研究助成業績報告集

2020（令和２）年度 指定研究助成

公益財団法人循環器病研究振興財団

序
公益財団法人循環器病研究振興財団は、循環器病の成因、病態、疫学、予防、診断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987年（昭和62年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の2020（令和２）年度における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

令和 3 年 9 月
公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長（国立循環器病研究センター 名誉総長）
北村 惣一郎

No

研

＊

目

究

課

次 ＊
題

研究代表者

頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯 田 秀 博1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

野 口 暉 夫

93

弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントグラフト
内挿術の比較

湊 谷 謙 司104

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イベントの発症進展因子の解明と予防法・診断法・治療法の開発

細 田 公 則125腹部大動脈瘤ステントグラフトの成績向上に関わる研究

福 田 哲 也16

6

心不全に対する外科的治療法の開発

藤 田 知 之19

7

先天性心疾患における遠隔期成績向上を目指した外科治療法の
開発

市 川

肇

23

8

腹部ステントグラフト内挿術における持続する TypeⅡエンドリー
クの瘤拡大へ及ぼす影響

松 田均
清 家 愛 幹319

補助人工心臓装着患者の在宅療養システム構築のための臨床的研究

福 嶌 教 偉35

10

生体弁機能不全に対する高圧バルーンを使用した Valve-in-Valve
治療に関する研究小林 順二郎38

11血圧および血行動態の日内変動に関する研究

岩 嶋

義 雄

42

12

近赤外線分光法による局所脳酸素飽和度の精度に関する研究

吉 谷 健 司44

13

循環器病におけるイメージングバイオマーカーを用いた新たな包括的画像解析技術の開発と臨床応用

福 田 哲 也46

14

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

辻 田 賢 一4915大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討

松 田均
井 上 陽 介54

16

本邦における低用量アスピリンによる上部消化管合併症に関する調査研究

池 田 康 夫57

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究
奈良先端科学技術大学院大学・客員教授

飯 田 秀 博Ⅰ．緒 言る検査でありながらも日常臨床のルーチン検査とし15O-ガ ス を 用 い た ポ ジ ト ロ ン 断 層 撮ては積極的に選択されていないのが現状であった．一影（positron emission tomography: PET）検査では，方で，2002 年から 2010 年にか けて米国で行われ脳循環代謝の定量 測定が可能であり，脳血流量た（cerebral blood flow: CBF） ［mL/min/100 g］，酸

Randomized Trial（COSS 研究）10） では，EC-IC

素消費量（cerebral metabolic rate of oxygen: CMRO2）

バイパス術 の適用症例の選択基準として，H215O と［mL/min/100 g］，酸素摂取率（oxygen extraction

15O2 ガス PET 検査が用いられたが，動脈採血を行わfraction: OEF）［％］，脳血液量（cerebral blood

ずに単純な加算画像，およびそれらの比の画像である

volume: CBV）
［mL/100 g］などの脳循環代謝量パラ

相対画像のみが利用されている．これは，絶対的な定メータ が得られる1, 2）．
この検査は主に動脈硬化，量値を得ずに左右差や 局所的な変化を視覚的に判断

もやもや病 などによって生じた高度血管狭窄や閉塞するのみでも十分に有用と 考えられているためであに対する脳循環障害の診断に用いられ，本邦においてる．しかし，相対画像は絶対定 量値が得られないだは Japanese ECIC Bypass Trial（JET Study）によ

けでなく，動脈採血による定量画 像と比べてコントって血管反応性が低下 している症例を対象とした頭ラストが過小評価となる 11） ことから， COSS 研

蓋外－頭蓋内バイパス術（extracranial-intracranial:

究の適応症例の選択が妥当であったかどうか検 討のEC-IC バイパス術）の適応が確立されている 3–6）．

余地があるとされる 12）．COSS 研究では EC-IC バ

The

Carotid

Occlusion

Surgery

Study

また，手術後の過灌流の把握や治療前 後の病態理解

イ パス術の有効性を否定するものであったが，治療のために複数回の検査が行われる場合もある 7）。

行為の 有効性を示す指標に用いるエンドポイントの設定に限界 があった可能性も考えられる 13）．

本検査を実施するには，15 O 核種が製造可能なサイクロトロン，合成装置，放射能濃度安定化装置，ガス

本検査を煩雑にさせる動脈採血をなくして，非観血吸入・回収装置，動脈血放射能濃度測定装置などの装的 に推定定量値を得る方法は，従来から様々な提案

置環境が必要8）で，かつ実際の検査現場においては，がなさ れているが 14, 15），いまだ臨床利用される技

それらを扱う多くの人材および熟練した技術が求め術として確立 されるには至っていない．近年のられた．また，定量画像解析においては，PET 画像，

PET/CT 装置で得られ る画像の高精度化・高精細化

血中放射能 濃度，動脈血ガス情報，クロスキャリブ

によって，従来よりも詳細 な病態が観察できるだけレーションファ クターなどの複数のデータを用いる

でなく，PET 画像から非観血 的に動脈入力関数

が，定量計算を行うための解析ソフトウェアが未成熟（arterial input function: AIF）を得る可能 性が広がであるが故に複雑であり，労働集約的な作業を必要とった 16, 17）．しかし，PET 画像の空間分解能には 限した．それに加えて，絶対的な定量値を得るために動界があるため，画像から計測した血中濃度は過小評価

脈採血を行う入力関数の測定のために，動脈穿刺に伴され，同時に周辺組織の放射能が混ざりこむ

う感染や出血等のリスクや前腕を固定するための身（spillover） 影響も受ける．この 2 つの影響を適切

体拘束が行われ，侵襲性がある検査と認識されてきたに補正する方法 として，Iguchi らは，spillover を含9）。このような煩雑さと検査手順に求められる正確さ

む部分容積効果を補 正する一般的な補正式を見出し，や侵襲性はデメリットであり，有意義な情報が得られ補正には磁気共鳴血 管撮影（magnetic resonance1

angiography: MRA）画像，高精 細 T2 画像，C15Oする 回復係数（recovery coefficient: RC）である．

画像を用いる 3 つの方法について比較 検討した

C1(t)に対する RC を1－R1 および1－R２としたのは，

18） ．いずれの方法も，動脈採血による入力関数 の設定した 2 つの VOI において共通した Ca(t)およ

形状をよく再現したことから重要な前進であったとび Ct (t)の寄与しかないという仮定 に基づく．
この時，考えられる．しかし，磁気共鳴撮影（magnetic

式 1（a）および式 1（b）は，時間放射 能濃度曲線

resonance imaging: MRI）を用いる方法は，MRI 検においてすべての各時刻（t）において成立するもので査が禁忌の場合 には適応できず，さらに PET 検査

ある．R1 および R2 が与えられれば，両式によ り各に追加して内頸動脈 領域のみの MRI 検査を実施す

時刻における Ca(t)および Ct (t)が定まり，全血中放ることは実用的ではない．また，C15O 画像を用いた

射能濃度曲線が得られ，これが動脈穿刺したカテー

方法は PET 画像のみで入力関 数が得られる優れたテルより持続的に計測して得られる持続動脈血中放方法であるが，キャリブレーション のための採血が射能濃度曲線に匹敵することが期待される．さらに，必要であり，静脈血でも解析可能とはい うものの，代謝生成物として全血中に含まれる代謝水成分を分採血処置と血中放射能濃度の計測が依然必要 である

離抽出するために過去に報告された手法 20, 21） をことゆえに，理想的とは言い難い．

適用し，放射性診断薬が 脳に到達するよりも末梢動
脈血管への到達が遅延すること（delay）やなまり

本研究では、15O2 と C15O2 の連続吸入中の PET（dispersion）に対す る補正 22, 23） を行うことで画像の みから一連の脳循環代謝量パラメータ画像を

15O2 吸入，C15O2 吸入に対する AIF を正確に求める

計 算 す る Dual-tracer Basis Function Method

ことができる。

（DBFM）法 19） において， Iguchi らが示した部
分容積効果を補正する手法をさらに発展させ，内頸動対象

脈錐体部領域に設定した 2 つの関心領 域（volume of

対象は、名古屋市総合リハビリテーションセンター

interest: VOI）の時間放射能濃度曲線と，さらに，参で，15O-ガ ス PET 検査を実施した 30 名の画像デ

照領域の時間放射能濃度曲線を利用して非観血的にータを用いた．対 象は，参照領域の脳循環代謝パラ

AIF を得る方法を開発した．ここで参照放射能濃 度

メータ値を決定する代表値を決定する群と、無採血定曲線として小脳領域を利用することで妥当性評価を量法の精度評価を行う群に分けた．前者は 10 例で，試みた．無採血定量解析法（無採血法）により得られ健常者（男性 3 名，女性 2 名）
，患者 （男性 5 名

た AIF の精度検証，および動脈採血を伴って実測し（血管狭窄・閉塞 4 名，外傷性高次脳機能障 害 1

た定量値を ゴールドスタンダードとして，無採血法名）），平均年齢 51.9（±16.6）歳であった．精度評価

による推定定量 値の精度限界を明らかにし，本法の群は 20 名の患者で，男性 8 名，女性 12 名，血管意義について検討を 行うことを目的とした．

狭窄・ 閉塞症 14 名，もやもや病 3 名，外傷性高次脳機能障害 3 名，
平均年齢 56.2（±16.5）歳であった．

Ⅱ．対象・方法

いずれの症例も，橈骨動脈から持続採血した動脈血中

理論

放射能濃度デー タ，および DBFM 法 19）より算出

PET 画像から内頸動脈内の全血中放射能濃度曲線

した CBF，CMRO2，OEF，CBV の各定量画像が得を 求めるために，Iguchi らの報告 18） に習い，以られている．当該研究は「脳循環代謝定量測定法（［15O］

下のモデル を仮定した．すなわち，動脈血管上に血GAS-PET）における完全無採血定量法の導入に関す

管を含む領域， および隣接する外部のドーナツ形状

る基礎的検討（課題番号 2018014）」として，名古屋の関心領域（VOI1, VOI2）を設定した．それぞれの市総合リハビリテーション事 業団附属病院倫理審査

VOI 内の放射能 濃度 C1(t)および C2(t)は次のように委員会の承認を得て実施した．代表値決定群に含まれ記載した．

る健常者 5 例、およびそれ以外の患者症例はオプトア

C1(t) =R1 Ca(t) +（1－R1）Ct (t) …（1a）ウト方式に基づく研究として、名古屋総合リハビリテ

C2(t) =R2 Ca(t) +（1－R2）Ct (t) …（1b）ーションセンターの倫理委員会の承認を得て実施しここで Ca(t)および Ct (t)は，それぞれ動脈血管内の全た。

血中，およびバックグラウンド組織中の放射能濃度でPET/CT 装置は Biograph mCT （40 ）TrueVあり，R1 および R2 は C1(t)および C2(t)の Ca(t)に対2

（SIEMENS 社 製）を用いた．Three-dimensiona（l小脳参照領域における脳循環代謝パラメータ代表

3D）収集専用の PET 検 出部には，4×4×20 mm の値を，以下の手順で得た．無採血定量解析で使用する

lutetium-oxyorthosilicat（e LSO） 結晶を用いてい小脳の仮定値は，代表値決定群 10 例の PET 定量

る．体軸方向視野は 216 mm を有し， スライス厚画 像より実測して算出した．初めに MRI 画像と2.0 mm で 109 枚の画像が得られる．装置固 有の空PET 画像を重ね合わせ，MRI 画像上に小脳皮質

間分解能は断面方向において 4.4 mm/4.8 mm（1（cortex） と小脳髄質（medulla）に手作業で関心領

cm/10 cm），軸方向において 4.7 mm/5.8 mm（1域を設定し， それぞれ脳循環代謝パラメータ値を計

cm/10 cm） である． 被検者に対して，放射性ガスを測した．無採血法による推定定量計算は無採血（non-

吸入するカニューラお よびインナーマスクを装着し，

blood sampling）に対応した DBFM プログラム

先行研究 16–18） で使用した ものと同様のガス検査（DBFM-NBS）を用いた．

専用の呼気回収器具を顔面に密着 させて検査を行っデータ解析としては、
Inv-AIF と Non-Inv-AIF のた．

一致の程度を視覚的に評価し，AIF の曲線下面積
カニューラ 経由で供給される放射性ガスはインナ（area under the curve: AUC）の再現 性，およびーマスク内に一時的に滞留し，鼻腔および口腔より効

AIF 形状の類似度を検討した．AUC 測定範 囲は，率よく吸入される． 重ねて密着させた回収器具で排AIF ピーク面積（AUCpeak）として，15O2 は投与開気するため，外部マスク内は 常に新鮮な空気が流入・始から 90 秒間，C15O2 は 70 秒間，AIF 全体領域換気され，被検者の自由な呼吸を妨げない構造である．

（AUCoverall ） として，15 O2 は投与開始から吸入と回収器具の構造により， 検査中の終末呼気二360 秒間，C15O2 は 140 秒 間を用いた．Non-Inv-

酸化炭素濃度の変動は小さく，安定して呼吸できるこ

AIF の AUC を Inv-AIF の AUC で 除算して比とが確認された 24）．

で表し，これを AUC の再現性（AUC ratio） として用いた（式 2）．AIF 形状の類似度は AUCpeak の減弱補正用 CT の撮像後，C15O 吸入による CBVAUCoverall に対する割合を算出し，式 3 で示した

測 定を実施し，続けて 15O2 と C15O2 の連続吸入を計算式 により類似度（similarity index: S.I.）を求め行い， CBF，CMRO2，OEF 測定を行った．DBFM

た．

法 19） に基づ く計算を確実に行うために，一連の放射性ガスの製造と 供給，吸入は，定められた時間

さらに別の解析として、得られた機能画像定量数値

スケジュールに従って厳密に実施したが，本検討デーの精度を評価した。動脈採血法と無採血法の 2 法でタは、一部の工程におい て手動操作が含まれるため，得た定量画像に対して 自動的に脳の解剖学的区分を

15O2-C15O2 投与の間隔は先行研究 18, 24） より 30

行い，大脳および小脳に 関心領域を設定した．画像

5 分間とした。C15O ガス

供給は 1.8

解析ソフトウェア Pmod 3.5 （PMOD 社製）を利用

GBq/min で 2 分間吸入し，C15O2 と C15O2 は 1.8

し、関心領域を 設定した．大脳における CBF，

GBq/min でそれぞれ 1 分間吸入した．PET 撮像はCMRO2，CBV，OEF の 定量値（absolute functional

吸入と 同時に開始し，C15O は 7.5 分間，15O2-C15O2

values）を計測し，動脈採血法 による定量値を絶対は 8.5 分間 収集を行った．

定量値，無採血法で得た定量値を推 定定量値とした．

秒延長してさらに，これから小脳の値で正規化し た相対値
PET 画 像 再 構 成 法 は ordered subsets（relative functional values）を算出した．動脈採血

expectation maximization（OSEM）法で行い、ポス法と無採血法の 2 法で得られた数値の誤差

トフィルタとして半値幅 4 mm の Gaussian filter（Difference）［％］を式 4 により算出した．縦軸にを用いた． 散乱補正法は Model-based, Absolute

Difference，横軸に 2 法の数値の平均値を用いた

scatter correction 法 を用いた 17)．再構成条件はBland-Altman プロットを作成した．

iterations: 4，subsets: 21 を用 い，マトリクスサイ
ズは 128×128，ピクセルサイズは 3.18×3.18 mm，本研究対象のうち，片側の脳血管狭窄による貧困灌

スライス厚は 3 mm とした。

流（misery perfusion）
を呈している症例（症例 sub.5）を用い て，無採血法による定量解析の精度を個別に3検討した． 本症例は，発作的に右側の上下肢脱力がする，大脳定量値の誤差（Difference）を散布図で示生じる症例で、MRA にて左中 大脳動脈（M1 以降）

し た．Reference error と Difference の数値はピアの脳血管描出が不良で，拡散強調画 像（diffusion

ソンの積率相関において CBF, OEF, CBV ともに有weighted image: DWI）にて微小な脳梗塞が認 めら

意な相関関係 （p<0.05）を認めた．

れ，精密検査として脳循環代謝 PET 検査を行った

Ⅳ．考 察ものである． 本症例における動脈採血法と無採血法で得た定量画像，単純な加算画像（count base method）

小脳を参照した放射能濃度情報に基づく無採血を視覚的に評価 した．単純加算画像は，Iwanishi ら

定量解 析法で得られた入力関数，すなわち Non-の報告 11）で最も定量 画像に近い数値が得られると

Inv-AIF は，動脈採血による入力関数 Inv-AIF をされた加算時間（C15O2 が 100 秒間，15O2 が 180 秒

おおむねよく再現でき た．Non-Inv-AIF で作成し間）を用いた．加えて，これら の比の画像（count-

た CBF，CBV，OEF，CMRO2 画像から，大脳領based OEF）を作成した．

域における各推定定量値を求め，動脈 採血による絶対定量値をゴールドスタンダードとして比 較した．

Ⅲ．結 果

無採血法による推定定量値の誤差は，被検者ご とに

1． AIF の精度ばらつきが大きく，誤差の標準偏差は±10～20％をFig. 1 に動脈採血により得られた Inv-AIF（赤線）

示した．これは，無採血法で得られる推定定量値の絶と無 採血法により得られた Non-Inv-AIF（緑線）を対 値としての信頼性の程度を示す．この誤差の要因

示す．15O2 の AUC ratio はピーク部および全体におは，被 検者の個人差に由来するもので，参照領域にいて，0.82±0.12，0.86±0.12 を 示 し，C15O2-で はあらかじめ 設定した仮定値の妥当性に依存して生

0.95± 0.11，1.00±0.10 で あ っ た．S.I. は 15O2 がじた誤差であると 考えられる．しかしながら，小脳0.96±0.11， C15O2- が 0.95±0.04 で，共に高値を示値を用いて正規化を施 した相対値においては，動脈し，S.D.値も 0.15 未満で小さかった

採血による数値と，無採血 法による数値は同等であった．このことより，無採血法 で得られる脳循環代

2． 定量値の精度

謝量パラメータ値の絶対的数値には 誤差が大きく

20 例の被検者において，動脈採血法で得た絶 対定含まれるが，対小脳比画像などの相対画像 において量値と無採血法で得た推定定量値の誤差は，CBF がは，動脈採血による定量画像と誤差の小さい同 等画

2.7％±18％，CBV が－4.3％ ±18％，CMRO2 が像が得られることが明らかとなった．無採血定量画

5.7％±19％，OEF が－6.6％±11％ であった．Paired

像による臨床画像診断の可能性については，さらな

t-test では，OEF のみ動脈採血法と無採血法の 2る検 討が必要であるが，動脈採血の侵襲性により今群間に有意な差（p<0.05）を認めたが、それ以外に有まで検査 対象とならなかった症例や，動脈確保が困意さを認めなかった。

難な症例にお いて，無採血法が用いられる可能性が示唆された． 本研究では，非観血的に PET 画像の3． 参照領域仮定値の乖離と大脳定量値の誤差みから得られる AIF の精度を，AIF 形状の視覚的

小脳血流仮定値［mL/min/g］を 0.4 から 0.6 に 変

な比較，および絶対値 面積の一致に基づき評価した．

化させた場合、血流仮定値が低い場合に AIF の高さ

Fig. 9 に示したとおり， 視覚的には 20 例の全例でが大きく，血流仮定値が高い場合に AIF の高さが小よく再現しており，特に，吸入開始と同時に TAC がさく変化した．本研究で使用した被検者 20 名におけ

高濃度となる立ち上がり部分の タイミングや，吸入る小脳髄質の絶対定量値は、20 例の平均として、停止から急峻に濃度が低下するピー ク形状，およびCBF では 41.2±7.7［mL/min/100 g］， OEF においAIF 全体の形状がよく再現している． 例えばて 42.1±5.4 ［ ％ ］， CBV に お い て 1.94±0.28

subject.19 のように C15O2 ガス吸入中における呼［mL/100 g］であった．被検者 20 例の小脳髄質の吸の安定性が悪く，

絶対定量値と仮定値との乖離（Reference error）に 対

4

Figure 1. Visual comparison of the arterial input function（AIF）between two techniques, one with the
non-invasively estimated PET imagederived AIF（green）and another with the invasive continuous arterial
blood sampling（red）. Data are presented for 20 representative cases.

Figure 2. Typical comparison of functional CBF, CMRO2 and OEF images obtained with the invasivearterial input function（A）, PET imagederived arterial input function（B）, and count-based techniques（C）in a patient with the misery perfusion. See text for details.

5放射線部技師・林絵美

ピークが多峰性を示す症例において も，その傾向
は Non-Inv-AIF にも同様に認められ，得ら れた

氏名・福田哲也・国立循環器病研究センター・放射線AIF の形状に顕著な矛盾を認めなかった．Non-

部部長

InvAIF の描出精度において，形状は両ガスともに高氏名・飯田昭彦・名古屋市立総合リハビリテーション

い類似 度で一致し，AUC の面積値が動脈採血法でセンター・放射線部部長

得た値に近 い値を示していることを確認した．ただし，C15O2 吸入 に対しては，AIF の面積比が 1.0 に

Ⅶ．参考文献近い良好な値を示し たのに対して，15O2 吸入の際に

1)

Frackowiak RS, Lenzi GL, Jones T, Heatherは若干低い値を示した． これは，血管周囲に存在す

JD: Quantitative measurement of regional

る組織の放射能濃度分布が， C15O2 吸入時と 15 O2

cerebral blood flow and oxygen metabolism in

吸入時で異なる 27）ことが原因の一つ であると考え

man using

られる．PET 画像上の内頸動脈領域に二重の関心領

tomography: theory, procedure, and normal

域を設定 し，小脳を参照した放射能濃度情報（Ref-values. J Comput Assist Tomogr 1980; 4: 727–

TAC）に基づい て AIF を推定する方法では，仮定し736.

た CBF 値に合致し て Ref-TAC を最もよく再現す

2)

15O

and positron emission

Mintun MA, Raichle ME, Martin WR,

る AIF が作成された（Fig. 2）．したがって，Fig. 11

Herscovitch P: Brain oxygen utilizationに示したとおり仮定した CBF 値に応じて AIF のmeasured with O-15 radiotracers and positron

大きさが変化し，Non-Inv-AIF の描出 精度に誤差がemission tomography. J Nucl Med 1984; 25:

生じる．AIF の誤差は，定量画像の脳循環 代謝量パ

177–187.
3)

ラメータ値に直接影響し，真の値との乖離が起 こる．

日向野修一，上村和夫，宍戸文男，犬上篤，戸村本研究における無採血定量解析法では，1 つの代 表則昭， 藤田英明，他：内頸動脈系の慢性閉塞性値からなる仮定値に基づいて Non-Inv-AIF を作成

疾患の脳循環代 謝 ―外頸動脈－内頸動脈吻合するため，個人間におけるばらつきが，最終的な定量術の適応についての検討 ―．核医学 1987; 24:
809–815.

値の誤 差となり，数値精度の限界となる．
4)

JET Study Group: Japanese EC-IC Bypass Tria
（JET Study）中間解析結果（第二報）
．脳卒中の

Ⅴ．結 論

外 2002; 30: 434–437.

小脳参照法における非観血的動脈入力関数は，動脈
採 血による動脈入力関数と矛盾なく再現可能であり， 5)

木下俊文，茨木正信：画像診断 PET．日臨 2014;

得ら れた定量値は±20％程度の誤差精度であったが，

72: 562–567.
6)

これは 被検者個人間のばらつきで説明された．本法

岡沢秀彦：脳血管障害の PET, SPECT．医のあゆ
み 2019; 270: 714–719.

で使用する 仮定値を最適化することで，無採血法に7)

よる定量画像の さらなる改善が期待される．正規化

Hosoda K, Kawaguchi T, Shibata Y, Kamei M,

による相対画像においては，ほぼ同一のコントラスト

Kidoguchi K, Koyama J, et al: Cerebral

で各脳循環代謝量パラ メータ画像が作成された．

vasoreactivity and internal carotid artery flow

15O-ガスの単純な加算画像と それらの比の画像と比

help

べると，真の画像との線形性の面 で改善が確認でき

hyperperfusion after carotid endarterectomy.

た．無採血定量画像は，ゴールドスタ ンダードであStroke 2001; 32: 1567–1573.
8)

る動脈採血による定量画像との直線性が確保され，臨

toidentify

patients

at

risk

for

井戸達雄，浅利正敏：V ケミカルブラックボック

床的な PET 画像診断利用の可能性やその影 響など，ス． 田坂皓ほか編，放射線医学大系（特別巻 6）

さらなる評価が期待される．また，動脈採血の 侵襲

ポジトロン CT．中山書店，東京，1989: 80–82.
9)性により今まで適応対象とならなかった症例での脳Hall R: Vascular injuries resulting from arterial
puncture of catheterization. Br J Surg 1971; 58:

循環代謝検査実施の可能性が示唆された．

513–516.
10) Powers WJ, Clarke WR, Grubb RL Jr, Videen TO,

Ⅵ．研究協力者

Adams HP Jr, Derdeyn CP, et al: Extracranial-

氏名・名古屋市立総合リハビリテーションセンター・

6

intracranial

bypasssurgeryforadministration of dual 15O-labeled tracers. J

strokeprevention in hemodynamic cerebral ischemia.

Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 440–448.

JAMA 2011; 306: 1983–1992.

