セマグルチド(リベルサス錠)に関する公的分析の結果[第 1.10 版]

第 1.0 版：2022 年 3 月 23 日
第 1.1 版：2022 年 6 月 1 日

【目次】

0. 分析枠組み .............................................................................................................................................. 5
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果..................................................................... 8
1.1 評価結果の概要.................................................................................................................................. 8
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー........................................................................................................................................................................... 14
1.3 公的分析における参考事項 ........................................................................................................ 14
2. 追加的有用性の評価 ........................................................................................................................ 17
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ......................................................................... 17
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン......................................................................... 17
2.1.2 実施の流れ ...................................................................................................................................... 17
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準 ............................................................................... 18
2.1.4 使用したデータベース ................................................................................................................. 19
2.1.5 使用した検索式.............................................................................................................................. 19
2.1.6 検索結果 ........................................................................................................................................... 29
2.1.7 臨床試験の概要 ............................................................................................................................ 31
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 ............................................................................................................................................................ 35【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 ........... 35
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概
要 ...................................................................................................................................................................... 36
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................................................... 45【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ................................ 49
3. 費用対効果の評価 ............................................................................................................................. 50
3.1 製造販売業者による費用対効果評価の概要 ..................................................................... 50
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 .............................................................. 52
3.3 実施が必要な再分析の概要 ....................................................................................................... 53
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど ..................................................................... 53
3.4 主要な点についての再分析の内容 ......................................................................................... 54
3.4.1 費用最小化分析 ............................................................................................................................ 54【具体的な再分析の内容】..................................................................................................................... 54
3.4.2 治療効果の設定 ............................................................................................................................ 56【具体的な再分析の内容】..................................................................................................................... 56
2

3.4.3 QOL 値の設定 ................................................................................................................................. 57【具体的な再分析の内容】..................................................................................................................... 57
3.4.4 医療費の設定 ................................................................................................................................. 60【具体的な再分析の内容】..................................................................................................................... 60
4. 分析結果 ................................................................................................................................................. 62
4.1 再分析における基本分析の結果 .............................................................................................. 62
4.1.1 再分析における基本分析の結果........................................................................................... 63
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ............................. 65
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる
要因 ................................................................................................................................................................. 66
4.2 再分析における感度分析の結果 .............................................................................................. 67
4.3 分析結果の解釈................................................................................................................................ 69
4.4 価格調整率の重み........................................................................................................................... 71
4.4.1 製造販売業者の推計 .................................................................................................................. 71
4.4.2 公的分析の推計 ............................................................................................................................ 71
5. 参考文献 ................................................................................................................................................. 72
6. Appendix ................................................................................................................................................... 74
6.1 NMA で使用した日本人を対象とした臨床試験の要約 ..................................................... 74
6.3 NMA で使用したデータ .................................................................................................................... 83
6.4 NDB による 2 型糖尿病に伴う合併症イベントの医療費推計の実施計画............... 963

[略語表]
略語

正式名

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

BMI

Body Mass Index

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CEA

Cost-Effectiveness Analysis

CHD

Coronary Heart Disease

CKD

Chronic Kidney Disease

CMA

Cost-Minimization Analysis

CrI

Credible IntervalCV

Cardiovascular

DPP-4

Dipeptidyl Peptidase-4

eGFR

estimated Glomerular Filtration Rate

GLP-1 RA

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist

HAS

Haute Autorité de Santé

HbA1c

Hemoglobin A1c

HDLHigh Density Lipoprotein

HTA

Health Technology Assessment

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

NMA

Network Meta Analysis

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

QALY

Quality-Adjusted Life Year

QOL

Quality of Life

RCT

Randomized Controlled Trial

SBP

Systolic Blood Pressure

SGLT-2

Sodium GLucose co-Transporter-2

SMC

Scottish Medicines Agency

SR

Systematic Review

SU

Sulfonylurea

T2DM

Type 2 Diabetes Mellitus

4・ ビグアナイド薬及びシタグリプチン 50mg の併用療法で血糖コント
ロールが不十分な 2 型糖尿病患者(比較対照技術として、シタグリプ
チン 50mg の追加)

71.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
公的分析によるレビューの結果、製造販売業者の報告と下記に示す軽微な乖離を認めた。



製造販売業者が報告した SMC における費用効果分析の詳細情報の公開が確認できなかった。



製造販売業者が報告した CADTH の条件付き推奨の詳細には、処方条件および価格条件
を含めたほうが意思決定支援の観点から適切である。

1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関の評程における指摘等を検討し、本公的分析の参考となりうる事
項を以下に整理した。
IQWiG[1]以下のリサーチクエスチョンについて経口セマグルチドの評価が実施されたが、いずれにおいても追加的有用性は認められなかった。
A) 食事と運動だけでは血糖値を適切に制御できず、不耐性または禁忌のためにメトホルミ
ンの使用が不適切な成人の単剤療法[比較対照技術:SU 剤]については、関連するデータが存在しなかった。
B) 食事療法と運動、および他の 1 つの血糖降下薬(インスリンを除く)による治療が血糖を適切に制御しない成人における併用療法[比較対照技術:メトホルミン+SU,メトホルミン+エンパグリフロジン,メトホルミン+リラグルチド,またはインスリン]については、
PIONEER2 に基づいて CV アウトカムなどを中心に評価されたが、メトホルミン+エンパ
グリフロジンに対する追加的有用性は認められなかった。
C) 食事療法と運動、および少なくとも 2 つの他の血糖降下薬(インスリンを除く)による治療
が血糖を適切に制御しない成人における併用療法[比較対照技術:インスリン+メトホル
ミン,インスリン+エンパグリフロジン,インスリン+リラグルチド,またはインスリン]については、関連するデータが存在しなかった。
D) 食事療法と運動およびインスリンによる治療(他の 1 つの血糖降下薬の有無にかかわらず)が血糖を適切に制御しない成人における併用療法 [比較対照技術:インスリンの最適化(+メトホルミン, +エンパグリフロジン,またはリラグルチド)] については、関連するデータが存在しなかった。

HAS[2]



コントロール不良の T2DM 患者に対する食事・運動療法に加えての、経口セマグルチドによる単剤療法(メトホルミンが不耐性・禁忌の場合)、また、他の糖尿病治療薬との併用療法は、保険償還の観点から好ましくないとの見解が示された。



3P-MACE(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中から構成される複合エンドポイント)において、プラセボに対する経口セマグルチドの非劣性が示されたが、非劣性マージンが低く設定されており、方法論的な限界がある。PIONEER 6 試験において、セマグルチドのプラセボに対する優越性が示されなかったことは、同じ治療クラスまたは別の治療クラスに属する他の抗糖尿病薬で得られた良好な結果とは対照的であり、心血管に関連したエンドポ
イントにおける有効性の観点からは、低いレベルのエビデンスであることが強調された。



サロゲートエンドポイントである HbA1c の変化のみに焦点をあてた臨床試験(特にプラセボ
対照比較試験)の結果は、心血管疾患および死亡率に関するデータを補完する多くの臨床試験が存在する疾患においては、あまり関心がないと考えられている。



セマグルチドの週 1 回投与の皮下注射剤であるオゼンピックとの比較試験がないことが指摘された。

委員会は、糖尿病患者の管理において、生活の質および治療へのアドヒアランスを向上させるために経口投与が有用であるにもかかわらず、経口投与に必要なセマグルチドの用量が皮下投与に必要な用量に比べて極めて高く、そのためバイオアベイラビリティが非常に低く、
個人間および個人内の変動が大きいこと、さらに食事から離れた場所で薬を服用しなければならず、治療のコンプライアンスにとって好ましいとは言いがたいことに着目した。



上記より、経口セマグルチドは、T2DM に対する単独療法および他の糖尿病治療薬との併用療法において、代替療法を考慮した治療戦略上の位置付けはない。

CADTH[3]

CADTH は T2DM 患者を対象とした 6 つのランダム化比較試験(PIONEER2,3,4,5,8 及び 10)に基づいて、経口セマグルチドの有効性・安全性を検討した。その結果、プラセボ対照試験(PIONEER 5 及び 8)では、経口セマグルチドの 3 つの用量(3mg、7mg 及び 14mg)は、投与後 26 週間の HbA1c 値の低下において、プラセボよりも優れることが示唆された。また、経口セマグルチド(14mg)はエンパグリフロジンと比較して優れ(PIONEER 2
グループ間差:0.4%[95%CI: -0.6～-0.3、P＜0.0001])、リラグルチド(PIONEER 4
グループ間差：-0.1%[95%CI: -0.3～-0.0、P＜0.0001])と比較して非劣性であった。
セマグルチド 7mg および 14mg の経口投与は、いずれもシタグリプチンより優れていた(PIONEER 3 グループ間差: それぞれ-0.3%[95%CI: -0.4～-0.1、P＜0.0001]、0.5%[95%CI: -0.6～-0.4、P＜0.0001])。



体重に対する経口セマグルチドの効果は、投与量や比較対照によって一貫性がない。全般
的には、セマグルチド 14mg が、エンパグリフロジンを除くすべての比較対照薬と比較して優15

越性を示したが、セマグルチド 7mg は一貫した便益を示さなかった。なお、臨床専門家は、
26 週間で少なくとも 2kg の体重変化があれば、臨床現場では意味のある変化であることを示唆した。
T2DM 患者における経口セマグルチドの長期的なベネフィットについては不確実性がある。
PIONEER 試験の主要評価項目および主要な副次評価項目は 26 週目に測定されたが、これは慢性疾患の分析としては短い期間である。この期間は、A1C と体重に関して治療効果を観察するのに十分であるが、効果の維持に関するエビデンスは限られている。



臨床専門家は、経口セマグルチドを、注射を嫌う患者のための選択肢として説明したが、臨床経験に基づき、皮下注射セマグルチドと比較した経口セマグルチドの決定的な利点を説明できなかった。また、1 日 1 回の治療ではなく週 1 回の治療を好む患者もいることから、治療法の選択は個々の患者の好みに基づいて行われる可能性があると指摘された。CDEC は、
セマグルチドの経口製剤と皮下注射製剤の比較エビデンスがないことが重要なエビデンスギ
ャップであると指摘した。



経口セマグルチドは、アテローム性動脈硬化症の心血管疾患を併発している T2DM 患者には保険適用されるべきではない。GLP-1 RA の中には、これらの患者集団において CV ベネ
フィットを示すものがあるが、経口セマグルチドがこれらの患者集団において CV アウトカムを改善することを示すエビデンスは現在のところない。



CADTH は、提出された医療経済評価の限界として、評価対象となる患者集団、心血管アウ
トカムの比較データ、QOL データの欠如、NMA や分析モデルの透明性の欠如を指摘し、その結果、経口セマグルチドの費用対効果が不確実であることを指摘した。



CADTH は、このモデルの主要な要因が、毎日の経口治療に比べて週 1 回の注射治療には投与経路による不利益があるという仮定であることに注目した。CADTH のクリニカルレビュ
ーでは、現在入手可能なエビデンスに基づき、他の糖尿病治療薬と比較して、セマグルチド
経口剤の QOL 向上を示唆する強力なエビデンスはないと結論付けた。

16

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
経口セマグルチドの追加的有用性を検討するために、システマティックレビュー(SR)を実施した。また、費用対効果評価のガイドラインによると、信頼できる既存 SR が存在する場合、リサー
チクエスチョンに合致するか、最新の文献まで含まれているか等を検討した上で、そのまま使用
するあるいは追加的な SR を実施して研究を追加することが許容されており、既存の利用可能な
SR の検討を行った[4]。その結果、リサーチクエスチョンや方法の類似性から海外で実施された
セマグルチドを含む複数の SR が、本公的分析においても活用可能と考えられた。したがって、公的分析による SR では最新の既報 SR 以降に公表されたランダム化比較試験(RCT)を特定し、既報 SR により特定された文献とあわせて、追加的有用性の検討を行うこととした。
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分な日本人の 2 型糖尿病患者

介入

経口セマグルチド

比較対照

DPP-4 阻害薬、SGLT-2 阻害薬、または GLP-1 受容体作動薬
(注射剤)

アウトカム

有効性、安全性

研究デザイン

SR/RCT

文献検索期間2021 年 10 月まで

2.1.2 実施の流れ
セマグルチドの追加的有用性の評価にあたり公的分析では、2 段階から構成される SR を実施した。第 1 段階では、セマグルチドを評価した臨床試験を含む既報 SR の特定を目的とした SR を実施した。第 2 段階では、第 1 段階で特定された既報 SR 内の最新の RCT 以降に公表された
RCT の特定を目的としたシステマティックレビューを実施した(図 2-1)。

17

アウトカム-

有効性(HbA1c、体重、血圧、コレス
テロールなど)、安全性

研究デザイン

SR/RCT

左記以外の研究デザイン

文献の種類

・原著論文

・学会抄録
・ノート
・論説
・レター

言語

英語または日本語

左記以外の言語

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled
Trials(CENTRAL)、医中誌 web を用いた。
2.1.5 使用した検索式
表 2-1-5-1 PubMed 検索式(既報 SR の検索)
通番

