REVIEW

卵巣の分化と抗精巣遺伝子
関戸 良平
イギリス国立医学研究所幹細胞および発生遺伝学研究部門

はじめに

インフェルター症候群）精巣が形成される［２，３］．こ
こで重要なことは，Y は精巣の形成に必要であるというすべての生物にとって，生殖は種の繁栄に不可欠であことと，X が複数存在していても Y が１つあれば男性化

る．有性生殖を行う生物は，基本的に精巣と卵巣を個別に十分であるということである．これは Y 上に何らかに発達させて，精子と卵子を供給しなくてはならない．

の精巣決定遺伝子が存在していることを示しており，かしたがって，性を決定するメカニズムが必要になってく

くしてその遺伝子を単離する競争が繰り広げられること

る．性を決定する要因は動物種によってさまざまであるとなった．もちろん当時はゲノム解読もされていなけれが，哺乳類における性決定は性染色体の構成に依存してば，Y に何個の遺伝子が存在しているかさえ分かっていいる．ごく稀な場合を除き，オスは XY 型，メスは XXないので，ヒトやマウスで性逆転を示す症例から Y の型である．胎齢初期の生殖腺原基に雌雄の違いはなく，欠失や転座をみつけ出し，クローン化して塩基配列を決

精巣にも卵巣にも分化できる状態にあるが，オスではや定する作業が繰り返された．いくつかの遺伝子が候補にがて Y 染色体上に存在する精巣決定遺伝子 SRY が発現挙がったが，１９９０年にヒトとマウスの Y から最有力候

して精巣への分化，ひいてはカラダ全体のオス化が始ま補として SRY （マウスは Sry と表記）遺伝子が発見さる．Y 染色体は X 染色体に対して優性なので，Y があれれた［４，５］．実際，Sry とその近傍の制御領域を含む

ばオスになる．この裏を返し，哺乳類の性は Y に依存

１
４kb のゲノミック断片を XX マウス個体に外来遺伝子しないメスこそが原型であると一部では解釈されてきたとして導入すると精巣が形成されることから，精巣決定が，最近の研究から性分化は SRY の有無だけでは議論

因子は Sry であるということで決着がついた［６］．

できない複雑なメカニズムがあることが分かってきた．

SRY /Sry 遺伝子の塩基配列が解読され，HMG ボック

本総説では，抗精巣遺伝子という考えを導入することでスを DNA 結合ドメインに有する転写因子をコードしてみえてくる卵巣の分化機構について述べたいと思う．

いることが明らとなると，SRY がどのような遺伝子を制御しているのかと次なる疑問がもちあがった．ヒトや精巣決定にはたらく遺伝子経路

マウスの遺伝学的解析からさまざまな遺伝子が SRY の標的遺伝子候補に挙がったが決定的な証拠はなかった．

１．精巣決定遺伝子 Sry の発見

一般に，転写因子がある遺伝子を制御していると証明す

今から１００年ほど前にさまざまな動物から性染色体がるためには，その因子のタンパク質の挙動や転写活性能

相ついで発見され，性決定機構の遺伝学的な解析が始を調べる必要がある．ところが当時，このような研究にまった．当時はショウジョウバエにおける研究に基づい使える SRY に特異的な抗体は存在していなかった．そて，常染色体セットに対して X 染色体が何本あるかと

こでわれわれは，１
４kb の発現制御領域下で Sry に myc

いう比率が性を決定すると考えられていた［１］．とこ

タグを組込んだトランスジェニックマウス（SryMyc）

ろが，ヒトの染色体不分離による疾患を調べてみると，を作製し，抗 MYC 抗体を用いてタンパク質の局在を調これに当てはまらないことが分かった．例えば，XO 患

べることとした［７］．その結果，SRY は胎齢１１．
０日か

者（ターナー症候群）には卵巣，XXY 患者には（クラら１
２．
５日までセルトリ前駆細胞で特異的に発現し，成熟

連絡先：関戸良平，Division of Stem Cell Biology and Developmental Genetics MRC National Institute for
Medical Research
The Ridgeway, Mill Hill, London NW７ １AA, United
Kingdom.
TEL ：＋４
４―２
０
８―８
１
６―２
１
２
０
FAX：＋４
４―２
０
８―８
１
６―２
０
０
９
E-mail：rsekido@nimr.mrc.ac.uk

