平成２７年度	 次世代医療機器・再生医療等製品	
 評価指標作成事業	
 
	
 
	
 

生体吸収性ステント	 審査ＷＧ報告書	 平成２８年３月

審査ＷＧ座長	  中村	
  正人
東邦大学医療センター 大橋病院
内科学講座 循環器内科

目次Ⅰ	
  委員構成 ............................................................................................................... 1Ⅱ	
  議事概要 ............................................................................................................... 3Ⅲ	  評価指標（案） .................................................................................................... 7Ⅳ	
  委員報告Ⅳ－１	
  薬剤溶出性ステントとの比較から考えられる生体吸収性ステント評
価の問題点（中村座長） ........................................................................ 15Ⅳ－２	
  材料（ポリマー）（山岡委員） ................................................................ 25
Ⅳ－３	  生体吸収性金属材料の現状と課題（山本委員） ..................................... 33
Ⅳ－４	
  生体吸収性ステントの In vitro 評価（岩﨑委員） ................................. 41
Ⅳ－５	
  In vivo 評価について（中澤委員） ......................................................... 51Ⅳ－６	  イメージングによる評価（新家委員） ................................................... 61
Ⅳ－７	
  臨床的観点から考えられる構造的問題点（挽地委員） .......................... 69
Ⅳ－８	
  Biodegradable Vascular Scaffolding (BVS) Clinical Trials（宮内委員） .......................................................................................... 73

Ⅴ	
  資料
Ⅴ－１	
  生体吸収性材料関連規格リスト .............................................................. 83Ⅴ－２	  厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知	
  薬食審査発第 0904001 号「冠動脈ステントの承認申請に係る取扱いについて」 ............................... 87

Ⅰ	
  委員構成委員（○：座長）
	
  	
  岩﨑	
  清隆	
  	
  早稲田大学理工学術院	
  先進理工学研究科	
  共同先端生命医科学専攻	
  教授
	
  	
  新家	
  俊郎	
  	
  神戸大学大学院医学研究科	
  内科学講座	
  循環器内科学分野	
  准教授
	
  	
  中澤	
  学	
  	
  	
  東海大学医学部	
  内科学系	
  循環器内科学	
  講師
○	
  中村	
  正人	
  	
  東邦大学医療センター	  大橋病院	  内科学講座	
  循環器内科	
  教授
	
  	
  挽地	
  裕	
  	
  	
  佐賀大学医学部	
  循環器内科	
  准教授
	
  	
  宮内	
  克己	
  	
  順天堂大学医学部大学院医学研究科	
  循環器内科学講座	
  先任准教授
	
  	
  山岡	
  哲二	
  	
  国立循環器病研究センター研究所	
  生体医工学部	
  部長
	
  	
  山本	
  玲子	
  	
  物質・材料研究機構	
  MANA-ナノライフ分野	
  生体機能材料ユニット
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  バイオメタルグループ	  グループリーダー

厚生労働省
	
  	
  磯部	
  総一郎	
  大臣官房	  参事官（医療機器・再生医療等製品担当）
	
  	
  近藤	
  英幸	
  	
  医薬・生活衛生局	
  医療機器・再生医療等製品担当参事官室
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  医療機器規制国際調整官
	
  	
  小西	
  明英	
  	
  医薬・生活衛生局	
  医療機器・再生医療等製品担当参事官室
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  先進医療機器審査調整官
	  	
  冨士原	
  海太	
  医薬・生活衛生局	
  医療機器・再生医療等製品担当参事官室	
  係員

独立行政法人	  医薬品医療機器総合機構
	
  	
  石井	
  健介	
  	
  医療機器審査第三部	
  部長
	
  	
  方	
  眞美	
  	
  	
  医療機器審査第三部	
  スペシャリスト
	
  	
  白土	
  治己	
  	
  医療機器審査第三部	
  審査役
	
  	
  相澤	
  浩一	
  	
  医療機器審査第二部	
  審査役代理
	
  	
  福田	
  英克	
  	
  医療機器審査第三部	
  主任専門員
	
  	
  大内	
  貴司	
  	
  医療機器審査第三部	
  審査専門員
	
  	
  白井	
  裕子	
  	
  医療機器審査第三部	
  審査専門員
	
  	
  橋本	
  裕介	
  	
  医療機器審査第三部	
  審査専門員
	
  	
  高橋	
  彩来	
  	
  医療機器審査第三部	
  審査専門員
	
  	
  宮崎	
  生子	
  	
  規格基準部	
  部長
	
  	
  松岡	
  厚子	
  	
  規格基準部	
  医療機器基準課	
  テクニカルエキスパート

事務局
	
  	
  新見	
  伸吾	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
  医療機器部長
	
  	
  宮島	
  敦子	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
  医療機器部	
  室長
	
  	
  迫田	
  秀行	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
  医療機器部	
  主任研究官

Ⅱ	  議事概要平成２７年度	
  次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
生体吸収性ステント審査ワーキンググループ	  第１回会議	  議事概要
開催日時：平成２７年１０月１９日（月）１５：３０－１７：３０	
 開催場所：ＴＫＰ品川カンファレンスセンター	  カンファレンスルーム４Ｆ	 （東京都港区高輪３－２６－３３	
  京急第１０ビル）
出席者（敬称略）	
 
	
  委員	
  	
  	
  ：岩﨑清隆（早稲田大学）、中澤学（東海大学）、中村正人（東邦大学）	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  挽地裕（佐賀大学）、山岡哲二（国立循環器病研究センター研究所）	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  山本玲子（物質・材料研究機構）	
 	
  欠席委員	  ：新家俊郎（神戸大学）、宮内克己（順天堂大学）	
 	
  オブザーバ：なし	
 	
  厚生労働省：小西明英、間々田圭祐（医療機器・再生医療等製品担当参事官室）	
 	
  ＰＭＤＡ	  ：相澤浩一（医療機器審査第二部）	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  方眞美、大内貴司、福田英克、高橋彩来（医療機器審査第三部）	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  松岡厚子（規格基準部）	
 	
  事務局	
  	
  ：新見伸吾、宮島敦子、迫田秀行（国立医薬品食品衛生研究所）	
 
配布資料	
 
資料１	
  次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業について
資料２	
  委員名簿資料３	
  本年度のＷＧの方針について（案）
資料４	
  厚生労働省 平成 15 年 9 月 4 日付通知「冠動脈ステントの承認申請に係る取扱いについて」
資料５	
  評価指標案たたき台概要	
  事務局による第１回審査ＷＧ開催の挨拶に引き続き、厚生労働省挨拶、座長挨拶があった。続
いて事務局より、配布資料の確認、名簿の確認等があった。
	  資料３に基づき、本年度の方針について検討を行った。評価指標案の作成は、資料４の冠動脈ステントに関する通知をベースに検討を行うが、通知の発出時期が古いため、柔軟に対応することになった。報告書の分担は、資料３の案の通りとすることになった。
	  資料５に基づき、評価指標案の各項目について検討を行った。主な検討内容は以下の通り。
・血管以外にもステントがあること、また、スキャフォールドという呼び方が広まっていることから、タイトルは「生体吸収性血管ステント（スキャフォールド）の評価指標（案）」とする。
・生体吸収性金属材料の溶出試験や分解試験で使用する溶液として、生理食塩水等一般的な溶液

を使用すると、分解や溶出が早く進みすぎるため、推奨条件として 5%CO2 下細胞培養液等による方法を具体的に記載する。
・最大拡張を拡張圧ではなく、拡張径で規定して評価する必要がある。
・不均等拡張や側枝の拡張について評価することを推奨項目として記載する。
・生体吸収性ステントどうし及び生体吸収性ステントと金属ステント（DES、BMS 等）とのオー
バーラップについて評価することを推奨項目として記載する。特に、金属系生体吸収性ステン
トと金属ステントをオーバーラップさせると、分解が加速されるため、その評価は必須とする。
・In vitro における分解特性評価の試験環境について、応力負荷を加えることや、流れを加える
ことを推奨項目として記載する。加速試験は、応力負荷の加速と分解の加速を一致させることが不可能であるため基本的には認めないが、妥当性が示されれば可能という一文を入れる。
・分解特性の評価期間は、少なくとも製品の一体性が維持される期間とする。
・分解特性の評価項目は、少なくとも、重量、機械特性（ラジアルフォース）、分子量（ポリマーのみ）とする。
・分解機構や分解生成物の安全性評価、安定性の評価に関しては、生体吸収性縫合糸に関する文書も参考にする。
・動物試験の観察期間は、吸収過程が終了するまでとすることが望ましい。
・動物試験後、病理切片を作製する際は、試料が縮んでしまうことがあるため、注意事項として記載する。
・動物試験においてオーバーラップについて評価することを推奨項目として記載する。
・ステントの耐久性評価の期間は、構造一体性の維持が必要と考えられる期間とする。
・耐久性評価で、加速試験は原則として不可とする。
・耐久性評価では、脈動に加え、適用部位に応じて曲げやねじりなどを加えることを、推奨項目として記載する。
・臨床試験では、設置位置の確認を全例で行うことを推奨項目として記載する。
・臨床試験は、ランダム化比較試験（RCT）で行うこととする。
・病理切片作成時に、ステントの分解が進行する可能性があるため、注意事項として記載する。
・末梢動脈用ステントの場合は、血液造影の他、超音波検査、足関節上腕血圧比（ABI）、CT 等から適切な方法を選択し、評価を行うこととする。
	  次回会議は 12 月 14 日（月）に開催することを確認した。開催時間は、仮に 16 時 30 分から
18 時 30 分とし、調整の上、後日決定することとし、会議を終了した。

平成２７年度	
  次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
生体吸収性ステント審査ワーキンググループ	  第２回会議	  議事概要
開催日時：平成２７年１２月１４日（月）１６：３０－１８：３０	
 開催場所：ＴＫＰ品川カンファレンスセンター	  カンファレンスルーム４Ｆ	 （東京都港区高輪３－２６－３３	
  京急第１０ビル）
出席者（敬称略）
	
  委員	
  	
  	
  ：岩﨑清隆（早稲田大学）、新家俊郎（神戸大学）、中澤学（東海大学）、	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  中村正人（東邦大学）、挽地裕（佐賀大学）、宮内克己（順天堂大学）、	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  山岡哲二（国立循環器病研究センター研究所）、山本玲子（物質・材料研究機構）	
 	
  オブザーバ：なし	
 	
  厚生労働省：なし	
 	
  ＰＭＤＡ	  ：方眞美、白土治己、福田英克、大内貴司、白井裕子、橋本祐介	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  （医療機器審査第三部）、松岡厚子（規格基準部）	
 	
  事務局	
  	
  ：新見伸吾、宮島敦子、迫田秀行（国立医薬品食品衛生研究所）	
 
配布資料
資料１	
  第１回会議議事概要（案）資料２	
  Karanasos et al. Angiographic and Optical Coherence Tomography Insights Into BioresorbableScaffold Thrombosis. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8:e002369.
資料３	
  Kraak et al. Coronary Artery Vessel Healing Pattern, Short and Long Term, After Implantation of
the Everolimus-Eluting Bioresorbable Vascular Scaffold. J Am Heart Assoc. 2015;4:e002551.
資料４	
  Räber et al. Very Late Scaffold Thrombosis. Intracoronary Imaging and Histopathological andSpectroscopic Findings. J AmColl Cardiol 2015;66:1901–14
資料５	  評価指標（案）
資料６	
  報告書目次（案）追加資料１	
  評価指標（案）山本委員コメント概要
	
  事務局による第２回審査ＷＧ開催の挨拶に引き続き、配布資料の確認を行った。
	
  資料１に基づき、第１回会議議事概要の確認を行った。特にコメントはなく、確定した。
	  生体吸収性血管ステントの現状について、中村座長より資料２－４に基づき報告があった。資料２では、超遅発性ステント血栓症（VLST）の原因として、圧着不良や、ステント破損による血流の悪化、抗血小板薬２剤併用療法（DAPT）の中止が疑われることが報告されている。資料３
では、臨床における炎症反応が、動物試験よりも長期間継続していることが報告されている。資料４では、VLST のメカニズムとして、圧着不良や破損による血流阻害や、強い炎症反応による

再狭窄が考えられると報告されている。
	
  続いて、資料５に基づき、評価指標（案）の討議を行った。主な検討内容は以下の通り。
３項「本評価指標の位置づけ」について
・平成 15 年の通知との関連性に関する文言について、「関連ガイドライン等を参考に」すべきとの文言があるため、削除しても問題はないが、通知との関連性が明確でなく、使用者にとってわかりにくいという意見があった。事務局において善後策を検討する。
４項「評価に当たって留意すべき事項」について
・必須項目と推奨項目を識別する記載方法について検討した。評価指標自体が拘束力を持つもの
ではないことから、多少強い表現でも良いのではないかとの意見があった。
・原材料の記載について、製品が小さく、製品を用いた分析は困難と考えられるため、原材料による分析でもよいことにする。評価項目としては、組成、不純物の限度等を含める。
・ステントの評価を行う際の吸水条件について、平衡膨潤に達する必要があるため、「充分に吸水させた条件下で」とする。
・耐食性試験は、金属の基本的な試験であるため、原材料の評価項目として記載する。
・溶出物の評価について、試験条件が情報提供であることが明確になるように修正する。
・「過拡張による破損」について、コーティング層の亀裂は容認されるため、「過拡張による破断及び骨格の亀裂」と修正する。
・分解特性試験の環境について、より重要と思われる項目から記載するよう修正する。
・分解特性試験における応力や溶液の流れの再現は必要性が高いと考えられるため、「望ましい」とする。
・新規原材料を含む場合は、ADME に関する評価を必要とする。ADME に関する評価は、in vitro
において評価を行い、in vitro では評価が不充分な場合は in vivo で評価することとする。従って、in vitro 評価の項に分解生成物等の評価を行うよう記載する。
・安定性に関する資料については、平成 15 年の通知と同じ文言で記載する。
・生物学的安全性の項に、情報提供として、生体吸収性材料特有の留意事項があることを記載する。また、ADME について、ここにも記載する。
・冠動脈ステントの場合は、脈動に加え屈曲負荷を加えることが望ましい。末梢動脈ステントの場合は、適応部位に応じたねじり負荷や伸縮負荷を加えた評価が必須である。
・臨床上のメリットは、治験の観察期間内では評価が困難であると思われるため、記載しない。
・臨床試験の観察期間については、具体的に記載することは困難であるため、「適切に設定すること」とのみ記載する。
・遠隔期の評価について、PMDA で案文を作成する。
・リスクがより高い症例への適用拡大について、PMDA で案文を作成する。
	  資料６に基づき、報告書の構成について確認した。評価指標案について、残された討議はメールで行い、第 3 回会議は開催しないこととした。報告書原稿の提出締切を 2 月 15 日とし、会議を終了した。

Ⅲ	  評価指標（案）生体吸収性血管ステント（スキャフォールド）に関する評価指標（案）１．はじめに	  薬剤溶出性ステント（Drug eluting stent、DES）の登場によって、再狭窄のリスクが著しく低減し冠動脈インターベンション（Percutaneous coronary intervention、PCI）の世界は大きく変化した。この DES は血管を内側から保持する役割のステント、局所に薬剤をデリバリーする役割のポリマー、そして内膜増殖をコントロールする薬剤の三者で構成されている。しかし、このポリマーが炎症を惹起することが報告され、薬剤をデリバリーする役割を終えたのちには吸収され消失するポリマーが望ましいのではないかと考えられるようになり、DES は永続的なポリマーから生体吸収性ポリマーへと進化を遂げてきている。
この考え方をさらに発展させると、血管を内側から保持するといったステント本来の役割も永久的に必要なわけではなく、当初の役割を終えたのちにはすべて消退するのが理想的ではないかといった考えに至る。このコンセプトを具現化したのが生体吸収性ステント（スキャフォールド）である。異物が残らないこと、血管反応性を保持することなどから長期的なイベントを回避する可能性を有し、理論的には多くのメリットを挙げることができる。
このため、この将来性を有する医療機器の臨床応用には高いニーズがあり、多くの研究開発が進められている。このような医療機器により高い有効性が得られれば、患者のみならず医療経済上においても有益と考えられる。一方、吸収される過程で従来のステントとは異なった事象が生じることも懸念され、従来のステントとは異なった審査が必要とされるであろう。このため、本邦における生体吸収性ステントの有効性、安全性評価に際して留意すべき事項を定めた。

