信州医誌，69⑶：127～133，2021

クローン病の寛解期にサイトメガロウイルス肝炎を発症した１例
山 崎 智 生1）＊ 城 下智1） 大 野 和 幸1） 菅智 明1） 小 林 浩 幸1）
若 林 俊 一1） 山 下 裕 騎1） 杉 浦 亜 弓1） 梅 村 武 司1）2）
1） 信州大学医学部内科学第二教室消化器内科
2） 信州大学バイオメディカル研究所ライフイノベーション部門

Adult Case of Acute Hepatitis Associated with Primary Cytomegalovirus
Infection in Remission Phase of Crohnʼs Disease
Tomoo Yamazaki1）, Satoru Joshita1）, Kazuyuki Ohno1）, Tomoaki Suga1）, Hiroyuki Kobayashi1）
Shun-ichi Wakabayashi1）, Yuki Yamashita1）, Ayumi Sugiura1） and Takeji Umemura1）2）
1） Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology,
Shinshu University School of Medicine
2） Department of Life Innovation, Institute for Biomedical Sciences, Shinshu University
Cytomegalovirus (CMV) primarily affects immunocompromised patients, resulting in infectious mononucleosislike symptoms as well as acute hepatitis. We herein describe the clinical outcome of an adult patient with
Crohn’s disease who exhibited concomitant primary CMV infection and acute hepatitis.
A 40-year-old man in the remission phase of Crohn’s disease was receiving anti-inflammatory combination
treatment with mesalazine, infliximab, and azathioprine. As he had been suffering from persistent fever without
improvement by symptomatic therapy for 10 days before admission, we initially prescribed moxifloxacin withazathioprine cessation due to elevated C-reactive protein of 2.49 mg/dL and liver dysfunction (AST : 58 U/L,
ALT : 54 U/L, GGT : 88 U/L). He was later admitted to our hospital for the treatment of fever, dyspnea, and gait
disturbance along with a positive CMV antigenemia test result. Blood findings on admission showed exacerbationof liver dysfunction and the presence of atypical lymphocytes. Imaging studies depicted hepatosplenomegaly, allof which suggested CMV hepatitis. Retrospectively measured CMV-IgG and CMV-IgM 45 days before admission
were negative. However, CMV-IgG of 11.9 AU/mL and CMV-IgM of 5.59 index were detected on admission alongwith CMV DNA positivity at 164,800 copy/mL, thus confirming acute CMV infection. He commenced antivirus
therapy with ganciclovir and underwent a liver biopsy for histological assessment on day 5. The liver tissue
specimen showed inflammatory cell infiltration into Glisson’s capsule, nuclear inclusion bodies, and CMV-positive
hepatocytes, which were compatible with acute hepatitis associated with CMV infection. The patient wasdischarged after antiviral therapy on day 19 based on a gradual improvement in liver dysfunction and negativity
for CMV antigenemia. At the time of discharge, he exhibited a pre-infected pattern of CMV infection of negative
CMV DNA, CMV-IgG of 78.3 AU/mL, and CMV-IgM of 3.30 index. Clinicians should bear in mind acute hepatitis
associated with CMV infection, specifically primary CMV infection-associated hepatitis, when encountering adultpatients receiving anti-immune therapy who exhibit acute liver dysfunction. Shinshu Med J 69 : 127―133, 2021
(Received for publication January 15, 2021 ; accepted in revised form January 21, 2021)
Key words : Cytomegalovirus hepatitis, Crohnʼs disease
サイトメガロウイルス肝炎，クローン病＊

別刷請求先：山崎智生
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部内科学第二教室
消化器内科

E-mail : ymzktm6@shinshu-u.ac.jp

No. 3, 2021

Ⅰ

はじめに

サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus : CMV）
は，ヘルペス属の DNA ウイルスであり 1），主に新生
127

