日産科学振興財団研究報告書

26 (2003)

人工受容体を活用した新しい糖合成プロセスの開発
A New Approach to Selective Sugar Synthesis Based on the Artificial Receptor
研究代表者

富山医科薬科大学薬学部助手

阿部肇

Faculty of Pharmaceutical Sciences, Toyama Medical and Pharmaceutical University,
Assistant Professor, Hajime ABE
和文アブトラクト
糖質を分子認識する人工ホスト分子１が、均一系、あるいは固−液不均一系において、糖の化学反応に作用する添加効果を調べた。重クロロホルムにほぼ不溶である数種の単糖が、系中に加えた１によって溶媒中に抽出されることが観測された。続いて、有機溶媒に可溶なオクチル−β−グルコシドおよびガラクトシドを基質として低温下にベンゾイル化反応を施し、均一系中で１の有無が与える影響を観察したところ、基質の消費速度に大きな差が現れ、前者の基質の場合では１は阻害剤として、後者では逆に促進剤として働いた。さらに、固−液不均一系中での１の挙動を調べた。メチル-β-グルコシドの塩化メチレン懸濁液に、１とベンゾイル化剤を加え、室温で超音波照射を施した結果を対照実験と比較したところ、１無しでは６−モノベンゾイル体と３，６−ジベンゾイル体がほぼ同モル量生成したのに対し、１を共存させると前者の比率が向上することが分かった。
Abstract
The artificial host molecule 1 for saccharides have been studied its additive effect upon the extraction andbenzoylation of glycosides. Several kinds of saccharides of poor solubility for chloroform were observed to beextracted with the treatment of 1. The addition of 1 also affected on the kinetic tendency of benzoylation ofO-octyl glucoside and galactoside in homogeneous conditions. The product ratio changed in heterogeneous
benzoylation of O-methyl glucoside, depending on the presence of 1.

１．研究目的り分子認識である。有機化学で「分子認識」を生体は様々な有機化合物を常に代謝し続け扱う領域が「分子認識化学」であり、近年、特ているが、その反応過程を分子レベルで眺めるに Pedersen らによるクラウンエーテルの開と、そこには必ず「分子認識」が関わっている。

発以来、注目を集めてきた。その目標の一つと端的に言えば、酵素、抗体などが、特定の種類して、長い歴史を経て生体分子が獲得した高度の標的化合物をより分け、選択的に取り込む作な分子認識を有機化学上での再現、そして生体用ということになる。DNA 鎖が相補鎖とハイにはなし得ない新しい機能の実現が挙げられブリッドして二重らせんを形成するのもやはる。本研究では、分子認識化学がもたらし得る

その新たな機能として、有機合成反応への寄与を想定し、糖質を分子認識する人工ホスト分子（＝人工受容体）が、糖質の化学反応系でどのような作用を及ぼすか、検討を行った。分子認識において、認識する側をホスト、される側をゲストと通常呼ぶが、ホスト−ゲスト間で錯体を形成することは、その会合エネルギーの分だけ系を安定化することに等しい。また、ゲストを取り巻く立体的環境も錯体形成により変化することが予想される。その、ホストを加えたことによる微妙な変化が合成反応系の基質選択性、あるいは生成物の選択性の変化につながるかどうか、という点に注目した。

まず、様々な単糖を重クロロホルム中に懸濁液とし、超音波を一定時間照射後にメンブラン

糖質は生物界に広く分布し、地球上でもっとフィルターを通して不溶物を除いた後にＮＭも多量に存在する有機化合物群である。人類にＲ測定を行い、主要なヘキソースおよびそのメとって糖質は、栄養源、工業製品、また種々のチルグリコシド、そしてリボースについて、重医薬品などとして広汎な関わりを持つ。そのたクロロホルムにほぼ不溶であることを確かめめ、糖質の合成法の進歩がもたらすメリットはた。引き続き、人工ホスト分子１を系中に共存非常に大きい。分子認識化学が糖質合成化学にさせ、他は同じ条件で実験を行った。その結果、働きかけることは果たして可能だろうか？

いくつかの糖、グリコシドについて１による抽図１に示す、グルコースを認識する人工ホス
ト分子１は、アセチレン結合で結ばれたトリピリジン骨格を水素結合の受容体として活用し、人工ホスト分子としてはきわめて高い糖認識能を実現することができた(Inouye, M. et al. J.
Org. Chem. 1999, 64, 8170.)。このトリピリジン骨格の立体的な特長は、π共役平面上で窒素原子が同じ方向を向いた構造において、各窒素原子の孤立電子対と糖の持つ水酸基群が都合の良い位置関係で水素結合を形成できる、という点にある。本研究課題においては具体的に、この１が均一系、あるいは固−液不均一系における糖の化学反応に対し示す添加効果について調べた。
２．研究経過２−１．抽出作用の検討

