ISSN 1347－6920

MMRC
ANNUAL REPORT OF MEDICAL MYCOLOGYRESEARCH CENTER, CHIBA UNIVERSITY 2023
千葉大学 真菌医学研究センター

27

令和5年

報告

Content

目次Preface for Annual Report for 2023

はじめに

Organization
機構図

Project for Immune Response in Infections Diseases

感染免疫分野 米山教授 感染応答プロジェクト

Project for Cytokine Research

感染免疫分野 西城准教授 サイトカインプロジェクト

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis and Pathogenesis
感染免疫分野 後藤准教授 微生物・免疫制御プロジェクト

Project for Control of Infectious Diseases

感染免疫分野 高屋准教授 感染症制御開発プロジェクト

Candida glabrata Phenome Project

病原機能分野 知花准教授 カンジダ・グラブラータフェノームプロジェクト

Project of Clinical Investigation

臨床感染症分野 渡邉准教授 臨床感染症プロジェクト

Project for Infection Control and Prevention

感染症制御分野 石和田教授 感染症制御プロジェクト

Project for Systems Biology of Microorganisms

微生物資源分野 高橋准教授 微生物創生プロジェクト

Management of Unit of Microbiological Resources

4
6
8
11
13
17
21
28

微生物資源分野 矢口室長 バイオリソース管理室

30

Project for RNA Regulation
RNA 制御治療学共同研究部門 原口特任准教授 RNA 制御プロジェクト

35

Merged Project of Respiratory Pathophysiology and Pathobiology
呼吸器生体制御学寄附研究部門
巽特任教授呼吸器生体制御解析プロジェクト

Project for Evolution and Reproduction

進化生殖学寄附研究部門 生水特任教授 進化生殖学プロジェクト

Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology
National BioResource Project“Pathogenic Eukaryotic Microorganisms”

文部科学省 ナショナルバイオリソースプロジェクト「病原真核微生物」

37
42

45

International Collaborative Research Program for Tackling the NTDs
（Neglected Tropical Diseases）Challenges in African Countries
Research on the diagnostics of early or latent eumycetoma: Search for new
biomarkers, POC diagnostics, and development of a clinical epidemiology platform
アフリカにおける顧みられない熱帯病（NTDs）対策のための国際共同研究プログラム「早期・潜在性真菌腫診断に関する研究：バイオマーカーの探索・
POC 診断と臨床疫学プラットフォームの開発」

47

Generating research infrastructure and novel technologies for anti-infective drug andvaccine discovery, AMED-CREST
Study of the molecular mechanism of persistent infection and identifying novel
privileged molecular structures for the next-generation antibacterial drug discovery

日本医療研究開発機構革新的先端研究開発支援事業 感染症創薬に向けた研究基盤の構築と新規モダリティ等の技術基盤の創出：｢ 難治性感染症制御に資する細菌持続感染機構解明と次世代型抗感染症化合物の創出 ｣49

Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)Japan Initiative for World-leading Vaccine Research and Development Centers
Chiba University Synergy Institute for Futuristic Mucosal Vaccine Research andDevelopment （cSIMVa）
AMED ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業

ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群 千葉シナジーキャンパス（千葉大学 未来粘膜ワクチン研究開発シナジー拠点）

Research Institute of Disaster Medicine
災害治療学研究所

The training course of pathogenic fungi

真菌医学研究センター病原真菌講習会

miRaX Therapeutics K. K.

50
51
52

ミラックスセラピューティクス株式会社

53

2022Fiscal Year Cooperative Research Program Report
令和４年度 共同利用・共同研究報告54

10th Global Network Forum on Infection and Immunity
感染症グローバルネットワークフォーラム2023

71

2023 Scientific Meetings & Seminars
2023年講演会

73Preface for the FY2023 Annual Report
In 2023, elderly individuals 65 years or older accounted for 29% of the Japanese population. This
group is at increased risk of adverse health conditions such as chronic obstructive pulmonary
disease, other long-term respiratory problems, malignancies, and treatment-related opportunistic
fungal infections. Growing attention is being paid worldwide to the risks of imported fungal
infections arising from international trade and globalization, as well as to the life-threatening risksof pulmonary aspergillosis and mucormycosis in patients with COVID-19 infection. Moreover,Candida auris is an emerging threat to the global health. In October 2022, the World HealthOrganization published its fungal priority pathogens list to guide research, development, andpublic health actions. This publication was an emergency call to action for fungal infection
research. These circumstances underscore the growing role and significance of the Medical
Mycology Research Center（MMRC）.
In FY2021, the MMRC was granted extended certification as the National Joint Usage/ResearchCenter for Fungal Infection by the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, andTechnology（MEXT）. To support research, education, and clinical activities in the academic,
public, and private sectors, the MMRC actively promotes joint projects and the use of sharedfacilities. As part of the MEXT’s National Bioresource Project, the MMRC collects, stores,
provides, and genetically analyzes pathogenic fungi and actinomycetes. In tandem with these
activities, research groups of the MMRC pursue independent basic, applied, and clinical research
projects. Furthermore, the Division of Clinical Research and the Division of Infection Control andPrevention of the MMRC have been supporting the specialized outpatient clinic for invasive fungal
infections at Chiba University Hospital since 2014 and 2016, respectively. The MMRC establishedthe first biosafety level 3 laboratory at Chiba University in 2015, and a germ-free animal facility in2018.
To facilitate research on pathogens, infection, and immunity, the MMRC conducts joint
research with other organizations at Chiba University, including the Graduate School of Medicine,
University Hospital, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, and Graduate School of
Science. The results of these projects will inform clinical practice. Several MMRC faculty members
serve as adjunct faculty staff of the Research Institute of Disaster Medicine, which was establishedin 2021. The MMRC partners with this institution to accelerate research and treatment related toemerging pandemics and post-disaster infections. The MMRC continued joint academic activities
with overseas centers in FY 2023, leveraging its international cooperative network.
The MMRC pursued its FY2023 mission with emphases on the following areas of activity:（i）initiatives as a joint usage/research center and bioresource center;（ii）fundamental research on
pathogens, infection, immunity, and genome-wide analysis;（ iii ）clinical research anddevelopment; and（iv）support for junior researchers. We thank the Scientific Council members,
collaborating external researchers, and other stakeholders for their continued support.
February 2024

Chihiro Sasakawa, PhD,

Director of the MMRC

は じ め に
我が国の2023年の総人口に占める65歳以上の高齢化比率は29％となり , この高齢社会においては慢性閉塞性肺疾患（COPD）等の呼吸器病や悪性腫瘍 , あるいは先進医療や慢性疾患に起因する日和見感染症に伴う真菌感染症等が大きな脅威となっています . 同時に経済のグローバル化に伴う輸入真菌症に加え , コロナ感染症に合併する肺アスペルギルス症
や致死性のムコール症 , また近年ではカンディダ・アウレス感染症も国際的な脅威となっています . このような状況下で , 2022年10月に WHO（世界保健機関）は , 真菌感染症の国際的脅威と高度病原真菌の危険度分類表（WHO fungal priority pathogens list to guideresearch, development and public health action）を掲げ , 真菌感染症研究の重要性とその強化の必要性に関して緊急提案を行いました . このような背景のもとで , 千葉大学真菌医学研究センター（本センター）に求められる役割は以前にもまして拡大し多様化しています .
本センターは病原真菌を中心とする感染症・免疫・病原微生物・情報生命科学を含む領域の共同利用・共同研究拠点として , 2021年度に文部科学大臣より再認定を受け , 大学 ,国公立研究・医療機関 , 企業等と緊密に連携した共同利用・共同研究 , 教育・医療活動等を積極的に推進してまいりました . また本センターでは , 文部科学省のナショナルバイオ
リソースプロジェクト（NBRP）として , 病原真菌や放線菌の収集・保存・ゲノム情報解
析・分与等の活動も行なっています . さらにこれら事業と平行して , 独立研究グループ
リーダーによる基盤研究・開発研究・臨床研究も積極的に行われています . 同時に2014年
および2016年には , 臨床系の２分野（臨床感染症分野 , 感染制御分野）により付属病院において感染症に関連する専門外来が開設され , また2015年には本学初の BSL-3施設 , さらに2018年には無菌動物施設が整備されました .
本センターは , 学内においても千葉大学の感染症・免疫・病原体の研究と医療活動の更なる活性化を図るため , 医学研究院 , 付属病院 , 薬学研究院 , 理学研究院等と活発に共同研究を展開しています . また2021年に学内に設置された「災害治療学研究所」に本センターも参画し , 大規模災害（地震や津波等）に随伴する呼吸器疾患と感染症の研究と治療に向けた取り組みも始めています . 本センターでは , これまでの国際共同研究で築かれた国際連携の枠組みを活用して , 2023年度も海外の真菌研究拠点と国際共同研究を活発に行いました .
以上のように , 本センターは , 「共同利用・共同研究拠点及びバイオリソース中核拠点事業」, 「病原体・感染・免疫・ゲノム情報研究」, 「臨床・開発研究」, 「若手育成」の４つを柱として2023年度も活動が行われ , ここに本センターの運営協議会の委員の方々をはじめ , 多くの共同研究者の方々にも深く感謝申し上げますとともに , 引き続きご協力とご指導を賜りますようお願い申し上げます .
2024年 2 月
千葉大学真菌医学研究センター長

笹

川

千

尋

機構図
Organization
真菌症研究部門
センター長
Director

教員会議
Faculty
Meeting
運営協議会
ScientificCouncil

Department of Mycosis Research

感染免疫分野Division of Molecular Immunology

感染応答プロジェクト
Project for Immune Response in Infectious Diseases
サイトカインプロジェクト
Project for Cytokine Research
微生物・免疫制御プロジェクト
Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis and Pathogenesis

感染症制御開発プロジェクト
Project for Control of Infectious Diseases
病原機能分野Division of Molecular Biology

カンジダフェノームプロジェクト
Candida Phenome Project
臨床感染症分野
Division of Clinical Research

臨床感染症プロジェクト
Project to Link Basic Sciences and Clinical Researches
感染症制御分野
Division of Infection Control and Prevention

感染症制御プロジェクト
Project to Link Infection Control and Prevention
微生物資源分野
Division of Bio-resources

微生物創生プロジェクト
Project for Systems Biology of Microorganisms
バイオリソース管理室
Management Unit of Microbiological Resources

RNA制御治療学共同研究部門
Joint Division of RNA Therapy

RNA制御プロジェクト
Project for RNA Regulation
呼吸器生体制御学寄附研究部門
Division of Respiratory Molecular Medicine

呼吸器生体制御解析プロジェクト
Merged project of respiratory pathophysiology and pathobiology

進化生殖学寄附研究部門
Evolution and Reproductive Medicine

進化生殖プロジェクト
Project for Evolution and ReproductionProject for Immune Response in Infections Diseases
米山ＰＩ（感染応答）プロジェクト
Summary（研究概要）

The innate immune system plays an essential role in self-defense against infection of various pathogens.
We focus on antiviral innate immunity, especially molecular machinery for detecting viral RNA by retinoic
acid-inducible gene I（RIG-I）-like receptors（RLRs）and subsequent immune responses. The results
obtained from the studies will help us to establish a novel therapeutic or preventive strategy against RNA
virus-induced infectious diseases.
感染に対する生体防御は , 自然免疫と獲得免疫によって協調して行われている . 本プロジェクトでは , ウイルス感染に応答した自然免疫誘導機構に注目し , RNA センサー RIG-I-like 受容体（RLR）によるウイルス由来非自己 RNA 検知の分子機構の解明と , それによって引き起こされる免疫応答シグナ
ルの生理機能を解析することにより , ウイルス感染症に対する新たな治療戦略につながる知見を得ることを目指す .
Professor

Assistant Professor

Research Technician
Research Technician

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

Mitsutoshi Yoneyama
Koji Onomoto
Yuna Aoki（2023.3～on maternity/paternity leave）
Kaho Kato
Miyuki Takizawa（～2023.3）
Yukari Inada（2023.3～）

教

授

助

教

技

術

職

員

技

術

職

員

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

米山 光俊
尾野本浩司
青木 友那
加藤 香穂
滝沢みゆき
稲田由圭里

1. Functional analysis of host proteins that are responsible

addition, we are analyzing molecular interaction between host

Onomoto K, Aoki Y, Kato K, Ban M, Suzuki Y, Sakai M,

MMRC.

for induction of anti-viral innate immunity.

Kobori T, and Yoneyama M.

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology
Research Center, Chiba University, Chiba, 260-8673, Japan.

In the previous studies, we revealed that viral infection

induces RLRs to accumulate in cytoplasmic granular-likestructure, antiviral stress granule（avSG）, and avSG plays acritical role as a platform for initiating RIG-I-mediated type I
interferon-inducing signaling. We are now analyzing several

RNA-binding proteins and avSG-localizing proteins that playa role in regulating RIG-I-mediated signal activation. In

4

千葉大学

factors and viral proteins in response to SARS-CoV- 2

infection using the Bio-safety level 3（BSL 3）facility of

2. Identification of natural compounds targeting SARS-

CoV-2.

Aoki Y, Kato K, Onomoto K, and Yoneyama M.
Division of Molecular Immunology, Medical Mycology
Research Center, Chiba University, Chiba, 260-8673, Japan.

More than 300 middle-molecular compounds prepared by

the Faculty of Pharmaceutical Sciences, Chiba University,

were screened for antiviral activity against SARS-CoV-2 by

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

examining the effects on virus-induced cytotoxic activity

In collaboration with research groups at Gifu University,（CPE ）. Four middle-molecular compounds showed

the University of Tokyo, and Meijo University, we analyzed

Among them, two were implicated in antiviral activity by

nucleic acid drugs. We evaluated the antiviral activity andCov-2. The results indicate that four plant-derived middle-

targeting SARS-CoV-2 in vitro. The results showed thatsignificant antiviral activity against SARS-CoV-2 infection.

inhibiting the activity of papain-like proteases of SARSmolecular compounds are candidates for developing new
antiviral agents to treat COVID-19.

3. Development of inhalant nucleic acid drugs for

COVID-19.

Aoki Y, Kato K, Onomoto K, and Yoneyama M.
Division of Molecular Immunology, Medical Mycology
Research Center, Chiba University, Chiba, 260-8673, Japan.

千葉大学

novel nucleoside analogs for developing anti-COVID-19

cytotoxicity of siRNA and antisense nucleic acid（ASO ）ASOs with enhanced stability and cell permeability byintroducing modified nucleic acids reduced the viral load
without any cytotoxic activity.
Publications

１）Im JH, Duic I, Yoshimizu SH, Onomoto K, Yoneyama

M, Kato H, Fujita T: Mechanisms of length-dependent
recognition of viral double-stranded RNA by RIG-I. Sci
Rep, 13（1）: 6318, 2023

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

5

Project for Cytokine Research

西城ＰＩ（サイトカイン）プロジェクト
Summary（研究概要）

Cytokines play a central role in maintenance of homeostasis. Because, a disease is not caused by only one
problem of an organ, but caused by a systemic disorder, which is regulated by cytokines, it is important tostudy their functions. We aim to find new therapeutic targets for inflammatory diseases and infectious
diseases by investigating the roles of cytokines in pathogenesis.
生体は , 多種多様な細胞や組織が互いに時空的に作用することにより恒常性が維持される一つのシステムであり , その維持においてサイトカインは中心的な役割を担っている . 多くの疾病は単に一つの臓器 , 組織の異常ではなく , 免疫系を始めとする種々のシステムの異常であることから , これらを統合するサイトカインの役割を知ることは非常に重要である . 本プロジェクトでは , 感染性疾患や炎症性疾
患の病態形成におけるサイトカインの役割を解明し , 最終的に新たな治療薬の標的分子を見出すことを目的とする .
Associate Professor

Research Assistant Professor

Research Promotion Technician

Shinobu Saijo
Fabio Seiti Yamada Yoshikawa
Junko Minakuchi

1. Dectin- 1 and Dectin- 2 in innate immunity against

fungal infection.

准

教

助

授
教

技 術 補 佐 員

西城 忍
ファビオ セイチ ヤマダ ヨシカワ
水口 潤子

resulting in the activation of various genes including those

encoding pro-inflammatory cytokines. Both β-glucans andα-mannans are major cell wall components of fungi including

Saijo S and Yoshikawa YFS

Candida albicans（C. albicans）and Pneumocystis carinii（P.

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology

in protection against P. carinii by inducing reactive oxygen

Research Center, Chiba University, Chiba 260-8673, Japan

Dectin-1 and Dectin-2 are type II transmembrane proteinscarinii）. Recently, it was reported that Dectin-1 is important

species, whereas both Dectin-1 and Dectin-2 play importantroles in defense against C. albicans by preferentially inducing

Th17 cell diﬀerentiation. In this review, we briefly revisit theof the C-type lectin family with single carbohydrate

structures, ligands, signal transduction and functional roles ofThey are expressed mainly in dendritic cells and macrophages.

infection.

signals through its immunoreceptor tyrosine-based activation

2. Dectin- 1 /IL- 15 pathway affords protection against

recognition domains（CRDs）in their extracellular region.

Dectin-1 recognizes β-glucans with its CRD and transduces

motif（ITAM ）-like motif in the cytoplasmic domain,

whereas Dectin-2 recognizes α-mannans and transduces its

signal through association with the ITAM-containing Fc
receptor γ chain. Upon ligand binding, spleen tyrosine kinase

is recruited to the ITAM and activates the caspase recruitment
domain family member 9（CARD9）–nuclear factor-κB axis,

6

千葉大学

Dectin- 1 and Dectin- 2 in host defense against fungal

extrapulmonary Aspergillus fumigatus infection by

regulating Natural Killer cell survival.

Yoshikawa YFS 1, Wakatsuki M 1, Yoshida K 1, Yabe R 1,
Torigoe S2, Yamasaki S1, 2, 3, 4, Barber GN5, Saijo S1

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

1

2

3

Division of Molecular Immunology, Medical Mycology
Research Center, Chiba University, Chiba, Japan.

function of dectin- 1 was the preservation of the NK cellfor Microbial Diseases, Osaka University, Suita, Osaka,

15. While the depletion of NK cells impaired host defense in

Department of Molecular Immunology, Research InstituteJapan.

Laboratory of Molecular Immunology, Immunology
Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka,

45require T/B lymphocytes or IL-17. Instead, the main eﬀector

Japan.

Division of Molecular Design, Medical Institute of
Bioregulation, Kyushu University, Fukuoka, Japan.

Department of Cell Biology, University of Miami, Miller
School of Medicine, Miami, Florida, USA

Aspergillus fumigatus is a ubiquitous, yet potentially

population in the kidneys by the provision of the cytokine ILwild-type mice, IL-15 administration restored antifungal

responses in dectin-1 deficient mice. Our results uncover a

new effector mechanism for dectin- 1 in anti-Aspergillus

defense, adding an alternative approach to understand thepathophysiology of this infection.
Publications

１）Yoshikawa FSY, Wakatsuki M, Yoshida K, Yabe R,

Torigoe S, Yamasaki S, Barber GN, Saijo S.

Dectin- 1 /IL- 15 Pathway Affords Protection against

pathogenic, mold. The immune system employs innate

Extrapulmonary Aspergillus fumigatus Infection by

but the immunological networks that afford protection are

Immun. 15（1）:1-15. 2023

receptors, such as dectin-1, to recognize fungal pathogens,

Regulating Natural Killer Cell Survival. J Innate

poorly explored. Here, we investigated the role of dectin-1 in

２）Hideki Yamamoto, Chikako Tomiyama, Sho Yamasaki,

invasive aspergillosis. Mice lacking dectin- 1 presented

Involvement of Dectin-2 in the Innate Inflammatoryanti-A. fumigatus response in an experimental model of acuteenhanced signs of inflammation, with increased production of
inflammatory cytokines and neutrophil infiltration, quickly
succumbing to the infection. Curiously, resistance did not

千葉大学

Shinobu Saijo, Yoichiro Iwakura, Kazuyoshi Kawakami.

Response Triggered by Influenza Virus Hemagglutinin.
Advances in Infectious Deseases. 13:478-497. 2023

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

7

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis and Pathogenesis
後藤ＰＩ（微生物・免疫制御プロジェクト）
Summary（研究概要）

The gastrointestinal tract is a unique organ that is constitutively exposed by various antigens, including
dietary materials, commensal bacteria, and fungi. In order to exclude pathogens and create a symbiotic
environment for non-pathogenic microorganisms, intestinal epithelial cells（ECs）and immune cells
contribute to establishing the homeostasis of the intestinal microenvironment. Disruption of a symbiotic
relationship between host and commensals predispose to the development of pathogenic infections,inflammatory bowel diseases, and systemic disorders such as obesity and cancers. Therefore, it is importantto understand the mechanism of a symbiotic and homeostatic systems regulated by intestinal ECs andimmune cells. In this project, we aim to uncover the symbiotic system with commensal micro- andmycobiota. We further investigate the role of commensal microbes in the establishment of intestinal
homeostasis and develop novel therapeutic approaches for the treatment of diseases such as bacterial andfungal infections caused by disruption of intestinal homeostasis.
腸管は食餌性抗原や腸内細菌・真菌など多種多様な抗原に常に曝されている特殊な組織である . こ
れら無数の抗原に対処するため , 腸管では免疫細胞と上皮細胞が相互に作用しながら病原性微生物を排除し , 非病原性微生物と共存する基盤を形成することで腸管の恒常性維持に寄与している . この腸内微生物との共生関係の破綻は , 炎症性腸疾患に代表される腸疾患のみならず , 肥満や糖尿病などの全身性の疾患発症の素因となることから , 腸内微生物との共生システムや腸管免疫細胞と上皮細胞による腸管恒常性制御システムを理解することは重要な命題である . 本プロジェクトでは , 宿主と腸内細菌や腸内真菌との共生機構を明らかにし , 腸内微生物による腸管恒常性維持システムの解明とその破綻によって引き起こされる様々な疾患 , 特に細菌や真菌感染症の治療法の開発を目的としている .

JSPS Post Doctoral Fellow

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

1. Commensal bacteria and host immune system regulate

fungal colonization in the gut

Akira Haku , Bonita McCuaig , Qiongyuan Zhang , Yuni
1

1

1

Sun1, Yoshiyuki Goto1
1

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis andPathogenesis, Division of Molecular Immunology, Medical
Mycology Research Center, Chiba University

8

准Yoshiyuki Goto
Bonita McCuaig
Sayaka Hasegawa
Minami Hirayama

Associate Professor

千葉大学

教

授

学振外国人特別研究員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

後藤 義幸
ボニータ マクアギ
長谷川さや香平山
南Tremendous numbers of microorganisms colonize in thegut of their host. Several specific fungi, inc luding
Saccharomyces cerevisiae and Candida albicans, have beenreported to reside in the human gut. Although commensal
bacteria modulate gut homeostasis and dysbiosis triggers
various kinds of host diseases, including infections andinflammatory bowel diseases, it is unclear how thesecommensal fungi colonize in the gut and regulate hostphysiology. In addition, C. albicans are also known to exert

pathogenic effects in the immunocompromised host and真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

expand to the systemic compartments, called invasive

Bacteroides. Therefore, disruption of Fut2 leads to dysbiosis

candidiasis, one of the serious infectious diseases in theboth in mice and humans and is predisposed to thetrigger invasive candidiasis. Therefore, it is important todisease. Despite the importance of intestinal and systemic

world. Importantly, colonization of C. albicans in the gut

identify how C. albicans colonize in the gut. In this study, we

aim to uncover the mechanism by which commensal fungicolonize in the gut and affect the development of hostdevelopment of inflammatory diseases such as Crohn ’ shomeostasis, the molecular and cellular mechanisms of theinduction of epithelial Fut2 and subsequent α1, 2-fucosylation

remain unknown. We found that group 3 innate lymphoiddiseases. We identify that commensal bacteria prevent thecells（ILC3）are critical inducers of intestinal epithelial Fut2m i c e. Fu r t h e r m o re, C . a l b i c a n s c o l on i z i n g i n t h eof interleukin 22 and lymphotoxin from ILC3 in a commensal

colonization of C. albicans in the gastrointestinal tract ofgastrointestinal tracts was excluded by fecal microbiota

expression and fucosylation that is mediated by the production

bacteria–dependent and -independent manner, respectivelytransplantation, indicating the critical role of commensal（Fig. 2）. In addition, IL- 10 -producing CD 4 ＋ T cells

We examine the more detailed mechanism by which（Fig. 2）. These data unveil a novel function of innate andcolonization and develop novel therapeutic approaches for theenvironment between commensal bacteria and the hostbacteria in preventing infection by pathogenic fungi（Fig. 1）.
commensal bacteria and gut immune system regulate fungal
treatment of infectious diseases.

negatively regulate intestinal epithelial α1, 2-fucosylationacquired immune cells in creating the appropriate symbiotic
through regulating the epithelial α1, 2-fucosylation.

