2023 年 11 月改訂（第 12 版）

日本標準商品分類番号872482

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2018（2019 年更新版）に準拠して作成

月経困難症治療剤
レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール配合製剤剤形

フィルムコーティング錠

製 剤 の 規 制 区 分

処方箋医薬品：注意―医師等の処方箋により使用すること

規

ジェミーナ配合錠
1 錠中レボノルゲストレル 0.09 mg 及びエチニルエストラジオール（日局）0.02 mg 含有

格

・

含

量

和名： レボノルゲストレル（JAN）
一

般名

エチニルエストラジオール（JAN）
洋名： Levonorgestrel（JAN）
Ethinylestradiol（JAN）

製 造 販 売 承 認 年 月 日

製造販売承認年月日：2018 年 7 月 2 日

薬 価 基 準 収 載 ・

薬価基準収載年月日：2018 年 8 月 29 日

販 売 開 始 年 月 日

販 売 開 始 年 月 日：2018 年 10 月 4 日

製 造 販 売 （ 輸 入 ） ・

製造販売元：ノーベルファーマ株式会社

提 携 ・ 販 売 会 社 名提携：あすか製薬株式会社

医薬情報担当者の連絡先

問 い 合 わ せ 窓 口

ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター〒104-0033 東京都中央区新川 1-17-24
フリーダイヤル：0120-003-140
受付時間：平日 9:00～18:00（土・日・祝日、会社休日を除く）
医療関係者向け WEB サイト：https://nobelpark.jp/
あすか製薬株式会社 くすり相談室〒108-8532 東京都港区芝浦二丁目 5 番 1 号
TEL：0120-848-339 FAX：03-5484-8358
受付時間：月～金 9:00～17:30（祝日および会社休日を除く）

本 IF は 2023 年 11 月改訂の電子化された添付文書（電子添文）の記載に基づき改訂した。
最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要―日本病院薬剤師会―（2020 年 4 月改訂）
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書（以下、添付文書）がある。
医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企
業の医薬情報担当者（以下、MR）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下、IF と略す）が誕生した。
1988 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬）学術第 2 小委員会が IF の位置付け、IF 記載様式、IF 記載要領を策定し、その後 1998 年に日病薬学術第 3 小委員会が、2008 年、2013 年に
日病薬医薬情報委員会が IF 記載要領の改訂を行ってきた。
IF 記載要領 2008 以降、IF は PDF 等の電子的データとして提供することが原則となった。
これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した IF が速やかに提供されることとなった。最新版の IF は、医薬品医療機器総合機構（以下、PMDA）の医療用医薬品情報検索のページ（ https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている。日病薬では、2009 年より新医薬品の IF の情報を検討する組織として「インタビューフ
ォーム検討会」を設置し、個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。
2019 年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF 記載要領 2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。
２．IF とはIF は「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。
IF に記載する項目配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供された
IF は、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
IF の提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。

３．IF の利用にあたって
電子媒体の IF は、PMDA の医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って IF を作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報
提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書を PMDA の医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。
なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「Ⅴ. 5. 臨床成績」や「XII. 参考資料」、「XIII. 備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。
４．利用に際しての留意点
IF を日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IF は
日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には薬機法の広告規則や医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン、製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR 等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがIF の内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保する
ことは薬剤師の本務であり、IF を利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。

目
Ⅰ．概要に関する項目 ............................. 1
1．開発の経緯 ................................................................. 1
2．製品の治療学的特性 ................................................... 2
3．製品の製剤学的特性 ................................................... 2

次
8．トランスポーターに関する情報 ................................ 43
9．透析等による除去率.................................................. 43
10．特定の背景を有する患者......................................... 43
11．その他 ..................................................................... 43

4．適正使用に関して周知すべき特性 .............................. 2

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 ......... 44

5．承認条件及び流通・使用上の制限事項 ....................... 3

1．警告内容とその理由.................................................. 44

6．RMP の概要 ............................................................... 3

2．禁忌内容とその理由.................................................. 44

Ⅱ．名称に関する項目 ............................. 4
1．販売名 ........................................................................ 4
2．一般名 ........................................................................ 43．構造式又は示性式....................................................... 44．分子式及び分子量....................................................... 45．化学名（命名法）又は本質......................................... 5
6．慣用名、別名、略号、記号番号 ................................. 5

3．効能又は効果に関連する注意とその理由 .................. 48
4．用法及び用量に関連する注意とその理由 .................. 48
5．重要な基本的注意とその理由 ................................... 48
6．特定の背景を有する患者に関する注意 ..................... 51
7．相互作用 ................................................................... 56
8．副作用 ....................................................................... 58
9．臨床検査結果に及ぼす影響 ....................................... 62
10．過量投与 ................................................................. 62

Ⅲ．有効成分に関する項目 ......................... 6

11．適用上の注意 .......................................................... 62

1．物理化学的性質 .......................................................... 6

12．その他の注意 .......................................................... 63

2．有効成分の各種条件下における安定性 ....................... 6
3．有効成分の確認試験法、定量法 ................................. 6

Ⅳ．製剤に関する項目 ............................. 7
1．剤形 ............................................................................ 72．製剤の組成 ................................................................. 73．添付溶解液の組成及び容量......................................... 7
4．力価 ............................................................................ 7
5．混入する可能性のある夾雑物 ..................................... 86．製剤の各種条件下における安定性 .............................. 8
7．調製法及び溶解後の安定性......................................... 8
8．他剤との配合変化（物理化学的変化） ....................... 89．溶出性 ........................................................................ 810．容器・包装 ............................................................... 9
11．別途提供される資材類 .............................................. 912．その他 ...................................................................... 9Ⅸ．非臨床試験に関する項目 ...................... 65
1．薬理試験 ................................................................... 65
2．毒性試験 ................................................................... 68

Ⅹ．管理的事項に関する項目 ...................... 70
1．規制区分 ................................................................... 70
2．有効期間 ................................................................... 70
3．包装状態での貯法 ..................................................... 70
4．取扱い上の注意......................................................... 70
5．患者向け資材 ............................................................ 70
6．同一成分・同効薬 ..................................................... 70
7．国際誕生年月日......................................................... 70
8．製造販売承認年月日及び承認番号、
薬価基準収載年月日、販売開始年月日 ..................... 70
9．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 .................................................. 70

Ⅴ．治療に関する項目 ............................ 10

10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容.. 71

1．効能又は効果 ............................................................ 10

11．再審査期間 .............................................................. 71

2．効能又は効果に関連する注意 ................................... 10

12．投薬期間制限に関する情報 ..................................... 71

3．用法及び用量 ............................................................. 11

13．各種コード .............................................................. 71

4．用法及び用量に関連する注意 ................................... 13

14．保険給付上の注意 ................................................... 71

5．臨床成績 ................................................................... 14

XI．文献 ........................................ 72

Ⅵ．薬効薬理に関する項目 ........................ 32

1．引用文献 ................................................................... 72

1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ................. 32

2．その他の参考文献 ..................................................... 74

2．薬理作用 ................................................................... 32

XII．参考資料 .................................... 75

Ⅶ．薬物動態に関する項目 ........................ 36

1．主な外国での発売状況 .............................................. 75

1．血中濃度の推移 ........................................................ 36

2．海外における臨床支援情報 ....................................... 75

2．薬物速度論的パラメータ .......................................... 38
3．母集団（ポピュレーション）解析 ............................ 39
4．吸収 .......................................................................... 395．分布 .......................................................................... 40
6．代謝 .......................................................................... 42
7．排泄 .......................................................................... 43

XIII．備考 ........................................ 76
1．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報 .................................................. 76
2．その他の関連資料 ..................................................... 76

略語集
略語
ALT
ART
AST
AUC
AUC0-24
BMI
CA125
CBG
Cmax
Cmin
COS
CYP
DNA
EE
EP
FAS
FDA
FSH
Gn-RH
γ-GTP
HIV
HUS
LD50
LDH
LH
LNG
log10
MedDRA
PD
PFC
PG
PK
PPS
PSP
RH
RMP
(Q)SAR
SAR
SLE
t1/2
T3
T4
Tmax
VAS
VTE
WHO
WHOMEC

略語内容
Alanine aminotransferase：アラニンアミノトランスフェラーゼ
Assisted reproductive technology：生殖補助医療
Aspartate aminotransferase：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
Area under the blood concentration-time curve：血中濃度-時間曲線下面積
投与後 24 時間までの血中濃度-時間曲線下面積
Body mass index：体格指数
Cancer antigen 125 or Carbohydrate antigen 125：腫瘍抗原 125 または糖鎖抗原 125
Corticosteroid-binding globulin：コルチコステロイド結合グロブリン
Maximum blood concentration：最高血中濃度
Minimum blood concentration：最小血中濃度
Controlled ovarian stimulation：調節卵巣刺激
Cytochrome P450：シトクロム P450
Deoxyribonucleic acid：デオキシリボ核酸
Ethinylestradiol：エチニルエストラジオール
Estrogen progestin：エストロゲン・プロゲスチン
Full analysis set：最大の解析対象集団
Food and drug administration：米国食品医薬品局
Follicle stimulating hormone：卵胞刺激ホルモン
Gonadotropin-releasing hormone：性腺刺激ホルモン放出ホルモン
γ-Glutamyl transferase：γ-グルタミルトランスフェラーゼ
Human immunodeficiency virus：ヒト免疫不全ウイルス
Hemolytic uremic syndrome：溶血性尿毒症症候群
50% lethal dose：50%致死量
Lactate dehydrogenase：乳酸脱水素酵素
Luteinizing hormone：黄体形成ホルモン
Levonorgestrel：レボノルゲストレル
常用対数
Medical dictionary for regulatory activities：国際医薬用語集
Pharmacodynamics：薬力学
Plaque-forming cell：プラーク形成細胞
Prostaglandin：プロスタグランジン
Pharmacokinetics：薬物動態
Per protocol set：治験実施計画に適合した対象集団
Phenolsulfonphthalein：フェノールスルホンフタレイン
Relative humidity：相対湿度
Risk management plan：医薬品リスク管理計画
Quantitative structure-activity relationship：定量的構造活性相関
Specific absorption rate：比吸収率
Systemic lupus erythematosus：全身性エリテマトーデス
Half life：半減期
Triiodothyronine：トリヨードサイロニン
Thyroxine：サイロキシン
Time to maximum blood concentration：最高血中濃度到達時間
Visual analogue scale
Venous thromboembolism：静脈血栓塞栓症
World health organization：世界保健機関
WHO medical eligibility criteria：避妊法使用に関する医学的適用基準

Ⅰ．概要に関する項目
1．開発の経緯〈月経困難症〉
月経困難症治療の第一選択薬の一つであるエストロゲン・プロゲスチン（EP）配合剤を長期間安全に服用するためには、エストロゲンの低用量化やプロゲスチンの選択が重要となる。海外におけるこれまでの研究では、レボノルゲストレル（LNG）含有製剤において、血栓症リスクが相対的に低いと報告されている 1-6)。
一方、日本では月経困難症を適応とする LNG 含有 EP 配合剤は販売されていなかった。
また、EP 配合剤の連続投与＊は、周期投与＊に比べ月経回数を減らすことにより疼痛を軽減することが期待され、月経困難症に対する有効性が高いとされている 7, 8)。周期投与では、連続投与に比べ破綻出血の発生が少ないこともあり、いずれの投与方法も選択可能な薬剤が望まれていた。
このような状況を踏まえ、1 剤で周期投与と連続投与、両方の用法の取得を目指し、エチニルエスト
ラジオール（EE）0.02 mg＋LNG 0.09 mg を含有する超低用量 EP 配合剤＊＊の開発に着手した。
本剤の周期投与と連続投与の有効性及び安全性を検証するために、1 年間の国内第Ⅲ相長期投与比
較試験として、プラセボ対照二重盲検試験を実施した。その結果、本剤の月経困難症に対する有効性及び安全性が確認され、本剤は 2018 年 7 月に、「ジェミーナ配合錠」の販売名にて、効能又は効果を月経困難症として承認された。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
生殖補助医療（ART）では、複数の卵胞発育と早発の黄体形成ホルモン（LH）サージの抑制を目的として、治療の効率性を高めるために調節卵巣刺激（COS）が一般的に行われている。卵巣刺激の治
療前周期に EP 配合剤を周期投与＊することで、一般的な月経周期の 28 日サイクルでの消退出血の月経が起きるため、治療周期の月経開始を起点とした COS の治療開始時期の調整が可能となる。就労等の社会生活の中で、不妊治療を実施している患者にとって、適切なタイミングで治療周期の計画的な調整が可能となり、治療の受けやすさにつながることが期待される。
「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の適応については、一般社団法人日本生殖医学会より保険適用に向けた開発要望 9)を受けたことから、公表資料の内容に基づき本剤が ART の治療前周期に投与することで ART における調節卵巣刺激の開始時期を調節できると考え、医薬審第 104号通知「適応外使用に関わる医療用医薬品の取り扱い」に基づく公知申請を行った。その後 2022 年 3月に「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の「効能又は効果」及び「用法及び用量」が追加承認された。
＊周期投与：ホルモン含有剤の服用と休薬を、28 日間を 1 周期として繰り返す方法
連続投与：休薬期間の間隔を周期投与よりも長く設定し、ホルモン含有剤を継続服用する方法＊＊超低用量 EP 配合剤：EE の含有量が 0.02 mg

12．製品の治療学的特性●ジェミーナ配合錠は月経困難症治療薬として、日本で初めてレボノルゲストレル（LNG）を含有す
る超低用量エストロゲン・プロゲスチン（EE 0.02mg＋LNG 0.09mg）配合剤である（1 ページ参照）。
●ジェミーナ配合錠は周期投与※と連続投与※※の 2 通りの投与方法が選択可能な薬剤である（12 ページ
参照）。

●周期投与※及び連続投与※※、いずれの投与方法においてもプラセボに比べ、月経困難症スコア合計及
び月経困難症に対する VAS の有意な減少を示した（19、21 ページ参照）。
［月経困難症を対象とした国内第Ⅲ相長期投与比較試験（承認時評価資料）］●連続投与※※は周期投与※に比べ、月経困難症スコア合計、月経困難症に対する VAS のベースライン
からの各変化量において有意な減少を示した（25 ページ参照）。
［月経困難症を対象とした国内第Ⅲ相長期投与比較試験（承認時評価資料）］●周期投与※及び連続投与※※、いずれの投与方法においても投与前に比べ、子宮内膜の厚さの有意な菲薄化が認められた（33 ページ参照）。
●公知申請により「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の「効能又は効果」、「用法及び用量」を取得した（「Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯（1 ページ）」、「V. 治療に関する項目 5. 臨床成績
（1）臨床データパッケージ（16 ページ）」の項参照）。

●ジェミーナ配合錠の重大な副作用として血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）が挙げられている。主な副作用は不正子宮出血、希発月経、月経過多、下腹部痛、頭痛、悪心、無月経である（重大な副作用については 58 ページ、主な副作用については 59～61 ページ参照）。

3．製品の製剤学的特性
該当しない
4．適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材
最適使用推進ガイドライン等
RMP
追加のリスク最小化活動として作成されている資材
最適使用推進ガイドライン
保険適用上の留意事項通知

有無
無
無
無
無

〈公知申請〉「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の適応は、公知申請による承認である（「Ⅰ.
概要に関する項目 1. 開発の経緯（1 ページ）」、
「V. 治療に関する項目 5. 臨床成績（1）臨床データパッケージ（16 ページ）」の項参照）。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

2※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

5．承認条件及び流通・使用上の制限事項（1）承認条件〈月経困難症〉
2018 年 7 月の製造販売承認取得の際に、「医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
」が承認条件として付されたが、製造販売後における安全性に関する検討、追加の医薬品安全性監視活動等が適切に実施された結果、2023 年 9 月に承認条件を満たし解除された。
（2）流通・使用上の制限事項
該当しない

6．RMP の概要
該当しない
承認条件が解除され、2023 年 9 月に削除した。

3

Ⅱ．名称に関する項目
1．販売名
（1）和名
ジェミーナ配合錠（2）洋名
Jemina tablets（3）名称の由来
特になし

2．一般名
（1）和名（命名法）
レボノルゲストレル（JAN）
エチニルエストラジオール（JAN）（2）洋名（命名法）
Levonorgestrel（JAN）
Ethinylestradiol（JAN）（3）ステム（stem）
Levonorgestrel 黄体ホルモン –gest–
Ethinylestradiol 卵胞ホルモン –estr–

3．構造式又は示性式
レボノルゲストレル

エチニルエストラジオール

4．分子式及び分子量
レボノルゲストレル
分子式：C21H28O2
分子量：312.45
エチニルエストラジオール
分子式：C20H24O2
分子量：296.40

45．化学名（命名法）又は本質
レボノルゲストレル（-）-13-Ethyl-17-hydroxy-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one（r-INN）
エチニルエストラジオール
19-Nor-17α-pregna-1, 3, 5（10）-triene-20-yne-3, 17-diol（r-INN）
6．慣用名、別名、略号、記号番号
略
号：LNG（レボノルゲストレル）、EE（エチニルエストラジオール）
記号番号（開発コード）：NPC-16（ジェミーナ配合錠）

5Ⅲ．有効成分に関する項目
1．物理化学的性質
レボノルゲストレル

エチニルエストラジオール（1）外観・性状

白色の粉末である。

白色～微黄色の結晶又は結晶性の粉末で、においはない。

（2）溶解性

テトラヒドロフランにやや溶けや ピリジン又はテトラヒドロフラン
すく、アセトニトリル、メタノール、 に溶けやすく、エタノール（95）又エタノール（99.5）又はアセトンに はジエチルエーテルにやや溶けや溶けにくく、水にほとんど溶けな すく、水にほとんど溶けない。水酸い。
化ナトリウム試液に溶ける。

（3）吸湿性

吸湿性は認められない。93% RH の大気条件下で 6 日間保存しても重量増加は認められなかった。

該当資料なし（4）融点（分解点）、沸点、 融点 232～239˚C
凝固点

融点 180～186℃又は 142～146℃（5）酸塩基解離定数

該当資料なし該当資料なし（6）分配係数

該当資料なし該当資料なし（7）その他の主な示性値

25

比旋光度［α］20
D ：-26～-31°（乾燥後、0.1 g、ピリジン、25 mL、100 mm）。

比旋光度［α］D ：-30～-35°（0.4 g、クロロホルム、20 mL、
100 mm）。

2．有効成分の各種条件下における安定性
試験
レボノル
ゲストレル

エチニル
エストラ
ジオール

保存条件

包装形態

保存期間

結果

長期保存
試験

25℃／60%RH

二重の低密度ポリエチレン袋＋高密度ポリエチレン容器

60 ヵ月

規格内注 1）

加速試験

40℃／75%RH

二重の低密度ポリエチレン袋＋高密度ポリエチレン容器

6 ヵ月

規格内注 1）

長期保存試験

15℃～25℃及び25℃／60%RH

二重の低密度ポリエチレン袋

60 ヵ月

規格内注 2）

加速試験

45℃及び
40℃／75%RH

二重の低密度ポリエチレン袋

6 ヵ月

規格内注 2）

注 1）測定項目：性状、旋光度、類縁物質、乾燥減量、定量法
注 2）測定項目：性状、確認試験及び純度試験、水分、類縁物質、定量法

3．有効成分の確認試験法、定量法
確認試験法：
レボノルゲストレル

エチニルエストラジオール（1）赤外線吸収スペクトル測定法（臭化カリウム錠剤法）

日本薬局方「エチニルエストラジオール」の確認試験による。
（1）硫酸／エタノールによる呈色反応（2）塩化ベンゾイルによる沈殿物の融点測定

定量法：
レボノルゲストレル

エチニルエストラジオール

液体クロマトグラフィー

日本薬局方「エチニルエストラジオール」の定量法による。
電位差滴定法6

Ⅳ．製剤に関する項目
1．剤形（1）剤形の区別
フィルムコーティング錠（2）製剤の外観及び性状
色・剤形
外形

大きさ

白色のフィルムコーティング錠
表面

裏面

直径

6.1mm

厚さ

3.2mm

重量

110mg

側面

（3）識別コード
表示部位：錠剤
表示内容：NPC/表面、33/裏面（4）製剤の物性
該当資料なし（5）その他該当しない

2．製剤の組成（1）有効成分（活性成分）の含量及び添加剤
1 錠中レボノルゲストレル 0.09mg 及びエチニルエストラジオール（日局）0.02mg を含有する。
添加剤：無水乳糖、乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロ
メロース、マクロゴール 400、酸化チタン、タルク、カルナウバロウ（2）電解質等の濃度
該当しない
（3）熱量
該当しない

3．添付溶解液の組成及び容量
該当しない
4．力価
該当しない

7

5．混入する可能性のある夾雑物
該当しない
6．製剤の各種条件下における安定性
安定性試験の保存条件、形態及び期間を以下に示す 。
試験

温度

湿度

照度

長期保存 25℃ 60%RH
試験±2℃ ±5%RH

加速試験

熱

40℃ 75%RH±2℃ ±5%RH

50℃
±2℃

－

苛
酷
40℃ 75%RH
試 湿度±2℃ ±5%RH
験
光

25℃
±3℃

－

使用時の
25℃ 60%RH
安定性±2℃ ±5%RH
試験

包装形態

保存期間

－

21 錠 PTP 注 1）
アルミピロー 36 ヵ月（脱酸素剤入）－21 錠 PTP 注 1）
アルミピロー 6 ヵ月
（脱酸素剤入）28 錠 PTP 注 1）
アルミピロー 6 ヵ月
（脱酸素剤入）－ガラス瓶密栓3 ヵ月－

