糞便移植療法の有効性と腸内細菌叢の変化

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臨床トピックス

糞便移植療法の有効性と腸内細菌叢の変化

内人＊

城 代 康 貴＊生 野 浩 和＊大＊

前 田 晃 平＊大 森 崇 史＊成臣＊

鎌 野 俊 彰＊長 坂 光 夫＊川義仁＊

大 宮 直 木＊

紹介

尾﨑

吉田

小村

中

容

隼ようになった．健常者でも腸内細菌叢を構成する菌種や量は異なっており，正確な構成は判明していない．

腸管内には，多くの腸内細菌が生息しており，腸内しかし，疾患を有する状態では，健常者から明らかに細菌叢を形成している．腸内細菌叢は免疫や代謝など逸脱して腸内細菌の構成が異なっており，その状態をに関与しており，腸内細菌叢の変化が腸疾患や肝疾患

dysbiosis という1)．その dysbiosis が炎症性腸疾患やだけでなく，全身の疾患や精神疾患の発症にも関与しC.difficile 腸炎をはじめとして，過敏性腸症候群や非ているといわれている．糞便移植（FMT）は崩れた腸アルコール性脂肪肝炎，大腸癌，肥満，型糖尿病に

2)

内細菌のバランスを，正常なバランスの腸内細菌を移関与しているといわれている ．過敏性腸症候群では植することで種々の疾患の治療を試みる方法であり，粘膜透過性亢進が症状と関連するが，透過性亢進の原

近年多くの臨床応用が試みられている．本稿では，腸因の一つが腸内細菌叢の dysbiosis とされる3)．さら内細菌と疾患の関連と FMT の歴史と臨床応用の現状には，腸内細菌叢が自閉症にも関与しているとの報告に つ い て 概 説 す る と と も に，当 院 で 施 行 し て い るもある4)．糞便移植（FMT）は健常人の腸内細菌叢をFMT の臨床成績を紹介する．

便という形で移植することによって各種疾患の dys-はじめにヒトの消化管には1000種類，合計で100兆個以上の腸内細菌が生息して腸内細菌叢を構成しており，その種類や数は生活環境などによって左右される．近年，次世代シーケンサーの登場とその精度向上により，培養によらない腸内細菌叢の網羅的な解析が可能になる

biosis を改善させることを目的として臨床応用が試みられている．本稿では，FMT の歴史と現状を概説するとともに，当院で施行している FMT の成績について述べる．

Ⅰ．糞便移植の歴史と臨床応用
糞便を治療に用いるという考え方は古くから行われと，腸内細菌叢の異常が多くの疾患に関与しているとており，報告され，腸内細菌叢と疾患のかかわりが注目される者に対して糞便を口から投与するという治療を行って世紀の中国で Ge Hong が食中毒や下痢患いたとの記録が存在する．近代における糞便の臨床使
用は1958年に Eiseman らが偽膜性腸炎に対して糞便懸濁液の注腸投与を行ったという報告がされた5)．しKey words
糞便移植，腸内細菌叢，C.difficile 感染症，潰瘍性大腸炎，Crohn 病＊Hayato Osaki, Yasutaka Jodai, Hirokazu Ikuno, Dai Yoshida,
Kohei Maeda, Takahumi Omori, Naruomi Komura,

かしながら，抗生剤の普及や他人の便を投与することに対する抵抗感が強いなどの理由でしばらくの間話題にされることはなかったが，2013年に van Nood ら6)

Toshiaki Kamano, Mitsuo Nagasaka, Yoshihito Nakagawa,が再発性 Clostridium difficile 感染症に対する FMT

Naoki Ohmiya : 藤田医科大学の無作為化比較試験が報告されて以来，FMT の臨床

消化管内科

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平成30年月（2018)（5-ASA，生物学的製剤，免疫調整剤など）で寛解に応用が注目されるようになった．
C.difficile 感染症に対する FMT は現在多くの臨床至らないもしくは寛解維持困難な UC および CD とし研究が行われており，その高い有用性が示されている．

た．2016年月から2017年12月までに FMT を希望し再発性 C.difficile に対するランダム化比較試験や sys-て当院を受診，週まで経過を追うことができた36例

tematic review に よ る と 単 回 の FMT に よ っ て（CDI例，CD7,8)

