【カボザンチニブ(カボメティクス錠)】に関する
公的分析の結果
腎細胞癌・一次治療
別添[第 1.0 版 2021 年 9 月 17 日][第 2.0 版 2022 年 3 月 23 日]

【目次】[略語表] ..................................................................................................3
A. 公的分析のシステマティックレビューで特定された 16 件の文献リスト .........................4
B. 間接比較の手法の検討 .............................................................................6
C. ネットワークメタアナリシス ..........................................................................8
D. 参考文献 ........................................................................................... 132

[略語表]
略語

正式表記

DIC

Deviance information criterion

MCMC

Markov chain Monte Carlo

NMANetwork meta-analysis

OS

Overall survival

PFS

Progression-free survival

3

A. 公的分析のシステマティックレビューで特定された 16 件の文献リスト
1.

Choueiri TK, Halabi S, Sanford B, Hahn O, Michaelson MD, Walsh M, et al.
CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy forpatients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) of poor andintermediate risk groups: Results from ALLIANCE A031203 trial. Annals ofOncology. 2016;27.

2.

Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, Hahn O, Michaelson MD, Walsh MK, et al.
Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With
Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance
A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017;35(6):591-7.

3.

Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, Sanford B, Hahn O, Michaelson MD, et al.
Progression-free survival (PFS) by independent review and updated overall
survival (OS) results from Alliance A031203 trial (CABOSUN): Cabozantinib
versus sunitinib as initial targeted therapy for patients (pts) with metastaticrenal cell carcinoma (mRCC). Annals of Oncology. 2017;28:v623.

4.

Escudier B, Tannir NM, McDermott DF, Frontera OA, Melichar B, Plimack ER,
et al. CheckMate 214: Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab (N+I)
v sunitinib (S) for treatment-naïve advanced or metastatic renal cell
carcinoma (mRCC), including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups.
Annals of Oncology. 2017;28:v621-v2.

5.

Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Frontera OA, Melichar B, Plimack ER,
et al. Nivolumab + Ipilimumab (N+I) vs Sunitinib (S) for treatment-naïve
advanced or metastatic renal cell carcinoma (aRCC): results from CheckMate
214, including overall survival by subgroups. Journal for ImmunoTherapy ofCancer. 2017;5(S3):O38.

6.

Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Aren Frontera O, Melichar B, Choueiri
TK, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell
Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.

7.

Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, Sanford B, Michaelson MD, Hahn O, et al.
Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell
carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN
randomised trial): Progression-free survival by independent review andoverall survival update. Eur J Cancer. 2018;94:115-25.

8.

Vyas C, Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Frontera OA, Melichar B, et al.
4

Nivolumab + ipilimumab (N+I) vs sunitinib (S) for treatment-naive advanced
or metastatic renal cell carcinoma (aRCC): Results from checkmate 214,
including overall survival by subgroups. Journal of Oncology Pharmacy
Practice. 2018;24(SAGE Journals):17-8.
9.

Olid AS, Bautista MM, Caballero SF. Cabozantinib for the treatment ofadvanced renal cell carcinoma in treatment-naïve adults. European journalof clinical pharmacy: atención farmacéutica. 2019;21(3):160-3.

10. George DJ, Hessel C, Halabi S, Michaelson MD, Hahn O, Walsh M, et al.
Cabozantinib Versus Sunitinib for Untreated Patients with Advanced Renal
Cell Carcinoma of Intermediate or Poor Risk: Subgroup Analysis of theAlliance A031203 CABOSUN trial. Oncologist. 2019;24(11):1497-501.
11. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, Arén Frontera O, Hammers HJ, Carducci
MA, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment
for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety
results from a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
2019;20(10):1370-85.
12. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, Aren Frontera O, Melichar B, Powles T,
et al. Survival outcomes and independent response assessment withnivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal
cell carcinoma: 42-month follow-up of a randomized phase 3 clinical trial. JImmunother Cancer. 2020;8(2).
13. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, McDermott DF, Plimack ER, Barthélémy P,et al. Nivolumab + ipilimumab (N+I) vs sunitinib (S) for first-line treatmentof advanced renal cell carcinoma (aRCC) in CheckMate 214: 4-year followup and subgroup analysis of patients (pts) without nephrectomy. Annals ofOncology. 2020;31:S559-S60.
14. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, McDermott D, Plimack ER, Barthelemy P, etal. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment ofadvanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III
CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2020;5(6):e001079.
15. Tomita Y, Kondo T, Kimura G, Inoue T, Wakumoto Y, Yao M, et al. Nivolumab
plus ipilimumab versus sunitinib in previously untreated advanced renal-cellcarcinoma: analysis of Japanese patients in CheckMate 214 with extended
follow-up. Jpn J Clin Oncol. 2020;50(1):12-9.

