［特定項目製品情報概要］

ホスフェニトインの臨床的意義
監 修 東北大学大学院 医学系研究科 てんかん学分野教授

中里 信和

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分又はヒダントイン系化合物に対し過敏症の患者
２.2 洞性徐脈、高度の刺激伝導障害のある患者［11.1.7 参照］＊2.3 タダラフィル（肺高血圧症を適応とする場合）、リルピビリン、アスナプレビル、ダクラタスビル、マシテンタン、エルバス
ビル、グラゾプレビル、チカグレロル、アルテメテル・ルメ
ファントリン、ダルナビル・コビシスタット、ドラビリン、ルラシドン、リルピビリン・テノホビル ジソプロキシル・エムトリシタビン、リルピビリン・テノホビル アラフェナ

ミド・エムトリシタビン、ビクテグラビル・エムトリシタビン・テノホ
ビル アラフェナミド、エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリ
シタビン・テノホビル アラフェナミド、ダルナビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシル、ソホスブビル・ベルパタスビル、ソホスブビル、レジパスビル・ソホスブビル、ドルテグラビル・リルピビリン、カボテグラビルを投与中の患者［10.1 参照］＊ホストイン電子添文 2022年9月改訂（第1版）

ホスフェニトインの臨床的意義
ホスフェニトインはフェニトインの水溶性プロドラッグであり、ホストイン ® 静注

750 mg は pH 8 . 5 ～ 9 . 1、浸透圧比（生理食塩液に対する比）約 1 . 9 の注射剤＊です。2010 年に日本てんかん学会、日本小児神経学会からの厚生労働大臣宛の承認要望を経て開発・発売された抗けいれん剤です。
＊2022年9月改訂（第1版）【効能又は効果】○ てんかん重積状態○ 脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制○ フェニトインを経口投与している
てんかん患者における一時的な代替療法

てんかん発作の発現抑制は、重積状態のみならず、脳外科手術周術期や意識障害を有する患者において、治療予後を左右するためにきわめて緊急性が高いと判断されます。このような臨床現場において、ホスフェニトインは用いられます。
ホスフェニトインはてんかん重積状態に対する治療、脳外科手術時や頭部外傷等意識障害時のてんかん発作発現抑制の適応を有しており、発作治療、発作抑制というてんかん薬物療法の 2つの柱として、今後も臨床での評価を蓄積していくものと考えております。
監修：東北大学大学院 医学系研究科 てんかん学分野 教授

