Frontotemporal lobar degeneration―変遷する病理学的概念と定型的臨床徴候―
Frontotemporal lobar degeneration: ever evolving
pathological concepts and typical clinical presentations
昭和大学横浜市北部病院内科／准教授（神経内科担当）

福井俊哉*

はじめに
近年、Frontotemporal lobar degeneration（FTLD：前頭側頭葉変性症）に関する免疫組織学的分類が目まぐるしく変遷している。
一方、定型的な臨床症状は、
frontotemporal dementia（FTD：前頭側頭型認知症）、
progressive nonfluent aphasia（PNFA：進行性非流暢性失語）、semantic dementia（SD：意味性認知症）の 3型と、PNFA の近縁臨床型である progressive aphemia（進行性アフェミアまたは発語失行）に集約される。
しかしごく最近、FTD 診断基準が改訂され原発性進行性失語（PPA）の分類法が見直された。本講演では、最近の FTLD 病理学的分類と臨床診断基準を解説するとともに、典型症例を紹介する。
1） Pick 病の歴史
1892 年に Arnold Pick は、超皮質性感覚失語と行動人格障害の合併例において左側頭葉の限局性萎縮と失語症の関係を説いた 1）。後年、Alois Alzheimer（1911）が Pick 球を記載し、Onari と Spatz がその疾患を｢Pick 病｣と命名した。彼らは、前頭側頭葉の限局性脳萎縮、萎縮部位の神経細胞脱落と皮質海綿状態、老人斑と神経原線維変化の欠如を病理学的特徴として強調した 2）。Pick 病の病理学的概念に前進がみられたのは、Constantinidis ら 3）が Pick 病を 3 型に分類した 1970 年台である。Pick 細胞のみを有して萎縮中心が前頭頭頂葉にある B 群は後に大脳皮質基底核変性症と同等と考えられたため 4, 5）、Pick 病に該当するのは、Pick 球･細胞の両者を有し萎縮中心が側頭葉にある A 群と、Pick 球・細胞のいずれも欠くC 群である。Pick 病である C 群が Pick 球を有さないことから、「Pick 病」と Pick 球の関係が不明確となり、その後、「Pick 病」に関する混乱が深まる結果となった。
2） Frontotemporal dementia（FTD）概念の台頭と変遷
この混乱を収拾させるため、1980 年代後半にNeary らは前頭葉症状を主徴とする非アルツハイマー（AD）型認知症に対して、dementia of frontal lobetype（DFT）6）、その後 frontal lobe dementia（FLD）7）の名称を提案した。しかし、DFT/FLD と従来の「Pick病」の異同は何かという新たな疑問を生じることとなった。
そ の 問 題 解 決 の た め 、 1994 年 に FTD（frontotemporal dementia）の概念と診断基準が提案された 8）。FTD は、a) 前頭側頭葉の限局性萎縮、b)進行性の行動人格・感情・言語症状、c) 疾患特異的な病理所見を有する、と定義される。FTD は臨床症状と病理所見を分離しつつも両者を包括する上位概念である。

* Toshiya Fukui, Associate professor: Showa University Northern Yokohama Hospital, Internal Medicine (Neurology).

