日医大医会誌 2018; 14（3）

113

―論 説―

直接経口抗凝固薬（DOAC）の特徴と使い分け
櫻井

まみ

伊勢

雄也

片山

志郎

日本医科大学付属病院薬剤部

Distinguishing between Individual Direct Oral Anticoagulants on the Basis of their
Specific Characteristics
Mami Sakurai, Yuya Ise and Shirou Katayama
Department of Pharmaceutical Service, Nippon Medical School Hospital

Abstract
Before dabigatran was introduced in 2011, vitamin K antagonist was for nearly 50 years
the only oral anticoagulant available. Including dabigatran, there are now four non-vitamin K
antagonist direct oral anticoagulants (DOACs), which has greatly increased treatment options.
However, the increased number of options has led to some confusion in the selection of
appropriate anticoagulants in specific cases. In this paper, we outline the characteristics ofeach individual DOAC on the basis of recent reports.
（日本医科大学医学会雑誌 2018; 14: 113―120）
Key words: direct oral anticoagulants, vitamin K antagonist, ischemic stroke, systemicembolism

利点が挙げられ，VKA に代わり広く臨床使用されるはじめにようになってきている．しかし DOAC の登場に より，治療の選択肢が増えたことで使い分けに関して迷ビタミン K 拮抗薬（vitamin K antagonist：VKA）
は 50 年近くにわたり唯一の経口抗凝固薬として使用う部分もある．そこで，本稿では最近の報告をもとに，
各 DOAC の特徴について解説する．

されてきたが，2011 年にダビガトランが非ビタミン
K 拮抗経口抗凝固薬として発売されたのを皮切りに，

各 DOAC の薬理学的な違い

現在 4 種類が使用可能である．これらは当初，新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulants：NOAC）と

現在国内で発売されている 4 種類の DOAC をまと呼ばれたが，現在では直接経口抗凝固薬（direct oral

める（表 1）．DOAC は標的因子の違いからトロンビ

anticoagulants：DOAC）という名称への変更が国際ン阻害薬に分類されるダビガトランと，Xa 阻害薬の血栓止血学会より提唱されている．また，DOAC は

リバーロキサバン，アピキサバン，エドキサバンの 2

トロンビンや Xa 因子を選択的に阻害することで抗凝種類に大きく分類できる．

固作用を示すため，食事による影響がない，服用後速ダビガトランは 1 日 2 回服用する薬剤であり，注意やかに効果が発現する，頭蓋内出血が少ないといったすべき点としてカプセル剤のため粉砕ができないこCorrespondence to Mami Sakurai, Department of Pharmaceutical Service, Nippon Medical School Hospital, 1―1―5
Sendagi, Bunkyo-ku, Tokyo 113―8603, Japan
E-mail: m-319@nms.ac.jp
Journal Website（http://www2.nms.ac.jp/jmanms/）

114

日医大医会誌 2018; 14（3）

表1
製品名
一般名
規格
効能・効果

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒
中及び全身性塞栓症の発症抑制
静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制
下肢整形外科手術施行
患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
通常 1 回用 非弁膜症性心房細動患
量（日本承 者における虚血性脳卒
認用量）
中及び全身性塞栓症の発症抑制
静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制

下肢整形外科手術施行
患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
通常用量の投与が可能な腎機能禁忌（CrCL）
腎機能低下時 1 回用量（日本承認用量）
標的因子
内服回数
粉砕
1 日薬価（日本承認用量の場合）
他の剤形
中和薬

