REVIEW

性分化疾患の基礎と臨床長谷川奉延
慶應義塾大学医学部小児科学教室

表

はじめに医学および医療におけるヒトの男性性分化疾患（disorders of sex development ; DSD）

染色体の性つの性女性，XY，XX性腺の性精巣卵巣

内性器の性精巣上体・輸精管・精囊子宮・卵管・腟上部外性器の性陰茎・陰囊

陰核・陰唇

稿では，性分化疾患を理解するための基礎知識，性分化性同一性

男性

女性疾患の概念，性分化疾患各論について述べる．

法律上の性男性

女性

性分化疾患を理解するための基礎知識

つの性における注意点は以下のとおりである．
胎児期の性腺，内性器，および外性器の原基である，未分化性腺，ウォルフ管とミュラー管，生殖結節は男女共通である．
内性器の性および外性器の性を合わせて解剖学的性と呼ぶ．

は，染色体，性腺，または解剖学的性（内性器の性および外性器の性）が非定型的である先天的状態である．本．ヒトの/つの性医学および医療においては，ヒトのつの性を考える．

すなわち，染色体の性，性腺の性，内性器の性，外性器の性，性同一性，法律上の性である（表男性あるいは女性は，このは脳の性のつの現象である性同一性にあえて着目していることをご理解いただきたい．

）．大多数のつの性は一致する．染色体．ヒト性分化のつの過程の性は受精時にすでに決定されており，通常 ，XY また胎児期に染色体上に存在する遺伝子のプログラムのもは ，XX である．性腺の性は，男女共通の性腺原基（未とに性腺，内性器，外性器が分化する過程を性分化と総分化性腺）から分化する精巣または卵巣である．内性器称する．すなわち，性分化は上述のの性は，男女共通の内性器原基（ウォルフ管またはミュ色体の性，性腺の性，内性器の性，外性器の性を扱う．

ラー管）から分化する精巣上体・輸精管・精囊または子性分化は

宮・卵管・腟上 部/ で あ る．ウ ォ ル フ 管 は 精 巣 上つの性のうち，染つの過程，未分化性腺形成，性腺への分化，内性器および外性器分化から成り立つ（図体・輸精管・精囊へ，ミュラー管は子宮・卵管・腟上部）．

未分化性腺形成の過程は男女同一であり，SF1［］/ へ分化する．外性器の性は，男女共通の外性器原基（生殖結節）から分化する陰茎・陰囊または陰核・陰唇である．したがって，性腺・内性器・外性器の原基は発生学的に男女共通であり，男女どちらの性へも分化する能力（bipotential）を有する．性同一性（gender identity）は，自分のことを男と思うか，あるいは女と思うかの性の自己意識のことである．法律上の性は，戸籍上，男性として登録されているか，あるいは女性として登録されているか，のことである．
なお，生物学的に性を考える際には「脳の性」が重要であり，ヒトにおいても脳の性が重要であることは言をまたない．しかし，ヒトのみを対象とした医療の場面で連絡先：長谷川奉延，慶應義塾大学医学部小児科学教室〒 ―東京都新宿区信濃町
TEL ： ――
（内線）
FAX： ――
E-mail：thaseg@a6.keio.jp

図

性分化の 過程
ヒト性分化は未分化性腺形成，性腺への分化，内性器および外性器分化の 過程から成り立つ．内性器および外性器分化の過程における破線はホルモン作用（アンドロゲンおよび抗ミュラー管ホルモン）を，点線はホルモン作用によらない自然の作用を意味する．

日本生殖内分泌学会雑誌（2014）19 : 5-95

長谷川奉延および WT1［］などの遺伝子に支配される．未分化性腺の段階では，組織学的，および遺伝子発現的に男女の区別はない．

．疫学
諸外国の文献上のデータから，DSD は約 ， 人に人と推定されているが，わが国において信頼性の高い疫性腺への分化で初めて男女差を生じる．すなわち，Y染色体上に唯一存在する性決定遺伝子である SRY ［学成績はない．

