INTRODUCTION INTRODUCTION 

敗血症 Next Stage！
敗血症の controversy を追え
敗血症という言葉は何を意味するのであろうか．敗血症という言葉だけでは，肺に異常があるのか，腹腔内に異常があるのか，はたまた頭頸部に異常があるのか全く不明である．しかしながら，“何かしらの感染症がある，もしくは疑われている”
そして“臓器障害がある”ということは確実に想起しなければならない．なお感染症が確定できずに疑いであっても，敗血症と診断できることは理解しておくべきである．敗血症という疾患で重要な点は，“重症病態であり集中治療が必要であろう”というイメージであり，重症という言葉を使用しなくても，集中治療の必要性を想起させる．敗血症性ショックではさらに重症となり，カテコラミンなど昇圧薬の使用が必要という治療イメージまで持ち合わせておく必要があろう．しかしながら，これらは臨床医による敗血症のイメージであり，同じ敗血症でも研究者が想起するイメージは異なる．研究者は敗血症と言われると，まず，感染を原因とした宿主による全身性の急性炎症反応，免疫応答をイメージするであろう．通常，宿主を守るために炎症反応や免疫応答が誘導されるが，時にこれらの反応が過剰となると，生体にとって不利に働くことがわかっている．この状態を解決すべく，敗血症に対する色々な取り組みが行われているが，未解決な部分は多い．臨床現場，研究現場，様々なところで敗血症の controversy が存在している．

敗血症の疫学
敗血症は ICU 患者でどのくらいが罹患しているのであろうか？

米国においては ICU 全患者のうち敗血症は 27％であり，英国では 12％であった ．その割合に1大きく違いがあるが，米国の方が ICU ベッド数が多く，ICU 入室基準の違いによるものと考えられている．そのような状況の中，死亡率においては，2017～2018 年に日本の 22 カ所の病院の ICU を調べたところ，現在の敗血症の定義（Sepsis‒3）を用いた敗血症の死亡率は 19.8％であった2．一方で，米国の 136 カ所の病院の院外で発症した敗血症の死亡率は 17％であり，それほど日本と変わらない状況である3．
日本は長い間，敗血症の死亡率が米国より高いと考えられてきたが，今やそれほど498-16630

1変わらない状況と言えよう．しかしながら，報告により死亡率の数字にはばらつきがあるため，注意が必要である．さらに，入院中に敗血症を発症すると，死亡率が上がることも科学的に示されている3,4．そのため入院患者の敗血症予防も必要であり，不要なカテーテルは早期に抜去するとともに，不要な治療や長期臥床を避けることも重要である．院内発症の敗血症はすでに何かしらの疾患で入院しており元々●敗血症が健康な状態でないこと，さらに多剤耐性菌が起炎菌となることもあり，院外発症の敗血症よりも予後不良である．

Next Stage 敗血症の敗血症の原因と重症化に関わる因子
敗血症の原因に関しては，どうであろうか．敗血症の原因となる感染部位として，肺が 64％，腹腔内が 20％，血流が 15％，腎泌尿器が 14％であった1．起炎菌は長い間，グラム陽性菌が多かったのだが，近年ではグラム陰性菌によるものが増えて！

を追え
controversy

いる．そのため近年では，グラム陰性菌がグラム陽性菌よりやや多いか，ほぼ同じくらいの割合へと変化している．グラム陽性菌ではブドウ球菌（MRSA 含む），グラム陰性菌では大腸菌，緑膿菌が多い．その他の菌種は施設間格差はあるものの，グラム陰性菌では，Acinetobacter, Klebsiella, Enterobacter などの頻度も多く，重要な起炎菌である5．また起炎菌は感染部位によっても変わるため，感染源不明の場
合，細菌培養の結果から，ある程度の感染部位を推測することが可能である．例えば，グラム陰性桿菌が検出された場合，皮膚軟部組織感染（壊死性筋膜炎を除く），感染性心内膜炎などは可能性が低く，ある程度，疾患の推測が可能である．
また，敗血症は軽症で済む人もいれば重症化する人もいるため，リスク因子に関して色々な可能性が考えられている．現在，一般的に挙げられているリスク因子を表に示す 表 1 ．敗血症のリスク因子には患者側の遺伝子多型が強く関与しており，スーパーオキシドジスムターゼ 2 の一塩基多型（single nucleotide polymorphisms:SNPs）などが敗血症の重症度を決める一因の可能性がある6．スーパーオキシドジ
スムターゼ 2 の SNPs の違いにより，異なるアミノ酸配列を持ったタンパクを形成するためで，その酵素活性も異なると考えられているためである．スーパーオキシドジスムターゼは細胞内に発生した活性酸素を分解する酵素であり，活性酸素の能力に違いが生じると，敗血症病態でのミトコンドリア機能不全や DNA 損傷など細胞障害へ影響する可能性がある．その他にも Toll 様受容体，NOD（nucleotidebinding oligomerization domain）様受容体の遺伝子多型なども敗血症の予後との2498-16630

