テゼペルマブ(テゼスパイア皮下注)に関する公的分析の結果[第 1.0 版 2024 年 2 月 2 日]
[第 1.1 版 2024 年 3 月 13 日]

目次
略語表 ....................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................6
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果..................................................9
1.1 評価結果の概要 .................................................................................9
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ..... 18
1.3 公的分析における参考事項 ................................................................. 18
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 25
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ........................................... 25
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ........................................ 25
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 25
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準................................................. 25
2.1.4 使用したデータベース ................................................................. 26
2.1.5 使用した検索式 ......................................................................... 26
2.1.6 検索結果 ................................................................................. 32
2.1.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 33
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 .................................................................................................. 42
2.2.1 製造販売業者によるシステマティックレビューについて ........................ 42
2.2.2 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの結果の差異について42【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 ........ 43
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 .. 44
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価 .............................................. 44
2.3.2 公的分析におけるレビュー結果 ...................................................... 45
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 49【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】......................... 52
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 53
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ..... 53
3.1.1 テゼペルマブと比較した費用効果分析の概要...................................... 53
3.1.2 既存の生物学的製剤および標準療法と比較した費用効果分析に対する見解 .. 55
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................ 59
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 60
3.3.1

再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]

もの)......................................................................................... 60
2

3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ................ 60
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ................... 61
3.4.1. 総死亡率に対する補正係数について................................................ 61【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 62
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容 ...................................... 63
3.5.1. 生物学的製剤の薬剤費について ..................................................... 63【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 63
3.5.2. 生物学的製剤と比較したときの AAER の群間差における不確実性について. 65【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 65
4. 分析結果 ........................................................................................... 68
4.1 再分析における基本分析の結果 ........................................................... 68
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ............. 68
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 .................. 71
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因......................................................................................... 73
4.2 再分析における感度分析の結果 ........................................................... 74
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ...................................................... 76
4.3.1 費用対効果評価専門組織で決定されたシナリオ分析 ............................ 76
4.3.2 その他のシナリオ分析................................................................ 77
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 81
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 82
5. 参考文献 ........................................................................................... 84
6. Appendix .......................................................................................... 86

3

略語表
略語

正式表記

AAER

Annualized Asthma Exacerbation Rate

ACQ

Asthma Control Questionnaire

AQLQ

Asthma Quality of Life Questionnaire

ASD

Asthma Symptom Diary

ASMR

Amélioration du Service Médical Rendu

CAD

Canadian Dollar

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CDSR

Cochrane Database of Systematic Reviews

CENTRAL

Cochrane Central Register of Controlled Trials

CIconfidence interval

CMA

Cost-Minimization Analysis

COPD

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CPRD

Clinical Practice Research Datalink

CrI

Credible Interval

CUA

Cost-Utility Analysis

EAG

Evidence Assessment Group

EmbaseExcerpta Medica database

EQ-5D-5L

EuroQol 5 Dimensions 5-Level

FEV1

Forced Expiratory Volume in one

G-BA

Gemeinsamer Bundesausschuss

GINA

Global Initiative for Asthma

HAS

Haute Autorité de Santé

HTA

Health Technology Assessment

IgE

Immunoglobulin E

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

ICS

Inhaled corticosteroid

IL

Interleukin

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

ITT

Intention-to-Treat

LABA

Long-Acting Beta-2 Agonist

LAMA

Long-Acting Muscarinic Antagonist
4

LTRA

Leukotriene Receptor Antagonist

MAIC

Matching-Adjusted Indirect Comparison

MCID

Minimal Clinically Important DifferencemOCS

Maintenance oral corticosteroids

NA

Not Available

NDB

National Database

NHS

National Health Service

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

NMA

Network Meta-Analysis

OCS

Oral corticosteroid

OR

Odds Ratio

PAS

Patient Access Scheme

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

QALY

Quality-Adjusted Life Year

QOL

Quality of Life

RCT

Randomized Controlled Trial

RR

Rate Ratio

SMC

Scottish Medicines Consortium

SMR

Service Médical Rendu

SoC

Standard of CareSR

Systematic Review

STC

Simulated Treatment Comparison

50. 分析枠組み本公的分析における対象品目名は、「テゼペルマブ(テゼスパイア皮下注用 210 mg)」で、製造販売業者名は、アストラゼネカ株式会社である。テゼペルマブは「気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症又は難治の喘息患者に限る)」を対象とした治療薬であり、2022 年 11 月 9 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効
果評価の対象品目に指定された。テゼペルマブの市場規模は 145 億円で、費用対効果評価の区分は H1 に該当する。テゼペルマブに係る分析枠組みについては、2023 年 3 月 24 日の費用対効果評価専門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。
表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要
既存治療によってもコントロールできない難治性喘息(a)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL 又は IgE 抗原感作陽性)
分析対象集団(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
分析対象集団(a):「喘息診療実践ガイドライン 2022 年版」から、難治性 2 型喘息では血中好酸球数や IgE 抗原感作の有無によって比較対照技術が異なることが示されている。特に 2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)では、既存の生物学的製剤のうち最も安価なオマリズマブが選択できることから、この集団とそれ以外の 2 型喘息では比較対照技術が異なり、区別する必要がある。

分析対象集団を設定した理由(適宜記載)

分析対象集団(b):「アレルギー総合ガイドライン 2022 年版」および「喘息予防・管理ガイドライン 2021 年版」から、既存治療によってもコントロール
できない難治性喘息患者のうち、2 型喘息に対して生物学的製剤が選択される一方で、難治性非 2 型喘息へは生物学的製剤は使用されないことが記載されている。このように 2 型あるいは非 2 型では比較対照
技術が異なっている。
よって、難治性喘息患者の分析対象集団について、既存治療でコントロールできない非 2 型喘息は、(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)とすることが適当である。

6

(a-1)既存の生物学的製剤(メポリズマブ、ベンラリズマブ、デュピル
マブ)のうち最も安価なもの
比較対照技術名(a-2)オマリズマブ(b)標準療法*(評価対象技術: テゼペルマブ+標準療法)*標準療法は、吸入 β2 刺激薬、吸入ステロイド薬等
分析対象集団(a-1):「喘息予防・管理ガイドライン 2021 年版」および「喘息診療実践
ガイドライン 2022 年版」によると、既存治療によってもコントロー
ルできない 2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)の治療では、オマリズマブを除く既存の生物学的製剤 3 剤(メポリズ
マブ、ベンラリズマブ、デュピルマブ)が使用可能であることが示されている。

分析対象集団(a-2):「喘息予防・管理ガイドライン 2021 年版」および「喘息診療実践
ガイドライン 2022 年版」によると、既存治療によってもコントロー
ルできない 2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)の治療では、血中好酸球数に応じて使用可能な生物学的製剤が異なるものの、これらの有効性の優
比較対照技術を選定

劣は明らかでない。これは、臨床専門家への聴取によっても支持されした理由ている。このうち、オマリズマブは血中好酸球数によらず、2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)に使用可能な生物学的製剤であり、NDB を用いた推計により最も安価であることから、オマリズマブを比較対照技術とすることが適当であると考えられる。
なお、分析対象集団(a-2)については、詳細なデータは不明である
ものの、NDB データを参照するとオマリズマブについても一定の使用実績はあるものと推測している。

分析対象集団(b):「喘息予防・管理ガイドライン 2021 年版」および「アレルギー総合ガイドライン 2022 年版」から、既存治療によってもコントロール
できない難治性の非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原
感作陰性)に対しては、生物学的製剤を除いた標準療法やマクロライド系抗菌薬等が治療選択肢となる。ただし、マクロライド系抗菌薬は

7

喘息に対して保険適用外であることから、標準療法を比較対照技術とすることが適切であると考えられる。
「公的医療の立場」
以外の分析の有無

有(その詳細:)無効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と(該当せず)理由(a)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL 又は IgE 抗原感作陽性)の集団については以下の感度分析を実施する。
分析対象集団:(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)(a-2)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の生物学的製
剤が投与)

その他

比較対照技術名:(a-1)ベンラリズマブ、(a-2)オマリズマブ



2 型喘息(血中好酸球数≧1500/μL かつ IgE 抗原感作陰性)の集団について既存の生物学的製剤(メポリズマブ、ベンラリズマブ)のうち最も安価なものを比較対照とした感度分析を、分析の実施可能性を含めて検討を行う。

8

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
諸外国の医療技術評価機関におけるテゼペルマブの評価結果を調査し、製造販売業者による報告と比較した。諸外国における評価の概要は表 1-1-1~1-1-5 に要約される。

9

表 1-1-1 主要国における評価の一覧表
国名

イギリス

機関名

NICE

評価結果
製造販売業者

公的分析･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:people have･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: 臨床的基準おhad 3 or more exacerbations in the previous

よび Commercial arrangement)/その他 (year or are having maintenance oral

･ 評価ステータス: 最終ガイダンス/ドラフト/その他

corticosteroids(* the company provides tezepelumab according[2023 年 4 月]))

to the commercial arrangement.)/その他()

･ 評価ステータス: 最終ガイダンス/ドラフト/その他
(
SMC

)

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: adults and･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: 臨床的基準おadolescents 12 years and older who either (i)よび PAS)/その他(

experienced at least three exacerbations in the[2023 年 8 月])

previous year and are not receiving maintenancetreatment with oral corticosteroids or (ii) haveblood eosinophils ≥150 cells/microlitre and arereceiving maintenance treatment with oralcorticosteroids)/その他(
フランス

HAS

)

･ SMR: Important･ SMR: Important･ ASMR: IV･ ASMR: IV[2022 年 11 月]~V[2023 年 6 月、12

･ 効率性評価: あり(主な ICER の値:)/評価中/

月]･ 効率性評価: あり(主な ICER の値:

未実施)/評価中/

未実施[2022 年 11 月]、[2023 年 6 月、12 月、剤型変更に対する評価]
ドイツ

IQWiG･Major/Considerable/Minor/Unquantifiable/No

既存治療でコントロールが不十分な 12-17 歳の重症喘additional benefit/その他(

息患者)･Major/Considerable/Minor/Unquantifiable/No
additional benefit/その他()

既存治療でコントロールが不十分な成人の重症喘息患者･Major/Considerable/Minor/Unquantifiable/No
additional benefit/その他()[2023 年 2 月]
カナダ

CADTH

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: if prescribed･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:臨床的条件とby an allergist or respirologist with experience

価格の引き下げ)/その他(

managing severe asthma and the cost of[2022 年 11 月])

Tezspire is reduced.
Tezspire should not be used in combination withother biologics)/その他(
オーストラリア

PBAC)･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:
他(なし)

)/その

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:

)/その

他(なし)

11

表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

公的分析

NICEあり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

あり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

SMCあり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

フランス

HAS

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

カナダ

CADTH

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

オーストラリアPBACあり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

イギリス

表 1-1-3 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

イギリス

機関名

NICE

評価結果の URL など

公的分析

https://www.nice.org.uk/guidance/ta880

評価対象技術テゼペルマブ

左記に同じ

評価結果

条件付き推奨

左記に同じ

条件付き推奨の場合

people have had 3 or more exacerbations in the

12 歳以上の重症喘息で、高用量吸入コルチコステロイ

は、その条件の詳細

previous year or people having maintenance oral

ドと他の維持療法を併用しても効果が不十分な場合、維

corticosteroids

持療法としてテゼペルマブを追加投与することが推奨される。以下の場合にのみ推奨される:* the company provides tezepelumab according to the

過去 1 年間に 3 回以上の増悪があった場合。

commercial arrangement.



経口コルチコステロイドの維持療法を受けてい

12

る。


テゼペルマブは、企業が商業的取り決めに従って提供する場合にのみ推奨される。

重篤な喘息増悪の割合、または経口コルチコステロイドの維持用量が 12 ヵ月時点で少なくとも 50%減少していない場合は、テゼペルマブを中止する。
評価対象疾患Severe asthma in people 12 years and over, when

左記に同じ

treatment with high-dose inhaled corticosteroids plus
another maintenance treatment has not worked wellenough使用方法(※)The recommended dose is 210 mg of tezepelumab by

左記に同じ

subcutaneous injection every 4 weeks.
Tezspire is intended for long-term treatment. A
decision to continue the therapy should be made atleast annually based on the patient's level of asthma
control.
比較対照Standard care plus add-on biological treatments, andstandard care alone

的製剤


主要な

• For the subgroups eligible for biological treatments,

増分費用効果比の値

the committee's preferred base-case incremental cost-

生物学的製剤の適格例の場合: 標準治療+生物学

生物学的製剤の非適格例の場合: 標準治療単独

左記に同じ

13

effectiveness ratios (ICERs) were all below £20,000
per quality-adjusted life year (QALY) gained.
• For the subgroup not eligible for biologicaltreatments, the committee's preferred base-case ICER
was at the higher range of what NICE usuallyconsiders a cost-effective use of NHS resources. But
the committee noted that when the CPRD mortality
rates were applied the ICER was below £20,000 per
QALY gained.

表 1-1-4 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

イギリス

機関名

SMC

評価結果の URL など

公的分析

https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/tezepelumab-tezspire-full-smc2541/

評価対象技術テゼペルマブ

左記に同じ

評価結果

条件付き推奨

左記に同じ

条件付き推奨の場合- adults and adolescents 12 years and older who

12 歳以上の青年および成人のコントロール不良の重症は、その条件の詳細

either (i) experienced at least three exacerbations in

喘息患者で、(i)過去 1 年間に少なくとも 3 回の増悪を

the previous year and are not receiving maintenance

経験し、経口コルチコステロイド薬による維持療法を受

treatment with oral corticosteroids or (ii) have blood

けていない、または(ii)血中好酸球≧150/μL で、経口

eosinophils ≥150 cells/microlitre and are receiving

コルチコステロイド薬による維持療法を受けている。

14

maintenance treatment with oral corticosteroids

NHSScotland Patient Access Scheme(PAS)が承認され、推奨の根拠となった費用対効果評価の結果が保証されている場合、あるいは PAS/定価が同等かそれ以下である場合にのみ適用される。

評価対象疾患Add-on maintenance treatment in adults and

左記に同じ

adolescents 12 years and older with severe asthma
who are inadequately controlled despite high dose
inhaled corticosteroids plus another medicinal productfor maintenance treatment.
使用方法(※)

administered subcutaneously at a dose of 210mg

左記に同じ

every 4 weeks as a long-term treatment with arecommended review at least annually to consider
treatment continuation based on patient’s asthma
control.
比較対照

CUA: Standard care (without biologics) for the biologic

左記に同じineligible population.
CMA: Benralizumab, mepolizumab and omalizumab as
active comparators for the biologics eligible population
主要な• The base case CUA in the non-biologic eligible

増分費用効果比の値

population produced an ICER of £14,008 versus

左記に同じ

standard of care (SoC) at PAS price.
• The base case CMA in the biologic eligible population15

resulted in cost savings against benralizumab
mepolizumab and omalizumab at list prices.

