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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 1 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.1, 2022

特集 2

PTSD 病態の理解と新規治療方法の開発

2 ．海馬神経新生エンハンサーによる恐怖記憶忘却効果を利用した PTSD 治療方法の開発
喜田聡＊抄録：心的外傷後ストレス障害（post traumatic stress disorder：PTSD）はトラウマ体験の記憶，すなわち，トラウマ記憶を原因とする精神疾患である。トラウマ記憶の代表例が「恐怖記憶」であり，恐怖記憶は昆虫からヒトに至るまで観察されるため，ヒトを含む動物では恐怖記憶制御基盤に共通性が存在すると考えられている。そこで，げっ歯類における恐怖記憶制御機構を解析し，このメカニズムに基づいて PTSD の治療方法を開発することが世界的に試みられている。特に，「持続エクスポージャー療法」は有効な PTSD の認知行動療法として知られており，この治療法を短縮する方法が考案されてきた。以上の背景のもとで，筆者のグループでは，恐怖記憶忘却を促進する海馬神経新生エンハンサーを利用した PTSD の新規治療方法の開発を続けている。本稿では，恐怖記憶制御基盤に基づ
く PTSD 治療方法開発のアプローチ，筆者のグループにおける研究成果とこれに基づく臨床試験結果，さらには，臨床治験者からいただいた「格言に等しい言葉」も含めて紹介する。
日本生物学的精神医学会誌 33（1）：16‑21, 2022
Key words：PTSD，fear memory，forgetting，hippocampal adult neurogenesis，memantine，memory extinction，memory reconsolidation

はじめに心的外傷後ストレス障害（post traumatic stressdisorder：PTSD）は生死にかかわるようなトラウマ体験（恐怖体験）の記憶，すなわちトラウマ記憶を原因とする精神疾患である。現時点で PTSD 治療薬は開発されておらず，認知行動療法である「持続エクスポージャー療法」が PTSD の有効な治療方法として知られている。しかし，この持続エクスポージャー療法では医師と患者が面接し，患者が繰り返しトラウマ体験を思い出し語るなかで PTSD 症状を抑えていくため，長期間を要し，また，患者と医師双方に大きな負担がかかってしまう。そのため，薬剤を併用することで，この治療方法を短縮させる方法の開発が試みられている。
トラウマ記憶の代表例は恐怖記憶である。恐怖記
憶の実態は一種の条件づけ記憶であり，五感で感じた状況（文脈）が条件刺激（conditioned stimulus：CS），一方，トラウマ体験による恐怖情動が非条件刺激（unconditioned stimulus：US）となる，両者の関連づけ記憶である。このため，文脈中の条件刺激の一部にでも遭遇すると，恐怖記憶が想起され，恐怖反応が引き起こされる。恐怖記憶は，昆虫からヒトに至る動物において観察されるため，ヒトを含めた動物には共通の恐怖記憶制御基盤が存在すると
8，9）。この背景から，げっ歯類を中考えられている心とした動物における恐怖記憶制御プロセス群のメ
カ ニ ズ ム を 解 明 し， こ の メ カ ニ ズ ム に 基 づ い た5）
PTSD の治療方法が開発されようとしている 。

1．恐怖記憶制御プロセス群
げっ歯類における恐怖条件づけ課題を用いて記憶制御プロセス群のメカニズムが解明されてきた。恐怖条件づけ文脈課題では，床に電線を敷いた小箱（チャンバー：文脈）にマウスを入れて軽い電流を流して電気ショックを与え，マウスにチャンバー（CS）と恐怖（US）の関連づけを記憶させる。その後，マウスをチャンバーに戻したときに，マウスがチャンバーを手がかりに恐怖記憶を想起すれば，恐Development of methods for PTSD treatment by facilitating fear memory forgetting using hippocampal neurogenesis enhancer＊東京大学大学院農学生命科学研究科（〒 113‑8657 東京都文京区弥生 1‑1‑1）Satoshi Kida：Graduate School of Agriculture andLife Sciences The University of Tokyo. 1‑1‑1 Yayoi, Bunkyo‑ku, Tokyo 113‑8657, Japan【喜田聡 E ─ mail：akida@g.ecc.u‑tokyo.ac.jp】

