及びその内容････････････････････････
Ⅹ-11 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容････････････････････････････････････
Ⅹ-12 再審査期間･･････････････････････････････
Ⅹ-13 長期投与の可否･･････････････････････････
Ⅹ-14 厚生省薬価基準収載医薬品コード･･････････
Ⅹ-15 保険給付上の注意････････････････････････

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その他の参考文献････････････････････････ 40
文献請求先･･････････････････････････････ 40

XII．参考資料･･････････････････････････････････ 41
XII-1 主な外国での発売状況････････････････････ 41
XⅢ

39
39
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39
39
39

XI．文献･･･････････････････････････････････････ 40
XI-1 引用文献････････････････････････････････ 40

4

備考････････････････････････････････････ 42
42
その他の関連資料

Ⅰ．概要に関する項目
Ⅰ－1.

開発の経緯

慢性呼吸器疾患患者では、気道上皮杯細胞の過形成や気道上皮粘膜下腺の肥大などが生じて過剰な気道粘液分泌が惹起され、気道液の成分組成等の変化が生じ痰を形成する。痰が貯留すると喀痰機能低下や換気能低下等を招き、気道閉塞感等の臨床症状が誘発される。従って、杯細胞の過形成を抑制し、喀痰に関する諸因子を改善して喀痰を促すことは臨床上重要である。しかし従来の去痰剤は、動物実験において10, 30mg/kg の用量で気道上皮杯細胞の過形成を抑制し、過剰粘液の生成を抑える作用は認められていない。
エスエス製薬※では上記の点に着目し、新規医薬品成分「フドステイン」を見出した。本剤は、気道粘液修復作用（ウサギ）、漿液性気道分泌亢進作用（ウサギ）、抗炎症作用（ラット）だけでなく、10, 30mg/kg の用量で杯細胞の過形成抑制作用（ラット）が認められ、新しい去痰剤（気道分泌細胞正常化剤）として開発が進められた。
錠剤の臨床試験にて、主要症状「痰の出しにくさ」、「痰が胸につかえている感じ」に対し優れた臨床効果が期待できることが確認され、2000 年に「スペリア錠200」として発売された。
また、フドステインの適応となる慢性呼吸器疾患（気管支喘息、慢性気
管支炎、気管支拡張症、肺結核、塵肺症、肺気腫、非定型抗酸菌症、びまん性汎細気管支炎）では、比較的高齢者が多いため、高齢者や固形製剤の嚥下困難な患者にも服用しやすい内用液剤として「スペリア内用液8%」を開発し、2004 年に製造承認を取得、発売に至った。

Ⅰ－2.

製品の特徴及び有用性

(1)
(2)
(3)

(4)

(5)

(6)

エスエス製薬※中央研究所で合成開発された新規成分医薬品です。
患者さんの状態に合わせ錠剤と内用液の使い分けが可能です。
初めての気道分泌細胞正常化剤であり、①気道粘液の過剰分泌の抑制作用（杯細胞の過形成抑制）をはじめ、②粘液修復作用 ③漿
液性気道分泌亢進作用 ④抗炎症作用など4 つの薬理学的特徴を有する去痰剤です。（ラット又はウサギ）
気管支喘息、慢性気管支炎などの主要症状である「痰の出しにくさ」、「痰が胸につかえている感じ」に対し、優れた作用を示しました。
（錠剤におけるプラセボを用いた二重盲験比較試験等）
錠剤の開発時におこなった臨床試験（369 例）において、気管支喘息80.9%（38/47 例）、慢性気管支炎72.6%（77/106 例）、気管支拡張症58.0%（40/69 例）など、慢性呼吸器疾患の去痰に対して優れた効果を示しました。（中等度改善以上）
総症例634 例中副作用が報告されたのは49 例（7.7%）68 件でした。
錠剤において承認時までに報告された副作用は、総症例634 例中49
例（7.7%）68 件で、その主な症状は食欲不振1.4%（9 件）、悪心・嘔吐1.3%（8 件）、頭痛0.9%（6 件）、腹痛0.8％（5 件）、胸やけ、下痢及び便秘がそれぞれ0.6％（4 件）でした。（承認時）
重大な副作用として肝機能障害、黄疸が、類薬（L- カルボシステイン）で、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、中毒性表皮症（Lyell 症候群）があらわれたとの報告があります。
臨床検査値異常の発現率は9.7%（52/537 例）でした。
その主なものはALT（GPT）上昇3.7%（19件/516 例）、AST（GOT）
上昇3.3%（17 件/516 例）等でした。（承認時）
なお、内用液では、副作用発現頻度が明確となる臨床試験を実施していません。

※久光製薬（株）は平成17年4月1日のエスエス製薬（株）医療用医薬品事業統合により、本表記を継承致しました。

1

Ⅱ．名称に関する項目
Ⅱ－1.
販売名(1) 和名スペリア®錠 200、スペリア®内用液 8%(2) 洋名SPELEAR tablets 200、SPELEAR solution 8%(3) 名称の由来

Sputum（スピュータム、痰）をClear（クリアー）にする。
Superior（スーペリアー、優れている）。

Ⅱ－2.
一般名
(1) 和名（命名法）(2) 洋名（命名法）

フドステイン（JAN）
fudosteine （JAN、INN〈r-INN List 39, WHO Drug Information
Vol.12, No.1 (1998)〉）Ⅱ－3.

構造式又は示性式

Ⅱ－4.

分子式及び分子量

C6H13NO3S：179.24

Ⅱ－5.

化学名（命名法）(-)-(R)-2-amino-3-(3-hydroxypropylthio)propionic acid (JAN)(-)-3-［(3-hydroxypropyl)thio］-L-alanine (INN)

Ⅱ－6.

慣用名、別名、略号、
記号番号

治験番号
スペリア錠 200
スペリア内用液 8%

CAS登録番号13189-98-5

Ⅱ－7.

2

: SS320A: SS320AL

Ⅲ．有効成分に関する項目
Ⅲ－1.

有効成分の規制区分

Ⅲ－2.

物理化学的性質

該当しない(1) 外観・性状

白色～微黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。

(2) 溶解性

ギ酸に極めて溶けやすく、水に溶けやすく、酢酸（100）に溶けにくく、エタノール（95）に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。
フドステインの各種溶媒に対する溶解性（20±1℃）
本品1gを溶かすのに溶解性の表現
溶媒
要する溶媒量（mL）0.98
ギ酸
極めて溶けやすい
9.5
水
溶けやすい
200
酢酸（100）
溶けにくい
4000
エタノール（95）
極めて溶けにくい
ジエチルエーテル
約20000
ほとんど溶けない(3) 吸湿性

25℃・93%RH 以下では吸湿は認められず、97％RH で吸湿・潮解性が認められた。

(4) 融点(分解点)、沸点、 融点：約 200℃（分解）
凝固点(5) 酸塩基解離定数pKa1 ＝ 3.1、pKa2=8.8（滴定法）(6) 分配係数

pH2～12 の領域においてほとんどが水に分配された。

(7) その他の主な示性値

pH
結晶多形
旋光度 [α]20D
光学異性体：約 5.5（1 → 20）：認められない：-8.1°（1g、6mol/L 塩酸試液、25mL、100mm）：S-フドステインの含量は 0.021～0.023%

3

Ⅲ－3.

有効成分の各種条件
下における安定性〈苛酷試験〉［試験項目］性状、吸湿率、分解物の検索、成分含量

保存条件

固
体
状
態

保存形態

60℃、暗所

ガラス容器、気密

25℃、22%RH、暗所
25℃、88%RH、暗所

ガラス容器、開栓

室温、蛍光灯下 1000 ルクス
60℃、暗所

溶
液
状
態

中性※1

保存期間
3 ヵ月

無色透明のガラス容器、 気密褐色ガラスアンプル、密封

結果
白色～微黄白色から微黄色に変化したが、定量値の変化及び分解物の生成は認められなかった。

3 ヵ月

変化は認められなかった。

3 ヵ月

変化は認められなかった。

3 ヵ月
変化は認められなかった。

室温、
蛍 光 灯 下
1000ルクス

無色透明のガラス
アンプル、密封

3 ヵ月

酸性※2

60℃、暗所

褐色ガラスアンプル、
密封

3 ヵ月

変化は認められなかった。

アルカリ性※360℃、暗所

褐色ガラスアンプル、
密封

3 ヵ月

性状の変化は認められなかったが、定量値が約20～23%低下し、分解物が認められた。

※1：1%水溶液※2：0.1mol/L 塩酸試液に溶かした 1%溶液
※3：0.1mol/L水酸化ナトリウム試液に溶かした1%溶液〈長期保存試験〉［試験項目］性状、確認試験、旋光度、純度試験、乾燥減量、強熱残分、成分含量、溶状、アンモニウム、分解物の検索、光学異性
体の定量
保存条件
保存形態
保存期間
結
果
25℃、60%RH、 無色透明のガラス
42 ヵ月
変化は認められな
暗所
容器、密閉
かった。
〈強制分解生成物〉
フドステインは固体状態、水溶液中（熱、光）及び酸性溶液中（熱）では安定であったが、アルカリ性溶液中では不安定であり、アンモニア及び分解物MP（3- メルカプト-1- プロパノール）が同定された。
他に分解物が2成分認められたが、単離・同定に至らなかった。

Ⅲ－4.

