信州医誌，71⑹：423～443，2023

信州大学において審査された医学博士論文要旨
氏

名

学位授与
番
号

授与年月日

博

士

論

文

名

学位審査委員
主

査

副

査

竹内穂高

乙第1257号 Ｒ 4. 4.27 PIM1 is a poor prognostic factor for and poten- 清 水 公 裕tial therapeutic target in serous carcinoma of
the endometrium（PIM1は子宮内膜漿液性癌の予後不良因子であり，治療標的となる可能性
がある）

伊藤研一
菅野祐幸
吉田好雄

杉浦善弥

乙第1258号 Ｒ 4. 6.22 Prognostic value of CD34 expression status in 菅 野 祐 幸
patients with myxofibrosarcomas and undifferentiated pleomorphic sarcomas（粘液線維肉腫と未分化多形肉腫における CD34発現の予後予測因子としての価値）

中山
淳
髙橋
淳
久岡正典

八子武裕

乙第1259号 Ｒ 4. 7. 6 Role of Microelectrode Recording in Deep Brain 田 渕 克 彦
Stimulation of the Pedunculopontine Nucleus :A Physiological Study of Two Cases（脚橋核の脳深部刺激術における微小電極記録の役割：
２例の生理学的研究）

矢﨑正英
堀内哲吉
長島
久

北澤

健

乙第1260号 Ｒ 4. 7.13 Impact of single eyelid on superior visual field 村 田 敏 規（一重瞼が上方視野に及ぼす影響）

福島菜奈恵
工
穣
宮脇剛司

八塩章弘

乙第1261号 Ｒ 4. 9.14 Prevalence of Takotsubo Syndrome among Pa- 桑原宏一郎
tients Admitted to an Emergency Department（救急入院患者におけるタコツボ症候群の有病
率）

柴
祐司
川眞田樹人
松田直之

川上勝弘

乙第1262号 Ｒ 4.10.26 Intrathecal morphine exacerbates paresis with 髙 橋
increasing muscle tone of hindlimbs in rats
with mild thoracic spinal cord injury but without damage of lumbar α-motoneurons（モルヒ

淳

内藤隆文
川眞田樹人
川股知之

乙第1263号 Ｒ 4.11. 9 Comparison of prognostic impact of anticoagu- 山 田 充 彦
lants in heart failure patients with atrial fibrillation and renal dysfunction : direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists（心房細動と腎機能障害を合併する心不全患者における抗凝固療法の予後への影響の比較：直接経
口抗凝固薬とビタミンＫ拮抗剤）

関島良樹
柴
祐司
尾崎和幸

ネの髄腔内投与は，軽度の胸髄損傷を伴うラットにおいて，腰髄の α-運動ニューロンの損傷を伴わずに，後肢の筋緊張の増加を伴う脊髄損
傷後の不全麻痺を悪化させる）

酒井貴弘

No. 6, 2023423

審査学位論文要旨

石嶺南生

乙第1264号 Ｒ 4.12.14 Development of Free 25-Hydroxyvitamin D3 内 藤 隆 文
Assay Method Using Liquid ChromatographyTandem Mass Spectrometry（液体クロマトグ
ラフィー―タンデム質量分析法による遊離型
25-ヒドロキシビタミン D3測定法の構築）

田中直樹
上原
剛
井上克枝

道面尚久

乙第1265号 Ｒ 5. 2. 8 A Pilot Prospective Randomized Trial with Can- 小 泉 知 展
cer Fatigue Scale and Juzentaihoto for Cancerrelated Fatigue during Cisplatin-based Chemotherapy for Advanced Urothelial Carcinoma（進行尿路上皮癌に対するシスプラチンを用いた化学療法時の全身倦怠感に対して Cancer Fatigue Scale と十全大補湯を用いた予備的前向き
無作為化試験）

工
穣
田中直樹
三井貴彦

由井寿美江

乙第1266号 Ｒ 5. 2.22 Altered levels of salivary cytokines in patients 竹 下 敏 一with major depressive disorder（大うつ病患者における唾液サイトカインレベルの変化）

野見山哲生
梅村武司
渡邊衡一郎

得丸重夫

乙第1267号 Ｒ 5. 3. 8 Interferon regulatory factor-2 is required for 竹 下 敏 一
the establishment of the gut intraepithelial T
cell compartment（インターフェロン制御因子2は腸管上皮内Ｔ細胞集団形成に重要である）

平塚佐千枝
髙本雅哉
肥田重明

山下

乙第1268号 Ｒ 5. 3.22 Reduction of Severe Hypoglycemic Events 駒 津 光 久
Among Outpatients with Type 2 Diabetes Following Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Marketing in Japan （ Sodium-Glucose
Cotransporter２阻害薬上市後に本邦における２型糖尿病患者の重症低血糖頻度が減少した）

桑原宏一郎
田中直樹
櫻井晃洋

424

浩

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

PIM1 is a poor prognostic factor for and potential therapeutic target in serous carcinoma of
the endometrium（PIM1は子宮内膜漿液性癌の予後不良因子であり，治療標的となる可能性
がある）
竹

内

穂

高

（論文の内容の要旨）

走能，浸潤能の検討を行った。さらに，BALB/c ヌー【研究の背景と目的】子宮内膜癌（EMC：endometrial

ドマウスの ARK1皮下異種移植腫瘍に対し，SGI-1776

carcinoma）は増加傾向であり，組織型では類内膜癌

経口投与の抗腫瘍効果を検討した。

（EC：endometrioid carcinoma）の頻度が高く，漿液

【結果および考察】免疫染色による検討では，PIM1性癌（SC：serous carcinoma）の占める頻度は低いが，H-score は EC（ 中 央 値 90.0 ） よ り も SC（ 中 央 値

SC は EC に比較し悪性度が高く予後不良であること

122.5） で有意に高値であった（P＜0.0005）。EMCが問題である。SC に対しては，近年，HER2（human

全 体 で H-score 140（ 90 percentile 値 ） で 高 発 現

epidermal growth factor type 2）阻害薬 Trastuzumab（PIM1-high）と低発現（PIM1-low）を分類すると，と抗がん剤の併用療法の有用性が報告されているが，無増悪生存（PFS：progression-free survival），全生

治療効果は十分とは言えず，SC に対する新たな治療

存（OS：overall survival）とも PIM1-high で有意に法の開発は依然として重要な課題である。

不良であった（それぞれ P＝0.016，P＝0.001）。SC

Pim-1 proto-oncogene（PIM1）は JAK/STAT 経路

のみにおいても，H-score 140（75 percentile 値）でにより調節されるセリン・スレオニンキナーゼであり，分類すると，やはり PFS，OS とも PIM1-high で有リン酸化を介して MYC などの標的タンパク質の機能意に不良であった（それぞれ P＝0.003，P＝0.001）。

を調節し，細胞周期の進行，アポトーシス，転写活性COX 回帰分析では PIM1-high は進行期（Ⅲ，Ⅳ期）

化など，様々な細胞機能に関与すると考えられている。

とともに独立した予後不良因子であった。これらのこ

PIM1は白血病，悪性黒色腫，前立腺癌など，いくつとから，PIM1高発現は EMC，特に SC の悪性度上昇

かの癌で過剰発現し，進行や治療抵抗性への関与がに関与することが考えられた。

報告されている。さらに The Cancer Genome Atlas

そこで SC 細胞株を用いて PIM1機能の検討を行っ（TCGA）の統合ゲノム解析により SC との類似性がた。まず，ARK1細胞の PIM1発現を siRNA でノック見出されているトリプルネガティブ乳癌（TNBC：

ダウンさせたところ，細胞増殖能の低下（P＜0.001），

triple negative breast cancer）においても，PIM1の遊走能（P＜0.001）および浸潤能（P＜0.001）の低腫瘍増殖や抗がん剤抵抗性への関与が報告されている。

下が観察された。次に PIM1阻害薬 SGI-1776添加を一方，EMC における報告はない。そこで我々は EMC，行ったところ，SC 細胞株 ARK1，ARK2，SPEC2に

特に SC における PIM1の発現や機能，PIM1阻害剤

おいて IC50が１～５μM で細胞生存率を低下させた。

（SGI-1776）の効果を検討した。

また，SGI-1776投与は濃度依存的に ARK1細胞の遊【方法】倫理委員会承認のもと，信州大学で子宮全摘術

走および浸潤を減少させた。

を施行された EMC133例（EC Grade1：62例，Grade2：

さらにヌードマウスの ARK1皮下異種移植腫瘍の21例，Grade3：20例，SC：30例）のホルマリン固定

増大は，SGI-1776経口投与により著明に抑制された

パラフィン包埋切片に PIM1免疫染色を施行し，核染色（P＜0.0005）。一方でマウスの体重増加は SGI-1776

強度を H-Score（histo-socre：0-300）として定量化し投与の有無で差がなく，明らかな有害事象は観察された後，無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）なかった。

との関連を評価した。次に，SC 細胞株 ARK1の PIM1

【結論】本研究により，PIM1が EMC，特に SC の新発現を siRNA で抑制し，増殖能（生存能），遊走能，規予後マーカーや治療標的となり得ることや，PIM1

浸潤能をそれぞれ WST-1アッセイ，膜貫通アッセイ，

阻害剤 SGI-1776が SC に対する分子標的薬となる可マトリゲル浸潤アッセイで検討した。また，SC 細胞能性が示された。

株 ARK1，ARK2，SPAC-1L および SPEC2に PIM1阻（論文審査の結果の要旨）

害剤 SGI-1776を添加し，同様に増殖能（生存能），遊

子宮内膜癌（EMC：endometrial carcinoma）は増

No. 6, 2023425

審査学位論文要旨

加傾向であり，組織型では類内膜癌（EC：endome-が亢進しており，PIM1高発現が独立した予後不良

trioid carcinoma）の頻度が高く，漿液性癌（SC：se-

因子となる可能性が示された。

rous carcinoma）の占める頻度は低いが，SC は EC

２．siRNA および PIM1阻害剤 SGI-1776による PIM1に比較し悪性度が高く予後不良であることが問題であ抑制により，SC 細胞の増殖能，遊走能，浸潤能がる。SC に対する新たな治療法の開発は依然として重抑制された。

要な課題である。こうした問題に対応すべく，The

３．SGI-1776経口投与により，SC 細胞のヌードマウ

Cancer Genome Atlas（TCGA）の統合ゲノム解析にス皮下異種移植腫瘍の増大が抑制された。

より SC との類似性が見出されているトリプルネガ

以上より，本研究により，PIM1が EMC，特に SC

ティブ乳癌（TNBC：triple negative breast cancer）の新規予後マーカーや治療標的となり得ることや，において，腫瘍増殖や抗がん剤抵抗性への関与が報告

PIM1阻害剤 SGI-1776が SC に対する分子標的薬となされている PIM1の発現や機能，PIM1阻害剤（SGI-

る可能性が示されたことを確認できた。したがって，

1776）の効果を EMC，特に SC において検討した。

主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

その結果，竹内穂高は以下の結論を得た。
１．PIM1は，子宮体癌の特に漿液性癌（SC）で発現

Prognostic value of CD34 expression status in patients with myxofibrosarcomas and undifferentiated pleomorphic sarcomas（粘液線維肉腫と未分化多形肉腫における CD34発現の予後予測因子としての価値）
杉浦（論文の内容の要旨）