20) Kudomi N, Hayashi T, Watabe H, Teramoto N,

11) Iwanishi K, Watabe H, Fujisaki H, Hayashi T,

Piao R, Ose T, et al: A physiologic model for

Miyake Y, Minato K, et al: Evaluation of utility

recirculation water correction in CMRO2of asymmetric index for count-based oxygen

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8メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究
国立循環器病研究センター 心臓血管内科・部長

野 口 暉 夫
Ⅰ．緒 言した FFR 陽性規定因子は PMR 値と LAD 病変であった。

冠血流予備能（fraction flow reserve: FFR）の低

PMR 値は 0.1 毎に Odds 比=0.78(95%CI=0.69-0.88)、

下をもたらす冠動脈病変は、将来における冠動脈イベ

LAD 病変ありは Odds 比＝6.83(95%CI=3.4-13.4)であント発生との関連があることが示されている。一方でった。

非造影 T1 強調 MRI における冠動脈高信号プラーク（high intensity plaque: HIP）は将来の冠動脈イベ

IV 考 察ントと関連することが示されている。本研究は MRI に

冠血流予備能（fraction flow reserve: FFR）を規基づく冠動脈プラーク性状と冠動脈造影上の狭窄度定する因子として、冠動脈狭窄度、冠動脈プラーク量および FFR 値を比較し、プラーク性状が FFR 値に与え(plaque burden)があるが、本研究は、プラーク性状

る影響について検証した。

（プラークの不安定性）も FFR を規定する新規の因子

II 対象・方法

でることを世界に先駈けて報告したものである。今後
多数例を前向きに登録してプラーク性状、FFR、心血多施設後ろ向き観察研究。対象は 2012 年 8 月から

管イベントの関連性を検証していく。

2018 年 10 月までに冠動脈１枝以上の中等度狭窄病変に FFR 測定が施行され、かつその前後 6 ヶ月以内に非造影 T1 強調 MRI による冠動脈プラーク評価が施行さV 結 論

れた 160 名、212 病変。病変狭窄度を定量的冠動脈造冠動脈造影上の狭窄度が同程度である際、高リスク

影法によって評価し、FFR 施行血管において狭窄度が冠動脈プラークは FFR 値を低下させる可能性が示唆

最も高度の病変を対象病変とした。MRI において対象された。

病変の冠動脈プラークと近傍心筋の信号強度の最高値の比(plaque to myocardial signal intensity

VI 研究協力者

ratio: PMR)を解析し、冠動脈 HIP は PMR>1.4 のプラ

浅海 泰栄 国立循環器病研究センター 心臓血管ークと定義した。また、FFR 値≦0.80 を FFR 陽性とし

内科医長

た。
III 結 果125 病変(59%)を含む中等度狭窄病変で FFR 陽性でVII 参考文献
1.

あった。FFR 陽性病変は左前下行枝に多く(82% vs 41%,p<0.001)、病変長が長く(12±5.5mm vs 9.8±5.2mm,
p=0.003)、狭窄度がより高度である傾向にある(52±13% vs 48±11%, p=0.06)ことに加え、PMR 値は有意に 高 値 で あ っ た (1.14 ± 0.41 vs 0.89 ± 0.29,
p<0.001)。病変の PMR 値と FFR 値は負の相関を示した(r = 0.28, p<0.001)。FFR 陽性例にて冠動脈 HIP が存在する病変では FFR 陽性を抽出する感度は 19%と低いものの特異度は 98%と高値であり、陽性的中率は92%、陰性的中率は 45%であった。多変量解析では独立

9なし

弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントグラフト内挿術の比較

京都大学大学院医学研究科・器官外科学講座・心臓血管外科学教授

湊 谷 謙 司Ⅰ．緒 言で一期的根治術を図ったものとし、ステントグラフト

大動脈瘤・大動脈解離に対する外科治療成績の向上

内挿術により治療を行ったものを Arch-TEVAR とす

は著しく、本邦の成績は欧米における成績を凌駕しつる。Arch-TEVAR は弓部分枝の血流温存法により、外つある。特に、正中切開からの上行・弓部大動脈置換

科的血行再建を追加した例を Hybrid arch repair

術は安定した成績を示し、特殊な施設ではなく一般的(HAR) 、血管内治療により弓部分枝の血行再建もしくな施設でも安全に施行しうる時代となった。その一方は温存を図りステントグラフト内挿術を行ったもの、で、高齢者社会に伴う対象疾患の高齢化が問題となっ左鎖骨下動脈単純閉鎖を行ったものを Endovascularており、より低侵襲である弓部分枝の血流温存の工夫

arch repair (EAR) とする。HAR は Zone 2 より中枢を行ったステントグラフト内挿術 (Arch-TEAVR) も側に landing を必要としかつ頸部分枝の外科的血行再機種、手技の改良により一般的な手技として広まりつ建を行ったものとし、EAR は、オーダーメード型の枝つある。

付きステントグラフト、開窓型ステントグラフト、

ステントグラフト内挿術は特に腹部大動脈においてchimney 手技による頸部分枝血行再建もしくは温存しは、人工血管置換術との比較を目的としたランダム化

たもの、頸部分枝単純閉鎖を行ったものと定義する。

試験も行われており、その短期成績の非劣性と遠隔期

オープンステント法を併用した場合、一期的根治術を

成績の劣性が示されている。しかし、より高侵襲な外目的としたものは OAR とし二期的追加を目的とした科治療である弓部大動脈に対しての治療戦略として、

ものは Arch-TEVAR(HAR)へ含める。ADVANCE-

この腹部でのデータを鵜呑みにすることは出来ない。

Kyoto Registry に既に登録されている急性解離に対す

弓部大動脈瘤に対するステントグラフト内挿術の望る OAR は約 240 例、慢性解離に対する OAR は約 80

ましい適応については、積極的に検証されるべきであ

例、非解離性大動脈瘤に対する OAR は約 400 例、る。しかしながら、これまでは遠隔期を含めた大規模

TEVAR 約 400 例（下行のみを含む）である。急性な比較検討はなく、また弓部分枝の血流温存に関連し期、遠隔期、また死亡を含む合併症要因の検討にはた脳合併症の遠隔期に及ぶ検証報告はない。そこで、

Propensity match analysis を追加する。

京都大学心臓血管外科とその関連病院における症例を②京都大学心臓血管外科並びに同関連施設によるデデータベースとして、弓部大動脈疾患に対する人工血

ータベースである ADVANCE-Kyoto registry に登録

管置換術とステントグラフト内挿術とを比較する研究された、あるいはこれから登録する弓部大動脈疾患にを行う。

対する手術症例を対象とする。OAR および ArchTEVAR(HAR,EAR)において弓部分枝温存方法別に比Ⅱ．対象・方法

較検討する。

①京都大学心臓血管外科並びに同関連施設によるデータベースである ADVANCE -Kyoto registry に登録

Ⅲ．結 果

された、あるいはこれから登録する弓部大動脈疾患に京都大学心臓血管外科とその関連施設のデータベー

対する手術症例を対象とする。Open arch repair

スである ADVANCE-Kyoto registry はこれまでいく(OAR)はエレファントトランク法を含み正中切開のみ

つかの登録研究に利用されてきたが、今回の弓部大動
10脈疾患に対するレジストリー研究を開始するに当たり、が近年増加してきている現状からも、ステントグラフ

各施設の倫理委員会等への申請を行う前段階で様々なト治療は適切な患者選択と厳格な経過観察が不可欠で問題点が発覚した。本データベースを構築していた代あろうと考える。最終的な分析結果が待たれる。

表者がグループを去り、その運用方法についても問題Ⅴ．結 論が生じた。研究のデータベースが各施設で共有化されていないこと、これまで登録された患者数が、各施設

弓部大動脈疾患に対する人工血管置換術とステントの合計と一致しないこと、また大動脈関連のデータにグラフト内挿術の比較研究のデータベース構築を行っ不足があることが判明した。昨年度よりデータ収集がた。コロナ禍のために遅延しているが、患者登録は概容易となるべく、このデータベースの再構築を行った。

ね予定された半数まで達している。来年度中にはそのその上で、2019 年 4 月に京都大学医の倫理委員会にお成果を peer-review journal に報告する予定である。

いて“弓部大動脈疾患に対する外科的手技別成績に関Ⅵ．研究協力者する多施設共同研究”（承認番号：R1889）として承認され、関連各施設でのデータ収集を開始している。し湊谷 謙司 京都大学大学院医学研究科

かしながら、昨今の COVID-19 対策による研究活動自心臓血管外科・教授粛のため、施設訪問は制限され、現在データ収集が完池田 義

了しているのは 5 施設（康生会武田総合病院、三菱京

京都大学大学院医学研究科
心臓血管外科・准教授

都病院、大阪赤十字病院、倉敷中央病院、京都大学病山﨑 和裕 京都大学大学院医学研究科

院）に留まり、その総数は合計で 705 例であり Open

心臓血管外科・講師

arch repair が483 例、
Arch-TEVAR が222 例である。

金光 ひでお京都大学大学院医学研究科

COVID-19 禍は未だ完全に収束せず、予定されたすべ

心臓血管外科・講師ての施設でのデータ収集は困難であり、今後小倉記念

坂本 和久 京都大学大学院医学研究科

病院（約 600 例）のデータ収集を追加したうえで、最心臓血管外科・助教

終的な分析を行い、来年度中に成果発表を行う予定で

中津 太郎 京都大学大学院医学研究科ある。

心臓血管外科・助教

これまで収集されたデータのみでの解析によれば、

糸永 竜也 京都大学大学院医学研究科

二群間の年齢、性別、高血圧の有無、糖尿病罹患率、心臓血管外科・大学院生

腎機能低下、透析率等に差は認めなかったが、緊急手

黒川 俊嗣 京都大学大学院医学研究科

術は優位に Open arch repair 群で多かった。病因死亡

心臓血管外科・大学院生
松田 均

率、脳梗塞発生率には有意差はないものの、術後心房細動、腎不全、肺炎の発生率は優位に Open arch repair

国立循環器病研究センター
心臓血管外科・部長

佐々木 啓明国立循環器病研究センター

群で高かった。これまでに収集されたデータは収集予

心臓血管外科・医長定の約半分であり、また上記の解析結果は大きく変わ上原 京勲 国立循環器病研究センター

る可能性はある。

心臓血管外科・医長

Ⅳ．考 察

清家 愛幹 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医員

コロナ禍の為に著しい遅れを生じたが、関係施設の井上 陽介 国立循環器病研究センター

協力もあり、データベースに基づく本臨床研究はよう心臓血管外科・医員

やく軌道に乗り、来年度中にはその成果を報告出来る

大村 篤史 国立循環器病研究センター

見通しが立った。

心臓血管外科・医員

ステントグラフトは有効な外科的処置であることに意義を唱えることはないが、その適切な使用を考慮す

Ⅶ．参考文献ることが重要であると筆者は考える。ステントグラフ
トを用いた治療戦略は、すでに確立した治療法であるなし

open arch repair に劣ることのない治療成績が少なくとも要求されるであろうし、また、open conversion

11糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患における心血管腎イベントの発症進展因子の解明と予防法・診断法・治療法の開発
国立循環器病研究センタ―・糖尿病・脂質代謝内科部長

細 田 公 則Ⅰ．緒 言部 再生医療部）、非被曝頻回可能な内臓脂肪測定、

本研究の目的は、糖尿病・脂質異常症・肥満症など

動脈硬化指標評価（FMD 法による血管内皮機能、頸

代謝性疾患において心血管腎イベントの発症進展因

動脈エコー）、バイオバンク採血を行う。この集団で子を解明し、その予防法・診断法・治療法を開発する

前向き 6 年間心血管イベント（心血管死、非致死性事である。

心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全入院、不安定狭

現在、糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患

心症入院、血行再建、下肢動脈疾患発症）、腎イベン

において、心血管腎イベントの発症進展を改善するに

ト（血清 Cr 倍化、末期腎不全発症、腎疾患死亡）をは、単にサロゲートマーカーである平均血糖や異常な観察予定であり、更に心血管腎イベントと相関する

脂質値を改善する事だけではない事が明らかになっ血糖変動指標などのサロゲート エンドポイントをており、心血管腎イベントの発症進展の改善で評価す探索予定である。ベースラインのデータの横断解析る事が求められており、心血管腎イベントの発症進展の段階で、動脈硬化や心血管腎合併症の重症度と相因子に関与する因子の解明、及び、心血管腎イベント

関する血糖変動指標などのサロゲート バイオマーの発症進展の改善の観点からの、予防法、診断法、治カーを探索する。

療法の開発が、重要になっており、本研究では、これ

Ⅲ．結 果らの解明と開発を目指す。
国立循環器病研究センターの入院患者においては、(1)最近心血管腎イベント改善が報告されつつあり、

高齢、肥満、血糖コントロール不良、脂質異常症合併、しかもその効果が平均血糖の指標である HbA1c とは高血圧合併の割合が高く、しかも、入院前の既往歴と独立である可能性が示唆される GLP-1 受容体作動薬

して心筋梗塞、冠動脈インターベンション（PCI）、冠投与のサロゲートエンドポイントの候補

動脈バイパス（CABG）、脳梗塞、末梢血管疾患の割合が

心外周術期管理で低用量 GLP-1 受容体作動薬により、高く、心血管腎イベントハイリスク患者であり、これ低血糖を増やさずに、血糖変動指標の一つで、目標血ら患者のレジストリーにおいては、心血管腎イベント

糖達成度の指標でもある平均 M 値が有意に低い事を発症率が高いので、その発症に関与する因子の解明に示し、より血糖変動の少なく、目標血糖達成度の高いは適している。また、心血管腎イベントでは、１次予治療を行えることを示した世界初の報告である

防も重要となってくるので、１次予防のコホートも確（Makino.Diabet Med. 2019）。

立し、1 次予防も含めたイベント発症因子の解析を行う。本研究においては、今後、一部、介入研究を含めた形で行う予定である。

Ⅱ．対象・方法
国循 糖尿病・脂質代謝内科外来糖尿病患者 300 名
で、日常生活で 2 週間の血糖持続測定を行い、同時に詳細な食事記録と身体活動量をモニターする。HDL
機能(病態代謝部)、循環調節ペプチド測定（生化学12

(2)GLP-1 や GIP から成るインクレチン等の分解酵素の解明の一つとして、メタボリックリスクの高血圧阻害薬で経口薬であり、HbA1c 改善作用はあるが、心and/or 脂質異常症の検出能の検討を行う

血管腎イベント改善作用の未解明な DPP-4 阻害薬投2 型糖尿病患者でインピーダンス法による内臓脂肪面

与のサロゲートエンドポイントの候補

積は CT 法による内臓脂肪面積と高い相関を示した。

DPP4 阻害薬の抗酸化作用は基礎研究で報告されてい高血圧 and/or 脂質異常症の合併の検出能を ROC 解析

るが、臨床における効果はまだ十分に検証されていなで比較した結果、検査としての性能の指標である ROC

い。本研究で、2 型糖尿病患者への DPP-4 阻害薬リナ

曲線の AUC は、インピーダンス法による内臓脂肪面積

グリプチン投与 3 ヶ月後での、腎尿細管障害マーカー

測定装置は CT と同等であり、ハイリスク肥満として

尿中 L-FABP の有意な低下、酸化 LDL である MDA-LDLの内臓脂肪蓄積型肥満の病態を評価できることが明の有意な低下、酸化ストレスマーカーの尿 8OHDG の低

らかになり、非侵襲的で簡便な機器として CT の代替

下傾向が認められ、DPP4 阻害薬の糖尿病性腎臓病予機器として有用であることを示した（Omura-Ohata

防効果が期待できることを示した（Makino. Diabetol

Cardiovasc Diabetol.2019）。

Int 2019)。

(3)最近心血管腎イベント改善が多く報告されつつあり、しかもその効果が平均血糖の指標である HbA1c と(4)特に本年度は、特定臨床研究「DPP-4 阻害薬およびは独立であると強く示唆される SGLT2 阻害薬投与の

SGLT2 阻害薬が 2 型糖尿病患者におけるメタボリック

サロゲートエンドポイントの候補

リスク因子に与える効果」を行い、SGLT2 阻害薬が心疾患合併糖尿病患者において SGLT2 阻害薬によりDPP4 阻害薬に比較して、有意に心血管メタボリック

血管内皮機能の改善が認められた。また左室拡張能の因子を改善させる事を明らかにした（Son, Makino,

改善と血中ケトン体増加が関連することを見いだし投稿中）。

た。SGLT2 阻害薬において血中ケトン体増加と心機能改善効果が関連することを臨床的に示した報告はこれまでになく、SGLT2 阻害薬の心保護作用解明につながる可能性がある（Tochiya J Diabetes Invest 2019)。

Ⅳ．考 察
長期的な前向きコホート研究を行っており、新規糖尿病治療薬である DPP-4 阻害薬、SGLT２阻害薬などや血糖変動などの、循環器病、特に心血管腎イベントの予後への影響を調べている。

Ⅴ．結 論(4)研究代表者が開発してきたインピーダンス法によ

糖尿病・脂質異常症・肥満症など代謝性疾患におけり被爆無しで測定される内臓脂肪面積の測定機器（薬る心血管腎イベントの発症進展因子の解明と事承認済）のサロゲートエンドポイントとしての意義

予防法・診断法・治療法の開発が期待される。

13the Structured Education Regarding its Usage:
Effect of Intermittent-Scanning Continuous

Ⅵ．研究協力者
槇野 久士

国立循環器病研究センター

Glucose Monitoring to Glycemic Control

糖尿病・脂質代謝内科・医長

Including Hypoglycemia and Quality of Life ofPatients with Type 1 Diabetes Mellitus Study

斯波 真理子 国立循環器病研究センター研究所
宮里 幹也

分子病態部・非常勤研究員(ISCHIA Study). Tokai J Exp Clin Med, in

国立循環器病研究センター研究所

press 2021
4.

生化学部・部長
細田 洋司
宮本 恵宏
髙橋

篤

猪原 匡史
孫

徹

国立循環器病研究センター研究所

Controlled,

Double-Blind

Study

再生医療部・組織再生研究室長

Empagliflozin(EMPA)

Implantable

国立循環器病研究センター オー

Cardioverter-Defibrillator

プンイノベーションセンター長

Patients with Type 2 Diabetes (T2DM):

国立循環器病研究センター研究所

Rationale and Design. Diabetes Ther. 11(11):

病態ゲノム部・部長

2739-2755, 2020
5.

国立循環器病研究センター・努(EMPA-ICD)in

Matsubara M, Makino H, Washida K,et al. A
Prospective

国立循環器病研究センター

Relationship Between Glucose Fluctuation

創薬オミックス解析センター・オ

and Cognitive Function in Type 2 Diabetes:

ミックス解析推進室長

PROPOSAL Study Protocol. Diabetes Ther.

(2021 年 1 月より神戸市立西神戸

11(11):2729-2737, 2020
6.

Longitudinal

Study

on

the

Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF,et al.

へ異動)

Evinacumab

国立循環器病研究センター

Hypercholesterolemia.

for

Homozygous
N

Engl

FamilialJMed.

20;383(8):711-720, 2020

ゲノム医療支援部・遺伝情報管理
7.

室長
野口 倫生

and

of

脳神経内科・部長

医療センター 内分泌・糖尿病内科
冨田

Fujiki S, Iijima K, Okabe M,et al. Placebo-

Tochiya M, Makino H, Tamanaha T, et al.

国立循環器病研究センター

Effect of tofogliflozin on cardiac and vascular

バイオバンク・データリソース管

endothelial function in patients with type 2

理室長

diabetes and heart diseases: A pilot study. J
Diabetes Investig. 11(2), 400-404, 2020
8.

Ⅶ．参考文献1.

2.

Michikura M, Ogura M, Hori M,et al.

Design, and Methods of Study of Comparison

Achilles Tendon Softness as a New Tool forof Canagliflozin vs. Teneligliptin against Basic

Diagnosing Familial Hypercholesterolemia.

Metabolic Risks in Patients with Type 2

JACC Cardiovasc Imaging, in press 2021

Diabetes

Toyoda M, Murata T, Saito

protocol for a randomized trail. DiabetesN,et al.

Mellitus(CANTABILE

study):

Therapy 11(1):347-358, 2020

Assessment of the accuracy of an intermittent9.

scanning continuous glucose monitoring device

3.

C Son, M Kasahara, T Tanaka, et al. Rationale,

Y. Kataoka, K Hosoda, H Makino, et al. The

in patients with type 2 diabetes mellitus

efficacy of glycemic control with continuous

undergoing hemodialysis (AIDT2H) study.

glucose monitoring on atheroma progression:

Ther Apher Dial, in press 2021

rationale and design of the Observation of

Suzuki S, Tone A,Murata T,et al. Protocol for aCoronary

Randomized, Crossover Trial to Decrease Time

Continuous Glucose Monitoring Guidance inin Hypoglycemia by Combined Intervention ofPatients with Type 2 Diabetes Mellitus

the(OPTIMAL). Cardiovasc Diagn Ther, 9(5):431-

Usage

of

Intermittent-Scanning

438, 2019

Continuous Glucose Monitoring Device and14

Atheroma

Progression

under10. Omura-Ohata Y, Son C, Makino H, et al.
Efficacy of visceral fat estimation by dual
bioelectrical impedance analysis in detecting
cardiovascular risk factors in patients with
type 2 diabetes.

Cardiovasc Diabetol.

18(1):137. 201911. Makino H, Tanaka A, Asakura K, et al.
Addition of low-dose liraglutide to insulin
therapy is useful for glycaemic control during
the peri-operative period: effect of glucagonlike peptide-1 receptor agonist therapy on
glycaemic control in patients undergoingcardiac surgery (GLOLIA study). Diabet Med.
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腹部大動脈瘤ステントグラフトの成績向上に関わる研究

国立循環器病研究センター・放射線部 部長

福 田 哲 也I．諸 言いた瘤内塞栓術を併用した EVAR(NBCA-EVAR)を行っ

大動脈瘤、大動脈解離の血管内治療として、大動てきた。
NBCA-EVAR の安全性や短期成績については既脈ステントグラフト内挿術（EVAR）は、従来の外科的に学会報告しており、今回は Challenging neck 症例

人工血管置換術がハイリスクな患者に対して行うこに対する瘤内塞栓術併用 EVAR の長期成績をあきらとができる低侵襲治療として幅広く普及し、腹部大かにし、この治療法の有用性と改善点について後方

動脈瘤に対する EVAR は 2021 年 2 月までに国内で 515

視的に検証した。

施設、58743 例の施行が報告され、良好な手技的成功

Ⅱ．対象・方法

率、短期成績が示されている。
しかしながら、外科的人工血管置換術と比較して、2013 年から 2019 年に Endurant または Excluder

EVAR 後の特有の合併症に伴う 2 次治療を必要とするを用いて AAA に対し EVAR を施行した症例のうち、頻度が高く、本治療の長期成績を向上させるうえで

Challenging neck を有する 60 例(年齢 男性 女の重要な問題点となっている。特に腰動脈、下腸間性)を対象とした。Challenging neck は腎動脈下大膜動脈など瘤の側枝からの逆流に伴うタイプ 2 エン動脈の非瘤化部分が①長さ 15 ㎜未満、②角度 60 度

ドリークは当院の成績においても 2 年以上経過した

以上、③径 16 ㎜未満、④30 ㎜以上、⑤腎動脈直下と症例に対する 2 次治療として最も頻度が高い。タイ

瘤口部径の差が 3 ㎜以上のいずれか 1 つを満たすもプ 2 エンドリークの治療については術前の CT のみでのと定義した。腹部大動脈破裂症例や術後観察期間は診断が難しい症例も存在し、治療として行う塞栓が 6 ヶ月未満の症例は除外した。

術も高い技術力が要求されるにもかかわらず、十分

NBCA-Lipiodol 混合液を用いた瘤内塞栓術併用な成績を得られていない。

EVAR(NBCA-EVAR)では大腿動脈から瘤内に Parent

EVAR で使用する企業製デバイスは機種毎に解剖学

Plus 30 を留置したままステントグラフトを展開し、的な適応基準やデバイスサイズの選択が詳細に規定

ステントグラフト内挿後に瘤内に留置していたカテされている。これはステントグラフトと大動脈とのーテルより NBCA-Lipiodol 混合液にて瘤中枢部を中十分な接着を確保し、タイプ１エンドリークを予防

心にタイプ１エンドリークを予防する目的で塞栓しするためである。これまでにも使用基準(IFU)を遵守た。

しなかった患者における治療成績は不良であったと対象における臨床成績(生存率、腹部大動脈瘤破裂、報告されている。しかしながら、対象患者群には高エンドリーク、追加治療、EVAR 後の瘤径変化)につい

リスク患者が多く含まれており、外科的人工血管置て、瘤内塞栓術を併用しない従来の EVAR(C-EVAR)群

換術は困難と判断され、解剖学的に IFU 外ではあると比較した。生存率や追加治療回避率、瘤径拡大回が、低侵襲である EVAR を必要とする患者は少なくな

避率は Kaplan-Meier 曲線にて算出した。また、EVAR

い。これらの患者に対する治療では高い技術力が要後の瘤径拡大のリスク因子について単変量解析と多求され、あらたな対応策が必要とされている。

変量解析にて検証した。p<0.05 を統計学的有意としそこで、当院において瘤中枢の大動脈の解剖学的た。

形態がIFU 外(Challenging neck)である患者に対し、

Ⅲ．結 果

NBCA(n-butyl-2-cyanoacryl)-Lipiodol 混合液を用

16

Ⅴ．結 論

NBCA-EVAR は 30 例、C-EVAR は 30 例に行われ、観察期間(中央値)は 869.5 日であった。両群に背景因

Hostile neck 症例における NBCA 注入併用 EVAR

子や大動脈の解剖学的形態に有意差は認めなかった。

における中期成績を検討した。破裂例や高齢者、担また観察期間内に腹部大動脈瘤関連死や破裂は認め

癌患者など予後の短い症例に対しては一定の効果はなかった。遅発性タイプ 1a エンドリークは NBCA-

あるものの中期成績の改善には技術的な問題や経過

EVAR 群で 1 例、C-EVAR 群で 1 例に認めた。追加治療

観察手段など今後、改善が必要と思われたは NBCA-EVAR 群では 2 例で外科的手術が行われ、1例でタイプ 2 エンドリークに対する塞栓術が行われた。

Ⅵ．研究協力者

C-EVAR 群では 1 例で再 EVAR 後と外科的手術が行わ

福田哲也 国立循環器病研究センター

れ、1 例でタイプ 2 エンドリークに対する塞栓術が放射線部・部長行われた。

太田靖利 国立循環器病研究センター

3 年後の全生存率は NBCA-EVAR 群で 84.8%、
C-EVAR 群

放射線部・医長で 79.4%であったが、両群で有意差は認めなかった

西井達矢 国立循環器病研究センター(p=0.42)。3 年後の瘤径拡大回避率は NBCA-EVAR 群

放射線部・医長で 52.9%、C-EVAR 群で 78.8%であったが、有意差は認森田佳明 国立循環器病研究センター

めなかった (p=0.24)。全 60 例における単変量解析

放射線部・医長と多変量解析では EVAR 後瘤径拡大のリスク因子は堀之内宏樹 国立循環器病研究センター

同定されなかった。

放射線部・医師

Ⅳ．考 察

Ⅶ．参考文献1) Iwakoshi S. Dake M.D. Irie Y. Katada Y.
Sakaguchi S. Hongo N. Oji K. Fukuda T. Matsuda
H. Kawasaki R. Taniguchi T. Motoki M. Hagihara
M .Kurimoto Y .Morikage N .Nishimaki H.
Sueyoshi E. Inoue K. Shimizu H. Ideta I.
Higashigawa T. Ikeda O. Miyamoto N. Nakai M.
Nakai T. Ichihashi S. Inoue T. Inoue T. Yamaguchi
M. Tanaka R. Kichikawa K. Management of Renal
Arteries in Conjunction with Thoracic
Endovascular Aortic Repair for ComplicatedStanford Type B Aortic Dissection: The JapaneseMulticenter Study (J-Predictive Study). Dec 10,20192) Hori, Y.Nishii, T.Kono, A. K.Ohta, Y.Inoue,
Y.Omura, A.Seike, Y.Uehara, K.Matsuda,
H.Fukuda, T. Does Endovascular Abdominal
Aortic Repair Change Psoas Muscle Volume?
Ann Vasc Surg. Oct15, 20193) Omura A, Matsuda H, Fukuda T, Nomura Y,
Kawasaki R, Murakami H, Yamada A, Gan K,
Mukohara N, Kobayashi J. Midterm outcomes ofthoracic endovascular repair for uncomplicatedtype B aortic dissection with double-barrel type.
Gen thorac Cardiovasc Surg. Apr30, 20194) Seike Y, Matsuda H, Fukuda T, Hori Y, Inoue Y,

NBCA-EVAR においては従来の EVAR に塞栓術を追加したが、中期成績のあきらかな改善は得られなかった。両群の背景因子や解剖学的なパラメータに有意差はなかった。このことから今回の検討では有意な差を生じなかったが、原因として NBCA-Lipiodol 混
合液は永久塞栓物質と既定されているが、NBCA はカテーテルとの固着をきたすために薬剤の注入量に制限があること、注入部位をコントロールできな
いこと、術後 wash out しうることなどが推定される。本研究では主に NBCA-Lipiodol 混合液(25%)の希釈濃度で使用しているが、この濃度ｈ通常よく用いられる濃度ではあるが、長期的な塞栓効果が不十分であり、希釈濃度を変更することで、中長期成績の改善が得られる可能性も考えられる。また、破裂例においてタイプ Ia エンドリークのコントロー
ルを得ることができた症例を経験するなど一定の役割を果たしたとも考えられた。
今後、
注入方法、
凝固までの時間のコントロール、薬剤の瘤内での代謝メカニズムの解明などを行うことでより安定した中長期成績を期待したい。
本研究の結果を踏まえ、今後、NBCA-Lipiodol
混合液の希釈濃度による塞栓効果の違いについて、基礎的研究を行う予定であり、将来的には NBCA-EVARの中長期成績の改善に繋げたい。

17Turkish Society for Vascular andOmura A, Uehara K, Sasaki H, Kobayashi J. Is
debranching thoracic endovascular aortic repair
acceptable as the first choice for arch aneurysm in
the elderly? dagger. Interact Cardiovasc Thorac
Surg. 29(1),101-8. 2019.

