【ゲーファピキサントクエン酸塩 (リフヌア錠)】に関する公的分析の結果[第 1.0 版 提出日 2023 年 4 月 7 日]

【目次】
[略語表] ..................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................5
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ..................................................6
1.1 評価結果の概要 .................................................................................6
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ..........9
1.3 公的分析における参考事項 ....................................................................92. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 10
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 10
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ............................................. 10
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 10
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準................................................. 10
2.1.4 使用したデータベース ................................................................... 11
2.1.5 使用した検索式 .......................................................................... 11
2.1.6 検索結果 ................................................................................. 14
2.1.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 15
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 26【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 .................. 27
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 28
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 30【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ............................. 31
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 32
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要......... 32
3.1.1 無治療・経過観察と比較した費用効果分析の概要 ................................... 32
3.1.2 無治療・経過観察と比較した費用効果分析に対する見解 ........................... 35
3.1.2.1 費用について ....................................................................... 35
3.1.2.2 モデルについて ..................................................................... 35
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 36【｢特になし｣と判断した場合、その根拠となるレビュー結果】..................................... 36
3.2.1 費用について ............................................................................. 36
3.2.2 モデルについて .......................................................................... 36
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 37
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)..................................................................................................... 37
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ................... 372

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 37
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容 ........................................ 37
4. 分析結果 ........................................................................................... 38
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................ 38
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比(費用効果分析)..................................................................................................... 38
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ..................... 38
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 . 38
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................ 38
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ........................................................ 38
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 39
5. 参考文献 ........................................................................................... 403

[略語表]
略語

正式表記

CI

Confidence Interval

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

eGFR

estimated Glomerular Filtration Rate

FEV1

Forced Expiratory Volume in 1 second

FVC

Forced Vital Capacity

HAS

Haute Autorité de Santé

HRQOL

Health-Related Quality Of Life

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

LCQ

Leicester Cough Questionnaire

MMRM

Mixed-effects Models for Repeated Measure

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

QALY

Quality-Adjusted Life Year

RCC

Refractory Chronic Cough

RCT

Randomized Controlled Trial

SMC

Scottish Medicines Agency

UCC

Unexplained Chronic Cough

VAS

Visual Analogue Scale40. 分析枠組み
対象品目名は「ゲーファピキサントクエン酸塩(リフヌア錠 45mg、 以下ゲーファピキサント)」
で、製造販売業者名は MSD 株式会社である。ゲーファピキサントは難治性の慢性咳嗽患者を対象とした治療薬であり、2022 年 4 月 13 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に選定された。市場規模予測は 160 億円で、費用対効果評価の区分は
H1(市場規模が 100 億円以上)に該当する。分析枠組みは、2022 年 7 月 22 日の費用対効
果評価専門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。
表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要

分析対象集団

難治性の慢性咳嗽患者

分析対象集団を設定した理由(適宜記載)
無治療・経過観察(原疾患に対する標準治療*を含む)
比較対照技術名* 標準治療: 咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるステロイド/
β 刺激薬合剤、ヒスタミン H１受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬•比較対照技術を選定した理由

ステロイド/β 刺激薬合剤、ヒスタミン H１受容体拮抗薬、プロトンポン
プ阻害薬及び中枢性鎮咳薬等の慢性咳嗽に対する標準的な治療を実施したにもかかわらずコントロール不能の場合、日本で保険適用のある治療薬は存在しないことから、無治療・経過観察が比較対照技術として適切であると考える。

「公的医療の立場」以
外の分析の有無有(その詳細:)無効果指標として QALY以外を使用する場合、(該当せず)

その指標と理由
その他(該当せず)

5

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者は、イギリス、フランス、カナダ、オーストラリアの医療技術評価機関におけるゲーファピキサントの評価結果を報告した。公的分析では、これらの医療技術評価機関およびドイツ
IQWiG における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販売業者の報告内容との比較を行った。諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無は、表 1-1-1、1-1-2 に要約した。
次に、公的分析は、諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の費用対効果評価の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。

6

表 1-1-1 主要国における評価の一覧表
国名

機関名

評価結果
製造販売業者

イギリス

NICE･その他 (存在しない)

公的分析･評価ステータス:その他(製造販売業者がエビデンスの提出を行わないため、評価一時停止)

SMC･その他 (存在しない)･左記に同じフランス

HAS･その他 (存在しない)･左記に同じ

ドイツ

IQWiG

･記載なし

･その他 (存在しない)

カナダ

CADTH

･その他 (存在しない)･左記に同じ

オーストラリア

PBAC･その他 (存在しない)･左記に同じ表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

イギリス

NICE

なし

公的分析
左記に同じ

SMC

なし

左記に同じ

フランス

HAS

なし

左記に同じ

ドイツ

IQWiG

記載なし

なし

カナダ

CADTH

なし

左記に同じ

オーストラリア

PBAC

なし

左記に同じ

8

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
諸外国の医療技術評価機関における分析対象技術の評価についてのレビューの結果、製造販売業者の報告内容に概ね相違はなかった。
1.3 公的分析における参考事項
該当なし。

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析は、ゲーファピキサントの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1 に示すリサーチ
クエスチョンに基づくシステマティックレビューを実施した。
対象集団は難治性の慢性咳嗽患者、介入はゲーファピキサント、比較対照はプラセボ、アウトカムは咳嗽頻度の減少および咳に関連する HRQOL とした。研究デザインは RCT、文献検索期
間は 2023 年 1 月 16 日までの全期間とした。
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

難治性の慢性咳嗽患者

介入

ゲーファピキサントクエン酸塩

比較対照

プラセボ

アウトカム

咳嗽頻度の減少、HRQOL

研究デザイン

RCT

文献検索期間2023 年 1 月 16 日までの全期間

2.1.2 実施の流れ
ゲーファピキサントの追加的有用性の評価にあたり、医学情報サービス・文献検索の専門家がリサーチクエスチョンに基づいて検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。
検索は論文のアブストラクトに基づくスクリーニングと、それに続く追加的有用性評価のための文献を特定する適格性評価から成り、2 名の独立したレビューアーにより盲検下で実施された。文
献の採否は事前に設定した適格基準(表 2-1-3)にしたがって判定した。文献の採否において生じたレビューアー間の判定結果の不一致等は、両者の協議により解消された。特定された文献の概要を要約し、表 2-1-7-1 及び表 2-1-7-2 に結果をまとめた。
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
システマティックレビューの主な適格基準を以下に示す。
表 2-1-3 適格基準
組み入れ基準

