CERI 有 害 性 評 価 書

クロロホルムChloroform

CAS 登録番号：67-66-3

http://www.cerij.or.jp

CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 現在の我が国における法規制 ...................................................................................................... 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 14． 製造輸入量・用途情報)................................................................................................................. 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 2
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 2
5.2 環境水中での動態....................................................................................................................... 2
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 2
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 35.4

生物濃縮性................................................................................................................................. 3

6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 4
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 4
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 4
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 4
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 5
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 6
7． ヒト健康への影響.......................................................................................................................... 7
7.1 生体内運命 .................................................................................................................................. 7
7.2 疫学調査及び事例....................................................................................................................... 8
7.3 実験動物に対する毒性 ............................................................................................................. 10
7.3.1 急性毒性.............................................................................................................................. 10
7.3.2 刺激性及び腐食性 ...............................................................................................................11
7.3.3 感作性 ..................................................................................................................................11
7.3.4 反復投与毒性.......................................................................................................................11
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 24
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 27
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 28
7.4 ヒト健康への影響
文(まとめ) .................................................................................................. 31

献 ............................................................................................................................................... 33

iii

1．化学物質の同定情報
物質名

化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式

クロロホルムトリクロロメタン、
メチルトリクロリド
政令号番号 1-95
官報公示整理番号 2-37
67-66-3
H
Cl

C

Cl

Cl

分子式
分子量

CHCl3
119.382．現在の我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
消防法
毒劇物取締法
薬事法項
目
第一種指定化学物質
指定化学物質 (第二種監視化学物質)
貯蔵等の届出を要する物質
劇物
劇薬、指定医薬品

労働安全衛生法
水道法

第一種有機溶剤
水質基準値 0.06 mg/L
0.1 mg/L (総トリハロメタンとして)
有害液体物質 B 類
引火性液体

海洋汚染防止法
航空法

3．物理化学的性状
項
目
外
観
融
点
沸
点
引
火
点
発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数土壌吸着係数
溶
解
性

特 性 値
無色液体
-63.5℃
61～62℃
データなし
データなし
データなし
1.484 (20℃/20℃)
4.12 (空気= 1)
21.1 kPa (20℃)、32.6 kPa (30℃)
log Kow = 1.97 (測定値)、1.52 (推定値)
解離基なし
Koc = 34 (測定値)
水：7.71 g/L (25℃)

1

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出典
U.S.NLM:HSDB, 2002
Merck, 2001
Merck, 2001

Merck, 2001
計算値
Verschueren, 2001
SRC:KowWin, 2002
U.S.NLM:HSDB, 2002
U.S.NLM:HSDB, 2002

ヘンリー定数
換 算 係 数
(気相、20℃)

アルコール、エーテル、ベンゼンなどの有機溶媒：混和
372 Pa･m3/mol (24℃、測定値)
1 ppm = 4.96 mg/m3、1 mg/m3 = 0.201 ppm

4．製造輸入量・用途情報

Merck, 2001
SRC:HenryWin, 2002
計算値

(表 4-1、表 4-2)
表 4-1

製造・輸入量等 (トン)

1997
1998
1999
年
84,661
88,065
94,691
製造・輸入量
出典：通商産業省 (1998, 2000a,b)、経済産業省 (2002, 2003)

2000
100,549

2001
80,005

表 4-2

用途別使用量の割合
用途割合(%)
フルオロカーボン原料
98.4
試薬
0.6
抽 出 溶 農薬
0.4
剤
医薬品
0.3
その他
0.3
合計
100
出典：製品評価技術基盤機構 (2002)

5．環境中運命
大気中での安定性5.1(表 5-1)
表 5-1

対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
1.03×10-13 (25℃、測定値)
データなし
1.36×10-17 (25℃、測定値)

濃度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期
3～5 か月2.4×108～2.4×109

0.7～7 年

出典：SRC, AopWin Estimation Software, ver. 1.90. (反応速度定数)

大気中で日光により徐々に分解されて、塩素、塩化水素、ホスゲン、四塩化炭素などを生じる (U.S. NLM: HSDB, 2002)。

5.2

環境水中での動態

5.2.1

非生物的分解性

加水分解を受けやすい化学結合はないので、水環境中では加水分解されない。
2

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5.2.2 生分解性a 好気的生分解性(表 5-2、表 5-3)

