P450 Oxidoreductase遺伝子異常症：
男女共通の性分化異常を招く新規遺伝子疾患
国立成育医療センター研究所小児思春期発育研究部

緒方勤，深見真紀

伴うABSは，常染色体劣性疾患で，しばしばステロイはじめにド合成障害を合併することが判明している．しかし，な従 来 よ り， 内 分 泌 検 査 成 績 か ら CYP21A2（21-hydroxylase）とCYP17A1（17α-hydroxylase/17,20ぜ外陰部異常症が男女に共通するかは未解明で，その責任遺伝子も不明であった．

lyase）の複合型障害を呈すると考えられる患者が報告

2004年，P450 oxidoreductase（POR）遺伝子変異が，されていた．しかし，これらの患者においてCYP21A2複合型ステロイド合成障害および外陰部異常を伴うおよびCYP17A1の遺伝子変異は同定されず，その原因ABSを招くことが明らかとなった．PORは，ミクロゾは長い間不明であった．

ームの電子伝達を支配し，ミクロゾームに存在する一方，Antley-Bixler症候群（ABS）という頭蓋骨早CYP51A1, CYP17A1, CYP21A2, CYP19A1を 含 む 全 て期融合，上腕骨橈骨融合，多発指趾間接拘縮等により特のP450酵素およびsqualene epoxidase（SQLE）などの徴づけられる先天性骨系統疾患が存在し，このABSは，複数の非P450酵素の活性化に必須である．以下，われ男女共通の外陰部異常を伴う群と伴わない群に大別されわれが見い出した日本人10例（男性４例，女性６例；２ていた．外陰部異常を伴わないABSは，常染色体優性組の同胞対，６例の孤発例）における知見を主に，この疾 患 で，FGFR2の ヘ テ ロ 変 異 が 同 定 さ れ た こ と か ら

新規遺伝子疾患について概説する．

Pfeiffer症候群の亜型と考えられている．外陰部異常を

表１70

日本生殖内分泌学会雑誌（2004）9：70-73

Summary of molecular analysis

T O P IC S

POR遺伝子解析（１）遺伝子変異解析
POR遺伝子の全15エクソンを直接シークエンスで解析し，表１に示す変異を同定した．変異の種類はミスセンス変異が２個，24塩基の欠失変異が１個，１塩基の挿入変異が１個，サイレント塩基置換が１個で，R457Ｈ変異がもっとも高頻度であった．４家系６例は複合ヘテロ接合体，３例はR457Ｈホモ接合体で，残る１例では１アリールに変異が同定されなかった．全例において少なくとも１つのアリールにミスセンス変異が存在した．
変異は，すべてサブクローニングで確認された．
これらの変異PORは，機能喪失変異と推測される．
R457Ｈは，すでに機能低下変異であることが報告され，
L612̲W620delinsR，I444fsX449，Y578Ｃは，３次元蛋
白構造解析により，明瞭な蛋白立体構造変化を招くことが 示 さ れ， サ イ レ ン ト G5G 変 異 は，exonic splicing
enhancer motifに影響しうることが判明した．以上の成績は，外陰部異常症・ステロイド合成障害を伴うABSが，PORの機能低下変異に起因する常染色体劣性疾患であることを示す．

図１Ａ．骨病変．重症例（左）と軽症例（右）Ｂ．外陰部．男性におけるミクロペニス，停留精巣，尿道下裂（左）と女児における陰核肥大と陰唇融合（右）（２）SNP解析
各変異が特定のハプロタイプに連鎖するか否かを検討するために，POR遺伝子上の10個のSNP解析を行った

CYP51A1阻害剤によりABSに一致する骨病変が発症す（表１）．その結果，R457Ｈ がＡ-Ｇ-Ｇ-Ｃ-Ｃ-Ｇ-Ｔ-Ｇること，他のコレステロール合成酵素欠損症も骨病変を-Ｔ-Ｃのハプロタイプに連鎖していることが判明した．

