ＨＰＶワクチンの接種に関係する医療従事者向けリーフレット「医療従事者の方へ～ＨＰＶワクチンの接種に当たって～」

参考資料
参考資料１

HPVワクチンの安全性に関するエビデンス ・・・・・・・・・

P 3～

参考資料２

HPVワクチンの有効性に関するエビデンス ・・・・・・・・・

P20～

参考資料３

HPVワクチンの効果の持続性に関するエビデンス ・・・・・・

P34～

参考資料４

HPVワクチンの集団免疫効果に関するエビデンス ・・・・・・

P38～

参考資料５

HPVワクチンの効果に関する推計 ・・・・・・・・・・・・・

P45～

参考資料６

９価HPVワクチンに関するエビデンス（安全性・有効性）

・・

P49～

参考資料７

ワクチンの交互接種に関するエビデンス・諸外国の動向

・・・

P58～

参考資料８

諸外国の動向・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

P65～

参考資料９

HPVワクチンの積極的勧奨の再開に向けた議論の経緯 ・・・・

P67～

参考資料10

HPVワクチン接種にかかる協力医療機関などによる支援体制のイメージ

P74～

参考資料11

参考リンク集P76～

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

参考資料１

HPVワクチンの安全性に関するエビデンス

米国におけるHPVワクチン市販後安全性評価 （2009-2015）○ 2009年１月～2015年12月の間に米国ワクチン有害事象報告システム（VAERS）に報告された、19,760
件の４価HPVワクチン接種後の有害事象報告を解析した。
○ 有害事象として、めまい、失神、注射部位の反応などが男女ともに報告されていた。報告は女性が60.2％、男性が17.2％、性別不明が22.6％で、94.2％が非重篤であった。
○ 100万接種あたりの報告数は327件で、重篤なものは100万接種あたり19件だった。重篤なものとしては、頭痛、疲労、嘔気が報告されていた。
○ 新たな又は予期せぬ安全性上の懸念や、4価HPVワクチンと臨床的に重要な有害事象の報告パターンは認められず、4価HPVワクチンの安全性プロファイルはこれまでに得られた臨床試験及び市販後の安全性データと一貫していた。

出典：Jorge E. Arana et al. Vaccine.2018; 36: 1781-1788

3米国におけるHPVワクチンと体位性頻脈症候群（POTS）の検討 （2006-2015）○ 2006年６月～2015年８月に米国ワクチン有害事象報告システム（VAERS）に登録された、HPVワクチン（２、４、９価）接種後に生じたPOTSの報告を調査した。
○ 上記の期間中、HPVワクチン接種後のVAERSへの報告は全部で40,735件あり、そのうちPOTSの診断基準を全て満たす報告は29件あり、27件（93.1%）が女性で、平均年齢は14歳だった。
○ 報告された症状では、頭痛（75.9％）とめまい（72.4％）が多かった。
○ 29件の中では、20件（68.9％）に既往症があり、慢性疲労（17.2％）、喘息（13.8％）、慢性頭痛（10.3％）が多かった。
○ HPVワクチン接種後のPOTSは約650万回の接種に1件と稀であり、HPVワクチンとPOTSを関連付ける安全性シグナルは検出されなかった。

出典：Jorge Arana et al. J Adolescent Health.2017; 61: 577-582 4米国におけるワクチンと多発性硬化症、その他の中枢神経脱髄疾患発症リスクの評価（2008～2011）
O ４価HPVワクチンおよびHBVワクチン接種後の多発性硬化症及びその他の中枢神経系脱髄疾患のリスクについて評価するため、米国で、2008年～2011年までの期間で9-26歳の女性を解析の対象として、nested case-control研究を行った。
O 92人の症例が抽出され、コントロールを459名として解析を行った。
O ワクチン接種と3年後の多発性硬化症及び他の中枢神経系脱髄疾患の発症に関連はなかった。50歳未満の方で、ワクチン接種後30日以内の発症率は高くなったが、リスクの短期的な上昇は、ワクチンが、もともと疾患のあった患者について臨床症状のない状態から発症への移行を加速させる可能性があることを示唆しているが、ワクチン政策の変更の必要はないことを支持している。

出典：Langer-Gould, A et al. JAMA Neurol. 2014 ; 71: 1506-1513.

5米国における４価HPVワクチンと静脈血栓塞栓症発症リスクの評価（2008～2011）
O ４価HPVワクチン接種後の静脈血栓塞栓症発症のリスク増加について評価するため、Vaccine
Safety Datalinkにより、４価HPVワクチンを少なくとも１回接種し、2008-2011年の間に発症した静脈血栓塞栓症患者についてself-controlled case series解析を行った。ワクチン接種から1-60日までをリスク期間として、他の期間と比較した。
O 接種後1-7日でのリスク比は1.47（0.47-4.64）、1-60日では0.92（0.54-1.57）であり、リスクは増加していなかった。

出典：Naleway AL et al. Vaccine. 2016 ;34: 167-71.

6

英国におけるHPVワクチンとギラン・バレー症候群発症リスクの評価（2008～2016）
O 英国における、HPVワクチンを接種した女性（ 12-18歳）におけるギラン・バレー症候群（GBS）の発症リスクを評価するため、2008年９月から2016年３月まで、病院エピソー
ド統計(HES)を調査した。
O 開業医にかかり、少なくとも１回HPVワクチンを接種し、GBSの診断確定例または疑い例に当てはまる101のエピソードを抽出した。接種後３ヶ月の相対的発症インシデンス（RI）は1.04（95% CI: 0.47-2.28）であり、GBSの関連性を上げるというエビデンスはな
かった。

出典：Andrews N et al. Vaccine 2017; 35: 1729-1732.

7オランダにおける２価HPVワクチンと長期疲労の検討（2007-2014）○ ２価HPVワクチンと長期疲労との関連を調査するため、オランダのプライマリケアデータベースを用いた後ろ向きコホート研究において、1991～2000年生まれの女子についてワクチン接種導入前後（2007～2014年）の期間での慢性疲労症候群（CFS）、長期間の疲労（６ヶ月以上及び３～６ヶ月持続する疲労）の発生状況を調べ、その中で追跡期間に12～16歳だった女子69,429人を対象にワクチン
接種導入前後※のこれらの罹患率を比較した。
○ 対象となった12-16歳の女児においては、ワクチン導入前後の時期ともに長期間の疲労はしばしば見られたものの、CFSの発生は稀であった。
○ ワクチン接種導入前後の比較において、CFSや長期間持続する疲労についての罹患率に統計学的な有意差は認められなかった。

※ワクチン接種導入前は2007-2008年、導入後は2009-2014年として分析。
オランダでは、HPVワクチンは2006年に承認され、2009年にキャッチアッ
プキャンペーンが、2010年に予防接種プログラムへの導入が行われた。
PF3：possible and certain fatigue 3-6months PF6：possible and certain fatigue ≧6months
CF6：certain fatigue ≧6months

出典：T.M.Schurink-van’t Klooster et al. Vaccine.2018; 36: 6796-6802

8

フランスにおけるHPVワクチンと自己免疫性疾患のリスクの検討(2008-2014)○ HPVワクチン接種後の自己免疫性疾患のリスクを評価するため、中枢性脱髄/多発性硬化症、結合組織病、ギランバレー症候群、１型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病の11～25歳の女性478人を症例とし、症例1人につき、上記疾患と診断されていない、年齢と居住地域をマッチさせた対照を平均4人設定して前向き症例対照研究を行った。
○ 症例の10.9％が診断日以前にHPVワクチンを接種しており、対照群では22.5％が接種していた。
○ HPVワクチン接種における自己免疫性疾患発症について、上記6疾患全体の調整オッズ比は0.58（95％CI: 0.41-0.83）であり、それぞれの疾患ごとのオッズ比についても有意に低いか、低い傾向があるか、統計的有意差を認めない結果であった。
○ HPVワクチン接種と自己免疫性疾患のリスク増加との関連は見られなかった 。
それぞれの自己免疫疾患とHPVワクチン接種との関連（オッズ比）

出典：L Grimaldi-Bensouda et al. J Autoimmunity. 2017; 79: 84-90

9フィンランドにおける38の自己免疫性疾患および症候群と２価HPVワクチンとの関連性の検討○ フィンランドでは2013年11月より、11-13歳と14-15歳（キャッチアップ）の女児を接種対象に、２価HPVワクチンが導入されている。HPVワクチン接種と38の自己免疫性疾患及びその他の症候群との関連性を調査する
ため、全国規模の登録に基づく後ろ向きコホート研究を行った （2013年11月～2016年12月）○ HPVワクチン接種対象者は240,605名で、そのうち134,615名（56％）が接種を受けていた。
○ HPVワクチン導入前後で複合性局所疼痛症候群（CRPS）、ギラン・バレー症候群（GBS）、体位性頻脈症候群（POTS）の罹患率に有意な増加は認められなかった。慢性疲労症候群／全身性労作不耐疾患（CFS/SEID）では増加を認めたが、男児でも同様の増加を認めていた。
○ 11～15歳女児におけるワクチン接種者の罹患リスクに関するハザード比は0.34（95％CI: 0.11-1.05）～8.37（95％CI: 0.85-82.54）であり、統計学的に有意なリスク上昇は見られなかった。
○ HPVワクチン接種後の女児の対象疾患の罹患リスクについて、明らかな増加は認められなかった。
男女別の各疾患（GFS/SEID, POTS, CRPS, GBS）の罹患率

