【カボザンチニブ(カボメティクス錠)】に関する
公的分析の結果
腎細胞癌・二次治療[第 1.0 版 2021 年 9 月 17 日][第 2.0 版 2022 年 3 月 23 日]

【目次】[略語表] ..................................................................................................5
0. 分析枠組み...........................................................................................7
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ..................................................8
1.1

評価結果の概要 ..............................................................................8

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 16
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 16
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 19
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 19
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ............................................. 19
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 19
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準................................................. 19
2.1.4 使用したデータベース ................................................................... 20
2.1.5 使用した検索式 .......................................................................... 20
2.1.6 検索結果 ................................................................................. 30
2.1.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 32
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 35【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 .................. 36
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 37
2.3.1 エベロリムスと比較した場合の追加的有用性 ......................................... 37
2.3.2 アキシチニブと比較した場合の追加的有用性......................................... 38
2.3.3 ニボルマブと比較した場合の追加的有用性 ........................................... 40
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 42【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ............................. 45
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 46
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要......... 46
3.1.1 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析の概要 ......................... 46
3.1.2 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析に対する見解 ................. 48
3.1.2.1 アキシチニブの効果について ........................................................ 48
3.1.2.2 後治療について ........................................................................ 48
3.1.2.3 OS、PFS 及び TTD の外挿期間について .......................................... 49
3.1.2.4 費用について .......................................................................... 49
3.1.2.5 QOL 値について....................................................................... 50
3.1.2.6 治療効果の持続期間について ....................................................... 50
3.1.3 ニボルマブと比較した費用効果分析に対する概要 ................................... 50
2

3.1.4 ニボルマブと比較した費用効果分析に対する見解 ................................... 52
3.1.4.1 ニボルマブの効果について .......................................................... 52
3.1.4.2 後治療について ........................................................................ 52
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 53
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 54
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)..................................................................................................... 54
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ................... 54
3.3.3 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)..................................................................................................... 54
3.3.4 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ................... 54
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 55
3.4.1 アキシチニブとエベロリムスの効果について .......................................... 55【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 55
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容........................................ 56
3.5.1 薬価の変更について .................................................................... 56【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 56
3.5.2 後治療の推計について .................................................................. 57【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 57
3.5.3 OS、PFS 及び TTD の外挿期間のシナリオ分析について ........................... 59【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 59
3.5.4 QOL 値のシナリオ分析について ....................................................... 60【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 60
3.5.5 費用の感度分析について ............................................................... 61【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 61
3.5.6 カボザンチニブの薬剤費のシナリオ分析について .................................... 62【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 62
3.6 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 63
3.6.1 ニボルマブの効果について ............................................................. 63【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 63
3.7 3.6 以外に検討が必要な点における再分析の内容........................................ 65
3.7.1 薬価の変更 ............................................................................... 65【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 65
3.7.2 後治療の推計について .................................................................. 66【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 66
34. 分析結果 ........................................................................................... 67
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................ 67
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比(費用効果分析)..................................................................................................... 67
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ..................... 68
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 . 69
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................ 70
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ........................................................ 71
4.3.1 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析のシナリオ分析の結果.......... 71
4.3.2 ニボルマブと比較した費用最小化分析のシナリオ分析の結果 ......................... 73
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 75
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 77
4.5.1 製造販売業者の推計 .................................................................... 77
4.5.2 公的分析の推計 ......................................................................... 77
5. 参考文献 ........................................................................................... 794

[略語表]
略語

正式表記

AE

Adverse event

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

AUD

Australian dollar

BSCBest supportive care

CAD

Canadian dollar

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthCI

Confidence interval

DIC

Deviance information criterion

EQ-5D

EuroQol 5 Dimension

EQ-5D-5L

EuroQol 5 Dimension 5 Level

HAS

Haute Autorité de SantéHR

Hazard ratio

HRQoL

Health-related quality of life

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

IQR

Interquartile Range

IRC

Independent radiology review committee

KPS

Karnofsky performance-status

MAIC

Matching-adjusted indirect comparison

MCMC

Markov chain Monte CarloNA

Not available

mTOR

mammalian target of rapamycin

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

NMA

Network meta-analysis

ORR

Objective Response Rate

OS

Overall survival

PAS

Patient access scheme

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PD-1

programmed death-1

PF

Progression-free5

PFS

Progression-free survival

PP

Post-progression

RCT

Randomized Controlled Trial

RDI

Relative dose intensity

QALY

Quality-Adjusted Life Year

QOL

Quality of Life

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

TKI

Tyrosine kinase inhibitor

TTD

Time to Discontinuation

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor

VEGFR

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

61. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者は、イギリス、フランス、ドイツ、カナダ、オーストラリアの医療技術評価機関におけるカボザンチニブの評価結果を報告した。公的分析では、これらの医療技術評価機関における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販売業者の報告内容との比較を行った。
諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無は、表 1-1-1、1-1-2 に要約した。
次に、公的分析は、諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の費用対効果評価の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。

81.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
諸外国の医療技術評価機関における分析対象技術の評価についてのレビューの結果、製造販売業者の報告内容は下記の点を除き、おおむね妥当なものであった。
1. イギリス(NICE)の比較対照として、製造販売業者はエベロリムス、アキシチニブ、ニボルマ
ブを挙げているが、NICE の報告書ではアキシチニブとニボルマブのみが比較対照であった。[1]2. イギリス(SMC)の比較対照として、製造販売業者はエベロリムス、アキシチニブのみを挙げているが、SMC の報告書ではそれらに加えて BSC も比較対照としていた。[2]3. ドイツ(IQWiG)の評価結果として 製造販売業者は Non-quantifiable added benefitと記載した。2017 年 1 月 30 日公表の IQWiG の資料では、確かにその記載があるが[7]、2018 年 1 月 11 日公表の最新版の IQWiG の資料では Minor added benefit との記載があった。[4]4. 製造販売業者はカナダ(CADTH)の主要な増分費用効果比の値は非公表としているが、
CADTH の報告書では増分費用効果比の Lower bound に関する報告があった。[5]5. オーストラリア(PBAC)では、製造販売業者は評価対象疾患を「VEGF 治療後の成人の進行腎細胞癌」としていたが、PBAC の報告書では「一次治療の TKI 治療後に増悪した、ステー
ジ 4(切除不能)の淡明細胞型腎細胞癌」となっていた。[6]1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関における指摘事項等を検討し、公的分析の参考となりうるものを以下に整理した。

＜NICE＞[1]

製造販売業者の分析では、METEOR 試験の QOL 値が使用されているが、この QOL 値は臨床現場で想定されるよりも高く、特に癌が進行する前の QOL 値は年齢補正済みの一般
人の QOL 値よりも高いと NICE は評価した。そのため、NICE は METEOR 試験だけでなくAXIS 試験の QOL 値も政策決定に用いるとしている。



製造販売業者の分析では、費用効果分析は無増悪生存状態、増悪後生存状態、死亡の 3
つの健康状態を想定した Partitioned survival アプローチを用いたモデルが使用された。
NICE はこのモデルについて、腎細胞癌の自然史をとらえる上で適切と評価した。



カボザンチニブの比較対照技術としてアキシチニブ、ニボルマブが選択されたが、これらを直接比較した試験がないため、費用対効果評価のためネットワークメタアナリシス(NMA)に基
づく、モデル分析が行われた。



当初、製造販売業者の NMA は TARGET 試験を含む 5 つの試験を利用していたが、NICE
はこれに対し以下の懸念を表明した。TARGET 試験は(1)VEGF 標的療法の前治療歴のある患者を対象としていない、(2)プラセボからソラフェニブに移行した患者データは打ち切りとしているため、プラセボのデータは反応の良い患者のデータを反映したものとなり、ソラフェニブの効果を過小評価していることから、TARGET 試験をネットワークに含めることはアキシチ
ニブの効果を過小評価することになる。これらの懸念を受けて製造販売業者はネットワーク
を修正し、TARGET 試験を除外したシンプルなネットワーク(CheckMate 025 試験とMETEOR 試験を使用しネットワークを形成)を使用した分析を提示した。ネットワークを形成できないアキシチニブの効果はエベロリムスと同等と仮定された。NICE は修正後の分析について、TARGET 試験を利用することによる潜在的なバイアスを減少させたと評価した。



製造販売業者の分析では、モデルの時間枠が 30 年と設定され、試験のフォローアップ期間を超えて、カボザンチニブの効果が継続すると仮定されている。NICE はこの仮定について、支持する根拠を提示されておらず、カボザンチニブの効果が 30 年間継続するという仮定は極めて不確実と結論付けた。

＜SMC＞[2]

製造販売業者の分析では、METEOR 試験の QOL 値が使用されているが、SMC はこの
QOL 値が他の類似した医療技術評価で用いられた QOL 値と比べて高く、結果が QOL 値に左右されると指摘した。



製造販売業者の分析では、費用効果分析は無増悪生存状態、増悪後生存状態、死亡の 3
つの健康状態を想定した Partitioned survival アプローチを用いたモデルが使用された。



カボザンチニブの比較対照技術としてアキシチニブ・エベロリムス・BSC が選択されたが、カボザンチニブとアキシチニブ・BSC を直接比較した試験がないため、費用対効果評価のため
NMA 分析が行われた。



製造販売業者は 5 つの試験を利用して、ネットワークを形成したが、この NMA について、
SMC は限界を指摘している。具体的には、手法や結果が明確ではない、研究の分析対象集
団が前治療歴やベースラインの予後スコアの観点で異なる、クロスオーバーに対する調整方
法が異なる、アキシチニブの治療効果に関する過小評価の懸念、である。



製造販売業者の分析では、モデルの時間枠は 30 年と設定された。

＜CADTH＞[5]

CADTH は、製造販売業者が用いた METEOR 試験に基づく QOL 値は他の医療技術評価で用いられた値よりも相対的に高いと判断し、前治療無効の進行腎細胞癌患者に対するア
キシチニブの医療技術評価で用いられていた QOL 値を代わりに用いた。



CADTH は、ネットワークを構成する試験の間で試験デザインやベースライン患者特性に著
17しい差異があること等から、製造販売業者が提出した NMA の信頼性について慎重に評価を行い、以下の点を指摘している。


各試験のアウトカムのうち、OS 及び PFS は統合対象となっているが、安全性は統合対象から除外されている。



ネットワークの中でクローズドのループがない。



統合された試験の間で治療効果の修飾因子に系統的な差が存在している。



治療効果に対する患者特性の影響が報告されていない。

製造販売業者の分析では、モデルの時間枠は 10 年と設定された。

＜PBAC＞[6]

PBAC はカボザンチニブの比較対照技術としてニボルマブを採用した(製造販売業者はアキ
シチニブ、エベロリムスを比較対照としたものも提出したが、主たる評価には採用されなかった)。



カボザンチニブがニボルマブより優れているという根拠が提供されなかったとして、PBAC は
費用最小化分析を適切と判断した。

18

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析は、カボザンチニブの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1 に示すリサーチク
エスチョンに基づく RCT のシステマティックレビューを実施した。
対象集団は、血管新生阻害薬治療後の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者とし、介入と比較対照は、カボザンチニブ、エベロリムス(基本分析の比較対照)、アキシチニブ(基本分析の比較対照)、ニボルマブ(シナリオ分析の比較対照)と設定した。アウトカムは、OS と PFS とした。検索期間はカボザンチニブの第 I 相試験(NCT00215605)の参加登録が開始された 2005 年 9月から、文献検索実施日までとした。
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

血管新生阻害薬治療後の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者

介入/比較対照

カボザンチニブ、エベロリムス、アキシチニブ、ニボルマブ

アウトカム

OS、PFS

研究デザイン

RCT

文献検索期間2005 年 9 月から 2021 年 4 月まで

2.1.2 実施の流れ
公的分析は、カボザンチニブの追加的有用性の評価にあたり、システマティックレビューを実施した。医学情報サービス・文献検索の専門家が、リサーチクエスチョンに基づいて検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。検索は論文のアブストラクトに基づくスクリーニン
グと、それに続く追加的有用性評価のための文献及び RCT を特定する作業から成り、2 名の独立したレビューアーにより盲検下で実施された。文献の採否は事前に設定した適格基準(表 2-13)にしたがって判定した。文献の採否において生じたレビューアー間の判定結果の不一致等は、両者の協議及び第三者の評価により解消された。特定された RCT の概要を要約し、表 2-1-7-1
及び表 2-1-7-2 に結果をまとめた。
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
システマティックレビューの主な適格基準を以下に示す。

19

表 2-1-3 適格基準
組み入れ基準除外基準

血管新生阻害薬治療後の根治切除

左記に示す対象集団が含まれない、不能又は転移性の腎細胞癌患者

又は対象患者が小児のみ介入/比較対カボザンチニブ、エベロリムス、アキシ

左記に示す薬剤が含まれない照

チニブ、ニボルマブ

アウトカム

OS、PFS

左記に示すアウトカムが含まれない

研究デザイン

RCT

RCT 以外の研究

文献の種類

不問

―

言語

英語、日本語

左記に示す言語以外

対象集団

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、下記のデータベースを使用した。
•

MEDLINE•

Embase•Cochrane Library: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)•

医中誌 web
2.1.5 使用した検索式
公的分析が実施したシステマティックレビューにおいて、各データベースの検索で使用した検索式を表 2-1-5-1 から表 2-1-5-4 に示す。
表 2-1-5-1 MEDLINE に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番

#1

検索式

結果数

S KIDNEY NEOPLASMS+NT/CT

76,363

S (NEPH? OR HYPERNEPH? OR KIDNEY OR RENAL OR
GRAWITZ?)(2A)(CARCINOM? OR ADENOCARCINOM? OR#2

NEOPLASM? OR CANCER OR TUMOR? OR TUMOUR? OR
MALIGNAN?)

