信州医誌，67⑷：229～240，2019

綜説

家族性地中海熱の診断と治療岸田大1）＊ 矢 崎 正 英2）3） 中 村 昭 則1）

1） 信州大学医学部脳神経内科，リウマチ・膠原病内科
2） 信州大学先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所
3） 信州大学医学部保健学科検査技術科学

Diagnosis and Treatment of Familial Mediterranean Fever
Dai Kishida1）, Masahide Yazaki2）3） and Akinori Nakamura1）
1）Department of Medicine (Neurology & Rheumatology), Shinshu University School of Medicine
2）Institute for Biomedical Sciences, Shinshu University3）Department of Clinical Laboratory Sciences, Shinshu University School of Health Sciences
Key words : familial Mediterranean fever, autoinflammatory disease, genetic testing of MEFV gene,
genotype-phenotype correlations, colchicine
家族性地中海熱，自己炎症疾患，MEFV 遺伝子検査，遺伝型と表現型，コルヒチン

Ⅰ はじめにKastner らによって提唱された1）。自然免疫系の異常を背景として全身性の炎症を繰り返し，発熱のほか腹家族性地中海熱（familial Mediterranean fever ; FMF）

痛，関節痛，皮疹など，疾患により多様な症状を呈すは繰り返す発熱と漿膜炎発作を特徴とする常染色体劣る。病原微生物は同定されず，自己抗体や自己反応性

性遺伝性の自己炎症疾患である。病名の通り地中海民

Ｔ細胞も検出されない。狭義の自己炎症疾患（遺伝性族に多い疾患であり，かつては本邦では極めて稀と考周期熱）では，疾患遺伝子が同定されており，遺伝子

えられていた。しかし，1997年に責任遺伝子である異常が病態に関与する。FMF は最も代表的な自己炎

MEFV が同定され，本邦でも遺伝子変異を伴う症例症疾患である。近年では炎症が病態の中心と考えられの報告が増加するとともに，病態の解明や診療体制のる痛風／偽痛風，炎症性腸疾患，ベーチェット病など整備が進み，現在では一般医家にもかなり認知されるも広義の自己炎症疾患に分類されるなど，疾患概念はようになってきている。本疾患は一般内科，小児科を広がりを見せている。しかし，実際には多くの疾患ではじめ，膠原病内科，消化器内科，呼吸器内科，外科，

自己免疫（獲得免疫），自己炎症（自然免疫）が様々

産婦人科，総合診療科など様々な診療科を受診する可

2）
な割合で関与していると考えられている（図１）。

能性があり，原因不明の発熱を繰り返す患者に遭遇し当科では2003年に遺伝子変異を伴う FMF 患者を診た場合，一度は疑う必要のある疾患である。本稿では断した3）が，当時は FMF を知っている医師は非常にFMF の病態や診断・治療について，本邦の患者の特少なかった。そこで，本邦における啓蒙や臨床像の解徴を踏まえて概説する。

明などを目的として2006年に全国調査を行ったところ，

Ⅱ

自己炎症疾患とは予想以上に多くの患者が存在することがわかった 4）。
その後徐々に国内での関心，認知度が高まり，2009年

FMF を包括する概念である自己炎症疾患は，従来からは厚生労働省の委託研究班による，FMF を含むの自己免疫疾患，アレルギー疾患，免疫不全症などの様々な自己炎症疾患についての疫学調査が行われた。

枠 組 み で は 説 明 できない疾患群に対して1999 年 に

現在では自己炎症性疾患診療ガイドライン（日本小児＊リウマチ学会編集）の制定，新たな研究・議論の場と別刷請求先：岸田大〒390-8621

松本市旭３-１-１

信州大学医学部内科学第三教室

E-mail : dkishida@shinshu-u.ac.jp

No. 4, 2019

して日本免疫不全・自己炎症学会が発足し，FMF を含む代表的な自己炎症疾患は指定難病に指定された。
229

岸田・矢崎・中村

図１ 自然免疫／獲得免疫からみた疾患連続性（Autoinflammatory-Autoimmune
Continuum）の概念（文献2）より引用・改変）

この10数年の診療・研究の進歩は目覚ましいものがあ

蛋白質複合体であるインフラマソームの活性化が関与る。

している。細菌成分や毒素，病原体関連分子パターン

当科では当院倫理委員会の承認を得て全国の医療機（PAMPs）， ダメージ関連分子パターン（DAMPs）

関から FMF 疑い症例に対する MEFV 遺伝子検査をなど細胞傷害因子の刺激により，インフラマソームは随時受け付けているが，検査依頼件数はこの10年間で活性化され，炎症性サイトカインであるインターロイ

