DRUG INFORMATION
Vol.3

目次

日医工製セファゾリンの全規格が供給不足にセファゾリン注射製剤のうち、バイアルとして全市場の約 60%のシェアを占める日◇セファゾリン供給不足に医工の製品が全ての規格で供給不足に陥っています。日医工は製造設備由来の◇添付文書記載要領の改訂◇文献紹介

物質などが混入した原薬が増加したため、製剤化できなくなっていることが原因であることを明らかにしました。現在までに供給再開のめどは立っていません。

癌関連 VTE に対する当院ではニプロの製品を採用しているため当面の在庫は問題ありませんが、全国

エドキサバン vs ダルテパリン◇添付文書改訂のお知らせ

的にセファゾリンの供給不足から代替薬の注文が活発化しており、抗生剤全般で供給が不安定となっています。今後も ICT の指示のもと、抗生剤の適正使用を推進する予定ですので各科ご協力の程宜しくお願い致します。

2019 年 4 月より添付文書記載要領を改定「原則禁忌」および「慎重投与」が廃止され、新設の「特定の背景を有する患者に関する注意」に一部移行となります。この「特性の背景を有する患者」は、「高齢者」 「妊婦、産婦、授乳婦等」 「小児等」などが含まれます。
授乳に関する注意の文言について、新添付文書では、単に乳汁移行が認められたという理由だけで、「授乳を避けること」を記載せず、「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳継続または中止を検討すること」と記載するよう提示されています。同様に、小児等における「安全性は確立されていない」との表現は、「小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない」に変更されます。
また、副作用の項について、新添付文書では、臨床試験における副作用発現率を記載している「副作用等発現状況の概要」を[ここをクリックしてキャプションを追加します]「臨床成績」の項に移行します。「重大な副作用」は繰り返しの表現が削除され、「その他の副作用」については表形式となり、現行の添付文書と比較して簡潔でより明確となります。
新添付文書記載要領への経過措置期間は 2024 年 3 月末までとされており、この間は新旧療法の記載要領に基づく添付文書が混在することになります。

文献紹介：癌関連の静脈血栓塞栓症に対するエドキサバンの効果（HOKUSAI VTE CANCER）
Edoxaban for the Treatment of Cancer Associated Venous Thromboembolism
Gary E. Raskob et al, N Engl J Med 2018;378:615-24.

目的：癌関連の静脈血栓塞栓症（VTE）再発と大出血の発生について、エドキサバンと低分子ヘパリンの効果を比較する。また、当試験は 6～12 か月と長期間の観察期間を設けることも目的としている。
試験の分類：多施設、非盲検、無作為化、並行群間比較、非劣性試験、modified intention-to-treatment 解析
試験の期間：2015 年 7 月～2016 年 12 月
採択基準：18 歳以上の癌患者（皮膚癌のうち基底細胞癌と扁平上皮細胞癌を除く）で VTE を発症した患者
急性の症候性あるいは偶発性に検出された膝窩・大腿・腸骨静脈または下大静脈の深部静脈血栓症
画像診断による急性の症候性肺塞栓症
偶発的に検出された肺動脈またはより近位の肺塞栓症
層別化・・・出血リスク因子の数（2 週間以内の外科手術、抗血小板薬使用、原発性・転移性脳腫瘍、6 か月以内に診断された消化器癌・尿路上皮癌、6 週間以内のベバシズマブ投与）
除外基準：クレアチニンクリアランス（CCR）30ml/min 未満、その他 Appendix 参照
治療群：エドキサバン群

臨床用量の低分子量ヘパリンを 5 日間以上皮下注射後、60mg/日を経口投与
CCR 30-50ml/min、体重 60kg 以下、または P 糖蛋白阻害薬併用例は 30mg/日

ダルテパリン群

200IU/kg 30 日間皮下注射後、150IU/kg を皮下注射
治療中に血小板数 100,000/μl 未満に減少した場合は一時的に減量

両群とも投与期間は 6～12 か月間とし、6 か月以上の投与は主治医に委ねられた
1 次エンドポイント：VTE 再発、大出血の複合エンドポイント2 次エンドポイント：VTE 再発、深部静脈血栓症再発、肺塞栓症再発、出血重症度、全死亡など
統計分析：低分子ヘパリンの 1 次エンドポイント発生率を 20%として計算し、1000 例以上の症例数を見積もり

試験の規模：N=1,046
対象集団：
エドキサバン（N=522）

ダルテパリン（N=524）64.3±11.0

63.7±11.7

277 (53.1%)

263 (50.2%)

