保 医 発 0224 第 １ 号
令 和 ３ 年 ２ 月 24 日

地方厚生（支）局医療課長
都道府県民生主管部（局）
国民健康保険主管課（部）長
都道府県後期高齢者医療主管部（局）
後期高齢者医療主管課（部）長

殿

厚生労働省保険局医療課長（ 公 印 省 略 ）抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について

抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤である「アベルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：バベンチオ点滴静注 200mg）」については、「抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年 11 月 21 日付け保医発 1121 第 12 号。以下「抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知」という。）において、保険適用上の取扱いに係る留意事項を通知しているところです。
今般、「アベルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（尿路上皮癌）の作成について」（別添：令和３年２月 24 日付け薬生薬審発 0224 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）のとおり、最適使用推進ガイドラインが策定されたことに伴い、本製剤に係る留意事項を下記のとおり改正するので、貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いします。

記
抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知の記の１に次のように加える。
（４）根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法
本製剤を根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。

１）次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）
ア 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）
イ 特定機能病院
ウ 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）
エ 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２の施設基準に係る届出を行っている施設
オ 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
２）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）
ア 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
イ 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、２年以上は、尿路上皮癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること

［別添］
薬 生 薬 審 発 0224 第 １ 号
令 和 ３ 年 ２ 月 24 日

各

都 道 府 県
保健所設置市特別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）アベルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン(尿路上皮癌)の作成について経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイドラインを作成することとしています。
今般、アベルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：バベンチオ点滴静注200mg）について、尿路上皮癌に対して使用する際の留意事項を別添のとおり最適使用推進ガイドラインとして取りまとめましたので、その使用に当たっては、本ガイドラインについて留意されるよう、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。

別添

最適使用推進ガイドライン
アベルマブ（遺伝子組換え）（販売名：バベンチオ点滴静注 200 mg）～尿路上皮癌～

令和３年２月厚生労働省

目次
1．はじめに

P2

2．本剤の特徴、作用機序

P3

3．臨床成績

P44．施設について

P7

5．投与対象となる患者

P96．投与に際して留意すべき事項

P101

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本泌尿器科学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：バベンチオ点滴静注 200 mg（一般名：アベルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法対象となる用法及び用量 ：通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：メルクバイオファーマ株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
バベンチオ点滴静注 200 mg（一般名：アベルマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。
）は、メルクバイオファーマ株式会社が開発したヒト programmed cell death ligand1（以下「PD-L1」という。）に対するヒト型 IgG1 モノクローナル抗体である。
PD-L1 は、生体内において抗原提示細胞等に発現しており、活性化したリンパ球（T細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）等に発現する CD279（以下「PD-1」という。）及び CD80（B7-1）と結合し、免疫応答を負に制御すると考えられている（AnnNY Acad Sci 2011; 1217: 45-59）。PD-L1 は、種々の腫瘍細胞にも発現していること（IntImmunol 2007; 19: 813-24）等が報告されており、PD-L1 と PD-1 を介した経路は、腫瘍細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
また、尿路上皮癌において、PD-L1 が発現していること等が報告されている（ClinCancer Res. 2008 Aug 1;14(15):4800-8）。
本剤は PD-L1 の細胞外領域に結合し、PD-L1 と PD-1 との結合を阻害してがん抗原特異的な T 細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国際共同第 III 相試験（B9991001 試験）
プラチナ製剤を含む一次化学療法（4～6 サイクル）にて疾患進行が認められていな
い、根治切除不能な尿路上皮癌患者 700 例（日本人患者 73 例を含む）を対象として、本剤と Best Supportive Care（以下「BSC」という。）の併用療法（以下「本剤/BSC」という。）*1 と BSC 単独療法の有効性及び安全性が検討された。中間解析の結果（2019 年
10 月 21 日データカットオフ）、主要評価項目とされた PD-L1 の発現を問わない全患者（以下「全患者」という。
）及び PD-L1 陽性*2 患者における全生存期間（以下「OS」という。）について、本剤/BSC 群は BSC 群に対して統計学的に有意な延長を示した。
*1：本剤は 10 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。
*2：免疫組織化学検査により、次のいずれかを満たす場合を PD-L1 陽性と判定した。
腫瘍細胞の 25%以上に膜染色が認められる。

腫瘍に浸潤した免疫細胞の割合が 1%超かつ免疫細胞の 25%以上に染色が認められる。

腫瘍に浸潤した免疫細胞の割合が 1%かつ免疫細胞の 100%に染色が認められる。

表 1 有効性成績（B9991001 試験）
全患者集団
PD-L1 陽性患者集団
BSC
BSC
本剤/BSC
本剤/BSC（n=350）（n=169）（n=350）（n=189）
OS
21.4
14.3
NE
17.1
中央値（月）［18.9, 26.1］［12.9, 17.9］［20.3, NE］［13.5, 23.7］［95%CI］
0.690.56
ハザード比［0.56, 0.86］［0.40, 0.79］［95%CI］
0.00050.0003片側 p 値*
BSC：Best Supportive Care、CI：信頼区間、NE：推定不可、*：一次化学療法の最良総合効果（完全奏効又は部分奏効、安定）及び内臓転移（あり、なし）による層別 log-rank 検定

