費 用 対 効 果評価 報告書

C2H1901
フルチカゾン･ウメクリジニウム･ビランテロール（ テリルジーエリプタR）

2021/03
国立保健医療科学院
保健医療経済評価研究センター

フルチカゾンフランカルボン酸エステル・ウメクリジニウム臭化物・ビランテロールトリフェニル酢酸塩(テリルジーエリプタ)に関する公的分析の結果[第 1.3 版]【2020 年 11 月 12 日】

1

【目次】

略語表 ....................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................6
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価 ........................................................9
1.1 評価結果の概要 .................................................................................9
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 19
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 19
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 21
2.1 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 21
2.2 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 24
2.2.1 クリニカルクエスチョン ................................................................... 24
2.2.2 実施の流れ ............................................................................... 26
2.2.3 組み入れ基準と除外基準 ............................................................... 26
2.2.4 使用したデータベース ................................................................... 27
2.2.5 使用した検索式 .......................................................................... 27
2.2.6 検索結果 ................................................................................. 36
2.2.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 39
2.2.8 追加的有用性の評価における利用可能性 ............................................ 42
2.3 追加的有用性の有無に関する評価 .......................................................... 44
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 65
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ......... 65
3.2 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 70
3.3 再分析における基本分析の方法 ............................................................ 71
3.3.1 分析対象集団 C,D の費用対効果評価 ................................................ 71
3.3.2 分析対象集団 E,F,I の費用最小化分析 ............................................... 72
3.3.3 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(背景因子の設定変更)................ 74
3.3.4 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(生存率の設定変更) .................. 76
3.4 再分析におけるシナリオ分析の方法 ......................................................... 82
3.4.1 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(QOL 値の設定変更) ................. 82
4. 分析結果 ........................................................................................... 83
4.1 再分析の結果 ................................................................................. 83
4.2 再分析における基本分析結果 ............................................................... 86
4.2.1 分析対象集団 C,D の費用対効果評価の結果 ....................................... 862

4.2.2 分析対象集団 E,F,I の費用最小化分析の結果 ...................................... 86
4.2.3 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(背景因子の設定変更)の結果 ....... 86
4.2.4 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(生存率の設定変更)の結果 .......... 88
4.3 再分析における感度分析結果 ............................................................... 90
4.4 再分析におけるシナリオ分析の結果 ........................................................ 96
4.4.1 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(QOL 値の設定変更)の結果 ......... 96
4.5 分析結果の解釈 ............................................................................... 98
4.6 分析対象集団の患者割合 .................................................................. 110
4.6.1 患者割合の推計方法と結果 ........................................................... 110
5. 参考文献 ......................................................................................... 117
6. 補足資料 ......................................................................................... 119
表 A-1 サブグループ解析研究の概要 ......................................................... 119
表 A-2 増悪の率比データのベイズ的解釈 ..................................................... 122
表 A-3 再分析におけるモデルの変更(背景因子の設定変更) ............................... 123
表 A-4 再分析におけるモデルの変更(生存率の設定変更) ................................. 127
表 A-5 再分析におけるモデルの変更(QOL 値の設定変更) ................................ 129
表 A-6 好酸球数のカットオフを 150/μL とした費用対効果評価の結果 .................... 131

3

略語表
略語

正式表記

ACT

Appropriate Comparator Therapy

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

AUD

Australian dollar

CAD

Canadian dollar

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthCAT

COPD Assessment Test

CDEC

Canadian Drug Expert Committee

CEA

Cost-Effectiveness Analysis

CFB

Change from Baseline

CI

Confidence Interval

CMA

Cost-Minimization Analysis

COPD

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CUA

Cost-Utility Analysis

EOS

Eosinophil granulocyte

EQ-5D

EuroQol 5 Dimension

ESC

Economics Subcommittee

FEV1

Forced Expiratory Volume in one second

FF

Fluticasone Furoate

FVC

Forced Vital Capacity

G-BA

Gemeinsame BundesausschussGOLD

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

HAS

Haute Autorité de Santé

HRQL

Health-Related QOL

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

ICS

Inhaled corticosteroid

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

LABA

Long-Acting Beta2-Agonist

LAMA

Long-Acting Muscarinic Antagonist

MCID

Minimum Clinically Important Difference

MITT

Multiple Inhaler Triple Therapy

mMRC

modified Medical Research Council

MMRM

Mixed effect Models for Repeated Measures
4

NHS

National Health Service

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
QALY

Quality-Adjusted Life Year

QOL

Quality Of Life

RCT

Randomized Controlled Trial

RR

Relative Risk

SE

Standard Error

SGRQ

St George's Respiratory Questionnaire

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

UMEC

Umeclidinium

VI

Vilanterol50. 分析枠組み本公的分析における対象品目名は、「フルチカゾンフランカルボン酸エステル・ウメクリジニウム
臭化物・ビランテロールトリフェニル酢酸塩(テリルジー100 エリプタ 14 吸入用、同 30 吸入用)
[以降、FF/UMEC/VI と表記]」で、製造販売業者名は、グラクソ・スミスクライン株式会社である。
FF/UMEC/VI は慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎・肺気腫)[以降、COPD と表記]を対象とした治療薬であり、令和元年 5 月 15 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に選定された。FF/UMEC/VI の市場規模は 236 億円で、費用対効果評価の区分は
H1(市場規模が 100 億円以上)に該当する。FF/UMEC/VI に係る分析枠組みについては、令和元年 9 月 12 日および令和元年 10 月 4 日の費用対効果評価専門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。

6

表 0-1 評価対象品目に関する分析枠組みの概要
対象とする疾患は、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎・肺気腫)[以降、COPD と表記]である。本公的分析では、以下の A-L のサブ集団について分析を実施することを原則とするが、まずは IMPACT 試験(あるいは可能な場合はその他の文献も含む)のサブグループ解析の結果に基づき、追加的有用性の有無や程度を評価する。
好酸球数
前治療

前治療の詳細100/μL

100/μL

未満

以上

比較対照

MITT

分析対象集団

3 剤併用

2 剤併用

MITT(2 製剤吸入における 3 剤併用)

ICS/LABA

前治療：2 剤併用(LAMA/LABA)
もしくは 前治療単剤(LAMA)
単剤
その他

LAMA

A

B

(2 製剤吸入における3 剤併用)CD

ICS/LABAE

F

LAMA/LABAGH

ICS/LABAI

J

LAMA/LABAK

L

ICS/LABA

分析対象外

好酸球数 100/μL をカットオフとした分析をメイン分析とし、150/μL とした場合の感度分析も行う。
比較対照技術の価格は、中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 2 版 4.1.3 項「た比較対照技術名

だし、「4.1」において、一意に決めることが難しい場合は、無作為化比較試験(Randomized controlled trial: RCT)等における比較対照技術、価格算定上の類似技術、費用対効果の程度等も考慮して最も妥当と考えられる比較対照技

7

術を両者の協議により選定する」の記載に従い、該当する 2 成分が含まれている吸入剤のうち最も安価なものを用いる。
比較対照技術を選定した
理由「公的医療費の立場」以外の分析の有無2 剤併用で通常用いられる ICS/LABA、LAMA/LABA それぞれを比較対照技術とすることが適当である。ただし、3剤併用同士を比較する場合は、MITT(2 製剤吸入における 3 剤併用)とする。
有 (その詳細:)

無効果指標として QALY 以
外を使用する場合、その

該当なし

指標と理由
その他

該当なし

8

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価
1.1 評価結果の概要

製造販売業者は、イギリス、フランス、ドイツ、カナダ、オーストラリアの医療技術評価機関における FF/UMEC/VI の評価結果を報告した。これを受けて、これらの医療技術評価機関における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販売業者の報告内容との比較を行った。
諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無は、表 1-1、1-2 に要約した。
次に、諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の費用対効果評価の詳細についてのレビューを行った。なお、FF/UMEC/VI の費用対効果評価はカナダ CADTH とオーストラリア
PBAC においてのみ実施されていた。これらの費用対効果評価の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。

9

表 1-1 主要国における評価の一覧表
国名

機関名

評価結果
製造販売業者

イギリス

NICE

・

評価または推奨なし

公的分析<技術評価のガイダンスはなく、臨床エビデンスの要約

NICE は、COPD における FF/UMEC/VI の正式な評価を行ってのみ>いないが、地域の意思決定目的でエビデンスレビューを行った。

・度から重度の COPD 成人患者

意思決定者に対するガイダンス： FF/UMEC/VI の取得価格は他の ICS/LABA+LAMA の 2 つの吸入器による併用の価格より

適応： ICS/LABA で十分に治療されていない、中等・

テリルジーの薬剤費は MITT よりも小さい(1 か月間の薬剤費は、テリルジーが₤44.5、MITT が₤49.5)。

安い。3 成分配合吸入剤(FF/UMEC/VI)を処方する場合、FF、
UMEC、VI 30 日分の治療供給に₤44.50(VAT 別)かかる。これは、FF と VI を二成分配合吸入剤(FF/VI 92/22μg)で、UMEC
を 一 成 分 吸 入 剤 (UMEC55μg) で 共 に 処 方 す る 場 合 の₤49.50(VAT 別)に匹敵する。
SMC

・推奨(略式申請)<条件つき推奨>

FF/UMEC/VI は、NHS スコットランド内で制限された使用を認め

・

SMC restriction：重度(%FEV1<50%)COPD 患者

られた。

・

適応: ICS/LABA では十分に治療されていない、中等度から重度の成人 COPD 患者における維持療法

レビューの対象適応：ICS 及び LABA の併用により十分に治療されていない中等症から重症の成人 COPD 患者における維持療・

テリルジーの薬剤費は MITT よりも小さい。

法
SMC 制限：重症 COPD(%FEV1<50%)患者に使用。
レ ル ベ ア 、 シ ム ビ コ ー ト 、 Fortair( 日 本 で は 未 発 売 ) 、
Trimbow(日本では未発売)など、他の ICS/LABA 含有治療薬

10についても同様の制限が設けられている。
FF/UMEC/VI の費用は、FF/VI 92μg/22μg と UMEC 55μgを含む吸入剤を別々に投与する場合より安い。
フランス

HAS

・

レビューの結果<SMR:

・

FF/UMEC/VI は、ICS と LABA の併用または LABA とInsufficient(中等度 COPD), ASMR: V(Lack

LAMA の併用により十分に治療されていない重症 COPD 患

of clinical improvement), 効率性評価: 実施者において治療の選択肢となる固定用量配合剤である。

なし>

FF/UMEC/VI には、中等症 COPD を管理する位置づけは・・

Moderate(

重度

COPD),ICS/LABA では十分に治療されていない重度の成人ない。

COPD 患者の管理における臨床的有益性は低く、治SMR療戦略での有益性も実証されていない。

Moderate：ICS/LABA または LABA/LAMA の併用により・十分に治療されていない成人の重症 COPD 患者の治療(保険償還あり)

中等度の COPD の管理における償還も正当化するには不十分な臨床的有益性

・

テ リ ルジー は、 FEV1 におい て ICS/LABA お よ び

Insufficient：ICS/LABA または LABA/LAMA の併用によ

ICS/LABA よりも統計的に優れていたが、違いはわり満足に治療されていない成人の中等症 COPD 患者の治療ずかであった。

(保険償還なし)
・

ASMR
V：重症 COPD 患者の管理

ドイツ

IQWiG

・

No additional benefit

FF/UMEC/VI は、2 つの有用性評価の対象であった；2018 年
3 月の ICS+LABA 前治療患者(初回承認時)と 2018 年 11 月

<追加的有用性なし>
・

適切な比較対照技術は MITT であり、それとの比較において追加的有用性はない。

の LAMA+LABA 前治療患者(適応拡大による改訂時)。両評価

11

で 、 Federal Joint Committee(G-BA) は 、 Appropriate
Comparator Therapy(ACT)をそれぞれの患者に最適な既存治療(ICS+LABA または LAMA+LABA のどちらか)と定義した。
LAMA+LABA 前治療患者の有用性評価において、G-BA は、
COPD ガイドラインの変更に伴い、評価の決定を公表する前にACT の定義を ICS+LAMA+LABA 3 成分併用治療へと変更した。
結果として、FF/UMEC/VI を用いた試験(IMPACT 試験及び
FULFIL 試験)における比較対照は、有用性評価に対する ACT
定義に合致せず、G-BA の決定は追加的有用性の立証なしだっ
た。
カナダ

CADTH

・

推奨

CADTH の Canadian Drug Expert Committee(CDEC)は、<条件つき推奨>・

FF/UMEC/VI が COPD(慢性気管支炎、肺気腫を含む)の長期にわたる、1 日 1 回投与の管理治療に対して保険償還されることるべきでない。
・ない。2) COPD の最適な 2 成分吸入治療で管理されない患者

COPD に対する最適な 2 剤併用療法によってコントロールできない場合に用いること。

を以下の基準と条件に合致する場合、推奨した。基準：1)患者
は、COPD の初期治療として 3 成分吸入治療を開始すべきでは

COPD に対する初期治療として 3 剤併用療法を用い

・

テリルジーの薬剤費が、MITT の償還価格を超えない
こと。

に用いる。
条件：FF/UMEC/VI の薬剤(予定)費用は、COPD に対して償還されるあらゆる 3 成分治療(LAMA/LABA/ICS)の費用を超えてはならない。

12

オースト
ラリア

PBAC

・

推奨

PBAC は、2017 年 12 月、2 成分併用治療 LAMA 及び LABA、<条件つき推奨>・予測された FEV1 が 50%未満で、2 剤併用療法にもまたは ICS にかかわらず、%FEV1<50%かつ重要な症状を伴関わらず症状の悪化が繰り返される COPD 患者の治う 繰 り 返 す 増 悪 既 往 を も つ COPD 患 者 の 治 療 に 対 し て療に限定(2017 年 3 月)。

FF/UMEC/VI の Authority Required(STREAMLINED)リスト
収 載 を 推 奨 し た 。 PBAC は 、 2019 年 3 月 に 存 在 す る・

テリルジーの既存リストへの拡張と FEV1 の閾値の削除を推奨した(2019 年 3 月)。

FF/UMEC/VI のリスト収載の拡大、特に制限における臨床基準
から FEV1 の閾値の除去、を推奨した。

13

表 1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名

機関名

製造販売業者

公的分析

イギリス

NICE

なし

なし

SMC

なし

なし

フランス

HAS

対象外(臨床有用性のみ)

なし

ドイツ

IQWiG

対象外(臨床有用性のみ)

なし

カナダ

CADTH

あり

あり

オーストラリア

PBAC

あり

あり

14

表 1-3 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細
国名

カナダ
製造販売業者

機関名

公的分析

CADTH

評価結果の URL

https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/compl

https://www.cadth.ca/fluticasone-など

ete/SR0562_cdr_complete_Trelegy_Ellipta_Aug_27

furoateumeclidiniumvilanterol_18.pdf
https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/pharmacoeconomic/SR0562_TrelegyEllipta_PE_Report.
pdf
評価対象技術評価結果
条件付き推奨のFF/UMEC/VI

FF/UMEC/VI

推奨

条件つき推奨・

CADTH の CDEC は、FF/UMEC/VI が COPD(慢性気場合は、その条管支炎、肺気腫を含む)の長期にわたる、1 日 1 回投与

件の詳細の管理治療に対して保険償還されることを以下の基準と

・

ない。
・

条件に合致する場合、推奨する。
・

基準：1) 患者は、COPD の初期治療として 3 成分吸入治療を開始すべきではない。2) COPD の最適な 2 成分

COPD に対する初期治療として 3 剤併用療法を用いるべきでは

COPD に対する最適な 2 剤併用療法によってコントロールできない場合に用いること。

・

FF/UMEC/VI の薬剤費が、既存の MITT の償還価格を超えな
いこと。

吸入治療で管理されない患者に用いる。
・

条件：FF/UMEC/VI の薬剤(予定)費用は、COPD に対して償還されるあらゆる 3 成分治療(LAMA/LABA/ICS)の費用を超えてはならない。

15

COPD

COPD

使用方法

1 回 1 吸入、1 日 1 回

1 回 1 吸入、1 日 1 回

比較対照1) FF/VI(1) FF/VI

2) UMEC/VI(2) UMEC/VI

3) FP 250μg/ SAL 50μg + TIO 18μg(3) FP 250μg/ SAL 50μg + TIO 18μg

4) FP 500μg/ SAL 50μg + TIO 18μg(4) FP 500μg/ SAL 50μg + TIO 18μg

<GSK>

<製造販売業者>

1) CAD19,649/QALY (CAD2,598/0.1322QALYs)(1) CAD19,649/QALY

2) CAD14,864/QALY (CAD1,801/0.1211QALYs)(2) CAD14,864/QALY

3) Dominant(優位) (-CAD482/0.0050QALYs)(3) Dominant(優位)4) Dominant(優位) (-CAD1,670/0.028QALYs)(4) Dominant(優位)<CADTH><CADTH>

1) CAD21,189/QALY (CAD2,793/0.132QALYs)(1) CAD21,189/QALY

2) CAD17,002/QALY (CAD2,065/0.121QALYs)(2) CAD17,022/QALY

3) CAD137,990/QALY (CAD674/0.005QALYs)(3) CAD137,990/QALY

4) Dominant(優位) (-CAD34/0.022QALYs)(4) Dominant(優位)評価対象疾患

主要な増分費用
効果比の値

16

表 1-4 オーストラリア（PBAC）における費用対効果評価結果の詳細
国名オーストラリア
製造販売業者

機関名
評価結果の URL
など

公的分析

PBAC
http://www.pbs.gov.au/industry/listing/elements/p

http://www.pbs.gov.au/pbs/industry/listing/elements/pb

bacmeetings/psd/2019-03/files/fluticasone-psd-

ac-meetings/psd/2017-12/fluticasone-psd-december-arch-2019.pdf

2017https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/p
bac-meetings/psd/2019-03/fluticasone-fuorate-psdmarch-2019

FF/UMEC/VI

FF/UMEC/VI

推奨

条件つき推奨条件付き推奨のPBAC は、2017 年 12 月、2 成分併用治療 LAMA 及び・場合は、その条LABA、または ICS にかかわらず、%FEV1<50%かつ重要

症状の悪化が繰り返される COPD 患者の治療に限定して推奨

件の詳細な症状を伴う繰り返す増悪既往をもつ COPD 患者の治療にした(2017 年 3 月)。

評価対象技術評価結果

対して FF/UMEC/VI の Authority Required(STREAMLINED)リスト収載を推奨した。

・

予測された FEV1 が 50%未満で、2 剤併用療法にも関わらず

FF/UMEC/VI の既存リストへの拡張と FEV1 の閾値の削除を推奨した(2019 年 3 月)。

PBAC は、2019 年 3 月に存在する FF/UMEC/VI のリスト
収載の拡大、特に制限における臨床基準から FEV1 の閾値の削除、を推奨した。
評価対象疾患

