脂肪肝と診断された方へ

NASH
nonalcoholicsteatohepatitis

非アルコール性脂肪肝炎とは（NASH）

脂肪肝と思って放っておいたら知らない間に肝硬変、肝細胞癌
なんてことにならないために監

修：

京都府立医科大学学長

市立奈良病院 消化器科 部長

吉川角田敏一圭雄

NASH

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）

nonalcoholicsteatohepatitis

1. NASH（ナッシュ）の概念
肝臓内に中性脂肪の貯まった状態を脂肪肝とい脂肪肝と肝硬変、肝癌へと進行する可能性のいますが、アルコールをほとんど飲まない人にある非アルコール性脂肪肝炎 （nonalcoholic

非アルコール性脂肪肝疾患

steatohepatitis:NASH）（ナッシュと呼びま（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）

す）が存在します。 NASHは国内に約100~200と呼んでいます （国内に約1,000万人と推定)。

万人も存在すると推定されています。

起こる脂肪肝をNAFLDは進行せず良性の経過をたどる単純性

NAFLD= NASH + 単純性脂肪肝
図1

NASH から肝硬変に至ったと考えられる例の腹腔鏡検査所見

53 歳女性。20 年前から脂肪肝を指摘されていたが放置していた。
血小板数が低下してきたため受診し、腹腔鏡を施行すると既に肝硬変に進行していた。

2. NASH の原因
以下のような原因があげられています。

（6）薬剤 （タ モ キ シ フ ェ ン ， ス テ ロ イ ド ，アミオダロンなど)（1）肥満 （内臓脂肪蓄積)（2）糖尿病（7）完全静脈栄養（3）脂質異常症（4）高血圧症

ただし、ウイルス性肝炎（B型、C型)、自己免疫（5）急激な体重減少や急性飢餓状態性肝炎、薬物性肝障害などを除外する必要があります。

02

NASH の概念・原因） ってなに？
BMIをご存じですか？

BMIを計算してみましょう
肥満の判定指標にBMI (body mass index）があります。日本人では、BMIが22のときに一番病気にかかる率が低いことから「BMI22」を理想体重とし、25以上を太りすぎ（肥満）としています。BMIを計算することで、手軽に肥満かどうかを判定することができます。

● BMIによる判定基準● BMIの求め方:

判

体重 (kg) ÷身長(m) ÷身長(m)＝BMI（例）体重75kg、身長1m68cmの人⇒
75÷1.68÷1.68＝26.6

定BMI

低 体 重18.5未満

普通体重18.5以上〜25.0未満

肥満（1度）

25.0以上〜30.0未満

肥満（2度）

30.0以上〜35.0未満

肥満（3度）

35.0以上〜40.0未満

肥満（4度）

40.0以上3. 今なぜ、NASH が注目されるのか？
（1）肥満は肝癌の発症の危険因子死亡していることになり、これらの中にはNASHが原

米国の約40万人の男性のデータから、肥満は肝癌因となっている例が存在すると推察されています。の危険因子となることが報告されました（図2）。

（3）肝炎ウイルスに感染していない肝癌患者が増（2）日本人の糖尿病患者の 8 人に 1 人が肝疾患（肝癌、肝硬変）で死亡している
日本人の糖尿病患者18,385例の死因を調査した報

加している
これまで肝癌の発生の多くはB型肝炎やＣ型肝炎ウ告が日本糖尿病学会から発表され、糖尿病患者のめてきましたが、近年肝炎ウイルスに感染していな8.6％が肝癌で、4.7％が肝硬変で死亡していることい肝癌患者が増加傾向にあります。これらの原因とが分かりました（図3）。併せると13.3%が肝疾患でしてNASH由来の肝癌が疑われています。

図2

イルスに感染している患者さんはが90％程度を占肥満は発癌の危険因子
癌の種類︵ＢＭＩが最も高いカテゴリー︶

前立腺（≧35）
非ホジキリンパ腫（≧35）
すべての癌（≧40）
すべての他の癌（≧30）
腎臓（≧35）
多発性骨髄腫（≧35）
膀胱（≧30）
直腸結腸（≧35）
食道（≧30）
胃（≧35）
すい臓（≧35）
肝臓（≧35）
01