Fig 1. Commensal bacteria prevent the colonization of C.
albicans in the gut

2. Innate and acquired immune system regulates intestinal

epithelial α1, 2-fucosylation

Fig 2. The inductive and regulatory mechanism of epithelial
α1,2-fucose

Daichi Mori1, Yoshiyuki Goto1
1

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis andPathogenesis, Division of Molecular Immunology, Medical
Mycology Research Center, Chiba University

α1, 2-fucosyl linkages located to terminal carbohydrate

moiety expressed on intestinal epithelial cells are catalyzed byfucosyltransferase 2（Fut2）. Epithelial α1, 2-fucose is one of

the symbiotic factors which mediate host–microbiota

interaction. For example, epithelial α1, 2-fucose is utilized asa dietary carbohydrate by various symbiotic bacteria such as

千葉大学

3. Resident microbes in the gut induce host antibody

responses

Bonita McCuaig 1, Tomone Ikai 1, Momoko Kaneko 1,
Yoshiyuki Goto1

1

Project for Host-Microbial Interactions in Symbiosis andPathogenesis, Division of Molecular Immunology, Medical
Mycology Research Center, Chiba University

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

9

Fecal IgA levels, as well as the number of T helper 17

techniques combined with immunological and bacteriological

germfree mice, are dramatically reduced compared with wild-

stimulate antigen-specific mucosal IgA as well as systemic IgG（Th 17）cells and intraepithelial lymphocytes（IELs ）in

type mice, indicating that resident commensal microbes

stimulate the host immune system in the gut. Althoughsegmented filamentous bacteria（SFB）have been identified as
one of the commensal bacteria capable of the induction of

IgA, the mechanism of how SFB stimulates IgA induction isstill unclear. In addition, the characteristics of microbes thatinduce IgA is not fully understood yet. This study aims toidentify the microbes, especially resident bacteria and fungi,

approaches. We also investigate whether commensal microbes

immune responses. These studies will lead to the developmentof novel strategies for optimal mucosal vaccines.
Publications１）M c C u a i g B a n d G o t o Y. I m mu n o s t i mu l a t i n g

Commensal Bacteria and Their Potential Use as
Therapeutics. Int. J. Mol. Sci, 24:15644, 2023

that induce IgA in the gut using next-generation sequencing

10

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Project for Control of Infectious Diseases
高屋ＰＩ（感染症制御開発）プロジェクト
Summary（研究概要）

Excessive antibiotic exposures let bacteria be in a dormant state, allowing bacteria to survive in harshenvironments. This phenomenon called persisters also causes the emergence of drug-resistant bacteria andintractable bacterial infections such as persistent bacterial infections. In this project, we aim to elucidate themolecular mechanism of persister control through research on developing systemic infections and persistentinfections and to create new compounds that can control dormant cells. In this year, we identified bacterial
proteins targeted by compounds identified from our own natural product library and investigated theirmechanisms of action and effects on bacterial cells.
細菌感染症で用いられる抗菌薬を細菌に曝露すると休眠状態となり , 過酷な環境でも生存することができる . この現象は薬剤耐性菌出現や細菌持続感染などの難治性細菌感染症の原因ともなる . 本プロ
ジェクトでは , 病原細菌の全身感染症発症と持続感染機構研究を通して休眠制御の分子機構を解明し ,休眠細胞を制御できる新たな化合物の創出を目指している . 本年度は独自の天然物ライブラリーから見出した化合物が標的とする細菌タンパク質を同定し , その作用機序や休眠細胞への影響について検討した .
Associate Professor

Research Promotion Technician

准Akiko Takaya
Yuriko Nomura

the quorum-sensing function of Staphylococcus aureus bybinding to the key response regulator AgrA

Junpei Yamaguchi1, Teruhisa Manome2, Yasumasa Hara2, 3,
Yuriko Yamazaki , Yuumi Matsuoka , Masami Ishibashi ,5

2, 3

Akiko Takaya

1, 3, 61

2

Department of Infection Control Science, Graduate Schoolof Pharmaceutical Sciences, Chiba University, Chiba, Japan

Department of Natural Products Chemistry, Graduate

School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University,
3
4

5
6

Chiba, Japan

Plant Molecular Science Center, Chiba University, Japan

Graduate School of Medical Sciences, Osaka University,

Japan

IFReC, Osaka University, Japan

Medical Mycology Research Center, Chiba University,

千葉大学

授

技 術 補 佐 員

1. Physalin H, Physalin B, and Isophysalin B suppress

4

教

高屋 明子
野村祐理子

Chiba, Japan
Staphylococcus aureus pathogenesis, including methicillin-

resistant S. aureus（MRSA）, depends on the expression ofmany toxins and other factors controlled by the quorum

sensing system（QS）, encoded on the virulence accessory
gene regulator（agr）locus on its genome. In this study, we

identified Physalin H, Physalin B, and Isophysalin B,

phytochemicals belonging to the class of withanolides that canbe found in plants of Solanaceae family, as novel Agr-QS

modulators. The results of biological analysis and in vitro
protein-DNA binding assays were suggested that these

physalins suppress gene expression related to the Agr- QS

system by inhibiting the binding of the key response regulator

AgrA to the agr promoters, leading to a reduction in thefunction of hemolytic toxins downstream of these gene
expressions in MRSA. Furthermore, although Physalin F
suppressed gene expression in the Agr-QS system, its anti-

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

11

hemolytic activity was lower than the three physalins. On theunfolds the substrate and transfers it to ClpP, which has

physalins with activity to Agr-QS suppression did not reducehas been reported that some compounds bind directly to ClpP

other hand, five physalins isolated from the same plant asbacterial Agr-QS activity but inhibited AgrA binding to DNA

in vitro. As a result of the docking simulation, the directionin which physalin interacts with the DNA binding site of

AgrA was classified into three docking states. The carbonyl
oxygens at C-1 and C-18 of physalins, which have Agr-QS
suppression activity, were directed to residues N201 and R198

of AgrA, respectively, whereas these carbonyl oxygens ofphysalins, without Agr-QS suppression activity, were oriented

peptidase activity, resulting in proteolysis. In recent years, it

and allow ClpX-independent protease activity and it has beenshown that this pathway provides antibacterial activity. In thisstudy, we screened ClpP-activating compounds using ourunique natural products library and investigated theirrelationship with antibacterial activity. We purified Salmonella

ClpP and constructed a compound screening system using
FITC casein degradation as an indicator. As a result ofinvestigating 1163 compounds, 4 compounds were shown toin different directions. Furthermore, 100 -ns molecular

active ClpP proteolysis. Based on the screening results for the

between the carbonyl oxygen at C-15 of physalins and L186

suggested that Koetjapic acid（KA）isolated from Sandoricum

dynamics simulations revealed that the hydrogen bond formedof AgrA functions as an anchor, sustaining the interaction

between the carbonyl oxygen at C-1 of physalins and N201 of

growth inhibitory activity of Staphylococcus aureus, it was

indicum may inhibit the growth of S. aureus along with ClpP

activity. 4 structural analogs of KA also isolated from

AgrA. Taking these findings together, it is suggested that

Sandricum indicium did not activate ClpP, and the growthinteraction of AgrA with the agr promoters by stable bindingthat of KA. The re-extracted KA activated ClpP in a

Physalin H, Physalin B, and Isophysalin B inhibit theto the DNA binding site of AgrA, resulting in a suppressionin Agr-QS function of S. aureus.

2. Pharmacological effects of Koetjapic acid from
Sandricum indicum on bacteria

Takumi Segawa , Keisuke Sugimoto , Junpei Yamaguchi ,1

Yuriko Nomura , Akiko Takaya
2

1

1

1

1, 2, 3

Department of Infection Control Science, Graduate Schoolof Pharmaceutical Sciences, Chiba University, Chiba, Japan

2

Medical Mycology Research Center, Chiba University,

3

Plant Molecular Science Center, Chiba University, Japan

Chiba, JapanAs a factor in maintaining bacterial homeostasis, theAAA＋protease ClpXP is widely conser ved. Under

physiological conditions, ClpX, which has ATPase activity,

12

千葉大学

inhibition activity of Staphylococcus aureus was lower thanconcentration-dependent manner, suggesting that KA has astructure that specifically binds to ClpP. Taking these findings
together, it is suggested that KA is involved in antibacterial
activity by binding to a bacterial target protein.
Publications

１）Tanaka D, Ishihara J, Takahashi H, Kobayashi M,

Miyazaki A, Kajiya S, Fujita R, Maekawa N, Yamazaki
Y, Takaya A, Nakamura Y, Furuya M, Sekiguchi T,

Shoji S. High-Efficiency Single-Cell Containment
Microdevices Based on Fluid Control. Micromachines（Basel）. 14（5）:1027, 2023.

２）Hara Y, Manome T, Suehiro W, Harada S, Yamagishi

Y, Takaya A, Ogra Y, Ishibashi M. Isolation of two
new trichorzin PA derivatives, trichorzin PA X and XI,from the terrestrial fungus Trichoderma harzianum IFM
66736. Tetrahedron Letters, 121: 154488, 2023.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Candida glabrata phenome project

知花ＰＩ（カンジダ・グラブラータフェノーム）プロジェクト
研究概要（Summary）

Using the systematically constructed full genome mutant library in pathogenic yeast Candida glabrata, weare performing development of anti-fungal drugs, gene identification and functional analyses involved inpathogenicity.
病原性酵母カンジダ・グラブラータの全遺伝子改変株を利用し , 抗真菌薬の開発ならびに病原性に関する遺伝子の特定と機能解析を進めている .
Associate Professor

Research Technician
Research Fellow
Grand Fellow

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

准Hiroji Chibana
Azusa Takahashi
Michiyo Sato
Masashi Yamaguchi
Kaname Sasamoto
Keiko Nakano
Kazue Tsuda

Evaluation of antifungal selective toxicity using Candida

glabrata ERG25 and human SC4MOL knock-in strains.

教

授

技

術

職

員

特

任

助

教

グランドフェロー
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

知花 博治
高橋
梓
佐藤美智代
山口 正視
笹本
要
中野 恵子
津田 一恵

Erg25p inhibitor, that exhibited selective toxicity against the C.
glabrata ERG 25 knock-in strain（Fig. 1）. Furthermore,

1181-0519 demonstrated broad-spectrum antifungal activity

Keiko Nakano, Michiyo Okamoto, Azusa Takahashi-

against pathogenic Candida species, including Candida auris.

Chibanabetween yeast and humans and subsequently screening for

Nakaguchi, Kaname Sasamoto, Masashi Yamaguchi, Hiroji

With only four classes of antifungal drugs available for thetreatment of invasive systemic fungal infections, the numberof resistant fungi is increasing, highlighting the urgent need

The approach of utilizing a gene that is functionally conserved

molecular target drugs enables the identification of selective
inhibitors for both species.

PF 1163 B, a known inhibitor of C. albicans Erg 25 p,

for novel antifungal drugs. Ergosterol, an essential

distinguishes itself from PF1163A by lacking an additional

been targeted for antifungal drug development. Sterol-C4-

spectrum of activity compared to PF1163A and has beentarget than that of existing drugs, represents a promising drug

confirm the usefulness of PF 1163 B in our study, we

component of cell membranes, and its synthetic pathway havemethyl monooxygenase（Erg25p）, which is a greater essential

hydroxyl group on its side chain. PF1163B exhibits a broader
reported to have slight inhibitory eﬀects on C. glabrata. To

target. However, the development of antifungal drugs must

conducted a growth inhibition comparison involving BY4741,

evaluating their selective toxicity against fungi. In this study,

PF 1163 B（Figure 1 A ）. The results indicated slight in-consider potential side eﬀects, emphasizing the importance ofSc（hERG 25）, and Sc（CgERG 25）in the presence of

we knocked in ERG25 of Candida glabrata and its humanhibitory activity against all three strains, although the IC50

cerevisiae. Utilizing these strains, we evaluated 1181-0519, an（Table 2）. Another compound, 1181-0519（N-［（2E）-2-

ortholog, SC 4 MOL, in ERG 25 -deleted Saccharomyces

千葉大学

was not reached even at the highest concentration of 138 μM

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

13

Figure 1. Evaluation of growth inhibition by compounds targeting Erg25p. Relative growth inhibition against knock-in strains（A）
with PF1163B and（B）with 1181-0519. Sc（hERG25）and Sc（CgERG25）strains were grown in the two drugs. In bothplots, the x-axis denotes the con-centration of the respective drugs, while the y-axis represents the“Relative growth, ”
calculated as the area under the curve（AUC）relative to the absence of the drug. The data are based on the average of three replicates, with error bars indicating the standard deviation.

［（4 -nitrophenyl ）hydrazinylidene ］propyl ］acetamide ）reported worldwide. Although hotspot mutations in FKS1 are（Figure S6B）, has been reported to possess inhibitory activity

an established cause of echinocandin resistance, the actual

inhibitor y effects on BY 4741 , Sc（hERG 25）, and Sc

remains unknown. Here, we sequenced the FKS1 gene of aagainst Erg25p in S. cerevisiae. Thus, we compared its growth（CgERG25）（Figure 2B）. The IC50 values for BY4741 andcontribution of these mutations to echinocandin resistancecaspofungin-resistant clinical isolate（clade I）and identified aSc（CgERG25）were 13 µM and 3 µM, respectively, whereas

novel resistance mutation（G4061A inducing R1354H）. We

2）. Consequently, we observed growth inhibition of 1181-

repeats（CRISPR）-Cas9 system to generate a recovered strain

for Sc（hERG25）, the IC50 was greater than 32 µM（Table

applied the clustered regularly interspaced short palindromic

0519 against Sc（CgERG25）but not against Sc（hERG25）.

（H1354R）in which only this single nucleotide mutation was

Evaluation of a novel FKS1 R1354H mutation associatedstrains with only the R1354H mutation introduced into C.

with caspofungin resistance in Candida auris Using thereverted to its wild-type sequence. We also generated mutant
auris wild-type strains（clade I and II）and analyzed their

CRISPR-Cas9 System.

antifungal susceptibility. Compared to their parental strains,

Maiko Kiyohara, Taiga Miyazaki, Michiyo Okamoto,caspofungin minimum inhibitory concentration（MIC）while

Nakada, Yuya Ito, Makoto Sumiyoshi, Nobuyuki Ashizawa,

caspofungin MIC. In a mouse model of disseminatedTatsuro Hirayama, Koichi Makimura, Hiroji Chibana, Nana
Kazuaki Takeda, Naoki Iwanaga, Takahiro Takazono, Koichi

Izumikawa, Katsunori Yanagihara, Shigeru Kohno, Hiroshi
Mukae

Outbreaks of invasive infections, with high mortality rates,

caused by multidrug-resistant Candida auris have been

14

千葉大学

the R1354H mutants exhibited a 4- to 16-fold increase in

the H1354R reverted strain exhibited a 4-fold decrease incandidiasis, the in vivo therapeutic eﬀect of caspofungin was
more closely related to the FKS1 R1354H mutation and thevirulence of the strain than its in vitro MIC. The CRISPR-

Cas9 system could thus aid in elucidating the mechanism
underlying drug resistance in C. auris.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Figure 2. Schematic diagram of the ERMES com-plex. OM, outer membrane. IM, inner membrane.

In Candida glabrata, ERMES component GEM1 Controls

mitochondrial morphology, mtROS, and drug efflux pump
expression, resulting in azole susceptibility.

Michiyo Okamoto, Keiko Nakano, Azusa Takahashi-

Nakaguchi, Kaname Sasamoto, Masashi Yamaguchi, MiguelCacho Teixeira, Hiroji Chibana

Mitochondrial dysfunction or morphological abnormalities

in human pathogenic fungi are known to contribute to azole

resistance; however, the underlying molecular mechanisms are
unknown. In this study, we investigated the link between

The cells lacking GEM 1 displayed abnormalities inmitochondrial morphology, increased mtROS levels, andincreased expression of azole drug efflux pumps encoded by

C D R 1 a n d C D R 2 . I n t e r e s t i n g l y, t r e a t m e n t w i t hN-acetylcysteine（NAC ）, an antioxidant, reduced ROS

production and the expression of CDR 1 in Δgem 1 cells.

Altogether, the absence of Gem1 activity caused an increasein mitochondrial ROS concentration, leading to Pdr 1 dependent upregulation of the drug efflux pump Cdr 1 ,resulting in azole resistance.
Publications

mitochondrial morphology and azole resistance in Candida

１）Nakano K, Okamoto M, Takahashi-Nakaguchi A,

candidiasis worldwide. The ER-mitochondrial encounter

antifungal selective toxicity using Candida glabrataglabrata, which is the second most common cause of humanstructure（ERMES）（Fig. 2）complex is thought to play animportant role in the mitochondrial dynamics necessary for

Sasamoto K, Yamaguchi M, Chibana H: Evaluation of
ERG25 and human SC4MOL knock-in strains. Journalof fungi（Basel, Switzerland）, 20;（9 10）:1035. 2023. 10.

mitochondria to maintain their function. Of the five２）Mochizuki T, Tanigawa T, Shindo S, Suematsu M,

increased azole resistance. Gem1 is a GTPase that regulates

Yamaguchi M, Chibana H, Abe F: Activation of CWI

components of the ERMES complex, deletion of GEM1
the ERMES complex activity. Point mutations in GEM 1
GTPase domains were sufficient to confer azole resistance.

千葉大学

Oguchi Y, Mioka T, Kato Y, Fujiyama M, Hatano E,

pathway through high hydrostatic pressure, enhancing
glycerol efflux via the aquaglyceroporin Fps 1 in

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

15

Saccharomyces cerevisiae, Molecular biology of the cell.
mbcE23030086 2023. 6.

３）Kiyohara M, Miyazaki T, Okamoto M, Hirayama T,

Journal of fungi（Basel, Switzerland）, 10;9（2）:240.

2023. 2.

Makimura K, Chibana H, Nakada N, Ito Y, Sumiyoshi

５）Lin M, Huang Y, Orihara K, Chibana H, Kajiwara S,

Izumikawa K, Yanagihara K, Kohno S, Mukae H:

Unicellular Pathogenic Candida glabrata Is Required for

M, Ashizawa N, Takeda K, Iwanaga N, Takazono T,

Evaluation of a novel FKS1 R1354H mutation associatedwith caspofungin resistance in Candida auris Using the
CRISPR-Cas 9 System. Journal of fungi（Basel,

Switzerland）9（5）2023. 4.

４）Okamoto M, Nakano K, Takahashi-Nakaguchi A,

Sasamoto K, Yamaguchi M, Teixeira MC, Chibana H:
In Candida glabrata, ERMES component GEM 1

controls mitochondrial morphology, mtROS, and drug16

eﬄux pump expression, resulting in azole susceptibility.

千葉大学

Chen X: A Putative NADPH O xidase Gene in
Fungal ROS Production and Oxidative Stress Response.

Journal of fungi（Basel, Switzerland ）27 ; 10（1）: 16 .
2023. 12.

６）Maruyama T, Yamaguchi M, Tame A, Toyofuku T,

Chibana H, Yoshida M: Retractile motion of thelongitudinal flagellum in a dinoflagellate, Akashiwo
sanguinea. CYTOLOGIA 88 4 321-329. 2023. 8.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Project of Clinical Investigation

渡邉ＰＩ（臨床感染症）プロジェクト
研究概要（Summary）

We have been doing basic and clinical research primarily on fungal infections while examing patients in theSpecialty Clinic for Fungal Infections at the University Hospital. Working as the Reference Center for fungal
diseases, we were designated as an Advanced Progressive Laboratory by the Japanese Society for Infectious
Diseases and Japanese Society for Clinical Microbiology and take consulting services on fungal diseases fromall over the country（ca. 350 cases in 2023）. Concerning research activities, we are investigating various
aspects of systemc mycoses with many universities, hospitals, and medical institutions such as NIID. The
main research topics are:the mechanisms and the epidemiology of antifungal resistance of Aspergillus species and Scedosporium
species, the development of their diagnostic methods and new treatment strategy.
The SATREPS project between Sao Paulo State University of Campinas, Brazil（UNICAMP）and
MMRC had been finished in 2022, but we still continue a collaborative study with UNICAMP.

我が国における「真菌症リファレンスセンター」（輸入真菌症を含む）として一般施設では実施困難
な菌種同定 , MIC 測定 , 血清診断（輸入真菌症 , スエヒロタケなどを含む）, 検体からの PCR 検査などの特殊検査を受け入れるとともに , 並行して診療サポートも行なっており , 日本感染症学会 , 臨床微生物学会から先進的感染症検査が実施可能な施設として「先進的感染症検査施設」に指定されている . 2023年の全国の医療機関からの依頼件数は350件あまりに達した . この診療サポートにより全国の医療機関によるネットワークが形成され , 菌株を含めた検体や貴重な臨床情報の収集と研究に役立つとともに , 多くの共同研究を生む母体ともなっている . 診療活動としては , 全国から寄せられる真菌症のコンサルテーションに対応する一方で , 附属病院に真菌症専門外来を設け , 全国からの患者の診療を行なうなど精力的に臨床活動を行っている . 研究面では国立感染症研究所をはじめ帯広畜産大 , 東京理科大 , NHO 東京病院など国内のさまざまな研究機関 , 医療施設と協力して臨床・基礎研究を行っており , 難治性真菌症の感染機構や診断・治療法の開発研究を進めている . 中でもアスペルギルス症およびスケドスポリウム症の原因菌について , 耐性株の疫学と耐性機構や感染機構 , 診断法や新たな治療戦略についての研究を進めている .
2016年から開始したブラジル・カンピーナス大学感染症内科との SATREPS（地球規模課題対応国
際科学技術協力プログラム）は2022年に事業終了したが , その後も積極的に共同研究を継続している .
Associate Professor

Research Assistant Professor
Research Assistant Professor
Grand Fellow

Research Technician

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

Akira Watanabe
Teppei Arai
Hidetaka Majima
Hideaki Taguchi
Kyoko Yarita
Yukiko Tsuchiya
Yasuko Koga
Kyoko Inoue

千葉大学

真菌医学研究センター報告

准

教

授

特

任

助

教

特

任

助

教

グランドフェロー
技

術

職

員

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

第 27 巻

2023

渡邉
哲
新居 鉄平
馬嶋 秀考
田口 英昭
鎗田 響子
土屋由紀子
古賀 育子
井上 京子

17

1. Validity of Platelia Aspergillus IgG and Aspergillus

precipitin test to distinguish pulmonary aspergillosis
from colonization

Shinfuku K, Suzuki J, Takeda K, Kawashima M, Morio Y,
Sasaki Y, Nagai H, Watanabe A, Matsui H, Kamei K.

2. In vivo efficac y of pitavastatin combined withitraconazole against Aspergillus fumigatus in silkworm

models.

Majima H, Arai T, Kamei K, Watanabe A.
Azole resistance in Aspergillus fumigatus is a worldwide

When Aspergillus, an ubiquitous, saprophytic fungus, isconcern and new antifungal drugs are required to overcome

respiratory disease patients, it is important to determinecoenzyme A（HMG-CoA）reductase inhibitor, has been

detected in respiratory tract specimens collected from chronic

this problem. Statin, a 3 -hydroxy- 3 -methylglutar yl-

whether it is a true infection or colonization. We investigatedreported to suppress the growth of A. fumigatus, but little isAspergillus IgG ）enzyme-linked immunosorbent assay

In this study, we evaluated the in vivo eﬃcacy of pitavastatin

the usefulness of the Bio-Rad Platelia Aspergillus IgG（Platelia

known about its in vivo antifungal eﬀect against A. fumigatus.

（ELISA ）method and the Aspergillus precipitin test to（PIT ）combined with itraconazole（ITC ）against azole-

Between January 2017 and November 2021, 51 confirmed,

Prolongation of survival was confirmed in the combination-

distinguish pulmonary aspergillosis from colonization.

untreated pulmonary aspergillosis（33 chronic pulmonary

aspergillosis [CPA] and 18 allergic bronchopulmonary

aspergillosis [ABPA] ）and 77 colonization patients were

included in this study. At first, the conventional cutoﬀ value
was utilized in assessing the validity of the two antibody tests
for distinguishing pulmonary aspergillosis from colonization.

The Platelia Aspergillus IgG cutoﬀ value was then reevaluatedsusceptible and azole-resistant strains with silkworm models.

therapy（PIT and ITC）group compared to the no-treatmentgroup in both azole-susceptible and azole-resistant strainmodels. Furthermore, when the azole-susceptible strain wasused, the combination-therapy resulted in a higher survival

rate than with ITC alone. Histopathological analysis of thesilkworms revealed a reduction of the hyphal amount in bothazole-susceptible and azole-resistant strain models.

to fit this situation. Finally, differences in test accuracy

Quantitative evaluation of fungal DNA by qPCR in azole-

antibody tests by comparing cases with Aspergillus fumigatusburden in the combination-therapy group compared with thedependent on Aspergillus species were assessed for bothcomplex and those with non-fumigatus Aspergillus complex.

