信州医誌，72⑷：207～218，2024

綜説

骨肉腫に対する治療開発の歴史
岡 本 正 則＊
田中厚誌

根本和明
鬼頭宗久

出田宏和
青木
薫

吉田和薫
髙橋
淳

信州大学医学部運動機能学教室

History of the Development of Chemotherapy for Osteosarcoma
Masanori Okamoto, Kazuaki Nemoto, Hirokazu Ideta, Kazushige Yoshida
Atsushi Tanaka, Munehisa Kito, Kaoru Aoki and Jun Takahashi
Department of Orthopaedic Surgery, Shinshu University School of Medicine
Key words : osteosarcoma, adjuvant chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy
骨肉腫，術前化学療法，術後化学療法ある。しかし新たに骨肉腫と診断された患者の約10～

Ⅰ はじめに15 ％が，主に肺に転移性病変を有する。５年生存率は，

骨肉腫は，腫瘍細胞が骨を産生する髄内高悪性度肉1）

限局性骨肉腫の患者では70 ％以上であるが，転移ま腫と定義される 。骨を産生するため死後に化石となったは再発を示す患者ではわずか20 ％程度である。約40てからも長期にわたり形態学的構造が維持されやすく，年間標準治療に用いられる抗がん剤に変化はなく，生

人類では少なくとも170万年前から存在していたこと

存率も大幅には改善されていない。そのため新規治療が報告されている2）。さらに２億４千年前のカメの化法の開発が切に望まれている。

石からも骨肉腫は確認されており，最も古くから存在
3）

することが証明された悪性腫瘍である 。
骨肉腫の発生頻度は原発性悪性骨腫瘍の中で最も高い。米国における人口100万人当たり年間罹患率は，

本綜説では，骨肉腫に対する治療開発の歴史を振り返り，現在行っている我々の研究内容を概説する。
Ⅱ

骨肉腫に対する治療開発の歴史

０～24歳では約4.4例，25～59歳では約1.7例，60歳以骨肉腫に関する最初の包括的研究は，アメリカの上では約4.2例と報告されており，多くの症例は14～Gross らによる165例の長管骨発生原発性新生物に関4）

18歳で発症する 。日本整形外科学会による全国骨軟する1879年の報告と言われている7）。現代でいう骨巨部腫瘍登録への年間登録患者数は約200～300人であり，細胞腫や軟骨肉腫，ユーイング肉腫も含まれた解析で日本における発生頻度は米国と同程度と考えられていあったが，これらの腫瘍は肺に転移することが多く，6）る5）。男性の罹患率がやや高い（男女比1.3：１）。全リンパ節に転移することはあまりないことを指摘して身のどの骨にも発生しうるが，大部分は四肢の長管骨いる。病変の浸潤性と再発率の高さから局所治療は無骨幹端部に発生し，大腿骨遠位部（30 ％）と脛骨近位意味であり，病変から離れた位置での切断が行われて部（15 ％）の膝関節周囲，上腕骨近位部（15 ％）の順いた。当時の外科的治療は出血量が非常に多く，そのに多く，すなわち骨形成の盛んな成長板周囲に発生し死亡率は30 ％を超えていた。しかしそれでもなお，やすい。

予後を改善するためには早期の切断が推奨された。

現在の骨肉腫に対する標準治療は，手術による病変

骨軟部肉腫に対する薬物療法として最も古い報告はの完全切除と術前後の補助化学療法の組み合わせで1893年の Coley による Coleyʼs toxin である 8）9）。加熱＊処理した溶連菌とセラチア菌を用いた混合注射は骨肉

Corresponding author：岡本正則
松本市旭３-１-１

信州大学医学部運動機能学教室

E-mail : ryouyuma@shinshu-u.ac.jp

No. 4, 2024

〒390-8621

腫だけでなく，軟部肉腫や子宮頸がん，卵巣がん，腎がん，乳がん，大腸がんなどの多種多様な悪性腫瘍の207

岡本・根本・出田ら患者に投与された。現代の免疫療法にも通ずる毒素をは術前化学療法を行った。腫瘍細胞が産生した骨基質用いた治療は，手術不能な軟部肉腫の患者で最も良好を有する腫瘍は術前化学療法によって縮小しないため，な成績が得られたが，骨肉腫はこの治療に対する反応

