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68 巻 4 号 2022［話題の感染症］105

話題の感染症

ヒト胃に感染する病原細菌 Helicobacter suis について
Pathogenesis of Helicobacter suis infection in human

りん

林

ばら

え み こ

原

絵美子

Emiko RIMBARA

種登録がされないまま、ヒト胃に感染する NHPH

はじめにの総称として用いられていた。その後の遺伝子解析
技術の進歩によりハイルマニイ菌には複数の菌種がヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）はヒト胃に含まれることが分かり、そのうちもっとも多いのは、
4）
日本では H. suis であることがわかってきた 。

感染し、消化性潰瘍や胃炎、胃がんの原因となる病
原性細菌である。1983 年に Warren 博士と MarshallH. suis は 1991 年に豚胃に生息するらせん状菌

博士によりピロリ菌の分離培養が成功しその病原性“Gastrospirillum suis”として報告され、2008 年に豚が証明されて以降、病態発症機構に関する基礎研究の胃から培養され H. suis として菌種登録されたや診断法・治療法の開発などの臨床研究が活発に行豚での感染率は 60-95％とされ、豚において、胃炎、われてきた。一方、ピロリ菌以外の Helicobacter 属菌

体重減少、潰瘍の原因となることが分かっている 。

（Non-Helicobacter pylori Helicobacter : NHPH）もヒ

日本の豚における H. suis 感染率の調査報告は少な

ト胃に感染することは 1980 年代から知られていた。

いが 2004 年の報告では PCR により 74％の豚で He-

しかし、NHPH はその多くが難培養で、ヒト胃からlicobacter 属菌（恐らく H. suis と考えられる）が検出の分離培養ができなかったために、研究の大きな足7）されることが報告されている 。H. suis は猿にも感かせになっていた。我々は近年、世界で初めてヒト胃染するが、豚由来の H. suis は豚が家畜化された時に感染する主要な NHPH である Helicobacter suis を代に猿より感染し進化した系統であることが報告さ

ヒト胃から分離培養することに成功した 。本稿ではれており、豚由来株とサル由来株は遺伝的に異なる

ヒト胃に感染する H. suis などの NHPH についてこれ

8）系統に分類される 。

。

5, 6）

4）

1）

まで分かっていることを概説し、ヒト由来 H. suis 株

ヒト胃への感染が報告されている NHPH としての病原性およびゲノム解析の結果について解説する。

H. suis に次いで多いのは、犬猫由来の H. heilmanniiや H. ailurogastricus などの NHPH である 。H. hei4）lmannii は 2012 年に猫からの Helicobacter 属菌種とⅠ. ヒト胃に感染するピロリ菌以外のHelicobacter 属菌種についてして正式に菌種登録された 。H. ailurogastricus は
9）

H. heilmannii 類似の猫由来の Helicobacter 属菌種とヒト胃に感染する NHPH は、ピロリ菌とは大きくして 2016 年に報告された菌種である 。日本では、異なる特徴的なコルク抜き様のスクリュー構造をしてヒト胃に感染する NHPH のうち、菌種が同定できたいる菌体として 1987 年に“Gastrospirillum hominis”

27 症例中 20 症例（74％）が H. suis、7 症例（26％）“Gastrospirillumとして初めて報告された 。その後、が H. heilmannii あるいは H. ailurogastricus である

hominis”は Helicobacter 属とされ、1 万 5 千人以上ことが報告されている

10）

2）

。

11）

また、Helicobacter bizzozeronii および Helicobacterの胃生検組織の病理標本における NHPH 感染を調査。H.

した Heilmann 博士の功績から“Helicobacter heil-

felis も人に感染することが報告されている

3）

mannii （”ハイルマニイ菌）と呼ばれるようになった 。

felis は猫由来の Helicobacter 属菌として、H. bizzoz-

ハイルマニイ菌は培養できなかったために正式な菌

eronii は犬由来の Helicobacter 属菌としてそれぞれ

国立感染症研究所・細菌第二部 主任研究官〠208 - 0011 東京都武蔵村山市学園 4 - 7 - 1

12, 13）

Department of Bacteriology II, National Institute of Infectious Diseases(Gakuen 4-7-1, Musashimurayama-shi)
（1）

106

1990 年代に報告された菌種である 14, 15）。ヒトの H.

