I.

WG
30

II.

30

III.

iPS

IV.
1.
2.

3. iPS4.

V.
1.  24  9  7 /6" 0907 ) 5(KiPSJK+,

/*?1

2. -7?!B$#=:<
JK

%

/642&8GEJ@?'>5;A39/*?.0>5;ADCFHCI

I. 





 WG  30 



WG

iPS

CiRA

30

AMED
AMED
AMED
AMED
AMED
AMED
AMED
AMED
AMED

II.  30  WG 



$

1.

(#:'(+,-

"

'(

WG  30 *

.

2018

2

17

10

2.

15

00

!

00

L2

3.

4.
1.

30

2.

30

3.
4.

WG

29

5
6
7.

30

7

25

28

6

30

0725

8
0630

9.

28
0630
2

iPS

10.
11.
12.

iPS
ES
29

WG

5.

29

WG

30

iPS

CiRA

6

30

30
2

2

A

,B

,C
iPS

3

6

12

ASIA

score
MRI

SCIM
6

2

2 2 34

iPS

.)

*

.2 =2  30  11  13 ;&<2 14>16 2 AP *.2 =2  30  12  3 ;<2 1517 2 79682 L2

.

*

.2 =2  31  1  29 ;&<2 1517 2 79682 L2.

20%/52 7 1 S 

$(#:'(+,-

"

'(

WG  30 *

.

2.

2018

13

16

2.

AP

11

14
7

00

!

00

S

3.

4.
1.

30

2.

30

3.
4.

5.

28
0630
2

6.

5.

iPS

iPS

6

30

4

A, B, C

4
2.4

4

.)

*

.2 =2  30  12  3 ;<2 1517 2 79682 L2

.

*

.2 =2  31  1  29 ;&<2 1517 2 79682 L2

.

2

$

3.

(#:'(+,-

"

'(

WG  30 *

.

2018

3

17

12

2.

15

00

!

00

L2

3.

4.
1.

30

2.

30

3.
4.
5.
6.
7.
8

9.

28
0630
2

10.

iPS

iPS

6

30

5.

iPS

5
6
MRI
7

1.
4
*
2

3.

.)
.2 =2  31  1  29 ;&<2 1517 2 79682 L2

.

$

4.

(#:'(+,-

"

'(

WG  30 *

.

2019

29

17

2.

1

15

00

!

00

L2

3.

4.
1.

30

2.

30

3.
4.
5.
6.
7.

8

28
0630
2

9.

iPS

iPS

6

30

5.

WG
4,5,6

iPS

!

!

!

!

2

MRI

DTI

III.

iPS

1.
1.1
1.1.1
1.2
1.3
2.
3.
3.1
3.2
4.
5.
5.1
5.2

S

1.
9
S

S

S

9

9
9

S

9

iS

9
9

S

S
9

S

9

9

1.1.
1.1.1.
9
1)

S

9

9

9
1 2)

S

1)

9

S
3)

9

9

9
1.1.2.
S
S

9
4)

9
S9

5)

American Spinal Injury Association ASIA
S

9ASIA

score

score

9
9
S

9

9

S
1

9

S
1.1.3.
S
9

9

S
9

1.2.
9

9
9

PS

9

9
S

9
9

S

9
9

S9
S
9

1.3.
65

9

S

9
5

12

Q&A

2
22

104
9

17

S
S
9

9

S9

2.
9

9

9

2

10,11,12,13)

9

3.
9

S

9
9
9

S

S

S

14)

S

9

9
9
S

3.1.
9
Daily Living ADL

Activity of

9
15)

i QOL

9

QOL

QOL

9 S
S

9

9ASIA score

S

9
9ASIA Impairment ScaleS
AISFrankelS 9, 10) ASIA score

16)

9AIS
S

9

Frankel
ADL

9
17)

9AIS

9

ASIA score

S

18)

9

9
9

9
S9

9
ASIA
ASIA

9

9

9ASIA
S
9

3

3.2.
9

S
ASIA score

S9

9AIS

S

1

S

Neurological Level of Injury NLI
ADL

9

ADL

Spinal Cord Independence Measure SCIM
Euro-QoL 5-dimension

SF-36

EQ5D

QOL

MOS 36-Item Short-Form Health Survey

ADL/QOLASIA score

9

S
14)

9ADL/QOL

9

ADL

9
NLI

16)

9SCIM

S9
19)

SCIM

9SCIM

S

S
9

9

ADL/QOL

99SCIM

9ADL/QOL

9
MRI

9

9

S
MRI

9

S

9

MRI

9

DTI

9

4.
9

i

S

S

9
9

S

9

i 9
S

S

9

9

9

9

9

9
9

4

9
9

9

9

S9Council for International Organizations of Medical Science CIOMS
9

9
20)

Terminology MedDRA

S 9 Medical Dictionary for Regulatory Activities

Point to Consider

9

9

9
21)

S

VI Working Group

S

9

9

9
8

9
335
Q&A
S
9

)

,

6
7
8

5

24

10

18

5

1

5.

5.1.
9
S

9
9

5.2
9
9
9
9
S

9
S

S
9

S

9
S

9

S
9
9

S9
9

S

6

6.
ADL

Activity of Daily Living

AIS

ASIA Impairment Scale

ASIA

American Spinal Injury Association

CIOMS
ICH
MedDRACouncil for International Organizations of Medical
Science
International Council for Harmonization of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for human use

Medical Dictionary for Regulatory Activities
Terminology

NLI

Neurological Level of Injury

QOL

Quality Of Life

SCIM

Spinal Cord Independence Measure

7

ICH

1

Krishna V, Andrews H, Varma A, Mintzer J, Kindy MS, Guest J. Spinal cord injury: how can
we improve the classification and quantification of its severity and prognosis? J Neurotrauma.
31(3):215-227, 2014.

2

Fawcett JW, Curt A, Steeves JD, Coleman WP, Tuszynski MH, et al. Guidelines for the conductof clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP panel: spontaneous recovery
after spinal cord injury and statistical power needed for therapeutic clinical trials. Spinal Cord.
45(3):190-205, 2007.

3

Tran AP, Warren PM, Silver J. The biology of regeneration failure and success after spinal cord
injury. Physiol Rev 98(2):881-917, 2018.

4

Tuszynski MH, Steeves JD, Fawcett JW, Lammertse D, Kalichman M, et al. Guidelines for the
conduct of clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP Panel: clinical trial
inclusion/exclusion criteria and ethics. Spinal Cord. 5(3):222-31, 2007.

5

Bransford RJ, Chapman JR, Skelly AC, VanAlstyne EM. What do we currently know aboutthoracic spinal cord injury recovery and outcomes? A systematic review. J Neurosurg Spine17(1 Suppl):52-64, 2012.

6

Fehlings MG, Vaccaro A, Wilson JR, Singh A, Cadotte DW, et al. Early versus delayed
decompression for traumatic cervical spinal cord injury: Results of the surgical timing in acutespinal cord injury study (STASCIS). PLoS ONE 7(2), 2012.

7

Kawano O, Ueta T, Shiba K, Iwamoto Y. Outcome of decompression surgery for cervical spinal
cord injury without bone and disc injury in patients with spinal cord compression: a multicenterprospective study. Spinal Cord. 48: 548553, 2010.

8

Mazaki T, Ito Y, Sugimoto Y, Koshimune K, Tanaka M, Ozaki T. Does laminoplasty really
improve neurological status in patients with cervical spinal cord injury without bone and discinjury? A prospective study about neurological recovery and early complications. Arch Orthop
Trauma Surg. 133:1401-1405, 2013.

9

Newton D, England M, Doll H, Gardner BP. The case of early treatment of dislocations of thecervical spine with cord involvement sustained playing rugby. J Bone Joint Surg Br;
93-B:1646–52, 2011.

10

Wilson JJ, Cadotte DW, Fehlings MG. Clinical predictors of neurological outcome,functional status, and survival after traumatic spinal cord injury: a systematic review. J
Neurosurg Spine (1 Supp) 17:11–26, 2012.

11

Burns SP, Golding DG, Rolle WA Jr, Graziani V, Ditunno JF Jr. Recovery of ambulation8

in motor-incomplete tetraplegia. Arch Phys Med Rehabil 78: 1169-1172, 1997.
12

Furlan JC, Fehlings MG: The impact of age on mortality, impairment, and disability
among adults with acute traumatic spinal cord injury. J Neurotrauma 26:1707-1717, 2009.

13

van Middendorp JJ, Hosman AJ, Donders AR, Pouw MH, Ditunno JF Jr., Curt A, et al. A
clinical prediction rule for ambulation outcomes after traumatic spinal cord injury: a longitudinalcohort study. Lancet 377: 1004–1010, 2011.

14

Lammertse D, Tuszynski MH, Steeves JD, Curt A, Fawcett JW, et al. Guidelines for the
conduct of clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP panel: clinical trial
design. Spinal Cord.45(3):232-242, 2007.

15

Steeves JD, Lammertse D, Curt A, Fawcett JW, Tuszynski MH, et al. Guidelines for the
conduct of clinical trials for spinal cord injury (SCI) as developed by the ICCP panel: clinical
trial outcome measures. Spinal Cord. 45(3):206-21, 2007.

16

Hadley MN, Walters BC, Aarabi BZ, Dhall SS, Gelb DE, et al. Clinical assessment
following acute cervical spinal cord injury. Neurosurgery 72: 40-53, 2013.

17

van Middendorp J J, Hosman AJ, Pouw MH, EM-SCI Study Group, and Van de Meent, H.
ASIA impairment scale conversion in traumatic SCI: is it related with the ability to walk? A
descriptive comparison with functional ambulation outcome measures in 273 patients. Spinal
Cord 47: 555–560, 200918

Gündoğdu Í, Akyüz M, Öztürk EA, Çakclí FA. Can spinal cord injury patients show aworsening in ASIA impairment scale classification despite actually having neurologicalimprovement? The limitation of ASlA Impairment Scale Classification. Spinal Cord 52:
667-670, 2014.

19

Kramer JL, Lammertse DP, Schubert M, Curt A, Steeves JD. Relationship Between Motor
Recovery and Independence After Sensorimotor-Complete Cervical Spinal Cord Injury.
Neurorehabil Neural Repair 26: 1064-71, 2012.

20

Management of Safety Information from Clinical Trials : Report of CIOMS Working
Group VI, 2005

21

MedDRA® TERM SELECTION: POINTS TO CONSIDER, 2013

9

IV.
1.
2.

3. iPS
4.

i

1

2

1

2

1

2

4

S

%
S

58

1

2

S

S
S

S

6

S
P

P
0

S

P

P

S

P
SP

S

S
P

P
S

S
S

.

P
S

18

8

2

S
i

1

2

1

2
S

1

2

S
i

1

2

1

2

次世代医療機器・再生医療等製品評価指標作成事業
再生医療審査WG

急性期脊髄損傷の治療を目的とした医薬品等の臨床評価に関するガイドライン
筑波大学医学医療系整形外科
國府田正雄

ガイドライン作成のために
Pre-clinical

研究1

研究2

研究3

研究4

付随

急性脊髄損傷患者の麻痺改善

Phase

Phase

実践 〜 評価系
Phase

圧迫性脊髄症急性増悪患者の脊髄症改善

脊髄障害性疼痛症候群に対する除痛

幹細胞を用いた脊髄の再生医療
末梢血幹細胞採取等実現可能性検討試験

医師主導治験

研究
１
研究
２

Phase
/

Phase  多施設
ランダム化二重盲検比較対照試験
急性脊髄損傷患者 (AIS B/C)
Phase 多施設
ランダム化単盲検比較対照試験

圧迫性脊髄症急性増悪患者
UMIN000011938

臨床研究

研究
３

Phase 単施設
ランダム化単盲検比較対照試験
脊髄障害性疼痛症候群患者
UMIN000012486

研究４

平成24-28年度革新的医薬品・医療機器・再生医療等製品実用化促進事業「再生医療分野」（厚労省）! 北海道大学大学院医学研究科 （脳梗塞の再生医療）! 国立成育医療研究センター（ＥＳ細胞）!千葉大学（脊髄損傷の再生医療）! 京都大学iPS細胞研究所（iPS細胞、血小板等）! 大阪大学大学院医学系研究科（心筋シート、角膜シート、軟骨再生等）! 先端医療振興財団（加工細胞の品質評価法）

脊髄損傷に対するG-CSF
薬事承認申請までの開発ロードマップ
Early phaseclinical trials

臨床評価ガイドライン

Pre-clinical

新規客観的評価法
ニューロイメージング
分子バイオマーカー

Phase I/IIa
Early Phase
IIb

Current
clinical trial
Phase III

医師主導治験

薬事
承認

現在施行中

Phase I/
単施設
完全麻痺脊髄損傷患者 (AIS=A)

脊髄損傷急性期の臨床評価ガイドライン
学会レベルのみ (ICCP 2007)

規制当局から発出されたもの：無し

治験デザイン→GL案へ反映

医師主導治験
Phase 3

選択基準

１）受傷後48時間以内の頚髄損傷・AIS B/C (重度不全麻痺）（設定根拠）AIS A (完全麻痺）＝回復不良・有効性の評価には？
AIS D (不全麻痺) は自然回復十分・天井効果
受傷後48時間＝「神経保護療法」では早期のほうが薬効期待できる

選択・除外基準？ 試験デザイン？治療介入
割付因子？
時期？プラセボ？

評価項目？
評価時期？

PMDA対面助言

ガイドライン(案)

医師主導治験
Phase 3

選択基準３）損傷頚髄レベルC4C7（設定根拠）
胸髄損傷＝異なる病態・AIS A多い
胸髄損傷＝ASIA scoreの評価が頚髄損傷と異なる（50点満点）
高位頚髄損傷 (C3以上) ＝呼吸器装着など

２）受傷後48時間時神経症状再評価：AIS B/CAIS D/Eに回復
除外（設定根拠）
損傷後評価時期のばらつきをなくす
自然回復著明な例を除外
早期過ぎると麻痺が不安定

医師主導治験
Phase 3

主要評価項目運動麻痺の推移：治験薬投与後3ヶ月時ASIA 運動score 変化量
ASIA 運動score 変化量 = 3ヶ月ASIA 運動score -投与前ASIA 運動score（設定根拠）
評価法

主要評価項目＝ASIA運動score
ASIA運動score回復＝SCIMとの相関
AIS＝不正確・ADLとの相関乏しい

評価時期
G-CSF自主臨床試験：3ヶ月時の有意差
1年時の有意差AIS

医師主導治験
Phase 3

副次評価項目（有効性）

医師主導治験
Phase 3

副次評価項目（有効性）

１）運動麻痺の推移

５）神経学的損傷高位 (neurological level of injury: NLI)

２）感覚麻痺の推移

６）Spinal Cord Independence Measure (SCIM)

投与後6ヶ月・12 ヶ月ASIA運動score変化量（ベースラインから）投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月時点ASIA痛覚score変化量（ベースラインから）

３）麻痺による機能障害の程度

投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月AIS（5段階）

４）レスポンダーの割合

投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月時 AIS conversion rate

投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月、投与前からの下降

脊髄損傷に特異的なADL評価法

投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月時ADL７）EQ-5D

QOL評価法
投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月時QOL

副次評価項目（安全性）：有害事象

医師主導治験
Phase 3

医師主導治験
Phase 3対照群

プラセボの使用（設定根拠）
標準治療
手術または外固定・リハビリテーション
薬物＝コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムエステル（MPSS)“Administration of methylprednisolone for the treatment of acute spinal cord
injury is not recommended.”(Guidelines for the Management of Acute Cervical Spineand Spinal Cord injuries AANS/CNS Neurosurgery 2013)

割付因子

年齢（65歳未満 or 65歳以上）（設定根拠）
年齢により麻痺回復に差

麻痺重傷度（受傷後48時間 AIS B or C)（設定根拠）
ベースラインの麻痺重傷度が回復と相関手術の有無は割付因子としない（設定根拠）
手術有無と麻痺回復の関係は不明＝

本GL案
脊髄損傷急性期に対する薬物療法
しかし
急性期以外
再生医療等製品

一部は適用可能！

などにもまとめ! 急性脊髄損傷に対する治験の実践を反映したGL
案を作成した（完成間近）! 本GL案は脊髄損傷の臨床試験全般に適用しうる部分も少なくない

学内小WGにて原案作成

進捗

PMDA（新薬3部）回覧
製薬業界団体とのmeeting
H.27.9.10 製薬協＋FIRM（再生医療ベンチャーなど）
専門家WG
H.27.10.25 中村雅也先生・本望修先生・前田健先生・緒方徹先生岩月幸一先生…
反映
日本脊椎脊髄病学会パブコメ