善弥因子となるかどうかについても検証した。

【背景】軟部肉腫の20-25 ％は分化方向の不明な紡錘【症例と方法】広範切除された軟部 MFS/UPS 症例を形細胞肉腫 / 多形性肉腫であり，以前は悪性線維性組

対象とし，全例で CD34，desmin，SMA，S100，CK_

織球腫 malignant fibrous histiocytoma（MFH）と称

AE1/AE3，MDM2の発現を免疫染色で評価し，特定されていた。近年，粘液状成分の多い myxoid MFHの分化が認められた腫瘍を除外した。また，CD34陽が粘液線維肉腫 myxofibrosarcoma MFS と，また粘性例では STAT6，CD31，INI1の発現も検討し，孤液状成分の少ない non-myxoid MFH が未分化多形肉

立性線維性腫瘍，血管系腫瘍，類上皮肉腫を除外した。

腫 undifferentiated pleomorphic sarcoma（UPS）とLog-rank test による単変量解析，Cox 比例ハザードモ診断されるようになり，MFH という疾患概念は消失

デルを用いた多変量解析にて生存分析を行い，MFS/した。しかし，MFS と UPS を分ける特異的な遺伝子

UPS における予後予測因子を探索した。本解析にはＲ

異常は同定されておらず，また，粘液状成分の割合に（version 3.6.2）を使用した。

ついても Weiss らの診断基準では粘液状成分50 ％以【結果】192例の MFS/UPS が解析対象となった。それ

上の病変を MFS，Mentzel らの診断基準では粘液状成

らにおいて MFS を粘液状成分50 ％以上とする基準

分10 ％以上を MFS としており，腫瘍の診断基準はいと10 ％以上とする基準とで予後に差があるかを検証

まだ定まっていない。今回私は，Weiss らと Mentzel

した。Log-rank test で10 ％以上の基準を用いると，らの診断基準の有用性を比較検討した。また，MFS がMFS（n＝93）は UPS（n＝99）より有意に予後良好

UPS より予後が一般に良好とされているが，その科であったが（p＝0.03），50 ％以上の基準を用いると学的根拠は乏しく，現状では MFS/UPS に有用な予MFS（n＝59）は UPS（n＝133）より予後良好な傾後予測因子は明らかにされていない。さらに，MFS/

向があるに留まった（p＝0.1）。よって10 ％以上の基

UPS の症例の一定数が CD34陽性であることが知られ準が診断学的に優れていると判断し，この基準を用いており，孤立性線維性腫瘍，隆起性線維肉腫，乳腺葉て以下の解析を施行した。 すなわち，MFS 93例と状腫瘍では悪性転化と CD34発現喪失が関連すること

UPS 99例を対象とし，組織型（MFS vs. UPS）
，免疫が知られていることから，本研究では広範切除術を受染色での CD34や SMA の発現，年齢，性別，腫瘍径，けた MFS/UPS を対象に，CD34発現喪失が予後不良

腫瘍の部位，深達度，広範切除術時のリンパ節転移や

426

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

遠隔転移の有無，FNCLCC grade，切除断端の状態，

MFS/UPS は CD34＋SFCs 由来であり，CD34陰性の化学療法施行の有無を含む種々の因子が予後に与える

MFS/UPS は別の前駆細胞由来であって細胞の系統が影響を単変量解析にて検討した。その結果，組織型が異なる可能性もある。さらには，CD34に未知の肉腫

UPS（p＝0.027），CD34陰性（陰性は192例中160例）

細胞制御の分子機構があるために CD34陽性 MFS/

（p＜0.001），腫瘍径５cm 以上，深部組織への浸潤，

UPS は予後良好なのかもしれない。これらの点につリンパ節転移あり，遠隔転移あり，FNCLCC high

いて今後の検証による知見の蓄積が必要である。

grade が全生存率を有意に悪化させる因子であった。

【結論】分化方向の不明な紡錘形細胞 / 多形性肉腫に

多変量解析では，CD34陰性（hazard ratio＝3.327；

おいて，CD34発現状態は有意な予後予測因子である

95 ％ confidence interval，1.334-8.295），遠隔転移あことから，これらの腫瘍の病理学的評価において CD34

り，FNCLCC high grade は独立した予後因子として発現状態も加味されることが望ましい。

残った（hazard ratio＝1.084；95 ％ confidence inter-（論文審査の結果の要旨）

val，0.679-1.727）。さらに，全患者192例のうち予後

かつて malignant fibrous histiocytoma（MFH）と良好な CD34陽性群（n＝32）を除いた CD34陰性群診断された症例のうち， 粘液状成分の多い myxoid（n＝160）を対象として，組織型が UPS であること

MFH は粘液線維肉腫 myxofibrosarcoma（MFS），粘が全生存率に与える影響を単変量解析・多変量解析で液状成分の少ない non-myxoid MFH は未分化多形肉検討した。その結果，組織型が UPS であることが全腫 undifferentiated pleomorphic sarcoma（UPS）と生存率を悪化させる独立した予後因子となった（haz-して，近年再分類されるようになった。しかし，MFS

ard ratio＝1.574；95 ％ confidence interval，1.022-と UPS に固有の遺伝子異常は未同定で，また，粘液2.425）。

状成分の割合についても，Weiss らは50 ％以上の腫【考察】以上の結果より，① MFS と UPS を区別する

瘍を MFS，Mentzel らは10 ％以上を MFS としており，には粘液状成分10 ％をカットオフ値にするのが妥当

その基準も定まっていないことから，MFS と UPS のであり，② MFS/UPS と診断された全症例を対象とす

疾患概念はいまだ曖昧である。また，MFS が UPS よると，全生存率に影響する独立予後因子として，CD34

り予後良好とされるが，エビデンスは確立されていな発現（陽性 vs. 陰性）が残るものの組織型（MFS vs.

い。さらに，MFS/UPS の一部は CD34陽性であるこ

UPS）は脱落し，③ CD34陰性症例のみ対象とするととが知られており，孤立性線維性腫瘍，隆起性線維肉組織型（MFS vs. UPS）は独立予後因子として残ると腫，乳腺葉状腫瘍では悪性転化と CD34発現喪失が関言える。①は，MFS の診断には粘液状領域が少量で連することが報告されている。

も存在すれば十分なことを意味する。また，②と③よ

今回杉浦は，広範切除を受けた MFS/UPS192例をり，MFS/UPS と診断された症例のうち，CD34陽性

対象とし，まず，⑴ Weiss らと Mentzel らの診断基

群は全生存率の良好な群として扱うことができ，CD34

準の有用性を比較した。次に⑵ MFS vs. UPS の組織

陰性群では MFS と UPS とに分けることが予後の点

診断が真に予後に相関するか，また，⑶ CD34発現喪で妥当性があるものと考えられる。CD34陽性例が予失が予後不良因子となるかどうかについても検証した。

後良好な理由として，以下の二つの点が挙げられる。

その結果，以下の知見を得た。

まず生存分析の結果に基づけば，CD34陽性例は遠隔１．Weiss らの基準で MFS と UPS を分けると，全転移が有意に低頻度であって，化学 / 放射線療法に高生存率は UPS が MFS より不良な傾向だったが有感受性な傾向があるために予後良好であると推察され意ではなかった（p＝0.1）。Mentzel らの基準で分る。もう一つは，細胞・分子レベルでの考察した場合，けると，全生存率は UPS が MFS より有意に不良

線維芽細胞，筋細胞，骨・軟骨細胞に分化する間葉系であった（p＝0.03）。予後の観点から Mentzel ら

前駆細胞 CD34-positive stromal fibroblastic/fibrocyticの基準が Weiss らの基準より優れるものと考え，

cells（CD34＋SFCs）の存在が知られていることから，以降の解析では Mentzel らの基準を用いた。

CD34陽性の MFS/UPS は CD34＋SFCs に近く，CD34

２．全患者を対象とした単変量解析では，UPS の組

陰性の MFS/UPS は腫瘍の progression 或いは脱分化織診断（p＝0.03），CD34発現喪失（p＜0.001）が，が生じて CD34＋SFCs から遠ざかった細胞から構成

全生存率に有意に影響する予後不良因子であった。

される肉腫の可能性がある。あるいは CD34陽性の３．全患者を対象とした多変量解析では，CD34発現

No. 6, 2023427

審査学位論文要旨

喪失は全生存率を不良にする独立した予後因子とし６．CD34陰性群のみを対象として多変量解析すると，て残ったが（HR：3.33；95 ％CI：1.33-8.3），UPS

UPS の組織診断は全生存率を不良にする独立予後因の組織診断は脱落した（HR：1.084；95 ％CI：0.68-

子として残った（HR：1.57；95 ％CI：1.02-2.43）。

1.73）。

以上より，MFS/UPS の予後を評価するには，まず，４．MFS 群と UPS 群とに症例を分けて単変量解析を

CD34陽性群を予後良好群として扱い，CD34陰性群を行うと，CD34発現喪失は，MFS 群（p＝0.04）でMFS と UPS に分けることが望ましい。CD34陽性群

も UPS 群（p＝0.002）でも全生存率に有意に影響は軟部肉腫の新しい疾患概念となる可能性がある。まする予後不良因子であった。

た，軟部肉腫での CD34発現喪失が予後不良の性格を

５．CD34陽性群と陰性群に分けて単変量解析を行う

もたらす分子機構を今後解明できれば，新規薬剤の開と，CD34陽性群では MFS と UPS の全生存率に発等につながる可能性もある。したがって，主査，副有意差は無かったが（p＝0.4），CD34陰性群では査は一致して本論文を学位論文として適格であると認

UPS が有意に予後不良だった（p＝0.04）。

めた。

Role of Microelectrode Recording in Deep Brain Stimulation of the Pedunculopontine Nucleus :A Physiological Study of Two Cases（脚橋核の脳深部刺激術における微小電極記録の役割：
２例の生理学的研究）
八

子

武

裕

（論文の内容の要旨）

顕著な歩行障害を呈していた。ePPN は術前 MRI で【背景】 パーキンソン病（Parkinson disease： 以下

穿刺目標座標を設定し，定位脳手術手技により行われPD）において，すくみ足（freezing of gait：FOG）にた術中 MER で同定した。記録された神経細胞活動による歩行障害は大きく生活の質を損ねる一因となっついて，平均放電速度，バースト，および振動活動をている。これに対し，視床下核（subthalamic nucle-

分析した。臨床的評価は，1）Unified Parkinsonʼs Dis-

us：STN） や淡蒼球内節（internal segment of theease Rating Scale（UPDRS）Part Ⅲ，2）Gait andglobus pallidus：GPi） への脳深部刺激療法（deepFalls Questionnaire，3）Freezing of Gait Question-

brain stimulation：DBS）が広く行われているが，そnaire を術前，術後１か月，術後１年で評価した。

の効果は限定的であり比較的短期間で再悪化すること【結果】２名の手術において，MER により ePPN がが多い。近年，中脳―橋に存在する脚橋核（peduncu-

検出された。術後 MRI での計測で電極先端位置は症

lopontine nucleus：PPN）への DBS が FOG を含めた

例１では前交連―後交連（AC-PC）面より尾側12.6

歩行障害を改善することが報告されているが，少数例（左）/11.7（右）mm，第４脳室底より腹側5.1/8.2の報告であり，術中のターゲット確認や最適な刺激パ

mm，正中線より腹側9.4/9.0 mm だった。症例２でラメータを決定するための放射線学的・電気生理学的は，AC-PC 面の尾側19.5/15.2 mm，第四脳室底の手法についてはまだ議論が残る。

