特集 クロスカップリング反応

含窒素ヘテロ環カルベン（NHC）-Pd錯体：
有機リン系Pd触媒と比較して工業化に優れた特性を示すクロスカップリング触媒

N -Heterocyclic Carbene (NHC)-Pd Complex:
Industrially Applicable Cross-Coupling Catalyst
Having Superior Properties to Phosphine Based Pd Complex

ユミコアジャパン株式会社 ジェネラルマネージャー

堀口 良昭

Yoshiaki Horiguchi (General Manager)
Umicore Japan KK

キ ーワード01

クロスカップリング反応、含窒素へテロ環カルベン（NHC）、パラジウム触媒用する際の参考になるように、取り扱い上の注意点や特長、物

前書き

理化学的な性質を、特に有機リン系Pd触媒との比較や優れた点を盛り込みながら概説する。

Pd触媒を用いたクロスカップリング反応は実験室での合成に留まらず、精密化学品合成や医薬品合成等の工業プロセスでも盛んに用いられている実用的で重要な反応である1)。
2010年に鈴木章先生と根岸英一先生がその先駆的研究で02工業的入手性

Nobel化学賞を受賞されたのは未だ記憶に新しい。その主な

Umicoreでは全てのNHC-Pd前駆体を安定した品質で製造

受賞理由は、触媒反応自体の新規性、革新性に加えて、工業的する手法を確立しており、数kg-数十kgの工業スケールでの製にも広範に用いられており、医農薬、電子材料、その他多くの化造販売をしている。需要によっては数百kgでの供給も可能であ

学品の効率的な合成法を提供することにより、現代社会によりる。一方で、試薬スケールでの供給も可能である。

豊かな恩恵をもたらしたことである。このことはPd触媒を用いたクロスカップリング反応が如何に重要な実用的反応であるかを物語っている。
従来有機リン系Pd触媒が汎用されて来たが、次世代のPd触03

物理化学的性質6)

媒として含窒素ヘテロ環カルベン（NHC）-Pd錯体が近年注目

外観：粉末でPd(0)前駆体は赤茶色、Pd(II)前駆体は黄白色からされており2)、実際に工業プロセスに組み入れられている例が橙色

少なくない。NHC-Pd錯体は多様なクロスカップリング反応にPd含量：16-22%用いることができ、非常に有用な触媒である3)-5)。Umicoreは先安定性：Pd(II)前駆体は室温で長時間空気や湿気に曝しても安進的な均一系貴金属触媒を工業スケールで製造販売している定である。Pd(0)前駆体は幾分空気や湿度に対して不安定であが、一連のNHC-Pd前駆体 (Pd(0) および Pd(II))もその製品るが、適切な保管をすれば長期に渡って保存可能である。いず群の一つである。それらの代表的なものを図1に示す。本稿でれも計量は空気中で行うことができる。

はこれらNHC-Pd触媒を用いた反応の具体例を示しながら、使O
ON

Pd

Pd

NO

NN

N

N

Pd

N

Pd

N

Cl

全ての前駆体は反応条件下で、熱的に、あるいは化学的に、Cl容易に活性化されて触媒活性種である“NHC-Pd(0)”を生成すO

Umicore CX21

る。このNHC-Pd(0) はクロスカップリング反応を工業的に実Umicore CX23

施する際に多くの利点を示す：①触媒活性が極めて高く、温和Umicore CX11な反応条件下においても、一般に反応性の低い塩化アリール

ClNNPdNClNPdClNClNPdPdClCl

Umicore CX3104

NHC-Pd錯体の工業的使用に適した特長

Umicore CX32

Umicore CX41

図1 工業スケールで製造しているNHC-Pd前駆体

N
Nやアリールトリフラートも、反応性の高い臭化アリールやヨウ化アリールと同様に反応に供することが可能である。これは汎用されている有機リン系Pd触媒には見られない特性である。②ヘテロ環化合物を始めとする極性官能基を有した反応基質にも適用が可能であり、往々にしてヘテロ原子等により被毒を受け15

