研究助成業績報告集

2017（平成 29）年度 指定研究助成

公益財団法人循環器病研究振興財団

序

高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2017 度（平成 29 度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 30 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長（国立循環器病研究センター 名誉総長）

北 村 惣 一 郎

No

1

＊

総

研

究

目

課

次

＊

題

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究—15O-迅速ガス PET 検査の無採血定量化に向けて—

研究代表者

頁

飯 田 秀 博1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮 本 恵 宏53

和食の脳保護・脳精神機能改善、及び、肥満・糖脂質代謝へ与える効果の検討柳 本 広 二8小林 順二郎21—良質な発芽玄米摂取による、うつ症状抑制と記憶力改善効果—

4

心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

5弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントグラフト内挿術の比較

湊 谷 謙 司25

6

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イ
ベントの発症進展因子の解明と予防法・診断法・治療法の開発

細 田 公 則277

高血圧治療におけるイルベサルタンを基軸とした降圧薬の併用療法に関する研究—イルベサルタンの尿酸代謝作用についての検討—

岩 嶋 義 雄308

腹部大動脈瘤ステントグラフトの成績向上に関わる研究

福 田 哲 也33

9

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎およ
び包括的大規模臨床検討

辻 田 賢 一3510大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討

松 田均
大 村 篤 史41—”uncomplicated”な B 型大動脈解離に対するステントグラフト内挿術の検討—

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究―15O-迅速ガス PET 検査の無採血定量化に向けて―

国立循環器病研究センター放射線部・シニア研究員

飯
Ⅰ．緒 言

田

秀

博

は系統的な誤差が顕著となる。従来法では、三種の気国立循環器病研究センターでは、従来の 15O ガス

体状放射性診断薬（C15O, 15O2, C 15O2）を順次に吸入PET 検査の短時間化と省力化を目的として新規な検して、f（CBF）, E（OEF）, V0O（CBV）の画像を計査システムの構築に成功し、2012 年以降すでに 2000

算してきた。これらの結果画像から CMRO2 画像は以件を超える臨床検査に利用してきた。高感度化された

下のように計算される。

3D PET 装置精度確保によって、15O ガス PET 検査

CMRO2  O2 a  f  E

画像の高精細化だけでなく、迅速化理論に基づいた検(3)

査環境が整備され、スループットの向上に大きく貢献

ここで、 [O2]a は動脈血中の酸素濃度であり、ヘモグ

したが、さらに無観血化検査が可能になった。本稿でロビン濃度（g/dl）と酸素飽和度、さらにヘモグロビ

は、本システムの概要とこの背景理論、無採血化されン単位重量当たりの酸素結合の最大値を使って計算た迅速 15O ガス PET 検査の意義について報告する。

される。

機能パラメータ、f, E, V0O の計算については、多く

Ⅱ．対象・方法の方法や、さらに内因のパラメータ値が提案されてお15O2 吸入後の局所脳組織放射能濃度の時間変化は、り、現実には施設ごとに異なる場合が多い。当該研究

コンパートメントモデルに基づき、動脈血中 15O2 おグループでは、まず背景にある数理的動態モデルの妥

よび H215O の濃度（入力関数、それぞれ AO(t), AW(t)）

当性を厳密に検証したうえで[4]、二つのガス状診断薬を使って次式で記述できる。

（15O2 および C15O2）連続して短時間吸入させながらCi (t)  E F1 ( f, t)  F2 ( f , t)

 V0O AO (t) V0W AW (t)
ここで

一回の短時間 PET 撮像のみから一連の機能画像を計算する画像解析理論の開発に成功した[5, 6]。この方(1)法では、(1)式を使うが、得られた一回の撮像データかf, E（OEF）,
ら高速に一連の機能画像すなわち （CBF）

f
 t

F1(f ,t)  f  AO(t)  e p(2a)

F2(f ,t)  f  AW (t)  e

(2b)

f
 t
p

V0O, V0W を同時に計算する。CMRO2 画像は第(3)式に基づく点は同様である。理論シミュレーション評価に加えて、カニクイザルを使った動物実験でその妥当は、それぞれ 15O2 および H215O の入力に対する局所性を検証してきた。これらの成果に基づき、画像再構

脳組織の放射能濃度（mL/min/mL）の時間変化曲線

成ソフトの改良による画像制度の確保[7]、自動化されを示す。また、V0O, V0W は 15O2 および H215O それぞた放射性診断薬の製造・吸入システムの医療機器としれの血中放射能寄与分画(mL/mL)を示す。15O2 およびての実用化、さらに一連の画像解析計算の自動化を行

H215O それぞれに対して血液体積を分けたのは、15O2

い、現在日常の診療に利用されているシステムが完成と H215O とでは血管の中で動脈側と静脈側とで濃度した。

比が異なる病態を想定しているためである。従来から当該施設で開発された方法（ふたつの基底関数を利広く使われてきた方法では V0W はゼロとされ、V0O に用する方法という意味で Dual Basis Function

ついては動静脈分画の比率と局所ヘマトクリット値

Method, DBFM と呼ぶ）は、C15O 画像を用いずにの中央ヘマトクリットに対する比率を一定値として15O2 と C15O2 の連続吸入時の一回の PET 撮像のみか仮定していた[1-3]。このため血管床が拡大した病態でら CBF,と OEF の画像,さらに CBV に相当する画像

1

（V0O および V0W）を計算するものである。(1)式におする画像（V0O および V0W）の計算がなされることでける F1(f, t)と F2(f, t)を、細かい f 値ごとにあらかじめある。健常な領域では従来の検査法と同様の結果を提テーブル化しておき、これをふたつの基底関数（Basis

示するが、血管症が大きく変化した病態、例えば動静Function）
として扱うことで非線形最小二乗法のスピ

脈奇形（AVM）の症例では、従来の方法では血管床がードを上げる工夫がされている。ふたつの Basis

拡大した異常血管塊（Nidus）領域で血中放射能の減Function を使う方法という意味で Dual Basis

算処理が不足していたのに対して、我々の DBFM 法Function Method (DBFM)と呼ぶ[6]。

では動脈血液の分画を動態解析で推定するため、このPET 装置に搭載される画像再構成ソフトウエアに問題が改善している。具体的には Nidus 周囲の血中おいても、シーメンス社と共同で散乱線補正の改良を

放射能由来のアーチファクトはアーチファクトは消大なった。これは、PET 撮像視野の外部で発生する散失し、結果として OEF の上昇が確認できるようにな

乱線を補正するために導入されたアルゴリズムが、誤った（第 3 図）。以前より AVM の Nidus 周囲の盗血ってフェースマスク内の気体状放射線の影響を散乱現象の有無を確認する PET 検査が試みられてきたが、線と誤認してしまうことに対する本質的な措置であこれを観察することはできなかった。本 DBFM 法でった。これにより、放射線診断薬の吸入中であっても、は、OEF の上昇すなわち盗血に基づく局所的な脳虚内頚動脈や小脳領域に認められた顕著なアーチファ

血領域の検出がなされている。他にも血管床が上昇しクトを完全に除去することができた。さらに、当該研た他の多くの病態での応用に貢献すると考えられる。

究者らが開発した、2 重 2 穴のフェースマスクが口元周囲に漂っている放射性診断薬を効率的に排出することができ、これを搭載したことで画像精度が大幅に向上されたことも示されている[7]。

Ⅲ．結 果
散乱線補正の改良と新規に開発した 2 重 2 穴フェースマスク内によって、第 1 図に示すように放射性ガスの吸入中であっても脳画像全体で正しい画像が得られるようになり、これは内頚動脈において明瞭に描

第 2 図 動脈採血に基づく入力関数と、無採血で出されるようになった。モヤモヤ病疾患のように内頚内頚動脈領域PET 画像から推定したものとの比較

動脈が細くなっている症例においても血中放射能濃度曲線を動脈採血に頼らずにある程度の精度で得られている。これにより、一定の画像解析処理は必要になるが、第 2 図に示すように PET 画像のみから動脈採血に置き換われる程度の入力関数が得られる可能性が示唆されている[8]。

第 3 図 血管床が大きく上昇している動静脈奇形
第 1 図 2 種の放射性診断薬吸入中の PET 撮像画の症例における（左）従来の 3 ステップ方で計算し

像 Maximum Intensity Projection （MIP）表示

た機能画像、および（右）本 DBFM 法で計算した結果。血管床の体積比などを仮定していない後者

当該研究者らが実用化した迅速ガス PET 検査の特で異常血管塊周囲の OEF の上昇が認められる。

徴のひとつは、C15O 画像を用いずに 15O2 と C15O2 の二つの放射性診断薬吸入中の一回の PET 撮像のみか

また、DBFM 法では PET 撮像が一回のみであるこら CBF と OEF、CMRO2 画像、さらに CBV に相当

2とから、この時の内頚動脈領域の PET 画像から入力

放射性ガスを吸入している最中の PET 画像の精度確関数を推定する際に、動態解析モデルに基づく方法を保が本質的である。
３DPET では散乱線補正が重要な

適切かつ容易に適用することが可能である。結果とし役割を担い、近年の技術進歩によって高感度かされたて、PET 画像の内頚動脈領域の放射線濃度の時間曲

３DPET においても、その精度確保がなされた。ただ線を使って得た機能画像は、動脈採血で得たものと極し、15O-ガス吸入中の撮像では大きな誤差が発生してめてよく一致した。第 4 図 A～C に示す通り、健常者

しまうことが確認されており[7]。これは、体軸方向視（A）、モヤモヤ病患者（B）、また AVM 症例（C）に野外で発生する散乱線を補正する手順が、吸収減弱のおいて、各機能画像が動脈採血データに基づいて計算

小さいフェースマスク内部で発生する気体状 15O 核した結果との一致が確認される。また米国の他施設研

種由来の消滅線を、散乱線と誤認してしまい、これが究（COSS 研究）で採用した、診断薬投与直後の初期

画像アーチファクトを発生させることに起因する。

画像と比べると、無採血であっても当該方法で計算し我々らの行った研究によって、視野外散乱線補正の機

たほうが明らかに高いコントラストで、明瞭な画像が能を完全に除外することで本質的な改善が可能であ得られるていることが確認されている。

ることが確認されている[7]。また頭部 PET 検査では視野外での散乱線の影響が極めて小さいことも重要である[7]。
また、当該研究者らが開発した 2 重 2 穴のフェース
マスクが、口元周囲に漂っている放射性診断薬を効率的に排出することも重要で、画像精度の確保のためには本質的である。さらに、気体状の放射線を室内に飛第 4 図 A 健常成人例における。完全無観血的な散することを軽減化する効果もあり、放射線安全防護方法で得られた 15O-PET 機能画像と、動脈採血にの観点からも重要である。
これらの技術によって、15O-ガス診断薬を吸入中で基づく結果との比較。

あっても脳画像全体と内頚動脈が明瞭に描出できるようになった。Iguchi ら[8]は、内頚動脈領錐体部領域に設定した関心領域中の放射能濃度から血中放射能
濃度曲線、すなわち入力関数を良く推定することができることが示されている。絶対値としての定量値の確保については、さらに検討が必要であるとは言うもの
第 4 図 B モヤモヤ病患者における完全無観血的の、動脈だけでなく静脈の血管確保も排除できる無観な方法で得られた 15O-PET 機能画像と、動脈採血

血化 15O-ガス PET 検査の応用領域は広いと考えられに基づく結果との比較。

る。15O-酸素 PET 検査は脳の好気的解糖を理解する
うえで本質的な情報を提供するものである。日常の診療だけでなく、臨床研究において、種々の分子機能画
像を説明するうえで有用である可能性も考えられる。
従来よりも簡素化かつ短時間化された検査により、多くの局面で重要な役割を担うことが期待される。

Ⅴ．結 論
国立循環器病研究センターで開発された 15O-ガス

第4 図C AVM 症例における完全無観血的な方法で得られた 15O-PET 機能画像と、動脈採血に基づ吸入迅速 PET システムは、新規に開発された画像解く結果との比較。

析理論とプログラムの実用化に基づき構築された。専用の迅速検査対応型の全自動放射性診断薬製造・吸入制御装置、放射性ガス改修・排気機構、ガス PET 検Ⅳ．考 察

査に最適な散乱線補正の開発に基づく専用画像再構

15O-酸素ガス迅速PET検査の完全な非観血化には、成プログラムと画像解析ワークステーションの実用

3

化により実現されたものである。完全非観血的な検査

error analysis in anesthetized monkeys. J Cereb

は多くの局面で極めて実用的であると考えられる。小

Blood Flow Metab, 2005. 25(9): p. 1209-24.

児症例、脳血管治療後手術期の病態理解、またスクリ

6) Kudomi, N., et al., Rapid quantitative CBF andーニング的な検査として、今まで適用対象とならなか

CMRO2 measurements from a single PET scanった症例での検査実施も可能になった。さらに新しいwith sequential administration of dual

診断領域で、新しい治療技術の開発支援に有効利用さlabeled tracers. J Cereb Blood Flow Metab, 2013.

れることが期待される。

33(3): p. 440-448.

15O-7) Hori, Y., et al., Validity of using a 3-dimensional
PET scanner during inhalation of 15O-labeled

Ⅵ．研究協力者
高橋

淳

福田 哲也

国立循環器病研究センター

oxygen for quantitative assessment of regional

脳神経外科・部長

metabolic rate of oxygen in man. Phys Med Biol,

国立循環器病研究センター

2014. 59(18): p. 5593-609.
8) Iguchi, S., et al., Verification of a semi-automated

放射線部・部長
井口

智

中川原譲二

MRI-guided technique for non-invasive

国立循環器病研究センター
放射線部・研究員

determination of the arterial input function in

国立循環器病研究センター

15O-labeled gaseous PET. Nucl Instrum Methods

循環器統合イメージングセンター・

Phys Res A, 2013. 702: p. 111-113.

センター長

Ⅶ．参考文献1) Frackowiak, R.S., et al., Regional cerebral oxygen
utilization and blood flow in normal man using
oxygen-15 and positron emission tomography.
Acta Neurol Scand, 1980. 62(6): p. 336-44.
2) Frackowiak, R.S., et al., Quantitative
measurement of regional cerebral blood flow andoxygen metabolism in man using 15O and positronemission tomography: theory, procedure, andnormal values. J Comput Assist Tomogr, 1980.
4(6): p. 727-36.
3) Mintun, M.A., et al., Brain oxygen utilization
measured with O-15 radiotracers and positronemission tomography. J Nucl Med, 1984. 25(2): p.
177-87.
4) Iida, H., et al., Adequacy of a compartment model
for CMRO2 quantitation using 15O-labeled oxygenand PET: a clearance measurement of 15Oradioactivity following intracarotid bolus injectionof

15O-labeled

oxyhemoglobinonMacacafascicularis. J Cereb Blood Flow Metab, 2014.
34(9): p. 1434-9.
5) Kudomi, N., et al., Rapid quantitative
measurement of CMRO2 and CBF by dual
administration of 15O-labeled oxygen and water
during a single PET scan-a validation study and4

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

国立循環器病研究センター
予防健診部 部長
バイオバンク 副バンク長
循環器病統合情報センター センター長

宮
Ⅰ．緒 言
我が国は、生活習慣の変化により、肥満、耐糖能
障害、脂質代謝異常といった代謝性動脈硬化疾患の有病率が増加している。これらの危険因子は重積しやすく、それぞれの重症度は小さくても集積により、疾患リスクが高まることが知られ、この危険因子の集積した病態であるメタボリックシンド
ロームは、心血管病の重要な危険因子である。
メタボリックシンドロームを原因とする疾患として糖尿病と動脈硬化性疾患があり、さらに糖尿病は重要な心血管病の危険因子となっている。従って糖尿病治療の重要な目的の一つは動脈硬化の進展を予防することである。また、動脈硬化進展の抑制を低侵襲性に評価することが必要である。
そこで、今回は、研究１：糖尿病患者における高イ
ンスリン血症と冠動脈疾患の関連、研究２： 心血管イベントの一次予防戦略に用いる MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスクプラーク診断体制の構築－MRI 検査を適応すべき一次予防症例の選択とリ
スク層別化－をおこなった。

本

恵

宏

２）対象と方法
2001－2010 年に国立循環器病研究センター動脈
硬化代謝内科に入院した 2 型糖尿病患者でインスリン治療が行われていった 553 名（65±10 歳、女性 33.6％、HbA1c 8.5±1.6 %）を対象に、朝食前、
食後 2 時間で血糖値、インスリン値を測定し、その後の冠動脈疾患発症との関連を Kaplan-Meiyer 法
及び cox 比例ハザードモデルで検討した。冠動脈疾患は非致死性の心筋梗塞、血行再建(冠動脈バイパス術あるいは経皮的冠動脈形成術の施行)と定
義した。
３）結 果
平均観察期間 6.7 年において 56 例(10.7％)に冠動脈イベントの発症が認められた。食後インスリン値を2 分位に分けた解析では食後高インスリン血症群（IRI > 24.9, 50.1 ± 38.0）は食後低インスリン血症群（IRI < 24.9, 15.8 ± 5.6）に比して有意に冠動脈イベント発症が多く（Log rank P ＜0.0093））(図 1)、
年齢・性別・HbA1c・脂質異常症・高血圧、BMI、使用薬剤で調整した多変量解析でも有意であった（HR2.01、95% CI; 1.11-3.77, p = 0.0163）。一方食前イン
スリン値、HOMAR、食後血糖値に関しては冠動脈イ
ベントと有意な関連を認めなかった。また BMI に関しても冠動脈イベントとは有意な関連を認めなかった。

Ⅱ．研究１ 糖尿病患者における高インスリン血症と冠動脈疾患の関連
１）背 景
これまでの疫学研究によって一般集団においてインスリン抵抗性やそれに伴う高インスリン血症
が心血管病発症の独立した危険因子である事が明らかとなっている(文献 1)。しかし 2 型糖尿病において高インスリン血症と冠動脈疾患発症に関してはまだ十分明らかにされていない。