対応

厚労省へ提出パブコメ募集完成！

サル損傷脊髄に対するiPS-NSC移植

iPS細胞

マウス・サル脊髄損傷モデル

45%

運動機能の改善

Oligodendrocyte

適切なiPS細胞株を選択すれば腫瘍形成は認めない

神経幹細胞

25%

対照群

移植細胞の生存・分化(Tsuji et al., PNAS 2010)(Nori et al., PNAS 2011)(Kobayashi et al., PLos One 2012)

移植群

25%

対照群

LFB

亜急性期

移植群

Astrocyte

NeuronHE

iPS細胞を用いた脊髄再生の前臨床研究

Transplantation

慢性期

細胞治療単独では、運動機能の改善なし

皮質脊髄路

マウス脊髄損傷モデル

LFB 陽性面積

Control(Nishimura et al., Mol Brain 2012)(Kobayashi et al, PLos One 2012)

対照群（損傷後12週）

移植群（損傷後12週/移植後１０週）

神経幹細胞移植による機能回復のメカニズム

危険なiPS細胞由来神経幹細胞移植後の腫瘍形成12

後肢運動機能評価

Integration-free iPS 細胞

Transgene expression

シナプスの形成による神経回路の再構築

再髄鞘化

神経栄養因子(Nori et al, Stem Cell Reports 2014)

~

(

(

~
~

l E<

G)
~

w

E<

~

v

vl

u

m

E<

E< v

vl

7G< v

(/9 97: C8G 6G
(

xp

(

lSa P V

m
ty

NY

E<

vp

(

v

p
s

)

l

l

m

)
t

l
)

(

l

VCF

m

7j

~
vp

~
v

p

t

)

)

R

VZNTV Tllm
QVSSa VRv

NP

T N Ue7G< l QVSSa V

7GG

E<

7G<l7GG

l

l

l

v
~

7GG

(

g+

l

p

6G

u

+

m

vp

l

m

l
x
m
vp

,%

l
+

(
l

m

~

~
,

(

)

6 6G

l

v

m
,

8C v
m

p

p

~
u

vp

xl

~
vl
~

u

vp
v

m

r

l
v

m

k
v
Sa P V

NY

E< v

z

m

u

l

m(/9 97: C8G 6Gv

tl(/9 97: C8G 6G

l

~

l

ty
( m

vl

)

lSa P V

NY

ty

t
E<

±

(/9 97:

l

vp

m

l

t

v

) m
Sa P V

p

E<

MR

V

8bNYaN V

V T

LV T GN T

S 4baY V

C8G 6G% C)< QaPRQ ARa
,aONeN UVAN VUV

URV

N

NY% 4

fNXV

R

R

V T

N R Sa P V

F6<8AG<9<6 E8CBEGF(

LV T DVF BA8 (

FUV

UNZ

~

u

l(/9 97: C8G 6G

v

s

l

a

V

V

F V NY 6

Q

m

(
VP

NY

l

R

V T P

V

;N

KaN

N U Y Te V

EN

R

NY%

cV U (/9 97:

) (,
ANT

UV

YN

VPV e NS R

V NY PN PR VZNTV T V

NcNXR NQaY

VPNY

NY ZNT R VP

R

LaWV

ZNXV

N

WVZN

a RUV NQ V Wa e Oe a V T
ZVPR% /1(++ -) (/9VTa R(

4b AF

l
m

m

Va

)

6
FUNZ

7

C8G 6G
v

x

N
O

)

9VTa R

B v

lFF

YY aY
BE5

l

m

v

FF v

l464 6C v

m
v

B

FF

l

m
l B
t

m
ty

ln
m

v

lFFC
m

lF6<

o
PNaQ

a NZR

6C
l

~

v

464
S E< v

c

u

B

u

s

lfp

d

e

d

jg

l
u
x

jg

s

gx
r

x

d A9d 5C

s

u

g

e

r

g

WY

(

V ] ]W
sd

s

u
s

m
u

r

;WJI I PF

SILI FYM M]IT I[ML INM P
IN[MY
WB

VIT KWYL
VM

9[IS YI 7
6I T BINM B

IV

VR Y

0 ,/ Mgh9[IS YI 7

f

ld

f

e

g

ld

e

g

B3 LMY ]ML VM YIT [M KMTT

YW W[M N VK[ WVIT YMKW]MYV KW

WY OMV K [WVIY W M[[PW [ [,-,;I IJI[I B

1VLW

[M

W[MV[ IT CIOI V [

3MTT AM WY[

f

M[ IT

M[ IT
WY OMV K [4MY ]I[ ]M
B[M

ld

x

4

rv

e

l

ge9[IS YI

B

f,0 DWT-,(b -)

IN[MY CYIVTIV[I[ WV WN

B3

(

WY
WVO CMY
WLMT/

B[M

B

SILI F
BINM[

9

P
M

WN

YI B M[ IT
B3 2I ML 3MTT CPMYIVKWOMV K CYIV NWY I[ WV

3MTT AM WY[

0 DWT

[P 5

[PMT IT

) (

b(,(

V I B
M MVKP

VIT 3WYL 9VR YIT CYIV

[ WV

4C9
4 NN
F VO 1WV [MV WY

zg

)z

IO VO

4C9

I[[ KK B 2WPVM[ 24 NN

WV [MV WY
WV

V YI[

M YW

IOM

-

IPMIL WN

4C9

MKPIV

MK N K L NNMYMVKM

WLMTWN IK [M

VIT KWYL

K[

0 - /)(LW /R VM YW

4C9I[[MYV IVL

IOM

u

r

d

-

, G5

d

d

r

J

x

k
g

gxe

d

u
A 9

f
l
d4C9
m

m

m
d

d

dw

4C9

g

(

d( z
s

u
y

sxe

xe( z

j

sg

V VR Yg
4C9l

TIVL C

Y V[H

s

l

S

VR Y

g
,

ue

: 6W YV MY 3 CM[aTINN E ;WaTW

IO VO PW

YWOYM

s

xe

l

xe

sxe4C9

B39

l B39

e

y

B39

g
lf

e

4C9
l

md

4 NN
EIVO

WV [MV WYMIVLYW 1

8WJMY[;;YI MY B

CPM YWTM WN L NN

WV [MV WY

N VK[ WV YMKW]MYIN[MY

VIT KWYL: CYIV T

IO VO

4C9

4C9

AWPV ;

B[M V DWTL 1

IO VO I IV WJRMK[ ]M [WWT NWY [PM I

IYI TMO I

M

MV[ WN W[WYV I VI[ YITTWKK YY VO TIYOM IV

-

-

. ,

m

ue sg

IT

WLMT WN

VR Y
ML

- BM

,0

B39

d

6A

u

/

LW /

l

dB39
l

C

u
r

xe
r

61
d
r

xe

kyxe

kyxe4C9
f

e

e

jg

143

xe4C9

d

f

d B39

d
d

(

e

d
4C9

d 6A

4C9
,

d

r

d143

)

h

d
61

61

-

d

xe4C9
nd143

d
x

d

d
z

(

4 NN

: YR

2

4 NN

WV [MV WYWV [MV WYDITLMa 3
L

:

VM

BM

4C9

4C9

1

[ 24

; Y IL B

BKP

IO VO I I J W IYSMY NWY I

INNMK[ VO IYMIM YW

DMLIV[I

IO VO

YO B

[IT [W [PM[M WN, 6MJ0M

VIT KWYL

VR Y

LW /

( ,

/ )(

4C9 k

x

i

k

( . 5

J

4

l

vko

B3

sxe
yxe

d B3

d

3 ,

B3

)z

sxe B3

y
k

n

B 9 5

sx

B3

w

VO VM YWVIT [M KMTT [YMI[ MV[

(

A

g

(

4C9

tx

4
i

l

sxe

d

d

j

xe

u
g 4

o

rvxe
z

sxe4C9 k
u

sx
s

z

r

x

i

e

4

l

)

4 NN

6 R

WV [MV WY

W P ; FI ILI

W W P

I B

ISI

CW I I F

IO VO
YI

L NN

:

M YW K

4C9)

FI IVM : ;I[WP 8 ; [IV [PM V[IK[ IVL VR YML

SILI BVIT KWYL WN IY W M[

WV [MV WY [YIK[WOYI P,

K[ ( 0 , )) /

..

-

j

m
u

x

d
y

[YIK[WOYI P
jg

4CC

d4CC

ue
kv

l

m

e

jg

4CC

d

gesksdsfsge A9
r

xe

d

sx

f
s

u

YI ; ;I I ;SIVW 89V ] ]W [YIK VO WN VM YIT [YIK[
J

4C9

j

d

e

h

d

k

l

x

m
~

l

v

(

m

(
6RYY% ) () FR
T QV- 1()-+ .

N PR Tc U N Q P

a C JN T L : NUNZ

P;NYR

V NY P
8F(+2(,

RP VbV eS

Ra NY

RZ PRYY

NS R

RbR R

5YR PU 4 E

R fcRVTQ V Wa e%;Nb

4

MUR T 5

6

R

N

:N

Ja 7 5

NYN

Ga fe

PX

XV

;%

%
±
GU

l

u

l

(+

l

l

ZN
t

)

vlGU
ZI

v

p

vl

u
p

m

r

l

s
.

9VTa R(%6 m,%+.h %)+Z%).h %()ZI

s
A 74

Vd

m
l

% 0h %

ZN

m
GU-

l

l

SVO V

Vd

6. u

%+)h % )

v

vl

m
~

r

m

l

~

C3 % , muC3 % , m

SVTa R(%5 m,)
F RZ 6RYY ER% ) (-

N()2 - ( 1 (i/%: NS RQ UaZN VCF PRYY QR VbRQ YVT QR Q
Oa

RZeRYV N V

S QRZeRYV N RQ Nd

NcNON N F GNXN
L

FaTNV

L

N

AaZN NcNAV UVZa N F<cNV ;ANXNZa N

BXN

aZ

<

a

QN

Pe R

NS R

Pe R

RPa

UVCF BC6 R

VPURQ AF C6
v

u

PRYYR
m

l
p

FUVON N F

V NY P

Q V Wa e

VOa R

ONeN UV L AV UVeNZN

UeNZN<cN NZV 4

G eNZN

;%

VPURQ

UaZN
Ra NY

PRYY

F6<

l

v

()

8C
8C

RZ

VCF PRYY QR VbRQ

TR V

,

l

8C

m 8C

xl
v

9VTa R)

PRYY P

VcN L < NXa N :x
YVT QR Q

RPa

v

m

C
Z

P AN Y 4PNQ FPV H F 4% ) (( BP+2( / +: NS RQ UaZNRZ PRYY QR VbRQ Ra

Sa P V
A
VXR

F6<

NY

V QaPRQ Ya V

RP bR e NS R

R

V NY P

Q V Wa e V<XRQN 8G eNZN L(()

LNZN NXN F

m8C
vl

u

m

Z

ZVPR%

V F BXNQN L LN aQN 4 G aWV B GNXNUN UV L
HPUVeNZN L

UR R

ONeN UV L 9aWVe

ANXNZa N

UVCF6 AF

BXN

UV

;

(.

r

(+

R

脊髄の磁気モニタリング評価①ヒト■タイトル：Electrophysiological evidence of functional improvement in the corticospinal tract after laminoplasty
in patients with cervical compressive myelopathy: clinical article.
■雑誌：J Neurosurg Spine. 2014 Aug;21(2):210-6.
■著者：Nakanishi K, Tanaka N, Kamei N, Ohta R, Fujioka Y, Hiramatsu T, Ujigo S, Ochi M.
laminoplasty
2008〜2011の間で 42名 頚髄症患者の42人が対象
全例laminoplastyを行った
CMCT
MRIで狭窄高度の場合は遅延するとされる
ただし 術前術後の評価については ない
CMCTはMEPとPCTの潜時の差より算出
経頭蓋磁気刺激を行い、誘発筋電位を小指外転筋（ADM）
短母指外転筋（AH）に設置した表面電極より導出した。
刺激は閾値の120%とし、4波形をsuperimposeして最短潜時を測定し、MEP潜時とした。

脊髄の磁気モニタリング評価①ヒトBr(M)-MsEP

経頭蓋的磁気刺激

・MEP

Motor evoked potential
運動誘発電位・CMCTCentral motor conduction time
中枢運動神経伝導時間

・PCT

頭蓋頂点に 直径14センチのコイルを用いる

運動野の神経細胞の興奮が脊髄神経根に至るまでの時間

CMCT

Peripheral conduction time
末梢神経伝導時間
CMCT=[MEP]潜時−[PCT]潜時

PCT

脊髄の磁気モニタリング評価①ヒト

末梢神経伝導時間

CMCT

PCT

脊髄の磁気モニタリング評価①ヒト
結果
１：laminolasty術後１年の患者で 有意にCMCTのパラメー
タが低下した。
２：CMCTのパラメータが術前術後のJOAに相関していた。
３：ADMにおける CMCTからの改善率が JOA改善率に相関していた。

術前

術後

結論：
術前術後で LMP後のCMCTを検討したところJOAの改善に相関していた。
つまり皮質脊髄路が改善していており、CMCTは皮質脊髄路を評価する有効なツールである。

中枢運動神経伝導時間

脊髄の磁気モニタリング評価②ヒト
雑誌：J Neurosurg Spine. 2015 Dec;23(6):707-14.
タイトル： Electrophysiological assessments of the motor pathway in diabetic patients with compressive
cervical myelopathy.
著者：Nakanishi K, Tanaka N, Kamei N, Hiramatsu T, Ujigo S, Sumiyoshi N, Rikita T, Takazawa A, Ochi M.

DMを有する圧迫性頚髄症（CCM）患者の運動経路機能をtranscranial magnetic stimulationを用いて評価92名のCCM（CCM群）および24名の健常成人（対照群）で検討
MEP、PCTおよびCMCTパラメータを使用→DMを有する患者であっても上部および下部運動ニューロンに異常を示した。糖尿病性神経障害の病歴はな
くても、CCM-DM患者におけるPCTの延長を示した。 CCM-DM患者のJOAスコアは、末梢神経または他の糖尿病合併症によりさらに悪化していた。
結論
transcranial magnetic stimulation は、DM患者におけるCCMの運動経路機能スクリーニングに有用である。

脊髄の磁気モニタリング評価③ヒト
雑誌：Arch Phys Med Rehabil. 1998 Jan;79(1):81-6.
タイトル：Functional outcome following spinal cord injury: significance of motor-evoked potentials and ASIA
scores.
著者：Curt A, Keck ME, Dietz V.
対象：急性期脊髄損傷患者36名、慢性期患者34名
検討項目：（1）ASIAスコア、（2）上下肢の磁気を用いたMEP（潜時と振幅を評価）、（3）歩行能力および手部機能結果：急性および慢性SCIでは、
ASIAスコアおよびMEPが、歩行能力および手部機能と有意に関連していた（p <.0001）。
考察：ASIAスコアおよびMEPは、SCI患者の歩行能力および手部機能と有意な関連がある。
MEP記録は、非協力的または不完全な患者の臨床検査の一助となり得る。
結語：

ヒト急性期、慢性期SCIにおいて、MEP所見と相関して脊髄機能の回復を示した。

I

L

I

I

(

2
I

)+
[

(
I

(

S
A

1
I

n

i

(

I

(

R

M

2]
]

I
I

(

(

1

n

1]

P

+I

(
S

1

(
I

]

A

n
I

R

(

1

[
S
A
I

1]

A

S
R

1

I
I

]
n

造影MRIと脊髄再生について【動物モデル】
脊髄再生の画像評価として応用が期待されるものの1つに造影MRIがある。
しかし、これはヒトの脊髄損傷後の再生の評価には応用されていない。
しかし、ラットの脊髄損傷モデルに対するマンガン(Mn2+)を脳脊髄液内に注入し、MRIを撮影した報告は散見される。
脊髄損傷モデルにおいて、損傷していない部位においてT1強調画像にて強い造影所見を呈するが、損傷部位、またその遠位では造影効果が阻害されるとされる。1)(図1)
また同様にMn2+を使用し、造影効果と機能的回復には正の相関があることが報告されている。2) 3) (図2)以上より、マンガンを用いた造影MRIは、脊髄再生評価への臨床応用が期待される。
1) Nikolay L. Martirosyan, Kevin M. Bennett, Nicholas Theodore, Mark C. Preul et al. Manganese-enhanced
magnetic resonance imaging in experimental spinal cord injury: correlation between T1-weighted changes
and Mn2+ concentrations. Neurosurgery. 2010; 66: 131-136
2) Bram Stieltjes, Stefan Klussmann, Michael Bock, Reiner Umathum, Jain Mangalathu et al. Manganeseenhanced magnetic resonance imaging for in Vivo assessment of damage and functional improvement
following spinal cord injury in mice. Magnetic resonance in medicine. 2006; 55: 1124-1131
3) Nadja Walder, Alexander H Petter-Puchner, Mika Brejnikow, Heinz Redl, Marco Essig et al. Manganeseenhanced magnetic resonance imaging in a contusion model of spinal cord injury in rats: correlation withmotor function. Investifative radiology. 2008; 43: 277-283
1

造影MRIと脊髄再生について【動物モデル】

図１ 論文1)より損傷後位以下で造影効果が阻害されているというFigureです。

図２ 論文3)より%SNRというのは、Signal-to-noise ratioの略で日本語だと信号対雑音比となり、高値であるほど質の良い画像ということのようです。
高値であれば造影効果が強い。
これがlocomotor rating(この論文ではBBB scoreを用いています)と極めて強い正の相関があったというグラフになります。
2

造影MRIと脊髄再生について【動物モデル】
Monitoring of Short-Term Erythropoietin Therapy in Rats with Acute Spinal Cord Injury
Using Manganese-Enhanced Magnetic Resonance Imaging.
Freitag MT, Márton G, Pajer K, Hartmann J,
Walder N, Rossmann M, Parzer P, Redl H,
Nógrádi A, Stieltjes B.
J Neuroimaging. 2015 Jul-Aug;25(4):582-9.

