厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告（業務項目）
1-1：がん治療の合併症としての認知機能障害
A) pNF-H を用いた血液バイオマーカーの有用性検証と重症度評価：化学療法誘発性認知機能障害（ケモブレイン）とせん妄
担当責任者
山内 英子
住谷 昌彦
下條 信威
齋藤 繁
緒方 徹

聖路加国際大学 聖路加国際病院 乳腺外科 部長
東京大学医学部付属病院 緩和ケア診療部 准教授（部長）筑波大学 医学医療系臨床医学域 救急・集中治療部 講師
群馬大学 大学院医学系研究科・麻酔神経科学 教授
国立障害者リハビリテーションセンター研究所
障害者健康増進・スポーツ科学支援センター センター長

研究協力者
名取 亜希奈 聖路加国際大学 聖路加国際病院 腫瘍内科 フェロー
喜多 久美子 聖路加国際大学 聖路加国際病院 乳腺外科 クリニカルフェロー
周尾 卓也
聖路加国際大学 研究センター 主任研究員
研究要旨
リン酸化ニューロフィラメント重鎖（pNF-H）は中枢神経系有髄線維の髄鞘に含まれるタンパク質で脱髄に伴って血中に漏出する。我々はこれまで、pNF-Hが外傷性脊髄損傷での神経障害のバイオマーカーとなること、化学療法の投与クール数とpNF-H陽性症例数が正相関することを報告してきた。本研究では、乳癌患者を対象に化学療法施行毎のpNF-Hの動態を経時的に追跡し、pNF-Hのケモブレイン重症度指標としての妥当性を検証する。がん手術後に発症するせん妄ではpNF-HとTNFαを計測し中枢神経系の炎症と神経細胞死の関連を明らかにする。

Ａ．研究目的ナリシス研究[1]により「注意集中力、実行機能、がんの生存率の改善に伴い、治癒率の向上をめ情報処理速度、言語、運動機能、視空間機能、言ざしたがん医療から、がんサバイバーシップを考語記憶、視覚記憶」などの認知機能に化学療法を慮に入れたがん医療という次のステップへ移行含めた抗がん治療が影響するという仮説が支持する時代が訪れつつある。がん治療のために副作されている。最近の研究では画像検査としてケモ用と闘いながら化学療法を終え、制がん効果は認

ブレイン患者には MRI で白質変化・脱髄所見が認めたもののその後長期にわたる副作用に悩む患められるとの報告[2,3]がある。また、化学療法者も少なくない。特に乳癌は生命予後が他の癌腫終了 1 か月後に脳灰白質の萎縮が認められるが、よりも比較的長く、発症年齢も若いため、がんサ1 年後には回復するとの報告[4]もある。化学療法

バイバーの生活の質をより良くすることが求めが脳実質に何らかの変化を与えるとのエビデンられている。そのような長期にわたる障害の一つスが蓄積しつつある状況である。

として近年、化学療法後に認知機能障害が生じる

一方でリン酸化ニューロフィラメント重鎖ことが知られるようになった。 がん化学療法に（phosphorylated neurofilament heavy chain:伴う認知機能障害（Chemotherapy-inducedpNF-H）という神経軸索の特異的構成タンパクが、

cognitive impairments:CICI、通称ケモブレイン）

様々な中枢神経障害に際し末梢血液中に漏出し、に関する要因は未だ解明されていないが、メタア

その濃度を ELISA 法によって測定することで、損傷を受けた神経組織の量を推定できるとの報告

研究協力にあたり、研究への参加は自由意志であ[5,6]がなされている。また、脊髄損傷モデルマる。 また、患者の個人情報は保護され、データウスでも経時的なｐNF-H の変化が観察され、治療は匿名化し扱う。

薬としてミノサイクリンの有用[5]が示されている。我々は、2013 年に当院の早期乳癌患者を対象Ｃ．研究結果として行った横断的パイロットスタディで、化学2015 年 2 月 24 日時点で、7 名が研究参加に療法の蓄積投与量が増えると、pNF-H 陽性となる

同意し、化学療法開始前の頭部 MRI および認知機患者の割合が増えることを明らかにした[7]。こ能障害を施行した。pNF-H 採血も計画に準じて 3の結果は化学療法によって中枢神経の軸索が障週毎に経時的に測定している。化学療法終了後と害されることを示唆していると考えられる。の比較研究であり、まだ化学療法を終了した症例

そこで本研究ではケモブレインは化学療法にはいないためデータ解析は未施行である。二年間よる白質変性・脱髄が発症の原因の一つであるとで 100 例の登録を目標としており、現在月 4 例前いう仮説に基づき、pNF-H とケモブレインの相関後で参加症例のリクルート継続中である。

