無断転載禁止

家庭教育学級講演会

子宮頸がんは予防できます〜HPVワクチンの必要性・安全性について〜
ベビースマイルレディースクリニック有明

吉川 裕之© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

婦人科がん
しきゅうけい

子宮頸がん
しきゅうたい

子宮体がん
らんそう

卵巣がん

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

世界における子宮頸癌の罹患数と死亡数
罹患数 （2002年）

死亡数 （2002年）

59,92929,814ヨーロッパ

14,6705,796

61,13231,314

米国/カナダ東アジア

17,165
8,124

中央アメリカ48,32821,402

南アメリカ

78,896
61,670アフリカ

157,759
86,708
中央及び
南アジア

42,53822,594

東南アジア

1,063
330

オーストラリア/ニュージーランド

子宮頸癌罹患数 ： 53万人 （GLOBOCAN2008）
子宮頸癌死亡数 ： 27万人 （GLOBOCAN2008）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止日本における子宮頸癌の発症数と死亡数
1年間に約11,000人の女性が子宮頸癌を発症している 地域がん登録全国推計値（2012年）
子宮頸がん；約10,900人
子宮体がん；約13,600人
いずれか不明；約700人

子宮頸がん
の罹患
推定；約11,210名

1年間に約3,600人の女性が子宮頸癌で死亡している

人口動態統計2014年

子宮頸がん；約2,900人
子宮体がん；約2,200人
いずれか不明；約1,300人

子宮頸がん
による死亡
推定；3,640名

20～30歳代女性で、子宮頸癌は罹患率・死亡率ともに増加している© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止日本における年代別子宮頸がん検診受診率(2016年)
(%)

60

51.5

45.7

32.1
26.5
21.5

(

子
宮
頸
が 40
ん
検
診
受
診
率
過 20
去
２
年
間

52.4

7.9

)

0
20-29

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

30-39

40-49

42%

50-59

60-69

70-79

80以上 (歳)平成28年 国民生活基礎調査の概況 より作成
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無断転載禁止日本における年代別子宮頸がん罹患率
近年、子宮頸がん＊の罹患層は若年化している
25～44歳

160

1985

2012

140
120

(

罹
患
率 100
対
80
人
口
10 60
万
人
40
)

20
0
04歳

5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85歳
9歳 14歳 19歳 24歳 29歳 34歳 39歳 44歳 49歳 54歳 59歳 64歳 69歳 74歳 79歳 84歳 以上＊ 上皮内がんを含む

診断年齢
国立がん研究センターがん対策情報センター 地域がん登録全国推計によるがん罹患データ(1975年～2012年)より作図© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

各国の子宮頸がんの年齢調整死亡率
10万人あたり(黒石、富永 )

20

メキシコ
15

10

チリ

オーストリア
フランス

5

日本
イスラエル

0
1953-57© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

58-62 63-67 68-72 73-77 78-82 83-87 88-92
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無断転載禁止

HPV感染と子宮頸がん発生© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

感染症とがん© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPV (ヒトパピローマウイルス)HPV粒子
ＨＰＶ ＤＮＡ

PV
HPV(>100型)

性器HPV(約30型)

外被子宮頸癌関連HPV
16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 56,
58, 68遊離型 (エピゾーム)
組込み型© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPV 粒子（MSD社より）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

子宮頸癌とHPV－研究の背景－1.子宮頸癌発生が性行為と関連.
2.ウサギや牛のPVの発
癌性.
3.HPV感染とCINの形態的類似性.
4.分子生物学の発展.
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

CIN
Cervical Intraepithelial Neoplasia

子宮頸癌の前駆病変
CIN I ： 軽度異形成
CIN II ： 中等度異形成
CIN III ： 高度異形成/上皮内癌© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPV感染と子宮頸部発癌過程

HPV感染
ウイルス消滅CIN 発生CIN

CIN消退

CIN 進展(癌発生)

子宮頸癌© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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Prof. Harald zur Hausen

