114

モダンメディア

68 巻 4 号 2022［腸内細菌叢］

シリーズ 腸内細菌叢 15

Helicobacter pylori と腸内細菌叢の関連
Relationship between Helicobacter pylori and gut microbiome

ふる古ね根さとし

ほんだ聡：本 多Satoshi FURUNEたかし隆

Takashi HONDA

Ⅱ. Helicobacter pylori と消化管内細菌叢との関連

はじめに
Helicobacter pylori（H. pylori）の感染は胃酸分泌が未発達な小児期までに生じることがほとんどで青かつては鏡検法や培養法でしか細菌の存在は証明

年期以降の感染はまれとされる。日本においてはできず、また、生体内の常在細菌の多くは培養困難

H. pylori は衛生状況の改善とともにその感染率のであり、細菌叢の正確な同定は不可能であった。し低下が続き、若年になるほど低くなっている。しかかし、近年の次世代シーケンサーの発達により細菌し、親から子へ家族内感染を起こすことも知られての 16SrRNA を対象としたゲノム解析が可能となり、おり、また、世界的にはまだまだ感染者も極めて多H. pylori を含めた菌の存在の有無のみならず、そく、過去の疾患となることは当分ない。近年、次世れぞれの相対的な存在量を示すことが可能となっ代シーケンサーの登場により、H. pylori とその他た。本稿では近年報告された H. pylori と関連するの細菌、また、多様な疾患との関連が明らかとなっ細菌叢の話題について述べる。てきている。

Ⅰ. Helicobacter pylori 感染と全身疾患

Ⅲ. Helicobacter pylori 除菌前の胃内細菌叢

Helicobacter pylori は 1983 年ウォーレンとマー

Rajilić -Stojanovićらが次世代シーケンサーによっシャルにより報告され 、そして胃炎・胃潰瘍の起て解析された胃内細菌叢について Systematic Re-炎菌であることが証明された。マーシャル自身が3）view を行っている 。しかしそこでは、これまで大H. pylori を摂取しそれを実証したのは有名なエピ規模な試験が行われていないことと研究間の患者背ソードである。彼らはこの業績により 2005 年にノー景に大きな差異があることにより胃内細菌叢と各種ベル医学生理学賞を受賞している。

疾患・病態との関係についての統一された見解は示1）

その後の研究で、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、更には胃癌といった上部消化管疾患のみならず、脂質されていない。ただ、その中でも一定の普遍性があると思われるものをここに記載する。

異常症や糖尿病等多数の疾患が H. pylori 感染と関Helicobacter pylori 除菌前の胃内細菌叢はそのほ連することが広く知られてきている（図） 。Helico-

とんどが H. pylori で占められ、非感染状態と比較

bacter pylori によって生じる微小炎症や H. pylori 感してそのα多様性は低下し、β多様性も異なる。胃染による腸内細菌叢の変化がこれら多種多様な病態

内細菌叢に関しての報告は特に胃癌患者を対象としを引き起こす原因であるともいわれているが、詳細たものが多いが、多くの胃癌患者では胃炎患者と比なメカニズムに関してはいまだ不明な点が多い。

較して H. pylori の Relative abundance は低いと報2）

告されている。ただ、これは次世代シーケンサーに名古屋大学大学院医学系研究科 消化器内科学〠466 - 8550 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町65番地

Department of Gastroenterology and Hepatology,
Nagoya University Graduate School of Medicine(65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya)（ 10 ）

115

World J Gastroenterol. 2020; 26（28）: 4076 -4093.より引用

図 Helicobacter pylori 感染と関連のある全身疾患 2）（図は巻末にカラーで掲載しています）

よる解析が行われる以前より知られていることであscore matching で患者の年齢、性別、BMI をそろるが、腸上皮化成が進むにつれ、胃内の H. pylori

えた対象群（214 名）との腸内細菌叢の違いを報告

は減少、自然消退する。多くの分化型胃癌では発癌している。そこでは、H. pylori 陽性患者においてに至る過程で胃炎の進行と腸上皮化成を伴いうるたα多様性（Shannon index, Chao1 index）の上昇とめ、胃癌患者で H. pylori が少ないこととは交絡のβ多様性（Principal coordinate analysis）の違い、要素があると思われる。

