イバ ブラジン
（ コ ラ ランR）

イバブラジン(コララン錠)に関する公的分析の結果【第 1.0 版 2021 年 3 月 25 日】【第 1.1 版 2021 年 4 月 16 日】

1

【目次】

略語表 ....................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................6
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ..................................................7
1.1 評価結果の概要 .................................................................................7
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 18
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 18
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 20
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 20
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスション ............................................. 20
2.1.2 臨床研究の組み入れ基準や除外基準................................................. 21
2.1.3 使用したデータベース ................................................................... 22
2.1.4 使用した検索式 .......................................................................... 22
2.1.5 検索結果 ................................................................................. 25
2.1.6 臨床試験の概要 ......................................................................... 26
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 32【第 2 章における製造販売業者の提出資料に対するレビュー結果】 ........................... 33
2.3 イバブラジンの実臨床における投与状況 .................................................... 34
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 37【第 2 章における製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ........ 39
3. 費用対効果の再分析 .............................................................................. 40
3.1 製造販売業者による費用対効果評価の概要 ............................................... 40
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 42
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 43
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (主要な[結果に与える影響が大きい]もの) ................................................................................................. 44
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (3.3.1 以外のもの) .................. 44
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析内容 ........................ 45
3.4.1 対象とする患者集団の平均年齢について ............................................. 45【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 45
3.4.2 心血管系死のイベントリスクについて .................................................. 47【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 47
3.4.3 費用効果分析に用いた QOL 値について ............................................. 492

【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 50
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析内容 .......................................... 52
3.5.1 安静時心拍数がアウトカムに与える影響について .................................... 52【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 52
3.5.2 心不全の重症度(NYHA 分類)に対する有効性について ............................ 54【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 54
3.5.3 サブグループ分析について ............................................................. 56【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 56
4. 分析結果 ........................................................................................... 57
4.1 再分析の結果 ................................................................................. 57
4.1.1 再分析におけるベースケースの増分費用、増分効果、増分費用効果比 ........... 57
4.1.2 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 . 57
4.2 感度分析 ....................................................................................... 59
4.3 シナリオ分析 ................................................................................... 60
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 61
4.5 価格調整率 .................................................................................... 62
4.6 価格の引き上げ ............................................................................... 62
5. 参考文献 ........................................................................................... 63
6. 補足資料 ........................................................................................... 68
6.1 SHIFT 試験に関連する論文概要 ............................................................ 68

3

略語表
略語

正式表記

ACE

Angiotensin Converting Enzyme

AMNOG

Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz

ARB

Angiotensin II Receptor Blocker

ASMR

Amélioration du Service Médical Rendu

AUD

Australian dollar

CAD

Canadian dollar

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CENTRAL

Cochrane Central Register of Controlled Trials

CI

Confidence interval

CDR

CADTH Common Drug Review

ECG

Electrocardiogram

eGFR

Estimated Glomerular Filtration Rate

EQ-5D

EuroQol 5 Dimension

ERG

Evidence Review GroupGP

General Practitioner

HAS

Haute Autorité de SantéHR

Hazard ratio

HRQOL

Health-related Quality of Life

ICER

Incremental Cost-effectiveness Ratio

IQWiG

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

LVEF

Left Ventricular Ejection Fraction

LVSD

Left Ventricular Systolic Dysfunction

MRA

Mineralocorticoid Receptor Antagonist

MSAC

Medical Services Advisory Committee

NDB

National Database

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

NYHA

New York Heart Association

PBS

Pharmaceutical Benefits Scheme

QALY

Quality-adjusted life year

QOL

Quality of Life

4

RCT

Randomized Controlled Trial

SHIFT

Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

50. 分析枠組み表 0-1 イバブラジンに関する分析枠組みの概要

β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはアンジオテ
分析対象集団 (複数可)ンシン受容体拮抗薬(ARB)、抗アルドステロン薬(MRA)を投与している、あるいはそれらに禁忌または忍容性のないと判断される、左室駆出率が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全
プラセボ (コララン＋標準的な治療※ vs 標準的な治療)

比較対照技術名※ 標準的な治療：β遮断薬、ACE 阻害薬あるいは ARB、MRA の投与β遮断薬、ACE 阻害薬あるいは ARB、MRA 等の慢性心不全に対す

比較対照技術を選定る標準的な治療を実施したにもかかわらず、コントロール不能の場合、した理由

日本で使用可能な他の治療法は存在しないことから、標準的な治療のみが比較対照技術として適切と考えられる。

「公的医療の立場」以
外の分析の有無有 ()

無効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と理由
科学院は添付文書の記載や臨床試験の結果などから禁忌または忍容性がないなどの理由なく、β遮断薬の増量、ACE 阻害薬あるいはARB、MRA の投与がなされない集団が存在する可能性について、当その他

該集団の扱いを分析前協議において製造販売業者と協議を続けてきた。第 4 回分析前協議において、製造販売業者は「当該集団はコララ
ンの適応外である」と回答した。科学院は製造販売業者の回答を受け、当該集団については分析枠組み案から除外し、分析枠組みにおける論
点はなしとの結論で合意した。

6

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
表 1-1-1 主要国における評価(追加的有用性含む)の一覧表 (医薬品)

国名

イギリス

機関名

NICE

製造販売業者

公的分析

評価結果

評価結果

･ 推奨

･ 条件付き推奨 [1]･ 評価ステータス: 最終ガイダンス(具体的に:投与患者及び専門家に関する条件付き(表 11-3-1 参照))
･ 評価ステータス: 最終ガイダンス

SMC

･ 推奨

･ 条件付き推奨 [2](具体的に:投与患者に関する条件付き(表 1-1-3-2 参
照))

フランス

HAS

･ SMR: Important･ SMR: Important･ ASMR: IV･ ASMR: IV 及び V [3]･ 効率性評価:未実施
ドイツ

IQWiG

AMNOG(医薬品市場再編法、2011 年 1 月施行)に基づく―

早期有用性評価制度は 2011 年 1 月以降のドイツ国内で販売開始された全ての新薬に対して適用される制度であり、イバブラジンは 2011 年以前よりドイツ国内で販売され7ていたため、評価結果はない
カナダ

CADTH

･ 条件付き推奨 [4]･ 推奨(具体的に:投与患者に関する条件付き(表 1-1-3-4 参
照))オーストラリアPBAC･ 条件付き推奨･ 条件付き推奨 [5-9](具体的に: PBS での使用は、最大耐用量(禁忌又は忍容(具体的に:投与患者及び専門家に関する条件付き(表 1-

でない限り)のβ遮断薬を含む慢性心不全に対する最適な

1-3-5 参照))

治療下にある、NYHA 分類が II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 77 回/分以上の患者に限る)

表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無

国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

公的分析

NICEあり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

あり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

SMCあり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

フランス

HAS

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

カナダ

CADTH

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

オーストラリアPBACあり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

イギリス

8

9

表 1-1-3 各国における費用対効果評価結果の詳細
表 1-1-3-1 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細

国名

イギリス
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など
評価対象技術

公的分析

NICE

https://www.nice.org.uk/Guidance/TA267
イバブラジン

イバブラジン

評価結果

推奨

条件付き推奨条件付き推奨の場合―

 4 週間の ACE 阻害薬、β遮断薬、抗アルドステロン薬

は、その条件の詳細による最適な標準治療を実施後にイバブラシンを投与する。
 心不全の集学的診療チーム(multidisciplinary
heart failure team)の心不全の専門医によってイバ
ブラジンの投与を開始する。投与量の増減やモニタリン
グは心不全の専門医、primary care においては心不全専門の GP(GP with a special interest in heart
failure)又は心不全専門看護師のいずれかによって行
われなければならない。

評価対象疾患β遮断薬を含む(禁忌又は忍容でない限り)標準的な治療下にあ 収縮不全を伴う NYHA 分類が II-IV 度の慢性心不全

る、NYHA 分類が II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での

 洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上

10

安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全

 β遮断薬、ACE 阻害薬、抗アルドステロン薬を含む標準治療との併用、又は β 遮断薬が禁忌又は忍容性がない
 左室駆出率(left ventricular ejection fraction;
LVEF)が 35%以下である慢性心不全

使用方法

5mg1 日 2 回を開始用量とし、投与 2 週間後、安静時心拍数が左記に同じ

60 回/分超を持続している場合は 7.5mg×2 回/日に増量可
能、安静時心拍数が 50 回/分未満で持続しているか、徐脈に関連する症状がある場合は 2.5mg×2 回/日に減量
比較対照

慢性心不全に対する標準治療

左記に同じ

主要な

8,498 ポンド/QALY

企業分析: 8,498 ポンド/QALY

増分費用効果比の値

Committee: 約 8500 ポンド/QALY

11表 1-1-3-2 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細

国名

イギリス
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など
評価対象技術公的分析

SMC
https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/ivabradine-procoralan-fullsubmission-80512/
イバブラジン

イバブラジン

評価結果

推奨

条件付き推奨条件付き推奨の場合―

最適な標準治療下にもかかわらず安静時心拍数が 75 回/は、その条件の詳細評価対象疾患分以上の患者に限る。
β遮断薬を含む(禁忌又は忍容でない限り)標準的な治療下にあ

左記に同じる、NYHA 分類が II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全
使用方法

5mg1 日 2 回を開始用量とし、投与 2 週間後、安静時心拍数が5mg1 日 2 回を開始用量とし、投与 2 週間後、安静時心拍60 回/分超を持続している場合は 7.5mg×2 回/日に増量可

数が 60 回/分超を持続している場合は 7.5mg1 日 2 回に能、安静時心拍数が 50 回/分未満で持続しているか、徐脈に関増量可能。安静時心拍数が 50 回/分未満で持続している

連する症状がある場合は 2.5mg×2 回/日に減量

か、めまい・疲労・低血圧といった徐脈に関連する症状がある場合は 2.5mg1 日 2 回に減量。心拍数が 50~60 回/分の場合は 5mg1 日 2 回を維持。

比較対照

慢性心不全に対する標準治療

左記に同じ

主要な

企業分析：6,002 ポンド/QALY

企業分析：6,002 ポンド/QALY

増分費用効果比の値

SMC：7,251 ポンド/QALY12表 1-1-3-3 フランス(HAS)における費用対効果評価結果の詳細

国名

フランス
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

HAS
https://www.has-sante.fr/jcms/c_1319242/fr/procoralan
https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2013-07/procoralan_ct_12097.pdf

評価対象技術評価結果

イバブラジン

イバブラジン

SMR：

SMR：

Important

ASMR： IV

Important

ASMR： IV
β遮断薬を含む(禁忌又は忍容性のない場合を除く)標準的な治療下にある、NYHA 分類が II-III 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 77 回/分以上の成人慢性心不全患者
ASMR：V
それ以外の患者

条件付き推奨の場合――

β遮断薬を含む(禁忌又は忍容でない限り)標準的な治療下にあ

左記に同じは、その条件の詳細評価対象疾患る、NYHA 分類が II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全

13

使用方法

1 回 5mg の 1 日 2 回を開始用量とし、投与 2 週間後、安静時

左記に同じ

心拍数が 60 回/分超を持続している場合は 7.5mg×2 回/日に増量可能、安静時心拍数が 50 回/分未満で持続しているか、徐脈に関連する症状がある場合は 2.5mg×2 回/日に減量
比較対照

