エンホルツマブ ベドチン 遺伝子組換え(パドセブ®点滴静注用 30mg)
に関する公的分析の結果[第 1.0 版 2022 年 12 月 26 日][第 1.1 版 2023 年 1 月 13 日]

【目次】[略語表] ............................................................................................................................................................................... 4
0. 分析枠組み .................................................................................................................................................................... 5
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ............................................................................................ 6
1.1 評価結果の概要 ................................................................................................................................................... 6
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ................... 14
1.3 公的分析における参考事項 .......................................................................................................................... 14
1.3.1 IQWiG ................................................................................................................................................................... 14
1.3.2 CADTH ................................................................................................................................................................ 15
1.3.3 PBAC ................................................................................................................................................................... 16
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................................................................................. 17
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ............................................................................................ 17
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン....................................................................................... 17
2.1.2 実施の流れ .................................................................................................................................................. 17
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準 ............................................................................................. 17
2.1.4 使用したデータベース .............................................................................................................................. 18
2.1.5 使用した検索式 .......................................................................................................................................... 18
2.1.6 検索結果 ....................................................................................................................................................... 22
2.1.7 臨床試験の概要......................................................................................................................................... 23
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 ..... 25【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 ................................... 25
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要................ 26
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価 .............................................................................................. 26
2.3.2 公的分析におけるレビュー結果 ............................................................................................................... 26
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ........................................................................................................... 27【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ........................................................ 27
3. 費用対効果の評価 ................................................................................................................................................... 28
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 .................... 28
3.1.1 比較対照技術と比較した費用効果分析の概要 ............................................................................ 28
3.1.2 モデルの主な仮定 ..................................................................................................................................... 28
3.1.3 治療効果に関する群間差の設定 ........................................................................................................ 28
3.1.4 費用に関する群間差の設定 ................................................................................................................. 29
3.1.4 費用対効果評価の結果 .......................................................................................................................... 30
23.1.2 比較対照技術と比較した費用効果分析に対する見解............................................................... 30
3.2

レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 .......................................................................... 31【｢特になし｣と判断した場合、その根拠となるレビュー結果】 ................................................................... 31
3.3 実施が必要な再分析の概要 ......................................................................................................................... 32
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの) ....... 32
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) .............................................. 32
3.3

主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................................... 32

3.4

3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容...................................................................... 32

4. 分析結果 ....................................................................................................................................................................... 32
4.1 再分析における基本分析の結果 ................................................................................................................ 32
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比(費用効果分析) .. 32
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ............................................ 32
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 ......... 32
4.2 再分析における感度分析の結果 ................................................................................................................ 32
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ......................................................................................................... 32
4.4 分析結果の解釈 ................................................................................................................................................. 33
4.5 価格調整率の重み ............................................................................................................................................ 33
5. 参考文献 ....................................................................................................................................................................... 343

[略語表]
略語

正式表記

AE

Adverse Event

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthCI

Confidence interval

ECOG PS

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

EQ-5D-5L

EuroQol 5 Dimensions 5-Level

EV

Enfortumab Vedotin

HAS

Haute Autorité de SantéHR

Hazard Ratio

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

la/mUC

locally advanced or metastatic Urothelial Cancer

NICE

National Institute for Health and Care ExcellenceOS

Overall Survival

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PD-1

Programmed cell death 1

PD-L1

PD-1 ligand 1

PFS

Progression Free Survival

QALY

Quality-Adjusted Life Year

RCT

Randomized Controlled Trial

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

41.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
公的分析によるレビューの結果、製造販売業者の報告書には、ドイツの評価状況が含まれなかった。EV の評価状況は 2022 年 1 月に、評価結果は 2022 年 9 月に公表されており、EV の追加的有用性は Minor と報告されていた[3]。

1.3 公的分析における参考事項
下記に公的分析の参考になり得る事項を記載した。

1.3.1 HAS⚫

EV の有効性は EV-301 試験に基づいて評価された。OS 延長効果(3.91 カ月）、PFS 延長効果
(1.84 ヶ月)、AE(化学療法群 67.4％に対し 72.6％と、化学療法群よりも皮膚毒性、高血糖、末梢性感覚神経障害などの発現率が高く、重篤な皮膚毒性がある）、QOL の向上を示す十分な
エビデンスがないことから、・SMR: important、ASMR: IV と評価された。

