iii

シリーズ刊行にあたって

近年，さまざまな診療ガイドラインが提供されるようになり，診断の進め方，治療法の選択などにおいて大変参考になるようになっています．このようなガイドラインの作成にあたっては，Evidence-based medicine（EBM）という考え方が積極的に取り入れられ，それがどの程度の根拠に基づくものか，という点が十分に吟味された上で診療ガイドラインに反映されています．このような資料は非常に有用であり，日々の診療に欠かせないものとなっていますが，一方で，一定のマニュアル的な位置づけになりやすく，診断の組み立て，疾患の成り立ち，治療法の機序などについて深く理解するという，本来，プロフェショナ
リズムの観点から求められることが，十分には達成しにくいという面もあります．
同じ疾患であっても，患者さん一人一人は，その症状一つを取ってみても多様であるよ
うに，必ず特徴（variance）があり，それは，病態に関連する背景因子の個人差などを反映していると考えられます．すなわち，それぞれの患者さんが持っている病態の本質と，その特徴をよく把握して診療にあたることが求められるのです．EBM が group-oriented
medicine と言われることもあるように，患者集団の平均的なところを把握して診療を進めるような考え方となっているのに対して，実際の診療の場では，患者さん個人の持つvariance をよく把握して最適な診療を進めることが望まれることになります（individualoriented medicine）．このような考え方は，医師の裁量部分に適切に反映されるため，われわれは，疾患の症候，病態，診断，治療についての深い理解と，それぞれの患者さんの持つ特徴をよく把握した上で，診療を進めることが必要になります．
シリーズ《 アクチュアル 脳・神経疾患の臨床》は，このような考え方に立って，神経内科医ならびに神経内科専門医を目指す方々，さらには神経内科専門医取得後の生涯教育に役
立つシリーズとして企画したものですが，他の診療科の方々でも神経内科疾患の診療に際して参考となるような内容となっています．各巻でテーマを絞り，
その“take-home-message”
が何であるかを読者にわかりやすいものとして発信するように努め，巻ごとに編集担当者を決めて専門編集体制をとるとともに，随時編集委員会を開催してその企画内容などを十分に吟味検討し，充実した内容を目指しています．各テーマの“focus”としては，できるだけ最新の動向を反映したものとするようにし，特に，“神経内科医としてのプロフェショ
ナリズムを究める”，という立場を重視して，そのような視点に立つ記述を少しでも多く盛り込むようにしました．

iv

構成にあたっては，最新の進歩・知識の全体をバランスよく理解できること，実地診療に役立つように検査，診断，治療などの診療上のノウハウをできるだけ盛り込むことに留意し，さらに必要に応じてその科学的根拠について簡潔に記述するようにしました．冒頭に述べましたように，同じ疾患であっても，患者ごとの病態の特徴をどのようにして把握・理解するか，という視点を記述に含めるようにし，さらに，本文での記載に加えて，「Column」「Case Study」「Lecture」「Memo」「Key words」などの項目の活用やフローチ
ャートやイラストを積極的に取り入れることで，読者が理解を深めやすいように工夫しています．
本シリーズが，神経内科医のプロフェショナリズムを目指す方々に座右の書として活用されるものとなることを編集委員一同祈念しています．
2011 年 10 月吉日
東京大学大学院医学系研究科 神経内科学教授

辻 省次

v

序

てんかんは，劇的な症状である痙攣を起こしやすい特徴により古くから記載の残っている疾患であるとともに，人口の約 1％に発症するという，多くの医師が遭遇する頻度の高い疾患です．
また，中枢神経の正常生理から症状と発症機序が推測可能であり，実際にそれに合致した臨床的事実も得られるなど病態生理が比較的解明されています．さらにこれらの病態解明に基づき治療薬が開発され，基礎知識が臨床現場で応用され，理論に合致した治療が実践されている領域であるといえます．
本書『てんかんテキスト New Version』は，この古くて新しい疾患を，臨床的に確立されてきた歴史的事実から最新の研究成果まで，広く深く理解していただけるように考慮しました．ひとつひとつの項目に十分な頁数を設定したことにより，他書にない，かなり濃い内容の編集ができたと自負しておりますが，その原動力は，素晴らしい執筆者の方々にご協力頂けたことに尽きます．
神経内科・精神科・脳神経外科・小児科・放射線科・神経病理・神経生理など，多岐にわたる分野の先生方にご執筆いただいたので，多くの分野の読者に役立つ内容となっています．さらに，行政支援など患者さんをケアする方々の情報も入れてあり，医師以外の方でも役立つ部分もあると考えます．
内容としては，はじめに「総論」として，生理学的発症機序，分子遺伝学の進歩により家族性疾患からわかってきた発症機構，それに基づく治療戦略の基礎知識をまとめました．次に，「臨
床診断のポイント」の章では，一般的診断のポイントを挙げるとともに，特に小児や高齢者で「検査」の章の特徴と年齢による違いについてはそれぞれ独立した項目として詳述しています．
では，古典的な脳波検査に加えて，最新のさまざまな検査機器を紹介し，その有用性も解説しました．
「治療」の章では，最近発売された薬剤を 1 剤 1 項目として取り上げ，抗てんかん薬を
その作用機序から理解していただけるようにしたほか，薬の相互作用など，臨床現場で重要な知識も十分盛り込まれています．また，近年頻度の増えている脳神経外科治療の現状をはじめ薬物以外の治療も取り上げました．さらに巻末には写真入りの薬剤一覧表を掲載し，実地臨床マニュアルとしても役立つ構成となっています．
最後に，この本が多くの分野の医師・医療スタッフに役立ち，多くの患者さんの治療に貢献できることを願うとともに，シリーズ《アクチュアル 脳・神経疾患の臨床》の確固たる位置の確立に役立てるものであると確信しています．
2012 年 4 月