表1

敗血症のリスク因子

全般

年齢，免疫抑制状態（担癌患者，糖尿病，アルコール多飲，ステロイドや免疫抑制薬の内服など），患者の遺伝子（TNFαや Toll 様受容体の遺伝子多型）など

血流感染

血管内留置カテーテルの長期留置，経静脈栄養

呼吸器感染 COPD の既往，長期の気管挿管，手術歴，誤嚥など
炎症性疾患の既往，手術歴など

尿路感染

尿道カテーテルの長期留置，長期臥床，女性

●敗血症

腹部感染

敗血症の治療！

治療に関しては，敗血症の適切な抗菌薬の選択ができなかった場合，死亡率が上いことも事実であるが，目標にすべき時間は未だに議論がなされている．詳細は後述の各章に譲るが，敗血症認知後，抗菌薬投与を 1 時間以内にするか 3 時間以内を目指すかが，現在の議論である．また抗菌薬の投与方法においても，間欠投与がよいか，持続投与がよいのか，議論中である．日本の ICU では古くから間欠投与を選択している施設が多く，現在でもほとんどの施設は間欠投与である．しかしながら，昨今，βラクタム系の抗菌薬に関して持続投与の有効性を支持する報告が増えている8,9．欧米諸国の ICU では，PK/PD 理論＊に基づいて抗菌薬の持続投与が選択されている．24 時間中で血中濃度が MIC を超えている時間（T）の割合（％）である％T＞MIC が増えるほど抗菌薬の有効性が高くなるが，持続投与することにより％T＞MIC を長く保つことができ，その有効性は間欠投与よりも高まるというものである．抗菌薬一つとっても未だに治療方法は変遷していることがわかる．
一方で，抗菌薬以外の敗血症治療は未だその方向性すら定まっていない．今までに議論となった主な敗血症治療薬を表に示す 表 2 ．これだけ多くの研究が実施されたにもかかわらず，“予後を改善する”と示せたのは 2001 年に公表された活性化
プロテイン C を用いた PROWESS 研究のみであった．しかしながらこの活性化プ＊PK（pharmacokinetics）は薬物動態学，PD（pharmacodynamics）は薬力学薬物動態学を意
味する

3を追え
controversy

がることがわかっている7．また早期の抗菌薬投与が死亡率を改善するため望まし498-16630

Next Stage 敗血症の関連が示唆される．

表2

現在までの主な敗血症治療薬に関わる臨床試験
敗血症治療薬・（試験名）
・
出版年

介入と作用機序対象

エタネルセプト ・1996 年

TNF に結合して作用を阻害する薬剤

アナキンラ2・1997 年

リコンビナント IL‒1 受容体拮抗薬．炎症性サイ 重症敗血症 696 人
トカインである IL‒1 の働きを阻害

アフェリモマブ3・

TNFαに対するモノクローナル抗体のフラグメ 重症敗血症 2,634 人を IL‒6 のAZD97734・2014 年

TNFαに対するポリクローナル抗体のフラグメ 重症敗血症もしくは敗血症性ントを投与．投与量が 2 種類あり
ショック 307 人

HA‒1A5・CHESS・1994 年

エンドトキシンのリピド A に対するモノクロー 敗血症性ショック 2,199 人
ナル抗体

エドバコマブ6（別名 E5）・エンドトキシンのモノクローナル抗体1

抗サイトカイン治療●敗血症

MONARCS study・2004 年

Next Stage 敗血症の！
抗病原性治療を追え
controversy

2000 年

ントを投与

エリトラン7（別名 E5564）
・ LipidA の誘導体で Toll 様受容体 4 の拮抗薬

ACCESS・2013 年

敗血症性ショック 141 人

値で層別化

重症敗血症 1,090 人
重症敗血症 1,961 人

抗凝固療法

ポリミキシン B 吸着療法8・
EUPHRATES・2018 年

エンドトキシン吸着療法．24 時間以内に 2 回施 エンドトキシン活性が 0.6 以
行上の敗血症性ショック 450 人．

活性化プロテイン C9・
PROWESS・2001 年

トロンビンの生成阻害，PAI‒1 低下により線溶 重症敗血症 1,690 人を促進し血栓形成を抑制

KyberSept・2001 年

アンチトロンビンⅢ10・凝固因子補充療法．抗炎症作用も有する．4 日 重症敗血症 2,314 人
間で合計 30,000 単位投与

ヘパリン11・HETRASE・

抗凝固療法．500 単位/時間を 7 日間使用2009 年

敗血症 319 人

活性化プロテイン C12・
トロンビンの生成阻害，PAI‒1 低下により線溶 敗血症性ショック 1,697 人
PROWESS‒ SHOCK・2012 年 を促進し血栓形成を抑制

免疫賦活治療rTM13・SCARLET・2019 年

トロンビンと結合して抗トロンビン作用を発 凝固障害を伴う敗血症 816 人
揮．トロンビン‒トロンボモジュリン複合体がプロテイン C を活性化させ抗凝固活性を持つ

