信州医誌，69⑴：３～７，2021

最 終 講 義 抄 録

故きを温ねて新しきを知る―フィブリノゲン・フィブリン研究の歴史と先天性フィブリノゲン異常症の研究―

奥村伸生

信州大学学術研究院保健学系検査技術科学専攻病因・病態検査学領域

No. 1, 20213

奥 村 伸 生

教授

略歴［学歴・職歴］
1977年３月

信州大学医療技術短期大学部衛生技術科卒業

1977年４月

東海大学医学部附属病院中央臨床検査部勤務

1982年３月

東京理科大学理学部Ⅱ部化学科卒業

1982年４月

信州大学医学部附属病院中央検査部勤務

1992年11月

博士（医学）信州大学

1993年４月

信州大学医療技術短期大学部衛生技術学科講師

1999年２月

信州大学医療技術短期大学部衛生技術学科助教授

2002年10月

信州大学医学部保健学科助教授（検査技術科学専攻病因・病態検査学）

2003年４月

信州大学医学部保健学科教授（検査技術科学専攻病因・病態検査学）

2005年４月

信州大学医学部保健学科検査技術科学専攻主任（2015年３月まで）

2007年４月

信州大学大学院医学系研究科保健学専攻教授併任（博士前期課程2009年４月

検査技術科学分野）

信州大学大学院医学系研究科保健学専攻教授併任（博士後期課程医療生命科学分野2018年３月まで）

2014年４月

信州大学学術研究院保健学系病因・病態検査学領域教授

2018年４月

信州大学大学院総合医理工学研究科医学系専攻保健学分野教授併任［研究歴］
1983年５月-1985年12月

信州大学医学部寄生虫学教室矢野明彦先生の研究室

1988年11月-1995年９月

信州大学医学部小児科学教室中畑龍俊先生の研究室

1996年６月-1997年３月

文部省在外研究員

ノースカロライナ大学チャペルヒル校［資格など］
臨床検査技師，二級臨床病理技術士（細菌学，臨床化学，血清学），認定臨床化学者，健康食品管理士
2002年-

Clinica Chimica Acta（Editorial board）

2013-2015年 日本学術振興会

特別研究員等審査会専門委員及び国際事業員会書面審査委員・書面評価委員
2013-2016年

一般社団法人日本臨床検査学教育協議会・日本臨床検査学教育学会副理事長

2017-2020年

一般社団法人日本臨床検査学教育協議会・日本臨床検査学教育学会理事長

2019-2020年

厚生労働省

臨床検査技師学校養成所カリキュラム等改善検討会委員

2020-2021年

文部科学省

大学設置・学校法人審議会（大学設置分科会）専門委員［所属学会］：日本臨床衛生検査技師会，日本臨床検査学教育学会（理事長），日本臨床化学会（評議員），日本臨床検査医学会（評議員），日本血液学会，日本血栓止血学会，国際血栓止血学会，国際フィブリノゲン学会など

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信州医誌

Vol. 69

故きを温ねて新しきを知る―フィブリノゲン・フィブリン研究の歴史と先天性フィブリノゲン異常症の研究―
奥村伸生

信州大学学術研究院保健学系検査技術科学専攻病因・病態検査学領域

フィブリノゲン・フィブリンの“故き”ループにより完読された。当時は臨床検査における遺伝子検査の聡明期で，1990年には信大病院臨床検査部

広く知られたフィブリノゲン・フィブリンにはどのに国立大学初の遺伝子検査室が設置され遺伝子検査・ような歴史があるのでしょうか。文献で追えるもので研究が拡大する時期であった。また当時，CFD の中は，1686年 Malpighi が凝固血液を水で洗浄して白いでも分子異常が明らかな Fbg 機能異常症は，わが国繊維状物質を得る，1770年 Hewson は血液凝固は現で16例，世界で110例であり，年々報告が増加すると在の血漿で生じることを提唱し，凝固前の血漿中に前いう状況であった。教員赴任後すぐ，別の CFD 患者駆物質が存在することを予測した。フィブリンという（後の Fbg M-Ⅰ）が来院したので，早速解析を開始

言葉は1797年 Chaptal が使用し，1847年 Virchow がした。

前駆物質をフィブリノゲンと呼んだ。
先天性フィブリノゲン（Fbg）異常症（Congenital

血液凝固におけるフィブリノゲンの機能

Fibrinogen Disorders） には， 蛋白が存在しない無電子顕微鏡観察法が発展し Fbg，フィブリンモノ

Fbg 血症（ホモ症例），無 Fbg 血症のヘテロ症例であマー，プロトフィブリル，フィブリン線維（塊）を観る低 Fbg 血症，蛋白は存在するがフィブリンになる察できるようになったが，Fbg がどのような機序で機能に異常がある Fbg 機能異常症の３種がある。無フ ィ ブ リ ン に な る の か わ か ら な か っ た 。1974 年

