科学の峰々

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産 学 官との 連 携

機械工学の目線から細胞機能の再現を！

国立研究開発法人 理化学研究所
開発研究本部 渡邉分子生理学研究室
わ た な べりきや

渡邉 力也 先生 に聞く

生体膜マイクロチップを製造し細胞の秘密を１分子レベルで解明！
工学を駆使した新感覚の生物研究 上
聞き手：高橋川窪岡田

取材日：2020年7月30日
国立研究開発法人 理化学研究所
開発研究本部 渡邉分子生理学研究室

秀雄 日本科学機器協会 広報副委員長
恭平 株式会社池田理化
康弘 日本科学機器協会 事務局長

（取材・撮影・編集協力：クリエイティブ・レイ㈱安井久雄）

渡邉力也 先生のプロフィール
2004年 ３月
2006年 3月
2009年 3月
2009年12月
2009年 4月
2011年 4月
2013年 4月
2016年 4月
2018年 4月

早稲田大学理工学部機械工学科 卒業
東京大学大学院工学系研究科機械工学専攻修士課程 終了
大阪大学大学院工学研究科生命先端工学専攻博士課程 終了
博士(工学)
大阪大学産業科学研究所 研究員
東京大学大学院工学系研究科 助教
科学技術振興機構 さきがけ研究員(兼任)東京大学大学院工学系研究科 講師
国立研究開発法人 理化学研究所 開発研究本部
渡邉分子生理学研究室 主任研究員
2020年 ４月 自然科学研究機構 分子科学研究所 客員教授（兼任）[主な研究内容]

研究室で均一に製造して、一定機械の部品を組み立てるように、個数揃えて研究するという点です。

まずは部品を理解しようというイつまり工学的な技術をうまく使ってメージでしょうか。

渡邉先生は機械工学のご出身で生物や細胞を調べる研究スタイルすが、現在は分子生理学研究となっています。

渡邉 まさにその通りで、細胞を車に例えると分かりやすいと思いま室で研究をされています。
少し変わった経歴かと思います

先生の研究がこれまでの生物学す。車が動く仕組みを詳しく理解が、現在の研究内容について教と違う点について、もう少し詳ししようとする時、何かの部品を削っえていただけますか。

く教えていただけますか。

た時の現象を調べたりはしません
よね。まず１つ１つの部品の素性

渡邉 そもそも生物とは縁遠い機

渡邉

械工学の研究をしていましたが修研究対象である細胞を理解するみ上げるアプローチをとるでしょう。

士課程でバイオに出会い、現在ための発想や方法論もこれまでと我々はそれと同じことを細胞でやろは機械工学や微細加工学などの異なります。簡単に言うと、細胞うとしているわけです。

テクノロジーを使って「細胞機能を理解するために何をどのように知を人工的に再現する」ことを目指ろうとしているかが違います。

実 験 の 手 法 だけ でなく、を理解して、そのうえで適切に組細胞膜で働く「膜輸送体」に着目！

した研究を行っています。とは言う

従来の生物学の研究は、生物ものの、現在のところ、細胞の構や細胞の構成要素を削った場合造や機能を完全再現するようなこにどのような表現型が出てくるのか細胞を機械とイメージし、部品かとは人工ではまず不可能です。そを調べるものでした。その多くはら調べていくという例えは想像しれだけ細胞は複雑であり、未知の遺伝子を操作し機能を欠損させまやすいです。しかしそうは言ってことだらけです。しかし細胞を成す。

も、細胞の複雑さはまたレベルが違うのでしょうね。

すある分子が、細胞という中でど例えば、あるタンパク質をノックういうことをするものなのかを解明しアウトし、それがないとどのようなていくことは出来ます。

異常が細胞に出るのかを調べるも渡邉 まずは簡単に細胞の構造ので、これはトップダウン型のアプを説明します。

もう少し補足すると、細胞内に膨大にあるひとつひとつの分子を細胞を模倣したシミュレーターのよローチと言えます。
それに対して我 々の 研 究 は、外側を細胞膜で包まれた細胞質に色々な細胞小器官があるわうなものを作って、その中に入れた細胞を構成しているパーツを１つ１けですが、その中には核酸やタン膜タンパク質の1分子生物物理学
1分子計測技術の社会実装