ガラス瓶開放3 ヵ月

結果
規格内注 4）

規格内注 4）

規格内注 4）
3 ヵ月目で類縁物質増加（規格外）。その他の項目は 1 ヵ
月目から EE 含量が低下したが、いずれも規格内であった注 4）
3 ヵ月で EE 含量が低下した
が、いずれも規格内であった
注 4）

シャーレ開放（曝光）注 2）
2000 lx（D65 ランプ）シャーレ開放（遮光）注 3）－

EE 含量が低下したが、いず
総照度：126.1 万 lx・hr、れも規格内であった注 4）
総近紫外放射エネルギー：
229.5 W・h/㎡ 規格内注 4）

21錠PTP注1）( ア ル ミ ピ ロ 3 ヵ月
ー無、脱酸素剤無)規格内注 5）注 1）酸素透過性に優れるポリ塩化ビニルフィルム及びアルミニウム箔で PTP 包装したもの。
注 2）シャーレを透明のポリ塩化ビニリデン製フィルムで覆い、通気用の穴を開けた。
注 3）シャーレを透明のポリ塩化ビニリデン製フィルムで覆い、通気用の穴を開けた後、アルミホイルで遮光した。
注 4）測定項目：性状、類縁物質、溶出性、定量法
注 5）測定項目：類縁物質、溶出性、定量法

7．調製法及び溶解後の安定性
該当しない
8．他剤との配合変化（物理化学的変化）
該当資料なし9．溶出性
方法：試験液に水 900 mL を用い、パドル法により毎分 50 回転で試験を行い、本品のレボノルゲス
トレル及びエチニルエストラジオールの 30 分間の溶出率がいずれも 80%以上のとき適合する。
結果：規格に適合

8

10．容器・包装（1）注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報
該当しない
（2）包装
63 錠［21 錠（PTP）×3］（脱酸素剤入り）84 錠［28 錠（PTP）×3］（脱酸素剤入り）患者携帯カードを同梱（3）予備容量該当しない（4）容器の材質
PTP シート：ポリ塩化ビニルフィルム／アルミニウム箔
台

紙：紙

ピロー包装：アルミフィルム

11．別途提供される資材類
該当しない
12．その他
該当しない

9

Ⅴ．治療に関する項目
1．効能又は効果〇月経困難症（解説）
プラセボ対照の国内第Ⅲ相長期投与比較試験 10)において、本剤の周期投与及び連続投与の月経困難症に対する有効性が検証された。また、その効果は約 1 年間にわたり持続し、耐薬性が発現しないことが確認された。本剤投与で認められた主な副作用は、いずれも本剤と同一有効成分の低用量
経口避妊薬であるトリキュラー錠 21 及びトリキュラー錠 28（以下、「トリキュラー錠」）を含む低用量 EP 配合剤で認められる副作用であり、本剤を長期間投与することにより発現率が上昇傾向を示す副作用は認められなかった。
以上より、本剤の効能又は効果を「月経困難症」とした。
〇生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整（解説）
本剤は、2018 年 7 月に「月経困難症」の効能又は効果で製造販売承認を取得しており、本剤の有効成分を配合した薬剤は、避妊、月経困難症等の適応を取得し、国内外で広く使用されている現状にある。2021 年、一般社団法人日本生殖医学会より不妊治療における本剤の保険適用に向けた開発要望 9)があり、公表資料の内容から、患者の利益と不利益を勘案し使用する場合には、本剤を用いた調節卵巣刺激の開始時期の調整により、月経周期が不整な患者においても適切なタイミングで治療周期の計画的な調整が可能となり、生殖補助医療による治療の選択肢が広がり、不妊治療に貢献するものと考え、「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」を効能又は効果とした。
2．効能又は効果に関連する注意〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
妊娠率や生産率の報告を踏まえると、本剤を含む低用量卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤で調
節卵巣刺激の開始時期の調整を行った場合は、開始時期の調整を行わない場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があるので、このことを患者に説明した上で、本剤の投与の要否は、患者ごとに治療上の必要性を考慮して慎重に判断すること。
［15.1.6 参照］（解説）
生殖補助医療における調節卵巣刺激の前周期に卵胞ホルモン及び黄体ホルモンを投与しなかった
場合に比べ、投与した場合では生産率及び継続妊娠率が低いとの報告 11)があることから、COS の開始時期の調整の有用性を患者に十分説明した上で、患者毎に治療上の必要性を考慮し、投与の要否を判断する旨、注意喚起を設定する。

10

3．用法及び用量（1）用法及び用量の解説〈月経困難症〉
下記のいずれかを選択する。
・1 日 1 錠を毎日一定の時刻に 21 日間連続経口投与し、その後 7 日間休薬する。以上 28 日間を1 周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず、29 日目から次の周期を開始し、以後同様に繰り返す。
・1 日 1 錠を毎日一定の時刻に 77 日間連続経口投与し、その後 7 日間休薬する。以上 84 日間を1 周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず、85 日目から次の周期を開始し、以後同様に繰り返す。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
1 日 1 錠を毎日一定の時刻に、通常、14～28 日間連続経口投与する。
（2）用法及び用量の設定経緯・根拠〈月経困難症〉
用法：周期投与は、使用実績が豊富な月経困難症治療剤・ルナベル配合錠 LD/ULD、低用量ピル・トリキュラー錠と同様に、「21 日投与 7 日休薬」を投与 1 周期として繰り返すこととした。
連続投与の投与期間に関しては、海外の臨床試験において、約 2 周期（21 日×2＝42 日間）、3 周期（28 日×3＝84 日間）、6 周期（28 日×6＝168 日間）及び 12 周期（28 日×12＝336日間）連続投与が報告されている。月経困難症治療剤の効果に関しては、国内臨床試験において、ルナベル配合錠 LD/ULD が 2 周期又は 3 周期（投与 1 周期：28 日）投与後、ヤーズ配合錠が 3 周期投与後にプラトーに達していたため、有効性を評価するために 3 周期連続投与が妥当であると判断した。休薬期間は月経周期 28 日の倍数の中に含むようにし、連続投与は「77 日投与 7 日休薬」を投与 1 クールとして繰り返すこととした。
用量：月経困難症治療剤ルナベル配合錠 LD 及びヤーズ配合錠も、海外の避妊の効能又は効果と同じ用量で月経困難症の効能又は効果を取得している。LNG の用量については、海外で避妊の効能又は効果で承認されている LNG 及び EE の組合せで連続投与が可能な製剤について検討したところ、血栓症発現リスクの観点から最も低い用量の 0.09mg／製剤が妥当であると判断した。EE の用量については、血栓症発現リスクを考慮し、超低用量 EP 配合剤である
ルナベル配合錠 ULD 及びヤーズ配合錠と同様に、超低用量製剤として 0.02 mg／製剤が妥当であると判断した。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
本剤は公知申請により 2022 年 3 月、「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」に対する適応が追加された。
用法：本効能又は効果の用法については、以下の観点から「1 日 1 錠を毎日一定の時刻に、通常、14～28 日間連続経口投与する」と設定した。
1）本剤の健康成人女性を対象とした臨床薬理試験では、投与 7 日以降に増加する血清エス
トラジオール、投与 13 日以降に増加するプロゲステロンを抑制した（ホルモン分泌抑制効果）12)。
2）本剤の月経困難症の開発時における連日投与期間は最大 77 日であったが、日本人での平均的な月経周期は 28 日とされている。

11

3）2021 年 7 月に一般社団法人日本生殖医学会学術委員会によって調査・報告された生殖医療に係る医薬品の使用実態調査では、以下に示す通り本剤の投与期間は 7～28 日間であった。
一般社団法人日本生殖医学会が実施した使用実態調査の結果では、3%（6/172）の産婦
人科医がレボノルゲストレル・エチニルエストラジオール配合錠を生殖補助医療における周期調整の目的で使用していた。アンケートで投与期間の記載があったものとして 7日間が最短であった。主だった使用法として、1 日 1 錠を服用、月経第 1～5 日目に服用を開始、生殖補助医療の前周期に 7～28 日間連日服用する、が挙げられた。しかしながら、具体的な有効性及び安全性については報告されていない 13)。
4）2021 年 11 月に刊行された生殖医療ガイドラインに、本剤の使用方法として 21 日間連続投与と記載されている 14)。
5）本剤の月経困難症開発時の初回周期 21 日服薬完了後の消退出血（月経）が発来した症例の割合は 91.4％、1～5 日後の発来は 75.3％であった。
6）本剤の投与目的は治療スケジュールの調整であることから、投与期間に一定の範囲を設けることの方が妥当であること。
7）投与期間の上限について、本剤の臨床試験で概ね全例で消退出血の発現が確認できた投与期間は最長 77 日間であること、及び日本人の平均的な月経周期を考慮すると、28 日間とすることが妥当であること。
8）国内の産婦人科診療ガイドラインより、投与期間の下限について、低用量エストロゲン・
プロゲスチン配合剤により確実に月経（消退出血）を発現させるためには、14 日間以上の投与が必要と判断できること 15)。
用量：本効能又は効果の用量については、以下の観点から「1 日 1 錠」と設定した。
1）本剤の健康成人女性を対象とした臨床薬理試験では、1 日 1 錠を反復投与することにより、ホルモン分泌抑制効果が確認されている 12)。本剤はホルモン分泌抑制作用に基づく排卵抑制を経て、投与終了に伴う黄体ホルモンと卵胞ホルモンの消失により消退出血（月経）の発来を促すことで、消退出血（月経）の発来日の調整を可能とする。
2）2021 年 7 月に一般社団法人日本生殖医学会学術委員会によって調査・報告された生殖医療に係る医薬品の使用実態調査結果において、本剤の主だった使用方法における用量が 1 日 1 錠であった 13)。
3）2021 年 11 月に刊行された生殖医療ガイドラインに、本剤の使用方法として、1 錠/日と記載されている 14)。
4）本剤の月経困難症開発時の初回周期 21 日服薬完了後に適切な頻度で消退出血（月経）の発来を確認できた用量は「1 日 1 錠」であった。

12

4．用法及び用量に関連する注意〈効能共通〉
7.1 毎日一定の時刻に服用させること。
7.2 本剤の服用にあたっては飲み忘れ等がないよう服用方法を十分指導すること。
7.3 万一前日の飲み忘れに気付いた場合、直ちに前日の飲み忘れた錠剤を服用し、当日の錠剤も
通常の服薬時刻に服用する。2 日以上服薬を忘れた場合は、気付いた時点で前日分の 1 錠を服用し、当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用し、その後は当初の服薬スケジュールとおり服用を継続すること。
〈月経困難症〉
7.4 初めて服用させる場合、原則として月経第 1～5 日目に服用を開始させること。
（解説）
本剤が 2018 年 7 月に製造販売承認を取得している「月経困難症」の効能・効果における注意事項
が、「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」においても適用されると判断し〈効能共通〉の注意事項として 7.1～7.3 を規定した。ただし、「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」における本剤の投与対象には月経周期異常の患者も含まれることから投与開始日に関する注意事項は〈月経困難症〉のみとなる。
〈月経困難症〉●周期投与：21 日投与 7 日休薬●連続投与：77 日投与 7 日休薬

135．臨床成績（1）臨床データパッケージ〈月経困難症〉
評価資料
試験番号／PhaseNPC-16112)

試験デザイン

対象

概要

NPC-16 の健康成
人女性に対する反復投与時の LNG
第Ⅲ相
及び EE の薬物動（反復投与
態を検討するとと
薬物動態
もに、NPC-16 の及び臨床
臨床薬理作用（エ薬理試験）
ストラジオール、
プロゲステロン、
FSH 及び LH へ＊（ ）は解析対 の影響）を検討す
象集団
る。
NPC-16-2 10) 多施設共同
月 経 困 難 症 患 プラセボ対照の二二重盲検
者
重盲検比較試験に第Ⅲ相
無作為化群間248 例
より、NPC-16 の（ 国 内 第 Ⅲ 比較試験
（解析対象：
月経困難症に対す
相（日本、
18 施設）
245 例） る有効性を検証す
長期投与るとともに、長期比較試験）
周期投与※群：投与時（1 年間）
82 例（81 例） の安全性及び有効連続投与※※群： 性を検討する。
86 例（86 例）
プラセボ群：
80 例（78 例）
無作為化
日本人健康成非盲検試験
人（日本、1 施設） 女性 28 例
NPC-16A 群：
14（13）例＊
NPC-16B 群：
14（13）例＊

治験薬及び投与方法
NPC-16A：LNG 0.09 mg＋EE 0.03 mg
NPC-16B：LNG 0.09 mg＋EE 0.02 mg
治験薬 1 日 1 回 1 錠を朝食後 30 分の9:00 に 21 日間経口投与した。投与開始時期は月経 3 日目とした。

NPC-16：LNG 0.09 mg＋EE 0.02 mg
プラセボ錠：治験薬と識別不能な有効成分を含まないプラセボ錠
以下の群に割り付けられた治験薬を 1
日 1 錠毎日一定の時刻に 28 日間連続経口投与した。以上 28 日間を投与 1 周期とし、出血終了の有無にかかわらず、
29 日目から次の周期の治験薬を投与し、以後同様にこの周期を 13 周期繰り返した。なお、投与 1 周期目の投与開始時期は、月経 3 日目としたが、±2 日
間の幅を認めた。
周期投与※群：（実薬 21 日＋プラセボ 7 日）×13 回投与
連続投与※※群：（実薬 28 日＋実薬 28 日＋
実薬 21 日＋プラセボ 7 日）×4 回＋（実薬 21 日＋プラセボ 7 日）×1 回投与
プラセボ群：（プラセボ 28 日）×4 回＋（実薬 21 日＋プラセボ 7 日）×9 回投与※周期投与：21 日投与 7 日休薬

14※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて」（平成 11 年 2 月 1 日付け研第 4 号及び医薬審第 104 号）及び「不妊治療において使用されている医療用医薬品の適応外使用に係る取扱いについて」（令和 3 年 7 月 30 日付け医政研発 0730 第 1 号及び薬生薬審発 0730 第 4 号）＊に基づく申請による承認であるため該当しない。
＊当該ガイドラインの作成に係る公的な研究事業で得られた調査結果についても 104 号通知の記
2（3）に記載の「公的な研究事業の委託研究等により実施される等その実施に係る倫理性、科学
性及び信頼性が確認し得る臨床試験の試験成績」と同様に取り扱うことができるものとする。
（2）臨床薬理試験（NPC-16-1）12)
日本人健康成人女性 28 例を対象として、臨床薬理試験を実施した。治験薬（NPC-16A：LNG 0.09
mg＋EE 0.03 mg［14 例］、NPC-16B：LNG 0.09 mg＋EE 0.02 mg［14 例］）1 日 1 回 1 錠を朝食後 30 分の 9:00 に 21 日間経口投与した。投与開始時期は月経 3 日目とした。有害事象は両群とも 14 例中 10 例に認められ、死亡例及び重篤な有害事象は認められなかった。重症度別では、重度の有害事象は両群ともに認められなかった。中等度の有害事象は NPC-16A 群で静脈瘤 1 例が認められ、軽快した。軽度の有害事象は NPC-16B 群の頻発月経（消失せず）の 1 例を除き、いず
れも消失又は回復した。副作用は両群ともに 8 例ずつに認められた。両群で 2 例以上に認められた副作用は、本剤と同一有効成分の既承認のトリキュラー錠及び月経困難症治療剤（低用量 EP 配合剤）の使用上の注意から予想される範囲のものであった。臨床検査、バイタルサイン及び性器出血状況において、特記すべき変動は認められなかった。以上のように、臨床薬理試験において安全性で特に問題は認められなかった。
（3）用量反応探索試験
該当資料なし（参考）
用法：周期投与は、使用実績が豊富な月経困難症治療剤・ルナベル配合錠 LD/ULD、低用量ピル・トリキュラー錠と同様に、「21 日投与 7 日休薬」を投与 1 周期として繰り返すこととした。
連続投与の投与期間に関しては、海外の臨床試験において、約 2 周期（21 日×2＝42 日間）、3 周期（28 日×3＝84 日間）、6 周期（28 日×6＝168 日間）及び 12 周期（28 日×
12＝336 日間）連続投与が報告されている。月経困難症治療剤の効果に関しては、国内臨床試験において、ルナベル配合錠 LD/ULD が 2 周期又は 3 周期（投与 1 周期：28 日）
投与後、ヤーズ配合錠が 3 周期投与後にプラトーに達していたため、有効性を評価するた
めに 3 周期連続投与が妥当であると判断した。休薬期間は月経周期 28 日の倍数の中に含むようにし、連続投与は「77 日投与 7 日休薬」を投与 1 クールとして繰り返すこととした。
用量：月経困難症治療剤ルナベル配合錠 LD 及びヤーズ配合錠も、海外の避妊の効能又は効果と同じ用量で月経困難症の効能又は効果を取得している。LNG の用量については、海外で避妊の効能又は効果で承認されている LNG 及び EE の組合せで連続投与が可能な製剤について検討したところ、血栓症発現リスクの観点から最も低い用量の 0.09 mg／製剤が妥当であると判断した。EE の用量については、血栓症発現リスクを考慮し、超低用量 EP 配合剤であるルナベル配合錠 ULD 及びヤーズ配合錠と同様に、超低用量製剤として 0.02mg／製剤が妥当であると判断した。

15

（4）検証的試験
1）有効性検証試験
月経困難症を対象とした国内第Ⅲ相長期投与比較試験（承認時評価資料）10)
目的

プラセボ対照の二重盲検比較試験により月経困難症患者に対する NPC-16 の有効性を検証するとともに、長期投与時（1 年間）の安全性及び有効性を検討する。

対象

以下のすべての条件を満たした月経困難症患者 248 例（1）同意取得時に 16 歳以上の外来患者（2）月経周期が 28±3 日間の患者（3）器質性月経困難症又は機能性月経困難症と診断された患者【器質性月経困難症】
・開腹又は腹腔鏡検査により子宮内膜症又は子宮腺筋症と確定診断された患者
・経腟超音波検査（仮登録時及び本登録時）により、子宮内膜症（卵巣チョコ
レート嚢胞を認める）、子宮腺筋症又は子宮筋腫と診断された患者【機能性月経困難症】
・問診、内診及び経腟超音波検査（仮登録時及び本登録時）により、器質的疾患が否定された患者（4）月経困難症スコア合計が 3 点以上の患者
月経困難症スコア合計は、月経困難症の程度と鎮痛薬の使用のスコアの合計とした。なお、月経困難症は来院直前の月経時の痛みとした。
月経困難症スコア

月経困難症
の程度

鎮痛薬の
使用

程度
な し
軽 度
中等度
重
な

度
し

軽

度

中等度
重

度

内 容
月経困難症スコアなし
0
仕事（学業･家事）に若干の支障あり
1
横になって休憩したくなるほど仕事（学業･家事）
2への支障をきたす
1 日以上寝込み、仕事（学業･家事）ができない
3
なし
0
直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を
1
1 日使用した
直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を
2
2 日使用した
直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を
3
3 日以上使用した（5）治験期間中、妊娠を希望しない患者
デザイン

多施設共同二重盲検無作為化群間比較試験

スケジュール

本試験は、症例登録及び事前検査を-2 周期～-1 周期、ランダム化を-1 周期に行い、治験薬投与期間 1 周期～13 周期及び治験薬投与終了後 2 周期の観察期間で構成された。
対象を周期投与※群、連続投与※※群、プラセボ群の 3 群にランダムに割り付け、治験薬 1 日 1 錠を毎日一定の時刻に 28 日間連続経口投与した。
以上 28 日間を投与 1 周期とし、出血終了の有無にかかわらず、29 日目から次の周期の治験薬を投与した。
なお、投与 1 周期目の投与開始時期は、月経 3 日目とするが、±2 日間の幅を認めた。
・周期投与※群：［実薬 21 日＋プラセボ 7 日］×13 回・連続投与※※群：［実薬 28 日＋実薬 28 日＋実薬 21 日＋プラセボ 7 日］×4 回＋［実薬 21 日＋プラセボ 7 日］×1 回
・プラセボ群：プラセボ 28 日×4 回＋［実薬 21 日＋プラセボ 7 日］×9 回
実薬：NPC-16

主要評価項目

月経困難症スコア合計の投与開始前（-1 周期）から 3 周期（1～3 周期）までの変化量※周期投与：21 日投与 7 日休薬

16※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

副次評価項目・月経困難症に対する VAS の投与開始前から 3 周期（1～3 周期）までの変化量
・子宮内膜の厚さの投与開始前から投与 3 周期までの変化量［器質性月経困難症に対する検討］
・月経時以外の骨盤痛スコア合計の投与開始前から 3 周期（0～2 周期）までの変化量
・月経時以外の骨盤痛に対する VAS の投与開始前から 3 周期（0～2 周期）までの変化量・他覚所見（ダグラス窩の硬結、子宮可動性の制限、卵巣チョコレート嚢胞の大きさ、血清 CA125 濃度）の投与開始前から 3 周期までの変化量［変化比］[周期投与※群及び連続投与※※群の比較]・月経困難症スコア合計の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
・月経困難症に対する VAS の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
・生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周期ごとの日数
・月経期における生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周
期ごとの日数・非月経期（投与期間）における生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周期ごとの日数［周期投与※群及び連続投与※※群の比較：器質性月経困難症に対する検討］
・月経時以外の骨盤痛スコア合計の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
・月経時以外の骨盤痛に対する VAS の投与開始前から 3 周期ごとの変化量・他覚所見（ダグラス窩の硬結、子宮可動性の制限、卵巣チョコレート嚢胞の大きさ、血清 CA125 濃度）の経時的変化

