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厚生労働科学研究費 難治性疾患等政策研究事業
希少難治性筋疾患に関する調査研究班
研究代表者
東北大学大学院医学系研究科神経内科学教授
青木 正志
編集委員
名古屋大学医学系研究科
神経遺伝情報学教授
大野 欽司
国立精神・神経医療研究センター
トランスレーショナル・メディカルセンターセンター長
小牧 宏文
第一版 2023 年 4 月 15 日

1

目次

0.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

診断基準(暫定)
疾患概要
治療概要
補助検査
鑑別疾患
疫学
遺伝
正常分子機構病態・臨床症状・治療
8-1. 終 板 ア セ チ ル コ リ ン 受 容 体 (AChR) 欠 損 症 (CHRNA1, CHRNB1, CHRND,
CHRNE, RAPSN)
8-2. Escobar 症候群(CHRNG)と致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエ
ンス(CHRNA1, CHRND, MUSK, RAPSN, DOK7, SLC18A3)
8-3. スローチャンネル症候群(SCCMS)・ファーストチャンネル症候群(FCCMS)(CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE)
8-4. 終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症(COLQ)とシナプス間隙の構造分子欠損による先天性筋無力症候群(LAMB2, COL13A1)
8-5. 骨格筋ナトリウムチャネル筋無力症候群(SCN4A)
8-6. 神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群(AGRN, MUSK,
LRP4, DOK7)
8-7. 骨格筋構造タンパク質欠損による先天性筋無力症候群(PLEC)
8-8. 神経終末アセチルコリンリサイクル機構欠損による先天性筋無力症候群(CHAT, SLC18A3, SLC5A7, PREPL)
8-9. 先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群(SYT2, SNAP25, UNC13A, VAMP1, RPH3A,
LAMA5)
8-10. 糖化酵素欠損による先天性筋無力症候群(GFPT1, DPAGT1, ALG2, ALG14,
GMPPB）
8-11. 神経終末形成障害による先天性筋無力症候群(MYO9A, SLC25A1)
8-12. 核膜ラミン関連タンパク 1 欠損による先天性筋無力症候群(TOR1AIP1)
8-13. クロマチンリモデリング酵素欠損による先天性筋無力症候群(CHD8)
8-14. PURA 症候群における先天性筋無力症候群(PURA)
9. 略語
10. 日本語参考文献
11. 引用論文2図 1. 先天性筋無力症候群の原因として報告されてきた 35 種類の遺伝子(赤字イタリ
ック)

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0. 診断基準(暫定)先天性筋無力症候群(congenital myasthenic syndromes, CMS)の診断基準は研究コミュニティーにおいても確立していない。臨床症状のみによる CMS の診断は実質的に不可能である。神経筋接合部の信号伝達障害の低頻度ならびに高頻度反復神経刺激試
験による実証が重要である。ゲノム解析による病的バリアントの同定も重要である。
反復神経刺激が陰性もしくは未施行であっても病的バリアントが同定された症例をCMS と診断する。
1. 疾患概要
本稿においては疾患関連塩基置換を病的バリアントと表記する[1]。先天性筋無力症候群(congenital myasthenic syndromes, CMS)は、神経筋接合部(neuromuscular junction,
NMJ)に発現する遺伝子の先天的な病的バリアントによって神経筋接合部信号伝達が障害される疾患群である[2-4]。2022 年 12 月の時点で 35 種類の遺伝子の病的バリア
ントが同定されている(AGRN, ALG14, ALG2, CHAT, CHD8, CHRNA1, CHRNB1, CHRND,
CHRNE, CHRNG, COL13A1, COLQ, DOK7, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, LAMA5, LAMB2,
LRP4, MUSK, MYO9A, PLEC, PREPL, PURA, RAPSN, RPH3A, SCN4A, SLC18A3, SLC25A1,
SLC5A7, SNAP25, SYT2, TOR1AIP1, UNC13A, VAMP1)。神経筋接合部信号伝達の障害が共通して認められ、臨床症状と治療方法は共通する部分と原因遺伝子によって異なる部分がある。臨床症状や治療効果から原因遺伝子を類推することは多くの場合困難である。
CMS の臨床症状として、筋の易疲労性・持続的な筋力低下・筋低形成に加えて、耳介低位・高口蓋などの顔面小奇形が時に認められる。自己免疫機序による重症筋無力症と異なり日内変動や易疲労性が明らかでなく、日により筋力低下が大きく異なる
日差変動を呈する症例がある。CMS の多くは、2 歳以下に発症するが、出生直後の数日間のみに認められた筋力低下が軽快し思春期・成人期に再増悪する例や、新生児期の症状が全くなく成人期に発症する例も存在する。多くの病型は常染色体潜性(劣性)遺伝形式である。一方、スローチャンネル症候群(SCCMS)、シナプトタグミン 2 (SYT2)CMS(11 例中 4 例のみ)、SNAP25-CMS, PURA-CMS の 4 種類の CMS は常染色体顕性(優性)遺伝形式を示し、もしくは片アレル新規バイリアントを原因とし、成人発症を認める。SYT2-CMS, SNAP25-CMS, VAMP1-CMS, UNC13A-CMS, RPH3A-CMS, LAMA5CMS の 6 病態は SNARE 複合体の障害を特徴とし先天性 Lambert-Eaton 症候群を構成する。高頻度刺激ならびに運動後の CMAP の増強が Lambert-Eaton 症候群と同様に先天性 Lambert-Eaton 症候群の特徴である。終板 AChR 欠損症を特徴とする AGRN-CMSの 3 家系 5 例において運動後の CMAP の最大 285%もの増強が報告されているが[5]、他の AGRN-CMS では報告されていない。外眼筋麻痺の日内変動がある場合でも幼少時より外眼筋麻痺が存在するため複視を訴えないことが多い。また、肢帯型 CMS(limb-girdle type CMS)と呼ばれる外眼筋麻痺を認めない症例が存在する。CHAT-CMS,LAMB2-CMS, SLC5A7-CMS, SNAP25-CMS, UNC13A-CMS, DPAGT1-CMS, ALG2-CMS,
MYO9A-CMS, SLC25A1-CMS などでは発達障害を時に認めるが、繰り返す無呼吸発作
による低酸素脳症の可能性と、中枢コリン作動性シナプスの障害による可能性の両者が考えられる。糖化酵素欠損による GMPPB-CMS, GFPT1-CMS, SCCMS では血清 CK
値が最大で正常上限の 24 倍まで上昇する[6,7]。発作性無呼吸は、CHAT-CMS, COLQCMS, SCN4A-CMS では特徴的とされるが、他の CMS 病型においても珍しい症状ではない。CMS による発作性無呼吸は乳児突然死症候群(SIDS)と診断されることもあり
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[8,9]、無呼吸発作モニターが重要である。胎児期の筋収縮の低下による筋の低形成や持続的な筋力低下が前景に立つ場合には CMS は鑑別診断にさえ挙げられない。CMSは重症筋無力症とのみ鑑別をされる疾患ではなく、先天性筋症を含む筋力低下を主徴とする幅広い疾患との鑑別が重要である。
2. 治療法概要
CMS に対する治療薬には、コリンエステラーゼ阻害剤・エフェドリン・サルブタ
モール(米国名はアルブテロール・ツロブテロール貼付薬が有効との報告もある[10])・
本邦未承認のアミファンプリジン(amifampridine, 3,4-ジアミノピリジン)・キニジン・
本邦未承認のフルオキセチン(fluoxetine, 選択的セロトニン再取り込み阻害剤)・アセ
タゾラミドがある[11]。コリンエステラーゼ阻害剤を含めて CMS に対して承認された薬剤は存在せずいずれの薬剤も適応外使用になる。「2.治療法概要」においては明示をしない場合には細胞実験やマウス実験ではなく CMS 患者における効果や禁忌を示す。
コリンエステラーゼ阻害剤(ピリドスチグミン 3-5 mg/kg/day)は多くの CMS 病態に有効であるが、SCCMS と DOK7-CMS に対しては一般的に無効であり、COLQ-CMS[12-14]と LAMB2-CMS [15]に対しては呼吸筋停止など重篤な副作用が報告されており禁忌である。機序は不明であるが、DOK7-CMS [14,16-19], MUSK-CMS [20], LRP4-CMS[21]においてもコリンエステラーゼ阻害剤は症状を増悪させることが報告されている。
エフェドリン(25-50 mg/day)やサルブタモール(アルブテロール)(6 mg/day)は終板
AChR 欠損症や DOK7-CMS を初めとする各種 CMS に有効である。マウスにおいて交感神経が神経筋接合部に到達しており神経筋接合部信号伝達を促進することがその作用機構として推定される[22]。薬効作用機構は不明であるが、エフェドリンやサル
ブタモール(アルブテロール)の効果が SCCMS [23-25]や COLQ-CMS [26-28]でも報告されている。
アミファンプリジンは神経終末のカリウムチャンネル阻害により神経活動電位を増強し神経終末へのカルシウムイオンの流入を増強することによりアセチルコリンの放出を促進する。SNARE 複合体機能不全を特徴とする先天性 Lambert-Eaton 症候群 で は ア ミ フ ァ ン プ リ ジ ン (15-80 mg/day) が 有 効 で あ り 、 SCCMS, AGRN-CMS,
SLC5A7-CMS, SLC25A1-CMS を除く多くの CMS に対しても有効性が報告されている。
薬効作用機構は不明であるが、アミファンプリジンが有効であった COLQ-CMS も報告されている[12,29]。
キニジン(15-60 mg/kg/day)とフルオキセチン(80-100 mg/day)は SCCMS モデル細胞における効果が報告され[30,31]、SCCMS 患者 [23,31,32]に対しても有効であることが報告されている。うつに対して処方されたフルオキセチンが RAPSN-CMS を増悪させた症例が報告されており[33]、SCCMS 以外の病型に対するフルオキセチンの使用は注意を要する。一方、フルオキセチンが著効を示した COLQ-CMS の一例も報告されている[34]。
アセタゾラミド(500 mg/day)が有効であった SCN4A-CMS 症例[35]と無効であった
症例[36]が報告されている。アセタゾラミドは SCN4A の機能獲得バリアントによる周期性四肢麻痺に対して有効であるが、SCN4A 機能喪失バリアントによる SCN4ACMS に対しても有効な症例が存在する。
16 名の CMS 患者の 27 回の妊娠時において、いずれも治療薬を継続したが、63%
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の妊娠時に症状の増悪が認められたかいずれも軽快した報告されている[37]。
3. 補助検査
CMS の診断には反復神経刺激が必須である。2-3 Hz の反復神経刺激による筋複合
活動電位(CMAP)の 10%以上の減衰を認める。SCCMS, COLQ-CMS, PURA-CMS では
単発神経刺激に対して反復 CMAP が認められる。反復 CMAP は主 CMAP よりも急速に減衰するために休息後の単発神経刺激において反復 CMAP を観察することが重要である。SCN4A-CMS では低頻度反復刺激では CMAP の減衰を認めず、高頻度反復
神経刺激のみで CMAP の減衰が明らかになる。CHAT-CMS と同じくアセチルコリン
小胞のリイサクルの障害による CHAT-CMS, SLC5A7-CMS, SLC18A3-CMS, PREPLCMS では低頻度神経刺激によって CMAP の減衰が誘発される患者と、運動負荷により初めて CMAP の減衰が誘発される患者が混在する。先天性 Lambert-Eaton 筋無力症
候群を構成する SYT2-CMS [38], VAMP1-CMS[39], UNC13A-CMS[40], RPH3A-CMS [41],LAMA5-CMS [42]では低頻度神経刺激で CMAP の減衰、高頻度神経刺激で CMAP の漸増を認める[43]。先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群の一型の SNAP25-CMS では低頻度神経刺激における CMAP の減衰が報告されているが、高頻度神経刺激は行われていない[44]。罹患筋は患者によって異なるが、一般に体幹筋や顔面筋で CMAP の減衰を検出しやすい。正中神経刺激や尺骨神経刺激では記録電極を置く手指筋の固定が重要である。電気刺激による筋収縮により記録電極がずれる場合には第 2 波 CMAP
が第 1 波 CMAP と詳細な波形が異なり、第 2 波 CMAP において顕著な減衰が認められることが特徴である。単一筋線維筋電図(single fiber EMG)は神経筋接合部信号伝達
障害を検出する感度に優れているが特異度は高くなく、手技が困難なこともあり
CMS の診断に広く使われていない。しかし、単一筋線維筋電図のみで数多くの CMSを同定してきた電気生理医もいる[45]。
生検骨格筋の病理では、ALG14-CMS [46]と GMPPB-CMS [47]を除く GFPT1-CMS[48-51], DPAGT1-CMS [52-54], ALG2-CMS [46]の糖化酵素欠損症において管状凝集体
もしくは縁取り空胞を認める。しかし、これらは必発の所見ではなく、14 歳時の ALG2CMS 筋生検では管状凝集体を認めなかった症例が報告されている[46]。一方、SCCMS
における終板筋症も光顕レベルでは管状凝集体として報告されている[55]。加えて
DOK7-CMS においても生検骨格筋の管状凝集体を認める[16,56,57]。GMPPB は筋ジストロフィー・ジストログリカノパチー(muscular dystrophy-dystroglycanopathy, MDDG
type 14)の原因遺伝子であり[58]、生検骨格筋においてaジストログリカンの糖鎖低下に加えて、筋ジストロフィーに合致する所見が得られる[47]。骨格筋 MRI において筋ジストロフィーで認められる骨格筋の線維組織や脂肪組織への置換[47]や中心核ミ
オパチー[59]が認められる。
血清 CK はほとんどの CMS で正常であるが、終板筋症を特徴とする SCCMS では
正常上限の約 1.5 倍、GFPT1-CMS・DOK7-CMS など管状凝集体を作る CMS では正常上限の約 3 倍、GMPPB-CMS では血清 CK 値が正常上限の 2 倍から 24 倍（平均 10.7倍）に上昇する[6,7]。
4. 鑑別疾患
筋の易疲労性に対しては重症筋無力症と Lambert-Eaton 筋無力症候群との鑑別が必要である。抗 AChR 抗体陰性, 抗 MuSK 抗体陰性の重症筋無力症 121 名の遺伝子解析
により 9 名において CHNRA1, CHRNE, RAPSN の病的バリアントが同定されている
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[60-62]。筋低形成に対しては先天性筋症と肢帯型筋ジストロフィーとの鑑別が必要である。上述のように CMS には血清 CK が上昇する病型が存在する。持続的な筋力低下や日内変動・日差変動する筋力低下を主徴とする小児に対して CMS を常に鑑別診断に含めることが重要である。PREPL-CMS の 10 症例はいずれも Prader-Willi 症候群が当初想定されていたと報告されている[63]。
さらに、自然毒・人工毒・薬剤も神経筋接合部信号伝達障害を惹きおこす。具体的には、(i) 植物毒クラレ・ヘビ毒αバンガロトキシンによる AChR チャンネル(CRHNA1,CHRNB1, CHRND, CHRNE)阻害、(ii) イモガイ毒ωコノトキシンによる神経終末の N型カルシウムチャンネル(CACNA1B)阻害、(iii) イモガイ毒μコノトキシンによる骨格
筋電位依存性ナトリウムチャンネル(NaV1.4, SCN4A)阻害、(iv) セアカゴケグモが産生するαラトロトキシンが神経終末に形成する陽イオン非選択的イオンチャンネルを介した神経終末への過剰 Ca2+流入、(v) 乳児ボツリヌス症に見られるボツリヌス毒による SNARE 複合体阻害、(vi) サリン・ソマン・タブン・VX など化学兵器による AChE
阻害、(vii) 有機リン農薬による AChE 阻害、(viii) アミノグリコシドによる神経終末への Ca2+取り込み阻害、(ix) コリンエステラーゼ阻害剤過剰投与による AChE 阻害があげられる。特に乳児ボツリヌス症は新生児期発症のためハチミツの摂取歴がない
場合には CMS との鑑別が重要であるが、緩徐に自然軽快する場合には乳児ボツリヌス症を強く疑う。
先天性多発性関節拘縮症(arthrogryposis multiplex congenita, AMC)は 320 以上の原因
遺伝子が知られている[64]。CHRNG の病的バリアントは筋無力症状を呈することなく先天性多発性関節拘縮症を呈し[65-67]、先天性多発性関節拘縮症で最も患者数が多い原因遺伝子である[68]。CHRNG-CMS に加えて、CHRNA1-CMS [69], CHRNB1-CMS[69], CHRND-CMS [69], RAPSN-CMS [69,70], SLC18A3-CMS [71], SNAP25-CMS [44],
MYO9A-CMS [68]も多発性関節拘縮症を呈する。
5. 疫学
イギリスにおける 129 例の CMS に基づく解析では 18 歳以下の CMS 有病率はイ
ギリス国内の地域によって異なり 100 万人あたり 2.8 から 14.8 であり平均 9.2 となり、イギリスの小児重症筋無力症の 100 万人あたり 1.5 に比べて約 6 倍多い[72]。ブラジルにおける 22 例の CMS に基づく解析では 18 歳以下の CMS 有病率は 100 万人
あたり 1.8 であった[73]。スロベニアにおける 8 例の CMS に基づく解析では 18 歳以
下の CMS 有病率は 100 万人あたり 22.2 であった[74]。スペインにおける 64 例の CMSに基づく解析では 100 万人あたり 1.8 であった[75]。いずれの報告も未診断症例があり得るために過小の見積もりであろうと述べている。本邦の CMS 有病率は不明であるが、本邦では欧米に比べて小児重症筋無力症の有病率が高く、本邦における CMSと小児重症筋無力症の比率はイギリスよりも低いと想定される。
CMS が多く同定される施設や国では、乳幼児・小児の筋力低下の診断時にルーチンで反復神経刺激試験を行う保健医療体制が整っており、CMS 診断における反復神
経刺激試験の重要性が示唆される。
35 種類の病的バリアント遺伝子のうち、アセチルコリン受容体εサブユニット遺伝子(CHRNE)、コラーゲン Q 遺伝子(COLQ)、ラプシン遺伝子(RAPSN)、Dok-7 遺伝子(DOK7)、糖化酵素 GFPT1 遺伝子(GFPT1)の病的バリアントが高頻度に同定される。
RAPSN p.Asn88Lys [76-79]、DOK7 c.1124_1127dupTGCC [80]、CHRNE c.1327delG [81]は欧米における病的ファウンダーバリアントである。本邦における病的ファウンダー
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バリアントの存在は知られていない。
6. 遺伝
SCCMS、シナプトタグミン 2 (SYT2)-CMS の一部症例、SNAP25-CMS の 3 型は常染
色体顕性(優性)遺伝形式を示し、他の CMS はいずれも常染色体潜性(劣性)遺伝形式である。SCCMS は AChR イオンチャンネル開口時間の異常延長に伴う機能獲得バリア
ントが原因である。SYT2-CMS と SNAP25-CMS は共に先天性 Lambert-Eaton 症候群の表現型を呈するが、この 2 遺伝子が常染色体顕性(優性)遺伝形式を示す理由は不明である。
7. 神経筋接合部信号伝達の正常分子機構
神経筋接合部に発現する遺伝子の先天的な病的バリアントにより神経筋接合部分
子の欠損及び機能異常をきたすことが CMS の病因である。CMS の病因を理解するための神経筋接合部信号伝達の正常分子機構を概説する。脊髄運動ニューロンの軸索の活動電位が軸索末端の神経終末に伝わり、電位依存性 P/Q 型カルシウムチャンネル(CACNA1A 遺伝子)を開口させる。神経終末に流入したカルシウムイオンはシナプト
タグミン(synaptotagmin 2, SYT2 遺伝子)の C2B ドメインに結合し SNARE (Soluble NSF
Attachment protein REceptor) 複合体を活性化し[82]、神経伝達物質アセチルコリンを含有するシナプス小胞(synaptic vesicle)が神経終末のシナプス前膜に融合し、アセチル
コリンが約 70 nm の神経筋接合部間隙に放出される。シナプス小胞から放出された
アセチルコリンの一部はアセチルコリンエステラーゼ(AChE)により分解され、分解をされなかったアセチルコリンがアセチルコリン受容体(AChR)に結合する。AChR との結合から離れたアセチルコリンは AChE によりコリンに分解される。シナプス間隙のコリンは、神経終末膜に発現する高親和性コリントランスポーター(high affinity
choline transporter, ChT, SLC5A7 遺伝子)により神経終末に取り込まれる[83]。神経終末部細胞質に発現をするコリンアセチルトランフェラーゼ(choline acetyltransferase,
ChAT, CHAT 遺伝子)により、コリンとアセチル CoA からアセチルコリンが合成される。シナプス小胞膜に発現をする小胞プロトン ATPase (vacuolar proton ATPase, VATPase)により作られるプロトン勾配を動力源として、合成されたアセチルコリンは
シ ナ プ ス 小 胞 膜 に 発 現 す る 小 胞 ア セ チ ル コ リ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー (vesicular
acetylcholine transporter, vAChT, SLC18A3 遺伝子)を介してシナプス小胞に取り込まれる[84]。
AChR はa1, b1, d, eの 4 つのサブユニットからなり、a1サブユニットのみが 2 分子含まれる 5 量体である(a2bde)。AChR サブユニットは 4 つの膜貫通部位を持ち(M1,M2, M3, M4)、N 末端と C 末端が細胞外にある。第 2 膜貫通ドメイン(M2)がイオンチ
ャンネル孔を形成する。AChR サブユニット N 末端側は巨大な細胞外ドメインを形成し、AChR のa1-dサブユニット間, a1-eサブユニット間にそれぞれ 1 分子のアセチ
ルコリンが結合することにより AChR イオンチャンネルが開口し、Na+, Ca2+, Mg2+などすべての陽イオンが細胞内に流入し筋終板が脱分極する。AChR は陽イオン選択性を持たないが、細胞外で最も高濃度の陽イオンが Na+のため Na+が主たるイオンチャ
ンネル電流を作る。この AChR 開口に伴う筋終板の脱分極を終板電位(endplate
potential, EPP)と呼ぶ。
筋終板電位は骨格筋膜上の電位依存性ナトリウムイオンチャンネル(NaV1.4,
SCN4A 遺伝子)を開口させ、骨格筋活動電位(muscle action potential)を誘発する。NaV1.48

