2021年 6 月改訂（第 4 版、投薬期間制限医薬品に関する情報削除）＊2020年 6 月改訂（第 3 版）
貯法：室温保存有効期間：2年

メラトニン受容体作動性入眠改善剤
メラトニン

日本標準商品分類番号871190
承認番号販売開始

処方箋医薬品注）

30200AMX00439000
2020年 6 月注）注意―医師等の処方箋により使用すること

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）を与えること。ただし、危険を伴う機械操作に従事する

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

高年齢の小児に対しては、本剤投与中には当該操作を行

2.2 フルボキサミンマレイン酸塩を投与中の患者［10.1、わないように十分に注意を与えること。

16.7.1 参照］

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.2 腎機能障害患者

3. 組成・性状腎機能障害患者では、腎機能正常者とは異なる内因性メ

3.1 組成有効成分
添加剤

ラトニンの濃度推移が報告されていることから、本剤の1g中メラトニン2mg
D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、軽質無水ケイ酸効果が減弱する可能性がある。なお、腎機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［16.6.1 参照］

3.2 製剤の性状性状

9.3 肝機能障害患者

白色の顆粒

本剤の血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれ

4. 効能又は効果がある。また、肝機能障害患者では、肝機能正常者とは小児期の神経発達症に伴う入眠困難の改善異なる内因性メラトニンの濃度推移が報告されていることから、本剤の効果が減弱する可能性がある。なお、肝5. 効能又は効果に関連する注意機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とし5.1 神経発達症の診断は、米国精神医学会の精神疾患の診注）た臨床試験は実施していない。［16.6.2 参照］

断・統計マニュアル第5版（DSM-5 ）に基づき慎重に実施

9.5 妊婦し、基準を満たす場合にのみ投与すること。
5.2 入床を一定の時間帯にするなどの睡眠衛生指導や、可能妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上のな場合には行動療法的治療を実施し、入眠潜時の延長の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すある患者に投与すること。

ること。動物実験（ウサギ）で胎児の体重低値が、動物実
験（ラット）で出生児の体重低値及び体重増加抑制傾向が5.3 6歳未満又は16歳以上の患者における有効性及び安全性は認められている1）,2）。

確立していない（当該年齢の患者を対象とした臨床試験は9.6 授乳婦実施していない）。［9.7 参照］

本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考注）Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,

慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験

Fifth Edition（ラット）で本剤の乳汁移行が認められている3）。

6. 用法及び用量

9.7 小児等

通常、小児にはメラトニンとして1日1回1mgを就寝前に経口低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象と投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回4mgをした有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施してい超えないこと。

ない。［5.3 参照］

7. 用法及び用量に関連する注意

10. 相互作用＊7.1 本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して本剤は主としてCYP1A2により代謝される。その他、CYP1A1、就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して作業等

CYP1B1及びCYP2C19が代謝に関与している。
［16.4 参照］をする可能性があるときには服用させないこと。

10.1 併用禁忌（併用しないこと）

7.2 増量にあたっては患者ごとに睡眠状況を観察しながら行

8. 重要な基本的注意

薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子フルボキサミンマレ 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 本剤の主要代謝酵
イ ン 酸 塩（ ル ボ ッ ク し 、 作 用 が 強 く あ ら わ 素 C Y P 1 A 2 及 びス、デプロメール） れるおそれがある4）。
CYP2C19を強力に［2.2、16.7.1 参照］阻害し、本剤の代謝が抑制される。

8.1 本剤の連用中における投与中止により、神経発達症に伴10.2 併用注意（併用に注意すること）

い、1週間以上の間隔を空けること。
7.3 最高血中濃度が低下するおそれがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。［16.2.1 参照］

う諸症状又は睡眠障害の悪化があらわれることがあるの

薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
CYP1A2阻害剤（キノ 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 本剤の主要代謝酵
ロ ン 系 抗 菌 薬（ シ プ し 、 作 用 が 強 く あ ら わ 素CYP1A2を阻害し、本剤の代謝がロフロキサシン）等） れるおそれがある。
抑制される。
カフェイン
本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 本剤の主要代謝酵［16.7.2 参照］
し 、 作 用 が 強 く あ ら わ 素CYP1A2の基質れるおそれがある5）。
であり、本剤の代謝が抑制される。
喫煙
本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 本剤の主要代謝酵［16.7.3 参照］
し 、 作 用 が 減 弱 す る お 素CYP1A2を誘導それがある6）。
し、本剤の代謝が促進される。

