ii

はじめに
「患者さんのことで相談したいのですが、先生がステロイドの使い手だと伺いましたので」この本は 4 年ほど前に名古屋医療センター西 5 階病棟のカンファレンス室の隅で

電子カルテを見ているときに腫瘍内科の杉山圭司先生から声をかけられて振りむいた時から始まりました。
はじめてその時にアイアールエーイー（後に irAE すなわち免疫関連有害事象のことと解るのですが）という言葉を耳にしました。相談の内容を聞きながら心の中で、適切なアドバイスを行うためには相応の準備をしなくてはいけないと覚悟しつつも、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と呼ばれている薬剤がどのように免疫系を利用してがんと闘うための薬であるのかを初めて聞いて、心から驚かないわけにはいきませんでした。
徐々に、けれど確実に ICI でのがん治療が行われる患者さんの数が増え、腫瘍内科の先生方がそれまで遭遇したことのない irAE に出会う度にステロイド薬の処方またはステロイド抵抗性に際して免疫抑制薬をどのように使えばよいのかについての相談が時を追うごとに増えました。
その後「irAE マネジメントにおけるステロイド・免疫抑制薬の使い方」と題して「膠原病科医の視点から」という副題のもとに近隣の施設の先生方にも講演という形で知見を伝える機会をいただくようになりました。講演スライドを印刷したものを参加してくださった方に配布していたところ、半年〜1 年近く置いて同じ施設を訪れることがありその際に「前回いただいた講演資料をいつも持ち歩いてバイブルとしています！」とおっしゃりながら使い込まれた配布資料を見せて下さった先生とお会いした事は、その後執筆行程の長さ故に挫折しかけた際に非常に大きな励ましとなりました。
「膠原病科医」と名乗ることが許されているとすればそれまでその著作（「膠原病診療ノート」日本医事新報社）を愛読していた三森明夫先生（JCHO 東京山手メディ
カルセンター）から 2005 年に国立国際医療センター膠原病科（当時）で直接教えを受けたところに拠り所があります。先生の著書から読み取らずに実際に同じ臨床現場に立つことでしか学び得なかった（と私が強く感じた）事柄の第一が、状況に即した臨床判断をエキスパートがどれだけ速やかに下すか、ということでした。「今からステロイドを始めましょう」と言われたときは文字通り今すぐに処方を行い患者さんのもとに薬を届けて服用いただく、という意味でした。

irAE_前付_三校.indd 2

2021/03/03 1:14

はじめに

iii

同じことは本書でもあてはまるかもしれません。高グレードの irAE では高用量ス

テロイドを遅滞なく開始することが求められます。けれど「遅滞なく」という一言が、患者さんが置かれた状況によってはどれだけ切迫しているのかを十分に伝えることができましたでしょうか。
私個人のメールアドレスが ICI の三文字から始まっていることを何かの機会にご存じでいらしたオンコロジー領域の先生が「先生は irAE の申し子ですね」と私に冗談とも本気ともつかない言葉をかけて下さったことがあります。実際には昔出会った可憐な女性（後に妻となる）と電子メールの送受信を行うために作成したアドレスであり、交際の成就を願って新約聖書ヨハネの福音書 13 章 34 節「互いに愛し合いなさい」からとられています。彼女は本書の最初の読者であり最初の（本書専門の）書評家になってくれました。この場を借りて思いを伝えます。ありがとう。表
紙のデザインを考えてくれた長女にも感謝します。
2005 年に前述での医療センターで膠原病科研修を積んでいる最中に出会って以来のつながりである國松淳和先生（南多摩病院）からの紹介を経由して金芳堂編集部の浅井健一郎さんが本書の企画・相談のために三井記念病院まで足を運んでくださったのが 2019 年 6 月 11 日でした。浅井さんの丁寧で適切な指摘・校正なくして本書が出来上がることはありませんでした。感謝申し上げます。

本書が想定している読者の方々は、実際に ICI を処方しながら irAE への対応を迫られている各がん治療科の医師のみならず、チーム医療に携わる各医療者、ひいてはがん治療を専門としていないものの irAE きたした患者さんの診療に携わる機会がある医療者または実地医家の先生方、という様に設定するならば非常に多くの医療者の方々が対象となってくるのかもしれません。実際の臨床現場において実用に耐えうる本になっているのでしょうかという不安が募るばかりですので忌憚のない意見を寄せて下さったら心から嬉しいですし安堵します。どうぞよろしくお願い致します。

