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Vaccines (Basel). 2023 Jan; 11(1): 166.
Published online 2023 Jan 12. doi: 10.3390/vaccines11010166
PMCID: PMC9860789
PMID: 36680010

Corneal Adverse Events Associated with SARS-CoV-2/COVID-19
Vaccination: A Systematic Review
SARS-CoV-2/COVID-19 ワクチン接種に関連した角膜関連の有害事象:システマティッ
クレビュー
Lana Kuziez,1 Taher K. Eleiwa,2 Muhammad Z. Chauhan,3 Ahmed B. Sallam,3 Abdelrahman M.
Elhusseiny,3,* and Hajirah N. Saeed4,5,6,*
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/vps/articles/PMC 9860789/
1
Associated Data
Data Availability Statement

抄録2019 年の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対するワクチンは、COVID-19 感染症の罹病率および死亡率を低下させる上で世界的に重要な役割を果たしてきた。ワクチン接種の有益性がリスクを大きく上回る一方で、有害事象も発生する。ワクチンの眼以外への有害作用は十分に立証されているが、眼への作用に関する記述は依然として限られている。この系統的レビューの目的は、COVID-19 に対するワクチン接種後に角膜有害事象が報告された症例の概要を示すとともに、これらの現象に注目を集めるために既存の臨床データを収集することである。著者らのレビューでは、提唱されている機序、ヘルペス性角膜炎、その他の報告されている角膜合併症など、角膜移植拒絶反応について考察する。眼科医およびプライマリケア医は、このような関連の可能性を認識しておくべきである。

Keywords: coronavirus, COVID-19 vaccine, corneal complications, corneal graft rejection, keratoplasty, keratitis,
viral keratitis, herpes zoster, herpes simplex, vaccination*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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1.はじめに
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2(SARS-CoV-2)は、2019 年に発生した新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを引き起こした感染力の強いウイルスである。COVID-19 は、呼吸不全から凝固障害まで様々な多臓器系に影響を及ぼすことが知られている[1].最近では、結膜炎、強膜炎、脳神経麻痺、眼窩炎症性疾患、様々な後眼部疾患など、感染による眼症状が同定されている[2,3,4].SARS-CoV-2 に対する最初のワク
チンは、米国の緊急承認を受けて 2020 年後半に使用可能となった。米国食品医薬局(FDA)それ以来、様々な種類のワクチンが世界中に配布され、120 億回以上の接種が行われ、世界人口の 67%が少なくとも 1 回は接種を受けている。COVID-19 の感染拡大を抑える上ではワクチン接種が最も効果的な介入であることを示すデータが数多く得られているにもかかわらず、科学的根拠とワクチンの安全性に対する信頼の低さを理由に、米国でも世界的にもワクチン接種に対する躊躇が続いている[5].ほとんどの介入と同様に、SARS-CoV-2 の予防接種でも急性の有害作用が発生しており、その多くは予防接種全般に共通するものと報告されているが、より重篤な有害作用が関連している可能性もある[6].臓器特異的な有害事象は、症例集積研究と症例報告にほぼ限定されている。症例報告および後ろ向き症例集積研究では、SARS-CoV-2 ワクチンの接種と眼瞼、眼窩、角膜、網膜、その他の眼構造に関連する眼合併症の発症との間に関連性がある可能性が報告されている[7,8,9,10,11,12,13,14,15].特に角膜合併症については多数の報告がある。このレビューでは、SARS-CoV-2 ワクチ
ン接種後の角膜有害事象に関する文献を要約し、ワクチン接種に関する懸念に対処することを目的とする。

2.方法
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis Statement(PRISMA)[16]の指針に従って、適切な文献について系統的レビューを実施した。我々は PubMed 上の全ての英語文献を検索し、"coronavirus","COVID-19","SARS-CoV-2","severe acute respiratory syndrome","cornea","corneal","vaccine"の各
キーワードに一致する文献を検索した。

検索により、症例報告、症例集積研究、システマティックレビュー、文献レビュー、および書簡が得られた。2021
年 7 月 1 日から 2022 年 11 月 1 日までのすべての公表文献を対象とした。これらの日付には、SARS-CoV-2 ワ
クチンが最初に使用された 2020 年 12 月から本レビューの時点までに最初に報告された有害作用が含まれている。新たな患者データを提示し、ワクチン接種後の合併症の角膜病変をレビューしたすべての症例報告、症例シリーズ、および通信記録を含めた。新たな患者データを提示しなかったシステマティックレビュー、文献レビュ
ー、メタアナリシスまたは著者への回答はすべて除外された。さらに、SARS-CoV-2 以外のワクチンの有害作用を記載した 1 つの論文が除外された。その他の公表文献の参考文献についても、採用に向けてレビューが行われた。残りの全文献の全文をスクリーニングし、角膜病変が報告された場合にはそれを含めた。合計で、検索語に一致し、希望する日付の範囲内であった 93 件の結果のうち、32 件は公表の種類に基づいて除外され、1 件は別のワクチンに対する反応の記述があったためにさらに除外され、15 件は角膜病変の記述がなかったために除外された。合計で 45 の公表文献が採用基準を満たした(図 1)。収集されたデータには、年齢、性別、ワクチンの種類、ワクチンの用量、接種から症状発現までの期間、および治療が含まれた。必要に応じて、症状、角膜移*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

2

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植手術の種類、移植からワクチン接種までの期間、角膜移植手術の結果が記録された。連続変数は平均、標
準偏差、範囲を用いて報告された。

3

図1
この文献の系統的レビューの PRISMA フロー図。
症例は報告された角膜病変に基づいて分類された。研究の質は、Task Force for Reporting Adverse Events of
the International Society for Pharmacoepidemiology(ISPE)と International Society of Pharmacovigilance(ISoP)が公表した基準を用いて評価された[17].この基準には 12 の要素が含まれる:表題、人口統計学的特性、既往歴、健康状態、身体診察、薬剤の識別、用量、投与/薬物反応のインターフェイス(時間間隔を表す),併用療法、有害事
象、考察である。公表文献は、元素が含まれている場合は 1 点、含まれていない場合は 0 点とされた。したがって、すべての基準を満たす出版物には 12 ポイントが与えられた。

3.結果
レビューでは、SARS-CoV-2 のワクチン接種に関連した角膜合併症について記載した文献 45 報を特定した。20
編の文献に角膜移植拒絶反応、19 編の文献にヘルペス性角膜疾患が記載され、6 編の症例報告に独特の角*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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膜病変が記載されていた。これらの研究では患者 82 人の 90 眼が対象とされた。角膜移植拒絶反応 36 眼(33例),ヘルペス性角膜疾患 46 眼(43 例),角膜融解 2 眼(1 例),角膜浮腫 2 眼(1 例),角膜輪部幹細胞移植拒絶反応
2 眼(2 例),周辺部角膜潰瘍 1 眼、辺縁角膜炎 1 眼のデータを検討した。角膜移植拒絶反応およびヘルペス性角膜炎の各症例に関する情報をそれぞれ表 1 および表 2 に示す。注意すべきこととして、ヘルペス性疾患はし
ばしば単純ヘルペスまたは帯状疱疹を指す。しかしながら、後述するように、サイトメガロウイルス感染症、HSV
感染症、または VZV 感染症(いずれもヘルペスウイルス科に属する)が疑われる症例について考察した症例もあり、この集団で他の病因によるウイルス性角膜炎が報告されたことはない。そのため、このレビューではウイル
ス性角膜炎の症例を全てヘルペス性角膜炎と呼んでいる。さらに、単純ヘルペスに合併した角膜炎を単純ヘル
ペス角膜炎(HSK),帯状疱疹に合併した角膜炎を帯状疱疹角膜炎(HZK)と呼ぶが、V1 領域の皮膚分節に病変がみられる HZK は眼部帯状疱疹(HZO)と呼ぶ。

表1
レビューされた症例報告および角膜移植拒絶反応の症例集積研究から得られた患者情報。
年齢
原因

およ

ワクチンお

び性

よび用量

別
Abousy ら、
2021[18]

73 F

BNT162b2#2

接種間
隔日数
*

4

移植の
間隔*

8年

移植
の種
類

側
面

治療と転帰

OD

プレドニゾロンおよび高張OS軟膏の外用;消退DSAEK

デキサメタゾンの点眼、結77 F

mRNA-1273#1

7

12 カ月

膜下注射、および静注;診
DMEK

OS

察で改善がみられ、それ以上のフォローアップは不要
デキサメタゾンの点眼およBalidis ら、

64 F

mRNA-1273#2

7

3年

PKP

OD

び前房内投与;改善せず、追加の介入 NR2021[19]

デキサメタゾンの結膜下お69M

AZD1222#1

5.

