研究助成業績報告集

2016（平成 28）年度 指定研究助成

公益財団法人循環器病研究振興財団

序

高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2016 度（平成 28 度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 29 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長（国立循環器病研究センター 名誉総長）

北 村 惣一郎

No

＊

総

研

究

目

課

次

＊

題

研究代表者

頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯 田 秀 博1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮 本 恵 宏5小林 順二郎83

心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

4大動脈手術に関する感染症の検討

湊 谷 謙 司125腹部大動脈瘤ステントグラフト内挿術における NBCA 瘤内塞栓術の後方視的研究

福 田 哲 也15

6

家族性高コレステロール血症患者における残余リスクとしてのHDL 機能の意義

斯波 真理子177

手指運動計測による早期認知症の診断に関する研究

宮下 光太郎188

心房細動患者における心電図を用いた左房機能評価と脳梗塞予測

井 上 優 子21

9

近赤外線分光法による局所脳酸素飽和度の機種差の検討

吉 谷 健 司2410

急性期脳出血への降圧を検討する第Ⅲ相国際多施設共同無作為化
臨床試験

豊 田 一 則25

11

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎およ
び包括的大規模臨床検討

小 川 久 雄3112大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討

松 田

39

均

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究
国立循環器病研究センター画像診断医学部・部長

飯
Ⅰ．緒 言

田

秀

博

Ⅱ．対象・方法

PET の黎明期より 15O を使ったインビボイメージ

合理的な安全基準のあり方が明確に示されなかっングは、最も基本的かつ重要な指標を提供する検査とた理由について検討を行った。その上で、現在想定し認識された。15O 標識化合物（気体状の C15O2, 15O2,ている 15O ガス PET 検査プロトコルを踏まえて、安C15O、および 15O 標識水（H215O））を利用して、局全確保の立場から注意しておくべき項目を明らかに

所脳血流量（CBF）、局所酸素消費量(CMRO2)、酸した。極めて短寿命の核種が持続、あるいは短時間供

素摂取率(OEF), さらに血液量（CBV）の機能画像の給された際に、どのように放射線防護を考えるべきか

定量化が成される。それぞれ診断薬毎に比較的単純なについて検討することにした。従来から行われている

数理モデル（コンパートメントモデル）が適用され、芸金滞在時間の考え方では理解しにくい場合には、こ極めて正確に計算できることが示されている(1)。

れに置き換わる考え方の導入を試みた。

15O2

吸入検査においては代謝されて生成された昨年度の研究成果（H28 年度の報告書参照のこと）

これも良く補正
H215O に対する補正が必要であるが、を踏まえて、当該研究チームの開発した迅速 15O ガスできる(2, 3)。長い PET の歴史の中で唯一正当性が確

PET システムに搭載した飛散防止機構の被ばく防護

認された検査であり、脳虚血疾患の重症度診断と可逆にかかる効果を明らかにした。短寿命の気体状放射線性を示す検査の中ではゴールドスタンダードと位置がリークした際の合理的な安全管理運用規準と、内部付けられる(4)。近年では、変性疾患や脳腫瘍における

被ばくと外部被ばくを正しく見積もる合理的な手順

好気的解糖の変化が報告されたことから(5-8)}、FDG

についても明らかにした。

を使った定量的ブドウ糖代謝とあわせた新しい応用

日本核医学会・放射線防護委員会の中に、『短寿命領域も提案されている。診療の中での有用な情報が得

PET 核種の規制にかかる小委員会』が設置されたこられる検査ではあるが、高感度化された３DPET を使とから、本研究の成果は上記小委員会においても議論った検査の定量性を確保する必要性と、さらに煩雑さを依頼して規制当局の了解も確認して、最終的には日（logistical complexity）が障害となっていたため、当本核医学会から規制のあり方として情報発信するべ

該研究チームでは、3D PET 定量精度の確保を行い、く体制を整えた。

さらに 3 種の診断薬製造の自動化と検査時間の大幅な短縮化および動脈採血を排除するプロトコルの開Ⅲ．結 果

発をおこなってきた。一方、現在の 15O ガス PET 検

III-１ 15O ガス PET 検査の背景と検査の実際
15O ガス（15O2, C15O2, C15O）を用いた PET 検査で査にかかる規制基準は、過度に安全側に偏っているこは局所脳血流量、局所脳酸素消費量、酸素摂取率、局とは多くの識者に指摘されているところである。
本研究では、現在の規制規準の根拠を明らかにし、

所脳血液量などの機能画像が撮像でき(9-13)、我が国

その上で合理的な安全管理のあり方を見出すことででは保険診療検査として認められており、脳虚血性疾ある。必要に応じて科学的な手順に基づいてデータを

患の病態理解(4, 14, 15)や、血行再建治療の適用診断

収集し、また文献を踏まえて、限りなく具体的な安全に利用されてきた。脳循環代謝量を診断する検査のゴ運用の手順を示すことを目的とした。

ールドスタンダードと位置付けられ(4, 16, 17)、脳卒
中医療のガイドライン作成(18)などにも貢献してきた。脳卒中診療以外にも、15O-酸素で得た酸素消費量1

と FDG を使って得たブドウ糖消費量から求められるる。

指標すなわち好気的ブドウ糖代謝の程度が脳腫瘍の2.

またある種の認知症におい悪性度に関係すること(7)、

RI ガス回収と減衰排気の考え方を合理的な考え方に置き換えることはできないか？持続供給すては、酸素消費量と FDG 集積との間に特異的な変化

ると数分の単位で減衰と供給がバランスして、を示すこと(19)など、新しい領域での研究も試みられ

一定放射能量となる。言い換えると、どれほど長ている。ただし、PET 撮像と同時にサイクロトロンの時間連続供給しても、存在放射能量は毎分供給

運転や 3 種の 15O ガス薬剤の製造と吸入を同時に行

量の高々1.4 倍（1/λ: λは15O の放射減衰係数）

うために、複数の技術スタッフが検査の間には持ち場にしかならない。これを踏まえて、従事者や施設を離れることができない。PET 画像以外にも複数の外公衆の内部被ばく、外部被ばくは簡単に見積

計測データの管理が必要であり、放射線計測にかかるもることができ、理解しやすい。具体的な手順に処理は放射線減衰に対する配慮が必要であるにもかついて要検討である。

かわらずほとんどが手作業で処理がなされる。これらのインフラは 1980 年代初期に開発されたものであり、

3.

吸入装置からサイクロトロン室の減衰タンクへ

その後本質的な改良がなされずにいたことも事実での回収を含み、施設が積極的に減衰を制御できある。また、15O ガス合成装置は高度管理医療機器とる機構は安全確保上奨励されるべきである。例

して承認を得てはいるが、検査の実際では多くの周辺

えば、ガスクロマトグラフィでサンプルした放機器を使った複合的な分野の計測も、さらに、機能画

射性ガスを、空気中に排気する前に十分に長い像計算のためのソフトウエアも不可欠である。実際にテューブを利用すれば問題はない。

は、これらの必要な物品およびソフトはメーカーから4.

提供されるわけではなく、検査実施者が各々独自に調Ｏ－１５（気体）の使用数量について合理的な定義が必要である。サイクロトロン、ホットラボ、

達することが強いられてきた。ソフトに至っては、極調剤室、PET 室それぞれに使用数量の記載がな

一部のメーカーを除き、研究者が開発したものを個人されるが、O-15 検査の実態に基づいて定義する的に提供を受けて検査に利用されてきた。すなわち、のが妥当である。

検査プロトコル自体が標準化されていたわけではな
5.

く、メーカーも具体的な検査内容を理解できない状況

日本核医学会小委員会の中では、呼気吸入装置であった。このことは、少なからず規制基準の整備にから吸入マスクに供給される放射能量を使用数も障害を与えていた可能性が考えられる。15O ガス

量とするのが合理的である。サイクロトロンはPET に代わる方法として MRI を使った脳循環代謝

高気密規格で製造されているためリークはないのマッピングが試みられるが、画像計算の背景理論はとしてよい。合成装置や吸入装置を介してサイ

多くの仮説に基づいており、その妥当性には依然議論

クロトロン室に回収するルートも、安全管理をの余地がある。多くの研究において 15O-酸素 PET と徹底することでリークは発生しないと言える。

あるいは直接の直接比較がなされていない(20-23)か、規制庁のガイドライン作成に反映させることで比較した検討において否定的な結果が示されている

一貫した運用を可能にしたい。PET にかかる記(24)ことにも注意を要する。国立循環器病研究センタ

載は初版には間に合わないが、数年後の改定版

ーでは、迅速検査プロトコルと得られた画像を自動処に反映させるべく核医学会がコアとなって進め理するプログラムの開発、迅速検査対応型の全自動のる。

放射性ガス供給・吸入装置の開発、さらに多くの作業

6.

項目を自動化することで、省力化と検査時間の短縮化

リークを意識した運用について奨励される。
管理室にモニターはあっても作業者が意識してが達成できた。企業との連携によって、検査システム

いなければ意味がない。PET 操作室、サイクロとしての普遍化がさらに行われている。

トロン・合成装置操作卓近くに設置するのがよIII-２ 15O ガス PET において配慮すべき項目

い。万一リークが発生した場合は、換気を止め部

1.

サイクロトロン、合成装置・吸入装置の気密は、屋に入らない運用とするのがよい。
（気体状短寿それぞれ製造設計仕様に依存して異なる。現実

命核種に対する通常の考え方）

的なリーク率毎に最大使用量を定めるべきであ

7.

24 核種を使用する PET 施設の最大使用量では、

４核種を同時に運用する記載では最大使用量をⅦ．参考文献過大評価している。同時に製造することはない

1) Iida H, Iguchi S, Teramoto N, et al. Adequacy of
a compartment model for CMRO2 quantitation
using 15O-labeled oxygen and PET: a clearance
measurement of 15O-radioactivity following
intracarotid bolus injection of 15O-labeled
oxyhemoglobin on Macaca fascicularis. J Cereb
Blood Flow Metab. Sep 2014;34(9):1434-1439.
2) Iida H, Jones T, Miura S. Modeling approach toeliminate the need to separate arterial plasmain oxygen-15 inhalation positron emission
tomography. J Nucl Med. Aug 1993;34(8):13331340.
3) Kudomi N, Hayashi T, Watabe H, et al. A
physiologic model for recirculation watercorrection in CMRO2 assessment with 15O2
inhalation PET. J Cereb Blood Flow Metab. Feb
2009;29(2):355-364.
4) Baron JC, Jones T. Oxygen metabolism, oxygen
extraction and positron emission tomography:
Historical perspective and impact on basic andclinical neuroscience. Neuroimage. Jun
2012;61(2):492-504.
5) Powers WJ, Martin WR, Herscovitch P, Raichle
ME, Grubb RL, Jr. Extracranial-intracranial
bypass surgery: hemodynamic and metabolic
effects. Neurology. Sep 1984;34(9):1168-1174.
6) Vlassenko AG, McConathy J, Couture LE, et al.
Aerobic Glycolysis as a Marker of Tumor
Aggressiveness: Preliminary Data in High
Grade Human Brain Tumors. Dis Markers.
2015;2015:874904.
7)Vlassenko AG, Raichle ME. Brain aerobic
glycolysis functions and Alzheimer's disease. Clin
Transl Imaging. Feb 01 2015;3(1):27-37.
8) Vlassenko AG, Vaishnavi SN, Couture L, et al.
Spatial correlation between brain aerobic
glycolysis and amyloid-beta (Abeta ) deposition.
Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America. Oct 12
2010;107(41):17763-17767.
9) Frackowiak RS, Jones T, Lenzi GL, Heather JD.
Regional cerebral oxygen utilization and bloodflow in normal man using oxygen-15 andpositron emission tomography. Acta Neurol
Scand. Dec 1980;62(6):336-344.

ので、施設の実態に合わせて記載するべきである。
8.

今後利用が拡大する他核種の管理規準を作るた
めには、管理に対する合理的な考え方を整理しておく必要がある。

III-４ 15O 標準ガスの飛散と安全確保の実際
一連の 15O-標識ガス吸入 PET 検査では、吸入に基づいて 3 種の放射性診断薬が体内に投与される。投与
全量以上の放射能が撮像対象部位の周辺に存在するため、PET データ収集に影響を与える。特に高感度化された 3DPET では、本質的な問題となる。
これを除去する機構はいくつか存在するが、当該研究チームでは、2 重構造の二穴換気方式マスクを開発した。一定の規準で実測したリーク率は 0.1%のオーダーであり、他の機構と比べると大幅に軽減している。
また、呼吸も楽になり生理的に安定した検査も実施できることも明らかであった。今後は、日本核医学会を介した多施設研究でさらに評価を行う一方、放射線安
全防護に有用な呼気回収システムとして、厚生労働省
とも協議しながら普及を可能にしたい。

Ⅵ．結 語
15O-ガス PET]にかかる規制は過度に安全側に偏っていることは明らかであった。合理的な規準について検討した結果、これは日本核医学会内に設置された小委員会でも十分に妥当であり、合理的かつ確実な安全管理運用につながると考えられた。さらに協議を継続することで、原子力規制庁が作成する安全管理にかかるガイドライン作成に貢献したい。

Ⅵ．研究協力者
志賀哲 北海道大学大学院医学研究科
核医学分野・准教授

茨木 正信 秋田県立脳血管研究センター
放射線医学部・主任研究員
飯田 昭彦 名古屋総合リハビリテーション
センター・放射線部・部長
福田 哲也 国立循環器病研究センター放射線部・部長
久冨 信之 香川大学医学部附属病院・放射線部・准教授

310)Frackowiak RS, Lenzi GL, Jones T, Heather JD.
Quantitative measurement of regional cerebral
blood flow and oxygen metabolism in man using
15O and positron emission tomography: theory,
procedure, and normal values. J Comput Assist
Tomogr. Dec 1980;4(6):727-736.
11) Leenders KL, Perani D, Lammertsma AA, et
al. Cerebral blood flow, blood volume and oxygen
utilization. Normal values and effect of age.
Brain. Feb 1990;113 ( Pt 1):27-47.
12)Mintun MA, Raichle ME, Martin WR,
Herscovitch P. Brain oxygen utilization
measured with O-15 radiotracers and positronemission tomography. J Nucl Med. Feb
1984;25(2):177-187.
13)Raichle ME, Grubb RL, Eichling JO,
Terpogossian MM. Measurement of Brain
Oxygen Utilization with Radioactive Oxygen-15- Experimental-Verification. Journal of Applied
Physiology. 1976;40(4):638-640.
14)Baron JC, Bousser MG, Rey A, Guillard A,
Comar D, Castaigne P. Reversal of focal "miseryperfusion syndrome" by extra-intracranialarterial bypass in hemodynamic cerebral
ischemia. A case study with 15O positronemission tomography. Stroke; a journal of
cerebral circulation. Jul-Aug 1981;12(4):454-459.
15)Baron JC, D'Antona R, Pantano P, Serdaru M,
Samson Y, Bousser MG. Effects of thalamicstroke on energy metabolism of the cerebral
cortex. A positron tomography study in man.
Brain. Dec 1986;109 ( Pt 6):1243-1259.
16)Jones T, Rabiner EA. The development, pastachievements, and future directions of brain
PET. J Cereb Blood Flow Metab. Jul
2012;32(7):1426-1454.
17) Wintermark M, Sesay M, Barbier E, et al.
Comparative overview of brain perfusion
imaging techniques. Journal of neuroradiology
Journal de neuroradiologie. Dec 2005;32(5):294314.
18)篠原幸人、小川彰、鈴木則宏、片山秦朗、木村彰男,
ed. 脳卒中治療ガイドライン 2009（Japaneseguidelines for the management of stroke 2009）:
脳卒中合同ガイドライン委員会（The jpint
committee on guidelines for the management ofstroke）; 2009.
19)Powers WJ, Videen TO, Markham J, et al.
Selective defect of in vivo glycolysis in early
Huntington's disease striatum. Proceedings of
the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America. Feb 20 2007;104(8):2945-2949.
20) An H, Liu Q, Chen Y, Lin W. Evaluation of MRderived cerebral oxygen metabolic index inexperimental hyperoxic hypercapnia, hypoxia,
and ischemia. Stroke. Jun 2009;40(6):2165-2172.
21)Ances BM, McGarvey ML, Abrahams JM, et al.
Continuous arterial spin labeled perfusion
magnetic resonance imaging in patients before
and
after
carotid
endarterectomy.
J
Neuroimaging. Apr 2004;14(2):133-138.
22)He X, Yablonskiy DA. Quantitative BOLD:
mapping of human cerebral deoxygenated blood
volume and oxygen extraction fraction: default
state. Magn Reson Med. Jan 2007;57(1):115-126.
23)Wang J, Aguirre GK, Kimberg DY, Roc AC, Li L,
Detre JA. Arterial spin labeling perfusion fMRI
with very low task frequency. Magn Reson Med.
May 2003;49(5):796-802.
24)Donahue MJ, Lu H, Jones CK, Pekar JJ, van Zijl
PC. An account of the discrepancy between MRI
and PET cerebral blood flow measures. A highfield MRI investigation. NMR Biomed. Dec
2006;19(8):1043-1054.