体重 (kg)78.8±17.979.1±18.1

60kg 以下

83 (15.9%)78 (14.9%)

CCR 30-50ml/min

38(7.3%)34(6.5%)

血小板数 50,000-100,000/μl

32(6.1%)23(4.4%)

エドキサバン低用量基準合致例

122 (23.4%)

117 (22.3%)深部静脈血栓症の有無に関係なく肺塞栓症

328 (32.8%)329 (62.8%)深部静脈血栓症のみ

194 (37.2%)

195 (37.2%)

症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症

355 (68.0%)351 (67.0%)

偶発的深部静脈血栓症または肺塞栓症

167 (32.0%)

173 (33.0%)

転移性癌

274 (52.5%)280 (53.4%)

再発癌

163 (31.2%)

152 (29.0%)

4 週間以内の癌治療

374 (71.6%)

383 (73.1%)

0155 (29.7%)

148 (28.2%)

1243 (46.6%)

246 (46.9%)

2123 (23.6%)

124 (23.7%)

VTE 既往49 (9.4%)

63 (12.0%)092 (17.6%)

92 (17.6%)

1

148 (28.4%)

151 (28.8%)2

174 (33.3%)

159 (30.3%)≧3

108 (20.7%

122 (23.3%)

年齢（歳）
男性

VTE

ECOG performance status

出血リスク因子

治療期間 エドキサバン群で 211 日間、ダルテパリン群で 184 日間（P=0.01）
投与中止までの 80%以上実施例 エドキサバン群で 447 例（85.6%）、ダルテパリン群で 465 例（88.7%）

1 次エンドポイント：VTE 再発、大出血の複合エンドポイント
エドキサバン群で 67 例（12.8%）、ダルテパリン群で 71 例（13.5%） HR0.97（95%CI 0.70-1.36）
非劣性 P=0.006、優越性 P=0.87

2 次エンドポイント：
エドキサバンダルテパリンHR(95% CI)

P Value（N=522）（N=524）

VTE 再発41 (7.9%)59 (11.3%)

0.71 (0.48-1.06)

0.09

深部静脈血栓症再発19 (3.6%)

35 (6.7%)

0.56 (0.32-0.97)

肺塞栓症再発27 (5.2%)

28 (5.3%)

1.00 (0.59-1.69)

大出血

36 (6.9%)21 (4.0%)

1.77 (1.03-3.04)

Category 1

00

Category 2

24/36 (66.7%)

8/21 (38.1%)

Category 3

12/36 (33.3%)

12/21 (57.1%)

Category 40

1/21 (4.8%)

206 (39.5%)

192 (36.6%)

出血重症度

全死亡

※

※出血重症度：4 段階で表され、高値ほど重症VTE や出血に関連した死亡は各群ともに 6 例

1.12 (0.92-1.37)

0.04

結論：癌関連 VTE 患者における VTE 再発、大出血の複合エンドポイントにおいて、エドキサバン群のダルテパリン群に対する非劣性が示された。VTE 再発リスクはエドキサバン群で低かったが、大出血リスクはダルテパリン群で低かった。

試験の背景
癌およびその治療において、VTE は多くみられる合併症である。癌関連 VTE 患者において、欧米のガイドラインでは低分子ヘパリンが標準治療となっている。しかし、6 か月以降のベネフィットは明らかでなく、さらに皮下注射による投与は患者にとって負担が大きい。癌関連 VTE 患者において、経口第Ⅹa 因子阻害薬エドキサバンの有効性、安全性をダルテパリン皮下投与と比較する。
試験の評価
低分子ヘパリンは国内において VTE に対する適応がなく、試験結果の解釈に注意が必要である。
試験の限界として、非盲検であった点、1 次エンドポイントが期待値を下回った点、治療期間がダルテパリン群で短かった点、日本人が含まれていない点が挙げられる。1 次エンドポイントが期待値を下回った点に対して筆者からの言及はないが、全死亡が 4 割近くとなったことが原因のひとつと考えらえる。試験中の癌関連死によって逸脱した症例が多い。
臨床への応用
現状ではワルファリンが国内における標準治療である。先に行われた Hokusai-VTE※の結果と合わせて解釈すると、エドキサバンは癌患者を含む VTE に対して国内の標準治療となりうると考えられる。
しかし、癌関連 VTE に対して抗凝固薬をいつまで継続するかという疑問は今回の試験をもっても未だわからずじまいである。おそら
く、再発予防効果が出血リスクを下回らない限り、抗凝固薬の投与を中止することは困難と思われる。
他の直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）で同様の効果が得られるか、一次予防効果についての研究など、癌関連 VTE については疑問が尽きない。
※Hokusai-VTE：VTE 患者に対するエドキサバン vs ワルファリン
有効性エンドポイント（症候性 VTE 再発）と安全性エンドポイント（大出血あるいは臨床的に問題となる非大出血）においてエドキサバンの非劣性が示された。また、エドキサバンで出血リスクが有位に低かった。
N Engl J Med 2013; 369: 1406-15