COPD

COPD

17

使用方法

1 回 1 吸入、1 日 1 回

1 回 1 吸入、1 日 1 回

比較対照

UMEC/VI

UMEC/VI

AUD15,000/QALY 未満<製造販売業者>

主要な増分費用
効果比の値

AUD15,000/QALY 未満<ESC>
AUD15,000~AUD45,000/QALY

18

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー

他国の医療技術評価機関における分析対象技術の評価についてのレビューの結果、製造販売業者の報告内容は下記の点を除き、概ね妥当なものであった。
(1) スコットランド SMC、カナダ CADTH、オーストラリア PBAC の評価結果の解釈において、”推奨”か”条件付き推奨”かの判断が異なっていた。
(2) CADTH の 評 価 に お け る FF/UMEC/VI の ICER の 報 告 値 の 一 部 が 異 な っ て い た(UMEC/VI と比較した FF/UMEC/VI の ICER[CADTH の報告値]について、企業報告では、CAD17,002/QALY であるが、正しくは、CAD17,022/QALY である)。
(3) PBAC の評価における FF/UMEC/VI の ICER の報告値が異なっていた(企業報告では、
ESC による再分析の結果について記載がないが、PBAC の報告書には、ESC による再分析の結果として、AUD15,000~AUD45,000/QALY との報告がある)。
1.3 公的分析における参考事項
他国の医療技術評価機関の評価過程における指摘等を検討し、本公的分析の参考となりうる事項を以下に整理した。
<NICE>(1) IMPACT 試験の LAMA/LABA 群における ICS の突然の中止が、増悪のアウトカムに影響を与えた可能性については明確でない。すなわち ICS/LABA 群では、38％の患者がランダム化以前に ICS/LABA/LAMA の治療を受けており、治療のステップダウンがなされた。
(2) IMPACT 試験では、SGRQ において、ICS/LABA/LAMA 群と 2 剤併用群では統計的有意差が示されていた。しかし、その差は-1.8 点であり、SGRQ 総スコアの「臨床的に意味のある最小差(MCID)」である-4 点よりも下回っていた。ただし、ICS/LABA/LAMA 群では、2 剤併用両群と比べて MCID 以上スコアが改善した患者割合は高かった(42％ v.s.
34%)。
<IQWiG>(1) IMPACT 試験の LAMA/LABA 群では、以前に増悪しているにもかかわらず、ICS が試験の開始とともに突然中止された。比較対照群における ICS を抜いた治療は、通常の治療のステップダウンと異なっており、適切とは言えない。突然の ICS の中止は増悪を引き起こしうる。IMPACT 試験で LAMA/LABA 群に割り付けられた患者が、適切な治療を受けている か ど う か は 疑 わ し い 。 こ の た め 、 IMPACT 試 験 は 、 LAMA/LABA と 比 較 し た
FF/UMEC/VI の有用性評価には使用できない。
19

<CADTH>(1) ICS を含む併用療法からのステップダウンは患者の状態と ICS による肺炎等のリスク回避の観点から検討されることがある。
(2) 製造販売業者の提出モデルに基づく増悪発生と健康関連 QOL の予測に不確実性がある。
(3) 製造販売業者のモデルにおいて、QOL 値は不明確なマッピングアルゴリズムに基づき推定されており、比較対照技術と比較して FF/UMEC/VI が優れる結果は IMPACT 試験で観察されていない。
<PBAC>(1) 製造販売業者は FF/UMEC/VI の薬価を MITT と同額にすることを要求したが、過去に 3剤併用の費用対効果が検証されていないことから妥当ではないと判断された。
(2) ESC は IMPACT 試験に基づき CEA の実施が可能と考えていた。

20

2. 追加的有用性の評価
2.1 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
製造販売業者は FF/UMEC/VI の追加的有用性の評価に際して、システマティックレビューを実施せず、自社主導の FF/UMEC/VI の臨床試験 5 件を特定した(207608 試験、207609 試
験、200812 試験、IMPACT 試験、FULFIL 試験)。分析対象集団 A,B における追加的有用性の検討には、207608 試験と 207609 試験が、分析対象集団 C-L における検討には、IMPACT試験が採用されていた。なお、製造販売業者が提出した報告書では、追加的有用性評価のためのアウトカム指標として、分析枠組で明記された増悪に加えて、FEV1 と SGRQ を用いていた。また、製造販売業者は、分析対象集団 A-L に加えて、IMPACT 試験における無作為割り付け前の治療別集団(PT-1~PT-5)、血中好酸球数別集団(EOS-1~EOS-4)、ITT 集団(ITT-1 及びITT-2)における追加的有用性の評価を併せて提出した。製造販売業者による分析の結果、分析
対象集団 A,B を除く全ての集団において、FF/UMEC/VI が追加的有用性を有するとされた。これらに対しては、以下の課題がある。
<システマティックレビューの未実施について>「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版」によれば、
追加的な有用性を検討する際に、選定した比較対照技術に対する RCT のシステマティックレビュ
ーを実施し、追加的有用性の有無を評価することとされている[1]。一方、製造販売業者は、本分析におけるクリニカルクエスチョンについて検討した比較試験は自社主導の RCT 以外に存在しないとして、システマティックレビューを実施せず 5 つの試験を特定した。このため、システマティック
レビューの手法と結果についての妥当性の評価は困難であった。
<分析対象集団の設定について>
IMPACT 試験等における ITT 集団は、試験デザイン上の課題から、対象集団の中に治療効果が異なる様々な集団が含まれている可能性がある。それらの異質性を考慮するためには、専門組織で決定された分析枠組み(表 0-1)のとおり、前治療の臨床実態及び好酸球数に応じて、グループを分けて分析することが妥当である。このため、公的分析としては、追加的有用性の評価
は、分析対象集団 A-L に基づいて検討を行い、製造販売業者により提出されたその他の分析対象集団(PT-1~PT-5, EOS-1~EOS-4, ITT-1, ITT-2)の結果は、参考情報として取り扱うことが適切である。
<追加的有用性評価における臨床試験の選択について>21

【分析対象集団 A,B】
製造販売業者は、分析対象集団 A,B における追加的有用性の検討において、207608 試験と 207609 試験を採用し、分析対象集団 C-L における検討には、IMPACT 試験を採用していた。
これに対して、公的分析で実施したシステマティックレビューでは、分析対象集団 A,B において200812 試験が、分析対象集団 C-D、G-H、K-L において FULFIL 試験が左記の試験に加えて同定された(2.2.8 参照)。しかし、製造販売業者の報告にはこれらの試験に基づく検討結果は含
まれていなかった。
【分析対象集団 C-F】
製造販売業者は、分析対象集団 C-F における追加的有用性の検討において、IMPACT 試験のサブグループ解析の結果を用いていた。当該集団における追加的有用性の検討に際して、分析対象集団 C-F のクリニカルクエスチョンは、前治療として 3 剤併用療法を受けている COPD 患者に対して、FF/UMEC/VI による 3 剤併用療法を継続することが、2 剤併用療法にステップダウ
ンすること(集団 C,D：LAMA を離脱し ICS/LABA とする、集団 E,F：ICS を離脱し LAMA/LABAとする)と比較して、臨床的に追加的有用性を有するものかを検討するものである。
FF/UMEC/VI に関する費用対効果評価 製造販売業者提出の報告書に関する照会事項に対する回答(2020 年 8 月 17 日)において、「GOLD2020 ガイドラインでは、治療ステップアップに対する反応を定期的に見直すこと、臨床的ベネフィットが認められない及び/または副作用が起こる場合には治療ステップダウンを考慮すべきことが推奨されています。また、本ガイドラインでは、治療の変更、特にステップダウンが考慮される場合、患者は、綿密な医療監視下におくべきであることが示唆されています。(p.2)」とされている。したがって、本集団における追加的有用性は、
RCT 等における実験的環境下における評価ではなく、実際の診療現場に即した、すなわち患者の臨床状態を精査した上で、臨床的に適切と考えられる場合に限定してなされるステップダウンについての検討を実施すべきである。
IMPACT 試験では、試験デザイン上の課題から、前治療として 3 剤併用療法を受ける患者が、ステップダウンの臨床的な適応によらず、ランダムに 2 剤併用療法に割り付けられている可能性が否定できない。ステップダウンが不適にもかかわらず、2 剤併用療法に割り付けられた患者が存在すれば、臨床的に必ずしも適切ではない薬剤の中断によって、2 剤併用療法群の増悪のリス
クが増加し、FF/UMEC/VI の治療効果が過大に評価されているおそれがある。
また、照会事項に対する回答(2020 年 8 月 17 日)によると、「サブグループ C-F の患者はス
クリーニング時に 3 成分併用療法を受けておりましたが、無作為割り付け前の 1 年間を通してどのような治療を受けていたかの情報は得ておりません。(p.2)」とある。したがって、分析対象集団
C-F における 2 剤併用療法へのステップダウンと比較した FF/UMEC/VI の追加的有用性の評
価にあたり、IMPACT 試験を用いることは必ずしも適切ではない。

22

【分析対象集団 G-L】
製造販売業者の評価の通り、IMPACT 試験を用いて評価を実施することが適切である。
<追加的有用性評価におけるアウトカム指標の選択について>製造販売業者は「COPD が病態生理学的機序や臨床的特徴が多様性に富んだ疾患であるため、COPD 治療薬のアウトカムは増悪頻度、肺機能、SGRQ 総スコアに関して総合的に評価する必要がある」として、追加的有用性の評価におけるアウトカム指標として、増悪の率比、FEV1 のChange from baseline(CFB)の差、SGRQ の CFB の差を用いていた。
一方で、費用対効果評価専門組織の決定事項においては、「追加的有用性を評価するにあたっての効果指標については、増悪を用いること」とされている。このため、公的分析においては、専門組織の決定事項にしたがい、増悪発生の回避における治療効果に基づいて追加的有用性の評価の検討を行うこととし、その他の効果指標の結果は、参考情報として取り扱った。

23

2.2 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.2.1 クリニカルクエスチョン
FF/UMEC/VI の追加的有用性を検討するために、表 2-1 に示すクリニカルクエスチョンに基づくシステマティックレビューを実施した。分析の対象集団は、表 2-1 の比較対照の欄内に示す
通り A~L の 12 集団に分割して設定されたが、個別に検索式を構築せず、表 2-1 に準拠して単一の検索式を構築した。また、検索作業により特定した文献をスクリーニングする過程において、A~L における FF/UMEC/VI の追加的有用性の検討可能性の観点から、該当する文献の特定を行った。なお、FF/UMEC/VI の治験データ等については製造販売業者から提供を受けていているため、今回のシステマティックレビューは公表文献に限定して実施した。
なお、アウトカムは、費用対効果評価専門組織の決定事項における記載「追加的有用性を評価するにあたっての効果指標については、増悪を用いること」に準拠し、増悪と設定した。このため、以降の追加的有用性の評価は、増悪発生の回避における治療効果に基づいて検討を行い、その他の効果指標(FEV1 や SGRQ)の結果は、参考情報として取り扱うこととした。

24

表 2-1 システマティックレビューのクリニカルクエスチョン
項目

公的分析の設定対象集団

慢性閉塞性肺疾患(COPD)

介入

FF/UMEC/VI

比較対
照

好酸球数
前治療

前治療の詳細100/μL

100/μL

未満

以上

比較対照

MITT(2 製剤吸MITT(2 製剤吸入
3 剤併用

ICS/LABA

前治療：2 剤併用(LAMA/LABA)
もしくは 前治療単剤(LAMA)
単剤
その他

B

における 3 剤併
用)

2 剤併用

A

LAMA

入における 3 剤
併用)

C

D

ICS/LABAE

F

LAMA/LABAGH

ICS/LABAI

J

LAMA/LABAK

L

ICS/LABA

分析対象外

アウト
カム

増悪

研究デ
ザイン

2 段階のシステマティックレビューを実施(1) FF/UMEC/VI を評価した臨床試験を含む既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビュー(2) (1) の 既 報 シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー 内 の 最 新 の RCT 以 降 に 公 表 さ れ た
FF/UMEC/VI の RCT の特定を目的としたシステマティックレビュー

文献検
索期間

(1) FF/UMEC/VI の Phase I 試験開始前(2013 年 1 月) ~ 2019 年 10 月/11 月(2) (1)で特定した既報システマティックレビュー内の最新の RCT の公表以降の目安(2018 年 1 月) ~ 2019 年 11 月

25

2.2.2 実施の流れ
FF/UMEC/VI の追加的有用性の評価にあたり、Minds 診療ガイドライン作成マニュアルを参考に、2 段階から構成されるシステマティックレビューを実施した[2]。第 1 段階では、
FF/UMEC/VI を評価した臨床試験を含む既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューを実施した。第 2 段階では、第 1 段階で特定された既報シス
テマティックレビュー内の最新の RCT 以降に公表された FF/UMEC/VI の RCT の特定を目的としたシステマティックレビューを実施した(図 2-1)。

(1) 既報システマティックレビューの特定を目的とし(2) 既 報 シ ステ マ テ ィ ック レ ビ ュ ー 内 の 最 新 のたシステマティックレビュー

RCT 以降に公表された RCT の特定を目的とした
システマティックレビュー

既報システマティックレビューに含まれる RCT

既報システマティックレビュー後の RCT の特の特定

定

追加的有用性評価のための RCT の特定

図 2-1 システマティックレビューの流れ

システマティックレビューの文献検索作業においては、医学情報サービス・文献検索の専門家が、疾患名や薬剤名、研究デザイン、検索対象期間の条件を組み合わせることにより、検索式を構築した。文献のアブストラクトに基づくスクリーニングとそれに続く追加的有用性評価のための RCT を特定する作業は、2 名の独立したレビューアーにより盲検下にて実施された。文献の採否は事前に設定した組み入れ基準、除外基準に従い判定され、これらの作業過程において生じたレビューアー間の不一致等は、両者の協議により解消された。最終的に特定された RCT の概要を要約し、各試験の治療期間やサンプルサイズ、年齢、性別、増悪の率比、増悪のハザード比の統計量と分析対象集団 A~L の検討可能性を整理した。
2.2.3 組み入れ基準と除外基準

システマティックレビューの主な組み入れ基準と除外基準を以下に示す。

26

<組み入れ基準>


対象疾患が COPD である。



介入が ICS、LAMA、LABA から構成される 3 剤併用療法を含む。



所定の研究デザインである(第 1 段階はシステマティックレビュー、第 2 段階は RCT)。



所定の起点から 2019 年 10 月/11 月までに公表された研究である。

<除外基準>


3 剤併用療法に FF/UMEC/VI が含まれない。



分析対象集団 A~L で設定された比較対照技術が含まれない。



アウトカムに増悪が含まれない。



英語または日本語で記述されていない。

2.2.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled
Trials(CENTRAL)、Cochrane Database of Systematic Reviews、及び医中誌 web を用いた。
2.2.5 使用した検索式
既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューの検索式を以下に示す。
PubMed 検索式
検索実施日：2019 年 10 月 31 日(“Pulmonary Disease, Chronic Obstructive”[MH] OR “chronic obstructive pulmonary
disease”[TIAB] OR “chronic obstructive pulmonary diseases”[TIAB] OR “chronic
airflow obstruction”[TIAB] OR “chronic airflow obstructions”[TIAB] OR “chronic
obstructive airway disease”[TIAB] OR “chronic obstructive airway diseases”[TIAB]
OR “chronic obstructive lung disease”[TIAB] OR “chronic obstructive lungdiseases”[TIAB])

AND(“DrugCombinations”[MH]

OR

“Drug

Therapy,

Combination”[MH] OR (triple[TIAB] AND (therapy[TIAB] OR combination[TIAB]))OR ((“Adrenergic beta-2 Receptor Agonists”[MH] OR “LABA”[TIAB]) AND (“Longactingmuscarinic

antagonists”[TIAB]OR“LAMA”[TIAB]

OR“Muscarinic

Antagonists”[MH]) AND (“Adrenal Cortex Hormones”[MH] OR corticosteroid[TIAB]
OR

corticosteroids[TIAB]))OR((“fluticasone

furoate”[NM]OR“fluticasone

27

furoate”[TIAB] OR “GW685698”[TIAB]) AND (“vilanterol”[NM] OR vilanterol[TIAB]
OR “GW642444M”[TIAB]) AND (“GSK573719”[NM] OR GSK573719[TIAB] OR
Umeclidinium[TIAB]))OR“trelegy

ellipta”[ALL])AND

systematic[SB]AND(“2013/01/01”[PDAT] : “2019/12/31”[PDAT])
文献数：46 件

28

Embase 検索式
検索実施日：2019 年 11 月 7 日((EMB.EXACT.EXPLODE("chronic

obstructivelungdisease"))OR("chronic

obstructive pulmonary disease") OR ("chronic airflow obstruction") OR ("chronic
obstructive airway disease") OR "copd") AND ((EMB.EXACT.EXPLODE("fluticasone
furoateplus

umeclidinium

plus

vilanterol"))OR("trelegy

ellipta")

OR(EMB.EXACT.EXPLODE("beta 2 adrenergic receptor stimulating agent")) OR("adrenergic beta-2 receptor agonists") OR "laba" OR ("long acting muscarinic
antagonist") OR "lama" OR EMB.EXACT.EXPLODE("corticosteroid") OR ("adrenal
cortex hormones" OR "fluticasone") OR EMB.EXACT.EXPLODE("fluticasone")) AND((EMB.EXACT.EXPLODE("drug
EMB.EXACT.EXPLODE("combination

combination")
drug

therapy"))OROR("drugcombination

therapy") OR "triple") AND (EMB.EXACT.EXPLODE("systematic review") OR"systematic") AND PD(2013-2019)
文献数：88 件

29

Cochrane 検索式
検索実施日：2019 年 11 月 1 日#1 (COPD):ti,ab,kw OR ("chronic obstructive pulmonary disease"):ti,ab,kw OR("chronic obstructive airway disease"):ti,ab,kw OR ("chronic obstructive lungdisease"):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#2 MeSH descriptor: [Pulmonary Disease, Chronic Obstructive] explode all trees#3 ("LABA"):ti,ab,kw OR ("long acting beta agonists"):ti,ab,kw AND ("long acting
beta agonist"):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#4 MeSH descriptor: [Adrenergic beta-Agonists] explode all trees#5 ("LAMA"):ti,ab,kw OR ("Long acting muscarinic antagonists"):ti,ab,kw AND("Long acting muscarinic antagonist"):ti,ab,kw (Word variations have been
searched)#6 MeSH descriptor: [Muscarinic Antagonists] explode all trees#7("corticosteroid"):ti,ab,kw

OR("corticosteroids"):ti,ab,kw

OR("steroids"):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#8 MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] explode all trees#9 (fluticasone furoate):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#10 (vilanterol):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#11 (umeclidinium):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#12 (triple):ti,ab,kw OR (combination):ti,ab,kw (Word variations have been
searched)#13 (#1 or #2) and (((#3 or #4) and (#5 or #6) and (#7 or #8))or(#9 and#10 and #11)) and #12 with Publication Year from 2013 to 2019, in Reviews
文献数：9 件30

