信州医誌，72⑶：131～140，2024

綜説

CASK 異常症モデル動物を用いた多階層解析：
タンパク質構造から社会行動までを AI 技術を用いて解析する森琢

磨

信州大学医学部分子細胞生理学教室

Integrative Analysis of an Animal Model of CASK Abnormality :From Protein to Social Behavior
Takuma Mori
Department of Molecular and Cellular Physiology, Shinshu University School of Medicine
Key words : CASK, MICPCH, X chromosome inactivation, machine learning, animal behavior analysis
CASK 異常症，小脳脳幹部低形成，Ｘ染色体不活性化，機械学習，動物行動解析

Ｉ はじめにの変異によって生じる病態である。1990年代にはすでに，CASK 遺伝子を含む Xp11.4領域が欠失する患者

精神神経疾患の原因遺伝子と患者の遺伝子変異様式

が，Ｘ連鎖性視神経萎縮症，知的障害および小頭症をを同定できるゲノム診断技術が医療現場に普及しつつ示すと報告されており，CASK 遺伝子がこれら病態にある。疾患の原因として同定された遺伝情報を治療戦関わると推察されていた1）2）。世界で初めての CASK 異略策定や創薬開発に役立てる上で，遺伝子変異がもた常症の報告は，東京医科歯科大学の Hayashi ら3）が見らす生化学的特性の変化，変異タンパク質による生理

出したＸ連鎖性知的障害（X-linked Intellectual Dis-

機能の変性，それらの結果表出する病理学的表現型を，

ability，XLID）を示す症例である。その後，Najm ら4）

縦断的に理解することは必要不可欠である。近年，人は CASK 遺伝子変異が認められた５名の患者から，工知能（Artificial Intelligence，AI）技術である機械

小脳・橋低形成を伴う小頭症（Microcephaly with Pon-

学習を応用した解析が，医学生物学分野に取り入れらtine and Cerebellar Hypoplasia，MICPCH） およびれており，その利用が研究の質とスピードに大きな影

XLID を報告している。これらの報告以降，MICPCH，響を与えている。筆者らの研究グループは神経発達障

XLID，FG 症候群，小児てんかん症候群，先天性眼振，害の発症メカニズムに焦点をあてて研究をすすめてお聴覚障害，自閉スペクトラム症などの様々な病態がり，その過程で AI 技術を活用している。本稿では，CASK 遺伝子異常と関係することが報告されてきた5）-8）。

CASK 異常症モデルマウスの研究を中心に CASK 異

日本において CASK 異常症は，CASK 遺伝子の変異常症について解説し，あわせて我々が用いている AIによって引き起こされる種々の神経発達障害を伴う脳解析技術についても紹介する。

形成異常として定義されており，令和３年11月から小Ⅱ

CASK 異常症の遺伝学

CASK 異常症は，Ｘ染色体上の Xp11.4に位置する
カルシウム/カルモジュリン依存性セリンプロテイン

児慢性特定疾病に追加されている。CASK は，心臓形成や腫瘍形成など他の生物学的側面にも関与することが知られているが9）10），本稿では CASK 異常症における神経病態に焦点を当てる。

キ ナ ー ゼ（ Calcium/Calmodulin dependent serine

CASK 異常症はさまざまな病理学的表現型を示す

protein kinase, CASK）をコードする CASK 遺伝子

が，中でも MICPCH と XLID が高頻度で報告されてCorresponding author：森
松本市旭３-１-１

琢磨

信州大学医学部分子細胞生理学教室

E-mail : mori@shinshu-u.ac.jp

No. 3, 2024

〒390-8621

いる。一般的に，MICPCH は CASK 遺伝子の機能喪
失変異（ナンセンス変異）に関連し，XLID は CASK
遺伝子の機能低下変異（ミスセンス変異）に関連する
131

