サ イ エ ン ス へ の 招 待

医薬品開発における医療統計学の貢献
東京理科大学 創域理工学部 情報計算科学科 講師■ はじめに皆さんが病院で処方される医薬品は，どのようなプロセスを経て開発されているかご存じでしょうか．製
薬企業などで実施される臨床試験により安全性・有効性などを確認し，厚生労働省が承認することで医薬品

あんどう

安藤

しゅうじ

宗司

ついて，筆者が取り組んでいる研究を題材に紹介させて頂きます．医療統計学という分野に少しでも興味をもって頂けると幸いです．

■ がん第 1 相臨床試験が誕生します．日本においては，医薬品の承認申請の第 1 相試験は，通常，少数の健常人男性を対象とための臨床試験を「治験」と称して区別してきました

して実施されます．ただし，抗がん剤のように，用量が，欧米などの海外ではこのような区別はせず臨床試を増やすほど強い毒性を与えるリスクの高い場合，健験（Clinical Trial）で統一しています．本稿でも，特に常人を対象とすることは倫理的に問題があります．が区別せず臨床試験と呼ぶことにします．

ん第 1 相臨床試験では，強い毒性のリスクよりも大臨床試験は，大きく第 1 相試験から第 3 相試験まきな効果を享受するベネフィットが期待できるがん患

での 3 段階に分けることができます．第 1 相試験で者（標準治療で効果が認められなかったがん患者）を対象

は，初めてヒトに医薬品の候補物質（以下，被験薬）として実施されます．したがって，健常人を対象とすを投与する段階です．少数の健常人男性を対象に，安る第 1 相試験では考慮する必要のなかった治療とい

全性，薬物動態（薬物の吸収・分布・代謝・排泄）を調う側面もあることに注意が必要です．

べます．第 2 相試験では，比較的少数の患者を対象

がん第 1 相臨床試験では，比較的重度の毒性の発に，被験薬の有効性を調べ，適切な標的集団や被験薬

現頻度をある水準以下に維持できる最大の用量を探索の用法・用量などを検討します．第 3 相試験では，します．許容できない毒性の発現頻度の水準を用量制

比較的多数の患者を対象に，被験薬の安全性・有効性

限毒性（以下，毒性），それに対応する用量を最大耐用を検証します．第 3 相試験で被験薬の安全性・有効量と呼びます．安全性，薬物動態（薬物の吸収・分布・性が認められ，厚生労働省から承認を得られれば，そ代謝・排泄）に加え，がん第 1 相臨床試験では，最大の被験薬は医薬品となります．

耐用量の同定も目的の一つとなります．そのため，用ここまで臨床試験の流れを説明してきましたが，医量探索試験とも呼ばれています．

薬品として誕生するまでにどのくらいの期間や費用をが ん 第 1 相 用 量 探 索 試 験 の デ ザ イ ン は，大 き く

要するかご存じでしょうか．諸説がありますが，創薬「アルゴリズム基盤型デザイン」，「モデル支援型デザから承認まで 9 から 17 年（臨床試験だけだと 3 から 7イン」，
「モデル基盤型デザイン」に分類されます．ア