HPVワクチン接種と38の疾患との関連（調整ハザード比）

出典：J Skufca et al. Vaccine.2018; 36: 5926-5933

10ノルウェーにおけるHPVワクチンと慢性疲労症候群/筋萎縮性脳脊髄炎の評価
O HPVワクチンと慢性疲労症候群/筋萎縮性脳脊髄炎（CFS/ME）の関連を研究するため、ノルウェーの、ナショナルレジストリの個人データと、患者レジストリ及び予防接種レジ
ストリをリンクさせて、824,133人の男女（10-17歳）のデータを解析した。
O ノルウェーの全国予防接種プログラムを通じてHPVワクチンが提供された最初の6つの出
生コホートの女児では、HPVワクチン接種後のCFS / MEのリスク増加の兆候は観察されなかった。

出典：Feiring B et al. Vaccine. 2017; 35: 4203-4212.

11

デンマークにおける４価HPVワクチンと静脈血栓塞栓症発症リスクの評価（2006～2013）
O HPVワクチン接種後の静脈血栓症のリスクについて評価するため、デンマークの全国診療登録システムを用いて、2006年10月～2013年７月までの期間について評価された。血栓症を発症した患者において、ワクチン接種後42日以内のものをリスク期間、ワクチン接種
前＋ワクチン接種後42日以上の期間をコントロール期間として、リスク比を評価した。
O ワクチン接種と静脈血栓塞栓症の関連性は示されなかった。

出典：Scheller NM et al. JAMA. 2014; 312: 187-8.

12

スウェーデン・デンマークにおける４価HPVワクチンの安全性評価（2006～2010）
O スウェーデンとデンマークにおける、４価HPVワクチン接種後の重篤な有害事象のリスクについて評価するため、997,585人の女性（10-17歳）を対象とした後ろ向きコホート研究を行った。2006年10月～2010年12月までに４価HPVワクチン接種を受け、180日以内に発症した自己免疫疾患、静脈血栓症について解析し、非接種群における背景発症率と比較した。
O 29疾患のうち、ベーチェット病・レイノー症状・１型糖尿病の３疾患にワクチン接種との関連が示唆されたが、より詳細な解析の結果、関連はないと考えられた。
ベーチェット病・レイノー症状・１型糖尿病について、接種の時期と診断日等の時期に一定の傾向が認められず、これらの間に関連がないことを示唆。

出典：Arheim-Dahlstrom L et al. BMJ. 2013 Oct 9; 347: f5906.

13

スウェーデン・デンマークにおける４価HPVワクチンと多発性硬化症、その他の中枢神経系脱髄性疾患リスクの評価（2006～2013）

O ４価HPVワクチン接種後の多発性硬化症及びその他の中枢神経系脱髄疾患のリスクについて評価するため、スウェーデンとデンマークで、2006年～2013年までの期間で3,983,824人の女性（ 10-44歳）を解析の対象として、後ろ向きコホート研究を行った。リスク期間
としてワクチン接種後２年とし、第一の比較として、ワクチン接種者と非接種者間、第二の比較として、 self-controlled case series解析（HPVワクチン接種の有無が明らかでありかつ疾病ありと診断された症例について、接種後一定期間をリスク期間、他の期間をコントロールとして比較）を行った。
O ワクチン接種の有無の比較解析、ケースシリーズ解析いずれにおいてもワクチン接種による多発性硬化症及び他の脱髄疾患の発症リスク増加は認められなかった。

出典：Scheller NM et al. JAMA. 2015 ; 313: 54-61.

14韓国における若年女性のHPVワクチンと重篤な副反応の関連性の検討○ HPVワクチン接種と重篤な副反応の関連性を評価するため、2017年1月から2019年12月までの期間
で韓国のデータベース（ワクチン接種者及び健康情報データベース）に登録された情報に基づき、一次分析としてコホート研究、二次分析として自己対照リスク期間分析が行われた。
○ 2017年にワクチンを接種した11歳から14歳までの女児441,399名のうち、382,020名がHPVワクチンを接種した。重篤な副反応について、内分泌疾患、消化器疾患、循環器疾患、神経疾患などに分類の上、全33の疾患を設定し、それぞれの疾患とHPVワクチン接種の関連性について評価した。
○ 一次分析では片頭痛のみ接種群でリスクの増加を認めた（罹患率比1.11, 95%CI: 1.02-1.22）が、二次分析ではいずれの疾患もリスクの増加は認められなかった。
○ HPVワクチン接種後と重篤な副反応との関連性を示唆するエビデンスは示されなかった。
HPVワクチン（２価、４価）接種と各疾患の関連（リスク比）

出典：Dongwon Yoon, Ji-Ho Lee, et al. BMJ 2021;372:m4931 15

HPVワクチンと自己免疫性疾患の関連性の検討
システマティックレビューとメタアナリシス○ HPVワクチンの接種と自己免疫性疾患の関連性を評価するために、PubMedとEMBASE上の論文についてシステマティックレビューを行い、20の関連する研究（12のコホート研究、６の症例対照研究、２のランダム化比較試験）において、メタアナリシスを行った。
○ 対象となった全研究中、169,000例以上の自己免疫性疾患が報告されていたが、HPVワクチンの接種と自己免疫性疾患の発症増加には関連性は見られなかった（OR=1.003, 95%CI: 0.95-1.06）。
○ 接種前に自己免疫性疾患を発症していた患者においても、接種と新たな自己免疫性疾患の発症についての関連は見られなかった（OR=0.82, 95%CI: 0.7-0.96） 。
○ HPVワクチン接種と自己免疫性疾患との関連性を示唆するエビデンスは認められなかった。

出典：Hai-yin Jiang, Yu-dan Shi, et al. Vaccine 37 (2019) 3031–3039

16

HPVワクチン接種と自己免疫性疾患発症との関連性の検討○

HPVワクチンと自己免疫性疾患発症との関連性を検討している文献を特定し、その中の６件のランダム化比較試験についてメタアナリシスを行った。
⚫ ２価HPVワクチンに関する研究が3件、４価HPVワクチンに関する研究が3件⚫ HPVワクチン接種群が243,289人、対照群（ワクチン接種なし又は他のワクチンを接種）が248,820人⚫ 各群の自己免疫疾患発症者数から２値データを抽出し、リスク比を算出○ HPVワクチンと自己免疫性疾患発症には、関連はなかった（pooled OR: 1.038、95％CI:
0.689-1.562）。

出典：C Genovese et al. J Prev Med Hyg.2018; 59: E194-E199 17

日本における若年女性のHPVワクチン接種後症状の検討（名古屋市調査）○ HPVワクチン接種後に報告され多様な症状と同ワクチンの潜在的な関連性を評価するため、名古屋市
で1994～2001年に生まれた女性71,177人を対象に、質問票を用いた調査を実施し、29,846人分の回答を解析した。
○ 24の症状について、発症の有無、症状による病院受診、現在の症状の頻度、通学や就業への影響、HPVワクチン接種歴、接種したワクチンの種類、接種を途中でやめた理由について質問した。
○ 非接種群と比較して、24の症状のいずれの発症率も接種群で有意な上昇は認められなかった。
○ ただし、月経量の異常（1.43（95％CI: 1.13-1.82）） 、月経不順（1.29（95％CI: 1.12 -1.49）） 、ひどい頭痛（1.19（95％CI: 1.02-1.39））、慢性的で持続する月経量の異常（ 1.41（95％CI: 1.11 -1.79））による病院受診の年齢調整オッズ比に上昇が見られた。

出典：S Suzuki, A hosono. Papillomavirus Research. 2018; 5: 96-103

18

参考資料２

HPVワクチンの有効性に関する
エビデンス

４価ワクチンのHPV感染における有効性
O HPVワクチンの直接効果、交差免疫、集団免疫の効果を評価するため、1260人の女性（18-24歳）を対象とした繰り返し横断研究（repeat cross-section study）を行った。
O HPVワクチン接種者においてHPVワクチンのターゲットとなるタイプの感染率が減少しただけでなく、ワクチン非接種者においても感染率が減少し、集団免疫が示唆された。また、ワクチンがターゲットとしないタイプに対しても感染率が低下し、交差免疫の可能性が示唆された。
HPVタイプごとのHPV陽性者の割合

HSIL, CIN2/3の減少について

出典：Tabrizi SN et al. Lancet Infect Dis 2014; 14: 958-66.