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老年期認知症研究会誌

Vol.19 No.2

2012

FTD には 3 病理型があり、最も頻度が高いものはPick 球・細胞を欠き、神経細胞脱落、大脳皮質第 2〜3 層の非特異的海綿状変化、軽度グリア増加を主徴とする前頭葉変性型（frontal lobe degeneration:FLD）であり、Pick 球・細胞と高度なグリア増加を呈する Pick 型は FLD 型より頻度が低い。運動ニューロン疾患を合併する MND 型のほとんどは FLD 型
病理を有し、その程度も軽度である（図 1）。
3）Frontotemporal lobar degeneration（FTLD）概念の台頭と定着
FTD 概念が提案された時点で、左前頭葉限局性脳萎縮が進行性の非流暢性失語（progressive aphasia:PA）9, 10）を、左側頭葉優位の限局性脳萎縮が意味性認知症（semantic dementia: SD）11）を生じることが既に報告されており、FTD との関連性が推測されていた。1996 年にはそれを背景とした frontotemporallobar degeneration（FTLD）の概念が提案された。FTLDとは、前頭側頭葉に限局性萎縮を生じる非 AD 病理により、臨床的に FTD、PA、SD を呈する疾患に対して与えられた最上位概念である。この考え方に基づき、FTD 診断基準は 1998 年に FTLD 診断基準に改訂された 12）。PA が progressive nonfluent aphasia（PNFA：進行性非流暢性失語）と改名されたため、
FTLD 臨床型は FTD、PNFA、SD の 3 種類となった。
一方、FTLD 病理所見の分類は 1992 年診断基準から変更はない（図 2）。
4） 免疫組織学的病理型分類の発展
免疫染色技法の長足の進歩により、FLD にもユビキチン陽性封入体、好塩基性封入体（BasophilicInclusion Body Disease: BIBD ）、 神 経 細 胞 内intermediate filament（neuronal intermediate filament

inclusion disease: NIFID）などを有する亜型があることが判明した。さらに、ユビキチン陽性封入体の異常タンパクの主成分が、RNA 選択的スプライシングや 転 写 調 整 に 関 わ る 核 内 タ ン パ ク で あ る TAR(transactive response)-DNA binding protein 43（TDP-43）が異常リン酸化したものであることが2006 年に明らかにされた 13, 14）。
これらの新知見に基づいて、2007 年に FTLD の病理分類が見直された 15）。従来の Pick 型とすべての非AD 型 tauopathy は tau-positive FTLD、タウ陰性ユビ
キチン陽性 FTLD は FTLD-U に分類され、BIBD とNIFID は独立した病理型として追加された。免疫組織 学 的 陰 性 例 は Dementia Lacking DistinctiveHistology（DLDH）として残されている。
その後、FTLD-U の中には免疫組織学的に TDP-43
陰性、ユビキチンプロテアソーム系（UPS）陽性なものがあり、2009 年病理分類 16）では FTLD-UPS として FTLD-U から分離された。
その後、多くの FTLD-UPS と FTLD-IF・BIBD が遺伝性 ALS の原因となる 16 番染色体の fused insarcoma/translated in liposarcoma（FUS/TLS）遺伝子変異と関連することが判明し、2010 年の病理分類 17）ではこの亜群はまとめて FTLD-FUS と命名された。
FTDL-UPS には CHMP2B 遺伝子変異による「第 3染色体に連鎖した家族性 FTD（FTD-3）」のみが該当する。Tau-positive FTLD は FTLD-tau と改名されたことを含めて、現時点における FTLD の免疫組織学的分類は、FTLD-tau、-TDP、-UPS、-FUS、-ni（noinclusions）の 5 型でなり、主要なものは FTLD-tau、-TDP、-FUS の 3 型である。1997 年から 2010 年までの免疫組織学的分類の変遷を図 3 に、最新の FTLD概念を図 4 に示す。

前頭側頭型認知症（FTD）

前頭側頭葉変性症（FTLD）↓↓概念
前頭側頭葉に限局性萎縮中心を有し，人格・行動・感情障害を呈する変性疾患

臨床型• 前頭側頭型認知症 (FTD)• 運動ニューロン疾患を伴った前頭側頭型認知症

概念
前頭葉・側頭葉に限局性萎縮を呈する変性疾患

病理型• Frontal lobe degeneration (FLD)
type• Pick type
• FLDに運動ニューロン疾患(MND)を伴うFLD/MND type

臨床型
• 前頭側頭型認知症 FTD• 進行性非流暢性失語 PNFA
• 意味性認知症
SD

図 1 1994 年 FTD の概念

病理型• FLD type
• Pick type
• FLD/MND type

図 2 1998 年 FTLD の概念- 34 -

Frontotemporal lobar degeneration ―変遷する病理学的概念と定型的臨床徴候―

前頭側頭葉変性症（FTLD）

2007年における考え方：Cairns NJ et al. 2007

tau-positive
FTLD

FTLD-U

NIFID

BIBD

↓

DLDH

概念
前頭葉・側頭葉に限局性萎縮を呈する変性疾患

TDP-43(-)