伴うことが知られている．おそらくコレステロール産生

これは，R457Ｈが創始者効果のために日本人で高頻度障害によるHedgehogシグナル伝達障害が骨病変を惹起に存在することを示す．

すると考えられる．なお，POR患者の血清コレステロ

臨床像とその成因（１）骨病変POR変異陽性患者は，さまざまの程度の患者頭蓋骨ールはほぼ正常範囲内であるが，これは，血清コレステロールが多くの因子の影響を受けるためと考えられる．
事実，他のコレステロール産生障害疾患において，正常血清コレステロール下において細胞内コレステロール欠早期融合，上腕骨橈骨融合，多発指趾間接拘縮を呈する

乏が存在することが報告されている．

（図１Ａ）．この骨病変の程度は，R457Ｈのホモ接合体（２）副腎・生殖器病変において軽度であることから，POR残存活性に相関す

POR変異陽性患者は，ステロイド合成障害を伴う（図ると考えられる．また，同一患者における罹患部位の重２）．患者の内分泌検査ではCYP21A2とCYP17A1（特症度は類似する．に17,20 lyase） の 複 合 型 障 害 が 認 め ら れ， こ れ は，

この骨病変は，コレステロール産生に関与するPOR

CYP21A2とCYP17A1がPOR依存性酵素であることに一依 存 性 ミ ク ロ ゾ ー ム 酵 素 で あ るCYP51A1（ お よ び致 す る． ま た，CYP19A1（aromatase） もPOR依 存 性SQLE） の 活 性 低 下 で 説 明 さ れ る（ 図 ２）
． 事 実，酵素であるため，思春期年齢ではCYP19A1の機能低下

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図２

POR異常症におけるコレステロールおよびステロイド産生異常が明らかとなる．さらに，妊娠中では胎盤CYP19A1の由来のアンドロゲンによる補完的効果が推測される．な活性低下により過剰アンドロゲンの胎児および母体へのお，１例において男性性分化は思春期においても正常で流入を招く（なお，tammer wallabyでは胎児性腺におあったが，その理由は判然としない．

ける男性ホルモン産生が存在するが，この経路はヒトでは判然としない）．

女性の性分化異常症は，６例全例における生下時の男性化と，思春期における男性化の進行を伴わない二次性副腎病変は，３例における感染症罹患時の副腎不全発徴出現不全として出現した（図１Ｂ）．
生下時の男性化は，症として出現し，１例は死亡した．これはCYP21A2と胎盤由来の男性ホルモンで説明される（なお，妊娠中のCYP17A1活性低下で説明される．通常生活では副腎不母体男性化も５例において認められ，これも胎盤由来の全症状は存在しないが，ストレス時では副腎ステロイド男性ホルモンで説明される）．全例が男性化したことは，の補充が必要と推測される．

胎盤で産生されるエストロゲンが大量であることから，男性の性分化異常症は，３例における生下時の外陰部

CYP19A1活性低下による男性ホルモン過剰も重度であ形成異常および思春期の二次性徴出現不全として出現しる と仮 定す る こ と で説 明さ れ る．思 春 期の 症 状は，た（図１Ｂ）．これは，胎児期および思春期のCYP17A1

CYP17A1とCYP19A1活性低下によるアンドロゲンとエ活性低下によるアンドロゲン産生低下で説明される．生ストロゲンの両者の欠乏で説明される．

下時の外陰部形成異常が軽度であった理由として，胎盤72

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol. 92004

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おわりに以上，男女共通の性分化異常を招く新規遺伝子疾患であるP450 oxidoreductase遺伝子異常症について述べた．
性分化異常症を招く責任遺伝子は多数存在すると推測され，未だクローニングされていないものも多い．この領文

献Fukami M et al.: POR (P450 Oxidoreductase) mutations andAntley-Bixler syndrome with abnormal genitalia and/or impaired steroidogenesis: Molecular and clinical studies in 10 patients. Ｊ Clin Endocrinol Metab (in press).

域における今後の進展が期待される．

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