森

琢

図１ CASK 異常症における病態の重症度とその性差
CASK 異常症で観察される主要病態である，知的障害，小脳低形成（小頭症を含む），てんかんの報告頻度を性別ごとに示した。（A），各病態の重症度について，重症報告例は黒色，軽症および無症状は灰色で示している。（B），
遺伝子変異様式について，ナンセンス変異は黒色，ミスセンス変異は灰色で示した。
（文献11より引用，筆者改変）と推測されてきた。この仮説を検証するために，我々

CASK 異常症における遺伝子変異様式の性差には，は49文献に記載された197人の CASK 異常症患者を精Ｘ染色体が関わる生物学的特性が影響すると考えられ

査し，遺伝子変異様式，性別，表現型に基づいて症例る。哺乳類の雄は１本のＸ染色体を持ち，雌は２本のを分類した 。図１Ａに示すように，XLID は CASK

Ｘ染色体を持つ。CASK 異常症女性患者の大部分は，異常症の男性（93.5 ％）および女性（96.1 ％）のほ

１本のＸ染色体に de novo の突然変異が起こり，もう11）

ぼ全例で，MICPCH は男性（76.0 ％） および女性

１本のＸ染色体はその突然変異を持たないヘテロ接合（87.7 ％）の約８割で報告されていた。CASK 異常症である。そして女性特有の遺伝子制御機構であるＸ染に関連するもう１つの表現型であるてんかんに関して

色体不活性化（X chromosome inactivation，XCI）

は， 大田原症候群，West 症候群（点頭てんかん），が，Ｘ染色体の２本のうち１本を不活性化する。その欠神てんかん，ミオクロニー発作などが報告されてい結果，変異が入ったＸ染色体だけが機能している異常る。CASK 異常症においては，男性（54.1 ％）およ

細胞と，変異が入っていないＸ染色体だけが機能してび女性（36.1 ％）患者のおよそ４割がてんかん発作いる正常細胞の２つが混在した形で，女性の体は構成を示すと考えられる。

される（図２Ａ）。一方で，CASK 異常症男性患者は続いて，CASK 異常症で報告されている病理学的

変異Ｘ染色体しか持たない。この，男性におけるＸ染表現型と遺伝子変異様式に注目して症例をまとめると，色体の特殊性を考慮すると，機能が失われるナンセン

各病態と関連する遺伝子変異様式が性別によって異な

ス変異は致死に，機能を低下させるミスセンス変異なることが明らかになった（図１Ｂ）。いずれの CASK

らば，生存する可能性が高まるために，男性のミスセ

異常症病態についても，女性では症例の85 ％以上がンス変異症例が多くなっていると考えられる。

CASK 遺伝子のナンセンス変異によるものであった。

女性患者は異常細胞と正常細胞が混在した組織をも一方で，男性では38～63 ％でナンセンス変異が観察

ち，組織内での細胞割合はランダムだと考えられる。

され，ミスセンス変異変異も37～62 ％程度で報告さ確率的に正常細胞と異常細胞が生み出された結果，正れており，男性は女性と比べて機能低下を伴うミスセ

常細胞を多く持つ患者から異常細胞を多く持つ患者ま

ンス変異の割合が多いことが明らかになった。そして，

でがスペクトラム状に存在し，CASK 異常細胞の多XLID は MICPCH と比べてミスセンス変異の割合が寡と CASK 異常症病態の重症度が相関していると想多いことも明らかになった。

定されている（図２Ｂ）。

通常，ナンセンス変異は機能の喪失をもたらし，ミスセンス変異は機能を低下させると理解されている。
132

信州医誌

. 72

CASK 異常症発症メカニズムの AI 解析

図２ CASK 異常症の病態決定因子としてのＸ染色体不活性化（A），人間を含む哺乳類では，女性/メスは２本のＸ染色体をもつ。Ｘ染色体不活性化によって，うち１本のＸ染色体がランダムに不活性化され，細胞の機能を決定する。CASK 遺伝子ヘテロ欠損マウ
スでは，２本のうちの１本のＸ染色体の CASK 遺伝子が変異している。そのため，体細胞は CASK 異常細胞と CASK 正常細胞が混在することになる。
（B），CASK の異常細胞の割合は確率的に決まるため，異常細胞の割合によって病態の程度が決まると考えられる。
（文献11より引用，筆者改変）