4

全生存率

本剤／BSC群

BSC群

無作為割り付けからの期間（月）At risk数
本 剤 ／ BSC群

BSC群

本剤／BSC群

全生存率

BSC群

無作為割り付けからの期間（月）At risk数
本 剤 ／ BSC群

BSC群

図 1 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（B9991001 試験）（上図：全患者集団、下図：PD-L1 陽性患者集団）5【安全性】
国際共同第 III 相試験（B9991001 試験）
有害事象は、本剤/BSC 群 337/344 例（98.0%）、BSC 群 268/345 例（77.7%）に認められ、治験薬との因果関係を否定できない有害事象（副作用）は、それぞれ 266/344 例（77.3%）及び 4/345 例（1.2%）に認められた。いずれかの投与群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

表2

いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（B9991001 試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）

本剤/BSC 群
344 例
Grade 3-4
全 Grade266 (77.3)
56 (16.3)
全副作用
一般・全身障害および投与部位の状態
34 (9.9)
0無力症
33 (9.6)
1 (0.3)
疲労24 (7.0)0
悪寒
23 (6.7)0発熱
皮膚および皮下組織障害
47 (13.7)
1 (0.3)そう痒症
25(7.3)1 (0.3)
発疹
18 (5.2)
0皮膚乾燥
胃腸障害
35 (10.2)
0下痢
24 (7.0)
1 (0.3)
悪心筋骨格系および結合組織障害
23 (6.7)
1 (0.3)
関節痛
内分泌障害
36 (10.5)
1 (0.3)
甲状腺機能低下症
21 (6.1)0
甲状腺機能亢進症
傷害、中毒および処置合併症
35 (10.2)
3 (0.9)注入に伴う反応

Grade 51 (0.3)

全 Grade4 (1.2)

BSC 群
345 例
Grade 3-400000000000000000000000000000000000000000000000000000

器官別大分類/基本語（MedDRA v22.1/J v22.1）

Grade 50

なお、本剤/BSC 群において間質性肺疾患 12 例（3.5%）、膵炎 3 例（0.9%）、肝機能障害 18 例（5.2%）、大腸炎・重度の下痢 5 例（1.5%）、甲状腺機能障害 48 例（14.0%）、副腎機能障害 4 例（1.2%）、神経障害（ギラン・バレー症候群を含む）6 例（1.7%）、腎障害 7 例（2.0%）、筋炎・横紋筋融解症 2 例（0.6%）及び infusion reaction 69 例（20.1%）が認められた。また、下垂体機能障害、1型糖尿病、心筋炎、重症筋無力症及び脳炎・髄膜炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

6

4．施設について承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について① -1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設① -2 尿路上皮癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、尿路上皮癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務等が速やかに行われる体制が整っていること。

7

③ 副作用の対応について③-1 副作用発現時の対応体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して副作用（間質性肺疾患に加え、肝機能障害、大腸炎・重度の下痢、内分泌障害（甲状腺機能障害、副腎機能障害、下垂体機能障害）、1 型糖尿病、心筋炎、筋炎・横紋筋融解症、神経障害（ギラン・バレー症候群を含む）、腎障害、infusion reaction、膵炎、脳炎・髄膜炎、重症筋無力症等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

8

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① プラチナ製剤を含む一次化学療法にて疾患進行が認められていない、根治切除不能な尿路上皮癌患者において本剤の有効性が示されている。
② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


プラチナ製剤を含む一次化学療法の治療歴のない患者

プラチナ製剤を含む一次化学療法後に疾患進行が認められた患者



手術の補助療法



他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。
間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



（注 1）

ECOG Performance Status 2-4（注 1）の患者

ECOG の Performance Status（PS）

Score
定義0
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
1
例：軽い家事、事務作業
2
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
3
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
4
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

9

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。

肝不全、肝機能障害、肝炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査（AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン等の測定）を行い、患者の状態を十分に観察すること。



甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害があらわれることがある
ので、定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を行うこと。



急性腎障害、尿細管間質性腎炎等の腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



アナフィラキシー反応、発熱、悪寒、呼吸困難等を含む infusion reaction があらわれることがあるので、本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reaction があらわれることもあるので、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。

10

④ 本剤の臨床試験において、無作為割り付けから 12 カ月間は 8 週間ごと、それ以降は、12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。

11（参考：新旧対照表）◎「抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年 11 月 21 日付け保医発 1121 第 12号）の記の１
改 正
１

後

バベンチオ点滴静注 200mg

現１

バベンチオ点滴静注 200mg（１）～（３） （略）（１）～（３） （略）（４）根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法（新設）

本製剤を根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
１）次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）
ア

厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道
府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）

イ

特定機能病院ウ

都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）

エ

外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２の施設基準に係る届出を行っている施設

オ

抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設

２）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任

行

者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）
ア

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。

イ

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、２年以上は、尿路上皮癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること