序
今般，「NAFLD/NASH の拾い上げができていますか？

やさしくわかる脂肪肝の診かた」を出版する運びとなりました．
本書は，NAFLD/NASH に精通した 2 名のエキスパートによる執筆です．その結果，統一された構成となり，病態メカニズムの理解を基軸として，疾患概念，疫学，診断，治療，予後，最新の知見など NAFLD/NASH 全体を網羅し，示唆に富む症例を多数呈示しました。
また，NAFLD/NASH 診断のため知っておくべき他の慢性肝疾患に関しても補足しました．図表を多用し視覚的に理解できる成書となったと確信しております．
21 世紀に入り，世界は飽食の時代となり運動不足も加わり肥満は急増しました．肥満は，
生活習慣病，心血管イベント，発癌リスク因子ですが，さらに新型コロナウイルス重症化リ
スク因子であることも明らかとなりました．肥満は万病の元との認識を持つことが大切で，その克服は人類の大きな課題です．
肥満を主な病因とする脂肪肝 NAFLD/NASH は，わが国では成人の 30～40％が罹患する
国民病となりました．今後，肝硬変や肝癌の最も重要な病因となると予測されています．しかし，NAFLD/NASH で肝硬変に進行する症例の頻度は高くありません．そこで，肝硬変の前段階の NASH 線維化進行例や肝硬変例の拾い上げが必要となります．本書が日夜医療に邁進されている医療従事者の方々に役立ち，ひいては国民健康増進に繋がることを期待しています．
最後になりましたが，本書の刊行にあたり御尽力いただいた，金芳堂のスタッフの方々に心より感謝いたします．

2022 年 9 月

橋本悦子

vi

放置しないで脂肪肝（NAFLD）
NAFLDの中には肝硬変や肝細胞癌へと進展する患者さんがいます．
脂肪肝だからと安心して放置しないでください．

NAFLD

NASH

肝硬変

！
要注意！
放っておくと肝硬変・肝癌まで！

肝細胞癌

肝硬変まで進行せず，発癌する
こともあります．

vii

序章

Step 別に見る
NAFLD/NASH の
特徴と診療のポイント序章

Step 別に見る NAFLD/NASH の特徴と診療のポイント
NAFLD 診療のアルゴリズム
Step 1

肥満・メタボリック症候群．生活習慣病

Step 2

AST・ALT・
γGTP測定腹部超音波検査・CT検査
脂肪肝

診断
なし

あり

AST・ALT・
γGTP
正常
異常
アルコール性脂肪肝などの他の原因の脂肪肝を除外

Step 4

1〜3年後
経過観察

他の原因の
肝疾患を検討NAFLD診断

Step 5線維化重症度判定①軽度
治療開始②中等度 治療開始・時機を見て専門医紹介
③高度
専門医紹介

Step 6治療①肥満例
減量②生活習慣病合併症 治療
③原因不明
ビタミンE

Step 1・肥満，メタボリック症候群，生活習慣病が NAFLD の発症リスクです．
Step 2

・AST・ALT・γGTP 測定と腹部超音波検査や CT 検査などの画像検査を施行します．
・AST・ALT・γGTP 上昇の原因のほとんどが脂肪肝です．
・脂肪肝の診断は，血液診断マーカーはなく超音波検査などの画像診断となります．
・画像検査ができない場合には， Step 5 の線維化重症度判定をしてください．
Step 3・脂肪肝と診断された場合» アルコール性肝障害などの他の原因の脂肪肝を除外します．

2

画像検査ができない場合

Step 3

・脂肪肝が否定された場合» AST・ALT・γGTP 正常例では，1～3 年毎に， Step 1 から NAFLD のチェックが必要です．
» AST・ALT・γGTP 異常例では他の原因の肝疾患をチェックします（サプリメントや薬物の服用，肝炎ウイルスマーカー＜HBs 抗原，HCV 抗体＞など）．
Step 4・NAFLD の診断となります．
Step 5・慢性肝疾患の予後は，線維化の重症度で規定されます．AST・ALT・γGTP に加えて，線維化重症度判定を行います．
・線維化重症度判定は，血小板，線維化マーカー，FIB- 4 index が簡便です（

第 4 章）．

NAFLD 線維化重症度基準
項目

線維化
なし～軽度

中等度

高度（肝硬変疑）血小板（万 /μL）

20 万以上20 ～ 15 万

15 万未満ヒアルロン酸（mg/mL）

50 以下

50 ～ 130130 以上ヒアルロン酸は，高齢者，リウマチ，強皮症で高値となります．

NAFLD 線維化リスク判定基準
線維化項目
FIB-4 index

低リスク

中リスク

高リスク

1.3 未満

1.3 ~ 2.66

2.67 以上

高齢者では FIB-4 index は高めになります．

・線維化中等度以上と診断された症例は，時機を見て専門医に紹介しましょう．
Step 6

・生活習慣を是正して，肝機能検査の正常化を目指します．
・BMI が 3 ％低下するだけで脂肪変性は治癒するといわれています．減量は 1～2 kg/月と小さな目標とし，最終的には標準体重となるよう努力してください（