急増した（図２）。 遺伝子検査および診断基準から

キン（IL）-1β の産生が誘導される。パイリンはインフ

FMF の診断に至らなかった例も少なくないが，疾患

ラマソームのアダプター分子である ASC（apoptosis-

認知度の上昇によって，これまで見逃されていた症例

associated speck-like protein containing a caspaseが拾い上げられるようになった意義は高いと考えられ

recruitment domain）と結合し，その活性化に何らかる。

の役割を果たしていると想定されていたが，その詳細
Ⅲ FMF の疾患概念は不明であった。近年の研究では，パイリンが病原体などによる Rho GTPase の不活化によって活性化さ上述したように FMF は周期性発熱・漿膜炎発作をれ，パイリンインフラマソームを形成することが報告

特徴とし，典型例では72時間以内に自然軽快する発作

されている6）。さらに最近，Rho GTPase の下流に存を繰り返す。病態には MEFV 遺伝子の産物であるパ

在する PKN（protein kinase N-1/2）は，パイリンをイリンの機能異常が関与している。本邦の推定患者数

リン酸化することで制御蛋白質である14-3-3蛋白質とは約500名とされているが，実際にはより多くの未発結合させ，インフラマソームの活性化を制御している症または軽症患者が存在すると考えられる。発症年齢ことが報告されている。しかし，MEFV 遺伝子の病は，地中海地方では90 ％以上が20歳以下での発症と的変異が存在することによってパイリンのリン酸化が5）されているが ，本邦では成人発症例が非常に多く，阻害され，14-3-3蛋白質との結合が損なわれることにやや女性に多い。

よってパイリンインフラマソームが活性化され，炎症
Ⅳ FMF の病態

FMF の発症には，炎症やアポトーシスに関与する
230

7）
8）
が誘導されることが示唆されている（図３）。さらに，微小管はパイリンインフラマソームの活性化に必要であり，微小管の重合を抑制するコルヒチンが治療
信州医誌

l. 67

家族性地中海熱の診断と治療

図２

図３

当科への MEFV 遺伝子検査の依頼件数

パイリンインフラマソームの活性化（文献8）より引用・改変）

正常の状態では，Rho GTPase により PKN は活性化し，パイリンは２か所のセリン残基（S208，S242）のリン酸化を通して14-3-3蛋白と結合することにより，その活性が制御されている。しかし Clostridium difficile toxin（Tcd）などの刺激により Rho GTPase の活性が低下すると，パイリンの脱リン酸化，14-3-3蛋白の解離が生じ，パイリンが活性化状態となる。さらにパイリンドメイン（PYD）を介して ASC（PYD-CARD）と重合し，パイリンインフラ
マソームが活性化することによって，炎症性サイトカインが誘導される。
No. 4, 2019231

岸田・矢崎・中村

図４ FMF の臨床所見
Ａ：典型的な FMF の発作パターン。
Ｂ：足関節炎。
Ｃ：発作時の腹部造影 CT。腹膜炎を反映した肝被膜の濃染像を認める。

薬として有効であることと関連している。
Ⅴ FMF の臨床像
主要症状

Ａ

周期的発熱が FMF を疑う必須症状である。その特含めないこととされている。患者によっては発作のトリガーとなるものが存在する場合があり，過労やストレスを挙げる患者が多い。女性であれば月経が関連することがあり，産婦人科を最初に受診するケースもある9）。

徴は，① Recurrent（繰り返す），② Short（短期間の），腹膜炎による腹痛は発熱に次いで多く見られる症状③ Self-limited（自然軽快する）であり，突然高熱がである。腹部全体にわたる，反跳痛や筋性防御などの出現し，無治療でも数日以内に解熱するが，同様のパ