男性

1.34

1.49
1.52
1.68＊

1.84

1.70
1.71
1.76
1.94

1.91＊

23
4
死亡の相対危険度（95%信頼区間）

4.52

2.61＊
567

N Engl J Med 348:1625-38, 2003

今なぜ、NASH が注目されるのか？

03

図3

日本人糖尿病の死因（疾患別）（18,385 症例での検討、1991 〜 2000 年）

虚血性心疾患

10.2%

脳血管障害

9.8%

肺炎

9.6%

肝がん

8.6%

糖尿病性腎症

6.8%

肺がん

5.3%

膵がん

4.8%

肝硬変症

4.7%

一般感染症

13.3%

4.4%

胃がん

3.5%
02468

1012（％）

糖尿病 50（1）47-61, 2007

4. NASH 発症のメカニズム
そのメカニズムは解明されていませんが，欧米から“二つのヒット理論”が提唱され、広く受け入れられています。
第一のヒット：肥満，糖尿病，高脂血症などのインスリン抵抗性によって肝臓に脂肪が蓄積して脂肪肝になります。
第二のヒット：次に脂質過酸化、サイトカイン、鉄などの酸化ストレスがNASHを起こします（図4）。
NASH における二つのヒット理論

図4

インスリン抵抗性って？
インスリンは膵臓で作られ血液を巡り、全身の細胞へ到達します。筋肉の運動や、その他の仕事をするとき必要なブドウ糖を、燃やしてエネルギーに変える大切なホルモンです。
これまで糖尿病は、インスリン分泌不全が原因で起こるとされてきましたが、最近はインスリンが十分あるのに利用されず血糖値が高くなる糖尿病が増えてきました。この状態を“インスリン抵抗性”と呼びます。インスリン抵抗性は、肥満者に多く、体の各細胞はインスリンの働きに鈍感になってブドウ糖を利用

第一のヒット

正常肝04

第二の
ヒット

脂肪肝せず、益々体に脂肪を貯めこみ悪循環に 陥り
NASH

肥満
糖尿病
高脂血症脂質過酸化サイトカイニン
鉄インスリン抵抗性酸化ストレス

NASH 発症のメカニズム

肝硬変ます。インスリン抵抗性の状態になると、血圧も上がり、糖尿病にとどまらず、様々な生活習慣病に悪影響が出ます。

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）ってなに？

5. NASH の診断
NASHの診断法は？

予備知識

NASHと診断するためには以下の3項目を満たす

単純脂肪肝よりもNASHを疑う血液検査所見としてことが必須です。
1）非飲酒者である：エタノール換算で1日20g未満（下記参照）
2）肝組織所見が脂肪肝炎（図5）（1）大滴性の脂肪沈着（2）炎症細胞浸潤（3）肝細胞の風船様腫大3）他の原因による肝疾患の除外ウ イルス性肝炎、自己免疫性肝炎などの除外が必要です。

エタノール換算で1日20gの飲酒とは？
・日本酒
・ビール中ビン・ウイスキーＷ
・焼酎ぐいのみ・ワイングラス・体内貯蔵鉄量の指標である血清フェリチンが高い（男性で300n/ml以上、 女性で200ng/ml以上）＜1点＞
・血 糖値を低下させるインスリン（空腹時）が高い（10μU/ml以上）＜1点＞
・肝臓の線維化の進展度を反映するⅣ型コラーゲ
ン7Sが高い（5.0ng/ml以上）＜2点＞

上記の点数を合計して2点以上であればNASHの可能性が極めて高くなります。

１合１本１杯１杯２杯0点ではNASHの可能性は低いと考えます。しかし、正確な診断には肝生検が必須です。
(日本国内の9施設の共同研究結果より. Sumida Y et. J
Gastroenterol 2011）

NASHの診断に肝生検は必須です
診断のために肝臓の細胞を取って（肝生検）病理検査を行います。単純性脂肪肝との鑑別だけでなく、脂肪や炎症の程度、さらに線維化の進行具合（肝硬変にどれくらい近づいているか）が分かります。
図5