は神経筋接合部に高密度に発現をするが、骨格筋細胞膜全体にも広く分布をしており
神経筋接合部から始まる NaV1.4 の開口による筋活動電位は筋膜全周に伝播する。骨
格筋細胞膜は T 管構造によりが筋線維内部に入り込んでおり筋活動電位は筋線維深部に迅速に到達する。T 管の脱分極を L 型カルシウムチャンネル CaV1.1 (L-type
calcium channel = dihydropyridine receptor, DHPR receptor, CACNA1S 遺伝子)がセンシン
シングし、CaV1.1 にカップリングをしたリアノジン受容体(ryanodine receptor, RyR,RYR1 遺伝子)を活性化する。リアノジン受容体は筋小胞体(sarcoplasmic reticulum, SR)
から Ca2+を筋細胞質に遊離させる。筋細胞質に遊離した Ca2+はトロポニン(troponin)に結合し、アクチン(actin)を覆うトロポミオシン(tropomyosin)をスライドさせ、アクチンのミオシン頭部結合部位を露出することによりミオシン頭部とアクチンを結合させ、アクチンとミオシンのスライディングによる筋収縮を実現させる。
精緻に制御された神経筋接合部信号伝達を実現するために複数の分子が関与し筋
終板(muscle endplate)に AChR を集積(clustering)させる(図 2)。神経終末から放出されるアグリン(agrin, AGRN 遺伝子)は、筋終板膜に発現する low-density lipoprotein-related
receptor 4 (LRP4, LRP4 遺伝子)に結合する[85,86]。LRP4 2 分子は MuSK (MUSK 遺伝子) 2 分子とヘテロ四量体を形成し、agrin に結合した LRP4 は MuSK の自己リン酸化を誘導する。MuSK 自己リン酸化を細胞内分子 Dok-7 (DOK7 遺伝子)が増強する[87]。
リン酸化 MuSK は AChR b1サブユニット(CHRNB1 遺伝子)をリン酸化する。リン酸化された AChR b1サブユニットは、筋終板直下の構造タンパク質 rapsyn (RAPSN 遺伝子)と 2:1 もしくは 1:1 で結合し、筋終板における AChR クラスターを形成する[88]。
rapsyn は相分離(phase separation)により自己重合し AChR クラスターを形成するために細胞膜直下にネットワーク構造を作る[89]。Rapsyn の細胞質側にb-catenin とchromodomain helicase DNA binding protein 8 (CHD8, CHD8 遺伝子)が結合し、rapsyn ネットワークを補強する。胎生期において神経終末が形成される段階においては弱い
AChR クラスターが骨格筋中央部に形成される。この形成には Wnt が関与する。Wnt
は MuSK の Frizzled-like domain に結合するとともに, Wnt の Frizzled 受容体への結合を介してb-catenin を増やし rapsyn ネットワークを増強すると考えられている。LRP4は、筋終板における agrin 受容体としての機能に加えて、筋終板から神経終末への逆行性シグナルを担っていることが報告をされている[90,91]。加えて、agrin-LRP4MuSK 信号系を増強する細胞外分泌分子として Rspo2 [92,93], Fgf18 [94], CTGF [95]が同定されている[96]。

9図 2. 神経筋接合部の代表的な分⼦と AChR クラスター形成を誘導する agrin-LRP4MuSK シグナル経路。ドメイン間の結合を両⽮印線で⽰す[21,95,97-99]。終板の波線
⽮印はシグナル分⼦を省略したことを⽰す。CMS 以外の疾患と神経筋接合部に対する毒を⾚字で⽰す。βCAT, β-catenin; BPD, β-propeller domain; C6, six-cysteine-box; Ctgf,
connective tissue growth factor; Fz-CRD, frizzled-like cysteine-rich domain; Ig,
immunoglobulin-like domain; LDLR-A, low density lipoprotein receptor class A repeat; Lgr5,
leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5; Rspo2, R-spondin 2。

8. 病態・臨床症状・治療
病態・臨床症状・治療は欠損分子により大きく異なる。
8-1. 終板アセチルコリン受容体(AChR)欠損症(CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE,
RAPSN)（病態）
AChR は胎生期にはgサブユニットを使う胎児型a2bdg五量体を形成する。出生とともにgサブユニットの代わりにeサブユニットを使う成人型(a1)2b1de五量体を形成する。成人型(a1)2b1de五量体は胎児型a2bdg五量体に比して開口時の陽イオン流量が多く(コンダクタンスが高く)、開口時間が短い。成人においてeサブユニットが欠損、もしくは極端に発現量が減る場合にはgサブユニットが代わりに発現し胎児型g-AChRが神経筋接合部に作られる[45,100-102]。一方、a1, b1, dの 3 つのサブユニットが欠損すると代替サブユニットが存在しないために神経筋接合部における信号伝達ができなくなり生存することができない。従って、AChR サブユニットの両アレルの完全な機能喪失バリアント（ナルバリアント）はeサブユニットのみに認められる。
10

