定量 SPECT 機能画像計算ﾊﾟｯｹｰｼﾞ一般病院への提供支援―臨床利用と他施設臨床試験に必要な―

国立循環器病研究センター・放射線部 シニア研究員

飯 田 秀 博Ⅰ．緒 言

ラムの維持管理と妥当性確認、およびユーザーサポー

研究代表者は、1990 年代より SPECT 装置を使った

トや新規 QMS に基づく新たな設計と開発の手順、こ脳機能画像の定量化と、画像再構成にかかる基盤技術

れにかかる必要な情報の共有、さらに検証の体制や実を開発してきた(19-23)。2000 年以降には国立循環器際、規制当局との連絡などは、製造販売業者や日本メ

病研究センターと日本メジフィジックス社との共同研

ジフィジックス社と情報共有しつつ作業を進めること

究により、診断薬剤と診断項目ごとにプログラムパッとした。

ケージ化し(2, 7, 9-18)、日本メジフィジックス社から現在進行中の医師主導型で多施設臨床試験について

一般の臨床機関への提供されてきた(2, 7)。データのクは、引き続き本研究代表者がアカデミックなソフトとオリティ確保にかかる一連のファントムの開発と民間位置付けて、それらの維持管理とサポートを担当した。

企業への技術移転や、機能画像を計算するソフト開発

医療機器プログラムに該当しないとして、診療に提供をもとに(3, 5)、臨床機関で実施される脳 SPECT 検査

するものとは異なるセットアップを作成し、国内外研の画像精度の確保がなされ、必ずしも専門家が不在の究者に提供されることとした。この開発と維持体制は、中でも機能画像の定量化が実現できるようになった。

認証・承認を受けるソフトとは異なものとして、当該脳核医学検査の中では重要な役割を担ったと考えられ研究者が主体的に行うこと、さらに臨床・非臨床試験

る(2)。現在までに、ほとんどの既存 SPECT 装置を使に提供するための手続きについても検討することにしって局所脳血流量や血管反応性、ドーパミントランス

た。一部の研究では画像管理事務局として役割分担すポータなどの脳機能画像が定量化できるようになり、る道筋も検討することとした。

かつ定量数値においては施設を超えた再現性の確保がなされたことは重要であると考えられる。日常の診療において施設を超えた一定の基準閾値を参照した診断Ⅱ．対象・方法が可能であることに加えて、多施設臨床試験において医療機器ソフトウエアとしての整備

は施設間再現性は重要であることが確認され(4, 6)、複数の他施設試験に利用されるに至った(1, 8)。

医療機器プログラムに該当し、すでに医療機関で利用されている二つのプログラム、すなわち 123I-標識2014 年 11 月の医薬品医療機器等法（薬機法）の改

iodoamphetamine (IMP)を使って脳血流量画像と血正により、医療医療機器としての単体ソフトウエアの

管反応性画像を計算する『QSPECT 脳血流量定量化プ規制が施行され、当該研究代表者が医療機関に提供しログラム』と、123I-Ioflupane(DaTSCAN)を使ってドーてきたプログラムにおいても対応が必要になった。本

パミントランスポータの結合能を定量評価する

受託研究事業は、この対策を主な目標とした。過去に

QSPECT ダット定量画像補正プログラムにおいては、

開発した一連のプログラムは、医療機器プログラムと医療機器プログラムとして、それぞれ第三者認証およ

して設計と開発にかかる規準に従って再構築すること

び PMDA 承認に向けた申請を検討する方針を決定しが求められた。また、臨床機関への提供の方法についた。当該研究代表者を含む今までの製造・開発の担当ても、医療機器製造販売業者を介する必要がでてきた。 者は、新たな参加した製造販売業者が自主的に開発とそこで、本受託研究では、新たに共同研究に加わった

維持管理を実施するべく、新しい基準で製造と維持管製造販売企業（株モレキュラーイメージング社）に技理、さらに提供と保守の手順書や開発と検証の記録の術移転し、その企業から臨床機関への提供とサポート

