37 (2023)
上原記念生命科学財団研究報告集,上原記念生命科学財団研究報告集, 37（2023）

216. 共通原料を用いたピロール、ピリジンの分岐的合成法
百合野 大雅北海道大学 大学院工学研究院 応用化学部門
Key words：イソニトリル，ピロール，ピリジン，ヘテロ環化反応，触媒的イソシアノ化反応

緒 言
ピロール、ピリジンはそれぞれ、五員環、六員環の含窒素ヘテロ芳香族化合物であり、医薬品やその候補化合物の部分構造にも頻繁に見られる。たとえば、ピロールはアトルバスタチン（心血管疾患予防薬）、スニチニブ（腎細胞癌薬）やボノプラザン（プロトンポンプ阻害薬）の、ピリジンはクリゾチニブ（肺癌治療薬）やピルブテロール（喘息治療薬）の中心骨格である（図 1）。

図 1．ピロール、ピリジンを母骨格とする小分子医薬品の例
多置換ピロール、ピリジンは小分子医薬品の中心骨格である。

このような多置換ピロール、ピリジンを合成する手法として、多く場合、対応するヘテロ芳香環化合物に対する位置選択的な周辺修飾が採用される。これまでにも、さまざまな芳香族化合物に対して位置選択的な変換反応が数多く開発されており、有機合成技術の発展に伴い、その選択肢は日々増えているといっても過言ではない。
しかし、当然のことながら、多置換ピロールを得るためにはピロールを、多置換ピリジンを得るためにはピリジンを出発物質として用いる必要がある。もし、単一の原料からこれらの全く異なるヘテロ芳香族化合物を効率的に合成するプロセスを確立することができれば、創薬研究において原料調達や設備投資等のコスト削減につながると期待される。
このような背景の下、本研究では、単一の原料としてビニルイソニトリル 1 に着目した。すなわち、非求核性塩基存在下でピロールを、求核性塩基存在下でピリジンをそれぞれ作り分ける手法の確立を目指し研究を行った
（図 2）
。

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図 2．共通原料からピロール、ピリジンの作り分けビニルイソニトリルを出発原料とする多置換ピロール、ピリジンの合成。

方 法
我々はこれまでに、触媒的なアリル位イソシアノ化反応の開発に成功している［1］。Pd 触媒存在下、アリルリン酸エステルに対して、Me3SiCN を求核剤とすることでシアニド（–CN）を窒素末端選択的に導入することが可能である［2］。この反応を改良し、適切な求電子剤を設計することでビニルイソニトリル 1 の触媒的合成法の開発を実現する。
1．ビニルイソニトリルの触媒的合成法の開発
適切な分子設計を施したアリルリン酸エステルを用いることでビニルイソニトリルの触媒的合成法の開発を試みた。具体的には、脱離基のα位に電子求引性のエステル基を導入することで、イソシアノ基の置換位置の制御、および、アリール基の導入によるオレフィンの異性化の促進を実現することで、ビニルイソニトリル 1 の触媒適合製法の開発を実現した。
2．ビニルイソニトリルを共通出発物質として用いたピロール、ピリジンの分岐的合成法得られたビニルイソニトリル 1 に対して異なる種類の反応条件を用いることで、ピロール骨格とピリジン骨格の作り分けを試みた。すなわち、非求核性塩基とルイス酸触媒の組み合わせからピロール骨格を、求核性塩基を用いることでピリジン骨格の構築を行った。

結果および考察
1. ビニルイソニトリルの触媒的合成法についての条件検討
シンナムアルデヒドから 3 段階で調製可能なリン酸エステルを基質とし、反応条件の検討を行った（表 1）。
0.5 mmol のリン酸エステルに対し、2 mol％の Pd(OAc)2 触媒、2 当量の Me3SiCN、toluene 中 60℃で反応を試みたところ、2 時間で反応が完結し、収率 88％で目的のビニルイソニトリル 1a を得ることができた。反応温度を 80℃とした場合には 1 時間、30℃とした場合には 6 時間を反応完結に要した。収率は 60℃のとき最も高かった。PdCl2 を Pd(OAc)2 の代わりに用いた場合には収率の若干の低下が見られた。ベンジル位イソシアノ化反応［3］の時に高い触媒活性を示した AgTFA を触媒とした場合にも問題なく反応が進行した一方、大幅な反応時間の延長を必要とした。溶媒として、トルエンの代わりに THF や 1,4-dioxane が許容であったのに対し、高極性のCH3CN は不適であった。リン酸エステルの代わりに対応する臭化物や酢酸エステルを用いた場合には全く反応が進行しなかった。この結果より、リン酸エステルを選定するのが反応設計の上で最も合理的であることが明らかとなった。