⚫

EV-301 のデータに基づき、比較対照をタキサン系薬剤(ドセタキセルおよびプラシタキセル)およびビンフルニンとして費用対効果を評価した。時間軸は 5 年間とし、分割生存時間モデルが用
いられ、ICER は€198,796/QALY と推定された。

⚫

EV の安全性に関する不確実性に基づき、2 年以内に再評価を実施する予定である。

論点⚫

早期アクセスデータによると、本剤の対象集団の状態はより悪く、EV-301 試験の対象集団に比べて ECOG PS1 以上の患者数は高いと想定される。また EV-301 試験では ECOG PS2 以上の患者は除外されている。

⚫

従って、現状の EV-301 試験のエビデンスに基づけば、リアルワールドにおける健康状態が(EV-301 試験の対象集団より)悪い患者に対する外的妥当性には留意する必要がある。

⚫

AE が QOL に与える影響について検討が不足している。

⚫

EQ-5D-5L のデータは、病勢進行後の欠損値が多い。しかし、QOL 値推定における欠損値の影響について検討が不足している。

1.3.2 IQWiG<追加的有用性評価>•

分析対象集団を、a)プラチナ製剤を含む化学療法及び PD-1/PD-L1 阻害薬の治療歴を有する
局所進行性又は転移性尿路上皮癌患者、化学療法に適した患者、b)化学療法が適していない患者、とした。比較対照技術は a)ビンフルニン単剤療法またはシスプラチンとゲムシタビンの併用療法、b）Best Supportive Care とした。

•

分析対象集団 b)化学療法が適していない患者については、製造販売業者からデータが提出されなかった。

•

分析対象集団 a)の追加的有用性評価は、EV-301 試験の部分集団：ビンフルニンに割付られた部分集団（介入群 73 人/301 人、対照群 78 人/307 人のデータに基づいて評価された。

•

罹患率と健康関連 QOL の評価は、2020 年 7 月 15 日データカットオフの結果を用い、全生存率と有害事象の評価項目は、利用できる観察期間が最も長い 2021 年 7 月 30 日データカット
オフの結果を用いた。

•

OS は治療群間で統計的な有意差は認められず、症状や健康関連 QOL は、EV の追加的有用性の程度は小さい。重症 AE については、EV はビンフルニンと比較して、統計的に有意なベネフ
ィットの差が認められた。

•

以上より、分析対象集団 a)に対して、EV は比較対照技術に対して僅かな追加的有用性を有すると判断された。

1.3.2 CADTH<臨床的エビデンス>
製造販売業者の評価•

EV-301 に基づいて EV の有効性、安全性を評価し、EV は化学療法に比べて OS を有意に延長すると主張した。一方で HRQOL は、治療群間に差がなく、不確実性が高いことに言及した。

論点•

非盲検のデザインは適切であるが、奏効率、QoL、AE などの測定や解釈が主観的な結果の報告におけるバイアスのリスクを高める可能性がある。化学療法群の投与中止率は、EV 群より高く（81.4％対 92.8％）、患者や医師の判断による中止の割合が高かったことから、非盲検デザインを反映していると考えられる。

•

EV-301 は、有効性の観点から早期中止された。主要評価項目が OS であり、不確実性への懸念は小さいが、一次解析は Information fraction（68.6％）に基づき早期に実施されたため、過大評価の可能性が示唆された。

•

EV-301 の対象集団は、カナダ人集団と比較して、年齢が若く、ECOG PS が低い、より健康な患者群が登録された可能性がある。EV-301 では、白人（51.6%）、男性（77.3%）、年齢中央値 68 歳、ECOG 1（59.9%）で、転移性疾患（95.2%）であった。

<費用対効果評価>
製造販売業者の評価•

EV-301 のデータに基づき、比較対照をドセタキセルまたはパクリタキセルのいずれかからなるタキサン系として費用対効果を評価した。時間軸はライフタイム（10 年間）とした。