慢性心不全に対する標準治療

左記に同じ

主要な

―

―

増分費用効果比の値

表 1-1-3-4 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細

国名

カナダ
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

CADTH
https://www.cadth.ca/ivabradine
https://cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SR0506_complete_Lancora-Jun15-17_e.pdf
https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/pharmacoeconomic/SR0506_%20Lancora_PE_Report.pdf

評価対象技術イバブラジン

イバブラジン

評価結果

推奨

条件付き推奨条件付き推奨の場合―

 少なくとも 4 週間のβ遮断薬と ACE 阻害薬又は ARB のは、その条件の詳細

併用及び(忍容性があれば)MRA の安定量での治療にもかかわらず、NYHA 分類が II-III 度
 過去 1 年間に少なくとも 1 回の心不全による入院

14 ECG(少なくとも 3 回の診察)又は連続モニタリングで測定した平均心拍数が 77 回/分以上
評価対象疾患使用方法

慢性心不全に対する最適な治療下にある、NYHA 分類が II-III

NYHA 分類が II-III 度、LVEF が 35%以下、洞調律下で度、LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 77 回/分の安静時心拍数 77 回/分以上の成人慢性心不全で、標準以上の成人慢性心不全患者

的な慢性心不全の治療との併用

1 回 5mg の 1 日 2 回を開始用量とし、投与 2 週間後、安静時

左記に同じ

心拍数が 60 回/分超を持続している場合は 7.5mg×2 回/日に増量可能、安静時心拍数が 50 回/分未満で持続しているか、徐脈に関連する症状がある場合は 2.5mg×2 回/日に減量
比較対照

慢性心不全に対する標準治療

左記に同じ

主要な

企業分析：CAD7,969/QALY

左記に同じ

増分費用効果比の値

CADTH： CAD12,895/QALY

15

表 1-1-3-5 オーストラリア(MSAC)における費用対効果評価結果の詳細

国名オーストラリア
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

PBAC
https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2011-11/pbac-psd-ivabradinenov11 (November 2011)https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-07/ivabradine (July2012)
https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-11/ivabradine (November
2012)
https://www.pbs.gov.au/pbs/industry/listing/elements/pbac-meetings/pbac-outcomes/2013-03/positiverecommendations (March 2013)https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2015-03/ivabradine-coralanpsd-03-2015 (March 2015)

評価対象技術イバブラジン

イバブラジン

評価結果

条件付き推奨条件付き推奨条件付き推奨の場合禁忌か忍容でない限り、最大耐用量のβ遮断薬を含む最適な治 禁忌又は忍容性のない場合を除き、最大耐用量のβ遮は、その条件の詳細療下にある、NYHA 分類 II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律

断薬を含む最適な治療下にある、NYHA 分類 II-IV 度、下での安静時心拍数 77 回/分以上の患者に限る。

LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 77 回/
分以上の患者に限る。
 5 分間の安静後、心電図又は心エコーで心拍数を測定。

16

 継続する治療として、ナース・プラクティショナーによる処方のみ。処方又は治療は医師によって開始。
評価対象疾患目標用量の 50%以上のβ遮断薬を含む慢性心不全に対する最

左記に同じ

適な治療下にある、NYHA 分類が II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不
全患者
使用方法

1 回 5mg の 1 日 2 回を開始用量とし、投与 2 週間後、安静時

左記に同じ

心拍数が 60 回/分超を持続している場合は 7.5mg×2 回/日に増量可能、安静時心拍数が 50 回/分未満で持続しているか、徐脈に関連する症状がある場合は 2.5mg×2 回/日に減量
比較対照

慢性心不全に対する標準治療

左記に同じ

主要な

―

ベースケースの結果は記載なし。

増分費用効果比の値

Cox 比例ハザードモデルの 95%信頼区間のデータを用い
ると、ICER の幅は AUD15,000/QALY 未満から
AUD200,000/QALY 以上の範囲をとる。

17

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー

おおむね妥当であるが、以下の事項については各国の医療技術評価機関における報告書等の記載と一致していなかった。

･ イギリス(NICE)については、投与患者及び処方できる専門家に条件が設けられていた[1]。
・ イギリス(SMC)については投与患者に条件が設けられていた[2]。
・ フランス(HAS)では安静時心拍数などの条件を満たす場合に ASMR IV が、それ以外については V と評価されていた[3]。
・ カナダ(CADTH)については投与患者に条件が設けられていた[4]。
・ オーストラリア(PBAC)については報告書が複数存在した[5-9]。最終的な推奨については、製造販売業者が記載していない投与患者及び投与できる専門家に条件が設けられていた[9]。
ベースケース分析における増分費用効果比の値は記載されていなかったが、感度分析の結果が記載されていた[7]。
1.3 公的分析における参考事項

他国の医療技術評価機関の評価過程における指摘等を検討し、本公的分析の参考となりうる事
項を以下に整理した。
<NICE> [1](1) イバブラジン投与前のβ遮断薬の投与量がイバブラジンの効果、特に心血管系死に影響を与えると指摘している。一方でこの結果はサブグループ(心拍数が 75 回/分以上)のサブグループ(β遮断薬の投与量による層別)の解析であるため、結果の解釈に注意が必要である。
(2) 心血管系死に対するイバブラジンの効果を 95%信頼区間の範囲で変化させた感度分析の結果、ICER は 5,600 ポンドから 40,600 ポンド/QALY の範囲であった。
(3) 心血管系死のリスクを除き、製造販売業者のベースケースの結果は頑健であった。また、すべてのサブグループ解析の結果は 11,000 ポンド/QALY 以下であった。
(4) イバブラジンの入院に対する効果は費用対効果の重要な要素であった。
<SMC> [2](1) 全体集団では co-primary endpoint である心血管系死の減少は有意ではなかった。
結果はこのパラメータの影響を受けやすく、95%信頼区間の上限では 14,000 ポンド/QALY まで上昇した。
18

(2) NYHA 分類の改善に加えて、イバブラジンの治療による効用の獲得を含めることはイバ
ブラジンに有利なバイアスを引き起こす。追加的効用獲得を取り除いた感度分析の結果
は 7,251 ポンド/QALY であった。
(3) イバブラシン＋標準治療の効果が臨床試験の期間をこえて死亡するまで継続すると仮定している。治療効果が 5 年間で減少していくことを仮定した感度分析の結果は、9,000 ポ
ンド/QALY まで上昇した。
<CADTH> [4](1) SHIfT 試験のカナダにおける一般化可能性が不確かである。SHIfT 試験の対象集団はカナダにおける臨床と比較し、平均的に若い傾向がある。また、β遮断薬をガイドラインで推奨されている目標量まで投与している割合が低く、入院率が低くなっている。
(2) (費用対効果分析の)モデルがイバブラジンの適応(例：安静時心拍数が 77 回/分以上)とは異なる SHIfT 試験の集団を用いた死亡率及び入院率の推計アルゴリズムに基づいている。
(3) イバブラジンを使用することによる追加的な効用については正当化されないため、CDRのベースケースからは除いている。
(4) モデルにおけるイバブラジンの臨床的有用性の大部分(90~97%)が SHIfT 試験の後の期間(21 か月後)に生じている。CDR では分析期間を 10 年とした。
<PBAC> [5-9]
複数回、非推奨及び延期の評価結果が出されていた(November 2011:非推奨, July
2012:延期, November 2012:非推奨, March 2013:推奨)。最終的には、投与患者などに複数の条件が設けられていた。評価中の主な議論は以下の通りである。
(1) イバブラジンによる治療は実臨床における一部の集団に有用であると想定される。臨床試験において統計学的に有意であったのはサブグループのみ、又は入院に関連するイベントであった。
(2) 安静時心拍数が 75 回/分かつβ遮断薬を目標量の 50%以上投与されている集団においては、複合エンドポイント(心血管系死又は心不全悪化による入院)や心血管系死は統計学的に有意ではなく、そのことが、分析結果を非常に不確かなものにしている。
(3) PBAC は心拍数を正確に測定したとしても、心拍数は変化するため、実臨床で心拍数が77 回/分以上の患者にのみ使用を制限することが難しいと指摘している。
(4) PBAC はオーストラリアと SHIfT 試験の主な対象であった西ヨーロッパでは臨床が異なるため、医師が決定する複合エンドポイント(心不全による入院)の統計学的有意性について懸念していた。

19

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
表 2-1-1-1 製造販売業者及び公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン

対象集団

製造販売業者

公的分析

LVSD を伴う慢性心不全で、NYHA 分類が II-IV 度、LVEF がβ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬又はアンジ35%以下、β遮断薬を含む標準治療下あるいはβ遮断薬が禁

オテンシン受容体拮抗薬(ARB)、抗アルドステロン薬(MRA)を忌又は忍容性のない患者

投与している、あるいはそれらに禁忌又は忍容性のないと判断される、左室駆出率が 35%以下の成人慢性心不全患者

介入

イバブラジン

イバブラジン

比較対照

標準治療又はプラセボ

標準治療又はプラセボ

 死亡に関連するイベント(すべての死亡、心血管系死亡、心不 死亡に関連するイベント(すべての死亡、心血管系死亡、心不全による死亡)アウトカム

 入院イベント(すべての入院、心血管疾患による入院、心不全
悪化による入院)

全による死亡) 入院イベント(すべての入院、心血管疾患による入院、心不全
悪化による入院) 健康関連 QOL

 健康関連 QOL

研究デザイン

RCT

RCT

文献検索期間2010 年 1 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日

対象データベースの所蔵開始から 2020 年 11 月 18 日
20

2.1.2 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
表 2-1-2-1 適格基準

対象集団

組み入れ基準除外基準

β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素-(ACE)阻害薬又はアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)、抗アルドステロン薬(MRA)を投与している、あるいはそれらに禁忌又は忍容性のないと判断される、左室駆出率が 35%以下の
成人慢性心不全介入

イバブラジン-

比較対照

標準治療又はプラセボ

-

アウトカム

 死亡に関連するイベント(すべての-死亡、心血管系死亡、心不全による死亡)
 入院イベント(すべての入院、心血管疾患による入院、心不全悪化による入院)
 健康関連 QOL
研究デザイン

RCT

文献の種類

・研究報告

・学会抄録
・ノート
・論説
・レター

言語

英語又は日本語

21

2.1.3 使用したデータベース
PubMedEmbaseCochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)
医中誌 web
2.1.4 使用した検索式
表 2-1-4-1 PubMed に対して用いた検索式

通番

検索式

#1

("heartfailure"[mesh])((("heart"[tiab]

OR

OR("HF"[tiab])"cardiac"[tiab]

OR

OR("CHF"[tiab])OR"myocardial"[tiab])AND("failure"[tiab] OR "decompensation"[tiab]))) OR ((("ventricular"[tiab]
OR ventricle*[tiab]) AND ("failure"[tiab] OR insufficien*[tiab] OR
dysfunction*[tiab])))#2"ivabradine"[tw]#3("randomized controlled trial" [pt] OR "controlled clinical trial"[pt] OR"randomized"[tiab] OR "placebo" [tiab] OR "drug therapy"[sh] OR"randomly"[tiab] OR "trial"[tiab] OR "groups"[tiab]) NOT ("animals"[mh]NOT "humans"[mh])#4#1 AND #2 AND #3#5#4 AND ("English"[lang] OR "Japanese"[lang])
文献数： 433 件

