特集：糖尿病

糖尿病性腎症治療の新展開

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糖 尿 病 性 腎 症 治 療 の 新 展 開

稲内容

紹熊介

大城＊

そして末期腎不全となり，透析あるいは腎移植に至るのが典型的である．また，糖尿病性腎症の進行ととも

本邦の慢性腎臓病患者数は約1,300万人と推定されに網膜症あるいは神経症が進行する．腎不全まで進行ており，末期腎不全（透析・腎移植）ならびに心血管した際の腎臓の画像所見としては，他の腎疾患では萎病の強力なリスク因子である．原疾患として，糖尿病縮するのに対し，糖尿病性腎症では萎縮がなく，むし性腎症は最も多く，今後増え続けることが予想される．

ろ腫大気味のことがある．しかしながら，時代の変遷

高度のタンパク尿とそれによる全身浮腫を呈する典型により，糖尿病性腎症の臨床像も変化を見せている．

的な糖尿病性腎症に加え，最近では尿所見に乏しいに上記した典型的な臨床経過ならびに所見を示す症例以もかかわらず腎機能の増悪が顕著な症例も多くなっ外に，顕性タンパク尿を伴わないままに腎機能が低下た．この非典型的な糖尿病性腎症は，糖尿病を基盤としていく非典型例が増加してきていることが知られてした大血管障害の病態であるため，典型例と合わせてきた1)．これは，高齢者の増加に伴う動脈硬化疾患の糖尿病性腎臓病

Diabetic Kidney Disease : DKD増加によることが，大きな原因の一つであると考えらとの概念が確立しつつある．治療に関して，食事療法，れている．したがって，糖尿病性腎症に高血圧性腎硬運動療法ならびに薬物療法による集約的治療が実施さ化症が併存した形の CKD が多くなっている．以上のれるが，慢性腎臓病にも使用できる薬剤が増えてきた．

背景から，最近では糖尿病性腎臓病（Diabetic Kid-

はじめに

ney Disease : DKD）
という概念が生まれ，今後は定着していくものと思われる．ここで注意が必要なこと

全世界で糖尿病は増え続けており，特に日本が含まは，糖尿病を併存している腎疾患がすべて DKD ではれる西太平洋地域は，世界で最も糖尿病人口が多ないと認識するべきということである．たとえば，多い地域である．糖尿病性腎症による透析導入も依然増発性嚢胞腎による CKD 患者に糖尿病が併存した場加しており，糖尿病性腎症進展予防に向けた取り組み合，糖尿病合併 CKD となる．つまり，DKD は，糖尿がますます重要となってきている．

病による微小血管症の典型である糖尿病性腎症と，大Ⅰ．糖尿病性腎症と糖尿病性腎臓病
糖尿病性腎症の臨床経過は，微量アルブミン尿，顕性タンパク尿（時にネフローゼ症候群），腎機能低下，血管症である腎硬化症を包括する概念であることをイメージする必要がある2)（図）．

Ⅱ．糖尿病性腎症の早期診断とバイオマーカー
ઃ．バイオマーカー
糖尿病患者において，良好な血糖管理が腎症発症の抑制になることは，Kumamoto 研究3)をはじめ，いくKey words
糖尿病性腎症，慢性腎臓病，糖尿病性腎臓病

つかのランダム化比較試験で明らかとなっている．さ＊Daijo Inaguma : 藤田医科大学

らに早期腎症に対する厳格な血糖管理は顕性腎症以降

腎臓内科学

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現代医学66巻号

平成30年12月（2018)

図ઃ 糖尿病性腎臓病の概念図（エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン2018より抜粋）
糖尿病による病態が腎機能の原因ではあるが，尿タンパクを認めないような非典型例を含めた概念である．明らかな他の腎疾患が存在する場合とは分けて考える．

への進行を抑制することも示されている．2014年糖尿病性腎症病期分類と CKD 重症度分類との関係を表に示す

3,4)

