研究助成業績報告集

2012（平成 24）年度 学術活動支援

公益財団法人循環器病研究振興財団

No

研

＊

目

次 ＊

究

課

題

研 究 代 表 者頁

1

中心血圧に関する追跡調査

河野 雄平

1

2

めまいと脳卒中の関連ついて

宮下光太郎

4

3

高血圧治療におけるイルベサルタンを基軸とした降圧薬の併用療法に関する研究

岩嶋 義雄

6

4

高血圧治療におけるレザルタスの有効性に関する研究

岩嶋 義雄

13

5

生活習慣病、高血圧治療におけるオルメサルタンの有用性に関する
研究

林 真一郎

19

6

慢性心不全患者におけるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬もしく
はアンジオテンシン変換酵素阻害剤投与中のレニン・アンジオテン
シン動態に関する研究

高濱 博幸

21

7

心電図同期心筋血流 SPECT の位相解析法を用いた左室収縮協調不全の各種評価パラメーターの正常値と診断的有用性の検討

木曽 啓祐

23

8

高血圧患者における降圧薬併用の腎機能へ及ぼす影響に関する研
究

中村 敏子

27

9

不整脈源生右室心筋症における心磁図を用いた伝導遅延の検討（追
加研究）

山田 優子

30

10

拡張性心不全の新たな非侵襲的診断法の開発：カラーＭモード法の空間的・時間的分析

大原 貴裕

32

11

高尿酸血症合併高血圧患者におけるベンズブロマロンの有用性に
関する検討

大田 祐子

34

12

高血圧患者におけるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ＡＲＢ)の尿酸排泄増加作用なたびに血管内皮機能に関する比較・検討

河野 雄平

37

13

エゼチミブ の家族性高コレステロール血症に及ぼす有用性の検討に関する研究

斯波真理子

39

14

高血圧治療におけるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）利尿剤の配合剤の有用性に関する検討

尾崎 達哉

43

中心血圧に関する追跡研究
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科部長

河 野 雄 平Ⅰ．緒 言dy）を実施してきた。本年度はこのサブスタディと高血圧は心血管疾患の主要な危険因子であるが，して、高血圧患者におけるアムロジピンまたはロサ

血圧と心血管疾患との関連については、通常測定さルタンを基礎薬とする早朝家庭血圧の厳格あるいはれる上腕動脈の血圧より、心臓に近い中心動脈の血緩和な降圧が中心血圧およびPWVに及ぼす長期効果

圧（中心血圧）がより重要であると考えられる。中を検討したので、併せて報告する。

心血圧は、非侵襲的に計測された𣓤骨動脈の脈波解析により推計できることが示されている。また、そⅡ．対象・方法の関連指標である Augmentation Index（AI：大動脈反1. ABC-J追跡研究

射波の指標）も、動脈硬化や心血管疾患との関連が【対象】

注目されている。

1) 継続症例：外来通院中の高血圧患者で、平成 19

高血圧の治療においては、降圧の程度や目標血圧

年の中心血圧スタディ参加者

値、降圧薬が重要と考えられるが、ASCOT-CAFÉ

2) 新規症例：外来通院中の高血圧患者で、以下の条(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial - Conduit

件を満たすもの：①降圧薬服用中もしくは新たに降Artery Function Evaluation) 研究ではカルシウム拮抗

圧薬を服用開始、②年齢 35 歳以上、性別は問わない、

薬とベータ遮断薬が比較検討され、心血管予後に中③脈波血圧計（HEM-9000AI）により𣓤骨動脈脈波解心血圧の差が関与することが示唆された。また、本析を 1 回以上施行済み

研 究 の 先 行 研 究 で あ る 中 心 血 圧 研 究 （ ABC-J:

目標症例数：200 例 (共同研究全体で 2500 例)

Antihypertensives and Blood pressure of Central artery

本研究への協力の同意は、対象者に説明文書を用

study in Japan）では、多施設共同の横断的検討においいて説明し、本人の署名により同意を得る。

て、各種の降圧薬が中心血圧や AI に異なる効果を及【方法】

ぼし、血管拡張性の降圧薬がこれらをより低下させ

1) 脈波検査ることが明らかになった。しかし、降圧薬の中心血脈波血圧計（HEM-9000AI、オムロンヘルスケア）

圧や AI への効果や、それらと心血管疾患との関連をを使用して、血圧および脈波パラメータ (AI, SBP2)

より明らかにするには、多数の高血圧患者についての測定を行う。この機器は通常の自動血圧計に脈波の縦断的研究による検討が必要であろう。

センサーが付随した装置で、短時間で血圧測定と橈本研究（ABC-J追跡研究）は，通常診療の範囲内で

骨動脈脈波解析を行なうものである。本検査は非侵降圧薬内服中あるいは降圧治療を開始した高血圧患

襲的で、日本高血圧学会の高血圧治療ガイドライン者を対象として、(1) 中心血圧と予後の関係を検討において、血管障害評価の検査として推奨されていする、(2) 降圧薬治療の継続による中心血圧の変化る。同機器は薬事法認可品であり、安全性が確認さを上腕血圧と比較する、(3) 降圧治療開始前後の中れている。

心血圧の変化を上腕血圧と比較し各降圧薬の特徴を

2) 調査方法

中心血圧への効果として評価すること、を目的とす①12 か月ごとの定期的調査により以下の情報を収集る多施設共同研究で、2009年に開始された。本年度する。匿名化されたデータを中央事務局に届ける。

は登録症例の追跡調査を行った。

②脈波血圧計のフラッシュメモリに記録されている

また、当科では以前より、家庭血圧に基づいた高検査履歴のデジタルデータから、血圧および撓骨動血圧治療の無作為介入試験であるHOSP研究（Hypert

脈脈波パラメータを収集する。治療開始例としては、

ension Control Based On Home Systolic Pressure Stu

治療前のデータが存在する症例を対象とする。

1

2) 診療録からの転記：検討した。

①服用中の降圧薬の薬剤名を含む治療内容②血液検査（血糖、脂質、腎機能、電解質）

Ⅲ．結 果③尿検査（尿タンパク、微量アルブミン）

ABC-J 追跡研究では、本年度は登録症例の追跡調④心血管機能検査（心エコー：オプション）査を行った。服用中の降圧薬を含む治療内容、血液⑤患者属性（年齢、性別、身長、体重、既往歴、家検査、尿検査、心血管機能検査、患者属性、心血管

族歴、生活習慣）イベントの有無および生存／死亡の確認を診療録に⑥心血管イベントの有無、生存／死亡の確認基づいて調べ、得られた資料は中央事務局に送付し4)エントリーからの個々の症例の追跡期間は２年以た。得られたデータは他施設からのデータと合わせ上を目標とする。研究期間は、倫理委員会承認後よて、中央事務局において解析される。

り平成 24 年 3 月 31 日までである。

HOSP サブスタディでは、全症例の介入前の外来
血圧は平均 144/85 mmHg、家庭血圧は 138/85【研究全体組織】
中央事務局：

mmHg であった。5 年後の結果は 32 名について得自治医科大学

自治医科大学（代表）

教授

島田和幸

られ、
朝の家庭血圧平均値は厳格群128/79 mmHg、（中央事務局）

講師

宮下 洋

緩和群 136/81 mmHg（p<0.01 vs. 緩和群）と目標

教授

今井 潤

は達成され、基礎薬別での差はなかった。中心血圧

准教授

橋本潤一郎

検査時の上腕および中心収縮期血圧は、厳格群 126

教授

砂川賢二

mmHg, 128 mmHg 、緩和群 130 mmHg, 138

准教授

廣岡良隆

mmHg であり、厳格群が低かったが、有意差はなく、

国立循環器病研究センター 部長

河野雄平

基礎薬別でも両群間で有意差を認めなかった。5 年

専門修練医

大田祐子

後の PWV の変化率は、厳格群（-2.2±11.2 %）は緩

愛媛大学

准教授

小原克彦

和群（+6.6±11.0 %）に比し低下傾向を示したが、有

講師

田原康玄

意差を認めず、基礎薬別でも両群間で有意差を認め

埼玉医科大学

教授

鈴木洋通

なかった。

東北大学
九州大学

竹中恒夫
東京医科大学八王子医療センター
教授

Ⅳ．考 察
高沢謙二

中心血圧と心血管疾患との関連が注目されており、

曾澤 彰

また降圧薬により中心血圧と上腕血圧への効果が異

2. HOSP サブスタディ

なることが明らかになってきた。本研究の先行研究【対象】

である中心血圧スタディ（ABC-J）では、多数例の

HOSP スタディに登録された高血圧外来患者のう治療中の高血圧患者を対象とした多施設共同の横断

ち 70 名を対象とした。40-79 才の心血管疾患のない的検討において、各種の降圧薬が中心血圧や AI に異本態性高血圧患者で、ほとんどの症例は降圧薬治療なる効果を及ぼし、血管拡張性の降圧薬（アンジオ中であった。

テンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素【方法】

阻害薬、カルシウム拮抗薬、α遮断薬）が、そうで朝の家庭収縮期血圧に基づく 2 つの降圧目標（130ない降圧薬（β遮断薬、利尿薬）に比べて、これら

mmHg 未満：厳格群、あるいは 130 以上 140 mmHgをより低下させることが認められた。

未満：緩和群）と、2 種類の降圧薬（アムロジピン

しかし、各種の降圧薬の中心血圧やAIへの効果や、とロサルタン）が無作為に割り付けられ、5 年間治それらの心血管疾患との関連をより明らかにするに療された。単剤で目標血圧に達しない場合は他の降は、多数の高血圧患者についての縦断的研究による圧薬を追加した。

検討が必要と考えられる。ABC-J追跡研究は，降圧薬

中心血圧、AI はオムロン社の HEM-9000AI を、上

内服中あるいは降圧治療を開始した高血圧患者を対腕-足首脈波速度（pulse wave velocity: PWV）は同社

象として、多施設共同で、中心血圧と予後の関係をの form ABI/PWV を使用して測定した。降圧薬およ検討し、降圧薬治療の継続による中心血圧の変化をび降圧目標と、中心血圧、PWV との関連性について

上腕血圧と比較し、各降圧薬の特徴を中心血圧への2

効果として評価すること、を目的とするものである。

Ⅵ．研究協力者

本研究の最終結果はまだ得られていないが、共同研

高田英明 国立循環器病センター

究全体では4000例以上が登録され、順調に進捗して高血圧腎臓内科医師いる。研究の遂行と解析により、中心血圧と臓器障
害や心血管予後との関連や、それに及ぼす各種降圧Ⅶ．参考文献薬の効果について、多くの新知見が期待される。

1) Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank

HOSP研究 は，Ca拮抗薬あるいはアンジオテンシ

K, Stanton A, Collier A, et al: Differential

ン受容体拮抗薬を基礎薬とする、朝の家庭収縮期血

impact of blood pressure-lowering drugs on

圧に基づいた厳格あるいは緩和な降圧治療の長期のcentral aortic pressure and clinical outcomes:

実行性と効果を検討することを目的とした、多施設

principal results of the Conduit Artery Function

共同の無作為介入試験である。主要評価項目は朝とEvaluation (CAFÉ) study. Circulation 2006;

夜の家庭血圧および外来血圧で，また臓器障害，心113: 1213-1225.
2) 河野雄平：各種降圧薬の中心動脈圧の低下効果.

血管イベント，副作用などについて検討するもので、

血圧 2009; 16: 777-781.

追跡期間は５年間である。このサブスタディとして、中心血圧およびPWVに及ぼす長期効果についての検3) 安田久代，河野雄平：高血圧病態における中心動討を行ったが、家庭血圧の厳格なコントロールは、

脈血圧の意義. 高血圧（上）第 4 版基礎編，日本

緩和なコントロールに比し、PWVおよび中心血圧を

臨床 2009; 67 巻 増刊号 6: 108-112.

長期的に低下させる可能性が示唆されたが、明らか

4) Miyashita H, Aizawa A, Hashimoto J, Hirooka

な差はみられなかった。また、Ca拮抗薬群とアンジ

Y, Imai Y, Kawano Y, et al: Cross-sectional

オテンシン受容体拮抗薬群との間にも、有意差はみ

characterization

られなかった。家庭血圧の厳格なコントロールが緩antihypertensives in terms of central blood

和な降圧より改善が明確でなかった理由は明らかで

pressure in Japanese hypertensive patients.

はないが、症例の大部分はすでに降圧治療をうけてAm J Hypertens 2010; 23: 260-268.

of

all

classesof

いたことや、両群間の血圧差が小さかったこと、中5) Townsend RR, Roman MJ, Najjar SS, Cockcroft

心血圧およびPWVは外来での測定であること、など

JR, Feig PU, Stockbridge NL: Central bloodが考えられる。

pressure measurements – an opportunity for
efficacy and safety in drug development? J Am
Soc Hypertens 2010; 4: 211-214.

Ⅴ．結 論6) 高田英明，河野雄平：腎臓からみた中心血圧. J

中心血圧は上腕血圧より心血管疾患により密接に

Cardiol Jpn Ed 2011; 6: 55-59.

関連することが示されており、臨床上有用な指標と考えられる。ABC-J追跡研究は、降圧薬治療中あるい7) 河野雄平，高田英明：血圧測定：診察室血圧，家は治療を開始した高血圧患者を対象とする多施設共

庭血圧，24時間血圧，AI, 中心血圧. Diabetes
Frontier 2012; 23: 467-472.

同の縦断的研究である。本年度は，登録された症例について追跡調査を行った。本研究の遂行により、

8) Doi Y, Iwashima Y, Yoshihara F, Kamide K,

中心血圧と臓器障害や心血管予後との関連や、それHayashi S, Kubota Y, Nakamura S, Horio T,に及ぼす各種降圧薬の効果について、多くの新知見

Kawanoが期待される。また、家庭血圧に基づいた高血圧治

cardiovascular and renal outcomes in essential

療の無作為介入試験であるHOSP研究のサブスタデ

hypertension. Hypertension 2012; 60: 770-777.

ィとして、中心血圧およびPWVに及ぼす長期効果についての検討を行った。家庭血圧の厳格なコントロールは、緩和なコントロールに比し、PWVおよび中心血圧を長期的に低下させる可能性が示唆されたが、少数例での検討では明らかな差はみられず、Ca拮抗
薬群とアンジオテンシン受容体拮抗薬群との間にも有意差はみられなかった。

3

Y:

Renal

resistive

index

and

めまいと脳卒中の関連についての臨床研究―追跡調査－

国立循環器病研究センター

脳神経内科

医長

宮下 光太郎Ⅰ．緒 言れらの調査に関しては、国立循環器病研究センター

急性発症のめまいは、主として回転性めまいにおける倫理委員会の審査にて承認された（研究課(vertigo)もしくは浮動感などの非回転性めまい

題番号 22-129、
承認番号 M22-78、H23.2.16 承認）。

(dizziness, disequilibrium)に大別される。一般にvertigo は末梢から中枢まで含めた前庭機能障害にⅢ．結 果よる症状であり、dizziness は前庭機能障害の他に両群において脳出血の発症はみられなかった。一

種々の要因による症状である(1)。また、嘔気や嘔吐、方、脳梗塞発症は、めまい群で 11 名（6.5%）、対照

眼振以外の構音障害、眼球運動障害や運動失調など

群で 70 名（1.8%）とめまい群が有意に多かったの局所神経症状を伴う場合には脳卒中を含む小脳・(p<0.01)。めまい群での脳梗塞合併例の特徴として、脳幹病変を主とした中枢神経疾患によるめまいを考発症後 4 年までは脳幹のラクナ梗塞が主体で、4～8慮し得るがそれらを欠く場合であっても脳卒中の可年ではテント上の心原性脳塞栓症を呈していた（表）。

能性は否定し得ない。実際、昨年の本研究報告のと末梢性めまいによる脳梗塞発症のリスク(95%信頼おり、局所神経症状を欠き画像診断において器質的区間,P 値) は、性年齢調整によるオッズ比で異常がみられない突発性めまいにおいて、10％2.80(1.44-5.44, P=0.002)、性年齢のほか、BMI、生(21/201)は脳卒中に伴うめまいと判断された(2)。脳活習慣病歴、喫煙、飲酒を含む多変量調整でも 2.21

梗塞が大半を占め(19/21)、殆ど小脳・脳幹病変であ(1.07-4.57, P=0.03)と、めまい群での脳卒中合併がった（20/21）。今回、我々は局所神経症状を欠き画有意に多かった。

像診断において器質的異常がみられない突発性めまいを「末梢性めまい」と定義し、そのような末梢性表． めまい群における脳梗塞発症例の臨床的特徴

めまいが退院後に脳卒中をどの程度合併するかを検年齢 性別討した。また、末梢性めまいが脳卒中発症のリスク

81
76
71
84
61
63
68
69
82
63
76

となりうるか検討するため、末梢性めまい患者と一般住民との比較検討を行った。

Ⅱ．対象・方法
1988 年 4 月より 2000 年 2 月の間、めまいを主訴に緊急受診し入院精査の上、末梢性めまいと診断された患者 170 名をめまい群とした。対照群は、1998

女
男
女
女
女
男
男
女
男
男
男

めまい後
病変部位
経過年数
0.1
放線冠
1
中脳
2
橋
3
中脳
4
橋
4
橋
4
側頭葉
5
側頭葉
5
後頭葉
7
頭頂葉
8
前頭葉

病型
心原性塞栓症
ラクナ梗塞
ラクナ梗塞
ラクナ梗塞
ラクナ梗塞
ラクナ梗塞
大動脈原性塞栓症
心原性塞栓症
心原性塞栓症
心原性塞栓症
心原性塞栓症年 5 月より 2010 年 1 月まで健診目的で受診された

Ⅳ．考 察

吹田（大阪府）研究対象者でめまいの既往のない
3970 名を対象とした。めまい群も対照群も、2010

画像上、脳血管障害の病変を示さなかった、いわ年 1 月まで追跡して、脳卒中発症の有無を確認した。

ゆる「末梢性めまい」症例の 10 年余りにわたるカ

末梢性めまいによる脳梗塞発症のリスクは、
性年齢、ルテベースでの経過観察において 6.5%(11/170)のBody mass index（BMI）、生活習慣病歴(高血圧、脳梗塞発症がみられた。めまいのみの症例における糖尿病、脂質異常)の有無、喫煙、2 合/日以上の過剰

脳卒中頻度については、Lee らが 4 年間の経過観察

飲酒による調整ロジスティックモデルを用いた。こにおいて 6.1%（185/3021）みられたと報告してい4

る(3)が、それとほぼ一致している。また、Lee らは(2) 宮下光太郎：めまいと脳卒中の関連についての虫垂切除で入院しためまいのない患者をコホート集

臨床研究．循環器病研究財団 平成 23 年度研団として比較したところ、4 年の経過観察期間でめ究報告, 2012

まい症例は約 3 倍脳卒中発症が多かったと報告して(3) Lee C-C, Su T-C, Ho H-C, et al: Risk of strokeいる(3)。今回、我々の予防検診部における住民検診

in patients hospitalized for isolated vertigo. A

者を対象とした比較対象試験を実施したところ、め

four-year follow-up study. Stroke 2011; 42:

