研究助成業績報告集

2018（平成 30）年度 指定研究助成

公益財団法人循環器病研究振興財団

序
公益財団法人循環器病研究振興財団は、循環器病の成因、病態、疫学、予防、診断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2018 度（平成 30 度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

令和元年 9 月
公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長（国立循環器病研究センター 名誉総長）
北村 惣一郎

No

研

＊

目

究

課

次 ＊

題

研究代表者

頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯 田 秀 博１

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

野 口 暉 夫

４小林 順二郎６3

心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術
の臨床試験

4

弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントグラフト
内挿術の比較

湊 谷 謙 司１０

5

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イベントの発症進展因子の解明と予防法・診断法・治療法の開発

細 田 公 則１４6腹部大動脈瘤ステントグラフトの成績向上に関わる研究

福 田 哲 也１７

7

心不全に対する外科的治療法の開発

藤 田 知 之１９8アミロイド PET イメージングで究明するアルツハイマー型認知症と心不全の関係立 石 恵 実２２

9

先天性心疾患における遠隔期成績向上を目指した外科治療法の
開発

市 川

肇

２６

10

近赤外線分光法による局所脳組織酸素飽和度の機種比較

吉 谷 健 司２９11

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

辻 田 賢 一３０12大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討

松 田均
大 村 篤 史３６

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究―15O-迅速ガス PET 検査の無採血定量化に向けて―

国立循環器病研究センター放射線部・シニア研究員

飯 田 秀 博Ⅰ．緒 言
国立循環器病研究センターでは、従来の 15O ガス

Ⅱ．対象・方法

PET 検査の短時間化と省力化を目的として新規な検国立循環器病研究センターで開発された 15O-ガス査システムの構築に成功し、2012 年以降すでに 2000

吸入迅速 PET システムは、従来の方法と同様に 3 種

件を超える臨床検査に利用されてき[1]。
高感度化されの 15O-標識気体状放射性診断薬の製造、吸入、排気がた 3D PET 装置精度確保によって、15O ガス PET 検必要であり、また検査と同時に多くの周辺機器を使っ査画像の高精細化がなされ[2]、PET 画像中の内頚動た計測を実施する必要がある。これらの自動化と省力脈領域から動脈血中放射能濃度曲線が得られるよう化が当該システムの強みであるが、欧州核国においてになり[3]、
従来から不可欠とされた動脈採血および頻は種々の規制と規準が整備されている中で、15O--ガス

回の血漿分離作業を排除できる道筋が見えてきた[4,吸入 PET 検査においては対応が遅れており、
旧 GMP5]。また、迅速化理論[6, 7]に基づた検査時間の大幅な規準に基づく標準手順書（SOP）が無効化している実

短縮を支えるために、種々の周辺機器との情報通信が態が確認された。そこで、フィンランド国 Turku 大

整備され、これは運用スタッフの省力化と、検査デー

学・PET センターに当該検査の実施を可能にするべ

タの信頼性の大幅な向上に貢献すると考えられる。二く、一連の機器とソフト、さらに診断薬製造にかかる重二穴の換気方式フェースマスクは放射性薬剤の室

GMP 規準を見直して統括下された検査体制の構築を

内への飛散、
さらに施設外への飛散を大幅に改善し[1]、目指し、その仕様と SOP の作成に取りかかることに

現在各国で短寿命核種に対して整備されつつある放した。具体的には以下の項目ごとに作業を進めた。

射線規制規準をクリアする道筋が明らかになった。本

1. 15O-ガスの飛散を最小化する二重壁二穴フェース

検査システムは、放射性標識薬剤の製造と吸入さらにマスクと換気機構の採用、および回収放射性呼気

排気、および PET 撮像と周辺機器、および画像解析

ガスの減衰チューブとの接続。

プログラムを構成要素とする、統合化検査システムで2. 一連の 15O-ガス気体状放射性診断薬の製造に関すある。放射性診断薬の製造と同時に吸入による投与をる GMP の見直し。特に固形不純物の混入、診断

実施し、かつ複数の診断薬を連続して実施する中で、薬の科学的純度と放射化学的純度の安全基準値の診断薬の製造と臨床検査の実施、種々の周辺機器の利見直し、非放射性一酸化炭素の閾値の見直し

用と高度な画像解析プログラムを使った解析処理の3. 一連の 15O-ガス気体状放射性診断薬の製造、およ

自動化、さらに放射線安全対策が必要がある。そのたび吸入と呼気換気における、Programable Logic

め、Good Medical Practice (GMP)に基づく診断薬のController（PLC）シーケンサの利用と、医療機器製造にかかる規準や、15O-標識-一酸化炭素ガスの誤っ（CE マーク）に準じた設計と製造
4. 上記 PLC シーケンサによる、周辺機器の一括制御

た過剰投与などリスクへの対策、放射線防護を包括的に満たすような運用基準の構築が不可欠であると考に必要な仕様書の作成。

えられた。本研究では、国立循環器病研究センター以

5. 画像解析プログラムの設計と製造の見直し。近い外の施設において、当該全自動・迅速 15O-ガス PET

将来、新たな設計と製造に係る仕様書を作成し、を効率的かつ安全に運用するための規準の整理を行

これに基づいた開発を行うための基本設計の作成。
6. PET 撮像装置に搭載されている画像再構成プロ

い、包括的な検査システムの仕様を明確にすることをグラムの評価と、15O-ガス吸入中の PET 画像精度目標とした。

1

を確保するための仕様書の作成。

質的な役割を担う。今後多くの局面で極めて実用的であると考えられた。

Ⅲ．結 果

フィンランドでは、脳血管障害患者だけでなく、外現在までに以下の結果を得た。

傷性高次脳機能障害の病態観察、急性期意識障害患者

1. 二重壁二穴のフェースマスクは、国循のものをそ

に対する低体温治療にキセノンガス吸入が予後改善のまま利用することにした。

に貢献することの臨床評価試験などに利用すること

2. 一連の 15O-ガスについては、国循で改良した反応を検討している。急性期医療に強い臨床病院と PET方式を検証し、その結果を基に最終決定することセンターとの距離は比較的短く、今後それらの分野にになった。一酸化炭素の不純物が低くなることはおける貢献が期待される。

確認された。

また、日本の基準においても、現在国循センターで

3. 手作業での合成ではなく、一切の PLC シーケンサ

実施している基本的な技術が他施設でも運用できるーを使うことで GMP の手順が大幅に軽減されることを確認する目的で、名古屋市立総合リハビリテー

ことが明らかになった。
今後 PET 製剤の製造におションセンターへの移植を行い、すでに健常ボランテ

けるあたらしい手法になる可能性が高いと考えらィア 10 名を含む 20 名を対象に国循方式迅速ガス吸れた。

入 PET 検査が実施された。合成装置は全自動化され4. PMC シーケンサは CE マークの承認が不可欠でたものではなく、手動作業でなされるが、件数がごくあると考えられた。これを満たす製造する設備と少数の場合にはこれでも対応が可能であった。名古屋

人的スタッフがそろっていることがTurku大学の

市立リハビリテーションセンターでは、倫理委員会の強みとされた。

承認を得たうえで、当該検査結果の論文公表を試みる

画像解析プログラムにおいては、すでに 15O-標識

とともに、脳血管障害患者の臨床利用の検査を増やす

水を使った局所心筋血流量解析プログラムは CE

案内を流しているとのことである。

5.

マーク準拠で製造した経緯があり、このノウハウ

Ⅴ．結 論

を利用するかはいまだ決心されていない。当該研

当該迅速ガス PET 検査は、小児症例、脳血管治療究者らが培った QSPECT のプラットフォームで後手術期の病態理解、またスクリーニング的な検査と製造する可能性が高いと考えられた。
6. Turku 大学にて使われている 3 台の PET 装置はして、今まで適用対象とならなかった症例での検査実

GE 社製であり、当該研究者がシーメンス社と共施が可能になった。さらに新しい診断領域で、新しい同研究で開発した方法を GE 社装置に移植する必治療技術の開発支援に有効利用されることが期待さ

要があることが明らかになった。メーカーにとっれる。

て負担であるため、現在検討を進めているところ

Ⅵ．研究協力者である。

高橋淳・国立循環器病研究センター脳神経外科・部長

Ⅳ．考 察

福田哲也・国立循環器病研究センター放射線部・部長

国立循環器病研究センターで開発された 15O-ガス

井口智・国立循環器病研究センター放射線部・研究員

吸入迅速 PET システムは、新規に開発された画像解中川原譲二・国立循環器病研究センター脳神経外科・

析理論と画像解析プログラムの実用化、さらに迅速検客員部長

査に対応型の全自動合成・吸入・排気装置の医療機器としての実用化、さらに種々の周辺装置のネットワー

Ⅶ．参考文献ク下での管理に基づき構築された。放射性ガス吸入

1. Iguchi, S., et al., System evaluation of automatedPET 検査に最適な散乱線補正の開発に基づく専用画の実用化も重要な要素である。このような多分野の多production and inhalation of (15)O-labeled
gaseous radiopharmaceuticals for the rapid(15)O-oxygen PET examinations. EJNMMI

岐にわたる技術の集大成により実現されたものであPhys, 2018. 5(1): p. 37.

像再構成プログラムと画像解析ワークステーション

る。完全非観血的な検査は、PET 画像の改良が大きく

2. Hori, Y., et al., Validity of using a 3-dimensional

貢献し、特にガス吸入中の画像精度の確保は極めて本

PET scanner during inhalation of 15O-labeled2oxygen for quantitative assessment of regional
metabolic rate of oxygen in man. Phys Med Biol,
2014. 59(18): p. 5593-609.
3. Iguchi, S., et al., Verification of a semi-automated

MRI-guided technique for non-invasive
determination of the arterial input function in
15O-labeled gaseous PET. Nucl Instrum Methods
Phys Res A, 2013. 702: p. 111-113.
4. Iida, H., T. Jones, and S. Miura, Modelingapproach to eliminate the need to separate
arterial plasma in oxygen-15 inhalation positronemission tomography. J Nucl Med, 1993. 34(8): p.
1333-40.
5. Kudomi, N., et al., A physiologic model forrecirculation water correction in CMRO2
assessment with 15O2 inhalation PET. J Cereb
Blood Flow Metab, 2009. 29(2): p. 355-64.

Rapid quantitative
measurement of CMRO2 and CBF by dual
administration of 15O-labeled oxygen and water
during a single PET scan-a validation study anderror analysis in anesthetized monkeys. J Cereb

6. Kudomi,

N.,

et

al.,

Blood Flow Metab, 2005. 25(9): p. 1209-24.
7. Kudomi, N., et al., Rapid quantitative CBF and

CMRO2 measurements from a single PET scanwith sequential administration of dual 15Olabeled tracers. J Cereb Blood Flow Metab, 2013.
33(3): p. 440-448.

3メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究
国立循環器病研究センター 心臓血管内科・部長

野 口 暉 夫
Ⅰ．緒 言2007 年 1 月から 2015 年 12 月までに新古賀病院で冠動脈ハイリスクプラークの破綻による急性冠症

心臓 MRI および冠動脈 CT を用いた冠動脈プラークイ

候群（急性心筋梗塞・不安定狭心症・冠動脈突然死）

メージングを施行された患者で、対象症例の患者背景

は、未だ死亡率が高く個人の生活の質を損うだけでな

因子、採血データおよび心血管イベント、死亡の有無

く社会負担を著しく増加させる。平成 20 年厚生労働を診療録より調査する。

省調査では、心筋梗塞・狭心症総患者数は 80 万強とⅢ．結 果

報告されている。このため健康寿命の改善と医療費軽減のために、一次予防戦略の確立が重要となる。

628 例の後ろ向きデータと、国立循環器病研究セン

我々は放射線被曝も無く造影剤も必要としない核ターが開発した冠動脈疾患の 10 年間発症危険度を予

磁気共鳴画像（MRI）を用いた非造影 T1 強調法によ測する日本人を対象とした初めてのリスクスコアでる冠動脈プラークイメージングを推進してきた。本技ある吹田スコアを用いて、心事故を有意に発症するプ術では冠動脈および頸動脈ハイリスクプラークが高ラーク信号強度比（plaque to myocardial signal-intensity

輝度（白く輝く）に描出される（HIP, high-intesntity

ratio: PMR）1.4 以上の冠動脈 HIP の存在を予測する吹

plaque）。冠動脈疾患患者を対象に非造影 T1 強調冠

田スコアのカットオフ値は 52 点であることが判明し

動脈プラークイメージングでは、冠動脈高輝度プラー

た(感度 71%、特異度 69%、AUC=0.70)。さらに C-index

ク（冠動脈 HIP）を有する患者は心血管イベントと強を用いた評価において、吹田スコアに PMR の連続値

く関連すること、特にプラークの輝度が心筋の輝度にを加えることで総冠動脈イベント（心筋梗塞＋不安定

比べて 1.4 倍以上であれば、さらに心血管イベントの狭心症＋心死亡）を予測する診断予測能は 0.74 から発生率が上昇することを世界に先駆けて報告した（文0.86 まで有意に 31%上昇した(p<0.001) (図１)。
また、

献１）
。

診断精度の改善を見る指標である Net Reclassification

今回は、MRI を用いた非侵襲的冠動脈プラークイ

index (NRI)で評価したところ、吹田スコアに PMR（連メージングを冠動脈一次予防患者に応用するための続値）を加えることで心筋梗塞の診断予測能は 86%、

基盤的研究を行った。

不安定狭心症は 75%、総冠動脈イベントは 79%まで改善した。この結果より、日本人独自の冠動脈発症リII．
心血管イベントの一次予防戦略に用いる MRIによる非侵襲的冠動脈ハイリスクプラーク診断
体制の構築－MRI 検査を適応すべき一次予防症
例の選択とリスク層別化－