２．本評価指標の対象
	  本評価指標は、冠動脈ならびに末梢動脈に対する血行再建治療のために使用する血管ス
テントのうち、構造物が完全に吸収され、消退するステント（スキャフォールド）を対象とする。従って、生体吸収性ポリマーをコーティングした DES は、金属製の骨格が残るため、本評価指標の対象としない。なお、薬剤を含む製品も本評価指標の対象とするが、薬剤部分の評価は本評価指標の対象としない。開発する医療機器が本評価指標の対象に該当するか判断が難しい場合には、必要に応じ、厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器・再生医療等製品担当参事官室に相談すること。

３．本評価指標の位置づけ
	  本評価指標は、技術開発の著しい生体吸収性血管ステントを対象とするものであること

を勘案し、問題点、留意すべき事項を網羅的に示したものではなく、現時点で考えられる、製品の評価において着目すべき点（評価項目）について示したものである。よって、今後の更なる技術革新や知見の集積等を踏まえ改定されるものであり、申請内容等に関して拘束力を有するものではない。
	  本評価指標が対象とする生体吸収性血管ステントの評価にあたっては、個別の製品の特性を十分理解した上で、科学的な合理性をもって柔軟に対応することが必要である。
	  また、本評価指標の他、国内外のその他の関連ガイドライン等を参考にすることも考慮すべきである。

４．評価に当たって留意すべき事項
	  原則として、滅菌済み最終製品で試験を行うこと。
	  原則として、ステントをデリバリーシステムにマウントした状態若しくはデリバリーシ
ステムにて拡張されたステントに対して試験を行うこと。

（１）物理的化学的性質並びに規格及び試験方法等に関する資料
１）原材料について	
  原材料の組成、性状に関し、以下の項目について明らかにすること。
① ポリマー系生体吸収性材料においては、組成、分子量及び分子量分布、残存触媒
等の不純物の限度等② 金属系生体吸収性材料においては、組成、不純物の限度、耐食性等

２）ステント自体について① 溶出物について、材料の特性に応じた方法で評価すること。例えば、金属系生体
吸収性材料では、生理食塩水等を使用すると pH が生理的範囲を超えて上昇し、生体内環境とは異なる分解挙動を示すため、JIS T 0304 記載方法のうち、5% CO2
下細胞培養液による試験を実施することが考えられる。試料表面積に対する使用
溶液量は、実際のステント使用状況を鑑み、10-100 mL/cm2（或いはそれ以上）とし、撹拌等の実施を推奨する。
② ポリマー系生体吸収性材料等、吸水により影響を受ける場合は、充分に吸水させた条件下及び、臨床で想定される留置時の吸水状態を模擬した条件下で、ステントの評価を行うこと。
③ 過拡張による破断及び骨格の亀裂を生じない最大拡張径について評価すること。
④ 後拡張等、最適な拡張法について検討を行うことが望ましい。

⑤ テーパ血管や石灰化病変等のため、不均等に拡張された場合の破損リスクについて評価することが望ましい。
⑥ ステント留置後の側枝の拡張性について評価することが望ましい。
⑦ 重複留置をした場合の、ステントストラットの厚みによる影響や、吸収特性への影響等について評価を行うことが望ましい。なお、申請品どうしの重複留置のほか、他の生体吸収性血管ステントとの重複留置、非吸収性血管ステントとの重複留置の可能性についても考慮すること。例えば、金属系生体吸収性ステントと非吸収性金属製ステントを重複留置した場合、金属系生体吸収性ステントの分解が加速する可能性があることに留意すること。
⑧ エックス線による視認性について評価すること。

３）ステントの分解特性について① ポリマー系生体吸収性材料の分解特性は、配向性や結晶化度等の影響を受けるた
め、製品と同等の試料を用いて試験を行うこと。
② 金属系生体吸収性材料の分解特性は、不純物や内部組織・表面処理等の影響を受けるため、製品と同等の試料を用いて試験を行うこと。
③ 材料の分解機構に応じて、使用環境を模擬した適切な試験環境を設定し、製品の分解特性について試験を行うこと。温度、pH、イオン構成・強度、酸素濃度、タンパク質の有無等の影響を受ける可能性があるので、試験中は適切な範囲に保つこと。金属系生体吸収性材料では、例えば JIS T0304 記載方法のうち、5% CO2
下細胞培養液による試験を実施することが考えられる。
④ 生体吸収性材料の分解特性は、応力状態の影響を受けるため、製品の使用環境を考慮した応力条件下で評価することが望ましい。
⑤ 生体吸収性材料の分解特性は、溶液の流れの影響を受けるため、製品の使用環境を考慮した流れの中で評価することが望ましい。
⑥ 生体吸収性材料の分解特性に対する加速試験は十分に確立されていないため、分解特性の評価は、原則として実時間で行うこと。加速試験を用いる場合は、その妥当性について示すこと。
⑦ 製品の特性や開発のコンセプトに応じて適切な間隔で評価を行うこと。
⑧ 分解特性の評価は、少なくとも製品の構造一体性が維持される期間行うこと。
⑨ 分解特性の評価には、金属系生体吸収性材料の場合は、少なくとも、重量、ラディアルフォース、ポリマー系生体吸収性材料の場合は上記に加え分子量の評価を含めること。

⑩ 分解の機構、副成分を含む分解生成物及び微粒子を含む分解残存物について評価すること。
⑪ 製品留置部位の再治療において、内膜化される時期を考慮の上、一定の分解後のステントに対し、再治療する場合のステント破断などのリスク評価を行うこと。

（２）安定性に関する資料	  実際に貯蔵される状態及び苛酷条件での保存における経時変化等安定性に関する評価を行い、その結果に基づき適切な貯蔵方法及び有効期間を設定すること。

（３）生物学的安全性に関する資料	  平成２４年３月１日付薬食機発 0301 第 20 号 厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」に準じて生物学的安全性に問題が認められないこと。
	  生物学的安全性の評価にあたっては、ISO 10993 シリーズ、ISO/TS 17137、ISO/TR
37137 等も参考にすること。生体吸収性材料に特有の理由により、試験条件に変更を加えた場合は、その妥当性を示すこと。例えば、生体内における灌流や炭酸平衡が in vitro
試験では再現されないため、分解生成物、分解残存物、副成分等により生じる pH や浸透圧の変化を、中和や希釈により調整すること等が考えられる。
	  また、使用環境及び分解メカニズムを考慮した適切な抽出溶媒及び溶液量/表面積比を用いること。例えば、金属系生体吸収性材料では、5% CO2 下細胞培養液（動物に投与する場合は人工血漿）を用い、10-100 mL/cm2（或いはそれ以上）とする等が考えられる。

（４）性能に関する資料
１）動物を用いた試験① 動物を用いた試験により、デリバリー及び留置の評価、分解挙動の評価、生体反応の評価等を行うこと。
② 動物種の選択にあたっては、人への外挿性の観点を考慮すること。ブタは適切な動物の一種として推奨される。また、評価の内容によっては、ウサギによる代用も一部可能である。
③ 有効性、安全性を検証する上で、術前、術後及び経過観察時の血管状態を詳細に確認し、内皮形成、内膜肥厚、血管径の変化や血管壁の損傷、埋め込み部位から遠位の塞栓の状況等についても明確に説明すること。
④ 臨床を想定した抗凝固療法を実施し、その詳細を記録すること。

⑤ 従来の透視法で観察できない場合は、適切な方法で設置位置、不完全拡張の有無等を確認すること。
⑥ 製品の分解特性や使用する動物種の特性に応じて、生体反応性や分解挙動を評価するため必要な観察期間及び観察間隔を適切に設定すること。完全な消失まで評価することが望ましい。
⑦ 動物実験では吸収過程と生体反応のタイミングがヒトの生体内を反映していない可能性があるため、注意すること。
⑧ 観察項目として、少なくとも以下を含めること。
ア）血管の内径（留置前、留置後、フォローアップ時）イ）ステントの形状の実測値（長さ、拡張後直径、拡張圧等）ウ）留置後の血流、塞栓の有無、血圧や心電図の変化
エ）組織病理学的所見
オ）走査性電子顕微鏡や組織切片を用いた被覆化の評価⑨ フォローアップ時の血管径は、非吸収性金属ステントと異なり、採取後に内腔面積が縮小する可能性があるため、動物の安楽死前に血管内イメージング等で生体内でのステント径および血管径を評価することが望ましい。
⑩ 金属系生体吸収性血管ステントについては、病理組織切片作製時の処理により分解が進むため、処理溶液の種類や処理時間を一定にする等、留意すること。
⑪ 重複留置をした場合の、ステントストラットの厚みによる影響や、吸収特性への影響について評価を行うことが望ましい。なお、申請品どうしの重複留置のほか、他の生体吸収性血管ステントとの重複留置や、非吸収性血管ステントとの重複留置の可能性についても考慮すること。例えば、金属系生体吸収性ステントと非吸収性金属製ステントを重複留置した場合、金属系生体吸収性ステントの分解が加速する可能性があることに留意すること。

２）体内における分解物の挙動について	  既に安全性が充分確認されているもの及び既知の情報により評価できるもの以外のものにあっては、動物への長期埋入等により体内における分解物の挙動について検討すること。

３）ステント自体の耐久性① 最悪の生理的負荷を受けたときの最大ストレスを同定する有限要素解析又はその他のストレス解析を行うこと。

② 材料の分解機構に応じて、使用環境を模擬した適切な試験環境を設定し、製品の耐久性について試験を行うこと。
③ 製品の特性を考慮し、少なくとも、構造一体性の維持が必要と考えられる期間の耐久性試験を行うこと。
④ 分解特性の加速と、応力負荷の加速を一致させることが困難であるため、耐久性試験は、原則として実時間で行うこと。加速試験を行う場合は、妥当性について示すこと。
⑤ ステント自体の耐久性は、留置部位の特性に応じた負荷に対して評価すること。
冠動脈ステントの場合は、脈動に加え屈曲負荷を加えることが望ましい。末梢動脈ステントの場合は、脈動に加え適用部位に応じた負荷等を加えること。

（５）臨床試験の試験成績に関する資料① 新規性の高い生体吸収性材料の場合、探索的治験により、以下のような評価を行い、これらの情報をもとに検証的治験のデザインを検討することが望ましい。なお、血管内腔の観察を行う際には、一定分解後のステントは破断などが懸念されるため、観察時期、手技においては留意すること。
ア）有効性：血管造影による遠隔期血管内腔損失径イ）安全性：光干渉断層法（OCT）、血管内超音波検査（IVUS）等によるステン
ト圧着不良、ステント新生内膜被覆、ステント破損等の観察
ウ）その他：病変への送達、留置精度、周術期安全性を含む手技成功率、必要に応じ重複留置を行う場合の安全性、金属ステントによるベイルアウ
ト手技の安全性、本品特有の有害事象の有無、重大心臓有害事象（MACE）、標的病変不全（TLF）等その他の臨床的評価項目等② 生体吸収性血管ステントの治験を実施する際には、原則として既承認品との臨床的予後に関するエンドポイントを設定した無作為化比較試験を実施すること。
③ 製品特徴に応じた有害事象について確認できるプロトコルが望ましい。例えば、留置時に、透視法、或いは従来の透視法で観察できない場合は適切な方法で、設置位置や圧着不良の有無等を確認することが考えられる。
④ 摘出物があり、病理切片を作製する場合は、切片作製処理により生体吸収性血管
ステントの分解が進む可能性があることに留意すること。
⑤ 末梢動脈ステントの場合は、血管造影等による有効性評価の他、超音波検査（エコー）、足関節上腕血圧比（ABI）、CT 等から適切な方法を選択し、評価を行うこと。

⑥ 製品の分解特性に応じて、観察期間を適切に設定すること。
⑦ ステント留置後に再治療が必要となった際の安全性は、再治療の時期、ステントの分解挙動、ステントが内膜化される時期等によって異なると考えられるため、それぞれを踏まえ、必要な考察を行うこと。また、再治療時にはステント破断等のメカニズムを考察できるよう、画像評価等の併用を検討すること。なお、一定の分解後のステントに対し、画像評価等を行う場合はステント破断などが懸念されるため、手技においては留意すること。
⑧ 生体吸収性血管ステントは、血管を開存維持することにより臨床的予後の改善を目的とする医療機器であり、遠隔期の血管開存性を確認する必要がある。サブグ
ループなどを設定し、血管開存率、血管の保持性、ステント圧着率等を、血管造影、或いは従来の透視法で観察できない場合は適切な方法で、確認することが望ましい。
⑨ すべての有害事象（特に血栓・塞栓症）を収集し、治験機器との関連、原因について考察すること。

なお、生体吸収性血管ステントについては、現時点で金属ステントほど確立されたエビデンスがなく、ステント血栓症の報告も多くなされていることから、市販後の適応対象、治験の選択・除外基準に関しては、リスク・ベネフィットのバランスを考え、慎重に判断すること。側枝拡張、重複留置など実臨床例における適用拡大は段階的に実証しながら進めてくことが望ましい。

Ⅳ	
  委員報告Ⅳ－１	
  薬剤溶出性ステントとの比較から考えられる生体吸収性ステント評価の問題点
東邦大学医療センター	  大橋病院中村	
  正人
１．はじめに	
 冠動脈インターベンション（Percutaneous coronary intervention、PCI）は急速な進歩を遂げてきた。結果として PCI の適応は拡大し、治療手技として定着した。この大きな発展の中で最も大きな役割を担ったのはステントの登場である。ステントは急性冠閉塞の問題をほぼ完全に解決
し緊急冠動脈バイパス術は激減した。PCI によって安定した初期治療成績が得られるようになった。また、ステントは再狭窄のリスク軽減にも有益であり、バルーンによる PCI に比し再狭窄のリスクは半減した。しかし、ステントを用いても 20-30％に再狭窄が見られた。さまざまな分岐
部ステント留置術、spot stenting、debulking stent など手技上の工夫が試みられたが PCI にとってのアキレス腱、再狭窄をクリアすることは困難であった。
	  ステントのみでは再狭窄の問題を解決することは困難であったが、ステントの登場はその後の大きな進歩、薬剤溶出性ステント（DES）の開発につながった。薬剤の全身投与では再狭窄を防止することはできなかったが、ステントに coating を行うことで薬剤を冠動脈治療部位に局所投与することが可能となり、内膜増殖のコントロール＝再狭窄の軽減が可能となったのである。DESが広く使用されるようになり臨床成績が明らかになると、DES に施されている coating に起因する問題点や plat form 自体における問題点が明らかになり、DES は第 1 世代から第 2 世代さらに
第 3 世代へと進化を遂げている。DES は PCI の成績改善に極めて有効であるが、再狭窄防止の役割を終えたのちステントとして特別な役割があるわけではない。このため、ステントとしての役割を終えたのち吸収消失するのが理想ではないかという考え方は以前からあり、このコンセプ
トのもと生体吸収性ステントは開発された。PCI の歴史に新たなページが今書き加えられたといってよい。生体吸収性のステントは理論的に多くの利点を有しているが、吸収されるという過程で従来のステントとは異なった不具合が生じることも懸念される。このため、このデバイスでは従来のステントとは異なった視点にたった評価が必要と考えられる。本稿では、DES 進化の過程を振り返りながら生体吸収性ステントの利点、問題点を考察したい。

２．DES の進化と問題点
	  DES は 3 つの構成成分からなる。plat form としてのステント、薬剤を局所に release する役
割を担う coating、そして内膜増殖を抑制する薬剤である。

図１	
  DES は主としてステント、coating polymer、薬剤の 3 者によって構成される。

DES が開発された当初 DES は内皮化を遅延させるため通常の BMS よりもステント血栓症のリスクが高くなり、そのリスクは 1 年以内で終わることなく永続的になるのではないかと懸念された。実際、大規模研究でもステント血栓症のリスクは永続的である可能性が報告とされた（図２）1）。

図２	  DES は BMS よりもステント血栓症のリスクが高いのみでなく永続的である可能性が示唆された 1）。

また、ステント血栓症剖検例の検討から内皮化の遅延、不均一な内皮化、ポリマーに対する過敏反応、mal-apposition、neoatherosclerosis などがその原因ではないかと報告された。このため、
polymer に対する改良が加えられ、いわゆる第 2 世代の DES が誕生した。ポリマーによる炎症惹起のリスクを著しく低減することに成功した。実際、通常の BMS よりも急性期ステント血栓症のリスクは低いと報告されている（図３）2）。