OR

HYPERNEPHROM?

102,995

OR

NEPHROCARCINOM? OR RCC OR MRCC
#3

S (#1 OR #2)#4

S CABOZANTINIB/CN OR CABOZANTINIB? OR BMS907351

105,418
1,064
20

OR

BMS(W)907351

CABOMETYX?

OR

OR

XL184

COMETRIQ?

OR

OR

XL(W)184

OR

849217-68-1

OR

1140909-48-3 OR 942407-59-2 OR (1C39JW444G OR
DR7ST46X58)/UNIIS EVEROLIMUS+NT/CT OR EVEROLIMUS? OR CERTICAN?
#5

OR

AFINITOR?

ORZORTRESS?

OR

VOTUBIA?

OR

RAD(1W)001 OR RAD001 OR SDZ(1W)RAD OR SDZRAD OR

7,954

159351-69-6 OR 9HW64Q8G6G/UNIIS NIVOLUMAB+NT/CT OR NIVOLUMAB OR OPDIVO? OR#6

BMS(W)936558 OR BMS936558 OR MDX(W)1106 OR
MDX1106 OR ONO(W)4538 OR ONO4538 OR 946414-94-4

6,407

OR 31YO63LBSN/UNIIS#7

AXITINIB+NT/CT

AG013736

OR

OR

AXITINIB?

AG(W)013736

OR

OR

INLYTA?

OR

PF01367866

OR

PF(W)01367866 OR 319460-85-0 OR 1347304-18-0 OR

1,132(C9LVQ0YUXG OR 55P8GY3IEK)/UNIIS SORAFENIB+NT/CT OR SORAFENIB? OR NEXAVAR? OR
BAY(1W)43(1W)9006 OR BAY43(1W)9006 OR BAY439006#8OR

BAY(1W)545(1W)9085

OR

BAY545(1W)9085

OR

BAY5459085 OR BAY(1W)54(1W)9085 OR BAY54(1W)9085

9,604

OR BAY549085 OR 284461-73-0 OR 475207-59-1 OR(9ZOQ3TZI87 OR 5T62Q3B36J)/UNIIQUE

ANTINEOPLASTICIMMUNOTHERAPY+NT/CT#9

THERAPY+NT/CTOR

AGENTS+NT/CT
OR

MOLECULARTARGETEDNEOPLASMS+NT/CT(L)DT/CT

Chemoradiotherapy+nt/ct

OR

OR
OR

NA

Chemotherapy,

Adjuvant+nt/ct
QUE(ANTICANCER?

OR

ANTICARCINO?

ORANTIADENOCARCINO? OR ANTINEOPLAS? OR ANTITUMO?
OR ANTI(W)(CANCER? OR CARCINO? OR ADENOCARCINO?
#10OR NEOPLAS? OR TUMO?) OR TARGET?)(2A)(AGENT? ORNA

DRUG? OR TREAT? OR THERAP?) OR ?CHEMOTHERA? OR
CHEMORADIOTHERA?

OR?IMMUNOTHERAP?

ORIMMUNOSUPPRES?
21

#11

S (#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10)

2,321,972

S (SECOND? OR THIRD OR 2ND OR 3RD)(2A)(LINE? ORCHOIC? or treat? or therap?) OR SALVAG? OR (PREVIOUS?
#12

OR PRIOR?)(4A)(TREAT? OR THERAP? OR ADMINISTRAT?
OR REGIMEN? OR STANDARD? OR ANTIANGIOGENIC? OR
ANTI(W)ANGIOGENIC?

OR

VEGFR

273,416OR

VASCULAR(1W)ENDOTHELIAL(1W)GROWTH(1W)FACTOR?)S (PROGRESS? OR FAILUR? OR RESIST? OR REFRACTOR?
OR#13

INTRACTABLE?

OR

inef?)(3A)((FIRST

OR

1ST)(2A)(LINE? OR CHOIC? or treat? or therap?) OR
STANDARD?

OR

ANTIANGIOGENIC?

OR

OR

OR

ANTI(W)ANGIOGENIC?

VEGFR

17,021VASCULAR(1W)ENDOTHELIAL(1W)GROWTH(1W)FACTOR?)#14

S #12 OR #13

286,796

S SURVIVAL+NT/CT OR SURVIVAL ANALYSIS+NT/CT OR#15

OVERALL(2A)SURVIV?
(PROGRESS?

ORSURVIV?(2A)ANALYS?

OR

EVENT?

OROR

485,330DISEASE?)(2A)FREE(3A)SURVIV? OR PFS#16

S #3 AND #11 AND #14 AND #15

1,084

S RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL/DT OR RANDOM ALLOCATION+NT/CT OR#17(SINGLE-BLINDMETHOD+NT

OR

DOUBLE-BLIND

682,666

METHOD+NT)/CT OR CROSS-OVER STUDIES+NT/CT OR
PLACEBOS+NT/CT
S (SINGL? OR DOUBLE? OR TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND?
OR#18

MASK?)ORRANDOM?

PRAGMATIC?(3W)(STUD?

OR

OR

RCT

TRIAL?

OR
OR

RCTS

OR

TEST?)

OR

1,507,140

LATIN(2A)SQUAR? OR PLACEBO? OR CROSS(1W)OVER? OR
CROSSOVER? OR CROSOVER?
#19#20

S #16 AND (#17 OR #18)
S #19 AND (2005-2021)/PY AND

297
UP>=20050901 AND(ENGLISH OR JAPANESE)/LA

267

NA：検索数過多による検索停止を防ぐため、ヒットした件数をカウントしなかった22

表 2-1-5-2 Embase に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番

#1

検索式

結果数

S KIDNEY TUMOR+NT,PFT/CT

151,921

S (NEPH? OR HYPERNEPH? OR KIDNEY OR RENAL OR
GRAWITZ?)(2A)(CARCINOM? OR ADENOCARCINOM? OR#2

NEOPLASM? OR CANCER OR TUMOR? OR TUMOUR? OR
MALIGNAN?)

OR

HYPERNEPHROM?

161,615OR

NEPHROCARCINOM? OR RCC OR MRCC
#3

S (#1 OR #2)

179,586

S CABOZANTINIB+NT,PFT/CT OR CABOZANTINIB? OR#4

BMS907351 OR BMS(W)907351 OR XL184 OR XL(W)184
OR CABOMETYX? OR COMETRIQ? OR 849217-68-1 OR

4,655

1140909-48-3 OR 942407-59-2
S#5

EVEROLIMUS+NT,PFT/CT

OR

EVEROLIMUS?

OR

CERTICAN? OR AFINITOR? OR ZORTRESS? OR VOTUBIA?
OR RAD(1W)001 OR RAD001 OR SDZ(1W)RAD OR SDZRAD

31,818

OR 159351-69-6
S NIVOLUMAB+NT,PFT/CT OR NIVOLUMAB OR OPDIVO? OR#6

BMS(W)936558 OR BMS936558 OR MDX(W)1106 OR

23,125

MDX1106 OR ONO(W)4538 OR ONO4538 OR 946414-94-4
S AXITINIB+NT,PFT/CT OR AXITINIB? OR INLYTA? OR#7

AG013736

OR

AG(W)013736

OR

PF01367866

OR

5,485

PF(W)01367866 OR 319460-85-0 OR 1347304-18-0
S SORAFENIB+NT,PFT/CT OR SORAFENIB? OR NEXAVAR?
OR#8

BAY(1W)43(1W)9006

BAY439006
BAY545(1W)9085

OR

OR

BAY43(1W)9006

BAY(1W)545(1W)9085
OR

BAY5459085

OR
OR
OR

32,078

BAY(1W)54(1W)9085 OR BAY54(1W)9085 OR BAY549085
OR 284461-73-0 OR 475207-59-1
QUE#9

ANTINEOPLASTIC

AGENT+AUTO,PFT/CT

IMMUNOTHERAPY+NT,PFT/CT
TARGETEDOR

MOLECULARLY

THERAPY+NT,PFT/CT

NEOPLASM+NT,PFT/CT(P)DT/CT

OR

OR

OR

NA

cancer23

chemotherapy+NT,PFT/CT
QUE(ANTICANCER?

OR

ANTICARCINO?

ORANTIADENOCARCINO? OR ANTINEOPLAS? OR ANTITUMO?
OR ANTI(W)(CANCER? OR CARCINO? OR ADENOCARCINO?
#10OR NEOPLAS? OR TUMO?) OR TARGET?)(2A)(AGENT? ORNA

DRUG? OR TREAT? OR THERAP?) OR ?CHEMOTHERA? OR
CHEMORADIOTHERA?

OR?IMMUNOTHERAP?

ORIMMUNOSUPPRES?
#11

S (#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10)

2,502,211

S (SECOND? OR THIRD OR 2ND OR 3RD)(2A)(LINE? ORCHOIC? or treat? or therap?) OR SALVAG? OR (PREVIOUS?
#12

OR PRIOR?)(4A)(TREAT? OR THERAP? OR ADMINISTRAT?
OR REGIMEN? OR STANDARD? OR ANTIANGIOGENIC? OROR

ANTI(W)ANGIOGENIC?

VEGFR

476,330ORVASCULAR(1W)ENDOTHELIAL(1W)GROWTH(1W)FACTOR?)S (PROGRESS? OR FAILUR? OR RESIST? OR REFRACTOR?
OR#13

INTRACTABLE?

OR

OR

inef?)(3A)((FIRST

1ST)(2A)(LINE? OR CHOIC? or treat? or therap?) OR
STANDARD?

OR

ANTIANGIOGENIC?

OR

OR

OR

ANTI(W)ANGIOGENIC?

VEGFR

29,971VASCULAR(1W)ENDOTHELIAL(1W)GROWTH(1W)FACTOR?)#14

S L32 OR L33
S#15

498,491

SURVIVAL+NT,PFT/CT

ANALYSIS+NT,PFT/CTOR

ORSURVIVALOVERALL(2A)SURVIV?

ORSURVIV?(2A)ANALYS? OR (PROGRESS? OR EVENT? OR

1,301,404

DISEASE?)(2A)FREE(3A)SURVIV? OR PFS#16

S #3 AND #11 AND #14 AND #15
S(RANDOMIZEDCONTROLLEDRANDOMIZATION+NT,PFT
#17

OR

3,356
TRIAL+NT,PFTSINGLEOR

BLIND

PROCEDURE+NT,PFTOR

DOUBLE

BLIND

PROCEDURE+NT,PFTOR

TRIPLE

BLIND

1,044,198

PROCEDURE+NT,PFT OR CROSSOVER PROCEDURE+NT,PFT
OR PLACEBO+NT,PFT)/CT#18

S (SINGL? OR DOUBLE? OR TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND?

2,205,468
24

OR

MASK?)ORRANDOM?

PRAGMATIC?(3W)(STUD?

OR

OR

RCT

TRIAL?