表 2-1-4-2 Embase に対して用いた検索式

通番

検索式

#1

'heart failure'/exp OR hf:ab,ti OR chf:ab,ti OR (((heart OR cardiac OR
myocardial) NEAR/2 (failure OR decompensation)):ab,ti) OR(((ventricular OR ventricle*) NEAR/2 (failure OR insufficien* OR
dysfunction*)):ab,ti)#2ivabradine

22

#3

'crossover procedure':de OR 'double-blind procedure':de OR'randomized controlled trial':de OR(random* OR'single-blind procedure':de OR

factorial* OR crossover* OR cross NEXT/1 over* OR

placebo* OR doubl* NEAR/1 blind* OR singl* NEAR/1 blind* OR
assign* OR allocat* OR volunteer*):de,ab,ti#4#1 AND #2 AND #3#5#4 AND(english:la OR japane:la)
文献数： 648 件

表 2-1-4-3 CENTRAL に対して用いた検索式

通番

検索式

#1

MeSH descriptor: [Heart Failure] explode all trees#2(HF):ti,ab,kw#3(CHF):ti,ab,kw#4((heart OR cardiac OR myocardial) NEAR/2 (failure OR
decompensation)):ti,ab,kw#5((ventricular or ventricle*) NEAR/2 (failure or insufficien* or
dysfunction*)):ti,ab,kw#6#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5#7

MeSH descriptor: [Ivabradine] explode all trees#8"ivabradine":ti,ab,kw#9#7 OR #8

#10

#6 AND #9
文献数：

339 件

表 2-1-4-4 医中誌 web に対して用いた検索式

通番

検索式

#1

心不全/TH or 心不全/TA or うっ血性心不全/TA or CCF/TA or CHD/TA or
CHF/TA or CHF/TA or "Cardiac Failure"/TA or "Cardiac Insufficiency"/TA
or "Chronic Heart Failure"/TA or "Congestive Cardiac Failure"/TA or"Congestive Cardiac Insufficiency"/TA or "Congestive Failure"/TA or"Congestive Heart Failure"/TA or "Congestive Heart Insufficiency"/TA or
23

"Heart Decompensation"/TA or "Heart Failure"/TA or LHF/TA or "Left
Sided Heart Failure"/TA or "Left-Sided Heart Failure"/TA or "Myocardial
Failure"/TA or RHF/TA or "Right Sided Heart Failure"/TA or "Right-Sided
Heart Failure"/TA or うっ血性心疾患/TA or うっ血性心臓機能不全/TA or 右室不全/TA or 右心室不全/TA or 右心不全/TA or 左室不全/TA or 左心室不全/TAor 左心不全/TA or 不全心/TA or 慢性心不全/TA or 鬱血性心臓機能不全/TAor 鬱血性心不全/TA or HF/TA#2

Ivabradine/TH or Ivabradine/TA or イバブラジン/TA or Coralan/TA or
Corlanor/TA or "Ivabradine Hydrochloride"/TA or イバブラジン塩酸塩/TA or
コララン/TA#3

ランダム化比較試験/TH or ランダム化比較試験/RD or ランダム化比較試験/AL
or ランダム化/AL or 無作為/AL#4#1 and #2 and #3#5#4 and (LA=日本語,英語)#6#5 and (PT=原著論文)
文献数： 3 件24

2.1.5 検索結果

Identification

データベース検索により特定された文献数(n=1,423)[PubMed (n=433), Embase (n=648),
CENTRAL (n=339), 医中誌 (n=3)]↓
重複を除いた後の文献数
n=1,053→

タイトルと抄録から除外された文献数
n=926↓
下記の理由とともに除外された文献数
Screening

n=104
対象集団 (n=7)
適格性を全文から評価された文献数
n=127

→

対象技術(n=6)
対象アウトカム (n=13)
文献の種類(n=54)
結果の非公表(n=17)
日本語又は英語でない(n=7)↓
Included採用された文献数n=23

図 2-1-5-1 システマティックレビューのフローチャート

公的分析が実施したシステマティックレビューの結果、23 件の文献が選択された[10-32]。これらのうち、22 件は SHIFT 試験[10]及び SHIFT 試験の事後解析[11-31]、1 件は J-SHIFT
試験[32]であった。

25

2.1.6 臨床試験の概要
適格基準に該当する臨床試験として特定された 2 つの無作為化比較試験(SHIFT 試験、J-SHIFT 試験)の概要を表 2-1-6-1 に要約する。
表 2-1-6-1 臨床試験の概要
SHIFT 試験 [10]J-SHIFT 試験 [32]Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS,

Tsutsui H, Momomura SI, Yamashina A,

Ford I, Dubost-Brama A, et al. Ivabradine andShimokawa H, Kihara Y, Saito Y, et al. Efficacy

outcomes in chronic heart failure (SHIFT): aand safety of ivabradine in Japanese patientsrandomised placebo-controlled study. Lancet

with chronic heart failure ― J-SHIFT study ―.

(london, england). 2010;376(9744):875-85.

Circulation Journal. 2019;83(10):2049-60.

臨床試験登録情報#NCT02441218 (ClinicalTrials.gov)

JapicCTI-153007 (Japic Clinical Trials Information)

試験を実施した場所

37 か国 677 施設

日本国内の 146 施設

試験名

書誌情報

試験の登録期間
対象集団

組み入れ基準

年

月から

年

月

18 歳以上の慢性心不全患者

年

月から

年

月

20 歳以上の慢性心不全患者



症候性慢性心不全(NYHA 分類 II、III、IV)

慢性心不全に関する最善の既存治療下

12 か月以内の心不全悪化による入院の既往

NYHA 分類 II、III、IV

左室駆出率が低下 (LVEF ≤ 35%)



左室駆出率が 35％以下の患者



洞調律下での安静時心拍数 70 回/分以上



洞調律下での安静時心拍数 75 回／分以上



慢性心不全に関する最善の既存治療下52 週以内の心不全悪化による入院の既往

26



2 か月以内に心筋梗塞を発症した、又は冠動脈血管



を受けた

再開通術を受けた

主な除外基準

8 週以内に心筋梗塞を発症又は冠動脈血管再開通術

重度の心臓弁膜症



重度の心臓弁膜症



心臓弁膜症に対する手術を受けた



心臓弁膜症に対する手術を受けた患者



4 週間以内の脳卒中又は一過性脳虚血発作



4 週間以内の脳卒中又は一過性脳虚血発作



活動性心筋炎患者



活動性心筋炎患者



先天性心疾患

先天性心疾患

心臓移植の待機患者



心臓移植の待機患者



6 か月以内に心臓再同期療法を開始



24 週以内に心臓再同期療法を開始



心房もしくは心室ペーシング率(両心室ペーシングは除

心房もしくは心室ペーシング率(両心室ペーシングは除く)が 40%を超える、又は心房もしくは心室の刺激閾く)が 40%を超える、又は心房もしくは心室の刺激閾

値が 60 回/分以上のペースメーカー使用

値が 60 回/分以上のペースメーカー使用患者



持続性心房細動/心房粗動



持続性心房細動/心房粗動



洞不全症候群、洞房ブロック、II/III 度の房室ブロック



洞不全症候群、洞房ブロック、II/III 度の房室ブロック

患者

患者
等



イバブラジン又はプラセボを 5mg1 日 2 回で投与を開

等


開始

始
介入方法の詳細

14 日間の漸増期間後--

イバブラジン又はプラセボを 2.5mg1 日 2 回で投与を

2 週間以上の間隔をあけて 2.5-7.5mg1 日 2 回の

心 拍 数 が 60 回 / 分 以 下 に な ら な い 限 り 、

範囲で用量調節する。

7.5mg1 日 2 回まで増量する。

-

心拍数が 60 回/分以上であれば増量する。

心拍数が 50 回/分未満又は徐脈と関連がある症-

心拍数が 50 回/分から 60 回/分であれば維持27

状が疑われる場合は、2.5mg1 日 2 回まで減量

する。
-

する。
-

心拍数が 50 回/分から 60 回/分の場合は状が疑われる場合は減量し、最低用量で心拍数5mg1 日 2 回を維持する。

が 50 回/分未満又は徐脈と関連がある症状が疑

28 日以降は、4 か月ごとにフォローアップを行う



それぞれのフォローアップ時に、-心拍数が 50 回/分未満又は徐脈と関連がある症

われる場合は中止する。

心拍数が 60 回/分以上であれば、1 段階増量
(2.5mg 又は 5mg を 1 日 2 回投与中)する。

-

心拍数が 50 回/分未満又は徐脈と関連がある症状が疑われる場合は、1 段階減量(5mg 又は7.5mg を 1 日 2 回投与中)又は投与を中止する。

比較対照の詳細

プラセボ

プラセボ

試験デザイン

第Ⅲ相、無作為化

第Ⅲ相、無作為化

盲検化法

二重盲検法

二重盲検法

主要評価項目

心血管系死又は心不全悪化による入院

心血管系死又は心不全悪化による入院



すべての死亡すべての死亡



心血管系死



心血管系死



心不全による死亡

心不全による死亡すべての入院



すべての入院

心不全悪化による入院

心不全悪化による入院

心血管系の理由による入院

心血管系の理由による入院

主な副次的評価項目

28

有効性

心血管系死又は心不全悪化による入院

心血管系死又は心不全悪化による入院

イバブラジン群で 24%、プラセボ群では 29%で、ハザード

イバブラジン群で 20.5%、プラセボ群では 29.1%で、ハザ比は 0.82 (95%CI:0.75–0.90, p<0.0001)

ード比は 0.67 (95%CI:0.40–1.11, p<0.1179)

すべての死亡すべての死亡イバブラジン群で 16%、プラセボ群では 17%で、ハザード

イバブラジン群で 7.1%、プラセボ群では 7.1%で、ハザー比は 0.90 (95%CI:0.80-1.02, p=0.092)

ド比は 1.15 (95%CI:0.45-2.94, p=0.7669)

心血管系死

心血管系死

イバブラジン群で 14%、プラセボ群では 15%で、ハザード

イバブラジン群で 5.5%、プラセボ群では 6.3%で、ハザー比は 0.91 (95%CI:0.80-1.03, p=0.128)

ド比は 1.00 (95%CI:0.36-2.79, p=0.9972)

心不全による死亡

心不全による死亡

イバブラジン群で 3%、プラセボ群では 5%で、ハザード比

イバブラジン群で 0.8%、プラセボ群では 4.7%で、ハザー

は 0.74 (95%CI:0.58-0.94, p=0.014)

ド比は 0.20 (95%CI:0.02-1.70, p=0.1405)

すべての入院

すべての入院

イバブラジン群で 38%、プラセボ群では 42%で、ハザード

イバブラジン群で 43.3%、プラセボ群では 49.6%で、ハザ比は 0.89 (95%CI:0.82-0.96, p=0.003)

ード比は 0.85 (95%CI:0.59-1.22, p=0.3649)

心不全悪化による入院

心不全悪化による入院

イバブラジン群で 16%、プラセボ群では 21%で、ハザード

イバブラジン群で 15.7%、プラセボ群では 28.3%で、ハザ比は 0.74 (95%CI:0.66-0.83, p<0.0001)

ード比は 0.53 (95%CI:0.31-0.92, p<0.0242)

心血管系の理由による入院

心血管系の理由による入院

イバブラジン群で 30%、プラセボ群では 34%で、ハザード

イバブラジン群で 28.3%、プラセボ群では 37.8%で、ハザ比は 0.85 (95%CI:0.78-0.92, p=0.0002)

