特集：糖尿病

糖尿病網膜症の最新治療

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糖 尿 病 網 膜 症 の 最 新 治 療

草内容

紹場

介

糖尿病網膜症は我が国における後天的失明原因の第位（位：緑内障）であり，特に就労年齢における

喜 一 郎

＊

いて，治療の歴史を振り返りながら，わかりやすく解説する．

Ⅰ．糖尿病網膜症の病態

失明や視力低下の主原因であることが問題である．厚長期間累積した高血糖に伴う代謝異常やサイトカイ

生労働省が実施した2016年国民健康・栄養調査にンの発現異常により，血管壁構成細胞（内皮細胞，周よると，我が国における糖尿病患者数が1,000万人に皮細胞）や血液性状の変化をきたし，網膜微小循環が上ったことが分かり，調査を開始してから最多となっ障害される疾患である.

た．糖尿病患者数の増加にともなって糖尿病網膜症を合併する患者数が増加しており，糖尿病患者の約35％

Ⅱ．糖尿病網膜症の病期と診断が網膜症を合併しているとのメタアナライシスの報告糖尿病網膜症の病期は，①単純糖尿病網膜症，②増がある1)．また，世界の糖尿病患者は爆発的に増え続

殖前糖尿病網膜症，③増殖糖尿病網膜症に分類される．

けている．国際糖尿病連合（International Diabetes①では毛細血管閉塞や毛細血管拡張をきたし，毛細Federation : IDF）によると，糖尿病患者数は2014年の血管瘤，網膜出血（点状・滲み状），網膜浮腫，網膜内段階で億2,200万人に達し．1980年の億800万人か滲出物（硬性白斑）を認める（図）．②になると網膜ら倍近くに増加した．世界で，約9,300万人の糖尿内細動脈の血管閉塞による虚血変化を伴う血管異常

病網膜症患者がおり，そのうち1,700万人は増殖糖尿（網膜内細小血管異常：intraretinal microvas-cular1)

病網膜症と推計される ．増加の一途をたどる糖尿病

abnormalities（IRMA））と虚血が原因で網膜神経線維網膜症による失明，視力障害を抑制することが社会的層に出現する軟性白斑を認める（図）．更に虚血がに求められている．

進行し，網膜新生血管が生じると③と診断されるようはじめにになる．虚血による血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor : VEGF）などの放出により，近年，糖尿病網膜症の診断，治療の進歩により，失網膜上に新生血管が出現し，その新生血管が破綻する明を回避することが可能になりつつあり，治療目標がと，網膜前出血や硝子体出血を生じる（図）．また，失明抑制から視力改善へ変化してきている．糖尿病網新生血管同士をつなぐ線維性の膜（線維血管増殖膜膜症の病態，診断について述べた上で，最新治療につfibrovascular membrane : FVM）が網膜表面に張り，網膜を牽引すると牽引性網膜剥離を起こす（図）．
さらに病態が悪化し，新生血管が眼内の水（房水）の排出路である隅角にも発生すると，眼圧が上昇し，非Key words
網膜光凝固，硝子体手術，抗 VEGF 治療，ステロイド局所投与＊Kiichiro Kusaba : 愛知医科大学医学部眼科学講座

常に難治な新生血管緑内障を引き起こす（図）．
一方，いずれの病期でも起こり，主に比較的若い労22

現代医学

図ઃ

単純糖尿病網膜症

図઄

増殖前糖尿病網膜症

図અ

硝子体出血66巻号

平成30年12月（2018)図આ

牽引性網膜剥離図ઇ

新生血管緑内障図ઈ

糖尿病黄斑症特集：糖尿病図ઉ

糖尿病網膜症の最新治療

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糖尿病黄斑症の OCT 画像

働世代の視力障害の原因として近年増加している糖尿図ઊ

PRP 施行された糖尿病網膜症

病黄斑症が注目を浴びている．糖尿病黄斑症は網膜の中心に存在し，視力を司る重要な部位である黄斑部に，）．

Contorol and Complications Trial)5) に て HbA1c

その病態は，血管内皮増殖因子（vascular endothelial

7.0％未満Ⅰ型糖尿病患者の糖尿病網膜症進展が有意

growth factor : VEGF）の発現亢進が主な原因であり，に抑制されたと報告している．HbA1c 7.0％未満は細他の炎症性サイトカインとともに血管透過性亢進に深小血管合併症を抑制するための目標値となっており，く関与している．糖尿病黄斑症は毛細血管瘤からの漏

