資料 No.１－３コウジ酸を含有する医薬部外品について

１．コウジ酸を含有する医薬部外品の概要について
２．コウジ酸を含有する医薬部外品における検討の経緯
３．コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会の結果について（参考１）
平成１５年３月７日付厚生労働省医薬食品課長通知「コウジ酸を含有する医薬部外品等に関する安全対策について（医薬安発第 0307006 号）」（参考２）
コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会資料等( 平成１７年７月２８日）

１． コウジ酸を含有する医薬部外品の概要について○ 承認年月：昭和６３年４月○ 有効成分及び配合割合：

コウジ酸

０．１～１．０％○ 原体製造企業：

三省製薬株式会社○ 効能又は効果：

日やけによるしみ・そばかすを防ぐ○ 用法及び用量：

少量を顔面に塗擦する。少量を肌に塗布する。

○ コウジ酸の構造式：

化学名： 5-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-pyrone等

２．医薬部外品に お け る 検 討
平成１４年１２月１９日
薬事・食品衛生審議会食品衛生分科会毒性・添加物合同部会報告書(抜粋)
食品添加物としてのコウジ酸は、(1) マウスで肝細胞腫瘍の発生が認められ、ラットでも肝発がん性の可能性が示唆され、かつ、遺伝毒性については試験結果が錯綜し、明確ではないが、遺伝毒性を有する可能性は低いながらも否定できないこと、(2) 食品添加物としてのコウジ酸は、味噌、しょう油等のように製造に当たり麹菌を用いることに由来するものではなく、意図的に添加するものであること、(3) 食品添加物としてのコウジ酸は、国内において現在使用されていないと報告されており、輸入食品についても届け出をみるとほとんど使用されておらず、食品添加物として使用する必要性は低いと考えられること、などから、食品添加物としてのコウジ酸については、今後とも使用しないように必要な措置を講じることが望ましいと考える。
平成１５年１月３０日
コウジ酸の安全性に関する検討会
・コウジ酸を含有する医薬部外品の安全性について検討。
平成１５年３月７日
第３回薬事・食品衛生審議会 医薬品等安全対策部会
・コウジ酸を含有する医薬部外品の安全性について検討。
・厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知「コウジ酸を含有する医薬部外品等に関する安全対策について（医薬安発第 0307006 号）」（以下、単に「課長通知」という。
）を発出。
平成１５年６月３日
コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会
・追加試験の計画について検討
平成１７年７月２８日
コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会
・コウジ酸を含有する医薬部外品の安全性について検討。

３．コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会の検討結果(1) コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会について
平成１５年３月７日の平成１４年度第３回薬事・食品衛生審議会 医薬品等安全対策部会の審議を踏まえた課長通知において指示した追加試
験について、平成１５年６月３日の「コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会」おいて当該追加試験の計画について検討した。
当該追加試験の主たる試験結果がまとまり、平成１７年７月２８日の「コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会」において、コウジ酸を含有する医薬部外品の安全性について検討し、その安全性に関する考え方を（２）のとおりまとめた。
(2) コウジ酸含有医薬部外品の安全性について①

