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Eur J Med Res. 2023; 28: 102.
Published online 2023 Feb 25. doi: 10.1186/s40001-023-00992-0
PMCID: PMC9959958
PMID: 36841774

A review of neurological side effects of COVID-19 vaccination
COVID-19 ワクチン接種の神経学的副作用に関するレビュー
Roya Hosseini1 and Nayere Askari 1,2
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/vps/articles/PMC 9959958/

関連データ
データの利用可能性に関する声明

抄録
COVID-19 の流行を受けて、広範かつ協調的な国際研究により、効果的なワクチンが急速に開発されている。ワ
クチンは現在、集団の安全を確保して死亡率を抑制するための最善の方法と考えられているが、危機的状況のために、これらのワクチンには緊急使用許可が発行されており、その後に起こりうる副作用の一部が見過ごされてきた。同時に、COVID-19 ワクチンの接種後に発生した副作用の報告も数多くある。これらの報告によると、ワクチン接種により有害事象、特に神経系の有害事象が発生する可能性がある。最も重要でよくみられる合併症
は、脳静脈洞血栓症、一過性脳虚血発作、脳内出血、虚血発作などの脳血管障害と、横断性脊髄炎、MS の初発症状、視神経脊髄炎などの脱髄疾患である。これらの作用はしばしば急性かつ一過性であるが、重度となり、少数の症例では致死的となることもある。ここでは、2020 年から 2022 年にかけて国際的なデータベースで
COVID-19 ワクチンの神経学的副作用が報告された文書を包括的にレビューし、ワクチン接種によって引き起こされた可能性のある神経疾患について考察した。

Keywords: SARS Covid-2, COVID-19, Vaccine, Neurological side effects, Thrombosis, Myelitis*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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Background(背景)2019 年 12 月、SARS(重症急性呼吸器症候群)Covid-2 ウイルスが世界に紹介された。SARS Covid-1 よりもはるかに感染力が強く、短期間で世界各地に広がったウイルス。2020 年のこの状況を受けて、世界保健機関(World
Health Organization:WHO)は世界的な緊急事態を宣言せざるを得なくなった。このウイルスは広範な肺感染症および低酸素症を引き起こすことが知られている[1].WHO の統計によると、2022 年 11 月時点で、世界で 6 億3030 万人が COVID-19 と診断され、658 万人が死亡している[2]。
2021 年初めには、パンデミックを阻止するための最初のワクチンが導入された。また、世界人口の約 68.2%がこの疾患に対するワクチン接種を完了している。COVID-19 ワクチンの製造には、核酸ベースのワクチン(DNAmRNA),ウイルスベクター(複製非複製),不活化(または弱毒化)生ウイルス、タンパク質(スパイクタンパク質
またはそのサブユニット)の 4 つの主要な戦略がある。核酸およびアデノウイルスベースのワクチンでは、ウイル
ス mRNA またはゲノムの断片がヒト細胞に侵入してウイルスタンパク質の産生を誘導し[3],最終的にこれらのウ
イルスタンパク質が抗原として同定され、抗体産生が刺激される。不活化ウイルスまたはタンパク質ウイルスを含むワクチンでは、ウイルス粒子およびタンパク質が抗原として免疫系を誘導する[4].2021 年 11 月の時点で、COVID-19 に対する 11 の候補ワクチンが臨床試験の第 3 相試験を終えた後、集団ワクチン接種として世界保健機関(World Health Organization:WHO)により承認されている。しかし、安全性と副作用の面でワクチンの有効性を証明するためには、第 4 相臨床試験の実施が必要である。第 4 相試験の結果は、ワクチンが実際にどのように作用するかを判断する適切な基準となるためである[5].

ワクチンは最も効果的で安全な薬剤であることは以前から知られていたが、様々な副作用が確認されており、例
えば、インフルエンザ、肝炎、および HPV ワクチンと脱髄症候群との関連性が発見されたことや、インフルエンザ
ワクチンの接種が若年者におけるナルコレプシー発症の原因であることなどが挙げられる[6].