山崎・城下・大野ら

児や免疫不全患者における日和見感染の原因として重ない。左下腹部に人工肛門増設あり。腹部は平坦かつ要である。近年では成人における CMV 抗体保有率低軟で圧痛はなく，肝脾触知せず。下腿浮腫なし。手掌下を背景に成人期での初感染例の増加が予測されてい紅斑，くも状血管腫，羽ばたき振戦はなし。

るが， その臨床像については未だ不明な点が多い。

血液検査所見（Table 1）：血算では，白血球は15,600/μL

CMV 感染の表現型の一つとして時に遭遇するのが伝と上昇し，異型リンパ球（35.0 ％）を認めた。肝胆道

染性単核球症様の病態を呈する急性肝障害，CMV 肝系酵素の上昇（AST 337 U/L，ALT 298 U/L，GGTP。今回我々は，クローン病の寛解期に急201 U/L，ALP 669 U/L）を認めた。可溶性インターロ

性肝炎で発症し CMV 初感染が原因と考えられたサイ

イキン２受容体が2,427 U/L と上昇していた。肝炎ウ

トメガロウイルス肝炎を経験したので報告する。

イルスマーカー，抗核抗体，抗ミトコンドリア M2抗

炎である

2）
3）

Ⅱ

症

例

症例：40歳，男性。
主訴：発熱。

体はいずれも陰性であった。末梢血 CMV 抗体は IgG
型（11AU/ml，正常0.0-5.9），IgM 型（5.59 Index，
正常0.00-0.84）ともに上昇していた。
画像所見（Fig. 1）：腹部超音波検査では肝内門脈

既往歴・手術歴：クローン病（19歳時に発症）。右周囲エコーレベルの上昇と（Fig. 1a，矢印），胆嚢虚半結腸切除術＋小腸部分切除術＋回腸ストマ造設術

脱およびびまん性壁肥厚（Fig. 1b，矢印）を，また（31歳時）。

脾臓は146×50 mm と腫大しており（Fig. 1c），認め

常用薬：メサラジン 3,000 mg/日，ロペラミド１

急性肝炎を示唆する所見であった。また脾臓は146×

mg/日，インフリキシマブ 300 mg/７週，アザチオ

50 mm と腫大していた（Fig. 1c）。腹部 CT で肝は腫

プリン 100 mg/日。

大し， 肝内門脈周囲の淡い低吸収域（periportal

生活歴：機会飲酒のみ。喫煙歴なし。輸血歴あり

collar sign，Fig. 1d 点線）を認めた。腹部超音波同（上記手術時）。鍼治療歴なし。刺青なし。海外渡航歴

様，脾臓腫大を認めた。腹腔内リンパ節腫大や腹水，なし。生肉・ジビエ摂取歴なし。

肝内占拠性病変は認めなかった。

家族歴：肝疾患なし。

臨床経過：入院４日目に提出していた CMV アンチ

現病歴：クローン病の既往に対し上記薬剤による維ゲネミアが陽性であることに加え，急性肝障害・末梢持療法を行い，症状は安定して推移していた。入院の血異型リンパ球の上昇・肝炎を示唆する画像所見より10日前より38 ℃台の発熱が持続し，７日前に近医をCMV 肝炎を疑い，ガンシクロビル600 mg/日を開始

受診した。対症療法で経過観察となったが，その後もした。また，血漿中 CMV-DNA は164,800 copy/ml

症状の改善がないため４日前に当科外来を受診した。

と高値であり，CMV 感染に矛盾しない所見であった。

血液検査にて炎症反応上昇（CRP 2.49 mg/dl）およ

ガンシクロビル開始後も38 ℃以上の発熱が持続し，び肝機能障害（AST 58 U/L，ALT 54 U/L，γ-GTP

肝機能障害の改善に乏しかったため，CMV 以外の肝88 U/L）を認めた。咳嗽や喀痰などの症状はなかっ

機能障害の原因検索目的に入院５日目に経皮的肝生

たが，胸部Ｘ線検査では両側下肺野の気管支陰影の増検を施行した。肝生検組織標本では小葉内を中心にリ強を認め，呼吸器感染症が疑われた。アザチオプリン

ンパ球をはじめとする高度の炎症細胞浸潤を認めたを中止するとともに，モキシフロキサシン 400 mg/（Fig. 2a）
。炎症は一部門脈域にも波及していたが，日の内服を開始し，外来経過観察となった。再診時に門脈域の線維性拡大は明らかではなかった。肝内にはは，前回受診時に提出していた CMV アンチゲネミア