OR
OR

RCTS

OR

TEST?)OR

PLACEBO? OR LATIN(2A)SQUAR? OR CROSS(1W)OVER? OR
CROSSOVER? OR CROSOVER?
#19#20

S #16 AND (#17 OR #18)

1,012

S #19 AND (2005-2021)/PY AND

UP>=20050901 AND(ENGLISH OR JAPANESE)/LA

952

NA：検索数過多による検索停止を防ぐため、ヒットした件数をカウントしなかった

表 2-1-5-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番

#1

検索式

結果数

[mh "Kidney Neoplasms"]

1,208((NEPH* OR HYPERNEPH* OR KIDNEY OR RENAL OR
GRAWITZ*) near/2 (CARCINOM* OR ADENOCARCINOM*#2

OR NEOPLASM* OR CANCER OR TUMOR* OR TUMOUR* OROR

MALIGNAN*)

HYPERNEPHROM*

4,242

OR

NEPHROCARCINOM* OR RCC OR MRCC):ti,ab,kw#3#1 or #2

4,261

(CABOZANTINIB* OR BMS907351 OR BMS next 907351 OR
#4

XL184

OR

XL

next

184

OR

CABOMETYX*

OR

342

COMETRIQ*):ti,ab,kw[mh EVEROLIMUS] OR (EVEROLIMUS* OR CERTICAN* OR#5

AFINITOR* OR ZORTRESS* OR VOTUBIA* OR RAD next

4,229

001 OR RAD001 OR SDZ next RAD OR SDZRAD):ti,ab,kw[mh NIVOLUMAB] OR (NIVOLUMAB OR OPDIVO* OR BMS#6next 936558 OR BMS936558 OR MDX next 1106 OR

1,890

MDX1106 OR ONO next 4538 OR ONO4538):ti,ab,kw[mh AXITINIB] OR (AXITINIB* OR INLYTA* OR AG013736#7

OR AG next 013736 OR PF01367866 OR PF next

317

01367866):ti,ab,kw#8[mh SORAFENIB] OR (SORAFENIB* OR NEXAVAR* OR BAY

1,879
25

next 43 next 9006 OR BAY43 next 9006 OR BAY439006 OR
BAY next 545 next 9085 OR BAY545 next 9085 OR
BAY5459085 OR BAY next 54 next 9085 OR BAY54 next
9085 OR BAY549085):ti,ab,kw[mh#9"ANTINEOPLASTICIMMUNOTHERAPY]OR

THERAPY"][mh

OR

AGENTS"]OR"MOLECULARTARGETED[mh

NEOPLASMS/DT]

OR

[mh
[mh

38,744

Chemoradiotherapy] OR [mh "Chemotherapy, Adjuvant"]((ANTICANCER*OR

ANTICARCINO*ORANTIADENOCARCINO* OR ANTINEOPLAS* OR ANTITUMO*
OR
#10

ANTI

next

OR

(CANCER*CARCINO*OR

ADENOCARCINO* OR NEOPLAS* OR TUMO*) OR TARGET*)

119,659

near/2 (AGENT* OR DRUG* OR TREAT* OR THERAP*) OR*CHEMOTHERA*ORCHEMORADIOTHERA*OR*IMMUNOTHERAP* OR IMMUNOSUPPRES*):ti,ab,kw#11#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 or #9 or #10

134,792((SECOND* OR THIRD OR 2ND OR 3RD) near/2 (LINE* ORCHOIC* or treat* or therap*) OR SALVAG* OR (PREVIOUS*
OR#12

PRIOR*)

near/4ADMINISTRAT*OR

OR(TREAT*

REGIMEN*

OR

THERAP*ORSTANDARD*

OR

191,410ANTIANGIOGENIC* OR ANTI next ANGIOGENIC* ORVEGFR OR VASCULAR next ENDOTHELIAL next GROWTH
next FACTOR*)):ti,ab,kw((PROGRESS* OR FAILUR* OR RESIST* OR REFRACTOR*OR INTRACTABLE* or#13

OR inef*) near/3 ((FIRST OR 1ST)

near/2 (LINE* OR CHOIC* or treat* or therap*) OR
STANDARD*
ANGIOGENIC*OR

ANTIANGIOGENIC*
OR

VEGFR

OR

OR

ANTI

next

VASCULAR

next

3,439

ENDOTHELIAL next GROWTH next FACTOR*)):ti,ab,kw#14#12 OR #13

193,296[mh SURVIVAL] OR [mh "SURVIVAL ANALYSIS"] OR#15(OVERALL near/2 SURVIV* OR SURVIV* near/2 ANALYS*
OR (PROGRESS* OR EVENT* OR DISEASE*) near/2 FREE

283,569

near/2 SURVIV* OR PFS):ti,ab,kw
26

#16

#3 AND #11 AND #14 AND #15(RANDOMIZEDCONTROLLED

823
TRIAL

OR

PRAGMATIC

CLINICAL TRIAL):pt OR [mh "RANDOM ALLOCATION"] OR#17[mh "SINGLE-BLIND METHOD"] OR [mh "DOUBLE-BLIND

528,004

METHOD"] OR [mh "CROSS-OVER STUDIES"] OR [mh
PLACEBOS]((SINGL* OR DOUBLE* OR TREBL* OR TRIPL*) next
(BLIND* OR MASK*) OR RANDOM* OR RCT OR RCTS OR#18

PRAGMATIC* near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST*) OR

1,198,955

LATIN near/2 SQUAR* OR PLACEBO* OR CROSS next
OVER* OR CROSSOVER* OR CROSOVER*):ti,ab,kw#19#16 and (#17 or #18)

700

#19 with Cochrane Library publication date Between Sep#20

2005 and Dec 2021, in Cochrane Reviews, Cochrane

7

Protocols#21#19 with Publication Year from 2005 to 2021, in Trials

637

#22

#20 or #21644

表 2-1-5-4 医中誌 Web に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番

#1

検索式

腎臓腫瘍/TH

結果数54,272

腎臓癌/AL or 腎臓がん/AL or 腎臓ガン/AL or 腎臓腫瘍/AL or
腎臓腫よう/AL or ((腎癌/AL or 腎がん/AL or 腎ガン/AL or 腎腫
瘍/AL or 腎腫よう/AL) not 副腎/AL) or 腎細胞癌/TH or 腎細胞
癌/AL or 腎細胞がん/AL or 腎細胞ガン/AL or 腎細胞腫瘍/AL or
腎細胞新生物/AL or 腎細胞悪性腫瘍/AL or 腎細胞悪性新生物#2/AL or 腎臓細胞癌/AL or 腎臓細胞がん/AL or 腎臓細胞ガン/AL

57,343or 腎臓細胞腫瘍/AL or 腎臓細胞新生物/AL or 腎臓細胞悪性腫
瘍/AL or 腎臓細胞悪性新生物/al or "KIDNEY CARCINOM"/alor "KIDNEY adenocarcinom"/al or "KIDNEY NEOPLASM"/alor "KIDNEY CANCER"/al or "KIDNEY TUMO"/al or "renal
CARCINOM"/al or "renal adenocarcinom"/al or "renal
27

NEOPLASM"/al or "renal CANCER"/al or "renal TUMO"/al or"renal cell CARCINOM"/al or "renal cell adenocarcinom"/al
or "renal cell NEOPLASM"/al or "renal cell CANCER"/al or"renalcell

TUMO"/alor

hypernephrom/alorNephrocarcinom/al or RCC/al or MRCC/al#3#1 or #2

60,242

Cabozantinib/TH or Cabozantinib/al or カボザンチニブ/al or#4"BMS 907351"/al or BMS-907351/al or BMS907351/al or"XL 184"/al or XL-184/al or XL184/al or Cabometyx/al or

176

COMETRIQ/al or カボメティクス/alEverolimus/TH or everolimus/AL or エ ベ ロ リ ム ス /AL or
CERTICAN/al or サ ー テ ィ カ ン /AL or AFINITOR/al or#5

ZORTRESS/al or VOTUBIA/al or RAD001/AL or RAD-001/AL

4,728

or "RAD 001"/AL or SDZ-RAD/AL or SDZRAD/AL or "SDZ
RAD"/AL
Nivolumab/TH or "BMS 936558"/AL or BMS-936558/AL or
BMS936558/AL or "MDX 1106"/AL or MDX-1106/AL or#6

MDX1106/AL or "ONO 4538"/AL or ONO-4538/AL or

6,465

ONO4538/AL or Nivolumab/AL or Opdivo/AL or オプジーボ/AL or ニボルマブ/AL
Axitinib/TH or アキシチニブ/al or Axitinib/al or インライタ/al or#7

INLYTA/alor"AG

013736"/alor

AG-013736/al

orAG013736/al or "PF 01367866"/al or PF-01367866/al or

884

PF01367866/al
Sorafenib/TH or Sorafenib/AL or ソラフェニブ/AL or ネクサバ
ー ル /AL or Nexavar/AL or BAY439006/AL or BAY-439006/AL or BAY43-9006/AL or "BAY 43-9006"/AL or "BAY#8

43 9006"/AL or "BAY43 9006"/AL or BAY549085/AL or BAY54-9085/AL or BAY54-9085/AL or "BAY 54-9085"/AL or

5,432"BAY 54 9085"/AL or "BAY54 9085"/AL or BAY5459085/AL
or BAY-545-9085/AL or BAY545-9085/AL or "BAY 5459085"/AL or "BAY 545 9085"/AL or "BAY545 9085"/AL#9

抗腫瘍剤/TH or 免疫療法/TH or 分子標的治療/TH or 腫瘍;薬物療法/th or 抗腫瘍剤/al or 抗ガン剤/al or 抗がん剤/al or 抗癌剤

817,53928

/al or 抗腫瘍薬/al or 抗ガン薬/al or 抗がん薬/al or 抗癌薬/alor 抗腫瘍治療/al or 抗ガン治療/al or 抗がん治療/al or 抗癌治
療/al or 化学療法/al or 免疫療法/al or 免疫治療/al or 免疫抑制療法/al or 免疫抑制治療/al or 免疫放射線/al or 標的療法/alor 標的治療/al or Antineoplastic/al or Anti-neoplastic/al or
Anticancer/al or Anti-cancer/al or anticarcino/al or anticarcino/alorantineoplas/aloranti-neoplas/alor

antitumo/al or anti-tumo/al or "target therap"/al or "target
treat"/al or "targeted therap"/al or "targeted treat"/al or
immunotherap/al or immunosuppres/al or chemotherap/alor chemoradiotherap/al#10#4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9

817,816

既治療/AL or 前治療/AL or 治療後/AL or 無効例/al or 無効症
例/al or 失敗例/al or 失敗症例/al or 増悪例/al or 増悪症例/alor 歴があ/al or 歴のあ/al or 歴を有/al or 歴の有/al or 治療に失敗/AL or 治療を失敗/AL or 治療が失敗/AL or 第二選択/AL or
第 2 選択/AL or 2 次療法/al or 二次療法/al or セカンドチョイス/AL or 2nd チョイス/AL or セカンドライン/AL or セカンド・ライン/AL#11

or 2nd ライン/AL or 二次治療/AL or 2 次治療/AL or サルベージ

79,009療 法 /TH or 救 済 /AL or サ ル ベ ー ジ /AL or salvage/AL or"SECOND LINE"/AL or "SECOND CHOICE"/AL or "2ndLINE"/AL or "2nd CHOICE"/AL or 2ND-LINE/AL or 2NDCHOICE/AL or SECOND-LINE/AL or SECOND-CHOICE/AL or"Prior Therap"/al or "Prior Treat"/al or "previous Therap"/al
or "previous Treat"/al
生存分析/TH or 生存分析/al or 生存率分析/al or 生存解析/al or
生存率解析/al or 全生存/al or 生存期間/al or 生存時間/al or 生
存曲線/al or "overall survival"/al or "Survival Analys"/al or
無症状生存/al or 無病生存/al or 無増悪生存/al or 無進行生存#12/al or 無症状期間/al or 無病期間/al or 無増悪期間/al or 無進49,495

行期間/al or "Progression Free Surv"/al or "ProgressionFree Surv"/al or "Event Free Surv"/al or "Event-Free
Surv"/al or "Disease Free Surv"/al or "Disease-Free
Surv"/al or PFS/al

29

#13

#3 and #10 and #11 and #12

91

RD=ランダム化比較試験 or RD=準ランダム化比較試験 or ランダ
ム化比較試験/TH or 準ランダム化比較試験/TH or ランダム割付け/TH or 一重盲検法/TH or 二重盲検法/TH or 三重盲検法/TH or
プラセボ/TH or クロスオーバー研究/TH or ランダム/al or ランダマ
イ/al or 無作為/al or 盲検/al or ブラインド/al or シングルマスク/al or シングル・マスク/al or ダブルマスク/al or ダブル・マスク/alor トリプルマスク/al or トリプル・マスク/al or 実際的試験/al or 実
際的研究/al or 実践的試験/al or 実践的研究/al or 実用的試験/al or 実用的研究/al or 実際的臨床試験/al or 実際的臨床研究/al or 実践的臨床試験/al or 実践的臨床研究/al or 実用的臨床試#14験/al or 実用的臨床研究/al or プラグマティック試験/al or プラグ
マティック研究/al or プラグマチック試験/al or プラグマチック研究

