研究フロンティア（平成 年度学術奨励賞受賞論文）

BMP type II receptor（BMPR ）は着床後の妊娠維持に必須である隆 ，，），Martin M. Matzuk ），丸山 哲夫 ），吉村 𣳾典 ）長島）慶應義塾大学医学部産婦人科学教室）稲城市立病院産婦人科）ベイラー医科大学病理学教室緒

ンスレオニンキナーゼである I 型受容体と II 型受容体に言より形成された
妊娠初期に開始される子宮内の脈管形成は，妊娠を維量体に結合することで開始され，リン酸化 SMAD ，SMAD ，および SMAD を介し，細胞の持・継続するために必要不可欠なイベントである．特にさまざまな内分泌機能を制御する［

子宮内膜に存在するラセン動脈は，酸素と栄養素を胎児は BMP タンパクの II 型受容体のと胎盤に供給するため，血管壁を再構築し拡張させるリの変異と機能不全が肺高血圧症の原因であり，脈管形成モデリングを行い，その血流量を増加させることが知らに重要な因子であることが判明した［ ］．しかし，BMPRれている［］．一方，ラセン動脈のリモデリングは，］．一方，BMPRつであり，近年，その機能不全マウスは発生早期に胎生致死をきたすことつであり，正常なから，生殖器官における BMPR の役割は不明であった機能を有する胎盤を形成するために必須であると考えら［ ， ］．そこで今回，われわれは，胎生致死の問題をれている［］．よって，このプロセスが障害されると回避し，妊娠子宮における BMPR の機能を解明するた胎児および胎盤への血流が減少し，子宮内胎児発育遅延

め，BMPR を子宮特異的に欠損するノックアウト（Bmprや胎盤早期剥離などの妊娠関連疾患の原因になると考えcKO）マウスを作成し，BMPR 欠損による妊孕性へられている［ ， ］．しかし，妊娠期間中における子宮の影響，妊娠子宮に生じる構造的および機能的な変化，内の脈管形成と，そのリモデリングに関するメカニズムならびにそのメカニズムを解析・検討した．

母体の妊娠に対する適応プロセスのは，未だ解明されていない．今回，われわれは，子宮内の BMPR （bone morphogenetic protein typerecep-tor）が妊娠期間中の生理的変化に及ぼす影響について

Bmpr

cKO マウスでの子宮内胎児発育遅延と胎盤早期剥離の発生検討し，BMPR がラセン動脈の脈管形成とリモデリングを制御していること，その機能不全の結果として子宮flox/flox

Bmpr

マウスを Bmpr＋/‐

マウスならびにプロゲ

内胎児発育遅延と胎盤早期剥離が発生することを明らか

ステロン受容体（PGR）と同じ分布で Cre を発現するにした．さらに，これら妊娠関連疾患の発生メカニズム

Pgr cre/＋マウス［ ］と交配させることにより Bmprについて検討した．

BMP 蛋白とその受容体 BMPR に関する知見（Bmprflox/‐

PgrcKOcre/＋）マウスを作成し，その妊孕性を確認するため，妊孕性の確認された雄マウスとともにヵ月

cKO マウスは匹も間同居させた．その結果，Bmpr

産仔を得なかったことから，BMPR は妊娠に必須であBMP 蛋白は，TGF―βスーパーファミリーに属し，骨ることが判明した．そこで，妊娠期間中の異常に関してや軟骨の形成を促進する成長因子として発見され［ ，］，検討したところ，着床期および妊娠初期では異常を認め
cKO マウスの着床

のちに，多くの細胞機能に関与し，哺乳類の発生や多くなかったが，胎生の雌性生殖器の機能にも関与することが明らかにされた部位で出血が始まり，次第に拡大していくことが確認さ［ ， ］．そのシグナル伝達系は，BMP タンパクがセリれた（図連絡先：長島 隆，慶應義塾大学医学部産婦人科学教室〒 ―東京都新宿区信濃町 番地
TEL ： ――
FAX： ――
E-mail：CYJ
＠nifty.ne.jp

日目から BmprA）．さらに，胎生 日目からは子宮内胎児発育不全もきたし，妊娠経過とともに増悪を示した（図B）．最終的には，胎生 日目に胎盤早期剥離をきた
し，胎児とともに胎盤組織が子宮から脱出した（図日本生殖内分泌学会雑誌（2014）19 : 51-56C）．