論点•

EV-301 の測定値に基づき、無増悪の健康状態における QOL 値に群間差をつけることは十分な根拠がなく、AE による影響をモデル化できていない。

15

•EV-301 の用量強度に基づく薬剤費の推定は、投与量の遅延、減量、増量、その他薬剤費と直接相関しない因子を考慮するため、費用を過小評価する可能性がある。

再分析•

EV 群の OS 推定（Gompertz のパラメトリック関数）、時間軸(5 年に短縮)、QOL、RDI を考慮しない等の変更が行われた。

1.3.3 PBAC
<臨床的エビデンス>
製造販売業者の評価•

EV-301 の早期終了後のデータ(2021/7/3 データカットオフ)に基づき EV の有効性を評価し
た。

論点
•

中間解析の OS データは未熟で、打ち切りが多いことが論点となった。製造販売業者による EV301 試験長期データの提出により、EV の有効性評価に伴う不確実性は低減したと評価された。

<費用対効果評価>
製造販売業者の評価•

EV-301 のデータに基づき、比較対照を化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル）として費用対効果を評価した。時間軸はライフタイム（10 年間）とした。

•

比較対照群の OS、PFS は、EV-301 の観察データでなく、EV 群の観察データに HR を適用して推定した。HR は、EV-301 試験の化学療法群におけるドセタキセルとパクリタキセルのサブグル
ープ解析より推定した。

•

QOL は 、EV-301 で 得 ら れ た EQ-5D-5L を EQ-5D-3L の ス コ ア に マ ッ ピ ン グ し 、UKpreference weight を使用して QOL 値に変換した。オーストラリアの換算表がないため、イギリスの換算表を使用した。

論点•

時間軸が、PBAC 評価済の尿路上皮がんに対する時間軸よりも長く、EV は、5 年の時間軸がより適切である。尿路上皮がんの維持療法に対するアベルマブでは 7.5 年、二次治療に対するペムブロリズマブでは 5 年の時間軸が適切と判断されていた。

•

比較対照群の OS、PFS は、比較対照群の治療期間最大値である 15 ヶ月までの観察データを使用し、残りの期間は外挿するべきである。また、OS、PFS の HR を推定したサブグループ解析
では、EV-301 の化学療法群の中からビンフルニンのデータが除外されている。従って、EV 群とドセタキセル&パクリタキセルの比較は、ランダム化に基づくものとは言えず、比較可能性が保証されていない。

•

QOL 値は、オーストラリアの換算表を使用することがより適切である。

再分析•

OS、PFS の HR（サブグループ解析から得られた HR を、EV-301 の HR に変更）、 時間軸（5 年

16に短縮）、QOL 値（無増悪の健康状態に群間差をつけない）等が変更された。

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
EV の追加的有用性の評価に利用可能なエビデンスの特定を目的としたシステマティックレビュ
ーを実施した。公的分析が設定したリサーチクエスチョンを、表 2-1-1 に示す。
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン

プラチナ製剤を含む化学療法歴を有し PD-1/PD-L1 阻害薬の治療中

対象集団

又は治療後に病勢進行が認められた la/mUC 患者

介入エンホルツマブ ベドチン

比較対照

ドセタキセルまたはパクリタキセル

アウトカム

有効性、安全性

研究デザイン

ランダム化比較試験 (RCT)

文献検索期間設定なし（2022 年 9 月実施）

2.1.2 実施の流れ
適格基準(表 2-1-3)に合致する研究を特定する検索式を立式し、追加的有用性を検討する上で適格な文献を特定した。アブストラクトスクリーニング、本文スクリーニング(適格性評価)は、2
名の独立したレビューアーが盲検下にて実施した。文献の採否は事前に設定した組み入れ基
準、除外基準で判定した。レビューアー間の不一致等は、協議により解消した。
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
表 2-1-3 適格基準
組み入れ基準
対象集団

介入

除外基準

プラチナ製剤を含む化学療法歴を有し PD-1/PDL1 阻害薬の治療中又は治療後に病勢進行が認められた la/mUC 患者
エンホルツマブ ベドチン

比較対照

ドセタキセルまたはパクリタキセル

アウトカム

有効性、安全性

研究デザイン

RCT

文献の種類

原著論文

臨床試験登録情報、
会議録、レビュー17

言語

英語又は日本語

2.1.4 使用したデータベース
PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、医中誌 web を用いた。
2.1.5 使用した検索式
表 2-1-5-1 PubMed に対して用いた検索式
通番