5

16. Clinicaltrial.gov. Cabozantinib-s-malate or Sunitinib Malate in Treating PatientsWith Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Kidney Cancer; 2013
[updated February 11, 2021; cited Aug 12, 2021]. Available from:https://clinicaltrials.gov/show/NCT01835158.

B. 間接比較の手法の検討
製造販売業者が行った間接比較は、ハザード比が時間に依存せず一定であることを仮定していることから、間接比較の手法の妥当性を検討するために、2 つの試験の OS 及び PFS について比例ハザード性を検討した。比例ハザード性の検討には、各時点のイベント発生と打ち切りの推定が必要となる。CABOSUN 試験に関しては、製造販売業者の報告書に記載の生存率の推定(製造販売業者の報告書の別添, F 生存率の推定, p. 35-41)を用いた。CheckMate214
試験に関しては、報告されている Kaplan-Meier 曲線を WebPlotDigitizer[1]で読み込み、Guyot らの方法[2]でイベント発生と打ち切りを推定した。
比例ハザード性は、二重対数プロット、Schoenfeld 残差による検定、介入を共変量とした場合の時間変動型共変量について Stata16[3]を用いて検討し、これら 3 つの結果に基づき判断した。二重対数プロットでは、比例ハザード性が成立している場合、2 つのプロットは平行になるので、プロットの交差の有無について検討した。Schoenfeld 残差による検定では、帰無仮説は「比例ハザード性が成立している」となっており、Prob>chi2 値が 5%未満で帰無仮説を棄却できるとした。時間変動型共変量の検討では、Stata16 の tvc()オプションを用いて介入(CABOSUN 試験ではカボザンチニブ、CheckMate214 試験ではイピリムマブ+ニボルマブ併用療法)が時間とともに変動する共変量かどうか確認した。具体的には対象とする共変量のハザード比の推定値に対する P>|z|値が 5%未満の場合、時間依存項は有意で、比例ハザード性は否定されるとした。
OS の二重対数プロットを図 B-1 に示す。CABOSUN 試験及び CheckMate214 試験で二重対数プロットは一部交差する部分があり、比例ハザード性に懸念が示された。

6

(A)

(B)

(A) CABOSUN 試験(赤丸：カボザンチニブ、青丸：スニチニブ)、(B) CheckMate214 試験(赤丸：イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法、青丸：スニチニブ)
図 B-1 OS の二重対数プロット
OS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について表 B-1 に示す。いずれの検討でも p 値が 5%未満にならなかったので、比例ハザード性が成立していることが示された。2 つの試験の OS の二重対数プロットは交差するが、他の 2 つの検討から、2 つの試験の OS では比例ハザード性が否定できないと考えられる。
表 B-1 CABOSUN 試験と CheckMate214 試験の OS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について検討の結果
Schoenfeld 残差による検CABOSUN 試験

CheckMate214 試験

0.92230.8780

0.575

0.664

定の Prob＞chi2 値
介入を共変量とした場合の時間変動型共変量のP>|z|値

PFS では、CABOSUN 試験ではカボザンチニブとスニチニブの二重対数プロットがほぼ平行になるため比例ハザード性は支持されるが、CheckMate214 試験では、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法とスニチニブのプロットが交差するため(図 B-2)、比例ハザード性に懸念が示された。

7

(A)

(B)

(A) CABOSUN 試験(赤丸：カボザンチニブ、青丸：スニチニブ)、(B) CheckMate214 試験(赤丸：イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法、青丸：スニチニブ)
図 B-2 PFS の二重対数プロット
PFS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について表 B-2 に示す。いずれの検討でも、CABOSUN 試験では p 値が 5%未満にならなかったので、比例ハザード性が成立していることが示された。一方、CheckMate214 試験では、p 値が 5%未満になり、二重対数プロットも交差することから、比例ハザード性は否定されると考えられた。
表 B-2 CABOSUN 試験と CheckMate214 試験の PFS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について検討の結果
Schoenfeld 残差による検CABOSUN 試験

CheckMate214 試験

0.98360.0005

0.933

0.001

定の Prob＞chi2 値
介入を共変量とした場合の時間変動型共変量のP>|z|値

C. ネットワークメタアナリシス
比 例 ハ ザ ー ド性 を仮 定 しな い 間 接 比 較 と して 、 パ ラ メト リ ッ ク なモ デ ル 及 び Fractional
polynomial モデルを用いたネットワークメタアナリシス (NMA)を検討した。再分析に用いた
NMA の WinBUGS のコード[4]及び各モデルの MCMC の収束(Gelman-Rubin 統計量)について下記に示す。検討した NMA は、固定効果モデルのパラメトリックなモデル及び Fractionalpolynomial モデルで、パラメトリックなモデルは指数分布、対数正規分布、対数ロジスティック分布、ワイブル分布、ゴンペルツ分布の 5 つ、First-order fractional polynomial モデルは
8