無断転載禁止2008年にノーベル医学・生理学賞を受賞

1980年 尖圭コンジローマからHPV6を発見
1982年 若年性喉頭乳頭腫症からHPV11を発見
1983年 子宮頸癌からHPV16を発見
1984年 子宮頸癌からHPV18を発見© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

特に若年子宮頸癌でHPV16/18陽性率が高い
子宮頸癌全体：67％(Onuki M et al. Cancer Science, 2009)© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチンの開発© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPV VLP (Virus Like Particle, ウイルス様粒子)

L1タンパクL2タンパクウイルスDNA

HPV

HPV VLP

L1タンパクとL2タンパクで被殻を構
成ウイルスDNAが内部に存在し増殖可能高リスク型は発がん性がある

L1タンパクのみで被殻を作成
ウイルスDNAは存在しない
発がん性などの病原性なし（生ワクチンではなく不活化ワクチン）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチン

2価ワクチン（サーバリックス）
HPV 16/18
4価ワクチン（ガーダシル）
HPV 6/11/16/18
9価ワクチン（ガーダシル9）
HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチンの有効性の評価
10-14歳（未感染者）

15-25歳女性
未感染者（代理の対象）26-55歳抗体反応の確認

主な臨床試験の対象

有効性の評価（CIN2/3, AISの予防効果）

抗体反応の確認（有効性の評価）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPV16/18陽性CIN2以上を予防する効果は100%近い

ワクチン群

プラセボ群

15-26歳までの女性; 未感染・プロトコール遵守% Reduction
99% (95%CI: 94-100)

97

5466

HPV16/18+ CIN2+

2価ワクチン

Lehtinen et al. Lancet Oncol 2011
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

110

2

1
N = 5452% Reduction
98% (95%CI: 93-100)

N = 7864

7865

HPV16/18+ CIN2+

4価ワクチン

Kjaer et al. Cancer Prev Res 2009
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無断転載禁止

年齢別 血清抗体価（7ヶ月目）
Serum cLIA Nuetralizing GMT
with 95% CI, mMU/mL

1,600
1,500

Immunogenicity Bridge

Efficacy Program

1,300
1,100
900
700

500

9

Age
n

9
68

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Age at Enrollment (Years)

Number of Subjects Evaluable (n)10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
129 166 141 166 148 109 85 137 440 511 624 576 564 400

1. Data on file, MSD.
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチン接種プログラム© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

各国におけるHPVワクチン接種率
スウェーデン 接種率：85％

イギリス 接種率：86.7％

2012年〜 10-12歳に定期接種

2008年〜 11-12歳に定期接種

日本 接種率：< 0.5％
2013年〜 12-16歳に定期接種
2010年〜 公費助成

オーストラリア 接種率：80％

2007年〜 12-13歳に定期接種

アメリカ 接種率：49.5〜54.2％
2006年〜11-12歳に定期接種

4価HPVワクチン承認;134の国と地域
HPVワクチン公費助成;87の国と地域

男女とも公費助成;19の国と地域© 2020 Hiroyuki Yoshikawa(2018年2月現在)

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無断転載禁止

各国のHPVワクチン接種プログラム

オーストラリアアメリカ

スウェーデンイギリス

接種プログラム
開始年

2007

2006

2012

2008

実施法

学校接種と
医療機関での接種

医療機関での接種

学校接種

学校接種と
医療機関での接種

医療機関での接種

10～12歳12～13歳12～16歳

定期接種
コホート

キャッチアップ
コホート

12～13歳 (男女とも) 11～12歳 (男女とも)

日本

2013
(2010～12年は特別事業)

14～15歳13～21歳(男性：2013～14年)(男性)

14～18歳13～26歳(女性：2007～08年)

(女性)

80%

(13～17歳、2016年)

85%

86.7%

0.3%

(14～15歳、2017年)

54.2％(15歳、2017年)(12～13歳、2013～14年)(2016年)• 感染率の減少• 尖圭コンジローマの減少• CIN2+の減少• 感染率の減少• 尖圭コンジローマの減少• CIN3の減少