22 カ月

PKP

OD

よび点眼、メチルプレドニゾ
ロンの経口投与;消退63M

Crnej ら、
2021[20]

AZD1222#1

10

9 カ月

デキサメタゾンの外用;改善
DSAEK

OS

せず、追加の介入 NR
デキサメタゾンの外用およ

71M

BNT162b2#1

7

5 カ月

DMEK

OD

びバラシクロビルの内服;消失*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

4MediTRANS™による機械翻訳

年齢
原因

およ

ワクチンお

び性

よび用量

別

接種間
隔日数
*

移植の
間隔*

移植
の種
類

側
面

治療と転帰

プレドニゾンの内服、プレド
EduardaAndrade et

40M

BNT162b2#1

6

23 年

ニゾロンの外用、およびデ
PKP

OD

al.,2022[21]

消退
24 カ月

Forshaw etal.,2022[22]キサメタゾンの結膜下注射;

DMEK

OS

デキサメタゾン、トブラマイ
シン、および高張食塩水の

94 F

BNT162b2#1

14
20 カ月

DMEK

OD

点眼;改善せず、両眼にDMEK を再施行

Marziali et
15M

BNT162b2#1

12

al.,2022[23]

18 カ月

PKP

OD

デキサメタゾンの外用;消失

ベタメタゾンの外用;診察でMohammadza

36 F

BBIBP-CorV#1

2

4年

PKP

OS

deh et改善がみられ、それ以上のフォローアップは不要

al.,2022[24]54 F

BBIBP-CorV#1

7

2年

PKP

OS

ベタメタゾンの外用;消失

72 F

BNT162b2#1

14

4年

DSAEK

OD

デキサメタゾンの外用;消失

82 F

BNT162b2#1

14

4年

DSAEK

OD

55M

AZD1222#1 株

7

13 年

PKP

OD

外用ステロイド(ステロイドタ

MoleroSenosiain ら、

イプ NR);消退外用ステロイド(ステロイドタ

2022[25]

イプ NR);消退ステロイド(ステロイド NR)の

61M

AZD1222#2

30

20 年

PKP

OD

外用およびメチルプレドニ
ゾロンの静注;消失

48 F

BNT162b2#1

30

4年

PKP

OS

デキサメタゾンの外用;消失
プレドニゾロンおよびホマト

Nahata et
28 Fal.,2022[26]AZD1222#1 株

14

11 年

ロピンの外用ならびにメチ
FLEK

OS

ルプレドニゾロンの内服;消失Nioi etal.,2021[27]44 F

BNT162b2#1

13

25 年

デキサメタゾンおよびビタミ
PKPOS

ン D の外用補充;消失*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

5

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年齢
原因

およ

ワクチンお

び性

よび用量

別

接種間
隔日数
*

移植の
間隔*

移植
の種
類

側
面

治療と転帰

ステロイドの外用および内Park etal.,2022[28]

64M

2

1年

DSAEK

服(ステロイドの種類は NR);プレドニゾロン点眼、アトロ
35M

AZD1222#1 株

4

6 カ月

PKP

OS

ピン点眼、およびメチルプレ
ドニゾロン静注;消失

66 F

BNT162b2#1

7

14 日

DMEK

Phylactou ら、
2021[30]

OS

消失

パルマルら、
2021[29]

AZD1222#1 株

83 F

BNT162b2#2

21

6年

OD

デキサメタゾンの外用;消失

OD

デキサメタゾンの外用;視力および診察所見の改善、そ

DMEK
OS

れ以上のフォローアップは不要
外用ステロイドおよび経口

Rajagopal andPriyanka,2022

79M

AZD1222#2

42

4年

PKP

OS

ステロイド(ステロイドの種
類は NR);消失[31]

デキサメタゾンの外用およRallis et
68 F

BNT162b2#1

4

al.,2022[32]

4 カ月

PKP

OS

びアシクロビルの内服;消失ラヴィチャンド
ラン andNatarajan,202

62M

AZD1222#1 株

21

2年

PKP

OD

正常

1[33]
プレドニゾロンの外用;視力74M

mRNA-1273#1

7

3 カ月

DMEK

正常

および診察所見の改善、それ以上のフォローアップは不要
プレドニゾロンの外用;視力Shah etal.,2022[34]61 F

mRNA-1273#2

7

2.5 年

PKP

正常

および診察所見の改善、それ以上のフォローアップは
不要

69 F

mRNA-1273#2

14

6年

プレドニゾロンおよびジフル
DSAEK

OS

プレドナートの外用;視力お*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

6

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年齢
原因

およ

ワクチンお

び性

よび用量

別

接種間

移植の

隔日数

間隔*

*

移植
の種
類

側
面

治療と転帰

よび診察所見の改善、それ以上のフォローアップは不要
77M

mRNA-1273#2

22 年

7

PKP

正常

プレドニゾロンの外用;消失
デキサメタゾン、チモロー

al.,2022[35]ル、ビマトプロスト、および
コロナバックSimão et
63 F

7年

1
#1

PKP

OS

ポリジメチルシロキサンの外用;改善せず、追加の介
入 NR
デキサメタゾンの外用およ72M

BNT162b2#1

13

1年

PKP

OS

56M

BNT162b2#1

12

25 年

PKP

OD

ワッサーら、
2021[36]

びプレドニゾンの内服;消退デキサメタゾンの外用およびプレドニゾンの内服;消退局所ステロイド(ステロイドタ

Yu etal.,2022[37]51M

mRNA-1273#1

3 週間

3

PKP

OD

イプ NR);改善せず、追加介
入 NR

別のウィンドウで開く*Vaccine interval days=報告されたワクチンから発症または症状発現までの日数、transplant interval=移植からワクチン接種までの時間、VA=視力、M=男性、F=女性、NR=報告なし、y=年、m=月、w=週、d=日、OD=右眼、OS=
左眼、DSAEK=デスメ膜・自動内皮角膜移植術、PKP=全層角膜移植術、DMEK=デスメ膜内皮角膜移植術、FLEK=
フェムト秒レーザー角膜移植術。
表2
ウイルス感染の再活性化または再発および初期のヘルペス性角膜炎について報告された症例の概要
年齢
およ

ワクチンおよび性

び用量

別

Al-Dwairi etal.,2022[38]

ヘルペ
間
隔

眼

診断(臨床像)ス性角日*
既往
HSK(角膜知覚低下、樹50M

BNT162b2#1

5.

治療
膜炎の

OS

枝状潰瘍、毛様充血、AC 細胞)

あり

ACV の外用、モキシフロキサシ
ン、FML,および ACV の内服*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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年齢

ヘルペ

およ

ワクチンおよ

び性

び用量

別

間
隔

眼

診断(臨床像)

日*

ス性角
膜炎の

治療
既往

HSK(結膜充血、実質の
42M

NR#1

4

OD

Alkhalifa et

融解を伴う角膜浸潤、角あり

経口 ACVあり

経口 ACV,外用 ACV,および FMLあり

GCV および潤滑剤の点耳あり

GCV の外用および ACV の内服

膜の菲薄化、デスメ瘤)

al.,2021[39]
29 F

NR#1

28

OS

HSK(epithelial defect andstromal edema,KP)症候

18 F

BNT162b2#2

7

OD

40M

BNT162b2#2

7

OD

32M

AZD1222#2

7

OD

29M

BNT162b2#2

7

OS

83M

BNT162b2#2

7

OS

79M

AZD1222#1

5.

