［講演要約］

ワークショップ−１

２１CFR Part１１時代の実践的コンピュータ・バリデーション対応
テリ・ストークス博士

GXP インターナショナル

昨今の医薬品産業、特に製薬ビジネスを取り巻く状況においては、電子化への強い流れが見られる。このような流れを先取りする形で、米国医薬品安全局（FDA）は１９９
７年８月に製薬企業が電子記録、またはその電子記録に対して電子署名を行う際の基準、２１CFR Part１１を施行した。当時、私は今日の講演者であるテリ・ストークス博士と、SQAP（Systems Quality Assurance Plan）の作成を一緒にやっており、その後、コンピュータ・バリデーションや Part１１に関する意見交換を現在まで引き続き行ってきた。
テリ・ストークス博士はボストン大学で生物学と科学を専攻し、ケンブリッジのレズリー大学院で MBA、そしてミネアポリスのウォルデン・ユニバーシティで経営学修士と博士号を取得。
彼女のビジネスキャリアの始まりは、医療技術者として病院や研究所のコンピュータ・システムの品質保証を１１年間、担当。その後、当時のデジタルイクイップメント（DEC）社に勤務し、DEC 社に１６年間在籍している間に、製薬企業、バイオカンパニー、科学企業等にコンピュータ・バリデーション・サービスを確立した。
１
９９
６年３月に DEC 社を退職し、コンサルティング事務所、GXP インターナショナルを開設し、コンピュータ・バリデーションに関するコンサルティング・サービスを開始。その後、北米、ヨーロッパ、そして日本で多くの実績を積んでいる。
特に日・米・欧の３極で国際的にビジネス展開をしている製薬企業において、多くの実績がある。
（株式会社シーエーシー センター・オブ・エクセレンス統括本部
製薬コンサルティング イニシアティブ 松井 一）

ためには、Part１１に準拠することが必要である。したがっ１．GXP の歴史と要点て、多くの国の製薬、医療器具、バイオ・ファーマシューティカルの企業が関心を持っている。

２
１ CFR Part １
１（以下、Part １１）は世界的に注目され

Part１
１の歴史は長い（図１参照）。ている。どこの製薬会社であっても北米市場で事業をする

コンピュータ・バリデーションと言われる一連の規制の!

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図１ コンピュータ・バリデーションに関する指針の歴史

32SOFTECHS
特集：CAC ITSS 2002

がコンピュータ・システムを管理する責任があるということである。エレクトロニック・データも、ワークプロセスもそれに含まれる。
第２に、システムの信頼性（Reliability）。コンピュータは意図するように作動し、かつ反復してそれが実証されなければならない。
第３に、データの完全性（Integrity）を保証すること。
例えば、誤ったデータが入力されたら誤ったデータが出力されなければならない。コンピュータがそれを修正するようでは困る。
起源は、１９８３年に遡る。FDA は当時、Blue Book として、第４に、監査可能な品質（Auditable Quality）。監査・これを発表した。この Blue Book は、査察官に対する手査察ができるということは、コントロールの部分も、シス引き書であり、GMP（Good Manufacturing Practice）とテムの信頼性の部分も、データの完全性の部分も、文書化いう観点からコンピュータ・システムを査察するときに、され、文書が完備しているということである。文書がない手引きとなるものであった。

限り、それは事実と見なされない。文書ありきということ

そして、８０年代にはいろいろな論議が業界と当局の間で交わされた。
日本の厚生省も、１９８７年に GLP（Good Laboratory Practice）チェックリストを作成、そして１９９３年には GMP、GCPが、FDA の見方である。
上記の４つの観点から図２のようなマトリクスを想定すると、Part１
１による規制の全てがこの中にマッピングできる。

（Good Clinical Practice）を発表した。
１９９７年１月に、日本、ヨーロッパ、北米が一緒になってICH（International Conference on Harmonization）の活動を行い、GCP をまとめた。

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GLP、GMP、GCP、これら一連の規制を総称して GXPと呼んでいる。
さて、１９９７年８月、Part１１がファイナル・ルールとして登場した。つまり、米国の法規制の一部となり、製薬製品に関しての規制が入った。このドキュメントは業界内に論議を呼んだ。古いシステムも規制の対象であるとしたからだ。
レガシー・システムは業界に既にあったが、それも図２ 要求事項のマトリクス

Part１
１の対象とせざるをえないと読めるわけである。
Part１
１に関しては、その後 FDA が４つのガイダンス・ドキュメントを出した。これらはまだドラフト段階であり、２．バリデーションに関するガイダンスファイナルではない。だから、FDA に対して企業は、支持・不支持、反対意見等々を出すチャンスがある。

