No.40
2017.7E-mail: jmssofc@gmail.com

40

目

次

1．ご挨拶

理事長

水

谷

裕

之… …… 1

名誉理事長

菊

地

清

明… …… 2

理事兼医学顧問団代表 糸 山（国際医療福祉大学 副学長）

泰

人… …… 4

2．日本 MS 協会創立 40 周年を迎えて
3．井形昭弘先生ありがとうございました

4．40 周年記念ご挨拶
国立精神・神経医療研究センター

多発性硬化症センター長

山

村

会長

嶺

岸

客員教授

田

平

理事兼事務局長中島

荘

次… …… 8

7．第 6 回市民公開講演会［基調講演］ 関西医科大学総合医療センター 教授 近藤誉之… …… 10

全国多発性硬化症友の会
5．医学研究助成について

6．2016 年度活動概況報告

順天堂大学大学院

隆… …… 5
禮

三… …… 5
武… …… 6

8．研究発表「The Role of Eomes+ T Helper Cells in Secondary Progressive Multiple Sclerosis（二次進行型多発性硬化症における Eomes 陽性ヘルパー T 細胞の役割）」
国立精神・神経医療研究センター ベン・レイバニー… …… 12
9．研究発表「多発性硬化症におけるγδ型 T 細胞の新たな役割の解明」
九州大学大学院医学研究院

篠

田

紘

司… …… 17

10．研究発表「環状ホスファチジン酸を用いた多発性硬化症新規治療薬開発」
埼玉医科大学 山

本

梓

司… …… 20

11．研究発表「睡眠障害による神経活性化を介した多発性硬化症モデル EAE の病態増悪機構の研究」
北海道大学 遺伝子病制御研究所 有 馬 康 伸… …… 23

12．「2017 年度（平成 29 年度）医学研究助成について」のお知らせ …………………………………… 26

13．日本多発性硬化症協会 「役員名」「名誉会員」「事務局」

事

務

局… …… 27

14．医学顧問団 … ……………………………………………………………………………………………… 28
15．2016 年度（平成 28 年度） 寄付者一覧【法人・個人】 … …………………………………………… 31
16．2016 年度

決算報告書 ………………………………………………………………………………… 34

17．あとがき… ……………………………………………………………………………………………… 36

ご

挨

拶
特定非営利活動法人 日本多発性硬化症協会

理事長

水

谷

裕

之

日本多発性硬化症協会は今年度で創立 40 周年を迎えました。私共のような小さな団体が、難病である多発性硬化症（MS）の支援活動を 40 年も続けられてまいりましたのは、偏に当協会をご支援いただ
いております皆さまのお陰であり、心より感謝申し上げます。

今から 40 年前の 1977 年 1 月に当時日本赤十字社社長であられました東龍太郎博士（元東京都知事）を名誉会長に迎え、黒岩義五郎博士、沖中重雄博士、武見太郎博士、黒岩博士とともに協会の設立に尽力された和泉國夫氏などそうそうたる方々が理事や顧問に名前を連ね、発足いたしました。
その後は多発性硬化症の撲滅に向けて、地道な努力を重ね、1993 年からは MS の解明や治療に関する研究をされている若手の研究者、医師に対して研究助成金を支給する懸賞制度も行い、2016 年度までの 24 年間累計で 53 名の方に助成金の支給が行われました。初期の受賞者は現在医療分野において皆さん大変著名な方になられておりますことは、私共協会としても胸をはれるものと思っております。

昨年 8 月に前理事長 井形昭弘博士が急逝されたため、副理事長として長く博士の下で仕えてまいりました私が当協会の理事長を引き受けた次第であり、力不足でありますが、皆さまのお力を借り、MS の撲滅に向け職責を全うするとともに、当協会が MS 患者様や医学界のためにますますの活動を行ってい
きたいと願っております。

関係者各位の皆さまには、今後とも以前に変わらぬご指導ご鞭撻を切にお願い申し上げます。

−1−

日本多発性硬化症協会（略称「日本 MS 協会」）創立 40 周年を迎えて
特定非営利活動法人 日本多発性硬化症協会

名誉理事長

菊

地

清

明

日本多発性硬化症協会創立 40 周年を迎えて一言ご挨拶を申し上げます。

1977 年、東龍太郎東京都知事（当時）、九州大学医学部教授黒岩義五郎先生、三栄コーポレーション
会長和泉國夫氏（いずれも故人）の陣容で出立した任意団体、日本多発性硬化症協会（略称「日本 MS協会」）も、はや 40 年を閲しました。協会発足当時の日本では、いや今でも多発性硬化症といえば、せいぜい米国の野球選手ルー・ゲーリッグや有名な英国人チェロ奏者ジャクリーヌ・デュ・プレが多発性硬化症であったことを覚えているぐらいでしょう。多発性硬化症といえば、欧米人特有の神経系の難病だ、ぐらいの感覚でした。事実、多発性硬化症の患者は英米（アジアではインド）に多発し、特に英国
では現在も 10 万人程度の罹患者がいるといわれています。したがって後述の「MS 協会世界連盟」の本部もロンドンに置かれています。
多発性硬化症はいわば世界的な難病であり、その原因も特定されず、そのため治療方法も確立されていません。世界の医学者が総がかりで取り組んでいる疾患で、その原因を究明することに成功すればノーベル医学賞は確実といわれている疾患です。
日本の医学会でも、英米ほどではないにしても症例はある難病だとの認識の高まりもあり、MS の医学的な研究、治療、患者間の交流の分野での協力が必要であるとの認識がひろがりました。その後 MSは厚生省特定疾患（いわゆる難病）に指定され、一般の認知度も高まっていると思います（今では MS
協会内の医学顧問団による MS 患者の医療診断も行われています）。
そもそも日本MS協会発展の契機となったのは、1981年、京都で開催されたMS協会連盟（International

Federation of Multiple Sclerosis Societies，略称「IFMSS」）の世界大会でした。この大会で日本 MS
協会は、IFMSS の有力なメンバーとなり、本部への拠出金も二番目に多い額でした。私も会長時代には、IFMSS のロンドン事務局を訪れ、連盟の執行委員会にも出席し、日本 MS 協会の活動状況を報告するとともに MS 関係の情報収集に努めました。私は会長に就任早々、インドのニューデリーで開催された IFMSS 大会（1989 年）を始めとして、アムステルダム（1991 年）、バンクーバー（1993 年）、ブタ
ペスト（1994 年）、アトランタ（1996 年）で開催された世界大会に出席しています。
以上のような経緯もあり、日本 MS 協会は現在、他国のメンバー協会との交流に力を入れています。
国別の MS 協会の連合組織である IFMSS は現在、MS 国際連合（MS International Federation，略称−2−

「MSIF」）と改称されています。この MSIF の世界大会には現在、日本 MS 協会の代表は恒常的に出席していないようですが、大会開催中は連合内に設けられている医学顧問団会議には、日本 MS 協会の医学顧問団の先生方が出席して、お互いの研究成果の進展等について協議・情報交換を行っていると伺っております。
このように日本 MS 協会は MS 撲滅運動のための国際的連帯を図ることを目的として活発に活動しておりますが、言うまでもなく国内での事業が主です。協会は内部の医学顧問団の協力を得て MS 研究促
進のため若手の医師、研究者に対し懸賞論文を募集し助成金を出しています。さらに MS に関するマス
コミ等を通ずる PR 活動を行っています。現在極めて好評なのは外国人患者が訪日の際、日本 MS 協会
内の医学顧問団の先生方に診断を乞うているという事実です。また日本 MS 協会が「MS 患者の会」等を支援していることは言うまでもありません。
日本 MS 協会の活動の原動力である基金募集につきましては、私の会長時代はあたかもメセナ、CSR（企業社会責任制）等にみられた企業倫理意識の高揚が追い風となって民間企業その他の方々からの日
本 MS 協会に対するご協力も順調でしたが、その後の日本経済の不況と医療保険の拡充等もあり、厳しい財政状況を余儀なくされているようです。今後とも関係者の創意と工夫努力を重ねることはもちろんですが、江湖の皆様のご好意とご理解とを得て、日本 MS 協会の活動が今後ともスムーズに進展するよ
う祈ってやみません。