検索式

件数

#1

"Diabetes Mellitus, Type 2"[MH]147,552#2"diabetes mellitus"[TW] AND ("type 2"[TIAB] OR "type138,867

II"[TIAB] OR "noninsulin"[TIAB] OR "maturity
onset"[TIAB] OR "slow onset"[TIAB] OR "ketosis
resistant"[TIAB])#3#1 OR #2

180,428#4"semaglutide"[NM] OR "semaglutide"[TW] OR

2,456"ozempic"[TIAB] OR "rybelsus"[TIAB] OR "GlucagonLike Peptide-1 Receptor/agonists"[MAJR] OR "GlucagonLike Peptides/therapeutic use"[MAJR]#5#3 AND #4#6#5 AND systematic[SB]

1,460
86

検索実行日

2021/10/19

検索結果

86

19

表 2-1-5-2 Embase 検索式(既報 SR の検索)
通番

検索式

件数

#1

EMB.EXACT.EXPLODE("semaglutide") OR

1,899

ab(semaglutide) OR ab(ozempic) OR ab(Rybelsus)#2

EMB.EXACT("non insulin dependent diabetes mellitus")

294,095#3(ab("diabetes mellitus") AND (ab("type 2") OR

87,121ab("noninsulin") OR ab("non insulin") OR ab("maturity
onset") OR ab("slow onset") OR ab("ketosis resistant")))#4

S3 OR S2

306,138#5

S4 AND S1

1,384

#6

(S5 AND EMB.EXACT.EXPLODE("systematic review"))

148

検索実行日

2021/10/19

検索結果

51

表 2-1-5-3 CENTRAL 検索式(既報 SR の検索)
通番

検索式

#1

MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus, Type 2] explode all

件数
18,904trees#2(Diabetes Mellitus):ti,ab,kw AND ("Type 2" OR "Type II"38,578

OR "noninsulin" OR "maturity onset" OR "slow onset" OR"ketosis resistant"):ti,ab,kw#3#1 OR #2

#4(semaglutide):ti,ab,kw OR (ozempic):ti,ab,kw OR

38,579573(rybelsus):ti,ab,kw OR (”GLP-1 receptor
agonist”):ti,ab,kw#5

MeSH descriptor: [Glucagon-Like Peptides] explode all

2,005

trees
#6

MeSH descriptor: [Glucagon-Like Peptide-1 Receptor]

210

explode all trees#7#4 OR #5 OR #6

2,587

#8

#3 AND #7

1,369

Cochrane Reviews

020検索実行日2021/10/19

検索結果

0

表 2-1-5-4 医中雑誌検索式(既報 SR の検索)
通番

検索式

件数

#1

糖尿病-2 型/TH

69,805#2

糖尿病/TA and (2 型/TA or 成人型/TA or 安定型/TA or Ⅱ型

37,867/TA)#3#1 or #2

73,369#4

Semaglutide/TH

171

#5

semaglutide/TA or ozempic/TA or rybelsus/TA or オゼンピ

100

ック/TA or セマグルチド/TA or リベルサス/TA#6#4 or #5181

#7(#6) and (DT=2009:2021)

181

#8

システマティックレビュー/TA or 系統的レビュー/TA or

5,548"systematic review"/TA or メタアナリシス/TA or RD=メタアナ
リシス#9#7 and #8

0

検索実行日

2021/10/19

検索結果

0

表 2-1-5-1 PubMed 検索式(既報 SR 以降の RCT の検索)
通番

検索式

#1

"Diabetes Mellitus, Type 2"[MH] OR ("diabetes

件数
180,995

mellitus"[TW] AND ("type 2"[TIAB] OR "type II"[TIAB]
OR "noninsulin"[TIAB] OR "maturity onset"[TIAB] OR"slow onset"[TIAB] OR "ketosis resistant"[TIAB]))#2"semaglutide"[NM] OR "semaglutide"[TW] OR

2,474"ozempic"[TIAB] OR "rybelsus"[TIAB] OR "Glucagon-Like
Peptide-1 Receptor/agonists"[MAJR] OR "Glucagon-Like
Peptides/therapeutic use"[MAJR]#3"Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors"[MH] OR "Dipeptidyl-

10,380Peptidase IV Inhibitors"[PA] OR "Dipeptidyl Peptidase
4"[TIAB] OR "Dipeptidyl Peptidase IV"[TIAB]

21

#4

"Sitagliptin Phosphate"[MH] OR sitagliptin[TIAB] OR

2,748

glactiv[TIAB] OR januvia[TIAB] OR "mk-0431"[TIAB]#5"Vildagliptin"[MH] OR vildagliptin[TIAB] OR equa[TIAB]

1,210

OR galvus[TIAB] OR "laf-237"[TIAB]#6

alogliptin[NM] OR alogliptin[TIAB] OR nesina[TIAB] OR

561"syr-322"[TIAB]#7

Linagliptin[MH] OR linagliptin[TIAB] OR trazenta[TIAB]

22

OR ondero[TIAB] OR "bi-1356"[TIAB] "bi-1356"#8"3-(4-(4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-

1101-yl)pyrrolidin-2-ylcarbonyl)thiazolidine"[NM] OR
teneligliptin[NM] OR tenelia[TIAB] OR "mk-626"[TIAB]#9anagliptin[NM] OR anagliptin[TIAB] OR suiny[TIAB]

101

#10

saxagliptin[NM] OR saxagliptin[TIAB] OR onglyza[TIAB]

809

OR "bms-477118"[TIAB]#11

trelagliptin[NM] OR trelagliptin[TIAB] OR zafatek[TIAB]

54

OR "syr-472"[TIAB]#12"2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)-2,6-64

dihydropyrrolo(3,4-c)pyrazol-5(4H)-yl)tetrahydro-2Hpyran-3-amine"[NM] OR omarigliptin[TIAB] OR
marizev[TIAB] OR "mk-3102"[TIAB]#13#3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10

11,242

OR #11 OR #12#14"Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[MH] OR

4,216"sodium-glucose transporter 2"[TIAB] OR "SGLT-2"[TIAB]#15

Canagliflozin[MH] OR canagliflozin[TIAB] OR

1,440

canaglu[TIAB]#16

dapagliflozin[NM] OR dapagliflozin[TIAB] OR

1,844

forxiga[TIAB]#17

empagliflozin[NM] OR empagliflozin[TIAB] OR

1,874

jardiance[TIAB]#18

ertugliflozin[NM] OR ertugliflozin[TIAB]

182

#19

ipragliflozin[NM] OR ipragliflozin[TIAB] OR suglat[TIAB]

265

22

#20

"1,5-anhydro-1-(5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-

124

methylphenyl)-1-thioglucitol"[NM] OR luseogliflozin[TIAB]
OR lusefi[TIAB]#21

sergliflozin[NM] OR sergliflozin[TIAB]#22#14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20

18
6,456

OR #21#23#1 AND (#2 OR #13 OR #22)

10,135#24"Randomized Controlled Trial"[PT] OR (random*[TIAB]

672,581

AND (trial*[TI] OR blind[TW] OR placebo[TW]))#25#23 AND #24

2,426

#26

#25 AND (2019[PDAT] : 3000[PDAT])

825

検索実行日

2021/10/3
1

検索結果

825

表 2-1-5-2 Embase 検索式(既報 SR 以降の RCT の検索)
通番

検索式

#1

(EMB.EXACT("non insulin dependent diabetes mellitus"))件数
306,898

OR (ab("diabetes mellitus") AND (ab("type 2") ORab("noninsulin") OR ab("non insulin") OR ab("maturity
onset") OR ab("slow onset") OR ab("ketosis resistant")))#2

EMB.EXACT.EXPLODE("semaglutide") OR

1,912

ab(semaglutide) OR ab(ozempic) OR ab(Rybelsus)#3(EMB.EXACT.EXPLODE("dipeptidyl peptidase IV

29,721inhibitor")) OR ab("DPP-4") OR ("Dipeptidyl-Peptidase
IV") OR ("Dipeptidyl-Peptidase 4")#4ab(sitagliptin OR glactiv OR "mk-0431") OR

15,619ab(vildagliptin OR equa OR galvus OR "laf-237") ORab(alogliptin OR nesina OR "syr-322") OR ab(linagliptin
OR trazenta OR ondero OR "bi-1356") OR ab(teneligliptin
OR tenelia OR "mk-626") OR ab(anagliptin OR suiny OR
beskoa) OR ab(saxagliptin OR onglyza OR "bms477118") OR ab(trelagliptin OR zafatek OR "syr-472")
OR ab(omarigliptin OR marizev OR "mk-3102") OR

23

(EMB.EXACT("gosogliptin") OR EMB.EXACT("[5 amino 4(2,4,5 trifluorophenyl) 1 cyclohexenyl][5,6 dihydro 3(trifluoromethyl) 1,2,4 triazolo[4,3 a]pyrazin 7(8h)yl]methanone") OR EMB.EXACT("evogliptin") OR
EMB.EXACT("dapagliflozin plus saxagliptin") OR
EMB.EXACT("6 [[2 [[2 (2 cyano 1 pyrrolidinyl) 2
oxoethyl]amino]ethyl]amino]nicotinonitrile") OR
EMB.EXACT("alogliptin plus metformin") OR
EMB.EXACT("saxagliptin") OR EMB.EXACT("metforminplus saxagliptin") OR EMB.EXACT("dutogliptin") OR
EMB.EXACT("prusogliptin") OR
EMB.EXACT("empagliflozin plus linagliptin plus
metformin") OR EMB.EXACT("teneligliptin") OR
EMB.EXACT("metformin plus vildagliptin") OR
EMB.EXACT("bisegliptin") OR EMB.EXACT("anagliptin")
OR EMB.EXACT("metformin plus sitagliptin") OR
EMB.EXACT("isoleucine thiazolidide") OR
EMB.EXACT("simvastatin plus sitagliptin") OR
EMB.EXACT("sitagliptin") OR EMB.EXACT("denagliptin")
OR EMB.EXACT("linagliptin plus metformin") OR
EMB.EXACT("trelagliptin") OR EMB.EXACT("melogliptin")
OR EMB.EXACT("valine pyrrolidide") OR
EMB.EXACT("empagliflozin plus linagliptin") OR
EMB.EXACT("omarigliptin") OR EMB.EXACT("ertugliflozin
plus sitagliptin") OR EMB.EXACT("linagliptin") OR
EMB.EXACT("pioglitazone plus sitagliptin") OR
EMB.EXACT("carmegliptin") OR
EMB.EXACT("gemigliptin") OR EMB.EXACT("psn 9301")
OR EMB.EXACT("vildagliptin") OR
EMB.EXACT("dapagliflozin plus metformin plus
saxagliptin") OR EMB.EXACT("alogliptin") OR
EMB.EXACT("alogliptin plus pioglitazone"))#5

S4 OR S3

29,86524

#6(EMB.EXACT.EXPLODE("sodium glucose cotransporter 2

16,116

inhibitor")) OR ab("Sodium-Glucose Transporter") OR
ab("SGLT-2")#7(EMB.EXACT("2 [4 chloro 3 [4 (tetrahydro 3

11,294furyloxy)benzyl]phenyl] 6 hydroxymethyl 2methoxytetrahydro 2h pyran 3,4,5 triol") OR
EMB.EXACT("dapagliflozin plus saxagliptin") OR
EMB.EXACT("bexaglifozin") OR
EMB.EXACT("tofogliflozin") OR EMB.EXACT("licogliflozin")
OR EMB.EXACT("canagliflozin") OR
EMB.EXACT("sotagliflozin") OR
EMB.EXACT("empagliflozin plus linagliptin plus
metformin") OR EMB.EXACT("ipragliflozin") OR
EMB.EXACT("empagliflozin plus linagliptin") OR
EMB.EXACT("ertugliflozin plus metformin") OR
EMB.EXACT("sergliflozin etabonate") OR
EMB.EXACT("ertugliflozin plus sitagliptin") OR
EMB.EXACT("dapagliflozin plus metformin") OR
EMB.EXACT("enavogliflozin") OR EMB.EXACT("bi 44847")
OR EMB.EXACT("empagliflozin plus metformin") OR
EMB.EXACT("canagliflozin plus metformin") OR
EMB.EXACT("dapagliflozin plus metformin plus
saxagliptin") OR EMB.EXACT("atigliflozin") OR
EMB.EXACT("luseogliflozin") OR
EMB.EXACT("ertugliflozin") OR
EMB.EXACT("empagliflozin") OR
EMB.EXACT("dapagliflozin") OR
EMB.EXACT("remogliflozin etabonate") OR
EMB.EXACT("mizagliflozin")) OR ab(canagliflozin OR
canaglu) OR ab(dapagliflozin OR forxiga) OR
ab(empagliflozin OR jardiance) OR ab(ertugliflozin) ORab(ipragliflozin OR suglat) OR ab(luseogliflozin OR lusefi)
OR ab(sergliflozin)#8