Both antibody tests demonstrated significantly higher positive

rates for pulmonar y aspergillosis（P < 0 .0001）thancolonization. The cutoﬀ value should be 15.7 arbitrary units（AU）/mL to best distinguish infection from colonization,

which was higher than the conventional value of 10 AU/mL.

The diagnostic sensitivity of Platelia Aspergillus IgG for the
non-fumigatus Aspergillus complex was inferior to the A.

fumigatus complex（P = 0 .019）. In conclusion, both

Aspergillus antibody tests were valid to distinguish infection

from colonization, although we should note the higher cutoﬀ
value for Platelia Aspergillus IgG and the lower sensitivity incases of non-fumigatus Aspergillus infection.

susceptible strain models clarified the reduction of fungal
no-treatment group and ITC-alone group. These results

indicate that the efficacy of PIT was enhanced whencombined with ITC in vivo. As opposed to most statins, PIT

has little drug-drug interaction with azoles in humans and canbe used safely with ITC. This combination therapy may be a
promising option as an eﬀective treatment in clinical settings
in the future.

3. A Novel Combination of mutations in Insig and

Cyp51A confers multi-azole Resistance to Aspergillus

fumigatus.

Arai T, Takahashi H, Majima H, Watanabe A.
Objectives : Aspergillus fumigatus is an opportunistic

pathogenic fungus that causes aspergillosis. Azole antifungal

18

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

agents play a pivotal role in the treatment of aspergillosis.

mutated insig gene in the experimental strain Afs35 did notclinical settings and the environment is rising and is becoming

Conclusions: This study identified a novel genetic alteration

Recently, the incidence of azole-resistant A. fumigatus inchange susceptibility to azoles.

a serious problem worldwide. Some mutations in the fungus

associated with azole resistance. The Insig mutation

unknown molecular mechanisms of azole resistance in A.

Cyp51A mutation, but not by itself. These results indicatethat cause azole resistance have been reported, and otherfumigatus would exit. In recent years, several reports haveshown that focusing on multiple gene phenotypes is essential
to elucidate the whole picture of azole drug resistancemechanisms in A. fumigatus. In this study, we report that
mutations in Insig, a regulator of lipid metabolism, contributeto azole drug resistance in concert with Cyp51A mutations.

Method: The comparative genomic analysis was performed

between strains with the same cyp51A mutation（Gly448Ser）

contributes additively to azole resistance in concert with thethat focusing on the phenotypes of multiple genes is essential

to gain a complete picture of the azole resistance mechanism
in A. fumigatus.

Publications in English

１）Muraosa Y, Hino Y, Takatsuka S, Watanabe A, Sakaida

E, Saijo S, Miyazaki Y, Yamasaki S, kamei K. ungal
chitin-binding glycoprotein induces Dectin-2-mediatedand different azole resistance patterns isolated sequentiallyallergic airway inflammation synergistically with chitin.

resistance. The mutant alleles were replaced with wild-type２）Shinfuku K, Suzuki J, Takeda K, Kawashima M, Morionovel factors associated with azole resistance. Antifungal

K. Validity of Platelia Aspergillus IgG and Aspergillus

from same patients to find novel factors associated with azole
alleles in clinical isolates by the CRISPR-Cas9 system to findsusceptibility tests were performed according to CLSI-M38.

Results: Four A. fumigatus strains isolated from two diﬀerent

patients were studied. Patient A: The MICs of the 1st isolate

o f i t r a c o n a z o l e （I T C Z ）, v o r i c o n a z o l e （V R C Z ）,posaconazole（PSCZ）and isavuconazole（ISCZ）were 2, >PLoS Pathog, in press.

Y, Sasaki Y, Nagai H, Watanabe A, Matsui H, Kamei

Precipitin Test To Distinguish Pulmonary Aspergillosis
from Colonization. Microbiol Spectr 2023 Feb 14;11（1）: e 0343522 . doi: 10 . 1128 /spectrum. 03435 - 22 .

Epub 2022 Dec 8 . PMID: 36475776 ; PMCID:

PMC9927562.

8, 1 and 8, whereas the ones of 2nd isolate were 8, > 8, 1３）Miyoshi S, Tanabe M, Semba M, Sato C, Aoyama S,

these two strains were identical, and same mutation

Exophiala dermatitidis coinfection with nontuberculous

and > 8, respectively. The numbers of short tandem repeats of（Gly 448 Ser ）in Cyp 51 A was confirmed. Patient B: The

MICs of the 1st isolate of ITCZ, VRCZ, PSCZ and ISCZ

were 1, 1, 0.25 and 0.5, whereas the ones of 2nd isolate were

4, > 8, 0.5 and 8, respectively. The numbers of short tandem

Watanabe A, Ito R, Hamada K, Watanabe A, Abe M.
mycobacteria: A case report and literature review.

Respirol Case Rep. 2023 Sep 13;11（10）: e01221. doi:
10 . 1002 /rcr 2 . 1221 . PMID: 37711651 ; PMCID:

PMC10498155.

repeats of these two strains are identical. 2 nd isolate

４）Majima H, Inoue Y, Otsuka Y, Yaguchi T, Watanabe A,

genome comparison analysis revealed mutations in the genelilacinum in a patient with CARD 9 deficiency. Med

confirmed the mutation（Gly 448 Ser ）in Cyp 51 A. The

Kamei K. Lymphadenitis caused by Purpureocillium

encoding insulin-inducible protein（Insig）in the two multi-

Mycol Case Rep. 2023 Sep 18 ; 42 : 100609 . doi:

Cyp 51 A. The mutations found in Insig were a nonsense

PMCID: PMC10520493.

azole resistant strains carrying the Gly448Ser mutation in

10 . 1016 /j. mmcr. 2023 . 100609 . PMID: 37767185 ;mutation（Trp320*）and an unfinished mutation（cDNA502-

５）Majima H, Arai T, Kamei K, Watanabe A. In vivo

gene in these clinical isolates restored susceptibility to ITCZ

against Aspergillus fumigatus in silkworm models.

533del）. Replacing the mutated insig gene with the wild-type

and ISCZ. On the other hand, susceptibility to VRCZ wasunchanged. Replacing the wild-type insig gene with the

千葉大学

efficacy of pitavastatin combined with itraconazole

Microbiol Spectr. 2023 Sep 1;11（5）: e0266623. doi:
10 . 1128 /spectrum. 02666 - 23 . Epub ahead of print.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

19

PMID: 37655910; PMCID: PMC10581172.

Watanabe A, Kamei K, Matsui H. Chronic Pulmonary

Fagnani R, Gomide HCAC, Gilli FH, Schreiber AZ,

by a Bronchoscopic Biopsy. Intern Med. 2023 May 31.

６）Martins AC, Psaltikidis EM, Cristiano de Lima T,

de Oliveira Conterno L, Matsuzawa T, Watanabe A,

Kamei K, Brandalise SR, Trabasso P, Resende MR,

Aspergillosis Caused by Aspergillus tubingensis Diagnosed
doi: 10. 2169/internalmedicine. 1695-23. Epub ahead ofprint. PMID: 37258165.

Moretti ML. Clinical outcomes of aspergillosis among８）Takeda K, Suzuki J, Sasaki Y, Watanabe A, Kamei K.

Brazilian metropolitan area. J Med. Mycol. 2023 Sep

Susceptibility Testing of Aspergillus Species in Clinicalpaediatric and adult inpatients: A multicentre study in a5;33
（4）:101435. doi: 10. 1016/j. mycmed. 2023. 101435.

Epub ahead of print. PMID: 37708696.

７）Sekiguchi R, Takeda K, Suzuki J, Enomoto Y, Kitani

Importance of Accurate Identification and Antifungal

Settings. Med Mycol J. 2023 ; 64（4）: 95 - 98 . doi:
10. 3314/mmj. 23-004. PMID: 38030277.

M, Narumoto O, Tashimo H, Yamane A, Nagai H,

20

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Project for Infection Control and Prevention
石和田 PI（感染症制御）プロジェクト
Summary（研究概要）

Our research focuses on sero-epidemiology and pathogenesis of Haemophilus influenzae Streptococcus
pneumoniae and Streptococcus agalactiae. The pathogenic analysis of Staphylococcus aureus and the rapid
diagnosis of BCG infection are also our research theme. We organize several clinical researches for thedevelopment of diagnostic and therapeutic methods for intractable respiratory infectious diseases and alsocare for patients in the clinic of the University Hospital.
インフルエンザ菌 , 肺炎球菌 , B 群レンサ球菌の病原性解析ならびに各感染症の疫学調査を継続的に行っている . 結合型ワクチン導入後 , 新しく問題となっているワクチン非含有型株による病原因子の解析を行い , 新たな予防法の開発を目指す . BCG 感染症の迅速診断 , 黄色ブドウ球菌の病原性解析も行っている . また , 難治性呼吸器感染症の診断 , 治療法開発のための臨床研究を実施している . 同時に , 附
属病院における診療活動及び学内外でのコンサルテーションを行っている .
教

Naruhiko Ishiwada
Noriko Takeuchi
Misako Ohkusu
Mihoko Ohata
Tomoko Ogawa
Katsuhiko Kamei
Akio Toh-E

Professor

Assistant Professor

Research Technician

Adjunct Research Technician
Adjunct Research Technician
Visiting Professor
Visiting Lecturer

4

Hoshino T , Mitsuda T , Miyairi I , Iwamoto-Kinoshita

N4, Kobayashi H4, Satoh K4, Shimizu A4, Takeshita K4,

教

職

員

任

教

授

特別協力研究員

Ishiwada N 1, 2, Shinjoh M 1, Kusama Y 2, Arakawa H 3,
2, 3

助

術

特

Infectious Diseases in Children in Japan 2022

3

任

技

非常勤技術職員3

3

特

非常勤技術職員

1. Guidelines for the Management of Respirator y

Ohishi T3, Saitoh A2, 3, Suzuki A3, Tsutsumi H3, Nishi J3,

授

石和田稔彦
竹内 典子
大楠美佐子
大畑美穂子
小川 知子
亀井 克彦
東江 昭夫

Editorial committee member for the Guidelines for theManagement of Respiratory Infectious Diseases in Children
in Japan 2022

Collaborator for the Guidelines for the Management ofRespiratory Infectious Diseases in Children in Japan 2022

The members of the Japanese Society for PediatricTanaka T4, Tamura D4, Tokunaga O4, Tomita K4, Nagasawa

Infectious Diseases and the Japanese Society of PediatricYamaguchi Y , Yamamoto S , Uehara S , Kurosaki T ,of Respiratory Infectious Diseases in Children with theK 4, Funaki T 4, Furuichi M 4, Miyata I 4, Yaginuma M 4,
4

4

3

3

Okada K , Ouchi K
3

1

2

3

the Editor of the Guidelines for the Management of

Pulmonology have developed Guidelines for the Management

objective of facilitating appropriate diagnosis, treatment andprevention of respiratory infections in children. The firstedition was published in 2004 and the fifth edition was

Respiratory Infectious Diseases in Children in Japan 2022

published in 2022. The Guideline 2022 consists of 2 parts,

Society for Pediatric Infectious Diseases

respiratory infections and specific infections in children with

Committee member for English journals for the Japanese

千葉大学

clinical questions and commentary, and includes general

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

21

underlying diseases and severe infections. This executive

summary outlines the clinical questions in the Guidelines

3. Increase in prevalence of Streptococcus pneumoniae

serogroup 24 in children upon introducing 13-valent2022, with reference to the Japanese Medical Information

pneumococcal conjugate vaccine in Japansupported by a systematic search for relevant evidence and are

Ohkusu M1, Takeshita K1, Takeuchi N1, Ishiwada N1

quality of the evidence statements.

1

Distribution Service Manual. All recommendations arefollowed by the strength of the recommendation and the

2. Importance of toxin genes and polymerase chain

reaction-based open reading frame type analyses forsevere Staphylococcus aureus infection in children

Research Center, Chiba University

After introducing the 13-valent pneumococcal conjugate

vaccine（PCV13）for children, a change in the prevalence of

diﬀerent Streptococcus pneumoniae serotypes that cause invasive

pneumococcal diseases（IPDs ）has been observed. The

Takeuchi N1, Ishiwada N1
1

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology

prevalence of vaccine serotypes has decreased and that of non-vaccine serotypes has increased. Currently, serogroup 24 has

Research Center, Chiba University

become one of the major non-vaccine serotypes causing IPDs

This study analyzed 26 Staphylococcus aureus strains,

clinical and genomic features of S. pneumoniae serogroup 24

including 16 methicillin-resistant S. aureus（MRSA）and 10

methicillin-susceptible S. aureus（MSSA）, collected fromeight medical institutions in the Chiba Prefecture thatrequested a toxin gene analysis between 2015 and 2021. A

total of 14 Panton-Valentine leukocidin（PVL ）positive

strains were identified, including MSSA. PVL-positive
strains were classified into seven types according to polymerase

in children in Japan. The aim of this study was to characterizestrains isolated from sterile body sites in Japanese children.

Serotyping, multi-locus sequence typing and genomic analysis
of capsular polysaccharides of 61 strains of serogroup 24 were

performed from 2015 to 2021. Among the 61 strains, 36, 23
and two belonged to serotypes 24 F, 24 B and 24 C,

respectively. The 24F sequence type（ST）2572 and 24B ST

2572 were the major serotypes and sequence types observed

chain reaction-based open reading frame typing（POT）; of

from 2015 to 2019. By contrast, 24F ST 162 and 24B ST

previously reported, and one has been previously reported as

observed after 2020 . Two strains of serotype 24 C were

toxic shock syndrome toxin 1. One POT type was identified

abpA gene, which plays a role in the synthesis of capsularthese types, three POT MRSA strains have not been

PVL-negative. Some strains tested positive for both PVL andin both PVL-positive and PVL-negative strains. To the bestof our knowledge, this is the first report on the regional

2754 were the two major serotypes and sequence types

detected for the first time in Japan. Sequence analysis of thepolysaccharides in S. pneumoniae, was performed to

distinguish different strains of serogroup 24 . After the

spread of highly pathogenic S. aureus strains based on the

introduction of PCV13 in Japan, serogroup 24 has become

This method is useful for estimating the spread of toxin gene-in children. This serogroup has not been targeted in the next-

POT method in children from multiple medical institutions.

carrying strains in the community owing to its association

with toxin genes. As the number of PVL-positive strains inJapan increases, it is important to analyze the isolates ofsevere S. aureus infections in children by combining toxin

one of the most prevalent non-vaccine serotypes causing IPDs
generation pneumococcal conjugate vaccines. Therefore,monitoring of S. pneumoniae serogroup 24 that causes IPDs

in children is essential.

gene analyses with the POT method.

22

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

4. Impact of Janus kinase inhibitors on antibody response

to 13 -valent pneumococcal conjugate vaccine in

5. Bacteriological and molecular characterization oftemperature- and CO 2-dependent St reptococcus
pneumoniae serotype 24F ST162 isolated from Japanesepatients with rheumatoid arthritis

childrenMori S1, Ueki Y2, Ishiwada N3
1

Department of Rheumatology, Clinical Research Center for
Rheumatic Diseases, National Hospital Organization

2

3

Kobayashi J1, 2, Ohkusu M3, Matsumoto T4, Kubota N1, 2,
Ishiwada N3

Kumamoto Saishun Medical Center

1

Hospital

2

Rheumatic and Collagen Disease Center, Sasebo Chuo
Department of Infectious Diseases, Medical Mycology
Research Center, Chiba University

Department of Laboratory Medicine, Nagano Children’s

34

Objectives: To evaluate the antibody response to 13-valentpneumococcal conjugate vaccine（PCV13）in patients withrheumatoid arthritis receiving Janus kinase inhibitors

Hospital

Life Science Research Center, Nagano Children’s Hospital

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology
Research Center, Chiba University

Department of Laboratory Sciences, Gunma University
Graduate School of Health Sciences

Streptococcus pneumoniae serotype 24F is one of the most

（JAKIs）.

prevalent non-vaccine serotypes that causes invasiven = 10）, JAKI（n = 20）, or MTX + JAKI（n = 23）wereJapan. This study aimed to analyze the bacteriological andimmunoglobulin G（IgG）antibodies to 13 pneumococcal

162 , which has been increasingly isolated from pediatricMethods: Fifty-three patients receiving methotrexate（MTX;

vaccinated with PCV 1 3 . S er um concentr ations ofpneumococcal disease（IPD）in many countries, including

molecular characteristics of serotype 24F sequence type（ST）

serotype capsular polysaccharides were quantified before andpatients with IPD in Japan recently. The examination ofdefined as a 2-fold or more increase in IgG concentrations

CO2 dependence, and antimicrobial susceptibility testing at

4-6 weeks after vaccination. Positive antibody response wasfrom prevaccination levels.

Results: After vaccination, IgG concentrations significantly

growth conditions, sequencing of genes associated with the
35℃ under 5% CO2 were performed for 10 isolates obtained

from Japanese children with IPD caused by serotype 24F

increased in all treatment groups（P < 0 .001）, but fold

ST162. All isolates failed to grow at 35℃ in ambient air;diﬀerent among treatment groups（9.30 for MTX, 6.36 for

35℃ under 5% CO2. Sequencing of murF involved in cell

response rates were comparable between the MTX groupacid substitution, MurFA179V. Additionally, all isolates wereincreases（postvaccination to prevaccination ratios）were

JAKI, and 3.46 for combination therapy）. Positive antibody

however, they showed growth at 30 ℃ in ambient air and atwall synthesis indicated that all isolates had a single amino（90%）and the JAKI group（95%）but lower in the MTX +sensitive to penicillin G and resistant to trimethoprim-

analysis, the combination therapy was the only factor

were obtained from all CO2-dependent isolates, and their

JAKI group（52.2%）. In a multivariable logistic regression

sulfamethoxazole. Furthermore, 25 non-capnophilic strains

associated with a reduced antibody response to PCV13. No

murF sequences were compared. Thirteen of the 25 non-Conc lusion : Although JAKIs do not impair PCV 13

substitution, MurFV179A, whereas the other 12 presented thesevere adverse events were observed in any treatment group.

immunogenicity in rheumatoid arthritis patients, thecombination of MTX with JAKI can reduce the antibody
response in this patient population.

capnophilic strains displayed a different amino acidpreviously described MurFA179V. This suggests that a

proportion of the CO2-dependent phenotype of serotype 24F

ST162 may have been conferred by MurFA179V; however, themechanism for the CO2 dependence of these isolates warrants

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

23

further investigation. The CO 2-dependent serotype 24 Fprescribed antimicrobials. ”

in terms of grow th patterns, molecular basis, andparents in Japan are inadequate, and there is room for

ST162 pneumococcal isolates shared common characteristics

antimicrobial susceptibility; therefore, future epidemiologicaltrends of this clone must be closely monitored.

6. Large-scale questionnaire sur vey of parents andguardians on antimicrobial resistance using group

Conclusions : Knowledge and awareness of AMR among

improvement. Continuous awareness-raising activities
combining multiple methods are needed in the future.

7. Novel STAT 1 Variants in Japanese Patients with

Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial

health checkups for infants and toddlers in Japan

Diseases

Kusano T1, Hoshino T1, Ishiwada N2

Ono R1, Tsumura M2, Shima S3, Matsuda Y4, Gotoh K5,

Division of Infectious Diseases, Chiba Children’s Hospital

Kato Z8, 9, Ishiwada N10, Ishikawa A11, Wada T12, Uhara

12

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology
Research Center, Chiba University

Background: It is important to improve the knowledge ofMiyata Y1, Yoto Y6, Tomomasa D7, Utsumi T2, Ohnishi H8,

H13, Nishikomori R3, Hasegawa D1, Okada S2, Kanegane
H141

antimicrobial resistance（AMR ）among parents and2

However, a large-scale survey on parents ’ knowledge and3

Furthermore, the current status of knowledge and awareness4

guardians, to promote AMR stewardship in pediatrics.

awareness of AMR has not yet been conducted in Japan.

is unknown. Infant and toddler health checkups are largescale administrative activities that approximately all children

Department of Pediatrics, St. Luke’s International Hospital

Department of Pediatrics, Hiroshima University Graduate
School of Biomedical and Health Sciences

Department of Pediatrics and Child Health, Kurume
University School of Medicine

Department of Pediatrics, School of Medicine, Institute ofMedical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa
University

and their parents undergo in Japan. Therefore, we conducted5

during the group health checkups.

6

Department of Pediatrics, Sapporo Medical University

group health checkups（4-month, 1.5-year, and 3-year）in

7

Department of Pediatrics and Developmental Biology,

a knowledge and awareness survey using a questionnaire
Methods: All parents and guardians who participated in the

Chiba City during the year were targeted. Parents’ knowledge

and awareness of AMR and their wishes for future

information on AMR were surveyed using a one-choice
Results : The questionnaire collection rate was 87 .5 %9（16 ,663 / 19 ,047）, and the valid response rate was 77 .0 %（14 ,674 / 19 ,047）. Of the parents, 37 .2 % answered that

University School of Medicine
School of Medicine

Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo

8

questionnaire.

Department of Infection Control and Prevention, Kurume

Medical and Dental University

Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine,
Gifu University

Structural Medicine, United Graduate School of Drug
Discover y and Medical Information Sciences, Gifu
University“ antibiotics are not effective for colds. ” However, 58 .9 %10bacteria. ” While 8 .3 % of parents answered that they11

the doctor deemed it unnecessary, ” 46.1% of parents answered12

answered that they “had never heard of the drug-resistant“sometimes want my child to be prescribed antibiotics even ifthat “ they were unaware of whether their children were

24

千葉大学

Department of Infectious Diseases, Medical Mycology

Research Center, Chiba University

Department of Medical Genetics, Sapporo Medical

University School of Medicine

Department of Pediatrics, School of Medicine, Institute ofMedical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

University

Department of Dermatology, Sapporo Medical University

13

Department of Child Health and Development, Graduate

14

School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and
Dental University

Purpose: Heterozygous dominant-negative（DN）STAT1

variants are responsible for autosomal dominant（AD ）Mendelian susceptibility to mycobacterial disease（MSMD）.
In this paper, we describe eight MSMD cases from four
kindreds in Japan.

Methods: An inborn error of immunity-related gene panel

sequencing was performed using genomic DNA extracted
from whole blood samples. The identified variants werevalidated using Sanger sequencing. Functional analysis wasevaluated with a luciferase reporter assay and co-transfection
assay in STAT1-deficient cells.

Results: Patient 1.1 was a 20-month-old boy with multifocal

osteomyelitis and paravertebral abscesses caused by

Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin（BCG ）.
Although the paravertebral abscess was refractor y to
antimycobacterial drugs, the addition of IFN-γ and drainageof the abscess were eﬀective. Intriguingly, his mother（patient

1 .2）showed an uneventful clinical course except fortreatment-responsive tuberculous spondylitis during

variants and 1 known variant in STAT1 were identified in thisstudy. AD STAT1 deficiency might be prevalent in Japanesepatients with BCG-associated MSMD.
Publications

１）Ishiwada N, Shinjoh M, Kusama Y, Arakawa H,

Ohishi T, Saitoh A, Suzuki A, Tsutsumi H, Nishi J,

Hoshino T, Mitsuda T, Miyairi I, Iwamoto-Kinoshita
N, Kobayashi H, Satoh K, Shimizu A, Takeshita K,
Tanaka T, Tamura D, Tokunaga O, Tomita K,

Nagasawa K, Funaki T, Furuichi M, Miyata I,

Yaginuma M, Yamaguchi Y, Yamamoto S, Uehara S,

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Nakano T, Kamiya H, Amo K, Ishiwada N, Iwata S,
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Nishimura N, Hishiki H, Fujioka M, Hosoya M,
Mizuno Y, Miyairi I, Miyazaki C, Morishima T,

Yoshikawa T, Wada T, Ouchi K, Moriuchi H, Tanaka-

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adulthood. Patient 2 .1 was an 8 -month-old boy with

３）Takeuchi N, Ishiwada N. Importance of toxin genes andresponded well to antimycobacterial drugs. His motheranalyses for severe Staphylococcus aureus infection in

lymphadenopathy and lung nodules caused by BCG. He（patient 2.2）was healthy. Patient 3.1 was a 11-year-old girlpolymerase chain reaction-based open reading frame typechildren. Jpn J Infect Dis. 76（6）:376-380, 2023.

with suspected skin tuberculosis. Her brother（patient 3.2）

４）Ohkusu M, Takeshita K, Takeuchi N, Ishiwada N.