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癒する持続エクスポージャー療法の生物学的基盤はトラウマ体験

この恐怖記憶消去であると世界的に認識されている。

固定化
長期トラウマ記憶忘却（トラウマ記憶喪失）

想起不安定化

消去学習

再固定化

固定化
消去記憶

強いトラウマ記憶（再体験症状と関連？）
図117（恐怖反応の減弱）

恐怖記憶制御プロセス群

記憶固定化を経て記憶は安定な記憶となる。記憶の想起後にも記憶制御プロセスが存在し，記憶再固定化を経て恐怖記憶は強化され，一方，消去学習を経て恐怖反応が減弱する（しかし，恐怖記憶自体は残る）。これに対して，記憶忘却により恐怖記憶の喪失が起こる。

怖を感じて「すくみ（恐怖）反応」を示す。この課
題ではマウスは一生忘れない程度の強く長期的な恐怖記憶を形成する。そこで，恐怖条件づけは PTSDモデルとして広く用いられている（図 1）。
長期間残るような安定な記憶は長期記憶とよばれる。一方，形成直後から数時間程度の記憶は短期記憶とよばれ，「不安定」な状態であると定義される。
この不安定な短期記憶を安定な長期記憶へと変換する記憶プロセスが新規遺伝子発現を必要とする固定化である。新規遺伝子発現を経て神経細胞に可塑的13）な変化が起こり，記憶が保持される状態となる 。
さらに，げっ歯類における恐怖条件づけ文脈記憶の場合，形成当初の長期記憶の想起は海馬依存性であ2．恐怖記憶制御プロセス群を標的とする
PTSD 治療戦略
再固定化と消去は PTSD 治療法開発のための標的となっている。持続エクスポージャー療法において，再固定化を阻害すればトラウマ記憶が再貯蔵されずに失われ，一方，消去を促進すれば治療時間が短縮すると考えられる。しかし，遺伝子発現を阻害した場合，再固定化を阻害できれば記憶の喪失が期待できるが，消去を阻害すると，逆に恐怖記憶は残ってしまう。そこで，遺伝子発現阻害剤と類似した効果を示す薬剤を使用する場合，再固定化と消去のどちらのプロセスが進行しつつあるかを見極める必要5）がある 。しかし，このような見極めの指標は不明である。この理由もあり，再固定化と消去を標的とする治療方法開発は停滞している。

3．海馬神経新生エンハンサーを用いた
トラウマ記憶忘却促進

るが，記憶形成後 3 〜 4 週間程度の時間をかけて固定化が完了し，固定化完了後には記憶の海馬依存7，13）。
性が失われる

心理学者であるエビングハウスはヒトの忘却曲線を示し，記憶は忘れるものであることを唱えた。それから 100 年以上経って，ようやく記憶忘却の生物学的メカニズムの解明が進み，記憶忘却も記憶制御プロセスの一つであることが明らかになりつつある（図 1）。すなわち，脳のはたらきにより「忘却」はコントロールされている。この忘却の制御因子の一つが海馬において絶えず起こっている神経新生で1）ある 。この海馬神経新生の亢進により記憶忘却は促進される。海馬神経新生によって忘却制御を受けるのは海馬依存性記憶であり，海馬神経新生が進行想起後にも記憶制御プロセス群が存在する（図1）。記憶は想起されると，形成直後と同様な不安定することによって，既存の記憶回路が破壊されるために記憶が忘却されると考えられている。その代わな状態に戻り（不安定化），遺伝子発現を必要とす
11，12）のプロセスを経て再び安定化される再固定化
る。
この再固定化の意義は，記憶の強化やアップデー
6）
トであると考えられている 。一方，恐怖記憶は条件づけ記憶であるため，条件刺激の提示により恐怖反応が現れる。しかし，条件刺激を提示しても，非条件刺激を受けない状態が続くと，条件刺激に反応り，新生された神経細胞は新規の記憶形成（貯蔵）を正に制御する。そこで，海馬神経新生は記憶の貯
蔵 と 忘 却 を そ れ ぞ れ 正 に 制 御 す る こ と で 記憶のターンオーバーを調節していると考えられる。