医中誌検索式
検索実施日：2019 年 11 月 1 日("肺疾患-慢性閉塞性"/TH or 慢性閉塞性肺疾患/TA or "慢性閉塞性気道疾患"/TA or "慢性気流閉塞"/TA or "COPD"/TA or "Chronic Obstructive Pulmonary Diseases"/TA or"Chronic Obstructive Pulmonary Disease"/TA or "Chronic Airflow Obstruction"/TA
or "Chronic Obstructive Lung Diseases"/TA or "Chronic Obstructive Lung
Disease"/TA) and (多剤併用/TA or 多数薬剤投与/TH or "多剤併用療法"/TH) and("Adrenergic Beta-2 Receptor Agonists"/TH or "LABA"/TA or "Long-Acting Beta2
Agonist"/TA or β2/TA or "Muscarinic Antagonists"/TH or "LAMA"/TA or "Long-Acting
Muscarinic Antagonists"/TA or ム ス カ リ ン /TA or 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン /TH or
corticosteroid/TA or (("Fluticasone Furoate"/TH or "fluticasone furoate"/TA or フル
チ カ ゾ ン フ ロ ア ー ト /TA or フ ラ ン カ ル ボ ン 酸 フ ル チ カ ゾ ン /TA or GW685698/TA) and("Vilanterol"/TH or vilanterol/TA or GW642444M/TA or ビ ラ ン テ ロ ー ル /TA) and(Umeclidinium/TH or umeclidinium/TA or GSK573719/TA or ウメクリジニウム/TA)) or"trelegy ellipta"/TA) and (PT=原著論文 and (メタアナリシス/TH or システマティックレビュー/TH)) and DT=2013:2019
文献数：1 件31

既報システマティックレビュー内の最新の RCT 以降に公表された RCT の特定を目的としたシステマティックレビューの検索式を以下に示す。

PubMed 検索式
検索実施日：2019 年 11 月 20 日("Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[MH] OR "chronic obstructive pulmonary
disease"[TIAB] OR "chronic obstructive pulmonary diseases"[TIAB] OR "chronic
airflow obstruction"[TIAB] OR "chronic airflow obstructions"[TIAB] OR "chronic
obstructive airway disease"[TIAB] OR "chronic obstructive airway diseases"[TIAB]
OR "chronic obstructive lung disease"[TIAB] OR "chronic obstructive lungdiseases"[TIAB])

AND("DrugCombinations"[MH]

OR

"Drug

Therapy,

Combination"[MH] OR (triple[TIAB] AND (therapy[TIAB] OR chemotherapy[TIAB]
OR combination[TIAB])) OR (("Adrenergic beta-2 Receptor Agonists"[MH] OR"LABA"[TIAB]) AND ("Long acting muscarinic antagonists"[TIAB] OR "LAMA"[TIAB]
OR "Muscarinic Antagonists"[MH]) AND ("Adrenal Cortex Hormones"[MH] OR
corticosteroid[TIAB] OR corticosteroids[TIAB])) OR (("fluticasone furoate"[NM] OR"fluticasone furoate"[TIAB] OR "GW685698"[TIAB]) AND ("vilanterol"[NM] ORvilanterol[TIAB]OR"GW642444M"[TIAB])AND("GSK573719"[NM]OR

GSK573719[TIAB] OR Umeclidinium[TIAB])) OR "trelegy ellipta"[ALL]) AND(("Randomized Controlled Trial"[PT] OR "randomized controlled trial"[TI] OR"randomized controlled trials"[TI] OR "double blind"[TIAB] OR "Randomized
Controlled Trials as Topic"[MH]) NOT systematic[SB]) AND ("2018/01/01"[PDAT] :"2019/12/31"[PDAT])
文献数：95 件

32

Embase 検索式
検索実施日：2019 年 11 月 1 日(((EMB.EXACT.EXPLODE("chronic

obstructivelungdisease"))OR("chronic

obstructive pulmonary disease") OR ("chronic airflow obstruction") OR ("chronic
obstructive airway disease") OR "copd") AND ((EMB.EXACT.EXPLODE("fluticasone
furoateplus

umeclidinium

plus

vilanterol"))OR("trelegy

ellipta")

OR(EMB.EXACT.EXPLODE("beta 2 adrenergic receptor stimulating agent")) OR("adrenergic beta-2 receptor agonists") OR "laba" OR ("long acting muscarinic
antagonist") OR "lama" OR EMB.EXACT.EXPLODE("corticosteroid") OR ("adrenal
cortex hormones" OR "fluticasone") OR EMB.EXACT.EXPLODE("fluticasone")) AND((EMB.EXACT.EXPLODE("drug
EMB.EXACT.EXPLODE("combination

combination")
drug

therapy"))OROR("drugcombination

therapy") OR "triple")) AND (EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled trial"))AND PD(2018-2019)
文献数：109 件

33

Cochrane 検索式
検索実施日：2019 年 11 月 1 日#1 (COPD):ti,ab,kw OR ("chronic obstructive pulmonary disease"):ti,ab,kw OR("chronic obstructive airway disease"):ti,ab,kw OR ("chronic obstructive lungdisease"):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#2 MeSH descriptor: [Pulmonary Disease, Chronic Obstructive] explode all trees#3 ("LABA"):ti,ab,kw OR ("long acting beta agonists"):ti,ab,kw AND ("long acting
beta agonist"):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#4 MeSH descriptor: [Adrenergic beta-Agonists] explode all trees#5 ("LAMA"):ti,ab,kw OR ("Long acting muscarinic antagonists"):ti,ab,kw AND("Long acting muscarinic antagonist"):ti,ab,kw (Word variations have been
searched)#6 MeSH descriptor: [Muscarinic Antagonists] explode all trees#7("corticosteroid"):ti,ab,kw

OR("corticosteroids"):ti,ab,kw

OR("steroids"):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#8 MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] explode all trees#9 (fluticasone furoate):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#10 (vilanterol):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#11 (umeclidinium):ti,ab,kw (Word variations have been searched)#12 (triple):ti,ab,kw OR (combination):ti,ab,kw (Word variations have been
searched)#13 (#1 or #2) and (((#3 or #4) and (#5 or #6) and (#7 or #8))or(#9 and#10 and #11)) and #12 with Publication Year from 2018 to 2019, in Randomized
Controlled Trial
文献数：174 件

34医中誌検索式
検索実施日：2019 年 11 月 1 日("肺疾患-慢性閉塞性"/TH or 慢性閉塞性肺疾患/TA or "慢性閉塞性気道疾患"/TA or "慢性気流閉塞"/TA or "COPD"/TA or "Chronic Obstructive Pulmonary Diseases"/TA or"Chronic Obstructive Pulmonary Disease"/TA or "Chronic Airflow Obstruction"/TA
or "Chronic Obstructive Lung Diseases"/TA or "Chronic Obstructive Lung
Disease"/TA) and (多剤併用/TA or 多数薬剤投与/TH or "多剤併用療法"/TH) and("Adrenergic Beta-2 Receptor Agonists"/TH or "LABA"/TA or "Long-Acting Beta2
Agonist"/TA or β2/TA or "Muscarinic Antagonists"/TH or "LAMA"/TA or "Long-Acting
Muscarinic Antagonists"/TA or ム ス カ リ ン /TA or 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン /TH or
corticosteroid/TA or (("Fluticasone Furoate"/TH or "fluticasone furoate"/TA or フル
チ カ ゾ ン フ ロ ア ー ト /TA or フ ラ ン カ ル ボ ン 酸 フ ル チ カ ゾ ン /TA or GW685698/TA) and("Vilanterol"/TH or vilanterol/TA or GW642444M/TA or ビ ラ ン テ ロ ー ル /TA) and(Umeclidinium/TH or umeclidinium/TA or GSK573719/TA or ウメクリジニウム/TA)) or"trelegy ellipta"/TA) and PT=原著論文 and DT=2018:2019
文献数：6 件35

2.2.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA 声明の推奨するフローチャートを参考に図 2-2 の通り要約された。
(1) 既報システマティックレビューの特定を目的としたシステ

Identification(2) 既報システマティックレビュー内の最新の RCT以降に公表された RCT の特定を目的としたシス
テマティックレビュー

マティックレビュー
データベース検索で特定した件数 (n=144[PubMed (n=46), Embase (n=88),
Cochrane (n=9), 医中誌 (n=1)]

データベース検索で特定した件数 (n=384 [PubMed(n=95), Embase(n=109), Cochrane(n=174), 医中誌 (n=6)]

重複除外後の件数(n=141)

重 複 除 外 後 の 件 数(n=285)

その他の情報源から特定し追加した件数 (n=2)

Screening

Eligibility

スクリーニング件数(n=141)

除外件数(n=127)

スクリーニング件数(n=285)

除外件数(n=255)

適格性評価の対象件
数 (n=14)

除外件数
(n=8)

適格性評価の対象件数(n=30)

除外件数(n=26)

既報システマティックレ
ビュー件数 (n=6)

Included

FF/UMEC/VI RCT 件
数 (n=4)

FF/UMEC/VI RCT 件数(n=4)

特定された FF/UMEC/VI の RCT の論文件数 (n=8)
・IMPACT 試験：主論文 (n=1)、関連論文 (n=2)
・FULFIL 試験：主論文 (n=1)、関連論文 (n=3)
・200812 試験：主論文 (n=1)

図 2-2 システマティックレビューの結果の要約

36

既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューの結果、下記 6 件のシステマティックレビューが特定された。

<既報システマティックレビューのリスト>
1.

Calzetta L, Cazzola M, Matera MG, Rogliani P. Adding a LAMA to ICS/LABA Therapy: A
Meta-analysis of Triple Combination Therapy in COPD. Chest. 2019;155(4):758-770.

2.

Cazzola M, Rogliani P, Calzetta L, Matera MG. Triple therapy versus single and dual longacting bronchodilator therapy in COPD: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir
J. 2018;52(6).

3.

Lai CC, Chen CH, Lin CYH, Wang CY, Wang YH. The effects of single inhaler triple therapy
vs single inhaler dual therapy or separate triple therapy for the management of chronic
obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019;14:1539-1548.

4.

Langham S, Lewis J, Pooley N, et al. Single-inhaler triple therapy in patients with chronic
obstructive pulmonary disease: a systematic review. Respir Res. 2019;20(1):242.

5.

Zayed Y, Barbarawi M, Kheiri B, et al. Triple versus dual inhaler therapy in moderate-tosevere COPD: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin
Respir J. 2019;13(7):413-428.

6.

Zheng Y, Zhu J, Liu Y, et al. Triple therapy in the management of chronic obstructive
pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018;363:k4388.

37これらのシステマティックレビューを精査した結果、本クリニカルクエスチョンに合致した RCT の論文として、下記の 4 件が特定された。なお、1,4 は IMPACT 試験、2 は FULFIL 試験、3 は200812 試験の情報であり、合計 3 件の FF/UMEC/VI に関する RCT が特定された。

<既報システマティックレビュー内の RCT のリスト>
1.

Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual
Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018;378(18):1671-1680.

2.

Lipson DA, Barnacle H, Birk R, et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patientswith

Chronic

Obstructive

Pulmonary

Disease.

Am

J

Respir

Crit

Care

Med.

2017;196(4):438-446.
3.

Bremner PR, Birk R, Brealey N, Ismaila AS, Zhu CQ, Lipson DA. Single-inhaler fluticasone
furoate/umeclidinium/vilanterol versus fluticasone furoate/vilanterol plus umeclidinium
using two inhalers for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized non-inferiority
study. Respir Res. 2018;19(1):19.

4.

ClinicalTrials.gov. IMPACT 試験登録情報(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02164513)

38

既報システマティックレビュー内の最新の RCT 以降に公表された RCT の特定を目的としたシステマティックレビューの結果、4 件のランダム比較試験が特定された。これらのうち、1,2,3 はFULFIL 試験の事後解析であり、4 は IMPACT 試験の事後解析であった。

<既報システマティックレビュー内の最新試験以降に公表された RCT のリスト>
1.

Naya I, Compton C, Ismaila AS, et al. Preventing clinically important deterioration withsingle-inhaler triple therapy in COPD. ERJ Open Res. 2018;4(4).

2.

Halpin DMG, Birk R, Brealey N, et al. Single-inhaler triple therapy in symptomatic COPD
patients: FULFIL subgroup analyses. ERJ Open Res. 2018;4(2).

3.

Zheng J, Zhong N, Wang C, et al. The Efficacy and Safety of Once-daily Fluticasone
Furoate/Umeclidinium/Vilanterol Versus Twice-daily Budesonide/Formoterol in a Subgroupof Patients from China with Symptomatic COPD at Risk of Exacerbations (FULFIL Trial).
COPD. 2018;15(4):334-340.

4.

Kato M, Tomii K, Hashimoto K, et al. The IMPACT Study - Single Inhaler Triple Therapy(FF/UMEC/VI) Versus FF/VI And UMEC/VI In Patients With COPD: Efficacy And Safety In
A Japanese Population. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019;14:2849-2861.

一連のシステマティックレビューの結果、特定された FF/UMEC/VI の RCT は、IMPACT 試験、
FULFIL 試験、200812 試験の 3 件であった。なお、製造販売業者が報告した 207608 試験、207609 試験については、原著論文として未公表であったため、今回のシステマティックレビュー
では確認されなかった。
2.2.7 臨床試験の概要
FF/UMEC/VI を含む臨床試験として特定された 3 つの RCT(IMPACT 試験、FULFIL 試験、
200812 試験)の概要を表 2-2 に示す。IMPACT 試験と FULFIL 試験の事後解析の論文 4 件の概要については別添の表 A-1 に示す。

39

表 2-2 臨床試験の概要
試験名

IMPACT

論文名

Once

FULFIL

Daily

Single-FULFIL200812
trial:

Once-

Single-inhaler

Inhaler Triple versus

Daily Triple Therapy

fluticasone

Dual

for

furoate/umeclidinium

TherapyinPatients with COPD

Patients

Chronic

with

Obstructive

Pulmonary Disease/vilanterol

versusfluticasone
furoate/vilanterolplus

umeclidinium

using two inhalers forchronic

obstructive

pulmonary disease: arandomized

non-inferiority study
著者名

Lipson DA, et al.

Lipson DA, et al.

Bremner PR, et al.

書誌情報

N

Am J Respir Crit Care

Respir2018;378(18):1671-

Med.

2018;19(1):19.

1680.

2017;196(4):438-

Engl

J

Med.

Res.

446.
試験を実施

多施設共同(37 か国)

多施設共同(16 か国)

多施設共同(12 か国)試験の登録

2014 年 6 月~2017 年

2015 年 1 月~2016 年

2016 年 6 月~2017 年

期間

7月

4月

3月

対象集団

40 歳以上、COPD 診断

40 歳以上、COPD 診断

40 歳以上、COPD 診断

あり、喫煙歴あり、CAT≧あり、CAT≧10、維持治あり、喫煙歴あり、CAT≧

10、FEV1/FVC<0.7、維療中、過去 12 か月以内

10、FEV1/FVC<0.7、維

持治療中、過去 12 か月の増悪歴あり、など

持治療中、過去 12 か月

した場所

以内の増悪歴あり、など

以内の増悪歴あり、など

主な除外基

現在の喘息罹患者、その現在の喘息罹患者、非吸

現在の喘息罹患者、その準

他の呼吸器疾患のある患

収性肺炎・増悪のある患

他の呼吸器疾患のある患者 、 試 験 前 や Run-in

者など

者など

period における増悪経
験者など

40

介入方法のFF/UMEC/VI

群

FF/UMEC/VI

詳細(n=4151)：(n=911 24 週、n=210(n=527)：FF/UMEC/VI

FF/UMEC/VI

100

52 週 ) ： FF/UMEC/VI

100 mcg/62.5mcg/25

mcg/62.5mcg/25

100 mcg/62.5mcg/25

mcg

mcg

mcg

群

FF/UMEC/VI

比較対照の

ICS/LABA

群

ICS/LABA 群 (n=899

MITT

詳細

(n=4134) ： FF/VI 100

24 週、n=220 52 週)：

FF/UMEC/VI

mcg/25 mcg

BUD/FOR 400mcg/12

mcg/62.5mcg

mcg

LAMA/LABA

群

群

群 (n=528) ：100
mcg/25(n=2070) ： UMEC/VI
62.5 mcg/25 mcg
試験デザイ

第 III 相、RCT、並行群

第 III 相、RCT、並行群

第 III 相、RCT、並行群

ン

間

間

間、実薬対照

盲検化法

2 重盲検

2 重盲検

2 重盲検

主要評価項

中等度・重度の増悪イベ

・FEV1 トラフ値の変化量

FEV1 ト ラ フ 値 の 変 化 量目

ントの発生率(52 週)(24 週)(24 週)

・FEV1 トラフ値の変化量(52 週)・SGRQ の変化量(24 週)
・SGRQ の変化量(52 週)
主な副次的・FEV1 トラフ値の変化量、・中等度・重度の増悪イベ

・ SGRQ の 変 化 量 (24

評価項目

・SGRQ の変化量、ントの発生率(24 週)

週)、・初回の中等度・重度の・中等度・重度の増悪イベ

・初回の中等度・重度の増悪イベント発生までのントの発生率(52 週)、な

増悪イベント発生までの時間、ど時間(24 週)、など

・中等度・重度の増悪イベ
ントの発生率(好酸球
150 以上の集団)、
・初回の中等度・重度の増悪イベント発生までの時間(好酸球 150 以上の
集団)、
・重度の増悪イベント発生
率、など

41

統計解析手・増悪発生率は、負の 2・変化量は、MMRM で解・変化量は、MMRM で解法

項分布を仮定した一般化

析、

析、

線形モデルで解析、・増悪発生率は、負の 2・ Time to event は 、・変化量は、MMRM で解項分布を仮定した一般化

Cox 比例ハザードモデル

析、線形モデルで解析

で解析・ Time to event は 、Cox 比例ハザードモデル
で解析

2.2.8 追加的有用性の評価における利用可能性
FF/UMEC/VI を含む臨床試験として特定された 3 つの RCT(IMPACT 試験、FULFIL 試験、
200812 試験)の統計量と本公的分析における分析対象集団 A~L の検討可能性を整理した(表2-3)。その結果、IMPACT 試験のデータは、分析対象集団 C~L の追加的有用性評価において利用可能である。また、FULFIL 試験のデータは分析対象集団 C,D,G,H,K,L の、200812 試験のデータは分析対象集団 A,B の追加的有用性評価の検討に潜在的には利用可能である。
ただし、これらの臨床試験の結果は本分析のリサーチクエスチョンに合致するようなサブグル
ープ解析が実施されていないため、公表された文献のみからでは各分析対象集団の治療効果等を検討することはできなかった。そのため、本分析における追加的有用性の検討は、製造販売業
者から提出された IMPACT 試験のサブグループ解析に基づき実施した。なお、FULFIL 試験、
200812 試験のデータともに、全体集団の結果は評価に採用した IMPACT 試験等と類似の結果が得られていた。

42

表 2-3 臨床試験の統計量と分析対象集団の検討可能性
増悪のハザード比
増悪の率比(FF/UMEC/VIvs

Data
試験

治療群

FULFIL(FF/UMEC/VIvs 比較対照技
分析対象集団

術)

治療期
間(週)

IMPACT比較対照技術)