安全性評価項目

有害事象及び副作用、臨床検査値、体重、血圧、子宮の大きさ、性器出血状況

解析方法［主要評価項目］
周期投与 ※群及び連続投与 ※※群とプラセボ群との差を投与群と観察周期の交互作用
を固定効果、被験者を変量効果とし、相関構造に Compound Symmetry を仮定した
混合効果モデルにより比較するとともに、月経困難症スコア合計と変化量の 95%信頼区間を求めた（有意水準：両側 5%）。また、ベースラインからの変化についてモデル
推定値等を用いてグラフ表示により検討し、参考までに混合効果モデルによる群内比較及び t 検定によるプラセボとの群間比較を行い、シミュレーション法により検定の多重性を調整した。
［副次評価項目］
主要評価項目と同様の混合効果モデルにより比較した。
主要評価項目及び副次評価項目ともに FAS を対象とし、主要評価項目については
PPS を対象とした解析を参考として実施した。主要評価項目の解析では欠測値の補完は行わなかった。
FAS（Full Analysis Set）
：登録症例から、不適格症例、治験薬未投与及び治験薬投与開始後の有効性に関する情報が得られなかった症例を除いた最大の解析対象集団
PPS（Per Protocol Set）：投与開始後における重大な治験実施計画書違反例を除いた症例から構成される
有効性評価が可能な集団［部分集団解析］
主要評価項目について、混合効果モデルを用いて因子別の部分集団解析を行った。
因子としては、年齢（30 歳未満／30 歳以上）、体重（50.0 ㎏未満／50.0 ㎏以上）
、月
経困難症スコア合計（3 点・4 点／5 点・6 点）、月経困難症の診断（機能性／器質性）を用いた。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

17※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

i）主要評価項目
月経困難症スコア合計の変化量
周期投与※群、連続投与※※群及びプラセボ群のベースラインからの変化量推定値とその 95%
信頼区間は、それぞれ-1.8［-2.1～-1.6］、-3.1［-3.3～-2.8］、-0.9［-1.1～-0.6］であり、月経困難症スコア合計のベースライン（-1 周期）から 3 周期（1～3 周期）までの変化量は、周期
投与※群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な減少を示した（多重比較t 検定：P<0.001）。
1～3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

81

観察数

241

推定値

-1.8

-0.9

-2.1

-1.2

95%信頼区間

下限

-1.6

-0.6

0.12

0.16

例数

86

観察数

250

95%信頼区間

-3.1

-2.2

-3.3

-2.5

上限

-2.8

-1.9

0.12

0.16

例数

78

観察数

227

推定値

-0.9

95%信頼区間P<0.001

下限

推定値

下限

-1.1

上限

-0.6

多重比較**
P値
P<0.001

標準誤差

標準誤差

プラセボ群

群間差

例数

上限

連続投与※※群ベースラインからの変化量0.13

標準誤差*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

18※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

主要評価項目の部分集団による解析
器質性月経困難症
1～3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

連続投与※※群

プラセボ群

例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

標準誤差

ベースラインからの変化量
40
120
-1.7
-2.0
-1.3
0.18
42
125
-3.3
-3.7
-3.0
0.17
40
115
-0.9
-1.3
-0.6
0.18

多重比較**
P値
P<0.001

P<0.001*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

機能性月経困難症
1～3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

連続投与※※群

プラセボ群

例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

標準誤差

ベースラインからの変化量
41
121
-1.9
-2.3
-1.6
0.18
44
125
-2.8
-3.2
-2.5
0.17
38
112
-0.8
-1.2
-0.5
0.18

多重比較**
P値
P<0.001

P<0.001*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

19※※連続投与：77 日投与 7 日休薬ii）副次評価項目
月経困難症に対する VAS の変化量
月経困難症患者を対象としたプラセボ対照比較試験において、月経困難症に対する VAS のベー
スライン（-1 周期）から 3 周期（1～3 周期）までの変化量は、周期投与※群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な減少を示した（多重比較 t 検定：P<0.001）。
1～3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

例数

81

観察数

241

推定値

-22.6

-13.1

下限

-26.4

-18.0

上限

95%信頼区間

-18.9

-8.3

1.93

2.46

例数

86

観察数

250

95%信頼区間

-39.7

-30.2

-43.4

-35.0

上限

-36.0

-25.4

1.89

2.43

例数

78

観察数

227

推定値

-9.5

95%信頼区間P<0.001

下限

推定値

下限

-13.4

上限

-5.6

多重比較**
P値
P<0.001

標準誤差

標準誤差

プラセボ群

ベースラインからの変化量1.97

標準誤差*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

子宮内膜の厚さの投与開始前から投与 3 周期までの変化量「Ⅵ. 2.（2）薬効を裏付ける試験成績 1）子宮内膜増殖抑制作用」の項参照※周期投与：21 日投与 7 日休薬

20※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

【器質性月経困難症に対する検討】
月経時以外の骨盤痛スコア合計の投与開始前から 3 周期までの変化量
周期投与※群、連続投与※※群及びプラセボ群のベースラインからの変化量推定値とその 95%信頼区間は、それぞれ-0.3［-0.7～0.0］、-0.3［-0.6～0.0］、0.0［-0.4～0.3］であり、月経時以外の骨盤痛スコア合計のベースライン（-1 周期）から 3 周期（0～2 周期）までの変化量は、周期投与※
群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な変化を示さなかった。
0～2 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

連続投与※※群

プラセボ群

例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

標準誤差

ベースラインからの変化量
40
120
-0.3
-0.7
0.0
0.17
41
123
-0.3
-0.6
0.0
0.16
40
115
0.0
-0.4
0.3
0.17

群間差

多重比較**
P値
0.210

-0.3
-0.7
0.1
0.21
0.287
-0.3
-0.7
0.1
0.21

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

月経時以外の骨盤痛に対する VAS の投与開始前から 3 周期までの変化量
周期投与※群、連続投与※※群及びプラセボ群のベースラインからの変化量推定値とその 95%信頼区間は、それぞれ-6.3［-11.2～-1.3］、-6.0［-10.8～-1.1］、1.3［-3.6～6.3］であり、月経時以外の骨盤痛に対する VAS のベースライン（-1 周期）から 3 周期（0～2 周期）までの変化量は、周期
投与※群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な減少を示した（多重比較 t 検
定：P<0.05）。
0～2 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

連続投与※※群

プラセボ群

例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
標準誤差
例数
観察数
推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

標準誤差

ベースラインからの変化量
40
120
-6.3
-11.2
-1.3
2.50
41
123
-6.0
-10.8
-1.1
2.48
40
115
1.3
-3.6
6.3
2.53

群間差

多重比較**
P値
0.033

-7.6
-13.9
-1.3
3.18
0.039
-7.3
-13.5
-1.1
3.16

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

21※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

ダグラス窩の硬結の投与開始前から 3 周期までの変化量
周期投与※群、連続投与※※群及びプラセボ群のベースラインからの変化量推定値とその 95%信頼区間は、それぞれ-0.2［-0.4～-0.1］、-0.1［-0.3～0.0］、-0.2［-0.3～0.0］であり、ダグラス窩の硬結のベースライン（-2 周期）から 3 周期までの変化量は、周期投与※群及び連続投与※※群のいず
れもプラセボ群と比較して有意な変化を示さなかった。
3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群例数
推定値
95%信頼区間

連続投与※※群

標準誤差
例数
推定値
95%信頼区間

プラセボ群

標準誤差
例数
推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

標準誤差

ベースラインからの変化量
40
-0.2
-0.4
-0.1
0.09
41
-0.1
-0.3
0.0
0.09
37
-0.2
-0.3
0.0
0.09

群間差

多重比較**
P値
0.662

-0.1
-0.4
0.2
0.13
0.989
0.0
-0.2
0.3
0.13

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

子宮可動性の制限の投与開始前から 3 周期までの変化量
周期投与※群、連続投与※※群及びプラセボ群のベースラインからの変化量推定値とその 95%信頼区間は、それぞれ-0.2［-0.4～-0.1］、-0.2［-0.4～-0.1］、-0.1［-0.3～0.1］であり、子宮可動性の制限のベースライン（-2 周期）から 3 周期までの変化量は、周期投与※群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な変化を示さなかった。
3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群例数
推定値
95%信頼区間

連続投与※※群

標準誤差
例数
推定値
95%信頼区間

プラセボ群

標準誤差
例数
推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

標準誤差

ベースラインからの変化量
40
-0.2
-0.4
-0.1
0.09
41
-0.2
-0.4
-0.1
0.09
37
-0.1
-0.3
0.1
0.09

群間差

多重比較**
P値
0.594

-0.1
-0.4
0.1
0.13
0.613
-0.1
-0.3
0.1
0.12

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

22※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

卵巣チョコレート嚢胞の大きさの投与開始前から 3 周期までの変化比††評価時点の測定値/ベースライン時の測定値※

周期投与 群、連続投与※※群及びプラセボ群のベースラインからの変化比幾何平均推定値とその95%信頼区間は、それぞれ 0.634［0.474～0.848］、0.624［0.478～0.815］、0.939［0.667～1.323］であり、卵巣チョコレート嚢胞の大きさのベースライン（-1 周期）から 3 周期までの変化比は、
周期投与※群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な変化を示さなかった。
3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

例数
幾何平均推定値
95%信頼区間

連続投与※※群対数標準誤差***例数
幾何平均推定値
95%信頼区間

プラセボ群

対数標準誤差***例数
幾何平均推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

対数標準誤差***ベースラインからの変化比
25
0.634
0.474
0.848
0.064
30
0.624
0.478
0.815
0.058
18
0.939
0.667
1.323
0.075

群間比

多重比較**
P値
0.138

0.675
0.432
1.054
0.097
0.104
0.664
0.432
1.021
0.094

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。
***：対数変換値（log10）の標準誤差

血清 CA125 濃度の投与開始前から 3 周期までの変化比†※

周期投与 群、連続投与※※†評価時点の測定値/ベースライン時の測定値

群及びプラセボ群のベースラインからの変化比幾何平均推定値とその95%信頼区間は、それぞれ 0.775［0.682～0.882］、0.647［0.569～0.734］、1.128［0.987～1.290］
であり、血清 CA125 濃度のベースライン（-2 周期）から 3 周期までの変化比は、周期投与※群及び連続投与※※群のいずれもプラセボ群と比較して有意な低下を示した。
3 周期
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

例数
幾何平均推定値
95%信頼区間

連続投与※※群対数標準誤差***例数
幾何平均推定値
95%信頼区間

プラセボ群

対数標準誤差***例数
幾何平均推定値
95%信頼区間

下限
上限

下限
上限

下限
上限

対数標準誤差***ベースラインからの変化比
40
0.775
0.682
0.882
0.028
41
0.647
0.569
0.734
0.028
37
1.128
0.987
1.290
0.029

群間比

多重比較**
P値
P<0.001

0.687
0.572
0.826
0.040
P<0.001
0.573
0.477
0.688
0.040

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。
***：対数変換値（log10）の標準誤差※周期投与：21 日投与 7 日休薬

23※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

【周期投与※群及び連続投与※※群の比較】
月経困難症スコア合計の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
月経困難症スコア合計の 3 周期ごと（1～3、4～6、7～9、10～12 周期の平均値）のベースライン
からの変化量は、3 周期ごとのいずれにおいても、両群ともベースライン（-1 周期）に対して有意な減少を示した（P<0.001、混合効果モデル）。
また、連続投与※※群は 3 周期ごとのいずれにおいても、周期投与※群より有意な減少を示した（多重比較 t 検定：P<0.001）。

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

観察周期（ベースラインからの変化量）
1～3 周期
4～6 周期
7～9 周期
10～12 周期
81
78
74
72
241
229
220
214
-1.8
-2.0
-2.4
-2.4
-2.1
-2.2
-2.6
-2.7
-1.5
-1.7
-2.1
-2.2
0.14
0.14
0.14
0.14
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
86
80
77
71
250
238
226
212
-3.1
-3.3
-3.5
-3.3
-3.3
-3.6
-3.8
-3.6
-2.8
-3.0
-3.3
-3.1
0.13
0.14
0.14
0.14
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値

推定値
95%信頼区間

1.3
1.0
1.6
0.16
P<0.001

下限
上限

標準誤差
P値

1.3
1.0
1.7
0.16
P<0.001

1.2
0.8
1.5
0.17
P<0.001

0.9
0.6
1.2
0.17
P<0.001*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。

月経困難症に対する VAS の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
月経困難症に対する VAS の 3 周期ごと（1～3、4～6、7～9、10～12 周期の平均値）のベースラ
インからの変化量は、3 周期ごとのいずれにおいても、両群ともベースライン（-1 周期）に対して有意な減少を示した（P<0.001、混合効果モデル）。
また、連続投与※※群は、3 周期ごとのいずれにおいても、周期投与※群より有意な減少を示した（多重比較 t 検定：P<0.001）。

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

観察周期（ベースラインからの変化量）
1～3 周期
4～6 周期
7～9 周期
10～12 周期
81
78
74
72
241
229
220
214
-23.4
-28.7
-35.1
-36.4
-27.1
-32.4
-38.9
-40.2
-19.7
-24.9
-31.4
-32.6
1.89
1.91
1.93
1.94
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
86
80
77
71
250
238
226
212
-40.6
-42.8
-46.3
-44.3
-44.2
-46.5
-50.0
-48.1
-36.9
-39.1
-42.6
-40.6
1.86
1.88
1.90
1.93
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値

推定値
95%信頼区間

17.2
12.9
21.5
2.19
P<0.001

下限
上限

標準誤差
P値

14.1
9.8
18.5
2.23
P<0.001

11.1
6.7
15.6
2.26
P<0.001

8.0
3.5
12.5
2.30
P<0.001*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

24※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周期ごとの日数
月経期における生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周期ごとの日数
非月経期（投与期間）における生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与
3 周期ごとの日数「Ⅴ. 5. 臨床成績（4）検証的試験 2）安全性試験」の項参照【周期投与※群及び連続投与※※群の比較：器質性月経困難症に対する検討】
月経時以外の骨盤痛スコア合計の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
月経時以外の骨盤痛スコア合計の 3 周期ごと（0～2、3～5、6～8、9～11 周期の平均値）のベー
スラインからの変化量において、周期投与※群はベースライン（-1 周期）に対して 6～8 周期、9～11 周期に有意な減少を示した（P<0.05、混合効果モデル）。連続投与※※群は 3～5、6～8、9～11 周期に有意な減少を示した（P<0.05、混合効果モデル）。
また、連続投与※※群と周期投与※群の両群間では有意差を認めなかった。

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

観察周期（ベースラインからの変化量）
0～2 周期
3～5 周期
6～8 周期
9～11 周期
40
40
39
39
120
119
117
116
-0.3
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.6
-0.7
-0.8
0.0
0.0
-0.2
-0.2
0.15
0.15
0.15
0.15
0.053
0.053
0.003
P<0.001
41
41
40
37
123
123
116
110
-0.2
-0.3
-0.6
-0.3
-0.5
-0.6
-0.8
-0.6
0.1
-0.1
-0.3
0.0
0.15
0.15
0.15
0.15
0.108
0.017
P<0.0010.034

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
推定値
95%信頼区間

-0.1
-0.4
0.3
0.18
0.775

下限
上限

標準誤差
P値

0.1
-0.3
0.4
0.18
0.720

0.1
-0.2
0.5
0.18
0.524

-0.2
-0.5
0.2
0.18
0.311

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。

月経時以外の骨盤痛に対する VAS の投与開始前から 3 周期ごとの変化量
月経時以外の骨盤痛に対する VAS の 3 周期ごと（0～2、3～5、6～8、9～11 周期の平均値）のベ
ースラインからの変化量は、3 周期ごとのいずれにおいても、両群ともベースライン（-1 周期）に対して有意な減少を示した（P<0.01、混合効果モデル）。
※※※
また、連続投与 群と周期投与 群の両群間では有意差を認めなかった。

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

観察周期（ベースラインからの変化量）
0～2 周期
3～5 周期
6～8 周期
9～11 周期
40
40
39
39
120
119
117
116
-5.6
-7.1
-10.8
-10.7
-9.6
-11.1
-14.9
-14.8
-1.6
-3.1
-6.8
-6.7
2.05
2.05
2.06
2.07
0.007
P<0.001
P<0.001
P<0.001
41
41
40
37
123
123
116
110
-5.3
-7.2
-10.3
-6.5
-9.3
-11.2
-14.4
-10.6
-1.3
-3.2
-6.3
-2.4
2.03
2.03
2.06
2.08
0.009
P<0.001
P<0.0010.002

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
推定値
95%信頼区間

-0.3
-5.1
4.5
2.45
0.912

下限
上限

標準誤差
P値

0.1
-4.7
4.9
2.46
0.971

-0.5
-5.4
4.4
2.48
0.840

-4.2
-9.2
0.7
2.51
0.092

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

25※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

ダグラス窩の硬結の経時的変化
ダグラス窩の硬結の観察周期（3、6、9、13 周期）のベースラインからの変化量において、周期投与 ※群は、いずれの周期においても、ベースライン（-2 周期）に対して有意な改善を示した（P<0.05、混合効果モデル）。連続投与※※群は、9、13 周期において、有意な改善を示した（P<0.01、
混合効果モデル）。
また、連続投与※※群と周期投与※群の両群間では有意差を認めなかった。

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

線形混合モデル*統計量
例数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
例数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値

3 周期
40
-0.2
-0.4
-0.1
0.08
0.004
41
-0.1
-0.3
0.0
0.08
0.113

推定値
95%信頼区間

-0.1
-0.3
0.1
0.11
0.321

下限
上限

標準誤差
P値

観察周期（ベースラインからの変化量）
6 周期
9 周期
13 周期
39
39
37
-0.3
-0.3
-0.4
-0.5
-0.5
-0.5
-0.1
-0.2
-0.2
0.08
0.08
0.08
P<0.001
P<0.001
P<0.001
41
37
37
-0.1
-0.3
-0.2
-0.3
-0.4
-0.4
0.0
-0.1
-0.1
0.08
0.08
0.08
0.113
0.002
0.006
-0.2
-0.4
0.1
0.11
0.148

-0.1
-0.3
0.2
0.12
0.615

-0.1
-0.3
0.1
0.12
0.322

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。

子宮可動性の制限の経時的変化
子宮可動性の制限の観察周期（3、6、9、13 周期）のベースラインからの変化量において、いずれの周期においても、両群ともベースライン（-2 周期）に対して有意な改善を示した（P<0.05、混合効果モデル）。
また、連続投与※※群と周期投与※群の両群間では有意差を認めなかった。

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

線形混合モデル*統計量
例数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値
例数
推定値
95%信頼区間
下限
上限
標準誤差
群内比較
P値

3 周期
40
-0.2
-0.4
0.0
0.10
0.016
41
-0.2
-0.4
0.0
0.10
0.023

推定値
95%信頼区間

0.0
-0.3
0.3
0.14
0.905

下限
上限

標準誤差
P値

観察周期（ベースラインからの変化量）
6 周期
9 周期
13 周期
39
39
37
-0.5
-0.5
-0.5
-0.7
-0.7
-0.7
-0.3
-0.3
-0.3
0.10
0.10
0.10
P<0.001
P<0.001
P<0.001
41
37
37
-0.3
-0.5
-0.6
-0.5
-0.7
-0.8
-0.1
-0.3
-0.4
0.10
0.10
0.10
0.003
P<0.001
P<0.001
-0.2
-0.5
0.1
0.14
0.170

0.1
-0.2
0.3
0.14
0.622

0.0
-0.2
0.3
0.14
0.741

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

26※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

卵巣チョコレート嚢胞の大きさの経時的変化†評価時点の測定値/ベースライン時の測定値

卵巣チョコレート嚢胞の大きさの観察周期（3、6、9、13 周期）のベースラインからの幾何平均
推定値変化比†において、いずれの周期においても、両群ともベースライン（-1 周期）に対して有意な縮小を示した（P<0.05、混合効果モデル）。
また、連続投与※※群と周期投与※群の両群間では有意差を認めなかった。

周期投与※群

連続投与※※群

群間比

線形混合モデル*統計量
例数
幾何平均推定値
95%信頼区間
下限
上限
対数標準誤差**
群内比較
P値
例数
幾何平均推定値
95%信頼区間
下限
上限
対数標準誤差**
群内比較
P値

3 周期
25
0.635
0.412
0.979
0.095
0.040
30
0.619
0.416
0.922
0.088
0.018

幾何平均推定値
95%信頼区間

1.026
0.581
1.812
0.125
0.930

下限
上限

対数標準誤差**P値

観察周期（ベースラインからの変化比）
6 周期
9 周期
13 周期
25
25
24
0.551
0.467
0.344
0.357
0.303
0.222
0.849
0.720
0.533
0.095
0.095
0.097
0.007
P<0.001
P<0.001
30
26
26
0.568
0.547
0.288
0.382
0.360
0.190
0.845
0.830
0.438
0.088
0.092
0.092
0.005
0.005
P<0.001
0.969
0.549
1.713
0.125
0.914

