【リフヌア錠®45 ㎎】に関する費用対効果評価 [第 1.1 版]【MSD 株式会社】【2023 年 1 月 6 日】 (第 1.0 版)【2023 年 1 月 10 日】 (第 1.1 版)「本資料の無断転載はご遠慮いただきたくお願い申し上げます」

1

【目次】
0. 要旨 ------------------------------------------------------------------------- 5
1. 対象となる医薬品･医療機器の性質 ---------------------------------------------- 8
1.1 名称 ································································································· 8
1.2 保険償還価格 ····················································································· 8
1.3 治療効果のメカニズム ············································································ 8
1.4 対象疾患 ··························································································· 8
1.5 使用方法等 ························································································ 9
1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ ································ 9
1.7 主な有害事象 ······················································································ 9
1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果 ················································ 10
2. 費用効果分析における分析条件の設定 ------------------------------------------ 11
2.1 分析対象とする集団 ············································································ 11
2.2 比較対照 ························································································· 11
2.3 分析の立場と費用の範囲 ······································································ 11
2.4 効果指標 ························································································· 11
2.5 分析期間 ························································································· 11
2.6 割引率 ···························································································· 11
2.7 分析条件の設定の要約 ········································································ 11
3. 追加的有用性 ---------------------------------------------------------------- 13
3.1 クリニカルクエスチョン ·········································································· 13
3.2 システマティックレビュー ········································································ 13
3.2.1 システマティックレビューの試験選択基準 ················································· 14
3.2.2 データソース ·················································································· 14
3.2.3 使用した検索式 ·············································································· 14
3.2.4 試験の特定方法とデータ抽出 ······························································ 14
3.2.5 試験の特徴 ··················································································· 15
3.2.6 治療特性 ······················································································ 15
3.2.7 ベースライン時の患者特性 ·································································· 15
3.2.8 アウトカム ····················································································· 15
3.2.9 試験の質(バイアスの評価）································································· 15
3.2.10 特定された試験(システマティックレビューの結果） ····································· 16
3.2.11 バイアスの評価結果 ······································································· 17
3.2.12 システマティックレビューの組み入れ対象となった臨床試験の特徴 ················· 182

3.3 クリニカルクエスチョン（異なる比較対対照あるいは単群試験） ···························· 43
3.4 システマティックレビュー（異なる比較対照あるいは単群試験） ···························· 44
3.5 既存データの再解析 ············································································ 44
3.6 メタアナリシスの詳細 ··········································································· 44
3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 ··············································· 44
3.8 追加的有用性の有無に関する評価 ··························································· 44
4. 分析方法の詳細 -------------------------------------------------------------- 46
4.1 分析方法 ························································································· 46
4.1.1 費用対効果の算出方法 ····································································· 46
4.1.2 モデルで使用した仮定 ······································································· 48
4.2 分析で使用したパラメータ ······································································ 49
4.2.1 有効性・安全性等のパラメータの詳細 ····················································· 54
4.2.2 QOL 値の詳細 ··············································································· 59
4.2.3 費用のパラメータの詳細····································································· 61
4.2.3.1 直接医療費 ················································································ 61
4.2.3.2 薬剤費 ······················································································ 61
4.2.3.3 有害事象の治療費用 ····································································· 61
4.2.3.4 疾病管理費用·············································································· 61
4.2.3.5 間接費用 ··················································································· 62
5 分析結果 --------------------------------------------------------------------- 65
5.1 基本分析 ························································································· 65
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比 ······································ 65
5.1.2 感度分析 ······················································································ 65
5.1.2.1 シナリオ分析 ··············································································· 67
5.1.2.2 一元感度分析············································································· 67
5.1.2.3 確率感度分析(PSA) ···································································· 68
5.1.3 分析の妥当性の検討 ········································································ 69
5.1.4 分析結果の解釈 ·············································································· 70
5.1.5 価格調整率の重み［該当する場合のみ］ ·················································· 71
5.1.6 価格の引き下げ［該当する場合のみ］ ····················································· 71
5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析［該当する場合のみ］ ·························· 71
5.3 その他の分析［該当する場合のみ］ ··························································· 71
6. 再分析用のデータ ------------------------------------------------------------- 72
7. 実地体制 -------------------------------------------------------------------- 73
8. 参考文献 -------------------------------------------------------------------- 7439. 補足資料 -------------------------------------------------------------------- 82
Appendix A: Literature search strategies ··········································· 82
Appendix B: Risk of Bias ···································································· 87
Appendix C: Summary of study characteristics for included studies
evaluating interventions that do not have regulatory approval for any
indication··························································································· 92
Appendix D：Additional literature review by PubMed 2020 October to
2022 July ··························································································· 94
Appendix E: Included and excluded publications ······························· 97

4

0. 要旨
分析対象技術名 [1.1 節]

リフヌア®錠 （ゲーファピキサントクエン酸塩錠）

他国の医療技術評価機関における評価結果 [1.8 節]

2022 年 12 月 12 日時点においてイギリス、フランス、カナダ、オーストラリアの医療技術評価機関により公表された評価結果は存在しない。

対象とする疾患･集団 [2.1 節]

難治性の慢性咳嗽患者

比較対照技術名 [2.2 節]無治療・経過観察 (疾患に対する標準治療*を含む）* 標準治療: 咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるス
テロイド/β 刺激薬合剤、ヒスタミン H1 受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬

分析の立場と費用の範囲 [2.3節]

公的医療の立場 公的医療費のみ使用する効果指標 [2.4 節]

QALY

設定した分析期間 [2.5 節]

52 週（1 年）

割引率 [2.6 節]

費用・効果ともに年率 2%
対象集団：
慢性咳嗽患者(8 週間以上咳が持続）と診断された患者で、以下の基準に抵触しないもの。
・ 悪性腫瘍、呼吸器感染症、慢性気管支炎、薬物乱用の既往のある患者
・ 現在 ACE 阻害薬を服用している患者
・ 免疫不全患者
・ 侵襲的な気道器具（人工呼吸器、気管切開、気管内挿管など）による咳の患者

システマティックレビューのクリニカ
ルクエスチョン [3.1/3.3 節]介入：・ ゲーファピキサント
・ 鎮咳薬(アヘン剤、ノスカピン、デキストロメトルファン、ベン
ゾナテート）
・ 去痰薬(グアイフェネシン、アセチルシステイン、ドルナーゼ
アルファなど） ・β2 刺激薬
・ 抗ヒスタミン薬 ・抗生物質(アジスロマイシン） ・抗コリン薬
・ 気管支拡張薬 ・硫酸モルヒネ ・プロトンポンプ阻害薬
・ 神経調整薬/抗うつ薬(アミトリプチリン、ガバペンチン、バ
クロフェン、プレガバリン、ノルトリプチリンなど）
・ ステロイド薬(ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタ
ゾンなど）
比較対照：
•プラセボ
アウトカム：

5•咳の頻度、咳の重症度又は強度、慢性咳嗽と関連した合併症、機能状態、患者報告アウトカム(PRO)及び有害事象
研究デザイン：
ランダム化比較試験

システマティックレビュー結果の概要 [3.2/3.4 節]

検索期間：
検索に使用した各データベースについて 2020 年 10 月 5 日までの期間、及び 2020 年 10 月から 2022 年 7 月まで PubMed による文献調査クリニカルクエスチョンに基づき、システマティックレビュー(SR)を実施した。各データベースの検索期間は 2020 年 10 月 5 日までの全期間。また、2020 年 10 月から 2022 年 7 月まで
PubMed による文献調査を実施した。
臨床試験間で（難治性）慢性咳嗽の定義に一貫性がないため、対象集団に関連する全ての試験を把握することとし、慢性咳嗽を
8 週間超と定義した。
また、検索戦略においては、SR 実施時点で難治性の慢性咳嗽に対する承認された治療薬が無い事を考慮し、利用可能なエビデンスを最大化するために治療介入の検索用語は制限しなかった。
SR の結果、対象となった臨床試験は 19 試験で、その内 17 試
験は Randomised Controlled Trial (RCT)であり、2 試験は単群試験であった。
RCT の内 3 件がゲーファピキサントによる治療を評価し、5 件がコルチコステロイド、4 件が神経調節薬、2 件が抗生物質、それぞれ 1 件が β アドレナリン作動薬、肥満細胞安定化薬、及び NK1 拮抗薬であった。単群の 2 試験の内訳は神経調節薬、NMDA
拮抗薬の治療を評価したものであった。
2020 年 7 月以降の文献調査結果から選定された 8 件の臨床試験では 7 件がゲーファピキサントを評価したもので、1 件はリド
カインスプレーを評価したものであった。
SR に含まれた 19 試験の内、ゲーファピキサントの第 3 相試
験である 027 試験（COUGH-1）、030 試験（COUGH-2）以外の試験はサンプルサイズが小さく、患者集団の定義、結果評価およびデータ分析の時点に関して試験間のばらつきが大きかった。
また、この SR、文献調査終了時点でも、難治性の慢性咳嗽に対する承認された治療法はゲーファピキサントのみであった。
その為、ゲーファピキサントの追加的有用性を評価する試験として COUGH-1 及び COUGH-2 が適切であり、プラセボが、難治性の慢性咳嗽の治療におけるゲーファピキサントの有効性と安全性を分析するための比較薬として、最も適切な選択肢であると考えられた。
SR、文献調査の結論として、ゲーファピキサントの追加的有用性の評価に用いるのに適切な試験として COUGH-1、COUGH-2の両試験を同定した。

間接比較の結果 [3.7 節]

該当なし

追加的有用性の有無 [3.8 節]■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「あるとは判断できない」6費用対効果の分析方法の概要[4.1.1 項、4.2 節等]

結果の概要 [5.1 節]

ICER の所属する確率が最も高いと考える区間難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽患者において、ゲーファピキサント 45mg を無治療もしくは経過観察と比較し、長期の臨床効果及び経済性を評価するため費用対効果分析マルコフ
モデルを構築した。
マルコフモデルは、治療実施、治療終了及び死亡の 3 種類の健康状態より構成される。
本分析では第Ⅲ相試験である 027 及び 030 両試験の治療抵
抗性又は原因不明の慢性咳嗽の患者集団を統合し分析対象集団とした。本分析における健康アウトカムは QALY であり、027 及び030 試験の 12 週時と 24 週時の EQ-5D-5L の結果より得られる効用値に基づく。
疾病管理費用は、難治性の慢性咳嗽治療に対する確立したガイドラインが日本には無いため呼吸器専門医とのコンサルテーショ
ンより得た知見を元に検討した。
ゲーファピキサント 45mg の増分費用効果比(ICER)は 1QALYあたり円であった。
シナリオ分析で全生存期間を分析期間とした場合の ICER は円であった。
また、難治性の慢性咳嗽による患者の労働生産性への影響は大きいため、労働生産性損失を考慮した社会の立場によるシナリオ分析を実施した。その結果、労働生産性損失を考慮した社会の立場による分析では ICER は 3,748,663 円であった。
□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円以下 (750 万円以下）□ 500 万円超 (750 万円超）かつ 750 万円以下 (1125 万円以下）□ 750 万円超 (1125 万円超）かつ 1000 万円以下 (1500
万円以下）■ 1000 万円超 (1500 万円超）
□ 効果が同等（あるいは劣り）、かつ費用が高い

7

1. 対象となる医薬品･医療機器の性質
1.1 名称
販売名
一般名

リフヌア®錠 45mg
和名：ゲーファピキサントクエン酸塩錠
洋名：Gefapixant Citrate

1.2 保険償還価格
薬価
算定方式
加算率

45mg1 錠 203.20 円（2022 年 4 月時点）
原価計算方式
加算率：該当せず
開示度：50%未満

1.3 治療効果のメカニズム
ゲーファピキサントクエン酸塩は、新規作用機序である P2X3 受容体拮抗作用を有する世界初の咳嗽治療薬である。
本剤の有する P2X3 受容体拮抗作用は炎症条件下で放出される ATP の P2X3 受容体への結合を拮抗することにより咳嗽発生を抑制するため 1)、中枢性鎮咳薬とは異なり、貯留した分泌物等の機械的な刺激による生体防御機構として必要な咳は抑制しないと考えられる。さらに、本剤の化学構造及び末梢性に作用すること、並びに非臨床及び臨床試験の成績から、既存の麻薬性の中枢性鎮咳薬で問題となっている依存や乱用を起こす可能性はないと考えられる。
1.4 対象疾患
ゲーファピキサントの保険適用となっている効能・効果は「難治性の慢性咳嗽」である。
咳嗽は持続期間により、3 週間未満が急性咳嗽、3 週間以上 8 週間未満が遷延性咳嗽、8 週間
以上が慢性咳嗽と区別され、急性咳嗽の主な原因疾患は感冒を含む気道の感染症であるのに対し、慢性咳嗽では喘息、咳喘息、アトピー咳嗽／咽頭アレルギー、胃食道逆流症等が原因疾患となる。
咳嗽は病歴と検査結果に基づき原因疾患に対する特異的な治療が行われるが、原因疾患が不明又は原因疾患に対する治療に抵抗性を示す症例が少なからず存在する 2)。本邦における慢性
咳嗽の有病率は約 2%3)、咳嗽専門外来で咳嗽治療中の患者の約 20%が治療抵抗性である
4)と報告されている。

ガイドラインに則った治療により多くの患者が改善する一方で、徹底した原因診断や治療を行っても奏効しない患者も存在し、本邦及び海外において、このような治療抵抗性の慢性咳嗽又は原因が説明できない慢性咳嗽の患者の多くは女性で高齢であるとされる 5)。
予測本剤投与患者数は最大 19 万人/年である。

8

1.5 使用方法等
投与経路
投与量・投与頻度
重要な基本的注意

経口
通常、成人にはゲーファピキサントとして 1
回 45mg を 1 日 2 回経口投与する。
本剤による咳嗽の治療は原因療法ではなく対処療法であることから、漫然と投与しないこと。

1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ「難治性の慢性咳嗽」に対して承認された治療薬はゲーファピキサント以外にない。
現在、慢性咳嗽の治療薬としては、咳嗽の原因疾患に対する特異的な治療薬に加え、咳嗽に対する非特異的治療薬として咳中枢に直接作用する中枢性鎮咳薬（コデイン、デキストロメトルファ
ン等）がある。しかしながら、中枢性鎮咳薬は生体防御機構としての咳の抑制や便秘、眠気などの副作用の問題が指摘されており、出来る限り使用を控えることが推奨されている 2)。また、コデインは依存や乱用が社会的な問題となっていることに加え、死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクから重篤な呼吸抑制のある患者等への投与は禁忌とされている 6)。このように、難治性の慢性咳嗽に対する効果的な治療法の必要性が高く、咳嗽が持続することにより身体的、社会的及び精神的な生活の質が低下することから、世界各国で治療薬の医療ニーズは極めて高い。
本剤は、アメリカ胸部医学会(ACCP)のガイドライン 7)に基づいた原因の精査及び治療にもかかわらず咳嗽が持続し、負担となっている治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者を対象とした第Ⅲ相試験 027 試験(COUGH-1)及び 030 試験(COUGH-2)を実施し、客観的評価項目及び主観的評価項目のいずれにおいても本剤の有効性が示され、安全性上の問題も見出されなかったことから 8)、難治性の慢性咳嗽と診断された患者に対して、新たな作用機序を有する末梢性鎮咳薬として治療選択肢になり得ると考える。
なお、本剤の適正使用にあたっては、診断が不十分なために原因を見逃されて原因不明の慢性咳嗽とされることや、原因に対する不適切な治療のために改善せずに難治性の慢性咳嗽と診断されることを防ぐためにも、咳嗽に関する最新のガイドラインに従い、慢性咳嗽の原因を精査され、治療が行われたにもかかわらず、咳嗽が持続し、かつ咳嗽が負担となっている患者に対し投与することが適切と考える。
1.7 主な有害事象
国際共同第Ⅲ相試験（027 試験; COUGH-1）9)
咳嗽が 1 年以上継続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者（730 例、日本人 34例を含む）を対象に、ゲーファピキサント 45mg 又は 15mg を 1 日 2 回 52 週間投与した試験において、ゲーファピキサント 45mg を 1 日 2 回投与した安全性解析対象例 243 例中 158 例(65.0%)に副作用が認められた。主な副作用は、味覚不全 88 例(36.2%)及び味覚消失 33
9

例(13.6%)であった。
海外第Ⅲ相試験（030 試験; COUGH-2）9)
咳嗽が 1 年以上継続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者（1,314 例）を対象に、ゲーファピキサント 45mg 又は 15mg を 1 日 2 回 52 週間投与した試験において、ゲーファピキサント 45mg を 1 日 2 回投与した安全性解析対象例 440 例中 312 例(70.9%)に副作用が認められた。主な副作用は、味覚不全 188 例(42.7%)、味覚消失 65 例(14.8%)及び味覚減退 57 例(13.0%)であった。

副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
表 1.

