研究室紹介

講座名は，生殖医学です．

年に生殖機能病態学 de-partment of reproductive medicine から変更しました．
英文表記はそのままとし，和名を英語表記に合わせたものです．このシンプルな講座名は，国内で当教室のみの千葉大学大学院医学研究院

ようです．
不妊・生殖医療や婦人科内分泌疾患の診断・治療を行いながら，臨床に即した課題を中心に研究を続けています．講座の研究グループとしては，生殖内分泌学のほかに子宮がん・卵巣がん・絨毛性疾患の研究グループなど生殖医学があります．生殖内分泌グループでは，アロマターゼを中心にステロイドホルモンの合成とその作用について，臨床応用を視野において研究を進めています．以下に，これまでの研究の経緯や研究者へのメッセージなどを含めて，研究を紹介させていただきます．

アロマターゼ
アロマターゼは，生水が長年取り組んできた研究テーマです．研究の契機となったのは，アロマターゼ欠損症
教授

生水真紀夫の発見です．正確には，アロマターゼ欠損症の患児を妊娠した妊婦の発見です．胎児副腎が大量に産生するアンドロゲンは，胎盤に発現するアロマターゼによりエストロゲンに転換され，尿中へと排泄されます．胎児がアロマターゼ欠損症に罹患していると，大量のアンドロゲンが蓄積して胎児と母親が妊娠中に男性化を示すことになります．母体と胎児（女児）に進行性の男性化症状がみられた症例を発見し，dehydroepiandrosterone-sulfate 負荷試験を行って，アロマターゼ活性の欠損を確認しました．
この研究では，金沢大学理学部の片桐正之教授・須原克子先生に研究の手ほどきを受けました．その後，須原克子先生から「藤田学園保健衛生大学の原田信宏先生がアロマターゼのクローニングに成功した」との情報を得たことが，アロマターゼ変異の同定につながりました．
原田信宏先生の所属されていた教室の当時の主任教授は，わが国における遺伝子生化学のパイオニアの高木康敬教授でした．実は，高木教授は金沢大学生化学の元教授で，家内の叔父の旧知己（第四高等学校漕艇部元顧問）でありました．高木先生に初めてお会いした日に，かつて義叔父から聞いた漕艇部のストーリーと脈絡がつながり人の関連が判明しました．偶然とはいえ，少し運命的なものを感じたことを覚えています．
偶然といえば，当時私の所属していた産婦人科学教室が dehydroepiandrosterone を主要テーマとしていたこと，dehydroepiandrosterone-sulfate が妊婦を対象とする治療薬として当該時期の日本に限って販売されていたこ

日本生殖内分泌学会雑誌（2015）20 : 67-69

67

と（そのため検査薬として患者に投与することができおけるアロマターゼ発現の意義を，アンドロゲン濃度のた），金沢大学に優秀な cytochrome P研究者が数多く低下にあるとの仮説を立てて研究を進めています．ラッ

いたこと，そもそもきわめて稀な患者さんに出会ったこ

ト in vitro 排卵系を用い，アロマターゼ KO マウスでのとなど，多くの偶然がありました．研究成果は厳密なサノックインやアロマターゼ阻害剤の作用を検討していまイエンスですが，そのプロセスには物語性があり，そこす．最近では，不妊治療（排卵誘発）にアロマターゼ阻に研究者人生のもうひとつの愉しみがある，そのような害剤を用いることがあり，卵胞発育におけるアロマターメッセージも教室員に伝えたいと思っています．昨今，ゼの役割について，動物モデルとヒトでの観察研究を実不正な研究発表が社会問題となっていますが，数値化し施しています．この過程で，不妊専門診療施設との共同た成果の足し算ではなくプロセスの途中を愉しむ余裕が研究を行い，最近いくつかの思いがけない発見をしていあってほしいと願っています．

ます．

このようにして，アロマターゼ欠損症の発見に始まっ第は，「卵胞の破裂＝排卵」ではないかもしれないたアロマターゼ研究でしたが，遺伝子構造や発現制御機という知見です．臨床の現場では，超音波検査で卵胞の構の解析を経て，アロマターゼ過剰症の分子機構の解明破裂をもって排卵と判断しています．しかし，破裂後にへとつながりました．アロマターゼ過剰症は，微細な染も卵胞内に卵子が止まっている可能性が驚くほど高いよ色体逆位によりアロマターゼ遺伝子に新たなプロモーうです．全く正常な妊孕能をもつ女性でも，妊娠はターが生じたことによって発症する疾患であることを明期にらかにしました．これはクローニングしてきた意味不明起因するとしても十分には説明できないことは以前からな配列を逆向に読み取ることでその存在に気づいたので気づかれていました．今回の発見は，このギャップを埋すが，シークエンスを手作業で行いラダーを目作業で逆める可能性があると考え，証拠集めを進めています．

向に読み取る当時ならではの特技（？）に助けられての発見でした．

第周

回しか成立しないのですが， ％が染色体異常には，閉鎖卵胞内に正常な発生能をもった卵子が存在するという知見です．主席として選択されなかった卵

アロマターゼ欠損症と過剰症の表現型の解析は，エス胞は増大を停止し，閉鎖過程へと進み，卵子は変性してトロゲンが骨の生理機能に果たす絶対的な役割の解明に発生能を失うと一般に考えられています．しかし，その寄与することになりました．研究は，思いもかけない方