第 5 章）．

・生活習慣病治療薬では，NAFLDへの効果が明らかなものがあり，それらの薬剤を選択します．

2 型糖尿病

ピオグリタゾン，GLP-1 アゴニスト，SGLT2 阻害薬

脂質異常症

スタチン

高血圧

ARB，ACE 阻害薬

・原因不明の場合は，抗酸化作用のあるビタミン E が治療効果に関してエビデンスがあります
が，保険適用はありません．
・治療後も，AST・ALT 200 IU/L 以上が続く症例は専門医に紹介しましょう．

3

NAFLD/NASH の基礎知識

1

Chapter

NAFLD/NASH ってなんだ？ （概念/疫学）
脂肪肝とは肝臓に余剰な脂肪が溜まった状態で，血液診断マーカーはありません．実臨床では，超音波検査などの画像検査で脂肪肝の診断をします．
脂肪肝の原因は多彩ですが，肝臓学では大きくアルコール性と非アル
コール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD）に大別します．NAFLD は，病的意義のほとんどない非アルコール性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver：NAFL）と非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis：NASH）に分類されます．
NAFLD は，メタボリック症候群の肝病変と捉えられ，わが国では成人の 20 〜 40％が罹患する国民病といえます．

1

1

NAFLD/NASH の基礎知識

NAFLD/NASH ってなんだ？

1. 脂肪肝，そして，NAFLD/NASH とは❶ 脂肪肝とは5％以上の肝細胞の細胞質に中性脂肪を主体とした脂肪滴が蓄積した状態が脂肪肝です．
病理学的に，核が脂肪滴に押されて偏在するものを大滴性脂肪肝，微細な脂肪滴を呈するも．いわゆる脂肪肝とは大滴性脂肪肝を指します．
のは小滴性脂肪肝といいます（ 図 1 ー 1 ）図 1 ー 2 は大滴性脂肪肝の組織像ですが，ほぼ 100％の肝細胞に脂肪滴を認めています．

小滴性脂肪肝は，極めて稀な重篤な病態で，急性妊娠脂肪肝やライ症候群がこれにあたります．病因はミトコンドリアの障害によるもので，大滴性脂肪肝とは異なった病態です（ 図 1 ー 3 ， 表1 ー 1 ）．その他脂肪肝にはリン脂質脂肪肝という特殊な脂肪肝があります．これはニーマンピック病やアミオダロンなどによる薬物性肝障害で発症するもので，肝細胞やクッパー細胞にスフィンゴミエリンが蓄積します．
脂肪肝の血液診断マーカーはなく，実臨床では腹部超音波検査や CT などの画像検査で診断されます．画像検査，特に超音波検査では，被検者の体格などによって 5％の肝細胞に脂肪変性を認める軽度の脂肪肝を診断することは難しいことがあり注意を要します．一大滴性脂肪肝macrovesicular steatosis

核を偏在させる大きな脂肪滴
図1 ー 16小滴性脂肪肝microvesicular steatosis
微細な脂肪滴大滴性脂肪肝と小滴性脂肪肝の病理診断基準

1

正常

小滴性脂肪肝の組織所見（ライ症候群）

図1 ー 3

小滴性脂肪肝では，微細な脂肪滴のため弱拡大では脂肪滴の存在を同定できません．
図1 ー 2

脂肪肝の組織所見

表1 ー 1

小滴性脂肪肝を呈する疾患（ミトコンドリア障害）

肝の余剰の脂肪は，肝細胞の細胞質に滴状に蓄積します．図の脂肪肝では，ほぼ 100 ％の肝細胞に脂肪変性を認めます．

＊図 1 ー 2，図 1 ー 3 のカラー写真を i 頁に掲載しています．

・ライ症候群・急性妊娠脂肪肝 / HELLP syndrome
・先天性代謝異常（LCAT deficiency, cholesterol ester storage disease など）
・薬物性肝障害（Amiodarone Hydrochloride, valproate, anti-retroviral medicines など）
薬物性肝障害は，劇症化することもあります．

