平成 29 年度

次世代医療機器・再生医療等製品
評価指標作成事業
再生医療審査 WG 報告書

再生医療審査 WG 座長

東京医科大学

松村

形成外科学講座

一

目次

I.

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業再生医療審査 WG
平成 29 年度委員名簿II.

平成 29 年度会議議事概要

III. ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標 (案)IV. 調査事項
1. 同種由来の培養表皮シートの実用化

坂本道治

2. 表皮水疱症を取り巻く環境と国内外の新規治療法

新熊悟

3. 表皮細胞以外の細胞製品の動向
・難治性四肢潰瘍の治療としての末梢血生体外培養増殖単核球(MNC-QQ)
細胞移植

田中

里佳

・ヒト（同種）脂肪組織由来間葉系幹細胞(ALLO-ASC)シートについて
イシンファーマ株式会社
・表皮水疱症に対する他家骨髄間葉系幹細胞移植治療

玉井克人

・DERMAGFAFT®に関する調査報告

事務局

・KALODERM®に関する調査報告

事務局

・EpiFix®に関する調査報告

Takehito Itoh4. セルバンクに関して
V.

参考資料

1. 平成 20 年 9 月 12 日付薬食発第 09120006 号厚生労働省医薬食品局長通知「ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」

I. 次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再生医療審査 WG 平成 29 年度委員名簿

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再 生 医 療 審 査 W G 平 成 29 年 度 委 員 名 簿

座長
松村 一

東京医科大学

形成外科学分野

主任教授

委 員 （五十音順）
梅澤明弘
国立成育医療研究センター 研究所 副所長
菊池明彦
東京理科大学 基礎工学部 材料工学科 教授
新熊 悟
新潟大学 医歯学総合病院 皮膚科 准教授
藤田靖幸
北海道大学大学院医学研究科 皮膚科学分野 講師
森本尚樹
関西医科大学 形成外科学講座 准教授

厚生労働省
稲角嘉彦
厚生労働省
黒岩健二
厚生労働省
冨士原海太 厚生労働省

医療機器審査管理課再生医療等製品審査管理室
医療機器審査管理課再生医療等製品審査管理室
医療機器審査管理課医療機器係 係員

課長補佐
再生医療等製品基準係長

独立行政法人医薬品医療機器総合機構
河西正樹
医薬品医療機器総合機構 再生医療製品等審査部 審査専門員
吉田貴明
医薬品医療機器総合機構 再生医療製品等審査部 審査専門員
宮崎生子
医薬品医療機器総合機構 規格基準部 部長
松岡厚子
医薬品医療機器総合機構 規格基準部医療機器基準課 テクニカルエキスパート

オブザーバー
伊藤弓弦
産業技術総合研究所
廣瀬志弘
産業技術総合研究所

創薬基盤研究部門
健康工学研究部門

幹細胞工学研究グループ 研究グループ長
生体材料研究グループ 主任研究員

国立医薬品食品衛生研究所（事務局）
佐藤陽治
国立医薬品食品衛生研究所 再生・細胞医療製品部
澤田留美
国立医薬品食品衛生研究所 再生・細胞医療製品部
河野 健
国立医薬品食品衛生研究所 再生・細胞医療製品部

部長
第二室
第四室

室長
室長

II. 平成 29 年度 WG 会議議事概要

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再生医療審査 WG 平成 29 年度第一回会議議事録（概要）1. 開催日時：2017 年 9 月 12 日（木）18 時 30 分〜20 時 30 分
2. 開催場所：オフィス東京

L4 会議室

3. 出席者（敬称略）
委員：松村
菊池

一（東京医科大学）、梅澤明弘（国立成育医療研究センター研究所）、

明彦（東京理科大学）、新熊学、）森本
厚生労働省：稲角悟（新潟大学）、藤田靖幸（北海道大尚樹（関西医科大学）
嘉彦、黒岩

医薬品医療機器総合機構：河西産業技術総合研究所：伊藤

健二
正樹、吉田

弓弦、廣瀬

貴明、宮崎

生子、松岡

厚子

陽治、澤田

留美、河野

健

志弘

事務局（国立医薬品食品衛生研究所）：佐藤

4. 配布資料
1. 平成 29 年度第一回委員会議事次第
2. 平成 29 年度委員名簿
3. 次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業について
4. 再生医療審査 WG 平成 28 年度報告とこれまでの評価指標の内容について
5．再生医療審査 WG 平成 29 年度活動内容
6．ヒト（自己）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（案）パブコメ版
7. ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針
8. 平成 26 年度「再生医療の産業化に向けた評価基盤技術開発事業（再生医療等の産業化に向けた評価手法等の開発）」原料細胞の入手等に関する調査等報告書
9. 「同種培養表皮シートの実用化に関する調査」（松村 一、森本尚樹）

平成 28 年度次世代医療機器評価指標作成事業 再生医療審査 WG 報告書
告書

5. 議事内容①次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業について厚生労働省

稲角課長

補佐より説明があった。
②平成 28 年度までの再生医療審査 WG の活動内容及び今年度の活動計画について、事務局より説明があった。
③平成 29 年度の座長及び委員による自己紹介が行われた。座長・委員は下記の通り（敬
称略）
座長
松村

一

東京医科大学病院

形成外科

主任教授

委員（五十音順）
梅澤明弘
菊池明彦
新熊 悟
藤田靖幸
森本尚樹

国立成育医療研究センター 研究所 副所長
東京理科大学 基礎工学部 材料工学科 教授
新潟大学 医歯学総合病院 皮膚科 准教授
北海道大学大学院医学研究科 皮膚科学分野 講師
関西医科大学 形成外科学講座 准教授④平成 29 年度の活動方針について討議した。
今年度は重症皮膚疾患（広範囲熱傷、巨大色素性母斑、表皮水疱症）及び非重症皮膚疾患（採皮部、広範囲でない II 度熱傷、III 度熱傷）（難治性潰瘍含めない）の治療を目的としたヒト同種培養表皮細胞シートの評価指標を作成する。また表皮細胞以外の細胞製品の動向について調査を行う。
⑤作業分担について話し合われた。
(1)評価指標に関して
臨床試験；
・広範囲熱傷；松村座長
・色素性母斑；森本委員・表皮水疱症；新熊委員、藤田委員
・採皮部、II 度熱傷、III 度熱傷；松村座長、森本委員
品質管理関係；梅澤委員、菊池委員、事務局(2)調査に関して
難治性潰瘍の治療を目的とした生体外末梢単核球注射（MNC-QQ）の臨床研究の状況について順天堂大学の田中先生、表皮水疱症の治療を目的としたテムセル HS
注の治験について大阪大学の玉井先生に原稿を依頼する（事務局）。
イノシンファーマ（株）が行う ALLO-ASC の治験については藤田委員に調査していただく。海外製品に関しての調査は事務局が行う。

⑥第二回会議で、京都大学の坂本先生に同種培養表皮シートの実用化についての講演をお願いする（事務局）。第三回会議で、表皮水疱症について新熊委員又は藤田委員に講演していただく。
⑦J-TEC 井家様に同種の培養表皮製品のセルバンクについてヒアリングを行う（事務局）。
⑧今後の会議日程
第二回会議 ： 平成 29 年 10 月 26 日（木）18-20 時 オフィス東京 L4 会議室
第三回会議 ： 平成 29 年 11 月 30 日（木）18-20 時 オフィス東京 L4 会議室
第四回会議 ： 平成 30 年 1 月 11 日（木）18-20 時 オフィス東京

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再生医療審査 WG 平成 29 年度第二回会議議事録（概要）2. 開催日時：2017 年 10 月 26 日（木）18 時 00 分〜20 時 00 分
2. 開催場所：オフィス東京

L2 会議室

3. 出席者（敬称略）
委員：松村
菊池

一（東京医科大学）、梅澤明弘（国立成育医療研究センター研究所）、

明彦（東京理科大学）、新熊学、）森本
京都大学：坂本悟（新潟大学）、藤田靖幸（北海道大尚樹（関西医科大学）
道治

厚生労働省：冨士原

海太

医薬品医療機器総合機構：河西産業技術総合研究所：伊藤

正樹、宮崎

弓弦、廣瀬

生子、松岡

厚子

陽治、澤田

留美、河野

志弘

事務局（国立医薬品食品衛生研究所）：佐藤健

4. 配布資料
1. 平成 29 年度第二回委員会議事次第
2. 平成 29 年度第一回委員会議事録（概要）3. 坂本先生ご発表資料
4. ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（たたき台）
5. 臨床試験（治験）―広範囲熱傷、深達性 II 度熱傷・III 度熱傷（たたき台）
6. 調査：表皮細胞以外の細胞製品の動向 進捗報告
7. ヒト（自己）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（案）パブコメ版
8. ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針
9. 平成 28 年 6 月 30 日付薬生機審発 0630 第 1 号「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 2「ヒト（同種）iPS（様）細胞加工製品を用いた関節軟骨再生に関する評価指標」

5. 議事内容①京都大学

坂本道治先生より「同種由来の培養表皮の実用化」についてご講演いただき、その後、発表内容について質疑応答がなされた。

②配布資料 4 ［ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（たたき台）］、配布資料 5［臨床試験（治験）―広範囲熱傷、深達性 II 度熱傷・III 度熱傷（たたき台）］
について全委員で討議した。
・主な討議内容
・対象製品は「再生医療等製品」とし、細胞を死滅させた乾燥製品は対象としない。
・自己の場合は、製品として「生細胞」のシート状のものであったが、同種の場合は「凍結」させた製品が主であると考える。
「加工した表皮細胞の特性解析」に細胞の凍結について追記する（事務局担当）
・用語の定義に「深達性 II 度熱傷」、「III 度熱傷」、「皮膚分層欠損層（採皮部）」を加える（松村座長担当）
・ドナー由来、製造工程における外来性ウイルス混入のリスクについて追記する（事務局担当）
・ドナーの適格性について、指針と同じ表現になるかもしれないが追記する（事務局担当）・非臨床安全性試験の造腫瘍性試験に「既定の培養期間を超えて培養した細胞について、目的外の形質転換、不死化が起こっていないことを確認」を追記する。
・II 度、III 度熱傷の治験の症例に関して、熱傷の具体的な面積については記載しない。
・上皮化率の評価時期は移植後 4,8 週後とし、「望ましい」という表現にする。
・次回会議までに臨床試験（治験）の巨大色素性母斑の部分を森本委員、表皮水疱症の部分を藤田委員に記載していただく。
③第三回会議で新熊委員に表皮水疱症関連のご講演をいただく。
④今後の会議日程
第三回会議 ： 平成 29 年 11 月 30 日（木）18-20 時 オフィス東京 L4 会議室
第四回会議 ： 平成 30 年 1 月 11 日（木）18-20 時 オフィス東京 L2 会議室

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再生医療審査 WG 平成 29 年度第三回会議議事録（概要）3. 開催日時：2017 年 11 月 30 日（木）18 時 00 分〜20 時 00 分
2. 開催場所：オフィス東京

L4 会議室

3. 出席者（敬称略）
委員：松村
菊池

一（東京医科大学）、梅澤明弘（国立成育医療研究センター研究所）、

明彦（東京理科大学）、新熊学、）森本
厚生労働省：黒岩悟（新潟大学）、藤田靖幸（北海道大尚樹（関西医科大学）
健二

医薬品医療機器総合機構：河西正樹、吉田事務局（国立医薬品食品衛生研究所）：佐藤

貴明
陽治、澤田

留美、河野

健

4. 配布資料
1. 平成 29 年度第三回委員会議事次第
2. 平成 29 年度第二回委員会議事録（概要）3. 新熊先生ご発表資料
4. ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（たたき台修正及び確認）
5. 臨床試験（治験）―広範囲熱傷、深達性 II 度熱傷・III 度熱傷（確認）、先天性巨大
色素性母斑、表皮水疱症（たたき台）
6．調査：表皮細胞以外の細胞製品の動向
7. ヒト（自己）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（案）パブコメ版
8. ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針
9. 平成 28 年 6 月 30 日付薬生機審発 0630 第 1 号「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 2「ヒト（同種）iPS（様）細胞加工製品を用いた関節軟骨再生に関する評価指標」

5. 議事内容①新熊委員より「表皮水疱症を取り巻く環境と国内外の新規治療法」についてご講演いただき、その後、発表内容について質疑応答がなされた。
②配布資料 4 ［ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（たたき台修正及び確認）］、配布資料 5［臨床試験（治験）―広範囲熱傷、深達性 II 度熱傷・III 度熱傷（確認）、先天性巨大色素性母斑、表皮水疱症（たたき台）］について全委員で討議した。
・主な討議内容
・「ドナーの選択基準、適格性」で、シャーガス病の検査は評価指標には書かない。
・「細胞のバンク化」のウイルス検査について、具体的なウイルス名は書かず、「必要なウイルス否定試験を行う」という表現にする。
・「臨床有効性評価」ア.臨床情報において、先天性巨大色素性母斑と表皮水疱症には治療歴を入れる。表皮水疱症において、真皮再構築の有無について
広範囲熱傷と同様の項目を加える。
・「臨床有効性評価」イ.有効性の評価の表皮水疱症において、「症例あたりの移植回数」を「部位あたりの移植回数」とする。使用枚数は書かない。
「培養された同種表皮シート」を「移植された」に変更する。「移植後 6 か月程度」
ではなく「1 年程度」にする。生検については書かない。
・熱傷、色素性母斑、表皮水疱症、全体において移植した自己の細胞が生着する場合を「表皮形成率」と表現する。同種の細胞を移植する場合は、移植した細胞が生着するわけではないので、「上皮化率」と表現する。
③1 月 11 日（木）に開催予定であった第四回会議はキャンセルし、メールベース
で修正を行う。必要であれば、2 月 1 日（木）に開催する。

III. ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（案）

1. はじめに
2. 本評価指標の対象
3. 本評価指標の位置づけ
4. 用語の定義
5. 評価に当たって留意すべき事項(1) 原料等(2) 製造工程において特に注意が必要な事項(3) 製品の品質管理(4) 製品の安定性試験(5) 非臨床試験(6) 臨床試験（治験）ヒト（同種）表皮（皮膚）再生に関する評価指標（案）１．はじめに再生医療等製品（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（昭和 35 年法律第 145 号）第 2 条第 9 項に規定する「再生医療等製品」をいう。以下同じ。）のうち、ヒト（同種）細胞加工製品の品質及び安全性を確保するための基本的な技術要件は、平成 20 年 9 月 12 日付け薬食発 0912006 号厚生労働省医薬食品局長通知（以下｢ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の指針｣という。）に定められているところである。
本評価指標は、ヒト（同種）皮膚組織由来細胞加工製品のうち特に皮膚疾患の治療を目的として皮膚に適用される再生医療等製品について、上述の基本的な技術要件に加えて留意すべき事項を示すものである。
２. 本評価指標の対象
本評価指標は、ヒト（同種）皮膚組織由来細胞加工製品のうち特に皮膚疾患の治療を目的として皮膚に適用されるヒト（同種）表皮由来細胞シートについて、基本的な技術要件に加えて品質、有効性及び安全性の評価にあたって留意すべき事項を示すものである。
３．本評価指標の位置づけ
本評価指標は、技術開発の著しいヒト（同種）皮膚組織由来細胞加工製品を対象とするものであることを勘案し、留意すべき事項を網羅的に示したものではなく、現時点で考えられる点について示している。よって、今後の更なる技術革新や知見の集積等を踏まえ改訂されるものであり、申請内容に関して拘束力を有するものではない。
製品の評価に当たっては、個別の製品の特性を十分理解した上で、科学的な合理性をもって柔軟に対応することが必要である。
なお、本評価指標の他、国内外のその他の関連ガイドラインを参考にすることも考慮すべきである。
４．用語の定義
本評価指標における用語の定義は、「ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の指針」の定義による他、以下のとおりとする。
（１）皮膚組織：皮膚とは体表を覆う臓器であり、表皮、真皮、皮下組織の 3 層からなる。
本評価指標においては、皮膚組織を、「皮下組織を除いた表皮と真皮を含む組織」と定義する。
（２）表皮細胞：表皮を構成する扁平上皮細胞を「表皮細胞」と定義する。なお、表皮には、表皮細胞以外に、血液幹細胞由来のランゲルハンス細胞や神経堤由来のメラノサイ

