【カボザンチニブ(カボメティクス錠)】に関する
公的分析の結果
腎細胞癌・一次治療[第 1.0 版 2021 年 9 月 17 日][第 2.0 版 2022 年 3 月 23 日]

1

【目次】
[略語表] ..................................................................................................5
0. 分析枠組み ...........................................................................................7
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ...................................................8
1.1

評価結果の概要 ..............................................................................8

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 16
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 16
1.3.1 スニチニブとの比較について ............................................................ 16
1.3.2 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法との比較について................................ 17
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 19
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 19
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ............................................. 19
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 19
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準と除外基準.................................................. 19
2.1.4 使用したデータベース.................................................................... 20
2.1.5 使用した検索式 .......................................................................... 20
2.1.6 検索結果 .................................................................................. 26
2.1.7 臨床試験の概要.......................................................................... 27
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 30【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 .................. 33
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 34
2.3.1 スニチニブと比較した場合の追加的有用性............................................ 34
2.3.2 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した場合の追加的有用性 ............... 35
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 .......................................................... 38【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ............................. 40
3. 費用対効果の評価 ................................................................................. 41
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ......... 41
3.1.1 スニチニブと比較した費用効果分析の概要............................................ 41
3.1.2 スニチニブと比較した費用効果分析に対する見解 .................................... 43
3.1.3 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析の概要 ............... 44
3.1.4 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析に対する見解 ........ 46
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 48
3.3 実施が必要な再分析の概要.................................................................. 49
3.3.1

再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)
49
2

3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) .................... 49
3.3.3 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)..................................................................................................... 49
3.3.4 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.3 以外のもの) .................... 49
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 50
3.4.1 薬価の変更について ..................................................................... 50【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 50
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容........................................ 51＜スニチニブと比較した費用効果分析＞3.5.1 PFS と TTD の外挿について ............. 51【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 51
3.5.2 後治療について .......................................................................... 52【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 52
3.5.3 QOL 値の感度分析について............................................................ 54【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 54
3.5.4 費用の感度分析について ............................................................... 55【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 55
3.5.5 カボザンチニブの OS のシナリオ分析について ....................................... 57【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 57
3.5.6 カボザンチニブの薬剤費のシナリオ分析について .................................... 58【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 58
3.6 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 59
3.6.1 薬価の変更について ..................................................................... 59【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 59
3.7 3.6 以外に検討が必要な点における再分析の内容........................................ 60
3.7.1 PFS と TTD の外挿について ............................................................ 60【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 60
3.7.2 カボザンチニブの後治療及び有害事象割合の推計について ........................ 62【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 62
4. 分析結果 ............................................................................................ 64
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................. 64
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ................ 64
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移...................... 64
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 .. 65
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................. 66
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果......................................................... 673

4.3.1 スニチニブと比較した費用効果分析のシナリオ分析の結果 .......................... 67
4.3.2 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析の結果 ............... 68
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 70
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 71
4.5.1 製造販売業者の推計 .................................................................... 71
4.5.2 公的分析の推計.......................................................................... 71
5. 参考文献 ............................................................................................ 73

4

[略語表]
略語
AE
ASMR
BSC
CADTH
CI
DIC
ECOG PS
EQ-5D
EQ-5D-5L
ERG
HAS
HR
ICER
IMDC
INF
IPD
IQWiG
IQR
IRC
ITC
ITT
KPS
MCMC
MET-IHC
MSAC
NA
NICE
NMA
ORR
OS
PAS
PBAC
PD-1
PF
PFS
PP
PRISMA
RCT
RDI
QALY

正式表記
Adverse event
Amelioration du Service Médical Rendu
Best supportive care
Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthConfidence interval
Deviance information criterion
Eastern Cooperative Oncology Group Performance status
EuroQol 5 Dimension
EuroQol 5 Dimension 5 Level
Evidence Review Group
Haute Autorité de Santé
Hazard ratio
Incremental Cost-Effectiveness Ratio
International Metastatic RCC Database Consortium
Interferon
Individual patient data
Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen
Interquartile Range
independent radiology review committee
Indirect treatment comparison
Intention to treat
Karnofsky performance-status
Markov chain Monte Carlo
Immunohistochemical hepatocyte growth factor receptor
Medical Services Advisory Committee
Not available
National Institute for Health and Care Excellence
Network meta-analysis
Objective Response Rate
Overall survival
Patient access scheme
Pharmaceutical Benefits Advisory Committee
programmed death-1
Progression-free
Progression-free survival
Post-progression
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses
Randomized Controlled Trial
Relative dose intensity
Quality-Adjusted Life Year
5

QOL
RECIST
SMC
SMR
TKI
TTD
WHO

Quality of life
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Scottish Medicines Agency
Service Médical Rendu
Tyrosine kinase inhibitor
Time to Discontinuation
World health organization

6

0. 分析枠組み表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要
分析対象集団 (複数可)

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者を対象とする。
一次治療(化学療法歴なし、IMDC 分類で中リスク及び高リスク)

比較対照技術名

スニチニブ

比較対照技術を選定した理由

国内のガイドライン(腎癌診療ガイドライン 2017 年版: 2020 年 6 月小改定)では進行腎癌の一次治療として、スニチニブが IMDC 分類で中リスクの腎細胞癌に対する標準的推奨薬、高リスクの腎細胞癌に対する代替治療薬とされているため、スニチニブを比較対照技術とする。

「公的医療の立場」以
外の分析の有無
効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と理由
その他

有(その詳細:)無

該当なし
以下の感度分析を実施する。
イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較対照技術としたシナリオ分析

7

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者は、イギリス、フランス、ドイツ、カナダ、オーストラリアの医療技術評価機関におけるカボザンチニブの評価結果を報告した。公的分析では、これらの医療技術評価機関における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販売業者の報告内容との比較を行った。
諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無は、表 1-1-1、1-1-2 に要約した。
次に、公的分析は、諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の費用対効果評価の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。

8

表 1-1-1 主要国における評価の一覧表
国名
機関名
イギリス

NICE

フランス

SMC
HAS

ドイツ

IQWiG

カナダ
オーストラリア

CADTH
PBAC

評価結果

製造販売業者･ 条件つき推奨(製造販売会社が Patient Access
Scheme で合意した割引率で薬剤を提供した場合)･ 評価ステータス: 最終ガイダンス･ 非推奨･ SMR: Insufficient･ ASMR: NA･ 効率性評価: なし･ IMDC 分類が 1-2 の中リスク
MET-IHC 陽性：Hint of Non-quantifiable added
benefit
MET-IHC 陰性：Added benefit not proven･ IMDC 分類が 3 以上の高リスク
Added benefit not proven･ エビデンスの提出無し･ 非推奨

表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名
機関名
製造販売業者
イギリス
NICE
あり
SMC
あり
フランス
HAS
あり
カナダ
CADTH
なし
オーストラリア
PBAC
あり

公的分析
左記に同じ[1]

左記に同じ[2]
左記に同じ[3]

左記に同じ[4]

左記に同じ
推奨[5]

評価結果の有無
公的分析
左記に同じ
左記に同じ
左記に同じ
左記に同じ
左記に同じ
9

表 1-1-3-1 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

公的分析

イギリス

機関名
評価結果の URL など
評価対象技術評価結果

NICE
https://www.nice.org.uk/guidance/ta542
カボザンチニブ
条件つき推奨カボザンチニブ
条件付き推奨条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細評価対象疾患

Patient Access Scheme に基づき価格を値引く。

Patient Access Scheme で単純割引を行う。

IMDC 分類中リスクまたは高リスクで、未治療の成人の進行性腎細胞癌1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ、パゾパニブ
企業分析の結果(PAS 適用後の結果)
スニチニブとの比較：20,000 ポンド/QALY 未満

IMDC 分類で中リスク又は高リスクに分類される未治療の成人の進行性腎細胞癌
1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ、パゾパニブ
製造販売業者が修正したベースケースを用いた分析では、
パゾパニブはスニチニブ及びカボザンチニブと比較して拡張劣位だった。スニチニブと比較したカボザンチニブの ICER
は、20,000 ポンド/QALY 未満であった。

使用方法
比較対照
主要な
増分費用効果比の値

表 1-1-3-2 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名
機関名
評価結果の URL など
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合

公的分析

イギリス
SMC
https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/cabozantinib-cabometyx-resubmissionsmc2136/
カボザンチニブ
カボザンチニブ
非推奨
非推奨
該当なし

該当なし
10

は、その条件の詳細
評価対象疾患
使用方法
比較対照
主要な
増分費用効果比の値

IMDC 分類中リスクまたは高リスクで、未治療の成人の進行性腎細胞癌1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ、パゾパニブ
企業分析の結果(PAS 適用後の結果)
CABOSUN 試験に基づくスニチニブとの比較：
12,928 ポンド/QALY
ITC に基づくパゾパニブとの比較
27,415 ポンド/QALY
パゾパニブの効果を CABOSUN 試験のスニチニブの効果と同等と仮定した場合のパゾパニブとの比較
11,266 ポンド/QALYIMDC 分類で中リスク又は高リスクに分類される未治療の成人の進行性腎細胞癌
1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ、パゾパニブ
PAS 価格を適用したベースケースの結果
CABOSUN 試験に基づくスニチニブとの比較
12,928 ポンド/QALY
ITC に基づくパゾパニブとの比較
27,415 ポンド/QALYCABOSUN 試験のスニチニブのデータをパゾパニブに適用し、効果を同等と仮定した場合のパゾパニブとの比較
11,266 ポンド/QALY
スニチニブと比較したシナリオ分析(PAS 価格)
ITC に基づく OS 曲線を使用した場合
18,683 ポンド/QALY
ワイブル曲線を OS に外挿した場合
14,929 ポンド/QALY
専門家の見解に基づく後治療の代替パターンを使用した場
合18,861 ポンド/QALY
OS の有意でない差を削除した場合
33,421 ポンド/QALY

表 1-1-3-3 フランス(HAS)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名
機関名
評価結果の URL など

公的分析

フランス
HAS
https://www.has-sante.fr/jcms/c_2908453/fr/cabometyx
11評価対象技術
評価結果

条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細評価対象疾患使用方法(※)
比較対照
主要な増分費用効果比の値

カボザンチニブ
SMR：Insufficient
ASMR：NA
製造販売業者の表に記載なし

カボザンチニブ
SMR: Insufficient to justify coverage by national
solidarity
ASMR: Not applicable
該当なし

未治療の中リスク又は高リスクの進行性腎細胞癌
1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ
費用効果分析無し未治療の中リスク又は高リスクの進行性腎細胞癌
1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ
費用効果分析無し表 1-1-3-4 ドイツ(IQWiG)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名
機関名
評価結果の URL など

評価対象技術評価結果

条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細

公的分析

ドイツ
IQWiG
https://www.informedhealth.org/cabozantinibcabometyx-as-first-line-treatment-of-advancedrenal-cell-cancer.html
カボザンチニブ
IMDC 分類 1‐2 の中リスク:
MET-IHC 陽性: int of Non-quantifiable added
benefit
MET-IHC 陰性: Added benefit not proven
IMDC 分類 3 の高リスク: Added benefit notproven
製造販売業者の表に記載なし

https://www.iqwig.de/en/projects/a18-37.html

カボザンチニブ
IMDC 分類中リスク:
MET-IHC 陽性：Hint of non-quantifiable added
benefit
MET-IHC 陰性：Added benefit not proven
IMDC 分類高リスク: Added benefit not proven
該当なし

12

評価対象疾患
使用方法
比較対照

主要な
増分費用効果比の値

IMDC 分類中リスク又は高リスクの成人の進行性腎細胞癌
1 日 1 回 60mg 経口投与
IMDC 分類中リスク：スニチニブ
IMDC 分類高リスク：テムシロリムス

費用効果分析無し未治療の IMDC 分類中リスク又は高リスクの成人の進行性腎細胞癌
1 日 1 回 60mg 経口投与
IMDC 分類中リスク：ベバシズマブ＋INF α-2a
パゾパニブ
スニチニブ(製造販売業者が選択した
薬剤)
IMDC 分類高リスク：テムシロリムス
費用効果分析無し表 1-1-3-5 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

公的分析

カナダ

機関名
評価結果の URL など
評価対象技術
評価結果

CADTH
NA
カボザンチニブ
該当せず(企業分析結果の提出なし)

NA
カボザンチニブ
該当なし

条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細評価対象疾患
使用方法
比較対照
主要な
増分費用効果比の値

該当せず

該当なし

該当せず
1 日 1 回 60mg 経口投与
該当せず
該当せず

該当なし
該当なし
該当なし
該当なし

13

表 1-1-3-6 オーストラリア(PBAC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名
機関名
評価結果の URL など

公的分析

オーストラリア
PBAC
https://www.pbs.gov.au/pbs/industry/listing/ele
ments/pbac-meetings/psd/202003/cabozantinib-tablet-20-mg-tablet-40-mgtablet-60-mg-cabo

カボザンチニブ
非推奨2020 年 11 月付け評価結果
https://www.pbs.gov.au/pbs/industry/listing/ele
ments/pbac-meetings/psd/202011/cabozantinib-tablet-20-mg-tablet-40-mgtablet-60-mg-cabo2020 年 3 月付け評価結果
https://www.pbs.gov.au/pbs/industry/listing/ele
ments/pbac-meetings/psd/202003/cabozantinib-tablet-20-mg-tablet-40-mgtablet-60-mg-cabo2019 年 3 月付け評価結果
https://www.pbs.gov.au/pbs/industry/listing/ele
ments/pbac-meetings/psd/201903/cabozantinib-psd-march-2019
カボザンチニブ
条件付き推奨条件付き推奨の場合
は、その条件の詳細評価対象疾患製造販売業者の表に記載なし