まいのない一般住民における脳卒中頻度とくらべ、48-52

性年齢、体重、生活習慣病などを補正した後でも、末梢性と考えられるめまい患者は 2 倍強の脳梗塞発症を認めることから、めまい発作自体が虚血性脳卒中の重要なリスク要因となることが推察された。その内訳をみると発症まで 4 年以内の症例は脳幹のラクナ梗塞、4～8 年の観察期間においてはテント上の心原性脳塞栓症が主体であることから、前半では動脈硬化性の要因が関与し、後半には不整脈の要因が加わることが示唆された。しかしながらこれらの検討は後方視的検討であり、今後さらなる原因究明のためには前方視的研究が是非とも必要であると思わ
れる。

Ⅴ．結 論
突発発症で頭部画像上の病変が明らかでないめまい患者において、めまい発作後に脳梗塞を発症するリスクが一般住民より高く、慎重な経過観察を要す
ることが示唆された。

Ⅵ．研究協力者
国立循環器病研究センター脳神経内科
部長

長束 一行

医師

梶本 勝文、斎藤 こずえ

専門修練医 大塚 伸子
レジデント 渡邊 彰弘、田中 智貴、
土井尻 遼介、神吉 秀明、
上村 昌寛、安井 麻里子
千里中央病院病院長

成冨 博章

関西ろうさい病院 脳神経内科部長
森脇 博
宝塚三田病院

内科医長 宇野久一

大阪大学大学院 医学系研究科 神経内科学
非常勤講師 小仲 邦

Ⅶ．参考文献(1) 宮下光太郎, 長束一行：脳血管障害によるめまい. Equilibrium Research 2012; 71: 155-161

5高血圧治療におけるイルベサルタンを基軸とした降圧薬の併用療法に関する研究―イルベサルタンの併用療法―

国立循環器病研究センター

高血圧・腎臓科

岩

医長

嶋 義 雄

2) 方法

Ⅰ．緒 言
高血圧による心血管疾患(CVD)予防には積極的な本試験の観察・検査スケジュールを図 1 に示す。

降圧が有効であることが明らかになり、「高血圧診療試験は各 3 ヶ月のクロスオーバー法とし、RA 系阻ガイドライン 2009」(JSH2009)1 では、診察室血圧

害薬をアムロジピン 5mg とイルベサルタン 100に加えて家庭血圧あるいは 24 時間血圧を評価し、mg の併用(AML+IRB)もしくはトリクロルメチア

24 時間にわたる厳格な降圧治療を目指すことの重ジド 1mg とイルベサルタン 100 mg の併用要性が述べられている。日常診療において、降圧薬(TCZ+IRB) に変更した。3 カ月後に、各群をの単剤療法のみで降圧目標を達成できる頻度は高く

AML+IRB から TCZ+IRB に、あるいは TCZ+IRB

なく、2 JSH2009 では、単剤で降圧不十分の場合はから AML+IRB に切り替えて 3 ヶ月投与した。
変更

増量、あるいは作用機序の異なる他の降圧薬への変前後でのウォッシュアウト期間は設けていない。変

更や併用が好ましいとされている。降圧薬の中で、更時、3 カ月目、6 カ月目に診察室血圧測定および

レニン・アンジオテンシン(RA)系阻害薬は、心、腎、血液・尿検査を行った。試験期間中、RA 系阻害薬

脳の臓器合併症や糖尿病などを有する症例で第一選以外の降圧薬を含む他の内服薬の変更は行っていな

択薬に位置付けられている。1RA 系阻害薬の治療にい。

て降圧目標の達成が得られない場合の併用薬として、
カルシウム拮抗薬(CCB)もしくは利尿薬が使用され100ることは多い。そこで本研究では、RA 系阻害薬の80

内服治療で降圧効果の不十分な本態性高血圧患者を60

東京

対象に、CCB であるアムロジピン 5mg とアンジオ

40

名古屋
大阪

テンシンII受容体拮抗薬(ARB)であるイルベサルタ

20

ン 100mg の併用と、サイアザイド系利尿薬である

0トリクロルメチアジド 1mg とイルベサルタン

1月

2月

3月

4月

100mg の併用の、降圧効果ならびに電解質、内分泌・代謝パラメータ、腎機能の変化を比較・検討し図1た。

研究プロトコール

RA: レニン・アンジオテンシン
AML 5mg+IRB 100mg: アムロジピン 5mg+イルベサルタン 100 mg

Ⅱ．対象・方法

TCZ 1mg+IRB 100mg: トリクロルメチアジド 1mg +イルベサルタン

1) 対象

100 mg国立循環器病研究センター外来通院中で、RA 系阻害薬の内服治療で診察室血圧かつ/あるいは家庭診察室血圧は、座位で 5 分以上安静で 1-2 分間隔

血圧が目標血圧に到達しておらず、かつ Ca 拮抗薬

で 3 回測定し、1 分間の心拍数を測定した。家庭血と利尿薬のいずれも内服していない本態性高血圧患

圧は、上腕カフ・オシロメトリック法に基づく装置

者 29 名を対象とした。

を使用し、早朝起床後 1 時間以内の空腹時ならびに6

就寝前に、それぞれ 2 回ずつ測定し、来院日前 5 日

3 名にカンデサルタン、3 名にテモカプリル、7 名に間の平均値で評価した。採血および早朝尿は、各来

バルサルタン、1 名にロサルタンであった。

院日に空腹にて実施し、代謝・内分泌系パラメータ(ナトリウム、カリウム、総コレステロール、LDL

表１ 患者背景コレステロール、血清尿酸値、ヘモグロビン

平均±標準偏差もしくは実数, CVD: 心血管系疾患, CKD: 慢性腎A1c[HbA1c]、空腹時血糖、インスリン、クレアチ

臓病, BMI: body mass index.

ニン、尿タンパク、尿中アルブミン、脳性ナトリウ
ム利尿ペプチド[BNP])を測定し、HOMA-index(Homeostasis model
assessment-Insulin Resistance) や、
CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration)式 3, 4 を用いて推定糸球体濾過量(eGFR)を算出した。糖尿病 5 や慢性腎臓病(CKD)6100

は、それぞれのガイドラインに基づいて診断した。
降圧薬の投与方法は、いずれも 1 日朝 1 回服用と80した。目標血圧値の達成は、JSH2009 に基づいて

60

診察室血圧と家庭血圧の収縮期血圧(SBP)を用いて40

東京

評価し、それぞれ若・中年者では 130mmHg 未満、

名古屋

20

125mmHg 未満、高齢者では 140mmHg 未満、

0135mmHg 未満、糖尿病・慢性腎臓病(CKD)患者で

大阪

1月

2月

3月

4月

は 130mmHg 未満、125mmHg 未満、脳血管障害患者では 140mmHg 未満、
135mmHg 未満とした。
1

本研究は、国立循環器病研究センターの倫理委管会にて承認されている。
3) 統計学的手法
各測定項目の値は平均値±標準偏差(mean±SD)も
しくは実数で表記した。連続変数のベースラインか

2) 降圧効果

らの変化および連続変数間の比較には，対応のある

変更前の血圧値および変更後の血圧変化度を表 2

Student t 検定で比較した。降圧目標達成率は、そに示す。変更前の降圧目標の達成は、診察室血圧で2 検定を用いて比較

29 名中 6 名(20.7%)、早朝の家庭血圧で 0 名(0%)、

れぞれの血圧値から算出してした。等分散性は Levene’s test で検定した。p<0.05

就寝前の家庭血圧で 3 名(10.3%)であった。

の場合に有意差ありと判定した。

変更後は、変更前に比べて、TCZ+IRB 投与後の診察室の拡張期血圧(p=0.07)以外は有意に血圧値をⅢ．結 果低下させた。診察室の心拍数は、両治療群ともに変

1) 患者背景

更前に比べて有意な変化は認めなかった。また、切患者背景を表 1 に示す。総数 29 名を対象とし、り替えに伴う副作用症状や有害事象は認められなか

平均年齢 60.8 歳、男性が 13 名であった。2 名に心った。

筋梗塞、3 名に脳梗塞の既往があり、3 名に糖尿病、12 名に慢性腎臓病(CKD)を合併していた。また、全3) 電解質、内分泌・代謝パラメータ、腎機能の変員に RA 系阻害薬、5 名にβ遮断薬、1 名にα遮断化薬、2 名にアルドステロン拮抗薬が投与されていた。

AML+IRB 投与後と TCZ+IRB 投与後では、変更変更前の RA 系阻害薬の内訳は、7 名にイルベサル

前に比べて、ともに体重および HbA1c は有意に変タン、2 名にエナラプリル、6 名にオルメサルタン、化しなかったが、蛋白尿、尿中アルブミン、BNP

7

は有意に低下した。AML+IRB 投与後では、総コレ率には、診察室血圧(p=0.28)、早朝の家庭血圧

ステロール、LDL コレステロール、尿酸値は有意に(p=1.00)、就寝前の家庭血圧(p=0.06)のいずれも有低下し、eGFR は有意に上昇したのに対して、意差はなかった。変更後の SBP の等分散の検定でTCZ+IRB 投与後では、ナトリウム、カリウム、eGFR

は、診察室血圧の SBP、早朝の家庭血圧 SBP にはは有意に低下し、HOMA index は有意に上昇した

両治療間の分散に有意差はなかったものの、就寝前(表 2)。

の家庭血圧 SBP では有意差を認めた(図 3A,B,C)。
両投与群間の電解質、内分泌・代謝パラメータ、

表 2 変更前の体重、内分泌・代謝パラメータ、腎機能と、AML

腎機能の変化を比較したところ、総コレステロール、

5mg/IRB 100mg または TCZ 1mg/IRB 100mg への切り替え後の変化

LDL コレステロール、血清尿酸値、HbA1c、HOMA

平均±標準偏差もしくは実数。 AML 5mg/IRB 100mg, TCZ 1mg/IRB

index、ナトリウム、カリウム、eGFR、尿中アルブミン、BNP について、有意差が認められた(表 3)。

†

100mg は、変更前からの変化量。p<0.05, p<0.01 versus baseline¶by paired t test, ログ変換して比較. AML:アムロジピン,IRB:
イルベサルタン,TCZ:トリクロルメチアジド,SBP:収縮期血表3AML 5mg/IRB 100mg 投与後と TCZ 1mg/IRB 100mg 投与後

圧,DBP:拡張期血圧,LDL: low density lipoprotein, HOMA:の降圧効果・診察室心拍数・内分泌・代謝パラメータ・腎機能のhomeostasis model assessment, eGFR:推定糸球体濾過量,BNP:心変化の比較室性ナトリウム利尿ペプチド.

平均値±標準偏差(95%信頼区間)
AML: アムロジピン,IRB: イルベサルタン, TCZ:トリクロルメチア
ジド,SBP: 収縮期血圧, DBP: 拡張期血圧,LDL: low density
lipoprotein, HOMA: homeostasis model assessment, eGFR: 推定
糸球体濾過量, BNP: 心室性ナトリウム利尿ペプチド.

100
80
東京

60
100
40

名古屋

80

20

東京

60
0

大阪

1月

2月

3月

4月

40

名古屋

20
大阪

0
1月

4) AML+IRB と TCZ+IRB の比較
両投与群間の降圧効果を比較したところ、診察室
血圧、早朝の家庭血圧、就寝前の家庭血圧のいずれも有意差はなかった(表 3)。変更後の降圧目標の達成
率は、AML+IRB 投与後と TCZ+IRB 投与後のいずれも有意に上昇しており(図 2)、両投与群間での達成

8

2月

3月

4月

TCZ 1mg+IRB 100mg: トリクロルメチアジド 1mg +イルベサルタン
100

100 mg

80

Ⅳ．考 察

60

東京

40

名古屋

ARB を含む内服治療で診察室血圧かつ/あるいは

大阪

家庭血圧が目標血圧に到達しない本態性高血圧患者20を対象に、クロスオーバー法でアムロジピン 5mg

0
1月

2月

3月

とイルベサルタン 100mg の併用とトリクロルメチ

4月

アジド 1mg とイルベサルタン 100mg の併用に変更
図2

し、それぞれ 3 カ月間投与した。切り替えに伴う有治療後の目標血圧の達成率

害事象や、変更時からの収縮期血圧および拡張期血100圧の降圧効果、目標降圧達成率に有意差は認めなか80ったものの、アムロジピン 5mg とイルベサルタン
100mg の併用は、トリクロルメチアジド 1mg とイ

60

東京

40

名古屋

ルベサルタン 100mg の併用に比較して、電解質、糖代謝に悪影響を与えず、脂質代謝、尿酸値、eGFR

大阪の改善を認めた。一方で、トリクロルメチアジド

20

1mg とイルベサルタン 100mg の併用は、アムロジ

0
1月

2月

3月

4月

ピン 5mg とイルベサルタン 100mg の併用よりも尿中アルブミンや、BNP の改善に優れていた。

図 3A

RA 系阻害薬、とくに ARB は、高血圧治療におい診察室血圧 SBP の変化て使用されることが多い。CCB と RA 系阻害薬との併用は、それぞれの単剤投与に比べて相加的な降圧

100

効果をもたらし、7-9 糖・脂質代謝関連項目を悪化さ80せず、腎保護にはたらくことが示されている。10-12

60

東京

40

名古屋

また、CCB の副作用には末梢動脈の拡張(毛細管圧の上昇)による下腿浮腫があるが、RA 系阻害薬は毛大阪

20

細血管を拡張させて毛細管圧を減少させるため、併

0

用により浮腫を改善させることが期待できる。13 一
1月

2月

3月

4月

方で、利尿薬と ARB の併用は、それぞれの降圧効
果を増強させ、RA 系阻害薬による食塩感受性の亢

図 3B

進や高カリウム血症などの副作用を相殺する。した

早朝の家庭血圧 SBP の変化

がって、本研究で用いた降圧薬の併用は、ともに望ましい組み合わせであると考えられている。1100

イルベサルタンは、アンジオテンシン II 受容体の80

AT1 受容体への結合力が強く、長時間にわたる降圧

60

東京

40

名古屋

効果が期待できる。14 アムロジピンとイルベサルタ
ンの併用 15-17 と、サイアザイド系利尿薬とイルベサ

大阪

ルタンの併用 18, 19 は、ともに優れた降圧効果をもた20らす。本研究において、AML+IRB と TCZ+IRB の

0
1月

2月

3月

4月

降圧効果ならびに目標降圧達成率に有意差はなかったものの、切り替え後の就寝前の家庭血圧 SBP で

図 3C

は、AML+IRB と比較して、TCZ+IRB の分散は有就寝前の家庭血圧 SBP の変化†

p<0.01 vs. 変更前

意に大きかった。TCZ+IRB は AML+IRB よりも、

AML 5mg+IRB 100mg: アムロジピン 5mg+イルベサルタン 100 mg

夜の血圧への降圧効果の個人差が大きい可能性があ9る。

する優劣は結論出来ず、むしろ、ともに腎保護効果

TCZ+IRB は、脂質代謝や尿酸値への悪影響は認が期待できる効果的な併用である可能性がある。

めなかったものの、ナトリウム、カリウムを低下させ、インスリン抵抗性の指標である HOMA index

Ⅴ．結 論

を悪化させた。利尿薬、とくにサイアザイド系利尿

ARB を含む内服治療で診察室血圧かつ/あるいは

薬には電解質、脂質代謝、糖代謝、尿酸への悪影響

家庭血圧が目標血圧に到達しない本態性高血圧患者が懸念されている。1 イルベサルタン 150mg/日とサにおいて、アムロジピン 5mg とイルベサルタン

イアザイド系利尿薬であるヒドロクロロチアジド

100mg の併用への切り替えは、良好な降圧効果をも(HTCZ)の低用量(12.5 mg/日)の併用では糖・脂質代

たらし、トリクロルメチアジド 1mg とイルベサル

謝は悪化させないとする報告があるものの、20 イル

タン 100mg の併用と比較して、電解質、糖代謝にベサルタン 100mg とトリクロルメチアジド 1mg の悪影響を与えず、脂質代謝、尿酸値を改善し、心・併用では、糖代謝への悪影響を相殺できず、インス

腎保護的に働く可能性が示された。アムロジピン

リン抵抗性を悪化させた可能性がある。一方で、5mg とイルベサルタン 100mg を併せたものは、ア

AML+IRB は、脂質を改善させ、尿酸値を低下させイミクス LD 配合錠として上市されており、ARB 単

た。イルベサルタンには、インスリン抵抗性や糖代剤にて目標降圧が得られない高血圧患者における効謝に関与する PPAR-を活性化する作用があり、21

果的な選択薬の一つであると考えられる。

糖・脂質改善効果 22 や尿酸低下作用 23 が報告されている。CCB は糖・脂質・電解質代謝に悪影響が少な

Ⅵ．研究協力者いことから、アムロジピンとの併用により、イルベ

河野雄平・国立循環器病研究センター・部長

サルタンの糖・脂質改善効果や尿酸低下作用が発揮

堀尾武史・川崎医科大学 川崎病院・教授されたと考えられる。

林真一郎・国立循環器病研究センター・医員
大田祐子・国立循環器病研究センター・専門修練医

イルベサルタンには、心臓左室拡張能の改善作用
24 や心臓肥大の退縮効果、25 アルブミン尿減少、26

降圧効果とは独立した腎保護作用 27 が報告されていⅦ．参考文献る。腎機能のマーカーである eGFR は、AML+IRB

1)

Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, et al:では改善したのに対して、TCZ+IRB では悪化した。

The Japanese Society of Hypertension

一方で、心・腎障害のマーカーである、BNP と尿Guidelines

中微量アルブミンは、ともに治療後に低下したが、Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res.

AML+IRB と比べてTCZ+IRB のほうが大きく低下

2009;32:3-107.
2)

させた。アルブミン尿減少効果は、RA 系阻害薬と

for

the

ManagementofMorgan TO, Anderson AI, MacInnis RJ:

CCB の併用に比べて、RA 系阻害薬とサイアザイド

ACE系利尿薬の併用の方が大きいことが示されている。

blockers, and diuretics for the control of

28 これまで、本態性高血圧患者を対象に、ニフェジ

systolic hypertension. Am J Hypertens.

ピン徐放錠とカンデサルタンの併用と ARB 単独投

2001;14:241-247.

与を比較した NICE-combi 試験 12 や、腎障害のない

3)inhibitors,

beta-blockers,

Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al: A

2 型糖尿病合併高血圧患者を対象に、アンジオテン

new

シン変換酵素(ACE)阻害薬トランドプリル、ベラパ

filtration

ミル、およびその併用効果をプラセボと比較した

2009;150:604-612.

BENEDICT 試験 29 などで、CCB と RA 系阻害薬

4)calcium

equation

to

rate.

estimateAnn

glomerularInternMed.

Horio M, Imai E, Yasuda Y, et al:の併用は腎保護に働くことが示されている。近年提Modification of the CKD epidemiology

示された国際腎臓病ガイドライン機構(KDIGO:

collaboration

Kidney Disease：Improving Global Outcomes)でJapanese: accuracy and use for population

は、eGFR とアルブミン尿を共に用いて腎臓病の重estimates. Am J Kidney Dis. 2010;56:32-38.
5)症度を評価している。6 したがって、AML+IRB の併用と TCZ+IRB の併用について、腎保護効果に関(CKD-EPI)

equationfor

Report of the expert committee on the
diagnosis and classification of diabetes

10

6)

mellitus. Diabetes Care. 2003;26 Suppl

essential hypertension: the NICE Combi

1:S5-20.