S7 OR S6

16,27625

#9(S1 AND (S2 OR S5 OR S8))23,020#10

EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled trial") AND

394,211(AB(random*) AND (Ab(trial*) OR AB("blind") ORAB("placebo")))#11

S10 AND S9

2,177

#12

(S11 AND pd(2019-2021))

741

検索実行日

2021/10/31

検索結果

741

表 2-1-5-3 CENTRAL 検索式(既報 SR 以降の RCT の検索)
通番

検索式

#1

MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus, Type 2] explode all

件数
18,904trees#2(Diabetes Mellitus):ti,ab,kw AND ("Type 2" OR "Type II"38,578

OR "noninsulin" OR "maturity onset" OR "slow onset" OR"ketosis resistant"):ti,ab,kw#3#1 OR #2

#4(semaglutide):ti,ab,kw OR (ozempic):ti,ab,kw OR

38,579573(rybelsus):ti,ab,kw OR (”GLP-1 receptor
agonist”):ti,ab,kw#5

MeSH descriptor: [Glucagon-Like Peptides] explode all

2,005

trees
#6

MeSH descriptor: [Glucagon-Like Peptide-1 Receptor]

210

explode all trees#7#4 OR #5 OR #6

2,587

#8

#3 AND #7

1,369

with Publication Year from 2019 to 2021, in Trials

859

検索実行日

2021/10/31

検索結果

859

表 2-1-5-4 医中雑誌検索式(既報 SR 以降の RCT の検索)
通番

検索式

件数

26

#1

糖尿病-2 型/TH or (糖尿病/TA and (2 型/TA or 成人型/TA or

73,369安定型/TA or Ⅱ型/TA))#2

Semaglutide/TH or semaglutide/TA or ozempic/TA or

181

rybelsus/TA or オゼンピック/TA or セマグルチド/TA or リベル
サス/TA
#3

Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors/TH or "dipeptidyl-

12,428

peptidase 4"/TA or "dipeptidyl-peptidase IV"/TA or "dpp4"/TA or "dpp-IV"/TA or sitagliptin/TA or シタグリプチン/TAor グラクティブ/TA or glactiv/TA or ジャヌビア/TA or
januvia/TA or "mk-0431"/TA or vildagliptin/TA or ビルダグ
リプチン/TA or エクア/TA or equa/TA or galvus/TA or "laf237"/TA or alogliptin/TA or アログリプチン/TA or ネシーナ
/TA or nesina/TA or "syr-322"/TA or linagliptin/TA or リナ
グリプチン/TA or トラゼンタ/TA or trazenta/TA or ondero/TAor "bi-1356"/TA or teneligliptin/TA or テネリグリプチン/TAor テネリア/TA or tenelia/TA or "mk-626"/TA oranagliptin/TA or アナグリプチン/TA or スイニー/TA or
suiny/TA or beskoa/TA or saxagliptin/TA or サキサグリプチ
ン/TA or onglyza/TA or オングリザ/TA or "bms-477118"/TAor トレラグリプチン/TA or trelagliptin/TA or zafatek/TA or ザ
ファテック/TA or "syr-472"/TA or omarigliptin/TA or オマリグ
リプチン/TA or マリゼブ/TA or marizev/TA or "mk-3102"/TA#4

SGLT2 Inhibitors/TH or sglt2 阻害/TA or "sodium-glucose

7,528

transporter 2 inhibitors"/TA or canagliflozin/TA or カナグリ
フロジン/TA or カナグル/TA or canaglu/TA or
dapagliflozin/TA or ダパグリフロジン/TA or フォシーガ/TA or
forxiga/TA or empagliflozin/TA or エムパグリフロジン/TA or
エンパグリフロジン/TA or ジャディアンス/TA or jardiance/TA or
ertugliflozin/TA or エルツグリフロジン/TA or ipragliflozin/TAor イプラグリフロジン/TA or suglat/TA or スーグラ/TA or
luseogliflozin/TA or ルセフィ/TA or lusefi/TA or
sergliflozin/TA or セルグリフロジン/TA or tofogliflozin/TA or
トフォグリフロジン/TA or トホグリフロジン/TA or アプルウェイ/TAor apleway/TA or デベルザ/TA or deberza/TA

27

#5

#2 or #3 or #4

18,921#6#1 and #5

9,905

#7

ランダム/TA or 盲検/TA or random*/TA or プラセボ/TA or

40,035RD=ランダム化比較試験#8#6 and #7279#9(#8) and (DT=2019:2021)

68

#10

(#9) and (PT=会議録除く)

53

検索実行日

2021/10/31

検索結果

53

28

Gantz, I., et al., A Randomized, Placebo-Controlled Trial Evaluating the1

Safety and Efficacy of Adding Omarigliptin to Antihyperglycemic
Therapies in Japanese Patients with Type 2 Diabetes and Inadequate
Glycemic Control. Diabetes Ther, 2017. 8(4): p. 793-810.
Kadowaki, T., et al., Improved glycemic control and reduced

2

bodyweight with exenatide: A double-blind, randomized, phase 3
study in Japanese patients with suboptimally controlled type 2
diabetes over 24 weeks. J Diabetes Investig, 2011. 2(3): p. 210-7.
Kaku, K., et al., Efficacy and safety of ipragliflozin in Japanese patients

3 with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on sitagliptin.
Diabetes Obes Metab, 2021. 23(9): p. 2099-2108.
Kashiwagi, A., et al., Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on
to a sulfonylurea in Japanese patients with inadequately controlled
4 type 2 diabetes: results of the randomized, placebo-controlled,
double-blind, phase III EMIT study. Diabetology International, 2014.
6(2): p. 125-138.
Kashiwagi, A., et al., Ipragliflozin in combination with metformin for5

the treatment of Japanese patients with type 2 diabetes: ILLUMINATE,
a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes
Metab, 2015. 17(3): p. 304-8.
Kashiwagi, A., et al., Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on

6

to pioglitazone in Japanese patients with inadequately controlled type2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (theSPOTLIGHT study). Diabetology International, 2014. 6(2): p. 104-116.
Kawamori, R., et al., Empagliflozin as add-on to linagliptin in a fixeddose combination in Japanese patients with type 2 diabetes:

7 Glycaemic efficacy and safety profile in a 52-week, randomized,
placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab, 2018. 20(9): p. 22002209.
Kitazawa, M., et al., A 52-week randomized controlled trial of
8 ipragliflozin or sitagliptin in type 2 diabetes combined with metformin:
The N-ISM study. Diabetes Obes Metab, 2021. 23(3): p. 811-821.
Seino, Y., et al., Efficacy and safety of luseogliflozin added to various
9 oral antidiabetic drugs in Japanese patients with type 2 diabetes
mellitus. J Diabetes Investig, 2015. 6(4): p. 443-53.

30

Seino, Y., et al., A randomized, placebo-controlled trial to assess the10

efficacy and safety of sitagliptin in Japanese patients with type 2
diabetes and inadequate glycaemic control on ipragliflozin. Diabetes
Obes Metab, 2021. 23(6): p. 1342-1350.
Seino, Y., et al., Glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in
combination with sulfonylurea safely improves blood glucose measures

11 vs sulfonylurea monotherapy in Japanese patients with type 2
diabetes: Results of a 52-week, randomized, multicenter trial. J
Diabetes Investig, 2011. 2(4): p. 280-6.
Yabe, D., et al., Safety and efficacy of oral semaglutide versus
12

dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 10):an open-label, randomised, active-controlled, phase 3a trial. Lancet
Diabetes Endocrinol, 2020. 8(5): p. 392-406.
Yamada, Y., et al., Dose-response, efficacy, and safety of oral

13

semaglutide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes(PIONEER 9): a 52-week, phase 2/3a, randomised, controlled trial.
Lancet Diabetes Endocrinol, 2020. 8(5): p. 377-391.
Kadowaki, T., et al., Efficacy and safety of canagliflozin as add-on

14

therapy to teneligliptin in Japanese patients with type 2 diabetes
mellitus: Results of a 24-week, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Diabetes Obes Metab, 2017. 19(6): p. 874-882.

このうち、日本人を対象集団とした経口セマグルチドの臨床試験は、PIONEER9(No.13)及びPIONEER10(No.12)の 2 試験であった。
2.1.7 臨床試験の概要
セマグルチドの追加的有用性評価の主たる根拠となる臨床試験(PIONEER9、PIONEER10)の概要を表 2-1-7-1~表 2-1-7-2 に要約する。
表 2-1-7-1 臨床試験の概要 1
試験名
書誌情報

PIONEER9
Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, Deenadayalan
S, Navarria A, Nishijima K, Seino Y, ; PIONEER 931

investigators: Dose-response, efficacy, and safetyof oral semaglutide monotherapy in Japanesepatients with type 2 diabetes (PIONEER 9): a 52week, phase 2/3a, randomised, controlled trial.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8: 377-391.
臨床試験登録情報

NCT03018028

試験を実施した場所

日本試験の登録期間2017 年 1 月～2017 年 7 月

対象集団

適格基準

経口糖尿病薬の単独療法又は食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人 2 型糖尿病患者


20 歳以上

診断後 30 日以上経過

経口血糖降下薬を使用している場合は最大承認用量の50%以下を安定用量として投与している者、など



週 1 回 GLP-1 受容体作動薬/週 1 回 DPP-4 阻害薬/チアゾリジンジオンをスクリーニング前 90 日以内に使用し主な除外基準介入方法の詳細比較対照の詳細ていた者


重篤な腎機能障害(eGFR＜30 mL/分/1.73m2)



緊急治療を要する増殖網膜症または黄斑症、など

経口セマグルチド 3mg(49 例)、7mg(49 例)、14mg(48例)の 1 日 1 回経口投与を 52 週間実施した。
リラグルチド 0.9mg(48 例)の 1 日 1 回皮下投与又はプラセ
ボ(49 例)の 1 日 1 回経口投与を 52 週間実施した。

試験デザイン

国内第 II/III 相、ランダム化比較試験

盲検化法

プラセボ(二重盲検)、リラグルチド(非盲検)主要評価項目

HbA1c のベースラインから 26 週までの変化量

主な副次的評価項目



HbA1c のベースラインから 52 週までの変化量



体重のベースラインから 26 週及び 52 週までの変化量

26 週において、HbA1c のベースラインからの変化量(平均±標準偏差)は、本剤 3mg 群で-1.1±0.8%、本剤7mg 群で-1.7±0.8%、本剤 14mg 群で-1.7±0.8%、

有効性

デュラグルチド 0.75mg 群で-1.4±1.1%、及びプラセボ
群で-0.2±0.7%であった。
安全性

重大な低血糖は報告されなかった。

32



重大な又は血糖値確定(56mg/dL 未満)症候性低血糖は本剤各用量群及びプラセボ群では認められなかったが、リラグルチド 0.9mg 群では 2 例 2 件報告された。

表 2-1-7-2 臨床試験の概要 2
試験名

PIONEER10
Yabe D, Nakamura J, Kaneto H, Deenadayalan S,
Navarria A, Gislum M, Inagaki N, ; PIONEER 10
Investigators:

書誌情報

Safetyandefficacyoforal

semaglutide versus dulaglutide in Japanese patientswith type 2 diabetes (PIONEER 10): an open-label,randomised,active-controlled,

phase

3a

trial.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8: 392-406.
臨床試験登録情報

NCT03015220

試験を実施した場所

日本試験の登録期間2017 年 1 月～2017 年 5 月

対象集団

適格基準

経口糖尿病薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本
人 2 型糖尿病患者


20 歳以上

診断後 60 日以上経過

HbA1c 7.0～10.5%

経口血糖降下薬(SU 薬、glinide、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害薬、SGLT2 阻害薬)を安定用量で60 日以上服用している者(DPP-4 阻害薬の使用は認めず)

主な除外基準

重篤な腎機能障害(eGFR＜30 mL/分/1.73m2)



緊急治療を要する増殖網膜症または黄斑症、など

経口糖尿病薬単剤(スルホニルウレア剤、速効型インスリン分
泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤又介入方法の詳細は SGLT2 阻害剤のいずれか)に追加して、経口セマグルチド
3mg(131 例)、7mg(132 例)又は 14mg(130 例)の 1 日
1 回経口投与を 52 週間実施した。

比較対照の詳細

デュラグルチド 0.75mg(65 例)の週 1 回皮下投与を 52 週間実施した。

33

試験デザイン

国内第 III 相、ランダム化比較試験

盲検化法

非盲検

主要評価項目

主な副次的評価項目



治験薬投与下で発現した有害事象の発現件数（最大約57 週間での評価）



HbA1c のベースラインから 52 週までの変化量



体重のベースラインから 52 週までの変化量

52 週において、HbA1c のベースラインからの変化量(平均±標準偏差)は、本剤 3mg 群で-0.8±1.0%、本剤7mg 群で-1.4±1.0%、本剤 14mg 群で-1.8±1.0%
及びデュラグルチド 0.75mg 群で-1.4±0.9%であっ

有効性

た。


ベースラインから 52 週までの体重の変化量(平均±標準偏差)は、本剤 3mg 群で 0.0±2.4kg、本剤 7mg 群で0.9±3.4kg、本剤 14mg 群で 1.7±3.5kg 及びデュラ
グルチド 0.75mg 群で 1.0±2.7kg であった。



