信州医誌，71⑹：383～392，2023

綜説

変異 KRAS を標的とした新たな癌治療時代の現状と展望～癌シグナルから考える耐性メカニズムとそれを克服するコンビネーション治療～
北 沢 将 人＊ 小 山
暁
本藤奈緒

宮﨑

誠
中村
片岡将宏

聡
副島雄二

信州大学医学部外科学教室消化器・移植・小児外科学分野

The Current State and Prospects of the New Era of Cancer Treatment Targeting
Mutated KRAS : Considering Resistance Mechanisms from Cancer Signaling andOvercoming Them with Combination Therapies
Masato Kitazawa, Makoto Koyama, Satoshi Nakamura
Satoru Miyazaki, Nao Hondo, Masahiro Kataoka and Yuji Soejima
Department of Surgery, Shinshu University School of Medicine
Key words : KRAS, sotorasib, adagrasib, MRTX1133, combination therapy
KRAS，ソトラシブ，アダグラシブ，MRTX1133，コンビネーション治療

要治療の新たな変革をもたらす可能性が高いと期待され旨る。

最近，変異 KRAS G12C を選択的に阻害するソト
ラシブとアダグラシブの有効性が臨床試験で証明され，

Ⅰ

はじめに

臨床応用された。この薬剤は非小細胞肺癌に対して高KRAS ドライバー変異が発見されてから40年近くがい奏効率を示すが，その効果が長続きしないことや，経過するが，長い間「Undruggable」と称され，治療

大腸癌では肺癌より効果が劣ることも報告された。長

標的になり得ない状況が続いた1）。しかし，最近にな年治療標的にならなかった変異 KRAS が治療標的とり，変異 KRAS G12C の活性ポケットにはまり込む低なり得ることが証明されたのとほぼ同時に，その耐性

分子化合物 AMG510（ソトラシブ），MRTX849（ア機構の存在が明らかになった。

ダグラシブ）が開発された。ソトラシブは非小細胞肺

変異 KRAS 阻害剤の耐性シグナルを制御する分子癌に対しては，奏効率（PR）33.3 ％，病勢安定率（SD）

としては，EGFR，SHP2，MEK，BCL-XL などが報57.9 ％，病勢コントロール率（DCR）91.2 ％という極告されおり，これらの分子の同時阻害するコンビネー

めて良好な結果を示し2），アダグラシブも奏効率42.9

ション治療により，変異 KRAS 阻害剤の治療効果増％と極めて良好な治療成績を示した3）。ソトラシブは強や耐性克服に寄与できる可能性が示唆される。

2021年に米国で，2022年には本邦でも非小細胞肺癌に

G12Cの次にはG12D変異を標的とする薬剤MRTX1133

対する治療として保険収載され，アダグラシブは2022が開発され，さらには全ての12コドン変異を標的とし年12月に米国で迅速承認された。一方，大腸癌に対した G12X 阻害剤や全ての変異 KRAS を標的とした汎てはソトラシブの臨床試験の成績は PR 7.3 ％，SD

KRAS 阻害剤の研究が進行中である。変異 KRAS と68.3 ％，DCR 75.6 ％であり，非小細胞肺癌ほどの効

耐性シグナルを標的としたコンビネーション治療が癌果が見込めないと報告された。

＊

Corresponding author：北沢将人
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部外科学教室
消化器・移植・小児外科学分野

E-mail : kita118@shinshu-u.ac.jp

No. 6, 2023

これらの基礎，臨床研究データから，変異 KRAS
を標的とした治療が効果を示すこと，癌種によってその効果が異なること，さらには耐性シグナルの存在が明らかになった。耐性シグナルを克服することで，非383

北沢・小山・中村ら

図１ KRAS の歴史
40年前に発見された癌遺伝子 KRAS は，長年 Undruggable とされ，治療標的にならなかったが ，KRAS
G12C の活性ポケットにはまり込み，その活性を効率的に阻害するソトラシブが開発された。2021年には米国で，2022年には本邦で非小細胞肺癌に対して保険適応となった。

