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モダンメディア

68 巻 8 号 2022［医学検査のあゆみ］

医学検査のあゆみ ─ 40認知症の検査の進歩
いはら井 原りょうこ

いわ涼 子：岩Ryoko IHARA

た田あつし

Atsushi IWATA淳できる。脳機能を見る検査としては脳血流 SPECTはじめにがあり、血流分布パターンから病理を推測することができる。

認知症、なかでも特にアルツハイマー病（Alzhei-

このような脳画像検査によって、正常圧水頭症やmer’s Disease, AD）の疾患修飾薬（根本治療薬）の脳血管性認知症の診断は可能だが、神経変性疾患は臨床開発が始まって 20 年以上経ち、2021 年には米

病理学的には特定の異常な蛋白質の蓄積によって特国で初めての AD の疾患修飾薬が承認された。病態徴づけられる疾患であり、脳画像の脳萎縮パターン機序の特定の過程に作用する薬が有効性を発揮するはセミマクロ的な病理学的特徴を反映するにすぎなには、その病態を有する患者に投与する必要があり、い。例えば、緩徐進行性のもの忘れを呈し、頭部病態を検出しうるバイオマーカーの開発が並行してMRI で海馬の萎縮が見られる場合、背景病理は AD進められてきた。将来的には、バイオマーカーによらしいと推測するが、近年同様の臨床像を呈する、る病態診断が一般的になる可能性がある。さらに、primary age-related tauopathy、嗜銀顆粒病、limbic-

新しいバイオマーカーも開発されてきており、それ

predominant age-related TDP-43 encephalopathy とらについても解説する。

いった病理学的疾患が分離されてきており、臨床像と脳画像検査からの正確な鑑別は難しい。また、最Ⅰ. 現在の保険診療で行われる検査の限界も頻度の高い疾患である AD であっても、logopenicaphasia

注 2）や posterior cortical atrophy

注 3）といった患者がもの忘れ等の認知機能障害を呈して専門外非典型的な症状を呈することがあり、それぞれ前来を受診すると、問診、神経学的診察に加え、簡易頭側頭葉変性症、大脳皮質基底核変性症との鑑別、長谷川式簡が問題になることもある。記憶障害が軽く、海馬易知能評価スケール（HDS-R）は、様々な認知ドメの萎縮も目立たない hippocampal-sparing というサインを網羅して評価可能なスケールであり、合計点ブタイプの存在もわかってきている。認知症の診断からおよその認知機能障害の程度を示すだけでなの過程で脳画像検査が頻用されているため、画像検

く、どのような下位項目で失点したかによって、障査ができないからと専門外来に紹介されることもあ害されている認知ドメインを示唆することができ、るが、2011 年 NIA-AA（National Institute of Aging -認知機能検査が行われる。MMSE

注 1）

病理の広がりを推測することができる。そのような臨床情報から、疑わしい背景病理に狙いを付けて画像検査が行われる（図 1）。脳構造を評価する検査として、頭部 CT や頭部 MRI を行い、正常圧水頭症や脳血管性認知症などを積極的に診断するだけでなく、萎縮パターンから背景病理を推測することが東京都健康長寿医療センター 脳神経内科〠173 - 0015 東京都板橋区栄町 35 番 2 号

注 1） Mini-Mental State Examination、ミニメンタルステート検査と呼ばれ、認知症が疑われるときに行われる神経心理検査のひとつ。
注 2） 臨床的には喚語困難を主徴とする失語を呈し、喚語困難のため「あの」「その」といった指示語でしばしば会話が中断される。ア
ルツハイマー病を背景とすることが多く、側頭頭頂葉が責任病巣と考えられている。
注 3） 臨床的には視空間認知障害を主徴とし、初期から失読や着衣失行、失算などが見られる。頭頂葉に強い萎縮を伴う、アルツハイマー病の臨床亜型。

Department of Neurology, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital(35-2 Sakae-cho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015)（ 10 ）

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A

BCD

図 1 アルツハイマー病患者の MRI初診時71歳女性。MMSE 18点、HDS -R 16点、記憶障害主体の認知機能障害と日常機能障害を認めアルツハイマー型認知症と診断。この症例はその後剖検にてアルツハイマー病と確認された。
A（T1強調画像冠状断）・B（SPGR水平断）：右優位の海馬の萎縮を認める。C（FLAIR画像冠状断）：大脳：小脳・大脳に無数の微小出血を認
皮質下に及ぶびまん性の白質病変を認める。D（T2＊強調画像水平断）める。C・D に見られる異常所見は、アミロイド関連画像異常（Amyloid Related Imaging Abnormalities,
ARIAs）とも呼ばれ、診療においてもアルツハイマー病の診断をより疑う根拠となる。