ード比は 0.73 (95%CI:0.47-1.12, p=0.1475)

29

＜安静時心拍数が 75 回/分以上の部分集団＞ [14,33]
心血管系死又は心不全悪化による入院
イバブラジン群で 26.6%、プラセボ群では 32.8%で、ハザード比は 0.76 (95%CI:0.68–0.85)
すべての死亡イバブラジン群で 16.6%、プラセボ群では 19.4%で、ハザード比は 0.83 (95%CI:0.72-0.96)
心血管系死
イバブラジン群で 14.8%、プラセボ群では 17.4%で、ハザード比は 0.83 (95%CI:0.71-0.97)
心不全による死亡
イバブラジン群で 3.8%、プラセボ群では 6.0%で、ハザー
ド比は 0.61 (95%CI:0.46-0.81)
すべての入院
イバブラジン群で 38.8%、プラセボ群では 44.4%で、ハザード比は 0.82 (95%CI:0.75-0.90)
心不全悪化による入院
イバブラジン群で 17.7%、プラセボ群では 24.0%で、ハザード比は 0.70 (95%CI:0.61-0.80)
心血管系の理由による入院
イバブラジン群で 31.2%、プラセボ群では 37.1%で、ハザード比は 0.79 (95%CI:0.71-0.88)30

すべての重篤な有害事象の発現割合はイバブラジン群ですべての有害事象の発現割合はイバブラジン群で45%、プラセボ群で 48%であった(p=0.025)

93.7%、プラセボ群で 91.3%であった(p=0.6344)

日本人集団における有効性

記載なし

日本人集団を対象とした試験

日本人集団における安全性

記載なし

日本人集団を対象とした試験

安全性

31

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要

製造販売業者が実施したシステマティックレビューの方法は適切であった。製造販売業者は、
システマティックレビューの結果、イバブラジンの有効性・安全性を評価した 8 件の臨床研究を特定した[34]。
このうち、SHIFT 試験及び J-SHIFT 試験に関する原著論文は含まれていた[10,32]。ONO1162-02 試験は国内で実施された第Ⅱ相試験であるが[35]、アウトカムが安静時心拍数、NYHA 分類、LVEF、BNP 及び NT-proBNP であり、公的分析のシステマティックレビューの組み入れ基準と合致しなかったため除外対象となった。また、Dadashova(2018)[36]、Tarlovskaya(2011)[37]、Hady(2011)[38]、Tumasyan(2016)[39]、Tumasyan(2012)[40]については学会抄録であり、公的分析のシステマティックレビュー実施の除外基準に該当することから、除外対象となった。なお、SHIFT 試験の事後解析については、
学会抄録も含めて選択していた。

32

【第 2 章における製造販売業者の提出資料に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している☑ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な文献はすべて含まれている□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他 ()

● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(手法)について。
製造販売業者が実施したシステマティックレビューの結果はおおむね問題ないと考えた。一方で、製造販売業者の文献検索期間が 2010 年 1 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日であるため、公的分析では分析対象期間を対象データベースの所蔵開始から 2020 年 11 月 18 日を文献検索期間とした。なお、公的分析においては学会抄録を除外基準としている。

● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(結果)について。
公的分析が実施したシステマティックレビューの結果、23 件の文献が選択された。これらのうち、22 件は SHIFT 試験及び SHIFT 試験の事後解析、1 件は J-SHIFT 試験であり、選択した臨床試験は製造販売業者と一致していた。
なお、製造販売業者が報告した 6 件の文献については、アウトカムが公的分析のシステマティ
ックレビューの選択基準と合致しない、又は学会抄録であったため、公的分析のシステマティック
レビューでは対象から除外している。
これらのことから、製造販売業者の実施したシステマティックレビューには追加的有用性の評価に重要な文献はすべて含まれていた。

● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューの妥当性について。
公的分析で検索された文献は含まれており、製造販売業者が実施したシステマティックレビュ
ーは妥当である。

33

2.3 イバブラジンの実臨床における投与状況● β遮断薬、ACE 阻害薬あるいは ARB、MRA 等の慢性心不全に対する標準的な治療の実
施について

イバブラジンはβ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬又はアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)、抗アルドステロン薬(MRA)を投与している、あるいはそれらに禁忌又は忍容性のないと判断される成人慢性心不全患者に投与する薬剤である。
一方で添付文書には効能・効果として「β遮断薬を含む慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る」、効能又は効果に関連する注意として「β遮断薬の最大忍容量が投与されても安静時心拍数が 75 回/分以上の患者に投与すること。また、β遮断薬に対する忍容性がない、禁忌である等、β遮断薬が使用できない患者にも投与できる。」と記載されており、β遮断薬を除く慢性心不全の標準的な治療については明示されていない。
このことから ACE 阻害薬あるいは ARB、MRA が十分に投与されないままイバブラジンが使用される可能性があると考えたため、レセプト情報・特定健診等情報データベース(NDB)を利用してイバブラジン投与患者に対する基礎治療薬の使用状況について検証した。NDB から推計した基礎治療薬の使用状況、及び審査報告書に記載された SHIFT 試験及び J-SHIFT 試験の慢性心不全に対する基礎治療薬の使用状況[33]は表 2-3-1 の通りである。NDB の解析方法は別添資料 1 に記載する。
NDB から推計したイバブラジン投与患者の標準的な治療である ACE 阻害薬又は ARB、抗アルドステロン薬、β遮断薬の投与割合は、J-SHIFT と比較しても低い割合となっている。この結果は実臨床においては J-SHIFT 試験と投与患者の背景が異なる可能性があることを示している。
表 2-3-1: イバブラジン投与患者に対する基礎治療薬の使用状況
NDB
患者数
総数

割合(%)

SHIFT 試験

J-SHIFT 試験

割合(%)[10]割合(%)[32]1,083

ACE 阻害薬

348

32.1

78.6

48.8

ARB

355

32.8

14.3

20.1

ACE 阻害薬又は ARB

662

61.1

91.1

68.5

抗アルドステロン薬

538

49.7

60.3

77.6

β遮断薬

923

85.2

89.5

95.3

*別添資料 1 表 3 より引用し作成

34

● イバブラジンの実臨床における投与量

添付文書に記載されたイバブラジンの用法・用量は以下の通りである。
通常、成人にはイバブラジンとして、1 回 2.5mg を 1 日 2 回食後経口投与から開始する。開始後は忍容性をみながら、目標とする安静時心拍数が維持できるように、必要に応じ、2 週間以上の間隔で段階的に用量を増減する。1 回投与量は 2.5、5 又は 7.5mg のいずれかとし、いずれの投与量においても、1 日 2 回食後経口投与とする。なお、患者の状態により適宜減量する。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1． 本剤の維持量は、安静時心拍数及び忍容性を基に個々の患者に応じて設定すること。目標とする安静時心拍数は 50〜60 回/分とし、安静時心拍数が 60 回/分を超える場合は段階的に増量、安静時心拍数が 50 回/分を下回る又は徐脈に関連する症状(めまい、倦怠感、低血圧等)が認められた場合は段階的に減量する。
7.2． 1 回 2.5mg、1 日 2 回食後経口投与において継続して安静時心拍数が 50 回/分を下回る
又は徐脈に関連する症状が認められた場合は、本剤を中止すること。
7.3． 本剤を休薬した後、投与を再開する場合には休薬前の用量を超えない用量で再開すること。
休薬後の安静時心拍数が本剤投与開始前値付近の場合には、低用量から投与を開始し、段階的に増量することが望ましい。

イバブラジンの審査結果報告書[33]に記載された国内の臨床試験である J-SHIFT 試験におけるイバブラジンの用量調節の推移は表 2-3-2 の通りである。
表 2-3-2: J-SHIFT 試験におけるイバブラジンの用量調節の推移
用量開始時(126 例)

2 週後(126 例)

4 週後(124 例)

6 週後(123 例)

82 例

90 例

104 例

29 例

21 例

19 例

12 例

9例

3例

1例

3例

7.5mg BID
5mg BID
2.5mg BID

126 例

0mg BID*BID: 1 日 2 回

J-SHIFT 試験では 4 週後に全体の 66%(82/124)、6 週後には 73%(90/123)が 7.5mg
を 1 日 2 回投与されている。一方で製造販売会社の報告書に記載された 2019 年 11 月の販売開始から 2020 年 6 月までの各規格の数量比はとなっており、

実臨床におけるイバブラジンの投与量が臨床試験と乖離していることが示されている。
そこで NDB を利用して、イバブラジンの投与開始から 30 日以降の 1 日あたり最大投与量を35

推計した(表 2-3-3)。NDB の解析方法は別添資料 1 に記載する。
表 2-3-3: イバブラジンの投与開始から 30 日以降の 1 日あたり最大投与量ごとの患者数
用量

患者数

2.5mg

50

5mg

341

7.5mg

10 未満

10mg

186

12.5mg

10 未満

15mg

43

20mg

10 未満
*別添資料 1 表 5 より引用

推計の結果、イバブラジン投与開始 30 日以降であっても全体の半数以上が 1 日あたり
2.5mg や 5mg であり、臨床試験に比べて低い投与量が維持されていた。そのため、イバブラジンの有用性として、対象者の多くがイバブラジンの 1 日投与量が 15mg である臨床試験の結果を外挿することが適切であるかどうかはっきりしない。
● NDB の追加的な検証について
公的分析で使用する有用性のパラメータは分析の実現可能性の観点から臨床試験に基づいているが、イバブラジンの投与は実臨床においても臨床試験と同様に使用されることを前提としている。しかしながら、イバブラジンの薬価収載後の使用状況を NDB で検証した結果、イバブラジ
ン投与患者に対する基礎治療薬の使用割合が異なっており、イバブラジンの投与量が臨床試験より少ないことが示された。イバブラジンの投与量が少量にとどまる場合、臨床試験結果を日本
人集団にあてはめることができるかは検討が必要である。
一方で、本分析は薬価収載後 4 か月間のデータを使用しており、投与開始から 30 日以内のデータは除いているものの、イバブラジンの投与量を十分に増加させる前の患者が含まれていることは否定できない。

36

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4-1 評価対象品目の追加的有用性に関する評価

製造販売業者

公的分析
β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬又はアン対象集団

β遮断薬を含む慢性心不全に関する最善の既存治療下にあジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)、抗アルドステロン薬

る NYHA 分類 II-IV 度、LVEF が 35%以下、洞調律下での(MRA)を投与している、あるいはそれらに禁忌又は忍容性の安静時心拍数 75 回/分以上の慢性心不全患者ないと判断される、左室駆出率が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全患者

介入

イバブラジン

左記に同じ

比較対照

プラセボ

左記に同じ

心血管系死又は心不全悪化による入院

すべての死亡、心血管系死

アウトカム

すべての死亡、心血管系死、心不全による死亡、すべての入院、心血管疾患による入院、心不全悪化による入院

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ■ 追加的有用性あり

その他□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT

左記に同じ□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし

37

SHIFT 試験は、LVEF が低下した外国人慢性心不全患者 

SHIFT 試験におけるイバブラジンのプラセボに対する心

対象に、生命予後の改善効果を統計学的に評価するた

血管系死の HR は 0.91(95%CI:0.80–1.03)であり統めにデザインされた第 III 相大規模臨床試験である。

計学的に有意ではない[10]。

SHIFT 試験より、イバブラジンは最善の既存治療下にあ 

一方で安静時心拍数が 75 回/分以上の部分集団における慢性心不全患者に対して生命予後を改善することが示

る解析ではイバブラジンのプラセボに対する心血管系死されており、特にイバブラジン投与前の安静時心拍数がの HR は 0.83(95%CI:0.71-0.97)であり統計学的に75 回/分以上の患者で大きなベネフィットを示した。