2021 年 2 月の東京に春一番が吹いた日に

irAE_前付_三校.indd 3

峯村信嘉

2021/03/03 1:14

iv

目

次
第１部

0
1

2

3

irAE 総論

2

免疫チェックポイント阻害薬はどのよう2に作用しているか1

免疫療法とは

22

CTLA-4 阻害薬

53PD-1 阻害薬

6

4PD-L1 阻害薬

6

5

併用療法

6

6

irAE の出現機序

9

irAE を適切に治療するために

21

血栓 / 深部静脈血栓症 /肺動脈塞栓症

82

22

急性腎障害

83

23

不整脈

84

24

視力障害

85

25

複視

86

第２部
1
1

irAE 皮膚障害

88

皮膚 irAE の疫学・スペクトラム

88
91

1

irAE を予防するために

9
13

2

irAE の特徴を理解する

132

皮膚 irAE の出現時期

91

3

irAE を予測するために

34

3

93

4

irAE を早期に認識する

機序

37

5

irAE を迅速に治療する

37

4irAE 皮膚病変と抗悪性腫瘍効果の相関 94

6

irAE を警戒して見張る49

5

皮膚 irAE の病理

94

6irAE 皮膚病変を疑った時の鑑別診断

97

7

98

皮膚 irAE の重症度分類

irAE の鑑別診断

60

1

頭痛

60

2

錯乱

61

irAE 皮膚病変へのアプローチおよび各病変の特徴・治療

胸痛

62

1

斑状丘疹性皮疹98

4

倦怠感・易疲労

63

2

掻痒

100

5

浮腫

64

3

苔癬様皮疹

103

6

体重減少

65

4

乾癬様皮疹

105

7

発熱

66

5

白斑

107

しびれ・運動障害

67

6

脱毛

108

けいれん発作

68

7

粘膜毒性

109

10

皮疹

69

8

水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid：BP）

11

掻痒

70

様皮疹

109

12

呼吸困難

71

9

SJS/TEN

112

13

関節痛

73

10

DRESS

114

14

腹痛

75

15

下痢

76

重症の皮膚病変の出現が予測できないか？
115

16

嘔気・嘔吐

77

1

基礎に自己免疫性皮膚疾患を持って

17

肝酵素上昇

78

いる場合

115

18

貧血

79

2

irAE の既往がある場合

116

19

血小板減少

80

3

重症薬疹来す頻度の高い薬剤を併用

20

出血傾向

81

3

8
9

irAE_前付_三校.indd 4

8

している場合1182021/03/03 1:14

目 次
4

悪性黒色腫の患者で ICI 投与後に3

BRAF 阻害薬 vemurafenib を使用
した場合

119

irAE の可能性を「想起」した次の
アクション

9

119

内分泌系 irAE

170

1内分泌系 irAE の疫学とスペクトラム 171

2内分泌系 irAE の機序174

3内分泌系 irAE と抗腫瘍効果の相関

175

120

4

内分泌系 irAE の monitoring177

11 各ガイドラインにおける皮膚 irAE の治療

5irAE 下垂体炎

10 皮膚 irAE 治療報告の分析（J Clin Oncol. 2019; 37: 2746-2758.）

122

1

irAE 下垂体炎：分類・疫学

178
178

1

ASCO（J Clin Oncol. 2018; 36: 1714-1768.） 122

2

irAE 下垂体炎：臨床症状

180

2

NCCN（J Natl Compr Canc Netw. 2019;

3

irAE 下垂体炎：画像所見

182

126

4

irAE 下垂体炎：診断と治療

184

3

ESMO（Ann Oncol. 2017; 28: i119-i142.） 128

5

irAE 下垂体炎：follow-up

192

4

SITC（J Immunother Cancer. 2017; 5: 95.） 129

推奨

17: 255-289.）

2

irAE 下痢・腸炎

6

133

v

甲状腺 irAE

194

1

甲状腺 irAE：疫学

1942

甲状腺 irAE：臨床症状・時系列

1943

甲状腺 irAE：診断と治療の algorithm
197

1

どのようにアプローチするか

irAE 消化器病変のスペクトラム

2

機序

irAE 腸炎と ICI の抗腫瘍効果

133
135

7

irAE1 型糖尿病（irAE-T1DM）

200

8

irAE-T1DM 以外の irAE-DM 病態）

204

135
135

9

その他のまれな内分泌系 irAE

206

3

irAE 腸炎の頻度と出現が予想される時期
136

4

irAE 腸炎を疑う症状

1

irAE 肺臓炎の免疫学的機序

209

5

irAE 下痢・腸炎の鑑別診断

1442

irAE 肺臓炎の疫学・危険因子

210

6irAE 腸炎の可能性が高いと考えられる
145
ときの workup

3

irAE 肺臓炎の特徴

7

8
9

140
消化管以外の irAE 合併の可能性 142

4irAE 肺臓炎

209

1

Naidoo et al. 2017

216
220

1

CTCAE 重症度分類

145

Nishino et al. 2016220

消化管内視鏡所見

2

2

148

Delaunay et al. 20172213

病理組織所見3

149

Suresh et al. 2018

221

4

CT 所見

4

151

5

まとめ：irAE 肺臓炎の画像所見

222

6CT 以外の検査

224

irAE 肺臓炎の鑑別診断

225

irAE 下痢・腸炎の治療

1

Grade 1

152
152

2

Grade 2 以上

153

3ステロイド抵抗性 irAE 腸炎

157

4ステロイドの漸減

162

ICI の再開を考慮するとき

163

irAE 腸炎治療推奨

164

4

1

A：がん由来およびがん治療由来 229
2

irAE 肺臓炎の鑑別診断カテゴリー B：
ICI 由来3

231

irAE 肺臓炎の鑑別診断カテゴリー C：
がん由来でも ICI 由来でもない病態 234

5

irAE_前付_三校.indd 5

irAE 肺臓炎の鑑別診断カテゴリー

irAE 肺臓炎の治療・治療反応性・予後 235
235
1 Naidoo et al.（2017）

2021/03/03 1:14

vi
2

Nishino et al.（2016）

237

2

irAE 心筋炎の診断

312

3Delaunay et al.（2017）

237

3

心筋生検

312

4

irAE 肺臓炎の治療推奨

2384

心臓超音波検査313

5

Inﬂiximab（レミケードⓇ）

241

5

心臓 MRI

313

6

IVIG（免疫グロブリン大量静注療法）

241

6

心電図

314

7

Tocilizumab（アクテムラⓇ）

242

7

トロポニン

314

8

その他の免疫抑制薬

242

irAE 心筋炎の治療

317

1

最初の一手

317

2

ステロイドの漸減

321

3

ICI の再開は可能か

321

4

ICI 関連心外膜病変

322

5ICI 関連血管炎

323

irAE 肺臓炎後の ICI 再開について

65
1

神経系 irAE

6

243

254

神経系 irAE のスペクトラム

255

1

神経系 irAE の頻度・出現時期

255

2

irAE 筋炎の特徴

260

3irAE 重症筋無力症の特徴

266

4irAE において神経筋接合部の病態

71（≒ MG）と筋肉における病態（≒筋炎）

270

1irAE 肝炎の疫学

irAE 末梢神経障害の特徴

272

2

ICI 治療中の患者において認められた

6

irAE 脳炎・脳症の特徴

275

7irAE 髄膜炎の特徴

279

神経系 irAE 診断・治療【総論】

3

神経系 irAE 診断・治療【各論】

肝酵素上昇の原因

2

irAE 肝炎の特徴

329
335

1

臨床症状・検査所見

337
337

2

irAE 肝炎の画像所見

341

3

irAE 肝炎の病理所見3421

irAE 重症筋無力症の診断・治療

282
286

2

irAE 筋炎の診断・治療

290

3

irAE 末梢神経障害の診断・治療291

4irAE 脳炎の診断・治療295

1

他の irAE 合併の有無

351

5

irAE 髄膜炎の診断・治療

295

2

CK 上昇

352

6

irAE 心筋炎

3

各 ICI 治療において報告されている心血管
300
毒性

4

4

ICI による心血管系毒性の疫学および危険300
因子
irAE 心筋炎の臨床症状

303

4

機序・病理

306

ICI と関連の無い心筋炎との違いは

何か
鑑別診断

1

307
309

irAE 肝炎を疑った時にどうするか：
その 1

5

309

irAE_前付_三校.indd 6は肝臓ではない irAE

352

原病が寄与した病態

355

irAE 肝炎を疑った時にどうするか：
その 2

356

1

ウイルス性肝炎357

2

アルコール性肝障害

359

3

ICI 以外のその他の薬剤

359

irAE 肝炎の治療・治療反応性・予後361
1

De Martin et al.（J Hepatol. 2018; 68:
1181-1190.）

361

2

Cheung et al.（Frontline Gastroenterol.

