東京慈恵会医科大学

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

Ⅴ．そ の 他1）髙尾洋之，竹下康平．ICT 活用による遠隔医療の実際基盤研究施設（分子遺伝学）

９．ICT の導入と医療現場の改革．医のあゆみ

2018；別冊（テレメディシン）：53 9．
2）髙尾洋之．扉は開いた

あとは水をどれだけ流すのか．DOC MAGAZINE 2018；2：16 8．
3）髙尾洋之，竹下康平．新しい ICT を用いた救急ト
リアージシステム（脳卒中・心疾患対応）．プレホス
ピタル・ケア 2018；31(2)：43 7．

教

授：玉利真由美

分子遺伝学，アレルギー学

准教授：鐘ヶ江裕美

分子ウイルス学，遺伝子治療
薬理学
分子遺伝学，アレルギー学

講
講

師：大野師：廣田裕治
朝光

教育・研究概要
Ⅰ．免疫アレルギー疾患研究１．免疫アレルギー疾患の分子遺伝学的研究
近年のヒトゲノム情報基盤の整備と配列解析技術の向上により，様々な疾患や関連形質においてゲノムワイド関連解析（GWAS）が行われ，関連遺伝子が多数同定されている。GWAS で得られた知見の臨床への応用には，ゲノム多様性の機能に及ぼす影響の解析は必須である。
我々はゲノム解析を行い，疾患に関連する遺伝子，パスウエイを同定し，それらの機能解析を通して，疾患発症や重症化のメカニズムの解明を目指している。
TSLP の多型と慢性副鼻腔炎，鼻ポリープ，アスピリン喘息との関連，及び TSLP 遺伝子多型の機能解析の結果を論文にまとめ国際雑誌に投稿中である。旧茶のしずく石鹸使用後の小麦アナフィラキ
シーについて GWAS を行い，６番染色体に強い関連を認めた。これらの結果も国際雑誌に投稿中である。また，乾癬については遺伝バリアントのタイピング及び生物製剤投与前後でのメタボロミクス解析を行っている。今後も，多因子疾患の遺伝要因の探索及び遺伝子の機能解析を中心に，疾患発症や重症化の分子機構の解明を行い，疾患の予防やバイオマーカーの同定を目指して研究を行う。
２．アレルギー疾患対策に関する研究基盤の構築
厚生労働科学研究特別事業「免疫アレルギー疾患対策に関する研究基盤の構築」（研究代表者：玉利真由美）の研究を継続している。本年度は数回の班会議及び討議を経て，研究戦略の工程表案を作成し，また本研究戦略をわかりやすく説明した国民向けパンフレットを作成した。
Ⅱ．アデノウイルスベクター（AdV）を用いた発現制御システムの開発
AdV は遺伝子治療だけでなく基礎研究にも応用可能なベクターである。特に肝臓細胞への遺伝子導入効率が高いことが知られており，我々は，肝細胞癌への移行リスクが極めて高い B 型肝炎ウイルス― 296 ―

電子署名者 : 東京慈恵会医科大学
DN : cn=東京慈恵会医科大学, o, ou,
email=libedit@jikei.ac.jp, c=JP
日付 : 2020.02.01 13:09:03 +09'00'

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版（HBV）に対する遺伝子治療用ベクターの開発を進の受託業務，共通機器の運営管理業務は順調に遂行めている。我々が開発した HBV ゲノム複製高感度され，学内の研究の進展に寄与できたと考えている。

検出系である HBV103 AdV システムを用いて抗ゲノム情報の臨床への利活用は国内外で進んできてHBV 薬のハイスループットスクリーニングを行い，おり，本学における臨床・基礎講座のゲノム医科学有用性が期待される化合物を数種類同定するとともに，その作用機序の解析を行った。また，新たに複数の研究機関と共同研究を行い，スクリーニングを
継 続 し て い る。 更 に，CRISPR/Cas9 に よ る HBV
ゲノム複製抑制効率を検討し，高い HBV ゲノム切断効率を示すガイド RNA の同定に成功するとともに，アルブミンプロモーターを用いた肝臓細胞特異的ゲノム編集システムの開発に成功した。AdV はin vivo への応用も可能であり，また HBV ゲノム切断で非常に高い切断効率を示したことから，Sly 病の Gusb 遺伝子をゲノム編集により修復するためのベクターを構築し，ゲノム編集効率の向上に向けた改良を行っている。

