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1) Matsumura H, Matsushima A, Ueyama M, Kumagai N. Application of thecultured epidermal autograft "JACE” for treatment of severe burns: Results of a
6-year multicenter surveillance in Japan. Burns. 2016 Jun;42(4):769-76. doi:
10.1016/j.burns.2016.01.019. Epub 2016 Mar 2.
2) Fearmonti R, Bond J, Erdmann D, Levinson H. A review of scar scales and scarmeasuring devices. Eplasty. 2010 Jun 21;10:e43.

10

IV.
1.
2.
3.
4.

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皮膚
角層

表皮

再生医療に関する用語整理

Ⅰ度

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業・再生医療審査WG
2016年12月1日

脂腺

浅Ⅱ度
真皮

毛嚢

深Ⅱ度

汗腺

同種由来

培養表皮シート

皮下脂肪
Ⅲ度

実用化
皮膚

（ﾏﾄﾘｯｸｽ）

構 と熱傷 深さによる分類

京都大学 形成外科

同種同系

鈴木 茂彦

同種
自家

isograft

一卵性双生児間 移植

同種異系

他家

autograft

allograft

異種患者自身 細胞を使用

xenograft(homograft)
ヒト→ヒトなど(heterograft)

ブタ→ヒトなど

培養表皮シート

開発と臨床応用重症熱傷治療歴史現状

1975年 Rheinwald JG, Green, H
初めて培養表皮シートを報告

1981年 O’connor et al
初

臨床応用

Ⅱ度熱傷で

生着するが，

Ⅲ度熱傷で

生着しない

真皮組織がないと生着しない
1986年 Cuono et al 同種皮膚移植

熱傷面積と死亡率(1984～2010年）東京都熱傷救急連絡協議会

後に培養表皮移植
1988年 熊谷 わが国で初応用

1988年 Epicel: FDA承認対象外として販売（米国）
2007年 ジェイス(J-TEC社)が日本で承認

2009年 ジェイス

保険適応認可(Matsumura H, Application of the cultured epidermal autograft ‘‘JACE’’ for treatment of severe burns:
Results of a 6-year multicenter surveillance in Japan. Burns, 2016)

同種培養表皮について

自家培養表皮使用における問題点

 製品 供給に３週間を要する
 あらかじめ採皮が必要
 製品が完成しないリスク
 患者が亡くなり使えないことがある 本来 使用法で 生着率が期待ほど高くない 自家培養皮膚と 併用が現実的（採皮部が必要）

同種培養表皮へ期待

Ⅱ度熱傷創や分層採皮後

難治性潰瘍に用いると，治癒を促進する (Leigh IM, 1987)

創面に用いると，治癒を促進する (Hefton, 1983)

さまざまな生理活性物質を分泌する (KatZ AB, 1994)



HLA-Ⅱ



永久生着

発現が少ないため，拒絶されにくい (Hefton JM, 1984)
しない (Brain A, 1989)【分層採皮創に凍結保存同種培養表皮を用いた例】

矢永博子, 凍結同種培養表皮移植による小児熱傷および採皮創の治療.
形成外科 45(7): 619-627, 2002

韓国ではすでに製品化されている

Kaloderm® 凍結保存同種培養表皮

同種培養表皮は，有効な熱傷の治療法になりうる？

同種培養表皮を用いた重症熱傷治療【採皮創】【深達性Ⅱ度熱傷】

可能性

同種培養皮膚

現状【Ⅲ度熱傷】

他国ですでに臨床応用されている同種培養皮膚製品

パッチ植皮

日本で

、同種細胞を用いた再生医療製品

前例がなかった

メッシュ植皮・自家培養表皮「ジェイス®」 承認から７年間 使用実績
・HLAホモドナーiPS細胞ストック事業 推進
・GVHDに対する同種間葉系幹細胞(MSC)製品「テムセル®」
・再生医療新法，薬機法 施行 (2015年11月25日)

すべて同種培養表皮で被覆することで，創治癒を促進する

・創閉鎖まで 期間短縮
・感染 発生率低下
・敗血症、多臓器不全 発生率低下

・救命率向上・肥厚性瘢痕・ケロイド発生率

自家培養表皮と同種培養表皮

特徴
使用時期

細胞の管理

低下

同種細胞を用いた再生医療製品

1. 細胞

入手に関して
法律で自家培養表皮同種培養表皮オーダーメイド治療であり，高コスト

大量生産が可能であり医薬品・医療機器に近く，低コスト・細胞提供された細胞所有権に関して明確な記載がなく，法解釈におけるコンセ

ンサス 確立が必要である

あらかじめ作製して保存しておくことで，すぐに使用できる個々の症例ごとに細胞を採取する

機運が高まる

同種培養表皮を製品化するにあたって解決すべき課題

比較

・日本

皮膚採取から３週間を要する

実用化

承認

製造用セルバンクを作製し，長期間にわたって使用する

入手方法

・同意取得

妥当性 ←経済産業省による研究報告

方法（包括的同意を認めるかどうか，同意撤回と企業・個人情報保護とトレーサビリティ
2. 細胞ストック

確保

相反など）

管理方法

・提供された細胞

重要な医療資源であり，さまざまな再生医療製品

フリーアクセスとすることが望ましい ← 目的外使用・包括同意
3. 細胞

利益

バランス
製

に使用できるよう

問題

安全性確保

・ドナーから

ウイルス性疾患伝播を防ぐため

スクリーニング方法，項目

設定

・製 工程中 コンタミネーション
製 に用いた生物由来原料
4. 製品 品質確保

低コストかつoff the shelfで使用できる再生医療製品として 同種培養表皮実用化が期待されている・ストックした細胞・最終製品原料となる同種（他家）表皮細胞
産業化に向けた評価基盤技術開発事業」