NASH の肝病理組織所見

脂肪沈着（白く抜けた部分）と炎症細胞浸潤肝細胞が風船様に腫大する（矢印）

細胞周囲の線維化（青く染まっている部分）

線維化の進行した状態（肝硬変に近い）

NASH の診断

05

6. NASH の治療
NASHの治療法として現時点で確立されたものは食事、運動量療法が無効の時は？

ありません。

B）薬物療法まず第一に食事・運動療法が基本ですが、下のよ現在のところ確立された薬物療法は存在しません

うな薬物療法や除鉄療法が試されています。

が、病態に応じて下記のような治療法が行われています。

A）一般療法：生活習慣の改善

1）抗酸化剤：ビタミンE、C

体重減少はNASHの病態改善に有効であることが2）糖尿病治療薬：チアゾリジン系薬剤、ビグア証明されており、BMI25以上の場合10％の体重

3）脂質異常症治療薬：フィブレート系薬剤、エ減少を図ります。
表1

食事療法

運動療法

日常生活の指導総カロリー

25～35kcal/kg標準体重*/日

タンパク質

1.0～1.5g/kg標準体重*/日

脂質

総カロリーの20%以下

糖質

砂糖類を控えめに

食物繊維

野菜、海藻類を多めに、ビタミンＥ、Ｃを豊富に取る

ビタミン

原則多量の摂取はしないのでそれを継続

アルコール

ウォーキング、ジョギング、水中運動などの有酸素運動種

目

最大強度の50%程度（軽く汗ばむ程度）

強度

目標心拍数＝（220－年齢）
×60~70%時

間20分以上

頻度

週3回以上

点

心・血管系のチェック、準備運動
無理のない運動を継続して行えるよう方針を立てる

注

意＊標準体重＝ 22 ×［身長（m）］

06

NASH の治療

ナイド系薬剤、シダグリプチン

2

ゼチミブ、EPLなど
4）肝庇護剤：ウルソ、グリチルリチンなど
C）除鉄療法
NASHでは過剰な鉄は肝臓に負担を掛けますので、鉄を減らすことが重要です。
1）瀉血療法（図6）：1回に200〜400mlの血液を2週ごとに抜きます。
2）鉄制限食： 1日の食事中の鉄を6-7mg以下にします。
D）外科的治療
1）減量手術2）肝移植
図6

瀉血療法の光景

自己血貯血バッグはかり（瀉血した血液量の測定）

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）ってなに？

参考文献   1） 角 田圭雄, 吉川敏一ほか. NASH拾い上げのための簡便なスコアリングシステム(NAFIC score)の提案.肝臓 49 (6):279-281, 2008.   2） 角田圭雄, 吉川敏一ほか. 【NASH】 臨床的メカニズムの解明
21 (3):270-277, 2010.

NASH患者と酸化ストレス. The Lipid   3） 角田圭雄, 吉川敏一ほか. 【NASH/NAFLDのUp to Date】 NASH/NAFLDの診断価法. 肝胆膵 60(6): 963-970, 2010.

非侵襲的スコア評   4） 角田圭雄, 吉川敏一ほか. 【消化器疾患と機能性食品】 NAFLD/NASHに対する抗酸化療法. Functional
Food 3(2): 117-121, 2009.   5） 角 田圭雄. NASH（非アルコール性脂肪肝炎）の病態と治療.消化器肝胆膵ケアvol. 45(5) ; 43-48（2009年12月・2010年1月号）   6） Sumida Y, et al. Serum thioredoxin levels as a predictor of steatohepatitis in patients withnonalcoholic fatty liver  disease. J Hepatol 2003;38 (1):32-8.   7） Sumida Y, et al. Effect of iron reduction by phlebotomy in Japanese patients with nonalcoholicsteatohepatitis: A pilot study. Hepatol Res 2006; 36:315-321.   8） Sumida Y, et al. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV
collagen 7S for predicting steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease.J Gastroenterol. 2011
Feb;46(2):257-68.   9） Sumida Y, et al. Current status and agenda in the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis inJapan.World J Hepatol. 2010 Oct 27;2(10):374-83.  10）Yasui K, Sumida Y, Yoshikawa T, et al. Nonalcoholic steatohepatitis and increased risk of chronic
kidney disease. Metabolism.in press.  11）Sumida Y, Yoshikawa T, et al. Role of hepatic iron in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatol Res.
2009 Mar;39(3):213-22.  12）Sumida Y, Yoshikawa T, et al. Lower circulating levels of dehydroepiandrosterone, independentof insulin resistance, is an important determinant of severity of non-alcoholic steatohepatitis inJapanese patients. Hepatol Res. 2010 Sep;40(9):901-10.  13）Sumida Y, Naito Y, Yoshikawa T. Free Radicals and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)/
nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Free Rad Biol Dig Dis. Front Gastrointest Res 2011

参考文献

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