表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定

分解率 (%)
0
5

判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：2 週間
出典：通商産業省 (1980) 通商産業公報 (1980 年 12 月 25 日)

表 5-3
試験方法
クローズドボトル試験(都市下水処理場の活性汚泥)、馴化

その他の生分解性試験結果
被試験物質濃度5 mg/L

試験期間

分

7日

解

率

100%
(有機炭素)

出典

Verschueren, 2001

ｂ 嫌気的生分解性
メタン発酵細菌を用いたクローズドボトル試験では、0.2 mg/L の濃度で 28 日後に 43%が消失した (Verschueren, 2001)。
以上のことから、クロロホルムは馴化を行った特定の好気的条件や嫌気的条件で生分解されると推定される。

5.3

環境水中での動態

土壌吸着係数 Koc の値 34 から、水中の懸濁物質及び汚泥には吸着され難いと推定される。
水に対する溶解度が 7.71 g/L (25℃) であり、蒸気圧は 21.1 kPa (25℃) と極めて大きく、ヘンリ
ー定数は 372 Pa･m3/mol (25℃) と大きいので、水環境から大気へ揮散は大きいと推定される。
以上のことなどから、環境水中にクロロホルムが排出された場合は、生分解は期待できないが、高い揮発性のために速やかに大気に揮散すると推定される。

5.4

生物濃縮性

(表 5-4)

表 5-4
生物種
コイ

化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果

濃度 (μg/L)
10.1

試験期間 (週間)6

濃縮倍率
1.4～4.7
4.1～13

出典：通商産業省 (1980) 通商産業公報 (1980 年 12 月 25 日)

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判定結果
濃縮性がない又は低い6．環境中の生物への影響
水生生物に対する影響

6.1
6.1.1

藻類に対する毒性 (表 6-1)

淡水種としてはセネデスムスを用いた試験結果が報告されており、48時間EC50 (生長阻害) は560 mg/Lであった (Kuhn and Pattard 1990)。単子葉植物 (イボウキクサ及びコウキクサ) の生長阻害を指標とした7日間NOECは1000 mg/L超であった (Cowgill et al., 1991)。
海水種としては、スケレトネマでの 5 日間 EC50 (生長阻害) は 437～477 mg/L 及び NOEC は
216 mg/L であった (Cowgill et al., 1989)。
表 6-1
生物種
淡水
Scenedesmus
subspicatus(緑藻、ｾﾈﾃﾞｽﾑｽ)
Lemna gibba(単子葉植物、

ｲﾎﾞｳｷｸｻ)
Lemna minor(単子葉植物、

ｺｳｷｸｻ)

クロロホルムの藻類及び水生植物に対する毒性試験結果
試験法/
方式

温度
(℃)

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献止水

24

48 時間 EC10
48 時間 EC50

生長阻害

225
560
(n)

Kuhn &
Pattard, 1990

U.S.
EPA
止水

25

7 日間 NOEC

生長阻害>1,000(n)

Cowgill et al.,
1991

U.S.
EPA
止水

25

7 日間 NOEC

生長阻害>1,000(n)

海水
Skeletonema
costatum(珪藻、ｽｹﾚﾄﾈﾏ)

U.S.
19.9
Cowgill et al.,
生長阻害
EPA
437-477
1989
5 日間 EC50
ﾊﾞｲｵﾏｽ216
止水
5 日間 NOEC(n)
閉鎖系(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態

6.1.2

無脊椎動物に対する毒性 (表 6-2)無脊椎動物に対するクロロホルムの急性毒性については、淡水種としてオオミジンコの報告が複数あり、クロロホルムの揮発性を考慮して、試験を半止水あるいは止水の閉鎖系で実施したもの、あるいは試験液中の被験物質濃度を測定し、その測定濃度で毒性値を示したものがある。オオミジンコに対する 48 時間 LC50 は、29～78.9 mg/L の範囲であった。なお、輪虫類のツボワムシでは 1 時間 LC50 は 2.4 mg/L であった (Snell et al., 1991) が、より長期の試験でこの種へのクロロホルムの影響は不明である。
長期毒性としては、オオミジンコでの 16 日間繁殖試験の報告があり、NOEC は 15 mg/L
(Hermens et al., 1985) であった。
海産種として、ブラインシュリンプの 24 時間 EC50 (遊泳阻害) は 31.1～37.0 mg/L と報告されている (Foster and Tullis, 1985)。