遺伝毒性についてin vitro 試験では枯草菌 DNA 傷害性、サルモネラ菌突然変異原性、染色体異常誘発性、小核誘発性が一部の試験でみられ、光遺伝毒性も認められた。しかし、その活性は弱く、高用量でのみ認められた。
in vivo 試験では、肝臓を用いた小核試験においてはマウスで陽性であったが、ラットでは陰性、骨髄及び末梢血を用いた小核試験ではラットで陽性の報告があるが、マウスでは陰性の結果であった。また、認められた陽性結果は、いずれも高用量で認められるものであった。トランス
ジェニクマウスを用いた 28 日間混餌投与による導入遺伝子突然変異試験
で、DNA 酸化的傷害の指標が上昇したとの報告があるが、同一個体から採取した肝細胞における遺伝子突然変異誘発性は認められていない。皮膚への影響については、3%コウジ酸の皮膚塗布によるマウス皮膚小核試
験では、光照射の有無に関わらず陰性であった。また、コウジ酸の DNA付加体形成試験では、マウス及びラットともに肝臓において DNA 付加体の形成は、試験された条件下においては認められていない。
② 発がん性について発がん性については、マウスの 20 ヶ月反復投与試験において、甲状腺・下垂体ホルモンのネガティブフィードバックを介したと考えられる甲状腺腫瘍のほか、肝腫瘍の増加が認められている。また、雄ラットの 55週間反復投与試験において、甲状腺腫瘍とともに、肝細胞障害及び前がん病変の増加が認められた。マウスにおいても、ラットにおいても肝臓への影響は高い用量（1 ～ 3%混餌投与）でみられた知見である。
今回報告された混餌投与によるラット肝イニシエーション試験では、高用量 2%において弱いイニシエーション作用を示唆する結果が認められたが、試験デザイン等の問題も指摘され、コウジ酸の肝イニシエーション作用を明確に証明するものではないと考えられる。また、今回報告されたマウス中期 2 段階発がん試験で、肝イニシエーション活性は認められず、3%コウジ酸を含むクリームをマウス背中に塗布して行った皮膚 2段階発がん試験では、イニシエーション活性もプロモーション活性も認められなかった。
③ 経皮吸収等についてコウジ酸を 1%含むクリームを健常人の女性 6 名の顔面に一日 500 mg塗布したヒト経皮吸収試験では、血漿中濃度（定量限界 1 ng/mL）は塗布後 3 ～ 6 時間で最高値を示し、6 名の被験者で最高血漿中濃度の平均値は 1.54 ng/mL であり、コウジ酸の皮膚から体内（血中）への吸収はほとんどないものと考えられる。
また、ヒトにおける 10 年以上の使用経験から影響はないものと考えられ、これまで健康被害の報告もない。
④ まとめ
以上から、コウジ酸を含有する医薬部外品について、
ア ヒトがコウジ酸を含有する医薬部外品を通常使用する条件下において、マウス及びラットにおいて高用量で認められた発がん性のリスクは現実的には極めて小さいと考えられること
イ 通常の使用条件下において、コウジ酸が生体にとって特段問題となるような遺伝毒性を示す可能性は少ないと考えられること
ウ コウジ酸の皮膚から体内への吸収はほとんどないこと、これまで特段問題となるような健康被害の報告もないことなどから、医薬部外品として適正に使用される場合にあっては、安全性に特段の懸念はないものと考えられる。
なお、課長通知により指示した８つの追加試験のうち、これまでに 5試験の結果が提出されているが、本検討会としては、これまでに提出された資料から、上記のとおり特段の懸念はないと考えるので、現段階において、残余の試験の実施については、必要はないものと考える。

（参考１）
医薬安発第0307006号
平成１５年３月７日
各都道府県衛生主管部（局）長

殿

厚生労働省医薬局安全対策課長

コウジ酸を含有する医薬部外品等に関する安全対策について

平成１５年３月７日に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会において、コウジ酸を含有する医薬部外品等の安全対策について審議を行った結果は、別紙のとおりである。ついては、速やかに、貴管下関係業者に対して、下記の事項について指導方よろしくお願いする。
また、コウジ酸を含有する医薬部外品について、貴管下関係業者における品目名を把握するため、別紙様式により、FAX にて当課あて報告をお願いする。なお、該当品目がない場合には、その旨報告されたい。
記
追加試験結果が出るまでの間、コウジ酸を含有する医薬部外品及び化粧品の製造・輸入を見合わせること。

別紙（基本的考え方）（１）

医薬部外品及び化粧品（以下「医薬部外品等」という 。）は、疾病の治療等を目的として有効性と安全性を勘案して使用する医薬品とは異なるものであり、リスク・ベネフィットに基づく評価を行うことは適当ではない。
（２）

現段階において得られている科学的知見からは、コウジ酸の肝臓における発がんメカニズムは明らかでないものの、遺伝毒性による可能性が否定できず、また、動物実験において発がん性が示唆されている。
（３）

一方で、

・昭和６３年の承認以降、コウジ酸を含有する医薬部外品等の使用による肝臓がん等の健康被害が発生した症例報告はなく、・これまでに得られている科学的知見の多くからは、医薬部外品等としての用法・用量の範囲で使用する限りにおいて、発がん性および遺伝毒性が発現するという明らかな科学的根拠はなく、また、発がん性及び遺伝毒性の発現を否定するだけの科学的根拠もない、という状況である。
（４）