スクスコアである吹田スコアを用いることで、
MRI 冠

１）背景

Ⅳ．考 察

動脈プラークイメージングの対象となる一次予防コ
ホートの選定が行えることが解った。

危険な動脈硬化巣（ハイリスクプラ-ク）の破綻によ心血管イベントの一次予防戦略に用いる基盤技術

る急性冠症候群は、未だ死亡率が高く個人の生活の質である MRI による非侵襲的冠動脈ハイリスクプラーを損うだけでなく社会負担を著しく増加させる。この

ク診断法の標準化(図２)を終了し、また同診断法を適ため健康寿命の改善と社会負担および医療費の軽減

応すべき患者集団の選定も行うことができた。今後、のために、今後一次予防戦略の確立が重要となる。

MRI を用いた冠動脈プラークイメージングのスクリー

２）対象・方法

ニング検査としての臨床的有用性を、冠動脈イベント

4一次予防ハイリスク患者や、冠動脈リスクとして最もⅥ．研究協力者

重要な 2 型糖尿病患者を対象として検証する必要が槇野 久士 国立循環器病研究センターある。

動脈硬化糖尿病内科 医長

Ⅴ．結 論

Ⅶ. 参考文献
1. Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A, Yasuda S, Goto
Y, Ishihara M, Nishimura K, Miyamoto K, Node K,
Koga N. High-Intensity Signals in Coronary Plaqueson Non-contrast T1-Weighted Magnetic ResonanceImaging as a Novel Determinant of Coronary Events.
J Am Coll Cardiol. 2014;63:989-99.
2. Kanaya T, Noguchi T, Otsuka F, et al. Optical
Coherence Tomography-verified Morphological
Correlates of High-intensity Coronary Plaques on
Non-contrast T1-weighted Magnetic ResonanceImaging in Patients with Stable Coronary Artery
Disease. European Heart Journal –Cardiovascular
Imaging

非侵襲的冠動脈ハイリスクプラーク診断法の標準化を終了し、また同診断法を適応すべき患者集団の選定も行うことができた。

図１：冠動脈疾患の発症予測に対する C 統計量

図２5心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

国立循環器病研究センター・院長

小 林 順 二 郎

Ⅰ．緒 言2） 僧帽弁形成・置換（人工弁）のために、MICS

心房細動(AF)は高齢者に多い不整脈であるが、僧帽弁手術を受けた患者でも 40～60％が心房細動を手術を行う患者

合併している。僧帽弁手術だけでは心房細動は治ら

3） 20 歳以上の患者ず、結果として脳卒中を引き起こすリスクが残存す

除外基準は以下の通りとする。

る 1）。

1） 房室回帰性頻拍（AVRT）の患者

心房細動に対する外科手術として、
1987 年に Cox

2） NYHA 分類でクラスⅣの患者らによって、それまでは根治的な非薬物療法は不可

3） 左室駆出率が 30％以下の患者能と考えられていた心房細動に対するメイズ手術が4） 心原性ショックなど緊急の心臓手術または再開開発された 2)。その後、手術の簡略化や低侵襲化あ心術が必要な患者

るいはより生理的な心房興奮の回復を目的として、

5） 左房径が 7.0 ㎝を超える患者

心房切開線の変更、凍結凝固や高周波エネルギーに

6） 術前に、動脈内バルーンポンプまたは強心薬のよる切開線の代用、あるいは切開線の簡略化等が行

静脈内投与が必要な患者

われてきた。手術の危険性は弁膜症手術等の成人心

7） 透析が必要な腎不全または肝不全の患者

臓手術とほぼ同様であり、適切な症例に施行すれば8） 余命が 1 年未満の患者

70～90%で心房細動を洞調律に復帰させる。そして、

9） 妊娠しているまたは術後 12 ヵ月以内に妊娠希僧帽弁形成術や人工弁置換術を行う際にメイズ手術

望がある患者を併施することにより、術後脳梗塞の発生率低下が10）現在、進行性の全身性感染症と診断されている認められる 3）
。一方、右小開胸で、僧帽弁弁膜症に患者

対 す る 低 侵 襲 心 臓 手 術 (Minimally Invasive11）登録の 6 週間以内に心筋梗塞を発症した患者

Cardiac Surgery ：MICS)が行われるようになって本研究は観察研究であり、後方視的に、対象とな

きたが、AF に対するメイズ手術を、従来の器機でる患者群を抽出している。

クライオアブレーションを行うことは、その大きさや形状のため困難であった。今回 AtriCure 社製

プライマリーエンドポイント

cryoICE ablation probe を用いて胸骨切開術より侵

1） 6 ヵ月時点のホルター心電図記録より、AF が 1

襲性の低い MICS 術にてクライオ・メイズ手術を行分以上持続しなかった患者の割合

いその有用性・安全性を明らかにしたい。

セカンダリーエンドポイント
1） 遠隔期の MACCE（主要心脳血管イベント）発Ⅱ．対象・方法

生率2） 安全性評価項目

僧帽弁置換術或いは弁形成術を必要としている心房細動患者を対象としてcryoICE ablation probe を有害事象の定義

使用し、MICS にてクライオ・メイズ手術を行う。

有害事象とは、当該機器の使用により生じた全て

選択基準は以下の通りである。

の好ましくない又は意図しない疾病又は障害並び

1） HRS/EHRA/ECAS ガイドラインによって定義にその徴候（臨床検査値の異常を含む。）のことでされる AF 患者あり、当該機器との因果関係の有無は問わない。問6

診および観察により有害事象の有無を調査し、有害事象が認められた場合には、追跡調査を実施するとともに、以下の項目について症例報告書に記入する。
（1）有害事象名（病名、症状、検査値異常など）（2）発現日および転帰日（3）重篤度（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」に従う）（4）処置 （治療の有無および治療内容）（5）有害事象の転帰 （1.回復（消失） 2.軽快 3.
未回復（不変） 4.後遺症 5.死亡 6.不明）試験終了時に判断する。
（6）
試験機器との因果関係（1.明らかに関連あり 2.

図 2．心房上に冷凍凝固を行い電気的な隔離線を作成し、異常伝導

おそらく関連あり 3. 関連なし 4.不明）

路をブロックする（クライオ・メイズ手術）

以下のいずれかに該当するものを重篤と定義する。

Ⅲ．結 果

なお、重篤度の判定において重篤と判断された場合

2018 年 12 月までに AF（発作性 10，持続性 10）には、緊急報告を行う。
（1） 死に至るものを合併した僧帽弁閉鎖不全(MR)に対する MICS 僧（2） 生命を脅かすもの

帽弁形成術と同時に 20 例に Atricure 社製 cryoICE（3） 有害事象の治療のための入院の延長が必要とcryoablation system を使用したクライオ・メイズ手なるもの

術を施行した。10 例はロボット支援下 MICS 僧帽（4） 永続的または顕著な障害・機能不全に陥るも弁形成術であった。男性は 17 例で手術時年齢は平の均 61.4±11.1 歳であった。11 例は後尖病変で切除（5） 先天異常を来たすもの

縫合を施行し、20 例ともに人工弁輪を使用した。手（6） 上記に挙げるものに準じて重篤であるもの

術時間は平均 251±45 分で、人工心肺時間は平均

有害事象ごとに試験機器との因果関係について、判

144±28 分、大動脈遮断時間（心停止時間）は平均

定基準を参考にして症例報告書に記入する。

106±23 分であった。20 例中 9 例に輸血を施行した。術中経食道エコーでの僧帽弁逆流はいずれもtrivial 以下であった。術後経胸壁エコーでの僧帽弁
逆流は、いずれも trivial 以下で、術後平均 8.4 日に退院した。
平均 Follow up 日数は 0.77±0.65 年であり、follow up 時は、1 例に pAf を認め、1 例は心房粗動で ablation が必要であった。 術後６ヶ月以上経過した症例は 10 例で、Holter ECG にて Af の再発は認められなかった。また、follow up 期間を通して他の有害事象はなかった。

Ⅳ．考 察
国立循環器病研究センターにおいて、僧帽弁手術と同時にメイズ手術を施行した症例の早期成績とし

図 1．自由に曲げることができる cryoICE cryoablation probe 先端ては、退院時の洞調律回復率は 73%であった。我々の施設では、初期にはすべての AF 症例に対して、メイズ手術を行ってきたが、その結果から、メイズ手術のよい適応として、1) AF 歴 10 年以下、2)心電図の V1 誘導のｆ波 0.15mV 以上、3)胸部 X 線での心胸
郭比 65%以下、4)心臓超音波検査での左房径 65mm 以

7下があげられる。これらの基準をすべて満たせば洞

cryoablation デバイス10), 11)を使用してEBM を得調律に復帰する確率は 90%以上である 4)。

ることが重要と思われる。

僧帽弁手術に、メイズ手術を同時に行った場合の今回 MR に対する MICS 僧帽弁形成術において遠隔期 AF 回避率は、４年で 64.4%、８年で 61.2%でcryoICE cryoablation system を使用したクライあった。僧帽弁形成術あるいは生体弁による弁置換

オ・メイズ手術を行うことで、著しい心停止時間の術では、ワーファリンによる抗凝固療法は術後３ヶ延長や僧帽弁逆流の残存・再発も認めなかった。退月を越えると不要になることから、AF に対するメイ

院時の洞調律は 100%であり、follow up 期間には、ズ手術はできる限り行うべきであると考えられる。

１例に pAf の再発を認め、１例に心房頻拍に対して

メイズ手術施行後の遠隔期の心事故回避率は、退院

ablation による治療が必要になったが、その他の術

時洞調律の症例では４年で 90.5%、
８年で 81.5%であ後有害事象の発生は認められず、成績は良好なもの

ったのに対し、AF 症例では、４年で 76.3%、８年でと考えられた。

65.3%と不良であった 4)。脳梗塞の発生を低下させ

Ⅴ．結 論

るためにも、洞調律回復が期待される症例には、積極的にメイズ手術を行うべきであることが明らかと

AF を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する MICS 僧なっている 5)-7)。

帽弁形成術とクライオ・メイズ手術の同時手術は妥

我々は、術後心機能の面からも、術前左室機能低当と思われる。

下を有する患者に対しても、積極的にメイズ手術を

Ⅵ．研究協力者行っている。クライオアブレーションを多用したメイズ手術では、心停止時間が、僧帽弁手術に加えて藤田 知之 国立循環器病研究センター・部長

わずか 15-20 分程度延長するのみであり、洞調律に

福嶌 五月 国立循環器病研究センター・医長

より、不全心では心拍出量が 20%以上増加すること

島原 佑介 国立循環器病研究センター・医師

から、術前の左室機能によらずメイズ手術を積極的

川本 尚紀 国立循環器病研究センター・医師に行うべきであると考えている。AF を合併する僧帽

田所 直樹 国立循環器病研究センター・医師

弁閉鎖不全において、弁形成術に加えて、maze 手術

角田 宇司 国立循環器病研究センター・医師を行うことで洞調律に復帰すれば、左室容積は術前より洞調律の患者と同程度にまで縮小する事が明ら

Ⅶ．参考文献かになっている 8)。

1) 循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2010 年度合同研究班報告）.不整脈の非薬物治一方、近年、心臓外科手術領域への低侵襲手術の療ガイドライン（2011 年改訂版）

需要が高まる中で、当院では 2017 年頃には、MICS
僧帽弁形成術が僧帽弁形成術の約 8 割を占めるよう

2) Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP. Theになった。MICS 僧帽弁形成術は、通常の手術と比べ

surgical treatment of atrial fibrillation:て、出血量・輸血量が減少し、入院期間の短縮や痛Development of definitive procedure. J

みが軽減するとのメリットが指摘されており、近年、Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 402-405

急速にその需要が高まってきている 9)。さらに、

3) Itoh A, Kobayashi J, Bando K, et al. The

2018 年 4 月から本邦においてロボット支援下 MICS

impact of mitral valve surgery combined with

僧帽弁形成術が保険償還されるようになり、手術創maze procedure. Eur J Cardio-thoracic Surgの小口径化が進んできており、MICS 僧帽弁形成術と2006; 29: 1030-1035

同時にクライオ・メイズ手術を施行することは、従4) Kobayashi J, Kosakai Y, Nakano K, et al:

来のクライオ装置の大きさや形状では不可能になり

Improved success rate of the maze procedure

つつあった。

in mitral valve disease by new criteria for

当院で施行した従来器機での MICS 下のクライ

patients' selection.

オ・メイズ手術 10 例の報告では、遠隔期に 1 例がEur J Cardio-thorac

Surg 1998; 13: 247-252

洞不全症候群をきたしている。従来のクライオ装置

5) Nakajima H, Kobayashi J, Bando K, et al:

は広く心房筋を損傷したり、洞結節動脈の狭窄や閉

The effect of cryo-maze procedure on early

塞を起こしたりする可能性もあるため、新しいand intermediate term outcome in mitral8

valvedisease:Casematchedstudy.

Circulation 2002: 106 (Suppl. I): I-46-50
6) Funatsu T, Kobayashi J, Nakajima H, Iba Y,
Shimahara Y, Yagihara T. Long-term results
and reliability of cryothermic ablation based
maze procedure for atrialfibrillation
concomitant with mitral valve surgery. Eur J
Cardiothorac Surg 2009; 36: 267-71
7) Fujita T, Kobayashi J, Toda K, Nakajima H,
Iba Y, Shimahara Y, Yagihara T. Long-term
outcome of combined valve repair and mazeprocedure

for

nonrheumatic

mitralregurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg
2010; 140: 1332-7
8) Kobayashi J, Sasako Y, Bando K,et al:
Eight-year experience of combined valve
repair for mitral regurgitation and mazeprocedure.