3

Imoto et al.（Can J Gastroenterol Hepatol.

irAE 心筋炎が疑われるときに評価ならびに治療をどのように進めるべきか

351

3 「肝炎」を伴ってはいるが病変の主座

299

3

5

ICI 治療中のがん患者における肝障害の329
スペクトラムが overlap するのはなぜか？

2

2

328

5

280

1

irAE 肝炎

2019; 10: 364-371.）

2019 Dec 17; 2019: 6391712.）

362
363

2021/03/03 1:14

目 次
4

Romanski et al.（Eur J Cancer. 2020; 130:

5

Miller et al.（Am J Gastroenterol.

412
364

2020;115:251-261.）

6

365

Regev et al.（J Autoimmun. 2020; 114:365

102514.）

irAE 肝炎の治療推奨

6

369

1

ASCO（J Clin Oncol. 2018;36:1714-1768.）

2

NCCN（J Natl Compr Canc Netw. 2019;

369

2

irAE 腎炎の定義・重症度

420

3

irAE 腎炎の疫学・危険因子・機序

421

1

ESMO（Ann Oncol. 2017; 28: i119-i142.）

1

Cortazar et al.（J Am Soc Nephrol. 2020;3

Meraz-Munoz et al.（J Immunother
Cancer. 2020; 8: e000467.）

4

HBV・HCV 感染を合併したがん患者
自己免疫性肝疾患を合併したがん患者

irAE 肝炎後の ICI 再開について

81

リウマチ性 irAE

1

リウマチ性 irAE の疫学

382

2

リウマチ性 irAE の出現時期

383

3

Cortazar et al.（J Am Soc Nephrol.

4

Draibe et al.（Clin Kidney J. 2020; 1-7.）

427
427

irAE 腎炎の臨床・病理学的所見の
特徴

431

1

Cortazar, et al.（Kidney Int. 2016; 90:2

Mamlouk et al.（J Immunother Cancer.

