＊＊2022年 3 月改訂（第2版）＊2020年10月改訂（第1版）

日本標準商品分類番号
8 7 4 2 9 1

結節性硬化症に伴う皮膚病変治療剤（mTOR阻害剤）

シロリムス外用ゲル剤
劇薬注）
処方箋医薬品

貯法：2〜8℃保存
有効期間：15箇月

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副作用

3．組成・性状

10％以上

組成

代謝・栄養

高トリグリセリド血症

神経系

錯感覚

製剤の性状

眼眼瞼紅斑、眼刺激、眼充血

色調

無色透明

血管障害

ほてり剤形

ゲル剤

呼吸器

鼻部不快感

胃腸障害

急性膵炎、口内炎

皮膚・皮下組織

皮膚乾燥 皮膚嚢腫、皮膚炎、ざ瘡様(30.4％）、 皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、ざ瘡(10.1 紅斑、そう痒症、発疹、そう痒性皮疹、脂漏性皮膚炎、％）
皮膚刺激、蕁麻疹、乾皮症、皮脂欠乏症、皮膚出血

添加剤

カルボキシビニルポリマー、エタノール、2 ,2 ,2 −ニトリロトリエタノール

4．効能又は効果

結節性硬化症に伴う皮膚病変

5．効能・効果に関連する注意
白斑、シャグリンパッチ及び爪線維腫に対する本剤の有効性は確認されていない。

＊ 全身・投与局所7．用法及び用量に関連する注意
1日あたりの最大塗布量については、以下を目安にすること。
1日最大塗布量5歳以下（0.8m2未満）

0.4g

6〜11歳（0.8m2以上1.3m2未満）

0.6g

12歳以上（1.3m2以上）

0.8g

治療開始12週以内に症状の改善が認められない場合には本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないこと。

皮膚擦過傷

15.2

非臨床試験に基づく情報
モルモットの皮膚光感作性試験において、光線過敏様皮膚反応を示すとの報告がある1）。［8参照］16．薬物動態妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
小児等
3歳未満の幼児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

16.1 血中濃度（1）12週間投与
日本人結節性硬化症患者30例（成人17例、小児13例）において、本剤を1日2回12週間顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、投与開始から4週後及び12週後に血中シロリムス濃度を測定し2）たところ、以下のとおりであった 。
測定
時期

10．相互作用併用注意（併用に注意すること）
臨床症状・措置方法

血小板数増加傷害・処置

15．その他の注意

9．特定の背景を有する患者に関する注意

薬剤名等

臨床検査

14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 皮膚以外の部位（粘膜等）には使用しないこと。また、眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。
14.1.2 創傷、皮膚感染症又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて塗布すること。

光線過敏症が発現するおそれがあるので、本剤の使用時は、日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。
［10. 2、15. 2参照］

10.2

適用部位 異常感、適用部位異常感覚、 適用部位疼
刺激感
適用部位腫脹、適用部位出 痛(27.0％） 血14．適用上の注意

8．重要な基本的注意

9.7

精子数減少

生殖器

通常、1日2回、患部に適量を塗布する。

年齢（体表面積）区分

蛋白尿

腎・尿路

6．用法及び用量

9.5

頻度不明

結膜炎、毛包炎、せつ、口腔ヘルペス

1g中シロリムス2mg

7.2

10％未満

感染症

有効成分

7.1

2018年 6 月

11．副作用

本剤の成分又はシロリムス誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

3.2

23000AMX00464000

販売開始注）注意−医師等の処方箋により使用すること

2． 禁忌（次の患者には投与しないこと）

3.1

承認番号

4週後

機序・危険因子

PUVA療法等 光線過敏症が発現する 本剤の使用により光感受性が増強されるおそれがの紫外線療法 おそれがある。
ある。
［8参照］

12週後

対象
集団

測定
例数

検出
例数

血中シロリムス濃度（ng/mL）
平均値±S.D.＊

成人

17150.24±0.08

小児13120.19±0.07

成人17110.27±0.12

小児13100.21±0.09＊：定量限界（0.1ng/mL）未満の症例は集計から除外した。

‑ 1 ‑

（2）52週間投与
シロリムス経口剤が併用されていない日本人結節性硬化症患者
93例（成人43例、小児50例）において、本剤を1日2回顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、投与開始から52週後まで血中シロリ
ムス濃度を測定したところ、以下のとおりであった3）。
測定
時期

対象
集団
成人
小児
成人
小児
成人
小児
成人
小児

12週後
26週後
39週後
52週後

測定
例数
4048384939493849

検出
例数3137283525351729

本剤との因果関係が認められ、軽度であった。
副作用の発現率は全体で72.3%（68/94例、143件）であった。主な副作用（5%以上）は適用部位刺激感（28.7%）、皮膚乾燥（25.5%）、ざ瘡（12.8%）、そう痒症（8.5%）、眼刺激（7.4%）、ざ瘡様皮膚炎及び紅斑（6.4%）、接触皮膚炎（5.3%）であった3）。

血中シロリムス濃度（ng/mL）
平均値±S.D.＊
0.44±0.64
0.27±0.21
0.25±0.21
0.28±0.29
0.24±0.16
0.28±0.30
0.29±0.15
0.25±0.14

18．薬効薬理18.1

腫瘍増殖抑制作用
ヌードマウスの結節性硬化症モデルにおいてシロリムスを経皮投与（軟膏剤を局所塗布）したとき、シロリムスは腫瘍増殖抑制作用を示すことが報告されている4）。