H. suis の培養至適 pH 条件で輸送し培養すること

felis や H. bizzozeronnii 感染例ではいずれも菌が培により、ヒト胃から直接 H. suis を培養することに養され同定されている。H. bizzozeronii および H.

世界で初めて成功した。H. suis が分離された患者

felis は、難培養菌である H. suis や H. heilmannii との疾患は胃 MALT リンパ腫および胃潰瘍であり、は異なり、ピロリ菌と同様な条件で血液寒天培地をいずれも除菌治療により、胃内視鏡所見および病態用いて培養できるため、これらの症例でも分離培養の改善が認められた（図 1）。

ができたものと推察される。

Ⅲ. ヒト由来 H. suis 感染マウスでの病態発現

Ⅱ. ヒト胃生検組織からの H. suis の培養成功

ヒト由来 H. suis 株が得られたことから、その病
我々はヒト胃からの H. suis の培養を行うために、原性を明らかにするためにマウス感染実験を行った。

まずマウス胃で 2008 年から継代培養されていた鳥菌株はヒト由来株として、胃 MALT リンパ腫患者か肌胃炎患者由来の H. suis SNTW101 株を用いてそら得られた NHP19-4003 株、胃潰瘍患者から得られの培養法を確立した。得られた株を SNTW101c 株

た NHP19-4004 株に加え、マウスで継代されていたとし完全ゲノムを決定した 。ピロリ菌は中性条件

ヒト由来 SNTW101c 株を用いた。感染 4 か月後のマを好み、酸性条件下でも自身の持つ強力なウレアー

ウス胃の解析の結果、H. suis 感染群では胃粘膜のゼ活性により周囲を中和することにより生存するこHE 染色によりリンパ球浸潤などの炎症所見が認めらとができる。一方、H. suis は pH5 程度の酸性条件

れ、アルシアンブルー・PAS 染色により、アルシアン

でないと増殖できない。そこで、ヒト胃生検組織をブルー陽性の化生性変化が確認された（図 2）。非感

17）

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

図 1 H. suis 感染患者の内視鏡像（A）と胃粘膜組織の病理像（B, C）（A）胃MALTリンパ腫患者（Pt. A）と胃潰瘍患者（Pt. B）の除菌前後の内視鏡像（B）Pt. Aの除菌前のHE 染色では胃粘膜におけるリンパ球浸潤とリンパ上皮性病変（→、lymphoepithelial lesion: LEL）が認められる。免疫染色ではCD20 陽性、CD3 陰性であった。
除菌後 3 か月のHE 染色像でリンパ球浸潤のとLELの改善が確認された。（C）Pt. BのHE 染色では除菌により好中球浸潤の改善が認められた。Pt. A および Pt. Bともに胃粘膜のギムザ染色でピロリ菌とは異なる特徴的ならせん構造をもつ菌体が確認された。
（図 1 は巻末にカラーで掲載しています）

（2）

107

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

図 2 マウス胃粘膜における H. suis 感染病態
（A）マウス胃におけるH. suis 感染菌数の相対値±SD 値の比較。（B）H. suis 感染マウスと非感染マウスにおけるリンパ濾胞の数（C）H. suis SNTW101c 株感染マウスの胃炎膜 HE 染色像で認められたリンパ濾胞（矢印）（D）H. suis 感染マウスと非感染マウスの胃粘膜 HE 染色像、Alcian blue-PAS 染色像、TFF2 および TFF3の免疫染色。H. suis 感染マウスでは胃粘膜層と胃粘膜筋板にリンパ球浸潤が認められた。また、H. suis 感染マウスではAlcian blue-PAS 染色により青色に染まる酸性粘液が認められた。さらにH. suis 感染マウスでは胃底腺にTFF2とTFF3の発現が認められた。（E）H. suis 感染マウスおよび非感染マウスにおける胃粘膜筋板と胃粘膜における好中球およびリンパ球浸潤のスコアと粘膜化生のスコア±SD 値（F）H. suis 感染マウスと非感染マウスにおけるTFF2 および TFF3 発現胃底腺の割合（G）NHP19-4004 株感染マウスにおけるTFF2 および TFF3。ほとんどの胃底腺はTFF2とTFF3の両方を発現（黒矢印）
しており、ごく少数の胃底腺はTFF2のみ発現（青矢印）。
（図 2 は巻末にカラーで掲載しています）

