費 用 対 効 果評価 報告書

C2H1901

チサゲンレクルユーセル/B-ALL（ キムリアR）

2021/03
国立保健医療科学院
保健医療経済評価研究センター

チサゲンレクルユーセル(キムリア点滴静注)に関する
公的分析の結果 [第 1.1 版]
再発又は難治性の CD19 陽性の B 細胞性急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)【第1版 2020 年 10 月 16 日】

【目次】

略語表 ....................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................6
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ..................................................8【第 1 章における製造販売業者の提出資料に対するレビュー結果】.............................. 22
2. システマティックレビュー .......................................................................... 23
2.1 公的分析が設定したクリニカルクエスチョン ................................................. 23
2.2 システマティックレビューの研究デザイン .................................................... 24
2.2.1 臨床研究の組み入れ基準や除外基準................................................. 24
2.2.2 使用したデータベース ................................................................... 25
2.2.3 使用した検索式 .......................................................................... 25
2.2.4 その他 .................................................................................... 28
2.3 検索結果 ....................................................................................... 29【第 2 章における製造販売業者の提出資料に対するレビュー結果】.............................. 30
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 32
3. 費用対効果の再分析 .............................................................................. 35
3.1 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 35
3.2 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 36
3.2.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (主要な[結果への影響が大きい]もの)..................................................................................................... 36
3.2.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (3.2.1 以外のもの) .................. 36
3.3 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析方針 ........................ 37
3.3.1 分析で使用したパラメータ(EFS, OS の推計について) .............................. 37【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 37
3.3.2 QOL 値の詳細(EFS、PD の QOL 値について) ...................................... 45【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 45
3.4 3.3 以外に検討が必要な点における再分析方針 .......................................... 47
3.4.1 費用パラメータの詳細(診療報酬点数表・薬価基準について) ....................... 47【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 47
3.4.2 QOL 値の詳細(Age-related utility について) ..................................... 48【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 48
3.4.3 ブリナツモマブ群における EFS の推計 ................................................ 50【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 50

2

3.4.4 QOL 値の詳細(Treatment disutility について) ................................... 51【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 51
3.4.5 QOL 値の詳細(Subsequent HSCT disutility について)......................... 52【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 52
4. 分析結果 ........................................................................................... 53
4.1 再分析の結果 ................................................................................. 53
4.1.1 再分析におけるベースケースの増分費用、増分効果、増分費用効果比 .............. 53
4.1.2 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 .... 55
4.2 感度分析 ....................................................................................... 56
4.3 分析結果の解釈 ............................................................................... 65
4.4 価格調整率 .................................................................................... 67
4.4.1 ALL と DLBCL の患者割合 ................................................................ 67
5. 参考文献 ........................................................................................... 68

3

略語表
略語

正式表記

ALL

Acute Lymphoblastic Leukemia

alloHSCT

Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

B-ALL

B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia

CAD

Canadian dollar

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CAR

Chimeric Antigen Receptor

CHRIs

Child Health Ratings Inventory

CI

Confidence interval

CRComplete Remission

EFS

Event-Free Survival

DLBCL

Diffuse Large B-Cell Lymphoma

EQ-5D

EuroQol 5 Dimension

EQ-5D-3L

EuroQol 5 Dimension 3 Level

EQ-5D-5L

EuroQol 5 Dimension 5 Level

HAS

Haute Autorité de SantéHR

Hazard Ratio

HRQL

Health-Related Quality of Life

HUI2Health Utilities Index Mark II

HSCT

Hematopoietic Stem Cell Transplantation

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

MAIC

Matched Adjusted Indirect Comparison

MRD

Minimal Residual Disease

MSAC

Medical Services Advisory Committee

NA

Not Applicable

NICE

National Institute for Health and Care ExcellenceOS

Overall survival

PD

Progressive Disease

4

PAS

Patient Access Schemes

PROMIS

Patient-Reported Outcomes Measurement Information System

QALY

Quality-Adjusted Life Year

QOL

Quality of Life

RCT

Randomized Controlled Trial

SCT

Stem Cell Transplant

SF-36

36-Item Short Form Survey

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

TTO

Time Trade-Off50. 分析枠組み表 0-1 評価対象品目に関する分析枠組みの概要
再発又は難治性の CD19 陽性の B 細胞性急性リンパ芽球性白血病。
25 歳以下(治療時)の、以下のいずれかに該当する患者(a)(b)を対象とする。
･ 初発の患者では標準的な化学療法を 2 回以上施行したが寛解が得ら
分析対象集団(複数可)

れない患者･ 再発の患者では化学療法を 1 回以上施行したが寛解が得られない患者･ 同種造血幹細胞移植の適応とならない又は同種造血幹細胞移植後に再発した患者(a) 15 歳未満の集団(b) 15 歳以上 25 歳以下の集団(a) ブリナツモマブ±同種 HSCT

比較対照技術名(b) ブリナツモマブ±同種 HSCT 及びイノツズマブ オゾガマイシン±同
種 HSCT
いずれの集団においても、日本における診療実態、あるいは米国 NCCN
ガイドラインを参照すると、現在実施されている標準治療は(再発後)2 次
化学療法(同種 HSCT を含む)である。
化学療法としては、「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 2 版」に従い、候補となり得るものの中で、寛解率が比較対照技術を選定した理由高いと考えられる 15 歳未満の集団においては「ブリナツモマブ(同種HSCT を含む)」、15 歳以上 25 歳以下の集団においては効果が同程度と考えられる「ブリナツモマブ(同種 HSCT を含む)」、「イノツズマブ オゾ
ガマイシン(同種 HSCT を含む)」の両者を比較対照とすることが適当である。なお、イノツズマブ オゾガマイシンは添付文書上で、「低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性及び有効性は確立していな
い」とされることから、成人(15 歳以上)のみ比較対照技術として含めることとした。

「公的医療の立場」以
外の分析の有無有 (その詳細:生産性損失を含む分析(企業分析のみ))

無6

効果指標として QALY以外を使用する場合、該当せずその指標と理由7

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
表 1-1 主要国における評価(追加的有用性含む)の一覧表 (医薬品)
国名

機関名

評価結果
製造販売業者

イギリス

NICE

SMC

フランス

HAS

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: Cancer･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: Cancer Drugs

Drugs Fund)/その他 (Fund)/その他 (

)

カナダ

IQWiG
CADTH

･ 評価ステータス: 最終ガイダンス/ドラフト/その他

(

(

)

MSAC

)

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: Patient･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: Patient

Access Schemes)/その他(

Access Schemes)/その他()

･ SMR: Important･ SMR: Important･ ASMR: I/II/III/IV/V･ ASMR: I/II/III/IV/V)/評価中/)･ 効率性評価: あり(主な ICER の値:)/評価中/未未実施

実施･ Major/Considerable/Minor/Unquantifiable/No･ Major/Considerable/Minor/Unquantifiable/No

additional benefit

additional benefit･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:(オーストラリア)･ 評価ステータス: 最終ガイダンス/ドラフト/その他･ 効率性評価: あり(主な ICER の値:

ドイツ

公的分析

)

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: reduction in
price)/その他()

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:
(

)/その他
)/その他

)

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に: risk sharearrangement)/その他()

表 1-2 各国における費用対効果評価実施の有無 (医薬品)
国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