有効成分の確認試験法

(1)
(2)
(3)
(4)

Ⅲ－5.

有効成分の定量法

電位差滴定法亜硝酸ナトリウム試液との反応（ガスを発生する）
ニンヒドリン試液による呈色
ペンタシアノニトロシル鉄（Ⅲ）酸ナトリウム試液による呈色
赤外吸収スペクトル測定法（臭化カリウム錠剤法）

4

Ⅳ．製剤に関する項目
Ⅳ－1.

剤形

(1) 剤形の区別及び性状
区別
規格
性状

スペリア錠 200
フィルムコーティング錠
1 錠中フドステイン 200mg を含有する。
白色フィルムコーティング錠

スペリア内用液 8%
内用液
1mL 中 フ ド ス テ イ ン 80mg
（8w/v%）を含有する。
褐色の液で、芳香があり、味は甘い。pH：3.5 ~ 4.0

外形(2) 製剤の物性＜スペリア錠 200 ＞
硬度：9.1～10.4kgf
重量偏差：15.0% 以下
崩壊試験：日局一般試験法「崩壊試験法」（2）適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤の項により試験を行
うとき、崩壊時間は 5.0～6.5 分である。

(3) 識別コード＜スペリア錠200 ＞
SS320＜スペリア内用液8% ＞
該当しない(4) pH、浸透圧比、粘度、 該当しない
比重、無菌の旨及び安定なpH域等
Ⅳ－2.
(1)

製剤の組成
有効成分（活性成分）の ＜スペリア錠200 ＞
含量
１錠中フドステイン200mg を含有＜スペリア内用液8% ＞
スペリア内用液8%：1mL 中フドステイン80mg（8w/v%）を含有(2) 添加物

スペリア錠200
酸化チタン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、トウモロコシデ
ンプン、ヒプロメロース、マクロ
ゴール6000

5

スペリア内用液8%
安息香酸ナトリウム、エタノー
ル、エチルバニリン、カラメル、
グリセリン、香料、DL-リンゴ酸、
D-ソルビトール、バニリン

Ⅳ－3.

製剤の各種条件下における安定性＜スペリア錠200 ＞［試験項目］
苛酷試験：
性状、分解物の検索、成分含量、硬度、水分、崩壊試験、溶出試験
長期保存試験、加速試験、相対比較試験：
性状、確認試験、崩壊試験、成分含量、分解物の検索、溶出試験、硬度、
重量偏差試験

保存条件
60℃、暗所

保存形態

保存期間

ガラス容器、気密

3 ヵ月

苛酷試験

25℃、22%RH、暗所

変化は認められなかった。
3 ヵ月

ガラス容器、開栓
25℃、88%RH、暗所
室温、蛍光灯下 1000 ルクス

結果
1ヶ月後に白色から微黄褐色に変化し、3ヵ月後には淡黄褐色に変化したが、定量値の変化及び分解物の生成は認められなかった。

無色透明のガラス容器、気密

硬度のわずかな減少及び水分率の増加が認められた。

長期保存試験
加速試験

3 ヵ月

変化は認められなかった。

42 ヵ月

変化は認められなかった。

6 ヵ月

変化は認められなかった。

6 ヵ月

変化は認められなかった。

PTP 包装しアルミニウ
ム袋に入れたもの、気密
25℃、60%RH、暗所
PTP 包装、気密

40℃、75%RH、暗所

PTP 包装しアルミニウ
ム袋に入れたもの、気密PTP 包装、気密

相対比較試験

無色透明のガラス容器、
気密
40℃、75%RH、暗所

ポリエチレン容器、気密
アルミニウム袋、気密

6

Ⅳ－3.

製剤の各種条件下における安定性（つづき）＜スペリア内用液8％ ＞［試験項目］
苛酷試験：
性状、pH、比重、成分含量、分解物の検索、光学異性体
長期保存試験、加速試験：
性状、確認試験、pH、比重、微生物限度試験、成分含量、分解物の検索、
光学異性体、保存剤

保存条件

保存形態

期間

結果
3ヵ月間保存した結果、性状、pH、比重及び成分含量は変化が認められなかった。しかし、1ヵ月後から10個の微量の分解生成物を認めた。3ヵ月後では2個の主分解生成物が認められ、共に約0.16%であり、分解生成物の総量は約0.8%であった。光学異性体については、1ヵ月後か
ら増加し、3ヵ月後では約2.0%であった。

50℃、暗所

苛酷試験

褐色のガラス容器（500mL）、気密

3 ヵ月間保存した結果、3 ヵ月後に性状について褐色の色調が濃くなり、においは芳香から特異なにおいに変化
し、成分含量についても、3 ヵ月後に保存開始時に比べて若干低下が認められたが、pH 及び比重の変化は認められなかった。1 ヵ月後から 10 個の微量の分解生成物を、3 ヵ月後では 4 個の主分解生成物を認め、分解生成物の総量は約 1.4%であった。光学異性体については、1 ヵ月後で約 4.0%と増加し、3 ヵ月後では約 12%であった。

3 ヵ月

60℃、暗所

室温、1000 ルクス

長期保存試験

25℃、60%RH、暗所

加速試験

40℃、75%RH、暗所

無色透明及び褐色のガラス容器、気密褐色のガラス容器（500mL）、気密

褐色のガラス容器（500mL）、気密

2 ヵ月

2 ヵ月間保存した結果、無色透明及び褐色のガラス容器
共に、性状、pH、比重及び成分含量の変化は認められなかった。光学異性体は、わずかに増加が認められ、2 ヵ月
後では約 0.16%であった。

24 ヵ月

24 ヵ月保存した結果、性状、確認試験、pH、比重、成分含量及び保存剤含量については変化を認めなかった。
24 ヵ月後では主分解生成物 2 個を含む 10 個の分解生成物を認め、その総量は 0.47～0.50%であった。光学異性体は経時的に徐々に増加し、24 ヵ月後では 0.69～0.74%であった。微生物限度試験では、12 ヵ月後で細菌及び真菌数はそれぞれ 10 個未満/mL、大腸菌は検出されなかっ
た。

6 ヵ月

6 ヵ月間保存した結果、性状、確認試験、pH、比重、
成分含量及び保存剤含量の変化は認められなかった。6ヵ月後では主分解生成物 2 個を含む 10 個の分解生成物
を認め、その総量は 0.67～0.76%であった。光学異性体は
経時的に徐々に増加し、6 ヵ月後では 1.3～1.4%であった。
微生物限度試験では、細菌及び真菌数はそれぞれ 10 個未
満/mL、大腸菌は検出されなかった。

7

Ⅳ－4.

他剤との配合変化（物理化学的変化）＜スペリア錠200 ＞
該当しない＜スペリア内用液８％ ＞
XⅢ . 備考の項参照

Ⅳ－5.

混入する可能性のある夾雑物＜スペリア錠200 ＞
L- シスチン（原薬混在物）

Ⅰ-1：（R）-2-（3- ヒドロキシプロピル）アミノ-3-（3-ヒドロキシプロ
ピルチオ）プロピオン酸（原薬混在物）

Ⅰ-2：（R）-2- アミノ3-（3- ヒドロキシプロピルジチオ）
プロピオン酸（原薬混在物）

Ⅰ-3：（R）-2- アミノ-3-［3-（3- ヒドロキシプロポキシ）プロピルチ
オ］プロピオン酸（原薬混在物）※L- シスチンは0.5% 以下、Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3 は各0.2%以下かつ総量は0.5%以下

8

Ⅳ－5.

混入する可能性のある夾雑物（つづき）＜スペリア内用液8% ＞
L- シスチン、Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3 の他、分解生成物MP およびA～Jが混入する可能性がある（A～F、I、Jは構造未同定）。
MP：3- メルカプト-1- プロパノール（分解物）

分解生成物G：（3R）-4-［（1R）-1- カルボキシ-2-（3- ヒドロキシプロ
ピルチオ）エチルアミノ］-3-ヒドロキシ-4- オキソブタン酸（反応生成物）

分解生成物H：（3S）-4-［（1R）-1- カルボキシ-2-（3- ヒドロキシプ
ロピルチオ）エチルアミノ］-3-ヒドロキシ-4- オキソブタン酸（反応生成物）※分解生成物A～J はフドステインとDL-リンゴ酸との反応生成物であることが推測された。

9

Ⅳ－6.

溶出試験

＜スペリア錠200 ＞
本品につき、試験液として、水、崩壊試験法の第1液（pH 約1.2）、0.1mol/L
酢酸緩衝液（pH4.0）及び0.05mol/L リン酸塩緩衝液（pH6.5）のそれぞれ900mL を用い、パドル法（シンカー）、毎分100 回転で行った結果、pH による影響を受けず、いずれの試験液ともT75%値は10分以内であった。
＜スペリア内用液8% ＞
該当しない

Ⅳ－7.

製剤中の有効成分の確認試験法(1) 亜硝酸ナトリウム試液との反応（ガスを発生する）(2) ペンタシアノニトロシル鉄（Ⅲ）酸ナトリウム試液による呈色(3) 薄層クロマトグラフ法

Ⅳ－8.

製剤中の有効成分の定量法＜スペリア錠200 ＞
L- メチオニンを内標準物質とした液体クロマトグラフ法＜スペリア内用液8% ＞
3, 4- ジヒドロキシフェニル酢酸を内標準物質とした液体クロマトグラフ法

Ⅳ－9.