−3−井形昭弘先生ありがとうございました
特定非営利活動法人 日本多発性硬化症協会

理事兼医学顧問団代表

糸

山

泰

（国際医療福祉大学

人

副学長）

日本 MS 協会理事長の井形昭弘先生が、昨年 8 月 12 日にご逝去されました。ご生前にいただきました
数々のご恩義に心から感謝申し上げます。いまだにニコニコとされて「やあ、糸山さん」とお声をかけていただけそうな気がします。
先生の輝かしいご業績は多くの方がご紹介されておられますが、私の限られた記憶のなかでの井形先生を思い出しながら、改めて感謝させていただきたいと思います。
私が先生を存じ上げるようになったのは、先生が 42 歳の若さで東京大学から鹿児島大学第三内科の教授にご就任になられた頃であります。先生は新任の第三内科の発展のために全力を尽くされておられました。当時、日本の神経内科学をけん引していた黒岩義五郎先生主宰の九州大学神経内科をはじめ国内外の主要大学や研究所を頻繁に訪ねられ、真剣なまなざしで多くのものを吸収されようとなさっていたのを思い出します。そうした先生のもとで鹿児島大学第三内科が大きく育つのにはあまり時間はかかりませんでした。
多くの業績のなかでも、今まで神経変性疾患の一つと考えられていた疾患が HTLV-I というウイルス
感染が原因であることを納光弘先生や教室の方々と共に発見され、HAM と命名されたことは世界的な業績と考えられます。さらに私が心底感心させられるのは、常に井形先生の周りには学術研究の為のみ
ならず、前向きで慈愛に満ち、お互いの信頼しあう人々が集まる、いわゆる “ 井形ワールド ” が自然に築き上げられていくことでした。井形ワールドは第三内科のみに限らず鹿児島大学病院そして大学全体、さらには鹿児島市や県全体に及んでいます。

2011 年、荒井好民会長の日本 MS 協会ご退任に伴い、後任の会長として井形先生にお願いすることになりまして、私を含めた日本 MS 協会幹部が名古屋の井形先生をお尋ねしました。ご多忙であり、またご高齢でもあるためお断りされてもやむを得ないかとも思ってましたが、快くお引き受けしていただきほっとしたことを覚えています。「頼まれたことは断らない」という井形先生の人生訓を貫かれたのではないかと考えています。その日は、ご快諾していただいた上に、おいしいしゃぶしゃぶ料理をごちそうになり、先生の笑顔に包まれ歓談したことを思い出します。
井形昭弘先生ありがとうございました。心からご冥福をお祈り申し上げます。

−4−40周年記念ご挨拶

国立精神・神経医療研究センター
多発性硬化症センター長

山

村

隆

日本多発性硬化症協会の創立 40 周年を心よりお祝いいたします。若手研究者を支援する活動から、海外情報の紹介、啓蒙活動、国際交流まで、幅広く息の長い活動を継続していただきありがとうございます。40 年前に比較して MS の医療レベルは向上しましたが、さまざまな症状に苦しみ、日常生活や社会生活に不自由を感じておられる方が少なくないことも事実です。MS が難病でなくなる日まで貴協会の活動の継続と発展を祈念しております。

全国多発性硬化症友の会
会長

嶺

岸

禮

三

日本多発性硬化症協会創立 40 周年おめでとうございます。多発性硬化症友の会を代表して心からのお祝いを申し上げます。
黒岩義五郎先生と和泉國夫氏の出会い、そしてお二人の献身的なご尽力で日本多発性硬化症協会が誕生しました。貴協会が多発性硬化症の原因究明や治療法開発を推進する研究にご支援されておられることは、私たちにとって大きな希望です。今後とも貴協会が益々発展され、多発性硬化症の認知と研究が前進することを切望しています。

−5−

医学研究助成について
順天堂大学大学院

客員教授

田

平

武

日本多発性硬化症協会（MS 協会）では、最重要事業として医学研究助成を行っている。MS 協会のホームページ、ニュース・レター、および全国の医学顧問宛の電子メールで公募を行い、厳正なる審査の結果、原則として毎年 2 名の方に助成金を授与している。応募資格は国内在住の若手研究者で（年齢制限あり）、研究内容は MS に関するものであれば、直接 MS やその動物モデルの研究でなくとも将来

MS とつながる内容のものであれば審査

表１. MS 協会医学研究助成金受賞者名
回 （ 年 ）

受賞者（敬称略）

第 1 回（1993年） 山村
第 2 回（1994年） 高隆、昌星、

第 3 回（1995年） 横山和正、対象とし、とくに臨床研究が推奨され

佐古田三郎、 川西健登
太田宏平
松井

真

見て利害関係のない人を若干名選び、

第 4 回（1996年） 佐古田三郎、 藤原一男
第 5 回（1997年） 吉良潤一、

宇宿功市郎

第 6 回（1998年） 川村和之、深浦彦彰

第 7 回（1999年） 井上

池敦、審査委員長が結果を取りまとめ、順位をつけて MS 協会理事長に報告し、理事

映欣

第 8 回（2000年） 三野原元澄、 近藤誉之
新野正明

第 10 回（2002年） 佐藤準一、中島一郎

長が協議して決定している。

第 9 回（2001年） 三宅邦子、
第 11 回（2003年） 寺島健史、

林

第 12 回（2004年） 雪竹基弘、

小副川

第 13 回（2005年） 石津尚明、

横山広美

第 14 回（2006年） 越智博文、

河内

幼偉、

三須建郎

1993 年にスタートし、これまでに 53

学
泉、

荒浪利昌

第 15 回（2007年） 佐藤和貴郎、 高橋和也
第 16 回（2008年） 薗部佳史、
第 17 回（2009年） 廣谷

第 18 回（2010年） 小森美華、

松下拓也

第 19 回（2011年） 鵜沢顕之、

千原典夫

第 20 回（2012年） 高橋慶太、

宮崎雄生

第 21 回（2013年） 中村雅一、

佐治越爾

第 22 回（2014年） 門脇

竹下幸男

有馬康伸、
第 23 回（2015年）
西原秀和
第 24 回（2016年）

木村公俊、

名の方が受賞された（表 1）。表を見て一目瞭然であるのは、その受賞者の多

坂東良雄

真

淳、

ている。審査委員はその年の応募者をくが今日、日本各地で MS の臨床、研究に大活躍されており、この研究助成制
度がまさに的確な人を選び育ててきた
甲田

ベンジャミン・レイバニー、
篠田紘司、
山本梓司
合計 53名−6−

亨ということであろう。

図１. MS 協会医学研究助成金の総額推移（単位：円）
3,000,000

2,500,000

2,000,000

1,500,000

1,000,000

500,000

24

回（2016 年）

第23回（2015 年）

第22回（2014 年）

第21回（2013 年）

第20回（2012 年）

第19回（2011 年）

第18回（2010 年）

第17回（2009 年）

第16

回（2008 年）

第15回（2007 年）

第14回（2006 年）

第13回（2005 年）

第12回（2004 年）

第11回（2003 年）

第10回（2002 年）

第第9 回（2001 年）

第8 回（2000 年）

第7 回（1999 年）

第6 回（1998 年）

第5 回（1997 年）

第4 回（1996 年）

第3 回（1995 年）

第2 回（1994 年）

第1 回（1993 年）

0

決して高額の助成金ではないが、まだ科学研究費をとることができない若手研究者からは大変ご好評をいただいており、これまでに助成した研究費総額は 3,425 万円に上る（図 1）。この研究助成事業は皆さんの浄財によって支えられており、MS 協会の各年度事業費の半分以上を占めることも少なくない。
ご寄付を下さっている個人、法人、とくに MS とは何の利害関係も関りもないにもかかわらず長年にわたり高額の寄付とボランティア活動、事務局の物的・人的支援を継続されている（株）三栄コーポレー
ションに対し、この場を借りて深謝申し上げる。

最近申請される研究は非常にレベルが高く粒ぞろいである。MS 協会が認定特定非営利活動法人に認可されれば寄付金も増加し、助成金の増額、件数の増加も可能になると思われ、一日も早い認可を待ち望んでいる。

−7−

2016 年度 活 動 概 況 報 告

本年度 NPO 法人日本多発性硬化症協会（略称「日本 MS 協会」）の最初の行事として、毎年 5 月の最終水曜日に世界的に広く行われる World MS Day（2016 年は 5 月 25 日）に合わせ、5 月 21 日（土曜日）
午前 11 時より東京浅草の吾妻橋近くの交差点を中心に、MS 啓蒙のため 5,000 枚のちらしとボールペン
かティッシュの配布活動を行いました。当日は五月晴れの下、東京スカイツリーと浅草寺への観光客が想像を超す雑踏の中、総勢 22 名のボランティアが全員アクアブルー色のキャンペーン用 T シャツに身を包み、約 1 時間半をかけ全チラシの配布を完了しました。チラシを受け取られた方の中には、今まで
まったく知らなかったと言われる方、もっとメディアを通じて周知した方が良いと言われる方、どんな病気か熱心に尋ねられる方、また、外国の方は娘がこの病気ですと告げてくれた方などもおられ、大変有意義なキャンペーン活動になったと実感しております。

（世界 MS デー、ボランティアの皆様）（チラシ配布、浅草駅前）

6 月 5 日には NPO として第 4 回通常総会を三栄コーポレーション大会議室で行い、2015 年度の活動報
告、2016 年度の事業計画などを決議いたしました。7 月中旬には第 39 号ニュース・レターを 1,200 部
発刊、神経内科を持つ全国の病院、医療機関、MS 治療薬を取り扱う製薬会社、MS 医学顧問団などに配布をいたしております。