4

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生物種
淡水
Daphnia magna(甲殻類、
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

表 6-2

クロロホルムの無脊椎動物に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

生後
24 時間
以内

22
±1

幼生

U.S.
EPA
止水
閉鎖系
止水
閉鎖系
半止水

幼生

ふ化後
30 時間

4-6 日

Brachionus
calyciflorus(輪虫類、
ﾂﾎﾞﾜﾑｼ)
海水
Artemia salina(甲殻類、
ﾌﾞﾗｲﾝｼｭﾘﾝﾌﾟ）

硬度pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

173

7.49.424 時間 LC50
48 時間 LC50

29
29
(n)

LeBlanc,
1980

23
±2

ND

ND

48 時間 LC50

78.9
(n)

Abernethy
et al., 1986

19

1(mmol/L)

ND

59.8
15
(a, n)

Hermens etal., 1985

止水

25

ND

8.0

16 日間 EC50
16 日間 NOEC
繁殖
1 時間 LC50

2.4(n)Snell et al.,
1991

止水
閉鎖系

19

海水濃度:
25％
50％

ND

(mg CaCO3/L)

24 時間 EC50
遊泳阻害

37.0
31.1
(n)
ND: データなし、(a, n): 被験物質を測定したが、設定濃度により表示、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態

6.1.3

文献

Foster &Tullis, 1985

魚類に対する毒性 (表 6-3)淡水魚の 48～96 時間 LC50 は、18～171 mg/L の範囲にある。その中で最小の 96 時間 LC50 は、
ブルーギルとニジマスに対する 18 mg/L である (Anderson and Lusty, 1980)。
初期生活段階毒性試験として、ファットヘッドミノーの受精後 30 分以内の卵にクロロホルムを暴露し、ふ化後 4 日まで 9.5 日間 LC50 は 58 mg/L 超であった (Black et al., 1982)。また、ニジマスの受精 20 分後の受精卵から平均 23 日後のふ化、及びその 4 日後まで計 27 日間胚-幼生期における LC50 について、異なる硬度 (約 50 及び約 210 mg CaCO3/L) の希釈水を用いて調べられており、その結果、ふ化後 4 日間まで暴露した時の LC50 は、それぞれ 2.03 mg/L 及び 1.24
mg/L であった (Birge et al., 1979)。
海水魚ではマコガレイ類の報告があり、96 時間 LC50 は 28 mg/L であった (Pearson and
McConnell, 1975)。
表 6-3
生物種
淡水
Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)

クロロホルムの魚類に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

硬度

10-15
日齢
30-35
日齢
60-100
日齢

ASTM1)
止水
ASTM1)
止水
ASTM1)
止水21-23

96-125

21-23

96-125

21-23

96-125pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

7.28.57.28.57.28.596 時間 LC50

129
(n)
171
(n)
103
(n)

Mayes etal., 19835

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96 時間 LC50
96 時間 LC50

生物種

Brachydanio
rerio(ｾﾞﾌﾞﾗﾌｨｯｼｭ）Poecilia
reticulata(ｸﾞｯﾋﾟｰ)
Lepomismacrochirus(ﾌﾞﾙｰｷﾞﾙ）
Micropterus
Salmoides(ｵｵｸﾁﾊﾞｽ）
Ictalurus
punctatus(ｱﾒﾘｶﾅﾏｽﾞ）
Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)

大きさ/
成長段階
受精後
30 分以内
の卵
ND

試験法/
方式
流水
閉鎖系

温度
(℃)
20.4
±0.6

流水

2-3 か月齢

硬度pH

エンドポイント

濃度(mg/L)
> 58
(m)

93.8

7.7

9.5 日間 LC50
(ふ化 4 日目)

Black et al.,
1982

20

3.6 mEq

8

48 時間 LC50

100
(n)

Slooff,
1979

22

25

16.2-17.1 cm

半止水
閉鎖系
助剤 2)
流水

ND

14 日間 LC50

102
(n)

