信州医誌，67⑷：253～258，2019

コクサッキーウイルス B2感染症により血球貪食性リンパ組織球症様の所見を呈した新生児の１例
清水純

丸 山 悠 太＊

島崎英

独立行政法人国立病院機構信州上田医療センター小児科

A Neonatal Case of Coxsackie Virus B2 Infection
with Symptoms of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
Jun Shimizu, Yuta Maruyama and Ei Shimazaki
Department of Pediatrics, National Hospital Organization Shinshu Ueda Medical Center
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a rare, life-threatening hyperinflammatory syndrome that ischaracterized by uncontrolled activation and proliferation of proinflammatory cytokines. We describe the case ofa 7-day-old female neonate with an HLH-like illness associated with coxsackie virus B2 (CVB2) infection. Her
perinatal history was normal. She presented with fever and was unwell on the 7th post-natal day. Laboratory
examinations revealed typical abnormalities of disseminated intravascular coagulation (DIC) ; thrombocytopenia ; andincreased levels of serum ferritin, aspartate aminotransferase, and lactate dehydrogenase. Her symptoms andlaboratory data partially fulfilled the proposed HLH diagnosis criteria (2004), and we initiated treatment for DIC
and intravenous immunoglobulin for the HLH-like illness. Her symptoms and laboratory parameters gradually
improved, and she was discharged at the age of 30 days without any sequelae. Her development and growth
were normal at the age of 1 year. Subsequently, virological analyses of the patient’s serum and throat swab
detected the presence of CVB2 using the PCR method. Thus, we arrived at a diagnosis of an HLH-like illness
caused by CVB2 infection, which is only the 2nd case report to the best of our knowledge. CVB2 is an importantvirus that can cause hypercytokinemia that sometimes leads to HLH, requiring specific therapy. HLH is apotentially lethal childhood illness ; therefore, early diagnosis and timely treatment by pediatricians are crucial.
Shinshu Med J 67 : 253―258, 2019
(Received for publication January 21, 2019 ; accepted in revised form March 12, 2019)
Key words : hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonate, disseminated intravascular coagulation,
coxackie virus B2, hyperferritinemia
新生児期 HLH，DIC，コクサッキーウイルス B2，高フェリチン血症

Ⅰ はじめにが炎症性サイトカインを過剰に放出し，それにより活性化されたマクロファージが自己血球を貪食する疾患

血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lym-群である1）。発熱，汎血球減少，フェリチン上昇など

phohistiocytosis：以下 HLH）は感染症，悪性腫瘍性の所見を呈し，これらに重きを置いた HLH-2004診断

疾患，自己免疫疾患など様々な原因により異常に活性ガイドラインが汎用されている（表１）2）。

化された natural killer 細胞と細胞障害性Ｔリンパ球＊

別刷請求先：丸山悠太〒386-8610

上田市緑が丘１-27-21
国立病院機構信州上田医療センター小児科
E-mail : maruyama@shinshu-u.ac.jp

No. 4, 2019

新生児期発症の HLH は比較的稀ではあるが，日本において2005年から2016年に報告された63症例の内33名が死亡しており，予後不良な病態である3）-6）。また新生児期発症の HLH は哺乳量低下，嘔吐，無呼吸発作など非特異的な症状を呈することも多く，診断基準
253

清水・丸山・島崎
表１

HLH-2004プロトコールによる HLH の診断基準2）

項目ＡまたはＢを満たすものを HLH と診断する
Ａ．HLH の原因となる遺伝子異常を有する
Ｂ．HLH の臨床診断基準を満たす（８つの所見のうち５つ）
臨床所見
１．発熱
２．脾腫
３．血球減少（２系統異常）
Hb＜9ｇ/dL，Plt＜100,000/μL，好中球＜1,000/μL
４．高トリグリセリド血症＞265 mg/dL
または低フィブリノーゲン血症＜150 mg/dL
５．骨髄，脾臓，またはリンパ節で血球貪食像を認める
悪性所見は認められない
６．NK 細胞活性低値または欠損
７．血清フェリチン値＞500 mg/mL
８．血清 Soluble CD25（IL-2R）＞2,400U/mL