(Nifedipine and Candesartan Combination)

Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al: The

Study. J Hypertens. 2005;23:445-453.

definition, classification, and prognosis of13) Frishman WH, Ram CV, McMahon FG, et

KDIGO

al: Comparison of amlodipine and benazepril

Controversies Conference report. Kidney Int.

monotherapy to amlodipine plus benazepril

2011;80:17-28.

in patients with systemic hypertension: a

Karlberg BE, Andrup M, Oden A: Efficacy

randomized, double-blind, placebo-controlled,

and safety of a new long-acting drug

parallel-groupcombination,

Benazepril/Amlodipine Study Group. J Clinchronic

7)

kidneydisease:atrandolapril/verapamilas14) Croom KF, Curran MP, Goa KL, et al:

hypertension. Swedish TARKA trialists.
Blood Press. 2000;9:140-145.

Irbesartan:

Kuschnir E, Acuna E, Sevilla D, et al:

hypertension and in the management ofTreatment

diabeticofpatients

withessentialareview

of

its

use

nephropathy.

inDrugs.

2004;64:999-1028.

hypertension: amlodipine 5 mg/benazepril

15) Bobrie G: I-ADD study: assessment of

20 mg compared with amlodipine 5 mg,

9)

The

Pharmacol. 1995;35:1060-1066.

compared to monotherapy in primary

8)

study.

benazepril 20 mg, and placebo. Clin Ther.

efficacy

1996;18:1213-1224.

irbesartan/amlodipine

Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al: Two

combination

multicenter,randomized,

irbesartan monotherapy in hypertensive

placebo-controlled,

patients uncontrolled with irbesartan 150

parallel-group studies evaluating the efficacy

mg monotherapy: a multicenter, phase III,and tolerability of amlodipine and valsartan

prospective, randomized, open-label within combination and as monotherapy in adultblinded-end point evaluation study. Clinpatients with mild to moderate essential

Ther. 2012;34:1720-1734 e1723.

8-week,double-blind,10) Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al:plustherapy

profileof

fixed-dosecomparedwith

サルタンとアムロジピンとの併用投与によるor

有効性と安全性の検討―単独投与で降圧効果hydrochlorothiazide for hypertension in

不十分な本態性高血圧症患者を対象とした多high-risk

Med.

施設共同,無作為化,二重盲検,並行群間比較試11) Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al:17) 島田和幸, 小室一成, 松原弘明, et al: イルベ

Prevention of cardiovascular events with an

サルタンとアムロジピンの配合錠(アイミクス

antihypertensive regimen of amlodipine

配合錠 LD,HD)投与による有効性と安全性のadding perindopril as required versus

検討―単独投与で降圧効果不十分な本態性高atenolol adding bendroflumethiazide as

血圧症患者を対象とした多施設共同長期投与

required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac

試験―. 血圧. 2012;19:1022-1034.

patients.

amlodipine

safety16) 島田和幸, 小室一成, 松原弘明, et al: イルベ

hypertension. Clin Ther. 2007;29:563-580.
Benazepril

and

N

Engl

J

験―. 血圧. 2011;18:1231-1243.

2008;359:2417-2428.

18) Bramlage

Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering
Arm(ASCOT-BPLA):

a

P:

Fixed

combinationofirbesartan and hydrochlorothiazide in themulticentre
Lancet.

management of hypertension. Vasc Health12) Hasebe N, Kikuchi K: Controlled-release19) Flack JM: Maximising antihypertensive

randomised

controlled

trial.

Risk Manag. 2009;5:213-224.

2005;366:895-906.
nifedipine

andcombination

therapylow-dose

effects of angiotensin II receptor blockers

in patients with

with thiazide diuretic combination therapy:

candesartan

11focus on irbesartan/hydrochlorothiazide. Int

al: Independent and additive impact of blood

J Clin Pract. 2007;61:2093-2102.

pressure control and angiotensin II receptor

20) Parhofer KG, Munzel F, Krekler M: Effect ofblockade on renal outcomes in the irbesartan

the angiotensin receptor blocker irbesartan

diabetic

on metabolic parameters in clinical practice:implications and limitations. J Am Soc

the DO-IT prospective observational study.

nephropathy

trial:

clinicalNephrol. 2005;16:3027-3037.

Cardiovasc Diabetol. 2007;6:36.

28) Bakris GL, Toto RD, McCullough PA, et al:21) Fujino M, Miura S, Kiya Y, et al: A small

Effectsofdifferent

ACE

inhibitordifference in the molecular structure of

combinations on albuminuria: results of theangiotensin II receptor blockers induces

GUARD

AT(1) receptor-dependent and -independent

2008;73:1303-1309.

beneficial

effects.

HypertensRes.

diabetes.

Irbesartan for the treatment of hypertension
sub analysis of the Treat to Target post
survey.

Prospective

observational, two armed study in 14,200
patients. Cardiovasc Diabetol. 2007;6:12.
23) Coronel F, Cigarran S, Garcia-Mena M, et al:[Irbesartan in hypertensive non-diabetic
chronic

kidneydisease.

Comparative study with ACEI]. Nefrologia.
2008;28:56-60.
24) Muller-Brunotte R, Kahan T, Malmqvist K,
et al: Tissue velocity echocardiographyshows early improvement in diastolic
function with irbesartan and atenolol
therapy in patients with hypertensive left
ventricular hypertrophy. Results form theIrbesartan

Left

Hypertrophy

Investigation(SILVHIA).

Am

J

VentricularvsAtenolol

Hypertens.

2006;19:927-936.
25) Malmqvist K, Kahan T, Edner M, et al:
Regression of left ventricular hypertrophy inhuman hypertension with irbesartan. J
Hypertens. 2001;19:1167-1176.
26) Parving

HH,

LehnertN

2004;351:1941-1951.

in patients with the metabolic syndrome: aSwedishInt.

Preventing microalbuminuria in type 222) Kintscher U, Bramlage P, Paar WD, et al:advanced

Kidney29) Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al:

2010;33:1044-1052.

authorization

study.

H,

Brochner-Mortensen J, et al: The effect ofirbesartan on the development of diabetic
nephropathy in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med. 2001;345:870-878.
27) Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, et

12

Engl

J

Med.

高血圧治療におけるレザルタスの有効性に関する研究―レザルタスの降圧効果―

国立循環器病研究センター

高血圧・腎臓科

岩

医長

嶋 義 雄

2. 方法

Ⅰ．緒 言
高血圧による心血管疾患（CVD）予防には積極的

本試験の観察・検査スケジュールを図 1 に示す．

な降圧が有効であることが明らかになり，「高血圧治試験は各 3 ヵ月のクロスオーバー法とし，RA 系阻療ガイドライン 2009」（JSH2009） では，診察室

害薬かつ／あるいは Ca 拮抗薬で加療中の高血圧患

血圧に加えて家庭血圧あるいは 24 時間血圧を評価者に対して，オルメサルタン 20 mg／アゼルニジピ

し，24 時間にわたる厳格な降圧治療をめざすことン 16 mg（レザルタス配合錠 HD：OL＋AZ）もしの重要性が述べられている．しかし，日常診療におくはカンデサルタン 8mg／アムロジピン 5 mg（ユいて，降圧薬の単剤での最大量投与と生活習慣修正

ニシア配合錠 HD：CA＋AM）に変更した．3 ヵ月

1を指導しても降圧目標の達成が得られないことは多後に，各群を OL＋AZ から CA＋AM に，あるいはい．JSH2009 では，単剤で降圧不十分の場合は増CA＋AM から OL＋AZ に切り替えて 3 ヵ月投与し量，あるいは作用機序の異なる他の降圧薬への変更

た．変更前，3 ヵ月目，6 ヵ月目に診察室血圧測定や併用が好ましいとされている．とくに，カルシウ

および血液・尿検査をおこなった．薬の変更はおこム（Ca）拮抗薬とレニン・アンジオテンシン（RA）

なっていない．

系阻害薬との併用は，それぞれの単剤投与にくらべ

診察室血圧は，座位で 5 分以上安静で 1〜2 分間て相加的な降圧効果をもたらすことが報告されてお隔で 3 回測定し，1 分間の心拍数を測定した．家庭り, 効果的な併用であると考えられる. また，2 種

血圧は，上腕カフ・オシロメトリック法にもとづくの降圧薬の配合錠は，確実な降圧効果とともに患者装置を使用し，早朝起床後 1 時間以内の空腹時なら2,34の服薬アドヒアランスの向上と医療費の軽減が期待

びに就寝前に，それぞれ 2 回ずつ測定し，来院日前され，その使用が増加している．しかし，これまで7 日間の平均値で評価した．

に降圧薬の配合剤を比較した臨床試験は少なく，い採血および早朝尿は，各来院日に空腹にて実施し，ずれの組み合わせが臓器保護や心血管予後の改善に

代謝・内分泌系パラメータ（血清尿酸値，空腹時血有効であるのかは明らかでない．
そこで本研究では，糖，尿潜血，尿蛋白，BNP，尿中アルブミン）を測

降圧効果の不十分なコントロール不良の本態性高血定した．降圧薬の投与方法は，いずれも 1 日朝 1 回

圧患者を対象に，オルメサルタン 20 mg＋アゼルニ
ジピン 16 mg の配合錠と，カンデサルタン 8mg＋

100

アムロジピン 5 mg の配合錠を用いて，降圧効果な

80

らびに脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP），尿ア60

ルブミンの変化を比較検討した．

40

東京

20

Ⅱ．対象・方法

0

1. 対象

1月

国立循環器病研究センター外来通院中で，2 種類
以上の降圧薬の内服治療で診察室血圧かつ／あるい

図 1.

2月

3月

4月

研究プロトコールは家庭血圧が目標血圧に到達しないコントロール不CCB：Ca 拮抗薬，RA：レニン・アンジオテンシン，CA＋AM：カンデ

良本態性高血圧患者 35 名を対象とした．

サルタン 8mg＋アムロジピン 5mg，OL＋AZ：オルメサルタン 20mg
＋アゼルニジピン 16mg

13

果は有意に大きかった（表 2）．

服用とした．
目標血圧値は，JSH2009 にもとづいて診察室血表１ 患者背景圧と家庭血圧を用いて評価し，それぞれ若・中年者

平均±標準偏差では 130／85mmHg 未満，125／80 mmHg 未満，

CVD: 心血管系疾患, CKD: 慢性腎臓病, BMI: body mass index,

高齢者では 140／90mmHg 未満，135／85 mmHg

HDL: high density lipoprotein, LDL: low density lipoprotein,

未満，糖尿病・CKD・心筋梗塞後患者では 130／80

eGFR: 推定糸球体濾過量, BNP: 心室性ナトリウム利尿ペプチド,mmHg 未満，125／75 mmHg 未満，脳血管障害

SBP: 収縮期血圧, DBP: 拡張期血圧, PR: 心拍.

患者では 140／90 mmHg 未満，135／85 mmHg未満とした．1
3. 統計学的手法
各測定項目の値は平均値±標準偏差（mean±SD）で表記した．連続変数のベースラインからの変化および連続変数間の比較には，対応のある Student t
検定で比較した．降圧目標達成率は，それぞれの血圧値から算出して2 検定を用いて比較した．
p＜0.05 の場合に有意差ありと判定した.

Ⅲ．結 果
1. 患者背景
患者背景を表 1 に示す．平均年齢 65.3 歳，男性が 24 名であった．9 名に心筋梗塞，1 名に脳梗塞の既往があり，8 名に糖尿病，11 名に慢性腎臓病（CKD），
17 名に脂質異常症を合併していた．
また，
30 名にCa 拮抗薬，
10 名に 遮断薬，
31 名にRA 系
阻害薬，6 名に利尿薬が投与されていた．変更前の
RA 系阻害薬の内訳は，11 名にオルメサルタン，11
名にカンデサルタン，3 名にエナラプリル，2 名にバルサルタン，2 名にロサルタン，1 名にテルミサ
ルタン，1 名にイミダプリルであった．
2. 降圧効果
変更前の血圧値を表 1 に示す．降圧目標では，35

100

名中 28 名が診察室血圧，34 名が早朝の家庭血圧，80

31 名が就寝前の家庭血圧が達成されてなかった．

60

切り替えに伴う副作用症状の訴えや有害事象は認め40

られなかった．体重および電解質，尿酸値，血糖値，20

尿蛋白は，ベースラインからの変化および治療間の東京0差に有意性は認めなかった．

1月

各治療後の血圧値の低下を図 2，3 に示す．いずれの配合錠も，変更前にくらべて，CA＋AM 投与

図 2.

2月

3月

4月

診察室血圧での降圧度

後の就寝前の家庭血圧の拡張期血圧（p＝0.24）以

平均値±標準偏差（mean±SD），＊p＜0.05，†p＜0.01 vs. 変更

外は有意に血圧値を低下させた．両治療間の降圧効

前 CA＋AM：カンデサルタン 8 mg＋アムロジピン 5 mg，OL＋AZ：オ

果を比較したところ，早朝の家庭血圧の拡張期血圧

ルメサルタン 20 mg＋アゼルニジピン 16 mg．OL＋AZ：オルメサル

を除き，CA＋AM と比較して，OL＋AZ の降圧効

タン 20mg＋アゼルニジピン 16mg

14の差を表 2 に示す．CA＋AM と比較して，OL＋
AZ のほうが有意に BNP，尿中アルブミンを減少さ

診察室の心拍数は，両治療群ともに変更前にくらべて有意に低下したが（図 2），CA＋AM と比較しせた．

て，OL＋AZ の心拍数減少は有意に大きかった（表
100

2）
．

80
100

60

80

40

60

20

東京

40

東京

0
1月

20
0
1月

2月

3月

図 4.

4月

2月

3月

4月

治療後の目標血圧の達成率Ⓐ：早朝の家庭血圧，Ⓑ：就寝前の家庭血圧
図 3.

平均値±標準偏差（mean±SD），＊p＜0.05，†p＜0.01 vs. 変更

家庭血圧での降圧度Ⓐ：早朝の家庭血圧，Ⓑ：就寝前の家庭血圧

前 CA＋AM：カンデサルタン 8 mg＋アムロジピン 5 mg，OL＋AZ：オ

平均値±標準偏差（mean±SD），†p＜0.01 vs. 変更前

ルメサルタン 20 mg＋アゼルニジピン 16 mg．

CA＋AM：カンデサルタン 8 mg＋アムロジピン 5 mg，OL＋AZ：オル

100

メサルタン 20 mg＋アゼルニジピン 16 mg．

80
表2

OL＋AZ 投与後と CA＋AM 投与後の降圧効果・診察室心拍60

数・BNP・尿中アルブミンの変化の比較

40

平均値±標準偏差(95%信頼区間)

20

CA+AM: カンデサルタン 8mg+アムロジピン 5mg, OL+AZ: オルメサ

東京

0

ルタン 20mg+アゼルニジピン 16mg, SBP: 収縮期血圧, DBP: 拡張

1月

2月

3月

4月

期血圧, BNP: 心室性ナトリウム利尿ペプチド.
図 5.

尿中アルブミン・BNP の減少・低下度

平均値±標準偏差（mean±SD），＊p＜0.05，†p＜0.01 vs. 変更
前 CA＋AM：カンデサルタン 8 mg＋アムロジピン 5 mg，OL＋AZ：オ
ルメサルタン 20 mg＋アゼルニジピン 16 mg．

Ⅳ．考 察
本研究では，2 種類以上の降圧薬の内服治療で診
察室血圧かつ／あるいは家庭血圧が目標血圧に到達しないコントロール不良の本態性高血圧患者を対象
降圧目標の達成率は，CA＋AM 投与後の早朝家に，クロスオーバー法でオルメサルタン 20 mg＋ア

庭血圧（p＝0.058）を除き，有意に上昇した（図 4）．

ゼルニジピン 16 mg の配合錠とカンデサルタン 8

治療目標の達成率は OL＋AZ が CA＋AM よりも

mg＋アムロジピン 5 mg の配合錠に変更し，それぞ高い傾向を示したが，診察室血圧（p＝0.23），早朝

れ 3 ヵ月間投与した．両配合錠はともに変更前に比の家庭血圧（p＝0.16），就寝前の家庭血圧（p＝0.09）

較して血圧と BNP を低下させ，尿アルブミンを減のいずれも両群間に有意差はなかった（図 4）．

少させた．しかし，オルメサルタン 20 mg＋アゼル
ニジピン 16 mg の配合錠は，カンデサルタン 8 mg

3. BNP・尿中アルブミンの減少効果＋アムロジピン 5 mg の配合錠よりもすぐれた降圧治療後に，尿中アルブミンと BNP は有意に低下効果や，尿中アルブミンや，BNP の改善を示した．

した（図 5）．両群間の BNP，尿中アルブミン減少

Ca 拮抗薬は糖・脂質・電解質代謝に悪影響が少15

なく，多くの高血圧患者の第一選択薬として使用さ高血圧患者を対象に，アンジオテンシン変換酵素

れているものの，交感神経を活性化し，ノルアドレ（ACE）阻害薬トランドラプリル，ベラパミル，おナリン濃度を昇させ，5 その結果，RA 系が亢進してよびその併用効果をプラセボと比較した

アンジオテンシンⅡの産生が亢進される．4 また，

BENEDICTCa 拮抗薬の副作用には末，動脈の拡張（毛細管圧

Diabetes Complications Trial）14 などで，Ca 拮抗の上昇）による下.浮腫があるが，RA 系阻害薬は毛薬と RA 系阻害薬の併用は腎保護に働くことが示

細管圧を減少させるため，併用により浮腫を改善さされている．2 型糖尿病患者において，オルメサル

せることが期待できる．6 したがって，Ca 拮抗薬投タンは他の ARB よりもすぐれた尿中アルブミン低与と RA 系阻害薬との併用は望ましい組み合わせ

下作用を認めており，15 また，アゼルニジピンは糸であると考えられる．24 時間自由行動下血圧測定

球体の輸出細動脈の拡張作用を有しており，アムロ（ABPM）を用いた検討では，オルメサルタン 20

ジピンよりもすぐれた尿蛋白および尿中微量アルブmg／日はカンデサルタン 8 mg／日よりも降圧目

ミン低下作用，抗酸化作用を有することが報告され

標の達成率が高いことが報告されている．7 また，ア

試 験 （ Bergamo

Nephrologicている.10,16

ゼルニジピンはアムロジピンと同じ長時間作用型

近年，種々の降圧薬の併用薬が上市されているが，Ca 拮抗薬であり，アゼルニジピン 16 mg／日はア

配合剤は，適切な使用によって，薬剤数が少なくな

ムロジピン 5 mg／日と同等の降圧効果を有する．8

り服薬アドヒアランスを改善させ，薬価も安くなる

アゼルニジピンの降圧薬の持続性を評価する指標で可能性がある．近年の研究の結果，降圧薬の服薬アあるトラフ／ピーク比は，二重盲検比較試験でアムドヒアランスは，長期の血圧コントロールのみなら

ロジピンよりよいとの報告 8 もあり，24 時間にわた

ず CVD リスクにおいても重要であることが示される降圧効果やすぐれた臓器保護効果が期待できる．9ている.17-19 配合剤の使用によって，服薬アドヒアラ

したがって，オルメサルタン 20 mg＋アゼルニジピ

ンスの向上だけでなく，長期にわたる適切な血圧コン 16 mg の配合錠は，カンデサルタン 8 mg＋アム

ントロールの維持，さらには CVD リスクの低下がロジピン 5 mg の配合錠よりもすぐれた診察室血圧期待できると考えられる.