OD

65F

BNT162b2#2

6

OS

HSK(結膜充血、樹枝状
潰瘍、KP,AC 細胞)
HSK(樹枝状潰瘍)

Alkwikbi ら、
2022[40]

HSK(角膜浮腫、毛様充
血、樹枝状潰瘍)
HSK(結膜充血、実質浸潤、樹枝状潰瘍)
ヘルペス性角膜炎、詳Bolletta ら、細不明(症状が NR)
ヘルペス性角膜炎、詳2021[41]

BNT162b2#2

3

OD

あり

あり

あり
細不明(症状が NR)
ヘルペス性角膜炎、詳

81 F

あり

細不明(症状が NR)

HSO(Vesicular V1

al.,2022[42]74 F

BNT162b2#3

21

OS

HZO(実質および上皮浮腫、KP)

シクロペントラートの外用
GCV ゲルの外用および ACV の
内服

外用 ACVVCV の経口投与、デキサメタゾ
ンの外用

あり

VCV の経口投与、デキサメタゾ
ンの外用
VCV の経口投与、デキサメタゾ

ありrash,KP,結膜充血)

Cohen et

プレドニゾンの経口投与およびンの外用、およびシクロペントラート(cyclopentate)
VCV およびプレドニゾンの経口あり

投与、デキサメタゾンの局所投与、およびトロピカミド
ACV の経口投与、デキサメタゾ

63M

BNT162b2#3

7

OD

HSK(実質混濁、デスメひだ、KP,AC 炎症)

なしート
ヘルペス性角膜炎、詳Fard etal.,2022[43]52 M

BNT162b2#2

1

OD

細不明;再発性 HSK の病歴(角膜実質の混濁、ンの外用、およびシクロペントラ

あり

ACV の内服、トリフルリジンの外用、およびプレドニゾロン*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

8

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年齢

ヘルペ

およ

ワクチンおよ

び性

び用量

別

間
隔

眼

診断(臨床像)

日*

ス性角
膜炎の

治療
既往

点状上皮びらん)から
HSK である可能性が高い
ヘルペス性角膜炎、詳
67 F

mRNA-1273#1

NR

細不明;HZO(浸潤を伴わOSない上皮欠損)の病歴かあり

保護用コンタクトレンズ、経口
VCV,および外用 FMLら HZK の可能性が高い

Lazzaro etal.,2022[44]HZO(角膜浸潤、
46M

BNT162b2#1

1

OS

pseudodendrites,小水疱あり

性 V1 発疹)
コロナバック
60 F
#1

2

OD

NR

OS

HSK(樹枝状潰瘍)

VCV の経口投与および GCV の
外用あり

GCV の外用なし

GCV の経口および外用

Li et al.,2021[45]コロナバック
51M

Mishra et#2

HZK(角膜浮腫、デスメひだ、KP,AC 炎症)

9
VCV およびステロイドの経口投

HZK(汎ぶどう膜炎、
71M

NR #1

10

OD

al.,2021[46]KP,AC 細胞およびフレ

なし

ア、角膜周囲結膜充血)

硝子体内投与ヘルペス性角膜炎、詳Mohammadpour
et al.,2022[47]30 F

BBIBPCorV #14OS

細不明(中心部角膜混なし

濁および実質浸潤)
ヘルペス性角膜炎、詳56M

AZD1222#2

7

OD

細不明(傍中心角膜のMurgova と菲薄化)Balchev,2022[48]

ヘルペス性角膜炎、詳89 F

BNT162b2#2

21

OS

細不明(毛様充血、あり

ヘルペス性角膜炎、詳
NR #2

7

OD

7

OS

Pang etal.,2022[49]コロナバック
55 F#2

細不明(症状 NR)
ヘルペス性角膜炎、詳細不明;診察所見に基づ

VCV の経口投与、ベタメタゾンの外用

ACV の外用および内服、メチル
プレドニゾロンの内服

メチルプレドニゾロンの局所投あり

KP,AC フレア)

43 F

与、ステロイド外用薬、GCV の与およびメチルプレドニゾロン
の傍球注射

NR

NR

GCV,トブラマイシン、およびデキサメタゾンの外用
GCV およびシクロスポリンの外用*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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年齢

ヘルペ

およ

ワクチンおよ

び性

び用量

別

間
隔

眼

診断(臨床像)

日*

ス性角
膜炎の

治療
既往

き HSK である可能性が高い(樹枝状潰瘍)
ヘルペス性角膜炎、詳細不明;診察所見(結膜
45 F

NR #1

1

OD

充血、角膜潰瘍、小水NR

疱性 V1 発疹)から HZO

GCV の静注、外用 GCV,およびシクロスポリンである可能性が高い
ヘルペス性角膜炎、詳
19M

NR #2

14

OU

47 F

AZD1222#1

4

OS

48M

AZD1222#1

3

OD

59M

AZD1222#1

4

OU

細不明(症状 NR)
HSK(前部ぶどう膜炎、内皮炎)
HSK(樹枝状潰瘍、前部ぶどう膜炎)HSK(OD:樹枝状潰瘍、

NR

あり

あり

なし

OS:地図状潰瘍)

Rallis et

44M

AZD1222#1

7

OD

59 F

AZD1222#1

5.

ODal.,2022[50]HSK(樹枝状潰瘍、前部ぶどう膜炎)HZK(pseudodendrites,内皮炎、前部ぶどう膜炎)ありあり

HZO(pseudodendrites,内65M

BNT162b2#1

27

OD

皮炎、前部ぶどう膜炎、なし

V1 領域の小水疱)HZO(pseudodendrites,V1
95M

BNT162b2#1

25

OS領域の小水疱、前部ぶ

なし

どう膜炎)

89M

BNT162b2#1

13

OS

68M

BNT162b2#1

28

OD

HZO(pseudodendrites,小水疱性 V1 発疹)HZO(pseudodendrites,小水疱性 V1 発疹)なし

なし

GCV の静注、外用 GCV,およびシクロスポリン
ACV の経口投与および GCV の
外用
ACV の経口投与および GCV の
外用
ACV の経口投与および GCV の
外用
ACV の経口投与および GCV の
外用
ACV の経口投与および GCV の
外用

ACV の経口投与および GCV の
外用

ACV の経口投与および GCV の
外用

ACV の経口投与および GCV の
外用
ACV の経口投与および GCV の
外用*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

10

MediTRANS™による機械翻訳

年齢

ヘルペ

およ

ワクチンおよ

び性

び用量

別

87 F

BNT162b2#1

間隔

眼診断(臨床像)

日*

7

ス性角
膜炎の

治療
既往

OD

HZO(pseudodendrites,小水疱性 V1 発疹)なし

ACV の経口投与および GCV の外用

HZO(針先大のフルオレ
セイン染色陽性病変、
35M

AZD1222#NR

3

OS

Rehman et

角膜周囲のうっ血、小水VCV の内服、ACV の外用、モキなし

疱を伴う V1 領域の発

al.,2022[51]シフロキサシン、およびカルボ
キシメチルセルロース

疹)

40M

AZD1222#NR

28

OS

HZO(結膜充血、小水疱性 V1 発疹)なし

VCV の経口投与およびモキシフ
ロキサシンの外用
ACV およびドキシサイクリンのRichardson-May
et al.,2021[52]82M

AZD1222#1

1OS

HSK(角膜知覚低下、樹
枝状潰瘍)

あり

経口投与、GCV の外用、プレド
ニゾロン、アトロピン、モキシフ
ロキサシン

Ryu と
Kim,2022[53]

HZK(角膜浮腫、角膜実
87M

BNT162b2#2

2OS

質浸潤、角膜血管新

あり

生、KP)

VCV の経口投与およびプレドニ
ゾロンの外用

ヘルペス性角膜炎の疑Shan etal.,2022[54]コロナバック19M#2い(結膜充血、粗造な角21

OU膜上皮、斑状の角膜浸

NRGCV の静注および外用、ならびにシクロスポリン

潤)Song etal.,2021[55]You etal.,2022[56]30 F

BNT162b2#1

7

OD

HZK(実質および内皮浸
潤、角膜浮腫)あり

HZK(結膜充血、
74M

BNT162b2#2

5.

OS

pseudodendrite)および髄膜炎

なし

GCV およびエタボン酸ロテプレ
ドノールの外用ACV の静注、ACV の外用、およびレボフロキサシン

別のウィンドウで開く*Interval days=報告されたワクチン接種から発症までの日数、M=男性、F=女性、OD=右眼、OS=左眼、OU=両眼、HSK=単純ヘルペス角膜炎、HSO=眼部帯状疱疹、HZK=帯状疱疹角膜炎、KP=角膜後面沈着物、AC=前房、
ACV=アシクロビル、VCV=バラシクロビル、GCV=ガンシクロビル、FML=フルオロメトロン、IV=静脈内。
患者には、CoronaVac(Sinovac Biotech Ltd.,Beijing,China),BBIBPCorV(Sinopharm,Beijing,China),AZD1222(AstraZeneca,Cambridge,UK),mRNA-*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

11

MediTRANS™による機械翻訳

1273(ModernaTX,Inc.,Cambridge,MA,USA),および BNT162b2(BioNTech,Mainz,Germany)ワクチンを含む mRNA,
ウイルスベクター、または不活化ワクチンが接種された。

45 の公表文献の質スコアの平均は、12 点満点中 11.4 点であった。25 名が 12 点、14 名が 11 点、5 名が 10点、1 名が 9 点であった(表 3)。最も多く見逃されていた項目は、現在の健康状態の指標と併用療法であった。

表3
質のスコアは Task Force for Reporting Adverse Events の基準に基づく。

出典Abousy ら、2021[18]

人口

現在

身

役

統計

の健

病

体

職

学的

康状

歴

診

特性

態

察

患

薬

薬

者

物

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の

の

の

状

同

用

況

定

量

薬物反

併

有

応イン

用

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計

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点

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Alkhalifa et al.,2021[39]

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Alkwikbi ら、2022[40]