脊髄の3次元MR画像（ラット）(A)矢印は損傷部位。白枠は脊髄関心領域の拡大を示す。脊髄の頭部部分は、高い信号域で、マンガンの均一な取り込みを示
す（黄色）。損傷部尾側では、マンガンの取り込みは抑制されている（赤色）。
特に、マンガンの中等度の取り込みは損傷部尾側中央で認めた（青色）。組織学的評価とMRI信号変化は関連していた。
マンガン造影MRI（MEMRI）を使用し、脊髄損傷（SCI）ラットにおけるエリスロポイエチン（EPO）の短期治療効果を評価することを目的とした。ラットは、EPOと対照群に分けられた。
EPO治療群は免疫反応を抑制され、損傷部位でのアポトーシス細胞は減少していた。
ラットの機能回復はMEMRIの高い信号対雑音比と相関していた。
3
MEMRIは脊髄損傷におけるEPOの治療効果の確認に有用である。

造影MRIと脊髄再生について【ヒト】

ICCP: The second International Campaign for Cures of spinal cord injury Paralysis の臨床ガイドライン委員会は脊髄損傷に対する臨床試験実施のための評価方法のレビューで、治療後のSCIの画像評価や移植細胞を追跡する手段としてMRIを推奨している1)。
ヒトに対して細胞移植治療を行いMRIで評価した試験として、・頸髄損傷患者19例にヒト胎児脳由来神経幹/前駆細胞移植を用い移植前および移植後2,6,12ヶ月に単純MRIを施行した試験2)、・脊髄損傷による完全麻痺の35例に対してGM-CSFと自家骨髄細胞移植を行い単純MRIとfMRIで評価した試験3)、・脊髄損傷14例に対して自家脂肪由来間葉系幹細胞を腰椎穿刺により髄腔内に投与し単純MRIで評価した試験4)などがあり、いずれも移植術後に脊髄腫瘍形成は認められなかったと報告しているが、造影MRIを用いたものは無かった。
*一方、ALS患者10例に対して間葉系幹細胞移植を行った臨床試験では、治療後2年にわたって単純MRIとガドリニウムによる造影
MRI、DTIを用いた評価を行い、腫瘍形成は認められなかったと報告している5)。また、ALS患者27例に対して自家脂肪由来間葉系
間質細胞を腰椎穿刺により髄腔内に投与した臨床試験では、術後3週で単純・造影MRIを行い腰神経根の肥厚を19例に認めたが、生検を行えた4例の病理所見では腫瘍形成やくも膜炎は認めなかったと報告している6)。
参考文献
1) Guidelines for the conduct of clinical trials for spinal cord injury (SCI) as developed by the ICCP panel: clinical trial outcome measures2) Clinical Trial of Human Fetal Brain-Derived Neural Stem/Progenitor Cell Transplantation in Patients with
Traumatic Cervical Spinal Cord Injury3) Complete Spinal Cord Injury Treatment Using Autologous Bone Marrow Cell Transplantation and Bone Marrow Stimulation with Granulocyte
Macrophage-Colony Stimulating Factor: Phase I/II Clinical Trial
4) Intrathecal transplantation of autologous adipose-derived mesenchymal stem cells for treating spinal cord injury: A human trial
5)Mesenchymal stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: A Phase I clinical trial
6) Safety of intrathecal autologous adipose-derived mesenchymal stromal cells in patients with ALS

4

造影MRIと脊髄再生について【ヒト】
Comparison of Diagnostic Accuracy of
MRI with and Without Contrast
in Diagnosis of Traumatic Spinal Cord Injuries.
Ghasemi A, Haddadi K, Shad AA.
Medicine (Baltimore). 2015 Oct;94(43):e1942.

(A)造影なしT2MRI矢状断 (B) 造影ありT1MRI矢状断MRIは急性脊髄損傷の病態を描出することができる。脊髄損傷に対する造影MRIの役割は今まで研究されていない。
本研究は脊髄損傷の診断と予後に関して造影ありと造影なしMRIの有用性について人間で評価した初めての論文である。
造影ありと造影なしMRIが撮影できた急性脊髄損傷40名を対象に、3つの異なるMRI信号パターンに分けられ比較検討した。
I型（2例（5.0%））は、髄内出血と整合した低信号パターン、II型（8例（20.0%））は、脊髄浮腫と整合した高信号パターン、
Ⅲ型（1例（2.5%））は、中心部が低信号、周囲が高信号の混合パターン。
損傷の診断においては、造影MRIは造影なしMRIと同等であった。血腫、浮腫の診断は造影ありなしで大きく違いはなかったが、軟部組織損傷は造影の方がより診断能力が高かった。軟部組織損傷を合併する脊髄損傷においては造影ＭＲＩが推奨される。
5
本研究はサンプルサイズが小さいため、今後検証のため、より大規模な研究が必要である。

筋電図について■文献1
World Neurosurg. 2018 Nov 15.
Effect of Reneurorrhaphy of Distal Coaptation on Nerve Regeneration After Nerve Grafting: Animal Experimental
Study
Shusen Cui,Kai Li,Mingzhu Xu,Wei Yu

以前の研究において、神経移植後の適切な時点での遠位癒合の再神経鞘形成が、ラット脊髄ニューロンのニューロトロフィンを上方制御することができることが示されており、この研究ではその制御が末梢神経再生に及ぼす影響を評価した。
15匹のWistarラットを無作為に・sham群(坐骨神経を露出のみ）
・control群(坐骨神経を2か所で切断し修復した）・実験群（坐骨神経をcontrol群と同部位で切断・修復したが遠位については近位切断修復後8週間目に行った）群に割り当てた。
坐骨神経は、 20週後に筋電図および組織学を経由して評価した。
筋電図については刺激電極は坐骨神経上のそれぞれP,M,Dに置き、受信電極を腓腹筋腹部、接地電極を創部周囲の皮膚にそれぞれ配置した(Figure1)。
EMGの結果であるが、近位神経接合部を跨いだAMP%(振幅減少の割合）及びCV(2電極間の距離/潜時）については筋電図と組織学的評価は実験群と対照群の間で有意差はなかった（P > 0.05）。
一方、遠位神経接合部を跨いだAMP%及びCVについて、実験群では対照群より有意に、AMP% が低値(良好)、 CV
6
値が高値（良好）であった(P <0.05、 Figure2)。

筋電図について■文献1の図Figure 1. Diagram of electromyogram electrode placement:a stimulate electrode was placed on the nerve segment of
beyond the distal coaptation (D), between the 2 coaptations(i.e., the grafting segment) (M), proximal to the proximal
coaptation (P), respectively; a receiving electrode wasplaced on the gastrocnemius muscle belly to record the
response; a ground electrode was placed on the skinaround the wound.

Figure 2. Electromyogram recording of the sciatic nerve (A)sham-surgery, (B) control, and (C) experimental groups at
20 weeks after grafting surgery.

実験群では対照群より有意に、AMP% が低値(良好)、 CV値が高値（良好）であった(P <0.05、 Figure2)
7

筋電図について■文献2
Spinal Cord 2016 Feb;54(2):102-9.
Co-transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells and Schwann cells throughcerebral spinal fluid for the treatment of patients with chronic spinal cord injury: safety and possible outcome.
S Oraee-Yazdani, M Hafizi, A Atashi, F Ashrafi, A-S Seddighi, SM Hashemi, A Seddighi, M Soleimani and A Zali

AIS grade Ａの慢性脊髄損傷患者に対して骨髄間葉系幹細胞（MSC）とシュワン細胞（SC）の髄腔内投与による移植について安全性と実現可能かどうかについて検討した。
おおよそ移植後3年でEMG-NCVにおいて（治療前は電位なしだったものが）肛門括約筋の自発活動電位を認めた(data not shown)。
またそれと同時にurodynamic studyにおいて膀胱充満感覚の改善を認めた。

8

V. 

1.  24  9  7 /6" 0907 ) 5
8GEJ (KiPSJK+,

/*?1

2. -7?!B$#=:<

%/642&@?'>5;A39/*?.0>5;ADCFHCIJK

薬食発０９０７第５号
平成２４年９月７日
各都道府県知事 殿

厚生労働省医薬食品局長

ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保について

ヒト由来の細胞・組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性を確保するための基本的な技術要件については、平成20年２月８日付け薬食発第020800
3号厚生労働省医薬食品局長通知「ヒト（自己）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について」の別添及び平成20年９月12日
付け薬食発第0912006号厚生労働省医薬食品局長通知「ヒト（同種）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について」の別添（以下、「平成20年２指針」という。）により通知したところである。
今般、ヒト由来の人工多能性幹細胞（iPS細胞）又は人工多能性幹細胞様細胞（iPS様細胞）のうち、同種由来iPS細胞又はiPS様細胞を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件については、平成20年
２指針に代えて、新たな指針を別添「ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針」のとおりとりまとめたので、御了知の上、貴管内関係業者等が同種由来iPS細胞又はiPS様細胞を加工した医薬品又は医療機器を開発する際等に参考として利用できるよう周知願いたい。

ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針
はじめに
１． 本指針は、ヒト由来の人工多能性幹細胞（iPS 細胞）又は人工多能性幹細胞様細胞（iPS 様細胞）のうち、同種由来 iPS 細胞又は iPS 様細胞（自己由来 iPS 細胞又は iPS様細胞を除く）を加工した医薬品又は医療機器(以下「ヒト(同種)iPS（様）細胞加工
医薬品等」という)の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。しかしながら、ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等は、ヒト体細胞より人為的に作製された各種 iPS（様）細胞を人為的に分化誘導し、得られた特定の細胞をそのまま利用、あるいはさらに加工することにより製造されるため、その製造方法、中間製品や目的細胞の種類及び特性、臨床上の適用法は多種多様であり、また、本分野における科学的進歩や経験の蓄積は日進月歩である。本指針を一律に適用したり、本指針の内容が必要事項すべてを包含しているとみなしたりすることが必ずしも適切でない場合もある。したがって、個々の医薬品等についての試験の実施や評価に際しては本指針の目的を踏まえ、その時点の学問の進歩を反映した合理的根拠に基づ
き、ケース・バイ・ケースで柔軟に対応することが必要であること。
２．

薬事戦略相談あるいは治験相談におけるヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の治験を開始するに当たっての基本的留意点は、当該製品にヒトへの適用により支障となる品
質及び安全性上の明らかな問題が存在するか否か、臨床で得られた知見との関係性を照合できる程度に品質特性が把握され、その一定範囲の恒常性が確保されているか否かを確認することにある。その際、明らかに想定される製品のリスクを現在の学問・技術を駆使して排除し、その科学的妥当性を明らかにした上で、なお残る「未知のリスク」と、重篤で生命を脅かす疾患、身体の機能を著しく損なう疾患、身体の機能や形態を一定程度損なうことにより QOL を著しく損なう疾患などに罹患し、従来の治療法では限界があり、克服できない患者が「新たな治療機会を失うことにより被るかもしれないリスク」とのリスクの大小を勘案し、かつ、これらすべての情報を開示した
上で患者の自己決定権に委ねるという視点を持つこと、すなわち、リスク・期待されるベネフィットの情報を開示した上で、治験に入るかどうかの意思決定は患者が行うという視点を入れて評価することも重要である。したがって、治験開始の場合、その届出に当たって添付するべき資料について本指針に示された要件や内容をすべて充たすことを必ずしも求めている訳ではない。製造販売承認申請時における品質及び安全性の確保のための資料は治験の進行とともに本指針に沿って充実整備されることを前提に、治験開始時点でその趣旨に適う条件を充たし、合理的に作成された適切な資料を提出すること。
また、治験開始に必要とされる資料の範囲及び程度については、当該製品の由来、対象疾患、対象患者、適用部位、適用方法及び加工方法等により異なり、本指針では具体的に明らかでないことも少なくないので、個別に独立行政法人医薬品医療機器総合機構に相談することが望ましい。

-1-

３．

本指針に記述された事項、試験方法、基準その他の技術要件は、それぞれの目的に適う内容と程度をもとに考慮、選択、適用、及び評価されるべきことを意図しており、必ずしも常に同一（最高）水準での解釈、運用を求めている訳ではない。こ
の趣旨を踏まえ、申請者は、考慮した背景、選択、適用、及び評価した内容と程度がそれぞれの目的に相応しく、科学的合理性からみて妥当であることを明らかにす
ること。

-2-

目次

第１章 総則･････････････････････････････････････････････････････････････････5
第１ 目的･･･････････････････････････････････････････････････････････････････5
第２ 定義･･･････････････････････････････････････････････････････････････････5
第２章 製造方法･････････････････････････････････････････････････････････････6
第１ 原材料及び製造関連物質･････････････････････････････････････････････････6
１ iPS（様）細胞作成の原材料となるヒト体細胞･･････････････････････････････6(1) 起源及び由来、選択理由･･･････････････････････････････････････････････6(2) 原材料となる細胞・組織の特性と適格性･････････････････････････････････6(3) ドナーに関する記録･･･････････････････････････････････････････････････7(4) 細胞・組織の採取・保存・運搬･････････････････････････････････････････7
２ 目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質･･･････････････････････8(1) 細胞の培養を行う場合･････････････････････････････････････････････････8(2) 非細胞成分と組み合わせる場合････････････････････････････････････････10(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合･･････････････････････････････････10(4) 細胞にタンパク質を導入する場合･･････････････････････････････････････11(5) 薬剤等の処理により細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合････････11(6) 物理的方法により細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合･･････････12(7) コンビネーションにより細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合･･12
３ ヒト iPS（様）細胞の樹立･･･････････････････････････････････････････････12
４ ヒト iPS（様）細胞株の保存及び運搬方法･････････････････････････････････12
５ 記録の作成及び保管方法･･･････････････････････････････････････････････12
第２ 製造工程･･････････････････････････････････････････････････････････････12
１ ロット構成の有無とロットの規定････････････････････････････････････････13
２ 製造方法･･････････････････････････････････････････････････････････････13(1) 受入検査････････････････････････････････････････････････････････････13(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去･･････････････････････････････13(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等････････････････････････････13(4) ヒト iPS（様）細胞株の樹立･･･････････････････････････････････････････13(5) ヒト iPS（様）細胞由来の中間細胞株の樹立･････････････････････････････13(6) 最終製品の構成要素となる細胞の作成･････････････････････････････････14(7) 細胞のバンク化･･････････････････････････････････････････････････････14(8) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策････････････14
３ 最終製品の構成要素となる細胞の特性解析････････････････････････････････14
４ 最終製品の形態、包装･･････････････････････････････････････････････････14
５ 製品の保存及び運搬････････････････････････････････････････････････････15
６ 製造方法の恒常性･･････････････････････････････････････････････････････15
７ 製造方法の変更････････････････････････････････････････････････････････15-3-

