特集：糖尿病

糖尿病治療と心血管イベント

新たな治療薬と展望も含めて

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糖 尿 病 治 療 と 心 血 管 イ ベ ン ト
新たな治療薬と展望も含めて

石はじめ

井に秀

樹

＊

Ⅰ．糖尿病患者での冠動脈プラーク特徴

糖尿病患者では虚血性心疾患，脳梗塞，末梢動脈疾

糖尿病と心筋梗塞既往のあるなしで群の長期予後患といった動脈硬化性疾患の発生率が高いことは良くをフィンランドで検討した研究3)では，18年間の長期知られている．また糖尿病腎症や，神経障害などは動の追跡において，糖尿病もなく心筋梗塞の既往がない脈硬化性疾患の悪化因子や早期発見を妨げる要因にもものでは冠動脈疾患死亡率は約％しかなかったが，なる．

糖尿病あり・心筋梗塞の既往がない群と，糖尿病なし・糖尿病がある患者の治療によって，健康な人と変心筋梗塞の既往がある群では冠動脈疾患死亡率が約

わらない日常生活の質（QOL）の維持，健康な人と変割，また心筋梗塞の既往がある糖尿病患者では冠動脈わらない寿命の確保ということが目標となってい疾患死亡率が約割にもなることが明らかとなった

1)

る ．そのためには，心血管病イベントの抑制が極め（図）．つまり，冠動脈疾患誌に関して，心筋梗塞のて重要な問題となっている．

既往のない糖尿病患者は心筋梗塞を発症した非糖尿病

ただ，冠動脈疾患を合併する糖尿病患者に PCI を行っても非糖尿病患者と比較して予後は良くなるわけ
2)

症例と予後がほぼ匹敵し，両者があるものでは更に予後不良ということである．

ではなく ，糖尿病患者の予後を改善するためには，本邦の報告である福岡県久山町研究では，非糖尿病全身の血管保護を見据えた生活習慣の改善と薬物療法群と比較し，糖尿病群では約2.6倍の冠動脈疾患の発が重要となる．

生率を有することが報告された4)．また，山形県舟形長年の間，細小血管障害予防と異なり，大血管障害町研究では，糖尿病以前の耐糖能障害の時点から大血予防である心血管イベント予防に対して，糖尿病管理管障害発症のリスクが高まることが報告され，食後高の重要性が十分に解明されていなかった．更に血糖の血糖の是正の重要性が指摘された5)．

強化療法により，むしろ予後を悪化させるのではない

なぜ糖尿病患者では，心血管イベントが多いのか．

かという報告もあった．しかし，心血管イベントを減一つには，冠動脈プラークにおける糖尿病患者特有のらすための糖尿病治療という面から，新たなエビデン

特徴がある6)（図）．この特徴は，冠動脈プラークのスが数々発表されてきている．

不安定さと関連しており，発症の要因として冠動脈プラーク破綻が原因となるような急性冠症候群の発症が糖尿病患者で多いことを説明し得る．こういった危
険な冠動脈プラークは，メタボリック症候群や高イン シ ュ リ ン 血 症，慢 性 腎 障 害（CKD）で も 見 ら れる7〜9)．

Key words
糖尿病，心血管イベント，予後，糖尿病治療薬＊Hideki Ishii : 名古屋大学医学部

循環器内科

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現代医学66巻号平成30年12月（2018)図ઃ
糖尿病患者（n＝1,059）と非糖尿病患者（n＝1,373）について，心筋梗塞の既往の有無別に18年間追跡した FINNISH 研究．虚血性心疾患のない糖尿病の予後が心筋梗塞を発症した非糖尿病症例よりも予後が不良であることが示され，両者があると極めて予後不良であることが明らかとなった．

図઄⒜特集：糖尿病

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5図઄⒝血管内超音波により描出される冠動脈のプラーク．糖尿病患者⒜，非糖尿病患者⒝の例．近年汎用される integrated backscatter
IVUS により，冠動脈プラーク組成が色付けされ，冠動脈のプラーク組成が明らかとなる．Integrated backscatter IVUS では，lipid や炎症細胞が青色，fibrous が緑色で示される．糖尿病患者では非糖尿病患者と比較して，青色成分が多く，緑色成分が少ない．これまでの研究で，lipid や炎症細胞が多く，fibrous が少ないプラークを持っている患者はその後の心血管イベントを生じるリスクが高いことが知られている．

Ⅱ．心疾患イベント低下を目指した糖尿病治療することを考えた生活習慣の改善と薬物療法が重要である．

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes

メトホルミンやピオグリタゾンでは，心血管イベンStudy) 研究では，短期間では有意差がなかったが，10トの抑制効果が報告されている13,14)．しかしながら，年間にわたって経過観察した報告10)では，心筋梗塞発

現在，日常診療でも汎用されているグリニド系薬や，症をはじめとした心血管イベント抑制効果が見られDPP-4 阻害薬を対象とする研究において，それらのた．これらの研究によって，糖尿病患者に対して早期薬剤による治療により心血管イベントが低下するといから血糖コントロールを行うことの重要性が再認識さう報告はこれまでのところ，極めて限られている．これた．また，血糖降下強化療法に関する大規模臨床試の要因として，ロシグリタゾンにおける安全性懸念後，験では，強化療法群では，通常レベルで血糖管理した

