セルペルカチニブ(レットヴィモカプセル)に関する
公的分析の結果

RET 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌[第 1.0 版 2023 年 3 月 29 日][第 2.0 版 2023 年 6 月 22 日]

【目次】[略語表] ..................................................................................................4
0. 分析枠組み ...........................................................................................6
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ...................................................8
1.1 評価結果の概要 .................................................................................8
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 17
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 17
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 20
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 20
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ............................................... 20
2.1.2 実施の流れ ................................................................................ 20
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準 .................................................. 21
2.1.4 使用したデータベース ..................................................................... 22
2.1.5 使用した検索式 ............................................................................ 22
2.1.6 検索結果 ................................................................................... 33
2.1.7 臨床試験の概要 .......................................................................... 35
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 43【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 .................. 46
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 47
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 .......................................................... 49【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ............................. 51
3. 費用対効果の評価 ................................................................................. 52
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ......... 52
3.1.1 プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較した費用効果分析の概要... 52
3.1.2 プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較した費用効果分析に対する見解 54
3.1.2.1 薬剤費について ....................................................................... 54
3.1.2.2 QOL 値について...................................................................... 54
3.1.2.3 OS、PFS について ................................................................... 55
3.1.2.4 モデルについて ....................................................................... 55
3.1.2.5 TTD について ......................................................................... 56
3.1.2.6 後治療について....................................................................... 57
3.1.2.7 Dose intensity について .......................................................... 57
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 582

3.3 実施が必要な再分析の概要.................................................................. 59
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの) 59
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ..................... 59
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 60
3.4.1 薬剤費について............................................................................ 60
3.5 3.4 以外の検討が必要な点における再分析の内容....................................... 62
3.5.1 QOL について ............................................................................. 62【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 62
3.5.2

OS、PFS について ...................................................................... 64【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 64
3.5.3 モデルについて ............................................................................ 65【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 65
4. 分析結果 ............................................................................................ 66
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................. 66
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ................. 66
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ....................... 67
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 ... 67
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................. 69
4.3 分析結果の解釈 ............................................................................... 69
4.4 価格調整率の重み ............................................................................ 69
4.4.1 製造販売業者の推計 ..................................................................... 69
4.4.2 公的分析の推計 ........................................................................... 70
5. 参考文献 ............................................................................................ 723

[略語表]

略語

正式表記

AIC

Akaike's Information Criterion

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

BIC

Bayesian Information Criterion

BSA

Body Surface Area

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthCI

Confidence Interval

CrI

Credible Interval

DOR

Duration of Response

ECG

Electrocardiogram

ECOG

Eastern Cooperative Oncology GroupEORTC

European Organisation for Research and Treatment of Cancer

EORTC-8D

European Organisation for Research and Treatment of Cancer 8
dimensions

EQ-5D

EuroQol 5 dimensions

ERG

Evidence Review Group

HAS

Haute Autorité de SantéHR

Hezard Ratio

HRQOL

Health related quality of life

HTA

Health Technology Assessment

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IPD

Individual Patient Data

ITC

Indirect Treatment Comparison

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

MAIC

Matching Adjusted Indirect ComparisonNA

Not Available

NDB

National DateBaseNE

Not Evaluable

NICE

National Institute for Health and Care Excellence
4

NMA

Network Meta-AnalysisNR

not reachedNSCLC

Non-Small Cell Lung Cancer

ORR

overall response rate

OS

Overall Survival

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PD

Progressive Disease

PD-1

Programmed Death Receptor-1

PD-L1

Programmed Death Receptor-Ligand 1

PedsQL

Pediatric Quality of Life Inventory

PFS

Progression Free Survival

PRISMA

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses

PS

Performance Status

QALY

Quality-Adjusted Life Year

QLQ-C30

quality of life questionnaire -core questionnaire30

QLU-C10D

Quality of Life Utility-Core 10 Dimensions

QOL

Quality of Life

RCT

Randomized Controlled Trial

RDI

Relative Dose Intensity

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RET

Rearranged during transfection

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

SR

Systematic Review

STN

The Scientific and Technical Information Network

TPS

Tumor Proportion Score

TTD

Time to Treatment Discontinuation5

0. 分析枠組み
対象品目名は、「セルペルカチニブ(レットヴィモカプセル 40 mg/80 mg)」で、製造販売業者
名は日本イーライリリー株式会社である。セルペルカチニブは「RET 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を保険適用の 1 つとする治療薬であり、2021 年 11 月 17 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に指定された。収載当初の市場規模は 156 億円で、費用対効果評価の区分は H1(市場規模が 100 億円以上)に該当する。セルペルカチニブに係わる分析枠組みは、2022 年 2 月 25 日の費用対効果評価専門組
織を経て、表 0-1 の通り設定された。
表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要
分析対象集団RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

比較対照技術名

プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ
「肺癌診療ガイドライン 2021」においては、ドライバー変異/転座陽性の症例に対して、対応するキナーゼ阻害薬を初回治療時に使用することが推奨されている。セルペルカチニブ承認前においては RET 遺伝子の検査は行われていなかったため、RET 融合遺伝
子陽性患者は、「ドライバー遺伝子/転座陰性・不明」の集団として取り扱われている。



当該集団に対する初回治療の推奨薬の 1 つとして、「肺癌診療ガ
イドライン 2021」では「プラチナ製剤併用療法+PD-1/PD-L1 阻害薬」が推奨されている。

比較対照技術を選定 
した理由

公表文献および企業資料におけるネットワークメタ解析によれば、「プラチナ製剤併用療法+PD-1/PD-L1 阻害薬」のうち、「プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ」が、他の既存治療に比べて最も良好な有効性を示している。

「ペメトレキセド+ペムブロリズマブ」に併用するプラチナ製剤はカ
ルボプラチンもしくはシスプラチンのいずれかであるが、これらのプ
ラチナ製剤は有効性に差がないと考えられる。よって、カルボプラ
チンもしくはシスプラチンのうち最も安価なものを用いた「プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ」のレジメンを比較対照技
術として設定することが適当である。

6

「公的医療の立場」以有(その詳細:外の分析の有無
効果指標として QALY
以 外 を 使 用 す る 場 該当せず
合、その指標と理由
その他

)

無

該当せず

7

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者は、諸外国の医療技術評価機関における RET 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を対象とするセルペルカチニブの評価結果を報告した。公的分析では、これらの医療技術評価機関における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販
売業者の報告内容との比較を行った。諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無を
表 1-1-1 および 1-1-2 に要約した。
次に、公的分析は諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の評価の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。

8

表 1-1-1 主要国における評価の一覧表
国名

イギリス

機関名
NICE
SMC

フランス

HAS

ドイツ

IQWiG

カナダ

CADTH

オーストラリア

PBAC

評価結果
製造販売業者･ 条件つき推奨(Managed access agreement)･ 評価ステータス: 最終ガイダンス

公的分析
左記に同じ[1]･ 非推奨

左記に同じ[2]･ SMR: low, conditional･ ASMR: V･ 効率性評価:未実施

1 次治療[3]･ SMR:INSUFFICIENT･ ASMR:N/A･ 効率性評価:未実施
2 次治療以降[4]･ SMR:LOW、conditional･ ASMR:V･ 効率性評価:未実施
左記に同じ[5,6]･No additional benefit･ 条件つき推奨(具体的に: Retevmo should only
be reimbursed if prescribed by a clinician withexpertise in the management of NSCLC and if
the cost of Retevmo is reduced. Retevmo should
not be given or reimbursed in combination withcancer treatment.)･ 該当なし

左記に同じ[7]

左記に同じ表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
評価結果の有無
国名
機関名
製造販売業者
あり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明
NICE
イギリス
あり/ なし/ 評価中/不明
SMC

公的分析
左記に同じ
左記に同じ

フランス

HAS

あり

なし

ドイツ

IQWiG

あり

なし

カナダ

CADTH

あり/ なし/ 評価中/不明

左記に同じ

オーストラリアPBACあり/ なし/ 評価中/不明

左記に同じ

表 1-1-3-1 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

イギリス

機関名

NICE

公的分析

評価結果の URL など https://www.nice.org.uk/guidance/ta760
評価対象技術評価結果

セルペルカチニブ

左記に同じ

条件付き推奨

左記に同じ

条件付き推奨の場合は、 Managed access agreement
その条件の詳細既治療の RET 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌

免疫療法および/またはプラチナ製剤を用いた化学療法による前治療後に全身療法を必要とする RET 融合遺伝子陽性の
進行非小細胞肺癌(NSCLC)の成人

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160 mg を 1 日 2 回

左記に同じ

評価対象疾患使用方法

Cancer Drug Fund 内で access agreement の条件が守られている場合にのみ推奨

10

比較対照
主要な
増分費用効果比の値

ドセタキセル、ニンテダニブ+ドセタキセル

左記に同じ£55,199/QALY(vs ドセタキセル)

ICER:£55,119/QALY( ド セ タ キ セ ル と の 比 較 )ICER:£48,800/QALY(ドセタキセル+ニンテダニブとの比較)

表 1-1-3-2 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

イギリス

機関名

SMC

評価結果の URL など
評価対象技術公的分析

https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/selpercatinib-retsevmo-nsclc-full-smc2371/
セルペルカチニブ

左記に同じ

評価結果

非推奨

左記に同じ

条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細

N/A

該当なし

既治療の RET 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌

RET 融合遺伝子陽性進行性非小細胞肺癌の成人患者で、プラチナ製剤をベースとした化学療法を 1 次治療またはそれ以上の治療ラインで投与されたことがある者
左記に同じ

使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160 mg を 1 日 2 回

比較対照

ドセタキセル、ニンテダニブ+ドセタキセル

左記に同じ£72,710/QALY(vs ドセタキセル)£72,710/QALY(ドセタキセルとの比較)
結果の提示なし(ドセタキセル+ニンテダニブとの比較)

評価対象疾患

主要な増分費用効果比の値11表 1-1-3-3 フランス(HAS)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

フランス

機関名

HAS

公的分析

https://www.has2021 年 10 月 6 日付け評価結果
sante.fr/upload/docs/evamed/CThttps://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT19498_RETSEVMO_PIS_INS_COMPLEMENT_GAMM 19498_RETSEVMO_PIS_INS_COMPLEMENT_GAMM
評価結果の URL など E_AVISD%C3%A9f_CT19498.pdf
E_AVISD%C3%A9f_CT19498.pdf
2023 年 2 月 1 日付け評価結果
https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT19920_RETSEVMO_PIC_EI_AvisDef_CT19920.pdf
評価対象技術セルペルカチニブ
左記に同じ
・SMR: low, conditional
・ASMR: V

評価結果

2021 年 10 月 6 日付け評価結果
2 次治療以降･ SMR:LOW、conditional･ ASMR:V
2023 年 2 月 1 日付け評価結果
1 次治療･ SMR:INSUFFICIENT･ ASMR:N/A

2023 年第 4 四半期に予定されている LIBRETTO-431 第2021 年 10 月 6 日付け評価結果
III 相臨床試験の中間結果に基づき、3 年以内に HTA 再評2 次治療以降
条件付き推奨の場合は、 価を行うことを条件としている。第 III 相試験データを含む 左記に同じ
その条件の詳細
HTA 申請書類は 2024 年初めに提出する必要がある。
2023 年 2 月 1 日付け評価結果
1 次治療
該当なし

12

評価対象疾患

免疫療法および/またはプラチナ製剤をベースとした化学療2021 年 10 月 6 日付け評価結果
法による前治療後に全身療法を必要とする進行性の RET 融左記に同じ合遺伝子陽性非小細胞肺癌
2023 年 2 月 1 日付け評価結果
進行性の RET 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌の 1 次治療

使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満： 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上： 160 mg を 1 日 2 回

比較対照

化学療法 (RET 融合遺伝子に特化した薬で、承認を得ている左記に同じ
比較薬剤は存在しない)

主要なN/A
増分費用効果比の値

左記に同じ

算出せず

表 1-1-3-4 ドイツ(IQWiG)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

ドイツ

機関名

IQWiG
https://www.g-ba.de/beschluesse/4998/

評価結果の URL など

評価対象技術評価結果

セルペルカチニブ

公的分析

2021 年 6 月 15 日付け評価結果
https://www.iqwig.de/download/a2127_selpercatinib_extract-of-dossierassessment_v1-0.pdf
2022 年 10 月 4 日付け評価結果
https://www.iqwig.de/en/projects/a22-65.html
左記に同じ

No additional benefit (due to lack of comparative Added benefit not proven
data)

13

条件付き推奨の場合は、 N/A
その条件の詳細

評価対象疾患該当なし

免疫療法および/またはプラチナ製剤をベースとした化学療法 2021 年 6 月 15 日付け評価結果
による前治療後に全身療法を必要とする進行性の RET 融合 左記に同じ遺伝子陽性非小細胞肺癌
2022 年 10 月 4 日付け評価結果
進行性の RET 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌(1 次治療)
A)腫瘍細胞の 50%以上に PD-L1 が発現している患者
B)腫瘍細胞の 50%未満に PD-L1 が発現している患者

使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160 mg を 1 日 2 回

左記に同じ

比較対照

− シスプラチンと第三世代の細胞障害性抗癌剤の併用療法 2021 年 6 月 15 日付け評価結果(ビノレルビンまたはゲムシタビンまたはドセタキセルまたはパ 左記に同じ
クリタキセルまたはペメトレキセド(扁平上皮癌を除く))の併 2022 年 10 月 4 日付け評価結果
用A)ペムブロリズマブ単剤療法
またはB)− カルボプラチンと第三世代の細胞増殖抑制薬の併用療法 -シスプラチンと第三世代の細胞増殖抑制薬(ビノレルビンま(ビノレルビンまたはゲムシタビンまたはドセタキセルまたはパ たはゲムシタビンまたはドセタキセルまたはパクリタキセルま
クリタキセルまたはペメトレキセド(扁平上皮癌を除く))の併 たはペメトレキセド)の併用
または用-カルボプラチンと第三世代の細胞増殖抑制薬(ビノレルビン
またはまたはゲムシタビンまたはドセタキセルまたはパクリタキセル− カルボプラチンとナブパクリタキセルの併用
またはペメトレキセド)と併用
または− ゲムシタビンやビノレルビンの単独治療(プラチナ製剤によ またはる併用治療に代わる治療法として、ECOG PS 2(Eastern -カルボプラチンとナブパクリタキセルの併用
または14

Cooperative Oncology Group Performance Score)の -ペムブロリズマブとペメトレキセドおよびプラチナ製剤との併
患者のみ)
用
または
または
− ドセタキセル (PD-L1 陰性の患者のみ)-ペムブロリズマブとカルボプラチン、パクリタキセルまたはナまたは
ブパクリタキセルの併用療法− ペメトレキセド (PD-L1 陰性の患者のみ(扁平上皮癌を除 またはく))-ゲムシタビンまたはビノレルビンの単剤療法
または− ニボルマブまたは− ペムブロリズマブ (PD-L1 陽性例(TPS≧1 %)の患者のみ)
または− アテゾリズマブ
または− ドセタキセルとニンテダニブの併用(PD-L1 陰性例及び腺癌の患者のみ)主要な
経済性分析の実施なし
増分費用効果比の値

費用効果分析なし

表 1-1-3-5 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名
機関名
評価結果の URL など
評価対象技術

公的分析

カナダ
CADTH
https://www.cadth.ca/selpercatinib
セルペルカチニブ

左記に同じ
15

評価結果

条件つき推奨

左記に同じ

Retevmo should only be reimbursed if prescribed by 左記に同じ
a clinician with expertise in the management of
条件付き推奨の場合は、
NSCLC and if the cost of Retevmo is reduced.
その条件の詳細
Retevmo should not be given or reimbursed in
combination with cancer treatment.
成人の転移性 RET 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌(単独療 左記に同じ
評価対象疾患法)
使用方法