図３ CASK タンパク質の機能ドメインおよび生物学的特性
CASK タンパク質は CaMK，L27，PDZ，SH3，GuK ドメインをもち，Mint1などのタンパク質と結合する。CASK異常症における MICPCH に関連するミスセンス変異は CaMK，PDZ，SH3ドメインに集中している（緑矢印）。このドメインは小脳顆粒細胞の生存維持に関わる領域であることを明らかにした。
（文献11より引用，筆者改変）

Ⅲ

CASK タンパク質の機能的構造

CASK タンパク質 CaMK ドメインは，マグネシウム
依存性の非典型キナーゼとして Neurexin をリン酸化

CASK はもともと，神経細胞が情報伝達を行うシナ

すること13），また liprin-α2や mint1などと結合するこ

プス部位に集積する接着分子 Neurexin に結合する分と14）が報告されている。L27ドメインは Lin-7や SAP-子として同定された12）。CASK は，カルモジュリンキ

97（DLG1）と結合し，シナプス機能を維持する足場

ナーゼ（CaMK）ドメイン，２つの Lin2/Lin7（L27）

タンパク質複合体を形成する 15）。PDZ ドメインはシドメイン，PSD-95/discs large/ZO-1（PDZ）ドメイ

ナプス前部に局在する Neurexin の結合部位であり，ン，Src Homology 3（SH3）ドメイン，グアニル酸

シナプス後部の Neuroligin と３者複合体を形成するキナーゼ（GuK）ドメインという５つの機能ドメイン

ことで，シナプス機能維持に関わっている。SH3ドメにより構成され，各機能ドメインは他のタンパク質とインはＮ型カルシウムチャネルと結合し，シナプス前相互作用することで生理的機能を果たす（図３）。

部におけるシナプス小胞からの神経伝達物質放出に関No. 3, 2024

133

森

琢

わっている16）。CASK タンパク質のカルボキシル末端

かにされており，そのデータは RCSB Protein Dataに位置する GuK ドメインは，転写因子 TBR1と結合Bank で公開されている。しかし，すべてのタンパク

し，NMDA 型グルタミン酸受容体２Ｂサブユニット

質の立体構造が解明されているわけではないため，全（GluN2B）などの遺伝子発現を制御することが示唆さ

く新しいタンパク質の立体構造に関する情報はこれま17）れている 。
Ⅳ CASK 異常症モデルマウスを用いた小脳形成異常の解析
CASK 異常症の主要病態である MICPCH は，CASK
遺伝子欠損マウスでも観察されることが報告されていAI ベースのアルゴリズムに，タンパク質立体構造の公開データを学習させることで，研究されていないタ
ンパク質の立体構造を予測することができるようになってきた20）。
我々の研究室では，AlphaFold2を Google Collabo-。そこで我々は，小脳神経細胞の培養システム

ratory 上に実装した ColabFold21）を用いて，CASK タを確立し，CASK 異常症における小脳萎縮の分子メ

ンパク質の立体構造を予測した（図４Ａ）。予測されカニズムの解明を目指した。Cre リコンビナーゼ依存

た CASK タンパク質の立体構造は，予測精度が高い

的に CASK 遺伝子を不活性化できる遺伝子改変マウ

領域を青色で，信頼性の低い予測領域をオレンジ色でスから小脳顆粒細胞の培養細胞を作成し，その細胞で表示している。この図を見ると，５つの CASK 機能

CASK 遺伝子を不活性化させると小脳顆粒細胞が死ドメインは青色で描かれている一方で，その機能ドメ

る

4）
18）

で利用不可能であった。近年，AlphaFold2といった

19）滅した 。CASK 遺伝子を外来的に補完することで細インのつなぎ目はオレンジ色で描かれている。つまり，胞死が抑制されたことから，小脳顆粒細胞の生存はAlphaFold2は CASK タンパク質の局所的な機能ドメ