Endovascular, 2013.

5) Seike Y, Matsuda H, Fukuda T, et al. Influenceof four or more patent lumbar arteries on
persistent type II endoleak and sac expansion
after EVAR. Ann Vasc Surg 2018.
6) Fukuda T, Matsuda H, et al. Selective Inferior
Mesenteric Artery Embolization during
Endovascular Abdominal Aortic Aneurysm
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postoperative endoleaks and aneurysm sac
enlargement after endovascular abdominal
aortic aneurysm repair, Interactive
Cardiovascular and Thoracic Surgery 2017;24(4): 615-618.
8) Fukuda T, Matsuda H, Tanaka H, et al.
Endovascular aneurysm sealing using NBCA
and/or platinum coils for the treatment of
abdominal aortic aneurysm. ISVS August
2015, Athene, Greece.
9)

Fukuda T, Matsuda H, Tanaka H, et al.
Management of type2 endoleak bytranscatheter arterial embolization during
EVAR procedure, T Fukuda, 41th Annual
Symposium on Vascular and Endovascular
Issues, Techniques, Horizons(VEITHsymposium), 2014, New York, USA10)Fukuda T, Matsuda H, et al. CT Findings of
Risk Factors for Persistent Type II Endoleakfrom Inferior Mesenteric Artery to Determine
Indicators of Preoperative IMA Embolization,
Ann Vasc Dis 2014;7(3);274-279.
11)Fukuda T, Matsuda H, et al. Efficacy oftranscatheter arterial embolization of inferior
mesenteric artery during the EVAR, K Ozaki,
Y Sanda, Y Morita, Y Iba, H Tanaka, K
Minatoya, H Naito, 14th Congress of AsianSociety for Vascular & 16th Congress of18心不全に対する外科的治療法の開発
弁膜症に伴う慢性心房細動に対する外科的治療成功のためのリスクスコア開発

国立循環器病研究センター・心臓血管外科部門長

藤 田 知 之Ｉ. 緒 言図１：患者選択のフローチャート

心不全治療は今、激動の中にある。脳卒中や心筋梗塞の死亡が減る一方で、心不全による死亡は増加の一

【手術】

途である。
「心不全パンデミック」という言葉がマス

メイズの手術は、以前から報告している通りクライ

コミを賑わせており、高齢化に伴う弁膜症の増加が寄オと呼ばれる冷凍凝固デバイスを用いて組織を与していると言われている。心筋症や虚血性心疾患、

ablation し電気的に絶縁体とし、マクロエントリーを不整脈でも最終形は心不全であるが、弁膜症は心不全

切断し正しい電気の流れを復活させる（Cryo-Maze）。

をきたす主な疾患である。弁膜症は進行すると心房細内科のようにマッピングは行わないが、理論的に動を合併しやすい。心房細動はさらに心不全を悪化さ

ablation line を決定し良好な成績を得ている。そのせるのみならず、脳梗塞の主因となり大きく患者の予ablation は（図 2）に示すように、左心房は、PV

後や QOL を左右する重篤な疾患である。内科的な治療

isolation と僧帽弁 isthmus、
左心耳方向を内側から行であるアブレーションの適応は限られ成功率も満足い、coronary sinus は外側から行う。右房は、三尖弁できない。一方で外科的な治療法であるメイズ手術は

isthmus、卵円窩、下大静脈を内側から行う。Cox III

成功率は高いものの同様に治療し得ない対象群も存や IV のように上大静脈方向は sinus node の損傷を在する。今回、心不全に密接に関わる慢性心房細動に回避するために行なっていない。

着目し、その有効性を検証するとともに治療し得ない患者のリスク因子を炙り出し、スコア化することによって患者選択につなげるよう研究した[1]。

Ⅱ．対象・方法【対象】
対象は 2001 年より 2019 年 3 月まで、心房細動に対してメイズ手術を施行した 635 例中、発作性心房細動症例を除く、450 例（図１）を対象とした。リス
クスコアの作成のために、450 例をランダムに 6:4 に分け、270 例（60％）を development cohort に、180
例（40％）を test cohort に割り付けた。

図２：Cryo-Maze の ablation line（青色）患者背景は（表１）に示すとおり、development

19

cohort と test cohort には差はなく、心房細動の罹患が 100ml/m2 以上であること、が有意差を持ってあげ

期間は平均で 3.4 年、心電図の V1 F wave が 0.2mVられた。それぞれの Odds ratio は 3.38、2.88、1.94以上の症例はそれぞれ、43％と 42％であった。エコであった。年齢は今回リスクファクターとはならなか

ーでの LAVi はそれぞれ 92ml/m2、96ml/m2 と拡大しったが多くの論文で年齢はリスクファクターであるていた。

と示されているので、70 歳以上をリスクファクターに入れた。Odds ratio に倣い、それぞれのポイントを4 点、3 点、2 点、1 点とし、合計は最高で 10 点とし

表１：患者背景た。
表 2：心房細動再発のリスクファクターとポイント【リスクスコアと心房細動再発の関係】
リスクスコアと心房細動再発の関係を各点数ごとに再発率をグラフにした。Development
cohort も test cohort も同様に高得点になればなるほど再発率が高いことが示された。
特に7 点
以上では高率に再発することが示された（図 4）。

Ⅲ．結 果【心房細動再発回避率】
全体としての心房細動再発回避率は、1、5、10、15 年では 91.4%、83.5%、76.2%、and 57.1%であった（図 3）。なお、術後生存率は 98.8%、94.0%、
85.8%、83.8%であり、脳梗塞回避率は 99.1%、96.6%、
92.3%、92.3%であり、ペースメーカー植え込み回避
率は 97.4%、92.1%、89.7%、85.7%であった。

図４：リスクスコアと心房細動再発発生率の関係
図 3：長期心房細動再発回避率

リスクスコアが 0 から 6 点の群と 7 点以上の群に【リスクスコア開発】

分けて遠隔期の心房細動再発回避率を比較すると有Development cohort の 270 例を対象に logistic

意に高得点群で回避できなかった（図５）。

regfression model を使用し、心房細動再発のリスクファクターを解析した。表 2 に示すように、
multivariate analysis で示されたリスクファクター
は、①V1 F wave が 0.2mV 以下であること、②慢性
心房細動期間が 5 年以上であること、③術前の LAVi

20

る[9,10]。V1 F wave の平坦化は心房のリモデリングや線維化を簡便に示すと考えられ、当研究でも最も高得点のスコアとなった。

図５：リスクスコアによる遠隔期の心房細動再発回避率

Ⅳ．考 察
Cryo -Maze 手術は慢性心房細動に有効な手術方法

図 6：心房のリモデリングと心房細動の関係の背後にあるメカニズムであることが示された。
1 年の心房細動回避率は 90％以上で長期においても有効性が示された。また、生存Ⅴ．結 論率や脳梗塞回避率、ペースメーカー回避率も高く、そ

心房のリモデリングの進行した患者にはメイズ手

れらも長期にわたり良好な成績が示され、Cryo -術は効果を発揮しにくいと示された。今開発した慢性Maze 手術は有効性のみならず安全性も併せ持つこと

心房細動に対するメイズ手術術後の慢性心房細動再が示された。とは言っても有効性が示されにくい患者発の予測スコアは有用であった。術前にこのスコアを群に対して当手術を施行することは、侵襲を与えるの用いて再発を予測し、効果があると予測される患者にみとなる。また、再発が予測される患者群に対してはメイズ手術を適応すれば良いと考えられた。

抗凝固を継続するなどの処置ができるので、再発しや
すいかどうかを知ることは非常に重要である。

Ⅵ．研究協力者

これまでは、心房細動の再発の risk を論じた論文は多く出してきたが、そのような予測式がなかった[2-6]。
今回のように簡便なリスクスコアを用いて再発を予福嶌五月・国立循環器病研究センター・心臓外科部長
川本尚紀・国立循環器病研究センター・心臓外科医長
齊藤哲也・国立循環器病研究センター・心臓外科医長

測することは重要である。Test cohort においてもそ

田所直樹・国立循環器病研究センター・心臓外科医師の正確性が示され、また、高得点の患者群は遠隔期に角田宇司・国立循環器病研究センター・心臓外科医師

おいても再発が多いことが示された。
長期持続した慢性心房細動においては圧負荷や容Ⅶ．参考文献量負荷による心房壁のストレスのみならず持続する

1)

心房細動が高度繊維化をもたらし、それによってマイKakuta T, Fukushima S, Minami K, et al.
Novel risk score for predicting recurrence of

クロリエントリーサーキットが生まれると言われて

atrialいる[7,8]。メイズ手術はマクロエントリーを切断する

fibrillation

after

the

Cryo-Maze

procedure. Eur J Cardiothorac Surg. 2021 Feb

手術であるため、繊維化がそれほど高度でなく、リエ

7:ezaa468. doi: 10.1093/ejcts/ezaa468. Online

ントリーサーキットが比較的大きい症例に有効であahead of print.Kawamoto N, Fukushima S,

ると考えられている。そのため、マイクロリエントリ

Shimahara Y,

ーになってしまった症例には有効性は低い（図 6）。

et al. Benefit and Risk of

Minimally Invasive Mitral Valve Repair for

心房細動再発に関する他の施設からの報告でも、同Type II Dysfunction

報告と同様に、長期の心房細動罹患期間、左房拡大、- Propensity Score-

Matched Comparison. Circ J 2018 Oct 24. doi:

高齢などがリスクファクターであると示され、心房の10.1253/circj.CJ-18-0751.

線維化、リモデリングが心房細動を遷延させ、心房細動そのものが心房細動を悪化させるとも言われてい

21

2)

Kakuta T, Fukushima S, Shimahara Y,
Yamasaki T, Matsumoto Y, Yamashita K et al.
Contemporary outcomes of the concomitant
CryoMaze procedure. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2019;29:28-34.

3)

Fujita T, Kobayashi J, Toda K, Nakajima H,
Iba Y, Shimahara Y et al. Long-term outcomeof combined valve repair and maze procedure
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Thorac Cardiovasc Surg 2010;140:1332-7.

4)

Funatsu T, Kobayashi J, Nakajima H, Iba Y,
Shimahara Y, Yagihara T. Long-term results
and reliability of cryothermic ablation based
maze

procedureforatrialfibrillation

concomitant with mitral valve surgery. Eur J
Cardiothorac Surg 2009;36:267-71.
5)Itoh A, Kobayashi J, Bando K, Niwaya K,
Tagusari O, Nakajima H et al. The impact of
mitral valve surgery combined with mazeprocedure.

Eur

J

Cardiothorac

Surg2006;29:1030-5.
6)

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term outcome in mitral valve disease: casematched study. Circulation 2002;106:I46-I50.

7)Hansen BJ, Zhao J, Csepe TA, Moore BT, Li N,
Jayne LA et al. Atrial fibrillation driven by
micro-anatomic intramural re-entry revealedby simultaneous sub-epicardial and subendocardial optical mapping in explanted
human hearts. Eur Heart J 2015;36:2390-401.

8)

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in persistent atrial fibrillation. Circulation
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10) Nattel S, Harada M. Atrial remodeling andatrialfibrillation.

J

Am

Coll

Cardiol

2014;63:2335-45.

22

先天性心疾患における遠隔期成績向上を目指した
外科治療法の開発
左心低形成症候群に対するノルウッド手術後段階的肺血流量調節による予後の改善―右室肺動脈導管に対するインターベンション―

国立循環器病研究センター・小児心臓外科部長

市 川 肇
Ⅰ．緒 言

改善に寄与できるかを検討することを目的としてい右室-肺動脈導管（RV-PA conduit）を用いたノルる。

ウッド手術は理論的には拡張期血圧の低下を防ぎ、そのことによって冠状動脈の血流を維持し心機能をⅡ．対象・方法

改善することで術後の循環を改善すると考えられて倫理委員会いる（文献 1-3）
。しかしながらその長期遠隔成績の国立循環器病センター院内倫理委員会により承認

改善効果は認められない事については他施設共同の（M29-068-2）された後ろ向き臨床研究として本研

ランダマイズ研究において示されている。右室肺動究は行われた。個々の患者における承諾書はオプト

脈導管は周術期（文献 4）にクリップにより肺血流アウト文書の掲示を行うことで省略されている。

量の調整が容易であるので、過大な肺血流を防ぐこ

患者とができ心室の容量負荷の防止を行うこともできる。

2008 年 1 月から 2018 年 12 月の間に左心低形成

また術後数か月の時点でこのクリップをバルーンカ症候群と診断され、RV-PA conduit を用いたノルウ

テーテルで除去することも可能であり、特にノルウッド手術が行われた48 例のうち40 例の生存退院しッド後に二心室修復を目指す症例において有効性がた症例を対象とした（表１）。

証明されている（文献５）。

表 1 患者の概要

近年ノルウッド後のステージ２姑息術（S2P）の至適タイミングについての議論が盛んで、3 か月か

患者数

40

ら 6 か月で S2P を行うことがステージ 1 とステー男

17 (42.5%)

出生体重

3.3 (3.1-3.5)

ノルウッド手術時日齢

41 (27-89)

ノルウッド手術時体重3.2 (2.7-3.9)

ジ 2 の間の合併症、死亡を減少させるのに有効であるとの報告が多いが、充分なエビデンスは不足して診断

おり、S2P の時期については施設間でのバリエーシ

HLHS

ョンが大きい（文献 6-10）。
我々の施設での方針は S2P を体重 5.0 ㎏以上、運動発達レベルが正常と確認した時点で行うこととし

28 (70)AA/MA

13 (32.5)

AS/MS

6 (15.0)

HLHS Variant

9 (22.5)

Heterotaxy (CAVV)ている。ステージ１と２の間に肺血流量は最初はRV-PA conduit にクリップをかける（外科的手法）

6 (15.0)

中等度以上の房室弁逆流

3(7.5)

右室駆出率 < 50%

2 (5.0)( )内は%または 25-75% 区間, AA: 大動脈弁閉鎖、AS: 大動脈弁
狭窄、CAVV: 共通房室弁、Heterotaxy: 相同心、HLHS: 左心低形成症候群、MA: 僧帽弁閉鎖、MS: 僧帽弁狭窄、 Variant: 類縁疾患ことで制御し、引き続きバルーンカテーテルによる（内科的手法）部分的クリップ解除を、さらに体が大きくなればすべて解除する。このような外科内科

平 均 出 生 体 重 3.3kg (25-75th percentiles :ハイブリッドの治療により過度のチアノーゼの防止

3.1-3.5kg)。ノルウッド手術時日齢の中央値は 41と心室の容量負荷の予防という背反した命題を両立(27-89)日、手術時体重中央値は 3.2 (2.7-3.9) Kg でしている。本研究はこのようなハイブリッド治療のあった。HLHS 類縁疾患の定義は左室低形成に左室

ステージ１と 2 の間における有効性とそれが予後の流出路狭窄を伴ったものとした。25 例（62.5%）が23

出生前診断がついていた。また 6 例(15%)が相同心

当センターの手術方針であった。Kabuki 症候群が 3 例(7.5%)であった。

本邦では心臓術後の重症な心不全であっても心臓移植や補助人工心臓の適応にはなることはほとんど

手術方法
表２にノルウッド手術の特徴を列挙した。大動脈ない。慎重を期すべく、すべての患者は初回ノルウ

弓再建時にはできるだけ超低体温循環停止は使用せッド手術に先立ってどのような患者の状態であってずに選択的冠灌流を用い、心拍動下に手術を行い、もまず新生児期に両側肺動脈絞扼術を行う（文献１

分離脳灌流も併用した。大動脈閉鎖の 10 例ではす３，１４）
。これは４ステージ戦略とも呼ばれる治療

べての手技を心拍動下に行うことが可能であった方針である。両側肺動脈絞扼術時の日齢中央値は４（文献 11）。左右肺動脈の肺動脈絞扼は解除し、内（３－５）である。１１名（２７．５％）の患者で側よりヘガール拡張器を用いて拡大し、必要であれはバルーン心房中隔裂開術が必要であった。動脈管ば心膜パッチにより拡大した。ポリテトラフルオロ

ステントは１０例（２５％）で行われた。それ以外

エチレン人工血管（ePTFE 商品名ゴアテックス）の患者ではプロスタグランジン E1 製剤の持続投与

が RV-PA conduit に用いられ、2017 年よりの 10 例が行われた。動脈管ステントの行われなかった患者

ではリング付きの人工血管を Dunk テクニック（文はノルウッド手術まで入院のまま待機した。

献 12）を用いて右心室に吻合した。RV-PA conduit

ノルウッド手術は新生児期後期に計画された。本のサイズに関しては当初は体重に関係なく 5mm

研究の早期にはノルウッド手術と両方向性グレン手を使用していたが、後期にはすべて６ｍｍに変更し、術を同時に行うステージ２姑息術が３例において行

現在は 3 ㎏未満には５ｍｍの人工血管、３ｋｇ以上われたが、これらの症例は今回の研究には含んでいでは６ｍｍを使用している。
例外は１例で左側相同、ない。

右京伸、先天性完全房室ブロック、高度の共通房室

ノーウッド手術後、胸骨閉鎖は全例で二期的に行弁閉鎖不全、右室型単心室に痕跡的左室、大動脈縮うことを予定し、心機能と肺血管抵抗が安定するま窄、右側大動脈弓、下大静脈欠損、奇静脈結合の患で胸骨は開放とした。ノーウッド手術から胸骨閉鎖者でノルウッド手術を行った際は１０か月まで待っまでの間隔の中央値は 5（3–7）日でした。胸骨が開て房室弁形成術を併施したため、８ｍｍの人工血管

いている間、RV-PA conduit を通る肺血流は、中型を RV-PA conduit として使用した。

の SLSVR クリップ（Vitalitec International Inc.、

大動脈弓の再検は２４例、６０％でグルタルアル

米国マサチューセッツ州プリマス）を使用したクリデヒド処理の自己心膜を使用、１３例、３３．３％

ッピング術によって調節した（図 1A）。 肺対体血でで肺動脈ホモグラフトを、３例ではパッチを使わ

流比（Qp / Qs）は、動脈血酸素飽和度と混合静脈酸ない修復を行った。併施した手技としては２例で中素飽和度の値を使用して、上大静脈カテーテルから等度以上の房室弁閉鎖不全に対する弁形成術を、ま採取した血液を混合静脈サンプルと見なし、Fick 法

た一例で総肺静脈還流異常症に対する修復を行った。

で推定した。二期的胸骨閉鎖の直前に、体心室右室の駆出率（SVEF）と中心静脈圧、体心室房室弁逆表２ ノルウッド手術手技の詳細
持続冠灌流

10 (25.0)

超低体温循環停止

7 (42.5%)

流（SAVVR）、および Qp / Qs を考慮して、クリッ
ピングの必要性とその程度が決定した。患者は右心機能によって 3 つのグループに分類、つまり全身性

RV-PA conduit のサイズ (mm)5

21 (51.5)

6

18 (45.0)

8

1 (2.5)導管サイズ係数 (mm/m2)

房室弁逆流がなく、SVEF が 50％を超えていた場合、
Qp / Qs は約 1.5 を目標にクリッピングを、SVEF
が 50％未満であるか、SAVVR があった場合、Qp /26.3 (25.0-28.7)

Qs は約 1.0 を目標に設定し、それ以外では目標とす

大動脈弓再建の素材
グルタルアルデヒド処理自己心膜

21 (52.5)肺動脈ホモグラフト

18 845.0)

無し

1 (2.5)る Qp / Q は 1.0 から 1.5 の間に目標を設定した。必要に応じて経皮的酸素飽和度（SpO2）を 75％以上

併施手術
分枝肺動脈再検

2 (5.0)房室弁形成

3 (7.5)

総肺静脈還流異常修復

1 (2.5)にするために、退院前に在宅酸素療法を開始した[15]。ステージ間の定義はノーウッド手術から退院してから次のステージの両方向性グレン手術に入院するまでの期間とした。患者の体格が大きくなり( )内は%または 25-75% 区間,

24図１ (A) クリッピング、（B）部分的クリップ解除、（C）完全クリップ解除の血管造影側面像

SpO2 が 75％未満に減少した場合、バルーンカテー

管のクリップ解除は通常退院後に再入院して行われテルを用いてRV-PA conduit のクリップを解除した。

たが、4 名の患者ではノーウッド後入院中に部分的

ステージ間期間中、在宅モニタリングプログラムはなクリップ解除を行った。前述のように、ステージ

利用できなかったものの[16]その代わりに、経皮酸

２としての両方向グレン手術は、体重が 5.0 kg を超素飽和度計が在宅酸素療法の患者に貸し出された。

え、正常な運動発達が得られたときに予定された。

在宅酸素療法を受けていない患者の場合、SpO2 は、運動発達には理想的には座る能力が含まれるが、少少なくとも月に 1 回、外来通院で測定された。重大なくとも定頸することを必須とした。ステージ２でな体心室房室弁逆流のある患者では、導管のクリッは心室負荷軽減効果を最大化するために追加の肺血プ解除は部分的にのみ行った。導管のクリップ解除

流は 2 人の患者以外では行われなかった。

は、Aviator VR Plus バルーン（Cordis Corp.

