演題2
演題2.
協和発酵キリンのがん免疫療法における可能性1

がん免疫療法の歴史
Enthusiasm
phase1978-1985
1978
1985

Renaissancephase
1997-Skepticism
phase1985-1997
1985
1997

Therapeutic Vaccines

Non-specificimmunotherapy

1890s
Coley’s toxin(1st cancervaccine)

Therapeutic mAbs
Cell therapy

1992
IL-2 承認
1976
BCGによる
膀胱癌治療
1970

1950s
腫瘍特異抗原の存在
Richmond T. Prehn
Goerge and Eva Klein
Katsuo Takeda

1973
樹状細胞（DC）の発見
Ralph Steinman

1990s
免疫チ クポイント分子
免疫チェックポイント分子の発見と応用
James P Allison
Tasuku Honjo

1986
IFN-α 承認

1980

1990

1980s LAK療法
1978
腫瘍特異的モノクローナル抗体の発見
モノクロナル抗体の発見
1991
がん抗原のクロ ニングのクローニング（MAGE-1)

mAbs targeting immune
checkpoints

1997
モノクローナル抗体
抗がん剤の承認
RitRituxan

2000

免疫チェックポイント抗体の抗がん剤承認
2011 Ipilimumab2014 Nivolumab
2010

2005~
がん特異的T細胞療法
TIL/TCR/CAR-T
Steven Rosenberg

1995
制御性T細胞（Treg）の発見
Shimon Sakaguchi

2010
樹状細胞ワクチンの承認
Provenge2腫瘍免疫成立へのサイクル② Priming and activation

リンパ節① Cancer antigen
presentation

腫瘍③ Recognition and killingof cancer cells

Nature, 2011;480:480-9 より改変
3腫瘍環境における免疫回避のメカニズム② Priming and activation

T-細胞活性化の抑制

腫瘍抗原提示の低下

リンパ節① Cancer antigen
presentation

T-細胞不活化（anergy)

腫瘍③ Recognition and killingof cancer cells

Nature, 2011;480:480-9 より改変

腫瘍組織は免疫寛容に陥っている （免疫のブレーキがかかっている）

4

免疫チェックポイント抗体による腫瘍免疫抑制解除
N Engl J Med. 2012;366:2517-19

MHC TCR

T-細胞活性化の抑制

TCR MHC

T-細胞の不活化（anergy)

T細胞免疫の負の制御（免疫チェックポイント）をブロックするとブレーキが解除され、腫瘍免疫が活性化される

5免疫チェックポイント抗体の臨床効果
CTLA4抗体 （Ipilimumab）
Previously Treated Patients1
HR P Value
0.68 < .001
0.66 .003

OS (%)

8060
40200MedianEst 1, 2, 3P
OS, Mos
OSYr Survival,
Survival %HR Value
Ipi + D11.2 47.3, 28.5, 20.8 0.72 < .001
Placebo + D 9.1
36.3, 17.9, 12.2100Patie
ents Survival (%)

100MedianOS, MosOS
Ipi + gp100 10.0
Ipi
10.1
gp100
6.4

Previously Untreated Patients2

8060
Ipilimumab + dacarbazine
Placebo + dacarbazine

40
2000 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Mos04812 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Mos

1. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
2. Robert C, et al. N Engl J Med. 2011;364:2517-2526.

転移性メラノーマ患者に対して延命効果を示す
6免疫チェックポイント抗体の臨床効果
PD-1抗体 (Nivolmab)
Topalian SL, et al.
N Engl J Med
Med. 2012;366:24432012;366:2443-54
54.