容器の材質

＜スペリア錠 200 ＞
PTP 包装 ：PTP（ポリプロピレンフィルム＋アルミニウム箔）＋紙箱
バラ包装：ポリエチレン容器+ 紙箱＜スペリア内用液8% ＞
褐色ガラス瓶+ 紙箱

10Ⅴ．治療に関する項目
Ⅴ－1.

効能又は効果以下の慢性呼吸器疾患における去痰
気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核、塵肺症、肺気腫、非定型抗酸菌症、びまん性汎細気管支炎

Ⅴ－2.

用法及び用量スペリア錠
通常、成人にはフドステインとして1回400mgを1日3回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

Ⅴ－3.
臨床成績(1) 臨床効果

スペリア内服液 8%
通常、成人には1回5mL（フドス
テインとして400mg）を1日3回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

フドステインの錠剤において，本剤の適応疾患を対象に効果判定が行われた369 例中、最終全般改善度で中等度改善以上と評価されたのは266例（72.1%）であった。1～6）
改善率（%）
疾患名（中等度改善以上/評価例数）
気管支喘息
80.9%（38/47）
慢性気管支炎72.6%（77/106）
気管支拡張症
58.0%（40/69）
肺結核
89.7%（26/29）
塵肺症
60.5%（26/43）
肺気腫
78.9%（45/57）
非定型抗酸菌症
88.9%（8/9）
びまん性汎細気管支炎
66.7%（6/9）
計
72.1%（266/369）
なお、プラセボとの二重盲検比較試験において、本剤の有効性が確認されている。

(2) 臨床薬理試験：忍容性試験
第Ⅰ相臨床試験において、健康成人男子を対象としてフドステインを2g、4g
1）単回投与試験 7）または6g絶食下単回投与し、安全性及び忍容性を検討した。検査・観察項目
は診察、バイタルサイン（血圧、脈拍、体温、呼吸数）、自・他覚所見、臨床検査、心電図（12 誘導）、胸部X 線、肺機能検査、薬物動態。
その結果、安全性において特に問題となる所見は認められず、フドステインは単回投与において、6gまで安全性、忍容性に問題はないものと判断した7）。
※本剤の承認されている用法・用量は 1 回 400mg を 1 日 3 回食後経口投与である。
2）反復投与試験8）

第Ⅰ相臨床試験において、健康成人男子を対象としてフドステインを3または6g/ 日、1 日3 回、6 日間反復投与し、安全性及び忍容性を検討した。検査・観察項目は診察、バイタルサイン（血圧、脈拍、体温、呼吸数）、自・他覚所見、臨床検査、心電図（12 誘導）、胸部X 線、肺機能検査、薬物動態。
その結果、6g/ 日投与において、臨床検査値異常としてALT（GPT）の上昇が1 例、ALT（GPT）及びAST（GOT）の上昇が1例にみられた。
これらの肝機能障害は薬物アレルギー性ではなく、用量に依存する薬物性肝機能障害と考えられた。
3g/ 日投与においては、臨床検査値異常としてALT（GPT）の上昇が1 例にみられた。以上の結果から、フドステインの反復投与における安全量
は1 日3g 未満と考えられた8）。
※本剤の承認されている用法・用量は1 回400mg を1 日3 回食後経口投与である。
11

(3) 探索的試験：用量反応 第Ⅰ相臨床試験におけるフドステインの反復投与試験の結果と、投与対探索試験 9）
象疾患である慢性呼吸器疾患には高齢者が比較的多いこと、また連続的ではないにしても長期間投与する可能性があることから、安全性を考慮して最高臨床用量は2g以下と推測した。また、非臨床試験成績より、有効性とともに安全性が確保できる用量は1 日1.8g（1日3 回）と考え、前期第Ⅱ相試験を実施した。
前期第Ⅱ相試験において、病態が比較的安定しており、喀痰喀出困難を表明する慢性呼吸器疾患患者（慢性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、非活動性肺結核、気管支喘息、びまん性汎細気管支炎など）41 例に対してフドステインを1.8g/日、1日3回、2週間反復投与し、有効性、安全性及び位置付けを検討した。
評価項目は患者の症状、副作用・随伴症状、臨床検査。
その結果、最終全般改善度の「中等度改善」以上で63.9%（23/36 例）、安
全度の「安全である」で97.6%（40/41例）、有用度の「有用」以上では63.9%（23/36例）であった。副作用については、41例中1例（2.4%）に「胸やけ」がみられたが、無処置にて消失した。
以上より、慢性呼吸器疾患患者に対し十分な臨床効果が得られ、1.8g/日、1 日
3 回、2週間投与での去痰薬としての有効性及び安全性が示唆された9)。
※本剤の承認されている用法・用量は 1 回 400mg を 1 日 3 回食後経口投与である。
(4) 検証的試験
1) 無作為化並行用量反応試験1）

後期第Ⅱ相臨床試験において、病態が比較的安定しており、喀痰喀出困
難を表明する慢性呼吸器疾患患者（慢性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、非活動性肺結核、気管支喘息、びまん性汎細気管支炎など）178 例に対してフドステイン0.6、1.2 または1.8g を1 日3 回、2 週間反復投与し※、有効性、安全性、有用性及び至適用量を検討した。評価項目は患者の症状、副作用・随伴症状、臨床検査。
※投与方法は、フドステインを1 錠200mg 含有するフィルムコーティ
ング錠（フドステイン錠）及びプラセボ錠を用い、0.6g 群は1 回あたり
フドステイン錠1 錠+ プラセボ錠2 錠を投与。1.2g 群はフドステイン
錠2 錠+ プラセボ錠1 錠を投与。1.8g 群はフドステイン錠3 錠を投与。
最終全般改善度：「中等度改善」以上の改善率は 0.6g 群 50.0％、1.2g 群
79.2％、1.8g 群 77.8％であった。

著明改善
0.6g 群中等度
改 善

6（14.3） 15（35.7）

軽度改善

不 変

悪 化

計

中等度
改善以上

4（9.5）

15（35.7）2（4.8）

42

21（50.0）

Scheffe の多重比較*
1.2g 群15（31.3） 23（47.9）3（6.3）

6（12.5）1（2.1）

48

38（79.2）

1.8g 群14（38.9） 14（38.9）2（5.6）

6（16.7）03628（77.8）***：P<0.05、**：p<0.01(%)

12有用度：「有用」以上の有用率は、0.6g 群 50.0%、1.2g 群 72.0%、1.8g
群 64.1%であった。
非常に
有用

有用

やや有用

有用とは
思えない

好まし
くない

計

有用以上

0.6g 群6（14.3） 15（35.7）4（9.5）

14（33.3）

3（7.1）

42

21（50.0）

1.2g 群14（28.0） 22（44.0） 5（10.0）8（16.0）1（2.0）

50

36（72.0）

1.8g 群12（30.8） 13（33.3） 5（12.8）

6（15.4）3（7.7）

39

25（64.1）

副作用・随伴症状：副作用発現率は、0.6g 群は57 例中1 例（1.8％）1 件、
1.2g 群は64 例中4 例（6.3％）4 件、1.8g 群は57 例中7 例（12.3％）
9 件であった。Bonferroni の多重比較検定により検討した結果、各用量群間に有意差は認められなかった。主な症状として嘔気、食欲不振、胃部痛、腹痛等の消化器症状及び頭痛がみられた。
以上より、慢性呼吸器疾患患者に対し、フドステインの有効率は1.2g でほぼプラトーに達していると考えられ、安全性を考慮して、1日1.2g、1日3回が臨床推奨用量と判断された。
※本剤の承認されている用法・用量は 1 回 400mg を 1 日 3 回食後経口投与である。
2) 比較試験2）

第Ⅲ相臨床試験において、病態が比較的安定しており、喀痰喀出困難を表明する慢性呼吸器疾患患者（慢性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、
非活動性肺結核、塵肺症）153 例に対してフドステイン200mg を含有する白色のフィルムコーティング錠、あるいはプラセボ錠を1 回2 錠、
1 日3 回、2 週間反復投与し、有効性、安全性及び有用性を検討した。
評価項目は患者の症状、副作用・随伴症状、臨床検査、肺機能検査。
最終全般改善度：「中等度改善」以上の改善率はフドステイン群64.6％、プラセボ群23.7％で、Wilcoxonの順位和検定よりフドステイン群はプラセボ群に比して有意な改善を示した。

フドステイン群
プラセボ群

著明
中等度
改善
改 善
13
29
（20.0） （44.6）
212（3.4） （20.3）

軽度
不 変
改善
6
17
（9.2） （26.2）
7
33（11.9） （55.9）

Wilcoxon の
順位和検定

悪 化

計

中等度
改善以上

0

65

42（64.6）

5
59
（8.5）

14（23.7）****：p<0.01(%)
有用度：「有用」以上の有用率は、フドステイン群62.1%、プラセボ群23.7%であった。Wilcoxon の順位和検定よりフドステイン群はプラセボ群に比して有意に優れた。

フドステイン群
プラセボ群

非常に
有用
13
（19.7）
2
（3.4）

有用
28
（42.4）
12（20.3）

やや有用
7（10.6）
7（11.9）

有用とは
思えない
15
（22.7）
31（52.5）

13

好まし
くない
3
（4.5）
7
（11.9）

計66
59

有用
Wilcoxon の
以上
順位和検定
41
（62.1）**
14（23.7）**：p<0.01(%)