（3）

108

染群に比べ、顕著な胃粘膜の炎症性変化、および化
生性変化が認められたことから、H. suis 感染でのⅣ. ヒト由来 H. suis と動物由来
H. suis のゲノム比較

病態発症を確認することができた。さらに感染マウスから H. suis を分離しゲノムを決定し、感染させた H. suis とのゲノムレベルでの同一性を確認する

H. suis は豚や猿に感染することが分かっている。

ことができた。すなわち、コッホの原則に沿い、H.

豚由来株は猿由来株から 1.5-10 万年前に感染したこ

suis が胃の傷害を引き起こす病原細菌であることをとを起源としていることが報告されており、Multi-

証明するに至った。

locus sequencing typing（MLST）に用いられる塩基配列を用いた系統樹解析により別々の Clade に分感染マウスの化生性変化（metaplasia）について、詳細を明らかにするために、マウスの化生性変化の8）類される 。そこで、動物由来 H. suis とヒト由来 H.

マーカーである Trefoil factor 2（TFF2 : spasmolytic

suis について MLST 配列情報を比較した結果、我々

polypeptide expressing metaplasia のマーカー）とが 分 離 し た ヒ ト 由 来 H. suis は 豚 由 来 H. suis のTrefoil factor 3（TFF3 : intestinal metaplasia のマー

Clade 内に存在していた（図 3）。さらに、我々は日カー）を標的とした免疫染色を行った結果、H. suis

本の豚から H. suis を分離し、ヒト由来 H. suis と感染マウスでは TFF2 だけでなく、TFF3 も高発現

合わせてそのゲノム情報を決定し、ヒト由来株と豚していた（図 2）。ピロリ菌感染マウスでは感染 4由来株のゲノム比較を行った。H. suis 株間でゲノ

か月で TFF3 の高発現を認める報告はなく、ピロリ

ムを比較すると、逆位や転移が起こっており、ゲノ菌と H. suis は感染マウスの胃粘膜での化生性変化

ム構造に違いが認められるものの、H. suis 株間にに違いがあることがわかった。実際、サル由来 H.

共通の 1306 遺伝子を元にした系統樹を作成すると、suis 感染マウスは長期感染によりほとんどのマウス

ヒト由来 H. suis はゲノムレベルで豚由来 H. suis とでリンパ腫の発生が認められることが報告されてお類似していることが分かった（図 4）。これらの結り 、ピロリ菌感染マウスではこのような病態は認果から、豚に感染している H. suis がヒトにも病原められないことから、H. suis 感染マウスの病態はピ性を有する人獣共通感染症の起因菌である可能性がロリ菌感染による病態とは異なることが示唆される。

強く示唆された。

18）

Monkey (n=27)
Pig(n=140)Pig(n=1, this study)

Human (n=3, this study)
Human (n=14)

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

図 3 H. suis の Multilocus sequencing typing（MLST）配列を基にした系統樹
PubMLST から取得したH. suis 181 株のMLSTデータにH. suis NHP19-4003 株、NHP19-4003 株、NHP19-0022 株
および SNTW101c 株のMLSTデータを加え、最尤推定法（Maximum Composite Likelihood method）により系統樹を作成した。MLSTデータは合わせて4084 bp.
〇：豚由来株、●：日本の豚由来株（本研究で分離培養）、▲：ヒト由来株（n=3、本研究で分離培養）、ヒト由来株（n=14、培養できていないが MLST 配列が同定された株）