઄．理想的なバイオマーカー
腎疾患の診断は，血清クレアチニン，尿素窒素，一．いずれの分類においても，微量アルブミ

般的尿検査ならびに画像による形態評価などから，日ン尿の重要性が伺える．微量アルブミン尿は早期腎症常診療上は行われているが，正確性の観点からは不十の臨床的に優れたバイオマーカーとの位置づけで，頻分である．一方，腎生検は，診断に関してはゴールド用されている．バイオマーカーとは通常の生物学的スタンダードではあるが，侵襲的であり施行可能な症過程，病理学的過程，もしくは治療的介入に対する薬例は限定的である．糖尿病性腎症における理想的なバ理学的応答の指標として，客観的に測定され評価されイオマーカーとは，腎障害が不可逆的な状況に陥る前る特性と定義されており，広義には日常診療で用いに，さらにはアルブミン尿が検出される前に，簡便かられるバイタルサインや，生化学検査，血液検査，尿つ廉価で検出されるものであるが，現時点でこれを完検査，腫瘍マーカーなどの各種臨床検査値や画像診断全に満たすものはない．さらに糖尿病は古典的にも心データなどが含まれる．またゲノム解析やプロテオー血管病の強い危険因子であり，腎予後のみならず心血ム解析が進んできたことによって，DNA や RNA，生管病についてのバイオマーカーとしても利用可能であ

体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出ればより理想的となる．これまでにも糖尿病性腎症とされている．バイオマーカーの役割は①疾患の危険度してのバイオマーカーは，尿中あるいは血清を含めて，の評価②早期の非侵襲的なスクリーニングと診断③疾

いくつか報告され検証されてきたので，以下に詳細を患の層別④予後予測および治療介入に対する反応性評記す（表)5)．示したバイオマーカーの多くは，正常価とされている．糖尿病性腎症を含む CKD は，①末アルブミン尿の病期から出現し，以後のタンパク尿や期腎不全の予備軍②心血管病のリスクの問題点があ腎機能低下を予測することに役立つ．しかしながら，る．したがって，CKD の治療および管理目的は上記

現時点でリアルワールドにおける臨床において，活用つのエンドポイントに達しないということである．

できるものは極めて少なく，まだまだ研究の段階であしかしながら，ある程度進行した CKD に関しては，ることは否めない．今後は，バイオマーカーとして優大きく経過を変えることは不可能である．そのため，れたものであることに加え，通常の臨床に浸透しうる治療介入によって可逆性である早期の段階での見極めマーカーの登場に期待したい．

が重要である．早期の段階で予後を見極め，適切な介入によって，疾患を進行させないようにするのが理想的であり，その見極めに有用なバイオマーカーが発見できれば，患者にとって福音となる．

Ⅲ．糖尿病性腎症の治療
ઃ．治療目標糖尿病性腎症の治療目的は，①心血管系合併症発症伸展の予防ならびに生命予後の改善②腎機能低下の抑特集：糖尿病

表ઃ表઄

糖尿病性腎症治療の新展開

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糖尿病性腎症病期分類（改訂）と CKD 重症度分類との関係

糖尿病性腎症の発症と進行に関するさまざまなマーカーの特徴の要約（稲熊ら，日腎会誌59．2017改変）

制（末期腎不全への進行速度抑制）の点が挙げられ，ステロール40mg/dL 以上，中性脂肪150mg/dL 未満）

これはまさに CKD の治療目的とも一致する．糖尿病を推奨するとされている．塩分制限に関しては，従来性腎症に対する集約的治療に関しては，エビデンスのように日g 未満が推奨され，それでも血圧が目に基づく CKD 診療ガイドライン2018に記載されて標値に達しない場合，降圧剤を使用する．降圧剤の選2)

