まえがき
一般社団法人日本麻酔科医会連合では，事業活動の 1 つとして出版部を設け，麻酔科医としての基本的な知識と技術を網羅した書籍を，編集・出版することといたしました．本書『臨床麻酔薬理学書』は，医会連合出版部として初めて発刊する書籍です．これに先立つ 2022 年には，同じ編集委員のもと，麻酔科医にとって日常の麻酔医療の指針となる『臨床麻酔科学書』を出版しました．最新の麻酔科学全般の知識と技術を網羅した成書の決定版です．『臨床麻酔薬理学書』
は，『臨床麻酔科学書』の内容をさらに深く掘り下げて充実させた，麻酔科学に関わる薬理学の成書と言えます．
「麻酔科学は臨床薬理学である」と言われるほど，薬理学の知識は麻酔科医にとって必要不可
欠であり，麻酔科学の根幹をなす学識の 1 つです．日常の臨床麻酔に関わる薬剤投与量，投与方法などを示した「マニュアル本」は多く出版されていますが，麻酔科医は，安全・安心な麻酔医療を提供するために，薬理学を勉強し，使用する薬剤の薬力学や薬物動態学を理解したうえで麻酔医療を行うことが何より大切です．今回，このような考えのもと，臨床麻酔で使用するほぼす
べての薬剤を網羅した薬理学書を編集し，出版することができました．
本書が，麻酔科専門医や研修医，医学生，専攻医，さらには看護師，臨床工学士など，麻酔科学を学び実践するすべての医療従事者にとって，麻酔医療を行ううえで必要な薬理学の最新の知識習得の一助となり，結果的として麻酔科学の発展につながることを心から願っています．

2023 年 11 月


一般社団法人日本麻酔科医会連合事務局長
川崎医科大学総合医療センター特任教授
岡山大学名誉教授

森田

潔

iii

目 次
まえがき 

iii

執筆者一覧 

xii

第1部
1章

薬理学総論  1

薬物動態学 増井健一

2

1. 1 はじめに 2

1. 2 なぜ薬物濃度を利用するか？ 3

1. 2. 1 全身麻酔薬の濃度を利用する理由
4
1. 2. 2 麻薬の濃度を利用する理由
1. 2. 3 ロクロニウム濃度を利用する理由

3

1. 2. 4 予 測血中濃度，効果部位濃度を利用しな
6
い理由は？

5

1. 3 予測血中濃度と効果部位濃度 6

1. 4 コンパートメントモデルと生理学的モデル 7

1. 4. 1 コンパートメントモデル
9
1. 4. 2 生理学的モデル

1. 4. 3 ど ちらのモデルの臨床での血中濃度予測9に役立つか？

7

1. 5 効果部位モデル（effect compartment model）

10

1. 6 コンパートメントモデルの構築方法 

11

1. 6. 1 two-stage analysis（standard two stage
11
analysis）

1. 6. 2 母 集 団 薬 物 動 態 モ デ リ ン グ（population
pharmacokinetic modeling） 11

1. 7 母集団モデルの評価方法 
1. 7. 1 prediction error derivatives

1212

1. 7. 2 goodness of fit plot

12

1. 8 モデル構築の意義：表現（description），予測（prediction）と外的妥当性 13

1. 9 薬物動態モデル（コンパートメントモデル）のパラメータと共変量 

14

1. 10 どの薬物動態モデルを使うか？ 

18

1. 11 予測に影響する因子 20

1. 12 予測濃度の使い方 20

1. 12. 1 予測濃度と実測濃度の関係から考える予20
測濃度の利用方法
1. 12. 2 実
 測濃度÷予測濃度（もしくは，実測濃度と予測濃度の差）は術中に変化する

1. 13 吸入麻酔薬の投与設定濃度，呼気濃度・吸気濃度，脳内濃度 

2章

22

薬力学 

増井健一

2. 1 はじめに 

iv

24
24

2. 2 薬物の効果を評価する方法 
2. 2. 1 理学的所見
2. 2. 2 脳波モニタ

211. 12. 3 予測濃度を使うときは， 効果の評価を21
セットで行う

24
25

24
2. 2. 3 筋弛緩モニタ
2. 2. 4 バイタルサイン

29
30

目

2. 3 濃度と効果の関係を表すモデル 
2. 3. 1 Sigmoid Emax モデル

次30
2. 3. 2 応 答 反 応 曲 面 モ デ ル（response surface
model） 32

30

2. 4 薬物相互作用 

33

2. 5 濃度と効果の関係の評価と，濃度を利用した効果のコントロール 

34

35
2. 5. 1 過量投与と過少投与の問題点
2. 5. 2 薬 物投与前に効果を推測する必要性と方35
法

2. 5. 3 薬 物投与初期に薬物効果を評価する方法
37
2. 5. 4 全 身麻酔中の薬物効果の評価方法と濃度
38のコントロール

2. 6 覚醒と術後に向けた濃度コントロールのプラン 
2. 6. 1 全身麻酔薬
41
2. 6. 2 鎮痛薬

40
2. 6. 3 筋弛緩薬

40

43

2. 7 拮抗薬の薬力学 

43

2. 8 効果が消失するということ：半減期と効果消失はほとんど無関係 

44

2. 9 急性耐性と離脱症候群 452. 9. 1 急性耐性（acute tolerance）

45

2. 9. 2 離脱症候群（withdrawal syndrome）

2. 10 おわりに 

第2部
3章

46

46

各種薬物  49
吸入麻酔薬 茶木友浩，山蔭道明

3. 1 総論 

50
コラム●冠動脈盗血現象

50
3. 1. 1 歴史
3. 1. 2 吸入麻酔薬の種類
56
3. 1. 3 作用機序
59
3. 1. 4 薬物動態60
3. 1. 5 代謝61
3. 1. 6 薬効56

