特集

イオン液体

バイオプロセスにおけるイオン液体
Ionic Liquid Engineering for Bioprocess

鳥取大学大学院工学研究科教授, 鳥取大学GSC研究センター長

伊藤 敏幸

Toshiyuki Itoh, PhD (Professor)
Center for Research on Green Sustainable Chemistry, Tottori Universityキ ーワード

01

イオン液体、酵素反応、バイオマス変換

02

はじめに

イオン液体は溶融塩であるため、①蒸気圧がほとんどない、不斉合成は今日の有機合成において最も重要なテーマの一②液体として存在する温度範囲が広く熱的に安定、③各種の有つであり、有機合成で最も使われている酵素はリパーゼである6)。

機・無機物を選択的に溶解、④無数の溶媒をデザインできるた

リパーゼは、本来は脂質の加水分解を触媒する酵素であり、洗め溶媒に触媒機能を付加することができる、⑤触媒を「溶媒に固剤などに広く使用されているように水溶媒中ではエステルを加定化」して繰り返し使用する反応システムが構築できるなど、化水分解し、アルコールとカルボン酸に変換する。この時、反応基学反応の媒体として魅力的な特徴を持つ 。

質のキラリティを認識し、ラセミ体のエステルをリパーゼで加1）

イオン液体の研究の歴史は面白い。室温で液体を示す塩のこのことは1914年に報告さ最初の例は[EtNH2][NO3]であり、「室温で液体の塩」
に関して誰れていた2)が、以後60年もの間、水分解させた場合、一般的に (R )-体が優先的に加水分解されて(S )-体が未反応物として残る。このため、生じたアルコールと未反応エステルをクロマトグラフィーなどで分離すれば、ラセも関心を示すことが無かった。1975年にOsteryoung らによミ体のエナンチオマーを分離できることになる。
リパーゼは酵り [bmim][AlCl4]の合成と電池の反応媒体への利用が報告さ素の中では基質許容性が極めて広く、様々な非天然化合物にこれが今日の「イオン液体」研究の最初に相当する。
しかし、れ 、リパーゼ使用できるため非常に使いやすい酵素である6)。また、イオン液体が化学の表舞台に現れるまでには、さらに20年以上は、非水有機溶媒中では加水分解の逆反応であるアルコールが必要であった。1999年をWelton がイオン液体の定義を提やアミンのアシル化を触媒できる。こちらの方が、後処理が容この年を契機に急速に研究が進展し、現在までに79,000
案し4)、易なため、工業的には非水有機溶媒を用いるリパーゼ触媒不斉報の論文が発表され、現在も右肩上がりで論文数が増えている

アシル化反応が好まれている6)。

3)（Web of Science (Thompson Reuters):“Ionic Liquid*,

イオン液体のみで不斉酵素反応が進んだ最初の例は、リパー

Ionic Liquids*, Molten salts*, room temperature*を入力

7),8)。
ゼによる第二級アルコールの不斉アシル化である（図１）

して検索し、出力されたリストから相応しい内容の論文を選択）。

ラセミ体アルコールにアシル化剤として酢酸ビニルを加えてか本稿のテーマであるバイオプロセスにイオン液体を用いる研き混ぜると不斉アシル化が進行する。酢酸ビニルは反応後にア究が始まったのは2000年からである。イオン液体のみを溶媒セトアルデヒドになり系外に揮発して逃げていくため逆反応が®

として触媒機能を発揮する酵素はリパーゼに限定されるが、水起こらない。酵素活性はイオン液体のアニオンに依存し、一般とイオン液体の混合溶媒中であれば働く酵素は数多く報告さやビス（トリフルに疎水性のヘキサフルオロホスフェート（PF6）れ 5)、2000年から2016年までの17年間に 前述の79,000報

アニオンのイオン液体をオロメチルスルホニル）
アミド（Tf2N）の論文のうち、“enzyme”というkeywordを含む論文が2,000

溶媒に使用すると速やかに反応が進行する。生成物をエーテル報以上発表されている。また、生体高分子であるセルロースは、もしくはエーテルとヘキサンの混合液で抽出し、残ったイオン水や多くの分子性液体に溶解しないが、一部のイオン液体には液体相に新しい反応基質とアシル化剤を加えると、酵素を追加良く溶ける。
このため、「イオン液体」の論文のうち、“cellulose”

することなく次の反応が起こり「酵素をイオン液体という液体をkeywordとする論文が3,500報にもなる（セルロースの酵素に固定化」
して繰り返し使用することができる7)。この反応はRu

変換を多数含む）。そこで、
本稿では、「有機合成のための酵素反ゼオライト10)などのラセミ化触媒を共存させると動的錯体9)や、応」「、イオン液体によるバイオマス変換」「、バイオプロセスにお光学分割に発展させることができる。

けるイオン液体の今後の展開」の三テーマに絞り概要を紹介したい。
8

有機合成のための酵素反応THE CHEMICAL TIMES

R2R1

媒中の反応に較べてアシル化が加速されることがわかった（図O
1.5 eq.