表 1-1-5 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

カナダ

機関名

CADTH

評価結果の URL など

公的分析

https://www.cadth.ca/tezepelumab

評価対象技術テゼペルマブ

左記に同じ

評価結果

条件付き推奨

左記に同じ

条件付き推奨の場合

Tezspire should only be reimbursed if prescribed by an

左記に同じ

は、その条件の詳細

allergist or respirologist with experience managing
severe asthma and the cost of Tezspire is reduced.
Tezspire should not be used in combination with otherbiologics.

評価対象疾患

Patients with severe asthma who are 12 years of age

左記に同じ

and older if their asthma is not controlled despite using
a high dose of inhaled corticosteroids (ICSs) and at
least 1 additional medication, and if they haveexperienced 2 or more asthma exacerbations (alsocalled asthma attacks) that resulted in hospitalization
or required treatment with systematic corticosteroids16

for at least 3 days in the past year.
使用方法(※)The recommended dose is 210 mg of Tezspire by

左記に同じ

subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W).
A patient may self-inject Tezspire or the patient’s
caregiver may administer Tezspire after training in
subcutaneous

injectiontechnique.

training

patients

and/ortoProvidecaregivers

properonthepreparation and administration of Tezspire prior to use
according to the “INSTRUCTIONS FOR USE”.
比較対照Standard of care

左記に同じ

主要な

The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for

左記に同じ

増分費用効果比の値

tezepelumab was $1,334,178 per quality-adjusted
life-year (QALY) compared with standard of care(consisting of high-dose ICSs and a long-acting beta-2
agonist [LABA] alone, and OCSs for OCS-dependentpatients).

17

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
諸外国の医療技術評価機関の評価報告について、公的分析におけるレビューの結果、製造販売業者による報告とおおむね同様であることが確認された。
1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関の報告において、公的分析の参考となりうる項目を下記に列挙した。
<NICE>[1]

製造販売業者はテゼペルマブの奏効の定義として、ベースラインからの増悪または経
口コルチコステロイド投与量の減少を仮定したが、Appraisal committee(委員会)では奏効の閾値の妥当性についての議論があり、最終的に、以下の奏効の定義が採用された。
経口コルチコステロイドの維持療法を受けていない患者: 増悪の 50%減少

経口コルチコステロイドの維持療法を受けている患者: 経口コルチコステロイド
投与量の 50%減量



追加的有用性は 3 つのランダム化比較試験(PATHWAY 試験、NAVIGATOR 試験、
SOURCE 試験)をもとに評価が行われ、これらの試験集団のベースライン特性は群間でバランスが取れており、NHS 内における重症喘息患者集団を反映していると考えられた。



アウトカム指標として、年率換算喘息増悪率(AAER)、AAER に関連した入院または緊急外来受診、EQ-5D-5L で測定された QOL などが参照され、テゼペルマブがプラセボに対する追加的有用性を有することが結論付けられた。



サブグループ解析の結果、AAER または経口コルチコステロイドの投与量の減少において、プラセボに対するテゼペルマブの追加的有用性がおおむね示されたと結論付けられた。



既存の生物学的製剤との直接比較のエビデンスが利用できないため、NICE が推奨するサブグループにおけるテゼペルマブの追加的有用性を評価するためのネットワークメ
タアナリシス(NMA)が実施された。



外部評価グループ(EAG)は、異なる集団に基づく NMA の結果が、経済評価モデルの中で混合されている点を指摘した。また、サブグループを定義するバイオマーカーのすべてが、NMA に含まれる試験で一貫して利用可能であったわけではない点も指摘した。
この不確実性が結果に与える影響は不明である点が懸念された。



委員会は、テゼペルマブが他の生物学的製剤と比較して、評価対象集団における AAER
および経口コルチコステロイド投与量の減少に有効であることを示した製造販売業者の NMA の結果に注目した。さらに、ITT 集団における AAER 関連入院の減少において、テゼペルマブは他の生物学的製剤よりも有効である傾向が認められた。しかしながら、報告された RR の 95%信頼区間はほとんどが 1.0 を被覆しており、比較した治療
間で効果に差がない可能性があることを意味している。



NMA の結果の不確実性の問題を踏まえ、製造販売業者より追加的な解析結果が提出されたが、エビデンスが不足しており、サブグループのデータについて試験間で正確なマッチングを行うことが不可能であることが確認された。委員会は、テゼペルマブは既存の生物学的製剤と比較して同等の臨床効果を有する可能性が高いが、不確実性が高いと結論付けた。



費用効果分析において、喘息の増悪の有無、コントロールの有無、死亡を考慮した 5 状
態のマルコフモデルが用いられた。コントロールの有無については ACQ-6 のスコアが1.5 以上であることをコントロールされていない状態と定義した。EAG は本設定では部分的なコントロールの状態が考慮されないことを懸念したが、委員会は企業設定が妥当であると結論付けた。



製造販売業者は 52 週時点において治療が奏効した患者について、生物学的製剤の投与を中止し、これらについて異なる遷移確率を用いた推計を行った。EAG は治療効果の過大評価の可能性を懸念した一方、データの利用可能性の問題から、52 週前後の遷移確率は等しいと仮定することが保守的であると主張した。これに対して、委員会は企業のアプローチは受け入れ可能と判断した。



死亡率の設定は費用対効果評価における重要な論点であることが確認された。議論の結果、委員会は意思決定において、企業のベースケースの設定とリアルワールドデータ(Clinical Practice Research Datalink(CPRD)の電子カルテ情報)に基づく設定の双方を検討することとした。



製造販売業者はモデルにおいて治療による便益が十分に反映されていないことを根拠に、モデル内の健康状態とは関係無く生物学的製剤を受けている患者に対して効用値の増分を仮定した。製造販売業者はテゼペルマブの臨床試験で取得した EQ-5D-5L データの回帰分析の結果、統計学的な有意性を示したことを説明した。委員会は、ベンラ
リズマブとオマリズマブの技術評価の事例を踏まえて、これを受け入れる姿勢を示した。これに対して EAG は生物学的製剤の有効性はモデル化された健康状態にて反映すべきであると主張し、喘息のコントロールと増悪の回避に重ねて効用値の増分を仮定
することは適切ではないと反論した。また、ベンラリズマブとオマリズマブの技術評価
では、生物学的製剤に関連する効用値がモデルの健康状態に関連付けられていることに言及した。その後、製造販売業者の回帰分析に誤りがあることが発覚し、再度解析し19

た結果、生物学的製剤による効用値の増分に関する統計学的な有意差を認めなかったため、同社はこの設定を削除し、委員会はこれを受け入れた。


費用対効果評価では、生物学的製剤が適応となる患者については、メポリズマブ、ベンラリズマブ、オマリズマブ、レスリズマブ、デュピルマブが関連する比較対照技術となった。生物学的製剤が適さない患者については、標準治療との比較が行われた。



費用対効果評価の推定において、以下の設定の更新が行われた。


経口コルチコステロイドの維持療法を受けていない患者の奏効の定義: 増悪の50%減少とする。

経口コルチコステロイドの維持療法を受けている患者の奏効の定義: 経口コルチ
コステロイド投与量の 50%減少とする。



レスリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブとの比較では、ベースラインの血中
好酸球数が 300/µL 以上のサブグループの NMA を使用し、デュピルマブとの比較では、ベースラインの血中好酸球数が 150/µL 以上の EAG が推奨するサブグル
ープの NMA を使用する。



死亡率に関して、製造販売業者のベースケースに加えて、生物学的製剤非適格例
についてのみ更新された設定値を用いたシナリオを検討する。



生物学的製剤の効用値増加の設定を更新する。

生物学的製剤が適応となる患者では ICER は￡20,000/QALY 以下であった。NMA のデータに不確実性はあるが、ICER の許容ラインを超える可能性は低いと判断された。
委員会は、テゼペルマブは生物学的治療であるメポリズマブ、ベンラリズマブ、レスリ
ズマブ、デュピルマブ、オマリズマブと比較して費用対効果が高いと結論付けた。



生物学的製剤が適さない患者では、ICER は許容範囲内の高い値に推計された。委員会
は当該患者集団の治療ではアンメットニーズが高いこと、捉えられていない臨床上の便益がある可能性を考慮した。さらに、死亡率の設定を CPRD データに基づく死亡率に変更した場合、ICER は￡20,000/QALY を下回ることが確認された。上記より、委員会は、テゼペルマブは生物学的治療の適応とならない患者において、標準治療と比較
して費用対効果が高いと結論付けた。

<SMC>[2]

重症喘息においてテゼペルマブと他の生物学的製剤を比較した直接的なエビデンスは存在しない。このため製造販売業者は、テゼペルマブとベンラリズマブ、メポリズマブ
およびオマリズマブとを比較した NMA の結果を提示した。なお、デュピルマブとの間接比較の結果は示されなかった。この結果に基づき、テゼペルマブは少なくともベンラ
リズマブ、メポリズマブおよびオマリズマブと同等の有効性があるとの主張がなされ
た。
20



間接比較の解釈においては、SMC の分析枠組みに沿った最も関連性の高いサブグルー
プでのデータが限られることやサブグループの結果が利用可能な場合に、一般化可能性の検討に必要な背景因子のデータが限られることなど、多くの限界が存在した。



間接比較における共通の対照群(プラセボ、最適化された喘息治療、最良のベストサポ
ーティブケア)の結果は研究間で差があり、これは試験対象集団間の違いを示唆している。NMA に含まれた試験対象集団は、適応のある集団や SMC の分析枠組みにおける対象集団よりも広範であった。



上記の不確実性はあるものの、テゼペルマブは重症喘息において他の生物学的製剤と同程度の有効性を有すると結論付けることは妥当と判断された。



経済評価における主要論点は、ベンラリズマブ、メポリズマブ、オマリズマブに対する直接比較のエビデンスがないことである。間接比較は実施されているが、不確実性が高いと考えられた。



SMC で推奨されていない比較対照技術(デュピルマブ、レスリズマブ)を間接比較のネットワークに含めることは、エビデンスに基づく観点からは適切であるが、イベントの発生率の推定等に影響を与える可能性があり、経済評価のモデルのパラメータ設定や費用対効果の推計結果に影響を与える可能性がある。



NMA の結果、テゼペルマブは生物学的製剤と同等の有効性をもつことが示唆されたため、同社は CMA を実施した。しかし、比較対照技術の臨床試験の対象集団が、分析枠組の対象集団に一般化できるか否かには解決できない不確実性がある。



経済評価モデルにおいて、喘息の健康状態を規定するカットオフ値として ACQ-6 スコ
ア 1.5 を用いたことは、バイアスの原因となる可能性がある。喘息が良好にコントロールされている場合とそうでない場合との区別に、その他のカットオフ値を用いることもできるだろう。例えば、NAVIGATOR 試験では、ACQ-6 スコアが 0.75 以上 1.5
未満を「部分的にコントロールされている」喘息と定義したが、提出されたモデルではこれらの患者は「コントロールされている」と定義されている。従って、経済評価モデ
ルでは喘息が「良好にコントロールされている」と分類される患者数を過大評価し、テゼペルマブの治療効果を過大評価した可能性がある。

<HAS>[3]

2 つの RCT(PATHWAY 試験, NAVIGATOR 試験)において、52 週時点の喘息増悪率において、テゼペルマブのプラセボに対する優越性が示されたこと、安全性の観点から許容可能であること、12 歳以上のコントロール不能な重症喘息患者における医療上の必要性を部分的に満たしていることが評価された。



一方で、コルチコステロイドの減量を主要評価項目とした SOURCE 試験において、プ
ラセボとの間に差が認められなかったこと、テゼペルマブによる治療を受けた患者に21

おける喘息の進行に関する 2 年を超えるデータがないこと、喘息のコントロール(FEV1)および QOL(ACQ, AQLQ(S)+12, ASD)において臨床的に有意な差は認められないことから、ASMR は Minor と判断された。


また、NAVIGATOR 試験および SOURCE 試験を終了した患者を対象とした追跡試験において、因果関係は証明されていないが、プラセボ群(n=2)と比べてテゼペルマブ群(n=18)において多くの重篤な心臓関連の有害事象が報告された。

<IQWiG>[4]

高用量 ICS と維持療法に使用される薬剤を併用してもコントロールが不十分な重症喘
息に対するテゼスパイアの追加的有用性の評価にあたり、分析対象集団は 12~17 歳の患者と成人の患者の 2 つに分割された。これは適切な比較対照技術の 1 つであるベンラリズマブの適応が成人に限られているためであった。

製造販売業者は、上記の 2 集団を一体のものと考え、NAVIGATOR 試験と PATHWAY
試験、これら 2 つの追跡試験である DESTINATION 試験のデータを提出した。また、
プラセボ群をアンカーとしたデュピルマブとの間接比較のデータを併せて提出した。



追加的有用性の評価の結果、NAVIGATOR 試験、PATHWAY 試験、DESTINATION 試
験、間接比較における対象患者は G-BA で規定される患者ごとの治療強化の選択肢が実施されていないことから、適切なデータが得られていないと判断された。

<CADTH>[5]

SOURCE 試験では多重性を考慮するために、階層的な検定手順が採用されたが、早期の仮説検定で破綻したため、重要な副次的アウトカムの P 値はいずれも示唆的なものに留まり、結論を導くためのものではない。



試験中の脱落数は少ないものの、ACQ-6、AQLQ(S)12+、EQ-5D-5L のような患者報
告アウトカムにおいて多くの欠損値が認められ、この理由は不明であった。



SOURCE 試験では、ベースライン時点で過去 1 年間に 2 回以上の喘息増悪があった患者は、プラセボ群に比べてテゼペルマブ群の方が少なかった。このため、プラセボ群の患者の方が喘息の増悪を経験する患者が多くなり、テゼペルマブ群に有利な結果が観察された可能性がある。



NAVIGATOR 試験の外的妥当性に関して、臨床専門家は対象集団の 25%が中用量のICS を使用していた点に着目した。これらは重症の喘息患者に該当せず、治療が不十分である可能性が示唆された。また、臨床専門家は、高用量の ICS を試すまでは、生物学的製剤の投与を開始しない点に言及した。

22



他の生物学的製剤に対するテゼペルマブ追加的有用性を評価するために利用できる情報は間接比較のみであったが、使用された臨床試験のいずれにおいても実薬対照、特に他の生物学的製剤がないことは限界である。



製造販売業者が提出した間接比較の結果は、以下の方法論上の課題があるため不確実であり、他の生物学的製剤に対するテゼペルマブの追加的有用性について、確定的な結論は得られない。