する必要性がないことが新たに学習され，恐怖反応が現れなくなる。この現象が「記憶消去（memory5，6）extinction）」である 。重要な点として，患者がトラウマ記憶を繰り返し想起することで PTSD が治筆者らのグループでは，海馬神経新生の亢進によりトラウマ記憶の忘却を速めることで PTSD を改善することができるのではないかと考えた（図 2）。
そ こ で，N‑methyl‑D‑aspartate（NMDA） 型 グ ル
タミン酸受容体アンタゴニストであり，認知症の治療薬であるメマンチン（memantine：MEM）が海10）
馬神経新生を促進する効果を示すことに着目し ，

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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 1 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.1, 2022
マウス PTSD モデル
1）恐怖文脈条件づけ
最近の記憶（海馬依存性）の場合
4 週間
恐怖記憶の忘却
恐怖条件づけMEM 投与（週 1 回）
古い記憶（海馬非依存性）の場合
8 週間
恐怖条件づけ恐怖記憶想起2）社会的敗北ストレス
社会的敗北ストレス（10日間）

4 週間
MEM 投与（週 1 回）

恐怖記憶の忘却

社会忌避記憶の忘却
不安行動異常の改善
MEM 投与（週 1 回） （PTSD 様行動の改善）
4 週間

PTSD 患者
PTSD のオープンラベル臨床試験
トラウマ体験

図2

侵入症状
回避症状
MEM 投与（毎日） 過覚醒症状
12 週間

⎫｜
⎬ 改善｜⎭

海馬神経新生エンハンサーによる PTSD の治療戦略

マウスの恐怖条件づけ記憶では，海馬神経新生エンハンサーであるメマンチン（MEM）の 4 週間（週 1 回）の投与により恐怖記憶忘却が誘導される。古い記憶の場合でも，記憶を想起させて海馬依存性を復活させることで MEM による忘却が可能となる。PTSD 様の不安行動異常が観察される社会的敗北ストレスを受けた
マ ウ ス も MEM に よ り 社 会 忌 避 記 憶 の み な ら ず，PTSD 様 症 状 も 改 善 さ れ る。
PTSD の臨床試験においても MEM による PTSD の主症状の改善が観察された。

マウスを用いてこの MEM の効果を解析した。マウスに恐怖条件づけ文脈記憶形成させた後に MEMを週 1 回計 4 週間投与した結果，恐怖反応の低下，すなわち，恐怖記憶の忘却が認められた。海馬神経新生と忘却促進の相関も認められ，海馬神経新生促進により忘却が誘導されていることが強く示唆され
3）た 。

た場合や，チャンバーに短時間（3 分間）しか戻さなかった場合には，忘却は認められなかった。これ
らの結果に一致して，チャンバーに 10 分間戻した
場合には海馬の活性化（神経活動依存的遺伝子発現）が認められ，また，行動レベルでも恐怖記憶の海馬依存性が復活したことが示唆された。したがって，
古い恐怖記憶であろうとも，恐怖記憶を想起させる

しかし，先に記したように，海馬神経新生が忘却を制御するのは海馬依存性の記憶のみであるため，セッションを設けることで，海馬神経新生亢進によ3）る記憶忘却促進が誘導されることが示唆された 。

海馬依存性が失われている古い記憶の場合，神経新生を亢進しても忘却は促進されないと考えられる。
PTSD の原因となるようなトラウマ記憶は昔の体験の記憶であるため，記憶忘却促進を PTSD 治療に

MEM 投与による恐怖記憶忘却効果については，MEM は NMDA 型グルタミン酸受容体の阻害を介して恐怖記憶保持を阻害した可能性も考えられる。

応用する場合，古い記憶にも適応できることが必要となる。そこで，筆者らが以前の研究で古い記憶のそこで，別の海馬神経新生エンハンサーであるエクササイズの効果も検討したところ，やはり恐怖記憶再固定化誘導に成功したストラテジーを応用するこ
14）ととした 。具体的には，古い記憶を想起させるセッの忘却が観察された。したがって，MEM は海馬神
経新生亢進を介して恐怖記憶忘却を制御したことが3）強く示唆された 。