Patient 4 was an 8 -month-old girl with left axillary andserogroup 24 in children upon introducing 13-valent

had BCG-osis, but their mother（patient 3.3）was healthy.

supraclavicular lymphadenopathy associated with BCG

vaccination. Kindreds 1, 2, and 3 were shown to have novel

Increase in prevalence of Streptococcus pneumoniae
pneumococcal conjugate vaccine in Japan. Access
Microbiol. 5（3）:acmi000507. v3, 2023.

heterozygous variants（V 642 F, R 588 C, and R 649 G ）in

５）Mori S, Ueki Y, Ishiwada N. Impact of Janus kinase

heterozygous variants（Q463H）. A luciferase reporter assay

pneumococcal conjugate vaccine in patients withconfirmed that these variants are loss-of-function. In:312-317, 2023.
（2）

STAT 1 , respectively. Kindred 4 had previously reported

in STAT 1 -deficient cells followed by IFN- γ stimulationi n h i b i t o r s o n a n t i b o d y re s p o n s e t o 1 3 - v a l e n trheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2023 33

addition, with co-transfection assay, we confirmed all of these６）Kobayashi J, Ohkusu M, Matsumoto T, Kubota N,

Conclusion : Four kindred MSMD subjects with 3 novel

characterization of temperature- and CO2-dependent

variants had DN eﬀect on WT STAT1.

千葉大学

Ishiwada N. Bacteriological and molecular

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

25

Streptococcus pneumoniae serotype 24F ST162 isolated:163-170, 2023.
（2）

from Japanese children. Microbiol Spectr. 12:e0216523,

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22）Martins AC, Psaltikidis EM, Cristiano de Lima T,24）Sekiya M, Sakamoto S, Sekiguchi R, Sadamoto S,

de Oliveira Conterno L, Matsuzawa T, Watanabe A,

treatment with inhaled corticosteroid/long-acting β2-

Fagnani R, Gomide HCAC, Gilli FH, Schreiber AZ,

Kamei K, Brandalise SR, Trabasso P, Resende MR,

Moretti ML Clinical outcomes of aspergillosis among
paediatric and adult inpatients: A multicentre study in a

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真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

27

Project for Systems Biology of Microorganisms
高橋ＰＩ（微生物創生）プロジェクト
研究概要（Summary）

Our research areas are Bioinformatics and Systems Biology. Our Bioinformatics approach aims to deeply
and clearly understand massive biological experiment data, e. g., sequence data by next generation
sequencers. Systems Biology aims to understand how biological systems work and help the experimental
design mainly by mathematical modelling approach.
我々はコンピュータ解析によって , 次世代シーケンサーを含む様々な生物実験で得られる大量デー
タからの新規生物学的知見の創出 , 並びに , 数理モデルアプローチによる生命現象の解明に取り組んでいます . 大量データによる生命の「構成要素の理解」, 数理モデルによる「挙動の理解」という二つのコンセプトの下 , 病原真菌を含む微生物を対象に細胞機能の分子レベルでの理解を目指しています .
Associate Professor

Research Assistant Professor
Research Assistant Professor

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

准Hiroki Takahashi
Jun-ichi Ishihara
Saho Shibata（2023.4 ～）Machiko Zen
Emi Shirai（2023.6 ～）1. Investigation of the relationships between heterogeneity

against environmental stresses and pathogenicity inpathogenic fungi Aspergillus fumigatus

Saho Shibata, He Xiaohui, Yu Lu, Jun-ichi Ishihara, Hiroki
Takahashi

Stress responses and pathogenicity have been extensively

studied in Aspergillus fumigatus, the main causative pathogenof life-threatening aspergillosis. The heterogeneity in thispathogen has recently attracted increasing attention. In thisproject, we used more than 100 clinically isolated strains toinvestigate several properties relevant to the pathogenicity of
A. fumigatus, namely, hypoxia growth, adaptation to
nutrients such as copper, mimicking human lung. We

compared these strains in whole genome level and tried to

教

特

任

助

教

特

任

助

教

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

in bacteria

Jun-ichi Ishihara, Hiroki Takahashi
It is conceivable that the heterogeneity could be one of theadaptation mechanisms to a diverse of environments inbacteria. We address the heterogeneity of bacteria by two

approaches; one is the systems biology approach where wederive the mathematical model and conduct the simulation oftranscriptional regulation in metal response, and second is the

microfluidic device to directly measure the single cell behaviorof bacteria. We launched the assembling of device andsucceeded the microfluidic device which could be useful todetect the single cell behavior.

comparative transcriptome analysis to uncover the genes
underpin the heterogeneity.

千葉大学

高橋 弘喜
石原 潤一
柴田 紗帆
全 真知子
白井 江美

2. Systems biology for understanding the stress responses

uncover genomic variations. In addition, we conducted28

授

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

3. D e v e l o p m e n t f o r g e n o m e a n a l y s i s t o o l s a n dbioinformatic analysis for collaborative projects.

Jun-ichi Ishihara, Masaki Nagayama, Hiroki Takahashi
Since NGS development, genome and omics data are

rapidly accumulating. We collaborate with several researchers

to analyze their own genome and omics data, and give theoverview of the data by using multivariate, statistical andmachine-learning analysis.

R, Shoji S. High-efficiency Single-cell Containment

Microdevices Based on Fluid Control. Micromachines（Basel）, 14（5）:1027, 2023.

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５）Ishihara JI, Takahashi H. Raman spectral analysis of

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Selective Droplet Extraction Microfluidic Device for

Igarashi K, Aiba H, Ishikawa S, Ogasawara N, Oshimacopper homeostasis in Gram-negative bacteria.
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formation at the centromere. Commun Biol, 6（1）:551,

2023.

３）Tanaka D, Ishihara JI, Takahashi H, Kobayashi M,

Miyazaki A, Kajiya S, Maekawa N, Yamazaki Y,

H, Kobayashi M, Shoji S. Dielectrophoresis-BasedSingle-Cell Analysis. Micromachines（Basel ）, 14（3）:706, 2023.

７）Yoshioka I, Takahashi H, Kusuya Y, Yaguchi T, Shibata

A, Kirimura K. Draft Genome Sequence of Aspergillus
lacticoﬀeatus WU-2020, a Citric Acid Producer Suitablefor Solid Culture That Belongs To Aspergillus Section
Nigri. Microbiol Resour Announc, 12（1）:e0109322,
2023.

Takaya A, Nakamura Y, Furuya M, Sekiguchi T, Fujita

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

29

Management of Unit of Microbiological Resources
バイオリソース管理室
Summary（研究概要）

We are developing a system for preservation, management and distribution of pathogenic fungi andactinomycetes. We support the base of research and education of mycoses and their pathogens in order tosupply reliable strains that are added new information.
病原真菌・放線菌の「保存・管理・提供」体制を整備し , 最新情報が付加された信頼できる菌株の提供を通じて , 真菌症ならびにその原因菌の研究・教育の基盤を支援している .
准Takashi Yaguchi
Sayaka Ban
Junko Ito
Isato Yoshioka
Akiko Kota
Yu Uehara
Mika Yamanaka

Associate Professor
Assistant Professor

Research Technician

Post Doctoral Fellow

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Research Promotion Technician

技

3

術

職

員

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員

Yoshioka I , Mori Y , Fahal AH , Siddig EE , Kaneko S ,3教

特 任 研 究 員

detection of heat-resistant ascomycetous fungi.
1授助

1. Polymerase chain reaction-based methods for the

1, 2

教

4, 5

矢口 貴志
伴 さやか
伊藤 純子
吉岡 育哲
甲田 暁子
上原 ゆう
山中 美花

morphological approach are difficult and have many

shortcomings, a molecular diagnostic method suitable forrural settings is required. In this study, we developed theloop-mediated isothermal amplification（LAMP）method to

Yaguchi T1.

present a foundational technique of the diagnosis of Madurella

1

Medical Mycology Research Center, Chiba University,and M. fahalii ）, the common causative organisms of2

Research Institute for Science and Engineering, Waseda

Chiba, Japan

eumycetoma.

University, Tokyo, Japan

Principal findings

Khartoum, Sudanof three Madurella spp. excluding M. fahalii, and detected up

University, Nagasaki, Japan

mycetomatis and 1 pg of M. pseudomycetomatis and M.

3

Mycetoma Research Centre, University of Khartoum,4

School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki

5spp.（M. mycetomatis, M. pseudomycetomatis, M. tropicana,

Department of Ecoepidemiology, Institute of Tropical
Medicine, Nagasaki University, Nagasaki, Japan

Background

Filamentous fungi of the genus Madurella are the primarycausative agents of mycetoma, a disease observed in tropicaland subtropical regions. Since early diagnostics based on a

30

千葉大学

We successfully designed a primer pair targeting the rDNAs

to 100 fg of genomic DNA extracted from isolates of M.

tropicana, within one hour. Second, a primer pair specific to
M. mycetomatis, the most common causative species, or M.

fahalii, a drug-resistant species, was constructed, and thedetection limit of both primer pairs was 1 pg. The designed

primers accurately distinguished 16 strains of the genus

Madurella from various fungal species known to cause
mycetomas.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

FIG. 1. The specificity of designed LAMP primers, （A）PV, （B）PM and（C）PF. 10 ng of the extracted genomic DNAs derived
from Madurella spp. were used as templates. LAMP reaction was performed at 63℃ for 60 min, and the turbidity of thereaction solution was monitored as an indicator of amplification. As for primer PV, the genomic DNA of Chaetomium
rectangulare was also used. The sample legends of the plots were represented on the bottom right panel. Abbreviations:
MM, M. mycetomatis IFM 46458; MP, M. pseudomycetomatis IFM 46460; MT, M. tropicana CBS201. 38T; MF, M.
fahalii CBS129176T; CR, Chaetomium rectangluare CBS 126778T; B, Blank sample with a buffer used for DNA dilution

Conclusion

hazards caused by heat-resistant fungi belonging to the genera

detection method that rapidly and sensitively detects andTheir ascospores cannot be sterilized by heating the food. The

the combined designed primer sets could identify mycetoma-

the production of food and beverages indicated that theseIn summary, we established the first model of a LAMP

identifies Madurella isolates for clinical diagnostics. Moreover,causing strains simultaneously.

2. Polymerase chain reaction-based methods for thedetection of heat-resistant ascomycetous fungi.

Yaguchi T1.
1

Byssochlamys, Thermoascus, and Neosartorya, among others.

microbiological risk assessment studies of these fungi during

fungal species or genera in food are associated with diﬀerent

health risks. Therefore, it is necessary to distinguish

Byssochlamys, Thermoascus, and Neosartorya from other fungiin the food industry. These genera can be identified bysequence analysis of housekeeping genes such as β-tubulin,
but the process is costly and time-consuming. Therefore,

Medical Mycology Research Center, Chiba University,
Chiba, Japan

There is increasing incidence of food spoilage and health

千葉大学

rapid and simple PCR-based methods have been developed

using specific primer sets for genus- or species-level
identification. PCR amplification products are observed to be
specific for each of these genera or species and do not crossreact with other fungi associated with food spoilage and真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

31

FIG. 2. Genus and species specific PCR on Byssochlamys , Thermoascus and Hamigera . This figure was produced on the basisof data of Nakayama et al. , 2012, Hosoya et al. , 2012, 2014.

environmental contamination. These identification methods

1

Chemistry of Natural Compounds Department, National

for use in the quality management of food production plants.

2

Chemistry of Medicinal Plants Department, National

3. Bifusicoumarins A-D: Cytotoxic 3S-dihydroisocoumarins

3

Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokushima Bunri

4

Medical Mycology Research Center, Chiba University,

are simple, rapid, and highly specific, making them feasible

from the entomopathogenic fungus Cordyceps bi fusispora（NBRC 108997）.

Elshamy AI , Mohamed TA , Yoneyama T , Noji M , Ban
1

2

3

3

S , Imagawa H , Efferth T , Hegazy M-EF , Umeyama
4

3

5

2, 5

A3.

32

千葉大学

5

Research Centre, Giza, Egypt

Research Centre, Dokki, Giza, Egypt
University, Tokushima, JapanJapan

Department of Pharmaceutical Biology, Institute ofPharmaceutical and Biomedical Sciences, Johannes
Gutenberg University, Mainz, Germany

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

FIG. 3. Graphical abstract.

Cordyceps is a genus of ascomycete fungi with some of them

being edible and/or having a long tradition in Chinese

4. Draft genome sequence of Aspergillus lacticoffeatus WU2020, a citric acid producer suitable for solid culture,

medicine. The chemical characterization of a solvent extractof the entomopathogenic fungus Cordyceps bifusispora aﬀorded

four undescribed coumarins, bifusicoumarin A-D（1–4）,

along with previously reported metabolites（5–8）. Structural

elucidation was performed via NMR, UV and HRMS

belonging to Aspergillus section Nigri.

Yoshioka I 1, 2, Takahashi H 2, 3, 4, Kusuya Y 2, Yaguchi T 2,
Shibata A5, Kirimura K1, 5.

analyses, X-ray single crystal diffraction and experimental

1

Research Institute for Science and Engineering, Waseda

measures cell viability, indicated that 5 has a IC50 between 1

2

Medical Mycology Research Center, Chiba University,

protein-interaction network indicated that C. bifusispora is a3

Molecular Chirality Research Center, Chiba University,

SwissTargetPrediction software predictions.

4

Plant Molecular Science Center, Chiba University, Chiba,

ECD. A high throughput resazurin reduction assay, thatand 15 μ M for several assayed tumor lines. Moreover, apromising source of additional antitumor metabolites based on

5

千葉大学

University, Tokyo, Japan
Chiba, Japan
Chiba, JapanJapan

Faculty of Science and Engineering, Waseda University,

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

33

Tokyo, Japan

Takayama K, Shibuya K, Kakeya H, Kamei K. First

Aspergillus lacticoffeatus WU- 2020 is a citric acidfrom North America: A case report. J Infect Chemother.

hyperproducer that is suitable for solid culture. Here, weJapanese case of disseminated blastomycosis imported
29: 988-992, 2023.

present a high-quality draft of its genome sequence（35. 9

８）Okamoto M, Yamamoto T, Sugiyama S, Sunada M,

genes. We also present the mitochondrial genome, which is

Po s i t ro n e m i s s i o n t o m o g r a p hy a n d c o m p u t e dMb）, which consists of 11 scaffolds and contains 11,490
31. 3 kb in length.

Yamane M, Tanaka R, Endo H, Yaguchi T, Aoyama Y.

tomography imaging in primary cutaneous nocardiosis

with osteomyelitis clinically mimicking soft tissue

Publications

sarcoma. J Dermatol. 50: e329-e330, 2023.

１）Elshamy AI, Mohamed TA, Yoneyama T, Noji M, Ban

９）Sato H, Ban S, Hosoya T. Reassessment of type

Bifusicoumarins A-D: Cytotoxic 3S-dihydroisocoumarins

Yosio Kobayasi and preserved in the mycological

S, Imagawa H, Eﬀerth T, Hegazy M-EF, Umeyama A.

from the entomopathogenic fungus Cordyceps bifusispora（NBRC 108997）. Phytochemistry 212; 113743-113743,
2023.

specimens of Cordyceps and its allies, described by Dr.

herbarium of the National Museum of Nature andScience Part 4 . Cordyceps s. l. on Lepidoptera.

Mycoscience 64: 40-46, 2023.

２）Hamada M, Enomoto N, Yamashita T, Shimojima M,10）Suzuki H, Hashimoto T, Sugiura R, Ogata H, Noguchi

Yaguchi T. Nocardia sputorum sp. nov., an actinobacterium

cutaneous hyalohyphomycosis caused by Fusarium

Tanno D, Ohana N, Toyokawa M, Takahashi H,

isolated from clinical specimens in Japan. Int J Syst Evol
Microbiol. 73: 005935, 2023.

３）Higuchi S, Noguchi H, Matsumoto T, Yaguchi T, Kubo

M, Kashiwada-Nakamura K, Hiruma M, Kano R,

Satoh T, Fukushim S. Onychomycosis caused by

H, Hiruma M, Yaguchi T, Satoh T. Disseminatedproliferatum in a patient with aplastic anemia. J
Dermatol. 50（6）: e183-e184, 2023.

11）Yaguchi T. Polymerase chain reaction-based methods forthe detection of heat-resistant ascomycetous fungi.
Mycoscience. 64: 47-54, 2023.

Ta l a r o m y c e s m u r o i i s u c c e s s f u l l y t r e a t e d w i t h12）Yoshioka I, Takahashi H, Kusuya Y, Yaguchi T, Shibata

４）Higuchi S, Noguchi H, Matsumoto T, Kashiwada-

lacticoffeatus WU-2020, a citric acid producer suitable for

efinaconazole. Mycopathologia. 188: 825–827, 2023.

Nakamura K, Kudo M, Kano R, Yaguchi T, Sato T,

Fukushima S. Dermatophyte antigen kit in diagnosis of
onychomycosis caused by Fusarium solani. J Dermatol.
50: e162-e163, 2023.

５）Kato H, Kanno S, Fukuta M, Yaguchi T, Aoki Y.

A, Kirimura K. Draft genome sequence of Aspergillus
solid culture, belonging to Aspergillus section Nigri.
Microbiol Resour Announc. 12: e0109322, 2023.

13）Yoshioka I, Mori Y, Fahal AH, Siddig EE, Kaneko S,

Yaguchi T. Specific and sensitive loop-mediatedisothermal amplification（LAMP）method for Madurella

Cadavers found outdoor in whom fungal growth wasstrains, eumycetoma filamentous fungi causative agent.

of mycology in forensic medicine. Leg Med. 65 :14）Watanabe Y, Takahashi S, Ito S, Tokiwa T, Noguchi Y,６）Majima H, Inoue Y, Otsuka Y, Yaguchi T, Watanabe A,

T, Sunazuka T, Yaguchi T, Nonaka K, Iwatsuki M.

observed on the body surface: Consideration of the role
102301, 2023.

Kamei K. Lymphadenitis caused by Purpureocillium
lilacinum in a patient with CARD 9 deficiency. Med
Mycol case rep. 42:100609, 2023.

７）Ogura Y, Yaguchi T, Kasamatsu Y, Nakagawa Y,

Yamada T, Maruyama A, Miyagawa-Hayashino A,

34

千葉大学

PLOS Negl Trop Dis. 17: e0011644, 2023.

Azami H, Kojima H, Higo M, Ban S, Nagai K, Hirose
Hakuhybotrol, a polyketide produced by Hypomyces

pseudocorticiicola, characterized with the assistance of 3D
ED/MicroED. Org Biomol Chem. 21 : 2320 - 2330 ,2023.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Project for RNA Regulation

原口ＰＩ（RNA 制御）プロジェクト
Summary（研究概要）

Gene regulatory networks determine not only cellular specificity of development, differentiation, andproliferation but also cellular response or competency to viruses, bacteria, and mycetes. In this project, weconcentrate on miRNA which suppresses expression of many genes at the post-transcriptional level to develop
basic research of new therapeutic strategies for human diseases such as cancer.
遺伝子発現の制御ネットワークは , その細胞の発生 , 分化 , 増殖に関する特異性はもちろん , 真菌・細菌・ウイルス等の寄生体に対する宿主の応答性や competency をも規定している . 本プロジェクトでは , 多数の遺伝子群の発現を post-transcriptional レベルで一括して負に制御する miRNA に注目し , その制御法の開発を行い , がんなどのヒト疾患の制圧への基盤研究を展開する .
Research Associate Professor
Research Assistant Professor

Research Promotion Technician
Research Promotion Technician
Visiting Professor

特 任 准 教 授

Takeshi Haraguchi
Kazuyoshi Kobayashi
Noriko Sakurai
Naomi Aikawa
Hideo Iba

1. Development of drug delivery system（ DDS ）forSuper-S-TuD to establish RNA medicine for cancer
therapy.

Takeshi Haraguchi, Kazuyoshi Kobayashi and Hideo Iba
Joint Division of RNA Therapy, Medical Mycology ResearchCenter, Chiba University, Chiba 260-8673, Japan

We previously developed the RNA decoy suppressing

specific miRNA activity very eﬃciently, which was designated

特

任

助

教

技 術 補 佐 員
技 術 補 佐 員
客

員

教

授

原口
小林
桜井
相川
伊庭

健
和善
典子
尚美
英夫

COATSOME-X（developed by NOF）and Super-S-TuD

1 4 1 / 2 0 0 c （suppresses the entire miR- 2 0 0 famil y ）encapsulated by such LNPs was shown to suppress the formed
tumors eﬃciently when intravenously administrated into nude
mice bearing tumors formed by a human tumor cell line.

For innovative therapy for broad spectrum of tumors, we

now target miR- 21 , which is expressed in almost all theepithelial tumors at very high levels and has been shown to bestrong causative of cancer through inhibition of many

important tumor suppressor genes simultaneously. Since miR-

21 is one of the most abundant miRNA species in cancer

TuD（Tough Decoy）and expressed from viral vectors. S-TuD

cells, both high dosage of Super-S-TuD21（targeting miR-structure of TuD was also developed as RNA medicine. It has

dosage of Super-S-TuD encapsulated by COATSOME-X wasfolds enhancement in its specific activity of the target miRNA

instead, which showed very eﬀective intracellular delivery and（Synthetic TuD ）, which mimics the unique secondary

been further improved as Super-S-TuD, which showed 3-7
inhibition. For the efficient deliver y of systemicallyadministrated Super-S-TuD into tumor tissues is the major
challenge at present. We previously established basic

formulation for Lipid nanoparticle（LNP）preparation using

千葉大学21）and efficient DDS would be required. However, hightoxic to nude mice. We therefore used COATSOME-Y

much lower toxicity in mice. We optimized method of
preparing LNP composed of COATSOME-Y, helper lipids
and PEGylated lipids and established the formulation of LNP
encapsulating Super-S-TuD 21 . This LNP encapsulating

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

35

Super-S-TuD21 is about 30nm and can fully suppress miR-21

ligand molecules are located at the surface layer of the LNP

acids Conc. ）. Such LNP showed high retentivity in blood

cells. Therefore, we developed the method of binding theactivity in cancer cell lines at the dosage of 300nM（Nucleic

and good pharmacokinetics with specific accumulation of

LNP into tumor tissues, when administrated into tail vain oftumor bearing mice.

To improve eﬃciency of LNP encapsulating Super-S-TuD,

we developed a method to add “active targeting” to LNP by

modifying the surface layer of LNP with ligand molecules thathave the ability to bind to target cells. It is important that the

36

千葉大学

for that the ligand molecules efficiently bind to the target
ligand molecule to the tip of the PEG on the surface layer of
LNP. We tested several types of polyarginine peptides asligand molecule. It was found that some polyarginine peptides

cause attached LNP to form aggregates. We also found thatsome polyarginine peptides that did not form aggregatesincreased the eﬃciency of nucleic acid introduction into cells.

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Merged project of respiratory pathophysiology and pathobiology

巽浩一郎・磯野史朗・並木隆雄・入鹿山容子（呼吸器生体制御解析）
プロジェクトSummary（研究概要）

When we consider overcoming intractable infections encountered in clinical respiratory medicine, weshould take morphologically / functionally impaired biological structure and functions in hosts into
consideration other than pathogens that cause infection. To control intractable respiratory diseases including
intractable respiratory infections, elucidation of respiratory pathobiological control mechanisms could be
essential in regard with treatment strategy aimed for recovery and regeneration from lung injury.
Three major topics have been set up since this merged project of respiratory pathophysiology andpathobiology was started.
1）search for new treatment seeds based on the combining deep clinical phenotyping and omics analysis.
2）search for mechanisms of disordered respiratory control of breathing during sleep, and search forneurotransmitters and neuromodulators associated with disordered respiratory control of breathing.
3）search for mechanistic functions to overcome respiratory infection.
呼吸器臨床で遭遇する真菌を含む難治性感染症は , 感染を生じる病原体 pathogen の問題以外に , 生体構造が形態的／機能的に障害を受けている host に発症することが問題となる . 難治性呼吸器感染症
を含む難治性呼吸器病態の制御には , 呼吸器生体制御機構の解明 , その障害からの回復／再生を目指した治療戦略が必要になる .
呼吸器生体制御解析プロジェクトの立ち上げ以来 , ３つの主な研究テーマ（Research Focus）を挙げており , 呼吸器領域全体を対象として基礎的／臨床的研究を施行することにより , 幅広い視点から呼吸器生体制御に関する知見を得る必要がある .
１）難治性呼吸器疾患に対する新規治療戦略の探索
２）睡眠調節障害の病態の解明と神経伝達物質／神経修飾物質の観点からの新規治療法の開発
３）生体制御の観点からの呼吸器感染症の病態解明

研究スタッフResearch Professor
Research Professor
Research Professor

Research Associate Professor

Koichiro Tatsumi
Shiro Isono
Takao Namiki
Yoko Irukayama

1. Functional roles of CD26/DPP4 in bleomycin-induced

pulmonary fibrosis.

Physiol Rep. 2023;11:e15645.