研究の発展に貢献したいと考えている。
がんプロフェッショナル事業の連携校として，がんゲノム医療人養成コースを担当し，e learning 用の教材を作成している。
発明制度検討ワーキンググループ，アレルギー拠点病院構想検討チーム，およびがんゲノム医療推進チームワーキンググループに参加している。産婦人科の第 131 回集談会で特別講演，呼吸器内科による第６回 ATAGO Respiratory Expert Seminar で講演を行った。
３．教育
学部教育では教員が実習，演習，テュートリアルおよび講義を担当し，教育に参加している。また，研究室配属，選択実習，医学英語論文抄読など，少人数での医学科教育を各教員が自主的に担当している。大学院教育では共通カリキュラム（バイオインフォマティクス）の一部を担当した。また，大学院生の研究指導を行っている。2018 年７月 20 日に大学院特別講義を行った。女性医師キャリア支援室活動の一環として，2019 年２月 23 日に「リサーチ講演会−医学研究について知ろう，学ぼう」にて講演を行った。

「点検・評価」
１．研究について
免疫アレルギー疾患の分子遺伝学的研究においては，当大学の皮膚科学講座，日本医科大学，大阪大学，東京医科歯科大学等との共同研究を継続している。また，これまでの研究成果について，国際雑誌に報告するとともに，国内外の学会，欧州免疫アレルギー学会，Collegium Internationale Allergologicum，日本臨床分子形態学会等にて発表した。
2018 年 12 月には厚生労働省免疫アレルギー疾患研究戦略検討会から，当研究班の報告書をもとにした「免疫アレルギー疾患研究戦略検討会報告書 免疫アレルギー疾患研究 10 か年戦略〜「見える化」による安心社会の醸成〜」が発表された。今後も，我が国の免疫アレルギー分野における研究状況や国際情勢を正確に把握し，研究戦略を適切に立て，研究戦略の進行状況を随時確認していく。
AdV の研究については，HBV ゲノム複製高感度
検 出 系 で あ る HBV103 AdV シ ス テ ム を 用 い て，HBV の逆転写活性を阻害する候補化合物の同定に成功するとともに，CRISPR/Cas9 と AdV を組み合わせて HBV ゲノムの高効率切断に成功した。これらの結果は，日本ゲノム編集学会，日本遺伝子細胞治療学会，欧州遺伝子細胞治療学会で発表した。
２．学内への貢献
本施設では，DNA シークエンスおよび個体識別検査の受託とともに，次世代シークエンサー，セルソーター，フローサイトメトリー，X 線照射装置の管理，運営を業務として行っている。シークエンサー研

究業

績Ⅰ．原著論文
1）Sasaki N１）, Katagiri S１）, Komazaki R１）, WatanabeK１）, Maekawa S１）, Shiba T１）, Udagawa S１）, Takeuchi
Y１）, Ohtsu A１）, Kohda T１，２，３）(２ AMED, ３ Univ Yamanashi), Tohara H １）, Miyasaka N １）, Hirota T),
Tamari M, Izumi Y１）(１ Tokyo Med Dent Univ). Endotoxemia byinjection ag-gravates non alcoholic fatty liver disease, disrupts
glucose/lipid metabolism, and alters gut microbiota
in mice. Front Microbiol 2018 ; 9 : 2470.
2）Hatano T１）, Matsu Ura T１）, Mori KI１）, Inaba H,
Endo K１）(１ JR Tokyo General Hosp), Tamari M,Egawa S. Eﬀect of everolimus treatment for regrown
renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex after transcatheter arterial embolization. Int J Clin Oncol 2018 ; 23(6) : 1134 9.
3）Kanazawa J１）, Masuko H１）, Yatagai Y１）, SakamotoT１）, Yamada H１）, Kitazawa H１）, Iijima H２）, Naito
T ２）( ２ Tsukuba Med Ctr), Saito T (Ibaraki Natl― 297 ―東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

Hosp), Noguchi E１）, Hirota T, Tamari M, Hizawa N１）

A TSLP variant is associated with chronic rhinosi-(１ Univ Tsukuba). Association analyses of eQTLs ofnusitis with nasal polyps and aspirin exacerbated re-the TYRO3 gene and allergic diseases in Japanesespiratory disease. EAACI (European Academy of Al-populations. Allergol Int 2019 ; 68(1) : 77 81.

lergy and Clinical Immunology) Congress 2018.