1中里 信和第8章 てんかん重積状態
CQ8-2
要約

けいれん性てんかん重積状態に使う薬剤はなにか

図1 に、けいれん性てんかん重積状態での治療フローチャートを示す。

図1. てんかん重積状態の治療フローチャート（文献1）～ 5）より作成）
早期てんかん重積状態

Stage

確定したてんかん重積状態（early status epilepticus）（established status epilepticus）

5分
処 置・モニタリング
薬剤投与

30分

バイタルサイン、気道確保、酸素投与、循環モニタリング

静脈確保
第1段階

気管内挿管・人工呼吸、脳波モニタリング

第2段階

持続

難治てんかん重積状態

60分～ （refractory status epilepticus）
120分以上第3段階

持続（血糖60 mg /dL 以下の場合）

塩酸チアミン

100mg

静注

＋ブドウ糖

50％ 50mL

静注

ホスフェニトイン

ミダゾラム注2） 0.05～0.4mg/kg/ 時で持続静注

22.5mg/kg
150mg/ 分以下

または

または

プロポフォール

フェノバルビタール 15～20mg/kg
ジアゼパム

5～10mg 5mg/ 分 静注
（小児0.3～0.5mg/kg）

ロラゼパム＊

4mg 2mg/ 分

静注100mg/ 分以下

静注

0.1～0.3mg/kg
1mg/ 分

静注

または

ミダゾラム

注 2）

（小児0.1mg/kg最大4mg）※2（小児0.1～0.5mg/kg/ 時）
または静脈確保が困難な場合

レベチラセタム注 3）

ジアゼパム 注射液注腸 注1）

有効であれば静注
1～2mg/kg
2～5mg/kg/時で 持続静注

（小児では 禁忌 ）または0.05～0.4mg/kg/ 時で 持続静注

その後、（小児ではミダゾラム注2）0.1～0.3mg/kg 静注）（小児0.1～0.5mg/kg/ 時）

静注1,000～3,000mg
2～5mg/kg/ 分でチオペンタール
有効であれば静注
3～5mg/kg
2～5mg/kg/時で 持続静注

またはチアミラール
有効であれば静注
3～5mg/kg
2～5mg/kg/時で 持続静注静注

（小児20～60mg/kg最大3,000mg）

ミダゾラム注2）鼻腔・口腔内＊＊、筋注投与

検 査

血液検査

CT/MRI 注5）

薬物血中濃度 注4）

脳波（抗てんかん薬など）

髄液検査 注6）

文献 1）Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus : a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain. 2011 ; 134（Pt 10）: 2802-2818.
文献 2）Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management ofstatus epilepticus. Neurocrit Care. 2012 ; 17（1）: 3-23.
文献 3）Mazurkiewicz-Beldzińska M, Szmuda M, Zawadzka M, et al. Current treatment of convulsive status epilepticus-a therapeutic protocol and review. Anaesthesiol
Intensive Ther. 2014 ; 46（4）: 293-300.
文献 4）Betjemann JP, Lowenstein DH. Status epilepticus in adults. Lancet Neurol. 2015 ; 14（6）: 615- 624.
文献 5）大澤真木子 . けいれん重積の治療 . 脳と発達 . 2007 ; 39（3）: 185-192.

注1）ジアゼパム注射液注腸の用量は10～30mg（小児では0.2～0.5mg/kg）（保険適用外）.
（保険適用外）. 静注・持続静注する場合は0.1％注射製剤が保険適用である.
注 2）ミダゾラムを鼻腔・口腔内，筋注投与する場合は0.5％注射液を10mg（小児では0.3mg/kg）使用する
ミダゾラム0.1％注射製剤の添付文書での投与量は，静脈投与0.15mg/kg. 持続投与0.1～0.4mg/kg/時となっている. 全身麻酔療法では適宜増減する.
注 3）てんかん重積状態には保険適用外である.
注4）てんかん治療中であれば服用中の抗てんかん薬血中濃度を確認する. また，けいれん誘発性薬物（テオフィリンなど）の過量が疑われる場合は可能であれば血中濃度を確認する.
注 5）必要に応じて頭部 MRIまたは CTを行い原因を検索する. 必要があれば急性症候性発作に準じて治療を開始する. 心因性発作の鑑別や治療効果の判定のために持続脳波モニタリ
ングができれば理想的であるが，困難であっても，治療後にてんかん重積状態が終息しているか脳波で確認することが望ましい .
注6）髄膜炎・脳炎などが疑われる症例は髄液検査を行う. 髄液一般，培養，顕鏡などのほかに，後に抗神経抗体などの検索ができるように一部を冷凍保存することが望ましい.
＊：ロラゼパム静注製剤は、2017 年 12月現在、わが国では未発売である。 1※

日本神経学会監修：てんかん診療ガイドライン2018, p.77-78, 医学書院, 2018 KD※1 ロラゼパム静注は2018 年9月に「てんかん重積状態」の効能・効果で承認されました。
※2 ロラゼパム静注の小児投与の用法･用量：通常、生後 3ヵ月以上の小児にはロラゼパムとして 0.05mg/kg（最大 4mg）を静脈内投与する。投与速度は 2mg/ 分を目安として緩徐に投与すること。なお、必要に応じて0.05mg/kgを追加投与するが、初回投与と追加投与の総量として0.1mg/kgを超えないこと。
「てんかん重積状態」の効能又は効果で承認されました。
＊＊：ミダゾラム口腔用液は2020 年 9 月にご使用に際しては、各製品の添付文書にて効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報の詳細をご確認ください。

2

● 効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報の詳細はDI ページをご参照ください。

安全性、有効性及び薬物動態の検討（国内第Ⅲ相試験/NPC-06第Ⅲ相試験）
象

2 歳以上のてんかん重積状態の患者、てんかん発作頻発状態の患者、血中総フェニトイン濃度を急速に上げる必要のある患者、脳外科手術後患者及び頭部外傷患者 47例

投与方法

てんかん重積状態の患者、てんかん発作頻発状態の患者、血漿中総フェニトイン濃度を急速に上げる必要のある患者に対して、初回投与とした。
して、18又は22.5mg/kgを3mg/kg/分の速度で静脈内投与（ただし、150mg/分を超えない）維持投与として、5又は7.5mg/kg/日を1mg/kg/分の速度で静脈内投与した。
脳外科手術後患者および頭部外傷患者は、初回投与として、15又は18mg/kgを1mg/kg/分の速度で静脈内投与した。
維持投与として、5又は7.5mg/kg/日を1mg/kg/分の速度で静脈内投与した。

