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酸-塩基型不斉有機分子触媒を用いる
aza-Morita-Baylis-Hillman反応
Chiral Acid-Base Organocatalysts for aza-Morita-Baylis-Hillman Reactions

大阪大学 産業科学研究所 教授

笹井宏明

Hiroaki Sasai (Professor)助

手滝澤忍

Shinobu Takizawa (Assistant Professor)
特任助手

松井 嘉津也Katsuya Matsui (Specially Appointed Assistant Professor)
The Institute of Scientific and Industrial Research, Osaka University

1999年、畑山らは、天然アルカロイド誘導体であるβ-イ

1．はじめにソクプレイジン（β-isocupreidine, β-ICD）がMorita-Baylisaza-Morita-Baylis-Hillman（aza-MBH）反応は、α, β-Hillman（MBH）反応において高い触媒活性を示すことを

1）

不飽和カルボニル化合物とイミンとの付加反応である 。

初めて明らかとし3）、2003年には、β-ICDがaza-MBH反

図1に示すようにaza-MBH反応では、アミンやホスフィンのよ2a）応においても有効であることを報告している（図2、式1）。

うなルイス塩基を触媒として用いると、触媒とα, β-不飽和

畑山らのMBH反応では、アクリル酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフカルボニル化合物とのMichael反応（1,4-付加反応）によっ

ルオロイソプロピル（1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropylて生じるエノラート I がイミンとMannich反応することによりacrylate, HFIPA）のような活性エステルが反応促進には炭素-炭素結合が生成する。この中間体 II から触媒が逆必須である。しかしながら、イミンを反応基質とするaza-Michael反応により再生すると、高度に官能基化された生MBH反応では、メチルビニルケトンやアクリル酸メチルの成物が得られる。

ようなα, β-不飽和カルボニル化合物でも高エナンチオ選択的に反応が進行することがShiらにより報告されている（式2）2b）-2c）。Adolfsson らは、ルイス酸であるTi（O-i-Pr）4を2 mol%添加して、反応系内でアルデヒドからイミンを調製することで、目的付加体を化学収率良く得ているものの、そのエナンチオ選択性は中程度である（式3）2d）。

図1 aza-Morita-Baylis-Hillman（aza-MBH）
反応

aza-MBH反応では、生成物としてカルボニル基、アミノ基、オレフィン部位を有する化合物が得られるため、近年、不斉反応への展開が活発に検討されている。中でも、金

図2 酸-塩基型不斉有機分子触媒β-ICDによるaza-MBH反応

2）

属を含まない有機分子触媒は 、安定で触媒活性を失いにくく生成物への金属の混入を回避できることからグリーン

図3に示すようにβ-ICDを触媒とするaza-MBH反応におケミストリーの観点からも注目されており、多くの研究者がいては、ルイス塩基として第3級アミンが機能している。こaza-MBH反応に有効な有機分子触媒の開発に取り組んの際、β-ICDのブレンステッド酸として機能するフェノールでいる。

性ヒドロキシ基は、平衡状態にあるエノラートとイミンとのTHE CHEMICAL TIMES 2007 No.1
（通巻203号）

3

Mannich反応において、生成する中間体の安定化に寄与し、結果として選択的にS体の生成物を与える。

さらにShiらは、2005年には長鎖ペルフルオロ基を6,6 位に導入したルイス塩基触媒LB4およびLB5を報告している（図5）2h）。触媒LB5は、LB1よりも高活性であり、高エナンチオ選択性を示す。Shiらは、触媒LB5の回収および再利用の試みとして、超臨界二酸化炭素、またはフッ素系溶媒中でのaza-MBH反応を行っている。しかしながら、超臨界二酸化炭素での反応基質の溶解性、フッ素系溶媒中での触媒LB5の安定性に問題があり、回収再利用は困難であった。

図3 酸-塩基型不斉有機分子触媒β-ICDによるaza-MBH反応

しかしながら、天然アルカロイドである（+）-キニジンを母格とする有機分子触媒では、触媒のデザインおよび両鏡像体の供給に制限がある。
2003年に、Shiらはホスフィノ基を有するルイス塩基触媒として、（R）-2 -ジフェニルホスフィノ［1,1 ］
ビナフチル-2オール（（R）-2 -diphenylphosphino［1,1 ］
binaphthyl-2-ol）を報告している（図4）2e）。非環状α, β-不飽和カルボニル化合物を反応基質とした場合、ルイス塩基部位としてジフェニルホスフィノ基が有効であり（式4）2e）-2f）、環状α,β-不飽和カルボニル化合物の際には、ジメチルホスフィノ基が有効である（式5）2f）-2g）。ブレンステッド酸であるフェ