間接比較に使用された臨床試験間の異質性MAIC/STC における調整後の有効サンプルサイズの顕著な減少

コントロールされていない重症喘息患者におけるサブグループ解析がないこと

DESTINATION 試験では、プラセボと比較したテゼペルマブの長期的な有効性に関する追加データが得られた。データベースがロックされる前に、ベンダーが個々の検査結果を治験責任医師ポータルに誤って公開したため、データを閲覧した治験責任医師の盲検化が解除された可能性がある。



SOURCE 試験から DESTINATION 試験に登録された患者では、治療群間にいくつかの不均衡がみられた。第一に、プラセボ+プラセボ群では治療プロトコルを完了した患者が少なかった。第二に、プラセボ+プラセボ群では、ベースライン時に追加のコント
ローラー薬の使用を報告した患者の割合が多かった。バイアスの方向性は不明であるが、2 つの治療群間の脱落率の差が、テゼペルマブ+テゼペルマブ群に有利なバイアスをもたらした可能性がある。同様に、バイアスの方向性は不明であるが、コントローラ
ー薬の使用量の差が疾患の重症度の代用となり、テゼペルマブ+テゼペルマブ群に有利なバイアスが生じた可能性がある。



全体として、DESTINATION 試験の集団は、親試験である NAVIGATOR 試験およびSOURCE 試験に由来するコントロール不能の重症喘息患者および経口コルチコステロ
イド依存性の重症喘息患者の集団を代表していた。よって、親試験における一般化可能性の限界が DESTINATION 試験にも関連することが予想された。



製造販売業者が提出した経済評価モデルでは、喘息のコントロールの有無の状態は
ACQ-6 スコアの 1.5 をカットオフとして定義されたが、ACQ-6 スコアのわずかな変化(例: 1.50 から 1.49 へ改善)で喘息がコントロールされた状態に分類され、同状態の効用値が算定されることになる。また、当該モデルでは喘息のコントロールが重症喘
息の Disutility に影響すると仮定している。臨床専門家は上記の設定は臨床的に妥当ではないと評価した。



モデルにおいて重症喘息の増悪による死亡率の上昇を仮定すると、テゼペルマブの生
存年数における便益が生じることになるが、テゼペルマブが致死的な喘息の増悪のリ
スクを低下させるエビデンスはない。また、増悪による死亡率が過大評価されていることが指摘された。
23

テゼペルマブ群において治療特異的な効用値の増加が考慮されたが、テゼペルマブ群
で重度の増悪を経験している患者の効用値が、喘息がコントロールされているテゼペ
ルマブの投与を受けない患者の効用値よりも高くなると仮定されている。臨床専門家
は上記の設定は臨床的に妥当ではないと評価した。



モデル内の治療奏効の評価の仮定は、臨床現場における喘息管理を反映していないことが指摘された。製造販売業者は、26 週後に治療効果を評価すると仮定し、ベースラ
インからの増悪率または経口コルチコステロイド使用率の減少を奏効と定義した。非奏効者はテゼペルマブを中止し、基礎治療のみを受けると仮定した。臨床専門家によると、初期の治療効果は ACQ スコアと肺機能(FEV1)の変化に基づいて評価される。



当該モデルは、臨床試験で観察された増悪率や入院率を正確に予測するものではなかった。検証のために NAVIGATOR 試験のデータのみを入力したモデルの提供が依頼されたが、製造販売業者はこれを拒否した。このため、CADTH によるモデルの検証は制限されている。



テゼペルマブによる治療効果の持続期間に関するエビデンスは限られている。製造販
売業者は、52 週間の試験で観察された喘息増悪に対するテゼペルマブの臨床効果は約
50 年間維持されると仮定した。



重症喘息に対する他の生物学的製剤と比較したテゼペルマブの臨床的有効性は極めて不確実である。テゼペルマブと他の生物学的製剤を比較した直接比較のエビデンスはなく、製造販売業者の間接比較の結果には大きな不確実性がある。



CADTH の再分析では、テゼペルマブによる死亡リスク低下の便益はないと仮定し、健康状態のみに関連する効用値を使用し、26 週目の治療反応に関する評価の設定を削除した。CADTH は、他の生物学的製剤との直接比較のデータの欠如と、遷移確率の算出
方法に関する透明性への懸念に対処できなかった。

CADTH による再分析の結果、テゼペルマブの ICER は CAD 1,334,178/QALY であり、CAD 50,000/QALY の閾値を用いた場合、テゼペルマブの ICER がこれを満たす
確率は 0%であった。



テゼペルマブの ICER がこの閾値を満たすためには、約 95%の価格引き下げが必要である。カナダで入手可能な他の生物学的製剤に対するテゼペルマブの費用対効果は決定できなかった。

24

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
既存治療によってもコントロールできない難治性喘息患者におけるテゼペルマブの追加的有用性を検討するために、既報のシステマティックレビュー(SR)およびランダム化比較試験(RCT)を対象とした SR を実施した。
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析が設定したリサーチクエスチョンを、表 2-1-1 に示す。
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

12 歳以上のコントロール不良の重症の喘息患者

介入

テゼペルマブ比較対照

オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、デュピルマブ

アウトカム

有効性(増悪率の低下など)、安全性

研究デザイン

SR/RCT

文献検索期間2023 年 8 月 20 日まで

2.1.2 実施の流れ
SR の文献検索作業においては、医学情報サービス・文献検索の専門家が、疾患名や薬剤
名、研究デザイン、検索対象期間等の条件を組み合わせることにより、検索式を構築した。
論文のアブストラクトに基づくスクリーニングと、それに続く追加的有用性評価のための臨床研究を特定する作業は、2 名の独立したレビューアーが盲検下にて実施した。論文の採否は事前に設定した組み入れ基準、除外基準に従い判定され、これらの作業過程において生じたレビューアー間の不一致等は、両者の協議により解消された。
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
SR の主な組み入れ基準と除外基準を以下に示す。

25

表 2-1-3 適格基準

対象集団

組み入れ基準除外基準



コントロール不良の重症の喘息



重症度が軽度のみ患者



喘息以外の疾患を含む患者(喘息

12 歳以上

分析枠組みに関連した集団のデ患者のみの集団ではない)

ータを含むこと

対象集団を小児や高齢者など特定の年齢層に限定したもの



分析枠組みに関連した集団のデータを含まない-介入

テゼペルマブ比較対照

オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラ

レスリズマブなど分析の枠組みにな

リズマブ、デュピルマブ

い薬剤
-

アウトカム

有効性(喘息の増悪)、安全性

研究デザイン

SR/RCT

左記以外の研究デザイン

文献の種類

原著論文

学会抄録や試験登録情報など、左記以外の報告様式

言語

英語または日本語

左記以外の言語

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、PubMed、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviews(CDSR)[SR 対 象 の SR の み ] 、 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)[RCT 対象の SR のみ]、医中誌 web を用いた。
2.1.5 使用した検索式
SR の検索式を以下の表 2-1-5-1~2-1-5-4 に示す。
表 2-1-5-1 PubMed に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

1

Asthma[MH] OR asthma[TIAB] OR bronchial[TW]272,6662

tezepelumab[NM]OR

tezepelumab[TIAB]

OR

164

tezspire[TIAB] OR "amg 157"[TIAB] OR "amg157"[TIAB]
OR "medi 19929"[TIAB] OR "medi9929"[TIAB]

26

3

Omalizumab[MH] OR omalizumab[TIAB]

3,647

4

mepolizumab[NM] OR mepolizumab[TIAB]

1,390

5

benralizumab[NM] OR benralizumab[TIAB]

759

6

dupilumab[NM] OR dupilumab[TIAB]

2,482

7

#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

7,087

8

#1 AND #7

3,220

9

#8 AND (systematic[SB] OR "Meta-Analysis"[PT] OR

149"meta analysis"[TW])

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
表 2-1-5-2 Embase に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

s1

EMB.EXACT.EXPLODE("asthma")ORab(asthmaOR664,240

bronch*) OR ti(asthma OR bronch*)
s2

EMB.EXACT("tezepelumab") OR ab("tezepelumab" OR

687"amg 157" OR "amg157" OR "medi 9929" OR "medi9929"
OR "tezspire") OR ti("tezepelumab" OR "amg 157" OR"amg157" OR "medi 9929" OR "medi9929" OR "tezspire")s3

EMB.EXACT.EXPLODE("omalizumab") OR ab(omalizumab)

11,732

OR ti(omalizumab)
s4

EMB.EXACT("mepolizumab") OR ab(mepolizumab) OR

4,929

ti(mepolizumab)
s5

EMB.EXACT("benralizumab") OR ab(benralizumab) OR

2,518

ti(benralizumab)
s6

EMB.EXACT("dupilumab")ORab(dupilumab)

OR

6,302

ti(dupilumab)
s7

S6 OR S5 OR S4 OR S3 OR S2

19,863s8

S7 AND S1

11,351s9(EMB.EXACT("systematic

review")ORti("systematic

624,439

near/1 review") OR ab("systematic near/1 review") OR
EMB.EXACT.EXPLODE("metaanalysis")ORab("meta

analysis") OR ti("meta analysis"))s10

S9 AND S8

s11

S10

not

574
(rtype.exact("Conference

Abstract"

OR

379

27

"Conference Review" OR "Letter" OR "Note" OR "Editorial"
OR "Chapter" OR "Conference Paper" OR "Erratum"))

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
表 2-1-5-3 CDSR に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

#1

MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees

15,019#2(asthma):ti,ab,kw OR (bronch*):ti,ab,kw

57,355#3#1 OR #2

57,360#4(tezepelumab):ti,ab,kw

OR(tezspire):ti,ab,kw

OR

179

("amg157" OR "amg-157"):ti,ab,kw OR ("medi9929" OR"medi-9929"):ti,ab,kw#5

MeSH descriptor: [Omalizumab] explode all trees

352

#6

(omalizumab):ti,ab,kw

1,058

#7

#5 OR #6

1,058

#8

(mepolizumab):ti,ab,kw

415

#9

(benralizumab):ti,ab,kw

272

#10

(dupilumab):ti,ab,kw

982

#11

#4 OR #7 OR #5 OR #8 OR #9 OR #10

2,788

#12

#3 AND #11

1,610

in CDSR

7

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
表 2-1-5-4 医中誌 web に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

#1

喘息/TH or 喘息/TA or asthma*/TA or bronch*/TA or ぜん

94,058

そく/TA or ぜん息/TA#2

Tezepelumab/TH or tezepelumab/TA or amg-157/TA or65

amg157/TA or medi-19929/TA or medi19929/TA or medi9929/TA or medi9929/TA or tezspire/TA or テゼスパイア/TA or テゼペルマブ/TA#3

Omalizumab/TH or omalizumab/TA or オマリズマブ/TA

1,894

#4

Mepolizumab/TH or mepolizumab/TA or メポリズマブ/TA

1,001

#5

Benralizumab/TH or benralizumab/TA or ベンラリズマブ

500

28

/TA
#6

Dupilumab/TH or dupilumab/TA or デュピルマブ/TA

1,434

#7

#2 or #3 or #4 or #5 or #6

3,924

#8

#1 and #7

1,940

#9

(#8) and ((PT=症例報告・事例除く) AND (PT=会議録除く))

809

#10

((システマティック/TA or 系統的/TA) and (レヴュー/TA or レ

12,837

ビュー/TA)) or (systematic/TA and review/TA) or RD=メタ
アナリシス or メタアナリシス/AL or メタ・アナリシス/AL or
meta-analysis/AL or "meta analysis"/TA#11#9 and #10

12

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
RCT の検索式を以下の表 2-1-5-5~2-1-5-8 に示す。
表 2-1-5-5 PubMed に対して用いた検索式
1

Asthma[MH] OR asthma[TIAB] OR bronchial[TW]272,6662

tezepelumab[NM] OR tezepelumab[TIAB] OR tezspire[TIAB] OR

164"amg 157"[TIAB] OR "amg157"[TIAB] OR "medi 19929"[TIAB]
OR "medi9929"[TIAB]
3

Omalizumab[MH] OR omalizumab[TIAB]

3,647

4

mepolizumab[NM] OR mepolizumab[TIAB]

1,390

5

benralizumab[NM] OR benralizumab[TIAB]

759

6

dupilumab[NM] OR dupilumab[TIAB]

2,482

7

#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

7,087

8

#1 AND #7

3,220

9

#8 AND ("Randomized Controlled trial"[PT] OR "random*"[TW]679

OR "placebo"[TW])

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
表 2-1-5-6 Embase に対して用いた検索式
s1

EMB.EXACT.EXPLODE("asthma")ORab(asthmaOR664,240

bronch*) OR ti(asthma OR bronch*)

29

s2

EMB.EXACT("tezepelumab") OR ab("tezepelumab" OR

687"amg 157" OR "amg157" OR "medi 9929" OR "medi9929"
OR "tezspire") OR ti("tezepelumab" OR "amg 157" OR"amg157" OR "medi 9929" OR "medi9929" OR "tezspire")s3

EMB.EXACT.EXPLODE("omalizumab") OR ab(omalizumab)

11,732

OR ti(omalizumab)
s4

EMB.EXACT("mepolizumab") OR ab(mepolizumab) OR

4,929

ti(mepolizumab)

s5

EMB.EXACT("benralizumab") OR ab(benralizumab) OR

2,518

ti(benralizumab)
s6

EMB.EXACT("dupilumab")ORab(dupilumab)

OR

6,302

ti(dupilumab)
s7

S6 OR S5 OR S4 OR S3 OR S2

19,863s8

S7 AND S1

11,351s9

EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled trial") OR

2,200,528

ab(random*)ORab(placebo)ORti(random*)ORti(placebo)s10

S9 AND S8

s11

S10

not

1,861
(rtype.exact("Conference

Abstract"

OR

612"Conference Review" OR "Letter" OR "Note" OR "Editorial"
OR "Chapter" OR "Conference Paper" OR "Erratum"))

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
表 2-1-5-7 CENTRAL に対して用いた検索式#1

MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees

15,019#2(asthma):ti,ab,kw OR (bronch*):ti,ab,kw

57,355#3#1 OR #2

57,360#4(tezepelumab):ti,ab,kw

OR(tezspire):ti,ab,kw

OR

179

("amg157" OR "amg-157"):ti,ab,kw OR ("medi9929" OR"medi-9929"):ti,ab,kw#5

MeSH descriptor: [Omalizumab] explode all trees

352

#6

(omalizumab):ti,ab,kw

1,058

30

#7

#5 OR #6

1,058

#8

(mepolizumab):ti,ab,kw

415

#9

(benralizumab):ti,ab,kw

272

#10

(dupilumab):ti,ab,kw

982

#11

#4 OR #7 OR #5 OR #8 OR #9 OR #10

2,788

#12

#3 AND #11

1,610

in CENTRAL

1,601

最終検索日 2023 年 8 月 20 日
表 2-1-5-8 医中誌 web に対して用いた検索式#1

喘息/TH or 喘息/TA or asthma*/TA or bronch*/TA or ぜん

94,058

そく/TA or ぜん息/TA#2

Tezepelumab/TH or tezepelumab/TA or amg-157/TA or65

amg157/TA or medi-19929/TA or medi19929/TA or medi9929/TA or medi9929/TA or tezspire/TA or テゼスパイア/TA or テゼペルマブ/TA#3