Alzheimer’s Association, NIA-AA：米国立加齢研究

うち 65 ～ 70％程度とされる 。
3）

所／アルツハイマー病協会）の確からしい（probable）

AD は病理学的にはアミロイドβ（amyloid β, Aβ）

AD による認知症（アルツハイマー型認知症）の中とリン酸化タウの蓄積を特徴とする疾患であり、病核診断基準には、項目の中に脳画像検査は含まれて態の上流に Aβ、下流にタウが位置すると考えられいないことに注意いただきたい 。ている。①過剰な分泌または分解の低下により細胞

1）

一方、レビー小体型認知症を疑った場合には、ド外の Aβが過剰となる、② Aβが徐々に凝集する、パミン作動性神経の脱落を評価するドパミントラン③凝集の過程で生じた Aβオリゴマーがシナプス毒

スポーターシンチグラフィや、心交感神経の脱神経性を発揮する、④神経細胞内ではホメオスタシスのを評価する MIBG 心筋シンチグラフィは、2017 年

変化が起こり、タウの過剰リン酸化が生じる、⑤神の診断基準にて支持的バイオマーカーとして診断を

経細胞は広範な機能不全に至り、神経細胞死に至る、支持する検査として挙げられている 。

⑥認知機能障害を呈するといった順で障害が進行す2）

る 。開発初期の疾患修飾薬は、Aβの産生を抑制
4）

Ⅱ. AD バイオマーカーの開発と治験での利用したり、細胞外に蓄積した Aβを受動免疫または能動免疫によって除去したりというものであったが、前述のように、臨床情報および脳画像情報から当然それらは病態を有する人に対してしか効果を発AD と診断しても、病理学的には非 AD 症例が含ま揮しない。このように AD の病態機序に作用する疾れることが問題であった。これは、症状が軽いほど患修飾薬を開発するにあたって、臨床像のみで適切その傾向が顕著であり、病理学的に AD と確認できな被験者を選択できているのかという問題が生じた。

るのは、AD による認知症のうち 90％、AD によるそこで、並行して開発されたのがバイオマーカー軽度認知障害（mild cognitive impairment, MCI）のである。
バイオマーカーとは、生体内の生物学的過程、（ 11 ）356

病理学的過程の指標として、客観的かつ定量的に測study）を皮切りに、孤発性の前臨床期 AD を対象定可能な特性であり、癌の腫瘍マーカーや心不全のにした治験が次々に開始された。

BNP などが一例として挙げられる。AD に特異的に治験におけるバイオマーカーの利用は多岐にわた蓄積する蛋白質を測定する方向で開発が進み、2000る。アミロイド PET や脳脊髄液 Aβ42 は適切な被験年頃には AD 患者では脳脊髄液 Aβ42 の低下、リン酸者の選択のために用いられ、Aβを標的とした治療化タウの上昇が見られることが示され、数年後には薬では、意図した作用機序が見られるかの確認のた［ C］- PiB を用いたアミロイド PET が登場した。脳め、アミロイド PET や脳脊髄液 Aβ42 が測定され、脊髄液バイオマーカーについては、施設毎に基準値それが病態の下流のタウ病態の進展の抑制に至っにばらつきがあるのが問題であった。測定する Aβやたかを確認するため、タウ PET や脳脊髄液リン酸リン酸化タウはくっつきやすい性質を有する蛋白質化タウなどが測定される。現在のところ、バイオであり、保存チューブの素材や分注・凍結手順などマーカー上の改善が臨床的に認知機能の維持につによって誤差が生じることが明らかになり、バイオながるかは不明であり、治験ではバイオマーカーのマーカーの自然経過を明らかにするための多施設共改善を示すだけでは有効性を示したとは認められな

同研究 Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

い。ただし、2021 年に米国で承認された抗 Aβ抗（ADNI）研究などを経て、測定系や測定手順の標準体 aducanumab（商品名 Aduhelm ）は、バイオマー化が進んだ。アミロイド PET についても、放射線カーの改善（アミロイド PET での Aβ蓄積の減少）

半減期の短い C 標識の化合物では実施可能な施設をもって、迅速承認プログラムによって承認されてが限られるため、安定供給可能な F 標識の化合物いる。

111118®

が開発され、研究目的で広く用いられるようになっ

Ⅲ. AD バイオマーカーの整理た。リン酸化タウの蓄積の可視化の試みもなされ、2012 年頃からタウ PET のトレーサーが相次いで論2011 年の NIA-AA 診断基準では、バイオマーカー文発表された。
このようなバイオマーカーの開発を受け、2011

として Aβ蓄積を示すものと下流の神経変性を示す

年の NIA-AA 診断基準には、AD による認知症、ADものに分類されるとしていたが、Aβと並んで ADによる MCI のそれぞれに、研究利用目的として、の特徴であるリン酸化タウの蓄積と特異性の低い脳1, 5）。