で、投与を中止する際には患者の状態を慎重に観察すること。
8.2 投与開始3ヵ月後を目途に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有効性を認めない場合には投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。また、その後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で、投与継続の必要性について検討すること。［17.1.1、17.1.2 参照］
8.3 眠気、めまい等があらわれることがあるので、患者又は保護者等に対し、機械操作などを行う際には十分に注意
111. 副作用

年齢

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行2〜5歳

い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6〜15歳

11.2 その他の副作用
1％以上

1hr2hr3hr

メラトニン（pg/mL）

16.2 吸収16.2.1 食事の影響
健康成人6例を対象とした国内臨床試験（単回投与試験）において、メラトニン1mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、空腹時に比べ食後投与時のCmaxは15.4％低下し、AUC0-10hは18.7％増加し、t1/2は11.9％増加した9）。［7.3 参照］
16.2.2 バイオアベイラビリティ
海外で行われた臨床研究の結果より、メラトニン経口投与時のバイオアベイラビリティは2.5〜33％であった11）〜14）。
16.3 分布メラトニンのin vitroにおけるヒト血清蛋白結合率は、メラトニン
0.0928〜197ng/mLの濃度範囲で約53％であった15）。
メラトニンの静脈内投与から求めた分布容積は0.98〜1.2L/kgであり11）,12）、血漿容積と比べて大きかった。
16.4 代謝
本剤は主としてCYP1A2により代謝される。その他、CYP1A1、CYP1B1及びCYP2C19が代謝に関与している16）。［10 参照］
16.5 排泄主要代謝物である6-SMTは、腎臓から尿中排泄される。メラトニ
ン0.2〜5mg注1）を健康成人に投与したとき、投与後24時間までの尿中排泄量の約90％が投与後10時間までに排泄された9）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能別に分けた4群（eGFR 注2）：＞80mL/分、60-80mL/分、30-60mL/分、＜30mL/分）で内因性メラトニン濃度を比較した
結果、eGFRの悪化に伴い、内因性メラトニン濃度の日内変動幅が小さくなるとの報告がある17）。［9.2 参照］
16.6.2 肝機能障害患者
肝硬変患者の内因性メラトニン濃度は肝硬変の進行に伴い上昇し、健康成人で10.6±1.7pg/mL、肝硬変患者（Child-Pugh分類
Grade A：31.2±9.8pg/mL、Grade B：49.8±12.2pg/mL、Grade C：94.8±22.6pg/mL）と最大で約10倍の差があったとの報告がある18）。
また、肝硬変患者にメラトニンを静脈内注射したとき、健康成人と比較して血清中メラトニンのt1/2は2.1〜2.2倍に延長したとの報告がある19）。［9.3 参照］
16.7 薬物相互作用
16.7.1 フルボキサミンマレイン酸塩
健康成人にメラトニン5mg注1）の経口投与の3時間前にフルボキサミン50mgを投与したとき、メラトニンのCmaxが1074±507％、AUCが1635±1023％に増加したとの報告がある。t1/2は単独投与時で9.4±2.5時間、併用投与時で13.4±10.7時間であった 4）。
［2.2、10.1 参照］
16.7.2 カフェイン
健康成人にメラトニン6mg注1）の経口投与の1時間前、1時間後及び3時間後にカフェイン200mgを経口投与したとき、メラトニンのC max が137％、AUCが120％増加したとの報告がある 5）。
［10.2 参照］

表1 健康成人にメラトニンを空腹時に単回投与したときの薬物動態パラメータ
Cmax（pg/mL）
266（142）
1920（1167）
10315（5286）

tmax（hr）
0.21（0.05）
0.32（0.22）
0.28（0.11）

AUC0-10h（pg・h/mL）
317（232）2225（1260）
9810（4057）

t1/2（hr）
2.46（1.73）
1.41（0.42）
1.13（0.34）（ ）内は標準偏差16000

メラトニン（pg/mL）1000

図2 幼児及び小児にメラトニンを単回投与したときの血清中濃度推移（平均±標準偏差）16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与（健康成人）
メラトニン0.2mg注1）を男性6例、1mgを男性6例、5mg注1）を男性及び女性各6例に空腹時に単回経口投与したとき、血清中メラトニン濃度の薬物動態パラメータ及び濃度推移は表1及び図1のとおりである9）。

