愛媛大学農学部紀要 63 号：1－4（2018）
Bulletin of Faculty of Agriculture, Ehime University, 63: 1－4 (2018)

学会賞受賞研究

免疫系に作用する機能性食品成分の探索および作用機序の解明
甲介*

西Kosuke N ISHI:
Exploring Food Ingredients that Affect the Immune System and Elucidating Their Mechanism of Action
Abstract
Food contains not only nutrients but also other biologically active ingredients. Effects of such ingredientson human health are called food functionality. Remarkable advance in animal cell technology has enabled us
to readily explore food ingredients with the functionality and to understand their mechanism of action. Wehave focused on the food functionality that contributes to alleviation of allergic symptoms and to suppressionof inflammation. Several food ingredients have been identified to exhibit the anti-allergy and/oranti-inflammatory activities, and their mechanism of action has been elucidated in our laboratory. The
Japanese Association for Animal Cell Technology has recognized our contributions in the area of foodfunctionality and thus presented the Young Scientist Award on 7 March 2018 at Osaka University. Several
food ingredients with the functionality identified in our laboratory are herein introduced.
Key words: Food functionality, Anti-allergy effect, Anti-inflammatory effect, Animal cell technology

果・効能を容易に発見できるようになってきた。本稿

1. はじめにでは，愛媛大学農学部動物細胞工学教育分野で保健効

食品には，我々の生存に必須な栄養素だけでなく，果が新たに発見された食品成分の中から，特にアレルそれ以外に様々な成分が含まれている．その中には生ギー反応，または炎症反応の抑制に関与するものにつ存に必須ではないが，我々の生理機能に影響を与えるいて概説する．

成分がある．そのような成分が発揮する効果を生体調

2. 食品成分のアレルギー反応抑制効果

節機能と呼ぶ．その中でも，特定の保健目的が期待で

2.1. ノビレチンのアレルギー症状緩和効果

きる（健康の維持または増進に役立つ）効果を食品の機能性あるいは食品機能と呼ぶ．薬食同源，あるいはアレルギーとは，生体にとって本来無害な物質を免医食同源という言葉があるように，人類は古くから食疫系が有害とみなし，その物質（アレルゲン）に対し物が我々の健康に及ぼす効果・効能を認識しており，て過剰に免疫応答することである．我が国においては，現在でも生薬などとして利用している。

国民の約半数がなんらかのアレルギー疾患に罹患して従来は，食物を食べた後に人体に生じる影響を経験いると言われている．アレルギーは罹患者の QOL（生することで，その効果・効能を認識していた。しかし，活の質）の低下を招くため，一般には，抗ヒスタミン

高血圧や脂質異常症など，症状を自覚しにくい場合，剤などの医薬品によって症状を緩和させるが，副作用それらの症状を緩和する，あるいは症状の発症を予防が生じる場合も少なくない．そのため，筆者らは食品する効果が食物にあったとしても，その認識は困難で成分によるアレルギー症状の緩和を目指すことにした．

ある．一方，近年の動物細胞工学分野の発展に伴い，食品成分による効果は，医薬品のそれに比べると小さ種々の培養細胞を用いることで，食物成分の未知の効いものの，食事として摂取可能で，副作用が生じにくい．

2018 年 10 月 30 日受領

アレルギー症状は一般に 4 種類に分類されるが，ア2018 年 10 月 30 日受理レルギー罹患者の多くは I 型アレルギーである．I 型ア＊

愛媛大学大学院農学研究科動物細胞工学教育分野

1

レルギーでは，アレルゲンに特異的に結合する IgE 抗はヨーグルト単独投与群と比較して，ウンシュウミカ体が体内に生じ，その IgE 抗体が組織中のマスト細胞

ン果皮とヨーグルトの共投与群では，アレルギー症状や血液中の好塩基球の表面に結合している．これらのに対して，より強い緩和効果が観察された（図１）．以細胞は，ヒスタミンなどの化学物質を含む顆粒を細胞上の結果から，ノビレチンを含む食材を単独で利用す内部に貯蔵している．アレルゲンが体内に侵入すると，るよりも，β-ラクトグロブリンを含む食材と組み合わそれらの細胞上の IgE 抗体と結合し，細胞の活性化がせて利用したほうが，より強い効果が期待できると示起こり，顆粒内容物を細胞外に放出する．これを脱顆唆された．

2.3. レスベラトロールとピセアタンノールの粒反応と呼ぶ．筆者らは，この一連の反応においてヒIgE 抗体産生抑制効果

スタミンを放出する免疫細胞であるマスト細胞や好塩基球に着目し，ラット好塩基球白血病細胞株である

前述したように，I 型アレルギーではアレルゲンに対RBL-2H3 細胞を用いて脱顆粒反応を抑制する食品成分する IgE 抗体が体内に生じ，それがアレルゲンと反応を探索した．その結果，柑橘果皮に含まれるポリメトしてアレルギー症状を誘発するため，IgE 抗体産生のキシフラボンの一種であるノビレチンが脱顆粒反応を抑制はアレルギー症状の緩和につながると期待できる．