治験薬投与したで発現した有害事象は、本剤 3mg 群で101 例 (77.1%)330 件 、 本 剤 7mg 群 で 106 例

安全性(80.3%)350 件 、 本 剤 14mg 群 で 111 例(85.4%)324 件及びデュラグルチド 0.75mg 群で 53
例(81.5%）178 件報告された。

34

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(手法)について製造販売業者が実施したシステマティックレビューの手法は適切であった。
● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(結果)について製造販売業者は HbA1c および体重の変化量の評価のために、既治療の日本人 2 型糖尿病患者を対象とした臨床試験 9 件を特定した。公的分析によるシステマティックレビューの結果、これらの試験はいずれも特定することができた。さらに公的分析ではネットワークメタアナリシスにあたり、追加的に利用可能な日本人を対象とした臨床試験を 5 件特定した(No.1,2,8,10,11)。
● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューの妥当性について
公的分析が特定した追加的に利用可能な臨床試験は、製造販売業者が実施したシステマティ
ックレビューに含まれていないため、これらを含めた追加的有用性の評価が妥当である。

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
■ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

35

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要<製造販売業者による追加的有用性評価>
分析集団(A)
製造販売業者は、分析集団(A)の追加的有用性の評価にあたり、このことから、経口セマグルチドはDPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬併用に比して、血糖コントロールの有意な改善を認められたとして、追加的有用性を有することが主張された。

分析集団(B)
製造販売業者は、分析集団(B)の追加的有用性の評価にあたり、このことから、経口セマグルチドは SGLT-2 阻害薬に比して、血糖コントロールの有意な改善を認められたとして、追加的有用性を有することが主張された。

分析集団(C)
製造販売業者は、分析集団(C)の追加的有用性の評価にあたり、日本人 2 型糖尿病患者を対象とした臨床試験(PIONEER10)の結果を参照した。製造販売業者の報告によると、52 週のHbA1c のベースラインからの推定平均変化量は、経口セマグルチドの標準投与量である 7 mg
で－1.4%、デュラグルチド 0.75 mg で－1.3%であり、統計学的に有意な差は認められていな
い(p=0.4538)[5]。一方、「HbA1c が 7.0%未満で、低血糖がなくかつ体重増加がみられない」
および「HbA1c の 1%以上の低下かつ体重減少率が 3%以上」の複合エンドポイントにおいて、これらの目標を達成するオッズは投与後 52 週で本剤 7 mg はデュラグルチド 0.75 mg と比較して有意に高かった。推定 OR はそれぞれ 2.51 (95% CI：1.22, 5.16, p=0.0125) および
2.93 (95% CI： 1.20, 7.16, p=0.0185)であった[5]。また、ベースライン時からの推定体重減少は、本剤 7 mg でデュラグルチド 0.75 mg よりも統計的に有意に大きいことが示された

36

(推定治療差 [ETD]: －2.1kg [95%CI: －3.1, －1.1], p<0.0001)[5]。DTR-QOL 合
計スコアによると、本剤 7 mg 群では、デュラグルチド 0.75 mg 群と比較して QOL スコアが有意に向上したことが報告された[5]。これらを総合して、経口セマグルチドは GLP-1 受容体作動薬(注射剤)に比して、追加的有用性を有することが主張された。
<公的分析における指摘事項>
公的分析におけるレビューの結果、製造販売業者が実施したネットワークメタアナリシスにおいて、以下の論点が挙げられた。
(1) DPP-4 阻害薬の扱い
製造販売業者は、集団(A)(B)の追加的有用性の評価にあたり、図 2-3-1 に示すネットワークに基づいて NMA を実施した。しかしながら、集団(A)の DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬の有効性・安全性を評価した臨床試験(Kawamori2018,Kadowaki2017,NCT02577003)の比較
対照は、プラセボ群ではなく、DPP-4 阻害薬+プラセボ併用群であった。このため、DPP-4 阻害薬単独治療のアームを前提とした NMA の実施が妥当である。

図 2-3-1.
※企業報告書より引用・追記[5](2) PIONEER 試験の入力値の取り扱い
製造販売業者は、経口セマグルチドの有効性のデータ源である PIONEER9,10 の使用においては、ITT の原則を想定した治療方針 estimand ではなく、全被験者が治験薬の投与を継続し、

37

レスキュー治療薬を使用しなかったと仮定した場合を想定した仮想 estimand に基づく解析を行った。しかしながら、NMA に含まれるその他の臨床試験は製造販売業者が主張する仮想
estimand を前提に解析されたか否かは不明であり、データの取り扱いにおいて一貫性が保証されていない可能性がある。
また、製造販売業者は PIONEER9 については、既治療例と未治療例が混合した集団であるた
め、PIONEER9 内の既治療例(約 40%)のデータに限定した解析を行っているが、サンプルサイ
ズが減少することともない正確度が低下していることが懸念される[5]。さらに、Kawamori etal.2018 には、未治療例が約 6%含まれているが、既治療例に限定した解析を行っておらずデータの取り扱いにおいて一貫性保証されていない[6]。

<公的分析による NMA の方法>
公的分析では、経口セマグルチドの追加的有用性を評価するために、以下の通り NMA の再解析を実施した。


ネットワークにおいて、プラセボ、経口セマグルチド、DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬併用(分析集団 A の比較対照技術)、SGLT-2 阻害薬(分析集団 B の比較対照技術)、に加えて、GLP-1 受容体作動薬(分析集団 C の比較対照技術)と DPP-4 阻害薬を考慮した。



同一の薬剤クラス内で標準用量以外の治療が含まれる場合、これらを分けてネットワークを
構成した。



公的分析の SR により特定された臨床試験論文より、各治療群の 26±2 週における HbA1c
及び体重の変化量のデータ(平均値,標準誤差)を抽出した。



製造販売業者が提出した連続量をアウトカムとした WINBUGS のプログラムの入力データ
を公的分析の設定に変更して解析した。



HbA1c の変化量及び体重の変化量の評価において、製造販売業者と同様に、日本人の 2型糖尿病患者を対象とした。



上述の課題(2)のため、公的分析では、PIONEER9,10 の入力値を、仮想 estimand とした場合(製造販売業者の入力値)と治療方針 estimand とした場合の NMA を両方実施した。
なお、PIONEER9,10 の治療方針 estimand については、既治療例に限定したデータが公開されていないことから、公的分析では原著論文で公表されている全集団のデータを使用した[7, 8]。
なお、公的分析では、上記を踏まえ、以下 4 パターンの解析を実施した。各パターンのデータはAppendix に示す。
(1) HbA1c の変化量(日本人・治療方針 estimand)38

(2) HbA1c の変化量(日本人・仮想 estimand)(3) 体重の変化量(日本人・治療方針 estimand)(4) 体重の変化量(日本人・仮想 estimand)<公的分析による NMA の再分析結果>(1)HbA1c の変化量(日本人・治療方針 estimand)
本設定におけるネットワーク図と解析結果を図 2-3-2, 図 2-3-3, 表 2-3-1 に要約する。経口
セマグルチド 7mg と比較した HbA1c の変化量の差の 95%信用区間はプラセボ、経口セマグ
ルチド 3mg、DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬を除く全ての薬物治療群で 0 を含んでいた(経口
セマグルチド 7mg と差がないことを示唆した)。なお、DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬は、経口
セマグルチド 7mg と比べて HbA1c の低下量が大きいことが示された。

図 2-3-2. ネットワーク図(HbA1c の変化量 日本人・治療方針 estimand)39

図 2-3-3. フォレストプロット(HbA1c の変化量 日本人・治療方針 estimand)
表 2-3-1. NMA の結果(HbA1c の変化量 日本人・治療方針 estimand)
コード 比較対照技術
2
3

Oral Semaglutide 3mg（開始用量）
Oral Semaglutide 14mg
（高用量）

点推定値

95％CrI 下限

95％CrI 上限

0.5506

0.27100.8293-0.2493-0.5266

0.0282

4

GLP-1 RA(低用量）

0.2984-0.1289

0.71485

GLP-1 RA(標準用量）

0.2135-0.0484

0.48006

GLP-1 RA(高用量）-0.1045-0.5474

0.34907

SGLT-2 阻害薬

0.1668-0.17360.51258

DPP-4 阻害薬

0.1300-0.2616

0.52209

DPP-4 阻害薬＋SGLT-2 阻害薬-0.7657-1.1710-0.3589

1.18400.88371.481010 Placebo(2)HbA1c の変化量(日本人・仮想 estimand)
本設定における解析結果を図 2-3-4,表 2-3-2 に要約する。経口セマグルチド 7mg と比較した HbA1c の変化量の差の 95%信用区間はプラセボ、経口セマグルチド 3mg を除く全ての薬物治療群で 0 を含んでいた(経口セマグルチド 7mg と差がないことを示唆した)。

40

図 2-3-4. フォレストプロット(HbA1c の変化量 日本人・仮想 estimand)
表 2-3-2. NMA の結果(HbA1c の変化量 日本人・仮想 estimand)
コード 比較対照技術
2
3

Oral Semaglutide 3mg（開始用量）
Oral Semaglutide 14mg
（高用量）

点推定値

95％CrI 下限

95％CrI 上限

0.59710.16351.0310-0.2115-0.63820.23204

GLP-1 RA(低用量）

0.3734-0.2273

1.02005

GLP-1 RA(標準用量）

0.1917-0.19480.6062

6

GLP-1 RA(高用量）-0.0380-0.65710.6147

7

SGLT-2 阻害薬

0.3493-0.15900.9216

8

DPP-4 阻害薬

0.3055-0.2597

0.9284

9

DPP-4 阻害薬＋SGLT-2 阻害薬-0.5898-1.1780

0.05611.36500.90291.877010 Placebo(3)体重の変化量(日本人・治療方針 estimand)41

本設定におけるネットワーク図と解析結果を図 2-3-5, 図 2-3-6, 表 2-3-3 に要約する。経口セマグルチド 7mg と比較した体重の変化量の差の 95%信用区間は SGLT-2 阻害薬では 0を下回った(経口セマグルチド 7mg よりも体重減少量が大きいことを示唆した)。なお、GLP-1
RA 標準量では 95%信用区間が 0 を上回った(経口セマグルチド 7mg よりも体重減少量が小さいことを示唆した)。

図 2-3-5. ネットワーク図(体重の変化量 日本人・治療方針 estimand)

図 2-3-6. フォレストプロット(体重の変化量 日本人・治療方針 estimand)42表 2-3-3. NMA の結果(体重の変化量 日本人・治療方針 estimand)
コード 比較対照技術
2
3

点推定値

Oral Semaglutide 3mg（開始用量）
Oral Semaglutide 14mg
（高用量）

95％CrI 下限

95％CrI 上限

0.6528-0.2166

1.4830-1.2590-2.0920-0.4372

4

GLP-1 RA(標準用量）

1.06000.2231

1.87205

GLP-1 RA(高用量）-0.3401-1.6730

0.9295

6

SGLT-2 阻害薬-1.4330-2.5450-0.36287

DPP-4 阻害薬

1.2220-0.3756

2.86908

DPP-4 阻害薬+ SGLT-2 阻害薬-0.4299-2.19201.35409

Placebo0.3613-0.59811.3130(4)体重の変化量(日本人・仮想 estimand)
本設定における解析結果を図 2-3-7, 表 2-3-4 に要約する。経口セマグルチド 7mg と比較した体重の変化量の差の 95%信用区間は経口セマグルチド 14mg を除く全ての治療群において 0 を含んでいた(経口セマグルチド 7mg と差がないことを示唆した)。

図 2-3-7. フォレストプロット(体重の変化量、日本人のみ、薬剤クラス別の解析)43

表 2-3-4. NMA の結果(体重の変化量、日本人のみ、薬剤クラス別の解析)
コード 比較対照技術
2
3

Oral Semaglutide 3mg（開始用量）
Oral Semaglutide 14mg
（高用量）

点推定値

95％CrI 下限

95％CrI 上限

0.6882-0.4887

1.6760-1.1910-2.2990-0.1600

4

GLP-1 RA(標準用量）

0.9952-0.1161

1.97005

GLP-1 RA(高用量）-0.3411-2.0900

1.22406

SGLT-2 阻害薬-1.3550-2.9560

0.03497

DPP-4 阻害薬

1.3440-0.7560

3.31008

DPP-4 阻害薬+ SGLT-2 阻害薬-0.3037-2.6350

1.86109

Placebo0.4556-0.9816

1.719044

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4-1 セマグルチドの追加的有用性に関する評価(集団 A)
対象集団

DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者

介入

経口セマグルチド

比較対照

DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬

アウトカム

HbA1c の変化量、体重の変化量□ 追加的有用性あり(不確実性が大きいものの、一定の追加的有用性

追加的有用性の有無が示唆される)■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究 ■ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較)□ その他(

NMA の結果、製造販売業者は

経口セマグル
チドが DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬併用に対して追加的有用性を有することが主張された[5]。