と家庭血圧の改善効果をもたらしたと考えられる．

Ⅴ．結 論

また，アゼルニジピンは血管組織親和性と脂溶性が高く，持続的な降圧作用を緩徐に発現するために，

2 種類以上の降圧薬の内服治療で診察室血圧か

交感神経系の活性化にもとづく頻脈や RA 系の活つ／あるいは家庭血圧が目標血圧に到達しないコン

9 アゼルニジピンはアムロジピン性化が生じにくい．

トロール不良の本態性高血圧患者において，オルメにくらべて心拍数を減少させることが報告されていサルタン 20 mg＋アゼルニジピン 16 mg の配合錠

るが，10,11 本研究においても，オルメサルタン 20 mg（レザルタス配合錠 HD）あるいはカンデサルタン＋アゼルニジピン 16 mg はカンデサルタン 8 mg＋

8 mg＋アムロジピン 5mg の配合錠（ユニシア配合

アムロジピン 5 mg よりも診察室心拍数を減少させ

錠 HD）への切り替えはともに血圧と血漿 BNP をている．

低下させ，尿アルブミン排泄量を減少させたが，こ心・腎障害のマーカーである，BNP と尿中微量

れらの効果は前者が後者よりも大きかった．オルメ

アルブミンは治療後に低下したが，カンデサルタン

サルタン 20 mg＋アゼルニジピン 16 mg の配合錠

8 mg＋アムロジピン 5 mg の配合錠と比較してオへの切り替えは，目標降圧が得られない高血圧患者

ルメサルタン 20mg＋アゼルニジピン 16 mg の配における効果的な選択薬の一つであると考えられる．

合錠はより有意に低下させた．BNP 低下の機序として，降圧の他に，アゼルニジピンには心臓左室拡Ⅵ．研究協力者

張能の改善に伴う BNP の低下作用が報告されてい河野雄平・国立循環器病研究センター・部長

る．12 これまで，本態性高血圧患者を対象に，ニフ

堀尾武史・川崎医科大学 川崎病院・教授

ェジピン徐放錠とカンデサルタンの併用とアンジオ

林真一郎・国立循環器病研究センター・医員

テンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）単独投与を比較した NICEcombi 試験（Nifedipine and Candesartan

Ⅶ．参考文献Combination）13 や，腎障害のない 2 型糖尿病合併

1)

16

Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, et al:

2)

3)

The Japanese Society of Hypertension

andGuidelinesofcalcium channel blocker, in anesthetizedHypertension (JSH 2009). Hypertens Res.

dogs: a comparison with amlodipine. J

2009;32:3-107.

Cardiovasc Pharmacol. 2009;53:325-332.

for

the

Management

and safety of a new long-acting drug

Azelnidipine

combination,

excretion and urinary liver-type fatty acidtrandolapril/verapamilas8)

hypertensive chronic kidney disease. Am J

Blood Press. 2000;9:140-145.

Med Sci. 2007;333:321-326.

patients

withKuschnir E, Acuna E, Sevilla D, et al: Tr11) Yamagishi T: Efficacy of azelnidipine on

eatment of patients with essential hyperte

home blood pressure and pulse rate innsion: amlodipine 5 mg/benazepril 20 mg

patients

compared with amlodipine 5 mg, benazep

comparison with amlodipine. Hypertens Res.

withessential

hypertension:

2006;29:767-773.
12) Ito H, Ishii K, Iwakura K, et al: Impact of

岩嶋義雄, 河野雄平: Ca 拮抗薬との併用療法：

azelnidipine treatment on left ventricular

ベストコンビネーションは？. 血圧.

diastolic performance in patients with2010;17:59-64.

hypertension and mild diastolic dysfunction:

Lindqvist M, Kahan T, Melcher A, et al:multi-center study with echocardiography.

Acute and chronic calcium antagonist

Hypertens Res. 2009;32:895-900.
13) Hasebe N, Kikuchi K: Controlled-release
nifedipine

and1994;24:287-296.

combination

therapy

Frishman WH, Ram CV, McMahon FG, etessential hypertension: the NICE Combi

al: Comparison of amlodipine and benazepril(Nifedipine and Candesartan Combination)

monotherapy to amlodipine plus benazepril

Study. J Hypertens. 2005;23:445-453.

in patients with systemic hypertension: a14) Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al:

randomized, double-blind, placebo-controlled,

Preventing microalbuminuria in type 2

parallel-groupThe

diabetes. N Engl J Med.2004;351:1941-1951.

Benazepril/Amlodipine Study Group. J Clin

15) Ikeda H, Hamamoto Y, Honjo S, et al:

hypertension.

Hypertension.

study.

candesartan
inlow-dosepatients with

Pharmacol. 1995;35:1060-1066.

Olmesartan reduced microalbuminuria in

Brunner HR, Arakawa K: Antihypertensive

Japanese subjects with type 2 diabetes.

efficacy of olmesartan medoxomil andDiabetes Res Clin Pract. 2009;83:117-118.

candesartan cilexetil in achieving 24-hour16) Nakamura T, Sato E, Fujiwara N, et al:

blood pressure reductions and ambulatory

Calcium channel blocker inhibition of AGE

blood pressure goals. Clin Drug Investig.

and RAGE axis limits renal injury in

2006;26:185-193.

nondiabetic patients with stage I or II

Kuramoto K, Ichikawa S, Hirai A, et al:chronic

Azelnidipine and amlodipine: a comparison

2011;34:372-377.
17) Heagertyof their pharmacokinetics and effects on

9)

inproteinhypertension. Swedish TARKA trialists.

primary

7)

proteinurinarybinding

treatment elevates sympathetic activity in6)

reducescompared to monotherapy in primary

8:1213-1224.

5)

dihydropyridine-type10) Nakamura T, Sugaya T, Kawagoe Y, et al:

Karlberg BE, Andrup M, Oden A: Efficacy

ril 20 mg, and placebo. Clin Ther. 1996;1
4)

long-acting

kidneyA:

disease.
Optimizing

Clin

Cardiol.

hypertension

ambulatory blood pressure. Hypertens Res.

management in clinical practice. J Hum

2003;26:201-208.

Hypertens. 2006;20:841-849.

Fujisawa M, Yorikane R, Chiba S, et al:18) Roumie CL, Elasy TA, Greevy R, et al:

Chronotropic effects of azelnidipine, a slow-

Improving blood pressure control through17

provider education, provider alerts, andpatient education: a cluster randomized trial.
Ann Intern Med. 2006;145:165-175.
19) Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, etal:Adherencetoantihypertensive

medications and cardiovascular morbidity
among

newly

diagnosed

hypertensive

patients. Circulation. 2009;120:1598-1605.

18

生活習慣病、高血圧治療におけるオルメサルタンの有効性に関する研究―オルメサルタンの臓器保護効果―

国立循環器病研究センター・医師

林 真一郎
Ⅰ．緒 言

2007 年 1 月より 2012 年 4 月 31 日までに高血圧・腎臓科を受診し、以下を満たす患者とする（以下、高血圧は罹患頻度の高い疾患であり、心血管病の研究対象者とする）。

発症予防のためには、より低い降圧目標と 24 時間に◯ 家庭血圧を記録している。

わたる降圧の重要性が注目されている（JSH2009 高◯ ２種類以上の降圧薬の投与により血圧コントロ

血圧治療ガイドライン）。その一方で、外来血圧と家ールを行なっている（JSH2009 における降圧目

庭血圧ともに降圧目標を達成することは困難である

標値が未達成、または達成）。

ことが多く、JSH2009 では、異なった種類の降圧薬◯ 切り替え前の ARB との併用降圧薬は Ca 拮抗薬、併用療法が推奨されている。しかしながら、降圧薬

ACE 阻害薬、または利尿薬とする。

の組み合わせについてのエビデンスは少なく、予め◯ 年齢：80 歳未満 20 歳以上とする。

有効な組み合わせを予測することは未だ困難である。

◯ 性別：性別は問わない。
◯ 入院・外来：外来通院患者。

降圧薬併用療法についてさらなる知見の集積が望ま

4. 評価項目（アウトカム指標）れる。オルメサルタンはアンジオテンシンⅡ受容体◯ 主要アウトカム→ 研究対象者の家庭血圧なら拮抗薬(ARB)で、降圧作用に加え、高血圧により障害

びに外来血圧の変化を主要アウトカムとする。

を受ける脳、心、血管、腎など主要臓器の保護作用◯ 本研究における「家庭血圧・外来血圧」の定義を持つ可能性がある。本研究では、2 種類以上の降→ 家庭血圧：家庭血圧を用いて測定した朝圧薬を内服し、家庭血圧を記録している高血圧・腎(起床後 1 時間以内、排尿後、座位 1-2 分の安静後、降圧薬服薬前、朝食前)と、晩(就寝前、臓科外来受診患者を対象に、オルメサルタンへの切

座位 1-2 分の安静後)の血圧。

り替えに伴う血圧値ならびに生活習慣に関わる代謝、◯ 外来血圧→ 診察室で測定した 2 回の平均値。

心、血管、腎因子の変化ついて検討することを目標◯ 副次的アウトカムの測定を目的に採用する尺度とする。

腎機能： 体重ならびに血清クレアチニン濃度より算出される推定糸球体濾過量、随時尿よりⅡ．対象・方法
1. 研究の概要

得た糖、蛋白、潜血。
脂質系： 総コレステロール、中性脂肪、HDL-

国立循環器病研究センターの高血圧・腎臓科外来

コレステロール、LDL-コレステロール

において加療中の患者（降圧薬２種以上を使用）を

糖代謝系： 血糖、HbA1c、空腹時インスリン濃対象に、オルメサルタンへの切り替えに伴う外来お度

よび家庭血圧、脂質、心腎機能の変化を後ろ向きに

その他： 脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、収集する。

血清尿酸値.
◯ 研究に用いる資料および収集する情報の種類→

2. 研究デザイン

診療録および検査データ

観察的研究（後ろ向き縦断研究）◯ 収集する具体的なデータ項目→ 生化学、内分

3. 対象者の選択と人数

泌検査等の各種検査結果、既往歴、生活歴・家19

Ⅳ．考 察族歴、投薬内容、体重・尿量・血圧値・心拍数、内分泌データ

研究期間終了時に、本研究で得られたアウトカム

5. 研究方法について考察を行なう。研究期間後半には、テルミ研究代表者(実施責任者)および研究分担者によ

サルタンからオルメサルタンへの切り替え群についり診療データから収集を行う。

ても解析を終えることが期待でき、総合的な考察を

6. 研究期間

予定している。

平成 24 年 4 月～平成 26 年 3 月

Ⅴ．結 論

7. 統計学的事項◯ 降圧薬の切り替え前後の外来血圧・家庭血圧の研究対象の人数としては十分ではないが、研究期変化について、Paired design により検討する。

間終了時に、本研究で得られた ARB の臓器保護効◯ 合併する疾患(糖尿病、腎障害、高尿酸血症)の果や降圧効果の傾向について一定の結論を示すことが可能と考える。

有無で割り当てし、群間での降圧について ANOVA
分散分析を行う。

Ⅵ．研究協力者◯ 同様の解析を、降圧だけでなく、「糖代謝の変化」、「脂質代謝の変化」、「腎機能の変化」、「尿酸値

岩嶋 義雄・国立循環器病研究センター・医長の変化」においても群間比較を行う。

河野 雄平・国立循環器病研究センター・部長

Ⅶ．参考文献Ⅲ．結 果
平成 24 年 4 月から平成 25 年 3 月までの本研究期

研究期間終了時の報告にて詳細を記載する。

間前半においては、ARB カンデサルタンから ARB
オルメサルタンへの切り替えを行なった群（Ca 拮
抗薬併用）で検討を行った。平均年齢 65 歳の 24 名
が最終的な検討対象者として選ばれ、ARB 切り替え
後 3 ヶ月の時点で、研究方法に記載のあるアウトカ
ムの評価を行なった。降圧効果はオルメサルタンへの切り替えにより、収縮期血圧で平均 5.5mmHg の低下、拡張期血圧では平均 3.0mmHg の低下が見られた。カンデサルタンからオルメサルタンへの切り替えにより、
特に降圧効果見られた時間帯としては、早朝と就寝前であった。
ARB の臓器保護効果について、カンデサルタンからオルメサルタンへの切り替えを行なった群で検討を行なったところ、尿中アルブミン／クレアチニン比は、平均 16.1mg/g・Cr 低
下し、また血中 BNP 値は平均 5.3pg/ml 低下した。
心腎障害のマーカーがともに低下傾向をしめしたことでオルメサルタン切り替えによる臓器保護効果が期待された。研究期間後半では、カンデサルタンよりより持続性の降圧効果が期待されるテルミサルタ
ン使用群からオルメサルタンへの切り替えを行なった場合のアウトカム指標の変化について検討を行い、カンデサルタンからの切り替え群との比較検討も計画している。脂質代謝や尿酸値の変化についても検討を進める。

20

慢性心不全患者におけるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬もしくはアンジオテンシン変換酵素阻害剤
投与中のレニン・アンジオテンシン動態に関する研究

国立循環器病研究センター心臓血管内科

高 濱 博 幸Ⅱ．対象・方法
Ⅰ．緒 言2005 年 8 月から 2011 年 2 月まで当科心不全入院

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAA

歴を有する患者について入院後 6 日以内に血中レニ系）は心不全の病態悪化に重要な役割を果たし、こン活性およびアルドステロン濃度を測定している連の阻害作用をもつ ACE 阻害剤やアンギオテンシンⅡ

続 120 症例についてレトロスペクティブに解析を阻害剤（ARB）は標準的な心不全治療薬として臨床応行った。プライマリーエンドポイントは心血管事故用が成されている 1,2。しかしこれら薬剤の長期間投は心不全再入院もしくは心臓死のいずれかとした。

与例においても血中のアルドステロンが上昇してい

Ⅲ．結 果

る現象、いわゆる“アルドステロン・エスケープ”
3,4

現象の存在が報告されている 。
また近年、
Val-HeFT

平均67±15歳の心不全患者について検討を行った。

等の大規模臨床研究におけるサブ解析から ACE 阻害

入院時NYHAは3（60％）、4（38％）であった。基礎心剤と β 遮断剤の投与群において血中レニン活性は疾患は心筋症患者が38％、高血圧性心疾患が24%、虚心事故発生における有用な予測因子であること等が血性心筋症患者が9%、弁膜症患者が21%であった。1

報告されている 5。これらの報告から ACE 阻害剤も年後の予後の予測能力検討においてROCカーブを用い

しくは ARB の単独投与のみでは慢性心不全患者におた解析を行いより血清レニン値のカットオフ値を5.3ける RAA 系の制御には不十分である可能性が示唆さ

ng/ml/hrとし高レニン群（n=46）、低レニン群（n=7れる。

4）の両群比較を行った。

または近年アルドステロン選択的拮抗薬（エプレレノン）や直接的レニン阻害剤（アリスキレン）な
どの新規薬剤が高血圧患者に対し本邦で使用可能となっており、薬理学的機序からこれらの薬剤は心不全治療に合目的であり、将来的に心不全治療に応用される可能性が高いことが考えられる。実際既に海外から慢性心不全に対する効果についての報告例が散見される 6。これらの新規薬剤の投与の必要性を考える上でも ACE 阻害剤や ARB 投与下におけるレニ

カプランマイヤー曲線を上記に示す。

ン・アルドステロンの動態の基礎データの収集は必須であると考えられる。慢性心不全患者におけるACE 阻害剤もしくは ARB 内服中の患者におけるレニン活性の動態やアルドステロンの上昇については頻度、時期、患者背景も含め不明な点も多く探索的な
後ろ向き研究による基礎データの収集が必要である
と考える。

21

implications of aldosterone breakthrough.
VariableAge (y.o.)GenderNYHA
HR (bpm)
SBP (mmHg)
LVDd (mm)%FS (%)Hb (g/dl)
Sodium (mEq/L)
eGFR (ml/min/1.73m²)
logBNPPRA (ng/ml/hour)
PAC (ng/dl)

Univariate analysis
HR(95% CI)p value
1.01 (0.99-1.04) 0.243
0.67 (0.35-1.34) 0.251
1.72 (0.92-3.24) 0.087
1.00 (0.98-1.01) 0.475
0.98 (0.97-0.99) < 0.001
1.02 (1.00-1.04) 0.098
0.97 (0.93-1.00) 0.041
0.90 (0.78-1.04) 0.150
0.93 (0.86-1.00) 0.056
0.98 (0.96-0.99) < 0.005
0.96 (0.49-1.93) 0.905
1.03 (1.01-1.04) < 0.005
1.01 (1.00-1.02) 0.054

Age-Gender-NYHA Matched univariate analysis
PRA (ng/ml/hour)

Multivariate analysis
HR(95% CI)p value
1.05 (1.02-1.09) < 0.001
0.33 (0.15-0.72) 0.006
3.81 (1.78-8.53) < 0.001

Nat Clin Pract Nephrol 2007; 9: 486-92.
4） Hollenberg

NK

et

al.

Pathwaysforangiotensin II generation in intact human

0.98 (0.97-0.99)

0.002

tissue:0.95 (0.91-0.99)

0.012

pharmacological interruption of the rennin

0.99 (0.97-1.01)

0.318

system. Hypertention 1998; 32: 387-92.

1.03 (1.01-1.05)

0.0175） Masson S et al. Elevated plasma rennin

evidence

fromcomparative

activity predicts adverse outcome in chronic
1.05

heart

(1.03-1.06) < 0.001

failure,independentlyof

また多変量解析の結果、急性期の血清レニン値は長pharmacologic therapy: data from the

期予後予測に際して有用であることが明らかとなっValsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Jた。
また高レニン群ではレニン/アルドステロン比はCard Fail 2010; 12: 964-70.
6） McMurray JJ et al. Aliskiren observation of

低レニン群のそれより低値であった。

heart

Ⅳ．考 察

rennin

急性心不全患者の急性期レニン値の病的意義についtreatment(ALOFT)

2008; 1: 117-24.