腹側4.1/5.0 mm，正中より6.9/8.6 mm 外側だった。

【目的】薬剤不応性 PD の患者に対する両側 PPN への視床下部より尾側９-10 mm 付近から持続性放電を特DBS において，効果的な刺激部位を特定するための徴とする神経細胞群が認められた。平均発火頻度は，

術中微小電極記録（microelectrode recording：MER）

ePPN では19.1±15.1 Hz（n＝18），PPN 近傍の推定の役割を評価するために，術中の電気生理学的マッピ

赤核（estimated red nucleus：eRN）では9.4±6.4

ングで収集した推定脚橋核（estimated pedunculo-

Hz（n＝5）で有意差はなかった（p＝0.18）。バース

pontine nucleus：ePPN）位置と神経細胞活動の相関ト特性に関しては，ePPN ではバースト頻度は73.7±を調査した。

84.6 burst/min ， バ ー ス ト 中 ス パ イ ク 率 は 29.6±【方法】薬剤不応性歩行障害を有する PD 患者２名に17.7 ％であった。eRN では，バースト頻度は61.0±

両側 PPN DBS を行った。それぞれの患者は以前に，

39.1 bursts/min で，バースト中スパイク率は57.3±

STN（症例１）と GPi（症例２）への DBS が実施さ

8.0 ％であった。バースト頻度に有意差はなく（p＝れて一定期間効果を得られたが，その後効果が低下し0.55）， バースト中スパイク率の差は有意であった

428

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨（p＝0.002）。手足の他動運動や口舌の自動運動時にでの計測で電極先端位置は症例１では前交連―後交

33 ％のニューロンの放電頻度が上昇した。術後の周連（AC-PC）面より尾側12.6（左）/11.7（右）mm，

波数10-30 Hz 双極刺激で両患者とも UPDRS の改善

第４脳室底より腹側5.1/8.2 mm，正中線より腹側を認めた。最適刺激部位の検討では ePPN 内あるい9.4/9.0 mm だった。症例２では，AC-PC 面尾側は近傍で刺激効果の違いはなかった。症例１では術後19.5/15.2 mm，第四脳室底腹側4.1/5.0 mm，正中から数か月に劇的改善を認めたが，一年後に再度症状より6.9/8.6 mm 外側だった。

が悪化した。症例２では術後早期の改善は軽度だった

２．視床下部より尾側９-10 mm 付近から持続性放電が３年間改善が得られた。

を特徴とする神経細胞群が認められた。平均発火頻【結論】PPN DBS は，薬物療法と STN/GPi DBS と度は，PPN では19.1±15.1 Hz（n＝18），PPN 近の併用に治療効果不応の PD 患者においてもさらなる傍の赤核（RN）では9.4±6.4 Hz（n＝５）で有意治療効果利益をもたらす可能性がある。MER による差はなかった（p＝0.18）。バースト特性に関して

術中ナビゲーションは PPN の領域を検出するのに有は ，PPN で は バ ー ス ト 頻 度 は 73.7±84.6 burst/

効だが，この領域で観察される活動パターンが特徴的

min，バースト中スパイク率は29.6±17.7 ％だった。

でなく，放電パターンで隣接する核と区別することはRN では，バースト頻度は61.0±39.1 bursts/min，

困難な可能性がある。また周辺構造に刺激が伝播してバースト中スパイク率は57.3±8.0 ％だった。PPN

発生する副作用により刺激強度が制限されることも，と RN とでバースト頻度に有意差はなく（p＝0.55），

改善の可能性を阻む要因である。PPN DBS の最適なバースト中スパイク率の差は有意だった（p＝0.002）。

標的部位と刺激パラメータを確定するためには，PPN

３．術後10-30 Hz 双極刺激で両患者とも UPDRS のとその周辺の経路の役割を明らかにするなどさらなる改善を認めた。症例１では術後から数か月に劇的改研究が必要である。

善を認めたが，一年後に再度症状が悪化した。症例（論文審査の結果の要旨）

２では術後早期の改善は軽度だったが３年間改善がパーキンソン病患者はすくみ足など歩行障害により得られた。

大きく生活の質を損ねる。脚橋核（PPN）への脳深以上より，PPN DBS において MER は PPN の領域

部刺激電極療法（DBS）が歩行障害を改善する可能を検出するのに有効だが，観察される活動パターンは性があるが，そのターゲットの位置や刺激パラメータ

特徴的でなく，放電パターンで隣接する核と区別するについては一定の見解がない。このため進行性パーキ

ことは困難な可能性が示された。しかし，臨床的歩行

ンソン病患者２名を対象に PPN をターゲットとした障害の改善は得られており，薬物療法や他の神経核へ

微小電極記録（MER）を用いて DBS を行い，電極位の DBS などの治療効果不応の PD 患者においても治置と神経細胞活動の関係を調査した。その結果，以下療効果利益をもたらす可能性がある。したがって，主の結果を得た。

査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があ

１．MER により PPN が推定・検出され，術後 MRIるものと認めた。

Impact of single eyelid on superior visual field（一重瞼が上方視野に及ぼす影響）北澤健（論文の内容の要旨）

外科において重瞼術を行った，10代から20代で上眼瞼【背景と目的】厚ぼったい一重瞼は東アジア人に特徴

挙筋機能に異常がなく，疾患，外傷，眼瞼手術の既往的な眼瞼形態であり疾患とは考えられていない。しかのない一重瞼の男女。

しながら二重瞼を魅力的とする風潮もあり，重瞼術は【計測方法】瞼裂高の指標として palpebral edge reflex

広く普及している。我々は重瞼術後に視野が拡大した

distance（ERD）を，前頭筋の収縮度の度合いとしてと感じた患者を少なからず経験しており，二重瞼にな

brow reflex distance（BRD）を，術前および術後３ることによって視野が拡大すると仮説を立てて本研究

か月で測定した。計測は10 mm 角の定規を額に貼っを行った。

た状態でデジタル写真を撮影し，写真編集ソフト【対象】2015年１月～2020年８月に松波総合病院形成

photoshop を用いて0.1 mm 刻みで行った。

No. 6, 2023429

審査学位論文要旨

ゴールドマン視野計による計測は術前の通常の状態

テープ時，テープ時，術後の中央値はそれぞれ38.5度，および瞼をテープで引き上げて額に貼りつけた状態と，57.5度，56度であった。視野面積，視野角ともに術前術後３か月に通常の状態で計３回測定した。テープで非テープ時と術後では有意差を認めた。

瞼を引き上げての計測は眼瞼以外に視野の狭小化をきたす障害がないことを示すためであった。
上方視野面積をゴールドマン視野検査票の V4eisopter の上半分の楕円形の面積で表すことにして，

術前非テープ時の ERD と上方視野面積，ERD と上方視野角の大きさには正の相関関係を認めたものの，術後の ERD と上方視野面積，ERD と上方視野角の間には相関関係が認められなかった。

その楕円の面積を内接する13角形の面積で近似するこまた，中央値が2.7 mm となる，ERD が２mm よととした。13角形の面積は15度刻みで区切られる12個

り大きく４mm 未満にあった術前15眼瞼と術後17眼瞼の三角形の集合体と考えられ，一般に斜辺ａ，ｂ，とでは上方視野面積がそれぞれ35,079度2，50,563度2と，その鋏角15度を有する三角形の面積は sin 15°ab と定瞼裂高が同程度であるにも関わらず上方視野は術後の義される。12個の三角形の各辺の長さは V4e isopter

二重瞼群の方が有意に広かった。

が各子午線と交差する値であり，それらを０度から順【考察】 一重瞼が手術によって二重瞼になることにに d1，d2，d3，・・・，d13とすると，内接する13角

よって上方視野が拡大したのは眼瞼縁を超えて垂れ下形の面積は sin 15°（d1d2＋d2d3＋d3d4＋...d12d13）

がっていた皮膚に上眼瞼挙筋の作用が伝わり，開瞼ととあらわされるが，本研究で重要なのは視野面積の絶ともに後方に引かれることによって瞼裂高が拡大した

対値ではなく術前後の変化であるので，係数部分は無ためと考えられる。既に眼瞼下垂症や眼瞼皮膚弛緩症

視して変数部分である d1d2＋d2d3＋d3d4＋…d12d13の患者において瞼裂高と上方視野との間には正の相関の値のみを比較した。

関係があることが報告されているが，本研究でも術前

また，視野計において鉛直方向の値を上方視野角との一重瞼では同様の相関関係が認められた。また，術定義し，術前後での ERD，BRD，上方視野面積，上

前非テープ時の上方視野角が正常範囲を大きく下回っ

方視野角を比較し，ERD と上方視野面積，ERD と上ていた結果からも，本態的には一重瞼は眼瞼下垂とは方視野角との相関を調べた。また，瞼裂高が同程度で異なるものの，臨床的には酷似している。

あった場合の一重瞼と二重瞼での上方視野の違いを比瞼裂高が同じであれば二重瞼よりも一重瞼の方が上較するために ERD が2.0～4.0 mm の範囲内の上方視方視野が狭いのは，図６に示した如く上眼瞼の最下点

野面積の比較を行った。

がわずかながら前方に位置することによって上方視野【統計解析】結果は中央値（範囲），［四分位範囲］でを妨げているためと推測している。

示し，術前後の ERD，MRD，上方視野面積，上方視

一重瞼は単に整容上の主観的な問題のみならず，上野角の比較をフリードマン検定，およびウィルコクソ

方視野が狭いという視機能にかかわる問題も内包してン符号順位和検定で P＜0.01をもって有意差ありとしいる。

た。また，ERD と上方視野面積，上方視野角との相（論文審査の結果の要旨）

関係数をスピアマンの順位相関係数の検定で求めた。

厚ぼったい一重瞼は東アジア人に特徴的な眼瞼形態【結果】本研究に含まれたのは男性５名女性15名の計であり疾患とは考えられていない。しかしながら北澤

20名40眼瞼で中央値年齢は21歳であった。14名が慢性は重瞼術後に視野が拡大したと感じた患者を少なから的な頭痛を訴えていたが，術後は全員において消失なず経験しており，二重瞼になることによって視野が拡いし軽減していた。開瞼時に上眼瞼縁が露出していた

大すると仮説を立てて本研究を行った。検討方法はのは５眼瞼，皮膚によって隠れていたのは35眼瞼でゴールドマン視野計を用いて10～20代の一重瞼の日本あった。

人の上方視野を重瞼術前後で測定して比較した。

術前非テープ時，および術後の ERD の中央値はそ

また，開瞼時の上眼瞼の高さの指標として Edge Re-

れぞれ1.45 mm，3.4 mm，術前非テープ時，および

flex Distance（ERD），眉毛の高さの指標として Brow

術後の BRD の中央値はそれぞれ15.1 mm，14.4 mm

Reflex Distance（BRD）を術前後で計測した。

であった。また，上方視野面積は術前非テープ時，術そして以下の結果を得た。

前 テ ー プ 時 ， 術 後 の 中 央 値 が そ れ ぞ れ 34,443 度 2 ，１．対象は13～27歳，中央値年齢21歳の男女20名40眼

49,975度 2 ，50796度 2 であった。上方視野角の術前非瞼で上眼瞼挙筋機能は14～16 mm であり，すべて

430

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

が，術後の二重瞼では ERD と上方視野面積，上方の眼瞼で機能低下は認めなかった。

視野角との間に相関関係が見られなかった。

２．ERD の中央値は術前が1.45 mm，術後は3.4 mm

７．ERD が同程度であれば上方視野面積は一重瞼よと有意に拡大していた。

りも二重瞼の方が広かった。

３．BRD の中央値は術前が15.1 mm， 術後は14.4

８．術前20名中14名が訴えていた慢性頭痛は術後すべ

mm と有意に短縮していた。
４．上方視野面積の中央値は術前が34,443度2 ，術後て消失ないし軽減していた。

2

以上より一重瞼は単に外見上の問題のみならず，上が50,796度 と有意に拡大していた。
５．上方視野角度の中央値は術前が38.5度で正常とさ方視野の狭小化という視機能面での短所や，開瞼を代れる55度以上に達していなかったが，術後は56度と償するための前頭筋の断続的収縮を原因とした慢性頭正常化し，しかも有意差をもって増大していた。