検索式

#1

"Urothelium"[MH] OR "Carcinoma, Transitional
Cell"[MH] OR "Epithelial Cells"[MH] OR "Ureteral
Neoplasms"[MH] OR urotheli*[TW] OR urina*[TW] OR
bladder[TW] OR ureter*[TW]#2"enfortumab vedotin"[NM] OR "enfortumab
vedotin"[TIAB]

147

#3

#1 AND #2

124#4

Taxoids[MH] OR docetaxel[TW] OR taxoltere[TIAB] OR
docetaxol[TIAB]

48,358#5

Paclitaxel[MH] OR paclitaxel[TW] OR anzatax[TIAB]
OR taxol[TIAB] OR onxol[TIAB] OR paxene[TIAB]

44,999#6#4 OR #5

61,578#7#1 AND #2 AND #6

7#8#3 AND ("Randomized Controlled Trial"[Publication
Type] OR ("random*"[Title/Abstract] AND("trial*"[Title] OR "blind"[Text Word] OR"placebo"[Text Word])))5#9#7 OR #8

11

検索実行日
検索結果

結果数
1,203,879

2022/9/9
11 件

18

表 2-1-5-2 Embase に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

s1

(EMB.EXACT.EXPLODE("transitional cell carcinoma"))OR (EMB.EXACT.EXPLODE("ureter tumor")) OR
EMB.EXACT.EXPLODE("urothelium") OR ab(urotheli*)
OR ab(urina*) OR ab(ureter*) OR bladders2(EMB.EXACT("enfortumab vedotin")) ORab("enfortumab vedotin") OR ab("ags-22") ORab("ags 22") OR ab("padcev")

409

s3

S2 AND S1

330

s4

EMB.EXACT("docetaxel") OR ab(docetaxel) OR
ab(taxoltere) OR ab(docetaxol) OR ab(nsc628503) ORab(bind014) OR ab(axtere) OR ab(benzoate) OR
ab(docefrez) OR ab(dexotel)

86,364s5

EMB.EXACT("paclitaxel") OR ab(paclitaxel) OR
ab(abrax*) OR ab(taxol) OR onxol OR paxene OR
praxel130,227

s6

S5 OR S4

189,775

s7

S6 AND S2 AND S1

s8(EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled trial")
OR AB(random* AND (trial* OR blind OR placebo)))s9

S8 AND S3

37

s10

S9 OR S799

s11

S10 and (rtype.exact("Article" OR "Article in Press"))

22

検索実行日
検索結果

764,09279
1,165,650

2022/9/9
22 件

19

表 2-1-5-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた検索式
通番

検索式

#1

MeSH descriptor: [Ureteral Neoplasms] explode all
trees

27

#2

MeSH descriptor: [Urothelium] explode all trees

61#3

MeSH descriptor:
explode all trees#4

MeSH descriptor: [Epithelial Cells] explode all trees#5(transitional
NEAR/2
carcinoma):ti,ab,kw(ureter*):ti,ab,kw
OR(urotheli*):ti,ab,kw(urina*):ti,ab,kw OR (bladde):ti,ab,kw#6#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5#7(enfortumab vedotin):ti,ab,kw OR ("ags 22"):ti,ab,kw
OR (padcev):ti,ab,kw

43#8#6 AND #7

43

検索実行日
検索結果

[Carcinoma,

結果数

Transitional

Cell]

628
2,254

OR
OR

57,674
59,8632022/9/9
43 件

20

表 2-1-5-4 医中誌 Web に対して用いた検索式
通番

検索式

#1

泌尿器腫瘍/TH or 移行上皮癌/TH or 移行上皮/TA or 移
行細胞/TA or 尿路上皮/TA or ((尿路/TA or 尿管/TA)and (腫瘍/TA or 癌/TA or 進行/TA and 移行/TA)) or"transitional cell carcinoma"/TA or urothelium/TA or("urothelial"/TA and transitional/TA)

100,772#2"Enfortumab Vedotin"/TH or "enfortumab
vedotin"/TA or "ags-22"/TA or padcev/TA or エンホル
ツマブベドチン/TA or "エンホルツマブ・ベドチン"/TA or "エン
ホルツマブ ベドチン"/TA or パドセブ/TA

33#3Docetaxel/TH or docetaxel/TA or ドセタキセル/TA or"rp 56976"/TA or "rp56976"/TA or taxotere/TA or ド
セタキソール/TA or タキソテール/TA