研究方法および統計

Cardinal Health Inc. 米国カリフォルニア州フリ

この研究は、単一の施設での後ろ向き症例シリーーモント）を使用して大腿静脈を介して実施した。

ズ研究である。 病歴、手術記録、心エコー検査およ選択したバルーンのサイズは、体重（kg）に 1mm

びカテーテル挿入データ、および外来患者の臨床記を加えた部分的なクリップ解除（図 1B）と RV-PA

録をカルテより検索した。二分変数はカウントとパ

conduit のサイズ（完全なクリップ解除）（図 1C）

ーセンテージとして表され、連続変数は中央値（25であった。

〜75 パーセンタイル）として表しました。 ピアソンの相関係数は、
Qp / Qs と、
SVEF、
拡張末期容積、肺動脈指数(Nakata Index)、ノーウッド前とステー

表３ S2P 直前のカテーテル検査による血行動態
Qp/Qs

1.0 (0.7-1.3)

ジ２前の SAVVR 程度の変化などの他の血行力学的

SaO2 (%)

76 (73-78)

変数との関連を表すために計算された。生存分析は

SvO2(%)

57 (52-78)

カプランマイヤー法を用いた。データ分析は、R バ

Central PAP (mmHg)

14 (11-17)

ージョン 3.6.0（R：統計計算のための言語と環境。

PVR (WU/m2)

1.7 (1.4-2.4)

R Foundation for Statistics Computing、ウィNakata Index (mm2/m2)

137 (106-164)

ーン、オーストリア、http：//www.R-project.org/）

CVP (mmHg)

7 (5-9)を使用した。

RVEDP (mmHg)

8 (7-10)

RVEF (%)

51 (47-56)

Ⅲ．結 果

RVEDV (正常値にたいする100 分率)

208 (170-252)

ステージ間の結果( )内は 25-75% 区間,

ノーウッド手術後の二期的胸骨閉鎖の前または閉

CVP: 中心静脈圧、PAP: 肺動脈圧、PVR: 肺血管抵抗、Qp/Qs: 肺対鎖時に 28 人（70.0％）の患者で RV-PA conduit に

体血流比、
RVEDP: 右室拡張末期圧、
RVEDV: 右室拡張末期容積、RVED:

血流制御のためクリップがされた。これらのうち 8

右室駆出率、SaO2: 動脈酸素飽和度、SvO2: 混合静脈血酸素飽和度

人（28.5％）では、その後、ノーウッド手術後の中必要に応じて、RV-PA 導管の近位吻合部位へのス

央値 1.6（1.0–2.6）か月に部分的なクリップ解除がテント留置術と分枝肺動脈または再建された大動脈必要であった。 Qp/Qs の中央値は、部分的にクリ弓に対してバルーン血管形成術を同時に行った。導

ップを解除すると 1.6（1.5–2.4）に増加した。 2025

人（71.4％）の患者においてノーウッド手術後中央値 3.8（3.1–5.5）か月に最終的に完全なクリップ解除を行った。完全なクリップの解除後 Qp / Qs の中
央値は、1.2（1.0–1.7）に増加した。 RV-PA conduitのクリッピング解除と同時に 17 人（42.5％）の患者で分枝肺動脈と 15 人（37.5％）の患者で conduitの心室側に対してバルーン血管形成術が実施された。
ステージ間期間中、在宅酸素療法が 25 人（62.5％）の患者に必要であった。40 人の患者中 1 名（2.5％）の患者がステージ２の前にカテーテル関連敗血症のために死亡した。現時点でステージ２待機中が 1 人（2.5％）であり 38 人（95.0％）の患者がステージ２に進んだ（図 2）。 ステージ２時の年齢と体重の中央値はそれぞれ 10.7（9.0–12.9）か月と 6.3（5.5–7.1）kg で、ステージ２は 35 人（92.1％）の患者に予定手術として行われたが、5 人の患者においては

図３クリップ解除前後での Qp/Qs の推移

緊急的にステージ２が行われた。これらの患者のう
ち 2 人は、RV-PA conduit へのカテーテル治療の直らにカテーテルによる部分的クリップ解除と外科的後に SAVVR の増悪による心不全を発症しました。

再クリッピングがノーウッド手術の 6 か月後に行われた。 ステージ２は三尖弁の修復と同時に行われ、患者の右心機能は現在改善している。
ステージ２直前の心臓カテーテル検査
S2P に進んだすべての患者において術前の心臓カテーテル検査が行われた（表 3）。 Qp / Qs の中央値は 1.0（0.7–1.3）（図 3）。 1 人の患者で Qp / Q は0.12 であり当患者のカテーテル前の SpO2 は 3l /min の酸素吸入で 74％でしたが、カテーテル検査は酸素吸入なしで行われました。カテーテルレポート
では、動脈血酸素飽和度と混合静脈酸素飽和度はそれぞれ 68％と 64％でした。混合静脈酸素飽和度は予想外に高く混合静脈血サンプリングが酸素吸入の終了直後に実行された可能性があった。右心室拡張
末期圧、容積、駆出率、および肺動脈指数は、7（5–

図２：治療のアルゴリズム

9）mmHg、予測正常値の 208％（170– 252％）、
51％（47–56％）および 137（106–164）mm2 / m2

1 人の患者でステージ２の前に RV-PA conduit 閉塞であった。右心室駆出率も拡張末期容積も肺動脈指を発症しました。機械的循環補助下で RV-PA

数も Qp / Qs と直線的に相関していなかったが（図conduit を再開通した後、ステージ２を実施し、患4A–C）、全身性房室弁逆流の段階間変化と Qp / Qs

者は生存退院した。 1 人の患者で RV-PA conduitの間には中程度の相関関係があった（R2 = 0.223、感染症を発症し、緊急 conduit の除去とともにステP = 0.004）（図 4D）。

ージ２が実施された。緊急ステージ２のあと一人の中期の結果患者はノーウッド直後からRV-PA conduit の至適流

ノーウッド手術後の追跡期間の中央値は 3.9（2.0–

量の範囲が狭く、房室ブロックとその後に埋め込ま

6.2）年であった。ノーウッド手術後 5 年生存率はれた永久ペースメーカーの感染で重篤に経過し、さ26

71.1％、ノーウッド手術後 5 年生存率は 85.3％であは共通房室弁の脆弱性に依存するため、一律に定義った（図 5）。ステージ２両方向性グレン手術を受けできない[17]。しかし全身の右心構造（心室およびた 38 人の患者のうち、2 人の院内死亡（5.4％）が房室弁）の機能が限界である場合は Qp /Qs を制限あり（図 2）、これらの患者の 1 人は、前述のようにする必要があり Qp/Qs は本来高い方が好ましい。高

完全にクリップを外した直後に中程度の三尖弁逆流く管理できれば後に良好なフォンタン循環に寄与すを発症し、その結果、計画外の早期ステージ２が行る肺血管床の発達が可能になる。この研究では、S2P

われたが、周術期の肺高血圧クリーゼのために機械前の Qp /Qs が体房室弁逆流の段階間変化と直線的的循環補助を必要とし離脱することができなかった。

に相関し、S2P 前の Qp / Qs が 1.0 より大きい事がもう一人は持続的な SAVVR と体心室不全のために、

体房室弁逆流の有意な悪化のリスクであることが判

ステージ２の時に同時に三尖弁人工弁置換を行った

明した。しかし反面、ノーウッド手術で小口径のが、心室不全が続き死亡した。ステージ２の後 19

conduit が選択された場合、これが予後の危険因子

人（50.0％）の患者がフォンタン手術を受け、他のであることが知られているため、早期の S2P を余儀10 人（26.3％）の患者は現時点で良好な血行力学的なくされる[18] 。ステージ間期間中に RV-PA

状態でフォンタン手術待機している。フォンタン手

conduit のサイズ大きくする手術をすることは一般

術の非適応と考えられたのは 3 名で体心室不全、2的に推奨されていない。他の選択肢は包括的な S2P、

名で肺動脈低形成または高肺血管抵抗、1 名で神経

いわゆるノルウッドグレン手術ですが、これは肺動発達障害のために合計 6 人（15.7％）であった

脈の発達不良のリスクと関連していることが知られています[19]。したがって、特に右心機能が限界のⅣ．考 察

患者に対して、ステージ間ハイブリッド管理によっ

1 本研究における我々のステージ間ハイブリッドて約 1.0 の Qp / Qs を維持することは、心室機能を治療戦略ではRV-PA conduit の血流量の制御を可能

維持し、極度の低酸素を回避するのに役立ちます。

にすることで体心室機能を維持し、重篤な低酸素症

現在のコホートの大部分は、ステージ間期間中に肺を回避することにより、ステージ間の成績は良好で動脈の成長が止まり、この問題に対処するために、あった。現在 S2P を待っている 1 人と敗血症に起因

カテーテルによるクリップ解除というハイブリッドする 1 人の病期間死亡率を除いて、すべての患者が管理を開始した。ノーウッド手術後に体重増加が不S2P に進むことができた。 Qp/Qs の中央値は、S2P十分になるのは一般的であるが、HLHS、早期心臓前のカテーテル検査で 1.0 に制御できていた。ノー手術、または以前は両側肺動脈絞扼術は運動発達遅ウッド循環の開始時の最適な Qp /Qs は、体心室と延の危険因子であると報告されている[20–24]。最近、しての右心室の脆弱性と、各患者の全身三尖弁またステージ間の在宅モニタリングは、ステージ間の成図４ Qp/Qs と RVEF, RVEDV, Nakata Index, SAVVR 変化率との関係
27

長と予後の結果を劇的に改善することが報告されて血管抵抗が原因であったこともそれを裏付けている。

いが[16、25]。我々の施設ではこれまでそのような同時に本研究では肺動脈指数が S2P 前のカテーテプログラムは導入されておらず。胃瘻チューブは、

ル検査での Qp /Qs と相関していなかったこと理由

その効果が不確かなため、先天性心臓手術後に患者でもあろう。ただし、肺動脈絞扼に悪影響を与えるに現時点では使用していない。代替案として経鼻胃ことが知られている以前の両側肺動脈絞扼術によっ管栄養補給が時折行われるのみである[26、27]。患てバイアスがかかる可能性がある[30]。対照的に、者がゆっくりと体重を増やし、発達を進める間、長他の 3 人の患者でフォンタン非到達となった理由はすぎる待機期間を避けるために、ステージ間ハイブ

体心室不全のためであった。総括すると本研究の症

リッド管理方法は、在宅モニタリングプログラムの例では Qp/Qs はステージ間ハイブリッド管理によ

有用な代替手段となる可能性がある。以前の多施設って十分に制限されていて、順行性肺血流のない報告と比較して、我々のステージ間ハイブリッド管

S2P が心室容積の除荷効果を最大化し、したがって理法の有効性が実証されたものの、かなりの数の患

単一心室機能の維持に寄与することが示された。最者が依然として準緊急に S2P を行わねばならず、2近の報告によると、乳児期早期の S2P はその後の高人の患者が S2P で死亡した[9]。S2P の最適なタイ

リスク乳児の転帰を改善されないどころか死亡率をミングに関する議論はさておき、これらの結果は、増加させる可能性さえあります。

ステージ間期間中の Qp/Qs 厳密にコントロールしても体心不全の発症が避けられない場合があることも示された。 HLHS の三尖弁のもともと持っていⅤ．結 論

る異常に加えて、ノーウッド手術後の再建されたア

開心術後の心不全は、我が国の深刻なドナー不足

ーチ閉塞、冠状動脈低灌流、または再建大動脈弁逆による小児心臓移植の適応症ではならないため、リ流などの共存する軽度の残存病変は、右心機能に影スクの高いノーウッド生存者のための代替治療法を

響を与える可能性があり、手術の治療の質はノーウ開発する必要があります。この意味で、今回示されッド手術自体の結果だけでなく、ステージ間の結果たステージ間ハイブリッド管理はオプションの 1 つにも影響があって[28]そういう場合はQp/Qs のよりになり得ると考えられる。

厳密な制御が必要になる場合がある。S2P 後生存した患者の 15％がフォンタン手術の適応とならなか

Ⅵ．研究協力者

ったが RV-PA conduit は、ブラロックトーシッヒシ

安川峻・国立循環器病研究センター・小児心臓外ャントのような体肺シャント手術とは異なり、分枝

科医師

肺動脈（主に左側）の形成不全または歪みのリスク

帆足孝也・国立循環器病研究センター・小児心臓が高いと考えられていて[29]本シリーズのフォンタ

外科医長

ン非適応の２例は肺血管樹の発達不良または高い肺北野正尚・国立循環器病研究センター・小児循環器内科医師
島田勝利・国立循環器病研究センター・小児心臓外科医師今井健太・国立循環器病研究センター・小児心臓外科医師
黒嵜健一・国立循環器病研究センター・小児循環器内科部長

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腹部ステントグラフト内挿術における持続する Type II エンドリークの瘤拡大へ及ぼす影響-4 本以上開存した腰動脈の影響-

国立循環器病研究センター血管外科・部長

松田均

国立循環器病研究センター血管外科・医長

清家 愛幹
Ⅰ．緒 言

た。この内、待機的に EVAR を施行し、術後 2 年以上

医療情報の蓄積と処理の高度化に伴い、医療行為の CT によるフォローアップがあったのは 245 名で、そのもののクオリティとアウトカムの検証を求めら

破裂性 AAA2 例（0.7％）、孤発性腸骨動脈瘤 34 例

れており、最善の医療を提供するために、様々なデ（11.6％）を除外し、さらに、IMA に対する塞栓術

ータに基づいて検討し、社会に明確な形で示していを行なった 12 例（4.1％）と I 型エンドリークを呈くことが重要である。

した 3 例（1.0％）を除外した。
（図 1）III 型エンドリークの患者は認められなかった。

腹部大動脈瘤（AAA）に対する人工血管置換術は開対象となった 194 名（男性 76％、年齢 78±6.8

腹が必要であるが、低侵襲治療であるステントグラ
フト内挿術（EVAR：endovascular aneurysm

歳）の平均フォローアップ期間は 57±23 ヵ月であっrepair）が 2006 年 7 月に薬事承認を得て、高齢者をた。EVAR に用いられたステントグラフトは、中心に広く実施されるようになった。その治療成績

Excluder（W.L. Gore and Associates）89 例、について、予後や死亡・合併症・エンドリーク・瘤

Zenith（Cook Medical）58 例、Endurant

拡大の危険性等を明らかにして AAA の治療全体の向（Medtronic）32 例、Powerlink（Endologix）23

上を図ることが必要である。

例、Talent abdominal（Medtronic）2 例であった。

EVAR の長期成績が次第に明らかになり、特有の合持続性 II 型エンドリークと瘤拡大の危険因子併症であるエンドリークによる瘤拡大とそれに伴う

pT2EL と瘤拡大の危険因子を特定するために、動破裂による死亡が懸念されている。特に、持続する脈瘤の大きさ、嚢の形態、LA と IMA の開存性を術前

typeII エンドリーク（pT2EL）は、続発する瘤拡大の CT を用いた一変量解析で評価し、瘤拡大のリスクの発生率が 4～23%と幅広く報告されており[1-3]、因子を明らかにした。さらに、高リスク群を検出す

経過観察し得るとする報告がある一方で、遠隔期予るため、ROC（Receiver Operating

後の改善のために腹部大動脈分枝の予防的塞栓術等

Characteristics)曲線を用いて、開存している LA のが必要であるとする報告もあり、一定の見解を得て数が pT2EL の発生に及ぼす影響を評価した。この結いないが現状である。

果に基づき、患者を開存する LA が 4 本以上であるか

国立循環器病研究センターでは、EVAR 後の T2EL

どうかによる 2 群間比較を行った（図 1）。

を予防する目的で下腸間膜動脈（IMA）の起始部の径が 2.5mm 以上の場合にコイル塞栓術を行ってきたが

Ⅲ．結 果[4]、2014 年以降は腰動脈からの T2EL を予防する目

周術期の死亡例はなかった。

的で、n-butyl-2-cyanoacrylate（NBCA）を用いた瘤

術後 2 年間で 47 例（24％）に T2EL が認められ、内塞栓術を施行してきた。

5mm 以上の瘤拡大が 24 例（12％）に認められた。

本研究においては、術前 CT における腰動脈（LA）

Cox 回帰分析では、LA の開存数は T2EL の有意な正の開存性と pT2EL のリスクについて検討した。

の予測因子であった（ハザード比［HR］，1.4；95％信頼区間［CI］：1.2～1.7、P<0.001）が、IMA の開存性は有意ではなかった（p<0.40）。また LA の開存

Ⅱ．対象・方法2007 年 8 月から 2013 年 7 月の間に、AAA に対して

数は 2 年後の瘤拡大を予測する有意な因子であった

EVAR を施行した 293 名を観察的、後方視的に検討し（HR, 1.4; 95% CI: 1.1-1.8; P<0.009）
（表 1）
。

31

図 1：研究母集団および包含/除外基準

図 2：持続性 II 型エンドリークと開存 LA 数

図 3： ROC 曲線分析

表 1：単変量解析
１）持続性 II 型エンドリーク
CovariateHR

95% CI

P value

LA の開存数 1.42

1.19–1.69<0.001

IMA の開存 1.41

0.75–2.67

0.29

瘤径

1.01

0.97-1.06

0.65

嚢状瘤

0.87

0.37-2.06

0.87

LA の開存数 1.37

1.08–1.75

0.009

IMA の開存 1.08

0.46–2.52

0.86

瘤径

0.99

0.93-1.06

0.77

嚢状瘤

1.41

0.33-5.98

0.64

２）瘤拡大

図 4： カプランマイヤー曲線

P2EL と開存している LA の数との関係は（図 2）、
LA が 8 本あった症例で pT2EL の頻度が最も高く、開存している LA が無いか、1 本であった患者では P2ELは認められなかった。ROC 曲線分析では、曲線下面
積（AUC）は 0.72（95％CI: 0.65-0.79)、カットオ
フ値は 4.0 であった（図 3）。
この結果に基づいて、開存する LA が 4 本以上であ118 例（78±7 歳）と、3 本までであった 76 例（77±7 歳）を比較したところ、術前の瘤の形態と臨床症状は同等であったが、術後 3 年目および 5 年目
における 5mm 以上の瘤拡大）の回避率は開存する LAⅣ．考 察が４本以上の症例では、３本までであった症例より

II 型エンドリークの臨床的意義は確立されていなも有意に低かった（P<0.0008）（図 4）。

いのが現状である[5-10]。Marrewi らは、EUROSTAR の32

解析結果から、一過性および持続性の II 型エンドリ

Ⅵ．研究協力者ークは、短い追跡期間（平均 15 ヶ月）では、I 型や福田哲也

III 型のエンドリークとは異なって瘤破裂や開腹手術

国立循環器病研究センター放射線科部長への移行とは関連しないと結論づけている[13]が、Nolz らは、P2EL は、死亡率や破裂率の増加を伴わな

Ⅶ．参考文献いものの、瘤拡大と関連していると報告している[14]。

1) Abularrage CJ, Crawford RS, Conrad MF, Lee

一方、最近の報告では、II 型エンドリークが有害事象

H, Kwolek CJ, Brewster DC, et al. Preoperativeと関連することが示されおり、Jones らは、瘤拡大、

variables predict persistent type 2 endoleak

開腹手術への移行、再治療率、破裂などの有害事象とafter endovascular aneurysm repair. J Vascの関連性を明らかにしており、Zhou らも、EVAR 後 1

Surg 2010;52:19-24.

年以上経過してから出現した遅延型 II 型エンドリー

2) Jones JE, Atkins MD, Brewster DC, Chung TK,

クがエンドリークの大部分を占め、動脈瘤拡大と有意Kwolek CJ, LaMuraglia GM, et al. Persistentに関連することを報告し、持続する II 型エンドリー

type 2 endoleak after endovascular repair ofク（pT2EL）は良性ではなく、生涯にわたる注意深い監

abdominal aortic aneurysm is associated withadverse late outcomes.J Vasc Surg 2007;46:1-8.

視が不可欠であることを強調している[11、12]。
本研究では、pT2EL は AAA に対する EVAR 後の瘤拡

3) Timaran CH, Ohki T, Rhee SJ, Veith FJ,大と関連していたが、pT2EL の危険因子に関する報告

Gargiulo NJ 3rd, Toriumi H, et al. Predicting

として、Lo らは、IMA 塞栓術、高齢、COPD の非存在

aneurysm enlargement in patients withと関連していることを明らかにした[16]。また、

persistent type II endoleaks. J Vasc Surg

Timaran らは、瘤拡大の重要な予測因子として、エン

2004;39:1157-62.

ドリーク腔またはナイダスの最大径に注目している

4) Fukuda T, Matsuda H, Sanda Y, Morita Y,[17]。年齢、併存疾患、瘤の大きさや形状は、EVAR 中

Minatoya K, Kobayashi J, et al. CT Findings ofに治療できない要因であり、本研究では、pT2EL と術

Risk Factors for Persistent Type II Endoleak

後の瘤拡大を防ぐために EVAR と同時に治療できる LA

from Inferior Mesenteric Artery to Determineを術前因子として重要視した。

Indicators of Preoperative IMA Embolization.
Ann Vasc Dis 2014;7:274-9.

Couchet らは、LA の開存数が 4 本以上であることと、直径が 2.4mm 以上であることが、II 型エンドリー

5) Timaran CH, Ohki T, Rhee SJ, Veith FJ,クの発生に影響し、EVAR 後の再手術率や死亡率の危Gargiulo NJ 3rd, Toriumi H, et al. Predicting

険因子に関連すると報告している[15]。また、

aneurysm enlargement in patients with

Marchiori らも術前の CT で開存する 4 本以上の LA のpersistent type II endoleaks. J Vasc Surg

存在が pT2EL の危険因子であると報告している[19]。

2004;39:1157-62.

本研究においても ROC 曲線（AUC：0.72）に基づく

6) Karthikesalingam A, Thrumurthy SG, Jackson

分析により開存している LA のカットオフ数を 4 とす

D, Choke E, Sayers RD, Loftus IM, et al.

ることで、長期成績に有意差を認めたことから、術前

Current evidence is insufficient to define anの CT で 4 本以上の LA が開存している場合には、EVAR

optimal threshold for intervention in isolated

後の瘤拡大の高リスク群と認識すべきであると思わtype II endoleak after endovascular aneurysm

れた[21]。

repair. J Endovasc Ther 2012;19:200–8.
7) Lederle FA, Wilson SE, Johnson JR, Reinke DB,
Littooy FN, Acher CW, et al. Variability in

Ⅴ．結 論

measurement of abdominal aortic aneurysms. J

LA の開存数は、EVAR 後の持続性 II 型エンドリーク

Vasc Surg 1995; 21:945-52.

および瘤拡大の重要なリスク因子であり、4 本以上の8) Carpenter

LA が開存している場合は、EVAR 後の瘤拡大の高リス

JP;

Endologix

Investigators.

Multicenter trial of the PowerLink bifurcated

ク群として認識されるべきである。

system for endovascular aortic aneurysm repair.
J Vasc Surg 2002; 36:1129-37.

339) Zarins CK, White RA, Hodgson KJ, Schwarten18) Fukuda T, Matsuda H, Sanda Y, Morita Y,

D, Fogarty TJ. Endoleak as a predictor of

Minatoya K, Kobayashi J, et al. CT Findings ofoutcome after endovascular aneurysm repair:

Risk Factors for Persistent Type II Endoleak

AneuRx multicenter clinical trial. J Vasc Surgfrom Inferior Mesenteric Artery to Determine

2000; 32:90-107.

Indicators of Preoperative IMA Embolization.
Ann Vasc Dis 2014;7:274-9.

10) Ohki T, Veith FJ, Shaw P, Lipsitz E, Suggs WD,
Wain RA, et al. Increasing incidence of midterm19) Marchiori A, von Ristow A, Guimaraes M,

and long-term complications after endovascular

Schönholz C, Uflacker R. Predictive factors forgraft repair of abdominal aortic aneurysms: athe development of type II endoleaks. J

note of caution based on a 9-year experience.

Endovasc Ther 2011;18:299–305.
20) Baum

Ann Surg 2001;234:323-35.

RA,

Carpenter

JP,

GoldenMA,

Velazquez OC, Clark TW, Stavropoulos SW, et11) Gelfand DV, White GH, Wilson SE. Clinicalafter

al. Treatment of type 2 endoleaks after

endovascular repair of abdominal aortic

endovascular repair of abdominal aortic

aneurysm. Ann Vasc Surg 2006;20:69-74.

aneurysms: comparison of transarterial andsignificance

of

type

II

endoleak12) Zhou W, Blay E Jr, Varu V, Ali S, Jin MQ, Suntranslumbar

L, et al. Outcome and clinical significance of

2002;35:23-9.

techniques.

J

Vasc

Surg

endovascular21) Ogawa Y, Nishimaki H, Osuga K, Ikeda O,

aneurysm repair. J Vasc Surg 2014;59:915-20.

Hongo N, Iwakoshi S, et al. A multi-13) Van Marrewijk C, Buth J, Harris PL, Norgren

institutional survey of interventional radiology

L, Nevelsteen A, Wyatt MG. Significance offor type II endoleaks after endovascular aortic

endoleaksofrepair: questionnaire results from the Japaneseabdominal aortic aneurysms: The EUROSTAR

Society of Endoluminal Metallic Stents andexperience. J Vasc Surg 2002;35:461-73.

Grafts in Japan. Jpn J Radiol 2016;34:564-71.

delayedendoleaks

after

after

endovascular

repair14) Nolz R, Teufelsbauer H, Asenbaum U, Beitzke
D, Funovics M, Wibmer A, et al. Type II
endoleaks

after

endovascular

repairofabdominal aortic aneurysms: fate of theaneurysm sac and neck changes during longterm follow-up. J Endovasc Ther 2012;19:193-9.
15) Couchet G, Pereira B, Carrieres C, Maumias T,
Ribal JP, Ben Ahmed S, et al. Predictive Factors
for Type II Endoleaks after Treatment ofAbdominal Aortic Aneurysm by Conventional
Endovascular Aneurysm Repair. Ann Vasc
Surg 2015;29:1673-79.
16) Lo RC, Buck DB, Herrmann J, Hamdan AD,
Wyers M, Patel VI, et al. Risk factors andconsequences of persistent type II endoleaks. J
Vasc Surg 2016;63:895-901.
17) Lee JT, Aziz IN, Lee JT, Haukoos JS, Donayre
CE, Walot I,et al. Volume regression of
abdominal aortic aneurysms and its relation to
successful endoluminal exclusion. J Vasc Surg
2003;38:1254-63.

