ト ピ ック ス

卵子成熟抑制因子（oocyte maturation inhibitor : OMI）の同定
秋田大学大学院医学系研究科医学専攻機能展開医学系産婦人科学講座

河村 和弘!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

はじめに

２．OMI としての NPPC の同定

成熟した卵胞内の卵子（卵丘細胞―卵子複合体）を卵

Eppig 博士らは，DNA マイクロアレイを用いたトラ

胞外へ取り出すと，卵子は自発的に減数分裂を開始する

ンスクリプトーム解析により，卵丘細胞に強発現するグことから，何らかの減数分裂再開抑制機構が卵胞内に存

アニルシクラーゼとして natriuretic peptide receptor ２在することが推測されていた．In vitro の実験では，LH（NPR２）を見い出した．グアニルシクラーゼは GTP よ

サージ前の卵胞液は卵子成熟を抑制する作用を有するこり cGMP を合成する酵素である．したがって，この受とから［１］，卵胞液中の卵子成熟抑制因子（oocyte matu-容体の活性化は卵丘細胞における cGMP 産生による減rationinhibitor : OMI）の存在が予見されていた．初期数分裂再開抑制機構につながる．NPR２のリガンドの１の研究では，OMI はA卵胞の顆粒膜細胞より産生されつとして， 約２，０００Da のペプチドである NPPC がある．

卵丘細胞を介して卵子成熟を抑制すること，BOMI はNPPC は成熟したマウス卵胞の顆粒膜細胞に発現が認め２，０００Da 以下のペプチドであることまで明らかとなってられ，卵丘細胞―卵子複合体を用いた実験系において，いたが［１］，その本体は同定されていなかった．２０１０

減数分裂再開の指標である卵核胞崩壊を濃度依存性に抑年の９月の制した．彼らはさらに，NPPC および NPR２のノックア

Science誌にジャクソン研究所の Eppig

博士らが報告した natriuretic peptide precursor type C

ウトマウスの解析を行った．NPPC ノックアウトマウス（NPPC）は，まさにその OMI の定義を網羅する分子での homozygous は胎生致死となるため，卵巣を免疫抑制あった［２］．本稿では，卵子成熟の最近のトピックスマウスの腎皮膜下に移植して研究が行われた．その結果，として OMI としての NPPC について，Eppig 博士らの期待どおりにグラーフ卵胞内の卵子は LH サージ前に卵報告とわれわれの研究成果を概説する．

核胞崩壊を起こしていた［２］．さらにわれわれは NPPC

１．cAMP および cGMP と卵子成熟の OMI としての作用について，マウスのグラーフ卵胞組織培養を用いて検討したところ，NPPC は LH/hCG

これまで，卵子内の cAMP および cGMP が減数分裂刺激による培養グラーフ卵胞の卵核胞崩壊を抑制した停止の機構に関与することが知られていた．卵子では恒（論文投稿中）．以上のことから，NPPC は顆粒膜細胞で常活性型の GPR３と GPR１２受容体の Gs 経路を介したア産生され，卵丘細胞に発現している NPR２受容体に結合デニルシクラーゼの作用により cAMP が産生され，高し，グアニルシクラーゼ作用により cGMP を産生する

濃度の cAMP は減数分裂停止を維持している［３，４］．

ことで減数分裂停止の維持に寄与していることが明らか

卵子特異的ホスホジエステラーゼである PDE３A は LHとなった．

サージ後に活性化され，卵子内の cAMP を分解することで減数分裂が再開される［５］．卵丘細胞より産生さ

３．NPR２受容体と NPPC リガンドの発現制御

juncton を介して卵子内に流入し，Eppig 博士らは，NPR２の発現制御についても検討を

PDE３A を抑制して減数分裂停止を維持する［６，７］．哺行った．培養マウス卵丘細胞の NPR２の発現は，卵子除乳動物では，in vivo で LH サージにより誘導される減数去により低下し，卵丘細胞と卵子の共培養により回復し分裂再開とは別に，卵胞内の卵子を卵胞外へ取り出すだ

た．このことは，卵子由来の液性因子が NPR２の発現をけで自発的に減数分裂が再開されることから，OMI は増加させている可能性を示唆している．実際，卵子由来卵子内の cAMP または cGMP の量を制御することでそ５，FGF８を培地中に添加す因子である GDF―９，BMP１の減数分裂抑制効果を示す機構が考えられる．

ると，卵丘細胞の NPR２発現レベルは卵子との共培養のれた cGMP は gap

場合と同程度になった［２］．一方，NPPC の発現制御に関しては，Eppig 博士らの論文では不明であった．わ30

日本生殖内分泌学会雑誌（2011）16 : 30-31

TOPICS

れわれは，生体内で作用する OMI としての NPPC が LH
サージによる卵子成熟の過程において変化するかどうかを検討するため，LH サージによる NPPC の発現制御に関する研究を行った．その結果，マウス顆粒膜細胞に発現している NPPC は LH サージ後に急激に減少し，排卵時まで低値を維持した．また，ヒト卵胞液中の NPPC濃度に関しても同様の変化が得られた（論文投稿中）．
したがって，生体内では LH サージ後に NPPC が減少し，OMI としての機能を果たせなくなることで減数分裂再開が起こると考えられた．

おわりに長くその正体が不明であった OMI がついに同定された．これまで LH サージにより誘導される減数分裂再開を促進する因子は，われわれが同定した因子を含め複数１］．したがって，OMI も NPPC 以報告されている［８―１外に存在する可能性があり，さらなる研究が必要であろう．

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