そして Streptococcus 属や Haemophilus 属といった

また、H. pylori 陰性の健常人の胃内細菌叢に関口腔内常在菌としてよく知られる菌種が増加するとしての報告は少ないが、その組成は口腔内細菌層とされている。これは、プロトンポンプ阻害薬（Protonとするものもあるが、口腔内細Pump Inhibitor: PPI）使用者における腸内細菌叢のある程度近似する

4）菌叢とはまた異なるとの報告 もある。ただ、どち変化

らにせよ、かつて考えられた無菌状態ではなく、一患者のうち胃粘膜萎縮が高度である患者において定の常在細菌叢を形成していると考えられている。

は、軽度の患者と比較して Streptococcus 属がより5）7）と類似している。さらには、H. pylori 陽性多くなるとも述べている。この変化には、萎縮の進

Ⅳ. Helicobacter pylori 除菌前の腸内細菌叢行に伴う胃酸分泌の低下による胃での殺菌作用、すなわち“胃酸バリア機能”の低下が影響していると考えられる。少数例ではあるが、筆者らの施設で行っ

Helicobacter pyloriは腸管内には生着していないが、その感染の有無によって、腸内細菌叢は変化する。
Iino ら

6）

た検討においても内視鏡的に診断された高度萎縮性胃炎症例では腸内細菌叢に Streptococcus 属や Hae-は、健診を受けた 1,123 名の患者のうちmophilus 属がより多いという結果が得られた。

H. pylori 感染陽性の患者（214 名）と propensity-（ 11 ）

116多様性の低下とβ多様性の変化を認めた。そして、

Ⅴ. Helicobacter pylori 除菌後の腸内細菌叢の変化

この変化は 3 剤併用療法が行われた場合のみ投薬開始後 8 週間以降は治療開始前と有意差のないレベルまで回復する。しかし、4 剤療法ではα多様性が、除菌後の腸内細菌叢の変化に関しては除菌後早期

ビスマス 4 剤療法ではα多様性とβ多様性の両方がの変化と、長期的な変化に分けて考える必要があり、投薬後 1 年を経過しても治療前と異なったままであ臨床上重要となるのは長期的な変化である。短期的る。なお、ビスマス 4 剤療法による除菌前後の腸内（除菌直後）には、α多様性の低下やβ多様性の変細菌叢の変化を Guo ら も報告しており、そこでは化が認められる。これは抗生剤の直接的な影響と考治療後 6 か月時点での腸内細菌叢のα多様性には有えられ、1 － 3 か月後にはおおむね元通りに戻る。

意な差を認めていないが、β多様性は治療前と異これまで、除菌後の細菌叢の変化を最も大規模になっていた。また、興味深いことに Guo らの報告検討したのは Liou らが行った 1,620 人の患者に対すでは除菌が失敗した症例においてもβ多様性が治療る除菌前後の腸内細菌叢の変化の検討である 。本前から有意に変化していた。

9）8）

検討においては患者を 3 種類の除菌法：3 剤療法（ア

また、除菌による腸内細菌叢における耐性遺伝子

モキシシリン 1g、クラリスロマイシン 500mg、ランソの蔓延・耐性菌の発生の可能性も考えられる副作用

プラゾール 30mg を 1 日 2 回 14 日間使用）、4 剤療であるが、こちらは除菌後数か月で治療前と同等の法（アモキシシリン 1g、クラリスロマイシン 500mg、レベルに戻るとされている（表） 。
8）

メトロニダゾール 500mg、ランソプラゾール 30mg を本邦における治療は以前よりプロトンポンプ阻害1 日 2 回 10 日間使用）、ビスマス 4 剤療法（次硝酸薬（PPI）、アモキシシリン、クラリスロマイシンを使

ビスマス 500mg、テトラサイクリン 500mg を 1 日 4用してきていたが、近年 PPI の代わりにカリウムイ回、メトロニダゾール 500mg を 1 日 3 回、ランソオン競合型酸ブロッカー（PCAB）を使用することがプラゾール 30mg を 1 日 2 回 10 日間使用）に無作増えてきている。PCAB には PPI と異なり H. pylori

