REVIEW

エストロゲンと血管高橋 一広
山形大学医学部産科婦人科学講座

はじめに

エストロゲンの血管に対する間接的作用

動脈硬化症は，血管壁の増殖性・変性病変を主体とす

米国フラミンガム研究によると，女性の心血管系疾患

る血管壁肥厚により血管内腔の狭窄を来たす疾患であによる死亡率は，５０歳までは男性に比較して有意に低率る．女性における虚血性心疾患や脳血管障害などの動脈であるが，閉経以後の年代では男性との差が次第に縮ま

硬化性疾患の発症頻度は，更年期以後に増加傾向を示し，り，７０歳代では男女間でほとんど差がみられなくなる

加齢とともに男性の発症頻度と同レベルまで達する．こ［の理由として，抗動脈硬化作用を有するエストロゲンがが心血管系疾患のリスクになることを強く示唆する．エ

更年期以後に低下，消失するためと考えられている．エストロゲンの血管に対する間接的な作用として，脂質代

ストロゲンの抗動脈硬化作用には，脂質代謝の改善など

謝の改善が知られており，その作用機序は以下のようなを介して間接的に血管に作用する indirect effects と，ことが知られている．

］．この結果は，閉経，すなわちエストロゲンの欠乏

直接的に血管に作用する direct effects が知られている（図）［．HMG―CoA 還元酵素活性の抑制］．

１９９０年代終わりまでは，閉経後女性にエストロゲンを

エストロゲンは，コレステロール合成経路の律速酵素

投与（estrogen replacement therapy : ERT）すると，である HMG―CoA 還元酵素の活性を抑制すると報告さ

動脈硬化性疾患を中心とする心血管系疾患の発症はほぼれている．HMG―CoA 還元酵素の活 性 制 御 は AMP キ

半減するとの疫学的な成績が多く報告された［］．閉ナーゼが関与しており，
AMP キナーゼにより HMG―CoA

経後女性に対するホルモン補充療法（hormone replace-

還元酵素の８７２番目のセリン残基がリン酸化されるとment therapy : HRT）の概念を大きく変えたのは１９９９年

HMG―CoA 還元酵素活性が低下する［の HERS（Heart and Estrogen/progestin Replacement

ゼはエストロゲンにより活性化することから，エストロ］と２００２年 に 発 表 さ れ た WHI（Women’s

ゲンにより活性化した AMP キナーゼが HMG―CoA 還元

Study）［

Health Initiative）［］であった．これらの報告は，それまでの予想とは大きく異なり，閉経後女性にエストロ］．AMP キナー

酵素をリン酸化することで，HMG―CoA 還元酵素を不
活化する［

］
．

ゲンに加えて黄体ホルモンであるプロゲスチンを併用投与（HRT）すると，心血管疾患が増加し，エストロゲ．肝性トリグリセリドリパーゼ（HTGL）活性制御

ン単独投与（ERT）でも増加はしなかったものの，減少

エストロゲンは HTLG 遺伝子発現を抑制することが］．HTGL 活性を抑制することで IDLさせるという結果は得られなかった．しかし，重要なこ知られている［とは，閉経，すなわち，エストロゲンの減少は心血管疾から LDL への転換を抑制し，血中 LDL を下げるととも

患の増加につながり，エストロゲンは血管に対しては動に，HDL２から HDL３への分解を抑制し血中 HDL２を増脈硬化抑制作用をもつということである．

加させる．

本稿ではエストロゲンの血管への作用について，われわれの臨床的および基礎的データを含めて解説する．

．LDL 受容体発現を促進
細胞内のコレステロール濃度は厳密に制御されており，細胞内のコレステロールが減少したときには，細胞連絡先：高橋一広，山形大学医学部産科婦人科学講座〒９９０―９５８５ 山形市飯田西２―２―２
TEL ：０２３―６２８―５３９３
FAX：０２３―６２８―５３９６
E-mail：ktaka@med.id.yamagata-u.ac.jp

膜上に LDL 受容体が発現し，LDL コレステロールの取り込みを行う．エストロゲンはエストロゲン受容体αと転写因子 Sp１と複合体（ERα/Sp１）の形成を促進し，これが LDL 受容体遺伝子発現を促進する［］．

日本生殖内分泌学会雑誌（2013）18 : 11-15

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高橋

一広

図

血管に対するエストロゲンの作用（文献

エストロゲンは肝臓での LDL 受容体の数を増加させ，
LDL コレステロールの取り込みを促進する．

より引用）

derived growth factor）などが分泌され，血管平滑筋細胞の病的な増殖をもたらし，このことも動脈硬化の大き．
な要素となる［１３］．リポ蛋白リパーゼ（LPL）活性・発現制御
LPL は脂肪組織などで合成・分泌され，毛細血管の血