65
3. 1. 7 副作用
3. 1. 8 悪性高熱症

63

67

コラム●ダントロレン使用上の注意点

3. 1. 9 吸入麻酔薬と地球環境

72

コラム●緩徐導入 vs. 急速導入

83

71

3. 2 揮発性吸入麻酔薬 

74

3. 2. 1 イソフルラン
3. 2. 2 セボフルラン

74
78

3. 2. 3 デスフルラン

85

3. 3 ガス麻酔薬 
3. 3. 1 亜酸化窒素

50883. 3. 2 キセノン

89

92

4 章 静脈麻酔薬関連 

99

4. 1 総論
4. 1. 1 静脈麻酔法の歴史

斎藤淳一

99

4. 1. 2 静脈麻酔薬の歴史

99

99

v

4. 2 プロポフォール
4. 2. 1 作用機序

4. 2. 4 使用方法

104

4. 2. 2 薬物動態・代謝
106
4. 2. 3 薬理作用

4. 2. 5 副作用

105

4. 3. 3 フルマゼニル

110
113

120
4. 4. 4 使用方法
121
4. 4. 5 副作用
4. 4. 6 使用上の注意点

120

126

4. 5. 3 薬理作用
4. 5. 4 副作用

127
131

133

4. 6. 4 使用方法
4. 6. 5 副作用

136
138

4. 6 デクスメデトミジン
4. 6. 1 作用機序
4. 6. 2 薬物動態・代謝135
4. 6. 3 薬理作用
133

4. 7 ドロペリドール
139
4. 7. 1 作用機序
4. 7. 2 薬物動態・代謝139
4. 7. 3 薬理作用

5章

4. 7. 4 使用方法
4. 7. 5 副作用

139

斎藤淳一

118

工藤隆司

123

野口智子

133

野口智子

139

140
141

オピオイド 143

5. 1 総論

大屋里奈，天谷文昌

143
5. 1. 1 歴史
143
5. 1. 2 種類
144
5. 1. 3 作用機序
5. 1. 4 オピオイドに共通する薬物動態
コラム●薬物相互作用
146

145

148
5. 2. 1 フェンタニル
149
5. 2. 2 レミフェンタニル
150
5. 2. 3 モルヒネ

5. 2. 4 コデイン
5. 2. 5 ペチジン

山北俊介，天谷文昌

5. 4 ペンタゾシン，ブプレノルフィン
5. 4. 1 ペンタゾシン

5. 5 オピオイド拮抗薬
5. 5. 1 ナロキソン塩酸塩

永井義浩，天谷文昌

5. 3. 4 タペンタドール
158
5. 3. 5 メサドン

159

160

早瀬一馬，天谷文昌

162

154

157

谷口彩乃，天谷文昌

5. 4. 2 ブプレノルフィン

159

148

152
153

5. 3 オキシコドン，ヒドロモルフォン，トラマドール，タペンタドール，メサドン
154
5. 3. 1 オキシコドン
155
5. 3. 2 ヒドロモルフォン
156
5. 3. 3 トラマドール

143

147
5. 1. 5 オピオイドに共通する薬効コラム●生体内利用率と換算比
147
コラム●オピオイドの薬理遺伝学
147
148
5. 1. 6 オピオイドに共通する副作用

5. 2 フェンタニル，レミフェンタニル，モルヒネ，コデイン，ペチジン

vi

109

121

4. 5 ケタミン
123
4. 5. 1 作用機序
4. 5. 2 薬物動態・代謝

斎藤淳一

118

4. 4 バルビツレート─チオペンタール，チアミラール，メトヘキシタール
118
4. 4. 1 作用機序
118
4. 4. 2 薬理作用
4. 4. 3 薬物動態・代謝

104

107

4. 3 ベンゾジアゼピンおよび関連薬
4. 3. 1 ミダゾラム
4. 3. 2 レミマゾラム

竹川大貴

107

5. 5. 2 レバロルファン酒石酸塩

163

162

目

5. 5. 3 ナルデメジントシル酸塩錠

6章

163

5. 5. 4 臭化物メチルナルトレキソン

鎮痛薬：オピオイド以外 

164

168

山﨑亮典，川股知之

6. 1 非ステロイド性抗炎症薬 

168

168
6. 1. 1 NSAIDs の作用機序
169
6. 1. 2 NSAIDs の種類

6. 1. 3 適応
6. 1. 4 副作用

169
170

6. 2 アセトアミノフェン 

171

6. 2. 1 アセトアミノフェンの特徴
173
6. 2. 2 適応と使用法
173
6. 2. 3 副作用

7章

171

6. 2. 4 処方時に注意を要する症例
174
6. 2. 5 相互作用

筋弛緩薬・拮抗薬・関連薬 

174

176

鈴木孝浩

7. 1 総論 

176

7. 1. 1 神経終末でのアセチルコリン（ACh）の貯
176
蔵と分泌

7. 1. 2 ACh 受容体チャネルの開放
177
7. 1. 3 興奮収縮連関

177

7. 2 脱分極性筋弛緩薬 

179

179
7. 2. 1 作用機序
7. 2. 2 効果差に関与する因子

180

7. 2. 3 代謝
7. 2. 4 副作用

180
180

7. 3 非脱分極性筋弛緩薬 
183
7. 3. 1 作用機序
7. 3. 2 構造による分類と特徴

182
7. 3. 3 効果差に関与する因子

7. 4. 1 スガマデクス
7. 4. 2 カラバディオン

186

183

7. 4 拮抗薬 

189

7. 4. 3 抗 コリンエステラーゼ薬/ネオスチグミ
192ン，エドロホニウム

190
192

7. 5 関連薬 
7. 5. 1 ダントロレン

8章

次

193
7. 5. 2 A 型ボツリヌス毒素

193

194

局所麻酔薬 196

8. 1 総論
8. 1. 1 局所麻酔薬の定義と歴史
8. 1. 2 局所麻酔薬の構造・特性
8. 1. 3 局所麻酔薬の作用機序
8. 1. 4 局所麻酔薬の薬物動態