14000

メラトニン 0.2 mg

12000

メラトニン 1 mg
メラトニン 5 mg

10000
8000
6000
4000
2000
01hr

2hr

3hr

4hr

時点

図1 健康成人にメラトニンを空腹時に単回投与したときの血清中濃度推移（平均±標準偏差）16.1.2 単回投与（幼児及び小児）
メラトニン0.04mg/kg 注1）を2〜5歳の6例（投与量0.5〜0.9mg/body注1））及び6〜15歳の6例（投与量0.8〜3.3mg/body注1））に単回経口投与したとき、血清中メラトニン濃度の薬物動態パラメー
タ及び濃度推移は表2及び図2のとおりである10）。
表2 幼児及び小児にメラトニンを単回投与したときの薬物動態パラメータ

全年齢

1500

時点

16. 薬物動態Cmax（pg/mL）
2574
（982）

2000

投与前 0.25hr 0.5hrがある7）,8）。

年齢

2500

0

メラトニン投与によりプロラクチンが増加したとの報告

投与前

6〜15歳

3000

500

海外における健康成人を対象とした臨床研究において、5mg

t1/2（hr）
1.39（1.46）
4.01（7.16）

2〜5歳

3500

15.1 臨床使用に基づく情報

1mg

AUC0-3h（pg・h/mL）
4027
（993）
3612
（1183）

4000

15. その他の注意

0.2mg

tmax
（hr）
0.33（0.13）
0.33（0.13）（ ）内は標準偏差0.1〜1％未満
高カリウム血症

代謝および栄養
精神神経系 傾眠
（4.2％）、頭痛 易刺激性、ねごと、激越、鎮静、落
ち着きのなさ、睡眠障害
呼吸器
いびき
消化器
悪心、腹痛、口内炎
筋・骨格肩こり
腎・尿路
蛋白尿、血尿一般・全身疲労、倦怠感
臨床検査 肝機能検査値上昇 好酸球数増加、尿pH上昇、尿比重増加、尿中ウロビリノーゲン増加、
AST増加

投与量注1）

Cmax（pg/mL）
2902（1027）
2246（900）

tmax（hr）
0.33（0.12）

AUC0-3h（pg・h/mL）
3819（1064）

t1/2（hr）
2.70（5.11）

2

16.7.3 喫煙
喫煙者を7日間禁煙させメラトニン25mg注1）を経口投与したとこ
ろ、禁煙前と比較し血清中濃度が約2.9倍と有意に上昇し、AUCも増加したとの報告がある6）。［10.2 参照］

23. 主要文献
1）社内資料：ウサギを用いた経口投与による胚・胎児発生に関する試
験（2020年3月25日承認、申請資料概要4.2.3.5.2-3）2）社内資料：ラットを用いた経口投与による出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（2020年3月25日承認、申請資料概要
4.2.3.5.3-1）
3）Reppert SM, et al. : Endocrinology. 1978; 102（2）:582-8
4）Härtter S, et al. : Clin Pharmacol Ther. 2000; 67（1）:1-65）Härtter S, et al. : Br J Clin Pharmacol. 2003; 56（6）:679-82
6）Ursing C, et al. : Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61（3）:197-201
7）Kostoglou-Athanassiou I, et al. : Clin Endocrinol（Oxf）. 1998; 48（1）:31-78）Terzolo M, et al. : Clin Endocrinol（Oxf）.1993; 39（2）:185-91
9）社内資料：第Ⅰ相試験（2020年3月25日承認、申請資料概要5.3.3.1-1）
10）社内資料：臨床薬理試験（小児PK）（2020年3月25日承認、申請資料概要5.3.3.1-2）
11）Fourtillan JB, et al. : Biopharm Drug Dispos. 2000; 21（1）:15-2212）Andersen LP, et al. : BMC Pharmacol Toxicol. 2016; 17: 813）DeMuro RL et al. : J Clin Pharmacol. 2000; 40（7）:781-414）Di WL, et al. : N Engl J Med. 1997; 336（14）:1028-915）Morin D, et al. : Pharmacology. 1997; 54（5）:271-516）Ma X, et al. : Drug Metab Dispos. 2005; 33（4）:489-94
17）Koch BC, et al. : Nephrol Dial Transplant. 2010; 25（2）:513-918）Chojnacki C, et al. : Pol Arch Med Wewn. 2012; 122（9）:392-619）Iguchi H, et al. : J Clin Endocrinol Metab. 1982; 54（5）:1025-7
20）社内資料：第Ⅱ/Ⅲ相試験（2020年3月25日承認、申請資料概要5.3.5.11）
21）社内資料：第Ⅲ相試験（2020年3月25日承認、申請資料概要5.3.5.2-1）
22）Yukuhiro N, et al. : Brain Res. 2004; 1027（1-2）:59-66
23）Zhdanova IV, et al. : Physiol Behav. 2002; 75（4）:523-9