60〜90％が再発せずに治癒すると報告されている．

例，UC27例）に対して有効性を評価した．

投与に使用されるドナー便の取り扱い（新鮮便か凍結．便の処理と投与方法保存か）や投与経路（経口的投与か大腸内視鏡によるレシピエントが指定した20歳以上の親族や配偶者も投与か）に関する報告も複数行われており，いずれのしくは知人とした．すべてのドナーに対して血液検

9〜11)方法においても高い有効性が示されている．さ査，便検査，内視鏡検査，心理検査等を含むドナース

らに現在ではより患者受容性の高い投与方法としてカクリーニングを実施し適格性を評価した．レシピエン12)

プセル化による FMT も試みられている

ト は FMT 前 に 任 意 で 抗 菌 薬（ホ ス ホ マ イ シ ン．

FMT が腸内細菌叢の dysbiosis を改善するための3000mg，アモキシシリン1500mg，メトロニダゾール治療法であり，C.difficile 感染症に対する臨床的有効750mg の剤併用もしくはメトロニダゾール単剤）を性は確立されている中で，発症に腸内細菌叢の dys-

週 間 投 与 し た．FMT 当 日 に ド ナ ー か ら 便 をbiosis が関与するとされる潰瘍性大腸炎や Crohn 病

100〜150g 採取し，生理食塩水と混和し，iMix®で濾などの炎症性腸疾患に対する臨床応用も試みられてい過して糞便濾過液250ml を得た（図）．糞ろ過液はる．潰瘍性大腸炎に対する FMT は1989年に最初の症

CDI および UC に対しては大腸内視鏡を用いて盲腸例が報告された13)

14)．最近の報告では Moayyedi らに，CD に対してはバルーン内視鏡を用いて経口的にが活動期潰瘍性大腸炎に対して FMT 群とプラセボ群近位空腸に投与した．

を比較し，FMT 群が有意に寛解率が高かった（FMT．治療効果判定群24％に対してプラセボ群％）と報告しているのに
15)

FMT 施行前および週後に臨床症状の問診（便回は健常人ドナーと自己便による数，下痢，血便，腹痛など），血液検査，大腸内視鏡検FMT の比較を行い，有効性に差はなかったと報告し

査，便培養で有効性を評価した．CDI は下痢の消失，ている．潰瘍性大腸炎に対する FMT の有効性は報告

CD toxinA/B の陰性化，培養の陰性化を臨床的改善とによってまちまちであるが，単回の FMT ではいずれし，UC は full mayo score がもしくは点以上の改も有効率は20〜40％程度にとどまっている．回の善を臨床的改善，CD に対しては CDAI70以上の改善

FMT では有効性が限定的であるが，複数のドナー便を臨床的改善とした．

対して，Rossen らを週回週間にわたって集中投与することによって16)高い治療効果が得られたと報告がある

FMT 前後の便は−80℃で凍結保存し，便中腸内細．ま た，菌の16s リボソーム RNA 遺伝子の V1-2領域を次世代

Ishikawa らは FMT 前に前投薬としてアモキシシリシーケンサー（Illumina 社 Mi Seq）を用いて配列決定ン，ホスホマイシン，メトロニダゾールの抗菌薬剤し，腸内細菌叢の多様性の変化を分析した．

併用療法（AFM 療法）を行うことで53％という高率で寛解を達成した

17)

．結果
FMT 後週間目の時点で CDI は．

例が培養陰性とクローン病に対しても FMT が臨床応用されておなり，全例で下痢の改善と CD toxin 陰性となった．

り，60〜80％と高い有効率が報告されているが，そのFMT が 有 効 で あ っ た  例 は ribotype027，binary

いずれも症例報告や症例集積研究のみであり，無作為toxin 陽性の強毒株であった．CD では例（75％）が18,19)化比較試験は報告されていない．投与法や有効臨床的改善を達成し，そのうち例は CDAI150未満

性ともに確立されておらず，今後の臨床研究に期待さの臨床的寛解を達成した．UC の臨床的改善は例れる．

（33％）であった．各疾患ごとの有効率に関しては概Ⅱ．当院における糞便移植の有効性
．適応と対象症例ね既報通りのものであった．
腸内細菌叢の解析では，CDI と CD に関して，FMT前のレシピエントは多様性の低下により腸内細菌叢は適応疾患は抗菌薬（メトロニダゾール，バンコマイドナーから離れた状態であったが，潰瘍性大腸炎ではシン）治療で回以上再発を来した CDI，既存治療多様性の低下を認めず，健常者との差は少なかった（図糞便移植療法の有効性と腸内細菌叢の変化

