サ イ エ ン ス へ の 招 待SARS―CoV―2 とスパイクタンパク質
東京理科大学 薬学部 薬学科 教授■ はじめにの ぐち野口

こう じ

耕司

か？ SARS―CoV―2（Sever Acute Respiratory Syndrome Coronavirus―2 の略で，サーズコビツーと発音され2019 年末に中国の武漢市から報告され，あっといたりします．）という名前の病原性のウイルスです．ウ

う間に世界中に広がった新型コロナウイルス感染症

イルス，というとみなさんは例えばインフルエンザウ（Coronavirus Disease 2019：COVID―19）．2020 年のイルス，などが馴染みがあるかもしれません．インフ

感染拡大初期には有効な対処法が確立しておらず，世ルと同じか？と思われるかもしれませんが，それなり界中で社会的な危機感が共有されました．3 年経過しに違います．高校生物でもウイルスについて詳しく勉た 2022 年 12 月時点，グローバルにみても，もう安強することはあまりないかもしれません．せっかくな

全，収束したとは言えませんが徐々に COVID―19 以ので少し振り返ってみて，サイエンティフィックな観前の社会状態に戻る様子が出てきました．

点から SARS―CoV―2 の特徴を紹介します．ちなみ

社会問題になった感染症の最近の前例としては，に私は高校生物はほとんど習っておりませんので，い2009 年に新型インフルエンザ 2009 が世界中で感ま皆さんがウイルスについて知らなくても苦手に思う染拡大してパンデミック，という単語もニュースに出ことはありません．今後の生活の知恵に役立てば幸いてきました．COVID―19 のように大変な騒動になっです．

たのですが，1 年でほぼ収束して以降，現在に至るまで普通の季節性インフルエンザと同じように扱われています（収束したといっても地球から消滅したわけでも無■ ウイルスとはく，イ ン フ ル 流 行 期 に は 普 通 に 検 出 さ れ て い ま す）．

ウイルスは Virus と書くので，ドイツ語読みではCOVID―19 では重症度が高かったこと，感染流行のビールス，英語読みならヴァイラス，日本語読みでウサイクルが長期に何度も繰り返したことから，みなさイルスとなることが多いようです．高校教科書ではフんの記憶に残る感染症となったかもしれません．何よァージというものがウイルスの例としてよく記載されりも患者さん，医療関係者のみならず，一般の皆さんています．ファージというのは細菌や古細菌に感染すにも，強烈な行動変容を求められたことから様々な思るウイルスのことで人間の細胞には感染しません．正

いが続いていることかと思います．

式にバクテリオファージと呼ぶと細菌（バクテリア）

さて，これだけ大騒ぎになった COVID―19，新型を対象にするものとしてわかりやすいです．ウイルス

コロナウイルス感染症の原因はもうご存知でしょう

は昔，素焼きの濾過器でろ過してもすり抜ける病原因子ということで濾過性病原体とも呼ばれたもので，とても小さな微生物です．結局，電子顕微鏡を使わないとはっきり形が見えませんが，いろいろな形があります．一般的には 100 ナノメートル前後（1 mm の 1 万分の 1）のサイズで，SARS―CoV―2 は比較的丸い形をしています．普通は防塵マスクといった特殊な業務用マスクを使わないと侵入を抑制できないレベルのサイズとなります【図 1】．COVID―19 の対策としてマスク着用がありましたが，これはウイルス単体の通過をブロックするというより，ウイルスを含む唾液などの飛沫（やや小さな飛沫核など）が，自分の鼻や口に入【図 1】一般的なウイルスの大きさのイメージ

