レスピア静注・経口液60mgに係る医薬品リスク管理計画書

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ノーベルファーマ株式会社

(別紙様式)

レスピア静注・経口液 60mg に係る医薬品リスク管理計画書（RMP）の概要
販売名

レスピア静注・経口液60mg

一般名

無水カフェイン

承認取得者名ノーベルファーマ株式会社

薬効分類

211

提出年月

2021年9月

1.1. 安全性検討事項【重要な特定されたリスク】

頁 【重要な潜在的リスク】

頁 【重要な不足情報】

壊死性腸炎

3

胃腸障害

4

頻脈

4

痙攣

4

血糖値異常

5

電解質異常

5

在胎週数28週未満（投与時）の早産児における安全性頁
71.2. 有効性に関する検討事項
使用実態下における有効性8頁↓上記に基づく安全性監視のための活動↓上記に基づくリスク最小化のための活動

2. 医薬品安全性監視計画の概要

頁

4. リスク最小化計画の概要

頁

通常の医薬品安全性監視活動

9通常のリスク最小化活動

11

追加の医薬品安全性監視活動

追加のリスク最小化活動

使用成績調査93. 有効性に関する調査･試験の計画の概要頁

使用成績調査11

各項目の内容は RMP 本文でご確認下さい。

該当なし

（別紙様式）
医薬品リスク管理計画書

2021年9月1日
独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事長 殿住 所：東京都中央区新川一丁目17番24号
氏 名：ノーベルファーマ株式会社
代表取締役社長印

塩村 仁

標記について次のとおり提出します。
品目の概要
承 認 年 月 日
再 審 査 期 間

2014年03月24日
10年

国 際 誕 生 日

2007年12月21日

販

名

レスピア静注・経口液60mg分

無水カフェイン有承備売
効成

薬 効 分 類87211

承 認 番 号

22600AMX00560000

含量及び剤型

1バイアル（3mL）中に無水カフェイン30.0mg（カフェインクエン酸塩として60mg）を含む、注射液剤・経口液剤用法及び用量

初回投与：通常、カフェインクエン酸塩として20mg/kg（本剤1mL/kg）を30分かけて静脈内投与する。
維持投与：初回投与から24時間後以降に、通常、カフェインクエン酸塩として5mg/kg（本剤0.25mL/kg）を1日1回、10分かけて静脈内投与、又は経口投与する。なお、症状に応じて、10mg/kg（本剤0.5mL/kg）まで増量できる。

効能又は効果早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）

認

条

件

該当なし

考

1

変更の履歴
前回提出日：
2018年7月13日
変更内容の概要：
会社住所の変更
変更理由：
会社移転のため

2

１． 医薬品リスク管理計画の概要
1.1 安全性検討事項
重要な特定されたリスク
壊死性腸炎
重要な特定されたリスクとした理由：
壊死性腸炎は、早産児に認められる重篤な疾患であり、死亡率も高い。
国内臨床試験では発現が認められなかったが、米国臨床試験では因果関係が否定されていない発現例があり、国内外の臨床試験を併せると2/86例（2.3％）に発現が認められた。
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
【選択理由】
使用成績調査による安全性情報収集に努め、必要に応じて新たなリスク最小化活動の実施を検討することが適切と判断したため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書の「禁忌」及び「使用上の注意」に記載して注意喚起する。
【選択理由】
医療関係者に対し確実に情報提供を行い、早期発見と本剤の中止及び適切な処置を促すため。