該当なし

ステージ IV, IMDC 分類中～高リスクで、ECOG ステータ
ス 0－2、TKI による前治療無しの進行性明細胞型腎細胞
癌

使用方法
比較対照
主要な
増分費用効果比の値

1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ
該当箇所無しステージ IV、WHO パフォーマンスステータス 0-2、TKI による前治療無しの淡明細胞型腎細胞癌(パゾパニブ又はスニチニブの治療歴がない IMDC 分類低リスクは除く)1 日 1 回 60mg 経口投与
スニチニブ
費用効果分析なし(費用分析のみ実施)
カボザンチニブの 1 日あたりのコストがスニチニブの 1 日あ

評価対象技術評価結果

14

たりの平均コストを上回らない場合、カボザンチニブの費用対効果が十分に示されていることを認めた。

15

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
諸外国の医療技術評価機関における分析対象技術の評価についてのレビューの結果、オース
トラリア(PBAC)の評価を除き、製造販売業者の報告内容はおおむね妥当なものであった。オーストラリア(PBAC)の評価に関しては、製造販売業者が引用した評価(2020 年 3 月付け)は最新ではなかった。このため製造販売業者は非推奨と報告したが、最新の評価(2020 年 11 月付け)では推奨されていた。その他、再分析に重要と考えらえる感度分析及びシナリオ分析の結果が製造販売業者の報告では含まれていないので追加した。具体的な追加点を下記に示す。



イギリス(SMC)でスニチニブとの比較をしたシナリオ分析において、OS の有意でない差を削除した場合の分析が行われた。[2]

オーストラリア(PBAC)では、スニチニブと比較した費用分析において、OS に関して非劣性とした分析が行われた。[5]1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関における指摘事項等を検討し、公的分析の参考となりうるものを以下に整理した。
1.3.1 スニチニブとの比較について＜NICE＞[1]

CABOSUN 試験の OS は副次的評価項目で、両群の違いを示す検出力がなかった。



CABOSUN 試験のカボザンチニブ群の患者が、スニチニブ群の患者よりも生存が長くなることを示す強い根拠はなかった。



不十分なデータや症例数が少ないことから、CABOSUN 試験の観察期間を超えた生存予測は困難で、本質的に不確実である。



製造販売業者が NICE に提出したベースケース分析では、スニチニブと比較したカボザンチ
ニブの効果は試験の観察期間を超えて継続すると仮定していたが、このことを支持するエビ
デンスはなく、臨床専門家も生存ベネフィットが治療中止後も継続するかどうかは不確かだとした。ERG のベースケースでは、スニチニブと比較したカボザンチニブの効果は 5 年までと仮定した。NICE は、試験の観察期間の中央値が 3 年以下なので、ERG の仮定が望まし
く、製造販売業者は修正したベースケースでこの仮定を使用した。



CABOSUN 試験では QOL データが収集されなかったので、製造販売業者と ERG は、チボ
ザニブの NICE の Technology appraisal guidance で使用された Utility values を用いており、NICE はこの情報源は妥当とした。

＜SMC＞[2]16CABOSUN 試験の OS では、PFS のような重要なベネフィットは見られなかったが、このエンドポイントでカボザンチニブの相対的有効性(Relative efficacy)の結論を出すには、検出力が不足しており、十分に完結した(Mature)データではなかった。



スニチニブとの比較において、すべての生存ベネフィットを取り除いたシナリオ分析が行われた。



チボザニブの NICE TA512 で用いられた Utility values が分析に使用された。

＜HAS＞[3]PFS において、スニチニブに対するカボザンチニブの優位性が示され、わずかな絶対値の改善(+2.6 か月)が認められたが、OS に差がなかったことから、臨床的な妥当性は疑わしい。



CABOSUN 試験の方法論的な弱点(第Ⅱ相、オープン試験、片側の第一種の過誤が 12%と一般的に受け入れられている閾値よりも 5 倍近く大きい、治験担当医師による一次解析、
ガイドラインに準拠していない打ち切りの方法の使用)が多くあることから、PFS や OS の結果には大きな不確実性がある。

＜IQWiG＞[4]

CABOSUN 試験の OS では、カボザンチニブとスニチニブの間に統計学的有意差はなかったが、MET-IHC による違いは見られた。



CABOSUN 試験は当初、ピボタル試験として計画されず、その後、販売許可申請を行ったた
め、特殊な点(特に試験方法や結果の記録、結果の分析において)があり、このことで試験データの解釈が限定される。

＜PBAC＞[5]

製造販売業者は OS に関してカボザンチニブとスニチニブで同等であるとした費用分析を行ったが、PBAC も OS に関してカボザンチニブはスニチニブと非劣性の関係にあるとした。



CABOSUN 試験において、カボザンチニブとスニチニブの OS の差は統計的に有意ではな
く、観察期間が長くなると OS の差は減少しているようだと指摘した。

1.3.2 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法との比較について＜NICE、SMC、HAS、IQWiG＞


検討なし＜PBAC＞[6]CheckMate214 試験において、後治療を受けた患者割合がイピリムマブ＋ニボルマブ併用

17

療法とスニチニブで異なるが、この違いはスニチニブの中止後はすぐに新しい治療が開始されやすいのに対して、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法ではイピリムマブ＋ニボルマブに反応するか、あるいは反応し続けるかどうか判断するために、すべての治療を行わずに観察することがあることに起因している可能性がある。


イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した間接比較が提出されたが、CABOSUN 試験の PFS の結果における不確実性、試験間の推移性の問題、免疫療法の Tumor flare
effect のためイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の PFS を正確に測定できない可能性により、間接比較は信頼性が低い。



カボザンチニブとイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較して、PFS 及び安全性が優れており、ORR 及び OS が非劣性という製造販売業者の主張は提出されたデータによって十分に支持されていない。

18

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析は、カボザンチニブの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1 に示すリサーチク
エスチョンに基づくランダム化比較試験(RCT)のシステマティックレビューを実施した。
対象集団は、化学療法歴のない IMDC 分類で中リスク及び高リスクの根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者とし、介入と比較対照は、カボザンチニブ、スニチニブ(基本分析の比較対照)、イピリムマブ、ニボルマブ(シナリオ分析の比較対照)と設定した。アウトカムは、OS と PFS とした。
検索期間はカボザンチニブの第 I 相試験(NCT00215605)の参加登録が開始された 2005 年
9 月から、文献検索実施日までとした。
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目
対象集団
介入/比較対照アウトカム
研究デザイン
文献検索期間内容
化学療法歴のない IMDC 分類で中リスク及び高リスクの根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者
カボザンチニブ、スニチニブ、イピリムマブ、ニボルマブ
OS、PFS
RCT2005 年 9 月から 2021 年 4 月まで

2.1.2 実施の流れ
公的分析は、カボザンチニブの追加的有用性の評価にあたり、システマティックレビューを実施した。医学情報サービス・文献検索の専門家が、リサーチクエスチョンに基づいて検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。検索は、論文のアブストラクトに基づくスクリーニン
グと、それに続く追加的有用性評価のための文献及び RCT を特定する作業から成り、2 名の独立したレビューアーにより盲検下で実施された。文献の採否は事前に設定した適格基準(表 2-13)に従って判定した。文献の採否において生じたレビューアー間の判定結果の不一致等は、両者の協議及び第三者の評価により解消された。特定された RCT の概要を要約し、表 2-1-7-1 及び表 2-1-7-2 に結果をまとめた。
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準と除外基準
システマティックレビューの主な適格基準を以下に示す。

19

表 2-1-3 適格基準
対象集団

介入/比較対照
アウトカム
研究デザイン
文献の種類
言語

組み入れ基準化学療法歴のない IMDC 分類で中リ
スク及び高リスクの根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者
カボザンチニブ、スニチニブ、イピリム
マブ、ニボルマブ、及びイピリムマブとニボルマブの併用療法
OS、PFS
RCT
不問
英語、日本語除外基準
左記に示す対象集団が含まれない、又は対象患者が小児のみ
左記に示す薬剤が含まれない

左記に示すアウトカムが含まれない
RCT 以外の研究―
左記に示す言語以外

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、下記のデータベースを使用した。
•

MEDLINE•

Embase•Cochrane Library: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)•

医中誌 web

2.1.5 使用した検索式
公的分析が実施したシステマティックレビューにおいて、各データベースの検索で使用した検索式を表 2-1-5-1 から表 2-1-5-4 に示す。

表 2-1-5-1 MEDLINE に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番
#1
#2
#3
#4

検索式
S KIDNEY NEOPLASMS+NT/CT
S (NEPH? OR HYPERNEPH? OR KIDNEY OR RENAL OR
GRAWITZ?)(2A)(CARCINOM? OR ADENOCARCINOM? OR
NEOPLASM? OR CANCER OR TUMOR? OR TUMOUR? OR
MALIGNAN?)
OR
HYPERNEPHROM?
ORNEPHROCARCINOM? OR RCC OR MRCC
S (#1 OR #2)
S CABOZANTINIB/CN OR CABOZANTINIB? OR BMS907351
OR BMS(W)907351 OR XL184 OR XL(W)184 OR
CABOMETYX? OR COMETRIQ? OR 849217-68-1 OR
1140909-48-3 OR 942407-59-2 OR (1C39JW444G OR

結果数76,363102,995
105,418
1,064

20

#5

#6

#7

#8

#9

#10
#11

#12
#13
#14

#15
#16
#17

DR7ST46X58)/UNIIS NIVOLUMAB+NT/CT OR NIVOLUMAB OR OPDIVO? OR
BMS(W)936558 OR BMS936558 OR MDX(W)1106 OR
MDX1106 OR ONO(W)4538 OR ONO4538 OR 946414-94-4
OR 31YO63LBSN/UNIIS SUNITINIB+NT/CT OR SUNITINIB? OR PHA290940AD OR
PHA(W)290940AD OR SU010398 OR SU10398 OR
SU011248 OR SU11248 OR SU(W)(011248 OR 010398 OR
11248 OR 10398) OR SUTENT? OR 557795-19-4 OR
341031-54-7 OR (V99T50803M OR LVX8N1UT73)/UNIISIPILIMUMAB+NT/CTOR
MDX(W)010
OR
MDX(W)CTLA(W)4 OR MDX010 OR IPILIMUMAB? ORYERVOY? OR 477202-00-9 OR 6T8C155666/UNIIQUE
ANTINEOPLASTIC
AGENTS+NT/CT
OR
IMMUNOTHERAPY+NT/CT OR MOLECULAR TARGETEDTHERAPY+NT/CT OR NEOPLASMS+NT/CT(L)DT/CT OR
Chemoradiotherapy+nt/ct
ORChemotherapy,
Adjuvant+nt/ct
QUE(ANTICANCER?
OR
ANTICARCINO?
ORANTIADENOCARCINO? OR ANTINEOPLAS? OR ANTITUMO?
OR ANTI(W)(CANCER? OR CARCINO? OR ADENOCARCINO?
OR NEOPLAS? OR TUMO?) OR TARGET?)(2A)(AGENT? ORDRUG? OR TREAT? OR THERAP?) OR ?CHEMOTHERA? OR
CHEMORADIOTHERA?
OR?IMMUNOTHERAP?
ORIMMUNOSUPPRES?
S #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9
S (FIRST OR 1ST)(2A)(LINE? OR CHOIC? or treat? ortherap?)
OR
UNTREAT?
ORNONTREAT?
OR
NON(W)TREAT? OR (NAIVE? NOT NAIVE(2W)CELL?)S SURVIVAL+NT/CT OR SURVIVAL ANALYSIS+NT/CT OR
OVERALL(2A)SURVIV? OR SURVIV?(2A)ANALYS? OR(PROGRESS?
OREVENT?
ORDISEASE?)(2A)FREE(3A)SURVIV? OR PFS
S #3 AND #10 AND #11 AND #12
S RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL?/DT OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL/DT OR RANDOM ALLOCATION+NT/CT OR(SINGLE-BLINDMETHOD+NT
OR
DOUBLE-BLINDMETHOD+NT)/CT OR CROSS-OVER STUDIES+NT/CT OR
PLACEBOS+NT/CT
S(SINGL?
OR
DOUBLE?
OR
TREBL?
OR
TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM? OR RCT OR
RCTS OR PRAGMATIC?(3W)(STUD? OR TRIAL? OR TEST?)ORLATIN(2A)SQUAR?
ORPLACEBO?
OR
CROSS(1W)OVER? OR CROSSOVER? OR CROSOVER?
S #13 AND (#14 OR #15)
S #16 AND (2005-2021)/PY AND UP>=20050901 AND(ENGLISH OR JAPANESE)/LA

6,407

6,571

4,142

NA

NA

2,320,103
419,413

485,330
1,199
682,666

1,507,140337
317

NA：検索数過多による検索停止を防ぐため、ヒットした件数をカウントしなかった21

表 2-1-5-2 Embase に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番
#1
#2
#3
#4

