信州医誌，58⑴：17〜19，2010

PPARαの腎保護作用を利用した CKD 治療の可能性
信州大学医学部附属病院腎臓内科

上 條

はじめに祐 司子の上流にある PPAR 遺伝子結合部位に結合することで標的遺伝子の転写活性を調節する。Aoyama ら

慢性腎臓病（Chronic Kidneydisease：CKD）は，の報告により，PPARαの代表的な標的遺伝子は，ミト① 罹患患者数が極めて多いこと（成人人口の約１割コンドリア脂肪酸代謝酵素群などの脂質関連遺伝子でが罹患していると推測されている），② 治療不十分なあることが明らかとなった。腎臓において，PPARαCKD 患者が多いこと，③ CKD 患者は増加し続けるは近位尿細管に高発現していることが知られていたが，透析患者の予備群であること，④ 腎機能低下は心血その生理的機能については長らく不明であった。

管系イベントや死亡リスクと強い相関があり CKD 患

筆者は2002年に，PPARαの欠損があると飢餓時の者は心血管病のハイリスク群であること，⑤ CKD 患ような脂肪酸由来のエネルギー生成が必要な場合に腎者の予後改善が達成されないと医療費増大に拍車がか皮質におけるエネルギー代謝が破綻し，尿細管での蛋かり医療経済が崩壊する可能性があること，などの理白再吸収機能に障害が起こることを初めて報告した 。

由により積極的に加療すべき疾患として近年世界的に

これは，PPARαが近位尿細管細胞の脂肪酸代謝と注目されている病態である。
CKD が進行すると不可逆性の病態に陥ってしまう
ため，無症状の段階から CKD 患者のスクリーニングを広く行い，抽出された CKD 患者に対して早期からの治療介入が必要とされている。CKD 患者に対する尿細管機能の恒常性維持に必須の因子であることを示唆している。
尿蛋白結合脂肪酸の尿細管毒性に対する PPARαの腎保護作用

治療戦略としては，原疾患治療に加え，高血圧・高脂多くの疫学調査から，CKD は蛋白尿が多いほど進血症・耐糖能異常・貧血・電解質異常・酸塩基平衡異行しやすいこと，蛋白尿は尿細管・間質障害を引き起常などの各種腎疾患に共通した腎機能悪化因子を排除こす可能性があること，CKD の予後は尿細管・間質する，というのが一般的である。しかしながら，それ障害の程度と強く相関することが明らかとなっている。

らの増悪因子を十分コントロールしても，特に尿蛋白

近年，蛋白尿による尿細管・間質障害の原因として，が多い症例の場合は CKD が進展してしまうことをし尿蛋白に結合した脂肪酸の重要性が報告され注目さればしば経験する。従って，CKD 進展メカニズムのさている。脂肪酸は主にアルブミンと結合し循環しておらなる解明と，CKD 進展抑制のための新たな治療り，アルブミンと共に糸球体から濾過されると，近位尿ツールが必要と考えられる。

細管に取り込まれ速やかに脂肪酸 β酸化を受け ATP

最近，ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 α型合成に利用される。糸球体障害などで，高度の蛋白尿（PPARα）が腎保護作用を有することを報告するこが出現する場合には，尿細管の代謝能力を上回った脂とが出来たため，PPARαを利用した CKD 治療の可肪酸が負荷され，代謝不全の脂肪酸が増加することで能性について概説する。

脂肪酸毒性が出現し尿細管障害を起こす可能性が示唆

PPARαについて
PPARαは核内転写調節因子の一種である。脂肪酸されている。筆者は，蛋白尿に伴う脂肪酸尿細管毒性に対し，脂肪酸代謝の支配因子である PPARαが関連する可能性を考えた。

やフィブレートなどのリガンドと結合するとレチノイ

この関連性を明らかにするために，野生型マウスとドＸレセプターとヘテロダイマーを形成し，標的遺伝

PPARα欠損マウスに強制的蛋白尿負荷モデルである

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図１

尿蛋白結合脂肪酸による尿細管毒性に対する PPARαの保護作用
PPARαは脂肪酸毒性から，① 脂肪酸代謝改善作用 ② 抗酸化ストレス作用③ 抗アポトーシス作用 ④ 抗炎症作用を介し尿細管を保護する。

protein‑overload nephropathyを 誘 導 し phenotype

これらの結果をまとめると図１のようになる。すな変化について検討した。Protein‑overload nephro‑

わち，PPARαは，蛋白尿に伴う脂肪酸尿細管毒性にpathyは，マウスにウシ血清アルブミン（BSA）を対し，① 脂肪酸代謝改善作用，② 抗酸化ストレス作連日腹腔内注射することで作成する。この大量の外来用，③ 抗アポトーシス作用，④ 抗炎症作用を介し近性蛋白は一旦循環血漿中に取り込まれ，その後，糸球位尿細管細胞を保護する可能性が示唆された。

体障害の関与なしに尿中に排泄される。糸球体障害の筆者は，このような PPARαの尿細管保護機能の影響が最小限の腎疾患モデルであり，尿蛋白と尿細管ほかにも，PPARαは糸球体腎炎に対し抗炎症作用との関連を直接的に検討できる確立した動物実験モデル

抗酸化ストレス作用により抗腎炎作用を発揮することとされている。通常使用されている BSA には，元々や ，活性化メサンギウム細胞において抗炎症作用を脂肪酸が結合しているので，このモデルは尿細管への誘導すること を見出している。

大量脂肪酸負荷を起こしている動物モデルとも解釈できる。
PPARα遺伝子欠損マウスに，この protein‑overload nephropathyを誘導した結果，① 強度の蛋白尿

こ れ ら の 結 果 は，PPARαが CKD の 新 た な 治 療ツールになる可能性を示唆している。
PPARαを利用した CKD 治療の今後の課題の誘導に伴い大量の脂肪酸が尿細管に負荷されると急

今後，ヒトに応用可能な PPARαを利用した CKD性尿細管壊死が容易に出現し急性腎不全を呈すること，治療を確立するためには，いくつかの問題点をクリアー② 欠損マウスでは脂肪酸代謝が破綻しやすく，脂肪する必要がある。

酸蓄積とそれによる細胞毒性が顕著になること，③第１点として，PPARα作動薬により PPARαを

PPARαは酸化ストレス・アポトーシス・炎症の抑制人為的に活性化させた場合に，安全に尿細管保護作用蛋白群の発現維持にも影響しており，その欠損によりが発揮されるかの確認が必要となる。この点に関して過剰脂肪酸により誘導された酸化ストレス・アポトーは，現在，PPARα作動薬の腎保護効果とその安全性

シス・炎症が顕著になること，を見出した 。

について様々な実験モデルを用いて研究中である。

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第２点として，PPARαの機能に関して種差の問題の解消が必要となる。げっ歯類では，ヒトに比 してPPARαを組み替えた遺伝子改変動物を用いて検討する予定である。

PPARαの臓器発現が極めて高いことが知られており，その転写活性や効果について様々な差異があることがこれらの研究を通じて，PPARαを介した CKD 治報告されている。腎における PPARαの機能につい療が確立し，人類の生命予後改善に貢献できる日が来ても種差の存在の有無について検討する必要がある。

ることを願っている。

こ の 問 題 に 関 し て は，マ ウ ス 型 PPARαと ヒ ト 型
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