Omalizumab/TH or omalizumab/TA or オマリズマブ/TA

1,894

#4

Mepolizumab/TH or mepolizumab/TA or メポリズマブ/TA

1,001

#5

Benralizumab/TH or benralizumab/TA or ベンラリズマブ

500

/TA
#6

Dupilumab/TH or dupilumab/TA or デュピルマブ/TA

1,434

#7

#2 or #3 or #4 or #5 or #6

3,924

#8

#1 and #7

1,940

#9

(#8) and ((PT=症例報告・事例除く) AND (PT=会議録除く))

809

#10

RD=ランダム化比較試験,準ランダム化比較試験 or ランダム

41,928/TA or random*/TA or placebo/TA or プラセボ/TA#11#9 and #10

10

最終検索日 2023 年 8 月 20 日

31

2.1.6 検索結果
SR 対象の SR の結果、コントロール不良の重症の喘息患者を対象とした SR の原著論文
は 19 件特定された。このうちテゼペルマブの相対的効果を評価した論文は 5 件が特定された(図 2-1-6-1)。特定された論文リストは別添に示す。

Identification

データベース検索から特定した記録件数(n=547)[PubMed(n=149), Embase(n=379), CDSR (n=7), 医中誌
web(n=12)]↓

Screening

重複除外後の件数(n=410)↓
スクリーニング件数(n=410)→

除外件数(n=333)↓
除外件数(n=58)
Eligibility[除外理由: 対象集団の違い
適格性評価の対象件数(n=77)→(n=33), アウトカムの違い(n=13), 研究デザイン(n=7), 報告様式(n=3), その他(n=2)]↓

Included

特定した SR 論文の件数(n=19)
テゼペルマブの相対的効果を評価した論文(n=5)
その他の生物学的製剤を評価した論文(n=14)

図 2-1-6-1 フローチャート(SR 対象の SR)

32

RCT 対象の SR の結果、各分析枠組みにおける追加的有用性の評価に利用可能と考えられる RCT の原著論文は 29 件、特定された。このうちテゼペルマブの RCT の論文は 7 件が特定された(図 2-1-6-2)。特定された論文リストは別添に示す。

Identification

データベース検索から特定した記録件数(n=2,902)[PubMed(n=679), Embase(n=612), CENTRAL(n=1,601), 医中誌
web(n=10)]↓

Screening

重複除外後の件数(n=1,972)↓
スクリーニング件数(n=1,972)→

除外件数(n=1,816)↓
除外件数(n=127)[除外理由: 対象集団の違い
Eligibility(n=40), アウトカムの違い
適格性評価の対象件数(n=156)→(n=31), 介入の違い(n=7), 研究デザイン(n=3), 重複(n=3), 報告
様式(n=43)]↓

Included

特定した RCT 論文の件数(n=29)
テゼペルマブの RCT(n=7),
オマリズマブの RCT(n=6), ベンラリズマブの RCT(n=7),
メポリズマブの RCT(n=3), デュピルマブの RCT(n=6)

図 2-1-6-2 フローチャート(RCT 対象の SR)
2.1.7 臨床試験の概要
SR で特定された臨床試験のうち、テゼペルマブに関する主要なエビデンスである
NAVIGATOR 試験[6]、PATHWAY 試験[7]、SOURCE 試験[8]について、試験概要を表 233

1-7-1~2-1-7-3 に要約する。
表 2-1-7-1 臨床試験の概要
試験名

NAVIGATOR[6]Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, Chupp G, Israel
E, Wechsler ME, Brightling CE, Griffiths JM, Hellqvist Å,
Bowen K, Kaur P, Almqvist G, Ponnarambil S, Colice G.

書誌情報

Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe,
Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021 May
13;384(19):1800-1809.

doi:

10.1056/NEJMoa2034975. PMID: 33979488.
臨床試験登録情報

NCT03347279
18 か国(アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ブラ試験を実施した場所

ジル、カナダ、フランス、ドイツ、イスラエル、日本、大韓民国、ロシア連邦、サウジアラビア、南アフリカ、台湾、ウクラ
イナ、英国、米国、ベトナム)

試験の登録期間2017 年 11 月~2020 年 9 月

対象集団

重症でコントロール不良の成人および青年喘息患者


年齢が 12~80 歳である。

少なくとも 12 ヵ月間、医師により喘息と診断されたことが証明されている。

少なくとも 12 ヵ月間、中用量または高用量の ICS による喘息コントローラー薬を医師から処方されている。



中用量または高用量の ICS による治療を少なくとも 3 ヵ月間受けている。

適格基準



標準的な治療に従って少なくとも 1 種類の喘息コントローラー薬の追加投与が必要であり、少なくとも 3 ヵ月間の記録が必要である。



朝の気管支拡張薬使用前 FEV1 が正常予測値の 80%未満(12～17 歳の被験者は 90%未満)。



以下のいずれかによって示される喘息の根拠: 過去 12
ヵ月間に FEV1 が改善率 12%以上かつ改善量 200 mL
以上であったこと(気道可逆性あり)、または、スクリー
ニング中に気管支拡張薬使用後 FEV1 が改善率 12%以上

34かつ改善量 200 mL 以上であったこと(気道可逆性あり)。


12 ヵ月以内に少なくとも 2 回の喘息増悪歴がある。



スクリーニング時およびランダム化当日の ACQ-6 スコ
アが 1.5 以上である。



喘息以外の肺疾患



がんの既往歴

臨床的に重大な感染症の既往歴



喫煙者または喫煙歴が 10 pack-years 以上の被験者、および電子タバコを含む VAPE 製品を使用している被験者

主な除外基準

12 ヵ月以内の慢性的なアルコールまたは薬物乱用の既往歴

B 型肝炎、C 型肝炎または HIV



妊娠中または授乳中



生物学的製剤による治療後にアナフィラキシーの既往歴がある。



本試験または過去のテゼペルマブの試験の被験者

介入方法の詳細

テゼペルマブ 210 mg を 4 週間ごとに 52 週間皮下投与

比較対照の詳細

プラセボを 4 週間ごとに 52 週間皮下投与

試験デザイン

多施設共同、ランダム化、並行群間第 3 相試験

盲検化法

二重盲検、プラセボ対照

主要評価項目

主な副次的評価項目

全集団における 52 週間の治療期間中の AAER(喘息増悪の年率[患者 1 人年あたりのイベント件数])


気管支拡張薬使用前 FEV1 のベースラインからの変化

ACQ-6 スコア



12 歳 以 上 の 患 者 を 対 象 と し た 喘 息 QOL 質 問 票(AQLQ[S]+12)

ASD スコアなど

有効性

テゼペルマブ群の AAER は 0.93(95% CI: 0.80~1.07)
であったのに対し、プラセボ群では 2.10(95% CI:
1.84~2.39) で あ っ た (rate ratio=0.44[95% CI:
0.37~0.53; P<0.001])。

35



血中好酸球数<300/μL の集団では、AAER はテゼペル
マブ群では 1.02(95% CI: 0.84~1.23)、プラセボ群では 1.73(95% CI: 1.46~2.05) で あ っ た (rateratio=0.59[95% CI: 0.46~0.75; P<0.001])。



テゼペルマブ群で 77.1%、プラセボ群で 80.8%の患者が有害事象を報告し、それぞれ 9.8%と 13.7%が重篤な

安全性

有害事象を報告した。


最も一般的な有害事象は鼻咽頭炎、上気道感染、頭痛、喘息(これはテゼペルマブ群よりもプラセボ群でより頻繁に認められた)であった。

日本で募集された 97 例の患者がランダム化された(テゼペル
日本人 集団 にお ける有 効 性[9]

マブ群、n=58; プラセボ群、n=39)。52 週間の AAER は、
テゼペルマブ群で 1.54(95% CI: 0.90~2.64)であったのに対し、プラセボ群では 3.12(95% CI: 1.82~5.35)であった(rate ratio=0.49[95% CI: 0.25~0.99]; 51%減少)。

日本人 集団 にお ける安 全 性

有害事象の頻度は治療群間で同程度であった(テゼペルマブ[9]

群: 86.2%、プラセボ群: 87.2%)。

表 2-1-7-2 臨床試験の概要
試験名

PATHWAY[7]Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths
JM, van der Merwe R. Tezepelumab in Adults with

書誌情報

Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2017 Sep
7;377(10):936-946. doi: 10.1056/NEJMoa1704064.
PMID: 28877011.

臨床試験登録情報

NCT02054130
12 か国(ブルガリア、チェコ、ハンガリー、イスラエル、日試験を実施した場所

本、ラトビア、リトアニア、セルビア、スロバキア、南アフリ
カ、米国、ウクライナ)試験の登録期間2013 年 12 月～2016 年 12 月

対象集団

重症でコントロール不良の成人患者

適格基準



年齢が 18~75 歳である。



BMI が 18～40 kg/m2、体重が 40 kg 以上であること。



医師により喘息と診断されていること。

36

中用量または高用量の ICS+LABA による喘息管理薬を医師から処方されていること。



ICS+LABA に加えて喘息管理薬を使用している場合、追加の管理薬の用量が安定していること。



初回試験来院前 12 ヵ月以内に、少なくとも 2 回の喘息
増悪または少なくとも 1 回の重症喘息増悪による入院歴があること。



声帯機能不全、反応性気道機能不全症候群、過呼吸およびパニック発作、またはその他の喘息に類似した症状があると診断されている。



喫煙者、または喫煙歴が 10 pack-years 以上である。



喫煙歴が 10 pack-years 未満の場合、少なくとも 1 年

主な除外基準間禁煙していなければ対象とならない。


治験責任医師等が、治験薬の評価、被験者の安全性または試験結果の解釈に支障をきたすと判断した呼吸器疾患の合併(例: 慢性閉塞性肺疾患など)。



がんの既往歴など

介入方法の詳細テゼペルマブ 70 mg を 4 週間ごとに皮下投与



テゼペルマブ 210 mg を 4 週間ごとに皮下投与



テゼペルマブ 280 mg を 2 週間ごとに皮下投与(4 週間ごとの投与の場合、中間の来院時にプラセボを皮下投
与)比較対照の詳細

プラセボを 2 週間ごとに皮下投与

試験デザイン

多施設共同、ランダム化、並行群間第 2 相試験

盲検化法

二重盲検、プラセボ対照

主要評価項目

52 週間の治療期間中の AAER(喘息増悪の年率[患者 1 人年あたりのイベント件数])


気管支拡張薬前および気管支拡張薬後の FEV1 のベースラインからの変化

主な副次的評価項目

ACQ-6 スコア

AQLQ スコア

喘息症状スコアなど

37

52 週目における AAER は、プラセボ群の 0.72 に対し、テゼ
ペルマブ投与の低用量群、中用量群、高用量群でそれぞれ有効性

0.27、0.20、0.23 であった。プラセボ群と比べた AAER の相対減少率は、それぞれ 62%(90% CI: 42~75; P<0.001)、
71%(90% CI: 54~82; P<0.001) 、 66%(90% CI:
47~79; P<0.001)であった。
プラセボ群では 65.9%、テゼペルマブ投与の低用量群では67.4%、中用量群では 65.7%、高用量群では 65.0%が少な

安全性

くとも 1 件の有害事象を報告し、それぞれ 13.0%、12.3%、
9.5%、13.1%が少なくとも 1 件の重篤な有害事象を報告した。

日本人集団における有効性

NA

日本人集団における安全性NA

表 2-1-7-3 臨床試験の概要
試験名

SOURCE[8]Wechsler ME, Menzies-Gow A, Brightling CE, Kuna P,
Korn S, Welte T, Griffiths JM, Sałapa K, Hellqvist Å,
Almqvist G, Lal H, Kaur P, Skärby T, Colice G; SOURCE
study group. Evaluation of the oral corticosteroidsparing effect of tezepelumab in adults with oral

書誌情報

corticosteroid-dependentasthma(SOURCE):arandomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet
RespirMed.

2022

Jul;10(7):650-660.

doi:

10.1016/S2213-2600(21)00537-3. Epub 2022 Mar
29. Erratum in: Lancet Respir Med. 2022 Apr 5;: PMID:
35364018.
臨床試験登録情報
試験を実施した場所

NCT03406078
7 か国(アルゼンチン、ドイツ、韓国、米国、ウクライナ、トルコ、ポーランド)試験の登録期間2018 年 3 月~2019 年 9 月

対象集団

経口コルチコステロイド依存性喘息の成人患者

適格基準



GINA ガイドラインに従い、医師処方の中用量または高用量 ICS を少なくとも 12 ヵ月間投与されていること。

38



医師から処方された LABA と高用量 ICS を少なくとも 3ヵ月間投与されていること。ICS と LABA は配合剤の一部でも、別々の吸入器で投与してもよい。



ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)、テオフィリン、長時間作用型抗コリン薬(LAMA)、副腎皮質ステロイド(ICS)など、標準的な喘息治療法に従って喘息治療薬の追加使用が認められる。これらの薬剤の使用は少なくとも 3 ヵ月間記録されていなければならない。



被験者は、スクリーニングの少なくとも 6 ヵ月前から喘息治療のために OCS を投与されており、少なくとも 1
ヵ月間、1 日 7.5 mg 以上 30 mg 以下または 1 日相当
量の安定した投与を受けていること。



朝の気管支拡張薬前の FEV1 は予測正常値 80%未満でなければならない。



12 ヵ月以内に少なくとも 1 回の喘息増悪歴があること。



ランダム化前の 14 日間に、eDiary に記載された朝夕のOCS、ICS、LABA およびその他の喘息治療薬を最低 10日間遵守していること。

少なくとも 12 ヵ月間、医師による喘息診断が記録されていること。

など


喘息以外の臨床的に重要な肺疾患(例: 慢性閉塞性肺疾
患(COPD)など)、または喘息以外の末梢好酸球数の上昇を伴う肺疾患または全身性疾患と診断されたことがある(例: アレルギー性気管支肺アスペルギルス症など)。



心血管系、消化器系、肝臓、腎臓、神経系、筋骨格系、感染症、内分泌系、代謝系、血液学的、精神医学的、ま主な除外基準たは主要な身体的障害を含むがこれらに限定されない障害で、治験責任医師の見解において安定しておらず、試験期間中、被験者の安全性に影響を及ぼす、試験結果や解釈に影響を及ぼす、または被験者がすべての試験期間を完了させることを妨げる可能性があるもの。


