厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告
小児造血器腫瘍（リンパ系腫瘍）に対する標準治療確立のための研究
乳児急性リンパ性白血病の標準治療の確立
担当責任者

富澤大輔

国立成育医療研究センター

小児がんセンター血液腫瘍科

研究要旨 2004〜2009 年に乳児 ALL 63 症例が登録された MLL03 臨床試験が実施され，予後不良な MLL 遺伝子再構成陽性例に対する早期造血幹細胞移植の治療戦略が有効であることが示された。現在，移植に伴う晩期合併症の軽減を含めた治療の適正化と更なる治療成績の向上を目指して，新規化学療法レジメンの導入とリスク層別化による移植適応の縮小を図った MLL-10 臨床試験が 2011 年より進行中である。更に，次期臨床試験として国際共同研究の実現にむけての立案作業が進行中である。
Ａ．研究目的群に層別化し，予後良好な MLL 遺伝子再構成陰生後 1 歳未満に発症する急性リンパ性白血病性群に対しては，すでに良好な治療成績が得ら(ALL)、すなわち乳児 ALL に対して，日本小児れている本邦の MLL96/MLL98 化学療法を実施

白血病リンパ腫研究グループ(JPLSG)による全する。MLL 遺伝子再構成陽性群に対しては，更国規模の前向き臨床試験を実施し、治療成績のなる治療成績向上のために，新規の化学療法レ向上および標準的治療法を確立する。

ジメンを導入し，晩期合併症の軽減を図る目的
で第一寛解期における造血幹細胞移植の適応Ｂ．研究方法を，予後絶対不良である高リスク群のみに限定

1. MLL03 臨床試験する。予後が比較的良好と考えられる中間リス

乳児 ALL のうち，予後不良の MLL 遺伝子再構ク群に対しては，化学療法を実施する。試験の成陽性例に対して短期の強力な化学療法と寛主たるエンドポイントは MLL 遺伝子再構成陽解導入後 4 か月以内の早期造血幹細胞移植の性群の 3 年 EFS とした。MLL-10 試験では，診有効性と安全性について検討した。試験の主た断の質を担保するために，JPLSG 乳児白血病委るエンドポイントは診断後 18 か月の無イベン

員会内に診断小委員会を設け，免疫診断結果，ト生存率(EFS)とした。

染色体検査結果，キメラ遺伝子検査結果につい2. MLL-10 臨床試験て症例毎に検討している。

これまでの国内外の乳児 ALL に対する臨床

また，将来更なる層別化治療の適正化を図る

試験の結果を踏まえて，乳児 ALL に対する更な目的で，乳児 ALL 治療における微小残存病変る治療成績の向上，および晩期合併症の軽減を(MRD)の意義を，3 種の方法(フローサイトメト含めたより安全な治療法の確立を図る。すなわ

リー法，免疫グロブリン/T 細胞受容体遺伝子

ち，乳児 ALL を MLL 遺伝子再構成の有無，診断再構成を標的とした定量 PCR 法，MLL 関連キメ

時日齢，診断時中枢神経浸潤の有無により 3ラ遺伝子 mRNA 定量 PCR 法)で検討する。

附随研究として，石川文彦氏(理化学研究所

年 OS 72.5%と、特に OS について、過去の臨床免疫・アレルギー科学総合研究センター ヒト試験と比較して良好な成績が得られた。本結果疾患モデル研究ユニット)との共同研究を行い，について Leukemia 誌に報告した。

診断時の患者検体を用いて乳児白血病細胞の2. MLL-10 臨床試験

ソーティングおよび免疫不全マウスへの異種2011 年 1 月より試験が開始された。2015 年

移植によるマウスモデルを作成し，乳児ALLに1 月時点で，全 119 施設において IRB 承認が得おける白血病幹細胞を同定し，その治療抵抗性られ，登録が 67/70 例と順調に症例集積が進んの機序を明らかにする。

でいる。2014 年 9 月に第 7 回定期モニタリン

3. 次期臨床試験計画の立案（国際共同研究）

グレポートを効果安全性評価委員会に提出し，乳児 ALL の予後改善には将来的な新規薬剤研究継続可能と判定された。ただし、当初はの導入が必要不可欠であるが、希少疾患である2014 年 12 月 31 日をもって登録終了となる予ことから、新規治療の有効性と安全性を検証す定であったが、本試験において中間リスク群るには国際共同研究を実施する必要がある。

（MLL 遺伝子再構成陽性例のうち、診断時日齢2012 年 12 月 以 降 、 日 本 （ JPLSG ）、 米 国

180 日以上で中枢神経浸潤陰性例）の症例集積（Children’s Oncology Group: COG）、欧州が 11 例と伸び悩んでいることから、1 年間の(Interfant)の 3 臨床研究グループによる国際試験期間延長を行った。

共同研究実現に向けて協議を継続している。

また、附随研究として実施している白血病幹細胞研究についても乳児 ALL の白血病幹細胞

なお、本研究に関わる臨床試験や附随研究につの階層性について新たな知見が得られ、Blood

いては「疫学研究に関する倫理指針」「臨床研誌に報告した。

究に関する倫理指針」「ヒトゲノム・遺伝子解3. 次期臨床試験計画の立案（国際共同研究）析研究に関する倫理指針」を遵守し、研究計画日本（JPLSG）、米国（Children’s Oncologyの倫理審査（日本小児血液・がん学会におけるGroup: COG）、欧州(Interfant)の 3 臨床研究グ

