研究フロンティア（平成 年度学術奨励賞受賞論文）

ヒト子宮内膜間質細胞における脱落膜化関連遺伝子発現のエピジェネティクス調節田村功，杉野 法広山口大学大学院医学系研究科産科婦人科学

はじめに
子宮内膜間質細胞（ESC）は，卵巣からのプロゲステ
ロンの影響により脱落膜化間質細胞に分化し，さまざまな遺伝子発現変化を起こし着床に寄与していると考えられている［ ， ］
．特に，Insulin-like growth factor-binding protein― （IGFBP― ）と Prolactin（PRL）は，脱落膜化により発現が誘導されることが知られており，脱落
膜化マーカー遺伝子として認識されている［］．in vitroの実験系においても，これらの遺伝子発現は cAMP や
プロゲステロンなどの脱落膜化刺激により発現が誘導さ

図

ヒストン修飾によるクロマチン構造の変化
ヒストンアセチル化が起こるとクロマチン構造が弛緩し転写因子れるが，その遺伝子発現メカニズムについては，未だ十が結合できる状態となり，遺伝子発現が誘導される．ヒストン脱アセチル化が起こるとクロマチン構造が凝集し転写因子が結合で分に解明されていない．これまで IGFBP― と PRL の遺きない状態となり，遺伝子発現が抑制される．

伝子発現メカニズムに関しては主に転写因子による調節．
機構やそのシグナル伝達経路が報告されてきた［ ― ］

ピジェネティクス調節機構の関与について検討した．

しかし，遺伝子発現は，単に転写因子のみで調節されているのではなく，その受け手側である DNA プロモー

IGFBP― ，RPL 発現における転写因子 C/EBPβのター側の状態によっても調節されている．すなわちヒス

関与

トン修飾に代表されるエピジェネティクス調節機構がクロマチン構造を変化させ，転写因子の DNA 結合を規定している［

今回の実験は山口大学医学部付属病院の倫理審査委員］．代表的なヒストン修飾として，ヒスト会の承諾を得ている．インフォームドコンセントの下，

ン H ，H タンパクのアセチル化がある．ヒストンのア

月経周期が増殖期後期にあたる症例で子宮筋腫または早セチル化が起こるとクロマチン構造が弛緩するため，転期子宮頸癌のために子宮全摘術を行った症例から子宮内写因子が容易に DNA に接近できる状態になり遺伝子発膜を採取し，ESC の分離培養を行った．脱落膜化刺激

現が誘導される．一方，ヒストンの脱アセチル化によりとして cAMP（ ．mM）を用いて日間培養した．脱クロマチン構造が凝集すれば転写因子の結合が阻害され落膜化は IGFBP― と PRL の mRNA 発現誘導で確認した遺伝子発現が抑制される（図（図）．脱落膜化における遺A）．まずわれわれは，転写因子のうち CCAAT/en-

伝子発現調節機構に関しても，転写因子だけでなく DNA

hancer-binding側である promoter 領域の状態も考慮しなければならな

EBPβは分泌期後期の子宮内膜で発現が上昇し［い［］．そこで，本研究では，脱落膜化関連遺伝子の発現における転写因子による調節機構の解明に加え，エprotein β（C/EBPβ）に着目した．C/］，

培養した ESC でも脱落膜化刺激により発現が上昇する（図B）．このことから，脱落膜化関連遺伝子の発現調節に関与している可能性があると考えられた．そこで，連絡先：田村 功，山口大学大学院医学系研究科産科婦人科学〒 ―山口県宇部市南小串 ― ―
TEL ：
― ―
FAX：
― ―
E-mail：isao@yamaguchi-u.ac.jp

脱落膜化マーカーである IGFBP― ，PRL 発現への C/
EBPβの関与について検討した．まず，siRNA を用いた
C/EBPβのノックダウンによる IGFBP― ，PRL 発現への影響を検討した．siRNA のトランスフェクションによ日本生殖内分泌学会雑誌（2014）19 : 37-44

