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68 巻 2 号 2022［臨床検査アップデート］37

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臨床検査アップデート 66

小児アトピー性皮膚炎の新規バイオマーカー「SCCA2 」について
Squamous cell carcinoma antigen 2,
a novel biomarker for pediatric atopic dermatitis
なが長お尾みづほ

Mizuho NAGAOに属するセリンプロテアーゼインヒビターで、染色はじめに体 18q21.3. に位置する SERPINB3 と SERPINB4 という相同性の高い遺伝子にそれぞれコードされた

アトピー性皮膚炎は、増悪と軽快を繰り返す瘙痒SCCA1 と SCCA2 という 2 種類の蛋白として存在すのある湿疹を主病変とする疾患であり、患者の多くる。SCCA1 と SCCA2 は相同性の高いタンパク質で、は「アトピー素因」を持つとされている。乳児期あアミノ酸レベルでは 91％が同一であり、おそらくるいは幼児期から発症し小児期に寛解するか、ある共通の祖先の遺伝子から進化したものと思われる

いは寛解することなく再発を繰り返し、症状が成人が、それらは異なる標的プロテアーゼを有する。

まで持続する特徴的な湿疹病変が慢性的にみられ

SCCA1 はパパイン、カテプシン -S、-K、-L などのる 。この疾患を適切にコントロールするためには、パパイン様システインプロテアーゼを阻害するが、薬物療法として皮膚の慢性炎症に対して、ステロイ

SCCA2 はカテプシン -G、肥満細胞キマーゼ、コナドなどの抗炎症外用薬をその重症度に応じて、適切ヒョウヒダニおよびヤケヒョウヒダニなどのセリンに使用することが重要である。重症度の評価には、およびシステインプロテアーゼの両方を阻害する。

2）severity SCORing of Atopic Dermatitis（SCORAD）

SCCA は、食道、肺、頭頸部、肛門管、子宮頸部や Eczema Area Severity Index（EASI） が統計学などさまざまな扁平上皮癌の腫瘍マーカーとして用的にも検証され、国際的に用いられているが、視診

いられ、腫瘍の病期、腫瘍の大きさ、間質浸潤、リと触診で判定可能な所見を組み合わせた指標であンパ管 - 血管腔の状態、リンパ節の状態を反映するるために、トレーニングをした者でないと判定に個8）という報告がある 。SCCA の機能がわかるにつれ、人差が生じやすい。また、目に見えない subclinical乾癬やアトピー性皮膚炎（AD）などの皮膚炎症性な炎症を必ずしも評価出来ていない可能性もある

疾 患 の バ イ オ マ ー カ ー と し て の SCCA、 特 にため、病態を反映するバイオマーカーが必要である。

SCCA2 の有用性について報告されるようになってこれまで、アトピー性皮膚炎の疾患特異的なバイオきた。

1）

3）

7）

マーカーとしては thymus and activation-regulated

Ⅱ. AD の皮膚病変における SCCA1、SCCA2 の関与

4, 5）
chemokine（TARC） が臨床で用いられてきたが、最近、小児のアトピー性皮膚炎のバイオマーカーとして squamous cell carcinoma antigen 2（SCCA2）

6）が保険適用となった。その特徴につき詳述する。

アトピー性皮膚炎患者の遺伝子プロファイルの解析では、アトピー性皮膚炎の皮膚病変では健常皮

Ⅰ. SCCA とは膚に比較して SCCA1、SCCA2 の両方の発現がアップレギュレートされることが示されている

SCCA はセルピン（serpin）スーパーファミリー
国立病院機構三重病院 臨床研究部〠514 - 0125 三重県津市大里窪田町357。ま9, 10）た、健常皮膚やアトピー性皮膚炎の非病変部位より

National Hospital Organization Mie National Hospital
Institute for clinical research(357 Osato kubota, Tsu, Mie)

（ 17 ）

38も病変部位の方が SCCA1、SCAA 2 の発現が高いこ

Ⅲ. アトピー性皮膚炎のバイオマーカーとしての SCCA

11）とや 、タンパク質レベルでもアップレギュレートされていて、総 IgE レベルと正の相関があること
12）も報告されている 。組織化学的分析を用いて、有棘層から顆粒層への SCCA 2 の強い発現と、SCCA 2アトピー性皮膚炎のバイオマーカーとして、疾患がケラチノサイトの細胞質に存在することが確認さ特異的ではないが、血清 IgE はアトピー素因を、血れている。