J

Heart

Valve

Dis

2002;

11:165-172
9) Ryan WH, Dewey TM, Mack MJ, et al.
“Mitral valve surgery using the classicalheart prt technique. J Heart Valve Dis 2005;
14:709-714
10) Murphy DA, Miller JS, Langford DA, et al.
Endoscopic robotic mitral Valve surgery. J
Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:776-81
11) Gammie JS, Didolkar P, Krowsoski LS, et al.
Intermediate-term outcomes of surgical atrial
fibrillation correction with the cryo-mazeprocedure. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1452-99弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントグラフト内挿術の比較

京都大学大学院医学研究科 器官外科学 心臓血管外科・教授

湊 谷 謙

Ⅰ．緒言

司

管置換術とステントグラフト内挿術とを比較す

大動脈瘤・大動脈解離に対する外科治療成績る研究を行う．

の向上は著しく、本邦の成績は欧米における成Ⅱ．対象・方法

績を凌駕しつつある．特に、正中切開からの上行・弓部大動脈置換術は安定した成績を示し、①京都大学心臓血管外科並びに同関連施設に特殊な施設ではなく一般的な施設でも安全に施

よ る デ ー タ ベ ー ス で あ る ADVANCE -Kyoto

行しうる時代となった．その一方で、高齢者社

registry に登録された、あるいはこれから登録会に伴う対象疾患の高齢化が問題となっておする弓部大動脈疾患に対する手術症例を対象とり、より低侵襲である弓部分枝の血流温存の工する。Open arch repair (OAR)はエレファントト夫を行ったステントグラフト内挿術 (Arch-

ランク法を含み正中切開のみで一期的根治術を

TEAVR) も機種、手技の改良により一般的な手技図ったものとし、ステントグラフト内挿術によりとして広まりつつある．

治療を行ったものを Arch-TEVAR とする。Arch-

ステントグラフト内挿術は特に腹部大動脈に

TEVAR は弓部分枝の血流温存法により、外科的血

おいては、人工血管置換術との比較を目的とし

行 再 建 を 追 加 し た 例 を Hybrid arch repair

たランダム化試験も行われており、その短期成(HAR) 、血管内治療により弓部分枝の血行再建も績の非劣性と遠隔期成績の劣性が示されていしくは温存を図りステントグラフト内挿術を行る．しかし、より高侵襲な外科治療である弓部

ったもの、左鎖骨下動脈単純閉鎖を行ったものを大動脈に対しての治療戦略として、この腹部でEndovascular arch repair (EAR) とする。HARのデータを鵜呑みにすることは出来ない．

は Zone 2 より中枢側に landing を必要としかつ

弓部大動脈瘤に対するステントグラフト内挿

頸部分枝の外科的血行再建を行ったものとし、術の望ましい適応については、積極的に検証さEAR は、オーダーメード型の枝付きステントグラれるべきである．しかしながら、これまでは遠フト、開窓型ステントグラフト、chimney 手技に隔期を含めた大規模な比較検討はなく、また弓よる頸部分枝血行再建もしくは温存したもの、頸部分枝の血流温存に関連した脳合併症の遠隔期

部分枝単純閉鎖を行ったものと定義する。オープに及ぶ検証報告はない．そこで、京都大学心臓

ンステント法を併用した場合、一期的根治術を目血管外科とその関連病院における症例をデータ的としたものは OAR とし二期的追加を目的としベースとして、弓部大動脈疾患に対する人工血

たものは Arch-TEVAR(HAR)へ含める。ADVANCE-

10

Kyoto Registry に既に登録されている急性解離

は変遷があるものの概ね統一した方針で手術をに対する OAR は約 240 例、慢性解離に対する OAR

実施していた。このうち 252 例において急性解離

は約 80 例、非解離性大動脈瘤に対する OAR は約や破裂例に対する緊急手術が含まれていた。全体

400 例、TEVAR

約 400 例（下行のみを含む）であの病院死亡率は 5.2%、永続的な神経障害は 3.6%、る。急性期、遠隔期、また死亡を含む合併症要因

一時的な神経障害は 6.4%であった。最近上市さの検討には Propensity match analysis を追加

れ、本邦でも全弓部置換症例において使用頻度がする。

増加しているオープンステントグラフト症例は②京都大学心臓血管外科並びに同関連施設にほとんど無く、また、脊髄障害も認めなかった。

よ る デ ー タ ベ ー ス で あ る ADVANCE-Kyoto

5 年生存率は 80.7&、10 年生存率は 63.1%であっ

registry に登録された、あるいはこれから登録た。また、再手術率はわずかに 1.5%2 留まっていする弓部大動脈疾患に対する手術症例を対象とた。

する。OAR および Arch-TEVAR(HAR,EAR)においてステントグラフト留置術の長所は低侵襲性に

弓部分枝温存方法別に比較検討する。

あるが、近年、開心術を小切開で行う、所謂MICS(Minimally invasive cardiac surgery)がⅢ．結果

再度注目を浴びている。MICS の対象疾患の大部

京都大学心臓血管外科とその関連施設のデー分は大動脈弁疾患や僧帽弁疾患であるが、大動タベースである ADVANCE-Kyoto registry はこれ

脈分野においても小切開手術が可能であること

までいくつかの登録研究に利用されてきたが、今が示されつつある。国立循環器病研究センター

回の弓部大動脈疾患に対するレジストリー研究

における 15 例の経験を誌上報告した。当初はを開始するに当たり、各施設の倫理委員会等への15cm の切開で開始した全弓部置換はその後の申請を行う前段階で様々な問題点が発覚した。本様々な工夫により 7cm まで切開を縮小せしめる

データベースを構築していた代表者がグループことができた。手術術式は通常手術とほぼ同じを去り、その運用方法についても問題が生じた。

であり、今後はこの小切開が単純に美容面だけ研究のデータベースが各施設で共有化されていで終わらないような術式の改善が望まれる。

ないこと、これまで登録された患者数が、各施設

また国立循環器病研究センターにおける高齢の合計と一致しないこと、また大動脈関連のデー者に対する全弓部置換とステントグラフト留置

タに不足があることが判明した。昨年度よりデー術の成績を比較し、COPD や悪性疾患を有する 80

タ収集が容易となるべく、このデータベースの再

歳代以上の患者群では全弓部置換の成績が悪い構築を行った。ようやく、データベースの再構築ことを示し、またいずれの方法においても脳障されたことにより、2019 年度より、まず京都大学

害を防止することが重要であることを示した。

病院、大阪赤十字病院、小倉記念病院等の関連施以上の関連する研究は、企画された多施設研

設で新規登録を開始する準備を進めている。

究の解析の際に大いに参考になるものと考え

本研究は、頻用されるようになったステントグる。

ラフト留置術（TEVAR）の問題点を検討すること

Ⅳ．考察が一つの目的であるが、その関連研究として、様々な研究の誌上報告を行った。

データベースに基づく、本臨床研究は端緒にその一つとして、国立循環器病研究センターについたばかりであり、本年度はまだ報告できる

おける 1005 例の全弓部置換症例を分析した。平

結果が無い。

均年齢は 70 歳であり、手術手技の詳細においてステントグラフトは有効な外科的処置である

11心臓血管外科・医長

ことに意義を唱えることはないが、その適切な清家使用を考慮することが重要であると筆者は考え

愛幹

国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医員る。そこで慢性大動脈解離に対するステントグ
井上

ラフト治療の遠隔成績を先行研究として実施し陽介た。この遠隔成績からは、ステントグラフト治

国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医員療が必ずしも好成績ではなく、適切な患者選択

大村と厳格な経過観察が不可欠であろうことを示唆

篤史

国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医員していると考える。

Ⅶ．参考文献1) Total arch replacement using a 4-branched

Ⅴ．結論
弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とス

graft with antegrade cerebral perfusion.

テントグラフト内挿術の比較研究のデータベー

Minatoya K, Inoue Y, Sasaki H, Tanaka H,

ス構築を行った。2019 年から本格的に患者登録

Seike Y, Oda T, Omura A, Iba Y, Ogino H,

を開始する予定である。京大病院を含めた、多Kobayashi J.J Thorac Cardiovasc Surg.

くの京都大学関連施設での登録を進めていく予2019 Apr;157(4):1370-1378.
2) Early results of total arch replacement

定である。

under partial sternotomy. Inoue Y,

Ⅵ．研究協力者

Minatoya K, Seike Y, Ohmura A, Uehara

湊谷 謙司

京都大学大学院医学研究科

K, Sasaki H, Matsuda H, Kobayashi J.

心臓血管外科・教授

Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2018

京都大学大学院医学研究科

Jun;66(6):327-333.

池田 義3) Is debranching thoracic endovascular

心臓血管外科・准教授
山﨑 和裕

京都大学大学院医学研究科

aortic repair acceptable as the first choice

心臓血管外科・講師

for arch aneurysm in the elderly?†. Seike
Y, Matsuda H, Fukuda T, Hori Y, Inoue Y,

金光 ひでお京都大学大学院医学研究科

坂本 和久

中津 太郎

心臓血管外科・講師

Omura A, Uehara K, Sasaki H, Kobayashi

京都大学大学院医学研究科

J. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2019心臓血管外科・助教

Feb 25. pii: ivz027. doi:

京都大学大学院医学研究科

10.1093/icvts/ivz027.
4) Long-term outcomes of total arch

心臓血管外科・助教
糸永 竜也

黒川 俊嗣

松田 均

佐々木

京都大学大学院医学研究科

replacement with the non-frozen elephant

心臓血管外科・大学院生

trunk technique for Stanford Type A acute京都大学大学院医学研究科

aortic dissection. Inoue Y, Matsuda H,

心臓血管外科・大学院生

Omura A, Seike Y, Uehara K, Sasaki H,

国立循環器病研究センター

Kobayashi J. Interact Cardiovasc Thorac

心臓血管外科・部長

Surg. 2018 Sep 1;27(3):455-460.
5) Total arch replacement versus

啓明国立循環器病研究センター

上原 京勲

心臓血管外科・医長

debranching thoracic endovascular aortic

国立循環器病研究センター

repair for aortic arch aneurysm: what12

indicates a high-risk patient for arch
repair in octogenarians? Seike Y, Matsuda
H, Fukuda T, Inoue Y, Omura A, Uehara
K, Sasaki H, Kobayashi J. Gen Thorac
Cardiovasc Surg. 2018 May;66(5):263-269.

13糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イベントの発症進展因子の解明と予防法・診断法・治療法の開発

国立循環器病研究センタ―・動脈硬化・糖尿病内科部長

細 田 公 則Ⅰ．緒 言

日常生活で 2 週間の血糖持続測定を行い、同時に詳本研究の目的は、糖尿病・脂質異常症・肥満症な細な食事記録と身体活動量をモニターする。HDL 機

ど代謝性疾患において心血管腎イベントの発症進展能(病態代謝部)、循環調節ペプチド測定（生化学部

因子を解明し、その予防法・診断法・治療法を開発

再生医療部）、非被曝頻回可能な内臓脂肪測定、動脈する事である。

硬化指標評価（FMD 法による血管内皮機能、頸動脈

現在、糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾エコー）、バイオバンク採血を行う。この集団で前向患において、心血管腎イベントの発症進展を改善す

き 6 年間心血管イベント（心血管死、非致死性心筋

るには、単にサロゲートマーカーである平均血糖や梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院、不安定狭心症

異常な脂質値を改善する事だけではない事が明らか

入院、血行再建、下肢動脈疾患発症）、腎イベント（血になっており、心血管腎イベントの発症進展の改善

清 Cr 倍化、末期腎不全発症、腎疾患死亡）を観察予で評価する事が求められており、心血管腎イベント

定であり、更に心血管腎イベントと相関する血糖変の発症進展因子に関与する因子の解明、及び、心血動指標などのサロゲート エンドポイントを探索予管腎イベントの発症進展の改善の観点からの、予防定である。ベースラインのデータの横断解析の段階

法、診断法、治療法の開発が、重要になっており、で、動脈硬化や心血管腎合併症の重症度と相関する

本研究では、これらの解明と開発を目指す。

血糖変動指標などのサロゲート バイオマーカーを

国立循環器病研究センターの入院患者においては、探索する。

高齢、肥満、血糖コントロール不良、脂質異常症合（２）腸内細菌と血糖変動、動脈硬化など心血管疾

併、高血圧合併の割合が高く、しかも、入院前の既患進展の関連に関する研究

往歴として心筋梗塞、冠動脈インターベンション

上記(1)の集団で便検体収集可能な 100 名に対し

（PCI）
、冠動脈バイパス（CABG）、脳梗塞、末梢血管て腸内細菌解析用の検体収集を行い（バイオバンク）、

疾患の割合が高く、心血管腎イベントハイリスク患

１６S 解析により細菌叢組成を決定する(創薬オミ者であり、これら患者のレジストリーにおいては、ックス解析センター)。
腸内細菌叢組成腸内細菌と血

心血管腎イベント発症率が高いので、その発症に関

糖変動、動脈硬化など心血管疾患進展の関連につい与する因子の解明には適している。また、心血管腎て解析する。腸内細菌叢の１６S 解析は次世代シーイベントでは、１次予防も重要となってくるので、クエンサーで阪大微生物研との連携協定下に行う

１次予防のコホートも確立し、1 次予防も含めたイ（バイオバンク 病理部）。

ベント発症因子の解析を行う。本研究においては、(3) SLGT2 阻害薬介入の、心血管腎イベントのサロ

今後、一部、介入研究を含めた形で行う予定である。

ゲートエンドポイントによる効果の検証
本コホートを用いた究極的な介入研究として

Ⅱ．対象・方法

SLGT2 阻害薬の効果を、心血管腎イベントをプライ（１）心血管腎イベント高リスク糖尿病患者イベン

マリエンドポイントとして検証するが、臨床研究中

ト予防長期前向き観察コホートの形成

核病院認定要件論文数の増加を目指して、より論文

国循動脈硬化糖尿病内科外来糖尿病患者 300 名で、化しやすいサロゲートエンドポイントを用いた介入

14

研究も行う。そのために、まず最適なサロゲートエ

その結果について解析を行っている。

ンドポイント決定のために、観察研究をパイロット（４）新規糖尿病治療薬の DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻

スタディとして行う。

害薬によるメタボリックの改善の検討

SGLT2 阻害薬の心機能への影響のシングル アー

心血管イベントの主要なリスク因子であるメタボ

ムの介入試験を行う。

リックである、肥満、高血圧、脂質異常症について、（４）新規糖尿病治療薬の DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻

新規糖尿病治療薬の DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬の害薬によるメタボリックの改善の検討

介入試験による改善を検討しており、既に介入試験

心血管イベントの主要なリスク因子であるメタボを終了し、現在のその結果について検討中である。

リックである、肥満、高血圧、脂質異常症について、（５）血糖変動と認知機能の変化の関連の検討
持続血糖測定モニタリングによる血糖変動と認知新規糖尿病治療薬の DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬の介入試験を行う。

機能の変化の前向き観察研究を開始し、その症例登（５）血糖変動と認知機能の変化の関連の検討録を開始している。

持続血糖測定モニタリングによる血糖変動と認知

Ⅳ．考 察

機能の変化の前向き観察研究を行う。

長期的な前向きコホート研究を行っており、新規

Ⅲ．結 果

糖尿病治療薬である DPP-4 阻害薬、SGLT２阻害薬な（１）心血管腎イベント高リスク糖尿病患者イベン

どや血糖変動などの、循環器病、特に心血管腎イベ

ト予防長期前向き観察コホートの形成

ントの予後への影響を調べている。

研究実施計画書を倫理委員会に提出し承認後、登Ⅴ．結 論録を開始している。データベース構築を行う。倫理委員会で、[糖尿病患者の新規心血管腎イベント発症

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患にお予防のための新しい血糖管理指標探索のための前向ける心血管腎イベントの発症進展因子の解明とき観察研究] [Effect of glucose profile on

