THE CHEMICAL TIMES

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3-{2-[4-(chloromethyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]ethyl}-1-methylimidazolium hexafluorophosphateの物性と固定相としての検討
The Chemical Property of 3-{2-[4-(chloromethyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]ethyl}-1-methylimidazolium hexafluorophosphate and Application to Stationary Phase.

東海大学理学部化学科 准教授

小口 真一

Ｓｈｉｎｉ
ｃｈｉＫｏｇｕｃｈｉ(Associate Professor)
Department of Chemistry, Shool of Science, Tokai University

キ ーワードイオン液体、ベンジル保護、コンビナトリアルケミストリー

3-{2-[4-(chloromethyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]

用した場合、炭酸カリウム‐メタノール等で後処理する必要

ethyl}-1-methylimidazolium hexafluorophosphateがあるが、本化合物は非催涙性であるためこれらの操作をは分子内に(1)（以下、[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) とする）必要としない。

メトキシベンジル部位とイミダゾリウム塩部位を持つ有機

また [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) は一般的なベンジル塩化合物である。そのためメトキシベンジル基を利用したハライドと比較して高い安定性を有している。[(Tmob-

様々な置換基の保護基としての可能性を持つ一方、イミダCl)mim]PF 6 (1) は空気中に放置しても１年以上も安定ゾリウム塩部位を分子内に有するため一般的なベンジルクに保存できることが確認されている。この高い安定性はロリドとは異なった性質を有している。本稿では [(Tmob-本化合物が非水溶性（撥水性）を有することが要因ではCl)mim]PF 6 (1) の特性と固定相としての検討結果を記ないかと考えられている。筆者らは [(Tmob-Cl)mim]

す。

PF 6 (1) の類縁体である3-{2-[4-(chloromethyl)-2,6dimethoxyphenoxy]ethyl}-1-methylimidazolium[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) の特徴

NClOPF6-dimethoxyphenoxy]ethyl}-1-methylimidazolium
tetrafluoroborate (3) を合成しその安定性を比較した。
カウンターアニオンがCl -である化合物(2)及びカウンター

MeO+Me Nc h l o r i d e ( 2 ) 及び 3 - { 2 - [ 4 - ( c h l o r o m e t h y l ) - 2 , 6 -OMe・非揮発性・非催涙性・高安定性

アニオンがBF 4-である化合物 (3) は両化合物ともに水溶性の化合物であり、化合物 (2) では2日で分解し化合物(3) では約１週間で分解が確認された（図2-4）。これらの結果より[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) は撥水性であるPF 6-をカウンターアニオンに有するため化合物自体も撥水性を示し高い安定性が現れたと示唆される。
54・保護基としての可能性

MeO・固定相としての可能性

NMe N・低極性溶媒または水を用いて洗浄が可能

12 3ClClOOMe4

図1 [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) の構造と特徴[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) の特徴はイミダゾリウム塩によるイオン結合能のため沸点が高く、非揮発性であり、非催涙性であることが挙げられる。一般的なベンジルハライ
ドは置換基変換や保護基として大変有用な試薬であるが揮発性と催涙性があることからヒュームフード内等での操作が必要になることや過剰のベンジルハライドを反応に使

155.04.8234.64.44.24.043.8

2日目

1日目

[ppm]

図2 3-{2-[4-(chloromethyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]ethyl}1-methylimidazolium chloride (2) の1H-NMRチャート

194Me N

1N

BF42 3ンがPF 6-とフッ素原子を多く含むために高極性でありなが5MeO

ら水には不溶である特徴を有している(表1) 。

Cl

先にも述べたが、[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) の分子内O
OMeにはイミダゾリウム塩部位が存在する。イミダゾリウム塩

4化合物の多くはイオン液体として近年様々な分野で使用さ7日目

れている1)-7)。[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) は室温では固体であるが融点が比較的低く、またイオン液体との相性も良

1524.85.0

2日目

4系イオン液体においては全ての種類に大変良好な溶解性34.64.44.24.03.8

1日目

[ppm]

図3 3-{2-[4-(chloromethyl)-2,6-dimethoxyphenoxy]ethyl}1-methylimidazolium tetrafluoroborate(3)の1H-NMRチャート