を完全には満たさない症例も存在するとされ，早期診3）断に難渋することがある 。

減少を認めたが，活気は良好で哺乳意欲もあるため経過観察とした。その後は発熱なく，哺乳も良好に経過

今回我々は Coxackie ウイルス B2（CVB2）感染症した。日齢７再び活気，哺乳不良あり。血液検査を再を契機とし，HLH 様所見および DIC を呈し，積極的度実施したところ，AST 627 IU/L，ALT 178 IU/Lな治療により後遺症なく軽快した新生児の症例を経験と肝逸脱酵素の上昇があり，PLT 0.6×104/μL，PT-したため文献的考察とともに報告する。

INR 1.57，APTT 112.7 sec，D-dimer 19.9 μg/mL

Ⅱ症

例と新生児 DIC 診断基準を満たした。重症感染症の疑い，新生児 DIC として集中治療の適応と判断し，三【患者】日齢７，女児。

次医療機関新生児科へ転院搬送とした。

【主訴】発熱，活気，哺乳不良。

【搬送時身体所見】体重2,368ｇ（出生時比－3.7 ％），【妊娠分娩経過】母体は33歳。３経妊２経産（１回

体 温 36.6 ℃ ， 血 圧 65/46 mmHg ， 心 拍 数 132 回/分 ，は自然流産）。妊娠中の母体感染症スクリーニング検SpO2 97 ％（room air）。活気なし，努力様呼吸なし。

査（Ｂ群溶血性連鎖球菌，HBs 抗原，HCV 抗体，呼吸音清，心音整，雑音なし。腹部平坦，軟，肝脾腫TPHA 定性，RPR 定性，HIV）はいずれも陰性。在なし。大泉門平坦，軟。皮疹なし。

胎36週４日に辺縁前置胎盤のため予定帝王切開にて出【血液検査所見】搬送後の血液検査結果を表２に示生。出生時体重2,460ｇ，Apgar Score１分８点，５す。著明な肝逸脱酵素の上昇，血小板数の低下，凝固分８点，10分10点。生後の経過に問題なく母児同室で異常を認めた。CRP 0.15 mg/dL と上昇を認めなかっ管理されていた。

たが，フェリチン 23,429 ng/mL と著明な高値を示し【周辺流行】母：出産２週間前より咳嗽があり，鎮た。

咳薬を内服していた。父：症状なし。その他に面会者【入院後経過（図１）】フェリチンの著明な上昇，血はなかった。

小板数減少，進行性の貧血，低フィブリノーゲン血症【同胞】兄（４歳），兄（１歳）：当該児との接触なから HLH の診断基準（表１）は８項目中３項目を満し。

たすのみであるものの，HLH 様の病態があると判断【家族歴】若年での突然死，免疫不全，代謝性疾患

した。治療として HLH 様の病態に対して γ グロブリの家族歴なし。

ン１g/kg を投与した。背景疾患として感染症の可能【現病歴】日齢５の定期検診で腋下温38.4 ℃と発熱性 を 考 慮 し ア シ ク ロ ビ ル（ ACV ）， アンピシリンを認めた。血液検査を施行したところ CRP 0.3 mg/（ABPC），ゲンタマイシン（GM）の投与を開始した。

dL，WBC 10.2×103/μL，PLT 0.9×104/μL と血小板

新生児 DIC スコア４点（血小板 9,000/μl ２点，PT-254

信州医誌

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CVB2による HLH の新生児例
表２
血算WBC
Seg
Lym
Eos
Bas
Mon
RBC
HbHctPlt

日齢７転院搬送時血液検査結果

生化学
11,820 /μL
37 ％
52 ％
1％0％
10 ％
333×104/μL
11.5 g/dL
32.2 ％
0.6×104/μL

凝固

TP
ALB
LDH
AST
ALT
BUN

5.4 g/dL
3.6 g/dL
2,422 IU/L
583 IU/L
182 IU/L
24 mg/dL

PT-INR
APTT
Fib
FDP
D-dimer
AT-Ⅲ

Cre
CK
Na

0.38 mg/dL
121 IU/L
138 mEq/L

TT
HPTK
Cl
CRP
フェリチン

図１

1.56
108.2 秒81 mg/dL
32.5 μg/mL
20 μg/mL
46 ％45 ％45 ％5.3 mEq/L
108 mEq/L
0.15 mg/dL
23,429 ng/mL