子宮摘出時に同時に卵巣を摘出すると，血管内皮機能を 反 映 す る 血 流 依 存 性 血 管 拡 張 反 応（flow-mediated

管内皮細胞表面に存在する酵素である．血液中のトリグ

vasodilatation : FMD）は，術 後，わ ず か

リセライドを，遊離脂肪酸とグリセロールに分解し，細に低下する．一方，卵巣温存群では術後の FMD の低下

胞内に遊離脂肪酸を取り込む．血中のエストロゲン濃度は観察されない（図，また，エストと脂肪組織の LPL 活性は逆相関し［１０］よるエストロゲンの欠乏で，血管内皮細胞からの一酸化ロゲンは ER を介し，LPL 遺伝子プロモーター上 AP―１

窒素（NO）の産生が低下し，血管の拡張能が障害され様配列を責任領域として LPL 発現，および脂肪蓄積をたことを示唆する．また，卵巣摘出により低下する FMD．
抑制することが報告されている［１１］は，エストロゲンを投与することで回復することを，わ週間で有意．この結果は，卵巣摘出に
）
［１４］

．
れわれは明らかにしている［１５，１６］．アポリポ蛋白 A―I（ApoA―I）の合成促進
エストロゲンは肝臓での HDL の主要構成蛋白である．エストロゲンの NO 産生促進機序．
ApoA―I の合成を促進し，HDL の産生を高めている［１２］血管内皮細胞であるヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）

つまりエストロゲンは総コレステロールや悪玉であるに エ ス ト ロ ゲ ン を 投 与 す る と，NO 合 成 酵 素 で あ る

LDL―コレステロールを低下させ，善玉である HDL―コ

eNOS が活性化される．この活性化はエストロゲン受容

レステロールを増加させる．

７８０の併用により抑制され，体の拮抗薬である ICI―１８２，
かつ転写阻害剤である actinomycin D の併用では活性化

エストロゲンの血管に対する直接的作用を抑制しないことが明らかになっている．つまり，エス
トロゲンによる eNOS の活性化は，ER を介するが，転動脈硬化は，血管壁内に進入したコレステロールが酸写を介さない non-genomic な反応である．また，この化され，マクロファージに取り込まれ泡沫細胞化するこ

エストロゲンによる eNOS を活性化は Akt シグナルをとで初期病巣が形成される．血管内皮細胞からは一酸化．
介することが明らかになっている［１７］窒素（NO）が産生され，これは血管を弛緩させ，動脈硬化抑制的に作用する．内皮細胞が傷害されると，NO．エストロゲンの血管平滑筋細胞増殖抑制機序の分泌低下によって，血管はしなやかさを失うとともに，エストロゲンが血管平滑筋細胞の増殖や DNA 合成を

内 皮 や 血 小 板，マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら PDGF（platelet-

抑制することが in vitro の実験系で多く報告されている

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エストロゲンと血管図

両側卵巣摘出手術後の FMD 変化（文献１４より引用）
卵巣摘出術後 週間で FMD は有意に低下する．
FMD, flow-mediated vasodilatation［１８―２１］．PDGF などの増殖因子は細胞膜上の増殖因子受容体に結合することにより，MAP キナーゼカスケー
ドを活性化し，その刺激を細胞内に伝達し，細胞増殖や．細胞増殖に関与する cylin
細胞分化を誘導する［２２］D１遺伝子は MAP キナーゼが活性化することによって発現が誘導される遺伝子の．Cyclin D１はつである［２３］

G１期に発現が誘導される代謝回転の速い蛋白質であり，G１期において転写因子 E２F と結合している retinoblastoma 蛋 白（pRb）を，cyclin dependent kinase と と もにリン酸化して，pRb から E２F の解離と転写活性を促している［２４，２５］．pRb のリン酸化を抑制することにより，平滑筋細胞の増殖を抑制する薬剤として，サリチ，レチノイ ド［２７］，HMG―CoA 還 元 剤 阻 害ル酸［２６］
薬［２８］やαアドレナリン受容体遮断薬［２９］などが報告されている．
）エストロゲンによる細胞周期の停止

図

エストロゲン（E２）による平滑筋細胞の増殖抑制（文献３０より引用，改変）
PDGF（ ng/ml）刺激による平滑筋細胞の増殖に対する E２（１０−８M）の影響について生細胞をカウントすることで検討した．
＊＊

P＜０．
０１ vs PDGF

PDGF による培養ヒト血管平滑筋細胞の増殖は，エス
トロゲンにより抑制される（図）．エストロゲンはであるドコサヘキサエン酸が，p３８MAP キナーゼを活性PDGF により誘導される cyclin D１蛋白の発現を抑制す化することにより平滑筋細胞をアポトーシスに誘導する

