エンシトレルビル
ゾコーバ
Web資料

薬のチェック編集委員会
2023.1.10

Web資料表１：軽症～中等症のCOVID-19用抗ウイルス剤の適応とアウトカム*a：重症化リスクが１つ以上あることゾコーバは、海外で認められていないために、特例承認ができず、緊急承認制度を設けなければならなかった。

（特例承認）
第十四条の三 （前略）薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて、その品目に係る同条の承認を与えることができる。
一 国民の生命及び健康に重大な影響を与えるおそれがある疾病のまん延その他の健康被害の拡大を防止するため緊急に使用されることが必要な医薬品であり、かつ、当該医薬品の使用以外に適当な方法がないこと。
二 その用途に関し、外国（医薬品の品質、有効性及び安全性を確保する上で我が国と同等の水準にあると認められる医薬品の製造販売の承認の制度又はこれに相当する制度を有している国として政令で定めるものに限る。）において、販売し、授与し、又は販売若しくは授与の目的で貯蔵し、若しくは陳列することが認められている医薬品であること。
（緊急承認）
薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて、・・・二年を超えない範囲内の期限を付してその品目に係る同条の承認を与えることができる。
一 国民の生命及び健康に重大な影響を与えるおそれがある疾病のまん延その他の健康被害の拡大を防止するため緊急に使用されることが必要な医薬品であり、かつ、当該医薬品の使用以外に適当な方法がないこと。
二 申請に係る効能又は効果を有すると推定されるものであること。
三 申請に係る効能又は効果に比して著しく有害な作用を有することにより医薬品として使用価値がないと推定されるものでないこと。

Web資料表２：ランダム化比較試験で変化量(率)を用いる場合の注意• ランダム化比較試験（RCT)の一般的方法
1)対象者を試験群と対照群の２群に公平（ランダムに）に割りつける。その結果
2)年齢や性、重症度、リスク因子など重要な背景因子が両群でほぼ同じになる。
3)出発点において両群に偏りがないことを表で示して確認したうえで、
4)アウトカム（結果）として、死亡、合併症、重症化、回復などイベントの割合あるいは、イベントが起こるまでの時間を比較する。
5)アウトカムのエビデンスの強さは強い順に、①総死亡、②臓器別死亡、③適切なQOL、④間接代理アウトカム（検査値、腫瘍反応率など）
W5
6)出発点に偏りがなければ、上記アウトカムの差は試験物質によると判断できる。
• 検査値や、点数の変化量（率）は、間接代理アウトカムの一つであり、エビデンスレベルは低く、重要なRCTでは基本的に用いない。
1)アウトカムに変化量（率）を用いると、開始時の重症度が高い方が有利になる。
2)変化量を用いる場合、特に開始時の偏りの影響が大きくなる。

Web資料表３：有無(時間)か変化量で有利になる群が異なる•アウトカムの有無、アウトカムまでの時間で評価する場合：
開始時に軽症が多い方が重症化が少なく有利。
例：腎障害が重い人は、腎障害のない人よりも死亡率が高い。
COVID-19は、初期の症状が重いほど、死亡率は高い。
•アウトカムとして変化量を用いる場合は、逆に元の症状点数が大きい（重症の）方が有利。
例：100点の人が半分になると50点減
もともと50点が半分になっても変化は25点減だけ。
極端な例：元の症状が０点なら、いつまでも「変化量」は０•アウトカムが変化率でも、重症の方が有利なことが多い。
例：インフルエンザやかぜなどでは高熱の人の方が逆に早く治りやすい。
糖尿病：血糖値やHbA1cは極端に高い人の方が治療後の減少率が大きい。

Web資料表４：評価に用いた12の症状と評価方法
文献[2]審査報告書p53

文献[4]申請資料概要、臨床概要６、p59、p76

評価に用いた12種類の症状（[2]p53欄外（脚注）, [4]p76） ：• 全身症状： ①倦怠感又は疲労感、②筋肉痛又は体の痛み、③頭痛、④悪寒又は発汗、⑤熱っぽさ又は発熱、• 呼吸器症状： ⑥鼻水又は鼻づまり、⑦喉の痛み、⑧咳、⑨息切れ（呼吸困難）• 消化器症状：⑩吐き気、⑪嘔吐、⑫下痢
試験対象者日誌（ [4] p59） ：対象者自身が４段階に評価して日誌をつける。
開始日を１日目として9日目まで１日２回、その後21日目まで１日１回点数をつける。
・症状の4段階とは 0:なし、1:軽度、2:中等度、3:重度 を対象者が評価（ [2] p53）。
変化量とは（ [2] p53,欄外（脚注）を要約 ）12 症状合計スコアの6日目（5日後＝120時間後）における変化量とは、各時点のベースラインからの12 症状合計スコア変化量について、治験薬投与開始（Day 1）から120 時間（Day 6）までのAUCを台形法で計算し、AUC 算出時の評価期間（単位：時間）で割った値。
[薬のチェック解説]６日目には症状は少なくなっているので、変化量は通常マイナス。「減少量の大きさ」とも表現できる。この値で効果を評価した。
文献[2]：審査報告書2022/11/22 https://www.pmda.go.jp/drugs/2022/P20220719001/340018000_30400AMX00205000_A100_4.pdf
文献[4]：ゾコーバ申請資料概要 https://www.pmda.go.jp/drugs/2022/P20220719001/index.html 、臨床概要６