トなどが存在する。
（３）重症熱傷：自家植皮のための恵皮面積が十分に確保できない重篤な熱傷を「重症熱傷」と定義する。具体的には、受傷面積として深達性Ⅱ度熱傷創及びⅢ度熱傷創の合計面積が体表面積の 30%以上の熱傷を念頭に置く。
（４）Ⅱ度熱傷：真皮層までの損傷が加わった熱傷で、水疱が形成される。Ⅱ度熱傷は浅
達性Ⅱ度熱傷と深達性Ⅱ度熱傷に分類される。
（５）浅達性Ⅱ度熱傷：真皮層の表層部までに損傷が加わった熱傷ある。水疱底の真皮が赤色を呈している。通常 1-2 週で上皮化し治癒する。 一般に 肥厚性瘢痕を残さない。
（６）深達性Ⅱ度熱傷：真皮層の半分の深さ以上に損傷が加わった熱傷ある。水疱底の真皮が白色で貧血状を呈している。 通常 3-4 週間を要して上皮化し治癒するが． 肥厚性瘢痕や瘢痕拘縮を残す可能性が大きい。このため、植皮術の適応となることもある。
（７）Ⅲ度熱傷：皮膚全層が損傷された熱傷で、白色レザー様、または褐色レザー様となったり、完全に皮膚が炭化した熱傷も含む。受傷部位の辺縁からのみ上皮化するので、一定以上の面積では、植皮術の適応となる。
（８）先天性巨大色素性母斑：生下時より巨大な色素性母斑が存在する疾患と定義する。
巨大、については明確な定義がされていないが、直径 20cm 以上（成人時に）である母斑、体表面積の 5%以上、10%以上、頭頸部では体表面積の 1%以上である母斑などの定義がある。
（９）表皮水疱症：表皮水疱症は、皮膚の表皮および表皮真皮境界部に分布するタンパクをコードする遺伝子の変異に伴い、表皮もしくは表皮下に水疱を生じる遺伝性疾患群である。日常生活で外力の加わる部位に水疱や潰瘍を反復して生ずることを主な臨床症状とする。電子顕微鏡観察による水疱形成部位は、①基底細胞内（単純型）、②透明帯（接合部型）、③基底板下方（栄養障害型）のいずれかであることが多い（括弧内はそれぞれの病型（三大病型）を示す）。遺伝形式、臨床症状、電子顕微鏡所見、免疫蛍光抗体法による皮膚基底膜タンパクの発現所見に基づき病型診断される。遺伝子変異検査は診断に必須ではない。
（１０）皮膚分層欠損創（採皮部）：表皮から真皮層までの欠損があり、真皮の一部が残存している創傷である。分層植皮を採取した採皮創も分層皮膚欠損創である。
（１１）原材料：再生医療等製品の製造に使用する原料又は材料の由来となるものをいう。
（生物由来原料基準（平成 15 年厚生労働省告示第 210 号）の定義と同じ）（１２）原料等：原料若しくは材料又はそれらの原材料をいう。（生物由来原料基準（平成15 年厚生労働省告示第 210 号）の定義と同じ）（１３）セル・バンク：均一な組成の内容物をそれぞれに含む相当数の容器を集めた状態
で、一定の条件下で保存しているものである。個々の容器には、単一の細胞プールから分注された細胞が含まれている。（ICH-Q5D「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析」について（平成12 年 7 月 14 日付け医薬審第 873 号厚生省医薬安全局審査管理課長通知）の定義と同
じ）（１４）クロスコンタミネーション：サンプル間の混入のこと。交叉汚染とも呼ばれる。
製造に用いられる原料の間、中間体の間等での混入を意味する。例えば、あるセル・バンクに由来する細胞に別のセル・バンクに由来する細胞が混入する場合や、ウイルス不活化後の原料に不活化前の原料が混ざってしまう場合等が挙げられる。
（１５）細胞シート：細胞同士が直接、あるいは間接的に結合してシート状の形態を呈しているものをいう。
５．評価に当たって留意すべき事項
本評価指標は、ヒト皮膚組織又はヒト表皮細胞を原料として製造所に受け入れ、これを製造所においてセル・バンク・システムを構築し、加工して製造されたヒト（同種）表皮由来細胞シートを重症熱傷、先天性巨大色素性母斑、表皮水疱症、深達性Ⅱ度熱傷・Ⅲ度
熱傷、皮膚分層欠損創（採皮部）の治療を目的として皮膚に適用することを想定している。
（１）原料等原料（ヒト皮膚組織又はヒト表皮細胞）及び材料（ウシ血清、フィーダー細胞等）、
さらにそれらの製造に用いられる原材料の管理項目については、最終製品に求められる品質が確保できるよう設定することが原則となるが、その原料等を用いても最終製品に安全上の懸念が生じないよう、原料等の品質（無菌性、不純物等）についても考慮し設定することが求められる。ウイルス等の外来性感染性物質の混入リスクについては、「生物由来原料基準」に基づいて必要な情報を得た上で、そのリスクが管理できるよう管理
項目を設定する。「生物由来原料基準」の規制対象となる原料等の範囲は、「生物由来原料基準の運用について」（平成 26 年 10 月 2 日付け薬食審査発 10021 第 1 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長、薬食機参発 1002 号第 5 号厚生労働省大臣官房参事官（医療機器・再生医療等製品審査管理担当）通知）を参照すること。
①

ドナーの選択基準、適格性ドナーが倫理的に適切に選択されたことを示すこと。また、年齢、性別、民族学
的特徴、病歴、健康状態、採取細胞・組織を介して感染する可能性がある各種感染症に関する検査項目、免疫適合性等を考慮して選択基準、適格性基準を定め、その妥当性を明らかにすること。
特に B 型肝炎（HBV）、C 型肝炎（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、
成人 T 細胞白血病（HTLV）、パルボウイルス B19 感染症については、問診及び検査（血清学的試験や核酸増幅法等）により否定すること。また、サイトメガロウイル
ス（CMV）感染、エプスタイン・バーウイルス（EBV）感染及びウエストナイルウ
イルス（WNV）感染については必要に応じて検査により否定すること。
この他、次に掲げるものについては既往歴、問診等の診断を行うとともに、輸血、移植医療を受けた経験の有無等からドナーとしての適格性を判断すること。
・梅毒トレポネーマ、クラミジア、淋菌、結核菌等の細菌による感染症
・敗血症及びその疑い・悪性腫瘍
・重篤な代謝及び内分泌疾患
・膠原病及び血液疾患
・肝疾患
・伝達性海綿状脳症及びその疑い並びにその他の認知症②

ドナーに関する記録原料となる細胞・組織について、安全確保有上必要な情報が確認できるよう、ドナーに関する記録が整備、保管されていること。また、その具体的方策を示すこと。

③

ヒト皮膚組織の採取
ヒト皮膚組織の採取部位の選定理由、採取方法を示し、これらが科学的及び倫理的に適切に選定されたものであることを明らかにすること。採取方法については、用いられる器具、微生物汚染防止、取り違えやクロスコンタミネーション防止のための方策等を具体的に示すこと。

④ フィーダー細胞
フィーダー細胞を使用する場合には、ICH-Q5D「「生物薬品（バイオテクノロジー
応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析」について」、「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」（平成 28 年 6月 13 日付け医政研発第 0613 第 1 号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知）及び「「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」に基づく 3T3J2 株
及び 3T3NIH 株をフィーダー細胞として利用する上皮系の再生医療への指針」を参考にして品質評価を行い、フィーダー細胞からの細菌、真菌、ウイルス、異常プリオン等の混入・伝播を防止する策を講じるとともに、使用時の増殖能不活化方法及び細胞密度等の条件について明らかにすること。ただし、例えば既に臨床使用されている
ヒト細胞・組織製品の製造に使用され、その特性や微生物学的安全性等について評価が定まっているフィーダー細胞と同一の細胞を利用する場合には、その妥当性を示すことによってウイルス否定試験等、試験の一部を省略することができる可能性がある。
（２）製造工程において特に注意が必要な事項
最終製品であるヒト（同種）表皮由来細胞シートの製造にあたっては、製造方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を以下の項目で検証し、一定の品質を保持すること。
① ロット構成の有無とロットの規定
最終製品及び中間製品がロットを構成するか否かを明らかにすること。ロットを構成する場合には、ロットの内容について規定しておくこと。

② 製造方法
ヒト皮膚組織又はヒト表皮細胞の製造所への受入れから、出発原料となるヒト表皮細胞のセル・バンク・システム構築までの履歴、及び表皮細胞の培養工程等を経て、最終製品に至る製造方法の概要を示すとともに、具体的な処理内容及び必要な工程管
理、品質管理の内容を明らかにすること。
a）受入検査採取したヒト皮膚組織又はヒト表皮細胞について、製造所への受入のための試験検査の項目（例えば、目視検査、顕微鏡検査、細胞の生存率、細胞の特性解析、細菌、
真菌、ウイルス等の混入の否定等）と各項目の判定基準を設定すること。また、(ア)
組織運搬状況の確認（断熱容器に封印されているか、発送から何時間かかっているか等）及び(イ)皮膚組織の外観の確認（運搬用チューブの破損・液漏れはないか、皮膚組織が組織運搬液中に浸漬されているか、運搬液に汚染が無いか等）を行うこと。
b）細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去
採取したヒト皮膚組織又はヒト表皮細胞について、表現型、遺伝形質、特有の機能等の特性、細胞生存率及び品質に影響を及ぼさない範囲で、必要かつ可能な場合は細菌、真菌及びウイルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。当該処理に関する方策と評価方法について明らかにすること。
c）細胞のバンク化製造所に受入れたヒト皮膚組織又はヒト表皮細胞からセル・バンクを作製する方法
及びセル・バンクの特性解析、保存・維持・管理方法・更新方法その他の各作業工程及び試験に関する手順等について詳細を明らかにし、その妥当性を示すこと。
ICH-Q5D 等を参考とすること。ただし、より上流の過程で評価されていることに起因する正当な理由により検討事項の一部を省略することは差し支えない。製造工程中のドナーに起因しないリスク、特にウイルス汚染に関しては、マスター・セル・バンク（MCB）及び規定の培養期間を超えて培養した細胞において、必要なウイルス否定試験を行う。
d）製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策
最終製品であるヒト（同種）表皮由来細胞シートの製造に当たっては、製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーションの防止が重要であり、工程管理における防止対策を明らかにすること。
③ 加工した表皮細胞の特性解析
加工した表皮細胞については、加工に伴う変化や目的外細胞の混入を調べるために、
例えば、形態学的特徴、増殖特性、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、核型、その他適切な遺伝型又は表現型の指標を解析するとともに、必要に応じて機能解析を行うこと。皮膚組織から作られる表皮細胞シートの場合、ランゲルハンス細胞、
メルケル細胞、線維芽細胞、脂肪細胞、フィーダー細胞（フィーダー細胞を使用した

場合）等の混入が考えられる。
また、培養期間の妥当性及び細胞の安定性を評価するために、予定の培養期間を超えて培養した細胞において目的外の変化がないことを示すこと。異常増殖細胞や形質転換細胞の検出法としては、増殖特性解析、軟寒天コロニー形成試験、免疫不全動物への皮下投与試験等あるが、いずれにしても試験系の検出限界を確認しておくことが結果の解釈において重要である。また核型分析は、皮膚組織を採取する患者の年齢や原疾患によっては、ある頻度で染色体異常が生じている場合があるので、染色体異常が認められた場合にそれが患者に起因するのか、あるいは培養に起因するのかを明らかにできるような試験計画の立案を検討すること。
（３）製品の品質管理
品質規格の設定について、治験を開始する前段階にあっては、それまでに得られた試
験検体での実測値を提示し、これらを踏まえた暫定値を示すこと。なお、出荷製品そのもの又はその一部に対して規格試験の実施が技術的に困難である場合にあっては、妥当性を示した上で並行して製造した製品を用いて規格試験を実施すること。
① 外観の確認
形状確認として、例えばシートの組織切片の作製や共焦点顕微鏡での３次元観察等
により、細胞がシートを形成していることを確認する。
② 細胞数及び生存率
細胞数を測定する方法としては、最終製品の一部を酵素処理して細胞懸濁液とし、血球計算盤やセルカウンターで測定する方法がある。生細胞率を測定する方法として、
トリパンブルーを用いた色素排除法があり、生細胞数及び死細胞数を計算することができる。
③ 確認試験
目的とする細胞・組織の形態学的特徴、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的生産
物質、その他適切な遺伝型又は表現型の指標を選択して、目的とする細胞・組織であることを確認すること。
④ 細胞の純度試験
異常増殖細胞や形質転換細胞等の目的細胞以外の細胞、フィーダー細胞の検出法及びその混入率の定量法、並びにその安全性を確認する試験方法及び判断基準を設定すること。
⑤ 製造工程由来不純物試験
ウシ血清を使用する場合は、ウシ血清アルブミン残存試験の規格を設定し、実測値をもとに規格値を設定する。動物由来成分、抗生物質等に関しては、アレルギー既往の患者に対し、本品を使用しない旨を添付文書等に記載する。
⑥ 力学的適合性試験

剥離・洗浄・移植操作に耐えうる強度を有していることを確認する。無菌性又は非破壊性を保った状態で行うことが困難でなじまない場合は、並行して製造した試験用検体を用いて実施することでも構わない。
（４）製品の安定性試験
最終製品又は重要なそれらの中間製品について、保存・流通期間及び保存形態を十分考慮して、細胞の生存率及び効能を裏付ける代替指標等を指標に実保存条件での安定性試験を実施し、貯蔵方法及び有効期間を設定し、その妥当性を明らかにすること。
特に凍結保管及び解凍を行う場合には、凍結及び解凍操作が製品の解凍後の培養可能期間や品質へ与える影響を確認すること。また、必要に応じて標準的な製造期間を超える場合や標準的な保存期間を超える長期保存についても検討し、安定性の限界を可能な範囲で確認すること。ただし、製造終了後直ちに使用するような場合はこの限りではない。
また、出発原料、中間製品及び最終製品を運搬する場合には、それぞれの条件と手順（容器、輸送液、温度管理等を含む）等を定め、その妥当性について明らかにすること。空路輸送に関しては、気圧の変化や X 線検査等による影響についても考慮すべきである。細胞を凍結状態で輸送する場合には、凍結時に使用する培地又は凍結保存液、凍結保護剤等について、製造工程で使用する材料と同様に適切に選択すること。また、非凍結状態で輸送する場合の輸送液等も同様である。製品形態又は細胞種によって、製品安定性を保つための適切な保存形態、温度条件、輸送液等が異なる可能性がある
ため、製品毎に適切な組み合わせを検討し、安定性を担保する必要がある。
（５）非臨床試験① 安全性試験（造腫瘍性試験）
最終製品の細胞がヒトでの移植部位に相当する微小環境で造腫瘍性を示すかどうかの確認のために、皮膚を欠損させた免疫不全動物へ作製した表皮細胞シートを移植する。移植細胞数としては、想定される臨床使用量に種差と個体差の安全係数を掛けた量であることが望ましい。ただし、移植細胞自体が移植部位の微小環境に大きな影響を与え、移植細胞の総数に依存してアーチファクトを生んでしまう可能性を十分考慮する必要がある。
② 最終製品の効力又は性能を裏付ける試験
技術的に可能かつ科学的に合理性のある範囲で、対象疾患に対し適切なモデル動物
等を用いて、最終製品の機能発現、作用持続性、ヒト（自己）皮膚組織由来細胞加工製品として期待される臨床効果の実現可能性（Proof-of-Concept, POC）を示すこと。
モデル動物としては、免疫不全動物に皮膚欠損創を作製したもの等が挙げられるが、最終製品の効力又は性能を示すための各疾患のモデル動物は今のところ確立されていない。
（６）臨床試験（治験）
臨床データパッケージ及び治験実施計画書は、対象疾患、目的とする効能、効果又は性能、当該治療法に期待される臨床上の位置づけ等に応じて、非臨床データ等も踏まえて計画することが必要である。一般的に臨床試験においては盲検化の有無にかかわらず、臨床試験においてより科学的に有効性及び安全性の情報を収集するためには、内部対照群を設定した比較臨床試験が望ましいが、開発している再生医療等製品の臨床上の位置
づけを踏まえた開発可能性を考慮して適切に計画されるべきである。例えば求められる評価項目（エンドポイント）も製品毎に設定する必要がある。医療現場における忍容性や倫理性を考慮し比較試験を行うことが原則であるが、単腕試験での評価も想定される。
なお、できる限り独立行政法人医薬品医療機器総合機構の RS 戦略相談又は治験相談等を利用すること。
① 臨床試験における評価技術に関する基本的考え方
臨床試験は被験者の人権の保護、安全及び福祉に関するリスク並びにデータの質に関するリスクを最小限とし被験製品による効果が最大限に評価できるように計画されるべきである。特に目的とする細胞・組織の由来、対象疾患及び適用方法等を踏まえて適切な試験デザイン及びエンドポイントを設定して実施することが推奨される。
評価項目に関しては、その最終目的に応じて主要評価項目(Primary endpoint)、 副
次的評価項目(Secondary endpoint)を設定する。有効性評価項目としては、移植後一定期間での上皮化率、長期経過での創の状態を評価する事ができる項目が含むものとする。
また、同種培養表皮シート移植においては、移植手技が効果に影響する可能性がある
ため、複数施設での治験を行うことが望ましい。さらに、同種培養表皮シートは、自家網状植皮あるいは分層皮膚欠損創の上に移植され、自己皮膚からの上皮化が完了するとともに脱落する。しかし、その自家植皮の状態や、分層欠損の深さなどによって違いが生じる。このため、代表的な幾つかの状態で効果を確認することが推奨されるが、有効性及び安全性評価を行う上で結果にバラツキが生じた場合の解釈については慎重に行うこと。
② 対象疾患a）重症熱傷
自家植皮のための恵皮面積が確保できない重篤な広範囲熱傷で、かつ、受傷面積として深達性 Ⅱ 度熱傷創及び Ⅲ 度熱傷創の合計面積が体表面積の 30%以上の熱傷が対象と考えられる 1）。
b）先天性巨大色素性母斑

体表面積の 5%以上の先天性巨大色素性母斑を有する患者が対象と考えられる。ただし、母斑の部位等によって標準的治療法の適用が困難な場合は 5％以下の母斑を有する患者も対象と考えられる。
c）表皮水疱症
皮膚基底膜部タンパクの局在発現や電子顕微鏡学的所見、遺伝子変異解析等に基づき病型が確定している表皮水疱症患者を対象とし、おおむね 1 ヶ月以上の期間をみて上皮化しない、あるいは潰瘍形成と上皮化を繰り返す、難治性および再発性皮膚潰瘍を対象とする。
安全性評価が困難になる恐れがあることから有棘細胞癌などの皮膚悪性腫瘍を合併
または既往がある症例においては、皮膚悪性腫瘍を生じた部位を臨床試験の対象としないことが望ましい。
d）深達性Ⅱ度熱傷・Ⅲ度熱傷
広範囲でない深達性Ⅱ度熱傷、Ⅲ度熱傷において、自然上皮化が望めない場合においては、自家分層植皮を行うことが既存の治療法である。しかしながら、深達性Ⅱ度熱傷の場合は、適切なデブリードマン後に同種培養表皮シートを移植することで、早期上皮化が期待される。また、Ⅲ度熱傷で自家分層網状植皮を行う場合でも、その上に同種培養表皮シートを移植することで、同様に早期のメッシュ間の上皮化が期待される。したがって、同種培養表皮シート移植は、既存の治療では自家分層植皮を要する
深達性Ⅱ度熱傷及びⅢ度熱傷が対象と考えられる。
e）皮膚分層欠損創（採皮部）
皮膚分層欠損創（採皮部）に対しては、通常創傷被覆材の貼布や軟膏療法で上皮化を促すことが既存治療法である。上記 d)と同様に、同種培養表皮シートを移植すること
で、早期の上皮化が期待される。治験の症例においては、上記 a)、d)での採皮部での検討が望ましい。
③ 臨床有効性評価
ア．臨床情報臨床情報としては同種表皮シートの移植床に関する情報および同種表皮シートの移植方法に関する情報が求められる。
同種表皮シートの移植方法に関する情報として、自家植皮の併用の有無、併用する
場合はその方法に関する情報、移植後のコンタクトレーヤー、ドレッシング方法に関する情報が必要である。
a）重症熱傷同種表皮シートの移植床に関して以下の情報を収集すること。
!

適応する熱傷創の深度・面積等の状態に関しての情報!

同時に自家植皮を行う場合には、その形状、厚さに関する情報!

真皮再構築をした場合には、その方法（同種皮膚、人工真皮、その他）!

細菌コロニゼーションの状態等b）先天性巨大色素性母斑
同種表皮シートの移植床に関して以下の情報を収集すること。
! 治験対象となる母斑の治療歴（自家植皮あるいは自家培養表皮使用の有無を含む）! 母斑の切除方法（キュレッテージ又は分層で切除（薄削）した場合は、キュレ
ッテージ又は薄削した方法）! 切除した母斑の状態（深度・面積等の状態に関しての情報。母斑を全層で切除した場合は、真皮再構築を行ったか、行った場合の再構築の方法（人工真皮、その他）! 同時に自家植皮を使用する場合は、自家植皮の形状、厚さに関する情報! 同時に自家培養表皮を使用した場合はその使用方法
c）表皮水疱症
同種表皮シートの移植床に関して以下の情報を収集すること。
!

治験対象となる潰瘍の治療歴

!

潰瘍の面積

!

壊死組織の有無!

真皮再構築をした場合には、その方法（同種皮膚、人工真皮、その他）!

細菌コロニゼーションの状態等

d）深達性Ⅱ度熱傷・Ⅲ度熱傷
同種表皮シートの移植床に関して以下の情報を収集すること。
!

適応する熱傷創の深度・面積等の状態に関しての情報!

同時に自家植皮を行う場合には、その形状、厚さに関する情報!

真皮再構築をした場合には、その方法（同種皮膚、人工真皮、その他）!

細菌コロニゼーションの状態等e）皮膚分層欠損創（採皮部）!

採皮の深さと面積

イ. 有効性の評価
a）重症熱傷有効性の評価としては、同種培養表皮シートを移植した部位での経時的な上皮化率を主要評価項目とし、母床に移植された自家植皮の状態、長期の創閉鎖の状態、症例あたりの移植回数、使用枚数、予後、採皮部位とその面積、培養された同種表皮シート面積などを評価することが一般的である。上皮化率の評価方法は、肉眼的観察や写真での判定により行う。有効性評価の結果解釈が困難になることから併用した自家植皮の面積を差し引いて上皮化率を計算する。
上皮化率の評価時期に関しては、急性期の評価として、移植後 4, 8 週後に評価がされることが望ましい。長期の創閉鎖の状態に関しては、1 年後程度での肉眼的（写真による）判定にて、肥厚性瘢痕の形成、色素異常の状態、瘢痕拘縮の発生、拘縮解除手術の有無等をフォローアップとして観察することが必要である。
b）先天性巨大色素性母斑
有効性の評価としては、総移植面積に対する上皮化率を主要評価項目とし、長期的な瘢痕化の評価、母斑再発評価、びらん・水疱・潰瘍形成などの有害事象、治療部
位あたりの移植回数、採皮部位とその面積、移植された表皮シート面積、併用された
自家植皮の性状、厚さあるいは自家培養表皮の併用の有無などを評価することが一般的である。上皮化率の評価方法は a）重症熱傷と同様である。また、瘢痕化の評価方
法は、肉眼的な観察と共に経時的に Vancouver Scar Scale2)などのスケールによる評価を行うことが望ましい。
上皮化率の評価時期は、急性期の評価として、移植後 4, 8 週後に評価がされることが望ましい。また、長期の移植部位の状態については、瘢痕化の評価および母斑の再発に関して色調の経時的な肉眼的観察及び可能な範囲で組織生検による観察を移植後 1 年程度までフォローアップにより行うことが必要である。
c）表皮水疱症
有効性の評価としては、総移植面積に対する上皮化率を主要評価項目とする。移植前の潰瘍の状態、部位あたりの移植回数、移植された同種表皮シート面積などを評価することが一般的である。上皮化率の評価方法は、a）重症熱傷と同様である。
上皮化率に関しては、移植後 4, 8 週後に評価がされることが望ましい。長期の創閉鎖の状態に関しては、移植後 1 年程度での肉眼的（写真による）判定にて、頻回の水疱、びらん及び潰瘍形成、肥厚性瘢痕の有無等をフォローアップにより観察することが必要である。
d）深達性Ⅱ度熱傷・Ⅲ度熱傷
深達性Ⅱ度熱傷で自家植皮を併用しない場合には、自己皮膚による上皮化の完成までの期間を主要評価項目とし、長期の創閉鎖の状態、症例あたりの使用枚数、同種
表皮シート面積などを評価することが一般的である。Ⅲ度熱傷で、自家分層網状植皮の上に同種培養表皮シートを移植する場合でも、自己皮膚による上皮化の完成までの期間を主要評価項目とし、母床に移植された自家植皮の状態、長期の創閉鎖の状態などを評価することが一般的である。上皮化の評価と評価時期、長期の経過観
察に関しては、a）と同様とするのが望ましい。
e）皮膚分層欠損創（採皮部）
有効性の評価としては、同種培養表皮シートを移植した部位での経時的な上皮化

率、上皮化の完了の時期を主要評価項目とし、加えて長期の創閉鎖の状態、症例あたりの使用枚数などを評価することが一般的である。上皮化率の評価方法は、肉眼的観察や写真での判定により行う。
上皮化率の評価時期に関しては、急性期の評価として、移植後 1, 2, 4 週後に評価がされることが望ましい。長期の創閉鎖の状態に関しては、1 年後程度での肉眼的（写真による）判定にて、肥厚性瘢痕の形成、色素異常の状態、瘢痕拘縮の発生、拘縮解除手術の有無等をフォローアップとして観察することが必要である。
ウ. 安全性の評価
ヒト（同種）皮膚組織加工製品は製品適用時点から観察終了時期まで全身所見、局所所見、自覚症状の有無を確認する。有害事象、感染症やアレルギー反応の有無を観察する。特に、ヒト（同種）細胞を用いるため、潜在的なウイルス感染や GVHDなどの発症のリスク等に関しても充分な観察を行う。また、皮膚組織加工製品は複数回にわたり移植する可能性があることから、製造に動物由来のものを用いた場合には、抗体産生の有無について評価を行うことが望ましい。
表皮水疱症では病型により有棘細胞癌を合併する症例があるため、難治性潰瘍や腫瘤の形成がないか評価し、確認された場合は組織生検を行い診断すること。
６．参考資料
1) Matsumura H, Matsushima A, Ueyama M, Kumagai N. Application of thecultured epidermal autograft "JACE” for treatment of severe burns: Results of a
6-year multicenter surveillance in Japan. Burns. 2016 Jun;42(4):769-76. doi:
10.1016/j.burns.2016.01.019. Epub 2016 Mar 2.
2) Fearmonti R, Bond J, Erdmann D, Levinson H. A review of scar scales and scarmeasuring devices. Eplasty. 2010 Jun 21;10:e43.

IV. 調査事項
1. 同種由来の培養表皮シートの実用化
2. 表皮水疱症を取り巻く環境と国内外の新規治療法
3. 表皮細胞以外の細胞製品の動向
4. セルバンクに関して

2017/10/24

皮膚の再生医療に関する用語の整理
次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業・再生医療審査WG
2017年10月26日（ﾏﾄﾘｯｸｽ）

同種由来の培養表皮の実用化
京都大学 形成外科

同種同系

坂本 道治

同種

isograft 一卵性双生児間の移植

同種異系

他家

自家
autograft
患者自身の細胞を使用

allograft (homograft)
ヒト→ヒトなど

異種

xenograft (heterograft)
ブタ→ヒトなど

培養表皮の開発と臨床応用の歴史

熱傷診療における自家培養表皮を用いた治療（人工真皮との併用）

1975年 3T3 細胞を用いた表皮細胞大量培養法の開発(Rheinwald J and Green H, Cell)

1981年 自家培養表皮を用いた熱傷患者の救命例の報告
1983年 Ⅱ度熱傷に対する同種培養表皮を用いた治療報告(O’Conner N, Lancet)(Hefton J, Lancet)

1985年 日本での自家培養表皮を用いた熱傷患者の救命例 (熊谷, 日本形成外科学会誌)
1988年 自家培養表皮Epicel: FDA承認対象外として販売（米国）
2007年 日本初の再生医療製品である自家培養表皮受傷３日目に人工真皮を貼付の製造販売承認

2009年の保険適応認可（適応疾患：TBSA 30%以上の広範囲熱傷）

2016年の保険適応拡大（巨大色素性母斑）

ジェイス移植４カ月後

ジェイス移植４週後

29歳男性 右上肢３度熱傷（爆発による受傷） TBSA 44（東京医科大学 形成外科 松村一 先生 提供）

熱傷創における自家培養表皮の生着不良例（人工真皮との併用）

人工真皮による真皮様組織

ジェイス単独移植

熱傷診療における自家培養表皮を用いた治療（高倍率に拡大した自家メッシュ植皮との同時移植）

ジェイス移植後19日目

20 歳女性 体幹部Ⅲ度熱傷（火災による受傷）BI 44

ハイブリッド法（前橋赤十字病院 村松英之先生提供）

ジェイス移植直後

77 歳男性 体幹部・右下肢Ⅲ度熱傷 BI 35

ジェイス移植後34日目

ハイブリッド法（６倍程度に拡大した自家メッシュ植皮の上に自家培養表皮を併用する
方法）により、安定した創治癒が得られる（Sood R, J Burn Care Res. 2009）

ジェイス移植後7日目

ジェイス移植後46日目

しかし、救命のための早期移植には間に合わない12017/10/24

自家培養表皮使用における問題点

重症熱傷治療の現状

・あらかじめ採皮が必要
・製品の供給に３週間を要する
広範囲熱傷の急性期に使用できない・患者が亡くなり使えないことがある
・製品が完成しないリスク
・本来の使用法での生着率が期待ほど高くない
自家植皮との併用が現実的
採皮が必要であり、培養表皮の優位性が損なわれる

同種培養表皮の製品化が期待されている(Matsumura H, Application of the cultured epidermal autograft ‘‘JACE’’ for treatment of severe burns: Results of a 6-year
multicenter surveillance in Japan. Burns, 2016)

世界の再生医療製品

同種培養表皮について
同種培養表皮の効果
・Ⅱ度熱傷創や分層採皮後の創面に用いると、治癒を促進する。 (Hefton, 1983)
・難治性潰瘍に用いると、治癒を促進する。 (Leigh IM, 1987)
・さまざまな生理活性物質を分泌する。 (KatZ AB, 1994)
・HLA-Ⅱの発現が少ないため、拒絶されにくい。 (Hefton JM, 1984)
・永久生着はしない。 (Brain A, 1989)
細胞の生着を目的とせず、一時的な被覆材としての使用（免疫抑制を行わずに使用する）【分層採皮創に凍結保存同種培養表皮を用いた例】