（4）

109

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
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図 4 H. suis 株の全ゲノム比較解析（A）H. suis 16 株のゲノム配列を用いた比較ゲノム。系統樹は共通遺伝子アライメントから作製され、Sequence type（ST）、宿主、分離年、CDSの数、および遺伝子の有無マトリックスを示した。バーは共通遺伝子におけるSNPsの数を示す。H. suisの比較ゲノ
ムは1306 個の共通遺伝子（99％以上の菌株に存在）と1306 個のアクセサリー遺伝子の合わせて2392 遺伝子比較によるものである。
（B）H. suis 5 株のゲノム構造の比較。ゲノム上には菌株特異的なplasticity zone（PZ）が存在しており、NHP19-4003 株の4 つのPZをPZ1-4として示した（図 4 は巻末にカラーで掲載しています）

ができない。培養条件については、ピロリ菌も H.
suis も微好気条件でよく増殖するが、ピロリ菌は馬Ⅴ. H. suis とピロリ菌の細菌学的特徴と培養条件の違い

血液や羊血液を添加した血液寒天培地でよく増殖するのに対し、H. suis は血液寒天培地ではほとんどピロリ菌と H. suis の細菌学的な大きな違いの一増殖せず、血清を 20％加えた培地で増殖する。H.

つとしてその形態が挙げられる。ピロリ菌は片側に

suis の培養には血清以外にサプリメントを加える必

鞭毛を複数持つらせん状桿菌であるのに対し、H.

要があり、現状ではその増殖速度もピロリ菌と比較

suis は両側に複数の鞭毛をもつコルク抜き様のスクして倍以上遅いため、培養方法の改善は今後の大きリュー構造を示し、ピロリ菌に比べて若干大きいな課題である。

（図 5）。次に、至適 pH の違いが挙げられる。ピロリ菌の至適 pH は中性付近であり、自身の産生する

Ⅵ. H. suis とピロリ菌の病原因子に関する比較

ウレアーゼにより自身の周りを中和することにより胃の中でも生息できる。一方、H. suis は pH5 付近

ピロリ菌は幼児期に感染し、その活発な運動性との弱酸性条件でのみ増殖し、中性では増殖すること

（5）

110

強力なウレアーゼ活性により自身の周りを中和するを引き起こす。一方、H. suis は、ピロリ菌の病態ことにより、中性の胃粘膜に到達し、BabA などア

発症に関わる多くの重要な因子を保有しない。図 6

ドヘジンタンパク質の寄与により胃粘膜層に感染すはピロリ菌などの胃に生息する Helicobacter 属菌にる。胃粘膜傷害に寄与するピロリ菌の病原因子としついて、60％以上の相同性を持つ 284 遺伝子を共通て、CagA（cytotoxin-associated gene A）や VacA

遺伝子として系統樹を作製したものであり、各病原（vacuolating cytotoxin A）、GGT（γ- glutamyl trans-

性関連遺伝子の保有の有無についても比較した図でpeptidase）が知られている。ピロリ菌は強力な炎症ある。CagA はピロリ菌特有のたんぱく質であり、反応を誘発する一方、その後の適応免疫やクリアラ

他の Helicobacter 属菌は保有しない。また VacA はンスを回避し、抗炎症性シグナル伝達経路を活性化

ピロリ菌と H. cetorum（イルカなどの胃に生息するすることにより持続的な感染を確立し、時に胃がん

Helicobacter 属菌）に存在するが、ほかの Helicobacter3.00 μm

3.00 μm

図 5 ピロリ菌（左）と H. suis（右）の電顕像

H.cetorum
H.bizzozeronii
H.salomonis
H.felisH.suisH.heilmannii

H.ailurogastricus
H.acinonychis

H.pylori

図 6 胃に生息する Helicobacter 属菌のゲノム比較
60％以上の相同性を持つ284 遺伝子を共通遺伝子とし、その塩基配列を元に最尤推定法により系統樹を作製。
GGT:γ-glutamyl transpeptidase, CagA: cytotoxin-associated gene A, VacA: vacuolating cytotoxin A,
ATs; Autotransporter proteins, BabA: blood group antigen binding adhesin A, SabA: Sialic acid-binding adhesin A（図 6 は巻末にカラーで掲載しています）