1N2 3PF6を示した。更に [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) はホスホニウム塩系イオン液体8)にも可溶であることを確認した (表2) 。
[ ( T m o b - C l ) m i m ] P F 6 ( 1 ) を疎 水 性イオン
液 体である1 - e t h y l - 3 - m e t h y l - i m i d a z o l i u mhexafluorophosphate ([emim]PF 6)または 1-butyl-54MeOMe Nい。そこでイオン液体への溶解性についても検討した。イオン液体として最も多く研究報告のあるイミダゾリウム塩

3-methyl-imidazolium hexafluorophosphateCl([bmim]PF 6) に溶解させたイオン液体相は水及びn -ヘキOOMe

サンを加えて撹拌を行っても撹拌を停止すると三層に相4分離することが明らかとなった。撹拌後のイオン液体相に30日目

は [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) が存在し、水相またはn -ヘキサン相では [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) の存在を確認で155.04.8234.64.4

7日目

4きなかった。つまり [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) はイオン液体に固定化することが可能であるうえ、水やn -ヘキサンには溶出しないことを確認した。更に [(Tmob-Cl)mim]PF 64.24.0

1日目
[ppm]

3.8

図4 [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) の1H-NMRチャート(1) を各種溶媒に溶解させた後、溶媒を除去後定量的に[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) を回収した。すなわち [(TmobCl)mim]PF 6 (1) はここで示した溶媒に対しては不活性であり安定に存在できる（溶媒による分解はない）事が明らか[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) は空気中で高い安定性が示されたため次に各種溶媒に対する安定性及び溶解性の検討を行った。

[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) の溶解性となった。
表2 [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) の各種イオン液体への溶解性[emim]BF4[emim]PF6

可溶

可溶[bmim]BF4 [bmim]TFSI
可溶

可溶[bmim]PF6可溶

P4448BF48)

P4448PF68)

P4441OTf8)

P444(12)BF48)

P4441CH3SO48)

可溶

可溶

可溶

可溶

可溶

表1に [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) の各種溶媒への溶解性を示した。[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) はイミダゾリウム
塩骨格を有するため高極性である。そのためTHFやDMF等極性溶媒に可溶である一方、ジエチルエーテルやn -ヘキサン等低極性溶媒には不溶である。またカウンターアニオ[(Tmob-Cl)mim]PF6(1) のマイクロ波活性マイクロ波はオイルバスやマントルヒーター等に代わる次世代の加熱法として注目されており、有機合成の分野

表1 [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) の各種溶媒への溶解性

20においても様々な報告がされている。マイクロ波加熱と

H 2O

CHCl3THF

DMF

他の加熱法との大きな違いは主に誘電損失によるもので不溶

可溶

可溶

可溶

あるため、マイクロ波を同出力照射したとしても物質の双DMSO

n -Hexane

DiethylEtherMeOH

可溶

不溶

不溶

不溶

極子モーメントの大きさにより温度上昇が異なる。つまり双極子モーメント（誘電率）の違う物質間で選択的加熱が可能であることが特徴である。[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1)THE CHEMICAL TIMES

はイミダゾリウム塩部位を有する塩化合物であることか[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) を固定相にした多段階合成

らマイクロ波に鋭敏に反応することが予想された。そこで[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) のTHF溶媒に対するマイクロ波による昇温測定を行った。マイクロ波の発熱原理の明細な

これまでの検討より、高い安定性を有し一般的な有機化

説明は成書 9)-12)に譲るが、ある特定の物質が電磁波のエネ合物とは異なる物性（溶解性又はマイクロ波に対する活性）

ルギーを熱変換する効率は、損失角 (tanδ) という数値でを示す [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) は水酸基やアミンの保示される。一般的に損失角 (tanδ) の数値が0.5以上の物

護基としての利用と同時に、イミダゾリウム塩骨格の不溶質はマイクロ波照射により良く発熱するが、0.1以下の物質性を利用した化合物の固定相としての利用も期待される。

はあまり発熱しない。THFの損失角 (tanδ) は0.047と小すなわち、本化合物は空気または水分に安定であり低極性さいためマイクロ波照射では発熱しにくい。

溶媒や水に不溶であることから [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1)を出発原料とした [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) 誘導体は低極性溶媒または水で洗浄、精製することも可能であり、多段階合成における各反応段階の後処理の簡略化が期待できる。
近年、コンビナトリアルケミストリー13), 14)の分野において反応の後処理、精製作業を簡略化でき、且つ多種多様な化合物を効率よく合成する手法として固相合成法が注目されている。固相合成法は既にペプチド合成やDNA合成をはじめ様々な分野においてその有用性が証明されている15), 16)。
一般的な固相合成法は反応させたい分子を樹脂等に固定し反応を行い、反応終了後は樹脂を溶媒等を用いて目的分子以外の残存物質を洗い流し、最終的に純度の高い目的物のみを樹脂から切り取る方法である。そのため、煩雑