］

により未分化性腺は精巣への分化を決定づけられる．一性分化疾患各論

方，SRY が存在しないと未分化性腺は卵巣への分化を決定づけられる．この意味において，SRY は未分化性腺が精巣あるいは卵巣のどちらに分化するかを決定する

以下，性分化疾患各論として，近年臨床的に注目されている疾患を概説する．

スイッチの機能を有している．ひとたび，精巣への分化を決定づけられた後，SOX9［］をはじめとする常染．クラインフェルター症候群
クラインフェルター症候群（以下 KS）

色体上に存在するさまざまの精巣決定遺伝子群が次々と【定義・概念】作用することで精巣に分化する．一方，卵巣への分化をは染色体核型 ，XXY で特徴づけられる疾患であり，性決定づけられた後にどのような分子により卵巣に分化す

染色体異常に伴う性分化疾患の代表である（表るかは必ずしも解明されていない．

【原因・病因】内性器および外性器の分化は，ホルモン作用の有無による．胎児期の精巣は，つのホルモン，アンドロゲンと抗ミュラー管ホルモン（ミュラー管抑制因子）を分泌）．

過剰 X 染色体は，①精子形成時の第成熟分裂異常による ，XY 精子細胞（ ％），②卵子形成時の第成熟分裂あるいは第成熟分裂の異常による，XX 卵子細胞（各 ％あるいは％），③受精後早期する．内性器原器であるウォルフ管はアンドロゲン作用の卵割異常による X 染色体不分離（ ，Y/ ，XXY）おにより男性内性器に分化し，ミュラー管は抗ミュラー管

よびそれに引き続く ，Y 細胞の脱落（ホルモン作用により退縮する．一方，胎児期の卵巣はホる．

ルモンを分泌せず，【疫学】

つのホルモン作用がないとウォル％）に由来す

大規模なスクリーニングにより，KS の有病率

フ管は自然に退縮し，ミュラー管は自然に女性内性器には男児出生， 人あたり人（およそ人に人）分化する．外性器原器である生殖結節はアンドロゲン作と判明した［］．一方，実際に診断される KS は全体用により男性外性器に分化し，ホルモン作用がないと自の 〜 ％にしかすぎない，あるいは思春期年齢前に診然に女性外性器に分化する．

断される患者は ％にすぎないとの報告もある．この診断例の少なさは，多くの未診断 KS の QOL は生涯良好性分化疾患の概念であることを示唆する．
【病態生理】SHOX 遺伝子の過剰（遺伝子量効果）が．定義高身長の主因である．SHOX 遺伝子は X 染色体短腕の性分化疾患（disorders of sex development ; DSD）

擬常染色体領域に座位し，四肢遠位部に発現する成長促は上記の性分化過程の障害による疾患群であり，染色体，進因子である．SHOX 遺伝子は X 染色体の不活化を受性腺，または解剖学的性（内性器の性および外性器の性）けないため， ，XXY 個体ではが非定型的である先天的状態と定義される［ ， ］．し無精子症の主因は減数分裂の際の染色体対合不全と考えたがって，性分化疾患では医学および医療で考えるヒトられている．の【臨床症状】

つの性のうち，染色体の性，性腺の性，解剖学的性コピー発現する．また

高身長，女性化乳房，長い手足，やせ，（内性器の性および外性器の性）に焦点をあてている．

無精子症による不妊などを認める．理学的所見上，成人

過去に性分化疾患に相当する用語として，インターセッにおける小精巣は必発である．一方 KS の臨床症状の個クス，半陰陽などが用いられていたが，これらは患者家体間差異は大きく，臨床症状のみから KS を診断するこ族にとって蔑視的な意味が潜むと感じられることから，とは困難である．

現在では性分化疾患という用語に統一された．

小児期 KS では言語機能障害が多い．すなわち，初期言語発達の遅れ，読解に関する学習障害，構文作成障害，言語性記憶障害などである［．分類
性分化疾患の分類を表に示す［ ， ］．