34

補助人工心臓装着患者の在宅療養システム構築のための臨床的研究

国立循環器病研究センター移植医療部・部長

福 嶌 教 偉Ⅰ．緒 言

ミン値などの栄養指標について検討した。院内死亡

国内外で植込み型 VAD 装着が急激に増加し、在6 例、VAD 装着後 1 年以上継続して入院した 4 例、宅管理の課題がクローズアップされてきたが、総合

VAD 装着後の入院中に LVAD-specific infection を的に VAD の有害事象を解析し、総合的に在宅管理発症した 2 例、VAD 装着後 1 年以上経過観察できの課題を克服するための研究はほとんどされていな

堤内 6 例を対象から除外した。

い。
国内では VAD 管理の 5-6 年以上に及ぶ長期化、主要評価項目は退院後から植え込み 1 年以内の及び destination therapy(VAD の永久使用)の治験

LVAD-specific infection とし、I-LVAD 植込み後退も開始されたが、有害事象、患者・家族の精神的支院までの臨床的指標との関連性をコックス比例ハザ

援システム、在宅モニタリングシステムはまだ構築

ードモデルにより評価した。単変量解析で P < 0.05

されていない。一方、現在日本の VAD・移植後の成を有意とし、単変量解析で有意となった独立因子に

績は欧米に比較して良好であり、本研究の成果は欧ついて多変量解析を行った。術前のアルブミン値で米でも評価されると考える。その結果、本研究の成サ ブ グ ル ー プ に 分 け て BMI 減 少 群 と果は国内外の VAD 管理の予後・QOL の両面を向上

LVAD-specific infection の関係性を評価した。

させると考えられる
そこで本研究の目的は、当院で装着された VAD

Ⅲ．結 果

患者（約 150 人）の実態調査を行うとともに、VAD

年齢の中央値は 45.0 歳、男性が 68.9％であった。

の有害事象を減少させる管理法（入院・外来とも）感染群では非感染群に比較して、装着時の年齢が有を考案・実施し、退院後は、在宅時の遠隔モリタリ

意に低年齢（平均 39.0 歳 vs46.0 歳：p=0.017）で、ングの考案・実施、患者ごとの地域支援体制を構築

VAD 装着後退院までの BMI 減少率が多かった(17し、同時に VAD 患者の社会復帰への支援体制整備

例 vs 71 例：p=0.033) （表 1）。

を個別に行い、多職種連携して、緩和医療を含めた性、VAD 装着後の入院期間、VAD 装着直前又は患者・家族の精神的・経済的支援システムの確立を

他院時の BMI、体外設置型 VAD からの移行例

行い、患者・家族の QOL 向上を図ることである。

（bridge to bridge; BTB）
、原疾患には差がなかった。

VAD 患者の長期予後は改善してきているがその他の因子（合併症、VAD の型）、VAD 装着時

LVAD-specific infection は QOL・予後に関与する合の心拍数、最高血圧、心臓超音波検査所見、血液検併症のひとつであるので、本年度は、LVAD-specific

査所見には、差を認めなかった。

infection のリスク因子について検討した。

LVAD-specific infection に対する単変量・多変量解析を行っても、装着時年齢と BMI 減少群のみに有意差を認めた（表 2）。

Ⅱ．対象・方法2013 年 4 月 1 日から 2019 年 8 月 31 日までに当院で植込み型 VAD を装着した患者 135 例を対象に、VAD 装着術後の退院後の LVAD-specific infectionに対する VAD 術後の体重の変化並びに血清アルブ35

表 1. 対象患者の臨床情報
総患者(n = 135)
変数
装着時年齢, 歳
男性, n (%)
入院期間(日)VAD 装着直前のBMI, kg/m2
退 院 時 BMI,
kg/m2
ΔBMI, kg/m2
BMI 減少群, n(%)(ΔBMI < -0.128)
BMI の変化率
ICM, n (%)
BTB, n (%)
高血圧, n (%)
高脂血症, n (%)
糖尿病, n (%)
喫煙歴 n (%)
Device 型
HeartMateⅡ,n (%)
HeartMate3, n (%)
HVAD, n (%)
Jarvic2000, n (%)
心拍, beats/min
最大血圧 mmHg
心臓超音波検査
LVDd, mm
LVDs, mm
%FS, %
検査所見
Albumin, g/dl
ChE, U/L
TLC, /µL
GNRI
CER index
mg/kg/day
Hemoglobin, g/dl
CRP, mg/dl
BNP, pg/mL

感染群(n = 20)

非感染群(n = 115)

表 2. LVAD-specific infection に対する単変量・多変量
解析

p value

Univariable
HR [95%CI]

45.0(36.0-55.0)
93 (68.9)
106(88-130)
20.7(18.3-23.3)

39.0(25.5-47.5)
17 (85.0)
103.5(77.8-130.8)
22.5(18.4-23.7)

46.0(38.0-56.0)
76 (66.1)
107(88-128)
20.3(18.3-23.0)

0.017

0.211

入院期間, 日19.4
(17.7-22.5)-0.5(-1.5-0.1)
88 (65.2)

21.7(18.3-23.2)-0.9(-2.1-0.2)
17 (85.0)

19.4(17.7-22.5)-0.5(-1.5-0.2)
71 (61.4)

0.500

装着前 BMI, kg/m2

0.109

退院時 BMI kg/m2

0.033

BMI 減少群, n (%)(ΔBMI < -0.128)
虚血性, n (%)-0.77(-1.86 -0.34)
17 (12.6)
35 (25.9)

変数
装着時年齢, 才

0.074
0.631

-0.14
(-1.06– 0.25)
1 (5.0)5 (25.0)-0.82(-2.03– 0.38)
16 (13.9)30 (26.1)

0.160

その他の諸因子16 (11.9)
1 (5.0)57 (42.2)
5 (25.0)38 (28.2)
5 (25.0)73 (54.1)
9 (45.0)

15 (13.0)
52 (45.2)
33 (28.7)
64 (55.7)

0.260
0.083
0.732
0.374
0.154

男性, n (%)

BTB, n (%)
0.222
0.918

高血圧, n (%)
高脂血症, n (%)
糖尿病, n (%)
喫煙歴, n (%)
Heart Mate Ⅱ , n (%)

110(81.5)
14 (70.0)
1 (0.7)0 (0.0)15 (11.1)
2 (10.0)
9 (6.7)4 (20.0)
臨床所見と症状77.0
80.0(70.0-89.5)(63.5-90.0)
89.3±13.0
87.9 ± 8.3

96 (83.5)
1 (0.9)13 (11.3)
5 (4.4)75.0(70.0-88.5)
89.6±13.6

66.8±14.9
60.9±14.7
8.8(6.5-12.5)

71.2 ±17.8
65.0± 18.1
9.6
(6.1-12.1)

66.1±14.3
0.158
60.2±14.0
0.182
8.8
0.862
(6.6-15.5)

3.7 ± 0.6
224.4±71.9
1193(790-1826)
94.4 ± 11.8
13.0
(10.9-15.6)

3.8 ± 0.6
214.8±68.2
1341(849-1735)
98.7 ± 12.2
13.0
(10.2-16.5)

3.6 ± 0.6
226.0±72.7
1175(778-1457)
93.7 ± 11.6
13.0
(10.9-15.5)

0.193
0.543
0.180

11.4 ± 2.0
0.3(0.07-1.6)
436(248-808)

12.1 ± 1.6
0.2(0.04-2.1)
672(469-791)

11.2 ± 2.0
0.4(0.07-1.6)
392(230-878)

0.083
0.528

心拍 beats/min
0.623

最高血圧, mmHg0.592

心臓超音波検査
LVDd, mm
LVDs, mm
%FS, %
検査データ
Albumin, g/dl
ChE, U/L
TLC, /µL

0.103
0.601

GNRI
CER index,
mg·kg−1·day−1
Hemoglobin, g/dl

0.064

CRP, mg/dl

BMI, body mass index; BNP, brain natriuretic peptide; BP,;BNP, pg/mL

blood pressure; CER index, creatinine excretion rate

P value

0.954
0.009
[0.921-0.988]
2.809
0.065
[0.943-12.033]
0.997
0.522
[0.986-1.005]
1.088
0.176
[0.962-1.226]
1.033
0.644
[0.896-1.183]
3.246
0.033
[1.090-13.90]
0.361
0.245
[0.020-1.741]
0.966
0.947
[0.314-2.494]
0.397
0.299
[0.022-1.913]
0.425
0.078
[0.138-1.096]
0.850
0.750
[0.277-2.195]
0.692
0.411
[0.279-1.671]
0.433
0.109
[0.173-1.226]
臨床所見と症状1.00030.982[0.974-1.024]
0.992
0.638
[0.958-1.026]
1.022[0.992-1.053]
1.021[0.990-1.053]
0.977[0.881-1.026]

0.156

1.55
[0.743-3.263]
0.998[0.991-1.004]
1.000[0.999-1.001]
1.033[0.994-1.073]

0.245

1.039
[0.916-1.167]
1.217[0.976-1.521]
0.994[0.864-1.007]
1.000[0.999-1.001]

0.546

Multivariable
HR [95% P value
CI]
0.954

0.010

[0.920-0.989]

3.203

0.035

[1.075-13.723]

0.177
0.525

0.512
0.228
0.097

0.081
0.627
0.809

C-reactive

BMI, body mass index; BNP, brain natriuretic peptide; BP,protein; %FS, percent fractional shortening; GNRI,

blood pressure; CER index, creatinine excretion rate

geriatric nutritional risk index; HR, heart rate; LVAD, left

index;

ventricular assist device; LVDd, left ventricular diameter

protein; %FS, percent fractional shortening; GNRI,

at end diastole; LVDs, left ventricular diameter at end

geriatric nutritional risk index; HR, heart rate; LVAD, left

systole; TLC, total lymphocyte count. CER index =ventricular assist device; LVDd, left ventricular diameter[creatinine]urine × 24-h urine volume / body weight, GNRI

at end diastole; LVDs, left ventricular diameter at end= 14.89 × [albumin] + 41.7 × BMI / 22

systole; TLC, total lymphocyte count. CER index =index;

ChE,

cholinesterase;

CRP,

ChE,

cholinesterase;

CRP,

C-reactive[creatinine]urine × 24-h urine volume / body weight, GNRI
= 14.89 × [albumin] + 41.7 × BMI / 2236

単変量解析では、BMI 変化 (HR, 0.72; 95%CI,

部長

0.56-0.95; P = 0.023)、年齢 (HR, 0.95; 95%CI,

簗瀬正伸・同上センター移植医療部・医長

0.92-0.99; P = 0.01)が独立した予測因子となったが瀬口 理・同上センター移植医療部・医長

アルブミン(P = 0.95)、コリンエステラーゼ (P =渡邉琢也・同上センター移植医療部・医師

0.67) 、 総 リ ン パ 球 数 (P = 0.06) 、 Geriatric黒田健輔・同上センター移植医療部・医師

Nutritional Risk Index (GNRI) (P = 0.99) は独立

土井誠子・同上センター移植医療部・医師

した予測因子とはならなかった。LVAD-specific

望月宏樹・同上センター移植医療部・医師

infection に対する BMI 変化については AUC 0.61

筋野容守・同上センター移植医療部・専門修練医(P = 0.05)、Youden index を使用した cut-off 値

堀由美子・同上センター移植医療部・レシピエント-0.128 (感度 85.0%、特異度 38.3%)であった。BMI

移植コーディネーター

減少群 (≤ -0.128) は BMI 上昇群と比較して

三好英里・同上センター移植医療部・レシピエント

LVAD-specific infection 発生が多かった (累積発生

移植コーディネーター

率 19.3% vs 6.4%, log-rank P = 0.04)。多変量解析

小西伸明・同上センター移植医療部・レシピエントに お い て は BMI 減 少 群 (HR, 0.31 95%CI

移植コーディネーター

0.07-0.93; P = 0.047)、年齢 (HR, 0.95, 95%CI

西尾綾子・同上センター移植医療部・チャイルドラ

0.92-0.99; P = 0.009)が予測因子となった。術前アルイフスペシャリスト

ブミン値で層別化を行うと術前アルブミン低値群

浅瀬万里子同上センター移植医療部・治験コーディ( ≤ 3.7 g/dl) では体重減少群で LVAD-specificネーター

infection 発生が多いが( log-rank P = 0.04)、術前ア

相良美保子・同上センター移植医療部・臨床心理士

ルブミン高値群では関係性はなかった (log-rank P= 0.29)。

Ⅶ．参考文献1)

Kinugawa K, Nishimura T, Toda K, et al:
J-MACS investigators. The second official

Ⅳ．考 察
今一時点での BMI が LVAD-specific infection のreport予測因子となるという報告はある。しかし、予測は

from

mechanical

可能でも、どのように介入すれば、LVAD-specificJapanese

assistedregistry

circulatoryforsupport(J-MACS): first results of bridge to bridge

infection を減らせるかは困難である。

strategy. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2019

今回の研究では、入院中の体重低下 (ΔBMI
reduction) が LVAD-specific infection を予測できOct

るため、今後過度な BMI 減少にならないような栄[Epub ahead of print] PubMed PMID:

養療法などの介入ができる可能性が示唆された。

31646476.

従来の LVAD においても低 BMI と低 ALB が

2)

LVAD-specific infection に関連していることが報告

23.

doi:10.1007/s11748-019-01227-y.

Imamura T, Kinugawa K, Nitta D, Inaba T,
Maki H, Hatano M, et al. Readmission due to

されているが、今回の研究で HeartMate II でも同

driveline infection can be predicted by new

様であることが判明し、新世代の LVAD でも BMI

score by using serum albumin and body mass減少は有用な指標になると考えられた。

index during long-term left ventricular assist
device support. J Artif Organs 2015; 18:

Ⅴ．結 論
心臓移植患者、植込み型 VAD 装着患者の予後は120-127.

良好であったが、植植込み型補助人工心臓装着前に

3)

アルブミン低値である患者の植込み後から退院まで

Matsumoto Y, Fukushima S, Shimahara Y,の体重減少は補助人工心臓関連感染症と関連する

Yamashita K, Kawamoto N, Kuroda K, et al.

Ⅵ．研究協力者

driveline infection in patients with HeartMate

福嶌教偉・国立循環器病研究センター移植医療部・

II device. J Artif Organs 2019; 22: 37-43.

Driveline angle is crucial for preventing37

生体弁機能不全に対する高圧バルーンを使用した
Valve-in-Valve 治療に関する研究
国立循環器病研究センター・健康サポートセンター長

小 林 順 二 郎
過去に AVR により留置した生体弁（21 mm 以下

Ⅰ．緒 言
本邦において、大動脈弁が機能不全な患者に対すのサイズのもの）が機能不全に陥った患者に対して、

る標準的治療として、年間約 9,000 件の外科的大動留置されている生体弁を破砕することで、不適切な脈弁置換術（AVR）が実施されている。AVR の約サイズでの TAV-in-SAV 及びハイリスクな再 AVR

80％に生体弁が使用されており、その耐久性についに代わり、最適な TAV-in-SAV 治療を受けられるよては、15 年で約 30％が再手術となるとの報告があうにすることが本医療機器開発の目的であり、本研

る 1)。術後、生体弁の狭窄や機能不全等が生じ、臨究により開発中の生体弁破砕用バルーンカテーテル

床上必要と判断された場合には再度 AVR が必要とが使用可能となれば、留置されている生体弁を破砕なる。一方、高齢や全身状態の悪化などの再度のすることで、適切な TAV-in-SAV を実施することがAVR が困難な患者に対する治療法として、侵襲性のでき、また、ハイリスクな再 AVR を回避できるこ

低い経カテーテル大動脈弁植え込み術（TAV-in-SAV）とから、術後死亡率及び術後合併症率の改善が期待が実施されている 2) 3)が、TAV-in-SAV に使用されできる。

るコアバルブ Evolut（メドトロニック社）の TAV
サイズは 23 mm 以上であり、初回 AVR で留置した

Ⅱ．対象・方法

生体弁のサイズが 23 mm 未満の場合は、サイズが国立循環器病研究センター及び東レ株式会社の共小さいことから、TAV-in-SAV を実施しても機能不同研究開発によりイノウエ・バルーン（東レ）を改

全が残存し、術後 1 年の死亡率は 25%を超えると報良し、30 気圧までの高圧に耐えられる高気圧バルー

告 されてい る 4) 。ま た、 サイズが 不適切なンを開発する。これは 24 気圧で全ての非金属フレ

TAV-in-SAV では血行動態機能の十分な回復が見込

ームの生体弁が破砕可能であるという報告に基づいめないことから、ハイリスク患者においても再度ている 6)。最終的には、生体弁破砕用高気圧バルー

AVR を受ける患者も多く存在しており、そのため再ンとして薬事承認を取得するために、
2023 年度まで

AVR の術後死亡率及び重大な術後合併症率はに、生物学的安全性試験、2 つの非臨床試験を実施

21.6％と非常に高い 5)。

し、1 つの医師主導治験に着手する予定である。研

欧米においては機能不全に陥った生体弁のサイズ

究計画の具体的な概要は下記の通りである。

が 21 mm 以下の場合に、高気圧バルーンで、生体＜2019 年度〜2020 年度＞

弁を破砕した後に TAV-in-SAV を行う治療が一般化①

東レ社ラボにて、東レ社製イノウエ・バルー

しているが、当該バルーンが本邦へ導入される見込ンの形態・材質を改良した 30atm まで耐圧すみはない。そのため本邦の現行治療は、TAV-in-SAV

る High Pressure Balloon を製作する。

の実施可能なコアバルブ Evolut （メドトロニック社）②

ex vitro にて High Pressure Balloon でのサイズは 23 mm 以上のみであるために、留置した

19mm/21mm の各種生体弁（モザイク生体弁、カ

生体弁のサイズ 21 mm 以下である場合は、サイズがーペンターエドワーズ生体弁、SJM トライフェ

合わないまま TAV-in-SAV が実施されているか、ハクタ生体弁、マイトロフロー生体弁）破壊がイリスクのまま再度の AVR が実施されているかの可能か実験する。

どちらかであるが、それらの術後死亡率、術後合併③

症率は高い。

ex vitro にて Edwards 社、Medtronics 社等から提供を受けた経カテーテル的心臓弁(TAVI38

弁)を用いて、
Valve-In-Valveの状態を再現し，主導治験プロトコル案の内容の妥当性を確認すHigh Pressure Balloon にて TAVI 弁越しにる。

19mm/21mm の各種人工弁破壊が可能か実験す②

探索的医師主導治験準備る。

PMDA 薬事戦略相談にてプロトコルの内容の確＜2021 年度＞

認が終わった後、速やかに治験届を提出し、IRB①

生物学的安全性試験②

in vitro 生体弁破砕性能試験の審査に諮る。
③

NCVC 研究所にて、本試験機器を 4 種類の生体

NCVC にて、単施設単群非盲検の探索的医師主導弁に対し使用し、生体弁を破砕できることを検証

治験を実施する。治験機器を用いて生体弁を破砕する。

後に TAV-in-SAV を実施し、治験機器のヒトでの③ブタを用いた in vivo 試験のプロトコルの策定④

PMDA 開発前相談の実施

有効性及び安全性を評価する。

PMDA 開発前相談にてブタを用いた in vivo 試験

Ⅲ．結 果のプロトコルの内容を確認する。併せて、承認申

東レ社ラボにて、東レ社製イノウエ・バルーンの形態・材質を改良した 30atm まで耐圧する High請パッケージの妥当性を確認する。
ブタを用いた in vivo 試験の実施⑤⑥

Pressure Balloon の製作に成功し、Ex Vivo にて試NCVC 研究所においてブタモデルにおける急性験を開始した。Edwards 社、Medtronics 社等から期同所性植込み試験を実施する。ブタに対し、大提供を受けた経カテーテル的心臓弁を用いて、動脈生体弁が留置し、コアバルブ EvolutR を用い

Valve-In-Valve の状態を Ex Vivo で再現し，Highて TAV-in-SAV を実施する。その後、と殺し、剖

Pressure Balloon にて Medtronics 社製モザイク生

検し、組織学的評価を実施する。TAV の in vivo

体弁 19mm/21mm と Sorin 社製マイトロフロー弁での急性期の性能を評価することにより、試験機

19mm/21mm 、 SJM 社 製 ト ラ イ フ ェ ク タ 弁器の性能及び安全性を評価する。

19mm/21mm の人工弁輪破壊に成功した（図 1）。

探索的医師主導治験プロトコル策定 リスク分

しかし、初回モデル （図 2A）では、破壊成功率は

析

約 1 割であり、先にバルーン破裂してしまうことが各試験結果等を踏まえ、探索的医師主導治験に向ほとんどであった。そのためバルーンの内的耐圧性

けたリスク分析を行う。

と外的耐久性を向上させる目的で、バルーン外側を
SUS 組紐で補強した改良モデルを製作した（図 2B）。

＜2022 年度＞①②③

ブタを用いた in vivo 試験の実施

改良モデルでは、破壊成功率は 3 割程度に向上した

引き続き、ブタモデルにおける急性期同所性植込が、最も強固な人工弁であるカーペンターエドワー

み試験を実施する。試験終了後、結果をレポート

ズ生体弁は依然として人工弁破壊には至ることが出にまとめる。

来ていない。次年度の目標は、High Pressure

探索的医師主導治験プロトコル策定 リスク分

balloon を完成させ、PMDA 開発前相談を行い in析引き続き、探索的医師主導治験に向けたリスク

vitro 試験を開始することである。in vitro 試験で安分析を行う。

全性と有効性を確認した後は、早期に探索的医師主

探索的医師主導治験プロトコル策定

導治験へ移行する予定としている。

探索的医師主導治験に向けたリスク分析の結果
及び動物試験の結果を踏まえて、探索的医師主導
治験プロトコル案を策定する。
④

探索的医師主導治験準備
治験実施体制の構築及び IRB 申請準備に着手する。

＜2023 年度＞①

探索的医師主導治験

PMDA 薬事戦略相談
PMDA 薬事戦略相談にて、作成した探索的医師39

成績は良好なものであり、Allen らの報告によると大動脈基部破裂や冠動脈閉塞、ペースメーカー留置は認められず、術後 30 日死亡率は 2.6%であった 7)。
また大動脈弁通過圧較差は生体弁破壊により16.9±10.1mmHg より 8.1±4.8mmHg へ低下が認められ、生体弁破壊 TAV-in-SAV 手術の安全性と有効性が認められた。
本研究は、国産の高気圧バルーンを開発することで、本邦で狭小生体弁による大動脈弁置換術を施行
図 1 High pressure balloon により破砕した生体弁。A: Sorin 社

され、TAV-in-SAV が不可能である患者が手術を受

製マイトロフロー弁。B: Medtronics 社製モザイク生体弁。

けることを可能とし、また TAV-in-SAV が可能でも予後不良であると予測される狭小生体弁置換後の患者に、最大限の治療効果を発揮した手術を享受可能にするものである。
本研究の進行段階は、高気圧バルーンプロトタイ
プは完成し、モザイク弁、マイトロフロー弁、トライフェクタ弁は ex-vitro にて Valve in valve の形式
で破砕に成功した。次年度は in vitro にて安全性と有効性を確認する予定としており、探索的医師主導治験に移行することで早期の薬事承認取得を目指して
いる。

Ⅴ．結 論

図 2 東レ社製イノウエ・バルーンを改良し作成したHigh pressure

本研究により開発中の生体弁破砕用バルーンカ

balloon のプロトタイプ。A: 初回モデル。B:改良モデル（SUS 組

テーテルが薬事承認され臨床使用可能となれば、留紐により補強）。

置されている狭小生体弁を破砕することで適切なTAV-in-SAV を実施することができ、またハイリス

Ⅳ．考 察
本研究は、本邦で使用可能な生体弁破砕用バルー

クな再 AVR を回避できることから、術後死亡率及ンカテーテルの開発および薬事承認を目指したもの

び術後合併症率の改善に寄与できる可能性がある。

である。
本邦では、2018 年より TAV-in-SAV 手術が保険償Ⅵ．研究協力者還され、現在ハイリスク再人工弁再置換術に代わる

藤田 知之 国立循環器病研究センター

有効な手術として行われているが、Valve in valve

泉

知里 国立循環器病研究センター

International Data Registry では、術後生存率は元巽英介 国立循環器病研究センター

来植え込まれた生体弁の大きさに関連すると報告さ

西中 知博 国立循環器病研究センター

れており、1 年生存率は small valve 74.8%、

八木 隆浩 東レ株式会社・医療材技術部

intermediate valve 81.8%、 large valve 93.3%と報神崎 秀明 国立循環器病研究センター

告され、TAV-in-SAV 手術においては、患者-人工弁

福嶌 五月 国立循環器病研究センター

ミスマッチが弁周囲逆流よりも問題となる可能が指齊藤 哲也 国立循環器病研究センター

摘されている 4)。そのため、欧米では TAV-in-SAV

川本 尚紀 国立循環器病研究センターを行う際に高度の患者-人工弁ミスマッチが生じる

田所 直樹 国立循環器病研究センター

際は、高気圧バルーンにより生体弁を破砕する治療

角田 宇司 国立循環器病研究センターが一般化しているが、当該バルーンが本邦へ導入さⅦ．参考文献れる見込みはない。
海外で報告されている生体弁破砕 TAV-in-SAV の

1)

40Karl H, Gulshan KS, William GH, et al.,

Outcomes 15 Years After Valve Replacement
With a Mechanical Versus a Bioprosthetic
Valve: Final Report of the Veterans Affairs
Randomized Trial, Journal of the American
College of Cardiology 2000 ; 36(4) :1152-1158.
2)

Yamashita K, Fukushima S, Shimahara Y,
et al. Early outcomes of transcatheter aortic
valve implantation for degenerated aortic
bioprostheses in Japanese patients: insightsfrom the AORTIC VIV study.Gen Thorac
Cardiovasc Surg. 2019 ; 67(12) : 1038-1047.

3)

Yamashita K, Fujita T, Fukushima S, et al.
Transcatheter Aortic Valve Implantation forDegenerated 19-mm Aortic Bioprosthetic
Valve. Circ J. 2017 ; 82(1) : 289-292.