4）Hatano T１）, Matsu Ura T１）, Mori KI１）, Inaba H,Munich, May.

Endo K１）(１ JR Tokyo General Hosp), Tamari M,

2）金澤Egawa S. Hyperprogression after pembrolizumab

北沢晴奈 ，飯島弘晃２），内藤隆志２）（２ 筑波メディカ

treatment in two patients with metastatic urothelialルセンター病院），廣田朝光，玉利真由美，坂本

carcinoma. Jpn J Clin Oncol 2019 Mar 28.［Epub檜澤伸之 （ahead of print］

支喘息（成人）：疫学・診断）アレルギー感作関連遺潤１），増子裕典１），山田英恵１）, 谷田貝洋平１），
１）１） １透１），筑波大）．（ミニシンポジウム７：気管5）Takaishi S, Saito S, Kamada M, Otori N, Kojima H,

伝子が成人喘息に与える影響．第 67 回日本アレルギーOzawa K１）, Takaiwa F１）(１ Natl Agriculture Food

学会学術大会．千葉，６月．
［アレルギー 2018；67(4Res Org). Evaluation of basophil activation caused by5)：565］

transgenic rice seeds expressing whole T cell3）玉利真由美，廣田朝光．（シンポジウム１：ゲノム

epitopes of the major Japanese cedar pollen allergens.

で見える病態）ゲノムから見たアレルギー疾患．第Clin Transl Allergy 2019 ; 9 : 11.

50 回日本臨床分子形態学会総会・学術大会．東京，

6）Hishiki K, Akiyama M, Kanegae Y, Ozaki K, Ohta

９月．

M, Tsuchitani E, Kaito K, Yamada H. NF κB signal-4）玉利真由美，廣田朝光．（講演）気管支喘息はどこ

ing activation via increases in BRD2 and BRD4 con-までわかったか．平成 30 年度北多摩薬剤師会研修会．

fers resistance to the bromodomain inhibitor I

東京，11 月．

BET151 in U937 cells. Leuk Res 2018 ; 74 : 57 63.

5）玉利真由美．（教育セミナー９：遺伝子から見た免7）Nakamoto FK１）, Okamoto S２）, Mitsui J１）, Sone T２）,

疫とアレルギー）アレルギー疾患における GWAS のIshikawa M ２）, Yamamoto Y (Tokyo Univ Tech),

現況．日本アレルギー学会第５回総合アレルギー講習

Kanegae Y, Nakatake Y２）, Imaizumi K２）, Ishiura H１）,

会．大阪，12 月．［日本アレルギー学会第５回総合アTsuji S１）(１ Univ Tokyo), Okano H２）(２ Keio Univ).

レルギー講習会テキスト 2018；424 6］

The pathogenesis linked tocoenzyme Q10 insuﬃcien-6）Hirota T, Tamari M. Nakayama T, Hizawa N (Univcy in iPSC derived neurons from patients withmulti-Tsukuba), Isogai S (Fujita Med Univ), Fujieda S

ple system atrophy. Sci Rep 2018 ; 8(1) : 14215.

(Fukui Univ), Mitsui C１）, Taniguchi M１）(１ Natl Sagamihara Hosp) (Poster). A polymorphism in thymic

Ⅱ．総説

stromal lymphopoietin (TSLP) is associated with1）玉利真由美，廣田朝光．アレルギーの遺伝要因の探chronic rhinosinusitis with nasal polyps and aspirin

索．アレルギー 2018；67(8)：1006 10．

exacerbated respiratory disease in the Japanese pop-2）玉利真由美，廣田朝光．【アレルギー研究最前線】

ulation. The 32nd Symposium of the Collegium Inter-

基礎研究の最前線

上皮細胞，炎症細胞などアレル

nationale Allergologicum. Palma de Mallorca, Oct.