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サイエンスへの招待ること，あるいは感染者の周囲に飛び散ることを抑制する効果が期待されているのかと思います．
また，ウイルスは細菌と違って自己増殖する能力がないので「生物ではない」などと教科書には書かれています．確かにその通りですが，ゲノムとして DNA や RNA の核酸成分を持ち，感染細胞中で感染細胞内の様々な機能分子を利用して自分のゲノムや構造部品を産生して自分のコピー，子孫ウイルスを増やしていきます．ですから，ウイルスは細胞をハイジャックする，などと物騒な表現をされたりします．余談ですが，抗菌薬として使われる抗生物質（ペニシリンなど）は細菌特有の機能分子を薬理標的とするので，人の細胞内の機能分子を利用するウイルスの増殖を止めることはできません．ですから，いわゆるウイルス感染【図 2】SARS―CoV―2 の構造と侵入経路症に抗生物質を使うのは？？であり，ウイルス増れる分子）が発現していることです．実際にウイルス殖阻害以外の治療上の理由があるのでしょう．

が標的細胞に侵入するステップでは，ウイルス側のス■ SARS―CoV―2 の構造とスパイクタンパク質
さて，ウイルスが感染細胞に吸着することで感染ステップが始まりますが，ウイルス構造が大きく関係すパイクタンパク質と細胞側受容体 ACE2 という 2 つの分子が結合することで SARS―CoV―2 は標的細胞に接着します．すると標的細胞のタイプに応じて 2つの経路でウイルスが細胞と融合します【図 2 下図】．
1 つはエンドサイトーシスと呼ばれるメカニズムが動るので，その概要を示します．SARS―CoV―2 の場合，きます．詳細は省きますが，細胞膜に包まれるように表面には主要なウイルス抗原として，スパイクタンパしてウイルスごと細胞内に移動し，そこでウイルスゲク質（S），膜タンパク質（M），エンベロープタンパノムが細胞内に放出されます（脱殻と呼ばれるステック質（E）があります【図 2 上図】．これらはウイルスプ）．もう 1 つはウイルスがそのまま細胞膜と融合しを包むエンベロープと呼ばれる脂質二重膜に刺さっててウイルスゲノムが細胞内に放出されます．SARS―

い ま す．ウ イ ル ス の 中 に は ウ イ ル ス ゲ ノ ム と し てCoV―2 はこの 2 つの経路を巧みに利用して標的細胞RNA が入っていて，それはヌクレオカプシドタンパに侵入するのです．このどちらの経路であってもウイク質（N）と呼ばれるタンパク質に巻きついているよ

ルスを包む脂質二重膜であるエンベロープと細胞側にうな感じで格納されています．余談ですが，SARS―脂質二重膜である細胞膜が融合します．

CoV―2 が脂質二重膜，つまり油の膜に包まれている

この感染初期のステップには，実はスパイクタンパことからも，例えば，COVID―19 の手指消毒としてク質のダイナミックな構造変換が働いていますので，エタノール消毒が推奨されていましたがそれは理にかスパイクタンパク質の構造の特徴を示します【図 3】．

なったことだと分かります．70～80％ 程度の濃度の他のコロナウイルス同様に SARS―CoV―2 のスパイ

エタノール成分は SARS―CoV―2 のエンベロープをクタンパク質は，立体構造として 3 つ分がひと塊に効果的に破壊することができるからです．皆さんが普な っ た 三 量 体 を 形 成 し て い ま す．細 胞 側 受 容 体段使っているエタノール除菌製剤の成分表を調べてみ

ACE2 との結合に関わる外側の部分を S1 部位と呼び，てください．きっとこれくらいの濃度のエタノールがN 末端部分（NTD：N―terminal domain の略），細胞側含まれていると思います（エタノール濃度が低い場合は受容体 ACE2 との結合部位（RBD：Receptor-binding

他の消毒成分が含まれているかもしれません）．

domain の略）が含まれます．ウイルスのエンベロー

さて，このような構造を持つ SARS―CoV―2 です

プと感染細胞の細胞膜との融合に働く部分を S2 部位

が，感染標的細胞に吸着，結合するためには特別のメと 呼 び，細 胞 膜 に 突 き 刺 さ る 膜 融 合 ペ プ チ ド 部 位

カニズムが必要になります．ウイルス表面側にはスパ（FP：fusion peptide の略），特徴的なアミノ酸配列をイクタンパク質があること，標的細胞表面にはスパイ