0.854
0.477
1.531
0.129
0.596

1.191
0.661
2.144
0.130
0.559

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。
**：対数変換値（log10）の標準誤差

血清 CA125 濃度の経時的変化†評価時点の測定値/ベースライン時の測定値

血清 CA125 濃度の観察周期（3、6、9、13 周期）のベースラインからの幾何平均推定値変化比†において、いずれの周期においても、両群ともベースライン（-2 周期）に対して有意な低下を示した（P<0.01、混合効果モデル）。
また、連続投与※※群が 3 周期において、周期投与※群より有意な低下を示した（多重比較 t 検定：
P<0.05）。

周期投与※群

連続投与※※群

群間比

線形混合モデル*統計量
例数
幾何平均推定値
95%信頼区間
下限
上限
対数標準誤差**
群内比較
P値
例数
幾何平均推定値
95%信頼区間
下限
上限
対数標準誤差**
群内比較
P値

3 周期
40
0.776
0.690
0.872
0.026
P<0.001
41
0.646
0.576
0.726
0.026
P<0.001

幾何平均推定値
95%信頼区間

1.200
1.019
1.412
0.036
0.029

下限
上限

対数標準誤差**P値

観察周期（ベースラインからの変化比）
6 周期
9 周期
13 周期
39
39
37
0.760
0.763
0.833
0.675
0.677
0.738
0.855
0.859
0.939
0.026
0.026
0.027
P<0.001
P<0.001
0.003
41
37
37
0.684
0.682
0.746
0.609
0.604
0.661
0.768
0.769
0.841
0.026
0.027
0.027
P<0.001
P<0.001
P<0.001
1.110
0.943
1.308
0.036
0.209

1.119
0.947
1.322
0.037
0.185

1.116
0.943
1.320
0.037
0.201

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。
**：対数変換値（log10）の標準誤差※周期投与：21 日投与 7 日休薬

27※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

2）安全性試験
月経困難症を対象とした国内第Ⅲ相長期投与比較試験（承認時評価資料）10)
月経困難症患者 241 例を対象とした試験において、副作用の発現率は、88.8%（214/241 例）であった。10%以上の高頻度で認められた副作用は、不正子宮出血 77.6%（187/241 例）、希発月
経 48.1%（116/241 例）、月経過多 23.7%（57/241 例）、下腹部痛 20.3%（49/241 例）、無月経
11.6%（28/241 例）、悪心 10.0%（24/241 例）であった。死亡を含む重篤な副作用は認められなかった。重要な副作用（治験薬投与中止に至った副作用）の発現率は、2.1%（5/241 例）であり、その内訳は周期投与※群で月経困難症が 1 例に、連続投与※※群で悪心、倦󠄀怠感、不正子宮出血がそれぞれ 1 例に、プラセボ群の NPC-16 周期投与※開始以降の期間で悪心が 1 例に認められた。
周期投与 ※ 群（プラセボからの切り替え症例を含む）における副作用の発現頻度は 83.2%（129/155 例）であった。10%以上の高頻度で認められた副作用は、不正子宮出血 67.7%（105/155
例）、希発月経 27.1%（42/155 例）、月経過多 18.7%（29/155 例）、下腹部痛 14.2%（22/155 例）であった。連続投与※※群における副作用の発現頻度は 98.8%（85/86 例）であった。10%以上の高頻度で認められた副作用は、不正子宮出血 95.3%（82/86 例）、希発月経 86.0%（74/86 例）、
月経過多 32.6%（28/86 例）、無月経 31.4%（27/86 例）、下腹部痛 31.4%（27/86 例）、頭痛 12.8%（11/86 例）、悪心 11.6%（10/86 例）であった。
副作用で最も発現率の高かった不正子宮出血に関連した評価項目である出血日数を以下に示す。
出血日数は、1～3 周期で最も多く、その後一定となった。
また、月経期では周期投与※群で、非月経期では連続投与※※群で出血日数が多かった。
生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周期ごとの日数

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間下限
上限
標準誤差
群内比較**
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間下限
上限
標準誤差
群内比較**
P値

推定値
95%信頼区間

1～3 周期
81
81
16.1
14.2
18.0
0.97
－
86
86
20.1
18.3
22.0
0.94
－

-4.0
-6.7
-1.4
1.34
0.003

下限
上限

標準誤差
P値

投与期間
4～6 周期
7～9 周期
78
74
78
74
12.2
12.2
10.2
10.2
14.1
14.1
0.98
0.99
P<0.001
P<0.001
79
77
79
77
13.5
11.1
11.6
9.2
15.4
13.0
0.96
0.97
P<0.001
P<0.001

-1.4
-4.1
1.3
1.37
0.325

1.1
-1.7
3.8
1.39
0.448

10～12 周期
72
72
11.5
9.5
13.5
1.00
P<0.001
71
71
10.4
8.4
12.3
0.99
P<0.001

1.1
-1.6
3.9
1.41
0.420

各周期に移行した症例を対象とした。
*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。
**：1～3 周期を基準とした群内比較。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

28※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

月経期における生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった投与 3 周期ごとの日数

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間下限
上限
標準誤差
群内比較**
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間下限
上限
標準誤差
群内比較**
P値

1～3 周期
81
81
10.7
10.0
11.3
0.34
－
86
86
3.4
2.7
4.0
0.33
－

投与期間
4～6 周期
7～9 周期
78
74
78
74
9.2
9.4
8.6
8.7
9.9
10.1
0.34
0.34
P<0.001
P<0.001
79
77
79
77
2.7
2.1
2.1
1.4
3.4
2.8
0.33
0.34
0.023
P<0.001

推定値
95%信頼区間

7.3
6.4
8.2
0.47
P<0.001

6.5
5.5
7.4
0.48
P<0.001

下限
上限

標準誤差
P値

7.3
6.4
8.2
0.48
P<0.001

10～12 周期
72
72
8.4
7.7
9.1
0.35
P<0.001
71
71
2.1
1.4
2.8
0.34
P<0.001

6.3
5.3
7.3
0.49
P<0.001

各周期に移行した症例を対象とした。
*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。
**：1～3 周期を基準とした群内比較。

非月経期（投与期間）における生理用品が必要な出血（点状出血を除いた出血）のあった
投与 3 周期ごとの日数

周期投与※群

連続投与※※群

群間差

線形混合モデル*統計量
例数
観察数
推定値
95%信頼区間下限
上限
標準誤差
群内比較**
P値
例数
観察数
推定値
95%信頼区間下限
上限
標準誤差
群内比較**
P値

1～3 周期
81
81
5.4
3.8
7.1
0.86
－
86
86
16.7
15.1
18.4
0.83
－

投与期間
4～6 周期
7～9 周期
78
74
78
74
2.9
2.8
1.2
1.0
4.6
4.5
0.87
0.88
0.002
0.002
79
77
79
77
10.8
9.0
9.1
7.3
12.5
10.7
0.86
0.86
P<0.001
P<0.001

推定値
95%信頼区間

-11.3
-13.6
-8.9
1.19
P<0.001

-7.9
-10.3
-5.5
1.22
P<0.001

下限
上限

標準誤差
P値

-6.3
-8.7
-3.9
1.23
P<0.001

10～12 周期
72
72
3.1
1.3
4.8
0.89
0.006
71
71
8.3
6.6
10.0
0.88
P<0.001

-5.2
-7.7
-2.8
1.25
P<0.001

各周期に移行した症例を対象とした。
*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
群間比較は変化量対比統計量の t 検定。多重性調整は行っていない。
**：1～3 周期を基準とした群内比較。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

29※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

主な副作用発現率の推移
周期投与※群
1
82

投与周期
例数
副作用等の種類
不正子宮出血
希発月経
下腹部痛
月経過多
無月経
悪心
頭痛

2
81

3
80

4
79

5
78

6
77

7
74

8
73

9
73

10
73

11
72

12
71

13
70

%
（例数）
41.5
22.2
23.8
22.8
17.9
13.0
23.0
24.7
15.1
15.1
18.1
25.4
18.6
（34） （18） （19） （18） （14） （10） （17） （18） （11） （11） （13） （18） （13）
4.9
4.9
0.0
0.0
5.1
3.9
1.4
2.7
2.7
1.4
2.8
5.6
0.0
（4） （4） （0） （0） （4） （3） （1） （2） （2） （1） （2） （4） （0）
2.4
2.5
2.5
0.0
1.3
3.9
2.7
1.4
2.7
2.7
2.8
2.8
1.4
（2） （2） （2） （0） （1） （3） （2） （1） （2） （2） （2） （2） （1）
2.4
2.5
2.5
3.8
3.8
2.6
0.0
2.7
5.5
2.7
2.8
2.8
4.3
（2） （2） （2） （3） （3） （2） （0） （2） （4） （2） （2） （2） （3）
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
1.4
0.0
0.0
0.0
1.4
0.0
0.0
（0） （0） （0） （0） （0） （0） （1） （0） （0） （0） （1） （0） （0）
8.5
0.0
1.3
1.3
0.0
0.0
1.4
0.0
1.4
0.0
0.0
0.0
0.0
（7） （0） （1） （1） （0） （0） （1） （0） （1） （0） （0） （0） （0）
3.7
6.2
3.8
0.0
0.0
1.3
1.4
1.4
1.4
1.4
0.0
0.0
1.4
（3） （5） （3） （0） （0） （1） （1） （1） （1） （1） （0） （0） （1）

13 超
18
27.8
（5）
11.1
（2）
0.0
（0）
5.6
（1）
0.0
（0）
0.0
（0）
0.0
（0）

連続投与※※群
1
86

投与周期
例数
副作用等の種類
不正子宮出血
希発月経
下腹部痛
月経過多
無月経
悪心
頭痛

2
85

3
83

4
81

5
79

6
79

7
78

8
77

9
76

10
74

11
71

12
71

13
71

%
（例数）
47.7
62.4
33.7
28.4
46.8
44.3
28.2
53.2
34.2
21.6
54.9
36.6
16.9
（41） （53） （28） （23） （37） （35） （22） （41） （26） （16） （39） （26） （12）
25.6
28.2
6.0
37.0
20.3
7.6
42.3
14.3
5.3
37.8
19.7
5.6
2.8
（22） （24） （5） （30） （16） （6） （33） （11） （4） （28） （14） （4） （2）
8.1
5.9
12.0
1.2
10.1
1.3
1.3
9.1
6.6
4.1
7.0
7.0
1.4
（7） （5） （10） （1） （8） （1） （1） （7） （5） （3） （5） （5） （1）
8.1
7.1
4.8
8.6
3.8
5.1
6.4
3.9
2.6
4.1
1.4
0.0
2.8
（7） （6） （4） （7） （3） （4） （5） （3） （2） （3） （1） （0） （2）
5.8
2.4
0.0
3.7
3.8
2.5
7.7
2.6
1.3
6.8
0.0
0.0
0.0
（5） （2） （0） （3） （3） （2） （6） （2） （1） （5） （0） （0） （0）
7.0
3.5
0.0
2.5
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
（6） （3） （0） （2） （0） （0） （0） （0） （0） （0） （0） （0） （0）
5.8
2.4
4.8
3.7
1.3
2.5
1.3
3.9
0.0
0.0
0.0
0.0
1.4
（5） （2） （4） （3） （1） （2） （1） （3） （0） （0） （0） （0） （1）

13 超
29
13.8
（4）
17.2
（5）
0.0
（0）
3.4
（1）
0.0
（0）
0.0
（0）
0.0
（0）

（5）患者・病態別試験
該当資料なし（6）治療的使用
1）使用成績調査（一般使用成績調査、特定使用成績調査、使用成績比較調査）、製造販売後データ
ベース調査、製造販売後臨床試験の内容〈月経困難症〉
一般使用成績調査（終了）目
的 本剤を初めて投与する月経困難症の患者の使用実態下における安全性及び有効性の把握
調 査 方 法 プロスペクティブな中央登録方式により Electronic Data Capture を用いて実施した。
対 象 患 者 月経困難症患者
目 標 症 例 数 800 例（安全性解析対象症例として 758 例）
調 査 期 間 2019 年 6 月～2021 年 11 月
観 察 期 間 本剤投与開始後 24 週間まで
観 察 項 目 患者背景、月経困難症の診断分類、本剤投与状況、月経困難症の程度、有害事象、有効性（有効、無効、判定不能）
安全性検討事項 血栓症（重要な特定されたリスク）
重 点 調 査 項 目 該当なし
有 効 性 評 価 評価
本剤投与開始 24 週後又は中止時に調査担当医師が月経困難症に対30する有効性について、有効、無効、判定不能の 3 段階で評価
有効性解析対象症例のうち、判定不能症例を除いた症例について以下の定義で算出
有効率（%）＝有効症例数／（有効症例数＋無効症例数）×100
169 施設登録症例数1044 例
調査票収集症例数
1028 例
調査票未収集症例数
16 例
安全性解析対象
946 例
安全性解析除外症例数
82 例
症例数
・登録期限超過受付症例
9例
・初回処方日以降来院無症例
71 例
・本剤服薬無症例
2例
有効性解析対象
945 例
有効性解析除外症例数
1例
症例数
・適応外使用症例
1
例
安全性
安全性解析対象症例 946 例のうち、副作用は 152 例に認められ、副作用発現割合は 16.07％（152/946 例）であった。
主な副作用（MedDRA 基本語別）は、月経中間期出血 8.67％（82/946 例）、
悪心 2.22％（21/946 例）、頭痛及び性器出血が各 1.27％（12/946 例）であった。
重篤な副作用の発現割合は 0.42％（4/946 例）で、貧血、血栓症、静脈瘤、子宮内膜症、月経中間期出血及び末梢性浮腫が各 0.11％（1/946 例）であった。
安全性検討事項である血栓症の副作用は 2 例に認められ、副作用発現割合
は 0.21％（2/9468 例）であった。

基準
有効率

調 査 施 設 数症
例
数

主な試験結果

有効性
有効性解析対象症例 945 例から判定不能症例 101 例を除いた 844 例における月経困難症の有効率は 92.42％（780/844 例，95％信頼区間：90.42～
94.11％）であった。
本剤の用法別の有効率は 21 日間連続経口投与 91.91％（409/445 例）、77
日間連続経口投与 92.60％（313/338 例）、その他（用法変更を含む）95.08％（58/61 例）であり、21 日間連続経口投与と 77 日間連続経口投与の用法の違いによる有効率に差は認められなかった。

2）承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要
該当しない（7）その他
該当資料なし※周期投与：21 日投与 7 日休薬

31※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
レボノルゲストレル：ノルエチステロンなどの合成黄体ホルモン
エチニルエストラジオール：メストラノールなどの合成卵胞ホルモン
2．薬理作用（1）作用部位・作用機序〈月経困難症〉
月経困難症では、月経時のプロスタグランジン（PG）の産生亢進と、PG による過度な子宮収縮、虚血、痛覚過敏が、疼痛発現の大きな原因となっている 16)。黄体ホルモン LNG と卵胞ホルモン
EE の配合剤である本剤は、以下に示す薬理作用及び作用機序に基づき疼痛を緩和させると考えられた 10,12)。
①視床下部、脳下垂体に作用し、ゴナドトロピンの産生・分泌を抑制し、排卵を抑制する。同時に内因性の性ホルモンの周期的な変動を抑制し、子宮内膜の増殖を抑制する。
②子宮内膜のアポトーシスを誘導し、内膜組織を萎縮させることにより、子宮内膜の増殖を抑制する。
③子宮内膜の増殖抑制に伴う PG の産生抑制により、子宮平滑筋収縮及び神経末端刺激を抑制する。
以上のように、①、②により子宮内膜の増殖が抑制された結果、③の PG 産生が低下し、月経困難症が改善すると考えられた。なお、器質性月経困難症の代表的疾患である子宮内膜症では、炎症性サイトカインが炎症の進展に関与しており、合成黄体ホルモンがサイトカインの産生を抑制する
ことにより、抗炎症作用を発現していることが報告されている 17)。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
本剤を一定期間投与し、内因性の卵胞ホルモン及び黄体ホルモンの分泌を抑制した上で、本剤の有効成分である合成卵胞ホルモンと合成黄体ホルモンの血中濃度を一定期間維持し、本剤の中止によりそれらの血中濃度を急激に低下させることで子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調
節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる。調節卵巣刺激は、生理学的に卵胞の選択的発育が始まる時期から薬剤による卵巣刺激を行うために月経開始日を起点として薬剤の開始時期が規定されており、月経周期が不整で生殖補助医療が適切に開始できない不妊患者や、休暇取得や予定変更した上での頻回の通院が困難で生殖補助医療を受けることができない不妊患者に対して、治療機会を提供できる可能性がある。

32

（2）薬効を裏付ける試験成績
1）子宮内膜増殖抑制作用 10)
月経困難症患者を対象としたプラセボ対照比較試験において、子宮内膜の厚さのベースライン（0 周期月経直前）から 3 周期（3 周期月経直前）の混合効果モデルによる変化量（推定値）を検討したところ、周期投与※群及び連続投与※※群のいずれにおいてもプラセボ群と比較して、子宮内膜の厚さの有意な菲薄化を示した（多重比較 t 検定：P<0.001）。以上により、NPC-16 の子
宮内膜増殖抑制作用が確認された。
投与 3 周期****
線形混合モデル*統計量

周期投与※群

※※

連続投与

群

プラセボ群

ベースライン***からの変化量

群間差

例数

66

推定値

-5.3

-5.3

下限

-6.0

-6.3

上限

-4.6

-4.4

標準誤差

0.36

0.49

例数

51

推定値

-6.2

-6.2

下限

-7.0

-7.2

上限

95%信頼区間

95%信頼区間P<0.001

P<0.001

-5.4

-5.2

標準誤差

0.40

0.52

例数

57

推定値

0.0

95%信頼区間

多重比較**
P値

-0.8

下限

0.7

上限

0.38

標準誤差

*：観察周期の評価値を応答変数、投与群、観察周期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした。
**：プラセボと比較する 2 つの検定をシミュレーション法で調整した。
***：0 周期月経直前****：3 周期月経直前※周期投与：21 日投与 7 日休薬

33※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

2）排卵抑制作用 12)・血清中エストラジオール及びプロゲステロンの血中濃度
日本人健康成人女性 13 例に NPC-16 を月経 3 日目から 1 日 1 錠 21 日間経口投与した。
投与群におけるエストラジオールの投与周期 AUC は 562.73 pg･day/mL、投与後周期 AUC
は 3244.77 pg･day/mL であり、投与周期 AUC は投与後周期 AUC より低値を示し、周期間で統計的有意差が認められた（P<0.0001）。また、プロゲステロンの投与周期 AUC は 8.888
ng･day/mL、投与後周期 AUC は 78.853 ng･day/mL であり、投与周期 AUC は投与後周期
AUC より低値を示し、周期間で統計的有意差が認められた（P=0.0003）。これらのことから、
血清中エストラジオール及びプロゲステロンの分泌抑制が確認された。
血清中エストラジオール濃度 AUC 及び変化量

エストラジオール（pg･day/mL）

観察期間

N

平均値

標準偏差

最小値

中央値

最大値

投与周期

13

562.73939.9833.0

133.502658.5投与後周期

133244.77921.191666.53152.504543.0変化量

132682.04

1381.85-860.53047.00

4228.5

95%信頼区間-5.30～
1130.762688.10～3801.44
1846.99～3517.08

検定*

P<0.0001*：対応ある t 検定

血清中プロゲステロン濃度 AUC 及び変化量

プロゲステロン（ng･day/mL）

観察期間

N

平均値

標準偏差

最小値

中央値

最大値

投与周期

13

8.888

5.640

4.35

6.715

25.22

投与後周期

13

78.85350.6698.69

84.330169.45変化量

1369.96549.259-0.06

78.560164.33*：対応ある t 検定

34

95%信頼区間5.480～
12.29748.234～109.472
40.198～99.732

検定*

P=0.0003

・血清中 FSH 及び LH の AUC の治験薬投与周期と投与後周期の変化量
日本人健康成人女性 13 例に NPC-16 を月経 3 日目から 1 日 1 錠 21 日間経口投与した。
投与群における FSH の投与周期 AUC は 89.979 mIU･day/mL、投与後周期 AUC は 101.743
mIU･day/mL であり、投与周期の値は投与後周期に比べ低いものの周期間で統計的有意差が認められなかった（P=0.2209）。また、LH の投与周期 AUC は 77.844 mIU･day/mL、投与後周期 AUC は 154.657 mIU･day/mL であり、投与周期 AUC は投与後周期 AUC より低値を示し、周期間で統計的有意差が認められた（P=0.0006）。これらのことから、血清中 FSH の分泌抑制が示唆され、血清中 LH の分泌抑制が確認された。
血清中 FSH 濃度 AUC 及び変化量

