［秋田ら：Time‑of‑Flight に基づく簡便な空気力学的粒度測定法―多孔性粒子から成る吸入剤への適用］［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS, 53（2），160〜168（2022）］▲

財団 Information
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報告書

令和 2 年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」研究報告

吸入剤における Time‑of‑Flight の原理に基づく簡便な空気力学
的粒度測定法に関する検討―多孔性粒子から構成される吸入剤への適用＊ 2
秋田 智后＊1，宮本 佳保里＊1，山下 親正＊1, #Simple Method to Measure the Aerodynamic Particle Size Distribution Based on the Time-ofFlight; Application to Inhalation Composed of Porous Particles ＊2
Tomomi AKITA ＊1, Kahori MIYAMOTO ＊1 and Chikamasa YAMASHITA ＊1, #Summary
There is a need to include a general test method in JP that can quickly measure inhalation characteristics for processcontrol and quality control at the manufacturing sites of pharmaceutical companies. However, at present, it is difficult tomeasure a sample quickly by means of the aerodynamic particle size measurement method listed in JP. Furthermore,
although it is expected that inhalations having porous particles will be put on the market, a simple method to measure
aerodynamic particle size for evaluation of the inhalation characteristics has not been established. Therefore, the purposeof this study is to obtain basic information for establishing a simple method for DPI to measure aerodynamic particle size
distribution, which is correlated with the results of inhalation characteristic tests of JP. A dispersion attachment was added
to an aerodynamic particle sizer (APS) so that formulations could be dispersed under the same conditions as used for themulti-stage liquid impinger (MSLI). Then, we examined the correlation between MSLI and APS using lyophilizate for
DPI formulations that generate porous particles on inhalation. It is difficult to accurately determine the aerodynamic
particle size distribution of porous particles by APS due to the difficulty in estimating the particle density. However, there
was a significant correlation (r = 0.9962, p = 0.0002) between MSLI and APS results when the particle density settings for
APS measurement was calculated by using a conversion factor of 3.75, based on the result of MSLI. A large number ofsamples can be measured in a short time by using APS with a dispersion attachment and this conversion factor, thereby
enabling more efficient optimization of dry powder inhalers.
Key words
Dry powder inhalation, Aerodynamic particle size distribution, Time-of-flight measurement, Porous particles

＊1

＊2
#

160

東京理科大学薬学部 DDS・製剤設計学 千葉県野田市山崎 2641（〒 278‑8510）
Department of Pharmaceutics and Drug Delivery, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science, 2641 Yamazaki,
Noda, Chiba 278‑8510, Japan
本研究は一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団の令和 2 年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」事業により行ったものである .
責任著者 Corresponding author

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 53 No. 2（2022）

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［秋田ら：Time‑of‑Flight に基づく簡便な空気力学的粒度測定法―多孔性粒子から成る吸入剤への適用］

1

た DPI の空気力学的粒度測定に際しては，多くの緒言

検体を短時間で測定できるが 2, 3），測定結果は粒子

第十七改正日本薬局方（JP17）第一追補において，密度の影響を大きく受けるため 4‑6），デバイスから吸入剤の特性を規定する一般試験法（吸入剤の送達放出される粒子の正確な粒子密度を算出することが量均一性試験及び吸入剤の空気力学的粒度測定法）

重要である．

が設定された．空気力学的粒子径は粒子の形状や粒

そこで本研究では，日本薬局方の空気力学的粒度

子密度を考慮した粒子径であり，式（1）で定義さ測定法と相関性のある，多孔性粒子の DPI の簡便な

1）

れ ，ρp とρ0 は そ れ ぞ れ 粒 子 密 度 と 真 密 度 で あ

空気力学的粒度測定法を確立するための基礎的な情

り，χは形状係数である．

報を得ることを目的に検討を行った．本方法の確立
は，生産工場での工程管理や品質管理だけでなく，

Aerodynamic diameter =（1）

Geometric diameter ×

多数の検体の迅速な測定を必要とする Quality by
Design に基づく吸入剤の処方最適化を含む製剤開発

日本薬局方の空気力学的粒度測定法は定量的な測に非常に役立つ試験法となり，実用的にも基礎的に定方法であり，吸入剤の吸入特性やデバイスの性能も多大な貢献が期待できる．まず，代表的な空気力を明確化できる点で重要な試験法である．しかし，学的粒度測定装置で，JP，USP 及び EP に収載されこの試験方法では，わずかな検体数でも多くの時間ている Multi‑stage liquid impinger（MSLI）の空気2）を必要とするため ，多数の検体を迅速に測定する力学的粒度分布を反映できるような，TOF 法によることは難しいという側面がある．近年，製薬企業の空気力学的粒度分布測定装置である Aerodynamic