体重に基づき、下記の用量で経口投与する。
50kg 未満: 120 mg を 1 日 2 回
50kg 以上: 160 mg を 1 日 2 回

左記に同じ

比較対照

未治療：
左記に同じ
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+カルボプラチン/シスプラチン(3 剤併用)
ペメトレキセド+カルボプラチン/シスプラチン(2 剤併用)
既治療：
ドセタキセル、アテゾリズマブ、ニボルマブ

未治療：
左記に同じ
(3 剤併用)$418,720/QALY (検査費用込：$495,313)(2 剤併用)$408,722/QALY(検査費用込：$445,455)
主要な既治療：増分費用効果比の値 ドセタキセル $500,589/QALY(検査費用込：$529,397)
ア テ ゾ リ ズ マ ブ $440,326/QALY( 検 査 費 用 込 ：$471,292)
ニボルマブ $422,880/QALY(検査費用込：$453,673)

16

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
公的分析による評価報告の確認結果は、ドイツ(IQWiG)、フランス(HAS)の評価を除き、製造販売業者の報告内容とおおむね一致した。ドイツ(IQWiG)、フランス(HAS)の評価に関しては、
公的分析期間中に RET 融合遺伝子陽性進行性非小細胞肺癌の 1 次治療の評価報告を特定した点、費用対効果評価実施の有無に関する記載が異なり、その他の部分では製造販売業者の報
告内容とおおむね一致した。

1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関における指摘事項等を検討し、公的分析の参考となりうるものを以下に整理した。
<NICE>[1]•臨床試験
ERG はセルペルカチニブの臨床試験である LIBRETTO-001 試験 における生存イベントの数が少ないこと、および追跡期間が短いことから、生存におけるセルペルカチニブの影響については不確実であると述べている。製造販売業者は追加のデータを提供したが、ERG はデータがまだ未成熟であるため、不確実性を克服するものではないと考えている。
•

間接比較
ERG は、ITC に使用された比較対照の臨床試験には RET 融合遺伝子陽性の進行性 NSCLC

患者が相当数含まれていない可能性が高いと述べている。
ERG は、LIBRETTO-001 試験後の追加データをネットワークメタアナリシスで使用しても依然不確実性が大き過ぎるため、セルペルカチニブと比較対照薬の相対的な有効性を結論づけることはできないと強調した。
•

コスト計算
製造販売業者から提出されたモデルでは、セルペルカチニブ群の患者が増悪するまでセルペ

ルカチニブによる治療をうける(すなわち PFS＝TTD)ことを想定し、セルペルカチニブのコストを計算する際に PFS を使用していた。しかし、TTD>PFS となるデータも認められるため、ERG は、
LIBRETTO-001 試験の TTD データに基づく外挿を使用することがより正確であると述べている。
•

QOL 値
臨床専門家は、RET 融合遺伝子陽性の進行性 NSCLC 患者は、若年で喫煙歴がない傾向があるため、他の肺がん患者よりも一般的に高い QOL 値を示す可能性があると考えた。委員会は、より確かなデータがない限り、製造販売業者が修正したモデルで用いた PD の QOL 値 0.628
は、意思決定において許容できると判断した。

<SMC>[2]•OS、PFS の推定結果
セルペルカチニブの臨床的エビデンスは単群試験によって構成されており、比較対照薬との

head-to-head の臨床データが存在しない。PFS と OS の外挿とその結果は不確実性が高く、最終的に得られた基本分析の推定値は臨床専門家の意見に大きく依存していた。特に、LIBRETTO-001 試験の OS のデータが未成熟であることにより、OS の推定値は妥当性に欠け
ている。
•

QOL 値
LIBRETTO-001 試験における EORTC QLQ-C30 データから EQ-5D へのマッピングは健康状態に対して妥当な結果を示さなかったため、製造販売業者は既刊の HTA の文献から参照した異なる NSCLC 患者集団における QOL 値を分析に用いた。分析対象集団との類似性に不確実性を伴う一方で、使用された値には妥当性があると考えられる。
•

病勢進行後の治療
LIBRETTO-001 試験では病勢進行後のセルペルカチニブによる治療を選択肢に入れており

モデル内においても考慮されている一方、製品概要(summary of product characteristics)
では病勢進行後の治療を推奨していないため実臨床ではセルペルカチニブが使用されていない可能性がある。

＜HAS>[3,4]•臨床試験現在進行中の第 I/II 相試験(LIBRETTO-001 試験)のデータに基づくものであり、頑健性に欠ける。 LIBRETTO-001 試験は単群試験であり、セルペルカチニブの効果について確実な結論を導くことはできない。この新薬を治療選択肢に導入することは、有効であると誤って判断するリ
スクを制御しながら行われた比較に基づいた効果を有する薬剤よりも大きなリスクを伴う。 また、
2019 年 12 月 16 日のカットオフ時点では OS の中央値を評価することができない。
<IQWiG>[5,6]•

進行性の RET 融合遺伝子陽性 NSCLC の 1 次治療において、非対照試験である
LIBRETTO-001 試験の結果だけでは追加的有効性の評価には適さない。

•

セルペルカチニブと適切な比較対照技術を直接比較した RCT、あるいは共通の薬剤を介して間接比較可能な RCT はなかった。LIBRETTO-431 試験(進行性または転移性の RET
融合遺伝子陽性の成人 NSCLC 患者を対象としたセルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメト
レキセド(+ペムブロリズマブ)併用療法を比較した試験)を特定したが、進行中の試験であり、利用できるデータはまだなかった。
18

<CADTH>[7]•LIBRETTO-001 試験は単群試験であり、データが未成熟なため、セルペルカチニブの相対的な治療効果(PFS および OS)を結論づけるには不十分である。

•

LIBRETTO-001 試験とほかの臨床試験を比較するため、1 次治療では KEYNOTE-189
試験(1 次治療の NSCLC 患者を対象にプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ併用療法とプラチナ製剤+ペメトレキセド併用療法を比較した試験)、2 次治療以降では
REVEL 試験のデータを用いて LIBRETTO-001 試験の疑似対照群が創出された。このような分析でバイアスのない推定値を得るためには、すべての主要な交絡因子の間で類似性が達成されていなければならないが、対照群に使用した試験と LIBRETTO-001 試験のベースラインでの患者特性には不均衡があった。患者数が少ないためと思われる不均衡が残っていることから、バイアスの可能性は排除できず、結果には不確実性がある。さらに、セルペ
ルカチニブの様々な比較対照に対する相対的な治療効果を推定するためのネットワークメタ
アナリシスでは、含まれる各研究間の臨床的異質性や研究結果への影響を包括的に評価できないといった内的・外的妥当性に影響を及ぼす多くの限界があり、このような重大な制約のため、ITC の分析結果に基づいて結論を出すことはできない。このため、医療経済評価で重要な OS と PFS について頑健な比較のエビデンスが得られなかったことを考慮すると、
CADTH は費用効果分析の基本分析の信頼できる推定値を導出できなかった。

19

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析では、セルペルカチニブの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1-1 に示すリサーチクエスチョンに基づく RCT のシステマティックレビューを実施した。
対象集団は、①局所進行性または転移性の非扁平上皮非小細胞癌で 1 次治療を受ける患者、
または②RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌とした。介入と比較対照は、セルペルカチニブ、プ
ラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと設定した。アウトカムは、OS、PFS、ORR とした。
検索期間は文献検索実施日までの全ての期間とした。
加えて、セルペルカチニブの主要な臨床試験は単群試験であることを考慮し、表 2-1-1-2 に示
すリサーチクエスチョンに基づく非 RCT のシステマティックレビューも併せて実施した。非 RCT における検索期間は文献検索実施日までの全ての期間とした。
表 2-1-1-1 公的分析による RCT のシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

① 局所進行性または転移性の非扁平上皮非小細胞癌で 1 次治療を受ける患者② RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

介入/比較対照セルペルカチニブ、プラチナ製剤(シスプラチン、カルボプラチン)+ペメトレ
キセド+ペムブロリズマブ

アウトカム

OS、PFS、ORR

研究デザイン

RCT
2023 年 1 月 24 日まで

文献検索期間

表 2-1-1-2 公的分析による非 RCT のシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

介入/比較対照セルペルカチニブ

アウトカム

OS、PFS、ORR

研究デザイン

前向き観察研究、単群試験

文献検索期間2023 年 2 月 13 日まで

2.1.2 実施の流れ
セルペルカチニブの追加的有用性の評価にあたり、医学情報サービス・文献検索の専門家が、20

リサーチクエスチョンに基づいて検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。
検索は論文のアブストラクトに基づくスクリーニングと、それに続く追加的有用性評価のための文献および RCT・非 RCT を特定する作業から成り、2 名の独立したレビューアーにより盲検下で実施された。文献の採否は事前に設定した適格基準(表 2-1-3-1、表 2-1-3-2)にしたがって判定した。文献の採否において生じたレビューアー間の判定結果の不一致等は、両者の協議および第三者の評価により解消された。特定された RCT と非 RCT(前向き観察研究・単群試験)の概要を要約し、表 2-1-7-1 から表 2-1-7-4 に結果をまとめた。

2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
システマティックレビューの主な適格基準を以下に示す。
表 2-1-3-1 RCT の適格基準
組み入れ基準除外基準

対象集団① 局所進行性または転移性の非扁 左記に示す対象集団が含まれない、
平上皮非小細胞癌で 1 次治療を または小児患者のみを対象としてい受ける患者
る研究・導入療法のみの 1 次治療② RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

介入/比較対照セルペルカチニブ/プラチナ製剤(シスプラチン、カルボプラチン)+ペメトレキ
セド+ペムブロリズマブ

手術、放射線療法、または非薬物療法を比較対照としている研究

アウトカム

OS、PFS、ORR

左記に示すアウトカムが含まれない

研究デザイン

RCT

観察研究または比較対照群が設定されていない研究

文献の種類

原著論文

学会抄録

言語

英語、日本語

左記に示す言語以外

表 2-1-3-2 非 RCT の適格基準
組み入れ基準除外基準

対象集団

RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

左記に示す対象集団が含まれない、または小児患者のみを対象としている
研究・導入療法のみの 1 次治療

介入/比較対照セルペルカチニブ

手術、放射線療法、または非薬物療法を比較対照としている研究

アウトカム

OS、PFS、ORR

左記に示すアウトカムが含まれない

研究デザイン

前向き観察研究、単群試験

後ろ向き観察研究

文献の種類

原著論文

学会抄録
21

英語、日本語言語

左記に示す言語以外

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、下記のデータベースを使用した。MEDLINE、Embase は、科学技術情報ネットワークシステムの STN を使用して検索を行った。
•

MEDLINE•

Embase•Cochrane Library: Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)•

医中誌 web

2.1.5 使用した検索式
公的分析が実施したシステマティックレビューにおいて、各データベースの検索で使用した検索式を RCT については表 2-1-5-1-1 から表 2-1-5-1-4、非 RCT(前向き観察研究・単群試験)については表 2-1-5-2-1 から表 2-1-5-2-4 に示す。
表 2-1-5-1-1 MEDLINE(STN)に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 1 月 24 日
通番
#1

#2

#3
#4

#5

検索式
S NONSQUAMOUS? OR NON(W)SQUAMOUS? OR NONSQOR NON(W)SQS PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-RET+NT/CT OR
C(W)RET OR PROTEIN(A)RET OR RET(W)GENE? OR
RET(W)PROTO(W)ONCOGENE?(W)PROTEIN?
OR
RET(2A)(FUSION? OR ALTER? OR MUTANT? OR POSITIVE?
OR REARRANGE? OR RE(W)ARRANGE?)S CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG+NT/CT OR NSCLCOR(NON(W)SMALLORNONSMALL)(W)CELL(W)LUNG(2W)(CANCER?
OR ?CARCINOM? OR NEOPLASM? OR TUMOR? OR
TUMOUR? OR NEOPLASIA?)
S (#1 OR #2) AND #3
S RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL/DT OR RANDOM ALLOCATION+NT/CT OR(SINGLE-BLINDMETHOD+NT
OR
DOUBLE-BLINDMETHOD+NT)/CT OR (SINGL? OR DOUBLE? OR TREBL? OR
TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM? OR
PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR TEST?) OR
PLACEBO?

結果数
2757

5313

97712
2492

1729095

22

#6
#7
#8
#9
#10

#11

#12

#13
#14
#15

S #4 AND #5
S #6 AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH OR
JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB? OR LOXO(W)292 OR LOXO292 OR
LY(W)3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO? OR
RETSEVMO? OR CEGM9YBNGD/UNII OR 2152628-33-4
S #7 AND #8
S
PLATINUMCOMPOUNDS+NT/CTOR
CARBOPLATIN+NT/CT OR CISPLATIN+NT/CTS PLATINUM? OR CARBOPLAT? OR CBDCA OR NEOCARBO?
OR NSC(W)241240 OR NSC241240 OR CISPLAT? OR
CIS(W)PLAT? OR CDDP OR NSC(W)119875 OR NSC119875
OR ?PLATIN? OR BG3F62OND5/UNII OR 41575-94-4 OR
255-446-0 OR Q20Q21Q62J/UNII OR 15663-27-1 OR 239733-8 OR 26035-31-4 OR 96081-74-2
S PEMETREXED+NT/CT OR PEMETREXED? OR ALIMTA? OR
LY(W)231514
OR
LY231514
OR
PEMFEXY?
OR
MULTI(W)TARGET(W)ANTIFOLATE? OR 04Q9AIZ7NO/UNII
OR 137281-23-3 OR 150399-23-8 OR 357166-29-1 OR
357166-30-4
S
PEMBROLIZUMAB?
OR
KEYTRUDA?
ORLAMBROLIZUMAB? OR MK(W)3475 OR MK3475 OR
SCH(W)900475 OR SCH900475 OR DPT0O3T46P/UNII OR
1374853-91-4
S #7 AND (#10 OR #11) AND #12 AND #13
S #9 OR #14

622
511
178
2
68554

184838

4254

8198
23
24

表 2-1-5-1-2 Embase(STN)に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 1 月 24 日
通番
#1

#2

#3
#4

#5

検索式
S NONSQUAMOUS? OR NON(W)SQUAMOUS? OR NONSQOR NON(W)SQSPROTEIN
RET+NT,PFT/CT
OR
C(W)RETORPROTEIN(A)RET
OR
RET(W)GENE?
OR
RET(W)PROTO(W)ONCOGENE?(W)PROTEIN?
OR
RET(2A)(FUSION? OR ALTER? OR MUTANT? OR POSITIVE?
OR REARRANGE? OR RE(W)ARRANGE?)S NON SMALL CELL LUNG CANCER+NT,PFT/CT OR NSCLCOR(NON(W)SMALLORNONSMALL)(W)CELL(W)LUNG(2W)(CANCER?
OR ?CARCINOM? OR NEOPLASM? OR TUMOR? OR
TUMOUR? OR NEOPLASIA?)
S (L18 OR L19) AND L20
S (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL+NT,PFT ORRANDOM ALLOCATION+NT,PFT OR SINGLE BLIND
PROCEDURE+NT,PFTOR
DOUBLE-BLIND
PROCEDURE+NT,PFT)/CT OR (SINGL? OR DOUBLE? OR
TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM?
OR PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR TEST?) OR