抑制することを突き止めた（Onishi ら，2014）．さらに，筆者らは，IgE 抗体を恒常的に産生するヒト骨髄腫細マウスにノビレチンを経口的に摂取させた後，生体内胞株である U266 細胞を用いて，IgE 抗体産生を抑制すでアレルギー反応を強制的に惹起させた場合においてる食品成分を探索した．その結果，パッションフルーも，ノビレチンはアレルギー反応を有意に抑制するこツ種子のエタノール抽出物が U266 細胞の IgE 抗体産とを発見した．以上の結果から，ノビレチンはアレル生を抑制することを発見した（Mizusaki ら，2017）．抽ギー症状を緩和する有望な食品成分であることが示唆

出物に含まれる活性成分の同定を試みた結果，スチルされた．

ベノイドの一種であるレスベラトロールとピセアタン

2.2. ノビレチンとβ-ラクトグロブリンによるアレノールが活性成分であることを突き止めた．また、アルギー症状の共同緩和効果

レルギー性接触性皮膚炎を発症したマウスにレスベラ

筆者らはノビレチンとは別に，乳成分である β-ラクトロール，またはピセアタンノールを継続的に経口投

トグロブリンにも RBL-2H3 細胞の脱顆粒反応を抑制与した．その結果，レスベラトロール投与群，およびする効果があり，マウスに経口摂取させた後に，生体ピセアタンノール投与群のマウス血液中の IgE 抗体濃内でアレルギー反応を強制的に惹起させた場合におい度が非投与群マウスのそれと比較して有意に低下するても，アレルギー症状を緩和する傾向にあることを発ことを見出した．以上の結果から，パッションフルー

見した（Nishi ら，2014）．漢方薬は複数の生薬を組みツ種子や，レスベラトロール，またはピセアタンノー合わせて効果・効能を高め，副作用を低減することがルを豊富に含む食材は，アレルギー症状を緩和する機知られているが，筆者らもノビレチンと β-ラクトグロ能性食品素材になり得ると示唆された．今後，ヒト介ブリンの組み合わせによってアレルギー症状の緩和効入試験を実施したいと考えている．

果が高まる可能性があると考え，評価した．その結果，

3. 食品成分の抗炎症効果

ノビレチンを β-ラクトグロブリンと同時に RBL-2H3細胞に作用させた場合，ノビレチン単独で作用させた

3.1. リゾチーム

場合と比べて脱顆粒反応がより強く抑制されることを炎症とは生体の防御反応の一種で，細胞や組織の損見出した（Yasunaga ら，2016a）．また、ノビレチンを傷，あるいは病原体による感染に対して免疫系が起こβ-ラクトグロブリンとともにマウスに経口摂取させたす応答であり，急性炎症と慢性炎症に区別される．近後，生体内でアレルギー反応を強制的に惹起させた場

年，内臓脂肪型肥満状態の脂肪組織などで生じる慢性合，ノビレチンのみを摂取させた場合と比べてアレル炎症が生活習慣病の病態基盤として認識されており，ギー症状の緩和効果が高まることを確認した．さらに，抗炎症効果を有する食品成分による慢性炎症の収束に精製された食品成分ではなく，それらを含む食材によ期待が高まっている．慢性炎症組織では，免疫細胞のるアレルギー反応への影響についても検討した．即ち，一種であるマクロファージが活性化して集積すること

ノビレチンと β-ラクトグロブリンの代わりに，ウンシが知られている．そこで筆者らは，マウスマクロファュウミカン果皮とヨーグルトを花粉症モデルマウスにージ様細胞株である RAW264.7 細胞をグラム陰性菌細経口投与し，アレルギー症状に及ぼす影響を評価した．

胞壁外膜成分であるリポ多糖で過剰に活性化させ，そその結果，ウンシュウミカン果皮単独投与群，あるいの活性化状態を抑制する食品成分を探索した．活性化2肪細胞に分化させた後，その細胞のケモカイン産生を40抑制する食品成分を探索した．その結果，上述のノビレチンにケモカイン産生抑制効果があることを突き止

く し ゃ みの回数（ 30分間）
くしゃみの回数（30分間）

めた（Yasunaga ら，2016b）．この効果は，分化前の前30駆脂肪細胞や、分化後に脂肪を過剰に蓄積した脂肪細胞でも認められた．抑制効果の作用メカニズムを検討した結果，ケモカイン遺伝子の発現調節を担う細胞内20シグナル伝達がノビレチンによって阻害されることが明らかになった。以上の結果から，ノビレチンは脂肪**組織における慢性炎症を収束する効果がある可能性が10**示唆された．ノビレチンを経口投与した場合の生体の脂肪組織への効果は，現在検討中である．