#5

#6

#7

#8

#9

#10
#11

#12
#13
#14

検索式
S KIDNEY TUMOR+NT,PFT/CT
S (NEPH? OR HYPERNEPH? OR KIDNEY OR RENAL OR
GRAWITZ?)(2A)(CARCINOM? OR ADENOCARCINOM? OR
NEOPLASM? OR CANCER OR TUMOR? OR TUMOUR? OR
MALIGNAN?)
OR
HYPERNEPHROM?
ORNEPHROCARCINOM? OR RCC OR MRCC
S (#1 OR #2)
S CABOZANTINIB+NT,PFT/CT OR CABOZANTINIB? OR
BMS907351 OR BMS(W)907351 OR XL184 OR XL(W)184
OR CABOMETYX? OR COMETRIQ? OR 849217-68-1 OR
1140909-48-3 OR 942407-59-2
S NIVOLUMAB+NT,PFT/CT OR NIVOLUMAB OR OPDIVO?
OR BMS(W)936558 OR BMS936558 OR MDX(W)1106 OR
MDX1106 OR ONO(W)4538 OR ONO4538 OR 946414-944
S SUNITINIB+NT,pft/CT OR SUNITINIB? OR PHA290940AD
OR PHA(W)290940AD OR SU010398 OR SU10398 OR
SU011248 OR SU11248 OR SU(W)(011248 OR 010398 OR
11248 OR 10398) OR SUTENT? OR 557795-19-4 OR
341031-54-7
S
IPILIMUMAB+NT,pft/CT
OR
MDX(W)010
OR
MDX(W)CTLA(W)4 OR MDX010 OR IPILIMUMAB? ORYERVOY? OR 477202-00-9
QUE
ANTINEOPLASTIC
AGENT+AUTO,PFT/CT
OR
IMMUNOTHERAPY+NT,PFT/CT
OR
MOLECULARLYTARGETEDTHERAPY+NT,PFT/CT
OR
NEOPLASM+NT,PFT/CT(P)DT/CT
OR
cancerchemotherapy+NT,PFT/CT
QUE(ANTICANCER?
OR
ANTICARCINO?
ORANTIADENOCARCINO? OR ANTINEOPLAS? OR ANTITUMO?
OR
ANTI(W)(CANCER?
ORCARCINO?
OR
ADENOCARCINO? OR NEOPLAS? OR TUMO?) OR
TARGET?)(2A)(AGENT? OR DRUG? OR TREAT? OR
THERAP?) OR ?CHEMOTHERA? OR CHEMORADIOTHERA?
OR ?IMMUNOTHERAP? OR IMMUNOSUPPRES?
S #4-#9
S (FIRST OR 1ST)(2A)(LINE? OR CHOIC? or treat? ortherap?)
OR
UNTREAT?
ORNONTREAT?
OR
NON(W)TREAT? OR (NAIVE? NOT NAIVE(2W)CELL?)SSURVIVAL+NT,PFT/CT
OR
SURVIVALANALYSIS+NT,PFT/CT OR OVERALL(2A)SURVIV? ORSURVIV?(2A)ANALYS? OR (PROGRESS? OR EVENT? ORDISEASE?)(2A)FREE(3A)SURVIV? OR PFS
S #3 AND #10 AND #11 AND #12
s(RANDOMIZEDCONTROLLED
TRIAL+NT,pft
OR
RANDOMIZATION+NT,pft
OR
SINGLE
BLIND

結果数151,921
161,615
179,586
4,655

23,12524,441

16,927NANA

2,488,759
661,827

1,301,404
3,451
1,044,198

22

#15
#16
#17

PROCEDURE+NT,pft
OR
DOUBLE
BLIND
PROCEDURE+NT,pft OR triple blind procedure+NT,pft or
CROSSOVER PROCEDURE+NT,pft or PLACEBO+nt,pft)/CTs(SINGL?
OR
DOUBLE?
OR
TREBL?
OR
TRIPL?)(W)(BLIND? OR MASK?) OR RANDOM? or RCT or
RCTs OR pragmatic?(3w)(stud? or trial? or test?) OR
PLACEBO? or latin(2a)squar? or CROSS(1W)OVER? or
CROSSOVER? or CROSOVER?
S #13 AND (#14 OR #15)
S #16 AND (2005-2021)/PY AND UP>=20050901 AND(ENGLISH OR JAPANESE)/LA

2,205,468
1,058
1,007

NA：検索数過多による検索停止を防ぐため、ヒットした件数をカウントしなかった

表 2-1-5-3 Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番
#1
#2
#3
#4
#5

#6

#7

#8

#9

検索式
[mh "Kidney Neoplasms"]((NEPH* OR HYPERNEPH* OR KIDNEY OR RENAL OR
GRAWITZ*) near/2 (CARCINOM* OR ADENOCARCINOM*
OR NEOPLASM* OR CANCER OR TUMOR* OR TUMOUR* OR
MALIGNAN*)
OR
HYPERNEPHROM*ORNEPHROCARCINOM* OR RCC OR MRCC):ti,ab,kw#1 or #2
(CABOZANTINIB* OR BMS907351 OR BMS next 907351 OR
XL184 OR XL next 184 OR CABOMETYX* ORCOMETRIQ*):ti,ab,kw[mh NIVOLUMAB] OR (NIVOLUMAB OR OPDIVO* OR BMS
next 936558 OR BMS936558 OR MDX next 1106 OR
MDX1106 OR ONO next 4538 OR ONO4538):ti,ab,kw[mh SUNITINIB] OR (SUNITINIB* OR PHA290940AD OR
PHA next 290940AD OR SU010398 OR SU10398 OR
SU011248 OR SU11248 OR SU next (011248 OR 010398
OR 11248 OR 10398) OR SUTENT*):ti,ab,kw[mh IPILIMUMAB] OR (MDX next 010 OR MDX next CTLA
next
4
OR
MDX010OR
IPILIMUMAB*ORYERVOY*):ti,ab,kw[mh"ANTINEOPLASTIC
AGENTS"]OR[mh
IMMUNOTHERAPY] OR [mh "MOLECULAR TARGETEDTHERAPY"]OR[mh
NEOPLASMS/DT]OR[mh
Chemoradiotherapy] OR [mh "Chemotherapy, Adjuvant"]((ANTICANCER*OR
ANTICARCINO*ORANTIADENOCARCINO* OR ANTINEOPLAS* OR ANTITUMO*
OR
ANTI
next
(CANCER*ORCARCINO*OR
ADENOCARCINO* OR NEOPLAS* OR TUMO*) OR TARGET*)near/2 (AGENT* OR DRUG* OR TREAT* OR THERAP*) OR*CHEMOTHERA*ORCHEMORADIOTHERA*
OR

結果数
1,208
4,242
4,261
342
1,890

1,201

1,271

38,744

119,659

23

#10
#11

#12
#13
#14

#15
#16
#17
#18
#19

*IMMUNOTHERAP* OR IMMUNOSUPPRES*):ti,ab,kw#4 OR #5 OR #6 OR #7 or #8 or #9((FIRST OR 1ST) near/2 (LINE* OR CHOIC* or treat* ortherap*) OR UNTREAT* OR NONTREAT* OR NON next
TREAT* OR (NAIVE* NOT NAIVE near/2 CELL*)):ti,ab,kw[mh SURVIVAL] OR [mh "SURVIVAL ANALYSIS"] OR(OVERALL near/2 SURVIV* OR SURVIV* near/2 ANALYS*
OR (PROGRESS* OR EVENT* OR DISEASE*) near/2 FREE
near/2 SURVIV* OR PFS):ti,ab,kw#3 AND #10 AND #11 AND #12(RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR PRAGMATIC
CLINICAL TRIAL):pt OR [mh "RANDOM ALLOCATION"] OR[mh "SINGLE-BLIND METHOD"] OR [mh "DOUBLE-BLINDMETHOD"] OR [mh "CROSS-OVER STUDIES"] OR [mh
PLACEBOS]((SINGL* OR DOUBLE* OR TREBL* OR TRIPL*) next
(BLIND* OR MASK*) OR RANDOM* OR RCT OR RCTS OR
PRAGMATIC* near/3 (STUD* OR TRIAL* OR TEST*) OR
LATIN near/2 SQUAR* OR PLACEBO* OR CROSS next
OVER* OR CROSSOVER* OR CROSOVER*):ti,ab,kw#13 and (#14 or #15)
#16 with Cochrane Library publication date Between Sep
2005 and Dec 2021, in Cochrane Reviews, CochraneProtocols#16 with Publication Year from 2005 to 2021, in Trials#17 or #18

131,950
64,498283,569554
528,004

1,198,955
470
3
453
456

表 2-1-5-4 医中誌 Web に対して用いた検索式
検索日：2021 年 4 月 28 日
通番

検索式

#1

腎臓腫瘍/TH
腎臓癌/AL or 腎臓がん/AL or 腎臓ガン/AL or 腎臓腫瘍/AL or 腎臓腫よう/AL or ((腎癌/AL or 腎がん/AL or 腎ガン/AL or 腎腫瘍/AL or 腎腫よう/AL) not 副腎/AL) or 腎細胞癌/TH or 腎細胞癌
/AL or 腎細胞がん/AL or 腎細胞ガン/AL or 腎細胞腫瘍/AL or 腎細胞新生物/AL or 腎細胞悪性腫瘍/AL or 腎細胞悪性新生物/AL or
腎臓細胞癌/AL or 腎臓細胞がん/AL or 腎臓細胞ガン/AL or 腎臓細胞腫瘍/AL or 腎臓細胞新生物/AL or 腎臓細胞悪性腫瘍/AL or
腎 臓 細 胞 悪 性 新 生 物/al or "KIDNEY CARCINOM"/al or"KIDNEY adenocarcinom"/al or "KIDNEY NEOPLASM"/al or"KIDNEY CANCER"/al or "KIDNEY TUMO"/al or "renal
CARCINOM"/al or "renal adenocarcinom"/al or "renal
NEOPLASM"/al or "renal CANCER"/al or "renal TUMO"/al or"renal cell CARCINOM"/al or "renal cell adenocarcinom"/al
or "renal cell NEOPLASM"/al or "renal cell CANCER"/al or"renalcell
TUMO"/alor
hypernephrom/alorNephrocarcinom/al or RCC/al or MRCC/al

#2

結果数

54,272

57,343

24

#3
#4

#5

#6

#7

#8

#9

#10

#11

#1 or #2
Cabozantinib/TH or Cabozantinib/al or カボザンチニブ/al or"BMS 907351"/al or BMS-907351/al or BMS907351/al or"XL 184"/al or XL-184/al or XL184/al or Cabometyx/al or
COMETRIQ/al or カボメティクス/alNivolumab/TH or "BMS 936558"/AL or BMS-936558/AL or
BMS936558/AL or "MDX 1106"/AL or MDX-1106/AL or
MDX1106/AL or "ONO 4538"/AL or ONO-4538/AL or
ONO4538/AL or Nivolumab/AL or Opdivo/AL or オプジーボ/AL or ニボルマブ/AL
Sunitinib/TH or ス ニ チ ニ ブ/AL or Sunitinib/AL or PHA290940AD/AL or PHA290940AD/AL or SU-010398/AL or
SU010398/AL or "SU 010398"/AL or SU-10398/AL or
SU10398/AL or "SU 10398"/AL or SU-011248/AL or
SU011248/AL or "SU 011248"/AL or SU-11248/AL or
SU11248/AL or "SU 11248"/AL or Sutent/AL or スーテント/AL
Ipilimumab/TH or "MDX 010"/AL or "MDX CTLA 4"/AL or
MDX-010/AL or MDX-CTLA-4/AL or MDX010/AL or
Ipilimumab/AL or Yervoy/AL or イピリムマブ/AL or ヤーボイ/AL
抗腫瘍剤/TH or 免疫療法/TH or 分子標的治療/TH or 腫瘍;薬物療法/th or 抗腫瘍剤/al or 抗ガン剤/al or 抗がん剤/al or 抗癌剤/al or 抗腫瘍薬/al or 抗ガン薬/al or 抗がん薬/al or 抗癌薬/al or
抗腫瘍治療/al or 抗ガン治療/al or 抗がん治療/al or 抗癌治療/alor 化学療法/al or 免疫療法/al or 免疫治療/al or 免疫抑制療法/al or 免疫抑制治療/al or 免疫放射線/al or 標的療法/al or 標的
治 療/al or Antineoplastic/al or Anti-neoplastic/al or
Anticancer/al or Anti-cancer/al or anticarcino/al or anticarcino/al or antineoplas/al or anti-neoplas/al or
antitumo/al or anti-tumo/al or "target therap"/al or "target
treat"/al or "targeted therap"/al or "targeted treat"/al or
immunotherap/al or immunosuppres/al or chemotherap/alor chemoradiotherap/al#4 or #5 or #6 or #7 or #8
無治療/AL or 未治療/AL or 無使用/AL or 未使用/AL or 歴がな/al or 歴のな/al or 歴が無/al or 歴の無/al or 一次治療/AL or 1
次治療/AL or 第一選択/AL or 第 1 選択/AL or 1 次療法/al or 一
次療法/al or ファーストチョイス/AL or 1st チョイス/AL or ファースト
ライン/AL or ファースト・ライン/AL or 1st ライン/AL or "FIRST
LINE"/AL or "FIRST CHOICE"/AL or "1st LINE"/AL or "1st
CHOICE"/AL or 1st-LINE/AL or 1st-CHOICE/AL or FIRSTLINE/AL or FIRST-CHOICE/AL or untreat/al or non-treat/alor naive/al
生存分析/TH or 生存分析/al or 生存率分析/al or 生存解析/al or
生存率解析/al or 全生存/al or 生存期間/al or 生存時間/al or 生
存曲線/al or "overall survival"/al or "Survival Analys"/al or
無症状生存/al or 無病生存/al or 無増悪生存/al or 無進行生存/alor 無症状期間/al or 無病期間/al or 無増悪期間/al or 無進行期間/al or "Progression Free Surv"/al or "Progression-Free
Surv"/al or "Event Free Surv"/al or "Event-Free Surv"/al or