R1 > R2+上粘性が高い。この結果は、イオン液体中で酵素活性自体が向特 集OOH2）19),20)。イオン液体はトルエンやエーテルに較べると200倍以イオン液体上したことを意味する。また、ホスホニウムカチオンとアルキルPEG硫酸からなるPL1（図2）
やTAC-1でリパーゼPSをコーティ
リパーゼPSやIL1-PSと異ングしたPL1-PS21)やTAC1-PS22)は、なる基質特異性を示し、コーティング用イオン液体のカチオン構造で酵素の選択性が変化することがわかった。

Novozyme 435(50 wt% vs.
substrate)

IL35 °CO

CH3CHO

Et2O orhexane/ Et 2O
mixed solvent

O

R1+R2

OH

IL / enzyme

図1

Et2O orR1hexane/
Et2O mixedsolvent layer

R2>99% ee

R1L

R2(±)-1+ Et2O
ILIL layer

X
Bu N N MeMeIL1

溶媒を使用して減圧条件でリパーゼ触媒アシル化反応ができメチルエステルはエステル交換で生じたメタノー
る11),12)。通常、
ルが逆反応を起こすためアシル化剤に利用できないが、
メタP O
Bu
Bu剤としてリパーゼを作用させると、生じたメタノールが速やかに反応系から除かれ、第二級アルコールの不斉アシル化反応がメN

OMeX
NTAC1
X : n-C16H33

イオン液体は酵素の活性化にも使用できる。アルキルPEG
でリパーゼを処理すると有機溶媒中のアシル化の速度向上がO

Solvent IL:

者らはアルキルPEG硫酸イミダゾリウムイオン液体（IL1）
でリBu Tf N

Me Tf N

パーゼPSタンパクをコーティング処理してイオン液体コーティ

Et15),16)。なお、単にIL１とリパーゼタン
ング酵素を調製した
（図2）

N

Et22O

OMe

[N221MEM][Tf2N]

パクを混合しただけでは不十分で、IL1水溶液に酵素を加えて得られたイオン液体コーティング酵素IL1-PSは有機溶媒中のNO
O S O
10OC16(PEG)10SO4媒ポリエステル化においても減圧条件が有効である13)。

凍結乾燥を行うことがコーティング酵素の調製に必須である。

NHXNMeMe
D-ProMeN

PL1

チルエステルを使用して効率的に進行する。さらに、リパーゼ触れ落ちるために活性効果が持続しないという問題があった。筆IL layer (enzyme)

Bu X

ノールのみが気化する減圧条件でメチルエステルをアシル化

Et2O layer

L35 °C
stirring

Coating IL:

不揮発性というイオン液体の特徴を活用すれば、
イオン液体

アルキルPEGがタンパクから溶媒中にはが知られていた14)が、

R2
R1(R)-2 (R1>R2)>99% eeE >200

OAc
Vinyl acetate>99% ee

イオン液体溶媒による不斉アシル化

OAc

IL-coated lipase PSOH

図2

P O
BuBu

OMe

[P444MEM][Tf2N]

アルキルPEG硫酸塩イオン液体コーティングによるリパーゼ活性化

安定性が顕著に向上すると共に、反応基質によってはエナンチオ選択性を損なうこと無く、1000倍以上アシル化速度が上がイミダゾリウム環にキラルなピロリジニウムメチ
る16)。さらに、ル基を連結したD-ProMe（図2）はIL1よりも酵素活性化効果が大きくなる 17)。さらに、IL1とプロリンやチロシンなどのアミノ酸を混合してリパーゼをコーティングすると協調的な活性化が起こり、IL1単独コーティングよりも酵素活性が上がることがわ