副作用・随伴症状：副作用発現率はフドステイン群は79 例中5例（6.3％）
6 件、プラセボ群は74 例中2 例（2.7％）3件であった。副作用発現例数に対するFisherの直接確率計算法では両群間に有意差は認められなかった。フド
ステイン群で認められた症状は食欲不振（2 件）、かゆみ、手足のしびれ、偏頭痛、下痢（各1 件）であった。
以上より、フドステインは、慢性呼吸器疾患における去痰薬として有用であると判断された。
3) 安全性試験3）

第Ⅲ相臨床試験において、病態が比較的安定しており、喀痰喀出困難を表明する慢性呼吸器疾患患者（慢性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、肺結核、塵肺症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息）82 例に対してフドステ
イン1.2g を1 日3 回、1 ～ 24 週間反復投与し、有効性、安全性及び有用性を長期投与試験により検討した。評価項目は患者の症状、副作用・随伴症状、臨床検査、肺機能検査、薬物血中濃度。
最終全般改善度：「中等度改善」以上の改善率は 82.4％であった。

評価週

著明改善

中等度改善

軽度改善

4週
2（100）
00
8週
5（38.5）4（30.8）1（7.7）
12週
1（11.1）
6（66.7）2（22.2）16週
2（40.0）2（40.0）020週
2（66.7）00
24週
23（54.8） 16（38.1）
3（7.1）
計33（44.6） 28（37.8） 8（10.8）*：25 週以上に評価された 3 例を含む。

不変

悪化

計

0
3（23.1）01（20.0）1（33.3）05（6.8）

0
0
0
0
0
0
0

2
13
9
5
3
42*
74

中等度改善
以上
2（100）
9（69.2）7（77.8）2（40.0）2（66.7）39（92.9）61（82.4）（％）

疾患別最終全般改善度：疾患別の「中等度改善」以上の改善率は以下の通りである。

気管支喘息
慢性気管支炎気管支拡張症
肺結核
塵肺症
肺気腫
びまん性汎細気管支炎

著明
中等度
軽度
不変
改善
改善
改善
4（33.3） 6（50.0） 2（16.7）
08（44.4） 9（50.0）1（5.6）
04（40.0） 2（20.0） 2（20.0） 2（20.0）3（42.9） 3（42.9） 1（14.3）
04（50.0） 1（12.5） 1（12.5） 2（25.0）8（53.3） 6（40.0） 1（6.7）
02（50.0） 1（25.0） 1（25.0）
0

悪化

計

0
0
0
0
0
0
0

12
18
10
7
8
15
4

中等度
改善以上
10（83.3）
17（94.4）
6（60.0）6（85.7）5（62.5）14（93.3）
3（75.0）（％）

副作用・随伴症状：最終安全度解析対象例82 例中、副作用は5例（6.1％）
6件にみられた。その内訳はふらつき、悪心、嘔吐、胸やけ、便秘、下肢のだるさ（各1件）であり、長期投与による特有な副作用は認められなかった。
長期投与による効果の減弱もみられないことから、フドステインは長期投与においても有効性、安全性に問題はなく、去痰剤として有用であると判断された。

144) 患者・病態別試験10）

第Ⅰ相臨床試験において、健康高齢男子（65 歳以上）8 例に対してフドス
テインを400mg 単回経口投与し、高齢者における薬物動態を検討した。検査・観察項目はバイタルサイン（血圧、脈拍、体温）、自・他覚所見、臨床検査、心電図（12 誘導）、薬物動態。
その結果、フドステインの薬物動態に対する加齢の影響は、未変化体ではみられなかったもののM1に腎排泄能の低下として認められた。しかし、フドステ
インの作用は未変化体によるものであること、M1のCmax は低く（未変化体の約1/8）、t1/2Z（3.9時間）は臨床で想定される投与間隔（4～8時間）に比べて短いことより、加齢によるM1 の腎排泄能の低下は、反復投与時でも臨床的に問題はないものと考えられた。
なお、バイタルサイン、自・他覚所見及び心電図に特記すべき異常所見は認められなかった。また、臨床検査において基準値を若干逸脱した症例がみられたが、いずれも生理的変動あるいは被験者固有の変動と考えられ、本剤との関連性は認められなかった。安全性においては全例「安全である（副作用なし）」と判定された10）。
※薬物動態パラメータについては「ⅤⅡ-1. 血中濃度の推移・測定法」を参照(5) 治療的使用
1) 使用成績調査・特別調 該当資料なし
査・市販後臨床試験2) 承認条件として実施
予定の内容又は実施した試験の概要

該当しない

15

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
Ⅵ－1.

薬理学的に関連ある化合物又は化合物群

Ⅵ－2.

薬理作用

(1) 作用部位・作用機序

システイン系（L- カルボシステイン、エチルシステイン塩酸塩、
メシステイン塩酸塩など）
アンブロキソール塩酸塩
ブロムヘキシン塩酸塩

以下の4 つの作用機序により去痰作用を示す。
1) 気道上皮細胞の杯細胞の過形成を抑制する。
2) 痰のフコース/シアル酸比を正常化することにより痰の粘性や弾性を改善し,線毛により輸送されやすい気道分泌液の状態に再構成する。
3) 漿液性分泌を亢進させる。
4) 抗炎症作用。

16

(2) 薬効を裏付ける試験成績

1. 痰（気道粘液）の主成分であるムチンを分泌する杯細胞の過形成抑制作用
1) イソプロテレノール誘発試験11 ～ 13）
気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるイソプロテレノールの投与前に本剤を反復経口投与した場合、10、30 及び100mg/kg で杯細胞の過形成抑制作用がみられた。

17

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）更に、ラットの治療効果モデルとして、イソプロテレノール投
与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた。

18

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）2)

リポポリサッカライド誘発試験13 ～ 15）
気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるリポポリサッカライドの投与前に本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。

更に、ラットの治療効果モデルとして、リポポリサッカライド投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後, 本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた。

19

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）2.

粘液修復作用16、17）気管支炎ウサギの痰中フコース/シアル酸比に対して、本剤の20、100
及び500mg/kg の反復経口投与は用量依存的な抑制作用を示し、500mg/kg では有意な抑制を示した。

20

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）3.

漿液性気道分泌亢進作用18、19）
本剤は500mg/kg 経口投与で、ウサギ漿液性気道分泌を有意に増大した。更に、本剤は500mg/kg経口投与で、気管支肺胞洗浄液中のCl濃度を有意に増大した。

21

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）4.

気道炎症抑制作用20、21）
本剤の10、30及び100mg/kgを、リポポリサッカライド誘発ラットに反復経口投与した時、30及び100mg/kgで気管支肺胞洗浄液中の
好中球数の増加を有意に抑制し、10～100mg/kgでcytokine-induced neutrophil chemo-attractant-1（CINC-1）量を有意に抑制した。

22

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）また、本剤の10、30及び100mg/kgを、抗原誘発ラットに反復経口投与した時、100m/kgで気管支肺胞洗浄液中の全白血球数及び好酸球数を有意に抑制した。

23

Ⅶ．薬物動態に関する項目
Ⅶ－1.

血中濃度の推移、測定法 ＜スペリア錠200 ＞〈単回投与血中濃度：食事の影響〉
健康成人男子にフドステイン錠400mgを食後に経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.17時間で最高値5.69 μ g/mL に達し、2.7時間の半減期で消失した。絶食時投与（投与12 時間前より絶食）の場合、投与後0.42時間に最高値10.19μg/mLに達し、2.6時間の半減期で消失し、薬物動態パラメータに食事の影響が認められた22）。

健康成人男子にフドステイン錠400mgをクロスオーバー法にて食後及び絶食時経口投与したときの未変化体及び代謝物M1 の血漿中濃度（平均値±標準偏差、n=9）〈単回投与血中濃度：高齢者での薬物血中濃度〉
健康高齢男子にフドステイン錠400mgを食後に経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.94時間で最高値6.70 μ g/mL に達し、2.2時間の半減期で消失し、健康成人男子と比べて薬物動態パラメータに有意差は認められなかった10）。
フドステイン400mg を健康成人男子（食後、絶食時）及び健康高齢男子（食後）に経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ
AUC 0～∞Cmax
t1/2z
Tmax（h）（h）（μg/mL）（μg・h/mL）
健康成人男子5.69±2.14
1.17±0.43
2.7±0.3
20.49±4.24（食後投与、n＝9）
健康成人男子10.19±3.34＊＊
0.42±0.13＊＊
23.41±6.03＊
2.6±0.6（絶食時投与、n＝9）
健康高齢男子6.70±3.44
1.94±1.70
2.2±1.1
27.01±8.24（食後投与、n＝8）＊：p＜0.05 ＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定）（平均値±標準偏差）t1/2z：最終相の消失半減期24

〈反復投与血中濃度〉
健康成人男子にフドステイン400mg を1日3回、6日間反復経口投与したところ、第1 回及び最終投与時のCmax は、未変化体でそれぞれ6.37 及び7.06 μ g/mL であり、M1 では0.59 及び0.63 μg/mL であった。
未変化体及びM1のいずれにも、第1回目投与と最終投与間でCmaxに有意差は認められなかった（p<0.05、対応のあるt検定）。
同様にフドステイン1g または2g を1日3回投与した時も第1回目及び最終投与時のCmax は有意差を示さなかった。更に、400mg、1g及び2gの反復経口投与時における朝投与前値の平均血漿中未変化体濃度はいずれも3日目以後一定であり（p<0.05、tukey の多重比較）、フドステインの体内動態は3日目までに定常状態に達したと考えられた。
＜スペリア内用液8% ＞〈単回投与血中濃度〉
健康成人男子にスペリア内用液8% を5mL（フドステインとして400mg）を絶食時（投与12時間前より絶食）単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度は、投与後0.57時間で最高値12.60μg/mL に達し、2.9時間の半減期で消失した。

スペリア内用液8%（フドステインとして400mg）をクロスオーバー法により健康成人男子
絶食時に経口投与したときの平均血漿中フドステイン濃度推移（平均値±標準偏差、n=22）.