16,099#4

Paclitaxel/TH or paclitaxel/TA or パクリタキセル/TA or
タキソール/TA or taxol/TA or praxel/TA or oncogel/TAor genexol/TA or "bms-181339"/TA

23,435#5#1 and #2#6#3 or #4

#7

#1 and #2 and #60#8#5 and (PT=原著論文,会議録除く)

14

検索実行日
検索結果

結果数

21
37,1222022/9/9
14 件

21

2.1.6 検索結果•

検索結果を、PRISMA 声明の推奨するフローチャートを参考に、図 2-1-6 に示した。アブス
トラクトスクリーニングの対象は 76 件であった。

•

国際共同第 III 相非盲検ランダム比較試験 (EV-301 試験)[6]、および、EV-301 の日本人サブグループを対象とした報告[7]、の 2 報を特定した。

Identification

検索結果(n=90)[PubMed(n=11), Embase(n=22),
Cochrane(n=43), 医中誌(n=14)]↓

Screening

アブストラクトスクリーニング(n=76)→

除外(n=70)→

除外(n=4)↓
適格性評価(n=6)↓

Included

EV-301 試験(n=2)

図 2-1-6 フローチャート

222.1.7 臨床試験の概要
表 2-1-7-1 臨床試験の概要
試験名EV-301 試験

書誌情報

Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, Loriot Y,
Duran I, Lee JL, et al. Enfortumab Vedotin in
Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N
Engl J Med. 2021;384(12):1125-35. [6]臨床試験登録情報

NCT03474107

試験を実施した場所

西ヨーロッパ、米国、日本を含むその他の国試験の登録期間2018 年 6 月 27 日から 2020 年 7 月 15 日

対象集団

プラチナ製剤を含む化学療法及び PD-1/PD-L1 阻害薬による治療歴を有する la/mUC 患者

適格基準

主な除外基準介入方法の詳細・

18 歳以上・

局所進行性または転移性の尿路上皮がん

・

ECOG PS 0 または 1・

PD-1/PD-L1 阻害薬の治療後の進行または再発・白金製剤を含むレジメンの治療歴

・前治療に伴う臨床的に重大な毒性作用が継続・活動性の中枢神経系転移、コントロールされていない糖尿病、活動性の角膜炎や角膜潰瘍・

1 レジメン以上の化学療法（術前・術後療法を含む）治療歴

28 日サイクル、1、8、15 日目に 1.25mg/kg を投与
パクリタキセル: 21 日サイクル、1 日目に 175mg/m2 を投与

比較対照の詳細

ドセタキセル: 21 日サイクル、1 日目に 75mg/m2 を投与
ビンフルニン: 21 日サイクル、1 日目に 320mg/m2 を投与

試験デザイン

第 III 層非盲検 RCT （介入群 n=301、比較対象群 n=307）

盲検化法

非盲検

主要評価項目OS

主な副次的評価項目

PFS、ORR、DCR、DOR、安全性及び忍容性

有効性

OS：EV 群 12.88 [10.58,15.21]、化学療法群 8.97
[8.05,10.74] HR: 0.70;[0.56,0.89]
PFS: EV 群 5.55 [5.32,5.82]、化学療法群 3.71
[3.52,3.94] HR: 0.62; [0.51,0.75]

安全性Grade 3 以上の AE： EV 群 51.4%、化学療法群 49.8%

日本人集団における有効性

記載なし

日本人集団における安全性

記載なし

23

表 2-1-7-2 臨床試験の概要
試験名

書誌情報

EV-301 試験
Matsubara N, Yonese J, Kojima T, Azuma H, Matsumoto
H, Powles T, et al. Japanese subgroup analysis of EV301: An open-label, randomized phase 3 study toevaluate enfortumab vedotin versus chemotherapy insubjects with previously treated locally advanced ormetastatic urothelial carcinoma. Cancer Med. 2022.[7]臨床試験登録情報

NCT03474107

試験を実施した場所

日本試験の登録期間2018 年 6 月 27 日から 2020 年 7 月 15 日

対象集団

プラチナ製剤を含む化学療法及び PD-1/PD-L1 阻害薬による治療歴を有する la/mUC 患者• 18 歳以上• 局所進行性または転移性の尿路上皮がん

適格基準• ECOG PS 0 または 1• PD-1/PD-L1 阻害薬の治療後の進行または再発• 白金製剤を含むレジメンの治療歴• 前治療に伴う臨床的に重大な毒性作用が継続