腹膜刺激症状を伴う腹痛が典型だが，部位が限局的，ターンで発熱発作を繰り返す。このように，いわゆるあるいは診察時に腹膜刺激症状がはっきりしない例も“On”と“Off”がはっきりしていることが典型的な見られる。強い腹部膨満感を訴える場合もある。非常FMF の発作パターンである（図４Ａ）。しばしば周に強い腹痛を呈するため，原因不明のまま急性腹症と期性の乏しい持続する発熱で FMF が疑われるケース

して開腹手術が行われた例も存在するが，非特異的なを目にするが，基本的にはそのような熱型は示さない。

炎症所見のみであり，その後も発作を繰り返す。胸膜中には微熱にとどまる例もあるが，多くは38 ℃以上炎による胸痛も主要な症状の一つであり，胸部や背部の高熱を繰り返す。

の強い痛みとして出現する。左右どちらか片側のこと

発作の間隔は１-２か月おきの例が多いが，毎週のように繰り返す例から数か月に１回程度の例まで幅広が多く，呼吸苦や咳のほか，深く息が吸いづらいと訴えることもある。

い。１回の発作の持続期間は12～72時間が典型である

関節炎は膝，足，股関節といった下肢の単関節炎が，本邦の FMF 患者は若干長い傾向がある。しかし（滑膜炎）として出現する場合が多く（図４Ｂ），組織

１週間以上続く発熱や，６時間以内の短い熱は発作に学的には滑膜への好中球浸潤が見られる。発熱と同様

232

信州医誌

l. 67

家族性地中海熱の診断と治療に数日間で改善するが，時に１週間近く遷延すること

例では本病態を鑑別に挙げる必要がある。

がある。低頻度ながら仙腸関節炎や強直性脊椎炎の合

Ｄ

検査所見

併も報告されているが，HLA-B27は陽性とはならず，発作期には炎症反応が上昇するが，CRP，SAA の遺伝子変異が HLA とは独立したリスク因子と想定さ上昇，血沈の亢進といった非特異的なものが多い。発れている10）。

作期に上昇した炎症反応は，発作間歇期には基本的にＢ

その他の症状消失する。白血球数も増加することが多く，パイリン

上記の主要症状に比べ頻度は低いが，丹毒様紅斑，

が好中球で高発現していることから好中球の機能異常

心外膜炎，精巣漿膜炎，無菌性髄膜炎などを呈するこが病態の一つと考えられている。好中球活性化マーとがある。丹毒様紅斑は熱感のある境界明瞭な紅斑でカーである CD64の発現上昇も見られ，治療とともにあり，発熱と同時に下腿に出現することが多い。組織

その発現が低下するとされている。また，同様に好中

学的には好中球，リンパ球の浸潤を認めるが，好酸球

球活性化マーカーの S100A12も患者血清中で上昇す11）は見られないとされている 。中枢神経病変として無ることが報告されている23）。

菌性髄膜炎を繰り返す例があり，稀ではあるが重要な画像検査では，漿膜炎を反映して腹膜の造影効果や症状である12）。我々も Mollaret 髄膜炎の合併例13），脳

胸水・胸膜肥厚が認められることがある（図４Ｃ）。

底髄膜の炎症による海綿静脈洞病変をきたした症例14）Ⅵを経験している。
近年，消化管病変を伴う症例の報告が散見される。

FMF の診断

診断基準

Ａ

繰り返す発熱，腹痛，下痢などから炎症性腸疾患が疑いくつかの診断基準が存在する。 海外では Tel-

われるものの，典型的な内視鏡所見や病理所見が認め

Hashomer criteria24）や ， 本 邦 で も よ く 用 い ら れ るられず，副腎皮質ステロイド，メサラジンなどの治療

Livneh criteria25）が有名であり，いずれも数日間で改に抵抗性を示す。症状は数日以内に改善するが再発を善する発熱，漿膜炎を繰り返す点を主要項目としてい繰り返し，コルヒチンの投与により症状だけでなく内る。本邦でも厚生労働省研究班による診断基準26）が作