その縮小率は当然ながら治療の効果判定の指標とはなが悪かった。

らなかった。しかし術前化学療法後に切除された腫瘍

1956年，Li と Hertz はメトトレキサートにより絨毛
10）

組織は組織学的に分析されたため，化学療法の効果をがんの遠隔転移が消失することを報告した 。これは組織学的反応によって推定することが可能となった。

化学療法によって寛解が得られた初めての固形腫瘍の

まず Huvos が，メトトレキサート，アドリアマイシン，

報告であり，化学療法の新しい時代の始まりであった。

ビンクリスチンを用いて Rosen が治療した患者の組

しかしその後，1960年代までは骨肉腫は化学療法には織学的所見について報告した20）。Rosen は組織学的効抵抗性とされており，四肢原発の骨肉腫に対しては診果判定を Grade Ⅰ：no effect から Grade Ⅳ：no histo­

断後すぐに患肢切断が行われることが多かった。しかlogic evidence of viable tumor の４段階に分類し，vi­

し限局性の骨肉腫の存在する部位よりも関節を跨いでable な腫瘍細胞が完全またはほぼ消失した Grade Ⅲ/

近位を切断しても，手術後に肺転移が出現することがⅣの患者の無病生存期間が viable な腫瘍細胞が多く多く，５年生存率は20 ％以下であった11）。

残存する Grade Ⅰ/Ⅱと比べ有意に長いことを観察した。この事実は，術後補助化学療法を受けた患者の無1970年代になると，Wang と Cortes はアドリアマイ病生存率の改善も，化学療法の直接的な結果であるとシン（ドキソルビシン）により転移性骨肉腫９例中３いう結論を支持するものであった19）。組織学的効果判

例で客観的奏功を認め，そのうち２例では50 ％以上

定により術前化学療法の反応不良例には，術後化学療

12）の縮小を伴う部分奏功を維持したと報告した 。また法をアドリアマイシンとシスプラチンの併用療法に変MD Anderson Cancer Center の Jaffe はメトトレキ

更することで，予後不良群の患者の予後を改善するこ

サートによる転移性骨肉腫10例中２例に部分奏功を，とが可能となった21）。

２例には完全奏功を認めたと報告した13）。これが骨肉腫に対する化学療法の始まりと言える。その後彼らは一方，この当時はまだ骨肉腫に対する化学療法には

New England Journal of Medicine 誌に限局性骨肉腫

懐疑的な意見も多かった。まず化学療法による毒性をに対する切断術の術後補助化学療法としての効果をそ管理することは困難を伴った。メトトレキサート濃度

れぞれ報告し，アドリアマイシンとメトトレキサートにを測定することもできず，骨髄抑制による細菌感染を

よって生存期間と無病生存期間が著しく延長することを制御するための G-CSF 製剤や広域スペクトルの抗生明らかにした14）
15）。そして Memorial Sloan-Kettering

物質もなかったため，副作用によって死亡する患者もCancer Center の Rosen は転移性骨肉腫の小児に対いた。そして前述のアドリアマイシンやメトトレキ

してメトトレキサートとアドリアマイシンを併用する

サートによる Cortes と Jaffe の骨肉腫に対する最初のことで，１か月以上の腫瘍の退縮効果持続を認めたと

報告12）-15）での１年無病生存率は60～85 ％であったが，報告した16）。

５年間の追跡調査後の報告では約40 ％に低下していその後 Rosen は，限局性の原発性骨肉腫に対してた22）23）。さらに手術単独の治療をした患者の３年全生

メトトレキサートとアドリアマイシンを併用するプロ

存率は1960年代の20～25 ％から1974年には50 ％まで

トコールを開発した。メトトレキサートの用量を徐々改善しており，他の施設から報告されている予後の改に増量することで良好な反応が得られる患者がいたこ

善は術後補助化学療法の結果ではないとする意見も

2とから，メトトレキサートの１回投与量（８-12 g/m ）と投与回数を増やし，切除検体の組織学的効果判定と予後はさらに改善した

17）
-19）

あった24）25）。
骨肉腫に対して補助化学療法の有効性が科学的に証。それと同時に，Rosen は

明され世界中で受けいれられたのは，手術単独で治療

原発性骨肉腫に対する術前補助化学療法の概念を開発した患者と Rosen の開発した術後補助化学療法を追17）した 。膝周囲の骨肉腫に対して神経血管束を温存し加した患者の転帰を比較した1986年と1987年の２つのつつ広範切除を行い，切断ではなく患肢温存手術を可