図5 200Wマイクロ波照射下での各物質の温度と時間の関係な操作なしに連続的に反応を行うことが可能となり手間とそのため本実験では、THFのみまたはベンジルクロリドの欠点も存在する。そこで今回我々は [(Tmob-Cl)mim]のTHF溶液及び [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) のTHF溶液

を固定相に用いた多段階合成
PF 6 (1)（及びイオン液体）の3種類を同マイクロ波出力下にて昇温測定を行った（図法を検討した。以下に一般的な固相合成法と [(Tmob-Cl)

5）。初めにTHF 50mLに対し200Wのマイクロ波を照射しを固定相に用いた合成法
mim]PF 6 (1)（及びイオン液体）

昇温測定した結果、60秒で約20℃の昇温が確認された。の相違点を示した (表3) 。

一方0.05mol/Lに調製した [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) のTHF溶液に同出力のマイクロ波を照射したところ60秒で時間が大幅に省略される。
しかし、固相合成法には幾つか

表3 固相合成法とイオン液体を固定相に用いた合成法の相違点
固相合成法

THFの沸点に近い65℃付近まで上昇した（60秒で約45℃以上の昇温が確認された）。比較のためにベンジルクロリドを同mol濃度で調製したTHF溶液を同条件下でマイクロ波照射を行い昇温測定したところTHFのみの場合とほぼ同じ結果である60秒で約20℃の昇温が確認された。これ[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1)（イオン液体）
を固定相に用いた合成法

反応系

不均一

均一

反応追跡困難やや困難

単離、精製法

ろ過

分液

試薬の使用量過剰

適量

らは、有機塩化合物である [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) がマイクロ波のエネルギーをより効率的に熱変換した結果であ

従来の固相合成法はポリスチレンやシリカの固体表面にると考えられる。つまりマイクロ波に活性ではない溶液に基質分子等を導入した後、分子修飾を行い最終的には生成[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) またはその誘導体を溶解させ物を固体表面から脱離させる方法で目的物を得ている。そマイクロ波を照射することにより、[(Tmob-Cl)mim]PF 6のため反応系は固体と液体の不均一反応であり、均一系と(1) やその誘導体を選択的に分子運動させることが可能で比較すると反応効率が低下することが懸念される。一方、あることが示唆された。

[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) 又はその誘導体を固定相に用いた場合では溶媒にイオン液体を用いることにより溶液状態の均一反応が可能となる（又は [(Tmob-Cl)mim]PF 6(1) 等のイオン液体誘導体をTHF等の極性溶媒を用いて2121)
1,2,3トリアゾールの多段階合成を行った（図6）。

も反応が可能である。この場合、反応系は溶液の均一反応であり反応終了後は溶媒を除去後、低極性溶媒または水を本反応では先ず、[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) をアジド用いて生成物を洗浄することが可能である）。次に反応追化、その後銅触媒存在下アセチレンを用いてクリック反応

跡について述べる。固相合成法では固体表面から分子をを行うことにより1,4-二置換1,2,3-トリアゾールを形成し脱離させた分子をNMRやMS等を利用し反応追跡を行うた。その後、アルキルハライドを反応させ、トリアゾリウム塩ことが一般的である一方、[(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) 又はを生成し最後に脱保護を行うことにより目的物である1,5-その誘導体を用いた反応系では直接NMR等を利用し反応二置換1,2,3トリアゾールを得た。本反応では各反応段階追跡を行う（ [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) 又はその誘導体をにおける後処理はシリカゲルカラムクロマトグラフィーな

THF等の極性溶媒を用いて反応を行った場合は溶媒を留ど使用せず、水と低極性溶媒による洗浄のみで次の反応へ去した後、NMR等を用いて目的物の生成を確認する。また進んだ。最終段階（脱保護段階）
においては目的物である[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) は極性が非常に高いため、TLC

1,5-二置換1,2,3トリアゾールをヘキサンにて抽出を行っを用いた反応追跡は困難である）。反応終了後の単離、精た。脱保護の残渣はイミダゾリウム塩を有するためヘキサ製法であるが固相合成法ではポリスチレンやシリカの固体ンに不溶であり、ヘキサン相には純度の高い1,5-二置換を溶媒等を用い洗浄後、ろ過を行うが、[(Tmob-Cl)mim]1,2,3トリアゾールのみを効率よく得た。最後に本反応系