持 つ HR1/2（Hepta repeat 1/2 の 略）部 位，膜 貫 通クタンパク質と結合する細胞側受容体（ACE2 と呼ばドメイン（TM：Transmembrane の略），カルボキシ末理大

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【図 3】SARS―CoV―2 のスパイクタンパク質と構造と膜融合メカニズム

端部位（CT：C―terminal の略）が含まれます．スパイクタンパク質の一次構造からみると，スパイクタンパク質が機能する際には，S1 と S2 の境目，686 番目のセリンの前と S2’ と呼ばれる 816 番目のセリンの【図 4】SARS―CoV―2 のスパイクタンパク質と ACE2 との結合
（Murae et al., Biochem Biophys Res Commun. 2022 Jan
29 ; 597 : 30―36 より改変）前の場所で特定の分解酵素（プロテアーゼと呼ばれるタが必要であり，それぞれの分子の立体構造がとても重ンパク質）により切断される事が分かっています【図要です．例えば，S1 部位のアミノ末端から 480 番

3 上図】．ウイルス表面抗原が細胞側のプロテアーゼ

目と 488 番目のシステインはお互いに共有結合（チで切断されるという現象は他のウイルス，例えばインオール結合）を形成して ACE2 との結合に大事な立体

フルエンザウイルスでも見られる割とポピュラーなメ構造を維持しているのですが【図 4 上図】，我々の研カニズムですが，逆に言うと，S1/2 や S2’ 部位で切究から，S1 部位の 488 番目の位置にあるシステイ

断されない場合はスパイクタンパク質の機能が低下しンを遺伝子工学的に改変してアラニンに変換した変異て，ウイルス感染が著しく低下することになります．

スパイクタンパク質では，ACE2 との結合活性が低プロテアーゼによるスパイクタンパク質の切断がどの下して，スパイクタンパク質による膜融合活性が喪失ように感染ステップに重要かを【図 3 下図】に示します る こ と が 明 ら か に な り ま し た【図 4 下 写 真】1）．

す．まず，1：ウイルスのスパイクタンパク質と ACE2

【図 4】の下の写真では，緑色の細胞が大きくなってと結合して接着します．2：細胞表面のプロテアーゼ，いる（武漢型：中国の武漢市で最初に分離されたタイプの

例えば TMPRSS2（Transmembrane protease serine

SARS―CoV―2 を武漢型などと呼びます）では細胞融合が2 の略）などによりスパイクタンパク質が S1/2 ある起きていることを示しており，C488A の変異型ではいは 2’ 部位で切断されます．3：2’ の場所で切断さ緑色の細胞の大きさが小さいままで細胞融合が起きてれるとスパイクタンパク質の膜融合ペプチド部分 FPいないことを表しています．これらの結果からも，細が露出し，それが細胞膜に結合します．4：するとス

胞側受容体 ACE2 との結合を媒介するスパイクタン

パイクタンパク質の S2 部分が折れ曲がるような立体パク質の RBD の立体構造がいかに重要かがわかりま構造変化を起こして，ウイルスのエンベロープの膜とす．

細胞膜が物理的に接近して融合します．5：膜融合が起こった結果，ウイルスゲノムが細胞内に放出されます．このように，プロテアーゼによりスパイクタンパ■ 感染の流行と SARS―CoV―2 変異株について

ク質の FP 部分が露出して，細胞膜に結合し，スパイさ て，新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症（COVID―19：

クタンパク質の S2 部位の立体構造変化がウイルスゲ

Coronavirus Diseases 2019 の 略）は 2020 年 4 月 くノムが細胞内に侵入することに必要であるということらいから日本でも流行が顕在化しました．学校の卒業です．