7 月より MS に関する基礎研究または臨床研究に対する 2016 年度の医学助成の応募を行い、応募者の中から厳正な審査を経て、ベンジャミン・レイバニー先生（国立精神・神経医療研究センター）、篠田
紘司先生（九州大学大学院）と山本梓司先生（埼玉医科大学）の 3 名の先生に助成金を支給することに決定いたしました。研究内容については 2017 年 7 月に発刊の第 40 号ニュース・レターに掲載いたします。そして 2017 年 3 月の講演会の席で表彰式を行い、受賞後の講演をしていただきました。（後述）2017 年 3 月 5 日、JR 四ツ谷駅前の『主婦会館プラザエフ』にて第 6 回目となる市民公開講演会と親睦交流会を開催いたしました。英国に本部がある MSIF（多発性硬化症国際連合）からのメッセージをいただきました。
−8−

基調講演は関西医科大学総合医療センターの近藤誉之先生にお願いしましたが、非常に好評でした。
その後、研究助成を受けられたレイバニー先生、篠田先生と山本先生の 3 名の先生が受賞講演をご披露くださいました。拍手喝采でした。

（水谷理事長

開会のあいさつ）

（近藤先生

基調講演）

その後、ゲストの米国人女性 MS 患者のシェリル・ハイルさんとご主人のブライアンさんのお二人に素晴らしいトークをご披露いただきました。シェリルさんは世界 7 大陸、7 マラソンに挑戦されており、

2 月の東京マラソンは 5 番目になります。東京の前は南極大陸を走ったそうです。病気のため、右足に特別な補助器を付けバランスを調整して走っているそうです。そのバイタリティーから参加者の皆様は大きな元気をいただきました。1 年以内に 7 大陸 7 マラソンの走破は、MS 患者では初めての偉業になると伺っております。シェリルさん、ブライアンさん、今回ご参加いただきまして誠にありがとうございました。お元気で！

（講演会場の様子）（東京マラソン、シェリルさん、ブライアンさん）

尚、講演後、シェリルさんは米国より英文メッセージを送ってくれました。ここにご紹介できません
ので、今号ニュース・レターの最終ページ（P.36）の「あとがき」にて紹介させていただきます。ぜひ
お読みくださいますようお願いいたします。

2017 年 7 月

NPO 法人 日本多発性硬化症協会 事務局長
中
−9−

島

荘

次

【日本多発性硬化症協会
基調講演

第 6 回市民公開講演会】

多発性硬化症協会講演における要点
関西医科大学総合医療センター
神経内科

近

藤

誉

之

多発性硬化症の診断と問題点⃝ 現在の診断基準は病態の多様性を許容する⃝ Red Flag（MS を示唆しない臨床症状、検査所見）があっても他疾患として同定できなければ MS と診断可能である。MS 専門家の間で診断のわかれることもある⃝ MS と診断可能な病歴、検査所見でも Red Flag を持っている場合、MS 疾患修飾薬（再発予防薬）で増悪する可能性がある⃝ Red Flag を持った MS ではステロイドや通常の免疫抑制剤を考慮する

Red Flag を持たない MS の多様性
⃝ MS の臨床経過の概略は示すことができる⃝ しかし、個々の MS の臨床経過を早期に予想することは不可能である⇨ 治療をしなくても全ての MS 患者が悪い経過をたどるわけではない⇨ 治療をしなければ車椅子、認知機能障害になる可能性と向き合う必要がある⇨ 二次進行型、EDSS6 からの停止例もある⃝ 典型例とは異なる経過（症例提示）

MS 典型例の治療⃝ 治療目標は脳を守る⇨ 車椅子にならない☆ 車椅子であればこれ以上の進行はさせない⇨ 認知障害を進行させない⃝ 治療効果は、タイサブリ ＞ ジレニア・イムセラ ＞ テクフィデラ ＞ ABC 療法（アボネックス、ベタフェロン、コパキソン）⇨ ABC 療法によって十分な効果のある患者さんも多数いる⃝ 安全性（命に関わる）は、タイサブリ（抗 JCV 抗体陽性） ＜ ジレニア・イムセラ ＜ テクフィデラ＜ ABC 療法⇨ ABC 以外の薬剤は抗 JCV 抗体陽性の場合、進行性多巣性白質脳症（PML）の可能性について検討されなければならない⇨ 抗 JCV 抗体陰性の間、タイサブリが他の薬剤より安全性が低いとはいえない⇨ PML 以外の感染症、そのほかの有害事象も重要である− 10 −

⃝ 十分な治療効果のある薬剤が選択されなければならない⇨ 治療効果の十分にある薬剤を変更にはその根拠がなければならない⇨ 治療効果と有害事象は常にチェックされなければならない⃝ 安全性の高い治療から考慮していく⇨ リスクの高い治療薬を使用する時は必要な根拠があるか考える⃝ 生活の質も考慮されなければならない⃝ 症状の進行につれて薬剤は効きにくくなる⇨ 神経障害度、MRI 脳萎縮、病変数によっては安全性より治療効果への期待が優先されることもある⃝ 進行型の薬剤治療効果の予測は困難である⇨ 可能性のある薬剤を試みる⇨ 有効でない治療は継続しない

MS の疾患活動性の評価⃝ 無治療経過観察時、治療開始時、治療変更時は特に重要である⃝ MS の再発回数の評価⇨ 1 年に 1 回以上の再発は治療変更の根拠となる⃝ 神経障害度の進行⇨ EDSS、歩行、認知機能などの進行は治療変更の根拠となる⃝ MRI⇨ 脳病変は 80% 以上が症状を呈さない⇨ 頻回の新規病変、造影増強病変の出現は治療変更の根拠となる⇨ 脳萎縮の進行は治療変更の根拠となるが、実臨床上の評価は困難な場合が多い⇨ 進行性多巣性白質脳症（無症候時の検出）の検出

視神経脊髄炎の治療⃝ ステロイドと免疫抑制剤の併用で多くの患者さんのコントロールは可能⃝ 再発予防に十分な最小限の治療⃝ 再発予防が障害進行予防：MS との相違点⃝ 少数の治療抵抗性患者の治療が十分にできないのが問題⇨ 有効性があっても認可されていない⇨ 治療による有害事象のモニターが必要

ライフスタイル⃝ 悪いライフスタイル（確実）：喫煙（肺の炎症が問題）、少ない日光照射時間、EB ウイルス感染（思春期以降の感染）、感染しやすい環境⃝ 悪いライフスタイル（可能性）：塩分の高い食事、肥満、夜勤⃝ 良いライフスタイル：血中ビタミン D 濃度をあげる（十分な日光照射時間、鮭などビタミン D 含有の多い食事）⃝ 良い影響があるがオススメしにくい：コーヒー、アルコール、ニコチン（口タバコ）− 11 −

研究発表

The Role of Eomes+ T Helper Cells in
Secondary Progressive Multiple Sclerosis
Department of Immunology, National Institute of Neuroscience, NCNP, Kodaira, Japan

Ben Raveney

Introduction
Genome wide-association studies (GWAS) (1-3) have successfully linked genes with the pathogenesis of
autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS), the autoimmune disease of the central nervous
system (CNS). Most MS susceptibility genes have key roles in the functions of T helper (Th) cells andcellular immune responses (4), supporting the importance of research into development, differentiation,and functions of Th cells in order to identify new targets of therapy for autoimmune diseases. MS isdriven by invasion of autoimmune Th1 and Th17 cells into the CNS (3, 4). An inflammatory cascade triggered by entry of such pathogenic T cells promotes demyelination and axonal changes characteristic ofMS lesions (2, 5, 6). In the early stage, most patients have a ‘relapsing-remitting’ form of MS (RRMS)
with recurrent disabling neurological symptoms. A majority of RRMS patients later develop a chronic
progressive disease without signs of relapses, known as secondary progressive MS (SPMS) (7, 8).
Currently, effective therapeutic agents for SPMS are limited, and there is little understanding of any
autoimmune mechanisms involved in the development of this chronic disease, partly due to the lack ofexperimental models. Therefore, generation of such experimental models will be essential for further
development in this field.