FSH（mIU･day/mL）

観察期間

N

平均値

標準偏差

最小値

中央値

最大値

投与周期

13

89.97927.09228.99

91.245130.70投与後周期

13101.743

22.74862.16

109.850133.48変化量

1311.76432.843-43.9711.765

80.86

観察期間

N

平均値

標準偏差

最小値

中央値

最大値

投与周期

13

77.84437.39420.27

83.405141.65投与後周期

13154.657

50.61895.27

152.505

277.46変化量

1376.81260.641-21.5890.625160.11

95%信頼区間73.608～106.350
87.996～115.489-8.083～31.611

検定*

P=0.2209*：対応ある t 検定

血清中 LH 濃度 AUC 及び変化量

LH（mIU･day/mL）*：対応ある t 検定（3）作用発現時間・持続時間
該当資料なし35

95%信頼区間55.247～100.441124.069～
185.245
40.167～113.457

検定*

P=0.0006

Ⅶ．薬物動態に関する項目
1．血中濃度の推移（1）治療上有効な血中濃度
該当資料なし（2）臨床試験で確認された血中濃度 12)
日本人健康成人女性 14 例を対象に、月経 3 日目より NPC-16 を 1 日 1 回朝食後 30 分に 21 日間反復投与し、投与 2、4、6、8、10、13、16、18 日目の投与直前、及び投与 21 日目の投与直前、投与 0.5、1、1.5、2、4、6、9、12、15、24、36、48 時間後に採血して LNG 及び EE の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを求めた。
LNG については投与 13 日目、EE については投与 6 日目に定常状態となり、薬剤の蓄積性は認められなかった。また、LNG 及び EE の薬物動態パラメータに関しては表に示す結果であった。
21 日反復投与後の薬物動態パラメータ
AUC0-24（ng・h/mL）Cmax（ng/mL）

Tmax
（h）

t1/2
（h）
28.4±6.98

LNG

n=13＊

67.0±29.6

5.26±1.82

1.27±0.39

EE

n=13

0.603±0.241

0.067±0.032

1.62±0.82＊*：薬物動態パラメータの解析対象集団

14.3±3.42（平均値±標準偏差）

血漿中 LNG 濃度 平均値推移36血漿中 LNG 濃度 21 日反復投与後の平均値推移

血漿中 EE 濃度 平均値推移37血漿中 EE 濃度 21 日反復投与後の平均値推移（3）中毒域
該当資料なし（4）食事・併用薬の影響
1）食事の影響
該当資料なし2）併用薬の影響「Ⅷ. 7. 相互作用」の項参照

2．薬物速度論的パラメータ（1）解析方法
該当資料なし（2）吸収速度定数
該当資料なし（3）消失速度定数
該当資料なし38

（4）クリアランス
該当資料なし（5）分布容積
該当資料なし（6）その他
該当資料なし3．母集団（ポピュレーション）解析（1）解析方法
該当資料なし（2）パラメータ変動要因
該当資料なし4．吸収
消化管より吸収〈参考〉ラット 18,19)
1）単回投与雌ラットに 14C-LNG（375 μg/kg）/3H-EE（200 μg/kg）配合剤を絶食及び非絶食下で経口単回投与し、血液中放射能濃度を測定したところ、絶食下では、投与後 1 時間（LNG）及び 0.6 時間（EE）で最高血液中濃度に達し速やかな血液中 LNG 及び EE 放射能濃度の上昇が認められた。
消失はともに 2 相性であり、その末端相の消失はやや緩徐で LNG の半減期は 66.8 時間、EE は80.2 時間であった。非絶食下では、血液中 LNG 及び EE 放射能濃度は吸収過程において食餌の影響を受けやや複雑な推移を示した。投与後 24 時間以降の消失は絶食下投与時とほぼ等しかった。しかし、絶食下と非絶食下の実験は被験薬の投与方法及び実験時期が異なり、両実験結果から食餌の影響を考察することは困難であった。
2）反復投与雌ラットに 14C-LNG（375 μg/kg）/3H-EE（200 μg/kg）配合剤を 1 日 1 回 14 日間反復投与し、投与期間中の各投与後 1、24 時間及び最終投与後 1、24、48、72 及び 96 時間の血液中 LNG 及び EE 放射能濃度推移を調べたところ、LNG は反復投与により、血液中放射能濃度はやや増加傾向にあるが、投与開始後約 10 日目にほぼ定常状態に達した。EE の血液中放射能濃度は LNGとほぼ同様の推移を示し、投与開始後約 9 日目にほぼ定常状態に達した。また、最終投与後 96
時間において LNG は初回投与後の Cmin の 2.4 倍、EE は 2.2 倍を示した。

39

5．分布
（1）血液−脳関門通過性〈参考〉ラット 18)
雌ラットに 14C-LNG（375 μg/kg）/3H-EE（200 μg/kg）配合剤を絶食下経口投与し、組織内放射能濃度を測定した。LNG 及び EE の組織内放射能濃度は血液で中程度であり、脳で低かった。
LNG の脳内放射能濃度の平均値は、投与後 1 時間、24 時間及び 96 時間でそれぞれ 40.48、3.61
及び 0.75 ng eq./mL であった。平均値の脳-血中濃度比（脳内濃度／血中濃度）は、投与後 1 時間、24 時間及び 96 時間でそれぞれ約 0.53、0.30 及び 0.48 であった。
EE の脳内放射能濃度の平均値は、投与後 1 時間及び 24 時間でそれぞれ 11.10 及び 2.26 ng
eq./mL であった。平均値の脳-血中濃度比（脳内濃度／血中濃度）は、投与後 1 時間及び 24 時間
でそれぞれ約 0.79 及び 0.23 であった。
（2）血液−胎盤関門通過性〈参考〉ラット 20)
妊娠 17 日目のラットに 14C-LNG（375 μg/kg）/3H-EE（200 μg/kg）配合剤を経口投与後 1 時間
及び 48 時間の母動物及び胎児の組織内放射能濃度を測定した。組織内 LNG 及び EE 放射能濃度は、母動物胎盤及び子宮への分布が少なく、胎児肝での濃度がやや高かったものの母動物胎盤と同程度であり、胎児全身及び羊水での濃度が低く胎盤通過性は低かった。
（3）乳汁への移行性〈参考〉ラット 20)
分娩後 14 日目の授乳ラットに 14C-LNG（375 μg/kg）/3H-EE（200 μg/kg）配合剤を経口投与し、投与後 1、6 及び 24 時間の乳汁中及び血漿中の LNG 及び EE 放射能濃度推移を測定した。投与
後 1 時間では、乳汁／血漿濃度比は LNG 0.61、EE 0.60 と低かったが、投与 6 時間以降乳汁中濃度は、血漿中濃度にほぼ平行して減衰し、24 時間では乳汁／血漿濃度比は LNG 1.45、EE 0.77となった。
（4）髄液への移行性
該当資料なし40

（5）その他の組織への移行性〈参考〉ラット 18)
雌ラットに 14C-LNG（375 μg/kg）/3H-EE（200 μg/kg）配合剤を絶食下経口投与し、組織内放射能濃度を測定した。
組織内 LNG 放射能濃度は、投与後 24 時間までは胃腸管で極めて高かった。胃腸管を除くと、肝、腎及び副腎の濃度は他の組織に比し高く、脳、筋肉及び眼球の濃度は低かった。血漿及び血液の濃度は中程度であり、卵巣及び子宮の濃度は血液と同程度であった。投与量に対する割合では、投与後 1 及び 24 時間で胃腸管の比が高く、胃腸管を除く組織内分布量は少ないが、その中では屍体及び肝での比が高かった。投与後 96 時間では投与量のほとんどは排泄され、胃腸管を含め体内量は少なかったが、皮膚、肝及び屍体には分布しており、これらの組織での消失はやや遅かった。
組織内 EE 放射能濃度は、LNG と同様投与後 24 時間までは胃腸管で極めて高かった。胃腸管を除くと、肝の濃度は他の組織に比し高く、脳、筋肉の濃度は低かった。血漿及び血液の濃度は中程度であり、卵巣及び子宮の濃度は血液と同程度であった。投与量に対する割合では、投与後 1及び 24 時間で胃腸管の比が高く、胃腸管を除く組織内分布量は少ないが、その中では屍体及び肝での比が高かった。投与後 96 時間では投与量のほとんどは排泄され、胃腸管を含め体内量は少なかったが、肝、屍体及び血液等には分布しており、これらの組織での消失はやや遅かった。
なお、甲状腺も濃度推移からみて消失は遅かった。
（6）血漿蛋白結合率
ラット 21)雌ラットに 14C-LNG/3H-EE 配合剤を単回あるいは 1 日 1 回 14 日間反復経口投与し、血漿蛋白結合率を測定した。
LNG 及び EE の血漿蛋白結合率はともに 80～90％と高く、単回及び反復投与後の時間にかかわらず、ほとんど変化がなかった。

41

6．代謝
（1）代謝部位及び代謝経路〈参考〉ヒト〈海外データ〉22,23)
ジェミーナ配合錠は主に肝臓で代謝される。
LNG は主に未変化体として排泄され、肝臓で一部が主に A 環の還元によって代謝される。主要代
謝物は 3α,5β-tetrahydronorgestrel である。その他、16β-hydroxy-3α,5β-tetrahydronorgestrel、
16β-hydroxynorgestrel、2α-hydroxynorgestrel などがわずかに認められる。代謝物のほとんどはグルクロン酸抱合体として存在する。

Reprinted from followed by Sisenwine SF et al, 1975, Drug Metab Dispos., 3（3）: 180-188

EE は肝ミクロゾーム代謝酵素によって不活性代謝物へ変換され、その後、硫酸抱合あるいはグ
ルクロン酸抱合を受ける。主な代謝経路は、2 位の水酸化であり、主要代謝物は① 2-hydroxy-EEと② 2-methoxy-EE 又は③ 2-hydroxy-3methoxy-EE である。また、EE は 3 位で直接硫酸及びグルクロン酸と抱合体を形成する。

Reprinted by permission from Springer International Publishing: Springer Nature,
Clinical Pharmacokinetics, Clinical pharmacokinetics of oral contraceptive steroids, Orme ML et al, © 198342

（2）代謝に関与する酵素（CYP 等）の分子種、寄与率
LNG：該当資料なし
EE：CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19（3）初回通過効果の有無及びその割合
該当資料なし（4）代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率
該当資料なし7．排泄（1）排泄部位及び経路〈参考〉ヒト〈海外データ〉22,24)
ヒトでは LNG 及び EE が尿糞中に排泄されると報告されている。
ラット 25)雌ラットに放射性標識体を単回静脈内投与又は単回／反復経口投与した際の自然排泄された尿
糞中放射能の測定により検討した。
LNG 及び EE は尿中排泄が少なく、その多くが腸肝循環した後、主として糞中に排泄された。尿中排泄率は EE よりも LNG で高いことが示された。LNG 及び EE は反復投与により尿糞中排泄に変化はみられず、体内動態の変化は少ないと考えられる。また、投与後 120 時間で投与量のほとんどが排泄され、残留性はほとんどみられなかった。LNG 及び EE は、経口投与時の配合比にかかわらず、それぞれの尿、糞及び胆汁への排泄率がほぼ等しく、線形性を示した。
（2）排泄率
該当資料なし（3）排泄速度
該当資料なし8．トランスポーターに関する情報
該当資料なし9．透析等による除去率
該当資料なし10．特定の背景を有する患者
該当資料なし11．その他
該当資料なし43

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
1．警告内容とその理由設定されていない
2．禁忌内容とその理由
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏性素因のある患者（解説）
一般的な使用上の注意の記載に準じた。
2.2 エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば乳癌、子宮内膜癌）、子宮頸癌及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。
］［8.9-8.11、8.13 参照］（解説）
エストロゲン依存性悪性腫瘍及びその疑いのある患者にエストロゲンを含む本剤が投与されると腫瘍の増悪を招くおそれがある。また、外国での疫学調査の結果、経口避妊薬服用により乳癌 26)及び子宮頸癌 27-30)になる可能性が高くなるとの報告がある。
2.3 診断の確定していない異常性器出血のある患者［性器癌の疑いがある。出血が性器癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.9、8.11、8.13 参照］（解説）
異常性器出血をきたす疾患は多岐にわたるが、その中には性器癌も含まれる。性器癌に罹患している場合には、本剤に含まれるエストロゲンが、それを増悪させるおそれがある。
2.4 血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者［血液凝固能が亢進され、これらの症状が増悪することがある。
］［11.1.1 参照］（解説）
外国の疫学調査の結果では経口避妊薬の服用が静脈血栓症 31,32)、脳卒中 33-35)、心筋梗塞 36,37)の発現増加に関連しているとの報告がある。さらに経口避妊薬の服用により血液凝固系の亢進や血液線溶系が抑制されるとの報告がある 38,39)。

44

2.5 35 歳以上で 1 日 15 本以上の喫煙者［心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
］［8.7、9.1.2、9.1.5、11.1.1 参照］（解説）
経口避妊薬服用者の喫煙は心血管系の重篤な副作用の危険を高めることが知られている。外国の疫学調査の結果、心筋梗塞による死亡者の相対危険率を年齢別に喫煙、経口避妊薬服用の有無について比較すると、経口避妊薬服用者の 34 歳未満の女性ではその危険率は非常に低いが、35 歳以上の女性、特に喫煙者では急激に増加することが報告されている 40)。また、脳血管障害（脳卒中）についても喫煙する 35 歳以上の女性で危険率は急激に上昇するとの報告がある 41)。
米国経口避妊薬添付文書ガイダンスでは警告の項に下記のように記載されている 42)。
喫煙は経口避妊薬使用による重篤な循環器系副作用のリスクを増大させる。このリスクは加齢とヘビースモーキング（1 日 15 本以上）により増加し、35 歳以上の女性で特に顕著である。
経口避妊薬を使用する女性には禁煙を強くすすめること。
以上のことから、経口避妊薬による血栓症等の重篤な心血管系副作用の危険性を増大させる要因として、「35 歳以上」、「喫煙者（1 日 15 本以上）」が考えられるため、本剤を服用する人には禁煙させることが望まれる。
2.6 前兆（閃輝暗点、星型閃光等）を伴う片頭痛の患者［前兆を伴う片頭痛の患者は前兆を伴わない患者に比べ脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。
］［11.1.1 参照］（解説）
経口避妊薬服用と片頭痛はともに虚血性脳血管障害のリスクを高める可能性のある要因であり、前兆のある片頭痛は、前兆のない片頭痛に比べ、虚血性脳血管障害のリスクが高いとの報告がある 43,44)。
2.7 肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［9.1.9、11.1.1 参照］（解説）
心臓弁膜症は脳や末梢血管の塞栓源となりうる基礎疾患であり、肺高血圧症や心房細動を合併している場合や亜急性細菌性心内膜炎の既往歴がある場合には、特に血栓塞栓症のリスクが高くなる 45)。
2.8 血管病変を伴う糖尿病患者（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等）［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1 参照］（解説）
糖尿病に特徴的な合併症である神経障害、網膜症、腎症は高血糖によって末梢の細い血管で起こった障害が主な原因であり、糖尿病が進行し血管に障害のある場合に本剤を服用すると血栓症が発現する可能性が高くなる。

45

2.9 血栓性素因のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
］［11.1.1 参照］（解説）
先天性血栓性素因には多数の異常症があるが、日本人を含むアジア人の血栓症患者では Protein Sの活性低下を示す症例が多く、また、日本人の血栓性素因は Protein S の遺伝子変異であるとの報告がある 46)。一方で、欧米白人種では、経口避妊薬服用と第Ⅴ因子 Leiden 突然変異の保有はそれぞれ深部静脈血栓症のリスクを上昇させ、2 つの因子が重なるとそのリスクは相乗的に上昇するとの報告がある 47)。また、後天性血栓症素因としては、悪性腫瘍、高脂血症、高血圧、感染症、抗リン脂質抗体症候群などがあり、これらの疾患のある女性では、血栓が生じやすいと考えることができ 48)、経口避妊薬の服用により血液凝固能が亢進され血栓症の発生リスクが高くなる可能性がある。
2.10 抗リン脂質抗体症候群の患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
］［11.1.1 参照］（解説）
抗リン脂質抗体症候群は、血栓性素因の一つとして考えられ、全身性エリテマトーデス患者では、抗リン脂質抗体の代表的なものである抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラントが、それぞれ 36.3%、25.3%検出され、そのうち 47.2%、59.5%でそれぞれ血栓症が認められたとの報告がある 49)。
2.11 手術前 4 週以内、術後 2 週以内、産後 4 週以内及び長期間安静状態の患者［血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。
］［8.6、11.1.1 参照］（解説）
外国において経口避妊薬を 6 ヵ月間服用後中止し、服用前、服用 6 ヵ月目（中止時点）、中止後 1、2、4、6、8、12 週目に血液凝固系検査を行った結果、凝固系検査値の服用前への回復時期は服用中止後 4 週間必要との報告がある 50)。また、経口避妊薬服用により、手術後の血栓塞栓症の発症の危険性が 2～4 倍に増加するとの報告もある 51)。手術後の血液凝固能・線溶能の異常も 2 週間でほぼ正常閾値内に戻ると考えられている 52)。
2.12 重篤な肝障害のある患者［9.3.1 参照］（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（治療用）の服用により黄疸又は胆汁うっ滞性肝障害等が引き起こされたとの報告がある 53)。
2.13 肝腫瘍のある患者［症状が増悪することがある。］（解説）
米国経口避妊薬添付文書ガイダンスでは、「肝腺腫又は肝癌」は禁忌とされている 42)。また、長期投与により、良性肝腫瘍 54)及び悪性肝腫瘍 55)のリスクが上昇したとの報告もある。

46

2.14 脂質代謝異常のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
また、脂質代謝に影響を及ぼす可能性があるため、症状が増悪することがある。］［11.1.1 参照］（解説）
外国においては経口避妊薬服用者と高トリグリセライド血症とは関連のあることが報告されている 56)。深部静脈血栓症患者では、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症を高い頻度で合併するとの報告がある 57)。さらに、経口避妊薬の服用により血清脂質、リポ蛋白の変化についても、心筋梗塞などの心血管系疾患を進行させるリスクが高いとの報告がある 58)。
2.15 高血圧のある患者（軽度の高血圧の患者を除く）［血栓症等の心血管系の障害が発生しやす
くなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。］［9.1.10、11.1.1 参照］（解説）
米国経口避妊薬添付文書ガイダンスでは、経口避妊薬の服用により心筋梗塞、血栓塞栓症、脳卒中等の重篤な疾患の危険性が増大し、さらに高血圧等の危険因子の存在下では、これらの疾患の発症及び死亡のリスクが有意に高くなるとされている 42)。外国の経口避妊薬服用者で血圧の上昇がみられたとの報告がある 59)。また、世界保健機構（WHO）の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスク
は高血圧の既往により上昇し、高血圧の既往歴のある患者の静脈血栓症のリスクは 0.95 倍（ヨーロッパ）
、1.82 倍（発展途上国）であるとの報告がある 31)。
2.16 耳硬化症の患者［症状が増悪することがある。
］（解説）
経口避妊薬の服用により耳硬化症が悪化し、服用中止により改善したとの報告がある 60)。
2.17 妊娠中に黄疸、持続性そう痒症又は妊娠ヘルペスの既往歴のある患者［症状が再発するおそ
れがある。
］
（解説）
外国の疫学調査の結果、経口避妊薬を服用し黄疸に罹患した 32 症例のうち、24 例（75%）は妊娠期間中にそう痒感又は黄疸の既往歴を有していたとの報告がある 61)。外国で 50 例の黄疸例を扱った研究においては、経口避妊薬服用中に胆汁うっ滞性黄疸に罹患した 42 例の経産婦がおり、このうち 27 例（64%）は妊娠中にそう痒感又は黄疸の病歴を有していたとの報告がある 62)。また、妊娠ヘルペス並びに妊娠中に全身性の皮疹をきたした女性が経口避妊薬を服用したところ、皮疹や水疱が発生し、服用中止により軽快したとの報告がある 63)。
2.18 妊婦又は妊娠している可能性のある患者［9.4.1、9.4.2、9.4.4、9.5.1 参照］（解説）「Ⅷ. 6. 特定の背景を有する患者に関する注意（5）妊婦」の項参照
2.19 授乳婦［9.6 参照］（解説）「Ⅷ. 6. 特定の背景を有する患者に関する注意（6）授乳婦」の項参照
2.20 骨成長が終了していない可能性がある患者［骨端の早期閉鎖を来すおそれがある。］（解説）
エストロゲンは骨端線を閉鎖させ、骨の発育を停止させることが報告されているため 64)、骨成長が終了していない可能性がある患者への投与は避けること。

47

3．効能又は効果に関連する注意とその理由「Ⅴ. 2. 効能又は効果に関連する注意」の項参照
4．用法及び用量に関連する注意とその理由「Ⅴ. 4. 用法及び用量に関連する注意」の項参照
5．重要な基本的注意とその理由〈効能共通〉
8.1 本剤を避妊目的で使用しないこと。
（解説）
本剤を避妊目的で使用しないように注意喚起した。
8.2 本剤の服用により、年齢、喫煙、肥満、家族歴等のリスク因子の有無にかかわらず血栓症があらわれることがあるので、次のような症状があらわれた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
緊急対応を要する血栓症の主な症状
下肢の急激な疼痛・腫張、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等患者に対しても、このような症状があらわれた場合は、直ちに服用を中止し、救急医療機関を受診するよう説明すること。
［11.1.1 参照］（解説）
血栓症のリスクファクターのため、服用中このような症状・状態になった場合には、直ちに医師に相談するよう、あらかじめ患者へ十分説明すること。そして、服用を中止させること 65)。
8.3 本剤の服用中に、血栓症が疑われる症状があらわれた場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
［11.1.1 参照］
血栓症が疑われる症状
下肢の疼痛・腫脹・しびれ・発赤・熱感、頭痛、嘔気・嘔吐等（解説）
血栓症が疑われる症状であるため、服用中このような症状・状態になった場合には、直ちに医師に相談するよう、あらかじめ十分説明すること。
8.4 血栓症のリスクが高まる状態（体を動かせない状態、顕著な血圧上昇、脱水等）が認められる場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
［11.1.1 参照］（解説）
血栓症のリスクが高まる状態であるため、服用中このような症状・状態になった場合には、投与を中止し 65)、直ちに医師に相談するよう、あらかじめ十分説明すること。