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特集

易い有機リン系Pd触媒とは対照的である。③通常厳密な脱気

溶な場合には、可溶化するために、THFやジオキサンのような条件を必要とする有機リン系Pd触媒と異なり、酸素や湿気に対エーテル系溶媒等とイソプロパノールとの混合溶媒や、DMA/クロスカップリング反応して安定であるために、溶媒の脱気や脱水を行わなくても堅牢水系も用いることができる。なお、ボロン酸を反応系中でボレーな反応プロセスが可能である。④触媒量を最大10 ppmまでトに変換してトランスメタル化を行うために、反応系中にアル減ずることが可能であり、これも有機リン系Pd触媒では溶存酸コール性溶媒や水の存在は不可欠である。また、DMA/水系で素による失活が起こるために稀である。⑤後処理やPd残渣のの反応の場合には塩基として、Cs2CO3のような無機塩基を用除去が容易になる可能性がある。これらの特長はいずれも工業いることもできる。
触媒量を減ずることは原材料のコスト面のみならず、残留Pdスケールでのクロスカップリング反応の実施に当たり非常に有の除去という観点から望ましい。特に製品の純度、毒性、環境へ益と考えられる。

05の影響などがより問題となる工業スケールでの使用の場合には尚更である。5章でも触れたが、有機リン系Pd触媒を用いたNHC-Pd錯体の化学的性質

場合には反応後の残留Pdの除去が困難で、工数が掛かり、トータルの製造コストが膨らむ場合も多い。図2に示すように反応

上記にNHC-Pd錯体の利点を幾つか挙げたが、ここではそのを80℃まで加熱することにより、触媒量を50 ppm まで減ずる

背景と詳細を述べる。NHC配位子が有機リン系配位子と大きことが出来る。この際に、反応収率は損なわれること無く、逆にく異なる点は、配位部位であるNHCの二位のカルベンの孤立反応はより短時間で完結する7)。下式の例では本触媒反応がキ電子対が高い電子供与能を有し、Pdに強固な結合をしており、レート能の非常に高いヘテロ環化合物にも適用可能であるこまたその結果としてPdの電子密度を高める効果があることがとを示している8)。ここに例示はしていないが、チオフェンやベ挙げられる。NHC-Pd錯体が活性の低い塩化アリールやアリー

ンゾチアゾールといったイオウ系の部分構造を有する基質でルトリフラートに対しても容易に酸化的付加をして触媒サイクあっても被毒されずに触媒反応が進行する例も知られている。

ルが開始するのはそのためである。また、概ね120℃程度までこのようにNHC-Pd錯体がヘテロ原子を有する基質によって被はNHC-Pd結合が乖離し難いために、反応中にPd blackの析毒を受け難い理由として、仮にヘテロ原子がPd上に配位して出や、溶存酸素による酸化的な分解が起こり難い。これは配位も、可逆的に乖離するためと考えられる。その理由としては、①子の可逆的乖離および酸化的分解が起こり易い有機リン系PdNHCがPdに強く電子供与し、結合しているため、ヘテロ原子の触媒とは対照的である。その結果、触媒量を減ずることが可能配位結合が相対的に弱いこと、②NHC上のアリール基が非常となり、反応プロセスが堅牢となる。また、反応終了時にNHC-に嵩高く、Pd上に張り出しているため、含ヘテロ原子配位子がPd結合がそのまま保持されていることが多いために、往々にし立体反発を受けること、が挙げられる。これに対して、有機リンて有機リン系Pd触媒で問題となる、反応の後処理や残留Pdの系Pd触媒の場合には、①リン配位子の結合自体が可逆的な平除去が容易となる可能性がある。すなわち、単一な構造をした

表1 CX31を触媒に用いた鈴木－宮浦カップリング反応

NHC-Pd錯体と目的物の物性の違いを利用して分離することが出来る。例えば、目的化合物が結晶性である場合に、反応後に適当な後処理を施し、貧溶媒を加えて溶液の極性を調整する+ (HO)2B