ランダム化比較試験の結果からだった26）27）。切断を含能とするため，カスタムメイドの人工関節を作製した。

む手術単独群の２年無病生存率は10～20 ％だったの

そしてその人工関節を作製するための期間に，Rosen

に対して，補助化学療法を受けた群は55～67 ％と良

208

信州医誌

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骨肉腫に対する治療開発の歴史好だった。さらに，ランダム化を拒否し比較試験に登リアマイシンと中用量のメトトレキサートを併用する録されなかった患者においても，手術単独群より補助術後補助化学療法が用いられた。Istituto Ortopedico

化学療法を受けた群の方が生存率は高い結果であった。

Rizzoli（IOR）の Bacci は，化学療法は局所再発の割Rosen によるメトトレキサートの増量が予後を改善

合とその出現時期には影響しないが，無病生存率が改するという考え方は，1980年代後半にメトトレキサー

善し，遠隔転移の出現時期が遅れることを報告した48）49）。

トの血中濃度測定が可能となりさらに詳細に研究されそして術前化学療法の Good responder に対して，術るようになった。Delepine は投与直後の最高濃度が後化学療法を短縮できるかどうかランダム化試験を

1000 μM 以上になるようにメトトレキサートの量を調行ったが，術後化学療法は Good responder であって節された患者では，組織学的効果判定と無病生存率がも短縮すべきではなく，アドリアマイシンを併用すべ良好であることを報告した

28）
29）

きと報告した50）。さらにメトトレキサートの増量は化。

学療法への反応を良好にすること，Poor responder
進行期骨肉腫に対するシスプラチンの効果は1977年
30）31）に初めて報告された。そして第Ⅱ相試験を含む多くの報告でその効果が確認された32）-35）。その後 Ettinger

に対して術後化学療法をアドリアマイシンとブレオマ
イシンに変更しても予後の改善は見られないことを報告している。

によって原発性骨肉腫に対する補助化学療法として導入された36）37）。さらに悪性黒色腫の患者に対するシス38）

プラチンの動注化学療法 が報告されると，骨肉腫にスファミドは，1980年代になって多剤併用療法として。シスプラ

進行期骨肉腫に対する活性が報告された51）52）。そしてチンの動脈内投与により，原発巣の奏効率は上昇し，その後 Benjamin は高容量のイホスファミドをボーラ

腫瘍近傍でのシスプラチンの血中濃度によってその機ス投与する用量依存性，スケジュール依存性の効果を対しても動注化学療法が研究された

39）
-41）

1970年代から小児の固形腫瘍に用いられ始めたイホ

42）

報告している53）54）。

序が説明された 。
Jaffe は小児におけるシスプラチンの動注化学療法を

イホスファミドは原発性骨肉腫に対してもメトトレ

検証し，シスプラチン動注とメトトレキサート静注のキサート，アドリアマイシン，シスプラチンの３剤

ランダム化比較試験を行った43）44）。シスプラチン動注（MAP）とともに術前後の化学療法へ併用されるよう化学療法による高い奏効率が報告され，その効果判定になったが，その効果に関してはいまだ議論が残って

45）

は Ayala によって病理学的に定義された 。Ayala はいる。そしてこれは新規治療開発の混乱期へとつな

前述の Huvos による分類を修正し，60 ％以上の腫瘍

がっていく。

細胞の壊死を化学療法による Definite tumor effect とし，
特に90 ％以上の腫瘍壊死を Complete tumor effect と多くの腫瘍で化学療法の強度（Dose Intensity；単定義した。さらに Raymond は化学療法後の標本を位時間当たりの薬剤投与量）を上げて予後を改善する“マッピング”し，化学療法の効果を分析する腫瘍処