研究審査、JPLSG 研究審査委員会における審査、ループが共同することにより、年間約 160 例の研究参加施設における施設倫理審査）を経て、

乳児 ALL 症例が、MLL 遺伝子再構成陽性例につ患者代諾者の書面によるインフォームドコン

いては約 120 例の集積を見込むことができ、ラセントを取得して行われている。

ンダム化比較試験による新規治療の有効性について評価できる。検証する新規薬剤としては、

Ｃ．研究結果脱メチル化剤（azacitidine）とヒストン脱ア

1. MLL03 臨床試験

セチル化阻害剤（vorinostat）の併用療法が第2004 年 2 月～2009 年 1 月の間に計 63 例（適１候補となっている。今後、試験計画の細部を格 62 例）が登録された。2012 年 5 月にデータ詰めていくと同時に、薬剤入手方法や国際共同の固定を行い、最終解析を実施した。プライマ

研究実現のための ICH-GCP 準拠による臨床試

リ ー エ ン ド ポ イ ン ト の 18 か 月 EFS 53.2%

験実施体制の整備等を進めていく。

(95%CI, 40.1% - 64.6%)と、実施計画書で規定された閾値奏功割合(40%)を上回り、本試験治療の有効性が証明された。3 年 EFS 46.7%、3Ｄ．考察
本邦では，1990 年代後半から乳児白血病に対する全国規模での共同研究が行われ，乳児白Sato K, Koh K, Ishii E, Schultz L, Ohara

血病共同研究会の MLL96 および MLL98 試験，O,

JPLSG MLL03 試験の結果，MLL 遺伝子再構成陽Ishikawa F.

性例に対しては寛解導入後早期に造血幹細胞

and CD34- leukemia-initiating cells in移植を実施する治療戦略を，MLL 遺伝子再構成

MLL-rearranged

陰性例に対する効果的な化学療法レジメンを

lymphoblastic leukemia.

確立してきた。その結果，前者において 40%の125(6): 967-80

MizutaniS,

Eguchi-Ishimae

M,

Identification of CD34+
humanacuteBlood 2015;

EFS を，後者に対しては 90%を超える EFS を達2. Koh K, Tomizawa D, Saito AM, Watanabe T,成した。しかしながら，MLL 遺伝子再構成陽性

Miyamura T, Hirayama M, Takahashi Y,群の治療成績は未だ十分なものではなく，またOgawa A, Kato K, Sugita K, Sato T,移植に伴う晩期合併症の問題も無視できない。

Deguchi

現在，MLL-10 臨床試験では，MLL 遺伝子再構成

Takeshita Y, Tsurusawa M, Horibe K,陽性群に対するより効果的な化学療法レジメ

Mizutani S, Ishii E.

ンを確立すること，層別化により同種造血幹細allogeneic

胞移植の適応を最小限にすること，MRD など新transplantation for infants with MLL

規予後因子についての検討，病態解明に向けたgene-rearrangement-positive

白血病幹細胞研究等を進めている。更に，予後lymphoblastic

不良な MLL 遺伝子再構成陽性例の治療成績改

2015; 29(2): 290-6T,

HayashiY,

TakitaJ,

Early use ofhematopoieticstemcell
acuteLeukemia

leukemia.

善には新規薬剤の導入が必要不可欠であり、米国や欧州との国際共同研究の実現により、新規治療法の有効性を明らかにし、乳児 ALL の更な2. 学会発表
1.

る予後改善を目指す必要がある。

Miyamura T, Hirayama M, Sugita K,
Watanabe T, Ishii E, Koh K, Kato K,
Saito AM, Horibe K, Tsurusawa M,

Ｅ．結論

Tomizawa D. Effect of KIR Ligand

MLL03 臨床試験にて，MLL 遺伝子再構成陽性例

Mismatched SCT for Infantile ALL withに対する早期造血幹細胞移植の一定の有用性

MLL gene Rearrangement: A Report Fromが示された。一方、移植に伴う晩期合併症の軽the

減を含めた治療の適正化と更なる治療成績のLymphoma

向上を目指して，MLL-10 臨床試験が進行中でBiennial Childhood Leukemia Symposium,ある。更に，新規薬剤を導入した国際共同臨床

Prague, Czech Republic, April 28-29,試験の計画が進行中である。

2014
2.

Ｆ．研究発表1. 論文発表
1. Aoki Y, Watanabe T, Saito Y, Kuroki Y,

Japanese

PediatricStudyGroup

Leukemia/(JPLSG).

9thTomizawa D. Role of hematopoietic stem
cell transplantation for infants withacute lymphoblastic leukemia: Japaneseexperience.

Symposium 7 Infantile

Hijikata A, Takagi M, Tomizawa D, Eguchi

leukemia –The first national study inM, Ono R, Suzuki N, Fujiki S, Kaneko A,

pediatric hematology in Japan andinternational collaboration- 第 56 回
日本小児血液・がん学会学術集会，2014年 11 月 29 日，岡山3.

出口隆生，富澤大輔，清河信敬，堀部敬三，駒田美弘．乳児白血病における免疫表現型と臨床像の関係．第 56 回日本小児血液・がん学会学術集会，2014 年 11 月29 日，岡山

Ｇ．知的財産権の出願・登録状況
1. 特許取得：なし
2. 実用新案登録：なし
3. その他：なし