特

任

教

授

特

任

教

授

特

任

教

授

特

任

講

師

巽 浩一郎
磯野 史朗
並木 隆雄
入鹿山容子

Among the various histopathological patterns of drug-

induced interstitial lung disease（DILD）, diffuse alveolar
damage（DAD）is associated with poor prognosis. However,

Koyanagi Y, Kawasaki T, Kasuya Y, Hatano R, Sato S,

there is no reliable biomarker for its accurate diagnosis. Here,

Tatsumi K, Suzuki T.

found in a proteomic analysis. The study includes two

Takahashi Y, Ohnuma K, Morimoto C, Dudek SM,

we show stratifin/14-3-3σ（SFN）as a biomarker candidate

independent cohorts（including totally 26 patients with

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

37

DAD）and controls（total 432 samples）. SFN is specificallycoordinate analysis revealed the distinction in the gut

known biomarkers, KL-6 and SP-D, in discrimination ofcontrol participants as well as the decreased bacterial alpha-elevated in DILD patients with DAD, and is superior to the
DILD patients with DAD from patients with other DILD

patterns or other lung diseases. SFN is also increased in serumfrom patients with idiopathic DAD, and in lung tissues andmicrobiota between patients with CTEPH（P < 0. 01）anddiversity in patients with CTEPH. A random forest analysis
for predicting the distinction in gut microbiota revealed an
accuracy of 80. 3%.

bronchoalveolar lavage fluid of patients with DAD. In vitro

Conclusion: The composition of the gut microbiota in patients

extracellular release of SFN occurs via p 53 -dependent

which may be associated with the elevated inflammatory

analysis using cultured lung epithelial cells suggests that

apoptosis. We conclude that serum SFN is a promisingbiomarker for DAD diagnosis.

2. Par tiall y hydrol y z ed guar gum suppresses the

progression of pulmonary arterial hypertension in a
Su5416/hypoxia rat model.

Sanada TJ, Hosomi K, Park J, Naito A, Sakao S, Tanabe N,
Kunisawa J, Tatsumi K, Suzuki T.

Background: The pathogenesis of chronic thromboembolicwith CTEPH was distinct from that of healthy participants,
cytokines and endotoxins in CTEPH.

3. N-butyldeoxynojirimycin（ miglustat ）ameliorates

pulmonar y fibrosis through inhibition of nuclear
translocation of Smad2/3.

Nakamura H, Zhou Y, Sakamoto Y, Yamazaki A, Kurumiya
E, Yamazaki R, Hayashi K, Kasuya Y, Watanabe K,

Kasahara J, Takabatake M, Tatsumi K, Yoshino I, Honda T,
Murayama T.

pulmonary hypertension（CTEPH ）is considered to be

Background: Sarcoidosis is a granulomatous systemic disease

underlying mechanism remains unclear. Recently, altered gut

or lymphocytes in lung tissue and hilar or mediastinal lymph

associated with chronic inflammation; however, themicrobiota were found in patients with pulmonary arterial
hypertension（PAH）and in experimental PAH models. The

aim of this study was to characterize the gut microbiota inpatients with CTEPH and assess the relationship between gut
dysbiosis and inflammation in CTEPH.

Methods : In this observational study, fecal samples werecollected from 11 patients with CTEPH and 22 healthy
participants. The abundance of gut microbiota in these fecalof unknown etiology. Mononuclear cells such as macrophages

nodes have been recognized to play an essential role ingranuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Peripheral

blood mononuclear cells（PBMCs ）consist of several
immunocompetent cells and have been shown to play amechanistic role in the pathogenesis of sarcoidosis. However,

the genetic modifications that occur in bulk PBMCs of
sarcoidosis remain to be elucidated.

Purpose: This study aimed to explore the pathobiologicalsamples was assessed using 16S ribosomal ribonucleic acidmarkers of sarcoidosis in PBMCs by comparing theendotoxin levels were also assessed in patients with CTEPH

pulmonary sarcoidosis with those of healthy controls by RNA（rRNA ）gene sequencing. Inflammatory cytokine andand control participants.

Results : The levels of serum tumor necrosis factor- α（TNF- α）
, interleukin（IL ）- 6 , IL- 8 , and macrophageinflammatory protein（MIP）-1α were elevated in patientstranscriptional signature of PBMCs from patients withsequencing.

Methods: PBMC samples were collected from subjects withpulmonary sarcoidosis with no steroid/immunosuppressantdrugs（n = 8）and healthy controls（n = 11）from Augustwith CTEPH. Plasma endotoxin levels were significantly

2020 to April 2021, and RNA sequencing was performed

positively correlated with TNF-α, IL-6, IL-8, and MIP-1α

Results: Principal component analysis using RNA sequencing

increased in patients with CTEPH（P < 0. 001）, and werelevels. The 16S rRNA gene sequencing and the principal

38

千葉大学

with the PBMC samples.

datasets comparing pulmonary sarcoidosis with healthy

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

controls revealed that the two groups appeared to be

10. 1159/000528038.

differentiated, in which 270 differentially expressed genes３）Kinouchi T, Terada J, Sakao S, Koshikawa K, Sasaki T,

controls. Enrichment analysis for gene ontology suggested

Hayama N, Siko Y, Ozawa Y, Ikeda S, Suzuki T,

were found in PBMCs between sarcoidosis and healthy

that some biological processes related to the pathobiology ofsarcoidosis, such as cellular response to interleukin（IL）-1

and IFN-γ, regulation of IL-6 production, IL-8 secretion,

regulation of mononuclear cell migration, and response to

lipopolysaccharide, were involved. Enrichment analysis of the

Sugiyama A, Sato S, Sakuma N, Abe M, Shikano K,

Tatsumi K. Effects of the combination of atomoxetineand oxybutynin in Japanese patients with obstructive
sleep apnea: A randomized controlled crossover trial.

R e s p i r o l o g y. 2 0 2 3 ; 2 8 : 2 7 3 - 2 8 0 . d o i : 1 0 . 1 1 1 1 /resp. 14383.

KEGG pathway indicated the involvement of tumor necrosis４）Namiki T, Takemoto M, Hayashi A, Yamagata H,

pathways, phagosomes, and ribosomes. Most of the genes

Yoshida Y, Matsutani T, Mine S, Machida T, Kobayashi

factor（TNF）, toll-like receptor signaling, IL-17 signaling

involved in TNF and IL- 17 signaling pathways andphagosomes were upregulated, while most of the ribosomerelated genes were downregulated.

Ishikawa T, Yokote K, Li SY, Kubota M, Zhang BS,

Y, Terada J, Naito A, Tatsumi K, Takizawa H,

Nakamura R, Kuroda H, Iwadate Y, Hiwasa T. Serumanti-PCK1 antibody levels are a prognostic factor forConclusion: The present study demonstrated that bulk gene

patients with diabetes mellitus. BMC Endocr

with pulmonary sarcoidosis and healthy controls. The changes

3.

expression patterns in PBMCs were diﬀerent between patients

Disord. 2023;23:239. doi: 10. 1186/s12902-023-01491-

in the gene expression pattern of PBMCs could reflect the５）Hirasawa Y, Terada J, Shionoya Y, Fujikawa A, Isaka Y,

formation in sarcoidosis. These new findings are important toKinoshita T, Tada Y, Tatsumi K, Tsushima K.

existence of sarcoidosis lesions and influence granuloma
strengthen our understanding of the etiolog y andpathobiolog y of sarcoidosis and indicate a potential
therapeutic target for sarcoidosis.

Takeshita Y, Kinouchi T, Koshikawa K, Tajima H,

Combination therapy with predicted body weight-based

dexamethasone, remdesivir, and baricitinib in patientswith COVID-19 pneumonia: a single-center retrospective

cohort study during 5th wave in Japan. Respir Invest.

Publications

2023;61:438-444. doi: 10. 1016/j. resinv. 2023. 03. 009.

１）Imamura S, Inagaki T, Abe M, Terada J, Kawasaki T,６）Hosokawa K, Abe K, Funakoshi K, Tamura Y,

response of oxygen saturation during the 6-min walk test

Adachi S, Tsujino I, Yamashita J, Minatsuki S, Ikeda

Nagashima K, Tatsumi K, Suzuki T. Impaired dynamic

is associated with mortality in chronic fibrosinginterstitial pneumonia. Respir Care. 2023;68:356-365.

doi: 10. 4187/respcare. 10231.

２）Oda M, Yamaura K, Ishii H, Kitamura N, Tazawa R,

Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K,

Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Izumi S,

Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno

Nakashima N, Todaka K, Taniguchi Y, Inami T,

N, Shimokawahara H, Kawakami T, Ogo T, Hatano
M, Ogino H, Fukumoto Y, Tanabe N, Matsubara H,

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真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

41

Project for Evolution and Reproduction
生水ＰＩ（進化生殖）プロジェクト
Summary（研究概要）

Reproduction is essential to living organisms. Through evolution, organisms have changed theirreproductive strategies, from bearing many offspring with a few chances of survival to leaving a few offspringand nursing them for assured survival. In mammals, the number of eggs laid at one time has been reduced
from millions in fish to one in humans. Nevertheless, humans produce nearly 7 million oocytes during thefetal period and allow more than 30 follicles to grow per cycle during adulthood. This suggests that humans
have evolved a specific mechanism to reduce the number of offspring, which decreases oocyte reserve withage. Overriding this mechanism may increase oocyte reserve and enhance fertility. We are exploring thismechanism in the hope that it may serve as a new strategy for treating infertility.
生殖は生物の本質に関わる機能であり , 生物進化に伴なって生殖は大きく変化してきた . 低コスト
で多くの子孫を作る戦略から , 少ない子孫を生みコストをかけて育てる方向へ進化である . 哺乳類においても , 一度に生む卵子数は魚類の数百万からヒトの１個にまで漸減した . しかし , ヒト胎児は700万個に迫る数の卵子を有しており , 月経周期当たり30個以上の卵胞が発育することなどから , ヒ
トは進化の過程で積極的に子供の数を減らす特別な機序を獲得してきたと考えられる . この産子数減
少機序を明らかにすることで , 不妊症治療にあらたな展開をもたらすことができると考えて研究をおこなっている .
Professor
Professor

Makio Shozu
Hisao Osada

１. Symbiosis with commensal candida during pregnancy.

Vaginal candidiasis is a condition that causes itching andvaginal discharge and is often associated with vulvar skinlesions. Although no benefit has been reported for commensal

candida, we are interested in the possible merit of commensal

特

任

教

授

特

任

教

授

生水真紀夫
長田 久夫

signs. We also examine the possible eﬀects of vaginal candidaon pregnancy outcomes,

2. Sex differences in the COVID-19.

Messenger RNA COVID- 19 vaccines are effective incandida because the immunological benefit of candida

preventing severe diseases. After the implementation of themost common in women of reproductive age, especiallyadverse events that are rare but severe and unique to thecommensalism is reported for intestines. Vaginal candida isduring pregnancy. Candida is detected in the vaginal for 10-

40 % or more asymptomatic pregnant women. In Japan,

universal screening for vaginal vaginosis（including a test forcandida）is performed during early pregnancy. We analyze

mRNA vaccines, the real-world survey revealed several
mRNA vaccines: pericarditis in young males, cerebral venous

sinus thrombosis, and Guillain-Barre syndrome. There are
gender diﬀerences in the incidence of adverse eﬀects, as in theincidence of COVID-19. The sex-dependent differences inthe screening data to examine the incidence of asymptomaticthe endocrine environment, such as estrogens and androgens,and its contribution to vaginal discharge or other symptoms oradverse events. We focus on vulvar ulcers as an unrecognizedcommensal candida, its association with bacterial vaginosis,

42

千葉大学

and immunity may be responsible for the differences in

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

adverse effect of COVID- 19 vaccines. Based on Hill ’ s
criteria, we showed a close association between vulvar ulcer

J Obstet Gynaecol Res. 2023. doi: 10. 1111/jog. 15838.

PMID: 37986644

and vaccine use to identify the ulcer as an adverse eﬀect of the３）Ishikawa H, Saito Y, Koga K, Shozu M. Reproductive

VAERS to prove that acute vulvar ulcer is a rare but uniquedefect in women who desire subsequent pregnancies: A

vaccine. We are also analyzing public databases such as
adverse event in young women.

outcomes following abdominal repair for cesarean scar
single-center retrospective study. Eur J Obstet Gynecol
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Free article.

Autoantibodies may affect reproductive function. Some

４）Ishikawa H, Kobayashi T, Kaneko M, Saito Y, Shozu

pregnancy loss. Antinuclear antibody-positive individuals may

mutation in the pathogenesis of uterine fibroids. J Mol

to premature ovarian insufficiency; however, the details

JME-23-0039. Print 2023 Nov 1. PMID: 37668348

antiphospholipid antibodies are responsible for recurrent
lose the number of oocytes more rapidly than usual, leading

M, Koga K. RISING STARS: Role of MED 12

Endocrinol. 2023 29 ; 71（4）:e 230039 . doi: 10 . 1530 /remain to be determined. We screened infertile patients for５）Okonogi N, Murata K, Yamada S, Habu Y, Hori M,

antibody is associated with fertility outcomes. We have foundKawasaki Y, Hattori Y, Suzuki K, Tsuyuki K,

antinuclear antibodies to explore which types of antinuclear

the titer-dependent association of anti-centromere antibodies
to IVF failure. Anti-centromere antibodies are characteristic

autoantibodies in scleroderma and have been suggested to be

Kurokawa T, Inaba Y, Fujiwara T, Fujii Y, Hanawa M,

Wakatsuki M, Koto M, Hasegawa S, Ishikawa H,

Hanaoka H, Shozu M, Tsuji H, Usui H. A Phase Ib
Study of Durvalumab（MEDI4736）in Combination

associated with decreased fertility in scleroderma. Therefore,

with Carbon-Ion Radiotherapy and Weekly Cisplatin for

scleroderma patients often have long periods of infertility. We（DECISION Study）: The Early Safety and Efficacy

centromere antibodies using a mouse in vitro maturation

10. 3390/ijms241310565. PMID: 37445743

our findings are consistent with the previous observation thatare currently investigating the mechanism of action ofPatients with Locally Advanced Cer vical Cancer

Results. Int J Mol Sci. 2023 23 ; 24（13）: 10565 . doi:model. Furthermore, we are developing a new therapy to６）Fujita M, Nagashima K, Shimazu M, Suzuki M,

the development of a good-quality blastocyst and the rate ofM, Tsuruoka N, Kasai T, Hata A. Acceptability of self-

target anti-centromere antibodies. This treatment improved
live births.

Tauchi I, Sakuma M, Yamamoto S, Hanaoka H, Shozu

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screening in Japan: A questionnaire survey in the

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Sheehan syndrome: A case series study in a single center.

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Matsumoto K, Habu Y, Usui H, Nasu K, Shozu M,

using changes in the histogram and texture features of

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

43

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真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology
National BioResource Project Pathogenic Eukaryotic Microorganisms
文部科学省

ナショナルバイオリソースプロジェクト ｢病原真核微生物｣

In FY2002, the Ministry of Education, Culture, Sports,

Science and Technology（MEXT）implemented the National
BioResource Project（NBRP）to construct the framework forsystematic collection, preservation, and distribution ofbioresources, with a focus on those that required strategic

development by the national government. After the reviewing

to maintain MALDI-TOF MS data.

The project aims to establish a reliable and suﬃcient at thecollection to deal with infectious diseases carried by any
pathogenic microorganisms.

文部科学省では2002年度からナショナルバイオリソー

the NBRP every five years, in FY2022, the fifth phase has

スプロジェクト（NBRP）を開始し , 国が戦略的に整備す

Chiba University ’s Medical Mycology Research Centerなどを行うための体制を整備してきた . その後５年ごと

stared.

ることが重要なものについて体系的に収集 , 保存 , 提供

（MMRC）is the “NBRP Center” for pathogenic microorganism,の見直しを行い , 2022年度より第５期が開始された .

actinomycetes）and Nagasaki University’s Institute of Tropical究センター（病原真菌・放線菌）と長崎大学熱帯医学研and this project is carried out by MMRC（pathogenic fungi/

NBRP 病原微生物中核機関である千葉大学真菌医学研

Medicine（pathogenic protozoa）. Working together, they

究所（病原性原虫）は , 相互の機関の連携を図り , これら

pertaining to infectious diseases and pathogens. Specifically,

度情報を賦与した信頼できる病原微生物株として提供

distribution of pathogenic microorganisms, and they supply

いる . さらに , 保存株の品質管理に活用するため , 理化

cooperate in various eﬀorts to support education and researchの病原微生物株の収集・保存・提供体制を整備して , 高they are developing a system for collection, preservation, andし , 感染症と病原体の教育・研究をする人々を支援して

reliable strains of pathogenic microorganisms that are backed by

学研究所バイオリソースセンター, 岐阜大学微生物遺伝

high-level information. Furthermore, in order to utilize thedata for quality control of stored strains, we are collaboratingwith the RIKEN BioResource Center and the Center forConservation of Microbial Genetic Resources, Gifu University

資源保存センターと連携し , MALDI-TOF MS のレファ
レンスライブラリー整備を行っている .

本プロジェクトは , 今後いかなる感染症が発生しても対応できる病原微生物コレクションを目指している .

TABLE 1. Results for the fourth quarter of NBRP（strains）.

FY2019FY2020

FY2021

FY2022

FY2023*

Collection

579

886

837

702

235

Preservation

24, 89925, 785

26, 591

24, 689

24, 908

Provision

1, 112

222

1, 319846

623

Number of strains*: to 31th Aug. , 2023

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

45

FIG. 1. Exhibition at the 46th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan.

46

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

International Collaborative Research Program for Tackling the NTDs
（Neglected Tropical Diseases）Challenges in African Countries
Research on the diagnostics of early or latent eumycetoma: Search for new biomarkers, POC diagnostics,
and development of a clinical epidemiology platform

アフリカにおける顧みられない熱帯病（NTDs）対策のための国際共同研究プログラム「早期・潜在性真菌腫診断に関する研究：バイオマーカーの探索・POC 診断と臨床疫学プラットフォームの開発」

This research program is led by Prof. Satoshi Kaneko,

Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University, incollaboration with the Institute of Transf ormative
Bio-Molecules, Nagoya University, Tokai National Higher

Education and Research System, the Medical Mycology

Ltd. Furthermore, guidelines will be developed for implementation at medical institutions in areas where facilities are notavailable.

本研究プログラムは , 長崎大学熱帯医学研究所

金子Research Center, Chiba University, the Graduate School of

聰先生がプロジェクトリーダーとなり , 名古屋大学 ト

the Mycetoma Research Center, University of Khartoum. The

医学研究センター, 神戸大学大学院 人間発達環境学研究

Human Development and Environment, Kobe University, andgoals of the project are as follows:（1） Identification of metabolites detected in mycetoma patientsthat can be used as a guide for early diagnosis andランスフォーマティブ生命分子研究所 , 千葉大学 真菌科 , ハルツーム大学 マイセトーマ研究センターが協力し推進する . その目標は以下の通りである .

（1）早期診断・治療終了の目安となるマイセトーマ患者

completion of treatment, and development of diagnostic

から検出される代謝物の特定と特定された代謝物を（2） Development and evaluation of a rapid PCR diagnostic（2）LAMP（Loop-Mediated Isothermal Amplification）法

tools targeting the identified metabolites

method using the LAMP（Loop-Mediated Isothermal

Amplification）method that can be performed at rural

medical facilities with limited facilities.

（3） Establishment of a technique for measuring environmental

DNA from soil to determine the geographic distributionof mycetoma-causing fungi for diagnosis and prevention
measures, and development of a system for measuring
geographic distribution.

標的とした診断ツール開発に向けての検討を用いた設備の整わない地方の医療施設において実施可能な迅速 PCR 診断法の開発と評価（3）診断並びに予防対策に向けてのマイセトーマ原因真菌の地理的分布を把握するための土壌から環境

DNA 測定技術の確立と地理分布測定に向けての仕組みの開発

当センターは , （2）を担当する . ハルツーム大学とマイセトーマ原因菌とその情報の共有し , LAMP 法プライ

The Center will be responsible for（2）. Sharing myceto-

マーの設計と栄研化学（株）の支援による LAMP 診断

Khartoum, designing LAMP primers and creating a prototype

ない地域の医療機関での実施に向けたガイドラインを作

ma-causing fungi and their information with the University of

LAMP diagnostic kit with the support of Eiken Chemical Co,

千葉大学

キットのプロトタイプを作成する . さらに , 設備の整わ成する .

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

47

FIG. 1. Finding POC diagnosis using LAMP method of mycetoma infection.

FIG. 2. The Mycetoma Research Center, University of Khartoum and cooperative institutions.

48

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Generating research infrastructure and novel technologies for antiinfective drug and vaccine discovery, AMED-CREST
Study of the molecular mechanism of persistent infection and identifying novel privileged molecular
structures for the next-generation antibacterial drug discovery

日本医療研究開発機構革新的先端研究開発支援事業
感染症創薬に向けた研究基盤の構築と新規モダリティ等の技術基盤の創出：｢難治性感染症制御に資する細菌持続感染機構解明と次世代型抗感染症化合物の創出｣
Infections caused by multidrug-resistant bacteria are

多剤耐性菌を原因とする感染症では , 既存抗菌薬での

becoming a global problem because they are diﬃcult to control

制御が困難となることが世界的な問題であり , 新たな感

infectious disease control drugs is an urgent issue. Recent菌の出現には , 耐性遺伝子を獲得していない抗菌薬寛容with existing antibacterial drugs. The development of newstudies have revealed that the emergence of antimicrobi-

al-tolerant cells, “persisters, ” which have not acquired resistancegenes, contributes to the emergence of drug-resistant bacteria.

染症制御薬の開発が喫緊の課題となっている . 薬剤耐性性細胞 “ パーシスター” の出現が寄与することが明らかとなってきた . パーシスターのような細菌性状は , 宿主

免疫にも誘導され , 持続感染・潜伏感染の要因となるこ

Bacterial properties such as persisters are also induced by hostとが示唆されている . 我々は院内感染する多剤耐性黄色

and latent infections. We discovered a novel mechanism by

ングシステム（QS）の活性を変える新たな機構を見出し

immunity and have been suggested to be a factor in persistentwhich nosocomial multidrug-resistant Staphylococcus aureus

ブドウ球菌が病原因子の発現を制御するクオラムセンシ

た . QS の制御は長期感染に寄与することから , QS を完

alters the activity of the quorum sensing system（QS）, which

全に抑制する化合物は感染症治療の標的として重要であregulation of QS contributes to long-term infection, we propose

黄色ブドウ球菌の QS を抑制する化合物を同定した . い

treatment of infectious diseases. Therefore, we identified several

し , 化合物とタンパク質のドッキング解析などにより感

QS of S. aureus. For some of the compounds, we have also

る . また , グラム陰性菌の抗菌薬感受性を高めるような

controls the expression of many virulence factors. Becausethat compounds that completely inhibit QS are a target for thecompounds from our natural product library that suppress theることを提唱している . そこで天然物ライブラリーより

くつかの化合物では標的とする細菌タンパク質も見出染症治療に応用できるような化合物の構造を探索していfound target bacterial proteins. Now, we are searching for the

化合物も天然物ライブラリーから見出し , 活性に必要な

diseases through compound-protein docking analysis.

いる .

structures of compounds that can be applied to treat infectious
Furthermore, compounds that increase the antimicrobial

化合物構造や標的タンパク質について新たな知見を得てsensitivity of Gram-negative bacteria have been discovered in

our natural product library, and we have been studying thecompound structures and target proteins required for activity.

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

49

Japan Agency for Medical Research and Development（AMED）
Japan Initiative for World-leading Vaccine Research and Development Centers
Chiba University Synergy Institute for Futuristic Mucosal Vaccine Research and Development （cSIMVa）

AMED ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業
ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群 千葉シナジーキャンパス（千葉大学 未来粘膜ワクチン研究開発シナジー拠点）
As uncovered by the recent COVID-19 pandemic, research

今般の新型コロナウイルスによるパンデミックで顕在

on infectious diseases and the development of vaccines in Japan化したように , 我が国における感染症研究やワクチン開disease research during normal times, AMED will continue to

AMED では , 今後のパンデミックに備えるため , 平時かapproaches over the long term to equip for future pandemics.

を長期継続的に支援する「ワクチン開発のための世界

lagged behind Western countries. In addition to infectious

support research and development using cutting-edge
In fiscal 2022, AMED launched the “ Japan Initiative for

発は欧米諸外国に比して後塵を拝している状況にある .