臨床経過INR 1.56 ０点，D-dimer 20.0 μg/ml 基準値＜1.0 ２

７-12の６日間，アンチロトロンビン（ATⅢ）製剤

点：４点以上で DIC 確定）と新生児 DIC の基準を満を日齢５-６にかけて投与した。入院４病日入院時のたしており，凝固異常に対して新鮮凍結血漿の投与，血中単純ヘルペスウイルス（HSV）-１型および２型血小板輸血を行った。血小板数は補充に反応して上昇の DNA-PCR 陰性が確認されたため ACV の投与をするが，再度低下傾向が継続したため，日齢７から日中止した。同日血液培養も48時間以上の陰性が確認さ齢12にかけて連日補充を行った。その他遺伝子組換えれたため ABPC および GM の投与を中止した。他系

トロンボモデュリンアルファ（rTM） 製剤を日齢統の血球減少も次第に進行し，入院４病日に Hb 8.3

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清水・丸山・島崎

ｇ/dL まで低下したため赤血球輸血を行った。経過中

HLH の家族歴などを診断のポイントとして挙げてい好中球数減少は認めなかった。

る7）。特にフェリチンは新生児期でウイルス感染症やHLH の原因検索として入院時検体による血中の網乳児肝炎などにより1,000 ng/mL 以上にまで上昇す

羅的 DNA-PCR（cytomegalovirus/Epstein-Barr virus/

る場合もあり鑑別を要するが，フェリチン≧10,000

human herpesvirus-6,7/parvovirus）は陰性であった。

ng/mL まで上昇する場合にはそれだけで HLH の可能

その後保健所に依頼し血清，咽頭拭い液のエンテロウ性が高くなるとされる（感度90 ％，特異度96 ％）8）。

イルス RNA の逆転写 PCR を施行したところ陽性と本症例では HLH-2004ガイドラインに記載される８項なり， 双方から CVB2の RNA が検出された。 コク目のうち，３項目しか満たさず診断基準を十分には満サッキーウイルスＢは新生児期に HLH を生じる原因たさなかったが，フェリチンが23,429 ng/mL と著明ウイルスとして矛盾せず，本症例に生じた HLH 様のな高値を認めており，AST/ALT 比も3.52と高値であ病態の原因ウイルスと考えられた。

ることから，HLH 様の病態があると判断した。また

上記治療後の経過は良好であり，入院８病日から経本症例では実施しなかったが，IL-6，IL-10，IFN-γ腸栄養を開始し，順調に哺乳量は増加した。入院12病などのサイトカイン測定が新生児期及び小児期 HLH

日に頭部 MRI 施行したが明らかな異常所見を認めず，の早期診断や予後予測に有用とする報告があり 9）10），同日施行した聴性脳幹反応でも両側30dB でⅤ波を認診断や治療方針に迷う際は積極的に検査を行うべきでめた。入院24病日（日齢30）に後遺症なく退院した。

ある11）。

現在１歳となるが，現時点で良好な発育発達を確認している。

HLH はその原因から原発性（遺伝性）と二次性に分けられる。原発性には家族性血球貪食リンパ組織球Ⅲ 考察症（ familial hemophagocytic lymphohistiocytosis :FHL）や原発免疫不全症が，二次性 HLH の原因にはCVB2感染を契機とし，HLH 様所見，DIC を呈しウイルス感染症のほか，細菌や真菌感染症，悪性腫瘍，た新生児の症例を経験した。新生児期の HLH では，膠原病などが含まれる。2005年から2016年までに本邦汎用される診断基準を満たさない症例が存在するとさから報告された新生児期 HLH の原因を示す（表３）。

