51巻４号 2005〔食品衛生〕 81

ブドウ球菌エンテロトキシン研究の最近の進展
Recent advances in staphylococcal enterotoxin study

おも

え

かつ

ひこ

重 茂 克 彦Katsuhiko OMOEに結合するプロテイン A といった病原因子を産生はじめにし（毒素のデパートとも形容される），これらの毒素・病原因子が単独で，あるいは協調して，多彩なブドウ球菌エンテロトキシン staphylococcal en-

S. aureus による疾病を引き起こすと考えられている。

terotoxins（SEs）は，黄色ブドウ球菌 Staphylococ-

本稿では，嘔吐活性とスーパー抗原活性を合わせ

cus aureus が産生する蛋白毒素である。ブドウ球菌

持ち，食中毒と毒素性ショック症候群を引き起こす属 Staphylococci の多くはヒトあるいは動物の常在エンテロトキシンとその類縁毒素について，最近の菌であるにもかかわらず，時としてヒトや動物に病知見を解説したい。

原性を示すが，S. aureus はブドウ球菌属菌の中でも，とりわけ病原性が強いとされる。S. aureus は，

Ⅰ．SEs の研究史

ヒトに対しては皮膚の化膿性疾患（せつ：furuncle，よう：carbuncle，蜂巣炎：phlegmone），化膿性の肺炎や膿胸，心内膜炎，髄膜炎，関節炎等の炎

1．ブドウ球菌食中毒原因毒素としての SEs症性疾患，毒素性ショック症候群（toxic shock syn-SEs の研究は，S. aureus による食中毒の原因解drome：TSS），新生児 TSS 様発疹症，ブドウ球菌

明から始まった（表 1）。1930 年，Dack らはブド

性 熱 傷 様 皮 膚 症 候 群（staphylococcal scalded skin

ウ球菌自体の感染が食中毒を引き起こすのではな

syndrome：SSSS）等を引き起こす。また，ブドウ

く，食品中でブドウ球菌の増殖に伴って産生される

球菌が食品中で増殖する際に産生された SEs は，

未知の物質により食中毒が引き起こされることを実

嘔吐を主徴とする食中毒を引き起こすことから，食験的に証明し，この毒素をエンテロトキシンと命名

品衛生学上重要視されている。さらに，ウシの乳房した。その後，SEs には抗原性の異なる複数の型が炎，ニワトリの関節炎の起因菌でもあり，獣医学領

存在することが報告され，1963 年に抗原型が確認域においても重要な病原体である。S. aureus によされた順に SEA，SEB，SEC 〜とアルファベット

り引き起こされる疾病は極めて多彩である。S. au-

順に命名することが提唱された。この時点で SEA

reus は溶血毒，ロイコシジンといった細胞毒，スーおよび SEB が存在することが明らかにされていパー抗原活性を有する Toxic shock syndrome tox-た。その後，1965 年に SEC，1967 年に SED，1971

in-1（TSST-1）および SEs（SEs は嘔吐毒であると年に SEE が報告され，さらに SEC には抗原性は同ともにスーパー抗原でもある），表皮剥奪毒素（ex-一であるが物理化学的性状が異なる亜型（SEC1，

foliative toxin：ET），表皮細胞分化抑制因子（epi-

SEC2，
SEC3）が存在することが明らかになった 5）。

dermal cell differentiation inhibitor：EDIN）といっ

SEs は極めて耐熱性が高く，種々の蛋白質分解酵た外毒素，血液凝固・繊溶系を修飾するコアグラー

素 に 対 し て も 抵 抗 性 を 示 す こ と， 食 中 毒 事 例 はゼとスタフィロキナーゼ，IgG の FC 領域と特異的

SEA 単独，あるいは SEA を含むいくつかの毒素の岩手大学農学部獣医学科 応用獣医学講座〒 020-8550 岩手県盛岡市上田 3-18-8

Disease Control and Environmental Science, Department of Veterinary Medicine,
Iwate University(3-18-8, Ueda, Morioka-shi, Iwate)

（7）

82

表 1 ブドウ球菌エンテロトキシン研究史
1914

Baber

1930

Dack et al.

1955

Thatcher andMathesonCasman et al.