NR4A2, also known as Nurr1, is an orphan nuclear receptor that is upregulated in CD4+ T cells derived
from patients with RRMS (9, 10) and in the animal model of MS, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (9, 11). We have previously revealed that NR4A2 plays a critical role in the function of
Th17 cells (11), a key Th cell subset in the pathogenesis of MS and EAE. When we generated conditional
knockout (cKO) mice that lacked NR4A2 in Th cells, mice developed only very mild signs of early/acute
EAE, but surprisingly developed an unusual late/chronic EAE disease (12). Subsequently, we found that
inflammatory CNS CD4+ T cells during late/chronic EAE strikingly upregulated the transcription factor
Eomesodermin (Eomes) (12). Studies using Eomes knockout mice and Eomes-specific siRNA knockdown revealed that this transcription factor is critically involved in the development of the late/chronic
stage of EAE induced in NR4A2 cKO mice. This new model of chronic EAE in our NR4A2 cKO mice
exhibits similarities in the clinical picture with SPMS and we found that Eomes+ CD4+ T cells wereremarkably increased in the peripheral blood and cerebrospinal fluid (CSF) of SPMS patients, comparedwith healthy subjects and patients with RRMS (12). Eomes+ CD4+ T cells derived from rodent EAE andhuman MS were found to share some functional properties and these novel Th subsets may act as very
− 12 −

unusual, directly cytotoxic, Th cells. In this study, we examined the pathogenic role of Eomes+ CD4+ T
cells in chronic CNS inflammation and further delineated their function and phenotype in patientswith SPMS.

Subjects and Methods1)	Single cell transcritome analysis by a Fluidigm system to characterize pathogenic pathways and signalling molecules associated with Eomes+ T helper cells in mice with chronic autoimmune disease.
2)	Peripheral blood mononuclear cell (PBMC) samples from a cohort of 10 SPMS patients, 10 healthy
controls and 5 RRMS patients were examined using panel flow cytometry antibodies to identify surface molecule phenotypes associated with Eomes+ T helper cells in SPMS patient blood.
3)	Elispot analysis of granzyme B production by populations of human CD4+ T cells separated by magnetic cell sorting using a MACS express system.

Results
1)	Single cell analysis comparing CNS-infiltrating Th cells during chronic EAE in control mice and inmice lacking Eomes has revealed a pattern of gene expression that is associated with Eomesexpressing Th cells.
2)	We have identified a distinctive surface phenotype of chemokine receptors expressed by Eomes+ Th
cells in SPMS patients.
3)	A method of measuring a functional response of eomes+ T cells was established, by assessing the frequency of human peripheral blood CD4+ T cells that produce granzyme B, a molecule that we previously linked with pathogenic function in these cells. We have carried out preliminary assays using
this system to test potential small molecule inhibitors of eomes+ Th cell function and have selected anumber of potential candidates for further study.

Discussion
Our recent discovery of Eomes+ CD4+ T cells as pathogenic lymphocytes in chronic CNS inflammation(12) has major implications in understanding chronic CNS autoimmune inflammation and in designing anovel effective therapy for SPMS. In this study, we have been able to further investigate these potentiallypathogenic cells in a mouse model of chronic CNS autoimmune disease, yielding new understanding in
the mechanisms by which these cells may generate their deleterious effect. These studies of CNS infiltrating cells on a single cell level have clarified the heterogeneous populations that inappropriately enter
the CNS and indicated potential markers for examination in human patients with SPMS.

Our characterization of SPMS patient blood samples have indicated that Eomes+ Th cells express a particular chemokine receptor. This molecule is useful as a biomarker allowing rapid identification of the− 13 −

subset of SPMS patients with increased Eomes+ CD4+ T cells as well as enabling the isolation of purified
populations of these cells for future study. It is hoped that further investigation of these markers will
result in a clinical test for patients to determine subjects that might benefit for treatments targeting
Eomes+ Th cells. Furthermore, to enable drug discovery of potential therapeutics against Eomes+ Th
cells, we have designed and tested an ex vivo assay of Th cells from PBMC to measure the inhibition ofcytotoxic function by Th cells. Future studies will utilize this system in order to develop small molecule
inhibitors of Eomes which could form a new generation of immune treatments for SPMS.

Conclusion
Eomes+ Th cells are strongly associated with a subset of patients with SPMS. This study has revealed
novel phenotypic markers that will be essential for isolating these pathogenic T cells and to further
discern their function. The granzyme B assay we have established is effective as a functional readout ofeomes+ T cell function and can be used to identify potential therapeutic agents that may be useful inblocking function of these aberrant Th cells in patients with SPMS. Our new mouse model of chronic
autoimmune CNS inflammation provides an exciting opportunity for research into SPMS and has
revealed Eomes-dependent mechanisms as a novel therapeutic target for treatment of SPMS.

Collaborators
1)	Takashi Yamamura, Department of Immunology, National Institute of Neuroscience, NCNP,
Kodaira, Japan
2) Shinji Oki, Department of Immunology, National Institute of Neuroscience, NCNP, Kodaira, Japan

References
1.	Goverman J. Autoimmune T cell responses in the central nervous system. Nature reviews Immunology.
2009; 9(6): 393-407.
2.	Pierson E, Simmons SB, Castelli L, Goverman JM. Mechanisms regulating regional localization of
inflammation during CNS autoimmunity. Immunological reviews. 2012; 248(1): 205-15.
3.	Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual review of immunology. 2005; 23:683-747.
4.	Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1 / T(H)2 hypothesis of T
cell-mediated tissue damage. Nature medicine. 2007; 13(2): 139-45.
5.	Gold R, Linington C, Lassmann H. Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via
animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis
research. Brain : a journal of neurology. 2006; 129(Pt 8): 1953-71.
6.	Man S, Ubogu EE, Ransohoff RM. Inflammatory cell migration into the central nervous system: a few
new twists on an old tale. Brain pathology (Zurich, Switzerland). 2007; 17(2): 243-50.
7.	Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international
survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New
Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996; 46(4): 907-11.

− 14 −

8.	Weiner HL. The challenge of multiple sclerosis: how do we cure a chronic heterogeneous disease?
Annals of neurology. 2009; 65(3): 239-48.
9.	Doi Y, Oki S, Ozawa T, Hohjoh H, Miyake S, Yamamura T. Orphan nuclear receptor NR4A2 expressedin T cells from multiple sclerosis mediates production of inflammatory cytokines. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America. 2008; 105(24): 8381-6.
10.	Satoh J, Nakanishi M, Koike F, Miyake S, Yamamoto T, Kawai M, et al. Microarray analysis identifies
an aberrant expression of apoptosis and DNA damage-regulatory genes in multiple sclerosis.
Neurobiology of disease. 2005; 18(3): 537-50.
11.	Raveney BJ, Oki S, Yamamura T. Nuclear receptor NR4A2 orchestrates Th17 cell-mediated autoimmune inflammation via IL-21 signalling. PloS one. 2013; 8(2): e56595.
12.	Raveney BJ, Oki S, Hohjoh H, Nakamura M, Sato W, Murata M, et al. Eomesodermin-expressing
T-helper cells are essential for chronic neuroinflammation. Nature communications. 2015; 6: 8437.

二次進行型多発性硬化症におけるEomes 陽性ヘルパー T 細胞の役割
国立精神・神経医療研究センター

神経研究所

免疫研究部 ベン・レイバニー（翻訳：佐藤和貴郎先生）

はじめに
全ゲノム連鎖解析（GWAS）（1-3）により、中枢神経系（CNS）の自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）に代表される自己免疫疾患の、病態形成に関わる遺伝子群が同定された。MS 感受性遺伝子の多くは、ヘルパー T（Th）細胞の機能と細胞性免疫に対して支配的な役割をもつことから（4）、自己免疫疾患の新しい治療標的同定のためには、Th 細胞の発生、分化および機能の解析が重要であることが分かってきた。MS は、CNS への自己反応性の Th1 あるいは Th17 細胞の浸潤により引き起こされる（3，4）。
浸潤した病原性 T 細胞が引き金を引く炎症反応の連鎖が、MS の病変部位にみられる脱髄や軸索変性を引き起こす（2，5，6）。

MS の初期段階では、患者のほとんどは障害を伴う神経症状を繰り返す再発寛解型 MS（RRMS）を呈する。多くの RRMS 患者は、その後慢性進行性で顕著な再発を示さない病態に移行し、これは二次進行型 MS（SPMS）と称される（7，8）。現在、SPMS に対する有効な治療法はなく、この慢性病態の形成に関わる自己免疫機序もほとんど分かっていないが、この現状は実験的動物モ
デルが存在しないことにも起因する。したがって、この領域の研究をさらに発展させるためには、そのような動物モデルの確立が必須である。

NR4A2（nurr1）は、RRMS 患者（9，10）、および MS の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）由来の CD4+T 細胞で、発現が亢進するオーファン核内受容体である（9，11）。私たちは以前に、MS や EAE の病態形成に中心的な役割を果たす

Th サブセットである Th17 細胞の機能に、NR4A2 が決定的な役割を有することを明らかにした（11）。Th 細胞における NR4A2発現を欠くコンディショナル NR4A2 欠損（NR4A2cKO）マウスを作製したところ、急性の初期 EAE 病態は著しく軽症化したが、驚いたことに、同マウスは通常とは異なる慢性の後期 EAE 病態を示した（12）。その後私たちは、慢性の後期 EAE 発症時の CNS
内の炎症性 CD4+T 細胞では、Eomesodermin（Eomes）の発現が著しく亢進することを発見した（12）。Eomes 欠損マウスおよび Eomes 特異的 siRNA を用いた解析から、この転写因子が NR4A2cKO マウスの慢性の後期 EAE 病態の形成に深く関わることが明らかとなった。NR4A2cKO マウスを用いた新しい慢性 EAE モデルは、SPMS の臨床像との類似点が多く認められ、健常者あ− 15 −