ら感染症研究に加え , 最先端アプローチによる研究開発

トップレベル研究開発拠点の形成事業」を2022年度からWorld-leading Vaccine Research and Development Centers. ”

開始した .

induced blood IgG antibodies alone that cannot effectively

ワクチンであり , ワクチン接種によって誘導される血中Currently, most developed vaccines are injection-type andprevent the invasion of pathogens on mucosal surfaces. As oneof the synergy institutes, Chiba University will develop andimplementation of mucosal vaccines that are expected to both

現在 , 開発されているワクチンのほとんどが注射型のIgG 抗体だけでは粘膜面における病原体の侵入は効果的に防げていない . この課題に対し , 千葉大学は本事業におけるシナジー拠点の一つとして , 呼吸器や腸管などのprevent infection and avoid exacerbation of diseases based on

粘膜面における感染性病原体の感染機序および宿主粘膜

at the mucosal sites such as respiratory and intestinal tracts and重症化回避の両側面が期待できる粘膜ワクチンの開発と

the understanding of the mechanism of infection by pathogens

免疫システムの理解を基盤とした , 病原体の感染阻止と

the host mucosal immune system. In addition, we will promote

実装化を目的として研究に取り組む . さらに , 本研究を

adjuvants developed through this research. We aim to

業導出を進め , 新規ワクチンモダリティーとしての粘膜

the commercial licensing of mucosal vaccines and mucosal

implement and market mucosal vaccines as a new vaccine

modality.

50

千葉大学

通して開発された粘膜ワクチンや粘膜アジュバントの企
ワクチンの実用化と市場展開の実現を目指す .

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Research Institute of Disaster Medicine
災害治療学研究所
In October 2021, Chiba University established the ResearchInstitute of Disaster Medicine, which aims to protect the healthand safety of the people, the environment, and social activities
against threats such as natural disasters and pandemics. The

Institute brings together researchers from diverse backgrounds

human resource development leading to the diagnosis,
prevention, and treatment of infectious diseases.

URL: https://www. ridm. chiba-u. jp/en/index. html
千葉大学では , 2021年10月に自然災害やパンデミック

from the departments of Chiba University to promote interdis-などによる社会的脅威に対して , 国民の健康・安全およdevelopment and social implementation through collaboration

エントな社会」を構築することを目標に , 千葉大学が有Faculty members of the MMRC join the Institute as

究者が集結し , 学際的研究の推進と , 産学官が連動した

ciplinary research and to conduct co-creative research andbetween industry, academia, and government.

members of the “Division of Pandemic and Post-disaster

び社会の環境・活動性を守ることができる「災害レジリ
する多様な部局から多彩なバックグラウンドを有する研
共創的な研究開発と社会実装を目指して , 災害治療学研

Infectious Diseases” in collaboration with the Department of究所を設立しました .

conduct basic and clinical research on various infectious

染症部門」のメンバーとして附属病院の感染制御部と連SARS-CoV-2 infection, complex infectious diseases caused by

害 , 免疫低下に起因する複合感染症や自然災害に伴うス

by stress and dust inhalation associated with natural disasters.

感染症に関する基礎・臨床一体型研究を推進しています .

Infectious Diseases of the Chiba University Hospital. We will

diseases, such as severe respiratory disorders caused byimmune suppression, and respiratory infectious diseases caused
In 2023, a new research building of the institute was opened,

and Prof. Goto’s lab in MMRC moved to the building to begin
research activities. The division also manages the biosafety level3（BSL3）facilities and conducts advanced basic research and千葉大学

真菌医学研究所の教員も本研究所に参画し , 「災害感携し , 新型コロナウイルス感染症に伴う重篤な呼吸器障
トレス・塵埃吸入等に起因する呼吸器感染症等の多様な

2023年には新研究棟が完成し , 感染免疫分野の後藤研究室が同研究棟へ移動し , 新 BSL3施設を管理しながら ,研究活動を開始しています .

URL: https://www. ridm. chiba-u. jp/

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

51

The training course of pathogenic fungi
真菌医学研究センター病原真菌講習会
We annually hold the training course of pathogenic fungi tolearn knowledge and technique in order to treat pathogenic

病原真菌講習会は , 病原真菌・放線菌の基本的取り扱いの知識と技術を習得するために , 本センターが実習を

fungi and actinomycetes and the number of participants is 10.

中心にして実施し , 年１回定員10名で開催している . 例

the course has been in a great demand. But due to theが , 2020, 21年 度 はコロナ 禍 の 影 響 で 講 習 会 は 中 止とEvery year, a number of application is over the participant and
COVID-19, the course was cancelled in FY2020 and FY2021.

年 , 定員大きく超える応募があり , 大変好評を得ていたなった . 2022年度は , 実施期間を３日に短縮 , 参加者を

In FY2022, the course content was reviewed and the number

８名に限定するなど感染防止措置を万全にする代わりPractice/Lectures: Pathogenic yeasts, pathogenic Aspergillus,

実習・講義内容：病原性酵母 , 病原性アスペルギルス ,of participants was limited to 8.

に , 外部講師を招聘したり講習内容を見直して実施した .

causative agents of dermatological mycoses, imported and

皮膚科領域真菌症原因菌 , 輸入および新興病原真菌 , 病

pathogenic actinomycetes, pathogenicp rotozoan, drug suscep-

法 , MALDI-TOF MS 迅速同定法 , 菌株保存法 , 感染症

emerging pathogenic f ungi, pathogenic z ygomycetes,

tibility testing methods, MALDI-TOF MS rapid identification

methods, strain preservation methods, infectious diseasemethods, etc.

In addition, this year, in November and December, we

jointly held “Technology training session on rapid identification

原性接合菌 , 病原性放線菌 , 病原原虫 , 薬剤感受性試験法など .

ま た , 本 年 度 は 新 た に11月 お よ び12月 に「MALDI-

TOF MS を用いた糸状菌の迅速同定の技術研修会」を理

化学研究所と共同で開催した .

of filamentous fungi using MALDI-TOF MS” with RIKEN
JCM.

FIG 1. Scenes from the training course of pathogenic fungi.

52

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

miRaX Therapeutics K. K.
ミラックスセラピューティクス株式会社
MiRaX Therapeutics K. K. , established in May 2020, is adrug discovery venture company originated from Chiba

University and the University of Tokyo. Our main targets are“Development of nucleic acid drugs using miRNA inhibition

technology” and “Development of novel NF-kB inhibitors”.

1. Development of nucleic acid drugs using miRNA

inhibition technology

The miRNA inhibition technology developed by the founders

当社は , 2020年５月に設立された千葉大学・東京大学

発の創薬ベンチャー企業です . 主な事業は「miRNA 阻害技術を活用した核酸医薬品開発」と「新規 NF-κB 阻害薬の開発」です .

1. miRNA 阻害技術を活用した核酸医薬品開発

創業者らが開発した miRNA 阻害技術は , 独特の２次構造をもった RNA デコイであって , すでに研究用試薬として世界各国で販売されております . これまでに阻害is based upon RNA decoy with unique secondary structure and

効果の強さや持続の長さで , 高い評価を得ています . こcountries. It is now highly evaluated for its strong andの対象疾患に対する核酸医薬品の開発を行っています .

technology to pharmaceuticals and create nucleic acid medicine

転写因子 NF-kB は多くの炎症疾患やがんなどで構成

has already been licensed out as a research reagent in many

long-lasting inhibitory effects. Our mission is to apply thisfor several diseases including liver fibrosis.
2. Development of NF-kB inhibitorsの技術を DDS 技術と組み合わせ , 肝線維症を含む種々

2. NF-kB 阻害薬の開発

的に活性化されているため , その活性化に至る経路は ,これらの治療の有望な標的となると考えられます . しかSince the transcription factor NF-κ B is constitutively

し既存の多くの NF-kB 阻害剤は , 多くのシグナル伝達

therapeutic target. Since currently available NF-κB inhibitors

び非特異的です . そこで我々は NF-kB と SWI/SNF 複合

activated in inflammatory diseases and cancers, it is a promising

経路を同時に抑制することから , その効果は広範囲に及affects several signal transduction pathways simultaneously,

体をつなぐアダプタータンパク質として転写活性化を担specific inhibitor for NF-κB, we focus on d4 family proteins

着目しました . これまでに , 低分子化合物のスクリーニ

their biological effects are broad and not specific. To develop

う d4ファミリータンパク質（DPF1, DPF2, DPF3a/b）に（DPF1, DPF 2, DPF 3a/b）which are crucial for NF-κ B

ングを行い , これらのアダプタータンパク質に結合する

transactivation as adaptor proteins connecting NF-κB and

SWI/SNF complexes. We identified compounds that bind tothese adaptor proteins, and are in the process of verifying the

化合物の同定に成功しており , これらの化合物の NF-kBの阻害活性能の検証を進めています .

inhibitory activity on NF-κB.

HP: https://www. mirax-t. co. j

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

53

2022 Fiscal Year Cooperative Research Program Report

令和４年度 共同利用・共同研究報告
研究課題

’22－１

ノックインマウスからアンピシリン処理を行うこと

Analysis of gene expression of Thl 7 cells induced
by gut microorganisms
Kiyoshi Hirahara（ Department of Immunology, Graduate School of

Medicine, Chiba University）

Yoshiyuki Goto

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

腸内微生物によって誘導される Th17細胞の遺伝子発現解析
平原

で , Th17細胞誘導性のセグメント細菌の定着を防ぎ , C.

albicans を定着させることで粘膜固有層に Th17細胞が誘導されることを確認した . さらに , これらの方法を用いて , 腸管粘膜固有層由来の Th17細胞をセルソーターで分

離 す る 方 法 を 確 立 し た . 以 上 の 研 究 成 果 か ら , C.

albicans によって誘導される腸管 Th17細胞を分離する実験系を確立した .

研究課題

’22－２

Analysis of a protein with unknown function that
reduces azole susceptibility of Aspergillus
fumigatus

潔（千葉大学大学院医学研究院免疫発生学研究室）

後藤義幸

Takahito Toyotome（ Department of Veterinar y Medicine, O bihiro（千葉大学真菌医学研究センター）

University of Agriculture and Veterinary Medicine）

Akira Watanabe

研究成果
本研究では, 腸内における常在真菌の一種である

Candidaalbicans に よ っ て 誘 導 さ れ る T ヘ ル パ ー17細 胞（Th17細胞）について , 遺伝的な特徴を明らかにすることを目的とし , 本年度は Th17細胞の誘導機構ならびにシン（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Aspergillus fumigatus におけるアゾール感受性低下をもたらす機能未知タンパク質の機能解析

グルセル解析に向けた実験系の確立を進めた . 申請者ら

豊留孝仁

ることで , 腸管に C. albicans が定着したマウスモデルを渡辺

は , アンピシリン処理マウスに C. albicans を経口投与す
採用し , C. albicans が腸管粘膜固有層の Th17細胞を誘導することを見出していた . 一方 , この実験系ではセグメント細菌によって誘 導される Th17細 胞と C. albicans によって誘導される Th17細胞の区別が不明瞭であるため ,（帯広畜産大学獣医学研究部門）

哲（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果
近年 , 病原細菌のみならず , 病原真菌における薬剤耐２つの方法で C. albicans 誘導性の Th17細胞を分離するこ性化が問題となってきている . 特に Aspergillus fumigatus

細 菌を除 去した Rag2欠 損 マウスを準 備し , さらに IL-

る . アゾール系抗真菌薬耐性化は標的酵素 Cyp51A やそとを試みた . まず , C. albicans が定着し , 抗生物質で腸内
17GFP ノックインマウスの牌臓から採取したナイープ

CD4T 細胞を移入する ことで , 粘膜固有層に Th17細胞が誘導されることを確認した . さらに , 離乳前の IL-17GFP

54

千葉大学

のアゾール系抗真菌薬耐性化は大きな懸念を持たれていのプロモーター領域の変化によるものが知られているが , その他にも様々な要因が存在することが明らかとなってきた . しかし , Cyp51A 以外の要因については十

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

分に明らかとなっていない . 研究代表者のこれまで研究で機能未知であった A. fumigatus の RttA タンパク質の点変異により , アゾール系抗真菌薬への感受性が低下する

尾野本浩司（千葉大学真菌医学研究センター）

現象を見出し , RttA がアゾール系抗真菌薬感受性に関連

研究成果

壊株を取得することに成功し , この rttA 破壊株の抗真菌は2019年末に中国武漢市付近から突然発生し , 急速に感することを報告してきた . 本年度の共同研究では rttA 破薬感受性について検討した結果 , アゾール系抗真菌薬への薬剤感受性が高まるとの結果が得られた . 本結果は ,新型コロナウイルスによる急性呼吸器感染症（COVID-19）

染拡大した後 , 今日に至るまで変異を繰り返しながら世界中で猛威を奮っている . これに対抗する予防策とし

過去の結果とも矛盾せず , RttA のアゾール感受性への寄て , mRNA ワクチンなど種々のワクチンが開発され , 既

広く見つかっているものの , ホモログには存在している的な感染予防効果を示しつつも , 一方 , その誘導抗体価

与が確認された . Aspergillus 属において , RttA ホモログは

C6型 転 写 因 子 の 領 域 が RttA で は 欠 け て い る . 今に大半の国民がワクチン接種を受けている . それぞれ劇の持続性が低いことや様々な変異株に対して効力が低下

後 , RttA の A. fumigatus における役割を明らかにし , どするなど多くの問題点も指摘されている .

を明らかとする予定である .

解析を進めながら , 特にウイルス増殖を阻害できる治療のようにしてアゾール抗真菌薬感受性に関連しているか

研究課題

本研究は , 次々と出現する変異株を逐次分離・遺伝子薬の探索に力を注いだ .

’22－３

実際の成果としては , 先ず2022年度中に県内で流行したピーク時を中心に千葉大学附属病院に入院された患者

Genetic analysis of SARS-CoV-2 variants andbasic research for dr ug discover y against
COVID-19
Kengo Saito（Department of Molecular Virology, Graduate School of

Medicine, Chiba University）

Eiji Idoらの鼻腔拭い液を出発材料として VERO-E6/TMPRSS2細胞を用いてウイルス分離を行い , 約20株の変異株（オミクロン変異株 BA. 1, BA. 2, BA. 5, BXX 株など）を得た . 各 株 の 帰 属 に 関 し て は , 特 に Spike 遺 伝 子 領 域 をOneStep-RT-PCR 法で増幅し , 遺伝子解析データに基づいた系統樹作成によって明らかにした . 昨年度に分離した株を加えると , これまでに約40株樹立したことになる .

治療薬探索研究としては , 2022年度は治療の実用性を（Department of Infection Control, Chiba University

念頭に , 特に経口可能な薬剤に焦点を絞って調べた . そMitsutoshi Yoneyama

である Ensitrelvir や PF-07321332の抗ウイルス活性が非Koji Onomoto

構が異なる薬剤 , 例えばレムデシビルやモルヌピラビル

Hospital）(Medical Mycology Research Center, Chiba University)の結果 , ウイルスがコードする3CL プロテアーゼ阻害薬
常に高いことが分かった . この薬剤に加え , 他の作用機(Medical Mycology Research Center, Chiba University)

等ウイルス RNA ポリメラーゼ阻害薬との組み合わせに

SARS-CoV-2変異株の遺伝子解析とCOVID-19
治療薬探索に向けた基礎的研究なった . 複数の抗ウイルス剤を併用する新しい治療法のより , 更に抗ウイルス効果を増強できることが明らかと可能性が示されたものと考えている .

齋藤謙悟（千葉大学大学院医学研究院・分子ウイルス学）

井戸栄治（千葉大学医学部附属病院・感染制御部）

米山光俊（千葉大学真菌医学研究センター）

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

55

研究課題

’22－４

ルス感染から自身を守る , 哺乳類のみに保存された高次Mechanism of microRNA-mediated humandefense system induced by retroviral infection
Kumiko Ui-Tei

生体防御機構であるが , アポトーシスが起こるメカニズ
ムは , これまで不明であった . RLRs には RIG-I, MDA5,

LGP2といった３つの因子が存在し , いずれもウイルス感染により発現誘導されるが , RIG-I と MDA5はそれぞれ異なる特徴をもつウイルス性 RNA を認識し IFN を誘（Graduate School of Science, The University of Tokyo）

導するのに対し , LGP2はその機能が不明であった . 本（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

発現誘導された LGP2が RNA サイレンシングの主要因（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

れるはずであった microRNA の生合成を阻害すること ,Mitsutoshi Yoneyama
Koji Onomoto

共同研究では , ウイルス感染による早期の反応として ,子である TRBP と相互作用し , TRBP によって生合成さTomoko Takahashi

さらに , 生合成が阻害された microRNA による RNA サ

University）

あるアポトーシス関連遺伝子群の発現が誘導されること（Graduate School of Science and Engineering, Saitama

Yoshimasa Asano（Graduate School of Science, The University of Tokyo）

レトロウイルスによるmicroRNAを介したヒトの生体防御の分子機構解明
程イレンシングが起こらなくなるため , その標的遺伝子でを報告してきた . しかし , この反応は可逆的であり , この状態が継続すれば免疫不全の状態を誘導する可能性も考えられる . そこで , 今回はさらに後期の反応を検討した . その結果 , 早期の反応によって誘導されたアポトー

シスで活性化されたカスパーゼによって TRBP が切断さ

れ , TRBP は 完 全 に RNA サ イ レ ン シ ン グ 活 性 を 消 失

久美子

し , ER ストレスを誘発することで , 非可逆的な細胞死を誘導すると考えられる結果が得られた . 本研究の成果（東京大学大学院理学系研究科）

米山光俊

については論文執筆中である .

（千葉大学真菌医学研究センター）

研究課題

尾野本浩司

’22－５

（千葉大学真菌医学研究センター）

高橋朋子

Screening of novel genes involved in biofilm
formation and antifungal resistance in Aspergillus（埼玉大学大学院理工学研究科）

浅野吉政

fumigatus（東京大学大学院理学系研究科）

Takashi Umeyama

研究成果
レトロウイルスはヒトをはじめとする哺乳類の細胞へ感染すると , ウイルスセンサータンパク質を介して I 型（National Institute of Infectious Diseases）

Yoshitsugu Miyazaki（National Institute of Infectious Diseases）

インターフェロン（IFN）を誘導して細胞を防御する .

Hiroki Takahashi

receptors（RLRs）であり , 受入教員の米山教授らが発見

Katsuhiko Kamei

こ の 主 な ウ イ ル ス セ ン サ ー タ ン パ ク 質 は RIG-I like
した分子であり , 米山教授らによって , RLRs がウイル
ス性 RNA を認識し IFN を誘導して生体を守る機構につ（Medical Mycology Research Center, Chiba University）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

いての研究が進められている . 一方で , ウイルス感染細胞はアポトーシスによって自滅することで周辺の細胞を守る機構があることも知られている . 両者はともにウイ

56

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

アスペルギルスのバイオフィルム形成および抗真菌薬耐性に関連する新規遺伝子群の探索れていることが確認された . これは予想の約32％で , エ
レクトロポレーション法による導入効率が低さ , そして分生子形成に必須の遺伝子が回収できないことがその原梅山

隆因であると考えられる . 今後は , A. fumigatus への形質転換効率を改善し , 分生子形成を経ずにライブラリを作（国立感染症研究所）

宮崎義継

製することを目指す . これにより CRISPR スクリーニン

グ法を確立し , 血清刺激に応答するシグナル伝達機構の（国立感染症研究所）

高橋弘喜

解明につなげる .

（千葉大学真菌医学研究センター）

研究課題

亀井克彦

’22－６

（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果
深在性真菌症の中でも Aspergillus fumigatus を主要病原菌とするアスペルギルス症は増加傾向にあり , 予後が非

常に悪い . 近年 , アスペルギルスのバイオフィルム形成がアスペルギルス感染に関与することが示唆されている . 特にアスペルギローマの菌糸塊に見られる菌糸周囲

Characterizing new effectors underlying Candida
glabrata evolution towards drug resistance:
aiming improved diagnosis and therapeutics
Miguel C Teixeira（Institute for Bioengineering and Biosciences, Instituto

Superior Técnico/Bioengineering Department）には厚い細胞外マトリクスが観察されている . このようHiroji Chibana

菌薬に対する感受性が低下する現象が示され , 難治性のMichiyo Sato-Okamoto

バイオフィルム形成 , および , それによる抗真菌薬耐性

Azusa Takahashi-Nakaguchi

なバイオフィルムを形成する状態では , いくつかの抗真原因の１つになっていると考えられる . しかしながら ,の詳細な分子メカニズムは不明な点が多い . 本研究では , バイオフィルム形成に関わる新規遺伝子を同定し ,（Medecal Mycology Research Center, Chiba University)（Medecal Mycology Research Center, Chiba University)（Medecal Mycology Research Center, Chiba University)

る . 2022年度では , A. fumigatus の全遺伝子から設計した

研究成果
This report aims to investigate the frequency of

ゲノム編集技術による変異導入のためのプラスミドベク

genetic factors contributing to Candida glabrata drug

抗真菌薬耐性との関連性を明らかにすることを目的とす

ガ イド RNA に 対 す る pooled oligo DNA を CRISPR/Cas9

ターにクローニングし作製したプラスミドライブラリを保有する A. fumigatus の分生子ライブラリを作製した .

大腸菌で構築した CRISPR ライブラリには10371種類

polymorphisms and genome rearrangements as potential
resistance.

Methods: To accomplish this, we analyzed genomic variation

across 94 geographically diverse isolates with distinctの異なるガイド RNA 配列が含まれていることが確認でresistance phenotypes, whose sequences are deposited in

大腸菌でこの CRISPR プラスミドライブラリを増幅

clinical isolates, including two azole-resistant strains that did

きている .

後 , エレクトロポレーション法を用いて A. fumigatus に導入した .

その後 , ハイグロマイシンを含む寒天培地上で形質転換した A. fumigatus を選択し , 形質転換株を選択し , 分
生子を回収した . 回収した分生子から DNA を抽出し ,ナノポアシーケンサーMinION を使用してガイド RNAの配列を解読した . 結果として , 3292種類の配列が含ま

千葉大学

GenBank. Additionally, we sequenced the genomes of three

not exhibit Gain-Of-Function（ GOF ）mutations in the
PDR1 transcription factor gene. By comparing the genomic

variations in susceptible and resistant isolates, we aimed to

identify variants exclusive to resistant strains while accounting
for variants arising from genome diversity.

Results: Our analysis revealed that more than half of the azole

resistant isolates did not possess exclusive polymorphisms in

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

57

PDR 1 , suggesting the existence of alternative genetic
mechanisms underlying antifungal resistance. Furthermore,

we identified consistent copy number variations affecting a

活性型 C 型レクチンファミリー分子「Clec1a」の機能解析

subset of chromosomes.

岩倉洋一郎

and phenotypic variations across isolates, we successfully

西城Conclusion: Through our comprehensive analysis of genomic

identified genetic changes that were specifically enriched in
antifungal resistant strains on a genome-wide scale. Thesefindings represent a crucial initial step in uncovering additional

determinants of antifungal resistance. Specifically, ourinvestigation of the newly sequenced strains suggests theinvolvement of a set of mutations/genes in the unconventional（東京理科大学生命科学研究所）

忍（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果
Clec1A は , C 型レクチン受容体ファミリーの一員で ,細胞外領域に糖鎖認識ドメインを持つが , 細胞質ドメイ

ンには既知のシグナル伝達モチーフを持たない . この分

azole resistance phenotype.

子は内皮細胞で高発現し , 樹状細胞で弱く発現していof drug resistance in Candida glabrata.

1, 8-dihydroxynaphthalene-melanin を認識し , 宿主防御にWe have been published two papers related to the evolution

発表論文
１）Pais P, Galocha M, Takahashi-Nakaguchi A, Chibana H,

Teixeira MC. Multiple genome analysis of Candida glabrata

重要な役割を果たすことが報告されているが , 生理的条
件下におけるこの分子の役割については , 未だ解明されていない . そこで , 本研究では Clec1a の自己免疫疾患の発症における役割を検討する目的で , 多発性硬化症の動clinical isolates renders new insights into genetic diversity

物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の誘

Oct 139（11）:174-189. doi: 10. 15698/mic2022. 11. 786.

その結果 , Clec1a-/- マウスでは , 野生型マウスと比較

and drug resistance determinants. Microb Cell. 2022

導実験を行った .

eCollection 2022 Nov 7.

して , 最大疾患スコアが有意に低く , 病理学的にも脊髄

Sasamoto K, Yamaguchi M, Teixeira MC, Chibana H.

解析する目的で免疫後のマウスのリンパ球を採取

２）Okamoto M, Nakano K, Takahashi-Nakaguchi A,

In Candida glabrata ERMES Component GEM 1

Controls Mitochondrial Morphology mtROS and Drugの脱髄や炎症が軽度であることがわかった . その機構をし , EAE 誘導に使用した抗原で , in vitro リコール実験を行った . 再刺激後のメモリーT 細胞増殖は Clec1a-/- マウ

Efflux Pump Expression Resulting in Azole

スで有意に減少していたことから , Clec1a-/- マウスの樹

doi: 10. 3390/jof9020240.