追加的有用性の有無を判断した理由

これに対して、公的分析による NMA の結果、経口セマグルチド 7mgと比較した DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬併用の HbA1c の変化
量は、治療方針 estimand と仮想 estimand の設定で、それぞれ、-0.7657%(95%CrI:-1.1710~-0.3589)、-0.5898%(95%CrI:-1.1780~0.0561) で あ っ た 。 仮 想estimand では HbA1c の変化量の差の 95%信用区間が 0 を含んでおり不確実性が大きいものの、点推定値は DPP-4 阻害薬＋
SGLT-2 阻害薬併用の方が優れる傾向を示した。
同様に、公的分析による NMA の結果、経口セマグルチド 7mg と比較した DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬併用の体重の変化量は、治療方針 estimand と仮想 estimand の設定で、それぞれ、

-0.4299kg(95%CrI:-2.1920~1.3540)、-0.3037kg(95%CrI: -2.6350~1.8610)であり、体重の変化量の差の 95%信用区間は 0 を含んでおり不確実性が大きいものの、
点推定値は DPP-4 阻害薬＋SGLT-2 阻害薬併用の方が優れる傾向を示した。加えて、臨床専門家の見解によれば、治療効果の差を点推定値で見ても、臨床的に意味のある差とは必ずしも言えないとのことであった。


上記より、HbA1c の変化量と体重の変化量において、経口セマグル
チドの追加的有用性が示されているとは言えない。

表 2-4-2 セマグルチドの追加的有用性に関する評価(集団 B)
対象集団

DPP-4 阻害薬を含まない経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分
で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者

介入

経口セマグルチド

比較対照

SGLT-2 阻害薬

アウトカム

HbA1c の変化量、体重の変化量□ 追加的有用性あり(不確実性が大きいものの、一定の追加的有用性

追加的有用性の有無が示唆される)■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究 ■ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較□ その他()



NMA の結果、製造販売業者は



これに対して、公的分析による NMA の結果、経口セマグルチド 7mg

追加的有用性の有無を判断した理由と比較した SGLT-2 阻害薬の HbA1c の変化量は、治療方針
estimand と仮想 estimand の 設 定 で、そ れ ぞれ 、0.1668%(95%CrI:-0.1736~0.5125)、46

0.3493%(95%CrI:-0.1590~0.9216)であり、HbA1c の変化
量の差の 95%信用区間は 0 を含んでおり不確実性が大きいものの、 点推定値は経口セマグリチドの方が優れる傾向を示した。一方で、治療効果の差を点推定値で見ても、糖尿病の臨床試験でしばしば用いられる非劣性マージンを参照すると、臨床的に意味のある差とは必ずしも言えない。


同様に、公的分析が実施した NMA の結果、経口セマグルチド 7mgと 比 較 し た SGLT-2 阻 害 薬 の 体 重 の 変 化 量 は 、 治 療 方 針
estimand と仮想 estimand の設定で、それぞれ、-1.4330kg(95%CrI: -2.5450~-0.3628)、-1.3550kg (95%CrI: -2.9560~0.0349) で あ っ た 。 仮 想estimand では、体重の変化量の差の 95%信用区間が 0 を含んでおり不確実性が大きいものの、点推定値は SGLT-2 阻害薬の方が優れる傾向を示した。加えて、治療効果の差を点推定値で見ても、臨床的に意味のある差とは必ずしも言えないとのことであった。



上記より、HbA1c の変化量と体重の変化量において、経口セマグル
チドの追加的有用性が示されているとは言えない。

表 2-4-3 セマグルチドの追加的有用性に関する評価(集団 C)
対象集団

経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で GLP-1 受容体作動薬(注射剤)が投与対象となる 2 型糖尿病患者

介入

経口セマグルチド

比較対照

GLP-1 受容体作動薬(注射剤)

アウトカム

HbA1c の変化量、体重の変化量■ 追加的有用性あり(不確実性が大きいものの、一定の追加的有用性

追加的有用性の有無が示唆される)□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較□ その他()

47



製造販売業者は PIONEER10 の結果より、「HbA1c が 7.0%未満
で、低血糖がなくかつ体重増加がみられない」および「HbA1c の 1%以上の低下かつ体重減少率が 3%以上」の複合エンドポイントにおいて、これらの目標を達成するオッズは投与後 52 週で経口セマグル
チド 7 mg はデュラグルチド 0.75 mg と比較して有意に高いこと等から、HbA1c のコントロールにおいて経口セマグルチドが GLP-1 受
容体作動薬(注射剤)に対して追加的有用性を有することが主張され
た[5]。



しかしながら、これらは血糖コントロールの改善そのものにおける有効性を評価したものではなく、体重を考慮した複合エンドポイントであり、臨床試験において設定された数ある副次的エンドポイントの 1 つ

追加的有用性の有無を判断した理由

であるため、探索的な結果として慎重に解釈するが妥当である。


また、経口セマグルチド 7 mg の 26 週及び 52 週の HbA1c のベースラインからの変化量においては両群間で統計学的有意差は認められていない[5]。



製造販売業者は PIONEER10 の結果を参照し、ベースライン時からの推定体重減少が、経口セマグルチド 7 mg でデュラグルチド 0.75
mg よりも統計的に有意に大きいことが示されたことから、体重管理

において経口セマグルチドが GLP-1 受容体作動薬(注射剤)に対して追加的有用性を有することが主張された[5]。この見解を公的分析としては受け入れた。


よって、HbA1C の変化量においては、経口セマグルチドの追加的有効性は示されていないものの、体重の変化量においては、経口セマ
グルチドの追加的有用性が示されている。

48

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、集団 A において評価対象技術は比較対照技術に対し□ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
■ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

集団 B において評価対象技術は比較対照技術に対し□ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
■ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

集団 C において評価対象技術は比較対照技術に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

49

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価の概要
製造販売業者は、セマグルチドが比較対照技術に対して追加的有用性を有することを前提とした費用効果分析を実施した。費用効果分析では、日本人 2 型糖尿病患者の長期予後の推計のために開発された JJ リスクエンジンに基づくコホートシミュレーションモデルが用いられた(図 3-11)[5]。本モデルでは、2 型糖尿病患者は合併症なしの状態からシミュレーションを開始し、ベースラインの背景因子や治療効果に基づいて、各種の合併症イベントを経験するものと仮定した。
モデルでは 5 種類の合併症イベント(CHD、脳卒中、非心血管系(CV)死亡、顕性腎症、網膜症)が考慮された。治療効果のパラメータとしては、HbA1c、SBP、BMI、non-HDL コレステロールの変化量が採用され、経口セマグルチドと比較対照技術の群間差をもとに長期アウトカムが推計された。

図 3-1-1. 費用効果分析のモデル構造[5]治療効果のデータソースとして、分析集団(A)及び(B)では SR に基づく NMA、分析集団(C)では PIONEER10 が採用された。なお、治療期間は 3 年間と仮定された。QOL 値の入力値は、日本人の QOL 値報告した公表文献に基づいて推定された。費用パラメータはレセプトデータに基づ
く統計解析により推定された。分析期間は 30 年間と設定された。なお、費用と効果に対して年間2%の割引率が適用された。コホートシミュレーションにより、各治療群の費用、効果、ICER が推
計された。

50

製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果は、表 3-1-1~3-1-4 の通り要約された。
表 3-1-1 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果(集団 A)

セマグルチドDPP-4 阻害薬＋
SGLT-2 阻害薬

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

11.90

0.08

11.82

–

費用 (円)

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

10,965,202-17,692

ドミナント

10,982,894––

表 3-1-2 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果(集団 B)
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

セマグルチド

11.95

0.07

SGLT-2 阻害薬

11.88

–

費用 (円)

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

10,977,234

63,395

945,783

10,913,838––

表 3-1-3 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果(集団 C)

セマグルチドGLP-1 受容体作動薬(注射剤)効果

増分効果(QALY)(QALY)

10.79

0.14

10.66

–

費用 (円)

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

10,470,229-82,556

ドミナント

10,552,785

–

–

51

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →■ あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)

52

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど
分析集団(A)、(B)(a) 費用最小化分析
分析集団(C)(a) 治療効果の設定(b) QOL 値の設定
(c) 医療費の設定

53

3.4 主要な点についての再分析の内容
分析集団(A)、(B)
3.4.1 費用最小化分析
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等におけるセクション
製造販売業者提出モデル：

ページ数

開始行番号

-

-

Scenario A_Base case.xlsm、Scenario B_Basecase.xlsm【報告書等の記述】(省略)【具体的な再分析の内容】
分析集団(A)(B)において経口セマグルチドの比較対照技術に対する追加的有用性は示されていない。このため、治療効果は同程度と仮定した費用最小化分析の実施が妥当である。


薬物治療の実施は、製造販売業者の費用効果分析に従い 3 年間と仮定する。



薬物治療の費用(一日薬価)は製造販売業者と同様に、各薬剤クラスの最安価の設定を用いる。

T2DM 合併症など薬物治療以外の医療資源の消費は同程度と仮定するが、参考のため各治療群においてベースラインの医療費を考慮した推計を行う。

表 3-4-1-2 薬価の設定
治療
経口セマグルチド 7mg

1 日薬価(円)334.2

分析集団(A)
シタグリプチン 50mg+イプラグリフ

235.6

ロジン 50mg
分析集団(B)
ルセオグリフロジン 2.5mg

170.7

引用
製造販売業者モデル(NHI price as of Apr 2021)
製造販売業者モデル(NHI price as of Apr 2021)
製造販売業者モデル(NHI price as of Apr 2021)54

表 3-4-1-3 ベースラインの医療費の設定
費用項目
イベントなしの T2DM

年間医療費(円)引用
製造販売業者モデル(IQVIA)

55

分析集団(C)
3.4.2 治療効果の設定
表 3-4-2 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等におけるセクション
製造販売業者提出モデル：

ページ数

開始行番号

-

-

"Scenario C_Base case.xlsm"のシート"Treatment
settings & results"の領域 G22:H25【報告書等の記述】 (省略)

【具体的な再分析の内容】
HbA1c、SBP および Non-HDL において経口セマグルチドの追加的有用性が示されていない。
このためガイドラインに従い両群の推定値を併合(平均)した再解析が妥当である[4]。治療効果のパラメータ設定について、以下の通り変更した。

変更前
Mean change in risk factors

Oral sema

Dula 0.75

7mg
HbA1c, %

-1.44

-1.34

SBP, mm Hg

-2.04

-1.24

BMI, kg/m2

-0.40

0.37

Non-HDL, mmol/L

-0.27

-0.35

Oral sema

Dula 0.75

変更後
Mean change in risk factors

7mg
HbA1c, %

-1.39

-1.39

SBP, mm Hg

-1.64

-1.64

BMI, kg/m2

-0.40

0.37

Non-HDL, mmol/L

-0.31

-0.31

56

3.4.3 QOL 値の設定
表 3-4-3 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号

-

-

製造販売業者提出モデル："Scenario C_Base case.xlsm"のシート"Utilities"の領域
F6:L27、シート”disU-BMI-JJRE”の領域 C18:D57【報告書等の記述】 (省略)

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は QOL 値の設定にあたり、測定方法や集団の異なる複数の文献より引用を行っている。これについては、データソースの一貫性を確保する観点から、サンプルサイズが大きく、かつ、直近の研究である Takahara et al.2019 の報告値に基づいて推定することが妥当である。このため、QOL 値のパラメータ設定について、下記の通り変更した[9]。

変更前
Parameter

Year of event

Years 2+

Reference

No events

0.862

0.862

Sakamaki
2006

Coronary heart disease-0.064-0.064

Shiroiwa
2016

Stroke-0.129-0.129Takahara
2019

Amputation-0.216-0.216

Takahara
2019

Retinopathy-0.054-0.054

Shiroiwa
2016

Overt nephropathy-0.026-0.026

Takahara
2019

End-stage renal disease-0.065-0.065

Takahara
201957

Hemodialysis-0.065-0.065

Takahara
2019

Hypoglycemia

Year of event

ReferenceNon-severe-0.005Evans 2013

Severe-0.039Takahara
2019

BMI-0.0062

Bagust 2005

-0.040

Crawford

Abbreviations: BMI - body massindex.

Mode of administration

2018

変更後
Parameter

Year of event

Years 2+

Reference

No events

0.901

0.901

Takahara
2019

Coronary heart disease-0.091-0.091

Takahara
2019

Stroke-0.129-0.129Takahara
2019

Amputation-0.216-0.216

Takahara
2019

Retinopathy-0.0478-0.0478

Takahara
2019

Overt nephropathy-0.026-0.026

Takahara
201958

End-stage renal disease-0.065-0.065

Takahara
2019

Hemodialysis-0.065-0.065

Takahara
2019

Hypoglycemia

Year of event

ReferenceNon-severe-0.005Evans 2013

Severe-0.039Takahara
2019

BMI-0.048

BIM35 以上の場

Takahara

合のみ適用

2019

Abbreviations: BMI - body massindex.