有意であった[14, 33]。

日本人慢性心不全患者を対象とした J-SHIFT 試験でも 

日本国内で実施された J-SHIFT 試験においては、イバ

追加的有用性の有無

SHIFT 試験の事後解析結果と一貫した成績が示されてブラジンのプラセボに対する心血管系死の HR はを判断した理由

おり、SHIFT 試験及び J-SHIFT 試験は、慢性心不全に1.00(95%CI:0.36–2.79)であり統計学的に有意では対する治療として、日本人患者におけるイバブラジンの臨なく、点推定値も 1 を下回っていない[32]。ただし、心血

床的有用性に関するエビデンスをもたらしている。

管系死は副次評価項目であることや、主要評価項目であ







っても点推定値で評価するとのことから、J-SHIFT 試験による追加的有用性の有無の判断は困難である。


NDB による検証結果から、実臨床においてはイバブラジ
ン投与患者に対する基礎治療薬の使用割合が臨床試験(J-SHIFT 試験)と異なっており、イバブラジンの投与量が少ない患者が多いことに留意が必要である。

38

【第 2 章における製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、評価対象品目は比較対照技術に対し□ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である□ アウトカムは同等と考えられるものの、追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である☑ その他 (現時点においては、臨床試験の結果から「追加的有用性を有すると考えられるため、費用効果分析が妥当である」。ただし、臨床試験における投与量と実臨床下における投与量に大きな解離がある場合は、臨床試験結果の適応可能性について精査が必要である。本評価終了から一定期間後に、イバブラジンの投与状況やそれにともなう臨床試験の適応可能性について再検討し、場合によって再評価等が必要であ●製造販売業者による追加的有用性の評価結果との差異(手法及びデータ)について製造販売業者追加的有用性の有無を判断した理由は SHIFT 試験における安静時心拍数が 75
回/分以上の部分集団におけるイバブラジンの有用性であり、おおむね問題ないと考えた。一方
で、J-SHIFT 試験については主要評価項目であっても点推定値で評価しているため、追加的有用性の有無の判断は困難であるため、公的分析では J-SHIFT 試験を追加的有用性の判断に使用していない。

● 製造販売業者による追加的有用性の評価結果との差異(判断した理由)について
SHIFT 試験における安静時心拍数が 75 回/分以上の部分集団においてイバブラジンはプラセボと比較して有意にすべての死亡及び心血管系死を減少させていた。そのため、イバブラジン
はプラセボに対して追加的有用性を有すると考えた。一方で、NDB による検証結果から、実臨床ではイバブラジンの投与量が臨床試験に比べて少ない患者が多かった。イバブラジンの投与量が臨床試験と比べて少ない場合のイバブラジンの効果が明らかでないことに留意が必要である。

● 製造販売業者による追加的有用性の評価結果の妥当性について
製造販売業者による追加的有用性の評価結果はおおむね妥当であった。

39

3. 費用対効果の再分析
3.1 製造販売業者による費用対効果評価の概要
製造販売業者は、「生存(Alive)」と「死亡(Dead)」の 2 つの健康状態(ステート)からなるマル
コフモデルにより費用効果分析を実施した(図 3-1)[34]。また、マルコフモデルで考慮した健康
状態は、生存と死亡の 2 つであるが、生存ステート内で NYHA 分類、QOL 値、入院率をそれぞれ外挿している。分析開始時点の患者の年齢は 59.59 歳とし、分析期間は 30 年、費用と効果に対して年間 2%の割引率が設定された。分析に用いたモデルにおける主な仮定は以下の通りであった。
SHIFT 試験に組み込まれた患者の特性は、実臨床において投与対象となる患者集団を
代表する。



SHIFT 試験における治療パターンと日本における治療パターンは同様である。



SHIFT 試験終了時の NYHA 分類別の患者割合は、試験終了後も同様に維持される。



イバブラジンの死亡及び入院イベントに対する治療効果(ハザード比)は、SHIFT 試験終了後も維持される。



入院率は経時的に変化しない。



イバブラジンは患者の QOL を改善する。



イバブラジン治療による QOL の改善は、SHIFT 試験の調査終了後も維持される。

図 3-1-1 分析モデルの模式図 ※[34]より転載
製造販売業者による基本分析の結果を表 3-1-1 に示す。なお、基本分析におけるイバブラジ
ンの追加的有用性は以下のようにモデルに反映されている。


心血管系死のイベントリスクは、SHIFT 試験の全体集団(安静時心拍数 70 回/分以上)のデータに基づく回帰モデルを用いて推定したパラメータを使用する。



NYHA 分類に対する有用性は、SHIFT 試験の全体集団(安静時心拍数 70 回/分以上)のデータに基づく一般化順序ロジスティック回帰モデル(比例オッズモデル)から推定した
40

パラメータを使用する。


すべての入院に対するイバブラジンの有用性は、SHIFT 試験の全体集団(安静時心拍数70 回/分以上)のデータに基づくポアソン回帰モデルから導かれた率比を用いて推定されたパラメータを使用する。



QOL 値は SHIFT 試験のサブスタディ(SHIFT PRO 試験)のデータを用いて混合回帰モ
デルを作成し、NYHA 分類を用いた患者重症度別の QOL 値を推定したパラメータを使用する。さらに、混合回帰モデルにより推計したイバブラジン治療による QOL 改善を加える
形でモデル化している。また、入院による QOL 値の減少は、SHIFT 試験のデータに基づ
く回帰モデルにより推計している。

表 3-1-1 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

評価対象技術

5.14

0.384

比較対照技術4.76

費用 (円)

増分費用 (円)5,947,318

864,045

ICER(円/QALY)
2,250,095

5,083,273

41

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →
☑ あり

本節で終了

→ 以下に続く

42

3.3 実施が必要な再分析の概要

製造販売業者の報告書に記載された分析結果やイバブラジンの薬剤費について疑義が生じたため製造販売業者に対して照会を行った(コラランに関する費用対効果評価 製造販売業者提出の報告書に関する照会事項 2020 年 12 月 4 日付、別添資料 2)。
国立保健医療科学院からの照会を受けて製造販売業者は報告書に記載された値の訂正及び修正したエクセルファイルを提出した(コラランに関する費用対効果評価 製造販売業者提出の報告書に関する照会事項【回答】、2020 年 12 月 11 日付、別添資料 3)。
以降は訂正された数値に基づいた再分析とする。

● 国立保健医療科学院からの照会事項及び製造販売業者からの回答について[国立保健医療科学院からの質問](a) 報告書とエクセルに記載された回帰モデルの不一致について報告書には心血管系死イベント、NYHA 分類などに対するイバブラジンの効果を推定するためのモデルが記載されています(p.70 表 33, p.73 表 34, p.75 表 38, p.79 表 41)。提出されたエクセルにも同様の回帰モデルの結果が記載されていますが(シート名 BL, Hosp,
QoL, NYHA)、報告書に記載された表と一致しません。分析にはエクセルの値を使用していることから、報告書の記載が誤っており、エクセルの値が正しいという理解でよろしいでしょうか。
[製造販売業者からの回答]
エクセルの値を参照して下さい。報告書の値を以下のように訂正します。
※値は別添資料 3 参照

[国立保健医療科学院からの質問](b) コラランの費用の計算方法について
コラランの費用は J-SHIFT 試験での 1 日平均投与量をもとに計算されていますが、1 日平
均投与量の算出方法についてご教示ください。
エクセルからは、それぞれの規格の合計使用量(Total mg consumed)をもとに 1 日平均
投与量を算出されているようですが、イバブラジンの投与が 1 日 1 回で計算されているように読み取れます。イバブラジンは 1 日 2 回の投与になりますので、1 日平均投与量は報告書やエクセルに記載された値の 2 倍が適切な値ではないでしょうか。ご確認ください。

43

[製造販売業者からの回答]
ご指摘のとおり、1 日平均投与量は 1 日 1 回の投与で計算しておりましたので、取り急ぎ、図表の費用及び ICER の値について、以下のように 1 日 2 回の投与で再計算した値に訂正します。
※値は別添資料 3 参照

3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (主要な[結果に与える影響が大きい]もの)1) 対象とする患者集団の平均年齢について
2) 心血管系死のイベントリスクについて
3) 費用効果分析に用いた QOL 値について
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (3.3.1 以外のもの)
1) 安静時心拍数がアウトカムに与える影響について
2) 心不全の重症度(NYHA 分類)に対する有効性について
3) サブグループ解析について44

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析内容
3.4.1 対象とする患者集団の平均年齢について
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.1.2

62

表 27

【報告書等の記述】
仮定

根拠

SHIFT 試験に組み込まれた患者の特性は、実臨床において投与対象となる患者集団を代表する

被験者の年齢は本邦における疫学研究(1 章)と比較して若年であることから、日本人慢性心不全患者の平均的な年齢を反映した集団を対象にサブグループ分析を実施した。また、日本人慢性心不全患者を対象とした J-SHIFT 試験の有効性結果を用いたサブ
グループ分析も実施した。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は「SHIFT 試験に組み込まれた患者の特性は、実臨床において投与対象となる患者集団を代表する」と仮定している。一方で、製造販売業者も指摘している通り、被験者の年齢は若年であると想定されることから、公的分析では NDB を使用し、イバブラジン投与患者の平均年齢を算出した(表 3-4-1-2 及び表 3-4-1-3)。NDB の解析方法は別添資料 1 に記載する。なお、開始年齢を変更しているが、イバブラジンの効果は年齢によって変わらないことを仮定している。
表 3-4-1-2 開始年齢の変更内容

開始年齢

製造販売業者

公的分析

59.59

68.76

*別添資料 1 表 1 より引用

45

表 3-4-1-3 イバブラジン投与患者の年齢階級別患者数

年齢

患者数

15-29

18

30-34

16

35-39

23

40-44

42

45-49

71

50-54

77

55-59

86

60-64

83

65-69

91

70-74

130

75-79

116

80-84

139

85-89

112

90-94

48

95 以上

31

合計

1,083

*15-29 歳については患者数が 10 未満となるセルが存在するため合算した値を表示*別添資料 1 表 2 より引用

46

3.4.2 心血管系死のイベントリスクについて
表 3-4-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.1.1