また、AChR a1, b1, d, eサブユニットの病的ミスセンスバリアントが各サブユニットの発現を高度に低下させることにより終板 AChR 受容体欠損症を惹き起こす[103,104]。これらの病的ミスセンスバリアントは神経筋接合部における AChR 発現を低下させると同時にスローチャンネル症候群(SCCMS)・ファーストチャンネル症候群(FCCMS)に見られるイオンチャンネル動態の異常をきたすものがある[105]。AChR
a1, b1, d, eサブユニットの病的ミスセンスバリアントとナンセンスバリアントの複合ヘテロ接合体の患者も存在する。
特殊な病態としてスプライシング異常による AChR a1サブユニット(CHRNA1 遺伝子)欠損がある。CHRNA1 にはエクソン 2 とエクソン 3 の間にヒトと類人猿にしか存在しない 75 塩基からなるエクソン P3A が存在する。エクソン P3A が含まれた P3A(+)
転写産物から翻訳をされたa1サブユニットは AChR を作ることができない。正常AChR a1サブユニットはエクソン P3A が含まれない P3A(-)転写産物から作られる。
生理的意義は不明であるが、ヒト骨格筋では P3A(+)と P3A(-)が 1:1 で作られる。このエクソン P3A ならびに上流イントロンの病的バリアントにより P3A(+)転写産物のみが作られることにより CMS を発症する[106-108]。
AChR クラスタリングの裏打ちをする細胞膜直下の構造タンパク質 rapsyn の病的バリアントは AChR 欠損を惹き起こす。Rapsyn の自己重合能は保存されているがAChR クラスタリングを阻害する病的ミスセンスバリアントや[109]、rapsyn 自己重合能を阻害する病的ミスセンスバリアントが報告されている[110]。Rapsyn は agrinLRP4-MuSK 経路によりリン酸化され自己重合するとともに E3 ligase 活性が活性化される。RAPSN の病的ファウンダーバリアント p.N88K はこの E3 ligase 活性を阻害す
る[111]。近親婚から生まれた 4 人の子供全例が RAPSN の病的ホモバリアント(c.491G>A, p.R146H)を有していたが、CMS は 2 例のみであった。CMS の 2 例のみに
AK9 のホモバリアントがあり RAPSN と AK9 の両遺伝子が CMS の原因であると報告された[112]。AK9 は 9 種類のアデニル酸キナーゼの一種でありヌクレオシド二リン酸とヌクレオシド三リン酸のリン酸基を転移する。AK9 で同定されたバリアントは
RAPSN イントロン 5 の 3’末端から 14 塩基上流の一塩基置換であり、このバリアントが新たに翻訳開始部位を作る可能性が示されているが実験的な証拠は示されていな
い[112]。加えて、この RAPSN の病的バリアント(c.491G>A, p.R146H)は別の RAPSNCMS でも報告されており[113]、AK9 の病的ホモバリアントを有さない 2 名が無症状であった理由は不明である。
（臨床症状・治療）CHRNA1-CMS, CHRNB1-CMS, CHRND-CMS, CHRNE-CMS による終板 AChR 欠損症
は、1996 年に CHRNE-CMS [114]が報告されて以来数多く報告されてきた。CHRNE のホモナルバリアントによる CMS は終板 AChR 欠損症であることが自明であるが、それ以外の病的バリアントの多くは 8-3 で述べるスローチャンネル症候群・ファーストチャンネル症候群との鑑別が行われないで報告されてきている。そのために、他の原因遺伝子のように過去の論文を網羅することは困難である。CHRNA1-CMS, CHRNB1CMS, CHRND-CMS, CHRNE-CMS による終板 AChR 欠損症は重症筋無力症と類似の病態であり臨床症状も類似する。しかし、神経筋接合部信号伝達障害が胎児期から存在するために外眼筋麻痺にともなう複視を訴えることが少なく、胎動の低下による骨格筋低形成や軽度の顔面奇形を有することがあり重症筋無力症とは症状が異なる。
RAPSN-CMS は 2002 年以来 38 報が報告されてきた[33,69,70,76,77,79,80,109-113,115140]。RAPSN-CMS の 10 例はいずれも類似の臨床症状を呈し、新生児期に発症し、変11動する眼瞼下垂・球症状・頸部筋筋力低下・軽度の四肢筋力低下を主徴とし、成人になっても発作性の増悪を繰り返すことが指摘をされている[131]。しかし、これらの症状は多くの CMS で認められる症状であり RAPSN-CMS 特異性はない。
さらに、8-2 にも紹介するように CHRNA1 [141], CHRND [141], RAPSN [69,70,141,142]の病的バリアントによる致死的多発性翼状片症候群(lethal form of multiple pterygium
syndrome, LMPS) ・ 胎 児 無 動 変 形 シ ー ク エ ン ス (fetal akinesia deformation sequence,FADS)が報告されている。これらは胎児期の胎動の低下が原因と考えられており、すべての CMS において起こり得る病態である。
原因遺伝子に関わらず終板 AChR 欠損症の治療は重症筋無力症に準じてコリンエ
ステラーゼ阻害剤が有効である。CMS に限らないがコリンエステラーゼ阻害剤過剰投与による 8-4 で述べる終板 AChE 欠損症と類似の筋無力症状増悪があり注意が必要である。また、エフェドリンやサルブタモール(アルブテロール)が終板 AChR 欠損症
や DOK7-CMS を初めとする各種 CMS に有効である[143]。交感神経が神経筋接合部に到達しており神経筋接合部信号伝達を促進する[22]。この交感神経支配がエフェド
リンとサルブタモールが有効な理由と想定される。加えて、アミファンプリジンも終板 AChR 欠損症に有効である[143,144]。
8-2. Escobar 症候群(CHRNG)と致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス(CHRNA1, CHRND, MUSK, RAPSN, DOK7, SLC18A3)（病態）
胎児型 AChR のみに含まれるgサブユニット遺伝子(CHRNG)の機能喪失遺伝子バリ
ア ン ト は 先 天 性 多 発 性 関 節 拘 縮 症 (arthrogryposis multiplex congenita) と 翼 状 片(pterygium)を特徴とし、非進行性で良性の経過の経過を辿る Escobar 症候群（Escobar
variant of multiple pterygium syndrome, EVMPS）と致死的多発性翼状片症候群(lethal
form of multiple pterygium syndrome, LMPS)を惹き起こす[65-67]。いずれも胎生期の無動が多発性関節拘縮症と翼状片の原因と考えられる。ゲノムの一領域が片親だけからなる片親性ダイソミー(uniparetnal disomy)が原因の Escobar 症候群が報告されており、片親性ダイソミーは潜性(劣性)遺伝性疾患において見逃されている可能性が高いことが指摘されている[145]。
胎児無動変形シークエンス(fetal akinesia deformation sequence, FADS)は致死的多発性翼状片症候群(lethal form of multiple pterygium syndrome, LMPS)と連続したスペクトラムとして報告されている[142]。FADS/LMPS における CHRNA1 [141]、CHRND [141]、
MUSK (FADS1) [146,147]、RAPSN (FADS2) [69,70,141,142]、DOK7 (FADS3) [142,148]、
SLC18A3[149]の病的バリアントが報告されている。これらも胎生期の高度の無動が原因と考えられる。
（臨床症状・治療）
Escobar 症候群は 72 家系 101 名の報告がされている[65-68,145,150-154] [75,155-160]。
AChR gサブユニットは出生後に AChR eサブユニットに置換されるため出生後は筋力低下・筋無力症状を認めず、Escobar 症候群も致死的多発性翼状片症候群も CMS とは臨床病型が異なるが CMS の亜型に分類される[66]。手指関節拘縮のみで翼状片を認めない不全型 Escobar 症候群が存在し[67,68]、軽度の手指関節拘縮の小児の中に未診断の本症が存在すると思われる。先天性多発性関節拘縮症は 220 以上の原因遺伝子が知られているが CHRNG の病的バリアントが最も多く 17 家系中 6 家系に認められる[68]。スペインの遺伝子解析で病的バリアントが同定できた 64 名の CMS 患者のう12

ち 5 名が CHRNG バリアントによる Escobar 症候群であったと報告されている[75]。
手指関節拘縮に対する手術が行われる。
8-3. スローチャンネル症候群 (SCCMS) ・ファーストチャンネル症候群 (FCCMS)(CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE)（病態）
SCCMS は AChR イオンチャンネル開口時間が異常に延長する病態であり、逆に、
FCCMS は AChR イオンチャンネル開口時間が異常に短縮する病態である。イオンチ
ャンネル開口時間に関して全く正反対の病態が共に神経筋接合部信号伝達障害を起こす。
SCCMS は AChR a1, b1, d, eサブユニット遺伝子の片アレルの病的ミスセンスバリ
アントが原因であり、常染色体顕性(優性)遺伝形式を示すが、潜性(劣性)遺伝形式の一例が報告されている[161,162]。SCCMS の病的バリアントは 2 群に大別できる。第1 群はアセチルコリンが結合する細胞外ドメインならびに第 1 膜貫通ドメイン(M1)の病的ミスセンスバリアントである。これらの病的バリアントはアセチルコリンの
AChR からの遊離を遅延させる。第 2 群はイオンチャンネル孔を作る第 2 膜貫通ドメイン(M2)の病的ミスセンスバリアントである[163,164]。スローチャンネル症候群においてイオンチャンネル開口時間の異常延長が筋無力症を起こす機序として以下の 3つが想定されている。第１の機序は、AChR イオンチャンネルの開口により細胞内 Na+
濃度が増加し、筋終板における静止膜電位が脱分極することである。静止膜電位が脱分極することにより筋終板電位(endplate potential, EPP)の電位変動幅が小さくなり、骨格筋膜に発現する電位依存性ナトリウムチャンネル(NaV1.4)が EPP を感知できなくな
り、NaV1.4 による骨格筋活動電位が生じにくくなる。
2 番目の機序は終板筋症(endplate
myopathy)である[165]。AChR は陽イオン非選択性イオンチャンネルのために正常においてもイオンチャンネルの開口により Ca2+が筋終板に流入する。成人型e-AChR では 7%の終板電流が Ca2+により運ばれており、胎児型g-AChR よりも高い。スローチ
ャンネル症候群では過剰な Ca2+が流入することによりアポトーシスが誘導され筋終板の構造が破壊される。さらに、2 つのスローチャンネルバリアント(CHRNE p.T284P[163], CHRNE p.V279F [166])では Ca2+の透過性が正常の 1.5 倍から 2 倍亢進すること
により終板筋症が加速する[167]。3 番目の機序は AChR の脱感作である[168]。持続的なアセチルコリンの存在下で AChR は脱感作し、アセチルコリンに反応できなくなる。脱感作状態のシビレエイの AChR の構造解析によると、脱感作により AChR の
2 か所の ACh 結合部位が細胞膜に対して反時計回りに回転するとともに、ひとつの ɑ
サブユニットの M4 ドメインの細胞外側の構造が大きく変化する[169]。脱感作により EPP を産生できる AChR 数が減り神経筋接合部信号伝達が障害をされる。
FCCMS は、AChR イオンチャンネル動態の上ではスローチャンネル症候群と正反対の病態である。3 種類の病的バリアントが存在する。第１のグループは、AChR サ
ブユニットのアセチルコリン結合部位を含む細胞外ドメインの病的バリアントである[170]。興味深いことにアセチルコリン結合部位の FCCSMS 病的バリアントの多くはアセチルコリンの AChR への結合ではなく AChR チャンネル開口に影響を与える[104,170-172]。しかし、アセチルコリンの AChR への結合に影響を与えるアセチルコ
リン結合部位バリアント[171]や、アセチルコリンの AChR への結合と AChR チャン
ネル開口の両者に影響を与えるアセチルコリン結合部位バリアント[173]も存在する。
第 2 の グ ル ー プ は 、 M3-M4 膜 貫 通 ド メ イ ン を つ な ぐ 長 い 細 胞 質 ル ー プ (long13

cytoplasmic loop, LCP)の病的バリアントであり、AChR の開口状態を不安定化させる[174-176]。第 3 のグループは、AChR の M3 膜貫通ドメインの病的バリアントであり、M2 膜貫通ドメインからなるイオンチャンネル孔を過度に後方から圧迫することによりチャンネル孔が狭められる[177]。
（臨床症状・治療）
SCCMS は 1995 年以来 34 報が報告されてきた[23-25,61,161,162,164,166,168,178202]。他の多くの常染色体顕性(優性)遺伝性疾患と同様に SCCMS は成人発症例が多く、成人発症例では重症例は少ない。理由は不明であるが上肢伸筋の特異的な筋力低下を認める症例がある。上肢伸筋の筋力低下は DOK7-CMS 15 例中 10 例においても認められたと報告されている[16]。COLQ-CMS, PURA-CMS と同様に単発神経刺激による反復 CMAP が認められる。60 名の SCCMS 患者の解析により、反復 CMAPが認められる時には平均の AChR バースト開口時間が正常の 8.68 倍に延長しており、反復 CMAP が認められない時には正常の 3.84 倍の延長であったことが報告されている[195].ナトリウムチャンネルブロッカーは AChR イオンチャンネルも軽度にブロックするとの知見に基づき、ナトリウムチャンネルブロック作用がある抗不整脈薬キニジン[30]と SSRI フルオキセチン[31]の SCCMS-AChR に対する効果が単一チャンネル記録により実証された。事実、キニジン[32]もフルオキセチン[31]もSCCMS に有効であることが報告された。いずれの薬剤も SCCMS の終板筋症の改善が必要なため筋無力症状の改善には 1 年以上を要する。15 名の SCCMS の治療効果のレビューによると、ほとんどの患者でキニジンとフルオキセチンが有効であったが、呼吸筋麻痺や眼瞼下垂に対する効果は明らかではなかった[23]。キニジンを投与された 6 名の患者のうち 2 名に過敏症と肝機能障害が認められた[23]。フルオキ
セチンを投与された 10 名の患者のうち 7 名で明らかな効果を認めたが 3 名ではセロトニンクライシス、傾眠、低血圧が認められ高用量 (40 mg/day)の投与は不可能であった[23]。同様にフルオキセチンの最初の報告において 2 例中 1 例に不眠、傾眠、食欲不振が認められた[31]。フルオキセチンの副作用としてよく知られているが、フルオキセチン投与開始直後の自殺企図を示した SCCMS 症例が報告されている[203]。60 名の SCCMS をまとめた別の報告では SCCMS 発症後 11.6 年後にキニジンやフルオキセチンの投与を開始して良好な反応を示した[198]。キニジンもフルオキ
セチンも正常 AChR のチャンネル開口時間を軽度に短縮するのみであるが、うつに対して偶然に処方されたフルオキセチンが RAPSN-CMS を増悪させた症例が報告されおり[33]、SCCMS 以外の CMS に対するこれらの薬剤は慎重に使用する必要がある。コリンエステラーゼ阻害剤やアミファンプリジンは多くの症例で無効であるが[23,61,185,189]、コリンエステラーゼ阻害剤が有効であった SCCMS も報告されている[186]。コリンエステラーゼ阻害剤は AChR を刺激して脱感作状態にすることにより SCCMS に効果を発揮すると思われる。加えて、SCCMS に対するエフェドリンとサルブタモール(アルブテロール)の効果も報告されており[23-25]、マウスモデルでも実証されている[204,205]。
FCCMS は 1996 年以来 11 報が報告されてきた[14,127,170,173,176,206-211]。AChR
サブユニット遺伝子の病的ミスセンスバリアントが FCCMS を惹起するか終板 AChR
欠損症を惹起するかを鑑別するためには単一チャンネル記録が必要である。このこと
が FCCMS の報告数が増えない理由と思われる。CHRNB1 遺伝子の病的バリアントによる FCCMS は理論上は存在し得るが報告はない。しかし、FCCMS と終板 AChR 欠損症は治療法が類似しており未診断であることは患者にとっての実質的な不利益は14