4

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

国立循環器病研究センター
予防健診部・部長
予防医学・疫学情報部・部長
バイオバンク・副バンク長
循環器病統合情報センター・センター長

宮
Ⅰ．緒 言

本

恵

宏

障害のマーカーとなり得ることが報告されている。ま我が国は、生活習慣の変化により、肥満、耐糖能障

た糖尿病患者において腎症の進展と心血管病の進展

害、脂質代謝異常といった代謝性動脈硬化疾患の有病が密接に関与していることが知られている。そこで本率が増加している。これらの危険因子は重積しやすく、研究において、動脈硬化進展因子である脂質代謝、炎それぞれの重症度は小さくても集積により、疾患リス症、血管内皮機能と糸球体上皮細胞障害マーカーであクが高まることが知られ、この危険因子の集積した病

る尿中ネフリン排泄との相関を横断的に解析し、また態はメタボリックシンドロームと呼ばれ、心血管病の糖尿病性腎症進展抑制効果が基礎的な研究で報告さ危険因子として注目されている。

れている DPP4 阻害薬(文献 2)の尿中ネフリン排泄にメタボリックシンドロームを原因とする疾患とし与える影響を併せて検討する。

て糖尿病と動脈硬化性疾患があり、さらに糖尿病は重２）対象と方法

要な心血管病の危険因子となっている。従って糖尿病治療の重要な目的の一つは動脈硬化の進展を予防す

文書により同意を得られた2 型糖尿病患者 48 名をることである。また、動脈硬化進展の抑制を低侵襲性対象にアログリプチン投与前、投与 3，6 ヶ月後に尿に評価することが必要である。

中ネフリン（ELISA 法, Exocell)、血中高感度 CRP、

そこで、今回は、研究１：糖尿病患者における尿中

IL6、末梢血 CD34 陽性細胞数、FMD 法による血管内皮

ネフリン排泄に関連する因子の検討と DPP4 阻害薬の機能を測定した。またアログリプチン投与前のデー効果の検討、研究２： 心血管イベントの一次予防戦タを用いて尿中ネフリンと各パラメーターとの相関略に用いる MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスクプの横断解析を行った。更にアログリプチン投与によラーク診断体制の構築－MRI 検査を適応すべき一次予る尿中ネフリン排泄の変化について解析した。

防症例の選択とリスク層別化－をおこなった。

３）結 果
Ⅱ． 研究１ 糖尿病患者における尿中ネフリン排泄に関連する因子の検討とDPP4阻害薬の効果の検討

単相関解析において尿中ネフリンは推定 GFR に加え高感度 CRP、IL6 と有意な相関を示した。(表１)IL6
は年齢、性別、収縮期血圧、推定 GFR、RAS 系阻害薬の使用で調整した多変量解析でも有意な相関を示し

１）背 景

た（β= 0.90, p=0.004）。また新規アログリプチン

糖尿病性腎症の進展において糸球体上皮細胞障害

投与群において、尿中ネフリン排泄は 3，6 ヶ月後にの重要性がこれまでの研究によって明らかにされて有意に投与前より低下していた（前 0.60 ± 0.58

きている(文献 1)。ネフリンは糸球体上皮細胞に特異mg/gCr、3 ヶ月後 0.43 ± 0.42 mg/gCr、6 ヶ月後的な蛋白であり、尿中ネフリン排泄が糸球体上皮細胞

0.47 ± 0.41 mg/gCr）(図１)。また 6 ヶ月後の有意5

Ⅲ. 研究 2 心血管イベントの一次予防戦略に用いる MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスク
プラーク診断体制の構築－MRI 検査を適応すべき一次予防症例の選択とリスク層別化－

な IL6 の低下、CD34 陽性細胞数の増加が認められた。
表１ 尿中ネフリン排泄と相関する因子（単相関解析）

ｒ
SBP
FMD
BMI
HbA1c
GFR
FFA
sdLDL
IL6
logCRP
logTG
CD34
LDLC

p
0.252
0.014
0.083
-0.212-0.402-0.005-0.0070.469
0.324-0.073
-0.06
0.142

0.103
0.928
0.6027
0.178
0.008
0.976
0.966
0.002
0.034
0.644
0.707
0.368

１）背 景
我々は放射線被曝も無く造影剤も必要としない核磁気共鳴画像（MRI）を用いた非造影 T1 強調法による冠動脈プラークイメージングを推進してきた。本技術
では冠動脈および頸動脈ハイリスクプラークが高輝
度（白く輝く）に描出される（HIP, high-intensity
plaque）。冠動脈疾患患者を対象に非造影 T1 強調冠動脈プラークイメージングでは、冠動脈高輝度プラーク（冠動脈 HIP）を有する患者は心血管イベントと強く関連すること、特にプラークの輝度が心筋の輝度に比べて 1.4 倍以上であれば、さらに心血管イベントの発生率が上昇することを世界に先駆けて報告した（文献4）。危険な動脈硬化巣（ハイリスクプラ-ク）の破綻による急性冠症候群は、未だ死亡率が高く個人の生活の質を損なうだけでなく社会負担を著しく増加させる。このため健康寿命の改善と社会負担および医療費の軽減のために、今後一次予防戦略の確立が重要となる。
今回は、MRI を用いた非侵襲的冠動脈プラークイメ
ージングを冠動脈一次予防患者に応用するための基盤的研究を行った。

２）対象・方法

図 2 アログリプチン投与による尿中ネフリン排泄の推移

2007 年 1 月から 2015 年 12 月までに新古賀病院で

４）考 察

心臓 MRI および冠動脈 CT を用いた冠動脈プラークイ

動脈硬化進展に関与する因子のうち、炎症が糖尿

メージングを施行された患者で、対象症例の患者背景

病性腎症における糸球体上皮細胞障害に関与してい因子、採血データおよび心血管イベント、死亡の有無ることが示された。また DPP4 阻害薬に糸球体上皮細を診療録より調査する。

胞障害予防効果があることが示唆された。DPP4 阻害

３）結 果

薬の尿アルブミン排泄抑制効果がサクサグリプチンを用いたSAVOR 試験のサブ解析で報告されており(文628 例の後ろ向きデータと、国立循環器病研究セン

献 3)、この効果は DPP4 阻害薬の糸球体上皮細胞障害

ターが開発した冠動脈疾患の 10 年間発症危険度を予抑制効果によるものである可能性が我々の研究から測する日本人を対象とした初めてのリスクスコアで示唆される。

ある吹田スコアを用いて、心事故を有意に発症するプ
ラーク信号強度比（plaque to myocardial signal-

５）結 論

intensity ratio: PMR）1.4 以上の冠動脈 HIP の存在

糖尿病性腎症における糸球体上皮細胞障害に炎症を予測する吹田スコアのカットオフ値は 52 点であるが関与していることが示された。また DPP4 阻害薬にことが判明した(感度 71%、特異度 69%、AUC=0.70)。

糸球体上皮細胞障害予防効果があることが示唆されさらに C-index を用いた評価において、吹田スコアにた。

PMR の連続値を加えることで総冠動脈イベント（心筋6梗塞＋不安定狭心症＋心死亡）を予測する診断予測能

Imaging as a Novel Determinant of Coronaryは0.647から0.848まで有意に31%上昇した(p<0.001)。

Events. J Am Coll Cardiol. 2014 63(10):989-99.

ま た、診 断精 度の改 善を 見る指 標で ある Net

Ⅴ．研究協力者

Reclassification index (NRI)で評価したところ、吹田スコアに PMR（連続値）を加えることで心筋梗塞の槇野 久士 国立循環器病研究センター

診断予測能は 86%、不安定狭心症は 75%、総冠動脈イ

糖尿病・代謝内科・医長

ベントは 79%まで改善した。この結果より、日本人独野口 暉夫 国立循環器病研究センター

自の冠動脈発症リスクスコアである吹田スコアを用

心臓血管内科・部長いることで、MRI 冠動脈プラークイメージングの対象となる一次予防コホートの選定が行えることが解っ
た。

４）考 察
心血管イベントの一次予防戦略に用いる基盤技術である MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスクプラー
ク診断法の標準化を終了し、また同診断法を適応すべき患者集団の選定も行うことができた。今後、MRI を用いた冠動脈プラークイメージングのスクリーニン
グ検査としての臨床的有用性を、冠動脈イベント一次予防ハイリスク患者や、冠動脈リスクとして最も重要な 2 型糖尿病患者を対象として検証する必要がある。

５）結 論
非侵襲的冠動脈ハイリスクプラーク診断法の標準化を終了し、また同診断法を適応すべき患者集団の選定も行うことができた。

Ⅳ. 参考文献
1) Jefferson JA1, Shankland SJ, Pichler RH.
Proteinuria in diabetic kidney disease: amechanistic viewpoint. Kidney Int. 2008; 74: 2236
2) Kanasaki K, Shi S, Kanasaki M et al. Linagliptinmediated DPP-4 inhibition ameliorates kidney
fibrosis in streptozotocin-induced diabetic mice byinhibiting endothelial-to-mesenchymal transition
in a therapeutic regimen. Diabetes. 2014;63:212031
3) Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL. Et al.
Effect of Saxagliptin on Renal Outcomes in the
SAVOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care.
2017;40:69-76
4) Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A, et al.: HighIntensity Signals in Coronary Plaques on Noncontrast T1-Weighted Magnetic Resonance7心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

国立循環器病研究センター・副院長

小 林 順 二 郎2） 僧帽弁形成・置換（人工弁）のために、MICS 手

Ⅰ．緒 言
心房細動(AF)は高齢者に多い不整脈であるが、僧帽術を行う患者

弁手術を受けた患者でも 40～60％が心房細動を合併

3） 20 歳以上の患者している。僧帽弁手術だけでは心房細動は治らず、結除外基準は以下の通りとする。

果として脳卒中を引き起こすことになる 1）。

1） 房室回帰性頻拍（AVRT）の患者

心房細動に対する外科手術として、1987 年に Cox

2） NYHA 分類でクラスⅣの患者らによって、それまでは根治的な非薬物療法は不可能

3） 左室駆出率が 30％以下の患者と考えられていた心房細動に対するメイズ手術が開4） 心原性ショックなど緊急の心臓手術または再開心発された 2)。その後、手術の簡略化や低侵襲化あるい術が必要な患者

はより生理的な心房興奮の回復を目的として、心房切

5） 左房径が 7.0 ㎝を超える患者

開線の変更、凍結凝固や高周波エネルギーによる切開

6） 術前に、動脈内バルーンポンプまたは強心薬の静線の代用、あるいは切開線の簡略化等が行われてきた。

脈内投与が必要な患者

手術の危険性は弁膜症手術等の成人心臓手術とほぼ

7） 透析が必要な腎不全または肝不全の患者同様であり、適切な症例に施行すれば 70～90%で心8） 余命が 1 年未満の患者

房細動を洞調律に復帰させる。そして、僧帽弁形成術

9） 妊娠しているまたは術後 12 ヵ月以内に妊娠希望や人工弁置換術を行う際にメイズ手術を併施するこ

がある患者

とにより、
術後脳梗塞の発生率低下が認められる3）。

10）現在、進行性の全身性感染症と診断されている患一方、右小開胸で、僧帽弁弁膜症に対する低侵襲心臓者

手術(Minimally Invasive Cardiac Surgery ：MICS)

11）登録の 6 週間以内に心筋梗塞を発症した患者が行われるようになってきたが、AF に対するメイズ対象となる被験者に対し、試験内容について、別に手術を、現在市販されている従来の器機でクライオア

定める同意説明文書に基づいて十分に説明し、被験者ブレーションを行うことは、その大きさのため困難でが内容をよく理解したことを確認した上で本試験へあった。今回 AtriCure 社製 cryoICE ablation probeの参加について、被験者の自由意思による同意を文書を用いて胸骨切開術より侵襲性の低い MICS 術にてで得るものとする。併用禁止薬、併用禁止療法は定め

クライオ・メイズ手術を行いその有用性・安全性を明ない。

らかにしたい。

プライマリーエンドポイント
1） 6 ヵ月時点のホルター心電図記録より、AF が 1

Ⅱ．対象・方法

分以上持続しなかった患者の割合

僧帽弁置換術或いは弁形成術を必要としている心セカンダリーエンドポイント

房細動患者を対象として cryoICE ablation probe を

1） 遠隔期の MACCE（主要心脳血管イベント）発使用し、MICS にてクライオ・メイズ手術を行う。選生率

択基準は以下の通りである。

2） 安全性評価項目

1） HRS/EHRA/ECAS ガイドラインによって定義

有害事象の定義

される AF 患者

有害事象とは、当該機器の使用により生じた全ての好ましくない又は意図しない疾病又は障害並びにそ8の徴候（臨床検査値の異常を含む。
）のことであり、当該機器との因果関係の有無は問わない。問診および観察により有害事象の有無を調査し、有害事象が認められた場合には、追跡調査を実施するとともに、以下の項目について症例報告書に記入する。
（1）有害事象名（病名、症状、検査値異常など）（2）発現日および転帰日（3）重篤度（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」に従う）（4）処置 （治療の有無および治療内容）（5）有害事象の転帰 （1.回復（消失） 2.軽快 3.未回復（不変） 4.後遺症 5.死亡 6.不明）試験終了時

図 2．心房上に冷凍凝固を行い電気的な隔離線を作成し、異常伝導路に判断する。

をブロックする（クライオ・メイズ手術）（6）試験機器との因果関係 （1.明らかに関連あり 2.
おそらく関連あり 3. 関連なし 4.不明）

Ⅲ．結 果

以下のいずれかに該当するものを重篤と定義する。な

これまでに AF（発作性 2，持続性１）を合併した

お、重篤度の判定において重篤と判断された場合には、僧帽弁閉鎖不全(MR)に対する MICS 僧帽弁形成術と緊急報告を行う。

同時に 3 例に Atricure 社製 cryoICE cryoablation（1） 死に至るもの

system を使用したクライオ・メイズ手術を施行した。

（2） 生命を脅かすもの

全例男性で手術時年齢は平均 62.6±5.5 歳であった。

（3） 有害事象の治療のための入院の延長が必要とな

2 例は後尖病変で切除縫合を施行し、3 例ともに人工るもの

弁輪を使用した。手術時間は平均 288±21 分で、人

（4） 永続的または顕著な障害・機能不全に陥るもの

工心肺時間は平均 155±19 分、大動脈遮断時間（心（5） 先天異常を来たすもの

停止時間）は平均 115±5 分であった。術中経食道エ（6） 上記に挙げるものに準じて重篤であるもの

コーでの僧帽弁逆流はいずれもtrivial 以下であった。

有害事象ごとに試験機器との因果関係について、判定

術後経胸壁エコーでの僧帽弁逆流は、いずれも trivial

基準を参考にして症例報告書に記入する。

以下で、術後平均 8 日に退院した。Follow up 日数はそれぞれ 90 日、20 日、7 日であり、follow up 時は、
全例洞調律であった。 術後６ヶ月以上経過した症例はないため、Holter ECG は施行していない。また、
follow up 期間を通して有害事象はなかった。
Ⅳ．考 察
国立循環器病研究センターにおいて、僧帽弁手術と同時にメイズ手術を施行した症例の早期成績として
は、退院時の洞調律回復率は 73%であった。我々の施設では、初期にはすべての AF 症例に対して、メイズ手術を行ってきたが、その結果から、メイズ手術のよい適応として、1) AF 歴 10 年以下、2)心電図の V1 誘導のｆ波 0.15mV 以上、3)胸部 X 線での心胸郭比 65%

図 1．自由に曲げることができる cryoICE cryoablation probe 先端以下、4)心臓超音波検査での左房径 65mm 以下があげられる。これらの基準をすべて満たせば洞調律に復帰する確率は 90%以上である 4)。
僧帽弁手術に、メイズ手術を同時に行った場合の遠隔期 AF 回避率は、４年で 64.4%、８年で 61.2%であっ9た。僧帽弁形成術あるいは生体弁による弁置換術では、思われる。