萎縮が、神経変性マーカーとして一括りにまとめら

さらに、以前から認知機能正常高齢者のうち剖検にれており、AD の病態を表現する上では不十分でて AD 病理を呈する症例があることが知られていたあった。特に、疾患修飾薬として Aβを標的とするが、バイオマーカーを用いることによって生前にそもの、タウを標的とするものなどが開発されるにあのような人を選択することが可能となり、AD 病理たって、タウ病理の有無についてはより明確に定義が示されるが認知機能は正常である、MCI よりもさされる必要があった。そこで、バイオマーカープロ

らに早い段階である前臨床期 AD（preclinical AD）

ファイルで生物学的に病態を定義する方法として、についても、研究利用を目的とした基準が設けられ

7）2018 年に NIA-AA より AT（N）分類が発表された 。

6）た 。

これは、バイオマーカーを Aβ蓄積を示すもの（A）、バイオマーカーを取り入れた基準が設けられた疾患修飾薬の治験において、被験者の選択にバイ異常なリン酸化タウの蓄積を示すもの（T）、神経変オマーカーが取り入れられるようになったのは 2012性を示すもの（（N））に分類し、個人の病態を表現年頃からである。また、以前から Aβ蓄積がほぼ天するものである（図 2）。神経変性は、AD に特異的井に達している MCI のタイミングでの介入では遅な A、T と異なり疾患特異性が低いため、カッコつきく、病理変化がもっと軽い段階で介入する必要があの（N）で表現される。これにより、認知機能障害にると考えられていたが、前臨床期 AD の基準が作ら寄与する併存病理の存在を許容することができる。

れたことによって、前臨床期 AD を対象にした治験

AD の病態カスケードを考えると、バイオマーカーのが可能となり、2014 年に開始された Anti-Amyloid

変化は A → T →（N）の順に陽性になると考えられ、Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease（A4A-T-（N）-、A+T-（N）-、A+T+（N）-、A+T+（N）+ の順（ 12 ）

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画像バイオマーカー

脳脊髄液バイオマーカー

A

アミロイドPET＊CSF Aβ42＊，
CSF Aβ42/Aβ40比＊

T

タウPET＊

CSF リン酸化タウ

構造的MRI，
FDG-PET＊，頭部CT，機能的MRI，脳血流SPECTCSF 総タウ，
CSF NfL（N）

図 2 A/T/（N）バイオマーカーの一覧
太字は文献7）内に記載のもの、細字はそれに準じると考えられるもの。＊は保険未収載。
［略語］CSF: cerebrospinal fluid、脳脊髄液、NfL: neurofilament light chain、ニューロフィラメント軽鎖に変化するはずだが、例えば、A+T-（N）+ であればれらの欠点をクリアするために、長く血液バイオAD 病理に加えて他の非 AD 病理が合併していると疑マーカーが望まれていた。血液は脳環境とは血液脳われるし、A-T+（N）- や A-T+（N）+ であれば非 AD関門で隔てられていることと、血液中には夾雑蛋白病理が疑われ、suspected non-Alzheimer pathophy-質が非常に多く存在することから、従来脳脊髄液バsiology（SNAP）と呼ばれるものに相当する。このイオマーカーで用いられている ELISA を始めとし分類は臨床像を無視して、完全に生物学的に分類すた免疫アッセイ系では、血液バイオマーカーの確立る方法だが、疾患修飾薬の適応を考える上では、よは難しいと考えられていた。

り理にかなった分類と言えよう。現在、治験を行う

2017 年以降 2 つのグループから発表されたのは、際には、認知機能検査の得点で患者の重症度を揃え、血漿サンプルを Aβに対する抗体で免疫沈降してかアミロイド PET などで Aβ蓄積を確認して、投与対ら、Aβ関連ペプチドを質量分析計で定量する方法

象として適格であるとしているが、外的・内的要因である。その方法を用いた島津製作所の血中アミロに左右されがちな認知機能検査のために、適格でな

イドペプチド測定システムは、「診断の参考情報といとされる患者や、posterior cortical atrophy のようなりうる診断機器」として 2020 年 12 月に本邦で医に非典型的な臨床像のため除外される患者が出てく療機器承認を取得している。C2N diagnositic の測るのが課題であった。生物学的な定義で適応確認さ定系は、AD のリスク遺伝子の APOE 遺伝子型と組れるのであれば、そのような患者も疾患修飾薬使用み合わせて Aβ蓄積陽性の確率を算出するシステムの機会を得ることになる。将来的には、A+T-（N）-PrecivityAD