196
197
198
201

8. 2 各論
205
8. 2. 1 リドカイン（キシロカイン ®）208
8. 2. 2 プロカイン塩酸塩（プロカニン）®
209
8. 2. 3 メピバカイン（カルボカイン ）210
8. 2. 4 ロピバカイン（アナペイン ®）

松浦

正，森

202
8. 1. 5 局所麻酔薬中毒
8. 1. 6 メトヘモグロビン血症

204

コラム●脂肪乳剤による薬物中毒治療

隆

204

コラム● 2021 年のノーベル医学生理学賞

日野秀樹，堀耕太郎，森

196

204

隆

205

211
8. 2. 5 ブピバカイン（マーカイン ®）8. 2. 6 レボブピバカイン（ポプスカイン®）
214
8. 2. 7 リポソームブピバカイン

213

vii

9 章 循環作動薬関連 

福島

217

豊，北川裕利9. 1 血管収縮薬と強心薬：総論 

217

217
9. 1. 1 歴史的背景
218
9. 1. 2 作用機序218
9. 1. 3 代謝と薬理作用

219
9. 1. 4 薬力学と相互作用
219
9. 1. 5 ゲノム薬理学

9. 2 血管収縮薬と強心薬：各論 

220

®

220
9. 2. 1 アドレナリン（ボスミン ）221
9. 2. 2 ノルアドレナリン
9. 2. 3 ドパミン（イノバン ®，カタボン ®，プレドパ ®） 222
9. 2. 4 ド ブ タ ミ ン（ ド ブ ポ ン ®， ド ブ ト レ ッ ク

®

223
ス ）
9. 2. 5 ホスホジエステラーゼⅢ阻害薬
9. 2. 6 エフェドリン（ヱフェドリン ®）

225
226

227
9. 2. 7 フェニレフリン（ネオシネジン ®）®
227
9. 2. 8 バソプレシン（ピトレシン ）9. 3 血管拡張薬と抗高血圧薬：総論 
9. 3. 1 高血圧の原因
9. 3. 2 歴史的背景

229
9. 3. 3 効果部位とメカニズム

229
229

230

9. 4 血管拡張薬と抗高血圧薬：各論 

231

231
9. 4. 1 ニカルジピン（ペルジピン ®）232
9. 4. 2 ジルチアゼム（ヘルベッサー ®）9. 4. 3 ニ トログリセリン（ミリスロール ®，ミオ
コール ®） 234
9. 4. 4 ニコランジル（シグマート ®）

235

237
9. 4. 5 フェントラミン（レギチーン ®）9. 4. 6 プ ロスタグランジン E1（プロスタンディ

10 章

抗不整脈薬関連 ン ®，タンデトロン ®，アルプロスタジル
237
アルファデクス）9. 4. 7 アンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）
238
9. 4. 8 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬
239
9. 4. 9 一酸化窒素（NO）（アイノフロー ®）田中克哉，角田奈美，米澤宏記

240

243

10. 1 総論 
10. 1. 1 心筋イオンチャネルと活動電位244
10. 1. 2 不整脈の発生メカニズム

243
243

10. 2 Ⅰ群薬（ナトリウムチャネル遮断薬）
10. 2. 1 ジ ソピラミド：disopyramide phosphate
252
商品名/リスモダン ®P 静注 50 mg

10. 2. 2 リ
 ドカイン：lidocaine 商品名/静注用キシロ
254
カイン®2％，リドカイン静注液 2％

10. 3 Ⅱ群薬（交感神経β受容体遮断薬）
10. 3. 1 ラ ンジオロール：landiolol hydrochloride
商品名/オノアクト ® 点滴静注用 50 mg・
256
150 mg10. 4 Ⅲ群薬（カリウムチャネル遮断薬）
10. 4. 1 ア ミ オ ダ ロ ン：amiodarone hydrochloride 商品名/アンカロン ® 注 150・アミオ
260
ダロン塩酸塩静注 150 mg

viii

10. 1. 3 抗不整脈薬の分類とその歴史
250
10. 1. 4 抗不整脈薬の副作用

246

252
10. 2. 3 ピ ルシカイニド：pilsicainide hydrochloride hydrate 商品名/サンリズム ® 注射液
255
50

256
10. 3. 2 プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル：propranolol hydrochloride 商品名/インデラル ® 注射液 2 mg
258

260
 フェカラント：nifekalant hydrochloride
10. 4. 2 ニ
262
商品名/シンビット® 静注用 50 mg

目

10. 5 Ⅳ群薬（カルシウムチャネル遮断薬）

263

10. 5. 1 ベ ラパミル：verapamil hydrochloride 商
品名/ワソラン ® 静注 5 mg，ベラパミル
263
塩酸塩静注 5 mg

10. 5. 2 ジ ル チ ア ゼ ム：diltiazem hydrochloride

商品名/ヘルベッサー ® 注射用 50，ジルチアゼ
265
ム塩酸塩静注用 50 mg

10. 6 その他 266

10. 6. 1 ア トロピン：atropine sulfate hydrate 商
品名/アトロピン硫酸塩注射液，アトロ
266
ピン注 0. 05％シリンジ

10. 6. 2 ジ ゴキシン：digoxin 商品名/ジゴシン ®
267
注 0. 25 mg

11 章

10. 6. 3 ア デ ノ シ ン 三 リ ン 酸 二 ナ ト リ ウ ム：
adenosine triphosphate disodium（ATP）
商品名/アデホス-L コーワ注 20 mg，ATP269
注 20 mg