98,012/al or プラセボ/al or プラシーボ/al or 偽薬/al or 偽剤/al or ラ
テ ン 方 格 /al or ク ロ ス オ ー バ /al or ク ロ ス ・ オ ー バ /al or
RANDOM/al or RCT/al or BLIND/al or "SINGLE MASK"/al or
SINGLE-MASK/al or "DOUBLE MASK"/al or

DOUBLE-

MASK/al or "TRIPLE MASK"/al or TRIPLE-MASK/al or"TREBLE MASK"/al or TREBLE-MASK/al or "pragmatic
trial"/al or "pragmatic clinical trial"/al or "pragmatic
stud"/al or "pragmatic clinical stud"/al or PLACEBO/al or"latin squar"/al or cross-over/al or crossover/al or "crossover"/al#15#16#13 and #14
#15

and

(DT=2005:2021

11
or

PDAT=2005/9/1://

IDAT=2005/9/1://) and (LA=日本語,英語)

or

11

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA フローチャートを参考に図 2-1-6 の通り要約された。

30

データベース検索で特定した件数
Identification(n=1,642)[MEDLINE (n=267)、
Embase (n=720)、
Cochrane (n=644)、
医中誌(11)]↓
重複除外後の件数
Screening(n=1,259)↓
スクリーニング件数(n=1,259)→

除外件数(n=1,193)↓
除外件数
Screening

適格性評価の対象件数(n=66)(n=42)→[対象集団不適(n=27)、
アウトカム不適(n=12)、
研究デザイン不適(n=3)]↓
Included採用された文献件数(n=24)
図 2-1-6 PRISMA フローチャート
基本分析では、カボザンチニブとエベロリムス及びアキシチニブを比較するが、システマティック
レビューの結果、エベロリムスとの比較に該当する RCT は、METEOR 試験のみであった。もう 1
つの比較対照であるアキシチニブとの比較に該当する RCT は確認できなかった。
シナリオ分析(ニボルマブとの比較)のリサーチクエスチョンに該当するカボザンチニブとニボル
マブを比較した RCT は確認できなかったが、エベロリムスを介して METEOR 試験と間接比較可能な CheckMate025 試験が確認された。公的分析のシステマティックレビューで特定された文献については別添 A に示す。

31

2.1.7 臨床試験の概要
基本分析(エベロリムスとの比較)のリサーチクエスチョンに該当する RCT として特定された
METEOR 試験とシナリオ分析(ニボルマブとの比較)において間接比較可能な RCT として特定された CheckMate025 試験の概要を表 2-1-7-1 及び表 2-1-7-2 に示す。
表 2-1-7-1 臨床試験の概要(METEOR 試験)
試験名

METEOR 試験[8, 9]
Choueiri,

T.K.,

everolimus

in

et

al.,

advanced

Cabozantinib
renal

cell

versuscarcinoma(METEOR): final results from a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p.
書誌情報

917-927.
Motzer, R.J., et al., Long-term follow-up of overall
survival for cabozantinib versus everolimus inadvanced renal cell carcinoma. Br J Cancer, 2018.
118(9): p. 1176-1178.

臨床試験登録情報

NCT01865747

試験を実施した場所

26 か国 173 施設

試験の登録期間2013 年 8 月 8 日〜2014 年 11 月 24 日

対象集団

主な組み入れ基準

VEGFR-TKI による治療後に増悪した進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者


18 歳以上

進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌



RECIST v1.1 で測定可能な病変を有する



VEGFR-TKI による前治療歴が 1 ライン以上



VEGFR-TKI 投与期間中、あるいは最終投与後 6 か月以内に病勢の進行を認めた

主な除外基準

KPS スコアが 70 以上



適切な臓器機能を有する

mTOR 阻害剤の治療歴がある

コントロール不良の高血圧又は心血管、胃腸、創傷治癒に関わる、又は感染性の重篤な併存疾患を持つ

介入方法の詳細

カボザンチニブ 60mg を 1 日 1 回経口投与
32比較対照の詳細

エベロリムス 10mg を 1 日 1 回経口投与

試験デザイン

第 III 相、オープンラベル、RCT

盲検化法

該当なし

主要評価項目PFS(IRC 判定)

主な副次的評価項目

OS、ORR(IRC 判定)
OS の中央値及び HR[9](データカットオフ日：2016 年 10 月 2 日)
カボザンチニブ：21.4 か月(95%CI 記載なし)
エベロリムス：17.1 か月(95%CI 記載なし)

有効性

HR：0.70(95%CI 0.58-0.85)
PFS の中央値及び HR[8](データカットオフ日：2015 年 5 月 22 日)
カボザンチニブ：7.4 か月(95%CI 6.6-9.1)
エベロリムス：3.9 か月(95%CI 3.7-5.1)
HR：0.51(95%CI 0.41-0.62)
グレード 3 又は 4 の AE(2016 年 10 月 2 日時点)[9]

安全性

カボザンチニブ(N=331)：71%
エベロリムス(N=322)：61%

日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

表 2-1-7-2 臨床試験の概要(CheckMate025 試験)
試験名

CheckMate025[10, 11]Motzer, R.J., et al., Nivolumab versus Everolimus in
Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med,2015. 373(19): p. 1803-13.

書誌情報

Motzer, R.J., et al., Nivolumab versus everolimus inpatients

withadvanced

renal

cell

carcinoma:

Updated results with long-term follow-up of therandomized, open-label, phase 3 CheckMate 025
trial. Cancer, 2020.
臨床試験登録情報

NCT01668784
33

試験を実施した場所

24 か国 146 施設

試験の登録期間2012 年 10 月 9 日〜2014 年 3 月 14 日

対象集団

抗血管新生治療歴がある進行性淡明細胞型腎細胞癌患者


18 歳以上

進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌であると組織学的に確認されている

主な組み入れ基準

RECIST v1.1 で測定可能な病変を有する



前治療において 1 又は 2 種類の抗血管新生治療を受けている

主な除外基準

KPS スコアが 70 以上



中枢神経系転移がある[10]mTOR 阻害薬による前治療歴がある[10]

グルココルチコイドによる治療を要する状態にある[10]

介入方法の詳細

ニボルマブ 3 mg/kg 静脈内投与を隔週 1 回

比較対照の詳細

エベロリムス 10 mg1 日 1 回経口投与

試験デザイン

第 III 相、オープンラベル、RCT

盲検化法

該当なし

主要評価項目OS

主な副次的評価項目



治験担当医師判定の ORR(RECIST v1.1)



治験担当医師判定の PFS(RECIST v1.1)



安全性



Patient-reported HRQoL

OS の中央値及び HR[11](データカットオフ日：2019 年 8 月)
ニボルマブ：25.8 か月(95%CI 22.2-29.8)
エベロリムス：19.7 か月(95%CI 17.6-22.1)
有効性

HR：0.73 (95%CI 0.62-0.85)
PFS の中央値及び HR[11](データカットオフ日：2019 年 8 月)
ニボルマブ：4.2 か月(95%CI 3.7-5.4)
エベロリムス：4.5 か月(95%CI 3.7-5.5)
HR：0.84 (95%CI 0.72-0.99)

安全性治療に関連したグレード 3 又は 4 の AE[11]ニボルマブ(N=406)：21.4%
34

エベロリムス(N=397)：36.8%
日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要
カボザンチニブの追加的有用性を検討するために製造販売業者が実施したシステマティックレ
ビューでは、METEOR 試験、CheckMate025 試験、RECORD-1 試験、AXIS 試験、TARGET試験、の 5 試験 48 文献が特定された。この 48 文献の具体的なリストは製造販売業者の報告書に記載されていなかったが、公的分析の照会により製造販売業者から 48 文献のリストが提示された(2021 年 4 月 9 日付)。48 文献のうち 12 件は公的分析が特定した文献と一致した。製造販売業者が特定し、公的分析が特定しなかった文献は 36 件あった。この 36 件のうち、12 件
が METEOR 試験、6 件が CheckMate025 試験に関する文献であり、これらの文献はアウトカ
ムが OS 又は PFS でない、臨床試験データに基づくモデル分析や探索的データ解析、サブグル
ープ解析であるなどといった理由から公的分析では除外対象となった。残りの 18 件のうち、6 件が RECORD-1 試験、8 件が AXIS 試験、4 件が TARGET 試験に関する文献であった。これらの試験は比較対照がプラセボ又はソラフェニブであるため公的分析で設定したリサーチクエスチョ
ンと合致せず、除外対象となった。
製造販売業者が特定した文献以外で、公的分析で特定した文献は 12 件であった。該当する
12 件の文献リストを別添 A(文献 13 から 24)に示す。この 12 件のうち、文献 13 から 18 は
METEOR 試験で、これらはすべて会議録であった。文献 19 から 24 は CheckMate025 試験
で、文献 21 は原著論文、その他の文献は会議録であった。
製造販売業者のシステマティックレビューはソラフェニブ、スニチニブも対象に含めて実施したことに加え、2018 年以前の学会抄録を除外したことから、公的分析におけるシステマティックレビ
ューと採用された文献数が異なっていた。しかし、追加的有用性を評価する上で必要な
METEOR 試験、CheckMate025 試験の重要な文献については類似する結果が確認されたことから、製造販売業者のシステマティックレビューはおおむね妥当である。

35

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】<エベロリムスとの比較>
システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
☑ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()<アキシチニブとの比較>
システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
☑ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()<ニボルマブとの比較>
システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
☑ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

36

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
2.3.1 エベロリムスと比較した場合の追加的有用性
表 2-3-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.8

66-67

図表 3.8-2【報告書等の記述】
システマティックレビューの結果、カボザンチニブとエベロリムスを直接比較した RCT は、
METEOR 試験のみであった。
(中略)
METEOR 試験において、カボザンチニブでは、エベロリムスと比較して、統計的有意に OS(HR: 0.7[95%CI: 0.58-0.85])及び PFS (HR: 0.52[95%CI: 0.42-0.64])を延長することが認められた。
NMA の基本分析の結果、カボザンチニブは、エベロリムスと比較して統計的有意に OS (HR:)及び PFS (HR:)を延長することが認められた。感度分析でも結果は同様であった。
(中略)
以上のことから、カボザンチニブは、エベロリムス及びアキシチニブに対して追加的有用性があると判断した。

<公的分析におけるレビュー結果>
製造販売業者と同様に、カボザンチニブとエベロリムスを比較した RCT は METEOR 試験のみであった。METEOR 試験において、カボザンチニブとエベロリムスを比較した OS の HR は0.70 (p=0.0002, 95% CI: 0.58-0.85, データカットオフ日:2016 年 10 月 2 日)[9]で、統計学的に有意な差が確認された。また、METEOR 試験において、カボザンチニブとエベロリム
スを比較した PFS の HR は 0.52 (p<0.0001, 95% CI: 0.42-0.64, データカットオフ
日:2015 年 5 月 22 日, IRC 判定)[8]で、統計学的に有意な差が確認された。ただし、PFS に
ついては、論文本文と Supplementary appendix で報告されている値が異なる。
Supplementary appendix の値は上記の通りであるが、論文本文では PFS の HR は 0.51
(p<0.0001, 95% CI: 0.41-0.62, データカットオフ日:2015 年 5 月 22 日, IRC 判定)であった。値が異なる理由は論文中に明記されていないが、いずれの値も METEOR 試験において、カボザンチニブはエベロリムスよりも PFS を改善する効果を示している。公的分析では、カボ
37

ザンチニブの効果の過大評価を防ぐため、PFS の HR は 0.52 と考える(これは製造販売業者が報告した値と同じである)。

2.3.2 アキシチニブと比較した場合の追加的有用性
表 2-3-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.8

66-67

図表 3.8-2【報告書等の記述】
システマティックレビューの結果、カボザンチニブとエベロリムスを直接比較した RCT は、
METEOR 試験のみであった。また、アキシチニブと直接比較した RCT は無かった。
(中略)
アキシチニブとの比較においても、統計的有意に PFS を延長することが示唆された (HR:)。OS については、統計的に有意ではなかったが、カボザンチニ
ブに Favorable な結果であった(HR:)。感度分析においても同様の結果であった。
以上のことから、カボザンチニブは、エベロリムス及びアキシチニブに対して追加的有用性があると判断した。