各 DOAC の適応・用法用量の比較

プラザキサ
ダビガトラン
75 mg/110 mg○

イグザレルトリバーロキサバン
10 mg/15 mg○

エリキュースアピキサバン
2.5 mg/5 mg○

リクシアナ
エドキサバン15 mg/30 mg/60 mg
○＊

―

○

○

○＊

―

―

―

○
（60 mg は適応なし）

150 mg20 mg（15 mg）

5 mg

1日2回
―

1日1回
3 週間 15 mg
以降 20 mg（15mg）
3 週間 1 日 2 回
以降 1 日 1 回
―
―

1日2回
7 日間 10 mg
以降 5 mg
1日2回

60 mg（体重 60 kg 未満：
30 mg）
1日1回
60 mg（体重 60 kg 未満：
30 mg）
1日1回――（30 mg）
1日1回

CrCL≧
50 mL/min＜30 mL/min（110 mg）

CrCL≧50 mL/min

Cr＜1.5 mg/dL

CrCL≧50 mL/min＜15 mL/min
15 mg（10 mg）＜15 mL/min
2.5 mg＜15 mL/min
30 mg

トロンビン
1日2回
×

第 Xa 因子第 Xa 因子
1日1回
1日2回
×（都度粉砕可）
×（都度粉砕可）
545.60 円
細粒製剤あり
―
×
×

―
―
―

―
○

第 Xa 因子
1日1回○
OD 錠あり×＊ 本剤からワーファリンへの切り替え時のみ
・プラザキサ添付文書．http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/650168̲3339001M1024̲1̲12.pdf
・イグザレルト添付文書．http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/630004̲3339003F1024̲1̲15.pdf
・エリキュース添付文書．http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/670605̲3339004F1029̲1̲12.pdf
・リクシアナ添付文書．http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/430574̲3339002F1020̲1̲11.pdfと，大部分が腎臓を介して排出されるため，腎障害がある場合は減量・中止をすることが挙げられる．またDOAC で現時点において唯一，特異的中和剤が発売

予防保険承認を得ているという特徴を有している．
次に生体内の凝固反応と各 DOAC の作用点を示す2（図 1，図 2）．

されている製剤である．リバーロキサバンは，1 日 1

生体内の凝固反応は，①活性化第 VIIa 因子が，凝回服用での有効性が確認されており，人種によって血固開始因子である組織因子と複合体を形成することで

1中濃度に変動が認められるため ，日本人では 15 mg

少量の初期トロンビンが産生される（凝固開始期）．

の低用量が推奨されている．また他の剤形として細粒②初期トロンビンによって血小板や凝固因子が活性化が発売されており，嚥下障害のある場合や経管栄養のされて，活性化内因子系凝固因子が第 X 因子活性化

場合にも使用が可能である．

複合体（Xase）を形成し大量の Xa を産生する（凝固アピキサバンは，1 日 2 回の服用が必要であり，年増幅期）．③Xa は Va とプロトロンビナーゼ複合体を

齢・腎機能・体重に応じて減量基準が明確に決まって形成し，プロトロンビンから膨大なトロンビンを産生いるという特徴がある．エドキサバンは 1 日 1 回服用する（凝固増大期）．④トロンビンは増幅期にフィーの薬剤で，4 剤のうち深部静脈血栓症に対して唯一，ドバックし，さらに大量の Xa，トロンビン産生を促日医大医会誌 2018; 14（3）