除外基準

10

対象集団

難治性の慢性咳嗽

18 歳未満の小児を対象とする研究

治療抵抗性の難治性の慢性咳嗽人を対象としない研究

原因不明の難治性の慢性咳嗽
介入

ゲーファピキサント

―

比較対照

プラセボ

―

アウトカム

咳頻度の減少―HRQOL
研究デザイン

RCT

RCT の系統的レビュー・メタ解析

文献の種類

原著論文

―

言語

日本語又は英語で記述された研究―

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、下記のデータベースを使用した。
•

MEDLINE•

Embase•Cochrane Library: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)•

医中誌 web
2.1.5 使用した検索式
公的分析が実施したシステマティックレビューにおいて、各データベースの検索で使用した検索式を表 2-1-5-1 から表 2-1-5-4 に示す。
表 2-1-5-1 MEDLINE に対して用いた検索式
検索実施日:2023 年 1 月 16 日("Chronic Disease"[MH] OR chronic*[TIAB] OR unexplain*[TIAB] OR#1

idiopathic*[TIAB] OR refractor*[TIAB] OR intractab*[TIAB] OR
persist*[TIAB] OR syndrom*[TIAB]) AND ("Cough"[MH] OR

22,134

cough*[TIAB])#2

gefapixant[TW]53#3#1 AND #2

47#4#5 AND (English[LA] OR Japanese[LA])4611表 2-1-5-2 Embase に対して用いた検索式
検索実施日:2023 年 1 月 16 日
chronic disease'/exp OR chronic*:ti,ab,kw OR#1

unexplain*:ti,ab,kw OR idiopathic*:ti,ab,kw OR
refractor*:ti,ab,kw OR intractab*:ti,ab,kw OR persist*:ti,ab,kw

4,555,598

OR syndrom*:ti,ab,kw#2coughing'/exp OR cough*:ti,ab,kw

193,316#3#1 AND #2

59,331#4

gefapixant'/exp OR 'gefapixant':ti,ab,kw

178

#5

#3 AND #4

126#6#3 AND 'gefapixant'/dd

118

#7

#5 OR #6

126

#8

#7 AND ([english]/lim OR [japanese]/lim)

125

#9

#8 NOT ([conference abstract]/lim OR [conference paper]/lim
OR [conference review]/lim)

78

表 2-1-5-3 CENTRAL に対して用いた検索式
検索実施日:2023 年 1 月 16 日
[mh "Chronic Disease"] OR (chronic* OR unexplain* OR#1idiopathic* OR refractor* OR intractab* OR persist* OR
syndrom*):ti,ab,kw

325,222in Trials#2#3#4(cough*):ti,ab,kw

16,719in Trials(gefapixant*):ti,ab,kw

76

in Trials

69#1 AND #2 AND #3

表 2-1-5-1 医中誌 web に対して用いた検索式
検索実施日:2023 年 1 月 16 日
(慢性疾患/TH or 慢性/TA or 持続/TA or 難治/TA or 特発/TA or#1

治療抵抗/TA or 原因不明/TA) and (咳嗽/TH or 咳/TA or せき

6,047

/TA)
#2

Gefapixant/TH or Gefapixant/TA or ゲーファピキサント/TA

31
12

#3

#1 and #2

24#4#3 and PT=会議録除く

22

13

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA フローチャートを参考に図 2-1-6 の通り要約された。

Identification

データベース検索で特定した件数(n=215)[MEDLINE(n=46)、
Embase(n=78)、
Cochrane (n=69)、医中誌(n=22)]↓
重複除外後の件数
Screening(n=147)↓
スクリーニング件数(n=147)→

除外件数(n=114)↓
除外件数
Eligibility(n=32)
適格性評価の対象件数(n=33)→[対象集団不適切(n=3)
介入不適切(n=3)
比較対照不適切(n=5)
出版形式不適切(n=21)]↓
Included採用された文献件数(n=1)[臨床試験として n=1]
図 2-1-6 フローチャート
ゲーファピキサントとプラセボを比較した RCT1 件を特定した。公的分析のシステマティックレビ
ューで特定した 1 件の文献について下記に示す。
1. McGarvey LP, Birring SS, Morice AH, et al. Efficacy and safety of gefapixant,a P2X3 receptor antagonist, in refractory chronic cough and unexplained
chronic cough (COUGH-1 and COUGH-2): results from two double-blind,14

randomised, parallel-group, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet.
2022;399(10328):909-923.
ゲーファピキサントとプラセボを比較した試験である海外第 II 相 RCT[1–3]は、下記の理由により適格性評価で除外した。
•

介入群に本対象品目であるゲーファピキサントの用量 45mg を含まないこと•

難治性の慢性咳嗽患者のうち原因不明の難治性慢性咳嗽(UCC)を含まず、分析対象集団と異なる限定的な集団を対象としていること
2.1.7 臨床試験の概要
公的分析のシステマティックレビューで特定された臨床試験および観察研究の概要を表 2-1-

7-、表 2-1-7-2 に示す。
表 2-1-7-1 臨床試験の概要
試験名

COUGH-1•

McGarvey LP, Birring SS, Morice AH, et al. Efficacy
andsafetyantagonist,ofin

gefapixant,refractoryaP2X3 receptor

chronic

cough

and

unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH-

書誌情報2): results from two double-blind, randomised,parallel-group,

placebo-controlled,

phase

3

trials. Lancet. 2022;399(10328):909-923.[4]臨床試験登録情報

NCT03449134

試験を実施した場所

日本を含む 17 か国 156 施設

試験の登録期間2018 年 3 月 14 日~2020 年 8 月 17 日

対象集団

難治性、または原因不明の慢性咳嗽患者•

胸部レントゲン写真又は胸部 CT(スクリーニングまたは初回受診から 5 年以内かつ慢性咳嗽発症後に撮影されたもの)
により、慢性咳嗽に強く寄与すると考えられる異常または試験責任者や試験分担者の見解による他の臨床的に重要な適格基準