小細胞肺癌だけでなく，多くの癌に対する有効な治療

シブ，アダグラシブが開発され，それぞれ2019年，2020戦略へと発展する可能性が高く，多くの研究が進行中

年に報告され，前述のごとく臨床応用されている10）11）

である。

（図１）
。

我々の研究チームは，大腸癌，膵癌における KRAS
阻害剤によって誘導される耐性機構の同定に取り組んでいる。後述するミックスカルチャーアッセイ4）-7）とⅢ

KRAS の分子構造と機能①：最新の変異 KRAS を標的とした治療の動向いう手法を用い，ソトラシブと併用で効果が見込める

KRAS タンパク質は，GTP（グアノシン三リン酸）

分子標的薬を検索した。結果として，EGFR，MEKに結合すると活性化され，GDP（グアノシン二リン

および BCL-XL を同時に阻害することで，耐性を克酸）に結合すると非活性化されるという特性を持つ。

6）
7）

。本綜説で

KRAS 変異のホットスポットは12，13，61コドンのは，変異 KRAS を標的とした治療に関する我々の研順番であり，ホットスポットは GTP 結合部位に存在究内容と，最新トピックスを解説する。

する（図２Ａ）。一方，ソトラシブ，アダグラシブが服する可能があることを明らかにしたⅡ 長年，治療標的とならなかった
変異 KRAS の歴史

結合する G12C に特異的な活性ポケットは GEF（Guanine nucleotide exchange factor）と相互作用するス
イッチ２に存在する。SOS1や SHP2は GEF であり，

RAS は KRAS ，HRAS ，NRAS の ３ つ の ア イ ソ

RAS タンパク質から GDP を放出させ，GTP との結合フォームが存在する。これらの中でも KRAS は最もを促進する役割を果たし，RAS タンパク質は活性化

高頻度に変異し，21kDa の小分子である。40年前に状態となる。ソトラシブ，アダグラシブは GEF とのラットの肉腫を誘発するレトロウイルスの原因遺伝子

相互作用を阻害し，KRAS G12C が GDP と結合したとして特定され，それ以降，発癌機構や癌の進展におままの非活性状態のままを維持され，RAS off 阻害剤

8）

ける役割が研究で明らかにされている 。2013年には9）と呼ばれる。一方，後述する G12D 阻害剤 MRTX1133

Ostrem ら は，KRAS G12C 変異タンパク質に特異的や12コドン変異すべてに作用する G12X 阻害剤は GTP

な活性ポケットを同定し，同部に結合する阻害剤が薬が結合した活性化状態の KRAS に作用して活性を阻剤標的となり得ることを報告した。その後，同部と強害するため，On 阻害剤と呼ばれる（図２Ｂ）。また，力に結合し，変異 KRAS のシグナルを抑制するソトラ

SHP2阻害剤は G12C 阻害剤との併用効果が報告され，

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信州医誌

l. 71

変異 KRAS を標的とした新たな癌治療

図２ KRAS の分子構造と最新の KRAS 阻害剤
Ａ：KRAS の構造。変異のホットスポットは GTP 結合部位に存在する。G12C 阻害剤ソトラシブとアダグラシ
ブが結合する活性ポケットは Switch 2ドメインに存在する。
Ｂ：KRAS 阻害剤の作用機序。ソトラシブ，アダグラシブは GDP が結合した状態で非活性 KRAS に結合し，
MRTX1133，RMC-6236は GTP が結合した活性型 KRAS に結合して，その作用を阻害する。SHP2阻害剤，
SOS1阻害剤も注目されている。

SOS1阻害剤はすべての KRAS 変異に作用する汎変異

しくしていた。

KRAS 阻害剤として注目されている。

４．複雑なフィードバック機構：KRAS は複数の上

Ⅳ

KRAS の分子構造と機能②：なぜ変異 KRAS が治療標的にならなかったか
KRAS の変異は多くの固形腫瘍，特に膵癌，大腸癌，肺癌において，主要な癌原遺伝子変異として知ら

流シグナルを受け，複数の下流分子シグナルを伝達する（図３Ａ）。RAS を阻害してもフィードバック機構
により他のシグナル経路が活性化され，逆に下流分子の MEK，ERK が活性化される現象が多く報告されている。