結果数
6882

9030

2185527575

2416954

23

#6
#7
#8
#9
#10

#11

#12

#13
#14
#15

PLACEBO?
S #4 AND #5
S #6 AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH OR
JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB+NT,PFT/CT OR SELPERCATINIB? OR
LOXO(W)292 OR LOXO292 OR LY(W)3527723 OR
LY3527723 OR RETEVMO? OR RETSEVMO? OR 215262833-4
S #7 AND #8
S
PLATINUM
DERIVATIVE+NT,PFT/CT
OR
CARBOPLATIN+NT,PFT/CT OR CISPLATIN+NT,PFT/CTS PLATINUM? OR CARBOPLAT? OR CBDCA OR NEOCARBO?
OR NSC(W)241240 OR NSC241240 OR CISPLAT? OR
CIS(W)PLAT? OR CDDP OR NSC(W)119875 OR NSC119875
OR ?PLATIN? OR 41575-94-4 OR 255-446-0 OR 15663-271 OR 239-733-8 OR 26035-31-4 OR 96081-74-2
S PEMETREXED+NT,PFT/CT OR PEMETREXED? OR ALIMTA?
OR LY(W)231514 OR LY231514 OR PEMFEXY? OR
MULTI(W)TARGET(W)ANTIFOLATE? OR 137281-23-3 OR
150399-23-8 OR 357166-29-1 OR 357166-30-4
S PEMBROLIZUMAB+NT,PFT/CT OR PEMBROLIZUMAB? OR
KEYTRUDA? OR LAMBROLIZUMAB? OR MK(W)3475 OR
MK3475 OR SCH(W)900475 OR SCH900475 OR 137485391-4
S #7 AND (#10 OR #11) AND #12 AND #13
S #9 OR #14

1996
565
559
4
260102402037

18705

33499
41
44

表 2-1-5-1-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 1 月 24 日
通番
#1

#2

#3
#4
#5

検索式
(NONSQUAMOUS* OR NON near/1 SQUAMOUS* ORNONSQ OR NON near/1 SQ):ti,ab,kw[mh "PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-RET"] OR (C NEXT
RET OR protein near/1 Ret OR RET near/1 GENE* OR RET
near/1 PROTO near/1 ONCOGENE* near/1 PROTEIN* OR
RET near/2 (FUSION* OR ALTER* OR MUTANT* ORPOSITIVE*OR
REARRANGE*
OR
RE
NEXT
ARRANGE*)):ti,ab,kw[mh "CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG"] OR (NSCLCOR (NON NEXT SMALL OR NONSMALL) near/1 CELL near/1
LUNG near/2 (CANCER* OR ?CARCINOM* OR NEOPLASM*
OR TUMOR* OR TUMOUR* OR NEOPLASIA*)):ti,ab,kw(#1 OR #2) AND #3(RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL):pt OR [mh "RANDOM ALLOCATION"] OR[mh "SINGLE-BLIND METHOD"] OR [mh "DOUBLE-BLINDMETHOD"] OR [mh "CROSS-OVER STUDIES"] OR [mh

結果数
2243

97

16029
2191
216704

24

#6
#7
#8
#9
#10
#11

#12
#13
#14
#15
#16

PLACEBOS]((SINGL* OR DOUBLE* OR TREBL* OR TRIPL*) next
(BLIND* OR MASK*) OR RANDOM* OR RCT OR RCTS OR
PRAGMATIC* near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST*) OR
LATIN near/2 SQUAR* OR PLACEBO* OR CROSS next
OVER* OR CROSSOVER* OR CROSOVER*):ti,ab,kw#4 AND (#5 OR #6) NOT (Conference proceeding):pt(SELPERCATINIB* OR LOXO NEXT 292 OR LOXO292 OR LY
NEXT 3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO* OR
RETSEVMO*):ti,ab,kw#7 AND #8[mh "PLATINUM COMPOUNDS"] OR [mh CARBOPLATIN] OR[mh CISPLATIN](PLATINUM* OR CARBOPLAT* OR CBDCA OR NEOCARBO*
OR NSC NEXT 241240 OR NSC241240 OR CISPLAT* OR
CIS NEXT PLAT* OR CDDP OR NSC NEXT 119875 OR
NSC119875 OR *PLATIN*):ti,ab,kw[mh PEMETREXED] OR (PEMETREXED* OR ALIMTA* OR
LY(W)231514
OR
LY231514
OR
PEMFEXY*OR
MULTI(W)TARGET(W)ANTIFOLATE*):ti,ab,kw(PEMBROLIZUMAB* OR KEYTRUDA* OR LAMBROLIZUMAB?
OR MK NEXT 3475 OR MK3475 OR SCH NEXT 900475 OR
SCH900475):ti,ab,kw#7 AND (#10 OR #11) AND #12 AND #13#9 OR #14
#15 in Trials

1344691
926
27
4
7403
32788

2408
2630
53
56
56

表 2-1-5-1-4 医中誌 Web に対して用いた RCT の検索式
検索日：2023 年 1 月 24 日
通番
#1

#2

#3

検索式
非扁平上皮/AL or nonsquamous/AL or non-squamous/AL or"non squamous"/AL or nonSQ/AL or "non SQ"/AL or "nonSQ"/AL
c-ret 癌原遺伝子タンパク質/TH or ret 癌原遺伝子/AL or RET 遺伝子/AL or 癌原遺伝子タンパク質 RET/AL or 癌原遺伝子蛋白質
RET/AL or 癌原遺伝子たんぱく質 RET/AL or C-RET/AL or "C
RET"/AL or "Proto Oncogene Protein Ret"/AL or "ProtoOncogene Protein Ret"/AL or "RET Gene"/aL or "RET ProtoOncogene Protein"/AL or "RET Proto Oncogene Protein"/AL
or RET 融合遺伝子/AL or RET 変異/AL or RET-fusion/AL or"RET fusion"/AL or RET-Altered/AL or "RET Altered"/AL or
RET-mutant/AL or "RET mutant"/AL or RET-positive/AL or"RET positive"/AL or "RET rearrangement"/AL or RETrearrangement/AL
肺癌-非小細胞/TH or 非小細胞肺癌/AL or 非小細胞性肺癌/AL or
非小細胞肺がん/AL or 非小細胞肺ガン/AL or 非小細胞肺腫瘍/ALor 非小細胞悪性肺腫瘍/AL or NSCLC/AL or "non-small-celllung cancer"/AL or "non-small-cell lung carcinoma"/AL or

結果数
531

4910

26985

25

#4

#5

#6
#7

#8

#9

#10

#11

#12

"nonsmall-cell lung cancer"/AL or "nonsmall-cell lungcarcinoma"/AL or "non-small cell lung cancer"/AL or "nonsmall cell lung carcinoma"/AL(#1 or #2) and #3
RD=ランダム化比較試験 or RD=準ランダム化比較試験 or ランダム化比較試験/TH or 準ランダム化比較試験/TH or ランダム割付け/TH or 一重盲検法/TH or 二重盲検法/TH or プラセボ/TH or ランダム/al or ランダマイ/al or 無作為/al or 盲検/al or ブラインド/alor シングルマスク/al or シングル・マスク/al or ダブルマスク/al or
ダブル・マスク/al or トリプルマスク/al or トリプル・マスク/al or 実際
的試験/al or 実際的研究/al or 実践的試験/al or 実践的研究/al or
実用的試験/al or 実用的研究/al or 実際的臨床試験/al or 実際的臨床研究/al or 実践的臨床試験/al or 実践的臨床研究/al or 実用的臨床試験/al or 実用的臨床研究/al or プラグマティック試験/al or
プラグマティック研究/al or プラグマチック試験/al or プラグマチック研
究/al or プラセボ/al or プラシーボ/al or 偽薬/al or 偽剤/al or
RANDOM/al or BLIND/al or "SINGLE MASK"/al or SINGLEMASK/al or "DOUBLE MASK"/al or DOUBLE-MASK/al or"TRIPLE MASK"/al or TRIPLE-MASK/al or "TREBLE MASK"/alor TREBLE-MASK/al or "pragmatic trial"/al or "pragmaticclinical trial"/al or "pragmatic stud"/al or "pragmatic clinicalstud"/al or PLACEBO/al#4 and #5#6 and PT=原著論文 and (LA=日本語,英語)
Selpercatinib/TH or Selpercatinib/AL or "LOXO 292"/AL or
LOXO-292/AL or LOXO292/AL or "LY 3527723"/AL or LY3527723/AL or LY3527723/AL or Retevmo/AL or
Retsevmo/AL or セルパーカチニブ/AL or セルペルカチニブ/AL or
レットヴィモ/AL or レットヴモ/AL or レットビィモ/AL or レットビモ/ALor レットセヴィモ/AL or レットセヴモ/AL or レットセビィモ/AL or レッ
トセビモ/AL or レトセヴィモ/AL or レトセヴモ/AL or レトセビィモ/ALor レトセビモ/AL or レトヴィモ/AL or レトヴモ/AL or レトビィモ/ALor レトビモ/AL or (Selpercatinib/TH or 2152628-33-4/AL)#7 and #8
有機白金化合物/TH or 白金化合物/TH or Carboplatin/TH or
Cisplatin/TH or platinum/AL or プラチナ/AL or カルボプラチン/AL or Carboplat/AL or CBDCA/AL or Neocarbo/AL or "NSC
241240"/AL or NSC-241240/AL or NSC241240/AL or シスプ
ラチン/AL or Cisplat/AL or Cis-plat/AL or "Cis plat"/AL or
CDDP/AL or "NSC 119875"/AL or NSC-119875/AL or
NSC119875/AL or platin/AL or プラチン/AL or 白金製剤/AL
Pemetrexed/TH or Pemetrexed/AL or Alimta/AL or "LY
231514"/AL or LY-231514/AL or LY231514/AL or
PEMFEXY/AL or "Multi-target Antifolate"/AL or アリムタ/AL or
ペメトレキセド/AL or ペメトレクセド/AL or マルチターゲット抗葉酸/AL
Pembrolizumab/TH or pembrolizumab/AL or Keytruda/ALor lambrolizumab/AL or "MK-3475"/AL or "MK 3475"/AL or
MK3475/AL or "SCH-900475"/AL or "SCH 900475"/AL or
SCH900475/AL or キイトルーダ/AL or キートルーダ/AL or ペンブ

432

90362

38
8

41

1

85480

2625

5270

26

#13
#14

ロリズマブ/AL or ペムブロリズマブ/AL or ランブロリズマブ/AL#7 and #10 and #11 and #12#9 or #1312

表 2-1-5-2-1 MEDLINE(STN)に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 2 月 13 日
通番
#1

#2

#3
#4

#5

#6
#7
#8

#9

#10
#11
#12
#13
#14

検索式
S NONSQUAMOUS? OR NON(W)SQUAMOUS? OR NONSQOR NON(W)SQS PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-RET+NT/CT OR
C(W)RET OR PROTEIN(A)RET OR RET(W)GENE? OR
RET(W)PROTO(W)ONCOGENE?(W)PROTEIN?
OR
RET(2A)(FUSION? OR ALTER? OR MUTANT? OR POSITIVE?
OR REARRANGE? OR RE(W)ARRANGE?)S CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG+NT/CT OR NSCLCOR(NON(W)SMALLORNONSMALL)(W)CELL(W)LUNG(2W)(CANCER?
OR ?CARCINOM? OR NEOPLASM? OR TUMOR? OR
TUMOUR? OR NEOPLASIA?)
S (#1 OR #2) AND #3
S OBSERVATIONAL STUDY?/DT OR CROSS-SECTIONALSTUDIES+NT/CT
OR(OBSERV?
OR
NON(1W)EXPERIMENT?
OR
NONEXPERIMENT?
ORCROSS(1W)SECTION?
OR
CROSSSECTION?
ORLONGITUDINAL? OR PROSPECTIVE?)(3A)(STUD? OR
TRIAL? OR TEST? OR SURVEY? OR DESIGN? ORRESEARCH? OR EVALUAT? OR ANALYS?)S
NONRANDOM?
ORNON(W)RANDOM?
ORSINGLE(W)ARM
S #5 OR #6
S #4 AND #7
S RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL/DT OR RANDOM ALLOCATION+NT/CT OR(SINGLE-BLINDMETHOD+NT
OR
DOUBLE-BLINDMETHOD+NT)/CT OR (SINGL? OR DOUBLE? OR TREBL? OR
TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM? OR
PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR TEST?) OR
PLACEBO?
S #4 NOT #9
S (#8 OR #10) AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH
OR JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB? OR LOXO(W)292 OR LOXO292 OR
LY(W)3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO? OR
RETSEVMO? OR CEGM9YBNGD/UNII OR 2152628-33-4
S #11 AND #12
S
PLATINUMCOMPOUNDS+NT/CTOR
CARBOPLATIN+NT/CT OR CISPLATIN+NT/CT

結果数
2772

5328

98089
2507

1918047

59104
1957261331

1734509

1883
1494
181
35
68687
27

#15

#16

#17
#18
#19
#20

S PLATINUM? OR CARBOPLAT? OR CBDCA OR NEOCARBO?
OR NSC(W)241240 OR NSC241240 OR CISPLAT? OR
CIS(W)PLAT? OR CDDP OR NSC(W)119875 OR NSC119875
OR ?PLATIN? OR BG3F62OND5/UNII OR 41575-94-4 OR
255-446-0 OR Q20Q21Q62J/UNII OR 15663-27-1 OR 239733-8 OR 26035-31-4 OR 96081-74-2
S PEMETREXED+NT/CT OR PEMETREXED? OR ALIMTA? OR
LY(W)231514
OR
LY231514
OR
PEMFEXY?
OR
MULTI(W)TARGET(W)ANTIFOLATE? OR 04Q9AIZ7NO/UNII
OR 137281-23-3 OR 150399-23-8 OR 357166-29-1 OR
357166-30-4
S
PEMBROLIZUMAB?
OR
KEYTRUDA?
ORLAMBROLIZUMAB? OR MK(W)3475 OR MK3475 OR
SCH(W)900475 OR SCH900475 OR DPT0O3T46P/UNII OR
1374853-91-4
S #11 AND (#14 OR #15) AND #16 AND #17
S #13 OR #18
S #19 AND #2 AND #12

185366

4267

8281
23
57
35

表 2-1-5-2-2 Embase(STN)に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 2 月 13 日
通番
#1

#2

#3
#4
#5

#6

#7
#8
#9

検索式
S NONSQUAMOUS? OR NON(W)SQUAMOUS? OR NONSQOR NON(W)SQSPROTEIN
RET+NT,PFT/CT
OR
C(W)RETORPROTEIN(A)RET
OR
RET(W)GENE?
OR
RET(W)PROTO(W)ONCOGENE?(W)PROTEIN?
OR
RET(2A)(FUSION? OR ALTER? OR MUTANT? OR POSITIVE?
OR REARRANGE? OR RE(W)ARRANGE?)S NON SMALL CELL LUNG CANCER+NT,PFT/CT OR NSCLCOR(NON(W)SMALLORNONSMALL)(W)CELL(W)LUNG(2W)(CANCER?
OR ?CARCINOM? OR NEOPLASM? OR TUMOR? OR
TUMOUR? OR NEOPLASIA?)
S (#1 OR #2) AND #3
S(OBSERVATIONALSTUDY+NT,PFT
ORCROSSSECTIONALSTUDY+NT,PFTOR
LONGITUDINALSTUDY+NT,PFT OR RETROSPECTIVE STUDY+NT,PFT ORPROSPECTIVE STUDY+NT,PFT)/CTS(OBSERV?
OR
NON(1W)EXPERIMENT?
OR
NONEXPERIMENT?
ORCROSS(1W)SECTION?
OR
CROSSSECTION?
ORLONGITUDINAL?
ORPROSPECTIVE?)(3A)(STUD? OR TRIAL? OR TEST? OR
SURVEY? OR DESIGN? OR RESEARCH? OR EVALUAT? OR
ANALYS?)SNONRANDOM?
ORNON(W)RANDOM?
ORSINGLE(W)ARM
S (#5 OR #6 OR #7)
S #4 AND #8