3

重要な潜在的リスク
胃腸障害（壊死性腸炎以外）
重要な潜在的リスクとした理由：
国内外の臨床試験において、壊死性腸炎を除き重篤な胃腸障害の報告はないが、国内臨床試験で非重篤な胃出血1/23例（4.3％）が報告されており、使用実態下において重篤な胃腸障害の発現が懸念されるため。
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
【選択理由】
使用成績調査による安全性情報収集に努め、必要に応じて新たなリスク最小化活動の実施を検討することが適切と判断したため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書に記載して注意喚起する。
【選択理由】
医療関係者に対し確実に情報提供を行い、早期発見を促すため。
頻脈
重要な潜在的リスクとした理由：
国内外の臨床試験において、重篤な頻脈の報告はないが、米国臨床試験で頻脈1/63例（1.6％）等の非重篤な頻脈が報告されており、使用実態下において重篤な頻脈の発現が懸念されるため。
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
【選択理由】
使用成績調査による安全性情報収集に努め、必要に応じて新たなリスク最小化活動の実施を検討することが適切と判断したため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書に記載して注意喚起する。
【選択理由】
医療関係者に対し確実に情報提供を行い、早期発見を促すため。
痙攣
重要な潜在的リスクとした理由：
国内外の臨床試験において、痙攣の報告はないが、外国で血中カフェイン濃度が50mg/Lを超えると高度の筋攣縮や痙攣が発現するとの報告があり、臨床用量においても痙攣の発現が懸念されるため。
4

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
【選択理由】
使用成績調査による安全性情報収集に努め、必要に応じて新たなリスク最小化活動の実施を検討することが適切と判断したため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書に記載して注意喚起する。
【選択理由】
医療関係者に対し確実に情報提供を行い、適正使用を促すため。
血糖値異常
重要な潜在的リスクとした理由：
国内外の臨床試験において、血糖値異常の報告はないが、外国の文献で本剤使用後の高血糖及び低血糖の発現が報告されており、使用実態下においても重篤な血糖値異常の発現が懸念されるため。
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
【選択理由】
使用成績調査による安全性情報収集に努め、必要に応じて新たなリスク最小化活動の実施を検討することが適切と判断したため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書に記載して注意喚起する。
【選択理由】
医療関係者に対し確実に情報提供を行い、早期発見を促すため。
電解質異常
重要な潜在的リスクとした理由：
国内外の臨床試験において、重篤な電解質異常の報告はないが、米国臨床試験で低ナトリウム血症1/63例（1.6％）等の非重篤な電解質異常が報告されている。また、国内外の文献で早産・低出生体重児の原発性無呼吸にキサンチン系薬剤を投与した症例で低ナトリウム血症及び低カルシウム血症が発現するとの報告があり、使用実態下においても重篤な電解質異常の発現が懸念されるため。
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
5

【選択理由】
使用成績調査による安全性情報収集に努め、必要に応じて新たなリスク最小化活動の実施を検討することが適切と判断したため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書に記載して注意喚起する。
【選択理由】
医療関係者に対し確実に情報提供を行い、早期発見を促すため。

6

重要な不足情報
在胎週数28週未満（投与時）の早産児における安全性重要な不足情報とした理由：
早産児では本剤の代謝に係る肝薬物代謝酵素が未発達であるが、在胎週数28週未満の早産児は国内臨床試験の被験患児に含まれておらず、安全性に関する情報が少ないため。
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常の医薬品安全性監視活動を実施する。
・ 追加の医薬品安全性監視活動として、使用成績調査を実施する。
【選択理由】
在胎週数28週未満(投与時)の早産児における本剤の副作用発現状況を把握するため。
リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・ 通常のリスク最小化活動として、添付文書に記載して注意喚起する。
【選択理由】
在胎週数28週未満（投与時）の早産児に対する本剤の安全性は確立していないことを確実に情報提供し、投与期間中の十分な観察を促すため。

7

1.2 有効性に関する検討事項
使用実態下における有効性
有効性に関する検討事項とした理由：
国内臨床試験は23症例を対象に実施され、有効性に関わる情報が限られていたため。
有効性に関する調査・試験の名称：
該当なし
調査・試験の目的、内容及び手法の概要並びに選択理由：該当なし