を調べるものである。pNF-H が中枢神経障害の予測マーカーや診断ツールとして使えるのであれＤ．考察

ば、将来的には治療介入へとつながると期待され前研究において、神経障害の血清マーカーである。

る pNF-H と化学療法の蓄積投与量は相関がありうる可能性が示唆されたが、横断研究であり同一症Ｂ．研究方法

例での pNF-H の化学療法に伴う経時的変化は未検

当院乳腺外科および腫瘍内科に通院中の術前討である。また前研究では、pNF-H の値と、認知または術後補助化学療法を開始する予定の乳癌機能検査結果との相関は示されず、一因として用患者のうち同意の得られた患者を対象とする。再いた認知機能検査の内容がケモブレインの評価発転移症例は除外する。pNF-H 採血は通常の化学には適していなかった可能性が考えられた。そこ療法時に行う採血（開始前と 3 コース毎と化学療で、本研究では化学療法症例に経時的に pNF-H 採法後約一か月後）と同時に行う。認知機能検査は血を行い変化を観察するとともに、認知機能検査

化学療法開始前と終了 1 か月以内に担当者が付きの内容を見直し現在ケモブレインに用いる評価添いながら行う。必要な血液検体は血液量 8ml で法として標準的とされている 3 種類の検査ツールあり、得られた検体は凍結保存し、外部検査機関(TMT,COWA,HVLT-R)を用いて評価を行う。化学療において測定（受託測定）する。検査は株式会社

法に伴う pNF-H の変化とケモブレインとの相関は、SRL で行う。臨床経過と合わせ、認知機能検査、報告例がなく、本研究により新たな知見が得られ血液検査の結果、画像を記録する。pNF-H 陽性群る可能性は高い。さらに、pNF-H 関連の神経障害と陰性群の 2 群に分け、認知機能検査との相関おは前述の通り治療介入の研究が既になされておよび、後述する関連研究として頭部 MRI 所見とのり、ケモブレインと pNF-H との相関が解明される変化を調べ、pNF-H との相関関係を統計解析する。

ことにより、ケモブレインへの治療介入の糸口が（倫理面への配慮）見つかる可能性が期待される。

「ヘルシンキ宣言」「疫学研究に関する倫理指針」など各指針を順守して人権擁護に配慮する。

Ｅ．結論
乳癌患者のサバイバーシップ向上のために、ケモブレインの解明が寄与するところは大きく、機[3] Deprez,S. 2012 Longitudinalassessment of chemotherapy-induced structural changes in cerebral white matter and its correlation
with impaired cognitive fungtiong. J Clin
Oncol.

序解明や治療介入への発展を目指して、本研究を継続してゆく。
Ｆ．研究発表1. 論文発表
1) Natori A, Ogata T, Sumitani M, KogureT,Yamauchi T, Yamauchi H. Potential
Role of pNF-H, a Biomarker of Axonal
Damagein the Central Nervous System, as aPredictive Marker of Chemotherapy-Induced
Congnitive Impairment. Clin Cancer Res.
2015 Mar 15;21(6):1348-52. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2775. Epub 2015 Jan 14.
2. 学会発表
1) Natori A, Ogata T, Sumitani M, Kogure T,
The potential role
Yamauchi T, Yamauchi H.
of pNF-H, a biomarker of white matter damage
in central nervous system, as a predictivemarker of chemotherapy-induced cognitiveimpairments. (Abstract 9581)

American Society of Clinical Oncology
AnnualMeeting, Chicago. USA, 2014.（Jun. 1,2014）
Ｇ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし
3.その他なし
引用：[1] Jansen, C.E. 2005 A metaanalysis of st
udies of the effects of cancerchemotherapy
on various domains of cognitive fungtion. Cancer[2] Deprez,S. 2011 Chemotherapy-induced str
uctural changes in cerebral white matter and its correlation with inpaired cognitive f
unctioning in breast cancer patients. Hum B
rain Mapp[4] McDonald BC. 2010 Gray matter reduction
associated with systemic chemotherapy forbreast cancer; a prospective MRI study, Bre
ast Cancer Res Treat[5] Ueno T. 2011 Hyperphosphorylated neurof
ilament NF-H as a biomarker of the efficacyof minocycline therapy for spinal cord injury. Spinal Cord
[6] Hayakawa K,2012 Phosphorylated neurofil
ament subunit NF-H as a biomarker for evalu
ating the severity of spinal cord injury patients, a pilot study. Spinal Cord
[7] Natori A. 2015 Potential Role of pNF-H,a Biomarker of Axonal Damage in the Central
Nervous System, as a Predictive Marker of C
hemotherapy-Induced Congnitive Impairment. Clin Cancer Res. 2015 Mar 15;21(6):1348-52. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2775. Epub 2015Jan 14.
資料1：説明資料「ケモブレインの謎を解く」