為に割り付け、グループ間での腸内細菌叢の変化のに対する静菌作用はないが、7 日間の 3 剤併用療法違いを見ている。まず、この 3 グループ間で除菌前、であり、内容的には Liou らの研究における 3 剤併投薬開始後 2 週間、8 週間、1 年の時点での腸内細用療法グループに近いものと考えられる。すなわち、菌叢の多様性を比較すると、除菌前には 3 グループ投薬直後には大幅に細菌叢が乱れるものの、8 週間間に差がなかったのが、投薬開始後 2 週間～ 1 年間程度で治療前と同様の多様性に戻るはずである。残の 3 つのタイミングすべてで 3 剤療法群のα多様性念ながら本邦における大規模な試験は行われていが高値で、かつβ多様性にも違いを認めた。また、ないが、少数例の若年者に対して行われた PCAB

各グループ内での経時的な多様性の変化についてを用いた 3 剤併用療法による腸内細菌叢の変化をは、3 グループとも投薬開始後 2 週間での著明なα10）11）Gotoda ら 、Kakiuchi ら が報告している。そこ

表 14 日間の 3 剤併用療法による腸内細菌叢の変化と代謝パラメータの変化 8）
腸内細菌叢の変化

2週後

8 週後

1 年後

α多様性減少回復

回復

β多様性変化回復

回復

門レベル組成変化した属の割合
大腸菌の獲得した薬剤耐性

代謝パラメーターの変化

Fusobacterium ↓回復

回復47％（29/62）

29％（18/62）

29％（18/62）

AMP, SAM, TZP, CFZX,CMZ, CIP, LVFX, GEN,
TMP/SMX

治療前と同等に戻る

治療前と同等に戻る

BMI↓，体重↓，インシュリン↓， BMI ↓，体重↓，インシュリン↓，
HOMA-IR↓，HDL↑，
HOMA-IR ↓，HDL↑，
メタボリックシンドローム 変化なし メタボリックシンドローム 変化なし
Lancet Infect Dis. 2019; 19（10）: 1109-1120.より抜粋 改変（ 12 ）

117

でも Liou らの研究と同様に、投薬開始後 8 週間の胃内に増えるとも報告している。

時点でα多様性・β多様性ともに治療前と同様のレSung らの報告は本邦と同様の 3 剤併用療法を用ベルとなっている。そのため、現時点では本邦においているが、そこでもα多様性とβ多様性が変化しいては除菌後の腸内細菌に関してはその多様性を変たという結果は同様である。胃内の口腔内常在菌のえるほどの変動を与えるものではない、との見解が一減少という有益な変化も認められるが、ここでは除般的である。ただ、Relative abundance、それも属レ菌後も慢性炎症を引き起こす菌が存在して、萎縮・ベルにおいては除菌時点での萎縮性胃炎の程度に腸上皮化成が維持・進行して除菌後胃癌へとつながよっては有意な差が生じうると筆者らは考えている。

りうる可能性が問題視されている。

なお除菌療法に関しては近年、クラリスロマイシ

除菌前は圧倒的多数を占める H. pylori が減少すンの耐性が問題視されており、欧州では特にクラリることによりα多様性・β多様性に変化が生じるこ

スロマイシン耐性菌の高検出地域（＞ 15％で耐性とは文献にあたらずとも容易に予想がつくが、これが認められる地域）ではビスマス 4 剤療法や、メトら 3 編の報告はこれを確認する結果であり、また、ロニダゾールを含む 4 剤療法の使用が推奨されてい有益といわれる菌種が増加するという報告がある点。本邦においてはクラリスロマイシン耐性が増でも除菌は胃内細菌叢に有益な結果をもたらすと述る12）加してきているにもかかわらず、PCAB の使用で高いべてよいものだと筆者らは考える。

除菌率が維持されているが、今後、海外同様に 4 剤

Ⅶ . Helicobacter pylori 除菌による全身状態への影響療法が標準治療となる可能性もある。その際は、その成功・失敗にかかわらず腸内細菌叢に長期的な影響を与えうることを考慮しておく必要がある。