れており，またその存在が十分に認知されていない状

成人発症の HLH はそのほとんどが二次性 HLH であ況から診断に難渋する例も多い3）。

るが，新生児期でも同様にウイルス感染関連の二次性

新生児期 HLH の診断の難しさについて，慶野らはHLH の発症頻度が高く，単純ヘルペスウイルスやエ約半数に発熱を認めず，血小板の低下のみの症例がンテロウイルス属による HLH の発症が多く報告され1）1/3ほど存在したと報告している 。元気がない，顔ている 3）-6）。本症例では遺伝性のある原発性 HLH を色不良，無呼吸発作，嘔吐，下痢，黄疸の悪化など非示唆する家族歴を認めず，血清および咽頭ぬぐい液か特異的な症状を呈し，子宮内感染症や敗血症などの重ら CVB2の RNA が同定されたため，二次性の HLH症感染症と共通しているところも多く，適切な治療がと判断した。新生児期の HLH の原因ウイルスとして3）遅れる一因となっている 。本症例でも日齢５には一CVB2が同定された例については，調べ得る限り本症

時的に体温38 ℃台の発熱が見られたが，その後発熱例が２例目の報告であった12）。また本症例では出生２は持続せず，CRP の上昇も見られなかったことが，週間前から母体に感冒症状があり，児のウイルス感染診断を遅らせた一因となった。さらに，新生児期には症を疑わせる契機となり得た。

脾腫を認めにくいこと，新生児期の NK 細胞活性は新生児期 HLH の治療法は確立したものは存在しな

成人の1/2～1/3程度と低く正常値として明確なものがいが，治療の基本戦略は，① 抗ウイルス薬，化学療ないこと，骨髄検査が実施困難で実際に行われる例が法，造血幹細胞移植を含めた基礎疾患の治療，② 高少ないことなどから，新生児期に HLH と診断するこサイトカイン血症の治療，③ 活性化したＴ細胞やマとはより困難となる3）-7）。新生児期 HLH を診断する

クロファージの抑制，④ 凝固機能や臓器障害の早期にあたり，田中は出生前後の母体のウイルス感染症の是正の４本立てとされる 2）3）。一般的には基礎疾患の罹患歴，２系統以上の血球減少，LDH ≧1,000IU/L，治療に加えて γ グロブリン，ステロイド，シクロスポ

AST/ALT 比≧2～3，末梢血塗抹標本での血球貪食リン，交換輸血，血漿交換などが，重症度に応じて行像や単球の胞体空胞化，フェリチン≧10,000 ng/mL，われることが多い。特に新生児期の HLH では単純ヘ256

信州医誌

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CVB2による HLH の新生児例
表３
文献
田中ら

HSV7）

HSV1

２例

本邦からの新生児期 HLH 報告例の原因

CMV

エンテロウイルス

FHL

２例

エコー２

１例

１例

（2005年）
今宿ら5）

HSV1 ３例
HSV2 ２例
unknown ２例（2006年）
鈴木ら4）

HSV1 ３例（2007年）
HSV2 １例
unknown ２例
慶野ら3）

１例

HSV1 １例
HSV2 １例（2016年）

その他
ヘモクロマトーシス
仮死 １例

１例

不明

総計

２例

10例

４例

17例

コクサッキーB3 ２例
コクサッキーB5 １例
エコー２ １例

２例

コクサッキーB2 １例
コクサッキーB3 ２例

１例

アシネトバクター

１例

14例

26例

コクサッキーB1 １例
コクサッキーB3 １例
エコー６ １例

１例

パレコウイルス

３例

１例

10例

HSV : herpes simplex virus, CMV : cytomegalo virus, FHL : familial hemophagocytic lymphohistiocytosis

ルペス感染症による HLH が30 ％を占め予後不良の報

新生児期の HLH は非特異的な症状を呈し，発熱や告も多いため，ヘルペスウイルス感染症が否定される

炎症反応の上昇など一般的な感染症に特徴的な所見にまでは，高用量アシクロビル，γ グロブリン大量療法乏しいことも多いため，診断に苦慮することも多い。

7）を基本とした治療が推奨されている 。HLH に対する児の全身状態に注意し，哺乳不良や活気不良など異常γ グロブリン療法の詳細な作用機序は明らかでないが，を感じる場合には逸脱酵素を含めた網羅的な検索を行

