急速な致死的転機をたどり EBV 陽性皮膚粘膜潰瘍との鑑別が問題となった MTX 関連 EBV 陽性リンパ増殖異常症の一例

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病理の現場から急速な致死的転機をたどり EBV 陽性皮膚粘膜潰瘍との鑑別が問題となった MTX 関連 EBV 陽性リンパ増殖異常症の一例

内露木高野容紹悠太＊

小 澤 享 弘＊

河 野奨＊

桂＊

下 山 芳 江＊中 村 栄 男

＊

告する．

介

本 症 例 は 生 検 時 に EBV 陽 性 皮 膚 粘 膜 潰 瘍（Epstein-Barrpositive

mucocutaneousulcer,

症例
患者：70代，女性

EBVMCU）の可能性が示唆された患者の剖検例であ主訴：歯肉腫脹

る．当初は口腔内粘膜に限局した潰瘍性病変として発既往歴：関節リウマチ症したが，生検後に急速な致死的転機をたどり病理解
剖により EBV 陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫

臨床経過ઃ：ઈ年前より関節リウマチに対して MTX（EBV 陽性 DLBCL）と診断された．本症例では関節による治療を開始した．入院ઃか月前より歯肉腫脹がリウマチに対してメトトレキセート（MTX）の内服治出現したため来院．歯肉に潰瘍性病変を認め，生検が療を行なっており，このような免疫抑制状態の患者で行われた．

は EBVMCU の鑑別が予後予測や治療法選択におい[病理所見と診断]て重要となる．貴重な症例を経験したので報告する．

はじめに肉眼的には下顎歯肉に29×25mm の潰瘍性病変を認めた．組織学的には，間質において中〜大型異型リンパ球が反応性要素を伴って増殖する像を認めた．免疫免疫抑制患者に発症する EBV 関連リンパ増殖性異染色の結果，異型リンパ球は CD20(＋)，BCL2(＋)，

常症（EBVLPD）の病理像は多彩である．その中で，MUM1(＋)，EBER(＋)，CD3(−)，CD10(−)，BCL6

粘膜・皮膚に限局した潰瘍性病変を形成する特異的疾(−)であった．以上の所見より，EBV 陽性 DLBCL,患として EBV 陽性皮膚粘膜潰瘍（EBVMCU）が知ら

polymorphous type と診断された．臨床経過と発生部れており，多くの症例で免疫抑制剤中止による病変消位を加味し，MTX 関連リンパ増殖異常症，とりわけ退が見込める．今回，メトトレキセート（MTX）内服

EBVMCU である可能性が示唆された．また PD-L1

患者に発生した，EBVMCU との鑑別が問題となったが腫瘍細胞に陰性，マクロファージに陽性であった．

MTX 関連リンパ増殖異常症の一例を経験したので報Key words
EBV 陽性皮膚粘膜潰瘍，MTX 関連リンパ増殖異常症，
EBV 陽性 DLBCL，PD-L1＊Yuta Tsuyuki, Yukihiro Ozawa, Tasuku Kawano, Kei Kohno,
Yosie Shimoyama, Shigeo Nakamura :名古屋大学大学院医学系研究科

臓器病態診断学

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現代医学

66巻઄号

平成30年12月（2018)

図ઃ 口腔粘膜下顎歯肉に潰瘍性病変を認める．

図આ 生検標本異型細胞では CD20（左），EBER（右）が陽性である．

図઄ 生検標本
潰瘍部の弱拡大像．

図ઇ 生検標本PD-L1 は異型細胞に陰性，マクロファージに陽性である．

臨床経過઄：その後，白血球減少・腎機能悪化を認めたため入院となった．入院時に行った CT 検査の結果，両側肺に肺炎を疑う所見を認めた．また全身リンパ節に軽度腫大を認めた．入院後に発熱・呼吸不全を来し，全身状態が悪化した．入院ઈ日目に死亡し，病理解剖が行われた．
入院時採血データ：白血球0.8×103/µL
赤血球3.54×106/µL