年）もの歳月を要し，その期間にかかる費用は約 500

ルゴリズム基盤型デザインは，その名の通り，事前に億円といわれています．さらに，医薬品の開発成功割

規定したアルゴリズムに基づき用量探索を行うデザイ

合は，約 3 万分の 1 とされていて，ほとんどの被験ンです．モデル支援型デザインは，二項モデルなどか薬は途中段階で開発中止になっています．このことか

ら導出された指標の支援を受けながら用量探索を行う

らも，医薬品はすごく険しい道のりを経て，皆さんにデザインです．モデル基盤型デザインは，用量毒性反届いていることをわかってもらえたでしょうか．

応関係にモデルを与えることで用量探索を行うデザイ

昔と比較とすると，医薬品の開発はさらに難しくなンです．

っていて，開発に要する期間や費用は増え続けている

アルゴリズム基盤型デザインは，試験の実施が容易傾向にあります．そこで，効率的かつ精度の高い臨床であり，最大耐用量を超える用量に投与される患者数

試験実施の一助となっているのが医療統計学です．

は少ないのですが，一方で有効性が十分ではない低い

本稿では，医薬品開発における医療統計学の貢献に

34

サイエンスへの招待

用量に割り当てられる患者も多く，他の 2 つのデザ

インと比較して性能（最大耐用量を正しく同定する割合など）が低いことが知られています．治療という側面もあることから効果の期待できない低用量に投与される患者数は最小限に留めるべきです．モデル基盤型デザインは，性能は高いのですが，試験の実施は容易ではありません．モデル支援型デザインは，近年提案されたデザインであり，アルゴリズム基盤型デザインの簡便さとモデル基盤型と同程度の性能を兼ね備えているため注目されています．
最大耐用量の同定を目的としたがん第 1 相臨床試
験を対象に各デザインの使用頻度を調査した研究報「モデル支援型デザイン」，「モデル基盤型
告1）では，
デザイン」の使用頻度は年々増加していますが，割合
は 8％ とされています．つまり，現在も試験実施の容易さから性能が低いにもかかわらず，アルゴリズム
基盤型デザインの使用が主流ということになります．
しかし，前述した通り，モデル支援型デザインはアルゴリズム基盤型デザインの簡便さとモデル基盤型デザインと同程度の性能を兼ね備えているため，使用頻度はさらに増加することが予想されます．
「アルゴリズム基盤型デザイン」，「モデル支援型デザイン」について，次節にて紹介していきます．

■ がん第 1 相用量探索試験のデザイン
被 験 薬 の 用 量 を d（j=1,2, ⋯, J ; d1<d2<⋯<dJ）j【図 1】最大耐用量を探索する手順のフローチャート

最大耐用量を探索する手順のフローチャートを【図1】に示しています．

「アルゴリズム基盤型デザイン」，「モデル支援型デザイン」，「モデル基盤型デザイン」で異なるのは，手順 2 の用量増減基準のみであることに注意します．
手順 1 から 5 に加えて，安全性の観点から適用する手順もありますが本稿では簡単のため説明を省略します．

とし，添え字は用量水準を表しています．標的毒性発

ア ル ゴ リ ズ ム 基 盤 型 デ ザ イ ン の 代 表 例 と し て，

現確率を ϕ と表します．用量探索試験では，1 から 3

3+3 デザインを取り上げます．3+3 デザインでは，例の患者（以下，コホート）ごとに投与を進めます．が

手順 2 における用量増減基準を次のように定めていん第 1 相用量探索試験のデザインにおける最大耐用ます．一つのコホートを 3 例として，毒性を発現し量を探索する手順を次に示します．

た人数が 0 例であれば次のコホートの投与用量を増

手順 1

最低用量 d1 を最初のコホートに投与する

量する．1 例であれば次のコホートの投与用量を維持

手順 2

現コホートと同じ用量を投与されたすべて

する．2 例もしくは 3 例であれば，その用量は最大の患者の毒性発現データを用いて，試験開始時に規定耐用量を上回ったと判断し，そこで試験を中止する．

した用量増減基準により，次のコホートの用量（増量，同じ用量で合計 6 例が投与され 1 例だけに毒性が発維持，減量）を選択する現している場合，次のコホートの用量を増量する．こ

手順 3

手順 2 で選択した用量を次のコホートに

投与する
手順 4

のように，次のコホートの用量選択をアルゴリズムにのみ基づき決定するために，試験実施が容易になって試験開始時に定めた最大の患者数に到達した場合には手順 5 に進む．それ以外は，手順 2 に戻います．
モデル支援型デザインの代表例として，Bayesian
optimal interval（BOIN）デザイン2）を取り上げます．