638-647.）

2019; 7: 2.）

431
432

6

irAE 腎炎を疑った時にどうするか

435

7

irAE 腎炎の治療・治療反応性・予後385

1

irAE 炎症性関節炎：特徴

2

irAE 炎症性関節炎：鑑別診断3953

がん患者における関節炎へのapproach

401

irAE 炎症性関節炎：治療

403

irAE 関節炎以外のリウマチ性 irAE
【各論】

2

Seethapathy et al.（Clin J Am Soc

リウマチ性 irAE の病理・免疫学的
387
387

1

427

2

機序
リウマチ性 irAE【各論】

4

3

5

380

427

臨床症状・検査所見

429

380

リウマチ性 irAE のスペクトラム

3

2

375

425

1

2020; 31: 435-446.）

374

8

424

irAE 腎炎の特徴

Nephrol. 2019; 14: 1692-1700.）

374
2

422

2

31: 435-446.）

SITC（J Immunother Cancer. 2017; 5: 95.）

肝疾患（ウイルス性肝炎やその他の慢性肝374疾患）有するがん患者の ICI 治療

Seethapathy et al.（Clin J Am Soc
Nephrol. 2019; 14: 1692-1700.）

373

7

418

ICI 治療中のがん患者における腎障害のス
419
ペクトラム

371
4

irAE 腎炎

1370

17:255-289.）

3

9

Kitagataya et al.（J Gastroenterol
Hepatol. 2020; 35: 1782-1788.）

7

EULAR（欧州リウマチ学会）によるリウマ
チ性 irAE の診断と治療についての推奨4363

211-218.）

vii

8

1

Cortazar et al.（2016）

443
445

2

Shirali et al.（2016）

445

3

Izzedine et al.（2019）

445

4

Mamlouk et al.（2019）446

5

Cortazar et al.（2020）

446

irAE 腎炎の治療推奨

ASCO（J Clin Oncol. 2018; 36: 1714-1768.）

2

NCCN（J Natl Compr Canc Netw. 2019;409

ICI によって誘発される sicca 症候群（口腔乾燥＋眼乾燥）409

ICI によって誘発される血管炎

410

448

1

448
17: 255-289.）3

449

ESMO（Ann Oncol. 2017; 28: i119-i142.）
449

irAE_前付_三校.indd 7

2021/03/03 1:14

viii
9

腎移植患者における ICI 治療について

451

10 末期腎不全・透析患者における ICI 治療に
ついて

453

12
1

Acquired hemophilia A（AHA；後天性血
友病 A）
502

2

Brainstem encephalitis（脳幹脳炎）

3

第３部
10

血液学的 irAE

462

その他のまれな irAE 502

505

Cytokine release syndrome（CRS；

サイトカイン放出症候群）506

4Celiac disease（セリアック病）

508

5Dermatomyositis（皮膚筋炎）

510

6Enteric neuropathy（腸管神経障害）

511

7Fanconi syndrome（Fanconi 症候群） 512

8

Gastritis（胃炎）470

9Hypercalcemia（高カルシウム血症） 514

血栓性微小血管障害（TMA）

477

10 Peripheral ulcerative keratitis

自己免疫性血小板減少症（ITP）

481（PUK；周辺部潰瘍性角膜炎）

1

頻度・スペクトラム

4622

血液学的 irAE【各論】

470

1

自己免疫性溶血性貧血

234

血球貪食症候群 / 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）

485

5

好中球減少

486

6

汎血球減少 / 再生不良性貧血

488

513

515

11 Lipodystrophy（脂肪異栄養 / 脂肪萎縮症）
516

12 Lupus nephritis（ループス腎炎）

517

13 Neuromyelitis optica spectrum disorder11

眼科 irAE（視神経脊髄炎スペクトラム障害）

489

14 Orbital inﬂammatory disease（眼窩炎症性疾患）

1

疫学・スペクトラム

489

2

眼科 irAE【各論】

3

1

ぶどう膜炎

491
491

2

眼窩、眼球附属器および視神経

495

3

眼球表面

4

518
520

15 Pancreatic exocrine insufﬁciency（膵外分泌不全）521

16 Sweet syndrome（Sweet 病）

523

497

17 Uveal effusion（脈絡膜滲出症）

524

Masquerade（仮面症候群）

498

18 Vocal cord paralysis（声帯麻痺）526

眼科 irAE（ぶどう膜炎）の治療推奨

499

19 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome

1

ASCO（J Clin Oncol. 2018; 36: 1714-1768.）499

2

NCCN（J Natl Compr Canc Netw. 2019;17: 255-289.）500

3ESMO（Ann Oncol. 2017; 28: i119-i142.）

4

SITC（J Immunother Cancer. 2017; 5: 95.）

（VKHD：Vogt– 小柳 – 原田症候群）

526

20 Wegenerʼs granulomatosis/
Granulomatosis with polynangiitis（GPA；多発血管炎性肉芽腫症）

528

500
500

irAE_前付_三校.indd 8

2021/03/03 1:14

欧文略語一覧ix

欧文略語一覧
略語

フルスペル

日本語

AA

amyloid A

アミロイド A 蛋白

AAaplastic anemia

再生不良性貧血

AAION

arteritic anterior ischemic optic neuropathy

動脈炎性前部虚血性視神経症

ACD

anemia of chronic disease

慢性疾患に伴う貧血

AChR

acetylcholine receptor

アセチルコリン受容体

ACS

acute coronary syndrome

急性冠症候群

ACTH

adrenocorticotropic hormone

副腎皮質刺激ホルモンAFatrial fibrillation

心房細動

AGEP

acute generalized exanthematous pustulosis

急性汎発性発疹性膿疱症AGL

acquired generalized lipodystrophy

後天性全身性脂肪異栄養症

AHA

acquired hemophilia A

後天性血友病 A

AIDP

acute inflammatory demyelinating
polyneuropathy

急性炎症性脱髄性多発神経炎

AIH

autoimmune hepatitis

自己免疫性肝炎

AIHA

autoimmune hemolytic anemia

自己免疫性溶血性貧血

AINacute interstitial nephritis

急性間質性腎炎

AIP

acute interstitial pneumonia

急性間質性肺炎

AKI

acute kidney injury

急性腎障害

ALPS

autoimmune lymphoproliferative syndrome

自己免疫性リンパ増殖症候群

ANA

antinuclear antibody

抗核抗体

ANCA

antineutrophil cytoplasmic antibody

抗好中球細胞質抗体

APS

antiphospholipid syndrome

抗リン脂質抗体症候群

ARDS

acute respiratory distress syndrome

急性呼吸窮迫症候群

ARS

aminoacyl tRNA synthetases

アミノアシル tRNA 合成酵素

ASCO

American Society of Clinical Oncology

米国臨床腫瘍学会

ASMA

anti-smooth muscle antibodies

抗平滑筋抗体ATG

anti-thymocyte globulin

抗胸腺細胞グロブリン

ATI

acute tubular injury

急性尿細管傷害ATIN

acute tubulointerstitial nephritis

急性尿細管間質性腎炎

ATNacute tubular necrosis

急性尿細管壊死

BAL

bronchoalveolar lavage

気管支肺胞洗浄bDMARDs biological DMARDs

生物学的製剤BP

bullous pemphigoid

水疱性類天疱瘡

BSA

body surface area

体表面積

BWH

Brigham and Women's Hospital

ブリガム・アンド・ウイメンズ病院

C3GN

C3 glomerulopathy

C3 腎症

CAR

chimeric antigen receptor

キメラ抗原受容体

CCP

cyclic citrullinated peptide

環状シトルリン化ペプチド

CDAI

clinical disease activity index

臨床的疾患活動性指標

CDMS

clinically definite multiple sclerosis

臨床的に確実な多発性硬化症

CHF

congestive heart failure

うっ血性心不全

CIDP

chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy

慢性炎症性脱髄性多発神経炎

CIPO

chronic intestinal pseudo-obstruction

慢性偽性腸閉塞症

irAE_前付_三校.indd 92021/03/03 1:14

20

irAE 総論

免疫チェックポイント阻害薬はどのように作用しているか

1

1 免疫療法とは■がん治療の 5 本目の柱として登場した免疫療法（図 0-1）の中でも、さまざまながん種に対してこれまでにない効果をもたらしている治療薬が免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors：ICI）です。

■

免疫療法とはがんに対する免疫応答に関わっている免疫システムのいずれかの構成要素を直接的または間接的に標的とした治療のことを指しており（Cell. 2018; 175:
313-326.）、①サイトカイン療法②がんワクチン③免疫チェックポイント阻害薬④ CAR-T 療法などが含まれます。

■

がん細胞は免疫系を制御することで生き延びていますが、免疫チェックポイント阻害薬はその制御を解いて患者さんの免疫系自身ががん細胞を攻撃することで効果を発揮する一方で免疫系が活性化されることによる炎症性の有害事象が発生します。

■

この事象を指して免疫関連有害事象（immune-related adverse events：irAE）と呼びます。

■

2018 年のノーベル医学・生理学賞は京都大学の本庶佑先生とテキサス大学 MD

Anderson がんセンターの James P. Allison 先生に授与されました。
■

受賞の理由についてノーベル財団の公式サイト（www.nobelprize.org）に次のように記されています。

■■

for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation

すなわち「がん治療の発見に対して（の受賞）」なのですが後半の「負の免疫制御を阻

図 0-1

がん治療の 5 本柱

手術療法

放射線療法

古代〜現在

1980年代〜現在

殺細胞性
抗がん剤療法1940年代〜現在

分子標的薬療法

免疫療法

1990年代〜現在

1990年代〜現在（American Association for Cancer Research Cancer Progress Report 2019. を参考に作成）

irAE_本文_念々校.indd 2

2021/03/02 18:51

0 irAE 総論

3

害することによるがん治療」の理解がポイントです。
■

ヒトの体内からがん細胞を排除しようとする働きにおいて主要な役割を担っているのが T 細胞です。

■

T 細胞がその任務を遂行すべく活性化された際に T 細胞の表面に負の免疫制御因
子が発現されることで活性化に終わりを告げ過剰な組織損傷を防ぐことにつながります。

■

この「負の免疫制御因子」が免疫チェックポイントと呼ばれる分子です。

■

免疫チェックポイントは活性化された T 細胞の生理的な阻害因子なのであって、免疫系の恒常性を保ち宿主（すなわち人体）に損傷を与えるのを防ぐという正当な目的を与えられて存在しています。

■

過剰な免疫反応・損傷を防ぐための制御システムががんによって乗っ取られる（hijack）ことで抗腫瘍 T 細胞の活性化が阻害され、その結果がん細胞は体内で増殖を進めることとなります。

■

その乗っ取りを阻止することで免疫系を取り戻してがん治療を行うという画期的な発見はまさしくノーベル賞に値するものであったと考えられます。

■

本庶先生の受賞記念講演スライドがノーベル財団の公式サイトに公表されています
が、その全 74 枚のスライドの 28 枚目に CTLA-4 および PD-1 が初めて登場します（図 0-2）。