Mode of administration―0.035

Takahara
2019

また、BMI の Disutility については、製造販売業者は海外データに基づいて、BMI が25kg/m2 以上の患者について、BMI 1 kg/m2 増加あたりに対して 0.0062 の QOL 値の減少を考慮した[5]。これに対して公的分析では、国内データに基づいて BMI が 35kg/m2 以上の患者に対して、0.048 の QOL 値の減少を考慮した[9]。

593.4.4 医療費の設定
表 3-4-4 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等におけるセクション
製造販売業者提出モデル：

ページ数

開始行番号

-

-

"Scenario C_Base case.xlsm"のシート"Costs - events"の領域 D10:H26 の設定【報告書等の記述】(省略)【具体的な再分析の内容】
NDB を用いた先行研究論文によると、製造販売業者が用いた透析の年間医療費は過小評価
され、網膜症の 2 年目以降の年間医療費は過大評価された可能性が示唆される[10]。このため、
公的分析では NDB による医療費の再解析を実施し、医療費パラメータの設定を以下の通り変更した。公的分析で実施した NDB による医療費の再解析の詳細は Appendix を参照とする。
変更前(製造販売業者による重回帰分析を用いた推定結果)
Parameter

Year of event

Years 2+

No events
Coronary heart disease
StrokeAmputation
Retinopathy
Overt nephropathy
End-stage renal disease
Hemodialysis

Hypoglycemia (cost of event)Year of event

Non-severe¥0

Severe60

変更後(公的分析によるパネル回帰分析を用いた推定結果)
Parameter

Year of event

Years 2+

No events¥410,889¥410,889

Coronary heart disease¥1,808,118¥207,212

Stroke¥568,472¥239,703

Amputation¥3,517,863¥785,369

Retinopathy¥755,664¥183,078

Overt nephropathy¥289,178¥118,292

End-stage renal disease¥434,595¥318,160

Hemodialysis¥4,142,267¥4,685,711

Hypoglycemia (cost of event)Year of event

Non-severe¥0

Severe¥442,050

61

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果
分析集団(A)□ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)■ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)□ その他()

分析集団(B)□ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)■ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)□ その他()

分析集団(C)■ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)□ その他()

62

表 4-1-1-5 再分析における費用最小化分析の基本分析の結果(集団 A)

セマグルチドDPP-4 阻害薬＋
SGLT-2 阻害薬

薬剤費

ベースライン（円）

治療費（円）

365,949

1,075,045

257,982

1,075,045

総医療費（円）

増分費用

費用最小化

（円）

分析の結果

1,440,994

107,967

費用増加

1,333,027––※企業モデルで仮定された治療期間である 3 年間での医療費を比較
表 4-1-1-6 再分析における費用最小化分析の基本分析の結果(集団 B)
薬剤費

ベースライン（円）

治療費（円）

セマグルチド365,949

1,075,045

SGLT-2 阻害薬

186,917

1,075,045

総医療費（円）

増分費用

費用最小化

（円）

分析の結果

1,440,994

179,033

費用増加

1,261,961––※企業モデルで仮定された治療期間である 3 年間での医療費を比較
表 4-1-1-7 再分析における費用効果分析の基本分析の結果(集団 C)

セマグルチドGLP-1 受容体作動薬(注射剤)効果

増分効果(QALY)(QALY)

11.49

0.10

11.39

-

費用 (円)

増分費用

ICER(円(円)/QALY)

10,472,278-72,596

Dominant

10,544,874

-

-

64

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
分析集団(C)の費用効果分析の再分析における修正内容と ICER に対する影響を表 4-1-2-1に要約する。
表 4-1-2-1 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移(対 GLP-1 受容体作動薬(注射剤))
増分効果

再分析の内容(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者の基本分析の結果(a) 治療効果の設定

0.14-82,556

Dominant

0.13-72,596

Dominant

0.11-82,556

Dominant

0.14-77,962

Dominant

0.10-72,596

Dominant

HbA1c, SBP,
Non-HDL の変化量を両群の平均値に置換(b) QOL 値の設定

非重症低血糖以(disU BMI JJRE の計算

外の QOL の設

式も変更)

定を Takahara
et al に置換(c) 医療費の設定

イベント費用を公的分析の NDB
解析結果に置換(a)+(b)+(c)(再分析における
基本分析)

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
該当なし

66

4.2 再分析における感度分析の結果
再分析のモデルを用いて、分析集団 C の一元感度分析を実施した。いずれのケースでも Dominant あるいは Cost-saving とセマグルチド群の費用が少ないことが示された (表 4-2-1)。
表 4-2-1 一元感度分析の結果(対 GLP-1 受容体作動薬(注射剤))
基本分析の ICER
Dominant
パラメータ

パラメータの範囲
下限

上限

割引率

0%

4%

分析期間

15

治療期間

設定の
根拠

ICER の範囲(円/QALY)
下限

上限

企業設定

Dominant

Dominant

30

企業設定

Dominant

Dominant

3

30

企業設定

Dominant

Dominant

デュラグルチド注射費用

あり

なし

企業設定

Dominant

Dominant

デュラグルチド注射による Disutility

あり

なし

企業設定

Dominant

Cost-saving

合併症費用

-10%

+10%

企業設定

Dominant

Dominant

四肢切断（JJRE のアウトカムに含まれない）の考慮

あり

なし

企業設定

Dominant

Dominant

末期腎不全及び透析（JJRE のアウトカムに含まれない）の考慮

あり

なし

企業設定

Dominant

Dominant

製造販売業者は感度分析として、ビグアナイド薬及びシタグリプチン 50mg の併用療法で血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者を対象としたシタグリプチン 100mg と比較した経口
セマグルチドの費用対効果評価を実施し、表 4-2-2 の通り報告した。
表 4-2-2 製造販売業者による費用効果分析の結果(対シタグリプチン 100mg)

セマグルチドシタグリプチン100 mg

費用 (円)

増分費用 (円)

ICER

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

11.97

0.05

11,580,229

102,014

1,971,986

11.91

–

11,478,215––(円/QALY)

これに対して、公的分析は分析集団(C)の再分析と同様に、下記の設定を変更した再分析を実施した(表 4-2-3)。
(a) 治療効果の設定：SBP および Non-HDL において経口セマグルチドの追加的有用性が示されていないため、ガイドラインにしたがい両群の推定値を併合(平均)した。
(b) QOL 値の設定：非重症低血糖以外の QOL の設定を Takahara et al に置換した。
(c) 医療費の設定：イベント費用を公的分析の NDB 解析結果に置換した。
表 4-2-3 再分析における費用効果分析の結果(対シタグリプチン 100mg)

セマグルチドシタグリプチン100 mg

費用 (円)

増分費用 (円)

ICER

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

13.43

0.03

11,539,070

130,096

4,012,589

13.39

–

11,408,974––(円/QALY)4.3 分析結果の解釈
経口セマグルチドの費用対効果評価に関するレビュー及び再分析の結果の解釈を、表 4-31~表 4-3-3 の通り要約する。
表 4-3-1 分析結果の解釈(分析集団 A)
分析対象集団

DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者

比較対照技術DPP-4 阻害薬+SGLT-2 阻害薬

ICER の基準値■ 通常の品目□ 配慮が必要な品目□ ドミナント（比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減されるものをいう。）□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減されるもの
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 200 万円未満
□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円未満(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()

費用最小化分析による再分析の結果、DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬
そのように判断で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型

した理由

糖尿病患者において、経口セマグルチドは DPP-4 阻害薬＋SGLT-2 阻害薬と比較して、3 年間での費用を 107,967 円増加することが示された。

表 4-3-2 分析結果の解釈(分析集団 B)
分析対象集団

DPP-4 阻害薬を含まない経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者

比較対照技術

SGLT-2 阻害薬

ICER の基準値■ 通常の品目ICER の所属す□ ドミナント（比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減されるもの

る確率が最も高いと考える区間□ 配慮が必要な品目をいう。）□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減されるもの

□ 200 万円未満
□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円未満(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()

費用最小化分析による再分析の結果、DPP-4 阻害薬を含まない経口血糖降そのように判断

下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる

した理由

2 型糖尿病患者において、経口セマグルチドは SGLT-2 阻害薬と比較して、3年間での費用を 179,033 円増加することが示された。

表 4-3-3 分析結果の解釈(分析集団 C)
分析対象集団

経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で GLP-1 受容体作動薬(注射剤)が投与対象となる 2 型糖尿病患者

比較対照技術GLP-1 受容体作動薬(注射剤)

ICER の基準値■ 通常の品目□ 配慮が必要な品目■ ドミナント（比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減されるものをいう。）□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減されるもの
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 200 万円未満
□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円未満(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()

費用対効果分析による再分析の結果、経口血糖降下薬で血糖コントロールがそのように判断不十分で GLP-1 受容体作動薬(注射剤)が投与対象となる 2 型糖尿病患者

した理由において、経口セマグルチドは GLP-1 受容体作動薬(注射剤)に対して効果が増加し、費用が削減される結果（ドミナント）であった。

70

4.4 価格調整率の重み
4.4.1 製造販売業者の推計
各分析対象集団の患者割合について、製造販売業者は日本糖尿病学会認定の糖尿病専門医を対象とした Web アンケートによる定量調査等を行い、すでに本剤を投与している、あるいは将来的に本剤を投与しうる患者について、その前治療の割合を用いることで、表
4-4-1-1 の通り推計した。
表 4-4-1-1 定量調査による本剤への処方意向変更割合(企業報告書 表 80)
糖尿病治療

処方変更割合DPP-4 阻害剤を含む経口血糖降下薬 3 剤

32.1%

DPP-4 阻害剤を含まない経口血糖降下薬 3 剤

27.5%

注射 GLP-1 受容体作動薬療法またはインスリン療法

40.4%（経口剤との併用を含む）
4.4.2 公的分析の推計
製造販売業者提示した患者割合は、医師を対象とした Web アンケートによる定量調査であることから、必ずしも実臨床における経口セマグルチドの処方実態を正確に反映しているものではない。一方で、糖尿病治療における薬剤選択は患者個人の疾患状態に応じて選択されているため、治療パターンが無数に存在する。加えて、選択肢となる薬剤の投与方法に応じて、患者の治療選択における選好も異なると想定される。したがって、今回の分析対象集団における患者割合
算出に当たっては、幾つかの留意点があるものの、製造販売業者の調査結果に基づいた推計を
価格調整の重みとして用いることが妥当であると考えられた。

71

5. 参考文献
1.

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2.

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3.

CADTH. CADTH Reimbursement Recommendation Semaglutide (Rybelsus).
2021; Available from:https://www.cadth.ca/sites/default/files/attachments/202106/CADTH reimbursement recommendation semaglutide %28rybelsus%29
.pdf.

4.

国立保健医療科学院保健医療経済評価研究センター. 中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第２版. 2019; Available from:https://c2h.niph.go.jp/tools/guideline/index.html.

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ノボノルディスクファーマ株式会社, リベルサス錠に関する費用対効果評価[第 1.0 版].
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combination in Japanese patients with type 2 diabetes: Glycaemic efficacy
and safety profile in a 52-week, randomized, placebo-controlled trial.
Diabetes Obes Metab, 2018. 20(9): p. 2200-2209.

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9.

Takahara, M., et al., Evaluation of health utility values for diabetic
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symptoms in diabetic patients using the EQ-5D-5L. Acta Diabetol, 2019.
56(3): p. 309-319.

10.

Fukuda, H., et al., The Effects of Diagnostic Definitions in Claims Data on
Healthcare Cost Estimates: Evidence from a Large-Scale Panel Data Analysis
of Diabetes Care in Japan. Pharmacoeconomics, 2016. 34(10): p. 1005-14.

73

6. Appendix
6.1 NMA で使用した日本人を対象とした臨床試験の要約
n

Study

o

Study

Numbe

Randomi

Background

Prior

Fema

Mean

Mean

Mean

Mean

Treat

Japan

designr ofsedtherapyDPP-4les, nage,

baselinebaselinbaseliment

esepatient

treatmenmonoth(%)

years

weight,enedurati

n(%)

s

t

erapy

(SD)

kg (SD)

HbA1c,

duration,% (SD)

on of

weeks

rando

experien

mised

ced, ndiabet

(%)

es,
years
(SD)

1

126

Omarigli

Gantz, I., etdouble-al.,blind,

ptin QW

Diabetes

placebo-

25mg

Ther, 2017controlle

63

SU

placebo

65±11

18(2

63±11

67±14

8.6)
65

Omarigligroup

ptin QW

treatmen

25mg

t

63±9

7.8)

d,
parallel-

35(2

34

placebo

Glinide

19(2

59±11

68±13

9.2)

7(20.
6)

61±10

69±14

8.1±0.

10.7±

7

5.6

8.1±0.

11.5±

6

6.3

8.0±0.

8.5±6.

62

8.0±0.

8.3±5.

8

2

24,52

100

66

Omarigli

BG

ptin QW

20(3

59±9

69±14

0.3)

7.8±0.

8.4±4.

68

8.0±0.

6.9±3.

658.2±0.

9.1±6.

84

7.9±0.

10.3±

8

5.4

7.9±0.

8.4±5.

65

7.9±0.

9.7±5.