れている。しかし，この KRAS の変異を直接的に標

以下，ベムラフェニブ，ダグラフェニブ，エンコラ

的とする治療法の開発は，長年多くの科学者や臨床家

フェニブなど多くの有効な阻害剤が開発されているを悩ませてきた。主な理由として以下の点が挙げられ

BRAF と KRAS を比較する。BRAF は分子量が約る。

95kDa と，KRAS の21kDa に比べて４倍以上の大き１．構造上の問題：KRAS は，小さな GTP 結合タンさを有する（図３Ｂ）。BRAF の変異の中でも，特にパク質としての特性を持ち，その分子表面が滑らかで

V600E 変異が90 ％以上を占めることが知られている。

明確な「ポケット」や「くぼみ」が少ない。これによこの V600E 変異部位はタンパク質のキナーゼドメイ

り，阻害剤の結合ターゲットとして不向きであった。

ンに位置しており，そのため特定の阻害剤が結合しや

２．GTP との高い親和性：KRAS は自身の機能を果

すい構造をしており，この部位を標的とする阻害剤にたすために GTP と強固に結合する。そのため，これ

よって BRAF のキナーゼ活性を効果的に抑制できる。

と競合する形で KRAS に効果的に結合する薬剤の設

なお，BRAF は，RAS-GTP のシグナルを受け取り計は極めて困難であった。

活性化されるキナーゼであるため，GTP 結合により直３．変異の多様性：変異 KRAS のホットスポットは接活性化されるタンパク質ではない。一方で，KRAS

12，13，61コドンと複数存在する。この変異の多様性は小さい GTP 結合タンパク質であり，GTP との結合は，一つの治療法で広範囲の変異に対応することを難により活性化する。主要な KRAS の変異ホットスポッ

No. 6, 2023385

北沢・小山・中村ら

図３ KRAS の特徴
Ａ：複雑なシグナルを制御する KRAS。KRAS は多くのチロシンキナーゼ型受容体からシグナルを受け，下流のエフェクター分子にシグナルを送る多機能分子である。KRAS を阻害しても上流の分子が活性化し，他の経路を介して，悪性シグナルが下流の分子に伝達されるフィードバック機構が存在する。
Ｂ：KRAS と BRAF の比較。KRAS は分子量が小さく，変異ホットスポットは12，13コドンであり，エフェク
ター結合部位に存在しない。BRAF は分子量が大きく，キナーゼ部位が大きく，特定の阻害剤が結合しやすい構造をしている。90 ％が V600E 変異であり，600コドンはキナーゼ部位に存在する。

トは12，13，61，146コドンと複数存在し，全て GTP
結合ドメインである。また，GTP との結合が非常に強いため，この部位を競合的に阻害する薬剤の開発は

Ⅵ BRAF 変異を標的とした治療は，KRAS 阻
害剤治療の新たな方向性を示す
KRAS の下流の BRAF 変異 V600E に関しては，多困難であった。
Ⅴ KRASG12C 阻害剤開発前， 変異 KRAS を標的とした治療の中心は MEK 阻害剤

くの基礎・臨床研究データが集積されており，KRAS
阻害剤治療の方向性を示す重要な手がかりを提供している（図４）。

KRAS G12C 阻害剤が開発される前に注目されていBRAF V600E 変異を持つメラノーマ患者に対するた分子は KRAS の下流の MEK であったが，MEK 阻

BRAF 阻害剤エンコラフェニブの単独投与は，奏効害剤単剤ではフィードバック機構により上流の EFGR率が51 ％と高い。しかし，これに MEK 阻害剤のビなどが活性化し，増殖シグナルを十分に抑制できない