肺疾患が認められないこと•

難治性慢性咳嗽または原因不明の慢性咳嗽と診断された慢性咳嗽を少なくとも 1 年以上有していること•

女性の場合、妊娠していない/授乳中ではない/現在妊娠の15可能性がない/避妊の指導に従うことに同意すること•

インフォームドコンセントを受け、試験プロトコル(デジタル咳嗽記録装置の使用、試験アンケートの記入を含む)の遵守を行う意思と能力があること•

現在喫煙している、またはスクリーニングから 12 ヶ月以内に禁煙している•

1 秒量(FEV1)/努力性肺活量(FVC)比が 60%未満である•

呼吸器感染症の既往がある、または最近肺の状態に臨床的に重大な変化があった•

慢性気管支炎の既往歴がある•

現在、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)を服用している、またはスクリーニングの 3 ヶ月以内に ACEI を使用したことがある•ス ク リ ー ニ ン グ 時 の 推 定 糸 球 体 濾 過 量 (eGFR) が30mL/min/1.73m2 未 満 、 ま た は ス ク リ ー ニ ン グ 時 の
eGFR が 30mL/min/1.73m2 以上、50mL/min/1.73m2未満で腎機能が不安定である

主な除外基準•

5 年以内に悪性腫瘍の既往歴がある•

嗜好用薬物や違法薬物の使用、薬物やアルコールの乱用、または薬物依存症やアルコール依存症の既往歴がある•

スルホンアミド系抗生物質または他のスルホンアミド系薬剤
に対するアナフィラキシーまたは皮膚副作用(全身症状の有無は問わない)の既往歴がある•

スクリーニング時に収縮期血圧が 160mmHg より高い、または拡張期血圧が 90mmHg より高い•

ゲーファピキサントに対する既知のアレルギーや過敏症がある、またはゲーファピキサントが禁忌薬とされている•

ゲーファピキサントの初回投与 8 週間以内に 1 単位以上の献血を行った、または出血した•

過去にゲーファピキサントの投与を受けたことがある、または
現在介入を伴う臨床試験に参加している、もしくは過去に参加したことがある•
介入方法の詳細

スクリーニング時に臨床検査に大きな異常があった

1. ゲーファピキサント 45mg 錠 1 日 2 回を 12 週間経口投与

16(延長の場合期間を 40 週間まで)
2. ゲーファピキサント 15mg 錠 1 日 2 回を 12 週間経口投与(延長の場合期間を 40 週間まで)
比較対照の詳細

プラセボ錠 1 日 2 回を 12 週間経口投与(延長の場合期間を 40
週間まで)

試験デザイン

RCT

盲検化法

二重盲検(試験実施者、患者)•モデルによる 1 時間あたりの 24 時間客観的咳嗽の幾何平
均比(12 週目/ベースライン)

主要評価項目•治療期間中およびフォローアップ期間中に少なくとも 1 つの有害事象を経験した参加者数•

有害事象により投与を中止した参加者数•

モデルによる覚醒時客観的咳嗽の幾何平均比(12 週目/ベースライン)•

モデルによる 12 週目の 1 時間あたりの 24 時間客観的咳
嗽のベースラインからの変化が-30％以下であった参加者の割合•

モデルによる平均週間咳重症度日誌の 12 週目合計スコア
においてベースラインから-1.3 ポイント以下の変化を示した

主な副次的評価項目

参加者の割合•モデルによる平均週間咳重症度日誌の 12 週目合計スコア
がベースラインから-2.7 ポイント以下の変化を示した参加者の割合•

モデルによる 12 週目の咳の重症度 VAS スコアのベースラ
インからの変化が-30mm 以下であった参加者の割合•

モ デ ル に よ る

12

週 目 の

Leicester

Cough

Questionnaire(LCQ)の総スコアがベースラインから 1.3 ポ
イント以上変化した参加者の割合
投与後 12 週目の 24 時間咳嗽頻度(幾何平均)
プラセボ(n=222): 10.3 回/時(ベースライン 22.8)
有効性

ゲーファピキサント 15mg(n=227): 9.7 回/時(ベースライン
19.9)
ゲーファピキサント 45mg(n=217): 7.1 回/時(ベースライン
18.2)

17

相対リスク減少(ゲーファピキサント 15mg vs プラセボ)-1.56%(95%CI -22.99 to 16.13)
相 対 リ ス ク 減 少 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ )18.45%(95%CI 0.86 to 32.92, p=0.041)
投与後 12 週目の覚醒時の咳嗽頻度(幾何平均)
プラセボ(n=222): 13.4 回/時(ベースライン 30.4)
ゲーファピキサント 15mg(n=227): 12.6 回/時(ベースライン
25.8)
ゲーファピキサント 45mg(n=217): 9.1 回/時(ベースライン
24.1)
相対リスク減少(ゲーファピキサント 15mg vs プラセボ)-2.95%(95%CI -25.19 to 15.33)
相 対 リ ス ク 減 少 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ )17.68%(95%CI -0.50 to 32.57, p=0.056)
投与後 12 週目に 24 時間咳嗽頻度がベースラインから 30%以上低下した患者の割合
プラセボ(n=222): 65.9%
ゲーファピキサント 15mg(n=227): 66.2%
ゲーファピキサント 45mg(n=217): 69.9%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.01
(95%CI 0.66 to 1.55)
オッズ比(ゲーファピキサント 45mg vs プラセボ) 1.2 (95%CI
0.77 to 1.86, p=0.42)
投与後 12 周目の LCQ 総スコアがベースラインから 1.3 ポイント
以上増加した患者の割合
プラセボ(n=217): 61.3%
ゲーファピキサント 15mg(n=226): 68.8%
ゲーファピキサント 45mg(n=214): 67.3%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.39
(95%CI 0.92 to 2.12)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.30
(95%CI 0.85 to 1.98)