性期のレニン値の上昇は多変量解析の結果も含め独立した予後予測因子であることが明らかとなった。

Ⅴ．結 論
心不全入院患者の急性期レニン活性の上昇は独立した長期予後予測因子の一つである。

Ⅵ．研究協力者
国立循環器病研究センター 心臓血管内科 中田康
紀
国立循環器病研究センター 心臓血管内科 北風政史Ⅶ．参考文献1） Kjekshus J et al. Effects of enalapril on
long-term mortality in severe congestive
heart failure. CONSENSUS Trial Group.
Am J Cardiol 1992; 69: 103-7.
2） Effects of elanapril on mortality and the
of

heart

failureinhibitorinpatientswithsymptomatic heart failure. Circ Heart Failては報告も少なく不明な点も多い。今回の検討では急

development

failureInvestigators. Effects of the oral directinasymptomatic patients wuth reduced left
ventricular ejection fractions. The SOLVD
Investigators. N Engl J Med 1992; 327:
685-91.
3） Bomback AS et al. The incidence and22

心電図同期心筋血流 SPECT の位相解析法を用いた左室収縮協調不全の各種評価パラメーターの正常値と診断的有用性の検討

国立循環器病研究センター・放射線部

木

曽 啓 祐

Ⅰ．緒 言

心血管疾患の既往が無く、検査前確率

左室収縮協調不全(LV dyssynchrony: LV-dys)は重の低い症例 7 例。

症心不全でよく見られる病態で、心機能低下が進行以上の症例を後方視的にエントリーした。

する悪循環因子の一つとして考えられており、この② 検査方法及び評価項目：

病態を改善するための治療：心臓再同期療法(CRT)a) GMPS のプロトコール：安静状態においてもすでに保険診療として一般的に施行されている。

99m

この LV-dys の評価方法としては心臓超音波検査

MIBI: 600MBq) を 投 与 し 、 心 筋 血 流(UCG)が唯一の modality として用いられてきたが、SPECT のデータを収集。なお、心電図同近年

Tc 製剤(tetrofosimine: 592MBq もしくは

99mTc 製剤を用いた心電図同期心筋血流期のプロトコールとしてはR-R時間を16

SPECT(GMPS) においても位相解析を応用するこ分割とした。

とでその検出が可能となってきており、先述の CRTb) GMPS のデータを心臓解析ソフトウェアの適応決定や効果判定にも臨床応用可能なレベルにである「QGS：Quantitative Gated SPECT」

まで発展してきた(1-4)。さらに、近年ではその位相に搭載されている位相解析法を利用して、解析を用いた LV-dys 評価指標が多数提唱されていLV-dys に関する評価指標である以下の項

るが、各指標に関する臨床的な有用性についての検目を評価した。

討は行われていない。

ⅰ) Time to maximum thickening（TTMT：

そこで、本研究においてはこの心電図同期心筋血

左室壁が最大壁厚に至るまでの時間）

流 SPECT の位相解析法を用いた LV-dys の各種評ⅱ ) Time to maximum displacement

価指標について CRT の適応決定や治療効果判定に（TTMD：左室壁の最大変位までの時間）おける有用性を明らかにし、そこで有用性の示されⅲ) Time to peak velocity（TTPV：左室壁のた指標について、同時に健常例における正常値も求最大収縮速度までの時間）

める。

ⅳ) Phase(位相：左室壁の収縮開始時間)
なお、上記 4 種の指標において左室全体

Ⅱ．対象・方法のヒストグラムを求め、左室全体におけ① 対象：る分布のばらつきを見るために各種指標

a)

CRT 症例：2008 年春以降に CRT の施行の変動係数（CV）を算出した。

された症例でCRT 前及びCRT 後6 ヶ月
時において

c)

99m

Tc 製剤を用いて GMPS

用いて左室拡張末期容積（LVEDV）・収が施行された症例 33 例。
b)

健常例：2008 年春以降にGMPS のデータを上記と同様に QGS を
縮末期容積（LVESV ）及び駆出率（LVEF）
、

99m

Tc 製剤

さらには組織障害の広さを示す％ defect(tetrofosimine: TF 及び MIBI)を用いて心size (%DS)を計測。

電図同期心筋血流 SPECT (GMPS)が施d)

行され、心筋血流及び心機能が正常で以上の画像データ収集には Philips 社製の2 検出器型ガンマカメラ「BrightView」を23

用いて行い、データ解析には同社製ワー

し、TTMD・TTPV・Phase の CV においては両群

クステーション AutoQuant に搭載されて間で有意な差は認められなかった(図 2)。さらに、R

いる QGS ソフトウェアを用いた。

群では TTMT と TTMD において CRT 後に有意なCV 低 下 を 認 め (TTMT:35.2±14.2→24.3±9.6,
P<0.005, TTMD:40.2±20.7→26.0±13.3, P<0.005)、③ 解析項目：a)

対象①-a) の CRT 施行症例を治療効果の治療効果判定における有用性が示唆された(図 3)が、認められた「responder 群 (R 群)」と治療

TTPV やPhase においてはこのようなCV の減少は効果のなかった「non-responder 群 (NR 群)」

認められなかった。また、NR 群においてはいずれに分け、②-a)に挙げられた各種指標との指標も CRT 前後で有意な CV 変化は見られなか

CRT の治療効果との関連を検討した。なった。

お、responder の判定には CRT 前後に施行されたGMPS で計測された心機能:②-c)の
うち、LVEF の 10％以上の改善もしくはLVESV の CRT 前と比較して 10％以上の縮小を基準とした。
b)③-a) に挙げた各指標を対象で有用性の認められた指標について、①-a)の健常例
において計測し、これら指標の正常値を
算出した。

Ⅲ．結 果
① 患者背景：図 1：TTMT における R 群と NR 群との比較

CRT 症例における患者分類及び患者背景を表 1に示す。先に示した responder の判定基準に照らし合わせたところ、33 例中 R 群は 16 例、NR 群は 17例であった。また、年齢や CRT 前の NYHA classや組織障害範囲を示す%DS は両群間で差を認めなかったが、性別に関してはR群で男性の比率が多く、また、CRT 前の左室機能は NR 群より R 群で有意に低心機能であった。
表 1：CRT 症例(33 例)における患者分類及び患者背景

症例数
年齢 (歳)性別 (男性/女性)
NYHA
% DS
LVEF (%)
LVESV (ml)
LVEDV (ml)Responders

NonResponders

P value

16
56±17
15/ 1
2.8 ±0.5
18.6 ± 15.6
22.6 ± 10.7
283.5 ± 166.7
351.3 ± 167.1

17
62±13
10 / 72.5 ± 0.5
19.8 ± 14.8
27.6 ± 8.5
180.2 ± 117.2
239.5 ± 128.4

N.S.
<0.05
N.S.
N.S.
= 0.08< 0.05< 0.05

図 2：TTMD・TTPV・Phase における R 群と NR 群との比較② 位相解析各種指標比較：
CRT 前において R 群は NR 群に比べ有意に高い
TTMT-CVを示し(35.2±14.2 vs. 25.2±11.3, P=0.03)、
効果予測性に関する有用性が示唆された(図 1)。しか24

上から、同じ位相解析でも使用される機器やソフト
ウェアによって解析内容が異なる可能性もあり、注意が必要と思われる。

Phase histogram：代表例

Peak が 1 心周期後半＝拡張期に存在図 3：R 群の TTMT 及び TTMD の CRT 前後における変化

収縮開始時間を表していない③ TTMT の正常値：
上記検討において CRT の治療効果予測及び効果判定には TTMT が有用であることが示唆された。この指標に関して健常例を対象に TTMTの CV を算出したところ、TTMT-CV=6.1±1.7

図 4：CRT 症例における Phase のヒストグラム

であり、CRT 適用症例の慢性心不全患者と比較

分布が一心周期あたりの後半（＝拡張期）に存在していること

して明らかに低値を示していること(＝心筋局から、定義されている収縮開始時間を示していないと推察される。

所間の収縮時相が均一であること)が判明した。

Ⅴ．結 論
CRT の治療効果予測に関しては位相解析によるⅣ．考 察
今回の検討では CRT の治療効果の予測及び効果

各種指標の中では「TTMT」が最も有用性が高く、判定にいずれも有用であった指標は唯一、一周期あまた、治療効果の判定には「TTMT」の他に「TTMD」

たりの壁厚変化を評価する指標であるTTMT: Timeの有用性も示唆された。

to maximum thickening のみであった。一方、心臓

心電図同期心筋血流 SPECT においては壁運動や超音波検査の組織ドップラー法では TTPV: Time to

収縮速度などの指標ではなく、壁厚変化を見る指標

peak velocity が左室収縮協調不全の評価に有用性

が CRT 治療効果予測などに対する有用性が高いこが報告されている(5, 6)が、今回の検討では心電図同とが示され、その理由は本モダリティーの空間分解期心筋血流 SPECT の位相解析では有用性が認識さ能や時間分解能などの特性に起因すると推察された。

れなかった。その理由は心電図同期心筋血流
SPECT は空間分解能・時間分解能が UCG と比較

Ⅵ．研究協力者

して劣っている点がこのような結果の差異となって

森田 奈緒美・国立循環器病研究センター・放射線部

現れたものと推察される。また、今回の検討ではす

医師でに有用性が報告されている Phase の有用性も認清水 渉・国立循環器病研究センター・心臓内科部

識されるには至らなかった。その理由として、今回長使用したPhilips社製AutoQuantに搭載されている

神崎秀明・国立循環器病研究センター・心臓内科・

QGS では全ての対象症例において Phase= 収縮開医長

始時間(onset of contraction)と定義されているにも

野田 崇・国立循環器病研究センター・心臓内科・かかわらず、ヒストグラム上はピーク時相が一心周

医長期の後半（＝拡張期）に存在していることから、定岡村英夫・国立循環器病研究センター・心臓内科・

義されている「収縮開始時間」をとらえれていない

医師可能性が強く示唆された(図 4)。その影響で今回の対西村圭弘・国立循環器病研究センター・放射線部・象では有用性が認められなかったと推察される。以診療放射線技師主任

25

井元 晃・国立循環器病研究センター・放射線部・
診療放射線技師

Ⅶ．参考文献1) Boogers MM, Van Kriekinge SD, Hennem
an MM, et al. Quantitative gated SPECTderived phase analysis on gated myocardia
l perfusion SPECT detects left ventricular
dyssynchrony and predicts response to car
diac resynchronization therapy. J Nucl Me
d. May 2009;50(5):718-725.
2) Chen J, Garcia EV, Folks RD, et al. Onset of left ventricular mechanical contraction
as determined by phase analysis of ECGgated myocardial perfusion SPECT imaging: development of a diagnostic tool for ass
essment of cardiac mechanical dyssynchro
ny. J Nucl Cardiol. Nov-Dec 2005;12(6):687-695.
3) Henneman MM, Chen J, Dibbets-Schneider P, et al. Can LV dyssynchrony as assess
ed with phase analysis on gated myocardi
al perfusion SPECT predict response to C
RT? J Nucl Med. Jul 2007;48(7):1104-1111.
4) Henneman MM, Chen J, Ypenburg C, etal. Phase analysis of gated myocardial per
fusion single-photon emission computed tomography compared with tissue Doppler imaging for the assessment of left ventricul
ar dyssynchrony. J Am Coll Cardiol. Apr
24 2007;49(16):1708-1714.
5) Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al.
Left ventricular dyssynchrony predicts res
ponse and prognosis after cardiac resynchr
onization therapy. J Am Coll Cardiol. Nov
2 2004;44(9):1834-1840.
6) Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue
Doppler imaging is superior to strain rate
imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in bothischemic and nonischemic heart failure aft
er cardiac resynchronization therapy. Circu
lation. Jul 6 2004;110(1):66-73.

26

高血圧患者における降圧薬併用の腎機能へ及ぼす影響に関する研究
国立循環器病研究センター 高血圧・腎臓科医長

中
Ⅰ．緒 言

村 敏 子

2010 年 1 月より 2011 年 6 月までに当センター高血

慢性腎臓病(CKD)は、我が国の成人の約 13%に認め

圧・腎臓科の外来を受診し、以下の条件を満たす本られ、末期腎不全や循環器疾患の原因として注目さ

態性高血圧患者 142 名。

れている(1)。昨今、維持透析患者は増加し、新規の①年齢 20 歳以上 80 歳未満

透析導入の原因の第 3 位を高血圧(腎硬化症)が占め②降圧薬を内服し、期間中に血液検査、尿検査を 2ており、10 年前の約 3 倍に著増している(2)。

回以上行った患者。

高血圧患者で CKD を合併した場合には、CKD 進展
抑制とそのための降圧治療の重要性が増している。

2. 評価項目CKD の進展抑制には、血圧管理の適正化と、尿タン(1)アウトカム指標

パクを軽減させるような降圧薬を選択することが重主要アウトカム：降圧薬の種類と血圧、腎機能（推定糸要である。日本腎臓学会・日本高血圧学会のガイド

球体濾過率、尿アルブミン）

ラインでは、CKD を合併した高血圧患者は、高リス

副次的アウトカム：アゼルニジピンとその他の CCB でのク群に分類され、厳格な血圧管理が勧められている

血圧、腎機能(1,3)。
内服薬では、
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)(2)アウトカムの測定を目的に採用する尺度などのレニン・アンジオテンシン(RA)系阻害薬が第①推算糸球体濾過率(eGFR)：年齢、性別、血清クレアチ

一選択薬として推奨されている。CKD を有する患者

ニン値(Cr)による推算式

では、1 剤で適切な降圧を得ることは一般には困難

男性 eGFR(ml/min/1.73m2)=194XCr-1.094X 年齢-0.287

であり、第二選択薬には利尿薬またはカルシウム拮

女性 eGFR(ml/min/1.73m2)=194XCr-1.094X 年齢-0.287X0.739

抗薬(CCB)が考慮されている(1,3)。

②尿アルブミン：随時尿での尿中アルブミン/クレアチニ

RA 系阻害薬が投与されていて尿タンパク陽性がン比（mg/g・Cr）

継続している場合に、利尿薬と CCB のどちらが有効であるかは明らかではない。CCB の中には糸球体内(3)研究に用いる資料および収集する情報の種類

圧を低下させ、尿タンパク軽減効果が期待される薬診療録および検査データ剤がある。アゼルニジピン(Az)もその 1 つであり、CKD を合併した高血圧患者での有用性が期待できる(4)収集する具体的なデータ項目(4)。

年齢、性別、身長、体重

本研究では、高血圧患者について、RA 系阻害薬・

生活歴、既往歴、合併症

利尿薬・CCB の内服や併用状況を調査し、血圧・腎生化学、末梢血、内分泌、尿検査

機能との関連性を明らかにする。ついで、CCB を内血圧値、脈拍数

服している患者で、Az とそれ以外の CCB に群分けし
3. 研究方法た場合の、血圧・腎機能との関連性を明らかにする。

研究代表者(実施責任者）
および研究分担者により診

Ⅱ．対象・方法

療データから収集を行う。

1. 対象者の選択と人数(1)対象患者

4. 研究期間27

2012 年 4 月～2013 年 3 月

患者背景には関連が見いだせなかった。CCB、RA 系阻害薬が、第一選択薬として、ほぼ同等に広く使わ

5. 統計学的事項

れていることを意味していると考えられた。

(1) 降圧薬の種類と患者背景、血圧、腎機能を検討する。

表 1. 利尿薬内服の有無と血圧・腎機能の関係(2) 降圧薬の内服数と患者背景、血圧、腎機能を検

利尿薬

利尿薬

討する。

内服群

非内服群

38

104

(3) アゼルニジピンとその他の CCB での血圧、腎機能を 人数

P

検討する。

年齢（歳）

71±10

65±14

<0.05

(4)統計解析方法

収縮期血圧(mmHg)

129±19131±13ns

平均±標準偏差で示す。2 群間の検討は t-検定を

拡張期血圧(mmHg)

68±11

73±10

<0.05

用いる。群間比較は ANOVA を用いる。

eGFR(ml/min/1.73m2)

32±23

55±25

<0.001

尿アルブミン(mg/g・845±1110600±1218

ns

Ⅲ．結 果

Cr)

(1) 患者背景
対象となった 142 例の特徴は男性が 55%、平均年(3)2 剤内服患者での腎機能・血圧の比較

齢 66±13 歳、生活習慣では過去・現在の喫煙者が降圧薬を 2 剤内服している患者は 53 例、全体の49%、飲酒歴 44%であった。生活習慣病では、高血圧37％と最も多数を占めていた。その内服薬の組み合を全例が有し、糖尿病 37%、脂質異常症 61%、高尿酸

わせは、RA+CCB 33 例、RA+利尿薬 7 例、その他 13血症 30%が有していた。慢性腎臓病を 82%が有し、そ例であった。RA+CCB 群と RA+利尿薬群で比較を行っの内訳はステージ 1(eGFR:90 以上)が 1%、ステージたところ、RA+利尿薬群が高齢の傾向があったが、有2(eGFR：89〜60)が 18%、ステージ３(eGFR：59〜30)

意差はなかった。血圧、腎機能にも有意差がなかっが 35%、ステージ 4(eGFR:29〜15)が 18%、ステージ

た。

5(eGFR:15 未満)が 10%を占めていた。合併症では、狭心症 13%、心筋梗塞の既往 9%、脳梗塞の既往 18%、(4)内服薬数と腎機能・血圧の関連

脳出血の既往 2%、
下肢閉塞性動脈硬化症の既往 12%、

表 2 に示すように、単剤内服に比べて、2 剤以上

大動脈疾患の既往 13%、悪性疾患の既往 6%が有しての内服している患者は、高齢であった。4 剤以上内いた。循環器疾患専門病院の高血圧・腎臓科に通院服している群では、収縮期血圧が高値で、腎機能がする患者であり、高齢者が多く、生活習慣病・循環低下していた。尿アルブミンは多い傾向があったが器合併症を有し、CKD の割合が多いという特徴を有有意差はなかった。

していた。
表 2 服薬数と血圧・腎機能の関係(2)降圧薬の種類・服薬数と腎機能・血圧の関連

単剤

2剤

3剤

4 剤以上

CCB、RA 系阻害薬をそれぞれ 79%、65%が内服して

内服群

内服群

内服群

内服群

33

53

41

15

年齢（歳）

62±13

67±13*

69±11*

69±12*

収縮期血圧

127±14130±12132±16139±15*

72±10

72±10

69±10

74±9

54±29

53±27

45±26

37±24*#

359±633557±963

850±

1001±

1636

1614

いた。ついで、β遮断薬を 38%、利尿薬を 27%が内服人数していた。内服薬数では、単剤 23%、2 剤内服 37%、
3 剤内服 29%、4 剤以上内服が 11%であり、2 剤の降圧薬を内服している患者が最も多かった。

(mmHg)

それぞれの内服薬の有無と患者の特徴を検討した

拡張期血圧

ところ、表 1 に示すように、利尿薬内服群では、非(mmHg)

内服群に比べて、高齢で拡張期血圧が低く、腎機能

eGFR(ml/minが低下していた。尿アルブミンは多い傾向があった/1.73m2)が、有意差はなかった。利尿薬は高齢の腎機能障害

尿アルブミンを有する患者に頻用されていた。一方、CCB や RA 系

(mg/g・Cr)阻害薬は 65%以上に多用されており、内服の有無と28

く、併用療法要する患者の特徴は高齢と腎機能低下

Vs. 単剤内服群; * <0.05, 2 剤内服群; # <0.05であった。今後の腎機能悪化を防止する取り組みが必要と考えられる。

(5) アゼルニジピンとその他の CCB での腎機能・血治療抵抗性高血圧を 10%に認め、これらの患者で圧の比較
アゼルニジピンを 18 例が内服していた。他の CCBの二次性高血圧の検討や減塩指導を行う必要性が示

内服群と比較して、より腎機能が低下した症例に多唆された。

く使用されていたが、血圧コントロールは同等であⅥ．研究協力者った。

河野雄平・国立循環器病研究センター・部長

Ⅳ．考 察
今回の研究では、対象患者の 80%以上が慢性腎臓Ⅶ．参考文献1) 日本腎臓学会編：CKD診療ガイド 2012. 東京：

病を有し、高齢で生活習慣病・循環器疾患を多数合東京医学社；2012. 1-99

併していた。内服薬も、約 80 %が 2 剤以上の内服を要し、10%で 4 剤の内服を要していた。収縮期血2) 日本透析医学会統計調査委員会、統計解析小委

圧はおおむね 130mmHg 前後にコントロールされ員会：我が国の慢性透析療法の現況(2011 年 12ていたが、4 剤以上の内服を要する群では血圧コン

月 31 日現在). 日本透析医学会雑誌 2013; 46:

トロールが不良であった。

1~76

対象症例では、CCB と RA 系阻害薬は 65%以上

3) 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委に汎用されており、利尿薬はより高齢で腎機能の障員会編：高血圧治療ガイドライン 2009. 東京：

害された患者に頻用されていた。一般に、高齢者やライフサイエンス出版；2009. 1-151

腎機能障害例では、食塩感受性高血圧を呈する事が

4) Nakamura T, Sugaya T, Kawagoe Y et

知られており、このような患者群で利尿薬を使用す

al:Azelnidipine reduces urinary protein

ることは有効な治療法と考えられる(3,5)。

excretion and urinary liver-type fatty acid

3 剤以上の内服で十分な降圧を得られない場合、

binding protein in patients with

治療抵抗性高血圧症例とするが、今回の症例では

hypertensivechronic kidney disease. Am J

10%がその範疇であった。特徴は、高齢と腎機能低Med Sci 2007; 333: 321-326.
5)下であり、更なる降圧には、食事療法・減塩指導がLaw MR, Wald NJ, Morris JK et al:
Value of low dose combination treatment

有効と考えられる(3,6)。
降圧薬単剤治療と比較して、降圧薬併用を要する

with blood pressure lowering drugs:

患者の特徴は、高齢と腎機能障害であった。今後、

analysis of 354 randomized trials. BMJ

腎機能に及ぼす影響を検討する為に、経過観察が必2003; 326: 1427.
6) Moser M, Setaro JF: Resistant or difficult-要である。尿アルブミンは、随時尿で２回測定し、to-control hypertension. N Engl J Med

多剤併用群で多い傾向があったが有意差はなかった。
アゼルニジピンは他の CCB 内服群と比較して、

2006; 355: 385-392.

