公的分析班による報告書提出を受けて科学院において検討した再分析結果(最終的な公的分析結果)

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分析の経緯

公的分析における大学側から提出されたレベスティブの再分析報告書では、製造販売業者による費用対効果評価に対して、検討が必要な結果への影響が大きな分析手法やパラメータとして、以下の 2 点が指摘された。
(a)

PS を離脱した患者における長期的なテデュグルチド治療(b)

臨床試験の期間で観察された PS 施行日数の減少に関する遷移確率の外挿製造販売業者による費用対効果評価に対して、このような指摘がなされたことは科学的に妥当であると考えられる。一方で、提出された再分析報告書における上記のパラメータ設定や使用した分析モデルについて、科学院で精査したところ、実施された再分析についてさらなる検討の余地があるものと考えられた。そこで、科学院側では種々の疑問点を解決するために、分析モデルの再検討や新たな情報収集、製造販売業者への照会などの作業を継続して実施した。その結果、これらの検討結果を用いることにより改善された公的分析結果の提示が可能であると科学院側で判断したことから、提出された再分析報告書の結果に基づき、本院の責任においてさらなる再分析を実施することとした。なお、このことは大学側から提出された再分析報告書が内容的に不十分であったことを意味するものではなく、特に小児の希少疾患において不確実性の大きな情報等の取り扱いについて科学院側で再検討した結果、実施されたものである。

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分析における再分析の概要
本分析では、製造販売業者による費用対効果評価に対して、再検討が必要な結果への影響が大きな分析手法やパラメータとして、以下の１点を設定して分析を行った。これは、公的分析による再分析で論点として挙げた(a)の内容に対応している。
•

長期的なテデュグルチド治療について(a)について公的分析では、004 試験の長期観察研究におけるテデュグルチドが奏効した成人患者でテデュグルチド中止後に PS 量の増加を必要とした患者割合 48%(25 例中 12 例)を参考に、成人及び小児における PS 離脱患者の 48%がテデュグルチドによる治療を永続的に必要とすると仮定した再分析を実施した[1]。一方で、当該長期観察研究は成人を対象とした試験であり、小児における長期的なテデュグルチドの実態は不透明であること。また、長期的なテデュグルチド治療の中止もしくは継続は、PS 非離脱患者においても発生しうることから、製造販売業者へ小児における長期的なテデュグルチド治療のエビデンスの有無について照会を行った。
照会の結果、を入手した。このでは、と報告されている。この情報は照会対応に伴い提供された未公表情報であるものの、一般的に小児では成人と比べて成長に伴う腸管長の生理的な増加を期待でき、PS から離脱しやすいことも踏まえると、小児のテデュグルチド中断率は成人に比べて高い可能性があり、上記の成績は一定程度妥当と考えられる[2-3]。
そこで公的分析は、企業より提供を受けたデータから、を参考に、小児患者における%がテデュグルチドによる治療を永続的に必要とすると設定した分析を行った。この時、成人及び小児における長期的なテデュグルチド治療の割合の外挿について、再分析は照会事項への回答結果を考慮し、その対象となる範囲は PS 離脱患者だけでなく、分析モ
デル上の全ての SBS 患者とした。

33分析の結果

3.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
追加分析の結果は表 3-1-1, 3-1-2 の通りとなった。
表 3-1-1 再分析における基本分析の結果(成人 SBS)
効果

増分効果

（QALY）（QALY）

テデュグルチド

5.743

1.9791

SOC

3.750

費用（円）

増分費用（円）

211,973,376 175,193,734

ICER（円/QALY）
88,522,201

36,779,642

表 3-1-2 再分析における基本分析の結果 (小児 SBS)
効果

増分効果

（QALY）（QALY）

テデュグルチド

22.421

10.152SOC

12.268費用（円）増分費用（円）254,562,866

96,786,684

ICER（円/QALY）
9,533,412

157,776,182

3.2 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる因子（当該分析における追加分のみを記載）•

臨床試験の期間内で観察された PS 施行日数の減少に関する遷移確率の外挿について当該因子は、再分析において再検討が必要な結果への影響が大きな分析手法やパラメータとして挙げた(b)に該当するものである。製造販売業者は、成人 SBS モデルにおいて 24 週まではSTEPS、30 カ月までは STEPS-2 のデータから遷移確率を推定している。また、5 年までは
STEPS-2 の 27～30 カ月時点での遷移確率を外挿し、5 年以降は遷移が生じない設定を採用しているが、この外挿の可能性を裏付ける明確な根拠は必ずしも存在しない。一方で、STEPS-2,STEPS-3 においては 3.5 年まで PS の継続的な維持もしくは改善が認められていることから、5年間での効果継続には一定程度の妥当性がある。
加えて、小児 SBS モデルでは、24 週までは 006 試験のデータから遷移確率を推定している。
また、2 年までは 006 試験の 4~6 月時点での遷移確率の平均を外挿し、2 年以降は遷移が生じない設定を採用しているが、この外挿の可能性を裏付ける十分な根拠は必ずしも存在しない。
一方で、諸外国の観察研究では、テデュグルチドの投与終了から 12 か月後時点で 58.8%(17例中 10 例)が PS 離脱を達成したという報告が存在する[4]。この割合が、製造販売業提供の小児の分析モデルにおける 2 年時点での PS 離脱者の割合である 55%と類似した結果ということを考慮し、公的分析はこれらの設定を受け入れた。

