KNApSAcKを用いた植物の効能メカニズム解明のための基盤構築 	

京都大学 化学研究所	  西村陽介	  	  H25.11.29	  統合データ解析トライアル・中間激励会	
© 2013西村 陽介（京都大学化学研究所）licensed under CC表示2.1日本

目次	  

• 研究開発計画の概要	  • KNApSAcK	  – NCBI	  taxonomy	  を用いた生物種名の標準化と階層分類	  – 代謝産物の構造分類手法	  • ChEMBL、CTDとの情報統合	  – Standard	  InChIやCAS	  RNを用いた化合物リンク作成	  • 作成されたリンクの評価	  • 今後の予定	  – 相互作用タンパク質のIDマッピングと分類	  – 植物種を入力して関連する疾患リストを出力	  • webインターフェイス、APIの設計	  KNApSAcKと分子レベルの相互作用情報の統合による	  
植物のヒトに対する効能メカニズムの解明	

• KNApSAcK:	  生物種と代謝産物の関係を体系化することを目的とした	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  二次代謝産物データベース。	  	  • 近年の大規模解析技術の発達に伴って、ヒトタンパク質と代謝産物の相互作用情報がデータベース上に蓄積されてきている。	  
• 分子レベルの相互作用情報を用いて、植物のヒトに対する効能メカニズムをより正確に解明することが植物のより良い利用につながる。	  KNApSAcK	  Family	

Core	  System	Natural	  Ac-vity	
Metabolite	  Ac-vity	

KNApSAcKの情報	
植物	33,707組	

ヒト	

機能情報(植物種-­‐効能)	
植物種	

効能	  

薬効・適応症	101,500組	
植物種−代謝産物ペア	

代謝産物(メタボローム)	  KNApSAcK	  Family	
機能情報(代謝産物-­‐効能)	

9,450組	  (ヒトに関しては100組)	

KNApSAcKを利用した個体レベルの機能情報の予測	
植物	植物種	

ヒト	個体レベルの	  
機能情報	

?	
101,500組	
各植物種の	  メタボローム情報	

効能	  

薬効・適応症	KNApSAcK	  Family	

分子レベルの	  機能情報	

代謝産物(メタボローム)	  9,450組	  (ヒトに関しては100組)	  ⇒他から情報を補いたい	植物代謝産物の効能を予測するためのスキーム	
植物	

ヒト	
効能	  

薬効・適応症・毒性	?	

タンパク質機能情報	

PATHWAY	

相互作用タンパク質	  代謝産物(メタボローム)	  機能情報(代謝産物-­‐タンパク)	

植物代謝産物の効能を予測するためのスキーム	
植物	

スコアリング	  

ヒト	
効能	  

薬効・適応症・毒性	

予測	 分子レベル	  の機能情報	

タンパク質機能情報	

PATHWAY	

相互作用タンパク質	  代謝産物(メタボローム)	  機能情報(代謝産物-­‐タンパク)	

他のデータベースからの機能情報の追加	
植物	

ヒト	
効能	  

薬効・適応症・毒性	

機能情報(代謝産物-­‐効能)	

MEDICUS,	  ENVIRON	

代謝産物(メタボローム)	  個体レベルの機能情報の予測のための統合スキーム	
植物	植物種	

33,707組	
個体レベルの	  機能情報	

ヒト	
効能	  薬効・適応症・毒性	

101,500組	
各植物種の	  メタボローム情報	

代謝産物(メタボローム)	  情報	  統合	  分子レベルの	  機能情報	
1.分子レベルの機能情報からの予測	  2.他のデータベース
からの追加情報	各情報のグループ化による特徴抽出	
系統分類	

植物	
植物種	

各植物種の	  メタボローム情報	

代謝産物(メタボローム)	  ・・構造分類		  植物種のグルーピング		  代謝産物のグルーピング	  各情報のグループ化による特徴抽出	
疾患分類	
効能	  薬効・適応症・毒性	

分子レベルの	  機能情報	
代謝産物(メタボローム)	  ・・構造分類		  効能のグルーピング	  	  代謝産物のグルーピング	  個体レベルの機能情報の予測のための統合スキーム	
系統分類	

植物	
植物種	

ヒト	個体レベルの	  機能情報	

?	

疾患分類	
効能	  薬効・適応症・毒性	

1.	  
予測基盤	  サーバー	
各植物種の	  メタボローム情報	

分子レベルの	  機能情報	

代謝産物(メタボローム)	  ・・構造分類		  上記３情報に関して、任意の（階層）分類に	  	  対してクエリーを投げられるAPIの導入	  	  バッチダウンロード機能	  個体レベルの機能情報の予測のための統合スキーム	
系統分類	

植物	
植物種	

ヒト	個体レベルの	  機能情報	?	

