はじめにアトピー性皮膚炎の患者さんは世界で二億人を超えると言われ，アトピー性皮膚炎は，われわれにとって大変なじみの深い皮膚疾患の一つである．しかしながら，「アトピー性皮膚炎の患者さんに十分満足してもらえる医療を行えているのか？」という疑問に対して，はっきり YES と答えられる医師はそれほど多いとは思えない（かく言う私もそう答えられない一人である）．われわれは，診療ガイドラインを頭に入れつつも，とかく自身の経験に基づいて治療に介入しがちである．決して自身の経験に基づく医療が悪いわけではないが，それには自ずと限界がある．
近年になり，アトピー性皮膚炎に関する疫学調査，病態の解明を目指した基礎・臨床研
究，新薬の開発や臨床試験が多数報告されている．すなわち，自身が経験できないことが国内外で実施され，エビデンスに基づく新たな知見が集積している．一方，皮膚科領域では皮膚悪性腫瘍や尋常性乾癬など幾つかの疾患において新薬が開発され，治療の選択肢が広がるとともに，患者さんの治療に対する満足度も高まってきた．そして，アトピー性皮膚炎の治療においても同様の状況が訪れつつある．
本書の企画に際し，こうした時代の要請を鑑み，宮地良樹・京都大学名誉教授と一緒に，アトピー性皮膚炎において「ベストな診療を実践するためには一体何が必要なのか」という議論をした．『アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018』を治療戦略の基軸としつつ，IL-4受容体を標的とした新規治療や，JAK 阻害薬，抗 IL-31 受容体抗体など，未来の治療の可能性について意見を交わした．病態についても，自然リンパ球をはじめとする新知見を積極的に盛り込むことにした．これらの情報は，アトピー性皮膚炎の治療を実践するうえで，将来非常に有益になると確信する．また，最近のトピックスとして皮膚常在菌（マイクロバイオーム）や，アトピー性皮膚炎のサブセットの可能性などの詳細に触れた．さらにコラムとして，汗や入浴など日常生活の指導での有益な助言や，教育入院，ブリーチバス療法なども盛り込んだ．こうして皮膚科医のみならず，小児科医や基礎医学の研究者らの知を結集させた本書『エビデンスに基づくアトピー性皮膚炎治療─あたらしい潮流』が完成したことを，とても喜ばしく感じている．
最後に，お忙しいなか快く執筆を受け入れてくださった多くの執筆者の方々に心より感謝申し上げるとともに，本書が，読者にとって明日からの診療，そして来るべきアトピー性皮膚炎治療の新時代において，診療の一助となることを心より願っている．
2019 年 8 月

椛島健治

エビデンスに基づくアトピー性皮膚炎治療 ─ あたらしい潮流

CONTENTS
第1章

アトピー性皮膚炎の三位一体病態論

椛島健治11 ─ はじめに 
2 ─ アトピー性皮膚炎の概説 
3 ─ 皮膚バリア 235

❶ 角層とフィラグリン 6❷ アトピー性皮膚炎とフィラグリン 

64 ─ アトピー性皮膚炎発症におけるアレルギー炎症 8❶ 各種アレルゲンに対する皮膚免疫応答 9❷ アトピー性皮膚炎と T 細胞 10❸ バリア破壊とアレルギーマーチ 11❹ アレルギー炎症によるバリア機能の変調 125 ─ かゆみ 13❶ かゆみの伝達神経 13❷ かゆみ過敏と itch-scratch サイクル 14❸ かゆみとアレルギー炎症 14