米国（８品目）

デンマーク（１品目）

Epicel（自家培養表皮）1987→2007
Dermagraft（同種培養真皮）1997, 2001
TransCyte（同種凍結培養真皮）1997
Apligraf（同種複合型培養皮膚）1998
OrCel（同種複合型培養皮膚）Carticel（自家培養軟骨）1997
Osteocel plus（同種骨）2005
Provenge（自家培養細胞）
Laviv（自家培養線維芽細胞）
Hemacord（同種臍帯血造血前駆細胞）
Gintuit（歯科用同種複合型培養皮膚）Cartilink-3（自家培養軟骨細胞）
Cellactive（自家培養軟骨）

スウェーデン（１品目）
Hyalograft-C（自家培養軟骨）1999

スロベニア（１品目）
ControArt（自家培養軟骨）

ベルギー（１品目）
CondroCelect（自家培養軟骨）2009

ドイツ（９品目）Bioseed-S（自家培養表皮細胞）
EpiDex（自家培養表皮）
Chondrotransplant（自家培養軟骨）
CACI/MACI（自家培養軟骨）
Bioseed-C（自家培養軟骨）2001
ACI-Maix（関節軟骨コラーゲン基質）
Chondrokin（培養軟骨細胞）
CaRe S（自家培養軟骨）2003
Chondrotrarrsplant（自家培養軟骨）

イタリア（２品目）
Laserskin（自家培養表皮）
Holoclar（自家培養角膜上皮）2014

韓国（19 品目）オランダ（１品目）

Chondron（自家培養軟骨）2001
Holoderm（自家培養表皮）2002
Kaloderm（同種培養表皮）2005
Keraheal（自家培養表皮細胞スプレー）
Innolak（自家活性リンパ球）
Creavax-RCC（自家樹状細胞）
Immuncell-LC（自家活性リンパ球）
Hydrograft 3D（自家培養線維芽細胞）
Adipocel（自家培養脂肪細胞）
NKM（自家活性リンパ球）
RMS Ossron（自家骨芽細胞）
Article（自家培養軟骨）
Autostem（自家脂肪細胞）
Queencell（自家脂肪細胞）
Cureskin（自家培養線維芽細胞）
LSK Autograft（自家培養表皮細胞）
Hearticellgram-AMI（自家骨髄幹細胞）
Cartistem（同種臍帯血幹細胞）
Cupistem（自家脂肪幹細胞）

中国（２品目）日本（４品目）

ActivSkin（同種複合型培養皮膚）CaReS（自家培養軟骨）

ジェイス（自家培養表皮）2007
ジャック（自家培養軟骨）2012
テムセルHS注（同種骨髄由来間葉系幹細胞）2015
ハートシート（自家骨格筋由来細胞シート）2015

シンガポール（２品目）
Chondrotransplant（自家培養軟骨）
Cartogen（自家培養軟骨）

オーストラリア（２品目）
出典：シードプランニング、J-TEC、他

矢永博子, 凍結同種培養表皮移植による小児熱傷および採皮創の治療.
形成外科 45(7): 619-627, 2002

同種培養表皮の現状

Recell/CellSpray（自家培養表皮細胞スプレー）
Cartogen（自家培養軟骨）凍結保存同種培養表皮 Kaloderm®

他国ですでに臨床応用されている同種培養皮膚製品

・Green 型凍結保存同種培養表皮・2005 年承認
・適応症：深達性Ⅱ度熱傷創、糖尿病性潰瘍
・製造販売元：Tego Science Inc.（韓国）（参考）

EpiFix
製造販売元：MiMedx Group, Inc.
適応症：急性および慢性創傷
乾燥同種羊膜絨毛膜

22017/10/24

重症熱傷に対する同種培養表皮を用いた治療【採皮創】【深達性Ⅱ度熱傷】

自家培養表皮と同種培養表皮の比較【Ⅲ度熱傷】

パッチ植皮

自家培養表皮同種培養表皮製品の特徴

オーダーメイド治療であり、高コストとなる大量生産が可能であり医薬品・医療機器に近く、低コストとなる

使用時期

皮膚採取から３週間を要する

あらかじめ作製して保存しておくことで、すぐに使用できる細胞の管理

個々の症例ごとに細胞を採取する製造用セルバンクを作製し、長期間にわたって使用するメッシュ植皮すべて同種培養表皮で被覆することで、創治癒を促進する
低コストかつ off the shelf で使用できる再生医療製品としての同種培養表皮の実用化が期待されている。

・救命率向上・創閉鎖までの期間短縮
・肥厚性瘢痕・ケロイド発生率の低下
・感染の発生率低下
・敗血症、多臓器不全の発生率低下「再生医療の産業化に向けた評価基盤技術開発事業」
原料細胞の入手等に関する調査等報告書（抜粋）平成27年3月

他家（同種）細胞由来再生医療製品の開発にあたって解決すべき課題

経産省【推奨される理由】

1. 原料細胞の入手に関して・ドナーの確保・培養可能な生細胞が得られること、無償提供が原則

・入手方法の妥当性

・研究用として利用実績があること、経済産業省による研究報告

・採取の際に人体へ新たな侵襲を加える
ことによって発生する議論を回避でき

・同意取得の方法（包括的同意を認めるかどうか，同意撤回と企業の利益の相反など）
・個人情報保護ること

トレーサビリティの確保

2. 製品の安全性確保
・ドナーからのウイルス性疾患伝播を防ぐためのスクリーニング方法，項目の設定
・製造工程中のコンタミネーション
製造に用いた生物由来原料の残留や，培養中の細菌等汚染の可能性
3. 製品の適格基準の設定
・ストックした細胞の性能評価方法の確立：細胞増殖能，サイトカイン分泌能など

・最終製品の物性評価，組織学的評価，viability，有効性評価方法など

開発スキームH 28 年度
倫理委員会

表皮細胞

H 29 年度

ヒト皮膚

線維芽細胞

同種
セルストックドナースクリーニング

単離･培養

ストック作製

バンク製造

インフォームドコンセント

特性解析

性能評価
細胞選定

ICH-Q5A
無菌
ウイルス検査

問診・採皮
採血－ウイルス検査
再採血－ウイルス検査

細胞ソースの確保

同種
セルバンク

同種培養表皮製造用の同種細胞ソースの国内入手ルートの確立
Feasibility 試験

同
種
培
養
皮
膚

Pivotal 試験（医師主導治験）（企業治験）

有効性の推定有効性の検証Ⅲ度熱傷
深達性Ⅱ度熱傷
採皮創

Ⅲ度熱傷
深達性Ⅱ度熱傷
採皮創

・同種細胞ソースは、京都大学の倫理委員会の承認を得て商業利用可能なルートを確保。
製
造
承
認
申
請

・京都大学形成外科における手術症例から余剰皮膚の提供を受け、J-TEC が細胞培養とウイルス予備検査、東京医科歯科大学が NAT ウイルス検査を実施。
---- 要点 --- 問診やウイルス検査項目は、細胞種に依存しない有益な指標となる。

① 同種細胞ソースの確保② 商業用セルバンクの構築 同種指針の検査項目に適合③ 同種培養皮膚の設計する。
④ 医師主導治験の実施

 経済産業省が主催した有識者研究会の課題を再度検討する。
企業治験

申請

 他のアカデミアや企業がこのセルストックを用いて臨床研究や製品開発を行うための手順を策定し、国内の産業化を推進する仕組みをめざす。

32017/10/24

商業用セルバンクの構築

表皮細胞の特性解析：細胞増殖能

大量生産を前提とした 商業用セルバンクの構築 と 性能およびウイルス安全性 評価
・同種セルストックは 10 細胞を作製。

細胞増殖試験

・増殖能やサイトカイン産生量から最適な細胞を選択。
・選択したセルストックを用いて GCTP に従って適切に商業用（原材料）セルバンクを構築。

■表皮細胞（研究用）の増殖能
・表皮細胞は何れの細胞も５継代は対数増殖を維持した。
・新生児・乳幼児由来の細胞増殖能は高く、10 継代まで
細胞増殖能が低下しなかった。細胞ストックの製造本数の理論値では５継代目の細胞を 100 万本製造できることを確認した。

・ICH-Q5A に従ったウイルス安全性試験や核型試験等を実施。

---- ねらい --- 同種セルストックの細胞特性評価から、最適な細胞を選択する手順を評価法として標準化する。
 細胞増殖能や製品数、製造のための継代数の上限、市場における製品寿命等を設定することにより、年間 100 万個の製品を半世紀にわたって製造可能
なセルバンクを構築するスケールを提示する。

想定される同種培養皮膚の開発製品
Green 型培養表皮培
養表皮【Green 型同種培養表皮】■概要：の同種製品。
3T3-J2 細胞をフィーダーとして、ヒト表皮細胞を培養した細
胞シート。

■概要：

の同種製品。
3T3-J2 細胞をフィーダーとして、
ヒト表皮細胞を培養した細胞シート。

■特徴：生物由来原料基準に適合した原材料を使用。
GCTP に準拠した施設での製造。
製造工程由来の不純物量を適切に管理。

線維芽細胞シート培養真皮

製品（同種培養表皮）の作製■概要：生分解性メッシュを基材として、ヒト線維芽細胞を培養した細胞シート。

３次元培養皮膚
複
合
型
培
養
皮
膚

■概要：ヒト線維芽細胞を長期培養した細胞－基質構造体に、
ヒト表皮細胞を重層培養することにより皮膚組織を完全に再現した細胞シート。

凍結保存による変化
cryopreserved-CE
物性試験

適fresh-CE合

生細胞密度1.3 ×104個/cm2

生細胞率

53.5%

適

合

14.0 ×104個/cm2
92.1%

cryopreserved-CE

×4

生細胞率の異なる培養表皮の作製

fresh-CE【４種類のヒト培養表皮の作製】
3T3 feeder layer法にてヒト培養表皮を作製し、fresh: 作製後凍結保存せず48hr以内に使用するもの
cryopreserved: 凍害防止剤を用いて-80℃で凍結保存
frozen: 無血清保存培地を用いて-80℃で凍結保存
FT(freeze-thaw): 凍結融解を4回繰り返すことで細胞を死滅させたもの(%)

×4

cryopreserved-CE の生細胞率は fresh-CE の 50～60% と生細胞数が 1/10 程度になった。

生細胞率の測定
細胞シートをトリプシンで分散後、トリパンブルー染色法で目視計測した。

42017/10/24

生細胞率の異なるヒト培養表皮の比較検討

同種培養表皮の有効性評価【糖尿病 マウス皮膚全層欠損モデル】
7d

control

ヒトCE

frozenFT

cryopreserved

fresh

糖尿病マウスの背部に皮膚全層
欠損創を作製した。
伸展したマウス表皮細胞

frozencryopreserved

frozencryopreserved

生細胞率の異なる４種のヒト培養表皮の上皮形成促進、創面積縮小効果に差は見られなかった。

創に貼付したヒト培養表皮は、創表面に隙間なく密着しており、マウス上皮はこのヒト培養表皮の下を伸展している。

生細胞率の異なるヒト培養表皮の比較検討【ラットメッシュ植皮モデル】

frozen-CE

cryopreserved-CE

F344ラットの背部に3 x
3 cmの皮膚全層欠損創を作製し、6倍に拡大したメッシュ植皮を行った。

frozen cryopreserved

frozen cryopreserved

Ⅲ度熱傷創面に用いることを想定したメッシュ植皮モデルにおいても、マウス皮膚欠損モデルと同様に生細胞率の異なる４種のヒト培養表皮の創傷治癒促進効果に差を認めなかった。

52018/2/19

本日の講演内容• 表皮水疱症
• 表皮水疱症の現在の治療（DebRA Japan）• 表皮水疱症の培養表皮シート治療• 表皮水疱症の国内と海外の動向

表皮水疱症を取り巻く環境と
国内外の新規治療法
新潟大学大学院医歯学総合研究科
皮膚科 新熊 悟
次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再生医療審査WG平成29年度第三回会議
2017年11月30日（東京）

表皮水疱症 EBとは

表皮と真皮は強固に接着
表皮と真皮の接着蛋白の異常

皮膚や粘膜のびらんや水疱を生じる遺伝性の皮膚病

表皮→

真皮→

表皮水疱症は大きく3つに分類される

ケラチン5/14

プレクチン

表皮

a6b4 インテグリン
17型コラーゲンNC-1

ラミニン332

0 nm
50
100
150

真皮

7型コラーゲン200©

McMillanand Shimizu,
McMillan,2003 2003から改変

1

2018/2/19

単純型表皮水疱症 EBS

接合部型表皮水疱症 JEB

ケラチン5、ケラチン14、プレクチンの異常

ラミニン332、インテグリンα6β4、17型コラーゲン

栄養障害型表皮水疱症 DEB
DebRA Japan（表皮水疱症友の会）

7型コラーゲン2009年 署名活動

医療材料の公費負担と外国製医療材料の認可を！

• 患者総数：184名• 単純型: 54名、接合部型: 12名、栄養障害型: 107名

在宅難治性皮膚疾患処置指導管理料

滅菌ガーゼ

メロリンガーゼ

署名数: 478,075

2

2018/2/19• ワセリンなどの外用とガーゼ保護。
• 包帯やテープで固定。
• 水疱は裁縫針などで穿刺。

非固着性創傷被覆材を処方することが可能になった！！

表皮水疱症の治療戦略

自家培養表皮シート

細胞療法

ケラチノサイト

線維芽細胞

タンパク補充療法
遺伝子治療
復帰変異モザイク

Pre-treatment

3 days2 weeks

10 years

Shinkuma S et al. Acta Derm Venereol 94, 98-9, 2014.

他家培養表皮シート

他家培養表皮シート• 5歳 男児• 重症劣性栄養障害型表皮水疱症• 非血縁の新生児（男児）から採皮• 棍棒状に癒合した右足趾を切離し、第1、第2足
趾に植皮• 同時にメッシュ植皮を残りの3本の足趾に植皮• 5歳 男児• 致死型接合部型表皮水疱症（LAMB3↓）• 母親の臀部から採皮• 顔面に生じた難治性潰瘍に植皮（6カ月で4回）• 植皮後8か月間再発なし

術後3週：メッシュ植皮との差がなくなった。
術後4カ月：植皮片の脱落なし。

Eisenberg et al., Med J Austral.
147: 520-521, 1987.

Hill et al., J Dermato Sur Oncol.
18: 396-400, 1992.

3

2018/2/19

間葉系幹細胞（MSC）• 骨髄、脂肪組織、胎盤組織、臍帯組織、歯髄な
どの様々な組織から採取可能• 骨、軟骨、脂肪、筋といった間葉系細胞のみならず、皮膚や肝細胞などへの多分化能を有する• 多分化能を活かして障害組織を置き換える細胞補充療法• MSCから分泌される種々の液性因子による免疫制御作用、抗炎症作用、血管新生作 用などを利用した細胞治療法
Moyassar B. H., et al. (2016). Cellular Therapy for Wounds: Applications of Mesenchymal StemCells in Wound Healing, Wound Healing - New insights into Ancient Challenges, Dr. VladAlexandrescu (Ed.), InTech, DOI: 10.5772/63963.

MSC Films

Hirsch et al, Nat. in press.

Hirsch et al, Nat. in press.