5

Ⅲ.研究 2 心血管イベントの一次予防戦略に用いる MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスクプ
ラーク診断体制の構築－MRI 検査を適応すべき
一次予防症例の選択とリスク層別化－１）背景
核磁気共鳴画像（MRI）を用いた非造影 T1 強調法
によって、冠動脈および頸動脈ハイリスクプラー
クは高輝度（白く輝く）に描出される（HIP, highintensity plaque）。我々は、冠動脈高輝度プラー
ク（冠動脈 HIP）を有する患者は心血管イベントと強く関連すること、特にプラークの輝度（PMR:
plaque to myocardial ratio）が心筋の輝度に比べて 1.4 倍以上であれば(PMR≥1.4)、心血管イベン
トの発生率がさらに上昇することを世界に先駆けて報告した（文献 5）。ハイリスクプラ-クの破綻による急性冠症候群は個人の生活の質を損うだけでなく社会負担を増加させる。
このため冠動脈 HIP の
画像上の特徴を明らかにすることは、不安定プラークの形成過程を可視化することに繋がり、急性冠症候群発症を予防する先制治療が可能となってくる。
２）対象・方法
冠 動 脈 形 成 術 (percutaneous coronary
intervention: PCI)が予定された安定冠動脈疾患
患者 105 人（137 病変）に対して、PCI 前に冠動脈
MRI を施行し、PCI 中に施行される optic coherence
tomography (OCT)画像と MRI 画像の特徴を評価した。
３）結 果
105 人（137 病変）中、高輝度プラークは 34%に認めた。
高輝度プラークの OCT 画像の特徴として、
多変量解析で healed plaque rupture (odds ratio[OR], 9.32; 95% CI, 4.05-22.71;p<0.001) そして lipid-rich plaque (OR, 4.38; 95% CI, 1.0829.77; p=0.038)が有意な因子として残った。PMRの値を 3 群にわけたところ、PMR≧1.4（高輝度プラーク）群が、有意に他の群に比べて healed plaquerupture の比率が高かった（図 2 参照、文献 6）４）考 察
心血管イベントの一次予防戦略に用いる基盤技術である MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスクプ
ラーク診断法の標準化を終了し、また同診断法を適応すべき患者集団の選定も行うことができた。

図１ 食後インスリン値と冠動脈イベント発症の関連
CHD; coronary heart disease, PPI; post prandial insulin

４）考 察
今回の我々の検討によって、2 型糖尿病患者においても高インスリン血症、特に食後の高インスリン血症が 冠動脈イベント発症の関連に関連していることが示された。一方でインスリン抵抗背の指標である HOMAR は冠動脈疾患発症とは関連せず、これはインスリン抵抗性そのものよりそれに伴う過剰なインスリンが分泌されることが冠動脈疾患に関与することを示唆している。この結果に関しては主に二つの機序が考えられる。一つは、インスリンは血管平滑筋の増殖や接着分子の産生亢進などが基礎的研究から示されており(文献 2)、
高インスリン血症を助長するとインスリンの直接的な動脈硬化促進作用が起こることである。もう一つは食後に不適切な高インスリン血症状態になることにより低血糖がおこることである。これまでの糖尿病の治療介入研究から低血糖が心血管イ
ベントのリスクとなっており(文献 3)、さらに低血糖が血管藍脾機能障害を促進することが報告されている(文献 4)。今回の我々の検討では朝食前のインスリン値ではなく食後のインスリン値のみで有意な関連を認めていることから、2 型糖尿病
患者でのインスリンの遅延過剰分泌が低血糖を誘発し冠動脈イベント発症と関連した可能性が考え
られる。
５）結 論
2 型糖尿病患者において、食後の 高インスリン血症は心血管疾患発症と有意に関連し、インスリ
ン過剰分泌を引き起こさない血糖管理が心血管疾
患発症予防に有用である可能性が示唆された。

64) Joy NG, Tate DB, Younk LM et al. Effects ofAcute and Antecedent
Hypoglycemia on
endothelial
function and markers ofatherothrombotic balance in healthy humans.
Diabetes 64: 2571-2580
Jefferson JA1,
Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in
diabetic kidney disease: a mechanistic
viewpoint. Kidney Int. 2008;74:22-36
5) Kanasaki K, Shi S, Kanasaki M et al.
Linagliptin-mediatedDPP-4
inhibition
ameliorates kidney fibrosis in streptozotocininduced diabetic mice by inhibiting
endothelial-to-mesenchymal transition in atherapeutic regimen. Diabetes. 2014;63:212031
6) Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL. Et al.
Effect of Saxagliptin on Renal Outcomes in
the SAVOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care.
2017;40:69-76
7) Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A, et al.:High- Intensity Signals in Coronary Plaqueson Non-contrast T1-Weighted Magnetic
Resonance Imaging as a Novel Determinantof Coronary Events. J Am Coll Cardiol. 2014
63:989-99.
8）Kanaya T, Noguchi T, Otsuka F, et al. Optical

今後、MRI を用いた冠動脈プラークイメージングのスクリーニング検査としての臨床的有用性を、冠動脈イベント一次予防ハイリスク患者や、冠動脈リスクとして最も重要な 2 型糖尿病患者を対象として検証する必要がある。

図 2 PMR 値別にみた Healed plaque rupture の頻度５）結 論
安定冠動脈疾患患者が有する冠動脈 HIP の OCT
画像上の特徴を報告することができた。

Ⅳ．研究協力者
野口 暉夫

国立循環器病研究センター

C o h e r e n c e To m o g r a p h y - v e r i f i e dMorphological Correlates of High-intensity
Coronary Plaques on Non-contrast T1weighted Magnetic Resonance Imaging in
Patients with Stable Coronary Artery
Disease. European Heart Journal –Cardiovascular Imaging (2018, inpress)

心臓血管内科 部長
槇野 久士

国立循環器病研究センター
動脈硬化糖尿病内科 医長

Ⅴ. 参考文献
1) Gast KB, Tjeerdema N, Stijnen T et al. Insulin
resistance and risk of incident cardiovascular
events in adults without diabetes: metaanalysis. PLoS One. 2012;7:e52036
2) Li G, Barrett EJ, Ko SH et al. Insulin andinsulin-like growth factor-I receptors
differentially mediate insulin-stimulated
adhesion molecule production by endothelial
cells. Endocrinology. 2009;150:3475-3482
3) Zoungas S, Patel A, Chalmers J et al. Severe
hypoglycemia and risks of vascular events anddeath. N Engl J Med. 2010;363:1410-87

和食の脳保護・脳精神機能改善、及び、
肥満・糖脂質代謝へ与える効果の検討―良質な発芽玄米摂取による、うつ症状抑制と記憶力改善効果―

国立循環器病研究センター

柳
Ⅰ．緒 言

疾患分子研究室長

本広

二

調症患者を除く）」の実態調査(5)は、同時点での件数

我が国の児童虐待の発生に関して(1)、
児童相談所でを約 70 万人と推計した。全く外出しない「狭義の引の児童虐待相談対応数は、1990年の1,101件に対し、きこもり」が 24 万人、時に外出できる「広義の引き2016 年には 12 万 2,578 件となり、僅か 26 年の間にこもり」が 46 万人であった。また、全体の 4 分の１111 倍へと激増した。1998 年には、それまでの緩やかの人は、出生後の環境よりも遺伝要因が大きいとされな増加曲線から、より激しい増加へと転じている。医る自閉症スペクトラム障害（autism spectrum

療現場において、1990 年以前は殆ど疑う必要がなか

disorder, ASD）, または、注意欠陥・多動性障害

った 1 歳未満の頭部外傷に関して、常に「不慮の事故」（attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD）

以外の原因を念頭に置き、診断する必要がある。国にの診断を受けていた。さらに、「興奮（快楽）や非日常

よる虐待死：乳幼児殺害の統計は 2003 年より実施さ性」を求めた、健全なゲーム（遊戯）とは異なる、日れ、2014 年度（第 12 次報告）によると、1 歳未満が常生活に差し障り、当人にとっても制御不能な、過度

27 件（全体の 61%）
、3 歳未満が 39 件（同 89％）でのゲーム活動（端末依存症、または、ゲーム症）の急あった。

激な増加も、同じく現代の社会問題である。

一方、精神４疾患の患者数(2)は、1999 年の 200 万精神ストレスへの耐性の低下は、虐待（いじめ）、う

人から、2005 年の 300 万人超へと急増し、中でも、つ病、自殺、引きこもり、依存症、等の原因となり得、うつ病患者は、児童虐待の増加と同様、米国の状況に前世紀末より顕在化している我が国の、神経・精神にやや遅れ、1996 年の 20 万人から 2008 年の 70 万人

関する社会現象を俯瞰すると、精神的ストレス（不安へと、
僅か 12 年間に 3.5 倍に激増した（2011 年現在、や攻撃性）への防御能（＝ストレス耐性）において、96 万人）。

それまでにはなかったレベルへの脆弱化（精神面にお我が国の自殺者数に関して(3)（本邦では変死者が除ける、生きる力の低下）が生じている可能性がある。

外され、自殺確定者のみ）、1998 年、突然 3 万人台へ攻撃性とは不安の裏側にある防御反応であり、両者はと急増し、その後は高水準で推移した（1999 年：

一体であり、引きこもりや無気力も一種のストレスへ

33,048 人、2003 年：34,427 人、2009 年：32,845 人、の防御反応と言える。

2017 年：21,321 人）。2012 年には、米国の 2 倍、イ

食生活の西洋化（主として、系統発生上、人類に近ギリスやイタリアの 3 倍と、国際的に見ても異常に高い「哺乳類（動物性脂肪、他）」の摂食習慣）によってい。年ごとの変動要因としては、時々の経済状況に因

本来、身体に備わった防御反応がそれら攻撃性に対する中高年男性自殺者の影響が指摘されているが、それる十分な防御とはならず、その結果、血管の狭窄性病によってしても、1998 年以降の高水準の持続は説明

変（粥状プラーク形成、血栓形成、末梢血管閉塞）、まできない。2016 年の若年層の統計では(4)、15 歳からたは、大血管の解離や膨大、等、動脈硬化性病態が急39 歳の各年代の死因のトップが自殺となっており、激に増加した。一方、食に対する代謝不全も生じてお先進 7 か国の中でも際立っている（10 万人あたりでり、本邦での高脂質血症と耐糖能異常を有する患者は、は、20 歳未満は 7 人、他の年代はすべて 17-19 人、

米国のそれに数十年遅れ、1990 年頃より急増し、2000

2位は悪性新生物または不慮の事故：5-17人/10万人)。

年前後の調査では、それぞれの病態が、40 歳以上男性の 25%以上を占めるまでになった(6)。

2010 年に実施された本邦の「引きこもり（統合失8さらに、食生活や、時々の免疫力の低下に関連する

能）」への影響が語られ、社会に受け入れられたとし「悪性腫瘍」も増加している。我が国の 10 万人あたても、それらの「神経・精神機能へ及ぼす影響」に関りの死亡率変化を見ると(4) 男性では、1965 年からしては、必ずしも十分な認識と検証、および、適切な2016 年へかけて、肺癌が 11 人から 86 人（8 倍）、大対応が成されてきたとは言い難い。

腸癌が 7 人から 44 人（6 倍）、肝臓癌が 10 人から 30

本研究が着目した脳由来神経栄養因子(Brain-

人（3 倍）、女性における乳癌では、4 人から 22 人（5.5Derived Neurotrophic Factor, BDNF）とは、119 個倍）と、それぞれ急増しており、特に今世紀初頭まで、のアミノ酸より成り、昆虫や魚類を含む、太古の生命（胃癌を除く）ほぼすべての癌を原因とする 10 万人

より長らく、その構造を保持している、すなわち、生あたりの死亡率は、1980 年：140 人から 2016 年：

体にとって極めて重要なタンパク質である。生物の成280 人へと倍増し、今では全死因の 3 割を占めるまで

長発達においては、幼弱な神経細胞の分化や移動に寄になり、かつての脚気や結核を上回る「国民病」であ与し、成長発達が終了した個体においては、神経突起る。

の成長を促し、γ-アミノ酪酸：GABA 系の抑制性シ

また、“悪性腫瘍の罹患率”に関しては、上記の数字

ナプスの形成、等を介した【神経の可塑性】：「記憶のをさらに上回り、今では二人に一人が、人生のどこか

定着や書き換え」と「ストレス耐性（環境への適応力、において、悪性腫瘍との診断を受ける状況となってい生きる力）」を制御する。

る。その原因に関しては、いわゆる癌年齢に達する人

アルツハイマー病、等の認知症では、脳内 BDNF の口の増加や診断技術の向上を考慮したとしても、前世産生が低下しており、それが脳萎縮（神経突起：シナ紀の後半以降の日本人の悪性腫瘍へ対する免疫能に、プスの現象）や、長期記憶能低下の、一つの原因、ま何等かの変化（腫瘍への抵抗力・免疫能の脆弱化）がたは、促進因子とされている。BDNF の産生量は、生生じた可能性がある。

活習慣によって変動することが知られ、「持続的で適

先の大戦が終わって以降、我が国は急速な経済発展

度な身体活動」(7-9)や、「25%程度の、適度なカロリを遂げ、かつては、総カロリー摂取量の 10％を下回ー制限」(10)によって増加する。一方、過食・運動不ることもあったであろう慢性的なタンパク質不足や、足等の生活習慣の持続によって、その産生量は低下し、その他の栄養不足は殆んど改善され、日本人の体格は脳機能を低下させる、または、健全な脳機能を障害す

大きくなり、寿命も時代と共に延伸した。また、それる。
実験的にもたらされた脳内 BDNF の増加は、脳卒までの主食であった麦飯や玄米は、精白米や菓子パン（加糖パン）へと置き換わった。

中性の局所虚血等に対する脳保護効果、すなわち、脳しかしながら、私たちにとって魅力的な、または、梗塞の体積縮小や後遺症減弱効果を示し (11,12)、

日常生活にとって便利な「現代の食の形」が、心身にBDNF の産生を生まれつき高められたマウスは、正

とっても好ましいか否かは不明である。健康を語る上常（野生型）に比して高い記憶力を有していることが、で、そのような、食事内容の有する生体への機能性、BDNF 高発現（トランスジェニック）マウスを用いた

特に、脳神経への影響は重要である。戦前には見られ

研究 によって明らかとなった (13)。

なかった、生活習慣病（癌、糖尿病、脂質代謝異常）

BDNF の体内での産生増加は、過食を抑える効果

が、前世紀末より急増し、その後、高水準のまま、現を示すことより、肥満傾向を有するボランティアへの、在に至る。循環器病のみならず、悪性腫瘍の罹患率や、脳内 BDNF の産生を増加する機能を有する「特定の神経・精神に関する有病者数の急激な増加は、より幅

高電位刺激（家庭用医療機器の改変）」を用いた介入

広く、より深く認識されるべきことがらであり、医学、研究では、約３年間におよぶ日々（1 日 1 時間）の同

生物学、自然科学、社会学、経済学、および倫理学・

刺激が、肥満指数（Body Mass Index, BMI）を有意

人間学のすべてを駆使し、適切に対処すべき、現代のに低下させた (14)。

最重要課題の一つである。

マウスを用いた基礎研究においては、BDNF の産

前世紀末に始まった食の西洋化を中心とする生活生を遺伝子の発現レベルにおいて、正常の 30％程度

環境の変化によってもたらされた、癌を含む“生活習まで低下させた「BDNF 低発現マウス」が、糖尿病、慣病”の急激な増加は、精神面（日々の精神活動）に肥満、高 LDL 血症を発症し、寿命が短縮することがも（社会が認識できていない）負の影響を及ぼしてい示された (15)。すなわち、単一のタンパク質（＝る可能性がある。食事内容の、「身体（循環と代謝機

BDNF）の産生抑制が、「メタボリックシンドローム」

9

を引き起こし、死期を早めることが示された。

未発芽玄米、マウスの通常飼料を小型に加工した対照飼料。

脳内 BDNF の産生量の減少は、近年、うつ病の主Ⅱ．対象・方法な原因因子とみなされており、様々な抗うつ薬が、脳神経へ直接作用、または、キャリアーとして機能する

C57BL / 6J、7 週令、雄性マウスに、「独自の製法

血小板に作用し、BDNF 放出を促進するとの報告が（＊）による良質の発芽玄米」
、
「玄米」
、または「
（米

ある (16)。
「自発的な身体活動」の増加が、脳内 BDNFの大きさに近似させた）顆粒状マウス標準飼料（対照）」の増加と共に、うつ病への抵抗性（ストレス耐性）をを連続 6 週間にわたり与え続け（各群：N = 10-11 匹）、

増強させる(17)。尚、中枢と末梢の BDNF は異なる

同処置の終了後、下記の評価、または、解析を行った。

制御を受け、それぞれに異なる機能（糖代謝や脂質代
謝、記憶やうつ耐性の制御）も有しており、中でも、(＊) 発芽玄米製造法：発明の名称「食欲抑制・記憶力増強食品（施設

脳内 BDNF 量の測定は、脳組織（摘出）を必要とす

管理番号：P19-14-1）」は、国立循環器病研究センターによる職務発るため、生きた状態での解析は困難である。

明としての認定後、TLO ヒューマンサイエンス技術移転センターにすでに臨床で用いられている糖尿病薬（DPP-4-

よる評価を受け、個人による特許出願が成されている。

inhibitor、ネシーナ®）(18)や、慢性疼痛治療薬（ERV：
ノイロトロピン®）(19)を用いたマウスによる基礎研

１．うつ症状発現程度の評価として、特製の円柱プ

究では、同薬剤の一定量の持続的投与が、脳内のール(内径 10 ㎝/高さ 20 ㎝/水深 15 ㎝)による、独自のBDNF を増加させ、記憶力を高めた。そのように、臨改変を加えた「強制水泳試験（forced-swim test, FST）」

床薬剤の中で、脳内 BDNF を増加させ、記憶力を高を実施した(20,21)。
初日は 15 分間、
2 日目は 5 分間、める作用を有する（可能性を示す）ものがあることは、プール内へ入水させ、その後の動画記録に対する専用