図３	
  急性心筋梗塞を対象とした比較検討試験で第 2 世代の DES は BMS よりもステント血栓症のリスクが低いことが示された 2）。

しかし、これら第 2 世代の DES によってもステントの内側に生じる新たな動脈硬化病変
neoatherosclerosis は第 1 世代の DES と同程度にみられると報告されており、薬剤を溶出する役割を終えたのちには溶けて消失するポリマーを施した DES が開発され、第 3 世代の DES として登場している（図４）。

図４	
  DES の進化：この 10 年間で DES は第 1 世代から第 3 世代へと進化を遂げている。

３．生体吸収性ステント開発と想定されるメリット	
 前記のごとく DES は著しく改善したが、金属が血管内に残存することに変わりはない。ステン
ト本来の役割は永続的ではないため、異物であるステントはその役割を終えたのちに消失するというアイデアはいわば当然の帰結ともいえる。実際このコンセプト自体は決して最近のものではない。現実化が困難で、開発は中断されていただけであった。しかし、DES が登場し薬剤溶出の技術と融合することによって一気に現実化に向け加速された。異物が残らないことがこのデバイスの最大の特徴であり、想定されるメリットとしては下記の項目が挙げられる。DES との差異は吸収され消失したのちに現れると考えられており、血管反応性保持による長期的なイベント回避が可能ではないかと想定されている。動脈硬化は血管の shear stress と関係し、pulsatile 周期的な血流が確保できる生体吸収性ステントは血管の安定に関係すると考えられるからである。
（１）Polymer や金属に対する慢性炎症が生じないことによる効果	  	  a）malapposition、neoatherosclerosis が軽減する	  	  b）超遅発性ステント血栓症、遅発性ステント血栓症のリスク軽減	  	  c）Late catch up が見られなくなる（２）血管の geometry 維持、血管内皮機能の温存、vasomotion の温存による効果	  	  a）新規病変の発現を減ずる	  	  b）狭心症の軽減（３）吸収消失することのメリット	  	  a）永続的な側枝閉塞のリスク軽減	  	  b）造影 CT など検査の妨げにならない	  	  c）外科手術の妨げにならない	  	  d）次の PCI の妨げにならない（４）内腔の拡大、血管の代償性リモデリングの可能性
	  	  a）長期予後の改善	  	  b）プラークの安定化

４．生体吸収性ステントの臨床評価
	  生体吸収性ステントの臨床評価における問題点は初期の問題と晩期の問題に集約されるが、従来のステントとは異なった未知のリスクに対する懸念を如何に評価するかが問われる。初期の評
価は比較的容易である。ステントとしての本来の性能を評価することで可能であろう。急性期におけるステントとしての血管保持能力と短期的な再狭窄防止効果の評価、すなわち 1 年以内のス
テント血栓症リスク、内膜増殖、再狭窄発現率によって評価できる。従来の DES、BMS における評価と基本的に大きな差異はない。それは、生体吸収性ステントであっても狭窄病変を拡張する医療機器であることには変わりはなく、血管の弾性収縮に抗してある一定期間血管を保持する能力が要求されるからである。生体吸収性ステントであっても十分な radial force が必要であり、吸収の過程におけるステントの integrity 保持が問われ、吸収のスピードが適切でないと早期の合併症が増加しステント血栓症のリスク、再狭窄のリスクは高くなると推測できるからである。問題は検出能力をどのように考察するかである。大規模試験が検出能力の点からは理想であるが、最初から未知のデバイスによる大規模試験実施は困難である。段階的な検証が現実的である。実際、生体吸収性ステントのステント血栓症のリスクに関しても DES に比し高いということがメタ解析によって今年初めて報告された 3）。
	  初期一定期間の役割を終え生体吸収性ステントが吸収される過程においては、長期的な安全性が問われる。内在するこの長期的なリスクに関する評価は非常に難しい。なぜなら、必要とされる評価期間は対象商品によって異なるであろうし、ステントの長期的な能力を preclinical の検討で評価できるか否か、また臨床試験の成績を十分に補てんできる否かが明らかでないからである。
この点が DES とは大きく異なる。金属ステントでは preclinical の検討によって長期的な radial
force 維持が担保されているが、生体吸収性ステントでは担保されないからである。吸収される点が生体吸収性ステントの最大の利点であるが、この利点は不確定要素にもなり得るため表裏の関係にあるといえる。長期的な懸念は、ステント integrity の破たんによる遅発性ステント血栓症のリスクと、ポリマー吸収の過程における過敏性反応が代表であろう。実際、最近になって生体吸収性ステント留置例での超遅発性ステント血栓症例 4-7)、冠動脈瘤形成例が報告されている 8)。現状、少数例の報告に限られており全体像は明らかでないため、遅発性ステント血栓症のリスクについて結論することは早計であるが、遅発性ステント血栓症のリスクを想定する必要があることが明白になったといえる。リスクの大きさは発生頻度により想定されるため長期的な観察と大規模試験の成績がないと結論を得ることは困難である。このことは、治験によるリスク言及には限界があることを示唆している。現在、生じ得るイベントに寄与すると想定される要因は多岐にわたっている。ポリマーの吸収過程における長期的炎症のみならず、病変性状、初期拡張手技に基づく要因、抗血小板薬の有効性、ステントの性能などなどである。したがって、個々の要因を識別、考案できるような臨床試験の方法が模索されるべきであろう。そのためには、適応病変、手技、薬剤を考慮することが肝要と考えられる。

１）前述の観点から初期の評価は適応を限定して実施することが妥当であるが、その際に考慮すべきポイントは生体吸収性ステントの破断リスクと radial force であろう。DES においてもステントフラクチャーはイベントリスクになることが判明しているからであり（図５）9）、radial force
が DES より弱く長期的な integrity の維持が困難と想定されるからである。破断は様々な局面で生じることが想定され、破断によるイベントはデバイスのコンセプトの証明を誤って解釈する可能性がある。ステントの拡張限界を超えての過拡張を要する病変、側枝拡張によるステント変形が余儀なくされる病変、石灰化病変などステントが不均等に拡張する場合、ベンドモーションの大きな高度屈曲病変などが代表的な不適病変と考えられる。臨床試験の初期には生体吸収性ステ
ントの厚さも考慮すべきであろう。ステント厚が厚い場合には overlap も回避が望ましいと考えられる。血栓性病変は拡張が容易であり、石灰化も少なければ生体吸収性ステントに理想的な適応とも考えられるが、stent malapposition のリスクが高く、血管径の推測も容易でないことを考慮すると適応としてはふさわしくないと推測される 10）。

図 5	
  第 2 世代の DES においてステント破断はイベントリスクになることが示されている 9）。

２）拡張手技は均一化が望ましい 11-13）。十分な内腔面積獲得はすべての血管拡張治療器具に共通する必要事項であるため、検証されるデバイスに適した前拡張などの病変処理や後拡張などを決定しておくことが必須である。また、イメージングを用いて内腔が確保されており malappositionがないことを確認しておくことが重要であろう。これらの情報はその後のイベント評価、メカニ
ズムの考察に有益と考えられる。

３）抗血小板薬の適切な服薬期間を決定することは困難であるため、現状は 2 剤の抗血小板薬を
長期服薬下で検証が考慮されるべきであろう。

	  次いで、この新しいコンセプトを有するデバイスの汎用性を如何に評価するかが問われる。前述のごとくの限定した適応、手技、薬剤で評価が実践される場合、承認後の適応拡大プロセスは慎重に進められなければならない。

５．承認後のプロセス
	  デバイスが承認されたのち、どのように安全性を担保していくか従来とは異なったプロセスが必要となるであろう。適切な拡張手技、適応の拡大、長期的な効果の検証を含めた総合的なプロセスを承認と並行して進めるべきと考えられ、段階的な評価が必須と考えられる。

６．終わりに	  この新しいコンセプトのデバイスを如何に評価するかであるが、生体吸収性デバイスを血管に適応する場合には、短期的な安全性・有効性が、長期的な安全性・有効性に外挿可能かどうかの判断が問われるといっても過言ではない。想定される長期的なメリットを得るためにはその過程で従来にないデメリットを生じるかもしれないからである。Preclinical による評価が極めて重要になると考えられる。デバイスの基本的性能、リスクを臨床導入前に想定できることが可能であれば非常に有益である。このためには、従来の DES とは異なった視点に立った厳しい評価が必要であろうが、非常に魅力的なコンセプトを有するデバイスを発展させるといった視点も必要であると考えられる。

文献
１）Jensen L, Tilsted H, Thayssen P, et al. Paclitaxel and sirolimus eluting stents versus baremetal stents: long-term risk of stent thrombosis and other outcomes. EuroIntervention
2010;5:898-905
２）Sabate M, Cequier A, Iñiguez A, et al. Everolimus-eluting stent versus bare-metal stent in
ST-segment elevation myocardial infarction (EXAMINATION): 1 year results of arandomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 27;380(9852):1482-90
３） Lipinski MJ, Escarcega RO, Baker NC, et al. Scaffold Thrombosis After PercutaneousCoronary Intervention With ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffold : A Systematic
Review and Meta-Analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2016 Jan 11;9:12-24.
４） Kraak RP, et al. Coronary Artery Vessel Healing Pattern, Short and Long Term, After
Implantation of the Everolimus-Eluting Bioresorbable Vascular Scaffold. J Am Heart
Assoc. 2015;4:e002551 doi: 10.1161/JAHA.115.002551
５） Karanaso A, et al. Angiographic and Optical Coherence Tomography Insights Into
Bioresorbable Scaffold Thrombosis Single-Center Experience. Circ Cardiovasc Interv.
2015;8:e002369. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.002369.
６） Räber et al. Very Late Scaffold Thrombosis. Intracoronary Imaging andHistopathological and Spectroscopic Findings. J AmColl Cardiol 2015;66:1901-14
７）Yahagi K, Virmani R, Kesavamoorthy B. Very late scaffold thrombosis of
everolimus-eluting bioresorbable scaffold following implantation in STEMI after
discontinuation of dual antiplatelet therapy. Cardiovasc Interv Ther. 2015 Oct 31. [Epubahead of print]８）Varghese S, Lauer B, Ohlow MA. Coronary Artery Aneurysm After Everolimus-Eluting

Bioabsorbable Vascular Scaffold Implantation. JACC Cardiovasc Interv. 2016 Jan
25;9(2):e23-5. doi: 10.1016/j.jcin.2015.10.032
９）Kuramitsu S, Iwabuchi M, Haraguchi T, et al. Incidence and clinical impact of stent
fracture after everolimus-eluting stent implantation. Circ Cardiovasc Interv. 2012
Oct;5(5):663-71
１０）Byrne RA, Kastrati A. Bioresorbable Drug-Eluting Stents. An Immature Technology in
Need of Mature Application. J A C C Cardiovasc Interv 2015;8: 188-200１１）Long G, et al. Anatomical Features and Management of Bioresorbable Vascular
Scaffolds Failure: A Case Series From the GHOST Registry. CCI 2015; DOI:
10.1002/ccd.25819
１２）Danzi GB, et al. Does optimal lesion preparation reduce the amount of acute recoil ofthe absorbe BVS? Insights from a real-world population. Catheter Cardiovasc Interv.
2015;86:984-91
１３）Brugaletta S, et al. Bioresorbable drug-eluting stent implantation technique: In searchof a magic recipe Cardiovascular Revascularization Medicine 16 (2015) 455–460

Ⅳ－２	
  材料（ポリマー）
国立循環器病研究センター研究所・生体医工学部長
山岡	
  哲二
１．生体吸収性医療機器
生体内で加水分解が期待される化学結合には、エステル結合、アミド結合、尿素結合、酸無水物結合など多くある。したがって、このような結合を主鎖に有する高分子化合物を、生体内で用いると、この結合が加水分解を受けて全体の分子量が低下して最終的には全体が消失する可能性がある。しかし、我々が医療用として

R

O

O

Catalyst

期待する分解速度（数日～数年程度）

O
Oを有する高分子である。図１には、ポR = H : Glycoloide
R = CH3 :Lactide

C

C

R

n

R = H : PGA
R = CH3 :PLA
R = CH3 + H : PLGA
O（PGA）を合成するラクチド・グリコO

OO

リドの開環重合の反応式と、物性制御

OO

Oなどを目的に共重合される主な環状モ
ノマーの化学構造を示した。生体内にORで制御可能なのは、主にエステル結合

リ乳酸（PLA）やポリグリコール酸

O

H

p-Dioxanone

Trimethylene carbonate
(TMC)

O

ε-Caprolactone(CL)

おける分解特性は、何れも非酵素的加
水分解であるが、化学構造などにより

図１	
  ポリαヒドロキシ酸の重合と、共重合に用いられる主なモノマー	
 

分解速度も大きく異なる。これらのモノマーの組み合わせにより、表１に示したような様々な縫合糸が上市されてきた。その国内市場は約 200 億円と大きく、現在では、非吸収性縫合糸の約 2 倍の市場を有しているにもかかわらず、
その 9 割が輸入品であり、国内での規制整備も十分には進んでいない。

表１	
  ポリ-α-ヒドロキシ酸系外科用縫合糸（文献(1)より改変）
Year	
 
1931	
 

Name	
 of	
 suture	 Polyvinyl	
 alcohol	
 1968/70	
 

PGA	
 

1974	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
1981	
 
1981	
 
	
 
	
 
1984	
 
	
 
1987	
 

PGA	
 
PGA	
 
PGA	
 
	
 
PLGA	
 
PLGA	
 
PLGA	
 
PDS	
 
PDS	
 
PGA	
 
PGA-TMC	 PLGA	 Trade	
 name	
 HS-PVA	 braids	 Dexon®	 Dexon	 Plus®	 Dexon	 II®	 Medifits®	 Safil®	 Quick	 Safil®	 Rastoro™	
 Sutures	
 Polyglactin	
 910	
 (Vicryl®)	
 Polysorb®	 Radik™	
 Sutures	
 
PDS	
 II®	
 
MonoPlus®	
 Maxon®,	 monofilament	 Monosyn®,	
 monofilament	 Polyglactin	
 910,	
 Vicryl®	 ,	 1992	 1998	 PGA-CL	
 
PGA	
 

1999	
 

Poly(dioxinone)-TMC	
 

	
 
2000	
 

PLGA	
 
PGA-TMC	 Vicryl	
 PLUS	
 Polyglecapron	
 25,	
 (Monocryl®)	
 Serafit®	
 Glycomer	
 631,	 Biosyn®,	
 Lactomer	 9-1,	 Polysorb®,	 	
 (Monosyn®)	
 1990 年はじめに報告された組織工学的手法を用いた軟骨再生においても、生体内安全性が担保されていたこれらの高分子の中で、PGA の不織布がスキャホールドとして使用された。同様の理由から、今回対象としている吸収性ステントの材料としてポリαヒドロキシ酸が注目されたのは妥当であり、その実績から参考になるデータも入手可能である。	
 しかしながら、生分解性に加えて、柔軟性、結紮性、破断強度、などの特性が要求される縫合
糸と、血管拡張性維持のための持続的ラジアルフォースが要求されるステントでは、その要求特性は大きく異なる。現状では、ストラットの基本部材に関する規格でさえも、具体的参考資料となる規格やガイドラインは国内に存在せず、昨今、国内外で、吸収性ステントに対するガイドラ
インの重要性が認識されて整備作業が進みつつある。