48

8.5 患者には、投与開始時及び継続時に以下について説明すること。
［11.1.1 参照］
・血栓症は生命に関わる経過をたどることがあること。
・血栓症が疑われる症状があらわれた場合や、血栓症のリスクが高まる状態になった場合
は、症状・状態が軽度であっても直ちに服用を中止し医師等に相談すること。
・血栓症を疑って他の医療機関を受診する際は、本剤の使用を医師に告知し、本剤による血栓症を念頭においた診察を受けられるようにすること。
（解説）
本剤投与開始時及び継続時に血栓症のリスクや初期症状等について患者へ十分説明すること。また、血栓症を疑い他の診療科、医療機関を受診する際に速やかな診断・治療が受けられるように、患者携帯カードを提示するなどして、本剤の使用を医師に告知するよう指導すること。
8.6 本剤服用中にやむを得ず手術が必要と判断される場合には、血栓症の予防に十分配慮すること。
［2.11、11.1.1 参照］（解説）｢Ⅷ. 2. 禁忌内容とその理由」2.11 の項を参照。本剤投与を受けている患者で緊急に手術が必要になった場合には、肺血栓塞栓症／深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン 66)の内容を踏まえ、静脈血栓塞栓症が発生する可能性があるため、血栓塞栓症の予防に十分に配慮し、患者に十分説明すること。
8.7 年齢及び喫煙量により心血管系の重篤な副作用の危険性が増大するとの報告があるので、本剤服用患者には禁煙するよう指導すること。
［2.5、9.1.2、9.1.5、11.1.1 参照］（解説）｢Ⅷ. 2. 禁忌内容とその理由」2.5 の項参照
8.8 本剤は黄体ホルモンと卵胞ホルモンの配合剤であることから、黄体ホルモン又は卵胞ホルモンを含有する薬剤（経口避妊薬等）を使用している場合は、本剤の投与開始前に中止させること。また、本剤投与中にこれらの薬剤を使用しないよう患者に指導すること。
（解説）
本剤以外の黄体ホルモン又は卵胞ホルモンを含有する薬剤（経口避妊薬等）を使用している場合は、本剤の投与開始前に中止させ、また、本剤投与中にこれらの薬剤を使用しないよう類薬の記載に合わせた併用注意を記載した。
〈月経困難症〉
8.9 本剤の投与に際しては、患者の病歴調査及び検診が必要である。この検診には、血圧測定、乳房・腹部の検査及び臨床検査が含まれる。本剤投与中は 6 ヵ月毎の検診を行い、1 年に 1 回以上、子宮・卵巣を中心とした骨盤内臓器の検査を行うこと。また、1 年に 1 回、子宮頸部の細胞診の実施を考慮すること。
［2.2、2.3、9.1.1 参照］（解説）
本剤の投与に際して、「2. 禁忌」、「9. 特定の背景を有する患者に関する注意」に該当するかどうかを確認するために病歴調査及び検診等十分なチェックが必要である。外国の疫学調査の結果、経口避妊薬服用により血栓症、乳癌及び子宮頸癌の発生の可能性が高くなるとの報告があり 26-32)、安全に服用するためには病歴調査及び定期検診が重要である。定期検診の頻度として、血圧測定、乳房、腹部の検査及び臨床検査を 6 ヵ月毎に、子宮卵巣を中心とした骨盤内臓器の検査、特に子宮頸部の細胞診の実施を 1 年に 1 回考慮するよう注意喚起した。

49

8.10 乳癌の検査は、患者に自己検診を行うよう指導すること。［2.2、9.1.3、9.1.4 参照］（解説）
本剤の服用により発症の可能性がある乳癌を早期に発見するために、自己検診の実施 67)が重要であるため設定した。なお、「Ⅷ. 6. 特定の背景を有する患者に関する注意（1）合併症・既往歴等のある患者」9.1.4 の項も参照のこと。
8.11 本剤投与中の器質的疾患を伴う月経困難症患者では、不正性器出血の発現に注意するとともに定期的に内診及び超音波検査等を実施して、器質的疾患の増悪の有無を確認すること。特に、子宮内膜症性卵巣嚢胞（卵巣チョコレート嚢胞）は、自然経過において悪性化することを示唆する報告があるので、画像診断や腫瘍マーカー等の検査も行うこと。本剤投与中に腫瘤が増大するなど器質的疾患の増悪が認められる場合は、他の治療法も勘案したうえで投与継続の可否を判断すること。［2.2、2.3 参照］（解説）
器質性疾患の増悪、特に卵巣癌の発生を見逃さないように、器質性月経困難症患者での定期検診を促すこと及び器質性疾患が増悪した患者への投与継続の可否や他の治療法の選択等の判断も必要であると考え記載した。なお、本剤の臨床試験において、器質性月経困難症に本剤を投与した場合の器質的疾患の増悪傾向は認められていない。
8.12 本剤投与中は経過を十分に観察し、期待する効果が得られない場合には漫然と投与を継続せず、他の適切な治療を考慮すること。
（解説）
本剤の効果が認められないにもかかわらず漫然と投与されることを防ぐために記載した。
8.13 服用中に不正性器出血が長期間持続する場合は、腟細胞診等の検査で悪性疾患によるものではないことを確認の上、投与すること。
［2.2、2.3 参照］（解説）
本剤の臨床試験（国内第Ⅲ相長期投与比較試験）において、不正性器出血（不正子宮出血）は 77.6%（187/241 例）に認められた 10)。低用量 EP 配合剤に特徴的な副作用と考えられるが、長期間不正性器出血が持続する場合には、子宮頸癌等の悪性疾患の可能性も考えられるため、腟細胞診等の検査で悪性疾患によるものではないことを確認すること。
8.14 本剤投与により希発月経等の月経異常や不正性器出血がみられる。患者にはあらかじめ十分に説明し、通常の月経に比べて出血量が多く持続日数が長い場合あるいは月経の発来がない
場合には、医師へ相談するよう指導すること。出血が続く患者には必要に応じて血液検査等を実施し、異常が認められた場合には鉄剤の投与又は本剤の投与中止など適切な処置を行うこと。
（解説）
本剤の臨床試験（国内第Ⅲ相長期投与比較試験）において、不正性器出血は、67.7%（105/155 例；
21 日投与 7 日休薬群）及び 95.3%（82/86 例；77 日投与 7 日休薬群）に認められた 10)。本剤投与により希発月経等の月経異常や不正性器出血がみられることから、患者には十分にその旨を説明すること。しかしながら、通常の月経に比べて出血量が多く持続日数が長い場合や月経の発来がない
場合には、必要に応じて血液検査等を実施し、異常が認められた場合には鉄剤の投与又は本剤の投与中止など適切な処置を行うこと。

50

8.15 服用中に激しい下痢、嘔吐が続いた場合には本剤の吸収不良をきたすことがあり、妊娠する可能性が高くなるので注意すること。
（解説）
外国において、経口避妊薬を正しく服用していたにもかかわらず避妊に失敗した 163 例について調査した結果、避妊に失敗した因子として、下痢、嘔吐が大きく関与しており、少なくともその一方が関与していた妊娠例は 56 例（34%）であったとの報告がある 68)。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
8.16 本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
8.17 服用中に激しい下痢、嘔吐が続いた場合には本剤の吸収不良を来すことがあり、予定した時期に消退出血が発来しない可能性があるので、医師に相談すること。

6．特定の背景を有する患者に関する注意（1）合併症・既往歴等のある患者
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 子宮筋腫のある患者
定期的に内診や画像診断等の検査を行うなど慎重に投与すること。筋腫の腫大を促すことがある。
［8.9 参照］（解説）
子宮筋腫は、開発時に得られた臨床試験成績で特に安全性について問題とすべき点が認められなかったため、「特定の背景を有する患者に関する注意」とした。なお、本剤と同一成分の経口避妊薬においても、子宮筋腫は「特定の背景を有する患者に関する注意」に記載されている。
9.1.2 40 歳以上の患者（ただし、1 日 15 本以上の喫煙者には投与しないこと）
一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長する
おそれがある。
［2.5、8.7、11.1.1 参照］（解説）
一般に血栓症等の心血管系障害が発生するリスクは年齢とともに上昇するとされている。WHO の疫学調査の結果、経口避妊薬を服用していない女性と比較すると心筋梗塞のリスクはヨーロッパで5.01 倍、発展途上国では 4.78 倍との報告があり 36)、他にも経口避妊薬を服用した場合の心筋梗塞のリスクは 2.26 倍との報告がある 37)。また、外国女性で 15～19 歳の静脈血栓症リスクを 1.0 とした場合、20～24 歳で 1.32、25～29 歳で 1.99、30～34 歳で 2.91、35～39 歳で 4.01、40～44 歳
で 5.29、45～49 歳で 6.58 と、加齢とともに上昇するとの報告がある 69)。従って、40 歳以上の患者に対しては心血管系の障害の発生を十分考慮し、本剤を慎重に投与する必要がある。
9.1.3 乳癌の既往歴のある患者
乳癌が再発するおそれがある。
［8.10 参照］
（解説）
エストロゲン製剤共通の注意として、乳癌の既往歴のある患者への投与は、乳癌を再発するおそれがあることを記載した。

51

9.1.4 乳癌の家族歴又は乳房に結節のある患者
定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。
［8.10 参照］（解説）
家族歴によるリスクの増加は認められていないが 65)、母親又は姉妹に閉経前両側乳癌の家族歴があった場合に、乳癌発症リスクが高いとの報告もある 70)。また、現病歴として乳癌の初発症状は無痛性の乳房腫瘤が大部分を占めているため、その腫瘤の発症時期、症状を聞くことが重要であるとの報告がある 70)。
9.1.5 喫煙者（ただし、35 歳以上で 1 日 15 本以上の喫煙者には投与しないこと）
心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。［2.5、8.7、11.1.1 参照］（解説）「Ⅷ. 2. 禁忌内容とその理由」2.5 の項参照
9.1.6 肥満の患者
血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
［11.1.1 参照］（解説）
WHO の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは BMI（肥満度）の上昇により有意に上昇し、経口
避妊薬非服用者でも BMI 25 kg/m2 以下の女性に対し、BMI 25 kg/m2 を超える女性の静脈血栓症のリスクは 1.52 倍（ヨーロッパ）、1.63 倍（発展途上国）となるとの報告がある 31)。
9.1.7 血栓症の家族歴を持つ患者
血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
［11.1.1 参照］（解説）
WHO の「避妊法使用に関する医学的適用基準（WHOMEC, 2015）」において静脈血栓塞栓症（VTE）の家族歴について、第 1 度近親者の家族歴がある場合はリスクを上回る利益を条件として処方基準が定められている 71)。血栓症の家族歴のある女性はない女性に比し、深部静脈血栓症のリスクが2.9 倍と報告され、経口避妊薬服用によりそのリスクが上昇するとの報告がある 47)。
9.1.8 前兆を伴わない片頭痛の患者
脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。［11.1.1 参照］（解説）
前兆のない片頭痛は、前兆のある片頭痛に比べ、虚血性脳血管障害のリスクが低いとの報告がある
が、経口避妊薬服用と片頭痛はともに虚血性脳血管障害のリスクを高める可能性のある要因であり、片頭痛の患者が経口避妊薬を服用する場合は注意が必要である 43,44)。
9.1.9 心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）
血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。
［2.7、11.1.1 参照］（解説）
肺高血圧症や心房細動を合併していない場合や亜急性細菌性心内膜炎の既往歴がない場合には、血栓塞栓症のリスクは低いものの、心臓弁膜症は、脳や末梢血管の塞栓源となりうる基礎疾患である
ため 45)、本剤を服用する場合には注意が必要である。

52

9.1.10 軽度の高血圧（妊娠中の高血圧の既往も含む）のある患者
血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。
［2.15、11.1.1 参照］（解説）
WHO の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、高血圧の既往又は妊娠中の高血圧の既往により上昇すると報告されている。高血圧の既往のある患者の静脈血栓症のリスクは 0.95 倍（ヨーロッパ）、1.82 倍（発展途上国）であり、妊娠中の高血圧の既往のある患者のリスクは 1.66 倍（ヨーロッパ）、1.16 倍（発展途上国）であるとの報告がある 31)。
9.1.11 耐糖能の低下している患者（糖尿病患者及び耐糖能異常の患者）
十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。
（解説）
米国経口避妊薬添付文書ガイダンスでは、経口避妊薬服用者において耐糖能が低下するとの記載がある 42)。外国の疫学調査の結果、経口避妊薬はインスリン感受性を30～40%低下させるとの報告がある 72)。
9.1.12 ポルフィリン症の患者
症状が増悪することがある。
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（治療用）でポルフィリン症が発症したとの報告がある 73,74)。ポルフィリン症は、ポルフィリン体が大量に組織に蓄積し、光線過敏状態や皮膚脆弱性などの症状が生じてくるとされている 74)。
9.1.13 心疾患又はその既往歴のある患者
ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。
（解説）
本症はレニン－アンギオテンシン－アルドステロン系の活性亢進により、ナトリウムと体液の貯留をきたす 75)。経口避妊薬はレニン活性の上昇と尿中アルドステロン排泄量の増加を示し、水の貯留
傾向・浮腫傾向がみられる 76)。従って、このような患者が本剤を服用すると症状が悪化することが考えられるため慎重に投与すること。
9.1.14 てんかん患者
症状が増悪することがある。
（解説）
月経時の本症については、経口避妊薬の服用中、特に消退出血時に発作が増悪したとの報告がある 77)。
9.1.15 テタニーのある患者
症状が増悪することがある。
（解説）
本症は副甲状腺機能低下症やビタミン D 欠乏症等が原因で発症し、低カルシウム血症、アルカロー
シスを伴うことが多いとされている。経口避妊薬の服用によりレニン活性の上昇と尿中アルドステ
ロン排泄量の増加を示し、血清カルシウムが低下し発症したとの報告がある 78)。

53

（2）腎機能障害患者
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者
ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。
（解説）
本症はレニン－アンギオテンシン－アルドステロン系の活性亢進により、ナトリウムと体液の貯留をきたす 75)。経口避妊薬はレニン活性の上昇と尿中アルドステロン排泄量の増加を示し、水の貯留
傾向・浮腫傾向がみられる 76)。従って、このような患者が本剤を服用すると症状が悪化することが考えられるため慎重に投与すること。
（3）肝機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
［2.12 参照］
9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害の患者を除く）
代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（治療用）の服用により黄疸又は胆汁うっ滞性肝障害等が引き起こされたとの報告がある 53)。
（4）生殖能を有する者
9.4 生殖能を有する者〈月経困難症（用法及び用量共通）〉
9.4.1 本剤の投与に際しては、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること。
［2.18、9.5.1 参照］
9.4.2 本剤の服用方法を遵守していない場合等何等かの理由により妊娠の可能性が疑われる場
合は、医師に相談するよう指導し、妊娠の有無について確認すること。
［2.18、9.5.1 参照］
9.4.3 妊娠を希望する場合には、本剤の服用を中止後に月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。
〈月経困難症（21 日投与 7 日休薬の用法及び用量）〉
9.4.4 本剤を服用中に消退出血が 2 周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。［2.18、9.5.1 参照］（解説）
9.4.1 妊婦に対する安全性は確立していないため「妊婦又は妊娠している可能性のある患者」は禁忌とされている。本剤服用前のチェック事項として、問診、内診、及び必要であれば免疫学的妊娠診断により妊娠していないことを確認することが重要である。
9.4.2 妊婦に対する安全性は確立していないため「妊婦又は妊娠している可能性のある患者」は禁忌とされている。妊娠の可能性が疑われる場合は、直ちに医師に相談するよう、あらかじめ患者へ十分説明すること。
「Ⅷ. 6. 特定の背景を有する患者に関する注意（5）妊婦」の項参照

54

9.4.3 米国の経口避妊薬用添付文書ガイダンスでは下記のように記載されており、本剤の服用を中止後の妊娠は、定期的な月経周期が回復するまで妊娠を延期することが望まれるとされている
42)。
ピル服用中止後の妊娠：
経口避妊薬の服用中止後には、とりわけ服用開始前に月経周期が不順であった女性において、妊娠の成立が多少遅れるかもしれない。ピル服用を中止して妊娠を希望する女性
は、定期的な月経周期が回復するまで妊娠を延期することが望ましい。ピル服用中止後まもなく妊娠が成立した場合でも、新生児に先天異常の増加はみられないようである。
9.4.4 消退出血欠如の原因として、子宮内膜の肥厚が不十分なことが考えられるが、妊娠による可能性も考えられる。正しく服用していた場合は、1 回だけ消退出血が発来しないだけで必ずしも妊娠しているということはないが、2 周期連続して発来していない場合には妊娠している可能性があるので、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。
「Ⅷ. 6. 特定の背景を有する患者に関する注意（5）妊婦」の項参照（5）妊婦
9.5 妊婦9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が確認された場合には投与を中止すること。
［2.18、9.4.1、9.4.2、9.4.4 参照］
9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。
（解説）
9.5.1 承認時までに実施された臨床試験において、妊婦又は妊娠している可能性のある女性は対象から除外されており、安全性は確立されていない。そのため、妊婦は適応外である。服用前に妊娠が確認されている場合には、禁忌としている。しかし、妊娠初期においては妊娠が確認できず、本剤が投与される可能性もある。服用中に妊娠が確認された時点で投与を中止すること。また、本剤を 21 日投与 7 日休薬の用法及び用量で服用中に 2 周期連続して消退出血が発来していない場合には妊娠している可能性が高いため服用を中止し、妊娠の有無について確認すること。
9.5.2 妊娠マウスにエチニルエストラジオールを単独投与した結果、出生児の成長後、腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する報告がある 79,80)。また、マウスの新生児にエチニルエストラ
ジオールを投与した場合、成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある 81,82)。
（6）授乳婦9.6 授乳婦投与しないこと。母乳の量的質的低下が起こることがある。また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が起こるとの報告がある。［2.19 参照］（解説）
米国の経口避妊薬添付文書ガイダンスに「経口避妊薬を服用した授乳婦において母乳の量、質ともに低下するとの報告がある。
」と記載されている 42)。また、ヒトに 50g のエチニルエストラジオールを経口投与後、哺乳中の乳児に移行するエチニルエストラジオール量は、24 時間で母親が服用した量の 0.02%に相当するとの報告がある 83)。外国において、乳汁移行により乳児に黄疸、乳房腫大を発現したとの報告もある 84,85)。

55

（7）小児等
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
（解説）
本剤の臨床試験では、小児に対する使用経験がないため、安全性は確立されていない。
（8）高齢者設定されていない

7．相互作用（1）併用禁忌とその理由設定されていない（2）併用注意とその理由
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
副腎皮質ホルモン
プレドニゾロン等
三環系抗うつ剤
イミプラミン等
セレギリン塩酸塩
シクロスポリン
テオフィリン
オメプラゾール

臨床症状・措置方法

機序・危険因子これらの薬剤の作用が増強する
おそれがある。

本剤はこれらの薬剤の代謝を抑制すると考えられる。

チザニジン

リファンピシンリファブチン

本剤は肝の薬物代謝酵素（CYP1A2）を阻害し、この薬剤の代謝を抑制すると考えられる。
本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある。

これらの薬剤は肝の薬物代謝酵素（CYP3A4 等）を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。

バルビツール酸系製剤
フェノバルビタール等
ヒダントイン系製剤
フェニトインナトリウム等
カルバマゼピンボセンタン
モダフィニル
トピラマート

これらの薬剤は肝の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。

テトラサイクリン系抗生物質
テトラサイクリン等
ペニシリン系抗生物質
アンピシリン等

これらの薬剤は腸内細菌叢を変化させ、本剤の腸肝循環による再吸収を抑制すると考えられる。

テルビナフィン塩酸塩

黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤との併用で、月経異常があらわれたとの報告がある。

56

機序不明

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

Gn-RH 誘導体
ブセレリン酢酸塩等

薬剤名等

これらの薬剤の作用を減弱する
おそれがある。

これらの薬剤は性ホルモンの分泌を低下することにより薬効を示す
ため、性ホルモンである本剤の投与によってこれらの薬剤の効果を減弱する可能性が考えられる。

血糖降下剤
インスリン製剤
スルフォニル尿素系製剤
スルフォンアミド系製剤
ビグアナイド系製剤等

血糖降下剤の作用が減弱するおそれがある。血糖値その他患者の状態を十分観察し、血糖降下剤の用量を調節するなど注意する。

本剤は耐糖能を低下させ、血糖降
下剤の作用を減弱させると考えられる。

ラモトリギン
モルヒネ
サリチル酸

これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがある。

本剤はこれらの薬剤のグルクロン酸抱合を促進すると考えられる。

HIV プロテアーゼ阻害剤
ネルフィナビルメシル酸塩
ホスアンプレナビル（リトナビル併用時）エチニルエストラジオールの血 機序不明
中濃度が低下するおそれがある。