公的分析

NICEあり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

あり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

SMCあり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

フランス

HAS

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

カナダ

CADTH

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

オーストラリアMSAC

あり/ なし/ 評価中/不明

あり/ なし/ 評価中/不明

イギリス

9

表 1-3 各国における費用対効果評価結果の詳細
表 1-3-1 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細
国名

イギリス
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合

公的分析

NICE
https://www.nice.org.uk/guidance/ta554/chapter/1-Recommendations

左記に同じ

チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

条件つき推奨

左記に同じ

Cancer Drugs Fund

左記に同じ

Pediatric and young adult patients up to 25 years of age with B‑cell

左記に同じは、その条件の詳細評価対象疾患acute lymphoblastic leukemia (ALL) that is refractory, in relapse posttransplant or in second or later relapse
使用方法

Treatment with tisagenlecleucel comprises a single-dose intravenous

左記に同じ

infusion of tisagenlecleucel.
It is intended for autologous use only and at the following dosage:For patients ≤50 kg: 0.2 to 5.0×106 CAR-positive viable T cells
per kg body weightFor patients >50 kg: 0.1 to 2.5×108 CAR-positive viable T cells(non-weight based)

10

比較対照

Blinatumomab and salvage chemotherapy are both appropriate

左記に同じ

comparators and blinatumomab is the main comparator.
主要なCompany's probabilistic base-case ICER was £20,046 per QALY

増分費用効果比の値

gained. The committee concluded the most plausible ICERs for

左記に同じ

tisagenlecleucel compared with blinatumomab when taking into
account all the patient access scheme discounts were over £30,000
per QALY gained.

11表 1-3-2 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
国名

イギリス
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

SMC
https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-

左記に同じ

advice/tisagenlecleucel-kymriah-fullsubmission-smc2129
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合

チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

条件つき推奨

左記に同じ

Patient Access Scheme

左記に同じ

pediatric and young adult patients up to 25 years of age with B‑cell

左記に同じは、その条件の詳細評価対象疾患acute lymphoblastic leukemia (ALL) that is refractory, in relapse posttransplant or in second or later relapse
使用方法

Tisagenlecleucel is intended for autologous use only. Tisagenlecleucel is

左記に同じ

to be administered via intravenous infusion.
A single dose of tisagenlecleucel contains:for patients 50kg and below: 0.2 to 5 x 106 CAR [chimeric antigen
receptor] positive viable T cells/kg body weightfor patients above 50kg: 0.1 to 2.5 x 108 CAR-positive viable T cells(non-weight based)

比較対照

Salvage chemotherapy, blinatumomab or palliative therapies

左記に同じ

12

主要な
増分費用効果比の値

ICER versus salvage chemotherapy (with PAS for tisagenlecleucel)

チサゲンレクルユーセルとブリナツモマ

Base case: £25,238

ブの PAS による価格およびリスト価格を使用した分析結果はどちらも非公開

13

表 1-3-3 フランス(HAS)における費用対効果評価結果の詳細
国名

フランス
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

HAS
https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891689/en/kymriah-

左記に同じtisagenlecleucel-anti-cd19-car-t
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合

チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

評価結果 SMR: Important / ASMR: III

左記に同じ

NA

左記に同じ

pediatric and young adult patients up to 25 years of age with B-cell

左記に同じは、その条件の詳細評価対象疾患acute lymphoblastic leukaemia (ALL) that is refractory, in relapse posttransplant or in second or later relapse
使用方法

Tisagenlecleucel is intended for autologous use only. Tisagenlecleucel is

左記に同じ

to be administered via intravenous infusion.
A single dose of tisagenlecleucel contains:for patients 50kg and below: 0.2 to 5 x 106 CAR [chimeric antigen
receptor] positive viable T cells/kg body weight.

for patients above 50kg: 0.1 to 2.5 x 108 CAR positive viable T cells(non-weight based).

比較対照

salvage chemotherapy, blinatumomab, inotuzumab, and palliative care

Salvage chemotherapy,

14

Clofarabine, blinatumomab
主要な増分費用効果比の値

NA

分析機関を 10 年間に限定したものでは、クロファラビンを比較対照技術として、€ 189,822 / QALY15

表 1-3-4 ドイツ(IQWIG)における費用対効果評価結果の詳細
国名

ドイツ
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

IQWIG
https://www.iqwig.de/en/projects28results/projects/health-

左記に同じ

economic/g18-11-tisagenlecleucel-b-cell-acutelymphoblasticleukaemia-assessment-according-to-35a-para-1sentence-11-social-code-book-v.10617.html
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合

チサゲンレクルユーセル

左記に同じUnquantifiable

左記に同じ

NA

左記に同じ

pediatric and young adult patients up to 25 years of age with B-cell

左記に同じは、その条件の詳細評価対象疾患acute lymphoblastic leukaemia (ALL) that is refractory, in relapse posttransplant or in second or later relapse
使用方法

Tisagenlecleucel is intended for autologous use only. Tisagenlecleucel is

左記に同じ

to be administered via intravenous infusion.
A single dose of tisagenlecleucel contains:for patients 50kg and below: 0.2 to 5 x 106 CAR [chimeric antigen
receptor] positive viable T cells/kg body weight.

for patients above 50kg: 0.1 to 2.5 x 108 CAR positive viable T cells

16(non-weight based)
比較対照なし(理由：orphan designation)

左記に同じ

主要な

NA

左記に同じ

増分費用効果比の値

17表 1-3-5 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細
国名

カナダ
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

CADTH
https://www.cadth.ca/tisagenlecleucel-kymriah-pediatric-acute-

左記に同じ

lymphoblastic-leukemia-and-diffuse-large-b-cell-lymphoma
https://cadth.ca/sites/default/files/pdf/car-t/ct0001-op0538-in-briefe.pdf
評価対象技術評価結果
条件付き推奨の場合

チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

条件つき推奨

左記に同じ

On the condition that there is a reduction in price

左記に同じ

Pediatric and young adult patients three to 25 years old with B-cell

左記に同じは、その条件の詳細評価対象疾患acute lymphoblastic leukemia who are refractory, have relapsed after
allogeneic stem cell transplant (SCT), or are otherwise ineligible forallogeneic SCT, or have experienced a second or later relapse
使用方法

The recommended dose is 0.2-5.0 x 106 CAR-positive viable T cells/kg

左記に同じ

body weight for patients 50 kg and below and 0.1-2.5 x 108 CARpositive viable T cells for patients above 50 kg as a single one-timetreatment.
比較対照

salvage chemotherapy

左記に同じ

18

主要な

For r/r ALL, tisagenlecleucel, compared with end-of-life chemotherapy,

増分費用効果比の値

was associated with an incremental cost per quality-adjusted life-year

左記に同じ(QALY — a measure of the quantity and quality of life for a patient, as
well as value for money for medical interventions) of CAD$53,269.