原料細胞入手等に関する調査等報告書（抜粋） 平成27年3月経済産業省

再生医療を広く多く患者に行うに，患者本人以外

性能評価方法細菌等汚染可能性

確立：細胞増殖能、サイトカイン分泌能など

物性評価，組織学的評価，viability，有効性評価方法など『皮膚再建に用いる同種培養皮膚入手に関して「再生医療

残留や，培養中

基礎研究ならびに製品開発』

平成 28 年度AMED「再生医療 産業化に向けた評価基盤技術開発事業」（再生医療等 産業化に向けた評価手法等 開発）

細胞，すなわち他家細胞を利用した製品を活用することが想定される
共同研究

しかし再生医療製品

製用として，国内で採取されたヒト細胞・組織を入手できる環境

今鈴木茂彦 坂本道治ところ整備されていない
輸入に依らず，国内で細胞入手が可能になれ，リードタイム

供給途絶リスクロジスティックス面で利点があるほか，日本人由来であること

低減など

によるHLA型 適合性 高さや，採取医療機関等へれ、再生医療製品

短縮，輸送コスト

トレーサビリティ面で低減，メリットも想定さ

畠賢一郎 井家益和 篠原力

ドナーの確保、インフォームドコンセント

細胞培養

組織採取

培養表皮製造医師主導治験

製品仕様の決定前臨床研究

開発に極めて有利に働く

NAT（核酸増幅検査）
増幅反応を用いた病原体検査法
清水則夫 渡邊健
セルストック

安全性試験

NAT法によるウイルス検査方法について支援

ウインドウ・ピリオド（ウイルスに感染してから，検査で検出できるようになるまで 空白期間）が短縮（HBV：34日，HCV：23日、HIV：11日）

血液、皮膚組織採取フロー

安全性評価 1.問診

表皮細胞
ストック
線維芽細胞

組織

血液・組織提供

ドナー

京大病院

商業利用 同意

ウイルス検査結果

J-TEC

血液

ファルコバイオシステムズ※採血に伴う有害事象 発生に対して 、東京海上日動火災保険（株）による臨床研究賠償責任保険に加入

京大病院形成外科で行われる副耳・多指症手術などで切除・廃棄される余剰皮膚組織を，商業利用同意を得て提供頂き，J-TEC社内にて表皮細胞・線維芽細胞を単離・培養して細胞ストックを作製
組織採取時と３～６か月後にウイルススクリーニングを目的とした採血検査を行う

凍結保存同種培養表皮【培養表皮指針に定められた各種感染症や悪性腫瘍・代謝内分泌疾患など
ドナーとして 適格性を判断することを目的に問診を行う

リスクを評価し，凍結保存による変化

作製

作製】
frozen-CE・ ジェイス®と同様にT3 feeder layer を用いて作製する

・ ディスパーゼによりフラスコから剥離し，不織布に懸架する

fresh-CE

物性試験

適 合

適 合

生細胞密度

1.3 ×104個/cm2

14.0 ×104個/cm2

生細胞率

53.5%

92.1%

frozen-CE

fresh-CE

×4【凍結保存培養表皮×4

作製】

・ 培養表皮 1/2 枚を、4.5 mL クライオチューブに入れ，3.5 mL

凍害防止剤を加え，-80℃ で凍結する

・ 使用時に37℃

温浴槽で、急解凍して用いるfrozen-CE

生細胞率

fresh-CE

50～60% ，生細胞数1/10 程度になった
16

凍結保存ヒト培養表皮の有効性評価

凍結保存ヒト培養表皮シート

有効性評価【DM マウス皮膚全層欠損モデル】
創面積（1w）

新生上皮長（1w）

ヒトCE

伸展したマウス表皮細胞

凍結保存したヒト培養表皮は，新鮮なものと同等の上皮形成促進，創面積縮小効果を示した

創に貼付したヒト培養表皮 ，創表面に隙間なく密着しており，マウス上皮 こ ヒト培養表皮 下を伸展している

凍結保存ヒト培養表皮有効性評価

医師主導治験

【ラットメッシュ植皮モデル】

目的：臨床的POC取得および後創面積（1w）

新生上皮長（1w）

pivotal test

概要（案）
条件設定を目的とした feasibility test

治験デザイン：多施設共同非盲検非対照試験
治験実施医療機関：

・京都大学医学部附属病院 形成外科
frozen-CE

・関西医科大学附属 枚方病院 形成外科
対象疾患：
重症熱傷患者において，深達性Ⅱ度熱傷創またⅢ度熱傷創へ適用に際して

Ⅲ度熱傷創及び分層採皮創，高倍率自家分層植皮と併用することを前提とする

ヒト培養表皮が産生する成長因子

選択基準：（1）深達性Ⅱ度熱傷創またⅢ度熱傷創（2）予後熱傷指数（PBI）90未満（3）本試験同意取得時

合計面積が体表面積

10％以上

患者

患者

年齢が12歳以上65歳未満

患者

目標症例数： 5～10例
３度熱傷創面に用いることを想定したメッシュ植皮モデルにおいても，凍結保存したヒト培養表皮 新鮮なも と同等 創傷治癒促進効果を示した

治療計画

同種培養表皮熱傷患者搬入【非臨床試験】

適格性評価
エントリー
説明と同意

初回手術
・小皮膚片を採取

・デブリードマン，分層植皮
３度熱傷創：自家メッシュ植皮＋試験機器貼付
深達性２度熱傷創：試験機器貼付
採皮創：試験機器貼付
有効性評価（創閉鎖率）・安全性評価
3週間後以降，残存した創面に培養表皮を用いて治療を行う

自家

J-TEC

自家培養表皮作製【治験】

開発計画 同種細胞バンク

構築～治験

•
•
•
•
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•
•

•
•
•
•

•



Kopf AW, Bart RS, Hennessey P. Congenital nevocytic nevi and malignant melanomas. J Am Acad Dermatol. 1979 Aug;
1(2):123-30. Review.!
Zaal LH, Mooi WJ, Sillevis Smitt JH, et al. Classification of congenital melanocytic naevi and malignant transformation: A
review of the literature. Br J Plast Surg 2004; 57:707-19!




•
•
•
•



Castilla EE, et al.Epidemiology of congenital pigmented naevi: II. Risk factors. Br J Dermatol1981;104:421–427.


•
•


Zaal LH, Mooi WJ, et al. Br J Plast Surg. 2004 !

平均リスク

％

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•


Arad E, Zuker RM. Plast Reconstr Surg. 2014!

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Kinsler V, et al. JPRAS,2009)

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Dermabrasion後に

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が発生したという報告!

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C. Schiestl, at al.Giant naevus, giant excision, eleg(i)ant closure?Reconstructive surgery with
Integra Artificial Skin to treat giant congenital melanocytic naevi in Children. JPRAS 2009

Suzuki S, Morimoto N, et.al. A case of giant naevus followed up for 22 years after treatment !
with artificial dermis. JPRAS. 2013

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•
•
•

	

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Sood R,et al. Coverage of large pediatric wounds with cultured epithelial autografts in congenital
nevi and burns: results and technique. J Burn Care Res. 2009 Jul-Aug;30(4):576-86.

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巨大色素性母斑症例�

	

Kishi K, et al.Treatment of giant congenital melanocytic nevi with enzymatically separated
epidermal sheet grafting. JPRAS. 2010


•

•
•
•
Kinsler V, et al. JPRAS,2009)

Kishi K, et al. Early serial Q-switched ruby laser therapy for medium-sized to giant congenital melanocytic
naevi. Br J Dermatol. 2009 Aug;161(2):345-52.

