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モダンメディア

68 巻 2 号 2022［腸内細菌叢］

シリーズ 腸内細菌叢 14

ヘリコバクター・ピロリ感染による
腸内細菌叢への影響
Influence of Helicobacter pylori Infection on the Gut Microbiota
ちん

珍

だ

だい

田

大

すけ

しも

輔＊：下

Daisuke CHINDA

やま

ただし

山

いい

克：飯

Tadashi SHIMOYAMA

の

野

ちから

Chikara IINO

ふく

勢：福

だ

田

しん

眞

さく

作

Shinsaku FUKUDAを介して関与している可能性も否定できない。そこ

はじめにで現在散見されている H. pylori 感染による腸内細菌叢のディスバイオーシスについての論文報告を踏

消化管の微生物群は生活習慣病の発症や抑制に大まえ、その関連性について述べる。

きく関連し、細菌叢の恒常性を保つことが全身の健

Ⅰ. H. pylori 感染が腸内細菌叢のディス
バイオーシスを引き起こす機序（図 1）

康に重要である。
腸内細菌叢の構成異常すなわちディスバイオーシス（dysbiosis）は、大腸癌

1）や炎症性腸疾患 2, 3） な4）
5）
どの腸管疾患だけではなく、肥満 、糖尿病 、動脈硬化症 、非アルコール性脂肪肝
6）7）など生活習慣病との関連が指摘されている。

以前は唾液中の多くの口腔細菌は胃を通過するときに胃酸によって殺菌されるので、基本的には腸内に定着しないと考えられていた。

一方、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter py-

しかし近年、プロトンポンプ阻害薬（Proton Pump

lori : 以下 H. pylori）は胃粘膜に感染し、慢性活動

Inhibitor: 以下 PPI）の内服が胃酸分泌を抑制する性胃炎を惹起する。H. pylori 感染は胃癌の危険因ことによって腸内細菌叢を変化させることが報告さ

子として確立されているが、腸内細菌叢への影

8, 9）

響についても注目されている。

れた。この結果は、胃酸分泌抑制により殺菌さ

11, 12）れない口腔内細菌による腸内細菌叢への影響の可能

日本では 2013 年 2 月から「H. pylori 感染胃炎」

性を示唆している。

に対する除菌療法が保険適用の追加となり、すべて胃酸分泌については、日本人における H. pyloriの H. pylori 感染者で除菌療法が可能となった。日感染について大部分は cagA 遺伝子をもっている東本ヘリコバクター学会により示された「H. pylori 感

アジア型であり、欧米型と違い、はじめは幽門部か染の診断と治療のガイドライン 2016 改訂版」 に

ら胃体部に及び、その後長期の広範な活動性胃炎によれば、H. pylori 感染は上部消化管疾患以外の全より胃粘膜が萎縮し、胃底腺領域に存在する壁細胞

身性疾患との関連も示され、除菌が強く勧められるが減少することで胃酸分泌が低下することが考えら

疾患として「鉄欠乏性貧血」や「免疫性（特発性）れている。さらに胃酸分泌の低下はこの壁細胞の減血小板減少性紫斑病」が、H. pylori 感染との関連が少だけではなく、H. pylori の cag PAI によるプロト推測される疾患として「糖尿病」「パーキンソン病」

ンポンプ発現抑制も関与することが知られている 。

「アルツハイマー病」「慢性蕁麻疹」などが挙げられ

以上より、H. pylori が感染している中高年者では、ている。しかしながら、H. pylori 感染と生活習慣

胃粘膜萎縮が高度になると胃酸分泌能が低下し、病の関連についての機序は不明な点も多い。

PPI 内服時と同様に腸内細菌叢の変化をもたらす可10）

腸内細菌叢のディスバイオーシスについてはさま

13）

能性が考えられる。

ざまな疾患と関連しているため、H. pylori 感染にまた、一方では、胃粘膜萎縮に伴う高ガストリン

よる全身性疾患や生活習慣病も腸内細菌叢への影響

血症や H. pylori 感染の存在自体による慢性的な炎弘前大学医学部附属病院 光学医療診療部 准教授〠036 - 8563 青森県弘前市本町53＊

Division of Endoscopy, Hirosaki University Hospital, Aomori, Japan(53 Honcho, Hirosaki, Aomori 036-8563, Japan)（ 10 ）