評価項目

主要評価項目：（1）有害事象（注射部位事象を含む）発現頻度及び程度（2）血漿中総フェニトイン濃度（本剤負荷投与直前、投与終了後10分、20分、1時間、2時間、4時間）
副次評価項目：安全性、有効性

対解析計画 （1）安全性の解析においては、投与目的別、年齢区分別等に区分し、集計した。

（ 2 ）薬物動態の解析においては、投与薬剤の濃度について、年齢区分ごとに、測定時点ごとの要約統計量を算出した。また、患者ごとに
C max 、AUC t、t max、t1/2、クリアランス、分布容積を求め、年齢区分ごとに要約統計量を算出した。
分散分析の有意水準は両側 5%、交互作用については両側 10％とした。ただし、プロフィール解析の交互作用の検討では、両側 5%とした。
信頼区間は両側とし、信頼水準を95％とした。

利益相反

本試験はノーベルファーマ株式会社の支援を受けて行われた。

副 作 用［主要評価項目］
副作用は 47 例中 29 例（ 61 . 7 % ）に発現し、主なものは血圧低下 8 例（ 17 . 0 % ）、浮動性めまい 5 例（ 10 . 6 % ）、眼振 4 例、発熱 3例（6.4%）、肝機能障害 3例（6.4%）、尿蛋白陽性 3例（6.4%）であった。
（8.5%）、そう痒症3例（6.4%）
注射部位事象の副作用は、5 例において紅斑 2 件、腫脹 1 件、圧痛 2 件、内出血 2 件、および、硬結 1 件が認められ、程度はいずれも軽度と判定された。重篤な副作用、投与中止例、死亡例は報告されなかった。

血漿中総フェニトイン濃度の推移［主要評価項目］
いずれの投与量においても、投与開始後ピークに達し、その後下記の通り推移した。

発作治療及び発作抑制例（μg/mL）

25mean±SD

血漿中総フェニトイン濃度20

フェニトイン治療域濃度15105（n=13）：発作治療例
22.5mg/kg（3mg/kg/ 分）（n=13）：発作治療例
18mg/kg（3mg/kg/ 分）（n=11）：発作抑制例
18mg/kg（1mg/kg/ 分）（n=10）：発作抑制例
15mg/kg（1mg/kg/ 分）

0
投与前

0.5

12

薬物動態パラメータ
対象疾患
投与量
例数

C max（μg/mL ）g・h/mL ）AUC（μtt max（ h ）t1/（2 h）#：n=9334（時間）

投与終了後時間発作治療18mg/kg
1311.5 ± 3.0
125.4 ± 40.6
0.8 ± 0.7
22.9 ± 21.4

発作抑制

22.5mg/kg
1317.9 ± 3.9
223.3 ± 74.9
0.6 ± 0.5
23.7 ± 19.2

15mg/kg1011.9 ± 3.1
117.0 ± 45.0
1.2 ± 1.2
22.0 ± 14.5#

18mg/kg1113.9 ± 3.4
124.4 ± 28.5
0.5 ± 0.1
29.4 ± 15.0
mean ± SD

承認時評価資料 ／ NPC-06 第Ⅲ相試験 – 安全性、有効性及び薬物動態の検討 –健康成人男性におけるホスフェニトインナトリウムとフェニトインナトリウムの静脈内投与時の薬物動態比較並びに安全性及び忍容性の確認（国内第Ⅰ相試験）
対象

日本人健康成人男性 12例

試験方法

クロスオーバー二重盲検法にてフェニトイン注射液 250mg あるいはその等モル用量に相当するホスフェニトイン注射液 375mgを30 分かけて静脈内投与し、忍容性を検討した。忍容性は、被験者が VAS（Visual Analogue Scale, 0cm：症状なし～10cm：極度の痛み）で判定した。また、375mg、563mg 及び 750mg 単回静脈内投与における血漿中総フェニトイン、血漿中遊離フェニトイン、血漿中総ホスフェニト
イン及び血漿中遊離ホスフェニトインの薬物動態を検討した。

