PCerformance125

活 躍する三洋化成グループのパフォーマンス・ケミカルス
hemicals
研究企画開発部
ユニット長

機能性タンパク質シルクエラスチン 川端 慎吾
を用いた新規医療材料の開発［お問い合わせ先］
総務本部 広報部「三 洋 化 成 ニ ュ ー ス」№488ての開発状況並びに今後 の 展

温度上昇により水素結合が弱まで、機能性タンパク質であるシ望を紹介する。

り、親水性の高いエラスチン由

じょく

ル ク エ ラ ス チ ン が 床 ず れ（褥そう瘡）や火傷（熱傷）をはじめとシルクエラスチンとは来配列が水分を構造内部に抱き込んだまま膨潤することによっする創傷の治癒材料として可能

シルクエラスチンは、天然由てゲル化する（図 2、3）。一度性があることを紹介した。医療

来のタンパク質であるエラスチ

ゲル化したシルクエラスチン水

現場では、菌感染に対する抵抗

ンとシルクフィブロインを模倣

溶液は、液体に戻ることのない性があり、なおかつ創傷治癒促し、遺伝子組み換えによって作

不可逆なゲル化物である。この進を可能とする創傷治癒材料が製された人工タンパク質である

ゲル化物は、皮膚を含む軟組織求められており、特に深い創傷（図 1）。分子内にエラスチン由に近い弾性を有する。

や、糖尿病などにより血流が芳来配列を多く含むため、細胞親しくない創傷に関してそのニー和性（炎症を起こさずに皮膚にズが高い。当社では、このようなじむ特性）が高く、かつ弾性

人体の全体を覆う皮膚は、体な感染リスクのある創傷を含め（皮膚にハリを与える特性）に重の 16％を占めており、さまざたあらゆる創傷の治癒促進を可富むことから、創傷治療に適しまな機能を有している。その構能とする新規医療材料として、ていると考える。水溶液中で、造は筋肉や骨の上に皮下組織、シルクエラスチンの開発を進め

シルクエラスチンは低温ではシ真皮、最表面に表皮を形成してている。本稿では、シルクエラ

ルクフィブロイン由来配列の水いる。褥瘡や熱傷に代表されるスチンの特長や創傷治癒材とし素結合により凝集しているが、創傷は、圧迫や熱によってこれ創傷治癒過程

エラスチン配列

シルクフィブロイン（GAGAGS配列）

エラスチン（GVGVP配列）

COOH

H2N

シルクフィブロイン配列

13

図1

シルクエラスチンのアミノ酸配列

図2

三洋化成ニュース ❶ 2017 新春 No.500

シルクエラスチンの構造

えししん しゅつらの皮膚組織が壊死すること織に至る創傷、筋・骨に至る創血される。その後、体液（滲出で生じる。また、擦り傷や切り傷）。さらに、皮膚バリアを失い、液）が創傷面に浸潤し、滲出液傷に代表される創傷は、物理的糖尿病などにより血流が芳しくに含まれているサイトカインに皮膚組織が破壊され生じる。

ない創傷は、菌感染のリスクが（細胞などを引き寄せるタンパ生じた創傷は深さによって 4 つ高い。

ク質）によって、炎症細胞（マに分類されている（表皮に至る創傷治癒過程は、まず血小板クロファージなど）が創傷面に創傷、真皮に至る創傷、皮下組が凝集し、血管収縮によって止引き寄せられ（遊走）、壊死組織の取り込みや菌の除去が起こる〈炎症期〉。炎症が収まると、同じくサイトカインによって線37℃

維芽細胞（肉芽組織の基となる2時間後コラーゲンを産生）が創傷面にシルクエラスチン水溶液遊走・増殖して、肉芽組織が形シルクエラスチンゲル成される〈増殖期〉。肉芽組織5が形成されると表皮となる上皮