福島県立医科大学医学部神経内科学講座教授

宇川義一

vi
アクチュアル 脳・神経疾患の臨床

てんかんテキスト New Version

Contents

I．総論
てんかんとは

廣瀬源二郎

2

杉浦嘉泰

10

直，吉田秀一

19

柿田明美

25

栄一，菅谷佑樹

33

岡田元宏

42

飛松省三，重藤寛史

48

赤松直樹

56

赤松直樹

61

開道貴信，高橋章夫，大槻泰介

66

瀬川昌也，木村一恵

74

木下真幸子，三枝隆博，池田昭夫

80

心因性発作の診断

兼本浩祐

88

てんかんの精神症状

管るみ子

97

てんかんとチャネル ─ 生理学的解析
活動電位の発生機序からみたイオンチャネルと膜の興奮性 17

てんかんとチャネル ─ 遺伝子異常

兼子

てんかんの病理
FCD の病理組織学的とらえ方と用語の変遷 29
ディベート 皮質構築の異常の有無をどのように評価するか？ 30
FCD と TSC 31

てんかんと gap junction丸

gap junction（GJ）の構造 34

てんかんの動物での薬理
てんかん病態仮説の理解─バランス破綻仮説とてんかん原性 43

てんかんの分類

II．臨床診断のポイント
病歴聴取のポイント“That’s it”sign 60

診断のアルゴリズム
てんかんと臨床診断したが脳波でてんかん放電がないとき 64

脳神経外科からみたポイント
小児科からみたポイント
てんかん性脳症 78

高齢発症てんかん患者診察のポイント

vii

III．検査脳波検査

松本理器，池田昭夫 104

 てんかん焦点など中枢神経系の機能異常をきたす疾患の病態検索法の歴史的発展 105

硬膜下電極記録

前原健寿 116

発作起始部のコンピュータ解析 119

脳磁図

金子

裕 125

電流源解析 132

PET, SPECT松田博史，今林悦子 134

発作時 SPECT で用いるトレーサ 138

MRI

中田安浩 142

未髄鞘化の小児における撮像プロトコル 145

NIRS 検査によるてんかん焦点の診断

渡辺英寿 149

拡散テンソル画像―tractography を中心に

早川弥生，青木茂樹 158

交叉部での線維追跡の問題 163

IV．治療
てんかん治療総論

正崎泰作，辻貞俊 168

日本てんかん学会のてんかんガイドライン 170

薬物治療
成人の薬物療法―総論

小林勝哉，池田昭夫 177

新規抗てんかん薬使用中に血中濃度を測定する必要があるか？ 184

抗てんかん薬の特色と相互作用

野沢胤美 188

薬物動態と血中濃度モニター

須貝研司 197

薬剤感受性と遺伝子多型

兼子

直，吉田秀一，猿渡淳二 206

従来の治療薬亀山茂樹 213

ゾニサミド

岡田元宏 218

ゾニサミドの化学構造 220
ディベート ゾニサミド（ZNS）のドパミン遊離増強は何を意味するのか？ 221

viii

てんかんテキスト New Version

Contents

レベチラセタム
トピラマート笹神

征史 225

一敬，中里信和 232

AMPA / カイニン酸型グルタミン酸受容体と神経保護作用 236

ラモトリギン

安元佐和，廣瀬伸一 238

てんかん治療のガイドライン 239

小児てんかんと治療

伊藤進，小国弘量 243

 小児難治性てんかんに対するケトン食療法 ―“last resort”から“early option”へ 247
ディベート 脳波の治療は正当化されるか？ 249

難治性てんかんの薬物療法

渡邊さつき，松浦雅人 251

重積状態の治療

依藤史郎 257

てんかん薬物治療の終結

藤原建樹 263

その他の治療のポイント
外科治療

橋口公章，森岡隆人 269

迷走神経刺激療法

川合謙介 278

 VNS と脳梁離断術 280
 VNS の作用機序 281

磁気刺激の展望榎本雪，宇川義一 283

TMS を施行する際に確認すべき点 288

てんかんと妊娠

平田幸一 290

てんかんと運転伊藤義彰 297

行政支援久保田英幹 302

 精神障害者保健福祉手帳，障害者自立支援医療（精神），障害基礎年金（精神）の診断書記載の概要 306
 診断書の書き方 307

Case Study
CASE 1 易怒性と言葉の出にくさを主訴に来院した 61 歳男性榎本雪，宇川義一 310

CASE 2 記
 憶障害と性格変化が約 10 年間持続したが，			治療により改善した 53 歳女性

河村満，杉本あずさ 314

ix

CASE 3 月
 に数回，数分から半日の間，
			
意識低下や記憶の部分的欠落を呈する 52 歳女性

川合謙介 318

CASE 4 意 識消失発作と持続する左手のふるえを訴え，
			
多発脳病変がみられた 33 歳男性花島律子，松田俊一，榎本

雪 323

CASE 5 フ ェニトイン内服中止後に連日の鼻出血と左膝関節内出血を来した			
65 歳男性佐久間潤，市川優寛 327

CASE 6 三 叉神経痛治療のため内服していたカルバマゼピン中止後に			
血尿と皮下出血を来した 78 歳女性

佐久間潤，市川優寛 330

CASE 7 抗 てんかん薬治療抵抗性の意識減損発作を繰り返す 45 歳男性赤松直樹 332

付録
てんかんの病型分類

飛松省三，重藤寛史 338

てんかんは紀元前 7 世紀には認知されていた 342

薬物相互作用のまとめ

須貝研司 347

抗てんかん薬治療アルゴリズム

三枝隆博，木下真幸子，池田昭夫 352

てんかん，てんかん症候群治療に用いられる主な薬剤

357

索引

361

【 読者への注意 】
本書では，医薬品の適応，副作用，用量用法等の情報について極力正確な記載を心がけておりますが，常にそれらは変更となる可能性があります．読者には当該医薬品の製造者による最新の医薬品情報（添付文書）を参照することが強く求められます．著者，編者，および出版社は，本書にある情報を適用することによって生じた問題について責任を負うものではなく，また，本書に記載された内容についてすべてを保証するものではありません．読者ご自身の診療に応用される場合には，十分な注意を払われることを要望いたします．