8

8

25mg
33

placebo

10(3

57±9

70±12

0.3)
65

Omarigli

TZD

ptin QW

23(3

61±10

72±14

5.4)

25mg
34

placebo

7(20.

61±9

71±13

6)
67

Omarigli

Alpha-GI

ptin QW

21(3

61±11

68±13

1.3)

25mg
32

placebo

9(28.

61±11

65±11

1)
2

Kadowaki,A double-T., et al., J

blind,

Diabetes

randomiz

Investig,

ed,

2011

35

72

placeboSU,11(356.3 ±

70.3 ±

8.1 ±

12.4 ±

SU+alpha-

1.4)

11.4

13.3

0.9

6.5

Exenatid

GI, SU+BG,

23(358.5 ±

67.0 ±

8.3 ±

12.2 ±e BID

SU+BG+alp

1.9)

9.3

11.5

0.8

6.3

5μg

ha-GI,

24

100

75

phase 3

72

study

Exenatid

SU+BG+me23(359.4 ±

69.1 ±

8.2 ±

11.6 ±e BID

glitinide

1.9)

9.8

11.2

1.0

7.0

10μg

derivative,

19(261.0 ±

69.8 ±

8.1 ±

9.6 ±

6)

9.1

11.7

0.8

6.8

17(2

60.0 ±

70.1 ±

8.0 ±

9.0 ±

4.3)

10.4

11.1

0.6

5.9

27(3

58.9 ±

69.4 ±

8.0 ±

7.8 ±

SU+TZD,
SU+TZD+al
pho-GI
3

Kaku, K., etrandomizal.,Diabetes

73

Ipragliflo

Sitagliptined,

zin QD

QD 50mg

Obes Metab,

placebo-

50mg

2021

controlle

70

placebo73(100)70(100)

d and

24

100

doubleblind
non-

77

Ipragliflo

Sitagliptin

77(100)controlle

zin QD

QD 50mg

5.1)

10.5

11.8

0.7

5.1

d and

50mg

SU +

28(3

59.8 ±

63.96 ±

8.34 ±

129.0

7.3)

8.58

11.398

0.727

±

52

openlabel
4

Kashiwagi,

theA., et al.,randomiz

GlibenclamidDiabetology

ed,

e or

75

Placebo

24,52

100

74.92

76

Internationa

placebo-

Gliclazide or

(mont

l,

controlle

Glimepirideh)2014(EMIT)

d,

165

Ipragliflo54(359.6 ±

68.81 ±

8.38 ±

123.8

double-zin QD

2.7)

10.02

12.4350.641±

blind,

50mg

84.99

phase III

(mont
h)

5

Kashiwagi,aA., et al.,56

23

57.7 ±

8.38±08.1±5.

randomiz

(41.1

9.24

.738

2

Diabetesed,)

Obes Metab,double-2015(ILLUM
INATE)

112

placeboMet

Ipragliflo

46

56.2 ±

8.25±07.5±5.

blind,

zin QD

(41.1

10.67

.719

7

placebo-

50mg

)

24

100

24

100

controlled study
6

Kashiwagi,aA., et al.,54

1756.1 ±

72.80 ±

8.39 ±

7.7 ±randomiz

(31.5

11.91

15.8320.644

5.3

Diabetology

ed,)Internationa

double-l,2014(SPOTL

97

placebo

Pioglitazone

Ipragliflo

22

56.2 ±

73.01 ±

8.24 ±

6.3±

blind,

zin QD

(22.7

10.22

13.1740.670

4.7

placebo-

50mg

)

IGHT)

77

controlled study7

Linagliptin

Linaglipt

2159.8 ±

73.1±

8.36 ±

8.7 ±re, phase

QD 5 mg;

in 57

(22.6

10.8

15.9

0.74

6.1

Diabetes

III,

OAD

(61.3))

Obes Metab,double-Emphagli

Linaglipt

40(2

60.0±

71.2±

8.27

9.0±7.

2018

blind,

flozin QD

in 112

2)

9.9

12.

±0.65

2

doubledu

10mg(61.5)

21(360.0 ±

69.8 ±

7.54 ±

10.2 ±

8.9)

9.1

10.5

0.75

7.6

Sitaglipti

22(358.4 ±

72.0 ±

7.53 ±

9.3 ±

8.6)

12.5

15.6

0.69

6.8

23(3

59.9±

65.34±

8.01 ±

7.9±

2.4)

10.5

10.57

0.73

6.6

Kawamori,

multicentR., et al.,

93

142

placebo24

100

24, 52

100

24

100

mmy,
randomized,placebocontrolled trial8957

Ipragliflo

Kitazawa,aM., etprospecti

zin QD

al.,Diabetes

ve,

50mg

Obes Metab,

randomiz

2021

ed, open-n QDlabel tria

50mg

Seino, Y., etaal., J

multicent

58

71

Placebo

metformin

SU78

Luseoglifl

38(2

61.2±

66.39±

8.07±

7.4

placebo-ozin QD

5.3)

8.4

11.48

0.85

±5.6

controlle

2.5mg

Diabeteser,

Investig,
2015

150

d,
randomized,
doubleblind,parallelgroupcomparat
ive study
Sitaglipti

ipragliflozin

16(257.0 ±

73.4 ±

8.0 ±

10.0 ±

randomiz

n QD

50 mg QD

2.9)

11.6

14.4

0.8

5.4

Diabetes

ed,

50mg

Obes Metab,

placebo-26(354.0 ±

72.6 ±

8.1 ±

8.3 ±

2021

controlle

6.6)

9.5

13.3

0.8

4.5

1

Seino, Y., et

a

0

al.,

70

71

placebo

24

100

d,
parallelgroup,
doubleblind79multicent
re trial
1

Seino, Y., etrandomiz

1al., J

ed,

Diabetes

multicentInvestig,

er trial

88

88

2011

88

liraglutidSU35

59.1 ±

66.2 ±

9.00 ±

9.3 ±

e QD

(39.8

10.3

12.0

0.91

5.8

0.6mg

)

liraglutid

29

61.3 ±

64.5 ±

8.61 ±

11.6 ±

e QD

(33.0

11.0

12.0

0.78

7.7

0.9mg

)

Placebo31

58.6 ±

66.8 ±

8.85 ±

10.1 ±

(35.2

9.7

13.7

0.99

7.3

59±10

71·5

8·2

9·4±6·

±16·0

±0·9

3

52

100

26, 52

100

)
oral

SU, GL,

31(2

open-

semaglut

TZD, alpha-4)

Diabeteslabel,

ide 3mg

GI SGLT2i

Endocrinol,

randomis

QD

2020(PIONE

ed,

ER10)

1

Yabe, D., etThe

2al., Lancet

131

oral

42(3

58

72·7

8·3±0·

9·3±6·

active-semaglut

2)

±11

±16·4

9

3

controlleide 7mgd, phase

QD
oral

30(2

57

72·6

8·4±1·

9·1±6·

semaglut

3)

±10

±15·2

0

4

3a
PIONEER132

130

10 trial

80ide 14mg
QD

65

Dulagluti

14(2

de

2)

61±9

71·2

8·4±0·

9·9±6·

±14·3

9

3

71·4

8·1±0·

7·4

±14·3

8

±5·5

71·3

8·3

7·4

±10·8

±1·0

±5·6

68·0

8·0±0·

7·9±5·

±13·0

9

9

0.75mgQW
oral

Met, DPP4i,

week,semaglut

SGLT2i,(73%

Lancetphase

ide 3mgalphaGI, SU)

Diabetes

2/3a,

QD

39%

Endocrinol,

randomis

oral

Met, DPP4i,

2020(PIONEed,

semaglut

SGLT2i,

(73%

ER9)

controlleide 7mgalphaGI, SU)d trial

QD

39%

oral

Met, DPP4i,

semaglut

SGLT2i,(83%

ide 14mg

alphaGI, SU

)

QD

38%

1

Yamada, Y.,

a 52-

3

et al.,

49

49

48

10

20

13

36

36

40

58 ±9

60±10

61 ±9

26,52

100

81

49

placebo

Met, DPP4i,

1440

SGLT2i,(82%

alphaGI, SU

)

59±9

70·3±18·3

8·4±6·

2·4

±1·1

0

74·7±18·3

6·7±5·

5·4

±0·8

2

39%
48

liraglutidMet, DPP4i,

439

e 0.9mg

SGLT2i,(81%

QDalphaGI, SU

)

59±10

38%
68

placebo1

Kadowaki,a4T., et al.,multicentDiabetesre,Obes Metab,

randomizzin QD

2017

ed,

100mg

tenegliptin

68(100)

QD 20mg70

canagliflo70(100)

15(2

56.0±

73.26±

7.87±0

6.50±

2.1)

9.5

12.91

.83

3.89

16(2

58.4±

71.33±

8.18±0

8.34±

2.9)

8.9

15.94

.90

7.74

24

100

doubleblind,placebocontrolled trial.

82

6.3 NMA で使用したデータ(1) HbA1c の変化量(日本人・治療方針 estimand)
no

Study

企業

治療群 1

HbA1c

SE

治療群 2

HbA1

SE

治療群 3

HbA1c

SE

治療群 4

Gantz, I., et

SE

治療群

HbA1

5

c 変化

NMA で

変化量

c 変化

変化量

c 変化

の利用

(%)

量

(%)

量

量

(%)

(%)

(%)
1

HbA1

SE

なし

Placebo

0.11

0.11

Omagliptin 25mg

-0.83

0.07

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

なし

Placebo

-0.28

0.15

Exenatide 5ug

-1.34

0.11

Exenatid

-1.62

0.11

.

NA

NA

.

NA

NA

al., Diabetes
Ther, 2017
2

Kadowaki,T., et al., Je 10ugDiabetes
Investig,
2011
3

Kaku, K., etあり

al.,Diabetes

Sitaglipt

-0.07

0.07

in 50mg

Sitagliptin+Ipragli

-0.84

0.08

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

-0.83

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

flozinObes Metab,

50mg+50mg

2021
4

Kashiwagi,

あり

Placebo

0.32

0.11

Ipragliflozin 50mg

A., et al.,Diabetology

83International, 2014(EMIT)

5

Kashiwagi,

あり

Placebo

0.38

0.09

Ipragliflozin 50mg

-0.87

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

あり

Placebo

0.22

0.11

Ipragliflozin 50mg

-0.64

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

あり

Linaglipt

0.21

0.09

Linagliptin+Empa

-0.93

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

A., et al.,Diabetes
Obes Metab,
2015(ILLUMI
NATE)
6Kashiwagi,A., et al.,Diabetology
International,
2014(SPOTLI
GHT)

7

Kawamori,R., et al.,Diabetes

in 5mggliflozin
5mg+10mg

Obes Metab,
2018

84

8

Kitazawa,

なし

IpragliflM., etozinal.,Diabetes

50mg

-0.33

0.09

Sitagliptin 50mg

-0.62

0.11

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.40

0.10

Luseogliflozin

-0.50

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

-0.69

0.08

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

-1.49

0.10

Liragluti

-1.52

0.09

.

NA

NA

.

NA

NA

-2.00

0.10

Dulaglut

-1.50

0.10

.

NA

NA

Obes Metab,
2021
9Seino, Y., etあり

Placeboal., J

2.5mg

Diabetes
Investig,
2015
10

Seino, Y., etなし

Ipraglifl

0.14

0.08

ipragliflozin 50

al., Diabetes

ozin 50

mg + Sitagliptin

Obes Metab,

mg

50mg

2021
11

Seino, Y., etなし

Placebo

-0.66

0.11

Liraglutide 0.6mg

al., JdeDiabetes

0.9mg

Investig,
2011
12

Yabe, D., etal., Lancet
Diabetesあり

Oral
Semagl

-1.10

0.10

Oral Semaglutide
7mg

-1.70

0.10

Oral
Semaglide
0.75mg85

Endocrinol,

utide

utide

2020(PIONE

3mg

14mg

ER10)
13

Yamada, Y.,あり

Placebo

-0.40

0.10

et al., Lancet

Oral Semaglutide

-1.10

0.10

3mg

Oral

-1.60

0.10

Oral

-1.80

0.10

Liraglu

SemaglSemagltide

Diabetes

utide

utide

0.9mg

Endocrinol,

7mg

14mg

-1.40

0.10

2020(PIONE
ER9)
14

Kadowaki,あり

Teneligli

-0.10

0.10

Teneligliptin+Can

T., et al.,ptin

agliflozin

Diabetes

20mg

20mg+100mg

-0.97

0.10

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

HbA1

SE

治療群 3

HbA1

SE

治療群 4

HbA1

SE

治療群

HbA1

SE

5

c 変化

Obes Metab,
2017(2) HbA1c の変化量(日本人・仮想 estimand)
no

Study

企業

治療群 1

HbA1c

SE

治療群 2

NMA で

変化量

c 変化

c 変化

c 変化

の利用

(%)

量

量

量(%)

(%)

(%)

量(%)

86

1

Gantz, I., etなし

Placebo

0.11

0.11

Omagliptin 25mg

-0.83

0.07

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

なし

Placebo

-0.28

0.15

Exenatide 5ug

-1.34

0.11

Exenatid

-1.62

0.11

.