痛という健康上の問題を包含する可能性を示唆した初６．術前の一重瞼では ERD の値が大きいほど上方視の研究であり，主査，副査は一致して本論文を学位論

野面積，上方視野角ともに大きくなる傾向があった文として価値があるものと認めた。

Prevalence of Takotsubo Syndrome among Patients Admitted to an Emergency Department（救急入院患者におけるタコツボ症候群の有病率）
八

塩

章

弘

（論文の内容の要旨）

た身体ストレスの内訳は，低糖昏睡，急性下痢症に伴【背景と目的】タコツボ症候群（TTS）は急性冠症候う急性腎障害，痙攣発作，細菌感染症，腸閉塞，喘息群に類似する，急性な可逆性の左心不全として1990年

発作，上腸間膜動脈閉塞症，頭部外傷，ヘビ咬傷，上に初めて報告された。以降，様々な疾患に伴って発症

気道閉塞，反発性腹膜炎，予定肝切除術，硬膜外麻酔

することが知られてきた一方，未だその疫学的な報告であった。二次性 TTS 群のうち，６例には先行する

は蓄積段階にある。本研究により，三次救命センター

精神的ストレスを認めた。

に入院した患者における，TTS の有病率および臨床

胸部症状を呈した割合は一次性 TTS 群で92 ％で的特徴を明らかにする。

あったのに対し，二次性 TTS 群では25 ％のみ（p＜【方法】対象は2003年４月から2014年３月までの期間

0.001）であった。従って一次性 TTS 群の多くは胸に当院救命センターに入院した全患者とし，単施設前部症状が診断の端緒となったのに対し，二次性 TTS

向き観察研究の事後解析を行った。TTS が疑われる群の多くは肺水腫や心電図異常，低血圧などの客観的兆候を呈する全ての患者に TTS のスクリーニングと所見が診断の端緒となっていた。APACHEII スコア

して心臓超音波検査を行い，Mayo 診断基準を用いて（P＝0.002），入院期間（P＝0.018），ICU 滞在期間（P＝TTS の診断を行った。TTS と診断された患者のうち，0.006）は二次性 TTS 群で有意に高く（P＝0.002），

TTS が入院の端緒となったものを一次性 TTS 群，他

不整脈の出現率も二次性 TTS で高い傾向にあったの身体疾患に合併して TTS を発症したものを二次性（P＝0.067）。死亡例は１例（上腸間膜動脈閉塞症に

TTS 群として，臨床的特徴を比較した。

伴う多臓器不全）であった。

【結果】14,178人の救急入院患者のうち，TTS と診断【考察】救急入院患者における TTS は，有病率0.23

された患者は33人（男性36 ％，年齢中央値76（四分％であった。身体的疾患に合併した TTS の割合が高位範囲 70-80）歳）であり，有病率は0.23 ％であっ

く，その多くが胸部症状を欠いていた。胸部症状を訴た。冠動脈造影は施行不能な５例を除く28例に行った。

えない患者であっても，救急入院患者の評価の一環と心電図異常は診断時点で全例に認められ，ST 上昇がして，TTS のスクリーニングを行うべきである。

39 ％，陰性Ｔ波が48 ％，異常Ｑ波が24 ％，Ｒ波増高米国の予定外入院患者の0.02 ％に TTS を認めたと不良が18 ％であった。発症季節は秋が最多（39 ％）いう報告や，ICU 患者の0.9-26 ％に TTS が見られたであった。

という報告がある。本研究における有病率の違いは，33例の TTS のうち，一次性 TTS 群が40 ％，二次

母集団における重症度の相違や，見過ごされる TTS

性 TTS 群が60 ％であった。二次性 TTS 群に先行しが多く存在することに起因すると推測する。本研究でNo. 6, 2023431

審査学位論文要旨

は TTS の兆候を呈する全ての患者に心エコー検査を（論文審査の結果の要旨）

実施しており，ほぼ全ての TTS 症例を網羅している。

タコツボ症候群（TTS）は急性冠症候群に類似す

TTS は近年，TTS 自体の胸部症状が受診動機となる，急性な可逆性の左心不全として1990年に初めて報る一次性 TTS と，他の身体疾患に伴って発症する二告された。以降，様々な疾患に伴って発症することが次性 TTS に分類される。本研究でもこの分類に従っ知られてきた一方，未だその疫学的な報告は蓄積段階て TTS を分類した。本研究においては二次性 TTSにある。そこで八塩は，三次救命センターにおけるの割合が60 ％と既知の報告（40 ％）より高いのは，

TTS の有病率および臨床的特徴を明らかにすること

一般に二次性 TTS の見落としが多いが，本研究ではを目的とし，単施設前向き研究の事後解析を行った。

ほぼ全てを網羅していることにあると推測する。

対象は2003年４月から2014年３月までの期間に当院救TTS の51 ％に胸部症状を呈することは既知の報告

命センターに入院した全患者として，TTS が疑われと合致するが，特筆すべきは二次性 TTS の25 ％しか，る兆候を呈する全ての患者に心臓超音波検査を実施し，胸部症状を呈していなかったことである。ゆえに，一Mayo 診断基準に沿って診断した。TTS 自体が入院

次性 TTS の多くは胸部症状が診断の端緒になる一方，の端緒となったものを一次性 TTS 群，他の身体疾患

二次性 TTS の多くは心電図異常や肺水腫などの客観に合併して TTS を発症したものを二次性 TTS 群と的所見が診断の端緒となっていた。したがって，これして，各群の特徴を比較した。

らの所見がある患者においては TTS の可能性を十分その結果，八塩章弘は以下の成績を得た。

考慮する必要があり，ポイントオブケアとしての心臓１．救急入院患者14,178人中，33例に TTS を認めた。

超音波を身体診察の一環として繰り返し施行することゆえに救急入院患者における有病率は0.23 ％であっを提唱する。

た。

ICU において TTS は死亡リスクを高めることが報

２．救急入院患者における TTS は，身体的疾患に合告されている。救急現場においても身体疾患に TTS

併した TTS（二次性 TTS 群）の割合が60 ％と高を合併している症例は，特に TTS の診断が遅れるこかった。

とによって，臨床転帰を悪化させる可能性が推測され

３．一次性 TTS 群では92 ％が胸部症状を呈するのにる。さらに，TTS の早期診断は適切な血行動態管理

対し，二次性 TTS 群では25 ％しか呈さなかった。

に不可欠であり，救急患者の予後を改善する可能性が（P＜0.001）ある。

４．したがって，多くの二次性 TTS 患者では，心電【結論】三次救命センターに入院する患者における TTS

図変化や肺水腫，原因の明らかでない低血圧などのの有病率は0.23 ％であった。二次性 TTS はほとんど

客観的所見が TTS を疑う端緒となった。

の症例で胸部症状を欠き，心電図変化などの客観的所以上より，救急入院患者における TTS の有病率が見が診断の端緒となっていた。胸部症状がなくとも，明らかとなった。特に救急入院患者においては二次性患者評価の一環として TTS のスクリーニングを行う

TTS の割合が高く，その多くが胸部症状を欠いていべきである。

た。胸部症状を訴えない患者であっても，心電図変化や肺水腫，原因の明らかでない低血圧などは診断の端緒となりうることを認識し，積極的にポイントオブケ
アとしての心臓超音波を実施し，TTS を診断する必要がある。これにより，救急患者の予後を改善させる可能性がある。よって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

432

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

Intrathecal morphine exacerbates paresis with increasing muscle tone of hindlimbs in rats
with mild thoracic spinal cord injury but without damage of lumbar α-motoneurons（モルヒネの髄腔内投与は，軽度の胸髄損傷を伴うラットにおいて，腰髄の α-運動ニューロンの損
傷を伴わずに，後肢の筋緊張の増加を伴う脊髄損傷後の不全麻痺を悪化させる）
川

上（論文の内容の要旨）

勝弘運動ニューロン数および正常な α-運動ニューロン数【背景】脊髄損傷（SCI）は損傷領域より尾側の脊髄について検討した。

に支配されている運動および体性感覚機能に障害を生【結果】本研究による脊髄損傷６時間後における BBB

じさせ，その多くの場合で歩行機能が低下し，生活のスコアは7.5±1.8［平均±標準偏差］まで低下し，モ質も大きく低下する。モルヒネやフェンタニルのよう

ルヒネ30 μg の髄腔内投与30分後には，BBB スコアはなオピオイド鎮痛薬は，SCI の急性疼痛の治療と脊椎

1.7±2.7［平均±標準偏差］まで有意に低下した（P

外科手術のために広く使用されてきた。しかし，SCI＝0.006）。しかし，モルヒネ群の翌日以降の歩行機能

ラットモデルを用いた実験およびヒトでの臨床観察か回復は，生理食塩水群のそれと有意差はなかった。

ら，鎮痛用量のモルヒネの髄腔内投与は，脊髄虚血に

軽度脊髄損傷後の Ashworth スコアは０±０［中伴う α-運動ニューロンの壊死と運動機能障害を悪化

央値±95 ％信頼区間］であったが，モルヒネ30 μg のさせることが示された。さらに，中等度から重度の挫髄腔内投与により，４±０［中央値±95 ％信頼区間］

傷性 SCI ラットでは，髄腔内モルヒネは脊髄損傷部と有意に上昇したが（P＝0.007），その効果はナロキ

位の病変サイズを増大させ，機能回復に負の影響を及

ソンによって拮抗された（P＝0.040）。μ-，δ-オピオ

ぼす。しかし，中等度から重度の脊髄損傷後の運動機

イド受容体作動薬の単回投与も，用量依存性に脊髄損能に対するモルヒネの副作用が報告されているが，腰傷後の残存運動機能を筋緊張の上昇とともに有意に悪髄の α-運動ニューロン損傷のない軽度の SCI 後の，化させ，その効果はナロキソンによって拮抗された。

残存歩行機能に対するモルヒネの影響ついては検討さ一方，κ-オピオイド受容体作動薬は，脊髄損傷後の残れていない。

存歩行機能に影響を与えなかった。

【目的】本研究では，モルヒネ髄腔内投与が軽度胸髄

モルヒネの72時間持続投与では，筋緊張の上昇を伴損傷後の運動機能に及ぼす影響と，オピオイド受容体

う運動機能の持続的な低下が認められ，これはナロキ

活性化の関与について検討した。

ソンでは回復しなかったが， 損傷した腰髄 α-運動

【方法】240―300ｇの Sprague Dawley 系雄性ラット

ニューロン数は増加しなかった。

に対し，セボフルランを用いた全身麻酔下に T9-10【考察】本研究では，歩行機能がある程度残存する軽レベルで椎弓切除し硬膜を露出させた。重錘落下法に

度脊髄損傷に対するモルヒネ，およびオピオイド受容より，第９-10胸椎レベルの軽度胸髄挫滅性 SCI を誘体活性化の関与を調査した。これらの結果は，鎮痛用発した。後肢の運動機能と筋緊張に対するモルヒネお量のモルヒネ単回投与は脊髄 μ-および δ-オピオイド

