MINI REVIEW

インヒビンとエストラジオールによる
視床下部・下垂体・卵巣軸の調節機構
田谷一善

東京農工大学農学部獣医学科家畜生理学教室，岐阜大学大学院連合獣医学研究科基礎獣医学連合講座

はじめに
哺乳類の生殖形態は，動物種により異なる．哺乳類の繁殖戦略（reproductive strategy）は，ｒ戦略とｋ戦略に大別される（図１）．ｋ戦略をとる動物は，大型で長命であるが，性成熟に時間がかかり，発情周期および妊娠期間が長く，産子数が少ない．一方，ｒ戦略をとる動物は，一般に小型で短命であるが，性成熟に達するのが早く，発情周期および妊娠期間が短く，産子数の多いの

図２

代償性排卵
ラットは，通常４日ごとに12〜15個の卵を排卵する．外科的に片側卵巣を摘出しても４日後には，排卵数は半減せず残存卵
巣から２倍の卵が排卵される．これを代償性排卵と呼び，単排卵動物でも多排卵動物でも同様の反応が起こる．

が特徴である．この繁殖戦略の違いの大きな特徴は，産を排卵する．いずれの動物でも一対の卵巣の片側を摘出

子数の違いである．産子数の違いは，雌の卵巣からの排しても発情周期や月経周期が延長したり，排卵数が半減

卵数の違いによるものであり，また，排卵数の違いは，したりすることはなく，残された側の卵巣からその種にすなわち発育卵胞数の違いである．本稿では，哺乳類の固有の数の卵が排卵される（図２）．このような事実か

卵巣において，卵胞発育と排卵を調節する２つの卵巣ホら，１回の月経周期あるいは発情周期で排卵される卵のルモン（インヒビンとエストラジオール）の生理作用に数は，それぞれの種に固有な数が遺伝的に決定されてい関する最新の知見について紹介する．

ることになる．しかし，正常に発情周期（月経周期）を回帰している雌動物に，卵胞刺激ホルモン（FSH）作用

種に固有な排卵数の強いホルモンを投与すると，その種に固有の数以上の多数の卵を排卵させることができる［1-3］．逆に，発情哺乳類の雌は，性成熟期に達するとそれぞれの種に固周期中に FSH の分泌レベルを低下させる処置を加える

有の周期で固有の数の卵を排卵する．たとえば，ヒトやと，種に固有の数以下に排卵数を減少させることができニホンザルは約28日，ウシやウマは約21日周期で１個のる［4］．このような事実を考え合わせると，動物の排卵

卵を，モルモット，ヒツジやヤギは14〜21日周期で２〜数は，下垂体から分泌される FSH の分泌量によって決４個の卵を，ブタは約21日周期で６〜15個の卵を，さら定されていることになる．

に，ラットやハムスターは４〜５日周期で12〜16個の卵

卵巣機能を調節する２つの性腺刺激ホルモン
卵巣での卵胞発育は，FSH と黄体形成ホルモン（ＬＨ）の２つの性腺刺激ホルモンの協同作用によって促進される．FSH のリセプターは，卵胞顆粒層細胞に存在し，卵胞発育の初期には，大量の FSH を必要とするが，ひ図１

動物の繁殖戦略
ウマはｋ戦略型，ゴールデンハムスターはｒ戦略型を示す．

連絡先：田谷一善，東京農工大学農学部獣医学科家畜生理学教室，〒183-8509 府中市幸町3-5-8
TEL & FAX: 042-367-5767
E-mail: taya@cc.tuat.ac. jpとたび胞状卵胞に発育した後は，基底レベルの FSH でその後の発育が維持される．また，卵胞発育の最終段階である成熟過程には，基底レベルのＬＨの上昇とＬＨパ
ルス頻度の増加が重要である．
ＬＨのリセプターは，卵胞の卵胞膜内膜に存在し，ＬＨが作用すると卵胞膜内膜細胞はアンドロジェンを分泌