66-69

1

【報告書等の記述】
心血管系死のイベントリスクは、SHIFT 試験のデータに基づく回帰モデルを用いて推定した。この目的は以下の 4 つである。
•

イバブラジンの相対的な治療効果を明らかにするとともに、SHIFT 試験で判明した治療とベースラインの心拍数との相互作用を探索するため。

•

対象患者集団(安静時心拍数が 75 回/分以上の患者)における費用対効果評価を可能に
するため。

•

サブグループ解析を可能にするため。

•

SHIFT 試験の結果からの推定値を、追跡期間を超えて外挿するため。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は回帰モデルを用い、心血管系死亡率を予測しており、最終的な心血管系死のイベントリスク方程式は製造販売業者の報告書の表 33 に示されている。一方で、製造販売業者
は基本分析として共変量で調整しないモデルから推計したパラメータを使用しており、同表 33 に示されたパラメータを分析に用いていない。共変量で調整しないモデル分析による結果を表 3-42-2 に記載する(エクセルファイルより改変し転載)。このモデルでは治療(イバブラジン)の心血管系死に対するハザード比は統計学的に有意ではない。心血管系死亡率に対するイバブラジンの効果が統計学的に有意でないことは、NICE や SMC においても指摘されている[1,2]。一方で、ベースラインの安静時心拍数が 75 回/分以上の部分集団を対象とした SHIFT 試験の事後解析
における心血管系死亡率のハザード比(β 遮断薬の使用の有無を共変量とした Cox 比例ハザードモデル)は 0.83[95%CI: 0.71-0.97]であり、イバブラジンは有意に心血管死亡率の低下と関連していた[14,33]。
このことから基本分析では製造販売業者が使用したパラメータと同じ値とし、イバブラジンのプ
ラセボに対するハザード比を 95%信頼区間の範囲で変動させた感度分析を実施する。

47

表 3-4-2-2 心血管系死亡率：共変量で調整しないモデル
変数

ハザード比

係数

標準誤差

p値

95%CI 下限

95%CI 上限

治療

0.9086-0.0958

0.06530.1420

0.80

1.03

_cons

0.0066-5.01650.06780.0000-5.1493-4.8837_gamma1.00350.00350.00400.3810-0.00430.011448

3.4.3 費用効果分析に用いた QOL 値について
表 3-4-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.2.380

3【報告書等の記述】
患者の QOL を、患者のベースライン特性、心不全の重症度(NYHA 分類)、入院率及び割り付けられた治療群に従って変化するようモデル化(表 41)し、推定した NYHA 分類・入院有無・治療群別の QOL 値を表 41 に示す。
表 41. ＜訂正後＞EQ-5D スコアをもとに作成した混合回帰モデル
共変量

標準誤差

p値

95%CI
下限

95%CI 上限Hosp30*nyha1

0.14280.07720.0640-0.00840.2940

Hosp30*nyha20.18790.03630.00000.11680.2591

Hosp30*nyha3

0.13590.03550.00000.06630.2056

治療*心拍数

0.00080.00050.1020-0.00020.0018Cons

1.18250.03620.00001.1114

1.2535

変数
治療
年齢(歳)
女性
30 日以内の入院
NYHA 分類 II 度(I 度と比べて)NYHA 分類 III 度(I 度と比べて)NYHA 分類 IV 度(I 度と比べて)虚血
脳卒中
心不全罹患期間： 0.6 年以上 2 年未満(0.6 年未満と比べて)心不全罹患期間： 2 年以上 4.8 年未満(0.6 年未満と比べて)心不全罹患期間： 4.8 年以上(0.6 年未満と比べて)アロプリノール
BMI(kg/m2)
心拍数(回/分)
ループ利尿薬(用量/kg/日)49

表 42. 費用対効果分析のための QOL 値
QOL 値

ステート
NYHA I 度

0.89

NYHA II 度

0.76

NYHA III 度

0.64

NYHA IV 度

0.44

説明

SHIFT 試験データから作成した回帰分析をもとに推定した。SHIFT
試験は心不全患者の QOL データを収集したものとしては最大の試験であるため、QOL のデータソー
スとしては最良と考えられる。

入院による QOL 値の減少
NYHA I 度-0.07

NYHA II 度-0.05

NYHA III 度-0.07

NYHA IV 度-0.19

治療(イバブラジンの投与)【具体的な再分析の内容】
製造販売業者提出のエクセルでは NYHA 分類や入院の QOL 値として、報告書に記載されたようにモデルから推計した値を使用しているのではなく、観察された値を使用している。ただし、イ)のみはモデルで推計した値を使用している。なお、治療の効果とバブラジンの投与の効果(
して報告書に記載のではなく、モデルから推計した安静時心拍数 84.45 回/分患者に対す)を使用している。また、製造販売

るイバブラジンの効果(
業者はこの効果を分析期間全体に適用している。

製造販売業者のモデルでは、NYHA 分類を通じて反映されていないイバブラジンの QOL 値に対する効果があることを意味している。しかし、エクセルに記載された混合回帰モデルの結果(製造販売業者報告書 表 41)ではそのため、混合回帰モ
デルの点推定値をそのまま推計値として使用することは、イバブラジンの効果を過大推計する可能性がある。このことは CDR のレポートでも指摘されており、CDR はイバブラジンの効果を取り除いた分析を行っている[4]。
なお、製造販売業者のモデルから推計された投与開始後 12 か月、24 か月時点のイバブラジ
ン群、比較対照群の平均 QOL 値は表 3-4-3-3 の通りである。
表 3-4-3-3 製造販売業者のモデルから推計された QOL 値の平均値
イバブラジン群

比較対照群

群間差

12 か月
24 か月

50

この結果は製造販売業者報告書の表 20 に記載された投与群間差の推定値より大きな値となっており、このことからも製造販売業者の推計した QOL 値はイバブラジンの効果を過大評価しているといえる。
そこで、再分析においては、NYHA 分類を通じて反映されていないイバブラジンの QOL 値()を取り除いた分析を基本分析とする。

51

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析内容
3.5.1 安静時心拍数がアウトカムに与える影響について
表 3-5-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

-

-

-

【報告書等の記述】
特になし【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は心血管系死、入院に対するイバブラジンの効果として、共変量で補正しないモデルから推計した値を基本分析に使用している。これは臨床試験の全体集団(安静時心拍数が70 回/分以上)に対する効果と解釈できる。
基本分析には使用していないが、製造販売業者は心血管系死、入院に対するイバブラジンの効果について、安静時心拍数、安静時心拍数とイバブラジンの交互作用項などの共変量を投入したモデル結果を示している。これらの結果は安静時心拍数がイバブラジンの効果と交互作用があることを示しており、心血管系死、入院に対するイバブラジンの効果と安静時心拍数の関係は
表 3-5-1-2、表 3-5-1-3 の通りである。これらの結果はイバブラジンの効果は安静時心拍数により大きく影響を受けることを示している。そこで安静時心拍数を変化させたシナリオ分析を実施する。
表 3-5-1-2 心血管系死亡率:イバブラジンのプラセボに対するハザード比と安静時心拍数の関
係
安静時心拍数ハザード比

75 回/分75)=0.993

80 回/分80)=0.941

84.45 回/分(臨床試験の平均心拍数)84.45)=0.897

90 回/分90)=0.845

52

表 3-5-1-3 入院:イバブラジンのプラセボに対するハザード比と安静時心拍数の関係

安静時心拍数ハザード比

75 回/分75)=0.918

80 回/分80)=0.871

84.45 回/分(臨床試験の平均心拍数)84.45)=0.831

90 回/分90)=0.783

53

3.5.2 心不全の重症度(NYHA 分類)に対する有効性について
表 3-4-5-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.1.2

72

26【報告書等の記述】
各 NYHA 分類における患者分布の経時的な変化は、SHIFT 試験のデータから作成された一般
化順序ロジスティック回帰モデル(比例オッズモデル)から推定した[97] (表 34、表

35、表 36を参照。四捨五入の関係上、各 NYHA 分類の合計が 1 にならないことがある)。この回帰式はNYHA 分類の患者分布を予測するために作成され、治療と時間の共変量は考慮されているものの、医療経済分析で使用する推定値の解釈を容易にするため、患者のその他のベースライン特性については考慮されなかった。
表 1. (訂正後)NYHA 分類別の患者分布： 順序ロジスティック回帰モデル
共変量

標準誤差

P>z

95%CI 下限

95%CI 上限

Treatment NYHA II-0.164

0.098

0.093

-0.3550.027

Logmonths NYHA II-0.5350.036

0-0.606-0.463

Cons NYHA II

4.368

0.113

0

4.147

4.590

Treatment NYHA III-0.092

0.049

0.060

-0.188-0.004

Logmonths NYHA III-0.2170.012

0-0.239-0.194

Cons NYHA III

0.051

0.038

0.179

-0.0240.126

Treatment NYHA IV-0.402

0.175

0.022

-0.745-0.059Logmonths NYHA IV-0.099

0.056

0.074

-0.2090.010

Cons NYHA IV-3.9750.149

0-4.267-3.683

変数

基本分析では、最終観察時点の NYHA 分類別の患者分布を生涯にわたり適用させたが、比例オッズモデルにより推定した分布を最終観察時点以降も適用させたシナリオ分析も実施した(表37)。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は一般化順序ロジスティック回帰モデルによって各群の NYHA 分類を推計している。しかし、このモデルは心拍数が 75 回/分以上の集団ではなく全体集団で推計しており、治54

療と時間以外の共変量で調整されていない。NICE の ERG で同様の指摘がなされているが、製造販売業者は心拍数や年齢で調整したモデルを再提出し、結果が大きく変わらず、調整しないモ
デルで推計した方が、イバブラジンにやや保守的な結果であることを示している[41]。
また、製造販売業者は最終観察時点の NYHA 分類別の患者割合を生涯にわたり適用させているが、イバブラジンの効果が生涯持続し、安静時心拍数や年齢が NYHA 分類に影響を与えないことを意味しており、この仮定は妥当かどうかがはっきりしない。このことは、イバブラジンの心拍数低下作用は、狭心症患者を対象とした臨床試験の 7 年間の追跡期間においても維持されていることが示されているため(CL3-16257-044 臨床試験)[34]であったとしても、NYHA 分類に対する効果も維持されるということを正当化するものではない。また、製造販売業者が感度分析として実施したイバブラジンの治療期間を最大 5 年もしくは 10 年とし、治療後は心血管系死亡率
及び入院率のハザード比が即座に 1(治療効果なし)となるようにモデル化した分析は心血管系死亡率及び入院率のハザード比についてのみである。
そこで分析期間を 5 年又は 10 年としたシナリオ分析を実施し、モデルの頑健性を確認する。

55

3.5.3 サブグループ分析について
表 3-5-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

5.1.2.4981【報告書等の記述】
サブグループ分析では、年齢、性別、NYHA 分類など治療効果に影響を及ぼすことが知られている共変量を調整したリスク方程式を使用した。この分析で使用するリスク方程式には、治療の共変量及び他のベースラインのリスク因子が含まれている。このリスク方程式に、SHIFT 試験に参加した各患者の特性を入力し、患者をイバブラジン又は標準治療(プラセボ)のみで治療した場合の費用及び QALY を推定した。それぞれの患者に対し得られた費用及び QALY を平均し、ICER を算出した。サブグループ分析の結果をエラー! 参照元が見つかりません。に示す。
この分析では、年齢など患者のベースラインリスクを調整した分析が行われたが、いずれの条件においても 500 万円/QALY を一貫して下回り、イバブラジンは費用対効果に優れることが証明された。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は年齢や NYHA 分類などのサブグループ分析を実施し、いずれの条件においても 500 万円/QALY を下回ったと報告している。製造販売業者は「年齢など患者のベースライン
リスクを調整した分析が行われた」と報告しているが、これはイバブラジンの効果が一定である(それぞれの要因との交互作用がない)ことを仮定した分析となっている。しかし、SHIFT 試験の事後解析では、年齢[16]やβ遮断薬投与量[13]によりイバブラジンの効果が異なる傾向を示している。一方で安静時心拍数 75 回/分以上の集団におけるサブグループ解析の結果は公表されていないものも多い。これらのことからイバブラジンの効果が一定であることを仮定した製造販売業者のサブグループ解析の結果は ICER を過小又は過大に推計している可能性があるため、結果の解釈に注意が必要である。