6 ─ アトピー性皮膚炎の三位一体病態論 第2章

16

アトピー性皮膚炎の治療とバイオマーカーのパラダイムシフト  19

1 ─ アトピー性皮膚炎の治療の歴史 ❶ 新薬の開発の歴史

野村尚史20

1 はじめに 20

2 病態論の進歩 

21

3 サイトカインからみたアトピー性皮膚炎の病態 

21

4 主な新薬の開発の歴史 24

5 おわりに 28❷ アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018iv

20

加藤則人 30

1 はじめに 30

2 診療ガイドラインとは 30

3 アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018 におけるエビデンスレベルと推奨度 31

4 アトピー性皮膚炎の治療の目標とゴール 

31

5 アトピー性皮膚炎の治療の柱と意義 34

6 アトピー性皮膚炎に対する薬物療法 34

7 抗炎症外用薬のプロアクティブ療法 35

8 アトピー性皮膚炎に対する内服抗ヒスタミン薬 36

9 その他 36

❸ アトピー性皮膚炎治療のパラダイムシフト

野村尚史 38

1 はじめに 38

2 アトピー性皮膚炎の病態と従来の治療選択肢 39

3 原因分子を標的とする新薬 40

4 新薬による治療のパラダイムシフト 43

5 おわりに 44

2 ─ アトピー性皮膚炎のバイオマーカー

佐伯秀久46❶ 血清 IgE 値 46❷ 末梢血好酸球数 48❸ 血清 LDH 値 49❹ 血清 TARC 値 49❺ 血清 SCCA2 値 51

Columm アトピー性皮膚炎の発症と人種差

江川形平54

Columm アトピー性皮膚炎のプロアクティブ療法

加藤則人55

中島沙恵子56

Columm アトピー性皮膚炎と乾癬の違い

第3章

皮膚バリア障害・経皮感作に対するアプローチ

─ スキンケアによる発症予防，フィラグリン制御による治療  57

1 ─ 皮膚バリア障害・ドライスキンの病態論はどのように変容してきたか ❶ ドライスキンのメカニズムと保湿剤の作用機序─皮脂，セラミド，NMF

58
内田良一 58

1 ドライスキン発症のメカニズム 58

2 物質透過バリア 59

3 保湿性 62

❷ ドライスキンによる皮膚バリア障害の機序─フィラグリン，タイトジャンクション
松井毅671 皮膚表皮の最終分化とバリア形成機構 67

2 フィラグリンとバリア構造 71

3 ドライスキンの形成機序 72

4 角層の層構造の違いとその機能 72

Columm 汗はアトピー性皮膚炎にとっていいのか？

室田浩之75❸ ドライスキンによるかゆみの発症機序

江川形平 76

1 ドライスキンとはどのような状態か 76

2 角層への水分供給 76

3 バリア機能の低下によるドライスキン 77

4 なぜドライスキンがかゆみにつながるのか 78v

5 異物の侵入とかゆみ 78❹ 新薬はどのような作用機序で奏効するのか

江川形平 80

1 ドライスキンの治療ストラテジー 80

2 皮脂膜の補強 80

3 保湿因子の補強 81

4 角質細胞間脂質の補強 81

5 デュピルマブによる角層バリア機能の補強 82

6 角層バリア補強薬─これからの展望 83

2 ─ 皮膚バリア障害・ドライスキンが経皮感作にどのように介在するのか
福家辰樹・大矢幸弘 ❶ アトピー性皮膚炎における経皮感作の重要性 84

1 アトピー性皮膚炎はアレルギーマーチのリスク要因 84

2 アレルギーマーチと食物アレルギーの関連性 85❷ スキンケアにより経皮感作を回避すればアトピー性皮膚炎発症を抑えられる？ 86❸ アトピックマーチに対するドライスキンケアの有用性 88

3 ─ 新薬は従来の治療に欠けていた点をどのように補完できるのか

大塚篤司 92❶ 従来の保湿剤の有用性と限界 92❷ 新薬はその欠点をどのように補完できるか 96❸ 新薬によってどのような治療のパラダイムシフトが起こるか 104