た . ま た , RNA-Seq お よ び RT-qPCR 解 析 に よ り , EAE

Susceptibility. J Fungi（Basel）, 2023 Feb 10;9（2）:240.

研究課題状細胞の抗原提示能が低下していることが示唆され誘導後の Clec1a-/- マウスにおいて , Il17a, Il6, Il1b などの’22－７

炎症性サイトカインの発現が顕著に減少していることがRoles of Clec1a in the development of inflam
matory diseases
Yoichiro Iwakura（ Research Institute for Biomedical Science, Tokyo

Science University）

Shinobu Saijo（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

58

る . リガンドとして , Aspergillus fumigatus の菌体表面の千葉大学

明らかになり , このサイトカイン産生の減少が Clec1a-/-マウスの症状改善に関与していると考えられた . 以上の結果から , Clec1A は抗原提示細胞の機能を正常に保つことで生体恒常性維持に関与している可能性が示された .

発表論文
１）Makusheva Y, Chung SH, Akitsu A, Maeda N,

Maruhashi T, Ye XQ, Kaifu T, Saijo S, Sun H, Han W,

Tang C, Iwakura Y. The C-type lectin receptor Clec1A

plays an impor tant role in the development of

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

experimental autoimmune encephalomyelitis byを行った . 令和４年度は , in vitro における薬効試験を進enhancing antigen presenting ability of dendritic cells

めた . Candida glabrata に対する in vitro における抗真菌活71（3）:288-304, 2022

かった C. auris に対する抗真菌活性が誘導体において示

and inducing inflammatory cytokine IL-17. Exp Anim.

研究課題

性の強化が確認された . さらに天然化合物では示されなされた . 前年度から継続している in vivo での薬効評価試’22－８

験において , C. glabrata の感染後の生存率を指標とする

Evaluation of siderophore type antifungal
derivative

評価系構築のために , 適切な免疫抑制剤の投与方法について詳細な条件検討を行った . その結果 , Balb/c マウス

に対してシクロフォスファミドを事前に投与し易感染状態にした上で C. glabrata を接種し約半数のマウスが死

Minoru Yoshida

亡する条件を設定することができた . 尚 , 同実験系ではTomoshige Hiratsuka

ロールを設定することができた . 次に C. auris を用いた

Yoshinobu Hashizume

いて , C. glabrata を用いた場合よりもシクロフォスファ（Center for Sustainable Resource Science, RIKEN）（Center for Sustainable Resource Science, RIKEN）（Center for Sustainable Resource Science, RIKEN）

ミカファンギンの投薬により死亡率 ０ % とするコント

in vivo 評価系の構築を進めた結果 , C. auris 感染下におミドの投与を減量した方法によってより再現性の高い抗Hiroji Chibana

真菌薬の評価が可能であることがわかった . 以上のよう

Azusa Takahashi

in vivo 薬効評価試験において , 免疫抑制剤のそれぞれ異（Medical Mycology Research Center, Chiba University）に , C. glabrata と C. auris による感染モデルを使用した（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

なる投与方法を設定した .

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究課題

Kaname Sasamoto

シデロフォア型抗真菌薬誘導体の薬効試験
吉田稔（理化学研究所・環境資源科学研究センター）

平塚知成（理化学研究所・環境資源科学研究センター）

橋爪良信（理化学研究所・環境資源科学研究センター）

知花博治

Kazuyo Moro

（Graduate School of Medicine, Osaka University）

Tsuyoshi Kiniwa（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

梓

真菌誘導性喘息モデルにおけるセロトニンによる２型自然リンパ球（ILC2）の抑制機構の解明（千葉大学真菌医学研究センター）

笹本

Serotonin-producing mast cells suppress excessive
ILC 2 activation in fungus-associated air way
inflammation

Shinobu Saijo（千葉大学真菌医学研究センター）

高橋

’22－９

要

（千葉大学真菌医学研究センター）

茂呂和世

研究成果
令和３年度 , 共同研究初年度において , 新規 ASP2397

誘導体を用いて , 既存の抗真菌薬に対する耐性株を含む

６種11株のカンジダ属病原真菌を用いて詳細な活性試験

千葉大学（大阪大学医学系研究科）

木庭哲良（理研生命医科学研究所）

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

59

西城

忍

Teppei Arai

（千葉大学真菌医学研究センター）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

アスペルギローマの病態解析

研究成果
２型自然リンパ球（ILC2s）の制御にはサイトカイン

や神経伝達物質が関与しており , 重症喘息患者ではセロ田代将人とが知られている . しかし , 5-HT が喘息時の炎症を悪渡辺化させるのか抑制するのかという点に関しては相反する（千葉大学真菌医学研究センター）

報告があり, 不明な点が多く残されている. また近新居鉄平

トニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT）産生が増加するこ

年 , T 細胞による抗原依存性喘息と ILC2による抗原非依存性喘息が認識されているが , それらに対するセロトニ（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科）

哲（千葉大学真菌医学研究センター）ン の 影 響 に つ い て は 不 明 で あ る. そ こ で, 本 研 究

研究成果

HT 産生細胞の同定を目的とした .

ウスモデルと , 千葉大学真菌医学研究センター臨床感染（Alternaria 誘発喘息）マウスモデルを用いて , 5-HT の効伝子）欠損 Aspergillus fumigatus と , laeA（二次代謝産物産

は , ILC2による喘息における5-HT の役割の解明と , 5-

ま ず , 真 菌 の 一 種 で あ る Alternaria で 誘 発 す る 喘 息果を検討した . また , セロトニン産生細胞を同定するために , マスト細胞欠損マウスを用いた . その結果 , １）

Alternaria 誘発喘息マウスモデルで発症する炎症は ILC2

これまでの研究で , 我々の有するアスペルギローママ

症分野の有する gliA（グリオトキシン産生クラスター遺

生調節因子）欠損 A. fumigatus を用いて , アスペルギルス

二次代謝産物がアスペルギローマの組織侵襲に与える影響の解析を実施し , 二次代謝産物が組織侵襲の重要な因

依存性依存性であり , その炎症は5-HT 投与により停止

子であることを見出した .

を直接阻害することにより発揮されること , ３）マスト

析およびメタボローム解析により , アスペルギローマ内

から , 5-HT を産生する細胞はマスト細胞であること ,ウスモデルを用いて A. fumigatus の二次代謝産物が表現する , ２）5-HT による炎症抑制効果は , 5-HT が ILC2

細胞欠損マウスでは ILC2依存性の炎症が増悪すること

さらに , アスペルギローマのトランスクリプトーム解

でのグリオトキシン産生の証明に成功した . 加えて同マの３点が明らかとなった. また, マスト細胞由来の型に及ぼす影響を宿主反応の側面から解析した . laeA 欠は起こらず , 真菌成分依存的な反応であることもわかっ

14〜90日後にアスペルギローマの肉眼 , 病理所見と菌量なかったことから , 一連の炎症反応の終盤に5-HT がAf293株も同項目を評価した . laeA 欠損株は Af293株より5-HT による ILC2抑制機構は真菌以外の喘息誘発物質でており , 炎症初期には5-HT 陽性マスト細胞が観察され

ILC2の活性化を抑制している可能性が示唆された .

研究課題’22－10を評価した . 比較対象として laeA 欠損株の親株である

分生子形成や組織侵襲が乏しく , 留置14日後の平均菌量

も Af293より laeA 欠損株が低い傾向を認めた . 留置14日

後および30日後の病理では , Af293株では好中球浸潤がPathophysiological analysis of aspergilloma
Masato Tashiro（Department of Infectious Diseases, Nagasaki University

Graduate School of Biomedical Sciences）

Akira Watanabe（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

60

損株でアスペルギローママウスモデルを作成し , 留置

千葉大学

目立つ一方 , laeA 遺伝子欠損株では好中球が少なくマク

ロファージ浸潤が目立った . これらの結果から , アスペ

ルギローマにおける A. fumigatus の二次代謝産物産生は宿主の炎症細胞浸潤に影響する可能性が示唆された . 今
後はサンプル数を増やし , サイトカイン解析や臨床スコ

アリングなど多面的に laeA 遺伝子欠損株の病原性を評価
し , またグリオトキシン非産生株を用いてグリオトキシンが病原性に与える影響を評価予定である .

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

研究課題

’22－11のアゾール耐性株は20株 , 7.8％であった . 22年度は44株

Analysis of Sequence-Based Identification and
Antifungal Susceptibility of Aspergillus from
Clinical Respiratory specimens
Junko Suzuki（Center for Respiratory Diseases, National Hospital

Organization, Tokyo National Hospital）

Keita Takeda（Center for Respiratory Diseases, National Hospital

Organization, Tokyo National Hospital）

Kyota Shinfuku（ Division of Respiratory Diseases, Department ofInternal MedicineThe Jikei University Daisan Hospital）

Akira Watanabe（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Aspergillus 呼 吸 器 検 体 臨 床 分 離 株 の 菌 種 同定・薬剤感受性の検討
鈴木純子（国立病院機構東京病院呼吸器センター）

武田啓太（国立病院機能東京病院呼吸器センター）

新福響太

当院で治療導入前の51例の培養陽性肺アスペルギルス症（慢性肺アスペルギルス症33例 , アレルギー性気管支肺アスペルギルス症18例）と呼吸器検体から Aspergillus

陽性となるも該当する病変がなく colonization と考えら

れ た 77例 に つ い て , 沈 降 抗 体 と Bio-Rad Platelia

Aspergillus IgG の２方法でアスペルギルス抗体を測定し, 各 抗 体 検 査 の 有 用 性 を 比 較 検 討 し た. ま た

Colonization を control 群 と し た 際 の Platelia Aspergillus
IgG の最適な cut oﬀ 値と菌種による検査精度の相違を一部の検体は本研究の遺伝子による菌種同定の結果も用いて検討した . Platelia Aspergillus IgG は陽性尤度比 7.35,

陰性尤度比 0.26で沈降抗体法よりも精度は高かった . 呼吸器基礎疾患があり colonization 群を control とした場合の cut oﬀ 値 は15.7 AU/mL と 高 値 と な っ た . Platelia

Aspergillus IgG で は 肺 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 診 断 の 感 度

は , A. fumigatus で83.3% に

対

して , non-fumigatus

Aspergillus で は45.5% で non-fumigatus Aspergillus で 有 意に低い結果であった（p=0.019）.

発表論文
１）Shinfuku K, Suzuki J, Takeda K, Kawashima M, Morio
Y, Sasaki Y, Nagai H, Watanabe A, Matsui H, Kamei

K. Validity of Platelia Aspergillus IgG and Aspergillus
Precipitin Test To Distinguish Pulmonary Aspergillosis

from Colonization. Microbiol Spectr. 2023 Feb 14;11（1）:e0343522. doi: 10. 1128/spectrum. 03435-22. Epub

（慈恵医科大学付属第三病院）

渡辺の Aspergillus と担子菌を検出し検討中である .

2022 Dec 8. PMID: 36475776; PMCID: PMC9927562

哲

研究課題

（千葉大学真菌医学研究センター）’22－12

亀井克彦

Elucidation of antifungal resistance mechanisms
in Candida auris（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果
2013年の研究開始から2022年３月までの間に , 国立病院機構東京病院の呼吸器疾患患者の下気道検体から検出された Aspergillus または担子菌の菌種同定・感受性を千葉大学真菌医学研究センターにて行い , これまで計482件同定している . 当院慢性肺アスペルギルス症患者呼吸器検体から検出された Aspergillus の菌種同定薬剤感受性

Taiga Miyazaki（ Division of Respirology, Rheumatology, Infectious

Diseases, and Neurology, Department of Internal
Medicine, Faculty of Medicine, University ofMiyazaki）

を検討し , A. fumigatus 陽性257株について , A. fumigatus

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

61

Maiko Kiyohara（ Graduate student, Nagasaki University Graduate

School of Biomedical Sciences）

も FKS1 R1354H 変異および菌株の毒性とより密接に関連していました . したがって , CRISPR-Cas9 システムは , C. auris の薬剤耐性の根底にあるメカニズムの解明

Hiroji Chibanaに有用であることが示されました .

Azusa Takahashi

研究課題

Masashi Yamaguchi

Development of novel therapeutic approach forsystemic persister infections（Medecal Mycology Research Center, Chiba University)（Medecal Mycology Research Center, Chiba University)（Medecal Mycology Research Center, Chiba University)

Candida auris の抗真菌薬耐性機序の解明

Yumi Matsuoka（ Immunolog y Frontier Research Center, Osaka

宮崎泰可（宮崎大学医学部内科学講座’22－13

呼吸器・膠原病・感染症・脳神経内科学分野）

University）

Hiroki Takahashi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

清原舞子

Akiko Takaya（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科）（Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba

知花博治 , 佐藤美智代

University）（千葉大学真菌医学研究センター）

パーシスター全身感染症克服法の開発
研究成果
共同利用研究の成果として発表した論文のアブストラ
クトを以下に示します .

松岡悠美（大阪大学・免疫学フロンティア研究センター）

多剤耐性 Candida auris によって引き起こされる , 高い高橋弘喜

死亡率を伴う侵襲性感染症の発生が世界中で報告されて（千葉大学真菌医学研究センター）

います . FKS1 のホットスポット変異はエキノカンジン

高屋明子

耐性の原因として確立されていますが , エキノカンジン

耐性に対するこれらの変異の影響は不明のままです . 今（千葉大学・大学院薬学研究院）

回我々は , カスポファンギン耐性臨床分離株（クレード

研究成果（R1354H を誘導する G4061A）を同定した . 我々は , ク

薬に向けた研究基盤の構築と新規モダリティ等の技術基Ｉ ）の FKS1 遺 伝 子 を 配 列 決 定 し , 新 規 耐 性 変 異ラスター化規則的に間隔をあけた短いパリンドロームリ
ピート CRISPR-Cas9システムを利用して , この単一ヌクレオチド変異のみが野生型配列に戻った回復株（H1354R）を作製しました . また , C. auris 野生型株（ク本研究チームは , 2021年度 AMED-CREST「感染症創盤の創出（代表：高屋明子 , 2021-2026）に採択されており , 皮膚 , および全身 Staphylococcus aureus の感染モデルを本共同研究支援により確立することにより , パーシス

ターをターゲットとした候補薬剤の生体内での , 評価がレード I および II）に R1354H 変異のみを導入した変異可能とした .

比較して , R1354H 変異株はカスポファンギン最小発育ノ ム・ 全 メ チ ル 化 解 析 を 行 う こ と に よ り , こ れ ま

株を作製し , その抗真菌感受性を解析しました . 親株とまた , 昨年度 , 院内感染症から単離された菌株の全ゲ

阻 止 濃 度（MIC）の ４ 〜 16 倍 の 増 加 を 示 し ま し た

で , NICU などで得られた院内黄色ブドウ球菌感染症と減少でした . 播種性カンジダ症のマウスモデルでは , カ

逆性のサイレンシングによるものであることを見出し

が , H1354R 復帰株はカスポファンギン MIC の ４ 倍のスポファンギンの in vivo 治療効果は , in vitro MIC より

62

千葉大学

共通する菌の進化形態が , Agr クオラムセンシングの可

た . この形質が , 院内感染症のパーシスター発生や , 抗

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

生剤体制獲得に関わっていることを見出した . 一方 , ヒ

ト皮膚生着株においてはこのような機構を介した進化形態は見られなかった . 本年度は , これらの院内定着に必Candida glabrata におけるマイトファジー関連遺伝子ATG32 の転写調節機構の解明

要な形質が , S. aureus ゲノムメチル化によるものである

名木

ろう候補遺伝子（本報告書では以下 “ メチル化酵素 X” と知花博治

ル化酵素 X のゲノム上欠損株は Agr クオラムセンシング

佐藤美智代

ミドを用いてメチル化酵素 X を補完した株を作成する

高橋

ことを見出した . そこで , このメチル化を制御するであする）の欠損株を作成し , 形質を確認したところ , メチの可逆性のサイレンシングの形質を示し , さらにプラスと , Agr の発現はもとの野生型の形質に復帰することが明らかとなった .

稔（国立感染症研究所）（千葉大学真菌医学研究センター）（千葉大学真菌医学研究センター）

梓（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果

発表論文
１）Nakamura Y *, ○ Takahashi H*（, Takaya A*, Inoue Y,

ア選択的オートファジー（マイトファジー）を活性化さ

S, Oguma R, Saito N, Ozawa N, Nakano T, Yamaide

現量が増加し , マイトファジーに必須である ATG32に

Matsumoto M, Kobayashi T, Kono M, Sato Y,の目的とした . 2021年度までに , エキソリボヌクレアー

Katayama Y, Kusuya Y, Shoji T, Takada S, Nakagawa
F, Dissanayake E, Suzuki S, Villaruz A, Varadarajan S,

病原真菌 Candida glabrata は鉄欠乏下でミトコンドリ

せるが , その活性調節機構は不明である . 鉄欠乏下で発着目し , ATG32の発現調節機構を解明することを本研究

Akiyama M, Otto M, Matsue H, Núñez G and

ゼ XRN1が鉄依存的に ATG32プロモータ領域に結合し ,epidermal colonization and associates with atopic

伝子破壊株と野生株について RNA-seq による網羅的遺Shimojo N. Staphylococcus Agr virulence is critical fordermatitis development. Science Translational Medicine

12（551）: eaay4068. 2020.

研究課題

発現調節に関与することを見出した . また , XRN1の遺伝子発現解析およびミトコンドリア顕微鏡観察 , ウェス

タンブロット解析の結果から , XRN1遺伝子破壊株ではミトコンドリア関連遺伝子 , ミトコンドリア局在タンパ’22－14

ク質 , ミトコンドリア量が全て増加していることが明ら

Identification of transcriptional regulatory
mechanism of CgATG32
Minoru Nagi

かとなった . 2022年度は , XRN1の RNase 活性喪失型変異

タンパク発現株と , XRN1と協調して働く RNA 分解関連因子の破壊株を作製し , ATG32発現解析を行った . 両変
異株共に ATG32の発現量が顕著に増加することを見出

し , XRN1の RNase 活性が ATG32発現抑制に関与してい（National Institute of Infectious Diseases）

ることが示唆された . XRN1の RNase 活性喪失型変異タ（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

加していることが確認され , マイトファジー活性化にもHiroji Chibana
Michiyo Sato

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

ンパク発現株においては , ミトコンドリア分解活性も増

RNase 活性が関与していることが予想された .

Azusa Takahashi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

63

研究課題

’22－15システムによるゲノム編集技術を応用して , アゾール低Elucidat ion of the mec hanisms of az ole
resistance in dermatophytes
Tsuyoshi Yamada（Institute of Medical Mycology, Teikyo University）

感受性株 TIMM20118のゲノムにある CYP51B のタンデ

ムリピートをシングルコピーに改変した遺伝子操作株の作出を試みた . その結果 , T. indotineae の他 , T. rubrum でも機能する CRISPR/Cas9ゲノム編集システムの構築に成功し , TIMM20118からシングルコピーの CYP51B 遺伝

子をもつ遺伝子操作株を作出することができた . そしTakashi Yaguchiて , 作出した遺伝子操作株の ITC および VRC 感受性を

Sayaka Ban

著に改善することが明らかとなり , 遺伝子重複と遺伝子（Medical Mycology Research Center, Chiba University）（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

白癬菌に拡がるアゾール系抗真菌薬耐性化の分子メカニズムの解析
山田

解析したところ , これらのアゾールに対する感受性が顕産物の過剰発現の直接的な関係性が証明された . 本解析

結果を含む , T. inndotineae のアゾール低感受性化の仕組みに関する解析結果をまとめた原著論文を2023年７月に

学 術 誌 ”Antimicrobial Agents and Chemotherapy” に サ ブミットした（現在 , 査読中）.

剛

研究課題

（帝京大学医真菌研究センター）’22－16

矢口貴志

Development of anti-fungal agents that target
ergosterol biosynthesis（千葉大学真菌医学研究センター）

伴さやか（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果
Trichophyton indotineae は , 数年前に新種提案された高病原性白癬菌である . 申請者らは , 日本国外で分離された多数の T. indotineae を対象に , アゾール系抗真菌薬イ

トラコナゾール（ITC）およびボリコナゾール（VRC）
に対する感受性を調査し , 薬剤低感受性を示す複数の株を見出した . これらの株に共通する薬剤低感受性化の要因の解析を進めたところ , アゾールの作用標的の１つである CYP51B（lanosterol 14α-demethylase）をコードする

Yoko Yashiroda（Center for Sustainable Resource Science, RIKEN）

Hiroji Chibana（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Michiyo Sato

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

エルゴステロール合成経路を標的とする抗真菌薬の開発

CYP51B 遺伝子が同遺伝子座上で繰り返し重複変異を生八代田陽子

ことが主な原因であると結論づけた（2021年度成果）.

知花博治

この結論に辿り着くために実施した遺伝学的解析の中（千葉大学真菌医学研究センター）

で , RNA 干渉技術（RNAi）を用いてアゾール低感受性佐藤美智代

じ（タンデムリピート形成）, CYP51B が過剰発現した株における CYP51B 遺伝子の発現量の低下させる試みを行った . その結果 , 明確な発現量の低下を示す遺伝子操（理化学研究所・環境資源科学研究センター）（千葉大学真菌医学研究センター）

作株は得られたものの , 顕著な発現量の低下を起こした

研究成果

現の直接的な関係性の証明には至らなかった . そこで本ないにも関わらず耐性株が増加しており, 新規作用機序を株の作出には至らず , 遺伝子重複と遺伝子産物の過剰発研究では , 他の病原真菌で普及しつつある CRISPR/Cas9

64

千葉大学

深在性真菌感染症の治療薬の選択肢は僅かに４系統しか持つ抗真菌薬の開発が求められている . エルゴステロール

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

の生合成経路および最終産物であるエルゴステロールはこ

Hospital, Yogyakarta, Indonesia between 2016 and 2019.

れまでに多くの既存抗真菌薬の標的となった実績があり, さWhile our first 2 patients had milder course of disease, our学研究所では , 実験室酵母（Saccharomyces cerevisiae ）の遺伝

poor outcome. Risk factors shown in our cases were young

らに有用な標的分子が残されていると考えられている . 理化

子改変株を用いたスクリーニングによってエルゴステロール
生合成経路に含まれる Erg25（Methylsterol monooxygenase）

を標的とすることが予測された化合物を見出すことができた . Erg25は , アゾールの標的分子である Erg11（Lanosterol

14-αdemethylase）よりも優れた標的分子であることが報告さ

third patient who presented with meningoencephalitis had
age and malignancy history. Multiple antibiotic resistance wasobserved in our isolates. The fact that none of our patients
have received pneumococcal vaccination marks the necessity ofthis vaccine especially for at-risk children.

て Candida albicans, C. glabrata, C. para psilosis, C.

発表論文
１）Arguni E, Wijaya CS, Indrawanti R, Laksono IS,

た結果 , Candida glabrata に対してのみ生育阻害活性を示し（IPD）in Yogyakarta, Indonesia: A Case Series Glob

が保有するC. glabrataERG25 ノックダウン株を用いて当該

doi: 10. 1177/2333794X221108963.

れている（Okamoto et al. , 2022）. そこで , 千葉大学においtropicalis, C. auris, C. krusei を用いた感受性評価を実施した . 次に当該化合物の作用機序解明のために , 知花准教授
化合物の感受性試験を行い , 当該化合物に対する高感受性

Ishiwada N. Pediatric Invasive Pneumococcal Disease
Pediatr Health. 2022 Jun 27;9:2333794X221108963.

化が確認された . この結果によりErg25を標的分子とする上

研究課題

や細胞毒性の評価 , さらに類縁体の探索や合成により広域

Joint Research for Fight against Rubella inChiba City by University, Health Center andMedical Association

記の予測を支持することができた . 今後 , 標的分子の同定性の強化を目指したい .

研究課題’22－17Bacterial analysis of S. pneumoniae isolated frompediatric invasive disease in Yogyakarta
Eggi Arguni（Department of Child Health, Faculty of Medicine,

Public Health and Nursing Universitas Gadjah Mada,
Indonesia）

Naruhiko Ishiwada（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Noriko Takeuchi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

研究成果
The purpose of the research is to obser ve invasivepn e u m o c o c c a l d i s e a s e （ I P D ） i n c i d e n c e, s e ro t y p e

distribution, and antibiotic susceptibility of Streptococcus’22－18

Kazuto Tamai（Chiba City Medical Association）

Masahiro Shiina（Chiba City Health Center）

Naruhiko Ishiwada（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

千葉市における大学・行政・医師会が連携した風疹対策共同研究
玉井和人（千葉市医師会）

椎名政昭（千葉市保健福祉局）

石和田稔彦（千葉大学真菌医学研究センター）

pneumoniae isolated from pediatric IPD patients in

研究成果

children who were admitted to Dr. Sardjito General

しん（MR）ワクチン５期定期接種が国事業として開始

Yogyakarta, Indonesia. We reported 3 cases of IPD in

千葉大学

国内での風疹流行に対して2019年４月より麻しん・風真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

65

された .