1963
1965
1967
1971
1981
1984
1984
1987
1989
1994
1995
1998
1998
1998
2001
2001
2001
2001
2002
2003
2003
2003
2004
2004

ミルクによる食中毒の研究。牛乳房に定着していた S. aureus が原因菌であることを明らかにした。
S. aureus が食中毒を起こし得ること，および食中毒は菌自身によるものではなく，その産生毒素によるものであることを実験的に証明し，毒素をエンテロトキシン（SE）と命名。
SE は抗原性の異なる複数の型があることを証明。

SE の命名法を提唱。抗原型が認められた順に SEA，SEB，SEC 〜とアルファベット順に命名することとする。この時点で SEA および SEB が知られていた。
Bergdoll et al.
SEC1，SEC2 を報告。これらの毒素は，抗原性は同一だが物理化学的性状が異なる。
Casman et al.
SED を報告。
Bergdoll et al.
SEE を報告。
Bergdoll et al.
毒素性ショック症候群（TSS）患者由来株より SE 様毒素を精製し，SEF と命名。
Bergdoll andSEF を TSST-1（toxic shock syndrome toxin 1）と呼ぶことを提唱。国際的に承認され，Schelievert
以来 SEF は欠番となる。
Reiser et al.
SEC3 を報告。
Uchiyama et al. TSST-1 によるサイトカインの過剰産生が TSS の病態に関与することを示唆。
White et al.
「スーパー抗原」概念の提唱。
Ren et al.
新型 SE 遺伝子をクローニングし，SEH と命名。
Su and Wong
サルに対する嘔吐活性を指標に新型 SE を精製，SEH と命名。Ren et al. の SEH と同一のものである。
Munson et al.
SEG および SEI 遺伝子のクローニング。
Lindsay et al.
毒素性ショック症候群由来株の pathogenicity island SaPI1 の塩基配列を解析し，SE によく似た遺伝子を発見。Ent と命名。
Zhang et al.
SED が存在するプラスミドの塩基配列を解析し，SE に高い相同性を示す配列を同定。SEJと命名。
Orwin et al.
Lindsay et al. が報告した Ent を大腸菌で発現させ，スーパー抗原活性を有することを証明。
Ent は新たに SEK と命名された。
Fitzgerald et al. ウシ由来株の pathogenicity island SaPIbov の塩基配列を解析し，SE によく似た遺伝子を同定。SEL と命名。
Jarraud et al.
SEG，SEI 保有株の遺伝子解析により，SEG および SEI 遺伝子周辺には，さらに 3 種類
SE-like な配列（SEM，SEN，SEO）および 2 種類の偽遺伝子が存在することを報告。このクラスターを enterotoxin gene cluster（egc）と命名。
Kuroda et al.
黄色ブドウ球菌全ゲノム塩基配列の決定。これに伴い，SEP 遺伝子を報告。
Yarwood et al.
pathogenicit island SaPI3 を解析し，SEQ を報告。
Orwin et al.
SEQ および SEL の生物活性を検討。両毒素ともスーパー抗原活性を有するが，サルに対する嘔吐活性を欠くことを報告。
Omoe et al.
SE 型別不明食中毒分離株より，新型 SE 遺伝子をクローニングし，SER と命名。
egc にあらたな SE 遺伝子が存在することを報告。SEU と命名。
Letertre et al.
Lina et al.
International Nomenclature Committee for Staphylococcal Superantigen（INCSS）による命名規約の制定。
Omoe et al.
SER がスーパー抗原活性を有することを報告。サルに対する嘔吐活性は検討していないことから，SElR と再命名。

複合（例えば SEA ＋ SEB など）によるものが多数と再命名された。これに伴い，SEF は欠番となり，を占めることが明らかにされている。しかしなが現在に至っている 20）。

ら，ブドウ球菌食中毒の約 5 ％が型別不明とされて3．スーパー抗原

おり，SEA 〜 SEE 以外の SEs の存在が示唆されていた。

TSS の 発 症 機 序 解 明の 過 程 で，TSST-1 は MHC
class II と TCR を架橋することによって多数の T 細2．毒素性ショック症候群の出現

胞を活性化し，過度のサイトカイン産生が起き，そ毒素性ショック症候群（TSS）は，1978 年に米国の結果として TSS が発症するというモデルが提唱

で発熱，皮膚発疹，ショック等の全身症状を示す新された 33）。さらに，SEs も同様の活性を有すること

しい黄色ブドウ球菌感染症として見いだされた。

が 明 ら か と な り， こ れ ら の 毒 素 の 活 性 に 対 し て

TSS の 原 因 毒 素 と し て，1981 年 に Bergdoll ら が1989 年に「スーパー抗原」という概念が提唱されSEF を報告した。この毒素の物理化学的性状が SEs

た 19，34）。通常の抗原提示は，MHC class II 分子にに類似することから SEF と命名されたが，その後よって提示された抗原ペプチドを特異的に TCR が