疾患分類	
効能	  

薬効・適応症・毒性	

2.	  
解析	  &改善	  各植物種の	  メタボローム情報	

分子レベルの	  機能情報	

代謝産物(メタボローム)	  ・・構造分類		  上記３情報のマトリクスを用いて個体レベル	  	  の機能情報を予測する機械学習手法の開発	  	  各分類の作成方法や、分子レベルの	  	  機能情報のスコアリング手法の改善	  目次	  

• 研究開発計画の概要	  • KNApSAcK	  – NCBI	  taxonomy	  を用いた生物種名の標準化と階層分類	  – 代謝産物の構造分類手法	  • ChEMBL、CTDとの情報統合	  – Standard	  InChIやCAS	  RNを用いた化合物リンク作成	  • 作成されたリンクの評価	  • 今後の予定	  – 相互作用タンパク質のIDマッピングと分類	  – 植物種を入力して関連する疾患リストを出力	  • webインターフェイス、APIの設計	  KNApSAcK	  coreのデータ	
植物	
植物種	

各植物種の	  メタボローム情報	

代謝産物(メタボローム)	  KNApSAcK	  coreのデータ	

代謝産物	  (50,048)	

生物種	  (23,834)	

文献	  (29,562)	

Fp://Fp.biosciencedbc.jp/archive/knapsack/LATEST/knapsack_core.zip	

代謝産物と生物種のペア数:	  101,443	

KNApSAcK生物種をNCBI	  taxonomyにマッピング	
系統分類	

植物	
植物種	

NCBI	  taxonomyを利用し、生物種名を標準化	  NCBIの生物種階層分類から、代謝産物が検索可能に	  各植物種の	  メタボローム情報	

代謝産物(メタボローム)	  KNApSAcK生物種をNCBI	  taxonomyにマッピング	

生物種 ⇛ NCBI	  taxonomy	  にマッピング	

Fp://Fp.biosciencedbc.jp/archive/knapsack/LATEST/knapsack_core.zip	

Organism,	  Genus,	  Family,	  Kingdom	  をすべてクエリーとして使用し、	  マッピングできたもののうち最も下の階層のものを採用	

NCBI	  taxonomy	
NCBI	  taxonomyのcgiサイトを利用	  h]p://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy/TaxIden^ﬁer/tax_iden^ﬁer.cgi	

Status	  Codeの説明	

1,	  2でマッピング成功	

マッピング結果(マッピングレベル)	
kingdom,'6''

not'mapped,'
1,478''

kingdom,'12''

not'mapped,'
4,442''

family,'2,919''

family,'948''

species,'
11,147''genus,'33,492''
species,'
60,578''genus,'
10,255''#生物種	  speciesとgenusレベルで90%。	

#代謝産物-­‐生物種ペア	  speciesとgenusレベルで93%。	

KNApSAcKはNCBI	  taxonomyに概ねgenusレベル以下で	  マッピング可能である	  マッピング結果(NCBIのKingdom分類)	
Metazoa,,
2,702,,
Metazoa,,607,,
Fungi,,1,575,,

others,,4,915,,

Fungi,,5,143,,others,,
1,861,,

Viridiplantae,,
18,313,,#生物種	  植物:	  82%	Viridiplantae,,84,241,,#代謝産物-­‐生物種ペア	  植物:	  87%	KNApSAcKは大部分が植物に関するデータであることを確認	  代謝産物の構造分類手法(開発中)	
系統分類	

植物	
植物種	

各植物種の	  メタボローム情報	•部分構造を利用した分類	  – PubChem	  ﬁngerprint	  • 881種類の部分構造パターンによる表現(binary	  vector)	  – KCF-­‐S	  (GIW2013,	  Kotera	  et	  al.,)	  • KEGG	  Atom	  Typeを用いた部分構造表現(integer	  vector)	  代謝産物(メタボローム)	  •母核を用いた化合物分類(予定)	  – KEGG	  BRITEの分類を利用 	  • br:08003,	  Phytochemical	  Compounds	  構造分類	

目次	  

• 研究開発計画の概要	  • KNApSAcK	  – NCBI	  taxonomy	  を用いた生物種名の標準化と階層分類	  – 代謝産物の構造分類手法	  • ChEMBL、CTDとの情報統合	  – Standard	  InChIやCAS	  RNを用いた化合物リンク作成	  • 作成されたリンクの評価	  • 今後の予定	  – 相互作用タンパク質のIDマッピングと分類	  – 植物種を入力して関連する疾患リストを出力	  • webインターフェイス、APIの設計	  相互作用タンパク質情報の統合	
植物	