般には，10～20％の肝細胞に脂肪変性を認める場合に画像診断が可能で，病理診断と画像診断での脂肪肝の診断には乖離があります．わが国では，超音波検査を施行した人間ドッ
ク受診者の 20 〜 40％に脂肪肝を認めます．
脂肪肝は，肥満や飲酒などの原因の除去により，速やかに治癒します．脂肪肝の肝疾患としての重症度は，脂肪変性の程度とは相関しません．脂肪変性の結果生じた壊死・炎症性変化，その後に生じる肝線維化によって肝疾患としての重症度は判断されます．肝線維化は徐々に伸展し肝構築を破壊し，終末像の肝硬変へと進行します．末期肝硬変に進行するまで症状はありません．肝硬変では，病態が改善する可能性は低く，早期診断治療が重要です．そして，肝硬変は，肝発癌母地となります（

第 6 章 6．肝硬変／7．肝癌）．

7ってなんだ？
NAFLD/NASH

脂肪肝

NAFLD/NASH の基礎知識

2

Chapter

NAFLD/NASH の特徴（病因/病態）
NAFLD の最も重要な病因は，肥満により惹起されたインスリン抵抗性です．NAFLD とインスリン抵抗性は，相互に悪循環を呈し，全身疾患として捉える必要があります．NAFLD のなかの進行性の病態である NASH は，遺伝的背景，酸化ストレス，腸内細菌などの因子が複雑に絡み発症し，肝硬変や肝発癌に進行します．

1

2

NAFLD/NASH の基礎知識

NAFLD/NASH の特徴（病因/病態）

1. 病因❶ 内臓脂肪型肥満とインスリン抵抗性
過剰の糖質は中性脂肪に変換され脂肪組織に蓄積し，さらに余剰になった中性脂肪は肝臓や筋組織などの脂肪組織以外の臓器へ異所性脂肪として蓄積します．肥満は皮下脂肪型
肥満と内臓脂肪型肥満に大別されます．皮下脂肪は，主に脂肪貯蔵の役割を担います．内臓脂肪は人体最大の内分泌臓器で，脂肪細胞の肥大化は，アディポサイトカインの分泌異
常，炎症性サイトカインの分泌を惹起し，インスリン抵抗性，慢性炎症，線維化をきたし，癌化のリスクも高めます（ 図2 ー 1 ， 図2 ー 2 ）．インスリン抵抗性とは，高血糖に対するインスリンの血糖降下作用が減弱している状態で，空腹時の高インスリン血症やインスリン 抵 抗 性 指 数（homeostasis model assessment for insulin resistance ：HOMA-IR，＜HOMA-IR=（空腹時血糖×空腹時インスリン）÷405＞）上昇で診断されます．インスリ
ン抵抗性では，糖抑制が不十分となり脂肪合成は亢進します．NAFLD は異所性脂肪蓄積の 1 つです．異所性脂肪蓄積は，サイトカイン分泌異常によって臓器障害をきたします．

内臓脂肪サイトカイン分泌

皮下脂肪
脂肪蓄積
図2 ー 1

内臓脂肪と皮下脂肪

図は，臍部の CT 像です．灰色格子部分は脂肪を示します．皮下脂肪と内臓脂肪ではその働きが異なり，内臓脂肪細胞の肥大化は，アディポサイトカインの分泌異常，炎症性サイトカインの分泌を惹起し，インスリン抵抗性の病因となります．

20

TNF-αレプチン

レジスチン

アンジオテンシ
ノーゲン

IL-6

図2 ー 2の特徴（病因／病態）
NAFLD/NASH

脂肪細胞
の肥大化

PAI-1

2

アディポネクチン

肥大した脂肪細胞によるサイトカイン分泌アディポネクチンは低下し，他のサイトカインは上昇して，インスリン抵抗性を惹起します．

❷ メタボリック症候群
BMI は，身長と体重のみからなる簡便な肥満の基準ですが脂肪蓄積の型や筋肉量は検討できません（ 表2 ー 1 ）．インスリン抵抗性の病因となるのは内臓脂肪型肥満です．メタボ
リック症候群は，内臓脂肪型肥満によるインスリン抵抗性を基盤とし，脂質異常症，高血圧，耐糖能異常を複合的に捉える概念で，生活習慣病や心血管イベントの前段階と位置づ．
けられています（ 表2 ー 2 ）肥満は，脂肪肝をはじめとして，糖尿病，高血圧，脂質異常症，睡眠時無呼吸症候群．肥満やメタボリッ（SAS），慢性炎症，癌など多くの疾患の病因となっています（ 図2 ー 3 ）ク症候群に対しては，2008 年からは特定健康診断・特定健康指導が始まり国を挙げての対策がなされていますが，その効果は僅かで更なる努力が必要です．
表2 ー 1

肥満度判定基準（Body Mass Index：BMI）

肥満の定義：BMI 25 以上
BMI ＝体重（kg）÷身長（m）÷身長（m）（例）170cm，80kg の場合…BMI ＝ 80 ÷ 1.7 ÷ 1.7 ＝ 27.7
指標：BMI（kg/m2）