Konemann,
1981

25

ND

ND

96 時間 LC50

18

Anderson& Lusty,1980

12.7-16.1 cm

流水

19

ND

ND

96 時間 LC50

51

11.9-26.4 cm

流水

19

ND

ND

96 時間 LC50

75

7.9-11.5 cm
流水
受精後 20 分
流水
以内の卵
閉鎖系

13
12.514.5

ND
48.8

ND
7.3

96 時間 LC50
27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)

18
2.03
(m)

(mg CaCO3/L)

210.2

文献

Birge et al.,
1979

1.24
(m)

海水
Limanda15-20 cm
ND
ND
ND
28
Pearson &流水
96 時間 LC50
limanda(n)
McConnell,
1975(ﾏｺｶﾞﾚｲ類、ｶﾚｲ科)
ND: データなし、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) 米国材料試験協会 (American Society for Testing and Materials) テストガイドライン、2) 種類は未確認

6.2

環境中の生物への影響 (まとめ)クロロホルムの環境中の生物に対する影響については、比較的多くのデータがあり、致死、

遊泳阻害、生 (成)長阻害、繁殖などを指標にして検討されている。
クロロホルムは揮発性が高いことから、信頼できるデータは試験を流水、閉鎖系の半止水又は止水方式で実施したもの、あるいは試験液中の被験物質濃度を測定したものである。
藻類の生長阻害試験では、48 時間～5 日間 EC50 (生長阻害) は 437～560 mg/L の範囲であった。これらの値は GHS 急性毒性有害性区分に該当しない。また、長期的な毒性指標としての生長阻害に関する最小の 5 日間 NOEC は、スケレトネマでの 216 mg/L であった。
無脊椎動物に対する急性毒性データとして、甲殻類の 48 時間 LC50 で 29～78.9 mg/L の範囲
であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。長期毒性としては、
オオミジンコの 16 日間繁殖試験での NOEC が 15 mg/L の報告がある。
魚類の急性毒性データとして、96 時間 LC50 は 18～171 mg/L の範囲にあった。その中で最小の 96 時間 LC50 は、ブルーギルとニジマスに対する 18 mg/L であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。長期毒性の信頼できる最小値として、ニジマスの受精
6

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卵からふ化後 4 日目までの初期生活段階毒性試験での 27 日間 LC50 が 1.24 mg/L であった。
以上のことから、クロロホルムの水生生物に対する影響は、甲殻類及び魚類に対して GHS
急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、魚類であるニジマスに対する 27 日間
LC50 の 1.24 mg/L である。

7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命
ヒトや動物ではクロロホルムは酸化的及び還元的生体内変化を受け、シトクロム P450 に依存する経路で代謝される。
クロロホルムはシトクロム P450 によって酸化され、トリクロロメタノールになる。トリク
ロロメタノール (HOCCl3) は反応中間体としてホスゲン (CCl2O) を生成し、塩化水素を放出する (Mansuy et al., 1977)。ホスゲンは、水と反応して二酸化炭素 (CO2) と塩酸を生成し、クロロホルムの代謝物として CO2 が生成される (Brown et al., 1974; Fry et al., 1972; IARC, 1999)。また、ホスゲンは細胞の巨大分子、例えば酵素、タンパク質、りん脂質の極性基等と反応して共有付加物を形成する (Uehleke and Werner, 1975)。
還元もシトクロム P450 によって触媒され、その主な代謝物はジクロロメチルラジカル
CHCl２である (Tomasi et al., 1985)。
グルタチオン（GSH）はタンパク質と脂質へのクロロホルム代謝物の結合を制御する重要な因子である。フェノバルビタールで前処理した雄 SD ラットにクロロホルムを吸入暴露した結果、著しい肝細胞の小葉中心性壊死が肝臓のグルタチオン濃度の減少と共に生じた（Docks andKrishna, 1976）。

a.