（6）

111

表 1 日本で分離された Helicobacter suis 株の薬剤感受性
Isolates

OriginSNTW101c
NHP19 - 4003
NHP19 - 4004
NHP19 - 4022
NHP19 - 0020

human#
human
human
human
pig

MIC（mg/L）
of:
AMPC

OX

CAM

MINO

GM

LVFX

MTZ

1
1
≥16
1
1

≤0.25
≤0.25
≤0.25
≤0.25
≤0.25

≤0.25
0.5
0.5
≤0.25
≤0.25

≤2
≤2
8
≤2
4

≤4
≤4
≤4
≤4
≤4

≤0.5
≤0.5
1
≤0.5
≤0.5

16
8
16
16
8

# mouse-adapted.
AMPC: Amoxicillin; OX: Oxacillin; CAM: Clarithromycin; MINO: Minocycline; GM: Gentamicin;
LVFX: Levofloxacin; MTZ: Metronidazole.

属菌には存在しない。さらにピロリ菌の胃粘膜接着

suis はピロリ菌より長い培養時間が必要であり、まに関わるアドヘジンタンパク質 BabA および SabA

た、ピロリ菌とは異なり pH5 程度の酸性条件でなについても多くの NHPH で保有しない。一方、胃

いと培養できないため、抗菌薬が分解されやすくに生息する Helicobacter 属菌共通の病原性関連遺伝

MIC は高くなる傾向がある。特に NHP19-4004 株

子としては GGT がある。GGT については H. suisはアモキシシリンの MIC が 16 ug/ml とほかの株よにおいてもピロリ菌と同様に病態発症に寄与するこり高かったためアモキシシリンなどのβ-ラクタム。また、Helicobacter 属菌には系抗菌薬の標的部位である PBP1、PBP2、FtsI の三Autotransporter proteins（ATs）が共通に存在する。

つのペニシリン結合たんぱく質の変異を調べたとこ

ATs は V 形分泌装置（Autotransporter）により菌体

ろ、PBP2 と FtsI のペニシリン結合領域近傍に複数

外に排出されるたんぱく質の総称で、VacA も ATsの変異が認められた（図 7）。ピロリ菌ではアモキの一つである。ピロリ菌には VacA 以外に 3 つのシシリン耐性には PBP1 変異が主に寄与しており、ATs があり、詳細なメカニズムは不明であるがそれ

PBP2 や FtsI の変異では耐性にはならないものの、

ぞれ感染病態への寄与が報告されている。ピロリ菌

PBP1 変異に PBP2 や FtsI 変異が加わることによりの VacA 以外の ATs に類似した ATs は NHPH に広高度耐性化することが分かっている。NHP19-4004

く存在することから、感染病態に寄与している可能

株には PBP1 変異はなく、NHP19-4004 株が分離さ性が考えられる。

れた患者ではアモキシシリンを含む除菌治療により除とが報告されている

19）

菌ができていることから、H. suis においても PBP2

Ⅶ. ヒト由来 H. suis の薬剤感受性や FtsI の変異では除菌の成否に影響するほどの耐性は寄与しないと考えられるが、今後情報集積してピロリ菌の除菌治療は日本ではアモキシシリンといく必要性が考えられた。

クラリスロマイシンに胃酸分泌抑制剤を加えた 3 剤

Ⅷ. H. suis 感染症の臨床における課題

除菌治療が保険適応となっている。日本ではピロリ菌のクラリスロマイシン耐性率は 30 - 40％であり、クラリスロマイシン耐性の場合の除菌成功率は大き

H. suis などの NHPH 感染はピロリ菌除菌後の患く低下する。クラリスロマイシンを用いる除菌治療者でも認められることが報告されている。この原因が不成功であった場合には、クラリスロマイシンにとして NHPH 感染がピロリ菌除菌後に起こった可能代えてメトロニダゾールを用いる除菌治療を行う。

性と NHPH とピロリ菌の両方に感染していてピロリ

従って、H. suis においても薬剤感受性情報は除菌治

菌のみが除菌された可能性が考えられるが、NHPH

療を行う際には除菌の成否を左右する重要な情報とはピロリ菌と同じ除菌治療で良好に除菌されることなる。そこで、H. suis の薬剤感受性試験法を確立し、が報告されている

最小発育阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentra-

NHPH に感染した可能性が考えられる。従って、tion: MIC）を決定した。表 1 には日本で分離され

NHPH 感染はピロリ菌とは異なり、全世代においたヒトおよび豚由来 H. suis 株の MIC を示した。H.