時の振る舞いや特性を調べることつ調べ上げて、まずその素性を明パク質などの色々な生体分子がごで細胞機能がどういう風に構築さらかにし、そして明らかにした構ちゃ混ぜになっていて、言わば「ぐ[所属学会]れて機能を発現しているのか、１成要素を組み合わせて細胞機能ちゃっとしたような状態」で存在し分子レベルで解き明かしていく研を模倣して理解していく形をとりまています。しかしそのひとつひとつ究をしています。さらに、その分す。これはボトムアップ型のアプが、なぜか自立的に機能を発揮し子を組み上げていくと、どんな細ローチです。従来とは考え方がたり、増幅したりして、恒常性を胞機能を再現出来るのかを検証真逆の方向性になります。

維持しながら生きながらえているの

一般社団法人日本生物物理学会
日本応用物理学会
アメリカ生物物理学会
アメリカ化学会[受賞]

2012年 日本生物物理学会 若手奨励賞
2015年 文部科学大臣表彰 若手科学者賞
2016年 Lab on a Chip, Emerging Investigator

するという研究になります。

まとめると、細胞を成している１です。

分野で言うと合成生物学になり分子からの構成的アプローチでそのパーツを１つ１つ１分子ごとますが、我々が特殊なのは、実紐解く高次生命科学、ということに調べていくわけですが、我々が験に使用する細胞膜を自分たちのになります。

特に興味を持っているのは細胞のNo.

867 2020・9867 2020・9No.

科学機器

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科学機器

科学機器

産 学 官との 連 携膜機能です。リン脂質と呼ばれるこの膜輸送体を詳しく調べて理いうよりもくぼみに近く、直径の数ループもやっていますが、私たちると考えています。ています。

分子が二重層になって膜を作って解したいと考えたわけですが、今マイクロメーターというのは、人間に大きなアドバンテージがあるのはいます。

お話したような機能は細胞膜上での髪の毛の太さが100マイクロメー正確性と量産枚数です。我々は渡邉先生が機械工学出身だからまさに 生 物 学と機 械 工 学 が 出

この膜において色々な働きを起発現するので、詳細に知るためにターですのでその数10分の１程度99％以上の形成効率で10万枚をこそ、こうした発想が湧き、実現会って生まれたイノベーションでこす機能素子を、膜タンパク質とはそれを見ることが出来る細胞膜になります。そしてくぼみの深さは１度の操作で作ることが出来てい出来たということですね。

すね。

言います。膜タンパク質には、薬を作る、すなわち人工生体膜を作500ナノメートル、つまり１マイクロます。のＣＭで耳にすることがある受容らなくてはいけなかったのです。

メートルの半分です。くぼみの体

渡邉

膜輸送体を１分子レベルで測定する技術を確立

体や酵素、それから膜輸送体というものなど、いくつか種類があります。
これらを全て研究していきたいので均一な人工細胞膜を半導体工学の応用で達成すが、まず今着目しているのは膜輸送体です。

積は数フェムトリットル程度で１リット

渡邉先生の研究室の技術は正今話したような微小な穴を作ること

ル の10の15乗 分 の1に なります。

確性と量産数で世界トップレベルに関しては、半導体の製造プロセ

大腸菌１匹よりも少し大きい程度のですね。

スに関わっている人にとっては20人工生体膜を作り上げた見事さ

年から30年前からあるごくごく普通をうかがいましたが、これを使っ大きさです。
その 人 工 生 体 膜を作る技 術はあったのでしょうか。

「膜輸送体」は、細胞膜でどのそうなると思います。実はNo.

このくぼみのような穴の開口部渡邉 自信を持ってそう言えます。の製造技術なのです。今や古典た膜輸送体の研究ではどのように水溶液と脂質溶液を流すことでちなみに我々のマイクロチップでは、的とも言える技術ですが、生物学な発見が出来たのでしょうか。

人 工 生 体 膜を形 成 するのです。

人工生体膜の形は単純な円形以にあまり応用されてなかったというこような動きや働きをしているので渡邉従来からもありました。「溶半導体製造装置を使ってマイクロ外にも自由に作れます。くぼみのとです。私の研究にはスケール的渡邉しょうか。

媒膜法」「リポソーム法」「基盤チップを作成しているので、穴の形を変えるだけで良いのです。三にもちょうど相性が良いものでした。

使うことで、膜輸送タンパク質の支持膜法」といった名称の生体開口部の大きさは均一になります。

角のくぼみを開ければ三角形の生マイクロチップの製造プロセスも高感度機能解析を１分子レベル

渡邉 これが非常に面白いので

膜 形 成 技 術 があったのです が、そのため、開口部に形成される生体膜というように何角形でも出来ますごくシンプルで、半導体製造プで行うことが出来ました。そもそもす。まず細胞の中から外へ、あるいずれにしても技術的な問題点が体膜は均一な大きさになり、これす。例えば「Ａ，Ｂ，Ｃ」など文ロセスの１つですがフォトリソグラ

膜タンパク質の膜 輸 送 体 がどういは外から中へと分子のやりとりをありました。共通する弱点は、均が私達が生み出した均一な人工字の形をした生体膜だって作れまフィーという方法を使います。フォト

やって細胞の内外に分子を行き来行っています。しかしそれだけで一なクオリティで生体膜が作れな生体膜を作る技術の鍵となるのです。

レジストと呼ばれる感光性の樹脂とさせるかというと、脂質膜の間にはなく、分子を運ぶ時にエネルギーいことでした。実際、人工生体膜す。また、先ほど申し上げたようにさらに、浸透圧をコントロールすＵＶの照射を使って、先ほどの微水溶性の分子を行き来させる機能が発生し、そのエネルギーを使って、が均一のクオリティで出来ないゆえ穴は10万個あるので１度に10万のることで三次元にも膜の形を変えら小な穴を造形します。最先端のを持っている穴を作るのです。

実はATPの合成みたいな生理的に、膜タンパク質の研究をすすめ均一なクオリティの生体膜が出来れて、平らな膜も作れれば、山の半導体製造技術を使えば、例えな機能につながることを起こしてもるうえで色々な障壁がありました。

ます。

ように盛り上がった膜も造形出来る

ば今の100分の１の微細な加工も映像を見 せていただきましたが、のです。

出来るでしょう。現在の研究段階

細 胞 膜 に 穴 が 開き、 内と外 で、いるのです。
さらに最近では、膜輸送体が薬理的な重要性を担っているとい

先程話した人工生体膜をそこで我々は、新しい手法で均これは膜タンパク質の機能を高一のクオリティの膜を人工的に作り感度で検証するプラットフォームにこうして二次元の形状や、三次ではそこまでは求めていませんのものが行き来しています。

ました。

使えるだけでなく、様々な高感度元の曲率を制御して形を変えられで使っていませんが、もっとサイズ

これが私たちの細胞で行われてのバイオ分析、さらにはこのマイクるということは、複雑な細胞膜をを微細にすると、例えば活性が小いるわけですね。

うことがよく言われています。
例えば、耐性菌に感染してしまっこれまで難しかった均一な人工ロチップの技術を応用して、先程人工的に再現出来るということなさくて、今までのマイクロチップでて薬が効かなくなる、という事例に生体膜をどのようにして作ったの申し上げたような細胞機能の再構のです。また、細胞膜はリン脂質測れなかった生体分子が測定範

渡邉 この膜輸送体の機能がな関係しています。膜輸送体は人でしょうか。

築などのプラットフォームにも使うこの二 層 膜 構 造だと申しましたが、囲に入るということも出来るかもしれ

いと、栄養素である糖などが細胞とが出来ます。

さらに非対称性でもあります。そんません。そうするとまた新しいサイの外側にあったとしても細胞の中なリン脂質の組成を再現出来ます。

エンスの展開が見込めると思ってに入ることは出来ません。なぜかいます。というと、細胞膜は疎水的で、糖間だけでなくバクテリアにもあるのですが、病気を抑えるために抗生渡邉

物質を与えたのに、耐性菌の膜使って均一な生体膜を形成するた半導体の工場で均一なチップがまとめますと、細胞には複雑な輸送体がこの抗生物質を吐き出しめのマイクロチップを開発しました。

出来るように、均一なクオリティで膜 構 造 がたくさんあるのですが、技術はまさに日進月歩です。しかなど親水的なものは反発して中にてしまい、その効果を妨げている

どういうものかと言いますと、ガラス人工生体膜が出来たわけですね。

我々のマイクロチップを使うことで、し生物学の研究とリンクしないと意入れないのです。しかし細胞すなというのです。この事は、医学や基板上にフッ素樹脂を塗り、そこ細胞の中でも特徴的なものを選び味がないので、どうリンクして役立

わち人間は、糖などの栄養素を中生物学の人々には広く知られていに直径数マイクロメーターの大変渡邉 そういうことです。実はこの出して、定量的に、形を完全にてられるかを考えて、新しい技術に摂り入れて代謝を回さないと生きます。

小さな穴を10万個あけます。穴とような試みは世界中で幾つかのグ模倣して再現するようなことが出来を用いていくかを判断したいと思っていくことが出来ません。そこで膜実は半 導 体 製 造 装 置を

19867 2020・9867 2020・9No.