利尿薬 

271

11. 1 総論

江木盛時

271
11. 1. 1 利尿薬とは
271
11. 1. 2 各利尿薬における作用機序の違い
272
11. 1. 3 各利尿薬における適応の違い
272
11. 1. 4 各利尿薬における副作用の違い

271

273
11. 1. 5 各利尿薬の開発273
11. 1. 6 生体における水分量
274
11. 1. 7 適正な循環血液量の評価

11. 2 ループ利尿薬

廣津聡子

275
11. 2. 1 作用機序276
11. 2. 2 適応疾患・病態
11. 2. 3 薬
 物動態・薬力学・薬物相互作用

277
11. 2. 4 使用方法
11. 2. 5 禁忌・副作用・使用上の注意

275

277

276

11. 3 炭酸脱水酵素阻害薬

武田親宗

278
11. 3. 1 作用機序278
11. 3. 2 適応疾患・病態
11. 3. 3 薬物動態・薬力学・薬物相互作用

279
11. 3. 4 使用方法
11. 3. 5 禁忌・副作用・使用上の注意

278

279

279

11. 4 浸透圧利尿薬

宮尾真理子

11. 4. 1 作用機序280
11. 4. 2 適応疾患・病態
11. 4. 3 薬物動態・薬力学・薬物相互作用

11. 4. 4 使用方法
11. 4. 5 禁忌・副作用・使用上の注意

280

283
11. 5. 1 作用機序284
11. 5. 2 適応疾患・病態
11. 5. 3 薬物動態・薬力学・薬物相互作用

282

280
白木敦子

284
11. 5. 4 使用方法
11. 5. 5 禁忌・副作用・使用上の注意

285

大嶋圭一

288
11. 6. 4 使用方法
11. 6. 5 禁忌・副作用・使用上の注意

288

290

12. 1 総論

小川

290

285

287

抗血栓薬・抗線溶薬 

12. 1. 1 止血と血栓形成
290
12. 1. 2 止血機序

283

284

11. 6 バソプレシン V2 受容体拮抗薬286
11. 6. 1 作用機序286
11. 6. 2 適応疾患・病態
11. 6. 3 薬物動態・薬力学・薬物相互作用

280

281

11. 5 ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド

12 章

次

292
12. 1. 3 抗血栓機序12. 1. 4 血栓症と抗血栓療法

覚

290

293

ix

12. 2 未分画ヘパリン
12. 2. 1 化学構造294

12. 2. 2 作用機序295

田村高廣，小川12. 3 低分子ヘパリン
12. 3. 1 化学構造・作用機序12. 3. 2 低分子ヘパリンの種類

297
299

12. 3. 3 副作用

299

300

12. 4. 3 副作用

301

12. 4 プロタミン
12. 4. 1 化学構造・作用機序300
12. 4. 2 使用方法

12. 5 その他の抗凝固薬
302
12. 5. 1 ワルファリン
303
12. 5. 2 直接経口抗凝固薬
304
12. 5. 3 ダナパロイド

田村高廣，小川覚

297

田村高廣，小川覚

299

前田琢磨，小川

覚

302

覚

306

覚

310

岩崎夢大，小川306
12. 6. 1 血小板血栓の形成機序
12. 6. 2 抗血小板薬の種類とその作用部位

12. 6. 3 おわりに

309

306

12. 7 抗線溶薬

13 章

294

296

304
12. 5. 4 フォンダパリヌクス
304
12. 5. 5 アルガトロバン
305
12. 5. 6 今後の展望

12. 6 抗血小板薬

12. 7. 1 リジン誘導体

覚

12. 2. 3 ヘパリン抵抗性296
12. 2. 4 副作用吉井龍吾，小川12. 7. 2 セリンプロテアーゼ阻害剤

310

ステロイド 312

中井俊宏，祖父江和哉

13. 1 総論 

314
314

13. 1. 1 ステロイドの歴史
13. 1. 2 ステロイドの薬効13. 1. 3 ステロイドの種類
13. 1. 4 ステロイドの作用機序

13. 1. 5 ステロイドの薬物動態
13. 1. 6 ステロイドの薬物相互作用
320
13. 1. 7 ステロイドの副作用

314
314
315

317
319

316

13. 2 各論 

321

321
13. 2. 1 ヒドロコルチゾン
13. 2. 2 プレドニゾロン，メチルプレドニゾロン
322
323
13. 2. 3 デキサメタゾン，ベタメタゾン

コラム●ア ナ フ ィ ラ キ シ ー に 対 す る ス テ ロ イ ド

324
13. 2. 4 使用上の注意

325

コラム●デ キサメタゾンの術後疼痛に対する影響

326

14 章

制吐剤 

328

14. 1 総論
328
14. 1. 1 分類
14. 1. 2 嘔吐を起こす疾患
14. 1. 3 嘔吐のメカニズム

三好寛二，堤329
329

14. 2 ドパミン D2 受容体拮抗薬

x

保夫

328

331
14. 1. 4 制吐薬と分類
332
14. 1. 5 麻酔に伴う PONV
コラム●悪心・嘔吐を抑えるツボ333

城戸健士郎，三好寛二

334

14. 2. 1 制 吐薬としてのドパミン受容体拮抗薬
334

Advice ●メトクロプラミドの褐色細胞腫が疑われ

14. 2. 2 メトクロプラミド（プリンペラン®） 335
336
14. 2. 3 ドンペリドン（ナウゼリン ®）

337

336
る患者への投与は禁忌
14. 2. 4 ドロペリドール（ドロレプタン ®）目

14. 3 5-HT3 受容体拮抗薬

里見志帆，三好寛二

14. 3. 1 制 吐 薬 と し て の 5-HT3 受 容 体 拮 抗 薬
338
14. 3. 2 オ ンダンセトロン（オンダンセトロン注

4 mg シリンジ「マルイシ」）

三好寛二，堤342
14. 4. 1 ステロイドとは
342
14. 4. 2 制吐剤としてのステロイド343
14. 4. 3 デキサメタゾン（デカドロン ®）15 章