製造現場においては，工程管理や品質管理のために

particle sizer（APS） に 分 散 ユ ニ ッ ト を 追 加 し，吸入特性を迅速に測定できる，空気力学的粒度測定

MSLI 測定と同条件下で製剤を分散できるようにし法の日本薬局方への収載が望まれている．また，多た（改良型 APS，Fig. 1）7）．次に，多孔性粒子の孔性粒子を有する吸入粉末剤（Dry powder inhaler;

DPI として凍結乾燥ケーキを用いた粉末吸入システ

DPI）の上市が予想されるものの，このような吸入

ム で あ る Lyophilizate for dry powder inhalation

剤の吸入特性を評価できる簡便な空気力学的粒度測（LDPI）システム 8‑12）を使用して改良型 APS との相定法が確立されていない．特に，飛行時間（Time of

関関係を調べた．LDPI システムは Fig. 2 に示すよflight；TOF）の原理に基づいた多孔性粒子を用いうに，製剤が粒子ではなく凍結乾燥中に水の昇華に
7）Fig. 1 分散ユニットを追加した改良型 APSシステム



Fig. 2 LDPI システムの微粒子化メカニズム7）

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 53 No. 2（2022）

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よって構築される多孔性マトリックス構造を有する

度にて保持して凍結した．その後，棚温を 0.17℃/

凍結乾燥ケーキで構成されていることが特徴の一つ

分で−30℃まで上昇させて庫内圧 1.0 Pa で 11 時間，

7）である ．患者の吸気と同調してバイアル内に導入

一次乾燥し，続いて棚温を 0.17℃/ 分で 35℃まで上される空気衝撃により多孔性マトリックス構造が細昇させ，5 時間かけて二次乾燥した．更に，0.34℃/

かく砕かれ，バイアル内で経肺に適した多孔性粒子

分で棚温を 25℃まで低下させ，1 時間乾燥した．

に再構築されて LDPI デバイスを介して放出される．
したがって，LDPI は吸入時に凍結乾燥ケーキから2.3生成される多孔性粒子として，肺に薬物を効果的に送達することができるシステムである．

レーザー回折（Laser diffraction; LD）法による幾何学的粒度分布の測定

噴霧試料測定用の粒度分布測定装置を使用した．
凍結乾燥ケーキの一部を，乾式分散ユニット PD‑
10S（マイクロトラックベル（株））を用いて圧縮空2 実験方法2.1