<公的分析におけるレビュー結果>
製造販売業者と同様に、カボザンチニブとアキシチニブを直接比較した臨床試験は、システマ
ティックレビューで検出されなかった。このため、製造販売業者は METEOR 試験、RECORD-1
試験、TARGET 試験、AXIS 試験からなる NMA を行った (図表 3.7.2.2-1, p. 61)。これに対して、以下の点から、TARGET 試験を含む NMA は妥当ではない。


TARGET 試験は前治療で VEGF 標的治療を受けた患者を対象集団に含んでいない試験であることから、METEOR 試験と対象集団が異なる試験である。



TARGET 試験ではプラセボからソラフェニブへ移行した患者は打ち切りとしたため、プラセボのデータは反応の良い患者のデータを反映したものとなり、ソラフェニブの効果を過小評価する可能性が高い。



製造販売業者が使用した NMA のネットワーク図において、ソラフェニブの効果の過小評価
はアキシチニブの効果の過小評価をもたらす。



製造販売業者が提出した TARGET 試験を入れた NMA では、OS においてアキシチニブが38

エベロリムスの HR を下回る(カボザンチニブ vs アキシチニブの HR:、カボザンチニブ vs エベロリムスの HR:)(p. 62)が、TARGET 試験を介さずにアキシチニブとエベロリムスが比較された先行研究では、アキシチ
ニブはエベロリムスより OS を延長させる、又は効果同等との結果が示されており(表 2-32-2)、製造販売業者の提出した NMA とは結果が一致しない。
表 2-3-2-2 TARGET 試験を介さずにアキシチニブとエベロリムスが比較された先行研究
研究タイプ

内容

結果

観察研究

スニチニブ後のアキシチニブ(52 例)と、

ア キシチ ニ ブの方が [12]mTOR(エベロリムス 20 例、テムシロリム

mTOR よりも OS をス 11 例)の PFS、OS の比較

有意に延長

スニチニブ後の二次治療としてのアキシチ

アキシチニブとエベロ [13]ニブ(128 例)と、エベロリムス(318 例)のリムスで差がある

観察研究

参考文献

PFS、OS の比較
観察研究

観察研究

スニチニブ後の二次治療としてアキシチニ

アキシチニブとエベロ [14]ブ(103 例)と、エベロリムス(79 例)のリムスで PFS と OS にPFS、OS の比較

差がない

二次治療としてアキシチニブ(45 例)と、エ

アキシチニブとエベロ [15]ベロリムス(81 例)の PFS、OS の比較リムスで PFS と OS に
差がない

MAIC

METEOR 試験と AXIS 試験を用いて、ス

アキシチニブとエベロ [16]ニチニブ後のアキシチニブ(194 例)と、エリムスで差がある

ベ ロ リ ム ス (132 例 ) 、 カ ボ ザ ン チ ニ ブ(135 例)の PFS、OS の比較
MAIC

RECORD-1 試験と AXIS 試験を用いて、アキシチニブとエベロ [17]スニチニブ後のアキシチニブ(194 例)と、リムスで PFS に差がエベロリムス(43 例)の PFS の比較ない

NICE における二次治療以降のカボザンチニブの評価[1]では、製造販売業者が提出した
TARGET 試験が含まれた NMA に関して懸念が指摘された。これを受けて、製造販売業者はネッ
トワークから TARGET 試験を除外し、アキシチニブとエベロリムスの効果を同等と仮定して分析を39

修正した。NICE はこの修正した分析を主たる分析として評価を行った。
公的分析のシステマティックレビューで特定した RCT では、カボザンチニブとアキシチニブを比較するために、TARGET 試験を除いて RCT のみでネットワークを構築することはできなかった。
このため、NICE と同様に、アキシチニブとエベロリムスの効果は同等とみなすことが妥当だと考える。この仮定に基づくと、カボザンチニブとアキシチニブを比較した OS と PFS のハザード比は、
METEOR 試験のカボザンチニブとエベロリムスを比較した OS と PFS で代替され、OS の HR は0.7(95% CI: 0.58-0.85)、PFS の HR は 0.52(95% CI: 0.42-0.64)となり、OS 及び PFS
においてカボザンチニブの統計学的に有意な延長が認められた。

2.3.3 ニボルマブと比較した場合の追加的有用性
表 2-3-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.8

67

図表 3.8-2【報告書等の記述】
感度分析の比較対照技術であるニボルマブについては、NMA の結果から、カボザンチニブが統計的有意に PFS を延長することが示唆されたことから、追加的有用性があると判断した。

<公的分析におけるレビュー結果>
カボザンチニブとニボルマブを直接比較した臨床試験は、システマティックレビューで特定されなかったため、製造販売業者と同様に、カボザンチニブとエベロリムスを比較した METEOR 試験とニボルマブとエベロリムスを比較した CheckMate025 試験を用いて、エベロリムスを共通の比較対照技術とすることで間接比較を検討した。
2 つの試験は増悪の判定が異なり、METEOR 試験で RECIST による判定、CheckMate025
試験では治験担当医師の判定で行われ[8, 11]、2 つの試験は試験デザインが異なるが、対象集団や両試験でのエベロリムスの結果には類似性が認められ(表 2-3-2-2)、製造販売業者と同様に 2 つの試験を用いた間接比較は実行可能だと考える。
表 2-3-2-2 エベロリムスの PFS と OS の比較
PFS, month (95% CI)

METEOR[8, 9]

CheckMate025[11]3.9 (3.7-5.1)

4.5 (3.7-5.5)

40

OS, month (95% CI)

17.1 (NA)

19.7 (17.6-22.1)

製造販売業者が行った間接比較の手法を検討したところ、OS に関しては妥当性が認められた(別添 B)。製造販売業者が行った NMA では、カボザンチニブとニボルマブを比較した OS の HRはとなるため、カボザンチニブが統計学的に有意に OS を延長す

ることは認められなかった。
PFS では、間接比較の手法の検討において、製造販売業者が行った手法には課題があった(別添 B)。そこで公的分析では、カボザンチニブとニボルマブを比較する間接比較としてパラメトリ
ックなモデル及び Fractional polynomial モデルを用いた NMA を検討した。NMA は製造販売業者と同様に固定効果モデルとし、パラメトリックなモデルは指数分布、対数正規分布、対数ロ
ジスティック分布、ワイブル分布、ゴンペルツ分布の 5 つ、First-order fractional polynomial
モデルは P1=-2, -1, -0.5, 0.5, 2, 3 の 6 つ、計 11 のモデルを検討した。いずれのモデルも階層ベイズモデルで表現され、Dias らの方法[18]にしたがって WinBUGS ver 1.4.3[19]を用いて分析した。NMA の詳細は別添 C に示した。検討した 11 のモデルは Gelman-Rubin 統
計量に基づきマルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)の収束を評価したところ、収束しなかったモデルはなかった(別添 C)。モデルは逸脱度情報量規準(DIC)の値で評価し、もっとも DIC が低値となった P1=0.5 モデルを採用した(別添 C)。
P1=0.5 モデルでのカボザンチニブとニボルマブを比較したハザード比の時間による変化を検討したところ、3 か月目までは HR の中央値と 95% Credible interval が 1 を下回り、8 か月
目までは HR の中央値のみが 1 を下回った。しかし、9 か月目以降は HR の中央値が 1 を上回
り、28 か月目以降では HR の中央値と 95% Credible interval ともに 1 を上回った。このことから、投与開始直後はカボザンチニブが PFS を延長することが示唆されたが、投与開始から時間が経過した際の PFS の延長は認められなかった(図 2-3-2-3)。

41システマティックレビューの結果、カボザンチニブとエベロリムスを比較
追加的有用性の有無を判断した理由

した RCT は METEOR 試験のみであった。METEOR 試験では OS に関して統計学的に有意な延長が確認された(HR: 0.70, 95% CI: 0.580.85)。また、PFS に関しても統計学的有意な延長が確認された(HR:0.52, 95% CI: 0.42-0.64)。

表 2-4-2 カボザンチニブのアキシチニブに対する追加的有用性に関する評価
対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者
二次治療以降(血管新生阻害薬治療後)

介入

カボザンチニブ

比較対照

アキシチニブ

アウトカム

OS、PFS☑ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較☑

その他(アキシチニブとエベロリムスの効果は同等とみなす仮定)

公的分析のシステマティックレビューから、カボザンチニブとアキシチニ
ブを比較するために、TARGET 試験を除いて RCT のみでネットワークを構築することはできなかった。このため、NICE と同様に、アキシチニブとエベロリムスの効果は同等とみなすことが妥当だと考えた。この仮定に基追加的有用性の有無

づくと、カボザンチニブとアキシチニブを比較した OS と PFS のハザード比を判断した理由

は、METEOR 試験のカボザンチニブとエベロリムスを比較した OS と PFSで代替される。その結果、OS に関して統計学的に有意な延長があると考えられた。 (HR: 0.70, 95% CI: 0.58-0.85)。同様に、PFS に関して
も統計学的有意な延長があると考えられた(HR: 0.52, 95% CI: 0.420.64)。

表 2-4-3 カボザンチニブのニボルマブに対する追加的有用性に関する評価
対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者
二次治療以降(血管新生阻害薬治療後)
43

介入

カボザンチニブ

比較対照

ニボルマブ

アウトカム

OS、PFS□ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無☑ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究 ☑ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較)□ その他(

間接比較の結果から、カボザンチニブがニボルマブよりも統計学的に有意に OS を延長させることは認められなかった (HR:
追加的有用性の有無を判断した理由)。一方、PFS では、3 か月目までは HR の中央値と95% Credible interval が 1 を下回り、投与開始直後でのカボザンチ
ニブの PFS の延長が示唆されたが、28 か月目以降では HR の中央値と95% Credible interval ともに 1 を上回ることから、投与開始から時間が経過した際の PFS の延長は認められなかった。

44

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、カボザンチニブはエベロリムスに対し☑ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

得られたデータに基づくと、カボザンチニブはアキシチニブに対し☑ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

得られたデータに基づくと、カボザンチニブはニボルマブに対し□ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
☑ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

45

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析の概要
分析手法
製造販売業者が行った費用効果分析は、無増悪生存状態、増悪後生存状態、死亡の 3 つの健康状態を想定した Partitioned survival アプローチを用いたモデルで評価された。METEOR試験の患者レベルのデータに基づく PFS、OS、TTD の外挿から無増悪生存曲線、生存曲線、治療中止までの時間の生存曲線の推定がそれぞれ行われ、推定された曲線を用いて、30 年間の費用と効果の推計が行われた。METEOR 試験に含まれないアキシチニブの相対的有効性(OS及び PFS)については NMA から得られた HR が用いられ、TTD については AXIS 試験で公表されている治療期間中央値から、指数分布が仮定された。なお、製造販売業者が当初提出した資料には、製造販売業者が用いた METEOR 試験の PFS データは IRC による PFS 判定、2015 年 5 月 22 日データカットオフと記載されていたが、公的分析の照会により、製造販売業者はこのデータカットオフ日は誤りであり、正しくは 2015 年 12 月 31 日データカットオフであると修正した(2021 年 6 月 16 日付)。
費用は薬剤費、薬剤投与に関わる費用、疾患治療費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用が検討された。薬剤費では、各試験で得られた相対用量強度(RDI)が考慮され、薬剤投与に関わる費用及び疾患治療費は JMDC データや臨床専門家の意見を反映していた。終末期の医療費と AE 治療費は文献値が用いられ、後治療の費用は各試験の後治療の治療割合と治療内容に基づいて計算された。
QOL 値は、すべての薬剤で、METEOR 試験に基づいて推計されたものが用いられた。推計にはベースラインの EQ-5D スコア、治療薬、病勢進行の有無、有害事象の因子について回帰モデ
ルが構成され、各健康状態に対応した QOL 値が推定された。
製造販売業者が行った費用効果分析の手法を表 3-1-1-1 に示した。
表 3-1-1-1 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用対効果評価の手法
項目

内容

製造販売業者の報告書におけるページ

二次治療以降(血管新生阻害薬治療後)

26

比較対照

エベロリムス及びアキシチニブ

26

分析の立場と費用

公的医療の立場で、費用は公的医療費のみ

27

分析対象とする集
団

46

の範囲
効果指標

QALY

27

分析期間

30 年

27

割引

費用及び効果ともに年率 2%27

費用効果モデル

マイクロソフト・エクセル®で作成

68

モデルの種類

Partitioned survival アプローチ

9

モ デルで検討し た

無増悪(PF)生存状態、増悪後(PP)生存状態、

68

健康状態

死亡の 3 つの状態生存曲線の推定

パラメトリックな方法で生存曲線を推定

9パラメトリックには、ワイブル分布、ゴンペルツ分

71

布、指数分布、対数正規分布、ガンマ分布、対数ロジスティック分布の 6 つの分布を検討
METEOR 試験に含まれない比較対照薬の相対費用的有効性は NMA で推定