13～18歳14～17歳(2008～2011年)

なし

49.5%
ワクチン完遂率(3回接種)(17歳)

実施後に報告されている
有効性• 感染率の減少• 尖圭コンジローマの減少• CIN2+の減少© 2020 Hiroyuki Yoshikawa• 感染率の減少• 尖圭コンジローマの減少• CIN2+の減少• 感染率減少• 細胞診異常の減少• CIN2+の減少

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無断転載禁止

HPVワクチンは現在も定期接種である
定期接種

任意接種

定期接種と任意接種なし

法規定「予防接種法」 （実施主体は自治体）

接種勧奨

あり

なし （一部の自治体であり）接種費用

自治体が全額または一部費用負担

原則自費 （一部の自治体では費用負担）

副反応救済
措置制度

予防接種健康被害救済制度

医薬品副作用被害救済制度
または生物由来製品感染等被害救済制度

対象疾病（ウイルス）

ジフテリア
HPV感染症（子宮頸がん）
破傷風
ヒブ(Hib)
百日せき
小児用肺炎球菌
ポリオ
麻しん
風しん
日本脳炎
結核
インフルエンザ（65歳以上、60歳から65歳未満の慢性高度心・肺・腎機能・免疫機能等不全者

成人用肺炎球菌
B型肝炎
水痘(みずぼうそう)
おたふくかぜロタウイルス
渡航用ワクチンなど※青色4ワクチンは定期接種への移行を検討中※赤字3ワクチンは2013年度より定期接種へ移行© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

現在のHPV16/18ワクチンにより期待される効果© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

効果1

子宮頸がんの罹患を
年約7,500人減らす

地域がん登録全国推計値（2012年）

子宮頸がん罹患数は約11,210人と推定される。(子宮のがんの罹患は25,200人)
このうち、HPV16/18関連のがん罹患は、

11,211x0.671=7,522© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

効果2

子宮頸がんによる死亡を
年2,400人減らす

子宮がんによる死亡約6,400人（人口動態統計2014年）
子宮頸がん；約2,900人
子宮体がん；約2,200人
いずれか不明；約1,300人

子宮頸がん
による死亡
推定；3,640名

このうち、HPV16/18関連のがん死亡は、

3,640 x 0.671 = 2,442© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

効果3
10・20代の118名
30代の1,098名
計1,216人（IA1除く）

生殖年齢（39歳まで）の生殖機能消失を
約1,400名減らす。

11,200
x
1,800
=
7,527

HPV16/18関連のがん（80%）

約1,440名の女性が生殖機能を失う。
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

効果4

残された生殖機能により、1,000人
以上の児誕生が期待される。

子宮頸がんは、生まれてくる
はずの生命まで奪っている。

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止効果5

初期子宮頸がんと前がん病変の円錐切除術を7,900人減らす。

IA1 期での円錐切除336人
CIN3での円錐切除10,720人

x 10/7 =15,800

年に15,800名が子宮頸がんIA1期またはCIN3で円錐切除を受けている

このうち、HPV16/18関連の病変（50%）は、

15,800 x 0.5=7,900© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

効果6 円錐切除後の流早産を半減させる。
円錐切除後の妊娠では、流早産が起こりやすい（10-25%）。

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

効果7

HPV DNAテスト検診の価値が高まり、前がん
病変管理の効率性・経済性が向上する。
Potential reduction

Decade(s)

ICC
HSIL
HSIL

~52%2

Years
LSIL

MonthsASCUS

16–32%3

6–27%

ASCUS = atypical squamous cells of undetermined significance;
ICC = invasive cervical cancer;
L/HSIL = low/high-grade squamous intraepithelial lesion.
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

新たな子宮頸がん予防戦略

Schiffman M et al. The Promise of Global Cervical-Cancer Prevention. NEJM, 2005
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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効果8 他のHPV関連がんの減少も期待できる。

