REVIEW

癌細胞および間質細胞から見た乳癌のアンドロゲン環境
高木 清司，山口 美桜，鈴木貴東北大学大学院医学系研究科病理検査学分野

はじめに．乳癌組織における AR の発現およびその意義

乳癌は代表的なエストロゲン依存性腫瘍で，多くはエAR は主に乳癌細胞に発現し， 〜 ％の症例が ARストロゲン依存性に進展する．そのためエストロゲンシ陽性と見積もられている ）．これは ER の陽性頻度と同グナルを遮断する内分泌療法は優れた治療効果を挙げて等もしくは上回る頻度である．Ogawa らはいる．その一方，乳癌細胞にはエストロゲン受容体（ER）の乳癌症例を対象とした解析により，AR 陽性乳癌は腫例の本邦と同等，もしくはそれ以上の頻度でアンドロゲン受容体瘍径が小さくリンパ節転移の頻度も低いことなどを報告（AR）も発現しており，アンドロゲン依存性腫瘍としてしている ）．一方，予後との関連についても複数の研究の性格を帯びていることも事実である．乳癌におけるア者が報告しているが，必ずしも意見の一致を見ているわンドロゲンの役割はいまだ十分明らかではなく，AR のけではない．Peters らは免疫組織化学的手法により ER発現意義や増殖に対する作用について相反する報告がな

陽性乳癌において AR が予後良好因子となることを報告されるなど非常に複雑な様相を呈している．

しているが ），Soreide らの報告では AR と無病生存期間

本総説では乳癌におけるアンドロゲン作用を規定するとの間に有意な関連は示されていない ）．このような差因子（AR，アンドロゲン合成酵素，アンドロゲン応答

異は AR の発現が必ずしも乳癌組織におけるアンドロゲ遺伝子）について概説しつつ，乳癌間質に対するアンドンの活性を正確に反映し得ないことが一因である．例えロゲン作用という新たな観点から乳癌におけるアンドロば，AR が発現していても活性型アンドロゲンが乳癌局ゲンの役割について改めて考えてみたい．

所で合成されていなければアンドロゲン活性は発揮されず，われわれは過去に AR の発現のみでは予後との関連．性ホルモン作用の現れ方が見られず，活性型アンドロゲン合成酵素である α-re-性ホルモン産生臓器で産生された活性型性ホルモンが良好因子となることを報告している ）．また，後述する血中を介してもしくは血中の不活型性ホルモンを基質とようにアンドロゲンの活性はエストロゲンによる修飾をして，標的細胞自身が活性型性ホルモンを産生して作用受けることも知られており，ER の発現の有無によってすることによって性ホルモン作用は発揮される．活性型も AR の発現意義が異なる可能性が指摘されている ）.

ductase type（ αRed ）と AR の共発現が乳癌の予後性ホルモンは標的細胞に発現する性ホルモン受容体と結これに加えて近年われわれは，乳癌間質細胞，とくに合して受容体の転写因子としての働きを ON にし，受乳癌組織に浸潤するマクロファージにおいて AR が発現容体がホルモン応答配列と呼ばれる DNA のエンハンする可能性を見いだしているが，その意義について後にサー領域に結合して転写共役因子および RNA ポリメ改めて触れたい．

ラーゼをリクルートして種々の遺伝子（性ホルモン応答遺伝子）の発現を誘導する．
以上より性ホルモン依存性腫瘍の内分泌環境を理解す．乳癌組織におけるアンドロゲンの局所合成およびその制御

るうえでは，性ホルモン受容体，性ホルモン合成酵素，そして性ホルモン応答遺伝子を考える必要がある．

現在知られている最も高活性の自然型アンドロゲンはジヒドロテストステロン（DHT）であるが，乳癌患者連絡先：高木清司
東北大学大学院医学系研究科病理検査学分野〒 ―宮城県仙台市青葉区星陵町 ―TEL/FAX： ― ―E-mail：kiyoshi.takagi.b ＠tohoku.ac.jp

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日本生殖内分泌学会雑誌（2021）26 : 14-17の血中 DHT 濃度は健常女性と同程度できわめて低い．
その一方，乳癌組織中 DHT 濃度は血中濃度の倍と高値であることが報告されている ）．このことは乳癌組織において DHT が局所合成されていることを示す．これ