日本糖尿病学会は熊本宣言2013としてコントロー

出による局所性浮腫と網膜毛細血管全体からの漏出＋ル目標値として発表した．

細胞内・細胞外浮腫が起こっていることを指す（図

網膜色素上皮細胞による水分吸収障害によるびまん性黄斑浮腫とに分類される.

増殖前糖尿病網膜症，増殖糖尿病網膜症，糖尿病黄斑症に対しては上記の内科的な治療に加えて，眼科で糖尿病黄斑症の診断は従来，検眼鏡による眼底検査の治療が必要になる．眼科的治療には．網膜光凝と蛍光眼底造影しかなかったが，1990年代後半に光干固，．硝子体手術，．抗 VEGF 療法，．ステロ

渉断層計（optical coherence tomography : OCT）が登イド局所投与が主に行われている．

場し，飛躍的に進化した．OCT は，1990年に山形大学

上記の眼科的治療をその歴史を振り返りながら，現の丹野らによってその原理が提唱されたことに始ま在行われている最新治療を述べる．

る．1997年には OCT（time-domain OCT）が臨床的

ઃ．網膜光凝固に使用可能になり，黄斑浮腫など眼底疾患の定量評価

網膜光凝固術は増殖前糖尿病網膜症，増殖糖尿病網と言う画期的な変革をもたらした．さらに2006年には膜症，糖尿病黄斑症が適応になる.特に増殖糖尿病網深さ分解能がより向上し，スキャン時間が大幅に少な膜症は病期の進行抑制，失明予防の観点から汎網膜光くなった SD-OCT（spectral-domain OCT）が実用化

凝固（pan retinal photocoagulation : PRP）の適応となされ，より詳細な病態の把握が可能になった（図る（図）．

）．

眼科領域では早くからレーザーによる治療が導入さⅢ．糖尿病網膜症の治療れ，1960年代には Meyer らが網膜治療としてのキセ

糖尿病網膜症の治療の基本は，血糖コントロール，ノン光凝固の有効性について報告している6)．1971年

高血圧の加療などの内科的治療を行うことである．そにはアルゴンレーザーが登場し，DRS（Diabetic Re-

れにより単純糖尿病網膜症から増殖前糖尿病網膜症，tinopathy Study)7) や ETDRS（Early Diabetic Re-

増殖糖尿病網膜症への進行を抑制することができる．

tinopathy Study)8)といった無作為比較試験により糖血糖コントロールが網膜症の発症・進展を抑制するこ

尿病網膜症の進行抑制における PRP の正当性が示さとは，ウィスコンシン糖尿病疫学研究（WESDR）にて示れた．我が国では1994年に糖尿病網膜症に対する網膜2)された .また，UKPDS（United Kingdom prospective3)4)

光凝固の適応と実施基準が厚生省から示され9)，わがDiabetes Study) の強化療法群，Kumamoto Study

国における糖尿病網膜症治療のスタンダードとして広において HbA1c 6.9％未満の患者，DCCT（Diabetesく臨床の場で行われている．

24

現代医学66巻号図ઋ

図10

平成30年12月（2018)

局所性浮腫への光凝固

パターンスキャンニングレーザー

また，近年増加傾向にある糖尿病黄斑症も治療対象

トパルスを用い連続照射のすることの最大の利点は，になっており，局所性浮腫に対しては毛細血管瘤への一度の操作で複数のスポットを得られることであり，直接凝固が治療適応であり（図），びまん性浮腫に対結果として手術時間が大幅に短縮される．また，脈絡しては黄斑部への閾値下凝固が近年注目されている．

膜への熱放散が抑えられることにより，照射時の患者

PRP の有効性は上記で述べたが，治療時間の長さや疼痛が軽減される10,11).