Advice ●周術期の抗炎症薬

346
346

348
15. 1. 4 子宮弛緩薬
15. 1. 5 その他の産科麻酔関連薬

15. 2 子宮収縮薬

15. 3. 2 リトドリン

362
15. 4. 4 禁忌
362
15. 4. 5 副作用
15. 4. 6 特記すべき薬物相互作用

消毒薬 

16. 2. 3 ク ロルヘキシジングルコン酸塩（ヒビテ

索引 

加藤崇央

358

362

364
364

16. 2 各論 

16. 2. 2 ポビドンヨード（イソジン ®，イオダインなど） 368355

鈴木博人，川前金幸

16. 1 総論 
16. 2. 1 ア ル コ ー ル（ エ タ ノ ー ル， イ ソ プ ロ パノール） 366

加藤里絵

356

15. 4 マグネシウム製剤

361

349

15. 2. 3 プ ロスタグランジン（PG）F2α誘導体（ジ353
ノプロスト）

15. 3 子宮弛緩薬
355

346

349
日向俊輔

350
15. 2. 1 オキシトシン
15. 2. 2 麦 角アルカロイド（エルゴメトリン，メ352
チルエルゴメトリン）

358
15. 4. 1 作用機序360
15. 4. 2 薬物動態
15. 4. 3 適応と使用法，注意点

342

344

加藤里絵

15. 3. 1 ニトログリセリン

340

344
14. 4. 4 その他のステロイドコラム● DREAMS Trial344

15. 1 総論

16 章

保夫

産科麻酔関連薬 

15. 1. 1 子宮の収縮薬・弛緩薬の開発経緯
346
15. 1. 2 子宮筋収縮のメカニズム348
15. 1. 3 子宮収縮薬

338

340

14. 3. 3 グラニセトロン（カイトリル ®）コラム● NNT と NNH
341

14. 4 ステロイド

次

366
®

®

369
ン ，ヘキザック など）
16. 2. 4 オ ラネキシジングルコン酸塩（オラネジ369
ン ®）16. 2. 5 ベ ンザルコニウム塩化物（ザルコニン ®
370
など）

373

［読者の皆様へ］
本書では，医薬品の適応，副作用，用量用法等の情報について極力正確な記載を心がけておりますが，その後の医学・医療の進歩からみて，その内容がすべて正確かつ完全であることを保証するものではありません．読者ご自身の診療に応用される場合には，当該医薬品の製造者による医薬品情報（添付文書）や機器の説明書など，常に最新の情報にあたり，十分な注意を払われることを要望いたします．
中山書店

xi

8章
局所麻酔薬

8. 1

総論

8.1.1

局所麻酔薬の定義と歴史

COOCH3
H2C

HC

局所麻酔薬は，日常診療において高頻度に使用される薬剤の 1 つであり，麻酔科臨床において不可欠な薬剤である．局所麻酔薬は，軸索伝導を遮断することによって鎮痛効果を生じる．

床使用濃度においては，その作用は短時間で可

H2C

HC

第 3 級アミン標的とする神経組織に直接投与され，その麻酔作用は投与された組織に限定される．また，臨

CH

NCH3
H2C

O

HC
O

C

不斉炭素

中間鎖
（エステル結合）

図 1. 1芳香環

コカインの構造式

第 3 級アミンと芳香環がエステル結合でつながっている．現在使用されている局所麻酔薬の原型といえる．

逆性である．
局所麻酔薬は，歴史の長い薬剤であるが，その原点となるのはコカインである．コカインは
コカの葉から抽出され，古代インカ帝国（1200
年頃～1533 年）では貴族が疲労回復と気分高揚

プロカイン（エステル型）
H5C2
Nを目的に使用していた．1860 年に Albert Nie-

H5C2

mann（独）が，コカインの抽出に成功して，そ

リドカイン（アミド型）
H5C2の後，局所麻酔作用が明らかになり，浸潤麻酔・脊髄くも膜下麻酔などに使用された．合成に 成 功 し た の は 1923 年 で あ る． 本 邦 で は，

N
H5C2

O

H

H

C

C

H

エステル結合
H

O

C

H

O

H

C

C

N

阻害による神経興奮作用があり，気分高揚から
耽溺性の危険がある．現在は麻薬指定されており，コカイン塩酸塩が血管収縮作用の利点から
主に耳鼻咽喉科の表面麻酔に用いられている．
コ カ イ ン の 構 造 式（ 図 1. 1）を み る と ア ミ