•
•
•
•
•
•
（Shevchenko RV, et al.JR SocInterface2010）



•
•

!
Matsumura H, et al. Application of the cultured epidermal autograft "JACE(®") for treatment of severe burns:
Results of a 6-year multicenter surveillance in Japan. Burns. 2016 �

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Aplasia cutis congenita ! after acellulardermal graft! after cultured epithelial(1 day old)
(7 days old)
autograft (22 days old)••
Follow-up finding at 1 year

Chung Khet al. Surgical treatment of aplasia cutis congenita with acellular dermal graft and cultured epithelial autograft.
Dermatol Surg. 2009

皮膚リサイクル治療
高圧処理の!
特長� ムラがない������ �深部まで均一に処理
 短時間処理������ 分間�����
 変性が少ない�����本来の性質を保つ���� 安全���������� ����� �薬剤を用いない

本日の内容
1. 表皮水疱症の基本

各病型の特徴や合併症など

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業

表皮水疱症の臨床試験（治験）2. 表皮水疱症患者に対する治療法開発
骨髄移植、間葉系幹細胞、培養表皮シート

北海道大学大学院医学研究科皮膚科

現在進められている臨床研究西江 渉

表皮水疱症（Epidermolysis bullosa, EB）

表皮水疱症（Epidermolysis bullosa, EB）
表皮真皮間接合の構成分子

外的刺激を受ける部位に一致して容易に水疱、びらんを生じる疾患群
電子顕微鏡所見
表皮

表皮Keratin 5/14
PlectinBP230

α6β4 integrin

Collagen XVII（BP180）真皮

真皮

Laminin 332

基底板

Collagen VII
Collagen I

真皮

表皮

表皮真皮間接合は表皮基底細胞に存在する
ヘミデスモゾームと関連分子によって強固に保持されている

真皮構成分子をコードする遺伝子に変異が生じ表皮真皮間接合が脆弱化する

EB患者皮膚

II度熱傷

水疱は表皮と真皮の境界部に生じる

表皮水疱症（Epidermolysis bullosa, EB）

単純型EB（EB simplex: EBS, 表皮基底細胞内で水疱形成）

電顕的水疱形成部位に基づく３大病型

表皮

★
真皮

★

電子顕微鏡所見
表皮基底細胞★
★

★

真皮

電子顕微鏡所見
表皮基底細胞
★
★

表皮

★
基底細胞内

★

単純型（EB simplex, EBS）★

EB患者の32％★
基底細胞内
単純型（EB simplex, EBS）

真皮

真皮

ケラチン5/14の遺伝子変異★
特徴： 比較的軽症な患者が多いが一部に致死性となる症例も。優性遺伝形式。
★

★

透明帯
（lamina lucida）

接合部型（Junctional EB, JEB）

特定疾患（いわゆる難病）に認定
重症型EBの患者数: 366名（2014年）
★

★

真皮
基底板下方

栄養障害型（Dystrophic EB, DEB）

軽症

中等症

重症

Weber-Cockayne EBS

Koebner EBS

Dowling-Meara EBS

単純型EB（EB simplex: EBS, 表皮基底細胞内で水疱形成）
表皮基底細胞におけるケラチン5/14の発現様式

単純型EB（EB simplex: EBS, 表皮基底細胞内で水疱形成）EB患者の32％

EB患者の32％

Dowling-Meara vs. Weber-Cockayne

培養表皮基底細胞（緑：ケラチン）

矢印：遺伝子変異の部位

K5

1A

1B
1B

K14 HIM1A
重症

軽症

HIM:
HTM:

2B
2B
HTM

Helix initiation motif
Helix termination motif

父方あるいは母方どちらかの遺伝子に変異が生じると発症する（優性遺伝）★
★

2A
2A

K5とK14がヘテロダイマーを形成しトノフィラメント（ケラチン中間径線維★）を形成

どちらか片方に異常が生じると機能障害を来す（ドミナントネガティブ効果）

接合部型EB（Junctional EB: JEB, 透明帯で水疱形成）

表皮

★
真皮

★

電子顕微鏡所見
表皮基底細胞★
★

接合部型EB（Junctional EB: JEB, 透明帯で水疱形成）
＜症例１＞

★
基底細胞内

★

単純型（EB simplex, EBS）

真皮
★

★

常染色体劣性遺伝

透明帯（lamina lucida）（両親は健常）接合部型（Junctional EB, JEB）
・多くは生後1年以内に死亡・劣性遺伝形式
・Laminin332の欠損で発症
・Collagen XVIIの欠損の場合は予後良好
・症例数は非常に少ない

獨協医科大学皮膚科学教室
籏持 淳教授よりご紹介★

ヘルリッツ致死型JEB

Laminin 332

Type VII collagen

LAMC2: c.2143C>T, p.R715Xを両アレルに同定（ホモ）接合部型EB（Junctional EB: JEB, 透明帯で水疱形成）

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）＜症例２＞

VII型コラーゲンの遺伝子変異 EB患者の54%

表皮

XVII型コラーゲン★

ラミニン332
真皮★

電子顕微鏡所見
表皮基底細胞
★
★

★

真皮

★
基底細胞内

★

単純型（EB simplex, EBS）★

LAMA3: c.1226dupC, p.Gln401ProfsThr13 （母由来）
LAMA3: c.4020delT, p.Pro1341ProfsThr6 （父由来）

★

★

透明帯
（lamina lucida）

接合部型（Junctional EB, JEB）

※ 出生前あるいは着床前検査を行うには遺伝子変異を同定しておく必要あり
★

★

真皮
基底板下方

栄養障害型（Dystrophic EB, DEB）
特徴： 重症度は様々。食道狭窄や有棘細胞癌の合併。優性および劣性遺伝形式。

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）
劣性遺伝性DEB（Recessive DEB, RDEB）（全EB患者の33%）

基底板

基底板
水疱形成部位

係留線維（Anchoring fibril）： 主な構成分子は7型コラーゲン

NH2

患者

父方と母方双方のCOL7A1遺伝子に発現低下を来す変異が発生 → 劣性遺伝性

優性遺伝性DEB（Dominant DEB, DDEB）

7型コラーゲン

7型コラーゲン：発現消失ないし低下

正常（全EB患者の21%）COOH

7型コラーゲン：発現正常ないし低下患者

正常コラーゲン領域

コラーゲン領域

父方あるいは母方のCOL7A1遺伝子（コラーゲン領域）に三量体形成を阻害する変異が発生（グリシンが他のアミノ酸に置換されるグリシン置換が多い）→
優性遺伝性

290kDの巨大分子
コラーゲン領域を介し三量体を形成する
さらにコラーゲン三量体同士が重合
係留線維（Anchoring fibril）を形成

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）
劣性遺伝性DEB（Recessive DEB, RDEB）
アロポー・シーメンス型（Hallopeau-Siemens）
RDEB, generalized severe

7型コラーゲン発現が消失

健常

患児

VII型コラーゲン

VII型コラーゲン

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）
劣性遺伝性DEB（Recessive DEB, RDEB）
7型コラーゲン発現が低下