て感染リスクがある可能性を考慮する必要がある。

（7）

11）

ことから、ピロリ菌除菌後に

112

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

図 7 H. suis SNTW101c 株の PBP2 および FtsI 配列より予測した立体構造
構造はRobetta（http://robetta.bakerlab.org/）を用いて予測した。赤い領域はペニシリン結合モチーフ（SVVK-SVD-KTG）
を、ピンク色のアミノ酸はH. suis NHP19-4004 株のPBP2 変異（S317M）とFtsI 変異（G532A, E547K, T603I）を示す。
（図 7 は巻末にカラーで掲載しています）

ピロリ菌の強力なウレアーゼ活性を利用したピロ

50％以上であるが、10 代では 5％程度である。ピロ

リ菌感染診断法（尿素呼気試験や迅速ウレアーゼ試

リ菌は主に幼児期に感染し、成人で感染することは験）は、NHPH 感染の場合は陰性となることが多い。

まれであるため、ピロリ菌感染率は低下していくと

NHPH もピロリ菌と同様にウレアーゼを産生する考えられる。一方、NHPH 感染は成人でも感染リ

ものの、その産生量が少ない、あるいは感染菌数がスクがあることが指摘されており、今後、ピロリ菌少ないことが原因であると考えられる。また、ピロ感染者が多かった時代とは異なり、胃関連疾患でのリ菌に対する血清中抗体価を測定することによる感

H. suis などの NHPH による感染の重要性は高まっ

染診断法においても NHPH 感染例では陰性になるてくると考えられる。H. suis が培養できるようにことが多い。現状では NHPH 感染は胃粘膜の病理なったことにより、今後 H. suis をはじめとする

診断あるいは胃粘膜から抽出した DNA を用いた

NHPH 感染症の感染経路の解明や、ピロリ菌とのPCR によって検出される。菌が培養できるように

感染病態の違いを明らかにする基礎研究が推進してなったことにより、今後、NHPH 感染診断法の開いくことが期待される。

発が促進されることが期待される。
H. suis 感染は胃関連疾患のなかでも特に胃 MALT謝辞リンパ腫との関連が示唆されている。胃 MALT リ
ンパ腫は胃の悪性リンパ腫であり、ピロリ菌感染が本研究の遂行にあたり、杏林大学・徳永健吾先生、原因となることから、ピロリ菌の除菌治療が治療の

北里大学・松井英則先生、国立感染症研究所・鈴木仁

第一選択となる。一方、ピロリ菌陰性の胃 MALT

人先生、名古屋大学・柴山恵吾先生をはじめ、様々なリンパ腫においても 24.2％の症例で抗菌薬治療が有先生方からのご協力を頂きましたことを深く感謝申し用であることが報告されており 、これらの症例で上げます。また本研究は国立研究開発法人日本医療研は NHPH 感染が関連している可能性がある。今後、究開発機構および科学研究費助成事業により助成を受

H. suis などの NHPH 感染の除菌治療の必要性につけて行ったものである。

16）

いては、さらなる基礎及び臨床研究の積み重ねを経文て議論されていくであろう。

献1 ）E. Rimbara et al., Isolation and characterization of Helicobacter suis from human stomach. Proc Natl Acad Sci US A
118
（2021）.
2 ）J. C. Dent, C. A. McNulty, J. C. Uff, S. P. Wilkinson, M.

おわりに
日本のピロリ菌感染率は現在の 60 代以降では

（8）

113

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18）M, Nakamura et al.,“Candidatus Helicobacter heilmannii”from a cynomolgus monkey induces gastric mucosaassociated lymphoid tissue lymphomas in C57BL/6 mice.
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19）Zhang G et al., Role of gamma-glutamyltranspeptidase in
the pathogenesis of Helicobacter suis and Helicobacter pylori infections.Vet Res. Mar 13; 46: 31（2015）.