無断転載禁止19,000

HPV+（人） 16,000
14,00012,000が 10,000ん発
生 8,000
数
6,000

12,015

合計

43,99934,800 (79%)

女性

24,866

20,700 (83%)

男性

19,113

14,100 (74%)

年間症例数
70%
13,500
91%
10900

6,810

4,009

4,000

91%,
6,200

2,000
0

HPV陽性
年間症例数

69%
2,800

子宮頸がん

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

中咽頭がん

肛門がん

外陰がん

862

1,303

75%
腟がん

63%
陰茎がん
米国（2016年, CDC）

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HPV接種プログラムによる接種状況と現在までの効果© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチン導入後の推移
HPVワクチン定期接種開始

子宮頸がん等ワクチン
接種緊急促進事業開始

協力医療機関の整備（47都道府県，85機関）

2価HPV
ワクチン
発売

HPVワクチン接種後に生じた症状に対する
診療の手引き 発刊

予防接種推進
専門協議会（17学会）からの推奨見解発出Nagoya Study
論文発表

4月
2009 2010 2011 2012

2013
6月

4価HPV
ワクチン
発売

2014

2015

1月、7月
第7、10回副反応検討部会
接種後の多様な症状は局所疼痛等が惹起した
機能性身体症状
との見解

2016

9月
救済措置
対応開始

2017

2018

2019年

12月、4月
第23，26回
副反応検討部会
・全国疫学調査（祖父江班報告）

定期接種の積極勧奨一時差し控え（第2回副反応検討部会）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチンの積極的勧奨一時差し控え
ヒトパピローマウイルス感染症の定期接種の対応について(勧告)(平成25年6月14日健発0614 第1号)

『ワクチンとの因果関係を否定できない
持続的な疼痛がヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン接種後に特異的に見られたことから、同副反応の発生頻度等がより明らかになり、国民に適切な情報提供ができるまでの間、定期接種を積極的に勧奨すべきではない。』© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチン推定接種人数*(のべ人数)
400,000

3,500

350,000

3,000
2,500

300,000

2,000
1,500

250,000

1,000
500

200,0000
2015年1月

2016年1月

2017年1月

2018年1月

150,000
100,000
50,000
0
2009年
12月

2010年
12月

2011年
12月

2012年
12月

2013年
12月

2014年
12月

2015年
12月

2016年
12月

2017年
12月

2018年
12月

* のべ人数※推定接種人数(2価、4価ワクチン合計)を報告期間の月数で除したものを、月別推定接種人数として計算した。
2018年11月26日 第38回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会 資料8、資料9 より一部改編、作図© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

年齢別のHPVワクチン接種率の推計
生まれ
年度

93

2010
H22

2011
H23

2012
H24

2013
H25

2019
R1

2014
H26

国勢調査

累積
による
未接種者数 未接種者数
接種者数
基準人口
(男子)
(女子)
(女子)
(男子)

国勢調査
による

基準人口
(女子)

接種率
(女子)