ションを設けることで海馬依存性を復活させることを試みた。マウスに恐怖記憶を形成させてから 8 週

以上のように，古いトラウマ記憶であろうとも適度な長さの記憶想起により海馬依存性を復活させれ間経過後に，電気ショックを受けたチャンバーに10 分間戻して恐怖記憶を想起させ，その後に先の実験と同様に MEM を 4 週間投与した。その結果，恐怖記憶の忘却が誘導された。一方，想起させなかっば，記憶忘却を促進できることが示唆された。しかし，PTSD では再体験症状としてトラウマ記憶が繰り返し想起されているので，古い記憶であろうともトラウマ記憶の海馬依存性は保持され続けている可日本生物学的精神医学会誌 33 巻 1 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.1, 2022

能性も考えられよう。

4．トラウマ記憶忘却効果による社会的敗北ストレスにおけるPTSD 様症状の改善

19の改善も観察された。以上の点から，MEM 投与により社会忌避記憶の忘却のみならず，PTSD 様の不安行動も改善することが示唆された（図 2） 。
4）

5．MEM 投薬による PTSD 治療の臨床試験

恐怖条件づけ記憶は PTSD モデルと捉えられて世界的にそのメカニズムの解明が進められている。

先に紹介した持続エクスポージャー療法は時間を要し，また，患者と医師双方に大きな負担がかかる。

しかし，この恐怖記憶では条件刺激の提示されたときこそ恐怖反応を示すものの，高架式十時迷路やオープンフィールド試験などの情動行動を評価する

これに対して，MEM を投与することで PTSD の治療 が で き れ ば， 長 期 間 の 面 接 を す る こ と な く，MEM 投薬のみで済むことが期待される。そこで，行動課題では，PTSD のような情動異常は観察されない。この点では，恐怖条件づけは精神症状を併発する PTSD の病態を反映しているとは言い難く，

国立精神・神経研究医療センターにおいて PTSD 患者を対象とした MEM の効果を検証する臨床試験が行われた。MEM を 12 週間連日投与するオープンPTSD モデルとしては物足りない。そこで，筆者のグループでは，世界的にうつ病モデルとして使用されている社会的敗北ストレス課題に着目し，この課題を PTSD モデルとして採用して研究を進めている。この課題では，マウスが体格の大きなマウスから繰り返し攻撃を受けることで，大型マウスに対する忌避記憶と，不安の増加やうつ様行動など PTSD様症状を示す。このように，大型マウスより攻撃された「トラウマ体験」により不安行動異常やうつ様症状が出現するため，妥当性の高い PTSD 発症モデルとなり得ると考えた。ただし，この課題が「うつモデル」であることを否定し，「PTSD モデル」と主張しようとしているわけではなく，「うつ」と「PTSD 発症」の両側面（マイクロ精神病態）を兼ね備えたモデルと考えている。

ラベル臨床試験を実施した結果，侵入症状，回避症状，過覚醒症状といった PTSD の主症状の有意な減少が認められ，MEM 服薬によって PTSD 症状が2）改善する症例が得られた（図 2） 。重要な点として，この効果は持続エクスポージャー療法に匹敵する程
2）度であると評価された 。カウンセリングを行わずに MEM を服用するだけのこの治療方法は，PTSD
治 療 を 簡 便 に し， さ ら に， 災 害 時 な ど に 多 く のPTSD 患者に対する治療が必要になろうとも対応を可能にするものと考えられる。しかし，この臨床試
験における MEM の効果が海馬神経新生亢進を介したトラウマ記憶の忘却効果によるものであるかは今後の検証が必要である。また，今後，ランダム化比較試験をはじめとして，MEM の服用効果のさらなる検証も行われる予定である。