31

泌機構をもたない H. pylori を各々 14 か月感染させた後、腸内細菌叢に違いがあるかどうか検討している。2 つの H. pylori 感染の違いについては、①を15）感染させた場合は通常通り胃内で重度の炎症が起こることで胃酸分泌が抑制され、胃内は pH4 程度の口腔内細菌

弱酸性および血漿ガストリン濃度に有意に上昇（高ガストリン血症）するのに対し、②を感染させた場
合 は 炎 症 が 軽 度 で 胃 酸 分 泌 能 は 保 た れ、 胃 内 は
pH1-2 程度の強酸性となる点である。

萎
縮

胃酸による殺菌

非感染のスナネズミも加えて細菌叢を比較したところ、胃内の細菌叢では Lactobacillus 属が①野生株

H. pylori 感染

胃酸分泌能
低下

で非感染群より有意に上昇した。一方炎症の起こし

炎症性サイトカイン
高ガストリン血症ていない回腸の細菌叢では Lactobacillus 属は①野生・・・

株で他の 2 群より低下していた。さらに下部結腸や腸内細菌叢

糞便においては①野生株で E. coli および Enterococ-＋

cus 属が非感染群より有意に増加し、Bacteroides/

継続的に大腸へ

口腔内細菌＝

Prebotella の比率が上昇していた。また、粘液分解

ディスバイオーシスに関与する培養不可能な種である Akkermansia が、①野生株の大腸にのみ豊富に存在していた。

影響？

Lactobacillus についてはヒトでの当科の研究結果について後述する。

肥満

糖尿病

肝硬変

Prevotella は非西洋国の糖類と繊維が豊富な植物

動脈硬化症

ベースの食事と関連し、Bacteroides についてはタ
大腸癌

ンパク質と脂肪が豊富な西洋型食生活と関連がある
ため、食事と生活習慣のバイオマーカーとなり得る

図 1 H. pylori 感染が腸内細菌叢のディスバイオーシスを引き起こす機序

とする報告

16）

や、Prevotella が優位な腸内細菌叢のパターンでは Bacteroides が優位な腸内細菌叢のパターンに比較して血中 LDL コレステロールが低く、症反応による炎症性サイトカインの上昇が腸内細菌

心血管代謝リスク因子との負の相関もあるため、心叢に影響を与えているという可能性も考えられてい血管疾患や代謝疾患の制御に有利であるという知見る。H. pylori 除菌後の腸内細菌叢の変化について17）が得られている 。

の報告もあり 、原因として除菌療法に用いる抗生Akkermansia はマウスを用いた研究ではストレス

14）

剤での腸内細菌叢の破壊や PPI の内服だけでなく、

18）
早期に増加していたという報告がある 。ヒトの腸H. pylori 自体が除菌されることでも腸内細菌叢の内においては存在するムチン分解菌であるが、ムチ変化に影響を与えている可能性も否定できず、今後ンを産生させる役目もあり、抗炎症作用や、抗肥満、正確な根本的なメカニズムをさらに解明していく必血糖降下作用をもつ善玉菌としても注目されている。
以上より、あくまで動物モデルではあるが、H.