43.「表皮細胞以外の細胞製品の動向」
Ⅰ．自己由来細胞製品
1. 国内開発（治験）状況- 難治性四肢潰瘍の治療としての末梢血生体外培養増幅単核球（MNC-QQ）細胞移植
順天堂大学医学部形成外科学講座

田中里佳

2. 海外製品
・細胞と基材を使用した製品- Autologous fibroblast and matrix
Hyalograft 3D（Cha Bio & Diostech；Korea）- Autologous epidermal cell and matrix
BioSeed-S（Bio Tissue Technologies；Germany）
Ⅱ．同種由来細胞製品
1. 国内開発（治験）状況- ヒト（同種）脂肪組織由来間葉系幹細胞（ALLO-ASC）シートについて
イシンファーマ株式会社（実施施設：北大、東邦大、埼玉医大）- 表皮水疱症に対する他家骨髄間葉系幹細胞移植治療
大阪大学大学院医学系研究科再生誘導医学

玉井克人

2. 海外製品
・細胞と基材を使用した製品- Allogenic fibroblast and matrix
Dermagraft （Advanced Tissue Sciences, Inc.；USA）※
TransCyte （Shire（Advanced BioHealing）；USA）- Allogenic epidermal cell and fibroblast and matrix
Apligraf （Organogenesis Inc. ；USA）
OrCel（Forticel Bioscience；USA）
・細胞のみを使用した製品- Allogenic epidermal cell
Kaloderm （TEGO Science；Korea）※※日本へ入ってくる可能性のあるこの 2 品目について調査を行った。

Ⅲ. その他（乾燥ヒト羊膜・絨毛膜同種移植片）EpFix®
MiMedx Group, Inc. Takehito Itoh

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業

難治性四肢潰瘍の治療としての末梢血生体外培養増幅単核球（MNC-QQ）細胞移植
順天堂大学医学部形成外科学講座

田中里佳

・ 製品概要
難治性潰瘍は、未だに下腿切断を余儀なくされる症例が多く、切断の有無は、患者生活困
難性、医療費負担の軽減、早期の社会復帰にとって大きな分岐点である。本臨床研究で用いている「MNC－QQc 法」（無血清生体外培養増幅法；Quality and Quantity Culture）は、疾患で機能低下した自己の血管幹細胞(EPCs; Endothelial Progenitor Cells)を少量の血液から増幅・機能を改善し、同時に M2（抗炎症性）マクロファージを増幅し、「強力な血管再生作用および創傷治癒作用を有する細胞集団」を短期間で治療に十分な量を準備可能な培養技術である。現在、難治性四肢潰瘍患者に対して本技術を用いた第１相臨床研究（再生医療等提供計画番号 PB3150016 平成 27 年 11 月 24 日付）を開始。平成 27 年から 29 年度
AMED 再生医療実用化研究事業の支援にて現在までに 9 例の患者に治療を開始し、安全性と有効性を検証してきた。現在までに一定の安全性と移植部位局所の血流改善が確認できている。
・ 対象疾患MNC-QQ 細胞は血管新生と創傷治癒効果が期待されるため、四肢血流障害と創傷治癒遅延が認められる四肢潰瘍患者を対象とした。具体的には、難治性の潰瘍を有する症例で著しくQOL が障害されており、将来切断が予想される重症例であり、かつ保存的治療に抵抗性である症例と対象とした。
適格基準としては下記の３項目を満たす患者とした。
①

Wagner の分類でグレード１以上、補完的潰瘍分類 3 度以上の重度の難治性四肢潰瘍を有する例で、保存的治療を 1 ヶ月続けても抵抗性で改善が期待できない患者、または著しく QOL が障害されており将来切断が予想される重症例②

1 ヶ月間の内科的治療を行っても潰瘍の明らかな改善が認められないもの③

年齢：20 歳以上 75 歳以下の患者（同意取得時の年齢）

除外基準としては、血糖コントロール不良例（HbA1C 8.0%以下を目標、重度な心疾患（EF25%
以下は除外）、ヘモグロビン濃度が 10.0 g/dL 未満の貧血を認める患者、悪性腫瘍合併例、
重度な糖尿病性網膜症、重度な血液疾患、インフォームコンセントが得られない患者とした。
・ デザイン
第１相臨床研究としてのデザインは下記の通りである。

参加施設数：単施設（順天堂大学医学部附属順天堂医院）、群数：単群、相：第 I 相（安全性試験）、探索的試験、試験方法：オープンラベル試験、症例数 10 例。
・ エンドポイント
第１相臨床研究であるため、主要評価項目は安全性とした。
１）主要評価項目：治療後 3 ヶ月までの安全性評価、有害事象発生頻度と有害事象の症状
を CTCAE* Ver4.0 の基準に基づいてグレード化し重症度を評価する*CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Event (National Cancer Institute,
USA により公表), 有害事象の症状を 1（軽症）-5（重症）にグレード化し評価、集計を行う。
２）副次評価項目：治療後 3 ヶ月までの有効性評価、潰瘍の面積、深さ、肉芽形成等の評価とともに、患肢虚血の改善と痛みの改善を評価。患肢の血流改善の評価は、SPP(皮膚還流圧)、TcO2(経皮酸素分圧)、サーモグラフィ、レーザードップラー、血管造影を実施した。
痛みの改善は VAS Scale を用いた。

ヒト（同種）脂肪組織由来間葉系幹細胞（ALLO-ASC）シートについて
イシンファーマ株式会社（実施施設：北大、東邦大、埼玉医大）

・ 製品概要ヒト（同種）脂肪組織由来間葉系幹細胞（ALLO-ASC）シート
・ 対象疾患
栄養障害型表皮水疱症（劣性型のみ、といった縛りはなし）
・ デザイン
単群、非ランダム化、オープン、無対照試験
・ 症例数
目標症例数５例
・ エンドポイント
治験製品貼付領域に存在する全皮膚潰瘍面積の，治療開始日に対する最終貼付 5 週後の縮小率表皮水疱症に対する他家骨髄間葉系幹細胞移植治療
大阪大学大学院医学系研究科再生誘導医学

玉井克人

表皮水疱症とは表皮水疱症は、皮膚基底膜領域の接着構造蛋白遺伝子異常により、日常生活の軽微な外力で皮膚や口腔粘膜に水疱、びらん、潰瘍を形成する遺伝性皮膚難病である1,2）。平成6年に厚生労働省希少難治性皮膚疾患調査研究班で実施した
全国疫学調査で推定された本邦における表皮水疱症患者数は500～640人である。
一方、欧米の統計では人口1億人当たり1000～2000人であり3)、遺伝子変異出現
頻度に人種間の偏りが無いと仮定すると、本邦においても1000人前後の患者数が存在する可能性がある。
近年の次世代シークエンスを用いた詳細な検討により、新たな表皮水疱症病型が追加されつつあるが2)、本邦統計で頻度の高い主要病型は、頻度順に、54％が栄養障害型、32％が単純型、7％が接合部型、7％が新たに追加されたその他の病型である4)。栄養障害型は皮膚基底膜と真皮間の接着分子VII型コラーゲンの遺伝子変異により基底膜直下の真皮内水疱を形成し、単純型の殆どは表皮基底層ケラチノサイトの細胞骨格蛋白ケラチン5/14の遺伝子変異による表皮内水疱、接合部型は表皮と基底膜間の接着分子であるXVII型コラーゲン、α6/β4イ
ンテグリン、ラミニン332のいずれかの遺伝子変異で表皮・基底膜間水疱を形成する1,2)。その他の病型として、近年接着班構成蛋白であるキンドリン１遺伝子
変異により表皮ケラチノサイトや真皮線維芽細胞の接着機能が破綻し、水疱は表皮内、表皮・真皮間、真皮内のいずれでも生じ得るキンドラー症候群が表皮水疱症の亜型として追加された5）。
最も頻度の高い栄養障害型は、VII型コラーゲン遺伝子変異の種類により、優性遺伝型と劣性遺伝型のいずれかの遺伝形式を取る。
優性遺伝型は主にVII型コラーゲン対立遺伝子の片方のアリルに生じたグリ
シン置換型変異により発症し、変異VII型コラーゲン分子と正常VII型コラーゲ
ン分子の両者により混成して形成された係留線維の機能低下（ドミナント・ネ
ガティブ効果）により発症する。両親のいずれかが罹患しているため診断は比較的容易であり、連日の水疱・潰瘍形成はあるものの、学校活動、就業、結婚、挙子が可能な軽症例が多い。ただし、両親いずれかの生殖細胞におけるVII型コ
ラーゲン遺伝子の突然変異により発症する場合は両親に症状が無いため、診断には注意を要する6)。
劣性遺伝型では、患者の両親はそれぞれ片方のVII型コラーゲン遺伝子アリル

に変異を持ち、変異遺伝子由来VII型コラーゲンはその変異程度の強さ故に正常
VII型コラーゲンと混成できず、結果として正常遺伝子由来VII型コラーゲンのみで係留線維が形成されるため、両親は発症せずにキャリアーとなる。一方患者は両方のアリルに強い変異を有するため、係留線維が殆ど、あるいは全く形成されないため、優性型と比較して重症例が多い。最重症型では、連日全身皮膚に多くの水疱や潰瘍を形成し、真皮内水疱故に瘢痕形成が著明なため、経過とともに手指の棍棒状癒着、大関節の瘢痕拘縮、開口障害、食道狭窄による嚥下障害、皮膚有棘細胞癌を高率に併発する。さらに、全身皮膚の炎症反応による鉄消費に起因する高度の鉄欠乏性貧血、CRPや血清アミロイドAの異常高値、潰瘍面からの組織液漏出による低栄養、皮膚感染症の持続による免疫グロブリ
ン高値を認め、それらの持続による低身長、骨粗鬆症、心肥大を高頻度に合併し、さらに糸球体腎炎やアミロイド腎症、拡張型心筋症を合併する例もある。
皮膚有棘細胞癌は20台後半から30代に高率に合併し、多中心性に新生を繰り返すため、生命予後悪化の主要要因であり、定期的な全身皮膚精査は不可欠である。
現在我々は、重症劣性栄養障害型表皮水疱症患者の難治性潰瘍に対して、骨髄間葉系幹細胞移植治療の有効性、安全性を検討している。本稿では、表皮水疱症に対する間葉系幹細胞移植を開始するに至った背景、臨床研究内容、製品化に向けた取り組み状況と今後の課題についてまとめる。なお、表皮水疱症のその他の病型の詳細については他書1-3)を参照いただきたい。
表皮水疱症に対する間葉系幹細胞移植治療開発の背景
生命は自己複製能力を持つ有機体と定義される。生体内でこの定義を満たすのは幹細胞であることから、生体における幹細胞維持機構は生命維持機構そのものであるといえる。それ故、生直後から連日続く表皮剥離と、その後に生じる真皮の著明な瘢痕形成により、表皮・真皮いずれの組織においても経過とともに幹細胞を大量に喪失する重症劣性栄養障害型表皮水疱症では、皮膚の構造を維持するためには皮膚幹細胞再生メカニズムの存在が不可欠であると考えられる。我々は、重症劣性表皮水疱症皮膚における組織幹細胞再生メカニズムの存在を証明し、そのメカニズムを利用した新たな表皮水疱症治療を目的として研究を進めてきた7～10）。具体的には、VII型コラーゲン完全欠損マウスを用いて、移植した正常骨髄由来細胞による表皮水疱症マウス皮膚再生過程を詳細に検討した。その結果、１）剥離表皮内壊死組織から大量放出される核内蛋白highmobility group box 1 (HMGB1)の血中濃度上昇により骨髄内間葉系幹細胞が活性化され、ケモカインCXCL12の受容体CXCR4発現を促進しつつ末梢循環に出現すること8,9）、２）壊死組織周囲の血管内皮細胞が低酸素刺激に応答してケモカイ
ンCXCL12を放出し、循環血液内CXCR4陽性間葉系幹細胞を壊死組織周囲に誘導すること9）、３）壊死組織周囲に集積した骨髄由来間葉系幹細胞は低酸素刺激、壊死性刺激、炎症性刺激に応答してやTSG-6、IL-10などの抗炎症分子を放出し、さらに表皮角化細胞や真皮線維芽細胞への多分化能を発揮して壊死組織の再生を誘導していることを明らかにした10）。さらに、これら骨髄間葉系幹細胞由来
表皮細胞や線維芽細胞は皮膚基底膜領域へのVII型コラーゲン供給能を有すること見出した7,8）。
表皮水疱症患者を対象とした健常家族由来間葉系幹細胞移植臨床研究
これらの研究成果から、我々は他家骨髄間葉系幹細胞が表皮水疱症の難治性
皮膚潰瘍治療に有効であると予想し、劣性栄養障害型表皮水疱症患者を対象とした健常家族骨髄由来間葉系幹細胞移植臨床研究を実施した11）。具体的には、大阪大学医学部附属病院皮膚科を受診し、文書により臨床研究参加同意を得た、6週間以上閉鎖していない難治性皮膚潰瘍を有する劣性栄養障害型表皮水疱症
成人患者4名を被験者とした。同様に文書により骨髄提供の同意を得た20歳以上
70歳未満の性の異なる健常成人家族（両親または兄弟姉妹）の腸骨から局所麻酔下で骨髄血20mlを採取し、間葉系幹細胞を培養・増殖後（Passage 2)、CD105
陽性/CD34陰性細胞50％以上、生存率70％以上の規格を確認後、被験者の難治性
皮膚潰瘍周囲健常部皮下に、2㎝間隔で1ヶ所あたり50万個の培養間葉系幹細胞を生理食塩水250μlに浮遊させた状態で移植し、以後1週後、2週後、4週後、8週後、16週後、32週後、48週後に移植部皮膚局所および全身性の異常出現の有無と潰瘍面積縮小効果を評価するとともに、移植前と移植48週後の皮膚を用いて、VII型コラーゲンの発現状況について、mRNAレベルをRT-PCRで、蛋白レベル
を免疫蛍光染色と電子顕微鏡写真で、それぞれ評価した。さらに、移植した性の異なるドナー骨髄由来培養間葉系幹細胞の長期生着の有無を、移植前と移植
48週後の皮膚を用いた性染色体FISH法で比較検討した。その結果、皮膚に移植した間葉系幹細胞との因果関係が否定的な有害事象（移植前からあった不整脈の悪化）により中途脱落した1名を除き、移植48週後までの評価を終了した3名すべての被験者で、移植前数年間（1例は20年間）閉鎖したことのなかった難治性潰瘍の閉鎖が確認された。移植部皮膚におけるVII型コラーゲンの発現については、いずれの被験者も移植48週後ではmRNAレベルの増加は認めなかったが、3名中1名で移植48週後に皮膚基底膜領域のVII型コラーゲン蛋白発現が有意に増加しており、また電顕写真でVII型コラーゲンにより構成される係留線維の増加が観察された。一方、残りの2名ではVII型コラーゲンの有為な増加は観察し得なかったが、性染色体FISHによる検討で、移植部皮膚に極めてわずかではあるがドナー由来細胞の残存が確認された。以上の結果を基に、栄養障害型表皮水疱症の難治性皮膚潰瘍に対する他家骨髄間葉系幹細胞移植再生医療の安全性、有効性が示されたと判断した。
表皮水疱症を適応とする他家骨髄間葉系幹細胞製品開発
これらの結果を基にして、我々は、1年以上閉鎖していない極めて難治な皮膚潰瘍を有する劣性栄養障害型表皮水疱症患者6名を対象として、国内製薬企業であるJCRファーマ株式会社が開発した他家間葉系幹細胞製剤JR-031を難治性皮膚潰瘍周囲に皮下移植する第II相医師主導治験を計画した。
JR-031は、健康成人男性骨髄血液からの有核細胞培養により得られたヒト間葉系幹細胞を気相液体窒素内で冷凍保存した、いわゆる他家骨髄間葉系幹細胞製品で、平成19年6月21日に「細胞・組織を利用した医療用具又は医薬品の品質および安全性に関する確認」の指針適合確認を受けている（薬食発第0621007号）。
JCRファーマ株式会社は、ヒト間葉系幹細胞の持つ免疫調整作用を利用して、
JR-031を急性移植片対宿主病（GVHD: graft versus-host disease）に対する治療を目的として臨床開発を進め12，13）、平成26年9月に製造販売承認申請を行い、平成27年9月に承認を得ている（商品名テムセル®HS注）。
JR-031は、細胞表面マーカーCD105、CD106、CD166、CD73、CD90が陽性、CD45、
CD34が陰性であり、いわゆるヒト骨髄間葉系幹細胞を定義する表面マーカーを有しており、解凍後の生存率は90％以上であることから、大阪大学で実施した表皮水疱症に対する健常家族由来骨髄間葉系幹細胞移植臨床研究で安全性および有効性が確認された骨髄間葉系幹細胞の出荷規格（CD105陽性かつCD34陰性細胞を50％以上含み、かつ生存率70％以上）を十分に満たしている。
JR-031は1バック（10.8ml）中に72×106個(6.7×105個/ml)の間葉系幹細胞が生理食塩水溶液中に懸濁されており、さらにジメチルスルホキシド（DMSO：
Dimethyl sulfoxide）が10％（v/v）、ヒト血清アルブミンが5％(w/v)含有されている。
GVHD患者での有効性、安全性が確認されたJR-031投与プロトコールでは、2×106個/㎏を週2回、4週間（計8回）を経静脈的に投与する。開発過程で実施された非臨床毒性試験では、SCIDマウスに対してJR-031ヒト投与量の10倍量（20×106個/㎏）の4週間反復静脈内投与試験および9週間回復性試験が実施され、投与終了時に肺胞壁に投与した間葉系幹細胞と思われるヒトKu80陽性大型細胞が一過性に認められたが、同部位にうっ血、出血、炎症などは観察されず、また投
与終了9週後には消失していたことより、JR-031の無毒性量は20×106個/kgと判断されている。またGVHD患者に対する臨床試験で観察された有害事象はいずれ
もGVHDあるいは造血幹細胞移植後に認められるもので、JR-031との因果関係が明らかな有害事象はDMSOによると思われる異臭感のみであったことから、
JR-031の全身性投与の安全性について特筆すべき問題は無いと判断されている
12,13）。
上述したJR-031開発の経緯から、表皮水疱症患者を対象としたJR-031医師主
導治験を実施するにあたり、JR-031の皮下移植は静脈内投与と比較して全身性の安全性は高いと判断した。しかし、JR-031皮下移植による皮膚局所の安全性情報は不足していたため、追加毒性試験としてNOGマウスへの単回皮下投与毒性試験（8.0×107個/40ml/kg）、および雄性白色家兎へのDMSA含有媒体の局所刺激性試験（10％または30％DMSO、5.1％ヒト血清アルブミン含有重炭酸リンゲル液）
を実施し、いずれも皮膚に懸念となる異常は生じないことが確認された。
以上の非臨床および臨床データを基にして、JR-031の表皮水疱症適応拡大を目的とした医師主導試験プロトコールを作成し、PMDA事前面談、対面助言、大阪大学IRBの承認を経て治験届を提出し、またAMEDより医師主導治験実施のための研究費を獲得して、平成29年4月より「表皮水疱症患者を対象としたJR-031第II相医師主導治験」を開始した。具体的には、大阪大学附属病院皮膚科を受診し、1年以上閉鎖していない難治性皮膚潰瘍を有する表皮水疱症患者6名を対象とし、文書による同意を得た後、1年以上閉鎖していない難治性皮膚潰瘍を最大3箇所まで選択し、潰瘍周囲の健常部皮下に1ヶ所あたり5.0×105個/250µlのJR-031を2cm間隔で移植し、移植直前、移植1週後、2週後、4週後、8週後、16週
後、32週後、48週後の潰瘍面積の推移および安全性を評価している。1回の移植で投与可能なJR-031用量は、最大で皮下移植部位40か所（JR-031細胞数20×106個）と設定した。さらに、初回投与16週後および32週後の評価時点で閉鎖していない潰瘍に対しては、同一の用法、用量でそれぞれ2回目、3回目の追加投与を実施することとした。2回目、3回目の追加投与を行う場合は、それぞれ投与1
週後および8週後の安全性及び有効性の観察を追加することとした。安全性評価
は各評価日におけるバイタルサイン、自他覚的所見、血液学的所見、血液生化学的検査、尿検査、心電図検査、有効性の評価は主要評価の指標としてはJR-031
初回投与時と比較した投与48週後の潰瘍面積縮小率を算出し、縮小率50％以上を有効例とした。
現在、予定した6例のエントリーを終了し、必要に応じて追加投与を実施しつ
つ、経過観察を続けており、順調に進めば平成30年秋には最終エントリー患者の評価を終了する予定である。
考察