それぞれのガイダンスの内容を見てみよう。

４種類のガイダンスのうち、１番最初に出たのがバリ

まず、バリデーションに関するガイダンスでは、第１にデーションに関するもの。次に、タイムスタンプに関するシステム要件定義が重要である。エンドユーザーの要件がもの。３番目がグロサリー、すなわち用語集。そして最新分かっていなければ、システム・テストもできない。また、のものが、アーカイブ関係。これは、電子記録の維持管理システム仕様書はトレース可能であり、ユーザー要件と対に関するガイドである。アーカイブに関しては、今年９月応するものでなければならない。

５日に出たばかりである。
すべての規制には、４つのメインテーマがあると考えられる。
第１に、マネジメント・コントロール。すなわち経営陣

VOL.25・NO.2

バリデーションの作業のドキュメントとしては、まずマネジメントが承認したバリデーション・プランが必要とされる。そして、バリデーションを実際にシステムで実行することについて、マネジメントの承認が必要である。バリ33


デーションの手順もドキュメント化されていなければならている。しかし、データの送信元、および送信先についてないし、実施後のバリデーション報告書も必要となる。

はシステムとしてバリデーション可能と認識している。電機器設備のインストールについては、システム・テスト

子署名の技術を使って、セキュリティと機密性を確保するに先立って、ハードウェアとソフトウェアが適切にインスことも要求している。つまり、送信元から送信先までのやトールされているという品質保証が必要である。システムりとりが完全であったかということを確認し、かつ、送信をテストしても、それぞれのハード／ソフトが適切にイン元に照らしてみて送信先に送られたデータが正確であるか、ストールされていなければ何の意味もないからである。

完全であるかを見ることである。

ユーザー・マニュアル、標準作業手順書（SOP : Standard
Operating Procedure）、機器リスト、仕様書などが参照可

３．FDA の基本的な関心事

能な状態にあるかということもチェックの対象となる。
ガイダンスでは、テストについて２種類を取り上げている。１つは、ダイナミック・テスト、つまりユーザーが物FDA が基本的に関心を持っていることは何か？
これはガイダンスの中でもはっきりと述べられているが、理的にシステムを利用している状態でのテスト。もう１つコンピュータ・システムのデータを取り扱っている人たちがスタティック・テクニック、これはシステム化のためのが十分な信頼を持って、これは「紙のフォーマットと同様ドキュメントおよびソースコードについて、ウォークスの信頼性があると確信できること」である。すなわち、紙ルーと技術的なレビューを行うものである。の書類とコンピュータ・データが同様の信頼性がなくてはダイナミック・テストでは、テスト状態を明確に記録しならない。このことは、コンピュータだから完全であればておくことが重要である。テストプランを記載し、どのよいいと言っているわけではない。紙も完全ではないかもしうにテストするかを明らかにし、そのテストプランのもとれない。ただし、完全性のレベルは同じでなくてはいけなで実際に行ったテスト方法を記載しておく。境界値のデーいのである。

タレンジ、予想外のエントリーに対するチェック、エラー時の対応方法などが重要である。
ソフトウェア・テストには、構造的テスト、機能的テスト、プログラム・テストが含まれる。通常は開発者が行うものだが、テスト報告書には、合格・不合格だけでなく、定量化した記述が求められる。
バリデーションの範囲については、システム・リスクもでは、データの品質という場合には、何を基準にしているのであろうか。１９９９年４月から公式化しているガイダン
ス・ドキュメントの中で FDA は、次の５つの点を重視すると明記している。
１つは「Attributable」、責任の所在がわかること。すなわち記録した人をトレースできるということである。
２つ目は「Legible」、判読性ということ。

含まれる。製品の安全性、有効性、品質にどのようなリス

３つ目は「Contemporaneous」、同時性ということ。
すな

クがあるかを分析しておくということだ。また、データのわち、データが読みとられた時点ですぐに記録されたとい

完全性、信憑性、機密性に関してどのようなリスクがあるうことである。昨日見たものを観察値として今日記入するか、システムの複雑さによるリスクも対象範囲となる。

ことは駄目であり、即時に記入しなさいということである。

FDA が重視していることとして、レビューの独立性が４つ目は「Original」、原本であるということ。責任をある。システム開発者ではない別の人間がテストをすべき有する者が書いたオリジナルなデータでなければいけない。

だということだ。複数の人の評価が入ることによって、適５つ目は「Accurate」、正確さ。読み値、観察値に関し切な稼働を保証するのに役立つからである。
変更管理もたいへん重要であり、すべての変更について変更記録が残っていることが必要である。変更に関して何度テストをしたか、回帰テストはどれだけやっているかがては正確にそれを反映していなければいけないということである。
この５つの特性の頭文字を取って「ALCOA」と覚えておくと、覚えやすい。