日本生殖内分泌学会雑誌（2003）８：11-17

11田谷 一善し，このアンドロジェンが卵胞顆粒層細胞に移行して，
FSH の作用により活性化されたアロマターゼによりエ
ストロジェンに変換される．このエストロジェンがさらに顆粒層細胞に作用して FSH のリセプター数を増加させ FSH の作用を増強する．ＬＨのリセプターは，発育初期の卵胞では，卵胞膜内膜のみに存在するが，卵胞が成熟するにしたがって顆粒層細胞にも発現が誘導される．FSH は，顆粒層細胞でのＬＨリセプターの発現を促進する．このように，卵巣では，FSH とＬＨの協同作用によって卵胞の発育が進み，成熟した卵胞から大量のエストロジェンが分泌され，このエストロジェンのポ
ジティブフィードバック作用で視床下部から黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH あるいは GnRH），ついで下垂体からＬＨの大量放出（サージ）が誘起され，成熟
卵胞は排卵する．従来から，FSH とＬＨの分泌調節に関しては，LHRH とステロイドホルモンのみによって調節されているものと考えられていた．しかし，FSHとＬＨの分泌はしばしば一致しないで解離する現象がみられ，LHRH とステロイドホルモンの調節作用のみでは説明が困難な現象があることが知られていたが，インヒビンの作用を加えることにより，説明が可能となった．
インヒビンは，下垂体前葉に作用して FSH の分泌を抑図３ゴールデンハムスターの発情周期中の血中ＬＨ（ａ）
，FSH
（ｂ）
，
エストラジオール（ｃ），インヒビンＢ（ｄ），プロジェステロ
ン（ｅ）およびインヒビンＡ（ｆ）濃度の変化（５）図中ａ〜ｆは，左から発情期，発情休止期第１日，発情休止期
第２日，発情前期および発情期の６時間間隔の結果を示した．

制的に調節するが，視床下部で LHRH 分泌を調節する作用はない．

ときは，インヒビンが低く，逆に FSH の低いときにはインヒビンが高い負の相関関係が存在する．また，排卵インヒビンとエストラジオールの分泌パターン

後インヒビンＢが速やかに上昇すると血中 FSH 濃度が低下することから，FSH の第２サージの終息にはイン

雌では，卵巣機能の変化に伴って血中インヒビンとエ

ヒビンＢの抑制作用が重要であろうと推察される．ゴーストラジオール濃度が変化する．ここでは，多排卵動物

ルデンハムスターと同じような発情周期を示すラット

としてゴールデンハムスターとヤギの発情周期中，単排［6, 7］でも，血中インヒビン濃度と FSH 濃度の間に負卵動物としてヒトの月経周期中の血中インヒビンとエスの相関関係が認められる．

トラジオールおよび他の生殖関連ホルモンの分泌パター
ンを紹介する．

以上の結果から，多排卵動物であるゴールデンハムス
ターやラットでは，卵胞発育に伴って分泌されるインヒビンが下垂体からの FSH 分泌量を常に抑制的に調節し

１）ゴールデンハムスターているものと考えられる．

ゴールデンハムスターは，正確に４日周期で12〜16個の卵を排卵する多排卵動物である．成熟雌ゴールデンハ

２）ヤギ

ムスターの発情周期中の血中インヒビンをインヒビンＡ

ヤギは，18〜21日周期で１〜４個の卵を排卵する多排およびインヒビンＢに分離して測定した成績を，図３に卵動物であり，発情周期中で排卵から排卵までの間に２示した［５］．２種類のインヒビンの分泌パターンは若〜５回の卵胞発育波（ウェーブ）が出現する（図４）［８］．

干異なっており，卵巣での卵胞発育と考え合わせるとイ

すなわち，複数個の卵胞が発育を開始し（卵胞の動員），ンヒビンＢは，比較的小型の卵胞からも分泌されるのにやがてその中から数個の卵胞のみが発育を続け主席卵胞

対し，インヒビンＡは，主として排卵直前の大型卵胞かとなる（主席卵胞の選択）．主席卵胞以外の卵胞は，やら大量に分泌されるものと推察される．これらのインヒがて発育を停止して退行する．このようにヤギでは，１ビンの血中パターンは，FSH と比較すると FSH の高い

回の発情周期の間に「卵胞の動員」と「主席卵胞の選択」

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インヒビンとエストラジオールによる視床下部・下垂体・卵巣軸の調節機構