17歳

0 18歳

19歳

20歳

21歳

26歳

0

606,800

566,800

606,800

566,800

94 16歳

178,852 17歳

71,307 18歳

19歳

20歳

25歳

250,159

612,900

342,242

612,900

592,400 42.2%

95 15歳

64,387 16歳

252,362 17歳

2,928 18歳

19歳

24歳

319,677

628,200

269,624628,200

589,300 54.2%

96 14歳

70,362 15歳

356,690 16歳

22,539 17歳

18歳

23歳

449,590571,100

104,910571,100

554,500 81.1%

97 13歳

60,149 14歳

348,607 15歳

45,916 16歳

2,861 17歳

22歳

457,532

583,100

105,868

583,100

563,400 81.2%

98 12歳4,364 13歳

363,190 14歳

61,855 15歳

4,780 16歳

136

21歳

434,325

609,000

142,375

609,000

576,700 75.3%

99 11歳

0 12歳

193,635 13歳

222,814 14歳

8,518 15歳

443

20歳

425,476595,300

148,324595,300

573,800 74.2%

11歳

3,418 12歳

190,636 13歳

50,552 14歳

979

19歳

245,805

610,100

326,595

610,100

572,400 42.9%

11歳

3,373 12歳

29,440 13歳

1,324

18歳

34,619592,000

529,181592,000

563,800

6.1%

11歳

2,505 12歳

879

17歳

4,026

558,000

547,674

558,000

551,700

0.7%

11歳

118

16歳

540

556,400

538,560

556,400

539,100

0.1%

15歳

55

553,700

509,145553,700

509,200

0.0%

00
01
02
03
04

0.0%

第23回 副反応検討部会(2016年12月26日開催)
全国疫学調査(子宮頸がんワクチンの有効性と安全性の評価に関する疫学研究) より一部改編© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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HPVワクチンの有効性© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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米国でHPV16/18/6/11の感染が減少
4価ワクチンのデータ

Prevalence of individual human papillomavirus (HPV) types among females aged 14–19 years,
2003–2006 and 2007–2010.

Markowitz L E et al. J Infect Dis. 2013;infdis.jit192© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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HPVワクチン導入後でのCIN2+に占める
HPV16/18型の割合の変化(アメリカ)

1回以上の接種歴があった18歳以上の女性では非接種者と比べHPV16/18型関連のCIN2+が有意に減少した【地域】 カリフォルニア、コネチカット、ニューヨーク、オレゴン、テネシー州の指定区域 【期間】 2008年～2012年【対象】 指摘地域に在住しCIN2＋と診断された18-39歳の女性【方法】 HPVワクチン接種歴、検診歴、HPV検査の組織を収集し、CIN2+に占めるHPV16、18型の割合を比較した(log binomial modelを用いて補正後のHPV16、18型の割合の比率と95%信頼区間を算出)
CIN: cervical intraepithelial neoplasia (子宮頸部上皮内腫瘍)【利益相反】 Niccolai LはMSD社のコンサルタント・アドバイザリーボードのメンバーである。
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

Hariri S et al. Vaccine. 2015; 33: 1608-1613 より作図

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思春期女性へのHPVワクチン公費助成開始後における子宮頸癌のHPV16/18陽性割合の推移に関する長期疫学研究（Mint Study）（第Ⅰ期;2012年4月-2019年12月）

慶應義塾大学
九州がんC
琉球大学
国立がん研究C
がん研有明病院
埼玉医大国際医療C
久留米大学

埼玉県立がんC
大阪府立成人病C
四国がんC
兵庫県立がんC
自治医科大学
九州大学
神奈川県立がんC研究代表者；吉川

東北大学
筑波大学
岡山大学
北海道大学
京都大学
九州がんC
近畿大学

裕之

公益財団法人 国際科学振興財団© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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HPV16/18 positivity in CIN2-3/AIS

CIN2-3/AISにおけるHPV16/18陽性率: Birth Cohort100

HPV16/18 positivity

National vaccination
target population

80
60
40
20
0

8
19
ワクチン接種率

7

1.8%

8
19

8

2.3%

8
19

9

4.3%

9
19

0

1.3%

9
19

1

3.2%

2

93
9
1

94
9
1

95
9
1

9
19

5.9%

7.9%

16.7%

30.1%

85.7%

9
19

6

Birth cohort year

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

ワクチン世代のHPV16/18陽性率の年次別推移 -Mint Study(%)
Positive rates for HPV16/18

60

Age 20-24
Age 25-29
Age 30-34
Age 35-39

40

20

0

2012 2013 2014 2015 2016 2017
Registration year

CIN1
P<0.0001（Matsumoto K et al. Cancer Science, in press）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

ワクチン接種の有無、接種年齢による
CIN2/3, AISにおけるHPV16/18陽性率-Mint StudyHPV16/18 positivity in CIN2-3/AIS(%)
60
Routinevaccination

Catch-up vaccination

40

20

0

13-16

17-20

21-25

26-

Age at first vaccination
VaccinatedUnvaccinated（Matsumoto K et al. Cancer Science, in press）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