19

表 1-3-6 オーストラリア(MSAC)における費用対効果評価結果の詳細
国名オーストラリア
製造販売業者

機関名
評価結果の URL など

公的分析

MSAC
http://www.msac.gov.au/internet/msac/publishing.nsf/

左記に同じ

Content/1519-public
評価対象技術チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

評価結果

推奨

条件付き推奨条件付き推奨の場合

NA

Risk share arrangement

は、その条件の詳細A pay only on successful infusion*arrangement;Treatment to be limited to a single dose oftisagenlecleucel, as there is no evidence
currently available informing theeffectiveness or safety of multiple doses;and

A full review of clinical effectiveness, costeffectiveness and budget impact will be
conducted by the MSAC no later than 2 years
post the commencement of public subsidy(note: Novartis will provide a submission to20

initiate this review).
* Successful infusion: patient is infused with
Kymriah with a clinically acceptable cell dose
which is consistent with the expected cell dose
specified prior to apheresis
評価対象疾患

pediatric and young adult patients up to 25 years of

左記に同じ

age with B-cell precursor acute lymphoblastic
leukaemia (ALL) that is refractory, in relapse
posttransplant, or in second or later relapse
使用方法

For patients 50 kg and below: 0.2 to 5.0 x 106

左記に同じ

CAR-positive viable T cells/kg body weight.
For patients above 50 kg: 0.1 to 2.5 x 108 CARpositive viable T cells (non-weight based).

比較対照

comparator: blinatumomab with the intention to

左記に同じ

proceed to allo-SCT (Main), salvage hemotherapy
with the intention to proceed to allo-SCT (Supportive)
主要な

NA

非公開

増分費用効果比の値21

【第 1 章における製造販売業者の提出資料に対するレビュー結果】
おおむね妥当であるが、以下の事項については各国の医療技術評価機関における報告書等の記載と一致していなかった。

･ フランス(HAS)については、ICER が報告されていた。このときの比較対照はクロファラビン併用療法であり、10 年間の分析期間で ICER は€ 189,822 /QALY であった。
･ オーストラリア(MSAC)については、評価の過程で値下げと償還のための複数の条件が提示されており、条件付き推奨である。

･ チサゲンレクルユーセルの有効性･安全性を評価したランダム化比較試験(RCT)などの群間比較データは存在せず、医療技術評価を実施するにあたっても、比較対照技術との直接比較に基づく有効性および安全性のデータがない。このことは、分析結果の不確実性に大きな影響を与える。
･ また、チサゲンレクルユーセル投与の 3 年もしくは 5 年後程度で、再発がなくなり cure すると
いう強いエビデンスはないため、長期予後については分析の限界が指摘されている。このことか
ら NICE では Cancer Drug Fund による条件下(data collection arrangement)での使用が推奨されており、ELIANA 試験の追跡が終了する 2023 年 6 月までがデータ収集の期間とされている。

2. システマティックレビュー
2.1 公的分析が設定したクリニカルクエスチョン
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスション
項目

公的分析の設定
B 細胞性急性リンパ芽球性白血病

対象集団

ただし、造血幹細胞移植後または化学療法 2 回目以降に再発後で 25 歳以下に限る
対象集団の適応症に対する以下の治療法

介入・チサゲンレクルユーセル
・ブリナツモマブ・イノツズマブ オゾガマイシン

比較対照

全ての比較対照薬
以下のいずれかのアウトカム:
・生存（期間）
全生存率

・Morbidity
無イベント生存(Event-free survival)
アウトカム

無病生存(Disease-free survival)
無増悪生存(Progression-free survival)
再発率(Recurrence rate)
寛解持続期間造血幹細胞移植の頻度とタイミング
有害事象(Adverse events)
・健康関連 QOL
・RCT

研究デザイン・比較対照試験
・単群試験
・観察研究

文献検索期間2019 年 1 月から 2020 年 9 月まで

23

2.2 システマティックレビューの研究デザイン
2.2.1 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
表 2-2-1 適格基準
項目

組み入れ基準除外基準

対象集団・B 細胞性急性リンパ芽球性白血病

・T 細胞性急性リンパ芽球性白血病の

ただし、造血幹細胞移植後または化学患者が 20%以上

療法 2 回目以降に再発後で 25 歳以・完全寛解の患者下に限る

・無治療の患者・臨床試験では 10 名以上、観察研究では 20 名以上

介入

チサゲンレクルユーセル

臨床上使用されていない治療法

ブリナツモマブイノツズマブ オゾガマイシン
比較対照

制限なし

アウトカム

少なくとも以下のいずれかのアウトカ
ム:・生存（期間）
全生存率

・Morbidity
無イベント生存
無病生存
無増悪生存
再発率
寛解持続期間造血幹細胞移植の頻度とタイミング
有害事象

・健康関連 QOL
研究デザイン・RCT

24

・比較対照試験
・単群試験
・観察研究
文献の種類

・研究報告

・学会抄録
・ノート
・論説
・レター

言語

英語または日本語

2.2.2 使用したデータベース
・PubMed・医中誌 web2.2.3 使用した検索式
表 2-2-3-1 PubMed に対して用いた検索式
項目

通番

検索式

結果数

対象集

#1

"Precursor

Cell

Lymphoblastic
OR

Lymphoma"[MeSH]

団"acuteLeukemia-

53,392

lymphocytic

leukemia" OR "acute lymphocytic leukaemia" OR"acutelymphoblastic

leukemia"OR"acutelymphoblastic leukaemia" OR ((lymphocyt*[TIAB]
OR lymphoblast*[TIAB] OR lymphat*[TIAB] OR
lymphoid*[TIAB])AND(leukemi*[TIAB]

OR

leukaemi*[TIAB]) AND acute[TIAB])#2

relapsed OR relapses OR relapsing OR refractory OR
chemorefractoryORdrugresistantOR

1,914,491"drugresistant" OR failed OR failure OR "transplantineligible" OR "stem cell transplant ineligible" OR“SCT ineligible"

25

研 究 デ#3#1 AND #2

14,171#4"Clinical Trials as Topic"[MeSH] OR "Clinical Trial"

12,157,852

[PT]

ザイン

OR

"Randomized

Controlled

Trialsas

Topic"[MeSH] OR "Randomized Controlled Trial" [PT]OR "Cross-Over Studies"[MeSH] OR "Prospective
Studies"[MeSH]

OR

random*OR“randomallocation” OR randomized OR randomised OR“double-blind” OR “singleblind” OR “single blind” OR“double blind” OR “clinical trial” “phase 1” OR “phase2” OR “phase 1/2” OR "phase 1/phase 2" OR “phase3” OR “phase 4” OR “Clinical Study”[PT] OR “Clinical
Trial, Phase I”[PT] OR “Clinical Trial, Phase II”[PT]
OR “Clinical Trial, Phase III”[PT] OR “Clinical Trial,
Phase IV” [PT] OR “Controlled Clinical Trial”[PT] OR“Multicenter

Study”[PT]OR

placebo*OR“prospective study” OR singlearm OR “single arm”
OR

open-label

OR

“open

label”

OR

trial

OR

“nonblinded” OR non-blinded OR non-randomized
ORnonrandomized

nonrandomisedOROR

non-randomised

parallel-group

OROR"parallel

study" OR superiority OR non-inferiority OR change
OR evaluat* OR prospectiv* OR retrospective* ORbaseline OR cohort or consecutive* OR compare* OR
compara*

OR

"case

series"OR"comparative

studies" OR "follow-up studies" OR registry OR
observationalOR

nonrandomized

ORnonrandomized
統合及#5#3 AND #4

8,523

び 検 索

#6

#5 AND 2019:2020[DP]