よび選択的 μ-，δ-，κ-オピオイド受容体作動薬の単回受容体の活性化を介して後肢の筋緊張を一過性に増加

投与，次いで，皮下埋め込み式の浸透圧ポンプを用いさせ，軽度 SCI の急性期における運動機能のさらなて，モルヒネあるいは生理食塩水の72時間持続注入のる悪化をもたらすことを示唆している。また，モルヒ影響を検討した。後肢運動機能評価は22段階の Basso，

ネの長期持続投与による増量は，オピオイド受容体のBeattie and Bresnahan（BBB）テスト（BBB スコア

直接活性化以外の機序で筋緊張の上昇を伴う運動機能

21点―下肢麻痺無し，BBB スコア０点―完全麻痺）の持続的低下をもたらすことが示唆された。その機序を，後肢の他動運動時の筋緊張の程度は Ashworth

は本研究からは明らかにはならないが，モルヒネ持続

ス ケ ー ル（ Ashworth スコア４点―過 剰 な 筋 緊 張 ，投与による腰髄 α-運動ニューロン数の減少が原因でAshworth スコア０点―筋緊張無し）を用いて５段階ある可能性は低いと考えらえる。軽度の脊髄損傷後でに評価した。また，持続注入を受けたラットの腰髄のあっても，モルヒネは歩行機能や筋緊張を評価しなが切片を Klüver-Barrera 染色を施した後，損傷した α-ら慎重に使用されるべきものである。

No. 6, 2023433

審査学位論文要旨（論文審査の結果の要旨）

時間のモルヒネ持続投与の影響

脊髄損傷（SCI）は損傷領域より尾側の脊髄に支配

その結果，以下の成績を得た。

されている運動および体性感覚機能に障害を生じさせ，

１．胸髄損傷後に歩行機能は悪化した。鎮痛量モルヒ

その多くの場合で歩行機能が低下し，生活の質も大き

ネの単回投与により，一過性の歩行機能悪化が生じく低下する。モルヒネやフェンタニルのようなオピオ

た。翌日以降の回復は，モルヒネ群と生理食塩水群

イド鎮痛薬は，脊髄損傷の急性疼痛の治療と脊椎外科間で差が認められなかった。

手術のための鎮痛薬として広く使用されてきた。近年，

２．モルヒネ，μ-受容体作動薬，δ-受容体作動薬は，

SCI ラットモデルを用いた実験およびヒトでの臨床観

胸髄損傷後の下肢に筋緊張を生じさせ，歩行機能を察から，鎮痛用量のモルヒネの髄腔内投与は，脊髄組悪化させた。それらの影響は，ナロキソンで拮抗さ

織の障害を悪化させ，後肢の運動機能障害を悪化させれた。一方，κ-受容体作動薬は影響を与えなかった。

ることが報告された。しかし，腰髄の α-運動ニュー

３．胸髄損傷後のモルヒネ持続投与によって，単回投ロン損傷のない軽度の SCI 後の，残存歩行機能に対与と同様に後肢の筋緊張が亢進し，歩行機能の回復するモルヒネの影響については検討されていない。そを遅延させた。脊髄損傷がない場合には，モルヒネ

こで川上勝弘は，モルヒネ髄腔内投与が軽度胸髄損傷の持続投与は歩行機能に影響を与えなかった。

後の運動機能に及ぼす影響と，オピオイド受容体活性

４．胸髄損傷後，モルヒネを72時間持続投与した後の歩行機能低下は，ナロキソンによって拮抗されな化の関与について検討した。
本研究ではラットに重錘落下法により，第９-10胸

かった。胸髄損傷後に生理食塩水を72時間持続投与

椎間の軽度胸髄挫滅性 SCI を誘発した。併せて Sham

した後，モルヒネ単回投与によって悪化した歩行機

手術のラットも作成した。後肢の運動機能と筋緊張に能は，ナロキソンによって拮抗された。

対するモルヒネおよび選択的 μ-，δ-，κ-オピオイド

５．モルヒネを72時間持続投与した後の腰髄 α-運動受容体作動薬の髄腔内単回投与，次いで，皮下埋め込

ニューロン数は，他群と違いが認められなかった。

み式の浸透圧ポンプを用いて，髄腔内モルヒネあるい以上より，軽度の胸髄損傷に対する鎮痛用量のモルは生理食塩水の72時間持続注入を行い，以下の検討をヒネ単回投与は，脊髄の μ-および δ-オピオイド受容行った。

体を活性化させることにより，後肢の筋緊張を伴う残１．胸髄損傷後の歩行機能に対する鎮痛量モルヒネ

存歩行機能の更なる悪化を誘発することが示された。

（単回投与）の影響

持続投与によるモルヒネの用量増加は，オピオイド受２．胸髄損傷後の歩行機能と筋緊張に対するモルヒネ

容体の直接的な活性化以外の機序を介して，脊髄損傷からの歩行機能回復を遅延させる。 軽度の SCI でと選択的オピオイド受容体作動薬の影響
３．胸髄損傷後の歩行機能と筋緊張に対する72時間のあっても，モルヒネは歩行機能や筋緊張を評価しながら慎重に使用する必要があることを提示できた。

モルヒネ持続投与の影響

以上の結果から，主査，副査は一致して本論文を学

４．胸髄損傷後の72時間モルヒネ持続投与後の歩行機位論文として価値があるものと認めた。

能に対するナロキソンの影響
５．胸髄損傷後の腰髄 α-運動ニューロンに対する72

Comparison of prognostic impact of anticoagulants in heart failure patients with atrial
fibrillation and renal dysfunction : direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists（心房細動と腎機能障害を合併する心不全患者における抗凝固療法の予後への影響の比較：直接経口抗凝固薬とビタミンＫ拮抗剤）
酒

井

貴

弘

（論文の内容の要旨）とが知られている。ビタミンＫ拮抗剤（VKA）はか【背景】心房細動は高齢者において有病率が高く，まつて心房細動の標準的治療であったが，PT-INR の不た心不全や腎機能障害をしばしば合併する。心不全と適切なコントロールがしばしば問題となってきた。近心房細動が併存する高齢者は血栓形成リスクが高いこ

年，直接経口抗凝固薬（DOAC）が心房細動患者に

434

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

おける脳梗塞や全身性塞栓症予防において主流となっ脳卒中，全身性塞栓，大出血，全死亡に有意差はないている。DOAC は VKA よりも脳梗塞，全身性塞栓症，とされた。SAKURA-AF registry と異なり我々の研大出血が低下することが示されているが，腎機能障害

究で DOAC が死亡率低下と関連していた理由は２つ合併例での効果や安全性は十分に解明されていない。

考えられる。１つは SAKURA-AF registry の VKA

我々は心房細動と腎機能障害を合併する心不全患者に群の至適範囲内時間（TTR：65.4 ％±31.1 ％）が他

おいて DOAC が VKA よりも予後の改善に関連するとの registry（mean TTR：55-68 ％）よりも高いため仮説を立てて検証を行った。

に，イベント数が少なくなった可能性が考えられた。

【方法】2014年７月から2019年８月まで，長野県内のもう１つは，我々の研究における患者群の CHADS2

13病院に急性非代償性心不全で入院した患者1,037人のスコアの中央値は3.0と国内の他の研究（1.8-2.1）やうち，65歳以上かつ非弁膜症性心房細動を有する329

SAKURA-AF registry（1.7-1.9）よりも高値であり，人を解析対象とした。抗凝固療法の内容により VKA

患者が比較的多くの併存疾患を有していたために併存群（119人）と DOAC 群（210人）の２群に分類し，さ疾患による予後への影響や，ポリファーマシーによるらに VKA 群，DOAC 群それぞれを推算糸球体濾過量

副作用の影響で死亡や出血との関連が強まった可能性（eGFR）45未満 / 以上の２群に分類してサブ解析をが考えられた。本研究は後方視研究ではあるが，腎機行った。主要評価項目は全死亡とし，副次評価項目は能障害例においても DOAC は VKA と比較して非劣非心血管死および脳卒中とした。

性と考えられ，日常診療においてこれらの患者群への【結果】中央値730日間の観察期間中（四分位値：334-

DOAC の処方を躊躇わなくともよいことが示唆され1194日），全死亡は84例，非心血管死は25例，脳卒中た。

は14例に観察された。カプランマイヤー解析を行うと，（論文審査の結果の要旨）

全死亡は DOAC 群よりも VKA 群で有意に多く観察

心不全と心房細動が併存する高齢者は血栓形成リスされたが（log-rank p＝0.033），非心血管死および脳クが高いことが知られている。 ビタミンＫ拮抗剤

卒中の発生には両群で有意差を認めなかった。多変量（VKA）はかつて心房細動の標準的治療であったが，解析において，患者群全体を対象とすると DOAC のPT-INR の不適切なコントロールがしばしば問題と使用は全死亡の低下に関連する独立因子ではなかった

なってきた。近年，直接経口抗凝固薬（DOAC）がが，eGFR 別のサブ解析では，eGFR45未満の群にお心房細動患者における脳梗塞や全身性塞栓症予防において DOAC の使用は死亡率の低下と関連していた

いて主流となっており，DOAC は VKA よりも脳梗（log-rank p＝0.036）。多変量解析でも，eGFR45未満

塞，全身性塞栓症，大出血が低下することが示されての群において DOAC の使用は死亡率の低下に関連すいるが，腎機能障害合併例での効果や安全性は十分にる独立因子であった（ハザード比，0.55；95 ％信頼解明されていない。我々は心房細動と腎機能障害を合区間，0.30-0.99；p＝0.045）。

併する心不全患者において DOAC が VKA よりも予【考察】本研究では，心房細動および腎機能障害を合後の改善に関連すると仮説を立てて検証を行った。

併した心不全患者において，DOAC の使用が VKA と2014年７月から2019年８月まで，長野県内の13病院

比較して死亡率の低下と関連することが示された。従に急性非代償性心不全で入院した患者1,037人のうち，来の DOAC に関する大規模研究のうち，ROCKET AF，

65歳以上かつ非弁膜症性心房細動を有する329人を解RE-LY，ENGAGE AF-TIMI 48は Ccr＜30 mL/min

析 対 象 と し た 。 抗 凝 固 療 法 の 内 容 に よ り VKA 群の患者群を除外しており，また ARISTOTLE は Ccr（119人）と DOAC 群（210人）の２群に分類し，さ＜25 mL/min の患者群を除外しているため実臨床に

らに VKA 群，DOAC 群それぞれを推算糸球体濾過はそぐわない面があった。近年，Makani らが心房細量（eGFR）45未満 / 以上の２群に分類してサブグ動と腎機能障害を合併した患者での DOAC の安全性

ループ解析を行った。主要評価項目は全死亡とし，副を報告したが，人種や民族により DOAC の有効性・

次評価項目は非心血管死および脳卒中とした。

安全性に差異があるとされているため一概に日本人のその結果，以下の結論を得た。

患者に当てはめることは難しかった。近年，国内で報１．全死亡は DOAC 群よりも VKA 群で有意に多く告された SAKURA-AF registry では， 傾向スコア