中山書店

x

執筆者一覧（執筆順）

廣瀬源二郎

浅ノ川総合病院脳神経センター

松本 理器

京都大学大学院医学研究科臨床神経学杉浦 嘉泰

福島県立医科大学医学部神経内科学講座

前原 健寿

東京医科歯科大学脳神経外科

兼子

湊病院北東北てんかんセンター／
弘前大学大学院医学研究科神経精神医学講座

金子

国立精神・神経医療研究センター病院
脳神経外科

吉田 秀一

浜松医科大学医学部総合人間科学講座

松田 博史

埼玉医科大学国際医療センター核医学科

柿田 明美

新潟大学脳研究所統合脳機能研究センター

今林 悦子

埼玉医科大学国際医療センター核医学科

丸栄一

日本医科大学医学部生理学講座

中田 安浩

国立精神・神経医療研究センター病院
放射線診療部菅谷 佑樹

東京大学医学部神経生理学講座

渡辺 英寿

自治医科大学医学部脳神経外科学講座

岡田 元宏

三重大学大学院医学系研究科
精神神経科学分野

早川 弥生

東京大学大学院医学系研究科
放射線医学講座

飛松 省三

九州大学大学院医学研究院
臨床神経生理学分野

青木 茂樹

順天堂大学医学部放射線医学講座

重藤 寛史

九州大学大学院医学研究院神経内科学分野

正崎 泰作

産業医科大学医学部神経内科学

赤松 直樹

産業医科大学医学部神経内科学

辻

産業医科大学医学部神経内科学

開道 貴信

国立精神・神経医療研究センター病院
脳神経外科

小林 勝哉

京都大学大学院医学研究科臨床神経学

高橋 章夫

国立精神・神経医療研究センター病院
脳神経外科

野沢 胤美

虎の門病院神経内科

大槻 泰介

国立精神・神経医療研究センター病院
脳神経外科

須貝 研司

国立精神・神経医療研究センター病院
小児神経科

瀬川 昌也

瀬川小児神経学クリニック

猿渡 淳二

熊本大学大学院生命科学研究部
薬物治療学分野

木村 一恵

瀬川小児神経学クリニック

亀山 茂樹

国立病院機構西新潟中央病院脳神経外科

木下真幸子

宇多野病院神経内科

笹征史

渚クリニック

三枝 隆博

大津赤十字病院神経内科

神一敬

東北大学大学院医学系研究科
てんかん学分野

池田 昭夫

京都大学大学院医学研究科臨床神経学

中里 信和

東北大学大学院医学系研究科
てんかん学分野

兼本 浩祐

愛知医科大学医学部精神科学講座

安元 佐和

福岡大学医学部小児科学

管 るみ子

板倉病院精神科廣瀬 伸一

福岡大学医学部小児科学

直

裕

貞俊

xi

伊藤

進

東京女子医科大学小児科学講座

宇川 義一

福島県立医科大学医学部神経内科学講座

小国 弘量

東京女子医科大学小児科学講座

平田 幸一

獨協医科大学医学部神経内科

渡邊さつき

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
心療・緩和医療学伊藤 義彰

慶應義塾大学医学部神経内科

松浦 雅人

東京医科歯科大学大学院保健衛生学研究科
生命機能情報解析学

久保田英幹

国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター

依藤 史郎

大阪大学大学院医学系研究科
保健学機能診断科学河村満

昭和大学医学部内科学講座神経内科学部門

藤原 建樹

国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター

杉本あずさ

昭和大学医学部内科学講座神経内科学部門

橋口 公章

飯塚病院脳神経外科

花島 律子

東京大学医学部附属病院神経内科

森岡 隆人

九州労災病院脳神経外科

松田 俊一

東京大学医学部附属病院神経内科

川合 謙介

東京大学大学院医学系研究科脳神経外科

佐久間 潤

福島県立医科大学医学部脳神経外科

榎本

福島県立医科大学医学部神経内科学講座

市川 優寛

福島県立医科大学医学部脳神経外科