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田村

功

他

図

脱落膜化における IGFBP― ，PRL 発現調節への C/EBPβの関与
A. ESC の脱落膜化による IGFBP― ，PRL mRNA 発現誘導．
B. ESC の脱落膜化による C/EBPβタンパク発現の増加．
C. siRNA による C/EBPβタンパクのノックダウン．
D. C/EBPβのノックダウンによる IGFBP― ，PRL 発現への影響．
a, P ＜ ． vs . control treatment ; b, P ＜ ． vs . cAMP treatment in the control siRNA
脱落膜化による IGFBP― ，PRL 発現誘導には，転写因子 C/EBPβの promoter 領域への結合が関与している．

図

脱落膜化における IGFBP― ，PRL promoter 領域への C/EBPβの結合
A. IGFBP― ，PRL promoter 領域のシェーマ．ChIP assay ではそれぞれの C/EBPβ結合領域を挟むように primer を設計した．
B. ESC の脱落膜化による IGFBP― ，PRL promoter 領域への C/EBPβの結合．
脱落膜化刺激により IGFBP― ，PRL promoter 領域への C/EBPβ結合が誘導された．

り C/EBPβタンパク発現がノックダウンされたことを告されている［ ］．よって，この領域を挟むように ChIP

確認し（図primer を設計した（図C），この細胞を用い脱落膜化を誘導した

A）．両方の promoter 領域におところ，cAMP による IGFBP― ，PRL 発現増加は有意

いて，脱落膜化前では C/EBPβの結合は認めず，cAMPD）．次に，cAMP 刺激により C/EBPβ

刺激により C/EBPβの結合が誘導されることが分かっに抑制された（図B）．以上より，脱落膜化による IGFBP― ，PRL

が実際に IGFBP― ，PRL promoter 領域に結合するかを

た（図

ChIP

発現誘導には転写因子 C/EBPβの promoter 領域への結assay で検討した．PRL

promoter 領域には C/

EBPβの response element が存在することが知られているので，そこを挟むよ う に ChIP［

primer を 設 計 し た］．一方，IGFBP― については，promoter に存在す

る insulin response sequence（IRS）に，何らかの cofactor を介して C/EBPβが結合することが他の細胞種で報

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合が関与していることが分かった．

ヒト子宮内膜間質細胞における脱落膜化関連遺伝子発現のエピジェネティクス調節

図

IGFBP― ，PRL promoter 領域のヒストンアセチル化状態と C/EBPβ結合との関係
A. ESC と皮膚線維芽細胞（HDF）における，cAMP 刺激による IGFBP― ，PRL 発現誘導の違い．
B. ESC と HDF における IGFBP― ，PRL promoter 領域のヒストンアセチル化状態の違い．
C. HDF におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC inhibitor）による IGFBP― promoter 領域のヒスト
ンアセチル化誘導．
D. HDF における HDAC inhibitor と cAMP による IGFBP― promoter 領域への C/EBPβ結合誘導．
E. HDF における HDAC inhibitor と cAMP による IGFBP― 発現誘導．
HDF においては，IGFBP― promoter 領域は低アセチル化となっているため，C/EBPβが結合できない状態となっており，cAMP 刺激を加えても IGFBP― 発現が誘導されない．強制的にヒストンアセチル化を増加させることで，
IGFBP― promoter 領域への C/EBPβ結合と IGFBP― 発現が誘導された．

IGFBP― ，PRL

promoter 領域のヒストンアセチ

ル化状態と C/EBPβ結合の関係

伝子発現が誘導されるような細胞の promoter 領域では，
ヒストンアセチル化により転写因子のアクセスを許すよ
うなクロマチン構造をとっている一方，HDF のようにエピジェネティクスの考え方を用いると，C/EBPβがcAMP 刺激を加えても全く遺伝子発現が誘導されないよpromoter に結合するためには，脱落膜化刺激で C/EBPβ