15）
-17）

視鏡所見も改善するというものである。今後症例成されており，スクリーニングに有用である（表１）。

の蓄積が待たれるが，炎症性腸疾患の患者で MEFV

その際，患者から聴取した情報だけではなく，発作時

18）

遺伝子多型が多く見られたという報告 もあり，パイの様子を担当医自ら診察し，炎症反応の上昇を確認す

リンが腸管の炎症に何らかの影響を与えている可能性

ることが重要である。患者が来院するのは発作期とはがある。

限らない。直接診察できていない場合は熱型を記録しＣ

合併症てもらうよう伝え，発作が出た時点で受診していただ

反応性 AA アミロイドーシスが最も注意すべき合併症である。高度の炎症が遷延，繰り返されることにくよう説明する。
Ｂ

遺伝子検査の位置づけ

よって，炎症性蛋白質である血清アミロイドＡ（SAA）

上記のように，各診断基準は臨床項目を主体に作成の産生が増加し，体内での分解限度を超えてしまうとされている。では FMF 診断における遺伝子検査の位

重合・線維化し組織に沈着する。消化管，腎が沈着の置づけは，どのようになっているのだろうか。

好発部位であり，難治性下痢や吸収不良，蛋白尿としFMF の遺伝子診断に関する海外の Recommenda-と地中

tion27）では，FMF は臨床診断が基本とされており，

海地方に比べ稀であるが，予後を規定する重要な合併

遺伝子検査は診断の補助となるが，それだけで FMF症であるため，罹病期間が長期の症例では消化器症状は否定されないとされている。その理由としては，上や蛋白尿の有無を定期的に確認する必要がある。

述のようにこれまで300種類以上の変異が見つかってて発症する。本邦での発症率は1.7～3.7 ％

19）
20）

稀ではあるがアミロイドーシスで発症する病型があおり，そのどれもが同等の意義付けではないこと，健21）

り，FMF phenotype 2（FMF２型）と呼ばれる 。

常者でも一定の割合で保有している変異もあること，

アミロイドーシスが唯一の症状となるため，その他の逆に変異が同定できない FMF 症例も存在すること，

慢性炎症性疾患との鑑別が重要であるが，MEFV 遺などが挙げられる。臨床所見と遺伝子変異の関連につ伝子変異を有する phenotype 2の症例が本邦からも報いて後方視的に解析した報告では，408名の患者中39

告されている22）。原因不明の AA アミロイドーシス症

名で Tel-Hashomer criteria を満たすものの遺伝子変No. 4, 2019233

岸田・矢崎・中村
表１

FMF の診断基準

Livneh Criteria25）

厚生労働省研究班による診断基準26）

・Major criteria
１-４．典型発作
１．腹膜炎（全般性）
２．胸膜炎（片側性）または心膜炎
３．単関節炎（股，膝，足）４．発熱のみ５．不完全な腹痛発作
・Minor criteria
１-２．下記の部位に症状を認める不完全発作
１．胸部
２．関節
３．運動時の下肢痛
４．コルヒチンに対する良好な反応

・必須項目
12時間から72時間続く38 ℃以上の発熱を３回以上繰り返す
発熱時には，CRP や血清アミロイドＡ（SAA）などの上昇を認める
発作間歇期にはこれらが消失する
・補助項目
１）発熱時の随伴症状として，以下のいずれかを認める
ａ．非限局性の腹膜炎による腹痛
ｂ．胸膜炎による胸背部痛
ｃ．関節炎
ｄ．心膜炎
ｅ．精巣漿膜炎
ｆ．髄膜炎による頭痛２）コルヒチンの予防内服によって発作が消失あるいは軽減する

Major criteria１項目，または Minor criteria２項目
以上で FMF と診断

必須項目に加えて補助項目のいずれか１項目以上で FMF と診断

典型発作の定義：３回以上繰り返す，38 ℃以上の熱を伴う12-72時間の発作
不完全発作の定義：反復する発作で，下記の１-２
つの点で典型発作と異なる
１）熱が38 ℃以下（平熱含む）
２）12-72時間から外れる（ただし６時間以下，
１週間以上は含めない）
３）腹膜炎所見に欠ける
４）腹痛が限局的
５）典型部位以外の関節痛

