ヒトの遺伝病のうち，単一遺伝子の異常によっておこる病態はメンデル遺伝の法則に従うのが原則です．
ここでは，一般的な単一遺伝子病の遺伝様式について説明します．

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メンデルの法則とはメンデルが1865年に発表した非常に重要な遺伝の法則で，優性の法則，分離の法則，独立の法則からなります．エンドウの交配実験の結果得られた興味深い結果から導き出されたものです．ヒトでは交配実験ができませんので，経験的観察事項の積み重ねから，多くの遺伝病の発症・伝達様式がメンデルの法則に合致することがみい出されています．
まず，最初にメンデル遺伝の法則について再確認しましょう．

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ヒトの遺伝病の説明に先立ち，いくつかの原理と用語を確認しておきましょう．
遺伝子と遺伝的形質，表現型についての記載をしました．
血液型を例にとれば，血液型物質あるいは血液型が形質で，A型とかO型というのは表現型に当たります．

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常染色体上の遺伝子の接合様式についてまとめました．
常染色体は男性でも女性でもペアになっているので，常染色体上のアレルの組み合わせ（接合様式）は左側の4通りとなります．
すなわち，① 野生型アレルが重なるもの（ホモ接合)． ホモとは‘同一の’という意味です．② 野生型アレルとそうではない変異型アレルが組み合わさった場合（ヘテロ接合）．ヘテロとは‘異なる’という意味です． ③ 変異型アレルのホモ接合． ④ 2種類の変異型アレルの接合があれば特にこれを複合ヘテロ接合（compound heterozygote）と言います．女性のX染色体上のアレルの組み合わせも同様です．
常染色体あるいは女性のX染色体において一方のアレルが欠失している場合⑤ ヘミ接合（ヘミは半分の意）と言います．男性のY染色体についてはもともとすべての遺伝子がヘミ接合体です．（ただし，例外的に偽常染色体領域にある遺伝子はX染色体上の対立遺伝子と対合します） ⑥ 欠失などのため本来あるべきアレルが消失している場合ナリ接合と言います．例えば男性でX染色体の一部が欠失しているために，その領域に座位する遺伝子が欠失する場合ナリ接合となります．

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基礎知識としてメンデルの遺伝の法則を確認しましょう．
これはエンドウの種子の形態に関する遺伝の仕組みを示したものです．2種類の形質（種子の色；黄色vs緑色；種子の形；丸vs皺）についてそれぞれの表現型を持つ純系（同じ表現型を持つ株の交配を繰り返した末に得られたホモ株）を作成します．それぞれの形質について交配実験を行った結果は次の通りです．
純系の親Pを掛け合わせて得られたF1世代は一方の形質が現れます．すなわ
ち黄色いという表現型と 丸いという表現型です．
緑色や皺のよった種は出現しません．そこで，黄色や丸い形態を優性形質と呼ぶことにし（優性の法則），F1世代では観察されなったものの，F1同志の交配の結果3:1の割合で出現する形質（緑やしわ）を劣性形質と呼ぶこととしました．また，その優劣の表現型の比率（分離比）が３：１となることを分離の法則と呼びます．

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次に黄色くて丸い種と 緑の皺のよった種の交配をしてみましょう．
F１世代ではすべての種に黄色と丸の表現型が示されます．
F2世代の分離比は図のようになります．
さて，これを黄色という色の形質について分けると黄色が12 緑が4で分離比は3:1になります．
同じく，表面の性状という形質について分けるとマルが12 皺が4で分離比は同じく3:1になります．

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6さて，前のスライドで示された分離比の特性を遺伝型にもとづいて考えてみましょう．色についてA：黄色アレル，a：緑色アレル， B：丸型アレル，b：しわしわアレルとしてみましょう．P世代は純系ですからそれぞれの遺伝型はAABB，aabbとなります．F1世代はどれをとってもAaBbとなります．これらをかけ合わせたF2世
代の遺伝型と表現型の対応から分離比が裏付けらえれることをご理解ください．
この場合，種の形と表面の形状の二つの遺伝的形質は独立していることが理解できると思います．

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7ヒトにおける単一遺伝子病の遺伝様式はその遺伝子がどの染色体にあるか（常染色体か性染色体か）と，変異アレルの発現効果によって一般的に規定されます．これらの遺伝病は一般的にメンデル遺伝の法則に従って伝達されるのでメンデル遺伝病と称されます．

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8遺伝病の理解に家系図は必須です．家系図は世代を降順に揃え，左から右へ出生順に個体を並べます．男性は□，女性は○．罹患者は黒塗りです．詳細は臨床遺伝学のレクチャーに記載します．

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メンデル遺伝の法則に従うヒトの遺伝病のまとめです．

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２ 常染色体優性
メンデル遺伝の法則に従うヒトの遺伝病をメンデル遺伝病と呼びます．
まず初めに代表的な常染色体優性遺伝疾患について話を始めましょう．
常染色体優性遺伝病の特徴と関連する遺伝特性について挙げました．これらについて順に解説します．