清 LDH は組織損傷を、末梢血好酸球数は好酸球性13）

SCCA の機能は不明であるが、アスペルギルス抗炎症を示すことから病勢をある程度反映していた。

原の経皮感作によってアトピー性皮膚炎様の病態を疾患特異的なバイオマーカーとしては TARC が代起こす動物モデルにおいて、SERPINB3/B4 のマウ表的であるが、小児では年齢により基準値が異なるスホモローグである Serpinb3a をノックアウトする

1）ことが注意点である。表 1 に各バイオマーカーのと炎症の初期に起こるバリア機能障害（経皮水分蒸特徴を示す。

散 transepidermal water loss：TEWL の増加）やアSCCA については、アトピー性皮膚炎患者の血清中トピー性皮膚炎様皮膚所見（紅斑、掻爬、皮膚の肥の SCCA 濃度を分析した最初の研究では、SCCA 濃厚）、IgE 産生などがブロックされるという報告が度はアトピー性皮膚炎患者で有意に高値であり、臨床ある。小児喘息患者における SCCAI プロモーター的重症度と密接に相関していることが示された

領域の遺伝子多型を検討した報告では、プロモー

SCCA 濃度と 2 型炎症を反映する臨床検査パラメー

ター活性充進が皮膚テスト陽性に関連しており、転タとの相関については、1 件の論文では SCCA 濃度

写因子 GATA 2、GATA 3 結合充進も起こるとされてと末梢血好酸球数、LDH、総 IgE との間に良好ないる。また、日焼け、スギ花粉曝露、乾癬などで炎相関が示されたが症が生じた皮膚の SCCA1 量と TEWL が相関するとまたは総 IgE のいずれとも統計的に有意な相関はいう報告もある。現在、アトピー性皮膚炎の病態で示されなかったはプロテアーゼの活性亢進とプロテアーゼインヒビ

別する ELISA システムが確立されると、SCCA1 とターの活性低下が関わると考えられているが、SCCA比較して、SCCA2 が角化細胞において IL-4 またはについては別のメカニズムが存在するようである 。

IL-13 によって優位に発現されることが in vitro 解14）。

11, 15）、別の論文では末梢血好酸球数11）。その後、SCCA1 と SCCA2 を区

15）

表 1 アトピー性皮膚炎の診断／病勢判定の参考となるバイオマーカー
マーカー

分子の機能上昇のメカニズム

基準値
（上限）

臨床的な意義血清IgE値

即時型アレルギー反応

Th2活性が過剰な免疫状態 明確な基準値はないアレルギー素因を示す。長期（IL - 4高値）で、産生が亢進 500IU以上の高値はアトピー性皮膚 の経過における病勢を反映する。
炎で多いする。

特異的IgE値

即時型アレルギー反応

同上のメカニズムで産生され必 ずしも感 作＝原 因ではな検出されることは当該アレルゲンにる、アレルゲンに対する特異的い。原因アレルゲンの同定に感作があることを示す抗体は詳細な問診が重要。

末梢血好酸球数

血清LDH値

明確な基準値はなく、臨床研究のアトピー性皮膚炎の病勢を反アレルギー性炎症のエフェ IL-5により骨髄より産生誘導さアウトカムとされるカットオフは様々映する。
クターれる。
3（300/mm 以上など）
逸脱酵素

0～2才 <400 IU/L
細胞傷害により遊離される。
ア
2～6才 <300 IU/L
トピー性皮膚炎では皮膚の細6～12才 <270 IU/L
胞から遊離すると考えられる。
13才～ <250 IU/L

IL-4, TNF-α刺激による皮膚 6か月～12か月未満<1,367 pg/ml
Th2細胞に発現するケモカ線維芽細胞、血管内皮細胞 <1 歳～2 歳未満<998 pg/ml 未満
血清TARC値 イン受容体CCR4のリガンドからの産生血液凝固過程に 2才～15才：<743 pg/ml（CCL17）
おける血小板からの遊離
成人：<450 mg/ml
血清SCCA2値

セリンプロテアーゼインヒビ IL-4, IL-13刺激による上皮細<1.6 ng/ml
ターファミリー分子胞から産生される。

アトピー性皮膚炎の病勢を反映する。
アトピー性皮膚炎の病勢を好酸球やLDHよりも鋭敏に反映する。
アトピー性皮膚炎のマーカーとして保険適応。
アトピー性皮膚炎の病勢を鋭敏に反映する。
（小児の保険適応）
（文献1）
より）