要がある。

pylori 感染が腸内細菌叢のディスバイオーシスと関Ⅱ. 動物モデルでの H. pylori 感染による
腸内細菌叢の変化連しており、さらに感染による炎症部位だけではな
く、炎症を起こしていない細菌叢の変化を引き起こした可能性があることは興味深い。この論文の結果

Heimesaat らは、スナネズミを用いて、① H. py-

だけからは因果関係までは解明できないが、H. py-lori 野生株および② cagY 遺伝子変異によりⅣ型分

lori 感染がもたらす腸内細菌叢のディスバイオーシ（ 11 ）

32

スは全身性の疾患にどの程度関連しているのかにつmina MiSeq system を使用し、16S rRNA の V3-V4

いて、今後、明らかにしていくべき課題である。

領域のシークエンシングを行い、腸内細菌の分類、同定を行った。さらに腸内細菌は年齢、性別、肥満の影

Ⅲ. H. pylori 感染によるヒト腸内細菌叢への影響

響を受けるため、個々の全菌量に対するそれぞれの菌の割合を年齢、性別、BMI で傾向スコアマッチン
グを行い、各群を比較し相対的存在量の有意差を算

そこで、H. pylori 感染が腸内細菌叢に与える影響を解明するために、我々が行った研究について紹介する。

19, 20）弘前大学大学院医学研究科では、全国的に短命県出した。さらに False Discovery Rate（以下 FDR）による多重検定を行い、q ＜ 0.05 を有意とした。
1. H
 . pylori 感染者と非感染者における腸内細菌叢の比較として知られる青森県の中でも最も平均寿命が短かった旧岩木町（現・弘前市岩木地区）の一般住民

H. pylori 感染者は 884 例中 226 例（25.6％）であ健診に参加し、生活習慣病による死亡を減少させる

り、腸内細菌に影響を与える可能性がある因子としことを目的とした岩木健康増進プロジェクト調査て年齢、性別、BMI において傾向スコアマッチン（以下、岩木プロジェクト）を毎年行っている。こグで調整を行った結果、H. pylori 感染者と非感染のプロジェクトは年間の健診者数約 1,000 名、健康者 214 例ずつがマッチした。

情報 800 項目という大規模なコホート研究で、多く

H. pylori 感染者と非感染者の腸内細菌叢の多様性の診療科が参加しており、より包括的な考察も可能の比較については、shannon index と Choa1 indexとなっている。

で評価した。その結果、H. pylori 感染者の腸内細菌は平成 29 年の岩木プロジェ

叢の多様性は、shannon index および Choa1 index

クトの参加者の 1123 例を対象としたものである。

の値が非感染者の腸内細菌叢より有意に高値であっ健診当日に個別に面談を行い、胃手術歴のある者、たため、多様性が大きかった（図 2）。また、属レ

PPI やカリウム競合型アシッドブロッカー（Potassi-

ベルでは 24 種の存在量で H. pylori 感染者が非感染

um-Competitive Acid Blocker: 以下 P-CAB）内服者、者の間で有意差が認められた（表 1）。その中でもH. pylori 除菌歴のある者は除外し、884 例について

FDR q ＜ 0.05 に該当した属レベルは、Actinomyces、

解析した。

Gemella、Streptococcus、Haemophilus であり、これ我々が行った研究

19）

H. pylori 感染については健診者の血清および便らの 4 種は H. pylori 感染者の腸内細菌叢で非感染サンプルから血清抗 H. pylori IgG 抗体（E-plate）と者よりも細菌の存在比が有意に上昇していることが便中抗原法（テストメイトピロリ抗原 EIA）による

明らかとなった。

感染診断を行い、血清抗体価≧ 10 U/mL かつ便中
抗 原 陽 性 を H. pylori 感 染 者 と し、 血 清 抗 体 価 ＜2. H.
 pylori 感染に伴う胃粘膜萎縮による胃酸分泌能の違いと腸内細菌叢の比較

3 U/mL かつ便中抗原陰性を H. pylori 非感染者と定次に、腸内細菌叢の変化に対して胃酸による影響義した。
胃粘膜萎縮については、胃酸分泌レベルと血清ペプシノーゲン濃度の間に相関関係があることが知られを調べるために、胃粘膜萎縮の程度を考慮した評価を行った。