雪薬物治療／小児てんかんと治療

IV. 治療薬物治療

小児てんかんと治療●小児てんかんの治療は一般的に初回発作時には開始せず，2 回目の発作以降からの開始が推奨されている．ただし，症候性要因やてんかん性脳波異常が存在する場合には初回発作から開始することも，特発性部分てんかんでは無治療も考慮される．
●てんかん発作型診断あるいはてんかん症候群診断をもとに推奨される抗てんかん薬を選択する．
●焦点性発作の第一選択薬は CBZ，全般発作のそれは VPA である．また，各てんかん症候群における第一選択薬も VPA か CBZ であることが多い．
●抗てんかん薬の選択において小児ではエビデンスレベルの高い無作為化二重盲検比較試験が乏しいため，専門医の意見を集約したエキスパート・コンセンサス（expert consensus）
による選択順位が注目されている．

小児てんかんに対する治療開始時期
一般的に初回発作時には治療開始せず，2 回目の発作以降から開始するこ（1）．全年齢では初回発作後の 2 年間に 40～50％のとが推奨されている 1）
症例で再発を認め，かつ再発例全体の 80～90％は 2 年以内に再発するとされるが，小児でも同程度かやや再発しやすい程度である 2）．また，初回発作
が重積発作であった場合，2 回目の発作も重積発作となる可能性はより高くなるが，再発率そのものは同程度である．しかし，脳性麻痺，精神遅滞や外傷などに起因する症候性てんかんの場合や，てんかん性脳波異常を合併する
場合には再発率は 50％以上と高くなる．
一方，抗てんかん薬の開始は再発率を減少させるものの，最終的にてんかん（2 回以上の発作）への進展を予防できる確証は得られていない．よって，
初回発作からの治療開始は，再発の可能性が減少する利益と抗てんかん薬の副作用や心理社会的な不利益とを勘案して慎重に決める必要がある 3）．
一方，2 回目の発作後 2 年以内に 3 回目の発作が出現する可能性は 63％，
同様に 4 回目の発作の可能性は 72％との報告もあり 4），2 回目の発作が出現すれば治療開始することが推奨されている．しかし，予後良好な小児特発性
部分てんかんで，発作の回数が少なく夜間のみに起こることが予想される場
合，2 回目の発作以降も治療開始せずに経過観察とすることもある 5）．

243

244

IV. 治療1 小児てんかんに対する治療開始時期
初回発作

右記以外

・症候性
・発達遅滞，神経学的異常
・てんかん性脳波異常

無治療

治療開始も考慮

2 回目の発作

右記以外

・パナイトポーラス症候群
・中心・側頭部に棘波を示す
良性小児てんかん

治療開始

無治療も考慮

てんかん発作型に基づく治療
小児のてんかん発作型別頻度は，焦点性発作が 68％，全般発作が 23％，
スパズム（攣縮）発作が 3％，不明が 5％程度とされる 6,7）．2に主要なてん
かん発作型に基づく第一選択薬，第二選択薬を提示する．

焦点性発作の治療
焦点性発作の第一選択薬はカルバマゼピン（CBZ，テグレトール ® など），ラモトリギであり，第二選択薬にはバルプロ酸（VPA，デパケン ® など），ゾニサミド（ZNS，エクセグラン ®），ガバペン（LTG，ラミクタール ®），フェニトイン（PHT，アレビアチン ® など），
ンチン（GBP，ガバペン ®），レベチラセタム（LEV，イーケプラ ®）なトピラマート（TPM，トピナ ®）どがあげられる．PHT は歯肉増生などの副作用のため他剤が優先される．
TPM，LEV は 2012 年 3 月現在で小児未承認であるが，諸外国においては頻用されている．

全般発作の治療
全般発作の第一選択薬は VPA であり，欠神 / 非定型欠神発作ではエトス
クシミド（ESM，エピレオプチマル ® など）も選択される．強直性間代性発作および強直性発作に対しては第二選択薬として LTG，ZNS，クロナゼパム，クロバザム（CLB，マイスタン ®），フェノバ（CZP，リボトリール ® など）