ワーファリンによる抗凝固療法は術後３ヶ月を越えると不要になることから、AF に対するメイズ手術はⅥ．研究協力者

できる限り行うべきであると考えられる。メイズ手術

藤田 知之 国立循環器病研究センター・部長

施行後の遠隔期の心事故回避率は、退院時洞調律の症

秦

例では４年で 90.5%、８年で 81.5%であったのに対し、島原 佑介 国立循環器病研究センター・医師

AF 症例では、４年で 76.3%、８年で 65.3%と不良であ松本 順彦 国立循環器病研究センター・医師

った 4)。脳梗塞の発生を低下させるためにも、洞調律

山下

回復が期待される症例には、積極的にメイズ手術を行川本 尚紀 国立循環器病研究センター・医師

うべきであることが明らかとなっている 5)-7)。

田所 直樹 国立循環器病研究センター・医師

広樹 国立循環器病研究センター・医長

築 国立循環器病研究センター・医師

我々は、術後心機能の面からも、術前左室機能低下

鳥家 鉄平 国立循環器病研究センター・医師を有する患者に対しても、積極的にメイズ手術を行っ松尾 二郎 国立循環器病研究センター・医師ている。クライオアブレーションを多用したメイズ手術では、心停止時間が、僧帽弁手術に加えてわずか15-

Ⅶ．参考文献20 分程度延長するのみであり、洞調律により、不全心

1) 循環器病の診断と治療に関するガイドライン

では心拍出量が 20%以上増加することから、術前の左(2010 年度合同研究班報告）.不整脈の非薬物治療室機能によらずメイズ手術を積極的に行うべきであ

ガイドライン（2011 年改訂版）

ると考えている。AF を合併する僧帽弁閉鎖不全にお2) Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP. The

いて、弁形成術に加えて、maze 手術を行うことで洞調

surgical treatment of atrial fibrillation:

律に復帰すれば、左室容積は術前より洞調律の患者とDevelopment of definitive procedure. J Thorac

同程度にまで縮小する事が明らかになっている 8)。

Cardiovasc Surg 1991; 101: 402-405

一方 MICS 僧帽弁形成術の妥当性については、未だ

3) Itoh A, Kobayashi J, Bando K, et al. The impact

議論のあるところである。MICS 僧帽弁形成術の欠点

of mitral valve surgery combined with mazeとして、通常の手術と比べて、人工心肺時間や大動脈

procedure. Eur J Cardio-thoracic Surg 2006; 29:

遮断時間が長くなり、脳梗塞や大動脈解離の発生率が1030-1035

高くなるとされる。一方、出血量・輸血量が減少し、

4) Kobayashi J, Kosakai Y, Nakano K, et al:

入院期間の短縮や痛みが軽減するとのメリットが指Improved success rate of the maze procedure in

摘されている 9)。

mitral valve disease by new criteria for patients'
selection. Eur J Cardio-thorac Surg 1998; 13:

今回 MR に対する MICS 僧帽弁形成術においてcryoICE cryoablation system を使用したクライオ・

247-252

メイズ手術を行うことで、著しい心停止時間の延長や

5) Nakajima H, Kobayashi J, Bando K, et al: The

僧帽弁逆流の残存・再発も認めなかった。術後に 1 例

effect of cryo-maze procedure on early andも AF を認めておらず、いずれも洞調律が維持されてintermediate term outcome in mitral valve

いる。また、術後有害事象の発生も認められていない

disease: Case matched study. Circulation 2002:

ため、成績は良好なものと考えられる。当院で施行し106 (Suppl. I): I-46-50

た従来器機での MICS 下のクライオ・メイズ手術 106) Funatsu T, Kobayashi J, Nakajima H, Iba Y,

例の報告では、遠隔期に 1 例が洞不全症候群をきたしShimahara Y, Yagihara T. Long-term resultsている。従来のクライオ装置は広く心房筋を損傷した

and reliability of cryothermic ablation based

り、洞結節動脈の狭窄や閉塞を起こしたりする可能性

maze procedure for atrialfibrillationもあるため、新しい cryoablation デバイス 10), 11)concomitant with mitral valve surgery. Eur Jを使用して EBM を得ることが重要と思われる。

Cardiothorac Surg 2009; 36: 267-71
7) Fujita T, Kobayashi J, Toda K, Nakajima H, Iba
Y, Shimahara Y, Yagihara T. Long-term

Ⅴ．結 論

outcome of combined valve repair and maze

AF を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する MICS 僧帽

procedure

弁形成術とクライオ・メイズ手術の同時手術は妥当と

10

for

nonrheumatic

mitralregurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;
140: 1332-7
8) Kobayashi J, Sasako Y, Bando K,et al: Eightyear experience of combined valve repair for
mitral regurgitation and maze procedure. J
H e a r t Va l v e D i s 2 0 0 2 ; 11 : 1 6 5 - 1 7 29) Ryan WH, Dewey TM, Mack MJ, et al. “Mitralvalve surgery using the classical heart prt
technique. J Heart Valve Dis 2005; 14:709-714
10) Murphy DA, Miller JS, Langford DA, et al.
Endoscopic robotic mitral Valve surgery. J
Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:776-81
11) Gammie JS, Didolkar P, Krowsoski LS, et al.
Intermediate-term outcomes of surgical atrial
fibrillation correction with the cryo-mazeprocedure. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1452-911大動脈手術に関する感染症の検討

国立循環器病研究センター血管外科・部長

湊 谷 謙 司I．緒 言い、6 例に再人工血管置換術、17 例に大網もしくは腹胸部大動脈術後の人工血管感染は非常に重篤な合併

直筋充填術を行った。
13 例に vacuum assisted closure症の一つであり、敗血症、吻合部の破綻などの致命的（VAC 療法）を行った。再人工血管置換のグラフト内な病態を併発し、未解決のまま残された重要な検討課

訳は、凍結保存同種血管 2 例、リファンピシン浸透ダ

題である。その発生率は人工血管置換手術の 0.9～

クロン人工血管1例、ダクロン人工血管3例であった。

1.9%と報告され、死亡率は 25～75%と非常に高率であ全体の病院死亡は 12 例（38.7%）であった。死因は敗る。欧米からの代表的な報告である Coselli らの報告を血症 8 例、周術期心不全 3 例、脳出血 1 例であった。

みても、再手術後の病院死亡率は 42%と非常に高率で、大網もし再人工血管置換症例 6 例中 3 例死亡（50%）

ある。しかしながらこれまでの報告においては、未だ、ＶＡＣ
くは腹直筋充填術 17 例中 6 例死亡（35.3%）

包括的なものが存在しておらず、その発生頻度・治療

療法 13 例中 5 例死亡（38.5%）であった。ＭＲＳＡ人法・その予後については不明である点が多い。

工血管感染症例 21 例の病院死亡率は 47.6%であった。

胸部人工血管感染に罹患した患者において、本邦での2007 年以前の前期群 14 例と 2008 年以降の後期群 17

疫学、治療法、危険因子、治療法、予後を症例対象研究

例を比較すると、病院死亡率は前期群 50.0%、後期群にて検討する。

23.5%と後期群の症例の成績が優位に良好であった。
（p=0.050）累積であった。
（図）病院死亡のリスク因子を表に示す。
（表）単変量解析の結果、初回術後 10 日

Ⅱ．対象・方法
2000 年 1 月から 2013 年 12 月の間、当院で施行し以内早期発症症例(p=0.050)、後期群(p=0.050)、ＭＲＳ

た胸部大動脈人工血管置換術 1497 例中、人工血管感

Ａ感染(p=0.045)がリスク因子であった。1 年生存率

染と診断された 31 例（2.1%）を後方視的に検討した。

57.7%、3 年生存率 53.6%、5 年生存率 53.6%（診断時平均年齢 64.1±15.3 歳、男性 24 例）初回手術
は大動脈基部置換術 6 例、上行大動脈置換術 4 例、全表 病院死亡リスク因子 単変量解析

弓部置換術 21 例であった。緊急手術は 7 症例であっ

因子

Ⅲ．結 果
初回手術入院中発症した症例は 21 例、退院後発症した症例は 10 例、初回手術から発症までの期間は中央値

オッズ比

男性

0.535

1.786

0.090-0.349

年齢

0.228

1.033

0.980-1.09

MRSA 感染

0.045

9.900

0.011-0.945

0.050

4.333

0.050

5.319

0.035-1.000

0.530

1.776

0.093-3.391

0.471

1.714

0.396-7.427

0.981

1.018

0.235-4.407

前期群で 17 日であった。確定診断方法は開胸心嚢水培養 22
例、ＰＥＴ5 例、ガリウムシンチグラフィー2 例、一時術後 10 日以内

的心外膜ペースメーカーリード培養 2 例であった。起発症（77.4%）と高率であり、炎菌は黄色ブドウ球菌が24例

再人工血管置換術

うちＭＲＳＡは 21 例であった。その他の起炎菌とし大網・筋皮弁充填て、緑膿菌 1 例、連鎖球菌 1 例、アクネ菌 1 例、腸球術

菌 1 例、カンジダ 1 例、不明 2 例であった。治療は全ＶＡＣ

例抗生剤点滴加療を行い、30 例で開胸心嚢内洗浄を行

12

95%信頼区

Ｐ値た。

間

0.92820.244

して重篤な疾患であることが判明したが、医学の進歩により、徐々にその治療成績が向上してきていることがわかった。本研究を踏まえ、人工血管感染をきたした症例に対する治療を実施した。
また、サンクトペテルブルクで開催された国際会議にて招聘講演を行った。

Ⅵ．研究協力者
湊谷 謙司 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・部長
佐々木啓明 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医長
図清家 愛幹

胸部人工血管感染の累積生存率

国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医師

1 年生存率57.7%、
3 年生存率53.6%、
5 年生存率53.6%

尾田 達哉

国立循環器病研究センター/
心臓血管外科・医師

Ⅳ．考 察
Ⅶ．参考文献胸部人工血管感染の予後は現在においても非常に不良であり、その死亡率は 37%－42%と報告されており、

1)

Coselli JS, Crawford ES, Williams

人工血管置換術後のもっとも重篤な合併症の一つであTW Jr,

Bradshaw MW, Wiemer DR,る。[1-4]Harris

RL,

et

al.

Treatmentof

本研究の結果、当院での胸部大動脈人工血管置換術

postoperative infection of ascendingの予後は、病院死亡率 38.7%、１年生存率 57.7％であaorta and transverse aortic arch,

り、依然として不良である。特にＭＲＳＡ人工血管感

including use of viable omentum and染の死亡率は 47.6%と高率であり、特に予後不良であmuscleった。しかしながら、2008 年以降の後期群の病院死亡

1990;50:868-81.
2)

率は優位に低下しており、（23.5%）近年徐々に治療成

flaps.

Ann

ThoracSurg

Coselli JS, Köksoy C, LeMaire SA.

績が向上してきている。前期群・後期群の治療の違い

Management of thoracic aortic graft

としては、１．ＶＡＣ療法の導入、２．抗ＭＲＳＡ薬リ

infections.

ネゾリドの使用開始、３．エンドトキシン吸着療法の1999;67:1990-3.
3)

使用開始、がある。齊木らの報告では、ＶＡＣ療法は、

Ann

ThoracSurg.

T. Oda, K. Minatoya et al. Prosthetic

縦隔炎を伴う胸部人工血管感染で有用であったとして

vascular graft infection through aいる。[5] 当院でも 2008 年以降採用しており、そのmedian sternotomy: a multicentre

単独使用では有意差は出ていないが、近年の成績向上

review. Interact Cardiovasc Thoracの一助となっている可能性は高い。また、2006 年以降、Surg. 2015 Feb 27. pii: ivv024.
4)

当院でも抗ＭＲＳＡ薬であるリネゾリドの投与を開始

Suzuki T, Kawamoto S, Saiki Y.

している。リネゾリド投与症例は 5 例であり、全例退Contemporary

院し、死亡例を認めなかった。また、2010 年以降 4 例

surgical management of prostheticに敗血症時にエンドトキシン吸着療法を施行しており、

graft infection after a thoracic aortic

4 例とも生存し得た。この 3 種類の治療に合わせて、

replacement: is there a room to

近年の手術成績の向上が治療予後改善に寄与している

considerと思われる。

closureoutcomevacuum-assisted
as

an

of

the

wound

alternative?

Gen

Thorac Cardiovasc Surg 2014;DOI
10.1007/s11748-014-0451-5

Ⅴ．結 論
5)

今回の研究により、胸部人工血管感染症は、依然と

13

Saiki

Y,

Kawamoto

S,

Sai

S,

Tabayashi K. An effective vacuumassisted

closuremediastinitis
replacement.

withtreatment

foraorticarch

Interactive

CardioVasc Thorac Surg 2008;7:7124.

Ⅷ．参考文献1)
Minatoya K.: Prosthetic vascular graft
Infection:
A
Multicanter
Review.
Symposium, VI International Congress.
St.Petersburg Russia .2016.6.11.

14

腹部大動脈瘤ステントグラフト内挿術におけるNBCA 瘤内塞栓術の後方視的研究

国立循環器病研究センター放射線部・部長

福

I．諸 言

田

哲

也

Ⅱ．対象・方法

大動脈瘤、大動脈解離の血管内治療として、大動

対象は 2014 年 1 月より腹部ステントグラフトシ

脈ステントグラフト内挿術（EVAR）は、従来の外科ステムを用いた EVAR が適応された腹部大動脈瘤症

的人工血管置換術がハイリスクな患者に対して行う

例のうち NBCA 瘤内塞栓術が併用された 70 症例(男ことができる低侵襲治療として幅広く普及し、腹部性 55 症例、平均年齢 79 歳)

大動脈瘤に対する EVAR は 2016 年 1 月までに国内

全身麻酔下に通常の EVAR が施行された後、瘤内にで 52400 例の施行が報告され、良好な手技的成功率、留置した 4Fr カテーテルより瘤内造影を行い、エン短期成績が示されている。

ドリークを確認。その後 1：4 にリピオドールにて希しかしながら、外科的人工血管置換術と比較して、釈した NBCA を瘤内に注入し瘤内塞栓術を施行しエンドリーク、ステントマイグレーションといったた。今回、以下の項目についての後方視的研究を計EVAR 後の特有の合併症に伴う 2 次治療を必要とす画した。

る頻度が高く、本治療の長期成績を向上させるうえ

1. NBCA を用いた瘤内塞栓術の技術的成功率での重要な問題点となっている。特に腰動脈、下腸

2.瘤内塞栓術の合併症。

間膜動脈など瘤の側枝からの逆流に伴うタイプ 2 エ

3.エンドリークの発生率と短期成績。

ンドリークは当院の成績においても 2 年以上経過しなお短期成績の検討においては 2007 年より行われた症例に対する 2 次治療として最も頻度が高い。タ

た EVAR 症例 205 例を用いた。

イプ 2 エンドリークの治療については術前の CT のⅢ．結 果

みでは診断が難しい症例も存在し、治療として行う

全例で NBCA を瘤内に注入しえた。有位な合併症は塞栓術も高い技術力が要求されるにもかかわらず、

指摘できなかった。エンドリークの発生率は NBCA 併

十分な成績を得られていない。
この結果を受け、当院においては初回 EVAR 時に(9.1% vs. 22.9%,
用EVAR 群において有意に低かった。

術前 CT 所見などをもとに下腸間膜動脈塞栓術を積

P<0.001)。観察期間中における瘤の増大の発生率においても NBCA 併用 EVAR 群において有意に低かった(10.0% vs. 19.9%, P=0.003)。NBCA 併
用 EVAR 群の経過観察期間が短いが経過観察期
間中の 2 次治療発生率においても有意に低かった(0% vs. 15.3%, P<0.001)。

極的に併用し、長期観察例における 2 次治療回避率の向上に寄与してきた。そして更なる治療成績の向上として初回 EVAR 時に瘤内に留置したカテーテル
より液状塞栓物質である N-Butyl cyanoacrylate（NBCA）を注入して塞栓することで長期成績のさらなる改善を目指してきた。
この研究により今後治療適応となる腹部大動脈瘤症
例において、容易に術後のタイプ 2 エンドリークの発生頻度減少、タイプ 2 エンドリークに伴う 2 次治
療回避率向上を期待できるという利点が考えられる。

15

Ⅳ．考 察
我々は EVAR 後の 2 次治療回避率は 5 年 64.5%
で、2 年以上経過した症例の 2 次治療の大部分がタイプ 2 エンドリーク（EL2）に対する治療であることを報告した。また起始部に狭窄を有さない
径 2.5mm 以上の下腸間膜動脈（IMA）は 2 次治

療を必要とする EL2 を有意に生じるとも報告し、EVAR 施行時の IMA 塞栓の有用性についても報告した。今回の研究においては更なる塞栓物質としての NBCA の治療成績を後方視的に検討した。
長期的な観察が必要であるが、短期的な観察においては有用性が示唆された。

H Naito, 14th Congress of Asian Society for
Vascular & 16th Congress of Turkish Society for
Vascular and Endovascular, 2013.
4) T Fukuda, H Matsuda, et al. CT Findings of Risk
Factors for Persistent Type II Endoleak from
Inferior Mesenteric Artery to Determine
Indicators of Preoperative IMA Embolization,
Ann Vasc Dis 2014;7(3);274-279.