この毒素は嘔吐活性を示さないことが明らかにな認識することによって特定の T 細胞が活性化されり，1984 年に toxic shock syndrome toxin （1 TSST-1）

るのに対し，スーパー抗原性毒素は MHC class II

（8）

83

分子が提示しているペプチドの種類にかかわらず

2004 年に International Nomenclature Committee for

MHC class II 分子に結合し，そのスーパー抗原毒素

Staphylococcal Superantigen（INCSS） に よ っ て 新が結合し得る TCR Vb エレメントを有する T 細胞

しく発見されたスーパー抗原性毒素の命名規約が提を 活 性 化 す る。 そ の 後，SEs も TSST-1 と 同 様 に唱された 16）。

TSS の原因となり得ることも明らかにされた。

SEs は代表的なスーパー抗原性毒素であり，TSSを引き起こし得ることも明らかにされているが，そ4．新型ブドウ球菌エンテロトキシンの発見の名称は本来食中毒を引き起こす嘔吐活性にちなん1990 年代に入って，種々の新型 SEs の存在が明で名付けられたものである。INCSS の命名規約もらかにされ始めた。1994 年，Ren らは TSS 由来株

食中毒への関連（嘔吐活性）を重視しており，SE（TSST-1 非産生）から新規のスーパー抗原性毒素をと命名するためには，サルへの経口投与による嘔吐

精 製 し， さ ら に そ の 遺 伝 子 も ク ロ ー ニ ン グ し て活性の証明を義務づけている。構造上 SEs と近縁

SEH と命名した。その翌年，Su and Wang もサと考えられるスーパー抗原でも，サルでの嘔吐実験

ルに対する嘔吐活性を指標として新型 SE を精製

で嘔吐活性陰性のもの，あるいはいまだサルでの嘔し，やはり SEH と命名した。その後の解析で，吐実験が行われていないものについては， staphy-

Ren の SEH と Su and Wang の SEH は同一の物質でlococcal enterotoxin-like（SEl）ブドウ球菌エンテロあることが確認された。その後，既知の SE 遺伝子をトキシン様毒素

プローブとし た S. aureus genomic DNA ライブラ

SEZ までは発見された順に SE の後にアルファベッ

リーのスクリーニング，
pathogenicity islands やプラトを付けるが，このシステムでは 25 種類の型しかスミドの遺伝子解析，あるいは S. aureus の全ゲノ

命名できないので，26 番目以降は SE ＋数字で，ム塩基配列決定により，現在までに SEG，
SEI，
SEJ，

SE26，SE27，SE28 〜 と 命 名 す る。 こ の ル ー ル は

SEK，SEL，SEM，SEN，SEO，SEP，SEQ，SER，SEl にも同列に適用され，それぞれの SEls のサル

30）

31）

SEU の存在が報告されている

8, 13 〜 15, 22, 24, 26 〜 28, 38）。

と命名する。型別に関しては，における嘔吐活性が証明された時点で１をはず

SEs は極めて多様性に富んだ毒素群であることが明し，SE とする。詳細については，文献 15 を参照しらかになりつつある。

ていただきたいが，例を挙げれば，Orwin ら 27） によって報告された SEQ は，pig tail monkey に対し

5．新型ブドウ球菌エンテロトキシンの命名規約て 50 lg/kg を経口投与しても嘔吐活性が認められこのように，従来から知られている SEA 〜 SEE

なかったことから，INCSS の規約に従い SElQ と再（classical SEs）に加えて 13 種類の SEs（new SEs）

命名される必要がある。また，筆者らが報告したが報告され，現在 18 種類の SEs の存在が知られてSER24） は，いまだサルの嘔吐実験により嘔吐活性いる。しかしながら，これらの new SEs のほとんが 証 明 さ れ て い な い こ と か ら，SElR と 再 命 名 しどは，そのアミノ酸配列の classical SEs に対する類た 25）。SElR の嘔吐実験を行い，その嘔吐活性が証

似性から命名されたものであり，生物活性に基づい明されれば， １

たものではない。また，極めて短い期間に多数のSER と呼称されることになる。今後報告される新SEs が報告されたため，その命名について混乱が生型 SEs は，すべてこの規約に従って命名されるこじ て い た。2001 年 に Orwin らは SEK を，ととなるが，すでに報告された新型 SEs 群についは SEL を 報 告 し た。 同 時 期 に Jar-ては，その生物活性に応じて再度命名を見直すこと