予防法・診断法・治療法の開発が期待される。

cardiovascular and renal outcome in type2
diabetes:PRELUDE ]について、症例登録中である。

Ⅵ．研究協力者（２）腸内細菌と血糖変動、動脈硬化など心血管疾槇野 久士

患進展の関連に関する研究の開始

国立循環器病研究センター
動脈硬化・糖尿病内科・医長

既に検査部の協力を得て 24 時間 14 日間持続血糖

植田 初江

記録のシステム、動脈硬化・糖尿病内科として、内国立循環器病研究センター
バイオバンク長

臓脂肪測定のシステム、病態代謝部の協力を得て

斯波真理子

HDL-C 機能解析のシステムを院内で稼動させている

国立循環器病研究センター研究所
病態代謝部・部長

が、本研究では、BDHQ(簡易型食事歴法質問票)によ

宮里 幹也

る食事記録、高精度活動量計による活動記録、宿主・国立循環器病研究センター研究所
生化学部・部長

腸内細菌の遺伝子解析などのシステムを整備し、上細田 洋司

記倫理委員会申請書承認後、症例登録を行っている。

国立循環器病研究センター研究所
再生医療部・組織再生研究室長

宮本 恵宏（３）SLGT2 阻害薬介入による心血管腎イベントにおけるサロゲート エンドポイントの探索

国立循環器病研究センター
循環器病統合情報センター・セン

最適エンドポイント探索のためのパイロットスタ

ター長ディとして、反応性充血指数（RHI）による血管内皮髙橋

篤機能をエンドポイントとして、それにそれに及ぼす

国立循環器病研究センター研究所
病態ゲノム部・部長

猪原 匡史

SGLT2 阻害薬の効果を検討するための観察研究の実
施計画書を倫理委員会に提出し、承認を取得し、登国立循環器病研究センター・
脳神経内科部長

録を行っている。

孫

SGLT2 阻害薬の心機能への影響のシングル アー徹

国立循環器病研究センター
創薬オミックス解析センター・オ

ムの介入試験を行い、介入試験を終了し、現在、ミックス解析推進室長

15

冨田

努

野口 倫生

国立循環器病研究センター

etes: A 2-Year Follow-up of the Color IMP

バイオバンク・バイオリソース管

ACT Study. Diabetes Therapy. pp 1–10, 1理室長

2 June 20187)

国立循環器病研究センター

CR. Bae, J. Hino, H. Hosoda,et al. Adipoc

バイオバンク・データリソース管

yte-specific expression of C-type natriureti

理室長

c peptide suppresses lipid metabolism andadipocyte hypertrophy in adipose tissues

Ⅶ．参考文献in mice fed high-fat diet. Sci Rep. 8(1):20

1)

93, 2018

Ogata S, Watanabe M, Kokubo Y,et al. L
ongitudinal Trajectories of Fasting Plasma2)8)

Glucose and Risks of Cardiovascular Dis

utcome prediction in acute stroke patientseases in Middle Age to Elderly People Wi

by continuous glucose monitoring: COnti

thin the General Japanese Population: Th

nuous glucose Monitoring for acute strokee Suita Study. J Am Heart Assoc. 2019

Patients receiving Latest treatment (COFeb 5;8(3):e010628.

MPLEAT) Study. J Am Heart Assoc. 7(8).

Nakao YM, Miyamoto Y, Ueshima K,et al.

Pii: e008744, 2018

Effectiveness of nationwide screening an

9)al. Analysis of mitochondrial function in

ity and cardiometabolic risks in Japan: T

human induced pluripotent stem cells fro

he metabolic syndrome and comprehensiv

m patients with mitochondrial diabetes de lifestyle intervention study on nationwid

ue to the A3243G mutation. Sci Rep. 8

e database in Japan (MetS ACTION-J st(1):949. 2018862.
Nishimura A, Harashima SI, Hosoda K,etal. Sex-related differences in frailty facto
rs in older persons with type 2 diabetes:a cross-sectional study. Ther Adv Endocri
nol Metab. 2019 Mar 5;10:2042018819833
304
4)

R. Izumi, T. Kusakabe, M. Noguchi,et al.
CRISPR/Cas9-mediated Angptl8 knockout
suppresses plasma triglyceride concentrati
ons and adiposity in rats. The Journal of
Lipid Research. 59(9):1575-1585, 2018

5)

T. Yoshida, M. Hashimoto, R. Kawahara,
et al.Non-obese visceral adiposity is associated with the risk of atherosclerosis in Ja
panese patients with rheumatoid arthritis:a cross-sectional study. Rheumatology Int
ernational. Pp.1-11, 04 July 2018

6)

M. Matsubara, H. Kanda, H. Imamura,etd lifestyle intervention for abdominal obesudy). PLoS One. 2018 Jan 9;13(1):e0190
3)

S. Wada, S. Yoshimura, M. Inoue,et al. O

Nishimura, S. Harashima, K. Hosoda,et al.Long-Term Effect of the Color Record M
ethod in Self-Monitoring of Blood Glucose
on Metabolic Parameters in Type 2 Diab

16

腹部大動脈瘤ステントグラフトの成績向上に関わる研究

国立循環器病研究センター・放射線部 部長

福 田 哲 也I．諸 言

Ⅱ．対象・方法

大動脈瘤、大動脈解離の血管内治療として、大動

対象は 2014 年 1 月から 2019 年 2 月までに腹部ス

脈ステントグラフト内挿術（EVAR）は、従来の外テントグラフトシステムを用いた EVAR が適応され科的人工血管置換術がハイリスクな患者に対して行た腹部大動脈瘤症例のうち NBCA 瘤内塞栓術が併うことができる低侵襲治療として幅広く普及し、腹用された 121 症例(男性 98 症例、平均年齢 79 歳)を部大動脈瘤に対する EVAR は 2016 年 1 月までに国対象とした。

内で 52400 例の施行が報告され、良好な手技的成功

全身麻酔下に通常の EVAR が施行された後、瘤内に率、短期成績が示されている。

留置した 4Fr カテーテルより瘤内造影を行い、エン

しかしながら、外科的人工血管置換術と比較して、ドリークを確認。その後 1：4 にリピオドールにて希エンドリーク、ステントマイグレーションといった釈した NBCA を瘤内に注入し瘤内塞栓術を施行しEVAR 後の特有の合併症に伴う 2 次治療を必要とすた。今回、再治療を要した症例を後方視的に遡及しる頻度が高く、本治療の長期成績を向上させるうえ検討した。

での重要な問題点となっている。特に腰動脈、下腸間膜動脈など瘤の側枝からの逆流に伴うタイプ 2 エ

Ⅲ．結 果

ンドリークは当院の成績においても 2 年以上経過し再治療を要した症例は 4 症例であった。術後、再治療までの観察期間は 980 日で、いずれも瘤の5mm 以上の増大をきたした。2 症例は術直後の造影においてタイプ 1a エンドリークを認め、その制御のため NBCA の瘤内注入を施行、2 症例はタ
イプ 2 エンドリーク制御のための瘤内塞栓術であった。治療はタイプ 1a であった２症例は近位側ステントグラフト追加、経カテーテル的動脈塞栓術を施行。タイプ 2 への瘤内塞栓症例はいずれもタイプ 2 エンドリークに対して経カテーテル的動脈塞栓術を施行した。いずれの症例も経過中にリピオドールの wash out が認められた。またタイプ2への追加治療を行った症例はEVAR直後から
腰動脈分岐部付近へのリピオドール集積が不良であった。

た症例に対する 2 次治療として最も頻度が高い。タ
イプ 2 エンドリークの治療については術前の CT のみでは診断が難しい症例も存在し、治療として行う塞栓術も高い技術力が要求されるにもかかわらず、十分な成績を得られていない。
この結果を受け、当院においては初回 EVAR 時に術前 CT 所見などをもとに下腸間膜動脈塞栓術を積
極的に併用し、長期観察例における 2 次治療回避率の向上に寄与してきた。そして更なる治療成績の向上として初回 EVAR 時に瘤内に留置したカテーテル
より液状塞栓物質である N-Butyl cyanoacrylate（NBCA）を注入して塞栓することで長期成績のさらなる改善を目指してきた。
この研究により今後治療適応となる腹部大動脈瘤症
例において、2 次治療回避率向上を期待できるといⅣ．考 察
我々は EVAR 後の 2 次治療回避率は 5 年 64.5%
で、2 年以上経過した症例の 2 次治療の大部分がタイプ 2 エンドリーク（EL2）に対する治療であう利点が考えられる。

17

aortic

ることを報告した。また起始部に狭窄を有さない
径 2.5mm 以上の下腸間膜動脈（IMA）は 2 次治療を必要とする EL2 を有意に生じるとも報告し、EVAR 施行時の IMA 塞栓の有用性についても報告した。今回の研究においては再治療例を検討した。瘤内塞栓においては液状塞栓物質の注入部位がコントロールできないことの影響で初回注入時から制御不良であった可能性があり注入方法の改善など今後の課題と考えられた。

aneurysm

repair,Interactive

Cardiovascular and Thoracic Surgery 2017;24(4): 615-618.
4) Fukuda T, Matsuda H, Tanaka H, et al.
Endovascular aneurysm sealing using NBCA
and/or platinum coils for the treatment of
abdominal aortic aneurysm. ISVS August 2015,
Athene, Greece.
5) Fukuda T, Matsuda H, Tanaka H, et al.
Management

of

type2

endoleak

by

Ⅴ．結 論

transcatheter arterial embolization during

今後は腰動脈のコイル塞栓などを併用するなどタイ

EVAR procedure, T Fukuda, 41th Annual

プ 2 エンドリークコントロールへのさらなる改善をSymposium on Vascular and Endovascular

図りたい。

Issues,Techniques,

Horizons(VEITHsymposium), 2014, New York, USA.
6) Fukuda T, Matsuda H, et al. CT Findings of

Ⅵ．研究協力者
福田哲也 国立循環器病研究センター

Risk Factors for Persistent Type II Endoleak

放射線部・部長

from Inferior Mesenteric Artery to Determine

森田佳明 国立循環器病研究センター

Indicators of Preoperative IMA Embolization,
Ann Vasc Dis 2014;7(3);274-279.

放射線部・医長
河野 淳 国立循環器病研究センター

7) Fukuda T, Matsuda H, et al. Efficacy of

放射線部・医長transcatheter arterial embolization of inferior

太田靖利 国立循環器病研究センター

mesenteric artery during the EVAR, K Ozaki,

放射線部・医長

Y Sanda, Y Morita, Y Iba, H Tanaka, K

西井達矢 国立循環器病研究センター

Minatoya, H Naito, 14th Congress of Asian

放射線部・医師

Society for Vascular & 16th Congress of

樋口 慧 国立循環器病研究センター

Turkish Society for Vascular and Endovascular,
2013.

放射線部・専門修練医

8) 清家愛幹，湊谷謙司，佐々木啓明ほか. 腹部ステ

河原悠一郎国立循環器病研究センター
放射線部・専門修練医

ントグラフト内挿術後における大動脈瘤縮小に関する因子の検討, 第 45 回日本心臓血管外科学会, 2015.

Ⅶ．参考文献1) Seike Y, Matsuda H, Fukuda T, et al. Influence9) 清家愛幹，湊谷謙司，佐々木啓明ほか. 腹部ス

of four or more patent lumbar arteries on

テントグラフト内挿術直後の Type2 エンドリー

persistent type II endoleak and sac expansion

クの及ぼす影響, 第 115 回日本外科学会定期学

after EVAR. Ann Vasc Surg 2018.

術集会, 2015.

2) Fukuda T, Matsuda H, et al. Selective Inferior
Mesenteric

ArteryEmbolization

duringEndovascular Abdominal Aortic Aneurysm
Repair to Prevent Type II Endoleak. Kobe J.
Med Sci, 63,(4),2018
3) Seike Y, Tanaka H, Fukuda T, et al. Influenceof warfarin therapy on the occurrence of
postoperative endoleaks and aneurysm sac
enlargement after endovascular abdominal18心不全に対する外科的治療法の開発

国立循環器病研究センター心臓外科・部長

藤 田 知 之らの脱血を追加。皮膚は第 4 肋間開胸できるように鎖Ｉ. 緒 言心臓外科領域では次々と新しい治療法が開発され、骨中線から外側に約 5cm 切開する（女性では乳房を患者さんにとっては心不全治療法の選択肢が広がり避ける）。da Vinci Xi は 4 つのアームを有し，ロボッつつある。心不全を引き起こす最も多い疾患は弁膜症

トの左右アーム用のポートは前腋窩線上に第 3 肋間、であり、弁膜症に対する治療が特に注目されている。

第 6 肋間から，心房リトラクターは第４傍胸骨肋間か

最近はリウマチ性心疾患による弁膜症が減少傾向に

ら，カメラは皮切した第 4 肋間へそれぞれセッティン

あり、僧帽弁閉鎖不全症と大動脈弁狭窄症が増加してグする．

いる。今までは弁置換が第一選択であったこれらの病気に対して、弁形成術、さらには小さな切開創で手術

表1

ロボット補助下僧帽弁形成術 61 例の術前エコーデータを行う MICS（Minimally invasive cardiac surgery）
手術や、ロボット支援手術、カテーテルで弁置換を行

100

う TAVI（transcatheter aortic valve implantation）

80などが増加している。da Vinci 手術支援システムを用60

いたロボット支援僧帽弁形成術は 2018 年 4 月に保険40収載された。それ以前から、内胸動脈採取は胸部外科20の手技として、適応は通っておいたため、ロボットに0なれた状態で僧帽弁形成術を開始した[1]。
この研究で

1月

2月

3月

4月

はロボットの有用性をそれまでの方法と比較し、有用性を研究した。
形成手技は、①切除縫合術 25 例（40％）
、②人工腱索(CV-4)による腱索再建術 33 例（54％）
、そのうちルⅡ．対象・方法【対象】