癌の既往歴



喫煙者または喫煙歴が 10 pack-years 以上の被験者、

39

および電子タバコを含む VAPE 製品を使用している被験者。喫煙歴が 10 pack-years 未満の元喫煙者およびVAPE または電子タバコ製品の使用者は、来院 1 日前に少なくとも 6 ヶ月間喫煙を中止している必要がある。


12 ヵ月以内に慢性的なアルコールまたは薬物乱用の既往歴がある。



30 日以内に全身性コルチコステロイドの使用またはOCS 維持用量の増量を必要とするものを含む、治験責任
医師の見解による臨床的に重大な喘息の増悪。

など
介入方法の詳細

テゼペルマブ 210 mg を 4 週間ごとに 48 週間皮下投与

比較対照の詳細

プラセボを 4 週間ごとに 48 週間皮下投与

試験デザイン

多施設共同、ランダム化、並行群間第 3 相試験

盲検化法

二重盲検、プラセボ対照
喘息コントロールが低下していない状態での OCS 1 日投与
量の 48 週時点におけるベースラインからのカテゴリー化さ

主要評価項目れた減少率(カテゴリーの定義: 90%以上 100%未満減少、75%以上
90%未満減少、50%以上 75%未満減少、0%以上 50%未満
減少、変化なしまたは増加のいずれか)

48 週の治療期間中の AAER(喘息増悪の年率[患者 1 人
年あたりのイベント件数])

48 週時点で 1 日あたりの OCS 投与量がベースラインから 100%減少した被験者の割合

主な副次的評価項目

48 週時点で 1 日あたりの OCS 投与量が 5 mg 以下であった被験者の割合



48 週時点で OCS の 1 日あたりの投与量がベースライン
から 50%以上減少した被験者の割合など


全集団において、48 週時点で 1 日あたりの OCS 投与量がベースラインのカテゴリー以上の減少を達成する累積

有効性

オッズは、テゼペルマブ群とプラセボ群とで同程度であった(OR=1.28[95% CI: 0.69~2.35; p＝0.43])。


ベースラインの血中好酸球数≧150/μL の集団では、累40

積オッズはプラセボ群よりもテゼペルマブ群のほうが高かった(OR=2.58[95% CI: 1.16~5.75])が、血中好酸球 数 <150/μL の 集 団 で は 低 か っ た (OR=0.40[95%
CI: 0.14~1.13])。
テゼペルマブの忍容性は良好で、安全性に関する懸念は認められなかった。テゼペルマブ群 74 例中 53 例(72%)、プラセ
安全性

ボ群 76 例中 65 例(86%)に有害事象が報告された。重篤な有害事象はテゼペルマブ群 12 人(16%)、プラセボ群 16 人
(21%)に報告された。

日本人集団における有効性

NA

日本人集団における安全性

NA

41

2.2

製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要

2.2.1 製造販売業者によるシステマティックレビューについて
製造販売業者は、テゼペルマブに加え、オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、
デュピルマブ、レスリズマブを含む生物学的製剤を対象とした SR を実施した。レスリズマブは本邦では未承認で分析枠組みとは関連しないが、費用対効果評価専門組織で決定されたテゼペルマブに係る分析枠組みを包含する形でエビデンスの検索が行われており、製造販売業者による SR の方法に大きな問題はない。
2.2.2 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの結果の差異について

製造販売業者による SR の結果、延長試験を含む 45 件の RCT 論文が特定された。テ
ゼペルマブの臨床試験としては、第 2 相試験である CASCADE 試験と PATHWAY 試
験、第 3 相試験である NAVIGATOR 試験と SOURCE 試験の合計 4 件が特定された。
その他の生物学的製剤の RCT 論文は、
オマリズマブが 19 件、
ベンラリズマブが 8 件、デュピルマブが 5 件、メポリズマブが 3 件、レスリズマブが 5 件であった。



また、製造販売業者による SR の結果、テゼペルマブの相対的効果の評価を行った 3 件の NMA の論文が特定された。製造販売業者は各分析対象集団での追加的有用性の評価
における利用可能性を考慮し、この中から Menzies-Gow らの NMA の論文を選択した[10]。



製造販売業者の SR とは異なり、公的分析の SR では、会議録や臨床試験の登録情報は除外した。また、レスリズマブの臨床試験は、分析枠組みに含まれないことから除外した。



製造販売業者が特定した RCT のうち一部の論文は、必要なアウトカムが利用できない、
分析対象集団に合致しないなど、各分析枠組みの追加的有用性の評価における利用可
能性が低いと考えられたため、公的分析の SR の抄録スクリーニング、本文スクリーニ
ングの過程で除外された。



一方で、製造販売業者の SR で特定された追加的有用性の評価において重要と考えられるテゼペルマブの RCT および NMA、関連する他の生物学的製剤の RCT の原著論文
は、いずれも公的分析の SR において特定された。

42

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
☑

おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。

□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

43

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価
製造販売業者は、SR の結果、特定されたテゼペルマブの臨床試験や Menzies-Gow らのNMA において使用されている他の生物学的製剤の臨床試験のデータを中心に、各分析対象
集団における追加的有用性の検討を行った[10, 11]。
基本分析について(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
製造販売業者は、当該集団においてテゼペルマブと比較対照技術(デュピルマブ)との比較
データが存在しなかったとして、「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」と結論付けた。
(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)
製造販売業者は、テゼペルマブの RCT 2 件と比較対照技術(オマリズマブ)の RCT 4 件のアトピー型喘息のサブグループのデータを用いた NMA を実施した。その結果、オマリズ
マブに対するテゼペルマブの AAER の比は 0.61(95% CrI: 0.24~1.16)であった。このことから臨床的意義のある喘息増悪率の低下が示されたと判断し、テゼペルマブの追加的有用性が主張された。
(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
製造販売業者は、テゼペルマブと標準療法を比較した NAVIGATOR 試験のサブグループ
解析(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)を実施した。その結果、標準療法に対するテゼペルマブの AAER の比は(95% CI:)であった。このことから臨床的意義のある喘息増悪率の低下が示されたと判断し、テゼペルマブの追加的有用性が主張された。

感度分析(シナリオ分析)について製造販売業者は、費用対効果評価専門組織で決定された以下の感度分析(シナリオ分析)の分析対象集団における追加的有用性を以下のように評価した。
(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)
製造販売業者は、テゼペルマブの RCT 2 件と比較対照技術(ベンラリズマブ)の RCT 2 件の好酸球性喘息のサブグループのデータを用いた NMA を実施した。その結果、ベンラリズ
44

マブに対するテゼペルマブの AAER の比は 0.63(95% CrI: 0.49~0.82)であった。このことから臨床的意義のある喘息増悪率の低下が示されたと判断し、テゼペルマブの追加的有用性が主張された。
(a-2)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の生物学的製剤が投与)
製造販売業者は、テゼペルマブの RCT 2 件と比較対照技術(オマリズマブ)の RCT 4 件のアトピー型喘息のサブグループのデータを用いた NMA を実施した。その結果、オマリズ
マブに対するテゼペルマブの AAER の比は 0.61(95% CrI: 0.24~1.16)であった。このことから臨床的意義のある喘息増悪率の低下が示されたと判断し、テゼペルマブの追加的有用性が主張された。
2 型喘息(血中好酸球数≧1500/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
製造販売業者は、当該集団においてテゼペルマブと比較対照技術(ベンラリズマブ)との比較データが存在しなかったとして、「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」と結論付けた。
2.3.2 公的分析におけるレビュー結果
間接比較について
公的分析が実施した SR の結果は製造販売業者による SR とおおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれるものと考えられた。このため追加的有用性評価にあたり、製造販売業者が提出したテゼペルマブの臨床試験や NMA を中心に評価を行うこととした。製造販売業者は、テゼペルマブと他の生物学的製剤とを直接比較した臨床試験がな
いため、Menzies-Gow らの NMA に含まれる臨床試験データを活用し、各分析対象集団における間接比較を実施した。テゼペルマブと他の生物学的製剤との間接比較については、諸外国の HTA 機関でも指摘されているように、統合する試験間の異質性やサブグループのデータについて試験間での正確なマッチングが困難であること等、様々な方法論上の課題が存在する。このため、間接比較の結果には大きな不確実性があることに留意する必要がある[1, 2, 5]。一方で、当該品目の評価にあたり公的分析実施時点で利用できる限られたデー
タソースの中では一定の質を有すると考えられるため、公的分析ではこれらの結果をもとに追加的有用性の判断を行うこととした。

アウトカムについて
公的分析では、製造販売業者と同様に、テゼペルマブの第 3 相臨床試験において主要評
価項目に位置付けられた AAER の比をもとに評価を行うこととした[6]。
45基本分析について(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
SR の結果を踏まえ、公的分析では、当該集団においてデュピルマブに対するテゼペルマ
ブの追加的有用性の評価に利用できるデータが存在しないとする製造販売業者の主張を受け入れた。
一方で、当該集団の評価において参考となりうるエビデンスとして、デュピルマブのプラ
セボ対照 RCT(LIBERTY ASTHMA QUEST 試験)のサブグループ解析の論文が挙げられた[12]。この臨床試験は、コントロールされていない中等度から重度の喘息患者を対象にデュピルマブの有効性と安全性を評価した第 3 相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。本試験では 12 歳以上の患者 1,902 人が、デュピルマブ皮下投与 200 mg または 300
mg を 2 週間ごとに追加投与する群と、同量のプラセボを 52 週間投与する群に、2:2:1:1の割合でランダムに割り付けられた[12]。当該試験の血中好酸球数≧150/μL かつ非アトピー型喘息のサブグループ解析によると、デュピルマブ 200 mg 群と同量プラセボ群のAAER はそれぞれ、0.357(95% CI: 0.264~0.483)、1.226(95% CI: 0.901~1.666)、であり、AAER の比は 0.291 であった[12]。また、デュピルマブ 300 mg 群と同量プラセ
ボ 群 の AAER は そ れ ぞ れ 、 0.376(95% CI: 0.280~0.505) 、 1.024(95% CI:
0.748~1.402)であり、AAER の比は 0.367 であった[12]。NAVIGATOR 試験の血中好酸
球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性のサブグループ解析は確認されていないが、血中好酸球数≧150/μL のサブグループ解析によると、テゼペルマブ群とプラセボ群の AAER はそれぞれ、0.89、2.24 であり、AAER の比は 0.39(95% CI: 0.32~0.49)であった[6]。
また、非アトピー型喘息のサブグループ解析によると、テゼペルマブ群とプラセボ群のAAER はそれぞれ、1.09、2.21 であり、AAER の比は 0.49(95% CI: 0.36~0.67)であった[6]。両試験を単純に比較することには不確実性があるものの、プラセボに対する相対的な治療効果は点推定値ベースでデュピルマブの方が高い傾向を示した。
また、製造販売業者が採用した Menzies-Gow らの NMA の論文では、血中好酸球数≧
150/μL のサブグループ解析の結果が報告されている。それによると、各生物学的製剤に対するテゼペルマブ群の AAER の比は、デュピルマブ 200 mg 群に対し 0.84(95% CrI:
0.54~1.33)、デュピルマブ 300 mg 群に対し 0.91(95% CrI: 0.58~1.44)、ベンラリズ
マブ群に対し 0.63(95% CrI: 0.49~0.82)、メポリズマブ群に対し 0.94(95% CrI:
0.68~1.30)、オマリズマブ群に対し 0.63(95% CrI: 0.43~0.94)であった[10]。比較対照技術であるデュピルマブは、通常、維持期に 300 mg を 2 週間隔で投与するため、この比較の結果を参照すると、点推定値は 1 近傍にあり、かつ 95%信用区間は 1 を含んでいた。
以上より、当該集団に合致する定義のデータが存在しないことを理由に「追加的有用性な
46

し」あるいは「ありとは判断できない」とする製造販売業者の主張は受け入れつつも、現時点で利用可能と考えられるデータを参照した場合においても、「追加的有用性なし」あるい
は「ありとは判断できない」とすることが妥当であると考えられた。
(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)
製造販売業者が提出したアトピー型喘息(IgE 抗原感作陽性)のサブグループのデータを用いた NMA の結果、オマリズマブに対するテゼペルマブの AAER の比は 0.61(95% CrI:
0.24~1.16)であった。95%信用区間は 1 を含むものの、テゼペルマブにより喘息増悪率が低減されることが示唆された。結果に大きな不確実性が含まれることは前述の通りであるが、一定の喘息増悪率の低下が示されているものと解釈できる。したがって、公的分析は当該集団について、テゼペルマブはオマリズマブに対し追加的有用性を有すると判断した。
(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
製造販売業者が提出した NAVIGATOR 試験のサブグループ解析の結果、標準治療(n=に対するテゼペルマブ(n=)の AAER の比は(95% CI:))であった。全体集団に対して両群のサンプルサイズは限られているものの、95%信頼区間は 1 を含まず、テゼペルマブにより喘息増悪率が低減されることが示唆された。上記を踏まえると、一定の喘息増悪率の低下が示されているものと解釈できることから、公的分析は当該集団について、テゼペルマブは標準治療に対し追加的有用性を有すると判断した。

感度分析(シナリオ分析)について費用対効果評価専門組織で、製造販売業者の主張により設定された感度分析(シナリオ分析)に関する製造販売業者の検討結果について、公的分析は以下のように考える。
まず、(a-2)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα抗体以外の生物学的製剤が投与)集団について、その比較対照技術には基本分析(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)集団と同様にオマリズマブが設定されている。このことから製造販売業者は、基本分析と同じデータソー
スを参照して追加的有用性を評価しており、シナリオ分析(a-2)集団における追加的有用性の議論は、基本分析(a-2)の議論に準ずると考えられた。
2 型喘息(血中好酸球数≧1,500/μL かつ IgE 抗原感作陰性)集団については、SR の結果を踏まえ、当該集団においてベンラリズマブに対するテゼペルマブの追加的有用性の評価に利用できるデータが存在しないとする製造販売業者の主張を公的分析は受け入れた。
(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα抗体が投与)集団については、基本分析の(a1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)集団と比較対照技術が異なり、Menzies-Gow らの NMA 論文における血中好酸球数≧150/μL のサブグループ解析の結果に基づくベンラリズマブとの比較結果が示されている。NMA 論文によると、テゼペルマブ
47