56

4. 分析結果
4.1 再分析の結果･ 実施した分析☑ 費用効果分析 (増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析 (効果は同等として費用を比較する)

4.1.1 再分析におけるベースケースの増分費用、増分効果、増分費用効果比
製造販売業者と再分析におけるベースケースの結果をそれぞれ表 4-1-1-1、表 4-1-1-2 に示す。再分析の結果、ICER は 3,537,294 円/QALY であった。
表 4-1-1-1 製造販売業者による分析におけるベースケースの分析結果(再掲)

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

評価対象技術

5.14

0.384

比較対照技術4.76

費用 (円)

増分費用 (円)5,947,318

864,045

ICER(円/QALY)
2,250,095

5,083,273

表 4-1-1-2 再分析におけるベースケースの分析結果

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

評価対象技術

4.20

0.190

比較対照技術4.01

費用 (円)

増分費用 (円)

4,966,011

679,060

ICER(円/QALY)
3,568,905

4,286,951

4.1.2 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因【ICER を大きくする方向のもの】
a) イバブラジンの長期予後: 製造販売業者の基本分析では、イバブラジンの死亡及び入院イ
ベントに対する治療効果、NYHA 分類の患者割合は SHIFT 試験終了後も維持されることを仮定している。しかし、イバブラジンの効果持続期間については実データによってはサポートされていない。仮にイバブラジンの効果が生存期間のうちのどこか以降で減弱していくことに

57

なる場合、増分費用効果比は現在の値よりも悪化するものと想定される。

【ICER を小さくする方向のもの】a)

イバブラジンの効果: 製造販売業者の分析では、NYHA 分類や QOL 値に対するイバブラジンの効果は、安静時心拍数が 75 回/分未満の患者を含む全体集団のデータを使用して推計している。安静時心拍数が 75 回/分以上の集団における、NYHA 分類や QOL 値の効果に対する分析結果は公表されていないが、死亡及び入院イベントに対する治療効果と同様の傾向がある場合は、イバブラジンの効果が大きくなり、増分費用効果比は現在の値よりも改善するものと想定される。

58

4.2 感度分析
表 4-2-1 一元感度分析の分析結果

パラメータ

パラメータの範囲
下限

上限

心血管系死亡率

0.80

1.03

入院率

0.78

0.93

割引率

0%

4%

設定の根拠
分析モデルにおける 95%信頼区間が 1 をまたいでおり、ICER に及ぼす影響が大きいと考えられたため製造販売業者が実施した一元感度分析の要因の中で、ICER に及ぼす影響が大きいと考えられたため「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン」に記載された感度分析

ICER の範囲(円/QALY)
下限

上限2,312,018

Dominated

2,895,828 4,309,699

3,425,337 3,713,519

59

4.3 シナリオ分析
製造販売業者の分析では基本分析として、イバブラジンの効果が生涯持続することを仮定した分析を行っている。モデルの頑健性を確認することを目的として、分析期間を 5 年、10 年としたシ
ナリオ分析を実施した。
また、多くのパラメータが安静時心拍数 70 回/分以上を対象とした全体集団に対する分析結果
を使用しているため、安静時心拍数の影響を十分に考慮しているとは言い難い。そこで、イバブラ
ジン投与集団の平均心拍数を変動させたシナリオ分析を実施する。安静時心拍数とイバブラジンの効果としては 3.5.1 に記載したハザード比を使用した。シナリオ分析の結果を表 4-3-1 に示す。
表 4-3-1 シナリオ分析の分析結果

項目

基本分析

シナリオ

増分効果

増分費用

ICER

(円/QALY)(QALY)(円)(円/QALY)

0.062

366,1905,868,918

0.137

573,008

4,194,572

75 回/分

0.039

606,698

15,720,617

80 回/分

0.131

638,257

4,889,923

0.211

665,655

3,149,048

0.311

698,8902,248,540

生涯

5年

期間

(30 年)

10 年

心拍数

補正なし

シナリオ分析

ICER

分析

分析

安静時

基本分析

84.45 回
/分
90 回/分

3,568,905

3,568,905

60

4.4 分析結果の解釈

β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬又はアンジオテンシ
分析対象集団ン受容体拮抗薬(ARB)、抗アルドステロン薬(MRA)を投与している、あるいはそれらに禁忌又は忍容性のないと判断される、左室駆出率が 35%
以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全

比較対照技術イバブラジンICER の基準値☑ 通常の品目☐ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント☑ 500 万円以下 (750 万円以下)□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間

下)□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い(注) 臨床試験におけるイバブラジン投与量と実臨床下における投与量に大きな解離があり、そのことによって、臨床試験結果の適応可能性について課題が生じる場合は、上記の限りではない。その場合は、場合によって再評価等が必要である。
基本分析の結果、ICER は 3,568,905 円/QALY であることが示されている。一元感度分析の結果、イバブラジンの心血管系死に対する効果
が、ICER に大きな影響を及ぼしており、95%信頼区間の上限では、イバ
ブラジンはプラセボに対して費用が高く、効果が小さかった(dominated)。ただし、イバブラジンの心血管系死に対する効果は安静
時心拍数が 75 回/分未満の患者も含まれた値であるため、分析対象集

そのように判断した理 団である 75 回/分以上の患者に対する評価を過小評価している。
由安静時心拍数を考慮したシナリオ分析の結果からは、安静時心拍数が低い(75 回/分)患者集団では、ICER が 1000 万円/QALY 以上であったが、安静時心拍数が 80 回/分とした場合は、ICER は 500 万円/QALY を下回っていた。
これらのことから、分析対象集団である「β遮断薬、アンジオテンシン変
換酵素(ACE)阻害薬又はアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)、抗アル
ドステロン薬(MRA)を投与している、あるいはそれらに禁忌又は忍容性の61

ないと判断される、左室駆出率が 35%以下、洞調律下での安静時心拍数 75 回/分以上の成人慢性心不全」に対する評価においては、ICER
が 500 万円以下となる確率が最も高いと考えられる。
ただし、NDB による検証結果から、実臨床においてはイバブラジン投
与患者に対する基礎治療薬の使用割合が臨床試験(J-SHIFT 試験)と異なっており、イバブラジンの投与量も少ないことに留意が必要である。

4.5 価格調整率

価格調整なし4.6 価格の引き上げ製造販売業者は、プラセボを比較対照とした場合のイバブラジンの ICER が 200 万円/QALY
を下回る結果が得られたことから、価格引き上げを希望している。しかし、製造販売業者は報告書提出後にイバブラジンの費用を修正しており、ICER は 200 万円/QALY より大きな値で結果を再提出している。このことから、イバブラジンは価格の引き上げには該当しない。

62

5. 参考文献[1]

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67

6. 補足資料
6.1 SHIFT 試験に関連する論文概要
表 6-1-1 SHIFT 試験に関連する論文概要*試験を実施した場所、試験の登録期間、臨床試験の適格基準、介入方法、比較対照の詳細、試験デザインは SHIFT 試験に準ずる
著者、発行年
対象集団
評価項目
結果の概要
Ekman. 2011[11]

SHIFT 試験に準ずる
Kansas City
Cardiomyopathy
Questionnaire (KCCQ)で評価した患者

Borer. 2012
[12]

SHIFT 試験に準ずる

Swedberg.
2012 [13]SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時のβ遮断薬の投与量(投与なし、最大忍容量の 25%未満、25%以上
50%未満、50%以上
100%未満、100%以上)に基づくサブグループ解析

KCCQ: overallsummary score(OSS), clinicalsummary score(CSS)
SHIFT 試験に準ずる
SHIFT 試験に準ずる

イバブラジンは KCCQ の CSS を 1.8(p=0.02)、OSS を
2.4(p<0.01)改善する。

イバブラジンは心不全による入院の減少と関連する(Incidence
rate ratio, 0.75, 95% CI:0.65–0.87)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜β遮断薬投与なし＞
イバブラジン群で 29.4%、プラセボ群では 39.3%で、ハザード比は0.71 (95%CI:0.55–0.93)＜25%未満＞イバブラジン群で 30.8%、プラセボ群では 40.0%で、ハザード比
は 0.74 (95%CI:0.59–0.92)＜25%以上 50%未満＞
イバブラジン群で 26.2%、プラセボ群では 30.8%で、ハザード比
は 0.81 (95%CI:0.68–0.98)＜50%以上 100%未満＞
イバブラジン群で 21.6%、プラセボ群では 24.8%で、ハザード比
は 0.88 (95%CI:0.72–1.07)＜100%以上＞

68

イバブラジン群で 20.1%、プラセボ群では 20.1%で、ハザード比
は 0.99 (95%CI:0.79–1.24)
心血管系死＜β遮断薬投与なし＞
イバブラジン群で 18.3%、プラセボ群では 23.8%で、ハザード比は0.80 (95%CI:0.57–1.12)＜25%未満＞イバブラジン群で 17.5%、プラセボ群では 22.5%で、ハザード比
は 0.82 (95%CI:0.61–1.09)＜25%以上 50%未満＞
イバブラジン群で 15.3%、プラセボ群では 15.9%で、ハザード比
は 0.95 (95%CI:0.74–1.22)＜50%以上 100%未満＞
イバブラジン群で 11.5%、プラセボ群では 11.8%で、ハザード比
は 0.99 (95%CI:0.75–1.31)＜100%以上＞
イバブラジン群で 10.8%、プラセボ群では 9.9%で、ハザード比は1.08 (95%CI:0.78–1.48)
Böhm. 2012[14]

SHIFT 試験に準ずる
安静時心拍数(75 回/分以
上、75 回/分未満)に基づく
サブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死又は心不全悪化による入院＜安静時心拍数 75 回/分以上＞
イバブラジン群で 27%、プラセボ群では 33%で、ハザード比は0.76 (95%CI:0.68–0.85)＜安静時心拍数 75 回/分未満＞
イバブラジン群で 21%、プラセボ群では 21%で、ハザード比は0.97 (95%CI:0.82–1.16)
心血管系死＜安静時心拍数 75 回/分以上＞
イバブラジン群で 15%、プラセボ群では 17%で、ハザード比は0.83 (95%CI:0.71–0.97)＜安静時心拍数 75 回/分未満＞

69

イバブラジン群で 12%、プラセボ群では 11%で、ハザード比は1.12 (95%CI:0.88–1.43)
Komajda. 2013[15]

SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時の MRA 投与の有無によるサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死又は心不全悪化による入院＜MRA の投与あり＞
イバブラジン群で 28%、プラセボ群では 33%で、ハザード比は0.82 (95%CI:0.74–0.92)＜MRA の投与なし＞
イバブラジン群で 19%、プラセボ群では 23%で、ハザード比は0.81 (95%CI:0.68–0.96)
心血管系死＜MRA の投与あり＞
イバブラジン群で 16%、プラセボ群では 18%で、ハザード比は0.88 (95%CI:0.75–1.02)＜MRA の投与なし＞
イバブラジン群で 11%、プラセボ群では 11%で、ハザード比は1.02 (95%CI:0.81–1.28)

Tavazzi. 2013[16]