薬物治療／小児てんかんと治療

2 てんかん発作型に基づく抗てんかん薬の選択
てんかん発作型

第一選択薬

第二選択薬

焦点性発作

CBZ

＊
VPA，
LTG＊，
ZNS，
GBP＊，
PHT，
（TPM＊）（LEV，）

強直性間代性発作

VPA

LTG＊，ZNS，CZP，CLB，PB，PHT

強直性発作

VPA

LTG＊，ZNS，CLB，CZP，PHT，PB

欠神 / 非定型欠神発作

VPA，ESM

ミオクロニー発作

VPA

LTG＊，CZP，CLB，ESM，ZNS

ミオクロニー脱力発作

VPA

ESM，LTG＊，CZP，CLB，ZNS

全般発作

LTG＊，CZP，CLB，ZNS

第二選択薬は選択順位を勘案して列挙したが，小児への未承認薬は括弧して末尾にあげた．
＊
は併用薬として承認．
CBZ：カルバマゼピン，VPA：バルプロ酸，LTG：ラモトリギン，ZNS：ゾニサミド，GBP：ガバペンチン，PHT：フェニトイン，TPM：トピラマート，LEV：レベチラセタム，CZP：クロナゼパム，CLB：クロバザム，PB：フェノバルビター
ル，ESM：エトスクシミド．

ルビタール（PB，フェノバール ® など），PHT などがあげられる．また，欠神 / 非定型欠神発作に対しては LTG，CZP，CLB，ZNS など，ミオクロニ
ー発作およびミオクロニー脱力発作に対しては LTG，CZP，CLB，ESM，ZNS などがあげられるが，一方でこれらの発作型は CBZ，PHT で悪化しやすいことに留意する．

てんかん症候群に基づく治療
てんかん症候群は好発年齢，脳波所見，発作型などの組み合わせにより分類され，その診断は治療法の選択や予後の予測について多くの情報を与えてくれる 6）．小児てんかんのうち 28％が比較的特異性の高いてんかん症候群として診断可能であったとの報告がある 7）．3に主要なてんかん症候群に基づく第一選択薬，第二選択薬を提示する．

乳児期のてんかん症候群
良性乳児（部分）てんかんには CBZ が第一選択薬である 5,8）．乳児良性ミ
オクロニーてんかんには VPA が第一選択であるが，時に高用量を必要とす
る．ウェスト症候群には ACTH 療法（adrenocorticotropic hormone therapy：
副腎皮質刺激ホルモン療法）が最も有効であるが，まずは ZNS，VPA，ビタミン B6 などが試みられる．ただし，潜因性ウェスト症候群では，発症 1か月以内の ACTH 療法が知能予後を改善させるとの報告もあるので，早期の開始が必要である 9,10）．ドラヴェ症候群に対して欧米では stiripentol（2012

245

246

IV. 治療3 てんかん症候群に基づく抗てんかん薬の選択
第二選択薬

乳児期
小児期
青年期

てんかん症候群

第一選択薬

良性乳児（部分）
てんかん

CBZ

VPA，PB

乳児良性ミオクロニーてんかん

VPA

CZP，CLB，ESM，LTG＊

ウェスト症候群ACTH

ZNS，VPA，CZP，CLB，VitB6，KD，（TPM＊），PSL

ドラヴェ症候群

VPA

KBr，CLB，CZP，ZNS，PB，ESM，KD，（TPM＊），CLZ

パナイトポーラス症候群

無治療も考慮

VPA，CLB，CBZ，，（LEV＊）

中心・側頭部に棘波を示す
良性小児てんかん

無治療も考慮

（LEV＊），（ST）
CBZ，VPA，CLB，GBP，LTG＊，

ミオクロニー失立発作てんかん

VPA

小児欠神てんかん

ESM，VPACSWS を示すてんかん /ランドー・クレフナー症候群

VPA（ST），PSL，ACTH
CLB，CZP，DZP，ESM，（LEV＊），

レンノックス・ガストー症候群

VPA

LTG＊，ZNS，CLB，CZP，ESM，KD，（TPM＊）

若年性ミオクロニーてんかん

VPA（TPM＊），（LEV＊）
LTG＊，CZP，

＊
（LEV
，
）
ESM，
LTG，
ZNS，
CZP，
CLB，
PB，
KD，
（TPM＊）

LTG＊，CZP

第二選択薬は選択順位を勘案して列挙したが，小児への未承認薬は括弧内に示し，抗てんかん薬として未承認薬は下線をして末尾に列挙した．＊は併用薬として承認．ACTH はウェスト症候群のみ承認．TPM，LEV は全般発作に未承認．赤枠（）の症候群は小児のてんかん専門医による推奨治療．
VitB6：ビタミン B6，KD：ケトン食療法，PSL：プレドニゾロン，CLZ：クロラゼプ酸，ACTH：副腎皮質刺激ホルモン，
ST：スルチアム，CSWS：continuous spikes-and-waves during slow-wave sleep．