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3.3 分析における感度分析の結果
本分析における一元感度分析の結果を要約する。製造販売業者が設定した変動範囲に基づいて実施し、ICER の変動範囲が大きかった上位 10パラメータの結果を提示する(表 3-3-1, 表 3-3-2)。成人 SBS で検討した全てのパラメータにおいて、テデュグルチドの ICER は 1,500 万円/QALY を上回る結果となった。また、小児 SBS で検討した殆どのパラメータにおいて、テデュグルチドの ICER は 750 万円/QALY を上回る結果となった。
表 3-3-1 一元論的感度分析の結果(成人 SBS)
パラメータの範囲

ICER の範囲

設定の根
拠下限

上限

PS0 Survival, Weibull Constant

企業設定

50,218,362-205,798,814

PS1-7 Survival, Weibull Constant

企業設定

288,679,918

55,819,190

PS0 Survival, Weibull ln(p)企業設定

71,179,302

120,174,821

Annual Effects Discount Rate

企業設定

69,846,646

108,405,784

PS1-7 Survival, Weibull ln(p)企業設定

105,311,229

76,456,787

Annual Costs Discount Rate

企業設定

102,354,645

78,687,877

Transition probability matrix Teduglutide Month 27-30

企業設定

88,021,855

100,673,796

Transition probability matrix Teduglutide Month 7-8

企業設定

85,878,489

97,553,000

Transition probability matrix Teduglutide Month 15-18

企業設定

96,286,350

84,191,189

Utility decrement PS7

企業設定94,952,374

82,907,693

パラメータ※設定根拠に記載した分布関数の下限及び上限を下限、上限としてそれぞれ設定

表 3-3-2 一元論的感度分析の結果(小児 SBS)
パラメータの範囲

ICER の範囲

設定の根
拠

下限

上限

Annual Effects Discount Rate

企業設定

4,617,423

16,200,474

Annual Costs Discount Rate

企業設定

16,828,628

6,829,476

28 day cycle cost of high PS

企業設定

10,933,616

8,133,207

Utility decrement High PS

企業設定

10,829,238

8,514,560

Transition probability matrix Teduglutide Month 3-4

企業設定

13,156,202

11,261,050

28 day cycle cost of high PS, age >= 18

企業設定

10,419,336

8,647,488

Transition probability matrix Teduglutide Month 4-5

企業設定

10,992,347

9,584,869

Transition probability matrix Teduglutide Month 5-6

企業設定

11,191,010

9,925,898

Transition probability matrix Teduglutide Month 2-3

企業設定

10,091,092

8,969,163

28 day cycle cost of No PS

企業設定

9,079,145

9,987,679

パラメータ※設定根拠に記載した分布関数の下限及び上限を下限、上限としてそれぞれ設定

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分析結果の解釈

表 4-4-1 分析結果の解釈(成人 SBS)
分析対象集団成人 SBS

比較対照技術SOC

ICER の基準値■

ICER の所属する確率が最も高いと考える区間

そのように判断した
理由

通常の品目

☐ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円以下(750 万円以下)□ 500 万円超(750 万円超)かつ 750 万円以下(1125 万円以下)□ 750 万円超(1125 万円超)かつ 1000 万円以下(1500 万円以下)■ 1000 万円超(1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()
費用対効果評価の再分析の結果、成人 SBS 患者において、SOC と比較したテデュグルチドの ICER は、88,522,201 円/QALY と推計された。

表 4-4-2 分析結果の解釈(小児 SBS)
分析対象集団

小児 SBS

比較対照技術SOC

ICER の基準値☐ 通常の品目ICER の所属する確率が最も高いと考える区間

そのように判断した理由■ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円以下(750 万円以下)■ 500 万円超(750 万円超)かつ 750 万円以下(1125 万円以下)□ 750 万円超(1125 万円超)かつ 1000 万円以下(1500 万円以下)□ 1000 万円超(1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()
費用対効果評価の再分析の結果、小児 SBS 患者において、SOC と比較したテデュグルチドの ICER は、9,533,412 円/QALY と推計された。

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参考文献

1. 武田薬品工業株式会社. TED-C14-006 試験. 社内資料
2. 日本静脈経腸栄養学会. 静脈経腸栄養ガイドライン 第 3 版. 2013 年 5 月 25 日発行.
3. Quirós-Tejeira RE, Ament ME, Reyen L, Herzog F, Merjanian M, OlivaresSerrano N, Vargas JH. Long-term parenteral nutritional support andintestinal adaptation in children with short bowel syndrome: a 25-yearexperience. J Pediatr. 2004 Aug;145(2):157-63. doi:
10.1016/j.jpeds.2004.02.030. PubMed PMID: 15289760.
4. Ramos Boluda E, Redecillas Ferreiro S, Manrique Moral O, García Romero R,Irastorza Terradillos I, Nuñez Ramos R, Germán Díaz M, Polo Miquel B,
Vives Piñera I, Alcolea Sánchez A, González Sacristán R, Bautista Barea M,
Moreno Villares JM. Experience With Teduglutide in Pediatric Short Bowel
Syndrome: First Real-life Data. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020
Dec;71(6):734-739. doi: 10.1097/MPG.0000000000002899. PubMed PMID:32804906.

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