ヒト	代謝産物(メタボローム)	  相互作用タンパク質	  機能情報(代謝産物-­‐タンパク)	

構造分類	

各代謝産物がもつ効能情報の統合	
植物	

ヒト	
効能	  

薬効・適応症・毒性	

機能情報(代謝産物-­‐効能)	

MEDICUS,	  ENVIRON	

代謝産物(メタボローム)	  構造分類	

Release	  17	  (Aug.	  2013)	

•

医薬品及び開発化合物のデータベース	  •ターゲット(タンパク質等)に対するアッセイ情報	  – 文献からマニュアル抽出	  +	  PubChem	  からの情報が大部分を占める	  – 専門家によるキュレーション	  •>73万アッセイ、	  	  >1200万活性情報、	  >130万化合物	  	  •9,356	  ターゲット (	  e.g.	  “protein	  complex”,	  “cell	  line”,	  “^ssue”,	  “organism”,,,)	  •6,367	  ターゲットタンパク質	  (unique	  UniProt	  ID)	  – ヒトでは2784個	  	  others,$2132$

Mus$
musculus,$
678$

ref:	  h]p://cbi-­‐society.org/home/documents/seminar/2009to12/CBI_Ikeda_511_d.pdf	

Homo$sapiens,$2784$

Ra1us$
norvegicus,$773$

タンパク質の生物種構成	Ver.	  Oct.	  2013	
••

環境物質が人体に与える影響を文献から抽出	  C	  (化合物)	  –	  G	  (遺伝子)	  相互作用情報	  ––––•

直接の相互作用及び、結果としてのリン酸化などの間接的な作用を含む	  53個の相互作用述語表現	  C	  (MeSH	  Term),	  G	  (Entrez	  gene	  id)	  >88万レコード	  (curated)	  C	  (化合物)	  –	  D	  (疾患)	  相互作用情報	  – therapeu^c	  か	  marker/mechanism	  に分類される	  – D	  (MeSH	  Term)	  – >18万レコード	  (curated)	  •G	  –	  D	  間相互作用情報	  – 文献及びOMIM由来	  – therapeu^c	  か	  marker/mechanism	  – >2万8千レコード	  (curated)	  	  KNApSAcKとChEMBL,	  CTDとの化合物リンク構築	  • Standard	  InChI	  – IUPACによる、標準的な分子構造記述法	  – 立体異性体は区別されるが、生成元のファイル(mol等)によって立体の情報量が異なることがあり、完全一致では上手くいかない事がある	  – 例)	  Syringin	  • KNApSAcK	  =>	  “InChI=1S/C17H24O9/c1-­‐23-­‐10-­‐6-­‐9(4-­‐3-­‐5-­‐18)7-­‐11(24-­‐2)16(10)26-­‐17-­‐15(22)14(21)13(20)12(8-­‐19)25-­‐17/h3-­‐4,6-­‐7,12-­‐15,17-­‐22H,5,8H2,1-­‐2H3/b4-­‐3+/t12?,13-­‐,14+,15?,17+/m1/s1”	  • ChEMBL 	  	  =>	  "InChI=1S/C17H24O9/c1-­‐23-­‐10-­‐6-­‐9(4-­‐3-­‐5-­‐18)7-­‐11(24-­‐2)16(10)26-­‐17-­‐15(22)14(21)13(20)12(8-­‐19)25-­‐17/h3-­‐4,6-­‐7,12-­‐15,17-­‐22H,5,8H2,1-­‐2H3/b4-­‐3+/t12-­‐,13-­‐,14+,15-­‐,17+/m1/s1”	  – 完全一致とMain	  Layerでの一致の両方で進める	  • Main	  Layer	  =>	  “InChI=1S/{formula}/c{connec^ons}/h{H_atoms}”	  • CAS	  RN	  – 化学物質IDのデファクトスタンダード	– 立体異性体は別の番号が割り当てられる	  KNApSAcKとChEMBLの化合物リンク	  (Standard	  InChI)	
No#target#or#
unchecked,#1,519##

Linked'to'human'protein'target,'
4,712''

15,660化合物	  ChEMBLへリンク	

Linked'to'target,'
8,470''
Linked'to'other'protein'target,'959''

Linked'to'
ChEMBL,'9,487''•

No'link,'34,388''–
Linked'to'ChEMBL'(main'layer),'6,173''