20

HPV16型及び18型の持続感染及びCIN1＋/2＋に対する有効性
O 7つの無作為比較試験のメタアナリシスにより、HPVワクチン接種は、HPV16型及び18型の持続感染と、HPV16型及び18型に起因するCIN1＋、CIN2＋に対して有効性が確認されている。
HPV16型及び18型の持続感染、CIN1+及びCIN2+に対するHPVワクチンの有効性について

出典： Lu B et al. BMC Infect Dis. 2011; 11: 13. 21

HPV感染率の減少効果（米国）O 米国では、HPVワクチンを2006年に導入しており、国内のサーベイランスシステムを通じて、ワクチン導入前時期 (2003年-2006年) とワクチン推奨後時期 (2009年-2012年) に収集したサンプルを比較し、HPV感染率が有意に下がっていることを示している。
NHANESの登録データの2003－2006年と2009－2012年の年齢階級別HPV感染率と年代間の比較（14－19歳、20－24歳について抜粋）について

出典： Markowitz LE et al. Pediatrics. 2016 Mar;137(3):e20151968. 22

HPV感染率の減少効果（スコットランド）
O スコットランドでは、HPVワクチンを2008年に導入しており、国内のサーベイランスシス
テムを通じて、2009年-2013年 に収集したサンプルを検討した。
O 2009年と比較して2013年のHPV16/18の感染率が下がっていることが示された。
O また、HPV31/33/45型についても有意な減少が認められた。
O さらに、ワクチン未接種の女性において、2013年においては2009年と比較して有意にHPV16/18型の減少が認められた。
2009－2013年のHPV型別の陽性率について

2009－2013年の採取年別HPV16/18型の陽性率及び非調整オッズ比について

出典： Cameron RL et al. Emerg Infect Dis. 2016; 22: 56-64. 23

HPV感染率の減少効果（英国）O 英国においては、2008年から２価HPVワクチンが公的接種プログラムに導入されており、その有効性を評価する観点から、2010年－2013年に採取した検体について2008年の検体と比較検討を行った。
O HPVワクチン導入前後でのHPV感染率を比較したところ、16-18歳女性において、HPV16/18型の感染率がHPVワクチン導入後で有意な減少が示された。

ワクチン接種前後の対象者年齢階級別
HPV16/18型の感染率について

ワクチン接種前後のHPV型別、年齢階級別
オッズ比について

出典：Mesher D et al. BMJ Open. 2016 ; 6: e009915.

24

10歳から30歳までの女性のHPVワクチン接種と浸潤性子宮頸がん発症のリスクについての検討（スウェーデン）○ ４価HPVワクチンの接種による浸潤性の子宮頸がん発症予防の有効性を調べるために、スウェーデンの10歳から30歳の女性（167万人余り）に関する2006年から2017年のデータを用いて調査を行った。
○ 子宮頸がんの累積発生率は接種群（約52.8万人）で10万人あたり47例に対し、非接種群（約114.5万人）では94例であった。
○ 非接種群と比較して、接種群の年齢調整による子宮頸がんの罹患率比は0.51（95%CI: 0.32-0.82）、他の因子も調整した罹患率比は0.37（95%CI: 0.21-0.57）であった。
○ 17歳より前に接種した群において、非接種群と比較した接種群の罹患率比（多因子調整後）は0.12（95%CI: 0.00-0.34）、17歳から30歳の間に接種した群では0.47（95%CI: 0.27-0.75）であった。
○ ４価HPVワクチンの接種は人口レベルで浸潤性子宮頸がんのリスクの大きな低減と関連していた。

出典：Jiayao Lei, Alexander Ploner, et al. N Engl J Med 2020, 383; 14: 1340-1348. 25

子宮頸がんに対するHPVワクチンの効果についてのコホート研究（デンマーク）○ HPVワクチンの子宮頸がんに対する有効性を調査するため、デンマークにおいて、2006年10月から
2019年12月までの間に在住した17歳から30歳までの女性を対象として、HPVワクチンの接種及び子宮頸がんの発症について、国のレジストリに登録された情報が抽出され、ワクチン接種の有無における子宮頸がんの罹患率比を算出した。（コホート研究）○ 対象となった867,689名の女性のうち、314,852名（36.3%）が17歳になる前に初回HPVワクチンを接種しており、観察期間中、17-19歳で20,063名（2.3%）、20-30歳では167,607名（19.3%）が初回接種を受けていた。
○ 非接種群と比較して、子宮頸がんの罹患率比は、初回接種が16歳以下の群で0.14（95%CI: 0.04-0.53）、
17-19歳の群で0.32（95%CI: 0.08-1.28）であった。一方で、20歳以上の群では1.19（95%CI: 0.80-1.79）であった。
○ 20歳より前のHPVワクチン接種では子宮頸がんの予防に対する高い効果が認められ、より若年での接種の重要性が示された。
HPVV接種の有無で比較した子宮頸がんの罹患率比

子宮頸がんの累積発生率

出典：Susanne K. Kjaer, Christian Dehlendorff, et al. J Nat Cancer Inst. 2021:djab080.

26

子宮頸がんとCIN3に対する２価HPVワクチンの有効性（英国）○英国では、2008年の２価HPVワクチンの導入から10年以上が経過している。２価ワクチンの有効性を調査するため、大規模ながん登録データを使用し、ワクチン接種群（12-13歳の定期接種群、14-16
歳及び16-18歳の２つのキャッチアップ接種群の３群：合計1370万人年）と参照群（ワクチン導入前の４つの非接種群）で子宮頸がん及びCIN3病変の発生率の比較を行った。
○ 接種時の年齢毎の子宮頸がん発生率の減少率は、16-18歳接種群で34%（95%CI: 25-41%）、14-16
歳接種群で62%（95%CI: 52－71%）、12-13歳接種群で87%（95%CI: 72-94%）であった。CIN3発生率の減少率は、16-18歳接種群で39%（95%CI: 36-41%）、14-16歳接種群で75%（95%CI:
72－77%）、12-13歳接種群で97%（95%CI: 96-98%）であった。
○ 英国では、 2019 年6月末の時点で、ワクチンの接種によって、448例の子宮頸がん及び17,235例のCIN3の発生が減少したと推定された。
○ HPVワクチン接種プログラムの導入は、英国の子宮頸がん発生の減少に大きく寄与した。
※CIN：子宮頸部異形成 軽度（CIN1）、中等度（CIN2）、高度（CIN3）に分類
出生コホートの分類（１〜７群）の概要

各出生コホートにおける子宮頸がんの発生率比
子宮頸がん

子宮頸がんの累積発生率

CIN3

出典：Milena Falcaro, et al. Lancet November 3, 2021 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02178-4. 27

米国におけるHPVワクチンの接種状況と罹患率（2023年のがん統計より）○ 米国では、2006年にFDAによって９～26歳女性への４価HPVワクチンが承認された。
○ 米国における20～24歳女性の浸潤子宮頸がん罹患率は2005～2012年にかけて33%減少、2012～2019年にかけて65%減少しており（1998～2012年は年間３%の減少率、2012～2019年は年間11.4%の減少率）、HPVワクチン接種を受けた最初のコホートでの子宮頸がん発症予防効果が示唆される。
○ 子宮頸がんは、20～39歳女性のがん死亡の第２位である。
○ 2021年、13～17歳女性の79%が少なくとも１回のHPVワクチン接種を受けており、64%が接種を完了している。州によって、子宮頸がん罹患率、HPVワクチン接種率には差がある。

APC: 年間変化率

出典：Siegel RL et al. CA Cancer J Clin. 2023;73:17-48.

28

日本における４価HPVワクチンの有効性評価（2011-2016）○ 16～26歳の日本人女性に対する4価HPVワクチンの有効性・安全性を、長期（48か月）にわたって追跡調査した。有効性の主要評価項目を、HPV 6/11/16/18による子宮頸部上皮内腫瘍 グレード２/３（CIN2/3）、上皮内腺癌（AIS）、子宮頸がん及び外性器病変（EGL）とした。
○ 接種時のHPV感染の有無にかかわらず、1回以上ワクチン接種した1,015人（full analysis set）におけるCIN2以上の発症率は0.4/100人年であり、発症例は全例、研究開始時点でPCR陽性の参加者だった。
○ ①研究開始時点で血清陰性、研究開始～接種後7ヶ月の時点でPCR陰性、②1年以内に3回ワクチンを接種、③7ヶ月以降に少なくとも1回はフォローアップを受けた、④プロトコル違反がなかった、967人（per protocol efficacy population）では、CIN2以上の症例やAIS、子宮頸がん及びEGLは報告されなかった。
○ 日本人女性におけるHPV 6/11/16/18関連の高悪性度子宮頸部疾患およびEGLに対する4価HPVワクチンの有効性が示された。

出典：M Sakamoto et al. J infect Chemother 25 (2019) 520-525.