第３ 最終製品の品質管理････････････････････････････････････････････････････15
１ 総論･･････････････････････････････････････････････････････････････････15
２ 最終製品の品質管理法･･････････････････････････････････････････････････16(1) 細胞数並びに生存率･･････････････････････････････････････････････････16(2) 確認試験････････････････････････････････････････････････････････････16(3) 細胞の純度試験･･････････････････････････････････････････････････････16(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験････････････････････････････16(5) 製造工程由来不純物試験･･････････････････････････････････････････････16(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験･･････････････････････････････････17(7) エンドトキシン試験･･････････････････････････････････････････････････17(8) ウイルス試験････････････････････････････････････････････････････････17(9) 効能試験････････････････････････････････････････････････････････････17(10) 力価試験････････････････････････････････････････････････････････････17(11) 力学的適合性試験････････････････････････････････････････････････････18
第３章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の安定性･･･････････････････････････････18
第４章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の非臨床安全性試験･････････････････････18
第５章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の効力又は性能を裏付ける試験･･･････････20
第６章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の体内動態･････････････････････････････20
第７章 臨床試験････････････････････････････････････････････････････････････21

-4-

第１章
第１

総則

目的
本指針は、ヒト(同種) iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

第２定義
本指針における用語の定義は以下のとおりとする。
１ 「ヒト人工多能性幹細胞（iPS 細胞）」とは、ヒト体細胞を遺伝子導入・タンパク質導入・薬剤処理等により人為的に初期化して得られる細胞又は当該細胞の分裂により生ずる細胞であって、内胚葉、中胚葉及び外胚葉の細胞に分化する性質を有し、かつ、自己複製能力を維持しているもの又はそれに類する能力を有することが推定されるものをいう。
２ 「ヒト人工多能性幹細胞様細胞（iPS 様細胞）」とは、ヒト体細胞を、遺伝子導入
・タンパク質導入・薬剤処理等により人為的に脱分化して得られる細胞又は当該細胞の分裂により生ずる細胞であって、少なくとも内胚葉、中胚葉又は外胚葉の一部の細胞に分化する性質を有し、自己複製能を維持しているもの又はそれに類する能力を有することが推定されるものを指す。
３ 「細胞・組織の加工」とは、疾患の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞・組織の人為的な増殖・分化、細胞の株化、細胞の活性化等を目的とした薬剤処理、生物学的特性改変、非細胞成分との組み合わせ又は遺伝子工学的改変等を施すことをいう。
組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等は加工とみなさない。
４ 「製造」とは、加工に加え、組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等、当該細胞・組織の本来の性質を改変しない操作を含む行為で、最終製品であるヒト(同種)iPS（様）細胞加工医薬品等を出荷するまでに行う行為をいう。
５ 「表現型」とは、ある一定の環境条件のもとで、ある遺伝子によって表現される形
態学的及び生理学的な性質をいう。
６ 「HLA タイピング」とは、ヒトの主要組織適合性抗原型である HLA(ヒト白血球抗原)のタイプを特定することをいう。
７ 「ドナー」とは、ヒト(同種) iPS（様）細胞加工医薬品等の原料となる体細胞を提供するヒトをいう。
８ 「遺伝子導入構成体」とは、目的遺伝子を標的細胞に導入するための運搬体、目的
遺伝子及びその機能発現に必要な要素をコードする塩基配列等から構成されるものをいう。
９ 「タンパク質導入体」とは、目的タンパク質を標的細胞に導入するための薬剤及び目的タンパク質等から構成されるものをいう。

-5-

第２章 製造方法
製造方法について、下記の事項に留意し、必要な情報を明らかにすること。これらの情報等は、最終製品の品質や安全性等の確保に資するとともに、品質の恒常性を製造方
法面から保証するために重要なものである。しかし、品質・安全性等の確保や品質恒常性保証は、製造方法全体で相互補完的方策により達成され、その方策が合理的で合目的
性に叶うことが最も肝要である。したがって、最終製品や中間製品における品質試験や管理あるいは製造過程における管理において、品質・安全性等の確保や品質恒常性保証という目的が達成されるのであれば、その科学的妥当性を明示した上で下記の措置や情報の一部を省略しても差し支えない。
第１ 原材料及び製造関連物質
１ iPS（様）細胞作製の原材料となるヒト体細胞(1) 起源及び由来、選択理由
ヒト iPS（様）細胞株の樹立に使用する体細胞の起源及び由来について説明し、当該体細胞を選択した理由を明らかにすること。
(2) 原材料となる細胞・組織の特性と適格性① 生物学的構造・機能の特徴と選択理由
原材料として用いられる細胞・組織について、その生物学的構造・機能の特徴を、
例えば、形態学的特徴、増殖特性、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、HLA タイピング、その他適切な遺伝型又は表現型の指標から適宜選択して示し、当該体細胞を原材料として選択した理由を説明すること。
これらの検討結果から原材料となる体細胞を新たに調製する際に選択すべき重要細胞特性指標を明らかにしておくこと。検討に際しては、検体の量的制限や技術的限界もあり、可能な範囲で考慮すれば良い。
② ドナーの選択基準、適格性
ドナーの選択が倫理的に適切に行われ、かつ適切な手続きで行われたことを示す
こと。また、年齢、性別、民族学的特徴、遺伝的特徴、病歴、健康状態、採取細胞・組織を介して感染する可能性がある各種感染症に関する検査項目、免疫適合性等を考慮して、選択基準、適格性基準を定め、その妥当性を明らかにすること。ドナーのゲノム・遺伝子解析を行う場合は、「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」（平成 16 年文部科学省・厚生労働省・経済産業省告示第 1 号）に従うこと。
感染症に関連しては、特に B 型肝炎(HBV)、C 型肝炎(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、成人 T 細胞白血病(HTLV)、パルボウイルス B19 感染症については、問診及び検査(血清学的試験や核酸増幅法等)により否定すること。また、サイトメ
ガロウイルス感染、EB ウイルス感染及びウエストナイルウイルス感染については
必要に応じて検査により否定すること。
この他、次に掲げるものについては既往歴の聴取、問診等を行うとともに、輸血、移植医療を受けた経験の有無等からドナーとしての適格性を判断すること。
・梅毒トレポネーマ、クラミジア、淋菌、結核菌等の細菌による感染症-6-

・敗血症及びその疑い・悪性腫瘍
・重篤な代謝及び内分泌疾患
・膠原病及び血液疾患
・肝疾患
・伝達性海綿状脳症及びその疑い並びにその他の認知症
・特定の遺伝性疾患や家族歴
なお、特定の遺伝的特徴や各種感染症に関する調査等で iPS（様）細胞から分化が進んだ細胞の段階（中間製品やセル・バンク）で行うことが可能で、かつ科学的合理性からみてより適切な項目については、その妥当性を明示した上で、分化細胞の段階での検討に委ねてもよい。
(3) ドナーに関する記録
原材料となる体細胞について、安全性を確保するために必要な情報が確認できるよう、ドナーに関する記録が整備、保管されていること。また、その具体的方策を示すこと。なお、試験的検体のドナー及び患者のそれぞれについて、それぞれの細胞の使用目的に応じた情報の整備及び保管方策でよい。
(4) 細胞・組織の採取・保存・運搬① 採取者及び採取医療機関等の適格性
細胞・組織の採取者及び採取医療機関等に求めるべき技術的要件について、明らかにすること。
② 採取部位及び採取方法の妥当性
細胞・組織の採取部位の選定基準及び採取方法を示し、これらが科学的及び倫理的に適切に選択されたものであることを明らかにすること。細胞・組織の採取方法については、用いられる器具及び薬剤、微生物汚染防止、取り違えやクロスコンタ
ミネーション防止のための方策等を具体的に示すこと。
③ ドナーに対する説明及び同意
細胞・組織のドナーに対する説明及び同意の内容を、臨床応用も含めて規定すること。
④ ドナーの個人情報の保護
ドナーの個人情報の保護方策について具体的に規定すること。
⑤ ドナーの安全性確保のための試験検査
細胞・組織採取時にドナーの安全性確保のために採取部位の状態の確認など試験検査を行わなければならない場合には、その内容、検査結果等に問題があった場合の対処法について具体的に規定すること。
⑥ 保存方法及び取り違え防止策
採取した体細胞を一定期間保存する必要がある場合には、保存条件や保存期間及びその設定の妥当性について明らかにすること。また、取り違えを避けるための手
段や手順等について具体的に説明すること。

-7-

⑦ 運搬方法
採取した細胞・組織や iPS（様）細胞作製原料となる体細胞を運搬する必要がある場合には、運搬容器、運搬手順(温度管理等を含む。)を定め、その妥当性について明らかにすること。
⑧ 記録の作成及び保管方法①～⑦に関する事項について、実施の記録を文書で作成し、適切に保管する方法について明らかにすること。
２

目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質並びに製造関連事項
目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質並びに製造関連事項を明らかにし、その適格性を示すとともに、必要に応じて規格を設定し、適切な品質管理を行うことが必要である。
生物由来製品又は特定生物由来製品を原材料として使用する場合は、その使用量を必要最小限とし、「生物由来原料基準」(平成 15 年厚生労働省告示第 210 号)をはじめとする関連法令及び通知を遵守すること。特に、ウイルス不活化及び除去に関する情報を十分に評価する必要があるほか、遡及調査等を確保する方策についても明らかにすること。
なお、この項に記載された技術要件は、iPS（様）細胞作製の原材料となるヒト体細胞から iPS（様）細胞への初期化や脱分化及び iPS（様）細胞から最終製品に至る
分化誘導過程において該当する場合に留意されるべき事項である。
(1) 細胞の培養を行う場合① 培地、添加成分(血清、成長因子及び抗生物質等)及び細胞の処理に用いる試薬等のすべての成分等についてその適格性を明らかにし、必要に応じて規格を設定すること。各成分等の適格性の判定及び規格の設定に当たっては、最終製品の適用経路等を考慮すること。
② 培地成分については、以下の点に留意すること。
ア 培地に使用する成分及び水は、可能な範囲で医薬品又は医薬品原料に相当する基準で品質管理されている生物学的純度の高い品質のものを使用すること。
イ 培地に使用する成分は主成分のみでなく使用するすべての成分について明らかにし、選択理由及び必要に応じて品質管理法等を明確にすること。ただし、培地の構成成分が周知のもので、市販品等が一般的に使用されている DMEM、MCDB、
HAM、RPMI のような培地は 1 つのものと考えてよい。
ウ すべての成分を含有した培地の最終品については、無菌性及び目的とした培養に適していることを判定するための性能試験を実施する必要がある。その他、工程管理上必要と思われる試験項目を規格として設定し、適切な品質管理を行う必要がある。
③ 異種血清及び異種もしくは同種の血清に由来する成分については、細胞活性化又は増殖等の加工に必須でなければ使用しないこと。特に繰り返して使用する可能性のある製品では可能な限り使用を避けるよう検討すること。血清等の使用が避けられない場合には、以下の点を考慮し、血清等からの細菌、真菌、ウイルス及び異常プ-8-リオン等の混入・伝播を防止するとともに、最終製品から可能な限り除去するよう処理方法等を検討すること。
ア 血清等の由来を明確にすること。
イ 牛海綿状脳症発生地域からの血清を極力避ける等感染症リスクの低減に努めること。
ウ 由来動物種に特異的なウイルスやマイコプラズマに関する適切な否定試験を行い、ウイルス等に汚染されていないことを確認した上で使用すること。
エ 細胞の活性化、増殖に影響を与えない範囲で細菌、真菌及びウイルス等に対する適切な不活化処理及び除去処理を行う。例えば、潜在的なウイルス混入の危険性を避けるために、必要に応じて加熱処理、フィルター処理、放射線処理又は紫外線処理等を組み合わせて行うこと。
オ 培養細胞でのウイルス感染のモニター、患者レベルでのウイルス性疾患の発症に対するモニター及び異種血清成分に対する抗体産生等の調査のために、使用した血清の一部を保管すること。
④ フィーダー細胞を使用する場合には、平成 12 年 7 月 14 日付け医薬審第 873 号通知
厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析」、平成 14
年 7 月 9 日付け医政研発第 0709001 号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」及び平成 16 年 7 月 2
日付医政研発第 0702001 号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知「「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」に基づく 3T3J2 株及び 3T3NIH
株をフィーダー細胞として利用する上皮系の再生医療への指針」を参考にして品質評価を行い、フィーダー細胞からの細菌、真菌、ウイルス、異常プリオン等の混入・伝播を防止する策を講じるとともに、使用時の分裂能不活化方法及び細胞密度等の条件について明らかにすること。ただし、例えば既に臨床使用されているヒト細胞・組織製品の製造に使用され、その特性や微生物学的安全性等について評価が定まっているフィーダー細胞と同一の細胞を利用する場合には、その妥当性を示すことによってウイルス否定試験等、試験の一部を省略することができる可能性がある。
⑤ 抗生物質の使用は極力避けるべきである。ただし製造初期の工程において抗生物質の使用が不可欠と考えられる場合には、その後の工程で可能な限り漸減を図るほか、その科学的理由、最終製品での推定残存量、患者に及ぼす影響などの面から妥当性を説明すること。なお、抗生物質を使用する場合でも十分に除去されることが立証される場合には、その使用を妨げるものではない。一方、原則として、用いる抗生物質に過敏症の既往歴のある患者の場合には、本治療を適応すべきではない。
やむを得ず適用する際には十分な注意を払うと同時に、患者からインフォームド・
コンセントを得る必要がある。
⑥ 成長因子を用いる場合には、細胞培養特性の再現性を保証するために、例えば純度及び力価に関する規格を設定する等適切な品質管理法を示すこと。
⑦ 最終製品に含有する可能性のある培地成分や操作のために用いられたその他の成-9-分等については、生体に悪影響を及ぼさないものを選択すること。
⑧ フィーダー細胞として異種動物由来の細胞を用いる場合には、異種動物由来の感染症のリスクの観点から安全性を確保すること。
(2) 非細胞成分と組み合わせる場合① 細胞以外の原材料の品質及び安全性について細胞とともに最終製品の一部を構成する非細胞の原材料(マトリックス、医療材
料、スキャフォールド、支持膜、ファイバー及びビーズ等)がある場合には、その品質及び安全性に関する知見について明らかにすること。
当該原材料の種類と特性、最終製品における形態・機能及び想定される臨床適応の観点から見た品質、安全性及び有効性評価との関連を勘案して、適切な情報を提供すること。生体吸収性材料を用いる場合には、分解生成物に関して必要な試験を実施すること。
なお、必要な試験等については、平成 15 年 2 月 13 日付け医薬審発第 0213001
号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知「医療用具の製造(輸入)承認申請に必要な生物学的試験の基本的考え方について」等を参照し、試験結果及び当該原材料を使用することの妥当性を示すこと。文献からの知見、情報を合理的に活用すること。
② 目的とする細胞との相互作用について
最終製品中又は中間製品中の細胞との相互作用に関し、以下の事項について、確認方法及び確認結果を示すこと。
ア 非細胞成分が、想定される臨床適応に必要な最終製品中又は中間製品中の細胞の機能、生育能力、活性及び安定性に悪影響を与えないこと。
イ 非細胞成分との相互作用によって起こり得る、最終製品中又は中間製品中の細胞の変異、形質転換及び脱分化等を考慮し、その影響を可能な範囲で評価すること。
ウ 想定される臨床適応において期待される非細胞成分の性質が、最終製品中又は中間製品中の細胞との相互作用によって損なわれないこと。
③ 細胞と適用部位を隔離する目的で非細胞成分を使用する場合
非細胞成分を細胞と適用部位を隔離する目的で使用する場合、下記の項目を参考に効果、安全性を確認すること。
ア 免疫隔離が目的の場合、その程度
イ 最終製品中の細胞由来の目的生理活性物質の膜透過キネティクスと薬理効果
ウ 栄養成分及び排泄物の拡散
エ 非細胞成分が適用部位周辺に及ぼす影響
オ 目的細胞由来の目的生理活性物質の薬理効果に期待し、かつ目的細胞や未分化細胞と適用部位との隔離を目的する場合、非細胞成分の崩壊等により細胞等が漏出しないこと。
(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合
細胞に遺伝子を導入する場合は、次に掲げる事項に関する詳細を示すこと。
① 目的遺伝子の構造、由来、入手方法、クローニング方法並びにセル・バンクの調製方法、管理方法及び更新方法等に関する情報- 10 -