ヘモグロビン10.2g/dL

ヘマトクリット31.8％

血小板122×103/µL

総蛋白5.5g/dL

アルブミン2.8g/dL

グルコース132mg/dL
図અ 生検標本
強拡大像．中∼大型異型リンパ球が反応性要素を伴って増殖している．

BUN84.9mg/dL

クレアチニン2.28mg/dL

AST96U/L

ALT56U/L

ALP42.7U/L

LDH363U/L

γ-GTP140U/L

アミラーゼ98U/L

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剖検所見
身長141cm，体重43.5kg の女性．体表では四肢の皮下出血が目立ち，口腔内では頰粘膜から歯肉にかけて長径40mm の潰瘍形成を認めた．
頸部及び気管周囲・腸間膜・膵臓周囲のリンパ節腫大を認めた．組織学的には，中〜大型の異型リンパ球が monomorphous pattern を呈して増殖する像を認めた．免疫染色では CD20(＋)，BCL2(＋)，MUM1(＋)，
EBER(＋)，CD3(−)，CD30(−)，BCL6(−)であった．また，口腔粘膜・リンパ節以外に肺，肝臓，骨髄，腎臓，心臓，副腎，膵臓，脾臓，膀胱，子宮，卵巣，甲状腺，胃，食道，小腸，大腸に EBER 陽性の異型リンパ球の浸潤を認めた．特にリンパ節では異型細胞の図ઈ 剖検標本
頸部リンパ節の弱拡大像．

増殖は monomorphous pattern を呈しており，その他の部位では polymorphous pattern を呈していた．以上 よ り，EBV 陽 性 DLBCL（MTX 関 連 EBVLPD,nodal monomorphous subtype）と診断された．口腔粘膜病変，リンパ節病変より同一の IgH 再構成のクローンが検出され，同一の起源を持つ病変と考えられた．
主要臓器を中心に各臓器の所見を以下に記載する．
肺：左670g・右790g．左右とも重量の増加を認め，肉眼的にうっ血様・実質臓器様であった．組織ではうっ血が目立ち，また高度の異型リンパ球の浸潤を認めた．また肺胞壁では硝子膜の形成が見られ，びまん性肺胞傷害の組織像であった．
心臓：310g．割面では肉眼的に小白色斑が見られた．組織学的には，心筋の脱落及び線維芽細胞の増生図ઉ 剖検標本
強拡大像．中∼大型異型リンパ球のびまん性増殖を認める．

が見られた．陳旧性心筋梗塞の組織像であった．また，血管周囲では異型細胞の浸潤を認めた．
胃：胃体部に潰瘍瘢痕を認めた．同部位では組織学的に悪性所見は見られず，陳旧性の胃潰瘍の所見であった．また，別の部位では血管周囲に異型細胞の浸潤を認めた．
肝臓：800g．色調は褐色調で，表面には肋骨圧痕が見られた．組織学的には，グリーソン鞘を中心に異型細胞の浸潤を認めた．
腎臓：左88g 右82g．左右とも表面不整で，小嚢胞の形成を多数認めた．組織学的には嚢胞は異型のとぼしい単層の扁平上皮で覆われており，単純性嚢胞の所見であった．また間質では異型細胞の浸潤を認めた．
図ઊ 剖検標本異型細胞では CD20（左），EBER（右）が陽性である．

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平成30年12月（2018)

な割合で陽性となる．EBER（EBV encoding RNA）
はＢ細胞マーカー陽性細胞をはじめ多様な細胞で陽性となる．これらの所見から，EBV 陽性 DLBCL や古典的ホジキンリンパ腫（CHL）との鑑別が問題となる．
診断確定のためには CT・PET 等による全身の評価が必要であり，複数の部位に及ぶ病変や腫瘤性病変の存在は全身性のリンパ増殖異常症の可能性を示唆する．
本症例では発症時に認識された病変は歯肉潰瘍のみであったが，剖検時にはリンパ節で異型細胞のびまん性増殖が認められ，また全身の臓器への浸潤を認めた．
急激な致死的経過をたどったため生前には全身検索が及ばなかったが，臨床経過及び病理解剖所見より，
図ઋ 剖検標本
異型細胞及びマクロファージでは PD-L1 が陰性であるが，ホルマリン固定による偽陰性の可能性を除外し得ないと判断される．

