レジメン研修会

乳癌薬物療法と副作用対策

2024-5-24
さいたま赤十字病院 腫瘍内科
小林心抗癌剤

抗HER2薬

内分泌療法

アンスラサイクリン
PAC, DOC

HER、PER
T-DM1、PEM

TAM、LH-RHag
ANA、EXE、LET

治療

ER /(PgR)

ki67

HER2

A like＋Low－●●

B like＋high－●●

Luminal-HER2＋＋●●●HER2- enriched－＋●●

Triple negative－－●●

Luminalサブタイプ別の無再発生存期間

リンパ節転移陰性
n=710

Parker, J. S. et al. J Clin Oncol; 27:1160-1167 2009

乳がんの腋窩リンパ節転移個数別の術後無病生存期間(n=2808)(n=1201)(n=504)(n=579)

国立がんセンター中央病院（1962-1991）:n=5092（「臨床腫瘍学（日本臨床腫瘍研究会編）」より抜粋）

術後抗がん剤を考慮する病理結果
Luminal：閉経前：リンパ節転移（N）陽性
閉経後：N4個以上
閉経前のN0と、閉経後のN3個まではリスクによりOncotype DX検討
トリプルネガティブ：腫瘍径1cm超
HER2陽性：腫瘍径0.6cm以上（NCCNのガイドラインでは1cm以上）

術前術後の化学療法①アンスラサイクリン系
AC/EC 3週間に1回×4回②タキサン系
ドセタキセル 3週間に1回×4回
またはパクリタキセル 週1回×12回

Phase III GIM-2: study design
EC90/600 x 4
followed by PTX x 4
every 3 wks

2015 May 9;385(9980):1863-72

Patients 18-70
LN ≥ 1
N = 2091
Accrual 4/2003-7/2006

Median f/u
7 yrs

FEC90/600/600 x 4
followed by PTX x 4
every 3 wks
dd EC90/600 x 4
followed by dd PTX x 4 + PEG-G
every 2 wks
dd FEC90/600/600 x 4
followed by dd PTX x 4 + PEG-G
every 2 wks

EC vs FEC（Fが必要か？）＆

3週毎 vs 2週毎
Del Mastro L, et al. Lancet 2015. 9;385(9980):1863-72

OSDFSEC vs FECEC vs FECDFS

q2 vs q3OS

q2 vs q3

HER2陽性乳癌

1年間のハーセプチン±パージェタ治療ハーセプチンの上乗せ効果（Combined analysis of N9831 and B-31）

HR 0.52 (95%CI 0.45-0.60)

HR,0.61 (95%CI 0.50-0.75)

N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73.

パージェタの追加効果

APHINITY: Trial Design

Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting

APHINITY:

Intent-to-Treat Primary Endpoint Analysis <br />Invasive Disease-free Survival

Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting

APHINITY: Node-positive Subgroup

Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting

Non アンスラサイクリンレジメン①TC：ドセタキセル＋シクロホスファミド（HER2陰性）②パクリタキセル+ トラスツズマブ（HER2陽性）③ドセタキセ+カルボプラチン+トラスツズマブ+ペルツズマブ （HER2陽性）

①

US Oncology 9735試験: TC vs AC

DFS: HR =0.74, p = 0.032

OS: HR =0.69, p = 0.032
Jones S. J Clin Oncol 2009; 27: 1177-83

② APT trial：PTX+Trastuzumab
HER2+ER+ or ER –LN 転移 (-)
≤ 3 cmP P P P P P P P P P P P
H H H H H H H H H H H H
PTX 80mgm2 + Trastuzumab (2mg/kg) x12

N=410
Null: 3Y-Relapse 9.2％
Alternative: 3Y-Relapse 5％

H H H H H H H H H H H H H
Q3w trastuzumab (6mg/kg) x13

1cm 未満 50%

T1: 92% (T1a: 19%, T1b: 31%, T1c: 42%), T2: 9%
ER positive: 67%

7年無再発生存 93％

Tolaney SM et al , N Engl J Med 2015; 372:134-141

術前化学療法

NACを考慮するとき➢ 術後に抗癌剤が必須と思われる時→特にTN・HER2+で術前N+がわかっているとき。
Luminalは、閉経前：N+、閉経後：N4個以上などはNACを考慮。
➢ 強い温存希望がある時★術前と術後での効果は同等★超高齢、合併症がありNACにより手術不能になる危険性がある場
合は、手術先行する。

the CTNeoBC pooled analysis

pCR（病理学的完全奏功）を得られた群は予後良好

Cortazar p, et al Lancet

Oncol. 2014

再発高リスク群＝non-ｐCR への追加治療

HER2陰性への術後カペシタビン

Capecitabine (X): 2,500 mg/m2/day, po, day 1-14
Repeat every 3 weeks for 8 cycles