原因微生物の早期排除に加え，活性化Ｔ細胞の制御やうことが，早期に HLH を発見する契機となり得ると

13）-15）サイトカイン産生の抑制が寄与すると考えられる。

思われる。

エンテロウイルスに関連した HLH では，FHL や単純Ⅳ 結

ヘルペスウイルス感染症に関連する HLH に較べて，CVB2感染症のため HLH 所見を呈し，積極的な治予後の良い報告も多く，化学療法の使用に際しては，
16）

語

有害事象に対しての十分な配慮が必要となる 。本症

療により後遺症なく軽快した新生児の１例を経験した。

例ではヘルペスウイルス感染症が否定されるまで新生児期の HLH は一般的に予後不良の症候群である

ACV の投与を行いつつ，HLH の治療として γ グロブ

ため，臨床症状はもちろんのこと，フェリチン値やリン，DIC の治療として ATⅢ製剤，rTM および血AST/ALT 比を参考に，HLH を鑑別疾患に挙げ，時小板，新鮮凍結血漿，赤血球の輸血を適宜行うことで期を逸さない治療が重要である。

後遺症なく軽快した。
文献1） Henter Jl, Horne A, Arico M, et al : HLH-2004 : Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48 : 124-131, 2007
2） Morimoto A, Nakazawa Y, Ishii E : Hemophagocytic lymphohistiocytosis : Pathogenesis, diagnosis, and management.
Pediatr Int 58 : 817-825, 20163） 慶野大，森鉄也，後藤裕明，他：新生児期における血球貪食性リンパ組織球症．日産婦新生児血会誌 25：119-125，20164） 鈴木信寛：新生児期血球貪食リンパ組織球症．日小児血液会誌 21：263-270，2007
5） 今宿晋作，寺村知子，上田育代，森本哲：周産期から新生児期における小児血球貪食症候群の鑑別診断と治療指針．

血液 ・ 腫瘍科 52：298-304，2006
6） 田中太平：新生児希有疾患サーベイランス事業報告

ウイルス関連性血球貪食症候群（VAHS）．日未熟児新生児会

誌 17：91-100，2005
No. 4, 2019257

清水・丸山・島崎
7） 田中太平：血球貪食症候群の診断と治療法．周産期医学 41：356-364，20118） Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL : Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 50 : 1227-1235, 2008
9） Luo ZB, Chen YY, Xu XJ, Zhao N, Tang YM : Prognostic factors of early death in children with hemophagocyticlymphohistiocytosis. Cytokine 97 : 80-85, 201710） Tang YM, Luo Z : Prognostic factors of early death in children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cytokine
110 : 481-482, 201811） 谷内江昭宏：HLH／レーダーチャート

特集

周産期とバイオマーカー―病態と最新の治療を知ろう．周産期医学 46：1383-1386，201612） 平松知佐子，杉本卓也，熊谷健，他：交換輸血が著効した新生児血球貪食症候群の２例．日児誌 111：797，200713） Mouthon L, Lacroix-Desmazes S, Pashov A, Kaveri SV, Kazatchkine MD : Immunomodulatory effects of intravenousimmunoglobulins in autoimmune diseases. Rev Med Interne 20 : 423-430, 1999
14） Campbell DE, Georgiou GM, Kemp AS : Pooled human immunoglobulin inhibits IL-4 but not IFN-gamma or TNFalpha secretion following in vitro stimulation of mononuclear cells with staphylococcal superantigen. Cytokine 11 :359-365, 1999
15） Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, Levin MJ, Rotbart HA : Neonatal enterovirus infection : virology, serology, andeffects of intravenous immune globulin. Clin Infect Dis 20 : 1201-1206, 1995
16） Fukazawa M, Hoshina T, Nanishi E, et al : Neonatal hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with a verticaltransmission of coxsackievirus B1. J Infect Chemother 19 : 1210-1213, 2013

（Ｈ 31. 1. 21 受稿；Ｈ 31. 3. 12 受理）

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