近年、培養骨髄間葉系幹細胞の持つ組織再生促進作用、抗炎症作用、抗線維化作用を利用した難病治療を目的として、培養骨髄間葉系細胞製剤の開発が世界的に進められている。患者本人の骨髄由来間葉系幹細胞を利用する自家移植と健常人ドナー骨髄由来間葉系幹細胞を利用する他家移植の異なる二つのアプ
ローチがある。前者は拒絶反応が生じないため治療効果が持続する可能性が期待できる一方、骨髄血液からの間葉系幹細胞培養・増幅に少なくとも1か月前後の時間がかかることから急性期疾患への投与は困難である。後者はレディーメード（凍結保存）が可能のため急性期病態への投与が可能であるが、HLAが一致しないドナーでは拒絶反応により早期に移植細胞が排除される可能性があり、慢性難治性疾患に対しては一定の間隔で繰り返しの投与が必要となると考えられる。
我々は、性の異なる健常家族骨髄由来間葉系幹細胞を表皮水疱症患者に皮下移植する臨床研究を通して、移植48週後に皮膚生検し得た3名中2名において極めてわずかではあるが移植したドナー由来間葉系幹細胞が皮膚に残存している
ことが示されたことから、間葉系幹細胞は免疫細胞による拒絶反応を抑制的に制御するため他家間葉系幹細胞移植の治療効果は長期持続するという、従来から考えらえていたメカニズムが実際に機能している可能性が示された。一方、3名中1名では、移植48週後に移植ドナー細胞は認められず、その殆どが拒絶・除去されたと思われるにもかかわらず、他の2例と同様の上皮化促進効果が観察され、さらに他の2例では認められなかった皮膚基底膜領域におけるVII型コラー
ゲン発現増強効果が確認された。これらの結果より、他家間葉系幹細胞による表皮水疱症の難治性皮膚潰瘍治療効果は、従来から知られている炎症抑制効果、
瘢痕抑制効果による上皮化促進作用に加えて、ドナー間葉系幹細胞由来正常VII型コラーゲンあるいは患者皮膚由来変異VII型コラーゲンのいずれか、あるいは両者の発現増強により、皮膚の外力に対する抵抗性が増強され、治療効果が長期維持されている可能性が示唆された。
家族骨髄由来間葉系幹細胞の主要HLA遺伝子座A、B、DRは、3例の患者ともに、片方のアリルは不一致であったがもう片方のアリルは一致していた。移植間葉系幹細胞の長期生着機序に間葉系幹細胞の持つ免疫反応抑制効果に加えて主要
HLA遺伝子座の一致程度が関与しているか否かについては不明である。現在進行中の他家骨髄由来間葉系幹細胞移植医師主導治験ではHLAは完全不一致と考えられるため、その治療効果の持続程度を評価することにより、先行臨床研究と併せてHLA一致程度の意義が明らかになるかも知れない。
AMEDおよび企業の支援を受けた医師主導治験の進展により、現在全く治療法の無い表皮水疱症の患者に、一日も早く安全かつ有効な再生医療が提供されることを願ってやまない。
文献１）玉井克人、先天性表皮水疱症、ＸＶＩＩＩ章皮膚疾患、２皮膚疾患各論、総編集松田暉、荻原俊男、難波光義、鈴木久美、林直子、疾病と治療ＩＶ、89-90 頁、2010 年、南江堂
２）Fine JD, Eady RA, Bauer EA, et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB):report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J
Am Acad Dermatol 1991; 24: 119-35.
３）Fine JD, Epidemiology of inherited epidermolysis bullosa based on incidence and prevalence
estimateds from the national epidermolysis bullosa registry. JAMA Dermatology 2016; 152:
1231-1238
４）厚生労働省希少難治性皮膚疾患調査研究班平成 6 年度全国疫学調査
５）Jobard F, Bouadijar B, Caux F, et al. Identification of mutation sin a new gene encoding a
FERM family protein with a pleckstrin homology domain in Kindler syndrome. Hum Mol
Genet 2003; 12:925-35.
６）Hashimoto I, Kon A, Tamai K, et al. Diagnostic dilemma of sporadic cases of dystrophic
epidermolysis bullosa: a new dominant or mitis recessive mutation?

Exp Dermatol 18:

140-142, 1999.
７）Chino T, et al. Bone marrow cell transfer into fetal circulation can ameliorate genetic skindiseases by providing fibroblasts to the skin and inducing immune tolerance. Am J Pathol
173:803-814, 2008.
８）Tamai K, Yamazaki T, Chino T, et al. PDGFRα-positive cells in bone marrow are mobilized byhigh mobility group box 1 (HMGB1) to regenerate injured epithelia. Proc Natl Acad Sci USA.
108:6609-6614, 2011.
９）Iinuma S, Aikawa E, Tamai K, et al. Transplanted bone marrow-derived circulating PDGFRα+cells restore type VII collagen in recessive dystrophic epidermolysis bullosa mouse skin graft. J
Immunol. 194:1996-2003, 2015.
１０）

Aikawa E, Fujita R, Kikuchi Y, et al. Systemic high-mobility group box 1 administration

suppresses skin inflammation by inducing an accumulation of PDGFRα(+) mesenchymal cells
from bone marrow. Sci Rep. 2015 Jun 5;5:11008. doi: 10.1038/srep11008.

１１）

玉井克人、

他家骨髄由来間葉系幹細胞移植による表皮水疱症治療、日本再生医療学会雑誌 135; 15 Supple, 2016
１２）

Muroi K, Miyamura K, Ohashi K, et al. Unrelated allogeneic bone marrow-derived

mesenchymalstem cells afor steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a phase I/II
study. Int J Hematol. 98: 206-213, 2013
１３）

Muroi K, Miyamura K, Okada M, et al. Bone marrow-derived mesenchymalstem cells(JR-031) for steroid-refractory grade III or IV acute graft-bersus-host disease: a phase II/III
study. Int J Hematol. 103: 243-250, 2016

DERMAGRAFT®
Advanced Tissue Sciences, Inc.（U.S.A）

１．製品概要同種ヒト線維芽細胞由来皮膚代用品（凍結製品；－75°C ± 10°C で 6 か月間保存可能）
製造販売承認：2001 年 9 月
サイズ：2 in × 3 in（5 cm × 7.5 cm）- 線維芽細胞、細胞外マトリックス、生体吸収性基材（ポリグラクチン※1 メッシュスキャホールド）で構成されている。
※1

グリコール酸：乳酸＝9:1 で混合してポリマー化したポリ乳酸）- 繊維芽細胞は基材の隙間に増殖して、ヒト皮膚コラーゲン、マトリックスタンパク質、成長因子やサイトカインを分泌して 3D の皮膚代用品（代謝的に活性を持つ生きた細胞を含むが、マクロファージ、リンパ球、血管、毛包は含まない）を作る。
- ヒト線維芽細胞は品質管理※2 された細胞バンクから供給される。
※2

品質管理：USP（United States Pharmacopeia；米国 Pharmacopeial 規定；米国

薬局方）に従って、USP 無菌試験、エンドトキシン試験、マイコプラズマ試験等をパスしたもの。
- それぞれのロットは、コラーゲン内容物、DNA、細胞生存率の仕様を公開。

２．対象疾患- DFU（糖尿病性足潰瘍）（6 週間以上の DFU で、十分に足へ血液供給されている患者）

３．治験について・ デザイン- DERMAGRAFT ＋ 従来の療法（デブリードメント、生理食塩水で湿ったガーゼ、および減圧下の履物）- 従来の療法単独
上記の２群による治療で比較。
試験期間は 12 週間。

・対象患者（主な項目を抜粋）- 18 歳以上。
- I 型または II 型糖尿病の現在の診断を有する。
- 研究対象潰瘍が治験責任医師の下で最低 2 週間は存在している。
- 研究対象潰瘍が足裏の表面または踵にあり、0 日目（ランダム化の日）に潰瘍領域グリッド法により 1.0cm2 以上 20cm2 未満。
- 研究対象潰瘍は、真皮を通って皮下組織まで延びているが、筋肉、腱、骨、または関節包の暴露はない。
・ 症例数- 安全性分析：対照群（151 名）、DERMAGRAFT 群（163 名）、計 314 名- 有効性分析※3：対照群（115 名）、DERMAGRAFT 群（130 名）、計 245 名※3

スクリーニング訪問時に 6 週間を超える潰瘍の患者のみに基づいた。

・ エンドポイント
プライマリーエンドポイント（主要評価項目）：
第 12 週までの完全な創傷閉鎖。創傷閉鎖は、排液のない完全な上皮化として定義。
セカンダリーエンドポイント（副次的評価項目）：
創傷閉鎖を完了する時間及び 12 週目までの創傷閉鎖率。
・ 分析と結果
安全性：
重篤な有害事象は、DERMAGRAFT に起因するものではなかった。314 人の患者のうち、DERMAGRAFT 患者の 10.4％（17/163 人）が感染を発症したが、対照患者の17.9％（27/151 人）が潰瘍感染を発症した。対照群では 49/151 人（32.5％）の患者が同じ有害事象を発症した。DREMAGRAFT 治療群では、感染率、蜂巣炎および骨髄炎の発生率が低かった。また、DERMAGRAFT に由来する細胞に起因する抗原は存在しないことを確認した。
有効性：
12 週間までの完全な創傷閉鎖
DERMAGRAFT と従来療法の併用治療により、従来の療法単独に比べて 6 週間以上の潰瘍を有する患者に対して高い治療効果を提供する可能性は、98.4％であった。さらに、DERMAGRAFT による創傷閉鎖を達成した患者の割合が 22％〜38％であり、対照群で創傷閉鎖を達成した患者の割合が 12％〜26％であった（確率 95％）。

第 12 週までの創傷閉鎖率
第 12 週までに、DERMAGRAFT 群の中央値パーセント閉鎖率は対照群の 78％と比較して 91％であった（p = 0.044; 両側 Kruskal-Wallis 試験）。
創傷閉鎖を完了する時間
DERMAGRAFT との併用治療を行った潰瘍が、従来の療法で治療した潰瘍よりも有意 に 速 く 閉 鎖 し た こ と も 示 さ れ た （ p = 0.040; 両 側 ロ グ ラ ン ク テ ス ト ）。
DERMAGRAFT で治療した患者は、試験中のどの任意時点でも対照患者よりも閉鎖す
る確率が 1.7 倍高かった（p = 0.044; 両側コックスの比例ハザードモデル）。

KALODERM®
Tego Science（South Korea）

１．製品概要同種培養ケラチノサイト（凍結製品；－60℃で 24 カ月間保存可能）
製造販売承認：2005 年 3 月
これまでの使用実績：230,000 シート（主に熱傷）
サイズ：56cm2, 25cm2, 9cm2 の 3 種類
- 幼児包皮由来ケラチノサイトを含む MCB（マスターセルバンク）や WCB（ワーキングセルバンク）から作製される。
- 多様な成長因子が表皮及び真皮の両方を刺激して創傷治癒を促進する。

２．対象疾患- Ⅱ度熱傷- DFU（糖尿病性足潰瘍）- 皮膚欠損創

３．治験について・ デザイン
公開されている情報なし
・ 症例数
公開されている情報なし
・ エンドポイント
公開されている情報なし

Takehito Itoh

殿より聴取

Asian Market Manager
Office 770-651-9338 | Cell 404-917-5085 | Fax 770-321-4438
MiMedx Group, Inc.
titoh@mimedx.com
www.mimedx.com