ている 。そこでラテックス法により血清ペプシノー

H. pylori 感染者 226 例の中で、萎縮がない者はゲン（Pepsinogen: 以下 PG）I および II 濃度を測定

111 例、高度萎縮者は 34 例存在した。この 2 群にを用いて血清 PG I 濃度

対して年齢、性別、BMI で調整を行い、29 例ずつ

21）

し、ペプシノーゲン法

22, 23）と I/II 比により胃粘膜萎縮の程度を評価した。そのがマッチした。

結果を元に、PG I ＜ 70μg/L かつ PG I/II 比＜ 3.0

結果は、属レベルでは 21 種の存在量で、非萎縮を胃粘膜萎縮ありと定め、その中でも PG ＜ 30μg/L

者と高度萎縮者の間で有意差が認められた（表 2）。

かつ PG I/II 比＜ 2.0 を高度胃粘膜萎縮とした。

また、Streptococcus でのみで高度萎縮者で FDR q ＜腸内細菌叢の分析方法は次世代シーケンサー Illu-

0.05 を満たし、有意な上昇を示した。

（ 12 ）

33

H. pylori 非感染者 H. pylori 感染者

H. pylori 非感染者 H. pylori 感染者

図 2 H. pylori 感染者と非感染者の腸内細菌叢の多様性の比較（論文19より改変）

表 1 H. pylori 感染者と非感染者の腸内細菌叢全菌量に対する各菌種の割合の比較
Genera感染者

非感染者

p value

FDR

Actinomyces
Microbacterium
RothiaEggerthella
Bacteroides
Paraprevotella
Prevotella
Bacillus
GemellaStaphylococcus
Granulicatella
Lactobacillus
Streptococcus
Anaerostipes
Blautia
Coprococcus
Dorea
Allisonella
Sutterella
Desulfovibrio
Enterobacter
Raoultella
Actinobacillus
Haemophilus

0.036
0.001
0.015
0.069
15.558
0.211
6.862
0.104
0.012
0.003
0.009
0.713
3.045
1.380
9.711
1.063
1.365
0.038
0.592
0.024
0.131
0.123
0.001
0.172

0.028
<0.0010.011
0.111
17.979
0.132
4.786
0.177
0.006
0.001
0.007
0.496
1.675
1.740
11.499
0.870
1.149
0.027
0.442
0.009
0.081
0.142
<0.001
0.048<0.001
0.011
0.002<0.001
0.009
0.001
0.007
0.049
<0.001
0.038
0.010
0.013
<0.001
0.004
0.013
0.023
0.009
0.016
0.009
0.011
0.015
0.038
0.004
<0.001

0.044
0.238
0.074
0.07
0.241
0.075
0.206
0.715
0.003
0.599
0.238
0.247
0.005
0.144
0.065
0.378
0.246
0.281
0.231
0.233
0.284
0.580
0.160
<0.001表 2 H. pylori 感染者での胃粘膜高度萎縮者と非萎縮者の腸内細菌叢全菌量に対する各菌種の割合の比較
GeneraActinomyces
RothiaAtopobium
Eggerthella
Gordonibacter
Bacteroides
Prevotella
Gemella
Lactobacillus
Streptococcus
Mitsuokella
Clostridium
Anaerostipes
Blautia
Peptostreptococcus
Pseudoflavonifractor
Catenibacterium
Turicibacter
Megasphaera
Veillonella
Akkermansia

H. pylori 感染者
高度萎縮者 非萎縮者
0.079
0.032
0.006
0.015
0.002
8.718
11.509
0.013
2.144
8.452
0.167
1.236
0.505
7.032
0.002
0.003
0.188
0.068
0.527
0.495
0.112

0.038
0.017
0.001
0.069
0.011
15.124
5.331
0.004
0.841
2.235
0.026
2.918
1.311
8.799
0.001
0.016
0.066
0.304
0.094
0.354
0.895

p value

FDR

0.043
0.031
0.042
0.010
0.017
0.033
0.033
0.030
0.011
<0.001
0.048
0.009
0.007
0.043
0.034
0.025
0.046
0.007
0.028
0.035
0.013

0.842
0.893
0.868
0.698
0.738
0.896
0.832
0.946
0.647
0.036
0.802
0.805
1.168
0.798
0.800
0.974
0.801
0.863
0.994
0.768
0.648