TDP-43(+)
2009年における考え方：Mackenzie et al. 2009

FTLD-tau

FTLD-TDPFTLD-UPSFTLD-IF

BIBD

臨床型

FTLD-ni

2010年における考え方：Mackenzie et al. 2010

FTLD-tau

FTLD-TDPFTLD-UPS(FTD-3)病理型•••••• 前頭側頭型認知症 FTD• 進行性非流暢性失語
PNFA• 意味性認知症
SD

FTLD-FUSFTLD-ni

FTLD-tau
FTLD-TDPFTLD-UPSFTLD-FUSFTLD-ni

図 4 最新の FTLD 概念

FTLD-U: frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinatedinclusions
NIFID: neuronal intermediate filament inclusion disease
BIBD: basophilic inclusions body diseaseDLDH: dementia lacking distinctive histology
FTLD-UPS: FTLD with inclusions detectable withimmunohistochemistry against proteins of the ubiquitin
proteasome system (UPS)
IF: intermediate filaments
NI: no inclusions

表 1 FTD (behavioural variant FTD)の新診断基準
I. 変性疾患であること

II. Possible bv FTD （3項目）

III. Probable bvFTD

A. 脱抑制•possible bvFTDを満たす•

ADL機能の明らかな低下•

前頭葉/前部側頭葉の萎縮/血流低下/

B. アパシー/無気力
C. 同情/感情移入欠如
D. 保続的/紋切型/強迫的/儀式的行動

図 3 FTLD 病理学的概念の変遷（2007〜2010 年）
5） 最新の FTD 診断基準と PPA 分類
FTD に関与する専門家の経験に基づきながらも、最新の病理分類、画像所見を考慮に入れた新しい国際診断基準がごく最近（2011 年 9 月）発表された 18）（表 1）。感度は 1998 年診断基準の 50％台から新診断基準では 80％台に改善されているという。一方、同時期に PPA 分類に関しても新しい考え方が提唱された 19）（図 5）。これは、FTLD の傘下にある PNFAと SD の概念と、最近発表され主にアルツハイマー病が原因疾患である logopenic/phonological variant
PPA20）の概念を融合した点が特徴である。

E. 口唇傾向/食行動変化

IV. FTLDの確定的病理所見を有するbvFTD
possible/probable bvFTDでありFTLDの組織病理所見を有する またはFTLDの遺伝子変異を有する

V. 除外項目
他疾患
精神疾患
ADのバイオマーカー陽性

Rascovsky K et al. Brain 2011;134:2456-77.

• Nonfluent/Agrammaticposterior middle
frontal gyrus– 非流暢性sensory
motorcortex• 下前頭溝～中前頭回後部– 失文法• 下前頭回～縁上回

inferior frontal sulcus

inferior frontal gyrus

supramarginal gyrus• Semantic– 意味障害
• 側頭極

• Logopenic– 復唱障害
• 上側頭回後部臨床型
講演においては、典型的な FTD 症例、SD 症例、PNFA の初期と考えた進行性アフェミア症例を提示したが、紙面の関係で詳細は省略する。
まとめFTLD が前頭側頭葉萎縮に関連する最上位の臨床病理学的概念であり、その傘下に 3 種類の臨床型（FTD・PNFA・SD）と 3 種類の主要病理型（FTDL-tau・FTLD-TDP・FTLD-FUS）があることを基本事項として習得することにより、FTLD に関する理解が深まることが期待される。また、最新の bv FTD 診断基準と PPA 分類の理解も必要と思われる。

代謝低下

F. 実行機能障害（記憶/視空間認知は比較的保たれる）

図5

anterior temporalsuperior temporal gyrus

reduced cortical thickness
Rogalski E et al. J Neurosci. 2011;31:3344-50.

原発性進行性失語（primary progressiveaphasia）最近の分類法

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この論文は、平成 23 年 11 月 26 日（土）第 19 回
東北老年期認知症研究会で発表された内容です。

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