世 界 に 先 駆 け日 本 から甲状軟骨固定用器具

特長・仕様と臨床成績

チタンブリッジ ® 開発の経緯

チタンブリッジ®は、内転型痙攣性発声障害に対する甲状軟骨形成術2型治療に用いられる医療機器です。
内転型痙攣性発声障害は、発声器官である喉頭に器質的異常や運動麻痺を認めない発声障害の一つで、発声時に声帯が不随意的、断続的に強く内転することによって発声時の呼気流が断続されるために、声が途切れ、円滑さを欠き、また、締め付けられるような、あるいは絞り出すような努力性発声症状を呈します。
そのため、円滑な会話が行えず、仕事を辞めざるを得なくなる、人との接触を避けるようになる、電話に出ることをためらうなど、社会生活を送るうえで大きな支障をきたしています1,2）。
甲状軟骨形成術2型は、発声時に声門が強く内転しても声帯が強く閉まらないように、甲状軟骨を正中に切開し両側甲状披裂筋の付着部を甲状軟骨ごと外側に広げて固定する手術術式で、2001年に京都大学名誉教授の一色信彦先生が世界に先駆けて開発した日本独自の医療技術です。
チタンブリッジは、本術式に使用される甲状軟骨切開部位の開大維持材料として、強度が高く生体適合性に優れた純チタンを用いて、2002年に一色信彦先生らによって開発されました3）。
その後、チタンブリッジを用いた甲状軟骨形成術2型の技術の臨床研究で、2014年までに約400例が積み重ねられ、その有効性が示されました。
2014年度厚生労働科学研究委託事業（難治性疾患克服研究事業）
として「内転型痙攣性発声障害に対するチタンブリッジを用いた甲状軟骨形成術2型の効果に関する研究」が採択されました。
その後、熊本大学と公益財団法人先端医療振興財団臨床研究情報センター（TRI：現公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
医療イノベーション推進センター）が協力し、内転型痙攣性発声障害患者21例を対象に実施した多施設共同臨床試験（医師主導治験）が行われ、その有効性と安全性が実証されました4)。
チタンブリッジ®は画期性、対象疾患の重篤性、対象疾患に係る極めて高い有効性、世界に先駆けて日本で早期開発・申請するという条件を満たし、2016年2月に、「先駆け審査指定制度」において医療機器第1号に指定されました。
また、2016年9月には、希少疾病用医療機器にも指定されました。
ノーベルファーマ株式会社は、多施設共同臨床試験（医師主導治験）から企業として協力し、2017年6月承認申請を行い、2017年12月にチタンブリッジ®が先駆け審査指定品目の中で、最初に製造販売承認を取得しました。

甲状軟骨チタンブリッジ

気管

声門過閉鎖防止

声帯過閉鎖

チタンブリッジ

甲状軟骨軟骨切開

声帯付着部開大（2~6mm）

図： 内転型痙攣性発声障害に対するチタンブリッジ®を用いた甲状軟骨形成術2型（名古屋市立大学 讃岐徹治先生 提供）

1特長・仕様チタンブリッジ®を使用した甲状軟骨形成術2型による内転型痙攣性発声障害治療の特長● 局所麻酔下の手術で、手術中に患者に発声させながら甲状軟骨切開部位の開大幅を調節することが可能であり、患者それぞれに最適なサイズを選択することにより、声の詰まり、途切れの改善が期待できます。
● 軽症例から重症例まで、幅広い症例に適用できます。
● 長期的な発声障害の改善が期待できます。
● 臨床試験で発声障害の自覚的評価（VHI/VHI-10）※を改善し、その効果が52週にわたって維持されることが示されました（→ 3ページ～「臨床成績」）。
5,6）※ Voice Handicap Index（VHI）
およびその短縮版（VHI-10）。3ページ参照。

製品仕様
本製品には、標準仕様（M:Medium）、甲状軟骨が短い患者用（S:Small）、および甲状軟骨が厚い患者用（L:Large）の3種類があり、それぞれに開大幅が7規格あります。

開大幅
幅
蝶番部幅

製品名幅（mm）

蝶番部幅（mm）®

チタンブリッジ S 20〜 S 60

3.03.02®

チタンブリッジ M20〜 M60

5.03.02

チタンブリッジ® L 20〜 L 60

5.04.02

開大幅（mm）
2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，5.0，6.0製品名の20は開大幅2.0mmを表しています。

