信州医誌，72⑴：7～11，2024

最 終 講 義 抄 録

ホルモン・自律神経による心筋細胞膜の興奮性制御機構の研究を通して

山田充彦

信州大学医学部分子薬理学教室

No. 1, 20247

山 田 充 彦【学歴】

1977年３月

兵庫県立長田高等学校卒業

1984年３月

神戸大学医学部卒業

1984年５月

医師免許取得

1991年12月

医学博士取得

【職歴】

教授

略歴

1984年４月

神戸大学医学部内科学第一講座医局員（同年６月まで）

1984年７月

医員（研修医）（神戸労災病院）（1987年６月まで）

1987年７月

医員（神戸大学医学部附属病院）（1989年５月まで）

1989年６月

兵庫病院内科医師（1990年６月まで）

1990年７月

佐用共立病院内科医師（1991年５月まで）

1991年６月

兵庫病院内科医師（1991年12月まで）

1992年１月

米国メイヨークリニック内科心・血管病部門ポストドクタルフェロー（1994年３月まで）

1994年４月

大阪大学医学部第二薬理学講座文部教官助手（1998年３月まで）

1995年12月米国メイヨークリニック客員研究員（1996年２月まで）

1998年４月

国立循環器病センター研究所心臓生理部

神経性調節研究室室長

（2002年５月まで）
2002年６月

大阪大学大学院医学系研究科情報薬理学講座文部科学教官助教授
（2004年６月まで）

2004年７月

信州大学医学部分子薬理学教室教授（2024年３月まで）【所属学会】（2023年11月現在）

日本薬理学会（代議員），日本生理学会（評議員），日本循環器学会，日本小児循環器学会，日本心電学会（評議員），日本循環薬理学会（幹事，監事），子どもの薬を創る会（代表），
Biophysical Society，American Physiological Society【編集委員】

Journal of Pharmacological Sciences【受賞】

1993年１月

財団法人循環器学研究振興財団内田賞

2005年10月

第５回医科学応用研究財団助成による日本心電学会論文賞

2020年11月

第56回日本小児循環器学会総会優秀演題【学会主催】

8

2016年12月

第26回日本循環薬理学会

2020年10月

第143回日本薬理学会関東部会

2021年11月生理学研究所研究会

2022年10月

生理学研究所研究会

2021年～

子どもの薬を創る会（定期的オンライン講演会開催中）
信州医誌

Vol. 72

ホルモン・自律神経による心筋細胞膜の興奮性制御機構の研究を通して
山田充彦

信州大学医学部分子薬理学教室

るイオンチャネルの機能制御機構の研究であったので，はじめに1992年にメイヨークリニックに留学させて頂きました。

私は，神戸市内で平凡かつ幸せに育ちましたが，幼少期から思春期にかけ，父，父代りの祖父と叔父の相次ぐ死と遭遇し，大学受験前にはヒトの死に対する抗メイヨークリニック・大阪大学・国立循環器病センター時代いがたい畏怖と恐怖を常に感じる青年であったこともその当時，三量体Ｇ蛋白質 βγ サブユニットは，主事実です。それ故私は，正直なところ，病者を助けたたる α サブユニットの補助サブユニットにすぎない

いという崇高な気持ちより，死への恐怖に理論武装しと考えられていたので，βγ サブユニット説は世界的たいという，恐怖神経症的かつ真に身勝手な動機で医論争を生んでいました。この渦中に飛び込んだ私を師となる道を選択しました。

待っていたのは，説を立証するための膨大なデータ取時がたち，神戸大学医学部で勉強するうちに，ガイ得でした。本当に大変な仕事でしたが，電気生理学者

トンの循環生理学に魅了され，cardiologist になるべとして良いトレーニングとなりましたし，何より楽し

く，1984年に循環器内科である同校内科学第一講座かったです。そして1993年に私たちはついに勝利し，（第一内科）に入局しました。その後，神戸労災病院

βγ サブユニット説は世界に受け入れられました。こ内科で３年間の臨床研修を終え，1987年に第一内科にれを皮切りに，ホスホリパーゼ Cβ や P/Q タイプ Ca2＋戻って医学博士を取得することになりました。この時，チャネルも βγ サブユニットにより制御されることが思いがけない人生の転機が訪れました。

