REVIEW

卵巣における遺伝子発現とその調節メカニズム
水谷 哲也，今道 力敬，河邉 真也，矢澤 隆志，宮本薫

福井大学医学部生命情報医科学講座分子生体情報学領域

はじめに

表１

幹細胞への SF―１の導入で発現量が変化した遺伝子

転写誘導因子 Fold change

転写抑制因子Fold change

卵巣の発育・分化は，２次卵胞以降特にゴナドトロピ

LOC６
９
２
２
４
７

２
６
８
３．
３

RAP１A

０．
０
１

ンの影響下にある．ゴナドトロピンが卵巣に作用するこMAP２K５

１
７
３
６．
８

IL２
６

０．
０
１
０．
０
１

とによって遺伝子発現が変化し，その結果卵巣の発育・分化が促進されると考えられる．そのためゴナドトロピ

AADAC

１
５
０
２

CXCL１
０

OLFM１

１
０
７
５．
３

RSAD２

０．
０
２

GSTA１

６
２
６．
４

C１
３orf１
８

０．
０
２

ンによって発現量が変化する因子の同定とその発現調節

RASGEF１A

４
０
７．
４

IFIT２

０．
０
２

メカニズムの解明は，卵巣機能を理解するうえで重要だ

HSD３B２

３
１
９．
５

MX１

０
２
０．

と考えられる．卵巣でゴナドトロピンによって発現調節

PGBD５

２
９
２．
８

ASPN

０．
０
２

されている遺伝子は，すでに１００以上明らかにされてい

STAR

２
８
９．
７

INDO

０．
０
２

CXCL１
４

２
６
０．
９

IFIT１

０．
０
２
０．
０
３

．これらの遺伝子がコードするタンパク質は，る［１―４］ステロイド代謝や細胞増殖に直接関与するタンパク質をWFIKKN２

２
５
７．
１

C１
５orf４
８

PLIN

２
５
５．
９

CH２
５H

０．
０
３

はじめ，その機能は多岐にわたる．一方，転写因子 NR

PRB１

２
０
５．
３

OAS２

０．
０
３

５A family（Steroidogenic Factor １/Ad４ binding pro-

HSD１
７B６

１
９
９．
７

LOXL２

０．
０
３

（LRH―１））tein（SF―１）および Liver Receptor Homolog １

DLK１

１
９
６．
１

MX２

３
０．
０

は，卵巣を含む生殖腺や副腎の発育・分化に必須であり，

INHBB

１
９
０．
３

DKK１

０．
０
３

HPGD

１
８
５．
４

KYNU

０．
０
３

NEFH

１
６
９．
５

IFI４
４L

０．
０
３

ステロイド代謝を含むさまざまな機能に重要であること．また SF―１/LRH―１は，ゴが明らかになっている［５―８］

GABBR２

１
３
８．
８

MMP３

０．
０
３

ナドトロピンの作用とも密接に関連している．本稿では，

CYP３A７

１
３
２．
４

CXCL１
１

０．
０
４

)筆者らがゲノムワイドな解析を用いて新たに同定したSF―１標的遺伝子について，*機能別に分類したゴナド

誘導または抑制された遺伝子上位２０の遺伝子と発現量の変化を示す．

トロピン誘導性遺伝子の転写調節メカニズムについて概説する．

らの原因遺伝子として，新たな SF―１/LRH―１標的遺伝子

ゲノムワイドな解析による SF―１標的遺伝子の同定

LRH―１を導入することで，ステロイドホルモン産生細胞の存在も考えられる．筆者らは間葉系幹細胞に SF―１/への分化誘導系を確立し，新たな SF―１/LRH―１標的遺伝
オーファン核受容体ファミリー NR５A（SF―１/LRH―１）