SHIFT 試験に準ずる
年齢階級(53 歳未満、53 歳
以上 60 歳未満、60 歳以上
69 歳未満、69 歳以上)に基づくサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死又は心不全悪化による入院＜53 歳未満＞
イバブラジン群で 17%、プラセボ群では 26%で、ハザード比は0.62 (95%CI:0.50–0.78)＜53 歳以上 60 歳未満＞
イバブラジン群で 23%、プラセボ群では 25%で、ハザード比は0.82 (95%CI:0.67–1.01)＜60 歳以上 69 歳未満＞
イバブラジン群で 27%、プラセボ群では 28%で、ハザード比は0.96 (95%CI:0.80–1.14)＜69 歳以上＞
イバブラジン群で 30%、プラセボ群では 35%で、ハザード比は0.84 (95%CI:0.71–0.99)70心血管系死＜53 歳未満＞
イバブラジン群で 10%、プラセボ群では 13%で、ハザード比は0.71 (95%CI:0.53–0.97)＜53 歳以上 60 歳未満＞
イバブラジン群で 14%、プラセボ群では 13%で、ハザード比は0.96 (95%CI:0.73–1.27)＜60 歳以上 69 歳未満＞
イバブラジン群で 15%、プラセボ群では 14%で、ハザード比は1.17 (95%CI:0.92–1.51)＜69 歳以上＞
イバブラジン群で 16%、プラセボ群では 20%で、ハザード比は0.82 (95%CI:0.65–1.03)
Tavazzi. 2013[17]

Borer. 2014[18]

SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の有無に基づくサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる
心不全の重症度(lesssevere、severe*)に基づく
サブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死又は心不全悪化による入院＜COPD あり＞
イバブラジン群で 35%、プラセボ群では 38%で、ハザード比は0.86 (95%CI:0.67–1.09)＜COPD なし＞
イバブラジン群で 23%、プラセボ群では 28%で、ハザード比は0.82 (95%CI:0.74–0.90)
心血管系死＜COPD あり＞
イバブラジン群で 16%、プラセボ群では 20%で、ハザード比は0.76 (95%CI:0.54–1.07)＜COPD なし＞
イバブラジン群で 14%、プラセボ群では 14%で、ハザード比は0.93 (95%CI:0.81–1.07)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜less severe、安静時心拍数 70 回/分以上＞
イバブラジン群で 23%、プラセボ群では 27%で、ハザード比は0.82 (95%CI:0.74–0.91)71

*less severe; NYHA 分類
Ⅱ/Ⅲかつ LVEF>20%
severe; NYHA 分類Ⅳかつ/又は LVEF≤20%＜severe、安静時心拍数 70 回/分以上＞
イバブラジン群で 36%、プラセボ群では 42%で、ハザード比は0.84 (95%CI:0.67–1.07)＜less severe、安静時心拍数 75 回/分以上＞
イバブラジン群で 25%、プラセボ群では 31%で、ハザード比は0.77 (95%CI:0.68–0.87)＜severe、安静時心拍数 75 回/分以上＞
イバブラジン群で 36%、プラセボ群では 45%で、ハザード比は0.75 (95%CI:0.57–0.99)
心血管系死＜less severe、安静時心拍数 70 回/分以上＞
イバブラジン群で 13%、プラセボ群では 14%で、ハザード比は0.94 (95%CI:0.82–1.08)＜severe、安静時心拍数 70 回/分以上＞
イバブラジン群で 21%、プラセボ群では 27%で、ハザード比は0.78 (95%CI:0.58–1.06)

Komajda. 2014[19]

SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時の収縮期血圧(115mmHg 未満、
115mmHg 以上
130mmHg 未満、
130mmHg 以上)に基づくサブグループ解析SHIFT 試験に準ずる＜less severe、安静時心拍数 75 回/分以上＞
イバブラジン群で 14%、プラセボ群では 16%で、ハザード比は0.88 (95%CI:0.74–1.04)＜severe、安静時心拍数 75 回/分以上＞
イバブラジン群で 20%、プラセボ群では 29%で、ハザード比は0.68 (95%CI:0.48–0.97)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜115mmHg 未満＞
イバブラジン群で 30%、プラセボ群では 35%で、ハザード比は0.84 (95%CI:0.72–0.98)＜115mmHg 以上 130mmHg 未満＞
イバブラジン群で 23%、プラセボ群では 26%で、ハザード比は0.86 (95%CI:0.72–1.03)

72

＜130mmHg 以上＞
イバブラジン群で 21%、プラセボ群では 25%で、ハザード比は0.77 (95%CI:0.66–0.92)

Voors. 2014[20]

Bocchi. 2015
[21]

SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時の腎機能低下*の有無に基づくサブグルー
プ解析*腎機能低下あり; eGFR
<60 mL/min/1.73 m2
腎機能低下なし; eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2
SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時に投与されているβ遮断薬の種類(カルベジロール、ビソプロロール、メ
トプロロール、ネビボロール)に基づくサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死＜115mmHg 未満＞
イバブラジン群で 18%、プラセボ群では 21%で、ハザード比は0.89 (95%CI:0.73–1.08)＜115mmHg 以上 130mmHg 未満＞
イバブラジン群で 12%、プラセボ群では 13%で、ハザード比は0.96 (95%CI:0.74–1.23)＜130mmHg 以上＞
イバブラジン群で 11%、プラセボ群では 12%で、ハザード比は0.91 (95%CI:0.72–1.15)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜腎機能低下あり＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.82
(95%CI:0.68–0.97)＜腎機能低下なし＞
イバブラジンのプラセボに対するハザード比は 0.81
(95%CI:0.71–0.91)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜カルベジロール＞
イバブラジン群で 20%、プラセボ群では 25%で、ハザード比は0.80 (95%CI:0.68–0.94)＜ビソプロロール＞
イバブラジン群で 16%、プラセボ群では 18%で、ハザード比は0.89 (95%CI:0.69–1.15)＜メトプロロール＞
イバブラジン群で 14%、プラセボ群では 18%で、ハザード比は0.75 (95%CI:0.58–0.97)

73

Böhm. 2015
[22]

Komajda. 2015[23]

SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時の並存疾患数(0、1-2、3 以上)に基づくサブグループ解析SHIFT 試験に準ずる
糖尿病の既往歴の有無に基づくサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

SHIFT 試験に準ずる＜ネビボロール＞
イバブラジン群で 12%、プラセボ群では 16%で、ハザード比は0.77 (95%CI:0.41–1.45)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜0＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.74
(95%CI:0.54–1.01)＜1-2＞
イバブラジンのプラセボに対するハザード比は 0.81
(95%CI:0.70–0.93)＜3 以上＞
イバブラジンのプラセボに対するハザード比は 0.88
(95%CI:0.76–1.02)
心血管系死
＜0＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.76
(95%CI:0.50–1.16)＜1-2＞
イバブラジンのプラセボに対するハザード比は 0.94
(95%CI:0.78–1.14)＜3 以上＞
イバブラジンのプラセボに対するハザード比は 0.93
(95%CI:0.77–1.14)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜糖尿病の既往歴あり＞
イバブラジン群で 27.5%、プラセボ群では 32.4%で、ハザード比は0.80 (95%CI:0.68–0.94)＜糖尿病の既往歴なし＞
イバブラジン群で 23.1%、プラセボ群では 27.1%で、ハザード比は0.84 (95%CI:0.75–0.95)

74

Böhm. 2016[25]

SHIFT 試験に準ずる
イバブラジン及びアドヒアランスに基づくサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

Komajda. 2016[26]

SHIFT 試験に準ずる
心不全の悪化により入院した患者のサブグループ解析

再入院

Borer. 2017[27]

SHIFT 試験に準ずる
狭心症の既往歴の有無に基づくサブグループ解析

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死＜糖尿病の既往歴あり＞
イバブラジン群で 14.9%、プラセボ群では 15.3%で、ハザード比は0.95 (95%CI:0.76–1.20)＜糖尿病の既往歴なし＞
イバブラジン群で 13.4%、プラセボ群では 14.9%で、ハザード比は0.91 (95%CI:0.78–1.07)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜Non-adherent＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.73
(95%CI:0.62–0.86)＜Adherent＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.82
(95%CI:0.73–0.92)
心血管系死＜Non-adherent＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.70
(95%CI:0.56–0.88)＜Adherent＞
イ バ ブ ラ ジ ン の プ ラ セ ボ に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 0.98
(95%CI:0.84–1.15)
イバブラジン群はプラセボ群に比べて、すべての原因による再入院を減少させる(1 か月時点の incidence rate ratio(IRR)=0.70,
95%CI:0.50–1.00、2 か月時点の IRR=0.75, 95%CI:0.58–
0.98、3 か月時点の IRR=0.79, 95%CI:0.63–0.99)
心血管系死又は心不全悪化による入院＜狭心症の既往歴あり＞
イバブラジン群で 25%、プラセボ群では 29%で、ハザード比は0.85 (95%CI:0.73–1.00)＜狭心症の既往歴なし＞

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Griffiths. 2017[28]

SHIFT 試験に準ずる
EQ-5D データを測定した患者

Bocchi. 2018[29]

SHIFT 試験に準ずる
シャーガス心筋症患者

Böhm. 2018[30]

SHIFT 試験に準ずる
ベースライン時の心不全罹患
期間(4 週以上 1.5 年未満、
1.5 年以上 4 年未満、4 年以上)に基づくサブグループ
解析

health-related
quality of life
(HRQoL)SHIFT 試験に準ずる
SHIFT 試験に準ずる

イバブラジン群で 24%、プラセボ群では 29%で、ハザード比は0.80 (95%CI:0.71–0.90)
イバブラジンは 0.01 の HRQoL weight 獲得と関連している

イバブラジンはプラセボと比べて、すべての死亡を減少させる傾向がある(p=0.071)。
心血管系死又は心不全悪化による入院＜4 週以上 1.5 年未満＞
イバブラジン群で 10.68%、プラセボ群では 13.47%で、ハザード比は 0.83 (95%CI:0.70–0.97)＜1.5 年以上 4 年未満＞
イバブラジン群で 15.32%、プラセボ群では 19.01%で、ハザード比は 0.80 (95%CI:0.67–0.97)＜4 年以上＞
イバブラジン群で 19.78%、プラセボ群では 23.32%で、ハザード比は 0.83 (95%CI:0.71–0.97)
心血管系死＜4 週以上 1.5 年未満＞
イバブラジン群で 5.46%、プラセボ群では 6.45%で、ハザード比は0.89 (95%CI:0.72–1.12)＜1.5 年以上 4 年未満＞
イバブラジン群で 8.59%、プラセボ群では 9.01%で、ハザード比
は 0.95 (95%CI:0.74–1.21)＜4 年以上＞
イバブラジン群で 9.76%、プラセボ群では 10.52%で、ハザード比
は 0.92 (95%CI:0.74–1.13)

Bouabdallaoui.
2019 [31]SHIFT 試験に準ずる
安静時心拍数が 77 回/分以上の患者

SHIFT 試験に準ずる

心血管系死又は心不全悪化による入院
イバブラジン群で 27.4%、プラセボ群では 34.1%で、ハザード比
は 0.75 (95%CI:0.67–0.85)76心血管系死イバブラジン群で 15.3%、プラセボ群では 18.3%で、ハザード比
は 0.81 (95%CI:0.69–0.96)

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