② 導入遺伝子の性質③ 目的遺伝子産物の構造、生物活性及び性質④ 遺伝子導入構成体を作製するために必要なすべての原材料、性質及び手順(遺伝子導入法並びに遺伝子導入用ベクターの由来、性質及び入手方法等)⑤ 遺伝子導入構成体の構造や特性⑥ ベクターや遺伝子導入構成体を作製するための細胞やウイルスのバンク化及びバンクの管理方法
遺伝子導入細胞の製造方法については、平成 7 年 11 月 15 日付け薬発第 1062 号厚生省薬務局長通知「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針について」(以下、「遺伝子治療用医薬品指針」という。)の別添「遺伝子治療用医薬品の品
質及び安全性の確保に関する指針」第 2 章等を参照すること。また、同通知の別記に準じて設定の妥当性等を明らかにすること。
なお、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律(平成 15 年法律第 97 号)に基づき、「ヒトの細胞等」若しくは「分化する能力を有す
る、又は分化した細胞等であって、自然条件において個体に成育しないもの」以外の細胞、「ウイルス」及び「ウイロイド」に対して遺伝子工学的改変を加える場合には、別途手続きが必要となるので留意すること。
上記の記述にかかわらず、最新の知見に基づき、細胞に導入される遺伝子が、化学的にも、機能的にも最終製品の一部を構成せず、製造工程中の試薬として使用されると判断された場合は、使用の目的に適う品質及び安全性が確保されていることを明らかにすることでよい。
(4) 細胞にタンパク質を導入する場合
細胞にタンパク質を導入する場合は、次に掲げる事項に関する詳細を示すこと。
① 導入タンパク質の構造、由来及び生物活性、物理化学的性質等の品質特性② 導入タンパク質の入手方法、製造方法、品質管理方法及び更新方法等に関する情報③ 導入タンパク質の細胞への導入方法④ タンパク質導入のために使用される化学物質等については、その構造及び生物活
性、物理化学的性質等の品質特性⑤ タンパク質導入体を作製する場合にはその製造方法、品質管理方法及び更新方法等に関する情報⑥ 導入タンパク質を作製するための細胞のバンク化及びバンクの管理方法
上記の記述にかかわらず、細胞に導入されるタンパク質が、化学的にも、機能的にも最終製品の一部を構成せず、製造工程中の試薬として使用される場合は、使用の目的に適う品質及び安全性が確保されていることを明らかにすることでよい。
(5) 薬剤等の処理により細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合
薬剤等の処理により細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合は、次に掲げる事項に関する詳細を示すこと。
① 目的薬剤等の構造、由来及び生物活性、物理化学的性質等の品質特性② 目的薬剤等の入手方法、製造方法、品質管理方法及び更新方法等に関する情報- 11 -

③ 目的薬剤等による細胞処理の方法(6) 物理的方法により細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合
物理的方法により細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合は、その方法の詳細を示すこと。
(7) コンビネーションにより細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合
遺伝子工学的改変、タンパク質導入、薬剤処理及び物理的方法のうち、複数の方法のコンビネーションにより細胞の初期化、脱分化又は分化誘導を行う場合は、その方法の詳細を示すこと。
３

ヒト iPS（様）細胞株の樹立
ヒト iPS（様）細胞株の樹立に当たっては、ドナーの遺伝的背景を可能な範囲で理解したうえで樹立すること。原材料となる体細胞から iPS（様）細胞株樹立までの方法（ヒト体細胞を得るための方法、体細胞の分離・培養、体細胞の初期化/脱分化、初期化/脱分化細胞の分離及び株化の方法、ヒト iPS（様）細胞株樹立までの各段階での培地、培養条件、培養期間及び収率等）を明確にし、可能な範囲でその妥当性を明らかにすること。
ヒト iPS（様）細胞株の品質の均質性及び安定性を保持するため、各種細胞特性指標(例えば細胞純度、形態学的評価、HLA タイピング、表現型特異的マーカー、核型、DNA フィンガープリンティング、細胞増殖特性、多分化能など)のうちから重要細胞特性指標を同定してその基準を設定するとともに、設定された基準による品質を維持
したまま増殖が可能な継代数又は分裂回数を示すこと。

４

ヒト iPS（様）細胞株の保存及び運搬方法
ヒト iPS（様）細胞株について、保存・流通期間及び保存形態を十分考慮して、細胞の生存率及び力価等に基づく適切な安定性試験を実施し、貯法及び有効期限を設定し、その妥当性を明らかにすること。特に凍結保管及び解凍を行う場合には、凍結及び解凍操作による細胞株の安定性や規格への影響がないかを確認すること。また、必要に応じて標準的な保存期間を超える長期保存についても検討し、安定性の限界を可能な範囲で確認すること。ただし、細胞株を樹立後直ちに使用するような場合はこの限りではない。
また、ヒト iPS（様）細胞株を運搬する場合には、運搬容器及び運搬手順(温度管理等を含む)等を定め、その妥当性について明らかにすること。

５

記録の作成及び保管方法
２～４に関する事項について、実施の記録を文書で作成し、適切に保管する方法について明らかにすること。

第２

製造工程
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の製造に当たっては、製造方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を以下の項目で検証し、品質の一定性を保持すること。

- 12 -

１

ロット構成の有無とロットの規定
最終製品及び中間製品がロットを構成するか否かを明らかにすること。ロットを構成する場合には、ロットの内容について規定しておくこと。
２ 製造方法
原材料となる細胞・組織や体細胞の受け入れからヒト iPS（様）細胞株の樹立及び分化段階の進んだ細胞を経て最終製品に至る製造の方法の概要を示すとともに、具体的な処理内容及び必要な工程管理、品質管理の内容を明らかにすること。
(1) 受入検査
原材料となる細胞・組織や体細胞、ヒト iPS（様）細胞株について、細胞・組織の種類や使用目的に応じて実施する受入のための試験検査の項目(例えば、目視検
査、顕微鏡検査、採取収率、生存率、細胞の特性解析及び微生物試験等)と各項目の判定基準を設定すること。治験開始前段階にあっては、それまでに得られた試験
検体での実測値を提示し、これらを踏まえた暫定値を示すこと。
(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去
原材料となる細胞・組織、ヒト体細胞あるいはヒト iPS（様）細胞株について、その細胞生存率や表現型、遺伝形質及び特有の機能その他の特性及び品質に影響を及ぼさない範囲で、必要かつ可能な場合は細菌、真菌及びウイルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。当該処理に関する方策と評価方法について明らかにすること。
(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等採取した細胞・組織から製品を製造する初期の過程で行われる組織の細切、iPS（様）細胞を作製するための体細胞の分離、特定体細胞の単離及びそれらの洗浄等の方法を明らかにすること。特定体細胞の単離を行う場合には、その確認方法を設定すること。
(4) ヒト iPS（様）細胞株の樹立
ヒト iPS（様）細胞株の樹立に当たっては、ドナーの遺伝的背景を可能な範囲で理解したうえで樹立すること。原材料となる体細胞から iPS（様）細胞株樹立までの方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を明らかにすること。また、重要細胞特性指標を同定してその基準を設定するとともに、設定された基準による品質を維持したまま増殖が可能な継代数又は分裂回数を示すこと（第２章第１の３を参照）。
(5) ヒト iPS（様）細胞由来の中間細胞株の樹立
中間製品としての細胞株（中間細胞株）を樹立することが、安全な最終目的製品を安定的に製造する上で重要でむしろ科学的に合理的な場合が考えられる。そのような方策を選択した場合は、その利点と妥当性を説明しておくこと。別の表現型を示す細胞株を段階的に樹立する際は、それぞれの細胞株樹立までの方法（分化誘導
方法、目的とする細胞の分離・培養及び株化の方法、細胞株樹立までの各段階での培地、培養条件、培養期間及び収率等）を明確にし、可能な範囲でその妥当性を明らかにすること。
中間細胞株の品質の均質性及び安定性を保持するため、各種細胞特性解析指標(例えば細胞純度、形態学的評価、表現型特異的マーカー、核型、細胞増殖特性、- 13 -

分化能など)のうちから重要細胞特性指標を同定してその基準を設定するとともに、設定された基準による品質を維持したまま増殖が可能な継代数又は分裂回数を示すこと。検討に際しては、細胞の量的制限や技術的限界もあり、可能な範囲で考慮すれば良い。
なお、このように樹立した中間細胞株をバンク化して活用する場合も考えられるが、その際は、(7)を参照すること。
(6) 最終製品の構成要素となる細胞の作製
ヒト iPS（様）細胞株から直接、あるいはヒト iPS（様）細胞由来中間細胞株を経て、最終製品の構成要素となる細胞を作製する方法（分化誘導方法、目的とする細胞の分離・培養の方法、培養の各段階での培地、培養条件、培養期間及び収率等）
を明確にし、可能な範囲でその妥当性を明らかにすること。
(7) 細胞のバンク化
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の製造のいずれかの過程で、細胞をバンク化す
る場合には、その理由、セル・バンクの作製方法及びセル・バンクの特性解析、保存・維持・管理方法・更新方法その他の各作業工程や試験に関する手順等について
詳細を明らかにし、妥当性を示すこと。平成 12 年 7 月 14 日付け医薬審第 873 号厚生省医薬安全局審査管理課長通知「生物薬品(バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品)製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析について」等を参考とすること。ただし、より上流の過程で評価されていることに起因する正当な理由により検討事項の一部を省略することは差し支えない。
(8) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の製造にあたっては、製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーションの防止が重要であり、工程管理における防止対策を明らかにすること。
３

４

最終製品の構成要素となる細胞の特性解析
最終製品の構成要素となる細胞については、例えば、未分化細胞の混入や目的外の細胞の混入を規定するための細胞純度をはじめとして、細胞生存率、形態学的特徴、
細胞増殖特性、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、核型、分化能その他
適切な遺伝型又は表現型の指標を解析するとともに、必要に応じて機能解析を行うこと。また、培養期間の妥当性及び細胞の安定性を評価するために、予定の培養期間を超えて培養した細胞において目的外の変化がないことを適切な細胞特性指標等を用いて示すこと。これらの検討に際しては、あらかじめ試験的検体を用いた検討によって実施・検証しておくことでも良いが、これらの検討結果から患者に製品を適用する
際に選択すべき重要細胞特性指標を明らかにしておくこと。検討に際しては、検体の量的制限や技術的限界もあり、可能な範囲で考慮すればよい。適用後に体内での増殖等を期待する場合には、設定された基準による継代数又は分裂回数で期待された機能を発揮することを明らかにすること。
最終製品の形態、包装- 14 -

最終製品の形態、包装は、製品の品質を確保できるものでなければならない。
５

製品の保存及び運搬
中間製品又は最終製品を保存及び運搬する必要がある場合には、保存方法や期間及び運搬容器、運搬手段（温度管理等を含む。）を定め、その妥当性を明らかにすること（第３章参照）。

６

製造方法の恒常性
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の製造に当たっては、製造工程を通じて、個別に加工した製品の細胞数、細胞生存率並びに製品の使用目的及び適用方法等からみた特徴(表現型の適切な指標、遺伝型の適切な指標、機能特性及び目的とする細胞の含有率等)が製品(ロット)間で本質的に損なわれないことを、あらかじめ評価しておくこと。この際、試験的検体を用いても良い。また、中間製品で評価することが、原材料としての細胞・組織の適格性や中間製品までの製造過程の妥当性をよく反映し、また、最終製品に向けての適正な道標となるなど、合理的な場合もあるので、必要に応じて選択肢とすること。
製造工程中の凍結保存期間や加工に伴う細胞培養の期間が長期に及ぶ場合には一定期間ごとに無菌試験を行うなど、無菌性が確保されることを確認すること。

７

製造方法の変更
開発途中に製造方法を変更した場合、変更前の製造方法による製品を用いて得た試
験成績を治験開始時又は承認申請に使用するときは、製造方法変更前後の製品の同等性／同質性を示すこと。

第３１

最終製品の品質管理総論
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の品質管理全体の方策としては、最終製品の規格及び試験方法の設定、個別患者への適用ごとの原材料の品質管理、製造工程の妥当性の検証と一定性の維持管理のほか、中間製品の品質管理を適正に行うこと等が挙げられる。
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等においては目的細胞以外の未分化細胞の混入を否定するための方策が最も重要な要件の一つである。可能な限り中間製品の段階で目的細胞以外の未分化細胞の混入を否定することが望ましい。
最終製品の規格及び試験方法については、対象とする細胞・組織の種類及び性質、製造方法、各製品の臨床使用目的や使用方法、安定性、利用可能な試験法等によって異なると考えられるため、取り扱う細胞・組織によってこれらの違いを十分に考慮して設定すること。また、製造工程の妥当性の検証と一定性の維持管理法、中間製品の品質管理等との相互補完関係を考慮に入れて、全体として品質管理の目的が達成されるとの観点から、合理的に規格及び試験方法を設定し、その根拠を示すこと。なお、治験開始前の評価は、治験を実施する製品の品質として問題がないとみなせることを- 15 -

確認することを目的としている。したがって、無菌性やマイコプラズマの否定など必須なものを除き、治験後に臨床試験成績と品質の関係を論ずるために必要な品質特性については、やむを得ない場合は少数の試験的検体の実測値をもとにその変動をしかるべき範囲内に設定する暫定的な規格及び試験方法を設定することで差し支えない。
ただし、規格及び試験方法を含む品質管理法は治験の進行とともに充実・整備を図る
こと。
２

最終製品の品質管理法
最終製品について、以下に示す一般的な品質管理項目及び試験を参考として、必要で適切な規格及び試験方法を設定し、その根拠を明らかにすること。
ロットを構成しない製品を製造する場合は個別製品ごとに、ロットを構成する製品を製造する場合には、通常、各個別製品ではなく各ロットが品質管理の対象となるので、これを踏まえてそれぞれ適切な規格、試験方法を設定すること。
(1) 細胞数並びに生存率得られた細胞の数と生存率は、最終製品又は必要に応じて適切な製造工程の製品で測定すること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
(2) 確認試験目的とする細胞・組織の形態学的特徴、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産
生物質その他適切な遺伝型あるいは表現型のうち、重要細胞特性指標を選択して、目的とする細胞であることを確認すること。
(3) 細胞の純度試験
目的細胞以外の未分化細胞、異常増殖細胞、形質転換細胞の有無や混入細胞の有無等の細胞の純度について、目的とする細胞・組織の由来、培養条件等の製造工程、中間製品の品質管理等を勘案し、必要に応じて試験項目、試験方法及び判定基準を示すこと。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験
細胞由来の各種目的外生理活性物質のうち、製品中での存在量如何で患者に安全性上の重大な影響を及ぼす可能性が明らかに想定される場合には、適切な許容量限度試験を設定すること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
(5) 製造工程由来不純物試験
原材料に存在するか又は製造過程で非細胞成分、培地成分（フィーダー細胞を含む）、資材、試薬等に由来し、製品中に混入物、残留物、又は新たな生成物、分解物等として存在する可能性があるもので、かつ、品質及び安全性の面からみて望ましくない物質等(例えば、ウシ胎児血清由来のアルブミン、抗生物質等)については、
当該物質の除去に関するプロセス評価や当該物質に対する工程内管理試験の結果を考慮してその存在を否定するか、又は適切な試験を設定して存在許容量を規定すること。試験対象物質の選定及び規格値の設定に当たっては、設定の妥当性につい- 16 -

