［米持ら：参考情報案「せん断セル法」測定データの変動要因の検証と校正用粉体の選定］［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS, 53（4），363〜369（2022）］▲財団 Information
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報告書

令和２年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」研究報告

参考情報案「せん断セル法＊3」測定データの変動要因の検証と校正用粉体の選定＊ 4
米持 悦生＊1, #，宮崎 玉樹＊2

Verification of Variable Factors of the Data Measured by “Shear Cell Method” and Selection ofStandard Powder for Calibration
Etsuo YONEMOCHI ＊1, # and Tamaki MIYAZAKI ＊21

を新規収載することとし，物性試験法委員会におけはじめにる検討の結果，第十八改正日本薬局方第一追補に収医薬品の製造においては粉体の搬送及び供給を伴載予定となった 2）．

う工程が多く，流速等が制御された条件下で粉体がせん断セル法は，粉体試料を圧密しながら水平方示す流動性は，製剤の品質に大きな影響を与える．

向に横滑りさせたとき，非流動状態から流動状態に例えば，錠剤重量のばらつきや含量均一性は，粉体移行する際の粉体の抵抗，つまり横滑りし始める直の流動性によるところが大きい．せん断セル法は，前のせん断応力を計測する試験法である．日局 18

粉体の流動性を評価するのに重要な試験法の一つ

参考情報「粉体の流動性」〈G2‑3‑171〉に記載されで， こ の 試 験 法 で 得 ら れ る 破 壊 包 絡 線（powderている比較的簡易な試験法（安息角測定法，圧縮度yield locus, PYL）や内部摩擦角，圧縮強度等のデー及び Hausner 比測定法，オリフィスからの流出速

タは，医薬品の製造工程における様々な粉体の挙動度測定）に比べ，せん断セル法は粉体特性を把握すを予測するのに役立つ．

る上でより多くの利点を有するが，測定操作が複雑

2019 年，日本薬局方原案検討委員会物性試験法委員会では，国際調和項目 G‑05 Powder Flow（日なため，正確で再現性の良い結果を得るには，様々な変動要因に注意を払う必要がある．

局参考情報「粉体の流動性」）の改正案を検討した．

物性試験法委員会ではこれまで，参考情報案としその際，米国薬局方（USP）が G‑05 の詳細参照各条て本試験法を検討し，日局 18 第一追補に収載されとして USP〈1063〉Shear Cell Methodology forる段階に到達した．しかし，本試験法に用いる測定

1）

Powder Flow Testing を提案してきたが，日局に装置は構造に多様性があり，装置構造に応じて測定は該当する項目が収載されていないことから，対応形式の異なるものが，複数のメーカーから販売されの必要が生じた．そこで，日局も参照項目として参ている．測定方法については，せん断が直線方向か

考情報「せん断セル法による粉体の流動性測定法」

回転方向か，せん断時の圧密条件が定荷重か定容積＊1＊2＊3＊4#

星薬科大学薬学部 東京都品川区荏原 2‑4‑41（〒 142‑8501）
School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Hoshi University, 2‑4‑41 Ebara, Shinagawa‑ku, Tokyo 142‑8501, Japan
国立医薬品食品衛生研究所薬品部 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
Division of Drugs, National Institute of Health Sciences, 3‑25‑26 Tonomachi, Kawasaki‑ku, Kawasaki, Kanagawa 210‑9501, Japan「せん断セル法」は令和 2 年 3 月のパブコメ意見を受けて「せん断セル法による粉体の流動性測定法」に名称変更された．
本研究は令和 2 年度一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団の「日本薬局方の試験法等に関する研究」事業により行ったものである．
責任著者 Corresponding author

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 53 No. 4（2022）

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［米持ら：参考情報案「せん断セル法」測定データの変動要因の検証と校正用粉体の選定］

か等，選択肢が多岐にわたるため，異なる装置で測はなりがたい．

定されたデータ間の整合性に欠ける等の問題が存在

本試験法で得られるデータは，試料の状態（具体し，標準的な測定方法の提案が急務となっている．

的には，粒子径，粒子径分布，粒子の表面形状，本研究では，測定データの変動要因の検証を行い，水分吸着量等）により，同種類の試料においても校正用粉体の選定について検討したので，その結果変化する可能性がある．

を報告する．

以上の課題に対し，製剤で多用される 4 種類 5 製品の医薬品添加物を選択し，セル直動法で得られ2る流動性データに及ぼす粒子形状と水分吸着量の実験の目的と方法影響について検討を行った．