書式の整理を行った。具体的な内容を以下に示す。

がなされる体制構築を目指した。ただし、コアプログ

1. 全体プログラムの仕様の決定、
コーディングの全体

計画とそれぞれの検証の手順の文書化、関係者との合が発生し、当該研究事業研究費の多くがこの措置に合議確認充てられた。恒久的には、画像データの他大学（国外

2. コアプログラムの整理と、それぞれの機能の明記。 大学含む）への移動が検討されるに至った。
入力と出力の確認、
テストデータの準備と結果の検

Ⅲ．結 果

証
3. データのインポート、画像再構成、リスライス、機

医療機器プログラムとしての認証・承認申請は、改能画像計算、
ログプリントの４つのモジュールに分正薬機法施工開始より 3 年間の経過措置期間が設置さ

け、それぞれの仕様決定、検証データの準備と確認れ、その間に具体的な規制規準が徐々に固まってきた。

作業。
製造業企業との分担作業について分担作業仕

最終的には他の多くの画像診断支援ソフトと同様に、様の申し合わせと文書化

承認申請が適切であると考えられるに至った。しかし

4. 統合機能としての検証プロトコルの設計と確認作業基準が整備される前の申請であったためそのままの形
態、すなわち前者は認証ソフトとなり、後者は承認ソ

5. 装置・コリメータ毎に、パラメータ設定からプログフトとなった。審査の過程で、前者ソフトは局所脳血

ラム実行、確認作業のプロトコル作成、および検証

流量画像を計算する機能、再構成画像には一定の精度

作業と記録と装置間の再現性が確保できていること、局所脳血流6. 規準に従った一連の作業レポートの作成、複数検証
者による相互確認と問題点の提示

量と血管反応性に装置間再現性が優れていること、さらに同一被験者内での再現性が一定の数値以下であっ

7. 二つのプログラムそれぞれの認証申請、承認申請にたことなど、すべての機能項目の削除が求められた。

ふさわしいデータ検証の設計とプロトコル作成。
そこれらの機能は PMDA による承認審査が必要であるれに従った検証作業の実施。
報告書類はは申請書のとする規制庁の方針が定まった中で、認証ソフトとし添付資料としてふさわしい形式で作成。
第三者認証ては一切記載することができなくなったためである。

機関、PMDA からの指摘への対応。必要に応じて結果として、これらの機能は添付文書への記載ができ

報告書の作成と修正。

ない。承認申請すると、未承認であってもプログラムの提供が継続できる経過措置が適用できなくなる不都

研究用プログラムの整備と多施設臨床試験の支援合があることから、そのまま認証ソフトとして継続審

医療機器プログラムに該当せず、アカデミックな研究査をすることになった次第である。

用への利用に限られるソフトにおいてには、認証・承一方、後者プログラムにおいては、臨床データの新認のプロセスは必要がないため、臨床試験での利用を

規取得が申請した時点でなされていなかったことで、目的に多種核種に対応する汎用の画像再構成プログラ

臨床利用上の目的と効果については記載することがで

ムパッケージを作成し、アカデミックな立場から提供なかった。一旦認証申請を取り下げて、承認審査を目する体制を構築した。これにより、以下の他施設研究的に PMDA に申請することも検討したが、経過措置に当該プログラムが提供された。

としてのプログラム提供の継続性が確保できなくなる

１． 欧州 DaTSCAN 検証（ENCDaT）

ことを心配し、これを行わないことにした。ただし当２． 慢性期脳梗塞疾患における ECIC バイパス術の該ソフトは、ファントムを使った実験結果のみに基づ評価（JET3）

き、一定の規準以上の精度が確保されていること、ま３． 国内線条体ファントムを用いた SBR 評価

た装置間の一致も一定の精度で確保されていること、

４． 頭部外傷性高次脳機能障害の評価（TBI）

さらにこれを確保するための手順と判断基準が明示で

５． もやもや病の高次脳機能評価（COSMO-Japan） きたことが評価されて承認が得られるに至った。ただ２～３については、画像管理・解析事務局としての役

し、PMDA からは臨床データを基に変更申請すること割も担った。

を勧められた。また、個々には学会の関与が望ましい

研究代表者は、2017 年 3 月をもって研究所・画像診とも伝えられた。

断医学部を定年退職し、その後は病院・放射線部にて研究代表者自身が開発したコアソフトは C 言語に

当該ソフトのコア部分の管理と多施設研究における画よるものであるが、個々の機能を明確に書き出し、そ像事務局の役を継続してきた。その間、画像解析ワー

れぞれの目的、入力と出力値の明確化、さらに性能仕

クステーションや、データ保管用 Terastation に不具様を明記した。その一例として、頭部プロジェクショ

ンデータのみから頭部輪郭抽出するプログラムの結果とが重要である。

を第 1 図に示す。このプログラムにおいて、最適な輪郭を見つけ出すに必要なパラメータは、機器コリメー
タに依存するが、ユーザが輪郭を目視的に確認することで、この要件を満たすこととした。
、当該プログラムの規格とし、さらにその性能が発揮できる要件範囲も明らかにした。