877

期間の
限定

26

表 2-2-3-2 医中誌 web に対して用いた検索式
項目

通番

検索式

結果数

対 象 集

#1

白血病-リンパ腫-前駆細胞リンパ芽球性/TH or 急性リンパ性18,611

白血病/AL or 前駆細胞リンパ芽球性白血病/AL or 急性リン団

パ 芽 球 性 白 血 病 /ALor"Acutelymphoblastic

leukemia"/AL or ((リンパ/AL or Lymphoma/AL) and (白血病/TH or 白血病/AL or Leukemia) and (急性/AL oracute/AL))#2(再発/TH or 再発/AL or relapse/AL) or (難治性/AL or

396,841

refractory/AL) or 化学抵抗性/AL or 薬物抵抗性/TH or
薬剤耐性/AL or 失敗/AL or 移植不適格/AL or ((幹細胞移
植 /TH

or

幹 細 胞 移 植 /AL

or

"stem

cell

transplantation"/AL) and (不適格/AL or 不適応/AL or
ineligible/AL))

研 究 デ

#3

#1 AND #2

2,872

#4

ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 /TH or "randomized controlled

523,560

trial"/AL or "randomized controlled trials"/AL or ランダ

ザイン

ム割付け/TH or ランダム化/AL or 無作為/AL or クロスオー
バ ー 研 究 /TH or ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 /AL "Cross-OverStudies"/AL or 二重盲検法/TH or 二重盲検/AL or 一重盲検法/TH or 単盲検/AL or 非盲検/AL or プラセボ/TH or プ
ラセボ/AL or 臨床試験/TH or 臨床試験/AL or "Clinical
trials"/AL or "Clinical trial"/AL or 比較試験/AL or 比較
検討/AL or 対照試験/AL or 比較研究/AL or 対照研究/ALor "臨床研究・疫学研究"/TH or "Clinical study"/AL or"Clinical studies"/AL or "Comparative study"/AL or"Comparative
research"/AL

studies"/ALoror"comparison"Comparative
study"/ALor"comparison research"/AL or 観察研究/TH or 観察研究
/AL or "Observational study"/AL or "Observational
studies"/AL or 非ランダム化/AL or コホート/AL or 追跡研
究/TH or フォローアップ研究/AL or 並行研究/AL
統合およ

#5

#3 AND #４351

27

び 検 索#6#5 AND (DT=2019:2020)

30

期 間 の
限定

2.2.4 その他
特記事項なし28

2.3 検索結果
図 2-3-1 システマティックレビューのフローチャート

Identification

2019/1/1 から 2020/9/26 を対象としてデータベース検索により特定された文献数
PubMed: 877
医中誌 web: 30↓
重複を除いた後の文献数907→

タイトルと抄録から除外された文献数
870↓
Screening

下記の理由とともに除外された文献数
33
適格性を全文から評価された文献数
37→

研究デザイン (1)
対象集団 (18)
対象技術でない(13)対象アウトカムでない (1)↓採用された文献数
Included4(うち 3 件は製造販売業者選択臨床試験と重複)29

【第 2 章における製造販売業者の提出資料に対するレビュー結果】
システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している☑ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な文献はすべて含まれている□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他 ()

● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(手法)について。
製造販売業者が実施したシステマティックレビューの結果は概ね問題はない。一方で、文献検索期間が 2019 年月までであるため、日本国内に限定した追加的な検索を 2019 年月日までの検索期間で実施している。
追加的な検索については、日本人集団に限定して実施する必要はないため、公的分析では2019 年から最新時点(2020 年 9 月 26 日)を検索期間とした検索を実施した。

● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの差異(結果)について。
公的分析が実施したシステマティックレビューの結果、追加的に 1 件の文献が選択された[1]。
検索された文献を表 2-3-1 に示す。
表 2-3-1 追加された文献のリスト
論文名Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory
acute lymphoblastic leukemia: results of the RIALTO trial, an
expanded access study

著者名

Locatelli F et al.

書誌情報

Blood Cancer J. 2020;10(7):77

試験を実施した場所

19 施設(7 か国)試験の登録期間

2014-July 19, 2019

対象集団

Enrolled patients were aged >28 days to <18 years, with
CD19-positive BCP-ALL in second or later relapse, any relapse
after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation30

(alloHSCT), or refractory to other treatments
主な除外基準Patients with active acute (grade 2–4) or chronic graft-versushost disease (GvHD) requiring systemictreatment, or active central nervous system or testicular
involvement

介入方法の詳細Blinatumomab (5–15 µg/m2 per day) was administered as a
6-week induction cycle, comprising continuous infusion for 4
weeks, followed by a 2-week treatment-free period.

比較対照の詳細NA

試験デザイン

Single-arm study

盲検化法

Open-label

主要評価項目

Incidence of treatment-emergent and treatment-related
adverse events

主な副次 的評 価項Morphologic CR (<5% blasts) and MRD response (<10−4目leukemic blasts by flow cytometry) in the first two cycles,
relapse-free survival, OS, alloHSCT rate after blinatumomab
treatment, and 100-day mortality after alloHSCT

統計解析手法Statistical reporting of this study is descriptive.

● 製造販売業者の実施したシステマティックレビューの妥当性について。
ブリナツモマブの臨床試験(RIALTO trial)が検索されたが、製造販売業者の報告書提出以降である 2020 年 7 月に出版された論文であった。そのため、製造販売業者が実施したシステマッ
ティックレビューは妥当である。

31

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4-1 評価対象品目の追加的有用性に関する評価

製造販売業者

公的分析

対象集団

15 歳未満の B-ALL

左記に同じ

介入

チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

比較対照

ブリナツモマブ +/- 同種 HSCT

左記に同じ

アウトカム

Overall Survival

左記に同じ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「あり

左記に同じ

追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ

追加的有用性の有無とは判断できない」□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT

左記に同じ□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較■ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
Pooled trial data(B2101J、ELIANA/B2202、

Conditional HR の点推定値は、OS イベント(のスピード)を

ENSIGN/B2205)の 15 歳未満集団と Gore 2018 の 15

約歳未満集団との間接比較(OS)において、conditional HR は

95%信頼区間の上限は 1 をまたいでおらず、約(95% CI: [を判断した理由])であった。このことから、本製％程度とするものであり、1 よりかなり小さい。HR の％程度のイベント抑制効果があると示されている。このことを考慮する品は比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断しと、製造販売業者の追加的有用性に対する判断は妥当であた。

る。

表 2-4-2 評価対象品目の追加的有用性に関する評価

製造販売業者

公的分析

対象集団

15 歳以上 25 歳未満の B-ALL

左記に同じ

介入

チサゲンレクルユーセル

左記に同じ

ブリナツモマブ +/- 同種 HSCT

左記に同じ

比較対照
アウトカム
追加的有用性の有無

判断の根拠となったデータ

追加的有用性の有無を判断した理由

イノツズマブ +/- 同種 HSCT
Overall Survival

左記に同じ■ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「あり

左記に同じとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT

左記に同じ□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較■ 単群試験の比較 □ 臨床研究データなし
ブリナツモマブを比較対照にした場合、Pooled trial

イノツズマブあるいはブリナツモマブを比較対照とした場合、いdata(B2101J、ELIANA/B2202、ENSIGN/B220)の 15

ずれの場合でも Conditional HR の 95%信頼区間の上限は歳以上集団と Gore 2018 の全体集団との MAIC 分析(OS)1 をまたいでいない。信頼区間の上限でも約において、conditional HR はント抑制効果があると示されている。HR の点推定値としても、(95%CI: [])であった。