2222

Disease free survival

Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159

Overall survival

Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159

Luminalへは2つの薬剤① POTENT試験（S-1）② monarchE （アベマシクリブ）

POTENT試験（TS-1乳癌補助療法試験）◆対象：ER陽性かつHER2陰性の原発性乳癌
再発リスク中間以上の症例対象
対照群（経過観察群）

手術± 標準的化学療法

標準的ホルモン療法 5年
R

試験群（TS-1治療群）

TS-1 ：1年
標準的術前化学療法
術前内分泌療法

手術

標準的ホルモン療法 5年※pCRかつn0の症例は除外とする◆主要評価項目：Invasive Disease Free Survival◆副次的評価項目：全生存期間（OS)、遠隔無病生存期間（D-DFS）、有害事象◆症例数：1400例

Toi M, et al. Lancet oncol 2021

POTENT: invasive disease-free survival

Toi M, et al. Lancet oncol 2021

術後アベマシクリブ2年

monarchE: Adjuvant Abemaciclib + ET in High-Risk,
Node-Positive, HR+/HER2- EBC▪ International, randomized, open-label phase III trial
ITT Population (Cohorts 1 + 2)
Women or men with high-risk,
node-positive, HR+/HER2- EBC;
prior (neo)adjuvant CT permitted;
pre- or postmenopausal
no distant metastasis;≤16 mo from surgery torandomization; ≤12 wk of ET after
last non-ET(N = 5637)

Stratified by prior CT, menopausal
status, region

Cohort 1≥4 positive ALN or 1-3 positive
ALN plus histologic grade 3
and/or tumor ≥5 cm

Abemaciclib 150 mg BID up to 2 yr +ET per standard of care of physician’s
choice for 5-10 yr as clinically indicated(n = 2808)

Cohort 2
1-3 positive ALN, Ki-67 ≥20%
per central testing, not grade
3, tumor size <5 cm

ET per standard of care of physician’s
choice for 5-10 yr as clinically indicated(n = 2829)▪ Primary endpoint: iDFS
‒ Planned for after ~390 iDFS events (~85% power, assumed iDFS hazard ratio of 0.73, cumulative 2-sidedα = 0.05)‒ Current primary outcome efficacy analysis occurred after 395 iDFS events in ITT population▪ Key secondary endpoints: iDFS in Ki-67 high (≥20%) population, distant RFS, OS, safety, PRO, PK
Johnston. JCO. 2020;38:3987. Rastogi. SABCS 2020. Abstr GS1-01.

Slide credit: clinicaloptions.com

monarchE IDFS
second interim analysis

2-year IDFS rates of 92.2% (abemaciclib arm)versus 88.7% (control arm)

HER2陽性乳癌
KATHERINE試験（T-DM1）

KATHERINE: T-DM1 vs T-mab in non pCR HER2
術後カドサイラ

von Minckwitz G, et al N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.

KATHERINE: T-DM1 vs T-mab in non pCR HER2

von Minckwitz G, et al N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.

トリプルネガティブに対する術前免疫チェックポイント阻害薬

KEYNOTE-522（Pembrolizumab）

KEYNOTE-522

周術期TNに対するペンブロリズマブ

Patients aged ≥ 18 yrs with
newly diagnosed T1cN1-2 or
T2-4N0-2 TNBC;ECOG PS 0/1; tissue sample
available for PD-L1 testing(N = 1174)

Adjuvant Phase

Neoadjuvant Phase
Cycles 1-4, 12 wks

Cycles 5-8, 12 wks

Carboplatin* +Paclitaxel†

Doxo‡/Epirubicin¶ +Cyclophosphamide§

Pembrolizumab 200 mg Q3W (n = 784)
2:1
Carboplatin* +Paclitaxel†

Doxo‡/Epirubicin¶ +Cyclophosphamide§

Cycles 1-9, 27 wks

Pembrolizumab 200 mg Q3WSurgery

Stratification by
nodal status, tumor size,
carboplatin schedule

Placebo

Placebo (n = 390)
*AUC 5 Q3W or AUC 1.5 QW.
†80 mg/m2 QW.

‡60 mg/m2 Q3W.
¶90 mg/m2 Q3W.
§600 mg/m2 Q3W.

▪ Primary endpoints: pCR (ypT0/Tis ypN0) by local review, EFS by local review▪ Secondary endpoints: pCR (ypT0 ypN0 and ypT0/Tis), OS, EFS, AE▪ Exploratory endpoints: RCB, pCR by subgroups, EFS by pCR
Schmid. NEJM. 2020;382:810.