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Balidis ら、2021[19]

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Bolletta ら、2021[41]

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Cohen et al.,2022[42]

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Crnej ら、2021[20]

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✓

Fard et al.,2022[43]

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✓

✓

Farrell et al.,2022[58]✓✓Forshaw et al.,2022[22]✓Gouveau ら、2022[59]

合

数

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11

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12

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12

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10

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12

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12

Khan et al.,2021[60]

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12

Lazzaro et al.,2022[44]

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10

Al-Dwairi etal.,2022[38]de la Presa etal.,2022[57]Eduarda Andrade etal.,2022[21]*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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MediTRANS™による機械翻訳

出典

人口

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統計

の健

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学的

康状

歴

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態

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薬

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計

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Lee and Han,2022[61]

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12

Li et al.,2021[45]

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12

Marziali et al.,2022[23]

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Mishra et al.,2021[46]

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Mohammadopur ら、

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10

2022[47]
Mohammadzadeh etal.,2022[24]Molero-Senosiain ら、
2022[25]
Murgova とBalchev,2022[48]13Nahata et al.,2022[26]

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Nioi et al.,2021[27]

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Pang et al.,2022[49]

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Park et al.,2022[28]

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パルマルら、2021[29]

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Penbe,2022[62]

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Phylactou ら、2021[30]

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Rallis et al.,2021[32]✓Rallis et al.,2022[50]Rajagopal and Priyanka

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9

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2022[31]

ラヴィチャンドラン andNatarajan 2021[33]Rehman et al.,2022[51]✓✓*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

MediTRANS™による機械翻訳

出典Richardson-May et

人口

現在

役

統計

の健

病

体

職

学的

康状

歴

診

特性

態

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✓

Ryu と Kim,2022[53]✓✓Shah et al.,2022[34]✓✓Shan et al.,2022[54]✓✓Simao et al.,2022[35]✓✓Song et al.,2021[55]✓ワッサーら、2021[36]

身

察

患

薬

薬

者

物

剤

の

の

の

状

同

用

況

定

量

薬物反

併

有

合

応イン

用

害

討

計

ターフェ

療

事

論

点

イス

法

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You et al.,2022[56]

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Yu et al.,2022[37]

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al.,2021[52]

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14

4.角膜移植拒絶反応
我々がレビューした 45 の文献のうち、20 の文献では 33 人の患者の 36 眼で急性角膜移植拒絶反応が報告されていた。33 人の患者のうち、16 人が男性、17 人が女性であった。平均年齢は 60.1±16.3 歳(中央値:63.5 歳;
範囲:15-94 歳)であった。急性拒絶反応は、ワクチンの 1 回目の接種後に 26 眼(72%),2 回目の接種後に 10 眼(28%)で発生した。いずれの追加免疫後にも拒絶反応の報告はなかった。全患者のうち、1 例(1 眼、3%)にCoronaVac ワクチン、2 例(2 眼、6%)に BBIBP-CorV ワクチン、9 例(9 眼、25%)に AZD1222 ワクチン、7 例(7 眼、19%)に mRNA-1273 ワクチン、14 例(17 眼、37%)に BNT162b2 ワクチンが接種された。直近のワクチン接種から発症までの期間は 11.2±0.4 日であった(中央値:8.5 日;範囲:1-42 日)。移植片が 1 本の場合には、ほとんどの症
例で片眼性の拒絶反応がみられたが、両眼性の角膜移植拒絶反応が 3 例あった。
全層角膜移植術(PKP),デスメ膜剥離(自動)角膜内皮移植術(DSAEK),デスメ膜角膜内皮移植術(DMEK),フェムト秒
レーザー角膜内皮移植術(FLEK)など、様々な角膜移植術が報告されている。36 眼について直近の角膜移植術を検討したところ、PKP が 20 眼(55.6%),FLEK が 1 眼(2.8%),DMEK が 8 眼(22.2%),DSAEK が 7 眼(19.4%)であった。直近の角膜移植から報告された拒絶反応までの期間は平均 6.2 年であり、範囲は 14 日～25 年、中央値は3.5 年であった。注目すべきことに、時間間隔データの標準偏差は平均値より大きく、データのばらつきが大きい
ことを示している。

*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

MediTRANS™による機械翻訳

拒絶反応の転帰は様々であった。22 眼(36%)に消退、7 眼(19%)に改善がみられ、6 眼(17%)には改善がみられなかった。1 眼については転帰が報告されなかった。PKP を受けた 20 眼のうち、14 眼(70%)では回復がみられ、2 眼(10%)では疾患の経過についてそれ以上の説明がなく改善がみられ、3 眼(15%)では改善がみられなかった(1 眼の転帰は報告されなかった)。DMEK を受けた 8 眼のうち、2 眼(25%)では回復がみられ、4 眼(50%)では改善がみられたが、それ以上の疾患経過の記述はなく、2 眼(25%)では改善がみられなかった。7 眼が DSAEK を受け、5 眼(71%)が回復した;1 眼(14%)では改善がみられたが、それ以上の疾患経過の説明はなく、1 眼(14%)では改善がみられなかった。FLEK を受けた 1 眼では回復が報告された。ワクチンの用量別に転帰を解析したところ、1 回目の接種で拒絶反応がみられた患者では、2 回目の接種で拒絶反応がみられた患者と比べて治癒率が高いことが明らかになった。1 回目のワクチン接種後に拒絶反応がみられた 26 眼では、18 眼(69%)で回復、3 眼(12%)で改善、4 眼(15%)で改善がみられなかった;2 回目のワクチン接種後に拒絶反応がみられた 10 眼では、5眼(50%)で回復、4 眼(40%)で改善、1 眼(10%)で改善がみられなかった。ワクチンの種類別に転帰を比較したとこ
ろ、AZD1222 ワクチンを投与された群(9 眼中 7 眼、78%)と BNT162b2 ワクチンを投与された群(17 眼中 13 眼、76%)で回復の割合は同程度であった。治癒率は、BBIBP-CorV(2 眼中 1 眼、50%),mRNA-1273(7 眼中 1 眼、14%),および CoronaVac(1 眼中 0 眼、0%)の各ワクチンを接種した群で低かった。
Molero-Senosiain らは、ワクチン接種から 1 カ月以内に症状が現れた患者 5 例について報告した。ある症例では、フックス内皮ジストロフィー(Fuchs endothelial dystrophy:FED)の既往がある 72 歳の女性が、右眼に 3 つのDSAEKs、左眼に 3 つの PKPs と 1 つの DSAEK を要し、直近の手術では右眼に DSAEK、左眼に PKP がそれぞれ発症の 5 年前と 8 年前に施行されていた。著者らは、この患者にみられた複数回の移植片生着不全について、基礎的な危険因子を報告しなかった[25].BNT162b2 ワクチンの 1 回目の接種から 14 日後、右眼に霧視と 20/80の視力(VA)が認められた。このエピソードの前には、PKP の失敗により左眼の視力(指を数える)が低下し、右眼の視力は 20/50 であった。検査では、右眼のみに移植片浮腫が認められた。角膜後面沈着物(KP)や前房反応は認められなかった。局所デキサメタゾンによる拒絶反応前の維持療法の頻度を増やすことで寛解に達し、最終的な VA は 20/60 となった。2 例目は 82 歳の女性で、同様の FED の既往があり、4 年前に右眼の DSAEK を必要とした。BNT162b2 ワクチン接種の 14 日後に、霧視とベースラインの 20/40 から 20/100 への視力の低下がみられた。診察では、浮腫性の移植片が認められたが、KP はなく、前房反応も認められなかった。ステロイドの局所投与により症状は改善し、視力は 20/60 に改善した。このシリーズの残りの 3 症例は 55 歳男性、61 歳
男性、48 歳女性で、いずれも PKP による治療を受けた円錐角膜の既往があり、拒絶反応前の VA はそれぞれ
20/66,20/100,20/45 であったが、その後に指数弁、20/350,指数弁へと悪化した。全員が AZD1222 ワクチン接種後の霧視を報告した。全ての眼に角膜浮腫が認められたが、デスメ膜ヒダが 2 眼、KP が 1 眼、前房反応が 1 眼に認められた。治療では全例にステロイド外用薬が使用されたが、1 例ではステロイド外用薬に対する反応が不良であったため、メチルプレドニゾロンの静脈内投与が必要となった。全ての患者が拒絶反応の回復と視力の改善を達成した(女性患者で 20/100,その他の患者で 20/125)。
Shah らは、mRNA-1273 ワクチンを接種された患者で同様の急性拒絶反応を起こした症例を報告している。この症例集積研究では、ワクチンを接種されてから 2 週間以内に拒絶反応の徴候が現れた 4 名の患者について記載されている[34].3 カ月前に偽水晶体性小疱性角膜炎に対して DMEK を受け、1 日 1 回のフルオロメトロンの外用を遵守していた 74 歳の男性が、ワクチン接種の 1 回目の後に霧視を訴えた。この検査では、ベースラインの*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