患者の疼痛が問題であった．その問題点を軽減できる

このように，糖尿病網膜症に対する網膜光凝固はさ新しいタイプのレーザーであるパターンスキャンレー

まざまなエビデンスがあり，日常的に行われている治ザーが2006年に登場した．パターンスキャンレーザー療法であり，現在も進歩をみせている治療といえる．

は短時間・高出力照射を特徴としており，回の照射

઄．硝子体手術

であらかじめ設定されたパターンを用いて網膜光凝固

硝子体手術は網膜光凝固の時期を逸したり，施行しを行うことができる光凝固装置である（図10）．ショーても病態の進行が抑制できないときは唯一の治療法と特集：糖尿病

糖尿病網膜症の最新治療

図12

図11

網膜前出血

25

20G 23G 25G 27G 硝子体カッター

さらに2005年 Eckardt らによる23G（0.63mm）シス
テム13)，2010年 Oshima らによる27G（0.4mm）シス
テム14)が開発され，現在の経結膜的アプローチによるなる．以下に手術適応の病態と概略を述べる．

小切開硝子体手術が普及し，低侵襲化が進んできてい⑴る（図12,13）．

出血
増殖糖尿病網膜症における硝子体出血（図）や黄さらに，硝子体切除に使用する硝子体カッターの高斑部網膜前出血（図11）で吸収不良の場合，適応とな速化と切除効率の向上や術中眼内圧制御システムの開る.

発など硝子体手術装置の進化，術中の広角眼底観察シ⑵

牽引性網膜剥離

ステムの登場，キセノン光源の開発やシャンデリア照牽引性網膜剥離が黄斑部に及ぶ場合（図）は，可明など眼内照明の進化により，術野全体をより良く観及的速やかに硝子体手術を施行することが望ましい．

察することで，安全かつ効率的な手術が可能になって網膜裂孔を併発した牽引性網膜剥離は急速に網膜剥離いる．

が進行するため，早期に硝子体手術を施行する必要がⅱ）硝子体手術の適応の変化ある．
⑶

新生血管緑内障上記のような硝子体手術の進化に伴い，手術適応に変化をもたらした．手術侵襲が軽減し，合併症も予防

治療の基本はまず可能な限り汎網膜光凝固を行うこできるようになったため，適応が前倒しになって，重とである.眼底に出血や網膜剥離を認め，光凝固が施症化するまでに手術を行うことができるようになって行できない場合は硝子体手術を行う．

きた．また，1990年代初頭には硝子体手術における牽⑷

引性網膜剥離の症例の割合が多かったが，その割合は糖尿病黄斑症
糖尿病黄斑症の治療は現在，抗 VEGF 薬眼内投与減少し，糖尿病黄斑症の症例が増加してきている（表が第一選択となっているが，十分な治療効果が得られ）．その理由としては，内科と眼科の病診連携が強ない症例で，黄斑上膜の存在，硝子体皮質の存在なら化され，早期のうちに眼科受診する率が増えたこと，びに牽引がある場合には硝子体手術が適応になる．

レーザー光凝固装置が一般開業医にまで普及したこと

ⅰ）硝子体手術の進化などが考えられる．

硝子体手術の歴史は，1971年に米国のマイアミ大学のロバート・マカマー教授が硝子体手術装置を世界にઅ．抗血管内皮増殖因子（vascular endothelial
growth factor : VEGF）療法先駆けて開発し，臨床応用に成功したことに始まりまVEGF は二量体からなる糖蛋白で，血管内皮細胞にる．当時は17G（1.3mm）のポートシステムによるも特異的に作用する．VEGF は血管新生作用と血管透ので，その後まもなく，灌流・吸引・照明をつに分過性亢進作用があり，増殖糖尿病網膜症のみならず糖けた20G（0.89mm）のポートシステムが完成して，尿病黄斑症でも眼内の VEGF が増加していることが約30年間変わらない硝子体手術が行われてきた．2002

明らかになっている15,16).