した細胞ではその発現がなくなることをつきとめた．この時期に前駆細胞で発現する遺伝子はいくつか知られていたが，そのなかでも Sox９に注目した．Sox９の発現は胎齢１０．
５日の両性で弱く活性化された後，オスでは Sryの発現に伴って増大し，メスでは胎齢１
１．
５日までに消失する［８］．また，Sox９の機能喪失および機能獲得変異

日本生殖内分泌学会雑誌（2012）17 : 5-10

5

関戸

良平

体は Sry のそれらと同様の性逆転を示す［９―１５］．このような相関性から Sox９は SRY の直接の標的遺伝子ではであることが証明された．
マウスの Sry は胎児期に一過的にしか発現しないのに対し，Sox９の発現は成体でも続くことから Sox９にはないかと推測された．

SRY に依存しない発現維持機構が存在するはずである．
２．SRY の標的遺伝子の同定

SRY と SOX９がともに HMG ボックス型の転写因子であSox９は精巣を含めた多くの組織で発現するので，おること，そして SOX９と SF１が物理的に相互作用してい

そらく遺伝子の近傍にそれらの組織特異的な発現を規定ることが知られていたので［１７］，SRY の発現が消失しするエンハンサー群が存在しているものと思われる．した後は SOX９が代わりに TESCO に結合し，自己制御にかし，Sox９の精巣における発現調節領域は十分に解析よってエンハンサー活性を維持する可能性が考えられされていなかった．この種の解析には細胞株にレポーる． そこで今度は SOX９について ChIP を行ったところ，

ター遺伝子のトランスフェクションを行うのが一般的で

SRY や SF１と同様の TESCO 断片が濃縮されてきた．つあるが，セルトリ細胞に関しては細胞株の性質が曖昧で

まり，TESCO は SOX９自身の標的でもある［１６］．

あったため，われわれはトランスジェニックマウスを作
製して in vivo の発現を解析するとこにした．まず，Sox９

卵巣の分化の近 傍 を 広 範 囲 に 含 む BAC ク ロ ー ン に LacZ レ ポ ー
ター遺伝子を組込み，in

vivo で精巣における発現を確

それでは卵巣はどのようにして分化するのであろう

認した．さらに発現調節領域を絞り込み，最終的に精巣か？

未分化生殖腺は通常（Y がなければ）卵巣へと分特異的なエンハンサー（TESCO）を同定することに成化するようにプログラムされていると考えられている

功した［１
６］
．TESCO に ECFP をつないだレポーター

が，もしそれが正しければ，XX 個体にいかなる機能喪遺伝子（TESCO―CFP）をもつトランスジェニックマウ

失変異が起きようとも雄への性逆転は生じないはずであ１．
０スを解析すると，ECFP は内在 Sox９と同様に，胎齢１，Foxl２
る．しかし実際は，Wnt４, R ―spondin１（Rspo１）

日頃からセルトリ細胞前駆細胞から成体のセルトリ細胞といった遺伝子にこのような変異が起きると性逆転や半まで発現することが分かった．

陰陽を生じる．したがって，卵巣の分化は単なる受動的TESCO の塩基配列を調べてみると，これまで報告さプログラムの遂行なのではなく，積極的に精巣の分化をれていた SRY 結合配列がいくつか存在していた．もし抑えることにより達成されると考えた方が理にかなう．

SRY が TESCO を介して Sox９の発現を直接に制御してこうした考えから抗精巣遺伝子の存在が着目されるよういるならば，これらの配列に結合することが予想される．

になった．実際，卵巣の分化過程における Wnt４，Rspo１，

これを確認するために，先述の SryMyc マウスから精巣

２５日頃から Sox９
Foxl２の発現様式を調べてみると胎齢１を摘出し，抗 MYC 抗体を使ってクロマチン免疫沈降の発現低下に伴って増大してくることが観察される．こ（ChIP）を行ったところ，予想通りこれらの結合配列をこで，抗精巣遺伝子が Sox９の発現を抑制することによ有する TESCO 内の DNA 断片が濃縮されてきた．さらり卵巣が分化すると結論づけることができれば一件落着に興味深いことに，SRY の結合配列の近くには SF１の結なのであるが，話はそう簡単ではない．