図 3 Pentration と散乱線の補正の効果。
図1

頭部輪郭プログラムの性能確認

この一連の補正がどの程度正確になされているかを判断する規格を提示する必要がある。この規格を満たしたときにのみ、プログラムが性能を発揮するとして、プログラム提供の要件とされるに至った。これは、第4 図および第 5 図示すようにな一連のファントム実験
によって確認がなされる。すなわち、日本メジフィジ
ックス社から提供される 123I-パーフューザミン注注射
筒を、検定日の翌日すなわち 2 半減期分減衰した後に断層撮像し、再構成画像の絶対感度を校正する。すな
わち画素値が Bq/mL の単位を持つように調整される。
その後に、注射筒内の全放射能溶液を定められた一様
円筒ファントム内に封入し一定のプロトコルでSPECT 断層撮像を行う。第 5 図に示すように一様な円筒形状のファントムの再構成画像における、円筒内
図2

機種コリメータ毎に異なる Penetration の影響の一様性（面内及び軸方向）が一定基準板であること、
さらに平均しとして得られるファントム内の放射能濃画像再旺盛に先立ちプロジェクションデータ上の散乱度計測値（Bq/mL）が体積とシリンジ放射能から計算

線除去を行うが、同時に 123I から放出される 527keV

される真の放射能濃度と一定の範囲で一致することをがコリメータを突き抜けて検出器にバックグラウンド

確認する。この時、第 1 図の輪郭抽出が正確になされ信号を与える。これは第 2 図に示すように、コリメーていること、およびプログラムが推奨する吸収減弱係タに依存して大きく異なる。当該プログラムの重要な数値（μ値、0.148 cm-1）の利用を条件としている。こ機能の一つは、penetration の程度をデータベースとの規格は規制当局に受け入れられ、当該製品としてのして登録することで、ほとんどの機種やコリメータにプログラムの仕様として受け入れられるに至った。本対して常に最適な補正がなされることである。簡単な研究で対象としているプログラムは全て同じ原理で構モデルではあるが、第 3 図に示すように散乱線補正と築されており、常にこの実験実施で合格が確認された

同時にコリメータ毎に異なるバックグランドを適切に後にプログラムが販売されることとなった。

除算することができ、この時画像ノイズの上昇が最小限であることが重要である。さらに画像再構成の際には、吸収補正など一連の補正を組み合わせることで、単位体積当たりの放射能濃度の画像が Bq/mL の単位で再構成される。機種やコリメータに依存した差は最小化され、結果として施設を超えた一致が得られるこ

図6

線条体ファントムを使った実験による妥当性評価（Buchert

et al., EJNMMI 2016）

図4

前日検定 123I-パーフューザミン注射液シリンジの断層画像

図 7 健常者（上暖）および外傷性高次脳機能障害患者（中段）の123I-Benzodine 注集積分布と低下領域（下段）。

多施設臨床研究の一例として、高次脳機能障害患者の 123I-ベンゾダイン（中枢性ベンゾジアゼピン受容体
リガンド 123I-Iomazenil）の脳内集積画像を第 7 図に示す。本症例は、頭部外傷でびまん性脳損傷および高次脳機能障害が認められた症例であるが、大脳皮質内側面（特に前頭葉帯状回領域、側頭葉周辺部）での集積低下が頻発することを示すもので、びまん性障害が局所的な皮質障害を誘引している可能性をしさするものである。頭部外傷患者の初期症状が軽微であったにもかかわらず、認知や感情制御を含む高次脳機能に障
図5