4)

Dvir D., Webb J.G., Bleiziffer S., et al:Transcatheter aortic valve implantation in
failed bioprosthetic surgical valves. JAMA
2014; 312: 162-170

5)

Kaneko T, Vassileva CM, Englum B, et al.
Contemporary Outcomes of Repeat Aortic
Valve Replacement: A Benchmark forTranscatheter Valve-in-Valve Procedures.
Ann Thorac Surg. 2015 ; 100(4) : 1298-1304.

6)

Allen KB, Chhatriwalla AK, Cohen D, et al,
Bioprosthetic Valve Fracture to Facilitate
Transcatheter

Valve-in-Valve

Implantation,The

SocietyofThoracicSurgeons, 2017 ; 104(5): 1501-1508.
7)

Allen KB, Chhatriwalla AK, Saxon JT, et al.
Bioprosthetic

valve

fracture:

Technical

insights from a multicenter study. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2019: 158(5): 1317-1328.

41

血圧および血行動態の日内変動に関する研究―高血圧性臓器障害と血行動態の概日変動性―獨協医科大学 腎臓高血圧内科・准教授

岩 嶋 義 雄Ⅰ．緒 言

bSBP、PWV、TVR(図 1)の朝晩較差は TOD の罹患数

24 時間自由行動下血圧測定(ABPM)は診察室血圧で異なり、多変量ステップワイズ解析の結果、夜間よりも頸動脈硬化、心肥大、微量アルブミン尿などの bSBP、PWV、TVR は TOD 罹患を規定していた。

の高血圧性臓器障害(TOD)の罹患と関連する。1 近年の医療機器の進歩によって、中心血圧や血管抵抗な

表１ TOD の罹患数と血行動態の指標の関連

どの血行動態の指標を自由行動下で評価できるようになったが、血行動態の概日変動性と TOD との関連は不明である。
血圧を含む血行動態の概日変動性と頸動脈硬化、心肥大、微量アルブミン尿を含む TOD との関連を検討した。

Ⅱ．対象・方法
CVD 既往の無い本態性高血圧患者284 名を対象に、
ABPM 機器である Mobil-O-Graph2,3 で上腕血圧の収縮期血圧(bSBP)、中心血圧の収縮期血圧(cSBP)、脈波速度(PWV)、augmentation index (AIx@75)、心係数、総血管抵抗(TVR)を自由行動下で 24 時間測定した。
TOD として、頸動脈超音波で頸動脈内膜中膜複合体(IMT)、
心臓超音波検査で心臓左室重量係数(LVMI)、
早朝第一尿でアルブミン尿を評価した。TOD の診断は、頸動脈の肥厚は IMT >0.9mm、、心肥大は男性では LVMI >115 g/m2、女性では>95 g/m2、アルブミン
尿は>30 mg/g クレアチニンとした。
本研究は国立循環器病研究センターの倫理委員会の承認を得て実施した(M29-006)。

Ⅲ．結 果
284 名の高血圧患者のうち、TOD の罹患数が 0,1,2以上の内訳は、それぞれ 105, 104, 75 名であった。
TOD の罹患数の増加とともに bSBP と cSBP は上昇していた(ともに p <0.01)(表 1)。

図 1 TOD の罹患数と TVR の朝晩較差

多変量ロジスティック回帰分析の結果、bSBP(オッⅣ．考 察

ズ比 1.04)とcSBP(オッズ比 1.03)の24 時間平均値
はともに独立して TOD 罹患と関連した。

自由行動下で評価した血圧値は診察室血圧値より42

も予後予想能や高血圧性臓器障害の罹患と関連する

carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up

ことが知られている。
本研究は中心血圧の 24 時間自study. Circulation 2000; 102:1536–1541.
6)

由行動下測定が高血圧性臓器障害罹患の診断に優れ

Kusunoki H, Iwashima Y, Kawano Y, et al.
Association between circadian hemodynamicていることを明らかにした。

characteristics and target organ damage in

高血圧性臓器障害の罹患とともに血圧値の夜間低下は小さくなる。 血圧の概日変動性の機序には不patients with essential hypertension. Am J

明な部分が多い。血圧は心拍出量と血管抵抗で規定

Hypetens 2019; 32: 742-751.

4,5

されるが、本研究の結果は、中心血圧、血管抵抗、
動脈スティフネスの概日変動が上腕血圧の夜間降圧を規定することを示した。

Ⅴ．結 論
中心血圧の 24 時間自由行動下測定が高血圧性臓器障害のスクリーニングに有用である可能性が示された。TOD の罹患に伴い血圧の夜間降圧は小さくな
るが、中心血圧などの動脈スティフネスの概日変動が血圧の日内変動を規定している可能性がある。6

Ⅵ．研究協力者
楠博・兵庫医科大学総合診療科学・講師
河野雄平・帝京大学 福岡医療技術学部・教授

Ⅶ．参考文献1)

O’Brien E, Parati G, Stergiou G, et al.
European Society of Hypertension position
paper

on

ambulatory

monitoring.

J

blood

pressure

Hypertens

2013;

31:1731–1768.
2)

Franssen PM, Imholz BP. Evaluation of the
Mobil-O-Graphnewgeneration

ABPM

device using the ESH criteria. Blood Press
Monit 2010; 15:229–231.
3)

Wei W, Tölle M, Zidek W, et al. Validation of
the Mobil-O-Graph: 24 h-blood pressure
measurement device. Blood Press Monit
2010; 15:225–228.

4)

Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, et al.
Target organ damage and nondipping
patterndefinedbytwosessionsofambulatory blood pressure monitoring inrecently diagnosed essential hypertensive
patients. J Hypertens 2001; 19:1539–1545.
5)

Sander D, Kukla C, Klingelhöfer J, et al.
Relationshipbetweencircadianbloodpressure patterns and progression of early

43

近赤外線分光法による局所脳酸素飽和度の精度に関する研究

国立循環器病研究センター・輸血管理部長

吉谷健司

Ⅰ．緒 言

の比較を行った。NIRO-NX200、O3 ともに循環停

局所脳酸素飽和度の測定は現在、日本では 5 機種

止時には値が低下するが、その変化が同等であるかが使用可能であるが、アルゴリズムが公開されていを検討した。左側前頭部を CH1、右側前頭部を CH2

るのは 2 機種のみで、その中でも NIRO-200NXXとした。NIRO-NX200 で測定される局所脳酸素飽（浜松ホトニクス社、浜松、日本）は精度が高いと和度は Tissue Oxygen Index (TOI)、O3 で測定されされている。1-2) O3 は近年、マシモ社より発売さる局所脳酸素飽和度は rSO2 として、典型的な変化

れたが、唯一クラス３を獲得し精度が対価とされてを図１に示す。

いる。しかし、これまでに機種間の比較を行った研究はない。
今回我々は、これまでに精度の高さが証明されている NIRO-NX200（TOI）と O3（rSO2）の値を比較検討することにした。昨年度は予備データを収集したが、今年度は新たに解析項目も追加した。

Ⅱ．対象・方法
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）で血栓摘除術を行う患者を対象とした。NIRO－NX200 のセンサーと O3 のセンサーを前額部に貼付し同時に局

図１ 循環停止時の局所脳酸素飽和度の変化

所脳酸素飽和度を測定する。CTEPH で血栓摘除を図に示したように、TOI、rSO2 は循環停止の開行う場合は、体温を 18 度まで下げて 20 分前後の循始とともに低下し始め低下し続ける。循環再開とと環停止下に血栓摘除を行う。その間、rSO2 低下と上もに、TOI、rSO2 ともに上昇し始める。一方で、昇を繰り返す。人工心肺中に、rSO2 を記録し

TOI、rSO2 の値は左右差、機種差を認めている。

NIRO-NX200 と O3 が同等の変化を示すかを比較

データを表に示す。

検討する。循環停止開始時を基準値として、循環停
止時の最低値、循環停止解除後の回復時の最高値を

表１ TOI、rSO2 の循環停止前、循環停止時、循環停止後の変化記録し 2 機種間で比較を行った。一患者で循環停止
は 4-5 回行われるが各循環停止ごとに記録を行った。

循環停止前 左各測定ポイントごとの TOI, rSO2 の値はt 検定に

循環停止前 右より比較した。また、基準値、循環停止時、回復期

循環停止 左の変化に機種の違いが関連しているかを混合効果モ

循環停止 右

デルで交互作用の有無により評価した。
P<0.05 を有

回復期

左

意とした。

回復期

右

TOI (%)

rSO2 (%)

P値

77.6 (10.0)
80.2 (7.9)
59.7 (12.3)
63.5 (10.9)
77.1 (10.2)
79.6 (7.7)

82.3 (6.6)
83.2 (5.8)
58.3 (9.5)
59.2 (8.9)
81.8 (6.6)
82.9 (5.9)

0.009
0.053
0.530
0.053
0.009
0.033

Mean (SD)
表 1 に示したように、TOI, rSO2 は基準値で左側

Ⅲ．結 果
CTEPH 12 症例について検討した。12 名の患者に、回復期には両側で TOI と rSO2 との間に左側でで循環停止は合計 47 回行われた。左右 2 チャンネ

は有意な差を認めたが、循環停止時の最低値は有意ルでデータ収集を行い、合計 94 イベントでデータ

44

P<0.001 で機種間の違いが測定値に影響していた。

差を認めなかった。
TOI と rSO2 の循環停止前と循環停止時、回復期の変化について機種間により差があるのかを TOI,

Ⅳ．考 察

rSO2 の値で評価した。

循環停止の変化は、個々の値、変化率ともに有意差を認めたが、アルゴリズムの違いから、変化自体

図２ TOI と rSO2 の循環停止時の変化をとらえることは可能であるが、値に関しては異なることが判明した。

Ⅴ．結 論
TOI とｒSO2 は循環停止時に、測定値は異なり、変化としても異なる。

Ⅵ．研究協力者伊藤慎也、国立循環器病研究センター 麻酔科
月永晶人 国立循環器病研究センター 麻酔科
下川 充 国立循環器病研究センター 麻酔科
増田 聖 国立循環器病研究センター 麻酔科
TOI と rSO2 の機種の交互作用は、P<0.001 で機種

Ⅶ．参考文献間の違いが測定値に影響していた。
また、循環停止前の状態を基準値として循環停止

1)

Yoshitani K, Kawaguchi M, Miura, et al.

時の変化率と循環停止時から回復時までの変化率を

Effects of hemoglobin concentration, skull t

調べた

hickness, and the area of the cerebrospinal
fluid layer on near-infrared spectroscopy m

表 2 循環停止前と循環停止時、回復時の変化率

TOI (%)

rSO2 (%)

P値

easurements. Anesthesiology. 2007;106:458-

循環停止変化率 左-23.5 (8.7)-29.3(8.4)

0.0010462.

循環停止変化率 右-21.0 (9.6)-29.0 (9.0)

0.0002

回復時変化率左26.0 (10.5)

34.4 (12.6)

0.0014

Guidelines for the use of cerebral oximetry

回復時変化率

右23.4 (11.8)

35.7 (14.1)

0.0001by near-infrared spectroscopy in cardiovasc2)

Yoshitani K, Kawaguchi M, Ishida K, et al.

ular anesthesia: a report by the cerebrospin

Mean (SD)
循環停止の開始時から最低値までの変化率は左右al Division of the Academic Committee of t

ともに有意差を認めた。最低値から回復時までの変

he Japanese Society of Cardiovascular Anes

化率も左右ともに有意差を認めた。

thesiologists (JSCVA). J Anesth. 2019:3):167

図 3 TOI と rSO2 の変化率

-196.

変化率に関しても機種の差が影響するかを調べた。

45

循環器病におけるイメージングバイオマーカーを用いた
新たな包括的画像解析技術の開発と臨床応用

国立循環器病研究センター・放射線部 部長

福 田 哲 也I．諸 言
①頸動脈プラーク脂質コアの主成分であるコレス
テロールエステルはプラークの不安定性の主要因子であるが、従来のマルチコントラスト MRI ではコレ
ステロールエステルの直接的評価は困難である。
我々は、プロトン MRS を用いた基礎実験において、得られたスペクトラムの 2.0ppm と 1.2ppm のピーク比によりプラーク内のコレステロールエステル含有量を評価できることを報告した。一方で、頚動脈 MRS
において、VOI（データ収集部位）内に血流の混在は不可避であるが、血流による磁場不均一や位相分散のスペクトラムへの影響はわかっていない。今回，
血流が MRS スペクトラムにどの様な影響を与えるか
模擬プラークを用いて基礎的検討を行った．
②心筋線維化を in vivo で可視化する心筋遅延造
影撮像において、正常心筋信号を抑える反転時間（TI）を設定することが肝要であるが、びまん性線維化の場合には正常心筋、異常心筋の判別を見誤り正常でない心筋を抑制して遅延造影の結果に影響を及ぼすことがある。近年、ディープニューラルネットワー
ク（DNN）の手法を用いて画像の良好な識別が行えるようになってきているが、本手法を TI 設定に用いれば遅延造影検査の質の向上が期待できる。そこで、撮像された TI null 判定のための Look-Locker 画像
より至適な null 時間を補正させることが可能か検討を行った。

Ⅱ．対象・方法①模擬プラークとしてコレステロール(CE)と中性脂肪（TG:バター）の混合比を変化させた 3 種類(CE:TG=100:0, CE:TG=50:50, CE:TG=0:100)を作成した．作成した模擬プラークを脈流ポンプ
システム(ALPHA FLOW EC1:フヨー株式会社)に接続し，流速(拍動流：心拍数 60bpm)を 0, 10,
20, 30, 40, 50cm/sec と変化させ，３TMRI 装置を用いてプロトン MRS を撮像した（STEAM 法：
TR ： 2000ms ， TE ： 20ms ， Voxel size ：20×20×20mm，NEX：176）。各流速に関して、シミング後の水スペクトルピークの半値幅(FWHM) お よ び ス ペ ク ト ラ ム の 2.0ppm と1.2ppm のピーク下面積（Integral）とピーク比を比較検討した。
②遅延造影撮像を行った心臓 MRI 連続 846 症
例を後方視的に抽出した。TI null 時間決定のための Look-Locker 画 像 は 造 影 10 分 後 に
20msec(1.5T)または 30msec(3T)刻みで撮像された。TI null 時間は循環器内科医、放射線科医各 1
名で視覚的に決定された。800 検査の訓練データ
は TI null を中心として前後 7 枚の画像を抽出し
DNN の学習を行った後、46 検査のテストデータにおいて至適補正、補正不足、過補正率を算出した。至適 TI は null±20msec とし、40msec 以上
至適 TI より大きく修正した画像を過補正、至適
TI より 40msec 以上短く補正した場合に補正不足とした。これら至適 TI、過補正、補正不足の割合を評価した。読影者間一致は kappa 係数により評
価した。

Ⅲ．結 果
①全てのファントムにおいて良好なスペクトルが得られ、2.0ppm と 1.2ppm にピーク信号が認められた．VOI 内の流速が 30cm/sec を超えると，水ピーク46半値幅が増加し、2.0ppm の Integral は減少し、放射線部・医長1.2ppm の Integral は増加する傾向にあった．それ

西井達矢 国立循環器病研究センターに伴い、2.0: 1.2ppm 比は流速が速くなるほど低く

放射線部・医長なる傾向であった。しかし，いずれの流速において森田佳明 国立循環器病研究センター

も，コレステロール含有量と 2.0: 1.2ppm 比の相関

放射線部・医長
立石恵実 国立循環器病研究センターは保たれていた．

② 平 均 null 時 間 は 269±49msec (1.5T) 、349±72msec (3.0T) であった。読影者間の null 時
間の一致は k=0.879 で 97%の症例で 20msec 以内となった。
DNN により TI は 92.2％（297/322）の 画像 で至 適 TI に 補正 され 、 0.3%(1/322),
3.4%(12/322)の画像は各々補正不足、過補正となった。予測時間は 5 秒以内であった。

放射線部・医員
堀之内宏樹国立循環器病研究センター
放射線部・医員

Ⅶ．参考文献1. Seike Y, Yokawa K, Inoue Y, Shijo T,
Uehara K, Sasaki H, Fukuda T, Matsuda
H .Preoperative renal function affects
outcomes of surgery for aortic arch
aneurysm in the elderly.Gen Thorac
Cardiovasc Surg. 2020 Nov 25.

Ⅳ．考 察①MRS を用いたプラーク評価において、VOI 内に血流が存在することで，シミング後の磁場均一性の低下を生じ、コレステロール含有量と 2.0ppm:1.2ppm
ピーク比の負の相関は保たれるものの，ピーク比が2.

Omura, A.Matsuda, H.Matsuo, J.Hori,
Y.Fukuda, T.Inoue, Y.Seike, Y.Uehara,
K.Sasaki, H.Kobayashi, J. Thoracic
endovascular repair for retrograde
acute type A aortic dissection as analternative choice. Gen Thorac
Cardiovasc Surg. Jun 10,2020

3.

Iwashima, Y.Fukuda, T.Horio,
T.Kusunoki, H.Hayashi, S. I.Kamide,
K.Kawano, Y.Ishimitsu, T.Yoshihara, F.
Impact of Percutaneous
Revascularization on Left Ventricular
Mass and Its Relationship to Outcome inHypertensive Patients With Renal Artery
Stenosis. M J Hypertens,33,6,570580,2020

4.

Hosoda, H.Asaumi, Y.Noguchi, T.Morita,
Y.Kataoka, Y.Otsuka, F.Nakao, K.Fujino,
M.Nagai, T.Nakai, M.Nishimura, K.Kono,
A.Komori, Y.Hoshi, T.Sato, A.Kawasaki,
T.Izumi, C.Kusano, K.Fukuda, T.Yasuda,
S. Three-dimensional assessment ofcoronary high-intensity plaques with
T1-weighted cardiovascular magnetic
resonance imaging to predict

変化しており，血流の状態（ボクセル内の血液の割合など）に応じた撮影条件や評価法の調整が必要と考えられた．
②DNN による TI 補正に関して、補正後に反転が発生する補正不足は 0.3％と僅かであり、本手法によるTI 補正は特別なソフトウェアを本体に組み込むこと無く短時間での判定が可能であるが、画像を装置から一旦抽出する必要があり、実用可能な時間内に結果を得られるには未だ至っていない。今後は、装置に搭載出るようなソフトウェアやスマートフォンのような汎用デバイスを用いてデータの判定を行うな
ど、簡便性、即時性を有する形での提供が必要であ
る。

Ⅴ．結 論
①血流存在下の 1H-MRS において、コレステロール
含有量と 2.0ppm:1.2ppm のピーク比との相関は維持されているものの，流速により Integral が変化し CE
容量を過小評価する可能性がある．
②DNN を用いた TI 補正手法は実行可能であると思われた。

Ⅵ．研究協力者
福田哲也 国立循環器病研究センター
放射線部・部長
太田靖利 国立循環器病研究センター

47

Endovascular Abdominal Aortic Repair
Change Psoas Muscle Volume? Ann Vasc
Surg.63, 162-169,2020

periprocedural myocardial injury after
elective percutaneous coronary
intervention. J Cardiovasc Mgn
Res,22,1,5,2020
9.
5.

Iwakoshi S. Dake M.D. Irie Y. Katada Y.
Sakaguchi S. Hongo N. Oji K. Fukuda T.
Matsuda H. Kawasaki R. Taniguchi T.
Motoki M. Hagihara M .Kurimoto
Y .Morikage N .Nishimaki H. Sueyoshi E.
Inoue K. Shimizu H. Ideta I.
Higashigawa T. Ikeda O. Miyamoto N.
Nakai M. Nakai T. Ichihashi S. Inoue T.
Inoue T. Yamaguchi M. Tanaka R.
Kichikawa K. Management of Renal
Arteries in Conjunction with Thoracic
Endovascular Aortic Repair for
Complicated Stanford Type B Aortic
Dissection: The Japanese Multicenter
Study (J-Predictive Study).
Radiology,294,2,455-463,2020

6.

Ohta Y. Kishimoto J. Kitao S. Yunaga H.
Mukai-Yatagai N. Fujii S. Yamamoto K.
Fukuda T. Ogawa T. Investigation of
myocardial extracellular volume
fraction in heart failure patientsusing iodine map with rapid-kV
switching dual-energy CT: Segmental
comparison with MRI T1 mapping. J
Cardiovasc Comput Tomogr,14,4,349355,2020

7.

Hamatani Y. Shiraishi I. Nishii T.
Okada A. Amaki M. Yamasahita K.
Matsumoto Y. Kanzaki H. Fukuda T.
Fujita T. Yasuda S. KobayashiJ. Izumi
C. Multimodality imaging and threedimensional printed model in patientswith left ventricular outflow tract
obstruction. ESC Heart Fail,7,1,320-324

8.

Hori, Y.Nishii, T.Kono, A. K.Ohta,
Y.Inoue, Y.Omura, A.Seike, Y.Uehara,
K.Matsuda, H.Fukuda, T. Does48

Ohta Y, Yunaga H, Kitano S, Fukuda T,
Ogawa T. Detection and classificationof myocardial delayed enhancement
patterns on MR imaging with deep neuralnetwork. Radiology, May 29

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科教授

辻 田 賢 一Ⅰ. 諸 言また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中の値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)で有血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階で意に増加していことを明らかにした。

あり増悪因子でもあることから、その発症機転や病態

本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて eNOS

への関与機序を明らかにすることが極めて重要であアンカップリングを中心とした ROS による血管内皮る。
我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循環機能障害の様々な心血管病への関与メカニズムを器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレス

様々な新しい循環器疾患病態モデル動物を用いて検（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

討する基礎検討と、
これまで報告の全くないeNOS ア（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用いた

ンカップリングを産生源とした ROS をはじめ、実際基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨床的のヒト病態における ROS 関与の有無を新しいバイオ検討を一貫して行ってきた。

マーカーを用いて臨床的に検討するトランスレーショナル・リサーチを展開する。

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つである NO を産生する内皮型 NO 合成酵素（eNOS）のつまり、eNOS アンカップリングのみならず ROS

機能不全である eNOS アンカップリング現象が ROSがどの程度、各種循環器疾患に関与し予後に影響を与の産生源になるという新たな知見を詳細なメカニズ

えるか、様々な ROS のバイオマーカーを用いて包括

ムとともに動物実験を中心とした基礎研究で明らか的に検討する予定である。

にしており 1,2)、さらに、NADPH xodase やキサン

これらにより、心血管病に対する新たな診断ツール

チン oxidase などのいわゆる“古典的”ROS 産生シの確立とともに新たな治療アプローチについての知

ステムも様々な循環器病態の発症と進展に関与する見がえられると考える。

ことを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告している。

Ⅱ．対象・方法

また、ROS との関連ということで、ROS 誘導性のシグナル分子の探索と機能解析も研究しており、細胞の本研究では各種循環器疾患での新規 ROS バイオマ

アポトーシスを惹起するシグナル分子 MAPKinase

ーカーの有効性に関する臨床研究をおこなう。近年でKinase Kinase (MAPKKK)である Apoptosis signal

は実際の臨床病態での ROS 関与について検討しておregulating kinase -1 (ASK1)を中心に、その病態の関り、ROS のひとつである Hydroperoxide の代謝物を与のメカニズムを ASK1 遺伝子欠損マウスを用いて新しい ROS マーカーである d-ROM；derivatives of

検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性を

reactive oxygen metabolites として専用の測定器を証明した 5,6)。

用いて定量し、循環器疾患との関与ならびに予後予測臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイオマーカーとしての有用性を既存の ROS マーカー（8OHdG など）と比較検討をおこなう。

ピリン値が心不全患者では上昇しており、その重症度とも有意に相関すること、尿中の 8-hydroxy-2'-

具体的には、慢性心不全患者を、新しい心不全の分

deoxyguanosine が、急性心筋梗塞患者に対する緊急類である左室収縮保持型心不全（HFpEF; Heart

の再灌流療法ののちに、やはり血中で増加することな

failure with preserved left ventricular ejection

どを明らかにしている 7,8)。

fraction）と、左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart49

failure with reduced left ventricular ejection
fraction）、その中間型（HFmrEF; Heart Failure with
mid-range left ventricular ejection fraction）に分けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症度（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測マ
ーカーとなるうるかを検討し、心不全の病型でのROS 関与の割合など相違点を明らかにし、未だ治療法や病態機序の解明がすすんでいない HFpEF の新
たな治療法・診断法の確立に寄与したいと考えている。
d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患での有図 1 冠循環における DROM 産生

用性が散見されているが、循環器疾患への関与はそう多くない。心房細動に対する経皮的カテーテルアブレ

さらに、本研究で対象としている拡張型心筋症をはーション後の再発に対してこれが有用な予測ツール

じめとする非虚血性 HFREF 患者においては、治療になりうる報告がなされたが 11)、他の循環器疾患に法も限定されており、治療の有効性を評価するツールおけるある程度のボリュームをもつ臨床研究はなさはいまだ確立されていない。このため d-ROM がれていない。

HFREF 患者の治療レスポンダーか否かを層別化しこれまでの既存の ROS 測定法と違い、d-ROM テ

うるツールになるのか臨床上、興味深いこれらの問題

スト（Diacron srl, Grosseto, Italy）は少量の血液で測も検討する（図 2）。

定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.;
Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシンプ
ルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。その有用性と信頼性に関してもほぼ確立されているといえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定デバイスとして用いる。
我々は以前、HFREF 患者において d-ROM が有用な予測マーカーになること、および不全心においては冠循環で有意に酸化ストレスが産生されていること（図 1）を報告している 14)。

図 2 本研究のプロトコール（臨床研究）非虚血性心不全（NIHF）における心不・法令等の順守への対応：

全タイプ別の ROS 関与の臨床的検討

事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書を得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管内・研究の方法：

皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問題

当科入院患者において入院時あるいは心臓カテーはないものと考えられる。保存した採血は鍵のかかるテル検査施行時に採血を行い、前述の ROS マーカー

冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できないよう（血中 d-ROM など）を測定する。

番号を付す。
患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内とし責任者は辻田賢一（循環器内科診療科長）とする。
終了後の資料は予後調査の資料として同部局で保管する。さらに、測定終了後の検体は当科にて-20℃以下
設計の冷凍庫にて維持管理する。

Ⅲ．結 果
NIHF 患者全体では、ROS のマーカーである d-ROM 値の中間値で High-DROM 群と Low-DROM 群にわけたとこ

50

ろ、High-DROM 群で有意にイベントが高率に発生していた（p<0.001、図 3A）。また、心不全イベントを起こした群では DROM 値自体有意に高値であった（p<0.001、
図 3B）。また、Cox 比例ハザード解析においても、lnd-ROM 値は、有意かつ独立して心血管イベント発症を予測することが示された（p<0.01）。

図 5 HFREF、HFmrEF、HFpEF 患者の予後

さらに、HFREF 患者においてその後 1 年後にも再度心エコー検査と d-ROM 値測定を再検し得た 72 例
を対象に、心エコー上の左室駆出率（EF）の変化と dROM 値の変化との相関について検討をおこなった。
結果は、
EF の改善した群（EF recover 群：HFrecEF）

図 3 d-ROM 高値群は心不全関連イベントが有意に多い

では EF の改善しなかった群（EF 非 recover 群：
また、HFpEF、HFREF、HFmrEF に分けてそれ

HFnon-recEF）よりも劇的に予後は改善しており（図ぞれ d-ROM 値を定量化し比較を行った。結果は、興6）、HFrecEF 群では有意に治療前の d-ROM 値が低

味深いことに図 4 に示すように、HFREF 患者（A）、

いことがわかった。

HFpEF 患者（C）においては心不全関連イベント発症群においては有意に d-ROM 値が高いのに対して、
HFmrEF 患者（B）においては、心不全関連イベント
発症群、非発症群において d-ROM 値に有意差はなかった。

図 6 HFrecEF 患者において有意な予後の改善がみられた
図 4 HFREF 患者（A）、HFmrEF 患者（B）、HFpEF 患者（C）
における心不全関連イベント発症群、非発症群での d-ROM 値の比

さらに d-ROM の低下率：d-ROM improvement（%）

較と EF の上昇率：EF improvement（%）は有意な正相関がみられ、。これらは、酸化ストレスが有意に抑しかし、HFpEF、HFREF、HFmrEF 患者におけ制された症例においては EF の有意な改善（リバース

る予後に関しては有意差は認めていなかった（図5）。

リモデリング）がえられる可能性を示唆している。

51

るうえに、d-ROM ガイドでおこなう新たな心不全治療の確立にも寄与したいと考えている。

Ⅴ．結 論
今回臨床研究において、心収縮不全という現在、循
環器領域でもっとも注目されている疾患に着目しROS の関与を中心に検討を行った。
結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究に
図 7 HFREF 患者において、HFrecEF となる d-ROM の至適カッ

おいて非虚血性心収縮不全には ROS が関与している

トオフ値の算出と、BNP と加算して予測能の改善を認めた可能性が示唆され、d-ROM 測定が診断のみならず治療レスポンダーの抽出においても有用なツールになりうる可能性が示唆された 15)。

また、HFrecEF の予測カットオフ値を算出するために ROC 解析をしたところ、至適カットオフ値は 347
U.CARR で あ っ た 。 ま た d-ROM の 予 測 能 はⅥ．研究協力者

AUC:0.703とBNPのAUC:0.732とほぼ同等であり、

山本英一郎・熊本大学病院循環器内科・診療講師、助BNP と d-ROM を組み合わせることで、予測能は教

AUC:0.761 まで上昇することがわかった（図 7）。

松井邦彦・熊本大学病院救急・総合診療部・教授

Ⅶ．参考文献1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., et al.:Ⅳ．考 察
本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。

Pravastatin enhances beneficial effects of

今回の臨床検討で、まず非虚血性心不全患者では末olmesartan on vascular injury of salt-sensitive梢血の新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM

hypertensive rats, via pleiotropic effects.