気（0.35 MPa; 流量約 4000 L/min 相当）により分散させた．300 mm レンズを介して回折光を検出し，材料

hGhrelin はアスビオファーマ（株）から入手した．

LDSA‑3500A（マイクロトラックベル（株））を用

タミバロテン（Am80）は乙卯研究所から供与されいて 0.02 ミリ秒毎に 2 秒間，粒度分布を測定した．

た．ニコチンアミド（VB3）はシグマアルドリッチ

累積粒度分布における 5μm 以下の微粒子割合（Fine

ジャパン合同会社から購入した．シアノコバラミン

particle fraction; FPF）を LD FPF% 侑 5μm，累積粒度（VB12）は東京化成工業（株）から購入した．L‑ フェ

分布 50％における幾何学的粒子径を D50 とした．

ニルアラニン（Phe, 特級），エタノール（99.5）（特級）は富士フィルム和光純薬工業（株）から購入し

2.4

APS による空気力学的粒度分布の測定

た．2 mL ガラスバイアル（VIST 処理）は大和特殊

一般的な APS では，粒子が流量 5 L/min でエア硝子（株）より，ゴム栓（F5‑43）は住友ゴム（株）

ロゾル希釈器に導入されて希釈され，同じ流量で検よりそれぞれ入手した．

出器に導入されて空気力学的粒度分布が測定される．したがって APS ではヒトの吸入力を反映した

2.2

MSLI と同条件（流量 30 L/min，圧力損失 4 kPa）で

凍結乾燥ケーキの作製

LDPI モデル製剤の主薬について，hGhrelin は水

空気力学的粒度分布を測定できない．APS の測定

溶性ペプチド，VB3 及び VB12 は水溶性物質，Am80

結果から MSLI の測定結果を推定するため，MSLI

は脂溶性物質の例として用いた．

による測定と同条件で LDPI 製剤から微粒子が生成

Phe（20 mg/mL）及び水溶性主薬（hGhrelin，VB3，

す る よ う に APS を 改 良 し た． 改 良 型 APS で は

VB12）（2 mg/mL）の原液は精製水に溶解して調製

LDPI 製剤が流量 30 L/min，圧力損失 4 kPa の条件した．Phe 原液と各主薬原液を混和し，次の濃度にで 2‑way needle device（Fig. 2）により微粒子化し，精 製 水 で 希 釈 し た（hGhrelin 0.2 mg/vial ＋ Phe

流量 5 L/min で APS に導入されて残りの 25 L/min

1.0 mg / vial, VB 3 0.2 mg / vial ＋ Phe 1.0 mg / vial,

が真空ポンプにより回収される．

VB12 0.2 mg/vial ＋ Phe 1.2 mg/vial, Phe 0.4 mg/

APS 測定での分散条件を MSLI 測定と同条件にすvial）．それぞれの 溶液 500μL をガラスバイアルにるため，APS のエアロゾル希釈器（流量 5 L/min;

分注し，真空凍結乾燥機（FreeZone Triad 7400030,

Model 3302A, TSI, Shoreview）の上部にガラスス

LABCONCO）を用いて凍結乾燥した．Am80 はエロートを設置し，リニア真空ポンプ（流量を 25 L/

タノール（99.5％）（20 mg/mL）に溶解し，Phe の

min に調整 , VP0940, 日東工器（株））を追加した

希釈原液に懸濁して目標の濃度（Am80 0.2 mg/vial（Fig. 1）
．凍結乾燥ケーキを上記の条件で微粒子化＋ Phe 0.2 mg/vial）にした．溶液 500μL をガラスバ

し，APS 検出器（Model 3321, TSI, Shoreview）をイアルに分注し，液体窒素にて凍結後，真空凍結乾用いて 1 秒ごとに 8 秒間粒度分布を測定した．質量燥機による凍結乾燥を行った．凍結乾燥条件は，棚基準の累積粒度分布における 5μm 以下の微粒子割

温を 0.5℃/ 分以下で−50℃まで冷却し，3 時間同温合を APS FPF% 侑 5μm とした．

162

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MSLI による空気力学的粒度分布の測定

100

MSLIによる測定は JP17に従い，流量 30 ± 0.3 L/

90

min，2‑way needle device（Fig. 2）を用いて圧力損80

失 4 kPa の条件で実施した．真空ポンプ（HCP5），臨
界 気 流 コ ント ロ ー ラ ー（TPK2000） 及 び 流 量 計（DFM2000; 全て Copley Scientific Limited）を試験
条件の維持に用いた．MSLI ステージ 5 として直径90 mm, 孔径 0.65μm の親水性ポリフッ化ビニリデ

MSLI FPF5 ȝm (%)

2.5

Am80

70

VB12

60

Phe

50

VB3

40

hGhrelin30

ンフィルター（Merck Millipore）を用いた．上記の20条件下で 8 秒間，凍結乾燥ケーキを微粒子化させ10た．バイアル，デバイス，インダクションポート，0

y = 0.2146x + 47.1451
r = 0.3459
p-value: 0.5684
0

MSLI のステージ 1〜5 からそれぞれ回収した溶解液

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

LD FPF5 ȝm (%)