主な除外基準• 活動性の中枢神経系転移、コントロールされていない糖尿病、活動性の角膜炎や角膜潰瘍• 1 レジメン以上の化学療法（術前・術後療法を含む）治療歴

介入方法の詳細比較対照の詳細

28 日サイクル、1、8、15 日目に 1.25mg/kg を投与• パクリタキセル: 21 日サイクル、1 日目に 175mg/m2 を投与• ドセタキセル: 21 日サイクル、1 日目に 75mg/m2 を投与

試験デザイン

RCT （介入群 n=36、比較対象群 n=50）

盲検化法

非盲検

主要評価項目OS

主な副次的評価項目

PFS、ORR、DCR、DOR、安全性及び忍容性
OS： EV 群 15.18 [11.56, NE]、化学療法群 10.55 [7.82,

有効性11.83] HR: 0.437 [0.209, 0.914]
PFS: EV 群 6.47 [5.39, 12.94]、化学療法群 5.39 [3.52,
5.75] HR: 0.464 [0.258, 0.835]

安全性Grade 3 以上の AE： EV 群 63.9%、化学療法群 75.0%

日本人集団における有効性

EV-301 全体集団と一貫した有効性が示された

日本人集団における安全性

EV-301 全体集団と一貫した安全性が示された

24

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要
製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの妥当性•

製造販売業者が実施したシステマティックレビューの手法は、EV を含む二次治療以降の薬剤治療を対象とした臨床試験を含めて広範に検索しており、その方法は適切であった。

•

製造販売業者と公的分析が実施したシステマティックレビューの結果はおおむね一致し、追加的有用性の評価の根拠となる EV-301 試験[6]が特定された。

•

公的分析は、製造販売業者によるシステマティックレビュー実施後に出版された日本人集団を対象としたサブグループ解析[7]を、新たに特定した。

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
■ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

25

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価
製造販売業者は、以下の理由により、EV は、パクリタキセルに対して追加的有用性を有すると報告した。
•

EV-301 試験(データカットオフ 2020 年 7 月 15 日)[6] は、分析対象集団に合致した検証的国際共同第 III 相試験であり、エビデンスレベルが高い。

•

EV-301 試験の長期追跡データ(データカットオフ

年

月日、以下長期追跡データ)を用いたサブグループ解析の結果、EV はパクリタキセルに対して OS、PFS を有意に延長することが示された。パクリタキセルに対する EV の HR は、OS:、PFS:であり、比例ハザード性の仮定が保持されていた。

2.3.2 公的分析におけるレビュー結果
EV-301 試験の結果、OS の中央値(95%CI)は EV 群 12.88 ヶ月 (10.58–15.21)、化学療法群 8.97 ヶ月 (8.05–10.74)、 HR は 0.70 (0.56–0.89)であり、PFS の中央値
(95%CI)は EV 群 5.55 ヶ月 (5.32–5.82)、化学療法群 3.71 ヶ月 (3.52–3.94)、HR は0.62 (0.51–0.75) であった[6]。EV による OS の延長効果 (HR)は、対パクリタキセル 0.71
(0.49–1.01)、対ドセタキセル 0.71 (0.48–1.04)、対ビンフルニン 0.77 (0.48–1.24)であり、各薬剤間で違いは見られなかった[6]。
製造販売業者が実施した、EV-301 試験の長期追跡データを用いたサブグループ解析について、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンフルニンは、いずれも化学療法群として同群に扱われている[8]。製造販売業者のサブグループ解析で得られたパクリタキセルに対する HR と、EV-301
試験で報告された化学療法に対する HR に大きな乖離はなく、製造販売業者の評価結果は概ね受け入れられると判断した。
公的分析は、EV-301 試験の結果より、EV は化学療法に対して、OS、PFS を統計学的有意に延長することから、EV はパクリタキセルに対して追加的有用性を有すると判断した[6]。

262.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4 エンホルツマブ ベドチンの追加的有用性に関する評価
対象集団