群の AAER の比が、デュピルマブ 200 mg 群に対し 0.84(95% CrI: 0.54~1.33)、デュピルマブ 300 mg 群に対し 0.91(95% CrI: 0.58~1.44)、ベンラリズマブ群に対し0.63(95% CrI: 0.49~0.82)、メポリズマブ群に対し 0.94(95% CrI: 0.68~1.30)、オ
マリズマブ群に対し 0.63(95% CrI: 0.43~0.94)であることは基本分析(a-1)集団における議論の通りである。この NMA の結果からは、デュピルマブの治療成績がベンラリズマブ、
メポリズマブよりも明確に劣ることは示されておらず、デュピルマブを含め比較対照技術を設定している基本分析(a-1)の分析枠組みが妥当であることを支持している。なお、公的分析は、基本分析(a-1)において同一の NMA を参照した際においても、デュピルマブはテ
ゼペルマブに対し「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」とすることが妥当であると判断している。また、シナリオ分析(a-1)集団の定義に含まれるもう一方の薬剤であるメポリズマブとテゼペルマブの群間差の点推定値は 1 近傍にあることに加え、この値はデュピルマブとテゼペルマブで認められている群間差よりもさらに差が小さいことを示すものである。一方、治療成績に明確な優劣がない前提でより安価なものとして比較対照技術に選出されたベンラリズマブは、当該 NMA において、デュピルマブ 300 mg 群に対する AAER の比が 1.45(95% CrI: 0.93~2.22)、メポリズマブ群に対する AAER の比が1.47(95% CrI: 1.09~2.00)と示されており、デュピルマブやメポリズマブよりも治療成績が劣る傾向にある。したがって、当該 NMA のベンラリズマブに関する結果をそのまま評価に用いることは、比較対照技術に含まれる薬剤間で明確な優劣がないとする前提と齟齬を惹起するため、方法として妥当でない、あるいは感度分析(シナリオ分析)として設定された当該分析枠組みの妥当性に疑義をもたらすものであると考えられた。

48

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
公的分析は、製造販売業者の報告書および公的分析の SR に基づいて、分析対象集団(a1)、(a-2)、(b)における追加的有用性を評価した。結果を、表 2-4-1~2-4-3 に要約する。
表 2-4-1 テゼペルマブの追加的有用性に関する評価(分析対象集団(a-1))
対象集団

既存治療によってもコントロールできない難治性喘息(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)

介入

テゼペルマブ

比較対照

デュピルマブ

アウトカム

AAER□ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無☑「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス□ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究□ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較☑

その他(該当するデータなし)

公的分析による SR の結果、製造販売業者の報告と同様に、当該分
析対象集団の定義に合致し、追加的有用性の評価に利用できるデー
タは存在しなかった。



一方で、参考となりうるエビデンスとして、LIBERTY ASTHMAQUEST 試験において、血中好酸球数≧150/μL かつ非アトピー型喘
息のサブグループ解析が報告されている。これによると、プラセボ
群に対するデュピルマブ 200 mg 群とデュピルマブ 300 mg 群の追加的有用性の有無を判断した理由

AAER の比はそれぞれ、0.291、0.367 であった。


NAVIGATOR 試験の血中好酸球数≧150/μL のサブグループ解析に
よ る と 、 プ ラ セ ボ 群 に 対す る テ ゼ ペ ル マ ブ 群 の AAER の 比 は0.39(95% CI: 0.32~0.49)であった。非アトピー型喘息のサブグ
ループでは、AAER の比は 0.49(95% CI: 0.36~0.67)であった。



両試験を単純に比較することには不確実性があるものの、プラセボ
に対する相対的な治療効果は点推定値ベースでデュピルマブの方が高い傾向を示した。

49



さらに他のエビデンスとして、製造販売業者が採用した NMA の血中好酸球数≧150/μL のサブグループ解析を参照したところ、デュピルマブ 200 mg 群とデュピルマブ 300 mg 群に対するテゼペル
マブ群の AAER の比は、それぞれ、0.84(95% CrI: 0.54~1.33)、
0.91(95% CrI: 0.58~1.44)であった。95%信用区間は 1 を含んでおり、特に通常用いられる 300 mg 群との比較の点推定値は 1 近傍にあった。



以上より公的分析は、当該集団に合致する定義のデータが存在しないことを理由に「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」とする製造販売業者の主張は受け入れつつも、現時点で利用可能と考えられるデータを参照した場合においても、「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」とすることは妥当であると判断した。

表 2-4-2 テゼペルマブの追加的有用性に関する評価(分析対象集団(a-2))
対象集団

既存治療によってもコントロールできない難治性喘息(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)

介入

テゼペルマブ比較対照

オマリズマブ

アウトカム

AAER
☑

追加的有用性の有無

追加的有用性あり□「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(□ RCT のメタアナリシス□ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究☑ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較□ その他(


追加的有用性の有無を判断した理由)

製造販売業者は、アトピー型喘息(IgE 抗原感作陽性)のサブグルー
プのデータを用いた NMA の結果を提出した。これによると、オマ
リズマブに対するテゼペルマブの AAER の比は 0.61(95% CrI:
0.24~1.16)であった。95%信用区間は 1 を含むものの、テゼペルマブにより喘息増悪率が低減されることが示唆された。

50



結果には大きな不確実性が含まれるものの、一定の喘息増悪率の低下が示されているものと解釈できることから、公的分析は、当該集団について、テゼペルマブはオマリズマブに対して追加的有用性を有すると判断した。

表 2-4-3 テゼペルマブの追加的有用性に関する評価(分析対象集団(b))
対象集団

介入

既存治療によってもコントロールできない難治性喘息(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
テゼペルマブ+標準療法**標準療法は、吸入 β2 刺激薬、吸入ステロイド薬等

比較対照

標準療法

アウトカム

AAER
☑

追加的有用性の有無

追加的有用性あり□「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(□ RCT のメタアナリシス☑ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究□ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較□ その他(
)

NAVIGATOR 試験のサブグループ解析の結果、標準治療(n=対 す る テ ゼ ペ ル マ ブ (n=(95% CI:)であった。95%信頼区間は 1 を含まず、テゼペルマブ

追加的有用性の有無を判断した理由) の AAER の 比 は)ににより喘息増悪率が低減されることが示唆された。


一定の喘息増悪率の低下が示されているものと解釈できることから、公的分析は、当該集団について、テゼペルマブは標準治療に対して追加的有用性を有すると判断した。

51

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し□ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
☑ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)
得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し☑ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し☑ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

52

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 テゼペルマブと比較した費用効果分析の概要
製造販売業者は、テゼペルマブが比較対照技術に対して追加的有用性を有することを前提とした費用効果分析を実施した[11]。費用効果分析では、日本人重症喘息患者の臨床経過ならびに長期予後を推計するためにマルコフモデルを用いたコホートシミュレーションが行われた。本モデルでは、重症喘息患者の健康状態が「コントロール良好の状態」、「コン
トロール不良の状態」、「コントロール良好から生じる増悪の状態」、「コントロール不良から生じる増悪の状態」、および「死亡」の 5 つの状態に区分して定義された。さらに増悪は「OCS バースト」、「救急外来」、「入院」の 3 つの種類が想定された。なお、本モデルにおいて、喘息のコントロールは、ACQ-6 スコアの 1.5 をカットオフとして、ACQ-6<1.5 がコントロール良好、ACQ-6≧1.5 がコントロール不良と定義された。分析モデルの構造を
図 3-1-1-1 に示す。

図 3-1-1-1：費用効果分析のモデル構造(製造販売業者の報告書より[11])テゼペルマブの有効性(年間喘息増悪率、年間喘息増悪による入院率の相対効果(rateratio))は、NAVIGATOR 試験の結果を元にしたネットワークメタアナリシス(NMA)による間接比較の結果をもとに推定された。
53

ベースラインの患者背景(年齢、性別)、コントロール良好・不良の割合、遷移確率、増悪状態における「OCS バースト」、「救急外来」、「入院」の各割合、経口ステロイド(mOCS)
維持投与量の分布、
mOCS に起因する有害事象の発現率には NAVIGATOR 試験と SOURCE
試験の患者個票データが用いられた。
コントロール良好・不良の状態での QOL 値と増悪発生時の Disutility は、NAVIGATOR
試験と SOURCE 試験で収集された EQ-5D-5L をもとに推定された。具体的には、EQ-5D5L のレスポンススコアを日本人 Value set で換算したデータに対して、統計モデルをあてはめることにより推定された。mOCS による有害事象に伴う Disutility は、Sullivan らによる英国での報告値をもとに設定された。
費用パラメータについては、生物学的製剤の薬剤費は公定薬価をもとに、標準療法やモデ
ルの健康状態別の費用パラメータは、のレセプトデータベースを用いた統計解析をもとに推定された。

製造販売業者のモデルにおける主な仮定は以下の通りであった。


テゼペルマブ群は、テゼペルマブ投与によって標準治療と比較して年間喘息増悪率、年間喘息増悪による入院率、mOCS 投与量が低下する。



比較対照技術の年間喘息増悪率、年間喘息増悪による入院率は間接比較による rate
ratio を用いて差を設けるが、それ以外は同じパラメータを用いる。



治療の効果や有害事象発生率は分析期間を通して一定とする。



52 週時点の効果判定で生物学的製剤の投与継続か中止かを決定し、中止の場合は標準治療に移行する。



生物学的製剤による有害事象による追加費用や効用値減少は考慮しない。



増悪の状態は、OCS バースト、救急外来、入院の 3 状態のいずれかに移行する。



分析対象のサブグループにおけるデータがない場合は全体集団と同等とする。

製造販売業者による基本分析の結果は表 3-1-1~3-1-3 の通りであった。
表 3-1-1 基本分析の結果(a-1 集団)
当該薬剤の費用(円)

その他の費用(円)

総費用(円)

増分費用(円)テゼペルマブ

4,868,224

3,423,763

8,291,988

1,406,363

デュピルマブ

3,461,862

3,423,763

6,885,625

表 3-1-2 基本分析の結果(a-2 集団)

54

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

11.6920.222

オマリズマブ

11.471

費用(円)増分費用(円)

8,286,404

2,487,469

ICER(円/QALY)
11,207,735

5,798,935

表 3-1-3 基本分析の結果(b 集団)

テゼペルマブ+
標準療法
標準療法

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

9.728

0.544

9.183

費用(円)

増分費用(円)

8,416,853

4,880,739

ICER(円/QALY)
8,966,106

3,536,114

3.1.2 既存の生物学的製剤および標準療法と比較した費用効果分析に対する見解
公的分析によるレビューの結果、製造販売業者が用いたモデルの構造や QOL 値・費用パ
ラメータの設定方法はおおむね妥当と考えられた。一方で、以下の論点が挙げられた。

総死亡率に対する補正係数について製造販売業者は、死亡に関し、増悪していない健康状態と増悪している健康状態で異なる遷移確率を適用した。増悪していない健康状態では、生命表から得られた年齢別死亡率から、喘息を死因とする死亡率を減じた値を用いており、一般集団と同程度の死亡率であることが反映されていた。一方、増悪している健康状態では、英国における入院後の喘息患者の死亡率に関する二つの研究から推計した値を用いていた。加えて製造販売業者は、この遷移確率に基づき分析モデルから推計された標準療法群の死亡率(2.7~3.6%/2 年)が、フランスの観察研究におけるコントロール不良な難治性喘息患者(平均年齢 62 歳、男性の割合 43%)における総死亡率(8.0%/2 年)を大きく下回ったとして、後者に整合するように、増悪している健康状態から死亡への遷移確率に一律の補正係数(×2.74~4.20)を乗じた解析を実施
した[11, 13](表 3-1-2-1)。しかしながら、補正に参照した設定は、フランスの観察研究のものであり、日本の実診療におけるリスクを必ずしも正しく反映しない可能性がある。
表 3-1-2-1 分析モデルで試算した補正前の総死亡率と補正係数[11]
分析モデルで試算
対象集団

した補正前の総死
亡率

補 正 係
数

55

(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原 感作陰性) 3.6%/2 年

2.74(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)

2.7%/2 年

4.20(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原 感作陰性) 3.3%/2 年

3.03(a-3)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)

2.9%/2 年

3.79

2.7%/2 年

4.20(a-4)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の 生物学的製剤が投与)(a-5)2 型喘息(血中好酸球数≧1500/μL かつ IgE 抗 原感作陰
性)

分析不能

まず、フランスの観察研究では、平均年齢が約 62 歳の集団における 2 年あたり死亡割合
は、Matched general population で 3.4%、Asthmatic control で 5.7%、Uncontrolled
severe asthmatic population で 8.0%と報告されている[13](図 3-1-2-1)。また、
Matched general population に対する Uncontrolled severe asthmatic population の死亡のリスク比は 2.35(95% CI: 1.70~3.29)と報告されている[13]。

図 3-1-2-1 フランスの観察研究の結果[13]これに対し、日本では人口動態統計の死因簡単分類別死亡数・死亡率により喘息を死因とする患者死亡率が年間 0.7〜1.0%と報告され、年次推移はほぼ横ばいである[14]。また、
Yamauchi らによる DPC データベースをもとに喘息増悪入院を調査した報告で喘息患者の院内の死亡割合は 1.2%程度と報告されている[15]。
56加えて、重症喘息患者の死亡率について、オランダ、デンマーク、イタリア、イギリス、
スペインの状況を報告しているコホート研究によると、平均年齢 55.8 歳のイギリスの重症喘息患者を基準として標準化された各国の死亡率、ならびに各国の重症喘息患者における、
全身ステロイド投与、救急外来の利用、入院といった増悪後 1 年間の死亡は、それぞれ表
3-1-2-2、3-1-2-3 の通りとなる[16]。
表 3-1-2-2 重症喘息患者における全死亡率[16]死亡率(/1,000
人年)

オランダ

デンマーク

イタリア

イギリス

スペイン

11.3

14.6

11.6

14.8

13.0

表 3-1-2-3 重症喘息患者における増悪後 1 年間の全死亡[16]死亡率(/1,000
人年)
死亡割合

オランダ

デンマーク

イタリア

イギリス

スペイン

11.1

17.8

15.1

13.1

56.8

1.1%

1.8%

1.5%

1.3%

5.5%

これらによると、スペインを除き、増悪後に限定した場合と増悪後によらない場合とで死亡率に大きな差はなく、また、喘息増悪後 1 年以内の死亡割合は 1.1~1.8%であることが示されており、上述の日本の統計値とも乖離は認められない。加えてこれら各国の死亡割合
は、2 年あたりで考えると 2.2~3.6%であり[16]、「分析モデルで試算した補正前の総死亡率」と同程度の値を示している。また日本における人口動態統計によると、60-64 歳の死
亡率は 549.3/10 万人年(5.5/1,000 人年)程度と報告されている[17]。これから 1 年間の死亡割合を 0.55%、2 年間で 1.10%とすると、フランスの観察研究における Matchedgeneral population の死亡割合 3.4%/2 年は過大な可能性があり、Uncontrolled severe
asthmatic population の死亡割合 8.0%/2 年も同様に過大と考えられる[13]。この
8.0%/2 年という死亡割合が過大であることは、臨床専門家の見解によっても支持されている。一方でフランスの観察研究で得られたリスク比 2.35 を死亡割合 1.10%/2 年に乗じると、2.59%/2 年となり、「分析モデルで試算した補正前の総死亡率」と同程度の値を示している。このことから、フランスの観察研究の死亡割合を絶対値として参照し補正することは妥当でない可能性がある。
以上より、製造販売業者による死亡の遷移確率の補正は、日本人の患者集団における死亡リスクを過大に見積もるものであると考えられた。また、「分析モデルで試算した補正前の総死亡率」は日本や諸外国の統計値と同程度の値であることから、公的分析では総死亡率に対して補正係数を設定しないことで再分析を実施することが妥当と判断した。
57