吸収
ラットにクロロホルムを水またはコーン油で強制経口投与後、血液濃度のピークは両物質とも約 6 分後に血液中に観察され、血液濃度はコーン油より水で高かった (Withey et al., 1983)。
クロロホルム原液又は水溶液をラットの皮膚に適用したところ、クロロホルム原液の場合 4から 8 時間後の血中クロロホルム濃度はピークに達し、適用期間中ほぼ一定に維持された。ク
ロロホルム水溶液の場合、血中クロロホルム濃度は約 2 時間後にピークに達した (Morgan et al.,1991)。
マウスはラットよりも迅速にクロロホルムを吸収し、マウスの代謝速度の速さによるものであることが示された (Corley et al., 1990)。
ヒトボランティアの前腕に 14C-クロロホルムの水溶液とエタノール水溶液を適用し、水溶媒からは 7.8％、エタノールでは 1.6％の吸収が認められた。吸収量の 95％が肺（CO2 として 88％）から排泄され、投与 15 分後から 2 時間後にまでにその最大ピークがみられた（Dick et al.，1995）。

7

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分布

b.

雄マウスに 14C-クロロホルムを吸入暴露し、全身ラジオオートグラフィーでクロロホルムの分布を調べたところ Cohen and Hood , 1969）、組織／血液分布比率は、肝臓 6.76、脂肪 7.18、血液・脳・筋肉・肺・腎臓は 0.63～1.53 であった。脂肪は 15 分後にピークに達するが、肝臓は120 分後まで増加し続け、肝臓へのクロロホルム代謝物の蓄積を表わしていると考えられた。
クロロホルムは、吸入後短時間で妊娠動物の胚と胎児に移行し、不揮発性のクロロホルム代
謝物は、時間とともに胎盤と胎児に蓄積した。特に妊娠中期の羊水に蓄積した (Danielsson et al.,1986)。
クロロホルムの代謝はラットよりマウスで速い（Corley et al., 1990）。マウスの系統で、雌よりも雄の腎組織で活発な結合が生じた (Ilett et al., 1973; Taylor et al., 1974)、系統差もみられる（Hill et al., 1975）。
排泄c.

マウス及びラットにクロロホルムをそれぞれ吸入暴露し、48 時間後まで呼気、尿、糞等の[14C]の放射能を測定した。マウス、ラット共に未変化のクロロホルムとして呼気された[14C]は、ク
ロロホルム濃度の増加と共に増加し、二酸化炭素が呼気の主な代謝物であった（Corley et al.,1990）。雄ラットに 12、36mg/kg/日のクロロホルムを強制経口投与後、24 時間に投与量の 67～
68%が二酸化炭素として呼気中に排泄され、5～12%が未変化体クロロホルムとして呼気中に排泄された（Reynolds et al., 1984）。クロロホルムの排出には種差も認められた (Brown et al., 1974)。
暴露後の最初の 1 時間で、体全体の 10%が肺から排泄されたという報告がある (Morgan et al.,1970)。
ヒトでは、オリーブ油にクロロホルム 0.5g を加えてカプセルに入れ、ボランティアに与えた時、経口投与量の 50.6%は二酸化炭素に代謝された（Fry et al., 1972）。

7.2

疫学調査及び事例（表 7-1）
ヒトでの中毒の報告があり、肝臓障害、黄疸等が認められている (Hakim et al., 1992; Rao et al.,

1993; Schröder, 1965)。
職業的なクロロホルム中毒の事例として、クロロホルムを含むトローチ剤の製造工場で 3～
10 年間クロロホルム蒸気に暴露された作業者が、倦怠、のどの渇き、胃腸痛、頻繁で痛みを伴う排尿、集中力の欠如、憂うつ及び被刺激性を訴えた事例 (Challen et al., 1958) 、職場の状況からクロロホルム暴露による肝臓障害による黄疸と診断された事例 (血中クロロホルム濃度、
1.0～2.9 mg/L) (Phoon et al., 1975, 1983) 等がある。
クロロホルムとがんとの関連で、コホート調査として、塩素殺菌水の使用の有無、年齢、結婚歴等でがんの罹患率と死亡率を調整してリスク比を計算した結果、乳がんによる死亡だけが有意に増加した例（Wilkins and Comstock, 1981）、結腸がん及びがんの総数に塩素添加での生成物によるリスクの増加が認められた例（Doyle et al., 1997）、症例・対照研究として、塩素添加
水を長期間飲用している住民で食道、胃、大腸、直腸、肝臓腎臓、膵臓、膀胱のがんの増加が認められた例（Alavanja et al., 1980、Gottlieb et al., 1981; Gottlieb and Carr, 1982; Hildesheim et al.,8