健康成人男子（絶食時）にスペリア内用液 8% を 5mL（フドステインとして 400mg）を経口投与した時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータCmax（μg/mL）

Tmax（h）

t1/2z（h）

AUC 0-∞（μg・h/mL）

12.60±4.14

0.57±0.31

2.9±0.7

27.63±4.72

t1/2z：最終相の消失半減期25（平均値±標準偏差）(1) 治療上有効な血中濃度

該当資料なし(2) 最高血中濃度到達時間＜スペリア錠200 ＞
1.17時間（食後投与）、0.42時間（絶食時投与）＜スペリア内用液8% ＞
0.57時間（絶食時投与）(3) 通常用量での血中濃度

血中濃度グラフ参照(4) 中毒症状を発現する
血中濃度

該当資料なしⅦ－2.

薬物速度論的
パラメータ(1) 吸収速度定数

該当資料なし(2) バイオアベイラビリ
ティ

該当資料なし〈参考〉動物（ラット、イヌ）のデータ23）
フドステイン25mg/kgを絶食時単回投与したときの生物学的利用率は、雄性ラットで85.5％、雄性イヌで79.6％であった。

(3) 消失速度定数

該当資料なし(4) クリアランス

該当資料なし(5) 分布容積

該当資料なし(6) 血漿蛋白結合率

14C-フドステインは0.2～20.0μg/mLの濃度範囲で、血漿蛋白とほとんど結合しなかった（ヒト、in vitro）24）。
Ⅶ－3.

吸収

Ⅶ－4.

分布

「血中濃度の推移・測定法」の項参照〈参考〉動物（ラット、イヌ）のデータ24、25）
14C-フドステインを25mg/kg 単回経口投与したときの尿中排泄率からフドステインの吸収率は、ラットで約96％、イヌで約93％と推定された。
雄性ラットの空腸及び回腸で吸収率が高かったことから、フドステインは主に小腸で吸収されるものと推察された。

(1) 血液－脳関門通過性

該当資料なし(2) 胎児への移行性

該当資料なし〈参考〉動物（ラット）のデータ24）
妊娠12日目及び妊娠18日目のラットに14C-フドステイン25mg/kgを経口投与すると、放射能は胎盤を通って胎児全身へ移行した。

(3) 乳汁中への移行性

該当資料なし〈参考〉動物（ラット）のデータ24）
分娩後11日目のラットに14C-フドステイン25mg/kgを単回経口投与したときの乳汁中濃度は、血漿中濃度に比べて投与後2 時間まで低い値を示したが、それ以降は高い濃度を示し、放射能の乳汁中への移行が認められた。

(4) 髄液への移行性

該当資料なし

26

(5) その他の組織への移
行性

Ⅶ－5.

該当資料なし〈参考〉動物（ラット）のデータ24）
雄性ラットに対して14C-フドステイン25mg/kg を単回経口投与した場
合、放射能は各組織に速やかに移行し、放射能濃度比（組織/ 血漿）の高い組織は大脳、小脳、眼球、ハーダー腺、腎臓、精巣及び前立腺等で
あった。

代謝

(1) 代謝部位及び代謝経路

代謝部位及び代謝経路24）
代謝部位：主に肝臓及び腎臓で代謝されるものと推察される。
代謝経路（ラット、イヌ、ヒト）(2) 代謝に関与する酵素
該当資料なし（CYP450等）の分子種 〈参考〉動物（ラット）のデータ26）
雄性ラットにフドステインを20、100及び500mg/kg、1日1回7日間反復経口投与して肝薬物代謝酵素系への影響を検討した結果、全測定項目で薬物投与群と無投与群間に有意差を示さず、フドステインは肝薬物代謝酵素系に影響を及ぼさなかった。
(3) 初回通過効果の有無
及びその割合該当資料なし(4) 代謝物の活性の有無
及び比率

代謝物に活性はみられなかった。

(5) 活性代謝物の速度論的
パラメータ

該当しない

27

Ⅶ－6.

排泄

(1) 排泄部位

尿中(2) 排泄率

＜スペリア錠200＞〈単回経口投与〉
健康成人男子に本剤400mgを食後に経口投与した時の、投与後36時間までの尿中には、アミノ基のN-アセチル化された代謝物M1 が53％、M1のアルコール部分が酸化されたM2が約5％、未変化体が約1％排泄された。
絶食時投与（投与12 時間前より絶食）では、M1 が43％、M2 が約6％、未変化体が約1％排泄された22）。
また、健康高齢男子に本剤400mg を食後に経口投与した時の、投与後36時間までの尿中には、M1が約39％、M2 が約5％、未変化体が約1％排泄された10）。

フドステイン錠 400mg を健康成人男子（食後、絶食時）及び健康高齢男子（食後）に経口投与したときの投与後 36 時間までの尿中排泄率（% of dose）
未変化体
合計
M1
M2
健康成人男子0.6 ± 0.2
53.0 ± 6.3
5.1 ± 1.4
58.7 ± 6.6（食後投与、n＝9）
健康成人男子0.7 ± 0.2＊＊
43.0 ± 5.0＊＊
6.2 ± 1.5＊
49.8 ± 5.5＊＊（絶食時投与、n＝9）
健康高齢男子39.2 ± 5.3＊＊
44.5 ± 5.8＊＊
0.7 ± 0.2
4.7 ± 2.3
（食後投与、n＝8）*：p＜0.05 ＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定）
平均値±（標準偏差）28

健康成人男子にフドステイン錠400mg を1日3回、6日間反復経口投与したときの累積尿中排泄率の総和は、第2～5日目で49.9～55.3％であり、単回投与時と同程度であった8、22）。
健康成人男子にフドステイン錠1 回400mg を1日3回（7：00、13：00、19：00）、6日間反復投与したときの未変化体、M1 及びM2 の累積尿中
排泄率
投与
投与回数
日数
（回）
1 日目
3
2 日目
3
3 日目
3
4 日目
3
5 日目
3
6 日目
1
総投与量に対する
排泄率 2）

尿中排泄率（％ of dose）1）
未変化体
合計
M1
M2
0.7±0.2
49.1±7.6
6.4±2.056.3±8.3
0.7±0.143.2±8.7* 6.0±1.8 46.9±9.3*
0.7±0.1
47.2±4.4
6.6±2.054.6±4.9
0.7±0.1
46.5±7.2
6.1±1.353.4±7.6
0.7±0.2
48.1±5.6
6.5±1.655.3±6.1
0.7±0.252.7±3.3
5.5±2.1
58.9±5.1
0.7±0.1

47.2±5.8

6.3±1.654.2±6.3（平均値±標準偏差、n＝7）* p＜0.05（1日目に対して、Tukeyの多重比較）
1) 各投与日の24時間（6日目のみ36時間）までの累積値
2) 反復投与第1日目から第6日目までに排泄された累積総排泄量の総投与量（合計16回投与）に対する排泄率＜スペリア内用液8%＞
該当資料なし(3) 排泄速度
Ⅶ－7.

該当資料なし透析等による除去率(1) 腹膜透析

該当資料なし(2)

血液透析

該当資料なし(3) 直接血液灌流

該当資料なし29

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
Ⅷ－1.

警告内容とその理由

該当しない

Ⅷ－2.

禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）

該当しない

Ⅷ－3.

効能・効果に関連する 該当しない
使用上の注意とその理由

Ⅷ－4.

用法・用量に関連する 該当しない
使用上の注意とその理由

Ⅷ－5.

慎重投与内容とその理由(1) 肝障害のある患者［肝機能障害のある患者に投与したとき、肝機能が悪化するおそれがある。］(2) 心障害のある患者［類薬で心不全のある患者に悪影響を及ぼしたとの報告がある。］〈解説〉(1) フドステインの錠剤投与によりAST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、
LDH の上昇等を伴う肝機能障害や黄疸を来したとする報告がある。また、類薬（エチルシステイン塩酸塩）において、肝機能障害のある患者に投与したとき、肝機能が悪化したとの報告があることa）から肝機能のある患者には慎重投与とした。
(2) 類薬（エチルシステイン塩酸塩）において、心不全の患者に悪影響を及ぼしたとの報告があることb）から心不全のある患者には慎重投与とした。

Ⅷ－6.

重要な基本的注意とその理由及び処置方法

Ⅷ－7.

相互作用

(1)

併用禁忌とその理由

該当しない

(2)

併用注意とその理由

該当しない

Ⅷ－8.