非アロポー・シーメンス型（Non-Hallopeau-Siemens）
RDEB, generalized intermediate

有棘細胞癌

稗粒腫（milium）

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）
劣性遺伝性DEB（Recessive DEB, RDEB）
7型コラーゲン発現が低下

栄養障害型EB（Dystrophic EB: DEB, 基底板下方で水疱形成）
優性遺伝性DEB（Dominant DEB, DDEB）

非アロポー・シーメンス型（Non-Hallopeau-Siemens）
RDEB, generalized intermediate

VII型コラーゲン
Toyonaga E, Nishie W, et al. Br J Dermatol 2015

12歳の非アロポー・シーメンス型RDEB患者に生じた有棘細胞癌

稗粒腫（milium）

痒疹

正常

VII型コラーゲン
Nishie W, et al. J Dermatol Sci 2014

患者

Kawasaki H, et al.
Br J Dermatol 148: 1047-50, 2003

難治性のびらんや潰瘍として発症することが多い

コラーゲン領域

VII型コラーゲンのコラーゲン領域にアミノ酸置換やエクソンスキップなどの変異が生じ発症

表皮水疱症（Epidermolysis bullosa, EB）★

Keratin 5/14
Plectin
ヘミデスモゾーム
Collagen XVII, BP230

BP230

本日の内容

＜実際の電顕所見＞＜表皮真皮間接合分子＞

ケラチン線維（トノフィラメント）
Keratin 5/14

透明帯
Collagen XVII

α6β4 integrin
Laminin 332

Collagen XVII / BP180

真皮

1. 表皮水疱症の基本

各病型の特徴や合併症など
基底板
Laminin332

Collagen VII
係留線維（Anchoring fibril）
Collagen VII

Collagen I✔ 2. 表皮水疱症患者に対する治療法開発
骨髄移植、間葉系幹細胞、培養表皮シート

単純型（EB, simplex）
接合部型(Junctional EB)

現在進められている臨床研究

機能障害を生じるタンパク

水疱形成部位

病型分類
→
→

基底細胞内
透明帯

→
→

Keratin 5/14, Plectin, etc
Collagen XVII, Laminin332

栄養障害型(Dystrophic EB) →

基底板下方

→

Collagen VII

遺伝様式や臨床症状・合併症など非常に多彩な疾患群

表皮水疱症の治療法開発の現状

表皮水疱症の治療法開発の方向性

現状： 外用や各種ドレッシング材を用いた対象療法が主体
一般医療材料

根治（永続的な効果）を目指す治療✔ １．骨髄細胞あるいは骨髄間葉系幹細胞（MSC）移植

在宅難治性皮膚疾患処置指導管理料： 1,000点／月

メロリンガーゼメピレックストランスファー

２．遺伝子治療

デルマエイドガーゼ
包帯テープ等

高い治療効果を期待した局所治療
３．線維芽細胞やMSCの皮膚への局所投与
４．欠損タンパク補充療法（皮膚への局所投与）

特定保健医療材料
メピレックスライト

医療保険で賄える → 2015年～病型を問わず重症度により特定疾患認定を受けることが可能
メピレックス

QOLを向上可能な新規治療法開発が必須

係留線維（Anchoring fibril）
Collagen VII

５．培養表皮シート、培養真皮、三次元培養皮膚の応用

多くはVII型コラーゲンの発現低下（消失）を伴う劣性栄養障害型EBを対象
Dominant negative効果によって発症する病型では治療戦略が限定している
線維芽細胞（MSCから分化可能）はVII型コラーゲンを供給可能
劣性栄養障害型EBは患者数が多く（全体の約3割）有棘細胞癌など合併症も多い

表皮水疱症の治療法開発の現状

表皮水疱症の治療法開発の方向性

１．骨髄細胞あるいは骨髄間葉系幹細胞（MSC）移植

根治（永続的な効果）を目指す治療

同種骨髄移植１．骨髄細胞あるいは骨髄間葉系幹細胞（MSC）移植
２．遺伝子治療・同種骨髄移植を受けたRDEB 7名の報告
Wagner JE, et al.
N Engl J Med 363; 629-39, 2010

高い治療効果を期待した局所治療

・移植が成功した全ての患者である程度軽快✔ ３．線維芽細胞やMSCの皮膚への局所投与

・これまで20例施行されたが5名死亡
Tolar J, Wagner JE.
Lancet 382; 1214-23, 2013

骨髄由来間葉系幹細胞（Mesenchymal stem cells: MSC）
・骨髄由来MSC投与を受けたRDEB 小児10名の報告

５．培養表皮シート、培養真皮、三次元培養皮膚の応用

多くはVII型コラーゲンの発現低下（消失）を伴う劣性栄養障害型EBを対象
Dominant negative効果によって発症する病型では治療戦略が限定している

・10例全てで症状が軽快
・移植後60日目の皮膚生検ではVII型コラーゲンの発現上昇やドナー由来細胞の同定は確認されなかった

４．欠損タンパク補充療法（皮膚への局所投与）
係留線維（Anchoring fibril）
Collagen VII

線維芽細胞（MSCから分化可能）はVII型コラーゲンを供給可能
Petrof G, et al.
J Invest Dermatol 135: 2319-21, 2015

劣性栄養障害型EBは患者数が多く（全体の約3割）有棘細胞癌など合併症も多い

表皮水疱症の治療法開発の現状

表皮水疱症の治療法開発の方向性

３．線維芽細胞やMSCの皮膚への局所投与

根治（永続的な効果）を目指す治療

Conget P, et al.
Replenishment of type VII collagen and re-epithelialization of chronically ulceratedskin after intradermal administration of allogeneic mesenchymal stromal cells in
two patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa.
Cytotherapy 12: 429-31, 2010
係留線維（Anchoring fibril）
Collagen VII

１．骨髄細胞あるいは骨髄間葉系幹細胞（MSC）移植
２．遺伝子治療

Venugopal S, et al.
A phase II randomized vehicle-controlled trial of intradermal allogeneic fibroblasts
for recessive dystrophic epidermolysis bullosa.
J Am Acad Dermatol 69: 898-908, 2013

培養上清（Placebo）でも潰瘍縮小効果（＋）

高い治療効果を期待した局所治療
３．線維芽細胞やMSCの皮膚への局所投与
４．欠損タンパク補充療法（皮膚への局所投与）
係留線維（Anchoring fibril）
Collagen VII✔ ５．培養表皮シート、培養真皮、三次元培養皮膚の応用

多くはVII型コラーゲンの発現低下（消失）を伴う劣性栄養障害型EBを対象
Dominant negative効果によって発症する病型では治療戦略が限定している
線維芽細胞（MSCから分化可能）はVII型コラーゲンを供給可能
劣性栄養障害型EBは患者数が多く（全体の約3割）有棘細胞癌など合併症も多い

表皮水疱症の治療法開発の現状
５．培養表皮シート、培養真皮、三次元培養皮膚の応用
ジェイス®

EBに対する自家培養表皮移植
2001年（自主臨床試験 ※遺伝子治療はしていない）
当時12歳の劣性栄養障害型EBの右膝にみられた難治性潰瘍部へ自家培養表皮シートを移植

熱傷に対して保険適用あり、年間2000枚の生産体制が確立されている

背部の非潰瘍部
皮膚から採取株ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング（J-TEC）
G2576R

適応：
重症熱傷（深達度II度＋III度）≧３０％
保険償還価格： 306,000円/枚（一連につき40枚を限度）

E2858X

G2576R, E2858X

VII型コラーゲンの発現低下

右膝の難治性潰瘍部位に貼付

Green法で培養
表皮シートを作製（J-TECで作製）

移植後14年が経過しているが植皮部位に水疱や潰瘍は生じていない

Shinkuma S et al. Acta Derm Venereol 94, 98-9, 2014.

