膿胞性乾癬（汎発型）の治療標的

49臨床トピックス

膿 胞 性 乾 癬（汎 発 型）の 治 療 標 的杉内容

紹浦介

膿胞性乾癬（汎発型）（generalized pustular psoriasis : GPP）は急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し，無菌性膿疱が多発する．病理組織学的に角層下の表皮の海綿状態に好中球性の膿瘍からなる，Kogoj 海一充＊eases ; AIKD）が高頻度に含まれることが明らかになった．本稿では，DITRA と CAMPS について概説し，最後に DITRA の治療標的である，膿疱形成メカニズムについて最新の知見を述べる．

Ⅰ．膿疱性乾癬（汎発型）

綿状膿疱を特徴とする角層下膿疱を形成する．上気道

GPP は年間に80人強が新規に登録されている．

感染，抗生剤などの薬剤，妊娠，全身性のステロイド

全国で2,034人の特定疾患登録患者がいる（平成27年

投与などにより誘発され，再発を繰り返すことが本症度時点）．男女差はなく，20〜30歳代と50〜70歳代にの特徴である．GPP は多数の症例が，つの遺伝子変発 症 の ピ ー ク が あ る（難 病 情 報 セ ン タ ー http:

異を病因とする．病因遺伝子は IL36RN 遺伝子あるい//www.nanbyou.or.jp/entry/168）．

は CARD14遺伝子である．IL36RN 遺伝子変異では遺GPP の前後に尋常性乾癬（PsV）の典型的皮疹を呈伝子産物の IL-36受容体拮抗因子（IL-36Ra）機能欠損するタイプのPsV を伴う GPPと呈さないタイプのを引き起こす．IL-36Ra 欠損症としての膿疱形成のメ

PsV を併わない GPPに大別される．経過中に全カニズムに基づいた新規治療法の開発が期待されてい身性炎症に伴う臨床検査異常を示し，しばしば粘膜症る．

状，関節炎，好中球性胆管炎を合併するほか，まれにはじめに心・循環器不全，呼吸不全，眼症状，二次性アミロイドーシスを合併することがある．治療法は，内服療法

2011 年 ま で は 膿 疱 性 乾 癬（汎 発 型）
（generalizedとして，エトレチナート・シクロスポリン・メトトレ

pustular psoriasis ; GPP）の病因は不明であったが，キサートが，また外用療法として，副腎皮質ステロイ

近年 GPP の中にはインターロイキン36受容体拮抗因

ド外用薬・活性化ビタミン D3 外用薬・両者の合剤が子欠損症（deficiency of interleukin-thirty six recep-

補助療法として用いられることがある．ナローバンド

tor antagonist ; DITRA），あるいは CARD14関連乾癬

UVB 療法も慢性期には使用されることがある．抗（CARD14 mediated psoriasis ; CAMPS）という自己TNF-α抗体療法，抗 IL-17A 抗体療法，抗 IL-17レセ

炎症性角化症（autoinflammatory keratinization dis-プターＡ抗体療法，抗 IL-23P19抗体療法あるいは顆粒球単球吸着除去療法（granulocyte and monocyte
adsorption apheresis ; GMA）も有効である．しかし，

Key words
インターロイキン36，活性化好中球，好中球由来のプロテアーゼ，膿疱性乾癬（汎発型），CAMPS，DITRA＊Kazumitsu Sugiura : 藤田医科大学医学部皮膚科学

約半数の患者は繰り返す膿疱の発症に悩まされる．病因に基づいた新規治療法の開発が期待されている．

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平成30年月（2018)表ઃ IL36RN 遺伝子変異を背景とすることのある疾患

Ⅱ．DITRA
IL-36Ra の遺伝子である IL36RN 遺伝子の機能欠損変異を背景として引き起こされる疾患が DITRA である1)．DITRA の臨床型の最も典型的なものは GPP である．従来 GPP の病因は不明であったが，近年PsVを伴わない GPP の大半は DITRA であることが，また，基本的には常染色体劣性遺伝型式を背景とするが，ときにはヘテロ接合体変異を背景としても発症することが解明された2)．疱疹状膿痂疹でも DITRA の症例が存在する