Fitzgerald ら
raud ら

13）

8）

26）

も SEK，SEL，SEM を報告したが，これがはずれて SEs の一員となり，が必要とされている。

ら の SEK，SEL は Orwin お よ び Fitzgerald ら が 報

Ⅱ．ブドウ球菌エンテロトキシンの多様性

告 し た 分 子 と は 異 な る も の で あ っ た た め， 後 に
SEK を SEN に，SEL を SEO に名称変更している。
今後，ゲノムバイオロジーの進展により，さらに多図 1 に現在までに報告されている SEs の分子系

数のスーパー抗原性毒素の発見も考えられ，Ge-

統樹を，表 2 に SEs 間の塩基配列とアミノ酸配列

nomics の時代にも通用する命名規約が必要とされ，の相同性を示す。SEs は大きく 3 つのクラスターを

（9）

84

形成し，それぞれ SEA に近縁と考えられるグルーと考えられるが，生物活性の解析により SE あるいプ，SEB に近縁と考えられるグループ，SEI に近縁

は SEl であるか否かを明らかにする必要がある。なと考えられるグループに分けられる。従来，SEA

お，SEP は筆者らの研究グループによりスーパーと SEE は，ゲル内沈降反応により共通抗原が検出

抗原活性を有することが確認されたが，サルの嘔吐されることが知られていた。さらに，モノクローナ

実験を行っていないため，現段階では SElP と呼ぶ

ル抗体を用いた解析では，SEA，SED，SEE に共通ことが妥当であると考えている（投稿中）。

するエピトープが，また SEB と SEC に共通するエ

図 2 に X 線回析により決定された SEA の三次構ピトープが存在することが報告されている 。これ造を示す。現在までにブドウ球菌の産生するスーらの抗原解析の結果は，系統樹で示された SEs のパ ー 抗 原 性 毒 素 で は SEA，SEB，SEC，SED，類縁関係とよく一致する。

SEH，TSST-1 の三次構造が決定されている。表 25）

表 3 に 17 種類の SEs および SEls の各種性状をに示すように，SEA と SEB はアミノ酸配列の相同示す。なお，本稿では，各毒素の名称については，

性は 33％程度であるが，その三次構造は極めて類

SElR を 除 い て 便 宜 的 に SE と 表 記 し て い る が，似した A-B ドメイン構造を取ることが明らかにさ

INCSS の規約に従えば，新型 SE の多くは SEl と呼れている。スーパー抗原としての MHC class II お称されるべきであると考えられる。表 3 に示すよ

よび TCR Vb との結合様式は毒素ごとに若干の違

うに，SEL および SEQ はサルに対する嘔吐活性をいが認められている 20）。また，SEH はそのスーパー

持たず，それぞれ SElL，SElQ と呼称されるべきで抗原活性の発現様式において他の毒素群と際だった

あ る。 ま た，SEK，SEM，SEN，SEO は ス ー パ ー

違いがある。SEH は MHC class II 分子と結合する

抗原活性を有することは明らかにされているが，サ点では他のスーパー抗原と同様であるが，TCR Vb

ルを用いた嘔吐活性の検討は行われておらず，これではなく，TCRVa を特異的に認識，結合すること

らの毒素も現在のところは SElK，SElM，SElN，

により T 細胞を活性化する 29）。

SElO とすべきであると考えられる。さらに SEJ お

Ⅲ．SEs 遺伝子の存在様式

よび SEU については，その塩基配列が明らかになっているのみであり，スーパー抗原活性の有無についてもいまだ明らかにされていない。SEJ および

いくつかの SEs 遺伝子が mobile genetic elements

SEU は， 系 統 樹 上 で は そ れ ぞ れ SEA グ ル ー プ と（可動性遺伝因子）にコードされることが知られてSEB グループに属し，明らかに SEs と近縁な毒素