115

図1

細胞性凝固反応（文献 2 をもとに筆者作成）

図2

DOAC の作用機序（文献 2 をもとに筆者作成）

し，トロンビンバーストがフィブリノゲンからフィブ

アナリシスが今までに発表されているが，RCT では

リンへ変換し，血栓形成がなされる．

患者選択が実臨床に沿っていないことが問題点としてトロンビン阻害薬は，最大の凝固促進酵素であるト挙げられ，実臨床でのデータは不十分な部分も多い．

ロンビンの活性部位に選択的に結合し，初期トロンビ2017 年に発表された RCT と観察研究ベースのメタア

ンと増幅期にフィードバックする少量トロンビンを阻

ナリシスの結果，全体として，DOAC は VKA に匹害し，凝固増幅期を阻害することでトロンビン産生速

敵するかまたはそれより優れていた3．着目すべき点

度を遅延させ，トロンビンバーストを抑制する．Xa

としては，ダビガトランの 1 回用量によって結果に差阻害薬は凝固増大期に発生するプロトロンビナーゼ複が認められた点と，リバーロキサバンにおいて VKA

合体を阻害することでトロンビン生産総量および産生と比較して出血性脳卒中，全死亡，脳内出血のリスク

速度を阻害し，抗凝固効果を発揮する．

低下が認められなかった点である．
RE-LY 試験においてもダビガトラン 150 mg は有効

有効性・安全性性（脳卒中，全身性塞栓症の発生率）で VKA より優れるが，安全性（重大な出血）では VKA と同等であDOAC の有効性・安全性は VKA と比較して，同り，ダビガトラン 110 mg は有効性では VKA と同等

等またはより優れているというランダム化比較試験

であるが，安全性では VKA より優れていることが示（Randomized Controlled Trial：RCT）ベースのメタされている4．ダビガトランの出血の頻度と血中濃度

116

日医大医会誌 2018; 14（3）

図3

ダビガトランの血中濃度と副作用の発現頻度の相関（文献 5 より引用）の関係をみた試験では，ダビガトランの投与量が一定

その点においては，国内ではクレアチニンクリアラン

でも，血中濃度は患者ごとに幅広い変動を有すること

ス値，併用薬以外に，年齢，既往歴も減量基準としてが示されており，ダビガトランのトラフ濃度は，外れ挙げられ 110 mg 製剤を使用している患者は海外と比値を除いてもダビガトラン 1 回 110 mg1 日 2 回の投較して多いと考えられ，適正使用に寄与しているが，与 で 28.2〜155 ng/mL，1 回 150 mg1 日 2 回 投 与 で患者背景や併用薬などの確認が必須である．

39.8〜215 ng/mL まで変動が認められ，血中濃度の個

また，リバーロキサバンに関しては添付文書上 1 日

人差は 5.2〜5.5 倍であった5．RE-LY 試験の結果をも

1 回の投与であるが，半減期が 5〜9 時間と短いためとに出血のリスクを予測したデータを示す（図 3）．

に次回内服時間前には血中濃度が低くなっている可能

ダビガトランは有効血中濃度域が広いが，有害事象の性を指摘する報告もある9．しかし 5〜9 時間の半減期観点でみると，血中濃度 50 ng/mL の場合，出血の頻は若年者におけるデータであり，高齢者では 11〜13

度は約 2〜3％ であるのに対して，300 ng/mL 前後で時間の半減期となること，リバーロキサバンのピーク

は 9％ まで増加する．

が必ずしも出血のリスクを高めるとは限らないという

この変動性はダビガトランの薬力学的特性によって説明が可能であり，生物学的利用能（Bioavailability：
BA）が低いこと（3〜7%），プロドラックが活性代謝

意見もあり10，今後さらなる臨床データの蓄積が望まれる．
また，エドキサバンは出血を懸念して抗凝固療法を物に変換するのに 2 つの代謝過程が必要であること，

行 っ て い な い 80 歳 以 上 の 心 房 細 動（atrial

排泄経路が腎臓であることが理由である6,7．そのためfibrillation：Af）患者に対する低用量療法（1 日 15 mg）

患者に応じて 75 mg 製剤と 110 mg 製剤を使い分けるについて現在，第 III 相臨床試験を行っており，今ま必要があり，特に年齢，腎機能，体重，性別の因子がで未治療もしくは低用量の DOAC などの適応外使用