サンプル

増悪発

平均

年齢

男性割

点推定

95％CI

95％CI

点推定

95％CI

95％CI

サイズ

生率

年齢

SD

合

値

下限

上限

値

下限

上限

FF/UMEC/VI

52

4151

0.91

65.3

8.2

0.666

-

-

-

-

-

-

ICS/LABA

52

4134

1.07

65.3

8.3

0.665

0.85

0.8

0.9

0.85

0.8

0.91

LAMA/LABA

52

2070

1.21

65.2

8.3

0.655

0.75

0.7

0.81

0.84

0.78

0.91

FF/UMEC/VI

24

911

0.22

64.2

8.6

0.744

-

-

-

-

-

-

ICS/LABA

24

899

0.34

63.7

8.7

0.737

0.65

0.49

0.86

-

-

-

ICS/LABA

52

220

0.36

63.7

8.7

0.737

0.56

0.37

0.85

-

-

-

FF/UMEC/VI

24

527

-

66.7

8.5

0.742

-

-

-

-

-

-

200812の検討可能性C-L

C,D,G,H,K,L

A,B
MITT

24

528

-

65.9

8.8

0.746

-

-

-

0.87

0.68

1.12

43

2.3 追加的有用性の有無に関する評価
本分析における対象集団は、表 0-1 に示す通り A~L の 12 集団に分割して設定された。公的分析では、製造販売業者の報告書、および、公的分析におけるシステマティックレビュー、必要に応じて実施した追加的な文献レビュー等に基づいて、A~L の集団における FF/UMEC/VI の追加的有用性の評価を行った。その結果を、表 2-4~表 2-14 に示す。
表 2-4 追加的有用性の評価(分析対象集団 A,B)
分析対象集団 A,B
対象集団(2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数は A が100/μL 未満、B が 100/μL 以上)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

MITT

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ□ 追加的有用性あり ■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」■ RCT のメタアナリシス(複数の RCT の統合解析) □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし


製造販売業者は、分析対象集団 A-B を統合した集団について追加的有用性の評価を行った。治療効果は、2 つの非劣性試験(207608 試験と 207609 試験)の統合解析の結果を用いて評価された。増悪の指標として、各群の中等度または重度増悪発現割合が
報 告 さ れ 、 FF/UMEC/VI 群 が 11%(80/729) 、 MITT 群 が追加的有用性の有無

11%(77/731) で あ っ た 。 製 造 販 売 業 者 は 、 当 該 集 団 で は 、を判断した理由

FF/UMEC/VI は「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」と報告した。


増悪リスクに関して、治療群間で統計学的有意差は示されておらず、また、増悪発現割合の点推定値がほぼ同等であることから、MITT と比較した FF/UMEC/VI の追加的有用性が示されているとは言えない。

44

表 2-5 追加的有用性の評価(分析対象集団 C)
分析対象集団 C
対象集団(2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未
満のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

ICS/LABA

アウトカム

増悪□ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断で追加的有用性の有無きない」
分析不能と判断した判断の根拠となったデータ□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 ■ 臨床研究データなし


製造販売業者は、IMPACT 試験のサブグループ解析に基づき、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年
間 発 現 率 ( 回 / 人 ・ 年 ) を 、 そ れ ぞ れ 1.13[0.99~1.28] 、
1.37[1.19~1.57]と報告した。また、中等度または重度 COPD 増
悪 の 率 比 を0.83[0.69~0.99](p=0.044) と 報 告 し 、FF/UMEC/VI が追加的有用性を有すると判断した。


IMPACT 試験では、試験デザイン上の課題から、前治療として 3 剤
併用療法を受ける患者が、ステップダウンの臨床的な適応によらず、ランダムに 2 剤併用療法に割り付けられている可能性が否定できな

追加的有用性の有無

い。ステップダウンが不適にもかかわらず、2 剤併用療法に割り付けを判断した理由られた患者が存在すれば、臨床的に必ずしも適切ではない薬剤の中断によって、2 剤併用療法群の増悪のリスクが増加し、FF/UMEC/VI の治療効果が過大に評価されているおそれがある。このため、当該集団における追加的有用性の評価に IMPACT 試験を用いることは適切ではない。


一方で、LAMA を除外することの臨床的妥当性が確認された 3 剤併用療法を実施中の患者において、3 剤併用療法を継続する場合とLAMA を離脱し、ICS/LABA 併用療法を受ける場合とを比較した臨床試験の存在は確認されていない。そもそも実際の臨床現場におけるステップダウンで LAMA のみを除外することは一般的ではないとの45

臨床家からの見解を得ている。よって、これらの集団における LAMA
離脱に関するデータは存在しないことから、当該集団におけるFF/UMEC/VI の追加的有用性は検討できず、「分析不能」であるとした。

46

表 2-6 追加的有用性の評価(分析対象集団 D)
分析対象集団 D
対象集団(2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以
上のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

ICS/LABA

アウトカム

増悪□ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断で追加的有用性の有無きない」
分析不能と判断した判断の根拠となったデータ□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 ■ 臨床研究データなし


製造販売業者は、IMPACT 試験のサブグループ解析に基づき、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年
間 発 現 率 ( 回 / 人 ・ 年 ) を 、 そ れ ぞ れ 、 1.25[1.16~1.34] 、
1.46[1.35~1.57]と報告した。また、中等度または重度 COPD 増
悪 の 率 比 を0.86[0.77~0.95](p=0.003) と 報 告 し 、FF/UMEC/VI が追加的有用性を有すると判断した。


IMPACT 試験では、試験デザイン上の課題から、前治療として 3 剤
併用療法を受ける患者が、ステップダウンの臨床的な適応によらず、ランダムに 2 剤併用療法に割り付けられている可能性が否定できな

追加的有用性の有無

い。ステップダウンが不適にもかかわらず、2 剤併用療法に割り付けを判断した理由られた患者が存在すれば、臨床的に必ずしも適切ではない薬剤の中断によって、2 剤併用療法群の増悪のリスクが増加し、FF/UMEC/VI の治療効果が過大に評価されているおそれがある。このため、当該集団における追加的有用性の評価に IMPACT 試験を用いることは適切ではない。


一方で、LAMA を除外することの臨床的妥当性が確認された 3 剤併用療法を実施中の患者において、3 剤併用療法を継続する場合とLAMA を離脱し、ICS/LABA 併用療法を受ける場合とを比較した臨床試験の存在は確認されていない。そもそも実際の臨床現場におけるステップダウンで LAMA のみを除外することは一般的ではないとの47

臨床家からの見解を得ている。よって、これらの集団における LAMA
離脱に関するデータは存在しないことから、当該集団におけるFF/UMEC/VI の追加的有用性は検討できず、「分析不能」であるとした。

48

表 2-7 追加的有用性の評価(分析対象集団 E)
分析対象集団 E
対象集団(2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未
満のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

LAMA/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ□ 追加的有用性あり ■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」■ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし


製造販売業者は、IMPACT 試験のサブグループ解析に基づき、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年
間 発 現 率 ( 回 / 人 ・ 年 ) を 、 そ れ ぞ れ 1.13[0.99~1.28] 、
1.45[1.22~1.73]と報告した。また、中等度または重度 COPD 増
悪 の 率 比 を

0.78[0.63~0.97](p=0.023) と 報 告 し 、FF/UMEC/VI が追加的有用性を有すると判断した。


IMPACT 試験では、試験デザイン上の課題から、前治療として 3 剤
併用療法を受ける患者が、ステップダウンの臨床的な適応によらず、ランダムに 2 剤併用療法に割り付けられている可能性が否定できない。ステップダウンが不適にもかかわらず、2 剤併用療法に割り付け

追加的有用性の有無られた患者が存在すれば、臨床的に必ずしも適切ではない薬剤の中を判断した理由

断によって、2 剤併用療法群の増悪のリスクが増加し、FF/UMEC/VI の治療効果が過大に評価されているおそれがある。このため、当該集団における追加的有用性の評価に IMPACT 試験を用いることは適切ではない。


COPD 患者の ICS 中止についての欧州呼吸器学会の見解(2020年 5 月)によると、頻繁な増悪の既往がない COPD 患者については
ICS の中止を推奨している[3]。

ICS 離脱のステップダウンの影響を評価した試験(COSMIC 試験、
WISDOM 試験、INSTEAD 試験、SUNSET 試験)のメタアナリシスの結果、ICS の離脱が増悪リスクの増加と必ずしも関連しないことが49

示唆されている[3]。それによると、ICS 継続群と比較した ICS 離脱
群の中等度または重度 COPD 増悪の率比は 1.05[0.97~1.13]と報告されている[3]。また、最初の中等度または重度 COPD 増悪発
生までの時間を分析した結果、ICS 継続群と比較した ICS 離脱群のハザード比は 1.04[0.94~1.16]と報告されている[3]。さらに、少なくとも 1 回の中等度または重度 COPD 増悪を経験した患者の割合を解析した結果、ICS 継続群と比較した ICS 離脱群のオッズ比は0.84[0.63~1.14]報告されている[3]。


3 剤併用療法からの ICS 離脱の影響を評価した SUNSET 試験の結果、ICS の離脱が増悪リスクの増加と必ずしも関連しないことが示唆されている[4]。それによると、ICS 継続群と比較した ICS 離脱群の中等度または重度 COPD 増悪の率比は 1.08[0.83~1.40]と報告されている[4]。



上記より、当該集団、すなわち臨床的に適切な評価に基づきステップ
ダウン実施が適切と判断される集団において、FF/UMEC/VI 療法を継続することの追加的有用性が示されているとは言えない。

50

表 2-8 追加的有用性の評価(分析対象集団 F)
分析対象集団 F
対象集団(2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以
上のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

LAMA/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ□ 追加的有用性あり ■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」■ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし


製造販売業者は、IMPACT 試験のサブグループ解析に基づき、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年
間 発 現 率 ( 回 / 人 ・ 年 ) を 、 そ れ ぞ れ 1.25[1.16~1.34] 、
1.86[1.69~2.05]と報告した。また、中等度または重度 COPD 増
悪 の 率 比 を

0.67[0.59~0.76](p<0.001) と 報 告 し 、FF/UMEC/VI が追加的有用性を有すると判断した。


IMPACT 試験では、試験デザイン上の課題から、前治療として 3 剤
併用療法を受ける患者が、ステップダウンの臨床的な適応によらず、ランダムに 2 剤併用療法に割り付けられている可能性が否定できない。ステップダウンが不適にもかかわらず、2 剤併用療法に割り付け

追加的有用性の有無られた患者が存在すれば、臨床的に必ずしも適切ではない薬剤の中を判断した理由

断によって、2 剤併用療法群の増悪のリスクが増加し、FF/UMEC/VI の治療効果が過大に評価されているおそれがある。このため、当該集団における追加的有用性の評価に IMPACT 試験を用いることは適切ではない。


COPD 患者の ICS 中止についての欧州呼吸器学会の見解(2020年 5 月)によると、頻繁な増悪の既往がない COPD 患者については
ICS の中止を推奨している[3]。

ICS 離脱のステップダウンの影響を評価した試験(COSMIC 試験、
WISDOM 試験、INSTEAD 試験、SUNSET 試験)のメタアナリシスの結果、ICS の離脱が増悪リスクの増加と必ずしも関連しないことが51

示唆されている[3]。それによると、ICS 継続群と比較した ICS 離脱
群の中等度または重度 COPD 増悪の率比は 1.05[0.97~1.13]と報告されている[3]。また、最初の中等度または重度 COPD 増悪発
生までの時間を分析した結果、ICS 継続群と比較した ICS 離脱群のハザード比は 1.04[0.94~1.16]と報告されている[3]。さらに、少なくとも 1 回の中等度または重度 COPD 増悪を経験した患者の割合を解析した結果、ICS 継続群と比較した ICS 離脱群のオッズ比は0.84[0.63~1.14]報告されている[3]。


3 剤併用療法からの ICS 離脱の影響を評価した SUNSET 試験の結果、ICS の離脱が増悪リスクの増加と必ずしも関連しないことが示唆されている[4]。それによると、ICS 継続群と比較した ICS 離脱群の中等度または重度 COPD 増悪の率比は 1.08[0.83~1.40]と報告されている[4]。



上記より、当該集団、すなわち臨床的に適切な評価に基づきステップ
ダウン実施が可能と判断される集団において、FF/UMEC/VI 治療を継続することの追加的有用性が示されているとは言えない。

52

表 2-9 追加的有用性の評価(分析対象集団 G)
対象集団

分析対象集団 G(ICS/LABA 併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未満のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

ICS/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
製 造 販 売 業 者 は 、 IMPACT 試 験 の サ ブ グ ル ー プ 解 析 に 基 づ き 、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年間発現率(回/人・年)を、それぞれ 0.65[0.54~0.78]、0.83[0.70~0.98]と 報 告 し た 。 ま た 、 中 等 度 ま た は 重 度 COPD 増 悪 の 率 比 を追加的有用性の有無

0.78[0.61~1.00](p=0.050)と報告し、FF/UMEC/VI が追加的有用を判断した理由性を有すると判断した。


こ れ ら の 結 果 に お い て 、 p 値 が わ ず か に 0.05 を 超 過 す る が 、FF/UMEC/VI 群の改善傾向が示されており、サブグループ解析実施にともなう検出力不足の可能性を考慮すると、当該集団における
ICS/LABA と比較した FF/UMEC/VI の追加的有用性は示されている。

53

表 2-10 追加的有用性の評価(分析対象集団 H)
対象集団

分析対象集団 H(ICS/LABA 併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以上のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

ICS/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
製 造 販 売 業 者 は 、 IMPACT 試 験 の サ ブ グ ル ー プ 解 析 に 基 づ き 、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年間発現率(回/人・年)を、それぞれ 0.73[0.65~0.81]、0.89[0.80~0.98]と 報 告 し た 。 ま た 、 中 等 度 ま た は 重 度 COPD 増 悪 の 率 比 を追加的有用性の有無

0.82[0.71~0.95](p=0.008)と報告し、FF/UMEC/VI が追加的有用を判断した理由性を有すると判断した。


統計学的有意差をもって、増悪における改善効果が示されているため、当該集団における ICS/LABA と比較した FF/UMEC/VI の追加的有用性は示されている。

54

表 2-11 追加的有用性の評価(分析対象集団 I)
分析対象集団 I
対象集団(LAMA 単剤あるいは LAMA/LABA 併用療法を受けており、好酸球数
100/μL 未満のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

LAMA/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ□ 追加的有用性あり ■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
製 造 販 売 業 者 は 、 IMPACT 試 験 の サ ブ グ ル ー プ 解 析 に 基 づ き 、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年間発現率(回/人・年)を、それぞれ 0.68[0.53~0.87]、0.50[0.32~0.77]と 報 告 し た 。 ま た 、 中 等 度 ま た は 重 度 COPD 増 悪 の 率 比 を
1.37[0.83~2.24](p=0.217)と報告し、FF/UMEC/VI が追加的有用性を有すると判断した。



統計学的有意差は認めないものの、IMPACT 試験を用いて評価をしている C-L のサブ集団のうち、本集団 I においてのみ増悪の率比の点推定値は 1 を超過しており、FF/UMEC/VI 群の増悪発生頻度が高い傾向

追加的有用性の有無を判断した理由が示されている。


臨床的判断からステロイド剤を含まない LAMA あるいは LAMA/LABAが処方されており、かつ好酸球数も低いような本分析対象集団においては、ステロイド剤を追加することの有用性は臨床的に必ずしも明らかではない。そのような観点から、本集団においてのみ増悪の率比が高くな
り、追加的有用性に疑義が生じることは臨床的見地とも齟齬がないとの臨床家からの見解を得ている。



IMPACT 試験の事後解析によると、好酸球数が低い患者集団では治療法間で増悪の発生頻度に差がないことが示されている[5]。

IMPACT 試験で報告された増悪の率比のデータが、治療効果に関する事後分布(対数正規分布を仮定)であると仮定し、ベイズ的に解釈した場
合、増悪の率比が 1 以下となる(FF/UMEC/VI の方が優れる)確率は、

55

他の分析対象集団では 81.06%~100.0%であるのに対して、分析対
象集団 I では 10.69%と、相対的に低い値にとどまる(表 A-2)。また、増悪の率比が 0.95 以下となる(FF/UMEC/VI により 5%以上のリスク低下を認める)確率は、他の分析対象集団では 71.09%~100.0%であるのに対して、分析対象集団 I では 7.42%にすぎない(表 A-2)。


上記より、当該集団における FF/UMEC/VI の追加的有用性が示されているとは言えない。

56

表 2-12 追加的有用性の評価(分析対象集団 J)
分析対象集団 J
対象集団(LAMA 単剤あるいは LAMA/LABA 併用療法を受けており、好酸球数
100/μL 以上のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

LAMA/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
製 造 販 売 業 者 は 、 IMPACT 試 験 の サ ブ グ ル ー プ 解 析 に 基 づ き 、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年間発現率(回/人・年)を、それぞれ 0.79[0.69~0.91]、0.98[0.82~1.17]と 報 告 し た 。 ま た 、 中 等 度 ま た は 重 度 COPD 増 悪 の 率 比 を追加的有用性の有無

0.81[0.65~1.01](p=0.065)と報告し、FF/UMEC/VI が追加的有用を判断した理由性を有すると判断した。


これらの結果において、p 値が 0.05 を超過するが、FF/UMEC/VI 群の改善傾向が示されており、サブグループ解析にともなう検出力不足の可能性を考慮すると、当該集団における FF/UMEC/VI の追加的有用性は示されている。

57

表 2-13 追加的有用性の評価(分析対象集団 K)
対象集団

分析対象集団 K(LAMA 単剤療法を受けており、好酸球数 100/μL 未満のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

ICS/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
製 造 販 売 業 者 は 、 IMPACT 試 験 の サ ブ グ ル ー プ 解 析 に 基 づ き 、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年間発現率(回/人・年)を、それぞれ 0.58[0.40~0.83]、0.86[0.62~1.19]と 報 告 し た 。 ま た 、 中 等 度 ま た は 重 度 COPD 増 悪 の 率 比 を追加的有用性の有無

0.67[0.41~1.09](p=0.104)と報告し、FF/UMEC/VI が追加的有用を判断した理由性を有すると判断した。


これらの結果において、p 値が 0.05 を超過するが、FF/UMEC/VI 群の改善傾向が示されており、サブグループ解析による検出力不足の可能性を考慮すると、当該集団における FF/UMEC/VI の追加的有用性は示されている。

58

表 2-14 追加的有用性の評価(分析対象集団 L)
対象集団

分析対象集団 L(LAMA 単剤療法を受けており、好酸球数 100/μL 以上のもの)

介入

FF/UMEC/VI

比較対照

ICS/LABA

アウトカム

増悪

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
製 造 販 売 業 者 は 、 IMPACT 試 験 の サ ブ グ ル ー プ 解 析 に 基 づ き 、FF/UMEC/VI 群と比較対照群の中等度または重度 COPD 増悪年間発現率(回/人・年)を、それぞれ 0.63 [0.50, 0.79] 0.72 [0.59, 0.88]と 報 告 し た 。 ま た 、 中 等 度 ま た は 重 度 COPD 増 悪 の 率 比 を追加的有用性の有無

