DRUG INFORMATION
Vol.2

目次
◇スタチンとフィブラートの「原則併用禁忌」解除◇タミフル®10 代への投与再開◇文献紹介
CDI に対するフィダキソマイシン
vs バンコマイシン

スタチンとフィブラートの「原則併用禁忌」解除
厚生労働省は 2018 年 10 月、腎機能低下患者に対するスタチンとフィブラートの併用について、添付文書上の「原則禁忌」から削除するよう関係企業に指示する通知を発出しました。
原則禁忌からの削除と同時に、「基本的な注意事項」に「腎機能に異常を持つ場合、両剤の併用は治療上やむを得ないと判断するときのみ」を追加しました。やむを得ず併用する場合には、少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査などを実施し、腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止することが求められます。

両剤の併用は、欧米においては原則禁忌の制限なく長年併用されていること、国内においても併用治療のニーズがあることなどから、2018 年 4 月に日本動脈硬化学会が、併用に関する添付文書改訂の要望書を厚労省に提出していました。
これを受け、厚生労働省は 2018 年 7 月、医薬品医療機器総合機構（PMDA）に対し、腎機能低下患者におけるスタチンとフィブラート併用時の安全性について調査を依頼しました。
調査における専門協議では、（1）スタチンだけでは、リスクコントロールができない症例があり、フィブラートの併用を必要とする症例が一定の割合で存在する、（2） スタチンとフィブラートとの併用について、横紋筋融解症に関する注意喚起を継続して行うのであれば、原則禁忌から削除することは妥当、（3）原則禁忌から削除されることで、腎機能低下患者にも両剤の併用が安易に行われることが懸念されるため、併用時における注意喚起を継続して行うことが重要である――などの意見が出されました。
[ここをクリックしてキャプションを追加します]
併用投与時は引き続き横紋筋融解症の発現にご注意ください。

タミフル®10 代への投与再開
厚生労働省は 2018 年 8 月、中外製薬の抗インフルエンザウイルス薬「タミフル®」について、10 代患者に対する使用差し控えを解除しました。タミフル®服用と異常行動について、明確な因果関係は不明とした調査結果を踏まえた対応で、注意喚起の記載を添付文書の「警告」から「重要な基本的注意」の項目に移すこととなりました。
タミフル®をめぐっては、2007 年に服用した中学生の転落死などが相次いで報告されたことから、添付文書の警告の項で 10 代患者の使用を原則として差し控えることを求め、服用後の異常行動に対する注意を促していました。ただ、同じ抗インフルエンザ薬のリレンザ®、イナビル®、ラピアクタ®の 3 品目では 10 代の使用を制限しておらず、重要な基本的注意の項で異常行動の注意喚起を行っています。

流行シーズン前の添付文書改訂となりましたので、本稿でも取り上げさせていただきました。インフルエンザ罹患時には、抗インフル
エンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、異常行動が報告されていますので、引き続き注意喚起の徹底をお願い致します。

文献紹介：CDI に対するフィダキソマイシン VS バンコマイシン
Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection
Thomas J. Louie et al, N Engl J Med 2011;364:422-31.

目的：Clostridioides (Clostridium) difficile 感染症（CDI）において、フィダキソマイシンの有効性と安全性をバンコマイシンと比較する試験の分類：多施設、二重盲検、無作為化、並行群間比較、非劣性試験
試験の期間：2006 年 3 月～2008 年 8 月
採択基準：16 歳以上の CDI 患者（1 日 3 回以上の下痢、かつ CD トキシン陽性）
試験組み入れ前 24 時間以内であれば、先行してメトロニダゾールとバンコマイシンの内服は可。
層別化・・・3 か月以内の CDI 罹患の有無
除外基準：劇症例（WBC>30000/μl、 体温>40℃、 収縮期血圧<90mmHg、 敗血性ショック、 腹膜刺激症状、 重度の脱水）、中毒性巨大腸炎、過去のフィダキソマイシン使用、潰瘍性大腸炎、クローン病、3 か月以内の CDI 罹患歴
治療群：フィダキソマイシン 1 回 200mg 1 日 2 回 内服 10 日間
バンコマイシン 1 回 125mg 1 日 4 回 内服 10 日間
1 次エンドポイント：臨床的治癒（Clinical Cure）
2 次エンドポイント：治療終了 4 週以内の再燃、 完全治癒（Global Cure）
試験の規模：N=629

対象集団：
mITT 解析群

Per-Protocol 解析群
Total（N=596）

フィダキソマイシン

バンコマイシン

（N=265）（N=283）Total（N=548）

フィダキソマイシン

バンコマイシン

（N=287）（N=309）60.3±16.9
57.1

62.9±16.9
54.7

61.6±16.9
55.9

59.9±17.1
57.4

62.7±17.054.8

61.3±17.1
56.0

入院患者（%）

8.1±4.2
58.2

8.3±5.4
60.5

8.2±4.859.4

8.2±4.3
55.1

8.4±5.5
57.2

8.3±4.9
56.2

メトロニダゾール無効

5.4

5.55.04.95.7

5.3

38.3

39.8

39.1

37.4

38.5

38.0

167.