年現在国内未承認）が用いられているが，本邦ではまだ治験中であるのでVPA，臭化カリウム（KBr，臭化カリウム「アマゼン」®），CLB，TPM，ケ
トン食療法などが試みられる．
Memo

ケトン食療法とCharlie 財団
2 歳の Charlie のてんかん発作は抗てんかん薬治療やてんかん外科治療にもかかわらず 1 日 100 回以上にも 及 ん で い た が，Johns
Hopkins 大学病院でケトン食療法を開始したとこ
ろ， わ ず か 2 日 後 に 抑 制
さ れ た． 父 親 は Charlie財団を設立して臨床研究や啓蒙活動を支援し，その経緯が TV 放送で紹介されたことにより，ケトン食療法は再び広く知れ渡るようになった．

小児期のてんかん症候群
ミ オ ク ロ ニ ー 失 立 発 作 て ん か ん に は VPA が 第 一 選 択 薬 で あ り， 他 に
ESM，LTG，ZNS，CZP，ケトン食療法などが試みられる．小児欠神てんかんには ESM ないし VPA が第一選択薬であるが，ESM は強直性間代性発作には無効であることに留意する．特発性小児部分てんかんであるパナイトポーラス（Panayiotopoulos）症候群と中心・側頭部に棘波を示す良性小児てんかん（benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes：BECTS）では，前述の通り発作の回数が少なく夜間のみにとどまれば，無治療で経過観察を考慮してもよい 5,11）．治療開始する場合は VPA，CLB，CBZ などが用いられる．
徐 波 睡 眠 時 に 持 続 性 棘 徐 波（continuous spike-and-waves during slow-wave

薬物治療／小児てんかんと治療

小児難治性てんかんに対するケトン食療法─
“last resort”から“early option”へ
抗てんかん薬が無効で，てんかん外科の適応もない小択肢（last resort）”であった．しかし，2003 年には児難治性てんかんに対してはケトン食療法も選択肢とな

炭水化物を 1 日 10 g 程度に制限し，脂質摂取を推奨す

る．ケトン食療法は，極端な低炭水化物と高脂質の食事

るが蛋白質は制限しない「アトキンス食変法（modified

により絶食に類似した状態を維持する療法であり，そのAtkins diet）」が，2005 年には食品の種類をグリセミッ

起源はヒポクラテスの時代にまでさかのぼるとされる

ク指数 50％未満のものに制限した「低グリセミック指数（4）．いまだに作用機序は明確になっていないが，難治

食療法（low-glycemic-index treatment）」が考案され，性てんかんに対して 1 年後の発作消失が 10％，50％以より受容しやすくなってきている．また，2008 年には上の発作減少が 40％との報告もある 15）．

無作為化比較試験により有効性が再確認され，2009 年

従来の古典型ケトン食療法は，熱量を 80％程度，脂には国際コンセンサス・グループより推奨事項が公表さ

質：炭水化物・蛋白質を 4：1（重量比）とした食事をれたことにより 16），ケトン食療法が標準化されつつある．

2 日間程度の絶食の後に開始することから，患者とその当科（東京女子医科大学小児科）においては 1968 年か

家族のみならず医療従事者にも難解で困難な“最後の選ら 100 例以上の患者に導入している 17）．

4 ケトン食療法の歴史
西暦

著者など

内容

黎明期以前
紀元前
1 世紀

ヒポクラテス
新約聖書

てんかんが断食により治癒した症例を記述
てんかんは祈りと断食によらなければ出て行かないと記述（諸説あり）

Guelpa と Marie
GeyelinWoodyatt

てんかん発作に 4 日間の絶食が有効であることを報告
てんかん発作に 20 日間の絶食が有効であることを報告
絶食あるいは低炭水化物・高脂質の食事によりケトン体が生成されることを報告
てんかん発作に低炭水化物・高脂質の食事によるケトン体が有効である
ことを報告．「ケトン食療法（Ketogenc diet）」と命名

黎明期〜発展期
1911 年1921 年

Wilder全盛期〜衰退期1938 年
1967 年1971 年

Merrt と Putnam
Huttenlocher

PHT の有効性を報告
VPA が承認
MCT ケトン食療法を報告

Vining ら
Kossoff ら
Pfeifer と Thiele
Kossoff ら
Neal ら
Kossoff らCharlie 財団の設立，TV 放送によるケトン食療法の紹介（前頁 Memo 参照）
多施設共同前方視的研究の報告
アトキンス食変法（modified Atkins diet）を報告
低グリセミック指数食療法（low-glycemic-index treatment）を報告
世界 45 か国以上で使用されていると報告
無作為化比較試験を報告
国際コンセンサスグループによる推奨事項の公表