式や入学式が中止されたこともあるかと思います．皆ウイルス感染にプロテアーゼが重要だということでさんもご経験の通り，日本では 2022 年 12 月末に至すが，とにかく最初のステップではウイルスのスパイるまでには 7 回，大流行の波がありましたが，どうクタンパク質が細胞側受容体 ACE2 と結合することして何度も流行が繰り返されるのでしょう？

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サイエンスへの招待

様々な社会的な要因もあるでしょうが，その一つにウイルス側の変化が関わっていると考えられています．日本における COVID―19 流行の波を振り返ると，少なくとも第 3 波から第7 波の各時期では原因ウイルスの遺伝子型が異なっていた事が分かっています．いわゆる変 異 株，と ニ ュ ー ス 等 で 説 明 さ れ て い た
SARS―CoV―2 の遺伝子変異株がそれぞれの感染流行拡大の原因と思われます【図 5】．
2021 年 1 月頃の第 4 波の時はアルファ株【図 5】日本における SARS―CoV―2 変異株の流行（https://covariants.org/cases?country=Japan より改変）が主流であり，2021 年の 8 月頃の第 5 波の時はデルタ株，2022 年に入ってからの第6 波ではオミクロン株が主ですがさらに細分化 さ れ，第 7 波 で は オ ミ ク ロ ン 株 の BA.5という亜株が主流でした．それぞれの変異株は基本的には SARS―CoV―2 の遺伝子の特徴を持っていますが若干異なる遺伝子配列の場所があるので変異株と呼ばれます．デルタやオミクロンなどという分類は WHO が設定した呼称ですが，BA.5 というのは別の系
統分類命名法（PANGO 系統：https://cov-lineages.org/）から来ているものです．オミク

ロン株と定義したものから時間とともに更に少しずつ異なる遺伝子配列を持つものが多数発生してきたため，PANGO 系統の分類法を【図 6】SARS―CoV―2 変異株の進化系統樹（https://ncov-clades-schema.vercel.app/ より改変）組み合わせて識別しているのです．変異株はそれぞれということですが，どのようにして変異が発生するの全く独立して発生しているという訳ではなく，現在までしょう？

での変異株の遺伝子配列の比較，進化系統樹を用いた変化が起きた結果ですので，それはウイルスゲノムの解析ではそれぞれで連続的な変化が蓄積した結果のよ

複製時に変異が起きているということです．SARS―

うに見えます【図 6】．中国の武漢市で分離された武CoV―2 はウイルスゲノムとして 1 本鎖 RNA を持ち漢型から始まって，現在のオミクロン株 BA.5 が繫がますが，人のゲノムは 2 本鎖 DNA ですから実は様相ってさらにオミクロン株 BQ.1 へ変化が起きているよが異なるのです．人のゲノム DNA の複製では，細胞うです．あるいは独立して発生しているのかもしれま

内の DNA ポリメラーゼという酵素群が複合体を形成せんが，人の体の中で免疫を逃れるような能力をもたし，相補鎖 DNA を鋳型にして正確にコピーしていく

らす遺伝子変異を獲得した変異株が結果的に優位に残というように教科書にも書かれていると思います．そってきたのかもしれません（淘汰？進化？）．実際の研の場合でも誤って違う DNA 配列を合成することもあ

究論文では，SARS―CoV―2 に感染した患者さんの体るのですが，人の細胞には修復酵素というものが機能内から定期的に採取されたサンプル中を解析したとこして，2 本鎖ゲノム DNA の片側，相補鎖の DNA 配ろ，遺伝子変異が蓄積した変異株が生じている様子が列を正しい鋳型として参照しながら DNA 合成のエラ報告されており，感染した人間が SARS―CoV―2 変ーを直しているので，変異の発生頻度自体は低く抑え異株発生の場となっている可能性が示唆されます ．