（ 18 ）

39

析で示され、アトピー性皮膚炎患者のバイオマーに、治療により症状が改善すると有意に低下し、疾カーとしては SCCA 2 が評価されるようになった。

患の活動性をよく反映していた。

成人アトピー性皮膚炎患者では、血清 SCCA2 濃TARC は年齢によって 3 つのカットオフ値が用い度は重症度に応じて高値になったが、紅皮症や苔癬られているが、SCCA2 のカットオフ値は、年齢に化がみられるような病型では高値であるのに対し、関係なく 1.6 ng/mL のみであり、SCCA2 は TARC

痒疹型では低い傾向になったように、病型によってよりも小児では精度が高い結果となった。SCCA2。血清 SCCA 2 濃度は、検査が小児のアトピー性皮膚炎のバイオマーカーと他の 2 型バイオマーカーである TARC、血中好酸球、して保険適用となったことから、今後の活用が期待

および総 IgE、LDH とよく相関しており、適切なされる。

異なる特徴を有していた13）治療により血清 SCCA 2 濃度は低下した。

Ⅳ. 他のアレルギー疾患、皮膚疾患における SCCA

著者らは、小児アトピー性皮膚炎における SCCA2の臨床的有用性を多施設共同研究で報告している。
この研究は 0 歳から 15 歳までの非アレルギー健常児とアトピー性皮膚炎児に血清 SCCA 2 濃度、血清

乾癬は、炎症性角化症の代表的な皮膚疾患の 1 つ

TARC、血清 IgE を測定し、診断性能を評価するとであるが、乾癬患者の病変部皮膚に SCCA が高発ともに臨床的状態との関連を解析したものである。

現していること、血清 SCCA2 濃度も高値であるこ

解析対象となったのは，非アレルギー健常児 159 名と、乾癬の重症度とも相関することが報告されてい（男 80、女 79）および AD 児 176 名（男 100、女 76）るであった。まず、健常小児において年齢別に各マーSCCA2 を用いることは困難である。

。従って、アトピー性皮膚炎と乾癬の鑑別に17）

カーの値をみたところ、SCCA 2 と TARC は 0 歳、1喘息については、喘息小児の回復期と非喘息児で歳で高く、年齢が上がるにつれて低下する傾向があは SCCA はほとんど違いがみられないが、増悪期り、逆に、lgE は年齢が上がると上昇する傾向であっと回復期で比較すると増悪期で高値であることが示た。TARC は低年齢で正常でも高値をとることは以されている

前より観察されていたが、SCCA 2 も同様の傾向

16）。また、RS ウイルス感染症の児にお18）

いても急性期の方が回復期よりも高値であったこと、SCCA は気道上皮細胞の破壊を反映していがみられたわけである。現在保険適用となっていからる TARC は年齢別のカットオフ値が設定されている可能性がある。

るが

19）

、臨床現場では煩雑であるため、SCCA2 で16）おわりにもその必要があるかについて続いて検討した。
これまでの報告通り、SCCA 2 はアトピー性皮膚炎
児で健常児よりも有意に高く（3.90 vs. 0.75 ng/mL,小児アトピー性皮膚炎のバイオマーカーとしてP<0.001）、ROC 解析では AUC = 0.929 と高い診断

SCCA2 の 有 用 性 に つ い て 示 し た が、 こ れ が性能を示した（TARC は AUC =0.871, lgE は AUC =subclinical な炎症を示しているのか、乳児期早期に0.82）。1 歳以下で SCCA 2 が高値をとることより、アトピー性皮膚炎の診断が可能になるのかなど、今1 歳以下と 2 歳以上に分けて、それぞれ ROC 解析

後さらなる活用方法についての検討が待たれる。

を行ったが、いずれも SCCA 2 の AUC は TARC より高値であった。そこで、カットオフ値を単一に設定した場合と年齢別に設定した場合を比較すると、AUC はそれぞれ 0.873、0.915 で単一のカットオフ値によって診断性能が大きく低下することはなく臨床的に妥当と考えられた。このカットオフ値 1.6 ng/ml において、感度 79.5％、特異度 95％であった 。
6）

重症度との関係については、血清 SCCA 2 は重症度を表す O-SCORAD と有意な正の相関を示すととも（ 19 ）

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