累計患者背景調査結果（Mint Study 2012～2017）
年齢別のHPV16/18陽性者の割合(症例数はHPVタイピング検査を行った者のみ)

子宮頸部浸潤癌

CIN2-3/AIS
N=3344
Vaccine n=106
3.2%

n=204

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

n=718

全体 = 44.4%
20代 = 54.6%
30代 = 44.7%

n=1221n=1201

N=1128
Vaccine n=22
2.0%

n=20

n=１26

全体 = 78.1%
20代 = 84.3%
30代 = 77.2%

n=403

n=579

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無断転載禁止

HPVワクチンの安全性© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

厚生労働科学研究事業研究班
1. 慢性の痛み診療の基盤となる情報の集約とより高度な診療の為の医療システム構築に関する研究（牛田班）
2. 難治性神経因性疼痛の基礎疾患の解明と診断・治療精度を向上させるための研究（池田班）
3. 子宮頸がんワクチンの有効性と安全性の評価に関する疫学研究（祖父江班）© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

長引く痛み：中学生はひざ、高校生では腰

平成25年12月25日第6回厚労省 ワクチン副反応検討部会 参考資料1より
厚労省研究班 研究代表者 牛田享宏先生スライド© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止牛田班の結論疼痛部位が多彩全身症状も多彩
理学的所見に乏しい検査所見では異常なし

特定の器質的疾患が生じているとは考えにくい。局所疼痛
等が惹起した機能性身体症状
2013年12月25日第6回厚労省 ワクチン副反応検討部会 厚労省研究班
研究代表者 牛田享宏先生© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

何らかの症状はあるが、確定診断できない症例が多い（池田班）

平成25年12月25日第6回厚労省 ワクチン副反応検討部会 参考資料2より
厚労省研究班 研究代表者 池田修一先生スライド© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

全国疫学調査概要（祖父江班）

青少年における「疼痛又は運動障害を中心とする多様な症状」について、頻度と特性を調査(厚生労働省研究班 「難病の患者数と臨床疫学像把握のための全国疫学調査マニュアル」の手法を使用、一部改変)

一次調査

全国の病院を対象に、2015年7月1日~12月31日(過去6ヵ月)における患者の受診有無について、報告依頼(患者ありの場合は性・年齢別患者数も)⚫ 調査対象診療科 (18,302診療科)➢ 10診療科： 小児科、神経内科、ペインクリニック科、産婦人科、整形外科、内科(消化器疾患担当)、
内科(リウマチ性疾患担当)、総合診療科、脳神経外科、精神科・心療内科
大学病院及び200床以上の病院の診療科 ⇒ 全数、200床未満の病院の診療科 ⇒ 半数抽出
➢ 特別階層： HPVワクチン接種後に生じた症状の診療に係る協力医療機関83施設88診療科(2016年1月時点) ⇒ 全数

⚫ 調査対象症例基準 (以下の①~④すべてを満たす)① 年齢：12~18歳 (2015年7月1日~12月31日受診時点の満年齢)② 以下の症状が少なくとも1つ以上ある(疼痛および感覚(光・音・におい)の障害、運動障害、自律神経症状、認知機能の障害)③ ②の症状が、3ヵ月以上持続している④ ②及び③のため、通学・就労に影響がある

二次調査

多様な症状の臨床疫学像について報告依頼⚫ 一次調査で「患者あり」と回答した診療科(508診療科)に、個人票送付⚫ 臨床疫学特性の情報収集(含：HPVワクチン接種歴)
一次調査と二次調査をあわせて© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

多様な症状があり、ワクチン接種歴のない患者数を推計=自然発生の代替指標
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無断転載禁止「多様な症状」とは◼ 疼痛および感覚(光・音・におい)の障害
関節痛、頭痛、腰痛・背部痛 等◼ 運動障害起立障害、歩行障害、振戦、けいれん◼ 自律神経症状など
めまい・立ちくらみ、倦怠感・疲労感、失神、冷汗 等◼ 認知機能の障害
記銘力の低下、学習能力の低下、集中力の低下© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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祖父江班の結果