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常染色体優性遺伝の一般的原則について解説します．ヘテロ個体Aaとホモ個体AAで表現型に差がないとき（重症度に差がないとき）完全優性 completelydominant であると言います．これは非常にまれです．そうでない場合を不完全優性 incompletely dominant あるいは半優性 semidominant と言います．例えば代表的な常染色体優性遺伝病である軟骨無形成症（achondroplasia)は，ほとん
どすべての患者が4p16にある繊維芽細胞成長因子受容体３の380番目のアミノ酸がグリシンからアルギニンになる変異をもつ四肢短縮型小人症ですが，両親ともにこの疾患である場合，次世代に変異型のアレルのホモ接合体となる個体が生まれる場合があります．これは非常に重症で多くの場合致死性となります．
右はある常染色体優性遺伝病の家系図の例です．罹患者は男女性差なし．世代から世代へ伝わる．分離比（罹患者の子供の罹患率）は0.5となります．家系図では表現型正常の配偶者は省略されます．（第二世代以降）．

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12浸透率 penetrance とはある遺伝子の変異が個体レベルで病的表現型を示す確率です．これは all or none で表現される遺伝形質に適応される概念で，口蓋裂・心奇形など先天奇形などの質的形質が相当します．例えば裂手奇形(splithand deformity) が代表疾患です．遺伝子型の異常があるにもかかわらず表現型が正常な個体がある場合 浸透率が低下しているといいます．表現型正常な保因者（遺伝型異常者）は変異アレルを下位世代に伝えますからあたかも世代をスキップして罹患者が生じるかに見えます．図の家系ではII-4, II-6，III-5が少なくとも非浸透保因者です（スライドではピンクに塗りつぶした個体）．浸透率とは遺伝型異常者の中で表現型異常となる個体の割合です．裂手奇形では浸透率は70 %とされています．
表現度 expressivity とは同じ遺伝子異常を持つ個体間の表現型の重症度の差異をいうものです．同じ家系にあっては遺伝子変異は同一ですから複数の罹患者間に重症度の差があればそれはその形質に当該遺伝子以外の要素が影響するものと考えられます．

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13典型的な常染色体優性遺伝病では，家系図をたどれば，罹患者の親が罹患しており，そのまた親も罹患していることが示されると思われがちです．しかしながら，実際には常染色体優性遺伝病と記載されている疾患と診断したものの，その両親は全く表現型正常である場合が多々経験されます．浸透率の低い疾患であれば必ずしもそれは不思議なことではありません．実際には，臨床的に重要な常染色体優性遺伝病の多くは，変異アレルを持たない表現型正常の両親から伝えられた配偶子に自然発生した新生突然変異により発症することが知られています．
新生突然変異が生じた場合，集団内でその遺伝子変異が維持されるかどうかは，その変異を持つ人の生殖適応度で決定されます．従って，生殖適応度の低い疾患ほど変異は集団内から排除されるので相応の頻度で新生突然変異が生じると考えれています．軟骨無形成症の患者の80 %は新生突然変異体と言われています．生殖適応度が0である場合，これを遺伝的致死 gnentic lethal と呼ぶことがあります．

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スライドの図に示したような家族内に新しく生じた罹患者を散発例と言います．
生殖適応度の低い常染色体優性遺伝病ではほとんどがこのような散発例となります．新生突然変異は散発例の優性遺伝疾患の原因のほとんどを説明するものであり，その多くが父の生殖細胞で生じると言われています．遺伝子の変異の頻度は平均して10万分の1ですから，遺伝子が2万5千あるとして，4つに1つの精子が何らかの遺伝子に新生突然変異を生じている計算になります．
一般的に父由来を支持する疫学的情報は，父の加齢とともに散発発症の優性遺伝病の頻度が増加することを示すもので，次のスライドに疾患ごとのデータを示します．

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これは先天奇形症候群の散発発生例の出生時における父の平均年齢です．
常染色体優性疾患の散発発症例は父親の加齢と相関するというのが一般的に受け入れられている疫学的事実です．

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これは各種単一遺伝子病の新生突然変異の発生率です．
Duchenne型筋ジストロフィー症の原因遺伝子DMD(ジストロフィン遺伝子)は非常に大きい遺伝子ですから変異率が高いのもわかります．血友病Aの原因遺伝子（第8因子）も同様です．
一方軟骨無形成症はほとんどすべてがＦＧＦＲ３の1か所の変異ｃ．1138 G ＞
Aでおこります．またFGFR3 遺伝子自体そう大きいものではありません．
おおむね10万分の1の確率で最も多いDuchenne型筋ジストロフィー症でも1-2万分の1といったところです．これは遺伝相談上記憶に値する数値です．