研究課題

性や風疹抗体価の低い妊婦 , これらの配偶者・家族に対Analysis of the protective effects ofV-ATPase
inhibitor against infection by VRE

千葉市では以前より市独自事業として , 妊娠希望の女する抗体検査助成 , 風疹抗体価が低い全ての人を対象とした MR ワクチン接種助成を行ってきている . 私たちは

千葉市在住の対象者に対して行われた国事業および千葉
市事業の風疹抗体検査申込書 , MR ワクチン接種予診票

を , 個人情報を削除した後に全例回収し , 千葉大学真菌

医学研究センターにて集計・傾向を分析した（当センター倫理審査委員会承認番号 No. 18）.

2018年10月から（国事業は2019年４月から）現時点で集計を終えている2023年１月までの期間において , 抗体検査は54,691件（国事業：43,835件 , 千葉市事業：10,856件）, MR ワクチン接種は17,314件（国事業：9,056件 , 千Takeshi Murata（Department of Chemistry, Graduate School of Science,

Chiba University）

Yoshiyuki Goto

（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

V-ATPase 阻害剤を用いた VRE 感染阻害機構の解明

葉市事業：8,258件）実施された . 国事業における抗体検村田武士

移は伸び悩んでいたのに対して , 千葉市事業の実施件数

後藤義幸

査の進捗率は33% と十分とは言えず , 月別実施件数の推は毎月一定数の利用が継続されており , 20〜30歳代男女’22－19（千葉大学大学院理学研究院生体構造化学研究室）（千葉大学真菌医学研究センター）の子育て世代が内科や産婦人科にて事業を利用している傾向が認められた . 抗体検査結果から得られる性別・年

研究成果

性で48%, 女性で44% であり , 他世代に比べて高かった .

（vancomycin-resistant enterococci : VRE）に対し , 申請者ら

代別抗体陰性率（HI 法で16倍以下の割合）は , 20歳代男

これらの結果は毎月１回ニュースレターとして千葉市

および千葉市医師会にフィードバックしている . また ,第26回日本ワクチン学会学術集会において発表した .

また , 解析結果を踏まえて , 子育て世代に対する千葉

市事業促進のために , 市民および医師会に対して啓発活動を行った . 市民に対しては , テレビやラジオ等の公共放送で研究結果を紹介し , SNS を用いて制度の啓発活動

本年度は , 生体内においてバンコマイシン耐性腸球菌

が新たに見出した V-ATPase 阻害剤の効果を検証した .

実験方法としては , セフォペラゾンを１週間前処理した野生型マウスに , VRE を経口投与し , さらに V0ATPase

阻害剤を１日２ 回 , ３日間経口投与した . VRE 投与３日後にマウスを解剖し , 小腸 , 大腸内容物および紫便を希釈して VRE 選択培地に播種し , 形成されるコロニー数を計測した . その結果 , V-ATPase 阻害剤非投与群と比較しを行った . 母子健康手帳交付時や乳幼児健診時 , イベンて , V-ATPase 阻害剤投与群において , 小腸内容物中にお照）. 医師会に対しては , 会員向けの勉強会を開催した . 一 方 で , 大 腸 や 糞 便 中 に 存 在 す る VRE 数 はを行う女性が多い傾向を踏まえて , 市内の産婦人科クリかった . V-ATPase 阻害剤の VRE 増殖阻害効果は pH 依存

ト 時 に お い て パ ン フ レ ッ ト を 配 布 し た（ 添 付 資 料 参

た . 千葉市事業を利用して産婦人科で MR ワクチン接種
ニックに対して追加で事業の案内を行った .

いて検出される VRE 数が大きく減少することを見出し

V-ATPase 阻害剤投与 , 非投与群で有意な差が見られな性があり , 特に腸管内容物が塩基性を示す小腸において , VRE 阻害効果を発揮したと考えられた .

本研究成果により , 新たに見出した V-ATPase 阻害剤

が , 生体内において VRE に対する増殖阻害効果を示す

ことが明らかとなった .

66

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

研究課題

’22－20

研究課題

Evaluation of Preventable Measures Against
Invasive Pneumococcal Disease in Children with
Underlying Disease
Chikara Ogimi（Division of Infectious Diseases, National Center forChild Health and Development）

Naruhiko Ishiwada（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Noriko Takeuchi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

基礎疾患のある小児患者における侵襲性肺炎
球菌感染症予防法の評価’22－21

Pathological analysis of invasive infectious
disease due to non-typeable Haemophilus
influenzae

Kenji Gotoh（ Department of Infection Control and Prevention,

Kurume University School of Medicine）

Naruhiko Ishiwada（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

無莢膜型インフルエンザ菌による侵襲性感染症の病態解析
後藤憲志（久留米大学医学部感染制御学講座）

大宜見

力

石和田稔彦

（国立成育医療研究センター・感染症科）（千葉大学真菌医学研究センター）

石和田稔彦
研究成果

（千葉大学真菌医学研究センター）

竹内典子

インフルエンザ菌莢膜ｂ型ワクチン普及後に , 顕在化

してきている無莢膜型インフルエンザ菌（non-typeable（千葉大学真菌医学研究センター）

Haemophilus influenzae：NTHi）による侵襲性感染症の病研究成果

態解明のため , 侵襲性感染症由来の NTHi 株を用いた病

13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）の定期接種化

原因子の解析を共同で行っている . 2021年度は , 新生児加が問題となっている . 本共同研究では , 侵襲性肺炎球

能を plate assay 法を用いて解析した . 新生児由来株は ,以降 , PCV13非含有血清型の肺炎球菌による感染症の増菌感染症を発症した小児から分離された肺炎球菌株と罹患時の患者の肺炎球菌に対する抗体保有状況を解析し ,の無菌部位から分離された NTHi のバイオフィルム産生

小児由来侵襲性感染症由来の NTHi の biofilm 産生能と比較し , 著しくバイオフィルム産生能が低かった . この結

評価することを目的として実施している .

果 を ふ ま え , 2022年 度 は , 新 生 児 侵 襲 性 感 染 症 由 来

型解析を行い , 血清型は23B, 15C（２株）, 24F でいずれを用いて , Drip Flow assay 法での形態の評価を行った .

同研究で実施した胆道閉鎖症に対する肝移植後の小児のオフィルムを , Live/Dead 染色後および DRAQ5染色後に2022年度は , 侵襲性肺炎球菌感染症由来株４株の血清も PCV13非含有血清型であった . また , 2021年度の本共

ムコイド型肺炎球菌（血清型３）症例について , 血清型３に対する抗体測定とオプソニン活性測定結果を含
め , 2022年度 , 日本小児科学会雑誌に公表した .

NTHi １株と新生児以外の侵襲性感染症由来 NTHi １株
菌株形態の評価方法として coverslip 上に形成されたバイ

confocal microscopy 用いて , 形態観測を行った . 新生児侵襲性感染症由来 NTHi 産生バイオフィルムは , 一部剥離を認め biomass も少なかった . 新生児以外の侵襲性感染症由来 NTHi 産生バイオフィルムは , 培地の循環での影
響をほとんど受けておらず , 均一なバイオフィルムが作成され , 表面に extracellular DNA の皮膜を形成しているのが確認できた . 新生児由来株は , バイオフィルム産生

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

67

とは異なるメカニズムで侵襲性感染症をきたしていると考えられた . また , これらの結果から , バイオフィルム

制御システムとして分泌型ヌクレアーゼが重要である可能 性 が 高 く , HI1296遺 伝 子 の 発 現 解 析 を 開 始 し て いる. 新 生 児 以 外 の 侵 襲 性 感 染 症 由 来 株 に お い ては , planktonic phase とバイオフィルム内の HI1296遺伝子の発現の比較においては log102.0以上の差を認めており ,Akira Watanabe（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Katsuhiko Kamei（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

真菌類が広く多様に産生する生理活性ペプチ
ド群の機能に応じた発現・分泌機構解明

バイオフィルム内の環境下で菌が有意に発現している遺伝子であることが確認できた . 一方 , 新生児由来株にお梅村舞子

現に関して , バイオフィルム内で発現を認めていたが ,萩原大祐

通常 quorum-sensing 機構は複数の auto-inducer で管理 ,豊留孝仁

inducer の候補を見つけるために , バイオフィルム内と矢口貴志

なった . HI1296以外にトリプトファン , インドール産生

渡辺ていることを確認したが , なぜトリプトファン , イン

亀井克彦

いては planktonic phase と biofilm 内において HI1296の発

侵襲性感染症由来株ほどの差は認めなかった .

維 持 さ れ て い る こ と が 多 い . HI1296以 外 に も auto-

planktonic phase における RNA-Seq をさらに継続して行経路の遺伝子群が , バイオフィルム内で高頻度に発現しドール産生経路がバイオフィルム産生能に影響しているのかは不明である . そのためリプトファン , インドール

産生経路の遺伝子群である trpA-E の遺伝子欠損株をそれぞれ作成し , バイオフィルムの表現系にどのように影響するのか現在検証を行っている .

研究課題（産業技術総合研究所生物プロセス研究部門）（筑波大学生命環境系）（帯広畜産大学獣医学研究部門）（千葉大学真菌医学研究センター）

哲（千葉大学真菌医学研究センター）（千葉大学真菌医学研究センター）

研究成果
Kex2-processed repeat proteins（KEP）と呼ばれるタンパク

質は , ほぼ全てのカビ・キノコに広く多様に保存されており , 接合因子や環状ペプチドの前駆体となる . 本 KEP 因子’22－22の糸状菌子嚢果形成への影響を解析するため , 千葉大学真

Function and secretory mechanism of cyclic
peptides produced by wide variety of fungi
Maiko Umemura（Bioproduction Research Institute, National Institute ofAdvanced Industrial Science and Technology（AIST））

菌医学研究センターが保有する糸状菌 Aspergillus nidulans

および Neosartorya fischeri それぞれ４株に対してゲノム解析と 遺 伝 子 発 現 解 析 を 行 い , A. nidulans A4株 が 有 す る

KEP-n1因子が子嚢果形成に関与する可能性を昨年度までに見出した . 本年度 , 液体培養・固体培養条件下での全遺伝子発現解析を追加して行ったところ , すべての条件・株において kep-n1遺伝子の子嚢果形成と相関した発現が観察

Daisuke Hagiwara

された . また本因子破壊株では子嚢果が形成されず , マー

of Tsukuba）

成への関与が明らかになった . KEP-n1因子に由来するペプ（Faculty of Life and Environmental Sciences, University

Takahito Toyotome（ Department of Veterinar y Medicine, O bihiro

University of Agriculture and Veterinary Medicine）

Takashi Yaguchi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

68

千葉大学

カー復帰株では形成が確認されたため , 本因子の子嚢果形

チド化合物を見出すため , 子嚢果形成度の高い A4株の固体培養抽出液を加えて同因子破壊株の培養を行ったが , 子

嚢果形成の復帰は観察されなかった . ただ , 本抽出液では

子嚢果破砕を行っていないため , 標的ペプチド化合物が子嚢果内に留まり作用した可能性がある .

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

発表論文
１）Maiko Umemura, Koichi Tamano, “How to improve the

同定された . これら分離株を４種の化合物生産用培地でFrontiers in Fungal Biology, 3 : 1085624（2022）.

に知見の少ない変形菌類由来株は植物病原菌に対して抗production of peptidyl compounds in filamentous fungi”,
10. 3389/ﬀunb. 2022. 1085624.

研究課題

培養液サンプルを調製し , 抗細菌・抗真菌（ヒト病原菌・
植物病原菌）・殺虫などの生物活性評価を行なった . 特

菌活性を示す割合が高い傾向にあることが明らかとなった . 構築した菌類ライブラリーに分類情報 , 生物活性情’22－23

報などを付与することで , 今後の微生物創薬の効率化がConstruction of a library of eukaryotic parasites
aimed at microbial drug discovery
Kenichi Nonaka（ Omur a S atoshi Memor ial Institute, Kitasato

University）

Takashi Yaguchi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

微生物創薬の効率化を目指した真核生物寄生菌類ライブラリーの構築

図れることが期待される .

研究課題’22－24Characterization and ecological survey of pho
mopsin-producing fungi
Toshiki Furuya（Faculty of Science and Technology, Tokyo University of

Science）

Takashi Yaguchi（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Sayaka Ban

野中健一（Medical Mycology Research Center, Chiba University）

Maiko Watanabe（北里大学大村智記念研究所）

矢口貴志（National Institute of Health Sciences）

Haruo Takahashi（千葉大学真菌医学研究センター）（National Institute of Health Sciences）

研究成果
真核生物に寄生する菌類は , 宿主生物に感染する過程

で直接宿主に作用する低分子化合物を産生する . そのた

Kazuhiro Hashimoto（National Hospital Organization Sagamihara National

Hospital）

め , 感染症病原体に近縁な宿主に寄生する菌類からは効

Hiroyuki Nakagawa

申請では , 微生物創薬の効率化を目指した真核生物寄生

Takahito Toyotome

率的に病原体に作用する化合物の発見が期待される . 本

菌類ライブラリーの構築を行うことを目的とした .

伊豆諸島八丈島および東京都内（八王子市など）, 神

奈川県内（横浜市など）で４種の昆虫（冬虫夏草類２種を含む）, 10株の担子菌類および12種の変形菌類を採集
し , これらを菌類の探索源とした . 希釈平板法 , 直接分（National Agriculture and Food Research Organization）（Obihiro University）

カビ毒ホモプシン産生菌の機能解析および生態学的研究

離法などでこれらから菌類の分離を行なった結果 , ４種

古屋俊樹

菌類から87株の計205株の菌類を分離した . 全ての分離

矢口貴志

なったところ , 昆虫由来株22株は９属14種 , 担子菌類由伴さやかの昆虫から22株 , 10株の担子菌類から96株 , 12種の変形株について形態的特徴および ITS 配列に基づき同定を行来株96株は28属48種 , 変形菌類由来株87株は36属75種に

千葉大学（東京理科大学理工学部）（千葉大学真菌医学研究センター）（千葉大学真菌医学研究センター）

真菌医学研究センター報告

第 27 巻

2023

69

渡辺麻衣子その安全性が注目されている . しかしながら , ホモプシン類産生菌の国内における分布はほとんど調査されてい（国立医薬品食品衛生研究所）

髙橋治男

ない . そこで本研究では , 国内のマメ科植物を中心にホ（国立医薬品食品衛生研究所）

モプシン類産生菌の存在を調査することを目的としてい橋本一浩

る . 昨年度までの研究において , 微生物保存機関に登録（国立病院機構相模原病院）

されている真菌についてホモプシン類産生能を調査した

中川博之

ところ , Beauveria bassiana がホモプシン類合成遺伝子を保持していること , およびホモプシン類を産生すること（農業・食品産業技術総合研究機構）

豊留孝仁が示唆された . 本年度は , B. bassiana の培養液中の代謝産物成分を固相抽出カラムにより濃縮し , 高分解能質量（帯広畜産大学）

分析装置を利用して当該化合物の構造決定を試みた . そ研究成果の結果 , 負イオン検出条件下において検出されたイオン

ホモプシン類は , 真菌 Diaporthe toxica の代謝産物とし

質量に基づく推定組成式より , 新規ホモプシン類を産生

メ科植物を家畜が摂取すると肝障害を引き起こすことが含まれる夾雑物などの影響からフラグメントイオンの特て単離・構造決定されたカビ毒で , 産生菌の着生したマ知られている . 欧州食品安全機関（EFSA）の報告によると , 「ヒト及び家畜のホモプシン類への暴露量を可能な限り低く抑えることが望ましい」とされており , 近年

70

千葉大学

している可能性が考えられた . しかし , 濃縮サンプルに定や構成アミノ酸に繋がる情報は得られなかったため ,より詳細な検討が必要である .

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

感染症グローバルネットワークフォーラム2023
10th Global Network Forum on Infection and Immunity
共催：千葉大学真菌医学研究センター共同利用・共同研
究拠点「真菌感染症研究拠点」

紹介いただき , 大変内容の濃いフォーラムとなった .

初日はポスター○○題の発表が , 二日目は招待講演９

題（日本・ドイツ・ブラジル・アメリカ・香港・韓国）【Poster Session】

日時：令和５年２月２日（金）13時30分〜15時50分
場所：千葉大学医学系総合研究棟

３階

第２講義室

の発表が行われた . 二日間で延べｘｘｘ人の参加があり , 活発な議論を通じて新しい国際ネットワーク形成を目指した有意義な意見交換が行われた .

【開会の挨拶】【Oral Presentation】

日時：令和５年２月３日（土） ９時20分〜16時10分

澁谷和俊（東邦大学

医学部）

場所：千葉大学医薬系総合研究棟Ⅱ 地下１階 大会議室
【午前の講演】
午前の講演：Morning Session

組織委員長
澁谷和俊（東邦大学

医学部）

座長：高橋弘喜（千葉大学真菌医学研究センター）
１. Joshua J. Obar（Geisei School of Medicine, USA）

組織委員
宮﨑義継 （国立感染症研究所）
米山光俊 （千葉大学真菌医学研究センター）
石和田稔彦（千葉大学真菌医学研究センター）
知花博治 （千葉大学真菌医学研究センター）
矢口貴志 （千葉大学真菌医学研究センター）
西城

忍 （千葉大学真菌医学研究センター）

後藤義幸 （千葉大学真菌医学研究センター）
高橋弘喜 （千葉大学真菌医学研究センター）
渡邉

哲 （千葉大学真菌医学研究センター）“Mda5/MAVS signaling going non-viral or not?”２. Gustavo H. Goldman（ University of Sao Paulo,

Brazil）“ How Aspergillus fumigatus protects itself when

producing gliotoxin”

３. Hiroki Takahashi（MMRC, Chiba University, Japan）“Genomic diversity of pathogenic fungus Aspergillus

fumigatus in Japan reveals the complex genomic basis ofazole resistance”

研究成果【午後の講演】「感染症研究グローバルネットワークフォーラム」は感午後の講演：Afternoon Session

染症研究のネットワーク構築を目指し , 当センターが中心となって平成24年度から開始され , 2023年度で第10回目を迎えることとなった . 本年度の国際フォーラムは ,東邦大学の澁谷和俊博士が組織委員長となり , 「病原体と宿主との相互作用」をテーマとし , 現在世界的に注目されている感染症研究を牽引する国内外の著名な研究者を招聘した . COVID-19やインフルエンザ等のウイルスから細菌 , 抗酸菌 , 真菌と , 幅広い分野で世界最先端の研究成果について , ご講演いただいた . さらに , これら

微生物感染時の宿主免疫応答のメカニズムについてもご

千葉大学

座長：渡邉

哲（千葉大学真菌医学研究センター）

４. Shigo Takatsuka（NIID, Japan）“A study of host response in post-influenza Aspergillus

superinfection”

５. Yasunori Miyazaki（ Tokyo Medical and Dental

University）“ Allergic pneumonia due to bacteria and fungi– hypersensitivity pneumonitis -”６. Kiyoshi Hirahara（Chiba University）

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

71

“Pathological tissue inflammatory memories shape theintractable pathology of chronic lung infllamation”

７. Hein M Tun（The Chinese University of Hong Kong）“ Gut microbiome – keystone modifier of infectious

immunity and opportunities for therapy”“Autophagy and host defense against mycobacgteria”

９. Hiroki Kato（Univeristy of Bonn, Germany）“MTr1 inhibition as a novel approach to tackle influenza

virus”【閉会の挨拶】

座長：米山光俊（千葉大学真菌医学研究センター）

宮﨑義継（国立感染症研究所）

８. Eun-Kyeong Jo（ Chungnam National University,

Korea）

72

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

2023 Scientific Meetings & Seminars

2023年講演会「真菌医学研究センター セミナー」（講演１）
矢口貴志（千葉大学真菌医学研究センター准教授）【第１回】「生活環境中のカビとその対策」

日時：令和５年４月19日（火）16時〜17時（講演２）

場所：真菌医学研究センター

渡邉（teams）ハイブリッド開催

講師：真菌医学研究センター

大会議室 , オンライン

臨床感染症分野

哲（千葉大学真菌医学研究センター准教授）「カビがひきおこすさまざまな病気」（講演３）
後藤義幸（千葉大学真菌医学研究センター准教授）

Alexandra Elizabeth Moskaluk「 Molecular characterization of feline-associateddermatophytosis」「腸内細菌のお話」【第３回】
日時：令和６年３月１日（金）【第２回】※イスラエル国情不安定により , 開催中止

場所：ペリエホール RoomB（千葉市中央区新千葉1-1-1
ペリエ７階）

【第３回】

（講演１）

日時：令和６年３月５日（火）16時〜17時

米山光俊（真菌医学研究センター 教授）

場所：真菌医学研究センター「ウイルスと免疫」（teams）ハイブリッド開催

講師：真菌医学研究センター
馬嶋秀考

大会議室 , オンライン

臨床感染症分野

特任助教

（講演２）
石和田稔彦（真菌医学研究センター 教授）「肺炎予防のための新しいワクチン」「脂質異常症治療薬スタチンが有する抗真菌作用（講演３）の探求－カイコ感染モデルを用いた検証－」渡邉哲（真菌医学研究センター 准教授）

「高齢者が気をつけるべき肺の病気と感染症」「2023千葉大学真菌医学研究センター 市民向け公開セミナー」「東京大学医科学研究所─千葉大学真菌医学研究セン
ター

国際共同利用・共同研究拠点事業

2023年度成果

報告会」

【第１回】
日時：令和５年６月20日（火）日時：令和６年３月26日（火）〜３月28日（木）場所：ペリエホール

場所：オンライン開催

ペリエ７階）

RoomB（千葉市中央区新千葉1-1-1

令和６年３月27日（水）【第２回】【特別講演】

日時：令和５年12月８日（金）澤

場所：山崎製パン企業年金基金会館（千葉県市川市市川点拠点長）

洋文（北海道大学創成研究機構ワクチン研究開発拠

1-3-14）

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

73

【合同成果報告会（千葉大学真菌医学研究センター）】【領域３：感染症・免疫共同研究領域】

鈴木純子（国立病院機構東京病院）

中川一路（京都大学大学院医学研究科）「Aspergillus 呼吸器検体臨床分離株の菌種同定・薬剤感「種特異的なモダリティ分子による細菌感染症に対する受性の検討」

新たな治療戦略法の開発」

山田

坂本寛和（千葉大学）

剛（帝京大学）「白癬菌における新たなアゾール耐性機序の解明」
椎名「 Analysis of tissue tropism of Toxoplasma gondii using

CUBIC tissue-clearing system」

勇（東京理科大学）「新規マクロライド系抗菌剤の抗真菌活性ならびに抗細福原崇介（北海道大学）

菌活性研究」「フラビウイルスの感染動態の解明」

八代田陽子（国立研究開発法人理化学研究所）

佐藤賢文（熊本大学）「エルゴステロール合成経路を標的とする抗真菌薬の開発」「抗ウイルス療法下で特定の HIV 感染細胞がクローン性に増殖するメカニズム解明研究」

74

千葉大学

真菌医学研究センター報告

第 27 巻2023

Tendai

To Narita

To Anagawa I.C

Chib

Route 14

Chiba

16

National

Inohana
CampusteLinea LineuRo

Keisei Chibal

JR Sobu

n
tio

ail

hiba

Midoridai

NaorHigashi-ChibaNishi-C

To Keisei-Tsudanuma

To Tokyoon

To TokyoaM

Nishi-Chiba
Campus

Yamato Bridge

Keisei-ChibaPrefecturalOﬃce

Chiba-Chuo

Inohana Park

Chiba City Hall

Hon-Chiba
Miyako River

Memorial Hall,
School of Medicine

To

To

C

hi

Facilities for Student's
Circle Activity
Library of Health Sciences
Lecture Building of
School of Nursing

ha

ra

K

is

ar

da

az

u

i

University Hospital
Gymnasium

Medical Mycology
Research Center
School of Medicine

Center Gate

Kyodokan
Bus Stop

School of Medicine
Bus Stop

Faculty of Pharmaceutical Sciences
Bus Stop

Medical andPharmaceutical
Science Building

令和 6 年 3 月発行
発行者

March 2024

千葉大学真菌医学研究センター
センター長

笹川

〒260-8673

千葉市中央区亥鼻 1－8－1

電話

Chibadai Inohana
Innovation Plaza

千尋

043－222－7171（代表）

Published by

Chihiro Sasakawa, Ph.D.

Director, Medical Mycology Research Center
Chiba University

1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba 260-8673, Japan

TEL: 81-43-222-7171
印刷

株式会社

正文社

Printed by Seibunsha, Ltd. Chiba, Japan

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千葉大学

真菌医学研究センター報告

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CHIBA UNIVERSITY
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