合配列も多くみつかった．SF１は本来ステロイドの合成に関わる遺伝子群の転写活性化因子として発見された

１．出生後の卵巣ではたらく抗精巣遺伝子

が，Sry や Sox９の発現開始にも必要であることが示さ

Foxl２はフォークヘッドドメインを有する転写因子でれている．そこで，SF１についても ChIP を行ったとこあり，この遺伝子の機能喪失変異は，ヤギなどの家畜をろ，や は り SRY と 同 様 な 濃 縮 が 観 察 さ れ た．次 に，無角にする polled という優性変異の原因となる［１８］．

TESCO 内に存在するこれらの結合配列に塩基置換変異

ところが興味深いことに，polled をホモにもつ XX 個体を導入し，ECFP につないでトランスジェニックマウス

は高頻度に性逆転を引き起こす（したがって，この変異を作製して in vivo における活性を調べた．この結果，． 本来角がない人では，は polled ―intersex とも呼ばれる）双方同時に変異を入れた場合にのみエンハンサー活性がFoxl２変 異 は 瞼 裂 縮 小 陥 没 内 眼 角 贅 皮 逆 位 症 候 群

失われることが分かり，
TESCO の活性化には SRY と SF１（BPES）という瞼の形成異常の原因となる．さらに，ヤの協調的なはたらきが必要であるという分子機構を明らギと違って XX 個体に性逆転は起きないが，早発性卵巣

かにすることができた［１６］．これらの実験により，こ機能不全（POF）を生じる［１９］．マウスでもジーンター

れまで同定されていなかった SRY の標的遺伝子が Sox９

ゲティングにより Foxl２を恒常的に欠損したノックアウ

6日本生殖内分泌学会雑誌 Vol.17 2012

卵巣の分化と抗精巣遺伝子

ト個体（Foxl２-/-）が作製され，詳しい解析がなされて損が時期に差こそあれ，出生後に POF 表現型を示すと

いる［２
０，２
１］
．Foxl２ マウスもヒトと同じように BPES

いうことから，両遺伝子間の相互作用が示唆される．そと POF の表現型を示す．POF 卵巣では，出生後数日間こで，両因子を培養細胞で強制発現させ免疫共沈降アッに原始卵胞は形成され減数第１分裂複糸期までは至るもセイを行ったところ，FOXL２と ESR１/２にタンパク質間ののそれ以降は進行しない．通常この時期に，Foxl２は相互作用があることは示された．続いて，抗 ESR 抗体-/-

卵母細胞を取り囲む顆粒膜細胞で発現するが，XXFoxl２

で ChIP を行ったところ，やはり FOXL２同様に TESCOの顆粒膜細胞では出生後１週間もすると Sox９の発現がが濃縮されてきた．最後に，TESCO 内のそれらの結合観察されるようになる．つまり，顆粒膜細胞からセルト

配列に塩基置換変異を導入してから ECFP につなげ，リ細胞への分化転換が起きていると考えられる．

トランスジェニックマウスで活性を調べてみると，双方-/-

２．
５日頃から胎児性
さて，Foxl２は正常マウスで胎齢１同時に変異をもつ場合に卵巣で TESCO 活性の強い脱抑顆粒膜細胞で発現し始めるにもかかわらず，ノックアウ制化が起きることが分かった．以上のことから，出生後トマウスで卵胞形成に異常がみられるのが出生後１〜２の卵巣では FOXL２と ESR が協調的に TESCO 活性を抑週間経ってからという点に疑問をもつ方もおられると思制することにより，Sox９の発現と精巣化を積極的に抑う．では Foxl２は胎児期に機能していないのだろうか，

えていると結論できる［２２］．

あるいは何らかの不明瞭な障害が胎児期にも存在していて，それが２次的に出生後の表現型に反映されているのであろうか．この疑問に答えるために，内在 Foxl２座位を LoxP 部位で修飾したアレル（Foxl２

２．胎児期の卵巣ではたらく抗精巣遺伝子
では，胎児期の卵巣で Sox９の発現を抑制している因）と，タモ子は何なのだろうか．
先にも述べたように，
Wnt４やRspo１