副作用

(1) 副作用の概要

該当しない＜スペリア錠200 ＞
総症例634 例中、49 例（7.7％）に68 件の副作用が認められた。その主な症状は、食欲不振9 件（1.4％）、悪心・嘔吐8 件（1.3％）、頭痛6 件（0.9％）、腹痛5 件（0.8％）、胸やけ、下痢及び便秘がそれぞれ4 件（0.6％）であった。（承認時）＜スペリア内用液8% ＞
本剤は、副作用発現頻度が明確となる臨床試験を実施していない。なお、フドステインの錠剤において承認時までに報告された副作用は、総症例634 例中、49 例（7.7％）68 件で、その主な症状は、食欲不振9 件（1.4％）、悪心・嘔吐8 件（1.3％）、頭痛6 件（0.9％）、腹痛5 件（0.8％）、
胸やけ、下痢及び便秘がそれぞれ4 件（0.6％）であった。
30

1) 重大な副作用と初期症状（1） 重大な副作用
肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：AST（GOT）、ALT（GPT）、
Al-P、LDH の上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある
ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
〈解説〉
フドステインの錠剤投与によりAST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、LDH の上昇等を伴う肝機能障害や黄疸を来したとする報告があることから記載した（2） 重大な副作用（類薬）
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）：類薬（L- カルボシステイン）で、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群）があ
らわれることが報告されているので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
〈解説〉
本剤投与により皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症を来したとする報告はないが、類薬（L-カルボシステイン）において、皮膚粘膜眼症候群、
中毒性表皮壊死症を来したとする報告があることから、重大な副作用（類薬）として記載した。

2) その他の副作用
頻度
種類
消化器

0.1～5％未満

頻度不明

食欲不振、悪心・嘔吐、腹痛、胃痛、胃部不快感、胸やけ、腹部膨満感、口渇、下痢、便秘
AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-Pの上昇
BUN上昇、蛋白尿
発疹、紅斑、かゆみ

口内炎、口唇炎、
舌炎

肝臓
腎臓
過敏症注）
蕁麻疹
呼吸器
咳嗽、呼吸困難感
精神神経系
頭痛、ふらつき、しびれ感、めまい
眠気
感覚器
耳鳴、味覚異常その他
熱感、顔面潮紅、脱力感、胸部圧迫感、頻尿
動悸、浮腫
注）このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

31

(2) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧

副作用発現状況（フドステイン錠承認時までの集計）
調査症例数
634
副作用発現症
49
例数
副作用発現
7.7%
症例率
副作用発現
68
件数
副作用の種類
副作用発現
件数（%）
精神神経系
消化器
9（1.4）
頭 痛
食欲不振
8（1.3）
ふらつき
悪心・嘔吐
5（0.8）
しびれ感
腹 痛
3（0.5）
めまい
胃 痛
3（0.5）
胃部不快感
感覚器
4（0.6）
胸やけ
耳 鳴
2（0.3）
腹部膨満感
味覚異常
2（0.3）口 渇
4（0.6）
その他
下 痢
4（0.6）
熱 感
便 秘
顔面潮紅
過敏症
脱力感
3（0.5）発 疹
胸部圧迫感
1（0.2）紅 斑
頻 尿2（0.3）
かゆみ

6（0.9）
1（0.2）
2（0.3）
1（0.2）
1（0.2）
1（0.2）
2（0.3）
1（0.2）
1（0.2）
1（0.2）
1（0.2）

血 液 学 的 検 査

臨床検査値異常（フドステイン錠承認時までの集計）
種 類
発現件数/測定例数（%）
1/510（0.2）
赤血球減少1/510（0.2）
赤血球増加
1/512（0.2）
白血球増加
1/510（0.2）
ヘモグロビン減少
1/510（0.2）
ヘモグロビン増加
1/512（0.2）
ヘマトクリット値減少
2/512（0.4）
ヘマトクリット値上昇
3/508（0.6）
血小板数減少1/508（0.2）
血小板数増多2/488（0.4）
好中球増多
4/488（0.8）
好酸球増多
1/488（0.2）
リンパ球減少1/489（0.2）
単球増多(3) 基礎疾患、合併症、重 該当資料なし
症度及び手術の有無
等背景別の副作用発現頻度(4) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法

発疹、紅斑、かゆみ、蕁麻疹があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

32

Ⅷ－9. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので減量するなど注意すること。
〈解説〉
フドステインの錠剤での臨床試験において、高齢者と非高齢者（65 歳未満）の安全性に差は認められなかった。
しかしながら、高齢者では腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多いため、一般論として減量するなどの注意が必要な旨記載した。
未変化体の血中薬物動態パラメータ及び尿中排泄率においても、高齢者と非高齢者との間に有意な差は認められなかった。なお、代謝物の一つ（M1）に、最終相の消失半減期（t1/2z）の延長、AUC0- ∞の増加、尿中排泄率の有意な低下が認められたが、M1 には本剤の主効果薬理作用である杯細胞の過形成抑制作用、粘液修復作用は認められなかった11、16）。
年齢別副作用発現率（フドステインの錠剤でのデータ）
年齢
副作用発現率（％）≦64歳
8.2（23/282）
65～74歳9.0（22/244）
75歳≦
3.7（ 4/108）

Ⅷ－10.

妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔ウサギを用いた胎児の器官形成期経口投与試験の600mg/kg（臨床用量の約30倍）で流産、ラットを用いた周産期及び授乳期経口投与試
験の2000mg/kg（臨床用量の約100倍）で出生児の発育抑制がみられている。〕(2) 授乳婦に投与する場合は、授乳を中止させること。
〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認めらている。〕〈解説〉(1) ラットを用いた試験において、胎児全身あるいは胎児組織へ移行することが確認されている24）。
また、ウサギの器官形成期経口投与試験の最高用量（600mg/kg：
臨床用量の約30倍）で流産27）、ラットの周産期及び授乳期経口投与試験の最高用量（2,000mg/kg：臨床用量の約100倍）で出生児の体重増加抑制等の発育抑制が認められている28）ことから記載した。
(2) 分娩後11 日目の雌性ラット（絶食）に14C- フドステインを単回経口投与（25mg/kg）すると、乳汁中放射能濃度は投与後2時間に最高値を示した。また、投与後4時間以降では血漿中放射能濃度より高い濃度推移を示したことから記載した。なお、投与後48時間
では乳汁中放射能濃度は最高値の4.5% を示した24）。

Ⅷ－11.

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない。（使用経験がない。）〈解説〉
本剤は小児を対象とした臨床試験を実施していないことより、平成9年4月25日付薬発第607号「医療用医薬品の使用上の注意」記載要領に基づき、臨床試験データが十分でない場合に準じて記載している。

Ⅷ－12.

臨床検査結果に及ぼす影響

該当資料なし

Ⅷ－13.

過量投与

該当資料なし33

Ⅷ－14.

適用上及び薬剤交付 ＜スペリア錠200 ＞
時の注意（患者等に留薬剤交付時意すべき必須事項等） PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告され
ている）。
〈解説〉
平成8 年3月27日付日薬連発第240 号に基づきPTP 誤飲対策の一環として、「薬剤交付時」の注意を記載している。
＜スペリア内用液8% ＞
該当しない

Ⅷ－15.

その他の注意特になし34

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
Ⅸ－1.

一般薬理

フドステインは、臨床用量に比べ大量投与しても、一般症状及び行動、中枢神経系、自律神経系及び平滑筋、呼吸・循環器系、消化器系及び泌尿器系並びに血液系に特記すべき作用を示さなかった29）。
フドステインの一般薬理作用一覧表

Ⅸ－2.

毒性

(1) 単回投与毒性試験

1） ラット：対照群及び 5,000mg/ ㎏群で、雌雄ともに観察期問中に死亡例はなく、一般状態及び体重の推移にも異常は認められなかった。観察期間終了時の剖検所見及び病理組織学的所見に異常は認められなかった。

2） イ ヌ：1,000mg/kg 群で、一般状態、体重、剖検及び病理組
織学的所見に異常は認められなかった。5,000mg/kg
群では、投与日に嘔吐及び流涎を認めるのみで、その他の観察項目に、異常は認められなかった。
なお、5,000mg/ ㎏群では、吐物中に被験物質が認められ、実際の曝露量は 5,000mg/kg より低いものと考
えられた。

35

(2) 反復投与毒性試験

1)

亜急性毒性
・ラット13 週間経口投与毒性試験
ラットに対してフドステインを1日1回、125、500及び2,000mg/kg
連続投与した。2,000mg/kg群では、雌で体重増加が抑制されたが、雌雄とも死亡例はなく、一般状態にも異常は認められなかった。
その他、2,000mg/kg 群では雌雄で腎臓重量の増加、雄で摂水量及び尿量の増加が認められた。しかし、腎臓には重量増加を反映した組織学的異常はなく、腎機能にも異常は認められなかった。4週問の休薬期間終了時には上記の変化は消失し、回復し得る変化であった。
以上より無毒性量は500mg/kg と判断された。
・イヌ4 週問経口投与亜急性毒性試験
イヌに対してフドステインを1日1回、100、300及び1,000mg/kg連続投与した。1,000mg/kg群の雌雄で投与直後に嘔吐が認められた他、臨
床検査値の変動として、アルブミンと総蛋白の減少、雄でトリグリセ
リド、K及び尿pHの低下、雌でヘモグロビン量の減少等の貧血及び尿比重の増加が認められた。
以上より無毒性量は300mg/kgと判断された。