循環器内科の意見
現状では、どの DOAC が優先されるかという明確なデータはない。投与期間も明確なものはなく、可能な限り継続することが望まれる。

添付文書改訂のお知らせ
今回より、「効能・効果」の改訂に関する情報についてお知らせします。
「使用上の注意」の改訂に関する情報については、医薬品安全対策情報（DSU）をご参照ください。
※部分改訂の場合は下線で示しています。
緊）：緊急購入薬、 外）：院外採用薬○2018.10～2019.3 改訂分緊）外）イムラン錠 50mg（免疫抑制剤）
自己免疫性肝炎：通常、成人及び小児には、1 日量としてアザチオプリン 1～2mg/kg 相当量（通常、成人には 50～100mg）を経口投与する。
外）タウリン散 98%「大正」（肝・循環機能改善剤 MELAS 脳卒中様発作抑制剤）
ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（MELAS）症候群における脳卒中様発作の抑制：タウリンとして、下記の 1 回量を 1 日 3 回食後に経口投与する。
体重 15kg 未満 1g、 15kg 以上 25kg 未満 2g、 25kg 以上 40kg 未満 3g、 40kg 以上 4g緊）外）テモダールカプセル 20mg,100mg,点滴静注用 100mg（抗悪性腫瘍剤）
再発又は難治性のユーイング肉腫：イリノテカンとの併用において、通常、テモゾロミドとして 1 回100mg/m2 を 1 日 1 回連日 5 日間、経口投与し、16 日間以上休薬する。これを 1 クールとし、投与を反復する。なお、患者の状態により適宜減量する。
緊）外）ヒュミラ皮下注 40mg シリンジ 0.4mL,40mg ペン 0.4mL（ﾋﾄ型抗ﾋﾄ TNFαﾓﾉｸﾛｰﾗﾙ抗体製剤）
化膿性汗腺炎：通常、成人にはアダリムマブ（遺伝子組換え）として初回に 160mg を、初回投与 2 週間後に 80mg を皮下注射する。
初回投与 4 週間後以降は、40mg を毎週 1 回、皮下注射する。
外）ファムビル錠 250mg（抗ヘルペスウイルス剤）
単純疱疹
：通常、成人にはファムシクロビルとして 1 回 250mg を 1 日 3 回経口投与する。また、再発性の単純疱疹の場合は、通常、成人にはファムシクロビルとして 1 回 1000mg を 2 回経口投与することもできる。
緊）外）レベトールカプセル 200mg（抗ウイルス剤）
ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤との併用による、前治療歴を有する C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善：表略。別途、添付文書の体重別投与量を参照。

アルガトロバン注射液 10mg「サワイ」（抗トロンビン剤）
ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）II 型患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）
HIT II 型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止
HIT II 型における血栓症の発症抑制：各効能・効果における投与量は添付文書を参照。適切な凝固能のモニタリングにより適宜調節する。
ゴナックス皮下注用 80mg,120mg（GnRH アンタゴニスト（徐放性） 前立腺癌治療剤）
前立腺癌：通常、成人にはデガレリクスとして、初回は 240mg を 1 カ所あたり 120mg ずつ腹部 2 カ所に皮下投与する。2 回目以降は、初回投与 4 週間後より、維持用量を投与する。4 週間間隔で投与を繰り返す場合は、デガレリクスとして 80mg を維持用量とし、腹部 1 カ所に皮下投与する。12 週間間隔で投与を繰り返す場合は、デガレリクスとして 480mg を維持用量とし、1 カ所あたり 240mg ずつ腹部 2 カ所に皮下投与する。
緊）テセントリク点滴静注 1200mg（抗悪性腫瘍剤 抗 PD-L1 ヒト化モノクローナル抗体）
化学療法未治療の扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者：カルボプラチン、パクリタキセル及びベバシズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはアテゾリズマブ（遺伝子組換え）として 1 回 1200mg を 60 分かけて 3 週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は 30 分間まで短縮できる。
ビソノテープ 4mg, 外）8mg（経皮吸収型・β1 遮断剤）
頻脈性心房細動：通常、成人にはビソプロロールとして 1 日 1 回 4mg から投与開始し、効果が不十分な場合には 1 日 1 回 8mg に増量する。本剤は胸部、上腕部又は背部のいずれかに貼付し、貼付後 24 時間ごとに貼りかえる。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1 日最大投与量は 8mg とする。
緊）ビムパット錠 50mg,100mg（抗てんかん剤）
てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）：小児：通常、4 歳以上の小児にはラコサミドとして 1 日 2mg/kg より投与を開始し、その後 1 週間以上の間隔をあけて 1
日用量として 2mg/kg ずつ増量し、維持用量を体重 30kg 未満の小児には 1 日 6mg/kg、体重 30kg 以上 50kg 未満の小児には 1 日 4mg/kg とする。いずれも 1 日 2 回に分けて経口投与する。なお、症状により体重 30kg 未満の小児には
1 日 12mg/kg、体重 30kg 以上 50kg 未満の小児には 1 日 8mg/kg を超えない範囲で適宜増減するが、増量は 1 週間以上の間隔をあけて 1 日用量として 2mg/kg 以下ずつ行うこと。ただし、体重 50kg 以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。
緊）キイトルーダ点滴静注 20mg,100mg（抗悪性腫瘍剤 ヒト化抗ヒト PD-1 モノクローナル抗体）＜削除：根治切除不能な＞悪性黒色腫＜削除：PD-L1 陽性の＞切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）：通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1 回 200mg を 3 週間間隔で 30 分間かけて点滴静注する。
ただし、悪性黒色腫の術後補助療法の場合は、投与期間は 12 ヵ月間までとする。

