ト ピ ック ス

多囊胞性卵巣症候群の病因論
札幌医科大学産婦人科

馬場剛，遠藤 俊明，齋藤豪!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

はじめに視床下部病因説
syndrome ;PCOS では，GnRH パルス頻度の増加による LH 高値〜 ％程度に存在するとさと相対的 FSH 減少を認めることがほぼ普遍的な所見と多囊胞性卵巣症候群（PolycysticPCOS）は生殖年齢女性のれ，比較的頻度の高い疾患である．

ovary

年に Stein と Lev-enthal が両側多囊胞性卵巣を伴う無月経として PCOS のされる［］．ラットの実験では，高 LH が莢膜細胞でのアンドロゲン産生亢進を介して前胞状卵胞の発育を促概念を報告して以来 年近く経過しているが，未だに原進させる他，FSH 受容体の発現抑制により FSH 依存性因が解明されていない謎の多い疾患である．の胞状卵胞発育が抑制されることが報告されている

PCOS は同胞発症が多いとされており，特徴としては［］．このように LH 分泌亢進は重要な所見であり，日排卵障害や卵巣の多囊胞形態といった卵巣機能の問題に本では高 LH を PCOS 診断基準の加え，高アンドロゲン状態，インスリン抵抗性，LH 分るが，海外の診断基準においては重視されていない．海泌高値といった内分泌学的異常，さらには過体重，脂質外で LH 値が重視されない理由としては，日本人集団と代謝異常や慢性的な炎症の存在なども指摘されている．

異なり過体重の PCOS 症例が多く，これらの症例ではこのように PCOS はさまざまな疾患との関連が指摘さLH が抑制される傾向となるためと考えられる．BMI とれており，現代の生活においては生存・生殖の点で負のLH/FSH 比・LH パルス振幅は負の相関を示すが，この要素が多くみられるわけだが，その割には一般集団にお現象は視床下部レベルでの調節機構ではなく下垂体レベける頻度が高い．その理由として，排卵障害による妊娠ルでの反応低下であることが知られている［率低下が小家族化や出産関連死亡を減少させる他，インり肥満は GnRH パルスに影響を及ぼさずに，下垂体でスリン抵抗性が代謝効率化によるエネルギーの節約をもの LH 分泌を抑制する．

たらすなど，古代の過酷な環境では適応しやすいことが想定される［］．

つとして採用してい］．つま以上から PCOS の症例すべてを高 LH だけで説明することには無理があるが，少なくとも日本人に多いやせ型

これまでに PCOS の病態から導き出された病因論がPCOS の病因として重要な役割を果たすことが推測されいくつか提唱されているが，いずれも仮説の域を越えなる．では，高 LH をきたす原因としては視床下部障害がい．本稿ではそのいくつかを紹介したい．

原発であるのか，それとも何らかの原因できたした排卵障害とプロゲステロン分泌不全が視床下部へのフィード

遺伝的素因説バックを喪失させ，続発変化として視床下部の異常が起PCOS で は 家 族 集 積 性 の あ る こ と が 知 ら れ て い る［ ， ］が，双胎での研究によると PCOS における遺伝的な影響は ％にも及ぶとされる［］など，PCOS の遺伝性を示唆する報告は多い．病態に関連すると推測さこっているのか［］，この点については今後の検討課題である．

インスリン抵抗性説

れるアンドロゲン産生代謝，ゴナドトロピン分泌代謝，インスリン抵抗性による代償性の高インスリン血症がインスリンシグナル伝達に関わる遺伝子が候補として挙卵巣性・副腎性高アンドロゲン産生亢進，LH 分泌亢進，げられているが，さまざまな研究にもかかわらず原因遺排卵障害をもたらすと考えられている［

伝子や正確な遺伝形式は解明されていない．その理由とBurghen らが報告［ ］して以来，PCOS におけるインしては，低い妊孕性のために家系に基づく連鎖解析が困

スリン抵抗性は診断基準に含まれないものの，高アンド］．

年に難であることや，男性における表現型が存在しない点，ロゲンと並ぶ主要な徴候と考えられている．PCOS では

報告ごとに診断基準が異なる点など集団に基づく関連解体型にかかわらずインスリン抵抗性を合併している頻度

析が難しいことが考えられる．

が高いとされ， 〜 ％程度に合併しているとの海外の60

日本生殖内分泌学会雑誌（2014）19 : 60-62

TOPICS

図

胎生期のアンドロゲン曝露によるプログラミング
何らかの要因（遺伝的要因もしくは胎内環境要因などが想定される）により胎児期に過剰アンドロゲン曝露を受けると，視床下部・下垂体・卵巣軸や代謝に関わるさまざまな臓器に対し PCOS の病態を形成するプログラミングをもたらすと考えられる．