キシフェンで誘導可能な Cre 組換え酵素遺伝子（Rosaはその有力な候補である．それぞれの遺伝子のノックア

２６―CreERT ）を合わせもつコンディショナルノックア

ウトマウス（Wnt４-/-，Rspo１-/-）は似たような表現型をウトマウスが作製された．８週齢の成体メスに誘導をか示し，XX 個体の生殖腺に精巣様の血管構造やテストス

flox/flox

けて Foxl２を欠失させ，３週間後に生殖腺の表現型を調

テロンの合成が誘導されるが，性逆転にまでは至らない

べてみたところ，卵巣が精巣様に分化していることが観６］．Sox９の発現をみてみると，XXWnt４-/-生殖腺［２４―２

察された［２
２］．この精巣内には SOX９陽性細胞を有す

では胎齢１
１．
５日から１
２．
０日のごく短期間だけであるがる精細管様の構造もみられ，テストステロン量も野生型

７］．しかし，それ以降は何Sox９の脱抑制化が起きる［２雄と同レベルにまで上昇していた．これは，POF 表現

らかの機構で再び抑制されてしまう．XXRspo１-/-生殖腺型は胎児期の欠損による２次的効果なのではなく，Foxl

でも SOX９陽性細胞が認められるが，生殖腺の一部分に２が出生後の卵巣分化の維持に必要であることを示してしかすぎな い．た ぶ ん，Wnt４や Rspo１単 独 で は Sox９

いるといえる．

の発現を十分に抑制できないのであろう．そして，これ一体どのような分子機構で卵巣から精巣への分化転換

は Foxl２にも当てはまると思われる．出生後の卵巣におが起きるのであろうか．Foxl２と Sox９の発現が相反す

いて FOXL２が ESR と協調的に TESCO の活性を抑えるることから，前者が後者の発現を抑制している可能性がように，胎児期でも FOXL２が転写抑制因子としてはた考えられた．われわれは上述の Sox９の精巣特異的エンらくためには何かしらコファクターが必要なのかもしれ

ハ ン サ ー（TESCO）に 着 目 し，FOXL２が TESCO に 結

ない．実際に，われわれが Foxl２と Wnt４のダブルノッ

合して転写を直接的に抑制するのではないかという仮説

クアウトマウスを解析したところ，少なくとも胎齢１８．
５を立てた．それを検証するため，成体メスの卵巣に対し日から SOX９陽性細胞を観察することができた．つまり，て抗 FOXL２抗体で ChIP を行うと，期待通り TESCO の

この時期における胎児性卵巣において，Sox９の発現は塩基配列の濃縮を確認することができた．実際，TESCO

Foxl２と Wnt４によって協調的に抑制されていると結論

内には既知の FOXL２の結合配列が多数存在しており，づけることができる．最近，Foxl２と Rspo１のダブルノッ

ここでも興味深いことに，これらの結合配列の近くに核クアウトでも協調的な効果が報告された［２８］．おそら

内受容体型転写因子であるエストロゲン受容体（ESR）

く，卵巣分化過程には多段階の Sox９の発現抑制機構がの結合配列がいくつかみつかった．マウスには ESR１と存在していると思われる．われわれは抗精巣遺伝子を組

ESR２の２つの受容体が存在するが，両方を欠損した XX

み合わせることで，その機構が説明できるのではないか

個体では生後２．
５ヵ月くらいから卵巣が精巣様に分化すと考えている．

ることが報告されている［２３］．Foxl２と ESR１/２の欠

REVIEW

7

関戸

良平

図１

SoxE グループ遺伝子群の抑制

Sox８ノックアウトマウスも出生後５ヵ月過ぎから精細管の退行を示すことや［３１］，このマウスに Sox９コン

われわれは XXWnt４-/-生殖腺内で SOX９陽性細胞がど

ディショナルマウスを掛け合わせると精細管異常が早期のような振る舞いをするのかをイメージングする目的

０遺伝に現れることが示された［２９］．また，ヒト Sox１+/-

で，TESCO ―CFP トランスジェニックマウスと Wnt４子の近傍に重複をもつ患者は性逆転を生じること，XX

ヘテロ欠損マウス掛け合わせ，その子孫同士の交配から０を強制発現させると性逆転がマウスの生殖腺に Sox１得られる XXWnt４-/-；TESCO ―CFP 生殖腺を観察した．

起きることも報告された［３０］．そして何より興味深い

２．
０日以降抑制さすると，内在性の Sox９の発現は胎齢１の は，SOX８と SOX１
０は SOX９同 様 に SF１と 協 調 し て

４．
５日かれたままなのに，TESCO―CFP 陽性細胞が胎齢１

TESCO を活性化できるという点である［３
０］
．つまり，

ら増えてくることが分かった．TESCO が活性化される

０のどちらか，あるいはXXWn４-/-生殖腺で Sox８か Sox１

のに，なぜ Sox９は発現しないのであろうかという議論

両方が脱抑制化により発現が上昇していれば，結果的には後述するとして，まず TESCO 活性が誘導される機構

TESCO が活性化されても不思議ではない．本当にそのについて考察した．ここで Sox９の精巣における機能にようなことが起きているのか，in situ ハイブリダイゼー