２．生体吸収性医療機器に関する規格（１）JIS
吸収性医療機器に該当する JIS 規格は、腸線縫合糸（surgical sutures catgut）に関する JIS
T4102 のみである。目標吸収期間を約 1 週間とした無加工 A 型から、特殊処理により吸収期間を
2、3、4 週間と制御した、B 型、C 型、D 型と、その素材と吸収速度に関する規格である。吸収期間とは、腸線が体内で吸収され、縫合目的を失うまでの期間であり、したがって、体内に物質が残存している状況である。その他、繊維径、引っ張り強さ、結び目の引っ張り強さ、包装などが記載されている。	
 （２）ISOISO では生体吸収性ステントの規制に関連すると考えられるものが幾つか存在する。
ISO10993-6（Framework for identification and quantification of potential degradation
products）では、吸収性か非吸収性にかかわらず、塊状体、多孔質体、液体、ペースト、微粒子などを埋入した際の局所反応の評価法に関して記載されている。また、分解性であるがゆえに局所反応だけでは不十分であることから、分解産物の体内への拡散を考慮して、分解性材料埋入時の全身反応試験法、あるいは、分解試験デザインが ISO10993-9 に記述されている。また
ISO10993-13 では、生体模倣環境下での分解産物生成量の定量法などに関して言及されている。
ISO/TS17137 では一般的な分解性材料に関する規制が記載されている。しかしながら、いずれの場合にもステントを対象としたものではなく、ステントが留置される生理的環境を十分に反映したテスト法を新たに策定する必要があり、ISO TC150/SC2/WG7（Cardiovascular absorbableimplants）および、TC194 において同内容に関する検討が進んでいるので、継続的に情報を収集する必要がある。

（３）FDA-CFR2)
吸収性縫合糸に関しては、表２に示したようなレギュレーションが存在する。

表２	
  吸収性縫合糸に関する FDA-Code of Federal Regulations
Absorbable Polydioxanone Surgical (PDS) Suture

21CFR§878.4840

Absorbable Poly(glycolide/L-lactide) Surgical Suture

21CFR§878.4493

Absorbable Gut Suture

21CFR§878.4830（４）ASTMASTM F2902（Standard Guide for Assessment of Absorbable Polymeric Implant）においては、成形加工、デバイス物性、パッケージングや滅菌など基本的特性が、また、AFTM F1635 では、 in vitro 分解性テストに関して、さらに ASTM F1983 では、in vivo 生物学的安全性試験に関する標準化が進んでいるが、現状では吸収性ステントに特化されたものとはなっていない。

３．生体吸収性高分子の分解と国内での認可状況（１）ポリ-α-ヒドロキシ酸の一般的分解特性
図１に示された生体吸収性高分子やその共重合体の分解挙動の研究は、古くから盛んに行われてきた。何れも、自然界では微生物分解や酵素的分解も報告されているが、生体内では非酵素的単純加水分解が中心である。分解に影響を与える様々な要因を表３に示した。
	 表３	  生分解性 α ヒドロキシ酸の加水分解に与える諸因子（文献(３)より改変）	
 化学構造・モノマー構造・組成
・分子量・立体規則性・分岐構造・架橋構造・添加物（可塑剤等）・末端基構造

内部要因
物理特性
・結晶化度
・結晶サイズ・分子配向性・コンポジット

外部要因
形態
・表面積
・多孔質構造

・温度
・pH
・応力負荷

その加水分解特性は、図１に示したようなモノマーの化学構造、あるいは、複数のモノマーを使用した共重合体の場合にはその組成にも大きく影響される。これは加水分解を受ける
エステル結合に隣接する部位の化学特性がエステル結合事態の特性に直接影響を与えるからである。ポリ-L-乳酸（PLLA）と PGA
では、側鎖メチル基が水素基に変化しただけであるが、図２に示すようにその分解速度は大きく異なる。
さらに、2 種類のモノマーの共重合体の場
合には、モノマーA とモノマーB の“並び方”、
すなわち、AAAAA や BBBBB と連なった並び方が多い（ブロック共重合体）か、
ABABAB と交互の並び方が多い（交互共重図２	
  ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および、
ポリ乳酸/ポリ-ε-カプロラクトン共重合体の共重合体の加水分解による重量低下	
 合体）か、また、完全にランダムな並び方（ランダム共重合体）かにも大きく影響される。また、乳酸には D 体と L 体があるので、その組成によっても分解速度は大きく異なる。その他、分子量や、分岐構造、架橋構造、そして、物性をコ
ントロールするための添加物も重要な因子である。さらには、高分子の末端基の化学構造も意外と分解特性に大きな影響を有している。
また、結晶化度や結晶性、フィラーなどとのコンポジット化なども分解特性・力学特性に大きな影響を有している。加水分解は水分子がアクセスしやすい非晶部分から進行するので、結晶化度の高いポリ-L-乳酸（PLLA）は分解が遅く、D 体組成の向上とともに分解速度が増加して、１：１になると、全体が非晶性となり分解が最も早くなる。他のモノマーとの共重合においても同様の傾向がある。図２には、共重合体の一つである、乳酸-カプロラクトン共重合体の分解挙動も示した。分解速度の遅いポリ-ε-カプロラクトンとの共重合により、ポリ乳酸の分解は早くなる。結晶化度は、熱処理や､引張り伸展過程でも変化するので、ステント基材としての材料基本的特性に加えて、ステント形状に成形加工した後の、これらの特性を明確にすることが必要である。

（２）外部要因が分解に与える影響
表１に示したように、分解性高分子の分解挙動は、外部要因にも非常に大きく左右され、このことは、ステント基本材料の特性評価において強く意識する必要がある。エステルの加水分解反応であるから、温度にも大きな影響を受けるが、生体内の環境を考えると 37 度で評価するだけでほぼ問題は無い。

一方、pH の影響は慎重に取り扱う必要がある。図３に示したように PLLA の分子量変化に与える pH の影響は大きい４）。さらに、ステントが留置される血中あるいは、内皮化後の組
織内環境の pH は、おおまかには中性付近であるが、ステント基材ごく近傍の pH を確定することは困難である。ポリエステルの場合、一つのエステル結合が加水分解されると一つのカルボン酸が生じるために、近傍の pH が低下する可能性があり、その拡散速度や周囲との体液成分による中和の度合いなどで複雑に変化する。同様に、in vitro で加水分解試験を行う場
合には、系全体の pH が必要以上に低下する可

図３	
  異なる pH における PLLA の分解挙動４）	
 能性もある。これらの条件を十分に検討して、生体内でステントが使用される条件に近い条件で加水分解試験、また、それに伴う強度変化試験などを実施することが重要である。
	 （３）生体吸収性ステントの分解
図２は重量低下、図３には分子量低下が示されているが、分解性高分子の分解による分子量低下、強度低下、重量減少の挙動は大きく異なる。一般的に、「溶けて無くなる高分子」などと記載されることが多いが、これらポリ-α-ヒドロキシ酸の分解挙動は、「溶解」のようなイメージではない。先にも記載したとおり、非晶部分の分子鎖が加水分解を受け、結晶部分が残存することから、分解初期において材料にクラックが生じて力学強度が大きく低下する、続いて重量低下が起
こり、最終的に物質そのものが消失するにはさらに長い時間がかかる。すなわち、生体吸収性ス
テントにおいては、ラジアルフォースが大きく低下した（あるいは消失した）後にも、血管内腔
あるいは血管壁内に微細物質が残存して分解が継続するために、分子量低下、重量現象、力学強度低下、など多角的な指標から検討しなければ、ステントの機能性と、残存炎症性に与える影響を検討することは困難である。また、構造とこれらの分解挙動の一般的相関性は得られていないので、素材ごとにデータを取る必要がある。
また、Soares らは、ステントの形状が分解に与える影響をシミュレートしている５)。特に応力集中部位や可動域での分解が加速され、ステント強度の支配要因となることから、上述の一般的分解試験とは異なる系の構築が有効であろう。例えば、図４のように、基本材料に加重を負荷した環境での分解試験や、ステント形状に成形した後に負荷をかけて in vitro テストするような生態環境を模した状況での分解試験も有用と考えられる。

図４	
  加重下における分解試験の例 5)（４）国内で認可状況が公開されている分解性医療機器の例 6)
以下の 3 例は PMDA 開発前相談 HP に審査報告書が公開されている例である。上述のごとく、国内では生体吸収性材料そのものに対する、規制などが整備されていないことから、これらの専攻する医療機器の許認可状況を集約する必要があろう。
A.

ハイドロキシアパタイトとポリ L 乳酸との複合体からなる骨接合用スクリュー、ピン、
ワイヤーがタキロン社から販売されているスーパーフィクソーブ TM である。分解速度だ
けでなく分解により生じる粒状産物が周囲組織に与える影響についても PMDA からの指摘も記されたようで、上述の局所生体応答として、ステントにも重要な項目であろう。

B.

最近、PGA を主体とする神経誘導管が東洋紡から販売された（ナーブリッジ TM）。
ISO10933-1 に準拠した生物学的安全性試験を進めたようであるが、ポリαヒドロキシル酸重合時に用いられるスズ触媒の安全性も注目されている。

C.

グンゼ株式会社は、ポリグリコール酸、あるいは、ポリ乳酸とポリカプロラクトンとの共重合体からなる埋入型医療機器を幾つか販売しているが、平成 12 年に人工硬膜を申請
し、平成 19 年に承認されている（シームデュラ TM)。先に欧州 CE マークを取得していたが、かなりの一般的項目に関するデータが要求されたようである。

（５）リスク
ステントが分解性であるが故の大きなリスクファクターとしては、初期の急速なラジアルフォ

ースの低下である。分解に伴う周囲組織の pH 低下の影響は大きくないと考えられるが定量的考察は必要である。さらに、分解産物が血管内腔皮に露出するか、血管壁内に埋没するかは、遠位での塞栓に繋がるリスクファクターとして考察する必要がある。

４．おわりに分解性高分子の生体内利用においては、分解による医療機器としてのパフォーマンスの低下のみならず、分解中の分解産物（不溶性の微小塊など）に対する生体反応も重要な検討要因である。
複雑な形状に基づく、応力集中や継続的な動きによる分解加速現象も知られており、生体内環境を模擬した状況での in vitro 試験をベースに、実験動物を用いた遠隔期試験も十分に考慮することが大切である。

文献
1)

Pillai CKS and Sharma CP, Review Paper: Absorbable polymeric surgical sutures:chemistry production, properties, biodegradability, and performance, Journal of
Biomaterials Applications 25, 291-366 (2010)2)

http://www.fda.gov/MedicalDevices/NewsEvents/WorkshopsConferences/ucm312601.htm

3)ポリ乳酸、辻秀人著、産業図書、2008 年

4)Tsuji H and Ikarashi K, In vitro hydrolysis of poly(L-lactide) crystalline residues as
extended-chain crystallites III. Effects of pH and enzyme, Polymer Degradation andStability, 85 647-656 (2004)

5)

Soares JS, Rajagopal KR, Moore JE Jr., Deformation-induced hydrolysis of a degradable
polymeric cylindrical annulus, Biomech Model Mechanobiol, 9, 177-186 (2010)6)

中岡竜介、生体吸収性材料を用いた医療機器の安全性評価：薬事医承認審査時における留意点、進化する医療用バイオベースマテリアル第 6 編 27 章、CMC 出版、2014 年

Ⅳ－３	
  生体吸収性金属材料の現状と課題（国研）物質・材料研究機構	
  国際ナノアーキテクトニクス研究拠点
生体機能材料ユニット	
  山本	
  玲子
１．はじめに
生体吸収性金属材料として、マグネシウム・鉄・亜鉛およびそれらの合金が検討されている。
対象インプラントは、冠動脈ステントや骨接合材である。いずれも埋入部位の問題が解消された
後にはインプラントが不要になるため、生体内で腐食・消失する生体吸収性材料の適用が望まれている。既に生体吸収性高分子製品が上市されているが、既存の非吸収性製品と比べて著しく強度が不足しており、生体吸収性金属製インプラントの開発が期待されている。
生体吸収性金属材料の生体内分解機構ならびに医療応用研究の現状については、昨年度の報告書 1)にて概説した。本年度は、マグネシウム合金製ステントの臨床例の最新報告について触れた
後、マグネシウム合金の分解特性・生物学的安全性価にあたっての留意点を概説する。

２．マグネシウム合金の冠動脈ステントとしての臨床応用
マグネシウム合金のステント応用は、ドイツのビオトロニーク社による WE43 系合金の適用が最も進んでいる 2)-8)。これまでの研究開発の概要を表 1 に示す。下肢の虚血症例への適用によりベアメタルステントの安全性が確認された 2)-4)後、冠動脈領域への埋植が実施された。術後 12 ヶ月で Target Lesion Revascularization（TLR）が 45%に至る 5)など、改善が必要であったため、生体吸収性高分子（PLGA）被覆を施し、パクリタキセルの徐放と組み合わせた第一世代薬剤溶
出ステント（DREAMS 1G）が開発された 6)。しかし、埋入 12 ヶ月の時点で Late Lumen Loss
(LLL)が 0.52±0.39 mm であり、先行する生体吸収性高分子ステント（Absorb1.1、0.27±0.32 mm）には及ばなかった 7)。そのため、さらに改良を重ねた第二世代薬剤溶出ステントが開発された 7)。
改良点は、1)ストラット厚さの向上、2)生体吸収性高分子として PLLA を用い、コーティング厚さを増加、3)薬剤をシロリムスに変更し、担持量を増加、4)X 線透視下での視認性改善のためのTa 製マーカーの付与、である。最新報告として埋植後 6 ヶ月の結果が報告されており、TLR は 3％、LLL は 0.27±0.37 mm であった 8)。これにより、マグネシウム合金ステントについても生体吸収性ポリマーステントと同等の臨床成績が得られることが確認された。マグネシウム合金ステント
は生体吸収性ポリマー製ステントよりも強度が高く、かつ分解・消失期間が短いため、この点を活かした臨床応用が進むことが期待される。

合金(DREAMS 1G)

PLLA(85:15)

PLLA-PLGA*Target Lesion Revascularization の略

合金

WE43 系

WE43 系

AMS-IIIDREAMS 2G

合金(PROGRESS)