プラチナ製剤を含む化学療法歴を有し PD-1/PD-L1 阻害薬の治療中
又は治療後に病勢進行が認められた la/mUC 患者

介入エンホルツマブ ベドチン

比較対照

パクリタキセルアウトカム

OS、PFS■ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT判断の根拠となった
データ

前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較
単群試験の比較)その他(
追加的有用性の有無を判断した理由

EV-301 試験[6]の結果、EV は化学療法に対して、OS (HR 0.70;CI
0.56,0.89)、PFS(HR 0.62; CI 0.51,0.75)を有意に延長することが示された。

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、エンホルツマブ ベドチンは比較対照技術に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

27

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 比較対照技術と比較した費用効果分析の概要
製造販売業者は、OS、PFS の延長において、EV がパクリタキセルに対して追加的有用性を有す る こ と を 前 提 に 費 用 効 果 分 析 を 実 施 し た 。 費 用 効 果 分 析 で は 、Partitioned survival
analysis モデルを用いた(図 3-1-1)。分析開始時点の年齢、分析期間は、それぞれ、EV-301
試験の日本人患者の背景を考慮して、68.23 歳、生涯(32 年間)とした。

図 3-1-1 Partitioned survival analysis モデル(製造販売業者報告書)
3.1.2 モデルの主な仮定
・EV、パクリタキセルの投与中止後の後続治療、それによるアウトカムへの影響は考慮しない。

・

進行前の健康状態の QOL 値は、治療群(EV 又はパクリタキセル) によって異なる。

・

加齢及び有害事象による QOL 値の低下は僅かと仮定し、モデルに考慮しない。

・

EV-301 試験で認められた化学療法群の有害事象の発現割合は、薬剤間で同等である。

3.1.3 治療効果に関する群間差の設定<OS、PFS>・

EV-301 試験の長期追跡データのパクリタキセルのサブグループ解析 (2.3.1 製造販売業
者による追加的有用性評価を参照)に基づき、パクリタキセルに対する EV の OS、PFS 延長
効果を設定した。パクリタキセルに対する EV の OS、PFS の HR は、それぞれ、OS:
、PFS:

・

と推定された。

パクリタキセルの生存曲線は、EV の生存曲線(EV-301 試験のデータに、OS：、PFSを当てはめて推定)に HR を適用して推計した(図 3-1-2)。

28

図 3-1-2 長期生存曲線の推定方法（製造販売業者のモデルデータより作成）
3.1.4 費用に関する群間差の設定<レジメン費用>
EV の添付文書、パクリタキセルの適応外使用に係る保険診療上の取扱いに従った用法・用・

量[9, 10]、EV-301 試験の日本人患者の体重、体表面積、用量強度に基づいて、薬剤費用を算出した。
・

パクリタキセルは、残薬量を最小化するため、異なる規格のバイアルサイズを組合わせて薬剤費用を算出した。
EV 及びパクリタキセルの投与スケジュール、用量強度、1 ヶ月あたりの平均薬剤費用を表

・

3-1-4 に示した。
表 3-1-4 投与スケジュール及び用量強度、1 ヶ月あたりの平均薬剤費用
投与スケジュール

EV
28 日サイクルの 1、8、15 日目

パクリタキセル
21 日サイクルの 1 日目

用量強度
平均薬剤費用/月<AE 費用>・

EV-301 試験における、EV 群、化学療法群、各群の AE 頻度に、に基づく費用を乗じて推定した。

29

3.1.4 費用対効果評価の結果
基本分析の結果を、表 3-1-1 に示す。
表 3-1-1 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果
効果(QALY)

増分効果(QALY)

EV

1.06

0.31

パクリタキセル

0.75

費用(円)

10,690,742

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

6,336,543

20,230,363

4,354,199

3.1.2 比較対照技術と比較した費用効果分析に対する見解<パクリタキセルの OS、PFS>
製造販売業者は、EV の長期生存曲線に、EV-301 試験長期追跡データのサブグループ解析
から得られた HR を適用し、パクリタキセルの OS、PFS を推計した(図 3-1-2-1)。2.3.2 に記載
した通り、製造販売業者の評価結果は概ね受け入れられると判断した。
<時間軸>
製造販売業者は、EV-301 試験の日本人平均年齢(68.23)を考慮し、時間軸を 32 年間と設定した。EV 群の 5 年生存率は、EV-301 試験に基づく推定より
ル内における EV 群の生命年数の増分（割引前）は、5 年後までに％である。そして、分析モデ%()が蓄積される(図 3-1-2-1)。長期の分析は不確実性を伴うものの、製造販売業者の評価結果は概ね受け入れられると判断した。