子の同定を試みている．本研究では，DNA マイクロア

は，副腎・性腺の発生・分化およびステロイドホルモン

レイ（表１）と ChIP―on―Chip 法（図１）を併用したゲ．そのためその産生に重要な役割を果たしている［５―８］

ノムワイドな解析より，新たな SF―１標的遺伝子を同定

標的遺伝子は，副腎・性腺の形成やステロイド産生疾患

した．Flag タグ付 SF―１を恒常的に発現させた幹細胞をの原因遺伝子として同定されているものが多い．一方，

用いて Promoter tiling array（ChIP―on―Chip）法によ未だに原因遺伝子が特定されない副腎低形成，性分化異り転写開始点近傍に SF―１がリクルートされる遺伝子を常およびステロイド産生疾患も多く残されている．これ検索したところ，２，９８６遺伝子が単離された（注：基準値を低めに設定したため多くの遺伝子が単離されたと考連絡先：水谷哲也，福井大学医学部生命情報医科学講座分子生体情報学領域
〒９
１
０―１
１
９
３ 福井県吉田郡永平寺町松岡下合月２
３―３
TEL ：０
７
７
６―６
１―８
３
１
６
FAX：０
７
７
６―６
１―８
１
０
２
E-mail : mizutani@u-fukui.ac.jp

えられる．実際候補となった遺伝子は，個別に ChIP をすることでその結合を確認している）．さらに幹細胞に
GFP（コントロール）または SF―１を，アデノウィルスを用いて導入し SF―１によって４倍以上発現量が変化す日本生殖内分泌学会雑誌（2012）17 : 11-16

11

水谷

哲也

他

図１

ChIP―on―Chip 法による SF―１結合領域の同定
Flag タグ付 SF―１導入幹細胞を用いて，抗 Flag 抗体による ChIP を行った後，回収された DNA をラベルし Promoter
Tiling Array により解析した．図は ChIP―on―Chip の結果の一部で，矢印は KCNK３転写開始点上流に新たに同定された SF―１結合領域を示す．

る遺伝子を DNA マイクロアレイにより検索したとこ

一方，ミトコンドリア内の P４５０の電子伝達に関与すろ，４６１遺伝子が単離された（注：SF―１による直接的なる FDX１および FDXR は，それぞれ転写開始点近傍に存作用を確認するため一過性の発現による影響をみた）．

在する SF―１結合領域を介して，転写が活性化されるこ

Promoter tiling array と DNA マイクロアレイで重複しとを明らかにした．また FDX１の転写には SF―１のみならた７８の遺伝子を個別に解析した結果，最終的に１４の SF―

ず，cAMP responsive element（CRE）に結合する CREB

１標的遺伝子を同定した．このなかには，今まで SF―１のと協調して転写調節されていることを見い出した．

標的遺伝子とは考えられていなかった１０の遺伝子が含ま以上の結果から，P４
５０ファミリーへのヘム供給に関れていた（ALAS１，CLU ，GSTA３，KCNK３，FDXR ，

与する ALAS１と電子伝達を担う FDX１，FDXR が SF―１

０，RALGDS ，ADAMTSL１，TAGLN ，UPP１）．
PHF１によって発現誘導されることで，P４
５０ファミリーに属

興味深いことに，このなかには SF―１によって発現が抑するステロイド代謝酵素の活性化に関与していることが制される遺伝子（ADAMTSL１，TAGLN ，UPP１）も含示された．

まれており，SF―１による新たな転写調節（抑制）機構が解明されるかもしれない．現在これらの遺伝子のなか
GSTA３，
FDXRおよびFDX１（FDX１
で，
著者らは ALAS１，

２．GSTA３の転写制御メカニズムとステロイド産生に対する役割

は上記の方法では単離されなかったが，個別の解析によ

GST は解毒作用をもつことで知られているが，このり SF―１/LRH―１の標的遺伝子であることを見い出した）ファミリーのなかで GSTA３が，プロモーター領域へのに着目し検討している．

