特 集

薬 学 研 究 の 未 来 を 拓 く

革新的次世代核酸医薬の開発
東京理科大学 薬学部
生命創薬科学科 教授

わだ和田たけし猛1．はじめに東京理科大学 薬学部
生命創薬科学科 嘱託特別講師

さ とう佐藤かず き一樹目指しています．本稿では，INGOT プロジェクトの研究課題について紹介します1）．

核酸医薬は，化学合成された DNA や RNA 誘導体を
活 性 の 本 体 と す る 新 し い 医 薬 で，疾 病 に 関 連 す る
DNA，RNA あ る い は タ ン パ ク 質 を 標 的 と し ま す．
2024 年 4 月現在，19 品目の核酸医薬が日米欧で承2．キラリティ制御 
ボラノホスフェート核酸の合成認されており，従来の医薬では治療できなかった希少

現在，核酸医薬としてはリン原子に硫黄が導入され疾患や難治性疾患に対しても有効であることから，低たホスホロチオエート（PS）核酸が汎用されています．

分子医薬，抗体医薬に続く新しい医薬のモダリティとPS 核酸は，高い分解酵素耐性を有する反面，重篤なして近年世界的に開発が加速しています．核酸医薬は，副作用を発現する有害事象が多数報告されており，毒作用機序が明確で副作用も少ないという特徴がありま性の軽減が核酸医薬品開発における解決すべき重要なすが，生体内での安定性向上やデリバリー技術の確立，課題となっています．我々は，PS 核酸に代わる新し高騰する生産コストの削減など解決すべき課題も多くいリン原子修飾核酸としてボラノホスフェート（PB）残されています．このような状況の中で，令和 3 年

核酸に注目して研究を進めています【図 1】．

度にスタートした国立研究開発法人日本医療研究開発

これまで，ホスホロチオエート型アンチセンスオリ機構（AMED）が推進する「次世代治療・診断実現のゴヌクレオチド（PS-ASO）が致死的な毒性を発現するための創薬基盤技術開発事業（RNA 標的創薬技術開発）」事例が多数報告されており，このことが臨床研究の妨の 研 究 課 題 の 一 つ で あ る「革 新 的 次 世 代 核 酸 医 薬げになっています．一方，我々は予備的検討で，ボラ（英 語 名：Innovative Next Generation of Oligonucleotide

ノホスフェート型アンチセンスオリゴヌクレオチドTherapeutics，略称：INGOT）」は，東京理科大学を総代（PB-ASO）の毒性が低いことを確認しています．

表機関として，東京医科歯科大学，千葉工業大学，東このように，PB 核酸を用いることで毒性を顕著に京大学，琉球大学のアカデミアグループと，（一財）軽減することができましたが，有効性は十分ではなく，バイオインダストリー協会に加え，味の素（株），田改善の余地がありました．実験に用いた PB-ASO のリ

辺三菱製薬（株），日本新薬（株），日本触媒（株），レン原子のキラリティは制御されておらず，多くの立体ナセラピューティクス（株），エーザイ（株）の 6 つ異性体の混合物を用いていたことが原因の一つと考えの関連企業を含めた全 12 機関による産学連携コンソられます．リン原子のキラリティは，核酸医薬分子のーシアムを形成し，革新的次世代核酸医薬の産業化を生体内における安定性，標的親和性，RNase H 活性，体内動態，臓器分布など，あらゆる性質に影響を及ぼすことが近年明らかになりつつあり，そのキラリティ制御は極めて重要な課題です．そこで本研究では，キラリティ制御 PB 核酸2）を開発することで，高い有効性と安全性を併せ持つ優れた核酸医薬の実用化を目指しています【図 2】．

さらに，本研究では，全てのインターヌクレオチドがボラノホスフェートである誘導体だけでなく，ボラノホスフェート（PB），ホスホロチオエート（PS）及びホスフェート（PO）を同一分子内に有する，PB/【図 1】核酸医薬分子の構造と性質

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特集

薬学研究の未来を拓く

PS/PO キメラ型核酸の合成手法の確立を目指します3）．

で鎖長伸長が可能な手法の開発が望まれます．我々は，核酸合成の概念を覆すヌクレオシドから 1 工程で得られるモノマーを用いる画期的な DNA 合成法を開発しました（5’- ホスファイト法）4）．本研究では，本手法の工業的製造法確立へ向けたプロセス化学の最適化を行っています【図 4】．

【図 2】キラリティ制御 PB 核酸（右）の合成に用いるモノマー

4．モルフォリノ核酸（PMO）医薬の革新的製造法

一方，モルフォリノ核酸（PMO）と呼ばれる核酸医
薬分子は，モルフォリン環を基本骨格とした修飾型核酸であり，ホスホロジアミデート結合で連結された構造を有します．このオリゴマーは，電荷を持たない中性の誘導体であるにも関わらず，水溶性が高く，高い分解酵素耐性，相補的な RNA に対する高い親和性を有しており，核酸医薬として魅力的な性質を有しています．これまでに PMO はデュシェンヌ型筋ジストロ
フ ィ ー 治 療 薬 と し て 4 品 目 が 上 市 さ れ て い ま す．
PMO の工業的製造には，リン酸誘導体がモノマーとして用いられていますが，反応性が低いため縮合反応【図 3】PB/PS/PO キメラ型核酸の合成に長時間を要し，反応効率に改善の余地があることが指摘されています．また，用いる誘導体の反応性の低それぞれの修飾には長所と短所がありますが，オリゴさから，オリゴマー同士のブロック縮合は行うことがマーの各インターヌクレオチド結合に最も有効な修飾できませんでした．我々は，従来法と比較して圧倒的を自在に導入することができれば，核酸医薬として理に効率的な新規 PMO の新規液相合成法を開発し，世想的な性質を有する，有効性と安全性を兼ね備えた核界で初めて PMO のブロック縮合に成功しました【図酸医薬の創製が期待されます【図 3】．

