代謝物検索試験受託における分析機器のCSV実施とシステム運用
株式会社LSIメディエンス
メディカルソリューション本部
高度技術分析センター
医薬品分析部
星野 雅輝
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治験事業のサービス
バイオアナリシスサービス(BAS)とセントラルラボサービス(CLS)
で医薬品の開発プロセスをサポート
医薬品開発のプロセス

技術的サポートフェーズⅠ

健康なボランティアへの投与

安全性の実証バイオアナリシス・
サービス【BAS】

フェーズⅡ

同意を得た少⼈数の患者への投与

安全性・有効性の実証

GLP施設での分析

フェーズⅢ同意を得た患者への投与を拡⼤

安全性・有効性の実証

新薬の許可申請
市販に全国規模で製造販売後調査 副作⽤等を追跡調査
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LSIメディエンス

有効性・副作⽤の調査セントラルラボ・サービス【CLS】
⼀括集中検査付随する関連サービス

Q Exactive Focus導入からCSVまで
2017年12月

Thermo ScientificTM Q ExactiveTM Focus導入。創薬初期の受託を想定、CSVは計画せず。

2018年8月

信頼性基準下での試験の引き合い。

2018年9月

メーカーとのCSV打ち合わせ開始、準備に着手。

2018年10月

CSV実施。

2018年11月

運用開始。

2018年度～

信頼性基準下での試験受託継続中。

→引き合いから信頼性基準下の受託まで時間が限られるため、メーカーのCSVサービス利用は必須の状況であり、幸運なことにサーモフィッシャーサイエンティフィックでも国内でCSVサービスを展開し始めた矢先であった。
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CSVサービス利用のメリット/デメリット
メリット

デメリット

安心感

高額
→作業工数、文書のクオリティーを考えれば自部門で実施するよりリーズナブル

グローバル基準場合によっては運用に合わない→運用を変更したほうが良い場合もある

実施者が実施内容に精通

利用部門での経験にならない→利用部門で専門家を育成する必要性？

作業工数の節約実施時期がメーカー次第になる→自部門で実施する場合でも時間はかかる

今回は検討するまでもなくサービス利用のメリットを享受できる。
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所属部門での分析機器ソフトウェアCSV概略

5•

開発責任者は基本的に利用部門から選出。

•

分析機器ソフトウェアは市販のソフトウェアでLIMSのような構成設定を行う必要がないため、基本的に機能/性能の検証はメーカーに依頼し、利用部門での検証はメーカー未実施分に限って実施としている。今回は実施不要とした。

•

ただし、開発計画書/報告書、バリデーション計画書/報告書などの文書はメーカーサービス利用分を引用する形でSOPに従い作成する。

•

測定ファイル（電子データ）が生データの位置づけであるため、これを担保することに重点を置く。それ以外のファイル（測定リスト等）は削除可能な運用。

•GLP、信頼性基準など規制下で使用する分析機器制御/データ収集ソフトウェアについてはDIの観点からCSVを実施して運用している。

CSV作業の流れ：①文書レビュー

 ほぼメーカー提供文書のままで、文書のサイナー、フォルダ構成などを実際に合わせてアップデート。
 LCquanがメーカー推奨の定量解析ソフトとのことだが、未導入のためQuanBrowserでの定量解析機能をCSV対象にして改訂をお願いした。
 IQ/OQは機器導入時に実施したものを引用。
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CSV作業の流れ：②当社システム構成

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CSV作業の流れ： ②当社システム構成
Data Acquisition Workstation
Operating System & Version Microsoft Windows™ 7 Professional with Service Pack 1 (64-bit) English
System Software

Thermo Scientific XcaliburTM v4.1
Thermo Scientific FreeStyleTM 1.3
Thermo Scientific mzVaultTM 1.0 SP1
Thermo Scientific TraceFinderTM Core 4.1 SP2Thermo ScientificTraceFinderTM Generral Quan 4.1 SP2Shimadzu Instrument driver 6.5
Thermo Scientific FoundationTM v3.1
Thermo Scientific Exactive SeriesTM 2.9
Microsoft.NET Framework 4.7
Microsoft Office Pro Plus 20168

定量解析用に導入したTraceFinderはCSV実施不可のため、定量解析用にはXcaliburのQuanBrowserに対してCSV実施。

CSV作業の流れ： ②当社システム構成
Data Acquisition Workstation
Operating System Microsoft Windows™ 10 Professional (64-bit) English& Version
System Software
Xcalibur v4.1
Foundation v3.1
Free Style v1.3
TraceFinder Core 4.1 SP2TraceFinder Generral Quan 4.1 SP2Thermo Scientific Compound DiscovererTM v2.1
Microsoft Office Standard 20169

データ解析端末はCSV対象外。

CSV作業の流れ：③フォルダ構成
Group Name

Windows Folder

Xcal_ADMIN

Xcal_SCIC:¥Xcalibur

Read/Write/ExecuteList

C:¥Xcalibur¥data

Folder Contents

C:¥Program Files¥Thermo¥Foundation

Not configured/Modify
Full Control

Read only

C:¥Program Files(x86)¥Thermo¥

Read/Write/ExecuteList

Foundation¥AuditSystemLogs

Folder Contents

C:¥Program Data¥Thermo Scientific¥INI フォルダへの権限設定の後にCSV実施となるためその後の運用がやりやすい。
 フォルダの設定操作自体はユーザーサイドで実施だが柔軟な設定が可能。
 ほぼメーカー推奨の設定だが、Methodsフォルダのファイルは変更（削除）可能設定。
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Xcal_PM