原材料：チタン2臨床成績 4）
試験概要［試験名］ 内転型痙攣性発声障害に対するチタンブリッジを用いた甲状軟骨形成術2型による治療［試験デザイン］ 非盲検、非対照の多施設共同臨床試験［対象］ 内転型痙攣性発声障害患者21例（明らかな症状が出現した後1年以上経過し、耳鼻咽喉科医または言語聴覚士の指導の下での発声訓練（音声治療）が行われ症状が改善しなかった症例）［方法］ チタンブリッジを用いた甲状軟骨形成術2型手術後の声の改善をVHI-10およびVHIで評価した。

日本音声言語医学会推奨版VHI5,6）
声の問題であなたの日頃の生活がどのように影響を受けているかについて教えて下さい。
この質問紙には声に関して起こりうる問題が記載してあります。
この2週間のあなたの声の状態について以下の質問に答えて下さい。以下の説明を参考に該当する数字に○をつけて下さい。
0＝全く当てはまらない、問題なし

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.

1＝少しある

2＝ときどきある

私の声は聞き取りにくいと思います。
話していると息が切れます。
騒々しい部屋では、私の声が聞き取りにくいようです。
1日を通して声が安定しません。
家の中で家族を呼んでも、聞こえにくいようです。
声のせいで、電話を避けてしまいます。
声のせいで、人と話すとき緊張します。
声のせいで、何人かで集まって話すことを避けてしまいます。
私の声のせいで、他の人がイライラしているように感じます。
「あなたの声どうしたの？ 」と聞かれます。
声のせいで、友達、近所の人、親戚と話すことが減りました。
面と向かって話していても、聞き返されます。
私の声はカサカサした耳障りな声です。
力を入れないと声が出ません。
誰も私の声の問題をわかってくれません。
声のせいで、日常生活や社会生活が制限されています。
声を出してみるまで、どのような声が出るかわかりません。
声を変えて出すようにしています。
声のせいで、会話から取り残されていると感じます。
話をするとき、頑張って声を出しています。
夕方になると声の調子が悪くなります。
声のせいで、収入が減ったと感じます。
声のせいで、気持ちが落ち着きません。
声のせいで、人づきあいが減っています。
声のせいで、不利に感じます。
話している途中で、声が出なくなります。
人に聞き返されるとイライラします。
人に聞き返されると恥ずかしくなります。
声のせいで、無力感を感じます。
自分の声を恥ずかしいと思います。

3＝よくある0000000000000000000000000000001111111111111111111111111111114＝いつもある222222222222222222222222222222333333333333333333333333333333444444444444444444444444444444

折舘 伸彦ほか. 音声言語医学. 2014; 55（4）: 284-290. より許諾を得て転載：1, 3, 10, 14, 16, 17, 19, 22, 23, 25
VHI-107,8）：1, 3, 5, 6, 8, 11, 12, 16, 19, 22
機能的側面（F）の質問項目8）：2, 4, 10, 13, 14, 17, 18, 20, 21, 26
身体的側面（P）の質問項目8）：7, 9, 15, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30
感情的側面（E）の質問項目8）3チタンブリッジを用いた甲状軟骨形成術2型により、発声障害の自覚的評価※の改善が認められました
5,6）※ Voice Handicap Index（VHI）
およびその短縮版（VHI-10）。3ページ参照。

VHI-10合計点数の調整平均＊の経時推移
40

VHI-10合計点数（調整平均 ± 標準誤差）

n=213020

100
ベースライン 術後4週

術後13週

術後26週

術後52週

評価時点
30.4±4.5 15.9±9.8
11.5±7.5
̶－14.5±7.8 －18.9±6.8

VHI-10合計点数
ベースラインからの変化量11.9±8.9－18.5±7.9

11.7±8.4－18.7±8.6

VHI合計点数の調整平均＊の経時推移
120n=21VHI合計点数（調整平均 ± 標準誤差）

1101009080706050403020100
ベースライン 術後4週

術後13週

術後26週

術後52週

評価時点
VHI-10およびVHIの合計点数は、いずれも術後4週で大きく低下し、その後、低い値で推移しました。
術後52週において、VHI-10合計点数の調整平均の変化量は－18.667［95%信頼区間：－22.588～－14.746］、
また、VHI合計点数の調整平均の変化量は－56.762［95%信頼区間：－67. 423～－46.100］でした。
＊調整平均：点数を応答変数、評価時点を固定効果としたMixed Models for Repeated Measure（MMRM）により算出した。
自由度調整法はKenward-Roger法とし、共分散構造はUnstructuredとした。