一部は，少なくとも排卵時期にまで発生能を保っている向に発展をみせることがあります．異分野との出会いがことを確認していました．この発見は，体外受精胚移植きっかけになっていることも多いようです．
「想定しての成功率を高める可能性があります．

いない」進展は，大きな進歩でもあります．想定外の発展を想定することは難しいのですが，今取り組んでいる

アロマターゼ遺伝子の進化は，小林達也が中心に進め

課題に価値があると思うのであれば「もしかしたら…」ています．胎盤でのアロマターゼ発現は胎盤特異的プロと空想することも研究を成し遂げる力になるかもしれま

モーターによって制御されていますが，このプロモーせん．大洞を吹いたり，シャドー記者発表（夢想）など

ターは胎盤で構成的に高発現を誘導するプロモーターでイメージトレーニングも力になります．

す．その他のアロマターゼプロモーターは恒常的に抑制現在の当教室では，アロマターゼの生理的・病理的役されており，特定の誘導因子の存在下でのみ短時間誘導

割，胎盤でのアロマターゼ遺伝子の進化を中心課題としされるのですが，胎盤特異的プロモーターの発現制御のて研究に取り組んでいます．また，アロマターゼ過剰症様式はこれとは大きく異なっています．これまでの検討の遺伝子解析は，成育医療センターの深見真紀先生の教の結果，このプロモーターはおよそ ， 万年前の内因室で主に行われており，共同研究の形で進めてもらって性レトロウィルスの増幅の際に LTR-POL 配列がアロマいます．

ターゼ遺伝子上流に挿入されて生じたもので，マーモセットでヵ所の遺伝子変異が生じて LTR 配列のなかアロマターゼは，過剰に発現することで乳がんや子宮にスプライシングドナー部位が生成したことに由来する内膜がんなどの発生に関与しています．これは，産物とことが明らかになりました．因みにこのウィルスの産物してのエストロゲンの作用です．一方で，アロマターゼである syncytin は合胞体細胞の形成に関与して胎盤のは組織内のアンドロゲン濃度の調節を介して機能調節に形成に重要な役割を果たすタンパクです．

関わっていることを，アロマターゼ欠損症・過剰症研究この胎盤特異的（ウィルス由来）プロモーターを獲得を通じて学びました．そこで，現在，主席卵胞の選択にする前の哺乳類（新世界ザルを含む）では，既存のアロ68

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.20 2015マターゼプロモーター（胎盤特異的プロモーター以外のです．
）

プロモーター）により胎盤にアロマターゼが誘導されているのですが，その発現量は多くはありません．そのた

子宮筋腫・内膜症・PCOSめ，ハイエナやワオキツネザルなどでは，胎仔や母体に子宮筋腫について，エネルギー代謝をキーワードに研男性化が生じます．一方，マカクでは胎児副腎で，それ究を続けています．石川博士は，帰国後ヒト子宮筋腫の以降の広鼻猿類では胎児と成獣の両方の副腎で大量の男異種移植モデルを改良しホルモン感受性などについての性ホルモン（DHEAS）が産生されています．このため，検討を行っています．C をトレーサーとした代謝実験

これらの種では胎児は大量の男性ホルモンにさらされるから筋腫特異的代謝産物を TOF/MS により同定し，そことになります．アロマターゼの胎盤特異的プロモーの代謝異常に関連する酵素の特定を進めてきました．現

ターの発現はこの広鼻猿類の出現時期に，一致していま在，臨床検体での代謝異常の確認作業に取り組んでいます．

す．植原貴史は，内膜症の発生起源が胎生期遺残物にあひろ し

小林達也は，マウス・ウシ・イルカ・マカクなどさまるとの仮説に立って，主として病理学的手法により研究ざまな哺乳類の胎盤を集めています．これまでに，胎盤を進めています．さらに，PCOS 患者に対するメトホル内のアンドロゲン濃度とアロマターゼ活性がよく相関す

ミンの内膜細胞に及ぼす効果について検討しています．

ることを見い出しました（ウシやイルカの胎盤は大きく

これは，教室でメトホルミンが子宮体がん再発予防に有て，冷凍庫がいっぱいです）．これは，哺乳類では，進望であることを証明してきた際に，メトホルミンが正常化（妊娠期間の延長）に伴いアンドロゲン濃度が上昇し，内膜にも増殖抑制などの作用を示す可能性が示唆されてこれを処理するためにアロマターゼのさまざまな固有プいたことに因るものです．

ロモーターを使って処理してきたこと，広鼻猿類では副腎性アンドロゲンが出現し桁違いに大量のアンドロゲン

このほかに，脳性小児麻痺に対するステロイドホルモにさらされるようになったために新たに胎盤特異的アロンの効果（河原井麗正）や体外受精時に発生するマターゼプロモーターが必要になったとの仮説を支持す

胚の起源や運命についての解析（藤田真紀），良好胚盤るものです．千葉大学から 分ほどのところに千葉市動胞胚の選別に関する研究（大久保毅），胚細胞腫瘍の起物公園があります．ここでは数多くの新世界ザルが飼育源についての研究（曽根原弘樹）なども行っています．

されており，動物園の協力を得て研究を進めています（サ小規模の研究室で，分散した研究テーマの統合が現在のルの落ちた毛をもらうには大臣認可が必要ですが，血液課題（悩み？）のひとつです．多様性はできる限り残しは健診時の採血の残りを大臣認可なしにいただけます．

ながらも，接点では共同して研究を進めて行きたいと考落ちた毛も，サルの毛皮なのでハードルが高いのだそう

えています．シャドー記者会見を夢想しながら．

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