XR

ことにより、目的化合物を結晶として濾取、洗浄すると、有機溶媒に溶け易いNHC-Pd錯体は母液中に分離できる場合があり、entry

Umicore CX31 (0.05 mol%)
KOt-Bu (1.1 eq)
R'tech. grade i-PrOH
room temp., 15 hAr'-B(OH)2

Ar-X

RR'product% yield

容易に後処理と残留Pdの除去が可能となる。このような手法は実際に工業的なプロセスにも用いられており、応用範囲は非常に広いと考えられる。有機リン系Pd触媒を用いた場合には、反応後処理の段階で、有機リン系Pd触媒由来の残渣が複雑な混合物 (Pd上に配位している有機リンの個数の違い、有機リン

194OO
2(HO)2B

Clの酸化状態の違い、Pdの酸化状態の違い、遊離のPd blackの96OMeOMe有無等) となることと対比されたい。

3064

NHC-Pd触媒の反応例：
鈴木－宮浦カップリング反応(HO)2B

Cl(HO)2B

ClMeO

OTf(HO)2B

85

MeO85

表1には塩化アリールまたはアリールトリフラートとボロン酸とのカップリング反応の例を示してある7)。触媒としてCX31を0.05mol%用いて室温で反応を行っている。ハロゲン化アリール上の立体障害や電子吸引性置換基、電子供与性置換基の有+ClUmicore CX21 (50 ppm)
KOt-Bu (1.1 eq)(HO)2B

無に関わらず、反応は室温でも円滑に進行し、高収率でカップリング体を与える。工業用のイソプロパノールを脱水や脱気することなく使用できること、また、触媒前駆体は空気中で分解することなく扱うことが出来ることは特筆に価する。ここでは溶媒としてイソプロパノールを用いているが、反応基質や生成物が不16

MeONNHCl+92%

tech. grade i-PrOH
80 oC, 3 h(HO)2B

MeO

Umicore CX21 (50 ppm)
KOt-Bu (1.1 eq)

Ntech. grade i-PrOH
80 oC, 3 hN
H

図2 極めて低い触媒量での鈴木－宮浦カップリング反応

91%

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表2 CX32を触媒に用いたBuchwald-Hartwigアミノ化反応

合が相対的に弱いために、一旦含ヘテロ原子配位子が配位す

07

NHC-Pd触媒の反応例：
Buchwald-Hartwigアミノ化反応

塩 化 アリー ルと多 様 なアミン化 合 物との B u c h w a l d Hartwigアミノ化反応の例を表2に示してある7)。本触媒反応

entryAmine+ClR

Ar-ClDMEroom temp.

Amine

1ClHN

2ClHN

ClHN

NR'2R

Time% GCConv.

20 min

100

1h95

5 min

100

N
H

40 min90NH

1.5 h97NO

product

ONO

クロスカップリング反応

Umicore CX32 (1 mol%)
KOt-Bu (1.1 eq)

ると、リン配位子が非可逆的に乖離して、被毒され易いものと考えられる。

特集

衡反応であり、②イオウやキレート型の配位子と比べて配位結は室温においても短時間で完結する。鈴木－宮浦カップリング
反応と同様に様々な塩化アリールを反応に供することが出来る。アミンとしては第一級、第二級アミン、並びに、アニリンもN用いることが可能である。Entry 4および5に見られるように第一級アミンから選択的に第二級アミンを得ることができる。
この室温でのアミノ化反応にはCX32が最も優れた触媒能を3N示す。ほぼ同じ構造を有しているが、NHC部位がイミダゾールONN