❹ 現時点におけるベストな治療は何か 109

Columm 入浴・シャワー浴はアトピー性皮膚炎にとっていいのか？

室田浩之 116

Columm アトピー性皮膚炎の病理組織

加来Columm アトピー性皮膚炎と教育入院

海老原全 118

第4章

洋 117免疫異常・アレルギー炎症に対するアプローチ

─ 生物製剤，従来のステロイド・抗ヒスタミン薬の効用と限界  119

1 ─ アトピー性皮膚炎の病態論はどのように変容してきたか❶ アレルギー炎症の最新の情報と解説 本田哲也  120
120

1 アトピー性皮膚炎はアレルギー炎症か 120

2 アレルギーの定義と分類 120

3 アトピー性皮膚炎は抗原特異的炎症なのか 121

4 アトピー性皮膚炎病変部でのサイトカイン環境 

121

5 2 型サイトカインの産生細胞 122

6 自然リンパ球の活性化誘導因子 123

7 Th2 細胞は病変部でどのようなメカニズムで活性化するのか 123

8 アトピー性皮膚炎におけるアレルギー炎症とは 124

9 今後の展望 124

❷ 病態に応じてどのような新薬が開発されているか？ 新薬の功罪は？ vi84127

1 アトピー性皮膚炎の病態に根ざした新薬開発 127

2 新薬・新薬候補のまとめ 136

2 ─ 新薬は従来の治療に欠けていた点をどのように補完できるのか❶ 従来の治療には何が欠けていたか 138

❷ 新薬はその欠点をどのように補完できるか 139

❸ 新薬によってどのような治療のパラダイムシフトが起こるか 140

❹ 現時点におけるベストな治療は何か 141

1 寛解導入療法 141

2 寛解維持療法 144

3 重症・難治性状態に対する治療 145

Columm アトピー性皮膚炎とコモビリティ（合併疾患）

第5章

鬼頭昭彦  138

中溝聡 150

かゆみに対するアプローチ
─ 抗ヒスタミン薬から IL-31 まで

中嶋千紗・大塚篤司151

1 ─ かゆみの病態論はどのように変容してきたか 152

❶ かゆみの機序・神経生理学の進歩 152

1 起痒物質 152

2 温度感受性 TRP チャネル 158

3 かゆみ伝達経路 160

❷ かゆみがアトピー性皮膚炎の病態にもたらす影響 161

❸ かゆみの制御はアトピー性皮膚炎のアウトカムにどのように影響するか 165

1 タクロリムス軟膏によるかゆみ 165

2 タクロリムス軟膏誘発性瘙痒モデルマウスの樹立 165

3 モデルマウスの解析 166

4 IL-4 受容体阻害抗体 169

5 IL-31 受容体阻害抗体 169

2 ─ 新薬は従来の治療に欠けていた点をどのように補完できるのか

室田浩之  174❶ 従来の治療の有用性と限界 174

1 従来の治療薬（外用薬・内服薬）174

2 治療効果の評価 177

❷ 新薬はその欠点をどのように補完できるか 178

1 分子標的薬 178

2 JAK 阻害薬 181

3 ホスホジエステラーゼ 4（PDE4）酵素阻害薬 183

4 非ステロイド系抗炎症薬 184

❸ 新薬によってどのような治療のパラダイムシフトが生じるのか 184

1 第一選択薬の選択肢拡大に伴う患者および医師双方における治療意欲の向上 185

2 難治例に対する代替治療法の拡充─臨床経過の短縮への期待 185vii

3 患者の疾病負担軽減 185

4 患者数と年齢別構成割合に与える影響 185

5 長期寛解維持への期待 186

❹ 現時点におけるベストな治療は何か 第6章

アトピーをめぐる最近のトピックス  191

1 ─ 皮膚常在菌を標的とした新規治療

中島沙恵子  192❶ はじめに 192

❷ 正常の皮膚常在微生物叢とその特徴 192

❸ アトピー性皮膚炎と皮膚常在細菌叢の異常 195

❹ 皮膚常在菌をターゲットとしたアトピー性皮膚炎治療 197

❺ おわりに 197

2 ─ 抗菌ペプチドによる治療の可能性

山﨑研志  199❶ 抗菌ペプチドの概念と発見の経緯 199

❷ 疾患形成における抗菌ペプチドの作用 199

❸ アトピー性皮膚炎における宿主由来抗菌ペプチド発現 200

❹ アトピー性皮膚炎の細菌叢と皮膚微生物叢由来の抗菌ペプチド 201

❺ アトピー性皮膚炎における抗菌ペプチド治療の可能性 201

❻ おわりに 202

Columm アトピー性皮膚炎と PDE4 阻害薬

中原剛士 2043 ─ 衛生仮説とは塩原哲夫  206❶ はじめに 206

❷ 衛生仮説の歴史的変遷 206

❸ マイクロバイオームと喘息の関係 208

❹ 動物実験からの検証 211

❺ 環境湿度の影響 212

❻ 衛生仮説の矛盾点 212

❼ おわりに 214