一様円筒ファントムによる妥当性評価の規格

害が長く残ることで勉学や就労への障害になっている
背景を明示する検査法として確立できる可能性が示唆

同様に、過去の論文で示した Radiology Support

されたと考えられる。概ね、全ての臨床試験で結果集

Devices 社製の RSD 線条体ファントムを使った実験積が完了し、解析の最終結果を踏まえて論文投稿の準で、線条体領域の集積率（Specific Binding Ratio, SBR

備がなされているところである。

値）がファントム線条体内とそれ以外との領域から計算される値と良く一致していること(1)（第 6 図）からも確認できる。

Ⅳ．考 察
SPECT を使った機能画像の定量化は、局所脳血流
量や血管反応性の定量計測をはじめとして、その歴史は長い。しかし、PET と同レベルで定量化がなされた

のは比較的最近で、特に 123I-標識診断薬においては1998 年に当該研究代表者らの報告(20)が初めてある
と言える。

Ⅴ．結 論

日本メジフィジックス社との共同研究により一般の

既存 SPECT を使った機能画像の定量化と装置や施臨床機関で実施されている画像診断を援助するソフト

設を超えた再現性の確保について一定の成果が得られとして無償提供してきたが、2014 年の薬機法改正によた。2014 年の薬機法改正以降医療機器プログラムとしり規制の対象となった。本研究ではこの規制を前向きての規制が適用されるようになったことで、プログラにとらえて、真に医療技術として医療現場に届ける道

ムの開発と維持管理、臨床機関への提供の方策が大き筋構築を目指した。まず、医療機器プログラムの製造

く変わった。臨床試験実施におけるプログラムの利用

販売企業への技術移転を行い、すでに流通していた二についても今後新たな手続きが必要になる可能性があつのプログラムをそれぞれ第三者認証機関による認証、 る。当該研究活動は、今まで画像診断支援ソフトの開および PMDA による承認を得るに至った。今後は、発と提供において主導的な役割を担ってきたが、今後さらに臨床的な目的と効果についてエビデンスを得るもその責務があると考えられた。

ことが必要で、これにより添付文書に記載していく必要がある。このための医師主導型治験が必要であるが、 Ⅵ．研究協力者
変更申請の後には保険収載の対象になるための道筋構

平野祥之・名古屋大学医学部 保健学科・准教授

築が必要不可欠である。現在の所、ソフトウエアの保下地佐恵香・奈良先端科学技術大学院大学・研究員

険収載を目指した臨床試験（治験）の道筋は明示され

井口智史・放射線医学総合研究所・研究員ておらず、治療薬同様な規模の治験が必要であるなら

金谷重彦 奈良先端科学技術大学院大学・情科・教授

ば医療ソフト全体のマーケット規模から考えて不合理

Pirjo Nuutila Turku 大学医学部・代謝内科・教授的である。科学的・合理的・迅速でバランスがとれた赤松哲也 アルファシステムズ・代表取締役

治験の在り方に向けて、規制当局や学会、産業界を交瀧尾正喜 ㈱ﾓﾚｷｭﾗｰｲﾒｰｼﾞﾝｸﾞﾗﾎﾞ・代表取締役

えて議論を詰めていく必要がある。
既存 SPECT を使った他施設臨床試験のニーズは大Ⅶ．参考文献

きく、それは検査装置が PET よりも多くの臨床機関に設置されていることと、薬事承認を受けた多様かつ高品質な診断薬が入手可能であることが理由である。

1.

特に 123I-標識診断薬は、脳血流量だけでなく、中枢性

Buchert R, Kluge A, Tossici-Bolt L,

Dickson J, Bronzel M, Lange C, Asenbaum S, Booij

ベンゾジアゼピン受容体やドーパミン前シナプス機能

J, Atay Kapucu LO, Svarer C, Koulibaly PM, Nobiliなどの検査を可能にし、多様な臨床試験の実施が可能

F, Pagani M, Sabri O, Sera T, Tatsch K, Vanderになっている。これらの他施設臨床試験には、一部のBorght T, Van Laere K, Varrone A, Iida H. Reduction

ソフトを除き研究用プログラムに基づく場合が多く、

in camera-specific variability in [(123)I]FP-CIT

これらについては引き続きサポートしていく必要があ

SPECT outcome measures by image reconstruction

る。

optimized for multisite settings: impact on age-

当該研究で支援してきた他施設臨床研究においてはdependence of the specific binding ratio in the ENC-

それぞれ概ね結果が出そろった段階であり、今後個別

DAT database of healthy controls. Eur J Nucl Medに成果発表がなされていく予定である。それらの成果

Mol Imaging. 2016;43(7):1323-36.