72

薬剤費、薬剤投与に関わる費用、疾患治療費、97-106

終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用
QOL 値の推定

METEOR 試験において EQ-5D-5L を用いて収96-97集されたデータと、国内で EQ-5D-5L 用に開発された換算式を用いて日本人の QOL 値を算出
し、METEOR 試験の患者レベルの経時データを用いて統計モデルを作成し、各健康状態(PF とPP)と AE 発現時における QOL 値を予測
有害事象

各試験で報告されたグレード 3 又は 4 で、5％95-96以上発現した AE が検討された

分析結果
カボザンチニブはエベロリムスと比較して、増分費用と増分効果が正の値であり、ICER の推定
値は、¥5,375,559/QALY だった。一元感度分析では、増分費用、増分効果、ICER に及ぼす影
響がそれぞれ検討された。モデルにもっとも大きな影響を及ぼすバラメータは、増分費用ではカボ
ザンチニブの薬剤費、次にエベロリムスの薬剤費、増分効果では OS の長期推定に用いた対数
ロジスティック分布のパラメータ、ICER ではカボザンチニブの薬剤費であった。確率的感度分析
では、平均の ICER は¥5,402,431/QALY と推定され、費用対効果評価の基準値である 750
万円を ICER が下回る確率は 85.1%であった。

47

表 3-1-1-2 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果(エベロリムス)
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

カボザンチニブ

2.11

0.49

エベロリムス

1.62

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

10,163,113

2,620,995

5,375,559

7,542,119

カボザンチニブはアキシチニブと比較して、増分費用と増分効果が正の値であり、ICER の推定
値は、¥2,223,138/QALY だった。一元感度分析では、増分費用、増分効果、ICER に及ぼす影
響がそれぞれ検討された。モデルにもっとも大きな影響を及ぼすバラメータは、増分費用、増分効
果、ICER のすべてで、アキシチニブの OS のハザード比であった。確率的感度分析では、平均のICER は¥4,306,151/QALY と推定され、費用対効果評価の基準値である 750 万円を ICER が下回る確率は 71.6%であった。
表 3-1-1-3 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果(アキシチニブ)
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

カボザンチニブ

2.11

0.98

アキシチニブ

1.12

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

10,163,113

2,184,659

2,223,138

7,978,455

3.1.2 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析に対する見解
3.1.2.1 アキシチニブの効果について「2.3.2 アキシチニブと比較した場合の追加的有用性」に記載の通り、製造販売業者が行ったカボザンチニブとアキシチニブを比較するための NMA はアキシチニブの効果を過小評価する可能性が高いため、アキシチニブとエベロリムスの効果は同等とみなすことが妥当だと考える。また、アキシチニブとの比較に際して、下記の点に留意する必要がある。


外挿 PFS は一般の日本人の生存率を超えないように調整された外挿 OS を上回らないように調整されているため、外挿 PFS が外挿 OS より高い割合をとることはなく、外挿 TTD も同様の調整がされているが、外挿 PFS と外挿 TTD の関係は調整されていないため、外挿 PFSと外挿 TTD は交差する可能性がある。

3.1.2.2 後治療について
製造販売業者のモデルでは、後治療となる三次治療の費用は、カボザンチニブとエベロリムス
に関しては METEOR 試験、アキシチニブは AXIS 試験の後治療の内容と割合を用いて推計され48た。また製造販売業者が用いたエクセルモデルでは、これらの論文に加えて、カボザンチニブの二次治療以降を評価した NICE の TA463 が参照されていた。これに対して、以下の点に留意する必要がある。


製造販売業者がカボザンチニブとエベロリムスに関してモデルで用いた後治療の内容と割合
は、METEOR 試験[8]で報告されている後治療の割合と異なる。

3.1.2.3 OS、PFS 及び TTD の外挿期間について製造販売業者の基本分析では、METEOR 試験で収集された患者レベルのデータに生存関数を当てはめることで、パラメトリックな生存時間解析を行い、費用対効果モデルのための長期外挿を行っている。6 つのパラメトリック分布が長期外挿のための候補として使用され、そのパラメトリ
ック分布の選択は、「①RCT で得られた生存曲線への当てはまり図の評価、②統計的適合度、③推定値に対する臨床専門家からのフィードバックに基づいて」(p. 137)行い、「特に③を重視して選択した」(p. 137)とあった。しかし、これに対して、以下の点に留意する必要がある。


臨床専門家に提示されたのは、最長で 10 年間の生存率の推計結果である。



製造販売業者のモデルで使用されている 30 年間の長期外挿が適切であることを示す根拠が明らかではない。

3.1.2.4 費用について製造販売業者のモデルでは、薬剤費、薬剤投与に関わる費用、疾患治療費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用が検討された。
薬剤費は、投与量の減量を反映させるために、METEOR 試験で報告された RDI をカボザンチ
ニブの 60mg 錠の薬価に乗じることで推計された。
終末期の医療費は、肝細胞癌患者を対象とした死亡 3 か月間の費用 (p. 103)に基づき推定された。
費用の感度分析は、それぞれの費用で行われ、感度分析の範囲は各費用のベースケース値
から±20%という仮定が置かれた(図表 4.4.1-2(p. 114-115), 図表 4.4.2-2(p. 118))。
これらに対して、以下の点に留意する必要がある。


カボザンチニブは重量当たりの費用が 60mg 錠と 20mg 錠で異なるため、RDI が 100%を下回る場合、カボザンチニブの薬剤費は過小評価になるが、METEOR 試験の論文や製造販売業者の報告書において、20mg 錠を使用した症例の割合は示されていない。



後治療の費用は METEOR 試験の後治療の治療割合と治療内容に、各治療法の平均治療期間を乗じて推計された(p. 105)が、平均治療期間はカボザンチニブ及びエベロリムス、アキシチニブ後の治療に限定されていない。

49

3.1.2.5 QOL 値について製造販売業者は回帰分析モデルを構築し、METEOR 試験のデータを用いて日本人の QOL 値
を推 定 してい る 。統 計 手 法 として 、Mixed-Effect Model Repeated Measure (MMRM)
models with a random intercept を用いているが、これは経時測定データの欠測への対応
や、経時的に観測される個人が個人内で相関するといった問題への対応を行うことができることから、臨床試験の分析においてしばしば用いられている手法である[20]。この手法では、正しい推定を行うために、説明変数と誤差項の無相関などといった仮定が置かれている。
製造販売業者の回帰分析では臨床試験のデータを用いているが、ランダムに割り付けられた
わけではない癌の進行などの影響を分析している。そのため、上記の説明変数と誤差項の無相関の仮定が満たされていない恐れがある。よって、製造販売業者の回帰分析結果の解釈には注意が必要であり、結果の頑健性を確認するために、より幅広い QOL 値を用いて、ICER がどの程度変化するのかを検証することが望ましいと考えられる。
なお、公的分析の照会により製造販売業者から MMRM モデルの詳細に関して回答があり、分散共分散構造として無構造が仮定されていること、また説明変数の詳細が提示された(2021 年
6 月 16 日付)。
3.1.2.6 治療効果の持続期間について製造販売業者の基本分析では、カボザンチニブの効果が 30 年間減弱しないという仮定が用いられている。これに対して、以下の点に留意する必要がある。


METEOR 試験の追跡期間は 3 年程度であり、30 年間減弱しないという仮定はカボザン
チニブの効果を過大評価している恐れがある。

ただし、この点は NICE におけるカボザンチニブの評価でも論点となっており、製造販売業者はシナリオ分析 11 として、カボザンチニブの効果が試験期間後減弱するとした分析を行っている。
このシナリオ分析 11 では、カボザンチニブの OS 効果は、観察期間中は METEOR 試験に従い、観察期間終了後は、エベロリムスの対数ロジスティック分布に従うと仮定して分析が行われており、基本分析と結果に大きな違いがないことが確認されている(図表 5.1.2b-2(p. 131))。
3.1.3 ニボルマブと比較した費用効果分析に対する概要
ニボルマブとの比較では、エベロリムス、アキシチニブとの比較と同様に、無増悪生存状態、増悪後生存状態、死亡の 3 つの健康状態を想定した Partitioned survival アプローチを用いたモデルで費用効果分析の評価が行われた。ニボルマブに関してもアキシチニブと同様に、OS 及びPFS の 効 果 推 定 に は NMA か ら 得 ら れ た ハ ザ ー ド 比 が 用 い ら れ た 。 TTD に 関 し て はCheckMate025 試験で公表されている治療期間中央値から、指数分布が仮定された。
ニボルマブの費用は、エベロリムス、アキシチニブとの比較で検討された項目と同じ項目が検50討された。薬剤費の算出で用いられる RDI は、CheckMate025 試験のデータ及び NICE のテ
クノロジーアセスメント 417 のデータが用いられた。薬剤投与に関わる費用としては、院内での投与が考慮され、疾患治療費ではニボルマブの用法に基づく受診頻度が用いられた。終末期の医療費はエベロリムス、アキシチニブの比較と同じ値が適用された。AE の内容と割合、後治療の内容と割合は CheckMate025 試験のデータが用いられた。
PF と PP の QOL 値、AE による disutility は、エベロリムス、アキシチニブとの比較で用いられた値が使用された。
製造販売業者が行った費用効果分析で用いたられた手法を表 3-1-3-1 に示した。
表 3-1-3-1 ニボルマブと比較した費用対効果評価の手法
項目

内容

製造販売業者の報告書におけるページ

分析対象とする集二次治療以降(血管新生阻害薬治療後)

26

団
比較対照

ニボルマブ

分析の立場と費

公的医療の立場で、費用は公的医療費のみ

27

効果指標

QALY

27

分析期間

30 年

27

割引

費用及び効果ともに年率 2%27

費用効果モデル

マイクロソフト・エクセル®で作成

68

モデルの種類

Partitioned survival アプローチ

9

モデルで検討した

無増悪(PF)生存状態、増悪後(PP)生存状

68

健康状態

態、死亡の 3 つの状態生存曲線の推定PFS と OS は NMA で得られたハザード比を用の範囲

87, 79用いて推定
TTD は治療期間の中央値から指数分布を仮

95

定
費用

薬剤費、薬剤投与に関わる費用、疾患治療

97-106

費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用
QOL 値の推定

エベロリムス・アキシチニブとの比較で用いら96-97

れた値を使用
有害事象

CheckMate025 試験でグレード 3 又は 4 で、

95-96
51

5％以上発現した AE が検討された
分析結果
カボザンチニブはニボルマブと比較して、増分効果が正の値となる一方、増分費用は負の値となり、費用対効果で優位という結果であった。一元感度分析において、増分効果では OS のハザード比が、増分費用と ICER ではカボザンチニブの薬剤費が大きな影響を及ぼすことが示された。
確率的感度分析でも、平均増分効果が正の値となる一方、増分費用は負の値であった。
表 3-1-3-2 製造販売業者による費用効果分析のシナリオ分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

カボザンチニブ

2.11

0.11

ニボルマブ

2.00

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

10,163,113-899,877優位

11,062,991

3.1.4 ニボルマブと比較した費用効果分析に対する見解
3.1.4.1 ニボルマブの効果について
製造販売業者の間接比較では、カボザンチニブとニボルマブを比較した PFS において、統計学的に有意な延長が示されたので、追加的有用性がありと判断され費用効果分析が行われたが、製造販売業者の間接比較の手法には課題があった。公的分析で検討した間接比較では、「2.3.3 ニボルマブと比較した場合の追加的有用性」に記載の通り、OS 及び PFS において追加的有用性は認められなかった。このため、カボザンチニブとニボルマブの効果は同等とみなし、費用最小化分析を行うことが妥当だと考えた。

3.1.4.2 後治療について
製造販売業者のモデルでは、後治療となる三次治療の費用は、カボザンチニブに関しては
METEOR 試験、ニボルマブは CheckMate025 試験の後治療の内容と割合を用いて推計された。また製造販売業者が用いたエクセルモデルでは、これらの論文に加えて、カボザンチニブの二次治療以降を評価した NICE の TA463 が参照されていた。これに対して、以下の点に留意する必要がある。


製造販売業者がカボザンチニブとニボルマブに関してモデルで用いた後治療の内容と割合
は、METEOR 試験[8]、CheckMate025 試験[11]で報告されている後治療の割合と異なる。