Columm アトピー性皮膚炎と肥満

中溝

4 ─ 外因性・内因性アトピー性皮膚炎

戸倉新樹  218

聡 216❶ はじめに 218

❷ 外因性と内因性のアトピー性皮膚炎 218

1 両タイプの背景 218

2 内因性アトピー性皮膚炎の検査上の定義 219

3 両タイプの皮膚バリア機能 220

4 両タイプの免疫異常 220

❸ 外因性アトピー性皮膚炎の特徴 
1 フィラグリン遺伝子変異に基づくもの viii

186

222
222

2 その他の主に外因性アトピー性皮膚炎でみられる症状 ❹ 内因性アトピー性皮膚炎の特徴 224

1 Dennie-Morgan fold（line）225

2 金属アレルギー 225

❺ おわりに Columm アトピー性皮膚炎とブリーチバス療法

第7章

三位一体論に基づくアトピー性皮膚炎ベスト治療

1 ─ はじめに 
2 ─ スキンケア 
3 ─ アレルギー炎症治療 4 ─ かゆみの制御 
5 ─ 三位一体論に基づくアトピー性皮膚炎ベスト治療 Columm アトピー性皮膚炎とウイルス・真菌感染

索223

引226
海老原全 228

宮地良樹229
230
230
231
232
234
中島沙恵子 237
238

ix

第１章

アトピー性皮膚炎の三位一体病態論

6
アトピー性皮膚炎の三位一体病態論● アトピー性皮膚炎（AD）の発症機序として想定されている要素は，❷に示すとおり多数存在する．本項では，皮膚バリア・アレルギー炎症・かゆみ，という 3 つの要素が，独立してでなく，お互いに関連しながら発症機序に関与していることを概説した（⓬）2）．
● また，経皮感作を介した生体における IgE の上昇は，喘息などの他のア

2）Kabashima K. J Dermatol Sci
2013.

レルギーの発症にかかわることからも，AD を制御することはアレルギー全般のコントロールにもつながることが期待される 2）．
● AD は一般に慢性に経過するが，病態に基づく適切な治療により症状をコントロールすることが可能である．また，皮疹がコントロールされた状態に維持されると自然寛解も期待される．一方近年，IL-4 と IL-13の作用を阻害する抗 IL-4Rα抗体デュピルマブ（dupilumab）は，AD に有効であることが報告され 37），わが国でも臨床応用されている．本項でも記載したとおり，IL-4 シグナルは，IgE を誘導するというアレルギー炎症の側面のみならず，バリア機能やかゆみの発症にも関与している．

バリア機能異常TSLP 上昇

Itch－scratch
サイクル

抗原曝露
フィラグリン発現低下

かゆみ

TSLP 上昇ランゲルハンス細胞アレルギー炎症（Th2）
IgE 上昇Th2 サイトカイン（IL－4, 13, 31）
ヒスタミン

アレルギーマーチや他臓器アレルギー⓬ アトピー性皮膚炎発症における三位一体論

皮膚バリア・アレルギー炎症・かゆみが三位一体となって，アトピー性皮膚炎の発症に関与している．

（Kabashima K. J Dermatol Sci 2013）1637）Beck LA, et al. N Engl J Med2014.

第２章

アトピー性皮膚炎の治療とバイオマーカーのパラダイムシフト

アトピー性皮膚炎の発症と人種差

Columnアトピー性皮膚炎（AD）の発症には，遺伝的素❶ フィラグリン遺伝子変異保有率

因が大きく影響する．遺伝的素因は個人個人でも異国患者（％）

コントロール

文献

なるが，大きくは「人種」でグループ分けすること

アイルランド

56. 1

8. 61）

イギリス

19. 87. 92）

ドイツ

16. 3

5. 83）

オランダ

20. 97. 54）

アメリカ

16. 2─5）エチオピア

0. 906）中国

15. 06. 57）

れ，世界中の研究者はおおいに驚かされた．その後

日本

20. 63. 08）

各地からの追試で，AD 患者における FLG 遺伝子

日本・石垣島

7. 9

6. 19）ができる．本コラムでは，人種間での遺伝的素因の違いが AD の病態にどのように影響するかについて述べる．
2006 年にフィラグリン（FLG）遺伝子の変異がAD の発症に大きな影響を与えていることが報告された 1）．最初のアイルランドからの報告では，AD患者の実に 56％が FLG 遺伝子の変異をもつとさ変異の保有率が，地域によって異なることが報告されている．結果的には，当初のアイルランドからの報告が最も高い保有率で，ヨーロッパ，アメリカ，差がある可能性を示唆している．このような人種にアジアからの報告では 15〜20％程度の保有率と報よる違いがどのような遺伝子で決定されているのか