18

投与後 12 週目の咳嗽重症度 VAS がベースラインから 30mm以上改善した患者の割合
プラセボ(n=237): 31.3%
ゲーファピキサント 15mg(n=241): 36.7%
ゲーファピキサント 45mg(n=234): 41.2%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.27
(95%CI 0.86 to 1.89)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.54
(95%CI 1.03 to 2.30)
投与後 12 週目の咳嗽重症度日記が 1.3 ポイント以上またはベースラインから 2.7 ポイント以上低下した患者の割合
1.3 ポイント以上

プラセボ(n=237): 52.4%
ゲーファピキサント 15mg(n=241): 62.1%
ゲーファピキサント 45mg(n=234): 60.5%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.48
(95%CI 1.01 to 2.18)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.39
(95%CI 0.94 to 2.05)


2.7 ポイント以上

プラセボ(n=237): 28.6%
ゲーファピキサント 15mg(n=241): 37.9%
ゲーファピキサント 45mg(n=234): 40.1%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.53
(95%CI 1.01 to 2.30)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.68
(95%CI 1.11 to 2.54)
投与後 12 週目の全有害事象の発生割合
プラセボ(n=243): 52.7%
安全性

ゲーファピキサント 15mg(n=244): 55.7%
ゲーファピキサント 45mg(n=243): 75.3%

19投与後 12 週目の深刻な有害事象の発生割合
プラセボ(n=243): 2.1%
ゲーファピキサント 15mg(n=244): 2.9%
ゲーファピキサント 45mg(n=243): 2.9%
投与後 12 週目の治療に関連する有害事象の発生割合
プラセボ(n=243): 13.2%
ゲーファピキサント 15mg(n=244): 18.9%
ゲーファピキサント 45mg(n=243): 62.6%
投与後 12 週目の味覚に関連する有害事象の発生割合
プラセボ(n=243): 3.3%
ゲーファピキサント 15mg(n=244): 10.7%
ゲーファピキサント 45mg(n=243): 58.0%
投与後 12 週目までの有害事象による治療中断の発生割合
プラセボ(n=243): 2.9%
ゲーファピキサント 15mg(n=244): 3.3%
ゲーファピキサント 45mg(n=243): 16.9%
日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

表 2-1-7-2 臨床試験の概要
試験名

COUGH-2•

McGarvey LP, Birring SS, Morice AH, et al. Efficacy
andsafetyantagonist,
書誌情報

of
in

gefapixant,refractoryaP2X3 receptor

chronic

cough

and

unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH2): results from two double-blind, randomised,parallel-group,

placebo-controlled,

phase

3

trials. Lancet. 2022;399(10328):909-923.[4]臨床試験登録情報

NCT03449147

試験を実施した場所

20 か国 171 施設

試験の登録期間2018 年 3 月 15 日~2020 年 10 月 30 日

20

対象集団

難治性または原因不明の慢性咳嗽患者•

胸部レントゲン写真又は胸部 CT(スクリーニングまたは初回受診から 5 年以内かつ慢性咳嗽発症後に撮影されたもの)
により、慢性咳嗽に強く寄与すると考えられる異常または試験責任者や試験分担者の見解による他の臨床的に重要な肺疾患が認められないこと

適格基準

•

難治性慢性咳嗽または原因不明の慢性咳嗽と診断された慢性咳嗽を少なくとも 1 年以上有していること•

女性の場合、妊娠していない/授乳中ではない/現在妊娠の可能性がない/避妊の指導に従うことに同意すること•

インフォームドコンセントを受け、試験プロトコル(デジタル咳嗽記録装置の使用、試験アンケートの記入を含む)の遵守を行う意思と能力があること•

現在喫煙している、スクリーニングから 12 ヶ月以内に禁煙した、または過去に 2 pack-years より多く喫煙していた•

呼吸器感染症の既往がある、または最近肺の状態に臨床的に重大な変化があった•

慢性気管支炎の既往歴がある•

現在、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)を服用している、またはスクリーニングの 3 ヶ月以内に ACEI を使用したことがある•ス ク リ ー ニ ン グ 時 の 推 定 糸 球 体 濾 過 量 (eGFR) が30mL/min/1.73m2 未 満 、 ま た は ス ク リ ー ニ ン グ 時 の
eGFR が 30mL/min/1.73m2 以上、50mL/min/1.73m2

主な除外基準未満で腎機能が不安定である•

5 年以内に悪性腫瘍の既往歴がある•

嗜好用薬物や違法薬物の使用、薬物やアルコールの乱用、または薬物依存症やアルコール依存症の既往歴がある•

スルホンアミド系抗生物質または他のスルホンアミド系薬剤
に対するアナフィラキシーまたは皮膚副作用(全身症状の有無は問わない)の既往歴がある•

ゲーファピキサントに対する既知のアレルギーや過敏症がある、またはゲーファピキサントが禁忌薬とされている•

ゲーファピキサントの初回投与 8 週間以内に 1 単位以上の21

献血を行った、または出血した•

過去にゲーファピキサントの投与を受けたことがある•

現在介入を伴う臨床試験に参加している、またはスクリーニ
ングを行う 30 日以内に参加したことがある

1. ゲーファピキサント 45mg 錠 1 日 2 回を 24 週間経口投与
介入方法の詳細(延長の場合期間を 28 週間まで)
2. ゲーファピキサント 15mg 錠 1 日 2 回を 24 週間傾向投与(延長の場合期間を 28 週間まで)

比較対照の詳細

プラセボ錠 1 日 2 回を 24 週間経口投与(延長の場合期間を 28
週間まで)

試験デザイン

RCT

盲検化法

二重盲検(試験実施者、患者)•モデルによる 1 時間あたりの 24 時間客観的咳嗽の幾何平
均比(24 週目/ベースライン)