値が上昇しており、さらに同患者での予後にも有意にArterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:556-563.

相関することが明らかになり、d-ROM が心不全患者

2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., et al.:における心血管イベント発症の独立した予測因子とNovel mechanism and role of angiotensin II-

なることがわかった。今後は心不全において血管内皮

induced

機能障害や ROS をターゲットとした治療戦略が新た

hypertensive

な治療法の確立に寄与できる可能性を考えなければ

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:2569-

ならない。

2575.

vascularendothelial

diastolicheart

injuryin

failure.

また、今回の検討で治療レスポンダーの HFREF 患

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura T., et

者、いわゆる HFrecEF 患者のキャラクターおよび予al.: Excess salt causes cerebral neuronal

後も明らかになった。また HFrecEF の予知因子はまapoptosis and inflammation in stroke-prone

だ明らかになっておらず、治療レスポンダーの層別化

hypertensive rats, through angiotensin II-のバイオマーカーの確立が待望されているが、d-RO

induced NADPH oxidase activation. Stroke.

M がその一助になる可能性も同時に示唆された。さ2008;39:3049-3056.

らに心不全の gold standard のバイオマーカーであ4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T., et al.:

る BNP と組み合わせることでさらにその予測能は改Role of xanthine oxidoreductase in reversal of

善することから、今後 BNP とならぶバイオマーカー

diastolic heart failure by candesartan in salt-としての d-ROM の可能性を期待させる。

sensitive

臨床の現場では BNP をガイドとした心不全治療がhypertensive

rat.

Hypertension.

2007;50:657-662.

実際に臨床応用されているが、今後は心不全において

5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K., et al.

も ROS 誘導性のシグナル分子に対する介入はより効

Apoptosis signal-regulating kinase-1 is involved

果的・実際的に病態改善効果も期待できる可能性があin vascular endothelial and cardiac remodeling52

caused by nitric oxide deficiency. Hypertension.
2007;50:519-524.
6) Yamamoto

E.,

Dong

YF.,

KataokaK.,

Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents
cardiovascular injury and hepatic steatosis in
obesity and diabetes, accompanied by apoptosis
signalregulating

kinase-1

inhibition.

Hypertension. 2008;52:573-580.
7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et al.:Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels
increase after reperfusion in acute myocardial
infarction and may predict subsequent cardiac
events. Am J Cardiol. 2005;95:514-517.
8) Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M, et al.:Urinary biopyrrins levels are elevated inrelation to severity of heart failure. J Am Coll
Cardiol. 2004;43:1880-1885.
9) Hokamaki J, Kawano H, Soejima H, et al.:Plasma thioredoxin levels in patients withunstable angina. Int J Cardiol. 99:225-31., 2005.
10) Miyamoto S, Kawano H, Hokamaki J, et al.:Increased plasma levels of thioredoxin inpatients with glucose intolerance. Intern Med.
2005;44:1127-1132
11) Shimano M, Shibata R, Inden Y, et al.: Reactive
oxidative metabolites are associated with atrial
conduction disturbance in patients with atrial
fibrillation. Heart Rhythm. 2009;6:935-40.
12) Cesarone MR, Belcaro G, Carratelli M, et al. A
simple test to monitor oxidative stress. Int
Angiol. 1999;18:127-130.
13) Iamele L, Fiocchi R, Vernocchi A. Evaluation of
an automated spectrophotometric assay forreactive oxygen metabolites in serum. Clin
Chem Lab Med. 2002;40:673-676.
14) Nishihara T, Tokitsu T, Sueta D, et al.: Clinicalsignificance of reactive oxidative metabolites inpatients with heart failure with reduced left
ventricular ejection fraction. J Cardiac Fail.
2021;27:57-66.
15) Nishihara T, Yamamoto E, Sueta D, et al.:
Impact of Reactive Oxidative Metabolites
Among New Categories of Nonischemic Heart
Failure. J Am Heart Assoc. 10:e016765, 2021.

53大動脈解離に対する弓部・下行大動脈のステントグラフト内挿術の中長期成績の検討―逆行性 Stanford A 型急性大動脈解離に対する Entry exclusion strategy の有用性―

国立循環器病研究センター血管外科・部長

松田均

国立循環器病研究センター血管外科・医員

井上 陽介
影 CT にてエントリー部分での偽腔の造影効果が認めⅠ．緒 言られなかった 50 例（Excluded 群）とエントリーがA 型急性大動脈解離（Stanford Type A Acute Aortic
Dissection: AAAD）は高い致死率を有する大動脈疾患

残存して偽腔の造影効果が認められた 30 例であり[1]、外科治療以外に救命手段がなく緊急性も（Residual 群）を比較検討した。
Excluded 群の内、29 例では人工血管置換術により極めて高い。
AAAD に対する外科治療の基本は人工血管置換術にエントリーを切除し、その他の 21 例では TEVAR（8よるエントリーの切除（resection）である。置換範囲

例）、OSG（12 例）、従来のエレファントトランク（1はエントリーの位置により決定されるが、重症度や緊例）によりエントリーを閉鎖した。

急度を勘案してできるだけ小範囲に限ることも重要

初期成績は病院死亡、中枢神経障害（脳障害、脊であり、多くの症例で上行弓部大動脈の人工血管置換

髄障害）、血液透析導入を必要とする腎機能障害、呼術が行われる。

吸機能障害（気管切開）、ICU 滞在日数、術後在院日数について検討した。長期成績は下行大動脈以下のAAAD に対するステントグラフト内挿術（TEVAR）の拡大及び再治療について検討した。

応用も報告されているが、エントリーが上行大動脈に存在する場合には解剖学的な制約が非常に大きく、汎用性に乏しい。[2-3]一方、B 型大動脈解離に対する

Ⅲ．結 果

TEVAR はエントリーを切除するのではなく閉鎖

初期成績（表１）では両群に差を認めず、入院期（closure）しているが、その治療成績は向上してお間は Excluded 群で 13 日短かった。Excluded 群ではり、ガイドラインでも優先度の高い第一選択の外科治

開胸手術に移行した症例はなく、脊髄障害の発生も療になっている。[4]上行大動脈に解離が及ぶ A 型大なかった。

動脈解離であっても、鎖骨下動脈以遠にエントリーを有する、いわゆる DeBakey III 型逆行性 A 型大動脈解表１：初期成績

離（DBIII-RAAAD）では、上行弓部置換術ではエントリ

Excluded

Residual
30 例

p-valueーの切除が困難であり、TEVAR によるエントリー閉鎖

症例数

50 例

の効果が期待できる。

入院死亡

10％

7％

>0.99

恒久的脳障害

10％

10％

0.23

テントグラフト（OSG）や TEVAR を用いたエントリー

脊髄障害

0％

0％

>0.99

を閉鎖によりエントリーを隔絶（Exclusion）した症

腎不全

5％

3％

>0.99

例の治療成績をエントリーが隔絶できずに残存した

気管切開

10％

１０％

0.86

（Residual）症例と比較検討した。

ICU 滞在日数

5 [1-44]

6 [1-51]>0.99

術後在院日数

26[7-156]

39[1-198]

0.01

そこで、エントリーの切除、もしくは、オープンス

Ⅱ．対象・方法

全生存率や大動脈関連死亡回避率に有意差は無か2001 年 1 月から 2019 年 3 月までに国立循環器病

ったが、末梢側大動脈再治療回避率（図 1）は研究センターで緊急手術を行った 654 例の AAAD 症例

Residual 群で 3 年：66%、5 年：66%、Excluded 群での内、DBIII-RAAAD であった 80 例を対象とした。こ

3 年：97%、5 年：97%と Residual 群で有意に低くの内、エントリーを切除もしくは閉鎖して術後の造（p=0.008）、50mm 以上の拡大回避率(図 2)も54

Redidual 群で 3 年：62%、5 年：62%で、Excluded 群

していること、が挙げられており、その治療成績は人の 3 年：89%、5 年：89%に比べて有意に低かった

工血管置換術よりも良好であったことが報告されて(p=0.003)。

いる。[9]
今回の検討では、TEVAR を行った 8 例についてはIRAD の選択基準を満たす症例が 6 例と高率であった。

図 1:末梢側再治療回避率

また、これらの条件を満たさない場合には、心タンポ
ナーデによるショックや、頸部血管の解離の治療も行える上行弓部置換が選択され、エントリー閉鎖のために OSG が 12 例で行われていた。OSG は下行大動脈内のエントリーを閉鎖できるだけでなく、従来のステント骨格を有さない従来のエレファントトランクに比べて末梢側吻合部の止血にも優れている。
2020 年に改定された SVS/STS Aortic Dissection
Classification System では、腕頭動脈以遠にエントリーを有する大動脈解離を Type B とし直しており、

図 2:末梢側大動脈拡大回避率

より TEVAR を意識した分類が提唱されるに至った。
[10]これに従うと DBIII-RAAAD は B 型解大動脈離に分類されることになるが、Excluded 群で遠隔期の再治療や大動脈拡大の回避率に優れていたことは、新しく B 型大動脈解離に分類される DBIII-RAAAD においても確認されたことになる。従来の B 型大動脈解離に対する TEVAR の有用性がをさらに強調される結果と
言える。
Ⅴ．結 論
DBIII-RAAAD に対して、ステントグラフトを利用しⅣ．考 察
日本胸部外科学会の年次報告によれば、AAAD に対た OSG や TEVAR によりエントリーの切除だけでなくする手術死亡率は改善傾向にあるものの、未だ 10%を

閉鎖も含めたエントリーの隔絶を目指す治療戦略は、超えており急性期治療成績としては課題を残してい手術成績を悪化させることなく長期予後を改善するる。[5-6]

可能性が示唆された。

DBIII-RAAAD はエントリーを切除するためには上行
弓部置換が必要となり、エントリー切除が行えない可Ⅵ．研究協力者

能性も高く、リスクの高い患者群といえる。我々は、

佐々木啓明

エントリー切除の可否が術後追加手術の必要性に関

国立循環器病研究センター集中治療科医長

わる独立危険因子であることを報告してきたが、上行

上原京勲

弓部置換は上行置換に比べて手術死亡の危険因子で

国立循環器病研究センター血管外科医長あることも報告されている。[7-8]一方、B 型解離に対清家愛幹

する TEVAR によるエントリー閉鎖の治療成績は良好

国立循環器病研究センター血管外科医長であり、DBIII-RAAAD の症例に対するエントリー閉鎖

四條祟之にステントグラフトを利用して OSG や TEVAR を行う

国立循環器病研究センター血管外科医師ことは利点が多い。

井上陽介

International

Registry

of

Acute

Aortic

国立循環器病研究センター血管外科医師

Dissection（IRAD）の報告では、DBIII-RAAAD に対す

福田哲也

る TEVAR の治療適応について、上行大動脈の拡大がな

国立循環器病研究センター放射線科部長

い、心嚢液貯留が軽度、上行大動脈の偽腔が血栓閉塞

55JE, Beck AW, Cambria RP et al. Society forⅦ．参考文献1)

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本邦における低用量アスピリンによる上部消化管合併症に関する調査研究―心筋梗塞、脳梗塞などの動脈血栓性疾患を対象としてー―ＭＡＧＩＣ：Ｍａｎｅｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｐｉｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｔｉｎａｌ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ―

Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓ

ＭＡＧＩＣ研究会・研究代表
早稲田大学 先端生命医科学センター

池田 康夫
size determination, Statistical analysis）は、Origasa

Ⅰ．緒 言

H et al, in Cardiovascular Drugs Ther 2011;25:551-

低用量アスピリンは、心筋梗塞、脳梗塞などの動脈血栓性疾患の発症予防に汎用されており、欧米諸国で5608)に記載している。以下に要約を記す。

は多くのエビデンスが確立されている 1,2)。一方、アス

対象：脳血管疾患(脳梗塞、一過性脳虚血発作など)、

ピリンは副作用として上部消化管合併症を発症する

冠動脈疾患(狭心症、心筋梗塞など)、あるいは心房細ことが知られており、低用量アスピリンの服用により、動を有し、低用量アスピリン（330mg 未満）を以か月

上部消化管合併症の発症リスクは 2-4 倍に上昇する

以上服用中の患者。年齢 20 歳以上の外来通院な患者。

こと 3,4)、さらに低用量アスピリン (75mg-325mg)を研究デザイン: 多施設共同、インターネットを介した

3 か月間服用後の上部消化管潰瘍の発症頻度は 7％で

中央登録方式（前向きコホート Follow-up 研究） 対あったとの報告もある 5)。またアスピリンによる消化

象: 脳血管疾患（脳梗塞、一過性脳虚血発作など）、冠性潰瘍の発症リスクは、低用量や腸溶錠の服用におい動脈疾患（狭心症、心筋梗塞など）あるいは心房細動ても高用量または素錠のアスピリンのそれと同様との患者で低用量アスピリン (75 mg to 325 mg /日) 1の報告 6)もあり、アスピリン潰瘍発症リスク患者に対か月以上服用中。追跡期間は 1 年間。

しては、何らかの予防対策が急務である。本邦では患者同意取得：ヘルシンキ宣言 (2002 年)および疫学

2003 年胃潰瘍診療ガイドライン 7)が設定された。こ

研究に関する倫理指針（平成 14 年 6 月 17 日発布、の中のNSAID潰瘍予防に対するステートメントでは、

平成 19 年 8 月 16 日全部改訂）を遵守し、研究参

プロスタグランジン製剤、プロトンポンプ阻害薬、そ加に先立ち、十分な口頭及び文書による説明を行い、して高用量のH2受容体拮抗薬の服用が推奨されてい文書で同意を得た。 また、登録及び追跡調査時の内る。しかしながら、本ガイドラインの問題点は、引用

視鏡検査の施行に際しても、文書による同意を得た。

論文のほとんどが海外の報告であること、本邦におけ患者登録、調査情報入力およびデータベースの管理：

る低用量 ASP 潰瘍の発症頻度や抗潰瘍薬によるアス

本研究は循環器・脳血管領域の診療科と消化器領域のピリン潰瘍の予防策に関する情報は極めて少ないこ

診療科による Cross-sectional 方式により遂行された。

とである。そこで、本研究では脳血管疾患あるいは冠全ての情報・調査結果は，本研究独自のセキュリティ

動脈疾患を有する日本人で、かつイベント再発予防のー登録システム（http://www.magic-trial.com）に、イ

目的でアスピリンを服用している患者における上部

ンターネットを介してアクセス ・入力する中央登録

消化管合併症の発症実態を調査することにした。

方式を用いた。
調査項目と調査時期：下記 Table 1 に示す。なお、潰瘍は『最大径 5 ㎜以上の明確な深さを有する粘膜欠Ⅱ．研究実施計画書（UMIN000000750）
詳細（Study design, Study population,

損』、びらんは『最大径 5mm 未満の白苔を有する粘Baseline

nformation, Endoscopic Examinations, Follow-up

膜病変』と規定した。

data, Study outcomes, Study organization, Sample

57

Table 1. 調査項目と調査時期

錠服用患者の 96.2%が 81 ㎎/日であった。アスピリン

1:上部消化管潰瘍発症の有無 2:消化管出血、脳血管疾患・冠動脈疾以外の NSAIDs 服用患者は、6.5%にとどまった。また、それぞれの患者群の原疾患、合併症、H.pylori 抗患、イベント発症の有無など 3:消化器系および心血管系
調査項目

登録時

1 年後

どについても、Table 2 に示した。

同意取得

〇

患者背景

〇

ASP 服薬状況

〇

〇

〇

使用薬剤

〇

〇

〇

主要評価項目

1)

〇

〇

〇

副次評価項目

2)

〇

〇

〇

3)

〇

〇

〇

内視鏡検査

〇

〇

〇

ピロリ菌抗体検査

〇

臨床検査

〇

〇

〇

中止理由

〇

その他

〇

危険因子

体陽性率、嗜好状況、アスピリン・併用薬使用状況な

中止時

〇
〇

〇
Fig.1 Flow Chart of the study patients

患者登録は、2007 年 4 月から 2009 年 9 月。 追跡期
間は 1 年間とした。登録患者数は 1531 名、参加施設
63 であった。

3. 登録時消化管合併症の罹患状況（Table 2）
登録時内視鏡検査の結果、上部消化管潰瘍保有者はⅢ．結 果 9,10)

6.5%、びらん保有者は 29.2%であった。94 例中 80 例

１．登録時上部消化管内視鏡検査よる患者内訳(85.1%)が胃潰瘍、10 例（10.6%）が十二指腸潰瘍、解析対象患者の内訳は Fig. 1 に示した。登録患者

そしてわずか４例（4.3%）が胃・十二指腸潰瘍であっ1531 例のうち、同意拒否 39 例および登録時に内視鏡た。

検査により上部消化器癌が認められた 38 例を除き、解析対象症例は 1454 例であった。上部消化管に潰瘍

4. 上部消化管合併症のリスク因子を認めたのは 94 例（6.5％）、びらん 425 例（29.2%）、

上部消化管障害のリスク因子を Table 3 および Table

そしていずれの病変も認められなかったのは 935 例

4 に示した。潰瘍のリスク因子は、喫煙（OR=0.87,（64.3%）であった。 なお、1 年次追跡調査時に判95%CI 1.03-3.25, p=0.0321）と H.pylori 抗体陽性

明した胃癌 2 例は、登録時に既に罹患と判明した（登（OR=1.83, 95%CI 1.18-2.88, p=0.0082）であった。

録時の上部消化管内視鏡検査画像の再判定により）。

また、登録時、抗潰瘍治療薬を服用していなかった
690 例では、アスピリン腸溶錠を服用患者群の上部消2. 登録時の患者背景（Table 2）化管潰瘍とびらんの保有者数（それぞれ 7.8%と平均年齢は、68.1±9.5, 男性が 73.5%を占め、アスピ

33.5%）は、素錠服用群（それぞれ 12.8%と 47.4%）

リンの平均服用期間は 4.6±4.4 年であった。アスピリに比して有意に少なかった（Fig.2）

ン服用患者の 89.4%が腸溶錠を、10.6%が素錠を服用していた。腸溶錠服用患者の 92.2%が 100 ㎎/日、素58

Table 2

Baseline patient characteristics

A total of 1454 participants were categorized into three groups by endoscopy: the group with absence of mucosal break (AMB), the group withgastroduodenal erosion (Erosion), and the group with gastroduodenal ulcer (Ulcer). The proportion of participants in each demographic category
was examined among the three groups. Categorical variables were tested with Fisher’s exact test and continuous variables with Welch’s two
sample t-test.
AMB: absence of mucosal break, a: p value between AMB and Erosion, b: p value between AMB and Ulcer
Total

n = 1454
Age (year)

68.1 + 9.5

Men (%)

1068 (73.5)

Body Weight (kg)Height (cm)62.6 + 11.0
161.4 + 8.5

Body mass index (kg/m2)

AMB

Erosionn = 935 (64.3%)

n = 425 (29.2%)

68.8 ± 9.5

67.3 ± 9.3

0.006065.1 ± 10.2

0.0009320 (75.3)

0.167879 (84.0)

0.010363.3 ± 10.6

0.052264.4 ± 12.2

0.0722

162.3 ± 8.4

0.0047162.4 ± 7.9

0.068924.3 ± 3.4

0.2780669 (71.6)
62.0 ± 11.1
160.9 ± 8.5

p valuea

Ulcer

n = 94 (6.5%)

p valueb

23.9 + 3.2

23.9 ± 3.2

24.0 ± 3.1

0.6021626 (43.1)

395 (42.2)

192 (45.2)

0.316039 (41.5)

0.9132199 (46.8)

0.482554 (57.4)

0.13016 (6.4)0.1662

Underlying disease
Cerebrovascular disease (%)
Coronary artery disease (%)
Atrial fibrillation (%)

711 (48.9)

458 (49.0)

155 (10.7)

108 (11.6)

41 (9.6)

0.34891053 (72.4)

674 (72.1)

306 (72.0)

1.000073 (77.7)

0.2763253 (59.5)

0.214855 (58.5)

0.6635

Comorbidity
Hypertension (%)
Hyperlipidemia (%)

830 (57.1)

522 (55.8)

Diabetes mellitus (%)

416 (28.6)

249 (26.6)

137 (32.2)

0.037830 (31.9)

0.2749Metabolic syndrome (%)

779 (53.6)

489 (52.3)

235 (55.3)

0.319255 (58.5)

0.2789H. pylori infection (%)

700 (48.1)

509 (54.4)

132 (31.1)<0.000159 (62.8)

0.1546

Others concurrent disease (%)

650 (44.7)

429 (45.9)

180 (42.4)

0.239541 (43.6)

0.744826 (27.7)

0.1925Previous history of peptic ulcer (%)

311 (21.4)

202 (21.6)

83 (19.5)

0.4292151 (10.4)

100 (10.7)

32 (7.5)

0.075219 (20.2)

0.0102181 (42.6)

0.210346 (48.9)

0.061152 (55.3)

0.5169

Habit
Current tobacco smoking (%)
Alcohol use (%)

591 (40.6)

364 (38.9)

767 (52.8)

482 (51.6)

233 (54.8)

0.2663Enteric-coated aspirin (%)

1300 (89.4)

861 (92.1)

361 (84.9)

0.000178 (83.0)

0.0063

Duration of aspirin use (year)

4.6 + 4.4

4.5 ± 4.4

4.7 ± 4.4

0.46795.0 ± 4.7

0.2924355 (24.4)

228 (24.4)

107 (25.2)

0.786020 (21.3)

0.612843 (10.1)

0.10927 (7.4)0.107731 (7.3)

0.55933 (3.2)0.2642312 (73.4)

0.546471 (75.5)

1.000057 (60.6)

1.0000Coffee consumption (%)
Aspirin use

Concomitant drug
Other antiplatelet (%)
Anticoagulant (%)
Other NSAID (%)
Antihypertensive drug (%)
Angiotensin II receptor

175 (12.0)
94 (6.5)1084 (74.6)

125 (13.4)
60 (6.4)
701 (75.0)

754 (51.9)478 (51.1)

219 (51.5)

0.4390753 (51.8)478 (51.1)

219 (51.5)

0.906956 (59.6)

0.1299682 (46.9)

430 (46.0)

201 (47.3)

0.681551 (54.3)

0.1303275 (18.9)

160 (17.1)

94 (22.1)

0.029721 (22.3)

0.2027blocker
Lipid-lowering drug (%)
HMG-Co A reductase
inhibitor
Antidiabetic drug (%)

59

Table 3. Factors associated with risk of gastroduodenal erosion
FactorUnadjusted ORp value

Adjusted ORp value

Age >65 years
Men
Current tobacco smoking
Alcohol use
Diabetes mellitus
H. pylori infection
History of peptic ulcer
Enteric-coated aspirin
Proton pump inhibitor
H2-receptor antagonist
Cytoprotective antiulcer drug
Angiotensin II receptor blocker
HMG-Co A reductase inhibitor
Antidiabetic drug

0.82 (0.64 - 1.05)
1.23 (0.94 – 1.61)
0.69 (0.45 - 1.04)
1.19 (0.94 - 1.50)
1.30 (1.00 – 1.67)
0.38 (0.29 - 0.48)
0.94 (0.70 – 1.25)
0.47 (0.33 - 0.67)
0.44 (0.32 - 0.61)
0.60 (0.44 - 0.81)
1.12 (0.82 - 1.51)
1.12 (0.88 - 1.42)
1.03 (0.81 - 1.30)
1.34 (1.00 – 1.78)

0.12100.12900.08570.14970.0465<0.0001
0.6599<0.0001<0.0001
0.00100.4776
0.34960.81590.04840.83 (0.64 - 1.09)
1.25 (0.93 - 1.70)
0.65 (0.41 - 1.01)
1.14 (0.87 - 1.48)
1.06 (0.69 – 1.60)
0.34 (0.26 - 0.44)
1.05 (0.77 - 1.43)
0.47 (0.32 - 0.70)
0.32 (0.22 - 0.46)
0.49 (0.36 - 0.68)
1.01 (0.72 - 1.39)
1.21 (0.94 - 1.56)
1.05 (0.82 - 1.35)
1.27 (0.79 – 2.05)

0.17680.14130.05970.34470.7917<0.0001
0.75970.0002<0.0001<0.0001
0.95920.13390.68380.3289

Factors associated with gastroduodenal injuries suggestive in Table 1 with significant difference and established for gastroduodenal injuries according
to previous studies were examined for risk of gastroduodenal erosion using data of 1330 participants excluding those without H. pylori information andwith ulcer. Risk of gastroduodenal erosion was estimated by the odds ratio with 95% confidential interval using monovariate (“Unadjusted”) or
multivariate (“Adjusted”, which adjusted by all listed variables) logistic regression model.