核内封入体（owlʼs eyeʼs appearance，Fig. 2b 矢印）

が陽性（陽性細胞数 11，25）であることが判明し，

および免疫染色による CMV 陽性細胞（Fig. 2c 矢印）

発熱も持続していたことから CMV 感染症と考え，精も散見し，CMV 肝炎に矛盾しない所見であった。悪査・加療目的に同日入院した。

性リンパ腫を示唆するモノクローナルな細胞増殖は否

入院時身体所見：身長 161 cm，体重 61 kg。Perform­

定的であった。入院７日目をピークに肝酵素は低下傾

ance Status 0。血圧 123/77 mmHg。脈拍 123回/分。

向となり，11日目に CMV アンチゲネミアを再検した

整。体温 38.8 ℃。末梢動脈血酸素飽和度 98 ％（室内ところ陽性細胞は検出されなかった。13日目からは解気）。眼球結膜に黄染なく，眼瞼結膜に貧血なし。頭熱傾向となり，16日目にガンシクロビルの投与を終了

頸部リンパ節の腫大なし。正常肺胞呼吸音で左右差はし，19日目に退院した。本症例の臨床経過を Fig. 3に

128

信州医誌

l. 69

No. 3, 2021
4

sIL-2R

2,427

42

PIVKA II

U/mL

mAU/mL

AMA2

ng/mL

1.0

AFP

Autoimmune antibodies

＜1.5

(－)

(－)

(＋)

11.9 (＋)

5.59 (＋)

20 (＋)

160 (＋)＜10 (－)

(－)

(－)

(－)

0.4 (－)

Index

AU/mL

Index

×

×

×

mIU/mL0.001 (－) U/mL(－)

Abbreviations : PT, prothrombin time ; APTT, activated partial thromboplastin time ; AST, aspartate aminotransferase ; ALT,
alanine aminotransferase ; GGT, gamma-glutamyl transpeptidase ; ALP, alkaline phosphatase ; LDH, lactate dehydrogenase ; BUN,
blood urea nitrogen ; CRP, C-reactive protein ; AFP, alpha fetoprotein ; PIVKA II, protein induced by vitamin K absence or antagonist II ; sIL-2R,
soluble interleukin-2 receptor ; FANA, fluorescent anti-nuclear antibody ; AMA2, anti-mitochondrial M2 antibody

sec

mg/dL

IgA-HEV Ab

CMV Antigenemia (Day X-4)

IgG-CMV Ab

IgM-CMV Ab

EBV EBNA Ab

IgG-EBV VCA Ab

IgM-EBV VCA Ab

HCV-AbIgM-HBc Ab

HBc-AbHBs-AbHBs-Ag

IgM-HAV Ab

FANA

31.2

APTT

％

mg/dL

mg/dL

mg/dL

mg/dL

mg/dL

U/L

U/L

U/L

mg/dL

U/L

U/L

g/dL

g/dL

Viral markers

Tumor markers

874

IgG

77.7

PT

×10 /μL

250

0.87

Creatinine

IgA

4

Coagulation

11.2

Platelet count

％

15.2

BUN

89

41.8

Hematocrit

g/dl

782

LDH

669

IgM

14.4

Hemoglobin

×10 /μL

ALP

201

1.07

298

337

3.8

2.82

412

Red blood cell count％

GGT

Total bilirubin

ALT

AST

Albumin

6.4

CRP

35.0

0.0 ％

Basophils

Atypical lymphocytes

0.0 ％Eosinophils

％

3.0 ％

46.0

Lymphocytes％

Monocytes

14.0

Neutrophils

Total protein/μL

White blood cell count

15,600Chemistry / Serology

Laboratory findings on admission

Blood

Table 1

サイトメガロウイルス肝炎の１例

129

山崎・城下・大野ら

Fig. 1 Abdominal ultrasonography showed periportal higher echo level (a, arrow) and gallbladderdespondency and wall thickening (b, arrow) suggesting acute hepatitis. There is a splenomegaly,
the long and short diameters being 146×50 mm (c). Abdominal computed tomography revealed
hepatosplenomegaly and periportal collar sign (broken black lines).