その他の副作用 9)

胃腸障害
感染症及び寄生虫症
代謝及び栄養障害
神経系障害

5%以上
悪心、口内乾燥

味覚不全(40.4%)†、味覚消
失†、味覚減退†、味覚障害†

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

5%未満
下痢、上腹部痛、消化不良、口の感覚鈍麻、流涎過多、口の錯感覚
上気道感染
食欲減退
浮動性めまい咳嗽、口腔咽頭痛†味覚不全は、主に苦味、金属味及び／又は塩味としても報告された。味覚関連の副作用（味覚不全、味覚消失、味覚減退、味覚障害）の発現割合は 63.1%であった。大多数は、ゲーファピキ
サントの投与開始後 9 日以内に発現し、軽度又は中等度であり、ゲーファピキサントの投与中又は投与中止により改善した。なお、味覚関連の副作用は曝露量依存的に増加する傾向が認められている。
1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果
2022 年 12 月 12 日時点において、本分析における評価対象であるゲーファピキサントについて、表 2 に示す通り 4 ヵ国の医療技術評価機関により公表された評価結果は存在しない。
表 2. 各国における費用対効果評価の有無
国名
イギリス
フランス
カナダ
オーストラリア

機関名
NICE 、SMC
HAS
CADTH
PBAC

評価結果の有無
なし
なし
なし
なし
10

2. 費用効果分析における分析条件の設定
2.1 分析対象とする集団
ゲーファピキサントの保険適用となっている効能・効果は、難治性の慢性咳嗽である。したがって、本分析における分析対象集団は、難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽患者となる。
2.2 比較対照
本剤以外に難治性の慢性咳嗽の適応を有する治療薬は存在しないことから、比較対照技術は無治療・経過観察（原疾患に対する標準治療*を含む） である。
* 標準治療: 咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるステロイド/β 刺激薬合剤、ヒスタミン
H1 受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬 とした。

2.3 分析の立場と費用の範囲
分析ガイドライン 10)に則り、分析の立場は「公的医療の立場」とした。また、費用の範囲は公的医療の立場において考慮すべき公的医療費（直接医療費）の範囲とした。
2.4 効果指標
分析ガイドライン

10) に 則 り 、 効 果 指 標 は 質 調 整 生 存 年 (quality-adjusted

life

year :QALY)を用いて分析した。
2.5 分析期間
分析ガイドライン 10)に則り、評価対象技術の費用や効果におよぼす影響を評価するのに十分に長い分析期間として 52 週（1 年）とした。
本剤の具体的な投与期間は明記されていないが、添付文書には「本剤による咳嗽の治療は、原因療法ではなく対症療法であることから、漫然と投与しないこと」8)と明記されており、国際共同第Ⅲ相試験(027 試験)、海外第Ⅲ相試験(030 試験)の有効性の主要評価時点であった、12 週、24 週時を大きく超える 52 週（1 年）とした。
2.6 割引率
分析ガイドライン 10)に則り、費用及び効果ともに年率 2%で現在価値に割引いて計算した。
2.7 分析条件の設定の要約･ 下記表 3 に、2.1 節から 2.6 節までの内容をまとめる。

11

表 3. 分析条件
分析対象とする集団

難治性の慢性咳嗽患者

比較対照

無治療・経過観察（原疾患に対する標準治療*を含む）* 標準治療: 咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるステロ
イド/β刺激薬合剤、ヒスタミン H1 受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬
ステロイド/β刺激薬合剤、ヒスタミン H1 受容体拮抗薬、プロトンポン
プ阻害薬及び中枢性鎮咳薬等の慢性咳嗽に対する標準的な治療を実施したにもかかわらずコントロール不能の場合、日本で保険適用のある治療薬は存在しないことから、無治療・経過観察が比較対照技術として適切であると考える。
公的医療の立場 公的医療費のみ
QALY
1年
費用･効果ともに年率 2%

比較対照を選定した理由

分析の立場と費用の範囲
効果指標
分析期間
割引率

12

3. 追加的有用性
3.1 クリニカルクエスチョン
難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽患者における追加的有効性･安全性を検討するためのクリニカルクエスチョンを表 4 に示す。
表 4. 慢性咳嗽患者の治療集団におけるクリニカルクエスチョン
項目

内容

対象集団

慢性咳嗽患者（8 週間以上咳が持続）と診断された患者で、以下の基準に抵触しないもの。
・ 悪性腫瘍、呼吸器感染症、慢性気管支炎、薬物乱用の既往のある患者
・ 現在 ACE 阻害薬を服用している患者
・ 免疫不全患者
・ 侵襲的な気道器具（人工呼吸器、気管切開、気管内挿管など）に起因する咳の患者

介入

・
・
・
・
・
・
・

ゲーファピキサント
鎮咳薬（アヘン剤、ノスカピン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート）去痰薬（グアイフェネシン、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファなど)） ・β2 刺激薬
抗ヒスタミン薬 ・抗生物質（アジスロマイシン） ・抗コリン薬
気管支拡張薬 ・硫酸モルヒネ ・プロトンポンプ阻害薬
神経調整薬/抗うつ薬（アミトリプチリン、ガバペンチン、バクロフェ
ン、プレガバリン、ノルトリプチリンなど）
ステロイド薬（ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾンな
ど）

比較対照

プラセボ

アウトカム

咳の頻度、咳の重症度又は強度、慢性咳嗽と関連した合併症、機能状態、患者報告アウトカム(PRO)及び有害事象

研究デザイン

ランダム化比較試験

検索期間

検索に使用した各データベースについて 2020 年 10 月 5 日までの全期
間 、及び 2020 年 10 月から 2022 年 7 月まで PubMed による文献調査

3.2 システマティックレビュー
慢性咳嗽は、臨床ガイドラインでは少なくとも 8 週間続く咳として定義されており、有病率は成人人口の約 10%11)と言われているが、明確なデータは明らかにされていない。慢性咳嗽患者の診断と治療は難しく、適切な患者管理に関するコンセンサスが得られていない 7),12)。また、慢性咳嗽の病態生理学の理解は進んでいるにも関わらず、難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性
咳嗽に対する治療法は確立されていない。このため慢性咳嗽の専門医による治療努力であっても限界を生じることがあり 13)、その場合患者の身体的、社会的及び精神的な側面で生活の質が低下することは避けがたい 14),15)。このような未充足な治療ニーズを背景に、世界各国で治療薬
13

開発が進められてきた。
世界で初めて承認された難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽に対する治療薬であるゲーファピキサントの費用対効果評価に先立ち、同疾患を有する成人患者に対する既存治療薬の有効性と安全性に関する情報を含む臨床研究を特定し説明するために、システマティックレ
ビュー(SR)を行った。
3.2.1 システマティックレビューの試験選択基準
試験の適格性基準は、表 4 に示した Population、Intervention、Comparators、Outcomes 及
び Study design (PICOS)の観点から定義し、これらの基準に基づいて SR に組み入れる試験を選択した。
SR の対象集団は、米国胸部疾患学会(ACCP)ガイドラインに基づき、難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽と診断された成人患者とした。なお、組み入れられる臨床試験間で（難治性）慢性咳嗽の定義に一貫性がないため、対象集団に関連する全ての試験を把握することとし、慢性咳嗽を 8 週間超と定義した。検索戦略は、難治性の慢性咳嗽の治療のために承認された薬剤がないことを考慮して、利用可能なエビデンスを最大化するために治療介入の検索用語は制限しなかった。
アウトカムは、咳症状、頻度、咳の重症度又は強度、慢性咳嗽と関連した合併症、機能状態、PRO 及び有害事象とした。
3.2.2 データソース
Medical Literature Analysis and Retrieval System Online（Ovid 社製 MEDLINE）、Excerpta Medica dataBASE（Embase、Ovid 社製）、及び Cochrane Central Registerof Controlled Trials(CENTRAL、via Cochrane Library)のデータベースを事前に定めた方法で検索することにより、関連する試験を特定した。2020 年 10 月 5 日までの全期間の検索を実施した。咳の頻度、咳の重症度/強度、慢性咳嗽に関連する合併症、機能状態、患者報告アウトカム(PRO)、および有害事象に関するデータを報告した文献を対象とした。なお、2020 年 10月以降に発行された文献を特定するため、追加の文献調査では PubMed により検索を行った。
3.2.3 使用した検索式
疾患、治療及び研究デザインに関するキーワードを用いて検索式を構成した。それぞれのデー
タベースで使用した検索式を Appendix A: Table A1～A3 及び Appendix D: Table D1 に示す。
3.2.4 試験の特定方法とデータ抽出
2 名のレビュー担当者（レビュアー）が独立して作業し、選択基準に従って検索によって特定さ14

れた全ての文献抄録及び学会抄録をレビューした。抄録スクリーニング中に適格であると判断された全ての文献を対象に、その後同じ 2 名のレビュアーによってフルテキストを確認した。この段階で特定されたフルテキストの文献をデータ抽出に含めた。フルテキスト文献のスクリーニング終了後、試験選択で生じた不一致をレビュアーが調整した。調整過程を経てもレビュアー2 名の間で合意が得られなかった場合は、第三の上級レビュアーの意見に基づき合意を得た。
3.2.5 試験の特徴
試験の特徴として、試験名、試験実施年、研究著者、試験デザイン、選択基準、除外基準、試験開始年月日、試験終了年、試験実施場所、追跡期間、症例数（サンプルサイズ）を抽出した。
3.2.6 治療特性
治療介入特性として、治療期間、治療レジメン、治療用量、投与方法、投与頻度、1 日の総投与量、併用療法を抽出した。
3.2.7 ベースライン時の患者特性
サンプルサイズ、患者特性として年齢、性別、Body Mass Index (BMI)、喫煙状態、人種及び民族、地域、咳嗽の種類、基礎疾患、併存疾患、咳嗽重症度、肺機能検査、呼気中一酸化窒
素濃度、末梢血好酸球数、気管支誘発試験、咳嗽期間、前治療経験、睡眠時無呼吸、睡眠障害、
腹圧性尿失禁、胸部 X 線の有無等である。
3.2.8 アウトカム
アウトカムとして、咳嗽頻度、咳嗽重症度、ピークフロー、咳嗽の合併症、咳嗽症状、有害事象、
有害事象による中止、健康関連 QOL を抽出した。
3.2.9 試験の質（バイアスの評価）
2 名の独立したレビュアーが試験の質を評価した。2 名のレビュアーの調整後、不一致について合意に達するため、3 人目の上級レビュアーの意見に基づき合意を得た。
Cochrane Collaboration の Risk of Bias tool を用いて、組み入れられた臨床試験におけるバイアスのリスクを評価した(Appendix B: Table B1) 。この手法は 5 つの主要領域 ①ラン
ダム化プロセスから生じるバイアス、②意図した介入からの逸脱によるバイアス、③アウトカムデ
ータの欠測によるバイアス、④結果の測定におけるバイアス、⑤報告された結果の選択におけるバイアスを評価するために使用する。バイアスのリスク評価尺度を用いて、試験内バイアスの評
価は、低リスクバイアス（すべての主要領域についてバイアスのリスクが低い）、不明確なバイア
スのリスク（1 つ以上の主要領域についてバイアスのリスクが不明確）、又は高リスクバイアス（1つ以上の主要領域についてバイアスのリスクが高い）のいずれかの判定が割り当てられた。
15

Newcastle-Ottawa Scale (NOS、Appendix B: Table B2)を用いて、非無作為化対照試
験及び単群試験の質を評価した 16)。この手段は、1）試験群及び選択、2）試験内での群の比較可能性、3）症例対照研究又はコホート研究の対象となる曝露又はアウトカムの確認に基づいて、試験の質を評価するために使用する。試験の質のランキングは、 「スターシステム」 を用いて実施した。このシステムでは、試験に 「選択(Selection)」 及び 「曝露(Exposure)」 カテゴリー内の項目それぞれに最大 1 つの星を、「比較可能性(Comparability)」 カテゴリーに最大 2 つの星を付けることができる。
3.2.10 特定された試験（システマティックレビューの結果）
SR で使用する試験選択プロセスの PRISMA フローチャートを図 1 に示す。2020 年 10 月 5日までの範囲で実行された MEDLINE、Embase 及び CENTRAL データベースの検索により、合計 2,151 件の文献が特定された。文献データベースから 687 件の重複文献を除外した後、合計 1,464 件の文献抄録のスクリーニングにより 1,380 件が除外され、更にフルテキストをスク
リーニングした結果、59 件の抄録が除外された。
なお、データベース検索により特定された学会抄録は全て除外した。これにより、25 件のフルテキストが選択された。さらに、ハンドリサーチにより事前に規定された学会議事録(American
Thoracic Society and European Respiratory Society) 、 United States National
Institutes of Health Clinical Trial Registry (http://www.clinicaltrials.gov) 及 び
European Clinical Trial register (https://www.clinicaltrialsregister.eu/) を検索した
結果、28 件が追加され、Merck 社が同定した 2 つの資料を補足し、合計 30 の資料が追加された。最終的に、55 件（25 件のフルテキスト＋30 件の追加資料）の文献が選択された。このうち、医学的使用が規制当局においても承認されていない治療介入（ゲーファピキサントを除く）を評価
した文献は 23 件（15 試験）であった。残りの文献のうち、12 件（5 試験）は、欧州医薬品庁(EMA)又は米国食品医薬品局(FDA)による承認が検討されていないゲーファピキサントの用量を評価していた。そこで、本報告書では、医学的使用が承認されている介入（以下「規制当局により承認されている治療介入」）及びゲーファピキサントを評価した残りの 19 件の試験（20 件の文献）の結果を記載する。SR に含まれる引用文献の最終リスト(Appendix E: Table E1)及びフルテキストスクリーニング時に SR から除外された文献のリスト(Appendix E: Table E2)をAppendix E に示す。

16

図 1. PRISMA のフローチャート
3.2.11 バイアスの評価結果
バイアスのリスク評価は、規制当局に承認された介入とゲーファピキサントを評価する試験を対象に、RCT については Cochrane Collaboration の Risk of Bias tool （Version 2）、非RCT 及び単群試験については Newcastle-Ottawa 尺度を用いて実施した。評価の結果を図 2
Cochrane risk of bias (ROB 2) assessment に示す。全体的に、 11 の RCT はバイアス
17に関していくつかの懸念を有すると考えられ、 6 つの試験はバイアスに関して高リスクであった。
バイアスのリスクが全体的に高い試験では、意図した介入からの逸脱及び転帰データの欠測に関する懸念があった。
なお、SR 実施時においては、COUGH-1 及び COUGH-2 は抄録の形でしか発表されていな
いため、報告された結果の選択に関して懸念があると考えられた。
SR の定期的な更新は、全文が公表される際に追加データを組み入れることにより、この不確実性を低減できる。特に 1 件の試験 38) は、文献がすべての測定結果及び全試験期間の結果を報告しておらず、統計解析に採用した方法を完全には説明していなかったため、バイアスのリスクが高いと判断された。
また、報告が限られているため、試験結果の解釈には注意が必要である。これらの試験のバイ
アスのリスクに関する詳細な評価を Appendix B: Table B 3 及び Table B 4 に示す。

図 2. Cochrane risk of bias (ROB 2) assessment
Note: Full-text articles were not available to provide adequate information for risk of bias assessment in
COUGH-1, COUGH-2, and EudraCT 2006-002164-26 2007

3.2.12 システマティックレビューの組み入れ対象となった臨床試験の特徴
規制当局に承認された介入とゲーファピキサントを評価した 19 試験の特徴を表 5 に要約し、18

主な適格基準を表 6 に示す。これらのうち 17 試験は RCT であり、残りの 2 試験は単群試験であった。3 件の RCT がゲーファピキサント （COUGH-1 及び COUGH-2）18) による治療を評価し、5 件 27-31)のコルチコステロイド、4 件 36-39)の神経調節薬、2 件 33), 34)の抗生物質、及び各
1 件のβアドレナリン作動薬 32)、肥満細胞安定化薬 35)、及び NK-1 拮抗薬 40) による治療を評価したものであった。Xu 201341) 及び MEM-COUGH-0142) は、それぞれ神経調節薬及び Nメチル-D-アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬による治療を評価した単群試験である。
SR の組み入れ対象となった臨床試験 19 試験のうち、COUGH-1 及び COUGH-2 はいずれもゲーファピキサントを評価する二重盲検国際第Ⅲ相 RCT であり、それ以外の試験は、ゲーファピ
キサント以外の医薬品を評価した試験であった。
本 SR は 2020 年 10 月 5 日までを対象としたため、それ以降に公表された臨床試験は含まれていない。そこで、「難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽の成人患者に対する治療の有効性と安全性」に関して、2020 年 10 月以降に公開された臨床試験を把握するため、追加の文献検索を PubMed により実施した。調査対象期間は 2020 年 10 月～2022 年 7 月とし、対象患者は、18 歳以上で慢性咳嗽（8 週以上）の症状がある男女とした。対象言語は英語のみとした。
使用した文献検索式と文献検索プロセスのフローチャートを Appendix D Table D1 とFigure D1 に示す。追加の文献検索の結果、232 件の臨床試験が検索され、タイトルと抄録によるスクリーニングによって 17 件に絞った。フルテキストによる内容の確認を行った結果、8 件が選択された。選択された 8 件の試験の要約を表 7 に示す。8 件のうち 7 件がゲーファピキサントを評価した研究で、1 件 48) はリドカインスプレーのプラセボ対照による RCT だった。ゲーファピ
キサントを評価した 7 件のうち 2 件 8）, 48) は COUGH-1 及び COUGH-2 の結果を用いた
post-hoc 解析の試験で、1 件 47) は日本人を対象としたものだった。1 件は、The Leicester
Cough Questionnaire(LCQ)を用いた健康関連 QOL に関する調査研究だった。
SR の組み入れ対象の 19 試験の治療介入、患者特性、アウトカムについては、表 8～表 12に示す。COUGH-1 及び COUGH-2 以外の試験は本レビューの結果、サンプルサイズが小さく、慢性咳嗽患者集団の定義、結果評価、およびデータ分析時点に関して試験間のばらつきが大きいことが明らかとなった。また、治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽に対する認可された治療法が存在せず、十分な症例数で実施された大規模な無作為化比較試験の結果として発表された有効性と安全性に関するエビデンスが乏しい為、ゲーファピキサントの有効性・安全性を分析するための比較対照としてプラセボが最も適切な選択肢であると考えられた。
追加で実施した 2020 年 10 月以降の文献調査においても、COUGH-1 及び COUGH-2 の結果を用いた後解析を行った試験であったことから、ゲーファピキサントの追加的有用性を評価するための試験としては、COUGH-1 及び COUGH-2 が適切であると判断した。
なお、規制当局に承認されていない介入及びゲーファピキサントを評価する試験の特徴の要約
19

を Appendix C TableC1 に示す。

20

表 5．Summary of study characteristics for studies evaluating regulatory approved interventions and gefapixant
Study location
Trial ID

Intervention

RCTs of P2X3 antagonists
Gefapixant
vs.
COUGH-1
PlaceboGefapixant
vs.
COUGH-2
Placebo
MK-7264-033
Gefapixant
vs.
(NCT03482713
Placebo)
RCTs of corticosteroids
Chaudhuri
Fluticasonevs.
2004
Placebo
Beclomethasone vs.
Evald 1989
Placebo
Beclomethasone vsRibeiro 2007
Placebo
Budesonidevs.
Pizzichini 1999
PlaceboMontelukast
vs.
Sadeghi 2018
Prednisolone
RCTs of β-adrenergic agonists
Ellul
Micallef Terbutaline sulfate
1983
vs. Placebo
RCTs of antibiotics
Azithromycin
vs.
Hodgson 2016
Placebo
Erythromycin
vs.
Yousaf 2010
Placebo
RCTs of mast cell stabilizers

Study
dates

Crossoverpermitted

Ref

Yes

2018–2020

No

17)

Multinational

Yes

2018–2020

No

17)

DoubleJapanNo

2018–2018

No

20)

NR

Double

UK

Yes

NR

Yes

27)

31

NR

DoubleDenmark

No

NR

Yes

28)

64

NR

DoubleBrazil

No

NR

No

29)

50

NR

DoubleCanada

No

NR

No

30)

50

IV

Open

UK

No

2016–2017

No

31)

30

NR

DoubleKuwait

No

NR

Yes

32)

44

III

DoubleUKNo

2009–2011

No

33)

30

NR

DoubleUKNo

2007–2009

No

34)

N

Phase

Masking

Country

730

III

DoubleMultinational

1,314

III

Double23

II

10Multicenter

21

Study location
Trial ID

Intervention

Sodiumcromoglicate
vs.
Placebo
RCTs of neuromodulators
Gabapentin
vs.
Dong 2019
Baclofen
Morphine sulfate vs.
Morice 2007
PlaceboGabapentin
vs.
Ryan 2012
PlaceboSPT + Pregabalin
Vertigan 2016
vs. SPT
RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT 2006- Rolapitantvs.
002164-26
placebo2007
Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013
Baclofen
Single-arm trials of NMDA antagonists
MEM-COUGHMemantine
01

N

Study
dates

Crossoverpermitted

Ref

Phase

Masking27

II

Quadruple

UK & theNetherlands

Yes

2015–2016

Yes

35)

234

NR

Open

China

No

2013–2017a

No

36)

27

NR

DoubleUKNo

2003–2005

Yes

37)

62

III

DoubleAustraliaNo

2008–2010a

No

38)

40

III

DoubleAustraliaNo

2012–2014a

No

39)

35

II

DoubleUKNo

2007–2007

Yes

40)

16

Open

China

No

2010–2011a

No

41)

14

Open

UK

No

NR–2013No

42)