0.87[0.64~1.19](p=0.392)と報告し、FF/UMEC/VI が追加的有用を判断した理由性を有すると判断した。


これらの結果において、p 値が 0.05 を超過するが、FF/UMEC/VI 群の改善傾向が示されており、サブグループ解析にともなう検出力不足の可能性を考慮すると、当該集団における FF/UMEC/VI の追加的有用性は示されている。

59

以上の追加的有用性の検討結果をふまえて、FF/UMEC/VI の費用対効果評価を表 2-15 のとおり実施することが適切である。
表 2-15 追加的有用性の評価結果と費用対効果評価の実施方法
好酸球数
前治療

前治療の詳細MITT(2 製剤
3 剤併用

吸入における
3 剤併用)

2 剤併用

ICS/LABA

100/μL

100/μL

未満

以上

A

B

MITT

追加的有用性なし

追加的有用性なし(2 製剤吸入にお費用最小化分析

費用最小化分析ける 3 剤併用)

C

D

追加的有用性不明

追加的有用性不明

分析不能

分析不能

E

F

追加的有用性が示さ

追加的有用性が示されているとは言えない

れているとは言えない

費用最小化分析

費用最小化分析G

H

追加的有用性あり

追加的有用性あり

費用効果分析

費用効果分析

前治療：2 剤併用

I

(LAMA/LABA)

追加的有用性が示さ

もしくは 前治療単剤れているとは言えない(LAMA)

費用最小化分析

単剤

その他

LAMA

比較対照

ICS/LABA

LAMA/LABAICS/LABA

J
追加的有用性あり

LAMA/LABA

費用効果分析

K

L

追加的有用性あり

追加的有用性あり

費用効果分析

費用効果分析

ICS/LABA

分析対象外

なお、好酸球数のカットオフを 150/μL とした場合の FF/UMEC/VI の追加的有用性について
は、製造販売業者からの報告がなかった。一方で、好酸球数のカットオフを 150/μL とした場合の費用対効果評価の実施に必要な治療効果のパラメータとして、中等度増悪と重度増悪の相対リ
スク(RR)が報告された(表 2-16)。好酸球数のカットオフを 100/μL とした場合の増悪の率比のデータ(表 2-17)と比較すると、治療効果の推定値の傾向はおおむね合致していた。このため、
60

好酸球数のカットオフを 150/μL とした場合の追加的有用性の評価は、好酸球数のカットオフを
100/μL とした場合と同様に取り扱うこととした。

61

表 2-16 好酸球数 150/uL をカットオフとした場合の増悪の相対リスク
前治療

前 治 療 の 詳 好酸球数
細150/μL 未満

比較対照
150/μL 以上
MITT

A

B

(2 製 剤 吸 入における 3 剤
併用)

C
MITT(2 製剤
3 剤併用

吸入における
3 剤併用)

D

中 等 度 ： RR=0.78, 中 等 度 ： RR=0.92,
SE=0.06, p=0.001

SE=0.06, p=0.224

ICS/LABA

重 度 ： RR=0.92, 重 度 ： RR=0.71,
SE=0.15, p=0.591

SE=0.10, p=0.017

EF

中 等 度 ： RR=0.78, 中 等 度 ： RR=0.66,
SE=0.07, p=0.006

SE=0.05, p<0.001

LAMA/LABA

重 度 ： RR=1.01, 重 度 ： RR=0.50,
SE=0.21, p=0.961

SE=0.08, p<0.001

GH

中 等 度 ： RR=0.74, 中 等 度 ： RR=0.81,
2 剤併用

ICS/LABA

SE=0.08, p=0.003

SE=0.07, p=0.022

ICS/LABA

重 度 ： RR=1.17, 重 度 ： RR=0.77,

前 治 療 ： 2

SE=0.26, p=0.462

SE=0.15, p=0.173

IJ

剤 併 用 中 等 度 ： RR=1.08, 中 等 度 ： RR=0.84,(LAMA/LABA)

SE=0.20, p=0.687

SE=0.12, p=0.229

もしくは 前治療単剤(LAMA)重 度 ： RR=1.05, 重 度 ： RR=0.54,
SE=0.48, p=0.909

SE=0.16, p=0.032

K

L

LAMA/LABA

中 等 度 ： RR=0.73, 中 等 度 ： RR=0.81,
単剤

LAMA

SE=0.16, p=0.145

SE=0.16, p=0.276

ICS/LABA

重 度 ： RR=0.66, 重 度 * ： RR=0.81,
SE=0.36, p=0.387

SE=0.16, p=0.276

62

その他

分析対象外

※企業報告値をもとに作成※RR：相対リスク*L の重度増悪の RR は推定困難のため、中等度の RR で代用したとのこと。

63

表 2-17 好酸球数 100/uL をカットオフとした場合の増悪の率比
好酸球数
前治療

前治療の詳細比較対照
100/μL 未満

100/μL 以上
MITT

A

MITT(2 製 剤
3 剤併用

吸入における
3 剤併用)

2 剤併用

ICS/LABA

前 治 療 ： 2

BC

D

0.83 [0.69, 0.99]

0.86 [0.77, 0.95]

p=0.044p=0.003EF

0.78 [0.63, 0.97]

0.67 [0.59, 0.76]

p=0.023p<0.001G

H

0.78 [0.61, 1.00]

0.82 [0.71, 0.95]

p=0.050

p=0.008

剤 併 用 I

0.81 [0.65, 1.01]

もしくは 前治療単剤(LAMA)

p=0.217p=0.065

KL

0.67 [0.41, 1.09]

0.87 [0.64, 1.19]

p=0.104

p=0.392

その他

ICS/LABA

LAMA/LABAICS/LABA

J

1.37 [0.83, 2.24]

LAMAにおける 3 剤
併用)(LAMA/LABA)

単剤(2 製 剤 吸 入LAMA/LABAICS/LABA

分析対象外※企業報告値をもとに作成※率比64

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要<分析対象集団 A,B の費用最小化分析の概要>
製造販売業者は、分析対象集団 A,B については治療法間で効果が同等と仮定した費用最小化分析を実施した。費用最小化分析では、薬物治療費以外の医療資源の消費は同等と仮定し、分析対象集団 A と B を統合した集団における 1 年間の薬物治療費が比較された。その結果、
FF/UMEC/VI と比較対照技術である MITT(最安価の ICS/LABA+最安価の LAMA)の年間総費用は、それぞれ、107,721 円、125,910 円と推計され、MITT と比較して FF/UMEC/VI は、費用が 18,189 円低いことが示された。
<分析対象集団 C-L の費用効果分析の概要>
分析対象集団 C-L では、比較対照技術に対して FF/UMEC/VI が追加的有用性を有することを前提とした費用効果分析が実施された。費用効果分析には Galaxy COPD モデルが採用された。Galaxy COPD モデルでは、治療効果のパラメータとして FEV1 が設定され、分析対象技術と比較対照技術との FEV1 の CFB の差を外挿することにより、分析対象技術の ICER が推計された。モデルには海外の前向き研究に基づき構築されたリスク推計式が内蔵され、FEV1 の CFB の差とベースラインの背景因子から、次のサイクルの COPD の症状(FEV1、呼吸困難症状の割合、咳・喀痰症状の割合)や増悪の発生、運動能力(6 分間歩行距離)が予測された。これらの COPDの病態予測値から同サイクルにおける医療費、生活の質(SGRQ、QOL 値)、生存率が推計された。また、これらの COPD の病態予測値と背景因子を用いて、さらに次のサイクルの病態予測値が計算され、以降、同様のプロセスを繰り返すことにより、各治療群の長期的な費用と QALY、および FF/UMEC/VI の ICER が推計された(表 3-1)。

65

表 3-1 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果
集団

説明

治療

効果 (QALY)

増分効果

費用(円)

増分費用 (円)ICER (円/QALY)(QALY)
A＋B

前治療: MITT(CMA※)

FF/UMEC/VI--

107,721-18,189

MITT

-

-

125,910-

C

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

4.902

0.133

4,139,444-5,460(CEA)

EOS < 100/μL

FF/VI

4.769

-

4,144,904-

D

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

4.910

0.140

4,112,646-32,258(CEA)

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.769

-

4,144,904-

E

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

4.845

0.075

4,297,127

58,632(CEA)

EOS < 100/μL

UMEC/VI

4.769-

4,238,495-

F

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

4.905

0.136

3,874,014-364,480(CEA)

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

4.769-

4,238,495-

G

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

4.879

0.110

4,297,829

152,925(CEA)

EOS < 100/μL

FF/VI

4.769

-

4,144,904-

H

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

4.920

0.151

4,222,901

77,997(CEA)

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.769

-

4,144,904-

I

前 治 療 : LAMA/LABA or

FF/UMEC/VI

4.880

0.111

4,651,551

413,056

(CEA)

LAMA
EOS < 100/μL

UMEC/VI

4.769-

4,238,495-

J

前 治 療 : LAMA/LABA or

FF/UMEC/VI

4.920

0.150

3,843,478-395,017

(CEA)

LAMA

費用削減
Dominant(優位)Dominant(優位)779,044
Dominant(優位)1,396,294
517,736
3,726,572

Dominant(優位)66

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

4.769-

4,238,495-

K

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.023

0.254

3,948,004-196,900(CEA)

EOS < 100/μL

FF/VI

4.769

-

4,144,904-

L

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

4.981

0.212

4,286,733

141,829(CEA)

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.769

-

4,144,904-

Dominant(優位)669,299-※CMA では年間の薬剤費の比較を行った

67

<費用最小化分析における薬剤費の設定に対する見解>
製造販売業者は、分析対象集団 A,B の費用最小化分析において、MITT の投与形態は
ICS/LABA＋LAMA を想定し、それぞれの最も安い薬剤の価格を用いた。日本において COPDに対して保険適用となる ICS 単剤は存在しないことから、製造販売業者の設定は妥当である。
<費用効果分析におけるモデルに対する見解>
費用効果分析に用いた Galaxy COPD モデルは緻密かつ複雑に構築されており、近年、学術論文としての公表も確認されているが、本制度上の意思決定に活用するにあたり、以下の点に留意する必要がある。


種々の治療効果を推計するためにモデルにインプットするパラメータとして、分析枠組で決定された増悪の回避ではなく FEV1 の改善が用いられており、追加的有用性の評価における議論と必ずしも整合しないため解釈に注意を要すること。



FEV1 の CFB の差を用いて各種のイベント発生予測やアウトカム推計を行う仕組みになっているが、増悪 RR や SGRQ について、本モデルによる予測値と臨床試験の観測値との乖離が生じた場合に、これらを操作的に補正せざるを得ないため、FEV1 のみに依存したモデルの予測性能に一定の限界があること。



リスク推計式の基礎となった前向き研究の観測値と比較して、増悪発生率では過大推計、死亡率では過小推計となる傾向があること[6]。
一方、下記の理由から Galaxy COPD モデルの構造を基本とした再分析を検討することは可

能である。


企業報告書および追加的な文献のレビューの結果、COPD の病態や予後を表現する上でGalaxy COPD モデルは、一定の妥当性を有すること。



FEV1 を用いて外挿する手法を用いても、①追加的有用性評価において増悪回避の治療効
果が認められ、かつ、②モデル内において臨床試験で確認された増悪回避の治療効果(増悪の率比)が適切に反映されていれば、分析結果に一定の妥当性が確保されることから、分析枠組に沿った費用対効果に関する議論が可能であること。



COPD 領域の医療経済評価に用いる最適なモデル構造について、必ずしも十分なコンセン
サスがなく、複数のモデル間での優劣を判定することが困難であること[6]。

<費用効果分析におけるモデルのパラメータ設定に対する見解>
製造販売業者は、Galaxy COPD モデルにおいて、アウトカムへの影響が想定される背景
因子のパラメータ設定に IMPACT 試験の ITT 集団のデータを用いた。一方で、IMPACT 試
験の事後解析論文によると、ITT 集団と日本人集団とで年齢、性別などの患者の背景因子の分布が異なることが示されている[7]。したがって、わが国の診療実態により適合した評価
68

対象技術の ICER を推計するために、モデルに入力する患者集団の背景因子の設定を日本人集団に合致するよう変更する必要がある。


製造販売業者は、Galaxy COPD モデル中のリスク推計式(FEV1 含む COPD の病態予測値等から生存率を予測する)を用いて、FEV1 の CFB の差に基づいて治療群間で生存率に差をつけた ICER の推計を行っているが、そのような設定は必ずしも妥当ではない。すなわ
ち、FEV1 に差があればモデル上は死亡率にも差がつくことになるが、例えば、IMPACT 試験の事後解析の結果では、一部の分析対象集団において、治療法間で生命予後に差が無い
ことが示唆されている[8]。このため、分析対象技術の ICER をより正確に推計するために、該当する分析対象集団においては、治療間で生存率に差をつけない設定を検討する必要がある。



製造販売業者は、Galaxy COPD モデル中のリスク推計式(FEV1 含む COPD の病態予測値等から SGRQ を予測する)とマッピングアルゴリズム(SGRQ 等から QOL 値を予測する)を用いた多段階の推計より、治療群間で QOL 値に差をつけた ICER の推計を行っているが、そのことには課題もある。すなわち、IMPACT 試験では SGRQ の CFB において対照技術と比較した FF/UMEC/VI の統計学的有意差が示され、臨床的最小有意差(MCID)である 4単位を達成した患者割合は、FF/UMEC/VI 群で 42%、比較対照技術群で 34%との報告もあり、FF/UMEC/VI の健康関連 QOL における一定の改善効果が示唆された[9, 10]。一方で、EQ-5D 等の QOL 値において、FF/UMEC/VI が対照技術と比べて優れることを示した実証報告はない。このため、意思決定に資する参考情報を提供する観点から、治療間でQOL 値に差をつけない設定をシナリオ分析として検討する必要がある。

69

3.2 実施が必要な再分析の概要
製造販売業者による費用対効果評価のレビューおよび公的分析による追加的有用性評価の結果を受けて、下記の通り費用対効果評価の再分析を実施する必要がある。
<基本分析>(1) 分析対象集団 A,B については、製造販売業者により提出された分析手法が妥当であるため、再分析を実施しなかった。
(2) 分析対象集団 C,D については、追加的有用性の評価が困難であることから、費用対効果評
価の再分析を実施せず、分析不能とする。
(3) 分析対象集団 E,F,I については、比較対照技術に対する FF/UMEC/VI の追加的有用性が示されているとは言えないことから、治療法間で効果が同等であるとした費用最小化分析を実施する。
(4) 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析については、IMPACT 試験の ITT 集団と日本人集団とで患者の背景因子が異なることが示唆されるため、Galaxy COPD モデルの背景因
子のパラメータを日本人集団の統計量に変更する。
(5) 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析については、IMPACT 試験の事後解析の結果、当該集団において治療法間で生命予後に差が無いことが示唆されるため、Galaxy COPD
モデルにおいて FF/UMEC/VI 群と比較対照技術群の生存率を同じ値(両者の平均値)に変更する。
<シナリオ分析>(1) 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析については、QOL 値において、FF/UMEC/VI が比 較 対 照 技 術 よ り も 優 れ る こ と が 示 さ れ て い な い た め 、 Galaxy COPD モ デ ル の
FF/UMEC/VI 群と比較対照技術群の QOL 値を同じ値(両者の平均値)に変更したシナリオ分析を実施する。

70

3.3 再分析における基本分析の方法
3.3.1 分析対象集団 C,D の費用対効果評価
表 3-2 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

5.1.1 基本分析の増分費

P94

表 5 - 2 CUA の結果の要約 1

用、増分効果、増分費用効果
比<報告書等の記述>
製造販売業者による報告書 表 5 – 2 より抜粋・要約
集団

C

説明

前治療: MITT

治療

FF/UMEC/VI

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

4.902

0.133

費用(円)

¥4,139,444

増分費用

ICER (円(円)/QALY)-¥5,460

Dominant(優EOS < 100/μL

D

前治療: MITT

位)
FF/VI

4.769

-

¥4,144,904-

FF/UMEC/VI

4.910

0.140

¥4,112,646-¥32,258

EOS ≥ 100/μL

Dominant(優
位)

FF/VI

4.769

-

¥4,144,904--<具体的な再分析の方針>


分析対象集団 C,D についての費用対効果評価は、追加的有用性評価の結果から、分析不能として取り扱う。

71

3.3.2 分析対象集団 E,F,I の費用最小化分析
表 3-3 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

5.1.1 基 本 分 析 の 増 分 費P94

表 5 - 2 CUA の結果の要約 1

用、増分効果、増分費用効果
比<報告書等の記述>
製造販売業者による報告書 表 5 – 2 より抜粋・要約
集団

E

F

説明

治療

前治療: MITT

FF/UMEC/V

EOS

I

<

増分効果

費用(円)

(QALY)(QALY)

4.845

0.075

¥4,297,127

100/μL

UMEC/VI

4.769-¥4,238,495

前治療: MITT

FF/UMEC/V

4.905

0.136

¥3,874,014

EOS

I

≥

100/μL
I

効果

前

治

:

療

4.769

-

¥4,238,495

FF/UMEC/V

4.880

0.111

¥4,651,551

4.769

-

¥4,238,495

Ior LAMA

UMEC/VI

EOS

ICER (円(円)/QALY)¥58,632¥779,044--¥364,480

Dominant(
優位)

UMEC/VI

LAMA/LABA

増分費用-¥413,056-¥3,726,572-<

100/μL<具体的な再分析の方針>


分析対象集団 E,F,I については、比較対照技術に対する FF/UMEC/VI の追加的有用性が示されているとは言えないことから、比較対照技術と効果が同等であるとした費用最小化分析を実施する。



薬物治療費以外の医療資源の消費は同等と仮定し、FF/UMEC/VI 群と比較対照技術(LAMA/LABA)群における 1 年間の薬物治療費を推計、比較する。



製造販売業者の方法と同様に、FF/UMEC/VI 群と LAMA/LABA 群の年間薬剤費(＝［薬剤単価］ × ［1 日当たりの吸入数］/［1 キットあたりの吸入数］×365)を推計し、両者の比較を
行う。
72



FF/UMEC/VI の薬価は、8,853.80 円(1 日あたり 295.13 円)とする。



最安価の LAMA/LABA は、ウルティブロ吸入カプセル(1 日あたり 245.5 円[2019 年 10月時点の薬価])とする。

73

3.3.3 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(背景因子の設定変更)
表 3-4 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

製造販売業者提出の報告書

P8

表 2 統合 ITT 集団及び日本人特に関する照会事項に対する異的ベースライン特性の比較

回答(2020 年 8 月 17 日)<報告書等の記述>
表 2 統合 ITT 集団及び日本人特異的ベースライン特性の比較
パラメータ

ITT

日本人
特異的

①女性 (%)

34.00%

7.14%②年齢（年）、平均

65.3

SE=0.0870.54

SE=0.37③BMI：低 (<21, %)17.0%

38.62%③BMI：中 (21-30, %)58.0%

59.53%③BMI：高 (>30, %)