CASK 遺伝子の有無によって制御されることが明ら

インを高精度で予測できるが，ドメイン間の接合部のかになった。顆粒細胞は小脳を構成する主要な細胞で構造予測精度は低いため，結果としてタンパク質の全あるため，CASK 異常症における小脳萎縮は小脳顆

体構造を高精度で予測できないことがわかる。図４Ｂ

粒細胞の減少が主要原因の１つであると考えられる。

に CASK タンパク質を構成するアミノ酸間の予測誤

この実験から５つの機能ドメインを全て持つ完全長差を示した。左上から右下に配置された青色の正方形

CASK タンパク質を補完することで，細胞死を抑制では，機能ドメイン内の予測精度が高いことを示しておきることが明らかになった。そこで我々は，機能ドメり，右上および左下にみられる赤色領域は，それぞれインの１つを欠損した部分欠損型 CASK タンパク質がの機能ドメインの相対的な位置関係は高精度で予測で細胞死に与える影響を調べ，細胞死に必要な CASK

きないことを示している。以上の結果からわかるよう

機能ドメインを絞り込んだ。その結果，CaMK，PDZ，に，現状 AlphaFold2はタンパク質全体よりも，局所そして SH3ドメインを欠損した CASK タンパク質で的な機能ドメインの立体構造解析に適した解析ツール

は細胞死が抑制されないこと，言い換えれば，この３といえる。

つの機能ドメインが小脳顆粒細胞の生存に必要不可

ここからは我々が進めている CASK 異常症研究をも欠であることを見出した（図３）。興味深いことに，とに，遺伝学および神経科学研究における AlphaFold2

MICPCH を示す症例の CASK ミスセンス変異は，この活用例を解説する。我々は CaMK ドメインから見つの CaMK，PDZ，SH3ドメインに集中することが，かったミスセンス変異の小脳顆粒細胞死への関与を解

我々の文献調査からも明らかになっている（図３）。

析し，複数のアミノ酸変異が小脳顆粒細胞死に関与すⅤ 深層学習を用いた CASK 変異タンパク質の機能構造評価ることを明らかにした19）。そのうち，CASK タンパク質の106番目のアルギニン残基（R106）がプロリンに変化したミスセンス変異 CASKR106P について紹介する。

CASK の機能ドメインは結合タンパク質と共同す

我々は，AlphaFold2を用いてこの CASKR106P 変異をもることで，CASK の生物学的機能を実現している。

つ CASK タンパク質の立体構造を予測し，liprin-α2やこのタンパク質同士の相互作用を理解するためには，

mint1との結合様式を解析した（図５）。変異を持たな

CASK タンパク質の３次元立体構造に関する情報がい正常 CASK タンパク質は，R106を介して liprin-α2

不可欠である。一部のタンパク質に関しては，Ｘ線結（図５Ａ）や mint1（図５Ｂ）と結合するが，このア晶構造解析と核磁気共鳴分光法により立体構造が明ら

ルギニン残基がプロリンに置換された R106P 変異で

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. 72

CASK 異常症発症メカニズムの AI 解析

図４ AlphaFold2による CASK タンパク質の立体構造予測とその精度（A），AlphaFold2を用いて予測された CASK タンパク質の立体構造と５つの機能ドメイン。予測信頼性が高いアミノ酸残基を青色で，信頼性の低いアミノ酸をオレンジ色で示している。
（B），AlphaFold2で予測されたア
ミノ酸位置の誤差範囲。CASK アミノ酸の順番（上から下，左から右）に相対位置の誤差範囲が色表示されている。予測誤差が大きいアミノ酸距離は赤で，小さいものは青で示している。
（文献11より引用，筆者改変）

図５ ミスセンス変異が liprin-α2および Mint1と CASK の結合に与える影響（A），R106を介した liprin-α2（オレンジ色）と CASK の結合（左）は，R106P 変異によってアミノ酸結合が失われる。（B），R106を介した Mint1（水色）と CASK の結合（左）は，R106P 変異によってアミノ酸結合が失われる。（文献19より引用，筆者改変）は，これら分子との結合がなくなることが明らかにツールが用いられてきた。表１に CASK タンパク質なった。この様に AlphaFold2を活用することで，ミの CaMK ドメインから同定された７つのミスセンス