Table 4. Factors associated with risk of gastroduodenal ulcer

FactorUnadjusted ORp value

Adjusted ORp value

Age >65 years
Men
Current tobacco smoking
Alcohol use
Diabetes mellitus
H. pylori infection
History of peptic ulcer
Enteric-coated aspirin
Proton pump inhibitor
H2-receptor antagonist
Cytoprotective drug
Angiotensin II receptor blocker
HMG-Co A reductase inhibitor
Antidiabetic drug

0.58 (0.38 – 0.88)
1.94 (1.14 – 3.55)
2.20 (1.24 – 3.71)
1.44 (0.94 – 2.20)
1.25 (0.79 – 1.94)
1.87 (1.21 – 2.91)
1.48 (0.91 – 2.34)
0.53 (0.31 – 0.97)
0.37 (0.17 – 0.74)
0.80 (0.45 – 1.35)
0.93 (0.51 – 1.61)
0.95 (0.62 – 1.46)
1.36 (0.90 – 2.09)
1.25 (0.74 – 2.04)

0.01090.02120.00470.08910.33310.00500.10630.02850.00910.42510.81580.82110.14890.38010.60 (0.39 – 0.94)
1.45 (0.81 – 2.74)
1.87 (1.03 – 3.25)

0.02460.22610.0321

1.18 (0.75 – 1.86)
1.12 (0.52 – 2.22)
1.83 (1.18 – 2.88)

0.47360.75260.0082
0.09880.05690.00500.09670.57030.52140.14500.6527

1.52 (0.91 – 2.47)
0.57 (0.32 – 1.05)
0.34 (0.15 – 0.68)
0.62 (0.34 – 1.06)
0.84 (0.45 – 1.48)
0.87 (0.55 – 1.34)
1.38 (0.90 – 2.14)
1.20 (0.55 – 2.78)

Factors associated with gastroduodenal injuries suggestive in Table 1 with significant difference and established for gastroduodenal injuries according
to previous studies were examined for risk of gastroduodenal ulcer using data of 1423 participants excluding those without H. pylori information. Riskof gastroduodenal ulcer was estimated by the odds ratio with 95% confidential interval using monovariate (“Unadjusted”) or multivariate (“Adjusted”,
which adjusted by all listed variables) logistic regression model.

60

Table 5. Relationship between aspirin-associated gastroduodenal injuries and antiulcer drug treatment
Association of gastroduodenal injuries with concomitant use of antiulcer drug was analyzed using data of 1454 participants. The proportions ofparticipants who received each category of antiulcer treatment were examined in the three groups of gastroduodenal conditions. Those in eachtreatment category were evaluated between the erosion group or the ulcer group versus the AMB group with Fisher’s exact test.
PPI: proton pump inhibitor, H2RA: histamine 2-receptor antagonist, CAD: cytoprotective antiulcer drug, PGA: prostaglandin analog
a: p value between AMB and Erosion, b: p value between AMB and Ulcer
Total

n = 1454
No antiulcer drug (%)

AMB

Erosionn = 935 (64.3)

n = 425 (29.2)

390 (41.7)

242 (56.9)<0.000158 (61.7)

0.000343 (10.1)<0.0001

7 (7.4)0.001458 (13.6)

0.002513 (13.8)

0.136762 (14.6)

0.036411 (11.7)

0.7246690 (47.5)

PPI alone (%)

243 (16.7)

H2RA alone (%)

263 (18.1)

CAD alone (%)

171 (11.8)

193 (20.6)
192 (20.5)
98 (10.5)

p valuea

Ulcer

n = 94 (6.5)

p valueb

PGA alone (%)

2 (0.1)1 (0.1)1 (0.2)

0.52750 (0.0)1.0000

PPI + H2RA (%)

2 (0.1)1 (0.1)1 (0.2)

0.52750 (0.0)1.0000

PPI + CAD (%)

33 (2.3)

26 (2.8)

7 (1.6)0.25580 (0.0)0.1606

PPI + PGA (%)

1 (0.1)0 (0.0)0 (0.0)1.00001 (1.1)

0.0914

CAD + PGA (%)

1 (0.1)0 (0.0)1 (0.2)0.31250 (0.0)1.00009 (2.1)0.18034 (4.3)0.7716

1 (0.2)0.31250 (0.0)1.0000

H2RA + CAD (%)

47 (3.2)

PPI + H2RA + CAD (%)

1 (0.1)34 (3.6)
0 (0.0)p=0.0023100%

243 例（16.7%）、H2 受容体拮抗薬（H2RA）263 例（18.1%）、防御因子増強薬（CAD）171 例（11.8%）

p=0.0219であった。プロスタグランジン製剤（PGA）はわずか

80%

p=0.0053

2 例（0.1%）であった。その他、これら薬剤２~3 剤

Ulcerの併用も認められた。

60%

Erosion

6. 登録時の上部消化器癌罹患状況

AMB

40%

登録時、上部消化管内視鏡検査が施行された被験者
1492 例中、37 例に上部消化器癌が認められた（2.5%,

20%

95%CI 1.75-3.40）。内訳は、食道がん 4 例（0.27%,
95%CI 0.07-0.68）、胃癌（2.21%, 95%CI1.53-3.09）、

0%Enteric-coatedaspirin大腸癌 1 例であった。なお、内視鏡検査画像の判定は、Bufferd aspirin

すべて内視鏡判定員会にて行った（VI 研究運営組織と研究参加施設参照）。
7. 1 年時 major vascular および bleeding events

Fig.2 Use of aspirin formulation and prevalence of

1 年次追跡調査の対象は、総登録症例数 1531 例のgastroduodenal ulcer and erosion in patients not treated with

うち、同意撤回 24 例、プロトコール遵守違反 1 例

antiulcer drugs.

を除いた 1506 例である。の登録基礎疾患の内訳
は、Fig.3 に示した。虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作

5. 登録時の消化性潰瘍治療薬使用状況（Table 5）（IS/TIA）540 例、冠動脈疾患（CAD）632 例、心房被験者 1454 例中、764 例（52.5%）に消化性潰瘍治

細動/静脈血栓塞栓症（AF/VTE) 232 例であった。こ療薬処方されていた。プロトンポンプ阻害薬（PPI）

れらのうち、IS/TIA と CAD の合併 61 例、IS/TIA

61

と AF/VTE の合併 23 例、CAD と AF/VTE の合併

1 年次イベント調査対象集団 (n=1506)の登録時の患

31 例、および IS/TIA、CAD、AF/VTE すべての合併者背景、リスク因子、アスピリンおよび併用薬使用状

7 例であった。

況などについては、Table 6 に示した。
主要な血管イベントと出血イベントについては、
Table 7 に示した。
平均追跡期間は 390 日であった。CV events は、61 例

n=54

CVD n=540

CAD n=632（3.82%, 95%CI 2.97-4.91/year）、bleeding events
は、15 例（0.9%/year, 95%CI0-57-1.54/year）であった。また、登録時基礎疾患ごと(Fig. 3)の CV および

n=7
n=16

bleeding events の年間発症率は、IS/TIA 群ではそれ

n=24

ぞれ 2.81%と 0.93%、CAD 群では 5.32%と 0.75%、
そして AF/VTE 群 では 1.15%と 1.15%であった。まAF/VTE N=232

た、2 基礎疾患以上罹患群での年間発症率は、それぞれ 6.44%と 0.91%であった(Fig.4)。
なお、消化器系悪性新生物は 7 件（食道癌 2, 胃 MALT

Fig. 3. MAGIC population profile (n=1506). CVD; cerebrovascular

リンパ腫 1、肝臓癌 1、胆管細胞癌 1、膵臓癌 2）でdisease, CAD; coronary artery disease, AF/TED; atrial fibrillation

年間発生率 0.46%であった。
その他の悪性新生物は11or venous thromboembolism.

件（肺癌 5(死亡 2)、前立腺癌 4、 歯肉癌 1(死亡)、
胸膜中皮腫 1 で）、年間発生率 0.73%であった。

Table 6. Characteristics of the Patients at Baseline.
Abbreviations: SD; standard deviation, BMI; body mass index,

Table 7. Major vascular and bleeding events

NSAIDs; non-steroidal anti-inflammatory drugs

Major vascular and bleeding event

Number (%/year, 95% CI)

Mean±SD or

Cerebrovascular or Cardiovascular event

61 (3.82%, 2.97-4.91%)

number (%)

Nonfatal stroke or transient ischemic attack

11 (0.68%, 0.38-1.22%)

Men (%)

1108 (73.6%)

Nonfatal myocardial infarction

5 (0.31%, 0.13-0.73%)

Age (year)

68.2±9.5

Coronary angioplasty or stenting

29 (1.81%, 1.26-2.60%)

Body height (cm)161.4±8.4

Hospitalization due to other vascular event

14 (0.87%, 0.52-1.46)

Body weight (kg)62.6±11.1

Cardiovascular death

2 (0.12%, 0.03-0.45%)

BMI

23.9±3.2

Major bleeding

15 (0.93%, 0.57-1.54%)

Hypertension (%)

1077 (71.5%)

Cerebral bleeding

4 (0.25%, 0.01-0.64%)

Dyslipidemia (%)

848 (56.3%)

Gastrointestinal bleeding

10 (0.62%, 0.34-1.14%)

Diabetes mellitus (%)

424 (28.2%)

Upper gastrointestinal bleeding

1 (0.06%, 0.01-0.35%)

Current cigarette smoking (%)

158 (10.5%)

Lower gastrointestinal bleeding

9 (0.56%, 0.29-1.06%)

Alcohol drinking (%)

606 (40.2%)

Other bleeding

1 (0.06%, 0.01-0.35%)

Dose of aspirin (mg)103.9±26.0

Use of NSAIDs (%)

80 (5.3%)

Use of Other antiplatelet drugs (%)

368 (24.4%)

Ⅳ．考 察

Use of Warfarin (%)

179 (11.9%)

本研究の患者集団は、低用量アスピリンを 1 か月以上

Use of antihypertensive drugs (%)

1124 (74.6%)

服用中の IS/TIA 540 例、CAD 632 例、AF/VTE 232

Use of lipid lowering drugs (%)

779 (51.7%)例である。これらの患者集団の 35.7%に上部消化管障

Use of antidiabetic drugs (%)

291 (19.3%)

害が認められ、欧米諸国のそれと同様であった。

Use of antiarrhythmic drugs (%)

212 (14.1%)

Use of antiulcer drugs (%)

785 (52.1%)

Characteristic62

7 %/year

障害のリスク因子の報告が少ないことによると考え

6.44

6

られる。 登録時の上部消化管内視鏡検査の結果、
38 例の上部消化管悪性腫瘍が認められた。さらに、

5.32

1 年後の追跡調査時に 2 例の上部消化管悪性腫瘍

5が、既に登録時罹患と判定された。 従って、登録時上部消化管内視鏡検査によって検出された上部消43化管悪性腫瘍は 40 例（3%, n=1492）であった。低2.81

用量アスピリン服用中の上記患者集団に対して、主に主要な血管イベントや出血イベントについて 1 年
1.15

2
1
0

0.93

0.75

間にわたる追跡調査を行った。本研究における心血1.15

管イベントの発生率は、3.82%/year、出血イベント

0.91のそれは 0.93% (脳出血 0.25%/year および消化管出血 0.62%/year)であった（Table 7）
。

CVD

CAD
CVE

AF/VTE

Antithrombotic Trialists’ によると心筋梗塞、脳卒

2 or more

中、血管死を含む血管イベントの年あたりの発症率

MBE

は、対照群で 8.19%, 二次予防のためのアスピリン

Fig. 4. Vascular and hemorrhagic events in 4 categories of patients.

服用患者群では 6.69%である 17)。本研究の心血管イ

CAD; cerebrovascular disease, CAD; coronary artery disease, AF;

ベント発生率は、ATT のアスピリン服用群よりも低atrial fibrillation, VTE; venous thromboembolism, CVE;い。一方、出血イベント発症率は、心血管疾患罹患cardiovascular events, MBE; major bleeding events.

歴のある患者を対象としたこれまでの報告と類似している 17-19)。本研究では心血管イベントに対するリ

一方、欧米諸国に比しアスピリン以外の NSAIDs のスクが従来の報告よりも低かった理由は、我が国に併用率（6.5%）は低かった。 消化性潰瘍治療薬使

おける優れた危険因子管理によるかもしれない。

用状況をみると、PPI (19%)、H2RA（18.1%）、おしかし、アスピリン服用中の IS/TIA や CAD 患者でよび CAD（11.8%）であった。米国心臓協会のコンは、心血管イベントの発症リスクは無視できるもの

センサス 11)や我国ガイドライン 7)での推奨にもかかではなかった（Fig.2）20-22)。一方、AF/VTE 患者でわらず、PPI の処方数が少ないのは、本薬の我が国

は、血管イベントと出血イベントのおける承認時期（2010）と関係しているかもしれな

リスクは同じであった（Fig.2）。すなわち、AF/VTE

い。登録時の低用量アスピリン患者の上部消化管潰における CV リスクは、IS/TIA、CAD、およびこれ

瘍保有率（6.5%）は、Nema ら 12)、Shiotani ら

ら複合罹患に比べて低いが、出血イベントについて

13)、Yeamans ら 14)に比して低い。本結果は、(1)41%は差がない。従って、我々の結果では、AF/VTE 患の患者が PPI または H2RA を服用、(2)アスピリン者に対して心血管イベントの予防のためのアスピリ

以外の NSAIDｓの併用が極めて少ない、(3) 上部消ンの服用は推奨できないと考える。本研究に登録さ化管内視鏡検査における潰瘍の判定基準を『最大径れた AF 患者の多くは、ワルファリン服用が不適切

5mm 以上の明確な深さを有する粘膜欠損』に起因

あるいは希望しないか、あるいは脳卒中発症が低リするかもしれない。欧米諸国の報告 15)では、アスピ

スクであった。AVERROES の結果は、アスピリン

リンに起因する上部消化管出血のリスク因子は、加は AF 患者に対して脳卒中発症を予防することはで齢、消化管潰瘍や出血歴、抗凝固薬あるいはきないことを示している 13，14)。実際、欧州心臓

NSAIDs の併用、および H.pyroli 感染とされてい病学会では、アスピリンの服用を推奨していない

る。一方、Shiotani らは、日本人の患者集団では低23)。アスピリンの副作用として、上部消化管出血や用量アスピリンに起因する上部消化管潰瘍と潰瘍が知られている。今日、これらのリスク軽減の

H.pylori 感染に相関はないとしている 13,16)。このこために PPI の服用が推奨されている。本研究開始とは、、我々の結果と大きく異なる（Table 3 & 4）。

時、我が国では、PPI の本副作用に関する予防適用

多くの報告における異同性は、上部消化管内視鏡検は承認されていなかったが、事実、我々の結果 10)で査による上部消化管病変の分類に基づく上部消化管も、登録時 PPI 服用患者の上部消化管潰瘍やびらん

63

のリスクは低かった。 従って、心血管イベント予上村直実（国立国際医療センター、内視鏡科）

防目的でアスピリン長期服用している患者には、上河合隆（東京医科大学、内視鏡科）

部消化管障害の発症低減を目的として、PPI の服用

中村真一（東京女子医科大学、消化器内科）が強く推奨されると考える。 なお、2014 年 3 月、

坂本長逸（日本医科大学、消化器内科）

アスピリン 100 ㎎とランソプラゾール 15 ㎎の配合

鈴木秀和（慶應義塾大學医学部、消化器内科）

製剤が承認されている。
モニタリング委員会（兼会計監査）

Ⅴ．結 論

細田瑳一（東京女子医科大学名誉教授）

本研究では、低用量アスピリンを服用中の IS/TIA

篠原幸人（東海大学医学部名誉教授）

540 例、CAD 632 例、AF/VTE 232 例、合計 1506

日比紀文（慶應義塾大學医学部 内科学教授）

例を対象とした。登録時に施行した上部消化管内視鏡検査では 35.7%に上部消化管潰瘍あるいはびらん

MAGIC 研究会事務局・データセンターが認められた。登録時の本患者集団では、粘膜障害

宇佐美博子（NPO 法人 RESPECT 研究会）のリスク要因としては喫煙と H.pylori の感染が考えられ、このリスク低下のために PPI の服用が多かっ

研究参加施設（診療科・研究責任者）

た。上記患者集団に対して、1 年間にわたる心血管

北海道：NTT 東日本札幌病院（消化器内科 西研、循および出血イベントの有無に関する追跡調査を行っ

環器内科 甲谷哲郎）、王子総合病院（消化器科 太た。その結果、本研究実施計画には多くの限界があ

田英寿、循環器科 大岩均、脳神経外科 柏原茂樹）、

るものの、アスピリンのリスク対効果比は、IS/TIA,

札幌医科大学（第一内科 篠村恭久、第二内科 島本

CAD, および複数の心血管疾患の合併例に対して容和明、脳神経外科 宝金清博）、市立釧路総合病院（消認できるが、AF/VTE に対しては容認できないと結化器科 米澤和彦、脳神経外科 今泉俊雄）、市立札論する。

幌病院（消化器科 西川秀司、循環器科 加藤法喜、
脳神経外科 瀧上真良）、手稲渓仁会病院（消化器科

Ⅵ．研究運営組織と研究参加施設

野村昌史、循環器科 田中繁道）、中村記念病院（消研究会運営組織（所属は研究研究実施計画書に準ず）

化器内科 西研 （NTT 東日本札幌病院）、脳神経外科研究代表 池田康夫 (慶應義塾大學医学部、血液・中川原譲二）、函館五稜郭病院（消化器科 矢和田敦、

感染・リウマチ内科)

循環器科 老松寛）、北海道大学医学部（第三内科 浅
香正博、循環器科 筒井裕之）、名寄市立総合病院（消研究運営委員化器内科 斉藤裕樹、脳神経外科 佐古和廣）、東北：

脳血管疾患担当

すずらん診療所（内科 和田正英）、岩手医科大学（第内山真一郎（東京女子医科大学、神経内科）

一内科 鈴木一幸、神経内科老年科 寺山靖夫）、秋

岡田靖（国立病院機構九州医療センター、脳血管内科）

田県消化器病センター（消化器 向島偕）、秋田県立

冠動脈疾患担当

脳血管研究センター（脳卒中診療部 鈴木明文）、大島田和幸（自治医科大学、循環器内科）

館市立総合病院（消化器内科 小笠原仁、脳神経外科

後藤信哉（東海大学医学部、内科学系）

佐々木正弘）、東北大学医学部（消化器内科 飯島克

消化器系疾患担当

則、循環器内科 下川宏明）

菅野健太郎（自治医科大学、消化器内科）

北関東・甲信越：群馬大学医学部（光学医療診療部 草平石秀幸（獨協医科大学、消化器内科）

野元康、循環器内科 倉林正彦、神経内科 岡本幸市）、

上村直実（国立国際医療センター、内視鏡科）

山梨大学医学部（第一内科 榎本信幸、脳神経外科木内博之）、自治医科大学（消化器内科 菅野健太郎、

統計担当

循環器内科 山本啓二）、信州大学医学部（内視鏡診

折笠秀樹（富山大学大学院 医学研究部 バイオ統計

療部 赤松泰次、循環器内科 池田宇一）、新潟大学

学・臨床疫学）

医学部（第三内科 青柳豊、第一内科 相澤義房、神経内科 西澤正豊、脳神経外科 藤井幸彦）、東京医科大学霞ヶ浦病院（消化器内科 岩本淳一、循環器内内視鏡判定委員会

64

科 大久保信司、神経内科 山﨑薫）、脳血管研究所

センター 古田隆久、臨床薬理学 渡邉裕司、脳神経

附属美原記念病院（消化器外科 高橋孝行、神経内科

外科 難波宏樹、薬理学講座 梅村和夫）

美原盤）、獨協医科大学（消化器内科 平石秀幸、循

関西：社会福祉法人宇治病院（内科 澤田昌平）、

環器内科 石光俊彦、神経内科 平田幸一）

中国・四国：愛媛大学医学部（第 3（消化器）内科 村

埼玉・千葉：戸田中央総合病院（消化器内科 原田容

上英広、循環器内科 檜垣實男、脳神経外科 大西丘

治、循環器内科 内山隆史）、埼玉医科大学総合医療倫）、医療法人あかね会土谷総合病院 （消化器内科センター（消化器・肝臓内科 屋嘉比康治、神経内科

峠誠司、循環器内科 林康彦）
、岡山医療センター（消野村恭一）、自治医科大学附属さいたま医療センター

化器科 大藤嘉洋、循環器科 松原広己）、広島大学（消化器科 吉田行雄、循環器科 百村伸一）、千葉

医学部（消化器内科 田中信治、脳神経内科 松本昌

大学医学部（消化器内科 丸山紀史、循環器内科 小泰）、山口大学医学部（光学医療診療部 檜垣真吾、

室一成）

循環器内科 松﨑益德）、川崎医科大学（食道・胃腸東京・神奈川：NTT 東日本関東病院（消化器内科 松科 春間賢、循環器内科 吉田清）、島根大学医学部

橋信行、心臓血管外科 田鎖浩、脳神経外科 山岡由（消化器内科 木下芳一、循環器内科 田邊一明、内美子）、横浜栄共済病院（消化器内科 佐藤広隆、脳神科学第三 山口修平）

経外科 北村佳久）、横浜市立大学附属市民総合医療

九州：国立病院機構九州医療センター（消化器科 原センター（消化器内科 粉川敦史、心臓血管センター

田直彦、循環器内科 佐藤真司、 脳血管・神経内科

木村 一雄）、慶應義塾大学医学部（消化器内科 日比岡田靖）、佐賀大学医学部（消化器内科 藤本一真、

紀文、呼吸循環器内科 小川聡、神経内科 鈴木則宏）、

循環器内科 野出孝一）、済生会熊本病院（消化器内

国立国際医療センター（消化器科 秋山純一、循環器科 多田修治、循環器内科 中尾浩一）、国立病院機科 廣江道昭）、国立病院機構横浜医療センター（消構鹿児島医療センター（消化器内科 坪内直子、 脳化器内科 松島昭三、循環器科 岩出和徳）、帝京大

血管内科 濱田陸三）、鹿児島共済会南風病院（消化学医学部（内科（消化管）久山泰、内科（循環器）一器科 西俣寛人、循環器科 清永和明、脳神経外科

色高明）、東海大学医学部（消化器内科 峯徹哉、循

楠元和博）、社会保険小倉記念病院（消化器科 吉田

環器内科 田邉晃久、神経内科 高木繁治、脳神経外

智治、循環器科 数野祥郎）、大分大学医学部（消化科 松前光紀）、東京女子医科大学（消化器内科 白

器内科 藤岡利生、循環器内科 田村彰）

鳥敬子、循環器内科 萩原誠久、神経内科 内山真一郎）、日本医科大学（消化器内科 坂本 長逸、循環器

Ⅶ．参考文献内科 水野 杏一）、日本大学医学部（消化器肝臓内科

1)

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森山光彦、循環器内科 平山篤志）、防衛医科大学校

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東海：一宮市民病院（消化器内科 山中敏弘、循環器内科 柴田哲男）、公立陶生病院（消化器内科 森田peptic ulcer bleeding.Br Med J 1995;310:827-

敬一、循環器科 酒井和好）、江南厚生病院（消化器

830.
4)

内科 佐々木洋治、循環器内科 石川眞一）、三重大

Sorensen

HT

et

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of

upper

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67公益財団法人循環器病研究振興財団

研究助成業績報告集 2020（令和 2）年度

2021 年 発行
発行

公益財団法人循環器病研究振興財団〒564-0027 大阪府吹田市朝日町１番 502 号

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