主要評価項目•治療期間中およびフォローアップ期間中に少なくとも 1 つの有害事象を経験した参加者数•

有害事象により投与を中止した参加者数•

モデルによる覚醒時客観的咳嗽の幾何平均比(24 週目/ベースライン)•

モデルによる 24 週目の 1 時間あたりの 24 時間客観的咳
嗽のベースラインからの変化が-30％以下であった参加者の割合•

モデルによる平均週間咳重症度日誌の 24 週目合計スコア
においてベースラインから-1.3 ポイント以下の変化を示した
参加者の割合主な副次的評価項目•

モデルによる平均週間咳重症度日誌の 24 週目合計スコア
がベースラインから-2.7 ポイント以下の変化を示した参加者の割合•

モデルによる 24 週目の咳の重症度 VAS スコアのベースラ
インからの変化が-30mm 以下であった参加者の割合•

モ デ ル に よ る

24

週 目 の

Leicester

Cough

Questionnaire(LCQ)の総スコアがベースラインから 1.3 ポ
イント以上変化した参加者の割合

22投与後 24 週目の 24 時間咳嗽頻度(幾何平均)
プラセボ(n=419): 8.3 回/時(ベースライン 19.5)
ゲーファピキサント 15mg(n=415): 8.1 回/時(ベースライン
19.4)
ゲーファピキサント 45mg(n=409): 6.8 回/時(ベースライン
18.6)
相対リスク減少(ゲーファピキサント 15mg vs プラセボ) 1.14%(95%CI -14.02 to 14.27)
相 対 リ ス ク 減 少 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ )14.64%(95%CI 1.43 to 26.07, p=0.031)
投与後 24 週目の覚醒時の咳嗽頻度(幾何平均)
プラセボ(n=419): 10.82 回/時(ベースライン 25.8)
ゲーファピキサント 15mg(n=415): 10.30 回/時(ベースライン
25.6)
ゲーファピキサント 45mg(n=409): 8.63 回/時(ベースライン
24.3)
有効性

相 対 リ ス ク 減 少 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ )3.03%(95%CI -12.12 to 16.14)
相 対 リ ス ク 減 少 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ )15.79%(95%CI 2.50 to 27.27, p=0.022)
投与後 24 週目に 24 時間咳嗽頻度がベースラインから 30%以上低下した患者の割合
プラセボ(n=419): 66.9%
ゲーファピキサント 15mg(n=415): 67.4%
ゲーファピキサント 45mg(n=409): 72.9%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.03
(95%CI 0.75 to 1.40)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.33
(95%CI 0.96 to 1.83, p=0.082)
投与後 24 週目の LCQ 総スコアがベースラインから 1.3 ポイント
以上増加した患者の割合
プラセボ(n=406): 70.1%

23

ゲーファピキサント 15mg(n=404): 75.9%
ゲーファピキサント 45mg(n=399): 76.8%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.34
(95%CI 0.97 to 1.85)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.41
(95%CI 1.02 to 1.96, p=0.040)
投与後 24 週目の咳嗽重症度 VAS がベースラインから 30mm以上改善した患者の割合
プラセボ(n=428): 40.9%
ゲーファピキサント 15mg(n=426): 51.4%
ゲーファピキサント 45mg(n=425): 53.3%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.53
(95%CI 1.14 to 2.05)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.65
(95%CI 1.23 to 2.22)
投与後 24 週目の咳嗽重症度日記が 1.3 ポイント以上またはベースラインから 2.7 ポイント以上低下した患者の割合
1.3 ポイント以上

プラセボ(n=428): 69.1%
ゲーファピキサント 15mg(n=426): 74.8%
ゲーファピキサント 45mg(n=425): 77.1%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.33
(95%CI 0.96 to 1.83)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.50
(95%CI 1.08 to 2.09)

2.7 ポイント以上

プラセボ(n=428): 41.0%
ゲーファピキサント 15mg(n=426): 46.6%
ゲーファピキサント 45mg(n=425): 55.2%
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 15mg vs プ ラ セ ボ ) 1.25
(95%CI 0.93 to 1.69)
オ ッ ズ 比 ( ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg vs プ ラ セ ボ ) 1.77
(95%CI 1.31 to 2.39)

24

投与後 24 週目の全有害事象の発生割合
プラセボ(n=432): 72.5%
ゲーファピキサント 15mg(n=442): 78.7%
ゲーファピキサント 45mg(n=440): 87.0%
投与後 24 週目の深刻な有害事象の発生割合
プラセボ(n=432): 3.7%
ゲーファピキサント 15mg(n=442): 2.9%
ゲーファピキサント 45mg(n=440): 3.2%
投与後 24 週目の治療に関連する有害事象の発生割合
安全性

プラセボ(n=432): 20.3%
ゲーファピキサント 15mg(n=442): 31.3%
ゲーファピキサント 45mg(n=440): 70.7%
投与後 24 週目の味覚に関連する有害事象の発生割合
プラセボ(n=432): 8.3%
ゲーファピキサント 15mg(n=442): 19.5%
ゲーファピキサント 45mg(n=440): 68.6%

投与後２４週目までの有害事象による治療中断の発生割合
プラセボ(n=435): 4.8%
ゲーファピキサント 15mg(n=440): 7.7%
ゲーファピキサント 45mg(n=439): 20.0%
日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

25

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要
ゲーファピキサントの追加的有用性を検討するために製造販売業者が実施したシステマティッ
クレビューでは、COUGH-1、COUGH-2 試験の 2 試験を同時に報告した 1 文献が特定された。公的分析が行ったシステマティックレビューの検索対象期間は 2023 年 1 月 16 日までであり、製造販売業者が行った期間(システマティックレビューは 2020 年 10 月 5 日まで、PubMed
ハンドサーチは 2022 年 7 月 1 日まで)と異なるが、製造販売業者のシステマティックレビューの結果と完全に一致した。

26

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと☑ 完全に一致している。
□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

27

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
表 2-3 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