⽶国ではヒト⽺膜を使った製品が数多くありますが、他は基本的に弊社の後追い製品な
上、Clinical & Scientific のデータを持っておりません。⽺膜・絨⽑膜のコンビネーシ
ョンは特許で守られており、弊社しか製造する事ができません。また、独⾃⼯程にて処理しているお陰で、確認されているだけでも 226 の成⻑因⼦・サイトカインを有しております。乾燥⼯程を経ておりますので保存期間も常温で 5 年間有効です。安全性を更に⾼める為に滅菌処理をほどこしております。
そして、唯⼀、USP に掲載されている⽺膜製品です（資料、添付しております）。

1) 製品概要（組織のソースを含めて）:

創傷関係という事で、弊社の EpiFix に絞らせて頂いた資料を添付。
組織（胎盤）のソースに関してですが、現時点では 100%アメリカ国内のみです。

Tissue Bank の資格を有しており、100%アメリカ国内の契約した病院施設のみから、
予定帝王切開で取り出された胎盤のみを回収しております。⾃然分娩の胎盤を使⽤しては⺟体からの感染リスク等が⼤幅に上がります。
安全性確保の為、ドナースクリーニングのみならず、レギュレーションに従って回収した胎盤の検査（ウィルス検査含む）を実施して合格したもののみ処理⼯程へ回し、⼯程
途中の検査や出荷前の検査などを経てから市場に出回る形となります2) 適応疾患:

⽶国では軟組織の修復・再⽣と幅広いです。

具体的な疾患名をあげますと、体表に使うシートタイプ（製品名 EpiFix）では DFU、VLU、Burn、褥瘡などが主な対象です。今回は創傷関係という事ですので EpiFix のみ
で結構かと。
取り急ぎ、⽇本では EpiFix を先に上市させたいと考えております。

3) 効能:
織形成の低減4) 臨床成績:

創の保護・治癒の促進（創傷部位の再⽣）・炎症の抑制・ 瘢痕組

Clinical & Scientific publications
http://mimedx.com/content/clinical-publications
http://mimedx.com/content/scientific-publications
http://mimedx.com/content/posters

2 つ、簡単にまとめたものが下記です。
International Wound Journal. 2013 Oct;10(5):502-7.
A prospective, randomized comparative parallel study ofamniotic membrane wound graft in the management of diabetic
foot ulcers.
単⼀施設前向きランダム化⽐較試験エビデンスレベル 1
糖尿病性⾜潰瘍患者

25 名

EpiFix を⽤いた治療と標準治療と⽐較し、糖尿病性⾜潰瘍患者に対する治療開始から 4 週間後と 6 週間後の治癒率を検証する。
4 週間後、標準治療の治癒率は 0%で、EpiFix は 77%、6 週間後では標準治療 8%、EpiFix では 92%となった。
この結果より、従来の標準治療単独にプラスして EpiFix を使⽤する事により更なる治癒効果を上げる事が確認された。

International Wound Journal. 2016 Apr;13(2):272-82.
Treatment of chronic diabetic lower extremity ulcers withadvanced therapies: a prospective, randomized, controlled,
multi-centre comparative study examining clinical efficacy andcost.
多施設共同前向きランダム化⽐較試験

エビデンスレベル 1

対象症例: 慢性糖尿病性⾜潰瘍
症例数: 100 例

標準治療、⽣体⼯学製品間（EpiFix と FDA 認可製品である Apligraf）
での 12 週での完全創治癒率の⽐較試験で Apligraf は 33 例中 24 例(73%)、EpiFix は 32 例中 31 例(97%)、標準治療 (standard woundcare)は 35 例中 18 例(51%)(p＝0.0019)となり、EpiFix 治療群は標準治療群と⽐較してハザード⽐ (HR：5.66；adjustedP：
1.3×10­7)であったのに対して、Apligraf 群は有意差を認めなかった。⼀⽅、Apligraf は EpiFix と⽐較して信頼区間 0.17〜0.54 では
ハザード⽐(HR：0.30；95% confidence interval (CI)：0.17〜0.54；
unadjusted P：5.8×10­5)で有意に治癒率は低下する。12 週観察

期間での平均治癒⽇数は Apligraf で 47.9 ⽇ (95%信頼区間：38.2〜57.7 ⽇)に対して、EpiFix は 23.6 ⽇(95%信頼区間：17.0〜
30.2 ⽇)、標準創傷治療では 57.4 ⽇(95%信頼区間：48.2〜6.6 ⽇)であった(修正 P＝3.2×10­7)。創治癒までの移植交換の中間値回数
は、Apligraf では 6 回(1〜13 回)、EpiFix は 2.5 回(1〜12 回)であり、Apligraf のコストは EpiFix の 6 倍のコスト(P＜0.0001)となっ
ている。

4.

セルバンクに関して（J-TEC 井家氏よりヒアリング）

・ 1 原料からどのくらいの製品を作製すると想定しているのか？
一つの MCB（100 本程度）あたり、最終製品を年間 数 10 万個製造して半世紀ほど持つと試算している。

・ どの工程箇所でバンク化するのか？
最終製品製造用の凍結細胞ストックを WCB としている。MCB は WCB の 2 継代前。

・ バンクのリニューアルの基準は？
MCB が枯渇した際、若しくは、MCB に不具合（品質低下や未知のウイルスの顕在化）が発生した際に、MCB を再製造する。
WCB は使い切ったら再製造する。年 1、2 回の頻度と想定している。
CB の品質管理法は、頻度含めて製造法に規定する。

・ バンクを入れ替える時の同等性をどう評価するのか？
CB の仕様や品質規格は、製造法に規定して申請書に記載するのでその品質管理項目
に従って、CB を再構築する。

V. 参考資料

1. 平成 20 年 9 月 12 日付薬食発第 09120006 号厚生労働省医薬食品局長通知「ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」

薬食発第0912006号
平成２０年９月１２日
各都道府県知事 殿

厚生労働省医薬食品局長

ヒト（同種）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について

ヒト由来の細胞・組織を加工した医薬品又は医療機器（以下「細胞・組織加工
医薬品等」という 。）の品質及び安全性を確保するための基本的な技術要件については、平成12年12月26日付け医薬発第1314号厚生省医薬安全局長通知「ヒト又は動物由来成分を原料として製造される医薬品等の品質及び安全性確保について」の別添２「ヒト由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針 」（以下「平成12年指針」という 。）を定め運用してきたが、その後の科学技術の進歩や経験の蓄積を踏まえ見直しを進めてきたところである。
ヒトの自己由来の細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件については、平成20年２月８日付け薬食発第0208003号厚生労働省医薬食品局長通知「ヒト（自己）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について」により通知したところであるが、今般、ヒトの同種由来の細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件についても、別添「ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」のとおりとりまとめたので、御了知の上、貴管下関係団体、関係機関等に周知願いたい。
なお、これに伴い、平成12年指針は廃止することとする。

ヒト（同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針
は

めに

１

本指針は、ヒト由来細胞・組織のう 、同種由来細胞・組織（自己由来細胞・組織を。）を加工した医薬品又は医療機器（以下「細胞・組織加工医薬品等」という。）の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。
し しなが 、細胞・組織加工医薬品等の種 や 性、
上の 用 は 種
であり、また、本分 における科学的進歩や経験の蓄積は日進月歩である。本指針をに 用したり、本指針のが 要事 す てをしていると なすことがしもでないもある。したが て、の医薬品等についての 験のやに しては本指針の 的を踏まえ、そのの学 の進歩を
した
的
に基 き、
・
・
で
に
することが 要であること。

２

平成11年 月30日付け医薬発第906号厚生省医薬安全局長通知「細胞・組織を 用
した医療用 又は医薬品の品質及び安全性の確保について」による確における本指針 の性の確 のは、細胞・組織加工医薬品等の 験をするに た てとなる品質及び安全性上の
が
する
の確 にあ
る。したが て、確の、そのに た て添付する き 料について
本指針に された要件やをす て たすことをしも めている ではない。
製造における品質及び安全性の確保のための 料は 験の進 とともに本指針にてされることをに、確では、でそのに う 件を たし、的に 成されたな 料をすること。
また、確 に 要とされる 料の及びについては、製品の由来、
、
、 用
、 用
及び加工
等により なり、本指針では体的にでないことも な ないので、 別に医薬品医療機器機 にすることが ましい。

-1-

第１
第１
第２
第２
第１
１

4
4
4
4
4
4
4
4

的

定
製造
原 料及び製造関 物質的とする細胞・組織
1及び由来、
由2 原 料となる細胞・組織の 性と
性
3
に関する
4
細胞・組織の・保 ・運２的とする細胞・組織以 の原 料及び製造関 物質
1
細胞の
を う
2
細胞・組織成分と組
る
3
細胞に
工学的
を加える
第２ 製造工
１
ト 成の
と
トの 定
２ 製造
1
2
細 、
及び
等の
・
3
組織の細 、細胞の分 、 定細胞の
等
4
工
細胞の
と 用
6
細胞の
製造工
の り え及び加工した細胞の 性
製品の
、
製造
の
性
製造
の
第
製品の品質管
１
２
製品の品質管
1
細胞
びに生
2
確
験
3
細胞の
験
4
細胞由来の 的 生性物質に関する 験
製造工 由来
物 験
6
験及び
定 験
-2-

6
6

止

8
9
9
9
9
9
9
9
9
10
10
10
10
10
10
10
11
11
11
11
11
11
12
12

ト
8
9
10
11
第
第
第
第
第

験
等の

験

験
験
学的
性 験
細胞・組織加工医薬品等の安定性
細胞・組織加工医薬品等の安全性 験
細胞・組織加工医薬品等の又は性 を 付ける
細胞・組織加工医薬品等の体 動
験

-3-

験

12
12
13
13
13
13
13
14
1
1

第１章
第１

総則

目的
本指針は、ヒト由来細胞・組織のう 、同種由来細胞・組織（自己由来のものを。）を加工した医薬品又は医療機器（以下「細胞・組織加工医薬品等」という。）の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

第２定義
本指針における用 の定 は以下のとおりとする。
１ 「細胞・組織の加工」とは、の 療や組織の又はを 的として、細
胞・組織の
的な
、細胞の
、細胞・組織の 性 等を 的とした薬、生物学的 性、 細胞・組織成分との組又は工学的等を すことをいう。
組織の分 、組織の細 、細胞の分 、 定細胞の、 生物質による
、
、
等による
、
、
等は加工と なさない。
２ 「製造」とは、加工に加え、組織の分 、組織の細 、細胞の分 、 定細胞の、 生物質による
、
、
等による
、
、
等、
細
胞・組織の本来の性質をしないをで、製品である細胞・組織用製品をするまでに うをいう。
「」とは、ある 定の件のもとで、あるによ てされる
学的及び生 学的な性質をいう。
「」とは、ヒトの 要組織性 原 である（ヒト原）のを 定することをいう。
「」とは、細胞・組織加工医薬品等の原料となる細胞・組織を
するヒ
トをいう。
「
成体」とは、 的を 的細胞にするための運 体、的
及びその機 発 に 要な要 を
する 基
等
成されるも
のをいう。

第２章

製造方法

第１
原材料及び製造関連物質
１
目的とする細胞・組織(1) 起源及び由来、選択理由
原 料として用い れる細胞・組織の及び由来について
し、
組織を
した 由を
にすること。
(2) 原材料となる細胞・組織の特性と適格性
生物学的 造・機 のと由
原 料として用い れる細胞・組織について、その生物学的 造・機を、 え 、
学的、性、生 学的指 、
学的指 、
-4-

細胞・

の
的

生物質、
、その
な
又は
の指
し
て し、
細胞・組織を原料として
した 由を
すること。
の
基 、
性
が
的に
に
されたことを すこと。また、年 、性別、学的、、、細胞・組織を してする性がある各種
に関する
、
性等を
して、
基 、
性基 を定
め、その
性を
にすること。
に
、
、ヒト
全
（
）
、
成
細胞
、
１９
については、及び（学的 験や等）により 定すること。また、
ト、及びトについては 要にてにより 定すること。
この 、 にるものについては、等のを うとともに、、
医療を けた経験の
等
としての
性を
すること。
・
ト
、
、
、
等の細 による
・
及びその い・ 性・な及び 分・ 原 及び・・性及びその い びにその の 知(3) ドナーに関する記録
原 料となる細胞・組織について、安全性確保上 要なが確 できるよう、に関するが、保管されていること。また、その 体的を すこと。
(4) 細胞・組織の採取・保存・運搬
及び医療機関等の性及び医療機関等に める き技術的要件について、
にするこ
と。
及び
の
性
細胞の
の 定基 、を し、これ が科学的及び的ににされたものであることをにすること。
については、用いれる器 、 生物止、 り えや止のための等を 体的に すこと。
に する
及び同
細胞・組織
の
に する
及び同 の
を 定すること。
のの保のの保について 体的に 定すること。
-5-

の安全性確保のための 験細胞・組織にの安全性確保のために
の
の確 な
験
を
なけれ な ない
には、その
、
等に
があ た
の
について 体的に 定すること。
保及び り え 止
した細胞・組織を 定
保 する 要があるには、保件や保及びその 定の性についてにすること。また、 り えを けるためのや等について 体的にすること。
運細胞・組織を運 する 要がある
には、運
器、運
（
管
等を
。）を定め、その性についてにすること。
の 成及び保管に関する事 について、
の
を
で 成し、
に保管する
について
にすること。
２

目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質
的とする細胞・組織以 の原 料及び製造関 物質をにし、その性を すとともに、 要にてを 定し、な品質管 を うことが 要である。
なお、生物由来製品又は 定生物由来製品を原 料として 用する
は、その
用 を 要
とし、「生物由来原料基 」（平成1 年厚生労働省
第210号）をは めとする関及び通知をすること。 に、
及び
に関する
を 分に
する 要がある、 及等を確保するについてもにすること。

(1) 細胞の培養を行う場合、添加成分（、成長及び 生物質等）及び細胞のに用いる 薬等のす ての成分等についてその性をにし、 要にてを 定すること。各成分等の性の 定及びの 定に た ては、
製品の
用経 等を
すること。
成分については、以下の にすること。
に 用する成分及び は、なで医薬品又は医薬品原料にする基 で品質管 されている生物学的の い品質のものを 用すること。
に 用する成分は 成分の でな用するす ての成分についてにし、由及び 要にて品質管等を 確にすること。た し、の 成成分が周知のもので、品等が 般的に 用されている
、
、
、
のような
は１つのものと えてよい。
す ての成分をしたの品については、性及び 的としたに していることを 定するための性験をする 要がある。その 、工 管 上 要とれる 験をとして 定し、な品質管 を
-6-

