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モダンメディア

68 巻 9 号 2022［医学検査のあゆみ］

医学検査のあゆみ ─ 41

近く発刊予定の造血器腫瘍のWHO分類第5版---とくに骨髄系腫瘍の概要とお通やま山かおる

薫

Kaoru TOHYAMA

変異を有する造血幹 / 前駆細胞が増殖優位性を獲得はじめにして集団を形成するものである。とくに clonal hematopoiesis of indeterminate potential（CHIP）は骨髄造血器腫瘍の World Health Organization（WHO）系腫瘍の前段階と捉えられているが、併せて心血管分類をわが国の多くの血液臨床関係諸氏が意識され11）障害のリスク因子としても注目されている 。血球減

1）
たのは、おそらく 2001 年の Blue Book 第 3 版 が刊

少が顕在化した病態である clonal cytopenia of un-

行された時からではないかと思われる。このときに日determined significance（CCUS）とともに、第 5 版

本語の解説書（訳本ではない）が出されたが 、そのにて記載されることになった。

2）

後 2008 年に第 4 版、続いて 2016 年から 2017 年

3 ～ 5）

にかけて改訂第 4 版

6 ～ 9）

Ⅱ. 骨髄増殖性腫瘍が出されたのはまだ記憶に新しい。そしてこのたび WHO として、各臓器の悪（Myeloproliferative neoplasms; MPN）

性腫瘍を腫瘍化の分子機構を重視しつつ系統だった枠組みに包含する意図のもとに、造血器腫瘍の WHO

疾患概念自体は従来と大きく異なる点はないが、分類第 5 版が刊行される運びとなった。本稿は、こ今回の第 5 版にて若干の変更がなされている（表 1）。の第 5 版の概要、とくに改訂点を中心に Leukemia

まず慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia;を紹介するものであるが、CML）では、慢性期と急性転化期の間に位置して全体像は極めて膨大であるため、ここではとくに骨いた移行期（accelerated phase）が削除された。か髄系腫瘍に絞って簡潔にお示ししたい。ところで、つて CML の自然経過として移行期の存在が周知さ第 5 版ではキメラ遺伝子の表記法が、例えば従来のれていたが、チロシンキナーゼ阻害薬の世界的普及

BCR-ABL1 が BCR :: ABL1 と表記変更されるようでに伴い、自然経過というよりはむしろ治療抵抗性をある。このような変更を含めて大掛かりな改訂が見示す病態とみなされる理由による。真性赤血球増加

誌に掲載された内容

10）込まれるが、最終的には Blue Book の改訂内容を待つ必要があろう。なお病型の日本語表記について、本文中ではなるべく一般的な用語を用いたが、必ずしも固定的ではない。表中の病型名は英語表記のみにとどめたことをご了承いただきたい。

Ⅰ. クローン性造血
クローン性造血（clonal hematopoiesis）は遺伝子
川崎医科大学検査診断学／
川崎医療福祉大学臨床検査学科〠701 - 0192 岡山県倉敷市松島577

表 1 骨髄増殖性腫瘍（Myeloproliferative neoplasms（MPN））
Chronic myeloid leukemia
Polycythemia vera
Essential thrombocythemia
Primary myelofibrosis
Chronic neutrophilic leukemia
Chronic eosinophilic leukemia
Juvenile myelomonocytic leukemia
Myeloproliferative neoplasms, not otherwise specified（文献 10）より転載）

Department of Laboratory Medicine Kawasaki Medical School andDepartment of Medical Technology Kawasaki University of Medical Welfare(577 Matsushima, Kurashiki-City, Okayama 701- 0192, Japan)（ 10 ）

391症（polycythemia vera, PV）では 51 Cr を用いる循環sarcoma）に 3 区分されているが、骨髄性肥満細胞赤血球量測定が診断基準から削除された。本態性血増殖症（bone marrow mastocytosis）という新たな小板血症（essential thrombocythemia; ET）、原発亜病型が全身性肥満細胞増殖症に追加された。また、性骨髄線維症（primary myelofibrosis; PMF）、慢性診断基準小項目に CD30 発現と D816V 変異以外も

好 中 球 性 白 血 病（chronic neutrophilic leukemia;