EBに対する自家培養表皮移植
ジェイス®

2011-2012年にEBに対する自家培養表皮移植シートの企業主導治験

復帰変異モザイク（Revertant mosaicism）
水疱を形成しない、正常な皮膚の部分が観察されることがある

2011年3月 EBに対する稀少疾病用医療機器に指定
2014年6月 EB患者に対する治験終了届がPMDAに受理

正常？部

移植後14年が経過しているが植皮部位に水疱や潰瘍は生じていない
7型コラーゲン（＋）

本症例は特に顕著な治療効果を確認した
高い治療効果を示した機序は？ ・・・ 未だ不明

遺伝子配列の正常化

病変部

7型コラーゲン（－）

遺伝子異常が後天的に修復され正常蛋白を産生する現象

復帰変異モザイク（Revertant mosaicism）

復帰変異モザイク（Revertant mosaicism）

 先天性疾患において、病原性のある遺伝子変異が後天的に一部で自然修復される現象 2000年頃から報告されるようになり、EBや魚鱗癬などの先天性皮膚疾患、先天性免疫不全などでまれに観察される
 体細胞分裂時の染色体組換をはじめ、複数の機序が関与している予想され
ている

植皮部から
皮膚採取

保管していた
培養表皮シート細胞

クローニングによる復帰変異モザイク解析

2001年に移植正常化した配列の同定

先の症例で協力を得て、植皮部と培養表皮シート由来細胞を検討したところ一部に復帰変異モザイクが証明された

重症型EBは常染色体劣性遺伝；
複合へテロ変異が多い
体細胞分裂時に染色体組換え？

変異のないアレルを持つ細胞→後天的に治癒した細胞の出現

復帰変異モザイク(Revertant mosaicism)を応用したEBに対する
自家培養表皮シート療法 → 現在、医師主導治験を進行中

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平成２０年２月８日
各都道府県知事 殿
厚生労働省医薬食品局長

ヒト（自己）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について

ヒト由来の細胞・組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性を確保するために必要な基本的要件については、平成12年12月26日付け医薬発第1314号
厚生省医薬安全局長通知「ヒト又は動物由来成分を原料として製造される医薬品等の品質及び安全性確保について」の別添２「ヒト由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」（以下「平成12年指針」という。）を定め運用してきたが、その後の科学技術の進歩や経験の蓄積を踏まえ見直しを進めてきたところである。
今般、ヒト由来の細胞・組織のうち、自己由来の細胞・組織を加工した医薬品
又は医療機器（以下「自己由来細胞・組織加工医薬品等」という。）の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について別添「ヒト（自己）由来細胞・
組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」のとおりとりまとめ、
自己由来細胞・組織加工医薬品等については、平成12年指針に代え本指針によることとしたので、御了知の上、貴管下関係団体、関係機関等に周知願いたい。
なお、ヒト由来細胞・組織のうち、自己以外の同種由来の細胞・組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件についてもとりまとめているところであり、おって通知する予定であることを申し添える。

ヒト（自己）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針
はめに
本指針は、ヒト由来細胞・組織のうち、自己由来細胞・組織を加工した医薬品又は医療機器（以下「細胞・組織加工医薬品等」という。）の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。
し しなが 、細胞・組織加工医薬品等の種 や 性、
上の 用 は 種
であり、また、本分 における科学的進歩や経験の蓄積は日進月歩である。本指針をに 用したり、本指針のが必要事 す てをしていると なすことが必 しもでないもある。したがって、の医薬品等についての 験のやに しては本指針の 的を踏まえ、そのの学 の進歩を
した
的
に基 き、
・
・
で
に
することが必要であること。

２

平成11年 月30日付け医薬発第 06号厚生省医薬安全局長通知「細胞・組織を 用
した医療用 又は医薬品の品質及び安全性の確保について」による確 申における本指針 の性の確 のは、細胞・組織加工医薬品等の 験をするに たってとなる品質及び安全性上の
が
する
の確 にあ
る。したがって、確 申 の、その申 に たって添付する き 料について
本指針に された要件やをす て たすことを必 しも めている ではない。
製造
申における品質及び安全性の確保のための 料は 験の進 とともに本指針に ってされることをに、確 申 では、でそのに う 件を たし、的に 成されたな 料をすること。
また、確 に必要とされる 料の及びについては、製品の由来、
、
、 用
、 用
及び加工
等により なり、本指針では体的にでないことも な ないので、 別に医薬品医療機器機 にすることが ましい。

-1-

第
第
第２
第２
第

的

定
製造
原 料及び製造関 物質的とする細胞・組織1
生物学的 造・機 の
と
由
2
の
に する
3
細胞・組織の・保 ・運２的とする細胞・組織以外の原 料及び製造関 物質
1
細胞の
を う
2
細胞・組織成分と組
る
3
細胞に
工学的
を加える
第２ 製造工
ト 成の
と
トの 定
２ 製造
1
2
細 、
及び
等の
・
3
組織の細 、細胞の分 、 定細胞の
等
4
工
細胞の
6
製造工
の り え及び加工した細胞の 性
製品の
、
製造
の
性
製造
の
第
製品の品質管
２
1
2
3
4
6
8

製品の品質管
細胞
びに生
確
験
細胞の
験
細胞由来の 的外生性物質に関する製造工 由来
物 験
験及び
定 験
ト
験
験
-2-

験

4
4
4
4
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6

8
8
8
8
8
8

10
10
10
10
10
10
11
11
11
11
11

10
11
第
第
第
第
第

験
験
学的
性 験
細胞・組織加工医薬品等の安定性
細胞・組織加工医薬品等の安全性 験
細胞・組織加工医薬品等の又は性 を 付ける
細胞・組織加工医薬品等の体 動
験