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産 学 官との 連 携輸送体が言わばゲートのように働貫通させずに分子をやりとりさせる送体の機能が発現する場を私た

明らかにし、最終的には実際に値をひたすら読み込んでいくとＤＮ下するといったことです。そうした

き、適切な分子だけを細胞内に摂機能もあるのです。

ちの人工生体膜上で作り出し、そ細胞の中で起きているような様々なＡの配列を１本レベルで読み込む

色々な複雑な組み合わせがある中の機能を高感度で測定することを現象をこのマイクロチップで作る生ことが出来ます。その技術は既にで、細胞が求めるような一定のス進めています。

体 膜 上で再 現したいと思います。

確立していて既に市販化されていペックが 出るように細 胞 の中でこれは私の研究の最終的な目標ます。

チューニングされているように思っり入れる、さらに老廃物を外に吐き出すということを行って細胞は生き穴を貫通させずに物質をどうやっていく必要な機能を獲得しているてやりとりするのでしょうか。

わけです。

渡邉研究室によって完成したマであるとも言えます。その大目標にまた、私たちのような微小試験ています。

そんな膜輸送体ですが、非常渡邉 その内の１つなどは、膜輸イクロチップによって測定出来な向かい、今、理研において鋭意管を利用してPCR反応を行い、Ｄそれを明らかにすることを実現に計 測 が 難しいのが 現 状 です。

送体の外側または内側の片方にかったものが可能に、つまり未知活動しているところです。

ＮＡを1本単位で検出できる技術もするにはどうしなければいけないか

基本的には細胞膜をそのまま取っだけまず穴が開き、標的分子がであった細胞のふるまいを明らか

市販化されています。これらの技というと、やはり１個１個、数を数てきて、とても小さなガラス電極を結 合すると、その穴 が 閉じます。にしているわけですね。

人間の細胞とは何なのかに迫る

術は、次世代のリキッドバイオプえながらそれらを組み合わせて、突き刺し、分子の流れを電流値とすると次に逆側の穴が開いて分という、世界の生命科学にとってシーなどの医療診断に応用される定量的に調べることが必要になりして測るという研 究 方 法が主 流子が解離し、細胞の反対側に運渡邉 なぜ「高感度の測定」が大変意義深い研究と感じます。

ことが強く期待されています。

ます。

だったのですが、膜輸送体の輸ばれます。ただし、この場合の輸出来るかを補足します。マイクロ送活性は非常に小さいため、測送は、膜輸送体の構造変化を伴チップのくぼみの開口部に均一なれる膜輸送体には制約がありましうので速 度 がとても遅く、つまり、人工生体膜があるわけですが、こた。これは、膜輸送体が物をやりやりとりをする分子の量が非常にのくぼみを微小な試験管としてうま取りするパターンが１つでないこと少ないので、従来の電気を使ったく利用するのです。

も関係しています。

計測では測ることが極めて困難

ここに膜 輸 送 体を埋め込むと、マイクロチップ技術は医療診断などにも応用可能最初に戻りますが、そうしたボトそして最初にお話いただいたようムアップ型の研究活動になるわけに、１つ１つの機能が組み合わです。今まで分かっている現象のさった時に、またどんな機能を発組み合わせが、どういった量で混先生が開発した半導体製造装置揮するのかということも突き止めぜると最適なものが生まれてくるのを使った人工生体膜チップには、ていきたいわけですね。

かをまず知り、それが分かったら全先ほどお話したように、ゲートのだったのです。しかしこの機能は試験管内に分子が流れ込んで濃他の分野でも色々と応用出来そように大きな穴をあける場合は大き生物にとって非常に重要な役割を縮されるので、それが分かるように、うな可能性を感じてしまいます。

な分子の流れを発生するのです

しているので、何とか測りたいもの分子の濃度に応答する蛍光指示が、実際の膜輸送体はそれだけでもあるのです。

薬を試 験 管に入れておくのです。

渡邉 おっしゃる通りで、ここまでく未知の構成要素を試して混ぜて、渡邉 そうですね。今は１分子ご何が起きるのかを再現して見てみとの理解をすすめているのでこれたいと思っています。

からということになります。に限らずいろんな種類があるのでそれが我々のマイクロチップによ

そうすると、分 子 濃 度の変 化に基礎研究への有用性を申し上げ分子と分子が組み合わさる事これまで生物や細胞はファジイなす。これが非常に面白くて、穴をり可能になったのです。今、膜輸伴って蛍光強度が変化し、分子てきましたが、実は新薬の開発やで機能が発現するのだろうというこことが多い学問だというイメージがどれくらい運ばれたかを知ること

