◉ 執筆者一覧ii

笹渕裕介

東京大学リアルワールドエビデンス講座

石丸美穂

東京医科歯科大学統合教育機構

大野幸子

東京大学大学院医学系研究科

橋本洋平

S ave Sight Institute, The University of Sydney

はじめに
本書は、研究初心者が陥りがちな落とし穴を避け、無事に研究をやり遂げることができるようになるための基本的な知識を身につけることを目的としています。

多くの臨床家が臨床研究に取り組んだ経験があると思います。日々の臨床で生じた疑問を解決すること、専門医取得に学会発表が必要であること、上司からの提案（強制でないと信じています）など、臨床研究を行う理由は様々です。しかし、研究をやろうと意気込むまではいいのですが、はたして何から始めればよいのか、あるいは研究途中でわからないことに突き当たってしまうなど、研究が行き詰まってしまうこともあるでしょう。筆者らは縁あって東京大学の公衆衛生大学院へ進学し、臨床疫学・経済学教室に所属することになりました。そこで仲間達と一緒に様々な臨床研究を行ってきました。その経験を買われ、臨床家から研究の相談を受けることも多くなりました。様々な相談を受けるうちに、臨床家がどのような場面で落とし穴に陥るのかの知見が蓄積されてきました。そこで、この知見をまとめたものが本書となります。本書はよくある失敗の例を挙げ、どのようにすればその失敗を回避できるのかという視点で解説を加えました。
本書は 5 部構成となっています。第 1 章は研究を始める前の準備段階、第 2 章
は研究計画の立案、第 3 章ではデータ収集の際の落とし穴について解説します。
データ収集までに落とし穴に陥ってしまっていると、後でリカバリーが難しいことが多く、実際に臨床研究を行う際には細心の注意が必要です。第 4 章はデータの解析についての落とし穴ですが、臨床家は統計解析に悩むことが多く、よくある疑問を解決できるような章になっていると思います。第 5 章は結果の公表についての落とし穴です。本書を一通り読むことで、臨床研究を行ううえでよくある落とし穴を避ける方法を学ぶことができるようになっています。まさに臨床研究を行う際の地図として使えるような内容になったと自負しています。

iii

本書を読むことで、研究初心者の方々がよりスムーズに研究を進め、成果を出すことができるようになれば幸いです。著者の一人が「こんなに嬉しいことはない」とつぶやくことでしょう。

最後に本書が出来上がるまで、多大なご協力をいただきました金芳堂の浅井健一郎様らにこの場を借りてお礼申し上げます。
2023 年 5 月

笹渕裕介
石丸美穂
大野幸子
橋本洋平

iv

目次

はじめに

iii

登場人物紹介ix

第1章

1

研究を始める前に

No.1.

研究の順序

No.2.

研究を行うためのチーム

No.3.

疑問を構造化する

No.4.

研究計画を綿密に立てておけばよかった
研究を 1 人でやろうとしたリサーチクエスチョンを明確にしていなかった

2
7
12

COLUMN

計画倒れ

17

記述研究

研究は比較研究のことだと思っていた

19

COLUMN

知りたいことがありすぎて優先順位を間違った

23

No.5.

探索的な研究No.6.

網羅的な論文検索

No.7.

対照の設定COLUMN

仮説にこだわりすぎてしまった25

大事な論文を見落としていた

28

比較する対照が定まっていなかった

32

差の差分析

35

No.8.

適切な研究対象者を設定する効果を見たい集団になっていなかった

37

No.9.

より洗練されたリサーチクエスチョン
実現できない研究を行おうとした

40

COLUMN “正しくて”、“真の効果”を推定できる解析探しの旅に出る

43

No.10. 日本人“では”初めての研究

既にわかっていることを研究してしまった
COLUMN

英語論文としてアクセプトされやすい CQ とは？

4447v

第2章

研究計画立案

No.11. 一般集団と研究対象者の違い

特殊な集団を研究していることを意識していなかった
COLUMN

各統計ソフトウェアの比較

No.12. 交絡 結果を歪める大事な要因を見落としていた
COLUMN

DAG

No.13. Immortal time bias

死亡するはずがない期間を考える必要があった

No.14. 減少バイアス

途中で脱落した患者を解析から除外してしまった

No.15. 検出バイアス

一方の群だけアウトカムが発見されやすくなっていた
COLUMN

ChatGPT

No.16. Look-back period 過去の病歴を考えていなかった
COLUMN

世界一周旅行

No.17. New-user design薬を開始した時期を考慮していなかった

第3章

データの収集No.18. データ収集項目の決定 大事な要因を集め忘れた
COLUMN

カルテレビュー研究は効率化できる

No.19. 測定の妥当性と信頼性
No20.