COVID-19 ワクチンは緊急承認されており、標準的な臨床試験を完了していないことを意味するため、各ワクチンの有害作用を綿密にモニタリングすべきである。集団ワクチン接種では、人種、病歴、年齢、生活習慣、その他の有効な要因が異なるため、ワクチン接種の有害作用の発生率が高いという事実に注意を払う必要がある。
CDC,VAERS,および EMA のデータベースから得られたデータによると、COVID-19 ワクチン接種の短期的なアウトカムは有望であるが、中長期的には、特に一部のワクチンで懸念すべき副作用が報告されている。VST は最も重度の疾患であり、直ちに診断してコントロールすべきである。したがって、これらの患者に関係する医師および医療施設の職員は、これらの合併症を認識し、できる限り早く介入すべきである。

検索方法
2020 年から 2022 年 2 月までの COVID-19 ワクチン接種の有害作用に関連する Research,Review,および Case
Report の論文が、Google Scholar,PubMed,および NCBI のデータベースで検索およびレビューされた。症例報告の論文の多くは、合併症とワクチン接種との間に説得力のある関連性が認められなかったため、検討されなか*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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MediTRANS™による機械翻訳った。この検索で使用されたキーワードは、COVID-19,SARS-CoV-2,ワクチン接種、副作用、合併症、血管血栓症、血小板減少、脊髄炎、脱髄のほか、アデノウイルスワクチン、Pfizer 社、AstraZeneca 社、Johnson&Johnson 社、Moderna 社、Sinovac 社、Sinopharm 社、Sputnik 社、Covaxin 社の mRNA ワクチンであった。COVID-19 ワクチン
接種の様々な副作用を理解しやすくするため、主なカテゴリーを図 1 に示す。

図1
COVID-19 ワクチン接種後に観察される神経系合併症の分類

COVID-19 ワクチン接種後の神経系合併症
VAERS データベースで公表された報告によると、COVID-19 ワクチンには、年齢、性別、疾患の既往、および既存の免疫に応じて軽度から重度まで様々な人に発生する局所および全身の神経系合併症がいくつか存在する[7]。合併症は通常、注射後 1 日から 1 カ月以内に現れ、通常は急性、一過性、自己限定性であるが、重症例では入院して集中治療を要する[8]。一方、女性では神経系合併症の発生率が最も高いが、これは女性が外来抗原に対して強い免疫応答を誘導し、それが自己抗原の標的化につながり、自己免疫疾患を引き起こす可能性があるためである[9].1 回目の接種時よりも 2 回目の接種時の方が、副反応の報告が多い[5].
COVID-19 ワクチンによる軽度の神経学的影響としては、脱力、しびれ、頭痛、めまい、平衡障害、疲労、筋攣
縮、関節痛などがあり、レストレスレッグス症候群の方が頻度が高く、振戦、耳鳴、帯状疱疹は頻度が低い。一
方、重度の神経系合併症としては、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群(GBS),卒中、発作、アナフィラキシーのほか、横断性脊髄炎や急性脳脊髄炎などの脱髄症候群があった[10].その中でも、COVID-19 ワクチン、特にアデノウイルスベースのワクチンによって引き起こされる最も危険な神経系合併症は、妊娠可能年齢の女性における脳静脈洞血栓症である[8].

*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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WHO によると、不活化ワクチン、特にシノファームの副反応の場合、最もよくみられる局所および全身の有害反応は、注射部位反応、疲労、発熱、頭痛、およびアレルギー性皮膚炎であり、これらは自然に治癒し、入院の必要はないとされている[11,12].注目すべきは、シノファームやその他の不活化ウイルスベースワクチンの副作用について、まれに散発的な報告が公表されていることである(表 1)。ワクチンの反応性は、血管、筋肉、その他の組織に作用する炎症性サイトカインの一時的な増加と関連づけられている。言い換えれば、ワクチン接種後数日間連続してインフルエンザ様症候群が観察されるということである[13].スプートニクワクチンに関する最近の報告によると、副作用として頭痛、関節痛、発熱、インフルエンザ様症状などが報告されている[14].他のアデノウイルスワクチンの副作用について公表されている情報によると、スプートニクワクチンの有効性を適切に評価し、関連するデータを公表してその副作用について判断することが不可欠である。COVID-19 ワクチン接種は、ときに脳、脊髄、脳神経、末梢神経などの神経系に重度の副作用を引き起こす可能性があり、脳に対して血管、代謝、炎症、および機能に悪影響を及ぼすことが示されている[1]。

表1
不活化ウイルスベースのワクチンで報告されている神経系の合併症
ワクチン名

合併症

参考文献

頭痛

[11,12]横断性脊髄炎[15-18]

不活化ウイルス

シノバック(Sinovac) ベル麻痺

4

[19]

急性散在性脳脊髄炎 [15,20]
視神経脊髄炎シノファームコヴァキシン[21]

多発性硬化症の再発 [9,22]
視神経脊髄炎[21]

ベル麻痺[19,23-25]
別のウィンドウで開くワクチンの病原性とそれらの合併症がどのように発生するかについては、2 つの主要な機序、すなわち異所性免疫反応と分子擬態が提唱されている。

頭痛

COVID-19 ワクチンの最初で最も頻度の高い全身性副作用は頭痛であり、軽度から重度で前頭部に感じられる。
ワクチン接種後の頭痛は、ストレス、血管攣縮、および脳内出血またはくも膜下出血によって引き起こされる可*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

MediTRANS™による機械翻訳能性がある。mRNA およびアデノウイルスをベースとするワクチンは、頭痛を引き起こす可能性が最も高いと報告されている[26].