なし

グ材

基材

WE43 系

コーティン

ムス

シロリ

タキセル

パクリ

なし

溶出薬剤

マーカー

Ta

なし

なし

透過性

X 線�

µm

150×140µm

130×120µm

80×165

ト厚さ

ストラッ

7 µm

1 µm

なし

ング厚さ

コーティ

以内

6 ヶ月

数週間

数週間

数日～

期間

強度維持

以上

6 ヶ月

以上

4 か月

以内

4 ヶ月

期間

消失

Mg 合金製ステントの臨床例（冠動脈領域、文献 9 より一部改�変）

ステント

AMS-I

種類

表 1  

＠6 ヶ月

0.27mm

＠6 ヶ月

0.68mm

＠4 か月

＠6 ヶ月

3％

＠6 ヶ月

9.1％

＠12 ヶ月

45％

rate

Loss
1.08mmTLR*

Late Lumen３．マグネシウム合金製ステントの分解特性・生物学的安全性評価における留意点
上述したように、既に WE43 系合金ステントについて臨床例が報告されているが、本邦において上市されるためには、分解特性をはじめとした様々な試験・評価が求められる。しかし、これまでの医療機器・材料の耐食性や生物学的安全性評価指標（例えば ISO 10993 シリーズ）は、対象とする材料として非吸収性（＝高耐食性）金属材料を想定していても、マグネシウム合金を初めとする生体吸収性金属材料は想定していなかった。一方、生体吸収性材料としては、高分子および無機材料が実用化されているが、これらの材料の評価手法を生体吸収性金属材料に適用する
ことも、問題がある。それは、生体吸収性金属材料と既存の生体吸収性高分子・無機材料では、生体内における分解メカニズムが異なるからである。
生体吸収性高分子材料であるポリ乳酸では、リン酸緩衝液中浸漬試験における試料の強度低下
傾向がラット体内（軟組織中）埋植における強度低下傾向と一致するという報告がある 10)。そのため、ISO では生体吸収性高分子材料の分解特性評価法として、in vitro リン酸緩衝液浸漬試験が推奨されている 11)。ポリ乳酸の生体内における分解機序は加水分解であり、体液に含まれる無機塩や有機分子の影響をほとんど受けないため、リン酸緩衝液浸漬試験の結果と in vivo の結果が一致したと推測される。
一方、マグネシウム、鉄、亜鉛の腐食速度には、体液の組成や埋植部位の血流環境等が大きな影響を及ぼす。これらの金属はいずれも標準電極電位が卑であり、水と反応して容易に腐食し、金属イオン溶出と共に水酸化物イオンを産生し、pH 上昇を生じる。それに伴い、体液中に含まれるリン酸塩や炭酸塩、あるいは水酸化物などの不溶性の塩が、試料表面に析出する。この不溶性塩が拡散障壁となるため、試料の腐食速度は次第に低下する。すなわち、これらの金属の体内における分解速度は、埋植環境の pH だけでなく、環境中での不溶性塩の生成状況（不溶性塩の種類や形成速度）の影響を受ける。したがって、埋植部位と同等の環境で分解・抽出試験を実施す
る必要がある。
従来の高耐食性金属材料（既に実用化されているチタン合金・ステンレス鋼・コバルト－クロム合金等）では、耐食性が高ければ高いほど体内における金属イオン溶出が小さく、安全性が高いという観点から、体内よりも過酷な条件として生理食塩水中あるいは 1%乳酸溶液中でのアノード分極試験が実施されてきた。しかし、血漿中と同濃度（0.125M）の食塩水中のマグネシウムの腐食速度は、血漿と同等組成の疑似体液中の腐食速度の約 50 倍である 12)。前述した、不溶性塩の形成の影響の大きさ、試験環境を生体内に一致させる重要性は明らかであろう。
生体吸収性金属材料の分解特性評価では、体液の組成や緩衝能だけでなく、血流その他についても考慮する必要がある。特に、試験実施時の雰囲気（ガス環境）は重要である。動脈血中の炭酸ガス濃度（約 5%）は大気中の 100 倍以上高く 13),14)、血液中の pH 恒常性維持に大きく貢献している 13)。分解特性試験においても、試験溶液の pH 変化を通じて、その結果に大きな影響を及ぼすことが確認されている 15)。
生体内と同様の環境下での実施は、分解特性評価に限らず、生物学的安全性評価においても重要である。なぜならば、材料の安全性は溶出物の濃度に依存するからである。従来の生物学的安
全性評価手法は、溶出物の Hazard Identification に主眼を置いているため、材料からの溶出物濃度が最大となるように抽出液を作製、それを用いて細胞・動物試験を行うという試験設計である。
既存の高耐食金属材料は、耐食性・耐久性を高め、生体内における金属イオン溶出量をできるだ
け抑える、という材料設計に基づいているため、このような安全性試験設計の適用が可能であった。しかし、生体吸収性金属材料の場合は、体内で材料全てが分解・溶出するよう設計されている。材料の安全性は生体内における分解速度に依存するゆえに、材料の設計分解期間に沿った溶
出金属イオン量にて試験を実施することが望ましい。従来の安全性試験設計でしばしば用いられる過酷な条件を用いて実施した安全性試験の結果に問題が生じても、実際にインプラントを使用した場合に安全性の問題が生じるとは限らないのである。そうであるならば、より実際の使用状
況に近い条件下で試験を実施した方が、有益であろう。
既存のガイドラインが推奨する抽出液作製条件は、実際の使用条件とはかけ離れているが、本WG 策定の評価指標においては、生体内同等環境として血漿と同等の組成を有する疑似体液（血清添加細胞培養液）を例示し、体内同様の炭酸ガス濃度（5%CO2）環境下での試験を推奨している。また、生体吸収性金属材料試料の腐食に伴う pH 上昇を避け、生体組織における体液循環（血流）を考慮し、十分な試料/溶液量比（10-100 mL/cm2 或いはそれ以上）とすることを奨めている。
抽出液を動物へ投与する場合は、タンパク質等の有機物が含まれると滅菌操作が難しくなるため、前述した血清添加細胞培養液の使用が難しい。そのような場合は、血漿と同等の無機塩組成を有する人工血漿 16)を用いるのも一案であろう。

４．生体吸収性金属材料ステントに関するその他の留意点
	  現在ステント適用が進められているマグネシウム合金についても、今後研究開発が進む可能性のある他の生体吸収性金属材料についても、実用化されるのは純金属ではなく合金であろう。生体吸収性金属材料は最終的には体内で全て分解するため、主要元素だけでなく、合金化のために添加された元素も体内に排出されるため、合金組成選択においては安全性を考慮する必要がある。
現在冠動脈ステント応用が進められている WE43 系マグネシウム合金は、希土類元素を 7 重量%（1g 当たり 0.07g）含んでいるが、希土類元素の生体安全性に関するデータは非常に限られている。ヒトに対する毒性報告も少ないが、これは決して毒性がない、という意味ではなく、安全性が未確認である、と捉えるべきである。
	  金属元素の体内動態については、既存インプラントに用いられている元素であっても、不明の場合も多い。インプラントから溶出した金属元素が速やかに体外へ排泄されればよいが、体内の特定の臓器に蓄積すると、埋入期間の増加に伴い特定臓器中濃度が上昇することになる。このよ
うな元素は、体外に速やかに排泄される元素よりも生体安全性に関するリスクが高くなる。例えば、従来の金属製インプラント（人工股関節・膝関節）埋入例では、V や Al は速やかに体外に排泄されるが、Ti は埋入部位近傍（例えば人工股関節の場合は関節包内）に留まることが明らかにされている 17)。ステント応用では、全体の埋入量は人工関節よりはるかに少ないが、最終的には全量分解して体内に溶出、しかも血管内留置であるため血流による拡散で体内のほぼ全ての臓器に分布する可能性がある。したがって、埋入部位近傍だけでなく、体内動態（体外への排泄機構
や特定臓器への蓄積の有無）についての考慮が必要である。
	  表 2 に、WE43 系ステントについて、合金元素の溶出量・血漿中濃度についての推定例とヒト成人における血清中濃度や吸収・排泄量を示す。この試算から、Mg についてはたとえステントが 1 日で全量分解・溶出してもヒト成人の 1 日当たりの排泄量の範囲内であり、過剰症が発生す
る血清中濃度に至らないと推測される。しかし、Y および RE（ミッシュメタル）については、もともとヒト成人体内における存在量が非常に小さいため、ステントが 1 日で全量分解・溶出した

表 2	
  WE43 系モデルステント*1 についての溶出金属イオン量の推定
Mg

Y

RE*2

ステント 1 個当たりの重さ
全量が 1 日で分解した
場合の血漿中濃度*3
全量が 1 年で分解した
場合の血漿中濃度*3,4

14.4mg0.62mg0.465mg

5.24mg/L(=0.215mM)

0.225mg/L(=2.54µM)

0.169mg/L

14.3µg/L(=0.59µM)

0.62µg/L(=7.0nM)

0.46µg/L

ヒト血清中の濃度 18)

17.5mg/L(=0.72mM)

0.73µg/L(=8.2nM)(Ce:0.21µg/L)

1 日当たりの吸収量 19)

250-350mg

不明

不明

1 日当たりの排泄量 19)

112-174mg

不明

不明

尿

不明

不明

>60.8mg/L(＞2.5mM)

不明

不明

MgCl2·6H2O
775mg/kg 体重Y(NO3)3·nH2O
1710mg/kg 体重不明

主たる排泄経路 19)
過剰症発生時の血清中濃度 20)
腹腔投与によるマウスの半数致死量 21)*13.0mmφ×18mm×0.1mmt、金属/血管比 0.5 と仮定*2 希土類元素の混合物であるミッシュメタル。Ce、La、Nd 等を多く含む場合が多い*3 成人血漿量を 2.75L と仮定*41 日当たりの溶出量は分解期間を通じて同一と仮定場合には、通常の血清中濃度の数百倍に達してしまう。1 年間かけて分解・溶出する場合においても、通常の血清中濃度と同レベルの濃度に至る、すなわち 1 年間にわたって毎日血清中濃度が倍になる可能性がある。すみやかに体外に排泄されればよいが、生体内における半減期が大きければ臓器中への沈着・蓄積が生じ、体内濃度が次第に増加する恐れがある。
	  現状、希土類元素について生体必須性は認められておらず、また代謝経路や各組織における存在量、毒性を引き起こす濃度範囲についても不明である。しかし、もともとの体内存在量も小さく、またステント単品のレベルでは総埋入量も 1mg 以下とごく微量であるため、生体為害性が生じるとは考えにくい。実際、これまでの臨床例においても急性の有害症状は確認されていない。
しかし、WE43 系合金についてはヒト外反母趾治療時の骨切部固定用中空スクリューとしての販売が開始されており、今後本ステントについても適用が拡大されることを考えると、全身毒性・
慢性毒性リスクという観点から、各元素の化合物（塩）レベルの体内動態や代謝についての情報収集が望まれる。これまでの色々な化学物質の毒性発見の歴史をひもといても、ある物質がより大量に、より多くの人に長期間使用されることで初めて、それまでは知られていなかった新たな有害症例が確認される例には事欠かない。医療材料については、リスクとベネフィットの観点か
ら適用を判断すべきであるが、リスクについては可能な限り情報を集めておくことが望ましい。
最低限、動物を用いた長期埋入試験において、特定臓器への蓄積の有無は確認しておきたいところである。希土類元素の安全性や体内動態の確認はその存在量が非常に微量であるため、技術的困難を伴うことが予想される。リスク情報の収集は、徹底すればするほど試験費用が必要となり新規医療機器の開発・導入が遅れてしまうという側面もあり、悩ましい課題である。

５．おわりに
生体吸収性金属材料の本格的な医療応用は今世紀に始まったばかりであり、その評価法についても現時点ではまだ全世界的なコンセンサスは得られておらず、海外では in vitro の評価を不要とすべし、という意見もある。しかし、動物を用いた医療材料の評価も決して万能ではない。実機を用いた動物試験の結果が臨床試験の結果と一致するとは限らない。病態モデル動物には限界があり、循環器障害の病態の再現には至っていない。しかし、医療機器の機能性や生体の応答反応の確認のために in vivo 評価が不可欠であるということは、万人が同意するところであろう。一方で、候補材の絞り込みや素材・加工材の品質確認のために、開発コストの観点からも in vitro
評価は必須であり、分解特性をはじめとする材料の物理化学的特性への理解の深化に有益である
ことも、意見の一致をみるところである。in vitro 評価と in vivo 評価の上手な組み合わせなくして、効率的なデバイス開発は達成できず、本報告書および生体吸収性ステントの評価指標案がその一助となれば幸いである。

文献
１）山本玲子；“生体吸収性金属材料の現状と課題”, 「平成 26 年度次世代医療機器・再生医療等
製品評価指標作成事業	
  生体吸収性ステント審査 WG 報告書」, 平成 27 年 3 月 pp.23-31.
２）Mario, H Griffiths CD, Goktekin O, Peeters N, Verbist J, Bosiers M, Deloose K, Heublein
B, Rohde R, Kasese V, Ilsley C, Erbel R; Journal of Interventional Cardiorogy 17:391-395(2004).
３）Peeters P, Bosiers M, Verbis J, Deloose K, Heublein B; Journal of Endovascular Therapy
12:1-5 (2005).
４）Bosiers M, Deloose K, Verbist J, Peeters P; Journal of Cardiovascular Surgery 47:393-397(2006).
５）Erbel R, Mario CD, Bartunek J, Bonnier J, de Bruyne B, Eberli FR, Erne P, Haude M,
Heublein B, Horrigan M, Ilsley C, Böse D, Koolen J, Lüscher TF, Weissman N, Waksman
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６）Haude M, Erbel R, Erne P, Verheye S, Degen H, Böse D, Vermeersch P, Wijnbergen I,
Weissman N, Prati F, Waksman R, Koolen J; Lancet 381: 836-844 (2013).
７）Campos CM, Muramatsu T, Iqbal J, Zhang YJ, Onuma Y, Garcia-Garcia HM, Haude M,
Lemos PA, Warnack B, Serruys PW; International Journal of Molecular Science
14:24492-24500 (2013).
８）Haude M, Ince H, Abizaid A, Toelg R, Lemos PA, Birgelen C, Christiansen EH, Wijns W,
Neumann FJ, Kaiser C, Eeckhout E, Lim ST, Escaned J, Garcia-Garcia HM, Waksman R;
The Lancet 387: 31-39 (2015).
９）Serruys PW, Garcia-Garcia HM, and Onuma Y; European Heart Journal 33:16-25 (2012).
１０）Matsusue Y, Yamamuro T, Oka M, Shikinami Y, Hyon SH, Ikada Y；J. Biomed. Mater.
Res. 26: 1553-1567 (1992).
１１）ISO 13781:1997 Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants-In
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１２）Yamamoto A, Hiromoto S.；Mater. Sci. Eng. C29: 1559-1568 (2009).
１３）金井泉原著, 金井正光編著；“第 7 章	  体液・電解質・酸塩基平衡検査	
  IV.	
  酸塩基平衡（原陽子改訂）”「臨床検査法提要（第 31 版）」, 金原出版, 東京 (1998), pp.702-708.
１４）林紘三郎著；“1 章	
 生体軟組織代替材料”, 日本機械学会編, 「生体材料学」, オーム社, 東京 (1993), pp,1-77.
１５）Witecka A， Bogucka A, Yamamoto A, Máthis K, Krajňák T, Jaroszewicz J andŚwięszkowski W; Materials Science and Engineering C, in printing.
１６）ISO 10993-15:2000 Biological evaluation of medical devices -- Part 15: Identificationand quantification of degradation products from metals and alloys (Annex C:	
 Examples ofalternative electrolytes for the electrochemical tests).
１７）Hallab NJ, Jacobs JJ, and Katz JL; “7.7 Orthopedic applications” in Ratner BD, et al.
Biomaterials Science (2nd ed.), Elsevier, (2004) pp.526-555.
１８）原口紘き：「生命と金属の世界」日本放送出版協会(2005), p.371.
１９）石村栄治：マグネシウムの基礎と臨床	
 日常診療および周術期における役割（外須美夫編）,
真興交易（株）医書出版部, (2005), 25-35.
２０）糸川嘉則; “IV マグネシウム”, 鈴木継美, 和田攻編 「ミネラル・微量元素の栄養学」, 第一出
版, (1994), pp.313-327.
２１）山本玲子；まてりあ 43(2004)639-642.

Ⅳ－４	
  生体吸収性ステントの In vitro 評価
早稲田大学理工学術院	
  先進理工学研究科	
  共同先端生命医科学専攻
岩﨑	  清隆
１．はじめに
生体吸収性ステントは、永久留置型の金属製ステントと比較して体内で分解され血管内に最終的に異物が残らないというこれまでにない画期的な特徴を有する。永久留置型の薬剤溶出型金属
ステントにおいて課題としてある、不完全な内膜被覆等による長期に渡る血栓症のリスク 1),2)、ス
テントの疲労破断に起因する再狭窄や血栓症のリスク 3)-5)が長期的には低減される可能性が期待できる。その反面、ステントの材料、設計、厚さで決まる力学的特性が永久留置型金属製ステン
トと比較して小さく 6)-8)、血管拡張不全やステント断裂による再狭窄や血栓症のリスクがある。狭窄病変を拡張し、生体血管内で晒される負荷がステントに作用する環境での経時的な血管拡張力に関する性能、また、in vivo を想定した負荷環境での経時的な分解や破断の関係の特徴を示す耐久性は生体吸収性ステントの評価項目として重要であり、in vitro 試験法の開発は重要かつ急務である。2014 年に発行された ISO/TS 17137:2014 Cardiovascular implants and extracorporeal
systems – cardiovascular implants では、in vitro で評価すべき項目として、① 力学的評価、② 繰
り返し疲労耐久性、③ 分解/腐食の物理的特性、④ 材料の組成評価が挙げられている 9)。しかし、具体的な試験法の提示には至っていないのが現状である。
本項では、永久留置型の金属製ステントで求められる評価に加え、生体吸収性ステントで新たに必要と考えられる in vitro 評価についてまとめる。

２．生体吸収性ステント材料の力学的特性
生体吸収性ステントは、主にポリ乳酸やマグネシウム合金を利用して開発されている。化学組
成や製造方法等の違いにより、力学的特性や分解期間は表１のように異なる 6-8)。
（１）引張破断強度
引張破断強度はステントの破断耐久性に影響を及ぼす力学的因子である。引張破断強度に関しては、バルーン拡張型の冠動脈ステントに現在最も使用されているコバルトクロム合金と比較して、ポリ乳酸では 3～12%程度、マグネシウム合金では 15～35%程度である。同様に、自己拡張型の大腿膝窩動脈ステントや頚動脈ステントに使用されているニッケルチタン合金と比較すると、破断強度は、ポリ乳酸では 3～16%程度、マグネシウム合金では 16～48%程度である。
（２）引張破断ひずみ
引張破断ひずみは、例えば冠動脈ステントではステントを過拡張する際にステント破断が生じるまでの伸びの限界を示す力学的因子である。また、腸骨動脈や大腿膝窩動脈ステントの材料に