判定

18.5 未満

低体重（痩せ型）

18.5 ～ 25 未満

普通体重25 ～ 30 未満

肥満（1 度）

30 ～ 35 未満

肥満（2 度）

35 ～ 40 未満

肥満（3 度）

40 以上

肥満（4 度）21

NAFLD/NASH の基礎知識

3

Chapter

NAFLD/NASH の予後
NAFLD/NASH では，肝関連死亡のみならず，心血管イベントによる死亡リスクが上昇します．
慢性肝疾患では，その原因によらず線維化重症度によって予後は規定され，肝硬変・肝細胞癌へと進行していきます．
肝臓は沈黙の臓器と言われるように肝硬変の末期になるまで無症状です．
また，肝硬変に進行するまでは，病態は改善しますが，肝硬変は非可逆性の病態で，早期診断治療が重要です．肝硬変末期では，腹水，浮腫，肝性脳症，
黄疸，食道・胃静脈瘤などが出現します．

29

1

3

NAFLD/NASH の基礎知識

NAFLD/NASH の予後

1. 発症，経過，死因
NAFLD は肥満度の変化とともに容易に発症・治癒します．NAFLD 症例を経過観察したデータによりますと，改善 20 〜 30％，悪化 30 〜 50％，不変 40 〜 50％で，悪化例でもその進行は極めて緩やかです．
健康診断での NAFLD の発症率は，年率 2 〜 5％，治癒率は年率 2 〜 6％と報告されています．NAFLD の死亡リスクは一般人口に比較して，肝関連死亡と心血管イベントが増加することによって，1.3～1.8 倍上昇します．わが国の NAFLD 4,073 例の約 7 年の検討
では，179 例が死亡し，死因の第一位は悪性腫瘍（肝癌を除く）で，心血管イベント，そ
して肝関連死（肝硬変・肝癌）と続き，一般人口と比べ肝関連死の割合が高くなります36）．欧米の報告では心血管イベントが死因の一位となり，悪性腫瘍，肝関連死と続きます．NAFLD では肝疾患として経過観察するのみでなく，心血管イベントや他の（ 図3 ー 1 ）臓器の癌なども合わせて検討することが重要です（

第 2 章 2．場面ごとにみられる特．
徴／4．循環器内科 図2 ー 4 ）NAFLD 約 850 万人のメタアナリシスによる予後検討では，死亡は 15.44/1,000 人年で，肝関連死に限ると 0.77/1,000 人年です 9）．NAFLD での死亡のリスク因子は，肝線維化の重症度，年齢，肥満度，糖尿病です．線維化のない NAFLD 症例に比較し，線維化が進行するにしたがって死亡率比は stage 1，1.58（95％CI，1.19-2.11）：stage 2，2.52（95％CI，1.853.42）； stage 3，3.48（95％CI，2.51-4.83）；stage 4，6.40（95％CI，4.11-9.95）と漸増します．
これを肝関連死に限るとこの上昇は急峻で，stage 1，1.41（95％CI，0.17-11.95）；stage 2，
9.57（95％CI，1.67-54.93）；stage 3，16.69（95％CI，2.92-95.36）；stage 4，42.30（95％CI，
3.51-510.34）となります 37）．つまり，肝関連死は肝線維化の重症度で規定されます．
自験例の NAFLD 肝硬変例（線維化 stage 4）の検討では，死亡例の約 80％が肝不全や肝細胞癌などの肝関連死で，予後は，5 年肝細胞癌発癌率は約 10％，5 年生存率は約 75％です 38）．
NAFLD の予後シェーマを， 図3 ー 2 に示します．NAFLD 1,000 例からの肝硬変・肝細胞癌の発症は約 10 例，肝関連死は 2 〜 8 例と推測されます．NAFL と NASH は，非活動期と活動

30

死
死亡

179例（4%）NAFLD

図3 ー 1存

4,073例

（人）
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
悪性腫瘍 心血管疾患 肝関連死
その他
（肝癌除く） 脳血管疾患（肝癌，肝硬変）

3の予後
NAFLD/NASH

生

因

NAFLD 4,073 例の予後と死因（Tada T, et al. Hepatol Commun 2017; 1: 899-910 より作成）

NAFLD

NAFL

1,000例

NASH

50〜80歳
肝硬変・肝細胞癌

10例

5〜10年

肝関連死

図3 ー 22〜8例

NAFLD/NASH の予後期と捉えられ，経過中に病態が相互に移行します．年齢は病態進行の重要なリスク因子で，肝硬変は 50 歳以降（平均年齢 62 歳），肝細胞癌は 60 歳以降（平均年齢 71 歳）に発症することが一般的です．肝硬変・肝細胞癌へ進行後は，約 5 〜 10 年で約 50％が死亡します．