スセンス変異が分子間相互作用に与える影響を評価す

変異を示す。これらの変異をオンラインツールで評価ることが可能になっている。

したところ，すべてのミスセンス変異が機能に影響を従来の遺伝学解析におけるミスセンス変異の評価には，SIFT，PolyPhen-2，CADD などのオンライン
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与える重篤な変異として判定された。
表１に挙げたミスセンス変異の一部は，liprin-α2や
135

森

琢

表１ MICPCH 患者から同定された CASK-CaMK ドメインにおけるミスセンス変異の異常性評価
CASK 異常症

SIFT

関連変異
R106P
E115K
L209P
L213R
L252P
R255H
R264K

0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.01
0.00

PolyPhen-2

Damaging
Damaging
Damaging
Damaging
Damaging
Damaging
Damaging

1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
0.889

Damaging
Damaging
Damaging
Damaging
Damaging
Damaging
Possibly Damaging

CADD
26.5
30.0
27.5
27.2
27.7
26.6
25.5

図６ CASKE115K 変異による CASK タンパク質構造の変化（A），CASK E115周辺の立体構造予測。CASK 野生型はこれら領域が高い信頼性で予測されているが，ミスセンス変異の導入によって，その周辺の予測信頼性が低下している（赤および黄矢印）。（B），E115と結合する４つのアミノ酸はミスセンス変異の導入によって１つに減少する。また H244と新たに結合することで，α ヘリックス構造が変化する（Ａの赤矢印）。

mint1との結合境界から離れた位置に存在するため，が低下していることがわかる（図６Ａ）。次に，正常

これら分子との相互作用に関わっていないと考えられ

CASK タンパク質におけるアミノ酸同士の結合に注る。それでは分子間相互作用に関わらないアミノ酸の目すると，E115は，S119，S246，W275，Y284の４

ミスセンス変異はどのような構造変化を引き起こすのつのアミノ酸と相互作用する。CASKE115K 変異では，だろうか？この問いに答えるために，ここでは115番

S119以外の３つのアミノ酸との相互作用が失われ，

E115K

一方で，通常結合しない H244と新たに結合すること

変異と正が 予 測 さ れ た（ 図 ６ Ｂ ）。 こ の 新 た に 獲 得 さ れ た常 CASK のタンパク質予測構造を示す。予測精度に

E115K-H244相互作用は，α ヘリックス構造を短くす注目すると，正常 CASK 野生型タンパク質はその全るという構造変化を伴うことも予測された。以上のこ目のグルタミン酸がリシンに置換された CASK
変異について考察する。図６に，CASK

E115K

E115K

変異

とから，CASKE115K 変異は CaMK ドメインの構造を体は E115K に近接する H244及び A283の予測精度変化させ，その機能を低下させるミスセンス変異であ域が青色で示されているのに対して，CASK

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信州医誌

. 72

CASK 異常症発症メカニズムの AI 解析
表２ CASK 異常症に関連する CASK-CaMK ドメイン内のアミノ酸変異がアミノ酸間結合に与える影響
CASK 異常症
関連変異

結合アミノ酸網掛けは変異により欠損
するアミノ酸を，下線太
字は変異により獲得されるアミノ酸を示す。

R106P

E115K

L209P

L213R

L252P

R255H

R264K

E102

S119

C205

L209

S248

D251

E189

A109

H244

L213

F210

A249

L252

P199

G110

S246

T291

R255

M258

M258

F111

W275

M256

I265

D260

E121

Y284

E153
N154

ると予想される。

GluN2B の発現量を調節することで，神経伝達の興奮

表２には先に挙げた，７つのミスセンス変異による抑制バランスが決まることを明らかにした（図７）。

アミノ酸相互作用の変化を示した。その結果，患者か自閉スペクトラム症の行動的特徴の一つは社会性のら同定された７つのミスセンス変異の全てで，アミノ低下であるが，マウスは他のマウス個体が提示された酸同士の相互作用が失われることが明らかになった。