4VHIは機能的側面（F）、身体的側面（P）、および感情的側面（E）のいずれにおいても改善しました

VHIの機能的側面（F）の合計点数の調整平均＊の経時推移

調整平均 ± 標準誤差

40n=2135302520151050

ベースライン 術後4週

術後13週

術後26週

術後52週

評価時点

VHIの身体的側面（P）の合計点数の調整平均＊の経時推移

調整平均 ± 標準誤差

40n=2135302520151050

ベースライン 術後4週

術後13週

術後26週

評価時点

5

術後52週

臨床成績
VHIの感情的側面（E）の合計点数の調整平均＊の経時推移

調整平均 ± 標準誤差

40n=2135302520151050

ベースライン 術後4週

術後13週

術後26週

術後52週

評価時点

VHIのサブスケールである、機能的側面（F）、身体的側面（P）、および感情的側面（E）は、いずれもVHI/VHI-10の合計点数の推移と同様に、術後4週で大きく低下し、その後も低い値で推移しました。
＊調整平均：点数を応答変数、評価時点を固定効果としたMixed Models for Repeated Measure（MMRM）により算出した。
自由度調整法はKenward-Roger法とし、共分散構造はUnstructuredとした。

年齢、罹病期間、性別による違いは認められませんでした
VHI-10合計点数のベースラインと術後13週の差について、背景因子別（年齢区分：35歳以上と35歳未満、罹病期間：110ヵ月以上と110ヵ月未満、性別：男性と女性）の検討を行った結果、年齢、罹病期間、性別による違いは認められませんでした。

安全性
有害事象は、術後26週までに49件、90.5%（19例/21例、95%信頼区間：69.6～98.8）、術後52週までに51件、95.2%（20例/21例、95%信頼区間：76.2～99.9）に認められました。複数の被験者で観察された有害事象は、処置による疼痛17例、ウイルス性上気道感染8例、喉頭血腫3例、接触皮膚炎2例、蕁麻疹2例、および過剰肉芽組織2例でした。
中等度以上の有害事象は、術後52週までに4件（3例/21例、いずれも中等度）で認められ、その内訳は、椎間板突出1件、不安障害1件、背部痛1件、および高血圧1件でした。
不具合並びに死亡を含む本機器との因果関係が否定できない有害事象および重篤な有害事象は認められず、また、本機器の臨床利用において重大なリスクとなる重篤で未知の有害事象も認められませんでした。

6

主要文献
1) Sulica L. Contemporary management of spasmodic dysphonia. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2004; 12(6): 543-548.
2) Ludlow CL, et al. Research priorities in spasmodic dysphonia. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 139(4): 495-505.
3) Isshiki N, et al. Type 2 thyroplasty for spasmodic dysphonia: fixation using a titanium bridge. Acta Otolaryngol. 2004;
124(3): 309-312.
4) 医師主導治験「内転型痙攣性発声障害に対するチタンブリッジを用いた甲状軟骨形成術2型による治療」（社内資料）
5) Jacobson BH, et al. The Voice Handicap Index (VHI): development and validation. Am J Speech-Lang Pathol. 1997; 6: 66-70.
6) 折舘 伸彦 ほか.「推奨版VHIおよびV-RQOL作成と質問紙のアンケート調査：―多施設共同研究―」音声言語医学. 2014; 55(4): 284-290.
7) Rosen CA, et al. Development and validation of the voice handicap index-10. Laryngoscope. 2004; 114(9): 1549-1556.
8) 城本 修 ほか.「推奨版VHIおよびVHI-10の信頼性と妥当性の検証：―多施設共同研究―」音声言語医学. 2014; 55(4), 291-298.

文献請求先・製品情報お問い合わせ先
ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター［フリーダイヤル］0120-003-140［受付時間］平日9：00～18：00（土、日、祝日、年末年始を除く）

高度管理医療機器 チタンブリッジ®
医療機器承認番号：22900BZX00409000

東京都中央区日本橋小舟町12番地10

TIB-01-CB
2018年6月作成