0Intact
Control

CitrasPeelwheyMixtu

4. おわりにreウンシュウミカン果皮とヨーグルトの組み合わせによるアレルギー症状緩和効果は，医学部教員による介入試験によって，ヒトに対しても発揮することが実証され，四国乳業株式会社から販売されているエヌプラ
スドリンクヨーグルトなどの一連の商品開発の基盤的図 1 図１
ウンシュウミカン果皮、ヨーグルト乳清、ウンシュウミカン果皮，ヨーグルト乳清，およびそれらの混合物の経口投およびそれらの混合物の経口投与が花粉症モデル
与が花粉症モデルマウスのアレルギー症マウスのアレルギー症状に及ぼす効果（Yasunaga
状に及ぼす効果（Yasunagaら(2016a)を改ら（2016a）を改変）**P < 0.01（対対照群）
変）**P < 0.01（対対照群）

知見となった．今後も自治体や地域企業等と協働して研究成果を活用し，食と健康に関連した領域で地域社会の活性化につながる取り組みに貢献したい．

したマクロファージは，炎症性サイトカインと呼ばれ一方，iPS 細胞の作製やゲノム編集技術による遺伝るタンパク質を分泌するため，その産生量を指標とし子操作など，動物細胞工学をとりまく技術は近年，飛た．その結果，卵白由来のリゾチームが RAW264.7 細躍的に進歩している．また，ゲノムワイド関連解析や胞の活性化状態を抑制することを発見した（Tagashira

広範な疫学調査などから，食品機能の新たなターゲッら，2018）．抑制効果の作用メカニズムを検討した結果，トが続々と発見されている．これらの技術や情報を上マクロファージの活性化に関与する細胞内シグナルが手く活用して，現在の研究内容の更なる発展にも挑みリゾチームによって阻害され，関連する遺伝子の発現たい．

が下方調節され，その結果，炎症性サイトカインの分謝辞泌が抑制されることが明らかになった。マクロファー
ジには，病原体や死細胞を貪食して生体から除去する

このたび日本動物細胞工学会奨励賞を受賞し，平成はたらきもあるが，リゾチームはマクロファージの活

30 年 3 月 7 日に大阪大学吹田キャンパスで受賞講演を性化を抑制する一方で，その貪食能には影響しないこ行った．受賞対象は，筆者が平成 22 年 3 月に着任してとを確認した．以上の結果から，リゾチームを豊富に以来，愛媛大学農学部動物細胞工学教育分野で行って含む卵白は，炎症反応を緩和する効果のある食材であきた研究内容である．本研究を遂行するにあたり，同る可能性が示唆され，現在，経口投与した場合の生体教育分野の菅原卓也教授に多大なるご指導，ご支援をへの効果を評価中である．

頂いた。この場を借りて，心より感謝申し上げる．ま3.2. ノビレチン

た，本研究を推進するにあたり，ご協力頂いている諸前述したとおり，肥満状態の脂肪組織では慢性炎症先生方，および研究を一緒に進めている研究員・学生が生じていることが知られている．脂肪細胞はケモカ諸氏に深く感謝申し上げる．

インとよばれるタンパク質を分泌して，脂肪組織の機引用文献能を調節することが知られているが，ケモカインには免疫細胞を誘因するはたらきがあり，誘引された免疫

Mizusaki, A., Nishi, K., Nishiwaki, H., Ishida, M.,Tamamoto, T., and Sugahara, T. (2017) Suppressive
effect of ethanol extract from passion fruit seeds on
IgE production. Journal of Functional Foods 32:細胞が炎症の形成に関与することが知られている．筆者らは，マウス前駆脂肪細胞株である 3T3-L1 細胞を脂3176-184.
Nishi, K., Teranishi, M., Yasunaga, S., Iitsuka, M.,
Matsumoto, S., and Sugahara, T. (2014) The major
whey protein β-lactoglobulin inhibits IgE-mediateddegranulation of RBL-2H3 cells and passive
cutaneous anaphylaxis in mice. International Dairy
Journal 39: 89-95.
Onishi, S., Nishi, K., Yasunaga, S., Muranaka, A.,
Maeyama, K., Kadota, A., and Sugahara, T. (2014)
Nobiletin, a polymethoxy flavonoid, exerts
anti-allergic effect by suppressing activation ofphosphoinositide 3-kinase. Journal of Functional
Foods 6: 606-614.
Tagashira, A., Nishi, K., Matsumoto, S., and Sugahara, T.

(2018) Anti-inflammatory effect of lysozyme fromhen egg white on mouse peritoneal macrophages.
Cytotechnology 70: 929-938.
Yasunaga, S., Kadota, A., Kikuchi, T., Kubo, C., Nishi,K., and Sugahara, T. (2016a) Effect of concurrent
administration of nobiletin and β-lactoglobulin on
the symptoms of Japanese cedar pollinosis models
in mice. Journal of Functional Foods 22: 389-397.
Yasunaga, S., Domen, M., Nishi, K., Kadota, A., andSugahara, T. (2016b) Nobiletin suppresses
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
expression by regulating MAPK signaling in
3T3-L1 cells. Journal of Functional Foods 27:406-415.

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