問われる。それは、システムに変更が入っても以前と同じ品質が保証されなければならないからである。

４．タイムスタンプに関するガイダンス

市販ソフトについても、同様にテストと変更管理が行われなければならない。

タイムスタンプに関するドラフトでは、主要な原則を次

インターネットのバリデーションに関しては、FDA ものように述べている。すなわち、タイムスタンプは正確で、インターネットのそのものの検証自体はできないと認識し信頼性のあるシステム時計を基準にしなければならない。

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特集：CAC ITSS 2002

そのためには、ネットワーク・コンピュータを１つの標準要がある。

的 な マ ス タ ー・ク ロ ッ ク・サ ー バ ー と 同 期 さ せ、マ ス

電子レコードにも継続性と判読性が求められる。定期的ター・クロック・サーバーを標準的なコンピュータ・ク修復、バックアップ・コピー、そしてメディアのリフレッロックと同期させておかなければならない。標準的なコンシュが必要である。

ピュータ・クロックとは、現地の標準時に基づいた時刻である。
システム・クロックのセキュリティを保つには、権限のない人が時間変更を行わないような SOP が必要である。

適切な保存環境の維持も大切である。湿度、温度、ほこりなどの状態をモニターするということだ。
実際に電子レコードが検索・利用可能かというチェックも必要となる。

タイムゾーンの概念もある。日本にはタイムゾーンはな

さらに、コピーした記録についても精度と完全性を検証いが、米国には３つのタイムゾーン、ヨーロッパでも３つしなければならない。すなわち、完全な、かつ正確なコピーのタイムゾーンがある。したがって、欧米では６つのタイを得ることが必要である。

ムゾーンがあると意識して記入をしなければいけない。つまり、ローカル・タイムとタイムゾーン・レファレンスが入ったタイムスタンプが必要となる。多くの場合は、グリニッジ標準時を指標として使っている。

電子レコードについて、FDA は２つのアプローチを考えている。
１つは「タイムカプセル・アプローチ」。
これは、データ、ハードウェア、ソフトウェア等を全てアーカイブし、シス年月日および時刻の表記方法も定義されている。

テム全体をタイムカプセルにするもの。しかし、これは大また、タイムスタンプは、監査証跡ともリンクしている

きなシステムにとっては簡単ではなく、実務的ではない。

必要がある。署名タイムスタンプ、監査証跡は日時分までトレースできなければならない。
タイムスタンプをほかの電子記録保存にも使用する際には、システムへのアクセスを制限して使うこととされてもう１つが「マイグレーション・アプローチ」。例えば、SAS の次のバージョンに、あるいはオラクルの次のバージョンにデータを移植するというアプローチである。それによって記録のアーカイブを行う。

いる。

６． Part１
１がビジネスに与える影響
５．電子アーカイブのガイダンス
ここで、Part１
１がビジネスに与える影響について考え電子アーカイブのガイダンスについて、主要な原則だけ説明しておきたい。てみたい。Part１
１の影響について、経営トップが関心を向け始めており、まさに時機が到来していると思われる。

FDA は、電子アーカイブのガイダンスを設けると言っY２K 問題のあと、さまざまなコンピュータ・ウィルスていた。しかし、「アーカイブ」という言葉を問題にしたの攻撃に多くの企業が直面した。そういったこともあって、ようだ。アーカイブというと、銀行の貸金庫のように入れっマネジメントのセキュリティ意識は高まってきている。

ぱなしとか、古文書といったイメージがあるかもしれない

機密性が高いデータを、不正行為から守るべきだ、そのと。実際はそうではなく、アーカイブと言いながらメンテためにも、信頼性のあるシステムが必要である。システムナンスがなければいけない。図書館のようにアクティブながクラッシュすると、ビジネス・プロセスもクラッシュし、ものである。

機能しない。また、データの完全性が保たれていなければ、例えば、インデックスがあって検索ができる、チェック正しい意思決定も下せない。

ができる。媒体に関してもリフレッシュしていつでも使えさらにインターネットが浸透し、これがビジネス・チャるようにして、カタログ化しておくことが必要だと。そう

ンスでもあり、いわゆる脅威でもある。例えば、ウィルスいう理由でガイダンスを「Record Maintenance Proce-や外部の人間がネットワークに侵入してくるからである。

dures」という名前に変更している。

したがって、ファイアーウォール、ウィルスに対するプロ

まず、保管条件に関してチェックが必要である。修復やテクトの必要性が理解されるようになった。

アクセスの制限も必要となる。提出後の記録については、トップは Part１１の重要性は理解し始めているが、まだ変更できないようセキュリティがかかっているはずであり、十分に理解できていない問題点もある。すなわち、実際に閲覧も少数の人にしか許されないはずである。