るいは RRMS 患者と比較して、SPMS 患者の末梢血および脳脊髄液（CSF）中には、Eomes 陽性 Th 細胞が著しく増加している
ことが明らかとなった（12）。マウス EAE とヒト MS 由来の Eomes 陽性 Th 細胞が示す機能的な共通点として、これらの Th 細胞
サブセットが、通常の状態では存在しない細胞障害性 Th 細胞として、直接的な作用を示す可能性が明らかとなった。本研究では、CNS の慢性炎症に対する Eomes 陽性 Th 細胞の病態形成能を解析し、さらに SPMS 患者における機能や性状を明らかにする。

材料と方法
1）シングル・セル解析装置を用いたトランスクリプトーム解析から、マウスの慢性自己免疫病態に対する Eomes 陽性 Th 細胞の病原性とシグナル伝達経路を解析した。

2）SPMS 患者 10 名、健常人 10 名および RRMS 患者 5 名由来の末梢血単核球（PBMC）に対し、フローサイトメトリー抗体パネ
ルを用いて、Eomes 陽性 Th 細胞の機能に関連した細胞表面抗原を解析した。

3）MACS express システムを用いて磁気ビーズ分離したヒト CD4+ T 細胞のグランザイム B 産生を、ELISpot を用いて定量した。

結果
1）慢性 EAE を発症した対照マウス、あるいは Eomes 欠損マウスの CNS に浸潤した Th 細胞を用いたシングル・セル比較解析により、Eomes 陽性 Th 細胞に関連した遺伝子発現パターンを同定した。

2）SPMS 患者由来 Eomes 陽性 Th 細胞に特徴的な、細胞表面ケモカイン受容体の発現パターンを同定した。
3）Eomes 陽性 Th 細胞の機能的な細胞応答を測定する新しい方法として、ヒト末梢血 Th 細胞における病態形成能関連分子であるグランザイム B の産生を測定する方法を確立した。この測定システムを用いて、Eomes 陽性 Th 細胞の機能を抑制する低分子化合物のスクリーニングを実施し、候補分子の選別を進めている。

考察
慢性 CNS 炎症に関わる病原性リンパ球として、Eomes 陽性 Th 細胞を見出したことにより、CNS の慢性自己免疫疾患の病態解明と、SPMS に対する有効な新規治療法開発への道が開かれつつある。本研究を通じて、CNS の慢性自己免疫疾患のマウスモデル
における病原性細胞の性状解析がさらに進み、同細胞の病態増悪効果の発現機序への理解が広がった。CNS 浸潤細胞のシング
ル・セルレベルの解析により、CNS に浸潤した雑多な細胞集団の性状を明らかにし、SPMS 患者の診断等に有効な、マーカー分子の同定に繋がりつつある。

SPMS 患者由来血液サンプルの解析から、Eomes 陽性 Th 細胞が発現する特徴的なケモカイン受容体の発現パターンを見出した。
同分子は、SPMS 患者における Eomes 陽性 Th 細胞数をモニターするためのバイオマーカーとして応用可能であるだけでなく、さらなる解析のための同細胞の分離を容易にすることも期待できる。さらに解析を進めることで、Eomes 陽性 Th 細胞を標的とした治療の対象となる患者の選別に役立つ臨床検査などに同マーカー分子を用いることが期待される。さらに Eomes 陽性 Th 細胞を標的とした治療法のための薬剤開発のために、末梢血由来の Th 細胞の細胞障害性の阻害活性を定量するための ex vivo アッセイ系を確立した。SPMS に対する次世代治療を形づくる Eomes 阻害剤の開発のために、同アッセイシステムを用いた研究を進める予定である。

結論
Eomes 陽性 Th 細胞と SPMS 患者の極めて深い関連を明らかにした（12）。本研究を通じて、この病原性 T 細胞を同定し、その機能を識別するために必須の新しい表現型マーカーを見出した。私たちが確立したグランザイム B のアッセイ法は、Eomes 陽性 Th細胞の機能を定量する有効な手法であり、SPMS 患者に見られるこれらの異常な Th 細胞の機能阻害に役立つ治療剤の同定にも有効である。CNS の慢性自己免疫性炎症をともなう私たちの新しいマウスモデルは、SPMS 研究のための非常に興味深い機会を提供し、同モデルを用いることで SPMS の新しい治療標的を与える Eomes 依存性の病態機序が明らかとなった。

共同研究者
1）山村 隆（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部）
2）大木 伸司（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部）− 16 −

研究発表

多発性硬化症におけるγδ型 T 細胞の新たな役割の解明
九州大学大学院医学研究院

篠

神経内科学

田

紘

司

【緒言】
我々は最近、日本人多発性硬化症（multiple sclerosis, MS）コホートから欠失型コピー数多型（Copynumber variations, CNVs）が疾患感受性に大きな影響を与えていることを発見したが、この CNVs がMS の免疫動態に与える影響は不明であった 1。その欠失型 CNVs は T 細胞受容体（T cell receptor, TCR）
α鎖から TCRδ鎖の遺伝子断片が存在する 7 番染色体、TCRγ鎖遺伝子断片が存在する 14 番染色体に存在していることから、何らかの原因で TCR の遺伝子再編成に偏りが生じて、それが疾患感受性増大に繋がるという仮説を立てた。そして、動物実験モデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental

autoimmune encephalomyelitis, EAE）において、末梢でインターロイキン（interleukin, IL）-1βやIL-23 により刺激を受けて IL-17 産生能を得て、その病原性に関与することが報告されているが、MS における役割が十分解明されていないγδ型 T 細胞に注目した。
本研究では、フローサイトメトリーによる末梢血 T 細胞サブセット解析と次世代シーケンサーによる

RNA シークエンス解析によって、MS におけるγδ型 T 細胞異常の意義を解明し、新規治療標と疾患バ
イオマーカーの開発を目指すことを目指している。

【対象】
現時点まで実施したフローサイトメトリーによる解析では健常者 20 名、MS 患者 34 名を対象とした。

【方法】
当科外来に通院している寛解期で抗アクアポリン 4 抗体陰性の MS 患者、および健常対照者を対象とした。MS 患者を疾患修飾薬投与がない群とインターフェロン（interferon, IFN）β投与中の群に分けた。末梢静脈血を採取し、比重遠心法により末梢血単核細胞を分離した。末梢血単核細胞は、各種抗体による表面抗原染色およびphorbol 12-myristate 13-acetateとionomycinによる刺激を行った後の細胞
内サイトカイン染色を実施し、マルチカラーフローサイトメトリーで解析した。

【結果】
フローサイトメトリーによる末梢血単核細胞のサブセット解析までの結果を示す。欠失型 CNVs を有する MS 患者では全γδ型 T 細胞における Vδ2 陽性細胞の割合が、健常対照者と比較して著減していた（47.10 ± 23.71% vs. 22.50 ± 17.72%, P=0.0067）。また、Vδ2 および Vγ9 陽性γδ型 T 細胞も同様に著減していた一方で、Vδ1 および Vδ2 のいずれも陰性のγδ型 T 細胞が増加していた。欠失型 CNVs を持たない MS 患者と健常対照者の間では、有意な差は認められなかった。また、Vδ2 陽性γδ細胞におい− 17 −

て IFNγを産生するものの割合もまた減少していた。

【考察】
欠失型 CNVs の部位からγδ型 T 細胞サブセットに偏りがあるのではないかとの仮説を立て、現時点までの段階で、サンプル数は少ないながらも MS 患者において健常対照者と比較してγδ型 T 細胞のサブセットには一定の偏りがあることを見出した。末梢血リンパ球におけるγδ型 T 細胞、特に Vδ2 陽性、Vδ2 と Vγ9 陽性細胞が減少していた。さらに、Vδ2 陽性γδ型 T 細胞において IFNγ産生能が低下していることも示されている。
ヒト末梢血において、γδ型 T 細胞はリンパ球の 0.5-5% 程度を占め、Vδ2 および Vγ9 陽性γδ型 T 細胞が殆どを占めるとされている 2。古くから、MS 患者の髄液中や急性期 MS 病変においてγδ型 T 細胞が存在することは知られていたが、その役割は明らかとなっていなかった 3-5。最近、MS 疾患モデルのEAE において、脳内に IL-17 産生γδ型 T 細胞が早期から浸潤して、ヘルパー T 細胞からの IL-17 産生を促進すること 6、ヒト MS 患者再発期の髄液においても、IL-17 を産生する CD161 陽性γδ型 T 細胞が増加していることが報告されており 7、MS における病原性が示唆されていた 8。われわれの今回の検討では、寛解期 MS 患者の末梢血でγδ型 T 細胞の中で特に Vδ2Vγ9 陽性γδ型 T 細胞が減少しており、その役割は今後の検討で明らかとしていく予定である。