含めた KIT 活性化型変異が加えられた。

CNL）については大きな変更はない模様である。
慢性好酸球性白血病（chronic eosinophilic leuke-Ⅳ. 骨髄異形成腫瘍

mia; CEL）については若干の変更がある。好酸球増（Myelodysplastic neoplasms; MDS）

加の持続期間が定義上 6 か月から 4 週間に短縮され、クロナリティおよび骨髄形態異常の証明が条件とな

従来の骨髄異形成症候群（myelodysplastic syn-る一方、クロナリティの推定における芽球増加の意

dromes; MDS）は、腫瘍的性格を強調する観点から、義は削除された。CEL, not otherwise specified の部

かつて骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disor-分も削除された。

ders）が骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neo-若年性骨髄単球性白血病（juvenile myelomono-plasms）に変更されたことと整合性をとって、名称変cytic leukemia; JMML）は従来、骨髄異形成 / 増殖性更されることになった。ただし略称は MDS のままと腫瘍（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms;される。

MDS/MPN）に含まれていたが、RAS 経路など異病型区分の重要な変更点は、（1）遺伝子異常で定常増殖の分子病態を重視したことと、異形成所見が義される MDS と、（2）形態異常で定義される MDS明瞭でないことから、第 5 版では MPN のカテゴリーに大別されたことである。詳細は表 2 に示すが、（1）に移された。

遺伝子異常で定義される MDS には、染色体異常 5q−を伴う低芽球性 MDS、SF3B1 変異を伴う低芽球性

Ⅲ. 肥満細胞増殖症（Mastocytosis）

MDS、それから TP53 の両アリル不活化を伴う MDS（この場合は芽球比率 20％未満までの芽球増加例を肥満細胞増殖症は従来通り皮膚型肥満細胞増殖症含み、予後が極めて不良である）が含まれる。

（cutaneous mastocytosis）、全身性肥満細胞増殖症（2）形態異常で定義される MDS においては、まず（systemic mastocytosis）、肥満細胞肉腫（mast cell異形成細胞の閾値として従来通り、各細胞系列の表2 骨髄異形成腫瘍（Myelodysplastic neoplasms（MDS））
BlastsCytogenetics

Mutations

MDS with defining genetic abnormalities
MDS with low blasts and isolated 5q
deletion（MDS-5q）<5％ BM and <2％ PB

MDS with low blasts and SF3B1mutationa（MDS-SF3B1）
MDS with biallelic TP53 inactivation（MDS-biTP53）<20％ BM and PB

5q deletion alone, or with 1other abnormality other thanmonosomy 7 or 7q deletion
Absence of 5q deletion,monosomy 7, or complex
karyotype
Usually complex

SF3B1
Two or more TP53 mutations,or 1 mutation with evidence ofTP53 copy number loss or copy
neutral loss of heterozygosity

MDS, morphologically defined
MDS with low blasts（MDS-LB）<5％ BM and <2％ PB
MDS, hypoplastic b（MDS-h）
MDS with increased blasts（MDS-IB）
MDS-IB1
5 - 9％ BM or 2 - 4％ PB
10 -19％ BM or 5 -19％
MDS-IB2
PB or Auer 小体
MDS with fibrosis（MDS-f）
5 -19％ BM; 2-19％ PB
a 環状鉄芽球≧ 15％の場合は SF3B1 変異が確認されなくてもよいが、その場合は MDS with low blasts and ring sideroblasts と呼称する。
b 骨髄細胞密度≦ 25％を低形成とみなすが、年齢による補正が必要である。
（文献10）
より転載）
BM：骨髄、PB：末梢血（ 11 ）

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10％以上を異形成細胞が占めている場合に有意な異は 1 系統以上の異形成の証明が必要となる。亜病型形成とみなす。ただし、単一系統の異形成か多系統として異形成型 CMML と増殖型 CMML は残されるの異形成かということは病型区分に扱わない。その上が、芽球の少ないサブグループであった CMML -0 はで、低芽球性 MDS で、（1）に記された 5q や SF3B1廃止された。

−変異を伴わないもの、低形成 MDS、芽球増加を伴う非定型慢性骨髄性白血病（atypical CML）は好中MDS（MDS with increased blasts; MDS -IB）、線維球増加を伴う MDS/MPN（MDS/MPN with neutro-化を伴う MDS が定義された。低形成 MDS は免疫philia）に名称変更された。異形成を有することと、学的機序を背景にもち、免疫抑制療法がしばしば奏BCR :: ABL1 を有する CML とはまったく異なる疾患効する独立病型として定義された。なお、改訂第 4 版概念であることを意識した変更といえる。