図5 長鎖ペルフルオロ基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒

ノール性ヒドロキシ基をメチル基で保護すると反応性が著しく低下することから（式6）、キラルなビナフチル骨格3, 3

2005年、Jacobsenらはブレンステッド酸としてチオ尿素触位のブレンステッド酸-ルイス塩基性部位の協調的活性化

媒もaza-MBH反応において、α, β-不飽和カルボニル化合が触媒的不斉反応促進には重要であると考えられる。

物の活性化に有効であることを報告している2i）。

図6 チオ尿素触媒とDABCO触媒によるaza-MBH反応

ルイス塩基である1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（1,4diazabicyclo［2.2.2］octane, DABCO）
を添加物として化学量論量用いることで、高エナンチオ選択的に生成物を得ることに成功しているものの、その化学収率は最高で49 %と低かった。速度論解析およびアイソトープ実験から、図6
図4 ルイス塩基としてホスフィノ基を有する不斉有機分子触媒

4THE CHEMICAL TIMES 2007 No.1
（通巻203号）に示すanti-Mannich付加体が安定なため、DABCOの逆

酸-塩基型不斉有機分子触媒を用いるaza-Morita-Baylis-Hillman反応

Michael反応が極めて遅く、その結果として生じる速度論これにひき続くMannich反応が促進して、対応する付加的光学分割が高不斉収率および低化学収率の原因と考体が効率よく得られると考えた。

えられている。またJacobsenらは、aza-MBH反応生成物からの様々な誘導体合成を検討しており、aza-MBH反応生成物のキラル合成素子としての有用性を示している（図7）。

図8 aza-MBH反応において二重活性化能を示す不斉有機分子触媒の開発

2-1. アミノピリジル基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒の開発5a）-5b）
分子内にルイス塩基部位として、ジメチルアミノピリジル基を有する有機分子触媒の合成を計画し、メチルビニルケトンとイミン誘導体とのaza-MBH反応に適用することで、触媒活性を評価した（表1）。
図7 aza-MBH反応付加体から誘導可能なキラル合成素子
表1 アミノピリジル基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒によるaza-MBH反応

2．二重活性化能を有する有機分子触媒の開発
我々は、これまで求核種と求電子種のそれぞれの活性化を異なる二種の金属が効率的に行う複合金属不斉触媒を創製している4a）-4b）。また、2-ナフトール誘導体の酸化的不斉ホモカップリング反応のように、同一種の二つの基質の活性化に有効な二核バナジウム触媒の開発に成功している4c）。二重活性化能を有する触媒研究の新展開として、aza-MBH反応に有効な二重活性化能を有する不斉有機分子触媒の開発研究に取り組んだ。本反応に有効な不斉有機分子触媒を構築するには、基質であるα,β-不飽和カルボニル化合物を活性化する酸性および塩基性部位の不斉骨格への適切な位置への導入が重要と考えられる。そこで図8に示すように、光学活性1,1-ビ2-ナフトール（1,1 -bi-2-naphthol, BINOL）の3位にスペーサーを介してルイス塩基部位を導入した不斉有機分子触媒をデザインした。BINOLは、様々な不斉反応において高い汎用性を示し、両鏡像体が入手容易な市販化合物である。また、BINOLの3位は、化学修飾が容易であり、様々な官能基を導入することが可能である。本触媒を用いれば、触媒の酸性部位が基質のカルボニル基を活性化することで、ルイス塩基性部位のMichael付加反応と、THE CHEMICAL TIMES 2007 No.1
（通巻203号）

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ルイス塩 基 触 媒である2 -ジメチルアミノピリジン（ 2 -触媒のアミノ基上の置換基を検討したところ、i-Pr基を有dimethylaminopyridine, 2-DMAP）、 3-ジメチルアミノピリ

する6aを用いた場合に、5bを95% eeで得た（Entry 10）。

ジン（3-dimethylaminopyridine, 3-DMAP）
あるいは4-ジメ

尚、ピリジル基やアミノ基の役割を解明するために合成しチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）
をた有機分子7-10では、活性は全く見られず反応は進行し用い、反応を検討したところ、3-DMAPと4-DMAPに触媒なかった。また、有機分子11と12のようにフェノール性ヒド活性が見られた（entries 3-5）。そこでBINOLの3位に直ロキシ基を保護すると、2 位保護体11において触媒活性

接ジメチルアミノピリジル基を導入した有機分子1a-1cを合の低下が顕著に見られ、反応10日間で5aを収率5%、成した。しかしながら、1a-1cの触媒活性は低かった