図 0-2

免疫反応制御における CTLA-4/PD-1 の役割

サイドブレーキ（parking brake）［CTLA4］
いずれも免疫反応にブレーキをかける！

ブレーキ［PD-1］「負の免疫制御因子」である免疫チェックポイントは本庶先生の講演ではブレーキ■に例えられており、それを阻害する治療（すなわちがん細胞によってかけられたブ
レーキを解除する）が免疫チェックポイント阻害薬です。
■■

注意を引くのはブレーキに 2 種類ある点です。
parking brake（和製英語で言うところのサイドブレーキ）と brake の二つであり後者のブレーキでは必ずしも停車に至らず減速のためにも用いられるのに対して前者のサイドブレーキでは車は動かなくなります。
■

サイドブレーキに該当する CTLA-4 を阻害する治療を行うに際してはブレーキに相当する PD-1 を阻害する治療に比して毒性が強く表れます。

■

CTLA-4 を欠損したマウスでは重篤な T 細胞増殖・高γグロブリン血症および T

irAE_本文_念々校.indd 3

2021/03/02 18:51

4
細胞介在性自己免疫病態を来して短期間で死亡します（Proc Natl Acad Sci USA. 2016;
113: E2383-E2392. Science. 2008; 322: 271-275.）。
■

これらの病態は CTLA-4 阻害薬による irAE よりはるかに重症なのですが根底に存在する免疫学的異常は似通っています。

■

なお、PD-1 を欠いたマウスにおいては SLE 様症候群（関節炎や心筋症など）が出現します（Immunity. 1999; 11: 141-151.）。

■

2019 年 7 月時点で FDA により 7 種類の免疫チェックポイント阻害薬が認可されるに至っています（表 0-1）。
表 0-1

FDA により認可されている免疫チェックポイント阻害薬（ICI）

ICI

標的

FDA に認可された年

Ipilimumab（ヤーボイ®）CTLA-42011

Nivolumab（オプジーボ®）

PD-1

2014

Pembrolizumab（キイトルーダ®）

PD-1

2014

Cemiplimab ※本邦未承認、臨床試験進行中

PD-1

2018

®

Atezolizumab（テセントリク ）

PD-L1

2016

Avelumab（バベンチオ®）

PD-L1

2017

Durvalumab（イミフィンジ®）

PD-L1

2017

■

ICI 開発の歴史は 1987 年の CTLA-4 遺伝子（Nature. 1987; 328: 267-270.）および 1992

年の PD-1 遺伝子の発見（Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 12293-12297.）によって端緒が開かれました。

図 0-3
2000

各 ICI のヒトにおける最初の投与（臨床試験）から FDA 認可までの時系列
2006

2010

2011

2012

○Ipilimumab（2000.6）

2013

2014

2015

2016

2017

●悪性黒色腫●非小細胞肺がん●腎細胞がん●頭頚部がん●Hodgkin 病●尿路上皮がん●悪性黒色腫○Nivolumab○Ipilimumab＋Nivolumab
併用療法●MSi-h●肝細胞がん●悪性黒色腫○Pembrolizumab●悪性黒色腫○Atezolizumab●非小細胞肺がん●頭頚部がん●尿路上皮がん●Hodgkin 病●MSi-h●食道胃接合部がん●尿路上皮がん●非小細胞肺がん●膀胱がん○Durvalumab○Avelumab●Merkel 細胞
がん●尿路上皮がん〇最初の投与 ● FDA 認可（Science. 2018; 359: 1350-1355. を参考に作成）

irAE_本文_念々校.indd 42021/03/02 18:51

0 irAE 総論■

52018 年の Science 誌における免疫チェックポイント阻害薬治療の総説において各ICI の最初の臨床試験から始まる各がん種への適応に至る歴史が一つの図にまとめられて呈示されています（図 0-3）。

■

図は 2018 年までですが 2019 年から 2020 年にかけてさらに適応拡大が進んでいます。

2 CTLA-4 阻害薬■

T 細胞が完全に活性化されるためには T 細胞受容体（TCR）が抗原呈示細胞上のMHC Class Ⅱ分子によって呈示された腫瘍抗原に結合することに加えて、T 細胞

表面の CD28 と抗原呈示細胞上の CD80 または CD86 の結合による共刺激（T 細胞
活性化のための補助刺激）の二つのシグナルを必要とします（図 0-4A）。

■

活性化された T 細胞は活性化を終わらせて不必要な組織損傷を防ぐために負の免
疫制御因子である CTLA-4 を細胞表面に発現します（図 0-4B）。

■

CTLA-4 は CD28 が有している親和性に比べて CD80/86 への親和性が高いこと
により CD28-CD80/86 結合をブロックすることで T 細胞活性化を阻害します（図0-4B）。

■

Treg 細胞（制御性 T 細胞）も恒常的に CTLA-4 を発現しており（それにより抗原呈図 0-4

CTLA-4 阻害薬の作用機序

A

B

C

MHC

CD 80/86

TCR

CD 28

T 細胞活性化T 細胞

抗原呈示細胞

抗原呈示細胞

抗原呈示細胞

MHC

TCR

T 細胞

CD 80/86

CD 28

CTLA-4

T 細胞活性化
を阻害

MHC

TCR

T 細胞

CD
80/86
CD 28

CTLA-4阻害薬
CTLA-4

T 細胞活性化を阻害

示細胞の CD80/86 に結合）免疫応答の抑制に関与しています。

■

■

■

CTLA-4 の阻害により持続的に T 細胞の活性化が生じます（図 0-4C）。
ipilimumab（ヤーボイⓇ）は完全ヒト型 IgG1 抗 CTLA-4 モノクローナル抗体です。

なお、関節リウマチ治療に用いられる abatacept（オレンシアⓇ）は可溶性 CTLA-4 として CD80/86 に結合することで T 細胞の活性化を阻害します。

irAE_本文_念々校.indd 5

2021/03/02 18:51

6

3 PD-1 阻害薬■

PD-1 は T 細胞活性化後 24 時間以内に T 細胞表面に発現され、抗原が除去された
後に消失します（図 0-5B）。

■

PD-1 はそのリガンド（ここでは PD-1 に特異的に結合する分子を指します）である

PD-L1（腫瘍細胞や骨髄系細胞に発現しています）との相互作用を通じて抗原特異的
T 細胞の apoptosis を促進します（図 0-5B）。
■

この相互作用によって自己免疫を防いでいるのに対して腫瘍細胞はこのシステムを悪用し T 細胞活性化を阻害することで生き延びています。

■

PD-1/PD-L1 阻害薬は PD-1/PD-L1 の相互作用を阻害することで T 細胞の活性化が持続し apoptosis の阻害により T 細胞の生存が得られます（図 0-5C）。