すでに報告されていた。

ソフトを用いた行動解析を行った（図２）。判定には、脳内での BDNF 産生を安全に、適度に、増加させ

2 日目の一定閾値以上の活動時間（＞ 2cm/sec :ることができれば、記憶力の向上、脳卒中への抵抗性

Vigorous Activity Time, VAT）を用い、同時間を「危の増強、糖・脂質代謝の改善、過食や肥満の抑制、う険から脱しようとする抗ストレス活動（脱出意欲）」つ症状発症に関する抵抗性の増強、および、健康寿命と判断した。

の延伸をもたらす可能性がある。
本研究では、「和食」の有する精神機能性、中でも処置が異なる「米食（玄米、または、良質の発芽玄米）」の、「うつ症状の発現」または「記憶力」への影響（下記）を、独自の評価系（オリジナルの改変型）を用いて解析した（図１）。
１． 精神身体的ストレスに暴露された後の“抗う図2つ様症状減弱”への影響。

円柱形プール内部を上部より撮影・記録し、後に、行動解析

ソフトを用いて、各マウスの逃避活動（2 日目に残存する脱出意欲）

２． 空間記憶学習能へ及ぼす影響。

の多寡を解析した。

３．解剖学的部位ごとの脳内 BDNF 量への影響。

２．空間記憶学習の判定を目的に、独自の改変（プールの形状、および、新たなライティング）を加えた、改変型モリス水迷路試験（Morris water maze, MWM）
(22)を用いた。水を嫌うマウスは、水中に入れられた時点より、水面を泳ぎ周り、マウスからは見えない水面下にある足台へ、偶然、または、記憶に基づき、たどり着くようになる。
同テストは、
1 日4 回の試技を、
連続 5 日間行い、足台に到着するまでの時間（逃避潜

１メモリ：１ｍｍ図1時）をそれぞれ測定した（図３）。足台に辿り着くまで

特殊飼料・左より、0.5ｍｍ-1.0mm 程度発芽した発芽玄米、10

を一回の手技としたが、開始後 5 分（カットオフ値）

図4

FST による VAT 判定の結果・良質の発芽玄米を摂取したが経過した時点で足台まで到達していないマウスは、群では、精神身体的なストレスを受けた日の翌日の試技における、

その時点で試技を終えた。

VAT（積極的な活動時間）が保持されていた。

２．空間認知記憶力の判定を目的に実施した MWM
テストにおいて（図５）、発芽玄米を持続的に摂取した群では、足台までの到達時間（逃避潜時）が、対照群に比して、有意に短縮した（P＜0.05）。

図3

MWM テストの結果（遊泳軌跡の例）
・上段（同一マウス）

における、学習前（左）、および、学習後（右）。下段は、別マウスの、
学習前（左）、学習過程（中央）、および、学習後（右）。マウスは、
常に定点（向かって左上のスタート地点）から水面に落下し、（白濁させた水によって）水中に隠れた足台に、偶然、または、意図的に到達した後は、速やかに水から引き揚げた。マウスは、周囲の風景より、次第に、足場（10 センチ四方）の位置を覚えていく。

３．脳内 BDNF 量の測定のため、深麻酔下にて経心図5

臓的血液還流・血管内洗浄を行った後、全脳を一塊と隠れた足場までの平均到達時間（逃避潜時）が有意に短縮し、他の群して取り出し、解剖学的部位に分離し、冷凍保存した。

より優れた空間認知記憶力を示した。

MWM テストの結果・「良質の発芽玄米」を摂取した群では、

後日、それぞれの検体に対して、ELISA 法による脳内 BDNF 量を定量し、同じく BCA 法により測定し３. 様々な食餌を摂取した後の脳内 BDNF 量を測定た各部位の総タンパク質量により、各領域でのした結果（図６）、良質の発芽玄米を摂取した群の皮BDNF 値を標準化した。

質内 BDNF 量が、対照群に比して有意に増加していた（P ＜ 0.01, one way ANOVA）。神経線維を主体

Ⅲ．結 果とする基底核領域では、有意差が見られなかったが、

１．ストレス耐性の程度（残存量）を判定することを記憶の入力に関与する海馬においては、発芽玄米、及目的とした FST 測定の結果（2 日目、図４）、良質のび、玄米投与を摂取した群の BDNF 量が有意に増加

発芽玄米を摂取した群では、対照群に比して、VAT のしていた（P ＜ 0.05）。また、解剖学的な３領域（皮値（水中からの脱出意欲の指標）が有意に延長してい質、基底核、および、海馬）から成る「前脳」においた.。すなわち、身体精神的ストレス不可後も、対照群ても、発芽玄米を摂取した群の脳内 BDNF 量が、対に比して、ストレス耐性が保持されていた（P＜0.01）

照群に比して有意に増加していた（P ＜ 0.01）。

（1 日目データは未掲載）。

11

れており、本研究においても、玄米食が、海馬内
BDNF 量を増加させた。しかし、玄米群での、機能性向上に関する統計学的な有効性は確認されなかった（良好な傾向は示されており、サンプル不足による、
type II error の可能性は残る）。一方、独自の発芽手法を用いて作成した「良質な発芽玄米」は、皮質内、および、海馬内の BDNF 量を増加させ、また、「抗うつ様活動（脱出意欲）」を保持し、さらに、空間学習記
憶能を向上させた。
発芽玄米は、“理論的に”以下の成分を含んでいる。
１．GABA（ギャバ）：白米には殆ど含まれず、また、玄米にも僅かのみ、であるが、発芽時の良好な酵素活性によって胚芽、その他の部分で産生され、増加する。
頭部外傷後の記憶力の低下を改善させることを目的とした保険適応を持つ臨床薬の成分。
２．
γ(ガンマ)‐オリザノール：米糠に含まれている。
フェルラ酸と食物ステロールとの結合体。緊張や不安、抑うつの改善、または、高脂血症の改善を目的とした保険適応を持つ臨床薬の成分。
３．フェルラ酸：米糠に含まれている。本物質の強い
抗酸化力により、食品添加物として使用されている。
最近、本物資の人での抗認知症作用が期待され、抗認知症効果を期待する、いくつかの「サプリメント」が販売されている。
４．食物繊維：米糠や胚芽に含まれる。腸内細菌叢の健全な育成と、脳精神機能を高めることに寄与する（健全な腸脳相関）に必須の物質である。
５．玄米乳酸菌：米糠に含まれている。
「鮒ずし」や「酒粕を原料とする甘酒」等、様々な発酵食品に古来、利用されており、摂取後に腸内で生存・増殖すること
で（腸脳相関）、精神神経活動を含む様々な健康増進
効果や寿命延伸効果が期待されている。
６．ビタミン B1: 米糠に含まれている。神経系のエ
ネルギー利用を助ける、神経活動には欠かすことのできない因子である。本ビタミンが不足すると、軸索変性、多発性神経炎が生じ、脚気心、ウエルニッケ脳症（コルサコフ症候群）、大脳皮質壊死症、等が発症す
図6

脳内 BDNF 量・良質の発芽玄米を摂取した群（各グラフ右る。

端）では、通常食を摂取した群（各グラフ左端）に比して、有意に増すなわち、“発芽玄米”とは、米糠成分を含む、これ加していた。また、海馬においては、玄米を食した群の脳内 BDNF

らの「神経・精神活動に必要、または、有用な、多数量が、通常食群に比して有意に増加していた。ただし、玄米による皮の機能性成分」を含む食品であり、いわば、神経・精質内 BDNF の増加は、認められなかった。

神の機能性食品として捉えることができる。しかしながら、市場で販売されている様々な発芽玄米製品が、必ずしも、マウス脳内の BDNF を増加させるとは限Ⅳ．考 察らず（研究の結果、マウス脳内の BDNF を有意に増糠成分を含む「玄米」は、古来、身体によいと言わ12加させる既存製品は見い出せなかった）、また、一部

治せる」との概念が無かったために、国家を動かしての製品においては、それを食したマウス脳内のいた（脚気細菌説に同調した陸軍軍医：石黒忠悳氏、

BDNF 量を有意に低下させた（飼育中飼料は、悪臭を森鴎外氏ら）は、「（食事で治療可能との主張は）理論放っていた）。

的根拠が不十分である」と拒絶し、食事内容による治全国各地で様々に実施されている発芽行程に関し療への試みは封印された。

ては、これから生育しようとする玄米にとって、必ずその後も（1915 年~1938 年）、脚気心による死亡者

しも好ましいとは言えない（雑菌増殖と品質低下のリ

数は年間 1、2 万人以上という異常事態が持続し、結スクを有する）環境に晒された、または、発芽後の臭核と並ぶ「国民病」と言われるまでになった。その後、みを避けるために、最小限の発芽で終わっているビタミン B1 原因説に基づく新たな国策が実施され、（GABA は添加されたもので、実質的、機能的には玄1952 年に、ようやく 1,000 名以下となった。すなわ

米のままの）可能性がある。雑菌の増殖によって生じち、新たな社会現象（原因不明疾患）の出現から、“国る臭みは、玄米本来の機能性を低下させるのみならず、

家権威（統治する知識人たち）”における病態認識、現発芽玄米の香りと食味を損なう。

実的な対策の実施、および、社会的な根絶までに、半世紀以上という長きを要した。

通常、発芽行程において雑菌が爆発的に増殖したとしても、発芽後の熱処理によって滅菌・死滅させるた

西洋食は、哺乳類の摂食習慣を含むことを一つの特め、製品の有する「生菌数」からは、品質や機能性の徴とするが、かつて、猫（ペット）、ミンク（毛皮）、判断（発芽行程の評価）ができない（ただし、品質の羊、ヤギ、鹿（chronic wasted disease）がそれぞれの低下は残る）。

同種を食する（同種の他の個体の死後組織を、強制的市場には、様々な質を持った“発芽玄米”および、に、人がそれらを餌として利用する）ことで、それぞ“関連製品”があるが、様々な独自製法が用いられてれの種の名前を冠した「海綿状脳症」が発病することいるため、「発芽玄米」との一般名称のみで、その質をが明らかとなった。それらの動物のみならず、牛が他論ずることはできないが、一部の発芽玄米製品、またの牛（死体）を飼料として飼育されると「牛・海綿状は、研究目的に作成した発芽玄米を用いた、糖尿病性脳症（bovine spongiform encephalo- pathy；BSE、神経症、糖尿病性酸化ストレス、または、うつ症状のまたは、狂牛病）」が発症し、また、人が人肉（死体）改善効果 (23-26)、および、母乳栄養中の、ヒト母親を食すると、人・海綿状脳症：、Kuru（クール―病・のストレス耐性を増強した (27)、との報告がある。

パプアニューギニア）、別名、Creutzfeldt-Jakob

補足説明：我が国の明治時代、精米技術が全国に普desease（クロイツフェルトヤコブ病、CJD）となる。

及されつつあった頃、それまで原因不明であった「江人・海綿状脳症：CJD は、1999 年 4 月-2015 年 2戸わずらい」または「大阪腫れ」による死者が急増し月までに、国内で 2499 例が同定（確定診断）されてた。1894 年の日清戦争では 4,000 名が、1904 年の日いる（内、獲得性：硬膜移植によるものが 148 例、術露戦争では、28,000 名が、移動中または戦地での「脚後 30 年を経過して発症した症例も確認されている。

気心」によって戦死（病死）した（実際の戦死者より

しかしながら、それらの確定診断には髄液の特殊検査

も病死者の方がはるかに多かったと言う）。それらの（間接所見：可溶性タンパク質 14-3-3 の異常増加）

診断名は、脚気心（かっけしん）であり (28)、兵士がや、脳組織を用いた病理診断が必須であり、認知症や軍隊へ参加することへの褒美の食事として、当時はま神経変性疾患と誤診される場合もあり、その実態把握だ、珍しかった白米を大量に食させることにより、玄は困難とされる。

米の米ヌカ【米糠】に含まれていたビタミン B1 の欠

イギリスでは、家畜：ヤギ、または、ヒツジの死体乏が生じ、それが神経細胞の軸索変性と多発神経炎をを用いた牛の飼育を実践していたところ、狂牛病が大惹起し、その後の心不全（浮腫）や心停止に至らしめ量発生した（1992 年に 3 万 7 千頭)。さらに、その後、た。1884 年；高木兼弘医師、1910 年；鈴木梅太郎農

多くの、ヒト CJD 病がイギリス、フランス、アイル

学博士らが、「麦食、米糠、または、玄米食」を用いた

ランド、イタリア、香港、アメリカ、カナダ、オラン

実践的食事療法の有用性を示したが（ただし、理論的

ダ、および、日本（同時期のビジターがいた国々）で、根拠の未解明、または、誤認により）、感染症の原因解遅れて発症した（今尚、発症している）。同疾患は、抑明（感染症という新たな概念）が最先端のドイツ医学

うつ、焦燥、不安、自閉、無関心、不眠、脅迫観念、であった当時、世界的にも、まだ、「食事内容で病気が錯乱、興奮、などの精神症状で発病し、進行すると認13

知症や失調症状を呈する。人での CJD 発生は、同種必要な部位へと移動し、それぞれの機能性を発揮する

食によって、ヤギまたは、ヒツジで発生した海綿状脳ために、ヒトの近隣種となる哺乳類の摂食・食肉習慣症が、餌を介して牛へと移行、拡大し、それがさらには、「動物性脂肪」の循環器・代謝系への負担のみなら牛肉食を介して、人へも伝搬した。

ず、人の体内でも機能性を持つ「肉に含まれる動物性・「海綿状脳症」は、「同種食」が主たる発生原因とな機能性タンパク質」には細心の注意が必要である（機り、哺乳類（人と一部の家畜、または、ペット）にお能性タンパク質は、外部環境による変性を受け難く、ける人畜共通感染症であり、さらに、「細胞移植（輸血

長期間失活し難い）。

を含む）」、または、感染個体を食することで他の個体プリオンは、253 個のアミノ酸から成り、神経系をへと伝搬する。
「海綿状脳症の病理」とは、大多数の神中心とするすべての臓器に存在し、その機能性は未だ

経細胞が壊死（えし）した状態であり、それらの原因明らかではないが、記憶の定着や、ストレス耐性に関は体内で発生、または、外部より侵入し、長い年月を与することが指摘されている(31)。例えば、米国ではかけて増殖した「異常プリオン」である（プリオン病）

心臓移植によって、ドナーの記憶の一部（特殊な食物(29,30)。

への嗜好性）が、レシピエントに移行していた事例が同種の死体、または、海綿状脳症を発症した個体の報告されたが(32)、全身に存在するプリオン・タンパ

死体（異常プリオンが高濃度となった発病個体）を摂クが、記憶の定着に関与すると考えると、脳以外の臓食することが異常プリオンの発生/感染原因となって器による記憶移転の可能性も否定できない。脳内でのおり、同種を摂食した哺乳類の身体が、一種の「病原記憶は、あくまでも、可塑性（環境に応じた柔軟性）

体製造器」、また、感染した同種、または、近隣種を摂に関わる記憶であり、生涯を通じて変化する必要のな取した哺乳類の身体が、一種の「病原体増幅機」とし

い非可塑的記憶（本能的な、恒常性を有するもの）は、て機能している。

脳内ではなく、DNA、または、その表現型であるタン

異常プリオンは、タンパク質でありながら、体内でパク質（すべての臓器）に保持されている、と言って消化されることなく、経口・経腸管を介した強い捕捉も過言ではない。例えば、脳神経系を持たない植物は、性と感染性を示し、かつ、通常の加熱処理や消毒へ対前年の気候変動を次世代の種の中に宿すことで、翌年する極めて強い抵抗性を示すため、感染個体と接触し、の豊作（種の保存）に役立てる。また、母体の極度の汚染したすべての医療材料（ヒト乾燥硬膜：

飢餓状態が、胎児が大人になってからの体質に影響し、

Lydodura®、厳密な意味での神経系以外の臓器移植）、

病気になりやすくなる（＝エピジェネティック機序に医薬品（下垂体・成長ホルモン：神経分泌物）、医療機

よって、胎内記憶が保持される）。

器（深部脳波電極、または、手術器具）、角膜移植（神異常プリオンは、アミロイド線維という極めて安定

経以外の組織）、および、血液が感染経路となった。

的な構造を有し、正常プリオンは、アルツハイマー病

プリオン病の発見によって、私たちが持っていた、の原因因子である oligomeric amyloid beta (アミロイ

これまでの「タンパク質」に対する概念は大きく変化

ドβ、Aβ)の神経毒性を仲介するとの報告がある（33-し、栄養因子、成長因子を含む一部のタンパク質は、

36）。異常プリオンの伝搬は、異なる個体間（動物か単なる運動機能を司るのみではなく、また、他の個体

ら動物）のみならず、異なる神経細胞間でも生じ（神に摂食されることで全機能を喪失するのでもなく、個経細胞から神経細胞）、異常プリオンが正常プリオンを超えた伝達機能、種を超えた機能性や病原性を安定に接することで、順次、異常型に構造を変換させてい的に保持するものであった。

く(37-39)。

かつての概念では、タンパク質である限り、消化管

筆者は、哺乳類の体内には常に僅かな数の異常プリ内の酵素によって分解され、（吸収可能な）アミノ酸

オンがあり（仮定）、それのみでは（増殖速度が遅いたとなるため、タンパク質の有する病原性や機能性は無め）一生、発病には至らないが、それが同種の異なる視できたが、プリオンは BDNF やその他の神経分泌

身体に入ることで、類似で、しかしながら、何かが異タンパク質と同様、各臓器に張り巡らされた末梢神経

なる代謝環境となり、しかるべきブレーキが外れるが末端（腸管に多い）より神経系に取り込まれる可能性

ごとくに（正常プリオンとの接触率が増えることで）がある。

増殖速度が高まり、通常の寿命内の発症に至る、ので

BDNF や成長ホルモンを含む神経分泌性タンパクはないかと考える（同種、異個体内における異常プリ

質は、身体の各部位にある受容体によって捕捉され、オン増殖加速仮説）（一部の民族では、同種食を権力

14

者の特権としていたことより、また、哺乳類の脳を食に取り込まれ、増殖する。すなわち、異常プリオンは、する習慣が世界の一部地域では今もあることより、「環境（植物体=餌）」と「家畜（草食動物＝排泄物）」“正常プリオンの摂食”が何等かの一過性機能的メリとの間を往復しつつ、長い年月をかけて、その数を増ットを持つ可能性もある）。