Birring 2017

Country

Multicenter22表 6．Key eligibility criteria of studies evaluating regulatory approved interventions and gefapixant
Inclusion criteria
Exclusion criteria
History
Trial ID
Underlying
Known respiratory
Unexplained/
Duration
RefractoryofIdiopathicof
coughetiology
diseaseSmoking
RCTs of P2X3 antagonists
RTI; chronic bronchitis;
Unexplained
COUGH-1YesNR≥1 yearYes
FEV1/FVC <60%
Unexplained
COUGH-2YesNR≥1 yearYes
RTI; chronic bronchitis
Unexplained
MK-7264-033
YesNR≥1 yearYes
RTI; chronic bronchitis
RCTs of corticosteroids
Chaudhuri 2004
Idiopathic
n/aNR>1 yearYes
URTI
Evald 1989
n/a
NR
NR
NR
NR
Idiopathic
GERD; asthma; COPD,≥8
Ribeiro 2007
Idiopathic
n/a
NR
NR
postnasal drip; RTI;
weeks
FEV1/FVC <70%
GERD;
Chronic bronchitis; chest
Pizzichini 1999
Idiopathic
n/apostnasal≥1 yearYes
disease; RTI
drip
Asthma; COPD,≥8
Sadeghi 2018
n/a
NR
Yes
bronchiectasis,
cysticIdiopathic
weeks
fibrosis; LRTI
RCTs of β-adrenergic agonists≥3
Ellul Micallef 1983
Idiopathic
n/aAllergyYes
Lung disease
months
RCTs of antibiotics≥2
Hodgson 2016
Idiopathic
n/a
NR
Yes
Bronchiectasis; RTI
months>8
Yousaf 2010
Idiopathic
n/a
GERD
Yes
NR
weeks
RCTs of mast cell stabilizers
GERD;>8
Birring 2017
Idiopathic
n/apostnasal
NR
RTI
weeks
drip; asthma
RCTs of neuromodulators

Use ofACE
inhibitors
Yes

Ref

18)

Yes
Yes

18)
20)

Yes
NR

27)
28)
29)

No
No
Yes

No

No
No

No

30)
31)

32)

33)
34)

35)

23

Exclusion criteria

Inclusion criteria

Trial ID

Underlying
etiology

Durationof cough

HistoryofSmoking

Known respiratory
diseaseUse ofACE
inhibitors

Yes

GERD

>2
monthsYes

UACS; cough variant
asthma; eosinophilicbronchitis; URTI

No

Idiopathic

n/a

NR

>3
monthsNR

Lung disease

NR

Idiopathic

n/a

>8
weeks

Yes

RTI; COPD; untreatedasthmaYes

Unexplained/
Idiopathic

Refractory

Dong 2019

No

Morice 2007
Ryan 2012

Vertigan 2016

Idiopathic

n/a

GERD;
asthma;rhinitis
GERD;
asthma;rhinitis;
withdrawal of
ACE
inhibitors (if
used)

Ref
36)
37)
38)
39)

≥8
weeks

Yes

RTI; active respiratory
diseaseYes>6monthsYes

Asthma; COPD

Yes

NR

NR

UACS; cough variant
asthma; eosinophilicbronchitis

No

>8
weeks

Yes

URTI

Yes

RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT 2006002164-26 2007

Idiopathic

n/a

GERD;
postnasal
drip; asthma

n/a

GERD

n/a

NR

40)

Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013

Idiopathic

41)

Single-arm trials of NMDA antagonists
MEM-COUGH-01

Idiopathic

42)

Abbreviations: ACE; angiotensin-converting enzyme; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GERD, gastroesophageal reflux disease; LRTI, lower
respiratory tract infection; n/a, not applicable; RTI, respiratory tract infection; UACS, upper airway cough syndrome; URTI, upper respiratory tract infection24表 7. Summary of study in the additional literature review using PubMed (2020/10/1 ~ 2022/7/1)
First
AuthorStudy design
Year

Intervention

N

Study location

Crossoverpermitted

Ref

No

8)

COUGH1:730,
COUGH2:1314
253

III

DoublePost-hoc
analysis of
Ph3

Multinational

Yes

Study
dates
NR

II

DoublePost-hoc
analysis of
Ph2

USA &UK

Yes

NR

No

43)

Gefapixant vs.
Placebo

439

NR

SR&MA

Multinational

Yes

NR

No

44)

Gefapixant vs.
PlaceboGefapixant vs.
Placebo51

NR

Double

RCT

USA

Yes

NR

No

45)

COUGH1:730,
COUGH2:1314
191

III

DoublePost-hoc
analysis of
Ph3

Multinational

Yes

NR

No

46)

III

DoublePost-hoc
analysis of
ph3

Japan

Yes

NR

No

47)

Lidocaine vs.
Placebo26

NA

DoubleRCTUK

Single

2011

No

48)

Gefapixant vs.
Placebo23

II

DoublePost-hoc
analysis of
Ph2

Multinational

Yes

NR

No

49)

McGarveyLP

2022

Gefapixant vs.
Placebo

Morice AH

2021

Gefapixant vs.
Placebo

Abu-Zaid A

2021

Martinez FJ

2021

Dicpinigaitis
PV

2022

Niimi A

2022

Gefapixant vs.
PlaceboAbdulqawi
R

2021

Nguyen AM

2022

Phase

Masking

Country

Multicenter25表 8: Treatment characteristics of studies evaluating regulatory approved interventions and gefapixant
Trial ID

Arm

Intervention

Route

Dose
(mg)

Frequency(per day)Total daily
dose (mg)Treatment
duration(weeks)

Oral
Oral
Oral
Oral
Oral
Oral
Oral
Oral

15
45
NR
15
45
NR
45
NR

2
2
NR
2
2
NR
2
NR

30
90
NR
30
90
NR
90
NR

12
12
12
24
24
24
4
4

Inhalation
NR

500 μgNR

1,000 μgNR

22Inhalation

50 μg

400 μg

2

NR

NR

2
NR
4 puffs 2x
daily
NR

NR

2

RCTs of P2X3 antagonists
COUGH-1

COUGH-2
MK-7264-033

Arm 1
Arm 2
Arm 3
Arm 1
Arm 2
Arm 3
Arm 1
Arm 2

Gefapixant
Gefapixant
PlaceboGefapixant
Gefapixant
PlaceboGefapixant
Placebo

Arm 1
Arm 2

Fluticasone
Placebo
Beclomethasone
dipropionate
Placebo
Chlorofluorocarbonbeclomethasone
dipropionate
Placebo
Budesonide
PlaceboMontelukast
Montelukast
Prednisolone

Inhalation

250 μg6

1,500 μg2

NR
Inhalation
NR
Oral
Oral
Oral

NR
400 μg
NR
10
10
5

NR
2
NR
1
1
4

NR
800 μg
NR
10
10
20

2
2
2
2
2
2

Arm 1
Arm 2

Terbutaline sulfate
Placebo

Oral
NR

2.5
NR

3
NR

7.5
NR

3
NR

Arm 1
Arm 2

Azithromycinb
Placebo

Oral
Oral

250
NR

3x weeklyNR

750 weekly
NR

8
NR

RCTs of corticosteroids
Chaudhuri 2004
Evald 1989

Arm 1
Arm 2

Ribeiro 2007

Pizzichini 1999
Sadeghi 2018

Arm 1
Arm 2
Arm 1
Arm 2
Arm 1
Arm 2

RCTs of β-adrenergic agonists
Ellul Micallef 1983
RCTs of antibiotics
Hodgson 201626

Trial ID
Yousaf 2010

Arm 1
Arm 2

Erythromycin
Placebo

Oral
Oral

250
NR

1
NR

250
NR

Treatment
duration(weeks)
12
12

Arm 1
Arm 2

Sodium cromoglicate
Placebo

Oral
Oral

40
NR

3
NR

120
NR

2
2

Arm 1
Arm 2
Arm 1
Arm 2
Arm 1
Arm 2

Gabapentinc
Baclofenc
Morphine sulfate
PlaceboGabapentind
PlaceboPregabaline
Speech pathology
Speech pathology

Oral
Oral
Oral
NR
Oral
Oral
Oral
NR
NR

100–300
10-20
5
NR
300
NR
75–100
NR
NR

3
3
2
NR
1–6
NR
1–3
NR
NR

300–900
30–60
10NR
300–1,800
NR
75–300
NR
NR

8
8
4
4
NR
NR
14
14
14

Rolapitant
Placebo

Oral
Oral

50
NR

1
NR

50
NR

1
1

Baclofen

Oral

20

3

60

8

Memantine

Oral

10–40

1

10–40

4

Arm

Intervention

Route

Dose
(mg)

Frequency(per day)Total daily
dose (mg)

RCTs of mast cell stabilizers
Birring 2017
RCTs of neuromodulators
Dong 2019
Morice 2007
Ryan 2012
Vertigan 2016

Arm 1
Arm 2

RCTs of NK-1 antagonists
Arm 1
Arm 2
Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013
Arm 1
Single-arm trials of NMDA antagonists
MEM-COUGH-01
Arm 1
EudraCT 2006-002164-26 2007

Abbreviations: NK-1, Neurokinin-1 receptor; NMDA, N-Methyl-D-aspartate; NR, not reporteda) Study 1 investigated four twice-daily dose escalation levels of gefapixant (50, 100, 150 and 200 mg) escalated every 4 days, then study 2 investigated alower range of four twice-daily dose levels (7.5, 15, 30 and 50 mg; b) Azithromycin 500 mg daily for 3 days followed by 250 mg three times a week for eightweeks; c) Baclofen 10 mg three times a day for 3 days, followed by extra 10 mg increase every 3 days until a maximum of 60 mg per day. Gabapentin 100 mg
three times a day, followed by a 300 mg increase daily in every 3 days until a maximal dose of 900 mg per day; d) Gabapentin 300 mg per day, then increased
to 600 mg per day on second day, then 900 mg per day for third day until a maximal dose of 1,800 mg per day for ten weeks; e) Pregabalin 75 mg on day 1 to
2, followed by increase to 150 mg on day 3 to 4, followed by increase to 225 mg on day 5 to 6, followed by decrease to 150 mg on day 7 to 84.

27

表 9. Patient characteristics of studies evaluating regulatory approved interventions and gefapixant
Chronic cough, n(%)
Trial ID

TreatmentN

Age(mean),
years

Unexplained/Idiopathic

Refractory(42.0)(58.0)

Smoking status, n (%)

Current

Former

Never

NR

NR

NR

Baseline values (mean)
Duration of
cough(mean),
years

Cough
frequency(cough/hr over24hrs)

Cough severity(VAS, mm)

FEV1/FVC
ratio, %RCTs of P2X3 antagonists
Gefapixant 15
mg
COUGH-1
Gefapixant 45
mg
PlaceboGefapixant 15
mg
COUGH-2
Gefapixant 45
mg
PlaceboGefapixant
MK-7264033
Placebo
RCTs of corticosteroids
Fluticasone
Chaudhuri
2004
Placebo
Beclomethasone
Evald
dipropionate
1989
Placebo
Chlorofluorocarb
onbeclomethasone
Ribeirodipropionate
2007

Pizzichini
1999

Sadeghi
2018

244

NRa

243

NRa

243

11.8

27.0

NR
68.4

NR

NR

NR

11.2

28.4

NRa

NR

NR

NR

11.8

37.9

NR

440

NR

NR

NR

NR

11.9

26.8

NR

439

NRb

NR

NR

NR

11.0

26.8

435
11
12

NR
54.5
57.2

NR
NR
NR

NR
NR
NR

NR
NR
NR

10.7
NR
NR

27.4
NR
NR

NR
NR

10

b

(37.0)(63.0)

NR
NR

NR
NR

57.7

10
(100)

NR

0
(0.0)

4
(40.0)

6(60.0)

13.9

NR

44.0

101.0
(FEV1)

31

35.0c

NR

NR

22
(71.0)

0(0.0)

9(29.0)

NRd

NRe

NR

85.0
(FEV1)f

44

46.0

44
(100)

NR

0
(0.0)g

NR

NR

20.0c
(weeks)

NR

NR

96.0

Placebo

20

50.0

20
(100)

NR

NR

NR

19.0c
(weeks)

NR

NR

96.0

Budesonide

21

43.0

NR

NR

61.4

82.0

23

47.0

NR

15
(71.4)
17(73.9)

9.8

Placebo6(28.6)
6(26.1)

11.8

NR

51.0

80.0

20

62.0

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

15

59.0

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

14

65.0

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NRh

Montelukast(Low FENO)
Montelukast(High FENO)
Prednisolone +Montelukast

b

21
(100)
23
(100)

0
(0.0)g
0
(0.0)
0
(0.0)
0
(0.0)
0
(0.0)
0
(0.0)

67.9

NR

NR
NR
NR
NR

28

Chronic cough, n(%)
Trial ID

Treatment

N(High FENO)
RCTs of β2-adrenergic agonists
TerbutalineNREllulsulfateMicallef
1983
PlaceboNR

Age(mean),
years

Unexplained/Idiopathic

Refrac
tory

NR

NR

(100)

NR

NR

(100)

Smoking status, n (%)

Current

0
(0.0)
0
(0.0)

Baseline values (mean)
Duration of
cough(mean),
years

Cough
frequency(cough/hr over24hrs)

Cough severity(VAS, mm)

FEV1/FVC
ratio, %

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

NR

12.0

NR

57.0

77.0

NR

NR

11.1

NR

52.0

76.0

NR

NR

9.9

NR

70.5

NR

NR

NR

81.8

NR

3.0
(CSS)i
3.0(CSS)iNR

NR

7.5(months)
6.5(months)

NR-

80.9

NR

NR

NR

45.3

43.6

68.8

44.2

Former

Never

NR

NR

NR

RCTs of antibiotics
Hodgson2016

Yousaf
2010

22

59.6

Placebo22

56.9

Erythromycin

15

63.0

Placebo

15

61.0

27

62.0

NR

Gabapentin

117

47.5

NR

Baclofen

117

45.2

NR

Morphine sulfate
Placebo

27

55.0

27
(100)

Gabapentin

32

62.7

NR

Placebo

30

60.9

NR

20

61.0

20

35

RCTs of mast cell stabilizers
SodiumBirring
cromoglicate
2017
Placebo
RCTs of neuromodulators
Dong
2019
Morice
2007

22
(100)
22
(100)
15
(100)
15
(100)

Azithromycin

NR
NR
NR

0
(0.0)
0
(0.0)
0
(0.0)
0
(0.0)

27
(100)

NR

117
(100)
117
(100)

0
(0.0)
0
(0.0)

NR

NR

NR

NR

NR

32
(100)
30
(100)

0
(0.0)
0
(0.0)

12
(38.0)
14(47.0)

20(63.0)
16(53.0)

36.0(months)
48.0(months)

NR

20
(100)

0
(0.0)

8
(40.0)

12(60.0)

94.0(months)

24.3

52.0

85.7
(FEV1)

64.0

NR

20
(100)

0
(0.0)

8
(40.0)

12(60.0)

151.0(months)

23..8

49.7

84.6
(FEV1)

NR

NR

35
(100)

0
(0.0)

NR

NR

NR

NR

NR

NR

Ryan 2012
Pregabalin +SpeechVertiganpathology
2016
Speechpathology
RCTs of NK-1 antagonists
Rolapitant
EudraCT
2006Placebo

NR

89.4
(FEV1)
94.7(FEV1)

29

Chronic cough, n(%)
Trial ID

TreatmentN

Age(mean),
years

Smoking status, n (%)

Unexplained/Idiopathic

Refractory

Current

Former

Never

NR

16
(100)

0
(0.0)

NR

NR

NR

NR

0
(0.0)

3
(21.4)

11(78.6)

Baseline values (mean)
Duration of
cough(mean),
years

Cough
frequency(cough/hr over24hrs)

Cough severity(VAS, mm)

FEV1/FVC
ratio, %36.0(months)

3.0(CSS)i

NR

80.3

13.7

NR

NR

NR

00216426 2007
Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013

Baclofen

16

47.8

Single-arm trials of NMDA antagonists
MEMMemantine
1457.9
COUGH-01

Abbreviations: CSS, cough symptom score; FEV1, forced expiratory volume; FVC, forced vital capacity; NK-1, Neurokinin-1 receptor; NMDA, N-Methyl-Daspartate; RCT, randomized controlled trial; VAS, visual analogue scale.
a) ≥65 years, 39%; b) ≥65 years, 33%; c) Median; d) Duration of cough >15 days, n=3; >1 month, n=6; >3 months, n=10; >1 year, n = 9; >5 years, n=3;e) Cough attacks/day; 1-5, n=10; 6-10, n=10; >10, n=11; f) Study authors did not report if data is mean or median; g) Mean (SD) pack years: 4.0 (5.0); h)Mean (SD) forced expiratory volume in 1 second and forced vital capacity were 105% (20%) and 115% (21%) of predicted in the total population, respectively;i) Daytime cough.

30

表 10．Cough frequency outcome availability across studies evaluating regulatory approved interventions and gefapixant
Trial ID

Timepoint(weeks)Out
comemeasureRCTs of P2X3 antagonists
COUGH4, 8, 12
VitaloJak
1
COUGH4, 8, 12, 16,
VitaloJak2
20, 24MK4Automated
7264033
RCTs of corticosteroids
ChaudhuNRNR
ri 2004
Evald
NR
Manual1989
Ribeiro2
Manual
2007
Pizzichini
NR
NR
1999
Sadeghi
2, 4
LCM
2018
RCTs of β-adrenergic agonists
Ellul
Micallef
NR
NR
1983
RCTs of antibiotics
Hodgson8
NR
2016
Yousaf3
LCM
2010(months)
RCTs of mast cell stabilizers
Birring
1, 2
LCM
2017
RCTs of neuromodulators
Dong
NR
NR
2019
Morice4
Manual2007
Ryan
4, 8, 12,16
LCMa
2012

24-hr cough/hour
Mean

ERR

Awake cough/daytime/hour
Mean
ERR
ChangeBetween
from
Ratio
arm
baseline
differenceNighttime/Sleep cough/hour
Mean
ERR
ChangeBetween
from
Ratio
arm
baseline
difference

Changefrombaseline

Ratio

Betweenarm
difference





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X

x

x

x

x

x

x

x

x

x

31

Trial ID

Timepoint(weeks)Out
comemeasureVertigan
NR
LCM
2016
RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT
2006Day 7
Automated
00216426 2007
Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013
NR
NR
Single-arm trials of NMDA antagonists
MEMCOUGH4
Automated
0124-hr cough/hour
Mean

ERR

Awake cough/daytime/hour
Mean
ERR
ChangeBetween
from
Ratio
arm
baseline
differenceNighttime/Sleep cough/hour
Mean
ERR
ChangeBetween
from
Ratio
arm
baseline
difference

Changefrombaseline

Ratio

Betweenarm
difference



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x

x

X

x



x

x

x

x

x

x

x

Abbreviations: ERR, estimated relative reduction; LCM, Leicester cough monitor; LSM, least squares mean; NK-1, Neurokinin-1 receptor; NMDA, N-Methyl-Daspartate; RCT, randomized controlled trial.
a) Ryan 2012 measured one hour cough recordings.