O型のCX31は本反応の触媒としてはCX32と比較して劣っており、
この結果から、アミノ化反応でC-N結合を生成するためには

4

Cl

5Cl

CX32のようにNHC部位がジヒドロイミダゾール型の方が優H2Nれている傾向が見られる。
Buchwald-Hartwigアミノ化反応においても触媒量を減ずることが可能であり、図3の例では僅か10 ppm でも反応H2N（s/c =は良好に進行している8)。この極めて高い触媒回転率100,000）
は、反応条件下において触媒活性種であるNHCPd(0) が如何に堅牢であるかを如実に表している。

Umicore CX32 (10 ppm)
KOt-Bu (1.1 eq)

これら触媒プロセスの堅牢性を更に明確に示す例として、空9)。この反応例では、酸気中での反応例も報告されている（図4）

素や水の存在下においても触媒サイクルが回り、アミノ化生成物を高収率で与えている（95%, Ar雰囲気下で97%）。実際にClN+HNO

DMEroom temp., 48 hN

95%

図3 極めて低い触媒量でのBuchwald-Hartwigアミノ化反応

工業プロセスにおいて空気中でのクロスカップリングをする可能性は低いが、脱気した不活性ガス下での反応の場合にも、ある程度の溶存酸素が混入しており、その度合いはバッチ毎にある程度のバラつきがある。有機リン系Pd触媒の場合には、そのF3C

Clバラつきの影響を受けて反応の転嫁率や収率にバラつきが出+ HN

Umicore CX41 (0.5 mol%)
KOt-Am (1.5 eq)
Otechnical gradeDMEunder air, 80 oC, 30 min

F3CN

O 95%
*97% under Ar

図4 空気中でのBuchwald-Hartwigアミノ化反応

易く、時に反応が途中で停止したり、追加の触媒を添加する必要がある。それに対して、NHC-Pd錯体は溶存酸素の影響をほとんど受けないために堅牢で再現性の高いプロセスが可能とする。

08

表3 CX23を触媒に用いたケトン化合物のアリール化反応

NHC-Pd触媒の反応例：ケトンのアリール化反応6)

Umicore CX23 (1 mol%)
NaOt-Bu (1.05 eq)

O+

R1R2

表3には、CX23を触媒とするエノール化可能なケトン化合物とハロゲン化アリールとの直接的ケトンアリール化反応の例を

O

RClORR1THF
60 oC, 1-1.5 h示してある10)。反応はTHF中1 mol%の触媒および1.05 eqのアリール化体が収率
NaO Bu存在下、60℃で速やかに進行し、OR2OOOMet

良く得られる。本反応にはトリフラートも供することが出来る。
上述の反応例に加えて、NHC-Pd錯体はPdケミストリーで用

6 h, 72% yileda)

1 h, 80% yiled

1 h, 87% yiled

1 h, 90% yiled

OOOO

いられている様々な反応を効率よく触媒する。実際に熊田カッテロメリゼーショ
プリング11)、根岸カップリング12)、Heck反応13)、ン14), 15)、脱ハロゲン化反応16), 17)、水素添加反応18)などの多くの反応例が文献上報告されている。

OMe
1 h, 90% yiled

1 h, 80% yiledOMe
1 h, 91% yiled

0.5 h, 68% yileda)a) mesityl bromide used17

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特集
クロスカップリング反応09

NHC-Pd触媒の選び方：
スクリーニング

Umicore CXシリーズをご紹介するとよく受ける質問は「どれを選んでスクリーニングをすればいいか」である。筆者の一

1) J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts-New Perspectives for the
21st Century. (JohnWiley&Sons, Hoboken, 2004).
2) N-Heterocyclic Carbenes in Synthesis , S. P. Nolan, Ed. (Wiley-VCH,Weinheim, 2006).
3) W. A. Herrmann, Angew. Chem. Int. Ed. 41(8), 1290-1309 (2002).

般論としての回答は以下の通り。

4) N. M. Scott, S. P. Nolan, Eur. J. Inorg. Chem. 2005(10), 1815-1828(2005).