腎機能低下症例に使用されていた。一般に腎機能低下例の血圧コントロールには難渋するが、アゼルニ
ジピン投与群では、腎機能低下にも関わらず、他のCCB 内服群と比較して同程度に血圧がコントロー
ルされていた。アゼルニジピンは、腎機能低下例の血圧管理に有効な薬剤の一つと考えられた。

Ⅴ．結 論
当院に通院する高血圧患者は、複数の生活習慣病・循環器疾患を有し、慢性腎臓病の割合が多かった。高血圧の治療には、降圧薬を併用する割合が多29

不整脈源性右室心筋症における心磁図を用いた伝導遅延の検討
国立循環器病研究センター

山
Ⅰ．緒 言

心臓血管内科田 優 子

した。また対象患者として心臓器質疾患のない完全

不整脈源性右室心筋症(ARVC)患者では右心室の右脚ブロック(CRBBB)患者と比較した。

心筋線維化や脂肪浸潤により高率に心室遅延電位がⅢ．結 果認められ、時に心室頻拍などの致死的不整脈による死亡率が高いのが問題とされている1)。
現在のAHA

結果は、心磁図で 25 例中 23 例に、右室脱分極のの診断基準による診断率は 60-70%と低く、また特

終末期に特徴的な微小異常電流アローが記録された。

徴的とされる心室内遅延電位はカテーテル検査など

その局所部位は 12 例が右室下壁で 3 例が右室流出の侵襲的な検査でしか、その場所の検出が不可能で路であった。心磁図上の異常電流アローの検出部位

ある 2)。

は、全例心臓電気生理カテーテル検査での遅延電位

心磁図は近年開発された微小な心臓電気生理学的検出部位と一致した。異常電流アローのタイミング

異常を詳細に捕らえることができる非侵襲的検査では、標準 12 誘導心電図の QRS 終末部と一致し、カある。本検査は、日本では 2002 年に薬事が認可さテーテル検査での右室心内膜マッピングの遅延電位

れ、2007 年 4 月より国立循環器病センターに導入部位と一致するものではなかった。また加算平均心され実施されている。国内では初めて臨床使用され

電図は narrow QRS(<120msec)の ARVC 患者ではる新しい検査であるが、国外ではこれまで約 10 年

14/15 例で陽性であったが、CRBBB を伴ったわたる臨床試験により数々の報告がなされ、評価さ

ARVC10 例では結果が得られなかった。一方心磁図れている。64 チャンネル(17.5×17.5cm2)の磁気セ上では、CRBBB を伴った ARVC 症例でも全例、異ンサーが装備され、チャンネル毎に心電図と同様の常電流アローを認めた波形が得られるため、体表面心電図と同じようなマ。

ッピング表示ができる。サンプリング周波数も最大2KHz と高分解能であることが大きな特徴で、これ
らより心筋各部位での電気生理学的現象を可視化することができる。心電図検査と同様にモニタ－程度の電極をつけるだけで、記録時間も約 10 分程、被爆や苦痛もない非侵襲的検査である。
本研究の目的は、ARVC 患者において心磁図にて非侵襲的に遅延電位が検出可能かどうかを検討することである。

Ⅱ．対象・方法2007-13 年に ARVC 患者 25 例を対象として、日立心臓磁気計測システム MC-6400 を用いて洞調律

図1

12 誘導心電図

時に心磁図を記録し、電流アロー図を作成した。ま52 歳女性、洞調律時に V1-3 でε波(左図)、また心拍数 150bpm のたその結果を侵襲的検査である心臓電気生理カテー

心室頻拍(右図)を認めた。

テル検査での右室心内膜マッピング結果と比較検討

30

図4

心磁図

ARVC 症例では、右室脱分極の終末期に特徴的な
微小異常電流アローが記録され(左下)、CRBBB を伴った ARVC 症例でもそれは CRBBB 患者のものと(右上)は性質を異にしていた(右下)Ⅳ．考 察
ARVC 患者において、心磁図を用いて伝導遅延を検出しうるかを検討した。
図2

心磁図で25 例中23 例に特徴的な微小異常電流ア

心磁図

図 1 と同症例、洞調律時に 12 誘導心電図の V1-3 で認めたε波とローを認め、心磁図の特徴的な微小電流アローは、

同時相(QRS onset から 130-170msec)に、心磁図上右室下側壁部に12 誘導心電図で認められるε波と同様の時相であ特徴的な微小異常電流アローを認めた。

った。心磁図では電気生理カテーテル検査で捉えられる QRS 波より 50-100msec 程遅れる遅延電位は捉えられないものの、それらの捉えられる部位は一致しており、右室内の局在の的中率は 100%であった。よって心磁図にて特徴的な異常電流アローを認めた場合、ARVC に特徴的であり、診断に有用であると考えられた。
今後さらに症例を増やして、そのタイミングや検出率について検討を行う予定である。

Ⅴ．結 論
心磁図上、ARVC 患者において、CRBBB を伴った患者でも、特徴的な右室遅延電位を示す微小電流
アローを認めた。その部位を特定でき、診断に有用であると考えられた。
図3

加算平均心電図

Ⅵ．研究協力者

図 1 と同症例、QRS onset から 250msec まで持続した遅延電位を

鎌倉史郎・国立循環器病研究センター・心臓血管内

認めた。

科・部長
高木洋・国立循環器病研究センター研究所・循環動
態制御部・室長

Ⅶ．参考文献1) Boulos M, et al: J Am Coll Cardiol 2001;3
8:2020-2027
2) Satomi K, et al: J Cardiovasc Electrophysiol
2006;17:469-476

31拡張期心不全の新たな非侵襲的診断法の開発：
カラーＭモード法の空間的・時間的分析―左室拡張期 Untwisting は左室拡張早期 Suction を規定する―

国立循環器病研究センター・心臓血管内科医師

大

原 貴 裕

Ⅰ．緒 言
社会が高齢化するに伴い、心不全患者が増加する。
中でも収縮能の低下していない拡張期心不全は、高齢者に多いことが知られている。拡張期心不全は、収縮期心不全と予後が変わらないだけではなく、収縮期心不全で有効な薬剤の有効性が証明されていな
い 1。拡張期心不全の診断、有効な治療法の開発のためには血行動態の理解が不可欠であるが、これまでその侵襲的検査法に依存してきた。本研究の目的
は、心臓超音波検査法とコンピューター解析技術を応用して、非侵襲的に左心室内圧を計測し、既存の他の指標と組み合わせることによって、左室拡張機能を評価し、より深く理解するための新たな検査法

図 1 左室内圧較差の算出。カラーM モード画像（左上）かを確立することにある。

ら左室内圧較差の時間分布（左下）、空間分布（右上）が計算され拡張早期には左室の吸引（LV suction）によるる。

2D スペックルトラッキング法により組織ドプラ

左房から左室心尖部にかけての心室内圧較差（IVPD)が発生し、左室への急速な血液流入を引き

指 標 （ global longitudinal strain 、

global起こす 2。左室線維走行に沿った個々の心筋細胞運longitudinal strain rate 、 strain rate during

動は、左室ねじれ運動（twisting、untwisting）を

isovolumic relaxation、early diastolic strain rate）、

引き起こし、ポンプとして機能する。Suction は左

左室ねじれ運動の指標（peak twisting rate、peak

室収縮能、拡張能の指標に規定されると考えられる

untwisting rate）を計測した。

が、そのうちいずれがより重要であるかは明らかでない。
今回我々は左室拡張期 Untwisting が Suction

Ⅲ．結 果
年齢の平均年齢は 56±16 歳。男性は 15 人中 6を規定するという仮説を検討した。

人。左室駆出率は 45±15%であった。EF やその他

Ⅱ．対象・方法のストレイン指標は、IVPD と有意な相関を示さなかった（表 1）。

対象は心不全精査、抗腫瘍薬投与後精査で心エコーを行った 15 例。使用機器は GE 社製 ViVid E9 を

表１ IVPD vs. Global Strain/Strain Rate

用い、EchoPac を用いて解析した。

rP

カラーM モード画像をオイラーの式を用いて積

EF

0.21

0.464

分して心室内圧較差（IVPD）を計測し、Suction の

GLS

-0.24

0.390

指標とした。

GLSRsys

-0.23

0.420

SRivr

0.13

0.640

SRe

0.22

0.434

32

所心筋レベルの運動が統合されてねじれ運動となり、それが Suction を規定するということを意味すると考えられる。

Ⅴ．結 論
左室拡張期 Untwisitng は左室 Suction を規定す
る

Ⅵ．研究協力者
菅野康夫・国立循環器病研究センター心臓血管内科・医師

図 2 IVPD と Peak twisting rate の関係

舟田晃・同上・医師
長谷川拓也・同上・医師
神崎秀明・同上・医長
安斉俊久・同上・部長（心不全担当）
安田聡・同上・部門長
小川久雄・国立循環器病研究センター・副院長
Pavlos Vlachos・Virginia Tech・Professor
William Little・Wake Forest School of Medicine・Professor

Ⅶ．参考文献1 Ohara T, Little WC: Evolving focus on

図 3 IVPD と Peak untwisting rate の関係

diastolic dysfunction in patients with coronary
一方、収縮期のねじれの指標であるPeak twistingartery disease. Curr Opin Cardiol, 25:613-621

rate も IVPD とは相関を示さなかった（図 2）が、2010. Nov

拡張期のねじれのほどけの指標である Peak2 Courtois M, Kovacs SJ, Jr., Ludbrook PA:

untwisting rate は IVPD と有意な相関を示した（図

Transmitral pressure-flow velocity relation.

3）。

Importance of regional pressure gradients inthe left ventricle during diastole. Circulation,
78:661-671 1988. Sep

Ⅳ．考 察
高血圧、糖尿病、睡眠時無呼吸などによって左室

3 Little WC: Diastolic dysfunction beyond

肥大、左室心筋/間質の線維化、虚血性心疾患が生じ

distensibility: adverse effects of ventricularる。これがさらに軽度の収縮能低下や、心筋弛緩能

dilatation. Circulation, 112:2888-2890 2005.

の低下、心筋/間質の弾性成分の障害、左室形態の変

Nov 8化を引き起こす。これらが複合して左室吸引圧

4 Tan YT, Wenzelburger F, Lee E, Heatlie G,（suction）の低下が生じることが、拡張期心不全のLeyva F, Patel K, Frenneaux M, Sanderson

本態であると考えられる 3。一方、局所心筋レベル

JE: The pathophysiology of heart failure withの拡張機能の障害は、臓器レベルの左室回転運動の

normal

障害につながり、さらにはポンプとしてのレベルのechocardiography

左室 Suction の低下につながると考えられる 4。

abnormalities of both systolic and diastolic

ejection

fraction:

exercisereveals

complex

今回私たちは、Speckltracking 法を用いて計測しventricular function involving torsion, untwist,

た左室の Untwisting rate が Suction と正の相関を

and longitudinal motion. J Am Coll Cardiol,

持つことを示した。しかし、左室の長軸方向の拡張

54:36-46 2009. Jun 30期の指標とは相関を示さなかった。これは、左室局

33

高尿酸血症合併高血圧患者におけるベンズブロマロンの有用性に関する検討
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科専門修練医

大
Ⅰ．緒 言

田 祐 子

した。採血および早朝尿は、各来院日に空腹にて実施し、代謝・内分泌系パラメータ（血清尿酸値、空腹時血糖、HbA1c、LDL コレステロール、HDL
コレステロール、
中性脂肪）、
腎機能パラメータ（推
定糸球体濾過量、尿タンパク）を測定した。また

高尿酸血症は高血圧を含むメタボリックシンドロームや腎障害と関連し、その高値は独立した心血管系疾患発症リスクとなることが報告されている(1-4)。一方で、高血圧患者では高尿酸血症の合併頻簡便法（随時尿にて尿酸／クレアチニン（UUA/UCr）

度が高く、痛風のリスクのみならず、腎障害や心血を算出）を用いて病型分類を評価し、尿酸動態の推管事故の発症と相関することから、高尿酸血症合併

移を評価した。

の高血圧患者に対する高尿酸血症の治療は、重要視
図 1 研究プロトコール

されている（5）。
高尿酸血症の病態は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型、混合型に大別される(6)。高血圧患者では尿酸排泄低下型高尿酸血症が主因であるため、主に尿酸排泄促進薬の使用が好ましいと思われる。ベンズ
ブロマロンは、尿酸排泄促進作用により、血清尿酸値を低下させる薬剤である。しかしながら、実際の日常診療では病型分類を行わずに尿酸降下薬として尿酸産生抑制薬であるアロプリノールやフェブキソ
スタット（フェブ）を投与されている例が多い。

3)

そこで今回本研究では、高尿酸血症患者における高用量のフェブおよびフェブとベンズブロマロンの表記した。各高尿酸血症治療終了時における血圧・

少量併用の尿酸低下作用を比較検討した。

脈拍、血液・尿データを、paired-t testを用いて比較する。p<0.05の場合に有意差ありと判定した。

Ⅱ．対象・方法
1)

対象

Ⅲ．結 果

高尿酸血症患者で、フェブ 20mg 服用中の管理不全対象者におけるフェブ投与前の eGFR は 61±

良者をフェブ 40mg へ増量する増量群およびベンズ

13ml/min/1.73m2、血清尿酸値は 8.3±1.2 mg/dl であっ25mg を併用する併用群に割り付け、尿酸の推移を評た（表 1）。表 2 に尿酸管理別にみたフェブ 20mg 投

価した。
2)

統計学的手法

各測定項目の値は平均値±標準偏差（mean±SD）で与前の患者背景を示す。尿酸管理良好群と管理不良群の患者背景に有意差はなかった。フェブ 20mg 服方法

用中の管理不良者は 11 名で、尿酸排泄は低下していプロトコールの詳細を図 1 に示す。診察室血圧
は、座位で 5 分以上安静で 1-2 分間隔で 2 回測定た（表 3）。増量（6 名）、併用（5 名）により血清尿酸値は有意に低下し、その程度は両群間に差はなか34った（表 4）。増量群の随時尿 UA/Cr は低下傾向であったが（p=0.09）、併用群では増加傾向を示した（表表 4. 増量群と併用群の比較

4）。併用群における尿酸動態の改善は eGFR によらず認められた。
表 1. フェブキソスタット 20mg 投与前の患者背景

Ⅳ．考 察
尿酸産生量、尿酸排泄能を測定することにより病型分類が可能であるが、外来での60分法は簡便では
表 2. 尿酸管理別フェブキソスタット 20mg 投与前のない（6）。我々は、以前、随時尿での尿酸/クレアチ

患者背景

ニンは、60分法や24時間蓄尿法との一致率が比較的高く、有用であることを報告した（7）。
高尿酸血症の病型別頻度は排泄低下型が産生過剰型
より多く、高血圧合併患者においては約90%が排泄低下型であったとの報告もある（8）。
高尿酸血症に対しては、病型分類に基づいた治療が望ましいと考えられる。ただし、それが病型分類によらない方法より予後を改善するかは明らかではな
い。

Ⅴ．結 論
フェブ20mgでコントロール不十分な高尿酸血症

表 3. フェブキソスタット 20mg 投与後の管理不良患者背景

患者の血清尿酸値は、フェブ増量あるいは少量のベンズ併用により同程度に低下した。高尿酸血症患者
は尿酸排泄が低下しており、両者の併用はその是正に有用であると考えられる。

Ⅵ．研究協力者
河野 雄平 国立循環器病センター・部長

Ⅶ．参考文献1） Alderman MH et al: Hypertension 34, 144, 1999
2） Verdecchia P et al: Hypertension 36, 1072, 2000
3） Franse LV et al: J Hypertens 18, 1149, 2000
4） Wang J et al: Hypertension 37, 1069, 2001
5） 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委
員会: 高血圧治療ガイドライン 20096） 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員

235

会: 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第 1
版
7） 大田祐子, 土橋卓也: 痛風と核酸代謝 35, 169,
20118） 宮田恵理, 土橋卓也: 血圧 15, 890, 2008336

高血圧患者におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の尿酸排泄増加作用ならびに血管内皮機能に関する比較・検討
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・部長

河
Ⅰ．緒 言

野 雄 平

下薬服用者を高尿酸血症と定義し、試験期間中 ARB以外の服薬は変更しなかった。

高尿酸血症は高血圧を含むメタボリックシンドロームや腎障害と関連し、その高値は独立した心血管2)系疾患発症リスクとなることが報告されている。一方法

診察室血圧は、座位で 5 分以上安静で 1-2 分間
隔で 2 回測定した。家庭血圧は、上腕カフ・オシ
ロメトリック法に基づく装置を使用し、早朝起床
後 1 時間以内、排尿後、座位 1-2 分の安静後、降
圧薬服用前、朝食前に、1 回測定し、来院日前 3日間の平均値で評価した。
採血および早朝尿は、各来院日に空腹にて実施
し、24 時間蓄尿は各来院前日から来院日にかけて実施した。代謝・内分泌系パラメータ（血清尿酸値、空腹時血糖、HbA1c、LDL コレステロール、
HDL コレステロール、中性脂肪）、腎機能パラメータ（推定糸球体濾過量、尿タンパク、尿アルブ
ミン）、炎症パラメータ（CRP、MCP-1）を測定した。また 24 時間蓄尿法（尿中尿酸排泄量：EUA・方で、高血圧患者では高尿酸血症の合併頻度が高く、痛風のリスクのみならず、腎障害や心血管事故の発症と相関することから、高尿酸血症合併の高血圧患者に対する高尿酸血症の治療は、高血圧治療ガイド
ライン 2009 においても推奨されている。
アンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）である
ロサルタンやイルベサルタンは、腎尿細管におけるURAT1 に作用を阻害することで血清尿酸値を低下させる。また、イルベサルタンは抗炎症作用を有することが報告されている。一方、尿酸の改善に伴う内皮機能の改善が報告されているものの、その効果が各 ARB で異なるかは明らかでない。
そこで今回本研究では、高血圧患者を対象に、後尿酸クリアランス：CUA を算出）と簡便法（随時尿ろ向きにて診療録よりデータ収集を行い、尿酸病型

にて尿酸／クレアチニン（UUA/UCr）を算出）を用と内皮機能を分類し、ARB 投与に伴う血圧値、尿酸

いて病型分類を評価し、イルベサルタンへ変更 3 か

動態と内皮機能を各 ARB 間で比較・検討した。

月後の尿酸動態の推移を評価した。その他、イルベ
サルタン変更前後での血流依存性血管拡張反応検査（FMD）、脈波速度（PWV）の推移も評価した。

Ⅱ．対象・方法
1)

対象
3)

国立循環器病研究センター外来通院中で、イルベ

統計学的手法

サルタン以外の ARB を内服中の高尿酸血症合併高各測定項目の値は平均値±標準偏差（mean±SD）で血圧外来患者 10 名を対象とした。
（平均年齢 69±10表記した。血圧・脈拍、血液・尿データは、イルべ

歳、男性 6 名、女性 4 名、オルメサルタン（O 群）2サルタンへの切り替え時と切り替え3か月後の値に名、カンデサルタン（C 群）2 名、テルミサルタン（Tついて、paired-t testを用いて比較した。p<0.05の場合群）3 名、バルサルタン（B 群）2 名、ロサルタン（Lに有意差ありと判定した。

群）1 名）。血清尿酸値 7 mg/dl 以上もしくは尿酸降37

Ⅲ．結 果対的に血清尿酸値を増加させることが報告されていイルべサルタン以外の ARB 服用時の全対象者のる（12-15）。高尿酸血症患者は、他の生活習慣病を

2

推算 GFR（e GFR）は 63±13 ml/min/1.73m 、血清尿合併している例が多く、心血管イベントの発症を予

酸値（UA）は 7.5±1.3 mg/dl、UUA/UCr は 0.40±0.19防するためにも尿酸値に配慮した降圧治療が望ましであった。イルベサルタンへ変更 3 ヶ月後、血圧、いと思われる。

UA は有意な変化を認めなかった（128±19/69±14 vs.