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常染色体優性遺伝と考えられる疾患の家系で世代を下るに従い，発症年齢の若年化，あるいは症状の重症化がみられる傾向が認められることがあります．これは表現度の差とは区別されるもので，遺伝的表現促進と称されます．その興味深い遺伝学的機序は不安定な反復配列の伸長によるものです．原因遺伝子にある3塩基反復配列が世代を経るたびに増幅し，ある一定数を超えると遺伝子の発現や機能に異常をきたすようになり発症すると考えられていますが，この反復数の増加が重症度と相関することも知られています．現在神経系統の疾患を中心に12種以上の遺伝病がこの機序で発生すると考えられています．
この家系図は筋緊張性ジストロフィーのものです．生まれながらにして重度の筋緊張低下を持った発端者（↗）の若い母親は○で記されています．しかしその母も祖母も弟も罹患者です．一見浸透率の低い疾患の家系にも見えますが，この若い母親は実はすでに叩打ミオトニーや握った手が開きづらいといった筋緊張性ジストロフィーの徴候が現れています．本人が自覚していないだけのことで，近い将来発症が予想されるのです．この母親の母の発症が中年期であったことを聞き出せれば，この家系が世代を経ることに発症年齢が若くなる表現促進の典型的なものであることがわかるでしょう．

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18代表的な3塩基反復配列の伸長にもとづく遺伝病についてまとめました．

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性差によって，表現型が著しく差があるものがあり，従性遺伝あるいは限性遺伝と言われます．これは常染色体優性遺伝でありながら，その表現型の顕在化に性差に起因する環境因子あるいは遺伝的因子が関与するものをいいます．男性ばかりが罹患する家族性の疾患を見た場合，X連鎖遺伝病との区別の上で重要なポイントは男-男伝達があることです．
例：若禿：男性特有の体質です．ホルモン環境の性差に基づく発症モデルです．
＊常染色体劣性遺伝病でも例ではありますが：ヘモクロマトーシス：男性に多い劣性遺伝病 ＨＦＥ遺伝子のC282Y変異のホモで発症，鉄が蓄積して発症．女
性では鉄分の摂取が少ない，アルコールを取らない，月経で失血するなどの理由で罹患が少ないと考えられています．

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共優性遺伝の代表はＡＢＯ血液型です．
ついでに言うと，多型は共優性の延長としても理解できるものです．
ＡＢＯの血液型遺伝物質の座位については例外的問題として cis AB locusが知られている．これは遺伝子組み換えの結果，一方がＡＢ，他方がnullとなったものであり，遺伝相談上まれにあり注意が必要です．

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21遺伝的異質性とは同一の疾患が数多くの単一遺伝子病の表現型であること
網膜色素変性には5つのＸ連鎖，14の常染色体優性，24の常染色体劣性の遺伝子座があると言われています．このほかにもマルファン症候群，歌舞伎症候群など複数の原因遺伝子が存在する例が多々あります．
アレル異質性とはDMDとBMD,あるいは軟骨無形成症と軟骨低形成症・致死性異形成，あるいはHbCとHbSのようにそれぞれ１つの遺伝子の異なったタイプの変異が違った表現型（重症度の差に基づく異なる診断・疾患概念）を取るようなものをいいます．
表現型異質性とは同じ遺伝子の異なる変異が，まったくタイプを異にする表現型（疾患）を取るもの：RET遺伝子の変異によるHirschsprung病と多発性内分泌腫瘍症2A 2B が代表です．これはある意味，極端な多面発現の差ととらえられるます．

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多面発現は 別に特異な現象ではわないと考えるべきです．単一遺伝子の異常がもたらす効果はその遺伝子が発現する臓器・組織のスペクトラムとその遺伝子の発現の生物学的効果に起因するので，多彩な症状やまったく関連しない異常が発生したとしても不思議ではありません．前述したRET遺伝子も同様な例です．

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常染色体優性遺伝病の発症機序として，変異遺伝子産物が野生型のタンパクの機能を阻害する場合に起こる問題で，dimer, trimer, tetramerを形成するようなタンパクをコードする遺伝子の変異はこのバターンの機序で問題を起こすことがあり得る．代表的なものは軟骨無形成症の患者の97％にみられるFGFR3遺伝
子のG380R変異で，罹患者ではシグナルの伝達が恒常的し，軟骨版の成長に対し抑制的に作用するため正常な骨化の調節がなされず典型的な四肢短縮型小人症を呈するようになる．

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常染色体優性のまとめです．
メンデル遺伝の法則に従うヒトの遺伝病をメンデル遺伝病と呼びます．
まず初めに代表的な常染色体優性遺伝疾患について話を始めましょう．
常染色体優性遺伝病の特徴と関連する遺伝特性について挙げました．

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25X連鎖優性遺伝（XLD）の一般原則を列挙します． 右図はあるXLD典型例の家系図です．
ヘテロ女性（患者）の子供は異常遺伝子を受け継いだ半数が発症します．
遺伝子はX染色体上にあるので，男性罹患者の息子には伝達されません．すな
わち男→男伝達が見られないのが特徴です．

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