31

NAFLD/NASH の診かた
―診断・指導・治療まで―

4

Chapter

NAFLD/NASH
診断のコツ
NAFLD はアルコール性肝障害をきたさない少量飲酒者（エタノール換算男性 30g/日以下，女性 20g/日以下）あるいは非飲酒者に発症する脂肪肝で，血液診断マーカーはありません．脂肪肝の診断は，画像もしくは組織検査で行います．そして，他の病因による脂肪肝（アルコール多飲，薬剤，遺伝子疾患）を除外します．
NAFLD のうち組織学的に脂肪変性に加えて炎症性変化と肝細胞の風船様変性を呈する慢性進行性の病態が NASH です．NASH 診断は，肝組織診断を要し簡便でないため，実臨床では NAFLD として扱われます．

NAFLD/NASH の診かた ―診断・指導・治療まで―

4

NAFLD/NASH
診断のコツ

1. 病歴と身体所見の取り方
NAFLD/NASH では，肥満・メタボリック症候群・生活習慣病の合併，服薬歴，家族歴など詳細に聴取します．また，脂肪肝のリスクとなる飲酒歴，内分泌疾患や手術歴，そしてウイルス性肝障害などの他の原因による肝疾患もチェックします．肥満に関しては，生
涯の肥満歴を聴取します．特に思春期より 20㎏以上体重が増加した人は，NAFLD 重症化のリスクとなります．女性ではエストロゲン低下は，インスリン抵抗性をきたし NAFLDの発症や重症化のリスク因子ですので，閉経，婦人科手術歴，ホルモン補充療法なども聴取します．
飲酒量に関しては，本人だけでなく家族からも聴取することが望ましく，エタノール換算で計算します．エタノール換算で男性 30g/日，女性 20g/日未満が非アルコールの定義，つまりアルコール性肝障害をきたさない飲酒量となります．このアルコール量にほぼ匹敵する各種酒の量は 図4 ー 1 に示すとおりで，飲酒期間も重要です．飲酒パターンではビン
ジドリンカーといって，時々大酒する人は，アルコール性肝障害の進行が速くなり，この点に関しても注意する必要があります．また，現在は禁酒していても過去の大酒により生じた肝線維化は治癒しませんので，病態に影響を与えます．
NAFLD は，他の病因の慢性肝疾患に合併し病態を修飾します．ウイルス性肝疾患，自己免疫性肝炎，薬物性肝障害などのチェックが必要です（

第 6 章）．

喫煙は発癌リスクですので，ブリンクマン指数（喫煙指数＝1 日に吸うタバコの本数×
喫煙している年数）を算出します．

2. 血液検査
血液検査では，血算，トランスアミナーゼ（AST・ALT），γGTP，ALP，総ビリルビ
ン，アルブミン，凝固能（プロトロンビン時間など），線維化マーカーなどの肝機能検査の44

ウィスキー
ダブル1杯

ビール
中瓶1本

日本酒
一合

ワイン
グラス2杯

4

（エタノール換算で20〜25g/日）
図4 ー 1

健康的なアルコール摂取量（一日当たり）

他，中性脂肪，総コレステロール，HDL コレステロール，血糖，HbA1c，インスリン抵抗性指数（HOMA-IR）を検査します．
NAFLD/NASH は，他の原因による慢性肝疾患にも合併しますので，肝障害の原因検索が必要です．B 型・C 型肝炎ウイルスマーカー（HBs 抗原，HCV 抗体），自己免疫性肝炎
診断のために免疫グロブリン（IgG），抗核抗体を検査します．胆道系酵素（ALP，γGTP）
が AST・ALT に比較して優位に上昇している症例では，原発性胆汁性胆管炎（PBC）を否定するために IgM と抗ミトコンドリア抗体を測定します（

第 6 章）．なお，NAFLD/

NASH では肝細胞障害が主体（AST・ALT 上昇）で，胆道系酵素上昇が主体の症例はありません．

❶ 肝機能検査
肝機能検査は，肝障害の活動性を示すトランスアミナーゼ（AST・ALT）， 肝予備能
（肝合成能と解毒能）を示すアルブミン，ビリルビン・プロトロンビン時間，線維化の指標である血小板や線維化マーカ―（ヒアルロン酸，Ⅳ型コラーゲン 7s，M2BPGi，オートタ
キシン）があり，それぞれ独立して肝機能を評価します（ 図4 ー 2 ）．
AST・ALT は肝細胞からの逸脱酵素で，肝細胞壊死を反映し，活動性の指標となります． 図4 ー 3 に，病理所見の線維化の重症度別にトランスアミナーゼ平均値を示します（線維化なし：stage 0＜F0＞，極軽度線維化：stage 1＜F1＞，軽度線維化：stage 2＜F2＞，高度線維化：stage 3＜F3＞，肝硬変：stage 4＜F4＞）．肝硬変は荒廃した肝臓で，活動性や肝細胞数はすでに低下し，トランスアミナーゼは低値を示します．この現象は，ウイルス性肝障害などでも同じです．また，線維化進行に伴い，AST/ALT 比が上昇します．