る
収集したすべての毒性発現データから，各BOIN では，手順 2 における用量増減基準を毒性許容

2, ⋯, J）を推定する．毒用量の毒性発現確率 p（j=1,j区間に基づく増減表により定めています．毒性許容区

性発現確率の推定値が標的毒性発現確率 ϕ に最も近2, ⋯, J ; d1<d2<⋯<dJ）に 対 し
間 は，用 量 d（j=1,j

い用量を最大耐用量とする．

て【表 1】に 示 し た 3 つ の 仮 説 H0j : pj=ϕ, H1j :

手順 5

理大

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2023（8）35

と同様の簡便さがあることを理解して頂けるのではな【表 1】BOIN デザインにおける 3 つの仮説

いでしょうか．

H0j : pj=ϕ

H1j : pj=ϕ1

H2j : pj=ϕ2

S：維持

E：増量

D：減量

では，これから増減表をどのように作成するのか，

S̄：増量，減量

Ē：維持，減量

D̄：維持，増量

具体例を用いて考えていきます．標的毒性発現確率
ϕ=0.26，1 コホート 3 例，コホート数 12（総患者数36 例）の場合を考えます．このときの増減表は【表【表 2】毒性許容区間3】のようになります．

ϕ
0.26

0.3

0.34

ϕ−ΔL

0.205

0.236

0.268

ϕ−ΔU

0.310

0.358

0.407

増減表に従い，次コホートの投与用量を決定します．

ある用量での累積投与人数に対して，毒性が発現した
累積人数が下限以下であれば次コホートにおける投与
用量を増量する．上限以上であれば次コホートにおける投与用量を減量する．いずれにも該当しない場合は，【表 3】増減表

3

6

9

…

33

36

下限

0

1

1

…

6

7

上限

1

2

3

…

11

12

pj=ϕ1, H2j : pj=ϕ2 を設定し，誤った用量を選択する
確率を最小にするように求めます．

現在の投与用量を維持することになります．
次節では，手順 5 の毒性発現確率の推定と最大耐用量の選択方法に注目して，筆者が取り組んでいる研
究3）を紹介したいと思います．

■ 毒性発現確率の推定と最大耐用量の選択

各仮説において，S, E, D が適切な用量を選択する

モデル支援型デザインでは，収集したすべての毒性事象であり，S̄, E, D が誤った用量を選択する事象を

発 現 デ ー タ か ら，各 用 量 の 毒 性 発 現 確 率 pj

表しています．このとき，誤った用量を選択する確率（j=1, 2, ⋯, J）を推定します．毒性発現確率の推定値を最小にするように毒性許容区間を決定します．最大と用量の間に単調性が認められない場合，Pool-Ad-

耐用量と考える毒性発現確率の区間を［ϕ1, ϕ2］とし（PAVA）により毒性発現
jacent-ViolatorsAlgorithm4）

ます．一般的な使用では，ϕ1=0.6ϕ, ϕ2=1.4ϕ と設定確率の推定値を補正して最大耐用量を選択します．

することが推奨されています．

PAVA による毒性発現確率の補正及び最大耐用量の選¯¯

毒性許容区間を導出する過程の詳細は省略しますが，択手順を次に示します．

毒性発現確率の下限 ϕ−ΔL と上限 ϕ−ΔU は次式に求めることができます ．

ϕ−ΔL =

ϕ−ΔU =

手順 1 1 例も投与されていない，または安全性の観点から適用する除外基準を満たす用量水準を最大耐2）⎛ 1−ϕ1 ⎞
log⎝
1−ϕ ⎠

ϕ（1−ϕ1）⎞log⎛⎝ ϕ（1−ϕ）⎠1⎛ 1−ϕ ⎞
log⎝
1−ϕ2 ⎠

ϕ（1−ϕ）⎞
log⎛ 2⎝ ϕ（1−ϕ2）⎠用量の候補から除外する
手順 2 最大耐用量の候補である用量水準 j について，用量水準 j での投与人数 nj と毒性発現人数 mj を用いて，毒性発現確率の推定値 ŷj を次のように求め
る
ŷj =
手順 3

mj +0.05
nj +0.1

単調性を満たす場合，毒性発現確率の推定

したがって，毒性許容区間は，ϕ, ϕ1, ϕ2 のみに依値 ŷj を最終的な毒性発現確率の推定値 p̂j とする．単存することから，標的毒性発現確率 ϕ を設定するこ