（ａ）

（ａ）

（ｂ）
（ｂ）

︵■︶

（ｃ）
（ｃ）
︵■︶

（ｄ）

図５

ヒトの月経周期中の血中インヒビンＡとインヒビンＢ（ａ），
プロジェステロンとエストラジオール（ｂ）およびＬＨと FSH（ｃ）濃度の変化（14）︵●︶ヒビンＢを分離測定した成績を示した［14］．ヒトでは，他の動物と異なり，黄体がインヒビンを分泌することが知られている．血中インヒビンＢ濃度は卵胞期に高いのに対し，インヒビンＡ濃度は黄体期に高く，インヒビン
図４

ヤギの発情周期中における卵胞発育のウェーブ（ａ）と血中
FSH と ir- インヒビン（ｂ），FSH とインヒビンＡ（ｃ），エス
トラジオールとプロジェステロン（ｄ）濃度の変化（８）ＡとインヒビンＢが異なった分泌パターンを示している．これまでの報告とも考え合わせるとヒトでは，卵胞が主としてインヒビンＢを分泌し，黄体は主としてインの２種類の現象が起こる．図４には，ラジオイムノアッ

ヒビンＡを分泌すると考えられる．血中 FSH 濃度の変セイで測定したトータルインヒビン（Ir-inhibin）とイ化と比較すると，インヒビンＢ濃度が上昇する卵胞期後ンヒビンＡが記述されているが，いずれのインヒビンも期およびインヒビンＡ濃度が上昇する黄体期共に血中分泌パターンは FSH と負の相関関係を示している．まFSH 濃度は低値を示す負の相関関係にある．ヒトと同た，各卵胞発育波出現の前には必ず血中 FSH 濃度の上様な月経周期を示すニホンザル［15,16］やチンパンジ

昇があり，この FSH により発育を開始した卵胞群からー［17］でもインヒビンＡ，インヒビンＢと FSH は同分泌されるインヒビンにより下垂体からの FSH 分泌が様な分泌パターンを示す．

抑制される結果，主席卵胞以外の卵胞は退行するものと考えられている．同様なインヒビンと FSH の関係はウ

内因性インヒビンとエストラジオール中和実験

シ［9-11］，モルモット［12］やウマ［13］でも観察される．
３）ヒ

発情周期中のインヒビンとエストラジオールの生理的ト

役割を明らかにする目的で実施した実験の結果を紹介す
る（図６）．実験に際しては，あらかじめインヒビンあヒトは，平均27日周期で排卵を繰り返す単排卵動物でるいはエストラジオールに対する抗血清を作製し，これある．図５には，ヒト月経周期中のインヒビンＡとインを動物に投与することにより免疫学的に内因性インヒビ

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田谷 一善ターの排卵数を示した．このようにインヒビン抗血清を投与した動物では，抗血清の投与量に依存して排卵数の増加が認められるが排卵日は変化しない．一方，エスト
ラジオール中和群では，基底レベルのＬＨが上昇し，Ｌ
Ｈサージが１日遅れ，結果として排卵日が１日遅れる．
しかし，排卵数は増加しない．
同様の現象は，
ラット［20］，モルモット［21］ウシ［22-25］，ウマ［26］，ヤギ［27］でも認められる．以上の実験結果から，インヒビンとエストラジオールの生理的役割を考察すると以下のごとくである．

インヒビンの生理的役割
１）卵巣に発育する卵胞数を表すインヒビン
発情周期を示す雌動物では，卵胞の発育に伴って血中インヒビン濃度の上昇が認められる．このような発情周期中の動物に FSH 様作用の強いホルモンを投与するとその種に固有の排卵数を超えた数の卵胞の発育を促進すゴールデンハムスターの発情周期 Day3，11時に抗エストラジオール血清（〇），抗インヒビン血清（△）あるいは正常ヤギ
血清（●）を投与した場合の血中 FSH（ａ）およびＬＨ（ｂ）
濃度の変化（19）＊は，対照群との有意差を示す．
Day １ : 発情期（排卵日），Day ２ : 発情休止期第１日，Day
３ : 発情休止期第２日，Day ４ : 発情前期