Fbg 血症は1920年 Rabe と Salomon によって報告さ

Kudryk らはトロンビン処理 Fbg N-DSK 分画（ほぼれ，わが国では1954年斎藤によって報告された。一方，Ｅ領域と同じ）が Fbg のプラスミン分解産物である

Fbg 機能異常症は1955年 Ingram により報告され，わＤ領域に結合することを発見した（現在は knob-A―が国では1971年徳島大学から報告された。その後1968

hole-a 結合と表現される）。また，1978年 Laudano ら

年に Blomback により報告されたホモ Fbg 機能異常はトロンビンの作用で FpA が切断され露出する GPR

症例 Detroit は，後の Fbg の研究に大きく貢献した。

ペプチド（knob-A）によりフィブリン重合反応が抑この異常 Fbg は Aα 鎖19番 Arg が Ser に置換したも制されるが，GPS（Fbg Detroit の knob-A）ペプチので，当時行われた Edman 分解法によるＮ末端配列ドでは抑制されないことを明らかにした。 さらに，解析により同定されたもので，鎌形赤血球症の原因で1992年 hole-a は γ363Tyr が重要な構成アミノ酸であある HbS（β6Glu → Val）に次ぐ世界第２例目の分子ることが同定された（Yamazumi K, et al.）。1993年病であった。に私共が発見した Fbg M-Ⅰは γ 鎖364Asp → His ヘ

先天性フィブリノゲン異常症（CFD）の研究のきっかけ

テロ症例で，フィブリン重合反応が著しく低下していた（1996年報告）。
私が研究を開始した当時，フィブリン重合の機序に

私は1993年信州大学医療技術短期大学部衛生技術学

ついて次のように考えられていた。Fbg にトロンビ科講師に採用された。採用決定後，数か月間研究テーンが作用すると，Aα 鎖Ｎ末端から FpA が切断されマを探していたところ，CFD の患者検体（後の Fbg

新たに“knob-A”が露出する（この状態をフィブリMatsumoto Ⅱ：M-Ⅱ）の検査を担当した。

ンモノマーという）。この knob が γ 鎖Ｄ領域にある

Fbg 分子を構成する Aα，B β，γ 鎖の全アミノ酸配“hole-a”に結合することにより２本鎖プロトフィブ列は Henschen と Doolittle により1979年までに決定リルが形成される。プロトフィブリルの長さが Fbgされ，その DNA 塩基配列は1985年までに Davie のグ15-20個分程度になる頃，トロンビンにより B β 鎖Ｎ

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末端から FpB が切断され新たに“knob-B”が露出し，なりトロンビンによって全くフィブリンになれないこβ 鎖Ｄ領域にある“hole-b”に結合するとプロトフィとを明らかにした（2019年）。その原因として γΔ319，ブリル同士が束になることが促進され，フィブリン線320では γ 鎖から遠く離れた β 鎖に存在する hole-b に維が形成される。一方，FpB を切断できない蛇毒中まで異常が波及することを推測した。現在このことを酵素 Batroxobin を添加して形成されたフィブリンは，証明するために，博士課程の上條君が繊維学部新井亮

トロンビンによって形成されたフィブリンとほとんど一先生のご指導の下，Ｘ線構造解析による立体構造の変わらないことも知られていた。すなわち，knob-B観察研究を開始した。

―hole-b 結合はフィブリン形成に大きな影響を与えない。それならば，knob-B―hole-b 結合はフィブリン形成においていったいどのような機能を有しているのかという課題が存在していた。
フィブリノゲン Matsumoto Ⅰの機能異常

フィブリノゲン・フィブリンの“新しき”とは？
私の研究期間中に“新しき”フィブリノゲン・フィブリン関連疾患・機能が明らかになった。
フィブリン糊（fibrin glue）は最近わが国では「組織接着剤」と呼ばれている。主に手術時に使用する血二量体分子である Fbg はヘテロ患者血漿から異常漿分画製剤で Fbg，トロンビン，XⅢ因子が含まれる。