図 0-5

PD-1/PD-L1 阻害薬の作用機序
B

A
がん細胞

PD-L1

MHC
TCR

T 細胞

がん細胞

がん細胞

MHC
TCR

T 細胞活性化

C

PD-L1
PD-1

T 細胞活性化を阻害
T 細胞の apoptosis
T 細胞

PD-L1
PD-1

MHC
TCR

PD-L1 阻害薬

PD-L1 阻害薬

T 細胞活性化を阻害
T 細胞の apoptosis
T 細胞

4 PD-L1 阻害薬■

atezolizumab（テセントリクⓇ）、avelumab（バベンチオⓇ）および durvalumab（イミフィ

ンジⓇ）はヒト化 IgG1 モノクローナル抗体であり PD-1 と PD-L1 の相互作用を阻
害することにより T 細胞活性化をもたらします。

5 併用療法
■進行がんに対して免疫療法と放射線治療や殺細胞性抗がん薬を組み合わせるのみ
ならず免疫チェックポイント阻害薬同士の組み合わせによる治療が提唱されています。

■

本邦では ipilimumab と nivolumab の併用療法が根治切除不能な悪性黒色腫および化

irAE_本文_念々校.indd 6

2021/03/02 18:51

88

1

irAE 皮膚障害

Essence of irAE 皮膚障害
1．最も高頻度に報告されている irAE であり ICI 治療が行われた患者の 30％以上で認められます。
2．irAE の中で最も早期に（ipilimumab 開始後 2-3 週、PD-1 阻害薬開始後～5 週して）出現する傾向があります。
3．大部分は軽症～中等症でありステロイド外用など中心とした治療おこないながら
ICI 継続可能です。
4．低頻度（ICI 治療中患者の 2-10％）ながら重症の皮膚病変（水疱性類天疱瘡やDRESS、SJS/TEN など）を見逃さないようにします。

Q&A
Q

irAE 皮膚障害を疑うのはどのような時でしょうか？

A

ICI 治療が現在行われている、または過去に行われたことのある患者において新規に出現または増悪傾向にある皮膚症状を認めたときです。

Q

最も多い病型はどのようなものですか？

A①非特異的斑状丘疹性皮疹±掻痒が最も高頻度に認められる皮膚 irAE です。
②尋常性白斑様の色素脱失は ICI 治療が行われている悪性黒色腫の患者で特徴的に認められます。

1■

皮膚 irAE の疫学・スペクトラム

図 1‑1 の各病型の枠の大きさはおよその頻度を反映しており最多の病型は斑状丘
疹性皮疹±掻痒です（図 1-1）。

■

ICI 治療中の患者において認められる皮膚有害事象は irAE の中でも最も高頻度に認められる事象であり、治療対象となっているがんの種類にかかわらず、また用いられている ICI の種類にかかわらずおよそ 1/3 以上の患者において認められます。
■

皮膚 irAE の出現頻度は PD-1/PD-L1 阻害薬に比して CTLA-4 阻害薬においてより（Am J Clin Dermatol. 2018; 19: 345-361.）。
高頻度に認められます（表 1-1）■■

皮膚 irAE の出現は ICI の用量に依存しません（Cutan Ocul Toxicol. 2020; 39: 10-12.）。

ICI 単剤での治療による皮膚 irAE の大多数（多くは皮疹、掻痒、白斑）は Grade 1
または 2 であり高グレード（≧ Grade 3）皮膚 irAE は、まれです。

irAE_本文_念々校.indd 88

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1 irAE 皮膚障害
図 1‑1

89

皮膚 irAE のスペクトラム

非特異的斑状丘疹性皮疹SJS

Grover病

脱毛

TEN

Sweet病

爪変形

DRESS/DIHS

壊疽性膿皮症

口腔乾燥

ざ瘡様皮疹

口腔扁平苔癬

丘疹膿疱性酒さ

味覚障害

AGEP

水疱性類天疱瘡

掻痒

腫瘍随伴性天疱瘡白斑

線状IgA水疱性皮膚症
皮膚筋炎

苔癬様皮疹

皮膚血管炎

乾癬様皮疹

Sjogren症候群
サルコイドーシス
強皮症

疱疹状皮膚炎keratoacanthoma
日光角化症
有棘細胞癌
結節性紅斑様脂肪織炎
環状肉芽腫
腫瘍周辺炎症性蜂窩織炎
日光過敏症
蕁麻疹

注）AGEP（acute generalized exanthematous pustulosis； 急 性 汎 発 性 発 疹 性 膿 疱 症）
、DRESS/DIHS（drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms/drug-induced hypersensitivity syndrome；薬 剤 性 過 敏 症症候群）、SJS：Stevens-Johnson 症候群、TEN（toxic epidermal necrolysis；中毒性表皮壊死症）（Am J Clin Dermatol. 2018; 19: 345-361. など）■

高グレード皮膚 irAE の頻度は CTLA-4 阻害薬、PD-1 阻害薬の両者でほぼ同頻度であり前者で≦3％、後者で≦2％です。

■

PD-1 阻害薬による irAE 皮膚病変は CTLA-4 阻害薬によるものに比べて全般に軽症であり出現時期もやや遅いことがわかっています（Front Pharmacol. 2019; 10: 726.）。
■

併用療法（CTLA-4 阻害薬＋PD-1 阻害薬）においては ICI 単剤での治療における皮膚 irAE に比してより早期に出現するのみならず遷延する傾向があり、頻度も上昇
し、重症度も高い（≧Grade 3 の頻度は 4-9.5％）病変が認められます（Cancer Treat

Rev. 2017; 57: 36-49.）。
■

皮膚 irAE 自体の頻度は高いもののステロイド薬の全身投与を要する頻度は低く、多くが self-limiting であって ICI の継続も大部分で可能である一方で病型によっては（特に掻痒）患者の QOL を著しく阻害します（JAMA Dermatol. 2019; 155: 249.）。
■

総患者数 285 名に認められた計 427 件の irAE 皮膚病変の内訳が 2019 年に報告されています（表 1-2）。

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90
表 1- 1 皮膚 irAE の頻度と ICI（悪性黒色腫治療）
皮膚 irAE（％≧G3）