取り組みがなされている。骨肉腫でもメトトレキサー

46）

理の手順について詳細に報告した 。その後の多くの

ト，イホスファミド単剤の用量を上げることで生存率

論文は90 ％以上腫瘍細胞が壊死した患者を Good re­は上昇するため，薬剤数の増加や投与期間の延長が試

sponder，それ以下の反応の患者を Poor responder とみられた。

して，術後補助化学療法に使用する薬剤を変更する根1986 年 か ら ド イ ツ の Cooperative Osteosarcoma

拠としている。また Jaffe と同じく MD Anderson Can­

Study Group（COSS）はイホスファミドを含む４剤

cer Center の Benjamin は，アドリアマイシンの毒性

併用の術前化学療法においてイホスファミドと併用す

は骨髄抑制と粘膜炎であり，シスプラチンの毒性は腎るシスプラチンの動脈内投与と静脈内投与を比較した

毒性と聴覚障害であることから，術前化学療法としてが，組織学的効果判定に有意差を認められなかった55）。

アドリアマイシンとシスプラチン動注化学療法を併用

その後 Bacci もシスプラチンの動注化学療法についてが可能と考え，実際に良好な予後が得られることを報検討を行った。シスプラチンの動脈内投与と静脈内投

47）

告した 。

与を比較した研究で，動脈内投与群では症状の改善が早く，組織学的効果判定が良好であり，局所再発が少アメリカと同様にイタリアでも1972年ころからアド
No. 4, 2024なかった。しかし，無病生存率には有意な差は認めら
209

岡本・根本・出田られなかった56）。

を短縮することで化学療法の強度を上げる試験を行っ

Bacci はまた術前化学療法に対する Poor responder

た。その結果，組織学的効果判定は有意に改善したが，に対して術後に他の MAP３剤に加えてイホスファミ

無増悪生存期間や全生存期間の増加はみられず，血小ドとエトポシドを含む化学療法を行い Poor responder

板減少などの血液毒性が増加した。この結果は組織学の予後を Good responder と同様に改善できると報告

的効果判定を全生存の代用アウトカムとすることにも

した

57）
58）

。日本でも1993年から多施設共同第Ⅱ相試験

疑問をなげかけることとなった65）。

である NECO（Neoadjuvant Chemotherapy for Os­
teosarcoma）-93J が，1995年から NECO-95J が実施さ
59）

４つの国際的な骨肉腫の研究グループである COG，れた 。術前化学療法として MAP３剤から開始し，画像

COSS，EOI，SSG は共同して European and Ameri­

診断による無効例および組織学効果判定の Poor res­can Osteosarcoma Study Group（EURAMOS）を結成

ponder に対してイホスファミドを追加した４剤で治療

し，欧米17か国325施設が2005年から６年間で2,260を行った結果，Good responder と Poor responder の例の切除可能な骨肉腫を集めた史上最大の共同研究で５年累積生存率に有意差はなく，MAP に対する Poor

ある EURAMOS-1を実施した66）-68）。まず全例に MAP

res­ponder にイホスファミドを追加することで予後が（メトトレキサート12 g/m2 ， アドリアマイシン75

改善される可能性が示された。しかしこれらの試験はmg/m2，シスプラチン120 mg/m2）で術前化学療法２

Poor responder をランダム化した試験ではないため，

コース行った。術後化学療法として，Good responder

術後レジメンの変更で Poor responder の予後を真にには MAP にインターフェロン α 追加の有無でランダム改善できるかどうかは不明のままであった。

化を行い，Poor responder には MAP にイホスファミド

Bacci は術前化学療法にもイホスファミドを併用しとエトポシド（IE）の追加の有無でランダム化を行ったが，組織学的効果判定は改善したものの，予測に反た。Good responder の1,041例中716例69 ％と，Poor60）

して無イベント生存率と全生存率は改善しなかった 。

responder の1,060例中618例58 ％がランダム化されさらに IOR と Scandinavian Sarcoma Group（SSG）

たが，どちらの群も MAP 群と追加治療群で生存率にの共同研究でも，術前化学療法からイホスファミドを有意差を認めることはなかった。ランダム化遵守率の追加すると腎毒性と血液毒性は増加したが，生存率の低さ，追加治療群での副作用による強度の低下，プロ61）