SF―１結合依存的に転写調節されていることを見い出した．GSTA３はリコンビナントタンパク質を用いた実験

１．ALAS１，FDX１および FDXR の転写制御メカニズムとステロイド産生に対する役割

系では，３―ケト―∆５―ステロイドを３―ケト―∆４―ステロイドへと異性化する作用が報告されている［９］．そこで

ヘム合成律速因子 ALAS１はさまざまな組織で発現がGSTA３が細胞内でステロイド合成に関与するかどうか認められるが，特に副腎，性腺といったステロイド産生を明らかにするために，卵巣顆粒膜細胞由来 KGN 細胞

細胞や肝で発現が高い．そこでステロイド産生細胞におを用いて検討した．KGN 細胞にアデノウィルスを用いける ALAS１の転写調節メカニズムについて検討したとて GSTA３を強制発現させたところ，プロゲステロン（基ころ，転写開始点上流３．
５kb に SF―１が結合することで質としてプレグネノロンを添加）およびアンドロステン

活性化され，さらにこの領域を介した転写の活性化にはジオン（基質として DHEA を添加）の増加が認められ組織特異性があることが明らかとなった．

た．以上の結果から，GSTA３が SF―１の新たな標的遺伝

12

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.17 2012

卵巣における遺伝子発現とその調節メカニズム子として，ステロイド合成において機能的にも重要な因

トロピン刺激前では SF―１/LRH―１は Dax―１と結合してい子であることが示された．

るため，その転写活性が抑制されている．しかしゴナド
トロピンの刺激により Dax―１による抑制が解除し，替わゴナドトロピン誘導性遺伝子の転写調節メカニズム

りにコファクターがリクルートされることでその転写活性が促進すると考えられる［１０］．

１．ステロイド代謝関連遺伝子
未成熟卵胞では，ゴナドトロピンは２―cell ２―gonado-

２．転写因子（核内受容体）

theory に則り，LH は莢膜細胞，FSH は顆粒膜

ゴナドトロピンによって発現誘導される転写因子が存細胞に作用することで，ステロイドホルモン産生を促進

在すれば，それは標的遺伝子の発現を調節することでゴする．ステロイドホルモン産生は，ペプチド・タンパク

ナドトロピンによる生理現象を仲介する重要な因子だと質ホルモンとは異なり，主に転写レベルで調節されてい考えられる．Progesterone Receptor（PR）や CCAAT/en-

る．そのためゴナドトロピンによるステロイドホルモン

hancer binding protein αおよびβ（C/EBPαおよびβ）産生の促進は，ステロイド代謝に関与する遺伝子発現のは，Preovulatory

誘導によって引き起こされると考えられる．実際，筆者れる転写因子で，これらの遺伝子改変マウスの解析より

らはサブトラクションクローニング法を用いて，幼若

排卵および黄体形成に必須であることが明らかになってラットで PMSG 投与後早期に誘導される遺伝子を検索

いる［１
４，１
５］
．このことから PR や C/EBPαおよびβのし，ステロイド代謝に関連する遺伝子（StAR，SR―BI，

標的遺伝子が排卵・黄体形成に重要であることが示唆さ

Cyp１
１a１，Cyp１
７など）を単離している［４］．このときれる．また，転写因子 Egr―１も Preovulatory

誘導された遺伝子は莢膜細胞に局在していたため，

LH サージによって誘導されることが明らかになってい

PMSG の LH 作用により誘導されることが示された．一る［１６］（莢膜細胞でも LH によって早期に発現誘導さ方，顆粒膜細胞においても FSH により Cyp１９をはじめれる（未発表データ））．Egr―１は LH 受容体（LHR）プとしたステロイド関連遺伝子が誘導される．これらの遺ロモーター領域に結合する転写因子で，LHR の転写に

伝子発現に重要な転写因子は，SF―１/LRH―１であること関与することが示されている［１７］．Egr―１のノックアが明らかになっている．実際多くのステロイド関連遺伝