2.1 現状の課題と検討目的
現在国内では主に，筒井理化学器械，ナノシーズ，

2.2 試料Jenike & Johanson（米国），Mercury Scientific（米試料には，トウモロコシデンプン（日食コーンス国），Freeman Technology（ 英 国 ），AMETEK

ターチW：日本食品化工（株）），結晶セルロース（セBrookfield（米国）の装置が流通している．測定形

オラスPH‑101：旭化成（株）），D ‑マンニトール（マ式は，前 3 社の製品が並進せん断セルを用いた「センニットP：三菱商事フードテック（株）），乳糖水和ル直動法」で，後 3 社の製品が回転せん断セルを用物（Pharmatose 200M（粉砕乳糖）及び Supertab11SDいた「回転セル法」（Fig. 1）である．これらは，測（造粒乳糖）：DFE ファーマ（株））を選択した．各試定に使用するセルの形状が異なるだけでなく，測料は測定前に25℃，相対湿度 11.3%，43.2%，75.3%

定操作にも違いがある．

で保存し，吸着水分量を一定とした．

個々の医薬品添加物の流動性データについては，それぞれのサプライヤーにおいて自社製品の測定

2.3 粒子径測定が行われていると考えられるが，サプライヤー間試料の粒子径を，MT3000II（マイクロトラック・ベのデータを比較する際に参考となる標準的な試料

ル（株））を用いたレーザー回折法により，乾式条件及び測定方法はない．日本産業規格（JIS）Z8835 3）（分散圧：0.2 MPa）で測定した．の原案作成時の前駆となった「日本粉体工業技術協会規格 SAP 15‑13: 2013 粉体の一面せん断試
4）2.4 水分吸着量測定

験方法」 では，共通試料としてケイ砂，炭酸カ規定の湿度条件下で保存した試料の乾燥減量を，ルシウム，絹雲母が使用されているが，製剤で広熱重量測定装置 Thermo plus evo TG8120（（株）リく用いられる糖類，セルロース類とは粉体物性がガク）により測定した．加熱温度の上限は，吸着水顕著に異なるため，日局における標準的な試料にの評価では 50℃，総水分含量の評価では 115℃（結୪㐍ࡏࢇ᩿ࢭࣝἲᅇ㌿ࡏࢇ᩿ࢭࣝἲᅂ㌷ࡎࢆ᩷ࢬࣜἪ

୩㐅ࡎࢆ᩷ࢬࣜἪ

Fig. 1Fig.1
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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

測定形式

ᐃᙧᘧ

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［米持ら：参考情報案「せん断セル法」測定データの変動要因の検証と校正用粉体の選定］ᆶ┤䝃䞊䝪䝰䞊䝍䞊㻌䝺䞊䝄䞊㻌ኚ఩㻌䝉䞁䝃䞊㻌䝻䞊䝗䝉䝹㻌⵹㻌䝸䞁䜾㻌

Ỉᖹ䝃䞊䝪㻌䝰䞊䝍䞊㻌䝧䞊䝇㻌⢊యᒙ㻌䝻䞊䝗䝉䝹㻌䝻䞊䝗䝉䝹㻌Ỉᖹ⛣ື䝇䝔䞊䝆㻌Fig.)LJ
3 粉体層破壊包絡線からの各種パラメータの求め方⢊యᒙ◚ቯໟ⤡⥺࠿ࡽࡢྛ✀ࣃ࣓࣮ࣛࢱࡢồࡵ᪉ᆶ┤⛣ື䝇䝔䞊䝆㻌Fig. 2

定容積せん断力測定装置

Table 1流動性（= σ1/fc）の一般的な分類流動性

晶水を含まない試料）あるいは168℃（結晶水を含Fig.2 ᐃᐜ✚ࡏࢇ᩿ຊᐃ⿦⨨<1

流動しないむ試料）とした．

1〜2

付着性が高く，流動しにくい

2〜4

付着性があり，やや流動しにくい

4〜10

流動しやすい10<

極めて流動しやすい

2.5 せん断セル測定方法
せん断セル法には，Fig. 1 に示すように並進せん断セル法と回転せん断セル法がある．本研究では，粉体層せん断力測定装置（NS‑S，（株）ナノシーズ，Fig. 2 5））を用い，定容積で行う並進せん断セル法で行った．

は，粉体の流動性を定性的に分類する際の指標として用いられる（Table 1）．

圧密後の粉体層がせん断面（下部セル粉体充塡深

また，所定の空間率を有する試料を調製した

さ：5 mm）よりも高くなるように，試料の最大粒子後，空間率は一定のまま垂直応力を連続的に変化径より大きい目開きのふるい等を用いて，試料約 10させてせん断応力を測定した．この測定を複数のg を上下分割式の円筒セル（内径 30 mm）に静かに充空間率において行い，Fig. 4 に示す限界状態線塡した．その後，垂直方向のサーボモーターで上蓋（critical state line，CSL）から動摩擦角（φCSL ）を押し下げて，粉体層に所定の予圧密応力（10〜を求めた．