OS イベントを~％程度のイベ程度に抑制することが示唆されておイノツズマブを比較対照にした場合、Pooled trial

り、1 製造販売業者の追加的有用性に対する判断は妥当であdata(B2101J、ELIANA/B2202、ENSIGN/B2205)の 15る。

33歳以上集団と Bhojwani 2019 の全体集団との MAIC 分析(OS)において、conditional HR は

(95%CI: [])であった。このことから、本製品は比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

34

3. 費用対効果の再分析
3.1 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →
☑ あり

本節で終了

→ 以下に続く

3.2 実施が必要な再分析の概要
3.2.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (主要な[結果への影響が大きい]もの)a) 生存時間曲線(EFS および OS)の外挿方法b) EFS、PD の QOL 値について
3.2.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど (3.2.1 以外のもの)
a) 費用パラメータの詳細(診療報酬点数表・薬価基準について)
b) QOL 値の詳細(Age-related utility について)c) ブリナツモマブ群における EFS の推計
d) QOL 値の詳細(Treatment disutility について)e) QOL 値の詳細(Subsequent HSCT disutility について)36

3.3 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析方針
3.3.1 分析で使用したパラメータ(EFS, OS の推計について)
表 3-3-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.1

96

3【報告書等の記述】
The assumption of 5 years as a cure point is considered more conservative.
The long-term ALL survival was modelled using the 2018 Japan life table, witha mortality adjustment using the SMR of 5-year ALL survivors published in theliterature (Table 13).[30],[38] The same mortality risk was applied to alltreatments. This assumption reduced some of the long-term uncertainties
arising from the extrapolation of data beyond the maximum reported followup. The estimated SMR-adjusted survival rate was applied to all patients who
remain alive from year 5 onwards in the model. A targeted literature review
was conducted to identify publications to inform long-term survival for the
study target population (registry or SMR studies). MacArthur et al., 2007 was
identified as the most relevant input source and used to inform the mortalityof 5-year ALL survivors.

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の提出した分析によれば、チサゲンレクルユーセル群、ブリナツモマブ+/-同種
HSCT 群(以下、ブリナツモマブ群)およびイノツズマブ オゾガマイシン+/-同種 HSCT 群(以下、イノツズマブ オゾガマイシン群)それぞれにおいて、一定期間後の死亡率として標準化死亡比を用いて、OS(全生存)関数を外挿している。しかし、これは病状の進行した PD 患者における超過死亡が考慮されておらず、生存期間が過剰推計されており、OS 関数の適切な外挿方法とは言えない。例えば 15 歳以上 25 歳以下の集団では 3 年時点でキムリア治療後に再発している人の平均余命はおよそ 10 年以上となっている。
また、一定期間後の EFS 関数が、PD 関数と交差する点までは、イベントが発生しないものとして横一直線(y=C; C は定数)に外挿されているが、EFS 患者においても他病因等による死亡等のイベントが発生するはずであり、このような EFS 関数の外挿方法は適切ではない。そもそも OS

37

に反映されるような死亡イベントが発生した場合は、EFS でもイベントとして取り扱われるべきである。
よって、OS 関数については、カプランマイヤー曲線が途切れる 5 年目以降、製造販売業者により推計されたパラメトリック関数を用いて外挿する。EFS 関数については、当該疾患による死亡以外を考慮するため、5 年目以降は製造販売業者の用いた標準化死亡比を用いて、外挿することとする。ただし、OS 関数と EFS 関数が交差した場合は、EFS 関数の推計方法を用いて OS 関
数も外挿した。
この点について、製造販売業者から受領した照会事項への回答(令和 年月日付)では、「キムリア投与から 5 年経過時点で長期生存(long-term survival)と仮定し、それ以降のOS について MacArthur et al.の SMR を用いた外挿を行っている。」とされている。公的分析班としてもチサゲンレクルユーセルによって長期生存が達成されるという点については、許容でき
るが、しかしそれは「(5 年目以降に)再発が起こらないこと」によって達成されるものであり、curepoint とされる 5 年目以降の EFS 曲線を横一直線に外挿することや、5 年目になった瞬間に OS曲線の外挿方法を切り替えることを正当化するものではない。
15 歳未満の集団についてはチサゲンレクルユーセル群で 5 年以内に OS と EFS が逆転しており、チサゲンレクルユーセル群のカプランマイヤー法に基づく OS からブリナツモマブ群の OSを推計することは適切ではない。そこで、ブリナツモマブ群の OS の推計は時点 0 からチサゲンレ
クルユーセル群の製造販売業者によって推定されたパラメトリック関数を調整されたハザード比で補正した値を使用した。
再分析の結果、15 歳未満の集団のチサゲンレクルユーセル群、ブリナツモマブ群の Life
years は表 3-3-1-2 記載の通りであった。また、Health state distribution の再分析結果を
図 3-3-1-1~図 3-3-1-4 に示す。
同様に 15 歳以上 25 歳以下の集団に対する再分析結果を表 3-3-1-3、図 3-3-1-5~図 33-1-10 にそれぞれ示す。
表 3-3-1-2 修正後の Life years (15 歳未満の集団)
製造販売業者

公的分析

チサゲンレクル

ブリナツモマブ

チサゲンレクル

ブリナツモマブ

ユーセル群

群

ユーセル群

群

Life years (LYs)
EFS
PD

38

図 3-3-1-1 製造販売業者によるチサゲンレクルユーセル群の生存時間曲線の推計(15 歳未
満の集団)

図 3-3-1-2 公的分析によるチサゲンレクルユーセル群の生存時間曲線の推計(15 歳未満の集団)

39

図 3-3-1-3 製造販売業者によるブリナツモマブ群の生存時間曲線の推計(15 歳未満の集団)

図 3-3-1-4 公的分析によるブリナツモマブ群の生存時間曲線の推計(15 歳未満の集団)40

表 3-3-1-3 修正後の Life years (15 歳以上 25 歳以下の集団)
公的分析

製造販売業者
チサゲンレクルユ
ーセル群Life years (LYs)
EFS
PD

ブリナツモマブ群

イノツズマブ オゾガ

チサゲンレクルユ

マイシン群

ーセル群

ブリナツモマブ群

イノツズマブ オゾガ
マイシン群

図 3-3-1-5 製造販売業者によるチサゲンレクルユーセル群の生存時間曲線の推計(15 歳以
上 25 歳以下の集団)

図 3-3-1-6 公的分析によるチサゲンレクルユーセル群の生存時間曲線の推計(15 歳以上
25 歳以下の集団)

図 3-3-1-7 製造販売業者によるブリナツモマブ群の生存時間曲線の推計(15 歳以上 25 歳
以下の集団)

図 3-3-1-8 公的分析によるブリナツモマブ群の生存時間曲線の推計(15 歳以上 25 歳以下
の集団)

43

図 3-3-1-9 製造販売業者によるイノツズ マブオゾガマイシン群の生存時間曲線の推計(15歳以上 25 歳以下の集団)

図 3-3-1-10 公的分析によるイノツズ マブオゾガマイシン群の生存時間曲線の推計(15 歳以
上 25 歳以下の集団)

44

3.3.2 QOL 値の詳細(EFS、PD の QOL 値について)
表 3-3-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.2.1

80, 83, 105-【報告書等の記述】
Because a trial-based utility score was only available forpatients aged 15

years and above in the ELIANA alone, the base-case utility inputs were basedon published studies and trial-based utility inputs were used in the sensitivity
analysis. Kelly et al., 2015 used a decision analysis to evaluate cranial radiation
therapy for pediatric T-cell ALL patients and performed a systematic literature
review (SLR) of utility studies as part of the analysis.[30] While the study
focused on T-cell ALL, the SLR of utilities included all forms of ALL. The study
used existing mapping functions to convert generic quality-of-life measure (i.e.
SF36 and CHRIs) to preference-based utility estimates (i.e. HUI2 and EQ-5D).
The utility inputs for health states in the state of relapse and cured after
relapse were considered relevant for the CEA model and was used to informthe utility value for the PD and EFS states respectively in the base-case model.