（2017 年）で規定されていた分類不能型 MDS（MDS,

若年性骨髄単球性白血病（JMML）が MPN に移unclassifiable）のカテゴリーは削除されることに動したことはすでに述べた。環状鉄芽球と血小板なった。

増加を伴う MDS/MPN（MDS/MPN with ring sid-

急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia; AML）

eroblasts and thrombocytosis; MDS/MPN-RS -T）はとの境界は従来、骨髄または末梢血中芽球比率 20％

SF3B1 変異との関連性を鑑みて、MDS/MPN withとされていたが、この規定は継続されることとなっSF3B1 mutation and thrombocytosis に変更された。

た。ただし、AML で定型的な遺伝子異常を伴う場

ただし、SF3B1 変異がない症例のために MDS/MPN-合は、芽球の多寡によらず AML と診断される（AML

RS-T という呼称も残されている。の項で後述）。

分類不能型 MDS/MPN（MDS/MPN, unclassifi-

小児 MDS については、若年性骨髄単球性白血病（JMML）、Down 症候群に伴う骨髄増殖症、治療関able）は廃止され、MDS/MPN, not otherwise specified に代えられた。

連 MDS が本カテゴリーから外れることになった。
また、従来の小児不応性血球減少症（refractory cy-Ⅵ. 急性骨髄性白血病

topenia of childhood; RCC）が低芽球性小児 MDS（Acute myeloid leukemia; AML）

（childhood MDS with low blasts; cMDS-LB）に命名変更された。芽球増加病型としては芽球増加性小AML に関しては 2 点の重要な変更がある。1 点目

児 MDS（childhood MDS with increased blasts;

は、遺伝子異常で定義される AML（AML with de-cMDS -IB）が規定されている。

fining genetic abmormalities）と、分化段階で定義される AML（AML defined by differentiation）に 2Ⅴ. 骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍

大別されること（表 4）、2 点目は伴う遺伝子異常の（Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms;MDS/MPN）

タイプによって芽球 20％以上という AML の診断要件が緩和されたことである。遺伝子異常で定義される AML では、AML with PML ::RARA、AML with病型を表 3 に示す。第一に慢性骨髄単球性白血病

RUNX1 ::RUNX1T1、AML with CBF ::MYH11といっ（chronic myelomonocytic leukemia; CMML）につた代表例に加えて、他のいくつかの病型でも AML のいて変更がある。持続性末梢血単球数のカットオフ

診断に芽球 20％以上を要しない。ただし BCR ::ABL1

値が 1,000/μL から 500/μL に引き下げられた。ただを有する AML と CEBPA 変異を有する AML の場し、単球増加が顕著でない場合はクロナリティまた合は、むしろ例外的に芽球 20％以上が診断要件と

表 3 骨髄異形成 / 骨髄増殖性腫瘍されている。

（Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms（MDS/MPN））
Chronic myelomonocytic leukemia
MDS/MPN with neutrophilia
MDS/MPN with SF3B1 mutation and thrombocytosis
MDS/MPN, not otherwise specified（文献 10）を参考に作成）

骨髄異形成関連の変化を伴う AML（AML with myelodysplasia-related changes；AML-MRC）は AML,myelodysplasia-related（AML-MR）に小変更される
が、芽球増加と形態学的異形成のみの場合は本カテゴリーから除外される。

（ 12 ）

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遺伝子が再構成のターゲットとなるが、他にまれな

表 4 急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia（AML））

チロシンキナーゼ遺伝子変異例も報告されている。

AML with defining genetic abnormalities
Acute promyelocytic leukemia with PML::RARA fusion
AML with RUNX1::RUNX1T1 fusion
AML with CBFB::MYH11 fusion
AML with DEK::NUP214 fusion
AML with RBM15::MRTFA fusion
AML with BCR::ABL1 fusion
AML with KMT2A rearrangement
AML with MECOM rearrangement
AML with NUP98 rearrangement
AML with NPM1 mutation
AML with CEBPA mutation
AML, myelodysplasia-related
AML with other defined genetic alterations