リトナビル
ダルナビル（リトナビル併用時）

リトナビルは薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。

ロピナビル・リトナビル配合剤

この薬剤は薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。

非ヌクレオシド系逆転写酵素
阻害剤
ネビラピン
エファビレンツ
HIV プロテアーゼ阻害剤
アタザナビル

機序不明

レボノルゲストレルの血中濃度が低下するおそれがある。
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
エトラビリン

本剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害すると考えられる。
この薬剤は本剤の代謝酵素（CYP2C9）を阻害すると考えられる。

アプレピタント
ホスアプレピタント

本剤の効果が減弱されるおそれがある。

機序は解明されていないが、これらの薬剤との併用により本剤の代謝が亢進すると考えられる。

フルコナゾール

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

フルコナゾールは本剤の代謝酵
素（CYP3A4）を阻害すると考えられる。

ボリコナゾール

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
ボリコナゾールの血中濃度が上昇するおそれがある。

ボリコナゾールは本剤の代謝酵
素（CYP3A4）を阻害すると考えられる。本剤がボリコナゾールの代謝酵素（CYP2C19）を阻害すると考えられる。

57

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

アセトアミノフェン

薬剤名等

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
アセトアミノフェンの血中濃度が低下するおそれがある。

アセトアミノフェンはエチニル
エストラジオールの硫酸抱合を阻害すると考えられる。
本剤が肝におけるアセトアミノ
フェンのグルクロン酸抱合を促進すると考えられる。

ルフィナミド本剤の効果が減弱化するおそれ
がある。

機序不明

セイヨウオトギリソウ（St.
John's Wort、セント・ジョー
ンズ・ワート）含有食品

本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。

この食品は肝の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。

（解説）
本剤と作用機序が同一であり月経困難症を効能又は効果として承認された低用量・超低用量 EP
配合剤の添付文書情報に基づいて設定した。本剤の臨床試験成績から新たに設定した事項はない
が、米国の緊急避妊薬（レボノルゲストレル）とエファビレンツの併用により、レボノルゲスト
レルの血中濃度が低下するおそれがあるため、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤にエファビレ
ンツを追加した。

8．副作用
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
（1）重大な副作用と初期症状
11.1 重大な副作用
11.1.1 血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）（頻度不明）
下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［2.4-2.11、2.14、2.15、8.2-8.7、9.1.2、9.1.5-9.1.10 参照］（解説）
本剤と作用機序が同一であり月経困難症を効能又は効果として承認された低用量・超低用量 EP
配合剤の添付文書情報に基づいて設定した。本剤の臨床試験において発現は認められなかった。
本剤の服用により、血栓症があらわれ、致死的な経過をたどることがあるため、血栓症が疑われる上記のような症状があらわれた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、本剤を服用中に、このような症状があらわれた場合は、直ちに服用を中止し、救急医療機関を受診するよう、患者に説明すること。

58

（2）その他の副作用
11.2 その他の副作用
頻度
種類

過敏症
血液
内分泌代謝
精神神経

5%以上

頭痛（11.2%）

循環器

肝臓
皮膚
筋・骨格
卵巣
子宮

頻度不明
発疹

眼

消化器

0.1～5%未満

悪心（10.4%）

下腹部痛（20.3%）、無月経（10.4%）、月経過多（21.6%）、不正子宮出血（72.9%）、希発月経（44.6%）

貧血、鉄欠乏性貧血
浮腫、体重増加
不快気分、浮動性めまい、体位性めまい、感覚鈍麻、傾眠、回転性めまい、倦󠄀怠感
閃輝暗点

神経過敏、抑うつ

網膜血流障害による視力障害動悸、静脈瘤、ほてり、末梢性浮腫、
血圧上昇
食欲亢進、食欲減退、腹部不快感、 口内炎
腹部膨満、腹痛、上腹部痛、便秘、下痢、痔核、胃炎、嘔吐、口渇
肝機能異常、黄疸
ざ瘡
色素沈着注）
背部痛、四肢痛
肩こり
卵巣嚢胞
子宮平滑筋腫、月経困難症、過少月 経血量変化
経、頻発月経、月経前症候群、腟分
泌物

乳房

乳房硬結、乳房痛、乳汁漏出症、乳 乳房腫大、乳汁分
房不快感
泌、乳房萎縮臨床検査
ALT 増加、AST 増加、血中クレア 総 コ レ ス テ ロ ー
チニン増加、血中フィブリノゲン増 ル上昇
加、血中鉄減少、血中 LDH 増加、血中トリグリセリド増加、フィブリ
ン D ダイマー増加、γ-GTP 増加、
ヘマトクリット減少、ヘモグロビン
減少、プラスミノーゲン減少、プラ
スミノーゲン増加、プロテイン C 減
少、プロトロンビン時間延長、赤血球数減少、アンチトロンビンⅢ減少、プロテイン S 減少、血小板数増加
その他
突発性難聴、呼吸困難、腋窩痛
カンジダ腟炎、熱感、冷感、代償性
鼻出血注）長時間太陽光を浴びないよう注意すること（解説）
本剤の臨床試験（国内第Ⅲ相長期投与比較試験 10)及び PK/PD 試験 12)）において認められた副作
用を 5%以上及び 0.1～5%未満の頻度区分を設定し記載した。また、頻度不明の副作用については、本剤と同一成分の製剤の添付文書情報に基づいて記載した。

59

【項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧（承認時）10)】
安全性解析対象症例数

241 例

副作用発現症例数

214 例

副作用発現症例率

88.8%1）全投与群の副作用一覧
副作用等の種類

例数（％）

副作用等の種類

例数（％）

血液及びリンパ系障害

8（3.3）

赤血球数減少1（0.4）

貧血3（1.2）

体重増加

5（2.1）

鉄欠乏性貧血5（2.1）

アンチトロンビンⅢ減少

1（0.4）

3（1.2）

プロテインＳ減少

2（0.8）

心臓障害

3（1.2）

血小板数増加1（0.4）

耳及び迷路障害3（1.2）

代謝及び栄養障害1（0.4）

回転性めまい2（0.8）

突発性難聴

1（0.4）

動悸

眼障害
閃輝暗点
胃腸障害

1（0.4）
1（0.4）
80（33.2）

食欲亢進
筋骨格系及び結合組織障害
背部痛
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）

1（0.4）
4（1.7）
4（1.7）
2（0.8）

腹部不快感

2（0.8）

腹痛3（1.2）

下腹部痛

49（20.3）

浮動性めまい2（0.8）

上腹部痛

4（1.7）

頭痛20（8.3）便秘4（1.7）

感覚鈍麻

1（0.4）

胃炎

1（0.4）

傾眠

1（0.4）

悪心

24（10.0）

精神障害

2（0.8）

嘔吐

4（1.7）

一般・全身障害及び投与部位の状態

5（2.1）

子宮平滑筋腫神経系障害

不快気分
生殖系及び乳房障害

2（0.8）
24（10.0）2（0.8）
202（83.8）

倦󠄀怠感

4（1.7）

無月経

28（11.6）

浮腫2（0.8）

乳房硬結1（0.4）

口渇

1（0.4）

乳房痛

1（0.4）

臨床検査

26（10.8）

月経困難症

1（0.4）

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

2（0.8）

乳汁漏出症

1（0.4）

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

2（0.8）

過少月経

9（3.7）

血中クレアチニン増加

1（0.4）

月経過多

57（23.7）

血中フィブリノゲン増加

2（0.8）

不正子宮出血187（77.6）

血中鉄減少

7（2.9）

希発月経

116（48.1）

血中乳酸脱水素酵素増加

1（0.4）

卵巣嚢胞3（1.2）

血圧上昇

1（0.4）

頻発月経

2（0.8）

血中トリグリセリド増加

1（0.4）

月経前症候群1（0.4）

フィブリンＤダイマー増加

1（0.4）

腟分泌物

1（0.4）

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加

3（1.2）

乳房不快感

5（2.1）

ヘマトクリット減少

6（2.5）

ヘモグロビン減少

8（3.3）

プラスミノーゲン減少

1（0.4）

プラスミノーゲン増加

1（0.4）

ざ瘡1（0.4）

プロテインＣ減少

1（0.4）血管障害

2（0.8）

プロトロンビン時間延長

1（0.4）

ほてり2（0.8）

呼吸器、胸郭及び縦隔障害
呼吸困難
皮膚及び皮下組織障害1（0.4）
1（0.4）
1（0.4）MedDRA 20.0 版

602）周期投与※群及び連続投与※※群別の副作用一覧
周期投与※群 連続投与※※群
例数（％） 例数（％）
安全性解析対象症例数
副作用発現症例数

82 例

86 例

69（84.1） 85（98.8）

副作用等の種類

副作用等の種類

周期投与※群

連続投与※※群

例数（％） 例数（％）

プラスミノーゲン増加0（0.0）

1（1.2）

プロテインＣ減少

1（1.2）

0（0.0）

プロトロンビン時間延長

1（1.2）

0（0.0）

3（3.7）

2（2.3）

赤血球数減少0（0.0）

1（1.2）

貧血2（2.4）

0（0.0）

体重増加

1（1.2）

3（3.5）

鉄欠乏性貧血1（1.2）

2（2.3）

アンチトロンビンⅢ減少

1（1.2）

0（0.0）

1（1.2）

1（1.2）

プロテインＳ減少

1（1.2）

0（0.0）

血液及びリンパ系障害

心臓障害

1（1.2）

1（1.2）

耳及び迷路障害1（1.2）

2（2.3）

回転性めまい0（0.0）

2（2.3）

1（1.2）

0（0.0）（嚢胞及びポリープを含む）
良性、悪性及び詳細不明の新生物

22（26.8） 40（46.5）（嚢胞及びポリープを含む）

動悸

突発性難聴
胃腸障害

血小板数増加筋骨格系及び結合組織障害
背部痛

0（0.0）

1（1.2）

1（1.2）

2（2.3）

1（1.2）

2（2.3）

0（0.0）

2（2.3）

0（0.0）

2（2.3）

1（1.2）

1（1.2）

腹痛0（0.0）

1（1.2）

下腹部痛

10（12.2） 27（31.4）

浮動性めまい0（0.0）

2（2.3）

上腹部痛2（2.4）

2（2.3）

頭痛8（9.8）

11（12.8）

便秘1（1.2）

3（3.5）

感覚鈍麻

胃炎

0（0.0）

1（1.2）

悪心

10（12.2） 10（11.6）

嘔吐

3（3.7）

腹部不快感

一般・全身障害及び1（1.2）

子宮平滑筋腫神経系障害

9（11.0） 13（15.1）

精神障害
不快気分
生殖系及び乳房障害

1（1.2）

0（0.0）

1（1.2）

1（1.2）

1（1.2）

1（1.2）

63（76.8） 83（96.5）

無月経

1（1.2）

27（31.4）

乳房痛0（0.0）

1（1.2）

1（1.2）

0（0.0）
5（5.8）

1（1.2）

4（4.7）

倦󠄀怠感

1（1.2）

3（3.5）

月経困難症

浮腫

1（1.2）

1（1.2）

過少月経

2（2.4）

口渇

0（0.0）

1（1.2）

月経過多

16（19.5） 28（32.6）

臨床検査

6（7.3）

13（15.1）

不正子宮出血59（72.0） 82（95.3）

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加0（0.0）

1（1.2）

希発月経

20（24.4） 74（86.0）

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加0（0.0）

1（1.2）

卵巣嚢胞2（2.4）

0（0.0）

血中クレアチニン増加0（0.0）

1（1.2）

頻発月経

0（0.0）

1（1.2）

血中フィブリノゲン増加

1（1.2）

1（1.2）

月経前症候群1（1.2）

0（0.0）

血中鉄減少

1（1.2）

3（3.5）

腟分泌物

1（1.2）

0（0.0）

血中乳酸脱水素酵素増加

0（0.0）

1（1.2）

乳房不快感

3（3.7）

2（2.3）

血圧上昇

1（1.2）

0（0.0）

0（0.0）

1（1.2）

血中トリグリセリド増加0（0.0）

1（1.2）

0（0.0）

1（1.2）

フィブリンＤダイマー増加

0（0.0）

1（1.2）

0（0.0）

1（1.2）

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加0（0.0）

1（1.2）

ざ瘡

0（0.0）

1（1.2）

ヘマトクリット減少

1（1.2）

4（4.7）

血管障害0（0.0）

2（2.3）

ヘモグロビン減少

2（2.4）

4（4.7）

ほてり0（0.0）

2（2.3）

プラスミノーゲン減少

1（1.2）

0（0.0）

投与部位の状態

呼吸器、胸郭及び縦隔障害
呼吸困難
皮膚及び皮下組織障害

MedDRA 20.0 版

注）プラセボからの切り替え症例は含まない。

※周期投与：21 日投与 7 日休薬

61※※連続投与：77 日投与 7 日休薬

9．臨床検査結果に及ぼす影響
12. 臨床検査結果に及ぼす影響
含有するエチニルエストラジオールの作用による血清蛋白（コルチコイド結合性グロブリン、
サイロキシン結合性グロブリン等）の増加により、総コルチゾール、総 T3、総 T4 の上昇がみられることがある。また、これらの遊離型は変化しないとされている。これら検査値の判定に際しては注意すること。
（解説）［コルチゾール］
経口避妊薬に含まれるエチニルエストラジオールの作用により血中総コルチゾールは有意に上昇するが、生理活性を有する遊離型は変化しないため臨床上は問題ないとされている。この上昇はエストロゲンによって肝臓でのコルチコイド結合性グロブリン（CBG）の合成が促進され、この上昇した CBG にコルチゾールが結合するためコルチゾール値が有意に上昇したと考えられている 86)。なお、コルチゾールは妊娠経過に伴って上昇する 87)。
［T3、T4：甲状腺機能］
経口避妊薬に含まれるエチニルエストラジオールの作用により結合型 T3 並びに T4 が有意に上昇する。経口避妊薬に含有されるエストロゲンが肝臓でのサイロキシン結合型のグロブリン（TBG）の合成を促進するため、結合型 T3、T4 が上昇するが、生物活性は示さないと考えられている。な
お、T3、T4 は妊娠に伴って上昇する 88)。

10．過量投与設定されていない
11．適用上の注意
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
（解説）
PTP シートの誤飲防止対策のため、PTP 製剤に共通の注意事項（平成 8 年 3 月 27 日付 日薬連発第 240 号）として記載した。

62

12．その他の注意（1）臨床使用に基づく情報
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 外国の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、経口避妊薬を服用している女性は服用していない女性に比し、3.25～4.0 倍高くなるとの報告がある。
また、静脈血栓症のリスクは経口避妊薬服用開始の最初の 1 年間において最も高くなるとの報告がある。
さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊薬の服用を開始した時だけでなく、4 週間以上の中断後に服用を再開した時又は 4 週間以上の中断後に別の経口避妊薬
へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後 3 ヵ月間が特に高いとの報告がある。
（解説）
WHO は経口避妊薬を服用している女性は経口避妊薬を服用していない女性と比較すると静脈血栓症のリスクはヨーロッパで 3.53 倍、発展途上国では 3.25 倍と報告しており 31)、また、Spitzer ら
は 4.0 倍と報告している 32)。欧州医薬品委員会からは、いわゆる第三世代の経口避妊薬と静脈血栓症に関する評価の結論の中で、「経口避妊薬を初めて服用する最初の 1 年間の静脈血栓症のリスク
89)が最も高い」との報告がある 。外国での大規模市販後調査において、4 週間以上の中断後に経口避妊薬の服用を再開した時、又は 4 週間以上の中断後に別の経口避妊薬に切り替えた時に、静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後 3 ヵ月間が特に高かったとの報告がある 90,91)。
15.1.2 外国での疫学調査の結果、経口避妊薬の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
（解説）
外国での疫学調査結果及び国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（治療用）の使用上の注意に基づき記載した。経口黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤共通の注意事項である。
［乳癌］
25 ヵ国で行われた経口避妊薬服用者を対象とした疫学調査の結果、現在経口避妊薬を服用している女性は経口避妊薬を服用したことがない女性と比較するとリスクは 1.24 倍であり、また、経口避妊薬服用を中止してからのリスクは、中止後 1～4 年で 1.16 倍、中止後 5～9 年で 1.07 倍、中止後 10 年以降では 1.01 倍に減少すると報告されている 26)。
経口避妊薬服用開始年齢別の乳癌発現リスクは、20 歳未満で 1.22 倍、20～24 歳で 1.04 倍、25
～29 歳で 1.06 倍、30～34 歳で 1.06 倍、35 歳以上で 1.11 倍であったが、傾向検定で有意差は認められなかった 26)。
［子宮頸癌］
疫学調査において、経口避妊薬を服用したことのある女性は経口避妊薬を服用したことがない女性と比較すると、子宮頸癌のリスクは 1.3～2.1 倍と推定される 27-30)。なお、経口避妊薬開始年齢別のリスクは、20 歳未満で 3.3 倍、20～24 歳で 1.6 倍、25～29 歳で 1.2 倍、30～34 歳で 1.1 倍、
35 歳以上で 1.9 倍と 20 歳未満と 35 歳以上でリスクの増加が認められたと報告されている 30)。
一方、25 歳以上の服用者を対照（リスク値 1.0）とした場合、リスクは 16 歳以下で 1.1 倍、17～
20 歳で 1.0 倍、21～24 歳で 1.0 倍となり、服用開始年齢の違いによるリスクの有意な増加は認められないとの報告もある 28)。
（参考）子宮頸癌の発症リスクはヒトパピローマウイルス感染が最も強い因子であるとの報告がある 92,93)。

63

15.1.3 外国で、経口避妊薬を 2 年以上服用した場合、良性肝腫瘍が 10 万人当たり 3.4 人発生するとの報告がある。
また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍（肝癌）の発生率は極めて低く、100 万人当たり 1 人に満たない。
（解説）［良性肝腫瘍］
外国での疫学調査の結果、経口避妊薬の服用期間が長くなると良性肝腫瘍のリスクは上昇（1 年以下の服用者を 1 とすると、1～3 年で 1.3 倍、3～5 年で 2.5 倍）するとの報告がある 54)。また、経口避妊薬を長期間（2 年以上）服用した場合の良性肝腫瘍の発生頻度は 10 万人当たり 3.4 人と推定されるとの報告がある 42,94)。良性肝腫瘍は無症状であり、他の疾患の診断、治療中に発見されることが多いものの、肝腫大、右季肋部痛を訴えるケースもある。また、この疾患の特徴として、腫瘍が破裂して腹腔内出血を引き起こすことがあるので十分な注意が必要である 95)。
［悪性肝腫瘍］
外国での疫学調査の結果、7 年までの経口避妊薬服用では悪性肝腫瘍のリスクの上昇は認められなかったが、8 年以上の服用者では発生率が増加すると報告されている 55,96)。しかし、米国においては悪性肝腫瘍は極めて稀であり、経口避妊薬服用によるリスクは 100 万人当たり 1 人に満たないと報告されている 42)。
15.1.4 外国で、経口避妊薬の服用により全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化、アナフィラキ
シー、溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれたとの報告がある。
（解説）［全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化］
外国において SLE が悪化したと報告されている 97)。SLE は代表的な自己免疫疾患の一つで、その発症原因は不明だが、20～30 歳以上の女性で多いことから発症に女性ホルモンの関与が考えられている。
［溶血性尿毒症症候群（HUS）］
外国において HUS が発症したとの報告がある 98)。経口避妊薬との関連性は明らかではない。また、HUS は血栓性微小血管障害に分類される極めて稀な症候群である。
15.1.5 外国で、経口避妊薬の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力・視野の変化、装用時の不快感等がみられたとの報告がある。
（解説）性ホルモンの角膜に及ぼす影響を検討するために性周期に伴う角膜の厚みの変化を観察した結果、性周期の変化に伴って角膜厚が変化する（排卵後数日間は角膜厚が増加し、月経開始日に向かって減少する）ことが観察されている 99)。また、FDA 添付文書ガイダンスでは、経口避妊薬服用者でコンタクトレンズを着用している場合、不快感を生じることがあると記載されている 42)。
15.1.6 調節卵巣刺激の前周期に低用量卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤を投与した場合の生産率及び継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある 11)。
［5. 参照］
（2）非臨床試験に基づく情報
該当資料なし64

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
1．薬理試験
（1）薬効薬理試験（「Ⅵ. 薬効薬理に関する項目」参照）（2）安全性薬理試験 100,101)
安全性薬理試験結果から、LNG/EE 配合剤は、中枢神経系、呼吸器系及び循環器系、自律神経系、消化器系、泌尿器系及び生殖器系、血液系並びにその他の試験項目に対して臨床上問題となる副作用を惹起しないと考えられた。
なお、投与量は LNG/EE 比 50/30 で、LNG＋EE 合計量として表記した。
1）中枢神経系に及ぼす影響
試験方法

使用動物

投与
経路

1）一般症状Irwin の多次元行動観察法
に準拠

マウス

経

口

3

48 mg/kg：無影響
160 mg/kg 以上：自発運動の軽度低下、正向反射の軽度抑制、軽度の散憧
480 mg/kg 以上：体温低下
1600 mg/kg：上記以外には無影響