無断転載禁止HPVワクチン接種後に報告されている症状と同様の「多様な症状」を呈する者は、

12〜18歳の女子は人口10万人あたり40.3人
12〜18歳の男子は人口10万人あたり20.2人
HPVワクチンの接種歴がない12〜18歳の女子は人口10万人あたり20.4人
HPVワクチンの接種歴なし＋不明の12〜18歳の女子は人口10万人あたり46.2人
HPVワクチンの接種歴がある12〜18歳の女子は人口10万人あたり27.8人

HPVワクチン接種歴のない者においても、同様の多様な症状を呈する者が一定数存在した（特異的でない）。
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチン接種と多様な症状に関する疫学的調査（名古屋市)

今回調査した24項⽬の症状について、➢ 年齢調整された分析では、HPVワクチンと24の報告された症状の発生との間に関連性は見出されなかった。
➢ いくつかの症状による受診増加率は、
生物学的関連性に起因するものとは考えにくい。

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

S Suzuki et al. Papillomavirus Res. 2018 ;5:96-103.
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無断転載禁止

HPVワクチンの安全性に関する声明・評価＜海外＞

世界保健機関(WHO)HPVワクチンが承認されて以降、多くの大規模で質の高い研究・調査において、懸念されるような新たな有害事象は認められていない。HPVワクチンは極めて安全であると考えられる。

米国疾病予防管理センター(CDC)
多数の文献化されたデータおよび予備データにより、HPVワクチンの安全性は実証されている。
すべてのHPVワクチンに対する安全性のモニタリングおよび評価は継続される。

欧州医薬品庁(EMA)『現在までに得られているエビデンスは、HPVワクチンがCRPSやPOTSの原因となることを示さない』
ことを確認した。ワクチンの使用方法の変更や現在の製品情報を改訂する根拠は見いだされなかった。

フランス医薬品・保健製品安全庁(ANSM)
約220万人に対する調査により確認されたHPVワクチン接種によるギランバレー症候群の発現リスク上昇は10万人接種あたり1-2例の増加と限定的であった。
その他の14の自己免疫疾患全体の発現リスク上昇は認められなかった。

© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

WHO：ワクチンの安全性に関する諮問委員会(GACVS)による声明の要約(2017年7月)⚫ HPVワクチンの安全性については、「多くの大規模で質の高い研究・調査において、懸念されるような新たな有害事象は認められていない。 HPVワクチンは極めて安全だと考える」とした。

⚫ 日本の疼痛や運動障害など多様な症状に関する全国疫学調査の結果について、「全国の多数の医療機関、様々な診療科を対象とした疫学調査において、これらの多様な症状を持つ患者は男女問わずみられ、また接種者、非接種者ともに認められた」「HPVワクチンとCRPS、POTS、または疼痛および運動障害を含む多様な症状との間に、因果関係を示すエビデンスは依然として存在しない」と述べた。

⚫ 「根拠のない主張により多くの国でワクチン接種率が低下し、その結果、深刻な問題となりうる」と懸念を示した。
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

HPVワクチン接種後の症状に対する診療体制
協力医療機関の整備と研修実施

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無断転載禁止

HPVワクチン接種推進に向けた17関連学術団体の見解(2016年4月)

この2年半に本ワクチンの有害事象の実態把握と解析、ワクチン接種後に生じた症状に対する報告体制と診療・相談体制の確立、健康被害を受けた接種者に対する救済、などの対策が講じられたことを受けて、本ワクチンの積極的な接種を推奨します。
関連学術団体予防接種推進専門協議会 参加学術団体 (15団体)：
日本小児科学会、 日本小児保健協会、 日本産科婦人科学会、
日本小児科医会、日本保育保健協議会、 日本感染症学会、
日本呼吸器学会、 日本渡航医学会、日本耳鼻咽喉科学会、
日本プライマリ・ケア連合学会、 日本環境感染学会、日本ワクチン学会、
日本ウイルス学会、日本細菌学会、日本臨床ウイルス学会
非参加学術団体 (2団体)：日本産婦人科医会、 日本婦人科腫瘍学会© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