られています（複製 1 回あたり 10 億塩基に 1 箇所程度の2）■ SARS―CoV―2 遺伝子変異
上述のような変異株では遺伝子配列が変わっている

変異株はウイルスゲノムの遺伝子配列に変 異 が 生 じ る）
．SARS―CoV―2 で は ウ イ ル ス ゲ ノ ム

RNA を複製する酵素群は RNA ポリメラーゼ複合体というものですが，特別な修復酵素というものが別に存在するということは無いようで RNA ポリメラーゼ
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複合体自体の修復能力は人の DNA ポリメラーゼ複合体 ACE2 と結合する S1 部位，さらに RBD 部位に多体 よ り も 低 い よ う で す．さ ら に，ウ イ ル ス ゲ ノ ム

くの遺伝子変異，アミノ酸変異が集中しているようにRNA が 1 本鎖ということですから，2 本鎖 DNA の見えます【図 8】．

場合のような正しい鋳型を参照して誤りを直すというこのようにアミノ酸変異が RBD 部分に集中するとことが出来ませんので，どうしてもエラーが残りやすいうことは，これらの変異がウイルスの増殖に有利ない状況となります（1 年あたり 1000 塩基に 1 箇所程度訳があるはずです．通常，ウイルス増殖に有利に働くの変異が生じる．SARS―CoV―2 のゲノムは約 3 万塩基くらポイントとしては 3 つくらい考えられます．ウイル

いの長さなので，年間 30 箇所くらい遺伝子変異が生じていスの伝播性が上昇する，病毒性の変化（強くなる場合る計算になる） ．従って，RNA ウイルスの場合，同じも弱くなる場合もある），免疫逃避能の上昇，の 3 つで名前であってもその集団の中では，既に一つ一つのウす．伝播性というのは，ここでは人から人への感染のイルスゲノムの RNA 配列自体に多様性が生じている

広がり易さのことで，広がり易い方がウイルスの生存と考えます（viral quasi-species：ウイルスの多種性，ク戦略には有利です．病原性の変化というのは感染したアシスピーシーズと呼ばれる）【図 7】 ．

患者さんがどれくらい重症になるかということですが，それが例えば，SARS―CoV―2 は元々キクガシラコ

あまりに急性で毒性が強くなると感染宿主が犠牲になウモリを自然宿主とすると考えられていますが，人間るので却って他に広がるチャンスが減ってしまいます．

社会で感染拡大が進むと，人に感染するために有利な感染宿主が軽症や無症状でウイルス産生が維持できる，遺伝子変異を偶然持ったものがさらに優位に感染拡大という状態の方がウイルスにとっては望ましいかもしする結果，特定の変異株が主流になるという現象が起れません．最後の免疫逃避能の上昇とは，普通の人がこります．ですから，SARS―CoV―2 がグローバルに感染してから回復すると病原体に対する特異性の高い感染拡大が続いていれば，世界のどこかで新たな変異免疫力を獲得します．この場合の免疫力とは，病原体株が出現してさらなる感染拡大の波が継続的に発生すと特異的に結合する抗体を産生する B 細胞（液性免るというのは十分に想像される話なのです．

疫）と感染細胞を除去するための特異的な T 細胞（細3）3）■ スパイクタンパク質の遺伝子変異と流行胞性免疫）です．詳細なメカニズムは大学で勉強していただければと思いますが，ウイルスが免疫逃避能を獲得するとは，獲得性の免疫系に捕まらないような姿

上述のウイルスゲノムの遺伝子変異の発生自体はあに変化することです．スパイクタンパク質に変異が多る程度，ランダムに近い割合でゲノム上のあちこちにく見られるというのは実はこの免疫逃避能の獲得に寄生じるかもしれません．しかし人の体内で感染しやす与しています．実際に感染から回復した患者さんの抗いように適応した変異パターンはある程度意味があるものが濃縮されると考えられ，それが変異株の特徴となっています．興味深いことに，このような変異株ではスパイクタンパク質に遺伝子変異が比較的高頻度で蓄積している事が分かっています．特に，細胞側受容【図 7】ウイルスの多様性（Viral Quasi-species）と遺伝子変異