NA

NA

.

NA

NA

al., Diabetes
Ther, 2017
2

Kadowaki,T., et al., Je 10ugDiabetes
Investig,
2011
3

Kaku, K., etあり

al.,Diabetes

Sitaglipt

-0.07

0.07

in 50mg

Sitagliptin+Ipragli

-0.84

0.08

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

flozinObes Metab,

50mg+50mg

2021
4

Kashiwagi,

あり

Placebo

0.32

0.11

Ipragliflozin 50mg

-0.83

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

あり

Placebo

0.38

0.09

Ipragliflozin 50mg

-0.87

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

A., et al.,Diabetology
International, 2014(EMIT)
5

Kashiwagi,A., et al.,Diabetes
Obes Metab,872015(ILLUMI
NATE)

6

Kashiwagi,

あり

Placebo

0.22

0.11

Ipragliflozin 50mg

-0.64

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

あり

Linaglipt

0.21

0.09

Linagliptin+Empa

-0.93

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

-0.62

0.11

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

A., et al.,Diabetology
International,
2014(SPOTLI
GHT)
7

Kawamori,R., et al.,in 5mggliflozin

Diabetes

5mg+10mg

Obes Metab,
20188Kitazawa,

なし

IpragliflM., etozinal.,Diabetes

50mg

-0.33

0.09

Sitagliptin 50mg

Obes Metab,
2021

88

9

Seino, Y., etあり

Placebo

0.40

0.10

al., J

Luseogliflozin

-0.50

0.06

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

-0.69

0.08

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

-1.49

0.10

Liragluti

-1.52

0.09

.

NA

NA

.

NA

NA

-2.00

0.10

Dulaglut

-1.60

0.10

.

NA

NA

2.5mg

Diabetes
Investig,
2015
10

Seino, Y., etなし

Ipraglifl

0.14

0.08

Ipragliflozin 50

al., Diabetes

ozin 50

mg + Sitagliptin

Obes Metab,

mg

50mg

2021
11

Seino, Y., etなし

Placebo

-0.66

0.11

Liraglutide 0.6mg

al., JdeDiabetes

0.9mg

Investig,
2011
12

Yabe, D., et

あり

Oral

al., Lancet

SemaglDiabetes
Endocrinol,

-1.10

0.10

Oral Semaglutide
7mg

-1.70

0.10

Oral
Semagl

ide

utide

utide

0.75mg

3mg

14mg

2020(PIONE
ER10)

89

13

Yamada, Y.,あり

Placebo

0.44

0.23

Oral Semaglutide

et al., Lancet

-0.93

0.21

3mg

Oral

-1.52

0.22

Oral

-1.54

0.23

Liraglu

SemaglSemagltide

Diabetes

utide

utide

0.9mg

Endocrinol,

7mg

14mg

-1.40

0.10

NA

NA

2020(PIONE
ER9)
14

Kadowaki,あり

Teneligli

-0.10

0.10

Teneligliptin+Can

T., et al.,ptin

agliflozin

Diabetes

20mg

20mg+100mg

-0.97

0.10

.

NA

NA

.

NA

NA

.

Obes Metab,2017(3) 体重の変化量(日本人・治療方針 estimand)
n

Study

o

1

Gantz, I., et al.,

企業

治療群 1

体重

SE

治療群 2

体重

SE

治療群 3

体重

SE

治療群 4

体重

SE

治療群 5

体重

NM

変化

変化

変化

変化

変化

Aで

量

量

量

量

量

の利

(kg

(kg

(kg

(kg

(kg

用

)

)

)

)

)

なし

Placebo-0.42

Diabetes Ther,

0.7

1

2017

2

Omagliptin 25mg

0.1

0.21

8

4

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

SE

NA

90

2

3

Kadowaki, T., etなし

Placebo-

0.39

Exenatide 5ug-al., J Diabetes

0.4

0.3

Investig, 2011

7

9

Kaku, K., etあり

al.,Diabetes

Sitagliptin

-

50mg

0.6

Obes Metab,

0.26

Sitagliptin+Ipragliflozi-

n 50mg+50mg

2.4

0

0.28

Exenatide

-

0.2

10ug

1.5

7

.

NA

NA

.

NA

NA

4
0.26

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.17

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.17

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.21

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0

2021
4

Kashiwagi, A., etあり

Placebo-

0.21

Ipragliflozin 50mg-

al., Diabetology

0.8

2.3

International,

83

2014(EMIT)
5

Kashiwagi, A., etあり

Placebo-

0.22

Ipragliflozin 50mg-

al., Diabetes

0.6

2.3

Obes Metab,3

3

2015(ILLUMINA
TE)
6

Kashiwagi, A., etal., Diabetology
International,

あり

Placebo

0.5
1

0.30

Ipragliflozin 50mg

2.2
92014(SPOTLIGH
T)

91

9

Seino, Y., et al.,あり

Placebo

J Diabetes

0.1

0.20

Luseogliflozin 2.5mg

6Yabe, D., et al.,

2

0.13

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.30

Oral

-

0.2

Dulaglutid

0.3

0.3

.

NA

NA

0

e 0.75mg

0

0

1.3

Investig, 2015
1

-

5
Oral

-

Lancet Diabetes

Semagluti

0.2

1.0

Semagluti

2.2

Endocrinol,de 3mg00

de 14mg

0Placebo

-

Oral

-

0.3

Oral

-

0.3

Liragluti

0.0

0.3

0

Semagluti

2.4

0

de

0

0

de 14mg

0

.

NA

NA

.

NA

NA

体重

SE

治療群 5

体重

SE

あり

0.30

Oral Semaglutide 7mg-

2020(PIONEER1
0)
1

Yamada, Y., et3al., Lancet

1.1

0.6

Semagluti

1.1

Diabetes00

de 7mg

0

あり

0.30

Oral Semaglutide 3mg

-

0.30

0.9mg

Endocrinol,
2020(PIONEER9)1

Kadowaki, T., et4al., Diabetesあり

Teneliglipti-

n 20mg

0.7

Obes Metab,

0.23

Teneligliptin+Canaglifl-

ozin 20mg+100mg

2.2

8

0.22

.

NA

NA

体重

SE

9

2017

(4) 体重の変化量(日本人・仮想 estimand)
n
o

Study

企業
NM

治療群 1

体重
変化

SE

治療群 2

体重
変化

SE

治療群 3

変化

治療群 4

変化

変化

92

1

Gantz, I., et al.,

5

2

3

Aで

量

量

量

量

量

の利

(kg

(kg

(kg

(kg

(kg

用

)

)

)

)

)

なし

-

0.42

Diabetes Ther,

0.7

1

2017

2

Kadowaki, T., etなし

Placebo

Placebo-0.39

Omagliptin 25mg

Exenatide 5ug

0.1

0.21

8

4

-

0.28

al., J Diabetes

0.4

0.3

Investig, 2011

7

9

Kaku, K., etあり

al.,Diabetes

Sitagliptin

-

50mg

0.6

Obes Metab,

0.26

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

Exenatide

-

0.2

.

NA

NA

.

NA

NA

10ug

1.5

7

NA

NA

NA

NA

4

Sitagliptin+Ipragliflozi-

n 50mg+50mg

2.4

0

.

0.26

.

NA

NA

.

.

0

2021
4

Kashiwagi, A., etあり

Placebo-

0.21

Ipragliflozin 50mg-

al., Diabetology

0.8

2.3

International,

8

3

0.17

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.17

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

2014(EMIT)
5

Kashiwagi, A., etあり

Placebo-

0.22

Ipragliflozin 50mg-

al., Diabetes

0.6

2.3

Obes Metab,3

3

2015(ILLUMINA
TE)

93

6

Kashiwagi, A., etあり

Placeboal., Diabetology

0.5

0.30

Ipragliflozin 50mg

1

-

0.21

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.13

.

NA

NA

.

NA

NA

.

NA

NA

0.20

Oral

-

0.2

Dulaglutid

0.3

0.3

.

NA

NA

0

e 0.75mg

0

0

2.2

International,

9

2014(SPOTLIGH
T)
9Seino, Y., et al.,あり

Placebo

J Diabetes

0.1

0.20

Luseogliflozin 2.5mg

6

1.3

Investig, 2015
1

Yabe, D., et al.,

2

-

5
Oral

-

Lancet Diabetes

Semagluti

0.1

1.2

Semagluti

2.3

Endocrinol,de 3mg00

de 14mg

0Placebo

-

Oral

-

0.5

Oral

-

0.5

Liragluti

0.0

0.3

3

Semagluti

1.7

4

de

0

0

de 14mg

5

.

NA

NA

NA

あり

0.20

Oral Semaglutide 7mg-

2020(PIONEER1
0)
1

Yamada, Y., et3al., Lancet

0.9

0.6

Semagluti

0.3

Diabetes

2

8

de 7mg

1

あり

0.55

Oral Semaglutide 3mg

-

0.51

0.9mg

Endocrinol,
2020(PIONEER9)1

Kadowaki, T., et4al., Diabetesあり

Teneliglipti-

n 20mg

0.7
8

0.23

Teneligliptin+Canaglifl-

ozin 20mg+100mg

2.2

0.22

.

NA

NA

NA

.

9

94

Obes Metab,
2017

95

6.4 NDB による 2 型糖尿病に伴う合併症イベントの医療費推計の実施計画
目的：
本分析では、NDB を用いて 2 型糖尿病に関連する合併症イベントの医療費推計を実施し、リベルサス費用対効果分析の再評価における費用パラメータを算出することを目的とした。

方法：
分析期間：データベース分析における対象の母集団は、2016 年 4 月 1 日から 2021 年 3
月 31 日(NDB データ最新日)までとした。
対象集団：分析期間に 2 型糖尿病（ICD-10: E11)の確定診断を持ち、確定診断の同月に糖尿病治療薬(ATC code: A10)の処方がある患者とした。この糖尿病治療薬の初回処方
日を Index date とした。
選択基準：以下の 3 つを満たす患者を選択した。
1. 分析期間中に 2 型糖尿病(ICD-10: E11)もしくは E14(詳細不明の糖尿病)の確定診断があり、同月に糖尿病治療薬(ATC code: A10)の処方がある患者
2. Index date 時点で 20 歳以上の患者
3. Index date から遡って 6 か月前までに糖尿病治療薬の処方が一度もない患者
除外基準：以下のいずれかを満たす患者は分析から除外した。
1. 研究期間において、一度でも E10(1 型糖尿病)、1 型糖尿病の診断を持つ患者。なお、主病名・副病名の区別は付けないものとし、疑い病名を含めない。
2. 分析期間中にがん(ICD-10： C 00.X - D 09.X)の確定診断の記録を有する患者
3. Index date の同月に失明(ICD-10: H54)の確定診断もしくは透析(C102, C154,
C155, J038 or J042)の診療行為が発生した患者
4. 分析期間中、初めての糖尿病合併症のイベントから追跡期間が 3 年未満の患者(糖尿病合併症イベントが追跡期間中発生していない患者の場合は Index date から追跡期
間が 3 年未満の患者)
糖尿病合併症の定義：“企業報告書 P123-124, 表 59 糖尿病合併症の定義”に準ずる。
糖尿病合併症のイベント費用集計期間：糖尿病合併症のイベント費用はイベント発生から 3年間の費用を年ごとに集計した。Index date が存在する月の次月以降で初めての糖尿病
合併症のイベントが発生した月から 1 年間を 1 年目の費用集計期間とした。また、初めての糖尿病合併症のイベントが発生した月から 2 年目以降の 1 年ごと(2 年目及び 3 年目)を 2
年目及び 3 年目の費用集計期間とした。
統計解析：追跡期間中に糖尿病合併症のイベントが起こった場合、そのイベントを起点として費用集計を行うが、それぞれの患者の 1 年目、2 年目以降の費用を集計しただけでは、糖尿病合併症が費用集計期間中に併発した場合や合併症のイベント費用に糖尿病に対しての治療が含まれることになる。その場合は、糖尿病合併症のイベント費用は過大推計されていることになる。そこで本分析は、Fukuda ら 2016 で用いられているパネルデータ分析の手法を参考に費用分析を実施した。この費用分析では、合併症を併発した場合や合併症のイ
ベント費用から糖尿病に対しての治療費を取り除き、合併症イベントによる年ごとの増分費用を算出することを目的としてパネルデータ分析を行った。解析モデルは 1 年目、2 年目、3年目の費用集計に関して作成された。糖尿病合併症イベントの有無の判定は、各年の費用集計期間に実施した。
その他の分析設定：患者ごとに集計した費用は、その医療資源が消費された時点の単価であるため、分析時点に揃えるために係数で補正した。また、患者ごとに集計された費用の外れ値を調整するため、この費用分析では、モデルごとに費用の総額が最も高い患者、最も低い患者のそれぞれ上下 0.5%を集計対象外とした。患者一人当たりの各年当たりの各合併症の増分費用、イベントなし(糖尿病治療)の費用及び年齢による増分費用が推定された。これらの設定は、企業分析の設定と同様とした。

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