-3-

験

12
12
12
12
12
13
14
14

第１章
第１

総則

目的
本指針は、ヒト由来細胞・組織のうち、自己由来細胞・組織を加工した医薬品又は医療機器（以下「細胞・組織加工医薬品等」という。）の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

第２定義
本指針における用 の定 は以下のとおりとする。
「細胞・組織の加工」とは、の 療や組織の又はを 的として、細胞・組織の的な、細胞・組織の 性 等を 的とした薬、生物学的性、 細胞・組織成分との組又は工学的等を すことをいう。
組織の分 、組織の細 、細胞の分 、 定細胞の、 生物質による
、
、
等による
、
、
等は加工と なさない。
２ 「製造」とは、加工に加え、組織の分 、組織の細 、細胞の分 、 定細胞の、 生物質による
、
、
等による
、
、
等、
細
胞・組織の本来の性質をしないをで、製品である細胞・組織用製品をするまでに うをいう。
「」とは、ある 定の件のもとで、あるによってされる学的及び生 学的な性質をいう。
「」とは、細胞・組織加工医薬品等の原料となる細胞・組織をするヒトをいう。自己由来細胞・組織加工医薬品等にあっては、はである。
「
成体」とは、 的を 的細胞にするための運 体、的
及びその機 発 に必要な要 を
する 基
等
成されるも
のをいう。

第２章

製造方法

第１ 原材料及び製造関連物質
１ 目的とする細胞・組織(1) 生物学的構造・機能の特徴と選択理由
原 料として用い れる細胞・組織について、その生物学的 造・機 のを、 え 、
学的、性、生 学的指 、
学的指 、
的
生物質その
な
又は
の指
して し、
細胞・
組織を原料として
した 由を
すること。
(2) ドナーの感染症に対する留意点、製造 事 及び医療 事 の安全性を確保する
等、
細胞・組織を してする性がある各種をしてに関するを定め、その性をにすること。 に
、
、
-4-

ヒト
全
（
）
、成
細胞
（
）に
すること。
(3) 細胞・組織の採取・保存・運搬
及び医療機関等の性及び医療機関等に める き技術的要件について、
にする
こと。
及び
の
性
細胞の
の 定基 、を し、これ が科学的及び的にに 定されたものであることをにすること。
については、用い れる器 、 生物
、 り えやのための等を 体的に すこと。
に する
及び同
細胞・組織
の
に する
及び同 の
を 定すること。
のの保のの保について 体的に 定すること。
の安全性確保のための 験細胞・組織にの安全性確保のために
の
の確 な
験
を
なけれ な ない
には、その
、
等に
があ
った
の
について 体的に 定すること。
保及び り えした細胞・組織を 定
保 する必要があるには、保件や保及びその 定の性についてにすること。また、 り えをけるためのや等について 体的に 定すること。
運
細胞・組織を運 する必要がある
には、運
器、運
（
管 等を
。）を定め、その性についてにすること。
の 成及び保管に関する事 について、
の
を
で 成し、
に保管する
について
にすること。
２

目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質
的とする細胞・組織以外の原 料及び製造関 物質をにし、その性を すとともに、必要にてを 定し、な品質管 を うことが必要である。
なお、生物由来製品又は 定生物由来製品を原 料として 用する
は、その
用 を必要
とし、「生物由来原料基 」（平成1 年厚生労働省
第210号）をは めとする関及び通知をすること。 に、
及び
に関する
を 分に
する必要がある、 及等を確保するについてもにすること。

-5-

(1) 細胞の培養を行う場合、添加成分（、成長及び 生物質等）及び細胞のに用いる 薬等のす ての成分等についてその性をにし、必要にてを 定すること。各成分等の性の 定及びの 定に たっては、
製品の
用経 等を
すること。
成分については、以下の にすること。
に 用する成分及び は、なで医薬品又は医薬品原料にする基 で品質管 されている生物学的の い品質のものを 用すること。
に 用する成分は 成分の でな用するす ての成分についてにし、由及び必要にて品質管等を 確にすること。た し、の 成成分が周知のもので、品等が 般的に 用されている
、
、
、
のような
は つのものと えてよい。
す ての成分をしたの品については、性及び 的としたに していることを 定するための性験をする必要がある。その 、工 管 上必要とれる 験をとして 定し、な品質管 をう必要がある。
種
及び 種もし は同種のに由来する成分については、細胞 性 又は等の加工に必 でなけれ用しないこと。 に り して 用する性のある製品ではな り 用を けるよう
すること。
等の 用が
け れない
には、以下の を
し、
等
の細 、
、
及
び
等の
・
を
するとともに、
製品
な り
するよう
等を
すること。
等の由来を 確にすること。
発生
の
を
ける等
の
に め
ること。
由来動物種に的なやに関するな 定 験をい、等にされていないことを確 した上で 用すること。
細胞の 性 、
に
を えない
で細 、
及び
等に
する
な
及び
を う。 え 、的なの性を けるために、必要に
て加
、
、
又は 外
等を組
て うこと。
細胞での
の
、
での
性
の発
に する
及び 種
成分に する 体 生等の
のために、
用した
の
を保管すること。
生物質の 用はける きである。た し製造の工 において 生物質の 用がと え れるには、その後の工 でな りを る、その科学的 由、製品での 定
、
に及 す
な の
性を
すること。また、用いる 生物質にののあるのには、本 療をす きではない。なお、 生物質を 用するでも分にされることがされるには、その 用をるものではない。
-6-

成長
を用いる
には、細胞
性の
性を保 するために、 え及びに関するを 定する等な品質管を すこと。
製品に
している
性のある
成分や
のために用い れたそのの成分等については、生体にを及 さないものをすること。
細胞として 種動物由来の細胞を用いるには、 種動物由来ののの安全性を確保すること。
(2) 非細胞・組織成分と組み合わせる場合
細胞・組織以外の原 料の品質及び安全性について
細胞・組織とともに製品のを 成する細胞・組織以外の原 料（ ト
、医療 料、
、
、
及び
等）が
ある
には、その品質及び安全性に関する知見についてにすること。
原 料の種 と 性、製品における・機 及び 定されるの見た品質、安全性及び
性
との関 を
して、
な
を
すること。生体性 料を用いるには、分 生成物に関して必要な験をすること。
なお、必要な 験等については、平成1 年2月13日付け医薬 発第0213001号厚生労働省医薬食品局
管長通知「医療用 の製造（）
申 に必要な生物学的 験の基本的 え について」等を
し、 験
及び
原 料
を 用することの性を すこと。
の知見、を的に 用すること。
的とする細胞・組織との用について
細胞・組織との用に関し、以下の事 について、確及び確を すこと。
細胞・組織成分が、 定されるに必要な細胞・組織の機 、生、 性及び安定性にを えないこと。
細胞・組織成分との用によって こり る、細胞の、 質及び 分 等を
し、その
を
な
で
すること。
細胞との
用によって、 定されるにおいて 細胞・組織成分にされる性質が な れないこと。
(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合
細胞に
を
する
は、 に
る事 に関する 細を すこと。
的の 造、由来、
、
びに
・
の
製
、管
及び
等に関する
の性質
的
物の 造、生物 性及び性質
成体を 製するために必要なす ての原 料、性質及び（びに用の由来、性質及び等）
成体の 造や 性
-7-