vi

49

5054566264
69
73777982

83878892

人によって計測の精度が異なっていた93

真のアウトカムと代替アウトカム
臨床的意義のあるアウトカムを設定していなかった99

No.21. 質問票の妥当性

計測したい項目をうまく質問できていなかった
COLUMN

質問票の作り方No.22. サンプルサイズの見積もり

研究に必要な人数を計算していなかった

第4章

データの解析

No.23. 解析手法選択のポイント

理解していない手法を使用してしまった
COLUMN

傾向スコア分析を過信しないほうがいい

No.24. 連続変数のカテゴリー化

連続変数を恣意的にカテゴリーに分割してしまった

No.25. データの外れ値 外れ値の扱いを理解していなかった
COLUMN

コードはしっかり確認しましょう

No.26. パラメトリック検定とノンパラメトリック検定
検定の使い分けを知らなかった

No.27. アウトカムの設定アウトカムをむやみにたくさん設定してしまった
COLUMN

因果推論とドラえもん

No.28. データの相関を考慮する

すべてのデータを独立データとして扱ってしまった
COLUMN研究にかかるお金の話

No.29. 交絡因子ではない因子

交絡以外の注意すべき因子を理解していなかった
COLUMN

操作変数法

No.30. 打ち切りによる number at risk の減少
生存曲線の解釈がわかっていなかった

104
109

111

115

116
120

121126
131

132
137
140

142
146

149
154156vii

第5章

結果の公表

No.31. 共著者が満たすべき条件 貢献のない人を著者にした

162

No.32. 研究不正 他人の論文をコピペした

168

COLUMN

研究不正ランキング

No.33. Questionable research practices

都合の良い結果のみを報告してしまった
COLUMN

viii

161

Impact factor インフレ

174

175
180

おわりに182

索引

185

著者プロフィール

189

登場人物紹介
ジュニアレジデント 宇賀津（うかつ）さん
これから臨床研究を始めたいと思っている若手。臨
床もフットワークが軽く、何事もどんどん進めていく力強さがある。ただ、暴走してしまい上司に叱られることもしばしば。うまく手綱を握れる相棒が必要だと言われている。好きな食べ物は焼き肉。

シニアレジデント 石橋（いしばし）さん
臨床研究をいくつか経験し、少しできるようになってきた若手。何事も石橋を叩いて渡る慎重派で、宇賀津さんとは対照的な性格。慎重な性格のおかげで宇賀津さんの暴走に振り回されずに研究を進められることが多い。趣味はヨガと瞑想。

仲間（なかま）先生
宇賀津さん、石橋さんに臨床研究を指導する立場にいる。一通りの基礎知識はあるが、発展的な内容についてはわからないことも多いため、五代教授に相談することにしている。中間管理職は上にも下にも気を使って大変だと思いながらもそんな素振りは一切見せないようにしている。

五代（ごだい）教授
大学院で臨床研究を教える臨床疫学のエキスパー
ト。臨床研究を行ううえで困ったときに相談すれば何でも解決してくれる。自身の論文を五大誌に載せたことがある。今は後輩を指導してその研究論文を五大誌に載せるのが夢。

ix

No.

18

データ収集項目の決定
大事な要因を集め忘れた

よし、データの入力も終わったし、この後は背景の記述、未調整アウトカムの比較、多変量回帰によるアウトカム比較、だな。あれ、データに疾患 Z の重症度 B の項目がないな……。仲間先生、入院時の重症度 B を取り忘れました。もう一回患者さんのカルテを確認してきます。
え、重症度 B を取り忘れちゃったの？