Ⅴ．結 論
NBCA を併用した EVAR の有用性が示唆された。

5) 清家愛幹，湊谷謙司，佐々木啓明ほか. 腹部ス

今後長期的観察を継続するとともに前向き研究など

テントグラフト内挿術後における大動脈瘤縮小への発展を考慮したい。

に関する因子の検討, 第 45 回日本心臓血管外科学会, 2015.
6) 清家愛幹，湊谷謙司，佐々木啓明ほか. 腹部ス

Ⅵ．研究協力者
福田 哲也 国立循環器病研究センター

テントグラフト内挿術直後の Type2 エンドリー

放射線部・部長

クの及ぼす影響, 第 115 回日本外科学会定期学
術集会, 2015.

木曽 啓祐 国立循環器病研究センター
放射線部・医長
森田 佳明 国立循環器病研究センター
放射線部・医長河野淳 国立循環器病研究センター
放射線部・医長

渡邊 慶明 国立循環器病研究センター
放射線部・医師神崎歩 国立循環器病研究センター
放射線部・医師

立石 恵実 国立循環器病研究センター
放射線部・医師

Ⅶ．参考文献1) T Fukuda, H Matsuda, H Tanaka, et al.
Endovascular aneurysm sealing using NBCA
and/or platinum coils for the treatment of
abdominal aortic aneurysm. ISVS August 2015,
Athene, Greece.
2) T Fukuda, H Matsuda, H Tanaka, et al.
Management

of

type2

endoleakbytranscatheter arterial embolization during
EVAR procedure, T Fukuda, 41th Annual
Symposium on Vascular and Endovascular
Issues,Techniques,

Horizons(VEITHsymposium), 2014, New York, USA.
3) T Fukuda, H Matsuda, et al. Efficacy oftranscatheter arterial embolization of inferior
mesenteric artery during the EVAR, K Ozaki, Y
Sanda, Y Morita, Y Iba, H Tanaka, K Minatoya,16

家族性高コレステロール血症患者における残余リスクとしての HDL 機能の意義

国立循環器病研究センター病態代謝部・部長

斯 波 真 理 子
Ⅰ．緒 言

表１ ASCVD の存在の有無に関するロジスティック回帰分析

LDL-C 低下療法の残余リスクとしての低 HDL-C

オッズ比 (95%CI)

P値

血症は動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の強い危険年齢1.04 (1.01-1.07)

0.0024因子であるにもかかわらず、単純に HDL-C 量を増加さ

性別（女性）

0.64 (0.26-1.53)

0.3111

せる臨床的なベネフィットは現時点では得られてい高血圧症

2.50 (1.24-5.11)

0.0107ない。そこで HDL-C 値（量）よりも HDL 機能（質）糖尿病

1.72 (0.73-4.08)

0.2129に HDL 研究はパラダイムシフトしている。我々は、喫煙歴2.05 (0.95-4.45)

0.0670スタチン内服中の家族性高コレステロール血症（FH）

肥満1.70 (0.77-3.75)

0.1891

患者において、HDL 機能であるコレステロール引き

LDL-C

抜き能が HDL-C 値よりも強い ASCVD の予測因子

0.99 (0.98-1.00)

0.0050

Log TG

1.43 (0.73-2.83)

0.2996

HDL-C

0.98 (0.95-1.02)

0.3520引き抜き能0.95 (0.91-0.99)

0.0119ORAC 値

0.97 (0.95-1.00)

0.0292であることを報告した 1)。今回、新たな残余リスクマーカーとして HDL の抗酸化能の意義を明らかにした。

Ⅱ．対象・方法
スタチン内服中 FH ヘテロ接合体患者 334 名を対

Ⅴ．結 論

象 に 抗 酸 化 能 を Oxygen Radical Absorbance

ORAC 法で測定した抗酸化能は FH 患者におけるCapacity (ORAC) assay という方法で測定した。HDL

新たな残余リスクマーカーや治療ターゲットとなる

分画の単離はポリエチレングリコールによる沈殿法

可能性が示唆された。

を用いて行い、患者 HDL に含まれる抗酸化物質によるラジカル吸収能を、96 ウェルプレートを使用した

Ⅵ．研究協力者

蛍光検出により測定した。

小倉 正恒 国立循環器病研究センター研究所
病態代謝部・脂質代謝研究室長

Ⅲ．結 果

堀内めぐむ 国立循環器病研究センター研究所

ORAC 値は HDL-C 値よりも強く、かつコレステ

病態代謝部・研究補助員

ロール引き抜き能と独立して ASCVD の存在を予測することが明らかとなった（表 1）

Ⅶ．参考文献1)

Ⅳ．考 察

Ogura M, Hori M, Harada-Shiba M. Association
Between

ORAC 値と引き抜き能の相関は弱く（R=0.22）、両Cholesterol

EffluxCapacity

andAtherosclerotic Cardiovascular Disease in Patients

者はHDL 機能として独立したマーカーである可能性

With Familial Hypercholesterolemia. Arteriosclerが考えられる。HDL 機能を規定する因子の探索が次Thromb Vasc Biol. 2016;36(1):181-188.

のステップとして重要である。

17

手指運動計測による早期認知症の診断に関する研究
国立循環器病研究センター脳神経内科・医長

宮 下 光 太 郎
Ⅰ．緒 言

Ⅱ．対象・方法

近年、高齢化社会の進行に伴い、認知症患者数は増

過去 2 年間に入院した運動機能障害がみられない、

大すると予測される。認知症は記憶障害や見当識障害

認知症と診断されていない 60 歳以上の症例 35 例
（男による日常生活の支障はもとより暴言、暴力、徘徊な性 23 例、年齢：77±8 歳）を対象とした。全例でどの問題行動が見られる場合もあり、医療関係者およ

MMSE、Frontal Assessment Battery(FAB)を実施。

び医療費の両面からの巨大な負担のかかることが予

磁気センサー型指タッピング計測装置（日立コンピュ

想され、その対策が喫緊の課題である。

ーター製 UB-1）を用いて、指タップ（母指・示指の最近、アルツハイマー病を中心に抗認知症薬が薬価

開閉）運動を両側同時、両側交互、利き手一側と 2Hz収載され、認知症は早期に発見して適切な服薬や生活

メトロノーム同期のタスクで施行し、指タップ運動を支援を行うことである程度の進行抑制が期待される構成するパラメーター（距離、速度、加速度、インタが、そのためには認知症を早期に発見するためのスクーバルなど）と MMSE、FAB との相関関係を検討しリーニング検査が重要となる。現在、長谷川式スケー

た。全例右利きであり、ばらつきの少ない右手でのデル、Minimental State Examination（MMSE）等のータを解析した。

質問（一部、筆記を含む）式認知機能検査が知られ、UB-1 装置の概要、指タップの施行およびコンピュ

その簡便性と有用性はよく知られているが、中核症状ーター解析によってえられる各種パラメーターとそである記憶や言語機能を評価できる一方で、運動機能の運動学的な解釈については図 1 を参照されたい。

をカバーする遂行機能の評価は不十分とされてきた。
実際、認知機能と関連のある身体機能を抽出することを目的として、高齢者に全身の運動機能検査(巧緻性、平衡性、筋力等)と認知機能検査を行い、認知機能低下に伴って運動機能も低下することを示した報告１）もみられる。
そこで、我々は上記の質問式認知機能検査とは異なる遂行機能の評価のためのスクリーニング検査法として、手指の運動機能計測を提案する。一般に、認知機能に障害を受けると、初期から四肢の協調動作や外部刺激に追従した運動が困難になると考えられており、このような運動機能低下は、特に巧緻性の高い運動を行う手指で早期に観察されやすい。このことは、早期の認知症患者を対象に、指運動の性質を調べた研究で示されている。そのため、手指の運動を電子機器で計測することで遂行機能障害の観点から認知症を早期に発見できる可能性がある。
以上より、本研究の目的は認知症を早期に発見する方法として手指の運動計測の有用性を示すことである。計測は、手指の運動を連続的に記録できる電子機
図 1 UB-1 装置の概要と解析によって得られる各種パラメーター器で行うこととする。

18

Ⅲ．結 果Ⅳ．考 察

MMSE は 25±5 点、FAB は 12±4 点であった。

UB-1 については、パーキンソン病における運動機

MMSE にくらべ FAB 低値の症例でタスクの不良施能障害の評価に有用であることはすでに報告 2）がみ行がみられる傾向にあった。図 2 には MMSE が正常られ、最近では鈴村らによる軽度認知機能障害やアル範囲である一方、FAB の正常な症例では指タップがツハイマー病における検討 3）も報告されている。

正常に可能であるのに対して、FAB 低下例では指タ

今回我々の検討において、指タップ法でのパラメーップが不良であった代表例を提示している。両手交互

ターは MMSE より FAB との相関がみられる項目が以外のどのタスクにおいても MMSE に比べて FAB

多く、施行不良は前頭葉機能の低下を反映していることの相関を認めるパラメーターが多かった（図 3）。

とが推察された。

FAB と有意な相関のあるパラメーターの内容は速度

また、相関の多くは速度波形ないし加速度波形に属波形と加速度波形に属するものであり、とくに強い相するものであり、指開閉運動の大きさのばらつき、動関（相関係数≥0.5）は加速度波形に属するものが多か

作バランスの不良など運動の不規則性に起因していった（表 1）。

ると考えられた。
以上から、UB-1 を用いた指タッピング法は簡便勝
つ非侵襲的であり、主に前頭葉機能に関する認知機能障害の早期診断とフォローアップにおいて有用であることが推察された。今後、症例を集積してさらなる解析を行う方針である。

Ⅴ．結 論
図 2. 代表例の提示（左は MMSE、FAB とも正常な例、右は MMSE 正常

UB-1 を用いた手指運動計測は認知機能の中で遂行だが FAB は低下した例）

機能を評価する有用であることが示唆される。

Ⅵ．研究協力者
長束 一行 国立循環器病研究センター・臨床検査部長猪原 匡史 国立循環器病研究センター・
脳神経内科部長
山上

宏 国立循環器病研究センター・
脳卒中集中治療科医長

梶本 勝文 国立循環器病研究センター・
脳神経内科医師図 3. 代表的パラメーターの MMSE、FAB との相関図

齋藤こずえ 国立循環器病研究センター・
脳神経内科医師田中 智貴 国立循環器病研究センター・

表 1. MMSE、FAB と有意な相関のみられた各タスクにおけるパラメ

脳神経内科医師ーターのまとめ

岡﨑 周平 国立循環器病研究センター・
脳神経内科医師中村

敬 国立循環器病研究センター・
脳神経内科専門修練医

西村 拓哉 国立循環器病研究センター・
脳神経内科レジデント
奥野 善教 国立循環器病研究センター・
脳神経内科レジデント19阿部宗一郎 国立循環器病研究センター・
脳神経内科レジデント
吉本 武史 国立循環器病研究センター・
脳神経内科レジデント
石山 浩之 国立循環器病研究センター・
脳神経内科レジデント
上村 鉄兵 国立循環器病研究センター・
脳神経内科レジデント

Ⅶ．参考文献1) 尹智暎、大蔵倫博、角田憲治 他：高齢者における認知機能と身体機能の関連性の検討. 体力科学
2010; 59:313-322.
2) 島圭介、山口裕希、芝軒太郎 他：因子分析によるパーキンソン病患者の指タップ運動機能評価と分類. 計測自動制御学会論文集 2013; 49:975-981.
3) 鈴村彰太、大沢愛子、長濱大志 他：軽度認知機能障害者及びAlzheimer 病患者の手指運動機能評価-指タップ運動と認知機能の関係-. Jpn J Compr
Rehabil

Sci

2016;

7:

1/8-8/8(doi.org/10.11336/jjcrs.7.19)20

心房細動患者における心電図を用いた
左房機能評価と脳梗塞予測

国立循環器病研究センター・心臓血管内科

井

上

優

子

１) 心臓 MRI にて左房形態・機能、左室形態・機能

Ⅰ．緒 言
心房細動は加齢と共にその発症率が増加し、最も頻を解析した。また左房線維化は遅延造影を用いて計測度の高い不整脈で 10 人に 1 人が罹患し、脳梗塞の主した。

原因となっている。脳梗塞は、意識障害、片麻痺、失統計方法：2 群間で患者背景、心電図パラメーター、語、寝たきりなど、生活の質を下げる症状が多く、ま心臓 MRI にて計測した心房機能に差があるかどうかた高齢者医療費の第 1 位を占めるなど、高齢化する日を検討した。これらのパラメーターの中で、どのパラ本では、重要な課題となっている。現在心房細動患者

メーターがもっとも脳梗塞の既往に寄与するかを、多の脳梗塞リスク予測には、CHADS2 スコア(年齢・心変量ロジスティック解析にてオッズ比を算出した。共不全・糖尿病など点数化したもの)が臨床的に広く用変数としては Model 1 では CHA2DS2-VASc スコア、

いられているが、その予測能は十分とは言えず改善がModel 2 では CHA2DS2-VASc スコアに加え左房最小

望まれている。

容積を用い、それらのパラメーターと独立しているか

一方で心房拡大や心房機能低下(リモデリング)が脳どうかを検討した。また受信者動作特性(ROC)曲線お梗塞の原因とも言われている。また 12 誘導心電図のよびカイ二乗検定を用い、現在もっとも汎用されていP 波の後半成分の面積はV1 誘導のP 波幅およびP 波

るリスクスコアであるCHADS2 スコアよりもさらに振幅から求められ、左心房由来とされている。そこで脳梗塞予測能を有するかどうかを検討した。

今回、もっとも非侵襲的な検査の代表格である心電図を用いた左房の機能・形態の異常の把握が、心房細動
患者における脳梗塞を予測しうるものと仮説を立てた。心房細動患者において、12 誘導心電図上の P 波の後半成分の面積 PTFV1 (mV*ms) (図 1)が心臓 MRIで計測した心房形態や左房機能と相関するかどうか、
また他のリスク因子と比較し脳梗塞をより鋭敏に予測しうるかどうかを検討した。

Ⅱ．対象・方法

図 1 心電図における左房機能評価：P 波の後半成分の波高値×

研究デザイン：横断研究幅で算出される(PTFV1)

対象：心房細動アブレーション目的で紹介され、アブレーション前に 12 誘導心電図および心臓 MRI 検査

Ⅲ．結 果を施行した患者約 229 名。弁膜症やアブレーション

まず脳梗塞群およびコントロール群の 2 群間で患

既往例、心臓 MRI および心電図施行時に心房細動リ者背景を比較した。脳梗塞の既往群で、冠動脈疾患のズムであった患者、心臓 MRI の画像が解析不可能で既往(p = 0.010)が多く、脳梗塞前の CHA2DS2-VASc

あった患者は除外した。

スコア(p = 0.016)、心電図上の P 波後半成分の波高(p方法：脳梗塞の既往の有無にて対象患者を 2 群に分け

= 0.011)、幅(p< 0.001)、PTFV1 (p< 0.001)が有意に高た(脳梗塞群 n = 21、コントロール群 n = 208)。洞調

かった。また心臓 MRI で計測した左房最小容積(p =律中の 12 誘導心電図上の P 波の後半成分の面積(図0.014)が大きく、左房駆出率(p = 0.002)が有意に低下

21していた。

カイ二乗検定を用いた、脳梗塞予測能を示す。

PTFV1 と心臓 MRI で計測した左房・左室パラメー

CHA2DS2-VASc スコアに PTFV1、さらに左房駆出率

ターの関係を表１に示す。PTFV1 の増加は、左房最小を加えることで、予測能が改善することが示された。

容積の増加および左室駆出率の低下と有意な相関関係にあった。
表１ PTFV1 と左房・左室機能/形態との関係

左房最大容積(mL/m2)
左房最小容積(mL/m2)
左房駆出率(%)
左房線維化(%)
左室駆出率(%)
左室収縮末期径(ml/m2)
左室重量(g/m2)