矢継ぎ早に報告されるようになりました。
1994年に，倉智先生は大阪大学医学部第二薬理（当神戸大学医学部時代時）の教授として凱旋されることとなり，私も助手と研修を終えた頃の私は臨床医として腕を磨くことだして帯同していただきました。これが薬理学の道を進けを目指していましたが，第一内科教授の晴天の霹靂むことになったきっかけです。私は阪大では，倉智先の御指示があり，突然基礎研究で学位を取得すること生のもう一つテーマである，細胞内 ATP で抑制されになりました。しかし始めて見ると実験の面白さにする内向き整流性 K＋チャネル（ATP 感受性 K＋チャネ

ぐに魅了され，虜になってしまいました。私は心筋細ル）の分子生理・薬理学的研究を担当しました。

胞の P2Y 受容体が駆動するホスホイノシチド代謝を研

その後1998年から2002年の４年間，私は阪大から国究し，1991年の暮に医学博士を取得しました。そして，

立循環器病センター研究所（当時）に室長として出向

この反応の生理的意義を解明するため，細胞内情報伝しました。この時期に，現在の主題である心筋細胞Ｌ達機構によるイオンチャネルの機能制御を勉強したい

型 Ca2＋ チャネル（LTCC）の研究を始めました。しと思うようになりました。

かし当時の私は未熟で，４年間で３枚しか論文を作成

ちょうど当時，若くして東京大学医学部第二内科助できませんでした。そこで一旦阪大に助教授として手からメイヨークリニックの PI となっておられた倉戻って仕切り直し，2004年に信州大学の現職に着任し智嘉久博士が，日本人ポスドクを探しておられました。

ました。しかし国立循環器病センター研究所時代の苦彼は，アセチルコリンと結合した洞房結節細胞の M2い経験が，現在の活動のかけがえのない基盤となってムスカリン性受容体が，Gi/o 蛋白質の α ではなく βγいます。

＋サブユニットを介してムスカリン性 K チャネルを活性化させ，陰性変時作用を誘導することを Nature の信州大学時代

article に報告されていました。この仕事は，まさし本学に着任後，私は一貫して「横紋筋の LTCC のく私がやりたいと思っていたホルモン・自律神経によ時空間的制御」を主題に研究してきました。メインは，

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9山田充

彦

「アンジオテンシンⅡ（AngII）による幼若心筋細胞乳期までに殺傷しました。これらの結果から，AT1R/βの LTCC 制御の分子機構の解析と，この系を利用したアレスチン経路が，新生児・乳児期の AngII の陽性小児心不全治療薬の開発」です。レニン・アンジオテ

変力作用と後腎形成の双方を仲介しており，この時期ンシン系（RAS）の中心的生理活性ペプチド AngIIの心不全治療に適した創薬標的であることが判明しま

は，ほぼすべての作用をⅠ型 AngII 受容体（AT1R）した。

を介して発揮します。成人では，AT1R は高血圧，心しかし TRV027は持続的静脈内投与を要するペプチ肥大，心不全，腎不全などの病態を形成し，それ故ド製剤であり，ICU のような特殊環境以外では使用しAT1R 逆アゴニスト（ARB）はこれら疾患の生命予後づらいという問題があります。そこで我々は，製薬企を有意に改善します。このように RAS は一見病態形業と共同研究で低分子 BBA を探索しました。その結成因子に見えますが，脊椎動物発生以来～4.5億年間果，現在までにそれ自体でアゴニスト活性を有する物も保存されており，脊椎動物，特に陸上四足類に不可質は残念ながら見いだせていませんが，AngII の作用欠な，① 水と塩に対する渇望の形成，② 原尿濃縮能を修飾するアロステリック制御薬を数多く発見できまの高い後腎の形成，③ 高い血圧の発生という，３つした。この中には，AngII の β アレスチンに対する作の役割を担います。ヒトを含む陸上哺乳類では，RAS用を高め，G 蛋白質に対する作用を弱める「β アレスは系統発生学的記憶を辿り，個体が母体内（水中生チンバイアスアロステリック増強薬（B-BAP）」も存活）から母体外（陸上生活）に移行する誕生前後に，在します。生体内，特に新生児・乳児の体内では高濃重要な生命維持作用を発揮します。