なお、KimらはアルキルPEG鎖を持つ安息香酸カリウム
ISCB1水溶液にリパーゼを加えて凍結乾燥してコーティング処
この酵素とRu触媒による理するとアシル化速度が向上し23)-25)、ラセミ化反応を組み合わせた動的光学分割（DKR）に成功して23),24)。
いる（図３）

かった 18)。次いで、IL1-PSを第四級アンモニウム塩イオン液体[N221MEM][Tf2N]、あるいはホスホニウム塩イオン液体[P444MEM][Tf2N]溶媒中で使用すると、IL1-PSの繰り返し使用ができるのみならず、トルエンやジイソプロピルエーテルなどの分子性溶
9THE CHEMICAL TIMES特 集

Ru cat. (4 mol%)
ISCB1-PS

OHAr

OOス（トリフルオロメチルスルホニル）
アミド([C16tam][Tf2N])をO

toluene, RT

イオン液体

R

Lozanoらは、
N -セチル-N ,N ,N -トリメチルアンモニウム ビ

OAr

合成し、このイオン液体がリパーゼ触媒のディーゼルオイル合30)。[C16tam][Tf2N]は室温成に有効であることを示した（図５）

R

Y>90%, 97~98% ee
Ru cat:

OCOAr
Ar
Ru Cl
OC
CO
Ru cat 7
Ar= p-MeO-C6H4

Ar
Ar

OO

Ar

OO

Ph
Ph
OCO

RuNHiPr
PhCl
CO
Rh cat 8O
O

PhOO

では固体であるが、ベジタブルオイル、メタノールと混合し、60 °Cに加熱すると均一の液体になる。これにリパーゼを加えるとエステル交換反応で高級脂肪酸メチルエステルとグリセロールになる。この状態で室温に戻して遠心分離を行うと、最上相に高級脂肪酸メチルエステル（バイオディーゼル）、2相目にグリセロールと水、最下相に酵素を含む[C16tam][Tf2N]という3相に分離し、最下相はそのまま固化するため、簡単に分離できる。

OLipaseMeOHK

Biodiesel oilL

ISCB1water

図3 PEG置換安息香酸カリウムコーコーティングによるリパーゼ活性化とDKR反応

脂質をメタノールでエステル交換すればグリセリンと高級脂肪酸メチルエステルが生成する。高級脂肪酸メチルエステ
ルは現在バイオディーゼルオイルとして需要が高まっている。

図520 °C

Glycerol+ H2O

Centrifu
gationOne-phaseliquid medium

SLIL

バイオディーゼルオイルは疎水性であり、エステル交換が進む

60 °C

mix

Vegetable oil

Solid SLIL

スポンジ状IL(SLIL)を利用するバイオディーゼルオイル合成と自然にイオン液体相の上に分離する。このために単離精製が容易であり、「酵素をイオン液体という液体に固定化」して繰り返して使用することができる。このため、現在ではイオン液体溶媒中リパーゼ触媒によるバイオディーゼル生産法が盛んに研究されている。図４に使用されているイオン液体の例を示した7),26)-29)。

O

R1OHO

R4OH

OOHOIL

OR4R1O+R2OR

4 +コースの位置選択的アシル化を達成した。まずグルコースをO
R3OR43 NN

Et
Tf2Nn-Oct
Me[Me(OCH2CH2)3eim][Tf2N]
3N

Et

Me3 N

Et31)
。
（図６）

図4ル合成

BF4N

C11H23n-C18H37 Me
Tf2N
N
Me Me

Tf2N

Tf2N
Et
Et
[Me(OCH2CH2)3-Et3N][Tf2N]

アシル化剤に使用して、リパーゼを加えたイオン液体中に加え[OmPy][BF4][Me(OCH2CH2)3-Et-Pip][Tf2N]

O

イオン液体に溶解して濃厚溶液を調製し、ドデカン酸ビニルをることで6位のみドデカン酸エステル化することに成功している

Biodiesel oil

O

的にエステル化することが難しく、化学的なアシル化では保護、

Koo らはイオン液体に糖が良く溶解することを活かしたグルOH

IL:

Me

はその高い水溶性のため既存のアシル化剤を用いて位置選択ると糖分子内の特定の水酸基の選択的なアシル化ができる。
O

LipaseR3O

Me Oで、安全な界面活性剤としての需要が高まっている。
しかし、糖脱保護という面倒な多工程を要する。一方、リパーゼを使用す

R2O

長鎖脂肪酸のグルコースエステルは食器用洗剤などの用途[C18tma][Tf2N]
ClEtTallow

NOmOHOHOn
AMMOENG 102TMm+n= 14~25HOHOHOOOOHOOH

in [C4mim][OTf]