P1=-2, -1, -0.5, 0.5, 2, 3 の 6 つ、計 11 のモデルを検討した。なお fractional polynomial
モデルの P1＝0 は Weibull、P1＝1 は Gompertz を表し、指数分布、対数正規、対数ロジステ
ィックの 3 つに関しては、下記のコードに示す対数ハザード（log(h[j])）を書き換えて分析を行った。分析は WinBUGS ver 1.4.3 を用いて、burn-in は 50,000 回、サンプリング回数は50,000 回とし、2 つの Chain を検討した。Gelman-Rubin 統計量は Chain 内と Chain 間の分散の大きさの違いで統計量が 1.1 から 1.05 程度になれば、MCMC が収束したものとみなせる[5]。再分析では、下記に示す WinBUGS のコード内の Alpha0 及び Alpha1 の GelmanRubin 統計量を検討し、Gelman-Rubin 統計量が 1 から大幅に変動する P1=2 及び 3 に関して収束していないと判定した(表 C-1)。また、モデルは逸脱度情報量規準(DIC)で評価し、DICが最も低値なった Gompertz モデルを採用した(表 C-2)。
**************************#Fixed effects 1st order fractional polynomial model (e.g. Weibull (P1=0)
and Gompertz (P1=1))
model{# *** PROGRAM STARTSfor (j in 1:N){# LOOP THROUGH EVENTS# time in months transformed according to power P1
timen[j]<-(time[j])timen1[j]<-(equals(P1,0)*log(timen[j])+(1equals(P1,0))*pow(timen[j],P1) )r[j]~dbin(p[j], z[j])# likelihood according to eq.

p[j]<-1-exp(-h[j]*dt[j])# hazard rate in each interval

standardized by unit of time
#Fixed effects model# hazard over time according to FPlog(h[j])<-Alpha[s[j],a[j],1]+Alpha[s[j],a[j],2]*timen1[j]}for (i in 1:ns){for (k in 1:na[i]){# LOOP THROUGH STUDIES# LOOP THROUGH ARMS

Alpha[i,k,1]<-mu[i,1]+d[t[i,k],1]-d[t[i,1],1] # model for linear
predictor of alpha_09

Alpha[i,k,2]<-mu[i,2]+d[t[i,k],2]-d[t[i,1],2] # model for linear
predictor of alpha_1}}#priorsfor (i in 1:ns){# LOOP THROUGH STUDIES

mu[i,1:2] ~ dmnorm(mean[1:2],prec[,])# vague priors for all trialbaselines}
d[1,1]<-0#alpha_0treatment effect is zero for reference treatmentd[1,2]<-0#alpha_1 treatment effect is zero for reference treatment
for (k in 2:nt){#LOOP

THROUGH

TREATMENTSd[k,1:2] ~ dmnorm(mean[1:2],prec[,]) # vague priors for treatment
effects}#Outputfor (m in 1:maxt){#createtime

points for output
time1[m]<-(equals(P1,0)*log(m) + (1-equals(P1,0))*pow(m,P1))}#Hazard ratios over time for all possible contrastsfor (c in 1:(nt-1)){
for (k in (c+1):nt){
for (m in 1:maxt){log(HR[c,k,m])<-(d[k,1]-d[c,1])+(d[k,2]-d[c,2])*time1[m]
}
}
}
10

# Provide estimates of survival probabilities over time by treatment
for (k in 1:nt){alpha0[k]<-mu[2,1]+d[k,1]# alpha_0 by treatment using

baseline from study2alpha1[k]<-mu[2,2]+d[k,2]# alpha_1 by treatment using

baseline from study2for (m in 1:maxt){log(HAZARD[k,m])<-alpha0[k]+alpha1[k]*time1[m] #hazard overtime by treatment
CUM_H[k,m]<-sum(HAZARD[k,1:m]) # cumulative hazard
over time by treatment
T[k,m]<-1-exp(-CUM_H[k,m])#mortality

overtimebytreatment
S[k,m]<-1-T[k,m]# survival over time bytreatment}}}#指数分布は上記 log(HR[c,k,m])式の中の Alpha[i,k,2]を 0 に書き換え#対数正規の場合、上記 log(HR[c,k,m])の式を下記に書き換え
h[j]<-pow(2*3.1415926,-0.5)*exp(-pow((log(time[j])Alpha[s[j],a[j],1])/exp(Alpha[s[j],a[j],2]),2)*0.5)/(exp(Alpha[s[j],a[j],2])*time[j]*phi(-(log(time[j])Alpha[s[j],a[j],1])/exp(Alpha[s[j],a[j],2])))#対数ロジスティックの場合、上記 log(HR[c,k,m])の式を下記に書き換え
h[j]<(exp(Alpha[s[j],a[j],1])/exp(Alpha[s[j],a[j],2]))*pow(time[j]/exp(Alpha[s[j],a[j],2]),exp(Alpha[s[j],a[j],1])-