45

診断のコツ
NAFLD/NASH

BEER

NAFLD/NASH の診かた
―診断・指導・治療まで―

5

Chapter

NAFLD/NASH の指導・治療法（病期・病態別アプローチ）
NAFLD/NASH の治療は，慢性肝疾患の進行阻止と，心血管イベントのリス
ク軽減を目的に行います．
肥満例での治療の基本は食事と運動療法による減量です．BMI で規定される肥満だけでなく，内臓脂肪型肥満，サルコペニア肥満なども考慮して治療を開始します．高度肥満例では，専門医の指導の下，超低エネルギー食や減量手術が適応となります．生活習慣病合併例では，各疾患の治療によってNAFLD/NASH も改善します．非肥満者や減量失敗例では，抗酸化剤のビタ
ミン E 投与が推奨されていますが保険適用はありません．なお，現在エビデンスを持った NAFLD/NASH 治療薬はありません．
肝硬変例では，肝不全治療，食道・胃静脈瘤，肝細胞癌発症を考慮した経過観察が必要です．末期肝硬変は移植適応疾患です．

71

NAFLD/NASH の診かた ―診断・指導・治療まで―

5

NAFLD/NASH の指導・治療法（病期・病態別アプローチ）

1. 治療の目標・早期診断の意義
NAFLD/NASH の治療の目標は，①慢性肝疾患としての病態進展阻止，つまり活動性を抑え肝線維化の進展を阻止すること，②NAFLD/NASH は心血管イベントのリスク因子ですので，そのリスクを軽減することです．NAFLD/NASH の肝疾患としての終末像は肝硬変で，肝硬変は肝細胞癌の発癌母地です．自覚症状のない早期に治療することが肝要です．

2. 病態に応じた治療方針の立て方
NAFLD/NASH の治療は病態に応じて異なります．①脂肪変性のみで活動性のない症例．
（NAFL），②NASH 症例，肝線維化合併例，③肝硬変例に大きく分類されます（ 図5 ー 1 ）①脂肪変性のみで活動性のない症例（NAFL）
インスリン抵抗性の治療が中心となります．肝疾患としては，病的意義はほとんどないと考えられますが，NAFL は心血管イベントのリスクですので，肥満や生活習慣病の治療が行われます．
②NASH，NAFLD 肝線維化例
NAFLD/NASH は肝細胞の壊死，炎症性変化の結果病態（肝線維化）が進展していきます．インスリン抵抗性とともに脂肪毒性，酸化ストレス，慢性炎症などが治療ターゲットとなります．線維化改善薬も開発中です．
③肝硬変例
肝不全に対する治療（分岐鎖アミノ酸製剤，ラクツロース，難吸収性抗菌薬，利尿剤など）を行います 60）．末期肝硬変では，肝移植も適応となります．また，肝発癌，食道・胃72

病態に応じて治療のターゲットとなる病態は変化する
線維化進行

脂肪肝

NASH
線維化

（NAFL）

脂肪毒性、
酸化ストレス，
炎症と細胞死
（線維化）

5

肝不全

の指導・治療法（病期・病態別アプローチ）
NAFLD/NASH

治療のインスリン抵抗性
ターゲット

肝硬変

生活習慣改善（食事運動療法）
胃スリーブ手術などの減量手術（高度肥満）

薬物療法

ビタミンE

GLP-1アナログ
SGLT2 受容体拮抗薬
ピオグリタゾン

フィブラートエゼチミブ

ACE阻害薬
ARB

肝不全
治療薬

肝細胞癌や食道静脈瘤のスクリーニング

図5 ー 1

病態に応じた治療方針の立て方

静脈瘤などのチェックも必要です．なお，肝硬変まで進行した症例では安易な減量は病態を悪化させる可能性があり注意を要します．
日本消化器病学会診療ガイドライン 2020 における治療推奨について
NAFLD/NASH 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 2020 の 治 療 フ ロ ー チ ャ ー ト を 図5 ー 2 に 示 し ま
す 1, 2）．フローチャートでは NAFLD をまず，NAFL と NASH に分類します．肝生検未施行の場合には，非侵襲的線維化評価で肝線維化が疑われる NAFLD（

第 4 章）はNASH に準じて治療を行います．肥満者では減量，非肥満者や減量失敗例では，抗酸化剤のビタミン E 投与が推奨されていますが保険適用はありません．生活習慣病合併例では，それぞれ NAFLD/NASH 治療効果のエビデンスのある治療薬を選択します．

