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Published online 2022 Jun 25. doi: 10.1007/s12020-022-03119-3
PMCID: PMC9244486
PMID: 35751776

Influence of COVID-19 vaccines on endocrine system
COVID-19 ワクチンが内分泌系に及ぼす影響
Ying Zhao and Xiaohong Wu

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9244486/

抄録
COVID-19 のパンデミックは、世界的に健康に対する重大な脅威となっている。時宜を得た適切なワクチン接種
は、COVID-19 の罹病率および死亡率を低下させるための重要なステップである。COVID-19 感染の臨床経過とCOVID-19 ワクチン接種の効果は、患者の健康状態に影響され、全身的な生理反応が関与する。COVID-19 の「内分泌型」と同様に、COVID-19 ワクチン接種後の内分泌機能異常にも臨床上の懸念が生じている。今回のレビューでは、SARS-CoV-2 に対して一般的に使用可能なワクチンについて簡単に紹介するとともに、COVID-19
ワクチンが内分泌系に及ぼす影響を要約し、その基礎となる発症機序について検討する。

Keywords: COVID-19 vaccine, Side effects, Endocrine dysfunction

はじめに2019 年 12 月に発生した新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のアウトブレイク以降、感染確定例と死亡例が急増している[1].COVID-19 の世界的な感染拡大は、世界の医療システムに重大な課題をもたらし、かつてない
医学的、経済的、社会的危機を引き起こしている[2].COVID-19 は当初、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス
2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる、重症化の可能性がある呼吸器症候群と定義されていた[3]が、この新型の呼吸器コロナウイルスについての深い理解により、その範囲は呼吸器系にとどまらなくなった[4]。

これまでの研究では、下垂体、甲状腺、膵臓、副腎、性腺はいずれも SARS-CoV-2 の付着を促進するアンジオテ
ンシン変換酵素 2(ACE2)受容体を発現しているため、ウイルスの影響を受ける可能性があることが示されており、SARS-CoV-2 の付着を促進することで細胞傷害を誘発する[5-9]。COVID-19 における内分泌系の関与は非*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

1MediTRANS™による機械翻訳常に重要であるため、COVID-19 の「内分泌系の表現型」については、下垂体卒中、甲状腺機能障害、高血糖および糖尿病、副腎機能不全から性腺機能低下症に至るまで、次第に臨床的な懸念が生じてきている[1012][13].COVID-19 感染症は内分泌器官の障害を引き起こし、同様に COVID-19 ワクチン接種も内分泌機能異常を誘発する。このレビューでは、COVID-19 ワクチンが内分泌系に及ぼす影響を要約するとともに、その基礎となる発症機序について検討する。

Covid-19 のワクチンの種類
COVID-19 に対しては、有効性と安全性が異なる複数のワクチンが開発されている。表 1-1 に、世界保健機関(World Health Organization:WHO)によって承認および推奨されたワクチンに関するデータを要約した。SARSCoV-2 mRNA ワクチンは、ウイルスのスパイク糖タンパク質(糖タンパク質 S)をコードするヌクレオシド修飾
mRNA を含有し、宿主細胞にスパイクタンパク質の産生を誘導することで、防御的な免疫応答を誘導する[14]。
mRNA ベースのワクチンは、ウイルスタンパク質をコードする mRNA を宿主細胞の細胞膜に輸送するために脂質ナノ粒子に封入されており、緩衝剤や塩などの不活性成分が含まれている場合がある。アデノウイルスベー
スの SARS-CoV-2 ワクチンは、細胞に侵入するが複製はしないように設計されており、SARS-CoV-2 の完全長糖タンパク質 S の遺伝子を保有する[15,16]。Ad5,Ad26,および ChAdOx1 は、体内で糖タンパク質 S を産生するよ
うに DNA に指示するための運搬手段として機能する。不活化ワクチンは、Vero 細胞に SARS-CoV-2 ウイルスを単独で感染させた後に採取する。それは β-プロピオラクトンによって化学的に不活化され、ミョウバンアジュバン
トとともに製剤化されている。投与する前に、水酸化アルミニウム複合体を塩化ナトリウム、無菌のリン酸塩緩衝
食塩水、および水で希釈する[17,18].

表1
COVID-19 ワクチンの主な特徴
氏名ofvaccine団体

ワクチンの種類

Targetantigen よくみられる副作用

PfizerBNT162b2 型

BioNTech 社

注射部位の短期的なmRNA 型

プロテイン S

痛、疲労、および頭痛

米国、ドイツmRNA-1273

コロナバックModerna 社、
米国

Sinovac
Biotech(中国)