観察されたが，非心血管死および脳卒中の発生にはマッチング後の解析において VKA と DOAC の間に両群で有意差を認めなかった。

No. 6, 2023435

審査学位論文要旨

２．eGFR で分類したサブグループ解析にて，eGFRを有する心不全患者の中で，腎機能障害合併例におい＜45のグループでは全死亡は DOAC 群にて VKAて DOAC の使用が VKA と比較して死亡率の低下と群よりも有意に少なかったが，eGFR≧45のグルー

関連する独立因子であることを明らかにした。抗凝固

プでは DOAC 群と VKA 群で全死亡に有意差は認療法を考慮する際，従来 DOAC の使用が躊躇されるめなかった。

傾向にあった腎機能障害合併例に対しても DOAC を

３．多変量解析の結果，患者全体では DOAC の使用

選択することが有益であることが示唆され，臨床的には全死亡の低下に関連する独立因子ではなかったが，有用かつ意義の高いものと考える。よって，主査，副eGFR45未満のグループにおいては DOAC の使用査は一致して本論文を学位論文として価値があるもの

は死亡率の低下と関連する独立因子であった。

と認めた。

以上より本研究は，65歳以上の非弁膜症性心房細動

Development of Free 25-Hydroxyvitamin D3 Assay Method Using Liquid ChromatographyTandem Mass Spectrometry（液体クロマトグラフィー―タンデム質量分析法による遊離型
25-ヒドロキシビタミンＤ3測定法の構築）
石

嶺

南

生

（論文の内容の要旨）

段階として血清の限外濾過（アミコンウルトラ-2 30 K）【背景】ビタミンＤ（VD）代謝物は骨の健康だけでにより総25（ OH）D3 から遊離型25（ OH）
D3 を分離後，なく，癌や自己免疫疾患をはじめとする様々な疾患の濾液の25（ OH）D3 を測定し遊離型25（ OH）D3 測定値とバイオマーカーとして広く測定されている。VD の自した。慢性腎不全患者，肝硬変患者，妊婦，健常者

然形であるビタミン VD3 は紫外線照射によって皮膚（各15名）の総25（OH）
D3，遊離型25（OH）D3濃度を測で産生されるが，一部魚などの食物から摂取される。

定した。一部の検体については，DBP およびアルブ

また，植物からはわずかに分子構造の異なる VD2 がミンを測定し，計算式による遊離型25（OH）
D3濃度を摂取されるが，その血漿中濃度は VD3 に比べて極め算出した。また､ 遊離型25（ OH）Ｄ測定用の ELISAて低い。VD3 と VD2 は肝臓で代謝されて25-ヒドロキキット（DIAsource 社）を用いて限外濾過液の測定

シビタミンＤ（25
（OH）
D3と25
（OH）
D2）に変換される。

等を実施し，LC-MS/MS 法による遊離型25（ OH）
D3

体内循環では VD とその代謝物は VD 結合蛋白（DBP）

測定法との相違について検討した。

に85-90 ％，アルブミンに10-15 ％が結合しており，【結果】 測定系の基礎性能は， 併行精度（変動係数0.03 ％未満が遊離型として存在している。25（OH）D

3.8-4.5 ％），室内精度（変動係数4.8-5.9 ％），直線

は DBP との結合親和性が最も高く，血漿の濃度が相対性（80 pg/mL），定量限界（0.97 pg/mL），添加回収

的に高いことから臨床検査における測定対象とされて試験（84.5-92.4 ％），マトリクス効果（94.5-104.9いる。近年，遊離型の25（OH）Ｄが VD 欠乏状態や病％）のいずれも良好であった。慢性腎不全患者，肝硬態をより反映するという仮説が提唱されたが，これを変患者，妊婦（各15名）の総25（OH）D3は健常者と比立証するためには正確で精密な測定法が必要である。

較してどのグループも有意差が認められなかった。一

本研究では遊離型のほとんどを占める遊離型25（OH）

方，遊離型25（OH）D3は慢性腎不全患者，肝硬変患者

D3 の測定系の構築とその基礎性能，臨床的有用性にで健常者と比較して有意に低下していた。全検体の総ついて検討した（信州大学医学部倫理委員会承認番号

25（ OH）D3 と遊離型25（ OH）D3 には比較的強い相関関

4928）
。

係（r＝0.738）が認められたが，グループ毎で線形回【方法】液体クロマトグラフィー―タンデム質量分析

帰式の傾きは異なっていた。計算式で算出した遊離（LC-MS/MS）装置を用いた総25（OH）
D3 ，遊離型25

型25（ OH）Ｄと実測総25（ OH）D 3 および実測遊離型（OH）
D3の測定は，ビタミンＤ代謝物定量測定キット

25（OH）D3の相関係数はそれぞれ r＝0.621，r＝0.423

JeoQuant

TM

試薬（日本電子株式会社）を用いた。総25（ OH）D3 の測定は JeoQuant

TM

で あ っ た 。LC-MS/MS 法（ 遊 離 型 25（ OH ）D3 ） で試薬の基本的操作手

16.71 pg/mL であった限外濾過液を市販 ELISA キッ

順に従って実施した。遊離型25（OH）D3の測定は第一ト（遊離型25（OH）
D 濃度）で測定したところ，0.46

436

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

pg/mL と大きく乖離した。JeoQuantTM 試薬付属の校正ると考え，⑴ 遊離型25（OH）D のほとんどを占める遊物質を10，20 pg/mL に希釈したものを ELISA で測定

離型25（OH）
D3の測定系の構築とその基礎性能，⑵ 構

するとそれぞれ0.39，0.43 pg/mL となり，同様の乖

築した LC-MS/MS 法を用いた患者・健常者血清の総離が認められた。

25（ OH）
D3 と遊離型25（ OH）
D3 濃度測定，⑶ 構築した【考察】LC-MS/MS 法による遊離型25（OH）D3の測定

LC-MS/MS 法と市販 ELISA キットとの比較，につ精度等の基本性能は満足できるものであった。また，

いて検討した。
その結果，石嶺は以下の成績を得た。

疾患等の個体の状態によって総25（OH）D3と遊離型25（OH）
D3は異なる動態を示すことが示唆された。しか１．併行精度，室内精度，直線性，定量限界，添加回

し，ELISA 法を用いて遊離型25（OH）
D3を測定した既収試験，マトリクス効果のいずれも，基準を満たす

報とは必ずしも同様な結果にはならなかった。

良好な成績が得られた。

要因として LC-MS/MS 法と ELISA 法の乖離が考２．慢性腎不全患者，肝硬変患者，妊婦（各15名）のえられた。ELISA 法は簡便であるが，抗体の特異性，

総25（OH）D3は，健常者と比較して有意差が認めら

希釈測定による遊離型と結合型の平衡の変動，低希釈れなかったが，遊離型25（OH）D3は慢性腎不全患者，

倍率によるバックグラウンドの上昇等の課題があるこ

肝硬変患者で有意に低下していた。

とは否定できない。

３．LC-MS/MS 法（遊離型25（OH）D3）と市販 ELISA【結論】LC-MS/MS 法による遊離型25（OH）D3の基本

キ ッ ト（ 遊 離 型 25（ OH ）Ｄ 濃 度 ） で 限 外 濾 過 液 ，性能は満足できるものであり，ELISA 法やその他のLC-MS/MS 法の標準液を測定したところ，測定値

イムノアッセイなどの測定系の評価・開発に有用であに大きな乖離が認められた。

る。

以上より，総25（ OH）D3 ，遊離型25（ OH）D3 の関係（論文審査の結果の要旨）

性は，疾患などの個体の状態によって異なる動態を示

ビタミンＤ 3 とビタミンＤ 2 は肝臓で代謝されて25-すことが示唆され，遊離型25（ OH）
D3 測定による VD

ヒドロキシビタミンＤ（25（ OH）
D3 と25（ OH）
D2 ）に欠乏状態や，様々な病態の評価への応用が期待される。

変換され，血中ではビタミンＤ（VD）結合蛋白への本方法を基準法として，ELISA 法やその他のイムノ結合型（85-90 ％），アルブミン結合型（10-15 ％），アッセイなどのハイスループットな測定系の評価を行

遊離型（0.03 ％未満）として存在している。現在，

うことができれば，より正確な遊離型25（OH）
D3測定

臨床検査における測定対象は血中濃度が相対的に高いを臨床検査に広く普及できる可能性がある。したがっ総25（OH）Ｄであるが，近年，遊離型25（OH）Ｄが VDて主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値欠乏状態や病態をより反映するという仮説が提唱されがあるものと認めた。

ている。そこで石嶺は正確で精密な測定法が必要であA Pilot Prospective Randomized Trial with Cancer Fatigue Scale and Juzentaihoto forCancer-related Fatigue during Cisplatin-based Chemotherapy for Advanced Urothelial Carcinoma（進行尿路上皮癌に対するシスプラチンを用いた化学療法時の全身倦怠感に対してCancer Fatigue Scale と十全大補湯を用いた予備的前向き無作為化試験）
道

面

尚

久

（論文の内容の要旨）

GC 療法中のモニタリングとして利用された報告はな【背景と目的】ゲムシタビン・シスプラチン併用療法

い。十全大補湯は，貧血，疲労を有する患者に処方さ（GC 療法）は進行尿路上皮癌の標準的治療であるが，れ，制癌作用が示唆されている。本研究では GC 療法

施行された患者の約70 ％に有害事象として癌関連倦怠

中の進行尿路上皮癌患者の全身倦怠感を観察する新規感（Cancer-related Fatigue：CRF）を認める。CRF の手法として CFS を用い，十全大補湯の全身倦怠感に正確な評価は困難であり，治療，モニタリング方法

対する治療効果について検討を行った。

の開発が必要である。CRF を評価する尺度として，【方法】本研究は単施設前向き無作為化試験を行った。

Cancer Fatigue Scale（CFS）が報告されているが，進行尿路上皮癌患者25人を試験に登録し，十全大補湯No. 6, 2023437

審査学位論文要旨（論文審査の結果の要旨）

投与群とコントロール群に無作為に振り分けた。GC 療
法は，ゲムシタビン1000 mg/m2を１，８，15日目に，

GC 療法中の癌関連倦怠感（CRF）の評価は困難で，シスプラチン70 mg/m2を２日目に投与するレジメン

治療，モニタリング方法の開発が必要である。CRFで行われた。十全大補湯群には，GC 療法開始から連を評価する尺度として，Cancer Fatigue Scale（CFS）

続14日間，十全大補湯7.5ｇ / 日を１日３回，毎食前にが報告されているが，GC 療法中のモニタリングとし経口投与し，コントロール群では経過観察のみを行って利用された報告はない。また，十全大補湯は，貧血，た。患者全体および十全大補湯群とコントロール群の疲労，食欲不振に悩む欠乏症の患者に処方され，制癌

CFS を主要評価項目とした。総合的倦怠感と CFS サ

作用が示唆されている。そこで道面は GC 療法中の進

ブスコアは，ベースラインである GC 療法開始前日の

行尿路上皮癌患者の全身倦怠感を観察する新規手法と０日目から14日目まで観察された。２次評価項目は収して Cancer Fatigue Scale（CFS）を用い，十全大補縮期血圧，脈拍，食事摂取量とした。また，十全大補湯の全身倦怠感に対する治療効果について検討した。

湯投与による副作用の発現と重症度を治療期間中に記

その結果以下の結果を得た。

録した。血液検査は０日目，７日目，14日目に実施し１．進行尿路上皮癌患者25人を試験に登録し，最終的た。すべての測定のベースラインは，GC 療法開始前に十全大補湯投与群10人，コントロール群12人を解日の０日目と設定した。