調性を満たさない場合，違反する用量水準間の毒性発とで毒性許容区間を設定することが可能になっていま

現確率の推定値をベータ分布の分散の逆数を用いて，す．標 的 毒 性 発 現 確 率 ϕ に 対 す る 毒 性 許 容 区 間 を

毒性発現確率の推定値を補正して，最終的な毒性発現【表 2】に示します．

確率の推定値 p̂j とするBOIN を使用するという立場になれば，標的毒性発

現確率 ϕ を設定すれば，手順 2 の用量増減基準を定めることができるので，アルゴリズム基盤型デザイン

36

サイエンスへの招待

1
1
ŷj+1
ŷj +
V(ŷj+1 )V(ŷj )p̂ j =p̂j+1 =11+V(ŷj ) V(ŷj+1 )V(ŷj ) =
手順 4

1
1
ŷ
ŷ +
V(ŷj ) j V(ŷj+1 ) j+1
p̂j = p̂j+1 =11+V(ŷj ) V(ŷj+1 )11d+dV(ŷj ) j V(ŷj+1 ) j+1
dˆj =
1
1
+
V(ŷj )
V(ŷj+1 )(mj + 0.05)(nj − mj + 0.05)
2(nj + 0.1) (nj + 0.1 + 1)

標的毒性発現確率 ϕ に最も近い毒性発現確率の推定値を持つ用量水準を最大耐用量と選択する．
複数の用量水準が該当する場合，その中で最も低い用V(ŷj ) =量水準を最大耐用量と選択する(mj + 0.05)(nj − mj + 0.05)
2(nj + 0.1) (nj + 0.1 + 1)

手順 2 では，通常よく用いられる最尤推定値 mj /手順 4 補正後の投与用量の定義域が試験計画時のnj とは異なり，ベータ分布 Beta（0.05, 0.05）を事

定義域よりも小さくなっている場合，試験計画時の定前分布とした事後分布の平均を用いていることに注意

義域と同じになるように補正するします．最尤推定値 mj / nj を用いない理由としては，

手順 5

標的毒性発現確率 ϕ に最も近い毒性発現

がん第 1 相臨床試験は，試験の参加者数が少ないた

確率の推定値を探索する．それに対応する d̂j を d とめ，各用量水準の投与人数 nj は非常に少なくなるこする．各用量 dj の中から d に最も近い用量水準を最とが想定されます．そのような場合には，最尤推定よ

大耐用量と選択する

りもベイズ流の推定の方が優れていることが知られているためです．

¯¯

CIRA では，毒性発現確率の推定値と用量の間に「単調増加性」が保証され，さらに PAVA とは異なり

手順 3 からわかるように PAVA による毒性発現確

用量に関する情報も使用するため，最大耐用量を正し率の補正では，毒性発現確率の推定値と用量の間にく選択する可能性が高くなることが期待されます．

「単調増加性」は保証されず，「単調非減少」を担保す

具体例を用いて，PAVA と CIRA にどのような違い

るにとどまっています．また，毒性発現確率の補正でが生じるのかを説明したいと思います．標的毒性発現は p̂j=p̂j+1 となることから，補正した用量水準が標的確率を 0.3，1 コホート 3 例，コホート数 10（総患者

毒性発現確率 ϕ に最も近い毒性発現確率となる場合，（5, 7, 12,
数 30 例），投 与 用 量 を（d1, d2, d3, d4, d5）=

複数の用量水準が該当することになります．以上のこ

15, 18）とします．この設定で試験を実施した結果，とから，PAVA による補正はあまり精度が高くないこ

各投与用量に対応する累積投与人数（n1, n2, n3, n4,とがわかるかと思います．

（3, 9, 12, 6, 0），累積毒性発現人数（m1, m2, m3,
n5）=

そこで，筆者らは PAVA と比べて毒性発現確率の（0, 3, 4, 3, 0）が得られたとします．PAVA
m4, m5）=推 定 精 度 の 向 上 が 期 待 さ れ る Centered Isotonic=
で は，毒 性 発 現 確 率 の 推 定 値 は（ŷ1, ŷ2, ŷ3, ŷ4）