話題の感染症「ヒト胃に感染する病原細菌

について」

林原絵美子

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

図 1 H. suis 感染患者の内視鏡像（A）と胃粘膜組織の病理像（B, C）（A）胃MALTリンパ腫患者（Pt. A）と胃潰瘍患者（Pt. B）の除菌前後の内視鏡像（B）Pt. Aの除菌前のHE 染色では胃粘膜におけるリンパ球浸潤とリンパ上皮性病変（→、lymphoepithelial lesion: LEL）が認められる。免疫染色ではCD20 陽性、CD3 陰性であった。
除菌後 3 か月のHE 染色像でリンパ球浸潤のとLELの改善が確認された。（C）Pt. BのHE 染色では除菌により好中球浸潤の改善が認められた。Pt. Aおよび Pt. Bともに胃粘膜のギムザ染色でピロリ菌とは異なる特徴的ならせん構造をもつ菌体が確認された。

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
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図 2 マウス胃粘膜における H. suis 感染病態
（A）マウス胃におけるH. suis 感染菌数の相対値±SD 値の比較。（B）H. suis 感染マウスと非感染マウスにおけるリンパ濾胞の数（C）H. suis SNTW101c 株感染マウスの胃炎膜 HE 染色像で認められたリンパ濾胞（矢印）（D）H. suis 感染マウスと非感染マウスの胃粘膜 HE 染色像、Alcian blue-PAS 染色像、TFF2 および TFF3の免疫染色。H. suis 感染マウスでは胃粘膜層と胃粘膜筋板にリンパ球浸潤が認められた。また、H. suis 感染マウスではAlcian blue-PAS 染色により青色に染まる酸性粘液が認められた。さらにH. suis 感染マウスでは胃底腺にTFF2とTFF3の発現が認められた。（E）H. suis 感染マウスおよび非感染マウスにおける胃粘膜筋板と胃粘膜における好中球およびリンパ球浸潤のスコアと粘膜化生のスコア±SD 値（F）H. suis 感染マウスと非感染マウスにおけるTFF2 および TFF3 発現胃底腺の割合（G）NHP19-4004 株感染マウスにおけるTFF2 および TFF3。ほとんどの胃底腺はTFF2とTFF3の両方を発現（黒矢印）
しており、ごく少数の胃底腺はTFF2のみ発現（青矢印）。

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
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図 4 H. suis 株の全ゲノム比較解析（A）H. suis 16 株のゲノム配列を用いた比較ゲノム。系統樹は共通遺伝子アライメントから作製され、Sequence type（ST）、宿主、分離年、CDSの数、および遺伝子の有無マトリックスを示した。バーは共通遺伝子におけるSNPsの数を示す。H. suisの比較ゲノ
ムは1306 個の共通遺伝子（99％以上の菌株に存在）と1306 個のアクセサリー遺伝子の合わせて2392 遺伝子比較によるものである。
（B）H. suis 5 株のゲノム構造の比較。ゲノム上には菌株特異的なplasticity zone（PZ）が存在しており、NHP19-4003 株の4 つのPZをPZ1-4として示した

H.cetorum
H.bizzozeronii
H.salomonis
H.felisH.suisH.heilmannii

H.ailurogastricus
H.acinonychis

H.pylori

図 6 胃に生息する Helicobacter 属菌のゲノム比較
60％以上の相同性を持つ284 遺伝子を共通遺伝子とし、その塩基配列を元に最尤推定法により系統樹を作製。
GGT:γ-glutamyl transpeptidase, CagA: cytotoxin-associated gene A, VacA: vacuolating cytotoxin A,
ATs; Autotransporter proteins, BabA: blood group antigen binding adhesin A, SabA: Sialic acid-binding adhesin A

Emiko Rimbara et al. PNAS 2021;118:13:e2026337118©2021 by National Academy of Sciences
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図 7 H. suis SNTW101c 株の PBP2 および FtsI 配列より予測した立体構造
構造はRobetta（http://robetta.bakerlab.org/）を用いて予測した。赤い領域はペニシリン結合モチーフ（SVVK-SVD-KTG）
を、ピンク色のアミノ酸はH. suis NHP19-4004 株のPBP2 変異（S317M）とFtsI 変異（G532A, E547K, T603I）を示す。