52

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →☑ あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)53

3.3 実施が必要な再分析の概要<エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析>
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) アキシチニブとエベロリムスの効果
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)b) 薬価の変更
c) 後治療の推計
d) OS、PFS 及び TTD の外挿期間のシナリオ分析e) QOL 値のシナリオ分析f) 費用の感度分析g) カボザンチニブの薬剤費のシナリオ分析<ニボルマブと比較した費用効果分析>
3.3.3 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) ニボルマブの効果
3.3.4 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)b) 薬価の変更
c) 後治療の推計

54

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
3.4.1 アキシチニブとエベロリムスの効果について
表 3-4-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.7.2

59-65

8

【報告書等の記述】
5 試験は、図表 3.7.2.2-1 に示す通り、ネットワークで繋がるため、基本分析は、OS,PFS ともに
5 試験を対象とした。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の基本分析では、カボザンチニブとアキシチニブを直接比較した臨床試験が存在しないことから、アキシチニブの相対効果を NMA から得たハザード比に基づいて分析している。しかし、この NMA に前治療歴やクロスオーバーに対する調整方法等が異なる TARGET 試
験を含めたことは適切ではなく、アキシチニブの過小評価をもたらす懸念がある。
製造販売業者もこの NMA の課題を認識しており、シナリオ分析 4 として、アキシチニブの効果をエベロリムスと同等と仮定して分析を行った(p. 111)。シナリオ分析 4 では、エベロリムスの外
挿曲線をアキシチニブの PFS と OS の外挿曲線に適用して分析されていたが、後治療と TTD に関しては、エベロリムスは METEOR 試験、アキシチニブは AXIS 試験のデータが用いられた。後
治療に関しては、OS に影響を及ぼすので、OS の効果が同等とする場合、後治療は同じと仮定することが妥当だと考える。一方で、TTD は PFS と OS に直接的な影響は小さいと考えられるため、各試験のデータを用いることが妥当だと考える。
再分析では、製造販売業者のシナリオ分析 4 におけるアキシチニブの後治療割合をエベロリム
スの後治療割合と同じにして、分析を行った。なお、製造販売業者のモデルでは、TTD が PFS を上回る場合の補正がなく、PFS を上回る TTD に関する公的分析からの照会に対して、製造販売
業者は臨床専門家より、臨床現場では一般的に増悪後も治療が継続されて行われるため、TTD
が PFS を上回ることを許容した旨を回答した(2021 年 6 月 16 日付)。しかし、AXIS 試験[21]では” Patients were treated until progression of disease (RECIST version 1.0),
occurrence of unacceptable toxic effects, death, or withdrawal of patient consent.”と記載があり、増悪後も治療が継続されたとは考えにくい。このためアキシチニブに関しては、
TTD が PFS を上回る期間で、TTD は PFS と同じ外挿曲線とみなして再分析を行った。

55

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容
3.5.1 薬価の変更について
表 3-5-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3

97

図表 4.2.3-1【報告書等の記述】
薬剤費は、2020 年の薬価を用いた。

【具体的な再分析の内容】「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版」[22]では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されており、比較対照技術(アキシチニブ、エベロリムス)、後治療に使用される薬剤(スニチニブ、ニボルマ
ブ)について、最新の薬価(2021 年 8 月時点)を使用して再分析を実施した。
表 3-5-1-2 修正が必要である薬剤と薬価
薬剤名

製品名

薬価(変更前)薬価(変更後)エベロリムスアフィニトール錠 5mg

10,603.00

10,558.40

アキシチニブインライタ錠 5mg

8,501.30

7,913.70

7,613.70

7,557.50

413,990

366,405

スニチニブ

ニボルマブ

スーテントカプセル
12.5mg
オプジーボ点滴静注
240mg

56

3.5.2 後治療の推計について
表 3-5-2 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3

104

図表 4.2.3-14【報告書等の記述】
OS の長期推定と一貫性を確保するため、後治療は、一次治療モデルの場合は、CABOSUN 試
験 と CheckMate214 試 験 、 二 次 治 療 モ デ ル の 場 合 は 、 METEOR 試 験 AXIS 試 験 、CheckMate025 試験で報告されている後治療とその割合を用いた。

【具体的な再分析の内容】
カボザンチニブとエベロリムスに関して、mature な OS が報告された文献[9]では後治療の詳細な治療の割合の報告は記載されていないので、分析に使用する OS と同じデータのカットオフ
日(2016 年 10 月 2 日)での後治療の情報はなかった。製造販売業者の報告書では mature な
PFS が報告された文献[8]と二次治療以降のカボザンチニブを評価した NICE の TA463[1]が参照されたが、報告書の図 4.2.3-14 にある「後治療の内容と割合」のカボザンチニブとエベロリ
ムスの後治療の各治療の割合は参照されている文献[8]に記載の内容と異なっていた。NICE
TA463 において後治療の割合の記載はなかったため、文献[8]に記載の後治療の割合と内容を利用するのが妥当である。
文献[8]に記載された後治療の内容と割合を使用して後治療の費用を推計し、分析に用いた。
後治療の費用は、製造販売業者の分析と同様に、 (各治療法の割合)×(平均治療期間)×(各治療法の 1 サイクル当たりの費用)で算出した各治療法の費用を足し合わせたものとした。各治療法の割合以外は、製造販売業者と同じ設定とした。
なお、文献[8]では、放射線療法と手術の記載があるが、先行研究においてこれらの費用の情報が報告されていないこと、及び製造販売業者も分析には用いていないことから、再分析でも検討しない。またカボザンチニブ群でベバシズマブの使用があるが、本邦では腎細胞癌への適用はないため分析から除外した。テムシロリムスは腎細胞癌へ適用があり、製造販売業者は分析に含めているが、腎癌診療ガイドライン 2017 年版(2020 年小改訂)では二次治療以降の推奨がないことから、再分析では除外した。インターフェロンα及びインターロイキンに関しては、製造販売業者が分析には用いていないことから、再分析でも検討しない。PD-1 チェックポイント阻害薬は、記載されているニボルマブの内訳を用いて、ニボルマブとして分析を行った。化学療法(Chemotherapy)については詳細が不明であるため、分析から除外した。
57

表 3-5-2-2 再分析で用いた後治療の各治療の割合
後治療

二次治療
カボザンチニブ

エベロリムス

変更前

変更後

変更前

変更後

カボザンチニブ

0.00%

0.0%

0.00%

2.13%

エベロリムス

29.00%

29.09%

0.00%

4.57%

アキシチニブ17.00%

17.27%

27.00%

27.44%

ニボルマブ

0.00%

4.24%

0.00%

4.88%

ソラフェニブ

0.00%

2.73%

9.50%

9.45%

パゾパニブ

0.00%

1.52%

6.70%

6.71%

スニチニブ

5.20%

5.15%

10.00%

10.06%

BSC

49.00%

50.00%

47.00%

44.82%

58

3.5.3 OS、PFS 及び TTD の外挿期間のシナリオ分析について
表 3-5-3 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

5.1.3

137

7

【報告書等の記述】
生存年数の推定には、臨床試験で得られた OS の生存曲線の長期外挿が重要となる。今回はパ
ラメトリックな手法を用いて生存曲線を推定した。分布の選択は、①RCT で得られた生存曲線への当てはまり図の評価、②統計的適合度、③推定値に対する臨床専門家からのフィードバックに基づいて行った。特に③を重視して選択した。

【具体的な再分析の内容】
OS、PFS 及び TTD の外挿にあたって、臨床専門家によるパラメトリック分布の判断に用いられた
10 年間生存率の期間と合わせるため、モデルの分析期間を 10 年間として検討した。

59

3.5.4 QOL 値のシナリオ分析について
表 3-5-4 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.2

96-97

3

別添 I

84-95

1

【報告書等の記述】
Mixed-Effect Model Repeated Measure (MMRM)models with a random intercept
を用いて、EQ-5D-3L 及び EQ-5D-5L に基づく日本人の QOL 値を推定した。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の QOL 値の推定モデルでは、時間の影響をはじめとする未調整のバイアスによって推定結果にバイアスがあると可能性が高いと判断した。しかし、代替となる日本人を対象とした腎細胞癌患者の QOL 値として適当なものがないため、以下３通りの QOL 値を用いたシナリ
オ分析を行い、結果が頑強か否かを確認することとした。
①PF と PP の QOL 値に実際には差がないと仮定
製造販売業者のモデルでは、PF と PP の QOL 値に差があるとの結果であったが、この差がバ
イアスによるものである恐れがある。そのため、最も保守的なケースを考え、PF と PP がともにと QOL 値に差がない設定で再分析を行った。
②PF と PP の QOL 値が実際にはともに低いと仮定
製造販売業者の QOL 値はバイアスによって歪み、高い値となっている恐れがある。そのため、製造販売業者の QOL 値を 0.8 倍した QOL 値で再分析を行った。
③PF と PP の QOL 値に実際にはより大きな差があると仮定
製造販売業者のモデルでは、PF と PP の QOL 値に差があるとの結果であったが、この差は実際にはより大きい可能性がある。そのため、PP の QOL 値のみを 0.8 倍し、再分析を行った。

60

3.5.5 費用の感度分析について
表 3-5-5 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.4.1

114

図表 4.4.1-1【報告書等の記述】
薬剤及び投与費用、AE 治療費、治療費(無増悪)、治療費(増悪後)、後治療の費用について±
20%の変動幅が検討され、変動のソースは「仮定」と記載【具体的な再分析の内容】
1 サイクル当たりの薬剤費は、薬価に RDI と 1 サイクル当たりの投与回数を乗じて算出された。カボザンチニブとエベロリムス、アキシチニブの RDI はそれぞれ 75.25%、83.90%、
102.00%で、RDI の情報ソースはカボザンチニブとエベロリムスに関しては「METEOR 試験の総括報告書 Table 14.3.1.1.1」(図表 4.2.3-3 RDI, p. 99)、アキシチニブに関しては「AXIS
試験、NICE TA 333」と製造販売業者の報告書に記載されていた。前者の情報ソースに関しては引用文献の記載がなく、後者の情報ソースでは RDI の範囲の記載がないため、RDI の不確実性は不明であった。
後治療の費用は、METEOR 試験の後治療の各治療法の割合と平均治療期間、薬価を用いて計算された(p. 104)。平均治療期間はさまざまな臨床試験から治療期間の中央値が抽出され(図表 4.2.3-16 平均治療期間：二次治療モデル、p. 106)、平均値に換算された値がモデルで用いられたが、各文献の前治療はカボザンチニブ又はエベロリムス、アキシチニブに限定されていないため、不確実性が大きいと考えらえる。
薬剤費の RDI 及び後治療の費用の不確実性を考慮するために、再分析ではこれらの費用の変動幅を±30%と仮定して感度分析を実施した。

61

3.5.6 カボザンチニブの薬剤費のシナリオ分析について
表 3-5-6 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3

薬剤費：98

薬剤費：図表 4.2.3-1

RDI：99

RDI：図表 4.2.3-3【報告書等の記述】
カボザンチニブの薬剤費の単価は 22,333 円が使用され、RDI は 75.25%と設定された。

【具体的な再分析の内容】
カボザンチニブには 60mg 錠と 20mg 錠があり、通常投与の場合は 60mg 錠が 1 錠使用され、投与量減量の場合は、20mg 錠が用いられる。60mg 錠と 20mg 錠では重量当たりの費用が異なる(表 3-5-6-2)ため、製造販売業者が用いた 60mg 錠の薬価に RDI を乗じて薬剤費を推計する方法は、減量の割合が多い場合、薬剤費を過小評価する。60mg 錠と 20mg 錠の薬剤費の違いが及ぼす影響を見積もるために、20mg 錠の薬価で薬剤費を推計したシナリオ分析を実施した。
表 3-5-6-2 カボザンチニブの投与量と 1 日薬価60mg 錠の薬価で計算した 1 日薬価20mg 錠の薬価で計算した 1 日薬価60mg 投与22,333.00 円

24,022.80 円

40mg 投与14,888.67 円

16,015.20 円

20mg 投与7,444.33 円

8,007.60 円

62

3.6 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容<ニボルマブと比較した費用最小化分析>
3.6.1 ニボルマブの効果について
表 3-6-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.b

OS: 87

OS: 1

PFS: 91

PFS: 6【報告書等の記述】
アキシチニブとニボルマブについては、患者レベルデータが入手出来なかったため、OS の効果推定には、NMA の結果を用いた。
アキシチニブとニボルマブについては、患者レベルデータが利用できなかったため、PFS の効果推定には、NMA の結果を用いた。