脳の血管合併症

免疫系の活性により、COVID-19 ワクチン、特にアデノウイルスベースの型のワクチンを注射した後に、血小板減
少、脳静脈洞血栓症、虚血発作、および脳内出血が発生することも報告されている[27].提唱されている血小板減少の機序は、血小板因子 4(PF4)に対する IgG 抗体の合成であり、PF4 は大きな静脈動脈で血小板と血栓を活性化する[28]。アデノウイルスベースのワクチンは、ウイルスのスパイク(S)タンパク質をコードする核酸の移動に起因するこの合併症を引き起こす最前線にある。これらの遺伝物質が漏出して第 4 因子血小板に結合すること
により、自己免疫が成立する[29].静脈静脈洞血栓症は過度の凝固と関連している。ワクチンウイルス抗原は血小板を活性化するか、または補体経路を活性化してトロンビン産生を増加させることによって間接的に血液凝固を引き起こす。静脈静脈洞血栓症と脳出血は、30～50 歳の女性の方が男性よりも多くみられる(表 2)[8])。

表2
アデノウイルスベースのワクチンで報告されている神経系の合併症
ワクチン名

合併症

参考文献
5

アデノウイルスベースのワクチン

AstraZeneca

頭痛

[8]

脳静脈洞血栓症[30-38]横断性脊髄炎[16-18,39-44]

GBS 感染症[45-48]ベル麻痺[19,23-25]

急性散在性脳脊髄炎

[49]

脳内出血

[10,50]

虚血性脳卒中

[19]

脳症

[51]

パーソネージ-ターナー症候群

[52]

帯状疱疹

[53]

耳鳴と cochleopathy

[54]

痙攣発作

[10]

一側性および両側性視神経炎 [10]

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ワクチン名Johnson&Johnson

合併症

参考文献

脳静脈洞血栓症[31,34,38]

横断性脊髄炎[16-18,39]

GBS 感染症[55-58]

一過性脳虚血発作

[59]

頭痛

[14]

多発性硬化症[60]

スプートニク

別のウィンドウで開く

急性神経疾患これらの疾患には、横断性脊髄炎、急性びまん性脳脊髄炎(ADEM),ベル麻痺、GBS,脳症およびけいれんが含まれる。これらの疾患の発現リスクを上昇させる上で、各種類のワクチンが異なる役割を果たす可能性がある(表2,,3)。COVID-19 ワクチン関連のけいれんは、重度の炎症と高体温を引き起こすスパイクタンパク質の合成と放出に起因する可能性がある。高体温になると、神経膠細胞の活性が高まり、血液脳関門の透過性が亢進する。
これらの事象の後、予想されるように、末梢血細胞とアルブミンが脳に入り、浸透圧バランスを崩壊させる[10].
脳疾患に関連して、考えられる機序は、末梢血細胞から分泌される炎症メディエータの脳内への流入、ならびにミエリンおよび軸索変性の破壊である。CSF 中の SARS-CoV-2 スパイクドメイン S1 抗体の存在は、脳症や痙攣発作などのワクチン接種後の神経学的合併症を説明する可能性がある[61].

表3mRNA ベースのワクチンで報告されている神経学的合併症
ワクチン名 合併症参考文献

mRNA ベースのワクチン

Pfizer頭痛[73,74]多発性硬化症の初発症状[75-77]

横断性脊髄炎[78,79]

GBS 感染症[55,56,80-83]

ベル麻痺[19,23-25,84-86]

急性散在性脳脊髄炎[87]

視神経脊髄炎[21,76]小径線維ニューロパチー[64,77]*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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ワクチン名 合併症

参考文献

脳症

[10]

嗅覚機能障害および異嗅症[66,88]

耳鳴と cochleopathy[89]

外転神経麻痺

[90]

パーソネージ-ターナー症候群 [1]Seizers 属

[10]

帯状疱疹

[91,92]

アカシジア

[93]

せん妄

[1]

脳内出血

[94]

虚血性脳卒中[10,95]

一過性脳虚血発作[10]

横断性脊髄炎[15,17,96]

多発性硬化症の初発症状[76,94]ベル麻痺[19,97]脳症[98]

小径線維ニューロパチー

[77]

帯状疱疹

[91,99]

てんかん[100,101]

脳内出血

[102]