析した。

【結果】対象患者25名を十全大補湯投与群（n＝12）

２．総合的倦怠感は，GC 療法中ベースラインより有またはコントロール群（n＝13）に無作為に割り付け意に増加し，ピークは６日目と10日目の二峰性に増た。十全大補湯投与群では１名の患者が服薬継続困難

悪する所見が観察された。

で脱落した。また，各群１名ずつが CFS の記入が困

３．身体的倦怠感はすべての時点で，精神的倦怠感は難であったため脱落した。最終的に十全大補湯投与群

６，８日目で，認知的倦怠感は６，７，８日目に有10人，コントロール群12人を解析した。総合的倦怠感意に増加した。

は，２日目から14日目まで，ベースラインより有意に増加し，ピークは６日目と10日目に観察された。CFS
サブスコアにも同様の傾向がみられた。十全大補湯投与群とコントロール群との比較では，１，２，３，10，

４．十全大補湯投与群で全身倦怠感の有意な早期改善を認めた。
５．十全大補湯投与群で身体的倦怠感，精神的倦怠感の有意な早期改善を認めた。

11，13，14日目の総合的倦怠感は，十全大補湯投与群

６．十全大補湯投与群で食欲低下が有意に抑制された。

でコントロール群に比べ有意に減少した。精神的倦怠

７．収縮期血圧，脈拍数は観察期間中に有意な変化は感は９日目から13日目にかけて十全大補湯投与群で有認めず，両群間でも有意な差は認めなかった。

意に減少した。収縮期血圧，脈拍数は観察期間中に有８．十全大補湯投与による重篤な有害事象や血液検査

意な変化は認めず，両群間でも有意な差は認めなかっ

データの差は検出されなかった。

た。一方，食事摂取量は６日目，10日目，14日目に有以上より，CFS は GC 療法中の全身倦怠感の観察意に低下し，群間比較では，６，10，14日目の食欲減に有用と思われた。十全大補湯の投与は，進行尿路上退は，十全大補湯投与群で有意に改善した。十全大補

皮癌に対する GC 療法中の CRF の対処に安全で有用湯投与群では薬剤投与による重篤な有害事象や検査な治療選択枝となりうることが示された。CFS と十データの差は検出されなかった。

全大補湯投与の組み合わせは，進行尿路上皮癌患者の【結論】CFS は GC 療法中の全身倦怠感の観察に有用

GC 療法中の CRF を管理するための新しい治療戦略と思われた。十全大補湯の投与は，進行尿路上皮癌にとなる可能性がある。したがって主査，副査は一致し対する治療を受ける患者の全身倦怠感への対処に安全て本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

で有用な治療選択枝となりうるかことが示された。
CFS と十全大補湯投与の組み合わせは，進行尿路上皮癌患者の GC 療法中の CRF を管理するための新しい治療戦略となる可能性がある。

438

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

Altered levels of salivary cytokines in patients with major depressive disorder（大うつ病患者における唾液サイトカインレベルの変化）
由 井

寿美江

（論文の内容の要旨）【結果】マン・ホイットニーのＵ検定により，IL-1β，【背景と目的】うつ病は抑うつ気分と興味・喜びの喪

IL-6 ，IL-9 ，IL-12p70 ，IL-13 ，CCL11 ，MIP-1α ，失という精神症状によって特徴づけられる，世界的にRANTES，VEGF の値がうつ病患者において有意差

有病率の高い精神疾患である。この疾患による患者のが示された。また，性，年齢，検体採取時間などで調心理的苦痛や社会の経済的損失は大きく，有効な治療

整 し た 分 位 点 回 帰 分 析 に お い て IL-1β ，IL-12p70 ，法の開発は喫緊の課題である。現在，頻用されている

CCL11，VEGF の値がうつ病患者において有意に高抗うつ薬はモノアミン経路を標的としているが，うついことが示された。

病患者への効果は限定的であり，複合的な治療によっ【考察】うつ病患者の唾液でいくつかのサイトカインても患者の３分の１は寛解に至らないのが実情である。

レベルが有意に上昇していることが示された。この結うつ病の原因はいまだ特定されていないが，このこと

果は，うつ病患者における血液のサイトカインレベル

は，モノアミン仮説以外の病態生理学的経路が関与しの上昇を示したこれまでの報告と一致する部分があるている可能性を示唆するものであり，その探求は新たが，現段階で唾液を血液の代用とするには慎重さが必な治療戦略につながる可能性がある。近年，精神障害要であり，今後さらなる検証を重ねる必要がある。今と神経炎症との関連が指摘されるようになり，その知回の結果では，唾液サイトカインの上昇度とうつ症状見が蓄積されつつある。うつ病患者の末梢血や脳脊髄の重症度との関連は見いだせなかった。本研究は，う液で炎症性サイトカインが上昇していることが多くのつ病患者の唾液サイトカインレベルの変化に関する予研究で示されている。炎症がうつ病の病態生理にどの備的な証拠を提供するものであり，唾液サイトカイン

ように関与しているのかを明らかにするためには縦断がうつ病の病態生理を解明するための新たな研究対象的研究が必要であるが，複数回の検体採取は被験者おとなる可能性を示唆する。

よび検体採取者の負担が大きいのが難点である。その（論文審査の結果の要旨）

点，唾液を検体として利用できれば，被験者自身が検

うつ病の病態生理に神経炎症がどのように関与して体採取できるという簡便性，採血のように針を刺す必

いるかを解明するためには縦断的研究が必要である。

要のない非侵襲性という点で有用と考えられる。本研

唾液は簡便性と非侵襲性という点で，縦断的研究の検究の目的は，うつ病患者と健常者の唾液中サイトカイ体として有用と考えられる。うつ病患者の血液でサインレベルの違いを調べ，うつ症状の重症度との関連，

トカインレベルが上昇しているという研究結果が蓄積

バイオマーカーとしての唾液サイトカインの有用性にされつつあるが，うつ病患者の唾液サイトカインレベ

ついて探索することである。

ルに同様の変化がみられるのかを網羅的に調べ，その【方法】信州大学医学部附属病院等に通院中のうつ

上昇度はうつ病の重症度と関連するのか，唾液サイト

病患者19人と健常者50人に対し，３種類の自記式簡カインがうつ病のマーカーになりうるかについて検討

易検査（簡易抑うつ症状尺度（QIDS-SR-J）， ケス

した。

ラー心理的苦痛尺度（K10），アテネ不眠尺度（AIS））を実施した。被験者自身により採取された唾液検体

その結果，以下の成績を得た。
１．うつ病患者の唾液サイトカインのうち，IL-1β，は，multiplex bead array assay により測定した。測定

IL-6，IL-9，IL-12p70，IL-13，CCL11，MIP-1α，したサイトカインは，IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-4；

RANTES，VEGF が健常群と比較して有意差があっ

IL-5 ； IL-6 ； IL-7 ； IL-8 ； IL-9 ； IL-10 ； IL-12

た。

（p70）；IL-13；IL-15；IL-17A；Chemokine CCL11

２．性，年齢，検体採取時間，アッセイキットのロッ（ Eotaxin ）； FGF2 ； G-CSF ； GM-CSF ； IFN-γ ；トナンバーで調整すると，IL-1β，IL-12p70，CCL11，

TNF-α ； IP-10 ； MCP-1 ； MIP-1α ； MIP-1β ；VEGF で有意な上昇がみられた。

PDGF-BB；RANTES；VEGF の27種類である。
No. 6, 2023

３．各群ともサイトカイン同士に相関がみられた。
439

審査学位論文要旨

４．うつ病群において AIS（アテネ不眠尺度）スコ

検証が必要であるが，唾液サイトカインがうつ病の病

アと IL-13，Eotaxin（CCL11）に負の相関が認め態生理を解明するための新たな研究対象となる可能性，られた。

および将来的にうつ病のマーカーとして臨床応用されうつ病患者の唾液でサイトカインレベルの上昇が認る可能性がある。したがって，主査・副査は一致してめられ，血液を検体とした研究結果と部分的に一致し本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

た。以上より，唾液と血液の違いについてはさらなるInterferon regulatory factor-2 is required for the establishment of the gut intraepithelial T
cell compartment（インターフェロン制御因子-2は腸管上皮内Ｔ細胞集団形成に重要である）
得

丸

重

夫

（論文の内容の要旨）

phenotype であり，未熟な細胞であることがわかっ

腸管上皮内リンパ球（iIELs : intestinal intraepithe-

た。Irf2-/-マウスから採取した骨髄細胞を用いた骨

lial lymphocytes）は腸管上皮層に分布する不均一な髄 移 植 実 験 で は ，CD8αα＋ TCRαβ＋ お よ び TCRγδ＋

Ｔ細胞集団であり，Conventional CD8αβ＋ TCRαβ＋ T

iIELs を効率的に生成することが出来なかった。逆に＋cells に加えて，TCRγδ を発現する TCRγδ T cells や

Irf2-/-マウスに野生型の骨髄細胞を移植する実験では，

TCRαβ を発現するが，CD8α ホモダイマーを発現す

正 常 に iIELs が 生 成 さ れ ， 環 境 で は な く 細 胞 内 の＋

IRF-2が成熟に重要であることが示された。胸腺細胞

iIELs は，腸管上皮のバリアを維持するために Con-の移植実験でも同様の結果が得られ，胸腺内の IELP

ventional T cell とは異なった重要な役割を持つこと

で IRF-2が重要な役割をしていることが考えられた。

が知られているが，この細胞の分化や成熟に関わる要

胸腺内の IELP の総数は対照マウスと有意差を認める二つの Unconventional T cell が存在する。CD8ααなかったが，表現型に変化が認められ前駆細胞の分化因は十分には解明されていない。
２次リンパ器官で生成され，粘膜に移動するエフェに異常があることが示唆された。IELP を含む胸腺細クターメモリーT cell である CD8αβ＋ TCRαβ＋ T cells

胞を IL-15刺激下で培養する in vitro の実験で，Irf2-/-とは異なり，TCRγδ＋ と CD8αα＋ TCRαβ＋ iIELs は胸マウス由来の細胞から CD8αα＋ TCRαβ＋細胞を効率的腺内の IEL 前駆細胞（IELP）から直接発生すると考に生成することが出来ず，IRF-2が IL-15の応答性をえられている。自己抗原による agonist selection を受制御して iIELs の分化を促進していると考えられた。

けた IELP は腸管粘膜に移動し，腸管で局所的に産生

しかし，IL-15と IRF-2の両方を欠損した二重変異マされる interleukin-15（IL-15）と transforming growth

ウスでも，IL-15だけを欠損したマウスよりもさらに

factor β（TGF-β）によって最終的に成熟する。本研

深刻な iIELs の欠損が見られ，IL-15とは独立した

究では，転写調節因子であるインターフェロン制御因

IRF-2の役割もあると考えられた。

子-2（IRF-2）が，iIELs 集団を確立するために iIELs

agonist selection を促進することが知られている，

細胞内で不可欠な機能を果たしていることを見出した。

OT-II TCR トランスジーンを導入したところ対照マ

フローサイトメトリーによる iIELs の解析では，

ウスでは CD8αα＋ TCRαβ＋ iIELs はより効率的に成熟，

IRF-2を欠くマウス（Irf2-/-マウス）では，TCRγδ＋ T

生成され，Irf2-/-バックグラウンドでも総数は増加し

cells は極端に減少していた。一方，TCRαβ＋ T cells

た。しかし，iIELs の詳細を検討すると Irf2-/-バック全体の細胞数は増加していたが， そのうち Uncon-

グラウンドでは Thy1.2high phenotype が多く，未熟な

ventional CD8αα＋ T cells の数は減少していた。IRF-

ままであった。したがって，IRF-2は胸腺内での agonist

2には type I interferon（IFN-I）シグナルを減弱する

selection に加えて，それとは独立して末梢での成熟機能がある，IFN-I と IRF-2の欠損した二重変異マにおいても重要な役割をしていることが示唆された。