トコール治療終了後から画像診断までの期間の妥当性

改善は見られなかった 。
1993年から４年間で662例の症例を集めた Childrenʼsなど様々な考察がなされているが，少なくとも術前治

Oncology Group（COG）によるランダム化試験では，療に MAP を行った場合，Poor responder であって全例に MAP を標準レジメンとして，イホスファミドも術後化学療法に１コース14 g/m2または９g/m2，総and/or ミファムルチドを投与する群としない群の４投与量60 g/m2のイホスファミドとエトポシドを追加群に分けて解析を行った。標準治療にミファムルチド

することは推奨できないという結果であった。

を追加することにより全生存期間の延長がみられたが，
2

イホスファミド９g/m を５回追加しても無イベント
生存率や全生存率の延長はみられなかった

62）
63）

日本臨床腫瘍研究グループ（Japanese Clinical On­
cology Group ; JCOG）の骨軟部腫瘍グループも術後化。この学療法にイホスファミドを追加することの有効性を評

試験の556例を含む703例のレトロスペクティブな検討

価するため，2010年よりランダム化比較試験 JCOG0905

では，手術後21日以上経過してから化学療法を再開しを開始し，10年間で287例の症例を集めた。術前化学療法た患者の死亡率が有意に高いことが明らかになっていは MAP３剤で治療し，Poor responder を術後も MAP

64）

る 。手術後の化学療法再開が遅れると全体的な強度を継続する群と，MAP を減量し，１コース15 g/m2，は低下するため，やはり強度の維持は重要ということ

総投与量90 g/m2のイホスファミドを追加する群にラだろう。

ンダム化し比較した。EURAMOS-1よりも高い容量

一方，European Osteosarcoma Intergroup（EOI）のイホスファミドが追加されたが，MAP にイホスファ

は1993年から９年間にわたって504例の症例を集めた。

ミドを併用することは，MAP のみに比べて生存を改善

アドリアマイシンとシスプラチンの強度を上げるためせず，Hiraga は poor responder に対してイホスファに，通常３週間ごとに投与していた２剤を，２週間ご

ミドの追加は支持されないと報告している（ESMOとに投与することとし，薬剤の総量は同量のまま期間

Congress 2022）。

210

信州医誌

Vol. 72

骨肉腫に対する治療開発の歴史

近年骨肉腫に対しても分子標的薬が導入されている

つながることが知られているが，すべての骨肉腫に統

69）
-73）

。2019年には腫瘍血管新生（VEGFR1～3，TIE2），

一的な原因遺伝子は特定されていない 85）-87）。骨を産腫瘍微小環境（PDGFR，FGFR）および腫瘍形成（KIT，生する悪性腫瘍というあいまいな疾患定義が骨肉腫に

RET，RAF-1，BRAF）などのマルチキナーゼ阻害

多種多様な病因と生物学的特性をもたらし，転移の有剤であるレゴラフェニブに進行期骨肉腫に対する抗腫

無以外の予後の特徴に基づいた亜分類ができないこと

瘍活性が証明された

74）
75）。2020年には血管内皮細胞増が，評価すべき新規薬剤の選択を複雑にしている。

殖因子受容体２（VEGFR2），肝細胞増殖因子受容体

過去に実施された第Ⅲ相試験は無イベント生存や無（MET），AXL などのマルチキナーゼ阻害剤であるカ病生存，全生存を腫瘍評価項目としていた。そのためボザンチニブもまた進行期骨肉腫に対しての抗腫瘍活臨床試験の評価に数年を要するため，治療開発に長期76）性が証明されている 。しかし，日本ではまだすべて間かかることも新規薬剤開発の障害となっている。
さらに，異常な骨を産生する骨肉腫では化学療法がの分子標的薬に骨肉腫の保険適応はない。
免疫療法もまた進行期骨肉腫に対して研究されてい奏功した結果としても骨形成がみられることがあり，る。免疫チェックポイント阻害剤であるペンブロリズ