PF 6 (1) を用いた場合では低極性溶媒または水を用い分の基質一般性を検討するため種々のアセチレンまたはア液操作にて精製を行う。また固相合成法では固体表面のルキルハライドを用いて反応を行ったところ、計19種類分子量を正確に求めることが非常に困難であるために使の1,5-二置換1,2,3トリアゾールを合成することに成功した用する試薬等は過剰量加えることが一般的であるが、イオ（表4）。
本稿では [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) の基本的な物性とン液体誘導体を用いた反応においては分子量を正確に制御できるために適切な量の試薬で反応を行うことが可能

固定相として利用について述べた。[(Tmob-Cl)mim]PF6である。

(1) を固定相に利用した多段階合成は1,5-二置換1,2,3トリ最後に [(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) を用いた多段階合成

アゾールの合成のみならず他の化合物合成へも応用が可の例として1,5-二置換トリアゾールの合成を記す。
トリア能である。またイミダゾリウム塩からはカルベンの発生も可

ゾールは生理活性物質を始め様々な分野で利用される大能であるため [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) 誘導体をカルベン変重要な化合物群である。近年ではアルキンとアジドの配位子として利用した触媒等の開発も期待される。
（逆説的によって合成されには [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) に強塩基を作用させるとカる1,4-二置換1,2,3-トリアゾール合成は多種多様な研究

ルベンが生じるためカルベンを必要としない場合は強塩基分野で利用されている。一方1,4-二置換1,2,3-トリアゾーの使用に注意が必要である）
最後に本稿で紹介した研究をルの異性体である1,5-二置換1,2,3トリアゾールの選択的推進してくれた井澤一記氏及び佐藤悠紀氏に深く感謝いた

合成は比較的困難であり報告例も少ない。そこで我々はします。

1,3-双極子付加反応（クリック反応）17)-20)[(Tmob-Cl)mim]PF 6 (1) を固定相に用いた1,5-二置換

Washed with ether.
Washed withether.
(Withoutisolation.)(Without isolation.)

Washedwith
withether.
ether.
Washed(Withoutisolation.)
isolation.)(WithoutR1N(1) NaN3(2) R1
MeO
N+PF6-N

R1
MeO

ClN+O
OMe

NPF6-N

OOMe

NN

X R2R
MeO
N+PF6-NNO
OMeN

1Deprotection
O

N+ R2
X-

図6 [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1)を利用した1,5-二置換1,2,3トリアゾール合成の模式図

22N

N R2

MeO
N+PF6-N

H

O
OMeTHE CHEMICAL TIMES

表4 [(Tmob-Cl)mim]PF6 (1) を利用した1,5-二置換1,2,3トリアゾールの多段階合成
R1R2

X 1,5-Triazole

Yield(%)

R1R2

X 1,5-Triazole

Ph1PhenylMethylIN

N

N Me(CH2)3C6H572%

113-Phenylpropyl

MethylINn -ButylMethylIN

N

N Me(CH2)3C6H578%

123-Phenylpropyl

Ethyl

I

N

Cyclopropyl

MethylIN

N

N Me(C6H4)C(CH3)381%

134-(t -Butyl)phenyl Methyl

I

Cyclopropyl

Ethyl

I

N

N

N EtN

71%

142-Methoxyphenyl Methyl

IN

N

Cyclopropyl

n -ButylIN

N

N n-Bu66%

154-Methylphenyl

MethylCyclopropyl

BenzylBrNN35%N

N Me70%

16Butyl-4-olMethyl

2-PhenylethylMethyl

INN

N Et

N MeNI
N MeN

HO88%

17Hexyl-1-ol

MethylIN

N MeN

2-PhenylethylEthyl

INN

N Bn

78%

18Ethylacetate

MethylOIN

2-Phenylethyl

n -ButylINN

N n-Bu

N

20%

N Me

HO(CH2)2C6H5980%

OCp
8OH

39%
N(CH2)2C6H57MeI(CH2)2C6H5677%

N Me

Cp
556%

N MeNMeO

Cp
470%

N EtNCp
383%

N Me

Nn-Bu

2Yield(%)

71%

191-Phenylmethyl-1-olMethyl

I23%

NN

N Me(CH2)2C6H5
102-PhenylethylBenzylBrN

N

N Bn

54%

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