注1）本剤の承認された用法及び用量は、1日通常1mg、最大4mgの単回経口投与である。
注2）Cockcroft-Gault式による

17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験
6〜15歳の自閉スペクトラム症に伴う睡眠障害患者を対象とした二重盲検比較試験において、主要評価項目である投与2週間後の電子睡眠日誌による入眠潜時の変化量は、プラセボ群（n=66）の中央値が−5.0分であったのに対して、メラトニン1mg群（n=65）及び4mg群（n=65）では中央値がそれぞれ−22.0分及び−28.0分であり、統計学的に有意な短縮を認めた（いずれもP<0.0001）。
メラトニン投与時の副作用は、プラセボ群で4.5％（3/66例）、1mg群で0％（0/65例）、4mg群で7.7％（5/65例）に発現し、主な副作用は、傾眠（プラセボ群3.0％（2/66例）、4mg群3.1％（2/65例））であった。
無作為化期の後の非盲検期に、本剤1mg/日を1日1回就寝前に1週間以上経口投与した後、効果不十分で安全性が許容できる場
合は本剤1、2又は4mgで適宜増減することとされ（投与期間は42日間）、非盲検期の副作用は本剤群の5.2％（10/193例）に発現し、主な副作用は、傾眠3.1％（6/193例）及び頭痛1.0％（2/193例）であった20）。［8.2 参照］
17.1.2 国内第Ⅲ相試験
6〜15歳の神経発達症に伴う睡眠障害患者を対象に、メラトニンを最大26週間投与する非盲検試験において、電子睡眠日誌による入眠潜時の変化量は、投与2週後から短縮し、投与期を通じて中央値が−27.5〜−31.5分と、スクリーニング期と比較して短縮を認めた（P<0.0001）。副作用は、14.1％（14/99例）に発現し、主な副作用は傾眠5.1％（5/99例）、蛋白尿及び尿中ウロビリ
ノーゲン2.0％（2/99例）であった21）。［8.2 参照］

24. 文献請求先及び問い合わせ先
ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター〒104-0033 東京都中央区新川1-17-24
フリーダイヤル：0120-003-140

26. 製造販売業者等

18. 薬効薬理26.1 製造販売元

18.1 作用機序
メラトニンは視交叉上核のMT1及びMT2受容体を活性化することで視交叉上核の神経活動を調節し、睡眠の誘導作用を示すと考えられる。
18.2 睡眠に対する作用
無麻酔無拘束のサルに対して単回投与及び反復投与したとき、メラトニンは入眠までの時間を短縮させた22）,23）。

19. 有効成分に関する理化学的知見
一般名：メラトニン（Melatonin）- （5-Methoxy-1H -indol-3-yl）ethyl］acetamide
化学名：N［2構造式：

分子式：C13H16N2O2
分子量：232.28
性 状：白色〜明るい灰黄色の結晶性の粉末である。
融 点：116.0〜118.5℃

20. 取扱い上の注意
ボトル包装品を分包した場合は、遮光して保存すること。

21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

22. 包装（ボトル）100g［瓶］

3
MTB2106-4