PTFV1 (µV*ms)
β (SE) P値
28.4 (18.5) NS
47.7 (21.5) 0.027-35.9 (20.2) NS-5.4 (31.3) NS-74.1 (25.8) 0.005
24.3 (13.7) NS
36.8 (21.6) NS

図２ 脳梗塞に対する ROC 曲線：AUC は時間曲線下面積を示す

表２に各パラメーターと脳梗塞の関係を示す。単変量解析では、CHA2DS2-VASc スコア、PTFV1、左房
最小容積、左房駆出率が有意に脳梗塞と関連していた。
また多変量解析では、CHA2DS2-VASc スコア、左房最小容積と独立して、PTFV1 および左房駆出率が有意に脳梗塞と関連していることが明らかとなった。
図３ 脳梗塞予測

表２ 各パラメーターと脳梗塞との関係

単変量解析
CHA2DS2-VAScスコア
PTFV1 (mV*ms)
左房最小容積(mL/m2)
左房駆出率(%)
左房線維化(%)
多変量解析Model 1
CHA2DS2-VAScスコア
PTFV1 (mV*ms)
左房最小容積(mL/m2)
左房駆出率(%)
左房線維化(%)
多変量解析Model 2
CHA2DS2-VAScスコア
PTFV1 (mV*ms)
左房最小容積(mL/m2)
左房駆出率(%)
左房線維化(%)

OR (95% CI)
1.4 (1.1-2.0)
1.2 (1.1-1.4)
1.0 (1.0-1.1)
1.0 (0.9-1.0)
1.0 (1.0-1.1)

P値
0.019
0.002
0.017
0.003
NS

…
1.3 (1.1-1.4)
1.0 (1.0-1.1)
1.0 (0.9-1.0)
1.0 (1.0-1.1)

0.001
NS
0.008
NS

…
1.2 (1.1-1.4)…
0.9 (0.9-1.0)
1.0 (1.0-1.1)

Ⅳ．考 察
近年6000 名の健常者を対象としP 波後半成分面積の拡大が脳梗塞を予測する事が米国より報告されている 1。また脳梗塞の既往のある 146 名を対象としたケースコントロール研究にて、P 波幅の延長および P
波後半成分面積の拡大が特に左室心筋重量の多い患者において脳梗塞と関連したと報告されている 2。しかしながら、心房細動患者において P 波後半成分の面積が脳梗塞と関連するかどうかの検討はされていなかった。今回の結果により、心房細動患者においても現在臨床情報から得られる CHA2DS2-VASc スコア

0.002に加え PTFV1 の評価を加えることで、脳梗塞を予測能を改善するという結果が得られた。これらの結果は

0.037
NS

心房細動患者における抗凝固療法の開始の判断の際に、重要な情報であると考えられた。
心房細動患者において心電図と心房形態・機能の関

図 ２ に 脳 梗 塞 に 対 す る ROC 曲 線 を 示 す 。

連性についての報告は明らかでなかった。また P 波

CHA2DS2-VASc スコアに PTFV1 を加えることで、時の後半成分面積は左房形態や機能と関連せず左室線

間曲線下面積(AUC)は 0.658 から 0.772 へ上昇し維化と関連する 3 との報告もあった。今回 PTFV1 の(p<0.001)、診断能が上昇することが示された。図３に増加は、左房最小容積の増加および左室駆出率の低下

22と有意な相関関係にあり、PTFV1 は左室拡張能異常の早期マーカーと考えられた。なお、心房形態や心房機能が脳梗塞と関連するとの報告 4 や、今回 PTFV1
のみならず左房駆出率も脳梗塞に関連されていることが示唆されたが、左房機能の評価は心エコーや心臓
MRI など画像検査を必要とし、時間・コスト・検査者の問題があり、心電図検査による PTFV1 の評価は簡便であることから、臨床的意義が大きいものと考えられた。
今後さらに前向き多施設研究にて、これらの結果の有効性、再現性についての検討が必要と考えられる。

Ⅴ．結 論
心房細動患者において、心電図を用いた左房評価が脳梗塞予測に有用であった。

Ⅵ．参考文献1) Kamel H, Soliman EZ, Heckbert SR, et al. Pwave morphology and the risk of incident
ischemic stroke in the Multi-Ethnic Study ofAtherosclerosis. Stroke. 2014;45(9):2786-2788.
2) Kohsaka S, Sciacca RR, Sugioka K, Sacco RL,
Homma S, Di Tullio MR. Electrocardiographic
left atrial abnormalities and risk of ischemic
stroke. Stroke. 2005;36(11):2481-2483.
3) Tiffany Win T, Ambale Venkatesh B, Volpe GJ,
et al. Associations of electrocardiographic Pwave characteristics with left atrial function,and diffuse left ventricular fibrosis defined bycardiac magnetic resonance: The PRIMERI
Study. Heart Rhythm. 2015;12(1):155-162.
4) Inoue YY, Alissa A, Khurram IM, et al.
Quantitative tissue-tracking cardiac magnetic
resonance (CMR) of left atrial deformation andthe risk of stroke in patients with atrial
fibrillation. J Am Heart Assoc. 2015;4(4).

23近赤外線分光法による局所
脳酸素飽和度の機種差の検討

国立循環器病研究センター手術室・医長

吉

Ⅰ．緒 言

谷

健

司

Ⅵ．研究協力者

近赤外線分光法を用いた局所脳酸素飽和度（rSO2）

田中 裕一 国立循環器病研究センター・麻酔科

は、非侵襲的に脳の酸素化状態をモニタリングできる

大西 佳彦 国立循環器病研究センター・麻酔科ため近年、心臓手術などで用いられることが多い。現部長

在、日本では 5 機種が使用可能であるが、rSO2 は機種ごとに測定アルゴリズムがことなり測定値のばらつきも大きい。本研究では、NIRO200NX, ｔNIRS1

Ⅶ．参考文献（浜松ホトニクス社）、INVOS（Covidien 社）、

1) Kenji Yoshitani, M.D., Masahiko Kawaguchi,

FORESIGHT ELITE（CASMED 社）、SensmartX-

M.D., Norikazu Miura, M.D. et al. Effects of100（Nornin 社）の 5 機種で値のばらつきを検討する

Hemoglobin Concentration, Skull Thickness,and the Area of the Cerebrospinal Fluid Layer
on Near-infrared Spectroscopy Measurements.

Ⅱ．対象・方法

Anesthesiology

対象は、当院で心臓手術、脳外科手術を受ける患者
で頭部 CT を行っている患者を対象とする。頭部 CT
スキャン画像から rSO2 測定用のセンサーを貼付する部位の頭蓋骨の厚み、脳脊髄液層の面積を測定し、年齢、ヘモグロビン濃度、血圧と合わせて、rSO2 の値に対する影響を調べた。

Ⅲ．結 果
現在、
40 人の患者のエントリーが完了しているが、100 人のエントリーを目標に研究は継続中である。

Ⅳ．考 察
現段階ではデータを収集中のためまだ解析は行っ
ていない。

Ⅴ．結 論
データ収集中のためまだ結論は得られていない。

24

2007;106:458–62

急性期脳出血への降圧を検討する
第Ⅲ相国際多施設共同無作為化臨床試験

国立循環器病研究センター脳血管内科・部門長

豊

Ⅰ．緒 言

田

一

則

なお、試験参加に先立ちニカルジピン静注薬が脳欧米に比べるとわが国では脳出血発症率が約2倍多出血急性期患者に対して禁忌であった問題を解決すい(1)。大多数の脳出血は高血圧が原因であり、脳出るために前向き観察研究であるSAMURAI-ICH研究

血の急性期には著明な血圧高値を呈することが多いを行い同薬の安全性を確認した(10)。ニカルジピン(2)。来院時の血圧高値は血腫拡大や転帰不良と関連

静注薬の添付文書は2011年7月に改訂され脳出血急しており、一般的に降圧療法が行われている。しか性期患者に関する禁忌項目は慎重投与項目に変更とし、過度の降圧により脳出血周辺組織の脳血流低下なった。

が起き転帰不良につながる可能性も示唆されており、降圧目標や降圧方法に関して十分なエビデンス

Ⅱ．対象・方法がない(3, 4)。この問題を解決するためにミネソタ大

本試験は、第Ⅲ相多施設共同無作為化オープンラ

学のAdnan Qureshi教授が主任研究者となり、米国

ベル対照比較並行群間試験である(5, 7)。本人また

National Institutes of Health(NIH)の助成を受けては代諾者から文書で試験参加への同意が得られた

本試験が行われた(5-7)。本試験へ日本から参加する

脳出血患者を最大1,280例を目標に登録した。わが国ために国立循環器病研究センターが中央調整機関おからは研究協力者が所属する14施設が参加した(表よび国内データモニタリング機関となり、循環器病

1)。米国、日本以外にも、台湾、中国、韓国、ド研究振興財団が米国からの助成金受入および配分をイツが参加した。試験に関する全データは、サウス担当する財務管理を担った(8, 9)。この試験を行うまカロライナ医科大学の生物統計部門が開発したweb

ではわが国において脳卒中領域の医師主導型大規模ベースの臨床試験データ管理システムである

国際共同試験への参加は少なく，それを可能にする

WebDCUTMで管理した。試験参加にあたっては、体制が整っていなかった。

各施設での倫理審査・承認を必須とした。日本国内を含めたすべての研究資金をNIHが提供しており、本試験の主目的は、発症後4.5時間以内で降圧療法

また研究基盤体制の整備に循環器病研究開発費事業が開始された脳出血患者における90日後の死亡およ「脳血管領域における国際共同臨床試験の企画・運び重度機能障害 [modified Rankin Scale (mRS) 4-営のための基盤整備」研究と厚生労働科学研究費補6、転帰不良]の割合を積極降圧療法群[収縮期血圧

助金「革新的医療機器・医療技術創生にかかる国際(SBP)140mmHg以下]と標準降圧療法群(SBP180

的臨床研究支援のための基盤整備」研究の研究費のmmHg以下)で比較検討することである。作業仮説

一部を用いた。製薬企業など他機関からの資金提供

は「脳出血発症後4.5時間以内にニカルジピン静注を受けていない。

を開始してその後24時間にわたって静注を継続す
る積極降圧療法をおこなえば，標準降圧療法と比較表1．わが国の参加施設

して，90日後に死亡および機能障害(転帰不良)にい

施設名

代表者

中村記念病院・脳卒中セン

中川原譲二

ター

上山憲司

広南病院・脳血管内科

古井英介

1

たる割合が絶対値で10%以上、あるいは相対値で17%以上低下する」である(5, 7)。

2

25

3

杏林大学・脳神経外科・脳塩川芳昭

たって継続した。ニカルジピン静脈内投与は5mg/hの速度から開始した。SBPが目標の範囲内(積卒中センター
4

聖マリアンナ医科大学・神極降圧療法群で110〜140 mmHg、標準降圧療法群

長谷川泰弘

で140〜180 mmHg)に達するまで、15 分ごとに

経内科
5

6

国立病院機構国立病院機構

2.5 mg/hずつの増量(ニカルジピン最大量15 mg/h)を

奥田 聡

名古屋医療センター・神経繰り返した。目標到達後は、注入速度を 1〜2.5

内科

mg/hずつ調節してSBPを目標の範囲内に維持し神戸市立医療センター中央

た。積極降圧療法群でSBPが110 mmHg未満に低坂井信幸

市民病院・脳神経外科、神下した場合には、ニカルジピンを中止し、15 分後

経内科にも110 mmHg未満である場合には適宜輸液をお7

川﨑医科大学・脳卒中医学

木村和美

こない昇圧した。標準降圧療法群で140 mmHg未8

国立病院機構九州医療セン

岡田 靖

満にSBPが低下した場合は、持続静注しているニ
カルジピンを15 分毎に2.5 mg/hずつ減量し、最後

ター・脳血管神経内科
9

岐阜大学・脳神経外科

10

東京済生会中央病院・神経吉村紳一にはニカルジピンを中止した。ニカルジピンを中岩間 亨

止した場合、標準降圧療法群で180 mmHg、積極星野晴彦

降圧療法群で140 mmHgを超えないかぎり、投与

内科は再開しなかった。なお、ニカルジピンが無作為

11

虎の門病院・神経内科

上坂義和

化前に投与開始されている症例も登録が可能であっ12

慶應義塾大学・神経内科

伊藤義彰

た。その場合は、来院時のSBPが180 mmHgを超え

安部貴人ており、無作為化の時点でSBP140 mmHg未満に

高橋慎一

下がっていない必要があった。

13

聖マリアンナ医科大学東横植田敏浩
血圧を含めた 24 時間以降の管理は主治医の判断

病院・脳卒中センター
14

国立循環器病研究センタ豊田一則

でおこなった。経口降圧剤は必要に応じて24時間以ー・脳血管内科・脳神経内

長束一行

降に開始した。30日後(±7日)には電話で、90日後(±14日)に診察で追跡調査を行った。90 日後の追跡

科
主要な選択基準は、①年齢18歳以上、②発症か調査の主な内容は、血圧測定、mRSによる機能障害

ら4.5時間以内に無作為化を終了し、ニカルジピンの評価、Euro QOLによるQOLの評価であった。追投与を開始できる、③Glasgow Coma Scale (GCS)

跡検査はすべて、NIH Stroke Scale (NIHSS)およが5点以上、④CTにおける血腫量 [(長径×短径×ス

びmRSスコアの評価に関する認定を受け、被験者

ライス厚)/2]が60 ml 未満、⑤治療前のSBPが180に割り当てられた治療について知らない評価者がmmHgを超えることである。主要な除外基準は、おこなった。

①脳腫瘍、脳動静脈奇形または動脈瘤による脳出

重篤な有害事象、死亡および臨床的に重大な臨床血、②外傷による脳出血、③テント下の脳出血、検査値異常を含め、登録から第7病日または退院(い④脳実質内出血を伴う脳室内出血で、血液が一側ずれか早い時点)までに発現したすべての有害事象

側脳室に充満しているか、または両側側脳室の半分は、WebDCUTMに登録した。試験中に被験者が死以上を満たしている、⑤緊急の脳外科手術の対象亡した場合には、できるかぎり死亡の原因を明らとなる患者である。

かにした。解析の対象とする安全性の評価項目
は、すべての死亡、無作為化後72時間の因果関係

治療の割付けは、WebDCUTM上のATACH-II試験
ウェブサイトから中央無作為化方式でおこなっを否定できない重篤な有害事象の発現率であった。

た。積極降圧療法群 (SBP 140mmHg以下)と標準降

無作為化後24時間以内に診断された神経学的悪化

圧療法群(SBP 180mmHg以下)とに1:1の割合で割付は、重篤な有害事象とした。神経学的悪化は、ベけた。無作為化後は速やかに(発症から4.5時間以内

ースラインと比較してGCSスコアの2点以上の低に)ニカルジピン静脈内投与を開始し、24 時間にわ

26

下、またはNIHSSスコア4点以上の増加が、少なく

年齢、歳*62±13.1

61.9±13.1

とも8時間以上持続することと定義された。

男性**

304(60.8)316(63.2)

アジア人**

277(55.4)285(57.0)

GCS 3-11**

73(14.6)

74(14.8)
142(28.4)

主要評価項目は90日後に死亡および機能障害（mRS 4-6、転帰不良）とした。対照群で転帰不良

GCS 12-14**

152(30.4)にいたる割合を60%、第一種過誤率を0.05、第二種

GCS 15**275(55.0)284(56.8)

過誤率を0.10と仮定し、明らかな有効性と同時に無来院時 SBP*, mmHg

200±27.1

201.1±26.9

益性に関する中間解析を2回実施する場合、10%の効

NIHSS スコア#11(0-40)11(0-40)

果量(転帰不良にいたる被験者の割合の絶対的な治療

血腫量、ml#10.3(2.3-85.2)

10.2(0.98-79.1)

群間差)を得るために必要な総症例数は、1042例で脳室内出血**

122/496(24.6)

142/492(28.9)ある。主要解析にはIntention-To-Treatの原則を適用

血腫部位**するため、2治療群での約10%の減少/脱落率および視床

193/496(38.9)

180/492(36.6)

欠測データの発生に対する対策として、係数

基底核1.23[1/(1-R)2から算出される係数で、Rは脱落率]を

255/496(51.4)

251/492(51.0)

大脳皮質

48/496(9.7)

60/492(12.2)乗じることで症例数を増やす。したがって、本試

小脳

0/496

1/492(0.2)

験の最大症例数は1280例と設定された。本試験の主* mean±SD; ** N(%); #median(range)