中の各主薬濃度を HPLC（Prominence series,（株）Fig. 3 MSLI FPF％侑 5μm と LD FPF％侑 5μm の相関関係 7）

島津製作所）により測定した．
放出率に対する 5μm 以下の微粒子割合を MSLIFPF% 侑 5μm とした．5μm 以下の微粒子割合はカッ

3.2

MSLI と改良型 APS 測定の相関関係

トオフ径（流量 30 L/min におけるステージ 2〜4 の各

APS 測定の際には粒子密度を考慮する必要があ

カットオフ径 ; 9.6, 4.4, 2.4μm）に対し各主薬成分のり，LDPI システムは吸入システムとして以下 3 段

ステージ 3〜5 への累積分布量の割合をプロットし

7）
階を経て機能する（Fig. 4）．凍結乾燥前の調製溶て求めた．放出率は製剤含量に対する放出量の割合

液である第 1 段階では，溶媒が体積や形状を変えずとし，放出量はインダクションポートと MSLI のスに完全に除去される理想的な凍結乾燥ケーキが形成

テージ 1〜5 への分布量の合計とした．また，累積されると仮定すると，凍結乾燥ケーキの密度は理論

割合 50％となる空気力学的粒子径を Mass median

的に，調製溶液中の溶質質量をバイアル充塡した調

aerodynamic diameter（MMAD）とした．

製溶液の体積で割った値と等しく，質量体積濃度に近似される．そこで調製溶液中の溶質質量（g）を充塡液量（mL）で割った値を調製溶液の密度とする

3 実験結果3.1と（Fig. 4 Step 1）7），実際には調製溶液の状態から体積や形状を変えずに凍結乾燥ケーキが形成される

MSLI と LD 測定の相関関係

LD は粒度分布測定方法として汎用され，簡便でことはなく，特に本研究で用いたモデル製剤のよう迅速に幾何学的粒子径を測定できるが，空気力学的に調製溶液の濃度が低い場合，凍結乾燥ケーキはわ 

粒子径は直接測定することができない

13, 14）．作製しずかに収縮する 15, 16）．

たモデル製剤（hGhrelin 製剤 ; hGhrelin 0.1 mg/vial

水が昇華しそれに続き凍結乾燥ケーキが形成され及び Phe 0.5 mg/vial を含む , VB3 製剤 ; VB3 0.1 mg/

る第 2 段階では，水の昇華により凍結乾燥ケーキはvial 及び Phe 0.5 mg/vial を含む , VB12; VB12 0.1 mg/

収縮して充塡液量よりも体積が減少し，多孔性のマ

vial 及び Phe 0.6 mg/vial を含む , Am80 製剤 ; Am80

トリックス構造が形成される．しかし，体積の減少

及び Phe 各 0.1 mg/vial を含む , プラセボ製剤 ; Phe

やマトリックス構造の空伱形成間隔は一定ではない

0.2 mg/vial を含む）について，LD 法による幾何学

ため，凍結乾燥ケーキの密度（Fig. 4 Step 2）7）は凍的粒度分布測定結果を MSLI による空気力学的粒度

結乾燥前の調製溶液の密度（Fig. 4 Step 1）7）よりも分布測定結果と比較した．その結果，MSLI FPF

高くなるが，正確な推定は困難である．吸入時の空% 侑 5μm と LD FPF% 侑 5μm の相関関係は r ＝ 0.3459，p

気衝撃により凍結乾燥ケーキが崩壊し微粒子が生成

7）

値は 0.5684 となった（Fig. 3） ．

する第 3 段階では，ケーキ崩壊時に多孔性が一過性に増大するが，ケーキの断片が多孔性粒子に再構成されるため密度はさらに変化する．よって，粒子とPharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 53 No. 2（2022）

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Fig. 4 LDPIシステムの各段階（凍結乾燥前の調製溶液，凍結乾燥ケーキ，吸入時）における密度変化を模した図 7）

して調製される他の多孔性 DPI 製剤と異なり，凍することはできない． そこで，LDPI 製剤の粒子密結乾燥ケーキとして調製される LDPI 製剤は吸入時度を式（2）7, 17）により算出した． 式（2）で算出しの粒子密度を測定できない．LDPI システムでは多た各モデル製剤の粒子密度を Table 1 7）に示す．

孔性マトリックス構造を有する凍結乾燥ケーキが空
気衝撃により崩壊し，多孔性粒子として再構成されMMAD = D50 ×Particle Density（2）

デバイスから放出され，その過程は密度変化を伴う式（2）で算出した粒子密度を用いて測定した APSからである．つまり，吸入時の粒子密度（Fig. 4

FPF ％ 侑 5μm を MSLI FPF ％ 侑 5μm と 比 較 し た 結 果，

Step 3）7）は，凍結乾燥ケーキの密度（Fig. 4 Step

FPF％侑 5μm は強い正の相関を示した（r = 0.8901）が7）

有意な相関関係は示さなかった（p = 0.1098）（Fig.