25.0%

1.85%

④あらゆる CVD 併存疾患 (%)

44.0%

33.60%⑤他のあらゆる併存疾患 (%)

57.0%

55.03%⑥増悪既往 ≥1 (%)

99.9%

100.00%⑦mMRC スコア ≥2 (%)

37.0%

22.28%⑧現喫煙者 (%)

35.0%

24.07%⑨身長 (cm)、平均167.5

SE=0.09163.99SE=0.36⑩前年の増悪回数（中等度または

1.71

SE=0.011.72

SE=0.06重度）、1 人あたり平均⑪中等度の増悪

1.41

1.36

⑫重度の増悪0.30

0.37⑬開始時の SGRQ 総スコア

50.70

SE=0.240.34

SE=0.79⑭開始時の%FEV1

45.5%

SE=0.1%50.19%

SE=0.81%

結果の FEV1（入力された%予測値

1215.31248.3とベースライン特性に基づく）*⑮6 分間歩行距離(m)*365.8

SE=2.74

387.91SE=2.74*この値は、モデルにより計算されたものです。

74

<具体的な再分析の方針>


製造販売業者の分析においては、アウトカムへの影響が想定される背景因子のパラメータについて ITT 集団のものを共通して用いている。IMPACT 試験の事後解析の結果等から、
ITT 集団に比して日本人集団は、①高齢、②低 BMI、③現在喫煙者・低、④%FEV1・高、⑤
SGRQ・低、⑥好酸球数・低の傾向があり、COPD の症状やリスクは相対に低いことが想定された[7]。したがって、分析対象技術の ICER をより正確に推計するために、患者の背景因子を日本人集団のものに変更する必要がある。



製造販売業者提出の報告書に関する照会事項に対する回答(2020 年 8 月 17 日)において、製造販売業者より提供された日本人集団の背景因子の情報をもとに、再分析を行う(表A-3)。また、照会事項に対する回答時に製造販売業者より提示された日本人集団の背景因子を用いた費用効果分析の結果との比較を行う。

75

3.3.4 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(生存率の設定変更)
表 3-5 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

別添資料 C. リスク方程式パ

P237~P240

表 C - 9 最終アウトカム方程式

ラメータ

2、ワイブル生存モデルに対する係数<報告書等の記述>※治療群間で生存率に差をつけることについての詳細な記述はない。
<具体的な再分析の方針>


製造販売業者のモデルでは、リスク推計式を用いた間接的な推計より、治療群間で生存率に差をつけた費用効果分析を行っているが、そのことは必ずしも妥当ではない。



IMPACT 試 験 の 事 後 解 析 の 結 果 、 ① 前 治 療 が MITT 以 外 の 集 団 (ICS/LABA,
LAMA/LABA or LAMA)では、FF/UMEC/VI と ICS/LABA との間で全死因死亡率に差が無いことが示唆されている、②前治療に ICS が含まれる集団(MITT or ICS/LABA)では、
FF/UMEC/VI と ICS/LABA との間で全死因死亡率に差が無いことが示唆されている、③前治療に ICS が含まれない集団(LAMA/LABA or LAMA)では、FF/UMEC/VI、ICS/LABA、
LAMA/LABA との間で全死因死亡率に差が無いことが示唆されている(図 3-1)[8]。



このため、分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析において、治療群間で生存率に差をつけない設定を検討する必要がある。



製造販売業者のモデルでは、FF/UMEC/VI 群と比較対照技術群でそれぞれの条件下で
FEV1 から推計された異なる生存率が採用されている。ただし、どちらの群も治療中止後は、比較対照技術群で推計された生存率が用いられている。



再分析では、FF/UMEC/VI 群と比較対照技術群でそれぞれの条件下で推計された生存率を平均し、これを各群の治療中および治療中止後における生存率として用いた(表 A-4)。

76図 3-1 IMPACT 試験の生命予後に関する事後解析の結果と分析枠組みとの関係[8](a)

本分析枠組みと事後解析のサブグループの対応関係
好酸球数
前治療

前治療の詳細100/μL

100/μL

未満

以上

比較対照

MITT
MITT(2 製剤
3 剤併用

ICS/LABA

前治療：2 剤併用(LAMA/LABA)
もしくは 前治療単剤(LAMA)
単剤
その他

B

LAMA

(2 製剤吸入におけ(A-F)

る 3 剤併用)

吸入における
3 剤併用)

2 剤併用

AGroup 1(青)C

D

ICS/LABAGroup 2(緑)E

F

LAMA/LABA

(A-H)

G

H

ICS/LABA

J

I
K

L
分析対象外

LAMA/LABAICS/LABAGroup 3(黄)(G-L)
Group 4 (赤)
(I-L)

77

(b)

Group 1(青、分析対象集団 A-F)の結果

78

(c)

Group 2(緑、分析対象集団 A-H)の結果

79

(d)

Group 3(黄、分析対象集団 G-L)の結果

80

(e)

Group 4(赤、分析対象集団 I-L)の結果

81

3.4 再分析におけるシナリオ分析の方法
3.4.1 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(QOL 値の設定変更)
表 3-6 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等におけるセクション
4.2.2 QOL 値の詳細

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

P84~8532 行目<報告書等の記述>
効用値は、以下のプロセスにより、各モデルサイクルで予測される SGRQ に基づき推計した。
1. モデルは各モデルサイクルにおける SGRQ-C を推計した(別添資料 C の方程式を参照)。
2. SGRQ-C は、方程式 1 を用いて SGRQ に変換した： [29]
方程式 1： SGRQ = SGRQ-C*0.9 + 3.1
3. 次に、SGRQ は、方程式 2 で示される Starkie らにより開発されたアルゴリズムを用いてEQ-5D 効用推計値に変換した：[30]
方程式 2： EQ-5D = 0.9617 - 0.0013*SGRQ 総スコア – 0.0001*SGRQ 総スコア
2 + 0.0231*%男性
その後のサイクルの効用値は、同じ手法を用いてモデルで予測された SGRQ スコアから算出した。ベースライン SGRQ は 50.7 であり、結果としてベースライン効用値は 0.676 である。
<具体的な再分析の方針>


モデルでは、リスク推計式とマッピングアルゴリズムを用いた多段階の推計より、治療群間でQOL 値に差をつけているが、その程度や適否において議論の余地がある。



IMPACT 試験では SGRQ について FF/UMEC/VI の統計学的な有意差が示されるも、EQ5D などにより直接測定された QOL 値において、FF/UMEC/VI の優越性を示した報告はない。



このため、治療間で QOL 値に差がない設定を検討する必要がある。



製造販売業者のモデルでは、FF/UMEC/VI 群と比較対照技術群でそれぞれの条件下で推計された異なる QOL 値が採用されている。ただし、どちらの群も治療中止後は、比較対照技
術群で推計された QOL 値が用いられている。



再分析では、FF/UMEC/VI 群と比較対照技術群でそれぞれの条件下で推計された QOL 値
を平均し、これを各群の治療中および治療中止後における QOL 値として用いた(表 A-5)。

82

4. 分析結果
4.1 再分析の結果
再分析における基本分析の結果を表 4-1 に要約する。再分析における基本分析では、追加的有用性評価の結果から、分析対象集団 C,D は分析不能とした。また、分析対象集団 E,F,I は、
費用最小化分析を実施した。分析対象集団 G,H,J,K,L は、背景因子を日本人集団の設定に変更するとともに、生存率のパラメータを治療群間で同じ値(両者の平均値)に変更した費用効果分析を実施した。なお、表 4-1 の最右列に製造販売業者による費用対効果評価の結果を併記した。
分析対象集団 A,B の基本分析に変更はなく、製造販売業者の結果と同様、FF/UMEC/VI は
MITT と比較して費用削減であった。分析対象集団 C,D については、製造販売業者の結果によると FF/UMEC/VI は ICS/LABA と比較して Dominant であったが、公的分析においては当該集団を分析不能と判断し、ICER 等の推計は行わなかった。製造販売業者の報告によると、分析
対象集団 E,F,I における費用効果分析の結果は、それぞれ、779,044 円/QALY、Dominant、
3,726,572 円/QALY であったが、再分析の結果、当該集団において、FF/UMEC/VI は
LAMA/LABA と比較して、費用増加であった。分析対象集団 G,H,L の再分析の結果、製造販売業者の結果と同様、FF/UMEC/VI の ICER は 500 万円/QALY 未満であった。また分析対象集
団 J,K の再分析の結果、製造販売業者の結果と同様、FF/UMEC/VI は対照技術と比べてDominant であった。
なお、好酸球数のカットオフを 150/μL とした場合も追加的有用性の評価は 100/μL とした場
合と同じと仮定し、費用対効果評価の結果を表 A-6 に要約する。

83

表 4-1 再分析における基本分析の結果
集団

A,B
(CMA)

説明

前治療: MITT

効果

増分効果

費用

増分費用

再分析の ICER

製造販売業者の(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

ICER (円/QALY)

FF/UMEC/VI--

107,721-18,189

費用削減

費用削減

MITT

-

-

125,910

-

-

-

治療

C

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

-

-

-

-

分析不能

Dominant(優位)(分析不能)EOS < 100/μL

FF/VI

-

-

-

-

-

-

D

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

-

-

-

-

分析不能

Dominant(優位)(分析不能)

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

-

-

-

-

-

-

E

前治療: MITT

FF/UMEC/VI--

107,721

18,114(CMA)

EOS < 100/μL

UMEC/VI--

89,608-

F

前治療: MITT

FF/UMEC/VI--

107,721

18,114(CMA)

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI--

89,608-FF/UMEC/VI

5.498

0.055

3,242,120

100,408

FF/VI

5.443

-

3,141,711-

FF/UMEC/VI

5.564

0.070

3,209,063

22,941

FF/VI

5.494

-

3,186,122-

FF/UMEC/VI--

107,721

18,114

G
(CEA)

H
(CEA)

I
(CMA)

前治療:
ICS+LABAEOS < 100/μL
前治療:
ICS+LABAEOS ≥ 100/μL

費用増加

779,044

-

-

費用増加

Dominant(優位)--1,833,684

1,396,294--

328,585

517,736--

前治療:
LAMA/LABA or

費用増加

3,726,572

LAMA

84

EOS < 100/μL

UMEC/VI--

89,608-FF/UMEC/VI

5.568

0.066

2,940,676-345,791

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

5.503-

3,286,467-

K

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.652

0.139

3,016,838-185,338(CEA)

EOS < 100/μL

FF/VI

5.513

-

3,202,176-

L

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.662

0.093

3,293,670

44,982(CEA)

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

5.569

-

3,248,688---

Dominant(優位)Dominant(優位)--Dominant(優位)Dominant(優位)--483,056

669,299

-

-

前治療:
J

LAMA/LABA or

(CEA)

LAMA

85

4.2 再分析における基本分析結果
分析対象集団 A,B においては、製造販売業者によって提出された分析が妥当であるため、その結果を受け入れた。その他の集団については以下のような結果となった。
4.2.1 分析対象集団 C,D の費用対効果評価の結果
当該集団は分析不能と判断したため、ICER 等の推計は行わなかった(表 4-1)。
4.2.2 分析対象集団 E,F,I の費用最小化分析の結果
LAMA/LABA と比較した FF/UMEC/VI の CMA の結果は、以下の通りである。


FF/UMEC/VI の年間薬剤費=［薬剤単価］×［1 日当たりの吸入数］/［1 キットあたりの吸入数］×365=8,853.80×1/30×365=107,721.2 円

LAMA/LABA の年間薬剤費=［薬剤単価］×［1 日当たりの吸入数］/［1 キットあたりの吸入数］×365=245.5×1/1×365= 89,607.5 円

LAMA/LABA と比較した FF/UMEC/VI の増分費用=107,721.2 円－89,607.5 円=18,113.7 円(費用増加)

4.2.3 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(背景因子の設定変更)の結果
分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析において、背景因子を日本人集団の設定に変更した
再分析の結果を表 4-2 に示す(表 4-1 は、4.2.3 と 4.2.4 の変更を同時に行った場合の結果を記載している)。なお、本分析の結果と照会事項に対する回答時(2020 年 8 月 17 日)に製造販
売業者より提示された日本人集団の背景因子を用いた費用効果分析の結果との比較を行ったところ、乖離はしていないことが確認された。

86

表 4-2 背景因子の変更の分析結果(分析対象集団 G,H,J,K,L)
集団

G

H

J

説明

治療

効果

増分効果

費用

増分費用

再分析の ICER(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

0.104

3,217,944

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

5.474

EOS < 100/μL

FF/VI

5.370

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

5.520

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

5.370

前 治 療 : LAMA/LABA

FF/UMEC/VI

5.519

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

5.370

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.601

EOS < 100/μL

FF/VI

5.370

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.590

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

5.370

134,692

1,289,873

77,719516,577-292,130

Dominant(優位)-126,361

Dominant(優位)131,746597,743

3,083,252
0.150

3,160,970
3,083,252

0.149

2,882,462

or LAMA

K

L

3,174,592
0.231

2,956,890
3,083,252

0.220

3,214,998
3,083,25287

4.2.4 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(生存率の設定変更)の結果
分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析において、生存率を治療群間で同じ値に変更した再分析の結果を表 4-3 に示す(表 4-1 は、4.2.3 と 4.2.4 の変更を同時に行った場合の結果を記載している)。

88

表 4-3 生存率の変更の分析結果(分析対象集団 G,H,J,K,L)
集団

G

H

説明

治療

効果

増分効果

費用

増分費用

再分析の ICER(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

0.069

4,341,524

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

4.902

EOS < 100/μL

FF/VI

4.833

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

4.958

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.870

LAMA

FF/UMEC/VI

4.965

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

4.882

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.070

EOS < 100/μL

FF/VI

4.893

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.040

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.923

109,054

1,580,733

11,167127,044-462,679

Dominant(優位)-273,509

Dominant(優位)40,224344,499

4,232,470
0.088

4,295,572
4,284,405

前 治 療 : LAMA/LABA or
J

K

L

0.084

3,935,451
4,398,130

0.177

4,044,813
4,318,322

0.117

4,398,684
4,358,460

89

4.3 再分析における感度分析結果
費用最小化分析の対象となった分析対象集団 A,B,E,F,I と分析不能となった分析対象集団
C,D を除いた分析対象集団 G,H,J,K,L について、一元感度分析を実施した(表 4-4~表 4-8)。
なお、パラメータの変動範囲および設定根拠は製造販売業者の報告書および提出モデルに準拠した。分析対象集団 G では、重度増悪の率比と SGRQ-C の設定により、FF/UMEC/VI の費用対効果のカテゴリーが変化する可能性が示唆された(表 4-4)。また、分析対象集団 L においても、
FF/UMEC/VI の ICER が重度増悪の率比の設定に大きく影響を受けることが示された(表 4-8)。

90

表 4-4 分析対象集団 G(前治療: ICS+LABA +EOS < 100/μL)の感度分析の結果
基本分析の結果：ICER=¥1,833,684/QALY
シナリオ

下限値

上限値

下限値の結果

上限値の結果(円/QALY)(円/QALY)

重度増悪の率比

0.61

1.67

Dominant(優位)11,525,432

SGRQ-C の変化

-4.89

0.67

813,993

Dominated(劣位)

中等度増悪の率比

0.56

0.95

1,523,232

2,235,982

中等度増悪の医療費

50%

200%

2,062,810

1,375,431

FEV1 の変化(mL)-4

80

2,095,005

1,709,860

年間の疾病管理費用

50%

200%

1,936,225

1,628,601

分析の時間枠(年)5

10

2,113,222

1,884,209

重度増悪の医療費

50%

200%

1,801,644

1,897,763

割引率

0%

4%

1,794,340

1,870,70591

表 4-5 分析対象集団 H(前治療: ICS+LABA + EOS ≥ 100/μL)の感度分析の結果
基本分析の結果：ICER=¥328,585/QALY
シナリオ

下限値

上限値

下限値の結果(円

上限値の結果(円/QALY)/QALY)

重度増悪の率比

0.65

1.27

Dominant(優位)4,324,593

重度増悪の医療費

50%

200%

859,207

Dominant(優位)

SGRQ-C の変化

-4.33

-1.00

206,408

845,106

中等度増悪の医療費

50%

200%

463,29059,175

中等度増悪の率比

0.69

0.94

171,083

568,085

年間の疾病管理費用

50%

200%

455,555

74,644

分析の時間枠(年)5

10

592,792

386,232

FEV1 の変化(mL)

58

110

442,817

277,488

割引率

0%

4%

291,156

363,31292

表 4-6 分析対象集団 J(前治療: LAMA/LABA or LAMA + EOS ≥ 100/μL)の感度分
析の結果
基本分析の結果：Dominant(優位)
シナリオ

下限値

上限値

下限値の結果

上限値の結果(円/QALY)(円/QALY)

SGRQ-C の変化

-4.78

-0.22

Dominant(優位)Dominant(優位)重度増悪の医療費

50%

200%

Dominant(優位)Dominant(優位)重度増悪の率比

0.31

0.88

Dominant(優位)Dominant(優位)

中等度増悪の率比

0.69

1.12

Dominant(優位)Dominant(優位)年間の疾病管理費用

50%

200%

Dominant(優位)Dominant(優位)

中等度増悪の医療費

50%

200%

Dominant(優位)Dominant(優位)分析の時間枠(年)5

10

Dominant(優位)Dominant(優位)FEV1 の変化(mL)

37

123

Dominant(優位)Dominant(優位)

割引率

0%

4%

Dominant(優位)Dominant(優位)93表 4-7 分析対象集団 K(前治療: LAMA + EOS < 100/μL)の感度分析の結果
基本分析の結果：Dominant(優位)
シナリオ

下限値

上限値

下限値の結果

上限値の結果(円/QALY)(円/QALY)

SGRQ-C の変化-10.33-0.56

Dominant(優位)Dominant(優位)重度増悪の率比

0.4

1.08

Dominant(優位)1,020,839

重度増悪の医療費

50%

200%

Dominant(優位)Dominant(優位)

中等度増悪の率比

0.4

1.08

Dominant(優位)Dominant(優位)

中等度増悪の医療費

50%

200%

Dominant(優位)Dominant(優位)FEV1 の変化(mL)

-26

169

Dominant(優位)Dominant(優位)年間の疾病管理費用

50%

200%

Dominant(優位)Dominant(優位)分析の時間枠(年)5

10

Dominant(優位)Dominant(優位)

割引率

0%

4%

Dominant(優位)Dominant(優位)94表 4-8 分析対象集団 L(前治療: LAMA + EOS ≥ 100/μL)の感度分析の結果
基本分析の結果：ICER=¥483,056/QALY
シナリオ

下限値

上限値

下限値の結果

上限値の結果(円(円/QALY)/QALY)

重度増悪の率比

0.46

1.94

Dominant(優位)9,048,398

SGRQ-C の変化

-6.44

-0.67

275,779

2,359,729

重度増悪の医療費

50%

200%

778,956

Dominant(優位)