除菌が全身状態に及ぼす影響はどうであろうか。

Ⅵ. Helicobacter pylori 除菌後の胃内細菌叢の変化

除菌後に体重（BMI）が増加する事は H. pylori 除菌が保険収載された 2000 年代前半からすでに報告さ15）れている 。腸内細菌叢と体重の関係としては、Fur-胃内の microbiota に与える影響に関しては、Guo
ら と He ら 、Sung ら
9）13）14）の報告が興味深い。

micutes/Bacteroidetes 比（F/B 比）の高値と BMIの高値に相関関係があることは有名ではあるが、除Guo らはビスマス 4 剤療法による除菌後 6 か月

菌後の体重増加と腸内細菌叢との関係に関しては結は除菌後 6 か月での F/Bの時点で除菌前と比較してα多様性（Richness in-論が出ていない。Yap ら

dex, Shannon index）の上昇と、β多様性の変化が比の上昇を報告しており、一方で Yanagi ら認められたと報告している。この変化は除菌が失敗

菌後 3 か月での F/B 比の低下を報告している。たした場合には認められなかった。また、除菌成功例

だし、どちらも体重の増減に関しては述べてはおらでのα多様性は、陰性例と同等となったと述べていず、今後の報告が期待される。

16）

17）

は除る。しかし、β多様性に関しては、除菌成功例と陰各種代謝状態の変化に関しては、これも Liou ら性例では異なったままであった。ただし、この報告が報告しているものを表に示す。HDL コレステロー

では H. pylori 陰性例の約 4 割に萎縮性胃炎もしくルの上昇や耐糖能の改善など、有益と考えられる変は腸上皮化成が認められており H. pylori の自然消化が認められる。また、その他、パーキンソン病、退もしくは除菌後の可能性がある。そのため、厳密脳血管障害の予防やある種の慢性皮膚炎などにも有な H. pylori 未感染例とは異なる可能性もあり、注効という報告がある

意が必要である。

20）増えるとも言われており 、必ずしも有益なだけでHe らは無症状の若年者を対象として Guo らと同。一方で、炎症性腸疾患は18, 19）はないのかもしれない。

様にビスマス 4 剤療法で除菌を行っており、結果も同様でα多様性とβ多様性の変化を認めたと報告している。また、除菌後は Lactobacillus 属や Bifidobacterium 属などといった、いわゆる有益な菌種が（ 13 ）

8）

118

Ⅷ . 除菌時に Prebiotics やProbiotics を用いる意義

文

ある種の Probiotics が除菌成功率の上昇や除菌の有害事象軽減に有効という報告はあり、本邦におけるガイドラインでも除菌率の上乗せ効果と副作用の軽減効果が期待されると述べられている。ただ、除菌成功率の上昇は、すべての Probiotics で認められているわけではなく、メタアナリシスの結果、除菌成功率の上昇は一部の Lactobacillus 属や Bifidobacterium 属、そして Saccharomyces boulardii で報告21）されたのみである 。Saccharomyces boulardii はライチやマンゴスチンといった熱帯性の果物から発見された酵母の一種であり、現在日本における薬品としての製品化はなされていない。有害事象の軽減もLactobacillus 属で認められたとの報告が多いが、統一された見解はない。これに関しては、大規模なスタディがなく、報告により Probiotics の投与量・期間・菌種が様々であることが原因の一つである。ただ、Prebiotics や Probiotics は費用対効果としては有益である可能性が高く、統一されたプロトコールでの研究が行われることが期待される。

おわりにHelicobacter pylori 感染とその除菌に際しての消化管内細菌叢の変化に関して述べた。
本稿で述べた通り、H. pylori 除菌により胃内細菌叢は変化するが、腸内細菌叢の多様性には、少なくとも本邦での除菌方法では大きな影響は与えられない。ただ、腸内細菌叢は多くの菌種の相互作用によって成り立っており、そのちょっとした変化が健康な状態から多種多様な病態まで、人体に様々な状態を生じさせる。実際には胃癌における H. pylori
や大腸癌における Fusobacterium nucleatum22）のように単独の菌種のみでも癌という重篤な疾患の発生と直接かかわる場合もある。Helicobacter pylori 除菌を行う事は推奨されるが、その結果として他の細菌に与える影響にはまだまだ不明な点も多く、今後のさらなる研究が待たれる。