そこで，LDPI 製剤吸入時の粒子密度を求めるた

5）7）．

2） と等しくない．
めに，MSLI 測定から求めた MMAD と LD 測定から

そこで，Phe 0.2 mg/vial を含む LDPI 製剤の APS求めた D50 を用いて粒子密度を算出した．吸入時の及び MSLI測定を行い，APS FPF% 侑 5μm と MSLI

粒子密度は式（1）で算出する必要があるが，凍結乾

FPF% 侑 5μm が 等 し く な る 粒 子 密 度 を 求 め た．

燥ケーキは吸入時に瞬時にエアロゾル化されるた

0.0005〜0.01 g/cm3 の範囲で APS の粒子密度設定値

め，LDPI で生成された粒子の形状係数（χ）を決定を変化させて APS FPF％ 侑 5μm をそれぞれ算出し，Table 1Drug or Compound

Particle Density Calculated from MMAD and D50 7）
MMAD（μm）

D50（μm）

Particle Density（g/cm3） hGhrelin

4.85

4.01

1.4628

VB3

4.19

5.95

0.4959

VB12

3.93

4.14

0.9011

Am80

2.98

3.55

0.7047

MMAD, mass median aerodynamic diameter.

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7）

Table 2 Particle Density Calculated by Conversion Factor（3.75）
Drug or Compound

Density at Prepared
Solution

Particle Density on
Inhalation（g/cm3）

hGhrelin0.001200.00450VB30.001200.00450VB120.001400.00525Am80

0.000400.00150

Placebo（Phe 0.2 mg/vial）

0.000400.00150

90

90

Am80

80
70

VB12

60

VB3

50
40

hGhrelin30

y = 0.3026x + 48.8360
r = 0.8901
p-value: 0.1098

20
10APS FPF5 ȝm (%)

100

MSLI FPF5 ȝm (%)

100

80
70

y = 30.4775log10(x) + 143.9811
r = 0.9999

50
40
30
20
10
0
0.0001

0
0

58.4%

60

0.00150.00100.01000.1000

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Particle density (g/cm3)

APS FPF5 ȝm (%)

Fig. 6 プラセボ製剤（Phe 0.2 mg/vial）吸入時の粒子密度 7）

Fig. 5 MMADとD50 から算 出し た 粒 子 密 度 を 用い たAPS FPF％侑 5μm とMSLI FPF％侑 5μm との相関関
係 7）

100

粒子密度に対して APS FPF% 侑 5μm をプロットした（Fig. 6）7）．APS FPF ％ 侑 5μm が MSLI FPF ％ 侑 5μm（58.4％）と等しくなる粒子密度を回帰直線から算出した結果，0.0015 g/cm3 となった．
続いて，調製溶液の密度から APS 測定に用いる粒 子 密 度 設 定 値 の 算 出 を 試 み た． プ ラ セ ボ 製 剤

MSLI FPF5 ȝm (%)

90
80
70

50

VB3

30

溶液における密度 0.0004 に 3.75 を乗じた値である．

10

式（3）によって計算された各モデル製剤の吸入時のhGhrelin4020の粒子密度を式（3）で算出した粒子密度とした．

VB12
Phe

60

（Phe 0.2 mg/vial）の粒子密度 0.0015 g/cm3 は，調製したがって，換算係数として 3.75 を設定し，吸入時

Am80

y = 0.7163x + 19.0614
r = 0.9962
p-value: 0.0002

00

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
 

Fig. 7 換 算 係 数 で 算 出 さ れ た 粒 入 密 度 を 用 い た APS
FPF％侑 5μm と MSLI FPF％侑 5μm との相関関係 7）

粒子密度を Table 2 7）に示す．
 Particle density on inhalation = The density at（3）
prepared solution × Conversion factor（3.75）式（3）で算出した吸入時の粒子密度を用いて得られた APS FPF％ 侑 5μm と MSLI FPF％ 侑 5μm を比較した結果，r = 0.9962，p = 0.0002 の有意な相関関係があることを示した（Fig. 7）7）．