中等度増悪の率比

0.63

1.21

213,249

839,825

年間の疾病管理費用

50%

200%

603,027

243,116

分析の時間枠(年)5

10

719,698

529,790

中等度増悪の医療費

50%

200%

545,692

357,786

FEV1 の変化(mL)

104

215

569,991

430,622

割引率

0%

4%

450,206

513,72095

4.4 再分析におけるシナリオ分析の結果
4.4.1 分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析(QOL 値の設定変更)の結果
分析対象集団 G,H,J,K,L の費用効果分析において、QOL 値を治療群間で同じ値に変更した
シナリオ分析の結果を表 4-9 に示す。

96

表 4-9 QOL を同等とした場合のシナリオ分析
集団

G

H

J

説明

治療

効果

増分効果

費用

増分費用

再分析の ICER(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

4.897

0.042

4,297,829

152,925

3,676,921

EOS < 100/μL

FF/VI

4.855

-

4,144,904--

前治療: ICS+LABA

FF/UMEC/VI

4.944

0.064

4,222,901

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.879

-

4,144,904-

前治療: LAMA/LABA or

FF/UMEC/VI

4.945

0.068

3,843,478-395,017

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

4.876-

4,238,495-

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.071

0.079

3,948,004-196,900

EOS < 100/μL

FF/VI

4.992

-

4,144,904--

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.012

0.097

4,286,733

141,829

1,456,611

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

4.914

-

4,144,904--

77,9971,214,796
Dominant(優位)

LAMA

K

L

Dominant(優位)974.5 分析結果の解釈
再分析における分析対象集団 A~L の結果の解釈について表 4-10~表 4-21 に示す。
表 4-10 分析対象集団 A の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 A(COPD 患者で、2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未満のもの)

比較対照技術MITT(2 製剤吸入における 3 剤併用療法)

ICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目■ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断
した理由

基本分析の結果、比較対照技術と比べて費用削減であることが示されている。

98

表 4-11 分析対象集団 B の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 B(COPD 患者で、2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以上のもの)

比較対照技術MITT(2 製剤吸入における 3 剤併用療法)

ICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目■ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断
した理由

基本分析の結果、比較対照技術と比べて費用削減であることが示されている。

99

表 4-12 分析対象集団 C の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 C(COPD 患者で、2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未満のもの)

比較対照技術

ICS/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断
した理由

臨床データが存在しないため、分析不能と判断した。

100

表 4-13 分析対象集団 D の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 D(COPD 患者で、2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以上のもの)

比較対照技術

ICS/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断
した理由

臨床データが存在しないため、分析不能と判断した。

101

表 4-14 分析対象集団 E の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 E(COPD 患者で、2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未満のもの)

比較対照技術

LAMA/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断

ICS を離脱するステップダウンが臨床的に適当な集団に対しては、追加的有用

した理由性が示されているとは言えない。費用は増加する。

102

表 4-15 分析対象集団 F の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 F(COPD 患者で、2 製剤吸入における 3 剤併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以上のもの)

比較対照技術

LAMA/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断

ICS を離脱するステップダウンが臨床的に適当な集団に対しては、追加的有用

した理由性が示されているとは言えない。費用は増加する。

103

表 4-16 分析対象集団 G の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 G(COPD 患者で、ICS/LABA 併用療法を受けており、好酸球数
100/μL 未満のもの)

比較対照技術

ICS/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ■ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ICER は 1,833,684 円/QALY であることが示されている。また、一次元感度分析の結果、一部の設定において FF/UMEC/VI の費用対効果

そのように判断に関する判断が変化することが示唆されたものの、主要な分析においては 500

した理由

万円/QALY を下回っていることが示されている。
以上より、当該分析対象集団における ICER は 500 万円以下の区間に属する可能性が最も高い。

104

表 4-17 分析対象集団 H の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 H(COPD 患者で、ICS/LABA 併用療法を受けており、好酸球数
100/μL 以上のもの)

比較対照技術

ICS/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ■ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ICER は 328,585 円/QALY であることが示されている。まそのように判断
した理由

た、一次元感度分析およびシナリオ分析結果いずれにおいても 500 万円/QALY を下回っていることが示されている。
以上より、当該分析対象集団における ICER は 500 万円以下の区間に属する可能性が最も高い。

105

表 4-18 分析対象集団 I の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 I(COPD 患者で、LAMA 単剤あるいは LAMA/LABA 併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 未満のもの)

比較対照技術

LAMA/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

そのように判断
した理由

追加的有用性が示されているとは言えない。費用は増加する。

106

表 4-19 分析対象集団 J の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 J(COPD 患者で、LAMA 単剤あるいは LAMA/LABA 併用療法を受けており、好酸球数 100/μL 以上のもの)

比較対照技術

LAMA/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目■ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ICER は dominant(優位)であることが示されている。また、そのように判断
した理由

一次元感度分析およびシナリオ分析結果いずれにおいても費用削減あるいは
dominant(優位)となることが示されている。
以上より、当該分析対象集団における ICER は費用削減あるいはドミナントとなる可能性が最も高い。

107

表 4-20 分析対象集団 K の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 K(COPD 患者で、LAMA 単剤療法を受けており、好酸球数
100/μL 未満のもの)

比較対照技術

ICS/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目■ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ICER は dominant(優位)であることが示されている。また、そのように判断
した理由

一次元感度分析およびシナリオ分析結果いずれにおいても費用削減あるいは
dominant(優位)となることが示されている。
以上より、当該分析対象集団における ICER は費用削減あるいはドミナントとなる可能性が最も高い。

108

表 4-21 分析対象集団 L の分析結果の解釈
分析対象集団

分析対象集団 L(COPD 患者で、LAMA 単剤療法を受けており、好酸球数
100/μL 以上のもの)

比較対照技術

ICS/LABAICER の基準値■ 通常の品目 ☐ 配慮が必要な品目☐ 費用削減あるいはドミナント ■ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属す□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)

る確率が最も高□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以下)

いと考える区間□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ICER は 483,056 円/QALY であることが示されている。また、一次元感度分析の結果、一部の設定において FF/UMEC/VI の費用対効果

そのように判断に関する判断が変化することが示唆されたものの、主要な分析においては 500

した理由

万円/QALY を下回っていることが示されている。
以上より、当該分析対象集団における ICER は 500 万円以下の区間に属する可能性が最も高い。

109

4.6 分析対象集団の患者割合
4.6.1 患者割合の推計方法と結果製造販売業者は IMPACT 試験の対象集団を元に患者割合を設定している。IMPACT 試験は
RCT であることから、わが国における実際の臨床現場における患者数割合を反映していない可能性がある。匿名レセプト情報・匿名特定健診等情報データベースを利用して分析対象集団の患者割合を推計することとした。
2019 年 12 月に COPD の傷病名を持つ患者でかつ、医科入院外または調剤レセプトにおいて表 4-22 に示す対象医薬品の成分の組み合わせとして 3 成分(ICS/LABA/LAMA)あるいは2 成分(ICS/LABA または LABA/LAMA)が、同一処方箋として記録されている者を対象集団とした。ただし、2019 年 12 月に複数回該当する処方箋が存在する場合は、最も新しいものを対象とした。前述で特定した処方箋よりもひとつ前の処方箋に発生した、分析対象集団の前治療に合致する対象医薬品 1~3 成分の組み合わせを集計した。ひとつ前の処方箋が 2019 年 1 月までに発生しない場合はその患者を除外した。好酸球数による対象集団の分割は、本データベースに
は好酸球数のデータが含まれていないため、企業報告書に記載のあった IMPACT 試験をもとにした患者の比率を利用した(表 4-23)。結果として対象患者は 456,635 名でありそのうち、分析
対象集団の前治療に合致した患者は 424,339 名であった。患者の割合は表 4-24 に示した。
なお、分析対象集団 C,D については、3 剤併用療法を受けている患者が、LAMA のみステッ
プダウンされることは考えにくいとの臨床家の見解等から、匿名レセプト情報・匿名特定健診等情報データベースを用いて推計するのではなく、患者数割合としては 0%として取り扱う。

110

表 4-22 対象医薬品
レセプト電算処理システム用コード

商品名621929601

アズマネックスツイストヘラー100μg60 吸入 6mg100μg

622014501

アズマネックスツイストヘラー200μg60 吸入 12mg

620004885

アドエア 100 ディスカス 28 ブリスター

620007565

アドエア 100 ディスカス 60 ブリスター

621781401

アドエア 100 ディスカス 28 吸入用 28 ブリスター

621829501

アドエア 100 ディスカス 60 吸入用 60 ブリスター

621981201

アドエア 125 エアゾール 120 吸入用 12.0g

621981301

アドエア 250 エアゾール 120 吸入用 12.0g

620004886

アドエア 250 ディスカス 28 ブリスター

620007566

アドエア 250 ディスカス 60 ブリスター

621781501

アドエア 250 ディスカス 28 吸入用 28 ブリスター

621829601

アドエア 250 ディスカス 60 吸入用 60 ブリスター

620004887

アドエア 500 ディスカス 28 ブリスター

620007567

アドエア 500 ディスカス 60 ブリスター

621781601

アドエア 500 ディスカス 28 吸入用 28 ブリスター

621829701

アドエア 500 ディスカス 60 吸入用 60 ブリスター

620009104

アドエア 50 エアー120 吸入用 12.0g

621895501

アドエア 50 エアゾール 120 吸入用 12.0g

622552201

アニュイティ 100μg エリプタ 30 吸入用

622552301

アニュイティ 200μg エリプタ 30 吸入用

622426401

アノーロエリプタ 30 吸入用

622363901

アノーロエリプタ 7 吸入用622287701

ウルティブロ吸入用カプセル

622414701

エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用

622414801

エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用

622415901

エンクラッセ 62.5μg エリプタ 30 吸入用

622415801

エンクラッセ 62.5μg エリプタ 7 吸入用

622180901

オーキシス 9μg タービュヘイラー28 吸入 252μg(9μg)

622277401

オーキシス 9μg タービュヘイラー60 吸入 540μg(9μg)

620004889

オルベスコ 100μg インヘラー112 吸入用 11.2mg6.6g

622057501

オルベスコ 100μg インヘラー56 吸入用 5.6mg3.3g

620004890

オルベスコ 200μg インヘラー56 吸入用 11.2mg3.3g

620004888

オルベスコ 50μg インヘラー112 吸入用 5.6mg6.6g

111

622096401

オンブレス吸入用カプセル 150μg

660462002

キュバール 100 エアゾール 15mg8.7g

660462001

キュバール 50 エアゾール 7mg8.7g

622210401

シーブリ吸入用カプセル 50μg

621950701

シムビコートタービュヘイラー30 吸入621950801

シムビコートタービュヘイラー60 吸入

622450101

スピオルトレスピマット 28 吸入622450201

スピオルトレスピマット 60 吸入

622507801

スピリーバ 1.25μg レスピマット 60 吸入 75μg

621984201

スピリーバ 2.5μg レスピマット 60 吸入 150μg

620002421

スピリーバ吸入用カプセル 18μg660462003

セレベント 25 ロタディスク 25μg

620001944

セレベント 50 ディスカス 50μg60 ブリスター

660462004

セレベント 50 ロタディスク 50μg

622678801

テリルジー100 エリプタ 14 吸入用622678901

テリルジー100 エリプタ 30 吸入用

620005290

パルミコート 100μg タービュヘイラー112 吸入 11.2mg

620005292

パルミコート 200μg タービュヘイラー112 吸入 22.4mg

620005291

パルミコート 200μg タービュヘイラー56 吸入 11.2mg

620004366

パルミコート吸入液 0.25mg 2mL

620004367

パルミコート吸入液 0.5mg 2mL

622687001

ビレーズトリエアロスフィア 56 吸入

622700201

ブデホル吸入粉末剤 30 吸入「JG」

622702601

ブデホル吸入粉末剤 30 吸入「MYL」

622816601

ブデホル吸入粉末剤 30 吸入「ニプロ」

622700301

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「JG」

622702701

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」

622816701

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」

621572201

フルタイド 100μg エアゾール 60 吸入用 11.67mg7.0g

620000453

フルタイド 100 エアー 12.25mg7.0g

660451013

フルタイド 100 ディスカス 100μg60 ブリスター

660421113

フルタイド 100 ロタディスク 100μg

660451016

フルタイド 200 ディスカス 200μg60 ブリスター

660421114

フルタイド 200 ロタディスク 200μg

621512601

フルタイド 50μg エアゾール 120 吸入用 8.83mg10.6g

112

660462011

フルタイド 50 エアー 9.72mg10.6g

660451012

フルタイド 50 ディスカス 50μg60 ブリスター

660421112

フルタイド 50 ロタディスク 50μg

622278201

フルティフォーム 125 エアゾール 120 吸入用

622278001

フルティフォーム 125 エアゾール 56 吸入用622278101

フルティフォーム 50 エアゾール 120 吸入用

622277901

フルティフォーム 50 エアゾール 56 吸入用622279201

レルベア 100 エリプタ 14 吸入用622375501

レルベア 100 エリプタ 30 吸入用

622279301

レルベア 200 エリプタ 14 吸入用622375601

レルベア 200 エリプタ 30 吸入用

113

表 4-23 IMPACT 試験をもとにした好酸球数別の患者割合
好酸球数<100
分析対象集団n%

好酸球数≧100
分析対象集団

n

%

A,C,E

961

24% B,D,F

3,004

76%

G

768

26% H

2,202

74%

I,K

411

25% J,L

1,243

75%

※企業報告値をもとに作成

114

表 4-24 患者割合
A のひとつ前の処方
3
剤
併ICS/LABA/LAMA

A：2019 年 12 月時

分析対象集団

点の処方組合せ

患者割合

n

%

n

%

n

%

ICS/LABA/LAMA

A+B

78,13818.4%

A

18,938

4.5%

B59,20014.0%

LAMA/LABA

E+F

1,244

0.3%

E

302

0.1%

F

942

0.2%

G+H

230,09954.2%

G59,50014.0%

H170,599

40.2%

I+J

111,025

26.2%

I

27,588

6.5%

J83,437

19.7%

K+L

3,833

0.9%

K

952

0.2%

L

2,881

0.7%

107,28125.3%

317,058

74.7%

用
2
剤
併
用
単
剤

ICS/LABA

LAMA/LABAICS/LABA/LAMA
ICS/LABAICS/LABA/LAMA
LAMA/LABA
LAMA/LABALAMA

ICS/LABA/LAMA
ICS/LABA
合計

424,339 100.0%※ 分析対象集団 C,D については、患者数割合としては 0%として取り扱う。

115

表 4-25 結果のまとめ

評価対象集団

患者割合

追加的有用性

ICER

A

4.5%

示されているとは言えない

費用削減

B

14.0%

示されているとは言えない

費用削減

C

0%

分析不能

D

0%

分析不能

E

0.1%

示されているとは言えない

費用増加

F

0.2%

示されているとは言えない

費用増加

G

14.0%

あり

500 万円/QALY 以下

H

40.2%

あり

500 万円/QALY 以下

I

6.5%

示されているとは言えない

費用増加

J

19.7%

あり

ドミナント

K

0.2%

あり

ドミナント

L

0.7%

あり

500 万円/QALY 以下

116

5. 参考文献1.

国立保健医療科学院保健医療経済評価研究センター(C2H). 中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 2 版. 2019.
2.

小島 原典子 中健, 森實 敏夫, 山口 直人, 吉田 雅博. Minds 診療ガイドライン作

成マニュアル 2017. 2017.
3.

Chalmers JD, Laska IF, Franssen FME, Janssens W, Pavord I, Rigau D, etal. Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory
Society guideline. Eur Respir J. 2020;55(6). Epub 2020/05/06. doi:
10.1183/13993003.00351-2020. PubMed PMID: 32366483.
4.

Chapman KR, Hurst JR, Frent SM, Larbig M, Fogel R, Guerin T, et al.

Long-Term Triple Therapy De-escalation to Indacaterol/Glycopyrronium inPatients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (SUNSET): A Randomized,
Double-Blind, Triple-Dummy Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med.
2018;198(3):329-39. Epub 2018/05/22. doi: 10.1164/rccm.201803-0405OC.
PubMed PMID: 29779416.
5.

Pascoe S, Barnes N, Brusselle G, Compton C, Criner GJ, Dransfield MT,

et al. Blood eosinophils and treatment response with triple and dual
combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease: analysis of the
IMPACT trial. Lancet Respir Med. 2019;7(9):745-56. Epub 2019/07/10. doi:
10.1016/S2213-2600(19)30190-0. PubMed PMID: 31281061.
6.

Hoogendoorn M, Feenstra TL, Asukai Y, Briggs AH, Hansen RN, Leidl R,

et al. External Validation of Health Economic Decision Models for Chronic
Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Report of the Third COPD Modeling
Meeting. Value Health. 2017;20(3):397-403. Epub 2017/03/16. doi:
10.1016/j.jval.2016.10.016. PubMed PMID: 28292484.
7.

Kato M, Tomii K, Hashimoto K, Nezu Y, Ishii T, Jones CE, et al. The

IMPACT Study - Single Inhaler Triple Therapy (FF/UMEC/VI) Versus FF/VI And
UMEC/VI In Patients With COPD: Efficacy And Safety In A Japanese Population.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019;14:2849-61. Epub 2019/12/17. doi:
10.2147/COPD.S226601. PubMed PMID: 31839705; PubMed Central PMCID:PMCPMC6904247.
8.

Lipson DA, Crim C, Criner GJ, Day NC, Dransfield MT, Halpin DMG, et al.

Reduction in All-Cause Mortality with Fluticasone
Furoate/Umeclidinium/Vilanterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary117

Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(12):1508-16. Epub 2020/03/13.
doi: 10.1164/rccm.201911-2207OC. PubMed PMID: 32162970; PubMed Central
PMCID: PMCPMC7301738.
9.

Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change inhealth status in asthma and COPD. Eur Respir J. 2002;19(3):398-404. Epub
2002/04/09. doi: 10.1183/09031936.02.00063702. PubMed PMID: 11936514.
10.

The National Institute for Health and Care Excellence. Chronic

obstructive pulmonary disease: fluticasone furoate, umeclidinium and vilanterol(Trelegy) Evidence summary [ES18]. 2018.

118

6. 補足資料
表 A-1 サブグループ解析研究の概要
試験名

FULFIL Subgroup analysis

論文名Preventing

clinically Single-inhaler

important
with

FULFIL Subgroup analysis

deterioration therapy

single-inhaler

triple COPD

therapy in COPDin

FULFIL Subgroup analysis

IMPACT Subgroup analysis

triple The Efficacy and Safety of The IMPACT Study – Single
symptomatic Once-daily

patients:

Fluticasone Inhaler

FULFIL Furoate/Umeclidinium/Vilasubgroup analyses

nterolVersusTripleTherapy(FF/UMEC/VI) Versus FF/VI

Twice-daily And UMEC/VI In Patients

Budesonide/Formoterol in a With COPD: Efficacy And
Subgroup of Patients from Safety
China

with

COPD

at

In

A

Japanese

Chron

Obstruct

Symptomatic Population
Risk

Exacerbations

of(FULFIL

Trial)
著者名

Naya I, et al.

書誌情報

ERJ

Open

Res.

Halpin DMG, et al.
2018;4: COPD.