異が同定されず，逆に44名では変異が同定されたが診28）ており，遺伝子変異のパターンと臨床像にはある程断基準を満たさなかったことが報告されている 。一度の相関があることが分かってきた 20）。具体的には，方で，変異の存在を最重要視した新たな分類基準を提MEFV 遺 伝 子 の 10 個 の exon の う ち ，exon 10 の29）

p.M694I 保因患者はほとんどの場合，典型的な FMF

いずれにしても“変異がある＝FMF”，あるいはの臨床像を示している。加えてコルヒチンの有効性も“変異がない＝FMF ではない”と単純には判断でき高く，この変異の存在は FMF の有力な診断根拠となず，臨床診断を補完するものとして遺伝子検査を活用る。一方で exon 2の p.E148Q は本邦で最もよく見らするとよい。ただ，FMF は特異的な検査所見や診断れ，発作頻度が他の変異より低く，症状も軽い例が多マーカーに乏しい疾患であるため，実際の診断においいという特徴をもつ。p.E148Q の病的意義についてては遺伝子検査の結果を踏まえて判断するケースがほは現在でも議論のある 31）ところだが，健常人でも約とんどだと思われる。

20 ％で認められるものであり，少なくともその存在唱しているグループもある 。

Ｃ

遺伝型と表現型の関連（Genotype-phenotype

correlations）

のみを根拠に FMF と診断することは困難である。しかし，臨床的には典型的な FMF であるにも関わらず，

これまで300種類以上の遺伝子変異（多型）が同定
30）

遺伝子検査では p.E148Q しか同定できないケースもされ，国際データベース（Infevers ）に記録されて存在し，他の未知の要因が発症に関与している可能性いる。症例を蓄積していく中で，本邦の FMF 患者でがあると思われる。Exon 3の p.P369S, p.R408Q 保因

主に検出される遺伝子変異は約10種類とほぼ決まっ

患者では熱が微熱にとどまったり，発作が1週間近く

234

信州医誌

l. 67

家族性地中海熱の診断と治療

図５

FMF における遺伝子診断フローチャート（文献26）を元に引用・改変）

続いたりと症状がやや非典型的であり，かつコルヒチ症型の臨床像を呈し，アミロイドーシス発症のリスク

ンの効果が限定的である例が存在する。海外の報告でも高いことが示されている 34）が，日本人患者では p.

も，本変異は表現型が多岐にわたり，典型像とはややM694V は未だ確認されていない。本邦の FMF の臨異なるもののコルヒチンに対する有効性は部分的に

床像は地中海地方と比べ，発症年齢が高い，腹膜炎の32）認められると報告されている 。その他，exon 1の頻度が相対的に低い，アミロイドーシスの発症率が低

p.E84K ， exon 2 の p.L110P ， p.R202Q ， p.G304R ，い，など全般的にやや軽症であることが分かっていexon 5の p.S503C が本邦では比較的よくみられ，それる4）が，これら重症度の違いは保有する変異の違いにぞれ単独ヘテロあるいはホモ接合体，他の変異との複起因すると考えられる。

合ヘテロ接合体で検出される。
このように遺伝子変異の意義は均一ではないため，

Ⅶ

FMF の鑑別診断

遺伝子解析の結果を臨床情報と合わせてどのように判FMF では発熱，腹痛，関節痛など非特異的な症状

断するかは難しい場合もある。一つの指針として厚生が多いため，鑑別診断は重要である。数日間で自然軽労働省研究班で作成したフローチャートを基にした診

快する発熱を繰り返す，という FMF 特有の熱型から断法の１例を示す（図５）。Exon 10の変異以外の場

まずは鑑別するが，その他の熱性疾患でも初期には周合は，初期にコルヒチンが有効であっても注意深く経期性発熱の形をとる場合があるので注意を要する。患過を観察することが肝要と考える。本邦の exon 10の者の年齢によって鑑別すべき疾患は異なるが，ここで変異は大部分が p.M694I であるが，海外では未確認