51

長島隆他

図Bmpr cKO マウスで生じる子宮内胎児発育遅延，着床部出血，および胎盤早期剥離．
（A）胎生 日目より発生する子宮内胎児発育遅延と着床部出血．Scale： cm（妊娠子宮）；（B）胎生 日目から顕著となる子宮内胎児発育遅延．Scale： mm.
（C）胎生 日目で生じる胎盤早期剥離と脱出した妊娠部位．Scale：＜Nagashima T, et al, JCIcm（妊娠子宮）；mm（組織断面）．

mm（脱出した妊娠部位）．

より引用＞

絨毛膜細胞の子宮内膜への浸潤不全と脱落膜化細胞

では，着床部位での出血に一致して，絨毛膜組織のつである EPC（ectoplacental cone）の形成不全とそのマーの細胞増殖の低下

カー遺伝子である Cnr と Faah の転写レベルの低下に一般的にマウスでは，胎生日目から日目に，胎児加え（図A），絨毛膜細胞の子宮内膜への浸潤不全と側の絨毛膜組織と妊娠のために形態的および機能的に変そのマーカー遺伝子である Ptgs の転写レベルの低下を化した母体側の子宮内膜組織（脱落膜化組織）との間で認めた（図

血管を構築するため，絨毛膜細胞が子宮内膜組織へ浸潤

明 な TUNEL（Terminalしていく．また，浸潤した絨毛膜細胞は，ラセン動脈のdUTP nick end labelling）染色陽性細胞の増加と（図なかに侵入し，その血管内皮細胞をリモデリングし拡張C），Casp （Caspase― ）の転写レベルの上昇も認めB）．EPC と浸潤した絨毛膜細胞では，著deoxynucleotidyltransferaseD）．以上の結果より，子宮内での BMPR の欠することで妊娠期間中の酸素と栄養素の需要量増大に対た（図応している［ ， ］．そこで，胎生日目の損は，絨毛膜細胞のアポトーシスを誘発し，その結果，

cKO マウス

EPC の形成不全と絨毛膜細胞の子宮内膜への浸潤を抑日目から妊娠子宮に関して検討したところ，Bmpr

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BMP type II receptor（BMPR ）は着床後の妊娠維持に必須である

図

Bmpr cKO マウスにおける絨毛膜細胞の機能不全とアポトーシスの発生．
（A）EPC（KRT 陽性細胞）の形成不全とマーカー遺伝子である Cnr と Faah の転写レベルの低下．CP,
plate ; EPC, ectoplacental cone ; GC, trophoblast giant cells ; DEC, decidua. Scale： μm.

chorionic（B）絨毛膜細胞（PTGS 陽性細胞）の子宮内膜への浸潤減少とマーカー遺伝子である Ptgs の転写レベルの低下．
Scale： μm.
（C, D）EPC と浸潤した絨毛膜細胞における TUNEL 染色陽性細胞の増加と Casp の転写レベルの増加．Scale：＜Nagashima T, et al, JCIμm.

より引用＞

制させると考えられた．一方，脱落膜化細胞へと変化し動脈のリモデリングが開始される胎生

た子宮内膜細胞は，MKI を標的とした免疫染色で著明において，著明な血管数の減少と血管径の縮小を認め，な陽性細胞の減少を認め，細胞増殖が低下していた（図ラセン動脈の形成と拡張が抑制されていた（図日目から日目

A， B）
．

A）
．そこで細胞周期を検討した結果，S 期および Gさらに，血管内皮細胞の増殖刺激因子であり，脱落膜化期にある脱落膜化細胞の数が減少していたため（図における重要な血管形成因子である Vegfs［ ， ］のB）
，G 期を制御する遺伝子を解析したところ，脱落膜みならず（図化細胞で CCND の発現が低下していた（図C，D）．

C），血管の形成と安定化に加え，血管内皮細胞の遊走を制御している Angpts（Angiopoietins）

これらの結果から，子宮内での BMPR の欠損は，CCNDの転写レベルも， 同時に低下していた（図［ ― ］の発現低下により細胞周期の停滞をもたらし，脱落膜

これらの結果より，子宮内での BMPR の欠損は直接的，化細胞の細胞増殖も同時に低下させると考えられた．

または間接的に VEGF と ANGPT の発現低下をもたらD）．

し，子宮内膜における血管形成の低下とその後に生じる子宮ラセン動脈の形成不全と拡張不全リモデリングによるラセン動脈の拡張を抑制すると考えられた．

続いて BmprcKO マウスは着床部位で出血をきたすことから，血管内皮細胞を標的とした ACTA（α―smooth

子宮特異的 NK 細胞の減少と CORIN の分泌低下muscle actin）と PECAM に対する免疫染色を行った．
その結果，Bmpr

cKO マウスの子宮内膜では，ラセン一方，子宮特異的 NK 細胞は，VEGF の分泌源であり，研究フロンティア

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長島隆他

図

Bmpr cKO マウスにおける脱落膜化細胞の細胞増殖低下．
（A）細胞増殖の盛んな脱落膜化細胞（MKI 陽性細胞）の減少．MYO, myometrium. Scale：（B）細胞周期 S 期および G 期にある脱落膜化細胞の減少．
（C, D）細胞周期 G 期を制御する CCND の脱落膜化細胞における発現低下．Scale：＜Nagashima T, et al, JCIμm（左）；μm（左）；μm（右）
．