Regression Algorithm （CIRA）を用いて最大耐用量（0.02, 0.335, 0.334, 0.50）, 最終的な毒性発現確率のを選択する手順を提案しています．

（0.02, 0.33, 0.33, 0.50）と推定値 p̂j は（p̂1, p̂2, p̂3, p̂4）=4）CIRA による毒性発現確率の補正及び最大耐用量のなり，最大耐用量は 7 を選択します．CIRA では，毒選択手順を次に示します．手順 1 と 2 は，PAVA に=
性 発 現 確 率 の 推 定 値 は（ŷ1, ŷ2, ŷ3, ŷ4）

よる毒性発現確率の補正及び最大耐用量の選択手順と（0.02, 0.335, 0.334, 0.50）, 最終的な毒性発現確率の推同じであるため省略します．

（0.02, 0.33, 0.50），補正した用量定値は（p̂1, p̂2, p̂4）=

単調性を満たす場合，毒性発現確率の推定（5, 9.82, 15）と な り，最 大 耐 用 量 はは（d1, d, d4）=

値 ŷj を最終的な毒性発現確率の推定値 p̂j とする．単12 を選択します．このように，PAVA と CIRA では，調性を満たさない場合，違反する用量水準間の毒性発

最大耐用量の選択結果が異なることがあることに注意

現確率の推定値をベータ分布の分散の逆数を用いて，

します．

手順 3

毒性発現確率の推定値を補正して，最終的な毒性発現確率の推定値 p̂j とする．さらに，用量についても同¯

実際に，PAVA と CIRA の性能を比較した結果を次節にて紹介します．

じ重みを用いて補正する．このとき，用量水準 j+1
は削除する
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2023（8）37

【表 4】数値実験のシナリオ【図 2】シナリオ 1 の正選択割【図 8】シナリオ 1 の過毒性選択割合【図 3】シナリオ 2 の正選択割合【図 9】シナリオ 2 の過毒性選択割合【図 4】シナリオ 3 の正選択割合【図 10】シナリオ 3 の過毒性選択割合【図 5】シナリオ 4 の正選択割合【図 11】シナリオ 4 の過毒性選択割合【図 6】シナリオ 5 の正選択割合【図 12】シナリオ 5 の過毒性選択割合【図 7】シナリオ 6 の正選択割合【図 13】シナリオ 6 の過毒性選択割合■ PAVA と CIRA の比較
数値実験により PAVA と CIRA を比較した結果を紹介します．総患者数を 36 例，1 コホート
3 例，コホート数 12 として，用量水準数を 6，
標的毒性発現確率を ϕ=0.26 とします．数値実験で用いた用量水準および毒性発現確率のシナリ
オを【表 4】に示します．

各シナリオにおいて，マゼンタ色で示した用量は，真の最大耐用量を意味します．1 つのシナリオに対して，10000 回試行することにします．
つまり，乱数により 10000 回の臨床試験データを生成して，PAVA と CIRA により最大耐用量を選択した結果を比較することにします．
評価指標は，「真の最大耐用量を正しく選択した割合（以下，正選択割合）」と「真の最大耐用量よりも高い用量を選択した割合（以下，過毒性選択割合）」とします．ここで，用量水準 dj を選択した割合を次のように定義します．
用量水準 dj を選択した回数
× 100(%)
試行回数
正選択割合は値が高いほど精度が高い，過毒性
選択割合は値が低いほど精度が高いことを意味します．
シナリオ 1 から 6 に対する正選択割合の結果
を【図 2】から【図 7】，過毒性選択割合の結果
を【図 8】から【図 13】に示します．

10000 回の数値実験の結果を「全体」，単調性を満たさなかった場合の結果を「違反」としています．つまり，単調性を満たす場合は，PAVAと CIRA の結果は一致するので，「違反」の結果の違いが，PAVA と CIRA の性能の違いを表して