おり，これらの因子により SEs 遺伝子は株間で移

SEA
SEE
SEP
SEJ
SED
SEN
SEO
SEH
SEB
SEC1
SEC2
SEC3
SEU
SEG
SElR
SEI
SEK
SEL
SEM
SEQ
TSST-1

図 1 ブドウ球菌エンテロトキシンの分子系統樹
エンテロトキシン前駆体のアミノ酸配列を用い，近隣結合法により系統樹を作成した。

（ 10 ）

85

表 2 ブドウ球菌エンテロトキシンの核酸およびアミノ酸配列相同性
％相同性
toxin

SEA

SEA

SEB SEC1 SED

SEE

SEG

SEH

SEI

SEJ

SEK

SEL

SEM SENSEO

SEP

SEQ SElR SEU

54.3

50.9

61.8

84.2

51.3

54.8

50.9

71.2

53.4

50.5

50.7

56.4

56.0

84.8

50.8

50.6

52.0

74.8

53.0

50.9

58.8

54.3

46.6

52.3

50.5

50.9

48.5

51.5

54.7

52.9

49.6

59.0

65.5

52.0

50.4

57.0

51.7

51.9

53.2

51.1

52.6

48.3

49.8

52.8

51.2

51.0

58.1

65.1

62.1

50.3

51.7

51.4

62.9

53.1

53.5

51.9

56.9

57.2

62.8

51.3

51.4

53.7

50.2

54.5

51.1

71.1

49.8

51.5

50.8

56.3

56.5

82.6

51.5

50.6

51.8

52.2

51.0

52.5

50.6

51.6

49.6

49.2

51.8

50.4

50.7

65.9

56.0

51.6

53.7

49.9

51.9

49.2

56.6

54.8

54.1

50.6

51.7

52.6

54.0

72.0

65.3

65.0

53.5

53.3

52.5

66.9

50.8

49.7

52.2

52.3

52.4

56.6

56.3

69.1

52.1

53.8

52.8

66.5

64.7

52.5

52.2

51.8

65.8

50.8

50.5

61.4

50.6

54.0

50.5

63.7

50.1

49.5

51.7

52.2

53.9

70.0

51.2

50.5

58.2

56.7

49.5

50.4

52.9

57.5

50.7

53.5

53.9

52.2

49.2

52.7

51.2

51.2

SEB

33.6

SEC1

28.2

67.9

SED

50.4

36.0

30.9

SEE

83.3

32.1

28.2

52.7

SEG

25.8

43.9

40.5

27.3

27.0

SEH

36.7

31.3

26.1

37.0

37.6

28.5

SEI

39.2

32.9

21.8

35.2

36.9

24.0

26.3

SEJ

64.6

31.9

28.3

51.2

63.4

28.6

36.3

39.2

SEK

32.4

26.4

23.0

30.1

32.7

24.1

24.8

67.8

32.3

SEL

36.4

23.6

30.9

40.3

38.1

27.5

29.2

56.5

32.2

57.0

SEM

32.6

32.4

25.1

40.4

36.2

28.4

28.5

57.2

33.2

56.3

54.9

SEN

39.1

32.6

26.2

38.5

39.4

30.4

37.6

29.9

37.5

31.3

29.8

31.6

SEO

36.9

35.6

32.7

38.1

37.5

30.0

34.9

32.0

39.7

34.4

37.9

31.5

42.3

SEP

77.4

33.8

27.3

49.6

78.6

28.2

35.0

36.9

60.3

32.4

35.8

31.0

40.8

37.6

SEQ

32.8

32.1

30.4

36.1

33.3

29.6

28.2

59.7

36.7

55.4

55.3

61.1

30.9

34.7

39.8

SElR

30.0

43.0

40.9

28.8

28.3

56.4

31.3

25.9

29.7

28.0

29.8

28.4

31.1

34.0

28.5

29.2

SEU

29.9

51.9

52.9

29.1

28.0

38.8

29.3

23.3

30.7

23.9

27.5

24.4

27.9

32.3

30.5

32.8

58.4
41.1

SE 遺伝子 ORF および SE 前駆体の全配列を用いて比較
上段：塩基配列
下段：アミノ酸配列

表 3 ブドウ球菌エンテロトキシンおよびブドウ球菌エンテロトキシン様毒素の性状
分子量（KDa）
成熟型アミノ酸残基数ED50（lg/ サル，経口投与）
最小嘔吐量（サル）経口投与（lg/ サル）
食中毒への関与
スーパー抗原活性
分子量（KDa）
成熟型アミノ酸残基数ED50（lg/ サル，経口投与）
最小嘔吐量（サル）経口投与（lg/ サル）
食中毒への関与
スーパー抗原活性