ウトマウスでは，下垂体の LHβの発現とともに卵巣に子プロモーター領域には NR５A

family 結合領域が存在

おいて LHR の発現が低下する［１８］．
このことから，Egr―１

しており，この領域が転写活性に重要であることがレ

は下垂体と性腺との間で共通して，ゴナドトロピンの作

toropin

Follicle で LH サージによって誘導さ

Follicle でポーターアッセイなどにより報告されている［１０］．こ用に重要な転写因子だと考えられる．PR，C/EBPαおよのなかで StAR の転写は，１９９０年代から転写開始点近傍

びβ，Egr―１は分化前の顆粒膜細胞（LHR ネガティブ）

への SF―１/LRH―１の結合で調節されていると考えられてでは FSH による発現誘導のレベルは低いが，分化後の

きたが［１
１，１
２］
，実際にはその上流３kb 付近にも SF―

顆粒膜細胞（LHR ポジティブ）では LH によって顕著

１結合領域が存在し，その領域を含んだクロマチン構造に発現誘導される．Egr―１の発現解析では，LH，FSHの変化が転写活性に重要であることが明らかとなったのセカンドメッセンジャーである cAMP アナログを用［１
３］．多くのステロイド関連遺伝子の転写もプロモーいた場合でも分化後の顆粒膜細胞のみ顕著な発現誘導がター領域への SF―１/LRH―１の結合によって発現調節されみられたことから，これらの転写因子が顆粒膜細胞の分ていると考えられていたが，実際には StAR のような高化により cAMP の反応性を獲得していると考えられる．

次クロマチン構造の変化が転写活性に重要なのかもしれ

今後，これらの発現調節メカニズムの解析より，顆粒膜ない．

細胞の分化によってどのように cAMP の反応性を獲得

ゴナドトロピン受容体のセカンドメッセンジャーは，できるのか，明らかにされると考えられる．これらの転主に cAMP/PKA であることから，その転写調節には

写因子とは異なり，莢膜細胞，顆粒膜細胞でゴナドトロ

CREB が関与すると予想されていた．しかし実際には多ピンによって早期に発現誘導されるのが GIOT［１９］，くのステロイド関連遺伝子の転写に CREB の重要性は１］などである．これら
CREM（ICER）［２
０］，c―fos［２あまり示されていない．ステロイド関連遺伝子がゴナドのプロモーター領域には共通して CRE または CRE like

トロピンによって早期に発現誘導されるメカニズムの１

element が存在する．ゴナドトロピンによって細胞内つとして，筆者らはゴナドトロピンによる SF―１/LRH―１

cAMP 量が増加し，これらの転写活性が促進されると考の抑制解除が関与すると考えている．すなわち，ゴナド

えられる．しかし GIOT のアイソフォーム GIOT１は，

REVIEW

13

水谷

哲也

他

ICER，c―fos とは異なりその発現が SF―１の局在と一致

Epiregulin，Amphiregulin，Betacellulin やプロスタグラ

している．実際 GIOT１のプロモーター領域には CRE のンジン合成酵素 COX―２（PTGS２）が顆粒膜細胞で誘導

みならず SF―１結合領域が存在する．レポーターアッセ

されることが明らかになっている．Amphiregulin の転イの結果からその発現が SF―１と CREB による協調作用

写には CREB が，PTGS２の転写には C/EBPαおよびβがによることを明らかにしている［２２］．これらの転写因

関与していることが報告されている［３１］．また C/EBPα

子も，またゴナドトロピンの作用を仲介する重要な因子およびβの活性には ERK１/２によるリン酸化が重要であだと考えられる．

ることから，（EGF ファミリーなどによってリン酸化された）ERK１/２もまたこれらの転写に関与すると考えら

３．ホルモン，成長因子および受容体れる．さらに COX―２や PR をコードする遺伝子を欠失

LHR は，精巣 Leydig 細胞と卵巣莢膜細胞および Preo-

すると EGF ファミリーの発現が低下することから，こfollicle へと分化した顆粒膜細胞で特異的に発れらの発現が互いにポジティブに調節していることが示

vulatory

現する．特に顆粒膜細胞の初代培養系では，LHR の発されている［３２］．

現が全く認められない未分化細胞から FSH 処理２日間
で，GAPDH やβ―Actin など高発現な遺伝子と変わらなおわりにい発現レベルにまで誘導される．顆粒膜細胞におけるLHR の発現には，FSH のみならず IGF―I，Activin，Estro-