結果数
6935

9073

2197017639
2879020254158286033
3749972
2026
28

#10

#11
#12
#13
#14
#15

#16

#17

#18
#19
#20
#21

S (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL+NT,PFT ORRANDOM ALLOCATION+NT,PFT OR SINGLE BLIND
PROCEDURE+NT,PFTOR
DOUBLE
BLIND
PROCEDURE+NT,PFT)/CT OR (SINGL? OR DOUBLE? OR
TREBL? OR TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM?
OR PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR TEST?) OR
PLACEBO?
S #4 NOT #10
S (#9 OR #11) AND (AR/DT NOT GR/DT) AND (ENGLISH
OR JAPANESE)/LAS SELPERCATINIB+NT,PFT/CT OR SELPERCATINIB? OR
LOXO(W)292 OR LOXO292 OR LY(W)3527723 OR
LY3527723 OR RETEVMO? OR RETSEVMO? OR 215262833-4
S #12 AND #13
S
PLATINUM
DERIVATIVE+NT,PFT/CT
OR
CARBOPLATIN+NT,PFT/CT OR CISPLATIN+NT,PFT/CTS PLATINUM? OR CARBOPLAT? OR CBDCA OR NEOCARBO?
OR NSC(W)241240 OR NSC241240 OR CISPLAT? OR
CIS(W)PLAT? OR CDDP OR NSC(W)119875 OR NSC119875
OR ?PLATIN? OR 41575-94-4 OR 255-446-0 OR 15663-271 OR 239-733-8 OR 26035-31-4 OR 96081-74-2
S PEMETREXED+NT,PFT/CT OR PEMETREXED? OR ALIMTA?
OR LY(W)231514 OR LY231514 OR PEMFEXY? OR
MULTI(W)TARGET(W)ANTIFOLATE? OR 137281-23-3 OR
150399-23-8 OR 357166-29-1 OR 357166-30-4
S PEMBROLIZUMAB+NT,PFT/CT OR PEMBROLIZUMAB? OR
KEYTRUDA? OR LAMBROLIZUMAB? OR MK(W)3475 OR
MK3475 OR SCH(W)900475 OR SCH900475 OR 137485391-4
S #12 AND (#15 OR #16) AND #17 AND #18
S #14 OR #19
S #20 AND #12 AND #23

2425004

5622
1895
577
62
260978403587

18818

33907
71
127
62

表 2-1-5-2-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 2 月 13 日
通番
#1

#2

#3

検索式
(NONSQUAMOUS* OR NON near/1 SQUAMOUS* ORNONSQ OR NON near/1 SQ):ti,ab,kw[mh "PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-RET"] OR (C NEXT
RET OR protein near/1 Ret OR RET near/1 GENE* OR RET
near/1 PROTO near/1 ONCOGENE* near/1 PROTEIN* OR
RET near/2 (FUSION* OR ALTER* OR MUTANT* ORPOSITIVE*OR
REARRANGE*
OR
RE
NEXT
ARRANGE*)):ti,ab,kw[mh "CARCINOMA, NON-SMALL-CELL LUNG"] OR (NSCLCOR (NON NEXT SMALL OR NONSMALL) near/1 CELL near/1

結果数
2249

98

16095
29

#4

#5

#6
#7
#8
#9

#10
#11
#12
#13
#14
#15
#16

#17
#18
#19
#20
#21

LUNG near/2 (CANCER* OR ?CARCINOM* OR NEOPLASM*
OR TUMOR* OR TUMOUR* OR NEOPLASIA*)):ti,ab,kw(#1 OR #2) AND #3[mh "OBSERVATIONAL STUDY"]
OR [mh "CROSSSECTIONAL STUDIES"] OR (OBSERV* OR NON near/1
EXPERIMENT* OR NONEXPERIMENT* OR CROSS near/1
SECTION* OR CROSSSECTION* OR LONGITUDINAL* ORPROSPECTIVE*) near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST* ORSURVEY* OR DESIGN* OR RESEARCH* OR EVALUAT* OR
ANALYS*)NONRANDOM* OR NON NEXT RANDOM* OR SINGLE NEXT
ARM
#5 OR #6
#4 AND #7(RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL):pt OR [mh "RANDOM ALLOCATION"] OR[mh "SINGLE-BLIND METHOD"] OR [mh "DOUBLE-BLINDMETHOD"] OR [mh "CROSS-OVER STUDIES"] OR [mh
PLACEBOS]((SINGL* OR DOUBLE* OR TREBL* OR TRIPL*) next
(BLIND* OR MASK*) OR RANDOM* OR RCT OR RCTS OR
PRAGMATIC* near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST*) OR
LATIN near/2 SQUAR* OR PLACEBO* OR CROSS next
OVER* OR CROSSOVER* OR CROSOVER*):ti,ab,kw#4 NOT (#9 OR #10)(#8 OR #11) NOT (Conference proceeding):pt(SELPERCATINIB* OR LOXO NEXT 292 OR LOXO292 OR LY
NEXT 3527723 OR LY3527723 OR RETEVMO* OR
RETSEVMO*):ti,ab,kw#12 AND #13[mh "PLATINUM COMPOUNDS"] OR [mh CARBOPLATIN] OR[mh CISPLATIN](PLATINUM* OR CARBOPLAT* OR CBDCA OR NEOCARBO*
OR NSC NEXT 241240 OR NSC241240 OR CISPLAT* OR
CIS NEXT PLAT* OR CDDP OR NSC NEXT 119875 OR
NSC119875 OR *PLATIN*):ti,ab,kw[mh PEMETREXED] OR (PEMETREXED* OR ALIMTA* OR
LY(W)231514
OR
LY231514
OR
PEMFEXY*OR
MULTI(W)TARGET(W)ANTIFOLATE*):ti,ab,kw(PEMBROLIZUMAB* OR KEYTRUDA* OR LAMBROLIZUMAB?
OR MK NEXT 3475 OR MK3475 OR SCH NEXT 900475 OR
SCH900475):ti,ab,kw#12 AND (#15 OR #16) AND #17 AND #18#14 or #19#20 and #2 and #13

2197

529271

18834
537107554
2273381351830
476
624
27
3
8171
33126

2416
2661
21
22
3

表 2-1-5-2-4 医中誌 Web に対して用いた非 RCT の検索式
検索日：2023 年 2 月 13 日
通番

検索式

結果数
30

#1

#2

#3

#4

#5

#6

#7
#8
#9

非扁平上皮/AL or nonsquamous/AL or non-squamous/AL or"non squamous"/AL or nonSQ/AL or "non SQ"/AL or "nonSQ"/AL
c-ret 癌原遺伝子タンパク質/TH or ret 癌原遺伝子/AL or RET 遺伝子/AL or 癌原遺伝子タンパク質 RET/AL or 癌原遺伝子蛋白質
RET/AL or 癌原遺伝子たんぱく質 RET/AL or C-RET/AL or "C
RET"/AL or "Proto Oncogene Protein Ret"/AL or "ProtoOncogene Protein Ret"/AL or "RET Gene"/aL or "RET ProtoOncogene Protein"/AL or "RET Proto Oncogene Protein"/AL
or RET 融合遺伝子/AL or RET 変異/AL or RET-fusion/AL or"RET fusion"/AL or RET-Altered/AL or "RET Altered"/AL or
RET-mutant/AL or "RET mutant"/AL or RET-positive/AL or"RET positive"/AL or "RET rearrangement"/AL or RETrearrangement/AL
肺癌-非小細胞/TH or 非小細胞肺癌/AL or 非小細胞性肺癌/AL or
非小細胞肺がん/AL or 非小細胞肺ガン/AL or 非小細胞肺腫瘍/ALor 非小細胞悪性肺腫瘍/AL or NSCLC/AL or "non-small-celllung cancer"/AL or "non-small-cell lung carcinoma"/AL or"nonsmall-cell lung cancer"/AL or "nonsmall-cell lungcarcinoma"/AL or "non-small cell lung cancer"/AL or "nonsmall cell lung carcinoma"/AL(#1 or #2) and #3
観察研究/TH or 観察研究/al or 観察試験/al or 観察調査/al or 観
察的研究/al or 観察的試験/al or 観察的調査/al or 断面研究/al or
断面調査/al or 断面評価/al or 断面解析/al or 断面的研究/al or
断面的調査/al or 断面的評価/al or 断面的解析/al or 横断研究/alor 横断調査/al or 横断評価/al or 横断解析/al or 横断的研究/alor 横断的調査/al or 横断的評価/al or 横断的解析/al or クロスセ
クショナル研究/al or クロスセクショナル調査/al or クロスセクショナ
ル評価/al or クロスセクショナル解析/al or クロス・セクショナル研究/al or クロス・セクショナル調査/al or クロス・セクショナル評価/al or
クロス・セクショナル解析/al or 縦断研究/al or 縦断調査/al or 縦断
評価/al or 縦断解析/al or 縦断的研究/al or 縦断的調査/al or 縦
断的評価/al or 縦断的解析/al or 追跡研究/al or 追跡調査/al or
追跡評価/al or 追跡解析/al or 追跡的研究/al or 追跡的調査/al or
追跡的評価/al or 追跡的解析/al or 前向き/al or プロスペクティブ/al or 前 方 視/al or "Observational Study"/al or "crosssectional Study"/al or "longitudinal study"/al orprospectiv/al
非ランダム/AL or nonrandom/AL or "non random"/AL or nonrandom/AL or 単群/AL or 単一群/AL or 単独群/AL or シングル
アーム/AL or "シングル・アーム"/AL or "シングル アーム"/AL or"single arm"/AL or single-arm/AL or 対象群のない/AL or 対象
群がない/AL#5 or #6
#4 and #7
RD=ランダム化比較試験 or RD=準ランダム化比較試験 or ランダム化比較試験/TH or 準ランダム化比較試験/TH or ランダム割付け/TH or 一重盲検法/TH or 二重盲検法/TH or プラセボ/TH or ラン

532

4912

27022

433

2164213821

219560
46
89563
31

#10
#11

#12

#13

ダム/al or ランダマイ/al or 無作為/al or (盲検/al not 非盲検/al)or ブラインド/al or シングルマスク/al or シングル・マスク/al or ダブ
ルマスク/al or ダブル・マスク/al or トリプルマスク/al or トリプル・マ
スク/al or 実際的試験/al or 実際的研究/al or 実践的試験/al or
実践的研究/al or 実用的試験/al or 実用的研究/al or 実際的臨床
試験/al or 実際的臨床研究/al or 実践的臨床試験/al or 実践的臨
床研究/al or 実用的臨床試験/al or 実用的臨床研究/al or プラグマ
ティック試験/al or プラグマティック研究/al or プラグマチック試験/alor プラグマチック研究/al or プラセボ/al or プラシーボ/al or 偽薬/al or 偽 剤/al or RANDOM/al or BLIND/al or "SINGLE
MASK"/al or SINGLE-MASK/al or "DOUBLE MASK"/al or
DOUBLE-MASK/al or "TRIPLE MASK"/al or TRIPLE-MASK/alor "TREBLE MASK"/al or TREBLE-MASK/al or "pragmatic
trial"/al or "pragmatic clinical trial"/al or "pragmatic
stud"/al or "pragmatic clinical stud"/al or PLACEBO/al#4 not #9(#8 or #10) and PT=原著論文 and (LA=日本語,英語)
Selpercatinib/TH or Selpercatinib/AL or "LOXO 292"/AL or
LOXO-292/AL or LOXO292/AL or "LY 3527723"/AL or LY3527723/AL or LY3527723/AL or Retevmo/AL or
Retsevmo/AL or セルパーカチニブ/AL or セルペルカチニブ/AL or
レットヴィモ/AL or レットヴモ/AL or レットビィモ/AL or レットビモ/ALor レットセヴィモ/AL or レットセヴモ/AL or レットセビィモ/AL or レッ
トセビモ/AL or レトセヴィモ/AL or レトセヴモ/AL or レトセビィモ/ALor レトセビモ/AL or レトヴィモ/AL or レトヴモ/AL or レトビィモ/ALor レトビモ/AL or (Selpercatinib/TH or 2152628-33-4/AL)#11 and #12

397
53

41

2

32

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA フローチャートを参考に図 2-1-6-1、図 2-1-6-2の通り要約した。

Identification

データベース検索で特定した件数(n=126)[MEDLINE(n=24)、
Embase(n=44)、
Cochrane(n=56)、
医中誌(n=2)]

Screening↓
重複除外後の件数(n=84)↓
スクリーニング件数(n=84)↓

Eligibility

適格性評価の対象件数(n=23)

その他の情報源から特定し追加した件数(n=2)↙

→

除外件数(n=61)→

除外件数(n=14)[出版形式不適(n=12)、
対象集団不適(n=0)、
アウトカム不適(n=1)、
研究デザイン不適(n=1)]↓
Included採用された文献件数(n=9)
図 2-1-6-1 RCT のフローチャート

33

Identification

データベース検索で特定した件数(n=102)[MEDLINE(n=35)、
Embase(n=62)、
Cochrane(n=3)、
医中誌(n=2)]

Screening↓
重複除外後の件数(n=70)↓
スクリーニング件数(n=70)↓

Eligibility

適格性評価の対象件数(n=10)→

除外件数(n=60)

→

除外件数
(n=6)
[出版形式不適(n=2)、
対象集団不適(n=1)、
アウトカム不適(n=1)、
研究デザイン不適(n=2)]↓
Included採用された文献件数(n=4)
図 2-1-6-2 非 RCT のフローチャート
RCT のシステマティックレビューの結果、分析枠組みの対象集団と介入/比較対照が完全に合致した文献は認められなかった。一方、比較対照技術であるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペム
ブロリズマブを群の 1 つとする KEYNOTE-189 試験および KEYNOTE-021 試験が特定された。
非 RCT のシステマティックレビューの結果、セルペルカチニブの単群試験である LIBRETTO001 試験、LIBRETTO-321 試験が特定された。
上記のシステマティックレビューで特定された 4 試験の概要を表 2-1-7-1、表 2-1-7-2、表 21-7-3、および表 2-1-7-4 に示す。
また KEYNOTE-189 試験については、公的分析のハンドサーチにおいて、最新の原著論文で報告されたデータカットオフ日(2019 年 5 月 20 日[8])よりも新しいデータカットオフ日の会議録を 2 件特定したので、以下に示す。
1.

Gray J, Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair MJ, Gadgeel S, Esteban E,
et al, FP13. 02 Pembrolizumab+ Pemetrexed-Platinum vs PemetrexedPlatinum for Metastatic NSCLC: 4-Year Follow-up From KEYNOTE-189.
Journal of Thoracic Oncology. 2021 Mar 1;16(3):S224. [9]342.