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4

考察

4.1

MSLI と LD 測定の相関関係と改良型 APS では同じ粒子が測定されると考えられ，そこで，粒子密度に焦点を当て，MSLI と改良型 APS の相関関係を検討した．

LD は幾何学的粒度分布の測定方法であり幾何学

APS による測定では粒子密度の設定値が測定結的粒子経は粒子密度に依存しない．一方で，MSLI

果に与える影響に注意を払う必要がある．粒子密度は空気力学的粒度分布を測定する方法であり，LDの値は APS 測定を行うために必要であり，その設と MSLI では測定される粒子径も分散条件も異な定が APS 測定の結果に大きな影響を与えるためでる．LD 法では凍結乾燥ケーキの一部を圧縮空気

7）ある（Fig. 6）．しかし，多孔性粒子の細孔には開（0.35MPa，約 4,000 L/min での流量に相当）で分散

孔と閉孔（貫通している孔，貫通していない孔）がさ せ る．MSLI 測 定 で は，LDPI 製 剤 の 凍 結 乾 燥あり，細孔の大きさ，形状，向き，及び細孔が占め

ケーキ全体を，ヒトの吸入力を反映した条件（圧力る体積は凝集によって変化するため，一次粒子の凝損失 4kPa，流量 30 L/min）で分散させる．分散条件

集体として挙動する多孔性粒子の粒子密度を正確にの違いにより，LD 法で測定される粒子は，吸入時推定することは困難である18, 19）．凍結乾燥ケーキのの粒子とは大きさや形状が異なると考えられた．以

断片が多孔性粒子として挙動する LDPI 製剤では，上のことから，LD 法は広く使用されている手法で正確な粒子密度を取得することはさらに困難となあるが，MSLI 測定の結果と比較して相関がないこる．LDPI システムでは，凍結乾燥ケーキの多孔質とを確認した．実際に，LD 測定と MSLI 測定の間なマトリックス構造を構成する構造体が吸入時の空7）に有意な相関関係は認められなかった（Fig. 3） ．

気衝撃によって断片に崩壊され，次にこれらの断片が肺投与に適した多孔性粒子に再構築される8, 9, 20）．

4.2

LDPI システムでは多孔性粒子が吸入直後に生成す

MSLI と改良型 APS 測定の相関関係

TOF 原理に基づいた従来の APS による空気力学

るため，その空伱率を正確に測定することはできな的粒度分布測定は分散条件と測定原理が MSLI とはい．それゆえ，LDPI 製剤の正確な粒子密度を得る

異なるが，本研究で使用した分散ユニットを追加しことは困難だが，MSLI 測定結果に基づいて算出した改良型 APS における分散条件は MSLI と同じでた変換係数を用いることで吸入時の粒子密度を求めある．改良型 APS では，バイアル内の LDPI 製剤のることが可能となる．変換係数は APS FPF％侑 5μm

凍結乾燥ケーキ全体を MSLI と同様に測定に使用すの値が MSLI FPF％侑 5μm の値と等しくなる粒子密度

る．しかし，APS に凍結乾燥ケーキ全体から生成の設定値から算出された値であり，MSLI と同条件された粒子を直接導入した場合，粒子濃度が高くで生成した粒子を測定する改良型 APS の粒子密度

TOF 原理による APS での粒度分布は測定できなを MSLI FPF％侑 5μm の値と等しくなるように設定すい．そこで改良型 APS では，粒子は次の二つの工ることにより，吸入時の粒子密度を決定できること

程で希釈した粒子を，APS 測定用の標準流量（5 L/を意味する．実際に，変換係数を導入して式（3）かmin）で APS に導入した．最初の工程では，ヒトのら算出された吸入時の粒子密度を用いて測定した

吸 入 力 を 反 映 し た MSLI と 同 じ 条 件（ 圧 力 損 失

APS FPF％侑 5μm は，MSLI FPF％侑 5μm と有意な相関

4kPa，流量 30 L/min）で粒子が生成され，MSLI の7）関係にあり（Fig. 7），MSLI の測定結果が，式（3）インダクションポートに相当するガラススロートにで算出した粒子密度を用いた APS 測定結果から推導 入 さ れ る．30 L/min の 流 量 の う ち， 標 準 的 な