【具体的な再分析の内容】
ニボルマブに対してカボザンチニブの追加的有用性は認められなかったので、再分析では費用最小化分析を実施した。カボザンチニブとニボルマブは表 3-6-1-2 に示すように治療期間が異なると考えられるので、カボザンチニブとニボルマブの 1 日薬価のみを比較することは妥当ではない。ただし、CheckMate025 試験の mature な OS と PFS が報告された文献[11]において治療期間の中央値の報告がなかったため、治療期間の比較に用いたデータはデータカットオフ日が最新ではなかった。このため、治療期間には不確実性があり、1 日薬価に治療期間を乗じた薬剤費を比較する方法にも懸念がある。そこで、製造販売業者がニボルマブとの比較に用いた費用効
果分析のモデルを用いて検討を行った。具体的には、製造販売業者がモデルで用いた OS とPFS、TTD の外挿曲線に基づき、各種費用(薬剤費、薬剤投与に関わる費用、疾患治療費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用)の推定を行い、これらを合計した費用を比較に用いた。
分析期間は製造販売業者のモデルと同様に 30 年とした。
製造販売業者のモデルでは、カボザンチニブとニボルマブの OS の外挿曲線はそれぞれ異なる曲線が適用されているが、両薬剤を効果同等と考えるため、外挿曲線は両薬剤で一致していると設定した。ニボルマブでは、患者レベルのデータに基づく外挿ではないため、患者レベルのデー
タに基づいた外挿が行われたカボザンチニブの外挿曲線を両薬剤の OS として用いた。PFS も同様に、カボザンチニブの外挿曲線を両薬剤の PFS として用いた。TTD は両薬剤で治療期間が異なることが示唆されるので、薬剤ごとに異なる設定が妥当であると考える。このため、製造販売業
63

者がモデルで用いた設定(カボザンチニブは MEREOR 試験の TTD の Kaplan-Meier 曲線から外挿した曲線、ニボルマブは CheckMate025 試験で報告されている治療期間の中央値から指数分布を仮定)で分析を行った。また、後治療の内容は、カボザンチニブの後治療割合をニボル
マブにも適用した。
表 3-6-1-2 治療期間の中央値
METEOR 試験, month (range) [9]CheckMate025 試験, month (range)[10]

カボザンチニブ

ニボルマブ

8.4 (0.3–37.0)――

5.5 (<0.1-29.6)** mature な OS と PFS が報告された文献(データカットオフ日：2019 年 8 月)[11]には治療期間の中央値の記載がないため、2015 年 6 月データカットオフの文献のデータを用いた[10]643.7 3.6 以外に検討が必要な点における再分析の内容<ニボルマブと比較した費用最小化分析>
3.7.1 薬価の変更
表 3-7-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3

97

図表 4.2.3-1【報告書等の記述】
薬剤費は、2020 年の薬価を用いた。

【具体的な再分析の内容】「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版」では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されており、比較対照技術(ニボルマブ)、後治療に使用される薬剤(エベロリムス、アキシチニブ、スニチニブ)
について、最新の薬価(2021 年 8 月時点)を使用して再分析を実施した。
表 3-7-1-2 修正が必要である薬剤と薬価
薬剤名

製品名

薬価(変更前)薬価(変更後)ニボルマブ

オプジーボ点滴静注 240mg

413,990

366,405

アキシチニブインライタ錠 5mg

8,501.30

7,913.70

エベロリムスアフィニトール錠 5mg

10,603.00

10,558.40

スニチニブ

スーテントカプセル 12.5mg

7,613.70

7,557.50

65

3.7.2 後治療の推計について
表 3-7-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3

104

図 4.2.3-14【報告書等の記述】
OS の長期推定と一貫性を確保するため、後治療は、一次治療モデルの場合は、CABOSUN 試
験 と CheckMate214 試 験 、 二 次 治 療 モ デ ル の 場 合 は 、 METEOR 試 験 AXIS 試 験 、CheckMate025 試験で報告されている後治療とその割合を用いた。

【具体的な再分析の内容】「3.5.2 後治療の推計について」に記載の通り、カボザンチニブの後治療の各治療の割合は製造販売業者の報告と文献値が異なるので、「表 3-5-2-2 再分析で用いた後治療の各治療の割合」に記載の変更後の割合を用いて分析を行った。

66

アキシチニブ

1.62

7,325,075

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
表 4-1-2-1 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移(エベロリムス)
再分析の内容製造販売業 者の基 本分析

ICER

増分効果(QALY)

増分費用(円)

0.49

2,620,995

5,375,559(円/QALY)

の結果
b*

薬価の変更

0.49

2,671,772

5,479,702

b+c

薬価の変更

0.49

2,469,162

5,064,156+
後治療の推計*<エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析>における「3.3.1 再検討が必要な分析手法
やパラメータなど」の項目 a(アキシチニブとエベロリムスの効果)は、エベロリムスとの比較には関係しないため、エベロリムスとの比較における再分析では、「3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメー
タなど」に記載の項目 b(薬価の変更)から再分析を行った。

表 4-1-2-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移(アキシチニブ)
再分析の内容製造販売業 者の基 本分析

ICER

増分効果(QALY)

増分費用(円)

0.98

2,184,659

2,223,138

0.49

3,007,484

6,161,741

0.49

3,281,522

6,723,192(円/QALY)の結果a

アキシチニブの PFS と OSをエベロリムスのものと同一
とする

a+b

アキシチニブの PFS と OSをエベロリムスのものと同一
とする
+

68

薬価の変更a+b

アキシチニブの PFS と OS+cをエベロリムスのものと同一

0.49

3,059,609

6,268,535

とする
+
薬価の変更
+
後治療の推計

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
該当なし。

69

4.2 再分析における感度分析の結果
表 4-2-1 一元論的感度分析の結果(エベロリムス)
パラメータ

薬剤費の RDI(カボザンチニブ)*(470,556 円)
薬剤費の RDI (エベロリムス)*(496,076 円)
後治療の費用(カボザンチニブ)(2,490,722 円)
後治療の費用(エベロリムス)(2,899,831 円)

パラメータの範囲
下限

上限

329,389

611,723

347,253644,899

1,743,505

3,237,938

2,029,882

3,769,781

設定の根拠

製造販売業者が実施した一元感度分析の中で、ICERに及ぼす影響が大きいと考えられたためICER の範囲
下限

上限

897,361

9,230,950

2,689,343

7,438,969

4,135,055

5,993,257

3,763,594

6,364,717

4,784,258

5,305,108

中央社会保険医療協議会に
割引率

0%

4%

おける費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版* 薬剤費は薬価×RDI×サイクル内での投与回数で計算され、感度分析では RDI の不確実性に関して検討した。

表 4-2-2 一元論的感度分析の結果(アキシチニブ)
パラメータ

パラメータの範囲
下限

上限

設定の根拠

ICER の範囲
下限

上限

薬剤費(カボザンチニブ)*

329,389

611,723

316,421587,640

1,743,505

3,237,938

2,029,882

3,769,781(470,556 円)
薬剤費(アキシチニブ)*(452,031 円)
後治療の費用(カボザンチニブ)(2,490,722 円)
後治療の費用(アキシチニブ)(2,899,831 円)

製造販売業者が実施した一元感度分析の中で、ICER に及ぼす影響が大きいと考えられたため

2,106,126

10,430,944

4,311,918

8,225,151

5,340,412

7,196,657

4,915,650

7,621,419

5,879,971

6,611,282

中央社会保険医療協議会に
0%

割引率

4%

おける費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版* 薬剤費は薬価×RDI×サイクル内での投与回数で計算され、感度分析では RDI の不確実性に関して検討した。
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
4.3.1 エベロリムス・アキシチニブと比較した費用効果分析のシナリオ分析の結果
表 4-3-1-1 シナリオ分析の結果(エベロリムス)
基本分析
項目

分析期間

基本分析の設定

シナリオ分析の設定

分析期間を 30 年間と分析期間を 10 年と設定

設定

シナリオ分析

ICER

増分効果(円/QALY)(QALY)

5,064,156

0.40

増分費用(円)

2,378,082

ICER(円/QALY)
5,893,330

71

PF の QOL 値は、PP の QOL
値は

と設

値は

値は

と設定

0.50

2,469,162

4,969,718

5,064,156

0.39

2,469,162

6,333,432

5,064,156

0.45

2,469,162

5,449,047

5,064,156

0.49

2,974,355

6,100,288

PF の QOL 値は*0.8、PP のQOL 値はと設定、PP の QOL

5,064,156

定、PP の QOLPF の QOL 値は

費用

をともに

と設定

PF の QOL 値は
QOL 値

PF と PP の QOL 値*0.8 と設定
PF の QOL 値は、PP の QOL
*0.8 と値は設定

60mg 錠のカボザン

20mg 錠のカボザン

チニブの薬価を使用

チニブの薬価を使用

表 4-3-1-2 シナリオ分析の結果(アキシチニブ)
基本分析
項目

分析期間
QOL 値

基本分析の設定

シナリオ分析の設定

分析期間を 30 年間と分析期間を 10 年と設定

設定

PF の QOL 値はPF と PP の QOL 値

シナリオ分析
ICER

ICER

増分効果

(円/QALY)(QALY)

6,268,535

0.40

2,963,730

7,335,337

6,268,535

0.50

3,059,609

6,151,758

増分費用(円)(円/QALY)

72

、PP の QOL
値は

をともに

と設定

PF の QOL 値は定
PF の QOL 値は*0.8、PP の、PP の QOL
値は

、PP の QOL
値は

費用

QOL 値はと設定

PF の QOL 値は

と設定

と設

6,268,535

0.39

3,059,609

7,837,608

6,268,535

0.45

3,059,609

6,744,422

6,268,535

0.49

3,564,504

7,302,966*0.8 と設定
PF の QOL 値は、PP の QOL
*0.8 と値は設定

60mg 錠のカボザン

20mg 錠のカボザン

チニブの薬価を使用

チニブの薬価を使用

4.3.2 ニボルマブと比較した費用最小化分析のシナリオ分析の結果
表 4-3-2 シナリオ分析の結果
増分効果(QALY)

製造販売業者のシナリオ分析の結果(費用効果分析)

0.11

増分費用(円)-899,877

ICER(円/QALY)

優位

73

a

カボザンチニブとニボルマブの効果を同等とする(費用最小化分析)―-283,515――

484,104――

408,463―

カボザンチニブとニボルマブの効果を同等とする
a+b+
薬剤費を最新の価格に変更(費用最小化分析)
カボザンチニブとニボルマブの効果を同等とする
+

a+b+c

薬剤費を最新の価格に変更＋
後治療の推計(費用最小化分析)

74

4.4 分析結果の解釈
表 4-4-1 分析結果の解釈(エベロリムス)
分析対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者を対象とする。
二次治療以降(血管新生阻害薬治療後)比較対照技術

エベロリムスICER の基準値☐ 通常の品目☑ 配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万未満
☑ 200 万以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未
満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円
未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い)□ その他(
そのように判断した理由

再分析の結果、カボザンチニブはエベロリムスと比較して ICER は5,064,156 円/QALY であることが示された。

表 4-4-2 分析結果の解釈(アキシチニブ)
分析対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者を対象とする。
二次治療以降(血管新生阻害薬治療後)比較対照技術アキシチニブICER の基準値☐ 通常の品目☑ 配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万未満
☑ 200 万以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円
未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他(
そのように判断した理由)

再分析の結果、カボザンチニブはアキシチニブと比較して ICER は6,268,535 円/QALY であることが示された。

76

2021 年 8 月

156

85

合計

2,036

552

算出された患者数は、腎細胞癌集団が 16 か月間、肝細胞癌集団が 9 か月間の期間に基づく値であることから、それぞれ 12 か月間の値に統一するために、12/16 倍、12/9 倍した。腎細胞癌における一次治療・二次治療の割合は製造販売業者推計の値を用いた。以上の結果から算出された各分析対象集団の患者数と患者割合は表 4-5-2-3 の通りである。
表 4-5-2-3 公的分析による患者割合の推計結果
分析対象集団
腎細胞癌

患者数(人)

患者割合

一次治療

73

3.2%

二次治療

1,454

64.2%

736

32.5%

肝細胞癌

以上より、製造販売業者の推計では肝細胞癌集団の患者割合を過少に推計している可能性があるため、NDB を用いた処方患者数に基づき推計された値を価格調整の重みとして用いることが妥当であると考えられた。

78

5. 参考文献
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