ることが可能であることはすでに述べた［1-3］．このよ

ンあるいはエストラジオールの作用を中和した場合の下度の変化を調べると，いずれの動物においても，卵巣に垂体からの FSH とＬＨ分泌量の変化および卵巣での卵

過剰数の卵胞が発育している動物では，血中インヒビン

胞発育の変化を観察した．これにより卵胞発育における濃度が著しく高い値を示すことが報告されている［1-3］．

インヒビンとエストラジオールの生理的役割について考

また，卵巣に多数の卵胞が発育して，血中インヒビン濃察した［18,19］．

度が上昇している個体では，血中 FSH 濃度が低値に抑

図６

うに卵巣に多数の発育卵胞を有する動物のインヒビン分
泌量は，どうなるであろうか．ゴールデンハムスターとウシにウマ絨毛性性腺刺激ホルモン（eCG）を投与して卵巣に過剰数の卵胞を発育させたときの血中ホルモン濃インヒビンあるいはエストラジオールの抗血清を成熟制される．ラットでも血中インヒビン濃度は卵巣での大雌ゴールデンハムスターに投与すると，インヒビン抗血型健常卵胞数と平行して変化することが報告されている

清投与群（インヒビン中和群）では血中 FSH 濃度が著［28］．

しく上昇するが，エストラジオール抗血清投与群（エス以上の成績を考え合わせると，卵巣に発育する卵胞数

トラジオール中和群）ではわずかにしか上昇しない．表に相当する量のインヒビンが血中に放出されるものと考

１には，インヒビン抗血清を投与したゴールデンハムス

えられる．言い換えると卵胞は，発育の過程でインヒビ

表１

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雄ゴールデンハムスターの Day2（発情休止期第１日）11時に抗インヒビン血清投与後の排卵数

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インヒビンとエストラジオールによる視床下部・下垂体・卵巣軸の調節機構

図７

インヒビンによる排卵数調節機構
雌は，下垂体前葉に伝えられる血中インヒビン濃度によって，卵巣に発育している卵胞数を感知し，種に固有の排卵数（発育卵胞数）を維持するように FSH の分泌量を調節する．

ンを分泌することにより，卵胞の数を下垂体に伝達していることになる．
２）排卵数調節ホルモン「インヒビン」

図８ エストラジオールによる排卵時期の決定機構
雌は，視床下部と下垂体前葉に伝えられる血中エストラジオール
濃度によって卵巣に発育している卵胞の成熟度を感知し，排卵可能と判断した場合には視床下部から LHRH，ついで下垂体前葉からＬＨサージを放出し，成熟卵胞を排卵させる．

エストラジオールの生理的役割

ここまで説明してきたように，卵巣に作用して卵胞数を増加させる主要なホルモンは，FSH である．FSH のインヒビンと同様に卵胞顆粒層細胞から分泌されるエ

分泌量を調節することにより発育卵胞数が調節される．

ストラジオールも，卵胞の発育に伴って分泌が増加する

したがって，FSH の分泌量を調節するホルモンすなわ

が，その分泌パターンはインヒビンとは異なる．図３，４

ち「インヒビン」が発育卵胞数を調節する鍵となるホルおよび図５で示したように，いずれの動物でも血中インモンであるといえる．図７に，「下垂体からの FSH 分泌

ヒビン濃度は卵胞発育の初期から上昇するのに対して，―卵胞発育―インヒビン分泌― FSH 分泌量の調節」に

血中エストラジオール濃度は，卵胞発育の後期に急激なよる排卵数調節機構の模式図を示した．下垂体は，卵巣上昇を示している．これは，卵胞発育の初期からインヒに発育している卵胞から分泌されるインヒビンの量を，ビン分泌が亢進するのに対して，エストラジオールは卵卵巣で発育する卵胞数として感知し，FSH の分泌量を胞が十分に成熟した頃に分泌量が急激に増加することを調節する．これによって動物は，種に固有の発育卵胞数，示している．すなわち，「発育を開始した卵胞は，十分すなわち排卵数を調節する．卵巣から分泌されるインヒに成熟し排卵可能な状態にまで発育した情報をエストラ