ついて分かっていることを整理してみよう．Sox９は SRY０の発現を調べたところ，Sox
ション法で Sox８と Sox１の標的遺伝子として精巣の分化に必要不可欠であるた１０の発現が選択的に脱抑制化されていることが分かっ

め，性決定期（胎齢１
０．
５から１
２．
５日）
，あるいはそれ以た．

前に Sox９を欠損すると性逆転を生じる．ところが，Sox

さて，最初の疑問に戻ってみよう．なぜ TESCO ―CFP

９を性決定期以降に精巣からコンディショナルに欠損さが脱抑制化されても内在 Sox９の発現がみられないのでせても性逆転は起きない［２９］．その代わりに出生後５あろうか．仮に TESCO が SOX１
０により活性化されるとヵ月くらいから精細管の退行が始まる．おそらく性決定

しても Sox９の発現をオンにする閾値には達していない

期以後から出生後５ヵ月にかけて，何か他の因子が Soxのかもしれない．実際 in vitro のトランスフェクション

９欠損を補償しているのであろう．Sox９が，その塩基系で活性化のレベルを測定してみると，SOX１０による活０とともに SoxE グルー
配列の相同性から Sox８と Sox１

性化は SOX９に比べて弱いことが示されている［３
０］
．

０はそ
プを形成していることを考えると，Sox８と Sox１TESCO ―CFP はトランスジーンなので内在 Sox９のおかの有力な候補であるといえる．それらの生殖腺におけるれている環境と異なるかもしれない．また，Sox９の発発現は Sox９と比べて低いものの，ほぼ同時期に精巣特

現には TESCO 以外の制御領域も必要である可能性も否

異的に発現する［３０］．ただ，それらの機能喪失変異が定できない．この疑問に関しては，TESCO をジーンター

性逆転を引き起こさないことから，これまでは性分化にゲティングで欠失させることにより答えが出るはずであ

無関係であると考えられてきた．しかし最近の研究で，る．

8

日本生殖内分泌学会雑誌 Vol.17 2012

卵巣の分化と抗精巣遺伝子おわりに以上の話を簡略にまとめて図に示したので参照された
い（図１）．多くの下等動物は両性具有であり，性の選
択は可塑的である．また脊椎動物でもある種の魚類は，その集団のおかれた環境によって性転換を起こすことが知られている．しかし哺乳類の性転換は不可能であるとされてきた．本研究はこれまでの定説を覆し，Foxl２というたった１つの遺伝子を成体から欠損させるだけで卵巣から精巣へ転換するという点で衝撃的である．もちろん，外生殖器や子宮といった組織までが分化転換を起こすわけではなく，完全性転換とは呼べない．
また，性逆転の場合と同様に，この性転換した生殖腺内では生殖細胞が死滅してしまうので，生殖細胞の生存および卵細胞から精細胞への分化転換も今後の大きな課題となってくる．
最後に，読者のなかには精巣から卵巣への逆の転換はできないのかと疑問をもつ方がおられると思う．われわ
れは当初 Sox９を成体オスから欠損させることでこの転換が可能であろうと楽観的に考えていたが，それほど単純ではなかったようである．Sox９を１つ除いたところ

０がその欠損を補償してしまうからでで，Sox８や Sox１
ある．ところが最近，Dmrt１という転写因子をコードする遺伝子を成体オスのセルトリ細胞から欠失させると，この転換が起きることが示された［３２］．Dmrt１の属する DM ドメイン遺伝子ファミリーは，ショウジョ
ウバエや線虫，さらにメダカやアフリカツメカエルでも性決定に関わっており，SRY よりも古くから存在する
性決定・分化因子といえる．性逆転や両性具有などの性分化疾患（DSD）は出生後に診断される．ここで紹介したキーとなる遺伝子を後天的に操作することで，DSDやそれに伴う生殖細胞異常に対する治療へ新たな知見がもたらされることを期待している．