Fig. 2 Histological findings of a liver biopsy specimen showed inflammatory cell infiltration, mainly
lymphocytes, into the lobular and portal area (a, hematoxilin & eosin staining). Owl’s eye’s appearance(b, arrows) and CMV-positive cells by immunostaining (c, arrows) were also scattered in the liver.

示す。

78.3 AU/ml，CMV-IgM 3.30 Index），急性期感染にCMV 抗体価および血漿 CMV-DNA の推移（Table 2）：

矛盾しない変動と考えられた。また入院４日目に上昇

退院時に血清抗体値を再検したところ IgM 型が低していた血漿 CMV-DNA は退院時には検出感度以下

下し，IgG 型は更なる上昇を呈しており（CMV-IgGまで低下していた。さらに Table 2に示す各ポイントの

130

信州医誌

l. 69

サイトメガロウイルス肝炎の１例

Fig. 3 Clinical course of the patient
Abbreviations : CMV, cytomegalovirus ; ALT, alanine aminotransferase ; CRP, C-reactive protein

Table 2

Transition of CMV antibody and plasma CMV DNA levelDay

14 years ago

6 years ago

Day -45

Admission

CMV-IgM (Index)

0.21

0.15

0.07

5.59

3.30

CMV-IgG (AU/mL)

4.6

2.1

2.6

11.9

78.3

Plasma CMV DNA(copy/mL)Day ４

164,800

Normal range : CMV-IgM (0.8-1.0 Index), CMV-IgG (11-15 AU/mL)

Day 19＜2000

Abbreviations : CMV, cytomegalovirus

凍結保存血清を用いて CMV 抗体価を測定したところ，

syndrome : AIDS）患者や移植患者などの易感染性宿インフリキシマブ導入前（14年前）に IgM 型，IgG

主においては，時に重篤な感染症の原因となり得るウ

型ともに陰性であり本症例は初感染例であると考えらイルスであり臨床上重要である。本症例はクローン病れた。

の治療経過中に CMV 感染による肝炎を発症した1例
Ⅲ 考であり，迅速な診断および治療介入により重症化を防察

ぐことができたとともに凍結保存血清を用いて過去のCMV は1957年に Rowe・Weller らにより先天性重CMV 抗体価を測定することにより再活性化と初感染症黄疸の小児の尿から初めて分離された直径約180 nm，を鑑別することができたという点で意義があると考え

235 kbp からなる二本鎖 DNA ウイルスである。ヘルる。

ペスウイルス科に属し，主に幼小児期に不顕性感染がCMV の臨床において CMV 感染と CMV 感染症を成立すると宿主の免疫機能から逃れ，体内で潜伏感染区別することが重要であり，一般に CMV 感染症とは4）状態となり不顕性に経過することが知られている 。

肺炎，胃腸炎，網膜炎，肝炎などの臓器障害による臨後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency

床症状を伴う場合を指す。今回我々が経験した CMV

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山崎・城下・大野ら

肝炎は1965年に Klemola らによって CMV 単核細胞者では重症化例の報告もあり 7）9）10），このような症例症として初めて報告された病態である1）2）。Rafailidis ら

では早期の治療介入が望ましいと考えられる。本例での89論文/290人の systematic review によると CMVはクローン病に対してインフリキシマブやアザチオプ