73

NAFLD/NASH の診かた
―診断・指導・治療まで―

6

Chapter

NAFLD/NASH は，血液診断マーカーがありません．アルコール性肝障害，ウイルス性肝炎，自己免疫性肝炎，薬物性肝障害などをあわせて検討する必要があります．
また，高頻度の NAFLD のなかに稀ではありますが肝硬変例も潜んでいます．肝硬変は肝癌の発生母地となります．これらのことを留意して診療にあたってください．

診断のために知っておくべき肝疾患
NAFLD/NASH

NAFLD/NASH 診断のために知っておくべき肝疾患

6NAFLD/NASH の診かた ―診断・指導・治療まで―

6

NAFLD/NASH 診断のために知っておくべき肝疾患

1. アルコール性肝障害
過剰飲酒によって発症するアルコール性肝障害では，禁酒・節酒のみが治療です．周囲の理解と協力が必要です．また医療従事者は節度ある飲酒量の指導が責務です．

❶ アルコール健康障害
WHO の 2016 年 Global Status Report on Alcohol and Health によりますと，飲酒関連疾患，飲酒運転，虐待などアルコールが原因で約 300 万人が死亡（全死亡の 5.3％）し，これは結核，エイズを上回ります．また，障害調整生命年（disability-adjusted life year：
DALY；病的状態＋早死により失われた年数）のうち 5.1％がアルコールに起因すると報告され，この統計値は喫煙より高くなります．
このような状況下，アルコールの有害使用を減らすための戦略が WHO や国連の主導で展開されています．2010 年 WHO はアルコール依存症を中核に，内臓障害，精神障害，自殺，家庭崩壊，虐待，職場問題，飲酒運転，事故，犯罪，非行などの社会問題を含む幅広い概念としてアルコール関連問題（alcohol-related problems）（ 表6 ー 1 ）を提唱し，国情にあわせた取り組みを求めました 71）．国連では，2011 年に，最初の political declaration
を発表し，アルコールの有害な使用，15 歳以上の平均飲酒量，アルコール関連有病率などを 2025 年までに国情にあわせて 10％低減することを目標として定めました．
わが国では，2014 年 4 月にアルコール健康障害対策基本法が成立し，一次予防（発生予防；アルコール障害に対する教育・啓発・研修の充実と社会規制），二次予防（進行予防），
三次予防（再発予防）として取り組み，医療，教育，警察と省庁横断的な総合的対策，地域．そにおける関連機関の連携，酒類業界からなる包括的な対策を推進しています（ 図6 ー 1 ）して，アルコール障害を受けた当事者とその家族の支援も積極的に行っています．
わが国のアルコール消費量は経済成長に伴って急激に増加しましたが，近年ではわずかに減少傾向を示しています．厚生労働省の国民健康づくり運動「健康日本 21」では，節度ある飲酒量を 1 日あたりエタノール換算で 20g とし，40g 以上は生活習慣病のリスクを高90

アルコール関連問題

表6 ー 1

出生前・乳幼児期
・胎児性アルコール・
スペクトラム障害・酩酊した親から子どもへの虐待
少年期・青年期

臓器障害など
・肝臓障害
・膵臓障害
・胃腸障害
・心筋症
・高血圧
・脳血管障害・糖尿病
・高脂血症
・ホルモン異常・癌・骨粗鬆症
・大腿骨骨頭壊死

家庭問題
・夫婦の不和・別居・離婚・DV・子どもの虐待・家族の心身症
・経済問題

精神神経障害・アルコール依存症
・うつ
・自殺
・睡眠障害
・性格変化
・嫉妬妄想
・認知症
・意識障害
・末梢神経障害職業上の問題・度重なる欠勤・休職・失業・度重なる転職・能力・能率低下
・産業事故

6

社会的問題
・飲酒運転
・酩酊時の暴力・酩酊時の事故
・警察保護・救急・傷害・殺人・その他の犯罪・アルコールハラスメント（アルコール健康障害対策基本法推進ネットワークホームページ）
基本理念

・発生・進行・再発の各段階に応じた防止対策を適切に実施・当事者と家族が日常生活と社会生活を円滑に営むことができるよう支援
・飲酒運転・暴力・虐待・自殺などの問題に関する施策との有機的な連携
再発予防