15

MediTRANS™による機械翻訳

20/25 から 20/60 の VA,内皮の拒絶線、KP,デスメ襞、および中心角膜厚(CCT)743μm の角膜浮腫が有意であった。プレドニゾロンを 2 時間毎に使用してから 2 日以内に、CCT は 705µm まで低下した。この患者はプレドニゾ
ロンの外用を続けながら 2 回目のワクチン接種を受けたが、それ以上の合併症は発生せず、数週間後に視力は 20/40 に改善し、CCT はさらに 655μm まで低下した。著者らは、6 年前に両側 DSAEK を必要とし、拒絶反応
前の VA が 20/25 であった FED の 69 歳女性の別の症例について報告した。この患者は mRNA-1273 ワクチンの 2 回目の接種から 14 日後に左眼の視力が悪化した。細隙灯顕微鏡検査では、左眼に結膜充血、前房反応、および実質浮腫(CCT 719μm)が認められた;右眼の検査では、無傷の DSAEK グラフトの存在以外に目立った所見は認められなかった。ジフルプレドナートの局所投与を開始して 3 週間以内に、VA は初診時の 20/50 から
20/30 に改善し、前房胞の消失と実質浮腫の改善(CCT 633μm)が認められた。このシリーズで報告された残りの2 症例は、61 歳の女性と 77 歳の男性で、それぞれ 2.5 年前と 22 年前に PKP の病歴があり、ベースラインのVA はそれぞれ 20/40 と 20/25 であった。両患者とも mRNA-1273 ワクチンの 2 回目の接種から 1 週間後に視力低下を報告した。検査の結果、患眼の VA はそれぞれ 20/80 および 20/60 であり、両患者とも角膜移植片浮腫、結膜炎症、および KP が認められた。1 人の患者では内皮の拒絶線もみられ、もう 1 人の患者では前房反応もみられた。両患者とも局所プレドニゾロンを数週間投与され、VA はそれぞれ 20/60 および 20/40 に改善し、移植片浮腫、KP および結膜炎症が消失した。Shah らはこの一連の研究において、mRNA ベースの SARS-CoV-2 ワ
クチンと急性角膜移植拒絶反応との時間的関連性を示唆する 4 つの症例を提示するとともに、移植片拒絶反応の発生率と SARS-CoV-2 ワクチン接種との関連性を検討するためのより広範な住民対象研究および比較研究の必要性を認識した。

Balidis らは一連の症例集積研究において、治療に対する反応が様々であった 4 症例について報告している[19].著者らは、20 カ月前に偽水晶体性小疱性角膜炎に対して DMEK を受け、移植後 8 カ月以内に 3 回の移植片拒絶反応がみられた 77 歳の女性について報告した。2 回の反応は HSK と関連していた。3 回目のエピソード
では、全身ステロイド療法へのエスカレーションとヘルペス性角膜炎の治療が必要となったが、最終的には移植は失敗に終わった。再移植後、患者はコルチコステロイドの局所投与と抗ウイルス薬の経口投与を継続した。再移植から 12 カ月後の予約時には、この患者の移植片は移植が行われて以来最も透明であることが確認された。その直後に mRNA-1273 ワクチンの接種を受け、7 日後に霧視に気づいた。診察の結果、KP と角膜浮腫が認められた。結膜下デキサメタゾン、局所コルチコステロイド、高張性点眼薬は拒絶反応を改善せず、デキサメ
タゾンの静注が必要であった。4 週の時点で改善が認められた。著者らは、2 年前に円錐角膜で PKP の既往があり、合併症がなく、ベースライン時の CCT が 470μm であった 64 歳女性についても報告した。mRNA-1273 ワク
チンの 2 回目の接種から 1 週間後、患者は霧視を経験した。細隙灯顕微鏡検査で前房反応および実質浮腫(CCT 585μm)が認められた。デキサメタゾンの局所および前房内投与は寛解に至らず、浮腫は 4 週間の治療後も持続した;著者らは追加の介入を報告しなかった。この症例シリーズの患者 3 は 69 歳の男性で、22 カ月前に帯状疱疹後角膜瘢痕化のために右眼に PKP を受けた。この患者は AZD1222 ワクチンの 1 回目の接種を受け、5 日後にその眼の視力が低下した(VA は報告されていない)。診察の結果、KP と角膜浮腫(CCT 757µm)が認められた。治療には、デキサメタゾンの結膜下注射、経口メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾンの局所投与が含まれた。実質浮腫は最初は改善しなかったが、8 週間の治療後に改善した(CCT 660µm)。最後に著者らは、
FED に対して左眼の DSAEK の既往があり、9 カ月前に移植片不全のために DSAEK を繰り返した 63 歳の男性患者について報告した。霧視は AZD1222 ワクチンの 1 回目の接種から 10 日後に始まり、視力はベースライン時*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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MediTRANS™による機械翻訳の 20/40 から 1 メートルの距離で指を数える程度に低下した。再度、角膜浮腫と KP が認められた。局所デキサ
メタゾンによる治療が開始されたが、3 週間のフォローアップ来院時にも浮腫が持続していた。著者らはそれ以上の追跡調査について報告しなかった。

様々な種類の角膜移植術を受けた患者、術後の経過時間が一定でない患者、および移植歴が繰り返された患者における急性移植片拒絶反応についても、同様の報告がなされている[18,20,26,27,31,33,35,36,37].治療を報告した全症例において、患者は局所ステロイドで治療された;一部の症例では、経口ステロイド、前房内デキサメ
タゾン、結膜下デキサメタゾン、または静注ステロイドが同時または引き続いて使用された。処方された治療を受けているにもかかわらず、Yu ら、Simão ら、Forshaw ら、および Balidis らによって計 5 例の患者が報告された。
最終的には、SARS-CoV-2 のワクチン接種後に移植片の生着不全が認められた[19,22,35,37]。Yu らは、PKP から3 週間後に急性拒絶反応を発症した 51 歳の男性患者について報告した[37].この患者は局所ステロイドの投与を受けていたが、最終的には移植片の生着不全が生じ、ステロイドの使用が増加したことで緑内障が進行した。
Simão らは、ワクチン接種後に急性 PKP 移植片拒絶反応がみられ、デキサメタゾンの局所投与により改善した患者を提示した。CoronaVac ワクチンの 2 回目の接種を受けた後、再び同じ臨床像を呈した。同じ治療が繰り返されたが回復せず、最終的には移植片不全に陥った。最後に Forshaw らは、94 歳の女性が SARS-CoV-2(型は特定されていない)のワクチン接種から 14 日後に両側性の DMEK 拒絶反応を発症したことを報告した[22].デキサメタゾン/トブラマイシン外用薬と高張食塩水による治療を行ったが、角膜浮腫は改善しなかった。DMEK を両眼に再施行したところ、全体的に角膜の透明性が改善した。残りの 2 例は Balidis らによって上述のように記載
された。
17
討論

角膜移植は最も一般的で成功を収めている実質臓器移植の 1 つである[63].ワクチン接種後の拒絶反応は一般にまれであると考えられているが、この現象は実際よりも過小報告されている可能性が高い[45,64].2021 年に角膜専門医を対象として実施された調査では、ワクチンに関連した角膜移植の拒絶反応の事例が少なくとも 34 件
明らかにされたが、同研究では、最近のワクチン接種と角膜移植手術の拒絶反応との間に関連性が認められた
合計 12 症例について、過去 30 年間に発表された論文は 4 件のみであったことも指摘されている[65].ワクチンと角膜移植拒絶反応との関連性について質の高い研究は行われておらず、現時点で決定的なエビデンスは得られていない。両者の間には正式な病態生理学的関連性は認められていないが、ワクチン接種後の角膜移植拒絶反応に関するレビューでは、拒絶反応とインフルエンザ、破傷風菌、B 型肝炎、黄熱、組換え帯状疱疹、および SARS-CoV-2 ワクチンとの間に関連性があることが明らかにされている[64].
我々の文献レビューでは、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に 33 例(36 眼)の角膜移植拒絶反応が発生したことが明らかにされたが、これは他のどのワクチンよりも多く報告された症例である。この差の原因となりうるバイアスは多数あるが、この差は前向きに検討されたものではなく、さらなる研究が必要である。一方、Busin らは、2018 年
1 月から 2021 年 12 月までに角膜移植を受けた患者 2062 例のうち、拒絶反応と診断された 77 例について検討した[66].ワクチン接種が広く実施された 2021 年には、移植片拒絶反応を示した眼の数に顕著な増加は認められなかった。著者らはさらなる解析で、「リスク期間」(ワクチン接種後最初の 60 日間)における移植片拒絶反*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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応の発生率を、リスク期間外の発生率と比較した。リスク期間中に拒絶反応の発生率に有意な上昇は認められなかった。さらに、SARS-CoV-2 ワクチン接種前に角膜移植を受けた患者とワクチン接種後に移植を受けた患者の拒絶反応データを解析したところ、やはり有意差は認められなかった。同様に、Roberts らによる複数国を対象とした研究では、ワクチン接種プログラムが広く導入された後の 1 カ月当たりの角膜移植拒絶反応症例数
は、ロックダウン前やロックダウン中と比較して増加しなかった[67].Busin らと Roberts らが提示したデータは、
SARS-CoV-2 のワクチン接種と角膜移植拒絶反応との関連性を支持するものではない。しかしながら、公表された全てのデータを総合すると、角膜移植患者におけるワクチンの安全性を確立するためには、より大規模な解析が必要であるという洞察が得られる。