ニメチニブを併用すると，奏効率は68 ％まで向上す12）

ため ，MEK 阻害剤と他剤併用によるコンビネーショ

る 16）。また，BRAF V600E を持つ非小細胞肺癌の患

ン治療が数多く研究されていた12）-15）。基礎研究の段階者にも，エンコラフェニブとビニメチニブの併用は，では，そのフィードバック機構を考慮したコンビネー

75 ％という非常に高い奏効率を示している 17）。別のション治療が有効であることが明らかになり，我々も，研究では，BRAF 阻害剤ベムラフェニブの単独投与

MEK 阻害剤と BCL-XL 阻害剤のコンビネーション治の奏効率が42 ％であったと報告されている18）。

療が効果的であることを証明し報告した5）。

一方，BRAF V600E 変異を持つ大腸癌の患者に対

これらの基礎研究データを基に，多くの臨床研究がしては，エンコラフェニブの単独投与だけでは奏効率進められたが，すべての試みが失敗に終わり，KRASが低い。しかし，MEK 阻害剤ビニメチニブとの併用を標的としたがん治療はエベレスト登頂と同じくらいで12 ％， 抗 EGFR 抗体のセツキシマブとの併用で15）困難と揶揄された 。KRAS 選択阻害剤の開発により，19 ％，そして３剤の併用で47 ％と，奏効率は大きく

研究の方向性も大きく変化したが，この時代に蓄積さ向上する19）。2019年に大腸癌に対して本邦で承認されれた膨大なデータは無駄ではなく，変異 KRAS 阻害たエンコラフェニブ，ビニメチニブ，セツキシマブの剤登場後の耐性シグナルを考える上で多くの情報を提

３剤併用療法は，耐性シグナルの解明が基にした，大供している。

腸癌初の遺伝子変異を標的とした治療（狭義の分子標的治療）であり，その意義は非常に大きい。

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変異 KRAS を標的とした新たな癌治療

図４ BRAF V600E を標的とした治療および耐性メカニズム
BRAF V600E 阻害剤投与時に CRAF や EGFR を通じたフィードバック機構の存在が知られている。メラノーマ
は，このフィードバックシグナルが比較的弱いため，BRAF 阻害剤の単独投与でも効果は顕著であるが，MEK 阻害剤を併用することで，さらにその効果を増強する。一方，非小細胞肺癌においては，メラノーマと比較してフィード
バックシグナルが強く，BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤を併用することにより，顕著な治療効果が期待される。さらに，大腸癌は，フィードバックシグナルは非常に強く，BRAF 阻害剤だけの投与ではその効果が限定的である。しかし，MEK 阻害剤と抗 EGFR 抗体を加えた３剤併用治療により，高い治療効果を実現することができる。

RAS/BRAF/MEK を対象とした薬剤の耐性の強さ

7）び活性化することが確認された（図５Ｂ）。この研は，大腸癌，肺癌，メラノーマの順で，この耐性の違究結果は臨床で非小細胞肺癌にソトラシブの効果があいはフィードバック機構の強さと関連している。メラ

るが，大腸癌には効果が低いという結果に合致していノーマではフィードバックは比較的弱く，大腸癌ではる。データは示さないが，我々は ERK の再活性化は

EGFR や CRAF などのフィードバックが強力に働き，大腸癌細胞だけではなく，膵癌細胞株でも確認してい耐性強度が高い。この特性を持つ大腸癌は，フィードる。耐性シグナルを明らかにし，同シグナル制御分子

バックシグナルを解析するためには強力な研究ツール

をブロックし，KRAS の下流分子である ERK を持続となる可能性が高く，大腸癌細胞で明らかになった的に抑制するコンビネーション治療が今後有効な治療データが他の癌種にも良い治療戦略をもたらすヒント

戦略につながると考え多くの研究が行われている（図になる可能性を秘めている。

６）。 大腸癌細胞に対する G12C 阻害剤は EGFR のⅦ

KRAS G12C 変異阻害剤の登場とその問題点

フィードバック活性化が耐性を制御し，抗 EGFR 抗体の併用が有効と報告された 20）21）。また，SHP2が活

KRAS Ｇ12C の活性ポケットに結合し，変異 KRAS

性化されるため，SHP2を同時に阻害する Vertical In-を効率的に抑制するソトラシブは長年治療標的となら

hibition が有望であることが報告されている22）。我々なかった変異 KRAS が治療標的となることを証明しは，大腸癌細胞において抗 EGFR 抗体と MEK 阻害