8

２．医薬品安全性監視計画の概要
通常の医薬品安全性監視活動
通常の医薬品安全性監視活動の概要：副作用の自発報告、文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討
追加の医薬品安全性監視活動
使用成績調査【安全性検討事項】
壊死性腸炎、胃腸障害（壊死性腸炎以外）、頻脈、痙攣、血糖値異常、電解質異常、在胎週数28週未満（投与時）の早産児における安全性【目的】
使用実態下における安全性及び有効性の把握を目的とする。
【実施計画】
調査期間：2015 年 9 月 1 日～2020 年 8 月 31 日
登録期間：2015 年 9 月 1 日～2018 年 8 月 31 日
調査を予定する症例数：500症例（登録症例数）（在胎週数28週未満（投与時）の早産児：100症例を目安とする）
実施方法：中央登録方式。観察期間は、本剤投与開始から投与終了後2週間までとする（2週間以内の退院例を含む）。
重点調査項目：壊死性腸炎、胃腸障害（壊死性腸炎以外）、心血管系障害、中枢神経系障害、血糖値異常、電解質異常【実施計画の根拠】
調査を予定する症例数：外国臨床試験における頻脈の発現率は1.6％（1/63例）であり、少なくとも1例以上の有害事象の発現を95％の確率で検出可能な例数は186症例であるが、国内臨床試験の対象症例数が少なく副作用の発現率についての知見が十分でないことから、186症例を十分に上回る症例数として登録症例数を500症例と設定する。
なお、閾値となる頻脈の発現率を1.6％とすると、仮に真のリスクが閾値の2倍以上存在した場合に閾値1.6％に対する検出力は74％、3倍以上存在した場合に閾値1.6％に対する検出力は99％となる。
国内臨床試験に組み入れられていない在胎週数28週未満（投与時）の早産児については、特に100症例を目安に収集する。
観察期間：国内臨床試験の被験患児の血中半減期が約133時間であったことに基づき設定した。
重点調査項目：本剤の安全性検討事項を考慮して設定した。
【節目となる予定の時期及びその根拠】（1）安全性定期報告時。安全性についての包括的な検討を定期的に行うため。
（2）再審査申請時。再審査期間中に得られた全データにて検討を実施するため。
【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びその開始の決定基準】
9

節目となる時期に、以下の内容を含めた、医薬品リスク管理計画書の見直しを検討する。
（1）壊死性腸炎について、本剤による副作用としての大幅な発現頻度の増加がみられた
場合には、添付文書等のリスク最小化活動のための資材の改訂及び新たな資材の作成の要否について検討を行う。
（2）安全性検討事項の見直しも含めて、本調査の計画内容の変更要否について検討を行う。
（3）新たな安全性検討事項に対する、リスク最小化計画の策定要否について検討を行う。

10

３．有効性に関する調査・試験の計画の概要
使用成績調査「２．医薬品安全性監視計画の概要」の項の「使用成績調査」を参照。

４．リスク最小化計画の概要
通常のリスク最小化活動
通常のリスク最小化活動の概要：
添付文書による情報提供11５．医薬品安全性監視計画、有効性に関する調査・試験の計画及びリスク最小化計画の一覧
5.1 医薬品安全性監視計画の一覧
通常の医薬品安全性監視活動
副作用の自発報告、文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討
追加の医薬品安全性監視活動
追加の医薬品安全性監節目となる症例数

節目となる視活動の名称／目標症例数

予定の時期

市販直後調査

該当なし

販売開始後

終了

500症例

・安全性定期（登録症例数）

作成予定日
作成済（20153、6ヵ月後
使用成績調査報告書の実施状況

年7月提出）
実施中

再審査期間

報告時

終了時

・再審査期間終了時

5.2 有効性に関する調査・試験の計画の一覧
有効性に関する調査・節目となる症例数

節目となる

試験の名称

／目標症例数予定の時期

使用成績調査・安全性定期500症例（登録症例数）報告時

報告書の実施状況
実施中

作成予定日
再審査期間
終了時

・再審査期間終了時

5.3 リスク最小化計画の一覧
通常のリスク最小化活動
添付文書による情報提供
追加のリスク最小化活動
追加のリスク最小化活節目となる動の名称

予定の時期

市販直後調査による情報提供

販売開始後3、6ヵ月

実施状況

終了

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