Web資料表５125mg 250mg
群
群
110110113
8.6
9.99.33.85.04.5

PL群
N
平均値
SDSE
対PL群 p値*a0.36

0.48

0.420.031

0.214

文献４：申請資料概要 ,ｐ106より *a: p値は平均値と標準偏差（SD)の値を用いて対応のないt検定で計算した値

本文図１：試験開始前とその後の症状点数（Ⅱb相）
P=0.03*a10

症状合計点数8.6

P=0.08*a9.9 9.3

87.2

8.3 7.964
1.4 1.6 1.420

開始前
プラセボ群

5日後減少量低用量群

5日後 *b高用量群

文献４：申請資料概要 ,ｐ152より*a：平均値と標準偏差（SD)の値を用いて対応のないt検定で計算したp値
申請資料概要では開始前のp値は示されていない。５日後（120時間後）減少量のp値は0.2445*b：５日後の点数が記載されていないので、開始前から５日後減少量を引いた値を計算

Web資料図１：試験開始前とその後の症状点数（Ⅱa相およびⅡb相）

症状合計点数

12108P=0.12*a10.2

9.9

8.8

8.68.4

7.3

69.3
7.2

6.9NS2.720P=0.08*a4.9

4.24

申請資料P値
対プラセボ群

P=0.03*aP=0.02*a

検定なし

開始前

0.30, 0.048

5日減少量
２a相

6.08.3 7.9

5.4

1.8 1.80.57, 0.16

5日後点数

プラセボ群

1.4 1.6 1.4
検定なし

開始前

0.42, 0.88

0.24, 0.54

単位減少量 5日減少量

低用量群

検定なし

5日後点数 *b２b相
高用量群

文献４：[4]申請資料概要 臨床概要６データを用いて薬のチェックで作成．
2a相はp116-117より、2b相の時間単位減少量はｐ138、2b相その他はｐ152-153より*a：平均値と標準偏差（SD)の値を用いて対応のないt検定で計算したp値*b：５日後の点数が記載されていないので、開始前から５日後減少量を引いた値を計算

Web資料図２：試験開始時の症状点数と症状変化量、ウイルス変化量との相関
B:ウイルス変化量

A:症状変化量
9.9, 5.95

6-1変化量（5.69.3, 5.42）
log10

減少点数

5.8

5.4
5.2

r=0.9981
p＝0.00002

8.6, 4.92

5-1.06-1.2

r=－0.9984
p＝0.00001

-1.4

-1.43

-1.6
-1.69

4.8

プラセボ群

4.6
8.4

8.68.8

高用量群
99.2

9.4

低用量群
9.69.8baselineの症状数合計の平均値

10-1.8プラセボ群
8.4

8.68.8

高用量群
99.2

9.4

低用量群
9.69.8baselineの症状数合計の平均値

10Web資料図３：12症状合計点数と変化量の推移

文献２ゾコーバ審査報告書、p54より(a)12症状点数の推移（平均値±標準偏差）
症状合計点数

12

Baselineの症状点数が小さいとその後の症状の減少が目立たない(b)12症状点数変化量の推移（平均値±標準偏差）PL群 125mg群 250mg群

変化量N110110113

平均値

8.6

9.99.3SD

3.85.0

4.5

SE

0.36

0.48

0.42

0.031

0.214

対PL群 t検定（両側）Web資料 図４ 個々の症状の推移 ①3相最終解析の５症状の１つ
これもPL群が元々少なく改善が鈍い

文献２ゾコーバ審査報告書、p55より

Web資料図５ 個々の症状の推移 ②は２b相５症状

文献２ゾコーバ審査報告書、p55より

Web資料 図６ 個々の症状の推移 ③
特にこれが著しい
PLはほとんど変化なし

文献２ゾコーバ審査報告書、p55より吐き気も同様Web資料表６：開鍵前に変更された試験計画の主な変更点（文献[3]、審査報告書(3)のp 5/23より）

註a

註a：下線のない症状が、５症状として選択された症状。下線は、５症状に入れられなかった症状

本文図２：症状回復者の割合（第Ⅱb相,申請資料、臨床概要６, p103より）症状が改善した人の割合（ ％ ）

プラセボ群

低用量群

高用量群

プラセボ群
低用量群 P=0.796
高用量群 P=0.933
プラセボ群

時間
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 日
21 22 23
低用量群
高用量群
プラセボ群