ギー疾患のゲノム解析．医のあゆみ 2018；265(9)：7）鐘ヶ江裕美，永本紗也佳（東京理科大），前川

793 7．

（口頭）高効率・短期発現型 Cas 9 を用いたゲノム編

文．

3）廣田朝光，玉利真由美．【アレルギー免疫疾患にお集の検討．日本ゲノム編集学会第３回大会．広島，６月．

ける大規模データ解析】アレルギー免疫疾患における

8）永本紗也佳１），
前川 文，秋本和憲１）（１ 東京理科大），

ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析． 臨 免 疫・ ア レ ル ギ ー 科

鐘 ヶ 江 裕 美．（Oral）High eﬃcient genome editing

2019；71(1)：24 8．

system using short term and strong expression of4）玉利真由美，廣田朝光．【アレルギー疾患とバイオCas9. 第 24 回日本遺伝子細胞治療学会学術集会．東京，マーカー】バイオマーカーとアレルギー疾患対策 医

７月．

療経済学的な観点も含めて．アレルギー免疫 2018；9）Nagamoto S１）, Akimoto K１）(１ Tokyo Univ Sci),

26(1)：12 9．

Kanegae Y. (Poster) Eﬃcient genome editing systemusing short term and strong expression of Cas9. TheⅢ．学会発表

26th Annual Congress of the ESGCT (European Soci-1）Hirota T, Nakayama T, Sakasita M１）, Fujieda S１）

ety of Gene & Cell Therapy). Lausanne, Oct.

(１ Univ Fukui), Hizawa N (Univ Tsukuba), Taniguchi M (Natl Sagamihara Hosp), Tamari M. (Poster)― 298 ―

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

Ⅳ．著

書1）Tamari M, Hirota T. Chapter 2 : Approaches to基盤研究施設（分子細胞生物学）

understanding the genetic basis of complex diseases : overview what is the rationale for the genome
wide approach to understand complex diseases, itsapplication and limitations. In : Kaneko T (Yokohama
City Univ), ed. Clinical Relevance of Genetic Factors
in Pulmonary Diseases. Singapore : Springer Singapore, 2018. p.15 35.

教

授：馬目教
教教講講

授：岩本授：立花授：坪田師：池田師：藤岡佳信

分 子 細 胞 生 物 学， 分 子 診

武夫
利公昭人
恵一
宏樹

断・治療学
生化学，分子生物物理
微細形態学
肝臓病学
分子細胞生物学，内分泌学
分析化学

教育・研究概要
Ⅰ．脳腫瘍細胞の治療のための分子標的としてのニ
コチンアミドホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（NAMPT）抑制の可能性
脳腫瘍の発生には IDH（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ）1/2 の変異が関わっていることが知られるようになりこの経路の介入による治療への研究応用が進んでいる。しかしこのアプローチの他に以前から脳腫瘍では EGFR（上皮細胞成長因子受容体）や NAMPT などのタンパクが過剰に発現していることが知られており，それらが有用な治療への分子標 的 で あ る 可 能 性 も 強 く 示 さ れ て い る。 特 にNAMPT は哺乳類 NAD＋合成系の律速酵素であり，脳腫瘍で発現している mRNA の量が患者の予後と相関することが知られているため NAMPT の制御が直接，放射線療法や化学療法の補助として役立つ可能性がある。そこで我々はこの分子の変調が実際にどの程度の効果があるかについて調べることとした。NAMPT に対するショートヘアピン型の干渉
RNA を転写するベクターを作成してこの RNA を安定に供給する複数の細胞株を樹立した。これらの株を用いて NAMPT 抑制の細胞周期，増殖，コロニー形成能，補助療法への影響を調べている。
Ⅱ．甲状腺乳頭がんの産生する腫瘍関連抗原の検出法の開発
本施設では外科学講座 武山 浩教授により作成された甲状腺乳頭がんに対するモノクロ−ナル抗体を用いて臨床への応用研究を進めている。本年度，細胞に対して増殖性のシグナルが働かないときにはPI3 キナーゼと PD キナーゼ１の活性が不十分でHippo 複合体が分離せずメカノトランスダクションを伝達する YAP（yes associated protein）タンパ
クはリン酸化されたまま細胞質内に係留されていることが一般的だが，甲状腺がん細胞株 SW1736 細胞では細胞が接触して増殖に抑制がかかっている時― 299 ―