成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫における抗 CCR4 抗体薬：CCR4 遺伝子変異の意義

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病理の現場から

成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫における抗 CCR4 抗体薬：
CCR4 遺伝子変異の意義

坂内容紹本祐 真＊介

稲 垣宏

＊

縄地方に多い．HTLV-1 感染後，ATL 発症までには数十年という長期を要し，発症時の年齢は50−70歳で成 人 Ｔ 細 胞 性 白 血 病 ／ リ ン パ 腫（adult T-cellある．また HTLV-1 キャリアの〜10％が ATL をleukemia/lymphoma, ATL）は我が国に多い，予後不発症する1〜4)．HTLV-1 感染経路として母乳，輸血，良な末梢性Ｔ細胞性腫瘍である．モガムリズマブ（ポ性交などが知られているが，中でも重要な感染経路はテリジオ®）は CCR4 蛋白を標的とする抗体治療薬で母乳である．ATL はその臨床像から急性型，リンパあり，本邦において CCR4 陽性 ATL および末梢性Ｔ腫 型，慢 性 型，く す ぶ り 型 の2〜4)

つに病型分類され細胞性リンパ腫に広く使用されている．以前より，一る部の ATL 患者がモガムリズマブに非常に高い感受性アルブミン，BUN のつ以上が異常値）を有する慢性を示すことが知られていたが，そのバイオマーカーは型は，急速な経過をたどり，アグレッシブ ATL と呼不明であった．我々は，ATL 症例を対象に CCR4 遺ばれる．多剤併用化学療法や造血幹細胞移植，最近で伝子変異を検索し，その意義を後方視的に解析したとは抗 CCR4 抗体であるモガムリズマブや免疫調整薬ころ，）CCR4 変異は ATL 症例の33％において認であるレナリドミドが治療に用いられているが，患者められること，）CCR4 変異を有する ATL 患者は，の年全生存率はおよそ10％に留まる．一方，予後不CCR4 変異を有さない患者に比較し，モガムリズマブ良因子を有さない慢性型およびくすぶり型は比較的緩の治療感受性が極めて良好（年生存率73％ vs 26％）

徐な経過をたどり，インドレント ATL と呼ばれる．

であることが明らかになった．

インドレント ATL 患者の約半数は約19か月の経過ではじめに成 人 Ｔ 細 胞 性 白 血 病 ／ リ ン パ 腫（adult T-cellleukemia/lymphoma, ATL）は HTLV-1 ウイルスに．急性型，リンパ腫型，予後不良因子（LDH，アグレッシブ ATL へと進行する3〜9)．

Ⅰ．抗 CCR4 抗体薬モガムリズマブ（ポテリジオ®）

よって起こされる，極めて予後不良の末梢性Ｔ細胞性ケモカイン受容体の一つである CCR4（CC chemo-腫 瘍 で あ る．全 世 界 で は HTLV-1 キ ャ リ ア はkine receptor 4）は，CD4 陽性タイプⅡヘルパーＴ細1,000〜2,000万人ほど存在し，わが国では，九州・沖胞に選択的に発現し，ATL 症例の90％以上に陽性が認められる10〜12)．CCR4 蛋白を標的とする抗体薬であるモガムリズマブが名古屋市立大学を中心とした研究グループにより開発され，再発または難治性 CCR4Key words
成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫，CCR4 遺伝子変異，モガムリズマブ，治療効果予測＊Yuma Sakamoto, Hiroshi Inagaki :名古屋市立大学大学院医学研究科

臨床病態病理学分野

陽性 ATL を適応症として，2012年
12〜20)

優れた治療効果を上げている．

月に承認され，

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平成30年

月（2018)Ⅱ．ATL における CCR4 遺伝子変異
近年，次世代シーケンスによるゲノム解析技術は飛躍的に進歩を遂げている．ATL も大規模コホートで網羅的に解析され，遺伝子変異やコピー数の異常をはじめとして，そのゲノム異常の全体像が徐々に解明され て き て い る21〜23)．近 年，約 1/3 の ATL 患 者 がCCR4 遺伝子に体細胞変異陽性であることが明らかにされた．CCR4 変異の結果，CCR4 蛋白の脱感作および内在化に必要なＣ末端領域（細胞質領域）を欠いた変異型 CCR4 蛋白が生じる．ATL 細胞株を用いた解析により，リガンドにより誘導される変異型 CCR4 蛋
白の内在化が，野生型 CCR4 と比較して低下していることが示された．変異型 CCR4 を発現している ATL

図

Positions, types, and frequencies of CCR4 somatic
alterations in ATL patients.
A triangle indicates a frameshift mutation and an open circle
indicates a non-sense mutation. #, transmembrane domains.

細胞株では，野生型 CCR4 と比較してリガンドによる遊走亢進，PI3K/Akt の活性化，生存期間の延長が示された．また ATL 患者由来の腫瘍細胞を用いた解析により，CCR4 変異を有する患者群は CCR4 変異を有さない群と比較して，有意に CCR4 発現が増強してい23〜25)ることが示された

Ⅳ．CCR4 変異が ATL 患者予後に及ぼす影響
本研究で解析された全 ATL 患者（116例），インド
レント ATL（100例），アグレッシブ ATL（16例）の

．

年全生存割合（overall survival, OS）はそれぞれ，Ⅲ．ATL における CCR4 変異46％，94％，38％であった．これらのコホートにおい

上記の解析により CCR4 変異は機能獲得型変異でて，CCR4 変異と OS との関連は認めなかった．次に，あることが推察されているが，ATL 患者における治療による患者予後解析を実施するため，患者コホー