24% ee で与えるにすぎなかった。2位保護体12を用いた（Entries 8-10）。次にピリジニルアミノ基をメチレンスペー

場合、若干の反応性の低下（5a: 85% yield, 79% ee, 10サーを介してBINOLの3位に導入した有機分子2a-2cを合days）が確認された。これらの結果は、触媒6aの二つの成した。有機分子2aにのみ触媒活性が見られ、収率フェノール性ヒドロキシ基のうち、2 位のヒドロキシ基、な41%、73% eeで5aを与えた（Entry 11）。有機分子1a-1c、らびにアミノ基とピリジル基の両方が反応の促進とエナン2bおよび2cに触媒活性が見られないのは、α,β-不飽和カチオ選択性の発現に必須であることを示唆している。2位ルボニル化合物を活性化するブレンステッド酸部位およびのヒドロキシ基と触媒のベンジル位窒素は、水素結合にルイス塩基部位の配置が適切でなく、二重活性化が期より触媒コンホメーションの固定に重要と考えられ、実際、待できないためと考えられる。尚、（S）-BINOLと3-DMAP

本水素結合による触媒コンホメーションの固定は、分子あるいは、（S）-BINOL と4-DMAPの共存下に3aと4aの軌道計算からも支持されている（図9）。

aza-MBH反応を行った場合、得られる5aはラセミ体であることを確認している（Entries 6-7）。
次に反応溶媒の効果について検討を行った（表2）。
表2 酸-塩基型不斉有機分子触媒の溶媒効果と触媒ベンジル位窒素の置換基効果

Side view

Top view

図9 酸−塩基型不斉有機分子触媒6aの分子軌道計算: HF/6-31G**. N-H
atomic distance: 2.004 Å; angle between N-H-O bonds: 144.72°.

2-2. ホスフィノ基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒の開発 5c
先のアミノピリジル基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒の開発研究から、ルイス塩基部位をビナフチル骨格の3位に固定する際、スペーサーのデザインが触媒活性に大きな影響を与えることが明らかとなった。そこで、触媒コンホメーションの固定化を期待し、比較的分子配座の自由度が制限される芳香環をスペーサーに、ルイス塩エーテル系溶媒（Entries 1-5）およびtoluene（Entry 6）基であるホスフィノ基の導入を計画した。

を用いた際に、高エナンチオ選択的に反応が進行し、特に、toluene-CPME（1:9）混合溶媒を用いた場合に、83%eeで5bが得られた（Entry 8）。反応温度を-15℃にすると5bの不斉収率は90% eeまで向上した（Entry 9）。また、

6THE CHEMICAL TIMES 2007 No.1
（通巻203号）

図10ホスフィノ基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒

酸-塩基型不斉有機分子触媒を用いるaza-Morita-Baylis-Hillman反応

表3 ホスフィノ基を有する酸-塩基型不斉有機分子触媒によるaza-MBH反応

発現は、エノラートとイミンとのMannich反応における触媒活性部位の不斉環境に起因すると考えられる。現在、本選択性の詳細を解析している。
表4 酸-塩基型不斉有機分子触媒の基質一般性

まず、二重活性化能が十分期待できるオルトホスフィノ体13aを合成したところ、予想通り高い触媒活性とエナンチオ選択性が確認できた（表3, Entry 1）。比較のために、

31

P NMRより13aは、（S,S）-13aと（S,R）-13aの平衡状メタホスフィノ体13bならびにパラホスフィノ体13cを合成し態（（S,S）-13a :（S,R）-13a = 1 : 2）にあることを確認してた。トリフェニルホスフィンのみを用いた場合でも（Entryいる。尚、（S,S）-13aと（S,R）-13aの帰属は、別途合成し10）、反応は効率良く進行することから、13bおよび13cでた単離可能なナフチル-ビナフチル骨格を持つ（S,S）-14aは、塩基性部位が酸性部位との協調的活性化に不適切および（S,R）-14aとの比較により決定した。有機分子触な位置であるため、塩基性部位のみが触媒として機能し、媒13aのナフチル-フェニル骨格の軸回転の役割を明らか

その結果、エナンチオ選択性が低下すると考えられる。にするために、（S,S）-14aおよび（S,R）-14aを3aと4bとの反応条件を精査した結果、t-BuOMe溶媒中反応温度-aza-MBH反応に適用し、比較検討を行った。その結果、20℃、かつ高希釈条件0.05 Mにて反応を行うと5bが収反応は、（S,S）-14a＞13a＞（S,R）-14aの順に速く、エナ率90%, 92% eeで得られた（Entry 7）。さらなる触媒活性