し、またいつか、同じ環境でプリオン病が発症する、

同種内での死体の摂食習慣が、異常プリオンの主たとの同一環境における異常プリオンの残存機構（自然る発病原因であることが明らかなことより、その発生界における潜在的恒常性）が示唆された(40)。

機構に関しては、同種食に伴い、1.「全く何も無いと

今現在、食用牛を高齢化（発症年齢に達せ）させず、ころに突然、最初の（一つの）異常プリオンが生まれ

かつ、出荷時には異常プリオンを高濃度含む臓器を取る」との可能性と、2.「僅かな異常プリオンは、誰のり除く（いずれも、個々の牛を発症させず、たとえ、体内にも存在しているが、異常プリオンが、同種内の発症しても、異常プリオンが高濃度となる臓器は食さ異なる個体内に入ることで、その正常プリオンとの接ない）ことがプリオン病への対策となっているが、僅

触速度（代謝回転）、および、増殖速度が急激に増す」

かな数の悪性腫瘍を検出できないことと同様、現手法との、少なくとも二つの可能性が考えられる。近親相

では、牛肉内にある僅かな量の異常プリオンを検出す姦が、僅かな遺伝子異常を増幅するがごとくに、筆者

ることができない。

は、同種間での接触習慣が、普段は隠れている異常プ

プリオン病とアルツハイマー病との関係について、リオンの活動を増幅させるのではないかと考える。さ医原性、または、獲得性 CJD 患者の 52％に、アルツらに、同種間での死体の摂取習慣のみならず、近隣種

ハイマー病患者に特徴的な amyloid core plaques がの摂取によっても、異常プリオンの増殖速度が、正常確認された（対照群では 0 ％）。すなわち、異常プリ

時よりは加速する可能性があるのではないかと思慮オンが移植された人は、極めて高い確率で、アルツハ

する。また、発症後は半年で急速に進行する典型的なイマー病も発症していることが明らかとなった。いすCJD 以外にも、異常プリオンの体内での増殖を原因

れの疾患も認知症を表現することより、極めて高い率とする、発症後も緩やかな認知症の進行を示す非典型

で、CJD（ヒト・プリオン病）とアルツハイマー病の例、または、認知症に限らず、不安や緊張を伴う、何「同時罹患」が生じていた（41）。そのことは、緩徐等かの精神症状を中心とした亜型としての発症も、あな発症、および、記憶の入力を担当する「海馬」に、り得るのではないかと考える。

極めて高い親和性を持つアルツハイマー病において異常プリオンの環境へ与える影響に関しては、かつも、個体間を伝搬可能な“何等かの病原因子”が、長てより、異常プリオンは、発症個体が存在した環境にい年月をかけて“増殖し”、その後に発症する、との可残る可能性が、以前より指摘されていた。驚くべきこ能性が示唆された。

とに、最近、発症個体の排泄物や体液に含まれる異常「海綿状脳症（プリオン病：異常プリオンの神経細プリオンが、同環境にある植物に保持されることが報

胞間での伝搬と増殖）」は、通常、発症後、半年ほどで告された(40)。
Pritzkow らによると、
異常プリオンは、

無動性無言状態に至る（劇症型を呈する）ことが特徴

それに晒された「植物（草）」と強固に結合し、感染力であったが、「医原性、獲得性、または、原因が同定さを保持する。すなわち、異常プリオンに暴露された植れた CJD」では、症状の進行が遅い非典型例が 3 分物を摂取した動物が、プリオン病を発症して死亡するの１程度あり、同症例では、その他の認知症との区別ことが明らかとなった。草の、種からの発芽直後の萌が困難であった（ある）とされている。また、CJD は、芽期に、異常プリオンを晒し、動植物の成長後（一定

体内の異常プリオンの発生、または、外部よりの侵入期間を経たのち）に、葉や茎を調べたところ、そこに後、アルツハイマー病等の認知症の進行と同様に、7-

異常プリオンが存在した。たった一つの異常プリオン

8 年から、時には 50 年以上（クールー病での観察）であっても、食を介して（食物連鎖）動物の体内に入という、異常に長い経過「潜伏期、または、発症準備

った後は、他の正常プリオンを変換しつつ増殖するよ期、または、体内増殖期」を有するために、それはあ

うに、動物の体が、異常プリオンの増幅器として作用たかも、異常な細胞分裂で生じた病理学的に初期の、することより、一旦、どこかに生じた「一つのプリオ

一つ、または、僅かな数の「癌細胞」を、私たちが検ン病の病原体」は、それが排泄物を介して、地表にあ出できないことと同様、その時々の正確な感染者・有る植物体に取り込まれることで「異常プリオンによる病者数を知ることは、現代医学をもってしても不可能

環境汚染」が生じ、それが餌として、草食動物の体内

である。

15

2001 年に国内で最初の、人によって同種食（死体さらに海からも遠く）哺乳類（哺乳という親子関係に

牛の肉・骨・粉）を強要したことが原因と考えられる

基づき成長する生き物）を“日常的、多量に摂取する

BSE（牛型 CJD、または、プリオン病）が確認され（それへの身体的耐性を有する）”必要のある地域が、た。BSE は発症までに 20 か月以上の潜伏期があり世界のどこか、または、歴史のどこかに存在したかも（それ以前の診断は不可能であり）、また、その（身体しれないが、少なくとも、縄文、弥生時代を除く、農症状として発症した後の）確定診断には、異常プリオ

耕技術が定着した大和時代から江戸時代までの我がン密度が高い組織・臓器を用いる。従って、我が国に国には、西洋で行われていた哺乳類（獣肉）の摂食習

おいて長年、実施された全頭検査による、「本国への慣（狩猟）は一般的でなく（仏教、ジャイナ教、ヒン

輸入肉に異常プリオンは検出されなかった（検出感度

ドゥー教は食肉を遠ざけており、日本は仏教の影響を以下だった）」との結論は、異常プリオンを有する個

受けた）、生活に必須の塩分は海水から採る技術も得体が無かった、との意味ではなく、食肉内の異常プリたため、日本で言う「食肉」とは、多くの場合、鶏をオンは、すべて、検出感度以下であった（ただし、密含む鳥肉（鳥類：卵によって命を継続する種）や魚類度が高まる臓器はすべて、検査対象から除外した）のを指した。従って、長らくそのような環境で暮らして意味であった。

きた日本人には、哺乳類の食肉に対する耐性が乏しい
可能性がある。

牛肉の国内への輸入に関する国の検査は（すでに終了したが）、異常プリオンが密集する部位：扁桃と回私たちが食する牛肉の殆どは、2-3 歳までの「未成

腸遠位部（全月齢）、および、頭部・脊髄・脊柱（30年牛」であり、その中には、6 か月齢未満の「哺乳・月齢以上）を除外して行われた（ただし、頭部の、舌・子牛：veal crates」や、「乳離れしない子牛：milk fed

頬肉・頭皮は、食用となるため、除外されずに検査のveal」（一般的には“仔牛肉”と呼ばれる製品）も含ま対象とした）(42)。もしも、異常プリオンの有無に関れる。半年齢までの子牛は、生直後より筋肉が硬くなする発生状況や発生率を調べるのであれば、人と同様、らぬように、66-76 cm 幅の狭い所（クレート：梱包・診断可能となる月齢以上のみを対象とし、上記で除外

輸送箱、または、ストール：閉じ込め枠）で、殆ど動された（プリオン検出率が高い）組織/組織の方を用いけない状態（かつ、離乳状態）で飼われるため、心身た厳密な（有病か無病かの）診断が必要である。同検へのストレスが重なり、感染症や、母乳を求める葛藤

査法では、たとえ異常プリオンが体内のどこかに存在

行動・貧血・歩行困難が出現し、出荷までの致死率がしていても、「食の対象となる部位」が検出感度以下

高く、抗生剤が多用されている(43)。子牛へのホルモであれば摂食できる、安全である、と判断されている。

ン剤の使用は禁止されているが、国や地域によって、

すなわち、BSE を診断することが目的ではなく、BSE

事情は異なる。生後半年以内の、本来であれば哺乳にの発症後のごとく、筋肉を含むどの部位を食しても極頼るべき子牛の（柔らかな肉質を求める）クレート飼めて危険である、との状態には無い、とのことが確認

育法は、福祉・倫理の観点より、2007 年にヨーロッされたのであった。

パ連合（EU）で禁止となり、一方、米国の８つの州

注意すべきは、現代社会では、プリオン病の、劇症

でも、2015 年、「数年以内：2017-8 年までに無くす」

型（過去より知られる典型例：原因が明らかな獲得型とのことが議決された。ただし、離乳後に関しては、に関しては、その 3 分の 2 に相当）のみが着目されて牛・豚ともに肉が硬くならないように、仲間との接触

おり、長い潜伏期を経た非典型例（比較的緩やかに発や日常の身体活動が制限される（筋肉を発達させない）

症する認知症例）、および、その他の「精神・神経症状

クレート飼育が多用されている。
ただし、自然界に無い、そのような不自然な飼育法へ及ぼす可能性」への社会的注意が成されていないこは、飼育者が独自に始めたのではなく、より柔かな肉とである。
完全な同一種の死体の摂食は、極めて深刻な脳機能を求める「個々の国や地域市場」が主役となり、先導障害を引き起こす。では、完全な同一種でなければ安した（今尚、先導している）ものであり、また、家畜全と考えられるのか。少なくとも、系統発生上の、近業においては、同業界の雇用維持と、それを通じた地

隣種（＝人と哺乳類との関係）間の、長期におよぶ摂域経済の発展（多くの方への生活支援）に寄与してい食習慣または大量摂取が、人の神経系に負の影響を及ることは、忘れてはならない。一方、「我が国の食の営ぼす可能性が、現時点では否定できない。

み」に関しては、「お互いの心、すべてに宿る心、和の心、を大切にする文化」を持つ、との観点から、より世界には（穀類を産するような肥沃な土地がなく、16

進化した、自然界が和するための、「新たな食の形」を肉に多く含まれること（普段は口にしない肉食により、求める時が来ている。

そこに隠れていた何らかのミネラル不足、ビタミン不生物発生学上の近隣種（哺乳類）の長期にわたる大足、栄養不良が改善し、その結果、健康レベルが上が

量摂取が及ぼす、動脈硬化等の「身体」への影響はすること）は生じ得る。また、獲得性 CJD の潜伏期は、でに明らかとなっているが、その「神経・精神（心）」7-8 年から 50 年以上と、個人差が大きい。現代人にへの影響は、未だ明らかではない。筆者がここで問題

とっての「（B1 欠乏症のごとく過去の実績なき）新たとしているのは、哺乳類の摂食・肉食そのものの神経・な食習慣」の導入により、我が国の脂質・糖代謝異常

精神活動へ及ぼす負の影響、とのことでは必ずしもなは、ある時点より急速に進行（顕在化）しており、そく、現在の日本のような、高頻度に、または、大量、の食習慣の身体への影響（動脈硬化症の原因となる病

かつ、長期間にわたり摂取する、という、人類の歴史

態の発生）のみならず、研究そのものを困難とする「心から観ると、最近始まったばかりの「新たな食習慣」の状態」にも影響が及んでいる可能性が、現時点ではに関する、循環器のみならず、神経・精神面での安全否定できない。

性の問題である。対象となる哺乳類が成長する際の、

英・米国等の、肉食（哺乳類を食する習慣を持つ）

極めて不自然な環境（クレート飼育、神経分泌性タンと言われる国であっても、冷蔵庫が無かった過去の時

パク質や、抗生物質の使用）の安全性は、本当に確保

代には、ジャガイモとパンと牛乳を主とし、時々の殺された、と言えるのか。中・長期的、または、国家的牛を要する“肉食”は、低頻度、多くとも月に 2 回（で見地（我が国のこれまでの特殊性）に基づく「神経・あったと言われており）、さらに、冬季中心とすると、精神への不適応、または、不耐性（脆弱性）」が慎重に現代ほどの“大量摂食”ではなかったことが想像され、考慮されるべきである、と考える。

また、大量生産に向けた家畜への成長因子（成長ホル

例えば、近親相姦が、遺伝的に近いほど（all or none

モンや、エストロゲン：分泌性タンパク質）の使用、ではなく、その近さレベルに従い）、遺伝子異常の発

新たな流通技術を駆使した低価格化も、決して一般的

生リスクが高まるように、食事内容の持つ機能性が、ではなかった。

近隣種間での肉食に関しては、その「質」と「量」にすべての”肉食（哺乳類）“が、たとえ僅かであって依存すると仮定すると、プリオン病の発症に関しても身体に影響を及ぼす、とのことではなく、同食事内は、同種死体の摂食が比較的僅かな量、または、（人

容の、”過食（哺乳類の頻回の、または、多量摂取）“の類の歴史から観た）比較的短期間（数十年）で発症す安全性が、少なくとも現時点では確認されているとはるのに対し、（同種ではない）近隣種（ヒトにとって言えず、少なくとも、そのような食材の多量摂取が循の哺乳類）では、比較的大量摂取によって、さらに緩環器系や糖・脂質代謝系への負担となっていることはやかに発症、また、典型的なプリオン病でなくとも、明らかである。

非典型的な未知の発症様式、何らかの（今尚、未解明

我が国のトップアスリートの一人である、工藤公康の）神経・精神的機能異常が生じている可能性は否

投手（現、ソフトバンク監督）は若き日に、極度の体定できない。

調不良とスランプに陥り、それを契機に自らの食事内

前述の筆者仮説によると、「種：species」が近い個

容の改革に取り組んだ。その結果、肉食からは遠ざか

体間（哺乳類からヒトへの食習慣）で、異常プリオンり（幼少時から牛肉、豚肉は殆んど摂取していなかっが伝搬した後、人体内での異常プリオンの「増殖速度たとのこと）、玄米食や発酵食品を常に食し、四季折々（代謝回転の向上と正常プリオンとの接触率）」が高の旬の食材を取り入れる、また、タンパク質は大豆やまり、その結果、何等かの神経・精神機能障害（広義魚介類から、という“伝統的な和食生活”にこだわりの発病）が生じる。また、異常プリオンの増殖速度に始めた(44)。その後、彼は投手への復活を達成したの依存する発症リスクと耐性が、国（歴史的な食習慣、

みならず、29 年間におよぶ（プロ野球投手としての）食分化）によって異なる可能性がある（いずれも仮説

現役時代を送ることができ、通算成績 224 勝（内、40であり、証明は成されていない）。

歳以降の 37 勝は日本記録）という快挙を打ち立てた。

個々人のレベルにおいても、長寿者に喫煙者がいる

ドキュメンタリー映画「スーパーサイズ・ミー（日がごとくに、肉の大量摂取者にも健康長寿者はおり、

本語訳：「私に特大を」、または、「私を特大に」）（2004

新たな食習慣への抵抗性は個々人によって異なるこ年）、監督：モーガン・スパーロック」では、主人公ともあり、また、生きるために必要とされる諸成分が（監督自身）が、一か月間、ファストフード（米国 M17

社のハンバーガー）のみで生活することが、身体へ如様々に異なる食事内容は、それを持続することによ

何なる影響を与えるかを調べた。その結果、初期の頃

り、脳内の BDNF 量を１．変化させない、２．低下の異常なまでの依存症（それへの嗜好が強くなり＝後させる、３．増加させる、のいずれかである。現代のに、果糖ぶどう糖液の甘味の影響が考察された）体験

様々な食事内容が、脳由来神経栄養因子：BDNF の産を経て、最期にはドクターストップがかかる程の代謝

生や、神経・精神活動へ、如何なる影響を及ぼしてい異常と「（深刻な精神不穏を伴う）うつ症状」を呈した

るか、に関する研究は極めて少なく、現代人の食事内（ただし、同社も指摘するように、その間の過食と運容と食習慣の最適化、少なくとも、既知または未知の、動不足を含む、その他の要因も考慮される必要があ

有病者数または潜在的有病者数の低減を目指す本研

る）。すべての食事内容は、カロリー計算や既存の栄究領域の、さらなる発展が求められる。

養論のみならず、今では、神経・精神への機能性を考慮する必要がある。現代人が多食しつつある肉類に含Ⅵ．研究協力者

まれる動物性タンパク質は、すべてが体内で消化・分

中城有香子

国立循環器病研究センター・疾患
分子研究室・研究員

解されるとは限らず、何等かの機能性（精神性）を示
百﨑

す可能性がある。本映画は、人が生活習慣を変えるこ希

国立循環器病研究センター・疾患
分子研究室・研究補助員とで、1 か月という短期間に「うつ症状」を呈することが示された。しかしながら、私たちは、日常食の、心身へ及ぼす機能性を必ずしも意識せず、日々の食生

Ⅶ．参考文献活を送っている。

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ぶか否かは不明ながら、世界のグローバル化により、/kodomo/kodomo_kosodate/dv/about.html
2)または、米・英国の食文化（低価格化した哺乳類食）

みんなのメンタルヘルス 精神疾患のデータの輸入、浸透、および、その（雇用と経済発展を目指[internet]. 東京：厚生労働省. Available from:

した）急拡大により、私たちはこれまでの、稲（糠をhttps://www.mhlw.go.jp/kokoro/speciality/data.

