MOLECULARSCIENCENew Pr
oductMol.Sc
i.2,NP007(2008)

量子化学生体分子解析ソフトウェア―Advance/
BioSt
ation―
Quantum Chemi
strySoft
war
eforAnal
ysi
sofBi
ologi
calMolecules—Advance/
BioSt
ati
on—
日野理a，小林 将人a，長谷川 浩司aOsamuHi
no,MasatoKobayashiandKo
jiHasegawaています 2。FMO法を用いた量子化学計算の計算時間につい1. はじめに
1
BioSt
ation
は，国立医薬品食品衛生研究所の中野博士と.
1で言及しています。Advance/
BioStationては，事例紹介 3

NI
TMP2–6
立教大学の望月准教授を中心に開発された ABIの機能の詳細については，ウェブページ 6をご覧下さい。

を量子化学計算エンジンに採用したソフトウェアで，DNAやタンパク質などの生体分子の構造や機能に関する情報を2.
2 特徴―相互作用解析―第一原理的に導くことができます。数十～数百アミノ酸残生体分子では，基準振動数や電子励起スペクトルなどの基からなるタンパク質全体の量子化学計算は，計算化学分物性値だけでなく，構成するユニット（DNAではデオキシ野で使用される通常のソフトウェアでは不可能です。しかリボース・リン酸・塩基，タンパク質ではアミノ酸残基やoSt
ationを用いれば，そうした計算も小規模な PCク
し，Biリガンド分子等）と他のユニットとの相互作用の種類やそラスタ環境で，実用的な計算時間で可能となります。私たれらのネットワークを知ることが重視されます。第一原理

oStationの商用化ライセ
ちアドバンスソフト株式会社は，Bi的な量子化学計算によって，これらの種類の物性情報を正vance/BioSt
ationを販売しンスを得て，独自機能を加えた Ad

v
ance/
BioSt
ationでは特確に予測することができますが，Adており，ユーザーサポートサービスも行っています。本稿に相互作用解析機能を充実させています。その理由は，

v
ance/
BioSt
ationの機能の概要を説明し，次に解析
では，AdAd
v
ance/
Bio
St
ationが，創薬への応用を念頭に開発された背事例を紹介し，最後にこれからの目標について述べること景を持つからです。特に，医薬品候補となるリガンド分子にします。と，ファーマコフォアを構成するアミノ酸残基との相互作用解析は，医薬品設計において貴重な情報となります。

2. Advance/
BioSt
ationについてAdv
ance/BioStationでは，水素結合やファンデルワールス相

2.
1 アルゴリズム―フラグメント分子軌道法―互作用などの精密な計算が可能なので，医薬品設計の候補コンパクトな計算機環境で，タンパク質のような巨大分化合物を絞り込むフェーズで威力を発揮できると私たちは子の量子化学計算を行うことは ,通常の量子化学計算法では考えています。また，この機能を用いて，タンパク質構造

nce/BioStation
非常に困難です。これを克服するために，Advaの安定性について詳細な解析を行うことも可能です。

では，北浦博士によって提案されたフラグメント分子軌道
agmentMolecularOrbital;FMO）法 2–5を採用しています。
（Fr3. 相互作用解析事例

この方法は，巨大な分子を部分分子（FMO法ではこれをフ3.
1 HI
V1プロテアーゼとロピナビル複合体の解析ラグメントと呼びます）に分割し，個々のフラグメントにHI
V1プロテアーゼは，HIVウィルスの増殖過程で重要ついて量子化学計算を行い，これらの結果を再構成して全な働きをする酵素タンパク質です。ロピナビルは，この分子の量子力学的な情報を得るというものです。一見，大HI
V1プロテアーゼに結合し，その働きを阻害することで，胆なこの近似によって得られる分子全体のエネルギーや電HIVウィルス増殖を抑える医薬品です。ここでは，HIV1子密度分布などは，全分子をフラグメント分割せずに計算D:
プ ロ テ ア ー ゼ ダ イ マ ー － ロ ピ ナ ビ ル 複 合 体（PDB I

した結果と非常に近いことが多くの分子種において確認され

1MUI;198アミノ酸残基＋ロピナビル分子，全 3224原子から構成）のフラグメント間相互作用解析によって，それらのa

アドバンスソフト株式会社
070052 東京都港区赤坂 1丁目 9番 20号
連絡先 〒 1和ビル南館 7階_hino@advancesoft.
jp
電子メール o©JapanSociet
yforMolecularScience

結合様式を解析した事例について紹介します。計算方法には，
6興第1MLFMO4を利用し，ロピナビルとその近傍アミノ酸残基とMP2法 5に基づいて行いました。の相互作用解析は，FMOPa
ge1of2enu
mbe
rnotf
orcit
ati
onpurpose)(pagMol.Sc
i.2,NP007(2008)

New Product

TM
AMDOpteron
1
6CPUの LinuxPCクラスタを用いた場

ndole環であるため，この側鎖ロータは電荷的に中性な iHF/631Gで約 24時間，ロ合の本事例の計算時間は，FMO-gure3に示した 7個の近傍アミマーを決定する主要因は Fi3アミノ酸残基に MP2法を適用しピナビル及びその周辺 2ノ酸残基との相互作用となります。計算結果によれば，