μm（右）
．

より引用＞

ラセン動脈のリモデリングも制御していると考えられて低下と，それにより引き起こされる細胞数の減少ならびいることから［ ， ］，子宮特異的 NK 細胞を標的とに脱落膜化細胞における CORIN の分泌低下も関与してした DBA（Dolichos biflorus agglutinin）染色と PAS（Pe-いると考えられた．

riodic acid–Schiff）染色を行い，その細胞分布を検討した．その結果，Bmpr

cKO マウスの子宮内膜では，子宮特異的 NK 細胞の数が著明に減少していた（図今回，われわれは，妊娠子宮における BMPR の機能

r の転写レベルも著を解明するため，BMPR を子宮特異的に欠損するノッB）．一方，CORIN は，心房性クアウトマウスを作成し解析した．その結果，子宮内のナトリウム利尿ペプチドを活性化するプロテアーゼであBMPR は，CCND の発現をコントロールすることで，り，心臓以外にも妊娠子宮で発現していることが知られ，妊娠子宮の脱落膜化細胞の細胞増殖を制御していること明に低下していた（図，Il語A）．

さらに，子宮特異的 NK 細胞の分化を制御する脱落膜化細胞での Prf ，Krg ，Il結絨毛膜細胞の子宮内膜への浸潤やラセン動脈のリモデリが明らかとなった．さらに，子宮内の BMPR は，VEGFングに関与していると考えられている［ ］．そこで，と ANGPT の分泌を制御するだけではなく，子宮特異的脱落膜化細胞での CORIN 分泌に関して検討したとこ

NK 細胞の分化と CORIN の分泌を制御することで，ラcKO マウスの子宮内膜で，その発現が著明セン動脈の形成と安定化，ならびにそのリモデリングとろ，BmprC）．これらの結果から，Bmpr拡張をコントロールしていることが明らかとなった．

cKO マウスで認めるラセン動脈の形成不全と拡張不全に低下していた（図よって，子宮内の BMPR は，子宮内膜の脱落膜化と妊には，子宮特異的 NK 細胞の分化を制御する因子の発現

娠期間中の母体胎児間の血管形成に関してきわめて重要54

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BMP type II receptor（BMPR ）は着床後の妊娠維持に必須である

図

Bmpr cKO マウスでの子宮ラセン動脈の形成不全と拡張不全．
（A）ラセン動脈（ACTA 陽性細胞）の形成不全．Scale： μm.
（B）ラセン動脈（PECAM 陽性細胞）の拡張不全．Scale： μm.
（C, D）血管内皮制御因子である Vegfs と Angpts の子宮内膜における転写レベルの低下．
＜Nagashima T, et al, JCI
より引用＞

図

Bmpr cKO での子宮特異的 NK 細胞の減少と CORIN の分泌低下．
（A）子宮特異的 NK 細胞（DBA 染色陽性細胞ならびに PAS 染色陽性細胞）の減少．Scale：（B）子宮内膜における子宮特異的 NK 細胞の分化制御因子の低下．
（C） Corin の子宮内膜における転写レベルの低下．
＜Nagashima T, et al, JCI
より引用＞

μm.

研究フロンティア

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長島隆

他

であり，その機能破綻の結果として子宮内胎児発育遅延や胎盤早期剥離の発生が考えられた．本研究にて妊娠期間中の脈管形成に対する BMPR の中心的役割が明らかとなり，今後の妊娠関連疾患に対する新たな治療戦略として，BMPR を介したシグナル伝達系を標的とする遺伝子治療や分子標的治療の可能性が示唆された．
謝辞

本稿は平成 年度日本生殖内分泌学会学術奨励賞を受賞した研究内容をまとめたものである．本稿を執筆する機会を与えていただきました日本生殖内分泌学会理事長 苛原 稔教授，第 回学術集会会長 緒方 勤教授，ならびに本誌編集委員長 筒井和義教授に心から感謝申し上げます．

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