図ઃ

図઄

糞便濾過液の作成

FMT 前の腸内細菌叢のβ多様性（Unweighted Unifrag））．CDI と CD は FMT によって多様性が回復し，ドナーに近似したが，UC では FMT 前後で変化しなかった．

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現代医学

おわり

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randomized clinical trial. JAMA 2016 ; 315 ; 142−149.に10) Kassam Z, et al : Fecal transplant via retention enema for

腸内細菌叢の解析技術が向上し，dysbiosis と疾患の関連が明らかになるにつれ，dysbiosis を改善させうる治療法として FMT は注目されつつある．しかしながら，他人の便を投与するということに対する受容性の問題や，投与方法や長期的な有益性や副作用の解明等，多くの解明すべき点が残っている．FMT の発展，臨床応用のためには，今後さらなる研究が必要と考える．

refractory or recurrent Clostridium difficile infection.
Arch Intern Med 2012 ; 172 : 191−193.
11) Postigo R, et al : Colonoscopic versus nasogastric fecal
transplantation for the treatment of Clostridium difficile
infection : a review and pooled analysis. Infection 2012 ;40 : 643−648.
12) Kao D, et al : Effect of oral capsule- vs colonoscopy
delivered fecal microbiota transplantation on recurrent
Clostridium difficile infection : a randomized clinical trial.
JAMA 2017 ; 318 : 1985−1993.

文1) 金井隆典：腸内細菌と疾患
日本内科学会雑誌

13) Bennet JD, et al : Treatment of ulcerative colitis by献）腸内細菌と消化管疾患．

2016 ; 105 : 1695−1700.

2) 大草敏史：腸内細菌叢の消化管疾患への関与．モダンメ
ディア平成30年月（2018)2014 ; 60 : 325−331.

3) 福土 審：腸内細菌と過敏性腸症候群．日消誌

2015 ; 112 :1956−1965.
4) Qiao Y, et al : Alterations of oral microbiota distinguishchildren with autism spectrum disorders from healthycontrols. Sci Rep 2018 ; 8 : 1597.
5) Eiseman B, et al : Fecal enema as an adjunct in thetreatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery
1958 ; 44 : 854−859.
6) Els van Nood, et al : Duodenal infusion of donor feces forrecurrent clostridium difficile. N Engl J Med 2013 ; 368 :407−415.
7) Cammarota G, et al : Fecal microbiota transplantation for
the treatment of Clostridium difficile infection : a systematic review. J Clin Gastroenterol 2014 ; 48 : 693−702.
8) Kelly CR, et al : Effect of fecal microbiota transplantation
on recurrence in multiply recurrent Clostridium difficile
infection : a randomized trial. Ann Intern Med 2016 ; 165 :609−616.
9) Lee CH, et al : Frozen vs fresh fecal microbiotatransplantation and clinical resolution of diarrhea inpatients with recurrent Clostridium difficile infection : aimplantation of normal colonic flora. Lancet 1989 ; 1 :164.
14) Moayyedi P, et al : Fecal Microbiota transplantationinduces remission in patients with active ulcerative colitis
in a randomized controlled trial. Gastroenterology 2015 ;149 : 102−109.
15) Rossen NG, et al : Findings from a randomized controlled
trial of fecal transplantation for patients with ulcerative
colitis. Gastroenterology 2015 ; 149 : 110−118.
16) Paramsothy S, et al : Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis : arandomized placebo-controlled trial. Lancet 2017 ; 389 :
1218−1228.
17) Ishikawa D, et al : Changes in intestinal microbiota
following combination therapy with fecal microbial
transplantation and antibiotics for ulcerative colitis.
Inflamm Bowel Dis 2017 ; 23 : 116−125.
18) Cui B, et al : Fecal microbiota transplantation throughmid-gut for refractory crohnʼs disease : safety, feasibility, and efficacy trial results. J Gastroenterol Hepatol
2015 ; 30 : 51−58.
19) Shen Z, et al : Update on intestinal microbiota in crohnʼsdisease 2017 : mechanisms, clinical application, adverse
reactions, and outlook. J Gastroenterol Hepatol 2017 ; 32 :1804−1812.