3．核酸医薬の革新的製造法

5）5】．本研究では PMO の効率的な大量合成法と精製法の確立を目指しています．

現在，上市されている PMO の医薬としての改善す核酸は，アミノ基，水酸基，リン酸基など，反応性の高い官能基を多数有しており，オリゴマー合成に必要なモノマーユニットは，多段階の保護基の導入，脱保護を経て合成されます．現在 DNA 合成法として確立されているホスホロアミダイト法では，モノマー合成に多段階の反応工程を必要とするため，製造コスト高騰の要因となっています．さらにオリゴマーの合成【図 4】5’- ホスファイト法のモノマー合成

を大量合成に適した液相で行うと，鎖長伸長反応の度に抽出やクロマトグラフィーによる精製など，煩雑な操作を行う必要があります．そこで，核酸医薬の製造
では，精製を簡便な洗浄のみで行うことが可能な固相法でオリゴマーが合成されますが，これは大スケール化には不向きです．以上のことから，モノマーを短工程で得ることができ，さらに液相法で簡便な精製のみ【図 5】PMO のブロック縮合理大

科学フォーラム

2024（8）5

べき性質として，細胞膜透過性，血中滞留性，臓器選の決定法，立体化学純度検定法の確立を目指します．

択性などが挙げられます．本研究では，PMO のリン

また，本研究では，安定同位体標識したオキサザホス原子上に種々の置換基を導入可能な新規反応を開発し，ホリジンモノマーを用いるキラリティ制御 PB-ASO のリン原子上に種々の置換基を有する新規 PMO 誘導体

合成技術と精密質量分析の技術を組み合わせることにを合成し，その機能評価を行い，従来の PMO 医薬のより，数千～数億立体異性体の混合物から PB-ASO と性能改善を目指しています．また，現在上市されていして理想的な性質を有する立体化学を迅速に特定する

る PMO 核酸医薬は数百万～数億立体異性体の混合物手法の開発を進めています．

であり，PS-ASO や本研究の PB-ASO 同様，リン原子のキラリティ制御は核酸医薬の性能向上に極めて重要な要素であると言えます．本研究では，新規不斉リン6．おわりに原子構築法を開発し，リン原子のキラリティが制御さ

本研究は，従来の核酸医薬品と比べて，体内での安れたモノマーの合成及びキラリティ制御 PMO を合成

定性と有効性の飛躍的向上と副作用の低減が期待され

す る 手 法 を 開 発 し，そ の 機 能 評 価 を 行 い，従 来 のる新しい構造を有する革新的次世代核酸医薬の開発を

PMO 医薬の性能改善を目指しています【図 6】．

目指しています【図 7】．本研究が達成されれば，欧米との競争が激しい核酸医薬開発において，我が国独自の核酸医薬開発につながることが大いに期待されます．特に，本研究によって，生体内で最も有効に働く核酸医薬の分子選択とリン原子の絶対立体配置の決定法が確立されれば，リン原子修飾核酸医薬創製の車の両輪である構造決定手法と立体選択的合成手法がそろ【図 6】新規 PMO 誘導体の合成うことになり，他の追随を許さない，核酸医薬の分野における革新的なプラットフォーム技術が確立できま

5．核酸医薬の革新的分析法

す．本事業により，革新的次世代核酸医薬が創製されれば，核酸医薬の毒性の低減，飛躍的な活性の向上に伴う投薬量の軽減，生産コストの削減，患者の肉体的，従来のキラリティ非制御核酸医薬は，数千～数億立経済的負担の軽減，核酸医薬の安全性や品質管理の飛体異性体の混合物であるため，種々の物理化学的性質躍的改善が期待でき，核酸医薬開発における新しいグに統計学的な分布が生じ，クロマトグラフィーによるローバルスタンダードの確立が期待されます．

精製の際に“目的の鎖長を有する立体異性体混合物”と不純物の完全分離が実質的に不可能であるという避け難い問題があります．一方，キラリティ制御核酸は単一の立体異性体であるため，物理化学的性質も単一であり，クロマトグラフィーによる精製の難易度は天然型核酸と同等です．そこで本研究では，キラリティ制御 PB-ASO の分離・精製・分析技術，絶対立体配置【図 7】INGOT プロジェクトの概要

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特集

薬学研究の未来を拓く［ 参考文献 ］

1）和 田 猛，バ イ オ サ イ エ ン ス と イ ン ダ ス ト リ ー，81, 442―446（2023）.

2）Hara, R. I. et al. J. Org. Chem. 84, 7971―7983（2019）.
3）Takahashi, Y. et al. J. Org. Chem. 87, 3895―3909（2022）.
4）Matsuda, H. et al. RSC Adv. 11, 38094―38107（2011）.
5）Tsurusaki, T. et al. Sci. Rep. 13, 12576（2023）.