軽度から中等度の疼

一過性の局所および全mRNA 型

プロテイン S

身反応、発熱、疲労、頭痛

全体
不活化ウイルス
ウイルス

注射部位痛、頭痛、疲
労*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

2

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氏名ofvaccine団体

ワクチンの種類

Targetantigen よくみられる副作用

Bharatコヴァキシン

Biotech(イン

注射部位の疼痛、頭不活化ウイルス

ウイルス全体ド)痛、疲労、発熱、および
悪心または嘔吐

OxfordAstraZeneca
社
チンパンジーAZD1222

大学
アデノウイルスベ
オックスフォー

プロテイン S

注射部位痛、発熱およ
び頭痛

クター

ドの

イングランドスプートニクガマレヤ(ロシ

ヒト rAd26 およV号

ア)び rAd5 ベクター

注射部位疼痛、高体プロテイン S

肉痛、関節痛Janssen
Ad26.COV2.S

Biotech 社型

ヒト rAd26 ベクター

温、頭痛、無力症、筋3

注射部位の疼痛、頭プロテイン S

痛、疲労、悪心および筋肉痛

米国
マトリックス M ア
ジュバントを添加
NVXCoV2373 型

Novavax,米国

した組換え SARS
CoV-2 ナノ粒子
糖タンパク質ワク

注射部位の疼痛、圧
プロテイン S

痛、疲労、頭痛、および筋肉痛

チン
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米国疾病予防管理センター(Centers for Disease Control and Prevention:CDC)の Vaccine Adverse Event
Reporting System(www.cdc.gov)によると、2022 年 3 月 28 日現在、5 億 5000 万回分を超える SARS-CoV-2
ワクチンが接種されている。少数の接種者(0.0042%以上)で重篤な有害事象が発生し、その中には重篤なアナフィラキシー、血栓イベント、血小板減少症、ギラン-バレー症候群、心筋炎のほか、死亡例も含まれていた。
次の Web サイトを参照してください。

*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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SARS-CoV-2 ワクチン接種後に生じる内分泌系の副作用

現在、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に文献で報告されている内分泌機能異常には、主に甲状腺機能、膵島、下垂体、および副腎が関与している(表(表 2).2)。甲状腺疾患で最も頻度が高かったのは亜急性甲状腺炎(SAT)であり、100 例以上の症例が報告されている。頸部痛や腫脹などの症状の発現時期は、ワクチン接種の 4～21
日後であった。臨床検査および細胞診の結果は亜急性甲状腺炎と関連していた[19-21].SAT は一般的にワクチン接種後に軽度で自然に治癒する経過をたどり、その回復時間はウイルス感染後の症例より短い可能性があるが[22,23],この過程では対症療法のみが必要であった。自己免疫性甲状腺疾患に関しては、新たにグレーヴス病(GD)と診断された症例や GD が再発した症例で、甲状腺機能亢進、甲状腺ホルモン値の増加、TSH 抑制、抗甲状腺抗体上昇などの臨床症状がみられた症例が数例報告されている[24,25].甲状腺超音波検査では腫大と血管増生が認められた。SAT と GD が同時に発生することもある[26].加えてアデノウイルスベクターを用いたワクチン接種後に無痛性甲状腺炎を発症した症例も報告されている[27].身体診察では異常所見は認められず、甲状腺ホルモンの上昇と TSH の抑制が認められた。甲状腺シンチグラフィでは取り込み率の低下が認められ、甲状腺超音波検査では血流低下を伴う広範な低エコーが認められた。

表2
SARS-CoV-2 ワクチン接種後に発生した内分泌系の有害事象
4

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VITT ワクチン誘発性の血栓症および血小板減少症
COVID-19 ワクチン接種後の高血糖の増悪は、1 型糖尿病患者ではフラッシュ血糖値モニタリング、2 型糖尿病
患者では血糖値の自己モニタリングによって明らかにされており、これらは主にワクチン接種後 1 週間以内に発*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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生し、一般に抗糖尿病薬の増量後または介入なしで数日以内に消失する[28,29]。しかし、糖尿病性ケトアシド
ーシスや高浸透圧高血糖症候群などの重度の高血糖緊急症も、COVID-19 ワクチン接種によって引き起こされる可能性がある[30-32]。これらの患者は、ワクチン接種後 1 週間以内に浸透圧性症状の亜急性発症を示し、T2DM もしくは前糖尿病の既往があるか、入院中に新たに T2DM と診断される。全患者が 3-5 週間以内に来院し、退院後 2 カ月以内に経口抗糖尿病薬で良好にコントロールされていた。