3.8

44-45

表 14

【報告書等の記述】
COUGH-1 では、主要評価項目である 12 週時の 24 時間の咳嗽頻度(1 時間あたりの回数)の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し(p=0.041; 対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モデル)、プラ
セボで補正した減少率は-18.45%(95%信頼区間: -32.92, -0.86)であった。
有 害 事 象 は 、 ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg 群 85.6%(208/243 例 ) 、 プ ラ セ ボ 群
75.7%(184/243 例)に認められ、中止に至った有害事象は、ゲーファピキサント 45mg 群
21.0%(51/243 例)、プラセボ群 5.8%(14/243 例)に認められた。
COUGH-2 においても、主要評価項目である 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度(1 時間あたりの回数)の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し(p=0.031;対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モデル)、プラ
セボで補正した減少率は-14.64%(95%信頼区間: -26.07, -1.43)であった。
有 害 事 象 は 、 ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg 群 90.7%(399/440 例 ) 、 プ ラ セ ボ 群
80.8%(349/432 例)に認められ、中止に至った有害事象は、ゲーファピキサント 45mg 群
22.7%(100/440 例)、プラセボ群 5.8%(25/432 例)に認められた。
上記の結果を踏まえ、ゲーファピキサント 45mg は COUGH-1、COUGH-2 の有効性の主
要評価項目である、それぞれ 12 週時、24 週時の 24 時間の咳嗽頻度(1 時間あたりの回数)においてプラセボ群に対して優越性を示したこと、安全性についても許容可能なプロファイルを有しており、忍容性が確認されたことから、難治性(治療抵抗性又は原因不明)の慢性咳嗽患者に対して追加的有用性を有すると判断した。

＜公的分析におけるレビュー結果＞
製造販売業者と同様に、ゲーファピキサントとプラセボを比較した RCT は、COUGH-1、
COUGH-2 試験[4]のみであった。そのため、COUGH-1、COUGH-2 試験の結果を報告した文献を用いて追加的有用性の検討を行った。
COUGH-1、COUGH-2 試験では、いずれもゲーファピキサント 15mg、45mg 錠をそれぞれプラセボと比較した。有効性を評価する主要評価項目はそれぞれ投与後 12 週目、24 週目の 1
28

時間あたりの 24 時間咳嗽頻度(幾何平均)と設定した。各臨床試験の 24 時間咳嗽頻度は、
COUGH-1 の投与後 12 週目でゲーファピキサント 45mg 群 7.1 回/時(ベースライン 18.2 回/時)、プラセボ群 10.3 回/時(ベースライン 22.8 回/時)、COUGH-2 の投与後 24 週目でゲーファピキサント群 6.8 回/時(ベースライン 18.6 回/時)、プラセボ群 8.1 回/時(ベースライン 19.5
回/時)であった。ゲーファピキサント群はプラセボ群と比較して、COUGH-1 では相対リスク減少
18.45%(95%CI 0.86 to 32.92, p=0.041)、COUGH-2 では投与後 24 週目の相対リスク減少 14.64%(95%CI 1.43 to 26.07, p=0.031)と、いずれもゲーファピキサント群で統計的有意に低い結果が示された。
COUGH-1、COUGH-2 試験では、安全性の主要評価項目として治療期間およびフォローアッ
プ期間中の有害事象の発生および有害事象による治療中断と設定した。臨床試験の観察期間中の有害事象の発生は、COUGH-1 ではゲーファピキサント群 183/243 例(75.3%)、プラセボ
群 128/243 例(52.7%)、COUGH-2 ではゲーファピキサント群 383/440 例(87.0%)、プラ
セボ群 314/432 例(72.5%)であった。中でも味覚に関連する有害事象を経験した参加者は
COUGH-1 ではゲーファピキサント群 141/243 例(58.0%)、プラセボ群 8/243 例(3.3%)、
COUGH-2 ではゲーファピキサント群 303/440 例(68.6%)、プラセボ群 36/432 例(8.3%)であった。また、味覚障害に続いて観察された有害事象は消化器症状(口渇、嘔気、下痢)で、
COUGH-1 ではゲーファピキサント群 27/243 例(11.1%)、プラセボ群 12/243 例(4.9%)、
COUGH-2 ではゲーファピキサント群 92/440 例(20.9%)、プラセボ群で 51/432 例(11.8%)であった。臨床試験の観察期間中の有害事象による治療中断は、COUGH-1 ではゲ
ーファピキサント群 41/243 例(16.9%)、プラセボ群 7/243 例(2.9%)、COUGH-2 ではゲー
ファピキサント群 88/439 例(20.0%)、プラセボ群 21/435 例(4.8%)であった。味覚に関連する有害事象の発生および有害事象による治療中断がプラセボと比較して多く、安全性について許容可能なプロファイルを有している、あるいは忍容性があるとする明確な根拠は示されなかった。

29

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4 ゲーファピキサントの追加的有用性に関する評価
対象集団

難治性の慢性咳嗽患者

介入

ゲーファピキサント

比較対照

無治療・経過観察

アウトカム

1 時間あたりの 24 時間咳嗽頻度☑ 追加的有用性あり
追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス ☑ 単一の RCT判断の根拠となったデ□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較ータ□ 単群試験の比較□ その他()

ゲーファピキサントとプラセボの有効性を比較した RCT である COUGH-1、
COUGH-2 試験では、主要評価項目である 1 時間あたりの 24 時間咳嗽頻追加的有用性の有無

度は、ゲーファピキサント群はプラセボ群と比較して統計的有意に低い結果を判断した理由が示された。[COUGH-1(投与後 12 週目):相対リスク減少
18.45%(95%CI 0.86 to 32.92, p=0.041)、COUGH-2(投与後 24
週目):相対リスク減少 14.64%(95%CI 1.43 to 26.07, p=0.031)]

30

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、ゲーファピキサントは無治療・経過観察に対し☑ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