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サイエンスへの招待【図 8】変異株スパイクタンパク質 1 分子おけるアミノ酸変異部位（赤 丸 が 武 漢 型 と 異 な る ア ミ ノ 酸 配 列）PDB―101（https://pdb101.rcsb.org/）より参照

体で感染阻害活性を持つ抗体はスパイクタンパク質のRBD 部 分 に 結 合 し ま す．と こ ろ が，ウ イ ル ス 側 でRBD のアミノ酸配列を変えてしまうと患者さんの感染阻害活性を持つ抗体が結合できず，免疫力による感染阻害活性は低下します．その結果，変異ウイルスは再度感染することができるので，再び流行拡大が起こるということです．
ここで再度，世界における COVID―19 の感染者数を振りかえってみます．2022 年 12 月の時点では世界中で 6 億以上の人が感染者として登録されていますが，2022 年の 3 月付近をピークとして落ち着いてきていることが分かります．世界では COVID―19に対するワクチン開発と接種が進みましたが，何回か接種された方も多いと思います．我が国では最初 2回接種とされていましたがそのうち 3，4，5 回目のブースター接種という単語が出てきました．ワクチンを打てば感染が収束するのになぜ流行が繰り返され，普通と異なり何度もワクチンを接種しないといけないのかと思ったかもしれません．この COVID―19 に対するワクチンは SARS―CoV―2 のスパイクタンパク質を免疫原とするワクチンですが，残念ながら終生免疫（生涯続く免疫力）の効果はありません．先述のように免疫回避能を持つ変異株が流行したため効果が低下，そのため，変異株に対応した新規ワクチンが新たにブ【図 9】世界における新規 COVID―19 ブースターワクチン（3 回目以上）の出荷量（A）と，新規 COVID―19 感染者数の変遷（B）
Our World in Data より改変（https://ourworldindata.org/）ースターワクチンとして開発され，これを追加で接種しようということです．実際にブースターワクチンのゆる季節性のインフルエンザのように，新型コロナウ出荷が進むのと交代するように感染者数は落ち着いてイルスも変異株出現プロファイルをグローバルに監視きたことが分かります【図 9】．

し，流行株に対する追加ワクチンを順次開発していけさて，免疫回避能を持った変異株は再度感染できるば，落ち着いて対処できる時代が来ると期待されます．と先ほど記載しましたので，いくらブースターワクチ

今回，新型コロナウイルスの特徴の一部を科学的なンを接種しても何度も変異株が出現して結局感染収束観点から紹介しましたが，人間社会の活動維持のためしないではないかと思った方もいるかと思います．実に病原体の正体と特性を科学的に分析し，感染症制圧

際に変異株は感染阻害抗体（液性免疫）には抵抗性をのための戦いを挑む多くの研究者が，日夜研究を続け示すのですが，実は細胞性の免疫力はまだまだ変異株ていることに気が付いていただければ幸いです．にも対抗できると考えられています．ですから追加でワクチンを打つというのは細胞性免疫力を強化することにつながるので無駄ではないのです．ワクチンがない場合を想像すると，ある特定の病原体に何度もさらされるような環境では免疫力が刺激されて抵抗性を維持することができるので，ある程度の犠牲を伴うかもしれませんが，集団としては抵抗力を持つため感染が収まる方向になると期待されます．その時期が早いか遅いかは予測できませんが，変異株の出現による感染拡大の波は無限に続くのではなく，また消失することは難しいですが落ち着いてくると予想されます．いわ参考文献

1）Murae M, 他. The function of SARS-CoV-2 spike protein is impairedby disulfide-bond disruption with mutation at cysteine-488 and by thiol-reactive N-acetyl-cysteine and glutathione. Biochem Biophys ResCommun. 2022 Jan 29 ; 597 : 30-36.
2）Choi B, 他. Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. N Engl J Med. 2020 Dec 3 ; 383（23）: 22912293.
3）Domingo E, García-Crespo C, Perales C. Historical Perspective on theDiscovery of the Quasispecies Concept. Annu Rev Virol. 2021 Sep 29 ;8（1）: 51-72.

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