Garassino MC, Gadgeel SM, Speranza G, Felip E, Gonzalez EE, Gomez MD,etal.973MO - KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab (pembro)+ pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum formetastatic nonsquamous NSCLC. Annals of Oncology 33 (suppl_7): S448S554 September 2022[10]2.1.7 臨床試験の概要
表 2-1-7-1 臨床試験の概要(LIBRETTO-001 試験)
試験名

LIBRETTO-001[11-13]
•

•

書誌情報
•

Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, Loong HHF,
Johnson M, Gainor J, et al. Efficacy ofselpercatinib in RET fusion–positive non-smallcell Lung cancer. N Engl J Med 2020 Aug 27;
383(9):813-824
Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, Tomasini P, deBraud F, Solomon BJ, et al. Selpercatinib inpatients with RET fusion–positive non–smallcell lung cancer: Updated safety and efficacy
from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II
trial. J Clin Oncol 2023 Jan 10;41(2):385-394.
Nishio M, Ohe Y, Ohashi K, Toyozawa R, Satouchi
M, Sekine N, et al. Efficacy and safety analysisof selpercatinib in patients with RET fusionpositive non-Small cell lung cancer results fromthe Japanese subset of a global phase 1/2 study.
Jpn J Cancer Chemother 2022 Jun;49(6):669675

臨床試験登録情報

NCT03157128

試験を実施した場所

16 か国 85 施設

試験の登録期間2017 年 5 月～

対象集団

RET 融合遺伝子陽性の進行性または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌、甲状腺癌、その他の固形癌•

12 歳以上(規制当局および施設内審査委員会が認めている地域)、それ以外は 18 歳以上
ECOG PS 0-2
十分な臓器機能、および補正 QT 間隔が 470 msec 以
下であること適格基準••

主な除外基準既知の発癌性ドライバーがあること

介入方法の詳細セルペルカチニブ 160 mg を 1 日 2 回経口投与
35比較対照の詳細

該当なし

試験デザイン

第 II 相、オープンラベル、単群試験

盲検化法

非盲検

主要評価項目ORR(完全奏効または部分奏効。RECIST version1.1 に基づいて放射線科専門医で構成される独立審査委員会が判断)

主な副次的評価項目

DOR、PFS、OS、安全性

有効性[12]

1 次治療の RET 融合遺伝子陽性の進行性または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(N=69)(データカットオフ日：2021 年 6 月 15 日)
ORR：84%(95% CI：73-92)
DOR の中央値：20.2 か月(95% CI：13.0-NE)
PFS の中央値：22.0 か月(95% CI：13.8-NE)
OS の中央値：推定不可(打ち切り率 71%)

安全性[12]

RET 融合遺伝子陽性の進行性または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌、甲状腺癌、その他の固形癌(安全性解析対象集
団 N=796)
有害事象(グレード 3 以上)：71.9%

日本人集団における有効性
[13]

ORR
(データカットオフ日：2020 年 3 月 30 日)
評価可能な患者 1 名のみ、奏効は認められなかった
PFS(データカットオフ日：2020 年 3 月 30 日)
1.28 か月(N=1)
OS
報告なし

日本人集団における安全性[13]

1 次治療の RET 融合遺伝子陽性の進行性または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(安全性解析対象集団 N=4)
(データカットオフ日：2020 年 3 月 30 日)
有害事象(グレード 3 以上)：25.0%

表 2-1-7-2 臨床試験の概要(LIBRETTO-321 試験)
試験名

LIBRETTO-321[14]臨床試験登録情報

Lu S, Cheng Y, Huang D, Sun Y, Wu L, Zhou C, et al.
Efficacy and safety of selpercatinib in Chinesepatients with advanced RET fusion-positive nonsmall-cell lung cancer:a phase II clinical trial(LIBRETTO-321) Ther Adv Med Oncol 2022 Jul
28;Vol. 14: 1–13
NCT04280081

試験を実施した場所

中国の 15 施設

試験の登録期間2020 年 3 月 16 日～2021 年 3 月 25 日

書誌情報

36

対象集団

RET 融合遺伝子陽性の局所進行性または転移性の非扁平上皮非小細胞肺癌、甲状腺癌、その他の固形癌の成人患者
•

適格基準

•
•
•
•

主な除外基準•セルペルカチニブ初回投与の 2 週間前に急激な悪化がない
ECOG PS0-2
血液、肝臓、腎機能が保たれている
補正 QT 間隔 470 msec 以下
選択的 RET 阻害剤による治療歴(治験中の選択的 RET阻害剤を含む)を有する
前治療によるグレード 1 以上の治療が完了していない有
害事象を有する

介入方法の詳細セルペルカチニブ 160 mg を 1 日 2 回経口投与

比較対照の詳細

該当なし

試験デザイン

第 II 相、オープンラベル、単群試験

盲検化法

非盲検

主要評価項目ORR(完全奏効または部分奏効。RECIST version1.1 に基づいて放射線科専門医で構成される独立審査委員会が判断)

主な副次的評価項目

DOR、PFS、OS、安全性

有効性

1 次治療の RET 融合遺伝子陽性の進行性非扁平上皮非小細胞肺癌(N=11)• ORR(未治療群)(データカットオフ：2021 年 3 月 25 日)
90.9%(95% CI:58.7-99.8)• DOR、PFS、OS：記載なし

安全性

RET 融合遺伝子陽性の転移性非小細胞肺癌(N=47)
有害事象(グレード 3 以上)：61.7%

日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

表 2-1-7-3 臨床試験の概要(KEYNOTE-189 試験)
試験名

KEYNOTE-189 試験[8,15-17]
•

書誌情報

•

Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S,
Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al.
Pembrolizumab
plus
chemotherapy
inmetastatic non–small-cell lung cancer. N Engl J
Med. 2018 May 31;378(22):2078-92.
Gadgeel S, Rodriguez-Abreu D, Speranza G,
Esteban E, Felip E, Domine M et al. Updated
analysis from KEYNOTE-189: pembrolizumab orplacebo plus pemetrexed and platinum forpreviously untreated metastatic nonsquamous
37

•

•

non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2020
May 10;38(14):1505-1517.
Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair MJ,
Gadgeel S, Esteban E, Felip E et al. Pemetrexed
plus platinum with or without pembrolizumab inpatients with previously untreated metastatic
nonsquamous NSCLC: protocol-specified final
analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol. 2021
Jul;32(7):881-895
Horinouchi H, Nogami N, Saka H, Nishio M,
Tokito T, Takahashi T, et al. Pembrolizumab plus
pemetrexed-platinumformetastatic
nonsquamous non–small-cell lung cancer:
KEYNOTE-189 Japan study. Cancer Sci. 2021
Aug;112(8):3255-65.

臨床試験登録情報

NCT02578680

試験を実施した場所

16 か国 118 施設

試験の登録期間2016 年 2 月 26 日～2017 年 3 月 6 日

対象集団

未治療の転移性非扁平上皮 NSCLC

適格基準

•
•
•
•
•

18 歳以上EGFR または ALK 変異を有さない
転移性疾患に対して化学療法歴がない
ECOG PS 0-1
RECIST version1.1 に従って測定可能な病変が 1 つ以上あり、PD-L1 の状態を判定するための腫瘍サンプルが提供されたもの•

グルココルチコイドの使用を必要とする非感染性肺炎の既往がある
過去 2 年以内に全身療法を必要とする活動性の自己免疫疾患の既往がある
全身免疫抑制療法を受けている
過去 6 ヶ月以内に肺に 30 Gy 以上の放射線治療を受けた•
主な除外基準••介入方法の詳細

3 週間を 1 サイクルとし、最初の 4 サイクルはペムブロリズマ
ブ 200 mg とペメトレキセド(500 mg/m2、ビタミン補充とともに)と白金製剤(シスプラチン(体表面積 1m2 あたり 75 mg)またはカルボプラチン(濃度-時間曲線下面積、1 ミリリットル当た
り 5 mg・min))を Day1 に投与する。その後、ペムブロリズマ
ブ 200 mg 静脈注射とペメトレキセド(500 mg/m2)を 3 週
間ごと、増悪するまで投与する。(ペムブロリズマブは 35 サイ
クルまで投与)比較対照の詳細

3 週間を 1 サイクルとし、最初の 4 サイクルはプラセボ(生理38食塩水)とペメトレキセド(500 mg/m2、ビタミン補充とともに)と白金製剤(シスプラチン(体表面積 1 m2 あたり 75 mg)またはカルボプラチン(濃度-時間曲線下面積、1 ミリリットルあたり
5 mg・min))を Day1 に投与する。その後、プラセボ(生理食塩水)とペメトレキセド(500 mg/m2)を 3 週間ごと、増悪するまで投与する。
進行が確認された場合、安全基準が満たされていれば、最大35 サイクルのペムブロリズマブ単剤投与に移行できる。

試験デザイン

第 III 相、RCT(2：1 に割付)
(PD-L1 腫瘍割合スコア(1%以上 vs. 1%未満)、白金製剤の選択(シスプラチン vs. カルボプラチン)、喫煙歴(未経験vs. 元喫煙者/現喫煙者)により層別化)

盲検化法

二重盲検

主要評価項目OS、PFS

主な副次的評価項目

ORR、DOR、安全性

有効性[10][16]OS 中央値および HR[16](データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:22.0
か月(95% CI:19.5-24.5 か月)
プ ラ セボ+ペ メト レキ セド+白 金 製 剤 投与 群:10.6 か 月(95% CI:8.7-13.6 か月)
HR:0.56(95% CI:0.46‒0.69)•
PFS の中央値および HR[16](データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:9.0
か月(95% CI:8.1‒10.4 か月)
プ ラ セ ボ+ペ メ ト レ キ セ ド+白 金 製 剤 投 与 群:4.9 か 月(95% CI：4.7‒5.5 か月)
HR：0.49(95% CI:0.41-0.59)•
ORR[16](データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
ペ ム ブ ロ リ ズ マ ブ+ペ メ ト レ キ セ ド+白 金 製 剤 投 与 群:
48.3%(95% CI:43.4-53.2%)
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:19.9%(95%
CI:14.7-26.0%)•
DOR の中央値[16](データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群: 12.5か月(範囲:1.1-34.9 か月)
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:7.1 か月(範囲:2.4-27.8 か月)
•

39

•

•

•

•

OS 中央値および HR[10](データカットオフ日：2022 年 3 月 8 日)
ペ ム ブ ロ リ ズ マ ブ+ペ メ ト レ キ セ ド+白 金 製 剤 投 与群:22.0 か月(95% CI:19.5-24.5 か月)
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:10.6 か月(95% CI:8.7-13.6 か月)
HR:0.60(95% CI:0.50‒0.72)
PFS の中央値および HR[10](データカットオフ日：2022 年 3 月 8 日)
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:9.0
か月(95% CI:8.1‒10.4 か月)
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:4.9 か月(95% CI：4.7‒5.5 か月)
HR：0.50(95% CI:0.42-0.60)
ORR[10](データカットオフ日：2022 年 3 月 8 日)
ペ ム ブロリ ズ マブ+ペ メトレ キ セド+白金 製剤 投与群:
48.3%
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:19.9%
DOR の中央値[10](データカットオフ日：2022 年 3 月 8 日)
ペ ム ブロリ ズ マブ+ペ メトレ キ セド+白金 製剤 投与群:12.7 か月(範囲:1.1-68.3 か月)
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:7.1 か月(範囲:2.4-31.5 か月)

安全性[16]

有害事象(グレード 3 以上)：
ペ ム ブ ロ リ ズ マ ブ+ペ メ ト レ キ セ ド+白 金 製 剤 投 与 群 ：72.1%、
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群：66.8%

日本人集団における有効性[17]

KEYNOTE-189 試験の日本人集団(N=10)と KEYNOTE189 試 験 と 同 じ プ ロ ト コ ル で 日 本 人 を 対 象 に 行 っ た
extension study(N=30)を統合した結果•
OS 中央値および HR(データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:到達
せず
プ ラ セボ+ペ メト レキ セド+白 金 製 剤 投与 群:25.9 か 月(95% CI:11.9-29.0 か月)
HR:0.29(95% CI：0.07-1.15)•
PFS の中央値および HR(データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
40

ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:16.5
か月(95% CI：8.8‒21.1 か月)
プ ラ セ ボ+ペ メ ト レ キ セ ド+白 金 製 剤 投 与 群:7.1 か 月(95% CI：4.7‒21.4 か月)
HR：0.62(95% CI:0.27-1.42)•
ORR(データカットオフ日：2019 年 5 月 20 日)
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:56%
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群:33%
日本人集団における安全性[17]

有害事象(グレード 3、4)：
ペムブロリズマブ+ペメトレキセド+白金製剤投与群：72%
プラセボ+ペメトレキセド+白金製剤投与群：60%

表 2-1-7-4 臨床試験の概要(KEYNOTE-021)
試験名

KEYNOTE021[18-20]
•

•

書誌情報

•

Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H,
Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF,
et al. Carboplatin and pemetrexed with orwithout pembrolizumab for advanced, nonsquamous non-small-cell lung cancer: arandomised, phase 2 cohort of the open-label
KEYNOTE-021
study. Lancet Oncol. 2016
Nov;17(11):1497-1508.
Borghaei
H,
LangerCJ,
GadgeelS,
Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF,
et al. 24-month overall survival from KEYNOTE021 cohort G: Pemetrexed and carboplatin withor without pembrolizumab as first-line therapy
for advanced nonsquamous non-small cell lungcancer. J Thorac Oncol. 2019 Jan;14(1):124129.
Awad MM, Gadgeel SM, Borghaei H, Patnaik A,
Yang JC, Powell SF, et al. Long-term overall
survival
from
KEYNOTE-021
cohortG:
Pemetrexed and carboplatin with or withoutpembrolizumab as first-line therapy foradvanced nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol.
2021 Jan;16(1):162-168.

臨床試験登録情報

NCT02039674

試験を実施した場所

アメリカと台湾の 26 の医療施設試験の登録期間2014 年 11 月 25 日～2016 年 1 月 25 日

対象集団前治療を受けたことがない転移性非扁平上皮 NSCLC
41

適格基準

•
•
•
•

18 歳以上EGFR または ALK 変異を有さない
ECOG PS 0-1
RECIST version 1.1 に従って測定可能な病変が 1 つ以上あり、PD-L1 の状態を判定するための腫瘍サンプルが提供されたもの•

グルココルチコイドの静脈内投与を必要とした肺炎の既往がある
過去 2 年間に全身的な治療を必要とする活発な自己免疫疾患(補充療法を除く)がある
全身性副腎皮質ホルモンまたはその他の免疫抑制療法
を継続的に受けている
過去 6 ヶ月以内に肺に 30 Gy 以上の放射線を照射した
未治療の脳転移(安定した転移であれば治療可能)
活動性の間質性肺疾患またはその既往歴がある•
主な除外基準••••介入方法の詳細

ペムブロリズマブ 200 mg、カルボプラチン濃度-時間曲線下面積、1 ミリリットルあたり 5 mg・min、ペメトレキセド 500
mg/m2 を 3 週間毎に 4 サイクル投与し、その後、ペムブロリ
ズマブ 200 mg を 3 週間毎に 24 か月間投与する。3 週間毎のペメトレキセド 500 mg/m2 の維持療法を行う。

比較対照の詳細

カルボプラチン濃度-時間曲線下面積、1 ミリリットルあたり 5
mg・min とペメトレキセド 500 mg/m2 を 4 サイクル行い、その後ペメトレキセド維持療法を行う。
(進行した場合はペムブロリズマブ単剤にクロスオーバー可能)試験デザイン

第 II 相、オープンラベル、RCT(1:1 に割付)
PD-L1 腫瘍割合スコア(1%未満 vs. 1%以上)で層別化

盲検化法

該当なし

主要評価項目ORR

主な副次的評価項目

PFS、OS、安全性
ORR(データカットオフ日：2019 年 8 月 19 日)：
ペ ム ブ ロ リ ズ マ ブ+化 学 療 法 群 ：58%(95% CI：4571%)
化学療法単独群：33%(95% CI：22-46%)•
PFS 中央値および HR(データカットオフ日：2019 年 8 月 19 日)：
ペムブロリズマブ+化学療法群：24.5 か月(95% CI：9.736.3 か月)
化学療法単独群：9.9 か月(95% CI：6.2-15.2 か月)
HR: 0.54(95% CI：0.35-0.83)•

有効性[20]42

OS 中央値および HR(データカットオフ日：2019 年 8 月 19 日):
ペムブロリズマブ+化学療法群：34.5 か月(95% CI：24.0
か月-NR)
化学療法単独群：21.1 か月(95% CI：14.9-35.6 か月)
HR: 0.71(95% CI：0.45-1.12)•
DOR 中央値(データカットオフ日：2019 年 8 月 19 日)：
ペ ム ブ ロリ ズ マブ+化学療 法 群 ：36.3 か月(範囲：1.449.3 か月)
化学療法単独群：22.8 か月(範囲：2.8-47.2 か月)•

安全性[20]