含む玄米）、野菜、海産物、川魚や優れた多くの発酵食

html
3)

品を中心とした伝統的な食文化「和食」から、本質的、自殺の統計：各年の状況 【 PDF 形式】

または、根源的に、遠ざかりつつある。本来、「和」と[internet]. 東京：厚生労働省. Available from:は、「（自然界のすべてが、お互いを尊重しつつ、楽し

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/buく）共に生きる」との意味を持つ。

nya/hukushi_kaigo/shougaishahukushi/jisats
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4)

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戦後の経済発展に伴う食の変革により、私たち日本
人は、哺乳類の摂取率を高め、神経・精神への防御能

Availableを高める働きを担っていた玄米成分の摂取率を低下

https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinko

させた。良質な発芽玄米の持続摂取は、マウスの脳皮

u/geppo/nengai16/dl/gaikyou28.pdf

質内、および、海馬内の BDNF 量を増加させ、精神

5)

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若者の意識に関する調査（ひきこもりに関する

ストレス曝露後に生じるうつ様行動の発現を抑制し、実態調査）【PDF 形式】[internet]. 東京：内閣府.

また、マウスの空間記憶学習能を向上させた。一方、

Available from:

玄米を摂取したマウスの海馬内 BDNF 量は、正常対

http://www8.cao.go.jp/youth/kenkyu/hikikomo

照群に比して有意に増加したが、うつ症状の抑制や空ri/pdf_index.html
6)間学習・記憶の向上は観察されなかった。すなわち、糖尿病と動脈硬化：疫学からの視点 日本医学

脳内 BDNF の産生量、ストレス耐性、および、空間会【PDF 形式】[internet]. Available from:

認知に関する記憶力は、食事内容の影響を受けて変動

http://jams.med.or.jp/symposium/full/128006.p

することが明らかとなり、かつ、良質な発芽玄米が有df
7)

効である可能性が示唆された。

18

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心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

国立循環器病研究センター・副院長

小 林 順 二 郎

Ⅰ．緒 言術を行う患者
3） 20 歳以上の患者

心房細動(AF)は高齢者に多い不整脈であるが、僧帽弁手術を受けた患者でも 40～60％が心房細動を合併

除外基準は以下の通りとする。

している。僧帽弁手術だけでは心房細動は治らず、結

1） 房室回帰性頻拍（AVRT）の患者

果として脳卒中を引き起こすリスクが残存する 1）。

2） NYHA 分類でクラスⅣの患者

心房細動に対する外科手術として、1987 年に Cox

3） 左室駆出率が 30％以下の患者らによって、それまでは根治的な非薬物療法は不可能

4） 心原性ショックなど緊急の心臓手術または再開心と考えられていた心房細動に対するメイズ手術が開術が必要な患者発された 2)。その後、手術の簡略化や低侵襲化あるい5） 左房径が 7.0 ㎝を超える患者

はより生理的な心房興奮の回復を目的として、心房切

6） 術前に、動脈内バルーンポンプまたは強心薬の静開線の変更、凍結凝固や高周波エネルギーによる切開

脈内投与が必要な患者

線の代用、あるいは切開線の簡略化等が行われてきた。

7） 透析が必要な腎不全または肝不全の患者

手術の危険性は弁膜症手術等の成人心臓手術とほぼ

8） 余命が 1 年未満の患者同様であり、適切な症例に施行すれば 70～90%で心9） 妊娠しているまたは術後 12 ヵ月以内に妊娠希望

房細動を洞調律に復帰させる。そして、僧帽弁形成術がある患者

や人工弁置換術を行う際にメイズ手術を併施するこ

10）現在、進行性の全身性感染症と診断されている患とにより、術後脳梗塞の発生率低下が認められる3）。

者

一方、右小開胸で、僧帽弁弁膜症に対する低侵襲心臓11）登録の 6 週間以内に心筋梗塞を発症した患者

手術(Minimally Invasive Cardiac Surgery ：MICS)

本研究は観察研究であり、後方視的に、対象となる患者群を抽出している。

が行われるようになってきたが、AF に対するメイズ
手術を、従来の器機でクライオアブレーションを行う
ことは、その大きさや形状のため困難であった。今回

プライマリーエンドポイント

AtriCure 社製 cryoICE ablation probe を用いて胸骨

1） 6 ヵ月時点のホルター心電図記録より、AF が 1

切開術より侵襲性の低い MICS 術にてクライオ・メ

分以上持続しなかった患者の割合

イズ手術を行いその有用性・安全性を明らかにしたい。

セカンダリーエンドポイント
1） 遠隔期の MACCE（主要心脳血管イベント）発Ⅱ．対象・方法

生率2） 安全性評価項目

僧帽弁置換術或いは弁形成術を必要としている心房細動患者を対象として cryoICE ablation probe を有害事象の定義

使用し、MICS にてクライオ・メイズ手術を行う。選

有害事象とは、当該機器の使用により生じた全ての択基準は以下の通りである。

好ましくない又は意図しない疾病又は障害並びにそ

1） HRS/EHRA/ECAS ガイドラインによって定義の徴候（臨床検査値の異常を含む。
）のことであり、当される AF 患者

該機器との因果関係の有無は問わない。問診および観察により有害事象の有無を調査し、有害事象が認めら

2） 僧帽弁形成・置換（人工弁）のために、MICS 手

れた場合には、追跡調査を実施するとともに、以下の21

項目について症例報告書に記入する。
（1）有害事象名（病名、症状、検査値異常など）（2）発現日および転帰日（3）重篤度（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」に従う）（4）処置 （治療の有無および治療内容）（5）有害事象の転帰 （1.回復（消失） 2.軽快 3.未回復（不変） 4.後遺症 5.死亡 6.不明）試験終了時に判断する。
（6）試験機器との因果関係 （1.明らかに関連あり 2.
おそらく関連あり 3. 関連なし 4.不明）
以下のいずれかに該当するものを重篤と定義する。な

図 2．心房上に冷凍凝固を行い電気的な隔離線を作成し、異常伝導路

お、重篤度の判定において重篤と判断された場合には、をブロックする（クライオ・メイズ手術）

緊急報告を行う。

Ⅲ．結 果（1） 死に至るもの

これまでに AF（発作性 3，持続性 4）を合併した僧（2） 生命を脅かすもの（3） 有害事象の治療のための入院の延長が必要とな

帽弁閉鎖不全(MR)に対する MICS 僧帽弁形成術と同るもの

時に 7 例に Atricure 社製 cryoICE cryoablation（4） 永続的または顕著な障害・機能不全に陥るもの

system を使用したクライオ・メイズ手術を施行した。

（5） 先天異常を来たすもの

全例男性で手術時年齢は平均 59.6±7.8 歳であった。

（6） 上記に挙げるものに準じて重篤であるもの

6 例は後尖病変で切除縫合を施行し、7 例ともに人工

有害事象ごとに試験機器との因果関係について、判定

弁輪を使用した。手術時間は平均 280±36 分で、人基準を参考にして症例報告書に記入する。

工心肺時間は平均 155±27 分、大動脈遮断時間（心停止時間）は平均 122±24 分であった。7 例中 1 例に輸血を施行した。術中経食道エコーでの僧帽弁逆流
はいずれも trivial 以下であった。術後経胸壁エコー
での僧帽弁逆流は、いずれも trivial 以下で、術後平均7.3 日に退院した。平均 Follow up 日数は 0.56±0.25
年であり、follow up 時は、全例洞調律であった。 術後６ヶ月以上経過した症例は 1 例で、Holter ECG にて Af の再発は認められなかった。また、follow up 期
間を通して有害事象はなかった。
Ⅳ．考 察
国立循環器病研究センターにおいて、僧帽弁手術と同時にメイズ手術を施行した症例の早期成績として

図 1．自由に曲げることができる cryoICE cryoablation probe 先端

は、退院時の洞調律回復率は 73%であった。我々の施設では、初期にはすべての AF 症例に対して、メイズ手術を行ってきたが、その結果から、メイズ手術のよい適応として、1) AF 歴 10 年以下、2)心電図の V1 誘導のｆ波 0.15mV 以上、3)胸部 X 線での心胸郭比 65%以下、4)心臓超音波検査での左房径 65mm 以下があげられる。これらの基準をすべて満たせば洞調律に復帰する確率は 90%以上である 4)。
僧帽弁手術に、メイズ手術を同時に行った場合の遠22隔期 AF 回避率は、４年で 64.4%、８年で 61.2%であっため、成績は良好なものと考えられる。

た。僧帽弁形成術あるいは生体弁による弁置換術では、ワーファリンによる抗凝固療法は術後３ヶ月を越え

Ⅴ．結 論

ると不要になることから、AF に対するメイズ手術は

AF を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する MICS 僧帽

できる限り行うべきであると考えられる。メイズ手術

弁形成術とクライオ・メイズ手術の同時手術は妥当と施行後の遠隔期の心事故回避率は、退院時洞調律の症思われる。

例では４年で 90.5%、８年で 81.5%であったのに対し、
AF 症例では、４年で 76.3%、８年で 65.3%と不良であⅥ．研究協力者った 4)。脳梗塞の発生を低下させるためにも、洞調律

藤田 知之

回復が期待される症例には、積極的にメイズ手術を行

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・部長

うべきであることが明らかとなっている 5)-7)。

福嶌 五月

我々は、術後心機能の面からも、術前左室機能低下

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医長を有する患者に対しても、積極的にメイズ手術を行っ島原 佑介ている。クライオアブレーションを多用したメイズ手

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師

術では、心停止時間が、僧帽弁手術に加えてわずか15-

松本 順彦

20 分程度延長するのみであり、洞調律により、不全心

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師

では心拍出量が 20%以上増加することから、術前の左山下

築室機能によらずメイズ手術を積極的に行うべきであ

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師

川本 尚紀

ると考えている。AF を合併する僧帽弁閉鎖不全にお国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師

いて、弁形成術に加えて、maze 手術を行うことで洞調
田所 直樹

律に復帰すれば、左室容積は術前より洞調律の患者と国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師

同程度にまで縮小する事が明らかになっている 8)。
鳥家 鉄平

一方、近年、心臓外科手術領域への低侵襲手術の需

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師要が高まる中で、当院では 2013 年頃には、MICS 僧帽
松尾 二郎

弁形成術が僧帽弁形成術の約 5 割を占めるようにな

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師った。MICS 僧帽弁形成術は、通常の手術と比べて、出
角田 宇司

血量・輸血量が減少し、入院期間の短縮や痛みが軽減

国立循環器病研究センター・
心臓血管外科・医師するとのメリットが指摘されており、近年、急速にその需要が高まってきている 9)。しかしながら、MICS 僧帽弁形成術と同時にクライオ・メイズ手術を施行する

Ⅶ．参考文献ことは、従来のクライオ装置の大きさや形状のため困

1) 循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2010 年度合同研究班報告）.不整脈の非薬物治療難であった。
当院で施行した従来器機での MICS 下のクライオ・

ガイドライン（2011 年改訂版）

メイズ手術 10 例の報告では、遠隔期に 1 例が洞不全

2) Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP. The症候群をきたしている。従来のクライオ装置は広く心surgical treatment of atrial fibrillation:

房筋を損傷したり、洞結節動脈の狭窄や閉塞を起こし

Development of definitive procedure. J Thorac

たりする可能性もあるため、新しい cryoablation デ

Cardiovasc Surg 1991; 101: 402-405

バイス 10), 11)を使用して EBM を得ることが重要と

3) Itoh A, Kobayashi J, Bando K, et al. The impactof mitral valve surgery combined with maze

思われる。

procedure. Eur J Cardio-thoracic Surg 2006; 29:

今回 MR に対する MICS 僧帽弁形成術においてcryoICE cryoablation system を使用したクライオ・

1030-1035

メイズ手術を行うことで、著しい心停止時間の延長や

4) Kobayashi J, Kosakai Y, Nakano K, et al:

僧帽弁逆流の残存・再発も認めなかった。術後に 1 例

Improved success rate of the maze procedure in

も AF を認めておらず、いずれも洞調律が維持されてmitral valve disease by new criteria for patients'

いる。また、術後有害事象の発生も認められていない

selection. Eur J Cardio-thorac Surg 1998; 13:23247-252
5) Nakajima H, Kobayashi J, Bando K, et al: The
effect of cryo-maze procedure on early andintermediate term outcome in mitral valve
disease: Case matched study. Circulation 2002:
106 (Suppl. I): I-46-50
6) Funatsu T, Kobayashi J, Nakajima H, Iba Y,
Shimahara Y, Yagihara T. Long-term results
and reliability of cryothermic ablation based
maze procedure for atrialfibrillation
concomitant with mitral valve surgery. Eur J
Cardiothorac Surg 2009; 36: 267-71
7) Fujita T, Kobayashi J, Toda K, Nakajima H, Iba
Y, Shimahara Y, Yagihara T. Long-term
outcome of combined valve repair and mazeprocedure

for

nonrheumatic

mitralregurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;
140: 1332-7
8) Kobayashi J, Sasako Y, Bando K,et al: Eightyear experience of combined valve repair for
mitral regurgitation and maze procedure. J
H e a r t Va l v e D i s 2 0 0 2 ; 11 : 1 6 5 - 1 7 29) Ryan WH, Dewey TM, Mack MJ, et al. “Mitralvalve surgery using the classical heart prt
technique. J Heart Valve Dis 2005; 14:709-714
10) Murphy DA, Miller JS, Langford DA, et al.
Endoscopic robotic mitral Valve surgery. J
Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:776-81
11) Gammie JS, Didolkar P, Krowsoski LS, et al.
Intermediate-term outcomes of surgical atrial
fibrillation correction with the cryo-mazeprocedure. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1452-924

弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントグラフト内挿術の比較

京都大学大学院医学研究科
器官外科学講座・心臓血管外科学教授

湊 谷 謙 司(OAR)はエレファントトランク法を含み正中切開のみ

Ⅰ．緒 言
大動脈瘤・大動脈解離に対する外科治療成績の向上

で一期的根治術を図ったものとし、ステントグラフトは著しく、本邦の成績は欧米における成績を凌駕しつ

内挿術により治療を行ったものを Arch-TEVAR とす

つある。特に、正中切開からの上行・弓部大動脈置換る。Arch-TEVAR は弓部分枝の血流温存法により、外術は安定した成績を示し、特殊な施設ではなく一般的

科的血行再建を追加した例を Hybrid arch repair

な施設でも安全に施行しうる時代となった。その一方(HAR) 、血管内治療により弓部分枝の血行再建もしくで、高齢者社会に伴う対象疾患の高齢化が問題となっは温存を図りステントグラフト内挿術を行ったもの、ており、より低侵襲である弓部分枝の血流温存の工夫

左鎖骨下動脈単純閉鎖を行ったものを Endovascularを行ったステントグラフト内挿術 (Arch-TEAVR) もarch repair (EAR) とする。HAR は Zone 2 より中枢

機種、手技の改良により一般的な手技として広まりつ側に landing を必要としかつ頸部分枝の外科的血行再つある。ステントグラフト内挿術は特に腹部大動脈に建を行ったものとし、EAR は、オーダーメード型の枝

おいては、人工血管置換術との比較を目的としたラン付きステントグラフト、開窓型ステントグラフト、

ダム化試験も行われており、その短期成績の非劣性とchimney 手技による頸部分枝血行再建もしくは温存し遠隔期成績の劣性が示されている。しかし、より高侵たもの、頸部分枝単純閉鎖を行ったものと定義する。

襲な外科治療である弓部大動脈に対しての治療戦略とオープンステント法を併用した場合、一期的根治術をして、この腹部でのデータを鵜呑みにすることは出来目的としたものは OAR とし二期的追加を目的としたない。弓部大動脈瘤に対するステントグラフト内挿術

ものは Arch-TEVAR(HAR)へ含める。ADVANCE-の望ましい適応については、積極的に検証されるべき

Kyoto Registry に既に登録されている急性解離に対すである。しかしながら、これまでは遠隔期を含めた大る OAR は約 240 例、慢性解離に対する OAR は約 80

規模な比較検討はなく、また弓部分枝の血流温存に関例、非解離性大動脈瘤に対する OAR は約 400 例、連した脳合併症の遠隔期に及ぶ検証報告はない。そこ

TEVAR 約 400 例（下行のみを含む）である。急性で、京都大学心臓血管外科とその関連病院における症期、遠隔期、また死亡を含む合併症要因の検討には例をデータベースとして、弓部大動脈疾患に対する人

Propensity match analysis を追加する。

工血管置換術とステントグラフト内挿術とを比較する②京都大学心臓血管外科並びに同関連施設によるデータベースである ADVANCE-Kyoto registry に登録研究を行う。

された、あるいはこれから登録する弓部大動脈疾患に対する手術症例を対象とする。OAR および Arch-

Ⅱ．対象・方法TEVAR(HAR,EAR)において弓部分枝温存方法別に比①京都大学心臓血管外科並びに同関連施設によるデータベースである ADVANCE -Kyoto registry に登録較検討する。

された、あるいはこれから登録する弓部大動脈疾患に対する手術症例を対象とする。Open arch repair25

Ⅲ．結 果選択と厳格な経過観察が不可欠であろうことを示唆し

京都大学心臓血管外科とその関連施設のデータベーていると考える。

スである ADVANCE-Kyoto registry はこれまでいく

Ⅴ．結 論

つかの登録研究に利用されてきたが、今回の弓部大動脈疾患に対するレジストリー研究を開始するに当た

弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステント

り、各施設の倫理委員会等への申請を行う前段階でグラフト内挿術の比較研究のデータベース構築を行っ

様々な問題点が発覚した。本データベースを構築してた。2018 年から患者登録を開始する予定である。まいた代表者がグループを去り、その運用方法について

た、現時点では京都大学病院、小倉記念病院、大阪赤も問題が生じた。研究のデータベースが各施設で共有

十字病院の三施設で開始予定であるが、手続きを行化されていないこと、これまで登録された患者数が、い、大多数の京都大学関連施設での登録を進めていく

各施設の合計と一致しないこと、また大動脈関連のデ予定である。

ータに不足があることが判明した。本年度は、まず来先行研究としての慢性大動脈解離に対するステント

年度以降のデータ収集が容易となるべく、このデータ

グラフト内挿術の遠隔期成績は、満足のいく結果ではベースの再構築を行った。2018 年度より、まず京都なかったと考えている。

大学病院、大阪赤十字病院、小倉記念病院で新規登録を開始する予定である。また以前のデータについて

Ⅵ．研究協力者も、この三施設のデータベースを合算することから構

湊谷 謙司

京都大学大学院医学研究科
心臓血管外科・教授

築していくことになっている。
池田

本研究は、頻用されるようになったステントグラフ

義

京都大学大学院医学研究科
心臓血管外科・准教授

ト留置術（TEVAR）の問題点を検討することが一つ
山﨑 和裕の目的であるが、その関連研究として、京都大学病院
で 2004 年からの 10 年間で実施された慢性 B 型解離