要解析は、Intention-To-Treatの原則にしたがい、発症から割付までの時間は積極降圧群で適格な脳出血患者を対象として、脳卒中の重症度

182.2±57.2 分、
標準降圧群で 184.7±56.7 分であった。

(GCS=5〜8，9〜12 および 13〜15 に三分)、年

図 1 に割付後 24 時間の治療群毎の 1 時間間隔の最小

齢、登録時GCS スコア、血腫量(30ml以下 と30ml

SBP の推移を示す。最初の 2 時間における最小 SBP

超に二分)、脳室内出血(有無)の影響を調整しながは積極降圧群で 128.9±16mmHg、標準降圧群でら、標準降圧療法に対する積極降圧療法の優越性の141.1±14.8mmHg であった。目標 SBP 値上限まで降仮説を検証した。有効性の主要評価項目の解析

圧出来なかったのは積極降圧群の 61 例（12.2%）、標

は、オッズ比を求めるロジット関数でなく、相対準降圧群の 4 例（0.8%）であった。

リスクを求める対数関数を使用する一般化線形モデルである。このモデルを両側有意水準0.05で検定した。さらに、相対リスクとその95%信頼区間を算
出した。

Ⅲ．結 果
2011 年 5 月に症例登録が開始となり 2015 年 9 月に終了した。8532 例がスクリーニングされ 1000 例(1280 例目標)が無作為割付された時点における中間解析(futility 解析)で最終的に有効性を示す可能性はなく中断された。米国、日本、中国、台湾、韓国、ド

表 2. 主要および副次評価項目

イツの全 110 施設から 1000 例を登録し、最終的にわ

積極降圧群

標準降圧群

補正 RR

(N=500)(N=500)95%(CI)

主要評価項

186/481181/480

1.04

目(38.7%)(37.7%)(0.85-1.27)

85/450104/4260.78(18.9%)(24.4%)(0.58-1.03)

55

40

1.39

(11.0%)(8.0%)(0.92-2.09)

8

6

1.37

が国から 288 例（約 3 割、米国に次ぐ 2 位の症例数）を登録した。1000 例中 500 例が積極降圧群、500 例
が標準降圧群に割り付けられた。登録患者の平均年齢は 61.9 歳で、38.0%が女性、56.2%がアジア人であった。登録時平均 SBP200.6±27.0 mmHg であった。背血腫拡大景因子に 2 群間で差はなかった（表 1）。

24 時間以内

表 1．各群の背景因子

積極降圧群

標準降圧群

(N=500)(N=500)

増悪
72 時間以内27

重篤有害事象(1.6%)(1.2%)(0.47-3.95)

3 ヵ月以内

128

100

1.30

重篤有害事象(25.6%)(20.0%)(1.00-1.69)

積極降圧群と標準降圧群間で 3 ヵ月後の転帰不良

72 時間以内

6

3

1.96

に差はなく、SBP110〜140 mmHg への積極的な降圧(1.2%)(0.6%)(0.49-7.87)

により急性期脳出血の転帰が改善しなかった。一方で

33

34

0.99

副次評価項目である血腫拡大は積極降圧群で減少す(6.6%)(6.8%)(0.61-1.60)

る傾向を認めた。図 1 からわかるように本試験では、低血圧
死亡性期の医師主導型臨床試験に多くの症例を登録可能であることを世界の研究者に示すことが出来た。

主要評価項目と主な副次評価項目を表 2 に示す。主標準降圧群でも SBP 140mmHg 程度まで降圧されて要評価項目が評価された 961 例中、90 日後の転帰不おり、INTERACT2 試験(11)の積極降圧群と同程度の良は積極降圧群で 186 例（38.7%）、標準降圧群で 181降圧が行われていたことになる。INTERACT2 試験例（37.7%）に観察された。年齢、登録時 GCS、脳室の積極降圧群では、治療中に SBP 130 mmHg を下回

内出血の有無で補正後の相対リスクは 1.04（95%信頼った場合には降圧を中止するというプロトコールに区間、0.85-1.27）であった（表 2）。mRS のシフト解なっていたことからも、SBP 140mmHg を下回る降析でも群間差はなかった（図 2）。

圧（SBP 130 mmHg 未満）が降圧療法による利益を相殺してしまうことが示唆された。
試験デザインでは標準降圧群の転帰不良は過去の文献から 60%(5, 12, 13)と予想したが実際には 37.7%であった。これにはガイドライン(14)に準じて割付前に静注降圧剤使用可能であったことが影響し転帰不良が減少したのかもしれない。
全体の登録患者の 56%
は登録時 GCS15 であったことが全体の 3 ヵ月後の転帰を良好にしたのかもしれない（天井効果）。
72 時間以内の重篤な有害事象に差はなかったが、3ヵ月以内の重篤な有害事象は積極降圧群で多い結果と事前に設定された様々なサブグループ解析（GCS

なり、特に 7 日以内の腎機能障害の発生が多かった。

別、脳室内出血有無、血腫 30ml 前後、血腫部位、2

急性期脳出血の積極的な降圧療法では腎機能の増悪

型糖尿病有無、2 時間以内降圧目標 SBP 達成、性別、に注意が必要である。

人種、ヒスパニック、アジアでの登録）でも主要評価

今回の結果は登録対象外であった大きな脳出血患者

項目に差はなかった。EQ-5D 評価や血腫拡大（18.9%や頭蓋内圧亢進患者、脳灌流障害がある患者には適応対 24.4%、p=0.08）でも 2 群間に差はなかった。3 ヵ

出来ないことに注意が必要である。

月後の死亡や 24 時間以内の神経症候増悪にも差はな

Ⅴ．結 論

かった。72 時間以内の治療に関連した重篤な有害事
象は積極降圧群 1.6%、標準降圧群 1.2%と差はなかっ

急性期脳出血患者において発症早期の SBP140〜

たが、3 ヵ月以内の全ての重篤な有害事象は積極降圧

180 mmHg の標準降圧療法に比較してニカルジピン

群 25.6%、標準降圧群 20.0%（補正相対リスク 1.30；

持続静注を用いた SBP110〜140 mmHg への積極降

95%信頼区間、1.00-1.69；p=0.05）と積極群で多かっ圧療法は、機能転帰を改善しなかった。

た。7 日以内の腎機能障害が積極降圧群で標準降圧群。
に比べて多かった（9.0%対 4.0%、p=0.0002）

Ⅵ．研究協力者
中川原譲二 中村記念病院・脳卒中センター長

Ⅳ．考 察（現・国立循環器病研究センター・
循環器統合イメージングセンター長）

わが国において脳卒中急性期の医師主導型大規模
国際共同試験への参加経験が少なかったが、本試験を上山 憲司 中村記念病院・脳卒中センター長

通してそのノウハウを学ぶことが出来た。その中で急古井 英介 広南病院・脳血管内科部長

性期脳出血症例を 6 カ国中第 2 位となる 288 例（全（現・富山済生会富山病院 脳卒中内科

体の 29%）登録し、わが国からもこのような脳卒中急

部長）

28

Prevalence of elevated blood pressure in

塩川 芳昭 杏林大学・脳神経外科・

563,704 adult patients with stroke presenting

脳卒中センター長
長谷川泰弘 聖マリアンナ医科大学・神経内科教授

to the ED in the United States. Am J Emerg

奥田

Med. 2007;25(1):32-8.

聡 国立病院機構名古屋医療センター・

3) Hemphill JC, 3rd, Greenberg SM, Anderson CS,

神経内科部長et al. Guidelines for the Management of

坂井 信幸 神戸市立医療センター中央市民病院・脳神経外科部長

Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A

木村 和美 川﨑医科大学・脳卒中医学教授

Guideline for Healthcare Professionals From
the American Heart Association/American（現・日本医科大学・神経 脳血管内科・Stroke Association. Stroke. 2015;46(7):2032-60.

教授）岡田4) Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, et al.

靖 国立病院機構九州医療センター・

European

臨床研究センター長

2014;9(7):840-55.

亨 岐阜大学・脳神経外科教授

5) Qureshi AI, Palesch YY. Antihypertensive

星野 晴彦 東京済生会中央病院・神経内科部長
上坂 義和 虎の門病院・神経内科部長

Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage

伊藤 義彰 慶応義塾大学・神経内科講師(ATACH) II: design, methods, and rationale.
Neurocritical care. 2011;15(3):559-76.

（現・大阪市立大学・神経内科・教授）

6) Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, et al.

安部 貴人 慶応義塾大学・神経内科講師

Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients（現・大阪市立大学・神経内科・准教授）
高橋 慎一 慶応義塾大学・神経内科講師

with Acute Cerebral Hemorrhage. N Engl J

植田 敏浩 聖マリアンナ医科大学東横病院・Med. 2016;375(11):1033-43.
7) Qureshi A, Palesch Y, Investigators AI.

脳卒中センター長
長束 一行 国立循環器病研究センター・

Expansion of recruitment time window in脳神経内科部長

antihypertensive treatment of acute cerebral

吉村 壮平 国立循環器病研究センター・

hemorrhage (ATACH) II trial. Journal ofvascular

脳血管内科医師interventional

neurology.

8) 佐藤 祥, 山本 晴, Qureshi AI, et al. わが国にお脳血管内科医長

ける Antihypertensive Treatment of Acute古賀 政利 国立循環器病研究センター・

Cerebral Hemorrhage(ATACH)-II 試験の開始

脳卒中集中治療科医長
山本 晴子 国立循環器病研究センター・

デザインと国内研究体制の構築. 臨床神経学.
2012;52(9):642-50.

臨床試験推進センター長
9)山口 武典 循環器病研究財団・前理事長

Toyoda K, Sato S, Koga M, et al. Run-up to
participation in ATACH II in Japan. Journal of

峰松 一夫 国立循環器病研究センター・病院長

vascularandinterventional

neurology.

2012;5(supp):1-5.

Ⅶ．参考文献van Asch CJ, Luitse MJ, Rinkel GJ, et al.
Incidence,and2012;5(supp):6-9.

佐藤祥一郎 国立循環器病研究センター・

2)

(ESO)

intracerebral hemorrhage. Int J Stroke.

（現・兵庫医科大学・脳神経外科・教授）

1)

Organisation

guidelines for the management of spontaneous

吉村 紳一 岐阜大学・脳神経外科助教授
岩間Strokecasefatality,and10) Koga M, Toyoda K, Yamagami H, et al. Systolic

functional

blood pressure lowering to 160 mmHg or lessoutcome of intracerebral haemorrhage overusing nicardipine in acute intracerebral

time, according to age, sex, and ethnic origin: ahemorrhage:asystematic review and meta-analysis. Lancet

observational

study

(the

neurology. 2010;9(2):167-76.

Management

with

UrgentQureshi AI, Ezzeddine MA, Nasar A, et al.

Assessment and Improvement-Intracerebral

29

prospective,

multicenter,

StrokeAcute

Risk-factor

Hemorrhage study). Journal of hypertension.
2012;30(12):2357-64.
11) Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid
blood-pressure lowering in patients with acuteintracerebral hemorrhage. N Engl J Med.
2013;368(25):2355-65.
12) Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al.
Recombinant activated factor VII for acuteintracerebral hemorrhage. N Engl J Med.
2005;352(8):777-85.
13) Lyden PD, Shuaib A, Lees KR, et al. Safety andtolerability of NXY-059 for acute intracerebral
hemorrhage:

the

CHANT

Trial.

Stroke.

2007;38(8):2262-9.
14) European Stroke Initiative Writing C, Writing
Committee for the EEC, Steiner T, et al.
Recommendations for the management of
intracranial haemorrhage - part I: spontaneous
intracerebral haemorrhage. The European
Stroke Initiative Writing Committee and the
Writing Committee for the EUSI Executive
Committee. Cerebrovasc Dis. 2006;22(4):294316.

30

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科

小Ⅰ. 諸 言

川

久

教授

雄

また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中の値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)で有血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階であり増悪因子でもあることから、その発症機転や病態意に増加していことを明らかにした。
本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて eNOS

への関与機序を明らかにすることが極めて重要であアンカップリングを中心とした ROS による血管内皮る。
我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循環機能障害の様々な心血管病への関与メカニズムを器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレス

様々な新しい循環器疾患病態モデル動物を用いて検（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

討する基礎検討と、
これまで報告の全くない eNOS ア（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用いた

ンカップリングを産生源とした ROS をはじめ、実際基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨床的のヒト病態における ROS 関与の有無を新しいバイオ検討を一貫して行ってきた。

マーカーを用いて臨床的に検討するトランスレーショナル・リサーチを展開する。

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つである NO を産生する内皮型 NO 合成酵素（eNOS）のつまり、eNOS アンカップリングのみならず ROS

機能不全である eNOS アンカップリング現象が ROSがどの程度、各種循環器疾患に関与し予後に影響を与の産生源になるという新たな知見を詳細なメカニズ

えるか、様々な ROS のバイオマーカーを用いて包括

ムとともに動物実験を中心とした基礎研究で明らか的に検討する予定である。

にしており 1,2)、さらに、NADPH xodase やキサン

これらにより、心血管病に対する新たな診断ツール

チン oxidase などのいわゆる“古典的”ROS 産生シの確立とともに新たな治療アプローチについての知

ステムも様々な循環器病態の発症と進展に関与する見がえられると考える。

ことを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告している。

Ⅱ．対象・方法

また、ROS との関連ということで、ROS 誘導性のシ

本研究では主に下記の研究を同時進行的におこな

グナル分子の探索と機能解析も研究しており、細胞のアポトーシスを惹起するシグナル分子 MAPKinaseっていく。

Kinase Kinase (MAPKKK)である Apoptosis signal① 各種循環器疾患での新規 ROS バイオマーカーのregulating kinase -1 (ASK1)を中心に、その病態の関与のメカニズムを ASK1 遺伝子欠損マウスを用いて有効性に関する検討（臨床研究）② 各種循環器疾患における ROS 産生メカニズムお検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性を証明した 5,6)。

よびその役割の解明（基礎研究）

臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイオ
ピリン値が心不全患者では上昇しており、その重症度

上記①に関しては、近年では実際の臨床病態でのとも有意に相関すること、尿中の 8-hydroxy-2'-

ROS 関与について検討しており、ROS のひとつであdeoxyguanosine が、急性心筋梗塞患者に対する緊急る Hydroperoxide の代謝物を新しい ROS マーカーの再灌流療法ののちに、やはり血中で増加することなで あ る d-ROM ； derivatives of reactive oxygen

どを明らかにしている 7,8)。

31

metabolites として専用の測定器を用いて定量し、循
環器疾患との関与ならびに予後予測マーカーとしての有用性を既存の ROS マーカー（8-OHdG など）と比較検討をおこなう。
具体的には、慢性心不全患者を、心不全の分類である左室収縮保持型心不全（HFNEF; Heart failure
with non-reduced left ventricular ejection fraction）と、左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart failure
with reduced left ventricular ejection fraction）に分
けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症度（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測マ

図 1 Endo-PAT2000 による末梢血管内皮機能の定量化

ーカーとなるうるかを検討し、
HFNEF と HFREF での ROS 関与の割合など相違点を明らかにし、治療法

上記疾患はいずれも血管内皮機能障害が病態の進の確立された HFREF と違い、未だ治療法や病態機展に関与することが基礎研究を中心に明らかにされ序の解明がすすんでいないHFNEF の新たな治療法・ているが、これを実際の臨床研究で証明した報告は少診断法の確立に寄与したいと考えている。

ない。

d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患での有こと、ROS 増加による血管内皮機能障害の心血管用性が散見されているが、循環器疾患への関与はそう疾患関与を包括的に検討した大規模臨床研究は皆無多くない。心房細動に対する経皮的カテーテルアブレのため、本研究で心不全はじめ他の循環器疾患でも d-ーション後の再発に対してこれが有用な予測ツール

ROM 測定の有用性を明らかにし、簡便な測定ツールになりうる報告がなされたが 11)、他の循環器疾患にであるd-ROMが将来の心血管イベントの予測マーカ

おけるある程度のボリュームをもつ臨床研究はなさーとなり得るのはどのような疾患なのか？、既存のれていない。

ROS マーカーでは十分な心血管疾患のマーカーとな

これまでの既存の ROS 測定法と違い、d-ROM テるものは少ないが d-ROM の有用性はどうなのか、こスト（Diacron srl, Grosseto, Italy）は少量の血液で測れら臨床的に重要な疑問を解決したい。

定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.;
Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシンプ

・法令等の順守への対応：

ルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。そ事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書をの有用性と信頼性に関してもほぼ確立されていると得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管内いえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定デバ

皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問題

イスとして用いる。

はないものと考えられる。保存した採血は鍵のかかる
冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できないよう（臨床研究 1）心収縮不全（HFREF）での ROS の関