5血中濃度の変動に寄与するため注意が必要である ．

をしていた高齢者に対する治療の選択肢が広がる可能

海外では添付文書上，クレアチニンクリアランス値，性もある．

併用薬が減量基準として挙げられており，高齢者などで過量投与となっている可能性が示唆されている8．

日医大医会誌 2018; 14（3）

117

表2

各 DOAC の血液凝固検査データ（文献 11 をもとに筆者作成）

血液凝固アッセイ

薬物濃度

ダビガトラン

リバーロキサバン

アピキサバン

エドキサバン

APTT

≦治療域
治療域
治療域≦
≦治療域
治療域
治療域≦
≦治療域
治療域
治療域≦
≦治療域
治療域
治療域≦
≦治療域
治療域
治療域≦

正常 or 延長
延長
延長
正常範囲
正常 or 延長正常 or 延長
延長
延長/範囲外
延長/範囲外
延長/範囲外
延長
延長
―
―
―

正常範囲
正常 or 延長正常 or 延長
正常範囲
正常 or 延長正常 or 延長
正常
正常
正常
正常
―
―
正常 or 増加
増加
増加

正常範囲
正常 or 延長
延長
正常範囲
正常 or 延長正常 or 延長
―
―
―
―
―
―
正常 or 増加
増加
増加

正常範囲
正常範囲
正常 or 延長
正常範囲
正常 or 延長正常 or 延長
―
―
―
―
―
―
正常 or 増加増加
増加

PT-INRTT

Dilute TT

Anti-Xa

表3

DOAC のモニタリング指標（文献 11 をもとに筆者作成）

トロンビン阻害薬
Xa 阻害薬ガイドライン

スクリーニング

定量化

ISTH
ACCP
ISTH
ACCP

APTT
TT
PT
PT2）

TT
ECT
抗 FXa アッセイ 1）
抗 FXa アッセイ 1）

1）リバーロキサバン，アピキサバン
2）リバーロキサバン

査方法であり，トロンビン阻害薬の濃度依存的に凝固時間が延長することが知られている13．

モニタリング

これらのモニタリング指標の使い分けは，血栓溶解
次にモニタリング指標に関してまとめる．VKA は剤投与の必要性を検討する場合や，緊急手術時におけ定期的にプロトロンビン時間国際標準比

る術前の内服薬を検討する場合などのスクリーニング（ Prothrombin

Normalizedの選択肢として APTT を使用し，体重過多や腎機能Ratio：PT-INR）をモニタリングして治療評価を行う

低下時の薬物の定量化のための選択肢として Dilute

が，DOAC はモニタリングが不要とされている．しTT が国際血栓止血学会（International

かし DOAC であっても，出血時や虚血時の薬効評価

Thrombosis and Haemostasis：ISTH）が公表したガとして患者個人の凝固能の確認が必要となる場合があイドラインで推奨されている（表 3）14．また，American

る．DOAC のモニタリング指標について評価したシCollege of Chest Physicians（ACCP）の Evidence-

ステマティックレビューの結果を示す（表 2）．

Based Clinical Practice Guidelines はそれぞれ TT とTime

International

トロンビン阻害薬であるダビガトランにおけるモニ
タリング指標としては，Dilute

Societyon

ECT を推奨している15．

TT（dTT）およびXa 阻害薬では抗 FXa アッセイが血漿濃度との相関

Ecarin clotting time（ECT）が血漿濃度との相関がが非常に高く，その他の指標としてプロトロンビン時非常に高いことが知られている12．また，活性化部分

間（Prothrombin Time：PT）が，薬剤の血漿中濃度

ト ロ ン ボ プ ラ ス チ ン 時 間（ActivatedPartialと比較的よく相関することが指摘されている．抗 FXa

Thromboplastin Time：APTT）は活性化剤と微量のアッセイは被検血漿に Xa を加え，Xa 阻害薬存在下リン脂質を被検血漿に加えることで，凝固反応の増幅で残存する Xa 活性を測定する方法であり，Xa 阻害期（Xase）を活性化し，その結果産生されたトロン薬の血中濃度をきわめて良好に反映する13．また，PTビンが増幅期へフィードバックする反応を反映する検は組織因子と十分量のリン脂質を加えることによりプ