Before Treatment

PD-L1抗体 (BMS-936559)
Brahmer JR, et al.
NEEngll J Med.
M d 2012;366:2455-65.
2012 366 2455 65

13 Month

進行性メラノーマに対する抗PD-1、抗PD-L1抗体療法の効果7

腫瘍免疫による抗がん剤治療のパラダイムシフト

一時的な腫瘍縮小や病態進行の延長ではなく、長期延命効果が期待できる

8

CTLA4抗体、PD1/PDL1抗体の開発状況
Anti-CTLA4
Ipilimumab

Bristol-Myers Squibb

IgG1

LaunchTremelimumab

Medimmune/AstraZeneca

IgG2

Phase 3

Anti PD 1
Anti-PD-1
Nivolumab

Bristol-Myers Squibb
Medarex / Ono

IgG4

LaunchPembrolizumab /MK-3475

Merck

IgG4 (humanized)

LaunchPidilizumab

CureTech

IgG1

Phase 2

AMP-224

GlaxoSmithKline

PD-1/B7 Fc fusion

Phase 1

AMP-514

MedImmune/AstraZeneca

Phase 1

Anti PD L1
Anti-PD-L1
MPDL3280A

Genentech/Roche

IgG1 (Engineered)

Phase 3

Duvalumab /MEDI-4736

MedImmune //AstraZeneca

IgG1g((Engineered)g)

Phase 3

MSB-0010718C

Merck Serono

IgG4

Phase 1

BMS-936559

Bristol-Myers Squibb

IgG4

Phase 19

抗体によるがん治療のアプローチ
腫瘍細胞へのダイレクトな作用

免疫機能を介した抗腫瘍効果
ポテリジ ント抗体
ポテリジェント抗体

腫瘍環境（血管、ストローマ）への作用

T細胞免疫チェックポイント
Nature Reviews Cancer 12, 278-287, 201210協和発酵キリンの抗体技術 ： POTELLIGENT ®
ADCC活性：抗体がエフェクター（免疫）細胞を介して、標的細胞（癌細胞など）を殺傷する活性POTELLIGENT®＝高ADCC活性抗体作製技術

ターゲット細胞ADCCによる(癌細胞)
癌細胞)
癌細胞破壊

抗体

POTELLIGENT®
技術

フコース

ADCC活性を飛躍的に向上

Fc受容体c受容体

エフェクター細胞(NK細胞、単球(NK細胞、単球))

細胞傷害活性

免疫系細胞と腫瘍細胞のインターラクションを活用した抗体創薬
11

ポテリジオ®： 製品概要
ポテリジオ®点滴静注 20mg
一般名：モガムリズマブ（遺伝子組換え）
般名：モガムリズマブ（遺伝子組換え）
 承認・発売：2012年3月30日 医薬品製造販売承認
2012年5月29日 薬価収載・即日発売
 適応症：「再発又は難治性のCCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）」「再発又は難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）」*「再発又は難治性のCCR4陽性の皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）」**： 2014年3月17日、適応追加承認
 用法
用法・用量：
用量：
通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1回量 1mg/kgを1週間間隔で8回点滴静注する。
 作用メカニズム/特徴：• 抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）により標的分子CCR4を発現する細胞を破壊するヒト化
IgG1モノクローナル抗体。
IgG1モノクロ ナル抗体。
• 遺伝子工学/糖鎖工学技術により糖鎖中のフコース含量を低下させてADCC強化を図るポテリジェント技術を応用。

12

CCR4はT細胞リンパ腫に発現している

13

ATL臨床試験での効果（臨床第II相試験 代表例A）(cells/μL)
10000

Ishida et al. J Clin Oncol 2012;30:837
1 0 mg/kg KW-0761
1.0KW 0761

血液学的完全寛解

8000
6000

好中球

4000

リンパ球（異常リンパ球を含む）

2000
0

ATL細胞0142842
Time (days)

5670

ADCC活性による抗腫瘍効果
CCR4
ATL細胞
NK細胞
KW-076114

CCR4の機能
MDC
 CCケモカイン受容体４（CCL17）（7回膜貫通型 Gタンパク質共役受容体）
 リガンドは2種類
TARC（TARC/CCL17、MDC/CCL22）(CCL22)
 Th2、Treg（免疫制御性T細胞）の制御に関与