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の分析においては、QOL 値として、EFS の状態では 0.91 を、PD の状態では、0.75 を用いている。EFS の 0.91 という値については、Essig et al.[2]の論文から得た SF-36の値を Nichol et al.[3]による SF-36 から HUI2 へコンバートする数式に当てはめて求めている。Essig et al.の調査は 1976 年から 2003 年の間に 16 歳未満と診断され、5 年以上生存し、現在 16 歳以上であるスイスのすべての生存者に SF-36 を用いたアンケートを実施したものである。457 人の生存者からのデータを分析しているが、general population に比べても高い
QOL を示したと報告されている。
PD の 0.75 という値については、Rodday et al.[4]で HSCT を受けた患者を対象に Child
Health Ratings Inventories (CHRIs)を用いて global HRQL を測定したものを、Revicki etal.[5]による PROMIS から EQ-5D に Mapping する方式を用いて変換している。PD の QOL

値については、UK で調査された Aristides M et al.[6]の論文では、TTO を用いて 0.30 という値が報告されている。このように、製造販売業者提出の分析では generic quality-of-life
measure(SF36 や CHRIs)を preference-based measure(HUI2 や EQ-5D)へ変換したものを使用しており、尺度も混在しているなど課題がある。
一方で、ELIANA では EQ-5D-3L を用いて、ベースライン、1 か月後、3 か月後、その後 3 か
月ごとに 2 年間にわたって QOL 値が測定されており、その結果が報告されている(Laetsch etal.[7])。再分析では、QOL 値として Laetsch et al.によって報告された値(表 3-3-2-2)とした分析を基本分析とした。
表 3-3-2-2 QOL 値製造販売業者

公的分析

Progressive disease

0.75

0.69

Event-free survival

0.91

0.81

46

3.4 3.3 以外に検討が必要な点における再分析方針
3.4.1 費用パラメータの詳細(診療報酬点数表・薬価基準について)
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3

108

22

【報告書等の記述】
B-ALL と DLBCL の両疾患について、原則として 2019 年 10 月時点の診療報酬点数表、
薬価基準に基づき、積み上げ方式により分析対象技術及び比較対照技術にかかる費用を推計した。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者が分析に用いている一部の医薬品における価格が、報告書に記載されている「2019 年 10 月時点の診療報酬点数表、薬価基準」と一致してしなかった。
「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン 第 2 版」では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されており、評価対象技術(チサゲンレクルユーセル)および比較対照技術(ブリナツモマブ、イノツズマブ オ
ゾガマイシン)については最新の薬価(2020 年 4 月時点)を使用して再分析を実施した。
表 3-4-1-2 評価対象技術および比較対照技術の薬価製造販売業者

公的分析

ビーリンサイト(ブリナツモマブ)

281,345 円

286,336 円

ベスポンサ(イノツズマブ オゾガマイシン)

1,307,092 円

1,331,297 円

47

3.4.2 QOL 値の詳細(Age-related utility について)
表 3-4-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.2

107

8

【報告書等の記述】
Age-related utility
Because the utility inputs for the model were estimated based on a pediatricandadolescent population, the model considered additional age-related

decrements as the modelled population became older over the modelled time
horizon. The decrements were calculated based on Janssen 2014, which
described the health utilities of healthy populations by different age groups
using the EQ-5D index population norms based on the Japan time-trade-off
value sets.[32] Age-related utility decrements were estimated based on theabsolute utility values reported for each age group (e.g. adjustment for age
25-34 was calculated as 0.96/0.97) and were applied to all alive patients overthe modelled time horizon.

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者による分析では、完治後の QOL 値として、EQ-5D-3L により測定された国民標準値である Tsuchiya et al.を用いている。しかし、日本における国民標準値としては、より直近のものとして、EQ-5D-5L を用いて測定された Shiroiwa et al.[8]が存在する。再分析においては、国内におけるより直近のデータを用いた分析を実施した。Shiroiwa et al.による QOL 値の国民標準値を表 3-4-2-2 に示す。

48

表 3-4-2-2 QOL 値の国民標準値
製造販売業者

公的分析

Age <250.97

0.9475

Age 25-34

0.96

0.9475

Age 35-44

0.97

0.9435

Age 45-54

0.94

0.9275

Age 55-64

0.91

0.932

Age 65-74

0.88

0.905

Age 75+

0.77

0.847

49

3.4.3 ブリナツモマブ群における EFS の推計
表 3-4-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.1

99

10【報告書等の記述】
As such, up to year 5, EFS for blinatumomab was estimated based on its OSdata assuming a constant cumulative HR between OS and EFS over time. The
ratios were estimated based on inotuzumab per Bhojwani 2019.[16] To
estimate an overall cumulative HR between OS and EFS, the ratio was firstestimated as the natural log of OS probability divided by the natural log of EFS
probability at monthly intervals until the end of the observed period. The
overall cumulative HR between OS and EFS was then calculated as the averageof cumulative HRs at all monthly intervals. This assumption is justifiable on
the basis that EFS is highly correlated with OS.[40]【具体的な再分析の内容】
製造販売業者は OS と EFS がブリナツモマブ群においても相関が高いという仮定を置いて分析を実施しているが、この仮定については必ずしも臨床的に妥当性が検証されているわけではない。
そのため、再分析では、最も極端な仮定として、OS に対する EFS の比率が 1.00 とした場合の感度分析を実施することにより、分析結果の頑健性を検討した。
表 3-4-3-2 OS に対する EFS の比率
製造販売業者
EFS vs OS ratio

公的分析
1.00

50

3.4.4 QOL 値の詳細(Treatment disutility について)
表 3-4-4-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.2

106

16

【報告書等の記述】
Treatment disutility
Inputs for treatment disutility in the treatment phase were based on theestimates from Sung et al., 2003.[31] A decrement of 0.42 was used for allcomparators (i.e., blinatumomab and inotuzumab) and tisagenlecleucel. The
treatment disutility estimates are assumed to capture the utility decrements
for all short-term AEs associated with the treatment, with the exception forthe cytokine release syndrome (CRS).

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者による分析では、チサゲンレクルユーセルと比較対照群の QOL 値の減少
(disutility)が同じ値であるという仮定を用いている。一方で、イギリス NICE の committee
paper においては、治療中の disutility(-0.42)はブリナツモマブ群についてはチサゲンレクル
ユーセル群と同等にはあてはまらないと指摘されている。そのため再分析では、最も極端な仮定
として、ブリナツモマブの QOL 値の減少が 0 とした場合の感度分析を実施することにより、分析
結果の頑健性を検討した。

51

3.4.5 QOL 値の詳細(Subsequent HSCT disutility について)
表 3-4-5-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.2

106

34

【報告書等の記述】
Subsequent HSCT disutility
The model assumed patients could receive subsequent HSCT after initial
treatment. Patients receiving subsequent HSCT were assumed to haveadditional HSCT disutility (a decrement of 0.57), derived from Sung et al.,2003.[31] The disutility associated with HSCT was assumed to last for 1. The
rates of subsequent HSCT were obtained from the same clinical trial study
used for the efficacy estimation. Similar to the efficacy inputs, age-groupspecific data was used for the rate of subsequent HSCT where feasible. The
subsequent HSCT disutility considered in the model are summarized in Section
4.2.