17.5

17.1

16.2

17.0

16.6

37.5

38.6

38.1

35.3

36.435.9

年齢（歳）女性の割合（%）
下痢回数（回）例（%）
試験開始前 24 時間
以内の CDI 治療歴（%）
CDI 罹患歴（%）
BI/NAP1/027
strain※（%）※近年、欧米を中心にアウトブレイクした菌株

1 次エンドポイント：臨床的治癒（Clinical Cure）
2 次エンドポイント：再燃（Recurrence）、完全治癒（Global Cure）

安全性：両群に大きな違いはなかった。 治療関連性の副作用は、軽度の胃腸症状であった。薬剤の不耐性による中止はみられなかった。
結論：フィダキソマイシンの臨床的治癒率は、バンコマイシンに対して非劣性であった。フィダキソマイシンにより CDI 再燃率を下げられた。

試験の背景
CDI は死亡にもつながる重大な下痢症である。現在までに、メトロニダゾールやバンコマイシンが使用されてきたが、再発率は高い。
第三相試験において、フィダキソマイシンとバンコマイシンの CDI に対する治療効果と安全性を比較検討した。
試験の評価
本試験の質は良く（多施設共同二重盲検無作為化並行群間比較試験）、結果の解析も ITT 解析が用いられていた。また、両群間の患者背景に大きな違いはなかった。1 次エンドポイントである臨床的治癒は、フィダキソマイシン群 88.2%、バンコマイシン群85.8%と非劣性であった。また、再燃率は 15.4% vs 25.3%（P=0.005）とフィダキソマイシン群で低かった。
本試験の限界としては、日本人が組み込まれていない点が挙げられる。日本での第一選択はいまだメトロニダゾールである点、BI/NAP1/027 株の発現も欧米に比べて低い点は、日本での実臨床に当てはめる際に注意が必要である。また、試験組み入れに先行して治療を開始した症例の組み入れ状況や、重症リスクとして考えられる低アルブミン血症・腎機能悪化・白血球増多の組み入れ状況が不明である点も注意が必要である。
臨床への応用
国内ガイドラインでは、国内で行われたメタ解析の結果を受け、非重症と判断される症例の第一選択薬としてメトロニダゾール、重症と判断される症例の第一選択薬としてバンコマイシンを推奨している。フィダキソマイシンの位置づけは、重症例の第二選択薬と再発例の第一選択薬にとどまっている。
本試験ではフィダキソマイシンのバンコマイシンに対する非劣性が証明されたが、国内で行われた第三相試験ではフィダキソマイシンのバンコマイシンに対する非劣性は検証されなかった。
また、フィダキソマイシンの薬価は、下記の通り他の薬剤より高価である。
以上より、現状では国内においてフィダキソマイシンを一次治療から使用する根拠は乏しく、メトロニダゾールとバンコマイシンに不耐性の場合にのみ適応されると考えられる。再燃率の低さが実臨床にどう影響するかは、さらなる検証が必要と考えられる。

表 CDI 治療薬と用法・用量、1 日薬価について※バンコマイシンの用法・用量は Lexicomp®の Drug information を参照
劇症例・・・イレウス、巨大結腸症、低血圧／ショックの併存

用法・用量

1日薬価（円）

メトロニダゾール

500mg 1日3回 （6錠/日）

213

バンコマイシン125mg 1日4回 （1バイアル/日）（劇症例のみ500mg 1日4回）

1113.1（劇症例 4452.4）

フィダキソマイシン

200mg 1日2回 （2錠/日）

7887.6

AST の意見
本国では BI/NAP1/027 strain が諸外国に比べて少ない。そのため、フィダキソマイシンを 1st line で使用する機会は、現状ほとんどないと思われる。国内ガイドラインにおいても、一次治療の第一選択薬にフィダキソマイシンは含まれていないため、当面は院内での採用を見送りとする。
また、当院では CDI 検査時には毒素の測定と組み合わせて GDH（グルタミン酸脱水素酵素）を測定しているほか、必要に応じて便培養も並行して確認しているため、それらを合わせた感度・特異度はどちらもほぼ 100%となっている。CDI 治療の参考としていただきたい。

参考資料
薬生安発 1126 第 2 号
No.274 医薬品安全対策情報
Clostridioides(Clostridium)difficile 感染症診療ガイドライン／公益社団法人 日本化学療法学会
ダフクリア®錠 200mg インタビューフォーム

発行：
日野市立病院 薬剤部 内線 2190

平成 31 年 1 月

16 日