京都大学大学院医学研究科
心臓血管外科・講師

に対する TEVAR の遠隔成績を検討した。平均年齢

金光ひでお

64 歳の計 46 例に対して施行され、追跡期間は 44＋-京都大学医学部附属病院
心臓血管外科・助教

44 ヶ月であった。この症例群で独特であるのは、近坂本 和久

年注目されている枝付きステントグラフトが 59%を京都大学医学部附属病院
心臓血管外科・特定病院助教

中津 太郎

占めていることである。その結果、大動脈関連死回避
率は 5 年で 87.5%，10 年で 74.2%であった。追加治京都大学医学部附属病院
心臓血管外科・特定病院助教

糸永 竜也

療を大動脈関連イベントとした場合に、その回避率は5 年で 39.2％、10 年で 14.7%であった。また、初回

京都大学大学院医学研究科
心臓血管外科・大学院生

治療後に瘤径縮小を認めたものは 25 例(54%)、瘤径黒川 俊嗣に変化を認めなかったものは 12 例(26%)、瘤計拡大

京都大学大学院医学研究科
心臓血管外科・大学院生を認めたものは 9 例(20%)であった。1 例で逆行性解松田均

国立循環器病研究センター
血管外科・部長

離を認め、瘤径が縮小したものの再拡大や再解離を認めたものが 12 例存在した。

佐々木啓明

国立循環器病研究センター
血管外科・医長

Ⅳ．考 察

上原 京勲

データベースに基づく、本臨床研究は端緒についた

国立循環器病研究センター
血管外科・医長ばかりであり、本年度はまだ報告できる結果が無い。

清家 愛幹

ステントグラフトは有効な外科的処置であることに意

国立循環器病研究センター
血管外科・医員義を唱えることはないが、その適切な使用を考慮する

井上 陽介

ことが重要であると筆者は考える。そこで慢性大動脈国立循環器病研究センター
血管外科・医員

解離に対するステントグラフト治療の遠隔成績を先行

大村 篤史

研究として実施した。この遠隔成績からは、ステント

国立循環器病研究センター
血管外科・医員

グラフト治療が必ずしも好成績ではなく、適切な患者

26

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イベントの発症進展因子の解明と予防法・診断法・治療法の開発

国立循環器病研究センタ―・動脈硬化・糖尿病内科部長

細

Ⅰ．緒 言

田

公

則

国循動脈硬化糖尿病内科外来糖尿病患者 300 名

本研究の目的は、糖尿病・脂質異常症・肥満症などで、日常生活で 2 週間の血糖持続測定を行い、同時代謝性疾患において心血管腎イベントの発症進展因に詳細な食事記録と身体活動量をモニターする。HDL子を解明し、その予防法・診断法・治療法を開発する

機能(病態代謝部)、循環調節ペプチド測定（生化学事である。

部 再生医療部）、非被曝頻回可能な内臓脂肪測定、

現在、糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患

動脈硬化指標評価（FMD 法による血管内皮機能、頸において、心血管腎イベントの発症進展を改善するに

動脈エコー）、バイオバンク採血を行う。この集団では、単にサロゲートマーカーである平均血糖や異常な前向き 6 年間心血管イベント（心血管死、非致死性

脂質値を改善する事だけではない事が明らかになっ心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院、不安定狭ており、心血管腎イベントの発症進展の改善で評価す

心症入院、血行再建、下肢動脈疾患発症）、腎イベンる事が求められており、心血管腎イベントの発症進展

ト（血清 Cr 倍化、末期腎不全発症、腎疾患死亡）を因子に関与する因子の解明、及び、心血管腎イベント

観察予定であり、更に心血管腎イベントと相関するの発症進展の改善の観点からの、予防法、診断法、治

血糖変動指標などのサロゲート エンドポイントを療法の開発が、重要になっており、本研究では、これ探索予定である。ベースラインのデータの横断解析

らの解明と開発を目指す。

の段階で、動脈硬化や心血管腎合併症の重症度と相国立循環器病研究センターの入院患者においては、

関する血糖変動指標などのサロゲート バイオマー

高齢、肥満、血糖コントロール不良、脂質異常症合併、カーを探索する。

高血圧合併の割合が高く、しかも、入院前の既往歴と（２）腸内細菌と血糖変動、動脈硬化など心血管疾して心筋梗塞、冠動脈インターベンション（PCI）、冠

患進展の関連に関する研究

動脈バイパス（CABG）、脳梗塞、末梢血管疾患の割合が上記(1)の集団で便検体収集可能な 100 名に対して高く、心血管腎イベントハイリスク患者であり、これ

腸内細菌解析用の検体収集を行い（バイオバンク）、

ら患者のレジストリーにおいては、心血管腎イベント

１６S 解析により細菌叢組成を決定する(創薬オミッ

発症率が高いので、その発症に関与する因子の解明に

クス解析センター)。腸内細菌叢組成腸内細菌と血糖は適している。また、心血管腎イベントでは、１次予変動、動脈硬化など心血管疾患進展の関連について防も重要となってくるので、１次予防のコホートも確解析する。腸内細菌叢の１６S 解析は次世代シーク

立し、1 次予防も含めたイベント発症因子の解析を行

エンサーで阪大微生物研との連携協定下に行う（バう。本研究においては、今後、一部、介入研究を含め

イオバンク 病理部）。

た形で行う予定である。

(3) SLGT2 阻害薬介入の、心血管腎イベントのサロ
ゲートエンドポイントによる効果の検証

Ⅱ．対象・方法

本コホートを用いた究極的な介入研究として（１）心血管腎イベント高リスク糖尿病患者イベン

SLGT2 阻害薬の効果を、心血管腎イベントをプライ

ト予防長期前向き観察コホートの形成

マリエンドポイントとして検証するが、臨床研究中

27

核病院認定要件論文数の増加を目指して、より論文

Ⅵ．研究協力者化しやすいサロゲートエンドポイントを用いた介入

槇野 久士

国立循環器病研究センター
動脈硬化・糖尿病内科・医長研究も行う。そのために、まず最適なサロゲートエ
植田 初江

ンドポイント決定のために、観察研究をパイロット

国立循環器病研究センター
バイオバンク長スタディとして行う。
斯波真理子

Ⅲ．結 果

国立循環器病研究センター研究所
病態代謝部・部長（１）心血管腎イベント高リスク糖尿病患者イベン

宮里 幹也

ト予防長期前向き観察コホートの形成

国立循環器病研究センター研究所
生化学部・部長

研究実施計画書を倫理委員会に提出し承認後、登細田 洋司

国立循環器病研究センター研究所
再生医療部・組織再生研究室長

録を開始している。データベース構築を行う。倫理宮本 恵宏

委員会で、[糖尿病患者の新規心血管腎イベント発症

国立循環器病研究センター

予防のための新しい血糖管理指標探索のための前向循環器病統合情報センター・センタ

き観察研究] [Effect of glucose profile onー長髙橋

cardiovascular and renal outcome in type2

篤国立循環器病研究センター研究所
病態ゲノム部・部長

diabetes:PRELUDE ]として承認を得た。
孫（２）腸内細菌と血糖変動、動脈硬化など心血管疾

徹患進展の関連に関する研究の開始

国立循環器病研究センター
創薬オミックス解析センター・オミ

既に検査部の協力を得て 24 時間 14 日間持続血糖ックス解析推進室長

記録のシステム、動脈硬化・糖尿病内科として、内冨田

努

国立循環器病研究センター

臓脂肪測定のシステム、病態代謝部の協力を得てバイオバンク・バイオリソース管理

HDL-C 機能解析のシステムを院内で稼動させている室長が、本研究では、BDHQ(簡易型食事歴法質問票)によ野口 倫生

国立循環器病研究センター

る食事記録、高精度活動量計による活動記録、宿バイオバンク・データリソース管理

主・腸内細菌の遺伝子解析などのシステムを整備室長

し、上記倫理委員会申請書承認後、症例登録を開始
している。

Ⅶ．参考文献（３）SLGT2 阻害薬介入による心血管腎イベントに

1) Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Effect of an
intensified multifactorial intervention on

おけるサロゲート エンドポイントの探索
最適エンドポイント探索のためのパイロットスタ

cardiovascular outcomes and mortality in typeディとして、反応性充血指数（RHI）による血管内皮機

2 diabetes (J-DOIT3): an open-label,

能をエンドポイントとして、それにそれに及ぼす

randomised controlled trial. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2017;5:951-964.

SGLT2 阻害薬の効果を検討するための観察研究の実施

2) Y. Shimizu*, C. Son*, D. Aotani, et al. Role of

計画書を倫理委員会に提出し、承認を取得し、登録をLeptin in Conditioned Place Preference to High-開始した。

Fat Diet in Leptin-Deficient ob/ob Mice.
Neurosci. Lett. 2017;15;640:60-63

Ⅳ．考 察
長期的な前向きコホート研究であり、この１年間で3) A. Nishimura, S. Harashima, H. Fukushige, et

倫理委員会申請やシステム作りなどを行い、登録を進al. A Large Difference in Dose Timing of Basal

めている。

Insulin Introduces Risk of Hypoglycemia andOverweight: A Cross-Sectional Study. Diabetes
Ther. 2017;8:385-399

Ⅴ．結 論

4) N. Yamada-Goto, Y. Ochi, G. Katsuura, et al.

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イベントの発症進展因子の解明とNeuronal cells derived from human induced

予防法・診断法・治療法の開発が期待される。

pluripotent stem cells as a functional tool of28melanocortin system. Neuropeptides.2017;65:10-20
5)

M. Michikura, M. Ogura, M. Yamamoto, et al.
Achilles tendon ultrasonography for diagnosis
of familial hypercholesterolemia among
Japanese subjects, Circulation Journal. 2017;65:10-20

6) Cho-Rong Bae, J. Hino, H. Hosoda, et al.
Overexpression of C-type N 1 atriuretic Peptide
in Endothelial Cells Protects against Insulin
Resistance and Inflammation during Dietinduced Obesity. Scientific Reports.
2017;7:9807
7) T. Moriyasu, K. Hosoda, S. Tanaka-Mizuno, etal. Effects of Monthly Feedback of VFA
Measured by Dual BIA Method in JapanesePatients with Obesity: A Randomized
Controlled Study. Obesity Science & Practice.
2017;3:407-416
8) M. Matsubara, H. Kanda, H. Imamura, et al.
Analysis of mitochondrial function in humaninduced pluripotent stem cells from patientswith mitochondrial diabetes due to the A3243G
mutation. Sci Rep. 2018;8:949
9)Y. M. Nakao, Y. Miyamoto*, K. Ueshima, et al.
Effectiveness of nationwide screening andlifestyle intervention for abdominal obesityand cardiometabolic risks in Japan: The
metabolicsyndrome

andcomprehensive

lifestyle intervention study on nationwide
database in Japan (MetS ACTION-J study).
PLoS One. 2018;13:e0190862
10) S. Wada, S. Yoshimura, M. Inoue, et al.
Outcome prediction in acute stroke patients bycontinuous glucose monitoring: COntinuous
glucose Monitoring for acute stroke Patients
receiving Latest treatment (COMPLEAT)
Study, J Am Heart Assoc. 2018;7. Pii: e008744

29高血圧治療におけるイルベサルタンを基軸とした降圧薬の併用療法に関する研究―イルベサルタンの尿酸代謝作用についての検討―

国立循環器病研究センター・高血圧・腎臓科・医長

岩

嶋

義

雄

後 3 ヶ月に空腹時採血をおこない推算糸球体濾過（eⅠ．緒 言

GFR）を算出し，6)随時尿中尿酸／クレアチニン比

高血圧治療では，血圧値だけでなく，脂質，血糖，尿酸(UA)などの心血管疾患リスクをコントロー（UUA／UCr），24 時間蓄尿で尿酸排泄量

ルすることが動脈硬化の進展を防ぐために重要であ（EUA）,尿酸クリアランス（CUA）,尿中アルブミ

る．高尿酸血症は独立した心血管病の危険因子であン量を評価した．また，臓器保護作用の評価としてるだけでなく，1)2)慢性腎臓病の発症・進展と関係す

頸動脈内膜中膜厚，脈波伝播速度（baPWV）
，血流

る.3)

依存性血管拡張反応（FMD）を，炎症マーカーとしアンジオテンシン II 受容体拮抗薬(ARB)のロサルて monocyte chemoattractant protein-1（MCP-タン 4)やイルベサルタン 5)は血清尿酸値を低下させる

1），酸化ストレスマーカーとして尿中 8-ことが報告されている．

Hydroxydeoxyguanosine（8OHdG）を測定した．

ロサルタン以外の ARB を内服している高尿酸血

結果は平均±標準偏差で示し，統計には対応のあ症合併高血圧患者を対象に，高尿酸血症の病型分類

る t 検定と2 検定を用い，p＜0.05 を有意差ありとを評価し，イルベサルタンへの変更に伴う尿酸動態した．

の推移について検討した．

Ⅲ．結 果
イルベサルタンの投与量は平均 106mg（50mg 2

Ⅱ．対象・方法
血清尿酸値が高値であり（UA >7 mg／dl もしく

名，100mg 3 名，200mg 2 名）であった．全対象者

は尿酸降下薬服用では UA >6 mg／dl）で，かつロの CKD ステージ分類は,ステージ 2 が 8 名，ステー

サルタン以外の ARB を内服している高尿酸血症合ジ 3 が 6 名，ステージ 4 が 3 名であり,全例が尿酸排併高血圧患者 17 名（平均年齢 68±13 歳，男性 11泄低下型であった．

名）が対象である．切り替え前の ARB は，オルメ

変更後 3 ヵ月での診察室血圧，家庭血圧は変化しサルタン（5 名），カンデサルタン（3 名），バルサていなかったが,UA は低下し，eGFR と CUA は上

ルタン（2 名），テルミサルタン（7 名）であった．

昇した．尿中アルブミン量，MCP－1，尿中ほかの降圧薬については,Ca 拮抗薬，利尿薬，遮断

80HdG，baPWV は低下傾向を，FMD は増加傾向

薬，遮断薬はそれぞれ 82％, 47％, 6％,12％が内服を示したが，いずれも有意ではなかった（表）．

服しており,尿酸降下薬も 5 名（尿酸生成抑制薬 3

CUA の変化は，UA の変化と相関していた(図）．

名，尿酸排泄促進薬 2 名）服用していた．研究の同ほかに,CKD のステージ別,高尿酸血症治療薬の内服意を得たのちに，内服中の ARB を常用量換算で対の有無,種類別,切り替え前の ARB の種類別でイルベ

応するイルベサルタン(50〜200 mg／日)に変更してサルタンへの切り替えに伴う CUA 増加作用や尿酸

3 ヵ月間投与した．降圧薬の切り替え時には wash-

降下作用が異なるか検討したが,いずれも有意差は認

out 期間は設けず，試験期間中は他の降圧薬やそのめられなかった.

他の薬剤は変更していない．
外来血圧は，5 分間の安静後に測定した 2 回の血圧平均値を用いた．家庭血圧は，受診前 3 日間の朝の血圧値の平均値を用いた．薬剤変更前と切り替え

30

サルタンは腎尿細管に存在する尿酸トランスポータ
表ーである URAT1 および voltage-driven urate

イルベサルタンへの切り替え前後の各指標

transporter 1（URATv1）による尿酸取り込み阻害作用 5)による尿酸低下作用が知られている.本研究でも UA の低下度と CUA の変化量は関連していた.ほかの ARB では,ロサルタンは URAT1 を阻害して尿酸排泄を増加させ，UA を平均 0.7 mg／dl 低下させることが報告されているが,7)オルメサルタンには尿酸トランスポーターへの阻害作用は認められておらず，テルミサルタンには URAT1，URATv1 阻害作用が認められているものの，5)尿中への排泄促進作用は認められていない．
イルベサルタンには尿酸低下作用だけでなく，尿中アルブミン抑制作用などの腎に対する臓器保護作用，FMD 改善作用，炎症に関する MCP-1 の抑制作
用，Peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR)-活性化作用などが報告されている．8)本研究では，変更後の尿アルブミン排泄量，
baPWV，MCP-1，尿中 8OHdG は減少傾向を，
FMD は増加傾向を示したものの，明らかな抗炎症作用や抗酸化作用は認められなかった．
本研究での切り替え後の投与期間は 3 ヵ月とやや数値は平均±標準偏差

短期間で,少数例でもあり，臓器保護などの効果をよ*p <0.05, **p <0.01 vs 切り替え前

り明らかにするためには，多数例の無作為試験による長期的な検討が必要と考えられた．

Ⅴ．結 論
高尿酸血症は生活習慣病と関連しており,循環器疾
患発症予防のためには尿酸値にも考慮した薬剤選択が望まれる.高血圧での高尿酸血症のほとんどは尿酸排泄低下型であり，尿酸動態改善効果を有するイル
ベサルタンは,高尿酸血症合併高血圧への治療薬として有用と考えられる.

Ⅵ．研究協力者

図イルベサルタンへの切り替えに伴う CUA と UA それぞれ

大田 裕子

九州歯科大学附属病院・助教

河野 雄平

帝京大学 福岡医療技術学部・教授

Ⅶ．参考文献の変化量の関係

1) Fang J, Alderman M. Serum uric acid andcardiovascularⅣ．考 察

mortalityThe

NHANESI

Epidemiologic Follow-up Study, 1971-1992. JAMA

高尿酸血症を合併した高血圧患者を対象に,内服し2000;283:2404-2410.