て明らかにすること。
なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験
最終製品の無菌性については、あらかじめ試験的検体を用いて全製造工程を通じて無菌性を確保できることを十分に評価しておく必要がある。最終製品について、患者に適用する前に無菌性(一般細菌及び真菌否定)を試験により示すこと。また、
適切なマイコプラズマ否定試験を実施すること。マイコプラズマ否定試験については、検証された核酸増幅法を用いることでもよい。最終製品の無菌試験等の結果が、患者への投与後にしか得られない場合には、投与後に無菌性等が否定された場合の対処方法をあらかじめ設定しておくこと。また、この場合、中間製品で無菌性を試
験により示し、最終製品に至る工程の無菌性を厳密に管理する必要がある。また、同一施設・同一工程で以前に他の患者への適用例がある場合には、全例において試験により無菌性が確認されていること。ロットを構成する製品で密封性が保証されている場合には、代表例による試験でよい。適用ごとに試験を実施する必要がある場合で、無菌試験等の結果が、患者への投与後にしか得られない場合には、適用の可否は直近のデータを参考にすることになるが、この場合でも最終製品の無菌試験等は必ず行うこと。
抗生物質は細胞培養系で極力使用しないことが望まれるが、使用した場合には、無菌試験に影響を及ぼさないよう処置すること。
(7) エンドトキシン試験
試料中の夾雑物の影響を考慮して試験を実施すること。規格値は必ずしも実測値によらず、日本薬局方等で示されている最終製品の 1 回投与量を基にした安全域を考慮して設定すればよい。また、工程内管理試験として設定することも考えられるが、その場合には、バリデーションの結果を含めて基準等を設定し、その妥当性を説明すること。
(8) ウイルス試験
原材料ないし製造工程においてバンク化されておらず、ウインドウピリオドが否定できず、HBV、HCV、HIV、HTLV を増殖させる可能性のある細胞の場合には、中間製品、最終製品等について、増殖可能性のあるウイルスについてその存在量に関する試験を実施し、iPS（様）細胞加工医薬品等の投与が患者の不利益にならないことを確認する必要がある。また、製造工程中で生物由来成分を使用する場合には、最終製品で当該成分由来のウイルスについての否定試験の実施を考慮すべき場合もあるかもしれないが、可能な限り、もとの成分段階での試験やプロセス評価で迷入が否定されていることが望ましい。
(9) 効能試験
細胞種、臨床使用目的又は特性等に応じた適切な効能試験の実施を考慮すべき場
合もある。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
(10) 力価試験- 17 -

細胞・組織から分泌される特定の生理活性物質の分泌が当該ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の効能又は効果の本質である場合には、その目的としている必要な効果を発揮することを示すために、当該生理活性物質に関する検査項目及び規格を設定すること。遺伝子を導入した場合の発現産物又は細胞から分泌される目的の生成物等について、力価、産生量等の規格を設定すること。なお、治験開始においては、
少数の試験的検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
(11) 力学的適合性試験
一定の力学的強度を必要とする製品については、適用部位を考慮した力学的適合性及び耐久性を確認するための規格を設定すること。なお、治験開始時においては、
少数の試験的検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。
第３章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の安定性製品化したヒト iPS（様）細胞加工医薬品等又は重要なそれらの中間製品について、保存・流通期間及び保存形態を十分考慮して、細胞の生存率及び力価等に基づく適切な安定性試験を実施し、貯法及び有効期限を設定し、その妥当性を明らかにすること。特に凍結保管及び解凍を行う場合には、凍結及び解凍操作による製品の安定性や規格への影響がないかを確認すること。また、必要に応じて標準的な製造期間を超える場合や標準的な保存期間を超える長期保存についても検討し、安定性の限界を可能な範囲で確認すること。ただし、製品化後直ちに使用するような場合はこの限りではない。
また、製品化したヒト iPS（様）細胞加工医薬品等を運搬する場合には、運搬容器及び運搬手順(温度管理等を含む。)等を定め、その妥当性について明らかにすること。
第４章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の非臨床安全性試験
製品の特性及び適用法から評価が必要と考えられる安全性関連事項について、技術的に可能であれば、科学的合理性のある範囲で、適切な動物を用いた試験又は in vitroでの試験を実施すること。なお、非細胞成分及び製造工程由来の不純物等については、
可能な限り、動物を用いた試験ではなく理化学的分析法により評価すること。また、最終製品における未分化細胞の存在が異所性組織形成や腫瘍形成・がん化の可能性など安全性上の重要な関心事であるが、可能な限り、セル・バンクや中間製品段階等での徹底的な解析により、混在の可能性を否定するか、あるいは、目的細胞から未分化細胞の効
果的分離・除去法や不活化法を開発し、活用することにより、混在の可能性を最小限にする努力が求められる。さらに、投与経路等の選択も安全性上の懸念を最小限にするための有用な方策である可能性がある。
ヒト由来の製品を実験動物等で試験して必ずしも意義ある結果が得られるとは限らない。このため、動物由来の製品モデルを作成し適切な実験動物に適用する試験系により試験を行うことで、より有用な知見が得られると考えられる場合には、むしろ、このような試験系を用いることに科学的合理性がある可能性がある。その際は、対象疾患ごとに適切なモデル動物を用いた試験の実施を考慮する（注：例えば神経疾患ならばサル等、循環器疾患ならばブタ・イヌ等が適している場合がある）。ただし、ヒト iPS（様）
細胞加工医薬品等を構成する細胞と同一の特徴を有する細胞集団が同一の手法にてヒ- 18 -

ト以外の動物種からも得られるとは限らず、また同様の培養条件等で同等／同質な製品が製造できるとも限らないことから、このような試験の採用、実施及び評価にあたっては、慎重な事前検討や対応が必要である。ヒト以外の動物種から得た iPS（様）細胞加工製品を用いて動物実験を行った場合、その外挿可能性を説明すること。場合によっては細胞を用いる試験系も考慮し、このようなアプローチにより試験を行なった際には、その試験系の妥当性について明らかにすること。
以下に、必要に応じて非臨床的に安全性を確認する際の参考にすべき事項及び留意点の例を示す。これらは例示であって、合理性のない試験の実施を求める趣旨ではなく、製品の特性及び臨床適用法等を考慮して、必要かつ適切な試験を実施し、その結果について総合的な観点から評価、考察すること。
１ 培養期間を超えて培養した細胞について、目的外の形質転換を起こしていないことや目的細胞以外の細胞が異常増殖していないことを明らかにすること。
２ 必要に応じて細胞・組織が産生する各種サイトカイン、成長因子等の生理活性物質の定量を行い、生体内へ適用したときの影響に関して考察を行うこと。
３ 製品の適用が患者の正常な細胞又は組織に影響を与える可能性、及びその安全性について検討、考察すること。
４ 患者への適用により、製品中の細胞や混入する未分化細胞が異所性組織を形成する
可能性、及びその安全性について検討、考察すること。その際、製品の種類や特性、投与経路、対象疾患、及び試験系の妥当性等を総合的に勘案すること。
５ 製品及び導入遺伝子の発現産物等による望ましくない免疫反応が生じる可能性、及びその安全性について検討、考察すること。
６ 最終製品の細胞又は中間製品の細胞について、適切な動物モデル等を利用し、良性腫瘍を含む腫瘍形成及びがん化の可能性に関して検討、考察すること。その際、製品の種類や特性、投与量・投与経路、生着部位、対象疾患及び試験系の妥当性等を総合的に勘案すること。また、腫瘍形成又はがん化の可能性がある場合には、期待される有効性との関係等を勘案して、使用することの妥当性及び合理性について明らかにすること。（注：造腫瘍性試験において最も重要なのは、最終製品が患者に適用された
場合の製品の造腫瘍性を可能な限り的確に評価することである。しかし、十分な細胞数が得られない等の理由により最終製品を構成する細胞を用いることができず、中間製品の細胞を用いて最終製品の造腫瘍性を評価しなければならない場合も想定される。また、動物モデルを使用した造腫瘍性試験においては、細胞の分散や足場への接
着、細胞密度、投与部位等の条件が最終製品と必ずしも一致するものではない。さらに、動物の種・系統・免疫状態による感度差もある。これらの事情を総合的に勘案して、最終製品の造腫瘍性を評価する必要がある。また、最終製品の造腫瘍性に起因する患者へのリスクについては、対象疾患を治療することによる患者へのベネフィット
等とのバランスを踏まえて合理的に評価すること）。
７ 製造工程で外来遺伝子の導入が行われ、最新の知見に基づき、最終製品中で機能している場合や残存していると判断された場合には、遺伝子治療用医薬品指針に定めるところに準じて試験を行うこと。ウイルスベクターを使用した場合には増殖性ウイル
スがどの程度存在するかを検査するとともに、検査方法が適切であることについても- 19 -

明らかにすること。
また、導入遺伝子及びその産物の性状について調査し、安全性について明らかにすること。細胞については、増殖性の変化、良性腫瘍を含む腫瘍形成及びがん化の可能性について考察し、明らかにすること。染色体への挿入の可能性があるベクターを用いた場合には、挿入変異による細胞の異常増殖性や造腫瘍性についての評価や臨床適応に当たっての長期フォローアップの必要性を考慮すること。
８ 動物由来のモデル製品を含めて製品の入手が容易であり、かつ臨床上の適用に関連する有用な安全性情報が得られる可能性がある場合には、合理的に設計された一般毒性試験の実施を考慮すること。
なお、一般毒性試験の実施に当たっては、平成元年 9 月 11 日付け薬審 1 第 24 号厚生省薬務局新医薬品課長・審査課長連名通知「医薬品の製造(輸入)承認申請に必要な毒性試験のガイドラインについて」の別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」等を参照すること。
第５章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の効力又は性能を裏付ける試験
１ 技術的に可能かつ科学的に合理性のある範囲で、実験動物又は細胞等を用い、適切に設計された試験により、ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の機能発現、作用持続性及び医薬品・医療機器として期待される臨床効果の実現可能性(Proof-of-Concept)を示すこと。
２ 遺伝子導入細胞にあっては、導入遺伝子からの目的産物の発現効率及び発現の持続性、導入遺伝子の発現産物の生物活性並びに医薬品等として期待される臨床効果の実現可能性(Proof-of-Concept)を示すこと。
３ 適当な動物由来細胞・組織製品モデル又は疾患モデル動物がある場合には、それを用いて治療効果を検討すること。
４ 治験開始段階では、当該製品の効力又は性能による治療が他の治療法と比較したと
きはるかに優れて期待できることが国内外の文献又は知見等により合理的に明らかにされている場合には、必ずしも詳細な実験的検討は必要とされない。
第６章 ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の体内動態
１ 製品を構成する細胞・組織及び導入遺伝子の発現産物について、技術的に可能で、かつ、科学的合理性がある範囲で、実験動物での吸収及び分布等の体内動態に関する試験等により、患者等に適用された製品中の細胞・組織の生存期間、効果持続期間を推測し、目的とする効果が十分得られることを明らかにすること（注：体内動態に関する試験等には、例えば組織学的検討、AluPCR 法、磁気共鳴画像診断法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射断層撮影法(SPECT)、バイオイメージングなどがある）。
２ ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の用法（投与方法）について、動物実験を通してその合理性を明らかとすること。特に、全身投与にあっては投与後の細胞の全身分布を動物実験などから外挿し、有用性の観点から議論すること（注:投与経路ごとにどこに生着するかは不明であるが、全身投与よりも局所投与が望ましいと想定される。

- 20 -

しかし、全身投与であってもその有用性において被投与患者に有益であると合理的に説明が可能である場合には用法として設定可能である。例えば、生着を期待する臓器以外への分布を最低限に抑えることが合理的な投与方法であると想定される。また、
異所性生着しても、被投与患者にとって不利益（生体機能への悪影響）が生じない場
合は用法として肯定できる可能性がある。異所性分化による不利益とは、例えば当該細胞が心臓に異所性生着して骨形成する場合が想定され、それが不整脈を惹起したよ
うな場合である）。
３ 当該細胞・組織が特定の部位(組織等)に直接適用又は到達して作用する場合には、その局在性を明らかにし、局在性が製品の有効性・安全性に及ぼす影響を考察すること。
第７章 臨床試験
ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等の臨床試験を開始するに当たって支障となる品質及び安全性上の問題が存在するか否かの段階における安全性については、臨床上の有用性を勘案して評価されるものであり、ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等について予定されている国内の臨床試験計画について以下の項目を踏まえて評価すること。その際、明らかに想定される製品のリスクを現在の学問・技術を駆使して排除し、その科学的妥当性を明らかにした上で、なお残る「未知のリスク」と、重篤で生命を脅かす疾患、身体の機能を著しく損なう疾患、身体の機能や形態を一定程度損なうことにより QOL を著しく損なう疾患などに罹患し、従来の治療法では限界があり、克服できない患者が「新たな治療機会を失うことにより被るかもしれないリスク」とのリスクの大小を勘案し、かつ、
これらすべての情報を開示した上で患者の自己決定権に委ねるという視点を持つこと、
すなわち、リスク・期待されるベネフィットの情報を開示した上で治験に入るかどうかの意思決定は患者が行うという視点を入れて評価することが望まれる。
１ 対象疾患２ 対象とする被験者及び除外すべき被験者の考え方
３ ヒト iPS（様）細胞加工医薬品等及び併用薬の適用を含めた、被験者に対して行われる治療内容（注：投与・移植した細胞の機能を維持・向上・発揮させるために併用する薬剤が想定される場合、当該薬剤の作用を in vitro あるいは in vivo で検証すること）。
４ 既存の治療法との比較を踏まえた臨床試験実施の妥当性
５ 現在得られている情報から想定される製品並びに患者のリスク及びベネフィットを含め、被験者への説明事項の案
なお、臨床試験は、適切な試験デザイン及びエンドポイントを設定して実施する必要があり、目的とする細胞・組織の由来、対象疾患及び適用方法等を踏まえて適切に計画すること。

- 21 -

別紙
急性期脊髄損傷の治療を目的とした医薬品等の臨床評価に関するガイドライン（案）目次
1. 緒言 ...............................................................................................................................................3
1.1. 疫学 ........................................................................................................................................3
1.2. 病態 ........................................................................................................................................3
1.3. 本ガイドラインの位置付け ................................................................................................4
2. 臨床評価方法 ...............................................................................................................................4
2.1. 対象集団 ................................................................................................................................4
2.1.1. 組入れにおける選択基準 .............................................................................................5
2.1.2. 組入れにおける除外基準 .............................................................................................6
2.1.3. 高齢者について .............................................................................................................6
2.2. 症例数の設定 ........................................................................................................................6
2.3. 有効性評価 ............................................................................................................................6
2.3.1. 主要評価項目 .................................................................................................................7
2.3.2. 副次評価項目 .................................................................................................................7
2.4. 安全性評価 ............................................................................................................................82.5. 併用禁止薬及び併用療法の設定 ........................................................................................92.5.1. 併用禁止薬 .....................................................................................................................92.5.2. 併用禁止療法 .................................................................................................................92.6. その他の留意事項 ................................................................................................................92.6.1. 試験実施体制 .................................................................................................................92.6.3. 被験者背景の記録 ...........................................................................................................93. 臨床試験 .....................................................................................................................................10
3.1. 臨床薬理試験 ......................................................................................................................10
3.1.1. 目的 ...............................................................................................................................10
3.1.2. 試験計画に関する留意点 ...........................................................................................10
3.1.3. その他の留意事項 .......................................................................................................10
3.2. 探索的試験 .......................................................................................................................... 11
3.2.1. 目的 ............................................................................................................................... 11
3.2.1. 試験計画に関する留意点 ........................................................................................... 11
3.3. 検証的試験 .......................................................................................................................... 113.3.1. 目的 ............................................................................................................................... 11
3.3.2. 試験計画に関する留意点 ........................................................................................... 11
4. 用語・略語 .................................................................................................................................12
5. 参考資料 .....................................................................................................................................12

1

1.

緒言

2

脊髄損傷は全世界で普遍的にみられ、治療によっても十分改善が得られず、長期にわたり3患者のみならず家族に対する精神的及び社会的な負担並びに経済的損失は大きく、その対4処は重要である。

5

急性期脊髄損傷の治療を目的とした医薬品等の臨床評価の方法については、千葉大学大6

学院医学研究院が、厚生労働省革新的医薬品・医療機器・再生医療等製品実用化促進事業再7

生医療等製品（脊髄損傷・神経再生）の臨床応用において「急性期脊髄損傷における臨床評

8価に関するガイドライン（案）」を作成し報告した。

9

今般、前出のガイドライン案を基に、千葉大学大学院医学研究院と独立行政法人医薬品医

10

療機器総合機構との協力の下、さらに検討を行い、急性期脊髄損傷の治療を目的とした医薬11

品等の臨床評価において考慮すべき点を本ガイドラインとして取りまとめた。

12
13

1.1.