32

表 11．Cough severity outcome availability across studies evaluating regulatory approved interventions and gefapixant
VAS
Trial ID

Time
point
(weeks)Changefrombaseline

1, 2

RCTs of neuromodulators
Dong 2019x
Morice 2007
x
4, 8,
Ryan 201212, 16
VertiganNR
2016
RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT
20061, 9002164-26
2007

Ratio

Betweenarm
difference

x
x

x
x

x

CSS
Mean

Changefrombaseline

Ratio

Betweenarm
difference

Changefrombaseline

Ratio

Betweenarm
difference

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x

x

x

x



x

x

x

RCTs of P2X3 antagonists
COUGH-1
x
x
COUGH-2xx
MK-7264xx
033
RCTs of corticosteroids
Chaudhuri
x2004
Evald 1989xx
Ribeiro 2007
2

Pizzichini2(median)1999
Sadeghixx
2018
RCTs of β2-adrenergic agonists
Ellul Micallefxx
1983
RCTs of antibiotics
Hodgson
8
x
2016
3

Yousaf 2010
(months)
RCTs of mast cell stabilizers
Birring 2017

CSD
Mean

Mean
ERR

ERR

ERR

33

VAS
Trial ID

Time
point
(weeks)

CSD
Mean

Mean
Changefrombaseline

Ratio

Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013xxxSingle-arm trials of NMDA antagonists
MEMxxx
COUGH-01

Betweenarm
difference

ERR

CSS
Mean

Changefrombaseline

Ratio

Betweenarm
difference

ERR

Changefrombaseline

Ratio

Betweenarm
difference

ERR

x

x

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x

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x

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x

x

x

x

x

x

x

Abbreviations: CSD, cough symptom diary; CSS, cough symptom score; ERR, estimated relative reduction; LSM, least squares mean; NK-1, Neurokinin-1
receptor; NMDA, N-Methyl-D-aspartate; RCT, randomized controlled trial; VAS, visual analogue scale34

表 12．Patient-reported outcomes and safety outcomes availability across trials
Patient reported outcomes
Trial ID

Timepoint
EQ-5D(weeks)
RCTs of P2X3 antagonists
COUGHxx
1
COUGH24x
2
MK7264xx
033
RCTs of corticosteroids
Chaudhuxx
ri 2004
Evald
x
x
1989
Ribeiroxx
2007
Pizzichinixx
1999
Sadeghi
2, 4x
2018
RCTs of β2-adrenergic agonists
Ellul
Micallefxx
1983
RCTs of antibiotics
Hodgson8x
2016
Yousaf3 months
x
2010
RCTs of mast cell stabilizers
Birring
1, 2x
2017
RCTs of neuromodulators
Dong
x
x
2019
Morice
x
x
2007
Ryan
4, 8
x
2012
Vertiganxx

Treatmentrelated AE

All-cause AE

HARQ

CQLQ

LCQ

PGIC

SF-36

WPAI

VAS

Any
grade

Serious

Discontinuations

Any
grade

Serious

Discontinuations

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x

35

Patient reported outcomes
Trial ID

Timepoint(weeks)

EQ-5D

HARQ

2016
RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT
20061, 2xx00216426 2007
Single-arm trials of neuromodulators
Xu 2013xxxSingle-arm trials of NMDA antagonists
MEM4xx
COUGH01

Treatmentrelated AE

All-cause AE

CQLQ

LCQ

PGIC

SF-36

WPAI

VAS

Any
grade

Serious

Discontinuations

Any
grade

Serious

Discontinuations

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a

a

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x

Abbreviations: AE, adverse event; CQLQ, cough quality of life questionnaire; EQ-5D, EuroQoL-5D; HARQ; hull airway reflux questionnaire; LCQ, Leicester
cough questionnaire; PGIC, patient global impression of change; NK-1, Neurokinin-1 receptor; NMDA, N-Methyl-D-aspartate; RCT, randomized controlled trial;
SF-36, 36-item short form survey; VAS, visual analogue scale; WPAI, work productivity and activity impairment.
a) Assumed to be all-cause AE although the study authors did not specify if reported data is all-cause or treatment-related adverse events.

36

MK-7264-033 試験は日本で実施されたゲーファピキサントを評価する二重盲検第 II 相
RCT であり、2018 年には 23 例が登録された。なお、MK-7264-033 試験の主要目的は安全性、副次目的は有効性であった。
COUGH-1 及び COUGH-2 は、試験開始日/登録日は 2018 年から 2019 年の間であり総症例数は各々732 例、1,317 例であった。
COUGH-1 及び COUGH-2 は有効性及び安全性を主要目的としてデザインされ、咳嗽を 1
年以上持続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽を対象とした。喫煙歴と気道感染(RTI)歴及び慢性気管支炎を有する患者、 FEV1/FVC が 60%未満の患者は試験から除外した。表 13-1 及び表 13-2 に 2 試験 COUGH-1 及び COUGH-2 の詳細を示す。
表 13-1. COUGH-1 の詳細
COUGH-1（027 試験）
試験を実施した場所
参加者の参加期間
対象集団

主な選択基準

主な除外基準介入方法の詳細内容
米国、英国、韓国、日本等 17 の国又は地域
2018 年 3 月～2020 年 6 月
18 歳以上の治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者 732 例（日本人 34 例含む）
1） 1 年以上継続する慢性咳嗽を有し、治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽と診断
2） スクリーニング前 5 年以内に撮影された胸部 X 線又は胸部 CT
スキャン上に慢性咳嗽に対して大きな影響を与えていると考えられる異常又は他の重大な肺疾患が認められない
3） スクリーニング時及びベースライン時の咳重症度 VAS が40mm 以上
1） スクリーニング前 12 カ月以内に喫煙歴がある又は 20 パック/
年を超える喫煙歴がある
2） FEV1／FVC が 60%未満
3） スクリーニング前 4 週以内に上気道又は下気道感染の病歴又は臨床的に重大な肺の状態の変化が認められた
4） 慢性気管支炎（臨床的に有意な量の喀痰〔およそテーブルスプ
ーン 1 杯〈大さじ 1 杯〉を超える痰〕を伴う咳嗽が年に 3 カ月以
上毎日続き、それが少なくとも連続 2 年以上続く）の既往歴を有する
5） アンジオテンシン変換酵素阻害薬をスクリーニング前 3 カ月以
内に服用
6） スクリーニング時の eGFR が 30 mL/min/1.73 m2 未満、又はスクリーニング時の eGFR が 30 mL/min/1.73 m2 以上
50 mL/min/1.73 m2 未満かつ血清クレアチニンがスクリー
ニング時の 6 カ月以上前に測定した値と比較して 50%以上上
昇7） スクリーニング時の収縮期血圧が 160 mmHg を超える又は拡張期血圧が 90 mmHg を超える
被験者にはゲーファピキサント 45mg＋プラセボ又はゲーファピキサ
37

COUGH-1（027 試験）

比較対照の詳細
試験デザイン
盲検化法

主要評価項目

主な副次評価項目

統計解析手法内容
ント 15mg＋プラセボ又はプラセボを 1 日 2 回 52 週間（本治療期12 週間+延長期 40 週間）経口投与した。
プラセボ
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験（国際共同試験）
二重盲検法
（有効性）
① 12 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）（安全性）② 有害事象を発現した被験者数
有害事象により治験薬投与を中止した被験者数（有効性）12 週時における以下の項目① 起床中の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）② 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）がベースラインから
30%以上減少した被験者の割合③ 咳重症度日誌(CSD)の合計スコアの週平均がベースラインから
1.3 ポイント以上又は 2.7 ポイント以上減少した被験者の割合④ 咳重症度 VAS がベースラインから 30mm 以上減少した被験者の割合⑤ Leicester 咳問診票(LCQ)の合計スコアがベースラインから
1.3 ポイント以上増加した被験者の割合
（有効性）
分析方法：
主要評価項目の一次分析は咳嗽頻度データの自然対数スケールで実施する。また、主要評価項目及び副評価項目の①の分析には対数変換された咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）のベースラインからの変化を使用する。
検定法：［主要評価項目及び副次評価項目①］
対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モ
デル・ 固定効果：投与群、時点、投与群と時点の相互作用、性別、地域
・ 共変量：対数変換したベースライン値及び対数変換したベースラ
イン値と時点の相互作用・ モデル：ベースライン時、4、8 及び 12 週時のデータ［副次評価項目②～⑤］
ロジスティック回帰モデル
・共変量：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、性別、地域、
ベースライン連続変数及び時点ごとのベースライン連続変数の相互作用
多重性調整：
事前に規定した固定順序法を用いた。
主要評価項目をゲーファピキサント 45mg 群、ゲーファピキサント
15mg 群の順で検定後、ゲーファピキサント 45mg 群を副次評価項
目①→②の順序で検定し、さらに同様の順序でゲーファピキサント
15mg 群を検定する。
38

COUGH-1（027 試験）内容
主要解析対象集団：FAS

サンプルサイズ
フォローアップ期間
対象者の主な背景要因（安全性）
味覚に関連する有害事象（味覚消失、味覚不全、味覚過敏、味覚減退、味覚障害）及び口の錯感覚/感覚鈍麻を重要な有害事象とした。
主要解析対象集団：APaT
ゲーファピキサント 15mg: n =244
ゲーファピキサント 45mg: n=243
プラセボ: n=243
本治療期 12 週間＋延長期 40 週間
平均年齢
ゲーファピキサント 15mg：59.4 歳（女性 74.1%）
ゲーファピキサント 45mg：59.6 歳（女性 74.2%）
プラセボ：57.9 歳（74.5%）（有効性）
12 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し(p＝0.041)、プラセボで補正した減少率は‐18.45%（95%信頼
区間：-32.92、-0.86）だった。
（安全性）
有害事象発現例数（%）
ゲーファピキサント 15mg: 186(76.2%)
ゲーファピキサント 45mg: 208(85.6%)
プラセボ: 184(75.7%)

主要評価項目の結果

主な副次評価項目の結果

投与中止に至った副作用は、ゲーファピキサント 45mg 群では 43
例（味覚不全 15 例、味覚消失 11 例、味覚障害 3 例、咳嗽、口内乾
燥、口の錯感覚が各 2 例、浮動性めまい、体重減少、舌苔、胸部不快感、呼吸困難、異常感、頭痛、咽喉刺激感、口の感覚鈍麻、舌不
快感、舌そう痒症、薬物不耐性、高粘稠性気管支分泌物、腹痛、上腹部痛、発疹、トランスアミナーゼ上昇、胃炎、筋痙縮、悪心、嘔吐、
食欲減退、倦怠感が各 1 例）、ゲーファピキサント 15mg 群では 6
例（味覚不全 2 例、胃食道逆流性疾患、過敏症、嘔吐、下痢が各 1
例）、プラセボ群では 7 例（下痢、そう痒症、発疹、頭痛、尿管結石症、咳嗽、片頭痛、高血圧クリーゼが各 1 例）だった。本試験において重篤な副作用は、ゲーファピキサント 45mg 群及び 15mg 群では認められず、プラセボ群では尿管結石症の 1 例だった。本試験における死亡例はゲーファピキサント 15mg 群で気道感染が 1 例、プラセボ群で死亡及び偶発的死亡が各 1 例認められ、いずれも治験薬との因果関係は否定された。
① 12 週時の起床中の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）のプラセボ
で 補 正 し た 減 少 率 は -17.68% （ 95% 信 頼 区 間 : -32.57,
0.50）だった。
② 12 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）がベース
ラインから 30%以上減少した被験者の割合は、ゲーファピキサ
39

COUGH-1（027 試験）内容
ント 45mg 群で 69.1%、プラセボ群で 66.3%だった。
12 週時の CSD 合計スコアの週平均がベースラインから 1.3
ポイント以上減少した被験者の割合は、ゲフェピキサント 45mg
群で 63.2%、プラセボ群で 53.1%でした。2.7 ポイント以上減
少 し た 被 験 者 の 割 合 は 、 ゲ ー フ ァ ピ キ サ ン ト 45mg 群 で41.2%、プラセボ群で 30.8%だった。
④ 12 週時の咳重症度 VAS がベースラインから 30mm 以上減少した被験者の割合は、ゲーファピキサント 45mg 群で 42.6%、
プラセボ群で 29.9%だった。
⑤ 12 週時の LCQ 合計スコアがベースラインから 1.3 ポイント以上増加した被験者の割合は、ゲフェピキサント 45mg 群で69.1%、プラセボ群で 62.8%だった。

③

試験の限界

治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽に対する認可された医薬品がないため、これらの試験に実薬対照群が含まれていなかった。

FAS: Full analysis set, APaT: all-participants-as-Treated

表 13-2. COUGH-2 の詳細
COUGH-2（030 試験）
試験を実施した場所
参加者の募集期間
対象集団

主な選択基準

主な除外基準内容
米国、英国、ウクライナ等 20 の国又は地域
2018 年 3 月～2020 年 8 月
18 歳以上の治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者 1317 例
1） 1 年以上継続する慢性咳嗽を有し、治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽と診断
2） スクリーニング前 5 年以内に撮影された胸部 X 線又は胸部 CT
スキャン上に慢性咳嗽に対して大きな影響を与えていると考えられる異常又は他の重大な肺疾患が認められない
3） スクリーニング時及びベースライン時の咳重症度 VAS が40mm 以上
1） スクリーニング前 12 カ月以内に喫煙歴がある又は 20 パック/
年を超える喫煙歴がある
2） FEV1/FVC が 60%未満
3） スクリーニング前 4 週以内に上気道又は下気道感染の病歴又は臨床的に重大な肺の状態の変化が認められた
4） 慢性気管支炎（臨床的に有意な量の喀痰[およそテーブルスプ
ーン 1 杯（大さじ 1 杯）を超える痰]を伴う咳嗽が年に 3 カ月以
上毎日続き、それが少なくとも連続 2 年以上続く）の既往歴を有する
5） アンジオテンシン変換酵素阻害薬をスクリーニング前 3 カ月以
内に服用
6） スクリーニング時の eGFR が 30 mL/min/1.73 m2 未満、又はスクリーニング時の eGFR が 30 mL/min/1.73 m2 以上
50 mL/min/1.73 m2 未満かつ血清クレアチニンがスクリー
40

COUGH-2（030 試験）

介入方法の詳細比較対照の詳細
試験デザイン
盲検化法

主要評価項目

主な副次評価項目

統計解析手法内容
ニング時の 6 カ月以上前に測定した値と比較して 50%以上上
昇7） スクリーニング時の収縮期血圧が 160 mmHg を超える又は拡張期血圧が 90 mmHg を超える
被験者にはゲーファピキサント 45mg＋プラセボ又はゲーファピキサ
ント 15mg＋プラセボ又はプラセボを 1 日 2 回 52 週間（本治療期
24 週間＋延長期 28 週間）経口投与した。
プラセボ
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試
験
二重盲検法
（有効性）

24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）（安全性）

有害事象を発現した被験者数

有害事象により治験薬投与を中止した被験者数（有効性）24 週時における以下の項目① 起床中の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）② Leicester 咳問診票(LCQ)の合計スコアがベースラインから
1.3 ポイント以上増加した被験者の割合③ 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）がベースラインから
30％以上減少した被験者の割合④ 咳重症度日誌(CSD)の合計スコアの週平均がベースラインから
1.3 ポイント以上又は 2.7 ポイント以上減少した被験者の割合⑤ 咳重症度 VAS がベースラインから 30mm 以上減少した被験
者の割合
（有効性）
分析方法：
主要評価項目の一次分析は咳嗽頻度データの自然対数スケールで実施する。また、主要評価項目及び副次評価項目の①の分析には対数変換された咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）のベースラインからの変化を使用する。
検定法：[主要評価項目及び副次評価項目①]
対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モ
デル・ 固定効果：投与群、時点、投与群と時点の相互作用、性別、地域
・ 共変量：対数変換したベースライン値及び対数変換したベースラ
イン値と時点の相互作用・ モデル：ベースライン時、4、8、12、16、20 及び 24 週時のデータ
[副次評価項目②～⑤]
ロジスティック回帰モデル
・共変量：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、性別、地域、
ベースライン連続変数及び時点ごとのベースライン連続変数の
41

COUGH-2（030 試験）内容
相互作用
多重性調整：
事前に規定した固定順序法を用いた。
次に示す 24 週時の有効性評価項目を、以下の順に検定した。なお、各評価項目の MK-7264 45 mg 群を以下の順序で検定し、さらに同様の順序で MK-7264 15 mg 群を検定した。
1） 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）（主要評価項目）
2） 起床中の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）（副次評価項目）
3） LCQ 合計スコアがベースラインから 1.3 ポイント以上増加した
被験者の割合（副次評価項目）
4） 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）がベースラインから
30%以上減少した被験者の割合（副次評価項目）
主要解析対象集団：FAS

サンプルサイズ
フォローアップ期間
対象者の主な
背景要因

主要評価項目の結果（安全性）
味覚に関連する有害事象（味覚消失、味覚不全、味覚過敏、味覚減退、味覚障害）及び口の錯感覚/感覚鈍麻を重要な有害事象とした。
主要解析対象集団：APaT
ゲーファピキサント 15mg: n=440
ゲーファピキサント 45mg: n=439
プラセボ: n=435
本治療期 24 週間+延長期 28 週間
平均年齢
ゲーファピキサント 15mg：58.6 歳（女性 74.8%）
ゲーファピキサント 45mg：57.8 歳（女性 74.9%）
プラセボ：58 歳（74.9%）（有効性）
24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し（p=0.031; 対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型
共 分 散 分 析 モ デ ル * ） 、 プ ラ セ ボ で 補 正 し た 減 少 率 は -14.64%（95%信頼区間: -26.07, -1.43）だった。
（安全性）
有害事象発現例数（%）
ゲーファピキサント 15mg: 373(84.4%)
ゲーファピキサント 45mg: 399(90.7%)
プラセボ: 349(80.8%)
投与中止に至った副作用は、ゲーファピキサント 45mg 群では 88
例（味覚不全 44 例、味覚消失 13 例、味覚障害 8 例、咳嗽 7 例、
悪心 6 例、味覚減退 5 例、上腹部痛、口内乾燥、胃食道逆流性疾患が各 3 例、蕁麻疹、下痢、流涎過多、頭痛、不眠症、嚥下障害が各 2 例、食欲減退、浮動性めまい、腹痛、咽頭感覚鈍麻、咽頭腫
脹、咽頭異常感覚、咽喉刺激感、咽喉乾燥、息詰まり感、口の感覚
鈍麻、口の錯感覚、慢性胃炎、胃酸過多、異物感、構語障害、灼熱感、皮膚変色、片頭痛、ビタミン D 欠乏、嘔吐、呼吸困難が各 1
42