ウスでも同様の iIELs の変化を認め，IFN-I とは無関

以上のように， 本研究では，IRF-2の TCRγδ＋ と-/-マウスに残存す

CD8αα＋ TCRαβ＋ iIELs の分化，成熟に重要な役割をる CD8αα＋ TCRαβ＋ iIELs の大部分は成熟した iIELs担っており，IRF-2は胸腺の IELP の分化と，IL-15で高発現する T-bet の発現が低く，また Thy1.2high

依存的，非依存的に末梢の iIELs の成熟を促進するユ係な機能であると考えられた。Irf2

440

信州医誌

. 71

審査学位論文要旨

ニークな二面的な機能を持つことが明らかになった。
（論文審査の結果の要旨）
得丸重夫の共同研究者らは，Irf2

-/-

れていた。
４．OT-II transgenesis による agonist selection 強化

mice を用いてでは，CD8αα＋ TCRβ＋ iIELs の分化が部分的に回NK 細胞などの免疫細胞と IRF-2の関連性を解明し復したが，末梢の細胞数と成熟は回復しなかった。

てきた。腸管上皮内リンパ球（iIELs）は腸管上皮層

５ ．Irf2-/- 由 来 の IELP か ら IL-15 刺 激 で CD8αα＋に分布するＴ細胞集団で，Conventional な CD8αβ＋
＋

＋

＋

＋

TCRαβ T cells と TCRγδ や CD8αα TCRαβ の二つ

iIELs を効率的に誘導できなかった。
６．IL-15非存在下でも Irf2-/- mice で iIELs 中の Un-の Unconventional な T cells が存在する。

conventional T cells 減少と成熟障害が観察された。

-/-

mice に様々な遺伝子変異を導以上より IRF-2は腸管上皮内Ｔ細胞集団の形成にお入したマウスの解析，細胞移植，IL-15刺激培養実験

いて，Cell-intrinsic に必要とされ，胸腺内での ago-や mRNA 解析などで iIELs の分化，成熟について検nist selection による IELP の成熟に重要な役割を担っ討した。

ているだけでなく，末梢の腸管内の環境でも IL-15に

本研究では，Irf2

その結果，得丸重夫は以下の結論を得た。

依存性，非依存性の２つの経路で関与していることが

１．Irf2-/- mice では iIELs 中の Conventional T cells

わかった。腸管上皮内Ｔ細胞集団は，様々な自己免疫＋性炎症疾患や抗腫瘍免疫応答に影響を与える腸管の恒増加，Unconventional T cells 減少を認め，CD8αα＋

常性維持に重要な細胞であり，その分化機構の一端をTCRαβ iIELs は未成熟であった。
２．Irf2-/--/-

mice に移植する実験で再現され，治療法の開発に重要な情報を提供するものであり，主-/-

mice recipient では再現されなかっ

査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があしない Rag1
Irf2-/-

解明した本研究は，この細胞集団の人為的制御によるmice の骨髄，胸腺細胞を T cells の存在

Rag1

るものと認めた。

た。
３．Irf2-/-

mice では胸腺内で IELP の成熟が障害さReduction of Severe Hypoglycemic Events Among Outpatients with Type 2 Diabetes Following Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Marketing in Japan（ Sodium-Glucose
Cotransporter２阻害薬上市後に本邦における２型糖尿病患者の重症低血糖頻度が減少した）山

下浩（論文の内容の要旨）

itor（SGLT2阻害薬）が発売された。DPP4阻害薬は【 背景と目的】近年，新しい機序の血糖降下作用を有

摂食時に腸管壁から分泌されるインクレチン（Ｋ細胞する経口糖尿病薬が次々と上市されてきた。この背景から分泌される GIP とＬ細胞から分泌される GLP-1）には，より安全で，より有効な血糖コントロールを目を分解する DPP-4を阻害することにより，血糖依存指していることがある。糖尿病に関連した合併症の発性にインスリンを分泌すると考えられている。日本糖症・進展を阻止するためには，厳格な血糖管理が必要

尿病学会雑誌である「糖尿病」に掲載された２型糖尿であることが指摘されているが，その一方で，心血管病の薬物療法のアルゴリズムでも，低血糖リスクは低系をはじめ，薬剤による Adverse event に対する配く，「血糖依存性インスリン分泌促進作用を有する」

慮も求められている。特に，投薬加療中における薬剤と考えられている。一方の SGLT2阻害薬は近位尿細性低血糖症については，意識障害などを呈し，生命に管に発現している SGLT2を阻害することにより，尿直結しうる危険性を有するのみならず，近年の研究で糖排泄量を増加させることで，インスリン非依存的には，認知症や「生活の質」の低下とも密接に関連して血糖降下作用を有する薬剤である。この薬剤も，単独いることが指摘されている。そのため，実臨床の場にでの低血糖リスクは低いと考えられている。より安全

おいては，低血糖症を回避しつつ，かつ良好な血糖管な治療方法の検討を目的とし，今回，当院救命救急セ

理を得ることが極めて重要である。本邦では，2009年

ンターを受診した重症低血糖患者について，その経時に dipeptidyl peptidase-4 inhibitor（ DPP4 阻 害 薬 ）的変遷と治療方法の推移について検討を実施した。

が，2014年に sodium-glucose co-transporter 2 inhib-【方法】本研究では，2008年１月１日から2019年12月

No. 6, 2023441

審査学位論文要旨

31日までの12年間に相澤病院救命救急センターを受診が必要であることを意味していると考えた。一方で，した553,201人の中から低血糖症を診断された20歳以SGLT2阻害薬については，上市後急速に低血糖患者

上の1,185名を抽出し，さらに血糖値が59.4 mg/dL

数が低下しており，DPP4阻害薬発売後の経過と比較（3.3 mmol/l）以下を確認できた648名を抽出した。そすると，低血糖リスクは低く，比較的安全に使用でき

こからさらに第三者支援を必要とする重症低血糖症のるとことを意味していると考えた。

１型糖尿病患者60名，２型糖尿病患者437名を研究対（論文審査の結果の要旨）象とした。各年の低血糖患者人数を算出し，日本全国

本邦において，糖尿病，特に２型糖尿病に対する治の各経口血糖降下薬の年毎の処方動向との関連について分析を行った。
【結果と考察】研究期間の12年の間に，１型および２

療方法は日進月歩の進化を認めている。
近年上市された DPP4阻害薬と SGLT2阻害薬は急
速にその処方割合を増加させている。

型の糖尿病患者における重症低血糖患者数は，2010年

とりわけ，SGLT2阻害薬については糖尿病以外のの61名 / 年をピークとして，2019年には39人に減少を疾患（心不全や慢性腎臓病）に対する保険適応の承認認めていた。その内訳としては，１型糖尿病の低血糖が進むなど，糖尿病治療の枠組みを超えて，その有用患者数は明らかな低下傾向は認めず，２型糖尿病の重性が指摘されている。

症低血糖患者数について減少傾向を認めていた。

一方で，治療強化と低血糖の危険性は以前から指摘

次に，低血糖症のために単剤での加療を受けていたされており，ときに重症低血糖症が生命予後のみなら患者について検討を行った。その結果，インスリン製

ず，認知機能低下などへの影響もあることが分かって剤もしくはスルホニル尿素薬が多かったが，一部にきている。

DPP4阻害薬単独服用患者が含まれていた。

そこで，山下は重症低血糖症がどのように変化してさらに，２型糖尿病の重症低血糖患者数の減少傾向

きているのかについて，相澤病院救命救急センターにについて，DPP4阻害薬，および SGLT2阻害薬につい搬送された重症低血糖症患者についての解析を行った。

て，低血糖の年間人数と，その薬剤カテゴリーのシェ
アの推移に関連性があるかどうかについて，検討を行った。方法としては，発売前年から発売後４年の計

そして，以下の結果を得た。
１．2008年から2019年の間に低血糖患者数の減少を認めた。

５年の重症低血糖患者数の変化と薬剤シェアの推移と２．２型糖尿病の重症低血糖患者は１型糖尿病の重症の関連について，Jonkheere-Terpstra の傾向検定で低血糖患者より高齢であり eGFR は低かった。

検討した。
DPP4阻害薬については，上市後急速にそのシェアの拡大を認めたが，上市する前年から上市後４年間で３．２型糖尿病重症低血糖患者数は減少していたが１型糖尿病重症低血糖患者数は明確な変化は認めなかった。

は低血糖患者数について，有意な低下は認めなかった。

４．２型糖尿病重症低血糖患者はスルホニル尿素薬を一方で，SGLT2阻害薬については，上市前年から上内服している患者とインスリン療法を実施している

市後４年間で低血糖患者数の低下を認め，その低下については，SGLT2阻害薬のシェアの増加と有意な相関を認めていた。
以上の結果から，２型糖尿病の重症低血糖患者数の変化について，経年的に減少傾向であること，そして患者が多かった
５．単剤治療での重症低血糖患者の解析において，投与されていた薬剤としてはインスリンとスルホニル
尿素薬が多かったが，一部 DPP4阻害薬が含まれていた。

その変化については，一般的に低血糖リスクが低いと６．DPP4阻害薬は2009年12月に上市されてから2012

して急速に普及した DPP4阻害薬の影響ではなく，年にかけて急速にそのシェアを増加させていた

SGLT2阻害薬のシェアの増加と有意に関連している

７．SGLT2阻害薬は2014年４月に上市されて比較的ことがわかった。

速やかにそのシェアを増加させていた。

【結論】一般臨床現場において，DPP4阻害薬の低血８．DPP4阻害薬の発売前年と発売後４年間において糖リスクが過小評価されている可能性，すなわち，相は，明らかな低血糖患者の減少傾向は確認できな

応の低血糖リスクがありえることを示唆しており，処かった。

方の際にそのリスクを念頭に置いた治療開始後の注意
442

９．SGLT2阻害薬の発売前年と発売後４年間におい
信州医誌

. 71

審査学位論文要旨て，SGLT2阻害薬のシェアの変化と重症低血糖患において， 重症低血糖患者が認められたことは，者人数については明らかな逆相関を認めていた。

DPP4阻害薬単独治療の際にも低血糖症については留

以上より，SGLT2阻害薬は低血糖リスクの減少に意する必要があると考えた。

も寄与している可能性があると考えた。その一方で，このことは，２型糖尿病の低血糖リスクを考慮した

DPP4阻害薬は，その作用機序からは低血糖リスク軽薬剤選択の際に，どの薬剤を選択することがより安全減が期待された。 しかし， 本研究の結果からは，であるかについての示唆を与えており，臨床的な意義

DPP4阻害薬のシェアが拡大しても低血糖患者数の減があると考えた。

少は認めず，そのリスク軽減には関与していないと考えた。また，ごく少人数ながらも，単剤での治療患者

No. 6, 2023

従って，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

443