は特に成人患者の鑑別について述べる。

33）の新規変異（p.N679H）を我々は同定しており ，他の未知の変異が存在する可能性もある。

ベーチェット病は臨床症状のほか，コルヒチンが有効である点，地中海沿岸地域に好発する点など FMF

海外と本邦の違いに目を向けると，地中海地方ではとの共通項が多い。ベーチェット病患者では健常者にexon 10の変異が大部分を占めている（図６）。中でも比べ有意に MEFV 遺伝子変異を有する頻度が高い35）

p.M694V が最も多く，特にホモ接合体になると最重とする報告や，FMF とベーチェット病の合併例の報

No. 4, 2019235

岸田・矢崎・中村

図６ 本邦と地中海地方の変異プロファイルの違い（文献20）より引用，改変）
本邦では p.E148Q を代表とする exon 2の変異が多いのに対し，地中海地方（トルコ人）では重症型に関連する exon 10の変異が多い。最重症病型に関連しアミロイドーシスのリスク因子でもある p.M694V は，地中海地方では最もよく見られるが本邦では検出されていない。

告36），また近年のゲノムワイド関連解析（GWAS）に50 名 以 上 の 患 者 の 存 在 が 知 ら れ て い る 40）。 治 療 はより p.M694V 変異がベーチェット病のリスクである

NSAIDs や副腎皮質ステロイド，カナキヌマブが用い37）とする報告 がなされている。鑑別には FMF では通られ，コルヒチンは無効である。PFAPA は病名の通常見られないぶどう膜炎や口腔内アフタ，外陰部潰瘍

り，周期性発熱に加えてアフタ性口内炎，咽頭炎，頚といったベーチェット病の主症状がないかどうかを確部リンパ節炎を繰り返す疾患である41）。原因遺伝子は認する。

同定されていない。海外の診断基準では５歳以下の発感染症や悪性腫瘍は，疾患の性質上確実に除外す症とされているが，近年では成人発症例も報告されてる必要があり，特に好発年齢と比べ高齢での発症例

いる42）。持続期間の短い発熱を繰り返す点は FMF とでは慎重な鑑別が求められる。一部の血液疾患では共通しており，随伴症状としての頭頸部症状の有無にMEFV 遺伝子変異の陽性率が高いことが報告されて注意する。治療は扁桃摘出術が最も有効とされており，

38）

いる がその意義は明らかになっていない。当然ながほか副腎皮質ステロイドやシメチジンが用いられていらコルヒチンは無効である。

る。

その他の周期性発熱をきたす自己炎症疾患との鑑別は，各疾患に特徴的な臨床所見の有無，遺伝学的検査

Ⅷ

FMF の治療を参考に鑑別するが，多くは乳幼児期の発症であるたコルヒチンが第一選択薬であり，本邦ガイドライン

め成人科を受診することは非常に稀と思われる。ただでの推奨はＡである。本薬剤は微小管の重合を抑え，しその中でも，TNF 受容体関連周期性症候群（TNF

好中球の遊走や炎症部位への浸潤を抑制するとされてreceptor-associated periodic syndrome ; TRAPS ），いる。重要な点は，発作の予防薬であるという点であPFAPA（periodic fever, aphthous stomatitis, phar-

る。発熱発作が始まってから内服しても効果は限定的

yngitis and adenitis）は時に鑑別が必要となる場合がであり，“内服したら解熱する”のではなく，“内服しある。TRAPS は TNFRSF1A 遺伝子の変異によってていると熱が出ない”状態を有効と判断する。用法・発症し，発熱，関節痛，皮疹，筋痛などを繰り返す疾用量としては成人であれば0.5 mg/day，小児であれ39）患であるが ，発熱の持続期間が１～数週間と長い点

ば0.01-0.02 mg/kg/day で開始し，発作が予防できが FMF と異なる。また，常染色体優性遺伝形式を示る量まで増量する（分１～分２）。成人であれば反応すために家族歴を有する例が多い。本邦では30数家系，を見ながら２mg/day 程度まで増量することがある。

236

信州医誌

l. 67

家族性地中海熱の診断と治療

副作用は，下痢，嘔吐，腹痛などの消化器症状，骨髄抑制，皮疹や脱毛，ミオパチー，血球減少などが報非典型例では推奨Ｃとされており，非典型例に対しては極めて慎重に適応を考慮する必要がある。