糖尿病治療薬における大規模研究では，効果に対する群と比較して，全死亡は減らない，或いは増えたもの

有用性よりも安全性を重視するプロトコールに一因が11,12)の心血管疾患は減ることが知られている．全死あるとする説がある．

亡を増やす一因として厳格な血糖コントロールを目指

最近注目を集める Sodium-Glucose Cotransporter

した際に見られる低血糖により，致死的不整脈が誘発-2（SGLT2）阻害薬について，エンパグリフロジンをされた可能性が指摘されており，注意点である．

用いた EMPA-REG OUTCOME 試験15)，カナグリフ

先に述べた健康な人と変わらない日常生活の質

ロ ジ ン を 用 い た CANVAS (Canagliflozin Car-（QOL）の維持，健康な人と変わらない寿命の確保

diovascular Assessment Study) 試験16)という二つのという糖尿病治療目標を達成するためには，単に血糖大規模研究において，型糖尿病患者の心血管疾患に値を下げることに重きを置くのではなく，予後を改善よる死亡がコントロール群と比較して有意に減ること

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現代医学66巻号

平成30年12月（2018)が報告された．これらの試験では，ハイリスク患者もえられる20)．また，糖尿病症例では小腸のコレステ含まれており，カプランマイヤー曲線では，試験開始

ロール吸収・排泄に関与するトランスポーターの異常直後から時間経過とともに，コントロール群と比較しを持つことが多く，非糖尿病患者に比し吸収の亢進をて差が広がっており，これまでの糖尿病治療薬とは効認めることが報告されている21)．これらの点を勘案

果・作用とも異なるのではないかと考えられている．

すると，スタチンに上乗せしたエゼチミブ投与の効果特に心不全，心筋梗塞発症予防などに対して効果が見が期待される．

られることも特徴である．2017年の American Col-スタチン投与により，新規糖尿病の発症が増えるこ

lege of Cardiology (ACC) 学術集会では，糖尿病治療とがメタ解析の結果からも明らかにされている22)．

薬 SGLT阻害剤の大規模リアルワールドエビデンス

心血管イベント現象の点において，糖尿病発症を勘案

17)(Comparative Effective-

しても，スタチン投与のメリットがあると考えられてness of Cardiovascular Outcomes in New Users of

はいるが，HbA1c などの推移には注意するべきであSGLT-2 Inhibitors) において，SGLT阻害剤での治ると思われる．

試 験 で あ る CVD-REAL

療は他の糖尿病治療薬と比較し心不全による入院率お近年 Protein Convertase Subtilisin Kexin 9（PCSK

よび死亡率を有意に減少することも報告された．作用-9）阻害薬により，強力な脂質低下療法が可能となっ機序についてはまだ不明の点も多いが，血糖低下効果た．糖尿病症例においても，PCSK-9 阻害薬を用いてのみならず，体重低下効果があること，血圧・脂質パ心血管イベントの低下や冠動脈プラークの減少が見ら

ラメーター・尿酸値や腎機能に対しても良い効果があれることが期待されており，様々な研究が行われていることがあげられる．また，心不全による入院を抑制る．

するという点については，利尿剤同様の効果があるのおではないかという機序が考えられる．SGLT阻害薬
は，糖尿病治療薬として発売されたが，現在は非糖尿わりに世界における糖尿病発症数は過去30年間に倍に増病を対象とした試験も行われており，心血管イベントえており，世界全体でに対する予後改善薬として期待されている．

るといわれる．本邦でも糖尿病が強く疑われる者，Ⅲ．糖尿病患者における脂質管理の注意

億5,000万人の患者が存在す糖尿病の可能性を否定できない者は人口の約分のもいる．これらの患者は心血管イベントを生じやUKPDS 23 において，型糖尿病のリスクファクすいことを再認識することが必要である．一方，新たターと冠動脈疾患発症との相関に於いて，HbA1c よな治療法により，心血管イベントが減ることも報告さりも LDL コレステロール，HDL コレステロールが上れてきた．新たな治療戦略に対しても日々研究結果が18)位であった．つまり，脂質に対する介入が極めて重要と考えられる．

発表されており，日常診療に生かすことが重要であると考えられる．

脂質低下療法としては，スタチンの効果は大変有用であることが知られており，冠動脈プラークの減少・退縮効果だけでなくプラークが安定化する効果についても，様々な報告がある．しかしながら，糖尿病患者においては非糖尿病患者と比較して注意を要することが知られている．本邦で行われた血管内超音波を用い文献

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た JAPAN-ACS 研究のサブ解析19)において，糖尿病

3) Juutilainen A, et al : Type 2 diabetes as a "coronary heart

患者では，スタチンを用いて LDL-C 値を70mg/dl 以

disease equivalent" : an 18-year prospective popula-下に低下させても，非糖尿病群と比較して冠動脈プラーク退縮効果が少ないことが明らかとなった．このことは，糖尿病患者では，より積極的に LDL-C を低下させないと，冠動脈プラークの退縮効果が得られない可能性を示したものである．
糖尿病患者では，LDL コレステロールでもÌ超悪玉Î
である，Small dense LDL が多いことも一因として考

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特集：糖尿病

糖尿病治療と心血管イベント

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