時に，その個体と接触し追跡するという社会行動を示

この様に，AlphaFold2を利用することによって，分す。そこで我々は CASK 遺伝子の発現を低下させた

子間相互作用に加えて，タンパク質の立体構造変化へ

マウス（CASK 発現低下マウス）を用いて，他個体の影響も考察可能となる。AlphaFold2によるタンパとの接触時間を解析した。野生型マウスでは，これまク質の立体構造予測は，研究対象とするタンパク質とでに対面した経験のない新規マウスと積極的に接触し，新薬候補分子との相互作用を理解する上で有益であり，接触時間が長くなる傾向がある。しかし CASK 発現

創薬開発でも必要不可欠な情報を提供できるであろう。

低下マウスは他個体との接触を避ける傾向が見られ，

Ⅵ 発達障害モデルとしての CASK 欠損
マウスの神経行動解析

CASK 遺伝子の機能不全が社会性を低下させることを見出した22）。
このようなマウスの行動解析は，マウスの行動をビ

CASK 遺伝子は発達障害のリスク遺伝子としても知デオ撮影し，撮影されたビデオを見た観察者が動物のられており，Simon Foundation の自閉スペクトラム症

行動を逐次記録するという古典的な手法で解析されて関連ゲノムデータベース（https://gene.sfari.org/）にきた。近年，深層学習を利用した画像解析技術が発達も掲載されている。しかしながら，CASK 遺伝子欠損したことで，ビデオに写った鼻や耳などのマウスの微マウスでは神経機能や社会行動はほとんど解析されて細領域も自動で判別することが可能になっている。そいなかったため，我々は，CASK ヘテロ欠損マウスののような AI アルゴリズムの１つである DeepLabCut23）

神経機能および行動特性の解明を目指した。CASK ヘ

は，観察者が指定した画像の特徴を機械学習すること

テロ欠損マウスでは，XCI により CASK 遺伝子を発現で，観察者と同等の精度で体の領域や行動特徴を判別する神経細胞と発現しない神経細胞が混在している。

可能なアルゴリズムを確立できる。我々は DeepLabCut

我々は，単一神経細胞の遺伝子発現様式と神経伝達様を用いて，マウスの行動様式を解析するアルゴリズム

式を同時に解析することで，２種類の遺伝型を持つ神を確立し，それを用いることでマウスの社会行動を解経細胞が混在する，女性に特有な神経回路を研究する

24）
析するシステムの開発に成功した（図８Ａ）。そして手法を確立した18）。その結果，CASK 遺伝子を発現しこの行動解析 AI システムを活用することで，妊娠期ない神経細胞はより多くの興奮性神経伝達を受ける一にニコチンに暴露されたマウスが自閉症でみられる社方で，抑制性神経伝達が半分程度に低下することが明24）
会性の低下を示すことを明らかにした（図８Ｂ，Ｃ）。

らかになった。さらに我々は，この興奮性と抑制性神

この手法の利点は，行動評価に影響する観察者の認知

経伝達の変化に CASK タンパク質の GuK ドメインがバイアス（思い込み）を完全に排除し，かつ，短時間関与すること，GuK ドメインが転写因子と結合してで解析できることである。本稿では DeepLabCut を

No. 3, 2024

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森

琢

磨

図７ CASK 正常細胞と異常細胞のシナプスバランスを生み出すメカニズム
CASK 正常細胞では変異していない CASK 遺伝子をもつＸ染色体が活性化され続けており，CASK タンパク質が産生される。CASK は転写因子 TBR1と結合し，GluN2B の発現を誘導する。適量の GluN2B によって興奮性シ
ナプスと抑制性シナプスのバランスが成立している。CASK 異常細胞では，CASK タンパク質が作られないため，
GluN2B の発現が低下し，興奮性シナプスが増え，抑制性シナプスが減る。
（文献18より引用，筆者改変）