た。一方，同時にその効果が長続きしないこと，大腸剤の併用がソトラシブの作用を増強し，細胞増殖能，癌などの他の癌腫では治療効果が劣ることも明らかに腫瘍形成能が強力に抑制できることを証明し，報告しなり，耐性メカニズムとそれを克服する治療戦略につた 7）。また，ソトラシブ耐性大腸癌細胞株を作成し，いて研究が開始されている。In vitro の研究において，同細胞に対して抗 EGFR 抗体，MEK 阻害剤を併用す

肺癌細胞は KRAS 阻害剤のみで下流の ERK シグナル

ることで耐性を克服し得ることも明らかにした。

を効果的に抑制できるのに対し（図５Ａ），大腸癌細胞は一時的に ERK が抑制されるもの，24時間後に再No. 6, 2023387

北沢・小山・中村ら

図５ KRAS G12C 阻害剤（ソトラシブ）投与による ERK の再活性化
Ａ：KRAS G12C 肺癌細胞株（NCI-H358，Calu-1）は１µM のソトラシブの投与４時間後には ERK の活性が抑制，24時間後も持続している。
Ｂ：KRAS G12C 大腸癌細胞株（SW837，SW1463） ではソトラシブ投与24時間後には
EGFR が活性化され，投与前より pERK が増強した。

図６ 変異 KRAS 阻害剤の耐性シグナル
変異 KRAS 阻害剤の耐性制御分子としては EGFR，SHP2，MEK などが報告されており，
同分子を同時にブロックするコンビネーション治療が臨床でも有効である可能性が高い。

Ⅷ

ミックスカルチャーアッセイの概要

し，研究に用いている。ミックスカルチャーアッセイ
は変異遺伝子を有する細胞に対して有効な薬剤をスク

今後は癌の遺伝子変異，変異分子を標的とした薬剤＋リーニングするための研究手法である。癌細胞の増殖

耐性シグナルを標的とした薬剤のコンビネーション

および薬剤感受性をフローサイトメーターで評価する治療が重要であることは疑いの余地はない。我々は，ため安定した実験結果が得られることが特徴で，その遺伝子変異を標的とした，コンビネーション治療の有有用性を過去の報告している4）-7）。以下の方法の概要

効性をスクリーニングするミックスカルチャーを考案を示す。（図７Ａ）
。

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変異 KRAS を標的とした新たな癌治療

図７ ミックスカルチャーアッセイの実際
Ａ：ミックスカルチャーアッセイの概要。RAS 野生型の CACO-2細胞に pMx-IRES-GFP ベクター（レトロウイルス）を用いて変異 KRAS を遺伝子導入する。初日に GFP 陽性率が約50 ％になるように混ぜて，薬剤を加えて12日間培養する。GFP 陽性率をフローサイトメーターで測定し，RPR を算出する。RPR 低値は薬剤感受性が高く，高値は耐性である
ことを示す。
Ｂ：セツキシマブ投与時の RPR。遺伝子変異 G12D，G12V，G13D は濃度依存的に有意に RPR が上昇，一方野生型はRPR の変化を認めない。
Ｃ：レゴラフェニブ投与時の RPR。野生型，遺伝子変異型共に RPR の変化はなく，遺伝子変異による効果の違いは認めない。
Ｄ：ソトラシブ（１µM）投与時の RPR。野生型，G12D では有意な RPR の変化を認めないが，G12C で有意な RPR の低下を認め，G12C 特異的に作用することを示唆している。

RAS 野生型の大腸癌細胞株 CACO-2に KRAS 野生の薬剤を使用する場合に極めて有効な方法であり，型 / 変異遺伝子を pMXs-IRES-GFP ベクターを用い

MEK 阻害剤と BCL-XL 阻害剤の２剤併用効果が変て，レトロウイルスにて恒常的遺伝子導入を行った。

異 KRAS（G12D，G12V，G13D）に効果が高いこと5），

初日に GFP 陽性の遺伝子導入細胞と遺伝子非導入母

ソトラシブ，MEK 阻害剤，BCL-XL 阻害剤の３剤併細胞（GFP 陰性）とを１：１の割合で混合，薬剤投用 が KRAS G12C 変 異 大 腸 癌 に 有 効 で あ る こ と 6），