このような状況において、コウジ酸を含有する医薬部外品等について、現時点では直ちに安全性に問題があるとは考えられないが、追加試験が実施され、コウジ酸と発がん性及び遺伝毒性との関係について明らかになるまでの間、新たな製造・輸入をしないことにより万が一のリスクを少なくする必要がある。

（当面講ずべき安全確保措置）（１）

コウジ酸を含有する医薬部外品等 の 製 造 ・ 輸 入 業 者 は 、 以 下 の 措 置 を講ずること。
①

コウジ酸による肝臓での発がんメカニズム等を明らかにするため、追加試験を実施すること（別紙参照 ）。

②

追加試験の結果が出るまでの間、コウジ酸を含有する医薬部外品等 の 新たな製造・輸入を見合わせること。

（２）①

厚生労働省は以下の措置を講ずること。
関係業界団体等に対して今回の措置について周知を図るとともに、消費者に対して関連する情報提供を徹底するため、インターネット等を通じて積極的な広報に努めること。
（厚生労働省ホームページ http://www.mhlw.go.jp）②

現在コウジ酸を含有する医薬部外品の承認を有する製造業者等が、コウジ酸と同様の効能又は効果を有するとして承認されている成分への切り替えを行う
場合に限り、承認審査上、優先的な手続きを考慮すること。

（追加試験一覧）①

ラットを用いた肝臓での発がんイニシエーション試験（経口投与）②

肝発がんプロモーション作用のメカニズム試験③

ラットを用いた混餌投与による発がん性試験④

ラットにおける代謝試験（代謝物の特定）⑤

32

Pポストラベル法による肝臓および皮膚におけるDNA付加体形成試験（光の影響の有無も含めた検討 ）（経皮及び経口投与）⑥

ヒトでの経皮吸収試験⑦

光遺伝毒性試験⑧

げっ歯類を用いた皮膚腫瘍に関するイニシエーション･プロモーション試験（経皮投与）

別紙様式
厚生労働省医薬局安全対策課

あて

FAX：０３－３５０８－４３６４
平成年月日（都道府県庁担当部署名）（担当者氏名・連絡先）
コウジ酸を含有する医薬部外品について
品目名○○クリーム製造・輸入業者名○○株式会社・・・・・・・・・・・・

（参考２）
コウジ酸含有医薬部外品の安全性に関する検討会委員
西條長宏

国立がんセンター東病院副院長

白井智之

名古屋市立大学大学院医学研究科実験病態病理学教授

長尾美奈子○ 西川秋佳共立薬科大学客員教授
国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター
病理部第一室長林眞

国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター
変異遺伝部長○広瀬雅雄

国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター病理部長

溝口昌子

聖マリアンナ医科大学名誉教授

三森国敏

東京農工大学農学部教授

座長

オブザーバー松本和則

国際医療福祉大学教授

配付資料一覧
議事次第
参加委員一覧
資料 No１コウジ酸の使用等に関する経緯

資料 No２コウジ酸を含有する医薬部外品等の安全対策について（通知）資料 No３コウジ酸の安全性に関する追加試験の実施状況

参考資料１

Lack of liver initiating activity of kojic acid in mice

参考資料２

厚生労働科学研究費補助金（食品の安全性高度化推進研究事業）分担研究報告書

・ DNA 付加体生成に関する検討
・ 既存添加物等における遺伝毒性評価のための戦略構築に関する研究－光遺伝毒性に関する検討－
・ －DNA 付加体形成に関する検討－
・ －In vivo 遺伝毒性試験の検討－
・ －最近を用いたコウジ酸の変異原性試験と変異スペクトル解析－
・ －In vitro DNA 損傷性に関する検討－
・ －DNA の酸化的損傷に関する研究－・ －ほ乳類培養細胞を用いた遺伝毒性誘発性に関する検討－
参考資料３