定できることが示された．

APS 測定の必要流量は 5 L/min であり，残り 25 L/

本研究で算出された変換係数 3.75 は，物理的特性

min とその流量中の粒子は真空ポンプにより無作為が異なる 5 化合物の，含量の異なる製剤に適用でに回収することで粒子濃度は減少する．二つ目の工き，変換係数が化合物の種類と含量に依存しないこ

程では，流量 5 L/min で粒子がエアロゾル希釈器にとを示している．一方で，製剤は同じサイズのバイ導入され，TOF 測定に適した濃度に均一に希釈さアルを使用し，同量の調製溶液を充塡することで作れる．希釈された粒子は流量 5 L/min で APS に導製された．LDPI システムは空気衝撃により製剤が入されて粒度分布が測定される．以上より，MSLI

微粒子化されるため，バイアル内の空気の対流が微166

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

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［秋田ら：Time‑of‑Flight に基づく簡便な空気力学的粒度測定法―多孔性粒子から成る吸入剤への適用］

粒子化には不可欠である．したがって，バイアルサ
イズや充塡量の変化により空気が対流するバイアル5

結論内の空間が変化すると，変換係数も異なる値になる

MSLI の測定結果と，分散ユニットを追加した改と考えられる．つまり，本研究の製剤と同じサイズ

良型 APS の測定結果及び変換係数の間には有意なのバイアルを使用して同じ容量を充塡して製剤を調相関関係が認められた．改良型 APS では，MSLI 測製する場合，化合物の種類や含量に関係なく変換係定と同条件で製剤が微粒子化されるが，生成された数 3.75 を使用することで MSLI の結果を推定できる

粒子の空気力学的粒度分布は MSLI よりも短時間でAPS の測定結果を得ることができる．また，変換測定できる．変換係数により，LDPI の吸入時に発係数から算出される LDPI 製剤の吸入時の粒子密度

生する多孔性粒子の密度を算出することが可能には，調製溶液の濃度に依存する（式（3））．LDPI はなった．このように，変換係数で算出した粒子密度7），その3 段階で吸入システムとして機能し（Fig. 4）を用いて改良型 APS を使用することで，多くのサ間に体積と密度が複数回変化する．LDPI システム

ンプルの空気力学的粒度分布を短時間で測定し，得の密度変化は複雑だが，式（3）から，第 1 段階であられた結果から MSLI の結果を推定できることが示

る調製溶液から第 3 段階である吸入時の粒子への密された．

度変化率は一定（3.75 倍）であると考えられる．
また，LDPI 以外の多孔性粒子を含有する DPI の文 献

空気力学的粒度分布は，以下の理由により本研究の

1）De Boer, A.H.; Gjaltema, D.; Hagedoorn, P.; Frijlink,

LDPI と同様に測定できると考えられる．まず，分散ユニットを追加した改良型 APS は，MSLI 測定と同条件で製剤を分散させることができ，これはヒト

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の吸入力を反映している．次に，多孔性粒子の密度2）Shekunov, B.Y.; Chattopadhyay, P.; Tong, H.H.Y.; Chow,

を直接測定することは困難であるが，変換係数を用

A.H.L. Particle size analysis in pharmaceutics:

いることで多孔性粒子の密度を推定することができ

Principles, methods and applications.

る．変換係数は，APS から得られた値が MSLI から

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得られた値と等しくなるように密度を算出することで決定される．したがって，分散ユニットと変換係数を備えた改良型 APS を使用する本方法は，多孔性粒子の空気力学的粒度分布を簡便かつ迅速に測定するのに役立つと期待される．

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正しても APS の測定結果は MSLI の測定結果と一

performance of the TSI aerodynamic particle sizer the

致しない．実際には，物性の異なる 5 化合物を使用

effect of density on response.

したところ，変換係数で算出した吸入時の粒子密度

1988, 9, p. 189‒199. doi:10.1080/02786828808959207.

を用いた APS FPF％ 侑 5μm と，MSLI FPF％ 侑 5μm と7）Miyamoto, K.; Taga, H.; Akita, T.; Yamashita, C. Simple

7）の間に強い有意な相関が認められた（Fig. 7）．これは，主薬と添加剤が，空気衝撃によって凍結乾燥
ケーキから生成される同じ粒子に含まれており，
APS で測定された粒子は LDPI 製剤中の主薬の粒子であるとみなされる．

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Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 53 No. 2（2022）

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