38

サイエンスへの招待

いることに注意します．
「全体」では，正選択割合は貢献が大きいです．

PAVA よりも CIRA の方が約 0.5％ 高く，過毒性選択

がん第 2 相，第 3 相臨床試験において，被験薬のは PAVA よりも CIRA の方が約 1.1％ 低いという結有効性を評価する際，生存時間解析がよく用いられま果でした．一方，「違反」では，正選択割合は PAVA

す．生存時間解析は，関心のある事象（例えば，死亡

よ り も CIRA の 方 が 約 2％ 高 く，過 毒 性 選 択 はやがんの進行など）が発現するまでの時間を対象としたPAVA よりも CIRA の方が約 3.5％ 低いという結果で方法です．抗がん剤では，どのくらい長く生きられるした．このように，CIRA では，毒性発現確率の推定かが有効性の評価において重要な観点となるためです．

値と用量の間に「単調増加性」が保証され，さらに用医療統計学における生存時間解析では，3 種の神器量に関する情報も使用するため，PAVA よりも性能がと呼ばれる「カプラン・マイヤー法」，「ログランク検

良くなるという結果になりました．僅かしか改善して定」，「Cox 比例ハザードモデル」の 3 つの手法を用ないと思う方もいると思いますが，この分野ではこのいて解析することが一般的です．しかし，免疫チェッ

数％ の改善が大きな意味を持っています．

クポイント阻害薬では，「ログランク検定」，「Cox 比シナリオ 2 では，正選択割合は PAVA と比較して

例ハザードモデル」が前提としている仮定を満たさな

CIRA の改善は認められませんでした．このように，いことが知られています5）．そのため，免疫チェック

CIRA は PAVA の上位互換にはなっていないことが分

ポイント阻害薬の有効性を評価するために，「ログラかります．この原因としては，用量を補正する際に，ンク検定」，「Cox 比例ハザードモデル」を用いるこ

毒性発現確率の補正と同じ重みを使用していることがとが適切ではないため，適切な医療統計学の方法論に挙げられるかと思います．（他にも色々な原因がある可能関する研究がここ数年で急速に発展しています．これ

性もあるので，現在色々な観点から検証中です．）

からも，医学の発展により，既存の方法では上手くい

そのため，今後のさらなる展開としては，CIRA を改善していく予定です．

■ おわりにかない事例も増えていくことが予想されます．
本稿では，がん第 1 相臨床試験における用量探索法を題材として，医薬品開発における医療統計学の貢献について紹介しました．医薬品開発に掛かる費用も年々高騰しているため，効率的かつ精度の高い臨床試

新型コロナウイルス感染症により，この数年皆さん

験の実施が求められています．医薬品開発，さらにはも医療に関心が高まっているのではないでしょうか．

医療に対して，医療統計学がどのように貢献している

ニュースなどでも新型コロナウイルス感染症のワクチのか少しでも理解して頂けたのであれば幸いです．

ン，治療薬に関する話題，臨床試験でどのような結果が出たのかが取り上げられたりしていたかと思います．
臨床試験において，被験薬の安全性・有効性を検証するために医療統計学が活用されています．
医学の発展により，医療統計学の方法論が発展することも多々あります．例えば，近年，がんの治療法としてがん免疫療法が注目されています．私たちの体は免疫の力によって，発生したがん細胞を排除していきますが，がん細胞は免疫の機能を弱める作用があります．がん免疫療法では，免疫ががん細胞を攻撃する力を保つようにし，免疫本来の力を利用してがんを攻撃する治療法です．このように，従来の治療法より副作用なども少なく，有効性も高いという結果が得られています．2018 年にノーベル医学・生理学賞を受賞した京都大学の本庶佑先生の研究成果を基に，がん免疫療法の代表例である免疫チェックポイント阻害薬「オプジーボ」が小野薬品工業株式会社により開発されて

参考文献

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1813-1819, doi ; 10.1200/JCO.2015.64.2488

います．このように，がん免疫療法の分野では日本の理大

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