コウジ酸の F344 雄ラットにおける 55 週間混餌投与による慢性毒性試験

参考資料
・試験１

企業からの試験報告書
コウジ酸のラット中期肝発がんイニシエーション試験

・試験３－１コウジ酸のラットを用いた３ヶ月間混餌投与毒性試験（がん原性試験の用量設定試験）

・試験５－１コウジ酸のラット肝臓に対するＤＮＡ付加体形成試験

・試験６

コウジ酸のヒト経皮吸収試験

・試験７

コウジ酸の光遺伝性試験（３試験）・試験８

コウジ酸のマウス中期皮膚発がん性試験

・その他試験１

Kojic acid

COMET ASSAY IN VIVO IN RATLIVER,STOMACH and COLON

2005年6月21日

コウジ酸の安全性に関する追加試験のまとめ
三省製薬株式会社
試験名
試験１．ラットを用いた肝臓での発がんイニシエーション試験（経口投与）

方法

結果考

6週齢のF344系雄ラットを用い、コウジ酸の肝臓に対するイニコウジ酸は2.0%の濃度でイニシエーション期間中に投与し、シエーション作用の有無をGST-P陽性細胞巣を指標とした中期 プロモーター処置を行うとGST-P陽性細胞巣の発生をわずかに肝発がん性試験法により定量的に検討した。
増加させ、肝発がんに対して弱いイニシエーション作用が示唆されたが、1.0%以下の濃度ではそのような作用を示さないものと考えられた。

試験２．肝発がんプロモーション作用のメカニズム試験
試験３．ラットを用いた混餌投与による発がん性試
験1) 用量設定試験

備実施未定

F344/DuCrj系ラットの雌雄各群10匹（7群）に、コウジ酸を被験物質を飼料中濃度3.0％でラットの雌雄に3ケ月間投与す飼料中濃度0、0.75、1.5および3.0%で3ケ月間投与し、反復投 ると、体重の顕著な低値（約35～40％の低下）、甲状腺の腫与による毒性を検索した。
大、甲状腺重量の高値、甲状腺における濾胞細胞のびまん性過形成および濾胞細胞腺腫等の変化を認めた。飼料中濃度0.75％においても、甲状腺に毒性学的な変化を認めたことより、無毒性量（NOAEL）は雌雄とも0.75％未満の量であると推察された。
ラットは飼料中濃度3.0％で2年間の投与に耐えられないと考えられ、発がん性試験における最高濃度は、1.5％が妥当であると結論した。

2) 本試験

実施未定

試験４．ラットにおける代謝試験（代謝物の特定）

試験済み

32

試験５． Pポストラベル法による肝臓および皮膚におけるDNA付加体形成試験（光の影響の有無も含めた検討）（経皮および経口投与）
１） 肝臓におけるDNA付加体形成試験

コウジ酸を経口投与したときに、肝臓においてDNAと付加体を 2-AAFでは明瞭なDNA付加体を検出したが、コウジ酸投与群
ではDNA付加体は検出されなかった。
形成するか否かをF344/DuCrj雄ラットを用いて、32P-postしたがって、ラットに対してコウジ酸を経口投与しても、肝臓labeling法にて検討した。２.0％および0.5%のコウジ酸を7日間または28日間混餌投与した。陽性対照物質として２－アセチル においてDNA付加体を形成しないと結論した。
アミノフルオレン（2-AAF）を用いた。

2) 皮膚におけるDNA付加体形成試験
試験６．ヒトでの経皮吸収試験

試験中
コウジ酸1.0%配合クリーム500mg（コウジ酸量として5mg）を健常女性6名の顔面に塗布し、０、0.5、１、1.5、３、６、１２及び24時間後に採血して、血漿中のコウジ酸濃度を測定した。

・ 薬物動態
全被験者において、いずれかの採血時期で血漿中にコウジ酸が検出された。しかしながらその血漿中濃度は、いずれも定量限界（1 ng/mL）をわずかに上回る程度であった。また、Cmaxは平均1.54 ng/mL、AUC0-24hは平均19.4hr･ng/mLで、ヒトにおけるコウジ酸の経皮血中移行性は非常に低いと考えられた。

試験名方法結果試験７．光遺伝毒性試験
1) 細菌を用いる光復帰突然変異試験

検定菌として、Salmonella typhimurium TA1O2、TA98およびEscherichia coli WP2/pKM101を用い、プレート法により、光非照射条件および光照射条件で試験を行った。