3,4)．急性汎発性発疹性膿疱症の一部にも表઄

CAMPS に含まれる疾患＊孤発性の症例もある

5)

DITRA の症例が存在する ．再発性環状紅斑様乾癬は軽症の GPP 類縁疾患で厚労省の GPP のガイドラインでは GPP に含めないが，この疾患でも DITRA の症例がある6)．このように，従来臨床型から GPP と鑑別されていた膿疱症でも DITRA の症例は存在することが近年分かってきた．さらに，近年地図状舌の病因と し て IL36RN 遺 伝 子 の 機 能 欠 損 が 注 目 さ れ て いる7)．ヘテロ接合体変異でも地図状舌を発症する（表CARD14 は 表 皮 角 化 細 胞 に 発 現 し て い て，Iκ-B）．GPP の患者を診察するときは舌も観察を忘れな

kinase の足場タンパク質として働き，CARD14の機能いようにしたい．

獲得変異は Iκ-B kinase の働きを活性化し，最終的にところで，DITRA にかかわらず，GPP では皮膚で
8)

nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of acti-IL-36と IL-1のシグナルが亢進している ．DITRA

vated B cells（NF-κB）の活性化を来すことにより，での膿疱形成のメカニズムと DITRA でない GPP で炎症が引き起こされると類推されている（図）．の膿疱形成のメカニズムに共通点があるようである．

Ⅲ．CARD14関連乾癬（CAMPS）

Ⅳ．DITRA の膿疱形成メカニズムについて
IL36RN 遺伝子の機能欠損変異だけでは疾患発症にCaspase recruitment domain family member 14

不十分であり，発症には病変部での活性化した IL-36（CARD14）の常染色体優性の機能獲得変異により，α，IL-36β，IL-36γによる作用を必要とすると考え炎症性角化症を来す疾患が CAMPS である．家族性ら れ て い る．正 常 皮 膚 で は 微 量 に 発 現 し て い る．

あるいは孤発性の PsV，関節症性乾癬，GPP，毛孔性TLR-4リガンド，tumor necrosis factor α（TNF-α），

9,10)

紅色粃糠疹Ｖ型などが含まれる（表)．

IL-1β，IL-17などの刺激により，IL-36α，IL-36β，CARD14は CARD14遺伝子産物である．CARD14

IL-36γは主に表皮角化細胞（keratinocyte ; KC）と真遺伝子の exon 2-4領域の変異により CARD14が機能

皮 樹 状 細 胞（dermal dendritic cell ; DC）か ら，獲得型になる．

IL-36Ra は KC から前駆体として分泌されたのちに活近年本邦でも家族性の GPP で CAMPS の症例が報11)

性化された IL-36α，IL-36β，IL-36γは KC と DC に

．さらに，本邦の PsV を伴う GPP であ る IL-36R に 結 合 し，Mitogen-activated Protein

は CARD14Asp176His の多型が17％くらいの頻度で(MAP) kinase シグナルや nuclear factor kappa-lig-

あ る．従 っ て 本 邦 の GPP の 遺 伝 子 変 異 解 析 で はht-chain-enhancer of activated B cells（NF-・B）を

IL36RN 遺伝子の次に CARD14遺伝子が重要である．

活性化させて炎症を惹起させる（図)12)．DITRACAMPS の病態は DITRA と比べると解明が遅れての皮膚組織では，活性化した IL-36α，IL-36β，IL-36

い る．血 球 系 の 細 胞 に 発 現 す る フ ァ ミ リ ー 分 子γの発現に対して，IL-36Ra が機能欠損しているため

CARD11はリンパ腫等と関連がありよく解析されていに，IL-36R を介した炎症活性化のシグナルが持続して，構造が類似している CARD14も CARD11と同様ている5)．この持続的な炎症が，DITRA の病態を形の 機 能 を 有 す る と 考 え ら れ て い る．す な わ ち，成すると考えられている（図）．CXCL-1 や IL-8 な