1) CX31とCX32を試す

5) A. Rivas-Nass, R. Winde, O. Briel, C. Le Ret, R. Karch, Chemistry Today .
25, 15-18 (2007).

2) 仮に室温で良好な結果が得られれば、いずれか良かった方を選択する
3) 6 0 ℃以 上 の 加 熱 条 件 下 で 良 好 な 結 果 が 得られ れば 、

6) 堀口良昭, S. P. Nolan, 有機合成化学協会誌. 67(6), 653-655 (2009).
7) N. Marion, O. Navarro, J. Mei, E. D. Stevens, N. M. Scott, S. P. Nolan, J.
Am. Chem. Soc. 128(12), 4101-4111 (2006).

CX31→CX21、CX32→CX23に変更して選択する

8) O. Navarro, N. Marion, J. Mei, S. P. Nolan, Chem. Eur. J. 12(19), 51425148 (2006).

上記選択の背景として以下の理由が挙げられる。

9) M. S. Viciu, R. M. Kissling, E. D. Stevens, S. P. Nolan, Org. Lett. 4(13),2229-2231 (2002).

1) CX31とCX32は反応系中の塩基による求核攻撃を受けて、触媒活性種である“NHC-Pd(0)”を室温で速やかに生成する。
したがって、室温での反応、および、加熱条件下のいずれ

10) M. S. Viciu, R. F. Germaneau, S. P. Nolan, Org. Lett. 4(23), 4053-4056(2002).
11) J. Huang, S. P. Nolan, J. Am. Chem. Soc. 121(42), 9889-9890 (1999).の反応も試すことができる。7.章で少し触れたが、CX31は12) M. G. Organ, S. Avola, I. Dubovyk, N. Hadei, E. A. B. Kantchev, C. J.
O'Brien, C. Valente, Chem. Eur. J. 121(18),4749-4755 (2006).

NHCがイミダゾール型、CX32はジヒドロイミダゾール型を13) C. Yang, S. P. Nolan, Synlett. 2001(10), 1539-1542 (2001).

している。これによりNHCからPdへの電子供与性に大きな差があり（CX31 < CX32）、それが恐らく原因となり、この二つのタイプでは反応性が大きく異なることが多い。いずれが良いかは反応のタイプと基質の構造によるので、この二種類は比較するべきである。
2) 室温での反応には1）の理由によりCX31またはCX32が適している。
3) 60℃以上で反応を行う場合には、CX21およびCX23でも速やかに触媒活性種が生成する。CX31、CX32と比較して、CX21、CX23の触媒活性種はそれぞれ同じであるが、後者
二触媒はモル当りの単価が前者二触媒と比較して安価なため、工業的に使用する際には切替えを推奨している。

10

あとがき

以上、工業化に優れた特性を示すクロスカップリング触媒として、NHC-Pd錯体であるUmicore CXシリーズについて、その特長をまとめてみた。ユーザーの方々が工業プロセスとしてクロスカップリングを行う際の一つの選択肢としてNHC-Pd錯体を検討して頂ければ、またその際のご参考になれば幸いです。

18参考文献14) M. S. Viciu, F. K. Zinn, E. D. Stevens, S. P. Nolan, Organometallics.
22(16), 3175-3177 (2003).
15) R. Jackstell, S. Harkal, H. Jiao, A. Spannenberg, C. Borgmann, D.
Rö ttger, F. Nierlich, M. Elliot, S. Niven, K. Cavell, O. Navarro, M. S. Viciu,S. P. Nolan, M. Beller, Chem. Eur. J. 10(16), 3891-3900 (2004).
16) O. Navarro, H. Kaur, P. Mahjoor, S. P. Nolan, J. Org. Chem. 69(9),3173-3180 (2004).
17) O. Diebolt, P. Braunstein, S. P. Nolan, C. S. J. Cazin, Chem. Commun .
3190-3192 (2008).
18) V. Jurčík, S. P. Nolan, C. S. J. Cazin, Chem. Eur. J. 15(11), 2509-2511(2009).