31

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 無治療・経過観察と比較した費用効果分析の概要
製造販売業者が行った費用効果分析は治療状態に基づき、ゲーファピキサント群、無治療・経過観察群のそれぞれについて治療実施(on-treatment)、治療終了(off-treatment)、死亡の3 つの健康状態から構成されるマルコフモデルによるコホートシミュレーション分析が行われた。
各状態間の遷移確率の設定には、COUGH-1、COUGH-2 試験を報告した文献データ[4]および製造販売業者が保有するデータが用いられ、分析期間は 52 週間(1 年間)と設定された。
費用には、直接医療費として来院時にかかる再診料、臨床検査費用、薬剤費、疾病管理費用が含まれていた。疾病管理費用については、難治性の慢性咳嗽に対する標準的な治療体系が確立されていないことから、製造販売業者より臨床専門家(呼吸器内科専門医)へ聴取を行い、仮定に基づき再診料、薬剤情報提供料、6 ヶ月ごとの肺機能検査、尿検査、生化学検査、X 線撮影が項目として採用された。有害事象の治療費用は、治療中止により改善するとの仮定に基づき 0 円と推計された。費用は全て医科診療報酬点数表から推計された。
ゲーファピキサント群と無治療・経過観察群の QOL 値は、COUGH-1、COUGH-2 試験で製造販売業者が収集した文献未発表の EQ-5D-5L から推定された。EQ-5D-5L はベースライン、
介入後 12 週間、24 週間の 3 時点で収集され、日本人の換算式[5]を用いて QOL 値が計算された。ゲーファピキサント群の治療による無治療・経過観察と比較したときの QOL 値改善は、反復測定の線形混合モデル(MMRM)を用いて性別、居住地域、ベースラインの QOL 値などの共変量を調整し計算された。ゲーファピキサント群の治療終了(off-treatment)、プラセボ群の治療実施(on-treatment)、プラセボ群の治療終了(off-treatment)の 3 つの状態では治療による QOL 値の増分は 0 の仮定を置いた。また有害事象の発生による QOL 値の低下は、EQ-5D5L に反映されているという仮定に基づき考慮されなかった。
製造販売業者が行った費用効果分析の手法を表 3-1-1-1 に示す。

32

表 3-1-1-1 製造販売業者の費用対効果評価の手法
項目

内容

製造販売業者の報告書におけるページ

難治性の慢性咳嗽患者

5

シミュレーション開COUGH-1、COUGH-2 試験に基づき、開始年

47

始時点での患者の齢は 58.4 歳、女性比率が 74.7%となるよう仮

年齢と性別

定された。

比較対照

無治療・経過観察

5

分析の立場と費用

公的医療の立場で、費用は公的医療費のみ

5

効果指標

QALY

5

モデルサイクル

3 ヶ月

48

分析期間

52 週間(1 年間・4 サイクル)

5割引

費用及び効果ともに年率 2%

5

使用ソフトウェア

エクセルで作成

72

シミュレーションのマルコフモデルによるコホートシミュレーション

46

モデルで検討した

治 療 実 施 (on-treatment) 、 治 療 終 了 (off-

46、47

健康状態

treatment)、死亡の 3 つの健康状態

介入効果

COUGH-1、COUGH-2 試験の主要評価項目

分析対象とする集
団

の範囲

種類

50

である 24 時間咳嗽回数の改善は QOL 値の改善で表されるという仮定を置いた
有害事象

COUGH-1、COUGH-2 試験において発生割50、54-58

合が 5%以上かつプラセボと比較したとき発生割合の差が 10%以上であった味覚障害と胃腸障害について、発生割合とともに設定した
治療中断

COUGH-1、COUGH-2 試験において観測され50たデータより 1 サイクル目、2 サイクル目、3 サ
イクル目以降の治療中止割合を設定した
死亡率

厚生労働省が発表する令和 3 年簡易生命表に46

よる性・年齢別死亡率
費用

ゲーファピキサントの薬剤費



製造販売業者による臨床専門家(呼吸器50、51、61、6233

内科専門医)への意見聴取に基づいた医療機関定期受診に関わる費用(再診料、薬剤情報提供料、6 ヶ月ごとの呼吸機能検
査、尿検査、生化学検査、X 線撮影)


有害事象による費用は、治中止で改善されるとの仮定のもと 0 円と推計した

QOL 値



COUGH-1、COUGH-2 試験で製造販売

50、59

業者が収集した文献未発表の EQ-5D-5Lを使用


ベースライン、介入後 12 週間、24 週間の
3 時点の EQ-5D-5L を日本人の換算式[5]を用いて QOL 値を算出

ゲーファピキサント群の治療による QOL 値の増分は、MMRM により共変量を調整し
た上で算出



ゲーファピキサント群の off-treatment、
プラセボ群の on-treatment、プラセボ群の off-treatment の 3 つの状態では治療による QOL 値の増分は 0 の仮定を置いた



有害事象による QOL 値低下は 0 の仮定を
置いた

分析結果
ゲーファピキサントは無治療・経過観察と比較して、増分費用と増分効果が正の値であり、ICER は 17,569,051 円/QALY であった。一元感度分析の結果、ICER に最も大きな影響を及
ぼすパラメータは、ゲーファピキサント投与による対無治療・経過観察の QOL 値の改善であった。
確率的感度分析では、費用対効果評価の基準値が 500 万円、750 万円、1000 万円の場合、ゲーファピキサントの費用対効果が良好と判断される確率は、0.9%、7.0%、15.4%であった。
製造販売業者が行った基本分析の結果を表 3-1-1-2 に示した。
表 3-1-1-2 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果

ゲーファピキサ効果

増分効果(QALY)(QALY)

0.740

0.006

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

146,051.98

107,160.18

17,569,051

34

ント群
無治療・経過観

0.734

38,891.80

察群

3.1.2 無治療・経過観察と比較した費用効果分析に対する見解
3.1.2.1 費用について製造販売業者の分析では、難治性の慢性咳嗽治療に対する確立した診療ガイドラインがないことを理由に疾病管理費用の推計に臨床専門家(呼吸器内科専門医)による意見聴取を参照の上、再診料、薬剤情報提供料、呼吸機能検査、尿検査、生化学検査、胸部 X 線検査を採用した。しかし、臨床専門家の意見に基づく費用の推計は、実臨床を正確に反映していない可能性がある点
で課題があると考えられる。
3.1.2.2 モデルについて製造販売業者のモデルでは、ゲーファピキサント群、無治療・経過観察群のそれぞれについて
on-treatment、off-treatment、死亡の 3 つの健康状態から構成されるマルコフモデルにより分析が行われた。しかし、公的分析では以下の理由から、製造販売業者のモデルには以下の課題があると考えられる。