60,242
176

6,465

3,446

1,551

817,539

817,732

34,07749,495

25

#12

#13

#14
#15

"Disease Free Surv"/al or "Disease-Free Surv"/al or PFS/al#3 and #9 and #10 and #11
RD=ランダム化比較試験 or RD=準ランダム化比較試験 or ランダム化比較試験/TH or 準ランダム化比較試験/TH or ランダム割付け/TH or 一重盲検法/TH or 二重盲検法/TH or 三重盲検法/TH or
プラセボ/TH or クロスオーバー研究/TH or ランダム/al or ランダマ
イ/al or 無作為/al or 盲検/al or ブラインド/al or シングルマスク/alor シングル・マスク/al or ダブルマスク/al or ダブル・マスク/al or ト
リプルマスク/al or トリプル・マスク/al or 実際的試験/al or 実際的研究/al or 実践的試験/al or 実践的研究/al or 実用的試験/al or
実用的研究/al or 実際的臨床試験/al or 実際的臨床研究/al or 実
践的臨床試験/al or 実践的臨床研究/al or 実用的臨床試験/al or
実用的臨床研究/al or プラグマティック試験/al or プラグマティック研
究/al or プラグマチック試験/al or プラグマチック研究/al or プラセボ
/al or プラシーボ/al or 偽薬/al or 偽剤/al or ラテン方格/al or ク
ロスオーバ/al or クロス・オーバ/al or RANDOM/al or RCT/al or
BLIND/al or "SINGLE MASK"/al or SINGLE-MASK/al or"DOUBLE MASK"/al or DOUBLE-MASK/al or "TRIPLE
MASK"/al or TRIPLE-MASK/al or "TREBLE MASK"/al or
TREBLE-MASK/al or "pragmatic trial"/al or "pragmaticclinical trial"/al or "pragmatic stud"/al or "pragmatic clinicalstud"/al or PLACEBO/al or "latin squar"/al or cross-over/alor crossover/al or "cross over"/al#12 and #13#14 and (DT=2005:2021 or PDAT=2005/9/1:// or
IDAT=2005/9/1://) and (LA=日本語,英語)

108

98,01215
15

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA フローチャートを参考に図 2-1-6 の通り要約された。

Identification

データベース検索で特定した件数(n=1,515)[MEDLINE (n=317)、
Embase (n=727)、
Cochrane (n=456)、医中誌(15)]↓Screening

重複除外後の件数(n=1,131)↓
スクリーニング件数(n=1,131)→

除外件数(n=1,105)26

↓
Eligibility

適格性評価の対象件数(n=26)→

除外件数(n=10)[アウトカム不適(n=8)、
対象集団不適(n=1)、
介入不適(n=1)]↓
Included採用された文献件数(n=16)
図 2-1-6 PRISMA フローチャート
システマティックレビューの結果、基本分析(スニチニブとの比較)のリサーチクエスチョンに該当する RCT は、CABOSUN 試験のみであった。
シナリオ分析(イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法との比較)のリサーチクエスチョンに該当する
カボザンチニブとイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較した RCT は確認できなかったが、ス
ニチニブを介して CABOSUN 試験と間接比較可能な CheckMate214 試験が確認された。公的分析で特定された文献については別添 A に示す。

2.1.7 臨床試験の概要
基本分析(スニチニブとの比較)のリサーチクエスチョンに該当する RCT として特定された
CABOSUN 試験とシナリオ分析(イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法との比較)において間接比較可能な RCT として特定された CheckMate214 試験の概要を表 2-1-7-1 及び表 2-1-7-2に示す。
表 2-1-7-1 臨床試験の概要(CABOSUN 試験)
試験名

CABOSUN 試験[7, 8]

書誌情報

Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, Hahn O,
Michaelson MD, Walsh MK, et al. Cabozantinib
Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for
Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma ofPoor or Intermediate Risk: The Alliance A031203
CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017;35(6):591-7.
Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, Sanford B,
Michaelson MD, Hahn O, et al. Cabozantinib versus
sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell
carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance27

臨床試験登録情報

A031203 CABOSUN randomised trial): Progressionfree survival by independent review and overall
survival update. Eur J Cancer. 2018;94:115-25.
NCT01835158

試験を実施した場所

アメリカの 77 施設

試験の登録期間

主な除外基準2013 年 7 月 9 日～2015 年 4 月 6 日
IMDC 分類で中リスク又は高リスク、全身療法の治療歴なしの進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌
 18 歳以上
 根治目的の手術又は放射線療法が不適の進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌
 治療を受け、3 か月間安定している脳転移のある患者
 ECOG PS スコアが 0-2
記載なし

介入方法の詳細

カボザンチニブ 60mg 1 日 1 回経口投与

比較対照の詳細

スニチニブ 50mg 1 日 1 回 4 週間経口投与後、2 週間休薬

対象集団

主な組み入れ基準

盲検化法

第 II 相、オープンラベル、RCT
層別無作為化の割付因子：IMDC 分類、骨転移の有無
該当なし

主要評価項目PFS(治験担当医師の判定)

試験デザイン

日本人集団における有効性

ORR(治験担当医師の判定)、OS、安全性※事後解析で IRC 判定の PFS が解析されたOS の中央値及び HR [8](データカットオフ日: 2017 年 7 月 1 日)
カボザンチニブ: 26.6 か月(95%CI: 14.6-推定不能)
スニチニブ: 21.2 か月(95%CI: 16.3-27.4)
HR: 0.80 (95% CI: 0.53-1.21)
PFS の中央値及び HR(治験担当医師の判定)[7](データカットオフ日: 2016 年 4 月 11 日)
カボザンチニブ: 8.2 か月(95%CI: 6.2-8.8)
スニチニブ: 5.6 か月(95%CI: 3.4-8.1)
HR: 0.66 (95% CI: 0.46-0.95)
PFS の中央値及び HR(IRC 判定) [8](データカットオフ日: 2016 年 9 月 15 日)
カボザンチニブ: 8.6 か月(95%CI: 6.8-14.0)
スニチニブ: 5.3 か月(95%CI: 3.0-8.2)
HR: 0.48 (95% CI: 0.31-0.74)
グレード 3 又は 4 の AE(2016 年 9 月 15 日時点)[8]
カボザンチニブ(N=78): 53 人(68%)
スニチニブ(N=72): 47 人(65%)
該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

主な副次的評価項目

主な有効性

安全性

28

表 2-1-7-2 臨床試験の概要(CheckMate214 試験)
試験名

CheckMate214 試験[9-11]
Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Aren Frontera
O, Melichar B, Choueiri TK, et al. Nivolumab plus
Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell
Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.

書誌情報

Albiges L, Tannir NM, Burotto M, McDermott D,
Plimack ER, Barthelemy P, et al. Nivolumab plus
ipilimumab versus sunitinib for first-line treatmentof advanced renal cell carcinoma: extended 4-year
follow-up of the phase III CheckMate 214 trial.
ESMO Open. 2020;5(6):e001079.

臨床試験登録情報

Tomita Y, Kondo T, Kimura G, Inoue T, Wakumoto Y,
Yao M, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus
sunitinib in previously untreated advanced renal-cellcarcinoma: analysis of Japanese patients in
CheckMate 214 with extended follow-up. Jpn J Clin
Oncol. 2020;50(1):12-9.
NCT02231749

試験を実施した場所

28 か国 175 施設

試験の登録期間2014 年 10 月 16 日～2016 年 2 月 23 日

対象集団

治療歴なしの進行性の淡明細胞型腎細胞癌

主な組み入れ基準
主な除外基準介入方法の詳細比較対照の詳細
試験デザイン
盲検化法
主要評価項目
主な副次的評価項目

主な有効性[10] 18 歳以上
 RECIST(ver1.1)で測定可能な疾患であること
 KPS スコア(70%以上)
 中枢神経系への転移、又は自己免疫疾患がある
 グルココルチコイド又は免疫抑制剤の使用【導入期】
ニボルマブ 3mg/kg(体重) + イピリムマブ 1mg/kg、
静注、3 週毎に 4 回投与【維持期】
ニボルマブ 3mg/kg(体重)、静注、2 週毎に投与
スニチニブ 50mg 1 日 1 回 4 週間経口投与後、2 週間休薬
第 III 相、オープンラベル、RCT
層別無作為化の割付因子：IMDC 分類、試験の実施地域
該当なし
IMDC 分類で中リスク又は高リスクの OS、PFS(IRC 判定)、
ORR(IRC 判定)
ITT 集団(IMDC 分類の低、中、高リスク)の OS、PFS(IRC 判定)、ORR(IRC 判定)、安全性
中リスク又は高リスクの OS の中央値及び HR(データカットオフ日: 2020 年 2 月 25 日)
イピリムマブ＋ニボルマブ: 48.1 か月(95%CI: 35.6-推
定不能)

29

安全性[10]

日本人集団における有効性[11]

日本人集団における安全性[11]

スニチニブ: 26.6 か月(95%CI: 22.1-33.5)
HR: 0.65 (95% CI: 0.54-0.78)
中リスク又は高リスクの PFS の中央値及び HR(IRC 判定)(データカットオフ日: 2020 年 2 月 25 日)
イピリムマブ＋ニボルマブ: 11.2 か月(95%CI: 8.416.1)
スニチニブ: 8.3 か月(95%CI: 7.0-10.8)
HR: 0.74 (95% CI: 0.62-0.88)
ITT 集団でのグレード 3 又は 4 の AE(2020 年 2 月 25 日時
点)
イピリムマブ＋ニボルマブ(N=547): 262 人 (48%)
スニチニブ(N=535): 343 人 (64%)※中リスク又は高リスクでの報告なし
中リスク又は高リスクの OS の中央値及び HR(観察期間の中央値が 32.4 か月時点)
イピリムマブ＋ニボルマブ: 未到達(95%CI: 33.5-推定不能)スニチニブ: 33.4 か月(95%CI: 32.4-推定不能)
HR: 0.56 (95% CI: 0.19-1.59)
中リスク又は高リスクの PFS の中央値及び HR(IRC 判定)[c](データカットオフ日: 2020 年 2 月 25 日)
イピリムマブ＋ニボルマブ: 12.5 か月(95%CI: 5.222.2)
スニチニブ: 15.2 か月(95%CI: 5.3-26.3)
HR: 1.17 (95% CI: 0.62-2.20)
ITT 集団でのグレード 3 又は 4 の AE(観察期間の中央値が32.4 か月時点)
イピリムマブ＋ニボルマブ(N=38): 22 人 (58%)
スニチニブ(N=34): 31 人 (91%)

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要
カボザンチニブの追加的有用性を検討するために製造販売業者が実施したシステマティックレ
ビューでは、CABOSUN 試験と CheckMate214 試験の 2 試験 23 文献が特定された。この23 文献の具体的なリストは製造販売業者の報告書に記載されていなかったが、公的分析の照会により製造販売業者から 23 文献のリストが提示された(2021 年 4 月 9 日付)。23 文献のうち 9 件は公的分析が特定した文献と一致した。製造販売業者が特定し、公的分析が特定しなかった文献は 14 件あり、QOL の報告やサブグループ解析であるため公的分析では除外対象となった。製造販売業者が特定した文献以外で、公的分析で特定した文献は 7 件であった。該当する
7 件の文献リストを下記に示す。

30

＜公的分析でのみ特定された文献のリスト＞(1) Choueiri TK, Halabi S, Sanford B, Hahn O, Michaelson MD, Walsh M, et al.
CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy forpatients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) of poor and intermediaterisk groups: Results from ALLIANCE A031203 trial. Annals of Oncology.
2016;27.
(2) Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, Sanford B, Hahn O, Michaelson MD, et al.
Progression-free survival (PFS) by independent review and updated overall
survival (OS) results from Alliance A031203 trial (CABOSUN): Cabozantinib
versus sunitinib as initial targeted therapy for patients (pts) with metastatic
renal cell carcinoma (mRCC). Annals of Oncology. 2017;28:v623.
(3) Clinicaltrial.gov. Cabozantinib-s-malate or Sunitinib Malate in Treating Patients
With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Kidney Cancer; 2013
[updated February 11, 2021; cited Aug 12, 2021]. Available from:https://clinicaltrials.gov/show/NCT01835158.
(4) Escudier B, Tannir NM, McDermott DF, Frontera OA, Melichar B, Plimack ER, et
al. CheckMate 214: Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab (N+I) v
sunitinib (S) for treatment-naïve advanced or metastatic renal cell carcinoma(mRCC), including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups. Annals of
Oncology. 2017;28:v621-v2.
(5) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Frontera OA, Melichar B, Plimack ER, etal. Nivolumab + Ipilimumab (N+I) vs Sunitinib (S) for treatment-naïve
advanced or metastatic renal cell carcinoma (aRCC): results from CheckMate
214, including overall survival by subgroups. Journal for ImmunoTherapy ofCancer. 2017;5(S3):O38.
(6) Albiges L, Tannir NM, Burotto M, McDermott D, Plimack ER, Barthelemy P, et al.
Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced
renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate
214 trial. ESMO Open. 2020;5(6):e001079.
(7) Tomita Y, Kondo T, Kimura G, Inoue T, Wakumoto Y, Yao M, et al. Nivolumab
plus ipilimumab versus sunitinib in previously untreated advanced renal-cellcarcinoma: analysis of Japanese patients in CheckMate 214 with extended
follow-up. Jpn J Clin Oncol. 2020;50(1):12-9.