70 N）を加えた．測定は，押し込み伱間を 0.2 mm，押し込み速度を 0.2 mm/s，下部セルの水平移動速度を 10 µm/s として行った 5, 6）．測定は 5 回ずつ行い，各パラメータは平均と標準偏差で評価した．

2.6 流動性の評価パラメータ
せん断セル測定で得られた PYL（powder yieldlocus）から，下記の流動性パラメータ値を求めた．
内部摩擦角（φi ）：PYLと垂直応力軸がなす角度（Fig. 3）
．PYLの勾配（tanφi ）は，測定を行った圧密条件下での，粉体粒子同士の摩擦係数を表す．
フローファクター（ ）：Fig. 3 中の大きい方のモール円の最大主応力（σ1）と，小さい方のモール円の最大主応力（単軸崩壊応力：f c ）の比（σ1/f c ）．

Fig.
4 ࣟࢫࢥ̿≧ែᅗロスコー状態図)LJ

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3（粉砕あるいは造粒）等の異なる種々なグレードの製結果と考察品がある．それら添加物特性の違いは，粉体の流動性に大きな変化をもたらすことが明示された．

3.1 粉体の流動性空調が整備された実験施設内の環境に近いと考え

ま た， 各 試 料 のを 比 較 し た と こ ろ（Fig. 6），られる，25℃/ 相対湿度 43.2％に保存しておいた試

コーンスターチは他の粉体よりも料 を 用 い， 予 圧 密 応 力 10〜70 N の 範 囲 に お け る

回検討を行った試料の中では，比較的流動性に富む

PYL を測定し，内部摩擦角を求めた（Fig. 5）．今回粉体であると考えられた（Fig. 6A）．ただし，測定検討を行った 4 種類 5 製品については最大垂直応力

データの標準偏差が他の粉体よりも大きく，今回のの増加，すなわち空間率の低下に伴い，内部摩擦角測定条件は適切でなかった可能性が示唆されることが増大する傾向が認められた．

から，精査が必要である．結晶セルロースと乳糖水

トウモロコシデンプン，結晶セルロース，D ‑ マ和物の造粒品については，が大きく，今に及ぼす予圧密応力

ンニトールの内部摩擦角はいずれも約 20〜35°の範の影響がほとんど認められなかったが，D ‑ マンニ囲であることが分った（Fig. 5A）．一方，乳糖水和トールと乳糖水和物の粉砕品は，予圧密応力の増加物については予圧密応力が 30〜70 N の範囲においに伴いて，粉砕品と造粒品で内部摩擦角に差異が認められする傾向が認められた．

が上昇しており，加圧下で流動性が変化た．粉砕品では，最大垂直応力の増加に伴い内部摩擦角がやや増大したものの，他の試料よりも約 5°3.2 流動性に及ぼす水分吸着量の影響低い値が得られた．一方，造粒品では，予圧密応力

次に，流動性に及ぼす粉体の水分吸着量の影響にの増加に伴い内部摩擦角が顕著に増大したが，垂直ついて検討を行った．Table 2 に，異なる相対湿度

応力 60kPa 以上において頭打ちになる傾向が見られ条件下で保存した試料の乾燥減量を示す．結晶セルた（Fig. 5B）．製剤に使用される乳糖には，粒子サロースとコーンスターチは高い相対湿度で保存した

イズ，粒子径分布，結晶性，水和水の有無，製造法

ものほど乾燥減量，すなわち吸着水量が増加していFig. 5 定容積せん断試験による各試料の垂直応力と内部摩擦角の関係366

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Fig. 6

定容積せん断試験による各試料の垂直応力とフローファクターの関係

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Table 2 相対湿度下保存後の各試料の各温度まで加熱後の乾燥減量
試料
結晶セルロース

コーンスターチ

D ‑ マンニトール

乳糖（粉砕）

乳糖（造粒）

保存相対湿度 乾燥減量
乾燥減量
25°C（%） 50°
C（%） 115°
C（%）となった．
コーンスターチの内部摩擦角の測定値は，垂直応力 80kPa 以上において偏差が拡大する傾向が認められたが（Fig. 8A），保存相対湿度との関係は不明瞭

11.30.792.75であった．更に，流動性の指標である

43.2

1.674.00

した測定条件内で 1〜7 と大きく変動し，RH 11.3,75.3

2.65

5.29

43.2% 保存よりも高湿度の RH 75.3% 保存試料の方

11.3

0.017.38が，標準偏差が低下する傾向が認められた．
（Fig.