19．有効成分に関する理科学的知見
一般名：シロリムス（Sirolimus）
化学名：（1 , 9 , 12 , 15 , 16 , 18 , 19 , 21 , 23 , 24 , 26 , 28 , 30 ,＊：定量限界（0.1ng/mL）未満の症例は集計から除外した。

32 , 35 ）‑1, 18‑ジヒドロキシ‑12‑{（1 ）‑2‑［（1 , 3 , 4 ）‑4‑17．臨床成績30‑ジメトキシ‑15, 17, 21, 23, 29, 35‑ヘキサメチル‑11, 36‑ジオキ

ヒドロキシ‑3‑メトキシシクロヘキシル］‑1‑メチルエチル}‑19,17.1
17.1.1

サ‑4‑アザトリシクロ［30. 3. 1. 0 4, 9］
ヘキサトリアコンタ‑16, 24,

有効性及び安全性に関する試験

26, 28‑テトラエン‑2, 3, 10, 14, 20‑ペンタオン

国内第Ⅲ相試験

分子式：C51H79NO13

結節性硬化症患者62例（成人35例、小児27例）を対象としたプラセ

分子量：914.17

ボ対照二重盲検試験において、本剤又はプラセボを1日2回、12週間

構造式：顔面又は頭部の皮膚病変に塗布した。投与量は病変部50cm （両頬2の面積に相当）あたり0.125gを目安とし、年齢に応じて1日あたり、

H3C5歳以下：0.4g、6〜11歳：0.6g、12歳以上：0.8gを上限とした。ま

H

OH

H
O

た、各年齢区分の標準的な体格（体表面積）から大きく逸脱する場

H CH3合は、体表面積に応じて、体表面積0.8m 2 未満：0.4g、0.8m 2 以上

H

1.3m2未満：0.6g、1.3m2以上：0.8gを最大塗布量とした。主要評価項

Nのとおりであり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善が認めO評価
不能

0001（3.1）

H3C

群の主な副作用（5%以上）は適用部位刺激感36.7%（11/30例）、皮膚乾燥36.7%（11/30例）、そう痒症16.7%（5/30例）、ざ瘡6.7%（2/30例）であった2）。

H OHCH3CH3H

H性状：白色〜灰白色の粉末

融点：180〜185℃（分解）＊＊21．承認条件

21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

国内長期投与試験

22．包装

投与における安全性及び有効性を検討する非盲検、非対照試験にお10g［10g（チューブ）×1］

いて、本剤を1日2回顔面又は頭部の皮膚病変に塗布し、52週までの有効性を評価した。投与量は病変部50㎠（両頬の面積に相当）あた

23．主要文献

り0.125gを目安とし、下表に示す年齢区分に応じた1日あたりの最大

社内資料：シロリムス外用剤のモルモットにおける皮膚光感作性試験

塗布量を超えない範囲で塗布した。ただし、各年齢区分の標準的な（2018年3月23日承認、申請資料概要4. 2. 3. 7‑3）

体格（体表面積）から大きく逸脱する被験者については、体表面積

Wataya‑Kaneda M, et al.：JAMA Dermatol 2018；154（7）：781‑8

区分に応じて塗布量及び処方本数の上限値を規定した。

年齢（体表面積）区分

1日最大塗布量5歳以下（0.8m2未満)
6〜11歳（0.8m2以上1.3m2未満）
12歳以上（1.3m2以上)

0.4g

1ヵ月あたりの処方本数の上限
10g チューブ2本

0.6g

10g チューブ2本

0.8g

10g チューブ3本

社内資料：国内長期投与試験（2018年3月23日承認、申請資料概要5.3.5.2）
Rauktys A. et al.：BMC Dermatology 2008；8：1‑9

24．文献請求先及び問い合わせ先
ノーベルファーマ株式会社〒104‑0033

カスタマーセンター

東京都中央区新川1‑17‑24
フリーダイヤル：0120‑003‑140

血管線維腫の改善度（中央写真判定）の分布は表のとおりである。

52週

H

H3C H CH3H O
CH3 H3C H3C

O

火気に近づけないこと。

結節性硬化症患者94例（成人44例、小児50例）を対象とした、長期評価
時期OH OH

20．取扱い上の注意

副作用の発現率は本剤群で73.3％（22/30例、39件）であった。本剤

17.1.2OOHられた（p＜0.001：有意水準両側5%、Wilcoxon順位和検定）。

悪化H O

HO

目である12週後の血管線維腫の改善度（中央写真判定）の分布は表

改善度 例数（％）
群著明やややや（例数）
改善
不変
改善
改善
悪化
本剤
5131110（30例） （16.7）（43.3）（36.7） （3.3）
プラセボ
526000（32例）（15.6）（81.3）

O著明
やややや評価a）
改善率
改善
不変
悪化
改善
改善
悪化
不能
1336
15100049
65（20.0）（55.4）（23.1）（1.5）（0.0）（0.0）（0.0）（75.4）

例数26．製造販売業者等例数（%）a）「著明改善」又は「改善」の被験者の割合「有害事象に伴う中止がない症例」の割合（95%信頼区間）は97.9%（91.8〜99.5%）であった。「中止に至った有害事象」の発現率は全製造販売元

体で2.1％（2/94例）、成人で2.3％（1/44例）、小児で2.0％（1/50例）であった。2例とも投与開始後1週以内に認められ、成人の1例で眼刺激及び紅斑が各1件、小児の1例で接触皮膚炎が1件発現し、いずれも‑ 2 ‑RPA‑G2203‑2