00047-2018.

Zheng J, et al.

M Kato et al.

2018;15(4):334- ERJ Open Res. 2018;4(2). Int

340.

pii: 00119-2017.

J

PulmonDis.

2019;14:2849–2861.
試 験 を 実 施 多施設共同(16 か国)

多施設共同(16 か国)

多施設共同(16 か国)

多施設共同(37 か国)2015 年 1 月~2016 年 4 月

2015 年 1 月~2016 年 4 月

2014 年 6 月~2017 年 7 月

した場所
試験の登録 2015 年 1 月~2016 年 4 月
期間

119

対象集団

40 歳以上、COPD 診断あり、 40 歳以上、COPD 診断あり、 40 歳以上、COPD 診断あり、 40 歳以上、COPD 診断あり、喫CAT ≧ 10 、 維 持 治 療 中 、 過 去 CAT ≧ 10 、 維 持 治 療 中 、 過 去 CAT ≧ 10 、 維 持 治 療 中 、 過 去 煙 歴 あ り 、 CAT ≧ 10 、12 か月以内の増悪歴あり、など 12 か月以内の増悪歴あり、など 12 か月以内の増悪歴あり、など FEV1/FVC<0.7、維持治療中、(Clinical

important (前治療、重症度、増悪歴別のサ (中国のサブグループ解析)

difference: CID の検討論文)

ブグループ解析)過去 12 か月以内の増悪歴あり、など(日本のサブグループ解析)

主 な 除 外 基 現在の喘息罹患者、解決しない 現在の喘息罹患者、解決しない 現在の喘息罹患者、解決しない 現在の喘息罹患者、その他の呼準肺炎・増悪のある患者など

肺炎・増悪のある患者など

肺炎・増悪のある患者など

吸器疾患のある患者、試験前やRun-in period における増悪経
験者など

介入方法の Trelegy 群 (n=911 24 週 、 Trelegy 群 (n=911 24 週 、 Trelegy 群 (n=911 24 週 、 Trelegy
詳細

群

：

n=210 24 週)：FF/UMEC/VI n=210 24 週)：FF/UMEC/VI n=210 24 週)：FF/UMEC/VI FF/UMEC/VI 100 mcg/62.5
100 mcg/62.5 mcg/25 mcg

100 mcg/62.5 mcg/25 mcg

100 mcg/62.5 mcg/25 mcg

mcg/25 mcg

比較対照の ICS/LABA 群(n=899 24 週、 ICS/LABA 群(n=899 24 週、 ICS/LABA 群(n=899 24 週、 ICS/LABA
詳細(n=4151)

群 (n=4134) ：n=220 52 週 ) ： BUD/FOR n=220 52 週 ) ： BUD/FOR n=220 52 週 ) ： BUD/FOR FF/VI 100 mcg/25 mcg
400mcg/12 mcg

400mcg/12 mcg

400mcg/12 mcg

LAMA/LABA 群 (n=2070) ：UMEC/VI 62.5 mcg/25 mcg

試 験 デ ザ イ 第 III 相、RCT、並行群間

第 III 相、RCT、並行群間

第 III 相、RCT、並行群間

第 III 相、RCT、並行群間

2 重盲検

2 重盲検

2 重盲検

主要評価項 ・FEV1 の変化量(24 週)

・FEV1 の変化量(24 週)

・FEV1 の変化量(24 週)

中等度・重度の増悪イベントの発

目・FEV1 の変化量(52 週)

・FEV1 の変化量(52 週)

・FEV1 の変化量(52 週)

生率(52 週)・SGRQ の変化量(24 週)

・SGRQ の変化量(24 週)

・SGRQ の変化量(24 週)

ン
盲検化法

2 重盲検

120

・SGRQ の変化量(52 週)

・SGRQ の変化量(52 週)

・SGRQ の変化量(52 週)

主 な 副 次 的 ・中等度・重度の増悪イベントの ・中等度・重度の増悪イベントの ・中等度・重度の増悪イベントの ・FEV1 の変化量、評価項目

発生率(24 週)

発生率(24 週)

発生率(24 週)

・SGRQ の変化量、・中等度・重度の増悪イベントの ・中等度・重度の増悪イベントの ・中等度・重度の増悪イベントの ・初回の中等度・重度の増悪イベ
発生率(52 週)、など

発生率(52 週)、など

発生率(52 週)、など

ント発生までの時間、・中等度・重度の増悪イベントの発生率(好酸球 150 以上の集
団)、・初回の中等度・重度の増悪イベ
ント発生までの時間(好酸球 150以上の集団)、
・重度の増悪イベント発生率

統計解析手 ・変化量は、MMRM で解析、
法

・変化量は、MMRM で解析、・変化量は、MMRM で解析、・増悪発生率は、負の 2 項分布・増悪発生率は、負の 2 項分布 ・増悪発生率は、負の 2 項分布 ・増悪発生率は、負の 2 項分布 を仮定した一般化線形モデルでを仮定した一般化線形モデルで を仮定した一般化線形モデルで を仮定した一般化線形モデルで 解析、
解析

解析

解析

・変化量は、MMRM で解析、・Time to event は、Cox 比例
ハザードモデルで解析

121

表 A-2 増悪の率比データのベイズ的解釈
対象集団

①率比の

②率比の

③率比の

④率比の

⑤率比の

⑥率比の

⑦率比の

⑧率比が

⑨率比が

⑩率比が

⑪率比が

点推定値

95%信頼

95%信頼

点推定値

95%信頼

95%信頼

標準誤差

1 以下とな

1 以上とな

0.95 以下

0.95 以上

区間の下

区間の上

(対数)

区間の下

区間の上

(対数)

る確率

る確率

となる確率

となる確率

限値

限値

限値(対

限値(対

数)

数)

C

0.83

0.69

0.99

-0.19

-0.37

-0.01

0.09

97.85%

2.15%

92.87%

7.13%

D

0.86

0.77

0.95

-0.15

-0.26

-0.05

0.05

99.76%

0.24%

96.84%

3.16%

E

0.78

0.63

0.97

-0.25

-0.46

-0.03

0.11

98.80%

1.20%

96.33%

3.67%

F

0.67

0.59

0.76

-0.40

-0.53

-0.27

0.06

100.00%0.00%

100.00%

0.00%

G

0.78

0.61

1.00

-0.25

-0.49

0.00

0.13

97.56%

2.44%

94.10%

5.90%

H

0.82

0.71

0.95

-0.20

-0.34

-0.05

0.07

99.62%

0.38%

97.62%

2.38%

I

1.37

0.83

2.24

0.31

-0.19

0.81

0.25

10.69%

89.31%

7.42%

92.58%

J

0.81

0.65

1.01

-0.21

-0.43

0.01

0.11

96.95%

3.05%

92.19%

7.81%

K

0.67

0.41

1.09

-0.40

-0.89

0.09

0.25

94.58%

5.42%

91.92%

8.08%

L

0.87

0.64

1.19

-0.14

-0.45

0.17

0.16

81.06%

18.94%

71.09%

28.91%※臨床試験の率比データが、治療効果に関する事後分布(対数正規分布を仮定)であると仮定し、増悪の率比が 1 以下となる(FF/UMEC/VI の方が優れる)確率と増悪の率比が 0.95 以下となる(FF/UMEC/VI により 5%以上のリスク低下を認める)確率を計算した。
※エクセル計算式④=LN(①)、⑤=LN(②)、⑥=LN(③)、⑦=(⑥-⑤)/(1.96*2)、⑧=NORM.DIST(LN(1),④,⑦,TRUE)、⑨=1-⑧、⑩=NORM.DIST(LN(0.95),④,⑦,TRUE)、⑪=1-⑩

122表 A-3 再分析におけるモデルの変更(背景因子の設定変更)
シート"Baseline Demographics"
変更前

Parameters
Gender

FF/VI

FF/UMEC/VI%%

Female

34%

34%

Male

66%

66%

mean

SE

mean

SE

Age

65.3

0.08

65.3

0.08

BMI

%

%

Low (<21, %)

17%

17%

Med (21-30, %)

58%

58%

High (>30, %)

25%

25%

Any CVD Comorbidity (%)

44%

44%

Without Comorbidity

56%

56%

Any Other Comorbidity (%)

57%

57%

Without comorbidity

43%

43%

0 Prior Exacerbations at baseline (%)

0%0%History of exacerbation, 1 or more (%)

100%

100%

mMRC score >= 2 (%)

37%

37%

63%

63%

Score of 0 or 1 (%)

123Current Smokers (%)
Former Smokers (%)

35%

35%

65%

65%

Mean

SE

Mean

SE

Height (cm)167.500.09

167.500.09

Fibrinogen (ug/dl)

477.462.37

477.46

2.37

1.71

0.01

1.71

0.01

Number of Moderate and Severe Exacerbations in Prior Year (Average
per person)
Moderate Exacerbations

82%

1.41

82%

1.41

Severe Exacerbations

18%

0.30

18%

0.30

SGRQ

50.70

Starting SGRQ-C or SGRQ

SGRQ

50.70

Resulting HRQL

0.676

Starting FEV1% Predicted

45.50%

Resulting FEV1

1215.36 Minute Walk Distance (meters)

365.79

0.25

0.25

0.676
0.15%

45.50
%

0.15%

1215.32.74

365.79

2.74

124

変更後

Parameters
Gender

FF/VI

FF/UMEC/VI%%

Female

7.14%

7.14%

Male

92.86%

92.86%

mean

SE

mean

SE

Age

70.54

0.37

70.54

0.37

BMI

%

%

Low (<21, %)38.62%

38.62%Med (21-30, %)59.53%

59.53%High (>30, %)

1.85%

1.85%

Any CVD Comorbidity (%)

33.60%

33.60%

Without Comorbidity

66.40%

66.40%

Any Other Comorbidity (%)

55.03%

55.03%

Without comorbidity

44.97%

44.97%

0.00%

0.00%

100.00100.00%%22.28%

22.28%

77.72%

77.72%

24.07%

24.07%

0 Prior Exacerbations at baseline (%)
History of exacerbation, 1 or more (%)
mMRC score >= 2 (%)
Score of 0 or 1 (%)
Current Smokers (%)

125Former Smokers (%)

75.93%

75.93%

Mean

SE

Mean

SE

Height (cm)163.990.36

163.990.36

Fibrinogen (ug/dl)

468.762.37

468.76

2.37

1.72

0.06

1.72

0.06

Number of Moderate and Severe Exacerbations in Prior Year
(Average per person)
Moderate Exacerbations

79%

1.36

79%

1.36

Severe Exacerbations

21%

0.37

21%

0.37

Starting SGRQ-C or SGRQ

SGRQ

40.34

Resulting HRQL

0.777

Starting FEV1% Predicted

50.19%

Resulting FEV1

1248.36 Minute Walk Distance (meters)

387.91

0.79

SGR
Q

40.34

0.79

0.777
0.81
%

50.19%

0.81%

1248.32.74

387.91

2.74

126

表 A-4 再分析におけるモデルの変更(生存率の設定変更)
変更前

変更後

シート

=IF(R43<0.01,0,(EXP(-((_t*365.25*EXP(-=AVERAGE(IF(R43<0.01,0,(EXP(-((_t*365.25*EXP(-”RefDrug”(_I+MMULT($G44:$H44,R$6:R$7)+R$29*$J44+M(_I+MMULT($G44:$H44,R$6:R$7)+R$29*$J44+MMUL(R44-R75)

MULT($L44:$O44,R$30:R$33)+_fWScale)))^(1/$R

T($L44:$O44,R$30:R$33)+_fWScale)))^(1/$R$34))))$34)))))),IF(drug!R43<0.01,0,(EXP(-((_t*365.25*EXP((_I+MMULT(drug!$G44:drug!$H44,drug!R$6:drug!R$7)+drug!R$29*drug!$J44+MMULT(drug!$L44:drug!$O4
4,drug!R$30:drug!R$33)+_fWScale)))^(1/drug!$R$34))))))

シート=IF(R122<0.01,0,(EXP(-(($E123*365.25*EXP(-”RefDrug”(_I+MMULT($G123:$H123,R$6:R$7)+R$29*$J123(R123-R154)+MMULT($L123:$O123,R$30:R$33)+_fWScale)))^＝R44(1/$R$34)))))
シート=IF(R43<0.01,0,(EXP(-((_t*365.25*EXP(-=AVERAGE(IF(R43<0.01,0,(EXP(-((_t*365.25*EXP(-”drug”(_I+MMULT($G44:$H44,R$6:R$7)+R$29*$J44+M(_I+MMULT($G44:$H44,R$6:R$7)+R$29*$J44+MMUL(R44-R75)

MULT($L44:$O44,R$30:R$33)+_fWScale)))^(1/$R

T($L44:$O44,R$30:R$33)+_fWScale)))^(1/$R$34))))$34)))))),IF(RefDrug!R43<0.01,0,(EXP(-((_t*365.25*EXP((_I+MMULT(RefDrug!$G44:RefDrug!$H44,RefDrug!R$
6:RefDrug!R$7)+RefDrug!R$29*RefDrug!$J44+MMULT(RefDrug!$L44:RefDrug!$O44,RefDrug!R$30:RefDrug!
R$33)+_fWScale)))^(1/RefDrug!$R$34))))))

127

シート

=IF(R122<0.01,0,(EXP(-(($E123*365.25*EXP(-”drug”(_I+MMULT($G123:$H123,R$6:R$7)+R$29*$J123(R123-R154)+MMULT($L123:$O123,R$30:R$33)+_fWScale)))^＝R44(1/$R$34)))))128

表 A-5 再分析におけるモデルの変更(QOL 値の設定変更)
変更前

変更後

シート

=IF(R43=0,0,(IF(0.9617-=IF(R43=0,0,AVERAGE(IF(R43=0,0,(IF(0.9617”RefDrug”

0.0013*(P43*0.9+3.1)-

0.0013*(P43*0.9+3.1) - 0.0001*(P43*0.9+3.1)^2 +(Q43-Q75)

0.0001*(P43*0.9+3.1)^2

0.0231*(1-0.0231*(1-$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P43*0.9+3.1)+-$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P43*0.9+3.1) --+0.0231*(1-0.0001*(P43*0.9+3.1)^2$Z$14)))),IF(drug!R43=0,0,(IF(0.9617-

0.0013*(drug!P43*0.9+3.1)-+

0.0231*(1-$Z$14))))*Utility_SA

0.0001*(P43*0.9+3.1)^2

0.0001*(drug!P43*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-drug!$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(drug!P43*0.9+3.1)-

0.0001*(drug!P43*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-drug!$Z$14))))))*Utility_SA
シート=IF(R122=0,0,(IF(0.9617-”RefDrug”

0.0013*(P122*0.9+3.1)-(Q122-Q154)

0.0001*(P122*0.9+3.1)^2

+

=Q43

0.0231*(1-$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P122*0.9+3.1) 0.0001*(P122*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-$Z$14))))*Utility_SA

129

シート

=IF(R43=0,0,(IF(0.9617-=IF(RefDrug!R43=0,IF(R43=0,0,(IF(0.9617”drug”

0.0013*(P43*0.9+3.1)-

0.0013*(P43*0.9+3.1) - 0.0001*(P43*0.9+3.1)^2 +(Q43-Q75)

0.0001*(P43*0.9+3.1)^2

0.0231*(1-0.0231*(1-$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P43*0.9+3.1)+$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P43*0.9+3.1) --0.0001*(P43*0.9+3.1)^2$Z$14)))),AVERAGE(IF(R43=0,0,(IF(0.9617+

0.0231*(1-$Z$14))))*Utility_SA

0.0001*(P43*0.9+3.1)^2+-

0.0231*(1-0.0013*(P43*0.9+3.1) - 0.0001*(P43*0.9+3.1)^2 +0.0231*(1-$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P43*0.9+3.1)-

0.0001*(P43*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-$Z$14)))),IF(RefDrug!R43=0,0,(IF(0.9617-

0.0013*(RefDrug!P43*0.9+3.1)-

0.0001*(RefDrug!P43*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-RefDrug!$Z$14)<0,0,0.9617-

0.0013*(RefDrug!P43*0.9+3.1)-

0.0001*(RefDrug!P43*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-RefDrug!$Z$14))))))*Utility_SA
シート=IF(R122=0,0,(IF(0.9617-”drug”

0.0013*(P122*0.9+3.1)-(Q122-Q154)

0.0001*(P122*0.9+3.1)^2

+

=Q43

0.0231*(1-$Z$14)<0,0,0.9617 - 0.0013*(P122*0.9+3.1) 0.0001*(P122*0.9+3.1)^2+

0.0231*(1-$Z$14))))*Utility_SA130表 A-6 好酸球数のカットオフを 150/μL とした費用対効果評価の結果
集団

A＋B
(CMA)

説明

前治療: MITT

効果

増分効果

費用

増分費用

再分析の ICER

製造販売業者の(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

ICER (円/QALY)

FF/UMEC/VI--

107,721-18,189

費用削減

費用削減

MITT

-

-

125,910

-

-

-

治療

C

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

-

-

-

-

分析不能

(分析不能)EOS < 100/μL

FF/VI

-

-

-

-

-

-

D

前治療: MITT

FF/UMEC/VI

-

-

-

-

分析不能

Dominant(優位)(分析不能)

EOS ≥ 100/μL

FF/VI

-

-

-

-

-

-

E

前治療: MITT

FF/UMEC/VI--

107,721

18,114(CMA)

EOS < 100/μL

UMEC/VI--

89,608-

F

前治療: MITT

FF/UMEC/VI--

107,721

18,114(CMA)

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI--

89,608-FF/UMEC/VI

5.537

0.066

3,381,419

216,775

FF/VI

5.471

-

3,164,643---

FF/UMEC/VI

5.560

0.070

3,104,397-78,643

Dominant(優位)Dominant(優位)

FF/VI

5.490

-

3,183,040---

FF/UMEC/VI--

107,721

G
(CEA)

H
(CEA)

I
(CMA)

前治療:
ICS+LABAEOS < 100/μL
前治療:
ICS+LABAEOS ≥ 100/μL

費用増加

691,075

580,531

-

-

費用増加

Dominant(優位)--3,297,647

2,435,085

前治療:
LAMA/LABA or

18,114

費用増加

1,163,973

LAMA

131

EOS < 100/μL

UMEC/VI--

FF/UMEC/VI

5.556

0.066

EOS ≥ 100/μL

UMEC/VI

5.491

K

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI(CEA)

EOS < 100/μL

L
(CEA)

89,608---2,935,405-341,183

Dominant(優位)Dominant(優位)-3,276,588

-

-

-

5.718

0.184

3,046,167-174,297

Dominant(優位)Dominant(優位)

FF/VI

5.534

-

3,220,465---

前治療: LAMA

FF/UMEC/VI

5.629

0.049

3,198,358-60,494

Dominant(優位)EOS ≥ 100/μL

FF/VI

5.580

-

3,258,852

-

-

前治療:
J

LAMA/LABA or

(CEA)

LAMA

29,275-※追加的有用性の評価結果は好酸球のカットオフを 100/μL とした場合と同じと仮定した。

132