43.2

2.5710.88B）．これは，試料の帯電性に関係していることが75.3

4.31

11.3

推察された．これらの結果から，帯電性の粉体のせ

11.3

0.030.04

ん断セル測定を行う場合は，試料の表面状態に影響

43.2

0.010.04を及ぼす測定前の保存相対湿度，適切な予備せん断

75.3

0.060.11

力の範囲の設定など，測定に細心の注意が必要であは，検討

11.30.02

5.01ることが明らかとなり，せん断セル法の測定結果を43.2

0.044.77＊

記録するにあたっては，試料の水分含量の併記が必

75.30.01

4.42＊

須と考えられた．

11.30.03

4.61＊

43.20.01

4.33＊

75.3

0.02

4.99＊

＊

3.3 定容積法により得られた各粉体の動摩擦角
3.1 と 3.2 で示した内部摩擦角及びは，所定の予圧密条件下（空間率）で測定された垂直応力とせん＊

乳糖は水和物のため 168°C まで加熱断応力の関係を表す PYL から求められる流動性のパラメータである（Fig. 3）．つまり，同一の試料でた．他方，D ‑ マンニトールは 115℃まで加熱した場合でも質量がほとんど減少しなかった．また，乳糖水和物は 115℃まで加熱した場合に 4.3〜5.0% の減量が認められたが，50℃までの加熱では質量が減少しなかった．115℃の加熱により減少した質量は，水和水に相当する．つまり，乳糖水和物と D ‑ マン
ニトールは相対湿度 75% 以下において，ほとんど水分を吸着しないと考えられた．そこで，保存相対湿度によって吸着水量が変動する可能性のある結晶セルロースとコーンスターチを用い，流動性に及ぼす水分吸着量の影響を検討した．
結晶セルロースの内部摩擦角は，保存相対湿度が11.3〜75.3% と変化した場合でも，予圧密応力が 30〜70 N の 範 囲 に お い て は 顕 著 な 差 が 認 め ら れ なかった（Fig. 7A）．垂直応力を 10 N 程度とした測定では標準偏差が大きく，再現性の高い測定を行うには不適切な予圧密条件であったと推察された．また， c については，今回の測定条件では保存相対湿度に依存せずほぼ一定の値が示された（Fig. 7B）．
すなわち，3% 以下の吸着水量は，結晶セルロースの流動性にほとんど影響を及ぼさないことが明らか

Fig. 7 結晶セルロースの内部摩擦角（A）とフローファクター（B）に及ぼす保存相対湿度の影響

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Fig. 9

乳糖水和物（粉砕）のロスコー状態図

予備せん断点（一連のプロットの頂点）から左が PYL，右が CYL，各測定の予備せん断を結ぶ線が CSL，CSL と垂直応力軸がなす角がφCSL，凡例の末尾の数値（N）は予圧密応力順であった．φCSL が小さいほど，流動性が高い粉体である．流動性には粉体の粒子径（Table 3）が影
Fig. 8 コーンスターチの内部摩擦角（A）とフローファクター（B）に及ぼす保存相対湿度の影響響するのではないかと考えられたため，各試料の粒子径とφCSL の関係を検討した（Fig. 11）．粉砕品の
乳 糖 水 和 物 以 外 で は， 粒 子 径 が 大 き く な る ほ どあっても，予圧密条件が異なれば，Fig. 5〜8 に示したように値が変動する．他方，Fig. 4 の CSL は，複数の予圧密条件下で測定された予備せん断点を垂直応力σ− せん断応力τ面に投影することで得られ，原点を通る直線になる．CSL は，言わば全ての空間率における流動性を代表する状態線であり，CSL と垂直応力軸がなす角度，すなわち動摩擦角（φCSL）は試料に固有の特性値である．Fig. 9 に，乳糖水和物（粉砕）のロスコー状態図を示す．更に，図中に CSL 及びφCSL を示す．この試料は，PYL とCYL（consolidation yield locus）がスムーズにつながったお椀を伏せたような曲線を示した．

Fig. 10

各試料の動摩擦角

Table 3

各試料の粒子径PYL が静的な（粉体が流動していない）状態で測定されるのに対し，予備せん断点は動的な（粉体が流動している）状態で測定される．定荷重法による測定では，予備せん断点を超える垂直応力が負荷さ試料