Slide credit: clinicaloptions.com

PD-L1の陽性・陰性にかかわらず効果あり

KEYNOTE-522: pCR at IA1
Primary Endpoint: ypT0/Tis ypN0

By PD-L1 Status: ypT0/Tis ypN0100100

Δ 14%8080

pCR, % (95% CI)

pCR, % (95% CI)

64.8%
51.2%6040Δ 14%
Δ 18%

68.9%

54.9%

60

45.3%
30.3%

402020260/401103/201

90/164

29/64

10/33

00
ypT0/Tis ypN0
Schmid. NEJM. 2020;382:810.

230/334

Pembro + chemo
Placebo + chemo

PD-L1 Positive

PD-L1 Negative
Slide credit: clinicaloptions.com

サブタイプごとの治療まとめ

NAC（術前化学療法）＝術後に抗癌剤治療がほぼ必須なくらい明らかに再発リスクが高い人★HER2陽性★
HPD（フェスゴ＋ドセタキセル）×４→EC×４→手術→（放射線治療）→カドサイラ（癌が残ったとき）/またはHP（フェスゴ）（癌が全部消えたとき）×14★ルミナール★
ddEC×４→ddPTX×４→手術→（放射線治療）→ホルモン療法★トリプルネガティブ★
PEM×４+（CBDCA+PTX）×12→（PEM+EC）×4→手術→PEM×９
PEMを入れないときは、ddEC×４→ddPTX×４→手術→癌の遺残があればゼローダ半年 もあり得る

NACにならず、Adjuvant（術後治療）になった人＝抗癌剤なしでよいかもと思ったがやっぱり必要だった
またはNACでPSが落ちると手術できなくなるかもしれない高齢者
PS：performance status

ルミナール（Adjuvant）• 再発高リスク（リンパ節転移４個以上など）
ddEC×4→ddPTX×4→術後放射線治療→ホルモン療法
高齢者：EC×４→DOC×４/wPTX×12

・中～高リスク（リンパ節転移1-３個までなど）
TC×４ または ddEC×4→ddPTX×4 →（術後放射線治療）→ホルモン療法

・低～中リスク（リンパ節転移なしでその他の因子でリスクありと判断された人）
TC×４→ホルモン療法

・低リスク
ホルモン療法のみ

ホルモン療法

ホルモン剤（5-10年）±TS-1（１年）またはベージニオ（２年）±リムパーザ（１年）
ホルモン療法の期間：
再発リスクが高くない人（リンパ節転移陰性）：５年
再発高リスク（リンパ節転移陽性）：10年飲むことが増えてきている
内容：
閉経前：タモキシフェン（TAM）±リュープリン/ゾラデックス
閉経後：AI：アナストロゾール（ANA）、フェマーラ（LET）＞アロマシン（EXE）
併用：
再発中リスク：ティーエスワン１年
再発高リスク（monarchEの適格となる人）：ベージニオ２年
再発高リスク、かつBRCA陽性：リムパーザ１年→終了後ベージニオ２年

HER2陽性（Adjuvant）• 再発高リスク（リンパ節転移4個以上など）～中リスク（リンパ節転移０かつ腫瘍径2㎝以上）
HPD×４→EC×４→（放射線治療）＋HP×14（HPは計1年）
高齢者：前半HPDの代わりに、HP×4＋wPTX×12（後半のEC×４は同じ）
ECが使えないなど特別な事情があるとき：TCbHP×6→HP×12• 再発リスクがそれほど高くない人（リンパ節転移なし、かつ腫瘍径0.6cm～2㎝まで）
wPTX×12＋3wHER×18（HERは1年）★NACになることが多い★

トリプルネガティブ（Adjuvant）• 再発高リスク（リンパ節転移4個以上など）～中リスクまで（リンパ節転移０かつ腫瘍径2㎝以上）
ddEC×４→ddPTX×４→（放射線治療）• 再発リスクがそれほど高くない人（リンパ節転移なし、かつ腫瘍径1㎝～2㎝まで）
TC×４
またはEC×４→DOC×４/wPTX×12★NACになることが多い★

早期乳癌の治療まとめ➢アンスラサイクリン・タキサンは依然としてKey drug
➢Dose dense療法が台頭→HER2陰性なら４か月で治療が終わる➢再発ハイリスク症例を選別して、追加治療を濃厚に、という流れ→現時点でのハイリスクの定義は、NAC後non pCR➢早期乳癌でも免疫チェックポイント阻害薬が使われるようになってきた→irAEの管理がより重要に