治療過程における骨形成において相反する事象が共存

マブは，単剤（2017年）77）でも，従来の細胞毒性化学する。近年，分子標的剤や免疫チェックポイント阻害

療法剤であるシクロホスファミドとの併用療法（2019

剤などの臨床研究に骨肉腫が組み込まれることが増え78）年） でも骨肉腫への活性は限定的であることが示さてきたが，腫瘍サイズを基にした Response Evaluation

れた。腫瘍浸潤リンパ球（tumor infiltrating lympho­

Criteria in Solid Tumors（RECIST）が主要評価項目

cyte : TIL）を用いた養子免疫療法（TIL 療法）とニとして用いられることが多い88）。しかし一度産生されボルマブの併用療法は進行期骨肉腫の客観的奏効率，た骨組織は化学療法によって縮小しないため，RECIST

無増悪生存期間，全生存期間を延長する可能性が示さは原発性骨肉腫における全生存の代替エンドポイント

79）
80）

れている（2020年）。Nabil Ahmed は2015年に，細胞の増殖，分化，生存，代謝などに関わる受容体型
チロシンキナーゼの HER2を標的とした遺伝子改変キ
メラ抗原受容体 CAR-T 細胞療法の抗腫瘍活性を報告

としては不十分であり，肺結節などの再発病変に対しての有用性も検証されていない89）。
Ⅳ

骨肉腫と骨形成阻害因子スクレロスチン

している81）。信州大学医学部附属病院小児科では，さ我々は Wnt 経路の阻害因子であるスクレロスチン

らに効率的・安価・安全な CAR-T 細胞の製法と効果に注目して，骨肉腫に対する新規治療薬の開発を目指

82）

的な培養法を開発し ，非ウイルス遺伝子改変 HER2した研究を行っている。

CAR-T 細胞の医師主導治験を行っている。また原発

Wnt 経路は発生，成長，幹細胞の維持・分化，恒性骨肉腫に対しても，Poor responder に対して TIL

常性の維持など生体内の様々な現象を全身の組織で療法と従来の化学療法の併用療法が無病生存期間と全調節する。Wnt 経路には β カテニンを介する古典的

83）

生存期間を延長する可能性が報告されている 。
Ⅲ

骨肉腫の新規治療開発の難しさ

Wnt 経路と，それを介さない非古典的 Wnt 経路とが存在する（図１）。古典的 Wnt 経路は受容体 Frizzled と共受容体 Lrp5/6の受容体複合体を介して細胞内にシ骨肉腫は小児における原発性悪性骨腫瘍の中で最グナルを伝え，β カテニンを介して標的遺伝子の発現も頻度が高いが，年間発生率は100万人あたり２-３人を調節し，多くの細胞の増殖・分化を促進する。また程度であり希少がんと呼ばれている。さらに成人セン

その異常な活性化は腫瘍細胞の発生・増殖を促進する。

ターと小児センターの両施設で治療が分断され，管理

非古典的 Wnt 経路は細胞運動や極性決定に関与し，方法も異なっているため，大規模な臨床試験へのリク

その異常な活性化は腫瘍の細胞運動，浸潤能，転移をルートが制限されてきた。製薬企業にとって魅力のな促進する。これまでにスクレロスチンを除く多くのい症例数と，希少疾患に対する臨床試験を立案する難Wnt 阻害剤が臨床応用を目指して研究されているが，しさは，大規模な国際共同試験の実施をさらに困難な

全身の組織に作用するためその副作用の大きさが問題

84）ものにしている 。

となっている。

また網膜芽細胞腫の Rb 遺伝子や Li-Fraumeni 症候群の p53遺伝子を含む染色体の異常が骨肉腫の発生に
No. 4, 2024

古典的 Wnt 経路に対する阻害因子であるスクレロ
211岡本・根本・出田ら

図１ Wnt 経路
Wnt 経路は古典経路と非古典経路に分類される。異常な活性化により古典経路は腫瘍形成，転移を促進し，非古典経路は腫瘍細胞の運動，浸潤能，転移を促進する。