本レビューの限られたデータセットに基づくと、PKP または DSAEK と比較して DMEK では拒絶反応が完全に消失する可能性が低かったようである。これはさらなる研究を必要とする関連性であるが、他の形態の角膜移植と比較して、DMEK 後の局所ステロイドレジメンの用量および効力がしばしば低いことが原因である可能性がある。
臨床医は、SARS-CoV-2 のワクチン接種と角膜移植拒絶反応に関連性がある可能性を認識し、関連性が認められた場合は報告し、臨床管理の際にはこの点を考慮に入れるべきである。適切な管理により角膜移植拒絶反応が高度に回復することに注目し、個人および地域社会に対する SARS-CoV-2 ワクチン接種の有益性を改めて強調することが重要である。臨床医は、移植片拒絶反応を軽減するための比較的低リスクで潜在的に予防的な手段として、ワクチン接種前後の期間に局所ステロイドの使用を増やすことを考慮してもよい。

角膜は、免疫特権を有する体内の数少ない組織の 1 つである。独特の無血管構造に加えて、角膜内にリンパ組織が存在しないことにより、免疫系による接近が妨げられている。さらに、角膜層は少量の主要組織適合抗原
複合体(MHC)を発現する I 型および II 型であり、抗原に対する免疫応答を制限する。調節性 T 細胞(Treg)は、角膜における免疫応答のダウンレギュレーションに重要な役割を果たしている。これらの細胞表面分子(細胞傷害性 T リンパ球抗原 4,プログラム細胞死リガンド 1,フォークヘッドボックスタンパク質 3[Foxp3]など)の発現に加えて、インターロイキン 10 および形質転換増殖因子 β の分泌が、抗原提示細胞および CD4 陽性 T 細胞の活性を阻害し、インターフェロン γ の産生を阻害することによって、免疫の活性化を抑制する[63,68,69]。樹状細胞は角膜の中心部と周辺部に存在するが、角膜に発現しているインターロイキン-1 受容体拮抗薬によって抑制される
ため、角膜が免疫監視機構から排除されている状態がさらに強化される[68].これらの機構およびその他の機構
は、角膜同種移植片の生着を促進する。ワクチン接種後に生じる免疫系の活性化と調節異常がこれらの障壁を脅かし、角膜移植片と外来抗原を免疫系に曝して拒絶反応を媒介するという仮説が提唱されている[70].

SARS-CoV-2 抗原と MHC 抗原複合体との交差反応は、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の急性拒絶反応の機序として提唱されている。BNT162b2 および mRNA-1723 ワクチンは、液性免疫応答の標的抗原であるスパイクタンパ
ク質をコードする脂質で被包された mRNA 分子である。ワクチン接種後、抗スパイクタンパク質抗体価が上昇する。この時点で、角膜移植片ドナー分子と交差反応する抗体が免疫応答を引き起こし、それによって拒絶反応が媒介される可能性がある[30]。提唱されている別の機序は、炎症性ストレス下で観察された角膜反応に基づくものである。ストレスに反応して、角膜上皮細胞および樹状細胞において MHC クラス II および共刺激分子の発現が誘導される。このような炎症性ストレスはワクチン接種後に誘発され、ドナー抗原の提示により同種感作を引き起こす可能性がある[68].同様に、宿主の体内で炎症が起きると、Treg 細胞内の Foxp3 の発現が低下し、*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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Treg 細胞の分化が阻害されることで、Treg 細胞による免疫調節の複数の機序が弱まる可能性があることが実証されている[71].さらに、SARS-CoV-2 ワクチンは、他のワクチンでみられるように、Th 1 に偏った CD4+応答な
ど、強力な液性および細胞性免疫応答を誘導する。CD4 陽性 Th1 細胞は角膜移植拒絶反応のメディエーターであり、この過程に関与している可能性がある[32,72].

他に考えられる機序としては、ワクチン接種のアジュバントに対する免疫反応があり、アジュバントは体の免疫反応を高め、十分な予防的免疫を得るために必要なワクチンの頻度と量を減らす目的で使用される[49].

5.ヘルペス性角膜炎
このレビューに含まれた文献のうち、19 の公表文献では、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に 43 人の患者の 46 眼にヘルペス性角膜炎が発生したことが記載されていた。患者 26 名(60.4%)が男性であった。平均年齢は55.7±21.3 歳(中央値:55 歳;範囲:18-95 歳)であった。1 例(1 眼、2%)に mRNA1273 ワクチン、1 例(1 眼、2%)に
BBIBP-CorV ワクチン、22 例(22 眼、48%)に BNT162b2 ワクチン、4 例(5 眼、11%)に CoronaVac ワクチン、12 例(13 眼、28%)に AZD1222 ワクチンが接種された。3 例(4 眼、9%)ではワクチンの種類が記録されなかった。ワクチン接種から平均 9.5±8.4 日後(中央値 7 日;範囲 1-28 日)に症状が現れ始めたと報告された患者 41 人では、この期間が報告されていた。ワクチン接種から症状発現までの期間が報告されなかった患者は 2 例(2 眼)であった。21 人の患者(22 眼、49%)が最初のワクチン接種後に症状を報告し、17 人の患者(19 眼、33%)が 2 回目のワクチン接種後にのみ症状を報告し、2 人の患者(2 眼、5%)が 3 回目のワクチン接種/追加免疫後に症状を報告した。3 人の患者(4 眼、9%)では、その後のワクチン接種後に症状の再発がみられた。3 人の患者についてはワク
チン接種回数が報告されなかった。14 名(15 眼、33%)が単純ヘルペス角膜炎(HSK)と診断され、16 名(16 眼、35%)が帯状疱疹角膜炎(HZK/HZO)と診断された。13 人の患者の 15 眼を対象とした 6 つの研究では、どの型のヘルペスウイルス感染が診断されたか特定されなかったが、病歴と検査に基づくと、これらの眼のうち 2 眼はHSK で、2 眼は HZK であった可能性が高い。さらに、25 例(25 眼、54%)の患者では、ワクチン接種後に急性再活性化または疾患再発を来す前にヘルペス性角膜炎の既往があった。

転帰が報告されたヘルペス性角膜炎(HK)の全症例で改善または消失が認められた。転帰が報告された 41 眼のうち、24 眼(59%)で回復がみられ、17 眼(41%)で改善がみられた。HSK であり、転帰を報告した 13 眼のうち、7眼(54%)で回復がみられ、6 眼(46%)で改善がみられた。HZK/HZO と診断された 16 眼のうち、9 眼(56%)に回復がみられ、7 眼(44%)に改善がみられた。1 回目のワクチン接種後に HK と診断された群(22 眼)では、15 例(68%)で回復がみられ、7 例(32%)で改善がみられた。2 回目のワクチン接種後に HK を発症した群(14 眼)では、9 眼(64%)に改善がみられ、5 眼(36%)では回復がみられた。HK の 2 眼では 3 回目のワクチン接種後に回復がみられた(100%)。BNT162b2 ワクチン接種後に HK を呈した 22 眼では、11 眼(52%)で回復がみられ、10 眼(48%)で改善がみられた(1 眼については転帰が報告されなかった)。AZD1222 のワクチン接種後に HK が認められた 13 眼のうち、8 眼(67%)で回復、4 眼(33%)で改善が認められた(1 眼については転帰が報告されなかった)。CoronaVac
ワクチン接種後に 5 眼に HK が認められ、2 眼(40%)では回復、3 眼(60%)では改善が認められた。BBIBP-CorV ワ
クチン接種後に HK を発症した 1 眼では、治療後に消退がみられた。