有害事象(グレード 3 以上)：
ペムブロリズマブ+化学療法群:39%、
化学療法単独群:31%

日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要•

製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(手法)について
公的分析による SR では、その介入/比較対照をセルペルカチニブおよび比較対照技術であるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブに限定したのに対して、製造販売業者はセルペルカチニブの他に 20 種類の薬剤とそれらの併用療法を含めた検索を実施した。製造販売業者の設定した介入/比較対照の根拠は、2022 年 11 月 11 日付に実施した照会事項を以てして明確ではなく、進行もしくは再発の NSCLC の 1 次治療として国内外で承認される薬剤を必ずしも網羅しているわけでは無い。またこれについては、2022 年 10 月 31 日付に実施した照会事項から、製造販売業者も合意している。
さらに、製造販売業者がシステマティックレビューで特定した文献によって行った後述のネットワ
ークメタアナリシスでは、セルペルカチニブ、および、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズ
マブとアンカーであるプラチナ製剤+ペメトレキセドそれぞれに関する閉じたネットワークが形成されておらず、これら 3 つの群以外は比較に影響していないため、文献検索の対象とする必要性は低いと考えた。よって公的分析のシステマティックレビューでは中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドラインにおけるシステマティックレビューの方針に従い、分析枠組みで選定したセルペルカチニブと比較対照技術であるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリ
ズマブ療法による介入の臨床試験についてシステマティックレビューを行った。
また、製造販売業者の文献検索期間は 2022 年 6 月 1 日まであったが、公的分析では 2023
43

年 1 月 24 日(RCT)、2023 年 2 月 13 日(非 RCT)までを文献検索期間としており、期間が異なる。
•

製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(結果)について
セルペルカチニブの追加的有用性を検討するために製造販売業者が実施したシステマティック

レビューでは、88 試験 163 文献が同定され、以下の基準に基づいて 53 試験が除外された。
<製造販売業者のシステマティックレビュー後の除外基準(製造販売業者の報告書 p.27-28)>
1. 非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）を対象とした「導入療法のみの一次治療」を除外（「増悪まで継続可能な一次治療（維持療法を含む）」をセルペルカチニブの比較対照と考えるため）
2. 以下に当てはまる試験を除外：•

対象の薬剤を含んでいなかったためネットワークに接続しなかった•

バイオシミラーであった•

比較対照となる治療法ではなかった•

組織型が混合していた（または組織型について言及されていなかった）•

サブグループ解析であった•

条件（「PD-L1 >25%」、「disconnects from main network by PEMBRO」、「doesnot belong to PD-L1 >50 either」）に合致していなかった•

一般的に使用される治療法ではなかった•

対照治療の用量が異なった•

ランダム化比較試験ではなかった

残りの 35 試験 37 文献が、追加的有用性の評価で用いられたネットワークメタアナリシスに組み入れられた。35 試験 37 文献のうち 3 試験 6 文献(LIBRETTO-001 試験: 1 件、KEYNOTE189 試験: 3 件、KEYNOTE-021 試験:2 件)は、公的分析が特定した文献と一致した。
製造販売業者が特定し、公的分析が特定しなかった文献は 31 試験 31 文献で、分析枠組みの評価対象技術または比較対照技術を含まない試験であった。公的分析のシステマティックレビ
ューでは上述の通り評価対象技術または比較対照技術を含む試験のみを対象として行ったため、製造販売業者が特定した 31 試験 31 文献は特定されなかった。
製造販売業者が特定した文献以外で、公的分析で特定した文献は 4 試験 7 件(LIBRETTO001 試験:2 件、LIBRETTO-321 試験:1 件、KEYNOTE-189 試験:3 件、KEYNOTE-021 試
験:1 件)であった。このうち 2 試験 3 件(KEYNOTE-189 試験:2 件、KEYNOTE-021 試験:1件)は製造販売業者のシステマティックレビューの検索期間(2022 年 6 月 1 日)以前に報告されており、最新のアウトカムを報告している文献ではなかった。残りの 3 試験 4 件(LIBRETTO-001
44試験：2 件、LIBRETTO-321 試験：1 件、KEYNOTE-189 試験：1 件) は、製造販売業者のシス
テマティックレビューの検索期間(2022 年 6 月 1 日)以降に報告された文献で、LIBRETTO-001
試験の 2 件(日本人集団のサブ解析を 1 件含む)は最新のデータカットオフ日での報告であった。
LIBRETTO-321 試験は、中国で行われたセルペルカチニブの単群試験で、追加的有用性の評
価に必要な OS と PFS の報告がなかったので、追加的有用性の評価には用いないこととした。
KEYNOTE-189 試験の 1 件は、最新のデータカットオフ日での OS と PFS を報告している会議録であった。
•

製造販売業者の実施したシステマティックレビューの妥当性について
製造販売業者のシステマティックレビューは評価対象技術と比較対照技術以外も対象に含めて実施したことに加え、検索期間が異なることから、公的分析におけるシステマティックレビューと採用された文献が異なっていた。しかし、追加的有用性を評価する上で重要な LIBRETTO-001
試験、KEYNOTE-189 試験、KEYNOTE-021 試験の文献については、LIBRETTO-001 試験
や KEYNOTE-189 試験の最新の報告を除いて、類似する結果が確認されたことから、製造販売業者のシステマティックレビューはおおむね妥当である。

45

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に乖離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
■ その他(おおむね一致しているが、最新のデータを含む会議録が含まれていない)46

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
表 2-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.8

64

1

【報告書等の記述】
分析の結果、全生存期間において、セルペルカチニブによる治療は、プラチナ製剤+ペメトレキ
セド+ペムブロリズマブと比較して死亡ハザードが低かった(ハザード比の事後中央値 [95%信
用区間]:

[

,

])。無増悪生存期間においてもセルペルカチニブによる治療

は、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較して死亡または増悪ハザードが低かった(ハザード比の事後中央値[95%信用区間]:[,])。このことから、本製品は比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

＜公的分析におけるレビュー結果＞
製造販売業者は LIBRETTO-001 が単群試験であり、セルペルカチニブと比較対照群の相対的な治療効果を示すようにデザインされていない事から、KEYNOTE-189[15]のペメトレキセド+プラチナ製剤群の IPD を用いて傾向スコアマッチングによって対照群を創出、推定されたハザード比を用い、中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン[21]に従ってネットワークメタアナリシスを実施した。セルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブを比較する方法は、製造販売業者が行った方法のほかに、①LIBRETTO-001 のセルペルカチニブの IPD と KEYNOTE-189 のプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブの IPD を用いて傾向スコアマッチングなどの方法で比較する方法と、②LIBRETTO-001 試験のIPD を用いて KEYNOTE-189 試験あるいは KEYNOTE-021 試験のプラチナ製剤+ペメトレキ
セド+ペムブロリズマブ群と MAIC を行う方法も考えられる。①について製造販売業者に照会した
ところ、KEYNOTE-189 試験のプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ群は他社の薬剤が含まれるため、IPD の使用が不可であったとの回答を受領した(2022 年 11 月 11 日付)。
さら に 、② に 関 して公的 分 析は LIBRETTO-001 に おける セル ペルカ チニ ブの IPD とKEYNOTE-189 におけるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ群の集団レベルデータを用いた OS および PFS に関する MAIC を製造販売業者に依頼した。得られた結果を表 2-3-2に示す。製造販売業者は「予後因子と考えられる共変量(年齢、性別、ECOG PS、脳転移)を調整に用いました。喫煙歴も予後因子と考えられますが、RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌では明確になっていません。喫煙歴を加えた調整では、有効症例数(Effective sample size) は47

46.5 から 21.83 に減りました。よって喫煙歴を追加した MAIC 解析では、元の母集団を代表する可能性が低いと考えられます。」との主張をした(2023 年 1 月 25 日付)。
製造販売業者および公的分析のシステマティックレビューから、セルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブを比較した RCT は存在しないことが判明しているため、アンカーの無い間接比較によりセルペルカチニブの追加的有用性の評価を行うことを検討する必要がある。製造販売業者が行った、ネットワークメタアナリシスにより PFS および OS のハザード比を算出することでセルペルカチニブの追加的有用性の評価を行う方法と、公的分析が製造販売業者に依頼した、LIBRETTO-001 におけるセルペルカチニブの IPD と KEYNOTE-189 におけるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ群の集団レベルデータを用いた OS および PFS
に関する MAIC はともに同様の結果を示した。しかしながら、対象患者数が多い KEYNOTE-189に対象患者数の少ない LIBRETTO-001 の背景を合わせると、LIBRETTO-001 における有効症例数が大幅に減少しセルペルカチニブ投与群の代表性が担保できない可能性がある。そのため製造販売業者が行っていたネットワークメタアナリシスによる方法を主解析として採用することとした。しかしネットワークメタアナリシスによる方法も、KEYNOTE-189 を活用して対照群を創出した段階、ネットワークメタアナリシスによる間接比較の段階それぞれでバイアスが生じる懸念があり、本来は直接比較やアンカーのある間接比較の結果を利用できることがより望ましいと考えられる。このセルペルカチニブで利用できるデータが単群試験の結果に限られることによる課題は、
公的分析期間中に実施途中であったセルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロ
リズマブに関する RCT [22] の結果を参照することで解消されることが期待される。したがってネットワークメタアナリシスによる方法から得られた結果は、公的分析実施時点で利用できる一つの選択肢に過ぎず、大きな不確実性を伴うことに留意する必要がある。
また製造販売業者は、ネットワークメタアナリシスにおけるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブ
ロリズマブとペメトレキセド+プラチナ製剤の比較対照に対し、KEYNOTE-189[9](全体集団)、
KEYNOTE-189[17](日 本 人 集 団)、KEYNOTE-021[20]の デ ー タ を 用 い て い る が 、KEYNOTE-189[9](全体集団)と KEYNOTE-189[17](日本人集団)では集団の一部が重複している。コクランハンドブック[23]の 4.6.2 では重複するデータを使用した場合にバイアスが大きくなることを指摘している。よって公的分析では KEYNOTE-189[17](日本人集団)を除いて解析を行った。その際に製造販売業者が使用した KEYNOTE-189[9](全体集団)よりも新しいデータ
が会議録より認められたため、この値を採用した。また、LIBRETTO-001 は企業報告書と同様の値を利用してネットワークメタアナリシスを実施した。その理由として、LIBRETTO-001 の最新データ[12]と企業報告書で示されているデータにおける Kaplan-Meier 曲線に大きな変化は無
く、分析枠組みの比較対照技術に対する PFS および OS における相対的な有効性の差に与える影響は少ないことが挙げられる。

48

表 2-3-2 製造販売業者と公的分析の追加的有用性の評価の比較
HR(OS)

項目

HR(PFS)

製造販売業者の分析
NMA(95% CrI:-)(95% CrI:-)

公的分析の再分析
MAIC(without smoking
adjustment)
MAIC(with smoking
adjustment)
NMA(KEYNOTE-189(日本人集団)
含む)
NMA(KEYNOTE-189(日本人集団)除く)

0.38(95% CI:0.23-0.65)

0.44(95% CI:0.29-0.67)

0.43(95% CI:0.21-0.89)

0.48(95% CI:0.27-0.84)

0.34(95% CrI:0.17-0.69)

0.40(95% CrI:0.23-0.68)

0.33(95% CrI:0.16-0.66)

0.40(95% CrI:0.22-0.71)

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4 セルペルカチニブの追加的有用性に関する評価
対象集団

RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

介入

セルペルカチニブ

比較対照

プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ

アウトカム

OS、PFS■ 追加的有用性あり
追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較判断の根拠となったデ□ 単群試験の比較ータ■その他(LIBRETTO-001 と既存の臨床試験の IPD を活用して得た HR の結果を組み込んだネットワークメタアナリシス)•
製造販売業者は、システマティックレビューの結果、介入と比較対照の RCT が認められなかったため、IPD が入手可能であった KEYNOTE-189 におけるペメトレキセド+プラチナ製剤群のIPD を用いて傾向スコアマッチングにより対照群を創出、推定された HR を用い、非小細胞性肺癌で使用される複数の治療レジ
追 加 的有 用 性の 有無を判断した理由
メンの包括的なネットワークメタアナリシスを行った。その結果、主要なアウトカムである OS および PFS について、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブに対するセルペルカチニ[]、
ブ の ハ ザ ー ド 比 [95% CrI] は[]であり、統計的に有意な差が示された。
49

•

•

•

公的分析は KEYNOTE-189 における最新のデータの追加および日本人集団の重複文献を除外した上で、セルペルカチニブ、
ペメトレキセド+プラチナ製剤およびプラチナ製剤+ペメトレキセ
ド+ペムブロリズマブの 3 群でのネットワークメタアナリシスを行った。その結果、主要なアウトカムである OS および PFS について、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブに対するセル ペ ル カ チ ニ ブ の ハ ザ ー ド 比 [95% CrI] は 0.33[0.160.66]、0.40[0.22-0.71]であり、統計的に有意な差が示された。
加えて、公的分析は LIBRETTO-001 の IPD を用いたプラチ
ナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブとの MAIC を製造販
売業者に依頼したが、上記のネットワークメタアナリシスと同様の結果だった。
上記より、セルペルカチニブと、比較対照であるプラチナ製剤+
ペメトレキセド+ペムブロリズマブやその他の治療法を直接比較したエビデンスは存在しないことから、追加的有効性の程度に不確実性があるものの、OS および PFS における推定結果か
ら、セルペルカチニブは追加的有用性を有すると考えられた。

50

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

51

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較した費用効果分析の概要<分析手法>
製造販売業者は、無増悪生存、増悪後の生存、死亡の 3 つの健康状態を想定した分割生存時間モデル(Partitioned Survival model)により、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマ
ブを比較対照技術とした費用効果分析を実施した。なお、プラチナ製剤にはカルボプラチンとシスプラチンのうちより安価なシスプラチンが選択された。
費用効果モデルの構造と引用データには、以下のような仮定が含まれている。
•

RET 融合遺伝子陽性患者の QOL 値は、RET 融合遺伝子のない患者と同等である。臨床専門家の意見では、RET 融合遺伝子陽性患者の HRQOL は、同じ腫瘍型のより幅広い患者集団と同様であると予想されるとのことであった。

•

後治療の費用は、増悪後の生存期間に依存しないと仮定し、増悪時の 1 回限りの費用としてモデルで適用した。

•

RET 融合遺伝子のない患者を主に組み入れた試験で観察された比較対照群の治療効果
は、RET 融合遺伝子陽性患者にも外挿可能である。(英国の臨床専門家は、反論を示唆す
る証拠はなく、これまでの NICE の評価でも受け入れられてきた妥当な仮定であることを確
認した。)

•

ネットワークメタアナリシスでは、比例ハザード性を仮定しているが、これはすべてのエンド
ポイントに適切でない可能性がある(ネットワークメタアナリシスにおける全体的な不確実性の程度と、セルペルカチニブで利用可能な限られた全生存期間データを考慮し、これは許容可能な限界とした。)。

生存曲線の推定：セルペルカチニブ群と傾向スコアでマッチングされた対照群(プラチナ製剤+
ペメトレキセド)の無増悪生存期間と全生存期間のデータに、様々な関数を当てはめ、基本分析では、モデルの適合度統計量(AIC, BIC)と無増悪生存期間・全生存期間に関する臨床専門家からの助言に基づいて、指数分布を選択した。プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブの生存関数は、ネットワークメタアナリシスによる無増悪生存期間および全生存期間のハザード比(対プラチナ製剤+ペメトレキセド)から推定した。また、基本分析では、治療中止を規定するために無増悪生存関数が用いられた。
有害事象：LIBRETTO-001 と KEYNOTE-189[15]でグレード 3 以上の有害事象で、介入間で頻度に 2%以上の差があるもの(2%は試験で用いられた基準)を対象とした。
QOL 値：LIBRETTO-001 の対象者は、ベースライン時(第 1 サイクル、初日)、第 13 サイクルまでは約 8 週間ごと(～2 サイクルごと)、第 13 サイクル以降は治療終了まで 12 週間ごと(～52