年に DeDuan らが25G（0.5mm）システムを開発し12)，2014年にわが国でも抗 VEGF 薬が糖尿病黄斑症の26

現代医学66巻号

平成30年12月（2018)

図13

硝子体カッターの口径の比較

表ઃ

糖尿病網膜症の術式の変遷

糖尿病網膜症に対する硝子体手術における症例の割合
1991〜199269

1994〜199549

1999〜2000

2010〜2011

28

1112.4 1.63730363243

牽引性網膜剥離

41

硝子体出血

21

黄斑浮腫

25その他

適応になり，糖尿病黄斑症の治療の主流となっている．

VEGF-A の全アイソフォームを阻害するように設計

2017年月現在，わが国で使用が認可されている抗されているのに対し，アフリベルセプトは VEGF レVEGF 薬は，ラニビズマブ（ルセンティス®
）とアフリセプターの一部ドメインを模した合成たんぱく質で，ベルセプト（アイリーア®
）の剤で，適応外使用とし

VEGF-A 以外に PIDF や VEGF-B とも結合能があてベバシズマブ（アバスチン®
）を使用している施設もり，親和性も100倍以上高いため，糖尿病黄斑症の治療ある．

における有意性が期待されてきた．

ラニビズマブはリガンドである VERG に対する抗近年報告された糖尿病黄斑症患者におけるべマシズ体の一部（Fab）であり（ベバシズマブは全長抗体），マブ，ラニビズマブ，アフリベルセプトの硝子体内投特集：糖尿病

糖尿病網膜症の最新治療

27

与での他施設共同無作為化比較試験の結果では，年

progression of diabetic microvascular complications in

経過時に視力改善度はアフリベルセプトが有意差をJapanese patients with non-insulin-dependent diabetes

もって良好であった17)．しかし，同研究の年後の視力改善度は有意性がなくなっていた18)．同研究から薬剤間の違いは臨床的にはそれほど違いはないという解釈ができ，今後，糖尿病黄斑症の治療は抗 VEGF 薬の違いを検討するより，他の治療のオプションとの併用を検討すべきかもしれない．さらに，抗 VEGF 薬は薬価が高額であり，治療には継続投与が必要なことから経済的な問題も懸念される．
આ．ステロイド局所投与
現在のステロイド局所投与の対象は糖尿病黄斑症でmellitus : a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995 ; 28 : 103−117.
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8) Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS

ある．ステロイドの一種であるトリアムシノロン眼局

report number 9. Early Treatment Diabetic Retinopathy

所投与は2002年に Martidis らが硝子体内注射によりStudy Research Group. Ophthalmology 1991 ; 98 : 766−

黄斑浮腫が改善を報告して以来19)，一般的に行われるようになった．投与方法として硝子体内注射の他に，わが国ではトリアムシノロン Tenon 嚢下注射が多く行われている．2017年にマキュエイド®のテノン嚢下785.
9) 清水弘一：分担研究報告書：汎網膜光凝固治療による脈絡膜循環の変化と糖尿病血管新生緑内障のレーザー治療ならびに糖尿病網膜症の光凝固適用及び実施基準．平成 年度
糖尿病調査研究報告書

厚生省

1995 ; 346−349.

注射が保険適用として許可されて，浮腫の軽減および

10) Al-Hussainy S, et al : Pain response and follow-up of

視力改善に有効である．効果が一時的であること，白patients undergoing panretinal laser photocoagulation

内障や眼圧上昇の副作用を生じるリスク（眼内注射≫with reduced exposure times. Eye (Lond) 2008 ; 22 : 96−

テノン嚢下注射）があることがデメリットである．抗VEGF 薬が無効であった症例で有効であったという報告もあり，抗 VEGF 薬に対する反応が乏しい症例には積極的に考慮されてよい治療法と考える．

おわりに以上，糖尿病網膜症の病態，糖尿病網膜症の病期と診断，糖尿病網膜症の治療の進化と最新治療について述べた．近年，糖尿病網膜症の病態の研究結果と，それをもとにした新しい治療法の開発が著しい．今後さらに新治療法が開発されることが望まれる．
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28

現代医学66巻号19) Martidis A, et al : Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology 2002 ; 109 :平成30年12月（2018)

920−927.