いる ．これによると，生活習慣の修正（適切な体重択に関しては，
高血圧治療ガイドライン2014などの管理，運動，禁煙，塩分制限食など），血糖管理（HbA1c

ガイドラインに記載されているように，糖尿病性腎症7.0％未満），血圧管理（130〜80mmHg 未満），脂質管に関しては，数々のエビデンスのあるレニン・アンギ

理（LDL コレステロール120mg/dL 未満，HDL コレオテンシン（RA）系抑制薬を第一選択に使用する6)．

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平成30年12月（2018)

糸球体におけるアンギオテンシンⅡ受容体は，主に輸発揮する．現時点では腎機能の中等度以上低下した出細動脈に存在する．糖尿病性腎症をはじめとするCKD 患者に対しては使用されないが，いくつかの臨CKD では，RA 系が全身あるいは腎局所で亢進し，輸床研究において，糸球体輸入細動脈拡張を抑制し糸球出細動脈を収縮させることで，糸球体血圧を上昇させ体血圧を低下させることによる腎保護作用が想定され過剰濾過をまねき，最終的には糸球体硬化を引き起こており，今後の研究結果に期待したい．

す．したがって，RA 系抑制薬を使用し，糸球体血圧おを低下させることで腎保護につながる．RA 系抑制薬

わりにのみで十分な降圧が得られないこともあり，その場合糖尿病性腎臓病という新たな概念が登場し，ますまにはカルシウム拮抗薬あるいは利尿薬を併用する．

す包括的な管理の重要性が認識されつつある．糖尿病

઄．CKD を有する糖尿病性腎症の血糖管理に対し以前と比較して，腎機能障害時でも使用できる

先述したように糖尿病性腎症患者における血糖管理薬剤が増え，管理は良くなっているように思われるが，は HbA1c 7.0％未満を目標にするが，いくつかの問題未だに透析導入の第一原因であることに変わりなく，点がある．本目標値は早期腎症から顕性腎症への進行

今後も腎領域における最重要病態の一つである．

を抑制するエビデンスはあるが，低血糖が起こりやす
く，はたしてイベント抑制につながるのか，逆に生命予後を悪化させているのかについて不明な点が多い．
また，CKD に合併する腎性貧血は，腎から分泌されるエリスロポエチンの相対的な不足により発症するが，尿毒症環境下における赤血球寿命の短縮も一因であり，そのために HbA1c は過小評価されやすくなり，真の管理を反映しない可能性もある．そのためにグリコヘモグロビンを評価に使用することもある．
અ．薬物治療経口糖尿病薬には腎障害時に使用できない，あるいは用量調整が必要な薬剤が少なくないので，処方の際には慎重を期する7)（表）．DPP4 阻害薬は，最も使用頻度の高い薬剤であり，低血糖が少なく安全性の高いことが特徴であるが，腎機能低下時の薬物代謝に関しては，薬剤の種類によって異なるので注意を要する．
また最近，使用頻度の高くなった薬剤に SGLT2 阻害薬がある．本薬剤は，糸球体で濾過されたグルコースの尿細管での再吸収を阻害することで血糖降下作用を文

献1) Yokoyama H, et al : Japan Diabetes Clinical DataManagement Study Group. Prevalence of albuminuria
and renal insufficiency and associated clinical factors intype 2 diabetes : the Japan Diabetes Clinical DataManagement study (JDDM15). Nephrol Dial Transplant2009 ; 24 : 1212−1219.
2) 東京医学社：エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン
2018，日本腎臓学会，2018 ; 104−110.
3) 糖尿病性腎症合同委員会：糖尿病性腎症病期分類2014の策定（糖尿病性腎症病期分類改訂）について，日腎会誌，2014 ;
56 : 547−552.
4) 東京医学社：CKD 診療ガイド，日本腎臓学会，2012 ; 1−4.
5) 稲熊大城，他：特集・糖尿病性腎症 バイオマーカーの進歩，日腎会誌，2017 ; 59 : 65−73.
6) 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会：高血圧治療ガイドライン2014，67−72.
7) 和田隆志：糖尿病性腎臓病の診かた，考えかた，中外医学社，2018 ; 166−167.