コウジ酸は、用いた試験系において弱いながらも光変異原性を有するもの（陽性）と判定した。

2) チャイニーズ･ハムスター培養細胞を用いコウジ酸の光遺伝毒性作用を調べるため、光照射によるコウジ酸は、非照射条件下でCHL/IU細胞に染色体異常を誘発る光染色体異常試験
CHL/IU細胞（チャイニーズ・ハムスター、肺由来）を用いる染 しないが、光照射条件下では高濃度処理により染色体異常を誘発
色体異常試験を実施した。
すると結論した。
細胞増殖抑制試験として、CHL/IU細胞をコウジ酸で60分間前処理した後、非照射条件下および光照射条件下で50分間処理し、培地交換後22時間培養した。
3) マウスを用いる光皮膚小核試験

コウジ酸の皮膚における光遺伝毒性の有無を評価するために、コウジ酸配合クリーム投与群の小核出現頻度は、光非照射条件
HR-1雄マウスを用いて光非照射条件および光照射条件で皮膚小 および光照射条件ともに、いずれの用量群においても陰性対照群核試験を実施した。と比較して統計学的に有意な増加は認められなかった。したがっコウジ酸1.0％配合クリームおよびコウジ酸3.0％配合クリーム て、コウジ酸は擬似太陽光の照射の有無にかかわらず、表皮細胞をそれぞれ24時間間隔で2回マウスの背中に塗布し、光照射条件 において小核を誘発しなかったものと考えられる。
では塗布後に人工太陽照明灯を用いて、UVAの総照射線量コウジ酸はマウス表皮細胞において小核を誘発しなかったこと
15.84～18.72J/cm2の擬似太陽光を照射した。光非照射条件 から、マウスの皮膚において光遺伝毒性作用を示さないものと結では、この光照射を行わず、飼育ケージに戻した。照射の48時 論する。
間後にマウスの皮膚を摘出し、表皮細胞のスライド標本を作製して、小核の観察を行った。

試験８．げっ歯類を用いた皮膚腫瘍に関するイニシ
エーション・プロモーション試験（経皮投与）

コウジ酸の皮膚に対する発がん性の有無を調べる目的で、発がコウジ酸クリームを塗布した各群では投与期間中に実施した外んイニシエーション作用および発がんプロモーション作用につい 表観察および肉眼的病理学検査において、DMBA処置の3.0%コて、マウス皮膚中期発がん性試験法を用いて検討した。
ウジ酸クリームを塗布した群で1例に1個の背部皮膚の結節が観8週齢のCD-1（ICR）系雌マウス、1群10ないしは15匹を用 察されたのみで、病理組織学的には扁平上皮乳頭腫と診断した
い、イニシエーターとして9，10－Dimethyl-1，2が、イニシエーション期のDMBA処置による影響と判断した。そbenzanthracene（DMBA）を、また発がんプロモーター（陽 の他のイニシエーションあるいはプロモーション時期にコウジ酸性対照物質）として Phorbol 12-myristate 13クリームを塗布した群では皮膚の結節は全く観察されなかった。
acetate(TPA）を用いる皮膚二段階発がんモデルを用い、各種濃 コウジ酸は本試験条件下において3.0%の濃度でイニシエー度のコウジ酸クリームをイニシエーションあるいはプロモーショ ションあるいはプロモーション期間中に塗布しても背部皮膚結節ンの時期に背部皮膚に塗布した。の発生を増加させず、皮膚発がんに対してイニシエーション作用あるいはプロモーション作用を示さないと判断された。

その他試験１．コウジ酸の in vivo コメット・アッセイ （Kojic acid COMET ASSAY IN VOVOIN MAIL RAT）

コウジ酸を経口投与した全用量群の雄性ラットの肝、胃およびコウジ酸のin vivoコメット･アッセイを、雄性Wistar系 ラット結腸細胞において、用量群あたりの平均テールレングス値に、溶の肝、胃および結腸細胞について行った。
媒対照群と比較して生物学的に妥当な増加は観察されなかった。
Ethylmethanesulfonate (EMS) を陽性対照とした。
コウジ酸は、記載された条件でのラットの肝、胃および結腸にラット（雄性5匹／群）に、Cremophor 0.5%水溶液20ml/kg中に溶解したコウジ酸1000 mg/kgまたは2000 mg/kg おけるin vivo コメットアッセイにおいて、non-genotoxicであを、21時間間隔で2回経口投与した。Intact（無処置）の肝細胞 ると考えられた。
はin situ灌流を行って調製した。Intactの胃細胞はトリプシンでインキュベートし、胃上皮から単離した。Intactの結腸細胞はdithiothreitolおよびproteinase Kを用いてインキュベーションし、結腸上皮から単離した。その後、各細胞をコメット･アッセイ手順で処理した。
全ケースにおいてEMS 300 mg/kgを陽性対照とした。陽性群の動物の肝、胃および結腸細胞は単回経口投与後に調製した。