疫学

14

本邦で年間約 4,000～5,000 人が脊髄損傷を罹患しており、その難治性により現在の患者

15

総数は 10～20 万人以上といわれている 1, 2)。外傷により脊髄が損傷されると、四肢の運動・16

感覚麻痺、膀胱・直腸機能障害等、種々の症状を呈する。現在の医学では損傷した脊髄その17ものを復元させ麻痺を回復させることは不可能であり、脊椎の脱臼・骨折がある場合は、安18定化させる手術及び残存した機能を最大限に活用するためのリハビリテーションのみが行

19

われ 3, 4)、推奨すべき治療法が存在しないのが現状である。したがって、脊髄損傷後の麻痺

20の予後は受傷・罹病直後の組織損傷の程度によりほぼ決定されてしまっているといえる。

21
22
23
24

1.2.

病態

脊髄損傷は損傷後の時間経過とともに、損傷に対する生体反応により病態が複雑に変化するため、それぞれの時期にそれぞれの病態に即した適切な治療が必要になる。

25
26

急性期：脊髄損傷の急性期は外力による一次損傷と、引き続いて起こる生化学的・生物学

27

的反応である二次損傷に分類される。血腫、虚血、浮腫、炎症細胞浸潤及び神経

28

伝達物質の漏出による細胞毒性等により神経・グリア細胞の細胞死が引き起こさ29

れ障害範囲が拡大していく過程を総称して二次損傷と呼んでいる。二次損傷は一30

次損傷と異なり各種治療の主たるターゲットとなりうる病態である 5)。すなわち、

31

治療により二次損傷を抑制して組織障害を最小限に食い止めることで、機能予後32を改善できる可能性がある。急性期には時間的制約等の観点から主に薬物療法が33

検討されている。なお、海外のガイドラインでは、通常受傷後 3 日以内に実施し34た治療を急性期治療と考えるが、急性期の期間については議論の余地があるとさ35れている 6)。

36
3

37

亜急性期：急性期の炎症が収束し、血管新生・組織修復反応が盛んに起こる時期である。

38
39

慢性期：脊髄損傷部には空洞が形成され組織欠損となる。損傷部周囲に集簇したアストロ

40

サイトは硬いグリア瘢痕を形成し、軸索再生に対するバリヤーとなる。また脊髄

41

損傷の慢性期では神経細胞の活性が低下し、細胞体の萎縮をきたすことが知られ42ており、治療への反応性が低下している可能性が示唆されている。

43
44
45

このように脊髄損傷では受傷後の時期により病態が大きく異なるため、急性期・亜急性期・慢性期に対する適切な臨床評価の方法はそれぞれ異なる。

46
47

1.3.

本ガイドラインの位置付け

48

本ガイドラインは、主に急性期脊髄損傷の治療を目的とした医薬品の有効性及び安全性49を検討するため、臨床試験の計画、実施及び評価法等について標準的方法と手順を概説した50ものである。脊髄損傷のうち、亜急性期及び慢性期の治療における医薬品等の開発に関して

51は別途適切な方法で検討すること。なお、ICH ガイドラインは、全臨床分野における臨床試

52

験に適用されるため、適宜 ICH ガイドラインを参照すること。

53

一方、医学は今後も進歩することが予想され、新しい知見に基づき、本ガイドラインも適宜

54

改訂されるべきである。また、科学的に妥当な理由がある場合には、本ガイドラインの内容

55に拘ることなく、柔軟な対応が望まれる。

56
57

なお、本ガイドラインに示す考え方は、再生医療等製品の臨床評価を行う際にも有用であるため、再生医療等製品の臨床評価においても本ガイドラインを参考にされたい。

58
59

また、非外傷性の急性期脊髄損傷の治療を目的とした医薬品等の開発においても、本ガイドラインの考え方を参考にできる。

60
61

2.

臨床評価方法62

脊髄損傷を対象とした臨床試験に際して考慮すべき疾患の特徴として、①自然回復が少63なくない 6, 7)、②受傷後早期では症状が安定していない、③受傷時の重症度及び損傷高位に64

より神経症状が多彩であり、またその改善程度が異なる 6, 7, 8)、④一般的に用いられること

65の多い神経症状評価法と日常生活動作（ADL）／生活の質（QOL）との関連が完全には明ら66かにされていない 9)、⑤介入時期と介入時の重症度で期待される改善効果が異なる 10)点等

67

がある。

68
69

本項では、急性期脊髄損傷を対象とした薬物療法等に関する臨床試験の計画立案に関する総論として、探索的試験及び検証的試験における留意点について説明する。

70
71
72

2.1.

対象集団

臨床試験においては、有効性及び安全性評価に適した集団を選択するために、国際的に普473及した診断基準、重症度分類等を用いて選択基準を設定する必要がある。脊髄損傷は損傷高74

位・重症度により症状が多彩であることから、有効性評価に適した集団を絞り込むための選

75

択基準の設定に際し、被験薬の特性や試験の目的に応じて、重症度や損傷高位をある程度限76定することが適切な場合がある。しかしながら、臨床試験で除外された重症度や損傷高位に77

対して使用した際の有効性及び安全性について、臨床試験で得られた成績の一般化可能性

78の検討や、追加の臨床試験等による情報収集を検討する必要があり、独立行政法人医薬品医

79

療機器総合機構と事前に協議することが勧められる。

80
81

2.1.1.

82

2.1.1.1. 試験治療の介入時期について

組入れにおける選択基準

83

急性期脊髄損傷に対する臨床試験の場合には、急性期のどの時点で治療介入を行うのか84を検討する必要がある。受傷後早期であるほど脊髄ショックの影響もあり神経症状が不安85定であるため 11)、受傷直後（特に 24 時間以内）では、麻痺の重症度や神経症状に関しての

86

適切な評価が難しく、結果として有効性の評価が困難となってしまう可能性がある 6, 11)。受87

傷の数日後には神経症状はやや安定するとされているため 11)、被験者の神経症状を詳細に88評価できる。適切な介入時期については、被験薬の特性や試験の目的に応じて、個別に検討89すべきである。また、投与期間、継続投与の要否及び継続投与の場合の投薬中止時期に関し

90ても、被験薬の特性や試験の目的に応じた個別の検討を要する。

91
92

2.1.1.2. 対象患者の損傷高位について

93

脊髄損傷では受傷時の損傷高位により改善の程度が異なるとされているため、急性期脊94

髄損傷を対象とした試験では、適切な有効性評価を行うために、対象患者の損傷高位を限定95することが有用である 10)。

96

また、胸髄損傷は頚髄損傷と比較して完全麻痺の割合が高いという損傷程度の違いがあ97る 12)。胸髄損傷では麻痺の回復により、神経学的損傷高位が低下しても運動麻痺としては

98

不変（神経学的損傷高位の下降が ASIA 運動 score 等の神経学的評価と相関しないことをい99う。
）となることがあり、ASIA 運動 score が必ずしも麻痺の回復を反映しない。これに対し

100て、頚髄損傷では神経学的損傷高位の僅かな下降も運動麻痺の改善として鋭敏に捉えるこ

101とが可能である。以上から、頚髄損傷と胸髄損傷の両者が混在する集団では有効性評価は困

102

難である。

103

安全性の観点から、頚髄損傷高位を限定する場合、一般に上位頚髄等では重篤な呼吸麻痺

104を生じうるため、呼吸麻痺を生じた症例を対象集団に組み入れるかどうか事前に検討する

105必要がある。

106
107
108

2.1.1.3.

対象患者の重症度について

脊髄損傷では受傷時の重症度により改善の程度が異なる可能性があるため、臨床試験に5

109おいて適切な患者選択を行う上で、国際的に普及した重症度分類を選択基準として規定す

110

ることは重要である。薬効評価の観点から、患者集団を代表しており、有効性及び安全性を

111

適切に評価可能な患者を組み入れる必要がある。

112
113

2.1.2.

組入れにおける除外基準

114

除外基準の設定の際には、脊髄損傷の予後に影響を与える可能性がある手術施行の有無、

115

ステロイド療法等の因子について検討することが重要である。手術施行が脊髄損傷による

116

麻痺の予後に与える影響については、早期の手術が麻痺を改善させたという報告 13) がある

117

一方、手術の有無は麻痺の予後と関係ないという報告もあり 14, 15)、コンセンサスが得られ118ていない。ただし、脱臼に関しては早期の整復が良いとされている 16)。手術施行が有効性及119

び安全性の評価に与える影響については、現時点では不明であるため、手術施行の有無を除120外基準として設定するかについては、個々の臨床試験の計画段階で検討する必要がある。ま121

た、試験開始前にステロイド療法が施行された患者の組入れについても、有効性及び安全性

122

評価に影響を与えうる因子のひとつとして、計画段階で検討する必要がある。

123
124

2.1.3.

高齢者について125

脊髄損傷は、高齢者（65 歳以上）でも多く認められるため、「「高齢者に使用される医薬126

品の臨床評価法に関するガイドライン」について」（平成 5 年 12 月 2 日付け薬新薬第 104127号厚生省薬務局新医薬品課長通知）及び「「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関す

128

るガイドライン」に関する質疑応答集（Q&A）について」（平成 22 年 9 月 17 日付け厚生129

労働省医薬食品局審査管理課事務連絡）を踏まえた有効性及び安全性の検討が必要となる。

130

高齢者及び非高齢者の薬物動態プロファイル等に明らかな差異があると考えられる場合に131

は、非高齢者（65 歳未満）とは別に高齢者を対象とした臨床試験が必要となる可能性があ

132

る。

133
134

2.2.

135

被験者数は、統計学的な考察に基づき、試験目的、検証すべき仮説及び試験デザインに応じ136て設定する。

症例数の設定

137
138

2.3.

有効性評価

139

一般的に主要な有効性評価は、信頼性及び妥当性が検討され、国際的に普及した評価尺度

140を用いることが必要であり、評価時における評価尺度のベースラインからの変化や改善症

141例の割合等を評価に用いる。副次的な有効性評価は、主要評価項目で得られた結果の妥当性

142を検討するだけでなく、得られた結果の臨床的意義を検討するために有用である 17)。

143

評価者間で統一した評価を行い、評価者間のばらつきを最小限とすることができるよう、

144

評価者に対する教育訓練等の方策を十分に検討する必要がある。特に、国際共同試験におい6

145ては実施地域により評価方法が異なることがないよう配慮する必要がある。また臨床試験

146

開始前には評価者の適格性についても評価することが必要である。

147
148

2.3.1.

主要評価項目149

脊髄損傷治療における真の目標は、神経学的改善にとどまらず、機能予後及び ADL を含150

む QOL の改善にある 18)。一方、現時点では QOL の改善を客観的に評価することは困難と151考えられ、また急性期脊髄損傷において、現時点では QOL との関連性が確実に立証されて152いる神経学的な評価法は存在しないことから、主要評価項目として用いる評価尺度は、適切153

な神経学的評価を設定する必要があるが、可能であれば機能予後に関する評価を設定する

154ことが望ましい。

155

これまでに実施された臨床試験では、ASIA score、AIS 又は Frankel 分類等を有効性の評

156

価項目として設定されることが一般的であった 19, 20)。ASIA score は神経症状の詳細を比較

157

的再現性良く評価できるものの 20)、日常動作における機能を直接示していない。一方、AIS

158

及び Frankel 分類は麻痺の概略を簡便に把握しうるため、臨床上は有用であり頻用されるも159のの、実際の ADL を必ずしも反映しないとの報告があり 21)、AIS と ASIA score は逆転する

160

可能性すらありうる 22)。

161

評価時期の設定については、前相試験の結果等を参考にし、被験薬の作用機序や試験実施

162

可能性等を勘案して検討する必要がある。評価は最終評価時点だけではなく、経時的推移を163

確認できるように、適切な頻度で実施することが望ましい。

164
165

2.3.2.

副次評価項目166

副次評価項目は、主要評価項目を補足するための有効性に関する評価項目を設定する。ま167

た、主要評価項目として ASIA score 等の神経学的評価を設定した試験においては、機能予168後に関する評価を設定する必要がある。

169

副次評価項目としては、AIS が 1 段階以上改善した被験者の割合等の反応例の割合や NLI

170などの神経学的評価法及び EQ-5D、SF-36、SCIM 等の ADL/QOL 評価の設定を検討すべき

171

である。

172

検証的試験において、主要評価項目として ASIA score 等の神経学的評価法を設定した場

173

合、機能予後に関する評価、ADL/QOL 評価等も副次評価項目として設定する必要がある 18)。

174

近年では、脊髄損傷患者における ADL 評価として、SCIM が推奨されている 20)。また、頚175髄損傷においては NLI の下降は SCIM セルフケア項目との相関があると報告されている 23)。

176

脊髄損傷では膀胱直腸障害をきたし、これらの症状も被験者の ADL/QOL を著しく損なう177場合があるので、膀胱直腸障害についても、SCIM の下位項目等、適切な評価指標を用いて178評価すべきである。

179

7

180

2.4.

安全性評価

181

有害事象とは、医薬品（被験薬を含む。以下この項において同じ。
）を投与された患者又182

は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、当該医薬品の投与との183

因果関係の有無は問わない。つまり、医薬品が投与された際に起こる、あらゆる好ましくな184い、又は意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状又は病気のことである。有害事

185

象が認められた場合は、症例報告書に事象名、重症度、転帰、発現及び転帰が確認された時

186

期、治験薬の服薬状況並びに処置の有無及びその内容等を記録するとともに、重篤な有害事

187

象か否か、及び治験薬との因果関係を判定する。それぞれの事象における重症度分類として

188

は、軽度、中等度、高度を用いる。

189

また、CIOMS VI Working Group では、症例報告書への有害事象名の記載を個々の症状・190

徴候ではなく、可能な限り診断名とすることが提言されている 24)。また、MedDRA の Point

191

to Consider においても、有害事象の報告方法について、診断名が症状・徴候を包含している192のであれば、情報の喪失には当たらないと書かれている 25)。ただし、注目すべき特定の症

193状・徴候が存在する等、有害事象名としての診断名とは別に、個々の症状名・徴候名を収集194し評価することが重要な場合があることに留意すべきである。詳細は、「治験の総括報告書

195の構成と内容に関するガイドライン」（平成 8 年 5 月 1 日付け薬審第 335 号厚生省薬務局

196

審査課長通知）及び「「治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン」に関する質197

疑応答集（Q&A）」（平成 24 年 10 月 18 日付け厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡）198を参照されたい。

199
200

臨床試験では、被験薬に特徴的な有害事象に加えて、急性期脊髄損傷の病態に関連する以
下のような有害事象についても注目して収集すべきである。

201
202

重要な有害事象203① 麻痺の悪化

204

② 肺炎

205

③ 呼吸不全206④ 深部静脈血栓症／肺梗塞

207⑤ 薬剤性過敏症症候群

208⑥ 尿路感染症

209

⑦ 褥瘡

210

⑧ 関節拘縮211⑨ 脊髄障害性疼痛

212⑩ 消化管潰瘍

213

⑪ 脳梗塞

214

8

215
216

2.5. 併用禁止薬及び併用禁止療法の設定
2.5.1. 併用禁止薬

217

有効性評価に影響を与える可能性のある薬剤については、事前に倫理的・臨床的に問題が218ないかを検討した上で、可能な限り併用禁止とすべきである。倫理的・臨床的に問題があり

219

併用禁止薬に設定できない薬剤についても、試験期間中は用法・用量（頓用の場合は使用頻220度）を変更しないよう規定する必要がある。

221
222

2.5.2.