うな細胞の promoter 領域では，ヒストンアセチル化状が活性化するだけでなく，その受け手となる DNA 側の態が低く，たとえ活性化した C/EBPβが近づいても pro-クロマチン構造にもリクルートを許すような機序が存在

moter に結合できないという仮説を考えた．そこで，しなければならない．これを検討するために，ESC とcAMP 刺激前の両細胞間のヒストン修飾状態の差を検討

ヒト皮膚線維芽細胞（human dermal fibroblast : HDF）

することでこの仮説を証明することを試みた．cAMP 刺との間において IGFBP― ，PRL promoter 領域のヒスト

激前の ESC と HDF とで，アセチルヒスト ン H と H

ンアセチル化状態の比較を行った．HDF は，ESC と異抗体を用いて検討したところ，両方の細胞が発現するこなり cAMP により PRL のみが誘導され，IGFBP― 発現とができる PRL の promoter 領域では ESC と HDF ともが誘導されないという特徴をもった細胞である（図にアセチル化された状態で，両者に差を認めなかった．

A）．つまり，ESC のように，cAMP 刺激に反応して遺一 方，ESC の み が 発 現 で き HDF で は 発 現 で き な い研究フロンティア

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功

他

図

脱落膜化による IGFBP― ，PRL promoter 領域のヒストンアセチル化状態の変化
A. ESC の脱落膜化による IGFBP― ，PRL promoter 領域の H ，H アセチル化状態への影響．
B. ESC の脱落膜化による IGFBP― ，PRL promoter 領域の H K ac の変化．
C. C/EBPβタンパクのノックダウンによる IGFBP― ，PRL promoter 領域の H K ac の変化．
ESC の脱落膜化により，IGFBP― ，PRL promoter 領域において，ヒストン H の 番目のリジン残基のアセチル化（H K ac）が誘導された．この誘導は C/EBPβタンパクのノックダウンにより消失した．

IGFBP― の promoter 領域は，ESC では高アセチル化状に脱落膜化前からヒストンアセチル化が起こっているこ態であったが HDF では低アセチル化状態であることがとが，脱落膜化刺激で活性化された C/EBPβを promoter

分かった（図B）．さらに，HDF において，ヒストン

内に受け入れるために重要であることを解明した．次にアセチル化を誘導する薬剤であるヒストン脱アセチル化

われわれは，脱落膜化に伴いさらにヒストンアセチル化

酵素阻害剤（HDAC inhibitor）を用いて，IGFBP― pro-が増強する機構が存在しない か を 検 討 し た．ESC を

moter 領域のヒストンアセチル化を誘導した（図C）．

cAMP で刺激し脱落膜化前後でヒストン H ，H アセチ

promoter

ル化状態を比較した．しかし，IGFBP― ，PRL promoter

D）
，また同時

領域ともに，ヒストン H ，H アセチル化状態は脱落膜

その状態で cAMP 刺激を加えると IGFBP―
領域に C/EBPβの結合が誘導され（図に IGFBP― 発現も誘導された（図E）．これらの結果

により上昇しなかった（図A）．つまり，これらのヒは，cAMP 刺激による IGFBP― 発現誘導には，promoter

ストンアセチル化は，C/EBPβを受け入れるためのクロ領域のヒストンアセチル化により転写因子が結合できる

マチン構造の形成に寄与しているものの，転写の増減と環境がつくられていることが必須であることを示しておは関連していないと考えられた．近年，ヒストンアセチ

り，われわれの仮説を証明することができた．以上より，

ル化のうちヒストン H の 番目のリジン残基のアセチ

IGFBP― ，PRL promoter 領域のヒストンアセチル化は，ル化（H K ac）は，RNA polymerase のリクルートに脱落膜化刺激により誘導された転写因子が結合できるよ

必要な修飾であり，より転写活性化に必要不可欠な修飾

うなクロマチン構造の形成に関わっていると考えられ，として注目されている［ ， ］．これまでの検討で用脱落膜化による遺伝子発現誘導に関与している制御機構

いたアセチルヒストン抗体は，特定のリジン残基（H ―であることが分かった［ ］．

K ，―K ，H ―K ，―K ，―K ，―K ）を認識する ものの，H K ac を認識しない抗体であった．よって，H脱落膜化による IGFBP― ，PRL promoter 領域のヒストンアセチル化状態の変化

K ac のみを特異的に認識する抗体を用いて，IGFBP―，PRL

promoter 領域の H K ac 状態の変化を脱落膜化前後で検討した．脱落膜化前では両 promoter 領域と
これまでの検討では，IGFBP― ，PRL promoter 領域