癌細胞および間質細胞から見た乳癌のアンドロゲン環境までの研究により，乳癌局所での DHT 合成は副腎アン．乳癌におけるアンドロゲン応答遺伝子

ドロゲンであるアンドロステンジオン（A ）を前駆体として種類のアンドロゲン合成酵素によってなされる

アンドロゲン作用はアンドロゲン応答遺伝子の機能の種類の酵素とは β-hy-総和として現れることから，われわれは乳癌におけるアことが明らかになっている．

droxysteroid dehydrogenase type（ bHSD ）と先ンドロゲン応答遺伝子の探索に取り組んできた．乳癌培述の αRed である． βHSD は A をテストステロンに養細胞 T― D を用いてマイクロアレイによって約変換する酵素であ り， aRed は テ ス ト ス テ ロ ン か ら

アンドロゲン応答遺伝子の候補を見いだし，それらの機DHT への変換を触媒する．

能や乳癌組織における発現意義の解明を進めてきた

βHSD は多くの乳癌組織で過剰発現していることのが ），これらは非常に多彩な役割をもっているようであが報告されているが ）， βHSD 高発群は低発現群と比る．例えば HSD17B2はエストロゲン代謝酵素 βHSD

較して予後不良であるという Vihko らの報告 ）は興味深をコードする遺伝子で，アンドロゲンによるエストロゲい．これは， αRed が AR と共発現することによってン依存性増殖の抑制に関わる ）．一方，KLF5は転写因予後良好因子となる ）ことと対照的である． βHSD は子 Krüppel-like factor をコードするが，この転写因子

aldo-keto reductase family

はさまざまな遺伝子の発現を調節して乳癌の増殖を促進

member C （AKR C ）とも呼ばれ，テストステロンの合成のみならず，プロスする作用をもっている ）.

タグランジン F αの合成にも寄与する．そして，プロスさて，では培養細胞の実験で見いだしたこれらのアン

タグランジン F αはその受容体である FP 受容体を過剰

ドロゲン応答遺伝子は，実際の乳癌組織においてアンド発現させた乳癌培養細胞 MCF― の増殖を促進させるこ

ロゲンによる制御に依存して発現しているかというとそとが知られており ），予後不良因子としての βHSD はうではない．すなわち AR が発現していても，もしくはこのような側面を反映しているのかもしれない．

アンドロゲンが十分合成されていても発現が誘導されてヒトの αRed としては typeから typeの種類 がいないことが多い．これにはエストロゲンによる AR 転， ）では aRed が写活性の抑制が深く関与している．ルシフェラーゼアッ％の乳癌で発現し，かつ組織中 DHT 濃度と有意に相セイを用いて AR 転写活性を評価したところ，AR 転写関していたのに対して αRed の陽性頻度が ％程度で活性はエストロゲンによって著明に抑制されることが分あったことから，DHT 合成に寄与するのは主に αRed

かった ）．これは AR と ER の相互作用などが関連してであると考えられた． αRed がクローニングされたのいると思われる．いずれにせよ，乳癌組織おいてはエスはその後であったため ， αRed の乳癌における DHTトロゲンによってアンドロゲン作用は抑制されていると合成への関与は検討できていない．

考えられる．では，AI によってエストロゲン作用が抑知られている．われわれの過去の研究）

アンドロゲン合成酵素ではないが，エストロゲン合成制された状況ではどうだろうか．われわれは，術前に AI酵素であるアロマターゼも DHT 合成の調節因子であるの投与を受けた乳癌症例の生検組織と手術検体でアンドことも忘れてはならない．アロマターゼは A およびテロゲン応答遺伝子の発現をマイクロアレイで比較，半数ストステロンをエストロンおよびエストラジオールへ変近くのアンドロゲン応答遺伝子が AI によって発現上昇換する酵素であり，乳癌組織におけるエストロゲンの局することを突き止めた ）．AI はエストロゲン作用の抑制

所合成において最も重要な酵素かつ治療標的である．アとアンドロゲン作用の増大というロマターゼと αRed は互いに基質を取り合う関係であ化をもたらすといえるだろう．