ビンの量が少量であれば，FSH の分泌量を増加して卵ジオールを情報担体として視床下部，下垂体に伝達し，巣での発育卵胞数を増加し，その種に固有な卵胞数に達

LHRH の大量放出を誘起することにより下垂体からＬした時点で FSH の分泌量を基底レベルにまで抑制する．

Ｈサージを誘起して成熟した卵胞を排卵へと導く」もの

また，卵巣に過剰数の卵胞が発育した場合には，FSHと考えられる．言い換えると，視床下部と下垂体は，卵の分泌量を速やかに低下し，それ以上の数の卵胞が発育巣に発育した卵胞の成熟度を卵巣から分泌されるエスト

しないよう調節するものと考えられる．もし，卵巣を外ラジオールの分泌量として感知し，排卵の時期を決定す

科的に摘出したり，あるいは何らかの理由で卵巣機能がるものである．図８に，このようなエストラジオールと停止した場合には，下垂体にはインヒビンの情報が伝達

ＬＨサージの関係を模式図で示した．

されないために，下垂体前葉は永久に大量の FSH を分泌し続けることになる．ヒトで閉経後に血中と尿中に大おわりに量の FSH 様ホルモン（ヒト閉経期性腺刺激ホルモンhMG）が分泌されるのは，この理由による．以上の事

本稿では，雌の卵巣機能を調節するメカニズムにつ実から，インヒビンは，①卵胞数の情報担体であり，②いてインヒビンとエストラジオールによる概念を紹介

FSH 分泌量の調節因子として作用し，FSH の分泌量をした．

介して，③種に固有の発育卵胞数，すなわち排卵数を調節するホルモンであるといえる．

卵胞顆粒層細胞は，２つのホルモンを分泌する．その１つは，従来から知られているステロイドホルモンであるエストラジオールであり，もう１つは，糖蛋白質ホルモンであるインヒビンである．それぞれのホルモンは，分泌源が同一の細胞であるにもかかわらず，分泌される

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田谷 一善時期が異なり，かつ生理的役割も異なる．すなわち，発育初期の卵胞は，初めにインヒビンの分泌を開始し，卵胞が次第に成熟するに従って，エストラジオールの分泌量を増加する．すなわち，卵胞は発育した卵胞の数をイ
ンヒビンの分泌量として下垂体へ伝達し，FSH 分泌量を抑制的に調節して自らの発育を調節するとともに，卵胞の成熟度をエストラジオールの分泌量として視床下部，下垂体へ伝達し，LHRH とＬＨのサージを誘発して成熟卵胞を排卵へと導くことにより種に固有な排卵数を調節している．また，免疫学的方法により人為的に１種類のホルモンの生物活性を不活化する処理（いわゆる人為的内分泌撹乱処理）を行うことにより，動物のもつ恒常性を変化させることが可能であることを紹介した．
本稿で紹介した新しい過排卵誘起法，すなわちインヒビンの免疫学的中和法により，内因性 FSH の分泌を増加させ，結果として多数の卵を排卵させる方法がこの１例である．このような内分泌撹乱は，動物にとっては異常な現象であるが，動物がもつ資源の有効利用等を考えた
場合きわめて有用な方法となり得る．実際の臨床応用については，新たなインヒビンアンタゴニストの開発等により近い将来簡単な過排卵誘発剤が開発されることを期待している．
以上のように，本稿では卵巣から分泌され血液を介して視床下部や下垂体に作用するインヒビンとエストラジ
オールによるフィードバック調節機構について述べたが，近年この他にも各種成長因子類が卵巣内でパラクリ
ン的あるいはオートクリン的に卵巣機能を調節している
事実が明らかにされている．インヒビンとエストラジオ
ールも局所調節因子の１つである．
謝辞
本総説で紹介した研究成果は，1991年度チバ・ガイギー研
究奨励金，平成８〜10年度財団法人伊藤記念財団研究助成金，
平成８〜９年度社団法人畜産技術協会研究助成金，1994〜
1996年度および1999〜2001年度日本学術振興会日米科学協力
事業ならびに，文部科学省21世紀 COE プログラムによる研究助成（E-1）によるものの一部である．

文

献

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