報告［ ］もある．日本人では海外ほどの頻度ではない買っているのが過剰アンドロゲンとされる．また，アン

ようで，われわれの検討ではインスリン抵抗性合併例はドロゲンがインスリン抵抗性を増悪させることも想定さ割強であった．

れる．ところが，われわれが生物学的には女性で性自認

この説をもとにすると，インスリン抵抗性が高アンドが男性である性同一性障害（Female-to-male transsexual-ロゲンを介して PCOS をもたらすことになる．ところ

ism ;が，PCOS の治療として有効性が証明されている卵巣多への高用量アンドロゲン負荷は卵巣の多囊胞形態をもた孔術ではインスリン抵抗性を改善することなくアンドロらさず，またインスリン抵抗性についてもアンドロゲンゲン低下や排卵回復など PCOS の病状を改善する点が投与症例の方が改善傾向を示すことが判明し，性成熟期矛盾する．また，われわれの例のやせ型 PCOS と名のやせ型コントロールを対象とした比較検討では，両FTM―TS）症例を検討したところ，性成熟期女性のアンドロゲン過剰が PCOS の原因ではない可能性が示された．

群でインスリン抵抗性指標に有意差がみられず，インスヒトにおけるアンドロゲン過剰について検討した報告

リン抵抗性は少なくとも日本人に多いやせ型 PCOS 症はほとんどないが，ヒトに近い霊長類であるアカゲザル

例における病態を完全に説明することができない．

を用いた報告は興味深い．Abbott らは，妊娠アカゲザアンドロゲン曝露説

ルに対しテストステロンを投与したところ，雌胎仔において卵巣の多囊胞形態，高アンドロゲン血症，インスリ

われわれが最も有力と考えている仮説である．高アンン抵抗性といった PCOS の特徴をすべて再現する結果ドロゲンは PCOS のさまざまな症状の鍵となる基幹徴であった［ ］．われわれの検討では，FTM―TS 症例（原候とされている．PCOS の卵巣では，初期卵胞の発育プー因不明だが早い段階のアンドロゲン曝露が病因仮説のルへの動員が亢進するとともに胞状卵胞レベルでの発育つとして考えられている［ ］）において PCOS の合併停止をきたし，結果として排卵障害と卵巣の多囊胞形態頻度が一般集団と比較して高い［ ］ことが判明してお形成につながると考えられているが，この現象に一役り，胎生期の過剰アンドロゲン曝露はヒトにおいてもトピックス

61

TOPICSPCOS の要因となり得ることを推測させる．
この仮説の問題点としては，ヒトでは妊娠中の母体アンドロゲンのほとんどが胎盤を移行しないため，胎生期の過剰アンドロゲンがどのようにして供給されるか，また PCOS の高い有病率を説明できるようなものであるか，というところが十分解明されておらず，今後の課題であろう．

おわりに現在までに報告されている主要な病因論を概説した．
どの説も PCOS の病態のいくつかを説明することが可能ではあるが，胎生期のアンドロゲン曝露説以外ではつの仮説で PCOS の特徴すべてを説明するには至らない．未だに謎が多く興味のつきない疾患であり，今後いっそうの病因解明が進むことを期待する．

引用文献．Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R（）
Polycystic ovary syndrome : etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol ,- .
．Franks S, Gharani N, Waterworth D, Batty S, White D,
Williamson R, McCarthy M.（）The genetic basis ofpolycystic ovary syndrome. Hum Reprod ,.
．Diamanti-Kandarakis E, Piperi C（）Genetics of polycystic ovary syndrome : searching for the way out of thelabyrinth. Hum Reprod Update,- .
．Vink JM, Sadrzadeh S, Lambalk CB, Boomsma DI （）Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twinfamily study. J Clin Endocrinol Metab ,.
．Burt Solorzano CM, Beller JP, Abshire MY, Collins JS,
McCartney CR, Marshall JC（）Neuroendocrine dysfunc-62

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.19 2014tion in polycystic ovary syndrome. Steroids ,- .
．Orisaka M, Hattori K, Fukuda S, Mizutani T, Miyamoto K,Sato T, Tsang BK, Kotsuji F, Yoshida Y（）Dysregulation of ovarian follicular development in female rat : LHdecreases FSH sensitivity during preantral-early antral transition. Endocrinology,.
．Pagán YL, Srouji SS, Jimenez Y, Emerson A, Gill S, Hall
JE（）Inverse relationship between luteinizing hormone
and body mass index in polycystic ovarian syndrome : investigation of hypothalamic and pituitary contributions. J
Clin Endocrinol Metab ,.
．Blank SK, McCartney CR, Marshall JC（）The origins
and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update,- .
．Lakkakula BV, Thangavelu M, Godla UR（）Genetic
variants associated with insulin signaling and glucose homeostasis in the pathogenesis of insulin resistance in polycystic ovary syndrome : a systematic review. J Assist Reprod Genet ,- .
．Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE（）Correlation ofhyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab ,- .
）Epidemiology, diagnosis, and．Sirmans SM, Pate KA（management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol, - .
．Abbott DH, Barnett DK, Bruns CM, Dumesic DA（）
Androgen excess fetal programming of female reproduction : a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? Hum Reprod Update,- .
．Dessens AB, Slijper FM, Drop SL（）Gender dysphoria
and gender change in chromosomal females with congenital adrenal hyperplasia. Arch Sex Behav ,- .
．Baba T, Endo T, Ikeda K, Shimizu A, Honnma H, Ikeda
H, Masumori N, Ohmura T, Kiya T, Fujimoto T, Koizumi
M, Saito T（）Distinctive features of female-to-maletranssexualism and prevalence of gender identity disorderin Japan. J Sex Med ,.