特集：糖尿病表અ経口血糖降下薬と腎機能障害（和田隆志編集

糖尿病性腎症治療の新展開

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糖尿病性腎臓病の診かた，考えかた・CKD診療ガイド2012・

各社添付文書およびインタビューフォームより）
薬剤名

スルホニル尿素

Ccr（mL/分）
製品名

グリベンクラミド

オイグルコン，ダオニール

1.25∼10mg分ઃ∼઄

グリクラジドグリミクロン20∼160mg分ઃ∼઄

グリメピリドアマリール

ナテグリニドスターシス

270∼360mg分અ

食直前

ミチグリニドグルファスト15∼30mg分અ

食直前

レパグリニドシュアポスト0.75∼અmg分અ

食直前

アカルボースグルコバイ

150∼300mg

分અ

ボグリボースベイスン

0.6∼0.9mg

分અ

ミグリトール

セイブル

150∼225mg分અ

メトホルミン

メトグルコ

500∼2,250mg

分઄∼અ

Ccr＜45mL/分：慎重投与
Ccr＜30mL/分：禁忌

ブホルミン

ジベトス

100∼150mg

分઄∼અ

Ccr70mL/分未満は，血糖値のみならず乳酸アシドーシスの危険があるため禁忌

ピオグリタゾン

アクトス

15∼45mg分ઃ

シタグリプチングラクティブ，ジャヌビア

50∼100mg分ઃ

ビルダグリプチン

エクア

50∼100mg分ઃ∼઄

アログリプチン

ネシーナ

25mg

分ઃ

リナグリプチン

トラゼンタ

ઇmg

分ઃ

腎機能正常者と同じ

テネグリプチンテネリア

20∼40mg分ઃ

腎機能正常者と同じ

アナグリプチンスイニー

200∼400mg

分઄Ccr＜30mL/分：100mg分ઃ

サキサグリプチン

オングリザ

2.5∼ઇmg分ઃ

Ccr＜50mL/分：2.5mg

分ઃ

トレラグリプチン

ザファテック（SU）薬

速効型インスリン分泌促進薬

αグルコシダーゼ阻害薬＞50

10∼50維持量ઃ∼આmg

DPP-4 阻害薬

＜10

重篤な腎機能障害患者は禁忌（腎機能が低下すると一定の臨床効果が得られない上，低血糖等の副作用を起こしやすいため）

最大投与量ઈmg 分ઃ∼઄ビグアナイド系薬

チアゾリジン薬

透析

一般名100mg

ઃ週間にઃ回減量の必要ないが禁忌

慎重投与

慎重投与であるが，血糖値をモニターしながら投与可能
腎機能正常者と同じだが，重度の腎障害では慎重投与

腎機能正常者と同量を慎重投与

我が国では禁忌（海外では常用量で使用可能）

慎重投与

30≦Ccr＜50：25∼50mg 分ઃ
Ccr＜30：12.5∼25mg 分ઃ
腎機能正常者と同じか50mg
Ccr≧30：12.5mg
Ccr＜30：6.25mg分ઃ
分ઃ

分ઃを慎重投与6.25mg分ઃ

30≦Ccr＜50：50mg ઃ週間にઃ回Ccr＜30：禁忌
重度腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2相当）

オマリグリプチン

マリゼブ

25mg

ઃ週間にઃ回12.5mg

SGLT2 阻害薬

イプラグリフロジン

スーグラ

50∼100mg分ઃ

ダパグリフロジン

フォシーガ

ઇ∼10mg分ઃ

ルセオグリフロジン

ルセフィ2.5∼ઇmg

分ઃ

トホグリフロジン

アプルウェイ，デベルザ

20mg

分ઃ

カナグリフロジン

カナグル100mg分ઃ

エンパグルフロジン

ジャティアンス

10∼25mg分ઃ

ではઃ週間にઃ回

中等度腎機能障害：投与の必要性を慎重に判断（効果が十分に得られない可能性あり）
高度腎機能障害：使用しない（効果が期待できない）