本検討では、高尿酸血症合併高血圧患者において、133±7/72±10 mmHg, 7.5±0.9 vs. 7.7±0.7 mg/dl,

各種 ARB からイルベサルタンへの切り替え前後でn.s.）。また UUA/UCr、EUA、CUA も有意な変化をの尿酸代謝を検討したが、有意な改善効果は認めら認めなかった（0.40±0.19 vs. 0.36±0.10, 0.25±0.11 vs.

れなかった。しまし、まだ症例数は少なく、イルべ。PWV は低下傾
0.29±0.09, 3.8±2.0 vs. 4.1±1.6, n.s.）

サルタン変更 3 ヶ月後の判定であり、今後は症例数向を示したが、FMD の変化とともに有意差を認めなを増やしての定期的な観察が必要であると思われる。

かった（1759±372 vs. 1603±164, 4.7±2.6 vs. 4.4±
1.6, n.s.）
。

Ⅴ．結 論

Ⅳ．考 察

のほとんどが尿酸排泄低下型と考えられるため、高高血圧患者において高尿酸血症の合併は多く、そ
高尿酸血症は肥満、高血圧、脂質異常症、耐糖能

尿酸血症合併高血圧には尿酸排泄促進作用のある降異常などの生活習慣病を合併することが多く（1）、圧薬を用いた治療が有用と思われる。しかしながら我々もメタボリック症候群合併高血圧患者で高頻度

本研究では、他の ARB と比較してのイルべサルタに高尿酸血症を合併することを報告している（2）。

ンの尿酸代謝への有用性は認められなかった。

このように高尿酸血症はマルチプルリスクファクタ

Ⅵ．研究協力者ー症候群を形成し、動脈硬化に深く関わると考えら
れ、最近、高尿酸血症が独立した心血管病の危険因大田 祐子 国立循環器病研究センター。
子であることが報告されている（3-6）

岩嶋 義雄 国立循環器病研究センター

高尿酸血症はその機序により産生過剰型、排泄低下型、混合型に大別される。日本痛風・核酸代謝学

Ⅶ．参考文献会による高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（7）1） 疋田美穂: Gout and Nucleic Acid Metabolism 24,に基づいた高尿酸血症の病型分類は、尿酸産生量を139, 2000

尿中尿酸排泄量から、尿酸排泄能を尿酸クリアラン

2） Ohta Y et al: Hypertes Res 30, 1077, 2007

スから求め判定する。しかしながら 24 時間尿での測3） Alderman MH et al: Hypertension 34, 144, 1999

定は必ずしも容易ではないため、簡便法として随時

4） Verdecchia P et al: Hypertension 36, 1072, 2000

尿中の尿酸／クレアチニン比が有用とされている

5） Franse LV et al: J Hypertens 18, 1149, 2000

（8）
。高血圧患者では尿酸排泄低下型高尿酸血症が6） Wang J et al: Hypertension 37, 1069, 2001

主因であり、24 時間蓄尿を行った高血圧患者におけ

7） 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員

る高尿酸血症の病型分類でも、産生過剰型は 4.7 %で、

会: 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン(第 1排泄低下型が 92.1 %と高値であった（9）。

版), 日本痛風・核酸代謝学会, 東京, 2002

尿酸はプリン体代謝の最終産物であり、その血中

8） 山中 寿: 医薬の門 44, 46, 2004

濃度は体内での産生と腎臓からの排泄によって決定

9） 宮田恵里 他: 血圧 15, 890, 2008される。降圧薬の中で Ca 拮抗薬、ARB、ACE 阻害

10） Iwanaga T, et al: J Pharmacol Exp Ther 320, 211,薬、α遮断薬、カリウム保持性利尿薬は尿酸代謝に

2007

悪影響を及ぼさないと考えられている。特に ARB の

11） Enomoto A et al: Nature 417, 447, 2002

ロサルタンはベンズブロマロンと同様に腎尿細管に

12） Rayner BJ et al: Am J Hypertens 19, 208, 2006

存在する URAT1 を阻害して尿酸排泄を増加させ、
血13） Elliott WJ et al: Clin Ther 23, 1166, 2001

清尿酸値を平均 0.7 mg/dl 低下させることが報告され

14） Sato M et al: Pharm Res 25, 639, 2008ている（10, 11）。カンデサルタン、オルメサルタン、

15） Manolis AJ et al: Clin Ther 22, 1186, 2000

バルサルタンではいずれもロサルタンと比較して相38

エゼチミブの家族性高コレステロール血症に及ぼす有用性の検討に関する研究
国立循環器病研究センター研究所・部長

斯波 真理子Ⅰ．緒 言できること、
さらに大規模な FH の調査につながる可家族性高コレステロール血症（FH）は、Low density

能性があり、難治性疾患である本疾患の予後改善に

lipoprotein (LDL)受容体遺伝子の変異による遺伝寄与できるものと考えられる。

病である。へテロ接合体は 500 人に 1 人以上、ホモ本年度は、当院において行う本研究の全体計画、接合体は 100 万人に 1 人以上の頻度で認められ、わさらに登録した FH 例について、その病態の特徴を報が国における FH 患者総数は 25 万人以上と推定され告する。

る。FH は高 LDL コレステロール(LDL-C)血症、アキⅡ．対象・方法

レス腱黄色腫および若年性冠動脈疾患を主徴とする。
コレステロールと心血管イベントの関連は既に多く

家族性高コレステロール血症に対する脂質低下療の報告があり更に、FH の動脈硬化の進展速度は速く、法の有効性および安全性に関する調査を下記の要領

早期からの治療の重要性が指摘されている。

で行う。すなわち、2012 年 12 月までに登録を終了

FH の主要な治療薬はスタチンであり、スーパース

し、2015 年 12 月まで調査を実施する。

タチンと呼ばれる強力なスタチンの発売により、FH

対象者：においても LDL-C の低下が得られるようになった。

以下の選択基準を満たし、かつ除外基準に該当しな

しかしながら、スタチンのみにて LDL-C を目標値まい FH 患者（ホモ接合体およびヘテロ接合体）を対象

で低下できる例は限られており、他の薬効を有するとし、国立循環器病研究センターにおいては以下の薬剤との併用が試みられている。近年、新しい薬理選択基準を満たし、かつ除外基準に該当しない FH作用を有する高コレステロール血症治療薬（エゼチ

患者 200 例を目標とする。

ミブ）が発売された。エゼチミブは小腸でのコレス(1)選択基準

テロールトランスポーターのはたらきを阻害するこ

1）LDL-C が 100 mg/dL 以上の患者とが報告されており、スタチンによるコレステロー（エゼチミブを既に投与中の患者は、投与前のル合成抑制に、エゼチミブによる吸収抑制効果を併

LDL-C が 100mg/dL 以上の患者）用することで、より効率的な LDL-C 低下療法が可能

2）外来患者（年齢不問）になった。しかし、FH を対象としたエゼチミブの有3）本疫学研究への参加の同意を得たもの

効性および安全性の検証は十分されていないのが現（20 歳以上は本人、16 歳から 19 歳は本人および保状である。

護者（代諾者）、16 歳未満は本研究では、
日本における FH の病態を明らかにす

保護者（代諾者）より文書にて同意を得たもの）

ること、さらに FH に対する脂質低下療法（エゼチミ
ブ、スタチン、その他）に関する長期使用時の有効(2) 除外基準

性及び安全性を多施設において調査して FH の治療

1）登録時にトリグリセライドが 400 mg/dL を超える

実態を把握すること、FH に対して LDL-C のさらなる患者低下が得られた場合に冠動脈疾患の予防・再発を抑

2）重篤な肝機能障害を有する患者（急性期および非制できるかどうかを検証することを目的とする。本

代償性）

研究の結果から、FH に対するよりよい治療法が確立

3）下記の疾患に伴う高脂血症患者

39

(1) 甲状腺機能低下症(2) 膵炎5）有効性に関する項目

4）
コントロール不良な糖尿病患者（HbA1c が 9%以上）

・血清脂質（総コレステロール、LDL コレステロー

5）妊娠中・授乳中の患者または妊娠している可能性

ル（計算式で求めることが望ましい）、HDL コレステのある患者

ロール、トリグリセライド、ポリアクリルアミド電6）その他医師が不適当と判断した患者

気泳動、RemL-C、LP(a)、apo A-1、apo B、apo E）
・HbA1c、インスリン、空腹時血糖(3) 追跡中止基準

・動脈硬化関連（IMT）、アキレス腱の肥厚患者より調査研究の中止の申し出があった場合。

6）安全性に関する項目
・血液生化学検査（AST、ALT、γ-GTP、CPK、

方 法：

血清クレアチニン）、hs-CRP

通常の外来診療で行う採血に加え、患者の血液 5mL・有害事象を追加採血し、hs-CRP 測定用の保存血清とする。ま

本調査期間中の有害事象の有無および有害

た、臨床情報および予後を調査する（悉皆性）。

事象の以下の事項を調査する。

(1) 調査対象薬剤性心筋梗塞、不安定狭心症による入院、TIA を除く

すべての脂質低下療法剤（特にゼチーア錠 10 mg（一脳梗塞、TIA、冠血行再建術（PCI または CABG）、心

般名：エゼチミブ）使用例）

臓死/突然死）の調査も加える。

有害事象には脳・心血管イベント（非致死・有害事象名、発現日、程度、重篤度、転帰、転帰(2) 観察期間日、投与薬剤との因果関係、有害事象に対する処置

本研究の観察期間は 4 年とする。

随伴症状または臨床的に有意と判断される臨床検査

登録期間：倫理委員会承認後 ～ 2012 年 12 月

値の異常変動が認められた場合、
患者状態、
既往歴、

調査実施期間：倫理委員会承認後 ～ 2015 年 12 月

併用薬、投薬と発症の時間関係などを勘案して、投与薬剤との因果関係を次の 4 段階で判定する。

調査項目：（調査票（添付書類 2）参照）① 投与薬剤との因果関係

1）患者の背景因子

1：明らかに関係あり 2：おそらく関係あり 3：関

年齢、性別、身長、体重、ウエスト周囲径、喫煙、係あるかもしれない

若年性冠動脈疾患の家族歴（両親および兄弟）、初診

このうち、因果関係が 1、2、3 と判定されたものを日または FH 診断日、罹病期間、FH の種類（ホモ接投与薬剤の副作用または臨床検査値異常として取り合型、ヘテロ接合型）、FH ヘテロ接合型の診断スコ扱う。

ア（加療中の患者は FH と診断した理由）、合併症② 随伴症状の重症度

4：関係なし随伴症状の重症度は下記の 3 段階で判定する。
1：軽 度

2）脂質低下療法剤の使用状況

2：中等度

3：重 度

軽 度：徴候または症状はあるが、日常生活に支1 日投与量、投与期間、薬剤の中止の有無および中

障はない

止理由

中等度：日常生活に支障があり、処置が必要な場
合もある

3）併用療法重 度：日常生活に著しく支障があり、処置が必

本調査中に併用された薬物治療以外の全て

要の療法の有無、療法名
尚、LDL アフェレーシスについては実施日③ 変更薬剤の有無

1：あ り

2：な し

＊：アフェレーシス実施前に採血を実施する④ 必要とした処置

1：な し

2：あ り

⑤ 転帰
4）併用薬剤

1：回 復 2：軽 快 3：不 変 4：悪 化 5：

本調査中に併用された全ての薬剤の有無、薬剤名、死 亡 6：不 明

投与経路、1 日投与量、投与開始日および終了日
エゼチミブ既使用例：登録時のデータとは別にエ40

ゼチミブ開始前の血清脂質（総コレステロール、LDL

171 例中 105 例が女性であり、女性の方が多く登録

コレステロール（計算式で求めることが望ましい）、された。BMI は平均 22.2 であり、平均的には肥満でHDL コレステロール、トリグリセライド、ポリアクはない。登録時のアキレス腱の厚さ、IMT、脂質値にリルアミド電気泳動、RemL-C、LP(a)、apo A-1、apo

ついて、表２に示す。

B、apo E）HbA1c、インスリン、空腹時血糖、IMT、

Mean±SD210±49111±8350±16137±391.58±0.82
0.97±0.34
11.3±4.9ましい）、HDL コレステロール、トリグリセライド、TC (mg/dL)
TG (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
LDL-C (mg/dL)
IMT Max (mm)IMT Mean (mm)
ATT (mm)

ポリアクリルアミド電気泳動、RemL-C、LP(a)、apo

表２．登録時の FH の脂質値、IMT、ATT

アキレス腱の肥厚
登録後エゼチミブ追加使用例：登録時のデータとは別にエゼチミブ開始前の血清脂質（総コレステロー
ル、LDL コレステロール（計算式で求めることが望

A-1、apo B、apo E）、HbA1c、インスリン、空腹時血登録時には既に脂質低下薬にて治療中である患者が糖、IMT、アキレス腱の肥厚

大部分であるため、FH としては TC および LDL-C が有効性および安全性の評価は以下の項目に関してサ低めである。IMT は、Max および Mean ともに極めてブグループ解析を行う。

厚く、FH において動脈硬化が進行しやすいことを

1) 年齢別表している。アキレス腱肥厚は平均 11.3 であり、正2) 性別

常値の 9 mm 未満を大きく上回っていることも、FH

3) 糖尿病の有無の特徴である。

4) 高血圧の有無

Ⅳ. 考 察5) 危険因子の数：1) 糖尿病、2) 高血圧、3) 低 HDL

国立循環器病研究センター糖尿病・代謝内科にてコレステロール血症、
4) 高トリグリセリド血症、5) 喫煙

フォロー中の FH を 171 例登録した。
登録時において6) メタボリックシンドローム（MetS）の有無

LDL-C 値の平均は 137 mg/dL であり、ほとんどの例

7) 慢性腎臓病（CKD）の有無、尿蛋白の有無によるにおいてすでに脂質低下薬による治療中であること

層別解析を考えると、FH において既存の脂質低下薬だけでは

8) 脂質異常症治療薬：試験開始前の治療歴の有無、

目標値の 100 mg/dL には到達し難いことがわかる。

試験期間中の併用の有無

FHの治療は、1989年10月の最初のスタチンの上市、

9) ベースラインおよび経過中の各血清脂質値によ2000 年5 月の最初のストロングスタチンの上市を契る層別解析機に LDL-C 値低下が可能になってきた。エゼチミブの上市により、さらに LDL-C の低下が可能になり、

Ⅲ．結 果

その有効性の報告もなされてきた。FH は、LDL-C 値

国立循環器病研究センターにおいて現在までのとが著明に高値であり、極めて若年齢より動脈硬化がころ、171 例の FH を登録している。その臨床像を表進行し、心筋梗塞や狭心症を引き起こす。当センタ

１に示す。

ーのデータでも、男性で平均 46.5 歳、女性で平均

N（数）(男性／女性）
年齢（歳）
身長(cm)
体重(kg)
BMI
収縮期血圧(mmHg)
拡張期血圧(mmHg)

58.7 歳で発症を認める。一般の日本人の冠動脈疾患

Mean±SD
171 (66/105)
58.0 ±16.0
160.8±10.2
58.0±12.1
22.2±3.0
121±1872±11の初発年齢は、男性で 68 歳、女性で 73 歳であることからも、FH において極めて発症年齢が若いと言える。スタチンやエゼチミブは、LDL 受容体活性を上昇させる機構を用いて LDL-C 値を低下させるため、
LDL 受容体活性が半分であるFH ヘテロ接合体においては、これらの薬剤の効果が低い。未治療時の LDL-C
値が高値であることも相まって高用量のスタチンに

表１．登録時の臨床像

加えてエゼチミブなどの脂質低下薬を使用する例が41

多い。従って、FH における脂質低下薬の安全性の検討は、極めて重要であると言える。今回、171 例を登録し、経年的にイベントの発症、副作用の発現について、調べていく予定である。

Ⅴ．結 論
国立循環器病研究センター糖尿病代謝内科においてフォロー中の 171 例の FH の登録を行った。

Ⅵ．研究協力者
槇野久士・国立循環器病研究センター・糖尿病・代謝内科医長
宮本恵宏・国立循環器病研究センター・集団検診部長
岸本一郎・国立循環器病研究センター・糖尿病・代謝内科医長
堀 美香・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・研究員
道倉雅仁・国立循環器病研究センター研究所病態代謝部・研修生
冨家千鶴・国立循環器病研究センター研究所病態代謝部・研修生山本剛史・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・研修生
和田 俊輔・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・流動研究員
柴田映子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・特任研究員
森本めぐむ・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・研究補助員
安原秀典・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・研修生
和田郁人・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・研修生
湯浅由美子・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・研修生
吉田晶子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・事務補助員42

象にしたテルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合錠の降圧効果と代謝・腎機能への影響についての検討―テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合錠の有効性―

国立循環器病研究センター・レジデント

尾

﨑 達 哉

ール不良本態性高血圧患者 41 名を対象とした.