2)

慢性毒性
・ラット12ヶ月間経口投与毒性試験
ラットに対してフドステインを1日1回、100、300、900mg/kg連続投与した。100mg/kg以上の群に前立腺の重量低下がみられたが、病理組織学的に異常は認められず、前立腺機能への影響はないものと考えられた30）。
300mg/kg以上の群の雄で摂水量の増加、900mg/kg群で尿量、尿中Na 及び腎臓重量の増加が認められ、亜急性毒性試験と同質の変化が認められた。本試験では更に、300mg/kg以上の群の雌雄で腎機能の変化を示唆する尿pH の低下、900mg/kg群の雄で血清遊離脂肪酸、総コレステロール、遊離コレステロール、トリグリセリド、リン脂質の増加等の脂質の変化、肝臓重量の増加及び尿細管上皮の好塩基性変化が加わった。上記の変化は休薬により回復し得るものであった。
以上より無毒性量は100mg/kgと判断された。
・イヌ26 週間経口投与毒性試験
イヌに対してフドステインを1日1回、100、250、625mg/kg連続投与した。最高用量の625mg/kg群に臨床検査値の異常が認められたのみで、一般状態の変化、体重及び摂餌量に変化は認められなかった。臨床
検査値の異常はいずれも軽度の変動にとどまるものであり、4週間の休薬によって回復し得る変化であった。
以上より無毒性量は250mg/kg と判断された。

36

(3) 生殖発生毒性試験

1)

妊娠前及び妊娠初期経口投与試験（Segment Ⅰ）31）
ラットに対してフドステイン125、500、2,000mg/kgを1日1回経口投与した。
投与期間は、♂交配前9週～交尾成立、♀交配前2週～妊娠7日。
親動物では、2,000mg/kg 群で一般状態、摂餌量、体重、交尾率、受（授）胎率及び剖検時の臓器重量に影響は認められなかった。
また、黄体数、着床数、胎児死亡率、生存胎児数、性比、胎児体重及び胎盤重量への影響もなく、胎児の外表、内臓及び骨格検査においても影響は認められなかった。
以上より、親動物に対する一般毒性学的無毒性量、親動物の生殖機能に対する無毒性量及び胎児の発生・発育に対する無毒性量は2,000mg/kg以上と判断された。

2) 胎児の器官形成期経口投与試験（Segment Ⅱ）27、32）
・ラットにおける試験
ラットに対してフドステイン125、500、2,000mg/kgを1日1回経口投与した。投与期間は妊娠7～17日。
母動物では、投与初期に2,000mg/kg群で体重増加抑制及び摂餌量減少を認めたが、一般状態、臓器重量、妊娠黄体数、着床数、妊娠期
間及び出産率に影響は認められなかった。
2,000mg/kg群で雌の胎児体重及び雌雄胎児の胎盤重量が減少したが、着床後胎児死亡率及び性比に影響は認められなかった。
また、胎児の外表、内臓及び骨格検査においても影響は認められなかった。出生児において生存率、発育、行動発達、一般分化、情動・学習能及び生殖能ともに影響は認められなかった。
以上より、母動物の一般毒性学的無毒性量は500mg/kg、生殖機能に対する無毒性量は2,000mg/kg 以上、胎児の発生・発育に対する無毒性量は500mg/kg、出生児に対する成長・発達に対する無毒性量は2,000mg/kg 以上と判断された。
・ウサギにおける試験
ウサギに対してフドステイン150、300、600mg/kgを1日1回経口投与した。投与期間は妊娠6～18日。
母動物では、600mg/kg群で摂餌量が投与期間の後期以降に減少傾向を示し、15例中3例に流産を認めた。
この3例中2例の摂餌量は著しく減少した。剖検では300mg/kg及び600mg/kg群に胃あるいは十二指腸にびらんを認めた。
流産については、本薬による消化管障害（びらん）による一般状態の悪化、摂餌量の低下によるものと思われる。しかし、妊娠黄体数、
着床数、生存胎児数、胎児体重及び性比に影響はなく、胎児の外表、内臓及び骨格検査で異常頻度の増加は認められなかった。
以上より、母動物の一般毒性学的無毒性量は150mg/kg、生殖機能に対する無毒性量は300mg/kg、胎児の発生・発育に対する無毒性量は600mg/kg以上と判断された。

37

(4) その他の特殊毒性

3)

周産期及び授乳期経口投与試験（Segment Ⅲ）28）
ラットに対してフドステイン125、500、2,000mg/kgを1日1回経口投与した。投与期間は妊娠17日～分娩後21日。
母動物では、2,000mg/kg群で体重の増加抑制、摂餌量減少及び摂水量の増加が認められたが、分娩及び哺育への影響は認められなかった。
2,000mg/kg群で1腹児数が低値を示した。出生児の体重は2,000mg/kg群で低値を示した。離乳後の体重増加量も雄児で減少し、茎亀頭と包皮との分離が遅れたことから、2,000mg/kg は出生児の発育に影響を及ぼすと推察される。しかし、生存率、行動発達
及び学習能への影響は認められなかった。出生児の生殖機能試験において、交尾率及び受（授）胎率に影響はなかったが、2,000mg/kg
群で1 腹児数（F2）が低値を示した。出生率がやや低かったこと、着床後死亡率及び周産期死亡率がわずかに高かったことによると考えられるが、この1 腹児数（12.1）は出生児（F1）の対照群の値（11.2）より大きいことから、この1 腹児数（F2）の減少には、毒性学的意義は少ないと推察された。
以上より、母動物の一般毒性学的無毒性量は500mg/kg、生殖機能に対する無毒性量は500mg/kg、出生児の成長・発達に対する無毒性
量は500mg/kgと判断された。

1)

抗原性試験
モルモットを用いた全身性アナフィラキシー反応及びPCA反応で異常はみられず、また、マウスを用い、ラットをレシピエントとしたPCA反応に異常がなかったことより、本薬は抗原性を有しないものと判断された。

2)

変異原性試験
① 復帰突然変異試験
指示菌としてネズミチフス菌4株及び大腸菌1株を用いて試験を実施した結果、S9存在下および非存在下でいずれも陰性であり、突然変異原性を示さなかった。
②染色体異常試験
チャイニーズハムスター卵巣上皮由来株細胞（CHO）を用いて試験を実施した結果、S9存在下及び非存在下の両条件でもCHO細胞に対して染色体異常を誘発しなかった。
③マウス小核試験
マウス骨髄を用いて試験を実施した結果、雌雄とも4,000mg/kg経口投与によって小核出現率は上昇せず、本薬はin vivoで染色体異常誘発性を有しないものと判断された。

3)

がん原性試験
ラットに対してフドステインを1日1回、100、300、900mg/kg連続投与した。
900mg/kg群の雄に組織球肉腫及び膵臓の腺房細胞腺腫の発生頻度の増加がみられたが、対照群との間に有意差はなく、前者は加齢性の自然発生病変、後者はラットに特異的と考えられ、ヒトへの影響は少ないと考えられた。

38

Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目
Ⅹ－1.

有効期間又は使用期限(1) 有効期間

該当しない

(2)

使用期限

使用期限：3年（安定性試験結果に基づく）

Ⅹ－2.

貯法・保存条件

室温保存

Ⅹ－3.

薬剤取扱い上の注意点＜スペリア内用液8% ＞
注意：開封後は必ず密栓して保管し、なるべく速やかに使用すること。

Ⅹ－4.

承認条件

該当しない

Ⅹ－5.

包装

＜スペリア錠200 ＞
100 錠、1,000 錠（PTP）、1,000 錠（バラ）＜スペリア内用液8% ＞
500mL

Ⅹ－6.

同一成分・同効薬

同一成分薬
同 効 薬

Ⅹ－7.

国際誕生年月日

2001年10月2日

Ⅹ－8.

製造・輸入承認年月日
及び承認番号＜スペリア錠200 ＞
製造承認年月日 ：2001 年 10 月 02 日
承認番号：21300AMZ00765000＜スペリア内用液8% ＞
製造承認年月日 ：2004 年 2 月 27 日
承認番号：21600AMZ00424000

Ⅹ－9.

薬価基準収載年月日＜スペリア錠200 ＞
2001年12月07日＜スペリア内用液8% ＞
2004年06月25日

Ⅹ－10.

効能･効果追加、用法・ 該当しない
用量変更追加等の年月日及びその内容

Ⅹ－11.

再審査結果、再評価結
果公表年月日及びその
内容

Ⅹ－12.

再審査期間

Ⅹ－13.

長期投与の可否Ⅹ－14.

厚生労働省薬価基準
収載医薬品コードⅩ－15.

保険給付上の注意: クリアナール錠 200mg、クリアナ－ル内用液 8%: システイン系（L- カルボシステインなど）、
アンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩

2001年10月02日～2007年10月01日（6年）＜スペリア錠200 ＞
2233004F1033＜スペリア内用液8% ＞
2233004S1031
該当しない

39

ⅩⅠ．文献ⅩⅠ-1.