投与方法

フェニトイン注射液あるいはホスフェニトイン注射液を注射用生理食塩液で 4 倍に希釈し、シリンジポンプを用いて静脈内投与した。フェニトイン注射液を先行投与した2例は試験継続されなかったため、ホスフェニトイン注射液投与例は10例。

評価項目

主要評価項目：（1）血漿中総フェニトイン・遊離フェニトインの薬物動態 （2）注射部位事象の「疼痛」のVAS最大スコア等
副次評価項目：（1）薬物濃度推移の図示等（2）注射部位の疼痛のプロフィール等

解析計画

注射部位の「疼痛」、「灼熱感」、「そう痒感」、「腫脹」、「紅斑」及び「圧痛」の 6 項目の最大スコア、注射部位の症状合計スコア及び所見合計スコアについて、投与群ごとに要約統計量及び 95% 両側信頼区間を求めた。所見（腫脹、紅斑、圧痛）の程度については治験責任（分担）医師が0：なし～10：重症までの11段階で評価した。

利益相反

本試験はノーベルファーマ株式会社の支援を受けて行われた。

有害事象
本剤 375～750mgを投与した延べ 33 例中 16 例（48.5％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、浮動性及び回転性めまい6例（18.1%）、異常感5例（15.1%）、頭痛３例（9.1%）、注射部位そう痒感、鼻咽頭炎、眼振の2例（6.1%）であった。
投与中止に至った有害事象は、注射部位疼痛（中等度）2例であった。
重篤な副作用、死亡例は報告されなかった。

主要評価項目の結果（1）血漿中総フェニトインの薬物動態等：血漿中総フェニトイン、遊離フェニトインの薬物動態は以下の通りであった。
薬物動態総フェニトイン
遊離
フェニトイン

C max

投与薬剤

FOSPHTFOSPHT

AUC tt max

t 1/2（μg/mL ）（μg・h/mL ）

（h）

（h）

5.97 ± 0.70
7.60 ± 1.99
0.46 ± 0.08
0.55 ± 0.16

104 ± 27
118 ± 32
5.36 ± 1.72
6.93 ± 2.45

0.82 ± 0.17
0.45 ± 0.11
0.77 ± 0.16
0.43 ± 0.09

12.6 ± 2.9
16.0 ± 3.8
15.9 ± 3.8
17.7 ± 5.5

PHT：フェニトイン注射液 FOS：ホスフェニトイン注射液

mean±SD（2）注射部位事象の「疼痛」の VAS最大スコア

注射部位の症状（被験者による評価）項目疼痛灼熱感 注）
そう痒感 注）
PHT：フェニトイン注射液 FOS：ホスフェニトイン注射液

VAS最大スコア（ mean±SD ）PHT群（ n=12 ）6.36 ± 2.98
1.63 ± 2.61
0.40 ± 0.72

FOS群（ n=10 ）0.00 ± 0.00
0.00 ± 0.00
0.08 ± 0.25

注）副次評価項目 VAS最大スコア：投与開始後〜投与72時間までのVASスコアの最大値

承認時評価資料 ／ 第Ⅰ相試験（臨床薬物動態試験）

4.効能又は効果○てんかん重積状態○脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制○フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法

6.用法及び用量 通常、成人又は2歳以上の小児には、以下の用法及び用量にて投与すること。
〈てんかん重積状態〉初回投与：ホスフェニトインナトリウムとして 22.5mg/kg を静脈内投与する。投与速度は 3mg/kg/ 分又は 150mg/ 分のいずれか低い方を超えないこと。
維持投与：ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を1 回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/ 分又は75mg/ 分のいずれか低い方を超えないこと。
〈脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制〉初回投与：ホスフェニトインナトリウムとして 15～18mg/kg を静脈内投与する。投与速度は 1mg/kg/ 分又は 75mg/ 分のいずれか低い方を超えないこと。維持投与：ホスフェニトインナトリウムとして 5～7.5mg/kg/ 日を1 回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は 1mg/kg/ 分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
〈フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法〉ホスフェニトインナトリウムとして経口フェニトインの 1 日投与量の 1.5 倍量を、1 日 1 回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/ 分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
ホストイン電子添文 2022 年9月改訂（第 1 版）
より

ホスフェニトインナトリウムの使用にあたっては、電子添文をご確認ください4

FOS-02-AU
2022 年10月作成