ナイーブ
CD4＋T細胞

細胞外領域
細胞膜

CCR4

T細胞の分化
抗原提示細胞

N-末端

T-bet

RORC

Th1

細胞性免疫

Th17

細菌感染防御
自己免疫
発がん

Th2

液性免疫
アレルギー

Tfh

B細胞による抗体産生

eTreg

免疫制御

CCR4

CD45RAGATA3C-末端

CD45RO

ナイーブ Treg
rTreg (CCR4-)

bcl6

CCR4

FOXP3
FOXP3
CD45RA

CD45RO(CCR4+)
CD2515CCR4発現Treg細胞は腫瘍免疫を抑制しているShevach EM,EM
Nature Medicine, 2004; vol10: 900-901.

16

Mogamulizumabによる腫瘍免疫活性化作用
Treg による腫瘍免疫抑制
NKTregCTL

KW-0761/mogamulizumabgによるT-regの除去

CCR4

KW-0761
Tumor

CTLによる抗腫瘍活性

CCR4発現Treg細胞の除去によって抗腫瘍免疫の活性化が期待できる→ 免疫チェックポイント抗体とは異なるメカニズム17

臨床試験においてT-reg細胞への作用が確認されている

CD
D4+CD25+FOXP
P3+
CD4-CD8+

CD4++CCR4-

CD4+C
CCR4+

Ishida et al, J Clin Oncol 2012;30:837-42

ATL患者
者 Phase II試験における試験
末梢血T細胞画分に対するmogamulizumabの作用
 CCR4陽性（CD４+） T細胞の選択的減少
 Treg 細胞（CD4＋CD25＋FOXP3＋）の減少(i) justj tbbeforefththe fi
firstt KW
KW-07610761 infusioni f i(ii) just before the second infusion(iii) just before the fifth infusion(iv) 1 week after the eighth infusion( ) 4 months(v)
th afterft ththe eighth
i hth iinfusion
f i
18

CCR4抗体によるTreg細胞除去と抗腫瘍免疫活性化

メラノーマ患者腫瘍組織

TILの回収（CD4+ T-cell)

FOXP3、CCR4発現解析

メラノーマ患者の腫瘍組織中に浸潤しているT細胞（TIL）はCCR4発現が高い

CCR4抗体処理（in vitro) によってTreg 細胞が減少する

CCR4抗体添加によるCCR4陽性細胞の depletion

Treg細胞の解析（FOXP3hi)

19

CCR4抗体によるTreg細胞除去と抗腫瘍免疫活性化

CD4+CCR4‐
CD4+CCR4（CCR4 dep)
健常人
PBMC（HD）

CD4+CD25‐（CD25 dep)

CD4-CD8‐
CD4CD8

がん抗原選択的CD4活性化の解析
APC（抗原提示）
がん抗原パルス（NY ESO 1）（NY‐ESO‐1）

メラノーマ患者
患者
PBMC（n=6)

がん抗原ペプチド（NY-ESO-1）感作
7~10日間培養
710日間培養

CCR4細胞除去（CC（CCR4depletion))

がん抗原選択的 CD8＋T細胞の解析

抗CCR4抗体添加（Anti-CCR4（Anti
CCR4 mAb)

Treg細胞除去によってがん抗原選択的なT細胞活性化がみられる

20

Mogamulizumabの製品価値最大化

Mogamulizumabの価値最大化に向けて、固形癌を対象に
抗PD-L1抗体 MEDI4736 および 抗CTLA-4抗体 Tremelimumab との併用療法