表１	
  生体吸収性ステントと永久留置型金属製ステントに用いられる材料の力学的特性の比較
組成

引張弾性率
GPa

引張破断強度
MPa

引張破断
ひずみ %

分解期間
月

Poly(L-lactide)6)

3.1-3.7

60-70

2-6

>24

Poly(D、L-lactide)6)

3.1-3.7

45-55

2-6

6-12

Poly(glycolide)6)

6.5-7.090-110

1-2

6-12

50/50
D、L-lactidde/glycolide6)

3.4-3.8

40-50

1-4

1-2

82/18
L-lactide/glycolide6)

3.3-3.5

60-70

2-6

12-18

Mg alloy6)40-45

220-330

2-20

1-3

Stainless steel 316L6)

193

668

40+

生体内で安定Stainless steel 316L7)

193

595

60

生体内で安定

233

930

45

生体内で安定

243

1000

50

生体内で安定Cobalt chromium6)

210-2351449≈40

生体内で安定Platinum chromium7)

203

834

45

生体内で安定Nitinol6)45120(austenite)
50(martensite)

700-110010-20

生体内で安定690-138013-40

生体内で安定Cobalt chromium
MP35N7)
Cobalt chromium
L6057)

Nitinol8)

用いられているニッケルチタン合金は超弾性特性を示すため、ステント破断を評価する際にひずみで評価することが多い。コバルトクロム合金およびニッケルチタン合金と比較して、ポリ乳酸
では 2～15%程度および 3～60%程度、マグネシウム合金では 4～44%程度および 5～200%程度である。したがって、ステント留置時の初期拡張成功を獲得するために、ステント材料の力学的特性を踏まえたステントの適正な拡張法と拡張限界に注意する必要がある。

３．生体吸収性ステントの拡張に関する検討項目
ステントの基本性能として拡張径がある。引張破断ひずみが本邦で臨床使用されて広く普及している永久留置型の金属製ステントと比較して小さいため、生体吸収性ステントでは、過拡張に対する制限があることに注意する必要がある。
（１）ステントが破断しない最大拡張径
血管は、一般に遠位部に行くにしたがって径が小さくなる。近位部と遠位部で血管径の差がある場合にはステントを血管壁へ圧着させるために、図１に示すようにバルーンによる後拡張が必要となる場合がある。また、病変の特徴に応じてバルーンを過拡張する場合もある。ポリ乳酸ス
テントの臨床報告で、後拡張した際にステントが破断して、血管内腔側に倒れてきたという報告がある 10)。したがって、ステント破断が起きない安全な拡張径の範囲を明示することが望ましい。
（２）分岐部血管にステント留置時にステントから側枝に向けてバルーンで後拡張した際のステント破断しない最大拡張径
冠動脈ステントを用いた血管治療の中で分岐部血管は 15～20%を占めるといわれている 11)。
分岐部にステントを留置する際には、図２に示すように側枝に架かっているステントをそのままにして治療を終える場合と、側枝に架かっているステント部を拡張する場合がある 12)。側枝を拡張する場合には、ステント破断を起こさない拡張径に関するデータを取得することが、安全な普及に向けて望まれる。

	 遠位部（Distal）

近位部（Proximal）

図１	
  テーパ血管でのステントの後拡張

側枝を未拡張側枝を拡張

図２	
  血管分岐部にステント留置時の側枝流入部に架かっているステント部の拡張の有無

４．生体吸収性ステントの経時的拡張保持力の評価
狭窄病変を拡張した生体吸収性ステントは、留置初期が最も血管拡張保持力があり、分解とともに最終的に血管拡張保持力はなくなる特徴がある。図３は継時的なステントの分子量、質量損
失、ステントの拡張保持力の関係の概念図を示したものである 6)。内膜で覆われる一定期間まで必要な血管拡張力の経時的な特性を示す非臨床試験データの提示は、重要な評価項目である。また、ポリ乳酸等の高分子製材料では、一定の負荷を作用させた条件において、ひずみが時間と共に増大するクリープ特性という力学的特徴を示すため、生体内で生体吸収性に作用する負荷を想定した環境での評価が重要である。以下に、本試験における考慮すべき因子を示す。

ステ ントの拡張 保持力最大

経時 的な分 解と拡

質量 損失

張保 持力の 関係の( 分解 量)評価 が必須

分子 量
最小

0

12
体内埋め込み後の経過時間	
  月

24

図３	
  生体吸収性ステントの分子量、質量損失とステントの拡張保持力の経時的変化の概略図（文献６を改変）（１）溶液
分解性の評価では、ポリ乳酸等の高分子製材料を用いたステントでは、溶液の温度、pH、イ
オン構成・強度を in vivo での生理的環境に合わせることが重要である 9), 13)。溶液に関しては、
ポリ乳酸を用いたステントに関して、図４に示すようにリン酸緩衝生理食塩水を用いた in vitro
試験とブタでの in vivo 試験で数平均分子量の低下の遷移傾向が類似する結果が示されている 14)。
マグネシウム合金では、リン酸緩衝生理食塩水を溶液として用いた in vitro 試験では、ラットでの in vivo 試験と比較して分解速度が顕著に早いことが示されている 15)。血清が分解を抑制する因子であることがわかっており 16)、マグネシウム合金の試験では、上記の温度、pH、イオン構
成・強度に加えて、タンパク質等の影響や酸素濃度を考慮すべきである。
（２）狭窄血管モデル
狭窄部を拡張したステントは、図５に示すように血管壁から負荷を受けた状態で力が釣り合う。
生体吸収性ステントに用いる PLLA 材料の力学的特性は、図６に示すように、初期ひずみを作用

(a)	
 重量平均分子量	
 (b)	
 数平均分子量	 図４	
 数平均分子量、重量平均分子量の 6 ヶ月での減少率は in vitro 試験と in vivo 試験で同等（文献１４より引用）（a）ステント拡張前（b）ステント拡張後図５	  狭窄血管でステント拡張後の力の釣り合い

図６	
  生体吸収性ステントに用いる PLLA 材料の力学的特性：初期ひずみ、分解期間の影響（文献１４より引用）

させた環境で一定期間溶液に浸透させた後に力学的試験を行うと、初期ひずみを作用させずに行った試験と比較して、破断ひずみ、破断応力が顕著に低下する。また、同じ初期ひずみを作用させた環境では、溶液に浸透させる期間が長いほど、破断ひずみ、破断応力は低下する 14)。つまり、応力が高くひずみが生じている部分は分解速度が速くなるため 14), 17)、in vivo を想定したステン
トへの負荷を組み込んだ試験が望まれる。
（３）流れ環境
In vivo では常に拍動血流・血圧に晒されている。In vivo を想定した生理的な拍動数かつ流れ環境での試験は、in vivo における分解過程を評価する上で重要な因子と考えられる。

５．生体吸収性ステントの耐久性評価
生体吸収性ステントに関しては、血管を拡張することが期待される一定期間、構造を保持する
ことを示す耐久性試験が必要である。In vivo で想定される負荷環境での試験が重要である。
拍動による血管の径方向の負荷は、冠動脈ステントの試験に関して『平成 15 年 9 月 4 日付薬食審査発第 0904001 号』18)に記載されている最低限の基本的項目である。臨床では、図７に示す
ように、心臓の収縮・拡張にともない冠動脈が繰り返し屈曲変形する部位でステントに疲労破断が起こることが認知されている 4), 19), 20)。In vitro の繰り返し屈曲負荷を作用する加速耐久試験において、各種ステントの臨床での破断傾向と合う結果が示されており 21), 22)、繰り返し屈曲負荷は構造保持を示す耐久試験で検討すべき重要な因子である。
末梢動脈では、部位によって血管に作用する負荷が異なる。日常生活における膝の屈曲・伸展にともない、図８に示すように、浅大腿動脈にはねじり変形と伸縮変形、膝窩動脈には屈曲変形が主に作用する 23, 24)。浅大腿動脈用に開発されたステントの in vitro 耐久試験から、これらの負荷がステント破断の要因であることが示されており 25-28)、末梢動脈ステントの耐久試験において

図７	
  心臓の収縮・拡張にともなう冠動脈の繰り返し屈曲変形	
 図８	
  膝の屈曲・伸展にともなう大腿膝窩動脈の繰り返し屈曲変形	
 は、適用部位に応じた負荷を作用させることが重要である。
合わせて、溶液の温度、pH を生理的環境に合わせることが必要である。ポリ乳酸では、溶液の温度を上げることで分解速度が上昇することがわかっている 29)。加速負荷試験を行う場合には、材料の化学的な分解速度を負荷の加速条件と合わせることが重要であり、加速試験の妥当性を示す必要がある。

６．おわりに
生体吸収性ステントの材料特性を踏まえたステントの拡張に関する検討項目、そして、生体吸収性ステントの非臨床評価として新たに求められる経時的拡張保持力の評価試験、耐久性評価試
験についてまとめた。これらの in vitro 試験が、生体吸収性ステントの迅速評価、より優れた生
体吸収性ステントの開発の一助となれば幸いである。

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ステントの破損耐久性評価のための屈曲負荷型耐久試験装置の開発，日本機械学会第 24 回バイオフロンティア講演会講演論文集，pp.73-74, 京都，2013 年 11 月 1 日
２８）岸上翔，岩﨑清隆，新井淳，大場貴文，山本匡，挽地裕，梅津光生，膝の屈伸に伴う浅大腿動脈のねじり変形と長軸方向圧縮変形を模擬した複合負荷装置を用いた末梢ステントの追従性評価，日本機械学会第 25 回バイオエンジニアリング講演会論文集，pp.527-528，筑波，2013 年 1 月 9 日２９）Deng M, ASTM-FDA Workshop on Absorbable Medical Device: In Vitro and In Vivo
Degradation of Two Absorbable Polymeric biomaterials Experience and Learning, Foodand Drug Administration, Silver Spring, MD, 2012.

Ⅳ－５	
  In Vivo 評価について東海大学	  循環器内科中澤	
  学
１．従来の冠動脈内デバイスの動物実験における評価
薬剤溶出ステントをはじめとする冠動脈内デバイスの動物実験を用いた評価には、ブタの冠動脈モデルがゴールドスタンダードとして長らく使用されてきた。しかし、近年はウサギ腸骨動脈
モデルも一定の信頼を得て、多く使用されている。
一般的に動物モデルではステント留置後 1 ヶ月後の新生内膜増殖抑制効果をもとに有効性を判定する。しかし、長期的安全性の指標となる生体適合性に関しては、より長期（3 ヶ月～1 年）の留置期間で評価する。特に薬物溶出、生体分解などの過程が関与する場合は、その過程が終了し反応が沈静化するまでの期間を最低限評価する必要がある。また、ステントストラットの被覆化（再内皮化）に関しては、増殖の緩徐なウサギ腸骨動脈モデルを選ぶか、もしくはブタ冠動脈モ
デルでより早いタイミングでの評価を行うことが好ましい（2 週間後など）。
モデルの特性として
ブタ冠動脈：l

心臓の動きによる影響が判定できる（ステントの血管への追従性、フラクチャーなどの評価に適する）l

ステントを留置した周囲の組織への影響や（心筋の評価により）末梢塞栓などを評価できる

ウサギ腸骨動脈：l

ブタ冠動脈モデルに比して個体差が比較的少ないl

比較的反応が緩徐であるため再内皮化などの評価に適するl

飼育や実験が簡便であるなどが挙げられる。（図１）1)２．実臨床での成績と動物実験での相関
適切なモデル、タイミング、評価方法を選択すれば、冠動脈内デバイスの実臨床における有効性、安全性に関して、かなり相関があると考えられる。
たとえば、第一世代薬剤溶出ステントについて例を上げると、動物実験において CYPHER ス
テント（シロリムス溶出ステント）は炎症反応が強く、また晩期に増加する傾向があるのに対して、TAXUS（パクリタキセル溶出ステント）はフィブリンの沈着が強く出る症例が多いことが報告されているが 2)、剖検例を用いた実臨床での生体反応を見てみると、かなり類似した反応が得

られていることが分かる 3)。また、有効性の評価としても、ウサギ動脈硬化腸骨動脈モデルを用いた実験では実臨床での新生内膜増殖抑制効果を非常によく反映した結果が得られることが報告されている 4)。
一方で、古くはアクチノマイシン溶出ステントがブタ冠動脈モデルにおいて留置後 28 日時点で有意な内膜増殖抑制を認めたため、臨床治験がスタートしたが、その後動物モデルで 90 日後には著しい炎症反応により Late catch-up（遅発性再狭窄）が見られ、同様に実臨床においてもステン
ト両端を中心とする再狭窄が認められたため承認が得られなかった。また、開発当初のシロリム
ス溶出ステントを評価し有効性を示したブタ冠動脈モデル実験において、留置後 28 日時点でのス
テントの内皮化を評価し、ベアメタルステントと違いはなかったと評価している 5)。しかし、後に実臨床では治癒過程障害による遅発性血栓症が問題になっており 6, 7)、この事象についてはこの動物実験では予知しきれなかったことになる。その後、ウサギ腸骨動脈を用いてこれらの薬剤溶
出ステントの再内皮化が遅れることが示された 8)。
以上のように、適切なモデル、評価のタイミング、評価の方法が臨床成績を予知する上で非常に重要であると考えられる。

３．生体吸収性ステントの場合の特殊性
これまでに、臨床応用されているアボット社の Absorb（エベロリムス溶出生体吸収性スキャフ
ォルド、bioresorbable scaffold、BRS）に関する動物実験が既にいくつか報告されている 9, 10)。
これらの実験でも検討されているとおり、生体吸収性ステントの吸収過程を詳細に検討する必要が有り、その生体反応の変化などが主な評価対象となる。前述のとおり、デバイスの新生内膜抑制効果や長期の生体適合性などについては評価可能であるが、下記が生体吸収性ステント評価の際の特有の問題点として挙げられる（図２）。
①

一般的に生体反応は動物の方が早いことが知られているが、デバイスの吸収速度は動物内も人間内も概ね同じであると考えられる（ただし、下記 C も参照）。このため、反応と吸収過程にギャップが生じ、このため動物実験における吸収過程と生体反応のタイミングがどこまで人間の生体内の反応を反映するかが不明である。

②

一般的に用いられる動物モデルは病変モデルでないため、生体吸収性ステントで重要とされる Radial force の評価が困難である（線維性プラークや石灰化プラークに対する拡張能の評価が困難）。

③

生体吸収性ステントの吸収速度に影響する炎症細胞、留置部の pH、病変部の脂質の含有などが人体内の冠動脈病変と違うため、吸収速度が動物実験では若干異なる可能性がある。

4. 今回の評価指標において特記すべき事項についての注釈① 分解挙動については前述のとおり、人間の生体内での分解挙動と必ずしも一致しない可
能性を加味しつつも、分解過程が完了するまでの観察が必要である。これは分解、吸収過程には炎症細胞による貪食などの反応が不可欠であるため（図３）11)、この過程での過剰な反応が起こらないことを確認する必要があるためである。	
 ② 遠位塞栓の状況等の確認についても非常に重要である。これは遠位臓器の検索が可能かどうかという観点から、ウサギ腸骨動脈モデルよりブタ冠動脈モデルが好ましい。近年、被覆されていない BRS が吸収過程で血栓症を発症したり遠位塞栓をきしたり可能性があることが報告されており 12, 13)、すべての観察時期において遠位塞栓の検索は必要と考えられる。	
 ③ 多くの生体吸収デバイスは透視装置での確認が困難であるため、血管内超音波もしくは
光干渉断層画像等の適切な方法で設置位置、不完全拡張の有無等を確認する必要がある。	
 ④ 多くの生体吸収デバイスはストラットが厚いこと、吸収過程でストラットが露出していると血栓症や遠位塞栓などが起こりうることから（図４）、走査性電子顕微鏡や組織切片を用いた被覆化の評価を行い、どの時期に被覆が完了しているかを評価する必要がある。
前述のとおり、これには被覆のスピードが速すぎるブタ冠動脈モデルよりはウサギ腸骨動脈モデルのほうが適している。	
 ⑤ 一般的に病理組織標本を作製する際に行われる、脱水脱脂などの過程において組織サイ
ズは 20-30％程度縮小することが知られている。金属ステントであればこの影響はほとんど受けないが、生体吸収性デバイスは遠隔期に Radial force をある程度失っているものと考えられるため、フォローアップ時の血管径を病理組織標本のみで評価すると過小評価する可能性がある。このため、動物の安楽死前に前述のような血管内イメージング
デバイスで生体内でのスキャフォルド径および血管径を測定することが正確な遠隔期リコイルの評価には必要である。	
 ⑥ 重複留置をした場合は、ストラット厚や搭載薬剤量の局所的増加するため、これに伴う吸収特性への影響について評価が必要である。また、金属系生体吸収性ステントと非吸収性金属製ステントを重複留置した場合、ガルパニック腐食などの反応が起こり、炎症反応の惹起や金属系生体吸収性ステントの分解の加速が起こる可能性があるため、このような組み合わせでの重複留置が必要と考えられる。	
 図１	
  ブタ冠動脈およびウサギ腸骨モデルの利点と問題点