ものすごく重要な交絡の一つだよね
そうです。すみません、すぐにもう１回患者さんのカルテを確認してきます。
今回は確認に行けるからまだいいけど、多施設研究だと追加のデータをもらうことは難しいよ、気をつけてね。
確かにそうですね。すぐにカルテにアクセスできる気持ちでした。
前向き研究だと、重症度評価の臨床基準が厳格に決められているし、最初に設定したデータ収集項目から漏れていたら、取り返しがつかないよ。研究計画書には重症度を集めるって書き忘れちゃったの？
作成しましたが、「重症度」とだけ記載したので重症度A を記録して、重症度 B が抜けてしまったようです。

88No.18. データ収集項目の決定

大事な要因を集め忘れた研究計画書を作成する時点で必要な変数を詳細に検討し第て記載しておくとよかったね。

1章

N G ポ イント・研究計画書に収集するデータの詳細を記載していない。

第2
章

解 説
検討する必要があります。集めるデータは臨床的経験と先行研究に基づいて、リスクファクター、または交絡である可能性のある因子を網羅的にリストアッ

データの収集研究を計画する際には、どのデータを、どのような基準で集めるかを仔細に第3章プします。こうした既に明らかになっている変数を広くリストアップして、その中から現実的に収集可能なものを収集するデータとして計画書に記載します。重要な変数であるものの収集が難しい場合、その代替となる変数がないか検討します（例：手術時間を麻酔時間で代替）。

第4前向き研究の場合は、観察研究であったとしても変数の定義を決めておきま章

す。例えば術後感染を記録したい場合は、「術後 XX 日以内の感染であり、表層切開創から膿性排液、創から病原体が分離される、あるいは……（アメリカ疾病対策予防センターの基準を改変）1）」と客観的に判断可能な定義を記載します。変数に明確な定義が存在することにより、同一評価者内および評価者間で第のばらつきも小さくすることができます（No. 19 参照）。

5章

後ろ向き研究の場合は、既に存在するデータを用いて研究を行うため、存在しない情報を定義に含めることはできません。また、評価者によって診断や変89

数の記録にばらつきが生じた可能性を考慮しなければなりません。
例えば、胃がんの手術のために入院していた場合、ステージや術式は詳細に記載されることが予測されますが、術後せん妄が起きた場合にその状態が記録されるかどうかは、せん妄の程度、施設の方針、評価者といった様々な要因によってばらつくことが予想されます。この場合、せん妄の有無が正しく記載されない可能性があるため、研究を行う際に誤分類にどのように対処するかを検討しなくてはなりません。
代替となる変数が存在する場合や、看護記録などのほかの記録を参照することで情報を補完できる場合はよいですが、誤分類の問題を克服する手段が全くない場合は、研究の大きな限界となってしまいます。つまるところ、後ろ向き研究では、研究計画書を作成し、変数をリストアップした時点でほぼ研究の成否が決まっています。ポジティブな見方をすると、緻密な研究計画書を作成することができ、かつ重要な変数を取得できることがわかっている研究は多くの場合成功します。
いずれのデザインの研究でも計画書の作成と同時に表 1 で示すデータ定義書および入力シートの雛形を作成します。データ定義書を作成することで評価者によるばらつきを少なくしたり、誤った解釈を防ぐ効果があります。また入力用シートを作成しておくことで冒頭の宇賀津さんのような重症度 B の収集忘れはまず起こらないでしょう。

90No.18. データ収集項目の決定

大事な要因を集め忘れた表１ データ定義書の例
No

フィールド名

ラベル

データ形式

説明

1

ID

患者 ID

文字列

患者ごとに一意に割り付けたコード

2

Sex

性別

文字列

男性：１、女性：２

3

History

既往

文字列

病名

4

Stage

ステージ

文字列

XX がんのステージ：1 ～４5Admday

入院日yyyy/mm/dd

入院を開始した西暦年月日

第1
章

第2

どうすればよかったか

章

・計画書作成と同時にデータ定義書を作成する

１） Mangram AJ, et al. Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, 1999. Centers for

データの収集参考文献
Disease Control and Prevention（CDC）Hospital Infection Control Practices Advisory
Committee. Am J Infect Control. 1999; 27: 97-132. quiz 133–134; discussion 96.

第3
章

第4
章

第5
章

91

No.27. アウトカムの設定

No.