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者による分析では、Sun et al.からの引用を用いて、この QOL 値の減少を 1 年間適用している。しかし、製造販売業者による分析で PD の QOL 値として用いられている、Roddy
et al.[4]では、HSCT 後の QOL 値の変化を示しているが、-0.57 ほどの大きな低下はみられていない。また、Felder-Puig et al.[9]では、小児に対する HSCT 後の QOL 値が報告されているが、HUI による測定により 1 年間平均で-0.13 という QOL 値の低下が報告されている。日本
国内で調査された Kurosawa et al.[10]によれば、HSCT 後 1 年以内の QOL 値は 0.59 とされている。すなわち、製造販売業者の分析では、HSCT 後の QOL 値の減少が過大推計となっている可能性がある。
そのため、再分析では、HSCT 後に適用する QOL 値の減少(disutility)は-0.13 を 1 年間用
いる、および製造販売業者の用いた QOL 値の減少である-0.57 についてその期間を 3 か月に限定した感度分析を実施することにより、分析結果の頑健性を検討した。

52

4. 分析結果
4.1 再分析の結果･ 実施した分析☑ 費用効果分析 (増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析 (効果は同等として費用を比較する)

4.1.1 再分析におけるベースケースの増分費用、増分効果、増分費用効果比(a) 15 歳未満の集団
製造販売業者と再分析におけるベースケースの結果をそれぞれ表 4-1-1-1、表 4-1-1-2 に示す。再分析の結果、チサゲンレクルユーセルのブリナツモマブに対する ICER は 2,184,285
円/QALY であり、製造販売業者の結果と同様に 750 万円/QALY 未満であった。
表 4-1-1-1 製造販売業者による分析におけるベースケースの分析結果

評価対象技術
比較対照技術(ブリナツモマブ)

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

11.11

9.05

2.07

費用 (円)

増分費用 (円)40,448,386

18,882,649

ICER(円/QALY)
2,087,581

21,565,737

表 4-1-1-2 再分析におけるベースケースの分析結果

評価対象技術
比較対照技術(ブリナツモマブ)

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

9.86

8.57

1.29

費用 (円)

増分費用 (円)40,475,633

18,722,085

ICER(円/QALY)
2,184,285

21,753,548(b) 15 歳以上 25 歳以下の集団
比較対照技術をブリナツモマブとした製造販売業者と再分析におけるベースケースの結果をそれぞれ表 4-1-1-3、表 4-1-1-4 に、比較対照技術をイノツズマブ オゾガマイシンとしたベース

53

ケースの結果をそれぞれ表 4-1-1-5、表 4-1-1-6 に示す。再分析の結果、チサゲンレクルユー
セルのブリナツモマブに対する ICER は 2,571,736 円/QALY、イノツズマブ オゾガマイシンに対する ICER は 2,747,550 円/QALY であり、製造販売業者の結果と同様に 750 万円/QALY
未満であった。
表 4-1-1-3 製造販売業者による分析におけるベースケースの分析結果(比較対照技術：ブリナツモマブ)

評価対象技術
比較対照技術(ブリナツモマブ)

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

11.58

8.56

3.01

費用 (円)

増分費用 (円)40,245,192

17,256,268

ICER(円/QALY)
2,015,349

22,988,924

表 4-1-1-4 再分析におけるベースケースの分析結果(比較対照技術：ブリナツモマブ)

評価対象技術
比較対照技術(ブリナツモマブ)

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

8.55

6.64

1.91

費用 (円)

増分費用 (円)40,258,162

17,084,078

ICER(円/QALY)
2,571,736

23,174,084

表 4-1-1-5 製造販売業者による分析におけるベースケースの分析結果(比較対照技術：イノツ
ズマブ オゾガマイシン)

評価対象技術効果

増分効果(QALY)(QALY)

11.58

9.55

費用 (円)

増分費用 (円)40,245,192

19,049,180

ICER(円/QALY)
1,994,592

比較対照技術(イノツズマブ オ

2.03

21,196,012

ゾガマイシン)54

表 4-1-1-6 再分析におけるベースケースの分析結果(比較対照技術：イノツズマブ オゾガマ
イシン)

評価対象技術効果

増分効果(QALY)(QALY)

8.55

6.88

費用 (円)

増分費用 (円)40,258,162

18,906,157

ICER(円/QALY)
2,747,550

比較対照技術(イノツズマブ オ

1.67

21,352,005

ゾガマイシン)

4.1.2 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因【ICER を大きくする方向のもの】
a) チサゲンレクルユーセルの効果持続期間: チサゲンレクルユーセルの効果持続期間は生涯継続するものとして、本分析を実施している。しかし、チサゲンレクルユーセルの効果持続期間については、開発後まだ間もないことから実際にどの程度の期間にわたり効果が継続するのか、実データによってはサポートされていない。仮にチサゲンレクルユーセルの効果が生存期間のうちのどこか以降で減弱していくことになる場合、増分費用効果比は現在の値よりも悪化するものと想定される。
b) チサゲンレクルユーセルの再投与: 上記の観点と関係するが、現在の分析においてはチサ
ゲンレクルユーセルの再投与は考慮されていない。ただし、チサゲンレクルユーセルの効果
が生涯継続せずに、再投与などもあり得る場合は、増分費用効果比は現在の値よりも悪化す
るものと想定される。

55

4.2 感度分析(a) 15 歳未満の集団
製造販売業者が実施した一元感度分析において ICER に及ぼす影響が大きい要因を中心に、一元感度分析を実施した。また、シナリオ分析として 3.4 に記載した要因を中心に、仮定を置いた分析を行った。その結果を表 4-2-1~表 4-2-6 に示す。
最も極端な仮定を置いたシナリオ分析においても、基本分析と大きく変わらず、チサゲンレクル
ユーセルのブリナツモマブに対する ICER は 750 万円/QALY 未満であった。

56

表 4-2-1 一元感度分析の結果
パラメータ

割引率

パラメータの範囲
下限

上限

0%

4%

設定の根拠

製造販売業者が実施した一元感度分析の要因の中で、ICER に及ぼす影響が大きいため

ICER の範囲(円/QALY)
下限

上限

1,361,145

3,167,566

表 4-2-2 シナリオ分析: ブリナツモマブ群の OS に対する EFS の比率を 1.00 とした場合(最も極端な仮定)効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術9.96

7.98

40,473,327

18,739,516

比較対照技術

1.98

ICER(円/QALY)
2,349,241

21,733,811

表 4-2-3 シナリオ分析: ブリナツモマブ投与の disutility を 0 とした場合(最も極端な仮定)