復興期〜再全盛期
1994 年
1998 年
2003 年
2005 年
2005 年2008 年2009 年

MCT：medium chain triglyceride（中鎖脂肪酸）．

sleep：CSWS）を示すてんかんや類縁疾患であるランドー・クレフナー症候
群には，VPA，CLB，ジアゼパム（DZP，ダイアップ ® など）就前投与，
ESM，LEV，時にプレドニゾロンや ACTH 療法などが試みられる．レンノ
ックス・ガストー症候群には VPA，LTG，CLB，ESM，TPM やケトン食療法などが試みられるが，発作の完全な抑制は困難である．

247

248

IV. 治療5 日米欧のエキスパート・コンセンサスに基づく第一選択薬
年齢

性

日本

米国

MS+GTCS，発達遅滞

VPA ＊，CZP，CLB

VPA ＊，TPM，ZNS

MS+GTCS，精神遅滞

VPA ＊，CZP，CLB

VPA ＊，TPM，ZNS， VPA ＊LTG

1歳

症候性 GTCS

VPA ＊，PB

TPM，LTG

VPA ＊

12 歳

症候性 GTCSVPA ＊VPA ＊，LTG，TPM

VPA ＊潜因性 CPSCBZ ＊，ZNS

OXC ＊，CBZ ＊，LTG，LEVCBZ ＊，OXC ＊，VPACBZ が無効の場合

ZNS ＊，VPA

LTG，LEV，TPM

VPA

ZNS が無効の場合

CBZ

PHT が無効の場合

CBZ ＊，ZNS

OXC ＊，CBZ ＊，LTG，LEV，TPM

CBZ ＊，OXC ＊，VPA

結節性硬化症によるウェスト症候群

VPA ＊，ACTH，CZP，ZNS

VGB ＊，ACTH

VGB ＊症候性ウェスト症候群

VPA ＊，ACTH，CZP，ZNS，VitB6

ACTH，TPM

VGB ＊，ACTH，PDN

VPA ＊，TPM，LTG

VPA ＊CZP，CLB，ESM，
NZP

TPM ＊，LTG

LTG ＊，TPM

中心・側頭部に棘波を示す良性小児
てんかん

CBZ ＊，VPAOXC ＊，CBZ ＊，LTG，LEVVPA ＊小児欠神てんかん（AbS のみ）

VPA ＊，ESM

ESM ＊，VPA，LTG

VGB ＊，ESM，LTG

VPA，CZP，CLB

VPA ＊，LTG ＊VPA ＊，LTG

VPA ＊VPA ＊，LTG ＊VPA ＊，LTG

ESM，CZP，CLB，
PB

LTG ＊

LTG ＊

若年性ミオクロニーてんかん

VPA ＊，CZPVPA ＊，LTG ＊，TPM

VPA ＊，LTG

若年性ミオクロニーてんかん

VPA ＊，CZPLTG ＊，TPM，VPA

LTG ＊，VPA

救急外来患者（発作型不明瞭，2〜3 回目）

VPA ＊

CBZ

VPA ＊

2歳
12 歳

男

6歳

6 か月
8 か月

てんかん症候群など

VPA が無効の場合

8歳
6歳

ESM が無効の場合
若年欠神てんかん（AbS+GTCS）

12 歳

VPA が無効の場合

15 歳

男

15 歳

女

6歳

VPA ＊

＊

レンノックス・ガストー症候群
VPA ＊，CZP，CLB（頻回の AsS，時折の GTCS，aAbS）

6歳

欧州

9 点評価（9：きわめて適切，8〜7：通常は適切，6〜4：どちらともいえない，3〜2：通常は不適切，1：きわめて不適切）により，平均 6.5 以上で第一選択薬とされ，50％以上のてんかん専門医が“9：きわめて適切”を選択したものは＊が付与されている．MS： ミオクロニー発作，GTCS：全般性強直性間代性発作，CPS：複雑部分発作，AsS：失立発作，aAbS：
非定型欠神発作，AbS：定型欠神発作，NZP：ニトラゼパム，VGB：vigabatrin，PDN：プレドニゾン，VitB6：ビタミンB6．
（Wheless JW，et al．J Child Neurol 2005 12）；Wheless JW，et al．Epileptic Disord 2007 13）；小国弘量ほか．脳と発達 2010 14）より作成）

青年期のてんかん症候群
若年性ミオクロニーてんかんに対しては VPA が第一選択薬であるが，妊娠可能な女子に対しては催奇形性の観点からなるべく低用量の VPA が推奨されている．欧米では LTG，TPM，LEV も用いられているが，本邦では