29日本のHPVワクチン接種事業開始以降の高度子宮頸部病変がある女性におけるHPV 16/18型の陽性率○ 日本のHPVワクチンの緊急促進事業及びその後の定期接種化以後の子宮頸部病変におけるHPV型の変化を調査するために、2012年から2017年まで、21の医療施設で新たに子宮頸部病変（CIN1-3, AIS,ICC）と診断された16歳から39歳の女性7,709名を対象として長期の追跡調査を行った。
○ 25歳未満においてのみ、CIN1及びCIN2-3/AIS でHPV16型と18型の継時的な減少傾向を認めた （それぞれ、50.0%から0.0%（P< 0.0001）, 83.3%から45.0%（P=0.07） ）。
○ 全体として、HPVワクチン接種群ではHPV 16/18関連のCIN2-3/AISの割合が有意に減少しており（47.7%から33.0%、p=0.003）、20歳未満で初回接種を受けた群ではCIN2-3/AIS陽性例におけるHPV16/18型の陽性率が有意に低下していた（p=0.02）。
○ 浸潤性子宮頸がん（ICC）に対するワクチンの効果については、25歳未満の女性での発症率が少な
く把握できなかった。20歳以上のキャッチアップ接種を支持する結果は認められなかった。
○ 日本人におけるHPV16/18陽性のCIN/AISに対するHPVワクチンの有効性が確認された。
各病変におけるHPV 16/18の保有率の経年変化
CIN1

初回接種年齢ごとのCIN2-3/AIS患者のHPV16/18保有率

CIN2-3/AIS

出典：K Matsumoto et al. Cancer Science. 2019;110:3811–3820. 30

日本における高度異形成病変に対するHPVワクチンの効果についての横断研究○ HPVワクチンの子宮頸部病変に対する効果を評価するため、2015年4月から2017年3月にかけて、20から29歳の若年女性34,281名に対して実施された子宮頸がんのスクリーニングの結果（Japan Cancer
Societyのデータ）を解析し、高度子宮頸部病変についてのリスク比を計算した。
○ HPVワクチンの接種者は3,770名（11.0%）であった。HPVワクチン接種群では、CIN2+の病変の発生率が非接種群に比べて有意に低く（RR= 0.24, 95%CI: 0.10-0.60）、CIN3+の病変でも同様であり（RR= 0.09, 95%CI: 0.00-0.42 ）、ワクチン有効性（Vaccine Effectiveness: VE）はそれぞれ76%, 91%と算出された。
○ HPVワクチンの緊急促進事業及び定期接種化の時期の年齢（本研究における20-22歳）において、CIN2+の病変に対するワクチンの有効性が確認された。（VE=84%, RR= 0.16, 95%CI: 0.03-0.72）○ HPVワクチンを接種した20から29歳の女性で、高度子宮頸部病変のリスク低減が認められた。
CIN2+, CIN3+のリスク比（HPVワクチン接種の有無）

各年齢におけるワクチン接種率と子宮頸部病変の有病者数

出典：Y Shiko, R Konno, et al. BMC Infectious Diseases. 2020,20:808.

31日本における子宮頸部上皮内腫瘍に対するHPVワクチンの効果についての症例対照研究○ HPVワクチンの子宮頸部上皮内腫瘍に対する効果を評価するため、2013年4月から2017年3月にかけて、20から24歳の女性を対象に実施された子宮頸がんのスクリーニングの結果に基づき、細胞診のベセスダ分類で「異常」と判断された群を症例群、「異常なし」と判断された群を対照群として、ワクチン接種歴についての症例対照研究を行った。
○ 症例群は2,483例、対照群は12,296例であった。症例群のうち、CIN1は797例（32.1%）、
CIN2は165例 （6.7%）、CIN3は44例（1.8%）、扁平上皮癌は8例（0.3%）であった。
○ 症例群における、HPVワクチン非接種群と比較した接種群のオッズ比は、細胞学的異常で0.42（95%CI: 0.34-0.50）、CIN1で0.42（95%CI: 0.31-0.58）、CIN2で0.25（95%CI: 0.12-0.54）、CIN3で0.19（95%CI: 0.03-1.15）であり、ワクチンの有効性（Vaccine Effectiveness: VE）はそ
れぞれ、58.5%、57.9％、74.8%、80.9%であった。
○ 子宮頸部の細胞学的異常及び子宮頸部上皮内腫瘍について、HPVワクチン接種によるリスク低減効果が示された。

出典：S Ikeda, Y Ueda, et al.
Cancer Science. 2021;112:839-846. 32

参考資料３

HPVワクチンの効果の持続性に関するエビデンス

２価及び４価HPVワクチン接種後の中和抗体の持続期間について７年間の追跡調査（英国・イングランド）○ 英国の12から15歳の女児を対象として行われた、２価または４価のHPVワクチンの３回接種
６ヶ月後（初回接種から12ヶ月）までの追跡調査の更なる追跡調査として、７年目（初回接種から84ヶ月）の時点におけるHPVに対する中和抗体についての調査を行った。
○ ２価および４価HPVワクチン初回接種から84ヶ月の時点まで追跡が行われたのは、それぞれ、28名、30名であった。12ヶ月時点と84ヶ月時点のそれぞれの対象者における中和抗体量の測定が行われ、混合効果モデルを用いて、接種後15年の時点での抗体価の予測値が計算された。
○ ワクチン初回接種から84ヶ月の時点で 、HPV16型に対しては ２価、４価の両群とも全ての対象者で抗体陽性であり、抗体陽性率はHPV18型に対しては２価で100%, ４価で97%であった。
○ ワクチン型、非ワクチン型に対する中和抗体価の減少は5-7年毎に30%と推測された。また、
２価ワクチンによる抗体価は、長期にわたって４価の3-4倍に維持されると予想された。
HPV 16型および18型に対する２価、４価HPVワクチン接種後の中和抗体価
青：２価HPVワクチン

赤：４価HPVワクチン

出典：Anna Godi et al. Vaccine 37 (2019) 2455–2462.

34２価及び４価HPVワクチン接種後の中和抗体の持続期間について12年間の追跡調査（フィンランド）○ ２価および４価のHPVワクチンの接種後の中和抗体価の持続性を調査するため、HPVに関する２つの臨床試験（RCT、第３相）の被験者における血清の中和抗体価の追跡コホート研究を行った。
○ PATRICIA試験（２価）とFUTUREⅡ試験（４価）に登録された16-17歳の女性について、妊娠初期の血清サンプルを収集するコホート研究と紐付け、HPVに対する中和抗体価について、 2016年末まで最長12年間の追跡調査が実施された。
○ ４価ワクチン接種者から採取された577の血清サンプル及び２価ワクチン接種者から採取された568の血清サンプルのうち、初妊婦のサンプルそれぞれ339、342サンプルについて分析が行われた。
◯ 接種後5-12年の追跡において、HPV16型及びHPV18型に対する中和抗体の陽性率は２価ではともに100%、４価ではそれぞれ96.1%、84.8%であった。また、２価および４価のHPVワクチンの中和抗体値の比較では、接種後5-12年の期間における中和抗体価は、HPV16型、HPV18型のいずれにおいても、２価の方が高かった（それぞれ、5.7倍、12.4
倍）。
◯ HPVワクチン接種による中和抗体は、ワクチン接種後12年までは検出されうることが示された。

HPV
16型
HPV
16型

HPVに対する中和抗体価の接種後の経年的推移
HPVに対する中和抗体価の接種後の経年的推移

HPV
18型
HPV
18型

出典：Filipe Colaço Mariz et al. Lancet Infect Dis 2021:S1473-3099(20)30873-2.

35

数理モデルによるシミュレーション
O 数理モデルによるシミュレーション では、従来のモデルでは50%のワクチン接種者で32年間の抗体上昇が維持され、変更されたモデルでは、ほぼ生涯にわたって抗体価の持続が推定されている。
数理モデルによるHPV16型に対する抗体価の長期シミュレーションについて

出典： Fraser C et al. Vaccine. 2007; 25: 4324-33.

36

参考資料４

HPVワクチンの集団免疫効果に関する
エビデンス

HPV感染率の減少効果と集団予防効果（米国）○ 米国では2006年から、定期接種対象である11-12歳の女児と接種歴のない26歳以下の女性を対象にHPVワクチン接種の推奨※が行われ、2011年から男性への接種が行われている。
○ 子宮頸がん検診の12,788検体の細胞診のHPV型を調査し、2007年と2012-13年・2015-16年の結果を比較した。
○ 2007年と2015-16年でワクチン型HPV（6/11/16/18型）感染率は、20-24歳、 25-29歳でそれぞれ、78％の減少（13.1→2.9％）、38％の減少（8.1→5.0％）を認めた。
○ ワクチン接種群・非接種群の両方でワクチン型HPVの感染率が減少しており、ワクチンの直接的な予防効果及び集団予防効果（herd protection）が示された。
ワクチン型HPV （6/11/16/18型）感染率※米国では、2015年までは
主に４価ワクチンを使用、2015年から2016年にかけて
９価ワクチンに移行

出典：L Markowitz et al. Vaccine 37 (2019) 3918-3924.