118

日医大医会誌 2018; 14（3）表4DOAC と相互作用が報告されている薬剤（添付文書より記載）
ダビガトラン

併用禁忌

HIV プロテアーゼ阻害剤

併用注意HIV プロテアーゼ阻害剤↑

シクロスポリン
タクロリムス
アミオダロン塩酸塩
キニジン硫酸塩水和物
ジルチアゼムベラパミル塩酸塩
カルバマゼピンフェニトイン
フェノバルビタール
ナプロキセン
リファンピシンセイヨウオトギリソウ

エドキサバン

↑

↑

↑
↑
↑
↑
↑
↑

↑

↑
↑
↑
↑

↑
↑
↑

↑
↑
↑
↑

↑

アゾール系抗真菌剤
イトラコナゾール
ボリコナゾール
ミコナゾールケトコナゾール＊
フルコナゾール
ホスフルコナゾール
マクロライド系抗菌薬
アジスロマイシン
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
その他マクロライド系抗菌薬

アピキサバン↑↑

コビシスタット含有製剤
アゾール系抗真菌剤
イトラコナゾール
ボリコナゾール
ミコナゾールケトコナゾール＊

リバーロキサバン

↑
↑

↑

↑
↑

↑

↑

↑
↑
↑
↑
↑
↓

↓
↓

↓
↓
↓

↑
↑
↑
↑

↓
↓
↓
↑
↓
↓

↓
↓

＊：国内未発売

ロトロンビナーゼ複合体を活性化し，産生されるトロンビンによる凝固時間を測定する方法である．

相互作用

これらのモニタリング指標は，ISTH のガイドライ
ンではリバーロキサバン，アピキサバンの 2 剤に関し

DOAC は，VKA と比較して食事の影響を受けにくてスクリーニング時には PT，定量時には抗 FXa アッ

く，また薬物相互作用の報告も少ないが，CYP3A4

セイを使用することが推奨され，CHEST ではリバー

代謝や，p―糖タンパクとの競合に注意が必要である．

ロキサバンのスクリーニング時は PT，リバーロキサ

代謝経路が DOAC と重なる薬剤のうち，添付文書上

バン，アピキサバンの 2 剤について，定量時は抗 FXaに記載のある薬剤をまとめる（表 4）．DOAC は P―糖

アッセイが推奨されている．また，エドキサバンに関タンパクと CYP3A4 の代謝を受けるため，それらをしては，2 つのガイドラインで共に推奨されておら阻害する薬剤の併用は，DOAC の作用を増強させ，ず，不明確な点も多い．また，試薬による感受性が一出血が増えることが知られており，減量または併用禁定でないこと，採血結果と臨床症状の間の関連性が明忌とされるものが多い．

確でなく目標値を設定することが困難であることなどの問題点もある．

ダビガトランのプロドラックであるダビガトランエ
トキシレートは BA が 6.5% と低く，吸収過程で消化日医大医会誌 2018; 14（3）

119

表5
製品名
一般名
標的因子
プロドラッグ

DOAC の薬物動態（文献 18 をもとに筆者作成）
プラザキサ
ダビガトラン
トロンビン
○

体内動態

最高血中濃度到達時間（hr）
分布容積（L）
半減期（hr）
生物学的利用能
蛋白結合率
代謝
排泄
食事の影響

CYP3A4 の基質
P- 糖タンパクの基質
薬物相互作用イグザレルトリバーロキサバン
第 Xa 因子×

エリキュースアピキサバン
第 Xa 因子×

1.5 〜 350 〜 70
12 〜 176.5%
35%
グルクロン酸抱合
腎：80%

2〜4
1〜3
50
〜 23＊
5〜9
9 〜 14＞80%＞50%
92 〜 95%
87%
CYP3A4/2J2
CYP3A4
腎：66%
腎：25%（代謝活性物：33%）
Tmax：延長
Tmax：延長
Tmax：延長Cmax, AUC：
Cmax, AUC：
Cmax, AUC：
変化なし
増加
変化なし
×
○
○
○
○
○
強力な P- 糖タンパ 強 力 な CYP3A4 阻 強力な CYP3A4 阻
ク阻害剤/誘導剤
害 剤・P- 糖 タ ン パ 害剤・P- 糖タンパ
ク阻害剤/誘導剤
ク阻害剤/誘導剤