つの内分泌環境の変ることから，アロマターゼは DHT 合成の負の調節因子となり得る．われわれは組織中 DHT 濃度とアロマター．アンドロゲン作用と AI 耐性ゼの発現が逆相関し，アロマターゼ陽性乳癌間質細胞によって MCF― のアンドロゲン合成が抑制されることをアンドロゲン作用の増大は AI の治療効果にどのよう証明したほか ），術前にアロマターゼ阻害剤（AI）の投な影響をもたらすだろうか．Fujii らは，エストロゲン非与を受けた乳癌組織において DHT 合成が亢進している存在下での長期培養によって得られた T― D 由来 AI 耐）

ことを見いだした ．これは AI による治療に伴ってア性株で AR およびアンドロゲン応答遺伝子 PSA（protate-ンドロゲン作用が増大する可能性を示唆するが，その意specific antigen）の発現が亢進していることを報告して義については後に詳述する．

いる ）．興味深いことに，このモデルはエストロゲン依存性増殖能を喪失している代わりにアンドロゲン依存性にREVIEW15

高木清司

他

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エストロゲンによる AR 転写活性の調節
AR の転写活性はエストロゲン（もしくは ER）によって抑制されており，アロマターゼ阻害剤（AI）によってエストロゲン作用を抑制することによってアンドロゲン作用が増大する．一方，エストロゲン非存在下でのアンドロゲン作用は質的変化を伴って AI 耐性に関与する（アンドロゲン依存性増殖機構の獲得）．

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図

乳癌組織浸潤マクロファージにおけるアンドロゲン作用
腫瘍浸潤マクロファージ（TAMs）の一部に AR が発現し，アンドロゲンによって誘導される液性因子が乳癌の進展を促進する．

増殖する性質を有しており，アンドロゲン応答遺伝子のの遊走，転移等を促進することが知られている．乳癌組発現プロファイルは親株と大きく異なっていた．これは，織を用いてマクロファージマーカー（CDエストロゲン依存性乳癌細胞が AI によるエストロゲンの二重免疫組織化学を行ったところ，一部のマクロファー枯渇に適応するためにエストロゲン依存性の性質を放棄

ジが AR を発現することが分かり，TAMs がアンドロゲし，代わりにアンドロゲン依存性の性質を獲得したためン作用を受けることが示唆された．その意義をさらに探と考えられ，AI 耐性メカニズムのるために CDつと考えられる（図）と AR のと αRed の免疫染色を施行して TAMs）．近年の研究により ER 陰性乳癌の中に AR シグナルの意義をアンドロゲン合成能に応じて層別解析を行った）が活性化している一群が存在することが知られており ，ところ，TAMs と乳癌の悪性度との関連は αRed 陽性

それらとアンドロゲン依存性を獲得した AI 耐性モデル症例にのみ認められた．これは TAMs の腫瘍促進作用が性ホルモン作用の点で符合するのは大変興味深い．の発露にアンドロゲンが重要であることを意味している．その分子メカニズムは現在解析中であり，アンドロ．乳癌間質細胞におけるアンドロゲン作用ゲンによる液性因子の発現調節に注目している（図）．

現在までに，アンドロゲンによってマクロファージにお乳癌局所でアンドロゲンが合成されることはすでに述ける C C motif chemokine （CCL ）の発現が亢進し，べたが，乳癌細胞以外にもアンドロゲンの標的細胞が存

乳癌細胞に発現する C-C chemokine receptor type

在する可能性を当研究室の最近の研究成果を交えつつ示（CCR ）を介して乳癌の進展や治療抵抗性獲得を促進す

したい．乳癌組織にはマクロファージの浸潤が高頻度にることを見いだしている ）．いずれにせよ，間質細胞に見られるが，これらは腫瘍随伴マクロファージ（tumor-目を向けることで乳癌におけるアンドロゲン作用の新た

associated macrophages; TAMs）と 呼 ば れ，乳 癌 細 胞な側面が見えてくることが期待される．

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.26 2021

癌細胞および間質細胞から見た乳癌のアンドロゲン環境

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