4はん

粘度細胞が伸展して、肉芽組織は瘢

3

こん

37℃
23℃
4℃（Pa・s） 2
10

痕組織（組織化）へと変化していく〈成熟期〉。上皮化が完了

Journal of controlled release53（1998）105-117 より
0500

1000

1500

創傷治癒材の開発

経過時間（min）

図3

すると、治癒完了となる。

シルクエラスチンの粘度変化

従来の創傷治療に用いる医療機器は、図 4 で示す通り、創傷の深さと菌感染のリスクに応じ低菌感染のリスク

高

創傷治癒促進（肉芽組織形成・上皮化促進）
目的

感染予防（菌増殖抑制）湿潤環境の維持浅創傷被覆材
（一般医療機器・管理医療機器）
一般被覆材

抗菌・静菌対応

シルクエラスチンは適用可
創傷治癒促進

創傷の深さ

一般軟こう基剤

軟こう（医薬品）

抗菌・静菌対応（銀イオン配合ハイドロコロイドなど）

シルクエラスチンは適用可
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）など

浅い創傷では、「湿潤環境の維持」を目的に創傷被覆材や軟こうが使われる。その中で菌感染リスクが低い創傷では、カルボキシメチルセルロース（CMC）などが用いられ、菌感染リスクが高い創傷では、静菌作用を有する銀イオン配合のハイドロコロイドなどが用いられる。

深真皮再生

高度管理医療機器

コラーゲンスポンジなどの人工真皮

シルクエラスチンスポンジのターゲット領域

シルクエラスチンは適用可

図4て使い分けられている。比較的創傷治癒材としてのシルクエラスチンの特長は、水溶液が患部に広がり体温でゲル化するため、創傷被覆材や軟こうに比べて複雑な創傷部においても高い

創傷治癒材料の使い分け

シルクエラスチンおよびシルクエラスチンスポンジは、現在開発中のものであり、現時点で商品化はしておりません。

三洋化成ニュース ❷ 2017 新春 No.500

密着性と追随性を発揮できる点

シルクエラスチンスポンジ性が高いコラーゲンを用いて、考えている。水溶液ではなくス細胞の足場となりやすいスポンポンジ状に加工して投与するこジ状にしたコラーゲンスポンジとで、創傷面からの滲出液をス

な ど が 用 い ら れ て い る。し かポンジが吸収し、シルクエラスし、菌感染にぜい弱なコラーゲチンが溶解する。高濃度の滲出

ンスポンジは、比較的深くかつ液を含む溶液が、創傷面全体に菌感染リスクも高い創傷には適広 が り ゲ ル 化 す る（図 6）。創さないため、創傷治癒促進効果

傷面で形成された滲出液を含んは劣るが軟こうが転用されるのだゲルは創傷面への密着性が非が現状である。よって、臨床現常に高いため、優れた「創傷の場では菌感染に強くかつ創傷治保護」や「湿潤環境の維持」機癒促進効果が高い創傷治癒材が能をもたらす。加えて、ゲルに求められている。

内包されている滲出液由来のサ

シルクエラスチンフィルム

当社はこのニーズに応えるた

イトカインや、細胞親和性の高め、独自の界面制御技術により、いシルクエラスチンの効果によ

シルクエラスチンをさまざまなり、創傷面全体で炎症期に必須である。シルクエラスチンゲル

密度、厚みで加工可能なスポンなマクロファージの遊走や皮膚は「湿潤環境の維持」に加え、ジ形状（シルクエラスチンスポ再生をつかさどる線維芽細胞の創傷面の安静を保つ「創傷の保ンジ）やフィルム形状（シルク遊走・増殖が促進される。これ護」機能を有する。また、細胞エラスチンフィルム）に加工す

ら の 作 用 に よ っ て、創 傷 面 の親和性が高いため、炎症期や増ることを可能にした（図5）。シ「菌増殖抑制」や「創傷治癒促殖・成 熟 期 に 必 要 な 細 胞 の 遊