薬物治療／小児てんかんと治療

脳波の治療は正当化されるか？
発作間欠期のてんかん性脳波異常は一般的に治療対象とみなされていないが，最近の研究結果や概念の変遷か
ら“脳波の治療”を一概に否定できなくなりつつある．
一つには，てんかん性脳波異常による認知機能への影響がある．従来から 3 Hz 全般性棘徐波複合は 3 秒以上
で認知機能へ影響するとされていたが，Aarts らは焦点性棘波においても焦点半球選択的に認知機能へ影響する
一過性認知障害（transitory cognitive impairment：TCI）の存在を指摘し 18），それ以降も同様の報告が相次いでいる．現在のところ治療が有効であるとのエビデンスレベルの高い報告はないが，覚醒開眼時にてんかん性脳波異常が頻発し認知機能障害が明確な患者においては治療が考慮されている 19）．
もう一つには，てんかん性脳波異常の長期持続による影響である．てんかん性脳症の一型であるウェスト症候群においてはスパズム発作とともに高度のてんかん性脳波異常であるヒプサリズミアを完全に抑制する“all-ornone”治療が予後を改善するとされる 20）．また，CSWS を示すてんかんでは，CSWS の持続が認知機能を悪化させる原因であると考えられており，脳波異常に対する積極的な治療が試みられている．しかしながら，脳波の改善により得られる認知機能の改善と治療薬の副作用によるその抑制とのバランスはいまだ正確に判定することが困難であり，今後解決されるべき問題である．

LTG は単剤投与が承認されておらず，TPM，LEV も全般発作への適応は承

Key
words

認されていない．

てんかん性脳症

エキスパート・コンセンサスに基づく治療
小児においては無作為化二重盲検比較試験などのエビデンスレベルの高い研究は限られる．そのため最適な治療薬の選択について経験豊富な専門医の意見を集約したエキスパート・コンセンサス研究が注目されている．2005
年に米国から 12），2007 年に欧州からその研究結果が報告され 13），本邦においても 2010 年に同様の方法で行われた研究結果が出された 14）．5に日米欧のエキスパート・コンセンサス研究結果に基づく第一選択薬を提示する．欧米 の 結 果 で は， ま だ 本 邦 で は 小 児 未 承 認 の TPM，LEV と 未 発 売 の
oxcarbazepine（OXC），vigabatrin（VGB）が第一選択薬にあげられている．
（伊藤進，小国弘量）文献1）満留昭久ほか．小児てんかんの包括的治療ガイドライン．てんかん研究 2005；23：244248．
2）Berg AT．Risk of recurrence after a first unprovoked seizure．Epilepsia 2008；49（Suppl1）：13-18．
3）Hirtz D，et al．Practice parameter：Treatment of the child with a first unprovokedseizure：Report．Neurology 2003；60：166-175．
4）Shinnar S，et al．Predictors of multiple seizures in a cohort of children prospectively
followed from the time of their first unprovoked seizure．Ann Neurol 2000；48：140147．
5）Oguni H．Treatment of benign focal epilepsies in children：When and how should betreated．Brain Dev 2011；33：207-212．
6）Berg AT，et al．Revised terminology and concepts for organization of seizures and2001 年の新国際分類案で提唱された新しい概念であり，2010 年の分類案では「認知・行動障害に関して，
てんかん性活動そのものが基礎病理（例：皮質形成異常）単独で予想されるよりも重症な障害を引き起こす
原因となり，しかもこれらの障害が経時的に悪化するという概念が具体化したもの」と定義された．

249

250

IV. 治療epilepsies：Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology，20052009．Epilepsia 2010；51：676-685．
7）Wirrell EC，et al．Incidence and classification of new-onset epilepsy and epilepsy
syndromes in children in Olmsted County，Minnesota from 1980 to 2004：A populationbased study．Epilepsy Res 2011；95：110-118．
8）Matsufuji H，et al．Low-dose carbamazepine therapy for benign infantile convulsions．
Brain Dev 2005；27：554-557．
9）Kivity S，et al．Long-term cognitive outcomes of a cohort of children with cryptogenic
infantile spasms treated with high-dose adrenocorticotropic hormone．Epilepsia 2004；
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10）伊藤正利ほか．ウエスト症候群の診断・治療ガイドライン．てんかん研究 2006；24：6873．
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diet：Recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group．Epilepsia
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18）Aarts JH，et al．Selective cognitive impairment during focal and generalized
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19）Binnie CD．Cognitive impairment during epileptiform discharges：Is it ever justifiable
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20）Pellock JM，et al．Infantile spasms：A U.S．consensus report．Epilepsia 2010；51：
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Further reading◦ Roger J，et al（editors）．Epileptic Syndromes in Infancy，Childhood and Adolescence．4th

edition．Montrouge：John Libbey Eurotext；2005 ／井上有史（監訳）．てんかん症候群─
乳幼児・小児・青年期のてんかん学．東京：中山書店；2007．
てんかん症候群について詳細に記載されておりお勧めアクチュアルのう

しんけいしっかん

りんしょう

脳・神経疾患の臨床

てんかんテキスト New Version
2012 年 5 月 31 日

初版第 1 刷発行 ©〔検印省略〕

シリーズ総編集

辻 省次

専門編集

宇川義一

発行者

平田

つじ

発行所

しょう じ

う がわよしかず

直株式会社  中山書店
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本文デザイン

藤岡雅史（プロジェクト・エス）

編集協力

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装丁

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印刷・製本

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Printed in Japan

ISBN 978-4-521-73440-8
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