SEA
27.1
233
5

SEB
28.4
239
5

SEC1
27.5
239
5

SEC2
27.6
239
5

SEC3
27.6
239
5

SED
26.9
233
5

SEE
26.4
230
10 〜 20

1

0.9

1

ND

<10

ND

ND

＋
＋

＋
＋

＋
＋

＋
＋

＋
＋

＋
＋

＋
＋

SEJ
28.6
245
ND

SEK
25.3*
219*
ND

SEM
24.8*
217*
ND

SEN
26.1*
227*
ND

SEO
26.8*
232*
ND

SEP
26.7
233
ND

ND

ND

ND

ND

ND

ND

ND
ND

ND
＋

SEL
24.7*
216*
ND
not
emetic
ND
＋

ND
＋

ND
＋

ND
＋

ND
＋

SEG
27.0
233
ND**
160
〜 320
ND
＋

SEH
25.1
217
ND

ND
＋

SEI
24.9
218
ND
300
〜 600
ND
＋

SEQ
25.2
216*
ND
not
emetic
ND
＋

SElR
27.0
233
ND

SEU
27.2
232*
ND

ND

ND

ND
＋

ND
ND

30

* 推定値
** not determined

動する可能性があることが示唆されていた。2001

genicity islands や プ ロ フ ァ ー ジ（genomic islands

年，Kuroda らに よ り，MRSA N315 株 と VRSAと総称される）およびプラスミドの塩基配列解析に

Mu50 株の全ゲノム配列が報告され，S. aureus ゲノ

より，SEs 遺伝子がどのような組み合わせで mo-ムの全貌が明らかになった。2005 年 1 月現在では 7bile genetic elements にコードされているかが明ら

株の全塩基配列が DNA データベースに登録されてかになりつつある 2, 8, 13, 14, 17, 24, 37, 38）。図 3 に，これまいる。これらの全ゲノム解析により，また，patho-

でに明らかにされている SEs 遺伝子をコードする

14）（ 11 ）

86

各 種 の mobile genetic elements の 模 式 図 を 示 す。
SEs 遺 伝 子 を コ ー ド す る mobile genetic elements

Ⅳ．SEs の嘔吐活性は，ここに挙げた種類以外にも存在する可能性がある。mobile genetic elements による病原因子遺伝子

SEs の嘔吐活性は，SEs 研究の端緒を開いた生物の水平移動は，S. aureus の病原体としての進化に活性であるにもかかわらず，嘔吐発現のメカニズム

大きく関わっていると考えられるため，さらなる解とその分子基盤については，現在のところほとんど

析が必要である。

明らかにされていない。嘔吐活性とスーパー抗原活性の関連については，人為的に変異を導入した SEを用いた解析が行われており，スーパー抗原活性を失活させた変異体でもサルに対する嘔吐活性を示すドメインAことから，嘔吐活性はスーパー抗原活性による二次ドメインB的なものではないと考えられている 10）。1960 年代，
サルを用いた嘔吐実験により，SEs の標的は腹腔臓器であることが示されている。また，腹腔交感神経および迷走神経を切断し，腹腔臓器の求心性刺激伝達を遮断したサルに SEs を投与しても嘔吐の発現は見られないことから，標的臓器に到達した毒素は何らかの機構により上行性の交感神経および迷走神経を刺激することにより嘔吐を引き起こすと考えら

図 2 SEA の三次構造
X 線回析により決定された SEA の三次構造を示す。SEs および TSST-1 は，いずれも類似する A-B
ドメイン構造を有する。ドメイン A はアミノ酸配列の N 末端部の一部と C 末端側ほぼ全域からなり，ドメイン B は N 末端側ほぼ全域より構成されている。

れる 32）。しかしながら，SEs を静脈内あるいは腹腔内に投与しても嘔吐を起こすことも明らかにされており，腸管に到達した SEs が，どのようにして嘔吐反射を引き起こすのかはいまだ明らかでない。
SEs による嘔吐機構の解明は，これから明らかに

図 3 ブドウ球菌エンテロトキシン遺伝子の存在様式（ 12 ）

87

していかなければならない，生物学的にも興味深い

め，食の安全を確立するためにも，新型 SEs およ

課題である。嘔吐活性の解析にはサルが最も適して

び SEls の嘔吐活性の解析は急務である。新型 SEs

おり，現在でも嘔吐活性の証明および解析のスタンの食中毒原性を評価するためには，サルを用いた嘔ダードとされている。しかしながら，サルを実験動

吐実験で嘔吐活性を有する SEs を明らかにし，さ物として用いることは厳しく制限されており，またらに新型 SEs の嘔吐活性が classical SEs の嘔吐活相当の費用と労力を有することから，サルを用いた性と同程度か否かを定量的に比較することが必要で嘔吐実験の実施は困難になってきている。近年，嘔ある。これらの解析を行い，classical SEs と同等に吐活性に利用できる実験動物の探索も行われてお食中毒に関与し得る新型 SEs を同定する必要があり，Wright らは SEB の投与によりフェレットが嘔る。また，新型 SEs の食中毒への関与を評価する