【課題と現在の進捗】
現在、フローサイトメトリーによる末梢血リンパ球サブセット解析は徐々にサンプル数を増やしながら継続中である。また、MS 患者および健常対照者のγδ型 T 細胞をセルソーターにより単離し、それぞれの遺伝子発現の差を RNA マイクロアレイ法で解析する検討を近日中に実施する見込みである。
また、MS 患者と、年齢・性別を合致させた健常対照者の末梢血から RNA を抽出して cDNA を作成
し、adaptor ligation PCR 法により増幅したのち、次世代シークエンサーによりα、β、γ、δ各 TCR 遺伝子の V、D、J 領域遺伝子のパターンを解析する検討は現在データ解析中である。今後は、MS 患者末梢血から T 細胞を分離し、T 細胞受容体遺伝子領域を標的とした single cell sequence を行い、配列を同定することも目指している。

【結論】
欠失型 CNVs を有する MS 患者では、健常対照者と比較して異なるγδ型 T 細胞サブセットを持つことが示されたが、今後も症例数を増やして詳細に検討を進める必要がある。

− 18 −

【研究協力者】
吉良

潤一（九州大学医学研究院

神経内科学）松下

拓也（九州大学医学研究院

神経内科学）中村

優理（九州大学医学研究院

神経内科学）

グザリアイ・ママティジャン（九州大学医学研究院
吉開

泰信（九州大学生体防御医学研究所

神経内科学）

感染制御学）【参考文献】
1.	Sato S, Yamamoto K, Matsushita T, et al. Copy number variations in multiple sclerosis and neuromyelitis optica. Ann Neurol 2015; 78: 762-774.
2.	Paul S, Shilpi and Lal G. Role of gamma-delta (gammadelta) T cells in autoimmunity. J Leukoc Biol
2015; 97: 259-271.
3.	Wucherpfennig KW, Newcombe J, Li H, et al. Gamma delta T-cell receptor repertoire in acute multiple sclerosis lesions. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 4588-4592.
4.	Selmaj K, Brosnan CF and Raine CS. Colocalization of lymphocytes bearing gamma delta T-cell
receptor and heat shock protein hsp65+ oligodendrocytes in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci
USA 1991; 88: 6452-6456.
5.	Poggi A, Zocchi MR, Costa P, et al. IL-12-mediated NKRP1A up-regulation and consequent enhancement of endothelial transmigration of V delta 2+ TCR gamma delta+ T lymphocytes from healthy
donors and multiple sclerosis patients. J Immunol 1999; 162: 4349-4354.
6.	Sutton CE, Lalor SJ, Sweeney CM, et al. Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production fromgammadelta T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity. Immunity 2009; 31: 331-341.
7.	Schirmer L, Rothhammer V, Hemmer B, et al. Enriched CD161high CCR6+ gammadelta T cells in the
cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013; 70: 345-351.
8.	Malik S, Want MY and Awasthi A. The Emerging Roles of Gamma-Delta T Cells in Tissue
Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Front Immunol 2016; 7: 14.

− 19 −

研究発表

環状ホスファチジン酸を用いた多発性硬化症新規治療薬開発
埼玉医科大学山

医学部薬理学

本

梓

司

【緒言】
多発性硬化症（MS）は再発と寛解を繰り返し神経疾患病態が進行するが、既存の MS 治療薬は病態進行に対する効果が低いことが懸念されている。MS 病態の進行を顕著に抑制し、脳内ミエリンを保持させることが可能な根本的治療薬が臨床の場で強く望まれている。
環状ホスファチジン酸（cyclic phosphatidic acid：cPA）は、真性（真正）粘菌 Physarum polycephalumから初めて単離された独特の環状構造をもつ脂質メディエーターである。cPA は粘菌のような特殊な生物のみに存在する物質ではなく、多くの生物種に普遍的に存在する脂質メディエーターであることがわ
かっており、ヒトの血清中には 100nM 程度の cPA が含まれていることがわかっている［1］。cPA は、リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid：LPA）と構造が類似しているが、グリセロール骨格のsn-2 位と sn-3 位に環状リン酸基を持つ非常に特徴的な構造を有しており、これまでに、その環状リン酸構造が cPA 特異的な種々の生理活性に不可欠であることが示されてきた［2，3］。これまでに cPA に関して、神経細胞の生存と分化促進、侵害受容性の痛みと神経障害性疼痛の抑制など種々の生理活性が共同研究者の室伏らにより報告されており、さらに我々は MS モデルマウスを用いて、cPA の脱髄抑制効果を報告した［5］。
本研究は生体内でより有効な化学合成誘導体 2ccPA を MS 治療薬として開発することを目標として、

2ccPA の自己免疫性（EAE）、非自己免疫性（クプリゾン）2 つの MS 病態モデルマウスに対する治療効
果を検討するため、以下の研究を行った。

【対象・方法】
自己免疫性の脱髄を反映する実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルマウスを用い、自己免疫誘導後 30 日間飼育し 2ccPA を連日腹腔内投与した。脱髄病態の進行を EAE スコアにより評価、脊髄組織を染色し免疫細胞の浸潤を評価した。
ミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイト特異的細胞死を引き起こす非自己免疫性クプリゾン
誘導 MS 病態モデルマウスは、クプリゾンを含む粉末飼料の経口摂取により脱髄が進行し、さらに再発期、寛解期を有し、人の病態を反映するモデルとして MS 研究に広く利用されている［7，8］。本研究は脱髄が最も進行する 5 週間後までクプリゾン含有餌で飼育し、同時に 2ccPA を腹腔内投与した。脳梁組織のミエリン特異的染色によりミエリン量を評価、Q-PCR 法による脳内炎症性マーカーの遺伝子定
量解析、ローターロッドを用いた運動機能試験を行った。

− 20 −

【結果】2ccPA は自己免疫性（EAE）、非自己免疫性（クプリゾン）の両 MS モデル動物において顕著な脱髄改善効果が得られた。
自己免疫性（EAE）モデル

1. 2ccPA は病態スコアの進行を抑制した
2. 2ccPA は T 細胞、マクロファージなどの免疫細胞の浸潤を抑制する作用を示した
非自己免疫性（クプリゾン）モデル

1. 2ccPA が神経脱髄を抑制する作用を示した
2. 2ccPAはNLRP3インフラマソーム抑制およびグリア細胞の活性化抑制により神経炎症抑制効果を示した

3. 2ccPA は運動機能障害を改善した
また、MS 治療の観点から、脱髄病態発症後からの 2ccPA 投与による脱髄抑制効果、および、寛解期における MS 病態改善を促進することも明らかとしている（現在論文投稿中）。

【考察】
本研究は、自己免疫性（クプリゾン）モデル、非自己免疫性（EAE）モデルを用い、MS 病態の様々な発症要因に対し多角的な評価を行い、2ccPA の脱髄抑制効果を示した。しかし、cPA は特異的な受容体・結合タンパク質が同定されておらず、脱髄抑制の詳細なメカニズムは未だ不明である。現在申請者
は、2ccPA の神経炎症抑制、脱髄抑制メカニズム探索の一つとして、2ccPA を投与したマウス脳組織の脂質網羅解析、GeneChip 解析を進行中である。さらに、2ccPA を投与した種々の臓器・血液サンプルを採取し、質量分析法を用いた体内動態の解析、また脳凍結切片上でのイメージング解析を行い、2ccPAが脳のどの部位に働いているか局在解析を行っている。

【結論】
2ccPA は自己免疫性（EAE）、非自己免疫性（クプリゾン）の両 MS モデル動物において顕著な脱髄改善効果が得られた。つまり 2ccPA は再発寛解型 MS、進行型 MS の全 MS 患者を対象とした治療薬になる可能性がある。

【研究協力者】
吉川圭介（埼玉医科大学薬理学

丸山敬（埼玉医科大学薬理学

室伏きみ子（お茶の水女子大学

後藤真里（お茶の水女子大学

講師）
教授）
教授／学長）
准教授）− 21 −

【謝辞、他の助成金】
本研究をご支援いただきました日本多発性硬化症協会に深く感謝申し上げます。また本研究に常に的確な御助言をいただいています、埼玉医科大学総合医療センター神経内科の野村恭一教授、深浦彦彰准教授に深くお礼申し上げます。本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）創薬支援ネットワークの支援を受け実用化を目指し研究開発中である。

【参考文献】
1. Murakami-Murofushi K et al. Biochem. Biophys. Acta 2002; 1582: 1-7.
2. Gotoh M et al. European journal of pharmacology 2010; 649, 206-209.
3. Gotoh M et al. PloS one 2012; 7, e51093.
4. Yamamoto S et al., European Journal of Pharmacology 2014; 741. 17-24.
5. Uchiyama A et al. Biochimica et biophysica acta 2007; 1771, 103-112.
6. Nozaki E et al. Biochimica et biophysica acta 2011; 1811, 271-277.
7.	Iwasa K, Yamamoto S et al (These two authors contributed equally to this work.).
Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2014; 91 175-182.
8. Matsushima GK, & Morell P. Brain pathology 2001; 11, 107-116.