リクシアナ
エドキサバン
第 Xa 因子×1〜2＞300
9 〜 1145%
40 〜 59%
CYP3A4
腎 35%
Tmax：延長Cmax, AUC：
変化なし○○
CYP3A4阻害剤・
P- 糖 タ ン パ ク 阻
害剤/誘導剤管から P―糖タンパクを介して排泄される15．そのた者において DOAC と代謝経路を共有するほかの薬剤

め，P―糖タンパク誘導剤もしくは阻害剤の併用によっを併用した場合の大出血のリスクに及ぶ影響を調べたて血中濃度が変動する可能性がある．また酸性下で吸後ろ向き研究を紹介する21．アミオダロン，フルコナ

収・溶解されるため H2 ブロッカーや PPI の併用に

ゾール，リファンピシン，フェニトインと DOAC のよって BA が低下するという報告があるが，臨床上問併用は，単剤で用いた場合に比べ大出血リスクを有意題ない程度とされている17．なお，代謝過程はグルクに高めていた．一方で，アトルバスタチン，ジゴキシ

ロン酸抱合が主であり，CYP が関与しないため CYPン，エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンを併によって代謝される薬物との相互作用は可能性が低い

用した場合の大出血リスクは，DOAC 単剤より有意（表 5）．

に低かった．ベラパミル，ジルチアゼム，シクロスポ

一方リバーロキサバンの BA は約 100% であり，吸リン，ケトコナゾール，イトラコナゾール，ボリコナ

収過程における相互作用は考えにくいが，CYP3A4/

ゾール，ポサコナゾール（国内未承認），ドロネダロ

5，2J2，P―糖タンパク，ABC トランスポーターの基ン（国内未承認）を併用した場合には，DOAC 単剤質であることが分かっているため，代謝・排泄過程でとの間に有意差は認められなかった．この結果はそれこれらを阻害，誘導する薬剤との相互作用の可能性がら薬剤が本当に臨床上問題となる出血に関与するのかある．

を確認した研究データであり，加えてアジア人のデー

アピキサバンの BA は 50% 程度であり，高脂肪食

タであることから，日本人に適応できる可能性は高や高カロリー食，空腹状態によって血中濃度に変動は

く，アミオダロン，フルコナゾール，リファンピシン，

認められなかった．代謝過程においては CYP3A4/5，

フェニトインは特に臨床現場で注意すべき薬剤である

乳がん耐性タンパク質（BCRP），P―糖タンパクの基と言える．しかし 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 で あ り，

質であることから，これらを阻害または誘導する薬剤

DOAC 開始時に併用薬を考慮して投与量を調節したとの併用投与によりアピキサバンの動態が影響を受け上でのデータであると考えられるため，リスク増加が19

る可能性が考えられる ．
エドキサバンの BA は 50% 程度であり，P―糖タン

見られなかった薬剤に関しても血中濃度の変動が起こる可能性はある．

パクとの相互作用が証明さ れ て い る．代 謝 過 程 で
CYP3A4 が関与するが，CYP3A4 の関与は 10% 未満

おわりに

20

と低い ．
また，実臨床での相互作用のデータとして，Af 患

DOAC を使用する場合，十分な抗凝固作用を維持120

日医大医会誌 2018; 14（3）しながら，出血，特に頭蓋内出血などの重篤な出血を起こさないようにコントロールすることが必要である．DOAC は頻回なモニタリング検査の必要がなく，食事の影響がないなど使用しやすい反面，過少投与や過量投与の判断がつきにくい．コスト面や服薬アドヒ
アランス，併用薬などを含めた各患者の特徴を踏まえた上で，抗凝固薬を選択していくことが大切である．
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（受付：2018 年 3 月 5 日）
（受理：2018 年 5 月 16 日）