Ⅸ. 混合型または系統不明の急性白血病（Acute leukemias of mixed or ambiguous lineage）
混合型急性白血病と系統不明の急性白血病は、臨床的特徴、免疫表現型、さらに発症メカニズムの共通性から一つのカテゴリーに集約された。その上で、例えば BCR ::ABL1 を有する場合など遺伝子異常によって定義づけられる病型と、免疫表現型にAML, defined by differentiation
AML with minimal differentiation
AML without maturation
AML with maturation
Acute basophilic leukemia
Acute myelomonocytic leukemia
Acute monocytic leukemia
Acute erythroid leukemia
Acute megakaryoblastic leukemia

よ っ て 定 義 づ け ら れ る 病 型 に 二 分 さ れ ることになった。

おわりに近く発刊予定の造血器腫瘍の WHO 分類第 5 版、（文献 10）より転載）

とくに骨髄系腫瘍の概要を Leukemia 誌にのっとっ急性赤白血病（acute erythroid leukemia; AEL）て紹介した。一部説明不足の段はご容赦いただきたとリンパ系腫

は通常赤芽球が骨髄有核細胞の 80％以上を占め、そい。また、組織球性 / 樹状細胞腫瘍のうち 30％以上が前赤芽球であり、さらに TP53 の両瘍

アリル変異が高率に見られることで特徴づけられる。

を期待したい。新しい Blue Book の正式発刊は、順

12）

10）

については、それぞれのご専門の方々の解説

調にいけば今年末とされているが、予定通りに進む

Ⅶ. 二次性骨髄性腫瘍かどうかは不明である。また、改訂第 4 版の折りにもあったように（Secondary myeloid neoplasms）、冊子体ではさらなる変更がな

6 ～ 8）されるかもしれない。骨髄系腫瘍と急性白血病につある特定の素因のもとに発症する骨髄性腫瘍を包いては、国際コンセンサス分類が別途提唱される事含するカテゴリーである。抗腫瘍薬や放射線治療後

13）
態となり 、整合性が取られるのか否かも現時点でに発症する治療関連骨髄性腫瘍に加えて、生殖細胞は不明である。

系列変異に関連して発症した骨髄性腫瘍も、基本的第 5 版を網羅した新しい Blue Book が実際にどのにはこのカテゴリーに含まれる。一方、MDS や MPNような内容を提示するのかを注視するとともに、新などが臨床経過中に AML に移行した場合は、このたな分類体系がどのように評価され、受け入れられカテゴリーに含まれない。ていくかを見極めていく必要があるだろう。

文Ⅷ. 好酸球増加とチロシンキナーゼ遺伝子融合を伴う骨髄/リンパ系腫瘍（Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia
and tyrosine kinase gene fusions; MLN-TK）
特定のチロシンキナーゼ遺伝子再構成によって、キナーゼ領域が恒常的に活性化して発症する多様な病型群で、著明な好酸球増加を伴うことが多い。
PDGFRA、PDGFRB、FGFP1、JAK2、FLT3 などの（ 13 ）

献1 ）WHO classification of tumours: Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
2 ）新 WHO 分類による白血病・リンパ系腫瘍の病態学. 東
京：中外医学社；2004.
3 ）WHO classification of tumours of haematopoietic andlymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008.
4 ）WHO 分類第 4 版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学 .
東京：中外医学社；2009.
5 ）WHO 血液腫瘍分類 ～ WHO 分類 2008をうまく活用する394

ために～ . 大阪：医薬ジャーナル社；2010.
6 ）Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision
to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391-2405.
7 ）【特集】造血器・リンパ系腫瘍の WHO 分類 2016 version.
臨床検査2017; 61（7）: 781- 868.
8 ）WHO classification of tumours of haematopoietic andlymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2017.
9 ）WHO血液腫瘍分類 WHO分類 2017 をうまく活用するために・改訂版. 大阪：医薬ジャーナル社；2018.
10）Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of theWorld Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia 2022; 36: 1703-1719（doi: 10.1038/s41375 - 022 - 01613 - 1）.
（http://creativecommons.org/liceses/by/4.0/.）
11）通山 薫 . CHIP（Clonal Hematopoiesis of IndeterminatePotential）とは？ Medical Technology 2021; 49（4）: 408411.
12）Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5thedition of the World Health Organization classification ofhaematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia 2022; 36: 1720 -1748（doi: 10.1038/s41375 - 022 - 016202）.
13）Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International consensus classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: integrating morphological, clinical, and genomic
data. Blood 2022: published online, June 29（doi: 10.1182/blood.2022015850）.

（ 14 ）