COUGH-2（030 試験）

主な副次評価項目の
結果

試験の限界

内容
例）、ゲーファピキサント 15mg 群では 25 例（味覚不全 6 例、悪心、下痢、頭痛が各 3 例、味覚減退 2 例、前兆を伴う片頭痛、回転性めまい、浮動性めまい、腹痛、胃炎、消化不良、流涎過多、無力症、嘔吐、トランスアミナーゼ上昇、血圧上昇、蕁麻疹、斑状丘疹状
皮疹、筋痙縮、口の感覚鈍麻、咽頭腫脹、咽喉刺激感が各 1 例）、プラセボ群では 14 例（悪心 3 例、咳嗽、頭痛が各 2 例、皮膚炎、そう痒症、脱毛症、斑状皮疹、うつ病、精神運動機能障害、味覚不全、味覚減退、発熱、回転性めまい、浮動性めまい、血尿、消化不良、嘔吐が各 1 例）だった。本試験において重篤な副作用は、ゲーファピキサ
ント 45mg 群では低血糖の 1 例だった。ゲーファピキサント 15mg
群及びプラセボ群では認められなかった。本試験における死亡例はゲーファピキサント 15mg 群で心肺不全が 1 例認められ、治験薬との因果関係は否定された。
① 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し（p=0.031; 対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モデル*）、プラセボで補正した減少率
は-14.64%（95%信頼区間: -26.07, -1.43）だった。
② 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し（p=0.031; 対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モデル＊）、プラセボで補正した減少率
は-14.64%（95%信頼区間: -26.07, -1.43）だった。
＊
投与群、時点、投与群と時点の交互作用、性別、地域、LCQ
合計スコアのベースライン値及び LCQ 合計スコアのベースライ
ン値と時点の交互作用を共変量とした。
③ 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）がベース
ラインから 30%以上減少した被験者の割合は、ゲーファピキサ
ント 45mg 群で 72.6%、プラセボ群で 66.3%だった。
④ 24 週時の CSD 合計スコアの週平均がベースラインから 1.3
ポイント以上減少した被験者の割合は、ゲーファピキサント
45mg 群で 76.4%、プラセボ群で 68.5%でした。2.7 ポイント
以上減少した被験者の割合は、ゲフェピキサント 45mg 群で56.2%、プラセボ群で 44.5%だった。
⑤ 24 週時の咳重症度 VAS がベースラインから 30mm 以上減少した被験者の割合は、ゲーファピキサント 45mg 群で53.8%、プラセボ群で 43.4%だった。
治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽に対する認可された医薬品がないため、これらの試験に実薬対照群が含まれていなかった。

3.3 クリニカルクエスチョン（異なる比較対対照あるいは単群試験）
該当なし

43

3.4 システマティックレビュー（異なる比較対照あるいは単群試験）
該当なし
3.5 既存データの再解析
該当なし
3.6 メタアナリシスの詳細
該当なし
3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果
該当なし
3.8 追加的有用性の有無に関する評価
COUGH-1 では、主要評価項目である 12 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し（p=0.041; 対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モデル）、プラセボで補正した減少率は-18.45%（95%信頼区間: -32.92, -0.86）であった。
有害事象は、ゲーファピキサント 45 mg 群 85.6%（208/243 例）、プラセボ群 75.7%（184/243
例）に認められ、中止に至った有害事象は、ゲーファピキサント 45 mg 群 21.0%（51/243 例）、プラセボ群 5.8%（14/243 例）に認められた。
COUGH-2 においても、主要評価項目である 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）の減少に関して、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示し（p=0.031; 対数変換した咳嗽頻度を従属変数とした経時データ型共分散分析モデル）、プラセ
ボで補正した減少率は-14.64%（95%信頼区間: -26.07, -1.43）であった。
有害事象は、ゲーファピキサント 45 mg 群 90.7%（399/440 例）、プラセボ群 80.8%（349/432 例）に認められ、中止に至った有害事象は、ゲーファピキサント 45 mg 群 22.7%（100/440 例）、プラセボ群 5.8%（25/432 例）に認められた。
上記の結果を踏まえ、ゲーファピキサント 45 mg は COUGH-1、COUGH-2 の有効性の主要評価項目である、それぞれ 12 週時、24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）においてプラセボ群に対して優越性を示したこと、安全性についても許容可能なプロファイルを有しており、忍容性が確認されたことから、難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽患者に対して追加的有用性を有すると判断した。
追加的有用性の有無に関する評価について表 14 に示す。
44

表 14. 追加的有用性の有無に関する評価
対象集団
介入
比較対照
アウトカム

追加的有用性の有無
判断の根拠となった
データ
追加的有用性の有無を判断した理由

18 歳以上の治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者
ゲーファキサントプラセボ
12 週時又は 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）
有害事象発現割合及び投与中止割合
・
有害事象を発現した被験者数
・
有害事象により治験薬投与を中止した被験者数■追加的有用性あり □「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床データなし
COUGH-1、COUGH-2 の両試験より、主要評価項目である臨床的有効性において、ゲーファピキサント 45mg 群はプラセボ群に対して優越性を示した。また、安全性についても許容可能なプロファイルを有しており、忍容性が確認されたことから、ゲーファピキサントは、難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽患者に対して追加的有用性を有すると判断した。

45

4. 分析方法の詳細
4.1 分析方法
4.1.1 費用対効果の算出方法
医療経済評価モデル（マルコフモデル）の概要
難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽患者において、ゲーファピキサント 45mg を無治療もしくは経過観察と比較し、長期の臨床効果及び経済性を評価するため費用対効果分析マル
コフモデルを構築した。マルコフモデルは、治療実施、治療終了及び死亡の３種類の健康状態より構成される。
これらの健康状態は次の理由により、咳の重症度ではなく治療の状況により定義した。
1) 難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽の重症度、並びにそれに伴う臨床アウトカ
ムや経済性に関する研究が限られているため
2) 第Ⅲ相試験第で得られたデータを最大限活用することにより分析結果の不確実性を軽減するため
S.S. Birring により開発された質問票である Leicester Cough Questionnaire (LCQ)が唯一の検証された咳の状態を評価する質問票であり、臨床上意義のある改善を示すのは 1.3 点
以上の上昇とされている。49)すなわち、咳の重症度を示す指標の代わりに咳の改善の度合いにより臨床上意義があるか無いかを判定した。治療への反応有無(i.e. responder vs. nonresponder) によるモデルの検討も行ったが、分析の不確実性の増大につながる LCQ 質問票の欠損データが多数存在したことより、このモデルは採用しなかった。
以上より、本分析では治療の状況によるシンプルなモデルを採用した。
図 3 にモデルの構造を示す。
主たるアウトカムは医療費、質調整生存年(Quality-Adjusted Life Years; QALYs)である。
治療に伴う管理費用は、日本国内の呼吸器専門医 3 名とのコンサルテーションより得られた知見に基づき令和 4 年度診療報酬点数を用いて推計した。
また、社会の立場での分析には、第Ⅲ相試験の COUGH-1 及び COUGH-2 において Work
Productivity and Activity Impairment (WPAI)質問票を用い得られた結果を元に、咳症状に伴う労働生産性損失額を推計し用いた 51),52)。生命表は政府統計より死亡率を、またCOUGH-1 及び COUGH-2 より得られた EQ-5D-5L の結果を用い QOL 値の推計を行った
51-54)。

46

図 3 モデル概念図

分析対象集団
18 歳以上の難治性（治療抵抗性又は原因不明）の慢性咳嗽の成人患者を分析対象集団とする。 本分析では、表 15 に示す通り第Ⅲ相試験である COUGH-1 及び COUGH-2 の治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽の患者集団を統合し分析対象集団とした。患者集団の統合による分析結果への影響は殆ど無いことが確認されている。
表 15.

分析対象集団値

年齢（平均）
女性の割合

根拠
COUGH-1 及び COUGH-2 51),52)* COUGH-1 及び COUGH-2 を統合した患者集団のデータ 51),52)

介入と比較対照技術
介入はゲーファピキサント 45mg である。また、難治性の慢性咳嗽の適応を有する薬事承認された薬剤が存在しないため、比較対照技術は無治療・経過観察(但し、原疾患に対する標準治療を含む)を第Ⅲ相試験の比較対照であるプラセボとした。尚、第Ⅲ相試験において、原疾患に対する標準治療は治験実施中も継続して施行されている。

分析の立場
ベースケースは公的医療の立場とし、分析には直接医療費のみを考慮した。一方、シナリオ分
析では、生産性損失も考慮した社会の立場での分析を行った。
47

分析期間、及び割引率
本分析では対象疾患の特性をふまえ 1 年間の臨床効果及び費用を推計した。さらに中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 3 版（分析ガイドライン）に基づき、効果及び費用ともに 2.0%を割引率として適用した 10),55)。

アウトカム
モデルでは、効果について QALYs、費用については薬剤費用、治療管理費用と生産性損失をそれぞれアウトカムとして推計した。比較対照のプラセボ群に対するゲーファピキサント 45mg 群の増分の効果と費用を算出し、1QALY 獲得に要する費用を増分費用効果比(Incremental
cost-effectiveness ratios；ICERs)として計算した。

モデルサイクル
モデルでは、次の理由により 12 週間の治療期間に相当する 3 カ月を 1 サイクルとした。
 第Ⅲ相試験での EQ-5D-5L のデータ収集時期（12 週時及び 24 週時）に合わせた。
 ゲーファピキサント 45mg の効果を正確に把握するためには、より短いモデルサイクルが適切である。

モデルの妥当性評価
本分析で使用したモデルについて、国際医薬経済・アウトカム研究学会(The International
Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research； ISPOR)のタスクフォース
が推奨する数理モデル評価手法により、モデルの内的妥当性、及び外的妥当性を確認した 56）。
さらに各種パラメータに極限値を投入してのテスト、並びに実患者集団におけるアウトカムに類似するアウトプットがマルコフモデルから得られるかを治験の結果との比較により確認を行った。
4.1.2 モデルで使用した仮定
本分析における健康アウトカムは QALY であり、COUGH-1 及び COUGH-2 の 12 週時と24 週時の EQ-5D-5L の結果より得られる効用値に基づく 51),52)。
また、ゲーファピキサント 45mg 群の患者の効用値は時間とともに変化する可能性はあるが、難治性咳嗽は慢性の疾患であり、本剤の効果の減少を示すエビデンスが無いため、モデルでは治療効果は平均の効用値が一定と仮定した。表 16 にモデルで使用した仮定の要約を示す。

48

表 16. 主要なモデルパラメータと仮定
パラメータ

分析で使用した仮定

健康状態と効用値

健康状態：
ゲーファピキサントによる治療施行中、治療中止、死亡
効用値：
ゲーファピキサントによる治療中止と、プラセボ投与ありと投与無しは効用値に差なしと仮定した。よってモデルではこれらの状態について効用値の計算を行っていない。

効果

・
・
・
・

難治性の慢性咳嗽の状態及び治療は死亡への影響は無し
ゲーファピキサントによる治療に由来する効用値の改善は分析期間
を通し一定
投与量は一定で 45mg、増量や減量は無し
ゲーファピキサントの治療効果は分析期間を通じ一定

安全性

・
・
・

有害事象によるゲーファピキサントの治療中止後の治療再開は無し
主たる有害事象は味覚障害と胃腸障害
殆どの味覚障害、胃腸障害は治療中止で改善され、これらのための
治療は無し

医療費

・

医療費は毎月の通院での再診料、処方箋発行料、6 カ月に 1 度の肺機能検査、血液生化学検査、尿検査、及び胸部 X 線撮影を考慮
ゲーファピキサントによる味覚障害のための治療費は無し（ゲーファ
ピキサント投与中止で改善するため）・治療中止

ゲーファピキサントの治療中止後のモデルサイクルでは、患者は無治療、原疾患の治療は継続と仮定し、それに伴う費用と効果は考慮

ソーシャルコスト

厚生労働省の 2021 年度統計より、日本人の就業状態は労働力調査、及び時間あたりの賃金は賃金構造基本統計調査のデータを使用

4.2 分析で使用したパラメータ
費用対効果の検討に関する基本分析で使用したパラメータを表 17 に示す。

49

表 17.基本分析で使用したパラメータ一覧

モデルの設定分析対象患者

安全性

効果

投与中止

項目
分析の立場
分析期間
割引率（費用）割引率（健康アウトカム）
モデルサイクル
治療開始年齢

値
公的医療
1年
2%
2%

根拠
分析ガイドライン
分析ガイドライン
分析ガイドライン
COUGH-1 及びCOUGH-2 統合した患者集団のデータ

女性の割合
ゲーファピキサント
 味覚障害 12 週/24 週 胃腸障害（下痢、口渇、吐き気） 12 週/24 週
プラセボ

味覚障害 12 週/24 週

胃腸障害（下痢、口渇、吐き気） 12 週/24 週
ゲーファピキサントの効果は以下の効用値の改善及び投与中止により示される
 1 サイクルで投与中止割合
及び投与中止までの期間
 2 サイクルで投与中止割合
及び投与中止までの期間
 3 サイクルで投与中止割合
及び投与中止までの期間

COUGH-1 及びCOUGH-2 を統合した患者集団のデータ-

COUGH-1 及びCOUGH-2 を統合した患者集団のデータ
COUGH-1 及びCOUGH-2 の 12
週時、24 週時に収集された EQ-5D5L のデータ
COUGH-1 及びCOUGH-2 の 12
週時、24 週時に収集された EQ-5D5L のデータより統計モデルを用い推計

ベースライン

効用値
ゲーファピキサントの
増分効用値

医療資源の
利用

定期受診費用（3 カ月単位）-

9,735 円
（毎月の再診料 730円、薬剤情報提供料
130 円、6 カ月毎の肺機能検査 900 円、尿検査 4380 円、生化
学検査 2430 円、X

呼吸器専門医とのコンサルテーション

50項目

有害事象の治療費（3 カ月単位）0円

ゲーファピキサント薬剤費（一日あたり）

406.4 円就業状態
 55-64 歳
労働生産性値
線撮影 2100 円より算定）

≥ 64 歳

時給 55-64 歳
≥ 64 歳51.85%
13.62%
1624.03 円
1358.64 円

根拠

味覚関連の有害事
象に関する薬剤等に関し確認のため追加の文献調査を行ったところ、亜鉛等の報告があった
61-63)。亜鉛は一般的に味覚関連の有
害事象の改善に使用されるサプリメントであり、OTC で入手可能なため本分
析では考慮していない。また、胃腸障
害についても症状が軽度で治療を必要としなかったことから、本分析で治療費用を考慮しなかった。
45mg1 錠203.20 円（2022 年 4 月時点）
2021 年労働調査を用い算出
2021 年賃金構造
基本統計調査を用
い算出

51

投与中止
投与中止は、有害事象の発生確率、医療資源の利用、並びにアウトカム指標の効用値の各モ
デルサイクルでの推計に影響を及ぼす。4 サイクルまでは第Ⅲ相試験のデータより得られたデータに基づく。
52 週の観察期間がある COUGH-1 及び COUGH-2 の統合データを用い各サイクルでの投与中止率を推計した 51),52)。52 週まで各週におけるゲーファピキサント群、並びにプラセボ群の投与を中止した患者数とその割合を表 18 に示す。さらに、COUGH-1 及び COUGH-2 の統合
データに基づく各週の遷移確率を表 19 に示す 51),52)。
3 サイクル以降、投与中止割合はゲーファピキサント群で約 4%、プラセボ群は約 2%で推移
していることより、シナリオ分析において検討する際の全生存期間において 3 サイクル以降、投与中止割合は一定と仮定した。

表 18 52 週まで各週におけるゲーファピキサント群、並びにプラセボ群の投与を中止した患者
数 57)
Week of
Discontinuation

プラセボ群
N=145
Cumulative
n (%)
n (%)

ゲーファピキサント群
N=252
Cumulative
n (%)
n (%)

Week 1
Week 2
Week 3
Week 4
Week 5
Week 6
Week 7
Week 8
Week 9Week 10
Week 11
Week 12
Week 13
Week 14
Week 15
Week 16
Week 17
Week 18
Week 19
Week 20
Week 2152

Week of
Discontinuation

プラセボ群
N=145
Cumulative
n (%)
n (%)

ゲーファピキサント群
N=252
Cumulative
n (%)
n (%)

Week 22
Week 23
Week 24
Week 25
Week 26
Week 27
Week 28
Week 29
Week 30
Week 31
Week 32
Week 33
Week 34
Week 35
Week 36
Week 37
Week 38
Week 39
Week 40
Week 41
Week 42
Week 43
Week 44
Week 45
Week 46
Week 49
Week 51
Week 52
パーセンテージは各群で投与中止した患者全数における割合
n= 各週での投与中止患者数
N= 患者総数

表 19 両群での各サイクルにおける遷移確率 57)
ゲーファピキサント群
Week of
Cumulative
Discontinuation (%*)
n (%*)
n
Week 12
Week 24
Week 36
Week 48

Total N

682

Discontinuationneach cycle
(%+)

53

プラセボ群
Week of
DiscontinuationWeek 12
Week 24
Week 36
Week 48n (%*)

Cumulativen (%*)

Total N

678

Discontinuationneach cycle(%+)*:52 週までの投与中止患者総数（２５２）を分母とした割合+:投与継続の患者総数を分母とした割合

4.2.1 有効性・安全性等のパラメータの詳細
第Ⅲ相の COUGH-1 及び COUGH-2 において、ゲーファピキサント 45ｍｇの有効性評価のため、主要評価項目として、それぞれ 12 週時及び 24 週時の 24 時間の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）、及び副次評価項目として、それぞれ 12 週時及び 24 週時における起床中の咳嗽頻度（1 時間あたりの回数）、並びに 12 週時及び 24 週時にて安全性のデータを収集した。
モデルサイクル間で異なる有害事象発生確率は、試験で報告された有害事象のデータに基づいて検討し分析で考慮した。
表 20 に COUGH-1 及び COUGH-2 における報告された発生確率 5%を超える有害事象を示す。ゲーファピキサント群は、プラセボ群と比較し有害事象が全体的に多く、また薬剤関連が多く、その中で主たる有害事象は味覚関連であった 51),52)。味覚関連以外の有害事象は両群で同程度であった。
モデルは 12 週が 1 サイクルのため、有害事象の発生確率に COUGH-1 の 12 週時のデータを用いた。COUGH-2 は 12 週時での集計を行っていないためデータが無い。尚、COUGH-2
は観察期間が長く有害事象報告が COUGH-1 より多いが、両群間の差は両試験で差が無く同程度である。
分析では、COUGH-1 の 12 週時のデータに基づき、報告された全有害事象の内、発生確率が 5%以上、かつ対プラセボ群で 10%以上の差がある味覚障害と胃腸障害を考慮した。表 20に、器官別・Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) に基づき、本分析で考慮した有害事象を示す。
ゲーファピキサント群での投与中止の主たる理由は有害事象のため（表 21）、1 サイクル後の有害事象発生確率は、治験総括報告書より有害事象のため投与中止した患者を除いた人数を用い算出した。表 22 に、12 週時で COUGH-1 結果より本分析で考慮した味覚に関連する有害事
54

象や胃腸障害のためゲーファピキサントの投与を中止した患者一覧を示す。表 23 では、本分析の 1 サイクル以降で用いた有害事象の発生確率を示す。これらは COUGH-1 で有害事象により投与中止した患者数と有害事象の発生確率から算出した。

55

表 20.発生率 5%以上の有害事象一覧 － COUGH1 及び COUGH-2
試験

COUGH-1 (12 weeks)52)

介入／比較対照

プラセボ

ゲーファピキサント
45mg

プラセボ

ゲーファピキサント
45mg

243

243

433

440

--

--

上気道感染

--

--

尿路感染
*
有害事象 傷害，中毒および処置合併症

--

--

--

--

--

--

総患者数

COUGH-2 (24 weeks)51)

胃腸障害
下痢
口内乾燥
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
感染症及び寄生虫症
インフルエンザ
上咽頭炎

臨床検査
代謝及び栄養障害
筋骨格系及び結合組織障害
背部痛
味覚関連
神経系障害
味覚消失
味覚不全
頭痛

56

試験

COUGH-1 (12 weeks)52)

介入／比較対照

プラセボ

ゲーファピキサント
45mg

--

--

--

--

味覚減退

COUGH-2 (24 weeks)51)
プラセボ

ゲーファピキサント
45mg

味覚障害
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
皮膚及び皮下組織障害*有害事象名は MedDRA 推奨用語を用い、細字は分析で考慮するか否かを検討

表 21. 投与中止理由 - COUGH-1 及び COUGH-251),52)
COUGH-1 (12 weeks) 52)