マウスの行動解析に活用した例を紹介したが，この手異様式の同定，タンパク質，神経回路，個体の社会行

法はマウスに限らず人が写ったビデオでも解析できる動など多階層にわたる CASK 異常症の研究を紹介し，ことは特筆すべきであろう。熟練者によって判定されその研究過程で活用した AI 技術の導入事例を紹介していた患者に特徴的な動作や行動を，AI が自動で判てきた。既に AI 技術を用いた病理組織の画像解析な定できるシステムを構築することも可能である。これ

どが一般的になっている様に，これらの AI 技術が医らの AI 技術を活用し，診断に役立つ情報を提供する

学研究や医療現場に導入されることは想像に難くない。

システムを開発することで，医療現場の負担が軽減で本稿が，AI 技術導入の足掛かりとなれば幸いである。

きると期待している。
Ⅶ 最 後 に謝

辞：本綜説は，筆者が信州大学医学部分子細胞生理学教室での研究成果を中心としてまとめたものであ

昨今の医学生物学研究では，複数の研究手法を組みる。特に教室責任者の田渕克彦先生には研究実施の機合わせた解析が要求される傾向が強まっている。限ら会を与えていただき，その遂行にあたり終始ご指導いれた人的資源の中で，全ての手法を用いて研究を進めただいた。ここに深く感謝いたします。本研究成果は，ることには限界がある。この限界を突破するために，

本研究は JSPS 科研費 JP21K07293，JP21H05685およ分子メカニズムやマウスの行動を解析する AI 技術のびてんかん治療研究財団の助成を受けて得られたもの

活用が世界中で進められている。本稿では，遺伝子変

である。

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Vol. 72

CASK 異常症発症メカニズムの AI 解析

図８ AI を用いたマウスの行動解析（A），DeepLabCut を用いたマウス体部のラベリング。実験者がビデオから抽出された画像に対して，ラベ
ルしたい体部を指定する。実験者が指定したラベルを教師データとして DeepLabCut が画像特徴を学習する。
（B），学習されたネットワークによって，妊娠期にニコチンに暴露されたマウスと新規マウスの体部が正確にラベルされた例。（C），このラベルデータを用いることで，野生型マウス（白色棒グラフ）と比較してニコチン暴
露マウス（黒色棒グラフ）が他個体を追跡しないことが明らかになった。
（文献24より引用，筆者改変）文献1） Dimitratos SD, Stathakis DG, Nelson CA, Woods DF, Bryant PJ : The location of human CASK at Xp11.4 identifies
this gene as a candidate for X-linked optic atrophy. Genomics 51 : 308-309, 1998
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mental retardation by high-resolution X-array-CGH : important role for increased gene dosage of XLMR genes.
Hum Mutat 28 : 1034-1042, 2007
3） Hayashi S, Mizuno S, Migita O, et al : The CASK gene harbored in a deletion detected by array-CGH as a potential
candidate for a gene causative of X-linked dominant mental retardation. Am J Med Genet A 146 : 2145-2151, 2008
4） Najm J, Horn D, Wimplinger I, et al : Mutations of CASK cause an X-linked brain malformation phenotype withmicrocephaly and hypoplasia of the brainstem and cerebellum. Nat Genet 40 : 1065-1067, 2008
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Hum Genet 84 : 162-177. 2009
6） Hackett A, Tarpey PS, Licata A, et al : CASK mutations are frequent in males and cause X-linked nystagmus andvariable XLMR phenotypes. Eur J Hum Genet 18 : 544-552, 20107） Saitsu H, Kato M, Osaka H, et al : CASK aberrations in male patients with Ohtahara syndrome and cerebellar hypoplasia.
Epilepsia 53 : 1441-1449, 20128） Hayashi S, Uehara DT, Tanimoto K, et al : Comprehensive investigation of CASK mutations and other genetic etiologies
in 41 patients with intellectual disability and microcephaly with pontine and cerebellar hypoplasia (MICPCH). PLoS
No. 3, 2024

139

森

琢

One 12 : e0181791, 20179） Mustroph J, Sag CM, Bähr F, et al : Loss of CASK Accelerates Heart Failure Development. Circ Res 128 : 1139-1155,
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（Ｒ 6. 2. 9 受稿）

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信州医誌

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