本モデルの健康状態は咳嗽の頻度/重症度をもとにしておらず、システマティックレビューの結果明らかになった咳嗽頻度の追加的有用性を正確に反映していない可能性がある

Off-treatment から on-treatment の状態移行が定義されておらず、難治性の慢性咳嗽
再発や、それに伴うゲーファピキサントの再使用が考慮されていない



分析モデルの効果指標である QOL 値について、ゲーファピキサント群と無治療・経過観察
群の間に統計的有意な差を認めていない(製造販売業者による報告書 60 ページ, 表 24)



分析期間が 52 週間(1 年間)と短く、費用対効果評価の分析ガイドライン(以下、分析ガイドライン)[6]7.1「評価対象技術の費用や効果におよぼす影響を評価するのに十分に長い期間」に該当しない可能性がある

35

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無☑ 特になし →
□ あり

本節で終了

→ 以下に続く□ その他()

【｢特になし｣と判断した場合、その根拠となるレビュー結果】
3.2.1 費用について
難治性の慢性咳嗽は原因の明らかな治療抵抗性慢性咳嗽(RCC)と原因不明の難治性慢性咳
嗽(UCC)に分類され、RCC と UCC のいずれもが疾病ではなく症候群である。現在日本の標準病名マスターに当該病名マスターが存在しない[7]。さらに RCC/UCC についてレセプト病名の信頼性と妥当性を検証した研究を特定することができなかった。以上から、分析ガイドライン[6]10.4「レセプト上での健康状態の定義が困難である」場合に該当すると考える。また、製造販売業者の費用の推計は、咳嗽・喀痰の診療ガイドライン 2019[8]急性咳嗽および遷延性・慢性咳嗽の診療フローチャートに記載された検査に概ね一致し、点数自体も妥当であった。以上から、製造販売業者の費用推計は受け入れ可能であると考えた。
3.2.2 モデルについて
製 造 販 売 業 者 は 咳 の 疾 患 特 異 的 QOL を 測 定 す る 質 問 表 で あ る Leicester CoughQuestionnaire(LCQ)をもとに咳嗽の重症度を定義し、治療の反応有無による状態移行を行う
マルコフモデルを構築したことを報告書に明記している。当該モデルは LCQ のデータ欠損による不確実性を理由に挙げ、採用が見送られている。
また、RCC のうち好酸球性気管支炎は治療終了後に約 60%の再発が報告されているなど[9]、
難治性の慢性咳嗽の治療後再発は、診療における課題とされており、難治性の慢性咳嗽の長期経過のエビデンスが十分ではないことも指摘されている[10]。さらに COUGH-1、COUGH-2 試
験はいずれも 52 週までしか観察されていない[4]ことから、難治性の慢性咳嗽再発、ゲーファピ
キサントの再使用を考慮したモデル、並びに COUGH-1、COUGH-2 試験の観察期間である 52
週間を超える長期の分析期間は不確実性が高い。そのため、製造販売業者の基本分析に使用されたモデルおよび分析期間は受け入れ可能であると考えた。

36

3.3 実施が必要な再分析の概要
該当なし
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)該当なし
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
該当なし
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
該当なし
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容
該当なし

37

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果
該当なし
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比(費用効果分析)
該当なし
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
該当なし
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
該当なし

4.2 再分析における感度分析の結果
該当なし
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
該当なし

38

4.4 分析結果の解釈
表 4-4 分析結果の解釈
分析対象集団

難治性の慢性咳嗽患者
無治療・経過観察(原疾患に対する標準治療*を含む)

比較対照技術* 標準治療: 咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるステロイド/β刺激薬合剤、ヒスタミン H１受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性
鎮咳薬

ICER の基準値☑ 通常の品目☐ 配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万未満
ICER の所属する確率□ 200 万以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)が最も高いと考える区□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)

間□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円未満)☑ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他(

そのように判断した理由)

製造販売業者による費用対効果評価のレビューを実施した結果、ゲーファピ
キサントは無治療・経過観察と比較して ICER が 17,569,051 円/QALY
であった。

39

5. 参考文献
1.

Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, Layton G, McCarthy BG, Ford AP, et al. P2X3
receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised,double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet.
2015;385(9974):1198–205.

2.

Smith JA, Kitt MM, Morice AH, Birring SS, McGarvey LP, Sher MR, et al.
Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or
unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallelgroup, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775–85.

3.

Smith JA, Kitt MM, Butera P, Smith SA, Li Y, Xu ZJ, et al. Gefapixant in two
randomised dose-escalation studies in chronic cough. Eur Respir J.
2020;55(3):1901615.

4.

McGarvey LP, Birring SS, Morice AH, Dicpinigaitis PV, Pavord ID, Schelfhout
J, et al. Efficacy and safety of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in
refractory chronic cough and unexplained chronic cough (COUGH-1 and
COUGH-2): results from two double-blind, randomised, parallel-group,
placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2022;399(10328):909–23.

5.

池田俊也, 白岩健, 五十嵐中, 能登真一, 福田敬, 齋藤信也, et al. 日本語版 EQ-5D5L におけるスコアリング法の開発. 保健医療科学. 2015;64(1):47–55.

6.

国立保健医療科学院保健医療経済評価研究センター(C2H). 中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 3 版 2022.

7.

ICD10 対応標準病名マスター [Internet]. [cited 2023 Mar 5]. Available from:http://www.byomei.org/Scripts/ICD10Categories/default2_ICD.asp?Categor
yID=R058.

日本呼吸器学会. 咳嗽・喀痰の診療ガイドライン 2019.

9. Perotin J-M, Launois C, Dewolf M, Dumazet A, Dury S, Lebargy F, et al.
Managing patients with chronic cough: challenges and solutions. Ther Clin
Risk Manag. 2018 Jun 6;14:1041–51.

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10. Cohen SM, Misono S. Use of specific neuromodulators in the treatment ofchronic, idiopathic cough: a systematic review. Otolaryngol Head Neck
Surg. 2013;148(3):374–82.

41