EBV 陽性 DLBCL が口腔粘膜浸潤を来した例と考えられた．
様々 な 腫 瘍 に お い て PD-L1（Programmed celldeath ligand type 1）の発現が腫瘍の進行と予後に影響を与えることが報告されている．古典的ホジキンリ

剖検診断

ンパ腫（CHL）・EBV 陽性移植後リンパ増殖異常症（PTLD）
・EBV 陽性 DLBCL では腫瘍細胞やマクロ【主病変】

ファージに PD-L1 が高率に陽性になることが報告さ

ઃ．EBV 陽性 DLBCL（MTX 関連 EBVLPD, nodal

れている6)．13例の EBVMCU に対する検討では，マmonomorphous subtype）

クロファージには PD-L1 の発現がみられたものの，【副病変】

いずれの症例でも腫瘍細胞には発現が認められなかっઃ．びまん性肺胞傷害

た7)．本症例では PD-L1 は腫瘍細胞に陰性，マクロ઄．陳旧性心筋梗塞

フ ァ ー ジ に 陽 性 で あ っ た．EBVMCU に お け るઅ．陳旧性胃潰瘍

PD-L1 の発現に関しては今後更に研究が必要である．

આ．単純性腎嚢胞考察

おわりに

EBV 陽性皮膚粘膜潰瘍は比較的予後の良い EBVEBV 陽 性 皮 膚 粘 膜 潰 瘍（EBVMCU）は 2010 年 に関連リンパ増殖異常症の一型である．皮膚粘膜に限局

Dojvinov らにより初めて定義されたリンパ異常症のした病変を見た時は本疾患を念頭に置くことが必要で一型であり，医原性または加齢による免疫低下患者にあり，DLBCL 等の全身性リンパ増殖異常症との鑑別おいて皮膚・粘膜に限局した潰瘍性病変として発症すが重要となる．リンパ増殖異常症における PD-L1 の

1)る ．WHO 分類第આ版（2017年）に初めて掲載され発現に関して今後更なる解析が期待される．

2)た ．
免疫低下の原因として MTX 等の免疫抑制薬の使用や加齢による免疫能低下1)，臓器移植3)，造血幹細胞移植4)，HIV 感染5) 等が報告されている．他の EBV 関連リンパ増殖異常症と比較して予後良好であり，ほとんどの症例で免疫抑制薬の減量・使用中止により消失，または自然消退する1,3〜5)．
組織学的特徴として大型異型細胞の増殖に加えて多様 な 細 胞 の 浸 潤 が 見 ら れ，HRS（Hodgikin/Leed-Stanburg）様細胞の出現も認められる．異型細胞・HRS 細胞では CD20・CD30等のＢ細胞マーカーが様々

文

献1) Dojcinov SD, et al : EBV positive mucocutaneous ulcer : astudy of 26 cases associated with various sources ofimmunosuppression. Am J Surg Pathol 2010 ; 34 : 405−417.
2) Swerdlow SH, et al : World Health Organization Cassification of Tumours of Haematopoietic and LymphoidTissues. 4th ed, Lyon, France, IARC Press, 2017.
3) Hart M, et al : EBV-positive mucocutaneous ulcer inorgan transplant recipients : a localized indolent
post-transplant lymphoproliferative disorder. Am J Surg

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Pathol 2014 ; 38 : 1522−1529.

596) Chen BJ, et al : PD-L1 expression is characteristic of a4) Satou A, et al : Epstein-Barr virus-positive mucocu-

subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associ-taneous ulcer arising in a post-hematopoietic cellated malignancies. Clin Cancer Res 2013 ; 19 : 3462 −transplant patient followed by polymorphic posttransplant lymphoproliferative disorder and cytomegalovirus
colitis. Hum Pathol 2017 ; 59 : 147−151.
5) Bunn B, et al : EBV-positive mucocutaneous ulcer of theoral cavity associated with HIV/AIDS. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol Oral Radiol 2015 ; 120 : 725−732.

3473.
7) Daroontum T, et al : Comparison of Epstein-Barrvirus-positive mucocutaneous ulcer associated withtreated lymphoma or methotrexate in Japan. Histopathology 2018 ; 72 : 1115−1127.