卵巣でゴナドトロピンや SF―１/LRH―１によって発現調

gen など多くの因子がその発現に重要であることが明ら節されている多くの遺伝子が明らかになっており，そのかになっている［２３―２５］．また，上述のように転写因子

発現調節メカニズムについての解析も進んでいる．しかEgr―１が LHR の活性に関与することが示されている．

し卵巣が単一な細胞からなっていないこと，in

しかし，FSH をはじめとするこれらの因子がどのよう反映した細胞株がほとんどないことから，他の組織に比に作用して LHR の転写を促進しているのかは十分に明べ未解決な部分がまだ残されている．筆者らの幹細胞誘らかにされていない．実際，LHR 上流７．
４kb を含むレ

導系は，卵巣を用いることでは困難であった網羅的な解ポーターベクターを導入したトランスジェニックマウス

析を行うことを可能にし，さらに ChIP―on―Chip と DNAの解析では，この領域だけでは組織特異性や FSH の反マイクロアレイを併用することで新たな SF―１標的遺伝

応性を十分に説明できない［２６］．おそらく，LHR 発現子の候補を挙げた．ChIP―on―Chip（Chip―seq）や DNAの組織特異性や顆粒膜細胞における FSH 誘導性は，転マイクロアレイの解析は，今では誰でもできる実験系に写開始点から離れた領域にその決定領域が存在し，ダイなってきているが，実際そのデータをみると自分が注目

ナミックなクロマチン構造の変化が必要だと考えられすべき候補がどれなのか悩まされることが多い．これらる． また興味深いことに， LHR のプロモーター領域は，の実験方法を併用することで，実験目的に対するアプ

非常に GC に富んでいる．一般的にプロモーター領域がローチを容易にできるのではないかと考えられる．今後，

GC リッチな遺伝子は，ハウスキーピング遺伝子などさ幹細胞の誘導系を用いて遺伝子発現のみならず，生化学

まざまな組織で発現する遺伝子のケースが多い．そして的な手法などさまざまなアプローチにより卵巣機能に重この領域が LHR の発現に重要であることを，著者らを要な因子をピックアップしていき，最終的に in vivo にはじめ他のグループからも報告されている［１
７，２
７，２
８］
．

おける機能を解明するリバースディスカバリーアプロー［２
９］，
また LHR 以外にも顆粒膜細胞で誘導される SR―BI

チを進めることで，卵巣機能の解明につなげたい．

vivo をEpiregulin［３０］，NPPC（未発表データ）なども同様に，
そのプロモーターは GC リッチである．顆粒膜細胞にお引用文献

けるこれらの遺伝子発現には，プロモーター領域の GC
リッチ領域を介した共通のメカニズムがあるのかもしれない．現在筆者らは，この GC リッチ領域とエンハンサー
領域が協調することで発現の特異性を決定しているのではないかと考えている．
Preovulatory follicle では LH サージによって多くの因子の発現が誘導され，最終的に排卵される．上述の PR
や C/EBPαおよびβとともに，EGF ファミリーである

14

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２
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REVIEW

15

水谷

哲也

他

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２
５１
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-２
５
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３１．下中麻奈美，山下泰尚，Richards JS，島田昌之（２００９）排卵期特異的な EGF like factor の発現機構とその作用．日生

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日本生殖内分泌学会雑誌

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殖内分泌会誌 １
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０, １３
５
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-３
６
５.