31上記の 7 件のうち、文献 1 から 3 は CABOSUN 試験で、文献 1 及び 2 は会議録、文献 3
は clinicaltrials.gov の試験登録情報であった。文献 3 は Last update が 2021 年 2 月 11
日で、PFS に関しては 2016 年 4 月 11 日データカットオフの治験担当医師が判定した結果と同じ結果[7]が記載されていたが、OS に関しては原著論文[8]で報告されているデータ(データカッ
トオフ日：2017 年 7 月 1 日)よりも長い OS が記載されていた(表 2-2)。しかし文献 3 ではデー
タカットオフ日、及び HR の p 値の記載がなく詳細が不明であるため、文献 3 の OS は追加的有用性の評価及び再分析で使用しないこととした。
表 2-2 CABOSUN 試験の OS
CABOSUN 試験
カ ボ ザ ン チ ニ ブ, month(95% CI)
スニチニブ, month (95%CI)
HR (95% CI)2017 年 7 月 1 日データカッ
トオフの OS[8]26.6 (14.6-推定不能)

文献 3(Clinicaltrials.gov)

21.2(16.3-27.4)

21.8 (16.3, 27.0)

0.80 (0.53-1.21)

0.80 (0.50-1.26)

30.3 (14.6-35.0)

文献 4 から 7 は CheckMate214 試験で、文献 4 及び 5 は会議録、文献 6 及び 7 は原著論文であった。CABOSUN 試験及び CheckMate214 試験において、公的分析のシステマティ
ックレビューで特定された原著論文よりも最新のデータが報告された会議録は特定されなかった。
文献 6 は、製造販売業者が CheckMate214 試験において最も mature な OS と PFS(データカットオフ日：2019 年 8 月 7 日)[12]と報告したデータよりもデータカットオフ日が最新(2020年 2 月 25 日)の OS と PFS が報告されていた。製造販売業者のシステマティックレビューの検索期間は 2020 年 9 月 23 日までとなっており、文献 6 の出版(Published online)は 2020年 11 月 27 日であるため、製造販売業者が行ったシステマティックレビューで特定された文献にCheckMate214 試験の最新の文献が含まれなかったのはシステマティックレビューの手法による違いではなく、検索期間の設定に起因すると考えられる。文献 7 は CheckMate214 試験の日本人集団における OS 及び PFS のサブグループ解析が報告された原著論文(2020 年 1 月
出版)であった。
その他、製造販売業者が実施したシステマティックレビューの検索式には、ニボルマブ及びイピ
リムマブの名称が含まれていなかった。検索式の立式において比較対照の名称を含めずに実施することは適切ではない。
以上より、製造販売業者のシステマティックレビューには検索式に懸念があるが、公的分析におけるシステマティックレビューと類似する結果が確認されたことから、おおむね妥当である。

32

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】<スニチニブとの比較>
システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
☑ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()<イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法との比較>
システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
☑ その他(おおむね一致しているが、追加的有用性の評価に重要な最新の文献が欠けている)33

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
2.3.1 スニチニブと比較した場合の追加的有用性
表 2-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
66
3.8

開始行番号(あるいは図表番号)
図表 3.8-1【報告書等の記述】
システマティックレビューの結果、カボザンチニブとスニチニブを比較した試験は、CABOSUN 試
験のみであった。
CABOSUN 試験において、カボザンチニブは、スニチニブと比較して統計的有意に PFS を延長することが確認された(HR: 0.48[95%CI: 0.31, 0.74])ことから、カボザンチニブはスニチニブに対して追加的有用性があると判断した。

＜公的分析におけるレビュー結果＞
製造販売業者と同様に、カボザンチニブとスニチニブを比較した RCT は、CABOSUN 試験のみであった。CABOSUN 試験の OS の HR は 0.80 (95%CI: 0.53-1.21, データカットオフ
日:2017 年 7 月 1 日) [8]、p=0.29 [1]で、統計学的に有意な差が示されなかった。
CABOSUN 試験では OS は副次的評価項目であり、検出力が十分でなく、またスニチニブ群
では後治療としてスニチニブの治療を受けた症例が 10 例報告(ITT 集団の 13%)[8]されており、スニチニブの OS の解釈には注意が必要である。一方で、CABOSUN 試験の KaplanMeier 曲線は両群で違いが見られ、OS の HR の点推定値は 1 を下回ることから、OS に差がな
いとする根拠は示されていない。公的分析から製造販売業者に照会を行ったが(2021 年 11 月
10 日付)、カボザンチニブとスニチニブの比較で OS に違いがないとする明確な根拠は示されなかった。
PFS に関しては、CABOSUN 試験において、HR は 0.48 (p=0.0008, 95%CI: 0.31–
0.74, データカットオフ日:2016 年 9 月 15 日) [8]であり、統計学的に有意な差が示された。

34

2.3.2 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した場合の追加的有用性
表 2-3-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
58
3.7.1.3 及び 3.7.1.4

開始行番号(あるいは図表番号)28【報告書等の記述】
図表 3.7.1.3-1 に OS の結果を示した。IMDC 分類の中リスク及び高リスク患者集団において、イピリムマブ＋ニボルマブの併用療法は、統計的に有意ではないものの、カボザンチニブに)。

対して OS を延長することが示唆された(HR:

図表 3.7.1.3-2 に PFS の結果を示した。IMDC 分類の中リスク及び高リスクの患者集団において、カボザンチニブは、イピリムマブ＋ニボルマブの併用療法に対して、統計的有意に PFS を延長することが示唆された (HR:)。

<公的分析におけるレビュー結果>
製造販売業者はカボザンチニブとスニチニブを比較した CABOSUN 試験とイピリムマブ＋ニボ
ルマブ併用療法とスニチニブを比較した CheckMate214 試験を用いて、スニチニブを共通の比較対照技術とすることで間接比較を実施した。公的分析のシステマティックレビューでもカボザン
チニブとイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を直接比較した RCT は検出されなかったため、
CABOSUN 試験と CheckMate214 試験を用いた間接比較を検討することは妥当である。
CheckMate214 試験では臨床試験のプロトコルが試験途中で改訂され、スニチニブ群からイ
ピリムマブ＋ニボルマブ併用療法へのクロスオーバーが認められたが、IMDC 分類の中リスク及び高リスクの患者でスニチニブ群に割り付けられた 422 例中、クロスオーバーは 24 例[12] であり、割合が小さく、OS に与える影響は小さいと推測される。このため間接比較には、mature
な OS 及び PFS を用いることが妥当である。なお CheckMate214 試験では、製造販売業者が特定した最新の文献(データカットオフ日：2019 年 8 月 7 日)[12]よりもデータカットオフ日が最新(2020 年 2 月 25 日)の文献[10]が公的分析のシステマティックレビューで特定されたため、その文献を用いて追加的有用性の検討を行った。
CABOSUN 試験と CheckMate214 試験を用いた間接比較には、以下の懸念があり、間接比較の結果の解釈には注意が必要であるが、2 つの試験を用いた間接比較は実行可能だと考える。
CheckMate214 試験では、RECIST や治験担当医師による増悪の判定があっても、臨床35

的なベネフィットがあれば治療の継続を認めており、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法群の 29%、スニチニブ群の 24%が最初の増悪の判定後も治療が継続された[9, 13]が、
CABOSUN 試験では”Patients continued treatment until radiographic diseaseprogression as assessed by the investigator, intolerance to therapy, orwithdrawal of consent”[8]と記載があり、増悪後も治療が継続されたとは考えにくいため、
2 つの試験は研究デザインが異なる。


スニチニブの PFS と OS は、CABOSUN 試験と CheckMate214 試験で中央値が異なる(表 2-3-2-2)ため、間接比較の前提となる類似性の仮定を満たさない可能性がある。

表 2-3-2-2 IMDC 分類で中リスク及び高リスクのスニチニブの PFS と OS の比較
PFS, month (95% CI)
OS, month (95% CI)

CABOSUN [8]5.3 (3.0-8.2)
21.2 (16.3-27.4)

CheckMate214 [10]8.3 (7.0-10.8)
26.6 (22.1-33.5)

製造販売業者が行った間接比較の手法を検討したところ、OS に関しては妥当性が認められた(別添 B)ので、この間接比較を用いて評価を行った。カボザンチニブに対するイピリムマブ＋ニボ
ルマブ併用療法の OS の HR はであり、統計学的に有意な差は認められなかった。
PFS では、間接比較の手法の検討において、製造販売業者が行った手法に課題があった(別添 B)。そこで公的分析では、カボザンチニブとイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較する間接比較としてパラメトリックなモデル及び Fractional polynomial モデルを用いたネットワークメ
タアナリシス (NMA)を検討した。NMA は製造販売業者と同様に固定効果モデルとし、パラメトリ
ックなモデルは指数分布、対数正規分布、対数ロジスティック分布、ワイブル分布、ゴンペルツ分
布の 5 つ、First-order fractional polynomial モデルは P1=-2, -1, -0.5, 0.5, 2, 3 の 6つ、計 11 のモデルを検討した。いずれのモデルも階層ベイズモデルで表現され、Dias らの方法
[14]に従って WinBUGS (ver 1.4.3) [15]を用いて分析した。NMA の詳細は別添 C に示した。モデルは逸脱度情報量規準(DIC)の値で評価した。検討した 11 のモデルのうち、GelmanRubin 統計量に基づきマルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)が収束しなかった P1=2 及び 3 の 2
つのモデルを除き、最も DIC が低値となった Gompertz モデルを採用した(別添 C)。
Gompertz モデルでのカボザンチニブとイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較したハザー
ド比の時間変化を検討したところ、時間によってハザード比は変化するが、分析期間(30 年間)において、ハザード比の中央値は 1 を下回っていた。ただし、95% Credible interval の範囲は広く、不確実性の影響が大きいことが示唆された (図 2-3-2-3)。
36

5
4.5

Hazard ratio

4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

0

10

20

30
Months405060

図 2-3-2-3 NMA の Gompertz モデルで推定されたカボザンチニブとイピリムマブ＋ニボ
ルマブ併用療法を比較したハザード比の時間変化の中央値(実線) (破線は 95% Credibleinterval を表す)

37

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4-1 カボザンチニブのスニチニブに対する追加的有用性に関する評価
対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者
一次治療(化学療法歴なし、IMDC 分類で中リスク及び高リスク)

介入

カボザンチニブ

比較対照

スニチニブ

アウトカム

OS、PFS

追加的有用性の有無

判断の根拠となった
データ

追加的有用性の有無を判断した理由☑ 追加的有用性あり□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス ☑ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較□ その他()
システマティックレビューの結果、カボザンチニブとスニチニブを比較した RCT は CABOSUN 試験のみであった。PFS に関して統計学的有意な延長が確認された(HR：0.48, p=0.0008, 95%CI: 0.31–0.74)。
CABOSUN 試験では OS において、統計学的な有意な差は示されなかったが、カボザンチニブとスニチニブが効果同等であることを支持する根拠は認められなかった。

表 2-4-2 カボザンチニブのイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法に対する追加的有用性に関する評価
対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者
一次治療(化学療法歴なし、IMDC 分類で中リスク及び高リスク)

介入

カボザンチニブ

比較対照

イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法

アウトカム

OS、PFS

追加的有用性の有無

判断の根拠となった
データ
追加的有用性の有無を判断した理由□ 追加的有用性あり☑ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 ☑ RCT の間接比較□ 単群試験の比較□ その他()
間接比較の結果から、カボザンチニブがイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法よりも統計学的に有意に OS を延長させることは確認されなかった。

38

一方 PFS では、カボザンチニブとイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較したハザード比の中央値は 1 を下回り、カボザンチニブが PFS を延長することが示唆されたが、95% Credible interval の範囲は広く、不確実性の影響が大きいことが示された。

39

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、カボザンチニブはスニチニブに対し☑ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

得られたデータに基づくと、カボザンチニブはイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法に対し□ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
☑ その他(追加的有用性ありとは判断できないが、PFS を延長させる可能性があるため、費用効果分析が妥当である)