医療診断にも展開出来る展望がとは知られている事ではあるのでがありましたが、渡邉先生のアプが出来ます。従来の電気測定であります。

すが、それを1分子単位で詳細にローチは一般の方にも分かりやすいように感じます。

は測れないほどの小さな分子量のこうしたマイクロチップを使った１調べた人はあまりいません。この変化ですが、この試験管は10-15分子の計測では、最近よく知られ分子とこの分子は影響し合っていフェムトリットルと非常に小さいサイているところでは次世代DNAシー

る、でもどれくらいの量で集まると渡邉ズですので、数千の分子が入るケンサーなどがあるのですが、そ細胞が求める機能が発現するかとすると、あまりに色々な物が影響だけでも濃度変化は劇的に大きいのロジックはこれと全く同じです。などは分かっていません。ですので、し合うので、何が本当のキープレー

それを検証できると思いもしなかっヤーなのかを同定するのは非常にものになり、通常の蛍光指示薬で理研・渡邉分子生理学研究室にてスタッフと語る渡邉先生(右)それはどういうことかと言うと、実際の細胞でそれを知ろう検出できるくらいの濃度になってく先程の生体膜に穴を開けるようなた事が明らかになるように思ってい難しいのが現実です。１つを操作れるわけです。

タンパク質を入れてその穴を解析ます。

すると別の物が影響を受け、そのそういったわけで、私たちは膜するのです。穴にＤＮＡを入れ込

例えば、ある機能を持つ分子タンパク質の膜輸送体の活性を１むと穴のくびれの部分にＡＧＣＴのがメインプレーヤーとして存在して分 子 単 位で計 測 出 来る技 術を、塩基が入ってきて空間を埋めます。

いた場合、それに対してその機能それが明快に１個１個検証でき実はもう開発することが出来ている

その時、埋まり具合は塩基ごとにを制御する分子も近くには絶対あるのが、我々のマイクロチップの良のです。

違い、また電流の流れ方も塩基ごるのです。つまりそれが一緒になるい点になると思います。とに違うので、電圧をかけて電流と機能が向上する、または逆に低こうした形で１分子ずつ素性を影響でまたさらに…という連続でよく分からなくなります。

すでに機能が知られていた現No.

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産 学 官との 連 携

867 2020・9No.

半導体の製造装置を活用して作る

人工生体膜チップは世界トップレベルの品質です。
工学、化学など複合的な目線で細胞活動に迫っています。

象の中に、実は隠れたプレーヤー

工学と生物学、サイエンスの融イクロチップで可能になる応用研となっている分子があるかもしれま

合技術で生み出される賜物という究の方にも繋がっています。

せん。そういったものを１から掘りことですよね。こうして細胞を細もともとは現在の研究とは全く違出してくることも私たちのボトムアッかいレベルで解明していこうと考うことをしていたわけですが、体験プの手法で出来るようになるかもし

えたきっかけは何かあったのでしてきた研究が、今行っていることれません。

しょうか。に上手く展開していることを考える

特に、私たちが注目している生と、非常にハッピーな経歴だった

体膜機能および膜タンパク質は技渡邉

術的な障壁が多いので、時間が地博行先生の下で、１分子で物かかる研究分野だと思います。そを見るということを教えていただきまして装置などもこれから自分達で作した。

恩師である東京大学の野らないといけませんし、技術的な野地先生が研究しているのはチャレンジも多いです。今、理研「分子モーターＡＴＰ合成酵素」とで機 会をいただいていますので、いうものです。これは文字通りモーどん欲にチャレンジを続けたいと考ターのように回転するタンパク質でえています。

す。まるで発電のタービンのようにまた、物理や化学の視点を積くるくると回転して、生命活動のエ極的に取り入れ、生物の理解にネルギー源となるＡＴＰを合成して挑みたいとも考えていいます。

います。非常に面白いメカニズムで、従来の生物学の研究手法では、野地先生はこの研究に長年取り例えば遺伝子を操作して結果的組まれ、世界的にも第一人者です。に起きる現象が観察されてきました

私は野地先生の研究室に数年が、その間の過程はブラックボック前まで所属し、分子モーターを１スになっていたわけです。その入分子で見て、物理的な視点からり口と出口の反応をつなぐ、ブラッ機能や作動機序を理解するというクボックスを明らかにし、理解するアプローチを学びました。そのおことを実現していきたいと思います。

かげで、今の膜タンパク質の研究にもつながっていますし、さらにマのだなと思います。

高橋広報副委員長の質問に答える渡邉先生(左)次号「科学の峰々」
では、引き続き
国立研究開発法人 理化学研究所
開発研究本部 渡邉分子生理学研究室
渡邉 力也先生にお話を伺います。