ている ARB をイルベサルタンに切り替えたところ,

2) Bos M, Koudstaal P, Albert H, et al. Uric acid is a

切り替え後の UA は約 0.6mg／dl 低下した．イルベ

risk factor for myocardial infarction and stroke: The

31

Rotterdam study. Stroke 2006;37: 1503-1507.
3) Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, et al. Significance ofhyperuricemia as a risk factor for developing
ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis
2004;44:642-650.
4) Fauvel P, Velon S, Berra N, et al. Effects oflosartan on renal function in patients withessential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol
1996;28:259-263.
5) Nakamura M, Anzai N, Jutabha P, et al.
Concenttration-dependent inhibitory effects ofirbesartan on renal uric acid transporters. J
Pharmacol Sci 2010;114:115-118.
6) Matuo S, Imai E, Yasuda Y, et al. Revised
equations for estimated GFR from serum
creatinine in Japan. Am J Kidney Dis
2009;53:982-992.
7) Iwanaga T, Sato M, Maeda T, et al.
Concentration-dependent mode of interaction ofangiotensin II receptor blockers with uric acidtransporter.

J

Pharmacol

Exp

Ther

2007;320:211-217.
8) Proudfoot J, Croft K, Puddey I, et al. Angiotensin
II type 1 receptor antagonists inhibits basal aswell as low-density lipoprotein andplatelet^activating factor-stimulated humanmonocyte chemoattractant protein-1. J
Pharmacol Exp Ther 2003;305:846-853.

32

腹部大動脈瘤ステントグラフトの成績向上に関わる研究

国立循環器病研究センター・部長

福

I．諸 言

田

哲

也

Ⅱ．対象・方法

大動脈瘤、大動脈解離の血管内治療として、大動

対象は 2014 年 1 月より腹部ステントグラフトシ

脈ステントグラフト内挿術（EVAR）は、従来の外科ステムを用いた EVAR が適応された腹部大動脈瘤症

的人工血管置換術がハイリスクな患者に対して行う

例のうち NBCA 瘤内塞栓術が併用された 116 症例ことができる低侵襲治療として幅広く普及し、腹部(男性 96 症例、平均年齢 79 歳)のうち遺年以上経過

大動脈瘤に対する EVAR は 2016 年 1 月までに国内観察が画像上なされた 71 例

で 52400 例の施行が報告され、良好な手技的成功率、

全身麻酔下に通常の EVAR が施行された後、瘤内に短期成績が示されている。

留置した 4Fr カテーテルより瘤内造影を行い、エン

しかしながら、外科的人工血管置換術と比較して、ドリークを確認。その後 1：4 にリピオドールにて希エンドリーク、ステントマイグレーションといった釈した NBCA を瘤内に注入し瘤内塞栓術を施行しEVAR 後の特有の合併症に伴う 2 次治療を必要とすた。今回、以下の項目についての後方視的研究を計る頻度が高く、本治療の長期成績を向上させるうえ画した。

での重要な問題点となっている。特に腰動脈、下腸1. NBCA を用いた瘤内塞栓術の技術的成功率

間膜動脈など瘤の側枝からの逆流に伴うタイプ 2 エ

2.瘤内塞栓術の合併症。

ンドリークは当院の成績においても 2 年以上経過し3.エンドリークの発生率と短期成績。

た症例に対する 2 次治療として最も頻度が高い。タ

なお短期成績の検討においては 2007 年より行われイプ 2 エンドリークの治療については術前の CT のた EVAR 症例 201 例を用いた。

みでは診断が難しい症例も存在し、治療として行う

Ⅲ．結 果

塞栓術も高い技術力が要求されるにもかかわらず、

全例で NBCA を瘤内に注入しえた。有位な合併症は十分な成績を得られていない。
この結果を受け、当院においては初回 EVAR 時に指摘できなかった。エンドリークの発生率は NBCA 併術前 CT 所見などをもとに下腸間膜動脈塞栓術を積(7.7% vs. 38.3%,
用EVAR 群において有意に低かった。

極的に併用し、長期観察例における 2 次治療回避率

P<0.001)。観察期間中における瘤の増大の発生率においても NBCA 併用 EVAR 群において有意に低かった(1.4% vs. 22.5%, P=0.003)。NBCA 併用
EVAR 群の経過観察期間が短いが経過観察期間中の 2 次治療発生率においても有意に低かった(0%vs. 15.3%, P<0.001)。

の向上に寄与してきた。そして更なる治療成績の向上として初回 EVAR 時に瘤内に留置したカテーテル
より液状塞栓物質である N-Butyl cyanoacrylate（NBCA）を注入して塞栓することで長期成績のさらなる改善を目指してきた。
この研究により今後治療適応となる腹部大動脈瘤症
例において、容易に術後のタイプ 2 エンドリークの発生頻度減少、タイプ 2 エンドリークに伴う 2 次治
療回避率向上を期待できるという利点が考えられる。

33

Ⅳ．考 察
我々は EVAR 後の 2 次治療回避率は 5 年 64.5%
で、2 年以上経過した症例の 2 次治療の大部分がタイプ 2 エンドリーク（EL2）に対する治療であることを報告した。また起始部に狭窄を有さない

径 2.5mm 以上の下腸間膜動脈（IMA）は 2 次治療を必要とする EL2 を有意に生じるとも報告し、EVAR 施行時の IMA 塞栓の有用性についても報告した。今回の研究においては更なる塞栓物質としての昨年より引き続き NBCA の治療成績を後方視的に検討した。長期的な観察が必要であるが、短期的な観察においては有用性が示唆された。

4) Fukuda T, Matsuda H, Tanaka H, et al.
Endovascular aneurysm sealing using NBCA
and/or platinum coils for the treatment of
abdominal aortic aneurysm. ISVS August 2015,
Athene, Greece.
5) Fukuda T, Matsuda H, Tanaka H, et al.
Management

of

type2

endoleakbytranscatheter arterial embolization during

Ⅴ．結 論

EVAR procedure, T Fukuda, 41th Annual

NBCA を併用した EVAR の有用性が示唆された。今Symposium on Vascular and Endovascular

後長期的観察を継続するとともに前向き介入研究な

Issues,どへの発展を考慮したい。

(VEITHsymposium), 2014, New York, USA.

Techniques,

Horizons

6) Fukuda T, Matsuda H, et al. CT Findings of Risk
Factors for Persistent Type II Endoleak from

Ⅵ．研究協力者
福田 哲也
森田 佳明

国立循環器病研究センター

Inferior Mesenteric Artery to Determine

放射線部・部長

Indicators of Preoperative IMA Embolization,

国立循環器病研究センター

Ann Vasc Dis 2014;7:274-279.
7) Fukuda T, Matsuda H, et al. Efficacy of

放射線部・医長
河野
堀

淳
祐郎

西井 達矢

国立循環器病研究センター

transcatheter arterial embolization of inferior

放射線部・医長

mesenteric artery during the EVAR, K Ozaki, Y

国立循環器病研究センター

Sanda, Y Morita, Y Iba, H Tanaka, K Minatoya,

放射線部・医長H Naito, 14th Congress of Asian Society for

国立循環器病研究センター

Vascular & 16th Congress of Turkish Society for
Vascular and Endovascular, 2013.

放射線部・医師
渡邊 慶明

8) 清家愛幹，湊谷謙司，佐々木啓明ほか. 腹部ス

国立循環器病研究センター
放射線部・医師

テントグラフト内挿術後における大動脈瘤縮小に関する因子の検討, 第 45 回日本心臓血管外科学会, 2015.

Ⅶ．参考文献1) Seike Y, Matsuda H, Fukuda T, et al. Influence9) 清家愛幹，湊谷謙司，佐々木啓明ほか. 腹部ス

of four or more patent lumbar arteries on

テントグラフト内挿術直後の Type2 エンドリー

persistent type II endoleak and sac expansion

クの及ぼす影響, 第 115 回日本外科学会定期学

after EVAR. Ann Vasc Surg 2018.

術集会, 2015.

2) Fukuda T, Matsuda H, et al. Selective Inferior
Mesenteric

ArteryEmbolization

duringEndovascular Abdominal Aortic Aneurysm
Repairto

Circulation

Prevent

Type

CardiovascularII

Endoleak.

Qualityand

Outcomes 2017:1-7, online.
3) Seike Y, Tanaka H, Fukuda T, et al. Influence of
warfarintherapyontheoccurrenceofpostoperative endoleaks and aneurysm sac
enlargement after endovascular abdominal
aorticaneurysm

repair,Interactive

Cardiovascular and Thoracic Surgery 2017;24:
615-618.

34

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科

辻Ⅰ. 諸 言

田

賢

教授

一

また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中の値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)で有血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階であり増悪因子でもあることから、その発症機転や病態意に増加していことを明らかにした。
本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて eNOS

への関与機序を明らかにすることが極めて重要であアンカップリングを中心とした ROS による血管内皮る。
我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循環機能障害の様々な心血管病への関与メカニズムを器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレス

様々な新しい循環器疾患病態モデル動物を用いて検（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

討する基礎検討と、
これまで報告の全くない eNOS ア（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用いた

ンカップリングを産生源とした ROS をはじめ、実際基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨床的のヒト病態における ROS 関与の有無を新しいバイオ検討を一貫して行ってきた。

マーカーを用いて臨床的に検討するトランスレーショナル・リサーチを展開する。

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つである NO を産生する内皮型 NO 合成酵素（eNOS）のつまり、eNOS アンカップリングのみならず ROS

機能不全である eNOS アンカップリング現象が ROSがどの程度、各種循環器疾患に関与し予後に影響を与の産生源になるという新たな知見を詳細なメカニズ

えるか、様々な ROS のバイオマーカーを用いて包括

ムとともに動物実験を中心とした基礎研究で明らか的に検討する予定である。

にしており 1,2)、さらに、NADPH xodase やキサン

これらにより、心血管病に対する新たな診断ツール

チン oxidase などのいわゆる“古典的”ROS 産生シの確立とともに新たな治療アプローチについての知

ステムも様々な循環器病態の発症と進展に関与する見がえられると考える。

ことを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告している。

Ⅱ．対象・方法

また、ROS との関連ということで、ROS 誘導性のシ

本研究では主に下記の研究を同時進行的におこな

グナル分子の探索と機能解析も研究しており、細胞のアポトーシスを惹起するシグナル分子 MAPKinaseっていく。

Kinase Kinase (MAPKKK)である Apoptosis signal① 各種循環器疾患での新規 ROS バイオマーカーのregulating kinase -1 (ASK1)を中心に、その病態の関与のメカニズムを ASK1 遺伝子欠損マウスを用いて有効性に関する検討（臨床研究）② 各種循環器疾患における ROS 産生メカニズムお検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性を証明した 5,6)。

よびその役割の解明（基礎研究）

臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイオ
ピリン値が心不全患者では上昇しており、その重症度

上記①に関しては、近年では実際の臨床病態でのとも有意に相関すること、尿中の 8-hydroxy-2'-

ROS 関与について検討しており、ROS のひとつであdeoxyguanosine が、急性心筋梗塞患者に対する緊急る Hydroperoxide の代謝物を新しい ROS マーカーの再灌流療法ののちに、やはり血中で増加することなで あ る d-ROM ； derivatives of reactive oxygen

どを明らかにしている 7,8)。

35

metabolites として専用の測定器を用いて定量し、循
環器疾患との関与ならびに予後予測マーカーとしての有用性を既存の ROS マーカー（8-OHdG など）と比較検討をおこなう。
具体的には、慢性心不全患者を、心不全の分類である左室収縮保持型心不全（HFNEF; Heart failure
with non-reduced left ventricular ejection fraction）と、左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart failure
with reduced left ventricular ejection fraction）に分
けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症度（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測マ

図 1 Endo-PAT2000 による末梢血管内皮機能の定量化

ーカーとなるうるかを検討し、
HFNEF と HFREF での ROS 関与の割合など相違点を明らかにし、治療法

上記疾患はいずれも血管内皮機能障害が病態の進の確立された HFREF と違い、未だ治療法や病態機展に関与することが基礎研究を中心に明らかにされ序の解明がすすんでいないHFNEF の新たな治療法・ているが、これを実際の臨床研究で証明した報告は少診断法の確立に寄与したいと考えている。

ない。

d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患での有こと、ROS 増加による血管内皮機能障害の心血管用性が散見されているが、循環器疾患への関与はそう疾患関与を包括的に検討した大規模臨床研究は皆無多くない。心房細動に対する経皮的カテーテルアブレのため、本研究で心不全はじめ他の循環器疾患でも d-ーション後の再発に対してこれが有用な予測ツール

ROM 測定の有用性を明らかにし、簡便な測定ツールになりうる報告がなされたが 11)、他の循環器疾患にであるd-ROMが将来の心血管イベントの予測マーカ

おけるある程度のボリュームをもつ臨床研究はなさーとなり得るのはどのような疾患なのか？、既存のれていない。

ROS マーカーでは十分な心血管疾患のマーカーとな

これまでの既存の ROS 測定法と違い、d-ROM テるものは少ないが d-ROM の有用性はどうなのか、こスト（Diacron srl, Grosseto, Italy）は少量の血液で測れら臨床的に重要な疑問を解決したい。

定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.;
Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシンプ

・法令等の順守への対応：

ルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。そ事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書をの有用性と信頼性に関してもほぼ確立されていると得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管内いえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定デバ

皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問題

イスとして用いる。

はないものと考えられる。保存した採血は鍵のかかる
冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できないよう（臨床研究 1）心収縮不全（HFREF）での ROS の関

番号を付す。

与の臨床的検討

患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内とし責任者は小川久雄（循環器内科診療科長）とする。

・研究の方法：終了後の資料は予後調査の資料として同部局で保管

当科入院患者において入院時あるいは心臓カテーする。さらに、測定終了後の検体は当科にて-20℃以下

テル検査施行時に採血を行い、前述の ROS マーカー

設計の冷凍庫にて維持管理する。

（血中 d-ROM など）を測定する。
さらに血管内皮機能の指標としては、新しい非侵襲研究②に関しては、主に以下のような基礎研究をお的な生理的血管内皮障害測定装置である Endo-

こなっていく。

PAT2000（図 1）を用いて客観的・定量的に測定をお（実験 2）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序

こなう 14)。

基礎的検討

36

・研究の方法：
VEGF 受容体拮抗薬と低濃度酸素負荷によるヒト
肺動脈性肺高血圧症の真のモデル動物を用いて、実験
１と同様に抗酸化剤等を投与し効果を検討する。さらに同モデルを病理学的・生化学的に解析し、肺動脈性
肺高血圧症の分子メカニズムを明らかにする。
現在までに Vitamin E をはじめ抗酸化薬による循
環器疾患改善効果は臨床的には悉く証明されなかった。新たな ROS に対する介入方法が希求されているが、これらの動物実験で疾患背景に応じたより効率的な ROS に対する介入による心血管疾患予防・改善方
図 2 HFREF 患者での d-ROM 値と各種バイオマーカーとの相法を確立したい。

関・法令等の順守への対応：
動物実験は「熊本大学動物実験等に関する規則」をさらに、189 人の HFREF 患者を平均 20 か月フォ

遵守、熊本大学動物実験委員会承認を経て施行。遺伝

ローアップし Kaplan-Meier 解析をおこなった。d-子改変動物を用いた実験は「熊本大学遺伝子組換え生

ROM 値が低値の群（median 以下、カットオフ値：

物等第二種使用等安全管理規則」を遵守、学内の安全

351 U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血委員会の承認を経て施行する。

管イベント、さらに心不全関連イベントがいずれも有意に少ないことがわかった（いずれも log-rank test:
P<0.01）
（図 3）
。

Ⅲ．結 果
（臨床研究 1）心収縮不全（HFREF）での ROS の関与の臨床的検討
まず、当科に入院となった心収縮不全（HFREF）
患者に対して、患者数と冠危険因子や CAD の合併率をマッチさせた 112 名の非心不全の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、HFREF 患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（362.4[75.5] U.CARR vs. 353.3 [65.7] U.CARR, p<0.001）。
さらに、body mass index（BMI）、血中 BNP 値と高感
度 C 反応性蛋白（CRP）値が高い（全て p<0.01）ことがわかった。また、心エコー上の E/e’値が高く、治療薬である β ブロッカー、RAS 系阻害薬やループ利

図 3 HFREF 患者での d-ROM 高値群は CV イベント、心不全

尿薬の使用率が有意に高値（全て p<0.01）で、逆に関連イベントが有意に多い

Ca 拮抗薬やスタチン剤の使用率は有意に低値（全てまた、Cox 比例ハザード解析においても、
ln-d-ROMp<0.01）あることが示された。
さらに、HFNEF 患者において重症度によって d-値は、有意かつ独立して心血管イベント発症を予測す

ROM 値を比較すると、NYHA II 度の HFREF 患者ることが示された（p<0.01）。

にくらべて、NYHA III/IV 度の重症心不全患者は、dROM 値は有意に高値であった（p<0.001）。d-ROM

また、d-ROM の HFREF 患者におけるリスク層別値とその他のバイオマーカーの相関をみると、BNP化のためのバイオマーカーとしての精度をあげるた値（r=0.41, p<0.001）、LVEF（r=0.25, p=0.01）、高めに、心不全のバイオマーカーとして最も確立してい感度 CRP 値（r=0.54, p<0.001）、心エコー上の TRPG

る血漿 BNP 値と組み合わせて、Kaplan-Myer 解析

値（r=0.33, p<0.001）とそれぞれ有意な相関を認めたをおこなった。つまり、BNP 値と d-ROM 値をそれ

（図 2）
。

ぞれ中間値で二分して、それぞれの高低で全 4 群に分37けた。結果は図 4 に示すように、心血管イベント、心デリング）がえられる可能性を示唆している。

不全関連イベントいずれにおいても、高 d-ROM/高BNP 群（n=65）が最も発症率が高く、逆に低 d-ROM/
低 BNP 群（n=51）が最も発症率が低かった。

図 5 HFREF 患者において、d-ROM の改善率と左室駆出率の改善
図 4 HFREF 患者では d-ROM/BNP 高値群は CV イベント、心不度は有意に正相関する