与下で３日毎に継代し，12日間培養した。GFP の陽KRAS G12C 大腸癌細胞にソトラシブ，MEK 阻害剤，性率の変化をフローサイトメーターで評価した。薬剤

抗 EGFR 抗体の３剤併用が有効であることを7）本方法耐性を示す指標（遺伝子導入細胞の増殖率 / 母細胞ので証明している。

増殖率）として，Relative Proliferation Ratio（RPR）＝
Ａ（100-B）/ Ｂ（100-A）［Ａ：培養12日目の GFP 陽

Ⅸ

新規薬剤 KRAS G12D 阻害剤の展望

性％，Ｂ：培養初日の GFP 陽性％］を算出し，比較

非小細胞肺癌では G12C は KRAS 変異の41 ％で最検討を行った。RPR 高値は薬剤耐性，RPR 低値は薬も多いが，大腸癌では７％，膵癌１％と稀な変異であ剤感受性であることを示す。

り，消化器癌で G12C 阻害剤の恩恵をうける患者数は実際のデータを提示する。KRAS 変異大腸癌細胞

限定的である。一方，G12D は大腸癌 KRAS の28 ％，には抗 EGFR 抗体が耐性を示すこと（図７Ｂ），レゴ

膵癌の39 ％で最も多い変異であり（図８），G12D 阻害ラフェニブの感受性は KRAS 変異に依存しないこと剤の開発意義は極めて高い8）。KRAS G12C 阻害剤の

（図７Ｃ），ソトラシブが G12C 変異に選択的に効果が作用，耐性のメカニズムが明らかになりつつある状況

ある（図７Ｄ）ことなど，臨床データに直結した安定下で，G12D 阻害剤 MRTX1133が開発され，臨床試験

した結果を得ることができる。また，この方法は複数がすでに開始され，その臨床応用が期待されている23）。

No. 6, 2023389

北沢・小山・中村ら

図８ 今後期待される KRAS G12X 阻害剤，汎 KRAS（SOS1）阻害剤
癌種別の KRAS 変異頻度を示す。G12X，G13X，Q61X は12，13，61コドンの変異全体を示す。消化器癌では G12C の頻度が低く，恩恵を受ける患者は限定的である。G12D の頻度は高いが，G12C，G12D 阻害剤が有効であっても，頻度が比較的高い G12V や13コドン，61コドンを標的にできない。すべての12コドン変異に有効な G12X 阻害剤，全ての変異 KRAS に有効な汎 KRAS（SOS1）阻害が開発され，今後期待されている。

また，本邦でも Sakamoto ら24）25）が KRAS G12D 選択

い進歩を感じるが，膵癌はいまだ８％と桁違いの悪性阻害ペプチド KS-58を開発し，注目されている。

度の高さを物語っている。我々は，変異 KRAS を標

G12D 阻害剤が G12C 阻害剤と同様の効果をもたら的とした治療の恩恵を受ける可能性が最も高い癌が膵

すか，未知であるが，既に基礎研究では効果が確認さ癌であると考え，本研究室でも，膵癌細胞にもソトラれ，臨床試験が開始されている。また，耐性メカニズ

シブ，MRTX1133が有効であることと同時に耐性シムについても研究が開始され，G12C 阻害剤と同様にグナルの存在を証明した（未報告）。同シグナルを標

フィードバックシグナルによる EGFR の活性化によ的とした治療が有効である可能性があると考え研究をる耐性機構が明らかになり，MRTX1133と抗 EGFR

行っている。難治性膵癌を打開する近道は KRAS 変26）抗体の併用効果が報告された 。ソトラシブが KRAS

異阻害剤と同薬剤の耐性メカニズムを考慮したコンビ

Off 阻害剤でるのに対して MRTX1133 は KRAS On

ネーション治療である可能性が高く，更なる研究が期阻害剤であるという違いはあるが，MRTX1133もソ待される。

トラシブと同様に，大腸癌細胞や膵癌細胞に対しても選択的な増殖抑制効果を示すことを実証しており，今後，臨床応用される可能性が高い薬剤である。
Ⅹ KRAS 阻害剤は難治性膵癌の治療に革命をもたらすことができるか

