第 17 回腸内細菌学会

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シンポジウム 2 2NASH と腸内フローラ○中島淳，今城健人，小川祐次，米田正人
横浜市大附属病院消化器内科

おり，微量 LPS にも無反応であったことからレプチンが LPS への反応亢進に何らかの役割を果たしていることが示唆された．野生型マウスにレプチンを注射したところ肝臓で STAT3 を介した CD14 発現が短時間で誘導され，正常肝臓でも微量 LPS への反応性が亢進して肝障害が惹起された．ヒトでは通常レプチンは食欲抑制を行うホルモンであるが肥満者ではその抑制がきかなくなり，レプチン抵抗性という血清レプチン値が異常に高い状態になっていることが知られている．ヒト脂肪肝患者での検討でも血清レプチン値と肝臓での CD14 の発現は強い相関を認めた．以上の結果より肥満により増加してきたレプチンは肝臓で CD14 の発現増加を通して細菌毒素への反応性を高めて慢性肝炎をおこしていると考えられる．すなわち肥満といった，いわば栄養状態が病的なまでに良好な状況下では，肝臓ではレプチンを介して腸内細菌に過剰応答してしまう結果，肝炎が起こっていると考えられ，腸内フローラの制御がNASH の治療に有用であることが示唆される．

シンポジウム

飲酒習慣の無い脂肪肝は，従来病的意義がないとされてきたが，近年では慢性肝炎，肝硬変，ときには肝臓がんになることが明らかになってきた．我が国には飲酒習慣のない脂肪肝患者が推定 1,500 万人いるが，そのうち約 2 〜 3 割が慢性肝炎へ進行する NASH（non-alcoholic steatohepatitis）であると考えられている．NASH は単純性脂肪肝（SS）患者に腸内細菌由来のエンドトキシンなどの種々の増悪因子が加わることで進行する．我々は肥満で栄養状態の良い脂肪肝患者において，肝臓が病的な量の腸内細菌毒素に暴露されているとは考え難いことから，むしろ脂肪肝患者では腸内細菌への反応性が亢進しているのではないかと仮説を立てた．まず，高脂肪食を負荷したマウスの脂肪肝では，普通食負荷の対照マウス肝臓では無反応である極微量の大腸菌由来 LPS に過剰反応し，肝炎，肝硬変になることを明らかにした．この結果は脂肪肝では LPS への宿主側反応性が増加していることを示唆する．このメカニズム解明のために正常肝臓と脂肪肝における遺伝子発現の網羅的解析を行ったところ，自然免疫における LPS受容体の一つである TLR4 の共受容体である CD14 の発現がクッパー細胞（肝臓マクロファージ）で高くなっていることがわかった．CD14 をノックダウンすると微量 LPS への過剰応答性が消失したことから，CD14 の発現亢進が LPS への過剰応答性を惹起していることが示唆された．さらに高度肥満を呈す
るレプチン欠損 ob/ob マウスでは，著明な脂肪肝であるにもかかわらず CD14 の発現はむしろ低下して

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腸内細菌学雑誌

27 巻 2 号

2013

Gut derived intestinal bacteria and the pathogenesis of NASH
○ Atsushi Nakajima, Kento Imajo, Yuji Ogawa, Masato YonedaYokohama City University Hospital, Gastroenterology Division
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an important cause of chronic liver injury in manycountries based on the increased in the obese. NAFLD ranges from benign simple steatosis tononalcoholic steatohepatitis (NASH). NASH includes progressive ﬁbrosis and hepatocellular carcinoma. However, the mechanisms involved in the development of NAFLD are not yet fully clariﬁed
and therapeutic options are limited. In recent years gut derived LPS is considered a potent inducer of liver inﬂammation in NASH. Considering that it is hard to believe the obese NAFLD liveris exposed with the massive gut derived bacteria, Thus, we hypothesized that responsivity against
gut-derived bacterial endotoxin might be enhanced under simple steatosis compared with that of
the healthy liver. We demonstrate that upregulation of CD14 (co-receptor of LPS) by leptin-mediated signaling is critical to hyperreactivity against endotoxin during NASH progression in mousemodel using a microarray analysis. Upregulation of CD14 in Kupﬀer cells (hepatic macrophages)
and hyperreactivity against low-dose LPS were observed in high-fat diet (HFD)-induced steatosis
mice, but not chow-fed control mice. Hyperresponsivity against low-dose LPS led to accelerated
NASH progression, including liver inﬂammation and ﬁbrosis. Administering leptin in chow-fed micecaused increased hepatic expression of CD14 via STAT3 signaling, resulting in hyperreactivity
against low-dose LPS without steatosis. In contrast, a marked decrease in hepatic CD14 expression
was observed in leptin-deﬁcient ob/ob mice, despite severe steatosis. Leptin is secreted from theadipose tissue and acts on inhibiting appetite, but high serum levels of leptin is observed in obese
people due the refractory eﬀect of leptin, so called leptin resistance in obese people.
In humans,
we observed signiﬁcantly positive correlations between the serum leptin levels and hepatic CD14expression levels. These results clearly indicate that the positive correlation between serum leptin
levels and hepatic CD14 expression is closely linked to the progression to NASH. Our results indicate that obesity-induced leptin plays a crucial role in NASH progression via enhanced responsivity to endotoxin, and we propose a novel bacteria-mediated progression of this disease, and theseresults shed light on the novel therapeutic approaches for the treatment of NASH utilizing themanipulating the gut microbiota.