H3C

H アミド結合

1885 年に初めて抜歯に使用された．
コカインには，モノアミントランスポーター

NH2

H3C

中間鎖
第 3 級アミン
親水性＝水溶性 代謝に重要な因子
弱塩基の性質図 1. 2芳香環
疎水性＝脂溶性
力価，組織浸透局所麻酔薬の基本構造

水溶性と脂溶性の 2 つの領域を持つ両親媒性で，第 3級アミンが弱塩基の性質を持たせており，これが作用において重要である．

ン・中間鎖・芳香環という基本構造は現在の局所麻酔薬と共通している．現在の局所麻酔薬は1943 年には，アミド型局所麻酔薬リドカイン

中間鎖の構造によってエステル型とアミド型に（キシロカイン ®）が合成され（図 1. 2），アミド

分けられる．1905 年にプロカインが合成され，型局所麻酔薬の開発が進んだ．

他のエステル型局所麻酔薬の合成が進んだ．

196

8.1

8.1.2

局所麻酔薬の構造・特性

pH
10

リドカイン
ブピバカイン9基本構造と物理化学的性質8

局所麻酔薬はアミノ基・中間鎖（炭素鎖）
・

7.4
7

芳香環の 3 基本構造からなる（図 1. 2）．芳香環

6は局所麻酔薬の脂溶性に寄与している．前述の通り，中間鎖にエステル結合（-CO・O-）が含
まれるとエステル型局所麻酔薬，アミド結合（-NH・CO-）が含まれるとアミド型局所麻酔薬である．アミノ基は塩基であり，H＋ と親和性を有し一部が陽イオン型となる．局所麻酔薬
は弱塩基でそれぞれ固有の解離定数（pKa 7. 59. 0）を有する．生体内では陽イオン型と塩基型をとり，その割合は pKa と組織 pH によりHenderson-Hasselbalch の式で求められる（図1. 3）．

総論

pKa

5
0

17%20 24% 40 50% 6080100
塩基型の割合（%）（イオン型）
BH＋B（塩基型）＋H＋
Henderson−Hasselbalch の式［BH＋］
pKa＝pH＋log［B］

図 1. 3陽イオン型と塩基型の割合

陽イオン型と塩基型の割合は，化合物の pKa と組織
pH によって決まる．図からもわかるように，生理的pH では少しの変化で割合が大きく変わるので，pH の変化は作用においても重要である．

例 え ば pH 7. 4 で は， リ ド カ イ ン（pKa 7. 9）は陽イオン型が 76％で塩基型が 24％になる．
ブピバカイン（pKa 8. 1）では， 陽イオン型が83％で塩基型が 17％となる．細胞膜を通過す
るのは塩基型で，細胞内でその一部が陽イオンC

C型となる．図 1. 3 からもわかるように，生理的pH では少しの変化で割合が大きく変化するので，pH の変化は作用においても重要である．
治療薬として使用する製剤は，溶解性と安定対称面性を得るために塩酸塩水溶液として調剤されている．血中では多くがα1 糖タンパク質やアルブミンなどのタンパク質と結合している．薬理学的活性を有するのはタンパク非結合分画（遊離型）で，タンパク結合率は局所麻酔薬の作用

図 1. 4光学異性体

中心に存在する C が不斉炭素原子で，結合分子は黄色が C と同じ平面上にあり，他の分子は面を隔てて対称に並んでいる．

持続時間に影響する．タンパク結合率が高い局所麻酔薬は，タンパク質である受容体に長くと体はお互いを鏡に映した対称構造をしているた

どまる．

め， 鏡 像 異 性 体 と 呼 ば れ る こ と が あ る（ 図

光学異性体1. 4）．化学構造が同じなので，基本的に物理化学的性質は等しい．

同じ化学構造でありながら，立体構造が異な

光学異性体を有する化学物質は，その構造中る化合物を光学異性体という．2 つの光学異性に 4 つの結合分子がすべて異なる炭素原子（不

197

8章

局所麻酔薬

塩基型

陽イオン型

LA

LA＋

Na＋

H＋
細胞外

DⅣ
α
DⅢ
β

LA

DⅠ
α

α

DⅡ
α

LA

＋

疎水性経路

S4 S3 DⅠ

DⅣ

S2
S5，S6

β

脂質 2 重層

DⅢ
細胞内

H＋
LA

＋

活性化ゲートLA＋

図 1. 5

親水性
経路

S1

DⅡ

不活性化ゲート

Na＋チャネルの構造と局所麻酔薬によるブロック

電位依存性 Na チャネルと局所麻酔薬による阻害様式の模式図．局所麻酔薬は細胞外から Na＋チャネルを直接は阻害できない．

斉炭素原子）を含む．不斉炭素原子を n 個有す

8.1.3

ると，2 個の光学異性体が存在する．単一偏局所麻酔薬の作用機序

n光面に対して，光学異性体の 1 つは右回旋性d（＋）体（dextrorotary）
l －），他方は左回旋性 （体（levorotary）である．頭文字（dex，levo）はデクスメデトミジンやレボブピバカインなど薬品名にも反映されている．

Na＋チャネル阻害作用
局所麻酔薬は，その作用機序が最もよく調べられ，理解しやすい治療薬の 1 つである．局所

別の分類で，不斉炭素原子に結合する分子に麻酔薬は電位依存性ナトリウム（Na＋ ）チャネ

順位を設定し，時計回りが R 体，反時計回り

ルを阻害して活動電位の発生を抑制する．そのが S 体である．局所麻酔薬では，メピバカイ

結果，局所麻酔効果と抗不整脈作用を現すこと

ン，ロピバカイン，ブピバカインには光学異性はよく知られている．浸潤麻酔では知覚神経終体が存在する．それぞれ，物理化学的性質はほ末，末梢神経ブロックでは神経軸索，神経幹麻ぼ同じであるが，副作用である中枢神経毒性・酔（脊髄くも膜下麻酔・硬膜外麻酔）では脊柱

心毒性には違いがある．光学異性体の 2 種類が管の求心性・遠心性線維でそれぞれ神経伝達を

等量混在する化合物をラセミ体と称する．

遮断する．
Na＋チャネルは，分子量約 240-280 KDa の 1
つの大きな膜タンパク質αサブユニットと 2 つの小さな（約 30 KDa）βサブユニットで構成されている．αサブユニットでは，4 つの相同ドメイン（I-IV）がチャネルポア（孔）を中心に対称的に位置している（図 1. 5）
．