ない。FCCMS はコリンエステラーゼ阻害剤[127,173,200,210,212]、アミファンプリジ
ン[210,212]、サルブタモール(アルブテロール) [213]が有効である。エフェドリンも有効である可能性があるがコリンエステラーゼ阻害剤で十分な効果が得られるためか
これらの効果に関する報告はない。
8-4. 終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症 (COLQ) とシナプス間隙の構造分子欠損による先天性筋無力症候群(LAMB2, COL13A1)（病態）
正常骨格筋においてアセチルコリンエステラーゼ(AChE)はアセチルコリンを水解する酵素活性を持つ AChE 分子が 1, 2, 4 個集まった球状 AChE (G1, G2, G4)と、3 重鎖構造を取る 3 本のコラーゲン Q (ColQ)に AChE 分子が 4, 8, 12 個集まった非対称性
AChE (A4, A8, A12)の 6 種類が存在する。神経筋接合部においては非対称性 AChE が豊富に存在する。ColQ には 3 つのドメインがある。N 末端のプロリンに富む PRAD
(proline-rich attachment domain)がある。AChE は PRAD を介して 4 量体を形成し ColQ
3 重鎖に結合する。次にコラーゲンドメインである。コラーゲンドメインは他のコラーゲンタンパク質と同様に 3 残基ごとにプロリンを持つことにより安定した 3 重鎖構造を取る。コラーゲンドメインの 2 か所に正電荷をもつアミノ酸が豊富な領域があり、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(heparan sulfate proteoglycan, HSP) 結合ドメイン(HSP-binding domain, HSPBD)と呼ばれる[214]。最後に C 末端ドメインである。C 末端ドメインには電荷をもつアミノ酸とシステインが豊富に含まれ安定をした 3 次元構造を取る。非対称性 AChE はゴルジ体で作られ細胞外に分泌され、ColQ を介してシナプス基底膜(synaptic basal lamina)に係留する。HPPBD を介してパールカン(perlecan)
をはじめとするシナプス基底膜に豊富な HSP に結合する[215]。また、C 末端ドメインが神経筋接合部に発現をする筋特異的受容体チロシンキナーゼ(muscle-specificreceptor tyrosine kinase, MuSK)に結合する[99,216,217]。
終板 AChE 欠損症は COLQ 遺伝子の機能喪失バリアント(loss-of-function mutations)によって起きる[218-222]。ACHE 遺伝子の病的バリアントは他の疾患を含めて報告されていない。AChE は中枢神経のコリン作動性シナプスを含めて全身で重要な機能を担っているため、病的 ACHE バリアントを持つヒトは生存できないと推定される。
ColQ は神経筋接合部において重要な機能を担っているが、COLQ 遺伝子発現は骨格筋に加えて精巣・単核球などで発現しており神経筋接合部以外で未知の機能を有している可能性がある。しかし、ColQ 欠損マウスは終板 AChE 欠損症以外の表現型を示
さ な い [223,224] 。 ま た 、 疾 患 関 連 バ リ ア ン ト で は な い が ACHE 遺 伝 子 の SNP
p.His322Asn (rs1799805)は YT 血液型を決定する[225]。COLQ 遺伝子の病的バリアン
トを 3 つのクラスに分けることができる[221]。第 1 のクラスは PRAD バリアントであり、病的バリアントを持つ ColQ は AChE に結合できない。第 2 のクラスはコラー
ゲンドメインバリアントである。このドメインの病的バリアントの多くはナンセンス
バリアント、フレームシフトバリアントなど ColQ タンパク鎖の翻訳が途中で止まる
病的バリアント(truncation variants)である。第 3 のクラスが C 末端ドメインの病的バリアントであり、MuSK を介した神経筋接合部への係留を阻害する[222,226]。
終板 AChE 欠損症による過剰なアセチルコリンが神経筋接合部信号伝達を傷害する機構は、上に述べた SCCMS の 3 つの機構のうち２つを共有する。初めに、終板における静止膜電位の脱分極シフトに伴い電位依存性ナトリウムチャンネル(NaV1.4)が反応しなくなる。第 3 の機構として、ACh の過剰による AChR の脱感作が想定され
15

るが、スローチャンネル症候群と異なりコリンエステラーゼ阻害剤が症状を改善することはないために AChR の脱感作がどの程度病態に関与しているか不明である。一方、SCCMS に認められて終板 AChE 欠損症に認められない機構として、Ca2+の過剰流入による終板のアポトーシスである。SCCMS と異なり終板 AChE 欠損症では神経終末のシュワン細胞が神経筋接合部シナプス間隙に侵入をすることにより神経筋接合部の面積を小さくするとともに神経終末のサイズを小さくし、運動神経活動電位によって放出をされるアセチルコリン量を減少させるように代償機構が働き、SCCMS
で認められる終板筋症(endplate myopathy)は起きない。
神経筋接合部ではb2 ラミニンを含む laminins-221, -421, -521 が発現している。ラミ
ニンはa, b, gの 3 量体であり、laminins-221, -421, -521 は、それぞれ、a2, a4, a5ラミニ
ンがb2 ラミニンとg1 ラミニンで 3 量体を作ることを示している。これらのラミニン
はシナプス基底膜の重要な構成分子である[227]。神経筋接合部シナプス間隙のラミ
ニンは、前シナプス構造と後シナプス構造のお互いの配置やシュワン細胞の神経筋接合部周囲への配置に重要な役割を果たしている。β2 ラミニンは P/Q 型ならびに N 型
電位依存性カルシウムイオンチャンネル(VGCC)に直接結合し[228-230]、シナプス前アクティブゾーンの形成に必須である[231]。b2 ラミニンは腎糸球体と眼球にも発現しており、LAMB2 遺伝子の病的バリアントは眼球異常と致死的ネフローゼ症候群を主徴とする Pierson 症候群[232]や、ネフローゼ症候群 5 型[233]を惹き起こす。Pierson
症候群と重度の CMS を合併した 20 歳女性一例において LAMB2 遺伝子の病的バリアントが報告されている[15]。LAMB2-CMS の生検肘筋の超微形態解析にて神経終末のサイズの著しい減少・シュワン細胞のシナプス間隙への貫入・１次シナプス溝の著し
い拡大を認め、電気生理学解析では神経終末からのアセチルコリン放出の著しい低下が認められた。電気生理学的な解析によりアセチルコリンの量子放出の顕著な低下が認められた[15]。Lamb2 ノックアウトマウスも同様の表現型を呈する[234]。
単一の膜貫通ドメインを持つコラーゲン 13α1 鎖は神経筋接合部に豊富に存在しAChR の成熟と維持に重要である[235]。COL13A1 遺伝子のフレームシフトバリアン
トが CMS を惹き起こす[236]。患者で同定されたフレームシフトバリアントを C2C12細胞に導入することにより筋管分化に伴う AChR クラスタリングが低下することが示されている[236]。Col13a1 欠損マウスは神経筋接合部の形成不全に加えて[235,237]、
骨形成不全も示す[238]。
（臨床症状・治療）
COLQ-CMS は 1998 年以来 30 報が報告されてきた[12,29,34,218,219,222,239-257][137,138,258-260]。COLQ-CMS の多くは出生時の外眼筋麻痺・呼吸筋麻痺・吸引力低下で発症する。3 歳から 48 歳の COLQ-CMS 15 症例を最大 10 年間の経過を追った報告では、80％の患者は歩行が可能であり、87%の患者は呼吸困難がないと記載されている[250]。COLQ-CMS 22 症例の報告では DOK7-CMS を代表とする肢帯型筋無力症
類似の近位筋優位の筋力低下を認める[244]。全例ではないが体幹筋の筋無力による「変動する側弯症(fluctuating scoliosis)」を病初期に認め、後に高度の側弯症に移行し、COLQ-CMS と DOK7-CMS の特徴的な兆候であると指摘されている[246]。眼瞼下垂や外眼筋麻痺を約半数で認める[244,250]。症状の日内変動や筋力低下の進行も約半数で認める[250]。COLQ-CMS に特徴的な臨床症状として瞳孔の AChE 欠損による対光反射の遅延があるが 25％の患者に認められるのみである[244]。SCCMS, PURA-CMSと同様に単発神経刺激による反復 CMAP が約半数で認められる[250]。COLQ-CMS で16

は筋終板に残存する球状 AChE とブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)
によって神経筋接合部のアセチルコリンを代謝しているため、コリンエステラーゼ阻
害剤により呼吸停止など重篤な副作用が起き得る[12-14]。しかし、22 例の COLQ-CMSの解析においてコリンエステラーゼ阻害剤の長期効果をいずれの症例でも認めない
ものの 4 例において短期的な改善効果を示したことが報告されている[244]。COLQCMS に対してエフェドリンや β2 刺激薬サルブタモール(アルブテロール)が有効と報告されている[26-28]。特に 2 症例においてエフェドリンが著効を示したと報告されているが[26]、これらが有効である機序は不明である。さらに、アミファンプリジンの有効性も報告されているが[12,29]、この薬効機序も不明である。加えて SCCMS に有効なフルオキセチンが著効を示した COLQ-CMS の一例も報告されている[34]。フル
オキセチンは正常 AChR のチャンネル開口時間をほとんど短縮しないため[30]、
COLQ-CMS に対して有効であった理由は不明である。
LAMB2-CMS は 2009 年に報告された一例のみであり、Pierson 症候群と重度の CMSを合併した 20 歳女性例であった[15]。患者は新生児に呼吸困難を繰り返し、縮瞳と重度のタンパク尿もあった。運動発達遅延を認めたが、タンパク尿は 7 歳時の腎移植で改善している。眼瞼下垂・外眼筋麻痺・高度の近位筋優位の筋力低下を認めた。反
復神経刺激で 24%の CMAP 減衰を認めた。コリンエステラーゼ阻害剤は症状を増悪させ呼吸補助が必要となった。エフェドリンが有効であった。2009 年の LAMB2-CMSの報告以降の LAMB2 バリアントによる Pierson 症候群においても筋力低下や筋無力症状の記載がなく、LAMB2-CMS 初報告例が CMS の表現型を呈した要因は不明である。
COL13A1-CMS は 2015 年以来 19 家系 41 例が報告されてきた[137,138,236,261-263]。
いずれも出生時の呼吸困難・吸引力障害で発症している。高度の眼瞼下垂と軽度の外眼筋麻痺に加えて、顔面・球筋・呼吸筋・体幹筋優位の筋力低下を呈する。体幹筋に比べて四肢筋の障害は軽度である。コリンエステラーゼ阻害剤[236,261,262]は無効であるが、サルブタモール[236,261,262]とアミファンプリジン[262]が有効である。
8-5. 骨格筋ナトリウムチャネル筋無力症候群(SCN4A)（病態）
SCN4A の機能喪失バリアントは CMS を惹き起こす[35,36,264]。一方、SCN4A の機
能獲得バリアントは高カリウム性周期性四肢麻痺[265]、低カリウム性周期性四肢麻痺[265]、カリウム誘発先天性ミトトアニア[266]、先天性パラミトトニア[267]を惹き起こす。静止膜電位に近い電位でも病的バリアントを有する NaV1.4 は早期不活化状態になりやすいことに加えて、長時間の過分極状態が必要であることが原因である。
つまり早期不活化曲線が過分極にシフトし、定常状態にもどりにくい。1 回目のNaV1.4 の開口は正常と同様に行われるが、2 回目以降は NaV1.4 が不活化し開口しにくくなることにより、反復神経刺激における複合筋活動電位(compound muscle action
potential, CMAP)が減衰し筋無力症状を引き起こす。なお、NaV1.4 の機能獲得バリアントによる高カリウム性周期性四肢麻痺・低カリウム性周期性四肢麻痺・カリウム惹
起性ミオトニア・先天性パラミオトニアでは、一般に CMS と逆に早期不活化状態になりにくく、早期不活化曲線が脱分極にシフトし、NaV1.4 が繰り返し開口する、もしくは閉口状態でも Na+が NaV1.4 を介して漏れて流入する。
（臨床症状・治療）
SCN4A-CMS は 2003 年以来 6 症例が報告されてきた[35,36,137,264,268,269]。SCN4A17