ルクエラスチンは菌感染拡大に進」につながると考えている。

走・増殖を促進する（「創傷治対する抵抗性も高いため、シル図 7 はシルクエラスチンゲル癒促進」）。さらに、シルクエラ

クエラスチンスポンジは比較的に滲出液由来のサイトカインがスチンは菌感染拡大に対する抵

深くかつ菌感染リスクの高い創どの程度含まれているかを測定

抗性が高いため、菌感染リスク傷にも有効な材料となり得るとした結果である。実験方法は、が高い創傷においても有効な創考えている。

健常モルモットの背部に皮膚欠

図5

成形シルクエラスチン傷治癒材となり得る。
一方、比較的深くかつ菌感染リスクが低い創傷では、「創傷シルクエラスチンスポンジの創傷治癒効果治癒促進」を目的に、細胞親和その作用機序は以下のように損（全層欠損創）を作製する。
その後、シルクエラスチンスポンジを創傷面に投与し、ポリウレタンフィルムを貼付する。投ウレタンフィルムシルクエラスチン
スポンジ①皮膚の傷（床ずれ、糖尿病性、火傷など）

図6②シルクエラスチンスポンジ投与③体液により溶解・ゲル化（投与後5〜6時間程度）

シルクエラスチンスポンジによる創傷治癒

三洋化成ニュース ❸ 2017 新春 No.500④創傷治癒促進（細胞の足場）与 12 時 間 後 に、創 傷 面 で ゲ ル

ラスチン群は 2〜10 倍程度多くとはできなかったが、シルクエ化したシルクエラスチンゲルを含まれていた。図 8 は、図 7 とラスチンでは抑制できた。

摘出し、含まれるサイトカイン同様の動物実験モデルにて、創りょく のう

図 9 は、図 7 と同様の動物実

は しゅのうち、線維芽細胞の増殖に寄傷面に緑膿菌を播種した後、シ験モデルにて、治療 5 日目に組与する bFGF や抗炎症に関与すルクエラスチンを投与し、治療織学的評価（HE 染色）を実施

る IL−1βや TNF−αについて

3 日目に創傷面を摘出し、細菌して肉芽組織形成を評価した結定量した。その結果、創傷面をコロニー法を用いて創傷面に存果である。ポリウレタンフィル

PBS（リン酸緩衝液）で洗浄・在する菌数を測定した結果であムのみでは、肉芽組織がほとん回収した液に含まれているサイる。その結果、従来品（CMCゲど形成されていないのに対しトカインと比較して、シルクエル品）では菌増殖を抑制するこて、シルクエラスチンスポンジを使用すると、創傷面全体で肉芽組織形成が認められ、シルクbFGF
8

エラスチンの高い肉芽組織形成＊

濃度

6bFGF促進効果を裏付けている。

4（pg/ml） 2

創傷作製

シルクエラスチンスポンジ投与0

これらの結果から、創傷治癒
PBS群

ILー1β10040

図7が高くかつ創傷深度の深い創傷（pg/ml） 0.2200

適用が難しかった、感染リスク

濃度濃度（pg/ml）＊TNF−α 0.60.460

PBS群

0

シルクエラスチン群

材としてのシルクエラスチンス
ポンジは、従来の医療機器ではTNFーα0.8＊

80

IL−1β

シルクエラスチン群に対して、非常に有効な医療材
PBS群

シルクエラスチンのサイトカイン産生促進効果

シルクエラスチン群＊：P<0.05

料となり得ると考えている。今後は、生物学的安全性試験実施を経て、医師主導治験にて臨床POC（Proof of concept）を確立350させていく。高齢化社会を迎え300るにあたり、高齢者の褥瘡や糖菌体数250200

尿病性皮膚潰瘍などの難治性皮（106cfu/1検体）150

膚潰瘍の増加が危惧されるな

100

か、シルクエラスチンがこれら50

創傷の治癒促進をもたらし、高0

図80

ポリウレタン
フィルムのみシルクエラスチン
スポンジ

従来品A（CMCゲル品）

従来品B（CMCゲル品）

シルクエラスチンの菌増殖抑制に関する検証実験

齢者の QOL（Quality of life）向上に貢献できると考える。
なお、本開発は国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の平成 28 年度産学連携医療イノベーション創出プログラム（ACT−M）に支援いた

1mm

シルクエラスチンスポンジ

図9

1mm

ポリウレタンフィルムのみだき、京都大学大学院形成外科学教室とともに推進している。

シルクエラスチンの肉芽組織形成促進効果

三洋化成ニュース ❹ 2017 新春 No.500