ープテクニックによる腱索再建術は 14 例であった。

対象は 2011 年より 2019 年 1 月までの、僧帽弁逸

全例人工弁輪を用いた弁輪形成術を施行した。平均人

脱による僧帽弁閉鎖不全症に対してロボット補助下工弁輪サイズは 31 ㎜、Full ring は 15 例、Partial

僧帽弁形成術を施行した 61 例。男性 38 例（62％）
、band は 46 例であった。弁輪縫着方法はこれまでに

平均 BSA は 1.6m2、平均年齢 63 歳（50-69）
、NYHA

ない、
「連続縫合」で行った。併施手術は、メイズ手術

class 3 度以上は 2 例（3.3％）、合併症として、高血9 例、三尖弁形成術 1 例、冠動脈バイパス術 1 例、大圧；22 例、高脂血症 20 例、糖尿病 4 例、FEV1 が動脈弁置換術 1 例であった。

70%以下；10 例、腎不全 2 例、狭心症 4 例、心房細動 9 例などであった。術前のエコーデータは表１に示

Ⅲ．結 果
平均手術時間は 192 分であった。
大動脈遮断時間はすが、僧帽弁逸脱は前尖 11 例、後尖 38 例、両尖 9 例

82 分であった。手術死亡はなく、正中切開へのとバラエティに富んでいた。
【手術の方法】

conversion は 2 例で、左心耳からの出血と左心室の人工心肺は基本的には FF bypass に右内頸静脈か出血が原因でともに開胸下に安全に止血した。再手術

19

は溶血による 1 例のみであり、再形成を行った。そのロボットを用いた手術の方が、入院日数などの手術以他、解離、脳梗塞、腎不全、呼吸不全、感染症は認め外のコストが少なく、結果的に高額とはならないともず、ペースメーカを要する不整脈もなかった。無輸血報告されている[11]。当院での 2018 年度の症例数は達成率は 44 例（72％）で、当日抜管は 50 例（81％）

84 例であり、そのような視点でも研究する必要があであった。平均 ICU 滞在日数は 2 日、術後入院期間る。

は平均 7 日であった。

Ⅴ．結 論「連続縫合」による僧帽弁輪縫着は安定しており、術後エコーデータでは、僧帽弁逆流の程度は平均 0.5

ロボットを用いた手術には新たな手技（連続縫合に（0-4 段階評価）（図１）で、平均圧格差は 3mmHg でよる弁輪形成）を適応させる必要があったが、ロボッあった。5mmHg 以上を呈した症例はなかった。

ト手術の成績は良好で、手技の成熟により手術時間の短縮や弁形成の質向上が可能であり、今後さらに適応
拡大することが予想される。また Patient side
surgeon らの協力なしでは施行し得ない手術であるため、ハートチームの育成が重要である。

Ⅵ．研究協力者
小林順二郎・国立循環器病研究センター・病院長
福嶌五月・国立循環器病研究センター・心臓外科医長
島原佑介・国立循環器病研究センター・心臓外科医長
川本尚紀・国立循環器病研究センター・心臓外科医師
田所直樹・国立循環器病研究センター・心臓外科医師

Ⅶ．参考文献図１ 術前・術後の僧帽弁逆流の程度

1)

Fujita T, Hata H, Shimahara Y, et al. Initial
experience with internal mammary arteryⅣ．考 察
ダビンチを用いたロボット補助下僧帽弁形成術は、

harvesting with the da Vinci Surgical System

手術室の全員と共有できる良好な視野により正確か

for minimally invasive direct coronary artery

つ安全な手術が可能となり、術後成績は良好であった。

bypass. Surg Today 2014 Dec; 44(12):2281-

特に、過去の症例と比較するとより大きな人工弁輪の2286.

選択が可能となり、術後の機能的僧帽弁狭窄症の回避
2)に有用であった[2]。
僧帽弁形成術後の機能的僧帽弁狭Kawamoto N, Fukushima S, Shimahara Y, et窄症はしばしば問題となっており、術後遠隔期の心房

al. Benefit and Risk of Minimally Invasive細動の発生などに関与していると言われ、回避すべき

Mitral Valve Repair for Type II Dysfunction -問題である[3,4]。ロボット手術はそれを解決しうるツ

Propensity Score-Matched Comparison. Circ Jールであると考えられる。

2018 Oct 24. doi: 10.1253/circj.CJ-18-0751.

海外においては、2012 年に Nifong らが発表した

3)

540 例のダビンチを用いた僧帽弁形成術の成績は非

Kawamoto N, Fujita T, Fukushima S, et al.
Functional mitral stenosis after mitral valve

常に良好で、死亡数は 2 人、形成不全により再手術とrepair for Type II dysfunction: determinants

なった症例はたった 16 例であった[5]。最近ではヨーand impacts on long-term outcome. Eur J

ロッパ、韓国、アメリカからそれぞれ、134 例、200

Cardiothorac Surg 2018;54(3):453-459.

例、1257 例の僧帽弁手術を報告され[6-8]、症例の数に応じて人工心肺時間などが短縮すると報告されて4)

おり、経験が重要であることが示された[9]。コストにKawamoto N, Fujita T, Fukushima S, et al.
Should annuloplasty prosthesis be selected

関しては、より多くの症例（年間 50 例以上）を行う

dependent on the location of prolapse in mitral

べきとの指摘もあり、今後の課題である[10]。一方で、

20

valve repair for type II dysfunction? J Thorac
Cardiovasc Surg 2017;154(6):1915-1924.e6.
5)

Nifong LW, Rodriguez E, Chitwood WR Jr. 540
consecutive robotic mitral valve repairs
includingconcomitantcryoablation.

atrialfibrillation

Ann Thorac Surg;94(1):38-42;

discussion 43.
6)Navarra E, Mastrobuoni S, De Kerchove L, etal. Robotic mitral valve repair: a European
single-centre experience. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2017;25(1):62-67.

7)

Yoo JS, Kim JB, Jung SH, et al. Mitral
durability after robotic mitral valve repair:analysisof200

consecutive

mitralregurgitation repairs. J Thorac Cardiovasc
Surg 2014;148(6):2773-2779.
8)

Murphy DA, Moss E, Binongo J, et al. The
Expanding Role of Endoscopic Robotics in
Mitral Valve Surgery: 1,257 Consecutive
Procedures.

Ann

ThoracSurg

2015;100(5):1675-1681.
9)

Goodman A, Koprivanac M, Kelava M, et al.
Robotic Mitral Valve Repair: The Learning
Curve.

Innovations (Phila) 2017;12(6):390-397.
10) Moss E, Halkos ME. Cost effectiveness ofrobotic

mitralvalve

surgery.

Ann

Cardiothorac Surg 2017;6(1):33-37.
11) Coyan G, Wei LM, Althouse A, et al. Robotic
mitralvalve

operations

byexperienced

surgeons are cost-neutral and durable at
1 year.

J

ThoracCardiovascSurg

2018;156(3):1040-1047.

21

アミロイド PET イメージングで究明する
アルツハイマー型認知症と心不全の関係

国立循環器病研究センター放射線部

立 石 恵 実AD を全身疾患として捉え、脳と心臓の臓器間連携

I．はじめに認知症患者の有病率は世界的に増加の一途をたど（脳―心連関）が究明できれば、新たな治療法の開っている。
2015 年には新たに 990 万人の認知症患者

発や予防策の提案が期待でき、臨床的意義は大きい。

が確認され、認知症患者は今後 20 年ごとに倍増する

脳内に蓄積したアミロイド β を非侵襲的に可視化と予測されている 1)。世界に先駆けて 65 歳以上の人することができる画像診断法にアミロイド PET イ

口が総人口の 21％を超える超高齢社会に突入した

メージングがある。11C-PIB を用いた従来のアミロ

我が国において認知症患者の増悪は、医療、介護、

イド PET イメージング製剤は半減期が約 20 分と短

福祉だけでなく、経済にも影響を及ぼす深刻な社会いために、1 回の投与における撮像範囲が限られて問題の 1 つである。しかし、認知症が発症するまでしまうため汎用性に乏しいという問題点があった。

のメカニズムはいまだ十分に解明されていない。認しかし、2017 年に 18F-Florbetapiar が新たなアミロ知症の更なる病態解明は、早期診断および治療法のイド PET イメージング剤として我が国で薬事承認を受け 製造・販売が可能となり、AD の新たな画像

開発、予防策の普及のためには急務である。
Alzheimer 病（AD）は全認知症患者の 40～60％

バ イ オ マ ー カ ー と し て 期 待 さ れ て い る 7) 。

を占めるとされ、加齢と共に脳内に蓄積したアミロ

18F-Florbetapiar は半減期が108 分と長いことから、

イド β が神経細胞を傷害することで脳の機能低下や撮像範囲を全身に拡大しても薬剤投与量を追加する萎縮が生じ、認知機能障害を発症するとされている。

必要がない。よって、18F-Florbetapir を用いれば、しかし、認知機能が障害されていない高齢者の脳内

脳と心臓へのアミロイド β の蓄積を低被ばくかつ観にも高頻度でアミロイド β の蓄積が見られるとの報

血的に同時評価することが可能である。本研究は認

告もあり 2)、AD の発症には脳内へのアミロイド β

知機能障害と心不全との関連を究明するために脳との蓄積以外の要因が議論されている。従来、アミロ

心臓へのアミロイド β の蓄積を 18F-Florbetapiar を

イド β は脳のみに蓄積すると考えられていたが、用いた全身アミロイド PET イメージングで評価す2016 年に Troncone ら 3)が AD 患者の左室拡張能障る単施設横断研究である。

害を有した剖検心にアミロイド β の蓄積が見られたと報告し、アミロイド β の蓄積が左室拡張能障害をⅡ．対象・方法

引き起こす可能性を論じた。左室拡張能障害は高齢

本研究は、Diagnostic and Statistical Manual of

者心不全の一因であり、心不全の発症は AD の危険

Mental Disorders, Fifth edition (DSM-5)の診断基因子という報告がある 4)。認知機能障害と心不全と準を満たした AD による認知機能障害が疑われる患の間には共通する危険因子が数多く存在することか者の中から、左室肥大と左室拡張能障害を指摘されらも 5)、AD による認知機能障害と高齢者心不全とのた既往のある患者を抽出した。左室肥大は心電図で間にはアミロイド β の蓄積という共通の病態が関与

SV1+RV5（V6）>3.5mV または心エコー図で左室している仮説が導き出された。高齢者心不全の急増

壁厚 >11mm と定義した。左室拡張能障害は心エコ

は我が国が抱えるもう 1 つの大きな社会問題である。

ー図で評価し、E/e’>14 または左房容量係数（LAVI）

脳と心臓へのアミロイド β の蓄積を評価することで、>34ml/m2 を指標とした。未治療の虚血性心疾患、肥22

大型心筋症、若年性高血圧また二次性高血圧、3 剤増加が見られた（図 1B）。本症例は数ヶ月後に心不以上の降圧剤による血圧管理を必要とする血圧管理

全で再入院し、右室心筋生検の結果、老人性全身性が困難な患者と維持透析患者は除外した。その他、ATTR アミロイドーシス（ATTR）と診断された。

18F-Florbetapiar が ATTR などのアミロイド蛋白にも集積するという報告があることから 6)、生検で心【症例 2】70 代男性。身長 166.1cm、体重 47kg。

アミロイドーシスの確定診断を受けた患者も除外し数年前から AD による認知機能障害に対して通院加た。18F-Florbetapiar がエタノールを含有している療を受けている。長兄も AD による認知機能障害とことから、アルコールに対し強い反応を示す患者も臨床診断されている。MMSE 24 点。MOCA-J

除外した。その結果、選択基準と除外基準を満たし（ Japanese version of Montreal Cognitive

た3症例に脳と心臓のアミロイドPETイメージング

Assessment）19 点。20 歳から 1 日 5 本の喫煙歴あの撮像を行った。撮像はシーメンス社製の PET/CT 装り。心電図は正常洞調律で左室肥大（SV1+RV5）で行った。18F-Florbetapiar

4.2mV）が疑われた。心エコー図上の左室壁厚は正370mBq を経静脈的に投与し、50 分間待機した後に常上限程度であったが、洞調律にも関わらず左房が頭部の撮像を行った（収集時間 10 分）。その後、心拡大していた（LAVI 41ml/m2）。アミロイド PET

臓と全身の撮像を 1 ベッドあたりの収集時間 5 分でイメージングでは大脳皮質に沿って行った。なお、本研究は国立循環器病研究センター

18F-Florbetapiar のびまん性集積増加を認め陽性と倫理委員会の審査で承認され、被検者とその家族へ判定された（図 2A）。胸部の体軸横断像では両心室のインフォームド・コンセ ントを行い、同意承諾をの外側に薄く膜状に 18F-Florbetapiar の集積が見ら得た上で行った。

れたが、心筋への集積か心外膜や心臓周囲脂肪への置（Biograph mCTⓇ

集積かの判断は困難であった（図 2B）。

Ⅲ．結 果【症例 1】80 代男性。身長 151.6cm、体重 52.1kg。
急性非代償性心不全で入院歴があるが、その他に特記すべき既往歴はない。喫煙歴なし。MMSE 26 点。
心電図は正常洞調律で、左室肥大の基準を満たさなかったが、心エコー図で左室壁の肥厚（12mm）を指摘された。また左室壁運動はびまん性に軽度低下
し (LVEF 44%)、拡張能障害も疑われた（LAVI
48ml/m2、E/e’ 20.9）。アミロイド PET イメージン
グでは大脳皮質に 18F-Florbetapir の集積増加は見られず、白質と灰白質のコントラストは保たれてお図 2 症例 2 のアミロイド PET イメージング

り陰性と判定された（図 1A）。一方で、右室心筋、
左室心筋、左房壁に 18F-Florbetair のびまん性集積【症例 3】70 代男性。身長 160cm、体重 64.5kg。
高血圧症と脂質異常症に対して内服加療を受けている。物忘れの悪化を家人に指摘され脳神経内科を受診し、AD による認知機能障害疑いで通院加療が開始となった。20 歳から 1 日 20 本の喫煙歴がある。
心電図は正常洞調律で、SV1+RV5 は 3.2mV であったが、心エコー図で不均一な左室壁肥厚（拡張末期
心室中隔壁厚 14mm、拡張末期左室後壁厚 11mm）を指摘された。その他に、左室収縮能の軽度低下と拡張能障害が見られた（LVEF 40%、E/e’ 17.3、LAVI
50ml/m2）。アミロイド PET イメージングを撮像したところ、大脳皮質への 18F-Florbetapiar の集積増

図 1. 症例 1 のアミロイド PET イメージング

23

加は見られず、白質と灰白質とのコントラストも保積している可能性を示唆するが、臨床的に意義のあたれており陰性と判定された（図 3A）。胸部の体軸る集積かどうか、生理的または非特異的集積かどう