図 3-1-2-1 EV 群、パクリタキセル群の累積生存年数（割引前）

30

3.2

レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無■ 特になし →□ あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)【｢特になし｣と判断した場合、その根拠となるレビュー結果】
3.1.2 に示した見解の通り、製造販売業者の評価結果は受け入れ可能と判断した。

31

3.3 実施が必要な再分析の概要
該当なし

3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)該当なし

3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
該当なし
3.3

主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容

該当なし
3.4

3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容

該当なし

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果
該当なし
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比(費用効果分析)
該当なし
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
該当なし
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
該当なし

4.2 再分析における感度分析の結果
該当なし
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
該当なし

32

4.4 分析結果の解釈
エンホルツマブ ベドチンの費用対効果評価に関するレビュー結果の解釈を、表 4-4-1 の通り要約する。
表 4-4-1 分析結果の解釈
分析対象集団

プラチナ製剤を含む化学療法歴を有し、CPI による治療中又は治療後に病勢進行が認められた成人の la/mUC 患者

比較対照技術パクリタキセルとドセタキセルのうち安価なもの

ICER の基準値☐ 通常の品目ICER の所属する確率が最も高いと考える区間

そのように判断した理由

4.5 価格調整率の重み

該当なし☑ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント□ 200 万円未満
□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円未満(1500 万円未満)■ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ □ その他( )企業分析のレビューを実施した結果、エンホルツマブ ベドチンはパクリタキセ
ルと比較して ICER が 20,230,363 円/QALY であった。

5. 参考文献
1. NICE. Enfortumab vedotin for previously treated locally advanced or metastatic urothelial
cancer (terminated appraisal) 2022 [Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ta797.
2. HAS. PADCEV (enfortumab védotine) - Cancer urothélial 2022 [Available from:https://www.has-sante.fr/jcms/p_3396009/fr/padcev-enfortumab-vedotine-cancer-urothelial.
3. IQWiG. [A22-61] Enfortumab vedotin (urothelial cancer) - Benefit assessment according to§35a Social Code Book V 2022 [Available from: https://www.iqwig.de/en/projects/a22-61.html.
4. CADTH. CADTH Reimbursement Recommendation Enfortumab Vedotin (Padcev) 2022
[Available from: https://www.cadth.ca/enfortumab-vedotin.
5. PBAC. Public Summary Document – March 2022 PBAC Meeting. 5.09 ENFORTUMAB
VEDOTIN, Powder for I.V. infusion 20 mg, Powder for I.V. infusion 30 mg, Padcev®, Astellas
Pharma Australia Pty Ltd. 2022 [Available from:https://www.pbs.gov.au/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2022-03/files/enfortumabvedotin-psd-march-2022.pdf.
6. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, Loriot Y, Duran I, Lee JL, et al. Enfortumab Vedotinin Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125-35.
7. Matsubara N, Yonese J, Kojima T, Azuma H, Matsumoto H, Powles T, et al. Japanese
subgroup analysis of EV-301: An open-label, randomized phase 3 study to evaluate enfortumab
vedotin versus chemotherapy in subjects with previously treated locally advanced or metastatic
urothelial carcinoma. Cancer Med. 2022.
8. An Open-Label, Randomized Phase 3 Study to Evaluate Enfortumab Vedotin vs
Chemotherapy in Subjects with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial
Cancer (EV-301) ISN/Protocol 7465-CL-0301 Version 1.0 2017 [Available from:https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2035807/suppl_file/nejmoa2035807_protocol.p
df.
9. 厚生労働省保険局医療課長通知. 保医発 0224 第 2 号 医薬品の適応外使用に係る保険診療上の取扱いについて 2014 [Available from: https://www.hospital.or.jp/pdf/14_20140224_01.pdf.
10. 厚生労働省保険局医療課長通知. https://www.hospital.or.jp/pdf/14_20150223_01.pdf 2015
[Available from: https://www.hospital.or.jp/pdf/14_20150223_01.pdf.

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