1)/(1+pow(time[j]/exp(Alpha[s[j],a[j],2]), exp(Alpha[s[j],a[j],1])))**************************
11表 C-1

各モデルの Gelman-Rubin 統計量の変動幅
Alpha0Alpha1イピリムマ

モデルイピリムマ

カボザン

スニチニ

ブ＋ニボ

カボザン

スニチニ

ブ＋ニボチニブ

ブ

ルマブ併

チニブ

ブ

ルマブ併

用療法

用療法

0.9864-0.9588-0.9678-0.9759-0.9851-0.9759-

1.028

1.013

1.011

1.045

1.025

1.011

0.9727-0.9204-

0.9512-0.9782-

0.9538-0.9677-

1.068

1.009

1.006

1.028

1.021

1.049

0.9848-0.9774-0.9692-0.9648-0.9204-

0.9941-

1.025

1.044

1.06

1.021

1.092

1.026

0.981-

0.9811-0.9707-0.9822-

0.9542-0.9865-

1.025

1.014

1.012

1.042

1.017

1.028

0.9863-0.9885-0.9814-

0.9747-0.8878-0.9848-

1.030

1.039

1.013

1.032

1.038

1.056

0.9864-0.9804-0.9078-0.9679-0.9888-0.9895-

1.022

1.065

1.059

1.031

1.159

1.041

Weibull

0.9645-0.99-

0.9458-0.9908-0.9819-0.9618-(P1=0)

1.019

1.042

1.02

1.089

1.054

1.025

0.9807-0.9772-0.9786-

0.9513-0.9423-0.9809-

1.044

1.026

1.032

1.042

1.015

1.04

Gompertz

0.9785-0.9534-

0.9747-0.9857-0.9865-0.986-(P1=1)

1.092

1.038

1.028

1.013

1.011

1.128

0.9617-144.9-

0.3392-

0.9731-33.82-

0.00022

1.082

457.1

106.6

1.068

39.31

-30.21

0.9614-0.6193-0.9833-

1.13

32.58

1.454

Exponential
Log-normal
Log-logistic
P1=-2
P1=-1
P1=-0.5

P1=0.5

P1=2
P1=3

undefined real result** 数値のオーバーフローを示す

12

表 C-2 パラメトリック及び First-order fractional polynomial モデルの DIC
モデル

Dbar

DhatpD

DIC

Exponential

422.502418.518

3.985

426.487

Log-normal

318.479310.651

7.828

326.308

Log-logistic

312.911304.8868.026

320.937

P1=-2

416.296408.3197.977

424.273

P1=-1393.384

385.405

7.978

401.362

P1=-0.5

369.731361.7547.976

377.707

Weibull

339.702331.7177.985

347.687

P1=0.5312.106

304.1217.985

320.091

Gompertz

296.180288.2297.951

304.130

P1=2

7.771E+12

5.080E+122.691E+12

1.046E+13

P1=3

1.347E+13

1.064E+132.832E+121.630E+13(P1=0)(P1=1)

Dbar: the posterior mean of the deviance, Dhat: a point estimate of thedeviance, pD=Dbar-Dhat, DIC = Dbar + pD = Dhat + 2 ∗ pD.

D. 参考文献
1.

Rohatgi A. WebPlotDigitizer 2020 [updated November 28, 2020. Version
4.4:[Available from: https://automeris.io/WebPlotDigitizer/.

2.

Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Enhanced secondary analysis ofsurvival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival
curves. BMC Med Res Methodol. 2012;12:9.

3.

StataCorp. Stata Statistical Software. Release 16 ed: College Station, TX:
StataCorp LLC.; 2019.

4.

Dias S, Ades AE, Welton NJ, Jansen J, Sutton A. Network Meta-Analysis for
Decision-Making, First Edition.: John Wiley & Sons Ltd.; 2018.

5.

伊庭幸人, 種村正美, 大森裕浩, 和合肇, 佐藤整尚, 高橋明彦. 統計科学のフロンティア
12 計算統計 II マルコフ連鎖モンテカルロ法とその周辺: 岩波書店; 2005.

13