38性交経験女性のHPVワクチンの集団免疫効果（米国）○ 2006年から2017年までの間に実施された４つの時期のサーベイランスにおいて、性交経験のある
1,580名の13歳から26歳の女性を対象とし、米国における4価HPVワクチン（2006年に承認）及び9価HPVワクチン（2016年に承認）の導入後のワクチンの有効性と、非接種者に対する集団免疫効果を評価した。
○

対象期間においてワクチン接種率は84.3％まで上昇し、接種者の97%は4価ワクチンを接種していた。

○ ワクチンの導入後、ワクチン接種群では4価でカバーされるウイルス型（6/11/16/18型）の検出率が有意に減少（35%→6.7%、80.9%減少、OR 0.13: 95%CI 0.08-0.22）し、ワクチン非接種群でも減少が認められた（32.4%→19.4%、40%減少、OR 0.50: 95%CI 0.26-0.97）。ワクチンの有効性については、第3期（2013年-2014年）で90.6%、第4期（2016年-2017年）で80.1%と推定された。
○ ワクチン接種群・非接種群双方で4価のウイルス型の検出率が減少しており、HPVワクチンの有効性と集団予防効果が示された。
対象者におけるワクチン型HPV感染者の割合（経年）ワクチン接種者

ワクチン非接種者

全体

出典：Spinner C, Ding L, et al. Pediatrics. 2019;143(2):e20181902.

39

HPV感染率の減少効果と集団予防効果（豪）○ オーストラリアでは2007年に４価HPVワクチン接種プログラムが導入された。12-13歳の女児を定期接種対象者とし、2007～2009年には14-26歳の女性にキャッチアップ接種が行われた。
○ 18-24歳と25-35歳の2群において、2005-07年と2015年のHPV感染率を比較した。
○ 2015年の研究参加者において、3回接種率は53.3％（ 18-24歳：65.0％、25-35歳：40.3％）だった。
○ 2005-2007年と2015年で、ワクチン型HPV（6/11/16/18型）感染率は、18-24歳、 25-35歳でそれぞれ、
22.7→1.5％（調整後感染率比0.08）、11.8→1.1％（調整後感染率比0.10）と減少を認めた。
○ 接種率が低い25-35歳においてもワクチン型HPVの感染率が低下しており、3回未満のワクチン接種の有効性と集団予防効果が寄与している可能性が高い。
HPV粗感染率 （A：18－24歳 B：25－35歳）

出典：DA Machalek et al. J Infect Dis. 2018;217:1590 -1600.

40

性器疣贅に対するHPVワクチンの集団免疫効果（豪）○ オーストラリアにおいて2007年から始まった4価HPVワクチンの予防接種プログラムの効果測定を行
うための肛門性器疣贅の発生に関する調査。８つの性保健サービス（sexual health services）（うち2つのクリニックでHPVワクチン接種に関するデータを収集）のデータを用いて行ったトレンド解析。
○ 2004年から2011年までの研究期間に初診で受診したオーストラリア生まれの男女85,770人を対象とし、そのうち7,686名（9.0%）に性器疣贅が認められた。
○ 21歳未満の女性及び21歳以上30歳未満の女性で、性器疣贅と診断された割合の低下がみられた。
（21歳未満：11.5%（2007年）→0.85%（2011年）, p< 0.001、 21歳以上30歳以下： 11.3%（2007年）→3.1%（2011年）, p< 0.001 ）31歳以上については有意な低下はみられなかった。
○ 21歳未満の異性愛者の男性においても（女性に対する）ワクチン接種によって、同様の傾向が認められた。（21歳未満：12.1%（2007年）→2.2%（2011年）, p< 0.001、 21歳以上30歳以下： 18.2%（2007年）→8.9%（2011年）, p< 0.001 ） 31歳以上については有意な低下はみられなかった。

○

異性愛者の男性における性器疣贅の減少は、女性へのワクチン接種の集団免疫効果と考えられた。

女性における性器疣贅の割合（経年）

異性愛男性における性器疣贅の割合（経年）

出典：Hammad Ali et.al. BMJ 2013;346:f2032.

412価HPVワクチンの有効性と集団予防効果（スコットランド）○ スコットランドでは2008年に２価HPVワクチンが導入され、12歳から13歳までの女児が定期接種の対象で、18歳までがキャッチアップ接種の対象となっていた。
○ 2価HPVワクチンの定期接種の対象であった女性を対象に、20歳の時点でのHPVワクチン接種後の子
宮頸部病変に対する影響を調査することを目的とした後ろ向き集団調査を行い、スコットランドの子宮頸部スクリーニング計画で20歳時に検査を受けた138,692名の女性（1988年～1996年生）が対象となった。
○ 1995年～1996年生まれの女性では、ワクチン接種群でCIN3+, CIN2+, CIN1のいずれの有病率も有意に低下しており（それぞれ、89%（95%CI: 81-94%）, 88%（95%CI: 83-92%）, 79%（95%CI: 69-86%））、ワク
チン非接種群においても、子宮頸部異形成の有病率が低下していた。また、初回接種時年齢が低いほど
CIN３以上に対するワクチン効果が高かった（接種時12-13歳：86％、接種時17歳：51％）。
○

定期接種化により、高度子宮頸部病変の減少と、非接種者に対する集団免疫効果が認められた。

出生年ごとのCIN3以上の病変の割合

出典：Tim Palmer et al. BMJ 2019;365:l1161.

42

HPVワクチンの導入による人口レベルのインパクトと集団予防効果○ 人口レベルでのHPVワクチンの効果を評価するため、2014年2月から2018年10月までに出版された関連論文のシステマティックレビューとメタアナリシスを行った。1702編の候補論文のうち、14の高所得国における65編の論文（HPV感染関連が23編、肛門性器疣贅関連が21編、CIN2+病変関連が13編、対象者の合計6000万人以上）が本研究に含まれた。

○ 接種後5-8年において、HPV16、18型の保有率が13-19歳と20-24歳の女性において有意に減少していた（それぞれ、83％（RR: 0.17, 95%CI: 0.11-0.25）、66% （RR: 0.34, 95%CI: 0.23-0.49））。肛門性器疣贅の有病率も15-19歳および20-24歳の人口において男女ともに有意な減少を認めた。接種後5-9年におけるCIN2+の有病率も15-19歳および20-24歳の女性において有意な減少を認めていた（それぞれ、51％（RR:
0.49, 95%CI: 0.42-0.58）、31% （RR: 0.69, 95%CI: 0.57-0.84)）。
○ HPV感染とCIN2+の有病率が女性で減少し、肛門性器疣贅の有病率が男女で減少しており、人口レベルのHPVワクチン接種による直接的な効果と集団予防効果が示された。
CIN2+病変の有病率についての
年齢層別のHPVワクチン接種後のリスク比の経年的な変化
CIN2+病変の有病率についてのリスク比のまとめ（HPVワクチン接種導入前後の比較）

出典：Mélanie Drolet, et al. Lancet 2019;394:497–509.

43

参考資料５

HPVワクチンの効果に関する推計（厚生労働省健康局健康課予防接種室による）HPVワクチンが子宮頸がんを予防する効果

平成29年11月29日
副反応検討部会・安全対策調査会資料より

現在の子宮頸がん罹患率は、検診による予防効果は反映しており、ワクチンの効果は反映していな
いものと仮定した。また、HPVワクチンの予防効果は、接種後長期間維持されるものとし、集団免
疫や交差免疫は考慮していない。

O 我が国の、子宮頸がんの、ほぼ100%がHPV陽性1であり、50-70%がHPV-16/18陽性1であるとされている。
O HPV-16, 18によるCIN2+を予防する効果として、子宮頸がん予防ワクチンにおける有効性は、90%以上と報告されている1-3。
O 以上より子宮頸がん予防ワクチンの子宮頸がんを予防する効果については-子宮頸がんの50%がHPV-16/18陽性であると考えた場合
0.5×0.90 = 0.45 45%-子宮頸がんの70%がHPV-16/18陽性であると考えた場合
0.7×0.90 = 0.63 63%
O また、HPVのタイプを問わず、CIN2+を予防する効果としては、64.9%と報告されている4。
ここでは子宮頸がんワクチンの子宮頸がんを予防する効果として45-65 (%) とする。
1.
2.
3.
4.

ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンに関するファクトシート（平成22年７月７日
版）. 国立感染症研究所.
FUTURE II Study Group.. N Engl J Med. 2007; 356: 1915-27.
Paavonen J et al. Lancet. 2009; 374: 301-14.
Lehtinen M et al. Lancet Oncol. 2012; 13: 89-99.

45

生涯累積罹患リスクをもとにした推計

平成29年11月29日
副反応検討部会・安全対策調査会資料より

O 子宮頸がん生涯累積罹患リスクは、1.322% （76人に1人）とされている（2012年）※ 。
O HPVワクチンを接種した場合に子宮頸がん罹患を避けられる確率は、-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が45%である場合
0.01322×0.45 = 0.00595 0.60% （約170人に1人）-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が65%である場合
0.01322×0.65 = 0.00859 0.86% （約117人に1人）
O HPVワクチンの有効性として、子宮頸がん予防ワクチン接種したもののうち117人から170人に1人が子宮頸がん罹患を回避できる、と期待される。
O 生涯罹患率 1.322% = 10万人あたり1,322人なので、-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が45%である場合
1322×0.45 = 595人
-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が65%である場合
1322×0.65 = 859人

O HPVワクチンの有効性として、子宮頸がん予防ワクチン接種により、10万人あたり859～595人 が子宮頸がん罹患を回避できる、と期待される。
※ 国立がん研究センター がん情報サービス http://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/index.html※※ 現在の子宮頸がん罹患率は、検診による予防効果は反映しており、ワクチンの効果は反映していないものと仮定した。また、HPVワクチンの予防効果は、接種後長期間維持されるものとし、集団免疫や交差免疫は考慮していない。

46

生涯累積死亡リスクをもとにした推計

平成29年11月29日
副反応検討部会・安全対策調査会資料より

O 子宮頸がん生涯累積死亡リスクは、0.321%（312人に１人）とされている（2014年）※。
O HPVワクチンを接種した場合に子宮頸がん死亡を避けられる確率は、-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が45%である場合
0.00321×0.45 = 0.0014445 0.14%-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が65%である場合
0.00321×0.65 = 0.0020865 0.20%
O HPVワクチンの有効性として、累積子宮頸がん死亡率を約0.3%から約0.2%程度に下げることが期待される。
O 累積死亡率 0.321% = 10万人あたり321人なので、-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が45%である場合
321×0.45 = 144人
-HPVワクチンの子宮頸がんを予防する効果が65%である場合
321×0.65 = 209人

O HPVワクチンの有効性として、子宮頸がん予防ワクチン接種により、10万人あたり209～144人 が子宮頸がん死亡を回避できる、と期待される。
※ 国立がん研究センター がん情報サービス http://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/index.html※※ 現在の子宮頸がん罹患率は、検診による予防効果は反映しており、ワクチンの効果は反映していないものと仮定した。また、HPVワクチンの予防効果は、接種後長期間維持されるものとし、集団免疫や交差免疫は考慮していない。

47

参考資料６

９価HPVワクチンに関するエビデンス（安全性・有効性）

米国における9価HPVワクチン承認後の有害事象報告(VAERS)（2014-2017）○2014年12月から2017年12月の期間に、米国における承認後ワクチンの有害事象報告制度（Vaccine
Adverse Event Reporting System, VAERS）に登録された、9価HPVワクチン接種に関する有害事象は7,244例であった（対象期間の9価HPVワクチンの出荷本数；27,996,934本）。
○報告された有害事象のうち、接種部位の痛みが316例（4.5％）、紅斑が314例（4.4％）であった。また、報告が多かった全身症状はめまい（8.0%）、失神（6.7%）、頭痛（5.8%）であった。

出典：Shimabukuro,T.T.,et al. 2019 Pediatrics144(6) 49

米国における9価HPVワクチン承認後の有害事象報告(VSD)（2014-2017）○ 2015年10月から2017年10月の期間に、米国疾病予防管理センター（Centers for Disease Control andPrevention: CDC）と健康保険システムが共同して運営する、ワクチンの安全性を評価する制度（Vaccine
Safety Datalink: VSD）について検討が行われた（対象施設における期間内の9価HPVワクチンの接種回数；838,931回）。
○ 接種部位の症状に関する報告数は想定範囲内であり、9価HPVワクチンを接種した18-26歳女性で失神を起こす頻度が、他のワクチンを接種した同年代の女性よりも高かった。新たな安全性の懸念は認めなかった。

出典：Donahue, J. G., et al. Pediatrics. 2019;144(6)504価HPVワクチンを対照とした9価HPVワクチンの有効性（国際共同試験）○日本を含めた18か国105施設で16-26歳の健康な女性（14,215人）を対象に、4価HPVワクチンを対照とした無作為化二重盲検試験（ワクチンの接種は0,2及び6か月の計3回）。
○ワクチン初回接種から最長6年（中央値4年）後の時点で、HPV31,33,45,52,58に関連する高度子宮頸部疾患（CIN2/3、
AIS、浸潤性子宮頸がん）、高度外陰部疾患（VAIN2/3、外陰がん）、及び高度腟疾患（VIN2/3、腟がん）の発生率
は、9価HPVワクチン接種群で10,000人年あたり0.5人、4価HPVワクチン接種群で19.0人であり、97.4％の有効性（95％
信頼区間85.0-99.9）が示された。
○共通に含まれるHPV型（HPV6,11,16,18）に対する有効性は、初回接種後7-42か月までの期間、9価HPVワクチン接種群
での幾何平均抗体価（GMT）は、4価HPVワクチン接種群に比べ同等かそれ以上であり共通HPV型に対する免疫原性について、4価HPVワクチンに対する9価HPVワクチンの非劣性が示された。

出典：Huh,W.K., et al. Lancet 2017,390(10108):2143-2159

51

北欧における9価HPVワクチンと4価HPVワクチンの免疫原性・安全性に関する比較○ 北欧を中⼼に6か国の9-15歳の女性（600人）を対象に、9価HPVワクチンと4価HPVワクチンの免疫原性安全性を比較した試験。ワクチン接種は0,2及び6か月の計3回行われ、初回接種から7か月後のHPVVLPに対する血清抗体価を測定。
○ 9価HPVワクチンの接種で誘導されるHPV6,11,16,18に対する血清抗体価のGMTは、4価HPVワクチンと同等のレベルであった。また、9価HPVワクチンを接種した被験者のうち、HPV45に対する1人を除いた全員が、HPV31,33,45,52,58に対する抗体陽転（seroconversion）を示した。
○ 安全性・忍容性については、 9価HPVワクチンと4価HPVワクチンともに同様であった。接種部位の腫脹については、
9価HPVワクチンの接種において発生頻度が高かった。

出典：Vesikari, T., et al. Pediatr Infect Dis J 201534(9):992-998 52

9価HPVワクチンの接種回数を3回から2回に減らした場合の免疫原性○ 北米・ヨーロッパを中⼼に、接種回数を3回から2回に減らした場合の、9価HPVワクチンの免疫原性を検討。
○ 最後のワクチン接種から4週後の血清抗体価を比較すると、2回接種された9-14歳の男女のGMTは、3回接種された16-26歳の女性に比べて同等かそれ以上であった。

出典：Iversen, O.E., et al. JAMA 2016 316(22):2411-242153

9価HPVワクチンの臨床試験の長期フォローアップ○ 9価HPVワクチンの臨床試験の長期フォローアップを中間解析した研究。
○ 9-15歳での３回接種者（男女1,272人）の血清抗体価GMTは、初回接種から7か月後にピークを示し、90か月後までに徐々に減少したが、その時点でも90%以上の被接種者が、ワクチンが標的とする9種類のHPV型に対して抗体陽性を示した。
○ ３回目接種から約８年後の時点で、9種類のHPV型が原因の高度子宮頸部疾患及び尖形コンジローマは１例も認められなかった。

出典：Olsson, S. E., et al.2020 Papillomavirus Res 10:100203

54

アジアにおける9価HPVワクチンの有効性・免疫原性・安全性に関する臨床試験○ 16–26 歳女性を対象に含む2つの9価HPVワクチンに関する国際共同試験（V503-001試験・ V503-002試験）から、アジア人集団を対象にサブグループ解析を行った試験。
○ 日本人女性集団（16-26歳、127人）については、4価HPVワクチンの接種群と比較して9価HPVワクチンの接種群で、HPV31,33,45,52,58の持続感染の90.4％（95％信頼区間 62.4-98.4）が抑制された。1回目の接種から7か月後のHPV6,11,16,18に対する血清抗体価は4価HPVワクチンと同等であった。
○ ワクチン被接種者の100％がワクチンに含まれるHPV型に対する抗体陽転を示した。これらの有効性・免疫原性は、アジアの他の国・地域（インド、⾹港、韓国、台湾、タイ）と比較して、有意な差は認められなかった。