告されている膿胞性乾癬（汎発型）の治療標的

図ઃ 機能獲得型 CARD14が炎症を引き起こすメカニズムの予測機能獲得型 CARD14は野生型 CARD14よりもより NF-κB を活性化しやすい．

図઄ DITRA における膿疱形成メカニズムの予測と治療標的
TLR-4リガンド，TNF-α，IL-1β，IL-17A などにより IL-36α，IL-36β，IL-36γ前駆体が誘導される．IL-36α，IL-36β，IL-36γ前駆体 pro-IL-36は好中球由来のプロテアーゼでＮ末を切断されて活性化した IL-36α，IL-36β，IL-36γ（activated-IL-36）になる．activated-IL-36は IL-36R に結合し IL-36R と IL-1RAcp が会合し，炎症のシグナルを伝える．IL-36Ra が IL-36R に結合すると IL-1RAcp とは会合せずシグナルを伝えない．IL-36R は表皮角化細胞と真皮樹状細胞などの細胞膜上に存在する．治療標的として，活性化好中球，好中球から放出されるプロテアーゼ，activated-IL-36，IL-36R などが考えられる．

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どの好中球遊走のためのケモカインが放出され，膿疱

Psoriasis without Psoriasis Vulgaris Is Caused byを形成する．実際に Il36rn 遺伝子ノックアウトかつ，Deficiency of Interleukin-36 Receptor Antagonist. JIl36a 遺伝子トランスジェニックマウスでは，Il36a 遺伝子トランスジェニックマウスだけよりも，より重症な好中球性皮膚炎になることが証明されている13)．
近年，IL-36α，IL-36β，IL-36γは，好中球由来のプロテアーゼ（カテプシンＧ，エラスターゼ，プロテイナーゼ）によるＮ末端の切断により活性化されることが明らかになった（図)14)．言い換えると，Ｎ末端が切断されないと IL-36α，IL-36β，IL-36γは不活性である．このことは，IL-36α，IL-36β，IL-36γ，IL-36R 以外にも，プロテアーゼを放出する活性化好Invest Dermatol 2013 ; 133 : 2514−2521.
3) Sugiura K, et al : IL36RN mutations underlie impetigo
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4) Sugiura K, et al : Impetigo herpetiformis with IL36RN
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5) Nakai N, et al : Acute generalized exanthematous
pustulosis caused by dihydrocodeine phosphate in apatient with psoriasis vulgaris and a heterozygous
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中球，あるいは好中球から放出されるプロテアーゼが6) Miyake T, et al : Annular pustular psoriasis with a

DITRA の病因に即した治療標的であることを示唆しheterozygous IL36RN mutation. Eur J Dermatol 2015 ;ている（図）．実際に，Il36rn 遺伝子ノックアウトマ
ウスにイミキモドを塗布したモデルマウスでは好中球の抑制によって治癒することが観察されている12)．
GMA は活性化した好中球を除去する治療法であるため，病因に即した治療法といえるであろう．抗 TNFα抗体療法，抗 IL-17A 抗体療法，抗 IL-17レセプターＡ抗体療法，抗 IL-23P19抗体療法も間接的に好中球に働きかけて GPP の治療をしている可能性がある．

おわりにDITRA の膿疱形成メカニズムは次第に明らかにな

25 : 349−350.
7) Liang J, et al : Mutations in IL36RN are associated withgeographic tongue. Human genetics 2017 ; 136 : 241 −252.
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9) Jordan CT, et al : Rare and common variants in CARD14,encoding an epidermal regulator of NF-kappaB, inpsoriasis. Am J Hum Genet 2012 ; 90 : 796−808.
10) Fuchs-Telem D, et al : Familial pityriasis rubra pilaris iscaused by mutations in CARD14. Am J Hum Genet 2012 ;91 : 163−170.

りつつある．活性化好中球，好中球から放出されるプ

11) Takeichi T, et al : Autosomal dominant familial general-ロテアーゼ，IL-36シグナルという標的に対する新規

ized pustular psoriasis caused by a CARD14 mutation. Br12)

治療薬開発が期待されている．DITRA でない GPPの膿疱形成のメカニズムが DITRA と類似なのか，別経路があるのか．GPP の革新的な治療薬開発の為に，きわめて重要なテーマである．
文J Dermatol 2017 ; 177 : 133−135.
12) Shibata A, et al, Toll-like receptor 4 antagonist
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14) Henry CM, et al. Neutrophil-Derived Proteases Escalate

deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J

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2) Sugiura K, et al : The Majority of Generalized Pustular