スーグラ錠 25mg, 外）50mg（選択的 SGLT2 阻害剤-糖尿病治療剤-）
1 型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはイプラグリフロジンとして 50mg を 1 日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら 100mg1 日 1 回まで増量することができる。
フルオロウラシル注 1000mg「トーワ」（抗悪性腫瘍剤）
小腸癌及び治癒切除不能な膵癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法：通常、成人にはレボホリナートとして 1 回 200mg/m2（体表面積）を 2 時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして 400mg/m2（体表面積）を静脈内注射、さらにフルオロウラシルとして2400mg/m2（体表面積）を 46 時間持続静注する。これを 2 週間ごとに繰り返す。
なお、年齢、患者の状態などにより適宜減量する。
プレセデックス静注液 200μg/50mL シリンジ「ファイザー」（α2 作動性鎮静剤）
集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静：（中略）通常、6 歳以上の小児には、デクスメデトミジンを 0.2μg/kg/時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、0.2～1.0μg/kg/時の範囲で持続注入する。
通常、修正在胎（在胎週数＋出生後週数）45 週以上 6 歳未満の小児には、デクスメデトミジンを 0.2μg/kg/時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、0.2～1.4μg/kg/時の範囲で持続注入する。
レボホリナート点滴静注用 25mg,100mg「トーワ」（活性型葉酸製剤）
小腸癌及び治癒切除不能な膵癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法：通常、成人にはレボホリナートとして 1 回 200mg/m2（体表面積）を 2 時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして 400mg/m2（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして 2400mg/m2（体表面積）を 46 時間かけて持続静脈内注射する。これを 2 週間ごとに繰り返す。
パージェタ点滴静注 420mg/14mL（抗悪性腫瘍剤 抗 HER2 ヒト化モノクローナル抗体）
HER2 陽性の＜削除：手術不能又は再発＞乳癌：トラスツズマブ（遺伝子組換え）と他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人に対して 1 日 1 回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には 840mg を、2 回目以降は 420mg を 60 分かけて 3 週間間隔で点滴静注する。ただし、術前・術後薬物療法の場合には、投与期間は 12 カ月間までとする。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2 回目以降の投与時間は 30 分間まで短縮できる。
オキサリプラチン点滴静注液 50mg,100mg,200mg「NK」（抗悪性腫瘍剤）
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌及び結腸癌における術後補助化学療法には A 法又は B 法を、治癒切除不能な膵癌及び小腸癌には A 法を、胃癌には B 法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。（各投与方法については添付文書参照）

ドブトレックスキット点滴静注用 600mg（急性循環不全改善剤、心臓疾患診断補助剤）
ドブトレックス注射液 100mg
心エコー図検査における負荷：通常、ドブタミンとして、1 分間あたり 5μg/kg から点滴静注を開始し、病態が評価できるまで 1 分間あたり 10、20、30、40μg/kg と 3 分毎に増量する。

発行：
日野市立病院 薬剤部 内線 2190

平成 31 年 4 月1日

参考資料
日医工株式会社 HP
PMDA（医薬品医療機器総合機構）HP