図２	
  生体吸収性スキャフォルドの吸収過程と炎症、フィブリン沈着 10)

	
 留置後 113 日目：軽度～中等度の炎症細胞の浸潤がスキャフォルド周囲に認められる	
 

	
 
	
 
留置後 501 日目：炎症反応はごくわずかである	
 

	
 
図３	
  剖検例における BVS の所見 11)

図４	
  スキャフォルド血栓症のメカニズム 13)

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１１）Kraak RP, de Boer HH, Elias J et al. Coronary Artery Vessel Healing Pattern, Shortand Long Term, After Implantation of the Everolimus-Eluting Bioresorbable Vascular
Scaffold. Journal of the American Heart Association 2015;4.
１２）Karanasos A, Van Mieghem N, van Ditzhuijzen N et al. Angiographic and opticalcoherence tomography insights into bioresorbable scaffold thrombosis: single-center
experience. Circ Cardiovasc Interv 2015;8.
１３）Raber L, Brugaletta S, Yamaji K et al. Very Late Scaffold Thrombosis: Intracoronary
Imaging and Histopathological and Spectroscopic Findings. J Am Coll Cardiol
2015;66:1901-1914

Ⅳ－６	
  イメージングによる評価
神戸大学大学院医学研究科	
  内科学講座	
  循環器内科学分野
新家	
  俊郎
１．はじめに
生体吸収性ステント（スキャホールド）は、新しい冠動脈疾患および末梢動脈疾患の治療デバイスである。狭窄や閉塞を解除し、一定期間冠動脈内腔を支持する役割を終えると、生体内に吸収されて血管は健常な機能を回復することが期待される。現在世界では、Abbott Vascular 社および Elixir 社製の 2 種類の冠動脈用の薬剤溶出性生体吸収性ステントが市販されており、その他
様々なデバイスの前臨床試験や臨床試験が行われており開発が進んでいる。
生体吸収性ステントを用いた冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention、PCI）の潜在的利点としては以下の点が挙げられる。
ü

不安定プラークのシーリング

ü

金属ステント慢性期で見られるフラクチャーがないü

血管形態が自然な形に戻り、生理的拡張能が回復する

ü

慢性期に内腔が大きくなるüCT / MRI での血管評価が可能

ü

超慢性期に PCI / 冠動脈バイパス移植術（coronary artery bypass grafting、CABG）による再治療を妨げないü

晩期再狭窄が少ない可能性ü

治療部位の新規動脈硬化の進展が少ない可能性

上記の長期的な利点に大きな期待が寄せられているが、実臨床での使用頻度が増加するにつれ、
PCI 後急性期のステント血栓症や遅発性血栓症の報告も散見される。PCI 治療の急性期や慢性期の冠動脈イメージングにより、本治療における特殊病態や様々な血管反応が明らかになりつつある。

２．イメージングで評価することの意義と問題点
冠動脈イメージングとして、多数のデバイスの臨床的有用性が示されている。中でも、生体吸収性ステントの留置手技時と慢性期の血管反応性を評価するデバイスとしては、光干渉断層映像法（optical coherence tomography、OCT）の演じる役割は大きい。血管内超音波法（intravascularultrasound、IVUS）に比し約 10 倍の解像度（20 µm）を有し、特に生体分解性ポリマーを用いたデバイスの可視化においては IVUS では描出困難なストラット断面像を明瞭に描出できる。ス
テント留置直後の評価や慢性期のストラットの状態や新生内膜被覆を詳細に描出し、定量的・定性的評価を行うことができる。
ポリマー系生体吸収性ステントを OCT で観察すると、断面像でのストラットは四角あるいは固有の形態のボックスとして描出できるが、これは金属製ステントのそれとは大きく異なる。古典的手法によれば、金属ステントでは、OCT のイメージソースである近赤外線はストラットを通過できないため、内腔側に強い反射を認める点を内腔との境界と設定し、そのステント固有の厚みを仮想し、圧着の程度を評価していた１）。しかしながら、ポリマー系生体吸収性ステントを OCTで評価すると、一定の厚みを有するストラットの内腔境界、血管壁側境界ともに明瞭に描出できるため、金属ステントに対する従来の評価指標が当てはまるとは限らない（図１）。今後、金属製
薬剤溶出性ステントをコントロールアームとしたポリマー系生体吸収性ステントの試験を行う場
合に、両者の差異を比較し得る計測方法を提案していく必要がある。Nakatani らは、OCT の断面像において、内腔境界、血管壁側境界をともに外挿する領域の面積を計測する手法を両タイプのステントに同様に適応させることにより、金属ステントとの比較評価が可能になるとしている（図２）２）。

図１	
  金属製薬剤溶出性ステントとポリマー系生体吸収性ステントの OCT 画像。A. 金属ステ
ント留置直後圧着良好、B. 金属ステント留置直後圧着不良、C. ポリマー系生体吸収性ステント留
置直後圧着良好、D. ポリマー系生体吸収性ステント留置直後圧着不良。E, F. 両者の留置直後像。
G, H. 両者の留置慢性期像。（文献２より引用改変）

図２	
  内腔境界、血管壁側境界をともに外挿する領域の面積を計測する手法。計測位置を明確化することで、デバイスの比較評価における測定バイアスを低減する試み。
（文献２より引用改変）

３．報告されている成績（１）前臨床試験におけるイメージングからの知見
すべての冠動脈拡張用デバイスがそうであるように、前臨床試験によって、その効果と安全性が検証されてから臨床試験に移行する。生体吸収性ステントでは特に、慢性期の吸収過程を病理学的に評価して、冠動脈イメージングとの対応が検討される。OCT はストラットの吸収過程とス
テント内の新生内膜増殖を正確に評価することが可能であり、前臨床試験の中でも頻用されている。生体吸収性ステントはその分解吸収過程において、まず分子量の減少が起こり、ストラットの量的減少が続く。この際にストラット内に平滑筋細胞など新生組織が入り込んでいくが、前臨床試験で得た、病理所見と対応した OCT 画像は臨床試験に移行した際の重要な参照イメージとなる。
また、長期の血管反応性を評価することもイメージングの役割として重要である。Lane LP ら
は、豚冠動脈モデルを用いて最長 42 ヶ月までの血管反応性を評価したが、生体吸収性ステントは金属性薬剤溶出性ステント（drug eluting stent、DES）に比し、長期的な内腔面積の拡大を報告している（図３）３）。

図３	
  薬剤溶出性生体吸収ステントおよび金属ステント留置後の経時的変化：豚冠動脈モデルにおいて、留置 12 ヶ月後から、生体吸収ステント留
置部位は進行性の内腔拡大を認める。BVS: bioresorbable vascularscaffold; EES : everolimus-eluting stent; IVUS: intravascularultrasound. （文献３より引用改変）（２）臨床試験におけるイメージングからの知見
１）急性期
ステント留置時のいくつかの pit fall が報告されている。ストラットが金属製 DES に比して厚い半面、支持力がやや弱い可能性がある。以下に報告されている問題点を列記する。
ü

狭窄部へのデリバリーが困難

ü

圧着不良が起こりやすいü

過拡張によるストラット破断の危険がある（拡張限界の存在）ü

分岐部留置後の側枝拡張による断裂

ü

拡張力がやや弱いため、拡張不良が起こりやすいü

オーバーラップ留置部位のストラットの内腔突出ü

小さな側枝閉塞をきたしやすい

報告によって結果に差があるものの、金属製ステントに比して術後 30 日以内の早期ステント血栓症が多く発生する傾向にあり４）、様々な留置手技の改善が提案されている。

	  ２）慢性期
Abbott Vascular 社の BVS においては、5 年程度の長期フォローアップした報告がある。OCTを用いると、新生内膜によるストラット被覆、ストラットの吸収過程を可視化できるが、留置
3－5 年後には、ストラット構造が新生内膜と識別不能となり、均一な内膜肥厚として描出される。IVUS を用いた検討では、留置 6 ヶ月後と 2 年後を比較して、スキャホールド面積と内腔面積の拡大が認められた５）。金属ステントで見られるようなストラットによるアーチファクトが少ないため CT で内腔の評価が可能とされる。また、アセチルコリン負荷試験後の血管径の変化を測定して、内皮依存性血管拡張反応が回復したとする報告がある。側枝入口部を覆っていたストラットが留置慢性期には消失し、新しい側枝入口部が形成されるとするものもある。
これまでのところ、いずれも長期的には生理的な血管機能の回復が得られるとするものが多い。
一方で、遅発性、超遅発性血栓症の報告も散見されるようになった６）。過剰な新生内膜増殖が要因と報告されるが、閉塞部からの吸引組織にポリマーの残存が検出された例や局所炎症細胞浸潤が遷延している例も報告されている。OCT、IVUS を用いた少数例の検討では、オーバーラップ留置、拡張不良、圧着不良が遅発性血栓症症例に認められることが報告されている（図４）７）。急性期の手技的要因に基因するのか、経時的にスキャドールドの破断が発生するのか検討が必要である。

図４	
  遅発性血栓症の 1 例。A, B. 留置前後の血管造影像。C. 留置直後の IVUS 像では拡張不良を認めた。D. 留置局後の OCT ではスキャホールドの破断を認めた。E. 血栓症発症時の血管造影像。F. オーバーラップ部に拡張不良と血栓を認めた。G. スキャホールド破断部（文献７より引用改変）

４．イメージングの評価指標として、追加考慮されるもの（今後の検討課題）（１）前臨床
１）急性期：留置直後、早期のイメージングの報告は少ない①

屈曲部に留置した場合の追従性②

残存する拡張不良/ 圧着不良、エッジ解離の頻度③

急性リコイル④

前臨床試験での早期イベント例の病理学的検討、イメージングの収集⑤

血小板凝集能と血栓形成性の関係

２）慢性期：実臨床を想定したモデルでの検討①

障害血管モデル、動脈硬化モデルでの評価

②

オーバーラップ留置例、分岐部への留置、先細り（tapered）血管③

Radial force の経時的変化の評価（２）臨床試験
１）急性期：①

留置手技と術者教育の標準化策の提示②

留置直後イメージ：急性期リコイル、圧着度、組織逸脱/血栓形成③

オーバーラップ留置例④

急性冠症候群での血栓動態⑤

分岐部留置例⑥

ステント血栓症症例のイメージング

２）慢性期：①

病変背景別の評価	  （びまん性、石灰化、分岐部、不安定プラークなど）

３）イベント例：①

イメージング評価②

背景因子の検討

５．総括
生体吸収性ステントはその長期効果に期待が集まる一方で、急性期合併症が増加することが危惧されてきた。最近、遅発性血栓症の発生も報告されるようになり、スキャホールド留置に対する血管反応とデバイスの生体内での経時的変化を検討する必要があると思われる。評価指標の作成に際しては、急性期の効果と安全性、慢性期の治癒過程の評価、両面から検討する項目立てが必須と考えられる。OCT などのイメージングによる、留置手技のモニタリングとその標準化、また慢性期評価方法の確立が必要である。

文献
１）Konishi A, Shinke T, Otake H et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function
polymorphism on intra-stent thrombi and lesion outcome after everolimus-eluting stentimplantation compared to that after first-generation drug-eluting stent implantation.
International journal of cardiology 2015;179:476-83.
２）Nakatani S, Sotomi Y, Ishibashi Y et al. Comparative analysis method of permanent
metallic stents (XIENCE) and bioresorbable poly-L-lactic (PLLA) scaffolds (Absorb) on

optical coherence tomography at baseline and follow-up. EuroIntervention : journal of
EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of theEuropean Society of Cardiology 2015;11.
３）Lane JP, Perkins LE, Sheehy AJ, Pacheco EJ, Frie MP, Lambert BJ, Rapoza RJ, Virmani
R. Lumen gain and restoration of pulsatility after implantation of a bioresorbablevascular scaffold in porcine coronary arteries. JACC Cardiovasc Interv. 2014
Jun;7(6):688-95.
４）Cassese S, Byrne RA, Ndrepepa G et al. Everolimus-eluting bioresorbable vascularscaffolds versus everolimus-eluting metallic stents: a meta-analysis of randomised
controlled trials. The Lancet 2016;387:537-544.
５）Ormiston JA, Serruys PW, Onuma Y et al. First serial assessment at 6 months and 2
years of the second generation of absorb everolimus-eluting bioresorbable vascularscaffold: a multi-imaging modality study. Circulation Cardiovascular interventions
2012;5:620-32.
６）Raber L, Brugaletta S, Yamaji K et al. Very Late Scaffold Thrombosis: Intracoronary
Imaging and Histopathological and Spectroscopic Findings. Journal of the American
College of Cardiology 2015;66:1901-14.
７）Karanasos A, Van Mieghem N, van Ditzhuijzen N et al. Angiographic and opticalcoherence tomography insights into bioresorbable scaffold thrombosis: single-center
experience. Circulation Cardiovascular interventions 2015;8.

Ⅳ－７	
  臨床的観点から考えられる構造的問題点
佐賀大学医学部循環器内科
挽地	  裕１．はじめに既に EU 圏内では Biodegradable Vascular Scaffolding（BVS）が臨床使用されており、その有効性が証明されるとともに今後解決すべき課題も示されてきた。この章では、メタルステントと比較して BVS で臨床使用時/留置後中長期に懸念される問題点として、
l

サイズのミスマッチと過拡張による破損

l

留置後急性期・慢性期の評価方法

l

分岐部病変における BVS の経時的変化の項目につき検討する。

２．サイズのミスマッチと過拡張による破損（１）急性心筋梗塞
急性心筋梗塞の際には、閉塞した冠動脈の血管径が正常時より小さくなっていることが多々ある。再灌流を維持するために冠動脈ステントを留置するが、メタルステントであれば後拡張を追加する事で血管壁にステントを圧着させる事が可能である。
しかし、BVS を用いた場合には推奨拡張径より 0.5 mm を超える過拡張を行うと構造が破断す
ることが確認されている。複数箇所で破断した際には、血管壁に対するラディアルフォースがなくなる。また血管壁に BVS の構造物が不完全圧着し、血管壁内で遺残することになるため、留置部位での血栓性が増す危険性が危惧される。
（２）労作性狭心症
冠動脈狭窄部位前後で血管径が 0.5 mm 以上異なる場合がある。さらに狭窄部を解除したことにより末梢血管径が大きくなる場合がある。対照血管径を測定するために血管内エコー検査・
OCT/OFDI 等での計測を行う際にも狭窄解除前の計測では末梢側は小径に計測される。小さなス
テントを留置した際には、先に述べているような不完全圧着のままの BVS の遺残、過拡張にともなう BVS の破断が起こりうると危惧される。

３．留置後急性期・慢性期の評価方法
通常、冠動脈治療は連続透視撮影/記録を行える冠動脈造影装置による透視下で手技を行うのが基本である。しかし、BVS はその材料の特性上、デリバリーシステムマウント時、あるいは拡張
後も透視下ではその本体を確認することは出来ない。確認できるのは両端の小さなゴールドマー