− 22 −

研究発表

睡眠障害による神経活性化を介した多発性硬化症モデル EAE の病態増悪機構の研究
北海道大学

遺伝子病制御研究所

分子神経免疫学教室

有

馬

康

伸

緒言
慢性的な睡眠障害は、多くの病気の発症率を増加させることが知られており、多発性硬化症患者においても睡眠障害が多く見られる。しかし、睡眠障害が多発性硬化症病態にどのように寄与するかについては明らかとなっていない。これまで我々は、神経活性化による炎症増悪機構の解析を行ってきた。具体的には多発性硬化症モデル EAE を用いて、抗重力筋からの感覚 - 交感神経活性化が、第五腰髄背側血管にてノルエピネフリンを分泌させ、それに引き続く血管内皮細胞からの過剰なケモカイン産生が血液脳関門に免疫細胞のゲートを形成して病気を誘導することを報告した（Arima et al Cell）。また神経活性化の影響が強い第五腰髄は病態の進行に伴い、浮腫や虚血性再還流が起こり、病態形成の基盤となることも明らかにした（Mori et al Int. Immunol）。さらに疼痛が病態の再発を誘導することも明らかとした。具体的には、疼痛刺激によって誘導される神経活性化が MHC クラス 2 分子を高発現したモノサイ
トを脊髄腹側血管へ集積させ、抗原提示によって活性化した自己反応性 T 細胞由来の IL-17 などが過剰なケモカイン産生を誘導し、病態を再発させることを報告した（Arima et al eLife）。これらの結果をもとに、睡眠障害によって誘導される EAE 病態の増悪について解析した。具体的には睡眠障害による
過剰な神経活性化が、どの部位で、どのような分子機序にて免疫系を制御し、EAE モデルの炎症病態の増悪に寄与するか解析し、最終的に新規の治療法、治療薬を創出することを目的とした。

実験方法
まず睡眠障害モデルでの神経活性化部位の同定と、病原 T 細胞の侵入口の同定、炎症増悪に関与する分子群の同定を行った。当該モデルでの重要な神経活性化部位を神経活性化マーカーである cfos に対する免疫染色等を用いて解析した。特定した神経の活性化が実際に病態に寄与するかについては、局部的に組織を破壊し、病態増悪の抑制が見られるかどうかを解析した。次に神経活性化により形成される免疫細胞の中枢神経系への侵入口を免疫染色法により同定した。さらに分泌される炎症増悪に重要な分子群について解析を行った。先に同定した免疫細胞の侵入口を指標とし、その局所炎症部位を用いて RNA
シークエンス解析を行い、有為に上昇する分子群を同定した。得られた重要因子に関しては、in vivo において中和抗体を用いて、炎症増悪に対して機能的であるかを検証した。

結果
睡眠障害モデルマウスに多発性硬化症モデル EAE を誘導する病原 CD4T 細胞を移入すると、通常のEAE で見られる尾部や後肢の麻痺が起こらなかったのに対し、致死性の胃十二指腸潰瘍が生じることが明らかとなった。本病態増悪の機構を明らかとするため、まず睡眠障害モデルでの神経活性化部位を− 23 −

解析すると、室傍核での有為な神経活性化上昇が見られた。当該部位の重要性を検証するため、室傍核を部分的に破壊した結果、病態の増悪は軽減された。次に室傍核での神経活性化がどの部位へ免疫細胞の侵入口を形成するかについて解析を行うと、第三脳室周囲の血管で侵入口が形成されていた。この侵入口は室傍核の破壊により、消失することから睡眠障害による室傍核の神経活性化が、特定血管での炎症を誘導することを示唆している。次に当該侵入口形成に重要な分子の同定を行った結果、CCL5 ケモ
カインにより免疫細胞が特定血管へ集積することが侵入口形成に重要であることが示された。実際に中和抗体で CCL5 を阻害した場合には、病態増悪が抑制された。最後に致死性の胃十二指腸潰瘍の発症機構を解析した。一般的に胃十二指腸での潰瘍は、迷走神経の過度な神経活性化が大きく関与していることが知られていたので、当該モデルにおいても迷走神経核での解析を行った結果、顕著な神経活性化亢
進が見られた。さらにこれらの神経活性化は、第三脳室周囲で起きた炎症を起点とし、視床下部背内側核の活性化を介して誘導されることが明らかとなり、特定血管での炎症の抑制、迷走神経切除により病態の劇的な増悪が抑制された。

考察
睡眠障害ストレスによる室傍核での神経活性化は、病原 CD4T 細胞の脳への直接的な浸潤を誘導し、そこで生じた炎症が、新たな神経回路（視床下部背内側核、迷走神経）を活性化することで生体の恒常性を破綻させることが明らかとなった。本研究は、睡眠障害ストレスが脳内に直接的に炎症を誘導してしまうこと、さらにそれに伴い末梢臓器においても機能不全を起こしてしまうことを示唆しており、ス
トレスがどのように病態を増悪するのかの一部を明らかとした。多発性硬化症患者においても腸疾患の発症を起こす場合があることから、中枢炎症を抑制することで、副次的に生じる症状を緩和できる可能性も示唆された。睡眠障害ストレス以外にも、脳内での過剰な神経活性化は、配位する血管での炎症を誘導し、様々な固有の末梢臓器の機能不全を起こしている可能性が十分にあるので、今後も各種神経活性化モデル、他の病態モデルを用いてどの脳内部位の炎症が、どの臓器に影響するかの詳細を同定するとともに、RNA シークエンスの結果を基盤とした創薬ターゲットの探索も進める予定である。

共同調査研究者
村上正晃（北海道大学遺伝子病制御研究所、大学院医学院、分子神経免疫学教室− 24 −

所長・教授）

参考文献
1. Arima, Y., D. Kamimura, T. Atsumi, M. Harada, T. Kawamoto, N. Nishikawa, A. Stofkova1, T. Ohki,
K. Higuchi, Y. Morimoto, P. Wieghofer, Y. Okada, Y. Mori, S. Sakoda, S. Saika, Y. Yoshioka, I. Komuro,
T. Yamashita, T. Hirano, M. Prinz, M. Murakami. A pain-mediated neural signal induces relapse inmurine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model.
eLIFE 4: e08733 20152.	Mori Y#, M. Murakami#*, Y. Arima# (#, equal contribution), D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai,
Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka. Early pathological alterations of lower lumber cords
detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model.
Int Immunol. 26(2): 93-101, 20133.	
Arima Y, M. Harada, D. Kamimura, J-H. Park, F. Kawano, F. E. Yull, T. Kawamoto, Y. Iwakura,
U. A.K. Betz, G. Márquez, T. S. Blackwell, Y. Ohira, T. Hirano, and M. Murakami. Regional Neural
Activation Defines a Gateway for Autoreactive T Cells to Cross the Blood-Brain Barrier.
Cell 148, 1-11, 2012− 25 −

「2017 年度（平成 29 年度）医学研究助成について」のお知らせ
特定非営利活動法人 日本多発性硬化症協会は下記の要領で調査研究助成を行います。

1 ） 助成対象は多発性硬化症（MS）に関する基礎または臨床研究とします。
2 ） 助成金は１４０万円以内とし、件数については３件以内とします。
（但し、金額及び件数については、本協会の都合により変更することもあります。）
3 ） 応募資格
MS の基礎または臨床研究に従事する若手研究者を対象とします。
平成 29 年４月１日現在で満 39 歳以下の方が対象になります。
（日本の大学、医療機関、研究所等に所属している方に限ります。
国籍は問いません。）
4 ） 応募方法
	応募者は所定の申請書に必要事項をＰＣで記入し（手書きの場合、楷書）下記の事務局へ郵送してください。申請書は事務局へご請求ください。
〒 111－0042

東京都台東区寿４丁目１－２

特定非営利活動法人日本多発性硬化症協会

問い合わせ先：電話

事務局（03）3847 － 3561

ファックス （03）3842 － 0901
E-mail：jmssofc@gmail.com
5 ） 申請受付期間
平成 29 年７月１日から８月 31 日までとします。
6 ） 審査方法及び通知選考委員会で審査の上、９月末にその結果を申請者に書面にて通知いたします。
7 ） 助成金交付日
平成 29 年 10 月中旬以後実施します。

特定非営利活動法人 日本多発性硬化症協会事務局− 26 −

2016 年度（平成 28 年度）寄付者一覧
日本 MS 協会の活動は下記の方々のご支援により行われています。
１．寄付金−法人
世界から「健康と環境」をテーマに豊かなライフスタイルをお届けします