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もに H K ac 修飾が欠如していたが，脱落膜化によりヒト子宮内膜間質細胞における脱落膜化関連遺伝子発現のエピジェネティクス調節

図

ESC における Mn―SOD 発現調節への C/EBPβの関与
A. ESC の脱落膜化による Mn―SOD mRNA 発現増加．
B. Mn―SOD enhancer 領域のシェーマ．ChIP assay では，第イントロンの enhancer 領域に存在する C/EBPβ結合領域を挟むように primer を設計した．
C. C/EBPβのノックダウンによる Mn―SOD 発現への影響．
a, P ＜ ． vs. control treatment ; b, P ＜ ． vs. cAMP treatment in the control siRNA ;c, P ＜ ． vs. control treatment in the control siRNA
D. ESC の脱落膜化による Mn―SOD enhancer 領域への C/EBPβ結合の増加．
Mn―SOD enhancer 領域には脱落膜化前から C/EBPβ結合が起こっており，恒常的な Mn―SOD 発現に関与している．脱落膜化刺激によりさらに C/EBPβ結合が増加し，それに伴い発現も増加する．

H K ac が誘導されることが分かった（図B）．さらに，この H K ac 誘導のメカニズムを検討した．われ

脱落膜化における Mn―SOD 発現の新たな調節機構とエピジェネティクスの関与

われが着目している C/EBPβは，ヒストンのアセチル
transferase

次にわれわれは，IGFBP― や PRL といった脱落膜化（HAT）活性を持つ様々な転写因子と interaction するこ

後に初めて発現が誘導される遺伝子ではなく，脱落膜化．つまり，脱落膜化によるとが知られている［ ― ］

前の ESC において恒常的に発現を認め，かつ脱落膜化

化 を 誘 導 す る 酵 素 で あ る histone

IGFBP― ，PRL

acetylpromoter 領域の H K ac 誘導は，C/によって発現が上昇する遺伝子である manganesesuA）．

EBPβの promoter への結合が契機となり，HAT が recruit

peroxide dismutase（Mn―SOD）に着目した（図されることで開始されるのではないかと考えた．そこで，脱落膜化過程においては，細胞の機能や代謝亢進に伴い

C/EBPβの promoter への結合と H K ac 誘導との関係

活性酸素が発生する．活性酸素は細胞膜の酸化障害や性を検討するために，C/EBPβをノックダウンさせた状DNA 障害を引き起こし，細胞死を引き起こす．しかし，

態で cAMP 刺激を行い，H K ac 誘導の有無を検討しESC の脱落膜化では，同時に活性酸素を消去する酵素

た．cAMP による IGFBP― ，PRL promoter 領域の H Kであるこの Mn―SOD の発現が増加することで，ミトコ

ac 誘導は，C/EBPβをノックダウンすることで完全にンドリア内での活性酸素が消去され，細胞の生命が維持C）．以上より，脱落膜化刺激により活．この脱されることをわれわれは報告している［ ― ］

性化された C/EBPβが IGFBP― ，PRL promoter 領域に落膜化に伴う Mn―SOD 発現の増加は重要な生命維持機

結合し，それにより H K ac が誘導されることが分かっ構であるが，詳細な調節機序はこれまでほとんど解明さた．このように IGFBP― ，PRL 遺伝子発現に関して，Cれていなかった．しかし，われわれの報告により，プロ/EBPβは promoter 領域のヒストン修飾を変化させ転写

ゲステロンが Wnt a を介して細胞内 cAMP 濃度を上昇消失した（図を開始させる pioneer factor として働き，転写誘導に重させ，転写因子 CBP や CREB を活性化させ，Mn―SOD

要な役割を果たしていると考えられた［ ］．

遺 伝 子 の promoter 領 域 に 存 在 す る cyclic

AMP

re-

sponse element（CRE）を介して発現が上昇するという研究フロンティア

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功

他

図

脱落膜化による Mn―SOD enhancer 領域のヒストンアセチル化状態の変化
A. ESC の脱落膜化による Mn―SOD enhancer 領域の H K ac の変化．
B. C/EBPβタンパクのノックダウンによる Mn―SOD enhancer 領域の H K ac の変化．
Mn―SOD enhancer 領域においては，脱落膜化前から H K ac 修飾を認め，脱落膜化によって変化しなかった．また，
C/EBPβタンパクのノックダウンもこれらに影響を与えなかった．