生物学的製剤の薬剤費について
製造販売業者は、評価対象技術並びに比較対照技術の薬剤費を、令和 5 年 7 月時点の診療報酬点数に基づき算出している。しかし、令和 6 年 3 月 5 日時点でデュピルマブ、オマ
リズマブの薬価の改定が告示されたため、最新時点の価格を用いて再分析を実施する必要があると判断した。
生物学的製剤と比較したときの AAER の群間差における不確実性について
製造販売業者は、AAER の比について Menzies-Gow らの NMA 論文で報告されている下
表 3-1-2-4 の値を参照し、基本分析(a-2)、シナリオ分析(a-2)集団ではアトピー型喘息のサブグループにおけるオマリズマブとの比較結果を、シナリオ分析(a-1)集団では血中好酸
球数≧150/μL のサブグループにおけるベンラリズマブとの比較結果を、逆数に変換しそれぞれ分析に用いた。
表 3-1-2-4 テゼペルマブに対する各生物学的製剤の AAER の比サブグループデュピルマブデュピルマブベンラリズマブ

オマリズマブメポリズマブ

200 mg

300 mg

血中好酸球数≧

0.84

0.91

0.63

0.63

0.94

150/μL(0.54~1.33)(0.58~1.44)(0.49~ 0.82)(0.43~ 0.94)(0.68~1.30)

アトピー型喘息

0.57

0.67

0.67

0.61

NA

(0.18~1.39)(0.20~1.65)(0.20~ 1.65)(0.24~ 1.16)

しかし、テゼペルマブと各生物学的製剤の群間差にはばらつきが認められ、血中好酸球数≧150/μL のサブグループでは点推定値が 0.63~0.94 の範囲にあり、アトピー型喘息のサブグループでは点推定値が 0.57~0.67 の範囲にある。特に血中好酸球数≧150/μL のサブグループでは、生物学的製剤の種類によって点推定値が 1 近傍にあることが示されている。
以上より、テゼペルマブと他の生物学的製剤の有効性に関する群間差については、利用できるデータから推測する場合においても大きな不確実性が伴う。このことは追加的有用性の項における議論の通りである。そこで、NMA で示されている最も群間差が大きいときの値(ベストシナリオ)と最も群間差が小さいときの値(ワーストシナリオ)を用いて、感度分析(シナリオ分析)を実施し、結果の頑健性を確認する必要があると判断した。またシナリオ分
析(a-1)集団では、追加的有用性の項における議論の通り、製造販売業者が評価に用いた治療成績に関するデータから、ベンラリズマブよりもメポリズマブが比較対照技術として妥当な可能性が示されている。そこで、当該集団においてメポリズマブを比較対照技術とした
場合の結果についても感度分析(シナリオ分析)として実施した。
58

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →☑

あり□ その他(

本節で終了
→

以下に続く
)

59

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a)総死亡率に対する補正係数
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)b)生物学的製剤の薬剤費c)生物学的製剤と比較したときの AAER の群間差における不確実性

60

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
3.4.1. 総死亡率に対する補正係数について
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは
図表番号)

4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細

表 4-2-1-2

P132【報告書等の記述】② 死亡に関するパラメータ
死亡については、喘息増悪による増悪死亡と喘息増悪以外の原因による死亡(以下「非増悪死亡」)に分けてモデルに反映させた。対象集団に分けた死亡率の情報が得られなかったため、増悪死
亡率と非増悪死亡率は全対象集団に対して同じ値を用いた。
非増悪死亡は、増悪が起こっていない状態、つまりマルコフモデルの「コントロール良好」と「コントロール不良」の状態において等しく生じるものとし、令和 3 年簡易生命表[85]から得られた年齢別死亡率から、令和 3 年人口動態調査[86]の喘息を死因とする死亡率を減じた値を用いた。
増悪死亡率(増悪が発生した場合の死亡率)は、英国における入院後の喘息患者の死亡率に関する二つの研究[87, 88]、および The National Review of Asthma Deaths[89]から得られたデータを用い、英国 NICE の TA565(ベンラリズマブの Single Technology Appraisal)[74]と同じ方法で算出した。詳細は「Appendix A：増悪死亡率の計算方法」を参照されたい。モデルで使用した喘息死亡率を表 4-2-1 に示した。
表 4-2-1-2 分析モデルで試算した補正前の総死亡率と補正係数分析モデルで試算
対象集団

した補正前の総死
亡率

補 正 係
数

(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原 感作陰性) 3.6%/2 年

2.74(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)

2.7%/2 年

4.20(b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原 感作陰性) 3.3%/2 年

3.03(a-3)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)

2.9%/2 年

3.79

2.7%/2 年

4.20(a-4)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の 生物学的製剤が投与)(a-5)2 型喘息(血中好酸球数≧1500/μL かつ IgE 抗 原感作陰
性)

分析不能

61

【具体的な再分析の内容】

前述の通り製造販売業者は、フランスの観察研究のデータを参照することにより、本邦の人口動態統計やコホート研究の報告値を上回る死亡率を設定しているが、上方補正を加えることで日本における臨床実態から乖離を招く恐れがある。これに伴い、テゼペルマブの費用対効果が過大に評価された可能性があるため、公的分析では全ての分析対象集団(基本分析、感度分析問わず)において補正係数を撤廃した。
なお、分析対象集団(b)については製造販売業者の分析結果が ICER の基準値 1,000 万円/QALY を下回っていたことから、下表の値を用いて総死亡率(補正係数)と ICER の推移の関係性を評価した。
表 3-4-1-2 分析対象集団(b)の感度分析に用いた死亡の遷移確率に対する補正係数
分析モデルで試算した補正後の総死亡率

補正係数3.5%/2 年

1.08

4.0%/2 年

1.29

4.5%/2 年

1.50

5.0%/2 年

1.72

5.5%/2 年

1.94

6.0%/2 年

2.16

6.5%/2 年

2.38

7.0%/2 年

2.60

7.5%/2 年

2.82

62

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容
3.5.1. 生物学的製剤の薬剤費について
表 3-5-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは
図表番号)

4.2 分析で使用したパラメータ

表 4-2-1

P107【報告書等の記述】
表 4-2-1 分析対象集団に共通のパラメータ
変数名

値

SE

設定根拠

1投与あたりの薬剤費

176,253.0円

17,625.3

令和5年7月時点の診療［本剤］1投与あたりの薬剤費

報酬点数を基に算出
61,775.0円

6,177.5

46,652.0円

4,665.2

319,342.0円

31,934.2[82]［デュピルマブ］
1投与あたりの薬剤費［オマリズマブ］
1投与あたりの薬剤費［ベンラリズマブ］【具体的な再分析の内容】

前述の通り製造販売業者は評価対象技術並びに比較対照技術である各生物学的製剤の費用を、令和 5 年 7 月時点の診療報酬点数に基づき算出している。しかしデュピルマブ、オマリズマブについては下表の通り薬価が改定されており、分析に用いる費用単価が変動している。公的分析では、最新時点の価格を用いて分析を実施した。

63

表 3-5-1-2 デュピルマブとオマリズマブの薬剤費
薬剤

旧薬価

旧薬価に基づく

新薬価

費用単価

デュピクセント皮下注

新薬価に基づく
費用単価

58,775 円

61,775 円

61,714 円

64,714 円

29,104 円

46,652 円

21,786 円

35,676 円

300 mg ペン(デュピルマブ)
ゾレア皮下注 150 mg
シリンジ(オマリズマブ)64

3.5.2. 生物学的製剤と比較したときの AAER の群間差における不確実性について
表 3-5-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは
図表番号)

4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細

P133

表 4-2-1-1【報告書等の記述】
P133⑤本剤と生物学的製剤との相対効果分析で使用したパラメータのうち、年間増悪率と年間増悪入院率については、本剤と他の生物学的製剤との有効性の差を反映させるため、間接比較の結果を用いた。
年間増悪率及び年間増悪入院率については、本剤の該当パラメータにそれぞれ表 4-2-1-1 及
び表 4-2-1-2 に示す比を乗じた値を比較対照技術の該当パラメータとした。
表 4-2-1-1 年間増悪率の相対効果
対象集団

比較対照技術年間増悪率の比*根拠(a-1)2型喘息(血中好デュピルマブ

1.00

比較データが存在しない(効果同等)

ため、同等と仮定

1.64

IgE抗原感作陽性患者を

酸球数≧150/μLかつ
IgE抗原感作陰性)(a-2)2型喘息(IgE抗オマリズマブ

原感作陽性)(a-3)好酸球性喘息(抗対象としたNMAの結果
ベンラリズマブ

1.59

血中好酸球数150以上のIL-5抗体/IL-5Rα抗体

患者を対象としたNMA

が投与)

の結果

(a-4)アトピー型喘息

オマリズマブ(抗IL-5抗体/IL-5Rα

1.64

IgE抗原感作陽性患者を対象としたNMAの結果

抗体以外の生物学的製剤が投与)【具体的な再分析の内容】
前述の通り、製造販売業者は、AAER の比について Menzies-Gow らの NMA 論文で報告
65

されている値を参照し分析を実施しているが、テゼペルマブと各生物学的製剤の群間差にはばらつきが認められている。そこで、分析結果の頑健性を確認するために、NMA で示されている最も群間差が大きいときの値(ベストシナリオ)と最も群間差が小さいときの値(ワーストシナリオ)を用いて、感度分析(シナリオ分析)を実施した。基本分析(a-2)およびシナリオ分析(a-2)集団、シナリオ分析(a-1)集団に加えて、基本分析(a-1)集団についても、費用効果分析を実施した場合の結果を確認した。
各分析対象集団で用いた AAER の比は下表の通りである(NMA の結果の逆数を分析に用いた)。
表 3-5-2-2 各分析対象集団の感度分析で用いた AAER の比
分析対象集団

比較対照技術ベストシナリオ

ワーストシナリオ

基本分析(a-1)

デュピルマブ

1.59( ベ ン ラ リ ズ マ ブ

1.06( メ ポ リ ズ マ ブ とまたはオマリズマブとの比較結果)の比較結果)
基本分析(a-2)

オマリズマブ1.75( デ ュ ピ ル マ ブ

1.49( デ ュ ピ ル マ ブ

200 mg との比較結果)

300 mg またはベンラ
リズマブとの比較結果)

シナリオ分析(a-1)

ベンラリズマブ

1.59( ベ ン ラ リ ズ マ ブ

1.06( メ ポ リ ズ マ ブ とまたはオマリズマブとの比較結果)の比較結果)
シナリオ分析(a-2)

オマリズマブ1.75( デ ュ ピ ル マ ブ

1.49( デ ュ ピ ル マ ブ

200 mg との比較結果)

300 mg またはベンラ
リズマブとの比較結果)

また Menzies-Gow らの NMA 論文で示されている各薬剤の治療成績から、シナリオ分
析(a-1)集団の比較対照技術はベンラリズマブよりもメポリズマブが妥当な可能性が示されている。そこでメポリズマブを比較対照技術とした場合の感度分析(シナリオ分析)についても実施した。用いた設定は下表の通りである。
表 3-5-2-3 シナリオ分析(a-1)においてメポリズマブを比較対照としたときに用いたパ
ラメータ
パラメータ

値

設定根拠

費用単価

165,891 円

ヌ ー カ ラ 皮 下 注 100 mg ペ ン の 薬 価
159,891 円に、製造販売業者の推計方法に66

倣い在宅自己注射指導管理料を計上
1 年目の投与頻度

13 回

4 週に 1 回投与のため

1 年目より後の投与頻度

13 回

4 週に 1 回投与のため

AAER の比1.06(1/0.94)

Menzies-Gow らの NMA 論文

AAER による入院の比

1.85

Menzies-Gow らの NMA 論文

67

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)□ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)☑ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する))□ その他((a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)☑ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する))□ その他((b)非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)☑ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する))□ その他(

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
分析対象集団ごとの基本分析の結果を示す。
分析対象集団(a-1): 2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
製造販売業者と再分析の基本分析の結果を表 4-1-1-1、4-1-1-2 に示す。再分析の結果、テゼペルマブは 1,253,869 円の費用増加となった。
表 4-1-1-1 製造販売業者による基本分析の結果

テゼペルマブ

当該薬剤の費用(円)

その他の費用(円)

総費用(円)

増分費用(円)

4,868,224

3,423,763

8,291,988

1,406,363

68

デュピルマブ

3,461,862

3,423,763

6,885,625

表 4-1-1-2 再分析における基本分析の結果
当該薬剤の費用(円)

その他の費用(円)

総費用(円)

増分費用(円)テゼペルマブ

4,914,566

4,620,717

9,535,283

1,253,869

デュピルマブ

3,660,697

4,620,717

8,281,415

分析対象集団(a-2): 2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)
製造販売業者と再分析の基本分析の結果を表 4-1-1-3、4-1-1-4 に示す。再分析の結果、テゼペルマブの ICER は 41,602,810 円/QALY であり、1,000 万円/QALY 以上であった。
表 4-1-1-3 製造販売業者による基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

11.6920.222

オマリズマブ

11.471

費用(円)増分費用(円)

8,286,404

2,487,469

ICER(円/QALY)
11,207,735

5,798,935

表 4-1-1-4 再分析における基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.9020.075

オマリズマブ

15.827費用(円)増分費用(円)

9,583,836

3,117,022

ICER(円/QALY)
41,602,810

6,466,814

分析対象集団(b): 非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
製造販売業者と再分析の基本分析の結果を表 4-1-1-5、4-1-1-6 に示す。再分析の結果、テゼペルマブの ICER は 16,959,488 円/QALY であり、1,000 万円/QALY 以上であった。
表 4-1-1-5 製造販売業者による基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)69

テゼペルマブ+
標準療法
標準療法

9.728

0.544

9.183

8,416,853

4,880,739

8,966,106

3,536,114

表 4-1-1-6 再分析における基本分析の結果

テゼペルマブ+
標準療法
標準療法

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

13.4040.289

13.116費用(円)増分費用(円)