引用文献

１．Bridges CB（１９２１）Triploid Intersexes in Drosophila
Melanogaster. Science ５４, ２５２２- ５４.
２．Jacobs PA, Strong JA（１９５９）A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature １８３, ３０２３
- ０３.
３．Ford CE, Jones KW, Polani PE, De Almeida JC, Briggs
JH（１９５９）A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal
dysgenesis（Turner’s syndrome）. Lancet １, ７１１７
-１
３.
４．Gubbay J, Collignon J, Koopman P, Capel B, Economou
A, Munsterberg A, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge
R（１９９０）A gene mapping to the sex-determining regionof the mouse Y chromosome is a member of a novel

family of embryonically expressed genes. Nature ３４６, ２４５２
５０.
５．Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths
BL, Smith MJ, Foster JW, Frischauf AM, Lovell-Badge R,
Goodfellow PN（１９９０）A gene from the human sexdetermining region encodes a protein with homology to aconserved DNA-binding motif. Nature ３
４
６, ２４
０２
- ４４.
６．Koopman P, Gubbay J, Vivian N, Goodfellow P, LovellBadge R（１９９１）Male development of chromosomally female
mice transgenic for Sry. Nature ３５
１, １
１
７１
-２
１.
７．Sekido R, Bar I, Narvaez V, Penny G, Lovell-Badge R（２００４）SOX９ is up-regulated by the transient expression of
SRY specifically in Sertoli cell precursors. Dev Biol ２７４,
２
７
１２
-７
９.
８．Morais da Silva S, Hacker A, Harley V, Goodfellow P,
Swain A, Lovell-Badge R（１９９６）Sox９ expression during gonadal development implies a conserved role for the genein testis differentiation in mammals and birds. Nat Genet
１
４, ６２６- ８.
９．Foster JW, Dominguez-Steglich MA, Guioli S, Kwok C,
Weller PA, Stevanovic M, Weissenbach J, Mansour S,
Young ID, Goodfellow PN, et al.（１９９４）Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an
SRY-related gene. Nature ３７
２, ５
２
５５
-３
０.
１
０．Wagner T, Wirth J, Meyer J, Zabel B, Held M, Zimmer J,
Pasantes J, Bricarelli FD, Keutel J, Hustert E, et al.（１９９４）
Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia arecaused by mutations in and around the SRY-related gene
SOX９. Cell ７
９, １１
１
１１
-１
２０.
１
１．Huang B, Wang S, Ning Y, Lamb AN, Bartley J（１９９９）
Autosomal XX sex reversal caused by duplication of SOX
９. Am J Med Genet ８
７, ３
４９３
-５
３.
１
２．Vidal VP, Chaboissier MC, de Rooij DG, Schedl A （２００１）
Sox９ induces testis development in XX transgenic mice.
Nat Genet ２
８, ２
１
６２
-１
７.
１
３．Chaboissier MC, Kobayashi A, Vidal VI, Lutzkendorf S,
van de Kant HJ, Wegner M, de Rooij DG, Behringer RR,
Schedl A（２００４）Functional analysis of Sox８ and Sox９ during sex determination in the mouse. Development １３１,
１８
９
１１
-９
０
１.
１
４．Barrionuevo F, Bagheri-Fam S, Klattig J, Kist R, Taketo
MM, Englert C, Scherer G（２００６）Homozygous inactivationof Sox９ causes complete XY sex reversal in mice. Biol
Reprod ７４, １９５２- ０１.
１５．Bishop CE, Whitworth DJ, Qin Y, Agoulnik AI, Agoulnik
IU, Harrison WR, Behringer RR, Overbeek PA（２０００）A
transgenic insertion upstream of sox９ is associated withdominant XX sex reversal in the mouse. Nat Genet ２６,
４
９０４
- ９４.
１
６．Sekido R, Lovell-Badge R（２００８）Sex determination involves
synergistic action of SRY and SF１ on a specific Sox９ enhancer. Nature ４
５
３, ９
３０９
- ３４.
１
７．De Santa Barbara P, Bonneaud N, Boizet B, Desclozeaux
M, Moniot B, Sudbeck P, Scherer G, Poulat F, Berta P（１９９８）Direct interaction of SRY-related protein SOX９ andsteroidogenic factor １ regulates transcription of the humananti-Mullerian hormone gene. Mol Cell Biol １
８, ６
６５３６
- ６６５.
１
８．Pailhoux E, Vigier B, Chaffaux S, Servel N, Taourit S,
Furet JP, Fellous M, Grosclaude F, Cribiu EP, Cotinot C,