MP2/631Gで約 30時間となり，MLFMOMP2た MLFMO-Trp6と近傍アミノ酸残基との相互作用エネルギーは全て負HF法とほぼ同程度の計算コスト法を巧く利用すると FMO-p6側鎖は周辺アミノ酸残基と結合的に相互作用となり，Trで，リガンド近傍については MP2レベルの高精度な相互作pしている（引力的である）こと解釈できます。これは Tr用エネルギー情報を得ることができます。MLFMO計算よCageが Trp6を核とした立体構造であることから考えても合り，ロピナビルはプロテアーゼダイマー中のアミノ酸残基o17は Trp6側鎖と最も強理的です。計算結果によると，Prp29chainAsp25chainchain）および As（B）とは静（A，B-p6の側鎖ロータマーの構造安定化
く相互作用しており，Trle50chainchain
電相互作用，I（A，B）とは主にファンデル

p6側鎖に最も重要であることが分かりました。また，Trワールス相互作用により，強く結合的に相互作用すること

indol
e環面の上下に位置する Pro12と Pro18は，Trp6側鎖gure2参照）が分かりました（Fi。このような医薬品－アミの安定性に同程度に寄与していることも明らかになりまし

ノ酸残基間の結合に関する情報は，ファーマコフォアの同た。このようにフラグメント間相互作用解析を活用すると，定や活性の向上を目指した医薬品設計への活用が期待できタンパク質のアミノ酸残基側鎖が周辺アミノ酸残基等とのます。

分子間相互作用のどのようなバランスによって固有のロータマー構造を保つのか定量的に理解することができます。

4. アドバンスソフトの目標
FMO法は，生体分子のみを対象としたものではなく，原理的にはどのような分子についても適用可能な一般的な方法です。私たちが次にターゲットとして考えているのは，生体分子に限らない，巨大な分子やクラスターの量子化学計算です。実際，その試みはアカデミックな分野で始められて
nce/います。私たちは，こうした最新技術を導入し Advasualizati
onoft
heI
FI
Ea
nal
ysi
sbyAdvance/
BioSt
ation.
Figur
e2. ViInt
hefi
gure,redfr
agme
nt
sinteractattractivelywiththel
opinavir(yellow),andbl
uef
r
agme
nt
sint
er
actre
pul
si
velywiththel
opi
na
vi
r.
Deepe
rco
lori
ndi
cate
sgr
eate
ri
nter
actioninma
gn
itude.

Bio
St
ationを広範囲な巨大分子設計の現場で活用されるソフトウェアにすることを目標としています。本稿をご覧になv
ance/BioSt
ationに関心を持たれた方があれば幸いでり，Adす。

3.
2 タンパク質アミノ酸残基の側鎖ロータマーの安定性解析
ここでは，フラグメント間相互作用エネルギー情報の活5. 謝辞

用例として，タンパク質折り畳み問題で研究されている

国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 の 中 野 達 也 博 士 に は，

TrpCa
geD:1L2Y）という 20アミノ酸残基からなる（PDBIAdv
ance/
BioSt
ationの開発の際，貴重なご指導，ご助言を頂p残基の側鎖ロータマー構造
ミニタンパク質を題材に，Trきましたことを，ここで深謝申し上げます。の安定性解析を紹介します。
Fi
gure3は，FMOMP2/631Gレベルで計算された Tr
p-

引用文献

Ca
geの Trp6残基と周辺アミノ酸残基との相互作用エネル

tt
p://
www.
rss21.
iis.
utokyo.
ac.
jp/theme/life/synergy/（1） hcal/molp
6側鎖ギーです（括弧内のエネルギー単位は k）。Tr;Uebayasi,M.
;kano,T.
;Kaminuma,T.
;Sato,T.
;Akiyama,Y.
（2） NaKitaura,K.Chem.Phys.Lett.2,3
18,6
14–
6
18.
000
kano,T.
;Ka
minuma,T.
;Sato,T.
;Fukuzawa,K.
;Akiyama,（3） NaY.
;Uebayasi,M.
;Kitaura,K.Chem.Phys.Le
tt.2,351,475–
002480.
,Y.
;Koi
kegami,S.
;Amari,S.
;Segawa,K.
;Ki
taura,hizuki（4） Moc
K.
;Nakano,T.Chem.Ph
ys.Le
tt.2,406,283–
288.
005hizuki,Y.
;Naka
no,T.
;Koi
ke
gami,S.
;Tani
mori,S.
;Abe,（5） Moc
c.2,112,Y.
;Nagashima,U.
;Kitaura,K.Theor.Chem.Ac004442–
452.
tt
p://www.
adv
ancesoft.
jp/
product/adv
ance_biostation/（6） hnter
fr
agme
nti
nt
er
ac
t
i
one
ner
gi
esi
nTr
pCage(PDBID:Figur
e3.I1L2Y).

Page2of2（受理日2007年 10月 24日）