9,951,457

4,894,759

ICER(円/QALY)
16,959,488

5,056,697

70

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
再分析における修正内容と分析結果に対する影響を表 4-1-2-1~4-1-2-3 に要約する。
分析対象集団(a-1): 2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
表 4-1-2-1 再分析における増分費用、増分費用効果比の推移
再分析の内容製造販売業者の基本
分析の結果増分費用(円)

ICER(円/QALY)

1,406,363

費用増加

1,420,120

費用増加

1,241,662

費用増加

1,253,869

費用増加

死亡率の補正係数をa使用しない設定に変更b

デュピルマブの費用
単価を修正

a+b

分析対象集団(a-2): 2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)
表 4-1-2-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
再分析の内容製造販売業者の基本
分析の結果

増分効果
(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

0.222

2,487,469

11,207,735

0.075

2,464,733

32,896,732

0.222

3,115,247

14,036,305

死亡率の補正係数をa使用しない設定に変更b

オマリズマブの費用
単価を修正

71

a+b

0.075

3,117,022

41,602,810

分析対象集団(b): 非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
表 4-1-2-3 分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
再分析の内容製造販売業者の基本
分析の結果

増分効果
(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

0.544

4,880,739

8,966,106

0.289

4,894,759

16,959,488

死亡率の補正係数をa使用しない設定に変更72

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因なし

73

4.2 再分析における感度分析の結果
再分析における一元論的感度分析の結果を要約する(表 4-2-1 および 4-2-2)。分析対象集団(a-1)は費用最小化分析であるため、感度分
析は実施されなかった。
表 4-2-1 一元論的感度分析の結果(分析対象集団(a-2))
パラメータ

パラメータの範囲
下限

上限

年齢

-20%

+20%

年間増悪率の Rate ratio-20%

オマリズマブ群での OCS なしの自然中止率
テゼペルマブの薬剤費設定の根拠

ICER の範囲
下限

上限

企業設定

161,485,454

32,727,976

+20%

企業設定

79,661,013

28,372,726

-20%

+20%

企業設定

64,357,404

34,967,879

-20%

+20%

企業設定

27,556,315

55,649,306

0

0.04

企業設定

31,532,792

53,233,947

テゼペルマブ群での OCS なしの自然中止率

-20%

+20%

企業設定

34,736,868

55,786,564

テゼペルマブの次年度以降の投与量

-20%

+20%

企業設定

32,479,333

50,726,288

オマリズマブの薬剤費

-20%

+20%

企業設定

47,262,396

35,943,225

テゼペルマブの 1 年目の投与量

-20%

+20%

企業設定

36,679,792

46,525,828

コントロール良好な状態の QOL 値

-20%

+20%

企業設定

48,082,795

38,644,993

0

0.04

分析ガイドライン

33,196,838

50,754,660

QALYs の割引率

QALYs・費用の割引率

表 4-2-2 一元論的感度分析の結果(分析対象集団(b))
パラメータ

パラメータの範囲
下限

上限

年齢

-20%

+20%

コントロール良好な状態の QOL 値

-20%

設定の根拠

ICER の範囲
下限

上限

企業設定

21,954,435

13,836,767

+20%

企業設定

22,891,181

14,783,828

0

0.04

企業設定

13,360,307

20,910,371

テゼペルマブの薬剤費

-20%

+20%

企業設定

13,549,561

20,369,416

テゼペルマブの次年度以降の投与量

-20%

+20%

企業設定

14,818,865

19,100,111

-20%

+20%

企業設定

14,742,975

18,729,188

-20%

+20%

企業設定

18,763,311

15,597,184

-20%

+20%

企業設定

15,307,181

18,423,157

-20%

+20%

企業設定

18,727,067

15,784,311

-20%

+20%

企業設定

15,534,012

18,458,707

0

0.04

分析ガイドライン

14,111,518

19,896,167

QALYs の割引率

遷移確率(OCS なしのコントロール不良増悪 → コントロール不良)OCS なしの増悪(コントロール不良)の分布の入院割合
OCS なしの増悪(コントロール不良)の分布の OCS
バースト割合遷移確率(OCS なしのコントロール良好 → コント
ロール不良)
遷移確率(OCS なしのコントロール不良 → コント
ロール良好)QALYs・費用の割引率75

4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
4.3.1 費用対効果評価専門組織で決定されたシナリオ分析
費用対効果専門組織で決定されたシナリオ分析の結果を以下に示す。2 型喘息(血中好酸球数≧1500/μL かつ IgE 抗原感作陰性)集団については、分析の実施可能性を検討することとされており、製造販売業者と同様に公的分析においても分析不能と判断した。他の集団においては、3.4.1 の通り死亡率の補正係数を撤廃し、ICER を推計した。
(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)
比較対照技術: ベンラリズマブ
表 4-3-1-1 製造販売業者によるシナリオ分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

11.4590.160

ベンラリズマブ

11.299費用(円)増分費用(円)

8,302,749

188,474

ICER(円/QALY)
1,179,341

8,114,275

表 4-3-1-2 再分析におけるシナリオ分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.4590.058

ベンラリズマブ

15.401

費用(円)増分費用(円)

9,563,689

118,004

ICER(円/QALY)
2,026,390

9,445,685(a-2)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の生物学的製剤が投与)
比較対照技術: オマリズマブ
表 4-3-1-3 製造販売業者によるシナリオ分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

11.6920.222

オマリズマブ

11.471

費用(円)増分費用(円)

8,286,404

2,487,469

5,798,935

表 4-3-1-4 再分析におけるシナリオ分析の結果

ICER(円/QALY)
11,207,735

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.9020.075

オマリズマブ

15.827費用(円)増分費用(円)

9,583,836

3,117,022

ICER(円/QALY)

41,602,810

6,466,814

2 型喘息(血中好酸球数≧1,500/μL かつ IgE 抗原感作陰性)
比較対照技術: ベンラリズマブ

追加的有用性の検討の結果、当該リサーチクエスチョンに関連するエビデンスが特定されなかったことから、分析不能と判断された。
4.3.2 その他のシナリオ分析
分析対象集団(b)における総死亡率と ICER の推移について
公的分析では、3.4.1 の通り、分析対象集団(b)における総死亡率と ICER の推移の関係性を評価した。総死亡率が約 6.5%/2 年を下回ると、ICER が 1,000 万円/QALY 以上となることが示唆された。
表 4-3-2-1 分析対象集団(b)における総死亡率と ICER の推移分析モデルで試算した補正後の総死亡率

補正係数

ICER(円/QALY)

3.5%/2 年

1.08

16,127,085

4.0%/2 年

1.29

14,390,173

4.5%/2 年

1.50

13,104,592

5.0%/2 年

1.72

12,075,272

5.5%/2 年

1.94

11,269,118

6.0%/2 年

2.16

10,621,861

6.5%/2 年

2.38

10,091,643

7.0%/2 年

2.60

9,650,036

7.5%/2 年

2.82

9,277,061

生物学的製剤と比較したときの AAER の群間差における不確実性について
公的分析では、3.5.1 の通り、基本分析(a-1)、(a-2)、シナリオ分析(a-1)、(a-2)においてテゼペルマブと各比較対照技術の有効性の群間差について、ベストシナリオを想定した

77

場合とワーストシナリオを想定した場合の費用効果分析を実施した。なお、3.4.1 の通り、死亡率の補正係数を使用しない設定に変更している。
表 4-3-2-2 基本分析(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)におけるベストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

13.7850.036

デュピルマブ

13.749費用(円)増分費用(円)

9,535,283

1,274,523

ICER(円/QALY)
35,090,236

8,260,760

表 4-3-2-3 基本分析(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)におけるワーストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

13.7850.004

デュピルマブ

13.781

費用(円)増分費用(円)

9,535,283

1,256,019

ICER(円/QALY)
336,747,436

8,279,265

表 4-3-2-4 基本分析(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)におけるベストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.9020.087

オマリズマブ

15.815費用(円)増分費用(円)

9,583,836

3,117,719

ICER(円/QALY)
35,938,488

6,466,117

表 4-3-2-5 基本分析(a-2)2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)におけるワーストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.9020.059

オマリズマブ

15.843費用(円)増分費用(円)

9,583,836

3,116,056

ICER(円/QALY)
53,132,935

6,467,780

表 4-3-2-6 シナリオ分析(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)におけるベストシナリオでの費用効果分析の結果

78

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.4590.058

ベンラリズマブ

15.401

費用(円)増分費用(円)

9,563,689

118,004

ICER(円/QALY)
2,026,390

9,445,685

表 4-3-2-7 シナリオ分析(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)におけるワーストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.4590.008

ベンラリズマブ

15.451

費用(円)増分費用(円)

9,563,689

98,902ICER(円/QALY)
11,801,408

9,464,787

表 4-3-2-8 シナリオ分析(a-2)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の生物学的製剤が投与)におけるベストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.9020.087

オマリズマブ

15.815費用(円)増分費用(円)

9,583,836

3,117,719

ICER(円/QALY)
35,938,488

6,466,117

表 4-3-2-9 シナリオ分析(a-2)アトピー型喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体以外の生物学的製剤が投与)におけるワーストシナリオでの費用効果分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

テゼペルマブ

15.9020.059

オマリズマブ

15.843費用(円)増分費用(円)

9,583,836

3,116,056

ICER(円/QALY)
53,132,935

6,467,780

さらに、シナリオ分析(a-1)集団において、比較対照技術をメポリズマブとしたときの結果についても示す。
表 4-3-2-10 シナリオ分析(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα 抗体が投与)においてメポリズマブと比較したときの費用効果分析の結果

テゼペルマブ効果

増分効果(QALY)(QALY)

15.459

0.007

費用(円)

増分費用(円)

9,563,689

305,130

ICER(円/QALY)
42,025,534

79

メポリズマブ

15.452

9,258,559

群間差にベストシナリオとワーストシナリオを想定したときの感度分析(シナリオ分析)の結果からは、シナリオ分析(a-1)好酸球性喘息(抗 IL-5 抗体/IL-5Rα抗体が投与)集団において、有効性の群間差にベンラリズマブとの比較結果を含むベストシナリオを想定した
場合に ICER が約 200 万円/QALY 程度の値となり、それ以外の分析では 1,000 万円/QALY
以上の値となることが示されている。シナリオ分析(a-1)集団において、有効性の群間差のワーストシナリオとして用いられたのはメポリズマブとの比較結果である。メポリズマブ
はシナリオ分析(a-1)集団の定義に含まれる薬剤であり、ベンラリズマブとの比較結果とメ
ポリズマブとの比較結果のどちらを用いるかによって費用対効果の程度が大きく異なることに留意する必要がある。実際に、シナリオ分析(a-1)集団において比較対照技術をメポリズマブとした場合、ICER は約 4,000 万円/QALY となることも示されている。
加えて、追加的有用性の項における議論の通り、治療上の選択肢となりえ、かつ治療成績もメポリズマブやベンラリズマブと同程度と想定されるデュピルマブがシナリオ分析(a1)集団の定義では考慮されない。一方、デュピルマブを考慮した場合の感度分析(シナリオ分析)の結果は基本分析(a-1)2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)集団のものに相当すると考えられ、デュピルマブは有効性の群間差にベストシナリオを用い
費用効果分析を実施した場合でも、その ICER は 1,000 万円/QALY 以上であった。
さらに、(a-1)集団のワーストシナリオとして用いられたメポリズマブとテゼペルマブの群間差は、
公的分析が同じ NMA の結果を参照した場合でも「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」と判断したデュピルマブとテゼペルマブの群間差よりも小さく、点推定値は
1 近傍にある。このような状況下でベンラリズマブとテゼペルマブの有効性に群間差を設定することは、一貫性がなく妥当でない。あるいは、メポリズマブとベンラリズマブの治療成績に明確な優劣がないとする、シナリオ分析(a-1)の分析枠組みの妥当性を損なうものである。したがって、シナリオ分析(a-1)集団において、ベンラリズマブとの比較結果のみを参照して最大の群間差を設定し推計された ICER の値は慎重に解釈する必要があると考えられた。

80

4.4 分析結果の解釈
テゼペルマブの費用対効果評価に関するレビューおよび再分析の結果の解釈を、表 4-41~4-4-3 の通り要約する。
表 4-4-1 分析対象集団(a-1)の分析結果の解釈
分析対象集団2 型喘息(血中好酸球数≧150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)

比較対照技術デュピルマブICER の基準値☑ 通常の品目☐配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万円未満
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)☑ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い)□ その他(
そのように判断した

費用最小化分析による再分析の結果、テゼペルマブはデュピルマブと比理由

較して 1,253,869 円の費用増加となったため。

表 4-4-2 分析対象集団(a-2)の分析結果の解釈
分析対象集団2 型喘息(IgE 抗原感作陽性)

比較対照技術オマリズマブICER の基準値☑ 通常の品目☐配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)
ICER の所属する確□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減

率が最も高いと考え□ 200 万円未満

る区間

□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)

□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円未満)☑ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い)□ その他(
そのように判断した

費用効果分析による再分析の結果、テゼペルマブはオマリズマブと比較理由

して ICER が 41,602,810 円/QALY であったため。

表 4-4-3 分析対象集団(b)の分析結果の解釈
分析対象集団

非 2 型喘息(血中好酸球数<150/μL かつ IgE 抗原感作陰性)

比較対照技術標準療法(評価対象技術: テゼペルマブ+標準療法)

ICER の基準値☑ 通常の品目☐配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万円未満
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円未満)☑ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()

そのように判断した

費用効果分析による再分析の結果、テゼペルマブは標準療法と比較して理由

ICER が 16,959,488 円/QALY であったため。

4.5 価格調整率の重み
製造販売業者は、各分析対象集団の割合をのデータベースを用いて推計し、報告している。製造販売業者はまず、当該データベースから得られた 732 例の重症喘息患者のうち、血中好酸球数、特異的 IgE 抗原感作検査、および総 IgE 値の情報を取得することができた 214 例を対象とした。さらにこの集団から、血中好酸球数≧
1500/μL かつ IgE 抗原感作陰性に該当する 7 例を除いた 207 例において、各分析対象集団の定義に沿って患者数を算出した。なお、分析対象集団(a-2)においては、IgE 抗原感作82

陽性かつ総 IgE 値 30 IU/mL 以上の場合にオマリズマブが投与可能となることから、IgE値に関する定義を加えて計算された。その結果各分析対象集団の患者割合は、(a-1)が30.9%(64/207)、(a-2)が 45.9%(95/207)、(b)が 23.2%(48/207)と推計された。公的分析では、検査値情報に基づく推計に利用できるデータソースが限られていることをふ
まえ、以上の製造販売業者の推計に妥当性があると判断し、各分析対象集団の患者割合として(a-1)に 30.9%、(a-2)に 45.9%、(b)に 23.2%を用いることは適切であると考えた。

83

5. 参考文献[1]

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88

2.

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