Pembrolizumab Nivolumab

Ipilimumab

Ipi＋nivo

全皮膚 irAE（情報欠落）

34-42％（≦2％）

43.5-58.5％（≦3％）

58.5-71.5％（4-9.5％）皮疹

13-21％（≦2％）

13-21.5％（≦1％）

14.5-26％（≦2％）

28.5-55％（3-5％）

掻痒

14-21％（≦1％）

17-19％（≦1％）

24.5-35.5％（≦1％）

33-47％
（≦2％）

白斑

9-11％

7.5-10.5％

1.5-8.5％

6.5-11％（Am J Clin Dermatol. 2018; 19: 345-361.）

表 1-2

皮膚 irAE の内訳

皮膚 irAE（n＝427）N（％）

掻痒

138（32）斑状丘疹

120（28）

乾癬様

22（5）

水疱

21（5）

湿疹

17（4）

脱毛

15（4）

白斑

12（3）

その他

61（14）（J Clin Oncol. 2019; 37: 2746-2758.）■

掻痒が最も高頻度に認められましたが、皮疹を伴う場合と伴わない場合があります。

■

掻痒に次いで斑状丘疹性皮疹が並びます。

■

水疱性類天疱瘡などの水疱性病変や乾癬様・苔癬様皮疹は PD-1/PD-L1 阻害薬使用患者で多く認められます（図 1‑2）。

図 1‑2

ICI の種類と皮膚 irAE の表現型

（％）
100

irAEの比率

64

55

7

6

83

14

16

50
56

3
45

CTLA-4阻害薬＋PD-1/PD-L1阻害薬
PD-1/PD-L1阻害薬

18
61

0

斑状丘疹 掻痒 苔癬様 乾癬様 水疱性 その他（n=120）（n=138）（n=21）（n=22）（n=21）（n=106）（J Clin Oncol. 2019; 37: 2746-2758.）

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2021/03/02 18:51

1 irAE 皮膚障害■

91

白斑が認められるのは悪性黒色腫の患者さんにほぼ限られ、ICI 開始後数か月して出現することが多く、他の irAE 皮膚病変に比して出現が遅れる傾向があります。

皮膚 irAE の重症度分類
表 1-3

CTCAE 分類

Grade 1病変の範囲は＜10％ BSA±症状（掻痒、焼灼感、つっぱり感など）

Grade 2病変の範囲は 10-30％ BSA±症状
または手段的日常生活動作の障害または
病変範囲＞30％ BSA±軽症の臨床症状；self care ADL の障害なし

Grade 3病変範囲＞30％ BSA＋中等症～重症の臨床症状；self care ADL の障害あり

Grade 4

生命を脅かす可能性があり、迅速な介入を要する

注）BSA（body surface area）：体表面積■

皮膚 irAE の重症度分類における「共通言語」としての上記の CTCAE 分類（表 1-3）に通じていることは必要ですが重症度は（必ずしも）病変範囲のみに基づくのでないことに十分注意すべきです。

■

頻度の高い皮膚 irAE である斑状丘疹性皮疹の病変範囲が＜ 30％ BSA であることは実際には少ないにもかかわらず多くの場合 ICI 治療は継続可能であり重症化することは稀であるのに対し SJS/TEN 病変が出現している場合は仮に 5％ BSA であったとしても決して Grade 1 と判断してはならず迅速かつ強力な治療を要します。

2■

皮膚 irAE の出現時期

色々の irAE の中でも皮膚病変は最も早期に出現する（次いで腸炎・下痢→肝炎→

内分泌…）傾向があることがわかっており ICI 開始後平均 3.6 週で出現とされていますが病型ごとに好発時期はやや異なり、重症病型（SJS,TEN, DRESS など）については晩期発症もまれではなく常に留意する（すなわち皮疹の出現に際して重症病型への進展の可能性を疑って経過を観察する）
必要があります（図 1‑3、図 1‑4）。
■皮膚 irAE は最早期に出現する irAE であるという事実は皮膚病変が自覚されやす

く肉眼的にも認められやすいために迅速に医療者に報告がなされるという事実を単に反映している可能性もあります。
■

したがって、皮膚 irAE の出現を見た際には他臓器の病変、特に一見病変の存在が分かりにくいほかの臓器（例：内分泌系や肝炎など）にも有害事象が出現していないかという目で全身の評価を行う必要があります。

irAE_本文_念々校.indd 91

2021/03/02 18:51

462

10 血液学的 irAE
Essence of 血液学的 irAE
1． まれ（全 irAE の 3-4％）だが出現した場合生命を脅かす可能性がある
2． まれな血液学的 irAE の中でも報告数が多い病態は自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、および再生不良性貧血
3． 大部分は無症候性であり血液検査で発見されるが、重度の血球減少による易疲
労や紫斑などの症状を契機に認識される可能性がある
4． 治療の中心はステロイドであるが IVIG や rituximab を必要とする症例もある

1■

頻度・スペクトラム

2019 年までに行われた 19 の臨床試験に基づいた総説では血液学的 irAE の頻度は
3.6％
（全グレード）および 0.7％（Grade 3-4）です。

■

全グレードの血液学的 irAE の頻度は PD-1 阻害薬（4.1％）および PD-L1 阻害薬（4.7％）の 方 が CTLA-4 阻 害 薬（0.5％）よ り 高 い こ と が 報 告 さ れ て い ま す（Eur J
Cancer. 2019; 122: 72-90.）。
■