D50（μm）

コーンスターチ

18.0

結晶セルロース

38.2

D ‑ マンニトール

48.0

糖水和物（造粒）> D ‑ マンニトール＝結晶セルロー

乳糖（粉砕）

40.0

ス > トウモロコシデンプン > 乳糖水和物（粉砕）の乳糖（造粒）

120

れると粉体層は崩壊し，容積が変化してしまう．
Fig. 4 に示した CYL を得るには，定容積法による測定を行う必要がある．
Fig. 10 に，各試料のφCSL を示した．φCSL は，乳368

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ಊຐࡴֱʤ˅ʥ50があることが確認された．しかし，今回の結果からは，測定値に含まれる系統誤差，偶然誤差，過失誤40差等の発生要因や頻度，測定の再現性が明らかにできなかった．これらの点について，今後更に検討が30必要と考えられる．
また，製造工程における取り扱いやすさを考慮し

20
050100150ཽࢢ‫ ܚ‬D50 (ʅm)

Fig. 11

各試料の粒子径と動摩擦角の関係

Fig.11 ྛヨᩱࡢ⢏Ꮚᚄ࡜ືᦶ᧿ゅࡢ㛵ಀて造粒された粉体や，吸湿性を有する有機高分子が主体の医薬品添加物においては，測定中の粒子変形や水分含量の変動にも考慮して，標準的な試料を選定すべきと考えられた．広く用いられる医薬品添加物の中から比較的利用しやすい試料を探索するた

φCSL が増大しているように見える．しかし，φCSL

め，今後の継続検討を予定している．更に，医薬品はいずれも 35〜40°の範囲内であったことから，違添加物の粉体物性の管理に利用できるような，測定いはわずかと考えられた．一般的に使用される医薬結果の標準的な記載例の提供も今後の課題である．

品添加物は，製造過程における混合性や充塡性を考謝慮し，ほぼ同等の流動性を示すように製造されてい辞本研究の遂行にあたり，実験にご協力いただいた嶋根京ることが，せん断試験から推測された．
また，φCSL に対する試料の水分含量の影響につ子氏に感謝する．

いて，吸湿性を有する結晶セルロースとコーンスターチを用いて検討した（Fig. 12）．どちらの試料も保存相対湿度により，φCSL が低下する傾向が認

文献1）United States Pharmacopeial Convention. The UnitedStates Pharmacopeia and The National Formulary 42 nd

められ，粒子の帯電状態，表面状態等が変化していed. （USP42‑NF37）〈1063〉.
Shear Cell Methodology for

ることが示唆されるが，結果の標準偏差がやや大き

Powder Flow Testing. Rockville, United States
Pharmacopeia, 2019, p.7452‑7464.

く，水分含量とφCSL の関係を考察するには，追加

2）独立行政法人 医薬品医療機器総合機構パブリックコメ

検討が必要と考えられた．

ント（令和 2 年 3 月分 その 1）．
https://www.pmda.go.jp/
rs‑std‑jp/standards‑development/jp/pub‑comments/jp/0173.html, 日局参考情報「せん断セル法」（002‑2003‑501.pdf）,（accessed 2021‑11‑04）.
ಊຐࡴֱʤ°ʥ3）日本産業標準調査会，JIS Z8835:2016，一面せん断試験
40による限界状態線（CSL）及び壁面崩壊線（WYL）の測݃ধιϩϫʖηαʖϱηνʖο30定方法．東京，一般財団法人日本規格協会，2016．
4）日本粉体工業技術協会，SAP 15‑13: 2013 粉体の一面せん
断 試 験 方 法．http://appie.or.jp/wordpress/wp‑content/uploads/2018/10/sap15‑13̲2013.pdf,（accessed 2021‑11‑20020406004）.

805）Shimada, Y.; Kawata, T.; Matsusaka, S. Analysis of૮ଲౕ࣬(ˍ)Fig. 12 結晶セルロース及びコーンスターチの動摩擦角に及ぼす保存相対湿度の影響

constant‑volume shear tests based on precise
measurement of stresses in powder beds.

Fig.12 ⤖ᬗࢭ࣮ࣝࣟࢫཬࡧࢥ࣮ࣥࢫࢱ࣮ࢳࡢືᦶ᧿ゅ࡟ཬࡰࡍಖᏑ┦ᑐ‵ᗘࡢᙳ㡪. 2018, 29（6）, p.1372‑1378.

6）Shimada, Y.; Hatano, S.; Matsusaka, S. A New methodfor evaluating powder flowability using constant‑

4

終わりに

volume shear tester.

.

2018, 29（12）, p.3577‑3583.

本試験法で得られるデータは，試料の状態（粒子径，水分含量）により，同一試料でも変化する場合

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