併用禁止療法

223

リハビリテーションが直接受傷した脊髄を修復させる、又は再生させるといったエビデ224

ンスはないが、リハビリテーション実施の有無や内容は機能予後に影響を与える可能性が225ある。したがって、施設間・被験者間のリハビリテーションの差異が有効性評価に与える影

226

響を可能な限り低減できるよう、リハビリテーションの実施内容に関しては一定の基準を227設ける必要がある。

228

また、手術施行が有効性及び安全性の評価に与える影響については、現時点では不明であ229

ることを踏まえ、臨床試験期間中の手術の可否については、予め十分な検討を行い、手術実

230

施の基準等を含めて適切に規定する必要がある。

231
232
233

2.6. その他の留意事項
2.6.1. 試験実施体制

234

急性期脊髄損傷における臨床試験では、被験者は救急患者であり、臨床試験における症例

235

登録は計画的に行えないため、土日祝祭日や夜間を含めて早急かつ適切に対応可能な体制

236

及び患者登録手順を整備することが推奨される。臨床試験参加の同意取得においては、受傷

237

後の精神的にも不安定な患者及び家族に慎重な配慮が必要である。

238

臨床試験期間が数ヶ月以上におよぶ場合、急性期病院から回復期リハビリテーション病

239

院への転院、またさらなる転院等により被験者の追跡が困難となることが考えられる。した240がって、主要な評価の時点におけるデータの欠測が可能な限り発生しないよう、予め十分に241検討する必要がある。なお、転院先の医療機関で臨床試験に関するデータを収集する場合に242

は、当該機関も臨床試験実施施設として取り扱う必要がある可能性があるため、留意するこ

243

と。

244
245

2.6.2. 被験者背景の記録

246

脊髄損傷は損傷高位・重症度により非常に多彩な症状経過を示す。被験薬の特性や試験の247

目的に応じて、最新の科学的知見も踏まえ、適切に被験者背景に関する情報収集を行い、記248録する必要がある。背景因子の例として、損傷からの経過期間、損傷高位、重症度、手術施

249

行の有無、年齢、損傷の原因等が挙げられる。これら各被験者背景を組入れ時にどの程度考250

慮するかは「2.1. 対象集団」の項を参照されたい。
9

251
252

3.

臨床試験

253

本項では開発の各段階において実施される臨床試験計画の留意点を説明する。一般には、

254

臨床薬理試験、探索的試験、検証的試験の順に進み、臨床薬理試験では薬物動態、安全性及255

び用法・用量の検討、探索的試験では POC の確立、用法・用量及び複数の有効性指標の検256

討、検証的試験では最も代表的な指標にて有効性の検証及び安全性の検討を行う。前述した

257

内容は、全疾患領域に関する総論であるため、詳しくは、ICH ガイドラインを参照されたい。

258
259

3.1.

260

3.1.1.

臨床薬理試験
目的

261

一般には、世界で初めて被験薬をヒトに投与する場合は、安全性評価を主たる目的にする

262

ため、非臨床試験で得られた情報を元に、健康成人男性を被験者とした臨床薬理試験を行う。

263

既承認医薬品の適応拡大の開発では省略できる場合があるが、用量・投与経路が既承認品と264

大きく異なる場合は臨床薬理試験の実施が必要となる。臨床薬理試験は、被験薬をヒトに投265与する際の安全な用量、投与方法の検討を主な目的とする。また、被験薬の薬物動態学的プ

266

ロファイルの検討も行う。

267
268

3.1.2.

試験計画に関する留意点

269

比較的少人数を対象とし、短期（原則として、単回又は反復投与）の治験薬の投与を行う。

270

通常は、試験期間中、被験者は入院又はそれに準じた状態で実施する。用法については、臨271

床現場での使用方法を考慮し設定する。なお、被験薬の薬理作用の上で、健康成人への投与272が安全性上大きな問題となる場合、侵襲性の高い手技を用い治験薬を投与する場合等には、273患者を対象とすることが適切である場合もある。その際、有効性及び安全性を予備的に検討

274

する第 I/II 相試験として実施することも考えられるが、安全性の確認に最も重点をおく。用275

法・用量として非臨床試験成績から推定される安全な最低用量の単回投与から開始し、安全276性を確認しながら、将来予測される用量以上まで漸次増量させる。なお、ヒトに初めて投与

277する場合等では、必要に応じて「「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保す

278

るためのガイダンス」について」（平成 24 年 4 月 2 日付け薬食審査発 0402 第 1 号厚生労279

働省医薬食品局審査管理課長通知）及び「「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性280を確保するためのガイダンスに関する質疑応答集（Q&A）」について」（平成 24 年 4 月 2281

日付け厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡）を参照されたい。

282
283

安全性評価としては、被験薬に応じて必要な項目を設定する。臨床試験期間中に発生した

284

臨床検査値異常を発見するためには、適切な検査を治験薬投与開始前後に行う必要がある。

285
286

3.1.3.

その他の留意事項
10

287
288

高齢者（65 歳以上）、また被験薬の薬物動態上の特徴により肝機能障害患者、腎機能障害患者等を対象とした検討が必要な場合がある。

289

薬物相互作用が予測される場合は、特定の薬物との併用による検討も必要な場合がある。

290

詳細は、「医薬品の臨床薬物動態試験について」（平成 13 年 6 月 1 日付け医薬審発第 796291号厚生労働省医薬局審査管理課長通知）及び「「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物

292

相互作用ガイドライン」について」（平成 30 年 7 月 23 日付け薬生薬審発 0723 第 4 号厚生293

労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）を参照されたい。

294
295

また、その他、QT/QTc 評価試験等の必要な臨床薬理試験を、関連ガイドラインを踏まえて適切に実施する必要がある。

296
297
298

3.2. 探索的試験
3.2.1. 目的299

探索的試験の目的は、臨床薬理試験で安全性が確認された薬物について、患者を対象とし

300て POC を確立すること、用量反応関係を明らかにすること、検証的試験における用法・用301

量、評価項目及び評価期間を決定すること等にある。

302
303

3.2.2.

試験計画に関する留意点

304

探索的試験で用量反応関係を検討する場合の試験デザインは、プラセボを対照として、複305数の用量群を固定用量で設定した無作為化二重盲検並行群間比較試験とすべきである。用306

法については、臨床現場での使用方法を考慮し、投与期間についても検証的試験の計画に際307して必要な情報の収集ができるように適切に設定する。

308

被験薬が他の効能・効果で既に承認されている場合であったとしても、臨床試験の評価指309

標及びベネフィット・リスクバランス評価等は疾患毎に異なるため、最小有効用量及び至適310

用量は異なる可能性がある。したがって、このような場合であったとしても適切に最小有効

311

用量及び至適用量を検討すべきである。

312

探索的試験では、脊髄損傷の予後に影響を与えうる被験者背景を限定する等の方策によ313

り、群間差の明瞭化に工夫をした集団において有効性評価を検討することも一案である。

314
315
316
317
318

3.3. 検証的試験
3.3.1. 目的
検証的試験の目的は、探索的試験によって、有効性及び安全性が検討され、臨床用法・用量が推定された薬物について、有効性を検証し、安全性を確認することにある。

319
320

3.3.2.

試験計画に関する留意点

321

検証的試験ではプラセボに対する優越性を検証する必要がある。なお、現時点では脊髄損

322

傷を対象とした標準治療薬が確立されていないため、プラセボの設定には倫理上の大きな
11

323

問題はないと考えられる。

324

プラセボを使用する際は、プラセボの「外見」、「におい・味」等が被験薬と識別不能で325あるべきである。なお、注射剤等で被験薬との識別が不可能な適切なプラセボを製造でき326ない場合や、侵襲性が高い手技での投与が必要となる場合で、シャムの使用が適当と考え327られる場合には、薬剤投与を行う非盲検医師を設定した上で、被験者、有効性及び安全性328

評価を行う医師、その他の臨床試験担当者を盲検下におく方法等により盲検性を担保する

329

ことが可能な場合がある。また、例えば、臨床試験で用いる被験薬の特性により臨床検査

330値等が多くの被験者で変動すると考えられる薬剤の場合、当該臨床検査値等を知ることに331

よって盲検性が破綻する可能性があることから、盲検下の臨床試験担当者には当該検査値

332

等を知られないようにする等の配慮が必要になる。

333
334

4.

用語・略語
略号・略記

英語表記

日本語表記

ADL

Activity of Daily Living

AIS

ASIA Impairment Scale

ASIA

American Spinal Injury Association

CIOMS
FAS
ICH
ITT
MedDRA

日常生活動作
米国脊髄損傷学会機能障害分類

Council for International Organizations of Medical
Science
Full Analysis Set

337

国際医学団体協議会
最大の解析対象集団

International Council for Harmonization of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for human use

医薬品規制調和国際会議-

Intention-To-Treat

Medical Dictionary for Regulatory Activities
Terminology

ICH 国際医薬用語集

NLI

Neurological Level of Injury

神経学的損傷高位

PMDA

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency:

医薬品医療機器総合機構

POC

Proof Of Concept

研究仮説が実証されること。

PPS

Per Protocol Set

QOL

Quality Of Life

人生・生活の質

SCIM

Spinal Cord Independence Measure

脊髄障害自立度評価法

臨床試験実施計画書に適合し
た対象集団

335
336

米国脊髄損傷学会

5. 参考資料
・引用文献
12

338

1) 新宮彦助. 脊髄損傷の予防. 日本パラプレジア医学会雑誌 13: 48-49, 2000.

3392) 坂井宏旭. 疫学調査. 総合リハ 36: 969-972, 2008.

3403) Taghva A, Hoh DJ, Lauryssen CL. Advances in the management of spinal cord and spinal column

341
342
343
344
345

injuries. Handb Clin Neurol. 109:105-30, 2012.
4) Ditunno JF, Cardenas DD, Formal C, Dalal K. Advances in the rehabilitation management of
acute spinal cord injury. Handb Clin Neurol. 109:181-95, 2012.
5) Oyinbo CA. Secondary injury mechanisms in traumatic spinal cord injury: a nugget of multiply
cascade. Acta Neurobiol Exp 71:281-299, 2011.

346

6) Fawcett JW, Curt A, Steeves JD, Coleman WP, Tuszynski MH, et al. Guidelines for the conduct of347

clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP panel: spontaneous recovery after

348

spinal cord injury and statistical power needed for therapeutic clinical trials. SpinalCord.

349

45(3):190-205, 2007.

350

7) Marino RJ, Ditunno JF Jr, Donovan WH, Maynard FM Jr. Neurologic recovery after traumatic

351

spinal cord injury: data from the Model Spinal Cord Injury Systems. Arch Phys Med Rehabil. 80:

352

1391-1396, 1999.

353

8) Coleman WP, Geisler FH. Injury severity as primary predictor of outcome in acute spinal cord354

injury: retrospective results from a large multicenter clinical trial. Spine J 4; 373–378, 2004.

355

9) Steeves JD, Lammertse D, Curt A, Fawcett JW, Tuszynski MH, et al. International Campaign for

356

Cures of Spinal Cord Injury Paralysis. Guidelines for the conduct of clinical trials for spinal cord

357

injury (SCI) as developed by the ICCP panel: clinical trial outcome measures. Spinal Cord. 45(3):358

206-21, 2007.

359

10) Tuszynski MH, Steeves JD, Fawcett JW, Lammertse D, Kalichman M, et al. Guidelines for the360

conduct of clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP Panel: clinical trial

361

inclusion/exclusion criteria and ethics. Spinal Cord. 5(3):222-31, 2007.

36211) Krishna V, Andrews H, Varma A, Mintzer J, Kindy MS, Guest J. Spinal cord injury: how can we363

improve the classification and quantification of its severity and prognosis? J Neurotrauma.

364

31(3):215-227, 2014. 15) Bransford RJ, Chapman JR, Skelly AC, VanAlstyne EM. What do we

365

currently know about thoracic spinal cord injury recovery and outcomes? A systematic review. J

366

Neurosurg Spine 17(1 Suppl):52-64, 2012367

12) Bransford RJ, Chapman JR, Skelly AC, VanAlstyne EM. What do we currently know about368

thoracic spinal cord injury recovery and outcomes? A systematic review. J Neurosurg Spine 2012

13

369

Sep; 17(1 Suppl): 52-64, 2012

370

13) Fehlings MG, Vaccaro A, Wilson JR, Singh A, Cadotte DW, et al. Early versus delayed371

decompression for traumatic cervical spinal cord injury: Results of the surgical timing in acute372

spinal cord injury study (STASCIS). PLoS ONE 7(2), 2012.

37314) Kawano O, Ueta T, Shiba K, Iwamoto Y. Outcome of decompression surgery for cervical spinal

374

cord injury without bone and disc injury in patients with spinal cord compression: a multicenter

375

prospective study. Spinal Cord. 48: 548553, 2010.

37615) Mazaki T, Ito Y, Sugimoto Y, Koshimune K, Tanaka M, Ozaki T. Does laminoplasty really improve377

neurological status in patients with cervical spinal cord injury without bone and disc injury? A

378

prospective study about neurological recovery and early complications. Arch Orthop Trauma Surg.

379

133:1401-1405, 2013.

38016) Newton D, England M, Doll H, Gardner BP. The case of early treatment of dislocations of the381

cervical spine with cord involvement sustained playing rugby. J Bone Joint Surg Br; 93-B:1646–

382

52, 2011

383

17) Lammertse D, Tuszynski MH, Steeves JD, Curt A, Fawcett JW, et al. Guidelines for the conduct384

of clinical trials for spinal cord injury as developed by the ICCP panel: clinical trial design. Spinal

385

Cord.45(3):232-242, 2007.

386

18) Steeves JD, Lammertse D, Curt A, Fawcett JW, Tuszynski MH, et al. Guidelines for the conduct387

of clinical trials for spinal cord injury (SCI) as developed by the ICCP panel: clinical trial outcome

388

measures. Spinal Cord. 45(3):206-21, 2007.

389

19) Alexander MS, Anderson KD, Biering-Sorensen F, Blight AR, Brannon R, et al. Outcome

390

measures in spinal cord injury: recent assessments and recommendations for future directions.

391

Spinal Cord. 47(8):582-91, 2009.

392
393

20) Hadley MN, Walters BC, Aarabi BZ, Dhall SS, Gelb DE, et al. Clinical assessment following
acute cervical spinal cord injury. Neurosurgery 72: 40-53, 2013.

39421) van Middendorp J J, Hosman AJ, Pouw MH, EM-SCI Study Group, and Van de Meent, H. ASIA

395

impairment scale conversion in traumatic SCI: is it related with the ability to walk? A descriptive

396

comparison with functional ambulation outcome measures in 273 patients. Spinal Cord 47: 555–

397

560, 200939822) Gündoğdu Í, Akyüz M, Öztürk EA, Çakclí FA. Can spinal cord injury patients show a worsening399

in ASIA impairment scale classification despite actually having neurological improvement? The

14

400

limitation of ASlA Impairment Scale Classification. Spinal Cord 52: 667-670, 2014.

40123) Kramer JL, Lammertse DP, Schubert M, Curt A, Steeves JD. Relationship Between Motor

402

Recovery and Independence After Sensorimotor-Complete Cervical Spinal Cord Injury.

403

Neurorehabil Neural Repair 26: 1064-71, 201240424) Management of Safety Information from Clinical Trials : Report of CIOMS Working Group VI,

405

2005

406

25) MedDRA® TERM SELECTION: POINTS TO CONSIDER, 2013407

・臨床試験に関する ICH ガイドライン

408

1.

「治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン」（平成 8 年 5 月 1 日付け薬409

審第 335 号厚生省薬務局審査課長通知）、「「治験の総括報告書の構成と内容に関する410

ガイドライン」に関する質疑応答集（Q&A）」（平成 24 年 10 月 18 日付け厚生労働省

411

医薬食品局審査管理課事務連絡）

412

2.

「「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン」について」（平413

成 5 年 12 月 2 日付け薬新薬第 104 号厚生省薬務局新医薬品課長通知）、「「高齢者414に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン」に関する質疑応答集

415（Q&A）について」（平成 22 年 9 月 17 日付厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連

416

絡）

417

3.

418
419

医薬安全局審査管理課長通知）
4.

420
421

「
「臨床試験の一般指針」について」（平成 10 年 4 月 21 日付け医薬審第 380 号厚生省「
「臨床試験のための統計的原則」について」（平成 10 年 11 月 30 日付け医薬審第 1047
号厚生省医薬安全局審査管理課長通知）

5.

422

「臨床試験における対照群の選択とそれに関連する諸問題」について」（平成 13 年 2 月
27 日付け医薬審発第 136 号厚生労働省医薬局審査管理課長通知）

423
424

・臨床試験の実施にあたり参考とすべき通知

425

1.

426
427

「医薬品の臨床薬物動態試験について」（平成 13 年 6 月 1 日付け医薬審発第 796 号
厚生労働省医薬局審査管理課長通知）

2.

「「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン」について」428（平成 30 年 7 月 23 日付け薬生薬審発 0723 第 4 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬429

品審査管理課長通知）

430
431

3.

「国際共同治験に関する基本的考え方について」（平成 19 年 9 月 28 日付け薬食審査
発第 0928010 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知）

15