1-9）

告されている（❶） ．一方でエチオピアからの報が明らかになれば，個々の患者に最適なオーダーメ

告では FLG 遺伝子の変異保有率は 0. 9％とされてイドの治療法につながっていくことも期待される．

お り，FLG 遺 伝 子 変 異 の 病 態 へ の 寄 与 が 人 種 に（江川形平）

よって大きく異なる可能性が示唆されている．一方でこれは気候による影響も大きい，との見解もあ◎ 文る．日本の石垣島で行われた研究では，FLG 遺伝子

1）Palmer CN, et al. Common loss-of-function variants ofthe epidermal barrier protein filaggrin are a major
predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet
2006；38：441-6.
2）Henderson J, et al. The burden of disease associatedwith filaggrin mutations：A population-based,longitudinal birth cohort study. J Allergy Clin Immunol
2008；121：872-7.
3）Weidinger S, et al. Filaggrin mutations, atopic eczema,
hay fever, and asthma in children. J Allergy Clin
Immunol 2008；121：1203-9.
4）Bønnelykke K, et al. Filaggrin gene variants and atopic
diseases in early childhood assessed longitudinally frombirth. Pediatr Allergy Immunol 2010；21：954-61.
5）Margolis DJ, et al. The persistence of atopic dermatitis
and filaggrin（FLG）mutations in a US longitudinalcohort. J Allergy Clin Immunol 2012；130：912-7.
6）Winge M, et al. Novel filaggrin mutation but no otherloss-of-function variants found in Ethiopian patientswith atopic dermatitis. Br J Dermatol 2011；165：107480.
7）Ma L, et al. Association analysis of filaggrin genemutations and atopic dermatitis in Northern China. Br J

変異の保有率が患者と対照群とで差がない（7. 9％vs 6. 1％）と報告されている 9）．すなわち空気の乾燥しやすい地域では FLG の発現異常が AD の発症に関連する傾向があるのに対し，石垣島のような湿潤環境下では，FLG の遺伝子異常があっても，代償されて AD の発症にはつながらないのかもしれない．
白人とアジア人の AD 患者のサンプルを集めて，病理像および遺伝子発現を比較した研究がある．本研究によれば，アジア人の患者では表皮の厚さがより厚い傾向があること，IL-17A や IL-22 といったTh17 サイトカインの発現が高いことが明らかとなっている 10）．このことは，今後 AD でも拡大していくと考えられる生物学的製剤による抗サイトカ
イン療法を選択するうえで，人種差によって効果に

54

献3．新薬は従来の治療に欠けていた点をどのように補完できるのか

JTC801の濃度 0 101102103104105106（pM）

プロフィラグリン❽ JTC801 がフィラグリン発現に与える影響

ウェスタン
ブロット

ヒト表皮三次元培養を用いた
解 析 で は，JTC801 は フ ィ
ラグリン蛋白の発現を亢進することが明らかとなった．また，フィラグリン以外の分化Locマーカーであるロリクリン他の分化マーカー（Loc）や K10 への発現にはK10影響を与えないことを見出し内部対照た．
フィラグリンモノマー対照マウス

JTC801 内服マウス❾ ア トピー性皮膚炎モデルマウス NC/Nga マウスを用いた JTC801の治療効果
フィラグリン発現を亢進させる化合物 JTC801 を投与した NC/Nga マウスと対照マウス．JTC801 を投与したマウスでは皮膚炎発症を遅らせた．

/IL-13 などの Th2 サイトカイン存在下では発現が低下す● FLG は，IL-4る．このことから Th2 サイトカインは表皮分化を抑制すると考えられている．一方，IL-4/IL-13 を含む多くのサイトカインは，JAK（Janus-STAT（signal transducer and activator of transcription） とkinase）いったシグナル蛋白が産生に関与する．AD の皮膚では JAK-STAT の活性化が報告されているが，これまで皮膚バリア機能における JAKSTAT シグナルの関与は不明であった．
● そこで筆者らは皮膚バリア機能における JAK-STAT シグナルの関与について検討を行った．三次元培養皮膚を用いたマイクロアレイ解析では，IL-4/IL-13 の存在下で表皮分化に関連する遺伝子発現は抑制され，新規 JAK 阻害薬である JTE-052（デルゴシチニブ）を添加するとこれらの発現低下を抑制することができた 34）．また，培養表皮細胞を用いた実験から，IL-4/IL-13 は STAT3 をリン酸化し表皮細胞の分化を抑制する34）Amano W, et al. J Allergy Clin
Immunol 2015.