告されている。マクロライド系抗菌薬など，肝代謝酵

その他の治療として，TNF 阻害薬がコルヒチン無素 CYP3A4阻害作用のある薬剤との併用は注意が必効例に試みられているが，ケースレポートやケースシ

要である43）。

リーズでの報告が多い48）。近年，IL-6が FMF のバイ

FMF は若年者に好発し，妊娠可能年齢の女性患者

オマーカーとして有用である可能性が報告されておも多いことから，妊娠希望時あるいは妊娠中のコルヒり49），AA アミロイドーシスを合併した FMF 症例にチン使用をどうするか，患者から相談を受けることが対しトシリズマブが発作の消失，アミロイドーシスのしばしばある。以前は妊娠中の使用は禁忌とされてい改善に有効であったとする報告がなされている 50）51）。

たが，現在では FMF に対しては有益性投与とされて現在，トシリズマブの有効性，安全性を評価するため，おり，発作を良好にコントロールすることにより流多施設によるプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群

44）

産・早産のリスクを減らすことが報告されている 。

間比較試験が進行中であり，将来の新たな治療選択肢

授乳に関しても，乳汁中へのコルヒチン排出はごく微となる可能性がある。

量であり，大きな問題はないと考えられている45）。薬

Ⅸ おわりに剤によるリスクよりも発作予防による母体安定のメリットが大きいと考えられるが，個々の患者状況に合FMF はアミロイドーシスをきたさなければ生命予

わせ丁寧な説明，相談対応が必要であることは言うま

後は良好な疾患である。しかし，頻回の発作は患者のでもない。

QOL を損ない，突然の発作で予定の変更を余儀なく

2016年には既存治療で効果不十分な FMF を適応とされることが続くと，学校や職場での人間関係，ひいして，ヒト型抗ヒト IL-1β モノクローナル抗体であるては人生設計に影響を与えることもある。発作間欠期

カナキヌマブが認可された。IL-1β に結合し，その活は無症状であることから詐病の疑いをかけられたり，性を中和することにより抗炎症作用を発揮する。わが発作で旅行が台無しになってしまったり，というエピ

46）

国も含めた国際共同治験で有効性が証明されており ，ソードは珍しくなく，数十年来の発作を繰り返した後コルヒチン不応例，不耐例に対する治療選択肢としてに診断された患者から，『もっと早く分かっていたら期待されている。小児患者に対しては長期投与（平均

自分の人生は変わっていたかもしれない』という声を23.9か月）において有効性，安全性に問題がなかった

聞くこともある。本稿によって疾患の理解が深まり，47）とする報告も最近なされている 。体重40 kg 以下で繰り返す発熱で苦しんでいる患者の診断の一助になれ

は１回２mg/kg（最大４mg/kg），体重40 kg を超えば幸いである。

る場合は１回150 mg（最大300 mg）を４週毎に皮下謝投与する。他の生物学的製剤と同様，投与前の十分な辞

感染症リスク評価が必要となる。なお，効果が確認さ

MEFV 遺伝子検査のご依頼，症例のご相談をいた

れているのは主に FMF の典型的な発作に対してであだきました，全国の医療機関の先生方にこの場を借りり，非典型例に対する効果は十分に証明されていない。

て深謝いたします。

このため本邦のガイドラインでも典型例では推奨 B，
文

献1） McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al : Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF
receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 97 : 133-144, 1999
2） McGonagle D, McDermott MF : A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med 3 : e297, 2006
3） Nakamura A, Yazaki M, Tokuda T, Hattori T, Ikeda S : A Japanese patient with familial Mediterranean fever
associated with compound heterozygosity for pyrin variant E148Q/M694I. Intern Med 44 : 261-265, 2005
4） Tsuchiya-Suzuki A, Yazaki M, Nakamura A, et al : Clinical and genetic features of familial Mediterranean fever inJapan. J Rheumatol 36 : 1671-1676, 20095） Sayarlioglu M, Cefle A, Inanc M, et al : Characteristics of patients with adult-onset familial Mediterranean fever in
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岸田・矢崎・中村
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（Ｒ 1. 5. 14 受稿）

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