CH3CHO

Lipase(Novozym435)[C4mim][Tf2N]

C11H23O
HOHOOO
HOOH

Super saturated glc
solution in IL (12 g/L)
EtOSO3

イオン液体を溶媒に使用するリパーゼ触媒によるバイオディーゼルオイ

図6グルコースのイオン液体溶液システムを使用するリパーゼ触媒位置選
択的アシル化後藤、神谷らが、イオン液体による酵素反応を活用するオリゴペプチド合成について面白い方法論を提案している32)。彼らは2種類のアミノ酸イオン液体を使用し、Thermolysin触媒を使用してジペプチドの合成を達成した（図７）。この反応では、
エ10

THE CHEMICAL TIMES
服用繊維や紙として古代から私たちの生活に欠かせないが、セ生成物として生じる。このため、ジペプチドの単離が容易になる

ルロースの化学変換は困難であった 37)-39)。
2002年にRogersらは、
イオン液体1-ブチル-3-メチルイミダという優れた特徴を持つ。

から再析出させたセルロースを使用すると、セルラーゼによるグルコースへの加水分解が顕著に加速されることを報告した40)。

OBu

HOO
Bu P Bu ZN
BuH O[P4444][Z-Asp]
Thermolysin+40 °C, 48 hO
OMe Me S O
H 3N
OO

OH
O
N
H

HO

[Phe][MeSO4]

図7

H
N

Z

O

Z-APM

バイオエタノールはトウモロコシなどの穀物やサトウキビなどを用いて生産されており、このために飼料が高騰するなどの問OMe

題が起きている。
しかし、もしセルロースがバイオエタノール原O料に使えるならば、そのような問題は一挙に解決される。また、

Y= 60%

セルロースのような高分子がイオン液体に溶解するメカニズム+

イオン液体がセルロースを溶解し、この溶液
ゾリウムクロリド（[C4mim]Cl）

特 集

ステル交換の結果、ジペプチドとイオン液体[P4444][MeSO4]がは、高分子化学の立場からも興味深い研究テーマであり、この[P4444][MeSO4]

ため、セルロースやキチン、リグニンなどバイオ高分子を溶かす

アミノ酸イオン液体を使うThermolysin触媒ジペプチド合成

イオン液体の開発が競われるようになった。
大野らはセルロース溶解性の鍵はイオン液体の水素結合受容能にあることを示唆している41)-43)。水素結合受容能はソ酸化還元酵素を用いるケトンの不斉還元にもイオン液体が利用できる。松田らはGeotrichum candidum dried cellを、ルバトクロミズムで見積もることができ、Reichardt色素のソルバトクロミズムを用いるKamlet-Abboud-Taftパラメータ

緩衝液を含ませた高分子吸収剤で固定化し、イオン液体を溶媒(KAT value)44)が有用な指針になる。KAT valueのなかでα値。ホールセル系のため、イソプロピはhydrogen-bonding acidity、β値はhydrogen-bonding

ルアルコールを還元剤に使用して補酵素の再生も同時に行

basicity、
π*はdipolarity/polarizabilityを示す。大野らはβい、良好な収率でアセトフェノンの不斉還元が達成されてい値0.8以上がセルロース溶解性に必須であることを明らかにしる（図８） 。アルコールデヒドロゲナーゼ(ADH)についてはそた43)。ただし、セルロース溶解性は対カチオンの構造によっての他にもイオン液体を添加することで緩衝液のみの反応系よも変化し、β値0.8以上は必要条件ではあるが十分条件ではなに不斉還元を達成した

33)

33)

りも収率が向上する。

い。筆者らはセルラーゼとセルロースとの親和性の観点からア34)-36)

ミノ酸を対アニオンに持つイオン液体が良好なセルロース溶

OHONADHO解性を示すことを明らかにしている45)が、同じアミノ酸アニオンであってもカチオンの違いでセルロース溶解性は大きく変化する。なお、
このアミノ酸イオン液体にジメチルスルホキシドや>99% ee
Geotrichum candidum
dried cell immobilized onwater-absorbant polymer NAD+containing MES buffer(pH 7.0)
OHIL, shaking at 30 °C