う
種

要がある。
及び 種もし は同種のに由来する成分については、細胞 性 又
は
等の加工に
でなけれ
用しないこと。 に り して 用する性のある製品ではな り 用を けるよう
すること。
等の 用が
け れない
には、以下の を
し、
等
の細 、
、
及
び
等の
・
を 止するとともに、
製品
な り
するよう
等を
すること。
等の由来を 確にすること。
発生
の
を
ける等
の
に
めること。
由来動物種に的なやに関するな 定 験をい、等にされていないことを確 した上で 用すること。
細胞の 性 、
に
を えない
で細 、
及び
等に
する
な
及び
を う。 え 、的なの性を けるために、 要に
て加
、
、
又は
等を組
て うこと。
細胞での
の
、
での
性
の発
に する
及び 種
成分に する 体 生等の
のために、
用した
の
を保管すること。
生物質の 用はける きである。た し製造の工 において 生物質の 用がと え れるには、その後の工 でな りを る、その科学的 由、製品での 定
、
に及 す
な の
性を
すること。また、用いる 生物質にののあるのには、本 療をす きではない。なお、 生物質を 用するでも分にされることがされるには、その 用をるものではない。
成長
を用いる
には、細胞
性の
性を保 するために、 え及びに関するを 定する等な品質管を すこと。
製品に
している
性のある
成分や
のために用い れたそのの成分等については、生体にを及 さないものをすること。
細胞として 種動物由来の細胞を用いるには、 種動物由来ののの安全性を確保すること。
(2) 非細胞・組織成分と組み合わせる場合
細胞・組織以 の原 料の品質及び安全性について
細胞・組織とともに製品のを 成する細胞・組織以 の原 料（ ト
、医療 料、
、
、
及び
等）が
ある
には、その品質及び安全性に関する知見についてにすること。
原 料の種 と 性、製品における・機 及び 定されるの見た品質、安全性及び
性
との関 を
して、
な
を
すること。生体性 料を用いるには、分 生成物に関して 要な
-7-

験を
すること。
なお、 要な 験等については、平成1 年2月13日付け医薬 発第0213001号厚生労働省医薬食品局
管長通知「医療用 の製造（）
に 要
な生物学的 験の基本的 え について」等を
し、 験
及び
原 料
を 用することの性を すこと。
の知見、を的に 用すること。
的とする細胞・組織との用について
細胞・組織との用に関し、以下の事 について、確及び確を すこと。
細胞・組織成分が、 定されるに 要な細胞・組織の機 、生、 性及び安定性にを えないこと。
細胞・組織成分との用によ て こり る、細胞の、 質及び 分 等を
し、その
を
な
で
すること。
細胞との
用によ て、 定されるにおいて 細胞・組織成分にされる性質が な れないこと。
細胞・組織と 用をする 的で 細胞・組織成分を 用する
細胞・組織成分を細胞・組織と 用をする 的で 用する
、下のをに、安全性を確 すること。
の細胞由来の 的生
性物質の
と薬
成分及び
物の
細胞・組織成分が 用周 に及 す(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合
細胞に
を
する
は、 に
る事 に関する 細を すこと。
的の 造、由来、
、
びに
・
の
製
、管
及び
等に関する
の性質
的
物の 造、生物 性及び性質
成体を 製するために 要なす ての原 料、性質及び（びに用の由来、性質及び等）
成体の 造や 性や成体を 製するための細胞や
の
及び
の管
細胞の製造
については、平成 年11月1 日付け薬発第1062号厚
生省薬 局長通知「療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針について」（以下、「療用医薬品指針」という。）の別添「
療用医薬品の品 質 及 び 安 全 性 の 確 保 に 関 す る 指 針 」 第２ 等をすること。また、同通知の別 にて 定の性等をにすること。
なお、
組 え生物等の 用等のによる生物の性の確保に関する-8-平成1 年
第 9 号 ）に基 き、「ヒトの細胞等」 し は「分 するを する、又は分 した細胞等であ て、自件において 体に成 しな
いもの」以 の細胞、「
」及び「
」に して
工学的
を加える
には、別
きが 要となるので
すること。
第２

製造工程
細胞・組織加工医薬品等の製造に た ては、製造を 確にし、
な
でその
性を以下の
で
し、品質の 定性を保 すること。
１
ロット構成の有無とロットの規定
製品がトを 成するをにすること。
トを 成するには、トのについて 定してお こと。
２
製造方法
原 料となる細胞・組織の け れ
製品に る製造のの 要を すとともに、 体的な及び 要な工 管 、品質管 の
を
にする
こと。
(1) 受入検査
原 料となる細胞・組織について、細胞・組織の種 や 用 的にてす
るのための 験
の
（ え 、
、
、
、生
、細胞・組織の 性
及び 生物 験等）と各の 定基 を 定すること。
確にあ ては、それまでにれた 験 体でのをし、これを踏まえた 定 を すこと。
(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去
原 料となる細胞・組織について、その細胞生や、質及びの機 その の 性及び品質にを及 さないで、 要 つ
な
は細
、
及び
等を
又は
する
を うこと。
に関するとについてにすること。
(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等
原 料となる細胞・組織製品を製造するのでれる組織の細 、細胞の分 、 定細胞の及びそれ の等のをにすること。 定細胞のを うには、その確を 定すること。
(4) 培養工程
製造工に工 が まれる
は、
、
件、
及び
等
を
にすること。
(5) 株化細胞の樹立と使用細胞のに た ては、
の
的
を
したうえで
するこ
と。
の
を 確にし、なでその性をにすること。
細胞の品質の 質性および安定性を保 するため、 要な 性
要件（細胞
、
学的
、
的
、
な ）を同定してその基 を 定するとともに、安定性をしたままがなを すこと。
細胞に関しては、な動物等を 用し、
成及びがの-9-

性についてし、にすること。
(6) 細胞のバンク化
細胞・組織加工医薬品等の製造のい れ の
で、細胞を
する
に
は、その 由、
・
の 製
及び
・
の 性
、保 ・
・管
・
その の各
工 や 験に関する等について 細をにし、性を すこと。平成12年 月14日付け医薬 第8 3号厚生省医薬安全局
管長通知「生物薬品（
用医薬品 生物
由来医薬品）製造用細胞基 の由来、 製及び 性について」等をとすること。
(7) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策
細胞・組織加工医薬品等の製造にあた ては、製造工の り え及びの 止が 要であり、工 管 における 止
を
にす
ること。
３

４

加工した細胞の特性解析加工した細胞について、加工に伴うをるために、 え 、学的性、生 学的指 、
学的指 、
的 生物質、そのなはの指 をするとともに、 要にて機を うこと。
また、の性及び細胞の安定性をするために、 定のえてした細胞において 的 のがないことを すこと。
最終製品の形態、包装
製品の、は、製品の品質を確保できるものでなけれ

な

、
又
を

ない。

５

製造方法の恒常性
細胞・組織加工医薬品等の製造に た ては、製造工 を通 て、 別に加工した製品の細胞 、細胞生びに製品の 用 的及び 用
等
た
（
の
な指 、
の
な指 、機
性及び 的とする細胞の等）が製品（
ト） で本質的に な れないことを、 験的 体を用いてあめ
してお こと。
製造工の
保や加工に伴う細胞
の
が長 に及
には
定
とに
験を うな 、性が確保されることを確 すること。

６

製造方法の変更
発に製造
験成 を確等性及び同質性を

第３
１

を
した
又は
に
すこと。

最終製品の品質管理総論
細胞・組織加工医薬品等の品質管、の製造による製品を用いて た
用するときは、製造後の製品の同全体の- 10 -

としては、

製品の

及び

験
と
る。

の 定、
定性の

別
管

の
の

用
、

との原 料の品質管
製品の品質管 を、製造工 のに うこと等が

性の
れ

製品の
及び 験
については、とする細胞・組織の種 及び性質、製造、各製品の 用 的や 用
、安定性、 用な 験 等によ てなると え れるため、 り う細胞・組織によ てこれ の いを 分にして 定すること。また、製造工 の
性の
と 定性の
管
、
製品
の品質管 等との関係をに れて、全体として品質管 の 的が 成
されるとの
、
的に
及び 験
を 定し、そのを すこと。
なお、確は、 験をする製品の品質としてがないと な ることを確 することを 的としている。したが て、性やの 定ななものを き、 験後に験成 と品質の関係をるために 要な品質性については、や を ないはの 験的 体のをもとにその 動
をし る きに 定する 定的な及び 験を 定することで しえない。た し、及び 験を
品質管は 験の進 とともに・を ること。
２

最終製品の品質管理法
製品について、以下に す 般的な品質管
及び 験を
として、
要で
な
及び 験
を 定し、そのをにすること。
トを 成しない製品を製造する
は 別製品 とに、トを 成する製品を製造するには、通 、各 別製品ではな 各
トが品質管 のとなるので、これを踏まえてそれ れな、 験を 定すること。
(1) 細胞数並びに生存率れた細胞の と生は、製品又は 要にてな製造工 の製品で 定すること。なお、確においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(2) 確認試験的とする細胞・組織の学的、生 学的指 、
学的指 、
的
生物質その
な
あるいは
の指 を
して、 的とする細胞・組織であることを確 すること。
(3) 細胞の純度試験
的細胞以 の
細胞、 質
細胞の
や
細胞の
等の細胞の
について、 的とする細胞・組織の由来、
件等の製造工 等を
し、
要に
て 験
、 験
及び 定基 を すこと。なお、確においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでもい。
(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験
細胞由来の各種 的 生性物質のう 、製品 での
で
に安全
性上の
な
を及 す
性が
に 定されるには、な- 11 -

験を 定すること。なお、確においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(5) 製造工程由来不純物試験
原 料にする 又は製造
で 細胞・組織成分、成分、、 薬等に由来し、製品 に物、物、又は たな生成物、分 物等としてする性があるもので、 つ、品質及び安全性のて まし ない物質等（
え 、由来の、 生物質等）については、
物質の
に関する
や
物質に する工管験のをしてそのを 定する 、又はな 験を 定してを 定すること。 験
物質の 定及びの 定に た ては、 定の
性について
にするこ
と。
なお、確
においては、の 験的 体でのを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験
製品の性については、あめ
体を用いて全製造工 を通て性を確保できることを 分に
してお
要がある。
製品について、に 用する に性（ 般細 及び定）を 験により すこと。また、
な
定 験を
すること
製品の
験等の
が、
の
後にし
れない
には、
後に
性等が 定されたのをあめ 定してお こと。また、この、製品で性を験により し、製品に る工 の性をに管 する 要がある。また、
同・同 工 で以 に のの 用 があるには、全 において験により性が確 されていること。
トを 成する製品で性が保 されているには、による 験でよい。 用 とに 験をする 要がある
で、
験等の
が、
の
後にし
れない
には、 用のは直 のをにすることになるが、この
でも
製品の
験
等は
うこと。
生物質は細胞で用しないことが まれるが、 用したには、験にを及 さないようすること。
(7) エンドトキシン試験
料 の
物の
を
して 験を
すること。
は
しも
によ
、日本薬局 等で されている製品の１を基にした安全 をして 定すれ よい。また、工管験として 定することも え れる
が、その
には、
の
を めて基 等を 定し、その性をすること。
(8) ウイルス等の試験されてお、が 定でき 、
、
、
等を
製造工
に
さ る
性のある細胞を用いる には、
製品、
製品等
についても
等の
を 定する
な 験を
すること。また、製造工で生物由来成分を 用する
には、
製品で
成分由来の
につ
- 12 -

いての 定 験のをす きもある も知れない。し し
な り、
もとの成分
での 験や
で
が 定されていることが ましい。
(9) 効能試験細胞、、細胞その の細胞等、用 的又は 性に
た
な
験の
を
す き
もある。なお、確においては、の 験的 体によるを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(10) 力価試験
細胞・組織分 される 定の生性物質の分 が細胞・組織加工医薬品等の又はの本質であるには、その 的としている 要なを発することを すために、生性物質に関する及びを 定するこ
と。
を
した
の発
物又は細胞
分 される 的の生成物等について、、 生 等のを 定すること。なお、確においては、の 験的 体によるを踏まえた 定的なを 定することでも い。
(11) 力学的適合性試験
定の 学的を 要とする製品については、 用
を
した 学的
性及び
性を確 するためのを 定すること。なお、確においては、の 験的 体によるを踏まえた 定的なを 定することでも い。
第３章 細胞・組織加工医薬品等の安定性製品 した細胞・組織加工医薬品等又は 要なそれ の製品について、保 ・
通
及び保
を 分
して、細胞の生
及び
等に基
な安定
性 験を
し、
及び
を 定し、その性をにすること。 に
保管及び
を う
には、
及び
による製品の安定性やのがない を確 すること。また、 要に
て
的な製造
を える
や
的な保
を える長 保 についてもし、安定性のをなで確 すること。た し、製品 後直 に 用するようなはこの りではない。
また、製品 した細胞・組織加工医薬品等を運 する
には、運
器及び運
（
管 等を
）等を定め、その性についてにすること。
第４章 細胞・組織加工医薬品等の非臨床安全性試験
製品の 性及び 用が 要と え れる安全性関 事 について、技術的にであれ 、科学的性のあるで、な動物を用いた 験又はでの 験をすること。なお、 細胞・組織成分及び製造工 由来の
物等につ
いては、
な り、動物を用いた 験ではな
学的分
により
すること。
ヒト由来の 験用 体は貴 であり、また、ヒト由来の製品を 験動物等で 験し
て
しも
ある
が
れるとは
ない。このため、動物由来の製品
を 成しな 験動物に 用する 験 により 験を うことで、より 用な知見がれると え れるには、 しろ、このような 験 を用いることに科学的
性がある
がある。
によ ては細胞を用いる 験 もし、このようなにより 験を な た には、その 験 の
性について
にする
- 13 -

こと。
以下に、 要にて的に安全性を確 する のにす き事 及びの を す。これ はであ て、性のない 験のを める
ではな、製品の 性等を
して
な 験を
すること。
１
を えて
した細胞について、 的 の 質を こしていないことをにすること。
２
要にて細胞・組織が 生する各種
ト
、成長
等の生
性
物質の定 を い、生体用したときのに関してを うこと。
製品の 用が等のな細胞又は組織に
を える
性について
、
すること。
製品及び
の発
物等による まし ない
が生 る
性
について
、
すること。
細胞を用いたには、な動物等を 用し、
成及びが
の
性について
し、
にすること。
製造工 で 来
の
が
れている
には、
療用医薬品指針に定めるところにて 験を うこと。 に、
を 用した
には
性
が の
する を
するとともに、がであることについてもにすること。
また、及びその 物の性 について
し、安全性についてにすること。細胞については、
性の
、
成及びが
の
性につ
いて
し、
にすること。
動物由来の製品を めて製品のがであり、 つ上の 用に関 する 用な安全性
が
れる
性がある
には、
的に
され
た 般 性 験のをすること。
なお、 般 性 験のに た ては、平成 年9月11日付け薬 1第24号厚生省薬 局 医薬品 長・長
通知「医薬品の製造（）に要な 性 験のについて」の別添「医薬品 性 験
」等を
すること。
第５章 細胞・組織加工医薬品等の効力又は性能を裏付ける試験
１ 技術的につ科学的に性のあるで、 験動物又は細胞等を用い、にされた 験により、細胞・組織加工医薬品等の機 発 、 用性及び医薬品・医療機器として
される
を
すること。
２
細胞にあ ては、の 的 物の発及び発 の性、の発物の生物 性 びに医薬品等として
される
等を
すること。
な動物由来細胞・組織製品
又は
動物がある
には、それ
を用いて 療
を
すること。
確
では、
製品の
又は性 による 療が の 療 とした
ときはる に れてできることがの又は知見等により的に- 14 -

にされている

には、

しも

細な

験的

は

要とされない。

第６章 細胞・組織加工医薬品等の体内動態
１ 製品を 成する細胞・組織及びの発物について、技術的に
で、
つ、科学的
性がある
で、 験動物での及び分 等の体 動 に関する 験等により、等に 用された製品 の細胞・組織の生、をし、 的とするが 分れることをにすること。
２細胞・組織が 定の（組織等）にして 用するには、その局性をにすること。
第７章 臨床試験
確のにおける安全性については、
上の 用性をしてされるものであり、細胞・組織加工医薬品等について 定されている
の 験
につい
て以下の
を踏まえて
すること。
１
２
とする 験 及び 験
す きの え
細胞・組織加工医薬品等の 用を め、 験 に してれる 療の 療 との
を踏まえた
験
の
性
れている
定される
及び
トを め、 験
の
事 の
なお、
験は、
な 験
及び
トを 定してする
要があり、 的とする細胞・組織の由来、及び 用等を踏まえてにすること。

- 15 -