三栄コーポレーションは、創業70周年を迎えた生活雑貨の専門商社です。海外に20拠点を有し、OEM(卸売)とブランド事業の２分野を展開しています。

□ 主な取扱いブランド：BIRKENSTOCK、
Kipling、mod’s hair、Vitantonio□ 主なOEM取引先：㈱良品計画様

H65 W78「イノベーションに情熱を。
ひとに思いやりを。
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アスビオは第一三共グループの先鋭的な創薬企業として、医療の未充足ニーズに応える画期的新薬の創出を目指し、ファースト・イン・クラス創薬に邁進いたします。

兵庫県神戸市中央区港島南町 6-4-3

www.asubio.co.jp− 31 −

２．寄付金 － 法人
３万円以上：

武田薬品工業株式会社
西部ガス株式会社
ノバルティスファーマ株式会社
株式会社天城３,０００円以上：株式会社 EMI プランニング株式会社エソテリック

３．寄付金 － 個人（あいうえお順）
３万円以上：
和泉

武久

和泉

慶男

佐々木

融

藤原

一男

水谷

裕之

寛子

穴原

光興

新井

秀夫

有田

祐一

石黒

明博

石黒健太郎

池田

逸夫

糸山

泰人

井下

利明

今井

靖容

上原

千代

宇津野和俊

宇津野嘉彦

宇津野隆元

太田有希子

大矢

一貴

岡田

親

隠地

勝利

加賀谷達之助

金子

昌男

釜井

哲郎

神前

久美

神谷

直晴

辛嶋

伸生

川畑

道彦

河原井敬一

北村

君夫

鯉田

一司

小林

敬幸

小林

和民

近藤

裕子

斎藤恵美子

坂本

愛子

坂本

伸之

佐久間幹博

佐野

好裕

佐野

雅彦

佐橋

将人

島田

稔

島軒広治郎

首藤都雅子

鈴木

基晴

清水

誠二

清水

由季

柴田

渉

柴田浩一郎

下佐

洋子

城之尾辰美

曽我

知良

高木

秋夫

髙島

良平

高橋

靏雄

田杭由美子

田付

景之

田中

一郎

田山

絵理

田山

敬一

坪川恵美子

出口

彰宏

寺本

将憲

匿名 （１名）

３,０００円以上
秋場− 32 −

東海林輝行

戸賀崎秀彰

時川

陽子

豊田寿太郎

内藤

恒雄

中島

健吉

中島

荘次

中川

繁樹

中西

正治

長堀

守弘

永松

利之

中村雄二郎

永山

智士

西垣

隆夫

西垣

典昭

根石

朗

野村

畑

春山

恵吾

林

樋口

功

樋口慎一朗

樋口としゑ

冨士原芳子

細貝

和雄

前島

悠二

松浦

均

松田

順栄

松本

寛器

丸尾

清治

水上

洋

水越

雅己

水谷

圭介

水谷

洋介

水野

英次

箕輪

達夫

美原

健一

宮下

素直

三好

幸彦

村岸

由宇

村瀬

嚴子

村瀬

司

森

矢追

宏一

安川

達雄

山田

潤

山田

伸子

山本

山本

剛嗣

山本

悟

吉田

修造

米田

良浩

米田るり子

横尾

泰子

横田

祐三

流郷

善信

渡辺

泰子

渡辺小夜子

恵

明

茂一

森

昌彦
勇

幹治

匿名 （１名）（以− 33 −

上）特定非営利活動法人

日本多発性硬化症協会
2016 年度

決算報告書

活動計算書

2016 年 4 月 1 日～ 2017 年 3 月 31 日
（円）
科
目
1．経常増減の部(1) 経常収益
受取会費
受取会費
- 法人
受取会費計
受取寄付金
受取寄付金
- 一般個人- 正会員- 法人
受取寄付金計
その他収益
受取利息
その他収益計
経常収益合計(2) 経常費用
事業費■ＭＳに関する研究、調査の助成事業■ＭＳに関する国際的情報交換事業■ＭＳに関する刊行物発行事業■ＭＳに関する公衆教育及び啓蒙活動事業■ＭＳ患者の福祉に関する事業及び助成事業
事業費計
管理費
給料手当
旅費交通費
交際費
通信運搬費
消耗品費
新聞図書費
支払手数料
租税公課
管理費計
経常費用合計
当期経常増減額
2．経常外増減の部(1) 経常外収益
経常外収益合計(2) 経常外費用
経常外費用合計金額

50,00050,0002,291,500
104,000
2,230,000
4,625,500
17
17
4,675,517

1,021,944
173,290726,228
802,467
110,000
2,833,929
860,000
170,316
10,0002,117
11,1702,000
64,334
4,232
1,124,169
3,958,098
717,41900

当期経常外増減額

0

税引前当期正味財産増減額

717,419

当期正味財産増減額

717,419

前期繰越正味財産額

1,435,589

次期繰越正味財産額

2,153,008− 34 −

2016 年度

貸借対照表

2017 年 3 月 31 日現在
（円）
資

産

の

部

負

流動資産

債

の

部

流動負債

普通預金
郵便振替口座流動資産合計

1,791,034

未払金

63,026425,000

流動負債合計63,026

2,216,034

固定負債

固定資産

固定負債合計固定資産合計00

負債合計

63,026
正味財産の部

前期繰越正味財産

1,435,589

当期正味財産増減額
資産合計

2,216,034

2016 年度

717,419

正味財産合計

2,153,008

負債及び正味財産合計

2,216,034

財産目録

2017 年 3 月 31 日現在
（円）
科

目

金

額

資産の部
流動資産
普通預金
-- 三菱東京ＵＦＪ銀行 NO.1

1,791,034
1,791,034

郵便振替口座

425,000-- 浅草

425,000

流動資産合計

2,216,034

固定資産
固定資産合計0

資産合計

2,216,034

負債の部
流動負債
未払金
-- 給料・交通費-- 三栄コーポ-- 中島

63,02635,768902
26,356

流動負債合計63,026

固定負債
固定負債合計0

負債合計

63,026

正味財産合計

2,153,008− 35 −

あ

と

が

き

特定非営利活動法人 日本多発性硬化症協会
事務局長

中

島

荘

次

２月 26 日の東京マラソンを走破した米国人女性 MS 患者シェリルさんが「第６回市民公開講演会と親睦交流会」に参加して様々なエピソードをご披露してくれました。彼女から米国より次のメッセー
ジが届きましたので、ここにご紹介いたします。お読みください。
My husband Brian and I were fortunate our trip to Tokyo coincided with the Japan MS Society 6th MS
Seminar. JMSS honored us by allowing us to speak before the Japanese MS community about my quest to
become the first person with MS to run 7 marathons on 7 continents in one year, as well as how we handle
living with MS.
I talked about the marathons to date and how I overcome hardships of MS. Cape Town was my first run
and it was delightful. I had no MS issues. However, Buenos Aires was hot and I experienced strong electric
shocks. I was miserable. To improve my mood, I reflected on all the good things in my life. When I did this,my MS symptoms subsided and I finished happy. The third run was in Honolulu and I knew the heat would
be hard on me. I concentrated on being positive and enjoying the experience. My right leg was very weak,but I was not ashamed of walking and I made it to the finish line with a smile. The marathon on Antarctica
was quite the opposite of Honolulu as it was freezing cold with a hard rocky running surface. The rocks
were very difficult because I have foot drop and wear an ankle-foot orthotic (AFO). The marathon in Tokyo
was spectacular. There were so many runners, spectators (including JMSS!) and skyscrapers that it kept
my mind occupied. I had bloody chaffing from my AFO and knee pain but, again, focusing on the goodthings in life helped me manage the MS problems.
Brian spoke of how he helps me as a care partner. We have both adopted a healthy lifestyle of eating
wholesome nutritious food; we exercise daily; and we always communicate about our feelings and help
each other solve problems. We do these things to have a happy life despite MS.
The attendees seemed to connect with us and may have learned some helpful ideas. We tried to show thatit does not matter where you live in this world, what your level of physical fitness is, or where you are withdisease progression, we are all part of the same community and we need to support each other. I believe
meetings like this help strengthen the MS community, not just through education we learn from the doctors
but also by making personal connections. Together we can beat this disease! Brian and I extend a big thankyou to JMSS for including us in this meeting and for helping all of us living with MS.

本協会は 40 周年の佳節を迎えました。（1977 － 2017）。過去ご寄付をいただきました法人、個人のすべての皆様、本協会を運営してくださりましたすべての皆様に感謝いたします。３年後の東京オリン
ピック・パラリンピックには多くの MS 患者様も訪日されると思います。本協会の役割をしっかりと考慮して今からできることを用意したいと思います。またその先の創立 50 周年目指して、また今日から本協会の使命をきちんと実行して参ります。今後ともご指導ご鞭撻のほど何卒よろしくお願い申し上げます。
平成 29 年７月吉日− 36 −