101

1．アトピー性皮膚炎の病態論はどのように変容してきたか

2 病態に応じてどのような新薬が開発されているか？ 新薬の功罪は？

● アトピー性皮膚炎の病態に根ざした新薬開発❶● 前項で述べたように，アトピー性皮膚炎（AD）の病態は多様性がある

ものの，基本的に 2 型サイトカインが主体となって皮膚炎症，バリア機能障害，瘙痒を誘発していると考えられる．そのため現在，2 型サイトカイン制御を目指した新薬開発が急激に進み，一部はすでに臨床応用され，また臨床応用間近の新薬候補も多く存在している（❶）．本項では，それら新薬・新薬候補の作用機序，特徴について解説する．

承認済新薬■ デュピルマブ（デュピクセント®

）● AD に対して初めての生物学的製剤である（皮下注製剤）．FDA で 2017

年 3 月 28 日承認，EU で 2017 年 9 月 28 日承認，日本では 2018 年 1 月19 日に承認された．
● 本薬剤による治療効果から，AD 病態における 2 型サイトカインの重要性が確認されたといっても過言ではない．

1）Nelms K, et al. Annu Rev Immunol 1999.
2）Luzina IG, et al. J Leukoc Biol2012.
＊1 type 1 受 容 体 の 構 造：
IL-4Rα と gamma commonchain（γc）の ヘ テ ロ 二 量 体．

①作用機序
● IL-4 受容体（IL-4Rα）をターゲットとした，抗ヒト IL-4Rαモノクローナル抗体（IgG4）である．IL-4 の受容体は type 1 受容体と type 2 受容体の 2 つが存在するが1, 2），IL-4Rαは type 1 受容体＊1，type 2＊2受容体に共通する構成分子であるため，デュピルマブは両受容体からのシグ3）ナル伝達を阻害することができる（❷，❸） ．type 1 は IL-4 に結合し，IL-4 が IL-4Rαに結合すると，γc がリクルートされ，細胞内に シ グ ナ ル が 伝 達 さ れ る．
IL-4Rαは幅広い細胞に発現しているが，γc は主に造血系細胞 に 発 現 し て い る た め，type1 受容体は T 細胞や B 細胞など，主に造血系細胞に発現している 1, 2）．

❶デュピルマブおよび開発中の代表的新薬候補（2019 年 6 月現在）
一般名

ターゲット分子開発段階＊2 type 2 受 容 体 の 構 造：
IL-4Rαと IL-13Rα1 により構成される．type 1受容体が IL-4 のシグナルのみを伝達するのに対デュピルマブ

IL-4Rα承認（日本，アメリカ，EU など）

し，type 2 受容体はIL-4，IL-13

ネモリズマブ

IL-31RA

Phase IIIの両者のシグナルを伝達する．

トラロキヌマブ

IL-13

Phase III

IL-13Rα1 が リ ク ル ー ト さ れ

レブリキズマブ

IL-13

Phase III

ANB020IL-33

Phase IIa

フェザキヌマブ

IL-22

Phase IIa

MOR106

IL-17C

Phase II

ウパダシチニブ

JAK1

Phase III

PF-04965842

JAK1

Phase IIIバリシチニブJAK1/2Phase IIIIL-4 が IL-4Rαに結合すると，る．一方 IL-13 が IL-13Rα1 に
結 合 す る と，IL-4Rα が リ ク
ルートされ，シグナルが伝達される．type 2 受容体は， 一部の造血系細胞にも発現しているが，上皮細胞など，非造血系細胞に主に発現しているとされる 1, 2）．
3）本田哲也．Visual Dermatology
2018.