るとともに，pRb のリン酸化も抑制する．その結果，エ

．血清添加により増殖状態にことが知られている［３２］ストロゲン投与により G１期から S 期に移行する平滑筋ある培養ヒト血管平滑筋細胞にエストロゲンを投与する．つまり，エストロゲンの平滑細胞数が減少する［３０］７８０によりと，p３８はリン酸化され，この作用は ICI１８２，

筋細胞増殖抑制の作用機序として，cyclin D１遺伝子の抑制される．さらに p３８のリン酸化はエストロゲンに発現や pRb のリン酸化を抑制することにより，細胞周

actinomycin D を併用しても抑制されない．TUNEL 法

期を停止させることが考えられている．このように遺伝でアポトーシスの有無を検討すると，エストロゲンによ子発現を介して効果を示す作用はエストロゲンのりアポトーシスを起こす平滑筋細胞数は有意に増加し，．
genomic effects と呼ばれている［１，３１］

７８０や p３８の特異的阻害剤である SB
この作用は ICI１８２，）エストロゲンによるアポトーシスの誘導

２０３５８０の投与により抑制される．これらから，エストロ

動植物の脂肪の主成分である飽和脂肪酸と不飽和脂肪

ゲンは増殖状態にある平滑筋細胞において，p３８を活性酸のうち，魚介類に多く含まれている高度不飽和脂肪酸化することによりアポトーシスを誘導することが明らか

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一広

になった［３３］．p３８の活性化は ER を介した作用でありすることは事実である．しかし，エストロゲンの投与にながら遺伝子の転写を介さない早い反応であり，エスト

より，すべての女性で心血管系疾患の発生が回避できる

ロ ゲ ン が 細 胞 膜 上 に 存 在 し て い る ER を 介 し た non-

かというとそうではない．女性の心血管系疾患の発生に．
genomic effects と呼ばれている［１，３１］

は，エストロゲンの減少という内分泌学的変化の他，男

このようにわれわれの研究からもエストロゲンは血管性と同様に，加齢という生物学的老化現象も関与する．

に直接作用し，抗動脈硬化作用を有することが明らかにそのため，エストロゲンの投与が，すべての年齢におけなった．

る動脈硬化の発生抑制につながるものではない．しかし，基礎的研究から，エストロゲンが抗動脈硬化作用を有す

ホルモン補充療法と心筋梗塞・冠動脈疾患

ることに間違いはない．
「人は血管とともに老いる」といわれている．今後は加齢をベースに起こる身体的変化

エストロゲンは抗動脈硬化作用を有しているため，閉に合わせた，より効果的で副作用の少ない HRT を行う

経後女性にエストロゲンを投与することは大きなメリッ

ことで，女性の QOL 向上に貢献できると考えられる．

トをもたらすと考えられた．事実，１９９０年代終わりまで
は，閉経後女性に ERT を行うと心血管系疾患の発症はほぼ半減すると報告されていた［れが大きく変化したのは１９９９年の HERS［の WHI［］と２００２年］の発表後である．

平均年齢６３歳の閉経後女性を対 象 に 調 査 を 行 っ た
WHI によると，エストロゲンとプロゲスチンの併用である HRT を行うと，冠動脈疾患の発生リスクは増加（ハ２９，９５％信頼区間（CI）
：１．
０２―１．
６３）
ザード比（HR）：１．
［］し，エストロゲン単独の ERT を行っても，冠動脈９１，CI：疾患の発生予防効果はみられなかった（HR：０．
０．
７５―１．
１２）
［３４］
．
更年期症状の治療という点から考えると，ホルモン補充療法は閉経周辺期から始めるべきものである．しかし，WHI に参加した閉経後女性の平均年齢は６３歳であり，およそ更年期症状の治療適応となる年齢としては非現実的な年齢である．WHI のサブ解析によると，自然閉経
年齢に近い年齢から HRT を開始するほど，統計学上有
意な差はないものの，心血管系疾患の発生頻度が少なく．また，５０〜５９歳の女性を対象なる傾向があった［３５］にして，エストロゲンの冠動脈石灰化に及ぼす影響を追跡した WHI―CACS（Coronary Artery Calcium Study）によると，エストロゲンにより，冠動脈石灰化スコアが．近年，閉経プラセボに比較して有意に低かった［３６］
後早期に開始する HRT は心疾患の発症を減らすことができるのではないか，つまり timing hypothesis という考えが広まっている．実際に，閉経後まもなくの若いう
ちに HRT を開始すると，心疾患の発生が有意に減少す．
るという，この仮説を支持する結果が報告された［３７］

おわりに多くの疫学的研究から，閉経後は心血管系疾患が増加

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