40

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 スニチニブと比較した費用効果分析の概要
分析手法
製造販売業者が行った費用効果分析は、無増悪生存状態、増悪後生存状態、死亡の 3 つの健
康状態を想定した Partitioned survival アプローチを用いたモデルで評価された。CABOSUN
試験の患者レベルのデータに基づく PFS、OS、TTD の外挿から無増悪生存曲線、生存曲線、治療中止までの時間の生存曲線の推定がそれぞれ行われ、推定された曲線を用いて、30 年間の費用と効果の推計が行われた。
費用は薬剤費、薬剤投与に関わる費用、治療疾患費、終末期の医療費、有害事象(AE)治療費、後治療の費用が検討された。薬剤費では、CABOSUN 試験で得られた相対用量強度(RDI)が考慮され、薬剤投与に関わる費用及び疾患治療費では JMDC や臨床専門家の意見が反映されていた。AE 治療費と終末期の医療費は文献値が用いられ、後治療の費用は CABOSUN 試験の後治療の治療割合と治療内容に基づいて計算された。
QOL 値は、CABOSUN 試験では QOL データが収集されなかったため、製造販売業者のモデ
ルでは二次治療以降の患者を対象とした試験である METEOR 試験(カボザンチニブとエベロリム
スの比較)に基づいて推計されたものが用いられた。推計にはベースラインの EQ-5D スコア、治療薬、病勢進行の有無、有害事象の因子について回帰モデルが構成され、各健康状態に対応した QOL 値が推定された。カボザンチニブ群とスニチニブ群で状態(増悪又は無増悪)が同じであれば、同じ QOL 値が用いられた。
製造販売業者が行った費用効果分析の手法を表 3-1-1-1 に示した。
表 3-1-1-1 スニチニブと比較した費用対効果評価の手法
項目

内容

分析対象とする集団
比較対照分析の立場と費用
の範囲
効果指標
分析期間
割引
費用効果モデル
モデルの種類
モ デルで検討し た
健康状態

一次治療(化学療法歴なし、IMDC 分類で中リ
スク及び高リスク)スニチニブ
公的医療の立場で、費用は公的医療費のみ
QALY
30 年
費用及び効果ともに年率 2%エクセルで作成
Partitioned survival アプローチ
無増悪(PF)生存状態、増悪後(PP)生存状態、死亡の 3 つの状態

製造販売業者の報告書におけるページ
26
26
27
27
27
27
68
9
68

41

生存曲線の推定

費用
QOL 値の推定

有害事象

パラメトリックな方法で生存曲線を推定
パラメトリックには、ワイブル分布、ゴンペルツ分
布、指数分布、対数正規分布、ガンマ分布、対数ロジスティック分布の 6 つの分布を検討
薬剤費、薬剤投与に関わる費用、治療疾患費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用
METEOR 試験において EQ-5D-5L を用いて収集されたデータと、国内で EQ-5D-5L 用に開発された換算式を用いて日本人の QOL 値を算出
し、METEOR 試験の患者レベルの経時データを用いて統計モデルを作成し、各健康状態(PF とPP)と AE 発現時における QOL 値を予測
CABOSUN 試験でグレード 3 又は 4 で、5％以上発現した AE が検討された

9
71

97-10696

95

製造販売業者のモデルは、増悪後の治療継続を許容するモデルだが、後治療開始のタイミン
グが増悪後と設定されていた。この設定では、増悪後に一次治療が継続される状況が発生した
場合、後治療も同時に発生することになるので、公的分析は後治療のタイミングが増悪後と設定された理由について製造販売業者に照会し、製造販売業者は「後治療のタイミングについては、
一次治療も二次治療と同様 "At Treatment Discontinuation”とすべきでした。」と回答した(2021 年 6 月 16 日付)。 この照会で、製造販売業者は後治療開始のタイミングの設定を当初の増悪後から一次治療終了後へ変更し、スニチニブと比較した基本分析及び感度分析、シナリオ分析の結果を修正した。以降は訂正された報告書(カボザンチニブ（カボメティクス®錠）に関する費用対効果評価 （腎細胞癌） [第 2.0 版] 2021 年 6 月 16 日提出)に基づいた結果を記載する。

分析結果
カボザンチニブはスニチニブと比較して、増分費用と増分効果が正の値であり、ICER の推定値
は、6,364,301 円/QALY だった。一元感度分析では、増分費用、増分効果、ICER に及ぼす影
響がそれぞれ検討された。モデルにもっとも大きな影響を及ぼすパラメータは、増分費用ではTTD の外挿に用いられた対数正規分布のパラメータ、増分効果と ICER では OS の外挿に用いられた指数分布のパラメータであった。確率的感度分析では、平均の ICER は 6,354,163 円/QALY と推定され、費用対効果評価の基準値である 750 万円を ICER が下回る確率は 72.6%であった。
表 3-1-1-2 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果

カボザンチニブ

効果(QALY)

増分効果(QALY)

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

2.28

0.48

10,760,178

3,034,278

6,364,301

42

スニチニブ1.80

7,725,900

3.1.2 スニチニブと比較した費用効果分析に対する見解
3.1.2.1 外挿曲線について
製造販売業者のモデルでは、CABOSUN 試験での各群の OS、PFS、TTD の Kaplan-Meier曲線それぞれにパラメトリックな曲線を外挿することで、OS、PFS、TTD の長期間の推計を行った。
外挿では、6 つのパラメトリックモデルが検討され、「①RCT で得られた生存曲線への当てはまり図の評価、②統計的適合度、③推定値に対する臨床専門家からのフィードバックに基づいて行った。特に③を重視」(p. 137)して外挿曲線の選択が行われた。
これらに対して、以下の点に留意する必要がある。


外挿 PFS は一般の日本人の生存率を超えないように調整された外挿 OS を上回らないように調整されているため、外挿 PFS が外挿 OS より高い割合をとることはなく、外挿 TTD も同様の調整がされているが、外挿 PFS と外挿 TTD の関係は調整されていないため、外挿 PFSと外挿 TTD は交差する可能性がある。



外挿曲線の選択において、臨床専門家からのフィードバックを得るために提示されたデータは、最長で 10 年間の生存率の推計結果である。



製造販売業者のモデルで使用されている 30 年間の長期外挿が適切であることを示す根拠が明らかではない。

3.1.2.2 後治療について
製造販売業者のモデルでは、後治療となる二次治療の費用は、CABOSUN 試験の後治療の内容と割合を用いて推計された。これに対して、以下の点に留意する必要がある。


製造販売業者がモデルで用いた後治療の内容と割合は、最新の文献[8]に基づくデータではない。

3.1.2.3 QOL 値と費用について
QOL 値は、CABOSUN 試験では QOL データの収集が行われなかったため、二次治療以降を対象とした METEOR 試験のデータに基づいて推定された (p. 96)。
製造販売業者のモデルでは、薬剤費、薬剤投与に関わる費用、治療疾患費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用が検討された。
薬剤費は、投与量の減量を反映させるために、CABOSUN 試験で報告された相対用量強度(RDI)をカボザンチニブの 60mg 錠の薬価に乗じることで推計された。
終末期の医療費は、肝細胞癌患者を対象とした死亡 3 か月間の費用 (p. 103)に基づき推定
された。

43

費用の感度分析は、それぞれの費用で行われ、感度分析の範囲は各費用のベースケース値
から±20%という仮定が置かれた(図表 4.4.1-1(p. 114), 図表 4.4.2-1(p. 117))。
これらに対して、以下の点に留意する必要がある。


二次治療以降の患者を対象とした METEOR 試験から推定された QOL 値を一次治療の患者に適用可能とする根拠が示されていない。



カボザンチニブは 60mg 錠と 20mg 錠の重量の異なる錠剤があり、それぞれの錠剤で重量当たりの薬価が異なるため、RDI が 100%を下回る場合、カボザンチニブの薬剤費は過小評価になる。



後治療の費用は CABOSUN 試験の後治療の治療割合と治療内容に、各治療法の平均治療期間を乗じて推計された(p. 105)が、平均治療期間はカボザンチニブ及びスニチニブ後の治療に限定されていない。

3.1.3 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析の概要
分析手法
イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法との比較では、スニチニブとの比較と同様に、無増悪生存状
態、増悪後生存状態、死亡の 3 つの健康状態を想定した Partitioned survival アプローチを用いたモデルで費用効果分析の評価が行われた。ただし、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法に関しては患者レベルのデータを入手することができなかったため、OS 及び PFS の効果推定には間接比較から得られたハザード比が用いられた。TTD に関しては CheckMate214 試験の治療期間の中央値から指数分布が仮定された。
イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の費用は、スニチニブとの比較で検討された項目と同じ項目が検討された。薬剤費の算出で用いられる RDI は、CheckMate214 試験でのデータが論文で 公 表 され て い なか っ た た め 、 代 替 と し て 二 次 治 療 以 降 の 患 者 を対 象 と した 試 験 であ る
CheckMate025 試験(ニボルマブとエベロリムスの比較)のデータが用いられた。イピリムマブ＋
ニボルマブ併用療法の薬剤投与に関わる費用では院内での投与が考慮され、疾病治療費ではイ
ピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の用法に基づく受診頻度が用いられた。AE の内容と割合、後治療の内容と割合は CheckMate214 試験のデータが用いられ、終末期の医療費はスニチニブの比較と同じ値が適用された。
PF と PP の QOL 値、AE による disutility は、スニチニブとの比較で用いられた値が使用され、カボザンチニブ群とイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法群で状態が同じであれば、同じ QOL 値が用いられた。
製造販売業者が行った費用効果分析の手法を表 3-1-3-1 に示した。
表 3-1-3-1 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用対効果評価の手法

44

項目

内容

分析対象とする集団
比較対照分析の立場と費
用の範囲
効果指標
分析期間
割引
費用効果モデル
モデルの種類モデルで検討した
健康状態
生存曲線の推定

一次治療(化学療法歴なし、IMDC 分類で中リスク及び高リスク)
イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法
公的医療の立場で、費用は公的医療費のみ

費用

QOL 値の推定
有害事象

QALY
30 年
費用及び効果ともに年率 2%エクセルで作成
Partitioned survival アプローチ
無 増 悪(PF)生 存 状 態 、 増 悪 後(PP)生 存 状態、死亡の 3 つの状態
PFS と OS は間接比較で得られたハザード比を用いて推定TTD は治療期間の中央値から指数分布を仮定
薬剤費、薬剤投与に関わる費用、治療疾患
費、終末期の医療費、AE 治療費、後治療の費用
スニチニブとの比較で用いられた値を使用
CheckMate214 試験でグレード 3 又は 4 で、5％以上発現した AE が検討された製造販売業者の報告書におけるページ
26
28
27
27
27
27
68
9
68
75, 7983
97-106

96
95

スニチニブとの比較と同様に、公的分析は後治療のタイミングが増悪後になっている理由について製造販売業者に照会し、製造販売業者は「後治療のタイミングについては 、一次治療も二次治療と同様 "At Treatment Discontinuation”とすべきでした。」と回答した(2021 年 6 月 16
日付)。 製造販売業者は後治療開始のタイミングの設定を当初の増悪後から一次治療終了後へ変更し、この変更を分析に反映させ、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較したシナリオ分析の結果を修正した。

分析結果
カボザンチニブはイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較して、増分費用及び増分効果が負の値となり、効果が低く、費用が安いという評価結果だった。一元感度分析において、増分費用ではカボザンチニブの TTD の外挿のパラメータ、増分効果と ICER ではイピリムマブ＋ニボルマブ
併用療法の OS のハザード比が大きな影響を及ぼすことが示された。確率的感度分析でも、平均増分費用と平均増分効果はともに負の値であった。
表 3-1-3-2 製造販売業者による費用効果分析のシナリオ分析の結果

45

効果(QALY)

増分効果(QALY)

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

カボザンチニブ

2.28

-0.53

10,760,178-5,965,572

効果が低く、費用が安い

イピリムマブ＋
ニボルマブ併用療法

2.81

16,725,750

3.1.4 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析に対する見解
3.1.4.1 分析に使用する文献について
製造販売業者が分析に用いた CheckMate214 試験のデータは、データカットオフ日が 2019年 8 月 7 日[12]であり、最新ではなかった。システマティックレビューで特定されたデータカットオ
フ日が最新(2020 年 2 月 25 日)[10]で、mature な OS と PFS が報告された文献データを用いることが妥当である。
3.1.4.2 PFS の外挿曲線について
製造販売業者のモデルでは、CheckMate214 試験の患者レベルのデータを入手することが出来なかったため、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の OS 及び PFS の外挿曲線は間接比較から得られたハザード比に基づいて推計された。これに対して、以下の点に留意する必要がある。


製造販売業者が分析で使用したイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の PFS の外挿曲線は、CheckMate214 試験のイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の Kaplan-Meier 曲線と形状が異なる(図 3-1-4-1)

1

PFS

0.8
製造販売業者の外挿曲線

0.6

WebPlotDigitizer
0.4
0.2
0

0

10

20

30

40

50

60

Months

図 3-1-4-1 製造販売業者が用いたイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の PFS の外挿曲線及び WebPlotDigitizer を用いて抽出した CheckMate214 試験のイピリムマブ＋ニボルマ

46ブ併用療法の Kaplan-Meier 曲線の画像データの比較

47

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →□ あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)48

3.3 実施が必要な再分析の概要＜スニチニブと比較した費用効果分析＞
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) 薬価の変更
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
b) PFS と TTD の外挿c) 後治療の推計
d) QOL 値の感度分析e) 費用の感度分析f) カボザンチニブの OS のシナリオ分析g) カボザンチニブの薬剤費のシナリオ分析＜イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析＞
3.3.3 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) 薬価の変更
3.3.4 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.3 以外のもの)
b) PFS と TTD の外挿c) カボザンチニブの後治療及び有害事象割合の推計