スチンは，骨細胞から分泌されるタンパク質である。

レロスチンを用いた悪性骨腫瘍の治療又は予防」が登骨組織に特異性が高く，骨芽細胞の古典的 Wnt 経路

録された。

を阻害することにより骨形成を抑制し骨粗鬆症の原因となる。これに対する抗スクレロスチン抗体は，骨形

スクレロスチンは骨形成を抑制するため，骨肉腫に成促進剤としてすでに骨粗鬆症治療に臨床応用されて対してこの研究で明らかになった抗腫瘍効果を発揮すいる。しかし，骨形成促進剤は過量投与により悪性骨るとともに，化学療法が奏功した結果としての骨形成腫瘍（骨肉腫）形成の危険性が報告されており，抗スも抑制する可能性がある。そのため腫瘍サイズを基に

クレロスチン抗体も悪性骨腫瘍形成の危険性が危惧さした RECIST での効果判定が可能になるかもしれなれる。これらのことから抗スクレロスチン抗体と逆のい。またスクレロスチンは骨組織特異性が高いことが作用を持つスクレロスチンは，悪性骨腫瘍に対して抑知られており，骨量減少以外の全身的な副作用は報告

制的に作用し，腫瘍の増大や転移を抑制（図２）する

されていない。そのため従来の細胞毒性性の化学療法作用を持つことが推測され，骨肉腫細胞株を用いた剤や分子標的薬，免疫療法との併用が可能と推測して

in vitro，in vivo での検証を行った。

いる。臨床応用に向けてさらなる解析が望まれる。

解析の結果，スクレロスチンは，マウスおよびヒトⅤ おわりに骨肉腫細胞株の古典的 Wnt 経路を抑制し，さらに増2024年現在，骨肉腫に対する Key Drug はメトトレ

殖能，遊走能を抑制することを明らかにした（図３）。

キサート，アドリアマイシン，シスプラチン，イホス

さらにマウスおよびヒト骨肉腫モデルマウスに対しス

ファミドの４剤であり，原発性骨肉腫に対する標準治

クレロスチンを腹腔内投与すると，腫瘍の増大が抑制

療は依然として MAP である。1980年代にこれらの多され，生存期間を延長する（図４）ことを明らかにし剤併用療法が開発されて飛躍的に上昇した骨肉腫の生90）

2021年に報告した 。この結果を基に2017年12月特許

存率は，約40年間治療成績の大幅な改善がみられていを出願し，2021年２月22日に特許第6841427号「スクない。さらなる治療成績の向上のためには，分子標的

212

信州医誌

Vol. 72

骨肉腫に対する治療開発の歴史

図２ 抗スクレロスチンは骨形成を促進する
過剰な骨形成の促進は骨肉腫発生の危険性を伴う。そのため骨形成を抑制するスクレロスチンが骨肉腫の発生・増大・転移を抑制するという仮説を立てた。

図３ スクレロスチンはヒト骨肉腫細胞株の増殖能と遊走能を抑制する
アラマーブル―アッセイ，スクラッチアッセイ，マイグレーションアッセイの結果。スクレロスチンはヒト骨肉腫細胞株の増殖能と遊走能を抑制した。

No. 4, 2024213

岡本・根本・出田ら

図４ スクレロスチンは骨肉腫モデルマウスの腫瘍体積の増大を抑制し，生存期間を延長する
骨肉腫モデルマウスに対するスクレロスチン腹腔内投与実験の結果。スクレロスチンは骨肉腫モデルマウスの腫瘍の増大を抑制し，生存期間を延長した。

薬や免疫療法など従来の細胞毒性化学療法剤とは異なにあたり様々なご支援とご配慮をいただいている信州

る機序を持つ薬剤の新規開発が望まれている。

大学バイオメディカル研究所齋藤直人教授，医学部運Ⅵ 謝

動機能学教室加藤博之名誉教授，髙橋 淳教授および

辞教室の先生方，実験助手椋野みどり様に厚く御礼申し

本稿の執筆の機会を与えてくださった委員・関係者上げます。

の皆様に深謝申し上げます。また日頃より研究を行う
文

献1） Fletcher CDM, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer : WHO classification oftumours of soft tissue and bone. pp 468, IARC Press, Lyon, 2013
2） Odes EJ, Randolph-Quinney PS, Steyn M, et al : Earliest hominin cancer : 1.7-million-year-old osteosarcoma from
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（Ｒ 6. 4. 1 受稿）

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