なので Aβ蓄積を抑制する薬を、A+T+（N）- なのでからの検査依頼に限って利用可能となっている。

TMとして、米国の多くの州で医療機関下流のタウに作用する薬を選択というように、生物血液中でリン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）学的病期に応じた治療薬の選択がなされるようになを測定する試みもなされており、脳脊髄液バイオるかもしれない。

マーカーで従来測定されていた 181 番のアミノ酸残ただし、現在のところ、A、T マーカーのうち保基がリン酸化された p-tau181 よりも、p-tau217 や険収載されているのは脳脊髄液リン酸化タウのみでp-tau231 の方が AD の識別能が良く、より早期からある。さらに、ガイドラインにて、専門医が適正に上昇する可能性が 2020 年以降相次いで示された。

検査を依頼し、結果の開示を行うことが求められてタウ PET の検出閾値よりも早いタイミングから異いる。

常を検出でき、アミロイド PET 陽性者の識別能も8, 9）良い。

Ⅳ. 血液バイオマーカーの可能性

島津製作所の測定システムの事例からわかるように、血液バイオマーカーは現時点では単独で AD 病

これまで挙げた AD の疾患特異的バイオマーカー理を示すものとしては認められていない。血液バイは、脳脊髄液バイオマーカーか PET であり、それオマーカーで Aβ蓄積陽性の可能性が高いという結ぞれ侵襲性、高価格といった欠点がある。さらに、果が得られれば、アミロイド PET や脳脊髄液バイ検査へのアクセスや利用可能性にも限りがある。そオマーカーにて確認するといったプレスクリーニン（ 13 ）

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グの位置づけでの利用となる。将来、疾患修飾薬の測され、その中心的な役割を果たすのがバイオマー承認に伴い、アミロイド PET や脳脊髄液バイオマーカーになるだろう。

カーが保険収載されると推測されるが、その後に血液バイオマーカーと対応させる研究が加速し十分なデータが集まれば、血液バイオマーカーが PET や脳脊髄液バイオマーカーに取って代わる可能性は十分あると考えられる。

Ⅴ. その他のバイオマーカー
AD 以外の神経変性疾患のバイオマーカーについても述べたい。前述したように DLB では、ドパミン
トランスポーターシンチグラフィや MIBG 心筋シンチグラフィは、DLB に特徴的な神経変性の局在を反映した有用性の高いバイオマーカーと考えられている。しかし、蓄積した蛋白質を標的とする疾患修飾薬の開発に際して、治療効果判定のためにその蛋白質を測定できる系が望まれる。DLB で蓄積するαシヌクレインを検出する PET の開発も進められているが、実用化にはまだ時間がかかりそうである。
他の神経変性疾患では、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭葉変性症で TDP-43 の蓄積が見られ、その検出を目指した PET トレーサーの開発も進められているだろう。PET であれ、脳脊髄液バイオマーカーであれ、測定系ができることによって、特定の病理を有する人の選択が可能となり、疾患修飾薬の開発に役立つだろう。それだけでなく、各蓄積蛋白質によって生前に精密に生物学的にプロファイルすることが可能になることによって、剖検脳の病理学的研究では限界のあった、病態のクロストークなど併存病理に着目した研究にも役立つことが推測される。

おわりに病態に作用する疾患修飾薬の開発に伴い、バイオマーカーによって臨床像ではなく生物学的に分類する試みがなされている。疾患修飾薬が利用可能となる時、認知症診療のあり方は大きく変わることが推（ 14 ）

文献1 ）McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines
for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 7: 263 - 269,
2011.
2 ）McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, et al. Diagnosis andmanagement of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 89（1）:88 -100, 2017.
3 ）Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, et al. Japanese and North
American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
studies: Harmonization for international trials. Alzheimers Dement. 14（8）: 1077-1087, 2018.
4 ）Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 297: 353 -356, 2002.
5 ）Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosisof mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:
Recommendations from the National Institute on AgingAlzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 7: 270279, 2011.
6 ）Sperling RA, et al. Toward defining the preclinical stagesof Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.
Alzheimers Dement. 2011; 7（3）: 280 - 292.
7 ）Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 14: 535 -562, 2018.
8 ）日本核医学会，日本認知症学会，日本神経学会 編．アミロイド PET イメージング剤の適正使用ガイドライン（第 2 版） http://jsnm.org/wp_jsnm/wp-content/themes/
theme_jsnm/doc/amyloid_pet_imaging_gl_2.pdf（引用2022/05/27）
9 ）日本認知症学会，日本老年精神医学会，日本神経学会
監修．認知症に関する脳脊髄液・血液バイオマーカーの適正使用指針（第 1版） https://www.neurology-jp.org/
guidelinem/pdf/dementia_biomarker.pdf（引 用 2022/04/20）