49

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容＜スニチニブと比較した費用効果分析＞
3.4.1 薬価の変更について
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
97
4.2.3

開始行番号(あるいは図表番号)
図表 4.2.3-1【報告書等の記述】
薬剤費は、2020 年の薬価を用いた。

【具体的な再分析の内容】「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版」[16]では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術ある
いは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されており、比較対照技術(スニチニブ、ニボルマブ)、後治療に使用される薬剤(アキシチニブ、エベロリムス)
について、最新の薬価(2021 年 8 月時点)を使用して再分析を実施した。
表 3-4-1-2 修正が必要である薬剤と薬価
薬剤名
スニチニブ
ニボルマブ
アキシチニブエベロリムス

製品名
スーテントカプセル
12.5mg
オプジーボ点滴静注240mg
インライタ錠 5mg
アフィニトール錠 5mg

薬価(変更前)薬価(変更後)7,613.70

7,557.50

413,990

366,405

8,501.30
10,603.00

7,913.70
10,558.40

50

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容＜スニチニブと比較した費用効果分析＞3.5.1 PFS と TTD の外挿について
表 3-5-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.1.a
PFS: 76
TTD: 80

開始行番号(あるいは図表番号)15
15【報告書等の記述】
PFS では「ジョイントフィットと個別フィットの両方を検討したが、最終的には、目視から、個別フィットの方が曲線のテールで正確性が高いことと、人の臨床専門家からのフィードバックを基に個別フィットを選択した。」
TTD では「最終的には、目視から、個別フィットの方が曲線のテールで正確性が高いと判断し、個別フィットを選択した」【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の分析では、スニチニブにおいて TTD が PFS を上回る期間が発生した。PFS を上回る TTD は増悪後の治療を意味するため、製造販売業者の分析における増悪後の治療継続の想定について公的分析から照会を行った。この照会に対して、製造販売業者は臨床専門家より、臨床現場では一般的に増悪後も治療が継続されて行われるため、TTD が PFS を上回ることを許容 した旨 を回 答 した(2021 年 6 月 16 日 付)。しか し、CABOSUN 試験 では” Patients
continued treatment until radiographic disease progression as assessed by theinvestigator, intolerance to therapy, or withdrawal of consent” [8]と記載があり、増悪後も治療が継続されたとは考えにくい。このため TTD が PFS を上回る期間では、TTD は PFSと同じ外挿曲線とみなして再分析を行った。
また、OS、PFS 及び TTD の外挿にあたって、臨床専門家によるパラメトリック分布選択の判断に用いられたデータは 10 年間生存率であり、10 年以降の外挿曲線の妥当性は不明である。そこで、モデルの分析期間を 10 年間としたシナリオ分析を検討した。

51

3.5.2 後治療について
表 3-5-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.3
104

開始行番号(あるいは図表番号)
図 4.2.3-13【報告書等の記述】
OS の長期推定と一貫性を確保するため、後治療は、一次治療モデルの場合は、CABOSUN 試
験 と CheckMate214 試 験 、 二 次 治 療 モ デ ル の 場 合 は 、METEOR 試 験 AXIS 試 験 、CheckMate025 試験で報告されている後治療とその割合を用いた。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の報告書の図 4.2.3-13 にあるカボザンチニブとスニチニブの「後治療の内容と割合」は mature な OS が報告された文献[8]に記載の後治療の内容及び割合と一致しなかった。mature な OS が報告された文献に記載の後治療の内容及び割合を使用して後治療の費用を推計し、分析に用いた。後治療の費用は、製造販売業者の分析と同様に、 (各治療法の割合)
×(平均治療期間)×(各治療法の 1 サイクル当たりの費用)で算出した各治療法の費用を足し合わせて推計した。
CABOSUN 試験の後治療の内容[8]には、放射線療法と手術の記載があるが、先行研究においてこれらの費用の情報が報告されていないこと、及び製造販売業者も分析には用いていないことから、公的分析の再分析においても使用しない。またカボザンチニブ群でレンバチニブの使用があるが、本邦では腎細胞癌への適用はないため分析から除外した。テムシロリムスは腎細胞癌へ適用があり、製造販売業者は分析に含めているが、腎癌診療ガイドライン 2017 年版(2020年小改訂)[17]では二次治療以降の推奨がないことから、再分析では除外した。さらに、PD-1 チェックポイント阻害薬とサイトカインについては、前者は 2017 年に報告された CABOSUN 試験[7]の後治療の内容において、PD-1 チェックポイント阻害薬の中でニボルマブの記載があるため、
ニボルマブとして分析を行った。一方、サイトカインについては詳細が不明であるため、分析から除外した。再分析で用いた後治療の各治療の割合について表 3-5-2-2 に示す。
表 3-5-2-2 再分析で用いた後治療の各治療の割合
一次治療
後治療
カボザンチニブ

カボザンチニブ
変更前
変更後
0.00%
1.27%

スニチニブ
変更前
4.06%

変更後
7.69%

52

スニチニブニボルマブ
アキシチニブパゾパニブ
テムシロリムス
エベロリムス
ソラフェニブ
BSC

8.90%
3.80%
16.50%
12.70%
6.30%
5.10%
1.30%
45.40%

13.92%
17.72%
22.78%
17.72%－
10.13%
1.27%
39.24%

13.68%
2.78%
17.84%
5.45%
2.78%
17.84%
2.78%
32.80%

12.82%
19.23%
20.51%
12.82%－
19.23%
2.56%
38.46%

53

3.5.3 QOL 値の感度分析について
表 3-5-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.4.1
114

開始行番号(あるいは図表番号)
図表 4.4.1-1【報告書等の記述】
無増悪及び増悪後の QOL 値の変動は、「METEOR 試験の EQ-5D データ解析から得た上限と下限 (別添 I)」と記載
治療による負の QOL 値は、「SE を平均の 10％と仮定、ベータ分布を改定し上限値と下限値を推定」と記載【具体的な再分析の内容】
QOL 値は CABOSUN 試験では収集されず、文献レビューでも日本人の一次治療での QOL
値のデータはなかったため、製造販売業者のモデルでは代替えとして METEOR 試験から得られたデータに基づいて推定された QOL 値が用いられた(p. 96)。このため、一次治療と二次治療でPF と PP に関して同じ QOL 値が使用された。しかし、一次治療と二次治療では、患者の状態が異なると考えられるため、二次治療以降の患者を対象とした METEOR 試験から推定された QOL
値を一次治療モデルで使用することには懸念がある。
腎細胞癌の一次治療を対象とした費用効果分析は、イギリス(NICE)[1]、イギリス(SMC)[2]、
オーストラリア(PBAC)[6]で行われ、NICE と SMC はチボザニブでの NICE ガイダンス、PBAC
ではスニチニブの NICE ガイダンスで用いられた QOL 値が使用された。各 HTA 機関での QOL
値(表 3-5-3-2)において、PBAC で使用された QOL 値は製造販売業者がモデルで使用した
PF(QOL 値：)及び PP(QOL 値：)に近い値だが、SMC の PP とは 10%の違いがあった。
製造販売業者の QOL 値の一元感度分析では、PF で±1.2%、PP では±1.6%の変動幅が検討されたが、再分析では QOL 値の不確実性を考慮して、製造販売業者が設定した QOL 値から±20%の変動を仮定して感度分析を実施した。
表 3-5-3-2 製造販売業者及び諸外国 HTA 機関のモデル分析で用いられた QOL 値製造販売業者
NICE TA542[1]

PF

PP

NA

NA

モデル分析で用いられた QOL 値の引用元
METEOR 試験
腎細胞癌でのチボザニブの評価を行った NICE TA 512 を参照しているが、QOL 値の記載なし

54

SMC2136[2]

0.726

0.649

PBAC [6](Public
Summary
Document–March
2019
PBAC Meeting)

0.77

0.72

チボザニブの NICE ガイダンスを参照と記載
スニチニブの NICE STA を参照と記載

3.5.4 費用の感度分析について
表 3-5-4-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.4.1
114

開始行番号(あるいは図表番号)
図表 4.4.1-1【報告書等の記述】
図表 4.4.1-1 一次治療モデルのパラメータ
パラメータ

平均値

下限値

上限値

変動のソース

薬剤及び投与費用

図表
4.2.3-1&2

-20%

+20%

仮定

AE 治療費図表
4.2.3-11

-20%

+20%

仮定

治療費（無増悪）

図表
4.2.3-7&8

-20%

+20%

仮定

-20%

+20%

仮定

-20%

+20%

仮定

費用

治療費（増悪後）後治療の費用図表
4.2.3-13(図表一部省略)【具体的な再分析の内容】
1 サイクル当たりの薬剤費は、薬価に RDI と 1 サイクル当たりの投与回数を乗じて算出された。カボザンチニブとスニチニブの RDI はそれぞれ 82.40%、87.40%で、RDI の情報ソースは「CABOSUN 試験の総括報告書 Table 36」(図表 4.2.3-3 RDI, p. 99)と製造販売業者の報告書に記載されていたが、情報ソースの引用文献の記載がなく、不確実性について判断できなかった。
後治療の費用は、CABOSUN 試験[8]の後治療の各治療法の割合と平均治療期間、薬価を用いて計算された(p. 105)。平均治療期間はさまざまな臨床試験から治療期間の中央値が抽出され(図表 4.2.3-15 平均治療期間：一次治療モデル、p. 106)、平均値に換算された値がモデルで用いられたが、各文献の前治療はカボザンチニブ又はスニチニブに限定されていないため、

55不確実性が大きいと考えらえる。
薬剤費の RDI 及び後治療の費用の不確実性を考慮するために、再分析ではこれらの費用の変動幅を±30%と仮定して感度分析を実施した。

56

3.5.5 カボザンチニブの OS のシナリオ分析について
表 3-5-5 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.1.a73

開始行番号(あるいは図表番号)1【報告書等の記述】
上述の通り、比例性の仮定には違反していたため、各治療別にパラメトリックに分布を仮定し、カボザンチニブおよびスニチニブの OS を外挿した（個別フィット）。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は、CABOSUN 試験の OS の Kaplan-Meier 曲線がカボザンチニブとスニチニ
ブにおいて交差するため、比例性の仮定に違反すると判断した。一方、公的分析では、二重対数プロット、Schoenfeld 残差による検定、介入を共変量とした場合の時間変動型共変量を総合的に判断して、比例ハザード性の成立に懸念はあるが否定はできないと判断した (別添 B)。このた
め OS の外挿は製造販売業者の行った比例性を仮定しない個別フィットではなく、比例性を仮定したジョイントフィットが妥当だと考える。
製造販売業者の別添資料の表 H-1-1(p.54)に記載されたジョイント分布によるパラメトリック
な生存解析では、AIC で最も値が低いのは対数正規分布、BIC で最も値が低いのは指数分布であった。指数分布は、個別フィットとジョイントフィットで同じ外挿曲線であり、製造販売業者の報告書の図表 4.2.1-5(p. 75)に示された長期 OS の推定値に基づき、臨床専門家が臨床的に妥当と判断したとの記載がある(p. 75)ことから、公的分析の基本分析でも指数分布を選択した。このため、基本分析において製造販売業者と公的分析は外挿方法が異なるが、同じ外挿曲線を用いて分析を行った。
シナリオ分析では、ジョイントフィットにおいて AIC が最も低い値であった対数正規分布を検討した。また、CABOSUN 試験の OS の HR を用いた外挿も検討した。OS の HR は 0.80
(95%CI: 0.53-1.21, データカットオフ日:2017 年 7 月 1 日) [8]であるため、カボザンチニブの基本分析の外挿曲線から HR が 1.25(0.80 の逆数)となる外挿曲線をスニチニブの OS としてシナリオ分析を行った。また、OS の HR における 95%CI の上限値と下限値でもそれぞれシナリオ分析を行った。

57

3.5.6 カボザンチニブの薬剤費のシナリオ分析について
表 3-5-6-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.3
薬剤費：97
RDI：99

開始行番号(あるいは図表番号)
薬剤費：図表 4.2.3-1
RDI：図表 4.2.3-3【報告書等の記述】
カボザンチニブの薬剤費の単価は 22,333 円が使用され、RDI は 82.40%と設定された。

【具体的な再分析の内容】
カボザンチニブには 60mg 錠と 20mg 錠があり、通常投与の場合は 60mg 錠が 1 錠使用され、投与量減量の場合は、20mg 錠が用いられる。60mg 錠と 20mg 錠では重量当たりの費用が異なる(表 3-5-6-2)ため、製造販売業者が用いた 60mg 錠の薬価に RDI を乗じて薬剤費を推計する方法は、減量の割合が多い場合、薬剤費を過小評価する。60mg 錠と 20mg 錠の薬剤費の違いが及ぼす影響を見積もるために、20mg 錠の薬価で薬剤費を推計したシナリオ分析を実施した。
表 3-5-6-2 カボザンチニブの投与量と 1 日薬価60mg 投与40mg 投与20mg 投与60mg 錠の薬価で計算した 1 日薬価 20mg 錠の薬価で計算した 1 日薬価22,333.00 円
24,022.80 円
14,888.67 円
16,015.20 円
7,444.33 円
8,007.60 円