全関連イベントがいずれももっとも多い

以上より、HFREF 患者において末梢の血管内皮機さらに、末梢での d-ROM 値に心臓での d-ROM 産

能だけでなく ROS マーカーである d-ROM は、その生が反映されているか検討するために、患者の心臓カ後の心血管イベント発症の予測、つまりリスク層別化

テーテル検査の際に、冠循環の入り口と出口、つまりに有用であることが示唆された。さらに d-ROM 値の大動脈基部（Ao）と冠静脈洞（CS）における d-ROM

少なくとも一部に冠循環でのd-ROM産生が寄与して値を測定し、HFREF 患者と非 HF 患者で比較した。

いることが示された。

結果、冠循環での d-ROM 産生（DROM = CS での DROM – Ao での DROM）は、HFREF 患者において有意に高値であった（9.1 [19.8] U.CARR vs. -0.3

Ⅳ．考 察

[14.3] U.CARR, p=0.04）（図 4）

本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。
今回の臨床検討で、まず心収縮不全患者では末梢血の新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM 値が上昇しており、さらに同患者での予後にも有意に相関することが明らかになり、d-ROM が心不全患者における心血管イベント発症の独立した予測因子となる
ことがわかった。以前、われわれは心収縮不全患者での末梢血管内皮機能の有用性を報告しているが、今後は心収縮不全において血管内皮機能障害や ROS をターゲットとした治療戦略が新たな治療法の確立に寄与できる可能性を考えなければならない。
また、我々が以前行った基礎研究で、血管内皮機能

図 4 冠循環での d-ROM 産生の HFREF 患者と非 HF 患者の比較

障害と ROS の増加に eNOS アンカップリングが深また、その後 1 年後にも再度心エコー検査と d-く関与する可能性が示唆されている。eNOS アンカッ

ROM 値測定を再検し得た 40 例を対象に、心エコー

プリングによる血管内皮機能障害は様々な循環器疾上の左室駆出率（EF）の変化と d-ROM 値の変化と患の病態に関与している可能性が考えられ、臨床でもの相関について検討をおこなった。

これまで喫煙患者や糖尿病患者の血管内皮機能を B

結果は、図 5 のように d-ROM の低下率：d-ROM

H4 製剤の単回静脈内注射が改善させたとの報告があ

improvement（%）と表記、と EF の上昇率：EFる。しかし、慢性的な同薬剤の投与が何らかの病態に

improvement（%）と表記は、r=0.34 と有意な正相関効いたとの報告は全くなく、我々の基礎研究の結果通がみられた。これらは、酸化ストレスが有意に抑制さり BH4 製剤である塩酸サプロプテリンの投薬が血管れた症例においては EF の有意な改善（リバースリモ内皮機能障害のみならず様々な病態の改善効果が臨

38

床研究によっても明らかにされれば、現在小児の先天Ⅶ．参考文献性代謝疾患である高フェニルアラニン血症にのみ疾

1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., et al.:

患適応となっている塩酸サプロプテリン製剤が eNO

Pravastatin enhances beneficial effects of

S アンカップリングが関与する循環器疾患にも適応

olmesartan on vascular injury of salt-sensitiveが拡大することが期待できる。

hypertensive rats, via pleiotropic effects.

心血管疾患における ROS に対する様々な大規模なArterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:556-563.

介入試験（ビタミン C やビタミン E による）は、い

2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., et al.:

ずれも有意な抑制効果をしめしておらず、実臨床でのNovel mechanism and role of angiotensin II-

ROS 抑制の難しさを物語っているが、今回の検討でinducedは、HFREF 患者において、酸化ストレスが有意に抑hypertensive

制された症例において EF の有意な改善（リバースリ

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:2569-

モデリング）がえられることが示され、これはひいて

2575.

vascularendothelial

diastolicinjuryheart

infailure.

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura T., etはHFREF における新たな治療標的としてROS の可al.: Excess salt causes cerebral neuronal能性があることを示唆している。
さらに、ROS 誘導性のシグナル分子に対する介入

apoptosis and inflammation in stroke-prone

は、より効果的・実際的な心血管病抑制のみならず、

hypertensive rats, through angiotensin II-

その上流である食塩感受性高血圧や生活習慣病の改induced NADPH oxidase activation. Stroke.

善効果も期待できる可能性がある。今後もビオプテリ

2008;39:3049-3056.

ン代謝異常を中心とした血管内皮機能障害の発症機

4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T., et al.:序を検討していき、新たな心不全治療薬の確立にも寄Role of xanthine oxidoreductase in reversal of

与したいと考えている。

diastolic heart failure by candesartan in saltsensitive

hypertensive

rat.

Hypertension.

2007;50:657-662.

Ⅴ．結 論
今回、臨床研究においては、心収縮不全という現在、

5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K., et al.

循環器領域でもっとも注目されている疾患に着目しApoptosis signal-regulating kinase-1 is involved

ROS の関与を中心に検討を行った。

in vascular endothelial and cardiac remodelingcaused by nitric oxide deficiency. Hypertension.

結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究において心収縮不全には ROS が関与している可能性が2007;50:519-524.
6) Yamamoto

示唆された。

E.,

Dong

YF.,

KataokaK.,

一方、基礎研究においては、現在肺動脈性肺高血圧

Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents症における ROS の関与を抗酸化剤を病態モデル動物

cardiovascular injury and hepatic steatosis inに投薬し検討をおこなっている。これまでの知見と同obesity and diabetes, accompanied by apoptosis

様に、様々な循環器疾患における ROS の包括的関与

signalが示唆され、その詳細な分子機序に関して現在も検討

Hypertension. 2008;52:573-580.

regulating

kinase-1

inhibition.

7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et al.:をすすめている。

Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels
increase after reperfusion in acute myocardial

Ⅵ．研究協力者
山本英一郎
杉山 正悟
陣内 秀昭

松井 邦彦

熊本大学医学部附属病院循環器内

infarction and may predict subsequent cardiac

科・診療講師、助教

events. Am J Cardiol. 2005;95:514-517.
8) Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M, et al.:

陣内病院・循環器科部長
陣内病院・院長、熊本大学医学部

Urinary biopyrrins levels are elevated in附属病院 循環器予防医学先端医療

relation to severity of heart failure. J Am Coll

寄附講座・客員准教授

Cardiol. 2004;43:1880-1885.
9) Hokamaki J, Kawano H, Soejima H, et al.:山口大学医学部附属病院総合診療

Plasma thioredoxin levels in patients with

医学分野・教授39

unstable angina. Int J Cardiol. 99:225-31., 2005.
10) Miyamoto S, Kawano H, Hokamaki J, et al.:Increased plasma levels of thioredoxin inpatients with glucose intolerance. Intern Med.
2005;44:1127-1132
11) Shimano M, Shibata R, Inden Y, et al.: Reactive
oxidative metabolites are associated with atrial
conduction disturbance in patients with atrial
fibrillation. Heart Rhythm. 2009;6:935-40.
12) Cesarone MR, Belcaro G, Carratelli M, et al. A
simple test to monitor oxidative stress. Int
Angiol. 1999;18:127-130.
13) Iamele L, Fiocchi R, Vernocchi A. Evaluation of
an automated spectrophotometric assay forreactive oxygen metabolites in serum. Clin
Chem Lab Med. 2002;40:673-676.
14) Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, et al.:Digital assessment of endothelial function andischemic heart disease in women. J Am Coll
Cardiol. 2010;55:1688-1696.

40大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討―”uncomplicated”な B 型大動脈解離に対するステントグラフト内挿術の検討―

国立循環器病研究センター血管外科・部長

松 田

均

国立循環器病研究センター血管外科・医員

大 村 篤 史I．緒 言

方、長期的な危険性が軽減されるとはいえ、あくまで破裂・虚血・持続する疼痛を伴った”complicated”「予測される」危険性に対する手術であり、安全性やな急性 B 型大動脈解離に対する胸部ステントグラフト

有効性についての検証が必要である。

内挿術(TEVAR)によるエントリー閉鎖の良好な治療結”uncomplicated”な B
果が報告されてきた。1 しかし、Ⅱ．対象・方法型大動脈解離に対する TEVAR については、長期的な2007 年から 2017 年までに、破裂・虚血・持続する瘤化防止効果が INSTEAD-XL trial により報告されて疼痛などを伴わない”uncomplicated”な B 型大動脈

いるが 2,3、その適応については未だ議論の余地がある。

解離に対して TEVAR を施行した 60 症例(68+11 歳、当初、内科的治療が導入された B 型大動脈解離が数

男性 47 例)を対象とした。TEVAR によるエントリー

年の経過を経て拡大した場合には、下行大動脈から腹閉鎖の適応は１)偽腔が開存し大動脈径が 40mm 以上

部大動脈に及ぶ人工血管置換術が施行される。我々は、であった症例（偽腔開存型）が 40 例、２)エントリー

比較的良好な治療成績 4-7 や手技上の工夫 8,9 について周囲の限局性の偽腔の開存（Ulcer Like Projection、以

報告してきたが、特に胸腹部大動脈瘤として手術を行

下 ULP 型）を認めた症例が 20 例であった。
対象期間のうち 2012 年以降は、原則として B 型大う場合に、手術侵襲が甚大であることは論を待たず、動脈解離の発症後半年以内に TEVAR を施行することその適応には慎重にならざるを得ない。
胸腹部大動脈瘤に対する低侵襲治療法としては、分にしたが、それ以前の症例も含めて 27 例(45%)におい

枝型ステントグラフトを用いた血管内治療が報告されて発症後 6 カ月以降に TEVAR が施行されていた。

ているが 10、本邦ではデバイスの入手が困難である。

原則として半年後、1 年後に造影 CT を撮影し、以後

我々は、腹部主要分枝へのバイパス手術を併用したハ

1 年毎に単純 CT もしくは造影 CT を撮影した。CT にイブリッド手術 11 も施行してきたが、開腹による複雑よる大動脈径は①中枢側ランディングゾーン、②末梢なバイパス手術は、体外循環や開胸、横隔膜切開を要側ランディングゾーン、③腹腔動脈分岐部レベル、④

しない点で低侵襲ではあるものの、長期成績を勘案す

腎動脈下腹部大動脈、で計測した。

ると最善の方法とは言い難い。

Ⅲ. 結 果従来の大動脈瘤に対する外科治療の適応が「差し迫った致死的な大動脈瘤破裂の防止」であったのに対し、”病院死亡は 1 例(1.6%)であった。脳梗塞や脊髄梗塞

uncomplicated”な B 型大動脈解離に対する TEVARなどの中枢神経系の合併症をきたした症例は無かった。

によるエントリー閉鎖の目的は「将来に予測される瘤

平均観察期間は 21+20 カ月(最長 108 カ月)で、3 年化の予防」である。12 これにより、厳重な follow up に後の生存率は 91.1+4.4%であった。
ULP 型では観察期間中にすべての ULP の消失が観おける患者の負担は軽減され、甚大な手術侵襲を伴う察された。

手術に必要な医療資源の効率的な運用につながる。一41

偽腔開存型の大動脈径は、中枢側ランディングゾー

ステントグラフトが使用されていた。以後は、５~10%ンで42.1±5.4mm から35.7±5.6mm に有意に(P<0.01)の oversize に留めることとし、新たな逆行性 A 型大動に縮小したが、末梢側ランディングゾーンでは脈解離の発生は見られていない。

38.3±7.7mm から 37.4±11.0mm と有意な縮小は認め

一方、末梢側ランディングゾーンは下行大動脈の真られなかった(P=0.45)。

腔が直線的に走行している場所とするように心がけているが、新たな内膜亀裂の発生が 2 例で認められた。
いずれも、1 年以上経過して、偽腔の血栓閉塞が得られたのち、大動脈の走行がわずかながら変化したために、ステントグラフトが大弯側の大動脈壁と平行になっていない状態となって発生していた。大動脈用のステン
トの留置（PETTICOAT 法）14 による予防についても検討する必要がある。
偽腔の血栓閉鎖については、INSTEAD-XL trial により報告されており、今回の症例の一部についての検討でも、同様の有用性が認められている。15 しかし、偽腔の血栓閉塞が得られない遠位下行大動脈以下の拡大に対する再手術例が認められており、今後、
PETTICOAT 法の積極的な導入や、残存するリエント
リーの閉鎖などを試みる必要があると考えている。

Ⅴ．結 論”uncomplicated”な B 型大動脈解離に対するTEVAR の治療成績は比較的満足のいくものであったが、ステントグラフトの oversize や留置部位などの課
ステントグラフト留置部では全例で偽腔の血栓閉塞

題も指摘できた。さらに長期の観察により、安全性とが見られたが、ステントグラフト留置部より遠位の偽有効性を確認する必要がある。

腔の血栓閉塞は 81%症例で認められた。
新たな大動脈解離の発生や瘤拡大のため追加手術をⅥ．研究協力者要した症例は 7 例(人工血管置換術 3 例、TEVAR4 例)佐々木啓明

であった。原因は、中枢側ランディングゾーンからの国立循環器病研究センター
心臓血管外科医長

逆行性大動脈解離 1 例、末梢側ランディングゾーンの上原 京勲

国立循環器病研究センター

清家 愛幹

国立循環器病研究センター

内膜亀裂 2 例、ステントグラフト留置部より遠位の大心臓血管外科医師

動脈拡大 2 例、A 型大動脈解離 1 例、Type Ia エンド
リーク 1 例であった。3 年後の大動脈事故回避率は心臓血管外科医師

77.1±8.2%であった。

大村 篤史

国立循環器病研究センター
心臓血管外科医師

Ⅳ．考 察

井上 陽介

”uncomplicated”な B 型大動脈解離に対する中期

国立循環器病研究センター
心臓血管外科医師

成績は比較的満足のいくものであったが、研究期間が福田 哲也

短く、瘤化防止についてはさらに長期間の観察が必要

国立循環器病研究センター
放射線科部長である。
TEVAR 後の逆行性 A 型解離の原因については、ス

向原 伸彦

県立姫路循環器病センター院長

村上 博久

県立姫路循環器病センター

テントグラフトの oversize が最も有力な原因とされて心臓血管外科部長いる。13 今回の症例の中でも逆行性解離を 1 例認めた

野村 佳克

が、通常の大動脈瘤同様の 20%以上の oversize となる

県立姫路循環器病センター
心臓血管外科医師42

麻田 達郎
顔邦男

北播磨総合医療センター

with target reconstruction of the Adamkiewicz

心臓血管外科顧問

artery.

北播磨総合医療センター

2015;20:605-610.

Cardiovasc

ThoracSurg8) Uehara K, Matsuda H, Minatoya K, et al. Simple

心臓血管外科部長
山田 章貴

Interact

北播磨総合医療センター

identification of the Adamkiewicz artery in

心臓血管外科主任医長

extended thoracoabdominal aortic aneurysm
repair. Ann Thorac Surg 2017;103:567-569.
9) Uehara K, Matsuda H, Minatoya K, et al. Chest

Ⅶ．参考文献1) JCS Joint Working Group. Guidelines forclosure after rib-cross thoracotomy for

Diagnosis and Treatment of Aortic Aneurysm

descending and thoracoabdominal aortic

and Aortic Dissection (JCS 2011). Circ J

aneurysm repair. Clin Case Rep 2017;5:1188-

2013;77:789-828.

1189.

2) Nienaber CA, Kische S, Rousseau H, et

10) Roselli EE, Greenberg RK, Pfaff K, et al.

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type B aortic dissection: long-term results of theaortic aneurysms. J Thorac Cardiovasc Surg.

randomized investigation of stent grafts in aortic

2007;133:1474-1482.

dissection trial. Circ Cardiovasc Interv. 2013;11) Patel HJ, Upchurch GR Jr, Eliason JL, et al.

6:407-16.

Hybrid debranching with endovascular repair

3) Nienaber CA, Rousseau H, Eggebrecht H, et al.

for thoracoabdominal aneurysms: a comparison

INSTEAD Trial. Randomized comparison ofwithstrategies for type B aortic dissection: the2010;89:1475–1481.

INvestigation of STEnt Grafts in Aortic
Dissection(INSTEAD)

trial.

open

repair.

Ann

ThoracSurg12) Matsuda H. Treatment of uncomplicated type B

Circulation.

aortic dissection. Gen Thorac Cardiovasc Surg.

4) Omura A, Minatoya K, Matsuda H, et al. Early

13) Canaud L, Ozdemir BA, Thompson MM, et al.

and late outcomes of open repair for dissecting

Retrograde aortic dissection after thoracic

aneurysms of the descending or thoraco-endovascular aortic repair. Ann Surg.

abdominal aorta. Interact Cardiovasc Thorac

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2017;65:74-79.

Surg 2017;25:950-957.

14) Melissano G, Bertoglio L, Rinaldi E, et al. Volume5) Minatoya K, Seike Y, Kobayashi J, et al. Straight
incisionforextendeddescending

changes in aortic true and false lumen after the“PETTICOAT” procedure for type B aorticandthoracoabdominal aortic replacement: novel anddissection. J Vasc Surg. 2012; 55: 641-51.

simple exposure with rib-cross thoracotomy.

15) 石垣隆弘、松田均、川崎竜太、他. 無症候性 B 型大Interact Cardiovasc Thorac Surg 2016;23:367-

動脈解離に対する TEVAR. 脈管学会雑誌 55:59-

370.

64,2015.

6) Tanaka H, Ogino H, Minatoya K, et al. The
impact of preoperative identification of the
Adamkiewicz

arteryon

descendingandthoracoabdominal aortic repair: A JApanesestudy of Spinal cord Protection in descending
and thoracoabdominal Aortic Repair (JASPAR)J Thoracic Cardiovasc Surg 2016;151:122-128.
7)

Tanaka H, Minatoya K, Kobayashi J, et al.
Recent thoracoabdominal aortic repair outcomesusing moderate to deep hypothermia combined43公益財団法人循環器病研究振興財団

研究助成業績報告集 2017（平成 29）年度

2018 年 発行
発行

公益財団法人循環器病研究振興財団〒565-8565

電

話

大阪府吹田市藤白台５丁目７番１号

06-6872-0010