Ⅰ．緒 言

2) 方法

高血圧による心血管疾患（CVD）予防には積極的な降圧が有効であることが明らかになり，「高血圧治

本試験の観察・検査スケジュールを図 1 に示す．

療ガイドライン 2009（JSH2009）｣1 では，診察室

診察室血圧かつ／あるいは家庭血圧が目標血圧に到血圧に加えて家庭血圧あるいは 24 時間血圧を評価

達していない高血圧患者を対象に，RA 系阻害薬をし，24 時間にわたる厳格な降圧治療をめざすこと

テルミサルタン 40 mg／HCTZ 12.5 mg 配合錠の重要性が述べられている．日常診療において，降（TEL＋HCTZ：ミコンビ配合錠 AP）に変更した．

圧薬の単剤療法のみで降圧目標を達成できる頻度は

変更前，3 ヵ月目，6 ヵ月目に血圧測定および血液・

高くなく 2，JSH2009 では，単剤で降圧不十分の場

尿検査をおこなった．試験期間中，降圧薬を含む他

合は増量，あるいは作用機序の異なる他の降圧薬への内服薬の変更はおこなっていない．

の変更や併用が好ましいとされている 1．近年，複数の降圧薬の配合錠が上市されているが，降圧薬の100配合錠を使用することで，確実な降圧効果とともに80

患者の服薬アドヒアランスの向上と医療費の軽減が60

東京期待できる．
とくに，
レニン・アンジオテンシン
（RA）

40

名古屋
大阪

系阻害薬と利尿薬との併用は，遮断薬と利尿薬と20の併用にくらべてすぐれることが報告されており 3，0

効果的であると考えられる．
しかしながら利尿薬は，

1月

2月

3月

4月

他の降圧薬とくらべて劣らない成績が示されているにもかかわらず，低カリウム血症や耐糖能低下，高図1

尿酸血症など代謝への影響が懸念されることから，

RA：レニン・アンジオテンシン，HCTZ：ヒドロクロロチアジド．

．研究プロトコール

わが国での使用頻度は低い 1．
本研究では，利尿薬を含まない降圧薬の内服治療

診察室血圧は，座位で 5 分以上安静で 1〜2 分間で，降圧効果の不十分なコントロール不良の本態性

隔で 3 回測定し，1 分間の心拍数を測定した．家庭高血圧患者を対象に，テルミサルタン 40 mg＋ヒド

血圧は，上腕カフ・オシロメトリック法にもとづく

ロクロロチアジド（HCTZ）12.5 mg の配合錠を用装置を使用し，早朝起床後 1 時間以内の空腹時ならいて，降圧効果ならびに内分泌・代謝パラメータ，

びに就寝前に，それぞれ 2 回ずつ測定し，来院日前

腎機能の変化を検討した．

5 日間の平均値で評価した．
採血および早朝尿は，各来院日に空腹にて実施し，Ⅱ．対象・方法

代謝・内分泌系パラメータ（ナトリウム，カリウム，1) 対象

総コレステロール，LDL-コレステロール，血清尿酸

国立循環器病研究センター外来通院中で，利尿薬

値，ヘモグロビン A1c［HbA1c］，空腹時血糖，イを含まない降圧薬の内服治療で，診察室血圧かつ／

ンスリン，クレアチニン，尿蛋白，尿中アルブミン，

あるいは家庭血圧が目標血圧に到達しないコントロ

脳性ナトリウム利尿ペプチド［BNP］）を測定し，

43

HOMA-index（

Homeostasis

modelassessment-Insulin Resistance ） や ， CKD-EPI（ Chronic

KidneyCollaboration）式

DiseaseEpidemiology

4,5 を用いて推定糸球体濾過量

100（eGFR）を算出した．糖 尿病 6 や慢性腎臓病

80（CKD)7 は，それぞれのガイドラインにもとづいて

60

東京

40

名古屋

した．目標血圧値の達成は，JSH2009 にもとづい

20

大阪て診察室血圧と家庭血圧の収縮期血圧（SBP）を用

0

診断した．
降圧薬の投与方法は，いずれも 1 日朝 1 回服用と1月

いて評価し，
それぞれ若・中年者では 130 mmHg 未

2月

3月

4月

満，125 mmHg 未満，高齢者では 140 mmHg 未
満，135 mmHg 未満，糖尿病・CKD 患者では 130mmHg 未満，125 mmHg 未満，脳血管障害患者では 140 mmHg 未満，135 mmHg 未満とした 1．

平均±標準偏差

本研究は，国立循環器病研究センターの倫理委管

CVD：心血管系疾患，CKD：慢性腎臓病，BMI：body mass index．

会にて承認されている．
3) 統計学的手法

表 2 変更前の血圧値，内分泌・代謝パラメータ，腎機能とその各測定項目の値は平均値±標準偏差（mean±SD）

変化（3 ヵ月目，6 ヵ月目)

もしくは実数で表記した．連続変数のベースライン
からの変化および連続変数間の比較には，二元配置
分散分析（repeated measured ANOVA）で比較した．2 種類の連続変数の相関は相関分析で検定し，相関係数 r で表記した．降圧目標達成率は，それぞれの血圧値から算出して2 検定を用いて比較した．

100

p＜0.05 の場合に有意差ありと判定した．

80
東京

60

Ⅲ．結 果

40

1) 患者背景
患者背景を表 1 に示す．心筋梗塞の既往があるも20のは含まれていない．変更前に，41 名すべてに RA

0

名古屋

大阪

1月

系阻害薬，37 名に Ca 拮抗薬，9 名に b 遮断薬，

2月

3月

4月

8 名に a 遮断薬，1 名にアルドステロン拮抗薬が投与されていた．変更前の RA 系阻害薬の内訳ならびに用量を表 1 に示す．
2) 降圧効果
変更前の値ならびに変更前と比較した 3 ヵ月目，
6 ヵ月目での変化を表 2 に示す．変更に伴う副作用

平均±標準偏差もしくは実数．3 ヵ月目，6 ヵ月目は，変更前から症状の訴えや有害事象は認められなかった．RA 系の変化量．

阻害薬を TEL＋HCTZ に変更したところ，変更前＊二元配置分散分析で検定，¶ログ変換して比較にくらべて，診察室血圧，早朝ならびに就寝前の家

LDL：low density lipoprotein，eGFR：推定糸球体濾過量，BNP：

表１ 患者背景

心室性ナトリウム利尿ペプチド，SBP：収縮期血圧，
DBP：拡張期血圧．

庭血圧は有意に低下した（表 2）．変更前の診察室血44

圧 SBP（r＝−0.66，p＜0.01），早朝（図 2Ⓐ）なら意に変化しなかった（HbA1c，なし： 0.0±0.2，F

びに就寝前（図 2 Ⓑ）の家庭血圧 SBP は，変更後＝0.12，p＝0.88；あり：0.0±0.4％，F＝0.40，p

6 ヵ月の降圧効果と有意に相関した．変更後 6 ヵ月

＝0.68；HOMAindex，なし：0.17±2.23，F＝0.26，の診察室血圧 SBP の降圧効果は，男女別（男性：p＝0.77；あり：−2.43±6.39，F＝1.96，p＝0.16）．

−16.5±16.1，女性：−19.2±20.7 mmHg，F＝0.14，
p＝0.87），糖尿病の有無別（なし：−19.0±22.1，あり：−17.0±13.3 mmHg，F＝3.24，p＝0.08）
，CKD

100

の有無別（なし：−17.0±12.0，あり：−20.6±28.580mmHg，F＝3.21，p＝0.08）で有意差を認めなかっ60

東京

降圧効果について，男女別（男性：−15.4±8.1，女

40

名古屋

性：−20.8±11.8mmHg，F＝0.01，p＝0.92），糖尿20

病の有無別（なし：−20.0±11.4，あり：−16.9±9.8

0

た．つぎに，変更後 6 ヵ月の早朝の家庭血圧 SBP の大阪

1月

mmHg，F＝0.84，p＝0.36）では有意差を認めなか

2月

3月

4月

ったものの，CKD の有無別では CKD なし群に有意に大きな降圧効果を認めた（なし：−20.5±9.8，あ図3

り：−15.5±12.2 mmHg，F＝4.90，p＜0.05）．

．診察室血圧（Ⓐ）と早朝家庭血圧（Ⓑ）での目標血圧の達成率†

p＜0.01 vs. 変更前

100
100

80
60

東京

40

名古屋

80
60

東京

20

40

名古屋

0

20

大阪

1月

2月

3月

4月

大阪

0
1月

図2

2月

3月

4月

．変更前の早朝家庭血圧（Ⓐ）と就寝前家庭血圧（Ⓑ）とそれぞれの 6 ヵ月の変化との関係

図4

SBP：収縮期血圧．糖尿病の有無別での HbA1c（Ⓐ）と HOMA-index（Ⓑ）の変化□：糖尿病なし（n＝25），■：糖尿病あり（n＝16)

降圧目標の達成率は，診察室血圧（図 3 Ⓐ）
，早

平均値±標準偏差（mean±SD)

朝の家庭血圧（図 3 Ⓑ）
，就寝前の家庭血圧（変更前：22.0％，3 ヵ月目：53.7％，6 ヵ月目：63.4％，

つぎに，CKD の有無別で，eGFR（図 5 Ⓐ）
，尿ともに p＜0.01 vs.変更前）のすべてで有意に上昇し中アルブミン（図 5 Ⓑ）
，尿酸値（図 5 Ⓒ）の変化

た．

を検討した．eGFR は，CKD なし群のみで有意に

3) 内分泌・代謝パラメータ，腎機能の変化低下した（なし：−3.4±6.4，F＝5.53，p＜0.01，あ

変更前にくらべて，体重および電解質，総コレス

り：−7.9±17.1 ml／min／1.73 m2，F＝2.99，p＝

テ ロ ー ル ， LDL- コ レ ス テ ロ ー ル ， HbA1c ，

0.07）．尿中アルブミンは，両群とも有意に減少した

HOMA-index は有意に変化しなったが，尿酸値はが（なし：−14.6±18.3，F＝14.75，p＜0.01；あり：

有意に上昇し，eGFR，尿蛋白，尿中アルブミン，−181.3±360.0 mg／g・クレアチニン，F＝4.83，p

BNP は有意に低下した（表 2）．

＜0.05），CKD なし群と比較して，CKD あり群の糖尿病の有無別で，HbA1c（図 4 Ⓐ）
，HOMA-index

尿中アルブミン減少は有意に大きかった（F＝18.67，（図 4 Ⓑ）の変化を検討したところ，両群ともに有p＜0.01）．尿酸値は，CKD あり群のみで有意に上45昇したが（なし：0.42±1.32，F＝2.98，p＝0.07，

群での早朝家庭血圧 SBP の降圧効果は，合併しなあり：0.81±0.64 mg／dl，F＝10.64，p＜0.01），

い群とくらべて低かったために，早朝家庭血圧での両群間の比較では有意差はなかった（F＝1.36，p＝

目標血圧の達成率の改善は低くなったと考えられる．

0.25）
．

テルミサルタンの降圧効果は，他の ARB にくらべて強力であり 8，その血中濃度半減期は長いことから 9，長時間にわたる降圧効果が期待できる．また，
サイアザイド系利尿薬は，夜間血圧を低下させる 10．

100

さらに，TEL 40mg＋HCTZ 12.5 mg の併用の降圧

80

効果は，他の ARB と HCTZ の併用とくらべてすぐ60

東京れるとする報告もあり 11,12，降圧不十分な場合での

40

名古屋

TEL 40 mg＋HCTZ 12.5mg の配合錠への切り替

大阪

えは有効な治療選択肢の一つであると考えられる

20

13,14．

0
1月

2月

3月

RA 系阻害薬と利尿薬の併用は，RA 系阻害薬に

4月

よる食塩感受性の亢進や高カリウム血症などの副作用を相殺することから，望ましい組み合わせである．
日本人の食塩摂取量は多く，高血圧治療での減塩の図 5 ．CKD の有無別での eGFR（Ⓐ），尿中アルブミン（Ⓑ），

重要性や，これまでの利尿薬の大規模臨床試験の結尿酸値（Ⓒ）の変化○：CKD なし（n＝27），●：CKD あり（n＝14)

果から，利尿薬の使用が推奨される．
しかしながら，

平均値±標準偏差（mean±SD)

利尿薬，とくにサイアザイド系利尿薬には電解質，＊脂質代謝，糖代謝，尿酸への悪影響が懸念されるこ†

p＜0.05， p＜0.01，二元配置分散分析で検定．

とから，わが国での使用頻度は低い 1．近年上市されている ARB と利尿薬の配合錠に含有されるサイⅣ．考 察
本研究では，利尿薬を含まない降圧薬の内服治療

アザイド系利尿薬は低用量であり，HCTZ12.5 mg

で，診察室かつ／または家庭血圧が目標血圧に到達／日の服用では血清総コレステロールと血糖値は悪していないコントロール不良の本態性高血圧患者を化させないとするメタ解析もある 15．本研究では，

対象に，RA 系阻害薬を TEL＋HCTZ の配合錠（ミTEL 40 mg＋HCTZ 12.5 mg の併用による糖代謝

コンビ R 配合錠 AP）に変更して 6 ヵ月投与した．

への悪影響は認めなかった．テルミサルタンにはイ

TEL＋HCTZ の配合錠は，変更前に比較して，血ンスリン抵抗性や糖代謝に関与する PPAR-g を活

圧と蛋白尿，尿中アルブミン，BNP を低下させ，性化する作用があるため 16，同薬と HCTZ の併用

その降圧効果は，
変更前の血圧値と相関し，男女別，は，糖代謝への悪影響を相殺した結果，血糖コント

糖尿病の有無での違いはなかった．また，糖代謝・ロールやインスリン抵抗性を悪化させなかった可能

脂質代謝への悪影響は認められず，
尿酸値は上昇し，性がある．

eGFR は低下した．CKD 合併群では，CKD を合併

アルブミン尿減少効果は，RA 系阻害薬と Ca 拮

しない群にくらべてすぐれたアルブミン尿の減少を抗薬の併用にくらべて，RA 系阻害薬と HCTZ の示した．

併用のほうが大きい 17．
また，
テルミサルタンには，RA 系阻害薬，とくにアンジオテンシンⅡ受容体

蛋白尿低下や，サイアザイド系利尿薬より強いアル拮抗薬（ARB）は，高血圧治療において使用される

ブミン尿減少 18 などの腎保護作用が報告されていることが多い．本研究では，RA 系阻害薬を TEL 40

19．
本研究では，切り替えに伴い蛋白尿を消失させ，mg＋HTCZ12.5 mg の配合錠に変更することで，アルブミン尿を減少させたものの，eGFR を低下さ降圧効果と降圧目標達成率の改善を認めた．
一方で，せている．近年提示された国際腎臓病ガイドライン

目標血圧の達成率の改善は，診察室血圧とくらべて機構（KDIGO：Kidney Disease：Improving Global

早朝家庭血圧で低かった．早朝家庭血圧 SBP と診

Outcomes）では，eGFR とアルブミン尿をともに察室 SBP の降圧効果はほぼ同様であったが，家庭用いて腎臓病の重症度を評価していることから 7，

血圧の降圧目標値は低いことや，また，CKD 合併

TEL＋HCTZ が腎機能に悪影響を及ぼすとは結論

46

できず，むしろ，腎機能がある程度保たれた場合でfiltration

は，アルブミン尿減少効果が期待できる効果的な治2009;150:604-612.
5)

療選択肢となる可能性がある．また，TEL＋HCTZ

rate.

Ann

InternMed.

Horio M, Imai E, Yasuda Y, et al.

には尿酸上昇作用が報告されているものの 20，本研

Modification of the CKD epidemiology

究では，CKD 群のみで有意な上昇を認めた．

collaboration(CKD-EPI)

equationforJapanese: accuracy and use for population
estimates. Am J Kidney Dis. 2010;56:32-38.

Ⅴ．結 論
6)

利尿薬を含まない内服治療で診察室血圧かつ／あReport of the expert committee on the

るいは家庭血圧が目標血圧に到達しない本態性高血diagnosis and classification of diabetes

圧患者において，TEL＋HCTZ（ミコンビ R 配合錠

mellitus. Diabetes Care. 2003;26 Suppl

AP）への切り替えは，血圧値と BNP を低下させ，

1:S5-20.
7)

尿蛋白，尿アルブミン排泄量を減少させた．また，Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. The

切り替えに伴う電解質，糖代謝，脂質代謝の変化は

definition, classification, and prognosis of

認められなかったものの，CKD での尿酸値は増加

chronic

させており，該当する場合にはモニタリングが必要

Controversies Conference report. Kidney Int.

であると考えられる．同薬への切り替えは，目標降2011;80:17-28.
8)圧が得られない高血圧患者における効果的な選択肢

kidneydisease:a

KDIGO

Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H.
Valsartan vs. other angiotensin II receptorの一つであると考えられる．

blockers in the treatment of hypertension: aⅥ．研究協力者

meta-analytical approach. Int J Clin Pract.

岩嶋義雄・国立循環器病研究センター・医長

2009;63:766-775.
9)河野雄平・国立循環器病研究センター・部長

Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II
receptor

堀尾武史・川崎医科大学 川崎病院・教授

antagonists.

Lancet.

2000;355:637-645.

林真一郎・国立循環器病研究センター・医員

10) Uzu T, Kimura G. Diuretics shift circadian

大田祐子・国立循環器病研究センター・専門修練医

rhythm of blood pressure from nondipper toⅦ．参考文献dipper in essential hypertension. Circulation.

1)

1999;100:1635-1638.

Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, et al.
The Japanese Society of Hypertension
Guidelines

2)

for

the

Management11) Neutel JM, Littlejohn TW, Chrysant SG,

ofSingh A. Telmisartan/Hydrochlorothiazide inHypertension (JSH 2009). Hypertens Res.

comparison

2009;32:3-107.

losartan/hydrochlorothiazide in managing

Morgan TO, Anderson AI, MacInnis RJ.

patients with mild-to-moderate hypertension.

ACE

Hypertens Res. 2005;28:555-563.

inhibitors,

beta-blockers,

calcium

blockers, and diuretics for the control of

3)

4)

with

12) Plosker

GL,

White

WB.

systolic hypertension. Am J Hypertens.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide: a review

2001;14:241-247.

of its use as fixed-dose combinations in

Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al.

essential

Cardiovascular morbidity and mortality in

2008;68:1877-1899.

hypertension.

Drugs.

the Losartan Intervention For Endpoint

13) McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus

reduction in hypertension study (LIFE): a

hydrochlorothiazide versus telmisartan or

randomised trial against atenolol. Lancet.

hydrochlorothiazide

2002;359:995-1003.

patients

Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A

hypertension: a multicenter, randomized,

newdouble-blind,equationtoestimateglomerular

47

with

monotherapy
mild

to

in

moderate

placebo-controlled,parallel-group

trial.

Clin

Ther.

2001;23:833-850.
14) Lacourciere Y, Martin K. Comparison of a
fixed-dose combination of 40 mg telmisartan
plus 12.5 mg hydrochlorothiazide with 40
mg telmisartan in the control of mild tomoderate

hypertension.

Am

J

Ther.

2002;9:111-117.
15) Neutel JM. Metabolic manifestations of
low-dose

diuretics.

Am

J

Med.

1996;101:71S-82S.
16) Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al.
Identification of telmisartan as a uniqueangiotensin II receptor antagonist withselective PPARgamma-modulating activity.
Hypertension. 2004;43:993-1002.
17) Bakris GL, Toto RD, McCullough PA, et al.
Effectsofdifferent

ACE

inhibitor

combinations on albuminuria: results of the
GUARD

study.

KidneyInt.

2008;73:1303-1309.
18) Manolis AJ, Reid JL, de Zeeuw D, et al.
Angiotensin

II

receptor

antagonist

telmisartan in isolated systolic hypertension(ARAMIS) study: efficacy and safety oftelmisartan 20, 40 or 80 mg versus
hydrochlorothiazide 12.5 mg or placebo. J
Hypertens. 2004;22:1033-1037.
19) Makino H, Haneda M, Babazono T, et al.
Prevention of transition from incipient toovert nephropathy with telmisartan inpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care.
2007;30:1577-1578.
20) Minami J, Furukata S, Ishimitsu T,
Matsuoka H. Comparison of therapies
betweenfixed-dose

telmisartan/hydrochlorothiazide
losartan/hydrochlorothiazide

inandpatients

with mild to moderate hypertension. Int
Heart J. 2009;50:85-93.

48