Web資料 図７：２b相と第３相のカプラン・マイヤー曲線
第3相

２b相
症状が恢復した人の割合（ ％ ）症状が改善した人の割合（ ％ ）P=0.796
P=0.933

P＝0.04

低用量群 P=0.0407
高用量群 P>0.05
プラセボ群

0 1

2 3

4 5 6

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 日

第３相がｐ＝0.04で、その３分の１規模の2b相がｐ＝0.796なので併合すれば、おそらく有意でなくなるだろう。
Ⅱb相：[4]申請資料概要、臨床概要６, p103より、第3相：[2]審査報告(3)2022/10/25、p４，p10

Web 資料図８2a相試験の結果は、採用するアウトカムの種類により結果は逆転

A. 12症状点数、開始前、減少量、５日後
12

症状合計点数108

P=0.02*a10.2
8.8

8.4

7.3

6.964.2

42.721.8 1.80
開始前
プラセボ減少量
低用量

5日後
高用量[4]申請資料概要、臨床概要６、p116-117のデータ使用

症状が改善した人の割合（ ％ ）P=0.12*aB. 症状改善までの時間（中央値）

改善時間中央値
40.6 [12.2, 76.5]
低用量群
55.2 [10.3, 109.2]
高用量群
プラセボ群 36.7 [ 0.1, 190.7]

時間
0 １ 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 日
時間[4]申請資料概要、臨床概要６、p115のデータ使用

2a相試験は、合計点数の減少量で評価するとプラセボ群より低用量群が有意に減少した。一方、症状改善までの時間の中央値で評価すると、プラセボ群が最も短時間で改善する傾向があった。
これは、開始前の症状の合計点数が少ない（症状が軽い）人がプラセボ群に多く、合計点数が多い（症状が重い）人が低用量群に多く割付けられる傾向があったので、これが影響したものと考えられる。

Web資料表７：ゾコーバ試験、開始前症状の偏りの影響（まとめ1）• ランダム化比較試験（RCT)の一般的方法
1)対象者を試験群と対照群の２群に公平（ランダムに）に割りつける。その結果
2)年齢や性、重症度、リスク因子など重要な背景因子が両群でほぼ同じになる。
3)出発点において両群に偏りがないことを表で示して確認したうえで、
4)アウトカム（結果）として、重要度の高い順に①総死亡、②臓器別死亡・罹患などイベントの割合、あるいは、イベントが起こるまでの時間を比較する。
5)出発点に偏りがなければ、上記アウトカムの差は試験物質によると判断できる。
• 変化量（率）は、間接代理アウトカムの一つであり、重要なRCTでは用いない。
1)アウトカムに変化量（率）を用いると、開始時の重症度が高い方が有利になる。
2)ゾコーバの第２相では、２a相も、２b相も開始時の重症度がゾコーバ群で高く、２b相ではゾコーバ低用量群（臨床用量）でプラセボ群に比し有意に高かった。

Web資料表８：ゾコーバ試験、開始前症状の偏りの影響（まとめ２）
・ゾコーバ第2b相のプラセボ群(8.6）はゾコーバ低用量群(9.9）に比し開始前症状の合計点数が有意に低かった(p=0.031)。高用量群はその中間であった。
(個々では有意でないが合計で有意）２a相は有意でないが偏りは更に大きかった。
・そのため、「変化量」で評価するとプラセボ群の減少幅が小さく、ゾコーバ群の減少幅が大きく、ゾコーバ群に有利に作用する。
・２a相でも2b相でも、症状減少幅は低用量群で最大で以下、高用量群、PL群の順であった。
3点の相関係数は、２b相
２a相
症状合計点数の減少量との相関：r2=0.9963(p=0.00002), 0.9795(p=0.001）
ウイルス力価変化量(log10)と： r2= 0.9969(p=0.00001), 0.4773(p=0.383)
症状改善と極めて強い相関を示した。したがって症状改善傾向は99.6％(ほぼすべて)、開始前の状態を反映したものであり、ゾコーバの効果はないと推定された。
・２b相の症状改善カプラン・マイヤー曲線で３群に全く差がないこともこれを支持する。
・第３相では、baselineの症状点数が公表されていないが、第２相で２a相、２b相とも、ゾコーバ群に有利に働く背景因子の偏りが一貫してあったため、第３相でも偏りの存在を強く疑う。
・第３相の有効とのデータのp値0.04は、少しでも背景の偏りがあれば崩れるデータである。
・有効性の推定は不可能であり、むしろ無効と推定する。