CMS は頻回の発作性の無呼吸・球筋麻痺・筋力低下を呈し 30-60 分間持続する。発作間欠期にも外眼筋麻痺・顔面筋・体幹筋・四肢の軽度の筋力低下を認める。278 例の乳児突然死症候群(SIDS)の中の 4 例は SCN4A-CMS であったことが報告されている[9]。SCN4A-CMS と後述の神経終末アセチルコリンリサイクル機構欠損(CHAT-CMS,
SLC18A3-CMS, SLC5A7-CMS, PREPL-CMS)の一部症例では高頻度反復神経刺激のみ
で CMAP の減衰が明らかになることに加えて発作性の筋無力症状が特徴的である。
コリンエステラーゼ阻害剤は有効な症例[35,139,269]、無効な症例[264]、少量で顕著なコリン作動性副作用が認められた症例[268]が報告されている。サルブタモールも一例で有効であった[139]。同様に、アセタゾラミドが筋無力発作の予防に有効な症例と[35,268]と無効な症例[36]が報告されている。
8-6. 神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群(AGRN, MUSK, LRP4,
DOK7)
（病態）
Agrin (AGRN 遺伝子)は神経終末から分泌される分子量約 200 kDa の大きな分子であり、ラミニン・NCAM・αジストログリカン・LRP4 に対する結合ドメインが知られている。AGRN の病的バリアントはいずれも AChR クラスタリングを障害するが、病的バリアントが存在するドメインによって、(i) MuSK リン酸化の障害、(ii) agrin 分子の分解の促進、(iii) agrin 分子の神経筋接合部への係留の阻害の 3 種類の病態機構が存在する[270]。
LRP4 の第 3 β プロペラドメインに agrin が結合し、このドメインの病的バリアン
トは LRP4 の agrin ならびに MuSK への結合を阻害し、MuSK リン酸化を低下させ、AChR クラスター形成を阻害する[21]。LRP4 第 3 β プロペラドメインには 2 型骨硬化症(sclerosteosis type 2, SOST2)の原因となる病的ミスセンスバリアントが報告されている[271]。CMS バリアントは agrin-LRP4-MuSK シグナル活性を阻害するが、SOST2
バリアントは阻害しない。一方、SOST2 バリアントは LRP4 による Wnt シグナル抑制効果を欠損するが、CMS バリアントは欠損しない。CMS バリアントは第 3 β プロ
ペラドメイン周囲に位置する一方、SOST2 バリアントはこのドメイン中央部に位置しており、病的バリアントのドメイン内における位置によって 2 つの異なった表現型を呈する。LRP4 の病的バリアントは、SOST2 以外にも合指症を主徴とする CenaniLenz syndactyly 症候群でも報告をされており[272]、LRP4 の病的バリアントには、
agrin-LRP4-MuSK シグナル系を阻害するものと Wnt シグナル抑制系を阻害するものの両者が存在する。
MUSK 遺伝子の病的バリアントには、agrin による MuSK リン酸化能には影響を与えず MuSK タンパク質の細胞膜発現を減弱させるものや[273]、agrin による MuSK リ
ン酸化能・AChR 集積能を著しく減弱させるものが存在する[274]。
DOK7 遺伝子の病的バリアントが数多く報告されてきている。Dok-7 の発現を低下させるバリアントや、MuSK リン酸化能・AChR b1サブユニットリン酸化能を低下させる[275-278]。DOK7-CMS 患者由来 iPS 細胞の解析により DOK7 の病的ミスセンス
バリアントがアグリソームを形成し Dok-7 を減少させることが報告された[278]。
（臨床症状・治療）
AGRN-CMS は 2009 年以来 13 報で報告されている[5,138,139,269,270,279-286]。2009
年の AGRN-CMS の最初の 1 家系 2 例は小児期発症の軽度の四肢筋力低下と片眼の眼瞼下垂を呈する 42 歳女性例と 36 歳男性例であった[279]。コリンエステラーゼ阻害
18

もアミファンプリジンも無効と報告されている。その後報告された症例の多くも新生児期から小児期の発症で走ることができない程度の中等度の下肢筋優位の筋力低下から呼吸器による補助呼吸が必要な程度の重度の筋力低下を認める。コリンエステラーゼ阻害とアミファンプリジンは無効もしくは軽度有効と報告されている。一方、サルブタモール(アルブテロール)は投与された 12 例中 10 例で有効であった[281]。同様にエフェドリンが有効であった症例が報告されている[282]。AGRN の両アレルのナル
バリアントによって妊娠 30 週で死産となった胎児無動変形シークエンス(fetal
akinesia deformation sequence)の 1 例が報告されている[287]。加えて本邦の 262 名の自閉症スペクトラム障害(ASD)における de novo バリアントの解析にて AGRN のナルバ
リアントが同定されている[288]。しかし、片アレルの AGRN ナルバリアントは CMS
患者の無症状の両親に認められ、別の遺伝因子や環境因子が ASD の発症に関与すると思われる。加えて、遺伝性運動性ニューロパチーにおいて AGRN 病的ミスセンスバ
リアントが同定されている[289]。単一筋線維筋電図でジッターの増大が報告されているが前景に立つ表現型は遺伝性運動性ニューロパチーである。
MUSK-CMS は 2004 年以来 15 報で報告されてきた[20,74,138,273,274,290-299]。
MUSK-CMS15 例のレビューでは出生時から 8 歳の発症で、近位筋筋力低下・眼瞼下垂・外眼筋麻痺・顔面筋力低下・球筋麻痺・体幹筋筋力低下を多くの症例で認め、約半数で呼吸筋麻痺による呼吸補助が必要である[20]。コリンエステラーゼ阻害剤は無効もしくは症状を増悪し、アミファンプリジンとサルブタモール(アルブテロール)は軽度から顕著な効果を示す[20]。加えて、8-2 にも述べたように MUSK の病的バリア
ントによる胎児無動変形シークエンス(fetal akinesia deformation sequence, FADS)の 19
例が報告されている[146,147]。
LPR4-CMS は 2014 年に上述の 2 つの病的ミスセンスバリアントを持つ一例が報告されたのみである[21]。この症例は出生後呼吸筋麻痺を発症し 6 歳まで呼吸器による人工呼吸が必要であった。9 歳と 14 歳時の評価では軽度の外眼筋麻痺と近位筋優位の高度の筋力低下を認める。コリンエステラーゼ阻害剤は数日間で患者の筋力低下を増悪した。
DOK7-CMS は 2006 年 以 来 34 報 の 報 告 が あ る [14,16-19,56,57,73,75,80,136139,142,275-277,300-315]。DOK7-CMS15 例のレビューによると発症は出生時から幼児期に多く最高齢の発症は 13 歳であった[16]。近位筋と体幹筋優位の筋力低下を全例に認め、脊椎の湾曲を高頻度で認めた。また、四肢遠位筋(特に手指伸筋)の筋力低下を 12 例で認めた。約半数で筋の低形成を認め、11 例で眼瞼下垂・外眼筋麻痺を認め、8-9 例で顔面筋・球筋の筋力低下を認めた。DOK7-CMS は肢帯型 CMS と報告されてきたが眼瞼下垂・外眼筋麻痺・顔面筋力低下・球筋麻痺の存在も無視できない。ほぼ全例で症状の日内変動を認めている。重症筋無力症と診断されてきたのは 15 例中 4
例のみで、他は先天性筋症・代謝性筋症・ミトコンドリア筋症と指弾されてきたと報告されている。因果関係は不明であるが DOK7-CMS に僧帽弁閉鎖不全を合併した兄弟例が報告されている[313]。DOK7-CMS に対するエフェドリンやサルブタモール(アルブテロール)による交感神経刺激が DOK7-CMS に有効であることが繰り返し報告されている[14,16-19,57,301,306-308,312,315]。加えて本邦から β2 刺激薬ツロブテロー
ル貼付薬が DOK7-CMS に有効であったと報告されている[10]。一方、コリンエステ
ラーゼ阻害剤は無効もしくは症状を増悪させる[14,16-19]。アミファンプリジンが有効であった本邦症例が報告されている[310]。SCCMS と当初考えられてフルオキセチンが投与された DOK7-CMS においてフルオキセチンが有効であった症例が報告され19ている[316]。Dok7 の病的ミスセンスバリアントを持つモデルマウスに対して Dok-7を刺激する抗体を投与し顕著な効果が得られたことが報告されており、実用化が期待される[317]。機序は不明であるが 40-50 年間にわたるステロイド治療が有効であった
DOK7-CMS の一例が報告されている[318]。加えて、8-2 にも述べたように DOK7 の病的バリアントによる胎児無動変形シークエンス(fetal akinesia deformation sequence,FADS)の 4 例が報告されている[142,148]。
8-7. 骨格筋構造タンパク質欠損による先天性筋無力症候群(PLEC)（病態）
Plectin は機械的にストレスが加わる部位に発現する中間径線維であり、骨格筋においては筋鞘膜・Z バンドに発現する。皮膚においてはヘミデスモゾームを形成する。
PLEC (plectin) 遺 伝 子 の 病 的 バ リ ア ン ト は 表 皮 水 疱 症 (epidermolysis bullosa
simplex)[319]と常染色体潜性(劣性)肢帯型筋ジストロフィー17 型[320]を惹き起こす。
表皮水疱症と筋ジストロフィーの両表現型を有する症例において終板 AChR 欠損症が報告されてきた[321-323]。表皮水疱症を合併せず筋ジストロフィーと終板 AChR 欠損症のみの症例も報告されている[324,325]。トルコから報告された常染色体潜性(劣性)肢帯型筋ジストロフィー17 型の 3 家系 3 症例[320]と、同じくトルコから報告された終板 AChR 欠損症の 4 家系 4 症例[325]は同一の PLEC の病的ホモバリアントが原因であり、常染色体潜性(劣性)肢帯型筋ジストロフィー17 型は神経筋接合部信号伝達
障害を常に併発する可能性がある。Plectin は神経筋接合部に高度に発現し、デスミンとジストロフィン複合体をつなぐとともに、rapsyn-AChR 複合体に結合し、神経筋接合部の構造を安定化させる[326]。事実生検筋の電顕観察で終板構造の破壊と再構築が見られる[321]。
（臨床症状・治療）
PLEC-CMS は 1999 年以来 22 症例が報告されている[269,321,323-325,327-329]。表皮水疱症を認める症例[321,323,327,328]と認めない症例[324,325]がある。小さい水泡を 1 カ所だけに認める軽症の表皮水疱症例もある[328]。PLEC の病的バリアントを持つ 117 例中 14 例に CMS 表現系が 14 例に認められている[329]。しかし、同一著者らは自験 15 例中 7 例に CMS 表現系があると報告しており[329]、PLEC-CMS の合併は報告されているよりも多い可能性がある。PLEC-CMS は筋ジストロフィーが高頻度で合併する。発症は幼児期から 26 歳まで幅があり、四肢筋力低下・嚥下困難・呼吸困難・眼瞼下垂・外眼筋麻痺などの筋無力症状を呈する[321,323,325,328]。低頻度の反復神経刺激で CMAP 減衰を認める。3 例ではコリンエステラーゼ阻害剤の効果がなく[323]、3 例では有効であった[328]。4 例ではコリンエステラーゼ阻害剤とサルブ
タモール(アルブテロール)の併用が有効であった[325]。アミファンプリジンは 1 例で有効であり[328]、2 例で無効であった[323,328]。加えて PLEC の両アレルの 36 bp 挿
入バリアントと CHRNE の両アレルのフレームシフトバリアントを持ち表皮水疱症とCMS の表現型をとる PLEC-CHRNE-CMS の一例が報告されている[322]。この症例ではコリンエステラーゼ阻害剤とエフェドリンが軽度有効であった。
8-8. 神経終末アセチルコリンリサイクル機構欠損による先天性筋無力症候群(CHAT,
SLC18A3, SLC5A7, PREPL)（病態）
神経終末においてコリンとアセチル CoA からアセチルコリンを再合成する酵素コ
20

リンアセチルトランフェラーゼ(choline acetyl transferase, ChAT)をコードする CHAT 遺伝子の第 1 イントロン内に、再合成されたアセチルコリンをシナプス小胞に輸送する
小胞アセチルコリントランスポーター(vesicular acetylcholine transporter, vAChT)をコードする SLC18A3 遺伝子が入れ子になっている。この入れ子遺伝子構造は線虫から保存されている。CHAT 遺伝子の機能喪失バリアントが発作性無呼吸を伴う CMS を惹き起こす[330,331]。ChAT は中枢神経のコリン作動性シナプスにも発現しており、CHAT-CMS の約半数に認められる発達障害は無呼吸発作による低酸素脳症の可能性と中枢コリン作動性シナプスの障害の 2 つの可能性が想定される。CHAT の欠失アレ
ルをヘテロで持つ親は無症状である。一方、CHAT の両アレルを完全欠損した患者は存在しない。ChAT 酵素活性が 50%-30%ぐらいに低下をすると CMS の症状を呈すると想定される。SLC18A3 の機能喪失バリアントも CMS の原因となるが分子レベルでの研究はほぼされていない。
また、片アレルにおいて CHAT 遺伝子・SLC18A3 遺伝子を含む 10q11.2 領域の大きな欠失や重複(large-scale DNA rearrangement)が自閉症・発達遅延・多発先天奇形・先天性脳症の 41 名の患者で同定されている[332]。10q11.2 領域欠失症例に認められる
筋低緊張・眼瞼下垂・睡眠時無呼吸は CHAT と SLC18A3 のハプロ不全の可能性が示
唆されている。しかし、CHAT 遺伝子の片アレルの完全な機能欠失は CHAT-CMS の親に見られるが親は無症状であり、ChAT 活性の半減に加えて vAChT 活性の半減が10q11.2 欠失の症状を顕在化している可能性がある。また、片アレルの 10q11.2 領域の欠失が、もう一方のアレルの CHAT の病的スプライシングバリアント、もしくはSLC18A3 の病的ミスセンスバリアントが CMS の発症につながった 2 症例が報告されている[333]。
神経終末膜に発現する高親和性コリントランスポーター(high affinity cholinetransporter, ChT, SLC5A7 遺伝子)がコリンを神経終末に取り込む。ChT はホモオリゴ
マーを形成する膜トランスポーターである。SLC5A7 の片アレルのフレームシフト
バリアントは顕性(優性)遺伝する遺伝性運動性ニューロパチー(distal hereditary motor
neuropathy type VIIA, DHMN7A)の表現型を呈することが報告された[334,335]。
DHMN7A は 10 歳代発症の進行性の四肢遠位筋の筋力低下と筋萎縮を示し声帯麻痺の合併を特徴とする。その後、潜性(劣性)遺伝する SLC5A7 の病的バリアントがCMS を起こすことが報告された[71]。培養細胞を用いた実験により、顕性(優性)遺伝する病的バリアント[334]は dominant negative 効果による機能低下により、潜性(劣性)遺伝する病的バリアント[71,336]は機能喪失によりコリンの細胞への取り込みを阻害することが示されている。ChT はホモオリゴマーとして機能をするため、顕性(優性)遺伝する病的バリアントはホオモオリゴマーの形成を阻害し、潜性(劣性)遺伝
する病的バリアントはホモオリゴマーの形成を阻害しないと思われる。しかし、
DHMN7A と CMS という異なった病態を呈する理由は不明である。Slc5a7 を欠損したマウスは生後数分でおそらく呼吸不全のため死亡する[337]。脊髄運動神経特異的に Slc5a7 を発現させることによりマウスは生後約 24 時間の生存が可能になる[338]。片アレルのみのノックアウトにより心筋のアセチルコリンが減少することにより心臓副交感神経活動が低下し安静時頻拍になる[339]。しかし、この表現型は
SLC5A7-CMS 患者では報告されていない。
プロリルエンドペプチダーゼライク(PREPL 遺伝子)はセリンペプチダーゼのひとつである。生理的な基質は不明である。PREPL 遺伝子と SLC3A1 遺伝子(シスチン、
二塩基性および中性アミノ酸トランスポーター)は 3’末端が重複して反対方向にコー21