］．

KS の犯罪（convictions；性的虐待および放火など）は一般集団より多い（ハザード比 ． ， ％信頼区間

6日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.19 2014

性分化疾患の基礎と臨床表性分化疾患の分類）性染色体異常に伴う性分化疾患（DSD）（（（（）））），
X およびその亜型（ターナー症候群など），
XXY およびその亜型（クラインフェルター症候群など），
X/ ，
XY およびその亜型（混合性性腺異形成など），
XX/ ，
XY およびその亜型（キメラ，卵精巣性 DSD など）） ，
XY DSD（ ）性腺（精巣）分化異常i）完全型性腺異形成（索状性腺）ii）部分型性腺異形成（SF 異常症など）
iii）精巣退縮症候群（（iv）卵精巣性 DSD）アンドロゲンあるいは抗ミュラー管ホルモン合成障害・作用異常i）
アンドロゲン生合成障害（ β―ヒドロキシステロイド脱水素酵素欠損症， α還元酵素欠損症，StAR異常症，P オキシドレダクターゼ欠損症，など）
ii）アンドロゲン不応症iii）LH 受容体異常症（レイディヒ細胞無形成，レイディヒ細胞低形成）iv）抗ミュラー管ホルモン異常症および抗ミュラー管ホルモン受容体異常症（ミュラー管遺残症））その他（重症尿道下裂，総排泄腔外反，など）） ，XX DSD（）性腺（卵巣）分化異常i）卵精巣性 DSDii）卵巣発生異常iii）性腺異形成症（（）アンドロゲン過剰i）胎児性（ 水酸化酵素欠損症， β水酸化酵素欠損症，など）ii）胎児胎盤性（アロマターゼ欠損症，P オキシドレダクターゼ欠損症，など）iii）母体性（黄体腫，外因性，など））その他（総排泄腔外反，ミュラー管形成不全症，腟閉鎖，MURCS 症候群，など）

性分化疾患（DSD）は大きく つ，染色体異常に伴う DSD， ，XY DSD， ，XX DSD に分類される．本分類方法は，染色体の性に基づいた分類である．したがって性分化の つの過程（図 ）のどこの障害であるかに言及しない．さらに， つの表現型が複数の分類にあてはまることがあることに注意を要する．たとえば卵精巣性 DSD は，染色体異常に伴う DSD， ，XY DSD， ，XX DSD のどの分類にもあてはまりうる．

． 〜 ． ）［］．KS における低い社会経済状況が犯罪に関係すると考えられている．
【診断】

染色体検査で診断を確定する．
平均 IQ は 〜 といわれている．生命予後【合併症】．SF 異常症【定義・概念】

SF 異常症は ，XY型性腺異形成の代表的疾患である（表DSD のうち，部分）．なお， ，XX 個体における SF 異常症は必ず性腺異形成をきたすわけでは一般に良好である．ただし，思春期以降の合併症としはない．て両側性女性化乳房，骨粗鬆症，骨格異常（漏斗胸，側【原因・病因】

弯），自己免疫疾患（慢性甲状腺炎），慢性気管支炎，肺アレル性機能喪失変異で発症する．

気腫，悪性腫瘍（縦隔胚細胞腫，乳癌，白血病），静脈【病態生理】

瘤，糖尿病などを認める．

体において精巣への分化は不十分である．結果的に胎児【治療】

近年，KS の無精子症による不妊に対し，顕微SF1遺伝子の異常に起因する．多くは未分化性腺形成の障害のため， ，XY 個期の精巣からのつのホルモン分泌が低下する．

鏡下精巣内精子採取法（MD―TESE; microdisection-tes-【臨床症状】

ticular sperm extraction）と顕微授精（ICSI ; intracyto-たす．生下時に法律上の性の決定に迷うことも稀ではな

plasmic sperm injection）を組み合わせた挙児獲得の報い．しかし，臨床症状のみから本症を疑うことは必ずし告が散見される．MD―TESE とは，顕微鏡を用いて精巣も容易ではない．

中を詳細に観察し，精子が存在する可能性のある太い精【診断】

尿道下裂，小陰茎などの外性器異常をきSF1遺伝子解析により診断を確定する．
，
XX 個体における SF 異常症では，早発細管から精子採取を試みる手術である．MD―TESE によ【合併症】