横断像では、右室と左室心尖部の心筋にかの鑑別には病理診断や予後追跡調査が必要である。

18F-Florbetapiar が淡く不均一に集積しているよう

また、心臓のアミロイド PET イメージングにおけるに見えた（図 3B）。

撮像法および再構成法が確立していないことから、至適条件の探究も今後の課題である。

Ⅴ．結 論
認知機能障害と左室肥大および左室拡張能障害を有する3 症例に 18F-Florbetapir を用いたアミロイド
PET イメージングを撮像したところ、3 例中 1 例に脳と心臓への集積増加が見られ、アミロイドβに関する脳-心連関の一端を示すことができた。脳への集積が AD として有意ではなかった 2 例中、1 例はATTR であったが、残り 1 例は病理診断がついていない。本研究で見られた心臓への 18F-Florbetapir 集積が臨床的意義のある集積かどうかは今後更なる検図 3 症例 3 のアミロイド PET イメージング

討を要する。

Ⅳ．考 察
Ⅵ．研究協力者

本研究は脳と心臓のアミロイド PET イメージン
グを同時に撮像したパイロット研究である。臨床診木曽啓祐 国立循環器病研究センター

断で AD による認知機能障害が疑われ、心電図また放射線部・医長は心エコー図で左室肥大と左室拡張能障害が見られ

河野 淳 国立循環器病研究センターた患者 3 例を撮像したところ、1 例の大脳皮質に

放射線部・医長

18F-Florbetapiar のびまん性集積が見られ、臨床診

猪原匡史 国立循環器病研究センター

断である AD による認知機能障害を支持する結果と脳神経内科・部長なった。一方で、残り 2 例の大脳皮質には

野口暉夫 国立循環器病研究センター
心臓血管内科・部長

18F-Florbetapiar の集積が見られず、病理診断に相当する密度のアミロイド β の蓄積がないことが示唆福田哲也 国立循環器病研究センター

された。AD は臨床診断と病理診断の一致率が低い

放射線部・部長

ことが以前から問題視されており、AD の診断におⅦ．参考文献ける画像バイオマーカーの有用性が再認識された。

1)

心臓への 18F-Florbetapiar 集積は 1 例が陽性で、2International AsD: World Alzheimer Report.
2015; 10-45.

例がボーダーラインであった。左室心筋、右室心筋、
2)

左房壁にびまん性に 18F-Florbetapiar が見られた症

Rowe, C.C., Ellis, K. A. Rimajova, M., et al.,

例 1 は後日の心筋生検で ATTR と確定診断された。

Amyloid imaging results from the Australian

18F-Florbetapiar は ATTR の診断における新たな画

Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL)

像バイオマーカーとして世界的に注目されている。

study of aging. Neurobiol Aging 2010; 31:

本研究の主目的とは異なるが、認知機能障害があっ1275-1283.
3)ても左室肥大と左室拡張能障害を有する高齢者はTroncone, L., Luciani, M., Coggins, M., et al.,ATTR の可能性を考慮して診断を進める必要がある

A beta Amyloid Pathology Affects the Heartsといえよう。症例 2 と症例 3 の心臓または心臓周囲

of Patients with Alzheimer's Disease: Mind

（心外膜や心臓周囲脂肪など）に見られた

the Heart. J Am Coll Cardiol 2016; 68(22):18F-Florbetapiar の集積増加は、アミロイドβが蓄

2395-2407
4)24

Qiu, C., Winblad, B., Marengoni, A., et al.,Heart failure and risk of dementia and
Alzheimer disease: a population-based cohort
study. Arch Intern Med 2006; 166(9):1003-1008.
5)

Cermakova, P., Eriksdotter, M., Lund, L. H.,
et al., Heart failure and Alzheimer's disease.
J Intern Med 2015; 277(4): 406-425.

6)

Park, M.A., Padera, R. F., Belanger, A., et al.,
18F-Florbetapir

Binds

Specificallyto

Myocardial Light Chain and Transthyretin
Amyloid Deposits: Autoradiography Study.
Circ Cardiovasc Imaging 2015; 8(8).
7)

Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, et al.:AV45-A07

Study

Group:

Useofflorbetapir-PET for imaging beta-amyloid
pathology. JAMA 2011; 305(3): 275-283.

25

先天性心疾患における遠隔期成績向上を目指した外科治療法の開発―

ハイブリッドステージ１姑息術の右室心筋への影響―

国立循環器病研究センター・小児心臓外科部長

市 川 肇

術 を 行 っ た 総 動 脈 幹 症 (Truncus Arteriosus

Ⅰ．緒 言

Communis: TAC)の右室心筋病理像を用いた。

近年，先天性心疾患に対する外科治療成績は向上し，最も死亡率の高かった新生児期開心術です
らほとんどの症例が生存し、かつ成人に達する。
よって今後は術後遠隔期での QOL 向上が先天性心疾患に対する外科治療の大きな目標になっている．したがって従来の修復手術後遠隔期における遺残症，続発症に対する再手術も積極的に行われるようになった．この事業では先天性心疾患の外科治療にあたり初期治療の生存率の向上および成人期における安全な再手術方法の確立を図ることを目的とする。

図１

代表的な組織像 (×400, バーは 50 μm)

心室筋中間層のＣＤ３１抗体による染色(a)Ⅱ．対象・方法
Ⅲ．結 果

左心低形成症候群においてハイブリッドステージ１姑息術(Hybrid Stage-1 palliation: 生後

HS1P 群では TAC 群に比して繊維化が高度ですぐの両側肺動脈絞扼術とプロスタグランジンあり（図１）さらに HS1P AA 群では P 群に比しＥ１投与あるいは動脈管ステント留置を経て１て有意に高度な繊維化を認めた。微細血管密度にか月前後でノルウッド型手術を行う治療戦略)が関しては、左心低形成症候群では全般に TAC 群

心筋病理組織に与える影響を検討した。対象は左に比して低値であった。心内膜下のコラーゲンタ

心低形成症候群の新生児で一期的にノルウッド

イプ I/III 比は HS1P AA 群において他の左心低手術を行った症例群（Primary Norwood: P 群）、形成症候群に」比して高値であった。N-cadherin

ハイブリッドステージ１に引き続きノルウッドの心筋細胞への局在化はすべての左心低形成症を行った大動脈閉鎖群(HS1P AA）群および大動候群で TAC 群に比して低かった（図２、３）。

脈狭窄（HS1P AS）。対象群として新生児期に手26

帆足孝也・国立循環器病研究センター・小児心臓外科医長
島田勝利・国立循環器病研究センター・小児心臓外科医師
黒嵜健一・国立循環器病研究センター・小児循環器部長
植田初江・国立循環器病研究センター・病理部

Ⅶ．参考文献図２ 中間層の微細血管密度1. Higashida A, Hoashi T, Kitano M, Shimada M, Nakata T, Ozawa H, Kurosaki K, Ic
hikawa H: Application of hybrid Stage I palliation for patients with two ventricular ca
vities and hypoplastic left heart structures,
Interactive cardiovascular and thoracic surgery 2018, 26:906-911
2. Higashida A, Hoashi T, Sakaguchi H, Ic
hikawa H: Neonatal repair of left atrial div

図３ 内膜下の微細血管密度

erticulum with gigantic thrombus without cardiopulmonary bypass, General thoracic an

Ⅳ．考 察
心内膜下のコラーゲンタイプ I/III 比は HS1P

d cardiovascular surgery 2018, 66:232-234

AA 群において他の左心低形成症候群に」比して

3. Hoashi T, Hirahara N, Murakami A, Hir

高値であり、より繊維化が進行していることが示

ata Y, Ichikawa H, Kobayashi J, Takamoto

唆された。また N-cadherin の検討からは左心低

S: Current Surgical Outcomes of Congenital形成症候群では心筋の未熟性が示唆されており、Heart Surgery for Patients With Down Sy

さらには虚血もより重篤であることが心機能のndrome in Japan, Circulation journal : offic

低下に関連していると考えることは妥当であろ

ial journal of the Japanese Circulation Sociう。

ety 2018, 82:403-408
4. Hoashi T, Ichikawa H, Nakata T, Shimada M, Ozawa H, Higashida A, Kurosaki K,

Ⅴ．結 論
左心低形成症候群の右心室は TAC に比して虚Kanzaki S, Shiraishi I: Utility of a super-fl

血と未熟性が認められ、これを回避することが成exible three-dimensional printed heart mode

績の改善に寄与する可能性がある。

l in congenital heart surgery, Interactive ca
rdiovascular and thoracic surgery 2018, 27:

Ⅵ．研究協力者

749-755

木戸貴志・国立循環器病研究センター・小児心臓

5. Kaito T, Shimada M, Ichikawa H, Makin

外科医師

o T, Takenaka S, Sakai Y, Yoshikawa H, H

27

oashi T: Prevalence of and Predictive Factors for Scoliosis After Surgery for Congenital
Heart Disease in the First Year of Life, J
B & JS open access 2018, 3:e0045
6. Kido T, Hoashi T, Kitano M, Shimada M,
Kurosaki K, Ishibashi-Ueda H, Ichikawa
H: Impact of Hybrid Stage 1 Palliation for
Hypoplastic Left Heart Syndrome: Histopat
hological Findings, Pediatric cardiology 201
8, 39:1001-1008
7. Kitano M, Hoashi T, Kakuta T, Fujimoto
K, Miyake A, Kurosaki KI, Ichikawa H, S
hiraishi I: Primary Draining Vein Stenting
for Obstructive Total Anomalous Pulmonary
Venous Connection in Neonates with Right
Atrial Isomerism and Functional Single Ve
ntricle Improves Outcome, Pediatric cardiolo
gy 2018, 39:1355-1365
8. Nakamura Y, Hoashi T, Fujimoto K, Ichi
kawa H: Successful surgical repair for com
mon arterial trunk with anterior crisscrosspulmonary arteries and right aortic arch ca
using right bronchial compression, General
thoracic and cardiovascular surgery 2018,
9. Ozawa H, Hoashi T, Fujimoto K, Ichika
wa H: Venovenous malformation developed
prior to a Kawashima operation in a patient with an interrupted inferior vena cava, In
teractive cardiovascular and thoracic surger
y 2018, 27:148-150
10. Nakamura Y, Hoashi T, Nakata T, Shi
mada M, Ozawa H, Kurosaki K, Ichikawa
H: Left Ventricular Function After Repair of Totally Anomalous Pulmonary Venous Con
nection, The Annals of thoracic surgery 201
9, 107:151-15628

近赤外線分光法による局所脳組織酸素飽和度の機種比較
国立循環器病研究センターセンター・手術室医長

吉 谷 健 司Ⅰ．緒 言

Ⅵ．研究協力者

局所脳酸素飽和度は現在、日本では 5 機種が使用

伊藤慎也、国立循環器病研究センター 麻酔科

可能であるが、アルゴリズムが公開されているのは

月永晶人 国立循環器病研究センター 麻酔科

2 機種のみで、その中でも NIRO-200NXX（浜松ホ

下川充 国立循環器病研究センター 麻酔科

トニクス社、浜松、日本）は精度が高いとされている。1-2) O3 は近年、マシモ社より発売されたが、唯一クラス３を獲得し精度が対価とされている。しⅦ．参考文献1)

Yoshitani K, Kawaguchi M, Miura, et al.

かし、
これまでに機種間の比較を行った研究はない。

Effects of hemoglobin concentration, skull t

今回我々は、これまでに精度の高さが証明されて

hickness, and the area of the cerebrospinal

いる NIRO-NX200 と O3 の値を比較検討すること

fluid layer on near-infrared spectroscopy mにした。現段階では予備調査であるが、中間報告を

easurements. Anesthesiology. 2007;106:458-

行うこととした。

462.
2)

Yoshitani K, Kawaguchi M, Ishida K, et al.
Guidelines for the use of cerebral oximetry

Ⅱ．対象・方法
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）で血栓摘by near-infrared spectroscopy in cardiovasc

除術を行う患者を対象とした。NIRO－NX200 のセ

ular anesthesia: a report by the cerebrospin

ンサーと O3 のセンサーを前額部に貼付し同時に局

al Division of the Academic Committee of t

所脳酸素飽和度（rSO2）を測定する。予定対象症例

he Japanese Society of Cardiovascular Anesは 30 例とした。現段階では 12 症例がエントリーしthesiologists (JSCVA). J Anesth. 2019:3):167ている。CTEPH で血栓摘除を行う場合は、体温を-196.