198

8.1

総論

各ドメインの連結部分は細胞質側に存在し，

Na＋チャネルはフグ毒であるテトロドトキシ

DI-DII，DIII-DIV の連結部位にリン酸化部位

ン（tetrodotoxin：TTX）で特異的に阻害されるがある．それぞれのドメインは S1-6 の領域をが，その感受性はアイソフォームによって異な持ち，S4 は電位感受性部分で S5, 6 がチャネル

る 5）．痛みに関わるアイソフォームでは，末梢芳香族アミノ酸（Phe1764 と Tvr1771）が， 局性が高く，主に C 線維に発現している Nav 1. 8，

所麻酔薬の高親和性結合に重要なアミノ酸残基

1. 9 は感受性が低い．TTX 感受性が高い Nav はであることが示されている ．

比較的低濃度の局所麻酔薬で抑制され，TTX孔を形成している．DIV/S6 に存在する 2 つの1）

神経組織・Aδ線維に発現する Nav 1. 7 は感受局所麻酔薬は細胞質の陽イオン型がチャネル

抵抗性（低感受性）の Nav 抑制にはそれよりも孔の内側に結合して阻害作用を示す．これは親高い濃度の局所麻酔薬が必要となる 6）．局所麻水性経路と呼ばれ，主要な阻害機序とされてい酔薬に対する感受性の差は TTX ほどではなく，る．もう 1 つの経路として塩基型が細胞膜に入どちらのタイプであっても臨床で局所投与されり，細胞膜中から Na＋ チャネルに到達するとた局所麻酔薬濃度で十分に抑制される．前述のいう疎水性経路がある．

通り，TTX は Na＋ チャネルを特異的に阻害す

Na＋チャネルにはαサブユニットとして 9 つる一方で，局所麻酔薬は電位依存性カリウムのアイソフォームが存在し（Nav 1. 1～1. 9），分（K＋ ）チャネル・カルシウム（Ca2＋ ）チャネル

布する組織によって主要なアイソフォームが異など多様なチャネルに作用する．

なる．例えば Nav 1. 5 は主に心筋に，痛みに関

局所麻酔薬の Na＋ チャネル抑制作用には，与するものでは Nav 1. 7，Nav 1. 8，Nav 1. 9 は大きく分けて tonic block（持続性遮断）と use-

後根神経節，末梢の侵害受容器に分布していdependent（phasic）block（ 刺 激 頻 度 依 存 性 遮る．

断）の 2 つの様式が存在する．後者は細胞の興

局所麻酔薬の作用機序の解明は，神経電気生

奮頻度（活性化頻度）が増えると，Na＋ チャネ

理学的研究により活動電位を発生させるイオン

ル抑制が強くなるという現象である（図 1. 6）．

電流のしくみが明らかになった時代にさかのぼ

陽イオン型が Na＋チャネルが開いたときにチャる．機序解明に重要ないくつかの研究が行われネル内の結合部位に到達するので（open chan-

る前は，陽イオン型と塩基型のうち塩基型を

nel block），反復頻度が多くなると阻害が増大

active form とする lipid 仮説が信じられていた．

すると考えられている．

1961 年に Greengard（米）らが，陽イオン型

臨床的には，疼痛が強いときは，感覚神経線が活動電位を抑制することを示し ，1970 年に維で活動電位が頻回に生じているので局所麻酔

2）は Narahashi（ 日）らが，陽イオン型が細胞内薬の効果が得られやすい．同様のことは，てんか ら 活 動 電 位 を 抑 制 す る こ と 3），1973 年 にかんや心臓不整脈でもみられる．フェニトイン

Strichartz（米）らが，陽イオン型が細胞内から（アレビアチン ®）などの抗てんかん薬やリドカ

Na＋チャネルをブロックすることを証明した 4）．

イン，プロカインアミド（アミサリン ®）といっこの研究で用いられたリドカインのアナログ体

た抗不整脈薬は Na＋チャネルを阻害するので，

QX-314 は，pKa 9. 8 で生体内ではほとんど陽てんかん発作や頻脈性不整脈が生じているとき

イオン型となるため細胞膜を通過できない．細に治療薬の効果が大きくなる．

＋

胞外投与された QX-314 は Na チャネルをほとんど抑制しないが，細胞内投与すると，Na＋電流が大きく抑制された．

K＋チャネル，Ca2＋チャネル
電位依存性 K＋ チャネル， 電位依存性 Ca2＋

199

8章

局所麻酔薬

ブピバカイン（4Hz）3 µMab

Pulse25, 30

Normalized current

1.0

Pulse4

Pulse10

Pulse2
Pulse1
Pulse0（Tonic block）

Control

1 ms −30 mV 50 ms

0.5nA−80 mV

図 1. 6

0.8
0.6
0.4

Control
ブピバカイン（4Hz）3 µM

0.2
0

0

5

10

15

20

25

30

Pulse number（4Hz）

Use-dependent block

単離心筋細胞 Na＋チャネルにおける use-dependent block．a．ブピバカイン 3 μM による Na＋電流抑制．Pulse 0が tonic block による電流減少で，そこから 4 Hz で連続刺激すると抑制が大きくなる． b．Control とブピバカイ
ン 3 μM それぞれの Pulse0 の電流値を 1. 0 とした場合の相対電流変化．ブピバカインによって use-dependent
block が生じている（筆者らのデータから）．

チャネルはともに局所麻酔薬によってブロック

活性化環状ヌクレオチド依存性（hyperpolariza-

される．しかし，局所麻酔薬のそれぞれのチャ

tion-activated cyclic nucleotide-gated：HCN）＋

チャネルは，細胞膜の過分極に応答して活性化

り低い．K チャネルではブピバカイン（マーされる非選択的陽イオンチャネルで，心臓やカイン ®）で 4-10 倍，リドカインで 10 倍以上

様々な神経細胞に発現している．心臓の洞結節

ネルへの結合性は Na チャネルに比べてかな＋＋

結合性が低い ．K チャネルの抑制は再分極を
7）＋

では自動能に関わる電流（Ih）を制御しており，遅らせるため Na チャネルの不活化状態が長HCN4 チャネル阻害薬が心不全治療薬として承くなる．結果として神経興奮を抑えることに認されている．神経細胞では，侵害受容・視床