感染症の標的臓器は腸炎，中枢神経症状，血液異常，

リンなど免疫抑制を来す薬剤を長期に使用していたと

眼症状，肝炎，肺炎の順に多かったと報告しており，いう背景を踏まえ，早期治療介入に踏み切ったことが5）

肝炎は比較的稀な病態と考えられる 。臨床像として重症化阻止につながったと考えている。 一般的なは AST，ALT 上昇などの肝機能障害に加え，肝生検CMV 感染症の治療として，高力価 γ グロブリン製剤，

組織を用いて核内封入体保有細胞の検出など病理組織

ガンシクロビル（GCV），ホスカルネット，バルガン

学的に CMV 感染が証明され，かつ他のウイルス性肝シクロビルなどがあり，本例ではガンシクロビルを選炎が否定された場合に診断することができる。明確な択したが長期投与では骨髄抑制，精子形成機能障害，

診断基準はなく，実臨床では上記に加え，血清抗体検

妊孕性低下などの副作用があり，時にガンシクロビル

査，サイトメガロアンチゲネミア法，血漿 DNA 定量

耐性ウイルスも存在するため患者ごとの病態に応じたなど複数の検査を用いて総合的に診断するケースが多薬剤選択が必要である。

い 6）7）。本症例は高度の肝機能障害と急性肝炎に矛盾

今回我々は Table 2に示すように，過去の保存血清

しない画像および組織所見に加え，肝生検病理組織でを用いて CMV 抗体価の推移を検討した。当初 CMVの核内封入体保有細胞および免疫染色による CMV 陽

再活性化による肝炎の可能性も考慮したが，インフリ性細胞の検出，IgM 型血清抗体の上昇，サイトメガ

キシマブ導入（８年前）以前の抗体価（14年前）はロアンチゲネミア陽性，血漿 CMV-DNA 上昇などいIgM 型，IgG 型ともに陰性であり，未感染の状態でずれも CMV 肝炎として矛盾しない所見が得られた。

あった。つまり今回の感染以前に CMV 抗体を保持しCMV 肝炎の臨床的特徴としては AST，ALT に比べていた期間はなく，初感染による CMV 肝炎と結論づ

8）て LDH が高値を示すことが挙げられ ，黄疸を呈すけた。本邦における血中 CMV 抗体保有率は欧米諸国

ることは比較的稀とされている。本症例も入院時 LDHに比して高く，成人の80～90 ％は CMV 抗体陽性で，782 U/L と高値であり，この点においても CMV 肝炎

乳幼児期にほとんど感染を受けているとされている。

として典型的な一例であったと言える。また同じヘル

しかしながら，近年は衛生環境の改善により乳幼児期

ペスウイルス科の Epstein-Barr virus（EBV）による初感染の機会が減っており，若年者の CMV 抗体保有

肝炎と CMV 肝炎との鑑別は臨床的に重要であるが，率は90 ％台から60 ％台まで低下していることがわ

その点に関して武田ら は高熱や頭痛，脾腫は両者にかっている 11）-13）。このことを背景に今後は本例のよ共通する症状である一方で，咽頭痛や咳などの上気道

うな成人期初感染例の増加が見込まれ，その臨床像の症状，リンパ節腫脹は CMV 肝炎ではあまり見られな把握は重要な課題であると言える。

6）

いと報告している。さらに37 ℃以上の発熱が続いた

Ⅳ

期間は CMV 肝炎でより長い傾向にあったことも言及

結語しており，遷延する発熱は CMV 肝炎をより疑う臨床CMV 成人初感染例が増えており，発熱を伴う肝機所見であることが示唆される。本症例でも発熱持続期能障害の鑑別として CMV 肝炎を考えるべきである。

間は20日以上であった。

特に免疫抑制状態にある患者においては重症化する可CMV 肝炎の治療に関しては確立したものがないの

能性があり，早期診断・早期治療介入が望ましい。

が現状である。健常人の初感染による伝染性単核球症に伴う肝機能障害であれば無治療経過観察が一般的であるが，AIDS 患者や移植患者，免疫抑制療法中の患文

本症例の要旨は第55回日本肝臓学会総会にて報告した。
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132

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