*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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Al-Dwairi らは、数年前にヘルペス性角膜炎を発症し、角膜混濁のために左眼に PKP を発症した 50 歳男性の症例を報告した[38].術前と術後に抗血管内皮増殖因子の結膜下注射を受け、発症 7 カ月前まで 1 年以上にわたりアシクロビルの経口投与とプレドニゾロンの局所投与を受けていた。手術からほぼ 2 年後、BNT162b2 ワクチ
ン接種の 1 週間前に左眼の充血、流涙、疼痛がみられた。この検査は、毛様充血を伴う移植片の多発性樹枝状潰瘍および HSK の再発と一致する前房細胞に対して有意であった。最終的には、2 週間にわたるアシクロビ
ルとモキシフロキサシンの局所投与と潤滑剤の点眼により、潰瘍は消失した。Li らは、HSK による角膜瘢痕化に対して PKP の既往がある 60 歳の女性に同様の症例を提示した[45].不活化ワクチンである CoronaVac の接種から 2 日後まで、急性拒絶反応や角膜炎のエピソードはみられなかった。細隙灯顕微鏡検査で特徴的な樹枝状の潰瘍がみられた。局所ガンシクロビルによる治療と局所ステロイドの中止により、再発した HSK は 2 週間で回復した。その後、ガンシクロビル外用薬を使用しながら、問題なく 2 回目の接種を受けることができた。
SARS-CoV-2 ワクチン接種後に発生した HZK の症例も数例報告されている。You らは、74 歳の男性が頭痛、前額痛、左眼瞼腫脹、羞明を初発症状とし、VZV の再活性化と髄膜炎を併発した特異な症例を報告した[56].5 日
前に BNT162b2 ワクチンの 2 回目の接種を受けていた。検査では、皮膚病変は三叉神経の眼分布域に及んでいた。眼の診察では、pseudodendrites,結膜浮腫、および充血が認められた。頭痛のさらなる調査として髄液検査が行われ、VZV による髄膜炎が示唆された。アシクロビルの静注、アシクロビルの外用、およびレボフロキサ
シンの外用が行われた。3 日以内に改善がみられた。退院から 20 日後に同じ眼の中心部に上皮欠損が生じて再受診した。治療は保護用コンタクトレンズとオフロキサシンおよび遺伝子組換え型ヒト上皮増殖因子の局所用溶液で開始された。2 カ月間で上皮は治癒し、6 カ月後には間質の混濁を伴う安定した検査所見が認められた。
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Shan らは、眼科歴のない 19 歳の男性が CoronaVac ワクチンの 2 回目と 3 回目の接種後にヘルペス性角膜炎を発症した症例を報告した[54].2 回目の投与から 3 週間後に両眼の霧視で発症し、ガンシクロビルとレボフロキ
サシンの局所投与を受けたが、症状は改善しなかった。その後、症状が悪化し、結膜充血、不規則な角膜上皮、斑状の角膜浸潤などの検査所見が認められたため、入院となった。ガンシクロビルの静注、ガンシクロビルの外用、およびシクロスポリンの外用が行われた。1 週間以内に症状は消失し、検査所見と視力も改善した。18カ月後に CoronaVac ワクチンの 3 回目の接種を受けたが、同じ症状が再発し、診察所見は前回のエピソードと一致していた。この患者には再びガンシクロビルとシクロスポリンが外用された。アシクロビルとガンシクロビルの経口投与も受けていた。1 週間後のフォローアップでは、検査結果は改善し、症状は消失し、VA は 20/20 に戻った。この症例に特有なのは、ワクチンの反復接種に伴って角膜疾患が再発したことであり、ワクチンと角膜におけるウイルスの再活性との関連が示唆される。

HSV が再活性化した 14 人の患者のうち、12 人に HSK の既往があった。HSK の感染歴がない 2 例のうち 1 例
は、1 回目と 2 回目のワクチン接種後に発症した後に HSK の再発に至った。Rallis らは一連の症例報告の中で、ヘルペス性眼疾患の既往がない 59 歳の男性が AZD1222 の接種 4 日後に両眼に角膜炎を発症した症例を報告している[50].検査では、右側角膜の樹枝状病変と左眼の地図状潰瘍が認められた。ガンシクロビルとコル
チコステロイドの局所投与、およびアシクロビルの経口投与を受けた。2 週間後には完全に回復した。AZD1222の 2 回目のワクチン接種後にヘルペス性角膜炎が再発した。その後の治療やフォローアップは報告されなかった。対照的に、HZK 患者 16 名のうち、HZK または HZO の既往があったのは 6 名のみであった。ヘルペス性角*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

MediTRANS™による機械翻訳膜炎の既往がない患者の平均年齢は 56±22.8 歳(中央値 57 歳;範囲 19-95 歳)で、28%が女性、72%が男性であった。再発性ヘルペス性角膜炎患者の平均年齢は 55.6±20.6 歳(中央値 53 歳;範囲 18-89 歳)であり、48%が女性、52%が男性であった。表 2 に記載した HSV および VZV の再活性化および再発の他の症例では、そのような感染症の典型的な臨床像がみられた。ヘルペス性角膜炎の治療には、局所抗ウイルス薬、経口抗ウイルス薬、または両剤の併用(追加の薬剤を併用する場合もある)が含まれた。

興味深いことに、Centers for Disease Control and Prevention Vaccine Adverse Events Reporting System を用いた
最近の研究では、ワクチン関連ぶどう膜炎(VAU)と SARS-CoV-2 ワクチン接種との間に時間的な関連性があることが実証された。VAU と診断された患者 491 名のうち、249 名(20.76%)が眼部ヘルペス(詳細不明)であった[9].
また、ワクチン接種のベネフィットは VAU のリスクを上回るが、医師はこの関連性を認識しておくべきであると指
摘した。

討論

報告されている SARS-CoV-2 ワクチンの有害作用には、ウイルス性疾患、特に単純ヘルペスおよび帯状疱疹の再活性化などがある。他の皮膚反応に加えて、McMahon らは、国際的なデータベースに登録された SARS-CoV2 ワクチンによる皮膚反応の報告 414 例のうち、単純ヘルペスの再燃 4 例と帯状疱疹 10 例について報告している[73].オズデミルらも同様に、健康な若年患者 2 例にワクチン接種後に帯状ヘルペスが発症したと報告している[74].その他の文献では、ワクチン接種後に潜伏ヘルペス感染が再活性化した同様の症例が報告されている[75].Gringeri らは Vaccine Adverse Events Reporting System のレビューにおいて、BNT162b2 ワクチンの接種後に帯状疱疹が 5934 例、単純ヘルペスが 273 例確認されたと報告している[76].その内訳は、「眼部帯状疱疹」
が 60 例(1.01%),「眼部単純ヘルペス」が 6 例(2.20%)であった。報告オッズ比は帯状疱疹で 1.49,単純ヘルペス
で 1.51 であったことが明らかにされた。Barda らは、同程度のリスク比である帯状疱疹のリスク比が 1.43 であることを明らかにしたが、同ワクチンによる単純ヘルペス感染のリスク比に目立った差は認められなかった[77].しかし、Shasha らは同じワクチンで帯状疱疹のリスク比が決定的でないことを明らかにした[78].SARS-CoV-2 ワクチ
ンとそれらが潜伏ウイルス疾患に及ぼしうる影響に関して、相反するエビデンスが文献から示されており、さらなる研究が必要であることが明らかになっている。

三叉神経分布域のヘルペスウイルス感染症では、一般に一次感染後のウイルスは三叉神経節に存在する。眼分枝に沿った再活性は角膜疾患を引き起こすことがある。SARS-CoV-2 ワクチン接種後のヘルペス再活性化の
潜在的な発生機序についてはほとんど知られておらず、ワクチンが再発性ヘルペス角膜炎と新規発症ヘルペス
角膜炎に対してどのような役割を果たす可能性があるかは不明である。発熱や身体的ストレスなどの重度の
COVID-19 感染症では、ヘルペスウイルスの再活性化を引き起こすことが知られており、ワクチン接種との関連が示唆されている[79].重症 COVID-19 感染症の経過中にみられるリンパ球減少症およびリンパ球疲弊も、再活性化に寄与する可能性があるという仮説が立てられている[80,81]。さらに、ワクチン接種後の状態では、T ヘル
パー1 型の CD4 陽性細胞および CD8 陽性細胞の増加を伴う免疫系の刺激が誘導される。この細胞性免疫への刺激は、ナイーブ CD8+細胞の移動を引き起こし、ウイルス特異的 CD8+細胞が潜伏ウイルスを制御する能力を圧倒する可能性がある[82]。別の仮説では、COVID-19 に対するワクチン接種に対する Toll-like receptor(TLR)*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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シグナル伝達の反応が説明されている。TLR はヘルペスウイルスの再活性化過程に関与することが知られており、宿主内でウイルスの潜伏状態を維持するのに役立っている。ワクチン接種はまた、炎症性サイトカインの放出を促進し、T 細胞および B 細胞の免疫応答を誘導するが、抗原の発現を妨げ、再活性化の閾値を低下させる[80,83]。