3 サイクルごと)に EORTC QLQ-C30 に回答した。増悪期の状態にある患者データはほとんど収集されていない。よって LIBRETTO-001 試験から求めることができない増悪期の QOL 値は、
NICE による先行の費用対効果評価の結果である未治療の上皮成長因子受容体(EGFR)陽性
非小細胞肺癌に対するオシメルチニブの評価(TA416[24])にて報告された値を採用した。無増
悪生存における QOL 値は LIBRETO-001 試験で、EORTC QLQ-C30 を用いて収集された値を EORTC-8D の換算式[25]を用いたものと、3 つのマッピングアルゴリズム[26-28]を用いて算出した中で、最も低い値を与えるもの[26]を採用した。
費用：遺伝子検査費用、薬剤費、薬剤投与に関する費用、モニタリング費用、有害事象の費用、後治療の費用、各健康状態に関連した費用が検討された。遺伝子検査は 4 遺伝子の検査(セルペルカチニブ承認前、RET を含まない)と 5 遺伝子の検査(RET を含む)の差額に、スクリーニン
グにおける RET 陽性率の逆数を乗じて本剤の費用に含めることとした。薬剤費、薬剤投与に関する費用は 2022 年 4 月の薬価基準、診療報酬に基づいた。後治療は増悪後の生存に依存しないと仮定し、増悪時の 1 回限りの費用とした。1 次治療終了後の非小細胞肺癌の後治療のパターン
は、2020 年 6 月に実施された医師に対する調査に基づいた。
<分析結果>
セルペルカチニブはシスプラチン+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較して、増分費用と増分効果が正の値であり、ICER の推定値は 6,897,950 円/QALY だった。一元感度分析では、ICER に及ぼす影響が検討された。モデルにもっとも大きな影響を及ぼすパラメータはアウトカムの割引率、費用の割引率、増悪後の QOL 値、PFS のセルペルカチニブの QOL 値であった。確率的感度分析では平均の ICER は 6,892,477 円/QALY と推定された。
表 3-1-1 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果
効果(QALY)

増分効果(QALY)

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

セルペルカチニブ

4.08

2.35

30,657,769

16,230,685

6,897,950

シスプラチン+ペメトレキセド+ペム
ブロリズマブ1.72

14,427,08453

3.1.2 プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較した費用効果分析に対する見解
3.1.2.1

薬剤費について製造販売業者の報告書では、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブにおけるプラチ
ナ製剤にはシスプラチンを用いて薬剤費を設定している(報告書 P.83 表 4-12)。一方、モデルのプラチナ製剤の計算部分(シート Country-Specific Data 1L NSCLC のセル F1116)ではカル
ボプラチンとシスプラチンの割合にそれぞれの薬剤費を乗じて算出しているが、その割合(シート
Costs - 1L NSCLC のセル K45、L45)は、カルボプラチン 100%、シスプラチン 0%となっている。また、ペメトレキセド、シスプラチンの薬剤費の計算には、投与患者群の体表面積の分布が設定されているが、体表面積の最小値が 0.16 m2、最大 20 m2 という分布となっている(シートCountry-Specific Data 1L NSCLC のセル O238 および 239、CG238 および 239)。加えて、後治療の薬剤費の計算で使用されている投与量は、モデルではニボルマブ 3 mg/kg と設定されている(シート Country-Specific Data 1L NSCLC のセル C1521、C1525)。また、後療法に使用される薬剤費は感度分析が行われているが、セルペルカチニブ、プラチナ製剤+ペメト
レキセド+ペムブロリズマブの薬剤費についての感度分析は行われていない。これらについて以下の点に留意する必要がある。
•

報告書ではシスプラチンを用いて薬剤費を計算することになっていたが、モデルではカルボ
プラチンで計算されているため、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ治療の薬剤費がシスプラチンで計算するよりも過大に算出されている。

•

製薬販売業者の設定した体表面積の分布は、ペメトレキセドに用いられた分布(CountrySpecific Data 1NSCLC の U247 から 250)から概算すると体表面積 0.8 m2 以下の患者が 45%以上を占めており、これを基に薬剤費を計算した場合には、実際の患者群での薬剤費を反映していない可能性が高い。

•

肺癌診療ガイドライン[29]では、ニボルマブは 240 mg/body と記載されており、体重あたりの投与量を設定する根拠が見当たらない。モデル内でニボルマブの投与量に使用された表(シート Country-Specific Data 1L NSCLC の C1035～J1065)を基にニボルマブの投与量を算出すると、649 mg と過大な値となる。

•

セルペルカチニブ、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブの薬剤費は薬価にproportion on dose や RDI、BSA を乗じて算出されているが、proportion on dose や
RDI、BSA に関しての不確実性の影響が検討されていない。

3.1.2.2 QOL 値について製造販売業者のモデルでは LIBRETTO-001 から求めることができない増悪期の QOL 値は、
54

NICE による先行の費用対効果評価の結果である未治療の上皮成長因子受容体(EGFR)陽性
非小細胞肺癌に対するオシメルチニブの評価(TA416、(NICE、2016))[24]にて報告された値を採用した。無増悪生存における QOL 値は LIBRETTO-001 試験で、EORTC QLQ-C30 を用いて収集されたデータから EORTC-8D の換算式[25]を用いたものと、3 つのマッピングアルゴリ
ズム[26-28]を用いて算出した中で、最も低い値を与えるもの[26] を採用した。これらに対して、以下の点に留意する必要がある。
•

製造販売業者は TA416 のアップデートである、TA621 の QOL 値を使用したと記載している。しかし、TA416 のアップデートは TA653[30]であり、ここに報告書 P81 にあるような
QOL 値の記載はない。報告書に記載がある QOL 値は TA654(TA621 のアップデートされた報告書)[31]に記載があり、これを採用したものと考えられる。これは T790M 変異陽性が確認され、EGFR チロシンキナーゼ阻害薬の前治療で増悪した 18 歳以上の局所進
行または転移性 NSCLC の 2 次治療以降の集団を対象とした AURA2 試験[32]の QOL値であり、LIBRETTO-001 の集団と比較すると女性の比率が少なく(59%と%)、集団が異なる可能性がある。
•

費用対効果評価の分析ガイドライン[21]では選好に基づく尺度により測定した QOL 値を用いることが原則であり、データが存在しない場合、その他の適切な健康関連 QOL データ
から QOL 値へマッピングしたものを使用してもよいとされているが、今回使用されたアルゴ
リズムが適切である根拠が示されていない。

•

マッピングアルゴリズムは日本人を対象として開発されたものではない。

3.1.2.3 OS、PFS について製造販売業者はネットワークメタアナリシスを行い、PFS および OS のハザード比を算出している 。 そ の ネ ッ ト ワ ー ク メ タ ア ナ リ シ ス の 際 に KEYNOTE-189[9](全 体 集 団)、KEYNOTE189[17](日本人集団)、KEYNOTE-021[20]、LIBRETTO-001[11]のデータを使用している。
これに対して、以下の点に留意する必要がある。
•

KEYNOTE-189[9](全体集団)と KEYNOTE-189[17](日本人集団)では集団の一部が重複しており、アウトカム評価における不確実性を過小評価する可能性が懸念される。

3.1.2.4 モデルについて製造販売業者のモデルでは、最終的な計算用シート PSM で 1 年を 52.1429 週として計算している一方、生存曲線を算出するシート 1L NSCLC S(t)では 1 年を 52 週として計算していた。
また、報告書 P.84 に「最初の 6 か月間のセルペルカチニブのモニタリング費用に 7 回分の心電図の検査費用を計上した」とあるが、モデル上は、これとは別に同期間の直接医療費の中に ECG
55

費用が含まれている(シート Country-Specific Data 1L NSCLC のセル H1446、H1459)。
加えて、シート PSM の H 列はシート Setup_1LNSCLC の S 列を引用して作成されているが、
セル H40 で Setup_1LNSCLC の S31 を引用すべきところ S32 を引用しているため、その後の数値もすべて異なったサイクルの値が挿入されている(H47 でも同様のエラーが存在し、最終的に 2 サイクルずれている)。これらについて以下の点に留意する必要がある。
•

セルペルカチニブ治療において最初の 6 か月間、ECG が二重に計上されている。

•

治療者の割合が 4 サイクル目以降、より後のサイクルの数値となっているため、治療者の割合は 4 サイクル目以降、過小になっていると考えられる。

3.1.2.5 TTD について製造販売業者のモデルでは TTD は PFS と同一であると仮定している。これに対して、以下の点に留意する必要がある。
•

LIBRETTO-001[11]については治療継続期間の記載はないが、論文中に“(treatment
was administered beyond RECIST progression in some patients because ofongoing clinical benefit).”と記載があり、2 次治療群では増悪後もセルペルカチニブによる治療が継続している可能性が推察された。一方で、製造販売業者の費用効果分析において、後治療にセルペルカチニブは含まれておらず、治療継続に伴う費用は加味されていない。
この点について公的分析は、製造販売業者に照会を行ったところ、製造販売業者は「増悪後もレットヴィモを継続する患者は存在します。」と回答した(2023 年 1 月 25 日付)。また、「カットオフ時までに治療中止を確認している患者(例)において、PFS エンドポイントを満たした後もレットヴィモを継続した患者の平均継続期間を算出しました。結果は、平均で週間でありました。」と回答した。これらのことから、製造販売業者の費用効果分析では、セルペルカチニブの薬剤費が過小評価されている可能性が考えられる。
•

一方、KEYNOTE-189 および KEYNOTE-021 では、医学的なベネフィットがあると考えられる場合は増悪後も合計 35 サイクルまでペムブロリズマブの単剤療法を認める、という試験デザインが組まれており、モデルにおいても後治療でペムブロリズマブ単剤療法が考慮されていることから、比較対照群において TTD と PFS が同一であることは妥当であると考えられる。しかし、KEYNOTE-189 の 2 次治療でのペムブロリズマブ単剤療法の割合は 6.6%
[16]であり、モデルでは 3.6%と設定されているため、過小評価されている可能性があることに留意する必要がある(KEYNOTE-021 は報告がないため不明であった)。
また、セルペルカチニブ群においても後治療自体は考慮されていることから、両群ともに臨床試験の状況と一致しない可能性があることには留意する必要があるものの、公的分析はTTD と PFS が同一であるとして分析を実施した。

56

3.1.2.6 後治療について
製造販売業者のモデルでは 1 次治療終了後の非小細胞肺癌の後治療のパターンは、2020
年 6 月に実施された合計 3,389 人の非小細胞肺癌患者を治療した 63 人の医師の調査に基づいている。これに対して、以下の点に留意する必要がある。
•

医師への調査のデータに基づいているが、どこの国でどのような医師にアンケートをしたのか不明である。

•

後治療にドセタキセル+ニンテダニブ、ベバシズマブ+パクリタキセル、ベバシズマブ+カル
ボプラチン+ペメトレキセド、カルボプラチン単剤、パクリタキセル単剤という日本の肺癌診療ガイドラインに含まれていないレジメンが含まれている。
一方で肺癌治療ガイドライン 2022 年度版によると、RET 融合遺伝子陽性の NSCLC の 2 次治療は細胞傷害性抗癌薬(+免疫チェックポイント阻害薬)が推奨されており、RET 融合遺伝子を含めたドライバー遺伝子変異/転座陰性の NSCLC の 2 次治療も細胞傷害性抗癌薬が推奨されており、レジメンに大きな違いはないことから、今回の分析では製造販売業者の設定を受け入れた。

3.1.2.7 Dose intensity について製造販売業者の報告書 P.67 には、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ群のDose intensity はセルペルカチニブと同じであると仮定すると記載されているが、以下の点に留意する必要がある。
•

Dose intensity に関する不確実性の影響は検討されていない。

•

プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ群の Dose intensity は KEYNOTE189[12]に記載がなく、セルぺルカチニブと同じとする根拠は示されていない。
また、LIBRETTO-001[11]と KEYNOTE-189[15]は RET 融合遺伝子が陽性かどうか、喫煙率、男女比などの患者背景が異なり、Dose intensity が同じであると仮定する上で留意する必要がある。一方で、NSCLC のすべてのレジメンの RDI の平均は 83.9%であり[37]、セルペ
ルカチニブ群の%と大きな差はない。プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ群の直接の Dose intensity を示すものではないが、製造販売業者の設定を支持するような知見であることから、公的分析は製造販売業者の設定を受け入れた。

57

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →

本節で終了

■ あり

以下に続く

□ その他(→)

58

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) 薬剤費について

3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
b) QOL 値について
c) OS、PFS について
d) モデルについて

59

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
3.4.1 薬剤費について
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.3
① 83
② 84
③ エクセルモデル シート「Country-SpecificData 1L NSCLC」

開始行番号(あるいは図表番号)① 表 4-12② 表 4-13③ セル C1521【報告書等の記述】① 薬価は、2022 年 4 月の薬価基準に基づき記載した。
② プラチナ製剤＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブ治療を開始した非小細胞肺癌患者の平均
体重 59.1 ㎏、体表面積 1.59m2③ Nivolumab dose 3.00mg/kg【具体的な再分析の内容】① 製造販売業者による報告書 p.18 および p.19 にあるように、2022 年 2 月 25 日に実施された費用対効果評価専門組織において決定された比較対照技術はプラチナ製剤＋ペメトレ
キセド＋ペムブロリズマブで、かつプラチナ製剤はシスプラチンカルボプラチンのより安価な方を選択することとされていた。そして製造販売業者との相談の結果シスプラチンをより安価なものとして設定することで合意した。また同報告書 p.65 の「4. 分析方法の詳細」にも、「本分析は、RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌に対する一次治療としてのセルペルカチニブとシスプラチン+ペメトレキセド+ペムブロリズマブの費用対効果を評価するため…」とあり、製造販売業者もカルボプラチンではなくシスプラチンを分析に使用するつもりであったと考えられる。よって、製造販売業者がプラチナ製剤としてカルボプラチンの薬価を用いて行っている点を修正し、シスプラチンの薬価を用いて再分析を実施した。
② モデルでは上記をもとに患者集団における体表面積の分布を作成し、ペメトレキセドの投与量を算出している。しかし「3.1.2.1 薬剤費について」で述べた通りその分布は体表面積 0.8
m2 以下の患者が 45%以上を占め、明らかに信頼性に欠けると考えられる(0.8 m2 とは、
身長 120 cm、体重 20 kg の場合のおおよその体表面積に該当する)。このため、製造販
売業者の報告書 p.84 に「用量の調整が必要な薬剤に使用した体重および体表面積の推定値」として記載されている平均体表面積 1.59 m2 を用いて薬剤費を算出し、再分析を行った。
③ 肺癌診療ガイドライン[29]では、ニボルマブは 240 mg/body と記載されているが、モデル内でニボルマブの投与量に使用された表(シート Country-Specific Data 1L NSCLC の60

C1035～J1065)を基にニボルマブの投与量を算出すると、649 mg/body と過大になっている。このため、肺癌診療ガイドライン[29]に準じ、240 mg/body と修正して再分析を行った。
製造販売業者の感度分析では、セルペルカチニブ、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリ
ズマブの薬剤費についての不確実性の影響が検討されていないため、セルペルカチニブについては 1 サイクル目と 2 サイクル目以降の薬剤費、プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマ
ブの薬剤費については不確実性の原因となる Dose intensity と BSA について感度分析を実施した。
また、「費用対効果評価の分析ガイドライン」[21]では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されており、ペメトレキセド、シスプラチンについて、最新の薬価(2023 年 4 月時点)を使用して再分析を実施した。
表 3-4-1-2 修正が必要である薬剤と薬価
薬剤名
ペメトレキセド
シスプラチン