18 度まで下げて 20 分前後の循環停止下に血栓摘除を行う。その間、rSO2 低下と上昇を繰り返す。人工心肺中に、rSO2 を記録し NIRO-NX200 と O3 が同党の変化を示すかを比較検討する

Ⅲ．結 果
現在、データ収集中で未解析であるが、NIRO－
NX200 と O3 はほぼ同等の傾向を示している。

Ⅳ．考 察
今後症例を積み重ねる予定である。

Ⅴ．結 論
研究は順調に推移している。

29

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科教授

辻 田 賢 一Ⅰ. 諸 言また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中の値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)で有血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階であり増悪因子でもあることから、その発症機転や病態意に増加していことを明らかにした。
本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて eNOS

への関与機序を明らかにすることが極めて重要であアンカップリングを中心とした ROS による血管内皮る。
我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循環機能障害の様々な心血管病への関与メカニズムを器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレス

様々な新しい循環器疾患病態モデル動物を用いて検（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

討する基礎検討と、
これまで報告の全くない eNOS ア（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用いた

ンカップリングを産生源とした ROS をはじめ、実際基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨床的のヒト病態における ROS 関与の有無を新しいバイオ検討を一貫して行ってきた。

マーカーを用いて臨床的に検討するトランスレーシ

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つでョナル・リサーチを展開する。

ある NO を産生する内皮型 NO 合成酵素（eNOS）のつまり、eNOS アンカップリングのみならず ROS

機能不全である eNOS アンカップリング現象が ROSがどの程度、各種循環器疾患に関与し予後に影響を与の産生源になるという新たな知見を詳細なメカニズ

えるか、様々な ROS のバイオマーカーを用いて包括

ムとともに動物実験を中心とした基礎研究で明らか的に検討する予定である。

にしており 1,2)、さらに、NADPH xodase やキサン

これらにより、心血管病に対する新たな診断ツール

チン oxidase などのいわゆる“古典的”ROS 産生シの確立とともに新たな治療アプローチについての知

ステムも様々な循環器病態の発症と進展に関与する見がえられると考える。

ことを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告している。

Ⅱ．対象・方法

また、ROS との関連ということで、ROS 誘導性のシグナル分子の探索と機能解析も研究しており、細胞の本研究では主に下記の研究を同時進行的におこなアポトーシスを惹起するシグナル分子 MAPKinaseっていく。

Kinase Kinase (MAPKKK)である Apoptosis signal
regulating kinase -1 (ASK1)を中心に、その病態の関① 各種循環器疾患での新規 ROS バイオマーカーの与のメカニズムを ASK1 遺伝子欠損マウスを用いて有効性に関する検討（臨床研究）② 各種循環器疾患における ROS 産生メカニズムお検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性を証明した 5,6)。

よびその役割の解明（基礎研究）

臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイオ
ピリン値が心不全患者では上昇しており、その重症度

上記①に関しては、近年では実際の臨床病態でのとも有意に相関すること、尿中の 8-hydroxy-2'-

ROS 関与について検討しており、ROS のひとつであdeoxyguanosine が、急性心筋梗塞患者に対する緊急る Hydroperoxide の代謝物を新しい ROS マーカーの再灌流療法ののちに、やはり血中で増加することなで あ る d-ROM ； derivatives of reactive oxygen

どを明らかにしている 7,8)。

30

metabolites として専用の測定器を用いて定量し、循
環器疾患との関与ならびに予後予測マーカーとしての有用性を既存の ROS マーカー（8-OHdG など）と比較検討をおこなう。
具体的には、慢性心不全患者を、心不全の分類である左室収縮保持型心不全（HFpEF; Heart failure
with preserved left ventricular ejection fraction）と、左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart failure with
reduced left ventricular ejection fraction）に分けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症度（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測マ

図 1 Endo-PAT2000 による末梢血管内皮機能の定量化

ーカーとなるうるかを検討し、HFpEF と HFREF での ROS 関与の割合など相違点を明らかにし、治療法

上記疾患はいずれも血管内皮機能障害が病態の進の確立された HFREF と違い、未だ治療法や病態機展に関与することが基礎研究を中心に明らかにされ序の解明がすすんでいない HFpEF の新たな治療法・ているが、これを実際の臨床研究で証明した報告は少診断法の確立に寄与したいと考えている。

ない。

d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患での有こと、ROS 増加による血管内皮機能障害の心血管用性が散見されているが、循環器疾患への関与はそう疾患関与を包括的に検討した大規模臨床研究は皆無多くない。心房細動に対する経皮的カテーテルアブレのため、本研究で心不全はじめ他の循環器疾患でも d-ーション後の再発に対してこれが有用な予測ツール

ROM 測定の有用性を明らかにし、簡便な測定ツールになりうる報告がなされたが 11)、他の循環器疾患にであるd-ROMが将来の心血管イベントの予測マーカ

おけるある程度のボリュームをもつ臨床研究はなさーとなり得るのはどのような疾患なのか？、既存のれていない。

ROS マーカーでは十分な心血管疾患のマーカーとな

これまでの既存の ROS 測定法と違い、d-ROM テるものは少ないが d-ROM の有用性はどうなのか、こスト（Diacron srl, Grosseto, Italy）は少量の血液で測れら臨床的に重要な疑問を解決したい。

定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.;

さらに、HFREF 患者の中でも、冠動脈に対する血Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシンプ

行再建術がその心機能回復に有効である虚血性ルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。そHFREF に対して、拡張型心筋症をはじめとする非虚の有用性と信頼性に関してもほぼ確立されていると

血性 HFREF 患者においては、治療法も限定されていえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定デバ

おり、治療の有効性を評価するツールはいまだ確立さイスとして用いる。

れていない。このため d-ROM が HFREF 患者の治療
レスポンダーか否かを層別化しうるツールになるの（臨床研究 1）心収縮不全（HFREF）での ROS の関

か臨床上、興味深いこれらの問題も検討する。

与の臨床的検討
・法令等の順守への対応：
・研究の方法：事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書を当科入院患者において入院時あるいは心臓カテー

得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管内テル検査施行時に採血を行い、前述の ROS マーカー

皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問題（血中 d-ROM など）を測定する。

はないものと考えられる。保存した採血は鍵のかかる

さらに血管内皮機能の指標としては、新しい非侵襲

冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できないよう的な生理的血管内皮障害測定装置である Endo-

番号を付す。

PAT2000（図 1）を用いて客観的・定量的に測定をお患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内

こなう 14)。

とし責任者は辻田賢一（循環器内科診療科長）とする。
終了後の資料は予後調査の資料として同部局で保管31

する。さらに、測定終了後の検体は当科にて-20℃以下

管イベント、さらに心不全関連イベントがいずれも有設計の冷凍庫にて維持管理する。

意に少ないことがわかった（いずれも log-rank test:
P<0.01）（図 2）。

研究②に関しては、主に以下のような基礎研究をおこなっていく。
（実験 2）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序
基礎的検討
・研究の方法：VEGF 受容体拮抗薬と低濃度酸素負荷によるヒト
肺動脈性肺高血圧症の真のモデル動物を用いて、実験
１と同様に抗酸化剤等を投与し効果を検討する。さらに同モデルを病理学的・生化学的に解析し、肺動脈性
肺高血圧症の分子メカニズムを明らかにする。
現在までに Vitamin E をはじめ抗酸化薬による循

図 2 HFREF 患者での d-ROM 高値群は CV イベント、心不全関連イ

環器疾患改善効果は臨床的には悉く証明されなかっベントが有意に多い

た。新たな ROS に対する介入方法が希求されているが、これらの動物実験で疾患背景に応じたより効率的

ln-d-ROM
また、
Cox 比例ハザード解析においても、な ROS に対する介入による心血管疾患予防・改善方

値は、有意かつ独立して心血管イベント発症を予測す法を確立したい。

ることが示された（p<0.01）。
また、d-ROM の HFREF 患者におけるリスク層別化のためのバイオマーカーとしての精度をあげるた

・法令等の順守への対応：
動物実験は「熊本大学動物実験等に関する規則」をめに、心不全のバイオマーカーとして最も確立してい遵守、熊本大学動物実験委員会承認を経て施行。遺伝

る血漿 BNP 値と組み合わせて、Kaplan-Myer 解析

子改変動物を用いた実験は「熊本大学遺伝子組換え生をおこなった。つまり、BNP 値と d-ROM 値をそれ物等第二種使用等安全管理規則」を遵守、学内の安全

ぞれ中間値で二分して、それぞれの高低で全 4 群に分委員会の承認を経て施行する。

けた。結果は図 3 に示すように、心血管イベント、心不全関連イベントいずれにおいても、高 d-ROM/高Ⅲ．結 果

BNP 群（n=65）が最も発症率が高く、逆に低 d-ROM/（臨床研究 1）心収縮不全（HFREF）での ROS の関

低 BNP 群（n=51）が最も発症率が低かった。

与の臨床的検討
まず、当科に入院となった心収縮不全（HFREF）
患者に対して、患者数と冠危険因子や CAD の合併率をマッチさせた 112 名の非心不全の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、HFREF 患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（362.4[75.5] U.CARR vs. 353.3 [65.7] U.CARR, p<0.001）。
さらに、HFNEF 患者において重症度によって dROM 値を比較すると、NYHA II 度の HFREF 患者

図3にくらべて、NYHA III/IV 度の重症心不全患者は、d-イベントがいずれももっとも多い

HFREF 患者では d-ROM/BNP 高値群は CV イベント、心不全関連

ROM 値は有意に高値であった（p<0.001）。
さらに、189 人の HFREF 患者を平均 20 か月フォ

さらに、HFREF 患者の中でもとくに非虚血性心不ローアップし Kaplan-Meier 解析をおこなった。d-全（NIHF）患者にしぼってサブ解析を行った。非虚ROM 値が低値の群（median 以下、カットオフ値：

血性心不全患者にしぼってみても、患者数や危険因子

351 U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血をマッチさせた非心不全患者に比べて、d=ROM 値は32

NIHF 患者で有意に高値であることがわかった。

図 6 HFREF 患者において、HFrecEF となる d-ROM の至適カッ
トオフ値の算出と、BNP と加算して予測能の改善を認めた

また、HFrecEF の予測カットオフ値を算出するため

図 4 冠循環での d-ROM 産生の HFREF 患者と非 HF 患者の比較に ROC 解析をしたところ、至適カットオフ値は 347
また、その後 1 年後にも再度心エコー検査と d-U.CARR で あ っ た 。 ま た d-ROM の 予 測 能 はROM 値測定を再検し得た 72 例を対象に、心エコー

AUC:0.703とBNPのAUC:0.732とほぼ同等であり、上の左室駆出率（EF）の変化と d-ROM 値の変化とBNP と d-ROM を組み合わせることで、予測能はの相関について検討をおこなった。

AUC:0.761 まで上昇することがわかった（図 6）。

結果は、EF の改善した群（EF recover 群：HFrecEF）

さらに、末梢での d-ROM 値に心臓での d-ROM 産

では EF の改善しなかった群（EF 非 recover 群：

生が反映されているか検討するために、患者の心臓カ

HFnon-recEF）よりも劇的に予後は改善しており（図テーテル検査の際に、冠循環の入り口と出口、つまり5）、HFrecEF 群では有意に治療前の d-ROM 値が低大動脈基部（Ao）と冠静脈洞（CS）における d-ROM

いことがわかった。

値を測定し、NIHF 患者と非 HF 患者で比較した。
結果、冠循環での d-ROM 産生（DROM = CS での DROM – Ao での DROM）は、NIHF 患者において有意に高値であった。

Ⅳ．考 察
本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。
今回の臨床検討で、まず心収縮不全患者では末梢血の新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM 値が上昇しており、さらに同患者での予後にも有意に相関することが明らかになり、d-ROM が心不全患者における心血管イベント発症の独立した予測因子となる
ことがわかった。以前、われわれは心収縮不全患者での末梢血管内皮機能の有用性を報告しているが、今後

図 5 HFrecEF 患者において有意な予後の改善がみられたは心収縮不全において血管内皮機能障害や ROS をタ
さらに d-ROM の低下率：d-ROM improvement（%）

ーゲットとした治療戦略が新たな治療法の確立に寄と EF の上昇率：EF improvement（%）は有意な正与できる可能性を考えなければならない。

相関がみられ、これらは、酸化ストレスが有意に抑制

また、我々が以前行った基礎研究で、血管内皮機能された症例においては EF の有意な改善（リバースリ

障害と ROS の増加に eNOS アンカップリングが深モデリング）がえられる可能性を示唆している。

く関与する可能性が示唆されている。eNOS アンカッ
プリングによる血管内皮機能障害は様々な循環器疾
患の病態に関与している可能性が考えられ、臨床でもこれまで喫煙患者や糖尿病患者の血管内皮機能を B
H4 製剤の単回静脈内注射が改善させたとの報告があ33

る。しかし、慢性的な同薬剤の投与が何らかの病態に

olmesartan on vascular injury of salt-sensitive

効いたとの報告は全くなく、我々の基礎研究の結果通hypertensive rats, via pleiotropic effects.

り BH4 製剤である塩酸サプロプテリンの投薬が血管Arterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:556-563.

内皮機能障害のみならず様々な病態の改善効果が臨

2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., et al.:

床研究によっても明らかにされれば、現在小児の先天Novel mechanism and role of angiotensin II-性代謝疾患である高フェニルアラニン血症にのみ疾

induced

患適応となっている塩酸サプロプテリン製剤が eNO

hypertensive

S アンカップリングが関与する循環器疾患にも適応

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:2569-が拡大することが期待できる。

2575.

vascularendothelial

diastolicinjuryheart

infailure.

また、今回の検討で治療レスポンダーの HFREF 患

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura T., et

者、いわゆる HFrecEF 患者のキャラクターおよび予al.: Excess salt causes cerebral neuronal

後も明らかになった。また HFrecEF の予知因子はまapoptosis and inflammation in stroke-prone

だ明らかになっておらず、治療レスポンダーの層別化

hypertensive rats, through angiotensin II-のバイオマーカーの確立が待望されているが、d-RO

induced NADPH oxidase activation. Stroke.

M がその一助になる可能性も同時に示唆された。さ2008;39:3049-3056.

らに心不全の gold standard のバイオマーカーであ4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T., et al.:

る BNP と組み合わせることでさらにその予測能は改Role of xanthine oxidoreductase in reversal of

善することから、今後 BNP とならぶバイオマーカー

diastolic heart failure by candesartan in salt-としての d-ROM の可能性を期待させる。臨床の現場

sensitive

では BNP をガイドとした心不全治療が実際に臨床応2007;50:657-662.

hypertensive

rat.

Hypertension.

用されているが、今後は心不全においても ROS 誘導

5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K., et al.

性のシグナル分子に対する介入はより効果的・実際的

Apoptosis signal-regulating kinase-1 is involvedに病態改善効果も期待できる可能性があるうえに、din vascular endothelial and cardiac remodeling-ROM ガイドでおこなう新たな心不全治療の確立に

caused by nitric oxide deficiency. Hypertension.

も寄与したいと考えている。

2007;50:519-524.
6) Yamamoto

E.,

Dong

YF.,

KataokaK.,

Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents
cardiovascular injury and hepatic steatosis in

Ⅴ．結 論

obesity and diabetes, accompanied by apoptosis

今回、臨床研究においては、心収縮不全という現在、循環器領域でもっとも注目されている疾患に着目しsignalregulating

kinase-1

ROS の関与を中心に検討を行った。

Hypertension. 2008;52:573-580.

inhibition.

結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究に

7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et al.:

おいて心収縮不全には ROS が関与している可能性がUrinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels示唆され、d-ROM が診断・治療においても有用なリ

increase after reperfusion in acute myocardial

スク層別化のツールになりうる可能性が示唆された。

infarction and may predict subsequent cardiac
events. Am J Cardiol. 2005;95:514-517.
8) Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M, et al.:Ⅵ．研究協力者
山本英一郎・熊本大学医学部附属病院循環器内科・診

Urinary biopyrrins levels are elevated in

療講師、助教relation to severity of heart failure. J Am Coll

松井邦彦・山口大学医学部附属病院総合診療医学分

Cardiol. 2004;43:1880-1885.
9) Hokamaki J, Kawano H, Soejima H, et al.:

野・教授

Plasma thioredoxin levels in patients withunstable angina. Int J Cardiol. 99:225-31., 2005.