引用文献

1．引用文献1） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 81（2002）
2） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 109（2002）3） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 141（2002）4） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 181（2002）5） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 209（2002）
6） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 233（2002）
7） 高橋規行 他：臨床医薬, 18（1）, 7（2002）8） 関野久之 他：臨床医薬, 18（1）, 15（2002）9） 長岡 滋 他：臨床医薬, 18（1）, 67（2002）
10）中道 昇 他：臨床医薬, 18（1）, 45（2002）11）高橋光一 他：Jpn. J. Pharmacol., 77, 71（1998）
12）久光製薬社内資料
13）久光製薬社内資料
14）高橋光一 他：Environ. Toxicol. Pharmacol., 5, 173（1998）15）久光製薬社内資料
16）久光製薬社内資料
17）久光製薬社内資料
18）久光製薬社内資料
19）久光製薬社内資料20）久光製薬社内資料
21）久光製薬社内資料
22）関野久之 他：臨床医薬, 18（1）, 25（2002）23）久光製薬社内資料
24）木暮敏博 他：薬物動態, 12（5）, 491（1997）25）木暮敏博 他：薬物動態, 12（5）, 525（1997）
26）久光製薬社内資料
27）谷幡 務 他：薬理と治療, 25（9）, 2299（1997）
28）久光製薬社内資料
29）久光製薬社内資料30）高橋秀俊 他：薬理と治療, 25（9）, 2249（1997）31）谷幡 務 他：薬理と治療, 25（9）, 2279（1997）32）谷幡 務 他：薬理と治療, 25（9）, 2287（1997）

ⅩⅠ-2.

その他の参考文献a） 長野 準 他：診療, 24（2）, 120（1971）b） 松島 隆 他：診療, 23（4）, 751（1970）

ⅩⅠ-3.

文献請求先

久光製薬株式会社 学術部 お客様相談室〒100-6330 東京都千代田区丸の内二丁目4番1号
フリーダイヤル 0120-381332
FAX.(03)5293-1723
受付時間／9:00－17:50（土日・祝日・会社休日を除く）

40

ⅩⅡ．参考資料
ⅩⅡ-1.

主な外国での発売状況該当しない（本剤は外国では発売されていない。）

41

ⅩⅢ．備考ⅩⅢ-1.

その他の関連資料＜参考＞スペリア内用液8% 配合試験成績（2005年7月現在）［試験条件］
配合比：本剤及び配合薬剤をそれぞれ成人 1 日最大用量（適宜増減の範囲は含まず）の割合で混合し、調製した。
スペリア内用液 8% ：1 日最大用量 15mL
配合薬剤
：1 日最大用量
保存条件：配合試験液を室温（室内散光）及び冷所保存（5℃、暗所）
保存形態：無色透明のガラス容器（気密）［試験項目］
外観、におい、pH、比重、残存率（フドステイン含量）、再懸濁性※
試験期間は 14 日とし、配合時、1 日後、3 日後、5 日後、7 日後、14 日後に試験を行った。
※再懸濁性：判定は以下のとおりとした。
良：9 回以下振り混ぜたとき均一に懸濁する。
やや良：10～19 回振り混ぜたとき均一に懸濁する。
不良：20 回以上振り混ぜたとき均一に懸濁する。
本資料は、スペリア内用液8%を他剤と混和した時のスペリア内用液8%の物理化学的安定性を試験したものであり、臨床的検討を加えたものでないことに留意すること。（他剤の物理化学的安定性については検討していない。）

配合
薬品名

本剤

配合薬

保存条件

配合比

測定時点
項目

外観
室温

外観
冷所

10mL（そのまま配合）

15mL

フスコデシロップ（アボットジャパン）

におい
pH
比重
残存率

におい
pH
比重
残存率

配合時

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

褐色
澄明液
芳香
3.67
1.096
100.0
褐色
澄明液
芳香
3.67
1.096
100.0

褐色
澄明液
芳香
3.65
1.096
100.6

褐色
澄明液
芳香
3.65
1.096
99.8

褐色
澄明液
芳香
3.68
1.096
99.4

褐色
澄明液
芳香
3.67
1.096
99.7
褐色
澄明液
芳香
3.67
1.096
100.1

褐色
澄明液
芳香
3.65
1.096
100.6
褐色
澄明液
芳香
3.66
1.096
100.4

42

本剤

配合薬

保存条件

配合比
配合
薬品名

測定時点
項目

外観

保存条件

配合薬

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

淡褐色
澄明液
芳香
3.74
1.115
100.0
淡褐色
澄明液
芳香
3.74
1.115
100.0

淡褐色
澄明液
芳香
3.73
1.116
100.5

淡褐色
澄明液
芳香
3.74
1.116
100.4

淡褐色
澄明液
芳香
3.75
1.116
99.5

淡褐色
澄明液
芳香
3.74
1.116
100.1
淡褐色
澄明液
芳香
3.74
1.116
99.7

淡褐色
澄明液
芳香
3.73
1.116
99.8
淡褐色
澄明液
芳香
3.76
1.116
99.6

測定時点
項目

におい
pH
比重
残存率
外観

冷所

本剤

におい
pH
比重
残存率

外観
室温

2g（薬剤2gを精製水15mLで溶解後、混合）15mL

ホクナリンドライシロップ（アボットジャパン）

配合比
配合
薬品名

保存条件

配合薬

外観
冷所

本剤

室温

20mL（そのまま配合）

15mL

メプチンシロップ（大塚製薬）

配合比
配合
薬品名

におい
pH
比重
残存率

配合時

におい
pH
比重
残存率

配合時

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

淡褐色
澄明液
芳香
3.64
1.069
100.0
淡褐色
澄明液
芳香
3.64
1.069
100.0

淡褐色
澄明液
芳香
3.62
1.070
100.3

淡褐色
澄明液
芳香
3.64
1.070
100.3

淡褐色
澄明液
芳香
3.64
1.070
99.4

淡褐色
澄明液
芳香
3.64
1.070
100.3
淡褐色
澄明液
芳香
3.64
1.070
100.5

淡褐色
澄明液
芳香
3.62
1.070
100.1
淡褐色
澄明液
芳香
3.65
1.070
100.0

測定時点
項目

外観
室温

外観
冷所

30mL（そのまま混合）

15mL

ぺリアクチンシロップ
（万有）

におい
pH
比重
残存率

におい
pH
比重
残存率

配合時

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

淡褐色
澄明液
芳香
3.72
1.127
100.0
淡褐色
澄明液
芳香
3.72
1.127
100.0

淡褐色
澄明液
芳香
3.71
1.127
100.3

淡褐色
澄明液
芳香
3.72
1.127
101.3

淡褐色
澄明液
芳香
3.73
1.127
100.4

淡褐色
澄明液
芳香
3.72
1.127
100.2
淡褐色
澄明液
芳香
3.72
1.127
99.6

淡褐色
澄明液
芳香
3.71
1.127
101.4
淡褐色
澄明液
芳香
3.75
1.127
100.2

43

におい
pH
残存率
再懸濁性

配合時

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

淡褐色
懸濁液

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.78
100.7
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.82
101.2
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.83
100.1
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.80
100.4
良
淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.91
101.1
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.78
99.8
良
淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
芳香
5.92
98.9
良

芳香
5.81
100.0
淡褐色
懸濁液
芳香
5.81
100.0

測定時点
項目

におい
pH
残存率
再懸濁性
外観

冷所
保存条件

におい
pH
残存率
再懸濁性

配合時

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

淡褐色
懸濁液

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.21
100.6
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.23
100.8
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.25
100.2
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.26
100.1
良
淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.55
100.8
良

淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.24
98.7
良
淡褐色懸
濁液、淡
褐色沈殿
特異
5.53
99.3
良

特異
5.17
100.0
淡褐色
懸濁液
特異
5.17
100.0

測定時点
項目

外観
室温

におい
pH
残存率
再懸濁性

外観
冷所

配合薬
20g（薬剤20gを精製水40mLで懸濁液を調整後、混合）

カナマイシンドライシロップ明治（明治製菓）

本剤

15mL

配合
薬品名

におい
pH
残存率
再懸濁性

外観
室温

6g（薬剤10gを精製水12mLで懸濁液を調整後、混合）
配合比

保存条件

配合薬

15mL

エリスロシンドライシロップW
（大日本）

本剤

項目

外観
冷所

12g（薬剤10gを精製水20mLで懸濁液を調整後、混合）
配合比

配合
薬品名

測定時点

外観
室温

配合薬

15mL

エリスロシンドライシロップ
（大日本）

本剤

保存条件

配合比
配合
薬品名

におい
pH
残存率
再懸濁性

配合時

1日後

3日後

5日後

7日後

14日後

淡褐色
懸濁液

淡褐色懸
濁液、白
色沈殿
特異
7.97
98.5
良

淡褐色懸
濁液、白
色沈殿
特異
8.03
98.1
良

淡褐色懸
濁液、白
色沈殿
特異
8.14
99.4
やや良

淡褐色懸
濁液、白
色沈殿
特異
8.11
98.8
やや良

淡褐色懸
濁液、白
色沈殿
特異
8.08
98.1
不良
淡褐色懸
濁液、白
色沈殿、
無色針状
結晶析出
特異
8.06
99.0
不良

特異
8.04
100.0

淡褐色懸
濁液、白
色沈殿

淡褐色
懸濁液
特異
8.04
100.0

特異
8.10
99.1
不良

44

SPIF003R00