試験

介入／比較対照

プラセボ
243

総患者数

ゲーファピキサント
45mg
243

COUGH-2 (24 weeks) 51)

プラセボ
433

ゲーファピキサント
45mg
440

中止症例総数
投与中止

有害事象関連薬剤関連有害事象57

表 22. COUGH-1 で分析に含む有害事象による投与中止 52)
COUGH-1 (12 weeks)52)

試験

プラセボ

ゲーファピキサント 45mg

総患者数

243

243

胃腸炎

0 (0%)

7 (2.9%)下痢

0 (0%)

0 (0%)

口内乾燥

0 (0%)

2 (0.8%)

悪心

0 (0%)

1 (0.4%)神経系障害

3 (1.2%)28 (11.5%)

味覚消失

0 (0%)

12 (4.9%)

--

--

味覚不全

0 (0%)

13 (5.3%)

頭痛

2 (0.8%)1 (0.4%)

口の感覚鈍麻

--

--

味覚減退

--

--

口の錯覚感

--

--

味覚障害

0 (0%)

1 (0.8%)

介入／有害事象

胃食道逆流性疾患

表 23. 分析で使用した有害事象発生確率- COUGH-1 及び COUGH-2 の統合データ 52)
サイクル
1 サイクル2 サイクル以降

有害事象

ゲーファピキサント群

プラセボ群

味覚関連
胃腸障害
味覚関連
胃腸障害

58

4.2.2 QOL 値の詳細
COUGH-1 及び COUGH-2 において、患者報告アウトカムの質問票である SF-12、EQ-5D5L、及び咳症状に特異的な Leicester cough questionnaire (LCQ)を用い、ゲーファピキサ
ント 45mg の健康関連 QOL への影響を評価した。52 週間の観察期間においては LCQ のみを、
EQ-5D-5L 及び SF-12 を 12 週時と 24 週時に質問票を実施した。
EQ-5D-5L は、健康関連 QOL を 5 項目（移動の程度、身の回りの管理、ふだんの生活、痛み・不快感、及び不安・ふさぎ込み）のそれぞれに関し、健康状態を 5 段階で自己評価する質問票である 58)。本分析では池田ら（2015）による日本人の効用値換算式を用い QOL 値から効用値を求めた 59)。
ゲーファピキサント群及びプラセボ群のベースラインの効用値は、COUGH-1 及び COUGH-2の統合データから得られた 0.73 を使用した 51),52)。分析に使用したモデルは疾患の重症度ではなく治療状態に基づく構造であり、従来の一つの健康状態において同一の効用値を割り当てるア
プローチはゲーファピキサントのベネフィットを過小評価する可能性がある。
そのため、統計モデルにより得られた 24 週間の観察期間でのプラセボ群に対するゲーファピ
キサント群の平均の増分効用値を用いた （表 24）60) 。
分析では、統計モデルによりベースラインの患者背景と、プラセボ群に対するゲーファピキサン
ト群の増分効用値に含まれると考えられるプラセボ効果を調整した。
投与あり症例のみの健康 QOL 値を反映した EQ-5D のデータであることを確かなものとする
ため、投与ありの定義を厳密にした。投与継続の場合は、最終の服用と EQ-5D-5L によるデー
タ取得までの期間は効用値に変化無しとした。増分の効用値はゲーファピキサント群で投与ありの健康状態に割り当てた。ゲーファピキサント投与無し、プラセボ投与有り、及びプラセボ投与無しの３つの健康状態では、効用値に差は無し、と仮定した。よってこれらの健康状態には割り当てていない。
ゲーファピキサント群の健康 QOL に有害事象による影響が観察されたため、有害事象関連の効用値低下を分析では追加的に考慮していない。

59

表 24. 観察期間（24 週間）におけるゲーファピキサント 45mg 及びプラセボ投与あり集団の効用値 ― COUGH-1 及び COUGH-2 統合データ 60)
ゲーファピキサント４５ｍｇ（対 プラセボ）Na
ゲーファピキサント群

682

プラセボ群

678

Nb

ベースラインからの平均変化量（SE）c

効用値（平均）[95 %-CI]c

p値

a: Full-analysis set
b: EQ-5D分析の対象例数c: ベースライン時から24週までの各来院時までの変化量からなるMixed Model Repeated Measures (MMRM) に基づく。モデルの共変数は治療、継続期間、性別、地域やベースライン時の値など
CI: Confidence Interval; SE: Standard Error

60

4.2.3 費用のパラメータの詳細
4.2.3.1 直接医療費
本分析では、直接医療費として来院時にかかる再診料、臨床検査等の薬剤費以外の費用を考慮した。
4.2.3.2 薬剤費
薬剤費として、ゲーファピキサントは 1 回 45mg を 1 日 2 回経口投与のため、1 日あたりの薬剤費は 406.4 円（薬価：45mg 1 錠 203.2 円）である。投与中止及び投与中止までの期間を考慮して正確に薬剤にかかる費用を算出した。
表 25 に COUGH-1 及び COUGH-2 の統合データに基づく最初の 2 サイクルまでの投与中止までの投与期間を示す。この値をモデルで全サイクルに用いた 59)。
表 25. 投与中止までのゲーファピキサント群及びプラセボ群の投与期間 60)
Cycle
1st cycle days (SD)

ゲーファピキサント群

プラセボ群

2nd cycle onward days (SD)
難治性の慢性咳嗽の適応がある薬剤が存在しないため標準治療であるプラセボ群に本分析では薬剤費は割り当てていない。
4.2.3.3 有害事象の治療費用
4.2.1 で述べたとおり分析では有害事象として味覚関連と胃腸障害を考慮した。
味覚関連の有害事象に関する薬剤等に関し確認のため追加の文献調査を行ったところ、亜鉛等の報告があった 61-63)。亜鉛は一般的に味覚関連の有害事象の改善に使用されるサプリメントであり、OTC で入手可能なため本分析では考慮していない。また、胃腸障害についても症状が軽度で治療を必要としなかったことから、本分析で治療費用を考慮しなかった。
4.2.3.4 疾病管理費用
難治性の慢性咳嗽治療に対する確立したガイドラインが日本には無いため呼吸器専門医とのコンサルテーションより得た知見を元に検討した。得られた知見は次の通りである。



難治性の慢性咳嗽の確定診断後、原因疾患として喘息や咳喘息等の診断がある患者には咳症状の有無とは関係なく、定期的な呼吸機能検査や一般的な臨床検査を行う。



難治性の慢性咳嗽の確定診断後は、咳症状のためにアレルギー検査や CT 等の画像検査を頻回に行うことはない。



定期受診は基本的に月一度、ゲーファピキサント群と無治療/経過観察群で差が無い。
61

以上より、難治性の慢性咳嗽の確定診断後による定期受診での疾病管理費用への影響はゲーファピキサント群と無治療/経過観察群で薬剤費を除き、ないと判断した。
4.2.3.5 間接費用
シナリオ分析で行った社会の立場の分析において、生産性損失・獲得にかかる費用を考慮した。
労 働 生 産 性 に 関 し 広 く 使 用 さ れ て い る Work Productivity and Activity Impairment(WPAI)質問票は、賃金発生有り・無しいずれの労働における減損を評価する検証された質問票である 64). 第Ⅲ相試験で、12 週時及び 24 週時にゲーファピキサントの投与による労働生産性
損失への影響を WPAI 質問票により調査した。
調査回答者は、雇用されている場合に直近の 7 日間について、健康上の問題で就業できなかった時間数、他の理由で就業できなかった時間数、就業中に健康状態が労働生産性に影響を及ぼした程度、及び賃金を伴わない通常の活動の生産性に健康状態が影響した程度について回答する。WPAI 質問票の結果より、労働／勉学時間損失率(Absenteeism)、 労働／勉学障害率(Presenteeism)、 全般労働／勉学障害率（前記 2 つを合わせたもの）、 日常活動性障害率の4 項目が得られる 64) 。
EQ-5D と同様に同じ統計モデルを用い 24 週間の観察期間でのゲーファピキサント群とプラ
セボ群での労働生産性の差の平均を算出した。表 26 に示す通り平均してゲーファピキサント群
において 6.67%の労働生産性の改善が見られた。
モデルの 1 サイクル（3 カ月）で日本での正規雇用者の就業時間を 480 時間とした（1 日 8 時
間労働で月に 20 日間就業）。ゲーファピキサント投与開始後に可能性がある労働生産性増加をより正確に把握するため、就業状況別（正規、非正規）、年齢別及び性別の時間あたりの賃金を考慮した 65),66)。 表 27 に示す通り、ゲーファピキサント投与により得られる労働生産性は患者
一人あたり 55～64 歳で 16.59 時間、65 歳以上で 4.36 時間と推計した。性別及び就業状況（正規、非正規）を考慮し加重平均した 1 時間当たりの賃金は 55～64 歳で 1,624 円、65 歳以
上が 1,358 円となり（表 28）、これらをシナリオ分析の社会の立場での分析に用いた。

62

表 26. 24 週間の観察期間におけるゲーファピキサント群とプラセボ群の労働生産性の差に関する解析結果 60)

COUGH-1 及びCOUGH-2

Na

ゲーファピキサント群

682

プラセボ群

678

Nb

ベースラインからの
平均変化量
(SE)c

ゲーファピキサント 45mg
（対プラセボ）
平均変化量 c[95 %-CI]

p値ca: Full-analysis set
b: WPAI 分析の対象例数c: ベースライン時から 24 週までの各来院時までの変化量からなる Mixed Model Repeated Measures(MMRM) に基づく。モデルの共変数は治療、継続期間、性別、地域やベースライン時の値など
CI: Confidence Interval; SE: Standard Error; WPAI=Work Productivity and Activity
Impairment63

表 27. 正規雇用者の割合（性別、年齢、雇用状況での加重平均値）
男性(10,000)%

女性(10,000)%

正規雇用者（加重平均値）

人口（55～64 歳）

754

100%

764

100%

―

正規雇用者
（55～64 歳）

475

62.97%

186.6

24.42%

非正規雇用者（55～64 歳）

162.8

21.59%

305.6

40.00%

人口（≥6５歳）

1580

100%

2053

100%

正規雇用者
（≥65 歳）

229

14.49%

102.6

5.00%

非正規雇用者（≥65 歳）

266

51.85%―

13.62%
16.84%

224.6

10.94%

表 28. 1 時間あたりの賃金
男性

女性

年齢

正規雇用

非正規雇用

正規雇用

非正規雇用

55～59 歳
60～64 歳
65～69 歳￥2,585￥1,988￥1,718￥2,229￥1,900￥1,654￥1,708￥1,465￥1,389￥1,338￥1,295￥1,29970 歳以上￥1,603￥1,669￥1,313￥1,25055～64 歳
65 歳以上全体￥2,229.82￥1,536.26￥1,418.86￥1,298.49￥1,624.03￥1,358.64

64

5 分析結果
5.1 基本分析（費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析）の結果
2022 年 7 月 22 日開催の費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みに対して、増分費用効果を算出する費用効果分析を実施した。

･ 実施した分析■ 費用効果分析 （増分費用効果比を算出する）□ 費用最小化分析 （効果は同等として費用を比較する）
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比
表 29 に基本分析の結果を示す。 ゲーファピキサント 45mg の増分費用効果比(ICER)は

1QALY あたり 17,563,719 円であった。
表 29. 基本分析の結果
介入

費用

QALY*

増分費用

増分効果
（QALY）

ICER┼

プラセボ群
ゲーファピキサント群*: quality-adjusted life year
: incremental cost-effectiveness ratio┼

5.1.2 感度分析
分析における不確実性を評価するため一元感度分析(DSA)及び確率的感度分析(PSA)を行った。パラメータの変動範囲は 95%信頼区間あるいは+/-20%と設定し、効用値及び医療資源
関連のパラメータについて検討を行った（表 30）。

65

表 30.感度分析での設定一覧
パラメータ

基本分析

一元感度分析

確率的感度分析

健康アウトカム（効用値）
ゲーファピキサント 45mg による効
用値改善（対プラセボ）

95%CI
)

Beta

投与状況
1 サイクル目の投与中止率（ゲーファピキサント群）+/-20%

Beta

2 サイクル目の投与中止率（ゲーファピキサント群）+/-20%

Beta

3 サイクル以降の投与中止率（ゲーファピキサント群）+/-20%

Beta

1 サイクル目において投与中止までの日数（ゲーファピキサント群）(

2 サイクル目以降の投与中止までの日数（ゲーファピキサント群）

(

95%CI
)
95%CI
)

Gamma

Gamma

$: 95%信頼区間下限を-0.0045 から 0.00001 へ調整

66

5.1.2.1 シナリオ分析
シナリオ分析として社会の立場での分析、及び全生存期間での分析を行った。
表 31 に社会の立場での分析の結果を示す。尚、この分析では分析期間を 1 年とした。表 32 に
全生存期間を分析期間とした公的医療の立場での結果を示す。ICER は基本分析より若干、増加した。

表 31. 社会の立場での分析結果（分析期間：1 年）
プラセボ群

費用

ゲーファピキサント群

薬剤費
定期受診にかかる費用
有害事象治療費
労働生産性損失費用
合計

増分費用
QALY
増分 QALY
ICER

表 32. 全生存期間を分析期間とし公的医療の立場での分析
プラセボ群
費用

ゲーファピキサント群

薬剤費
定期受診にかかる費用
有害事象治療費
合計

増分費用
QALY
増分 QALY
ICER

5.1.2.2

一元感度分析

モデルの各パラメータを各々の妥当な範囲で変化させ分析結果における不確実性を検討した。
図 5 にゲーファピキサント群の対プラセボ群の一元感度分析の結果を示す。結果が示すようにゲーファピキサントの投与による効用値の対プラセボの改善度合いが最も結果に影響を与え、その他のパラメータによる結果の不確実性への影響はごく僅かであった。

67

図 4.一元感度分析の結果
5.1.2.3 確率的感度分析(PSA)
モデルパラメータに用いた全ての値を同時に変化させ 1,000 回のモンテカルロシミュレーショ
ンにより確率的感度分析を実施し、分析結果の不確実性を評価した。図 6 に確率感度分析結果の散布図、及び図 7 に費用効果受容曲線を示す。ゲーファピキサントが費用対効果の基準値である 500 万円を下回り費用対効果良好と判断される確率は%であった。

図 6.確率感度分析結果の散布図

68

図 5. ゲーファピキサントの費用効果受容曲線
5.1.3 分析の妥当性の検討
ゲーファピキサント 45mg は難治性の慢性咳嗽の治療において比較対照技術をプラセボ（無治療・経過観察）とし公的医療の立場で 1 年を分析期間とした場合、ICER の基準値 500 万円
を上回り費用対効果は良好ではなかった。一方、社会の立場で労働生産性損失を考慮した分析
では、ゲーファピキサント 45mg は比較対照技術のプラセボ（無治療・経過観察）に対し費用対効果は良好であった。一元感度分析によりゲーファピキサントの効用値の改善度合い（対プラセボ）が分析結果に最も影響を及ぼすことが示された。
第Ⅲ相試験(COUGH-1、COUGH-2)で得られたゲーファピキサント群のプラセボ群に対する効用値は、慢性咳嗽において EQ-5D 質問票の感度が低いため十分に捉えられていない可能性が考えられる。
EQ-5D 質問票のような非疾患特異的な質問票は慢性咳嗽患者の QOL の評価には感度が低い可能性があることが以前から示唆されている。Cho(2017)らは専門医を受診する慢性咳嗽の患者において EQ-5D、咳重症度を評価する Visual Analogue Scale (VAS)、及び LCQ を用
いそれぞれの結果を比較検討する前向きの研究を行った。その結果、非疾患特異的な EQ-5D
は慢性咳嗽の健康状態の評価に適さず、LCQ と多少の関連性は見られたが咳 VAS とは関連性が無いことを報告している 67)。
社会の立場の分析結果は、慢性咳嗽は QOL 等に影響を及ぼし、疾病負担があるとのこれまでの報告と一致している。Melzer(2021)らは米国で行った National Health and Wellbeing69

Survey の結果の報告で慢性咳嗽患者は、背景を調整した咳嗽無しの集団より約 2 倍多く統計的有意差をもって重度のうつ及び不安を訴えていることが示されている 68)。また、より多くの慢性咳嗽患者が 睡眠の問題 を有し、咳 嗽無しの集 団より多くの 睡眠時無呼 吸（慢性咳 嗽患 者
15.8% 、咳嗽無し集団 10.4%；p<0.01)、不眠症、さらにナルコレプシー（（慢性咳嗽患者
12.8% 、咳嗽無し集団 6.3%；p<0.01）と診断されていた 68)。労働生産性においては、咳嗽
無しの集団より 20%以上の損失が報告されている 67)。久保(2021)らの日本人に関する報告でも Melzer(2021)らと同様の結果が示されている 68),69)。さらに咳嗽無しの集団と比べ、3 倍以上の慢性咳嗽患者が不安を、1.5 倍の患者が睡眠の問題を抱えていることが報告されている 68)。
また慢性咳嗽患者においては咳嗽無し集団より 10%以上の労働生産性損失が見られた 68)。
以上より、慢性咳嗽は健康面のみでなく、より広い側面に影響を与える問題と言える。
本分析の限界点は難治性の慢性咳嗽に対する治療介入固有の医療資源の利用や疾病管理費用に関するエビデンスが限られていることである。また慢性咳嗽に感度が不十分な EQ-5D を用いた効用値を使用した点などの不確実性を増大させる要因があり、これはゲーファピキサントによりもたらされるベネフィットの過小評価となる可能性がある。また、シナリオ分析として実施した社会の立場での分析の結果も、日常生活全体の活動ではなく労働に伴う生産性損失のみを考慮したため保守的であると考える。

5.1.4 分析結果の解釈
対象集団における分析結果の解釈について表 33 に示す。
表 33．分析結果の解釈
対象集団

難治性の慢性咳嗽患者

比較対照

無治療・経過観察 （原疾患に対する標準治療*を含む）* 標準治療: 咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるステロイド/β 刺激薬合剤、ヒスタミン H1 受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬ICER の基準値■ 通常の品目 □ 配慮が必要な品目

ICER の所属する確率が最も高いと考える区間
そのように判断した
理由□ 費用削減あるいはドミナント □ 500 万円以下 （750 万円以下）□ 500 万円超 （750 万円超）かつ 750 万円以下 （1125 万円以下）□ 750 万円超 （1125 万円超）かつ 1000 万円以下 （1500 万円以下）■ 1000 万円超 （1500 万円超）
□ 効果が同等（あるいは劣り）、かつ費用が高い
分析の結果、本対象集団における ICER は円/QALY であった。また、確率的感度分析（PSA）の結果は、費用対効果の基準値を70

500 万円とした場合にゲーファピキサント 45mg の費用対効果が良好となる確率は%であった。
以上により、「1000 万円超（1500 万円超）」が ICER の所属する区間として妥当と判断する。
5.1.5 価格調整率の重み［該当する場合のみ］該当せず
5.1.6 価格の引き上げ［該当する場合のみ］該当せず
5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析［該当する場合のみ］
難治性の慢性咳嗽による患者の労働生産性への影響は大きいため、労働生産性損失を考慮した社会の立場によるシナリオ分析を実施した。分析期間 1 年間で分析した場合、ゲーファピキ
サント 45mg は費用対効果が良好であることが示された。労働生産性損失を考慮した分析の詳細を 4.2.3.5 の項に、結果を 5.1.2.1 の表 31 に示した。
5.3 その他の分析［該当する場合のみ］
該当せず