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表 1．ビニルイソニトリルの触媒的合成法の条件検討

0.5 mmolスケール。ピラジンを内部標準とした１H NMRにより収率を算出。カッコ内は単離収率。

2. ビニルイソニトリルの基質適用範囲の検討
複数の置換基を有するビニルイソニトリルの触媒的合成法の実現のため、基質適用範囲の確認を試みた（表 2）。
1b、11c）。
エステル基については、Et 基、iPr 基とその嵩高さが大きくなるに従って長時間の反応時間を要した（11d、11e、11f）。電子求引性官能基
トルイル基についてはその置換形式に関係なく良好な収率で目的物を与えた（11g、11h、11i）、電子供与性官能基（11j）の導入はいずれも問題なく可能であった。ヘテロ芳香環（11k、11m）や（11l）を導入した場合にも、良好な収率で対応するビニルイソニトリルを与えた。スチリル基を有すナフチル基（11n と 1n’の混合物が得られた。
る基質を用いた場合には、1表 2．ビニルイソニトリルの基質適用範囲0.5 mmolスケール。単離収率を記載。

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3．ビニルイソニトリルからのピロールの構築得られたビニルイソニトリル 1a を用いて、2,4-二置換ピロール 2a の構築を試みた。非求核性の NaH を塩基として 3 当量添加し、THF 中 80℃で反応を行うと、12 時間の反応時間で 72％の収率で目的物を得ることに成功した。反応速度の向上を目的とし、ルイス酸である AgTFA を 2 mol％添加すると、反応時間が大幅に短縮し、わずか 30 分で対応する 2 置換ピロールが 93％の収率で得られた。これは、ルイス酸により、イソニトリルの電子受容性が大きく向上したためであると推測される。一方で、NaH の添加は不可欠であり、触媒量の AgTFA のみでは環化反応が全く進行しなかった（図 3）。

図 3．2,4-二置換ピロール合成の条件検討
0.5 mmol スケール。単離収率を記載。

最適化された反応条件の下、本ピロール形成反応の基質適用範囲の検討を行った（表 3）。これまでに得られたビニルイソニトリルに対し、環化反応の条件に付すと、いずれの場合も円滑に反応が進行し、対応する 2,4-二置換ピロールが良好な収率で得られることを見出した。なかでも、オルト位にフルオロ基を有する 2i はプロトンポンプ阻害薬である Vonoprazan の有力な合成中間体である。そこで、その原料となる 2-Fluorobenzaldehyde からの形式全合成を試みた（図 4）。その結果、従来法では高々総収率 5％程度でしか得られていなかった合成中間体を総収率 29％で得ることに成功した。
表 3．2,4-二置換ピロール合成の基質適用範囲の検討

0.5 mmolスケール。単離収率を記載。

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図 4．ピロール環化反応を鍵段階とする Vonoprazan の形式全合成全て単離収率を記載。

4．ビニルイソニトリルからのピリジン環の構築
求核性塩基を用いた場合には、低収率ながらピリジン環が形成されることを見出した（図 5）。例えば、nBuLを塩基として用いた場合には、イソニトリル炭素末端への選択的な 1,1-付加反応と続くエステルへの求核置換反応が進行し、対応する 2-ブチル-3-ヒドロキシピリジン誘導体 3a が得られた。現在、添加剤等を検討することで、その収率の改善を検討している。

図 5．ビニルイソニトリルを出発物質とするピリジン環の形成反応
0.5 mmol スケール。ピラジンを内部標準とした１H NMR により収率を算出。

共同研究者・謝辞
本研究の共同研究者は、北海道大学大学院工学研究院有機合成化学研究室の大熊毅教授、卒業生の八谷明日香
修士、ならびに、博士前期課程 1 年の佐伯瞭太である［4］。

文 献1） Yurino T. Tani R. Ohkuma T. Pd-Catalyzed Allylic Isocyanation: Nucleophilic N-Terminus SubstitutionofAmbident

Cyanide.

ACSCatal.

2019

April

15;

9(5):

4434-4440.

PMID:unknown

DOI:10.1021/acscatal.9b00858
2） Yurino T, Ohkuma T. Nucleophilic Isocayanation. ACS Omega. 2020 Mar 9; 87(5):2864-2872. eCollection
2020 Mar 17. PMID:32201756 DOI:10.1021/acsomega.9b04073
3） Yurino T. Tange Y. Tani R. Ohkuma T. Ag2O-catalysed nucleophilic isocyanation: selective formation ofless-stable benzylic isonitriles. Org. Chem. Front. 2020 April 27; 7(11):1308–1313. PMID:unknown
DOI:10.1039/D0QO00336K
4） Yurino T. Hachiya A. Saeki R. Ohkuma T. manuscript under preparation

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