ドされており、両遺伝子の欠失は低筋緊張シスチン尿症候群(hypotonia-cystinuria
syndrome, HCS)を惹き起こす[340]。PREPL 遺伝子の欠失が CMS による低筋緊張を惹き起こし[341]、SLC3A1 遺伝子の欠失がシスチン尿症を惹き起こす[342]。PREPL 欠
損は、終板 AChR 欠損症を起こすことなくアセチルコリンのシナプス小胞への充填を阻害し、アセチルコリンの量子放出数と量子放出率を下げるが、その詳細な病態分子機構は不明である[341]。アセチルコリン再合成の障害を特徴とする CHAT-CMS,
SLC18A3-CMS, SLC5A7-CMS と類似の病態が想定される。
（臨床症状・治療）
CHAT-CMS は 2001 年以来 19 報で報告されてきた[75,137-139,330,331,333,343-354]。
11 例の CHAT-CMS を最大 12 年間フォローアップした報告によると、CHAT-CMS は新生児期に発症し無呼吸発作・呼吸困難・嚥下困難・四肢筋力低下を呈する群と、乳児期に発症し無呼吸発作・軽度の筋力低下を呈する群が存在する[348]。軽症の乳児期
発症群も成長とともに筋力低下が増悪し車イスが必要になると述べられている。また、無呼吸発作がてんかんと誤診をされることが多いことが指摘されている[348]。発作
性無呼吸は他の CMS でも認められ CHAT の病的バリアント特異性はない。上述のSCN4A-CMS と同様に、低頻度反復神経刺激では約半数で減衰を認めず、10 Hz の高頻度刺激試験で減衰が明らかになる。乳幼児の無呼吸発作に対して睡眠時無呼吸モニタが重要である。CHAT-CMS はコリンエステラーゼ阻害剤がほとんどの症例で有効であり、アミファンプリジンも有効である[330,331]。
SLC18A3-CMS は 2016 年以来 6 家系 7 例が報告されており、出生時発症の重度の筋力低下・筋緊張低下・関節拘縮・呼吸不全を示す[333,355-357]。全例ではないが眼瞼下垂と外眼筋麻痺や、CHAT-CMS のような発作性無呼吸を認める[333,355,357]。加えて、CMS の表現型ではないが、8-2 に述べたように SLC18A3 の両アレルのナンセ
ンスバリアントによる致死的な胎児無動変形シークエンス(fetal akinesia deformation
sequence, FADS)の 2 症例が報告されている[149]。反復神経刺激の結果が記載された3 例の SLC18A3-CMS では、2 例[355,357]において低頻度反復神経刺激による CMAPの減衰が認められ、1 例[355]では SCNA4-CMS や CHAT-CMS のように等尺性収縮後においてのみ低頻度反復神経刺激による CMAP の減衰が明らかになった[355]。
SLC18A3-CMS に 対 し て は コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 剤 [355-357] 、 エ フ ェ ド リ ン[355,357]、アミファンプリジン[355,357]が有効である。
SLC5A7-CMS は 2016 年以来 10 家系 12 例が報告されている[71,336,358,359]。新生児期発症の無呼吸発作・筋緊張低下・筋力低下・啼泣力低下を特徴とし、関節拘縮・奇形を伴い新生児期に死亡する症例や発達遅延を認める症例が報告されている。反復
神経刺激の結果が記載された 8 例の SLC5A7-CMS では、5 例において低頻度反復神
経刺激による CMAP の減衰が認められ[71,336,358]、1 例では 20 Hz 10 秒間の刺激後においてのみ低頻度反復神経刺激による CMAP の減衰が明らかになった[71,355]。
SLC5A7-CMS の 1 例において進行性の脳委縮が報告されており、繰り返す無呼吸発
作に伴うものである可能性がある[336]。また、SLC5A7-CMS の 1 家系 2 例において
原因不明の繰り返す腸管穿孔が報告されている[336]。コリンエステラーゼ阻害剤が有効であり[71,336,358]、エフェドリンによる追加の効果が報告されている[336]。ア
ミファンプリジンは効果がない[336]。
PREPL のみ欠損した CMS 11 症例[63,341,360-366]と PREPL と SLC3A1 の両者を欠失した HCS 7 例[63,341]における神経筋信号伝達障害が 2014 年以来報告されている。
PREPL-CMS は出生時からの変動する筋緊張低下と摂食困難を特徴とし、時に呼吸器
22によるサポートが必要である。3 歳を超えてからも眼瞼下垂・鼻声・嚥下困難・顔面筋力低下を示し、時に近位筋の筋力低下も認める。知能は軽度に低下もしくは正常である。低頻度反復神経刺激による CAMP 減衰が報告されている[361,366]。20Hz 2 分
間の刺激後の低頻度反復神経刺激により CAMP の減衰が明らかになった一例が報告されている[366]。HCS を含む PREPL-CMS の 10 症例がいずれも Prader-Willi 症候群が当初想定されていたと述べられている[63]。コリンエステラーゼ阻害剤が有効であり[341,362,364]、最初の PREPL-CMS 報告例では筋力低下は続いていたものの 12 ヶ月齢でコリンエステラーゼ阻害剤を中止できたと報告されている[341]。
8-9.先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群(SYT2, SNAP25, UNC13A, VAMP1, RPH3A,
LAMA5)（病態）
シナプトタグミン 2 (synaptotagmin 2, Syt2)は、神経終末の P/Q 型カルシウムチャン
ネルから流入したカルシウムイオンを感知して、アセチルコリンシナプス小胞をシナプス間隙に放出するための SNARE 複合体形成の引き金を引く。Lambert-Eaton 症候群類似の表現型を呈する常染色体顕性(優性)遺伝 CMS において SYT2 のカルシウム
イオン結合ドメインに 2 種類の病的ミスセンスバリアントが同定され、ショウジョウ
バエを用いた機能解析にてアセチルコリンシナプス小胞の放出障害が証明されている[367,368]。
SNARE 複合体を形成する SNAP25 の片アレルの de novo 機能喪失ミスセンスバリ
アントが、知能発達障害と失調を合併する CMS を惹き起こす[44]。SNAP25 は 118 bpの exon 5A を使う SNAP25A スプライスアイソフォームと 118 bp の exon 5B を使う
SNAP25B スプライスアイソフォームからなる。胎児期の SNAP25A が出生後にSNAP25B に代わる。SNAP25B をコードする exon 5B 上に病的ミスセンスバリアントが同定された。SNAP25B バリアントを含む t-SNARE リポソームの v-SNARE リポソ
ームとのカルシムイオン誘発による融合が障害された。加えて SNAP25B バリアントを誘導したウシクロム親和性細胞は脱分極誘発性エキソサイトーシスが著しく阻害された。
SNARE 複合体を形成するシンタキシン 1 (syntaxin 1)は静止時に中央部が折れ曲がって閉じた状態である。Munc18-1 が シンタキシン 1 を閉じた状態で安定させる。カ
ルシウムイオンの神経終末への流入により UNC13A によってコードされる Munc13-1
が Munc18-1 を排除してシンタキシン 1 に結合しシンタキシン 1 を開いた状態で安定化させる[369]。Munc13-1 は中枢のグルタミン酸シナプスに加えて神経筋接合部に発現する。UNC13A の両アレルのトランケーションバリアントが出生時の重度の筋力低下と小頭症・脳梁低形成・脳皮質興奮性亢進を呈する[40]。生検筋の微小電極解析により、UNC13A-CMS ではシナプス小胞量子数が低下するが、量子放出頻度は保たれていた。なお、UNC13A の両アレルの病的ミスセンスバリアントはジスキネジア・発達障害・自閉症を呈し[370]、UNC13A の完全欠損による UNC13A-CMS と異なる表現型となる。
SNARE 複合体を形成するシナプトブレビン 1 (synaptobrevin1, vesicle-associatedmembrane protein 1, VAMP1 遺伝子)の両アレルの機能喪失バリアントが、新生時期に発症する CMS を惹き起こす[371-373]。Vamp1 欠損マウスは顕著な筋終板の縮小と終板電位の減少を認め、電気生理学的にも Lambert-Eaton 筋無力症候群類似の異常を示した[371]。
23

Rabphilin 3a (RPH3A 遺伝子)は Ras スーパーファミリー分子 Rab3A の effector であり、神経終末において Rab3A に結合する。加えて Rabphilin 3a は SNAP25 と 14-3-3にも結合する。ショウジョウバエにおいて 14-3-3ζは神経筋接合部神経終末のカリウ
ムチャンネルに結合し機能を制御する[374]。マウス[375]とショウジョウバエ[376]において Rph3a のノックアウトは表現型を示さないが、イカ巨大軸索への rabphilin 3aのマイクロインジェクションによりシナプス小胞の放出が抑制される[377]。先天性Lambert-Eaton 筋無力症候群の一例において同定された 2 種類の病的ミスセンスバリ
アントを導入した RPH3A は 14-3-3 への結合が減弱したが、Rab3a への結合と SNAP25 への結合は阻害されないことが HEK293 細胞で示された[41]。
ラミニンα5 (LAMA5 遺伝子)は神経筋接合部に高発現する。Lama5 を欠損するマウ
スは胎生致死となるが[378]、ラミニンα4 (Lama4)とラミニンα5 (Lama5)の骨格筋特異的なノックアウトはシナプス後膜構造形成の高度の障害をもたらす[379]。骨格筋
特異的な Lama5 のみのノックアウトは明らかな運動障害を示さないがシナプス終末の分化が障害され、運動神経終末は一部の運動終板のみをカバーする[379]。LAMA5CMS 患者の神経筋接合部の解析では神経終末の活動電位によるシナプス小胞の放出量が極端に低下し、筋終板のフォールディングは正常ではあるが神経終末に覆われない、もしくは小さい神経終末に覆われる。Synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A)はシ
ナプス小胞膜タンパク質でありシナプトタグミンと結合する。LAMA5 の病的ミスセ
ンスバリアントは SV2A との結合を阻害する[42]。
SYT2-CMS の一部症例[38,367,368,380]と SNAP25-CMS の全 2 症例[44,381]はともに顕性(優性)遺伝形式であり他の病型は潜性(劣性)遺伝形式である。
（臨床症状・治療）
SYT2-CMS は、2014 年以来 2 報が報告されてきた[38,367]。凹足(pes cavus)や槌趾(hammer toe)を含む足の変形を伴う肢帯型 CMS の 2 家系 10 例において顕性(優性)遺伝する SYT2 バリアントが同定された[38,367]。四肢筋の筋無力症状を認めるが眼瞼
下垂や外眼筋麻痺はない。Lambert-Eaton 症候群と同様の低頻度神経刺激によるCMAP 減衰と短時間の運動による CMAP 増強が認められる。その後、同様に顕性(優性)遺伝する SYT2-CMS の 2 家系 5 例が報告されるとともに[368,380]、SYT2 遺伝子の両アレルの早期終結コドンによる潜性(劣性)遺伝形式の SYT2-CMS の 7 家系 9 例が報告された[380,382,383]。SYT2-CMS の 2 家系は当初 Charcot-Marie-Tooth 病と遺伝性遠位型運動性ニューロパチーと診断されていたと報告されている[38]。SYT2-CMS においてコリンエステラーゼ阻害剤[382,383]とアミファンプリジン[38,383]が有効である。
アミファンプリジンは神経終末のカリウムイオンチャンネルを阻害し神経活動電位を増強する。その結果、神経終末へのカルシウムイオンの流入が増強し、アセチルコ
リンの放出が促進される。コリンエステラーゼ阻害剤よりもアミファンプリジンの方がより効果が高い[38]。また、サルブタモールは無効と報告されている[383]。
SNAP25-CMS は 2014 年に一例[44]が 2022 年に一例[381]が報告されている。
SNAP25-CMS は出生時の重度の筋低緊張・筋力低下・多発性関節拘縮を示す。2014 年の 1 例は 7 歳時に歩行器を使った歩行が可能な程度であり、時に眼瞼下垂を認めた[44]。コリンエステラーゼ阻害剤は無効であったが、アミファンプリジンは有効であった[44]。2022 年の 1 例は生後 6 日で呼吸不全のため死亡している[381]。
UNC13A-CMS の一例が報告されている[40]。UNC13A-CMS は出生時の重度の筋力低下・筋低緊張と小頭症・脳梁低形成を呈する。てんかん発作はないが EEG 上シャ
ープ波が認められる。コリンエステラーゼ阻害剤とアミファンプリジンは電気生理学
24