Ⅺ KRAS 変異に対する新たな治療戦略：
G12X と SOS1阻害剤
KRAS G12D，G12C 阻害剤を主軸としたコンビネー
ション治療が確立されても，大腸癌，膵癌で頻度の高い G12V や G13D 変異には無効である。すべての12コ

国立研究開発法人国立がん研究センターの最新癌統

ドン変異を標的とした G12X 阻害剤，13，61，146コ

計では，肺癌の５年生存率（2009年～2011年）は55 ％ドンも含め全ての変異 KRAS を標的にした SOS1（相であるが，免疫チェックポイント療法，ALK，EGFR，互作用）阻害剤が注目されている（図８）。SOS1とROS-1を標的とした治療の登場で，最近は治療成績

KRAS の相互作用を阻害する BI-3406は肺癌細胞，大が飛躍的に向上していると予想される。大腸癌の５年

腸癌細胞，膵癌細胞において，KRAS G12V，G12A

生存率70 ％，乳癌は99 ％であり，癌治療の目覚まし

G13D 変異にも感受性を示し，MEK 阻害剤にてその

390

信州医誌

l. 71

変異 KRAS を標的とした新たな癌治療作用が増強されることが報告された27）。また，KRAS12

フィードバック機構が存在し，耐性が発現することがコドン変異すべてに共通する活性ポケットに結合し，明らかになった。この問題を解決するために，耐性のその活性を阻害する KRAS On 阻害剤の RMC-6236が原因となる分子を同時に阻害するコンビネーション治

AACR（American Association for Cancer Research）

療の研究が進められている。 具体的には，EGFR，

Meeting 2022で報告され注目されている。 しかし，

SHP-2，MEK，BCL-XL などの分子がフィードバッ

G12X 阻害剤，SOS1阻害剤の有効性が証明されても，ク制御の対象として特定されており，これらとの組み耐性シグナルの存在が予想され，すべての癌腫に有効合わせによる治療が効果的であることが期待される。

でははい可能性が高いことが予想される。KRAS G12C

また，大腸癌や膵癌に多く見られる G12D 変異を標

阻害剤登場前の RAS/BRAF/MEK シグナルを標的と的とした阻害剤 MRTX1133や，12コドン変異すべてした治療の膨大な研究データと KRAS G12C 阻害剤のを標的とした G12X 阻害剤，さらにはすべての KRAS

耐性シグナルの研究データを基に，G12X，SOS1阻害

変異を標的とした SOS1阻害剤などが注目されている。

剤の研究も急速に進むと期待される。

特に G12C の阻害は臨床での効果がすでに証明されて

Ⅻ

おり，G12D の阻害に関しても臨床試験が進行中で，おわりに近い将来にその効果が確認されることが期待される。

変異 KRAS は多くの癌の発症に関与する重要な遺変異 KRAS とその耐性メカニズムを同時に阻害す

伝子でありながら，長い間治療の標的にならなかった。

るアプローチは，肺癌，消化器癌をはじめとする多く

その主な理由は，KRAS の分子量が小さく，その表の癌の治療において，非常に有望な戦略として注目さ面構造にくぼみが少なく，GTP との結合が非常に強れている。

いため，活性部位に結合する低分子化合物の開発が困謝難であったからであった。しかし，2013年に KRAS辞G12C の特異的な活性ポケットが発見され，それを標本稿に掲載されている研究は，竹岡みち子先生の的的とした新たな薬物が開発されるようになった。特に確かつ熱心なご指導のもとで実を結ぶことができまし2019年には，この部位に強く結合して KRAS の活性た。心からの感謝を申し上げます。また，仁愛病院のを阻害する薬物，ソトラシブとアダグラシブが登場し，小松大介先生には，我々の研究に対して多大なご支援

急速に臨床試験が進行した。結果として，2021年にはを賜りました。その深い感謝の意を込めて，お礼申し

米国で，2022年には日本でこれらの薬物が承認され，上げます。

臨床応用されている。一方，変異 KRAS 阻害による文

献1） Moore AR, Rosenberg SC, McCormick F, et al : RAS-targeted therapies : is the undruggable drugged ? Nat Rev Drug
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（Ｒ 5. 8. 25 受稿）

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信州医誌

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