71

6. 再分析用のデータ使用したソフトウェア

バージョ
ン

ファイル名

提出メディアMicrosoft🄬🄬 Excel🄬🄬
for Office 365 MSO
32bit

2002

Gefapixant_CE_Model_MK7264_v3_Japan
.xlsm

電子メール
にて送付

72

7. 実地体制
ゲーファピキサント上市後に起こり得る、難治性の慢性咳嗽患者の医療資源利用（受診頻度、検査等について）の変化について下記の臨床専門家より所感を伺った。
所属

氏名

役職

利益相反※

※

過去 3 年間（令和元年、2 年、3 年度）の最も支払額が多かった年度において、50 万円超 500

万円以下を▲、支払額 50 万円以下を〇で表記。

73

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819. 補足資料
Appendix A: Literature search strategies
Embase 1974 to 2020 October 02; Search executed: October 5, 2020
Table A1: Search strategy for Embase
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33

Terms
exp chronic cough/((chronic adj3 cough) or (unexplained adj3 cough) or (idiopathic
adj3 cough) or (refractory adj3 cough) or (unexplained adj3
cough) or (intractable adj3 cough) or (persistent adj3 cough) or(cough adj3 syndrome)).mp.
1 or 2Clinical Trial/
Randomized Controlled Trial/
controlled clinical trial/
multicenter study/
Phase 3 clinical trial/
Phase 4 clinical trial/
exp RANDOMIZATION/
Single Blind Procedure/
Double Blind Procedure/
Crossover Procedure/
PLACEBO/
randomi?ed controlled trial$.tw.
rct.tw.
(random$ adj2 allocat$).tw.
single blind$.tw.
double blind$.tw.
((treble or triple) adj blind$).tw.
placebo$.tw.
Prospective Study/
or/4-22
Case Study/
case report.tw.
abstract report/ or letter/
Conference proceeding.pt.
Conference abstract.pt.
Editorial.pt.
Letter.pt.
Note.pt.
or/24-31
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38680
44304
25654
2128461226
313636630435237971972196
424398116649303873805
66742011395808163276955001
1763773

82

No.
34
35

Terms
3 and 33
Limit 34 to English language

Hits
908
839

83

Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R)
Daily and Ovid MEDLINE(R) 1946 to 2020 October 01; Search executed:
October 5, 2020
Table A2: Search strategy for MEDLINE
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33

Terms
((chronic adj3 cough) or (unexplained adj3 cough) or (idiopathic
adj3 cough) or (refractory adj3 cough) or (unexplained adj3
cough) or (intractable adj3 cough) or (persistent adj3 cough) or(cough adj3 syndrome)).mp.
exp cough/(chronic or unexplained or idiopathic or refractory or
unexplained or intractable).mp.
1 or (2 and 3)
Randomized Controlled Trials as Topic/
randomized controlled trial/
Random Allocation/
Double Blind Method/
Single Blind Method/clinical trial/
clinical trial, phase i.pt
clinical trial, phase ii.pt
clinical trial, phase iii.pt
clinical trial, phase iv.pt
controlled clinical trial.pt
randomized controlled trial.pt
multicenter study.pt
clinical trial.pt
exp Clinical Trials as topic/
or/5-19(clinical adj trial$).tw((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or
mask$3)).tw
PLACEBOS/
placebo$.tw
randomly allocated.tw(allocated adj2 random$).tw
or/21-26
20 or 27case report.tw
letter/historical article/
or/29-31
28 not 32

Hits
6513
16042
1662858
8169
13660451407810366516004029092
525019
20851
33495
17273
1959
93863
5140782798955250193464661383470
38114217653835106
22044029800
33167
655625166594132835811013233603601773852
1628281

84

No.
34
35

Terms
4 and 33
Limit 34 to English language

Hits
833
760

85

EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials August 2020;
Search executed: October 5, 2020
Table A3: Search strategy for Cochrane Register of Controlled Trials
No.
1

Terms
((chronic adj3 cough) or (unexplained adj3 cough) or (idiopathic
adj3 cough) or (refractory adj3 cough) or (unexplained adj3
cough) or (intractable adj3 cough) or (persistent adj3 cough) or(cough adj3 syndrome)).mp.

Hits
930

2

exp cough/

1296

3

(chronic or unexplained or idiopathic or refractory or unexplained
or intractable).mp.

4

1 or (2 and 3)

1038

5

Limit 4 to English

552

17828386

Appendix B: Risk of Bias
Table B1: Cochrane risk of bias 2 assessment tool41
Bias domain and Signalling questions*

Response options*
Lower
Higherrisk ofrisk of
Other
bias
bias

Bias arising from the randomization process
1.1 Was the allocation sequence random?
Y/PY
N/PN
NI
1.2 Was the allocation sequence concealed until
Y/PY
N/PN
NI
participants were enrolled and assigned tointerventions?
1.3 Did baseline differences between intervention
groups suggest a problem with the randomization
N/PN
Y/PY
NI
process?
Risk-of-bias judgement (low/high/some concerns)
Optional: What is the predicted direction of bias arising from the randomization
process?
Bias due to deviations from intended interventions
2.1 Were participants aware of their assigned
N/PN
Y/PY
NI
intervention during the trial?
2.2. Were carers and people delivering theinterventions aware of participants' assigned
N/PN
Y/PY
NI
intervention during the trial?
2.3. If Y/PY/NI to 2.1 or 2.2: Were there deviations
from the intended intervention that arose because of
N/PN
Y/PY
NA/NI
the trial context?
2.4 If Y/PY to 2.3: Were these deviations likely to
N/PN
Y/PY
NA/NI
have affected the outcome?
2.5. If Y/PY/NI to 2.4: Were these deviations from
Y/PY
N/PN
NA/NI
intended intervention balanced between groups?
2.6 Was an appropriate analysis used to estimate
Y/PY
N/PN
NI
the effect of assignment to intervention?
2.7 If N/PN/NI to 2.6: Was there potential for a
substantial impact (on the result) of the failure to
N/PN
Y/PY
NA/NI
analyse participants in the group to which they wererandomized?
Risk-of-bias judgement (low/high/some concerns)
Optional: What is the predicted direction of bias due to deviations from intended
interventions?
Bias due to missing outcome data
3.1 Were data for this outcome available for all, or
Y/PY
N/PN
NI
nearly all, participants randomized?
3.2 If N/PN/NI to 3.1: Is there evidence that the
Y/PY
N/PN
NA
result was not biased by missing outcome data?
3.3 If N/PN to 3.2: Could missingness in the
N/PN
Y/PY
NA/NI
outcome depend on its true value?
3.4 If Y/PY/NI to 3.3: Is it likely that missingness in
N/PN
Y/PY
NA/NI
the outcome depended on its true value?
Risk-of-bias judgement (low/high/some concerns)

87Response options*
Lower
HigherBias domain and Signalling questions*risk ofrisk of
Other
bias
bias
Optional: What is the predicted direction of bias due to missing outcome data?
Bias in measurement of the outcome
4.1 Was the method of measuring the outcome
N/PN
Y/PY
NI
inappropriate?
4.2 Could measurement or ascertainment of the
N/PN
Y/PY
NI
outcome have differed between intervention groups?
4.3 If N/PN/NI to 4.1 and 4.2: Were outcome
assessors aware of the intervention received by
N/PN
Y/PY
NI
study participants?
4.4 If Y/PY/NI to 4.3: Could assessment of theoutcome have been influenced by knowledge of
N/PN
Y/PY
NA/NI
intervention received?
4.5 If Y/PY/NI to 4.4: Is it likely that assessment of
the outcome was influenced by knowledge of
N/PN
Y/PY
NA/NI
intervention received?
Risk-of-bias judgement (low/high/some concerns)
Optional: What is the predicted direction of bias in measurement of the outcome?
Bias in selection of the reported result
5.1 Were the data that produced this result analysedin accordance with a pre-specified analysis plan that
Y/PY
N/PN
NI
was finalized before unblinded outcome data wereavailable for analysis?
Is the numerical result being assessed likely to havebeen selected, on the basis of the results, from...
5.2 … outcome measurements (e.g., scales,
N/PN
Y/PY
NI
definitions, time points) within the outcome domain?
5.3 ... multiple eligible analyses of the data?
Risk-of-bias judgement
Optional: What is the predicted direction of bias due to selection of the reported
result?
Overall bias
Risk-of-bias judgement (low/high/some concerns)
Optional: What is the overall predicted direction of bias for this outcome?

Table B2: Newcastle-Ottawa quality scale – cohort studies14
DomainSelection
1. Representativenessof the exposed cohort

2. Selection of the
non-exposed cohort

Response
a. Truly representative of the average_______________ (describe) in the community*b. Somewhat representative of the average______________ in the community*c. Selected group of users (e.g., nurses, volunteers)d. No description of the derivation of the cohort
a. Drawn from the same community as the exposedcohort*b. Drawn from a different source88

3. Ascertainment of
exposure
4. Demonstration thatoutcome of interest
was not present atstart of study
Comparability
1. Comparability ofcohorts on the basisof the design oranalysis
Outcomes
1. Assessment ofoutcome2. Was follow-up longenough for outcomesto occur
3. Adequacy of follow
up of cohortsc. No description of the derivation of the non-exposedcohorta. Secure record (e.g., surgical records)*b. Structured interview*c. Written self-reportd. No description
a. Yes*b. No

a. Study controls for _____________ (select the mostimportant factor)*b. Study controls for any additional factor (this criteria
could be modified to indicate specific control for asecond important factor)*
a.
b.
c.
d.
a.
b.
a.
b.

c.
d.

Independent blind assessment*
Record linkage*
Self-report
No description
Yes (select an adequate follow up period foroutcome of interest)*
No
Complete follow up - all subjects accounted for*Subjects lost to follow up unlikely to introduce bias
- small number lost - >____% (select anadequate %) follow up, or description provided ofthose lost)*
Follow up rate <____% (select an adequate %) andno description of those lost
No statement

89Table B3: Cochrane risk of bias 2 assessment for randomized controlled trials evaluating regulatory approved interventions
Trial

Treatment

Randomizat
ion process

Deviations
fromintendedinterventions

Missing
outcomedata

Outcomemeasurement

Selective
outcomereportingOverall risk

RCTs of P2X3 antagonists
COUGH-1 & COUGH-2

Gefapixant vs. PlaceboSomeconcerns

Low riskSomeconcerns

Low riskSomeconcerns

Someconcerns

MK-7264-033

Gefapixant vs. PlaceboSomeconcerns

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSomeconcerns

Fluticasone vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Beclomethasone dipropionate vs.
Placebo
Beclomethasone dipropionate vsPlaceboSomeconcerns

High risk

High risk

High risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskPizzichini 1999

Budesonide vs. Placebo

Low risk

High risk

Low risk

Low risk

Sadeghi 2018

Montelukast vs. Prednisolone

Low riskSomeconcerns

Low risk

Low riskTerbutaline sulfate vs. PlaceboSomeconcerns

High risk

High risk

Low risk

Hodgson 2016

Azithromycin vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Yousaf 2010

Erythromycin vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSomeconcerns
Someconcerns

Someconcerns

Low risk

High risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Low riskSomeconcerns

Someconcerns

RCTs of corticosteroids
Chaudhuri 2004
Evald 1989
Ribeiro 2007

Some
concerns
Someconcerns
Someconcerns
Someconcerns
Someconcerns

Someconcerns
High risk
Someconcerns
High risk
Someconcerns

RCTs of β2-adrenergic agonists
Ellul Micallef 1983

Some
concerns

High risk

Someconcerns
Someconcerns

Someconcerns
Someconcerns

Someconcerns

Someconcerns

RCTs of antibiotics

RCTs of mast cell stabilizers
Birring 2017

Sodium cromoglicate vs. Placebo

RCTs of neuromodulators
Dong 2019

Gabapentin vs. Baclofen

Morice 2007

Morphine sulfate vs. Placebo

Ryan 2012

Gabapentin vs. Placebo

Vertigan 2016

Pregabalin + SPT vs. SPT

Low risk

Low risk

Low riskSomeconcerns
Someconcerns

High risk
Someconcerns

90

RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT 2006-002164-26
Rolapitant vs. placebo
2007

Some
concerns

High risk

High risk

Someconcerns

Low risk

High risk

Table B4: Newcastle Ottawa scale assessment for non-randomized controlled and single-arm trials in studies evaluating
regulatory approved interventions
Selection
Trial ID
(NCT code)

Treatment

OutcomeComparability

Selectionof thenonexposedcohortAscertainm
ent ofexposure

Outcomewas not
present atstart ofstudy

Comparability
on basis ofdesign or
analysis

Assessme
nt ofoutcomeF/Uduration

Adequacyof F/U ofcohorts

-

-

*

*

NA

-

*

-

-

-

*

*

NA

*

*

-

Representativene
ss of the exposedcohortSingle-arm trials of neuromodulators
Xu 2013

Baclofen

Single-arm trials of NMDA antagonists
MEM-COUGHMemantine
01

Abbreviations: F/U, follow-up; IV, intravenous; NA, not applicable; NMDA, N-Methyl-D-aspartate.

91

Appendix C: Summary of study characteristics for included studies evaluating interventions that do
not have regulatory approval for any indication
Table C1: Study characteristics for included studies evaluating interventions that do not have regulatory approval for any
indication
Trial ID
(NCT code)

Intervention

Study design

Study location

Phase

Masking

Country

Multicenter

Study dates

Crossoverpermitted

19

II

Double-blind

UK

Yes

2014-2015

Yes

SCH486757
vs. placebo

31

II

Double-blindUKNo

2007-2007

Yes

NR

GRC 17536
potassium
vs. placebo

52

IIa

Double-blind

UK

Yes

2013-2014

No

EudraCT
2014005074-11

GABA-BagonistLesogaberanvs. placebo

22

II

Double-blindUKNo

2015-2017

Yes

EudraCT
2017002265-21/
NCT0337260
3

NR

GSK2798745

17

I/II

Double-blind

UK

Yes

2018-2018

Yes

EudraCT
2017003108-27

NR

AX-8

12

NR

NR

UK

NR

2017-2018

No

Khalid 2014
(EudraCT
2010-02164222)

TRPV1
antagonist

SB-705498

21

NR

Double-blindUKNo

2011-2012a

Yes

Morice 2020
(NCT0331064
5)

P2X3
Antagonist

BAY1817080
vs. placebo

40

I/II

Double-blind

UK

Yes

2017-2019

Yes

NCT0328259
1

NK1-R
antagonist

Serlopitant
vs. placebo

185

II

Quadruple

UK

NR

2017-2018

No

Niimi 2020
(JapicCTI184027)

P2X3
Antagonist

S-600918
vs. placebo

31

II

Double-blind

Japan

Yes

2018-2019a

Yes

Treatment
class

Treatment

Belvisi 2017
(NCT0223369
9/EudraCT
2014-00030636)

TRPV1
Antagonist

XEN-D0501
vs. placebo

EudraCT
2006002165-39

NOP1
agonistEudraCT
2013002728-17

N

92

Trial ID(NCT code)

Intervention

Study design

Study location

Phase

Masking

Country

Multicenter

Study dates

Crossoverpermitted

16

II

Double-blind

UK

Yes

2014-2014

Yes

Orvepitant

13

II

Open-label

UKNo

2015-2015

No

NK-1
antagonist

Orvepitant

315

IIb

QuadrupleUK

Yes

2017-2019

No

NR

Methoxyphenamine240

NR

Open-label

China

No

2008-2009aNoNo

2005-2006aNo

Treatment
class

Treatment

Smith 2017
(NCT0189976
8/EudraCT
2012-00489120)

Sodiumchannelblocker

GSK2339345
vs. placebo

VOLCANO-1(Eudra CT
2014-00394736)

NK-1
antagonist

VOLCANO-2(NCT0299382
2)
Wei 2010(ChiCTR-TRC00000152)

N

Step 1:
Asmeton +Cetrizine
Step 2:Prednisone
Yu 2008
+
102
NR
NR
China
(ChiCTR-ONC- NR
Budesonide
13003067)
Step 3:Omeprazole+
DomperidoneAbbreviations: NK-1, Neurokinin-1 receptor; RCT, randomized controlled trial; UK, United Kingdom
Notes: a) First and last date of patient enrollment

93Appendix D：Additional literature review by PubMed 2020 October
to 2022 July
Table D1: Search strategy for PubMed in additional systematic review
#
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27

Query
(chronic cough) or (unexplained cough) or(idiopathic cough) or (refractory cough) or(unexplained cough) or (intractable cough) or(persistent cough) or (cough syndrome)
cough/
chronic or unexplained or idiopathic or refractoryor unexplained or intractable(#1) OR ((#2) AND (#3))
Randomized Controlled Trials as Topic/
randomized controlled trial/
Random Allocation/
Double Blind Method/
Single Blind Method/clinical trial/
clinical trial, phase iclinical trial, phase ii
clinical trial, phase iii
clinical trial, phase iv
randomized controlled trial
multicenter study
clinical trial
Clinical Trials as topic/
controlled clinical trial((#5) OR (#6) OR (#7) OR (#8) OR (#9) OR(#10) OR (#11) OR (#12) OR (#13) OR (#14)
OR (#15) OR (#16) OR (#17) OR (#18) OR(#19))
clinical trial$(singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) OR (blind$3
or mask$3)
PLACEBOS/
placebo$
randomly allocatedallocated OR random$((#21) OR (#22) OR (#23) OR (#24) OR (#25)
OR (#26))

Filters

Results
22,31971,376
1,913,597
22,319190,605
763,054
111,355
175,625
47,682
1,325,523
31,693
48,34632,722
2,762
763,054352,662
1,325,523
393,350
826,559
1,668,456
1,325,523
176,722
255,759
255,759
63,6591,480,898
2,119,434

28 (#20) OR (#27)

2,325,454

29
30
31
32

2,340,894
1,262,887
408,647
3,772,517

case reportletter/historical article/(#29) OR (#30) OR (#31)

33 (#28) NOT (#32)
34 ((#1) OR ((#2) AND (#3))) AND (#33)

2,252,119
2,679
94

35 #34

English2,450

36 #35English,from2020/10/1
2022/7/1

402

37 #36 NOT COVID

English,from2020/10/1
2022/7/1

232

95

Figure D1: Selection flow chart for the additional literature review from 2020
October 1 to 2022 July 1

96

Appendix E: Included and excluded publications
Table E1: Final list of citations included in the systematic review
Trial ID
RCTs of P2X3 antagonists

First Author, Year
McGarvey, 2020

COUGH-1(NCT03449134)17,18

Dicpinigaitis 2021
Muccino 2020
McGarvey, 2020

COUGH-2(NCT03449147)16,17

Dicpinigaitis 2021
Muccino 2020
Abdulqawi, 2015

EPICC
(NCT01432730)18.19
MK-7264-033(NCT03482713)20
MK-7264-021(NCT02612623)21
MK-7264-010(NCT02349425/EudraCT 2015000474-35)22,23