（論文19より改変）（論文19より改変）

出典（図 2、表 1・2）：
Copyright © 2019 Karger Publishers, Basel, Switzerland.
The article/book chapter printed herein has been translated into Japanese from the original by Eiken Chemical Co., Ltd.
KARGER PUBLISHERS CANNOT BE HELD RESPONSIBLE FOR ANY ERRORS OR INACCURACIES THAT MAY HAVE OCCURRED DURING TRANSLATION.
THIS ARTICLE/BOOK CHAPTER IS COPYRIGHT PROTECTED AND ANY FURTHER DISTRIBUTION REQUIRES A WRITTEN CONSENT FROM KARGER PUBLISHERS.

H. pylori 感染者の腸内細菌叢のほうが非感染者よ3. H.
 pylori 感染によるヒト腸内細菌叢のり多様性が大きかった。

ディスバイオーシス

H. pylori 感染者で多様性が大きい理由について

これらの結果から導かれる結論について考察したい。

は、表 1 のように感染者と非感染者で有意差のある 24 種中 18 種で感染者のほうが有意に相対的存在

一般的に腸内細菌叢の「多様性」が大きいほど量が上昇していたことによる。特に多重検定で有意「健康」で疾病に対して強く、偏った腸内細菌叢は差を認めた Actinomyces、Gemella、Streptococcus、

健康に悪影響を及ぼすと考えられるが、本研究ではHaemophilus については口腔内や上気道の常在菌で（ 13 ）

34

あることからも、胃粘膜萎縮による胃酸分泌能の低が考えられる。一方、ドイツの H. pylori 感染者の下したことにより、口腔内や上気道の細菌を筆頭と25）
腸内細菌叢の研究では 、本研究と同様に H. pylori

したさまざまな菌種が胃内を通過したり、通常は胃感染者では非感染者に比べて Lactobacillus の相対的酸により増殖が抑制されている菌種が増殖したこと

存在量が多いのが特徴的だったが、種でみると Lac-

で、大腸に存在していたためと推測された。そのたtobacillus acidophilus の存在量が多い点で異なってめ、H. pylori 感染者の腸内細菌のディスバイオーいた。原因としては H. pylori の遺伝子型の違いがシスにより「多様性」が大きいイコール「健康」と考えられる。日本での東アジア型とは違い、ドイツは一概に言い切れない。

での欧米型の H. pylori は幽門部のみに感染し、感

次に腸内細菌叢については、前述のように H. py-

染によって胃酸が増加する。したがって、耐酸性のlori 感染者と非感染者の腸内細菌叢の違いが明らかに

Lactobacillus acidophilus の相対的存在量がドイツとなったのに加え、H. pylori 感染者でも胃酸分泌能の日本での違うことは、両国の元々の人種による腸内違いにより、萎縮がない群と高度萎縮群の腸内細菌

細菌叢の組成の違いによるものだけではなく、感染叢に違いが認められた。特に、高度萎縮群での Strep-

した H. pylori の遺伝子型の違いが胃酸分泌に与えtococcus の増加が顕著であった。PPI および P-CABる影響も考えられ、胃酸と腸内細菌叢の Lactobacil-

内服時には胃酸分泌抑制により Streptococcus が腸

lus との関連性を裏付ける事実かもしれない。

内細菌叢で増加していたという報告もあり、

11, 12, 24）

Ⅳ. 口腔内細菌叢と腸内細菌叢の関連

制酸剤による胃酸分泌低下と同様な結果が H. pylori
感染による胃粘膜の高度萎縮でも起こりうると考えられた。このように胃酸分泌能の違いにより H. py-

以上より H. pylori 感染による腸内細菌叢のディ

lori 感染者の間でも腸内細菌叢の違いが認められた

スバイオーシスには口腔内細菌が関与する可能性がことからも、腸管のディスバイオーシスには胃酸が高いと推測される。
口腔内には大腸に次ぐ密度の細菌叢が存在する。

重要である可能性が高い。
続いて動物実験で H. pylori 感染により上昇していた Lactobacillus については、ヒトを対象とした本

これまで、口腔内細菌の腸管内への移入・定着が腸疾患に関連することが複数報告されている。

研究でも同様に H. pylori 非感染者よりも感染者、口腔内から移入する歯周病の原因菌である Fuso-

特に高度萎縮者において相対的存在量が上昇していbacterium nucleatum が大腸癌の病態に関与していた。
多重検定では有意差が認められていなかったが、る可能性が示されている