Read/Write/Execute

C:¥Xcalibur¥Methods
C:¥Xcalibur¥PM_Service

Xcal_QA→古い分析リストや測定条件を誤って使用しないようにするため適宜整理したい要望。

Read/Write/Execute
List Folder Contents

CSV作業の流れ：④実際のCSV作業

作業自体はすべてメーカーの方に実施頂いた。
計画書にスクリーンショットが多くレビューがしやすい。
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この後、メーカーが作成したCSV文書を引用する形で利用部門の報告書作成、運用開始。

ALCOA+
CSV対象範囲

Xcaliburを使用する測定～データ解析まで。

Attributable

ログイン管理されたユーザID、システム時刻、監査証跡により帰属を担保。

Legible

監査証跡により担保。

Contemporaneous

測定ファイルメタデータ、一般ユーザーはシステム時刻設定不可。

Original測定ファイルのメタデータ、監査証跡により担保。

Accurate

正しく測定/解析できることをCSVで担保。

Complete

データ削除不可設定。

Consistent

CSVを実施したシステムで測定～データ解析まで完結。

Enduring

手動バックアップに依存。

Available

手動バックアップ、今後のソフトウェアの互換性に依存。

リスク• 現状、サンプル調製などの記録は紙媒体を生データとしているハイブリッド運用。
12• バックアップ工程と将来的な互換性の面で課題あり。

CSVサービス利用のまとめと雑感•

今回、メーカーのCSVサービスを全面的に利用してCSVを実施した。

•実施内容はコンパクトかつ必要十分であり、バイオアナリシスラボの人間としては費用もリーズナブルと感じた。

•

今回、TraceFinderがCSV不可とのことで定量解析ソフトが利用できない可能性に慌てたが、時間がない中でQuanBrowserを使用してCSVを実施いただけて大変助かった。定量分析メインのラボのため、規制下での定量分析試験でも活用できることは大きなメリット。

•

フォルダごとの権限設定を前提としたソフトウェアであり、細かい権限設定を行っても動作が安定している点が素晴らしいと感じた。代謝物検索測定の際はファイルサイズが数百MBにもなるが、Xcaliburが強制終了してデータロスになったことは今まで経験なし。（ただし、QualBrowserはよく落ちるので解析の際は注意が必要。）

13代謝物検索試験の流れ

0141020①測定条件設定
Compound Discoverer②試験計画書作成⑥最終報告書
Xcalibur⑤データ解析
Xcalibur
Compound Discoverer

DIのポイント：• 測定ファイル（生データ）の担保• 報告書に使用する数値、図の担保③サンプル調製④測定
Xcalibur④’データ納品

試験操作の流れ①：測定条件設定
1.

被験物質の標準溶液サンプルを測定RT、スペクトルパターンをチェックし、グラジエント条件、CEを決定。

2.

Compound Discovererで解析
本番測定用のInclusion Listに含める代謝物の分子式候補を算出。

3.

条件を固定し計画書作成
試験委託者から結果の開示がある場合など、リソース節約のためWetサンプルでの予備試験なし
で本試験（信頼性基準の申請資料用試験）の場合もある。

15試験操作の流れ④：測定
1.

サンプル調製、質量較正実施後、測定マニュアルに記載の質量較正保持時間25時間程度では質量精度の変動はほとんどないため、LockMassは使用しない運用を基本にしている（質量の誤補正、Lock Massと代謝物が近接する可能性）。

2.

Xcaliburで測定実施
CSV実施時に権限設定を行ったフォルダにデータを保存し担保している。SOPで測定ファイルの保存パスを規定。

3.

測定結果ファイルの担保に重点を置いて運用
前述のように削除不可でオリジナルのファイル保存パスが測定ファイルに記録されるためオリジナル16の確認が容易。コピーして提出する際に安心。

試験操作の流れ⑤：解析
1. Qual Browserでマスクロマトグラム並列表示、バックグラウンド減算など古典的な手法で概略確認
分析に問題がなかったことをざっくり確認する。

2. Compound Discovererで解析し、詳細を確認
膨大なデータとなってしまうのと、CSV未実施のソフトなので結果はPC上のみで確認し出力はしないが、解析上必要なソフトウェアであることは間違いない。
→いずれは生データとなるものが生成できるように期待。

17試験操作の流れ⑥：報告書作成
1.

最終的な代謝物検索、構造推定
Compound Discovererの結果から、最終的にはマニュアルで報告書に記載する推定代謝物のピックアップ、構造推定を行う。

2.

Xcaliburを使用した数値、図表の出力
報告書に使用する数値、図はすべてXcaliburから出力し生データとしてファイルしたものから報告書作成し信頼性を担保している。

3.

構造式の作図はChemDraw
将来的には分析機器メーカーのソフト出力そのままで使用できるようになるとありがたい。

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代謝物検索試験受託のまとめと雑感• メーカーによればQ Exactive Focusは「ルーチン分析のためのOrbitrap」であり、代謝物検索に耐えられるかどうか若干の不安があったが、実際は全く問題はなかった。
ルーチン分析として代謝物分析がCROへ委託される傾向が加速されるのではと考えている。

• ただ、現状ではCSVサービスが利用可能なソフトウエアの利用だけでは代謝物検索試験が完結しないことも間違いないと思われる。Compound Discovererのような複雑なソフトウェアもCSVサービスの対象となれば活用の場が増えると考えている。

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• ご清聴ありがとうございました。

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