血液学的 irAE の出現頻度は従来の殺細胞性抗がん剤用いた治療での血液学的有害事象に比べて非常に低頻度です（表 10-1）。

表 10-1

進行期の非扁平上皮非小細胞肺がんにおいて nivolumab と docetaxel（タキソテール Ⓡ）用いられた際の血液学的有害事象

Event

Nivolumab（N＝287）
全 GradeGrade 3/4

Docetaxel（N＝268）
全 GradeGrade 3/4

患者数（％）
貧血

6（2）

1（＜1）

53（20）

7（3）73（27）

好中球減少

1（＜1）

0

83（31）

発熱性好中球減少症

0027（10）

26（10）

白血球減少

0

0

27（10）

22（8）（N Engl J Med. 2015; 373: 1627-1639.）■

血液学的 irAE（≧Grade 2）症例報告（n＝63）の集計結果が 2019 年になされました（図 10-1）。

irAE_本文_念々校.indd 462

2021/03/02 18:52

10 血液学的 irAE
図 10-1463

Grade 2 以上の血液学的 irAE の内容
他の
血液学的
irAE
血球貪食
8％
症候群
11％

自己免疫性
血小板減少性
29％

自己免疫性
溶血性貧血
16％
汎血球減少 or
再生不良性貧血
19％

好中球減少
17％

（Eur J Cancer. 2019; 122: 72-90.）「他の血液学的 irAE」の中には二系統血球減少や赤芽球癆などが含まれています。

■■

全血液学的 irAE の致死率は 14％であり出現頻度は低いですが一旦出現した場合には生命を脅かす可能性があることがわかります（表 10-2）。

表 10-2 血液学的 irAE の症例報告（n＝63）のまとめ
血液学的 irAE の病型

報告症例数 年齢（％）（範囲）

ICI 開始後発症 死亡例
時期（週）irAE 完全軽快例

ITP

18（29％）

54（34-78） 6（1-20）0％汎血球減少 or AA

12（19％）

57（42-78） 10（2-72）

4/12（33％） 25％

好中球減少

11（17％）

63（35-74） 10（2-44）

0％

AIHA

10（16％）

70（43-85） 6（2-44）

1/10（10％） 78％

HS7（11％）

63（42-81） 16（1-68）

3/7（43％）50％

PRCA/ 二系統血球減少

5（8％）

70（32-73） 57（18-84）

1/5（20％）

80％

総症例数

63（100％） 63（32-85） 10（1-84）

80％
82％

9/63（14％） 79％

注）AA（aplastic anemia）：再生不良性貧血、AIHA（autoimmune hemolytic anemia）：自己免疫性溶血性貧血、HS（hemophagocytic syndrome）：血球貪食症候群、ITP（immune thrombocytopenia）：自己免疫性血小板減少症、PRCA（pure red cell aplasia）：赤芽球癆
（Eur J Cancer. 2019; 122: 72-90.）■

PD-1/PD-L1 阻害薬による血液学的 irAE についての記述的観察研究の結果が 2019
年に報告されました（Lancet Haematol. 2019; 6: e48-e57.）。

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【総論】
■

フランスの 3 つの医薬品安全性データベースに 2014 年 6 月から 2018 年 6 月までの間に登録された 18 歳以上の患者（n＝948）における Grade 2 以上の血液学的 irAE の報告（n＝35）についての分析■

年齢の中央値は 65 歳■

男性：女性＝ 21：14■

悪性腫瘍の内訳は頻度の高いものから悪性黒色腫（n＝15、43％）、非小細胞肺がん（n＝14、40％）、悪性リンパ腫（n＝4、11％）■用いられた ICI は nivolumab（n＝20、57％）、pembrolizumab（n＝14、40％）■

35 例中 12 例の患者が血液学的 irAE 出現後 /follow-up 期間中に死亡；12 例中および atezolizumab（n＝1、3％）

2 例の死因は発熱性好中球減少症（肺がん患者の 1 例は nivolumab に関連した
再生不良性貧血、他の悪性黒色腫患者の 1 例は nivolumab 治療に関連した好中球減少でありこの 2 例は PD-1 阻害薬治療に関連した致死的 irAE として登録された）であり他の 10 例の死因はがんの進行（n＝9）
および急性冠症候群（n＝1）
図 10-2 血液学的 irAE の病型（N ＝ 35）
二系統の 赤芽球癆
3％
血球減少
5％

汎血球減少 or
再生不良性貧血
14％

血小板減少
26％

好中球減少
26％

貧血
26％

（Lancet Haematol. 2019; 6: e48-e57.）■

血液学的 irAE の治療内容は経口ステロイド（n＝22、63％）、点滴静注および経口ステロイド（n＝5、14％）、IVIG（n＝11、31％）、rituximab（n＝7、20％）■

支持療法として 15 例（43％）で赤血球 / 血小板輸血、12 例（34％）で G-CSF 製剤、3 例（9％）で TPO 受容体作動薬、2 例（6％）で ESA（赤血球造血刺激因子製剤）が用いられた

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10 血液学的 irAE■

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35 例の血液学的 irAE の重症度は 3 例（9％）で Grade 2、5 例（14％）で Grade3、そして 25 例（71％）で Grade 4（生命を脅かす可能性）、2 例（6％）で Grade 5（死亡）■

28 例（80％）で PD-1/PD-L1 阻害薬は永続的に中止され、同じクラスの ICI 治療の再開が行われた 7 例中 3 例で同じ irAE の再発を認めた【各論】
好中球減少（n＝9）■

好中球数の底値は 180/μL■

irAE 好中球減少の主要合併症は感染症；6 例で発熱性好中球減少症来し、その■8 例で治療に G-CSF が用いられ 3 例でステロイド治療が行われた

1 例は敗血症性ショックで死亡■■

9 例中 6 例で軽快軽快得られた 3 例で PD-1 阻害薬の再開が行われ 2 例で irAE 好中球減少が再発

自己免疫性溶血性貧血（n＝9）■■

全例で Coombs 試験陽性であったが 9 例中 4 例は弱陽性
3 例で冷式抗体が認められた■9 例中 8 例で Grade 4■

全例で赤血球輸血を必要とした■

4 例でステロイド単独での治療が行われ反応性は良好であったが他の 5 例では■

6 例で軽快を認めた

ステロイド治療の効果は不完全であり rituximab の追加を要した

自己免疫性血小板減少症（n＝9）■

7 例（78％）で検査値異常のみに基づいて診断に至ったが 2 例（22％）では出血
症状来した

■

■

血小板数の底値は 5000/μL

7 例で骨髄検査が行われており巨核球を含めた造血細胞に異常認めず末梢における血小板破壊が示唆された■■全例でステロイド治療が行われ 6 例で IVIG の追加を要した

2 例 で ス テ ロ イ ド ま た は IVIG に 不 応 性 で あ っ て TPO 受 容 体 作 動 薬 ま た は
rituixmab が用いられた■

6 例で PD-1 阻害薬は永続的に中止され 3 例で PD-1 阻害薬が再開されそのう
ち 1 例で自己免疫性血小板減少の再発を認めた■

9 例中 7 例（78％）で軽快を認めた

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［著者略歴］

峯村信嘉（みねむら のぶよし）
1997 年

名古屋大学医学部卒業

2005 年

国立国際医療センター 膠原病科

2010 年

カリフォルニア大学サンフランシスコ校総合内科へ留学（〜2012 年）

同 年 虎の門病院 内科病棟医
2001 年 国立名古屋病院 総合内科
2006 年2009 年

名古屋医療センター 膠原病内科（〜2018 年）
国立療養所多磨全生園 内科

2019 年

三井記念病院 総合内科（現職）

お問い合わせ先：ICI01059@mbj.nifty.com

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免疫関連有害事象 irAE マネジメント
膠原病科医の視点から2021 年 3 月 31 日

第 1 版第 1 刷 ©

著 者…………峯村信嘉 MINEMURA, Nobuyoshi
発行者…………宇山閑文
発行所…………株式会社金芳堂〒 606-8425 京都市左京区鹿ヶ谷西寺ノ前町 34 番地
振替 01030-1-15605
電話 075-751-1111（代）https://www.kinpodo-pub.co.jp/
組 版…………上島美紀
装 丁…………梅山よし
印刷・製本……モリモト印刷株式会社
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Printed in Japan
ISBN978-4-7653-1864-8＜（社）出版者著作権管理機構 委託出版物＞
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