出作用が観測された（表１）。

２−２．均一系におけるホスト分子１の効果
続いて、１が糖の化学反応に及ぼす影響を、し続けることで、均一系の場合とは異なる選択性を出そうとするものである。

まず均一系を用いて調べた。有機溶媒に可溶なオクチル−β−グルコシドおよびガラクトシドを基質として低温下に無水安息香酸および触媒（ＤＭＡＰ）と作用させ、ベンゾイル化反応に１が与える影響を観察した。その結果、基質の消費速度が１の有無により大きく異なっており、興味深いことにオクチル-β-グルコシドのベンゾイル化の場合では１は阻害剤として、オクチル-β-ガラクトシドの場合では逆に促進剤として働くことが分かった（表２）。
表２

均一系ベンゾイル化における１の効果

糖を塩化メチレン中に加え懸濁液として、１とベンゾイル化剤（１−ベンゾイロキシベンゾ
トリアゾール：BzOBT）、モレキュラーシーブスを加え、室温で一定時間超音波照射を施した後にろ過し、生成物の分析を行った。これを１を加えない対照実験と比較した。メチル-βグルコシドを基質とした場合、１を加えなければ６−モノベンゾイル体と３，６−ジベンゾイル体をほぼ同モル量生成したのに対し、１を共存させると６−モノベンゾイル体の比率を向糖の種類により得られた効果が逆転した理上させられることが分かった。

由については、糖の４位の水酸基の立体の影響か、あるいは、糖が形成している逆ミセルの性質の違いによるものと考えている。
２−３．固−液複相系における１の効果
ここまでの結果を踏まえ、固−液複相系中におけるメチルグリコシドのベンゾイル化反応
についてホスト分子１の関与の可能性を調べ

ここでは、１を加えない場合には反応そのもた。ここで期待するのは図２に示すような複相のが起こらないことが理想であったため、まだ反応系である。ホスト分子１が表１で得た結果

結果としては途上段階であるが、今後、人工ホのように固相から不溶性の糖を液相中に抽出

スト分子の設計図を再検討することで選択性し、さらに反応剤が作用するまでその糖を保持をより高めていけるものと考えている。

３．研究成果

現在、図３の分子の合成法を確立し、反応触分子認識化学から創製された人工ホスト分媒としての能力を調べるべく研究を進めてい子１が、そのゲスト分子である糖質に対し、固る段階である。この分子の能力を評価する際、−液抽出能、および官能基変換反応への添加効

本報告中の実験手法が役立つものと考えてい果を示し、反応速度、反応生成物の選択性に少る。

なからず影響を与えることが示された。

天然の分子認識が重要な鍵となっている有機合成の反応系として酵素反応が挙げられるが、一方、人工の分子認識化学は未だに合成化

４．今後の課題と発展学に対して充分貢献しているとは言い難い。本

今回の研究では用いる人工ホスト分子を１研究を通して、合成プロセスの進化に対して、に固定してきたが、一方でホスト分子に関する分子認識化学を役立たせる方向性が見いだせノウハウが蓄積された現在、本テーマは人工ホればと思っている。

スト分子を化学触媒反応に適した形に再設計することでより高いレベルの成果を望めるのではないかと考えられる。

５．学会発表リスト

ホスト分子１において水素結合により糖を認識する部位は各ピリジン環である。一方で、ＤＭＡＰなど、ピリジン環を基本骨格に持つ反応触媒は数多く知られる。それらを合わせて考えると、複数のピリジン環を適当な間隔で連結

1.脇 稔，阿部肇，井上将彦
エチニルピリジンオリゴマーおよびポリマーの合成と糖認識能
日本化学会第８３春季年会，２００３年３月

させた分子が、各ピリジン環が認識部位と触媒（大阪）部位を兼ねた形で作用する可能性がある（図2.阿部肇，森川智幸，井上将彦

３）。この分子は高度な対称性を有するため、糖と錯体を形成した時のエントロピー項の損失が軽減される点も、有利に働くであろう。

人工糖レセプターが水酸基のアシル化反応に与える影響
第１７回生体機能関連化学シンポジウム，２００２年９月（大阪）3.脇 稔，阿部肇，井上将彦
エチニルピリジン骨格を有する新規人工レセプターの開発
第８回機能性ホスト・ゲスト化学研究会サマーセミナー，２００２年８月（仙台）