Fbg だけを精製することは困難であったので，遺伝原型は1944年に皮膚移植において用いられたが，わが子工学で異常 M-Ⅰ型 Fbg を作成するため，1996年

国では液状型が1988年，シート状型が1999年に発売さ文科省長期在外研究員としてノースカロライナ大学れ，手術時間の短縮などに大きく貢献している。これ

チャペルヒル校の Susan Ｔ Lord 教授の元へ留学した。

はフィブリノゲン・フィブリンの凝固機能の治療への作成 M-Ⅰ型 Fbg は，トロンビンにより重合しない応用である。と予測していたが，添加2.5時間後に重合を開始する

1993年 Benson らにより変異 Fbg（Aα554Arg → Leu）

こと（正常型は２-３分）を明らかにした（1997年）。

による遺伝性腎アミロイドシス（HRA）が報告され1997 年 Davie と Doolittle の 両 グ ル ー プ か ら 同 時た。わが国では2015年保健学科矢崎先生らにより報告に Ｘ 線 構 造 解 析 に よ り hole-a の 立 体 構 造 と GPRP

された（AαSer523fsX547）。HRA を生じる変異は Aα（knob-A）ぺプチドの結合が解明され，Ｇのアミノ鎖Ｃ末端近傍のみ報告されている。研究室では現在，基との結合に最も重要なアミノ酸が γ364Asp（M-Ⅰ発現細胞を作成して発症原因の究明について共同研究変異部位）であることが証明された。

を実施している。

では，なぜ M-Ⅰ型 Fbg はトロンビンでゆっくり

2000年 Brennon らにより変異 Fbg（γ284Gly → Arg）

フィブリン重合を起こすのかと考え，次の実験を行っによるフィブリノゲン蓄積病（FSD）が報告された。

た。FpB を切断できない Batroxobin を添加したとこ

本疾患では，肝細胞内で産生された異常 Fbg が分泌ろ， まったく重合反応が起らなかった。 すなわち，されず小胞体に蓄積し，肝硬変を発症して10歳未満でhole-a に高度異常がありトロンビンにより knob-A―死亡する。わが国では2009年 Sogo らにより報告されhole-a 結 合 が 起 こ ら な い M-Ⅰ の 場 合 ，knob-B ―た（γ375Arg → Trp）。この病気の変異は γ 鎖Ｃ末端hole-b 結合が機能することを明らかにした（2007年）。

側のみで報告されている。我々が発現細胞を作成した

それならば，knob-A に高度異常があり knob-A―

ところ，特徴的な細胞内封入体を形成することを見出

hole-a 結合が起こらない場合にはどうなるだろうか

した（2014年）。2019年に解析依頼された症例の子供と考え，FpA が切断されない Fbg を作成し実験を（γ375Arg → Trp）で原因不明の肝機能障害を有する行った。すると，トロンビンでも重合が起こらなかっ例を経験した。研究グループの新井慎平先生のメカニた。このことはトロンビンにより B-knob が露出してズム解明に期待している。

も，knob-B―hole-b 結合が生じるためには FpA の放出が必須であることを示した（2013年）。

2001年 Masson-Bessiere らは関節リウマチ患者の関節における抗シトルリン化蛋白抗体の対応抗原の一以上の研究とは別に，2001年に同定したヘテロ型つがシトルリン化 Fbgα 鎖と β 鎖であることを報告し

Fbg Otsu Ⅰ（γΔ319，320）の重合反応は M-Ⅰよりさた。これは Fbg 中の Arg が好中球酵素（PAD）によらに低下していた。この型のリコンビナント Fbg もりシトルリンに変換したものである。私共は2009年シhole-a の構造に著しい異常があるが，γ364Asp と異トルリン化 Fbg はトロンビンによりフィブリンにな

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最終講義抄録れないことを証明した。現在研究グループの樋口先生

医療短大・保健学科教員として28年，総計44年間，大が血清中のシトルリン化 Fbg 出現と疾患との関係を

変長期に亘り信州大学でお世話になった。この間臨床研究している。

検査を教育・指導いただいた恩師の先生方・先輩諸氏，以上の様に，Fbg は凝固・線溶系にとどまらず細研究を指導いただいた先生方，一緒に研究した医師・

胞間マトリックスとして種々の病態形成に関与してい臨床検査技師・大学院生・卒業研究生の皆様に心よりること，さらに再生医療における細胞培養の基材とし感謝を申し上げる。ての有用性が広く知られている。今後の益々の研究の発展と臨床応用に期待している。
おわりに信州大学医学部が地域に根差した医療・教育に励むことと，世界に発信できる研究成果が出されることを祈念する。

医療短大学生時代３年，信大病院臨床検査部11年，No. 1, 2021

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