や

成体を

製するための細胞や

の

及び

の管
細胞の製造
生省薬

については、平成

局長通知「年11月1 日付け薬発第1062号厚

療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針について」（以下、「療用医薬品指針」という。）の別添「薬品の品 質 及 び 安 全 性 の 確 保 に 関 す る 指 針 」 第２た、同通知の別
なお、

に
組

平成1 年
を

て

え生物等の
第

する、又は分

いもの」以外の細胞、「
を加える

定の

には、別

性等を
用等の

号 ）に基

すること。まにすること。
による生物のき、「ヒトの細胞等」

した細胞等であって、自」及び「きが必要となるので

第２

等を

療用医

性の確保に関する
し

は「分

する

件において

体に成

しな

」に

して

工学的

すること。

製造工程
細胞・組織加工医薬品等の製造に たっては、製造を 確にし、
な
でその
性を以下の
で
し、品質の 定性を保 すること。
１ ロット構成の有無とロットの規定
製品がトを 成するをにすること。
トを 成するには、トのについて 定してお こと。
２ 製造方法原 料となる細胞・組織の け れ
製品に る製造のの 要を すとともに、 体的な及び必要な工 管 、品質管 の
を
にする
こと。
(1) 受入検査
した細胞・組織について、細胞・組織の種 や 用 的にてするのための 験
の
（ え 、
、
、
、生
、細胞・組織の 性
及び 生物 験等）と各の 定基 を 定すること。確 申にあっては、それまでにれた 験 体でのをし、これ を踏まえた 定 を すこと。
(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去
した細胞・組織について、その細胞生
や
、
質及び
の
機 その の 性及び品質にを及 さないで、必要 つ
な
は細
、
及び
等を
又は
する
を うこと。
に関するとについてにすること。
(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等した細胞・組織製品を製造するのでれる組織の細 、細胞の分 、 定細胞の及びそれ の等のをにすること。 定細胞のを うには、その確を 定すること。

-8-

(4) 培養工程
製造工に工 が まれる
は、
、
件、
及び
等を
にすること。
(5) 細胞のバンク化
細胞・組織加工医薬品等の製造のい れ ので、細胞をするには、その 由、
・
の 製
及び
・
の 性
、保 ・
・管
・
その の各
工 や 験に関する
等について
細を
にし、
性を すこと。平成12年 月14日付け医薬 第8 3号厚生省
医薬安全局
管長通知「生物薬品（
用医薬品 生物
由来医薬品）製造用細胞基 の由来、 製及び 性について」等をとすること。
(6) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策
細胞・組織加工医薬品等の製造にあたっては、製造工の り え及びのが 要であり、工 管 におけるをにすること。
３

加工した細胞の特性解析加工した細胞について、加工に うをるために、 え 、学的性、生 学的指 、
学的指 、
的 生物質、そのなはの指 をするとともに、必要にて機を うこと。
また、の性及び細胞の安定性をするために、予定のえてした細胞において 的外のがないことを すこと。

４

５

最終製品の形態、包装
製品の、は、製品の品質を確保できるものでなけれな製造方法の恒常性
細胞・組織加工医薬品等の製造に たっては、製造工 を通 て、た製品の細胞 、細胞生びに製品の 用 的及び 用
等

を

ない。

別に加工し
た
（

の
な指 、
の
な指 、機
性及び 的とする細胞のが製品（ト） で本質的に な れないことを、 験的 体を用いてあしてお こと。
製造工
の
保
定
とに
験を

、
又

等）

め

６

や加工に う細胞
の
が長 に及
には
うな 、
性が確保されることを確 すること。

製造方法の変更
発に製造をした
験成 を確 申 又は申 に等性及び同質性を すこと。

、の製造による製品を用いて た
用するときは、製造後の製品の同-9-第３１

最終製品の品質管理総論
細胞・組織加工医薬品等の品質管 全体の
としては、
製品の
及び
験
の 定、 別の 用 との原 料の品質管 、製造工 の
性の
と 定性の
管 の
、
製品の品質管 をに うこと等が
れ
る。
製品の
及び 験
については、とする細胞・組織の種 及び性質、製造、各製品の 用 的や 用
、安定性、 用な 験 等によってなると え れるため、 り う細胞・組織によってこれ の いを 分にして 定すること。また、製造工 の
性の
と 定性の
管
、
製品
の品質管 等との関係をに れて、全体として品質管 の 的が 成
されるとの
、
的に
及び 験
を 定し、そのを すこと。
なお、確 申 は、 験をする製品の品質としてがないと な ることを確 することを 的としている。したがって、性やの 定な
必 なものを き、 験後に験成 と品質の関係をるために必要な品質性については、や を ないはの 験的 体のをもとにその 動
をし る きに 定する 定的な及び 験を 定することで しえない。た し、及び 験を
品質管は 験の進 とともに・を ること。

２

最終製品の品質管理法
製品について、以下に す 般的な品質管
及び 験を
として、必
要で
な
及び 験
を 定し、そのをにすること。
トを 成しない製品を製造する
は 別製品 とに、トを 成する製品を製造するには、通 、各 別製品ではな 各
トが品質管 のとなるので、これを踏まえてそれ れな、 験を 定すること。
(1) 細胞数並びに生存率れた細胞の と生は、製品又は必要にてな製造工 の製品で 定すること。なお、確 申
においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(2) 確認試験的とする細胞・組織の学的、生 学的指 、
学的指 、
的
生物質その
な
あるいは
の指 を
して、 的とする細胞・組織であることを確 すること。
(3) 細胞の純度試験
的細胞以外の
細胞、 質
細胞の
や
細胞の
等の細胞
の
について、 的とする細胞・組織の由来、
件等の製造工 等を
し、必要に
て 験
、 験
及び 定基 を すこと。なお、確 申
においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定する
- 10 -