備考

コウジ酸検討会追加提出資料
試験名

試験方法

結果

備考マウス肝イニシエーション試

マウスを用いてコウジ酸(0, 3%)の肝臓に対するイマウスへの肝発がんイニシエーション作用は認められなかった。

Moto M. et al.（Archives験

ニシエーション作用の有無を検討

ofToxicology(inpress)）
DNA 付加体形成試験

１．サルモネラ菌を用いた付加体の解析。

用いた実験条件下では、DNA 付加体は検出されなかった。LC/MS/MS

厚生労働科学研究分担

２．マウス肝臓 DNA 付加体解析

でさらに検討中。

研究報告*1

In vitro 光遺伝毒性評価系である光プラスミド切断

In vitro において、コウジ酸には DNA 傷害性、染色体構造異常誘厚生労働科学研究分担

法、培養細胞を用いた光 in vitro 小核試験及びコ発性などの光遺伝毒性作用がみられた。

研究報告*2

３．LC/MS/MS による付加体解析
光遺伝毒性に関する試験

メットアッセイを実施。
DNA 付加体形成に関する検討

サルモネラ菌を用いて変異原性試験を実施し、夾雑検出された変異原性は、全てコウジ酸自身に由来することが明ら厚生労働科学研究分担（夾雑物についての検討）

物による影響の有無を検討。

かになった。

研究報告*2Mouse）を用い混餌投与による 28 日間反復投与後に導入遺伝子の突然変異を解

厚生労働科学研究分担て標的臓器の肝臓での遺伝子突然変異誘発性を検析したところ、肝臓での遺伝子突然変異誘発頻度の上昇は認めら

研究報告*2討。

れなかった。

細菌を用いたコウジ酸の変異

１．サルモネラ菌等を用いた変異原性試験

細菌に対する変異原性（0.5～1 mg/plate 以上）が確認された。

厚生労働科学研究分担

原性試験

２．UVA 照射による変異原性増強の有無の検討

また、変異原性に対する近紫外光の影響は認められなかった。塩研究報告*2３．塩基対置換変異スペクトル解析

基対置換変異スペクトルの解析から活性酸素の関与を強く示唆

In vivo 遺伝毒性試験

トランスジェニックマウス（MutaTMする結果は得られなかった。
In vitro DNA 損傷に関する試験

ヒトリンパ球由来の株細胞 WTK1 及び TK6 を用いて2,500 μg/mL 以上で陽性が認められた。

研究報告*2

DNA 損傷性をコメット法で検討。
DNA の酸化的損傷に関する試験

コウジ酸を 28 日間投与(1, 2, 3%)したマウス肝 DNA

厚生労働科学研究分担

3%投与群において有意に高い値が認められた。

厚生労働科学研究分担
研究報告*2を分離し、8-ヒドロキシデオキグアノシンを測定。
哺乳類培養細胞を用いた遺伝１．ヒト培養細胞を用いた遺伝毒性試験

ヒト培養細胞に対するコウジ酸の in vitro 遺伝毒性は高濃度

厚生労働科学研究分担

毒性誘発性に関する試験

２．FISH による動原体をもつ小核の解析(10mM)で認められることから、極めて弱いものと考えられた。

研究報告*2

F344 雄ラットを用いた 55 週間

F344 雄ラットを用いた混餌投与による 55 週間慢性

体重、赤血球系指標、肝細胞障害、腎及び肺への影響が認められ、 国立医薬品食品衛生研

慢性毒性試験

毒性試験（0, 0.5, 2%）を実施。

2%で肝で前がん病変の増加、甲状腺においては発がん性が認めら

究所病理部、試験結果報れた。

告書（H17.7）*1 平成１６年度厚生労働科学研究（食品の安全性高度化推進研究事業）分担研究報告書*2 平成１７年度厚生労働科学研究（食品安全確保研究事業）分担研究報告書