度の内因性 AngII が存在するので，B-BAP には BBA

AT1R は，細胞内でＧ蛋白質と β アレスチンという同様の小児心不全治療効果を期待できます。バイアス

２種類の信号変換器と共役します。我々は近年，新生アロステリック GPCR 制御薬は，内因性アゴニストの児マウスで AngII が心筋細胞の AT1R と β アレスチ

時空間的リズムを崩さず，望ましい反応だけを抽出しン２を介して，① 心筋細胞の興奮収縮連関の要であて増強するという，従来の GPCR 作動薬には無い特る LTCC を活性化し陽性変力作用を生じること，②性を有するので，GPCR 創薬の new frontier と考えら

しかしカテコラミンとは異なり，心負荷となる頻脈，れております。我々の知る限り AT1R に対する B-BAP

不整脈，心筋酸素消費量増加，活性酸素量増加をほと同定は世界初です。今後このヒット化合物を構造展開んど誘発しないことを，世界で初めて見出しました。

して小児心不全治療薬のリード化合物に成長させ，将興味深いことに，この反応はマウスの誕生後，日齢依

来的には本邦初の first-in-class の小児心不全治療薬

存的に減退し，離乳期を過ぎるとほぼ消失するので，の開発につなげたいと考えています。

循環が胎児型から成体型に移行する時期に特化した生体防御反応であると考えられました。また重要なことに，この反応は胎児から新生児の形質を有するヒトiPS 細胞由来心筋細胞でも保存されていました。
そこでこの反応を，現在もエビデンスの有る治療薬

最後に定年退職を迎えた今も，小児心不全治療薬開発は未達成です。今後この課題の推進には，最低限以下のことが必要です。① 実際のヒト小児心筋組織検体で，がほとんどない小児心不全，特に劇症・悪性の経過をAT1R/β-アレスチン経路下流の情報伝達因子の年齢取る新生児・乳児期の心不全の治療に活かすための検依存的発現変化を解析し，BBA または B-BAP の適討を行ってきました。その結果，AT1R を介して β ア用年齢を推定すること，② BBA または B-BAP の安レスチンを刺激しＧ蛋白質を抑制する「β アレスチン全性薬理試験を行うこと，③ 低分子 B-BAP の作用バイアスアゴニスト（BBA）」の TRV027が，離乳期

機 序 解 明 と ポ テ ン シ ー 向 上 の た め B-BAP と ヒ ト

までに～80 ％が心不全死するヒト拡張型心筋症モデル

AT1R の共結晶構造解析を行うこと。①は，長野県立

マウスのホモ接合体の生命予後を有意に改善すること，こども病院，東京都立小児総合医療センター，信州大

しかし AT1R を介してＧ蛋白質と β アレスチン双方を学と神戸大学の心臓血管外科がご協力くださっており，抑制する ARB であるカンデサルタンは無効であるこ

日本小児循環器学会が伴走支援して下さっております。とが判明しました。一方野生型同腹仔で，TRV027は②は，元当教室員で現在国立医薬品食品衛生研究所薬何ら毒性を示しませんでしたが，カンデサルタンは後理部の川岸裕幸室長が，ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を腎形成を阻害して腎不全を生じ，～60 ％の個体を離用い検討してくれています。③は，微小重力環境下で10

信州医誌

Vol. 72

最終講義抄録の高品質蛋白質結晶作製プロジェクトを運用するに携わらせて頂きたいと考えております。信州大学にJAXA と BINDS の支援を受けております。

は，これまで大変長い間お世話になりましたことに感

このように，大変ありがたいことに，多くの方々が我々のプロジェクトを支援して下さっておりますので，謝申し上げますとともに，今しばらく引き続きご支援のほどを宜しくお願い申し上げます。

私も微力ながらもうしばらく特任教授としてこの仕事

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