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術9.88

8.52

40,475,633

18,722,085

比較対照技術1.36

ICER(円/QALY)
2,197,215

21,753,548

表 4-2-4 シナリオ分析: HSCT による disutility を-0.13 とした場合

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術9.94

8.52

40,475,633

18,722,085

比較対照技術

1.42

ICER(円/QALY)
2,197,066

21,753,548

表 4-2-5 シナリオ分析: HSCT による disutility の期間を 90 日とした場合

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術9.96

8.51

40,475,633

18,722,085

比較対照技術1.45

21,753,548

ICER(円/QALY)
2,199,842

表 4-2-6 シナリオ分析: チサゲンレクルユーセル投与群の HSCT 実施割合を比較対照群と同等(30.65%)した場合(最も極端な仮定)

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術9.79

8.51

43,651,272

21,897,724

比較対照技術1.29

ICER(円/QALY)
2,574,183

21,753,548(b) 15 歳以上 25 歳以下の集団
製造販売業者が実施した一元感度分析において ICER に及ぼす影響が大きい要因を中心に、一元感度分析を実施した。また、シナリオ分析として 3.4 に記載した要因を中心に、仮定を置いた分析を行った。比較対照技術をブリナツモマブとした分析結果を表 4-2-7~表 4-2-12、イノツズ
マブ オゾガマイシンとした分析結果を表 4-2-13~表 4-2-16 に示す。
最も極端な仮定を置いた感度分析においても、基本分析と大きく変わらず、チサゲンレクルユ
ーセルのブリナツモマブ、およびイノツズマブ オゾガマイシンに対する ICER は 750 万円/QALY
未満であった。

59

表 4-2-7 一元感度分析の結果(比較対照：ブリナツモマブ)
パラメータ

割引率

パラメータの範囲
下限

上限

0%

4%

設定の根拠

製造販売業者が実施した一元感度分析の要因の中で、ICER に及ぼす影響が大きいとため

ICER の範囲(円/QALY)
下限

上限1,747,541

3,496,074

表 4-2-8 シナリオ分析: ブリナツモマブ群の OS に対する EFS の比率を 1.00 とした場合(最も極端な仮定)効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.73

5.88

40,253,838

17,106,019

比較対照技術2.85

ICER(円/QALY)
2,907,616

23,147,819

表 4-2-9 シナリオ分析: ブリナツモマブ投与の disutility を 0 とした場合(最も極端な仮定)

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.58

6.60

40,258,162

17,084,078

比較対照技術

1.98

ICER(円/QALY)
2,588,772

23,174,084

表 4-2-10 シナリオ分析: HSCT による disutility を-0.13 とした場合

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.65

6.58

40,258,162

17,084,078

比較対照技術2.07

ICER(円/QALY)
2,596,894

23,174,084

表 4-2-11 シナリオ分析: HSCT による disutility の期間を 90 日とした場合

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.67

6.56

40,258,162

17,084,078

比較対照技術2.10

23,174,084

ICER(円/QALY)
2,602,382

表 4-2-12 シナリオ分析: チサゲンレクルユーセル投与群の HSCT 実施割合を比較対照群と同等(35.71%)した場合(最も極端な仮定)

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.47

6.56

44,355,564

21,181,480

比較対照技術

1.91

ICER(円/QALY)
3,229,059

23,174,08462

表 4-2-13 一元感度分析の結果(比較対照：イノツズマブ オゾガマイシン)
パラメータ

割引率

パラメータの範囲
下限

上限

0%

4%

設定の根拠

製造販売業者が実施した一元感度分析の要因の中で、ICER に及ぼす影響が大きいため

ICER の範囲(円/QALY)
下限

上限1,882,060

3,703,46

表 4-2-14 シナリオ分析: HSCT による disutility を-0.13 とした場合

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.65

6.79

40,258,162

18,906,157

比較対照技術1.85

ICER(円/QALY)
2,783,302

21,352,005

表 4-2-15 シナリオ分析: HSCT による disutility の期間を 90 日とした場合

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.67

6.77

40,258,162

18,906,157

比較対照技術1.89

ICER(円/QALY)
2,791,132

21,352,005

表 4-2-16 シナリオ分析: チサゲンレクルユーセル投与群の HSCT 実施割合を比較対照群と同等(41.18%)した場合(最も極端な仮定)

効果 (QALY)

増分効果 (QALY)

費用 (円)

増分費用 (円)

評価対象技術8.45

6.77

45,594,314

24,242,308

比較対照技術1.67

21,352,005

ICER(円/QALY)
3,579,509

4.3 分析結果の解釈(a) 15 歳未満の集団再発又は難治性の CD19 陽性の B 細胞性急性リンパ芽球性白血病。
25 歳以下(治療時)の、以下のいずれかに該当する患者(a)(b)を対象とする。
･ 初発の患者では標準的な化学療法を 2 回以上施行したが寛解が得ら
分析対象集団れない患者･ 再発の患者では化学療法を 1 回以上施行したが寛解が得られない患者･ 同種造血幹細胞移植の適応とならない又は同種造血幹細胞移植後に再発した患者

比較対照技術ブリナツモマブ±同種 HSCTICER の基準値□ 通常の品目 ☑ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント ☑ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属する確率が最も高いと考える区
間□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以
下)□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ICER は 2,184,285 円/QALY であることが示されている。また、ICER に影響を及ぼす可能性がある要因について感度分析

そのように判断した理を実施した結果、すべてのケースにおいて ICER は 750 万円/QALY を

由

下回る結果となった。
以上より、当該分析対象集団における ICER は 750 万円以下の区間に属する可能性が最も高い。

65

(b) 15 歳以上の 25 歳以下の集団再発又は難治性の CD19 陽性の B 細胞性急性リンパ芽球性白血病。
25 歳以下(治療時)の、以下のいずれかに該当する患者(a)(b)を対象とする。
･ 初発の患者では標準的な化学療法を 2 回以上施行したが寛解が得ら
分析対象集団れない患者･ 再発の患者では化学療法を 1 回以上施行したが寛解が得られない患者･ 同種造血幹細胞移植の適応とならない又は同種造血幹細胞移植後に再発した患者

比較対照技術ICER の基準値

ブリナツモマブ±同種 HSCT 及びイノツズマブ オゾガマイシン±同種
HSCT□ 通常の品目 ☑ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント ☑ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属する確率が最も高いと考える区
間□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1125 万円以下)□ 750 万円超 (1125 万円超)かつ 1000 万円以下 (1500 万円以
下)□ 1000 万円超 (1500 万円超)
□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
基本分析の結果、ブリナツモマブ±同種 HSCT を比較対照技術としたICER は 2,571,73 円/QALY であることが示された。また、イノツズマブ
オゾガマイシン±同種 HSCT を比較対照技術とした ICER はそのように判断した理2,745,550 円/QALY であった。また、ICER に影響を及ぼす可能性があ由る要因について感度分析を実施した結果、すべてのケースにおいて ICER
は 750 万円/QALY を下回る結果となった。
以上より、当該分析対象集団における ICER は 750 万円以下の区間に属する可能性が最も高い。

66

4.4 価格調整率
4.4.1 ALL と DLBCL の患者割合
ALL と DLBCL の患者割合について、製造販売業者はピーク時の予測投与患者数 216 名に基づき、ALL が例(%)、DLBCL が例(%)としている。製造販売業者は、チ

サゲンレクルユーセルの販売開始から間もないことを理由に、実臨床での実績ではなくを用いて推計したことを説明している。公的分析では、以上の製造販売業者の見解に一定の妥当性があると判断し、ALL の患者割合として%を用いることは適切である。

67

5. 参考文献[1] Locatelli F, Zugmaier G, Mergen N, Bader P, Jeha S, Schlegel PG, et al.
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