6.その他
Khan らの文献では、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に角膜が融解した症例が 1 例報告されている[60].2 週間前から両眼に霧視、羞明、疼痛、および流涙がみられていた 48 歳男性の症例を提示した。症状発現の 3 週間前に
AZD1222 の 1 回目の接種を受けていた。診察では、結膜および毛様体のうっ血がみられ、B モード超音波検査
では、角膜融解、ぶどう膜組織脱、および両側性の大量の脈絡膜剥離が認められた。基礎にある自己免疫または感染病因に対する精査は陰性であった。最終的に、患者は両眼に PKP を必要とした。
Lee と Han は両眼性角膜浮腫の症例を報告している[61].2 カ月前に白内障手術を受けて問題なく経過していた
55 歳の女性が、AZD1222 のワクチン接種から 6 日後に突然の視覚障害と眼痛を発症した。初診時の視力は両眼ともベースラインの 20/20 から 20/30 に低下していた。細隙灯顕微鏡検査では、両眼に軽度の角膜浮腫が認められ、CCT は右眼で 580μm,左眼で 594μm であった。内皮細胞密度は右眼で 2849/mm[2],左眼で2778/mm[2]であった。プレドニゾロンを 2 週間外用したところ、視力は両眼とも 20/25 に改善し、右眼の角膜浮腫は消失し、左眼にもわずかな浮腫が残った;CCT は右眼で 553μm,左眼で 579μm に改善した。
Farrell らは、副作用として辺縁角膜炎が 1 例報告されている[58].66 歳の女性が、mRNA-1273 ワクチンの 1 回目の接種から 2.5 週間後に右眼痛と発赤の悪化を訴えて受診した。症状の発現から抗生物質の点眼薬を自己投与したが、改善はみられなかった。検査では、右眼に著明な結膜充血、角膜浸潤、および角膜周辺部の血管新生が認められた。上皮欠損、前房異常、眼脂は認められなかった。左眼には目立った所見はなかった。右眼の辺縁角膜炎と診断され、抗生物質とコルチコステロイドの局所投与を開始したところ、数日以内に改善がみられた。

Gouveau らとデ・ラ・プレサらは、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に輪部同種移植片の拒絶反応を経験した患者について報告している。Gouveau らが報告した最初の症例は 72 歳の男性で、6.5 年前に化学的傷害とその後のKLAL(keratolimbal allograft of the right eye)の既往があり、術後の経過は良好で、KLAL からそれぞれ 15 カ月後と 3.5 年後に PKP と水晶体摘出/眼内レンズ挿入を受けた[59].経口ドルゾラミド、局所プレドニゾロン、タクロリム
ス-チモロール、およびシクロスポリンの投与レジメンに対する患者の忍容性は良好であった。最終的にタクロリ
ムスの用量は減量され、その後の臨床検査ではタクロリムスの濃度が治療域を下回っていた。BNT162b2 ワク
チンの 2 回目の接種から 1 カ月後に行われたルーチンのフォローアップでは、結膜浮腫に加えて、輪部周囲の腫脹と蛇行した血管が認められた。しかし、角膜浮腫、KP,前房反応、上皮の拒絶線は認められなかった。患者
は経口ステロイドを拒否し、ジフルプレドナートとタクロリムスの外用薬を開始し、タクロリムスの経口量を増量した。4 カ月以内に、KLAL セグメントは改善を示した。de la Presa らが実施した同様の症例研究では、約 4.5 年前にコンタクトレンズを使用し、その後に右眼の結膜輪部同種移植(LR-CLAL)を受けたことに続発した輪部幹細胞欠*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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MediTRANS™による機械翻訳損症の既往を有する 27 歳の女性患者が提示された[57].彼女はミコフェノール酸モフェチル(MMF)と局所プレド
ニゾロンの投与を数年間継続し、定期的なフォローアップ診察時にも目立った合併症はみられなかった。しかし、mRNA-1273 ワクチンの 1 回目の接種を受けてから 15 日後に、右眼に充血と刺激感が生じた。検査では、
LR-CLAL 移植片には影響を及ぼさない結膜充血と角膜浸潤または浮腫を伴わない角膜輪部に沿った上皮の拒絶反応線が認められた。ジフルプレドナートの局所投与とプレドニゾンの経口投与が開始され、MMF が増加した。症状は数日で改善し、2 週間後には検査結果にも改善が認められた(上皮の拒絶反応の消失と充血の消失)。局所および全身の免疫抑制を増強しながらワクチンの 2 回目の接種を受けたが、合併症は発生しなかった。

最後に Penbe は、10 年前に左眼の PKP の既往がある 76 歳の男性が、CoronaVac ワクチンの接種から 2 週間
後に右眼痛と霧視を呈し、周辺部角膜潰瘍を発症した 1 症例について報告した[62].初診時、180°に及ぶ周辺部
角膜実質への浸潤、耳側輪部から視軸にかけての角膜壊死、および右眼の結節性強膜炎が認められた。左眼には急性の変化はみられなかったが、前回の病理検査時から混濁していた。自己免疫性病因の検査結果は陰性であった。経験的に、メチルプレドニゾロンの静注とモキシフロキサシン、デキサメタゾン、シクロスポリン、シク
ロペントラート、フルルビプロフェンの外用、および自己血清点眼による治療を受けた。その後、プレドニゾン、アザチオプリン、ドキシサイクリンの経口投与に移行した。5 週間にわたって数回の羊膜移植を受け、角膜欠損は消失した。しかし、VA は診察時の 10 cm の指でのカウントから 1 m の指でのカウントへとわずかに改善した。不透明な左角膜移植片を用いた場合、最終的に視力を 20/100 に回復させるために PKP を行うことが決定された。術後 4 週間の経過観察では、右眼角膜移植片は透明であった。
23

7.結論
2021 年に全世界の人々を対象とした COVID-19 ワクチン接種に向けた取組みが開始されて以来、ワクチン接種後の期間に発生した眼科的有害事象の症例が報告されている。このレビューでは、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に発生した角膜合併症の症例を提示するとともに、ワクチン接種後の急性角膜移植拒絶反応およびヘルペス性角膜炎に関与すると理論づけられている機序について考察した。ここでは 66 例の症例を検討したが、この 2 つの事象の因果関係を明確に確立することはできない;ワクチンと角膜との相互作用の可能性およびワクチンが免
疫応答に及ぼす影響について理解を深めるには、さらなるデータが必要である。COVID-19 に関連した角膜移植
拒絶反応およびヘルペス性角膜炎後の眼のアウトカムと、ISPE および ISoP が記載した病歴や薬歴などの変数との相関を明らかにするには、さらなるデータが必要である。それでも、ワクチン接種のベネフィットはリスクを上回るとみられており、そうでないことを示唆する新たなエビデンスがないことから、眼科医は患者に対して COVID19 に対するワクチン接種を引き続き推奨すべきである。同時に、角膜移植またはヘルペス性角膜炎の既往がある患者には、ワクチン接種後に綿密なモニタリングを行い、移植片拒絶反応およびヘルペス再活性化のそれ
ぞれの徴候および症状についてカウンセリングを行うべきである。

資金拠出明細書*本翻訳は MediTRANS（http://www.mcl-corp.jp/meditrans/）という機械（AI）翻訳エンジンによるものであり，人による翻訳内容の検証等は行っておりません。従いまして本翻訳の利用に際しては，原著論文が正であることをご理解の上，あくまでも個人の理解のための参考に留めていただきますようお願いいたします。

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本研究は外部からの資金提供を受けなかった。

著者の貢献

Conceptization,A.M.E.;methodology,A.M.E.;formal analysis,L.K.,T.K.E.and
M.Z.C.;investigation,L.K.;resources,A.M.E.and L.K.;data curation,L.K.;writing original draft
preparation,L.K.,A.M.E.and H.N.S.;writing review and editing,H.N.S.,A.B.S.and A.M.E.;visualization,L.K.著者は全員、公表された原稿を読み、同意している。

治験審査委員会の声明

適用されない。

インフォームド・コンセント

適用されない。

データの利用可能性に関する声明

適用されない。

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言している。

脚注

免責事項/出版者注:すべての出版物に含まれる声明、意見およびデータは、個々の著者および寄稿者のみのものであり、MDPI および/または編集者のものではない。MDPI および/または編集者は、コンテンツで言及されているアイデア、方法、指示または製品に起因する人または財産への損害に対する責任を放棄する。

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