番号を付す。

与の臨床的検討

患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内とし責任者は小川久雄（循環器内科診療科長）とする。

・研究の方法：終了後の資料は予後調査の資料として同部局で保管

当科入院患者において入院時あるいは心臓カテーする。さらに、測定終了後の検体は当科にて-20℃以下

テル検査施行時に採血を行い、前述の ROS マーカー

設計の冷凍庫にて維持管理する。

（血中 d-ROM など）を測定する。
さらに血管内皮機能の指標としては、新しい非侵襲研究②に関しては、主に以下のような基礎研究をお的な生理的血管内皮障害測定装置である Endo-

こなっていく。

PAT2000（図 1）を用いて客観的・定量的に測定をお（実験 2）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序

こなう 14)。

基礎的検討

32

・研究の方法：
VEGF 受容体拮抗薬と低濃度酸素負荷によるヒト
肺動脈性肺高血圧症の真のモデル動物を用いて、実験
１と同様に抗酸化剤等を投与し効果を検討する。さらに同モデルを病理学的・生化学的に解析し、肺動脈性
肺高血圧症の分子メカニズムを明らかにする。
現在までに Vitamin E をはじめ抗酸化薬による循
環器疾患改善効果は臨床的には悉く証明されなかった。新たな ROS に対する介入方法が希求されているが、これらの動物実験で疾患背景に応じたより効率的な ROS に対する介入による心血管疾患予防・改善方法を確立したい。

図2

HFREF 患者での d-ROM 値と各種バイオマーカーとの相
関・法令等の順守への対応：
動物実験は「熊本大学動物実験等に関する規則」をさらに、189 人の HFREF 患者を平均 20 か月フォ

遵守、熊本大学動物実験委員会承認を経て施行。遺伝

ローアップし Kaplan-Meier 解析をおこなった。d-子改変動物を用いた実験は「熊本大学遺伝子組換え生

ROM 値が低値の群（median 以下、カットオフ値：

物等第二種使用等安全管理規則」を遵守、学内の安全

351 U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血委員会の承認を経て施行する。

管イベント、さらに心不全関連イベントがいずれも有意に少ないことがわかった（いずれも log-rank test:
P<0.01）
（図 3）
。

Ⅲ．結 果
（臨床研究 1）心収縮不全（HFREF）での ROS の関与の臨床的検討
まず、当科に入院となった心収縮不全（HFREF）
患者に対して、患者数と冠危険因子や CAD の合併率をマッチさせた 112 名の非心不全の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、HFREF 患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（362.4[75.5] U.CARR vs. 353.3 [65.7] U.CARR, p<0.001）。
さらに、body mass index（BMI）、血中 BNP 値と高感
度 C 反応性蛋白（CRP）値が高い（全て p<0.01）ことがわかった。また、心エコー上の E/e’値が高く、治療薬である β ブロッカー、RAS 系阻害薬やループ利尿薬の使用率が有意に高値（全て p<0.01）で、逆に

図 3 HFREF 患者での d-ROM 高値群は CV イベント、心不全関連

Ca 拮抗薬やスタチン剤の使用率は有意に低値（全てイベントが有意に多い

p<0.01）あることが示された。
さらに、HFNEF 患者において重症度によって d-

また、
Cox 比例ハザード解析においても、
ln-d-ROM

ROM 値を比較すると、NYHA II 度の HFREF 患者

値は、有意かつ独立して心血管イベント発症を予測すにくらべて、NYHA III/IV 度の重症心不全患者は、d-ることが示された。

ROM 値は有意に高値であった（p<0.001）。d-ROM

さらに、末梢での d-ROM 値に心臓での d-ROM 産

値とその他のバイオマーカーの相関をみると、BNP生が反映されているか検討するために、患者の心臓カ値（r=0.41, p<0.001）、LVEF（r=0.25, p=0.01）、高テーテル検査の際に、冠循環の入り口と出口、つまり感度 CRP 値（r=0.54, p<0.001）、心エコー上の TRPG

大動脈基部（Ao）と冠静脈洞（CS）における d-ROM

値（r=0.33, p<0.001）とそれぞれ有意な相関を認めた値を測定し、HFREF 患者と非 HF 患者で比較した。

（図 2）
。

33

結果、冠循環での d-ROM 産生（DROM = CS での DROM – Ao での DROM）は、HFREF 患者において有意に高値であった（9.1 [19.8] U.CARR vs. -0.3
[14.3] U.CARR, p=0.04）（図 4）

図 5 新しい肺動脈肺高血圧モデルラットの病理像（Abe K. et al. Circulation 2010）の病態改善機序に eNOS アンカップリングが関与するかも同時に検討したいと考えている。
図 4 冠循環での d-ROM 産生の HFREF 患者と非 HF 患者の比較

本研究においては現時点で下記知見をえている。

以上より、HFREF 患者において末梢の血管内皮機(１) 肺動脈性肺高血圧モデルラットを用いた検討（基能だけでなく ROS マーカーである d-ROM は、その礎実験）

後の心血管イベント発症の予測、つまりリスク層別化

我々は今まで酸化ストレス（ROS）により誘導されるに有用であることが示唆された。さらに d-ROM 値のシグナル分子である apoptosis signal-regulating

少なくとも一部に冠循環でのd-ROM産生が寄与してkinase(ASK)-1 が、AⅡにより惹起される血管内皮機いることが示された。

能障害に関与することを証明してきた。このため、ま（実験 2）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序の基ず血管内皮細胞における AⅡによる eNOS アンカッ

礎的検討

プリングの発症の機序を検討するため、野生型マウス

従来、基礎研究で用いられていた肺高血圧症のモデ(WT)とASK1 遺伝子欠損マウス(ASK1-/-)を用いて検ル動物は、モノクロタリンというアルカロイドを動物討を行った。具体的には、WT マウスと ASK1-/-マウに注射し、これにより肺循環で炎症を起こし肺高血圧

スの大動脈より初代培養した血管内皮細胞に、AII をを惹起するというものであった。しかしこのモデルで添加してウェスタンブロッティングを中心に生化学は肺高血圧はみられるものの、実際の患者に認められ的に検討する in vitro 研究をおこない、結果やはりる求心性内膜過形成やplexiform病変などの進行した

AII 添加により WT では、血管 eNOS のダイマー/モ

病理像は認めないため、同モデルを用いた基礎研究のノマー比が有意に低下し eNOS アンカップリングが結果が実際の臨床病態を反映しているかは疑問であ惹起されるが、ASK1-/-の内皮細胞では AII 添加によった。しかし最近、Abe らは VEGF 受容体拮抗薬ってもダイマー/モノマー比に変化はみられなかった。

（Sugen 5416）皮下注＋低酸素 3 週飼育＋常酸素 10-

また、野生型の血管内皮細胞では、ウェスタンブロッ

11 週飼育により、全てのヒトの肺動脈性肺高血圧症

ティングで測定した DHFR タンパク量も減少しておの病理像を忠実に再現する初めての疾患モデルラッ

り、この変化は ASK1-/-マウスからの内皮細胞ではみトを確立し注目されている（図 5）15)。

られなかった（図 6）。

そこで、我々もラットに同様の刺激をおこない肺動
脈性肺高血圧症モデルラットを作成し本研究に用いる。さらに、我々は eNOS アンカップリング改善薬として BH4 製剤（塩酸サプロプテリン）を肺高血圧症
モデルラットに投薬し、その改善効果を検証する。また、既存の特発性肺高血圧症の臨床での治療薬であるエンドセリン受容体拮抗薬を投薬し、そ34

図 6 マウス初代培養による in vitro 検討

図 8 PAH における末梢血管内皮機能

次に、前述した真の肺動脈性肺高血圧症モデルラット

値測定の有用性に関してより明確にしたいと考えてを作成し、本研究に用いた。つまり、eNOS アンカップいる。

リング改善薬として BH4 製剤（塩酸サプロプテリン）
を肺高血圧症モデルラットに投薬し、その改善効果を2-2) 肺動脈性高血圧患者における eNOS アンカップ

検証したところ、少数例ではあるが下図のごとく、肺リングの関与の臨床的検討

高血圧症モデルラットで上昇していた右室圧と、右室特発性肺動脈性肺高血圧（IPAH）患者の 6 名の患者

/左室重量比は、いずれも塩酸サプロプテリン投与にを対象に、右心カテーテルによる心内圧測定時に、肺て有意に改善している所見を得ている。

循環の肺動脈（PA）と体循環の大腿静脈（FV）から採血をし、それぞれで eNOS アンカップリングの指標として、BH4/BH2 比と、専用の測定器で ROS のマーカーとして DROM 値を測定した。
結果、図 8 のように BH4/BH2 比は PA において低下
し、DROM 値は上昇していた。これは、いずれも肺循環において eNOS アンカップリングがより有意に惹起されていることを示唆する。さらに FV、PA ともに DROM は正常値（250-300 U.CARR.）よりはるかに高く、全身性に ROS が亢進していることを示唆させる。

図 7 肺動脈性肺高血圧モデルラットを用いた in vivo 検討2-1) 肺動脈性高血圧患者における血管内皮機能障害の臨床的検討
特発性肺動脈性肺高血圧（IPAH）患者のため、わずか 6 名を対象にした結果であるが、図 7 のごとく、もっとも多い PAH の原因である左心不全による PAHの原因病態として多い左室収縮保持性心不全（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction;HFpEF）における RHI 値と同様に、心不全のない
コントロール患者（Cont）にくらべて、IPAH 群では明らかな末梢血管内皮機能不全を認めた。
RHI 値が HFpEF 患者において有用な予後予測マー

図 9 体循環・肺循環での BH4 比と酸化ストレス

カーになることを我々は以前報告しているが、今後は対象を膠原病等にともなう PAH 患者にまでひろ
げ RHI を測定することにより PAH における RHI

35

モデルにおいて eNOS の機能不全である eNOS アン

Ⅳ．考 察
本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。

カップリングの関与が示唆された。よって、塩酸サプ

今回の臨床検討で、まず心収縮不全患者では末梢血

ロプテリン（BH4 製剤）は PAH に対する新規治療薬の新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM 値がとして期待される。

上昇しており、さらに同患者での予後にも有意に相関

肺動脈性肺高血圧症はここ 10 年で病態機序の解明することが明らかになり、d-ROM が心不全患者におがすすみ、新たな治療薬物が登場したことは事実であける心血管イベント発症の独立した予測因子となるるが、依然予後不良の疾患で分子病態メカニズムの解ことがわかった。以前、われわれは心収縮不全患者で明や予後改善のための新たな治療法の開発が待望さの末梢血管内皮機能の有用性を報告しているが、今後れる疾患であることは間違いがない。

は心収縮不全において血管内皮機能障害や ROS をタ

実際、新しい薬物治療の 3 本柱であるプロスタサイーゲットとした治療戦略が新たな治療法の確立に寄クリン誘導体、PDE5 阻害薬、エンドセリン受容体拮与できる可能性を考えなければならない。

抗薬は、それぞれ肺高血圧の程度への効果は臨床研究

また、我々が以前行った基礎研究で、血管内皮機能において証明されたものの、患者の予後改善という点

障害と ROS の増加に eNOS アンカップリングが深では、単独投与および併用療法でもその効果は十分とく関与する可能性が示唆されている。eNOS アンカッは言えず、病態の著明な改善はみられないとの報告もプリングによる血管内皮機能障害は様々な循環器疾ある。

患の病態に関与している可能性が考えられ、臨床でもeNOS アンカップリングは、これまでの動物実験のこれまで喫煙患者や糖尿病患者の血管内皮機能を B

成果から肺動脈性肺高血圧症の病態の首座をなして

H4 製剤の単回静脈内注射が改善させたとの報告があいる可能性があり、実際のヒト病態での関与の証明はる。しかし、慢性的な同薬剤の投与が何らかの病態に非常に重要である。本研究により eNOS アンカップ

効いたとの報告は全くなく、我々の基礎研究の結果通

リングのヒト病態への関与が証明されれば、り BH4 製剤である塩酸サプロプテリンの投薬が血管

eNOS アンカップリングへの介入が既存の NO 吸入

内皮機能障害のみならず様々な病態の改善効果が臨療法やプロスタサイクリン誘導体、PDE5 阻害薬とい床研究によっても明らかにされれば、現在小児の先天った NO 産生を上昇させ肺血管抵抗を改善させる治性代謝疾患である高フェニルアラニン血症にのみ疾

療法よりも効率的な治療法となり、これら既存の治療

患適応となっている塩酸サプロプテリン製剤が eNOへの不応例（non-responder）にも適用できる可能性

S アンカップリングが関与する循環器疾患にも適応が考えられる。
また今回の臨床的検討で、IPAH 患者肺循環で、Bが拡大することが期待できる。
心血管疾患における ROS に対する様々な大規模な

H4/BH2 比は相対的低下と、 ROS 増加（DROM 上

介入試験（ビタミン C やビタミン E による）は、い昇）がみられ、eNOS uncoupling が惹起されているずれも有意な抑制効果をしめしておらず、実臨床での可能性が示唆された。さらに、 IPAH 患者においてROS 抑制の難しさを物語っているが、ROS 誘導性のは末梢血管内皮機能も低下し、重症度を反映する可能

シグナル分子に対する介入は、より効果的・実際的な性がある。この結果は、モデルラットによる検討の結心血管病抑制のみならず、その上流である食塩感受性

果と合致するもので、肺動脈性肺高血圧症における血高血圧や生活習慣病の改善効果も期待できる可能性

管内皮機能障害の発症機序に肺動脈における eNOSがある。今後もビオプテリン代謝異常を中心とした血

アンカップリングが深く関与する可能性を示唆する

管内皮機能障害の発症機序を検討していき、新たな心ものである。
今後もビオプテリン代謝異常を中心とした血管内不全治療薬の確立にも寄与したいと考えている。
また心臓病のみならず、現在わらわれは肺動脈性肺皮機能障害およびその類縁疾患の発症機序、ならびに高血圧症における eNOS アンカップリングおよび R

肺高血圧症の分子学的メカニズムを検討していき、新OS の関与を基礎・臨床研究で検討している。

たな治療法の確立にも寄与したいと考えている。

今回の基礎検討では、まず VEGF 受容体拮抗薬と低酸素負荷にて plexiform lesion を含むヒトの病理

Ⅴ．結 論

像を反映する“真の PAH モデル”が作成できること

今回、臨床研究においては、心収縮不全、肺動脈性を確認できた。さらに同モデルを用いた検討で、PAH

肺高血圧症という現在、循環器領域でもっとも注目さ36

れている各疾患に着目し、それぞれにおける ROS の

Role of xanthine oxidoreductase in reversal of

関与を中心に検討を行った。

diastolic heart failure by candesartan in saltsensitive

結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究において心収縮不全、肺動脈性肺高血圧症には ROS がhypertensive

rat.

Hypertension.

50:657-662, 2007.

関与している可能性が示唆され、さらに肺動脈性肺高5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K., et al.

血圧症には eNOS アンカップリング現象をはじめとApoptosis signal-regulating kinase-1 is involved

したeNOS の機能不全がこのROS 産生に影響していin vascular endothelial and cardiac remodeling

る可能性が示唆された。

caused by nitric oxide deficiency. Hypertension.
50:519-524, 2007.

一方、基礎研究においても肺動脈性肺高血圧症における ROS の関与を抗酸化剤を病態モデル動物に投薬

6) Yamamoto

E.,

Dong

YF.,

Kataoka

K.,

し検討をおこなっている。これまでの知見と同様に、

Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents

様々な循環器疾患における ROS の包括的関与が示唆

cardiovascular injury and hepatic steatosis in

され、その詳細な分子機序に関して現在、検討をすす

obesity and diabetes, accompanied by apoptosis

めている。

signalregulating

kinase-1

inhibition.

Hypertension. 52:573-580, 2008.
7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et al.:Ⅵ．研究協力者

Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels

山本英一郎 熊本大学医学部附属病院

increase after reperfusion in acute myocardial

循環器内科・診療講師、助教
杉山 正悟 陣内病院・循環器科部長

infarction and may predict subsequent cardiac

陣内 秀昭 陣内病院・院長、

events. Am J Cardiol. 95:514-7., 2005.

熊本大学医学部附属病院 循環器予

8) Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M, et al.:

防医学先端医療寄附講座・客員准教

Urinary biopyrrins levels are elevated in授

relation to severity of heart failure. J Am Coll
Cardiol. 43:1880-5., 2004.

松井 邦彦 山口大学医学部附属病院総合診療医

9) Hokamaki J, Kawano H, Soejima H, et al.:

学分野・教授Plasma thioredoxin levels in patients withunstable angina. Int J Cardiol. 99:225-31., 2005.