経路が明らかとなった［ ］．また，Mn―SOD 遺伝子に後も Mn―SOD

はこの promoter 領域に加え，第ベルで維持され，C/EBPβの結合量依存性に遺伝子発現

イントロンに存在す

る enhancer 領域に C/EBPβの response element が存在する（図enhancer 領域の H K ac 修飾は高いレが増加すると考えらえた［ ］．

B）．よって，C/EBPβは，IGFBP― や PRL だ

けでなく，この enhancer 領域を介して Mn―SOD 発現

おわりに調節に関与している可能性が考えられた．そこで，脱落膜化における Mn―SOD 発現調節への C/EBPβの関与を

ESC において，IGFBP― ，PRL の promoter 領域はヒ検討した．まず，C/EBPβのノックダウンによる Mn―

ストンアセチル化修飾により，脱落膜化刺激により活性

SOD 発現への影響を検討した．C/EBPβのノックダウ

化された転写因子 C/EBPβが結合できるようなクロマンにより，cAMP による Mn―SOD 発現増加は有意に抑チン構造の形成に寄与していると考えられた．ここに，制された．また，cAMP 刺激を加えない脱落膜化前の脱落膜化により誘導された C/EBPβが結合することで，C）．次に，Mn―SOD en-

H K ac が誘導され，転写が活性化される．一方，Mnhancer 領域への C/EBPβ結合を ChIP assay で検討した―SOD は同じように C/EBPβにより発現が調節される遺Mn―SOD 発現も減弱した（図ところ，C/EBPβは脱落膜化前から enhancer 領域に結伝子であるが，IGFBP― や PRL と異なり H K ac 修飾

合しており，脱落膜化によりさらに結合量が上昇した（図の形成に C/EBPβは関与していないことが分かった．

D）．以上より，C/EBPβはこの enhancer 領域を介しこのように，同じ転写因子により調節を受けているにもて，脱落膜化前の恒常的な Mn―SOD 発現と，脱落膜化

かかわらず，ヒストン修飾調節機構が遺伝子によって異による発現上昇に関与していることが分かった［ ］．

なることは非常に興味深い．ESC の脱落膜化におけるさらにわれわれは，Mn―SOD enhancer 領域における遺伝子発現は，promoter や enhancer 領域のヒストン修

H K ac の状態について検討した．Mn―SOD enhancer

飾調節により巧妙に制御されていることが分かった．

領域では，脱落膜化前から H K ac 修飾を認めた．このことは Mn―SOD は脱落膜化前から恒常的に転写が起謝こっているという遺伝子発現の結果と一致する．しかし，

本稿は平成 年度日本生殖内分泌学会学術奨励賞を受賞した研究内容を中心にまとめたものである．本稿を執筆する機会を与えてくださいました，日本生殖内分泌学会理事長 苛
原 稔教授，第 回学術集会会長 吉村𣳾典教授に感謝申し上げます．

H K ac 修飾は脱落膜化後に上昇しなかった（図A）．

さらに，C/EBPβのノックダウンを行い Mn―SOD enhancer 領域の H K ac 修飾状態を検討した が，H K ac
修飾はノックダウンの影響を受けなかった（図B）．

以上より，IGFBP― ，PRL promoter 領域とは異なり，
Mn―SOD enhancer 領域においては，H K ac 修飾の形
成には C/EBPβは関与していないことがわかった．おそらく，別の転写因子により H K ac 修飾が脱落膜化前から誘導されていると考えられる．そして，脱落膜化

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辞

ヒト子宮内膜間質細胞における脱落膜化関連遺伝子発現のエピジェネティクス調節

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研究フロンティア

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功

他

prostaglandin F alpha production through nuclear factorkappaB activation via oxygen radicals in human endometrial stromal cells : potential relevance to menstruation. J Reprod Dev ,- .
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Suppl
A, S - .

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Vol.19 2014

．Matsuoka A, Kizuka F, Lee L, Tamura I, Taniguchi K,
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