Lactobacillus にのみ注目し同じ対象者で我々が行っ菌である Klebsiella pneumoniae が腸管内に定着すでは、胃粘膜の高度萎縮を伴う H.

ることで、Th1 細胞が過剰に活性化され、潰瘍性大pylori 感染者における Lactobacillus の相対的存在量

腸炎などの炎症性腸疾患の発症に関与する可能性もが有意に多く、H. pylori 感染者でも萎縮が軽度ま27）示唆されている 。肝硬変患者の腸内細菌叢に口腔たは萎縮がない群、非感染者群と比較して有意に高由来の細菌が高頻度に検出され、その比率と疾患のかったことが判明した。さらに種を解析したところ

28）
重症度が相関することも報告されている 。

た別の研究

20）

26）

ほか、同じく口腔内細H. pylori 感染者では Lactobacillus salivarius の相対

また口腔内細菌叢は腸内細菌叢同様に、病原菌の的存在量が多く、非感染者では耐酸性の Lactobacil-

定着を防御し、恒常性を維持しているが、口腔内細lus acidophilus が多く、違いがあることが明らかと菌叢がディスバイオーシスをきたすと、う蝕や歯周なった。

病などの疾患だけではなく、全身性の疾患を引き起H. pylori 感染および胃酸の減少による腸内細菌叢での Lactobacillus の増加のメカニズムは明確に解こすとされ、糖尿病

29）や動脈硬化性疾患 30）などのリスクを高めることが明らかになった。

明されていない。しかしながら PPI 使用時の胃酸

口腔内細菌の腸内細菌叢への影響を介した全身の分泌低下により腸内細菌叢における Lactobacillus の

健康への関わりを明らかにすることは重要である、本研究の結が、口腔内細菌が腸内細菌叢へ実際どのように定着

果も胃粘膜萎縮に伴う胃酸分泌能と関連する可能性

するかについては明らかにされていない。今後は増加が引き起こされる報告もあり

11, 12）（ 14 ）

35

H. pylori 感染との関連を含めて胃酸分泌能に注目
し、胃内環境が腸内細菌叢の恒常性に果たす新たな役割を解明することが期待される。

おわりに動物およびヒトの腸内細菌叢について H. pylori
感染によりディスバイオーシスが起こることが明らかになっている。特に、H. pylori 感染者および感染に伴う胃粘膜萎縮患者で相対的に存在比が上昇していた Streptococcus は代表的な口腔内細菌であり、口腔内細菌は胃酸で殺菌されるが、H. pylori 感染に伴う胃粘膜萎縮による胃酸分泌低下により、口腔内細菌が殺菌されずに腸管内に移入しディスバイ
オーシスを引き起こす可能性がある。今後はさまざ
まな母集団の腸内細菌叢に対する H. pylori 感染の影響を調べ、
さらにデータを蓄積し解析することで、そのメカニズムを探る必要がある。
将来的には H. pylori 除菌療法は、胃癌予防だけ
でなく、胃酸分泌能の回復により口腔内細菌の腸管内への移入を防ぎ、腸内細菌叢を正常化することで、最終的には腸内細菌叢のディスバイオーシスが原因で起きる全身性疾患の予防につながるという観点からも推奨される可能性がある。特に日本人では、H.
pylori 感染がもたらす腸内細菌叢のディスバイオー
シスの予防という点からも、胃粘膜萎縮が進行し胃酸分泌能が低下してしまう前に早期に除菌することが重要となりうるものと考える。

文

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