Ⅶ．参考文献1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., et al.:10) Miyamoto S, Kawano H, Hokamaki J, et al.:Pravastatin enhances beneficial effects ofIncreased plasma levels of thioredoxin inolmesartan on vascular injury of salt-sensitive

patients with glucose intolerance. Intern Med.

hypertensive rats, via pleiotropic effects.

44:1127-32., 2005.

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 27:556-563, 2007.

11) Shimano M, Shibata R, Inden Y, et al.: Reactive2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., et al.:oxidative metabolites are associated with atrial

Novel mechanism and role of angiotensin II-

conduction disturbance in patients with atrial

inducedfibrillation. Heart Rhythm. 6:935-40.,2009.

vascular

hypertensive

endothelial

diastolicheart

injuryin

failure.

12) Cesarone MR, Belcaro G, Carratelli M, et al. A

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 27:2569-2575,

simple test to monitor oxidative stress. Int

2007.

Angiol. 1999;18:127-30.

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura T., et

13) Iamele L, Fiocchi R, Vernocchi A. Evaluation ofal.: Excess salt causes cerebral neuronalan automated spectrophotometric assay for

apoptosis and inflammation in stroke-prone

reactive oxygen metabolites in serum. Clin

hypertensive rats, through angiotensin II-

Chem Lab Med. 2002;40:673-6.

induced NADPH oxidase activation. Stroke.

14) Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, et al.:

39:3049-3056, 2008.

Digital assessment of endothelial function and4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T., et al.:ischemic heart disease in women. J Am Coll37

Cardiol. 55:1688-96., 2010.
15) Abe K, Toba M, Alzoubi A,et al.: Formation ofplexiform lesions in experimental severe
pulmonary arterial hypertension. Circulation.
121:2747-54.,201038大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討

国立循環器病研究センター血管外科・部長

松 田

I．緒 言

均

これらの知見により、B 型大動脈解離に対する

急性 B 型大動脈解離の治療は、従来、鎮痛・降圧に

TEVAR の安全性と有効性は向上しつつあるが、偽腔よる内科的治療が原則であり、外科的治療は破裂や背の血栓化が得られないために偽腔の拡大に対する再治部痛の持続に対する人工血管置換術の他、臓器虚血に療を要する症例が存在することが認知されるようにな

対する大動脈開窓術やバイパス術などに限られていた。

った。

一方、内科的治療の後に慢性期に解離性大動脈瘤となエントリーを閉鎖したにも関わらず、偽腔の血栓化って外科的治療を要する場合には、開胸、もしくは、開が得られない原因としては、肋間・腰動脈や腹部分枝

胸・開腹・横隔膜切開による下行もしくは胸腹部大動の起始部のほか、腸骨動脈領域に存在するリエントリ

脈人工血管置換術の適応となっていた。

ーがエントリーとなって偽腔の血流が残存することが近年、破裂・虚血・持続する疼痛を伴った”

最も頻繁にみられる原因である。リエントリーの診断

complicated”な急性 B 型大動脈解離に対する胸部スは、大きな亀裂である場合には容易であるが、エントテントグラフト内挿術(TEVAR)によるエントリー閉鎖

リー化してから顕在化することも多い。また、大動脈の良好な治療結果が報告され、ガイドライン上も第一解離の構成因子であるエントリー（リエントリー）と選択の治療法となった。さらに、”uncomplicated”な

真偽腔に分枝の血流支配を加味した相互の解剖学的なB 型大動脈解離に対する TEVAR によるエントリー閉

関係は症例によって様々であり、TEVAR を施行した

鎖ついては、長期的な瘤化防止効果が INSTEAD-XL

後の血流動態の変化の予測は難しい。

trial により報告され、本邦においても薬事承認された

そこで、弓部・下行大動脈の解離に対する TEVAR の

ステントグラフトによる TEVAR が広まっている。

後に残存する偽腔血流の血栓化を図るために、以下の従来の大動脈瘤に対する外科治療の適応が「差し迫ような様々な補助的な治療が開発されている。１）狭った致死的な大動脈瘤破裂の防止」であったのに対し、”小化した真腔の拡大をはかるために大動脈用のステン

uncomplicated”な B 型大動脈解離に対する TEVAR

トを腹部大動脈にかけて留置する PETTICOAT 法、２）によるエントリー閉鎖の適応は「将来に予測される瘤

リエントリーを閉鎖して真腔も拡大できる分枝型・開化の予防」であり、より高度な安全性と有効性が求め窓型ステントグラフトを用いた TEVAR、３）偽腔の血られる。

栓化をはかるために偽腔内に鼓状のステントグラフト

安全性において注意すべきは、B 型大動脈解離に対を留置する Candyplug 法、４）偽腔のコイルやプラグする TEVAR の最も重篤な合併症である逆行性大動脈による塞栓術、５）偽腔の減圧をはかるためのリエン

解離と脊髄障害である。Stentgraft Induced New

トリー作成術。

Entry (SINE)による逆行性大動脈解離については、ス

Ⅱ．対象・方法

テントグラフトの形状やサイズが主要な原因であることが報告されている。また、有効性については、「将来本研究においては、B 型大動脈解離および A 型大動の瘤化が予測される」症例に適応することが肝要であ

脈解離に対する弓部手術後の弓部・下行大動脈の解離

るが、１）偽腔の開存と、２）大動脈径が 40mm 以上

に対する TEVAR の安全性と有効性を高めるために、であることが予測因子として広く受け入れられている。

TEVAR による血流動態の変化や偽腔の血栓化、大動39

脈径の変化を中長期的に観察し、補助的な治療を含めで、遠隔死亡なし。ステントグラフトに起因する合併た治療効果を評価することを目的とする。

症を認めなかった。ステントグラフト留置部の偽腔は2007 年 12 月以降に弓部・下行大動脈の解離に対す

ほぼ吸収されており、留置より末梢側の拡大や瘤化もる TEVAR 単独もしくは補助的な治療を併用して治療認めなかった。
また、無症候性の B 型大動脈解離(uncomplicatedした症例について、後方視的に以下の項目について観察し検討する。

type)に対し、遠隔期の瘤化予防目的にステントグラフ

1)年齢・性別

トによる entry 閉鎖を行った 67 例についても検討し

2)既往歴た。大動脈解離発症から手術までの期間は、14 日以内

3)大動脈解離：発症時期、大動脈解離に対する手術のが５例、15 日以上 90 日以内が 20 例、91 日以上が 42

既往、破裂の有無、臓器虚血の有無、大動脈径：真腔径、例であった。
大動脈解離の形態は、偽腔開存型が 49 例、

偽腔径、大動脈径、エントリーの部位、リエントリーのULP 型が 18 例であった。28 例に頸部バイパス術を施

部位、肋間・腰動脈と腹部主要分枝の分枝形態、偽腔の行。
中枢側のlanding zoneはzone 1/2/3/4: 7/25/17/18。

血栓閉鎖

平均手術時間は 181 ± 88 分。使用デバイスは

4)TEVAR：ステントグラフトの種類・径・長さ

TAG/cTAG 33 例、 Zenith TX2 24 例、Valiant 6 例、

5)補助的な治療：実施の有無、詳細

Excluder 3 例、Relay 1 例。病院死亡は 1 例(肝不全)。

6)術後経過：手術死亡・入院死亡、SINE、脊髄障害、脊髄障害や脳梗塞の発症はなし。術直後 CT で、ULP

脳血管障害、心筋梗塞、ステントグラフト感染、その他型は全例偽腔の完全血栓化が得られた。偽腔開存型での重篤な合併症

は、ステントグラフト留置部位と一致して偽腔の血栓7)治療効果：大動脈径、偽腔の血栓閉鎖化が得られたが、ステントグラフト留置部以下の偽腔

なお、症例の蓄積を図るため、研究責任者（松田）にの完全血栓化が得られた症例はなかった。観察期間 22より、もしくは、その指導の下で他の医療施設で施行±18 か月(最大 95 か月、中央値 15 か月)で遠隔死亡はされた症例についても研究対象とする。2017 年 4 月の4 例(突然死、癌死、脳出血、A 型大動脈解離)。 3 年生時点で、県立姫路循環器病センターと北播磨総合医療

存率は 88.9±4.9%。関連有害事象としては、感染 1 例

センターの倫理委員会の承認手続きを開始している。

(術後 2 か月)、逆行性解離 1 例(術後 1 か月)、末梢側の新規解離 2 例(術後 17 か月後、24 か月後)、type 1
endoleak 1 例(術後 58 か月後)であった。これらは全例

Ⅲ. 結 果本研究は。2017 年 2 月 13 日に国立循環器病研究セ

追加治療で治癒した。術後１年の CT で、ステントグ

ンター倫理委員会に承認されたが、現在までに対象とラフト留置部の大動脈径は全症例で縮小した(平均なる症例数は、国立循環器病研究センター51 例、県立

4mm)。ステントグラフト留置より末梢の大動脈径は、

姫路循環器病センター42 例、北播磨総合医療センター

ほぼ横ばいであった。

4 例であった。
このうち、15 例の臓器灌流障害を伴った症例についⅣ．考 察て検討した。大動脈解離に対するエントリー閉鎖術の従来、破裂、虚血などで手術治療を余儀なくされる

虚血臓器は、1 領域であるものが 13 例(下肢 10 例、腸B 型大動脈解離に対する、開胸人工血管置換術や虚血管 2 例、腎 1 例)、 2 領域が 3 例(下肢+腸管 2 例、下肢臓器へのバイパス手術は、高い死亡率を示すと報告さ+腎 1 例)であった。このうち２例は完全に下半身麻痺れてきた。

の状態であった。中枢側 landing zone は zone2/3/4：

今回の検討では、病院死亡例はなく、術前から合併

2/8/5 例で、使用ステントグラフトは TAG/cTAG 9 例、していた脊髄障害以外の新たな脊髄障害の発症を認め

Zenith TXD5 例 、 M-K stent 1 例 で あ っ た 。

ず、その他の重篤な合併症も認めなかった。

PETTICOAT 法は 6 例に行った。平均手術時間 136±

開胸手術やバイパス手術に比べて、仰臥位で施行可61 分。病院死亡なし。全例、臓器虚血を解除できた。

能なステントグラフト内挿術による臓器虚血解除まで

脊髄障害や脳合併症なし。逆行性大動脈解離を含む血の時間は短く、その有効性は明らかであった。

管合併症なし。術後 CT では、ステントグラフト留置

一方、uncomplicated B 型大動脈解離に対する中期部位と一致して偽腔の血栓化が得られ、全例偽腔の縮成績は比較的満足のいくものであったが、研究期間が小を認めた。最長 107 か月の観察期間内(平均 21 か月)

短く、uncomplicated 症例における瘤化防止について40approach. Ann Thorac Surg. 1992; 53: 11-20.
2) Nienaber CA, Kische S, Rousseau H, et al.;
INSTEAD-XL trial. Endovascular repair oftype B aortic dissection: long-term results of
the randomized investigation of stent grafts inaortic dissection trial. Circ Cardiovasc Interv.
2013; 6: 407-16.
3) Nienaber CA, Rousseau H, Eggebrecht H, et al.
INSTEAD Trial. Randomized comparison ofstrategies for type B aortic dissection: theINvestigation of STEnt Grafts in Aortic
Dissection (INSTEAD) trial. Circulation. 2009;
120: 2519-28.
4) JCS Joint Working Group. Guidelines for
Diagnosis and Treatment of Aortic Aneurysm
and Aortic Dissection (JCS 2011). Circ J 2013;
77: 789-828.
5) Murashita T, Matsuda H, Domae K, et al. Less
invasive surgical treatment for aortic arch
aneurysms in high-risk patients: acomparative study of hybrid thoracic
endovascular aortic repair and conventional
total arch replacement. J Thorac Cardiovasc
Surg. 2012; 143: 1007-13.
6) Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al.
2010 guidelines for the diagnosis andmanagement of patients with Thoracic Aortic
Disease. Circulation. 2010; 121: e266-369
7) VIRTUE Registry Investigators. Mid-term
outcomes and aortic remodelling after thoracic
endovascular repair for acute, subacute, andchronic aortic dissection: the VIRTUE Registry.
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014; 48: 363-71.
8) JCS Joint Working Group. Guidelines for
Diagnosis and Treatment of Aortic
Aneurysm and Aortic Dissection (JCS 2006).
Circ J 2006; 70: 1646.
9) Kato M, Matsuda T, Kaneko M, visedtranscatheter stent-graft for aortic dissection.
Ann Thorac Surg. 1995; 59: 908-14.
10) Kato M, Bai H, Sato K, et al. Determining
surgical indications for acute type B
dissection based on enlargement of aortic
diameter during the chronic phase.
Circulation. 1995; 92 (9 Suppl): II107-12.

はさらに長期間の観察が必要である。また、
uncomplicated 症例では高い安全性が求められるが、逆行性 A 型解離を発症した症例があり、その原因についての考察が必要である。一般的には、ステントグラ
フトのオーバーサイズや中枢側に bare stent を有する構造などが原因とされているが、他の症例のデータとともに詳細な解析を行う予定である。

Ⅴ．結 論
ステントグラフト内挿術は、臓器虚血解除において非常に有用な治療手段であった。臓器虚血を伴った症
例は術前状態が不良な症例が多いため、エントリーの位置によってはステントグラフト治療を積極的に行う
べきでる。観察期間が短いため、今後も注意深く経過観察を行っていく必要がある。

Ⅵ．研究協力者
佐々木啓明 国立循環器病研究センター・
心臓血管外科医長
上原 京勲 国立循環器病研究センター・
心臓血管外科医師
清家 愛幹 国立循環器病研究センター・
心臓血管外科医師
大村 篤史 国立循環器病研究センター・
心臓血管外科医師
井上 陽介 国立循環器病研究センター・
心臓血管外科医師
福田 哲也 国立循環器病研究センター・
放射線科・部長
向原 伸彦 県立姫路循環器病センター・院長
村上 博久 県立姫路循環器病センター・
心臓血管外科・部長
野村 佳克 県立姫路循環器病センター・
心臓血管外科・医師
麻田 達郎 北播磨総合医療センター・
心臓血管外科・顧問
顔邦男 北播磨総合医療センター・
心臓血管外科・部長

山田 章貴 北播磨総合医療センター・
心臓血管外科・主任医長

Ⅶ．参考文献1) Elefteriades JA, Hartleroad J, Gusberg RJ, etal. Long-term experience with descending
aortic dissection: the complication-specific4111) Matsuda H, Fukuda T, Sasaki H, et al. Spinal
cord injury is not negligible after TEVAR forlower descending aorta. Eur J Vasc Endovasc
Surg 39:179-186,2010.
12) Matsuda H, Ogino H, Fukuda T, et al.
Multidisciplinary approach to prevent spinal
cord ischemia after TEVAR for distal
descending aorta. Ann Thorac Surg 90:561565,2010.
13) Iba Y, Minatoya K, Matsuda H, et al.
Contemporary Open Aortic Arch Repair with
Selective Cerebral Perfusion in the Era ofEndovascular Aortic Repair. J Thorac
Cardiovasc Surg 145:S72-S77,2013.
14) Sato S, Matsuda H, Fukuda T, et al. Hybrid
repair combined with open surgery andendografting for lesions in right aortic arch Report of three cases. Ann Vasc Dis 5:6164,2013.
15) Inoue Y, Matsuda H, Fukuda T, et al. Utility of
Chimney Stentgraft Technique for Patientswith Short Zone 1. Ann Vasc Dis 8:302306,2015.
16) Omura A, Yoshida M, Matsuda H, Mukohara
N. Acute type A aortic dissection in a patientwith right aortic arch and an aberrant leftsubclavian artery arising from Kommerell
diverticulum. Interact Cardiovasc Thorac
Surg 22:493-494,2015.
17) 石垣隆弘、松田均、川崎竜太、他. 無症候性 B 型
大動脈解離に対する TEVAR. 脈管学会雑誌
55:59-64,2015.
18) Melissano G, Bertoglio L, Rinaldi E, et al.
Volume changes in aortic true and false
lumen after the “PETTICOAT” procedure fortype B aortic dissection. J Vasc Surg. 2012; 55:
641-51.
19) Kölbel T, Lohrenz C, Kieback A, et al. Distal
false lumen occlusion in aortic dissection witha homemade extra-large vascular plug: thecandy-plug technique. J Endovasc Ther. 2013;
20: 484-9.
20) Matsuda H. Treatment of uncomplicated type
B aortic dissection. Gen Thorac Cardiovasc
Surg. 2017; 65 :74-79.

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研究助成業績報告集 2016（平成 28）年度

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