KNApSAcK	  metabolite	  (50,048)	

リンクされた化合物数は多い	  ••main	  layerでのマッチも多い	  

多くがターゲット情報をもち、ヒトタン
パクをターゲットとする情報も多い	  Ac-vity数の確認が必要	  KNApSAcKとCTDの化合物リンク	  (CAS	  RN)	1,123化合物	

CTD	  geneへのリンク付き	  	  1032	

CTD	  diseaseへのリンク付き	  	  675	
91	

with%CTD%
interac.on%
link,%1,123%%
No%link,%48,925%%

KNApSAcK	  metabolite	  (50,048)	

584	

448	

with%KNApSAcK%
link,%1,123%%2%	
少ないが、化合物1つあたりの	  相互作用遺伝子数や	  疾患数は多い	

9%	
No%link,%11,959%%

CTD	  chemical	  (with	  CAS	  RN)	  (13,082)	

目次	  • 研究開発計画の概要	  • KNApSAcK	  – NCBI	  taxonomy	  を用いた生物種名の標準化と階層分類	  – 代謝産物の構造分類手法	  • ChEMBL、CTDとの情報統合	  – Standard	  InChIやCAS	  RNを用いた化合物リンク作成	  • 作成されたリンクの評価	  • 今後の予定	  – 相互作用タンパク質のIDマッピングと分類	  – 植物種を入力して関連する疾患リストを出力	  • webインターフェイス、APIの設計	  相互作用タンパク質の機能階層分類	
植物	

ヒト	

•

ID変換	  ––•

機能階層分類	  –––•ChEMBL:	  UniProt	  ID	  CTD:	  Entrez	  gene	  ID	  ChEMBLの階層分類	  Gene	  Ontology	  KEGG	  BRITE	  KEGG	  BRITE	  
相互作用タンパク質	  機能階層分類	

各代謝産物がもつ効能情報の統合	
系統分類	

植物	

ヒト	
機能情報(植物種-­‐効能)	

植物種	

効能	  1	

代謝産物(メタボローム)	  構造分類	

薬効・適応症・毒性	

相互作用タンパク質	  機能階層分類	

各代謝産物がもつ効能情報の統合	
系統分類	

植物	

ヒト	

植物種	

効能	  

薬効・適応症・毒性	2	
各植物種の	  メタボローム情報	

機能情報(代謝産物-­‐効能)	

MEDICUS,	  ENVIRON	

代謝産物(メタボローム)	  構造分類	

相互作用タンパク質	  機能階層分類	

各代謝産物がもつ効能情報の統合	
系統分類	

植物	

ヒト	

植物種	

効能	  

薬効・適応症・毒性	

タンパク質機能情報	

各植物種の	  メタボローム情報	

3	PATHWAY	

相互作用タンパク質	  代謝産物(メタボローム)	  機能情報(代謝産物-­‐タンパク)	

構造分類	

機能階層分類	各代謝産物がもつ効能情報の統合	
系統分類	

植物	

ヒト	
機能情報(植物種-­‐効能)	

植物種	

効能	  薬効・適応症・毒性	

機能情報(代謝産物-­‐効能)	

MEDICUS,	  ENVIRON	

代謝産物(メタボローム)	  構造分類	

タンパク質機能情報	

PATHWAY	

相互作用タンパク質	  機能階層分類	

各代謝産物がもつ効能情報の統合	
系統分類	

植物	

ヒト	
機能情報(植物種-­‐効能)	

植物種	

効能	  

薬効・適応症・毒性	

機能情報(代謝産物-­‐効能)	

MEDICUS,	  ENVIRON	

疾患表現のリスト表記	  代謝産物(メタボローム)	  1. Natural	  Ac-vity	  2. MeSH	  Term,	  ICD-­‐10	  	  -­‐	  CTD,	  KEGG	  MEDICUS	  3. PATHWAY,	  GO	  -­‐	  interac-ng	  gene	  enrichment	  構造分類	

タンパク質機能情報	

PATHWAY	

相互作用タンパク質	  機能階層分類	

まとめ	  • KNApSAcK	  coreの情報整理、標準化	  – 生物種分類と代謝産物構造分類	  • ChEMBL、CTDの情報を統合	  – Standard	  InChI等による化合物リンクの作成	  – 個々のAc^vityについての確認を行う	  • KEGGの情報を統合、タンパク質分類整備	  – GO,	  PATHWAY,	  ChEMBLの階層分類などを利用する	  • 植物種と関連する疾患の予測に向けて	  – 統合した情報の公開、API等の整備