G‒CSF14

好中球数を増やし，機能を活性化させる

GM‒CSF15

骨髄前駆細胞を誘導して，顆粒球およびマクロ 重症敗血症と免疫抑制状態ファージの増殖を促す
38 人

重症敗血症と細菌性肺炎

701 人（＊BMJ 2016; 353: i1585 より一部引用）rTM: リコンビナント・トロンボモジュリン（ ）内は 95％信頼区間を表示
1. Fisher CJ Jr, Agosti JM, et al. N Engl J Med. 1996； 334： 1697‒702. 2. Opal SM, et al. Crit Care Med. 1997； 25：1115‒24. 3. Panacek EA, et al. Crit Care Med. 2004； 32： 2173‒82. 4. Bernard GR, et al. Crit Care Med. 2014； 42：
5 0 4‒1 1 . 5. M c C l o s k e y R V, e t a l . A n n I n t e r n M e d . 1 9 9 4 ； 1 2 1 ： 1‒5 . 6. A n g u s D C , e t a l . J A M A . 2 0 0 0 ； 2 8 3 ：1723‒30. 7. Opal SM, et al. JAMA. 2013； 309： 1154‒62. 8. Dellinger RP, et al. JAMA. 2018； 320： 1455‒63. 9. Bernard4498-16630

結果

コメント

28 日死亡 予後改善なし
アナキンラ 33.1％ vs プラセボ 36.4％（p＝0.36）

1994 年の報告でも全体の予後改善はないが，臓器不全合併例では予後改善であった（JAMA. 1994;271: 1836‒1843）．

28 日死亡 予後改善なし
IL～6 上昇例のみでは予後改善．
オッズ比 0.74（0.56～0.99）．

研究の異質性と IL‒6 が上昇例のみに有効という限界がある．しかし 2013 年のメタ解析では予後改善効果が示唆（Crit Care Med. 2013; 41: 2419‒29）．

人 工 呼 吸 予後改善なし
第二相試験であるものの，死亡や人工呼吸器無装器 無 装 着 低用量群，高用量群，プラセボ群でそれぞれ，着期間は改善しなかった．しかしながら血中の期間
19.7，17.3，18.3 日（各 p＝0.18, 0,74）と差なし TNFα濃度が低下することは示した．

14 日死亡 予後改善なし
リスク比 1.08（0.97～1.21）

グラム陰性桿菌の敗血症性ショック，グラム陰性桿菌以外の敗血症性ショックでも同じく予後改善効果は認めず．

14 日死亡 予後改善なし

28 日死亡 予後改善なし
リスク比 1.05（0.88～1.26）

1 年死亡も予後改善なし 0.98（0.85～1.13）

28 日死亡 予後改善なし
リスク比 1.09（0.85～1.39）

多臓器不全の割合も改善せず（介入群 44.5％ vs 対照群 43.9％）．

28 日死亡 予後改善

リスク比 0.8（0.69～0.94）

出血性合併症が活性化プロテイン C 群で 3.5％，プラセボ群で 2.0％（p＝0.06）であった．

28 日死亡 予後改善なし
リスク比 1.01（0.91～1.11）

アンチトロンビンⅢ補充の益はなく，出血を増やす

入院期間， 予後改善なし
臓器障害 死亡に対するオッズ比 0.85（0.42～1.93）

ヘパリンは安全に使用できたが，予後を改善しなかった

28 日死亡 予後改善なし
リスク比 1.09（0.92～1.28）

この研究により活性化プロテイン C は市場から撤退．

28 日死亡 予後改善なし

rTM 0.06 mg/kg/日（最大用量 6 mg/日）6 日間使用し，プラセボ群と比較した．血栓予防のためヘパリンが 5 割程度使用されていた．

28 日死亡 予後改善なし
死亡率 G‒CSF 群 29.0％対プラセボ群 25.5％

G‒CSF は安全に使用できたが，予後を改善しな

免 疫 学 的 HLA‒DR の発現とサイトカイン産生能の改善
指標

敗血症による免疫抑制状態を改善．

絶対リスク差 2.55％（－3.68％～8.77％）

かった．

GR, et al. N Engl J Med. 2001； 344： 699‒709. 10. Warren BL, et al. JAMA. 2001； 286： 1869‒78. 11. Jaimes F, et al. Crit
Care Med. 2009； 37： 1185‒96. 12. Ranieri VM, et al. N Engl J Med. 2012； 366： 2055‒64. 13. Vincent JL, et al. JAMA.
2019； 321： 1993‒2002. 14. Root RK, et al. Crit Care Med. 2003； 31： 367‒73. 15. Meisel C, et al. Am J Respir Crit CareMed. 2009； 180： 640‒8.

498-16630

5を追え
controversy

28 日死亡や敗血症性ショックに限定しても予後改
エドバコマブ 29.7％ vs プラセボ 31.1％（p＝0.67） 善効果認めず．

Next Stage 敗血症の対象患者の TNFα濃度を未測定．現在，関節リウマチなどの膠原病や自己免疫疾患で使用される．
敗血症では禁忌となった．

●敗血症

28 日死亡 予後悪化！

主要評価項目