Ⅶ．参考文献1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., et al.:10) Miyamoto S, Kawano H, Hokamaki J, et al.:Pravastatin enhances beneficial effects ofIncreased plasma levels of thioredoxin in34

patients with glucose intolerance. Intern Med.
2005;44:1127-1132
11) Shimano M, Shibata R, Inden Y, et al.: Reactive
oxidative metabolites are associated with atrial
conduction disturbance in patients with atrial
fibrillation. Heart Rhythm. 2009;6:935-40.
12) Cesarone MR, Belcaro G, Carratelli M, et al. A
simple test to monitor oxidative stress. Int
Angiol. 1999;18:127-130.
13) Iamele L, Fiocchi R, Vernocchi A. Evaluation of
an automated spectrophotometric assay forreactive oxygen metabolites in serum. Clin
Chem Lab Med. 2002;40:673-676.
14) Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, et al.:Digital assessment of endothelial function andischemic heart disease in women. J Am Coll
Cardiol. 2010;55:1688-1696.

35大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討――逆行性急性 A 型大動脈解離に対するステントグラフト内挿術の検討―

国立循環器病研究センター血管外科・部長

松 田

均

国立循環器病研究センター血管外科・医員

大 村 篤 史最近、手術リスクの高い rAAAD 症例に対して

I．緒 言
急性 A 型大動脈解離は致死性、緊急性の高い疾患で、

TEVAR を施行したので、治療成績を報告する。

外科治療が唯一の救命手段となることが大半である。

Ⅱ．対象・方法

外科治療の死亡率は依然として高いが、放置した場合

2016 年から 2018 年までに、国立循環器病研究センにはさらに予後不良である。1,2下行大動脈の内膜亀裂による大動脈解離が上行大動

ターで A 型大動脈解離と診断された 174 例の内、外科脈に及ぶいわゆる逆行性急性 A 型大動脈解離

治療が行われなかった 3 例を除く 171 例の中で、（retrograde acute type A aortic dissection : rAAAD）

TEVAR により治療された rAAAD は 8 例（5%、年齢は、比較的予後が良好であると言われているが、最終

76+12 歳、男性 4 例）であった。全例に高血圧が併存

的に外科治療の対象となることも多い。4-8し、併存症は脳疾患 3 例、心臓疾患 3 例、呼吸器疾患

下行大動脈の内膜亀裂を人工血管置換術により切除

1 例、腎不全 3 例で 1 例に心臓手術の既往があった。

することは困難な場合が多いが、近年、Frozen

大動脈解離による臓器虚血は 2 例に認めた。
（表 1）。

elephant trunk 法による内膜亀裂の被覆が良好な成績

術前の CT 画像はワークステーション（Ziostation2,につながることが報告されている。9,10 本法は開胸、体Ziosoft, Tokyo, Japan）を用いて解析した。大動脈の全外循環、低体温法を利用した弓部全置換術が必要であ

周囲径、真腔の周囲径を parpendicular view においてり、高齢や解離による重症の臓器虚血などを伴う場合

計測して、円周率で除した値を直径とし、その 5～10%には手術の危険性も高く、適応困難な場合もある。そ増しの径のステントグラフトを用いた。中枢側ランデ

こで、開胸手術を行わずに胸部ステントグラフト内挿ィングゾーンと末梢側ランディングゾーンにおいてス術(TEVAR)により内膜亀裂を被覆することの有効性がテントグラフトのサイズが異なる場合には、
taper 型の報告されるに至った。11,12

ステントグラフトを用いるか、先に末梢側に細いステ

36

ンの長さ）は 20mm：4 例、25mm：1 例、30mm：3

ントグラフトを留置することでサイズを調節した。
すべての TEVAR はハイブリッド手術室で施行され、例であった。

中枢側ランディングゾーンにおいて、弓部分枝の閉鎖使用したステントグラフト、Zenith TX2 (Cookが必要な場合には、右腋窩－左総頸・左腋窩動脈バイ

Medical Inc., Bloomington, IN, USA)が 6 例、Gore

パス術（zone 1）もしくは左総頸－左腋窩動脈バイパ

CTAG(W.L. Gore & Associates, USA)が 2 例で、ステス術（zone 2）を人工血管（8mm EPTFE）を用いてントグラフトによる被覆長は 125-150mm：1 例、150-併施した。バイパス術に際しては、左総頸動脈は切断

175mm：6 例、175-200mm：1 例であった。

して人工血管を端々吻合し、腋窩動脈においては端側

病院死亡はなく、全例が術後 72 時間以内に人工呼吸吻合した。左腋窩動脈にはコイルもしくはプラグによ器から離脱した。脳梗塞や脊髄障害を含む重篤な合併る塞栓術を追加した。
（図 1）症を認めなかった。活動状況が術前に比して著しく低下した症例は無く、全例が自宅退院もしくはリハビリテーション目的での転院となった。
術前後の CT による大動脈径の計測では、上行大動
脈径は 44.6±6.3mm から 40.4±6.0mm 有意に縮小し(p=0.0001)、上行大動脈の偽腔厚は 14.8±4.1mm から
2.0±2.1mm に有意に縮小した(p=0.0002)。
（表 2）

図 1：患者 1 の術前後の 3D-CT

ステントグラフトは全例で大腿動脈から挿入した。
挿入手技は通常の TEVAR と同じであったが、挿入部
位は術前CTにより真腔に連なる大腿動脈を選択した。
術後は、脊髄虚血や Stentgraft induced new entry（SINE）の発症を予防するために、2 日目まで集中治療室で厳格な血圧コントロール（平均動脈圧 70～
80mmHg）を行った。
図 2：患者 1 の術前後の経過

Ⅲ. 結 果中枢側ランディングゾーンは Zone 1：2 例、Zone 2：

図 2 に上行大動脈の偽腔が開存していた患者 1 の術

1 例、Zone 3：4 例、Zone 4：1 例で、内膜亀裂とステ前後の経過を示す。術直後の CT では偽腔内の血流がントグラフト先端との距離（中枢側ランディングゾー

残存しているが、12 時間後にはわずかとなり、3 日後

37

Ⅴ．結 論には血栓閉塞した偽腔は退縮している。
術後フォローアップ期間中（最長 26 カ月、平均

ハイリスク患者に対する逆行性急性 A 型大動脈解離

14±10 カ月）に虚血性大腸炎と消化管出血により、そに対するステントグラフト内挿術の早期成績は良好で

れぞれ 1 例が死亡したが、大動脈関連死亡は認めなかあった。長期の観察により、安全性と有効性を確認すった。

る必要がある。

Ⅳ．考 察

Ⅵ．研究協力者

本報告における 8 例の rAAAD に対する TEVAR 後

佐々木啓明に死亡した症例は無く、重篤な術後合併症も認めず、

国立循環器病研究センター心臓血管外科医長

早期成績は良好であった。

上原京勲

AAAD に対する手術の基本的な目的は内膜亀裂の切国立循環器病研究センター心臓血管外科医師除であり、可能な限り人工血管置換術を適応している。

清家愛幹

13,14 日本胸部外科学会の集計によれば、AAAD に対す

国立循環器病研究センター心臓血管外科医師

る手術成績は改善しているが、依然として 10%程度の大村篤史

手術死亡がみられている。これらの中には、大動脈解

国立循環器病研究センター心臓血管外科医師

離の重篤な合併症や、大動脈解離とは関係なく術前か

井上陽介

ら併存する疾患により、手術リスクが高い患者が含ま

国立循環器病研究センター心臓血管外科医師れる。2,3 これらのいわゆるハイリスク患者に対しては、

福田哲也

通常の大動脈瘤治療と同様に、低侵襲治療である

国立循環器病研究センター放射線科部長

TEVAR の有効性が期待される。2,16,17

向原伸彦

また、rAAAD は AAAD 全体の 7-25%と報告されて県立姫路循環器病センター院長

いるが 4-7、近年、frozen elephant trunk の妥当性や有村上博久

効性が報告されている。9,10 しかし、frozen elephant

県立姫路循環器病センター心臓血管外科部長

trunk の使用に際しては、弓部全置換術が必要となる

野村佳克

ことから、依然としてハイリスク患者における低侵襲

県立姫路循環器病センター心臓血管外科医師

治療の効果が期待されている。11,12,18,19

麻田達郎

Dake らは rAAAD に対する TEVAR の有用性を報

北播磨総合医療センター心臓血管外科顧問

告している。11,18 また、Shu らは平均 54.5 歳の 17 例

顔邦男

について報告しており 12、発症後平均 5 日目に TEVAR

北播磨総合医療センター心臓血管外科部長を施行して、全例で上行大動脈の偽腔の血栓閉塞を得山田章貴ている。Aoki らは平均 60.3 歳の 10 例の内 9 例で発症

北播磨総合医療センター心臓血管外科主任医長

後 24 時間に TEVAR を施行して、3 例に心嚢液、4 例に破裂もしくは臓器虚血を認めていたにもかかわらず、死亡例がなかったことを報告している。19
rAAAD に対する TEVAR においては、中枢側ラン
ディングゾーンが解離していることによる合併症が懸念される。今回の報告例においては、通常の TEVAR と同じく 20～25mm 以上の中枢側ランディングゾーン
を内膜亀裂より中枢側に確保した。20 また、ステントグ
ラフトの中枢側のベアステントと SINE の関係については議論のあることであるが、今回の報告例においては、むしろオーバーサイズをし過ぎないことに注意を
払い 21、フォローアップ期間中に大動脈関連死亡を認めなかった。

38

Ⅶ．参考文献1. Conzelmann LO, Weigang E, Mehlhorn U et al.
Mortality in patients with acute aortic dissection
type A: analysis of pre- and intraoperative risk
factors from the German Registry for Acute Aortic
Dissection Type A (GERAADA). Eur J
Cardiothorac Surg 2016;49:e44-52.
2. Roselli EE, Hasan SM, Idrees JJ et al. Inoperable
patients with acute type A dissection: are they
candidates for endovascular repair? Interact
Cardiovasc Thorac Surg 2017;25:582-588.
3. Kitamura T, Torii S, Horai T et al. Outcomes ofpatients who declined surgery for acute Stanford

type A aortic dissection with patent false lumen of
the ascending aorta. Interact Cardiovasc Thorac
Surg 2017;25:47-51.
4. Lansman SL, Raissi S, Ergin MA, Griepp RB.
Urgent operation for acute transverse aortic archdissection. J Thorac Cardiovasc Surg 1989;97:33441.
5. Kazui T, Tamiya Y, Tanaka T, Komatsu S.
Extended aortic replacement for acute type A
dissection with the tear in the descending aorta. J
Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:973-978.
6. Kaji S, Akasaka T, Katayama M et al. Prognosisof retrograde dissection from the descending to theascending aorta. Circulation 2003;108 Suppl
1:II300-306.
7. Kim JB, Choo SJ, Kim WK et al. Outcomes ofacute retrograde type A aortic dissection with anentry tear in descending aorta. Circulation
2014;130:S39-44.
8. Nauta FJH, Kim JB, Patel HJ et al. Early
Outcomes of Acute Retrograde Dissection From theInternational Registry of Acute Aortic Dissection.
Semin Thorac Cardiovasc Surg 2017;29:150-159.
9. Sun L, Qi R, Chang Q et al. Surgery for AcuteType A Dissection With the Tear in the Descending
Aorta Using a Stented Elephant Trunk Procedure.
Ann Thoracic Surg 2009;87:1177-1180.
10. Tamura K, Uchida N, Katayama A, Sutoh M,
Kuraoka M, Sueda T. The frozen elephant trunk
technique for retrograde acute type A aortic
dissection. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;148:561565.
11. Kato N, Shimono T, Hirano T, Ishida M, Yada I,
Takeda K. Transluminal placement ofendovascular stent-grafts for the treatment of type
A aortic dissection with an entry tear in thedescending thoracic aorta. J Vasc Surg
2001;34:1023-1028.
12. Shu C, Wang T, Li QM et al. Thoracic
endovascular aortic repair for retrograde type A
aortic dissection with an entry tear in thedescending aorta. J Vasc Interv Radiol 2012;23:453460.
13. Inoue Y, Matsuda H, Omura A et al. Long-term
outcomes of total arch replacement with the non-frozen elephant trunk technique for Stanford typeA acute aortic dissection. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2018; 27:455-460.
14. Inoue Y, Matsuda H, Omura A et al. What tis
the optimal surgical strategy for Stanford type A
acute aortic dissection in patients with a patent
false lumen at the descending aorta? Eur J
Cardiothorac Surg 2018;54:933-939.
15. Committee for Scientific Affairs JATS,
Masuda M, Endo S et al. Thoracic andcardiovascular surgery in Japan during 2015 :Annual report by The Japanese Association for
Thoracic Surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg
2018;66:581-615.
16. Gandet T, Seghrouchni A, Ozdemir BA et al.
Experimental evaluation of homemade distal
stent graft fenestration for thoracic endovascularaortic repair of type A dissection by a transapicalapproach. J Vasc Surg 2018;68:1217-1224.
17. Kreibich M, Rylski B, Kondov S et al.
Endovascular treatment of acute Type A aortic
dissection-the Endo Bentall approach. J Vis Surg
2018;4:69.
18. Dake MD, Kato N, Mitchell RS et al.
Endovascular stent-graft placement for thetreatment of acute aortic dissection. N Engl J Med
1999;340:1546-1552.
19. Aoki K, Okamoto T, Sato H et al.
[Endovascular Repair for Acute Phase ofRetrograde Type A Aortic Dissection with an
Entry in the Descending Aorta]. Kyobu Geka
2016;69:276-281.
20. Seike Y, Matsuda H, Fukuda T, Inoue Y,
Omura A, Uehara K, Sasaki H, Kobayashi J. Totalarch replacement versus debranching thoracic
endovascualr aortic repair for aortic arch
aneurysm: what indicates a high-risk patient forarch repair in octogenarians? Gen Thorac
Cardiovasc Surg 2018;66:263-269.
21. VIRTUE Registry investigators. Mid-term
outcomes and aortic remodeling after thoracic
endovascualr repair for acute, subacute, andchronic aortic dissection: the VIRTUE Regstry.
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014;48:263-71.

39

公益財団法人循環器病研究振興財団

研究助成業績報告集 201８（平成３０）年度

201９年 発行
発

行

公益財団法人循環器病研究振興財団〒564-0027 大阪府吹田市朝日町１番 502 号

電話

06-6319-8456