献1 ）Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli ongastric epithelium in active chronic gastritis. In: Lancet.
Vol 1. England1983: 1273 -1275.
2 ）Santos MLC, de Brito BB, da Silva FAF, et al. Helicobacter
pylori infection: Beyond gastric manifestations. World J
Gastroenterol. 2020; 26（28）: 4076 - 4093.
3 ）Rajilic-Stojanovic M, Figueiredo C, Smet A, et al. Systematic review: gastric microbiota in health and disease. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 51（6）: 582 - 602.
4 ）Bassis CM, Erb-Downward JR, Dickson RP, et al. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as thesource of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals. mBio. 2015; 6（2）: e00037.
5 ）Stearns JC, Lynch MD, Senadheera DB, et al. Bacterial
biogeography of the human digestive tract. Sci Rep. 2011;
1: 170.
6 ）Iino C, Shimoyama T, Chinda D, Sakuraba H, Fukuda S,Nakaji S. Influence of Helicobacter pylori Infection andAtrophic Gastritis on the Gut Microbiota in a Japanese
Population. Digestion. 2020; 101（4）: 422 - 432.
7 ）Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A, et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016; 65（5）: 740748.
8 ）Liou JM, Chen CC, Chang CM, et al. Long-term changesof gut microbiota, antibiotic resistance, and metabolic parameters after Helicobacter pylori eradication: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Infect Dis.
2019; 19（10）: 1109 -1120.
9 ）Guo Y, Zhang Y, Gerhard M, et al. Effect of Helicobacter
pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based
study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut.
2019.
10）Gotoda T, Takano C, Kusano C, et al. Gut microbiome
can be restored without adverse events after Helicobacter
pylori eradication therapy in teenagers. Helicobacter.
2018; 23（6）: e12541.
11）Kakiuchi T, Mizoe A, Yamamoto K, et al. Effect of probiotics during vonoprazan-containing triple therapy on gut
microbiota in Helicobacter pylori infection: A randomized
controlled trial. Helicobacter. 2020; 25（3）: e12690.
12）Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/
Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66（1）: 6 -30.
13）He C, Peng C, Wang H, et al. The eradication of Helicobacter pylori restores rather than disturbs the gastrointestinal microbiota in asymptomatic young adults. Helicobacter. 2019; 24（4）: e12590.
14）Sung JJY, Coker OO, Chu E, et al. Gastric microbes associated with gastric inflammation, atrophy and intestinal
metaplasia 1 year after Helicobacter pylori eradication.
Gut. 2020; 69（9）: 1572 -1580.

（ 14 ）

11915）Suto H, Ito Y, Yamazaki Y, Kato T, Azuma T.
［An increasein body weight after eradication of Helicobacter pylori］.
Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2007; 104（3）: 339 -343.
16）Yap TW, Gan HM, Lee YP, et al. Helicobacter pylori Eradication Causes Perturbation of the Human Gut Microbiome in Young Adults. PLoS One. 2016; 11（3）: e0151893.
17）Yanagi H, Tsuda A, Matsushima M, et al. Changes in thegut microbiota composition and the plasma ghrelin levelin patients with Helicobacter pylori-infected patients witheradication therapy. BMJ Open Gastroenterol. 2017; 4（1）:e000182.
18）Franceschi F, Covino M, Roubaud Baudron C. Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter. 2019;24: e12636.

19）de Korwin JD, Ianiro G, Gibiino G, Gasbarrini A. Helicobacter pylori infection and extragastric diseases in 2017.
Helicobacter. 2017; 22 Suppl 1.
20）Lin KD, Chiu GF, Waljee AK, et al. Effects of Anti-Helicobacter pylori Therapy on Incidence of Autoimmune Diseases, Including Inflammatory Bowel Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019; 17（10）: 1991-1999.
21）Wang F, Feng J, Chen P, et al. Probiotics in Helicobacter
pylori eradication therapy: Systematic review and network
meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017; 41（4）: 466 - 475.
22）Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal
carcinoma. Genome Res. 2012; 22（2）: 299 -306.

（ 15 ）

シリーズ 腸内細菌叢15「と腸内細菌叢の関連」

古根聡：本多隆World J Gastroenterol. 2020; 26（28）: 4076 -4093.より引用

図 Helicobacter pylori 感染と関連のある全身疾患 2）