吐することを報告した

36）。また，筆者らの研究グためには，その嘔吐活性の評価と並んで，SEs 遺伝

ループも，トガリネズミ（Suncus murinus）に SEA

子保有株における毒素産生性を明らかにすることも〜 SEI を腹腔内投与することにより嘔吐を引き起重要であり，そのためには信頼できる新型 SEs 検

こすことが可能であることを明らかにしてい出・定量法を確立することが必要である。classicalる。サルを用いた研究とともに，SEs 投与によSEs の検出・定量法には，ゲル内沈降反応，ELISA

るフェレットあるいはトガリネズミの嘔吐がサルに

および reverse passive latex agglutination（RPLA）

おける嘔吐と同様の分子基盤を有しているか否かを等の免疫学的手法が用いられている。PCR 法によ解析することも，SEs の嘔吐活性解明の一助になるる分離菌株からの SEs 遺伝子の検出も，classical おと考えられる。

よび new SEs に対して汎用されているが，PCR 法

11, 12）による遺伝子の検出は，その菌株が SEs 遺伝子をⅤ．新型 SEs と食の安全保有していることを証明するものであり，その SEs
遺伝子産物が発現していることを証明するものではわが国においては，過去 10 年間でブドウ球菌食ないことを注意する必要がある。また，筆者らは，中毒の事件数は減少傾向にある。しかしながら，

reverse transcriptase（RT）-PCR を用いて SEG およ2001 年 6 月〜 7 月にかけて発生した加工乳を原因

び SEI mRNA が転写されていることを確認したが，とする大規模な食中毒事件（有症者数は 14,000 人

実際に培地中に産生されている SEG および SEI は以上とされる）は，本食中毒の社会的インパクトの極めて微量あるいは検出限界以下であることを見い大きさを改めて印象づけた。ブドウ球菌食中毒のコだしている 23）。SEs の産生量評価には，免疫学的手

ントロールは食の安全・安心を守るうえで極めて重法による SEs 蛋白の定量が必須である。

要な課題である。近年多数の新型 SEs（あるいは一般に，ある毒素がある疾病を引き起こすためにSEls）が報告されたことにより，これらの SEs のは，
1）その毒素が必要な生物活性を有すること，
2）

食中毒への関与を評価する必要が出てきた。

その毒素が発症するための必要量産生されること，

PCR 法を用いることにより，簡便に SE 遺伝子をの 2 つを満たす必要がある。新型 SEs の嘔吐活性検出することが可能であり，多くの研究グループがと産生量を評価することによりこの条件を満たすこ

黄色ブドウ球菌の SE 遺伝子保有状況を報告していとができ，それぞれの新型 SEs の食中毒への関与る。これらの報告によると，食中毒事例株を含む多を評価することができる。しかしながら，多くの S.

くの黄色ブドウ球菌菌株が新型 SE を含む複数の

aureus 菌株は複数の SEs 遺伝子を保有することがSE 遺伝子を保有しており，さらに新型 SE の保有報告されていることから，ブドウ球菌食中毒発症毒頻度も低くはない。しかしながら，多くの新型

素量は，これら複数の SEs の存在を考慮する必要

SEs の嘔吐活性は十分に調べられておらず，これらがある。例えば，SEA，SEH の 2 つの遺伝子を保の新型 SEs の食中毒における危害評価はいまだ十有するブドウ球菌により食中毒が発生した場合，従分になされていない。

来の解析であれば，この事例は SEA による食中毒

3, 4, 6）

上記のように，サルを用いた嘔吐実験は困難であと判断されることになる。さらに，発症毒素量を明るが，ブドウ球菌食中毒のリスクアナリシスを進らかにするために原因食中の SEA を定量すれば，（ 13 ）

88

実際には SEA 量プラス SEH 量によって食中毒が発の ス ー パ ー 抗 原，Streptococcus dysgalactiae-delived

生したにもかかわらず，定量可能である SEA 量を

mitogen（SDM）を産生することが報告されていもって発症毒素量と判断することになろう。実際，

る 21）。これらのブドウ球菌およびレンサ球菌が保Evenson らは米国で発生したチョコレートミルクに有するスーパー抗原性毒素は進化学的に類縁関係による食中毒事例を調査し，SEA の発症毒素量は 144あり，その三次構造も極めてよく類似していること

ng/ ヒトと報告した 。しかしながら，この事例のから，これらスーパー抗原性毒素は極めて多数の毒原因になった菌株の正確な SE genotype は明らかで素群からなるスーパーファミリーを形成しているとなく，他の SE 遺伝子を保有していた可能性も否定考えられている。