127

2．新薬は従来の治療に欠けていた点をどのように補完できるのか

角層バリアの障害
表皮（タイトジャンクション）バリア障害
ランゲルハンス細胞

細菌など

搔破
抗原刺激物質かゆみ

角層
表皮角化細胞
かゆみ

ILC2

TSLP

IL－33
IL－25

肥満細胞

ランゲル
ハンス細胞
TARC, MDC

Th2 細胞

IL－4

真皮IgE
B 細胞
IL－4

IL－13

好酸球

❷ アトピー性皮膚炎のバリア障害と炎症のサイトカインネットワークの模式図

アトピー素因あるいは搔破によるバリアの機能低下は抗原や刺激物質の皮膚内への侵入を許容する．表皮角化細胞は危機を察知し IL-33，IL-25，TSLP を放出し，Th2 細胞をリクルートすることで Th2 型免疫反応を誘導する．それに応じて生じる好酸球浸潤，IgE 抗体産生，肥満細胞活性は Th2 型免疫反応を維持する．Th2細胞から産生される IL-4 と IL-31 は Th2 型反応の維持とかゆみにかかわる．

した角層および表皮バリアの構築にかかわるフィラグリンやインボルクリン，ロリクリンといった蛋白質の mRNA 発現を低下させる 11, 12）．その結果，皮膚バリア機能が損なわれ，角化細胞を介した免疫の賦活化が12）Howell MD, et al. J Allergy ClinImmunol 2007.

AD 症状を悪化へ導く．つまり，AD の治療において Th2 関連分子を阻害することはバリア機能異常と炎症の連鎖を止める効率のよい治療戦略といえる 13, 14）．さらに IL-4 は末梢神経に発現している IL-4 受容体に作用すると JAK1 を介して起痒因子に対する神経の反応閾値を下げることで慢性瘙痒の病態形成にかかわることが示された．

13）Andrews AL, et al. J Immunol
2006.
14）Werfel T, Biedermann T. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2015.

● デュピルマブは IL-4 受容体のαサブユニットに結合するヒト化モノク

ロ ー ナ ル 抗 体 で あ る．IL-4 受 容 体 のαサ ブ ユ ニ ッ ト は IL-4 お よ び
IL-13 受容体複合体双方の構成因子である．よってデュピルマブは，IL-4 および IL-13 の両方のシグナル伝達を制御できる．
● デュピルマブの効果検証についてはこれまでにいくつかの進行中の研究がある．デュピルマブの安全性と有効性を評価した 3 つのプラセボ対照179

4．外因性・内因性アトピー性皮膚炎

バリア異常大，IgE 高値，通常型

バリア異常小，IgE 正常域

外因性
約 80 %

内因性約 10～20 %70～80 % 女性

フィラグリン遺伝子変異
20～30 %

不明のバリア異常

金属アレルギーその他❷ 外因性アトピー性皮膚炎と内因性アトピー性皮膚炎

外因性 AD は血清 IgE 値が高く，一部はフィラグリン遺伝子変異をもつ．内因性 ADは血清 IgE 値が正常で，高率に金属アレルギーをもつ．

内因性 AD．28 歳女性．IgE 6U/mL．ニッケル，コバルトのパッチテスト陽性．

内因性 AD．22 歳女性．IgE 11U/mL．ニッケル，コバルトのパッチテスト陽性．オランダでの調査では内因性 AD に多いとされる Dennie-Morgan fold 陽性．

❸ 内因性アトピー性皮膚炎の臨床像も低値であり，蛋白質ではなく，別の抗原に対して反応し AD を発症していることが想定される（❷）．
6）● 外因性：内因性の割合は，73％：27％（ドイツ小児） ，88％：12％（ハンガリー成人），78. 2％：21. 8％（デンマーク 13〜37 歳）4），約 80％：6）Ott H, et al. Acta Derm Venereol
2009.

20％（韓国）と報告され，おおむね 20％が内因性とみてよいであろう．
元来，わが国の AD 患者では血清 IgE 値が欧米より高い傾向にあるため，内因性 AD の頻度は低めに算定されるかもしれない．しかし本質的に内因性である患者は，わが国では相当割合いるであろう．性別について，内因性 AD は女性に多いという結果はどの報告も共通しており，7〜8 割が女性である 4-7）．
● 内因性であってもある種のアレルギー反応であると考えられ，「非アレ7）Mori T, et al. Br J Dermatol
2010.

ルギー性」あるいは「内から生じた」という意味あいはない．

● 内因性アトピー性皮膚炎の検査上の定義❷● 内因性 AD（❸）は，「IgE を介したアレルゲンの感作がみられない AD」

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