よって，局所麻酔効果に寄与すると考えられて皮質振動・海馬の可塑性に寄与しており，最近いる ．

では炎症性疼痛・神経障害性疼痛・術後疼痛へ

8）＋

心筋 K チャネルの抑制作用は，局所麻酔薬の関与が注目されている．損傷された神経ではの心筋伝導抑制作用や催不整脈作用につながっ

軸索での HCN チャネルが蓄積している．HCNており，特にブピバカインでその作用が強いこの選択的阻害薬は，後根神経節細胞での異所発と が 知 ら れ て い る．Ca2＋ チ ャ ネ ル 抑 制 に は火を抑制してアロディニアを軽減させてい＋Na チャネルの 5-15 倍の局所麻酔薬濃度が必る 10）．そのほか，HCN チャネルのノックアウ

要である．

トマウスでアロディニアや神経障害性疼痛が抑Na＋チャネル以外の局所麻酔効果に影響するイオンチャネル（1）過分極活性化環状ヌクレオチド依存性制されることが報告されている 11）．
局所麻酔の作用については，リドカインの末
梢神経における局所作用に HCN チャネルが寄与していることが報告されており 12），同じくリ（HCN）受容体

ドカインは，Na＋チャネル抑制よりも低い濃度

局所麻酔薬は，これまで述べたイオンチャネ

で脊髄後角膠様質神経細胞の HCN チャネル電ル以外に様々な受容体やイオンチャネルに作用流（Ih）を可逆的に抑制する 13）． この現象は，することが報告されている 9）．その中で過分極

リドカインの全身投与における中枢性鎮痛の機

200

8.1

総論

序を担っていることを示唆している．今後の展も発現しており，神経障害性疼痛の治療標的と開が注目されるチャネルである．

しても注目されている．最近，局所麻酔薬のリ（2）Transient receptor potential（TRP）


ド カ イ ン や ロ ピ バ カ イ ン（ ア ナ ペ イ ン ®）が受容体と局所麻酔薬
TRP チャネルは細胞膜に発現する非選択的
陽イオン透過性チャネルで，ヒトでは 6 つのサ

TRPV3 を抑制することが報告された 17）．今後も TRP チャネルに関連した疼痛治療の研究が発展することが期待されている．

ブファミリー，27 種類のチャネル分子が存在する膨大なチャネル群である．様々な物理的・

8.1.4

化学的刺激によって活性化され，温度をはじめ

局所麻酔薬の薬物動態

多くの化学的・物理的刺激を感受するセンサー
として多様な生体機能に関わっている．疾患との関連が多数報告され，創薬のターゲットとして研究が進められている．

エステル型局所麻酔薬
エステル型局所麻酔薬は，血液中の偽コリン

痛みに関連する機能についても研究が盛んでエステラーゼで代謝される．局所投与してからあ る． カ プ サ イ シ ン に よ っ て 活 性 化 さ れ る

吸収されて，血中濃度が上昇するまでの時間は

TRPV1 は主に侵害受容性線維（C 線維）に発現

薬物の種類と投与経路によって異なるが，血液して，熱や酸にも反応する．局所麻酔薬は，こ中での半減期は数分以内と短い．

の TRPV1 を 活 性 化 さ せ る こ と が 知 ら れ て いる 14）．QX-314 は細胞膜を通過できないため，

アミド型局所麻酔薬

通常は細胞外投与しても局所麻酔効果は得られアミド結合は血液中で安定しており，アミド

ない．しかし，カプサイシンで TRPV1 を活性型局所麻酔薬は肝臓ミクロソームに存在する代化すると，開いたチャネルポアを通って QX-

謝酵素シトクロム P450 で代謝される．アミン

314 が細胞内に入り，局所麻酔効果を長時間発

部分の脱アルキル化，芳香族の水酸化，加水化

揮することが報告されている 15）．

分解の 3 種類の化学反応を受ける．ロピバカイ

この方法では，理論的に TRPV1 を発現する

ンやブピバカインは，リドカインに比して血中知覚神経が遮断され，運動神経は遮断されな

濃度半減期に P450 活性の影響が大きくなる．

い．理想的な鎮痛薬になり得るが，まだ臨床応P450 の活性には数倍の個体差があり，ロピバ

用にまでは至っていない．活性化された TRP

カイン，ブピバカイン，レボブピバカインではチャネルの孔をイオン化物質が通過するという

血中濃度・半減期に個人差が大きくなる．

この現象は"pore phenomenon"と称され，他また代謝は，加齢や肝血流量（心機能）の影の TRP チャネルでも孔を通過する物質が報告

響を受ける．加齢によりリドカインの半減期がされている．

20 代の若年者では 80 min のところが，60-70

TRPA1 は， 侵害受容性 C 線維や Aδ線維に

歳では 1. 5 倍以上に延長する．

発現しており，侵害受容性疼痛や炎症性疼痛に乳幼児でも酵素活性が低いため半減期は延長

関与していることが示唆されている．リドカイ

し，ブピバカインは健康成人での 3. 5 h が乳幼

ンは TRPA1 を活性化して，一次求心線維から児では 2-3 倍に延長する 18）．そのため，乳幼児のグルタミン酸放出を促進することが報告されでは投与量を減じることが必要である．心不全ている 16）．

で肝血流量が低下している患者では，クリアラ

TRPV3 は主に皮膚の角化細胞や感覚神経にンスが減少し，半減期が延長する．また，肝硬201