CCR4 変異の持つ意義はいまだ十分に解明されていな

トを次のい．我々は，CCR4 変異とモガムリズマブ治療感受性（allogeneic hematopoietic stem-cell transplanta-と の 関 連 を 検 討 す る た め に，ATL 症 例 を 対 象 にtion, HSCT）が施行された31症例，）HSCT は受け

CCR4 変異の有する臨床病理学的意義を後方視的に解ず，モガムリズマブを含まない治療が施行された43症

析した26)

群に分類した：）同種造血幹細胞移植例， ）HSCT は施行されず，モガムリズマブを含む．

名古屋市立大学病院および共同研究施設より蒐集し治療を受けた42症例．CCR4 変異は前者の予後へのた ATL 症例（ｎ＝116）を対象とした．症例は，男性影響は認められなかったが，54名，女性62名（年齢範囲41〜90歳，年齢中央値64歳）いて，CCR4 変異を有する群は，モガムリズマブに対で，急性型73例，リンパ腫型20例，予後不良因子を有して高い感受性を示した．すなわち，年生存率は変する慢性型 例，予後不良因子を有さない慢性型例，異陽性群では72％であったが，CCR4 変異陰性群ではくすぶり型12例であった．パラフィン包埋標本または26％であった（図Ａ）．さらに，アグレッシブ ATL

末梢血単核細胞より腫瘍の総 DNA を抽出し，CCR4に絞って解析すると，その結果はより顕著であった（図蛋白のＣ末端に相当する遺伝子領域を PCR 法で増幅

Ｂ，年生存率80％ vs 25％）．

し，Sanger sequence 法により変異解析を実施した．
さらに，既報の CCR4 ナンセンス変異（C329*，Q330*，Y331*，Q336* および Y347*）については，高感度変異）の患者コホートにおⅤ．CCR4 変異はモガムリズマブ治療感受性を予測するバイオマーカーである検出法である SNaPshot®
法（Applied Biosystems）を我々のデータは，CCR4 変異を有する ATL 患者は用いて解析した．その結果，CCR4 変異は38/116例

モガムリズマブに対する感受性が非常に高いというこ（33％）において認められた（図）．CCR4 変異と臨とを示唆している．CCR4 変異を有する ATL 患者で床的因子との関連を検討したところ，CCR4 変異と主は，HSCT 治療を受けずとも，モガムリズマブ治療に要な臨床的因子との相関関係は見られなかった．

より長期間にわたって生存できる（腫瘍を抑え込める）

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以外のＴ細胞リンパ腫においても CCR4 変異がモガ
ムリズマブ治療感受性を予測するバイオマーカーであるか解析を進めている．
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図Overall survival of ATL patients according to CCR4mutations.
Patients received mogamulizumab-containing treatment, but
no allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. (A)ATL patients of both aggressive and indolent variants and (B)ATL patients of aggressive variant.

8) Ishida T, et al : Allogeneic hematopoietic stem celltransplantation for adult T-cell leukemia-lymphoma withspecial emphasis on preconditioning regimen : a nationwide retrospective study. Blood 2012 ; 120 : 1734−1741.
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可能性がある．詳細は不明であるが，以下の機序が考えられる：）CCR4 蛋白の内在化が CCR4 変異により阻害される，）リガンド存在下であっても腫瘍細胞表面 CCR4 蛋白発現が保持される， ）保持された
表面 CCR4 蛋白に対して，モガムリズマブが強い抗体
23,24)依存性細胞傷害活性を発揮する

おわり．に我々の研究は，CCR4 変異の有無が ATL 患者の治療選択に今後，重要になることを示唆しているが，今回解析した患者コホートは残念ながら十分大きなもの

10) Bonecchi R, et al : Differential expression of chemokine
receptors and chemotactic responsiveness of type 1 Thelper cells (Th1s) and Th2s. J Exp Med 1998 ; 187 : 129−134.
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13) Ishida T, et al : CXC chemokine receptor 3 and CCchemokine receptor 4 expression in T-cell and NK-cell

で は な い．現 在，よ り 大 き な コ ホ ー ト を 用 い て，lymphomas with special reference to clinicopathological

CCR4 変異とモガムリズマブ治療感受性との関連を詳

significance for peripheral T-cell lymphoma, unspeci-細に解析しているところである．またモガムリズマブ
は，ATL 以外の CCR4 陽性Ｔ細胞リンパ腫に対しても有望な分子標的薬である．われわれは現在，ATLfied. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 5494−5500.
14) Ito A, et al : Defucosylated anti-CCR4 monoclonal
antibody exerts potent ADCC against primary ATLL

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平成30年月（2018)

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20) Ishida T, et al : Mogamulizumab for relapsed adult T-cell15) Ishii T, et al : Defucosylated humanized anti-CCR4

leukemia-lymphoma : Updated follow-up analysis ofmonoclonal antibody KW-0761 as a novel immunother-phase I and II studies. Cancer Sci 2017 ; 108 : 2022−2029.

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16) Yamamoto K, et al : Phase I study of KW-0761, a22) Watanabe T. Adult T-cell leukemia : molecular basis fordefucosylated humanized anti-CCR4 antibody, in re-clonal expansion and transformation of HTLV-1-infected

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distinct group of adult T cell leukaemia/lymphoma withreceptor 4 antibody, in patients with relapsed peripheral

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T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma. J Clin
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19) Ishida T, et al : Dose-intensified chemotherapy alone or in
combination with mogamulizumab in newly diagnosed
aggressive adult T-cell leukaemia-lymphoma : a rando-26) Sakamoto Y, et al : CCR4 mutations associated withsuperior outcome of adult T-cell leukemia/lymphoma
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