2）自発運動アニメックスを用いた運動
量測定

マウス

経

口

10

48 及び 160 mg/kg：無影響
480 mg/kg：低下

マウス

経

口

10

0.48 〜 16 mg/kg：無影響
48 〜 480 mg/kg：延長

最大電撃痙攣

マウス

経

口

10

48 〜 480 mg/kg：無影響

ペンチレンテトラゾール
痙攣

マウス

経

口

10

48 mg/kg：無影響
160 及び 480 mg/kg：抑制

ストリキニーネ痙攣

マウス

経

口

10

48 〜 480 mg/kg：無影響

酢酸 writhing 法

マウス

経

口

15

48 及び 160 mg/kg：無影響
480 mg/kg：writhing 数減少

Haffner 変法

マウス

経

口

10

48 〜 480 mg/kg：無影響6）筋弛緩作用Courvoisier らの懸垂法

マウス

経

口

10

48 〜 480 mg/kg：無影響

7）協調運動Dunham らの回転棒試験

マウス

経

口

10

48 〜 480 mg/kg：無影響8）馴化作用Tedeschi らの闘争行動

マウス

経

口 20（10 対） 48 〜 480 mg/kg：無影響

9）体温

正常体温

ラット

経

口

6〜8

16 〜 480 mg/kg：無影響

マウス

経

口

10

48 〜 480 mg/kg：無影響

試験項目3）ヘキソバルビタール
睡眠4）抗痙攣作用5）鎮痛作用10）抗オキソトレモリン
振戦作用

動物数
（/群）

結果

11）脊髄反射

頸髄切断、ガラミン不動化
脛骨神経刺激時の脊髄反
射電位

ネコ

腹腔内

6

48 mg/kg：単及び多シナプス反射電位及び後根反射電位に無影響12）脳波

慢性実験（無麻酔、無拘束）

ウサギ

腹腔内

3

48 mg/kg：大脳皮質運動領、扁桃核及び海馬の自発脳波に無影響、またベル音刺激による覚醒反応に無影響、行動上餌摂取量減少

急性実験（ガラミン不動化）

ウサギ

腹腔内

3

48 mg/kg：大脳皮質運動領、扁桃核及び海馬の自発脳波に無影響、また中脳網様体刺激時の覚醒反応に無影響

動物種（系統）：マウス（雄性 ddY）、ラット（雄性ウィスター系）、ネコ（雌・雄性雑種）、ウサギ（雄性日本白色種）

65

2）循環器系及び呼吸器系に及ぼす影響
試験項目

試験方法

使用動物

投与
経路

動物数
（/群）

イヌ

静脈内

5

4.8 〜 48 mg/kg：心拍数及び呼吸数の一過性
の増加傾向

ラット

静脈内

5

4.8 〜 48 mg/kg：一過性の血圧下降
48 mg/kg：持続的な血圧下降、心拍数及び呼吸数の減少傾向イヌ

経 口

548 及び 160 mg/kg：無影響−

5

1.6 及び 4.8 x 10-6 g/mL：無影響
1.6 x 10-5〜1.6 x 10-4 g/mL：拍動数及び収縮力の低下

54.8 〜 48 mg/kg：気道抵抗及びヒスタミンによる気道抵抗増大に無影響

1）血圧、呼吸、心拍 麻酔動物
数及び心電図2）血圧、心拍数及び 無麻酔動物
心電図3）摘出右心房

拍動数及び収縮力を測定

モルモット

4）気道抵抗Konzett-Rössler 法

モルモット 静脈内結果

動物種（系統）：イヌ（雌・雄性雑種）、ラット（雄性ウィスター系）、モルモット（雄性ハートレー系）

3）自律神経系に及ぼす影響
試験項目

試験方法

使用動物

投与
経路

動物数
（/群）

結果

1）血圧反応

麻酔動物

イヌ

静脈内

5

4.8 〜 48 mg/kg：両側頸動脈閉塞及びノルエピネ
フリン、アセチルコリン及びヒスタミンによる血圧反応に無影響

2）節遮断作用

上頸神経節節前線維を電気刺激、瞬膜収縮

ネコ

静脈内

5

4.8 〜 48 mg/kg：無影響3）摘出平滑筋

空腸、Magnus 法

ウサギ

−

5

1.6 x 10-6 g/mL：無影響
1.6 x 10-5 〜 1.6 x 10-4 g/mL：自動運動を抑制

回腸、Magnus 法

モルモット

−

4〜6

1.6 x 10-6 g/mL：無影響
5.3 x 10-6 〜 1.6 x 10-4 g/mL：アセチルコリン、ヒスタミン、セロトニン、ニコチン及び BaCl2 による収縮を濃度依存的に抑制

輸精管、Magnus 法

ラット

−

5

1.6 x 10-6 〜 1.6 x 10-4 g/mL：ノルエピネフリンによる収縮に無影響

動物種（系統）：ラット（雄性ウィスター系）、モルモット（雄性ハートレー系）、ウサギ（雄性日本白色種）、
イヌ（雌・雄性雑種）、ネコ（雌・雄性雑種）

4）消化器系に及ぼす影響
使用動物

投与経路

動物数
（/群）

結果

1）生体位胃及び モルヒネ処置、ウレタン麻酔、フォ
小腸運動ーストランスデューサーで測定

イヌ

十二指腸内

4

48 及び 160 mg/kg：一定した影響なし

2）胃排出能胃内残存フェノールレッド量を指標

ラット

腹腔内

8

4.8 〜 48 mg/kg：無影響

3）腸管輸送能

活性炭末の小腸内移動距離を指標

マウス

経口

12

48 〜 480 mg/kg：無影響

4）胃液分泌

胃幽門部結紮法

ラット

経口

8

48 及び 160 mg/kg：無影響
480 mg/kg：抑制5）唾液分泌

口腔内に挿入したキムワイプ重量の増加を指標

ラット

静脈内

6

4.8 〜 48 mg/kg：無影響6）胆汁分泌

総胆管にカニューレを挿入し、分泌
量計測

ウサギ

静脈内

4

4.8 〜 48 mg/kg：無影響

試験項目

試験方法

動物種（系統）：マウス（雄性 ddY）、ラット（雄性ウィスター系）、ウサギ（雄性日本白色種）、イヌ（雌・雄性雑種）665）泌尿器系及び生殖器系に及ぼす影響
試験項目

試験方法

投与 動物数
経路 （/群）

使用動物

結果

備考

1）尿量及び 35 mL/kg 生理食塩 ラット a)
尿中電解 液負荷、5 時間尿
質量

経 口

7〜8

48 mg/kg：無影響
LNG 及び EE は 30 〜 300 mg/kg
160 及び 480 mg/kg：尿量及 で無影響
び尿中 Na＋及び Cℓ－量増加2）PSP 排泄 血清中 PSP 濃度を ラット a)
指標

経 口

10

48 及び 160 mg/kg：無影響
480 mg/kg：血清 PSP 濃度増
加3）生体位子 非妊娠及び妊娠子 ラット b)
宮運動宮、自動運動を等尺
性に測定

静脈内

4

4.8 mg/kg：無影響
16 及び 48 mg/kg：軽度抑制

ラット b)−

6

1.6 x 10-7 〜 1.6 x 10-4 g/mL LNG 及び EE は 10-7 〜 10-4 g/mL
：濃度依存的に抑制
で濃度依存的に抑制

ラット b)−

6

1.6 x 10-7 〜 4.8 x 10-6 g/mL
：軽度亢進
1.6 x 10-5 〜 1.6 x 10-4 g/mL
：収縮振幅減少及び収縮頻度増加4）摘出子宮 非妊娠子宮、運動
Magnus 法
妊娠子宮、
Magnus 法

LNG は 10-7 mg/mL 以上で軽度亢
進、EE は 10-7 〜 10-4 g/mL でLNG/EE 配合剤（配合比 50/30）と類似の作用動物種（系統）：ラット a)（雄性ウィスター系）、ラット b)（雌性ウィスター系）

6）血液系に及ぼす影響
試験項目

試験方法

1）血液凝固・線溶系 血液中の血液凝固・線溶系パラメーターを指標
2）溶血作用

in vitro での溶血

使用動物

投与 動物数
経路 （/群）

ラット

経

口
−

めん羊赤血球結果

848 〜 480 mg/kg：無影響

3

1.6 x 10-6 〜 1.6 x 10-4 g/mL：無影響

動物種（系統）：ラット（雄・雌性スプラグドーリー系）

7）その他の作用
試験項目

試験方法

使用動物

投与 動物数
経路 （/群）

1）神経筋接合部

横隔膜神経筋標本

ラット−

2）局所麻酔作用

刺激毛刺激時の皮膚局所 モルモット 皮収縮反応を指標内3）毛細血管透過性

色素透過性を指標

ラット

皮4）抗炎症作用カラゲニン足浮腫法

ラット

経5）胃粘膜障害作用

胃粘膜出血及び損傷の肉
眼的観察

ラット

6）免疫能

PFC 反応7）肝機能検査並びに脂質、 血清生化学検査
糖質及び蛋白質代謝結果

5

1.6 x 10-6 〜 1.6 x 10-4 g/mL：無影響

5

0.05 〜 5mg：無影響

内5

12.5 〜 1250μg：無影響口

10

48 及び 160 mg/kg：無影響
480 mg/kg：浮腫抑制

経

口

10

48 及び 160 mg/kg：無影響
480 mg/kg：軽度な胃粘膜障害

マウス

経

口

4〜5

48 〜 480 mg/kg：無影響

ラット

経

口

8

48 〜 480 mg/kg：無影響

動物種（系統）：マウス（雌性 BALB/c 系）、ラット（雄性ウィスター系）、モルモット（雄性ハートレー系）（3）その他の薬理試験
該当資料なし67

2．毒性試験（1）単回投与毒性試験
1）LNG/EE 配合剤の単回投与毒性試験（マウス及びラット）102)
マウス（ICR 系）及びラット（SD 系）に LNG/EE 配合剤を単回投与（経口、皮下又は腹腔内）
後 14 日間観察した。なお、LNG/EE 配合剤の LNG/EE 配合比は、A：50/30、B：75/40、C：
125/30 である。LNG/EE 配合剤で認められた変化は EE 単独投与の場合と質的な差がなく、主に EE の作用を反映するもので中枢神経系及び性腺系への影響であった。毒性発現量は臨床用量に比較し極めて大量であった。3 種の LNG/EE 配合剤を比較すると、ほぼ EE の配合比に対応した毒性の強さを示し、A≒B＞C の順であった。また、毒性はマウスに比較しラットでやや強い傾向を示した。しかし、性差は認められなかった。

動物種（系統）

マウス（ICR 系）

ラット（SD 系）

被験薬

投与経路

LNG/EE 配合剤 A

LD50 値（mg/kg）

匹数/群

雄

雌

経

口

8

2010

2130

皮

下

8

>8000

>8000

腹腔内

8

680

700

LNG/EE 配合剤 B

経

口

5

1880

2030

LNG/EE 配合剤 C

経

口

5

2330

2450

経

口

8

1140

1350

皮

LNG/EE 配合剤 A

下

8

>8000

>8000

腹腔内

8

610

480

LNG/EE 配合剤 B

経

口

5

1190

1260

LNG/EE 配合剤 C

経

口

5

2150

1920

LD50 値算出：Miller and Tainter 法（2）反復投与毒性試験
1）LNG/EE 配合剤の 1 ヵ月間経口投与毒性試験（ラット）103)
雌ラットに LNG/EE 配合剤 A（LNG/EE 配合比は 50/30）を 0.00032、0.016、0.8、40 mg/kg
で 1 ヵ月間経口投与したところ、体重増加抑制、貧血、血中コレステロール減少、肝細胞肥大、性周期消失、卵巣萎縮、腟粘膜細胞増生及び子宮膜肥厚などがみられた。しかし、これらは本剤のプロゲステロン作用あるいはエストロゲン作用などに関連するもので、大量投与に伴った変化であり、かつ、休薬（1 ヵ月間）によりほとんど回復したことから、臨床使用においては特に問題はないと思われた。最大無影響量は 0.00032 mg/kg と考えられる。
2）LNG/EE 配合剤の 3 ヵ月間経口投与毒性試験（ラット）104)
雌ラットに LNG/EE 配合剤 A（LNG/EE 配合比は 50/30）を 0.0004、0.04、0.4、4 及び 40
mg/kg で 3 ヵ月間経口投与したところ、大量投与で被毛状態悪化、体重増加抑制、貧血、血中
コレステロール減少及び肝細胞肥大などの変化とともに、性周期消失、卵巣萎縮、腟粘膜細胞増生、子宮内膜肥厚、乳腺発育及び下垂体ゴナドトロピン分泌細胞萎縮などがみられた。しかし、これらは本剤の主作用又はそれに関連したものとして予知された変化であり、かつ、休薬（1 ヵ月間）によりほとんど回復したことから毒性学的に注目されるものではなかった。最大無影響量
は 0.0004 mg/kg と考えられる。

683）LNG の 1 年間経口投与毒性試験（サル）105)
雌サルに LNG を 0.00025、0.025、0.25、2.5 mg/kg で 52 週間経口投与したところ、大量投与
で下痢、嘔吐、軟便、体重増加促進、性皮腫脹出現頻度減少、血中コレステロール減少、乳頭未発達、陰核突出、子宮壁肥厚、子宮脱落膜形成、子宮頚部腺性分泌亢進、子宮粘膜角化抑制、卵胞閉鎖及び黄体欠如がみられた。これらは LNG の性成熟や性周期に対する薬理学的な作用に基づくものであった。また、肝及び腎障害、乳腺の発育異常並びに血液凝固異常などはみられず、臨床使用に当たって特に問題となる毒性は認められなかった。最大無影響量は 0.00025 mg/kgと考えられる。
（3）遺伝毒性試験
1）LNG 及び EE の類縁物質の変異原性試験（in silico 試験）106)「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中 DNA 反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドライン」に準拠し、本剤の製剤中に存在が予想される有効成分の分解生成物の化学構造について、対象となる 13 物質（エチニルエストラジオール類縁物質 E1、同 E2、同 E3、同 E4、
同 E5、同 E6、レボノルゲストレル類縁物質 L1、同 L2、同 L3、同 L4、同 L5、同 L6、同 L7）の in silico 変異原性予測を実施した。変異原性試験結果を予測する（Q）SAR 法は、知識ベースの Derek 及び統計ベースの MultiCASE を用い、変異原性（Ames 試験）をエンドポイント
として対象物質の警告構造の有無を判断し、in silico 総合評価を行った。

In silico 予測の結果、対象となる本剤中の有効成分の分解生成物 13 物質のすべてについて化学構造に警告構造のないことが示されたことから、これら 13 物質には変異原性に関する懸念がな
いことが確認された。
（4）がん原性試験
該当資料なし（5）生殖発生毒性試験
該当資料なし（6）局所刺激性試験
該当資料なし（7）その他の特殊毒性
該当資料なし69

Ⅹ．管理的事項に関する項目
1．規制区分
製剤：処方箋医薬品
注）注意－医師等の処方箋により使用すること
有効成分：該当しない（レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール）
2．有効期間
有効期間：36 箇月
3．包装状態での貯法
室温保存
4．取扱い上の注意
20. 取扱い上の注意
アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて遮光して保存すること。
※アルミピロー包装開封後の PTP 包装での安定性試験を 3 ヵ月間実施し、規格内であった。
「Ⅳ. 6．製剤の各種条件下における安定性」の項参照

5．患者向け資材
患 者 向 医 薬 品 ガ イ ド：ありく す り の し お り：あり
その他の患者向け資材：「患者携帯カード」「ジェミーナ配合錠を服用される患者さんへ（月経困難症）」
6．同一成分・同効薬
同一成分：アンジュ 21 錠・28 錠、トリキュラー錠 21・28、ラベルフィーユ 21 錠・28 錠
同 効 薬：ノルエチステロン・エチニルエストラジオール配合剤
ドロスピレノン・エチニルエストラジオール ベータデクス配合剤
7．国際誕生年月日
2018 年 7 月 2 日
8．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
製造販売承認年月日：2018 年 7 月 2 日
承認番
号：23000AMX00484000
薬価基準収載年月日：2018 年 8 月 29 日
販 売 開 始 年 月 日：2018 年 10 月 4 日
9．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
2022 年 3 月 11 日
公知申請により、「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」について「効能又は効果」
及び「用法及び用量」追加が承認された。

70

10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容〈月経困難症〉
再審査結果通知年月日：2023 年 9 月 6 日
医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第 14 条第 2 項第 3 号イからハまで（承認拒否事由）のいずれにも該当しない。
11．再審査期間〈月経困難症〉
4 年間（2018 年 7 月 2 日～2022 年 7 月 1 日）
12．投薬期間制限に関する情報
本剤は、投薬（あるいは投与）期間に関する制限は定められていない。
13．各種コード
名

称

包

装

ジェミーナ配合錠
63 錠［PTP 21 錠×3］84 錠［PTP 28 錠×3］846112011

846112110

調剤包装単位
コ ー ド （01）04987846112097

04987846112196

販売包装単位
コ ー ド （01）14987846112018

14987846112117

H O T （ 13 桁 ） 番 号

1264623010101

1264623010201

統 一 商 品 コ ー ド
G S 1
コード

厚生労働省薬価基準収載
医 薬 品 コ ー ド

2482012F1025

個別医薬品（YJ）コード

2482012F1025

レセプト電算コード622646201

14．保険給付上の注意
本剤が避妊の目的で処方された場合には、保険給付の対象とはしないこと。

71

XI．文献1．引用文献1） de Bastos M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;（3）: CD010813.（PMID: 24590565）
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7） Kwiecien M, et al. Contraception. 2003; 67: 9-13.（PMID: 12521651）
8） Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003; 80: 560-563.（PMID: 12969698）
9） 承認時申請資料：一般社団法人日本生殖医学会：要望書（レボノルゲストレル・エチニルエスト
ラジオール配合錠）10） 承認時評価資料：第Ⅲ相長期投与試験-無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験（NPC-16-2 試
験）（申請資料概要 2.7.6.2）
11） Farquhar C, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 5: CD006109.（PMID: 28540977）
12） 承認時評価資料：健康成人女性への反復経口投与試験（NPC-16-1 試験）（申請資料概要
2.7.2.2）
13） 承認時申請資料：生殖医療に関わる医薬品の国内使用実態調査（2022 年 3 月 11 日承認、申請資料概要 2.5.1.5.1）
14） 生殖医療ガイドライン. 一般社団法人日本生殖医学会編, 2021; CQ7, 26-28.
15） 産婦人科診療ガイドライン 婦人科外来編 2020. 公益社団法人日本産科婦人科学会編, 2020; 104105.
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17） Horie S, et al. Fertil Steril. 2005; 83(5): 1530-1535.（PMID: 15866594）
18） 塚本國雄ほか, 薬理と治療 1992; 20: 2107-2129.
19） 塚本國雄ほか, 薬理と治療 1992; 20: 2131-2144.
20） 塚本國雄ほか, 薬理と治療 1992; 20: 2145-2153.
21） 承認時評価資料：LNG/EE 配合剤の分布に関する検討（蛋白結合性）（申請資料概要 2.6.4.4）
22） Sisenwine SF, et al. Drug Metab Dispos. 1975; 3: 180-188.（PMID: 238817）
23） Orme ML, et al. Clin Pharmacokinet. 1983; 8: 95-136.（PMID: 6342899）
24） Speck U, et al. Contraception. 1976; 14: 151-163.（PMID: 949892）
25） 承認時申請資料：LNG/EE 配合剤の排泄に関する検討（ラット）（2018 年 7 月 2 日承認、申請
資料概要 2.6.4.6）
26） Collaborative Group on Hormonal Factors in Brest Cancer. Lancet 1996; 347: 1713-1727.
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33） WHO. Lancet 1996; 348: 498-505.（PMID: 8757151）
34） WHO. Lancet 1996; 348: 505-510.（PMID: 8757152）
35） Petitti DB, et al. N Engl J Med. 1996; 335: 8-15.（PMID: 8637557）
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1760424）
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100） 宮坂克彦ほか, 薬理と治療 1990; 18: 2973-3005.
101） 承認時申請資料：LNG/EE 配合剤のウサギ脳波および行動に及ぼす影響（申請資料概要
2.6.2.4）
102） 承認時申請資料：LNG/EE 配合剤の毒性試験（単回投与毒性試験）（申請資料概要 2.6.6.2）
103） 承認時申請資料：LNG/EE 配合剤の毒性試験（30 日間投与毒性試験）（申請資料概要 2.6.6.3）
104） 承認時申請資料：LNG/EE 配合剤の毒性試験（3 ヵ月間投与毒性試験）（申請資料概要 2.6.6.3）
105）承認時申請資料：LNG/EE 配合剤の毒性試験（12 ヵ月間投与毒性試験）（申請資料概要
2.6.6.3）
106） 承認時申請資料：LNG/EE 配合剤の毒性試験（NPC-16 の不純物 13 物質の in silico による変異原性評価）（申請資料概要 2.6.6.8）

2．その他の参考文献
該当資料なし74

XII．参考資料
1．主な外国での発売状況
販売名：Amethyst
販売国：米国
上記品目は、ライセンス関係のない企業が販売している。また、本邦の承認内容と対象疾患が異なっている。
2．海外における臨床支援情報
該当資料なし75

XIII．備考
1．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報（1）粉砕
該当資料なし（2）崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当資料なし2．その他の関連資料「患者携帯カード」「ジェミーナ配合錠を服用される患者さんへ（月経困難症）」

76

JMN-04-IFTK
2023 年 11 月作成