り KS の約半数で精子採取が可能であったとの報告もあ

閉経，不安あるいは抑うつなどの精神症状をきたしうるる［［ ］．

］．

REVIEW7長谷川奉延

法律上の性に合わせて，必要に応じて性腺摘【治療】出術，外性器形成術を行う．性腺を摘出した法律上の女性に対して女性ホルモン補充療法を行う．
．アンドロゲン不応症【定義・概念】

アンドロゲン不応症は，アンドロゲンに対する受容体レベルでの不応に起因する． ，XY 性分化疾患のうち，アンドロゲンあるいは抗ミュラー管ホルモン合成障害・作用異常の代表的疾患である（表）．

完全型アンドロゲン不応症と不完全型アンド【分類】ロゲン不応症に分類される．安全型は外性器完全女性型を示し，生下時に逡巡なく法律上の性を女性と決定される．不完全型の外性器は不完全女性型，不完全男性型，あるいは完全男性型を示す．外性器不完全女性型あるいは不完全男性型の際には生下時に法律上の性の決定に苦慮することもある．
【原因・病因】，XY 個体における X 染色体に存在するアンドロゲン受容体のヘミ接合性機能喪失変異によ図

不完全型アンドロゲン不応症の外性器
不完全型アンドロゲン不応症（ 歳法律上男性）の外性器を示す．
明らかな小陰茎および 分陰囊を認める．両側精巣は陰囊内に存在する．本患者は乳児期に尿道下裂の手術の既往を有した．

る．したがって本症は X 連鎖劣性遺伝病である．
精巣から胎生期および思春期にアンドロ出術，外性器形成術を行う．性腺を摘出した思春期年齢

ゲンが正常に分泌されるが，アンドロゲン受容体レベル到達後，女性は女性ホルモン補充療法を行う．近年，完でさまざまの程度の不応性を有するため，外性器を含む全男性型外性器，男性不妊を示す本症に対し，MD―TESE男性化障害をきたす．と ICSI を組み合わせた挙児獲得が報告された［ ］．

【病態生理】【臨床症状】

症例により臨床症状の差異を認める．

完全女性型外性器：外性器は完全女性型を示す．子宮を欠如し，腟は盲端に終わる．陰毛および腋毛を欠如す
る．精巣は鼠径部あるいは腹腔内に存在する．思春期年．ミュラー管形成不全症【定義・概念】，
XX 個体において子宮，卵管，腟上部/ が欠損する疾患である（表）．Mayer-Rokitansky

齢に乳房の発達を認めるが，原発性無月経である．男性-Kuster-Hauser syndrome 症候群とも呼ばれる．

化徴候を伴う女性型外性器：陰核肥大，陰唇癒合などの【原因・病因】外性器男性化を認める．精巣は陰唇内，鼠径部あるいは異常よると考えられる．ミュラー管形成不全症に男性化，
片 腎 な ど を 伴 う 疾 患 は WNT4遺 伝 子 異 常 に よ る

腹腔内に存在する．
不完全男性型外性器：矮小陰茎，尿道下裂，などを認める（図分陰囊）．しばしば停留精巣である．

完全男性型外性器：外性器は完全男性型であるが，無精子症による男性不妊を認める．
臨床症状および検査成績から本症を疑う．X【診断】

女性内性器原器であるミュラー管の発生［ ， ］．
【臨床症状】

次性徴としての乳房発達は正常である．

しかし，子宮欠損のために原発性無月経，不妊である．
【診断】初経を認めない女性において，卵巣機能は正常であること，染色体 ，XX であること，画像診断で子連鎖劣性遺伝と矛盾しない家族歴を有する際には診断は宮を欠損することから診断する．

容易である．家族歴を有さない際は染色体 ，XY である【合併症】

こと，および血中 LH 高値，テストステロンおよびジヒ形成不全症では多毛などの男性化徴候，片腎などを合併

ドロテストステロン正常，hCG 負荷試験に対してテスする．

トステロンの反応性正常で本症を疑い，アンドロゲン受容体遺伝子解析により診断を確定する．
【合併症】の〜【治療】

8鼠径ヘルニア（法律上の女児鼠径ヘルニア％は本症といわれている）．
法律上の性に合わせて，必要に応じて性腺摘日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.19 2014

WNT4遺伝子の異常に起因するミュラー管

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