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

ことでも い。
細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験
細胞由来の各種 的外生性物質のうち、製品 での
で
に安
全性上の
な
を及 す
性が
に 定されるには、な験を 定すること。なお、確 申
においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでも い。
製造工程由来不純物試験
原 料にする 又は製造
で 細胞・組織成分、成分、、 薬等に由来し、製品 に物、物、又は たな生成物、分 物等としてする性があるもので、 つ、品質及び安全性のて まし ない物質
等（ え 、由来の、 生物質等）については、
物
質の
に関する
や
物質に する工管験のをしてそのを 定する 、又はな 験を 定してを 定すること。 験
物質の 定及びの 定に たっては、 定の性についてにすること。
なお、確 申においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでも い。
無菌試験及びマイコプラズマ否定試験
製品の性については、あめ
体を用いて全製造工 を通て性を確保できることを 分にしてお 必要がある。
製品について、に 用する に性（ 般細 及び定）を 験により すこと。
また、
な
定 験を
すること
製品の
験等の
が、
の
後にし
れない
には、
後に
性等が 定されたのをあめ 定してお こと。また、この、製品で性を 験により し、製品に る工 の性をに管 する必要がある。また、同・同 工 で以 に のの 用 があるには、全 において 験により性が確 されていること。
トを 成する製品で性が保 されているには、代による 験でよい。 用 とに 験をする必要がある
で、
験等の
が、
の
後にし
れ
ない
には、 用のは直 のをにすることになるが、この
でも
製品の
験等は必
うこと。
生物質は細胞で用しないことが まれるが、 用したには、験にを及 さないようすること。
エンドトキシン試験
料 の
物の
を
して 験を
すること。
は必 しも
によ
、日本薬局 等で されている製品のを基にした安全をして 定すれ よい。また、工管験として 定することも え
れるが、そのには、のを めて基 等を 定し、その性をすること。
ウイルス試験
- 11 -

、
、
、
を
さ る
性のある細胞のには、製品、製品等について、性のあるについてそのに関する 験
をし、細胞・組織加工医薬品等のがのにな ないことを確する必要がある。また、製造工で生物由来成分を 用する
には、
製
品で
成分由来の
についての 定 験の
を
す き
もある
も知れない。し し
な り、もとの成分での 験やでが 定されていることが ましい。
(9) 効能試験細胞、、細胞その の細胞等、用 的又は 性に
た
な
験の
を
す き
もある。なお、確 申 においては、の 験的 体によるを踏まえた 定的なを 定することでもい。
(10) 力価試験
細胞・組織分 される 定の生性物質の分 が細胞・組織加工医
薬品等の又はの本質であるには、その 的としている必要なを発 することを すために、生性物質に関する
及び
を 定
すること。
を
した
の発
物又は細胞
分 される 的の生成物等について、、 生 等のを 定すること。なお、確 申においては、の 験的 体によるを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(11) 力学的適合性試験
定の 学的を必要とする製品については、 用
を
した 学的
性及び
性を確 するためのを 定すること。なお、確 申においては、の 験的 体によるを踏まえた 定的なを 定することでも い。
第３章 細胞・組織加工医薬品等の安定性製品 した細胞・組織加工医薬品等又は 要なそれ の製品について、保 ・
通
及び保
を 分
して、細胞の生
及び
等に基
な安定性
験を
し、
及び
を 定し、その性をにすること。 に
保
管及び
を う
には、
及び
による製品の安定性やのがな
い を確 すること。また、必要に
て
的な製造
を える
や
的な保
を える長 保 についてもし、安定性のをなで確 すること。
た し、製品 後直ちに 用するようなはこの りではない。
また、製品 した細胞・組織加工医薬品等を運 する
には、運
器及び運
（
管 等を
）等を定め、その性についてにすること。
第４章 細胞・組織加工医薬品等の非臨床安全性試験
製品の 性及び 用が必要と え れる安全性関 事 について、技術的にであれ 、科学的性のあるで、な動物を用いた 験又はで- 12 -

の 験をすること。なお、 細胞・組織成分及び製造工 由来の物等については、な り、動物を用いた 験ではな
学的分
により
すること。
ヒト由来の 験用 体は貴 であり、また、ヒト由来の製品を 験動物等で 験して
必 しも
ある
が
れるとは
ない。このため、動物由来の製品を成しな 験動物に 用する 験 により 験を うことで、より 用な知見がれると え れるには、 しろ、このような 験 を用いることに科学的
性が
ある
がある。
によっては細胞を用いる 験 もし、このようなにより 験を った には、その 験 の性についてにすること。
以下に、必要にて的に安全性を確 する のにす き事 及びの を す。これ はであって、性のない 験のを める
ではな 、製品の 性等を
して
な 験を
すること。
を えて
した細胞について、 的外の 質を こしていないことをにすること。
２ 必要にて細胞・組織が 生する各種
ト
、成長
等の生
性物
質の定 を い、生体用したときのに関してを うこと。
製品の 用が等のな細胞又は組織に
を える
性について
、
すること。
製品及び
の発
物等による まし ない
が生 る
性に
ついて
、
すること。
製造工 で外来
の
が
れている
には、
療用医薬品指針に定めるところにて 験を うこと。 に、
を 用した
には
性
が の
する を
するとともに、がであることについてもにすること。
また、及びその 物の性 について
し、安全性についてにすること。細胞については、
性の
、
成及びが
の
性について
し、
にすること。
動物由来の製品を めて製品のがであり、 つ上の 用に関する 用な安全性
が
れる
性がある
には、
的に
された
般 性 験のをすること。
なお、 般 性 験のに たっては、平成 年 月11日付け薬 1第24号厚生省薬 局 医薬品 長・長
通知「医薬品の製造（）
申 に必要な 性 験のについて」の別添「医薬品 性 験
」等
を
すること。
第５章 細胞・組織加工医薬品等の効力又は性能を裏付ける試験
技術的に
つ科学的に
性のある
で、 験動物又は細胞等を用い、にされた 験により、細胞・組織加工医薬品等の機 発 、 用性及び医薬品・医療機器として
される
を
すること。
２
細胞にあっては、の 的 物の発及び発 の性、の発物の生物 性 びに医薬品等としてされる等を- 13 -

すること。
な動物由来細胞・組織製品
又は
動物がある
には、それ
を用いて 療
を
すること。
確 申
では、
製品の
又は性 による 療が の 療 とした
ときはる に れてできることが外の又は知見等により的ににされているには、必 しも 細な 験的は必要とされない。
第６章 細胞・組織加工医薬品等の体内動態製品を 成する細胞・組織及びの発物について、技術的に
で、
つ、科学的
性がある
で、 験動物での及び分 等の体 動 に関する 験等により、等に 用された製品 の細胞・組織の生、をし、 的とするが 分れることをにすること。
２細胞・組織が 定の（組織等）にして 用するには、その局性をにすること。
第７章 臨床試験
確 申 のにおける安全性については、
上の 用性をのであり、細胞・組織加工医薬品等について予定されている
の
下の
を踏まえて
すること。
２

して
験

されるも
について以

とする 験 及び 験外す きの え細胞・組織加工医薬品等の 用を め、 験 に してれる 療の 療 との
を踏まえた
験
の
性
れている
定される
及び
トを め、 験
の
事 の
なお、
験は、
な 験
及び
トを 定してする必要があり、 的とする細胞・組織の由来、及び 用等を踏まえてにすること。

- 14 -