的な改善を示したが臨床症状はミニマムな改善のみであった。患児は 50 ヶ月齢で呼吸不全により死亡している。
VAMP1-CMS は 2017 年以来 7 家系 9 名が報告されている[39,371-373]。出生時[39,371,373]、もしくは 6 ヶ月齢[372]からの筋緊張低下・筋力低下・筋無力症状を特徴とし、電気生理学的に Lambert-Eaton 症候群類似の低頻度神経刺激による CMAP 減
衰と高頻度刺激による CMAP 漸増が認められる[39,371]。眼筋麻痺・球症状も認める[39,371,373]。VAMP1-CMS に対してコリンエステラーゼ阻害剤が有効である[39,371373]。VAMP1-CMS に対してアミファンプリジンは投与されておらず効果は不明である。
RPH3A-CMS の 11 歳女児の一例が報告されている[41]。3 歳ごろから軽度の四肢筋
力低下・鼻声・耐運動能低下に気づかれていた。学習障害も認めたが行動は正常であった。眼瞼下垂や外眼筋麻痺を認めず、軽度の四肢近位筋と頸部筋の筋力低下を認めた。原因は不明であるが反復する腹痛と高血糖も記載されている。2 Hz の反復神経刺激では CMAP の低下を認めず 30 Hz の反復神経刺激で CMAP の漸増を認め先天性
Lambert-Eaton 筋無力症候群に合致する表現型であった。サルブタモール(アルブテロール)が有効であったが他の薬剤の使用は記載されていない。
LAMA5-CMS の一例が 2017 年に報告されている[42]。出生時から啼泣力の低下などに気づかれ、その後、呼吸器による補助呼吸を必要としている。兄が筋力低下で死亡しているが詳細な診断は不明である。顔面小奇形も記載されている。低頻度神経刺激による CMAP の最大 55%の低下を認め、30 秒間の最大筋収縮後における CAMP の
250％の増大も認めている。アミファンプリジンとコリンエステラーゼ阻害剤の併用が有効であった。
8-10. 糖 化 酵 素 欠 損 に よ る 先 天 性 筋 無 力 症 候 群 (GFPT1, DPAGT1, ALG2, ALG14,
GMPPB）（病態）
GFPT1 は N-グリコシル化と O-グリコシル化を含む多くのグリコシル化反応のソースとなる UDP-GlcNAc を合成する律速酵素である。一方、DPAGT1 と ALG14 は Nグリコシル化においてドリチルリン酸に GlcNAc を付加する最初の 2 段階の反応を担う。DPAGT1 遺伝子バリアント[384]と ALG2 遺伝子バリアント[385]は、乳児痙攣、発達遅延、小頭症、手指小奇形など多彩な症状を呈する先天性グリコシル化異常症(congenital disorder of glycosylation, CDG) Ij で同定をされてきた。CDG では筋緊張低
下や筋力低下が報告をされており、CDG の骨格筋症状は終板 AChR 欠損症によるものである可能性がある。ALG2 はこの反応においてさらにマンノースを付加する反応を担う。また、GMPPB はマンノース１リン酸から GDP-マンノースを作る酵素で、N-マンノース化・O-マンノース化の両者に必須である。バリアント GFPT1 をゼブラフィッシュに発現をさせることにより骨格筋線維と神経筋接合部の構造異常が誘発される[386]。GFPT1 ノックダウンは AChR の細胞膜発現を高度に低下させる[387]。
ALG14 のノックダウンにより細胞膜 AChR 発現が低下することが示されている[46]。
AChR 欠損の表現型は培養細胞レベルで検証されているが、これら 4 種類の糖化酵素の遺伝子バリアントが終板 AChR 欠損症を惹起する詳細な分子機構は十分に解明されていない。
（臨床症状・治療）GFPT1-CMS は 2011 年以来 17 報が報告されてきた[49-51,75,132,137,269,386,38825

390]。DPAGT1-CMS [52,391-394]と GMPPB-CMS [47,59,137,138,269,395,396]は 2012 年
以来それぞれ 5 報と 8 報が報告されてきた。ALG2-CMS は 2013 年以来 4 家系 9 症例が報告されてきた[46,397]。ALG14-CMS は 2013 年以来 7 家系 12 症例が報告されてきた[46,398-401]。GFPT1-CMS の一例の筋生検においてグリコーゲンの蓄積を認め糖原病が疑われた症例が報告されている[402]。ALG14-CMS 12 例中 10 例にてんかん発作を認め[398-401]、2 例には高度の知能障害を認めた[399]。
GFPT1[386], DPAGT1[52], ALG2[46], ALG14[46]のバリアントが骨格筋管状凝集体(tubular aggregates)を伴う肢帯型 CMS を惹き起こす。GFPT1-CMS の 3 例では縁取り
空胞(rimmed vacuole)[50]、GFPT1-CMS の 2 例ではデスミンの蓄積を伴う筋原繊維性
ミオパチー[390]が報告されている。
GMPPB[47]のバリアントも肢帯型 CMS となるが、骨格筋管状凝集体を認めない。いずれの病型も眼瞼・外眼筋症状や球症状は稀である。
O-マンノース化に関わる各種酵素の欠損は福山型筋ジストロフィーをはじめとする先天性筋ジストロフィーにおいて認められ、ジストログライコノパチーと呼ばれる。
GMPPB は 筋 ジ ス ト ロ フ ィ ー ・ ジ ス ト ロ グ リ カ ノ パ チ ー (muscular dystrophydystroglycanopathy, MDDG type 14)の原因遺伝子であり[58]、生検骨格筋においてaジ
ストログリカンの糖鎖低下に加えて、筋ジストロフィーに合致する所見が得られる[47]。骨格筋 MRI において傍脊柱筋や小臀筋など近位筋優位に[403]、筋ジストロフ
ィーで認められる骨格筋の線維組織や脂肪組織への置換が認められる[47]。GMPPBCMS では血清 CK 値が正常上限の 2 倍から 24 倍（平均 10.7 倍）に上昇する[6,7]。
GFPT1-CMS でも血清 CK 値が正常上限の約 3 倍に上昇する[6,7]。GMPPB-CMS [47]と同一のバリアントが肢帯型筋力低下症例で報告されており[404]、筋無力症の評価が行われていない可能性がある。
糖 化 酵 素 欠 損 に よ る CMS (GFPT1-CMS [386], DPAGT1-CMS [52], ALG2-CMS[46,397], ALG14-CMS [46,398], GMPPB-CMS [6,47,395])に対してはいずれもコリンエ
ステラーゼ阻害剤が有効であるが、コリンエステラーゼ阻害剤が無効であった ALG2CMS も報告されている[405]。DPAGT1-CMS に対してはアミファンプリジンも有効と報告されている[52,53]。GFPT1-CMS [406], DPAGT1-CMS [53], GMPPB-CMS [47]に対してはサルブタモールも有効と報告されている。ALG2-CMS に対してエフェドリンが有効と報告されている[405]。
8-11. 神経終末形成障害による先天性筋無力症候群(MYO9A, SLC25A1)（病態）
Myo9a (myosin 9A)は、Rho-GAP ドメインを持ち末梢神経に発現する異型のミオシンでありアクチンに結合することにより細胞内輸送を制御する。Myo9a は Rho-GAP
ドメインを介して GTPase 活性を刺激し RHOA を阻害する[407]。MYO9A の両アレルの機能喪失ミスセンスバリアントが CMS を惹き起こす[408]。ゼブラフィッシュの 2
つのオルソログ myo9aa/ab のノックダウンにて運動ニューロンのアクソンの短縮と異常な分枝を認め神経筋接合部信号伝達障害を起こす[408]。NSC34 神経細胞のMyo9a をノックダウンすることにより、Myo9a は神経細胞の細胞構築の維持に重要な役割を果たし、加えてシナプス小胞の輸送とタンパク質分泌にも関わることが明らかされた[409]。myo9aa/ab をノックダウンしたゼブラフィッシュを agrin 断片で治療することにより神経突起の延長と運動能が改善した[409]。興味深いことに MYO9A の両アレルの機能喪失バリアントは上述の CHRNG バリアントと同様に先天性多発性
関節拘縮症(arthrogryposis multiplex congenita)を惹き起こす[68]。加えて MYO9A の片26

アレルの早期終結コドンを持つ機能喪失バリアントが常染色体顕性(優性)遺伝する
巣状分節性糸球体硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)の原因であることが報告された[410]。
ミトコンドリア内膜のクエン酸輸送担体 SLC25A1 の病的バリアントは混合型 D-2,
L-2 ヒドロキシグルタル酸尿症[411]と CMS [412]を惹き起こす。SLC25A1 の欠損により脂質代謝・ステロール生合成・グルコース新生・グルコース分解に異常をきたし
CMS を発症する機序が想定される[413]。ゼブラフィシュの Slc25a1 のノックダウン
により運動ニューロンの軸索の走行が異常になり正常の神経筋接合部の形成が阻害されることから、SLC25A1-CMS は神経終末側の異常による CMS が想定されている[412]。
（臨床症状・治療）
MYO9A-CMS の 2 家系 3 症例が 2016 年に報告されている[408]。出生前から胎動が少ないことに気づかれており、出生後、眼瞼下垂に気づかれ、以後、嚥下困難・四肢
遠位筋と近位筋の筋力低下・発作性無呼吸・呼吸困難・外眼筋麻痺を発症している。
1 家系 2 例において眼振が記載されている。いずれの症例も軽度の発達障害がある。
コリンエステラーゼ阻害剤が有効であり、コリンエステラーゼ阻害剤とアミファンプ
リジンと併用した一例では著効を示した。しかし一例においてアミファンプリジンとフルオキセチンの併用により呼吸逼迫になったと報告されている。
SLC25A1-CMS の近親婚同胞 2 例[412]、3 家系 9 例[414]、4 家系 6 例[415]、孤発 1
例[416]、孤発 1 例[417]が 2014 年以来報告されている。四肢筋無力症状と眼瞼下垂を共通して認める。外眼筋・球筋・呼吸筋は症例によって侵される。最初に報告された
同胞 2 例[412]を含めて発達遅延を示す症例がある。コリンエステラーゼ阻害剤とア
ミファンプリジンは多くの症例で無効であるが、一部の症例で部分的な効果が報告されている。
8-12. 核膜ラミン関連タンパク 1 欠損による先天性筋無力症候群(TOR1AIP1)（病態）
ラミン関連タンパク 1 (lamin-associated protein 1, LAP1, TRO1AIP1)は多くの組織に発現する核内膜タンパクである。その N 末端ドメインは核質の A 型ラミンとエメリ
ンに結合する[418]。また、その C 末の核内腔ドメインは角質の Torsin A に結合しTorsin A を活性化する[419]。Tor1aip1 ノックアウトマウスは終板 AChR 欠損症に合致する表現型を示し、神経筋接合部の筋核の顕著な増加を認めた。TOR1AIP1 の機能喪失バリアントは肢帯型筋ジストロフィー・ジストニア・拡張型心筋症を呈することが今までに報告されており[420-422]、CMS は第 4 の表現型となる。核膜タンパク質
Lamin A をコードする LMNA の病的バリアントも多彩な臨床症状を呈するため、両核膜タンパク質には多彩な表現型を呈する共通の病態機構が存在する可能性がある。
（臨床症状・治療）TOR1AIP1-CMS の 2 兄弟成人例が 2020 年に[423]、3 兄弟成人例が 2022 年に[424]
報告された。いずれも小児期から 20 歳代に四肢筋力低下と四肢筋の易疲労性に気づき緩徐進行性もしくはほぼ症状が不変であった。肢帯型 CMS を示し、軽度から中等度の筋力と筋量の低下を示す。コリンエステラーゼ阻害剤が有効である[423,424]。サ
ルブタモールの追加効果は認められなかった[423]。
8-13. クロマチンリモデリング酵素欠損による先天性筋無力症候群(CHD8)
27

（病態）
CHD8 (chromatin helicase DNA binding protein 8)は ATP 依存性クロマチンリモデリ
ング酵素のひとつとして同定をされたが、CHD8 は Wnt シグナルにおけるb-catenin に結合し、b-catenin による標的遺伝子の転写活性化を阻害することが報告されていた[425-427]。CHD8-CMS の病態解析において、CHD8 は神経筋接合部に集積するとともに、b-catenin を介して rapsyn に結合することが示された[428]。したがって、(i) b-cateninの転写活性抑制作用と(ii) b-catenin と rapsyn を介した神経筋接合部構築のいずれかの障害が CHD8-CMS の病態機構として想定される[428]。加えて、CHD8 が結合するbcatenin (Ctnnb1 遺伝子)のノックアウトマウスは AChR クラスタリングが障害されるとともに神経終末からのアセチルコリンの放出が障害される[429]。ショウジョウバ
エにおいては CHD8 ホモログ Kis は神経筋接合部神経終末におけるエンドサイトー
シスを促進する[430]。同様に線虫では Chd8 の機能喪失によりシナプス小胞のリサイクリングが障害される[431]。後述する CHD8-CMS に対するアミファンプリジンの顕著な効果とコリンエステラーゼ阻害剤やサルブタモールが無効であったことにより
CHD8-CMS における神経終末の障害を示している可能性が指摘されている[428]。
（臨床症状・治療）
CHD8-CMS の一卵性双生女児例が2020年に報告された[428]。新生児期発症で、呼吸困難・眼瞼下垂・四肢筋力低下を呈した。報告時には14歳で頻回の転倒と筋無力症状を呈するとともに急速に進行する側弯症が記載されている。コリンエステラーゼ阻
害剤とサルブタモールは無効であったが、アミファンプリジンは顕著な効果を示した[428]。CHD8 の片アレルの病的バリアントは自閉症を伴う精神発達障害で同定されており、巨大児・巨頭症・腸管障害など多彩な症状を呈する(IDDAM)[432,433]。CHD8CMS の著者らは personal communication として CHD8 の病的バリアントを有する 66
例中 4 例において筋緊張低下や筋力低下を認めたと報告している[428]。