以上の背景から，社会的敗北ストレス課題を用いて海馬神経新生亢進による記憶忘却効果を解析した。1 日 10 分間，10 日間連続で，小型の雄マウス（C57BL/6 系統：トラウマ体験マウス）に，個別飼おわりに育により攻撃性を高めた大型の雄マウス（ICR 系統）からの攻撃を受けさせた。その後，トラウマ体験マウスが大型マウスに対して忌避行動を示すこと，すなわち，大型マウスに対するトラウマ記憶（社会忌避記憶）が観察されることを確認した。また，高架式ゼロ迷路課題を用いて，トラウマ体験マウスの不安行動の増加も確認した。この後，4 週間の MEM投与を行った結果，トラウマ体験マウスは再び大型マウスに近寄る行動を示すようになり，社会忌避記憶の忘却が認められた。さらに，大型マウスにもう一度 10 分間攻撃されても，トラウマ体験マウスには社会忌避記憶の回復は認められず，社会忌避記憶が強く忘却されたことが示唆された。もっとも重要な点として，高架式ゼロ迷路課題における不安行動

PTSD マウスモデルにおいて海馬神経新生エンハンサーである MEM によりトラウマ記憶の忘却が観察された結果に基づいて，PTSD 治療の臨床試験が行われ，MEM 服用により PTSD 症状の改善が観察された。今後さらなる臨床試験とその作用機構の検証が必要であるものの，マウスを用いた基礎研究の成果を PTSD 治療に応用できたことは基礎研究と臨床研究の有機的な連携の賜である。臨床試験
では，MEM 服用治療を受けて症状が改善した患者さんより「現実とトラウマ記憶を区別できるようになった」との感想をいただけた。この言葉は，「我々が有している記憶忘却という能力は現実と過去を区別するために存在するのかもしれない」という記憶制御の意義を改めて教えてくれた。我々も，夢の中では現実と区別のつかない世界を体験することがで20

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 1 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.1, 2022

きるが，覚醒中に現実と記憶を混同することはまずない。脳の正常な機能の一つが現実と記憶の線引き

targets for PTSD. Psychopharmacology, 236（1）：49‑57.

であることを気付かせてくれた。一方，PTSD の病態を理解する観点からは，「PTSD の再体験症状とは想像を絶するほどの強烈な体験であり，単にトラ6 ）Kida S（2020）Function and mechanisms of memo-

ウマ記憶の想起といったような簡単な言葉で言い表せない」ことを教えてくれた。この点は，再体験症状におけるトラウマ記憶想起の性状の理解が PTSD

7 ）Kida S, Josselyn SA, de Ortiz SP, et al（2002）CREBの病態解明につながる可能性を示してくれた。この思いがけず頂戴した格言のような意味深い言葉を糧にして，今後も PTSD の病態解明研究を続け，より効果的な PTSD 治療方法開発につなげたい。

8 ）Knight DC, Smith CN, Cheng DT, et al（2004）

本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在

9 ）Lissek S, Levenson J, Biggs AL, et al（2008）Elevat-しない。

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■ ABSTRACT
Development of methods for PTSD treatment by facilitating fear memor y forgetting using hippocampal
neurogenesis enhancer

Satoshi Kida
Graduate School of Agriculture and Life Sciences The University of Tokyo
Post Traumatic Stress Disorder（PTSD）is a psychiatric disorder associated with traumatic memories. Fear memory isa representative model of traumatic memories. Since fear memor y is obser ved across species from insects to higher
animals, including humans, biological basis to regulate fear memor y are thought to be shared by humans and otheranimals. Therefore, findings from studies to understand fear memor y processes using rodents have been applied tofacilitate the development and improvement of PTSD treatment methods. In particular, the treatments that shortens
prolonged exposure（PE）therapy, an effective psychotherapy for PTSD, have been devised. From these backgrounds, mygroup continues to develop novel treatments for PTSD using hippocampal neurogenesis enhancers that promote fear
memory forgetting. In this review, I will introduce our approach to developing a treatment for PTSD based on biologicalmechanisms involved in fear memory processes, the findings in my group and clinical trials based on these researchfindings.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 33（1）：16 ─ 21, 2022）