出典：Garland, S. M., et al. J Infect Dis. 2018 1;218(1):95–108 55

日本人における9価HPVワクチンの免疫原性・安全性に関する臨床試験○ 9-15歳の日本人女性（100人）を対象とした、9価HPVワクチンに対する免疫原性・安全性に関する臨床試験（0,2及
び6か月の計3回のワクチン接種）○ 初回接種から7か月後、被接種者の100％がワクチンHPV型に対する抗体陽性を示した。HPV6,11,16,18,31,33,45,52,58
に対する血清抗体価のレベルは、16-26歳の日本人女性を対象とした試験と同等であった。また、3回目のワクチン接種から2年間、ワクチンHPV型に対する抗体応答の持続性を示した。
○ ９価HPVワクチンの日本人女性に対する忍容性は良好であった。

出典：Iwata, S., et al. Jpn J Infect Dis 2017 70(4):368-373 56

参考資料７

ワクチンの交互接種に関するエビデンス・各国の動向

２価HPVワクチンと９価HPVワクチンの単回ずつの交互接種の免疫原性と安全性（カナダ）○ ９、10歳の男女371人を、９価HPVワクチンを２回接種する群、２価HPVワクチンと９価HPVワク
チンを１回ずつ交互接種する群にランダムに割り付け、抗体価と安全性プロファイルを調べた。
○ ２回目接種１ヵ月後、いずれの群も９価HPVワクチンがカバーする９種類のHPV型に対する抗体価が陽性であった。HPV16、18型に対するGMTは交互接種の場合の方が高く、他の７種類のHPV型に対するGMTは９価HPVワクチン２回接種の場合の方が高かった。
○ 初回接種後の有害事象は２価HPVワクチンで多かったが、２回目接種後の有害事象には有意差がなかった。２価HPVワクチンを交互接種の１回目と２回目で用いた場合、９価HPVワクチンを標準接種と交互接種で用いた場合の安全性プロファイルにそれぞれ差は見られなかった。

出典：Gilca V et al. Vaccine. 2018;36:7017-7024. 58

４価HPVワクチン３回接種後の９価HPVワクチンの安全性と免疫原性（2011-2012）○ 過去に４価HPVワクチンを３回接種済の12～26歳女性を対象に、９価HPVワクチンの安全性と免疫原性を無作為化二重盲検比較試験によりプラセボと比較した。
○ 注射部位の有害事象の頻度は、９価HPVワクチン接種群で高かった（91.1% vs 43.9%）が、全身性の有害事象の頻度は概ね同等であった（30.6% vs 25.9%）。
〇 ９価HPVワクチンの３回接種から４週間後の時点で、HPV31/33/45/52/58型に対する高い免疫原性が得られた。

出典：Garland SM et al. Vaccine. 2015;33:6855-64.

59４価HPVワクチン単回接種後の９価HPVワクチン単回接種の有効性（カナダ）〇 ４価HPVワクチンを３～８年前に１回接種した13～18歳の女性31人に対して、９価HPVワクチンを１回接種した時の有効性を調べた。
○ ９価HPVワクチンの接種直前、全員が４価HPVワクチンに含まれるHPV型に対して抗体が陽性であり、58.1～87.1%の女性がHPV31/33/45/52/58型に対して抗体を有していた。９価HPVワクチンの接種１ヵ月後には、全員が９価HPVワクチンに含まれる全ての型に対して抗体陽性を示し、GMTは36.1～89.1倍に上昇した。 HPV31/33/45/52/58型に対するGMTは、接種直前に抗体陽性である方がやや高かった。
○ ９価HPVワクチンの忍容性は高く、１ヵ月の経過中、重篤な有害事象は報告されなかった。

出典：Gilca V et al. Hum Vaccin Immunother. 2019;15:503-507.60

４価HPVワクチン単回接種後の９価HPVワクチン単回接種の有効性②（カナダ）〇 ９価HPVワクチンを６ヵ月空けて２回接種した男女の群（Study A）と、４価HPVワクチンを１回接種後、３～８年後に９価HPVワクチンを１回接種した女性の群（Study B）で、 HPV6/11/16/18型に対する抗体価を調べた。
○ ２回目の接種前、いずれの群でも全員の抗体が陽性で、GMTが同等であった。
○ 接種１ヵ月後のGMTの上昇は、接種間隔が６ヵ月の群では39.5～90.9倍、３～８年の群では59.8～
81.5倍であり同等であった。

出典：Gilca V et al. Hum Vaccin Immunother. 2019;15:1980-1985. 61

２価または４価HPVワクチン単回接種後の９価HPVワクチン単回接種の有効性（カナダ）○ ９価HPVワクチンを初回接種した男女の群、２価HPVワクチンを１回接種後、６ヵ月後に９価HPVワクチンを１回接種した男女の群、４価HPVワクチンを１回接種後、３～８年後に９価HPVワクチン
を１回接種した女性の群でHPV31/33/45/52/58型に対する抗体価を調べた。
○ ９価HPVワクチン接種の１ヵ月後、いずれの群でも全員の抗体が陽性となった。
○ ２価または４価HPVワクチン接種後に９価HPVワクチンを接種した群では、初回接種群と比較してHPV31/33/45/52型に対するGMTが有意に高かった（1.8～8.0倍）が、HPV58型では差がなかった。
○ １回目接種が２価HPVワクチンの群と４価HPVワクチンの群の比較ではGMTに有意差がなかった。

出典：Sauvageau C et al. Hum Vaccin Immunother. 2020;16:590-594. 62

交互接種に関するACIPの見解、WHOポジションペーパー○

HPVワクチンの互換性について

HPVワクチンは、それぞれ異なる特性・成分・適応を持っており、複数のワクチンが使用できる状況では、複数回接種するスケジュールで使用する際、全て同じワクチンを接種するよう努めるべきである。しかしながら前回の接種に使われたワクチンが不明もしくは入手不能である場合、どのワクチンでスケジュールを完了してもよい。
（WHO HPVワクチンに関するポジションペーパー（2022年12月）より）○定期接種における規定の接種回数を完了した場合について

・過去に４価または２価HPVワクチンで一連の接種を完了した方への９価HPVワクチンの追加接種を推奨しない。
・４価または２価HPVワクチンで接種を開始して、９価HPVワクチンで（残りの１回または２回の接種を行い）一連の接種を完了した方への９価HPVワクチンの追加接種を推奨しない。
（CDCの予防接種の実施に関する諮問委員会（ACIP）の見解より）

63

参考資料８諸外国の動向国の予防接種プログラムにHPVワクチンが導入されている国々（2023年３月時点）

65参考資料９HPVワクチンの積極的勧奨の再開に向けた議論の経緯

HPVワクチンに関するこれまでの経緯と課題【子宮頸がんについて 】○ 日本で年間約1.1万人が罹患、約2,800人が死亡。
○ 40歳までの女性でがん死亡の第2位。
○ ほとんどの子宮頸がんはＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）への感染が原因。
【 ＨＰＶワクチンについて 】
ヒトパピローマウイルス○ ＨＰＶワクチンは、ＨＰＶへの感染を防ぐことで、子宮頸がんの罹患を予防。
○ ＨＰＶワクチンは、子宮頸がんの原因の50～70％を占める２つのタイプ（HPV16型と18型）のウイルスの感染を防ぐ。
※ 子宮頸がんの予防に当たっては、併せてがん検診を受診することが重要。
【海外の状況 】○ 世界保健機関（WHO）が接種を推奨。
○ 米、英、独、仏等の先進各国において公的接種として位置づけられている。

平成22年11月26日～
平成25年３月31日

平成22、23年度補正予算により、子宮頸がん等ワクチン接種緊急促進事業（基金）を実施

平成25年４月１日

予防接種法の一部を改正する法律が施行され、ＨＰＶワクチンの定期接種が開始された⇒ 以降、疼痛又は運動障害を中心とした多様な症状が報告され、マスコミ等で多く報道された

平成25年６月14日

厚生労働省の審議会※で、「ワクチンとの因果関係を否定できない持続的な疼痛の発生頻度等がより明らかになり、国民に適切な情報提供ができるまでの間、定期接種を積極的に勧奨すべきではない」とされ、積極的勧奨差し控え（厚生労働省健康局長通知）※ 厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会と薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会の合同開催⇒ 以降、①HPVワクチンのリスク（安全性）とベネフィット（有効性）を整理②HPVワクチン接種後に生じた症状に苦しんでいる方に寄り添った支援をどう進めていくのか③HPVワクチンの安全性・有効性等に関する情報提供をどう進めていくのか

審議会において検討
67

HPVワクチンの安全性・有効性の整理に関する対応の経緯
審議会で、国内外におけるリスク（安全性）とベネフィット（有効性）
に関する情報を整理

平成25年12月
平成26年１月・７月

審議会で、ＨＰＶワクチン接種後に生じた「多様な症状」の病態と、因果関係について評価→病態について「機能性身体症状※」と定義※

慢性的な疼痛等の身体症状はあるが、医学的検査で症状に見合う異常が認められない病態審議会で、継続的に副反応疑い報告の発生状況をモニタリング
厚生労働科学研究
審議会に報告平成28年12月・
平成29年４月