REVIEW9関戸良平

et al.（２００１）A １
１. ７-kb deletion triggers intersexuality andpolledness in goats. Nat Genet ２
９, ４
５
３４
- ５８.
１
９．Crisponi L, Deiana M, Loi A, Chiappe F, Uda M, Amati
P, Bisceglia L, Zelante L, Nagaraja R, Porcu S, et al.
（２００１）The putative forkhead transcription factor FOXL２ ismutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus
syndrome. Nat Genet ２７, １５
９１-６
６.
２０．Schmidt D, Ovitt CE, Anlag K, Fehsenfeld S, Gredsted L,
Treier AC, Treier M（２００４）The murine winged-helix transcription factor Foxl２ is required for granulosa cell differentiation and ovary maintenance. Development １３
１, ９
３
３９４２.
２
１．Uda M, Ottolenghi C, Crisponi L, Garcia JE, Deiana M,
Kimber W, Forabosco A, Cao A, Schlessinger D, Pilia G（２００４）Foxl２ disruption causes mouse ovarian failure bypervasive blockage of follicle development. Hum Mol
Genet １３, １１
７１１
-１
８１.
２
２．Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K, Eisenberger T, Sekido
R, Kress J, Treier AC, Klugmann C, Klasen C, Holter NI,
et al.（２００９）Somatic sex reprogramming of adult ovaries
to testes by FOXL２ ablation. Cell １３
９, １
１
３０１
-１
４２.
２
３．Couse JF, Hewitt SC, Bunch DO, Sar M, Walker VR,
Davis BJ, and Korach KS（１９９９）Postnatal sex reversal of
the ovaries in mice lacking estrogen receptors alpha andbeta. Science ２
８６, ２３２
８２-３
３１.
２４．Vainio S, Heikkila M, Kispert A, Chin N, McMahon AP（１９９９）Female development in mammals is regulated by
Wnt―４ signalling. Nature ３
９
７, ４
０５４
- ０９.
２
５．Tomizuka K, Horikoshi K, Kitada R, Sugawara Y, Iba Y,
Kojima A, Yoshitome A, Yamawaki K, Amagai M, Inoue
A, et al.（２００８）R-spondin１ plays an essential role in ovarian development through positively regulating Wnt―４ sig-

10日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.17 2012

naling. Hum Mol Genet １
７, １
２
７８１
- ２９
１.
２６．Chassot AA, Ranc F, Gregoire EP, Roepers-Gajadien HL,
Taketo MM, Camerino G, de Rooij DG, Schedl A,
Chaboissier MC（２００８）Activation of beta-catenin signalingby Rspo１ controls differentiation of the mammalian ovary.
Hum Mol Genet １
７, １
２
６
４１
- ２７
７.
２７．Kim Y, Kobayashi A, Sekido R, DiNapoli L, Brennan J,
Chaboissier MC, Poulat F, Behringer RR, Lovell-Badge R,
Capel B（２００６）Fgf９ and Wnt４ act as antagonistic signals
to regulate mammalian sex determination. PLoS Biol ４, e
１
８７.
２８．Auguste A, Chassot AA, Gregoire EP, Renault L, Pannetier
M, Treier M, Pailhoux E, Chaboissier MC（２０１１）Loss of
R-Spondin１ and Foxl２ Amplifies Female-to-Male Sex Reversal in XX Mice. Sex Dev ５, ３
０
４３
-１
７.
２９．Barrionuevo F, Georg I, Scherthan H, Lecureuil C, Guillou
F, Wegner M, Scherer G（２００９）Testis cord differentiation
after the sex determination stage is independent of Sox９
but fails in the combined absence of Sox９ and Sox８. Dev
Biol ３
２
７, ３
０
１３
-１
２.
３
０．Polanco JC, Wilhelm D, Davidson TL, Knight D, Koopman
P（２０１０）Sox１０ gain-of-function causes XX sex reversal inmice : implications for human ２
２q-linked disorders of sex
development. Hum Mol Genet １９, ５０
６５
-１
６.
３
１．O’Bryan MK, Takada S, Kennedy CL, Scott G, Harada S,
Ray MK, Dai Q, Wilhelm D, de Kretser DM, Eddy EM,
et al.（２００８）Sox８ is a critical regulator of adult Sertoli cellfunction and male fertility. Dev Biol ３
１
６, ３
５
９３
-７
０.
３
２．Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D（２０１１）DMRT１ prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis. Nature ４７６,
１
０１１
- ０４.