Morice 2019
(NCT02476890/ EudraCT 2015002034-47)24

Smith 2020
(NCT02612610)50

Title
Two Phase 3 Randomized Clinical Trials of Gefapixant, a P2X3 Receptor Antagonist, inRefractory or Unexplained Chronic Cough (COUGH-1 and COUGH-2)
Comorbid Conditions and Medical History Among Patients with Refractory or Unexplained
Chronic Cough in Two Phase 3 Clinical Trials (COUGH-1 and COUGH-2)
Baseline Characteristics from Phase 3, Randomized Controlled Trials (COUGH-1 and COUGH-2)
of Gefapixant, a P2X3 Receptor Antagonist, in Refractory or Unexplained Chronic CoughTwo Phase 3 Randomized Clinical Trials of Gefapixant, a P2X3 Receptor Antagonist, inRefractory or Unexplained Chronic Cough (COUGH-1 and COUGH-2)
Comorbid Conditions and Medical History Among Patients with Refractory or Unexplained
Chronic Cough in Two Phase 3 Clinical Trials (COUGH-1 and COUGH-2)
Baseline Characteristics from Phase 3, Randomized Controlled Trials (COUGH-1 and COUGH-2)
of Gefapixant, a P2X3 Receptor Antagonist, in Refractory or Unexplained Chronic CoughP2x3 receptor antagonist (af-219) in refractory chronic cough: A randomised, double-blind,placebo-controlled phase 2 study

Publication type
Conference
abstract/Slides
Conference
abstract
Conference
abstract
Conference
abstract/Slides
Conference
abstract
Conference
abstract
Full-text

Afferent Pharmaceutical
2013(Clinicaltrials.gov)

A Study to Assess the Efficacy of AF-219, a P2X3 Receptor Antagonist, in Subjects with Chronic
Cough

Registry

Merck 2018

Study of Gefapixant (MK-7264) in Adult Japanese Participants with Unexplained or Refractory
Chronic Cough (MK-7264-033)

RegistryAn 8-Week Refractory Chronic Cough Study (MK-7264-021)

Registry

Gefapixant in two randomised dose-escalation studies in chronic coughFull-text

A Dose Escalation Study of Gefapixant (AF-219/MK-7264) in Refractory Chronic CoughRegistry

Morice 2019

The effect of gefapixant, a p2x3 antagonist, on cough reflex sensitivity: A randomised placebocontrolled study

Full-text

Afferent Pharmaceutical
2016(Clinicaltrials.gov/
Clinicaltrialsregister.eu)

A Study to Assess the Effect of AF-219 on Cough Reflex Sensitivity in Both Healthy and Chronic
Cough Subjects

Registry

Afferent Pharmaceutical
2016(Clinicaltrials.gov)
Smith 2020
Afferent Pharmaceutical
2016(Clinicaltrials.gov/
Clinicaltrialsregister.eu)

Smith 2020
Martin Nguyen 2020

Gefapixant, a p2x3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or unexplained chronic
cough: A randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial
Quantitative measurement properties and score interpretation of the cough severity diary in

Full-text
Full-text97

Trial ID

First Author, Year
Birring 2019
Afferent Pharmaceutical
2016(Clinicaltrials.gov)

Title
patients with chronic coughBaseline patient burden in chronic cough from a Phase 2b clinical trial of gefapixant, a P2X3
receptor antagonist

Publication type
Conference
abstract

A 12-Week Study in Participants with Refractory Chronic Cough (MK-7264-012)

Registry

RCTs of corticosteroids
Chaudhuri 200427

Chaudhuri 2004

Evald 198928

Evald 1989

Ribeiro 200729

Ribeiro 2007

Pizzichini 199926

Pizzichini 1999

Sadeghi 2018
(NCT02479074/EudraCT 2015001736-38)31
RCTs of β-adrenergic agonists
Ellul Micallef 198332
RCTs of antibiotics

Effect of inhaled corticosteroids on symptom severity and sputum mediator levels in chronic
persistent cough
Chronic non-asthmatic cough is not affected by inhaled beclomethasone dipropionate: A
controlled double blind clinical trial
High-dose inhaled beclomethasone treatment in patients with chronic cough: A randomized
placebo-controlled study
Nonasthmatic chronic cough: No effect of treatment with an inhaled corticosteroid in patients
without sputum eosinophilia

Full-text
Full-text
Full-text
Full-text

Sadeghi 2018

Phenotyping patients with chronic cough: Evaluating the ability to predict the response to antiinflammatory therapy

Full-text

Ellul Micallef 1983

Effect of terbutaline sulfate in chronic 'allergic' coughFull-text

Hodgson 201633

Hodgson 2016

Yousaf 201034

Yousaf 2010

RCTs of mast cell stabilizers
Birring 2017
(NCT02412020/EudraCT 2014004025-40)35
RCTs of neuromodulators

Birring 2017

Dong 201936

Dong 2019

Morice 200737
Ryan 201238

Morice 2007
Ryan 2012

Vertigan 201639

Vertigan 2016

The effects of azithromycin in treatment-resistant cough: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial
Long-term low-dose erythromycin in patients with unexplained chronic cough: A double-blind
placebo controlled trial
A novel formulation of inhaled sodium cromoglicate (pa101) in idiopathic pulmonary fibrosis andchronic cough: A randomised, double-blind, proof-of-concept, phase 2 trial
Randomised clinical trial: Gabapentin vs baclofen in the treatment of suspected refractory
gastro-oesophageal reflux-induced chronic coughOpiate therapy in chronic coughGabapentin for refractory chronic cough: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Pregabalin and speech pathology combination therapy for refractory chronic cough arandomized controlled trial

Full-text
Full-text

Full-text

Full-text
Full-text
Full-text
Full-text

RCTs of NK-1 antagonists
Schering Plough 2007
(Clinicaltrialsregister.eu)
Single-arm trials of neuromodulators
Xu 201341
Xu 2013
Single-arm trials of NMDA antagonists
MEM-COUGH-01
University of
EudraCT 2006-002164-2640

Study of the Efficacy and Safety of SCH619734 in Subjects with Chronic Idiopathic CoughRegistry

Therapeutic efficacy of baclofen in refractory gastroesophageal reflux-induced chronic coughFull-text

Open-label Pilot Study of Memantine in Chronic Cough Patients Attending a Specialist Clinic

Registry

98

Trial ID(EudraCT 2011-005151-1342

First Author, Year
Manchester 2011
(Clinicaltrialsregister.eu)

Title

Table E2: List of citations excluded during full-text screeningFirstauthor,
Title
year
Aubier 1991
Baldi l2006
Bucca 1095
Chamberlain
Mitchell 2017
Charpin andWeibel 1990

Protective effect of theophylline on bronchial hyperresponsiveness in patientswith allergic rhinitis
Proton pump inhibitor treatment of patients with gastroesophageal refluxrelated chronic cough: A comparison between two different daily doses of
lansoprazole
Effect of iron supplementation in women with chronic cough and irondeficiency
Physiotherapy, and speech and language therapy intervention for patientswith refractory chronic cough: A multicentre randomised control trial
Comparative evaluation of the antitussive activity of butamirate citrate linctus
versus clobutinol syrup

Chausow and
Banner 1983

Comparison of the tussive effects of histamine and methacholine in humans

Chellini 2015

Effect of an anti-reflux medical device in the control of deflation cough: A
placebo-controlled comparative study with an antacid drug in chronic coughers

Dierckx 1981

Double-blind study of glaucine in chronic coughFaruqi 2011
Fontana G 2014
Fujimura 1994
Gastpar 1984
Gebbie l5840
Ghaemi 2020
Gibson andChronic cough and esomeprazole: A double-blind placebo-controlled parallel
study
A randomized clinical study of levodropropizine effect on respiratory center
output in healthy volunteers and patients with chronic cough
Cough receptor sensitivity and bronchial responsiveness in patients with only
chronic nonproductive cough: In view of effect of bronchodilator therapy
Efficacy and tolerability of glaucine as an antitussive agent
Multicentre, short-term therapeutic trial of disodium cromoglycate, with andwithout prednisone, in adults with asthma
The effectiveness of a traditional persian medicine preparation in thetreatment of chronic cough: A randomized, double-blinded, placebo-controlled
clinical trial
Speech pathology for chronic cough: A new approach

Publication type

Journal

Exclusion
reasonExclusion
subreason

American Review of Respiratory
Disease

Outcomes

Not of interest

World Journal of Gastroenterology

Population

GERD not under
treatmentInternational Journal of Clinical
Practice

Intervention

Iron

ThoraxIntervention

Speech pathology

Respiration

Population

Cough of any etiology

Outcomes

Cough count based on
cough provocation

Outcomes

Cough count based on
cough provocation

Population

Cough of any etiology

Respirology

Population

GERD not under
treatment

Chest

Other

Conference Abstract

Journal of Asthma

Outcomes

Not of interest

Current Medical Research andOpinionPopulation

British Medical Journal

Population

Complementary Therapies in
Medicine

Intervention

HerbalPulmonary Pharmacology andIntervention

Speech pathology

Journal of Applied Physiology
Respiratory Environmental andExercise Physiology
Pulmonary Pharmacology andTherapeutics
International Journal of ClinicalPharmacology Therapy and
Toxicology

Acute cough and chronic
cough caused by chronic
bronchitis
Asthma not under
treatment99

Firstauthor,
year

Title

Vertigan 2009
Irwin 1993
Irwin l1997
Ishiura 2008
Jeyakumar 2006
Kapela 2020
Kiljander 2000
Kim 2016
Kita 2010

Capability of hypertonic saline cough provocation test to predict the response
to inhaled corticosteroids in chronic cough: A prospective, open-label study

Krug 2015

Louly 2009
Macedo 2009
Mannini 2017
Mathys 1983
Miao 2013
Miwa 2018
Morice 2017

Exclusion
reasonExclusion
subreason

Therapeutics
Chronic cough due to gastroesophageal reflux: Clinical, diagnostic, andpathogenetic aspects
Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1
week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant
asthmaEffect of an orally active th2 cytokine inhibitor, suplatast tosilate, on atopic
coughEffectiveness of amitriptyline versus cough suppressants in the treatment ofchronic cough resulting from postviral vagal neuropathy
Speech pathology intervention for chronic refractory cough: A pilot study
examining the benefit of using prerecorded videos as an adjunct to therapy
Chronic cough and gastro-oesophageal reflux: A double-blind placebocontrolled study with omeprazole
Efficacy and safety of maekmoondong-tang for chronic dry cough: A study
protocol for a randomized controlled trial
Antitussive effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in
patients with cough variant asthma and atopic coughKoskela andPurokivi 2013

Lin 2017

JournalChest

Outcomes

Not of interest

Archives of Internal Medicine

Intervention

Metacholine inhalation
Challenge for Diagnosis

Arzneimittel-Forschung/DrugResearch

Outcomes

Laryngoscope

Population

Journal of Voice

Intervention

Speech pathology

European Respiratory Journal

Population

GERD not under
treatment

BMC Complementary andAlternative Medicine

Other

ProtocolAllergology International

Population

CVA not under treatment

Cough response toinhaled capsaicin
Postviral vagal
neuropathy

Hypertonic saline topredict the
responsiveness to steroid
treatment in chronic
cough
Not chronic coughNormal saline nasal
irrigation

CoughOutcomes

Allergen-induced asthmatic responses modified by a gata3-specific dnazyme
Normal saline solution nasal-pharyngeal irrigation improves chronic coughassociated with allergic rhinitis
N-of-1 double-blind, randomized controlled trial of tramadol to treat chronic
cough

New England Journal of Medicine
American Journal of Rhinology andAllergy

Population

Clinical Therapeutics

Study design

Case report

Postnasal drip and chronic cough: An open interventional study

Respiratory Medicine

Population

Postnasal drip (toospecific)

Chest

Outcomes

Not of interest

Population

Tuberculosis

Intervention

HerbalKobe Journal of Medical Sciences

Population

CVA not under treatment

Journal of Thoracic Disease

Intervention

Theobromine

A randomized clinical trial comparing the effects of antitussive agents on
respiratory center output in patients with chronic coughDextromethorphan and codeine: Objective assessment of antitussive activity
in patients with chronic coughClinical study on treatment of cough variant asthma by chinese medicine
An open-label, multi-institutional, randomized study to evaluate the additiveeffect of a leukotriene receptor antagonist on cough score in patients withcough-variant asthma being treated with inhaled corticosteroids
Theobromine for the treatment of persistent cough: A randomised,multicentre, double-blind, placebo-controlled clinical trial

Journal of International Medical
Research
Chinese Journal of Integrative
Medicine

Intervention

100

Firstauthor,
year

Title

JournalPilot study on efficacy and safety of a new antitussive drug, moguisteine: A
double blind, placebo-controlled trial
A prospective evaluation of esophageal testing and a double-blind,randomized study of omeprazole in a diagnostic and therapeutic algorithm forchronic coughEffectiveness of proton pump inhibitor in unexplained chronic coughThe effect of acid suppression for chronic cough: A prospective randomized
study, preliminary results

PLoS ONE
United European Gastroenterology
JournalPonsioen 2005

Efficacy of fluticasone on cough: A randomised controlled trial

European Respiratory Journal

Ribolsi 2014

Reflux pattern and role of impedance-ph variables in predicting ppi response
in patients with suspected gerd-related chronic coughRuhle 1984

Objective evaluation of dextromethorphan and glaucine as antitussive agents

Alimentary Pharmacology andTherapeutics
British Journal of ClinicalPharmacology

Ryan 2010

Cough reflex sensitivity improves with speech language pathology
management of refractory chronic coughSabot 1977

Controlled evaluation of the antitussive activity of viminol p hydroxybenzoate

Sevelius 1971

Dose response to codeine in patients with chronic coughMorrone 1993
Ours 1999
Park 2017
Park Y 2013

Shaheen 2011
Sher M 2013
Spector and Tan
2004
Sugawara 2019
Tagaya 2015
Tamaoki 2010
Tanaka 1996
TernestenHasseus E 2014
Thompson andReeve 1972
Vertigan 2006

Exclusion
reasonExclusion
subreason

Advances in Therapy

Population

Chronic respiratory
diseasesAmerican Journal of
Gastroenterology

Outcomes

Not of interest

Intervention

PPI

Other

Conference Abstract

Population

Acute, sub-acute andchronic cough population

Outcomes

Not of interest

Population

COPD

Intervention

Speech pathology

Population

Chronic pulmonary
diseasePopulation

COPD

Intervention

PPI

Other

Conference abstract

Population

CVA not under treatment

Respiratory Research

Study design

Observational

Journal of Asthma

Population

CVA not under treatment

Allergy and Asthma Proceedings

Population

CVA not under treatment

Thorax

Population

Inhalation-induced cough

Cough reduction using capsaicin

Respiratory medicine

Intervention

Capsaicin

A clinical trial of bromhexine

New Zealand Medical Journal

Population

Respiratory disease

Efficacy of speech pathology management for chronic cough: A randomised
placebo controlled trial of treatment efficacy

ThoraxIntervention

Speech pathology

Randomised clinical trial: High-dose acid suppression for chronic cough - adouble-blind, placebo-controlled study
An exploratory, randomized, placebo-controlled double-blind, crossover studyof fp01 lozenges in subjects with chronic refractory coughEffectiveness of montelukast in the treatmnet of cough variant asthma
Comparison of therapeutic effects of inhaled corticosteroids on three subtypesof cough variant asthma as classified by the impulse oscillometry system
Effects of regular treatment with combination of salmeterol/fluticasone
propionate and salmeterol alone in cough variant asthma
Comparable effect of a leukotriene receptor antagonist and long-acting
beta<inf>2</inf>-adrenergic agonist in cough variant asthma
Effect of loratadine, an h<inf>1</inf> antihistamine, on induced cough innon- asthmatic patients with chronic cough

CoughInternational Journal of ClinicalPharmacology Therapy and
Toxicology
Clinical Pharmacology &Therapeutics
Alimentary Pharmacology andTherapeutics
Annals of Allergy, Asthma &Immunology
Annals of Allergy, Asthma and
Immunology

101Firstauthor,year
Vertigan 2008
Yi 2016
Yu 2017
Ziora 2005
Zolghadrasli
2009

Exclusion
reasonExclusion
subreason

Journal of Voice

Intervention

Non-pharmacological

Chest

Outcomes

Not of interest

Therapeutic Advances in
Respiratory Disease

Study design

Observational study

ChestIntervention

Fundoplication

Iranian Red Crescent Medical
JournalIntervention

Gelatin (Iraniantraditional medicine)

Title
A comparison of two approaches to the treatment of chronic cough:Perceptual, acoustic, and electroglottographic outcomes
Validity of fractional exhaled nitric oxide in diagnosis of corticosteroidresponsive coughEfficacy of sequential three-step empirical therapy for chronic coughCitric acid cough threshold in patients with gastroesophageal reflux disease
rises after laparoscopic fundoplication
The effect of orally administered gelatin on symptom resolution in chronic
persistent cough: A randomized clinical trial study

Journal102

Table B3: Cochrane risk of bias 2 assessment for randomized controlled trials evaluating regulatory approved interventions
Trial

Treatment

Randomizatio
n processDeviations
fromintendedinterventions

Missing
outcome data

Outcomemeasurement

Selective
outcomereportingOverall risk

RCTs of P2X3 antagonists
COUGH-1 & COUGH-2

Gefapixant vs. Placebo

Some concerns

Low riskSome concerns

Low riskSome concerns

Some concerns

MK-7264-033

Gefapixant vs. Placebo

Some concerns

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Fluticasone vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

Some concerns

High risk

High risk

High risk

Some concerns

High risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

RCTs of corticosteroids
Chaudhuri 2004
Evald 1989
Ribeiro 2007

Beclomethasone dipropionate vs.
Placebo
Beclomethasone dipropionate vsPlacebo

Pizzichini 1999

Budesonide vs. Placebo

Low risk

High risk

Low risk

Low riskSome concerns

High risk

Sadeghi 2018

Montelukast vs. Prednisolone

Low riskSome concerns

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

Terbutaline sulfate vs. Placebo

Some concerns

High risk

High risk

Low riskSome concerns

High risk

Hodgson 2016

Azithromycin vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

Yousaf 2010

Erythromycin vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

Sodium cromoglicate vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

RCTs of β2-adrenergic agonists
Ellul Micallef 1983
RCTs of antibiotics

RCTs of mast cell stabilizers
Birring 2017
RCTs of neuromodulators
Dong 2019

Gabapentin vs. Baclofen

Some concerns

Some concerns

Low risk

High risk

Some concerns

High risk

Morice 2007

Morphine sulfate vs. Placebo

Some concerns

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

Ryan 2012

Gabapentin vs. Placebo

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Vertigan 2016

Pregabalin + SPT vs. SPT

Low risk

Low risk

Low risk

Low riskSome concerns

Some concerns

Rolapitant vs. placebo

Some concerns

High risk

High risk

Low riskSome concerns

High risk

RCTs of NK-1 antagonists
EudraCT 2006-002164-26
2007

Table B4: Newcastle Ottawa scale assessment for non-randomized controlled and single-arm trials in studies evaluating regulatory approved
interventions
103

ComparabilitySelection
Trial ID
(NCT code)

Treatment

OutcomeSelectionof thenonexposedcohortAscertainm
ent ofexposure

Outcome was notpresent at startof study

Comparabilit
y on basis ofdesign or
analysis

Assessment ofoutcomeF/Uduration

Adequacy of
F/U of cohorts

-

-

*

*

NA

-

*

-

-

-

*

*

NA

*

*

-

Representativene
ss of the exposedcohortSingle-arm trials of neuromodulators
Xu 2013

Baclofen

Single-arm trials of NMDA antagonists
MEM-COUGH-01

Memantine

104