58

3.6 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容＜イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析＞
3.6.1 薬価の変更について
表 3-6-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
97
4.2.3

開始行番号(あるいは図表番号)
図表 4.2.3-1【報告書等の記述】
薬剤費は、2020 年の薬価を用いた。

【具体的な再分析の内容】「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版」[16]では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術ある
いは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されており、比較対照技術(ニボルマブ)、後治療に使用される薬剤(スニチニブ、アキシチニブ、エベロリムス)
について、最新の薬価(2021 年 8 月時点)を使用して再分析を実施した。
表 3-6-1-2 修正が必要である薬剤と薬価
薬剤名
スニチニブ
ニボルマブ
アキシチニブエベロリムス

製品名
スーテントカプセル
12.5mg
オプジーボ点滴静注240mg
インライタ錠 5mg
アフィニトール錠 5mg

薬価(変更前)薬価(変更後)7,613.70

7,557.50

413,990

366,405

8,501.30
10,603.00

7,913.70
10,558.40

59

3.7 3.6 以外に検討が必要な点における再分析の内容＜イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析＞
3.7.1 PFS と TTD の外挿について
表 3-7-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.1.a
PFS：79
TTD：83

開始行番号(あるいは図表番号)
PFS：7
TTD：4

【報告書等の記述】
イピリムマブ＋ニボルマブの併用療法については、患者レベルのデータを入手することが出来なかったため、PFS の効果推定は、ITC によるハザード比を用いた。
イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法については、CheckMate214 試験で報告されている治療期間の中央値から指数分布を仮定した。そのため、中止率については一定と仮定した。

【具体的な再分析の内容】
PFS では、パラメトリックなモデル及び Fractional polynomial モデルを用いた NMA を検討し、MCMC の収束と DIC の値に基づいて Gompertz モデルを採用した。このモデルは、製造販売業者が行ったカボザンチニブの外挿曲線からハザード比一定の曲線をイピリムマブ＋ニボルマ
ブ併用療法の外挿曲線とする方法よりも CheckMate214 試験の Kaplan-Meier 曲線への適合が良好であった(図 3-7-1)。このため NMA で推定した Gompertz 分布イピリムマブ＋ニボル
マブ併用療法の PFS の外挿曲線として再分析を行った。
1
製造販売業者の外挿曲線

PFS

0.8

WebPlotDigitizer

0.6

再分析での外挿曲線

0.4
0.2
0

0

10

20

30
Months405060

図 3-7-1 CheckMate214 試験の Kaplan-Meier 曲線及び外挿曲線

60

イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の TTD に関しては、CheckMate214 試験においてKaplan-Meier 曲線などの詳細なデータが報告されていないため、製造販売業者が分析に用いた方法(CheckMate214 試験で報告されている治療期間の中央値から指数分布を仮定)が妥当である。再分析では、製造販売業者が用いた指数分布を TTD に適用して分析を行った。
カボザンチニブの PFS と TTD は、スニチニブとの比較と同様に、CABOSUN 試験では増悪後も治療が継続されたとは考えにくいため、カボザンチニブにおいて TTD が PFS を上回る場合は、
TTD は PFS と同じ外挿曲線とみなして再分析を行った。なお、CheckMate214 試験では、増悪後の治療継続を認めている[9]ため、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法においては、カボザンチ
ニブで行った TTD と PFS の補正は適用せずに分析を行った。
NMA ではカボザンチニブの PFS の外挿曲線も推定されるので、シナリオ分析において、NMAで推定された PFS の外挿曲線を用いた分析を行った。

61

3.7.2 カボザンチニブの後治療及び有害事象割合の推計について
表 3-7-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション
ページ数
4.2.3
104-105

開始行番号(あるいは図表番号)
図 4.2.3-13【報告書等の記述】
OS の長期推定と一貫性を確保するため、後治療は、一次治療モデルの場合は、CABOSUN 試
験 と CheckMate214 試 験 、 二 次 治 療 モ デ ル の 場 合 は 、METEOR 試 験 AXIS 試 験 、CheckMate025 試験で報告されている後治療とその割合を用いた。

【具体的な再分析の内容】
スニチニブとの比較の際と同様に、CABOSUN 試験の後治療の各治療割合は最新の文献の値ではないので、カボザンチニブに関しては上記の表 3-5-3-2 に示した後治療の各治療割合を用いて分析を行った。CheckMate214 試験に関しては mature な OS と PFS が報告された文
献[10]に記載の後治療の各治療の割合(表 3-7-2-2)を用いて分析を行った。なお、後治療では本邦で腎細胞癌へ適用がないベバシズマブの使用が記載されていたが、これは検討から除外した。またテムシロリムス、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブは腎細胞癌へ適用があるが、腎癌診療ガイドライン 2017 年版(2020 年小改訂)[17]では二次治療以降の推奨がないことから、再分
析では除外した。
CheckMate214 試験の分析に用いる文献の違いにより、グレード 3 又は 4 の有害事象が発生する確率は、製造販売業者が分析で使用したものとは異なる。再分析で使用する有害事象が発生する確率を表 3-7-2-3 に示す。
表 3-7-2-2 再分析で用いたイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の後治療の各治療の割合
後治療
カボザンチニブ
スニチニブ
ニボルマブ
アキシチニブパゾパニブ
テムシロリムス
エベロリムス
ソラフェニブBSC

一次治療(イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法)
変更前
変更後
2.56%
14.82%
51.28%
23.76%
0.00%
7.76%
2.56%
17.88%
33.33%
18.35%
2.56%
－
2.56%
9.88%
2.56%
2.82%
2.56%
51.29%

62

表 3-7-2-3 再分析で用いたグレード 3 又は 4 の有害事象が発生する確率
有害事象

イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法
変更前

変更後

下痢

4.00%

3.84%

疲労

4.00%

4.39%

食欲不振

1.00%

1.28%

高血圧

0.00%

0.73%

血小板減少

0.00%

0.00%

手足症候群

0.00%

0.18%

口内炎

0.00%

0.00%

高血糖

0.00%

0.00%

リパーゼ上昇10.00%

0.00%

63

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果･ 実施した分析□ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)□ その他()

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
表 4-1-1-1 製造販売業者による基本分析の結果

カボザンチニブ
スニチニブ

効果(QALY)
2.28
1.80

増分効果
(QALY)
0.48

費用(円)増分費用(円)

10,760,178
7,725,900

3,034,278

ICER(円/QALY)
6,364,301

表 4-1-1-2 再分析における基本分析の結果

カボザンチニブ
スニチニブ

効果(QALY)
2.28
1.80

増分効果
(QALY)
0.48

費用(円)増分費用(円)

11,710,841
8,814,610

2,896,231

ICER(円/QALY)
6,074,752

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
表 4-1-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者の基本
分析の結果

0.48

3,034,278

6,364,301

薬価の変更

0.48

3,070,891

6,441,096

再分析の内容

a

64

a+b

薬価の変更
＋PFS と TTD の外挿

0.48

3,094,503

6,490,621

a+b+c

薬価の変更
＋PFS と TTD の外挿＋後治療の推計

0.48

2,896,231

6,074,752

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
該当なし。

65

4.2 再分析における感度分析の結果
表 4-2 一元論的感度分析の結果
パラメータ(ベースケース値)
PF の QOL 値()
PP の QOL 値()
薬剤費の RDI(カボザンチニブ)*(257,633 円)
薬剤費の RDI (スニチニブ)*(369,894 円)
後治療の費用(カボザンチニブ)(3,715,478 円)
後治療の費用(スニチニブ)(4,235,640 円)
割引率
(2%)

パラメータの範囲
下限
上限

ICER に及ぼす影響が大きいと考えられたため
180,343

334,924

258,926

480,863

2,600,835

4,830,122

2,964,948

5,506,332

0%

4%

ICER の範囲

設定の根拠

製造販売業者が実施した一元
感度分析の中で、ICER に及ぼす影響が大きいと考えられた
ため

中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガ
イドライン 第 2 版

下限

上限

4,882,827

8,036,508

5,816,872

6,356,559

1,615,500

10,534,004

3,881,539

8,267,965

4,520,107

7,629,398

3,974,202

8,175,302

5,930,347

6,216,764* 薬剤費は薬価×RDI×サイクル内での投与回数で計算され、感度分析では RDI の不確実性に関して検討した。

66

4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
4.3.1 スニチニブと比較した費用効果分析のシナリオ分析の結果
表 4-3-1 シナリオ分析の結果
シナリオ分析

基本分析
項目

OS

基本分析の設定

ジョイントフィットの指数分
布を使用

ICER
(円/QALY)

増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

ジョイントフィットの対数正規分布を使用

6,074,752

0.67

3,030,931

4,518,568

HR の中央値(0.8)を使用

6,074,752

0.45

2,877,712

6,341,084

HR の 95%CI の下限値(0.53)を使用

6,074,752

1.04

3,490,108

3,347,364

HR の 95%CI の上限値(1.21)を使用

6,074,752-0.40

2,329,642

効果が低く、費用が高いシナリオ分析の設定

分析期間

分析期間 30 年

分析期間 10 年

6,074,752

0.42

2,672,066

6,373,675

費用60mg 錠のカボザンチニブの薬価を使用20mg 錠のカボザンチニブの薬価を使用

6,074,752

0.48

3,408,244

7,148,682

67

4.3.2 イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法と比較した費用効果分析の結果
表 4-3-2-1 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者のシナリオ分析の
結果

-0.53

-5,965,572

効果が低く、費用が安い(11,255,796*)

薬価の変更

-0.53

-4,995,383

効果が低く、費用が安い(9,384,246*)

薬価の変更+PFS と TTD の変更-0.62-4,995,383

効果が低く、費用が安い(8,029,365*)

薬価の変更+PFS と TTD の変更＋カボザンチニブの後治療及び有害事象割合の変更-0.62-4,463,195

効果が低く、費用が安い(7,174,395*)

再分析の内容

a

a+b

a+b+c

＊イピリムマブ＋ニボルマブ 対 カボザンチニブ

表 4-3-2-2 シナリオ分析の結果
68

シナリオ分析

基本分析
項目

基本分析の設定

シナリオ分析の設定

ICER(円/QALY)

増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

PFS

カボザンチニブの PFS はCABOSUN 試験のカボザ
ンチニブ群のデータを使用

NMA で得られた外挿曲線をカボ
ザンチニブの PFS で使用効果が低く、費用が安い(7,174,395*)-0.56¥-4,463,772

効果が低く、費用が安い(7,952,765*)＊イピリムマブ＋ニボルマブ 対 カボザンチニブ

69

4.4 分析結果の解釈
表 4-4 分析結果の解釈
分析対象集団

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の以下の患者を対象とする。
一次治療(化学療法歴なし、IMDC 分類で中リスク及び高リスク)

比較対照技術

スニチニブ

ICER の基準値☐ 通常の品目☑ 配慮が必要な品目□ ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□ 比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□ 200 万未満
☑ 200 万以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未ICER の所属する確満)率が最も高いと考え□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円以下(1500 万円
る区間未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()
そのように判断した理
再分析の結果、カボザンチニブはスニチニブと比較して ICER が由
6,074,752 円/QALY であった。

70

4.5 価格調整率の重み
4.5.1 製造販売業者の推計
各分析対象集団の患者割合について、製造販売業者は調査することで以下の通り推計した。


腎細胞癌(a)一次治療



腎細胞癌(b)二次治療以降



肝細胞癌

4.5.2 公的分析の推計
公的分析では、製造販売業者の推計の妥当性を確認するために、NDB を用いて腎細胞癌・肝細胞癌の患者割合を以下の通り推計した(表 4-5-2-1)。NDB の解析方法は別添資料(カボザ
ンチニブ(カボメティクス錠)に関する匿名レセプト情報分析報告) に記載する。
表 4-5-2-1 カボザンチニブを処方された処方開始月別の腎細胞癌及び肝細胞癌患者数
腎細胞癌

肝細胞癌

2020 年 5 月

14-2020 年 6 月

69-2020 年 7 月

133-2020 年 8 月

111-2020 年 9 月

150-2020 年 10 月

123-2020 年 11 月

135-2020 年 12 月

98

122021 年 1 月

145

41

2021 年 2 月

150

54

2021 年 3 月

147

69

2021 年 4 月

150

68

2021 年 5 月

137

77

2021 年 6 月

167

72

2021 年 7 月

151

74

2021 年 8 月

156

85
71

2,036合計552算出された患者数は、腎細胞癌集団が 16 か月間、肝細胞癌集団が 9 か月間の期間に基づく値であることから、それぞれ 12 か月間の値に統一するために、12/16 倍、12/9 倍した。腎細胞癌における一次治療・二次治療の割合は製造販売業者推計の値を用いた。以上の結果から算出された各分析対象集団の患者数と患者割合は表 4-5-2-3 の通りである。
表 4-5-2-3 公的分析による患者割合の推計結果
分析対象集団
腎細胞癌

一次治療
二次治療

肝細胞癌

患者数(人)
73
1,454
736

患者割合
3.2%
64.2%
32.5%

以上より、製造販売業者の推計では肝細胞癌集団の患者割合を過少に推計している可能性があるため、NDB を用いた処方患者数に基づき推計された値を価格調整の重みとして用いることが妥当であると考えられた。

72

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