8-14. PURA 症候群における先天性筋無力症候群(PURA)（病態）
PURA (purine-rich element-binding protein A)は DNA 複製・転写、RNA トランスポー
ト、mRNA 翻訳の調整に関わる種間で保存された遺伝子あり、脳の発達、シナプス形
成、神経細胞・グリア細胞増殖に重要な役割をはたす。PURA の片アレルの機能喪失
バリアントが 2014 年に神経発達障害患者 2117 名のうち 11 名に[434]、同年、神経発
達障害患者 1133 名のうち 4 名に[435]、さらに 2016 年に 6 名に[436]同定された。患者 の 表 現 系 は NEDRIHF (neurodevelopmental disorder with neonatal respiratory
insufficiency, hypotonia, and feeding difficulties)と表現される。既報 32 例と自験 22 例の解析によりこれらの患者は、重度の神経発達障害(100%)に加えて、新生児期発症の筋緊張低下(96%), 呼吸障害(57%), 哺乳障害(77%)を示し、神経筋接合部信号伝達障害の併発としても説明可能な兆候である[437]。加えて、患者は異常な驚愕反射(44%)、過眠(66%)、低体温(35%)、てんかん(54%), 胃腸障害(69%), 斜視・遠視などの眼球障害(51%)、内分泌障害 (42%)を示すが、これらは神経筋接合部の障害とは関連しないものと思われる。PURA は幅広い組織に発現するが神経筋接合部における役割は未解明である。
（臨床症状・治療）
PURA-CMS の 2 児が変動する筋力低下を示し、反復神経刺激をおこなったところ
CMAP の異常減衰を示し神経筋接合部信号伝達障害が示されることが 2022 年 9 月に28報告された[438]。一例は新生児で、もう一例は 5 歳であった。新生児例は COLQ-CMS
や SCCMS に認められるよりも高い振幅の反復 CMAP を示した。5 歳児例に投与されたコリンエステラーゼ阻害剤は無効であったがサルブタモールは有効であり、無呼吸発作が軽減し NIPPV による呼吸補助が不要となった。5 歳児例は 2 歳以降は神経筋
接合部信号伝達障害を示す所見が消失した。報告の時系列では 8 ヶ月遡るが、変動する筋力低下を示すものの低頻度 RNS では減衰を示さなかった新生女児が 64 日齢で投与を開始したコリンエステラーゼが顕著に筋力低下を改善したことが 2022 年 1 月に報告されている[439]。
9. 略語
ACh
AChE
AChR
CaV1.1
CDG
ChAT
CHD8
ChT
CMAP
CMS
ColQ
Ctgf
Dok-7
EPP
EVMPS
FADS
FCCMS
Fgf18
GlcNAc
HSC
HSP
HSPBD
LAP1
LCP
LMPS
LRP4
Myo9a
MuSK
NASNE
NaV1.4NCAM

acetylcholine, アセチルコリン
acetylcholinesterase, アセチルコリンエステラーゼ
acetylcholine receptor, アセチルコリン受容体
L-type calcium channel, L 型カルシウムチャンネル
congenital disorder of glycosylation, 先天性グリコシル化異常症
choline acetyltransferase, コリンアセチルトランフェラーゼ
chromatin helicase DNA binding protein 8high affinity choline transporter, 高親和性コリントランスポータ
複合筋活動電位
congenital myasthenic syndromes, 先天性筋無力症候群
collagen Q, コラーゲン Q
connective tissue growth factor, 結合組織増殖因子
docking protein 7
endplate potential, 終板電位
Escobar variant of multiple pterygium syndrome, Escobar 症候群
fetal akinesia deformation sequence, 胎児無動変形シークエンス
fast-channel congenital myasthenic syndrome, ファーストチャンネル症候群
fibroblast growth factor 18, 線維芽細胞増殖因子 18
N-acetylglucosamine, N-アセチルグルコサミン
hypotonia-cystinuria syndrome, 低筋緊張シスチン尿症候群
heparan sulfate proteoglycan, ヘパラン硫酸プロテオグリカン
HSP-binding domain, ヘパラン硫酸プロテオグリカン結合ドメイン
lamin-associated protein 1, ラミン関連タンパク 1long cytoplasmic loop, アセチルコリン受容体 M3-M4 膜貫通ドメインをつなぐ長い細胞質ループ
lethal form of multiple pterygium syndrome, 致死的多発性翼状片症候群
LDL receptor related protein 4
myosin 9A, ミオシン 9A
muscle-specific receptor tyrosine kinase, 筋特異的受容体チロシンキナーゼ
nonsense-mediated alternative splicing of a remote exon, ナンセンスバリアン
ト依存遠隔エクソン選択的スプライシング
Skeletal muscle voltage-gated sodium channel, 骨格筋電位依存性ナトリウムチャンネル
neuronal cell adhesion molecule, 神経細胞接着分子
29

NMJ
NMD
PRAD
PREPL
PTC
Rspo2
SCCMS
SNARE
SNP
SOST2
SSRI
vAChT

neuromuscular junction, 神経筋接合部
nonsense-mediated mRNA decay, ナンセンスバリアント依存 mRNA 分解
proline-rich attachment domain, プロリンに富む接着ドメイン
propyl endopeptidase like, プロリルエンドペプチダーゼライク
premature termination codon, 未成熟終止コドン
R-spondin 2
slow channel congenital myasthenic syndrome, スローチャンネル症候群
soluble NSF attachment protein receptor
single nucleotide polymorphisms, 一塩基多型
sclerosteosis type 2, 2 型骨硬化症
selective serotonin reuptake inhibitor, 選択的セロトニン再取り込み阻害剤
vesicular acetylcholine transporter, 小胞コリントランスポーター

10. 日本語参考文献
1. 大野欽司「終板アセチルコリン受容体欠損症（アセチルコリン受容体サブユニット変異）」骨格筋症候群(第２版) 下（別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No.
33）pp 402-408 日本臨牀社、大阪、2015
2. 大野欽司「スローチャンネル症候群、ファーストチャンネル症候群（アセチルコ
リン受容体サブユニット変異）」骨格筋症候群(第２版) 下（別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No. 33）pp 409-417 日本臨牀社、大阪、2015
3. 大野欽司「終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症（コラーゲン Q 変異）」骨格筋症候群(第２版) 下（別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No. 33）pp 418424 日本臨牀社、大阪、2015
4. 大野欽司「発作性無呼吸を伴う先天性筋無力症候群(コリンアセチルトランスフェラーゼ・骨格筋ナトリウムチャンネル変異) 」骨格筋症候群(第２版) 下（別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No. 33）pp 425-430 日本臨牀社、大阪、2015
5. 大野欽司「神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群（アグリン,
LRP4, MuSK, Dok-7 変異）」骨格筋症候群(第２版) 下（別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No. 33）pp 431-435 日本臨牀社、大阪、2015
6. 大野欽司「構造タンパク欠損と糖化酵素欠損による先天性筋無力症候群（ラプシン、プレクチン、β2 ラミニン、GFPT1, DPAGT1, ALG2, ALG4 変異）」骨格筋症
候群(第２版) 下（別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No. 33）pp 436-440 日
本臨牀社、大阪、2015
7. 大野欽司「先天性筋無力症候群」『筋ジストロフィー・筋疾患 最近の進歩』医学のあゆみ 259(1): 80-86, 2016
8. 大野欽司「先天性筋無力症候群の治療研究」『筋肉研究の最前線』 Clinical Calcium
27(3): 98-104, 2017
9. 大野欽司「先天性筋無力症候群」脳神経内科診断ハンドブック pp 445-450 中外医学社、東京、2022
10. 大野欽司「先天性筋無力症候群」医学のあゆみ 283(10): 1014-1018, 2022
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47

425.
426.
427.
428.
429.
430.
431.
432.
433.
434.
435.
436.
437.
438.
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48

表 1. 先天性筋無力症候群の診断と治療のサマリー
OMIM

症
例
数

遺伝形
式

低頻度反
復神経刺
激

高頻度
反復神
経刺激

治療薬
エフェド
リン

サルブタ
モール

漸減

コリンエ
ステラー
ゼ阻害剤
有効

有効

有効

アミファ
ンプリジ
ン
有効

漸減

有効

有効

有効

有効

AR

漸減

有効

有効

有効

有効

AR

漸減

有効

有効

有効

有効

有効

有効

有効

有効

有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る

有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る
有効との
報告があ
る
有効と思
われるが
報告はな
い

疾患細分類

遺伝子

8-1.

終板アセチルコリン受容体欠損症

CHRNA1

-

AR

8-1.

終板アセチルコリン受容体欠損症

CHRNB1

CMS2C

-

AR

8-1.

終板アセチルコリン受容体欠損症

CHRND

CMS3C

-

8-1.

終板アセチルコリン受容体欠損症

CHRNE

CMS4C

-

8-1.

CMS11

終板アセチルコリン受容体欠損症

RAPSN

[38]

AR

漸減

8-2.

Escobar 症候群

CHRNG

101

AR

漸減

8-2.

CHRNA1

(4)

AR

漸減

CHRND

(6)

AR

漸減

MUSK

(6)

AR

漸減

RAPSN

(8)

AR

漸減

DOK7

(2)

AR

漸減

SLC18A3

(1)

AR

漸減

8-3.

致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス
致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス
致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス
致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス
致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス
致死的多発性翼状片症候群・胎児無動変形シークエンス
スローチャンネル症候群

CHRNA1

CMS1A

(14)

AD

漸減。反復
CMAP。

多くの場
合無効

8-3.

スローチャンネル症候群

CHRNB1

CMS2A

(5)

AD

漸減。反復
CMAP。

多くの場
合無効

8-3.

スローチャンネル症候群

CHRND

CMS3A

(4)

AD

漸減。反復
CMAP。

多くの場
合無効

8-3.

スローチャンネル症候群

CHRNE

CMS4A

(11)

AD/AR

漸減。反復
CMAP。

多くの場
合無効

8-3.

ファーストチャンネル症候群

CHRNA1

CMS1B

(3)

AR

漸減

有効

8-2.
8-2.
8-2.
8-2.
8-2.

49

有効

キニジン

フルオキ
セチン

有効

有効

有効

有効

有効

有効

有効

有効

アセタゾ
ラミド

8-3.

ファーストチャンネル症候群

CHRNB1

CMS2B

(0)

AR

漸減

有効

有効との
報告があ
る

8-3.

ファーストチャンネル症候群

CHRND

CMS3B

(1)

AR

漸減

有効

有効との
報告があ
る

8-3.

ファーストチャンネル症候群

CHRNE

CMS4B

(5)

AR

漸減

有効

有効との
報告があ
る

8-4.

終板アセチルコリンエステラーゼ欠
損症

COLQ

CMS5

[30]

AR

漸減。反復
CMAP。

有効との
報告があ
る

8-4.

シナプス間隙の構造分子欠損による
先天性筋無力症候群
シナプス間隙の構造分子欠損による
先天性筋無力症候群
骨格筋ナトリウムチャネル筋無力症
候群

LAMB2

1

AR

漸減

禁忌。有
効との報
告 も あ
る。
禁忌

8-6.

8-4.

COL13A1

CMS19

41

AR

漸減

SCN4A

CMS16

6

AR

正常

神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群

AGRN

CMS8

[13]

AR

漸減

8-6.

神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群

MUSK

CMS9

[15]

AR

漸減

8-6.

神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群
神経筋接合部シグナル分子欠損による先天性筋無力症候群

LRP4

CMS17

1

AR

漸減

DOK7

CMS10

[34]

AR

漸減

8-7.

骨格筋構造タンパク質欠損による先天性筋無力症候群

PLEC

22

AR

漸減

8-8.

神経終末アセチルコリンリサイクル
機構欠損による先天性筋無力症候群

CHAT

[19]

AR

正常

8-5.

8-6.

CMS6

漸減

有効と思
われるが
報告はな
い
有効と思
われるが
報告はな
い
有効と思
われるが
報告はな
い
有効との
報告があ
る

有効

無効

有効

有効

有効・無
効・顕著
な副作用
が混在
無効と軽
度有効が
混在
無効と症
状増悪が
混在
増悪

少し効果
あり

無効と症
状増悪が
混在
有効と無
効が混在
漸減症
例あり

50

有効

有効

有効

有効との
報告があ
る

有効

有効

有効

有効

有効

有効

有効との
報告があ
る

有効と無
効が混在

無効と軽
度有効が
混在
有効

有効との
報告があ
る
有効と無
効が混在
有効

有効との
報告があ
る

8-8.

神経終末アセチルコリンリサイクル
機構欠損による先天性筋無力症候群

SLC18A3

CMS21

7

AR

8-8.

神経終末アセチルコリンリサイクル
機構欠損による先天性筋無力症候群

SLC5A7

CMS20

12

AR

8-8.

PREPL

CMS22

18

AR

8-9.

神経終末アセチルコリンリサイクル
機構欠損による先天性筋無力症候群
先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群

漸減,また
は等尺性
筋収縮後
のみ漸減
漸減、また
は等尺性
筋収縮後
のみ漸減
漸減

SYT2

2

AD/AR

8-9.

先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群

SNAP25

CMS7A
CMS7B
CMS18

2

8-9.

先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群

UNC13A

8-9.

先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群

VAMP1

8-9.

先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群

RPH3A

8-9.

先天性 Lambert-Eaton 筋無力症候群

LAMA5

8-10.

糖化酵素欠損による先天性筋無力症
候群
糖化酵素欠損による先天性筋無力症
候群
糖化酵素欠損による先天性筋無力症
候群
糖化酵素欠損による先天性筋無力症
候群
糖化酵素欠損による先天性筋無力症
候群
神経終末形成障害による先天性筋無力症候群
神経終末形成障害による先天性筋無力症候群
核膜ラミン関連タンパク 1 欠損による先天性筋無力症候群
クロマチンリモデリング酵素欠損による先天性筋無力症候群
PURA 症候群における先天性筋無力
症候群

GFPT1

CMS12

DPAGT1

CMS13

ALG2
ALG14

8-10.
8-10.
8-10.
8-10.
8-11.
8-11.
8-12.
8-13.
8-14.



漸減症
例あり

有効

有効

有効

漸減症
例あり

有効

有効

無効

有効

漸減

漸減症
例あり
漸増

有効

有効

AD

漸減

未施行

無効

有効

1

AR

漸減

漸増

9

AR

漸減

漸増

ミニマム
な効果
有効

1

AR

低下せず

漸増

1

AR

漸減

漸増

[17]

AR

漸減

有効

有効

[5]

AR

漸減

有効

有効

有効

CMS14

9

AR

漸減

有効

有効

CMS15

12

AR

漸減

有効と無
効が混在
有効

[8]

AR

漸減

有効

有効

CMS25

GMPPB

有効

ミニマム
な効果
有効

有効

有効

MYO9A

CMS24

3

AR

漸減

有効

有効

SLC25A1

CMS23

19

AR

漸減

多くの症
例で無効

TOR1AIP1

5

AR

漸減

多くの症
例で無効
有効

CHD8

2

AR

漸減

無効

追加効果
なし
無効

PURA

2

AD

漸減。反復
CMAP。

無効

有効

報告論文数を角括弧[]で、病的バリアント数を丸括弧()で示す。

51

著効




終板アセチルコリン受容体欠損症とファーストチャンネル症候群の原因となる病的ミスセンスバリアントの多くは発現実験が行われておらず鑑別困難のため終板アセチルコリン受容体欠損症の症例数・論文数・病的バリアント数のカウントをしなかった。
ファーストチャンネル症候群は発現実験が行われた病的バリアント数をカウントした。

52