モデルナ

7

別のウィンドウで開く

横断性脊髄炎は、脊髄の一部に炎症が生じた状態であり、通常は感染後に発生し、脊髄の炎症部位より下位にある感覚、運動、および自律神経(膀胱および腸管)の機能障害を伴う。この疾患を誘発する機序は、分子擬態による自己免疫の発生である。実際、ワクチンに含まれるウイルス抗原は脊髄の免疫反応を刺激する[62].mRNA およびアデノウイルスベースのワクチンの注射後に横断性脊髄炎が観察されており、mRNA ベースのワクチンが MS および視神経脊髄炎の増悪または早期発現を引き起こしうることは注目に値する。より一般的には、脱髄症候群の大多数は mRNA ベースのワクチンに関連しており、アデノウイルスベースのワクチンがそれに続く。報告によると、これらの合併症は 20～60 歳の男女に多くみられる[9].
COVID-19 ワクチン接種は脳神経および末梢神経にも影響を及ぼし、ベル麻痺(第 7 脳神経顔面神経麻痺),外転神経麻痺(第 6 脳神経外直筋麻痺),視覚、嗅覚、聴覚の障害、ギラン・バレー症候群(GBS),小径線維ニューロパ*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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チー、Parsonage Turner 症候群、さらには帯状疱疹などの副作用を引き起こす。この場合も、既知の機序は分子擬態による自己免疫の誘導である。ベル麻痺と小径線維ニューロパチーは、mRNA ベースのワクチンでより多くみられる[63,64].GBS は末梢神経および神経根の損傷でもあり、重度の筋力低下と下肢または四肢の麻痺を引き起こし、アデノウイルスベースのワクチンを接種した高齢者により多くみられる[65].Pfizer 社のワクチンについては、嗅覚([66]),視覚([67]),聴覚([68,69])のほか、ときに外転神経麻痺との関連が報告されている[66].嗅覚機能障害は、嗅覚の欠如から、嗅覚経路および嗅球の両側性障害または増強に起因する幻臭(異嗅症)まで様々である。聴覚障害は、難聴から耳鳴およびめまいまで様々である。また、Pfizer 社と AstraZeneca 社のワクチンが視神経の炎症や視覚障害と関連しており、中年層により多く接種されていることを示す十分なエビデンスもある[70].

帯状疱疹は、COVID-19 ワクチンの接種後に水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)が再活性化する結果として発生する疾患である。この疾患を引き起こす過程は、単純な CD8 陽性細胞が COVID-19 ウイルスの CD8 陽性キラー細胞に大きく変化するために、水痘帯状疱疹ウイルスの CD8 陽性キラー細胞がワクチン接種後に一時的に VZV を制御できなくなるという事実によっておそらく説明される。したがって、ワクチン接種は VZV の再発とそれに続く帯状疱疹に対するショックのようなものである[71].mRNA ベースのワクチンは帯状疱疹のリスクを増大させる可能性がある[72].最近では、Pfizer 社のワクチン接種後に Ramsey Hunt 症候群(RHS)が報告されている。RHS は顔面神経麻痺、内耳神経障害、および舌咽神経神経障害を引き起こすため、顔面、舌のしびれ、および難聴を引き起こす。加えて、耳介部に皮膚の水疱が観察されていることから、VZV の再活性化がベル麻痺だけでなく RHS の原因にもなりうるという仮説が立てられている[71].
8結論
ワクチン研究の文献によると、有害作用は常に集団ワクチン接種戦略の一部であったが、最終的にはワクチン接種で期待される効果の方がより重要である。COVID-19 ワクチン接種の副作用は、免疫関連疾患の既往がある人や年齢および生理学的状態に対して感受性が高い人でより高頻度に報告されている。最も重要で最も頻度の高い合併症は、脳静脈洞血栓症(AstraZeneca についてはこちら),横断性脊髄炎(Pfizer,Moderna,AstraZeneca,
および Johnson&Johnson についてはこちら),ベル麻痺(Pfizer,Moderna,AstraZeneca についてはこちら),GBS(Pfizer,AstraZeneca,および Johnson&Johnson についてはこちら),および MS の初発症状(Pfizer についてはこちら)である。最後に、これらの疾患が偶発的なものか、それともワクチンが主な原因なのかを明らかにするには、今後の研究、エビデンスを収集するための継続的な努力、および長期的なモニタリングが必要である。

謝辞
適用されない。

著者の貢献*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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RH:文献検索を実施し、文書を分類し、原稿の草稿を作成した。NA:研究の監督と原稿のレビューを行った。著者
全員が最終原稿を読み、承認した。

資金源

適用されない。

データと資料の利用可能性

適用されない。

デクラレーション
倫理委員会の承認と参加への同意

適用されない。

公表に関する同意9
適用されない。

利益相反

適用されない。

脚注

出版社の注意事項

Springer Nature は、公表された地図および所属する施設における管轄区域の主張に関して中立である。

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