・社会復帰の支援
・民間団体の活動支援（医療の充実など）責務があるのは
国

飲
切な
不適

依存症

有害な使用
ハイリスク飲酒

発生予防

・不適切な飲酒の誘因防止
・教育の振興など

害の少ない使用
ローリスク飲酒全体・調査研究の推進など
・人材の確保など（民間団体の活動支援）

進行予防

図6 ー 1

アルコール健康障害対策基本法

酒の基本的施策10

・相談支援
・健康診断および保健指導・医療の充実など
・飲酒運転などをした者に対する指導など

地方公共団体
事業者
酒類の製造
販売・提供
国民
医師その他の
医療関係者
健康増進事業
実施者（依存症対策全国センター）

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診断のために知っておくべき肝疾患
NAFLD/NASH

・未成年飲酒・急性アルコール中毒
・アルコールハラスメント
・アルコール乱用・依存・違法薬物へ・レイプ・性感染・家庭内暴力・非行

主として成年期以降

• ポイント
高度の肥満が病気に繋がるという認識に欠け，NASH 診断時はすでに末期肝硬変の状態で，専門医受診が遅れた症例です．本例のような高度肥満例は，NASH
のみでなく心疾患など重篤な病態を合併することを認識することが重要です．ま3た，若年者の高度肥満例は精神的に問題がある症例が少なくなく，心療内科に相の予後
NAFLD/NASH談するなど適切な対応が要求されます．通院を継続していれば肝不全の進行を認めた時点で肝移植などの治療も考慮された可能性があります．
本例は，小児期より NASH を発症し，肝硬変に進行したのは 20～25 歳と推定されます．小児の肥満例が増加している昨今，若年であっても極めて予後不良な
NAFLD/NASH 例が存在することに注意が必要です 43）．

症例 3：NASH 肝硬変を基盤とした肝細胞癌（63 歳，女性）• 現病歴
59 歳時に初めて健康診断を受け，軽度の肝酵素上昇と血糖高値を指摘されました．60 歳時に糖尿病と診断され，食事療法にて経過観察となりました．63 歳
時，血小板が 10 万未満となり，肝線維化進行が疑われ，糖尿病でかかりつけのク
リニックより大学病院へ紹介となりました．

• 患者背景既往歴：60 歳時より糖尿病
家族歴：父

脳出血で死亡嗜好歴：飲酒・喫煙なし
初診時の身体所見：身長 160cm，体重 65kg，BMI 25.3kg/m2，腹囲 95cm…
血圧 136/78mmHg，脈拍 76 回/分
身体所見に特記すべきことなし• 初診時の血液検査
白血球 4,180/μL，赤血球 406×104/μL，ヘモグロビン 13.1g/dL，血小板 9.4×104/
μL，プロトロンビン時間 90 ％，アルブミン 4.3g/dL，総ビリルビン 0.2mg/dL，
AST 39IU/L，ALT 35IU/L，γGTP 121IU/L，中性脂肪 252mg/dL，総コレステロール
265mg/dL，HDL-コレステロール 42mg/dL，空腹時血糖 129mg/dL，HbA1c 6.4％，
ヒアルロン酸 134ng/mL
HBs 抗原（-），HBc 抗体（-），HCV 抗体（-）
IgG 1,288mg/dL，IgM 124mg/dL，抗核抗体（-），抗ミトコンドリア抗体（-）
FIB-4 index 4.42，NAFLD fibrosis score 1.14235

図3 ー 5

症例 3

切除標本

肝部分切除を施行しました．肝左葉に 2.5cm
大の肝細胞癌を認めます（➡）．非癌部は結節肝で肝硬変の所見です．
＊図 3 ー 5 のカラー写真を ii 頁に掲載してい
ます．

• 経過
腹部超音波検査で高度脂肪肝と肝線維化を認め，飲酒歴がなく，脂肪肝をきたす
薬物の服用もないことから NAFLD と診断しました．肝生検では，高度脂肪変性，壊死炎症性変化，肝細胞の風船様膨化，線維化 stage 4（肝硬変）を認め，NASH 肝硬変と診断しました．肥満治療と NASH に対しては抗酸化薬としてビタミン E を投与し，糖尿病は食事療法，高コレステロール血症に対してアトルバス
タチンを開始しました．NASH 肝硬変のため，3 ヵ月毎の画像検査を行いました．66 歳時，腹部超音波検査で肝左葉に 2.5cm 大の肝細胞癌を認め，肝部分切除．その後 5 年の経過で正常体重を維持し，NASH の進を施行しました（ 図3 ー 5 ）行や肝細胞癌の再発なく経過しています．

• まとめ
・肝線維化の指標である血小板減少により NAFLD 肝硬変が疑われ，専門医に紹介されました．専門医紹介時点では自覚症状もなく，AST・ALT，ビリルビン，アルブミン，プロトロンビン時間は正常範囲内です．
・NASH 肝硬変としての経過観察中に肝細胞癌を発症しました．本症例では，早期診断により根治手術が可能でした．

• ポイント肝線維化は，NAFLD/NASH の予後の最も重要な指標となります．特に肝硬変まで進行すると AST・ALT が低下し AST・ALT 正常症例も稀ではなく，肝線維化のチェックを怠ると肝硬変例を見落とします．肝硬変例では，専門医による肝発癌を視野に入れた定期的な画像検査が必要です．

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