カーのみである。
ゴールドマーカーが着いていることにより冠動脈長軸方向におけるジオグラフィックミスは起こりにくい。しかし、拡張したあと BVS の不完全拡張の有無、血管壁への圧着の程度を冠動脈造影装置で確認することは出来ない。血管造影装置を使った様々な方法で留置した BVS を確認するためのソフトウェア開発が続けられているが、未だ確立されている方法はない。
血管内エコー検査では BVS は評価できないというのが定説である。実際には条件が良ければ留置直後の BVS を観察することは可能である。しかし、慢性期を含めると BVS を留置した部位が慢性的に観察できる方法には成っていない。
光干渉断層法（OCT/OFDI）は解像度が約 10-15 µm と IVUS の約 10 倍の高い分解能を有して
おり BVS を観察するために有用である。これを用いることで留置直後の BVS の不完全圧着や破損を確認することが可能である 1)。しかし、検査時には血液を遮断する/あるいは造影剤へに置換する必要があり、カテーテル検査と同じ侵襲を必要とする。従って慢性期の確認等で頻回に行う
わけには行かない。
冠動脈造影 CT 検査（MDCT）を用いることで、メタルステントであれば留置位置を明瞭に把握することが出来る。しかし、MDCT を用いても BVS 本体を確認することは出来ない。両端のゴールドマーカーは確認できるため、再狭窄の有無を確認するためには造影剤を用いて撮影する
ことによりその内腔を計測することが可能であるが、BVS の変形については確認することは困難である。また、両端マーカーのみしか認識されないため、複数の BVS を留置した際には、留置位置を把握することが困難になるものと危惧される。

４．分岐部病変における BVS の諸問題
冠動脈分岐部病変は冠動脈治療の対象病変のおよそ 20%を占めている。本管に BVS を留置した場合側枝入口部が Jail（本管にステントが留置された際に側枝入口部にストラットがかかっている状態）される場合も当然多くなる。この時点で側枝の血流低下を認めれば、側枝側に向けた拡張が必要になる。メタルステントであれば、この際に本管と側枝に向けて二本のバルーンで同時拡張を行う拡張方法（Kissing balloon dilatation technique、KBT）を通常実施する。しかし、
BVS を本管に留置した際に側枝をいかに処理するかについては定かでない。懸念されるのは以下の二点である。
l

KBT を行わない場合
側枝入口部には血管壁に圧着しない BVS のストラットが遺残する。留置後数ヶ月以降に未圧着のストラットの表面には何らかの組織が付着し増生することが確認されている。さらに数年以内に BVS が完全に消失した際に neointimal bridge として残る場合がある 2)。これが臨床的に問題になりうるのかこれまで検討されておらず、対処の必要性も今後検討する必要がある。
l

KBT を行う場合
BVS のストラット越しにバルーンを拡張させるためストラットの破断を来す可能性が高い。ベンチ実験では本管に BVS の留置後に本管を径 3.5 mm のバルーン、側枝を径 3.0 mmのバルーンを用いて 5 気圧同時拡張することで、BVS のストラットが破断することなく側枝に向けて BVS を変形させることが出来ている 1)。しかし、これ以上の拡張を行った場合には一部のストラットが破断する事が確認されている。一部分のみのストラット破断が臨床的になるのかは不明である。

以上、今後 BVS を臨床使用するにあたり解決すべき問題を挙げた。

文献
１）Ormiston JA, De Vroey F, Serruys PW, Webster MW, Bioresorbable Polymeric Vascular
Scaffolds: A Cautionary Tale. Circ Cardiovasc Interv. 2011 Oct 1;4(5):535-8.
２）Okamura T, Garg S, Gutiérrez-Chico JL, Shin ES, Onuma Y, García-García HM, Rapoza
RJ, Sudhir K, Regar E, Serruys PW, In vivo evaluation of stent strut distribution patterns
in the bioabsorbable everolimus-eluting device: an OCT ad hoc analysis of the revision 1.0
and revision 1.1 stent design in the ABSORB clinical trial. EuroIntervention. 2010
Apr;5(8):932-8.

Ⅳ－８	
  Biodegradable Vascular Scaffolding (BVS) Clinical Trials
順天堂大学医学部医学研究科	
  循環器内科
宮内	
  克己
１．緒言
冠動脈インターベンションは現在薬剤溶出ステント（Drug-Eluting Stent、DES）としてEverolimus-Eluting Stent（EES）が最も臨床的に汎用されているが、ステントが異物として残存することやポリマーによる炎症反応惹起が長期的には問題となる可能性がある。超遅発性ステント血栓症や neoatherosclerosis という新たなプラークの進展などである。ステントが一定期間に消失、すなわち異物がなくなるという観点から開発されたデバイスが Biodegradable Vascular
Scaffolding（BVS）である。理論的には異物やポリマーが消えれば、抗血小板薬の 2 剤併用は不要となるか、抗血小板薬自体が不要となる可能性もあり、出血リスクは減少すると考えられる。
また、現在、DES は平均 4 本留置され、総ステント長は 100 mm に及ぶといわれているなかで、長期の観察期間で再血行再建が必要になることもあり、その時にステントが消えていればバイパスを含む治療選択肢は多く、かつ容易となる。以上のように BVS への期待は高まるが、支えとして血管リモデリングを抑制するのがステントであり、それが消失することは血管が収縮するリス
クもはらんでいることになる。このような BVS の理論的な利点や欠点は臨床の場で検証する必要があるが、実践で使用するなかで思いがけてない欠点や利点を見出すこともある。そこで、実際の治験から欧州での実臨床での BVS の安全性から有益性までの治療成績を概説する。

２．臨床試験の目的とエンドポイント
現在、BVS の臨床試験は図１、２に示すような計画で進められている。検討事項は安全性と有効性であるが、前者はイベントとして心血管事故やステント血栓症、後者は画像診断で内膜肥厚
や内腔面積であり、その結果を現在の標準治療である EES の成績と比較し、非劣勢を証明することが臨床試験の目的となっている。現在のステント臨床試験は 1 次評価項目として Target Lesion
Failure（TLF）、Major Adverse Cardiac Events（MACE）、Target Vessel Failure（TVF）のいずれかを用いることが多い。最も多いエンドポイントである MACE は心血管死亡、心筋梗塞、
臨床的虚血のある標的部位再血行再建（clinically-driven target lesion revascularization、
CD-TLR）の 3 イベント、TLF は心血管死亡と標的血管を責任病変とする心筋梗塞、CD-TLR と定義し、TVF は CD-TLR の代わりに標的血管再血行再建（clinically-driven target vessel
revascularization、CD-TVR）とする。心血管事故が重要であることはいうまでもないが、血管内の情報、すなわち留置部位の内腔や内膜肥厚の程度、血栓の有無、BVS の変化なども 2 次評価
項目としている。これは最近の画像診断デバイスの発展におうところが大で、血管内超音波

（intravascular ultrasound、IVUS）、VH（virtual histology）-IVUS、光干渉断層法（optimalcoherence tomography、OCT）、冠動脈 CT など様々な画像診断を駆使して経時的に観察している。

３．初期前向き臨床試験	
  ABSORB 試験
いわゆる FIM（First In Men）が ABSORB 試験であり、コホート A、B さらに B は画像診断
時期により B1、B2 に分けられている。コホート A は BVS の安全性を担保する目的で 2006 年に30 例の低リスク患者に施行され、単純病変の初回病変へステント長 12 mm あるいは 18 mm の
BVS を単独で留置した 1)。追跡は 6 ヶ月、1 年、2 年時に冠動脈造影（CAG）、IVUS、VH-IVUSなどを施行した。MACE は 4 年の追跡で 3.4%、6 か月で 1 例のみ心筋梗塞を発症したが、6 か月
から 5 年までのイベントやステント内血栓症は 1 例も認めなかった。少数例かつ単純病変に施行したとはいえ、BVS の安全性が担保できる妥当な臨床試験結果となった。また定量的冠動脈造影法（quantitative coronary angiography、QCA）の 6 ヶ月後の評価では損失血管径は 0.44 mm
であり、これまで報告されている通常の金属ステント（BMS）の 0.8 mm に比べれば少なかった
が、Xience ステントでの 0.11 mm と比べれば大であった。その原因は内腔面積が留置直後に比較して 11.8%減少していることによると考えられるが、内膜肥厚は少なく、血管がリモデリングしたためであった。この原因は早期に BVS の吸収が始まったことで、ステントの支えが減少した
ことによるリコイルに起因し、”scaffold shrinkage”と呼ばれている。この研究では BVS の内
腔狭窄の評価などに多くの画像を用いている。冠動脈 CT は内腔面積や狭窄度を DES では金属反射で正確に評価できなかったが、BVS では QCA と比較し正確度に差異がないことが確認された。
IVUS 画像からはステントストラットに一致する高エコー輝度領域は留置直後から 6 ヶ月（18.5%
to 10.3%）、さらに 6 ヶ月から 2 年（10.3% to 7.7%）で減少したことから、BVS は 6 ヶ月という短期から 2 年までで確実に吸収されていることが判明した。また、最少内腔面積や平均内腔面積
は留置直後から 6 ヶ月で減少するが、6 ヶ月から 2 年で増加したことから、”scaffold shrinkage”
は時間の経過とともに改善することが明らかになった 2-4)。
また、コホート B は BVS の形状や材質を一部変更して BVS の性能を向上させ、第 2 世代のBVS1.1 で施行された試験である 5)。101 人の患者を 5 年間、QCA、IVUS、OCT 画像を用いて追跡し、BVS の溶解過程を追跡する有効性かつ安全性を検証する試験である。CAG での 6 か月の損失血管径（late lumen loss、LL）は 0.19 mm まで向上し、2 年、5 年での病変部位の狭窄度に変化はなく、これまで報告されている Xience ステントと同等であった。また IVUS や OCT での 6 か月後の BVS 内腔面積減少率はそれぞれ 2.9%、1.9%と第 1 世代で問題となった”scaffold
shrinkage”も改善し、IVUS での 1 年時の新生内膜肥厚面積などの指標は図３に示すように、これまでの Xience ステント試験と比較して遜色のないものであった 6, 7)。またコホート B の 101

例の心血管イベントは MACE 10 例、TVF 13 例、non-Q 心筋梗塞 3 例、再血行再建 3 例で、心血管死亡は 1 例も認めなかった 8)。これは BVS だけの結果であり、DES と比較できないことに問題がある。そこで、これまで報告された Xience V 試験を歴史的コントロールとして、背景因子を調整して予後を比較すると 3 年間で両群間のイベントに差は認めず、BVS の安全性が許容範囲であることが示された。また、BVS の消失は 2 年と 5 年の間で起こっていることも確認された。
以上の点から ABSORB A、B 試験をまとめると、１）BVS の安全性が短期から長期で確認されたこと、２）単純病変に留置すれば心血管事故が少ないこと、３）BVS が冠動脈内から消えることなどが明らかになった。
患者数を増やし多施設で実施されているのが ABSORB EXTEND 試験 9)である。BVS の安全性を検証する目的で 450 人の患者を 2 年間追跡した前向き臨床試験である。いわゆるステント血栓症は 1.1%、MACE は 6.7%に認めた。3 年まで追跡できた 250 人では心臓死 0.8%、心筋梗塞
4.0%、TLR 6.0%、MACE 9.3%、TVF 10.1%、TLF 8.9%、ステント血栓症は 1.2%であった。この比率が高いか低いかの客観性を検証する目的で、現在の DES の標準治療である Xience ステン
トをコントロールに Propensity Score Matching という統計学手法を用いて予後を比較した 10, 11)。
この ABSORB EXTEND 250 例中の 174 例と Xience、Spirit I-III 試験の全患者 862 例中 290 例
が Propensity Score Matching の対象となり、両群の予後を比較した。結果は表１に示す通りス
テント血栓症を含め MACE、MI、ID-TLR 再血行再建は観察期間 3 年で差は認めず、TVF は有
意に BVS 群で低率であった。この結果は後ろ向き解析であるという大きな限界はあるが、Propensity Score Matching で背景因子を一致させたうえで BVS の DES に対する非劣勢を示しており、BVS が Xience ステントと同等の予後であることを示した臨床的意義は極めて高い。

４．初期前向き臨床試験	
  ABSORB 試験
次に必要な前向き臨床試験は BVS vs DES の head to head 試験であり、その意図に沿って企画されたのが ABSORB II 試験である。この試験では BVS 335 人、Xience （EES）166 人に 2:1
で無作為化し、6 か月から 1－5 年追跡される予定である。既に 1 年時の追跡結果が報告されている。表２に示すすべてのイベント（死亡、心筋梗塞、すべての再血行再建術率、ステント血栓症）
は両群間で差を認めなかった。この解析で注目すべきは狭心症の出現頻度で EES 25.6% に対し
BVS 16.4%と有意に低かったことである。ただ、その機序については不明である。
この試験結果をうけ、現在いくつかの大規模臨床試験が進行中である。一つは ABSORB III で
2000 人を対象に BVS:EES を 2:1 で割り付け、観察期間 5 年で TLF を 1 次評価項目とした BVSの非劣勢を証明する試験である。ABSORB IV は 5000 人を対象に BVS と EES に割り付け、1
年以内の狭心症と 5 年での TLF を評価する。既に欧州では BVS は認可されたデバイスであり、実臨床での登録研究も報告されている。1189 名が登録され、実臨床さながら、複雑病変患者も登録され 6 ヶ月までの結果が報告されている。ただ気がかりな点は 30 日以内の血栓症が多く発生していることである（図４）。BVS に適した病変選択を誤るあるいは手技上の注意を怠ると、ス
テント血栓症のリスクがあることに留意しなければならないが、血栓症のリスクは多くの症例数を積み上げていくことで明確になってくると考えられる。

５．臨床研究の総括
これまでの臨床試験結果からは BVS の心血管イベントやステント血栓症は第 2 世代 DES と同等であることが明らかになっている。さらに表３に示すような BMS をコントロールとして第 1
世代 DES、第 2 世代 DES、さらに BVS を血管傷害の程度から neoatherosclrosis まで比較すると興味深い。ステントによる血管傷害度や急性の血栓症は 4 群で差異はなく、炎症惹起や内皮細胞機能障害は第 2 世代 DES で改善し、BVS でも悪化させないことがわかる。注目すべきは血管
リモデリングと血管拡張反応で、ステントを留置すれば DES の有無に関わらず血管の拡張性リモ
デリングは起こらないし、血管拡張反応も生じない。一方 BVS では血管リモデリングは長期で明らかに改善し、血管拡張反応も維持される。Neoatherosclrosis は第 2 世代 DES で問題となることもあるが、BVS ではこの点について長期追跡のデータがないため不明と言わざるを得ない。

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V	
  資料

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ISO 22803:2004 Dentistry -- Membrane materials for guided tissue regeneration in oral
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ISO 25539-3:2011 Cardiovascular implants -- Endovascular devices -- Part 3: Vena cava
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17137:2014

Cardiovascularimplants

andextracorporeal

systems--

Cardiovascular absorbable implants
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for absorbable implants

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JIS T4101 医療用絹製縫合糸

2.

JIS T4102 腸線縫合糸

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ASTM F619-14 Standard Practice for Extraction of Medical Plastics

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ASTM F748-06(2010) Standard Practice for Selecting Generic Biological Test Methods
for Materials and Devices

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ASTM F1634-95(2008) Standard Practice for In-Vitro Environmental Conditioning ofPolymer Matrix Composite Materials and Implant Devices

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Intended to Repair or Regenerate Articular Cartilage
11. ASTM F2502-11 Standard Specification and Test Methods for Absorbable Plates andScrews for Internal Fixation Implants
12. ASTM F2721-09 Standard Guide for Pre-clinical in vivo Evaluation in Critical Size
Segmental Bone Defects
13. ASTM F2739-08 Standard Guide for Quantitating Cell Viability Within Biomaterial
Scaffolds
14. ASTM F2789-10 Standard Guide for Mechanical and Functional Characterization of
Nucleus Devices
15. ASTM F2883-11 Standard Guide for Characterization of Ceramic and Mineral Based
Scaffolds used for Tissue-Engineered Medical Products (TEMPs) and as Device for
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17. ASTM F2902-12 Standard Guide for Assessment of Absorbable Polymeric Implants
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19. ASTM F3036-13 Standard Guide for Testing Absorbable Stents

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ASTM (W ork item )1.

WK41613 Revision of F2902 - 12 Standard Guide for Assessment of Absorbable
Polymeric Implants

2.

WK43150 Revision of F1983 - 99(2008) Standard Practice for Assessment ofCompatibility of Absorbable/Resorbable Biomaterials for Implant Applications