ンチオ選択性は、13a＞（S,R）-14a＞（S,S）-14aの順に高の向上を期待して様々なオルトホスフィノ体13d-13iを合成かった（表5）。反応速度の差は、2位の酸性部位であるしたものの、触媒活性が低下するのみで（化学収率＜80%, 不斉収率＜88% ee）、合成した中では、13aが最も13a, 14a, 15a-15cを用いるaza-MBH反応
表5 酸-塩基型不斉有機分子触媒1高い触媒活性を示した（図10, 表3）。
反応基質の一般性について、先のアミノピリジル基を有する触媒6aの結果と共に表4に示す。我々の開発した
酸-塩基不斉有機分子触媒13aおよび6aは、電子吸引性、電子供与性いずれの置換基を有するイミン誘導体4においても、高化学収率、高不斉収率で目的生成物5を与える。一方、α,β-不飽和カルボニル化合物としては、メチル、エチル、フェニルビニルケトンおよびアクロレインが適応可能である。興味深いことに、13aと6aは、共に（S）-BINOL骨格を持つ有機分子触媒であるものの、生成物5の絶対配置は、13aからはS体が、6aからはR体が得られる。
我々の触媒反応では、生成物の逆aza-MBH反応はおきフェノール性ヒドロキシ基と塩基性部位であるホスフィノ基ていないことを確認している。したがって、生成物の不斉の水素結合による安定化が原因と考えられる。以上の結THE CHEMICAL TIMES 2007 No.1
（通巻203号）

7

果から我々は、図11に示すような触媒反応機構を提唱している。すなわち、より高い不斉収率でMannich反応を促進する（S,R）-form中間体IIからMannich反応により生

参考文献
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じたIIIが、よりルイス塩基部位が逆Michael反応しやすい

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Tetrahedron, 1988, 44, 4653-4670; d）E. Ciganek, Org. React.,

構である。尚、ブレンステッド酸部位である2,2 位フェノー

1997, 51, 201-350; e）D. Basavaiah, A. J. Rao, T. Satyanarayana,

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生成物が得られることから、高エナンチオ選択性発現にBuskens, J. Kleinen, A. Bruckmann, C. W. Lehmann, J.

は、2つのブレンステッド酸部位が必要であることが明ら

Klankermayer, W. Leitner, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45 ,かとなっている。

3689-3692; i）P. Buskens, J. Klankermayer, W. Leitner, J. Am.
Chem. Soc., 2005, 127, 16762-16763.
2）a）S. Kawahara, A. Nakano, T. Esumi, Y. Iwabuchi, S.
Hatakeyama, Org. Lett., 2003, 5, 3103-3105; b）M. Shi, Y.-M.
Xu, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4507-4510; c）M. Shi, Y.M. Xu, Y.-L. Shi, Chem. Eur. J., 2005, 11, 1794-1802; d）D.
Balan, H. Adolfsson, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2521-2524; e）
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Shi, L.-H. Chen, C.-Q. Li, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 37903800; g）M. Shi, C.-Q. Li, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16,1385-1391; h）M. Shi, L.-H. Chen, W-D. Teng, Adv. Synth.
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Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 1701-1708; j）M. Shi, G.-L. Zhao,Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1205-1219; k）M. Shi, L.-H. Chen,Pure Appl. Chem., 2005, 77, 2105-2110; l）Y.-H. Liu, L.-H.

13aを用いるaza-MBH反応の推定反応機構
図11酸-塩基型不斉有機分子触媒1Chen, M. Shi, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 973-979.
3）Y. Iwabuchi, M. Nakatani, N. Yokoyama, S. Hatakeyama, J. Am.
Chem. Soc., 1999, 121, 10219-10220.

4．まとめ4） a）M. Shibasaki, H. Sasai, T. Arai, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
1997, 36 , 1236-1256; b）K. Matsui, S. Takizawa, H. Sasai,

以上のように、α, β-不飽和カルボニル化合物とイミンとTetrahedron Lett., 2005, 46, 1943-1946; c）H. Somei, Y. Asano,の炭素−炭素結合形成反応であるaza-MBH反応に有効

T. Yoshida, S. Takizawa, H. Yamataka, H. Sasai, Tetrahedron

な酸-塩基型不斉有機分子触媒について、我々の二重Lett., 2004, 45, 1841-1844.

活性化能を有する有機分子触媒の開発研究を中心に紹5）a）K. Matsui, S. Takizawa, H. Sasai, J. Am. Chem. Soc., 2005,

介した。二重活性化能を有する有機分子触媒は、適切

127, 3680-3681; b）K. Matsui, K. Tanaka, A. Horii, S. Takizawa,な位置への酸-塩基性部位の固定化が重要であり、スペーサーのデザインや触媒分子内の水素結合によるコンホメーションの固定化により、触媒活性は飛躍的に高まる。
本酸-塩基型不斉有機分子触媒の酸性部位、塩基性部
位は、目的とする反応に合わせて選択可能であることからaza-MBH反応だけでなく、他の分子変換反応に応用可能な触媒も開発できると考えられる。触媒活性と分子構造の相関データを基に、より一般性の高い触媒の創製を目指して検討を進めている。

8THE CHEMICAL TIMES 2007 No.1
（通巻203号）

H. Sasai, Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 578-583; c）K.
Matsui, S. Takizawa, H. Sasai, Synlett, 2006, 761-765.