KW-0761/mogamulizumabMEDI4736

Tremelimumab

anti-CCR4

anti-PD-L1

anti-CTLA-4

21免疫チェックポイント抗体との併用メカニズム

T cellA tig p
Antigenpresentings ti g ccellll

CCancercellll
TCRCMHC

TCR

MHC

B7

CTLA-4PD-1
PD
1

Tremelimumab

PD-L1
MEDI4736

Mogamulizumab
CCR4Treg cell22腫瘍免疫療法の今後

Targeted therapy
Combination
Biomarker selection
Immuno therapy

腫瘍免疫療法の組み合わせによって、さらなる延命効果が期待できる23

がん治療のパラダイムシフト

Presented By Laura Chow at 2014 ASCO Annual Meeting24腫瘍免疫併用療法への期待

Wall Street Journal, Oct 2013

BIOPHARMA,, Immuno-Oncology:
gy The Future of Cancer Treatment Is Now

25臨床開発中の腫瘍免疫薬剤

ユニークな位置付けの腫瘍免疫パイプラインとして開発を進める

26

まとめ 免疫チェックポイント抗体（CTLA4、PD-1/ PD-L1抗体）の臨床開発成功により、腫瘍免疫療法が長期延命効果に繋がるがん治療として注目を集めている。
瘍免疫延 効繋 KHKは免疫系細胞とがん細胞のインターラクション（ADCC活性）を活用した、ポテリジェント技術を軸とした抗体創薬に取り組んできた。
 ポテリジオ®（ポテリジェント型 抗CCR4抗体）は、CCR4陽性のT細胞リンパ腫を対象疾患として上市された。
 CCR4は免疫制御性T細胞（Treg）にも発現している。Tregは腫瘍環境において免疫抑制にはたらいているため、ポテリジオ®はTreg細胞の除去を介して、腫瘍免疫活性化作用が期待できる。
 T細胞リンパ腫の臨床試験においても、ポテリジオ®によるTreg細胞画分の減少が確認されている。
 ヒト試料（健常人、メラノーマ患者）を使った免疫学的な解析より、ポテリジオ®による腫瘍浸潤Treg細胞の除去やTreg除去に伴う腫瘍選択的T細胞活性化が確認され確認されている。
る 腫瘍免疫薬の併用により、今後がん治療のパラダイムシフトが期待されている。
ユニ クな位置付けの抗腫瘍免疫パイプラインとして 他社とのパ トナリン
ユニークな位置付けの抗腫瘍免疫パイプラインとして、他社とのパートナリン
グを含めポテリジオ®の開発を進めていく。
27

Q & A session

28

APPENDIX

29

Anti-CCR4 antibody :Mogamulizumab/KW-0761

Mogamulizumab(KW 0761)(KW-0761)

N-terminal
Extracellularregions

FucoseAsn297
High ADCC activity by POTELLIGENTⓇ

CCR4 (CC chemokine receptor 4)• LaunchedL
h d ffor r/r/ CCR4CCR4-positive
iti ATL andd PTCL iin JJapan• Supplemental BLA for untreated CCR4-positive ATL combo with chemotherapy/ CTCL in the US,, Japanp and EU
• Pivotal Global Phase III for r/r• Investigator initiated Phase I study for r/r solid tumor in Japan and the US30

Worldwide Development Status of Mogamulizumab(as of May 2014)
JapanATLPTCL

CTCLSolidtumors

USA

CCR4+ relapsed or
refractory ATL

EU
P-2 in previously treated ATL

Expansion toS. America

P-2b in CCR4+ 1stline ATL (combo)
CCR4+ relapsed or
refractory PTCLand CTCL

P-1/2 inpreviously treatedCTCL and PTCL

Inclusion of JapanP-3 in previously treated CTCL

P-1 IIT in solidtumors
IIT: Investigator-initiated trial

Status:Launched

P-2 in CCR4+
previously treated PTCL

Completed

ATL: Adult T-cell leukemia–lymphoma
PTCL: Peripheral T-cell
T cell lymphoma
CTCL: Cutaneous T-cell lymphoma

Ongoing31

T細胞免疫チェックポイント分子
Pardoll DM,
Nature Rev Cancer. 2012; vol12: 252-264.

32

CCR4は活性化Treg画分（Fr.II）に発現している

33

PTCL/CTCL臨床試験(Phase 2)
Treg 様細胞画分の減少が確認されている。

Ogura M et al. JCO 2014;32:1157-1163©2014 by American Society of Clinical Oncology

34