を踏まえ、一部のソフトについては医療機器プログラ

2.

ムとしての製品化と、それぞれの効果効能の明記を行

in clinical brain examinations. In: Kuge Y, Shiga T,

う作業が必要である。しかし、症例数がごくわずかの

Tamaki N, editors. Perspectives on Nuclear Medicine

希少疾患を対象にするソフトなど、マーケットが小さfor Molecular Diagnosis and Integrated Therapy:

いものについてはそのプログラムの提供にはアカデミ

Springer Japan; 2015. p. 17-38.

ックな組織の介在が不可欠であるともいえる。これら

3.

の進め方と研究用プログラムの恒久的な提供は今後のNakagawara J, Takahashi M, Shimosegawa E,

課題である。

Hatazawa J, Suzuki M, Iwanaga H, Fukuda K,

Iida H. The need for quantitative SPECT

Yamauchi M, Imabayashi E, Matsuda H,

Iihara K, Iida H. Quantitative assessment of rest andIida H, Kim KM, Cohen RM, Bara-Jimenez W,

acetazolamide CBF using quantitative SPECT

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at three institutions. Ann Nucl Med. 2014;28(9):836-

10.

50.

K, Katafuchi T, Enomoto N, Ogura T, Shidahara M,

4.

Kim K, Watabe H, Hayashi T, Hayashida

Yamauchi M, Imabayashi E, Matsuda H,

Takikawa S, Eberl S, Nakazawa M, Iida H.

Nakagawara J, Takahashi M, Shimosegawa E,

Quantitative mapping of basal and vasareactive

Hatazawa J, Suzuki M, Iwanaga H, Fukuda K,

cerebral

Iihara K, Iida H. Quantitative assessment of rest andiodoamphetamine and single photon emission

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(123)I-iodoamphetamine: comparison among data

11.

acquired at three institutions. Ann Nucl Med.

Kunieda E, Fujii H, Iida H. Optimization of the2014;28(9):836-50.

Width of the Photopeak Energy Window in the

5.

TDCS

Iida H, Hori Y, Ishida K, Imabayashi E,

blood

flow

using

split-dose

123I-

Deloar HM, Watabe H, Kim KM, Aoi T,

Techniquefor

Scatter

CorrectioninMatsuda H, Takahashi M, Maruno H, Yamamoto A,

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compartmental

6.

extrastriatal

containing

bone

and

grey

Yoneda H, Shirao S, Koizumi H, Oka F,

Fujita M, Varrone A, Kim KM, Watabe H,

measurement of
dopamine

D2

striatal

receptors

and
using

Eur J Nucl Med Mol Imaging.

Ishihara H, Ichiro K, Kitahara T, Iida H, Suzuki M.

[123I]epidepride SPET.

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using a quantitative SPECT reconstruction program

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and split-dose 123I-iodoamphetamine in institutions

Evaluationofpenetration

andscatteringwith different gamma-cameras and collimators. J

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pinholeSPECT:

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distributions of photons on edge of object in brain

assessment

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reconstruction

using

a

programquantitative
and

SPECT

split-dose

123I-

15.

Deloar HM, Watabe H, Kudomi N, Kim

Fujita M, Ichise M, van Dyck CH, Zoghbi

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SS, Tamagnan G, Mukhin AG, Bozkurt A, Seneca N,

8.

Iida H, Nakagawara J, Hayashida K,

Tipre D, DeNucci CC, Iida H, Vaupel DB, Horti AG,

Fukushima K, Watabe H, Koshino K, Zeniya T, Eberl

Koren AO, Kimes AS, London ED, Seibyl JP,

S. Multicenter evaluation of a standardized protocol

Baldwin RM, Innis RB. Quantification of nicotinic

for rest and acetazolamide cerebral blood flow

acetylcholine receptors in human brain using

assessment[123I]5-I-A-85380 SPET. Eur J Nucl Med Molreconstruction

using

a

programquantitative
and

SPECT

split-dose

123I-

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iodoamphetamine. J Nucl Med. 2010;51(10):1624-31.

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