製品名
アリムタ注射用 100 mg
アリムタ注射用 500 mg
ランダ注 25 mg/100 mL
ランダ注 50 mg/100 mL

薬価(変更前)31,134.00
123,462.00
3,510.00
5,027.00

薬価(変更後)28,671.00
112,999.00
3,254.00
4,753.00

61

3.5 3.4 以外の検討が必要な点における再分析の内容
3.5.1 QOL について
表 3-5-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.2
81

開始行番号(あるいは図表番号)
表 4-10【報告書等の記述】
LIBRETTO-001 試験では、European Organisation for Research and Treatment ofCancer(European Organisation for Research and Treatment of Cancer、EORTC)の
QLQ-C30 version 3.0(18 歳以上の患者)および PedsQL(12-17 歳の患者)のデータを収集した。LIBRETTO-001 試験の対象者は、ベースライン時(第 1 サイクル、初日)、第 13 サイクル
までは約 8 週間ごと(～2 サイクルごと)、第 13 サイクル以降は治療終了まで 12 週間ごと(～3サイクルごと)に EORTC QLQ-C30 に回答した。増悪期の状態にある患者データはほとんど収集されていない。よって LIBRETTO-001 試験から求めることができない増悪期の QOL
値は、NICE による先行の費用対効果評価の結果である未治療の上皮成長因子受容体(EGFR)
陽性非小細胞肺癌に対するオシメルチニブの評価(TA416、(NICE、2016))(59)にて報告された値を採用した。
一方で、無増悪生存における QOL 値は LIBRETTO-001 試験にて十分なデータが存在すると
考え、EORTC QLQ-C30 のデータから EORTC-8D の換算式(Rowen et al., 2011)(60)を用いたものと、Young et al. (2015)(61)、Kontodimopoulos et al. (2017)(62)およびMarriott et al. (2017)(63)がそれぞれ提案するマッピングアルゴリズムに従い算出した(表4-10)。
【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は LIBRETTO-001 の増悪期の状態にある患者データはほとんど収集されていないということを理由に、TA416 の QOL 値を使用している。(報告書の表 4-10 では TA416 のアップデートされた TA621 の値を使用したと記載してあるが TA621 は TA654 にアップデートされており、TA654[31]のことを示していると考えられる。)
TA654[31]は AURA2 試験[32]という EGFR T790M 変異陽性が確認され、EGFR チロシン
キナーゼ阻害薬の前治療で増悪した 18 歳以上の局所進行または転移性 NSCLC の 2 次治療以降の集団を対象とした試験を引用している。この試験と LIBRETTO-001 は女性割合が異なり、集団の性質が異なる可能性は否定できない。また無増悪生存における QOL 値は LIBRETTO001 試験の EORTC QLQ-C30 のデータを、海外で開発されたマッピングアルゴリズムに従い
62

QOL 値を算出している。そこで公的分析は、日本独自の EORTC QLQ-C30 から EORTC QLUC10D へのマッピングアルゴリズムを提供し、各健康状態のスコアの再算出を製造販売業者に依頼した。その結果を表 3-5-1-2 に示す。この結果は PFS および PD の QOL 値として整合性が取れる値であると考えられた。したがって再分析では、同一のデータソースに基づき分析する観点をふまえ、これらの値を用いた。
表 3-5-1-2 Japanese Utility Weights for the EORTC QLU-C10D
測定時点

平均

95% CI

ベースライン

0.62680.5518，0.7018

増悪前

0.77440.7224，0.8265

増悪後

0.70870.5744，0.8431

633.5.2

OS、PFS について

表 3-5-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.1
74

開始行番号(あるいは図表番号)
3【報告書等の記述】
ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋プラチナ製剤の生存関数は、ネットワークメタアナリシスによる無増悪生存期間および全生存期間のハザード比（対ペメトレキセド＋プラチナ製剤：「3.7 間接
比較やネットワークメタアナリシスの結果」参照）から推定した（図 4-4）。
【具体的な再分析の内容】
製 造 販 売 業 者 は ネ ッ ト ワ ー ク メ タ ア ナ リ シ ス の 際 に KEYNOTE-189[9](全 体 集 団)、
KEYNOTE-189[17](日本人集団)、KEYNOTE-021[20]、LIBRETTO-001[11]のデータを使用しているが、KEYNOTE-189[9](全体集団)および KEYNOTE-189[17](日本人集団)では集団の一部が重複しており、バイアスが大きくなる可能性がある[35]。よって KEYNOTE189[17](日本人集団)のデータを除いたデータでネットワークメタアナリシスを行ったところ下表
3-5-2-2 の結果となった。製造販売業者のモデルでは、プラチナ製剤＋ペメトレキセド＋ペムブロ
リズマブの OS と PFS の生存関数は、ペメトレキセド＋プラチナ製剤と比較したハザード比を使用して推定していたため、公的分析では KEYNOTE-189[17](日本人集団)のデータを除いたネッ
トワークメタアナリシスでのペメトレキセド＋プラチナ製剤と比較したプラチナ製剤＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブのハザード比を用いて再分析を実施した。
表 3-5-2-2 NMA によるプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブと比較したセルペル
カチニブの HR製造販売業者

公的分析

OS(95% CrI:-)

0.334(95% CrI:0.162-0.655)

PFS(95% CrI:-)

0.398(95% CrI:0.225-0.709)

64

3.5.3 モデルについて
表 3-5-3 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
①、② 右記のとおり① エクセルモデル シー ト 「PSM」 お よ び③ 4.2.3「1L NSCLC S(t)」② エクセルモデル シート「PSM」③ 84

開始行番号(あるいは図表番号)① 「PSM」 1337、1338 行「1L NSCLC S(t)」1309～
1311 行② セル H40 以降③ 5【報告書等の記述】③ 薬剤投与に関する費用は 2022 年 4 月の厚生労働省の診療報酬に基づき記載した。これに加えて、添付文書に基づき、最初の 6 か月間のセルペルカチニブのモニタリング費用に 7 回分の心電図の検査費用を計上した。 各薬剤の 1 サイクルあたりの詳細費用は表 4-2 に示した通りである。増悪前の健康状態での追加のモニタリングについては、後述の「各健康状態に関連した費用」に示した。
【具体的な再分析の内容】
製造販売業者のモデルでは、52 週と 52.1429 週が混在していることが確認されている。モデルにおける 1 年を 52.1429 週とするか 52 週とするかについて、どちらに統一することが妥当という明確な理由は存在しないものの、正確な分析のために統一することが望ましいと考えられる。
製造販売業者のモデル内の最終的な計算用シート PSM では 52.1429 週が設定されているため、製造販売業者の意図としては 52.1429 週で計算するつもりであったと考えられること、また同 時 期 に 費 用対 効 果 評価 を行 っ た 甲 状 腺 癌 を対象 とした 分 析 に お い て製 造 販 売 業 者が52.1429 週に統一した分析を提出したことから、本分析においても再分析では 1 年=52.1429
週として実施した。
製造販売業者のモデルの direct cost 内の ECG 費用を、最初の 6 か月のみ差し引き、再分析を実施した。

65

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果･ 実施した分析■ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する))□ その他(

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
製造販売業者と再分析の基本分析の結果を表 4-1-1-1、表 4-1-1-2 に示す。再分析の結果、セルペルカチニブの ICER は 6,996,198 円/QALY であった。
表 4-1-1-1 製造販売業者による基本分析の結果

セルペルカチニブ
シスプラチン+ペメ
トレキセド+ペムブ
ロリズマブ

効果(QALY)
4.08

増分効果(QALY)
2.35

1.72

費用(円)
30,657,769

増分費用
(円)
16,230,685

ICER(円/QALY)
6,897,950

増分費用(円)
16,613,828

ICER(円/QALY)
6,996,198

14,427,084

表 4-1-1-2 再分析における基本分析の結果

セルペルカチニブ
シスプラチン+ペメ
トレキセド+ペムブ
ロリズマブ

効果(QALY)
4.09
1.72

増分効果
(QALY)
2.37

費用(円)30,913,534
14,299,706

66

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
費用効果分析の再分析における修正内容と ICER に対する影響を表 4-1-2 に要約する。
表 4-1-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移

増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者の基
本分析の結果2.35

16,230,685

6,897,950a

薬剤費の変更2.35

16,413,966

6,975,843

a+b

薬剤費の変更+QOL の変更

2.35

16,413,966

6,971,642

a+b+c

薬剤費の変更+QOL の変更+ OS、 PFS の変
更2.37

16,293,058

6,875,681

a+b+c+d

薬剤費の変更+QOL の変更+OS、 PFS の変更+モデルの修正(再分析における基
本分析の結果)2.37

16,613,828

6,996,198

再分析の内容4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
製造販売業者によるシステマティックレビュー、公的分析のシステマティックレビューの結果から、ともにセルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブを含む何らかの対照群
67

を比較した RCT は存在しないことが判明している。したがって、セルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブの群間差を頑健な方法で推定することは困難であり、公的分
析の結果においても依然として大きな不確実性が残る。一方、現在セルペルカチニブとプラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブを比較した RCT[22]が行われており、その結果によってより頑健な分析結果が得られると考えられる。

68

4.2 再分析における感度分析の結果
再分析における一元論的感度分析の結果を表 4-2 に要約する。
表 4-2 一元論的感度分析の結果
パラメータの範囲

パラメータ

下限

ICER の範囲

設定の根拠
下限

上限

0.04

中央社会保険医療協
議会における 第 3版 費用対効果評価の分析ガイドライン(製造販売業者設定)

6,026,656

8,018,862

00.04

中央社会保険医療協
議会における 第 3版 費用対効果評価の分析ガイドライン(製造販売業者設定)

7,704,767

6,399,680

Health State Utility Weights Progressed disease

0.57440.8431

95%信頼区間(製造販売業者設定)

7,668,447

6,431,928

Health State Utility Weights Progression-free - Selpercatinib

0.72240.8265

95%信頼区間(製造販売業者設定)

7,462,734

6,583,817

0.72240.8265

95%信頼区間(製造販売業者設定)

6,816,074

7,186,475

0.213

1.001

95%信頼区間

6,501,802

8,829,069

Discount Rate Outcomes

Discount Rate Costs

Health State Utility Weights Progression-freePembrolizumab + pemetrexed+ carboplatin
Dose intensity

0

上限

69

(製造販売業者設定)
1.43

1.75

95%信頼区間

6,773,700

7,242,023

576,518

857,607

95%信頼区間

6,937,014

7,055,382

セルペルカチニブ 2 サイクル目の薬剤費(円)

495,106

736,501

95%信頼区間

5,136,312

8,856,093

ニボルマブの薬剤費

294589.6

438220.4

95%信頼区間6,992,240

7,006,944

プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブ
ロリズマブのプラチナ製剤+ペメトレキ
セド群に対する OS の HR

0.518

0.735

95%信用区間

6,431,275

7,815,810

プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブ
ロリズマブのプラチナ製剤+ペメトレキ
セド群に対する PFS の HR

0.426

0.603

95%信用区間

6,553,077

7,409,121

BSA
セルペルカチニブ 1 サイクル目の薬剤費(円)*製造販売業者の報告書では、セルペルカチニブの投与量について「1st treatment cycle: 160mg (2x80mg) was received by
and 80mg (1x80mg) by(1x80mg + 1x40mg) by% of patients. 2nd and subsequent cycles: 160mg (2x80mg) was received by%, 80mg (1x80mg) by%%, 120mg%, and 40mg (1x40mg) by % of patients.」と記載されており、セルペルカチ

ニブの薬剤費はこの proportion on dose×薬価×サイクル内での投与回数で計算されている。セルペルカチニブの不確実性は proportion on doseにあるが、proportion on dose にのみ感度分析を行うことができなかったため、製造販売業者が後療法の薬剤費について実施しているように薬剤費全体に関して検討した。

70

4.3 分析結果の解釈
セルペルカチニブの費用対効果評価に関するレビューおよび再分析の結果の解釈を、表 4-3の通り要約する。
表 4-3 分析結果の解釈
分析対象集団RET 融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌

比較対照技術

プラチナ製剤+ペメトレキセド+ペムブロリズマブ

ICER の基準値□ 通常の品目■ 配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万円未満
■ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)
ICER の所属する確 □ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)率が最も高いと考え□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円未る区間
満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()

再分析の結果、セルペルカチニブはシスプラチン+ペメトレキセド+ペム
そのように判断した理 ブロリズマブと比較して ICER は 6,996,198 円/QALY であることが示さ由れたため。

4.4 価格調整率の重み
4.4.1 製造販売業者の推計
患者割合について、製造販売業者はメディカル・データ・ビジョン株式会社の MDV analyzer
により 2021 年 1 年間における肺腺癌および甲状腺乳頭癌の薬物療法患者数を特定し、これに文献データに基づく RET 融合遺伝子陽性の割合を乗じることで、表 4-4-1 の通り算出している。

69

表 4-4-1 製造販売業者による患者割合の推計結果
分析対象集団非小細胞肺癌
甲状腺癌

患者数

RET 融合遺伝子
陽性の割合
1.9%
11%

RET 融合遺伝子陽性の患者数(相対割合)(87.7%)(12.3%)

4.4.2 公的分析の推計
公的分析では、製造販売業者の推計の妥当性を確認するために、匿名レセプト情報・匿名特定
健診等情報データベース(NDB)を用いて各分析対象集団の患者割合を以下の通り推計することを試みた。

 用いたデータ<非小細胞肺癌>
NDB で観測できる全期間において、セルペルカチニブ(レセプト電算処理システム用コード:622875401 または 622875501)の初回処方月が 2021 年 11 月以降であることが確認でき、かつ肺癌の傷病名(ICD-10 コード: C340、C341、C342、C343、C349)がそれ以前に出現していたものの、2022 年 7 月までの傷病名データ<甲状腺癌>NDB で観測できる全期間において、セルペルカチニブ(レセプト電算処理システム用コード:622875401 または 622875501)の初回処方月が 2022 年 2 月以降であることが確認でき、そのときの年齢が 20 歳以上で、かつ甲状腺癌の傷病名(ICD-10 コード: C73 または C750)がそれ以前に出現していたものの、2022 年 7 月までの傷病名データ
 集計方法①

各傷病名を有する患者数を算出した。双方の傷病名を有する患者は、より過去の時点で認められた傷病名を優先して分類し、より過去の時点が同月だった場合は除外した。

②

各集団の患者数を 1 年あたりに変換するために、経過月数を考慮して非小細胞肺癌の患者数には 12/8 を、甲状腺癌の患者数には 12/5 を乗じた。

③

得られた 1 年あたり患者数から患者割合を算出した。

 集計結果NDB から特定された各集団の患者数は下表 4-4-2 の通りであった。

70

表 4-4-2 NDB を用いたセルペルカチニブの処方患者数および 1 年あたりの患者数
分析対象集団

データの期間非小細胞肺癌
甲状腺癌

2021 年 11 月～2022 年 7 月(8 か月)
2022 年 2 月～2022 年 7 月(5 か月)

患者数
189
21

1 年あたり患者数(同じ条件のときの相対割合)
283.5(84.9%)
50.4(15.1%)

しかし NDB を用いた推計結果では、甲状腺癌の集団に甲状腺髄様癌の患者が含まれていると考 えら れ る た め、割 合として過 大 の 可 能性 が ある 。一 方 、甲 状腺 腫 瘍診療 ガ イ ドライン
2018[38]によると、甲状腺癌の 90%以上を占める分化癌では RET 融合遺伝子が 10～20%の頻度で認められ、全体の 1～2%とされる髄様癌では RET 遺伝子変異が 60%以上に認められるとされている。以上から、甲状腺癌全体に占める RET 遺伝子変異陽性の髄様癌患者は10%前後と考えられる。この割合を加味したとき、NDB を用いた推計結果は製造販売業者の推計結果と同様の結果となることから、公的分析では製造販売業者の推計は妥当であると考えた。

71

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