N ,N -ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒を加えるとセルロース溶解性が向上する46)。

大野らは対アニオンとしてリン酸アニオンを持つイミダゾリ
ウム塩イオン液体が室温でセルロースを溶解する機能を持つことを明らかにしている43)。これを利用し、神谷、後藤らはイオン液体とcitrate 緩衝液混合溶媒中でセルラーゼを処理し、セル47)。
ロースからグルコースへの直接変換に成功している（図９）[C4mim][PF6] Y= 92%
図8 高分子吸水剤固定化Geotrichum candidam による不斉還元
OHO

このほかにも様々な酵素反応がイオン液体を活用して達成されており、詳しくは筆者の最近の総説5)を参考にしていただきたい。

OHOOHcelluloseOOHnIL:MeN

NEt

イオン液体によるバイオマス変換

植物体や葉緑体を持つ微生物が二酸化炭素と水と太陽のエOHOHOIL (25%, v/v) in citrate buffer(pH 5.0) , 40 °C

glcOHOHOO P[C2mim][H2PO4]

03

HO

Cellulase fromTrichiderma reesei

OHHOOOHOH

図9 イオン液体—citrate 緩衝液システムを用いるセルラーゼによるセルロースの糖化反応

最近、イオン液体でセルロースを溶解する現象を活用してセネルギーを利用して毎年膨大な量のリグノセルロースを生産しルロースのアシル化反応にイオン液体が利用されるようになっている。
リグノセルロースは主にセルロース、ヘミセルロース、た（図１０）。覚知、高橋らはイオン液体[C 2mim][OAc]にセルリグニンの主要3成分からなり、地球上で最も普遍的で且つ大ロースを溶解し、これに酢酸イソプロペニルを加えるとエステ量に存在する再生可能資源である。なかでもセルロースは、衣ル交換反応が起こり、セルロースの水酸基がほぼアセチル化さ
11

THE CHEMICAL TIMES

特 集せることを報告している48)。アセチル化度は最高2.96にもなり、アセテートレーヨンの環境調和型調製法として注目される。

イオン液体が多くの研究者に認知されるようになり２０年近く経過した。現在では、多くの高校化学の教科書にもイオン液体が紹介されている。新入生にたずねてみたところ、ほとんどの

イオン液体

O
HOOH

OOH

HOO

OOH

cellulose/[C2mim][OAc]

図10O

OH

OnMe

N

N

EtO
AcO

OO

[C2mim][OAc]

OAc
O

OAc

学生が少なくとも「イオン液体」の名称を知っていたが、イオンOAcAcO
OO
OAc

液体を見たことのある学生はほとんどおらず、化学者であってnacetyl cellulose

イオン液体に溶解させたセルロースのアセチル化もイオン液体を使用した経験がある方は限られている。イオン
液体のコストの壁を指摘する方がいるが、コストありきで普及した革新的な新技術、新材料はない。既存液体の代替という発想ではなく、「 新しい液体材料」としてとらえるのがイオン液体研究を進展させるための鍵になると思われる。
参考文献

04

バイオプロセスにおけるイオン液体の今後の展開

イオン液体には様々な用途が期待でき、タンパクの安定化に効果がある報告がある。Hallettらは、タンパク－ポリマー性界面活性剤のコンポジットがイオン液体に良く溶解し、タンパクの安定性が顕著に向上することを報告している49)。また、
Gutiérrezらは微生物をイオン液体の類似バージョンとも言えるDeep Eutectic solvent (DES)に加えて凍結乾燥すると微生物を安定に保存できることを報告している 。イオン液体の50)

デザイン次第で不安定酵素の安定化が可能になるかもしれない。
大野、中村らは、タンパクの選択的抽出にイオン液体を利用
51)。チトクロームｃ（cyt.c）をイする方法を報告している（図１１）

オン液体[C4mim][Tf2N]とZwitter イオン[P555C4S]に溶解し、と混合する場合、リン酸緩衝
リン酸緩衝液（K2HPO4/KH2PO4）
液濃度が200 mMの場合に均一の溶液となるが、さらに濃度を上げると３相になり、上相のリン酸緩衝液にチトクロームｃが移動する。この方法を使えば、チトクロームｃの簡便な抽出が可能になる。イオン液体-緩衝液の2相系を使用したチトクローム
クロムなどのやP450による酸化反応が報告されており52),53)、重金属フリー酸化反応を実現するために今後重要性が増すと期待される。

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