27

アウトカムをむやみにたくさん設定してしまった

アウトカムの設定
アウトカムをむやみにたくさん設定してしまった

第1章

おや、宇賀津さんご機嫌ですね。
あ、おはようございます、五代教授。実はいま進行中の研究がうまくいって。

第2章

ほぉ、それは良かったですね。具体的にどううまくいっているんですか？
糖尿病の新薬剤と既存薬剤の 1 年後アウトカムを比較する研究をしています。実は両群で死亡率の有意差が出ず第に、ずっと悩んでいたんです。

3
章

そうなんですね。
そこで先日、死亡以外にもいろいろアウトカムを追加し梗塞、脳梗塞、網膜剥離の発症をアウトカムに含めたら、網膜剥離の発症だけ新規薬剤のほうが有意に発症率が低かったのです！

これをメインに報告しようと考えていデータの解析てみたところ、うまくいったんです。具体的には、心筋第4章ます！
宇賀津さん、それは初心者がハマってしまいがちな問題ですね。

第5え……。

章137

N G ポ イント・事後的にアウトカムを追加している。
・多重検定を行っている。

解 説
研究計画を綿密に作り上げ、データを集め、クリーニングし、いよいよ解析ソフトウェアで回してみた結果、期待と異なる結果が出てしまい、がっかりし、ほかのアウトカムの検討を始める。このような経験をしたことがある読者もいるかもしれません。しかし、この過程にはいくつかの問題が含まれています。
まず、多重検定の問題が生じます。何回も検定を行えばその分だけ第 1 種の過誤（αエラー）が増加し、どれか 1 つの検定は「偶然」有意な差となる確率が上昇していきます。よって、有意であることの意義は薄れてしまいます。先の宇賀津さんの例では、死亡に加えて 5 個のアウトカムを追加している（計 6個）ため、どれか 1 つのアウトカムが偶然にも有意になる確率は、26% となります（有意水準は 5％に設定）。つまり真の関連はないとしても、5％よりもかなり高い 26％の確率でいずれか 1 つのアウトカムに「有意」な差が生じることになります。この多重検定に対応するために、多重比較法によって有意水準を補正する必要がでてきます。一方で、疫学者の大家であるロスマンのように、多重検定を気にする必要はないというスタンスも存在します 1）。これは、行われた検定の数を明確に特定するのは困難であるため、同じデータセットでほかの研究を行った場合の検定の回数を多重検定として考慮するというのは非現実的であるという意見です。
大事なことは主要アウトカムと副次アウトカムを事前に設定しておくことです。主要アウトカムは複数のアウトカムを設定したときに、最も着目するアウトカムのことを指します。副次アウトカムはその他のアウトカムです。今回の場合は主要アウトカムは１年後死亡で、副次アウトカムは心筋梗塞、脳梗塞の138

No.27. アウトカムの設定アウトカムをむやみにたくさん設定してしまった発症となります。網膜剥離に関しては、もし症例報告などで関連が疑われているのであれば副次アウトカムに入れてもよいでしょう。ただ、宇賀津さんのように、先行研究に基づかずひたすらアウトカムを投入した場合には、いくらロ

第1スマンの論文を引用したとしても、p-hacking（p<0.05 となる変数をひたす

章ら探す作業）を疑われてしまう可能性が高くなります（No.33 参照）。
また、出版バイアスの問題も深刻です。出版バイアスは、有意な結果（ポジティブデータ）のほうがインパクトが大きくアクセプトされやすいと研究者が考え、有意ではない結果（ネガティブデータ）を闇に葬ることで生じます。し第2かし、医学のエビデンスは単一の研究から成り立っているわけではなく、複数章の研究結果を統合することで構築されています。メタアナリシスは伝統的にエビデンスレベルの最高峰とされており、過去の研究結果を併合することで薬剤や手術の効果を推定します 2）。もし有意な結果ばかりが出版され集積してしまうと、歪んだ結果が推定されてしまいます。ネガティブデータも重要な結果で第あり、網羅的に結果を報告することが重要です。

3章

どうすればよかったか
・研究開始時点でどのようなアウトカムを設定するか綿密な計画を練っておく
データの解析

参考文献

第4章

１） Rothman KJ. No adjustments are needed for multiple comparisons. Epidemiology. 1990; 1:43–46.
２） Murad MH, et al. New evidence pyramid. Evid Based Med. 2016; 21: 125–127.

第5章

139