HPVワクチンと筋肉注射

筋注は皮下注に比べ抗体産生が良好で、副反応が少ない。
HPVワクチンの投与法は筋注だけである。
日本では筋注による大腿四頭筋短縮症の背景があり、日本以外の国では筋注であるのに、多くは皮下注、もしくは皮下注または筋注となっている。
アジュバントを含むワクチンでは特に筋注を行う。

日本でHPVワクチン投与は筋注されたか？
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

有害事象と副反応
有害事象
有害事象

副反応

⚫ ワクチン接種後に生じたあらゆる好ましくない事象⚫ ワクチン接種との因果関係を
問わない

副反応疑い
医薬品医療機器法；副作用疑い
予防接種法；有害事象
公開文書上；副反応
副反応疑い報告制度

副反応⚫ 「有害事象」のうち、ワクチ
ン接種との因果関係が否定できない事象

副反応検討部会(厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会と薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会の合同開催)© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止あり

薬と有害事象の因果関係（臨床試験）

Definite

明確に関連あり

他の要因による可能性がほとんどない

強

弱

関連あり

日
本
Probable
式
おそらく関連あり（
副作
薬の可能性が高いと判断される
用、
副Possible
関連ありうる反応薬と考えるほうがもっともらしい。他の要因の可能性が低い）

欧米式

薬か他の要因のいずれかが決めがたい。薬が否定できない
Unlikely

関連ありそうにない薬の関連はありそうにない。他の要因がもっともらしいなし

Not related

関連なし

関係ない
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

ＨＰＶワクチンの情報提供に関する評価について
第42回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会
令和元年８月30日

調査① 「ＨＰＶワクチンに関する厚生労働省リーフレットの活用等
による情報提供の実績に関する調査」【目的】 市区町村におけるリーフレットを含めた情報提供の実績を把握する。
【方法】 アンケート調査【調査対象】 全1,741市区町村 （回収率100%）【調査期間】 2018年10月31日～11月20日 （2018年8月末時点の状況を回答）【調査項目】 ・ リーフレットの活用状況（自治体ＨＰへの掲載の有
無、種類、掲載日、アクセス数、窓口における配布数、その他） ・
リーフレット以外による情報提供の方法 等
97市町村（5.6％）が実施© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止

2価, 4価ワクチンから9価ワクチンへ
4価HPVワクチンはいずれ70%予防から90%予防へ
9価HPVワクチンに変わる?
・2価ワクチン（サーバリックス）アメリカ
2014年12月承認

16, 18・4価ワクチン（ガーダシル）

6, 11, 16, 18

カナダ
2015年2月承認
EU, オーストラリア
2015年6月承認
日本
2015年7月申請・未承認
承認63か国,
公費助成18か国

・9価ワクチン（海外ではGARDASIL 9）

6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58© 2020 Hiroyuki Yoshikawa（2018年2月現在）
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無断転載禁止

HPVワクチンの国際指針

米国臨床腫瘍学会（ASCO）のガイド
ライン（2017年3月）では、9～14歳の女児に対しては2回接種（612か月の間隔、最長15か月）とし、この間に接種の機会を逃してしまった15
歳以上の女児・女性には、26歳までに通算で3回接種する。
米疾病対策センター（CDC）の推奨回数、
世界保健機関（WHO）によるレビューに合致。
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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無断転載禁止提案
1. 9価HPVワクチンが承認されれば、11-14歳を対象に定期接種を2回接種で行う。

2. それまでは、現行の定期接種として2価・4
価HPVワクチンを12-14歳には2回接種、15-16歳は3回接種で行う。
3. 2020-2021年度には17-20歳のキャッチ
アップ定期接種を認める。
© 2020 Hiroyuki Yoshikawa

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