7）

はできない。もちろん，個々の新型 SEs の嘔吐活

一 方，Williams ら は，2000 年 に SEs お よ び

性と産生性を評価したうえでのこととなるが，複数

TSST-1 と共通のモチーフ配列を有する蛋白の遺伝の SEs 遺伝子を保有するブドウ球菌による食中毒

子クラスターを発見し，これらの遺伝子を Staphy-

を考える場合，起因株が産生する，食中毒原性を有lococcal exotoxin-like（SETs） と命名した 35）。SETs

する SEs の量の総和を発症毒素量と考える必要が遺伝子にも多様性がみられ，類似した paralog がタあるかもしれない。このように，新型 SEs の発見

ンデムに並んで，特定の genomic island にコードさにより従来のブドウ球菌食中毒像も見直す必要が出れている。SETs の三次構造は SEs と同様に A-B ドてくると考えられる。今後，ブドウ球菌食中毒リス

メイン構造を有し，極めて類似している。当初，クアナリシスの基盤となる，新型 SEs に関する種々SET1 はスーパー抗原活性を有するとされたが，そのデータを蓄積することが必要である。

の後の解析により多くの SETs はスーパー抗原活性を持たないと考えられている。INCSS は， SE

Ⅵ．SEs と近縁な毒素群という名称は staphylococcal enterotoxin に用いるべきであり，SETs という名称は混乱を招くとして，現

黄色ブドウ球菌以外の Staphylococci も，スーパー

在 は staphylococcal superantigen-like（SSLs） と 呼抗原関連毒素を保有することが報告されている。S.

称することを勧告している。また，
Al-Shangiti らは，intermidius の一部の株は SEC の variant を産生する

SSL5 と SSL9 は単球および樹状細胞に特異的に結ことが報告されている。INCSS の勧告によれば，合することにより，スーパー抗原とは違った様式でこの毒素は免疫系を攪乱する可能性を示している 1）。

S
（int）
EC

と呼ばれるべきである。

ま た，Futagawa-Saito ら は，S. intermedius が SECと 60％程度の相同性を示すエンテロトキシン様毒

おわりに素の遺伝子を保有することを明らかにし，se-int と命名した。この遺伝子産物がスーパー抗原活性を有ブドウ球菌エンテロトキシンは極めて多様な毒素

するか，あるいは嘔吐活性を有するかはいまだ明ら群であり，さらに種を超えて Streptococci とも共通

かにされていない 。

するスーパー抗原性毒素スーパーファミリーを構成

9）

さらに，レンサ球菌属もスーパー抗原性毒素を産している。なぜ，黄色ブドウ球菌はこのように多様

生 す る こ と が 明 ら か に な っ て お り，Streptococcus

なスーパー抗原性毒素をそのゲノム上あるいはプラ

pyogenes は streptococcal pyrogenic exotoxins

スミド上に維持する必要があるのだろうか。また，（SPEs），
streptococcal mitogenic exotoxin Z（SMEZ），

SEs の嘔吐活性はブドウ球菌の生存に対して，何ら

Streptococcal superantigen（SSA）といった毒素をかの利益はあるのだろうか。SEs，TSST-1，SSL は，

産生する。それぞれの毒素にも複数の型が存在

同一の祖先遺伝子から進化してきたと考えられる

し，ブドウ球菌の場合と同様に，レンサ球菌も多様

が，嘔吐活性，スーパー抗原活性，あるいは単球おなスーパー抗原性毒素を保有している。これらスーよび樹状細胞上の未知の分子への結合能といった，

パー抗原性毒素は，レンサ球菌性 TSS，猩紅熱，壊種々の生物活性を共有あるいは分担するようになっ

死性筋膜炎等の発症に関与していると考えられていてきている。これらの SEs および SEs 関連毒素群

る。 ま た， 最 近，Streptococcus dysgalactiae も 新 規のブドウ球菌における本来の役割の解明は，生物学20）（ 14 ）

89

的にも極めて興味深い問題である。
なお，私たちの研究グループでは，SEA 〜 SElR
および TSST-1 の multiplex PCR による網羅的検出法と，SEJ および SEU 以外の SE 蛋白の免疫学的検
出 法 を 確 立 し て い ま す。S. aureus の SE genotypeの決定および毒素産生性評価が可能ですので，興味がございましたら，岩手大学農学部獣医学科応用獣医学講座食品安全学研究室（phone：019-621-6221，
e-mail：omo@iwate-u.ac.jp）までお問い合わせくだ
さい。

文

献

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