下垂体に関しては、COVID-19 の予防接種に関連した下垂体機能低下症の症例が報告されている[33].この患者は、2 回目の mRNA-1273 SARS-CoV-2 ワクチン接種の 3 日後に頭痛、悪心、嘔吐、倦怠感、びまん性の関節痛を発症し、二次性副腎機能不全、中枢性甲状腺機能低下症、性腺機能低下症を併発した。MRI では、急性下垂体炎に一致する下垂体のびまん性腫大が認められた。患者はグルココルチコイドと甲状腺ホルモンの補充によく反応した。1 カ月後の下垂体の MRI によるフォローアップでは、トルコ鞍の大部分が空になった状態で下垂体の腫大が著明に縮小していることが明らかになった。血漿テストステロン濃度はテストステロン補充療法なしで正常化した。
さらに、両側性副腎出血[34]や原発性副腎機能不全[35]などの副腎関連の疾患も報告されている。これら 2 例
は、アデノウイルスベクターワクチンの接種から 8-10 日後にワクチン誘発性の血栓症および血小板減少症が発生したことによるものであった。臨床検査では、D ダイマーの大幅な上昇、血小板数の大幅な減少、および血小板第 4 因子抗体陽性が認められた。両側性副腎出血に関しては、CT 腹部 X 線検査で後腹膜の脂肪線条と副腎周囲の高濃度の液体が認められた。血漿交換とヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンによる維持療法が最終的に開始された。一次性副腎機能低下症に関しては、腹部 MRI で高信号の末梢暈と低信号中心を伴う
両側性の副腎結節性腫大が認められた。ホルモン検査では、コルチゾール、DHEA,アルドステロンの低値とACTH の高値により原発性副腎機能不全が確認された。これらの患者はホルモン補充療法としてヒドロコルチゾ
ンによる治療を受けていた。

考えられる機序1)Autoimmune/inflammatory syndrome induced by vaccine adjuvants(ASIA)[36].ヒトワクチンでは、ワクチン接種に対する免疫応答を増強する目的でアジュバントが広く使用されている[37].遺伝的に感受性の高い人では、分子擬態、B リンパ球の多クローン性活性化の誘発、その他類似の病因発生機序により、宿主の免疫バランスが崩壊することで ASIA が発症する可能性がある[38].以前にも、ヒトパピローマウイルス、B 型肝炎ウイル
ス、およびインフルエンザのワクチン接種後に、1 型糖尿病、原発性卵巣機能不全、副腎機能不全、および甲状腺炎(大半が SAT)が ASIA 症候群と関連することが報告されている[38,39].COVID-19 ワクチンに関しては、アルミニウム塩、乳濁液、油、Toll 様受容体、AS01B,mRNA ワクチンとポリエチレングリコールの 4 種の脂質が、感受性のある人に免疫反応を誘導する可能性がある[39,40].

2)免疫系の過剰刺激と分子擬態[27].注目すべきは、甲状腺組織中の甲状腺ペルオキシダーゼペプチド配列がSARS-CoV-2 のスパイクタンパク質、核タンパク質、および膜タンパク質と類似していることである[21,41]。ワクチ
ン中の修飾された SARS-CoV-2 タンパク質と分子シミュレーションによる甲状腺標的タンパク質との間の相互認*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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識は、自己免疫性甲状腺炎をもたらす。甲状腺炎の症状はほとんどの場合、ワクチン接種後数日以内に現れる。その理由としては、ウイルスタンパク質濃度がワクチン接種後数日以内にピークに達し、自己免疫が惹起された可能性が考えられる[42,43].

3)全身性炎症反応とサイトカインストーム[44,45]COVID-19 ワクチン接種後にみられる一過性の高血糖は、全身性炎症反応[46]に起因する場合と、ワクチン成分(例、アデノウイルス系またはコードされた SARS-CoV-2 スパ
イクタンパク質免疫原、アジュバント、アジュバントの添加剤/不純物[30])に対する個別化された反応に起因する場合がある。さらに、COVID-19 感染は膵島細胞変性を引き起こす可能性がある[47].SARS-CoV-2 は、ACE 受
容体のダウンレギュレーションを介してレニン-アンジオテンシン系の活性化を亢進させることにより、インスリン受容体のシグナル伝達を障害する可能性がある[48].SARS-CoV-2 によって誘発される炎症性サイトカインの反応は、インスリン受容体のシグナル伝達障害や膵島細胞の損傷に直接つながる可能性がある[49].したがって、
SARS-CoV-2 の抗原提示でも同様の反応がみられたことは妥当である。
臨床医は、内分泌疾患患者に対する最近の COVID-19 ワクチン接種について尋ねるべきである。COVID-19 ワ
クチン接種の全体的なベネフィットは副作用のリスクを上回り[50],特に代謝リスクが高い人ではその傾向が強い。しかし、これらの症状がワクチンと内分泌変化との因果関係を反映している場合には、内分泌機能異常のリスクがある個人をスクリーニングすることが賢明であろう。COVID-19 ワクチンに関連した内分泌系の合併症は、内分泌障害患者でより多くみられるか？COVID-19 ワクチンの種類は、内分泌障害に関連する合併症の発生率の差と関連しているのか？これらの未解決の問題については、さらなる調査が必要である。
6
著者の貢献

X.H.W.はレビューのアイデアを持ち、X.H.W と Y.Z.は文献検索を行い、論文全体を執筆した。

資金源

本研究は、National Natural Science Foundation of China(81970714)、Science and technology innovation
leading talent project of Zhejiang 10000 people plan(2021R52022)および Zhejiang province healthinnovative talents project(浙江省健康革新人材プロジェクト)の支援を受けた。

倫理基準の遵守利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言している。

脚注*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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Publisher's note Springer Nature は、公表された地図および所属施設における管轄区域の主張に関しては中
立である。

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Articles from Endocrine are provided here courtesy of Nature Publishing Group11*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。