電子的なオペレーションの中で、いかに自社のコントロー

ID と管理によって電子レコードの信頼性を担保する必VOL.25・NO.2

ルを発揮するか。また、電子データをどうコントロールす35るかということである。したがって、経営者の側にも今、Part１１のポリシーを策定し、コンピュータ・バリデーションを実践しようという気運がある。そのためには、まずマネジメントの役割を定義し、プランを策定し、優先順位を付けて実行していくことが必要である。
マネジメントの観点からは、システムの ROI（Returnon Investment：投資対効果）が重要となる。その際に、先ほどの図２のマトリクスに示した「マネジメント・コントロール」「システムの信頼性」「データの完全性」「監査可能Part１
１をビジネス上で実践するステップは、次の５つに集約される。

 Part１１関連システムの棚卸し Part１１対応施策の定義と実行
 電子署名を使用する場合には、FDA あてにコーポレー
ト・レター提出

 電子署名プロセスの管理
 Part１１に則ったシステム・バリデーションの品質フ
レームワークに基づく責任あるドキュメント管理な品質」という４つの観点から ROI を測定することが有７．Part１１対応実践の体制

効であろう（図３参照）。

     ''  *#$  #* !")' " !"   #$         !" #$

Part１１とは、我が家のペットのようなものである。つまり、ライフタイムケアが必要となる。エサも水も毎日やり続けなければならない。家族の一員だから、しつけも必要。セキュリティのためにフェンスや鎖が必要となる。運動も、遊びも必要である、具合が悪い場合には獣医に診せ%" &%'!    %(%'%  

図３ ROI のマトリクスなければならない。
Part１
１も同じである。まず電源、無停電の電源が確保されなければならない。ユーザーが正しく作業できるようにトレーニングも必要。ファイアーウォール、ウィルスス
キャン等でプロテクトしなければいけない。バックアップも必要である。テスト、変更管理、そして本当に病気になっFDA による Part１１の適用は非常に厳格である。査察てしまうと災害復旧が必要となる。これが健康なシステム

官は、システムが実際にすべて Part１
１の要件に適合してであり、健康なペットと同じである。ライフタイムケアといるかどうかを判定する。

は、日々の業務に直結しているのである。

Part１１に不適合な部分があれば、その程度も問題にする。製品の品質やデータの完全性に影響があるか、すなわち安全性、有効性、品質のファクターにどれだけ影響があるかを調査する。
また、会社が是正措置を計画しているかどうか。そのプランが適切で迅速なものかも判断基準となる。
コンプライアンスの履歴もチェックの対象になる。特に、データの完全性については過去の履歴を監査する。
FDA は監査の結果を４８３と呼ばれる記録用紙に記入して、問題点を経営陣に対して警告する。

では、Part１１に対応する体制とシステムをいかにつくっていくか。
まず、ポリシーを明確にすること。これは法令遵守について経営陣がコミットメントするということだ。そして、企業文化の中に Part１１を埋め込むということでもある。
したがって、経営陣のサポートが重要である。また、標準化を進めて CSV（Computer System Validation）を実現していかなければならない。CSV の業務とビジネスゴール、そして会社の方針・方向性が一致していることが重要である。

非常に深刻な問題について過去に警告をしたのに改善さ

Part１
１のポリシーは、実施され、モニターされねばなれない場合、ウォーニング・レターが経営者に対して届く。

らない。それを担保するためには、CSV の SOP が必要でこれは、２週間以内にどのように改善したか回答せよといある。これは、CSV パッケージを開発するための標準とうもので、きちんと回答しない限り、米国で新薬を発売すなるものである。また、テストや変更管理の基準となるもることができなくなったり、製品の製造ができなくなったのでもある。

りする。
つまり、Part１
１は経営者にとっても非常に重要な問題だということである。

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システム・バリデーションとビジネスの指示とを直結させるために、システム・クオリティ・アシュアランス・プラン（SQAP）が必要になる。

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特集：CAC ITSS 2002

SQAP は、３種類必要である。

各 CSV パッケージの中にプランを用意しなければなら１つは、ERP を導入するなどといった全社的なソフトない。プランに基づいて、アプリケーションおよびプラッウェアに関する SQAP。

トフォームに関するコントロール、ヒューマン・インタ

２つ目に、GCP 関連、GLP 関連要、GMP 関連などの各フェース、そしてテストのワークフローを決定していく（図グループに関する SQAP。

４参照）。

３つ目は、サーバーなど IT プラットフォームに関する

以上、Part１
１に関するポリシー決定から CSV パッケー

SQAP。

ジ開発までの体制について、１つの事例を紹介した。

それぞれの SQAP の下で CSV パッケージが開発される。

1. Corporate policy andprocedures
2. Project/group level
System QA Plans          ! " ! #!

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3. System level
CSV Packages& procedures
4. System teams for new& legacy systems

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図４ CSV の体制

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