祖父江班による全国疫学調査を実施し、その結果を全国の医療機関からサンプリングした18,302診療科に対し「多様な症状」を有する患者の有無を調査、患者ありと回答した508診療科に対して個人表を送付し臨床疫学像（ワクチン接
種歴を含む）について調査→HPVワクチン接種歴のない者においても、HPVワクチン接種後に報告されている症状と同様の「多様な症状」を有する者が、一定数存在審議会で、国内外におけるリスク（安全性）とベネフィット（有効性）
に関するエビデンスを改めて整理し、評価
平成29年11月

・平成26年１月の合同会議における検討以降、HPVワクチン接種後に生じた多様な症状とHPVワクチンとの因果関係を示唆する新しい質の高いエビデンスは報告されていない・ワクチンの安全性及び有効性に関する最新の知見を情報提供していく
68厚生科学審議会副反応検討部会・安全対策調査会合同会議（令和３年10月１日、11月12日開催）

HPVワクチンの積極的勧奨の取扱いに関する議論と結論

１．HPVワクチンの安全性・有効性に関する最新のエビデンスについて◯安全性・有効性に関する近年の主要なエビデンスが示され、現在のエビデンスによれば、ワクチンの安全性についての特段の懸念は認められない。今後も、合同会議において新たなエビデンスを収集しつつ、安全性の評価を行っていく。

２．HPVワクチン接種後に生じた症状に苦しんでいる方に寄り添った支援について◯

協力医療機関において必要な診療を提供するための体制が維持されている一方で、近年、ワクチン接種後に生じた症状で受診する患者がいない医療機関も多い。これまでも実施してきた協力医療機関向けの研修会について、ニーズ等を踏まえ内容の充実を行っていく。また、協力医療機関同士の相談体制の構築、協力医療機関と都道府県等が必要な情報を共有できるような連携の強化を行っていく。併せて、協力医療機関の診療実態を把握するための調査を継続的に実施していく。

◯

地域の医療機関がワクチン接種後に生じた症状への適切な対応や協力医療機関等への紹介を円滑に実施できるよう、また、
学校医に他の医療機関や都道府県等と必要な連携を取っていただけるよう、地域の医療機関に必要な情報の周知を行っていく。

◯

地域における相談支援体制について衛生部局と教育部局との連携が重要であり、関係機関との一層の連携を図っていく。

３．HPVワクチンに関する情報提供について◯◯

接種対象者等が情報に接する機会を確保し、接種について検討・判断できるよう、自治体からの情報提供資材（リーフレット等）の個別送付が広がった結果、国民の理解が進み、接種者数が増えてきている。
最新のエビデンス等を踏まえてリーフレットを改訂する。

積極的勧奨を差し控えている状態を終了させることが妥当との結論

厚生労働省として、令和４年度からの積極的な勧奨の再開を決定（令和３年11月26日に健康局長通知＊を発出）＊通知の概要・個別勧奨を、基本的に令和４年４月から順次実施すること。（準備が整った場合には令和３年度中に実施可）
・積極的勧奨差し控えの間に接種の機会を逃した方への接種機会の提供について、審議会で検討すること。

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HPVワクチン関係の今後の施策
１．積極的勧奨（予診票の個別送付等）の再開について• 積極的勧奨（予診票の個別送付等）については、基本的に令和４年４月から、接種実施医療機関における接種体制の整備等を進め、順次実施。準備が整った市町村にあっては、令和４年４月より前に実施することも可能。
• 今後、HPVワクチンの定期接種を進めるに当たっては、接種後の症状に対する相談支援体制・医療体制等の維持・確保が重要。厚生労働省から関係機関（自治体、協力医療機関・地域の医療機関）に求められる役割についてお知らせしており、従来からの連携の枠組みを再活性化・強化。
➡ 接種を希望する方に対し、適切かつ十分な情報提供、円滑な接種、接種後に体調の変化等が生じた方への必要な支援が行われるような体制を構築。
２．キャッチアップ接種等について

・ HPVワクチンの積極的な勧奨の差し控えにより接種機会を逃した方に対して公平な接種機会を確保する観点から、積極的な勧奨を差し控えている間に定期接種の対象であった９学年（H9年度生まれ～H17年度生まれ）すべてをキャッチアップ接種の対象とする。
※

なお、接種機会の確保の観点から、キャッチアップ接種の期間中に定期接種の対象から新たに外れる世代についても、順次キャッチ
アップ接種の対象者とする。

・ 接種対象者の接種機会の確保の観点や、地方自治体の準備、医療機関における接種体制等の観点を踏まえ、キャッチアップ接種の期間は３年間とする。
＜参考＞ HPVワクチンのキャッチアップ接種の対象者、期間について（令和３年12月23日第28回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会資料４より抜粋）

70【参考】ヒトパピローマウイルス感染症に係る定期接種の今後の対応について（令和３年11月26日健発1126第１号厚生労働省健康局長通知）
https://www.mhlw.go.jp/content/000875155.pdf

71

71

72

参考資料10

HPVワクチン接種にかかる協力医療機関などによる支援体制のイメージ

地域におけるHPVワクチン接種にかかる診療・相談体制の強化のイメージ
従来からある連携の枠組みを再活性化するとともに、重要な取組みについてはさらに強化していく。

医療機関

接種前・接種時に関係する
連携・支援等

都道府県
強化の例②
必要な情報の共有、意見交換や職員研修等ができるような連携の強化

接種後に関係する連携・支援等
強化の例①
協力医療機関のニーズ等を踏まえた研修会の充実

相談窓口

研究班の専門医療機関
研修会など
による診療
体制支援

連携

相談・紹介
診療支援

相談

都道府県
連
携

必要な
支援の調整

●地域の中核医療機関とし相談て、診療体制を整備●地域の医療機関から紹介された患者の受入れ

協力医療機関●必要に応じて専門医療機
関を紹介

強化の例③
診療実態を
継続的に把握

情報提供等
の支援

情報提供

学習面など
での支援

診療支援

地域の医療機関

連
携

市町村

相談・紹介

連携

関係団体
（医師会・
関係学会等）

連携相談受診

必要に応じて情報提供

学校
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参考資料11

参考リンク集医療従事者の皆様のご参考となりそうなリンクを掲載しています。

参考リンク集 厚生労働省「ヒトパピローマウイルス感染症～子宮頸がんとＨＰＶワクチン～」

HPVワクチンに関する情報を一元的にお知らせしています。
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou28/index.html
 厚生労働省「予防接種情報」
予防接種法に基づいて行われる各ワクチンの定期接種に関する情報をお知らせしています。
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/kekkakukansenshou/yobou-sesshu/index.html
 厚生労働省「厚生科学審議会 予防接種・ワクチン分科会 副反応検討部会」
HPVワクチンを含む各ワクチンの安全性の評価などを定期的に行っている審議会です。
https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/shingi-kousei_284075.html
 厚生労働省「９価ヒトパピローマウイルス（ HPV）ワクチンファクトシート」
HPV感染症及びHPVワクチンに関するエビデンスをまとめたレポートです。
※レポートの題名は「9価ヒトパピローマウイルス」となっていますが、HPV感染症・HPVワクチン全般に関して記載されています。

https://www.mhlw.go.jp/content/10906000/000770615.pdf
76参考リンク集 厚生労働省「予防接種法に基づく医師等の報告のお願い」
副反応疑い報告の詳細について記載しています。
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou20/hukuhannou_houkoku/index.html
 厚生労働省「予防接種健康被害救済制度」

予防接種健康被害救済制度の詳細について記載しています。
https://www.mhlw.go.jp/stf/

 日本医師会・日本医学会「HPV ワクチン接種後に生じた症状に対する診療の手引き」
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou28/dl/yobou150819-2.pdf

 厚生労働省「HPV ワクチン接種後に生じた症状の診療に係る協力医療機関」
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou28/medical_institution/index.html

77参考リンク集

世界保健機関（World Health Organization：WHO） 「HPVワクチン ポジションペーパー（2022年12月版）」

HPVによる疾患に対するワクチンの基本的な情報を要約し、グローバルな文脈におけるWHOのポジションを示した文書です。
＜英語版：WHO原文＞
https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/policies/position-papers/humanpapillomavirus-(hpv)

WHO「HPVと子宮頸がん ファクトシート」
HPVと子宮頸がんに関するデータや基本的な情報を掲載したWHOウェブサイトのページです。
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cervical-cancer

WHO 「子宮頸がんの排除に向けたグローバル戦略」

WHOが2020年11月に公表した、子宮頸がんの排除に向けて2030年までに達成すべき目標等を提示した戦略です。

https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107

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