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1998、Cantor et al., 1987; McGeehin et al., 1993、Zierler et al.，1988、Cantor et al., 1998）、結腸のがん（オッズ比 1.5）及び脳のがん（オッズ比 4.7）との関連が認められた例（Kanarek and Young,
1982; Young et al., 1981）が報告がある。しかし、これらはいずれも性別での不一致、調査の信
頼性、統計手法と外挿法、飲料水以外の重要な要素の確認、クロロホルム濃度の確認ができない等の理由から、クロロホルムの発がんリスクの確実な証拠として評価されていない（IARC,
1999; IPCS, 1994, 2000a）。
表 7-1
対象集団
性別・人数
白人女性
33 歳
白人男性
19 歳

16 歳女性

暴露状況

経口

経口

経口

トローチ剤製造工
蒸気場
8人
ほとんど女性、3-10 年
17 人
米国メリーランド
州ワシントン郡
塩素添加25 歳以上水
白人男性 14,553 人
白人女性 16,227 人
米国アイオワ州,
塩素添加55-69 歳女性
水28,237 人
1986 - 1993 年
米国ニューヨーク州7郡
胃腸管と尿路がん 塩素添加水で死亡した男性
1,851 人、女性 1,595
人 1968 - 1970 年
米国南ルイジアナ
州の 20 郡
がんによる死亡（直 塩素添加
腸がん死 692 人、結 水
腸がん死 1167 人）
1960 - 1975 年

クロロホルムの疫学調査及び事例

暴露量

結

果

文献

初期に肝臓障害、その後回復。
0.5ml 注射及び血漿クロロホルム濃度は急激に低下。
Rao et al.,
翌朝カップ半分(肝細胞壊死、肝臓機能及び肝臓細胞再生に関 1993
飲む
係する血清バイオマーカーを連続測定)
24～48 時間以内: 腎臓障害
Storms,不明
2～5 日後: 肝臓障害
1973
肝臓機能* 8 週後に正常。
2 時間後: 嘔吐を繰り返し、だらっとした状態
不明
で入院。
(プラスチック 処置 6-7 時間後: 回復
Hakim et
腕輪の作製時使 4 日目: 全身的な毒性、肝臓の毒性の兆候なく al., 1992
用するクロロホ
退院。
ルム)
7 日後: 悪心、嘔吐、食欲不振、眼の黄変、微熱。臨床検査で、黄疸と肝肥大
375 - 1330
mg/m3

倦怠、のどの渇き、胃腸痛、頻繁で痛みを伴う
Challen et
排尿、集中力の欠如、憂うつ及び被刺激性を認
al., 1958
める

1963 年から 1975 年までのがんの罹患率と死亡率を調査。
Wilkins ＆飲料水中濃度不相対リスクを計算
Comstock,明1981
肝臓、腎臓、膀胱のがん: 有意な差なし
乳がんによる死亡: 有意
飲料水中のクロロホルムの濃度でいくつかの Doyle et
飲料水中濃度不al.,
カテゴリーに分けて調査。
明
1997
結腸がん及びがん総合計: リスクの増加

飲料水中濃度不明

オッズ比の増加女性: 胃がん
Alavanja et
男性: 食道・胃・大腸・直腸・肝臓・腎臓・ al., 1980
膵臓・膀胱がんでみられた。

飲料水中濃度不明

直腸がん: オッズ比 2.07 (塩素添加表層水に強Gottlieb et
く関連)al., 1981;
結腸がん: 有意差なし

9

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対象集団
暴露状況
性別・人数
米国南ルイジアナ
州の 13 郡
塩素添加がんによる死亡、
水
11,349 人
1960 - 1975 年
米国ウイスコンシン州の 28 郡、15 塩素添加
20 年以上居住の水
白人女性
がん死 8,029 人
1972 - 1977 年
米国ウイスコンシン州の 28 郡 15～20
塩素添加
年以上居住の白人
水
女性、1972 – 1977
年
米国の 10 地域
21 - 84 歳
塩素添加
膀胱がんの男性
水2,116 人、女性 689
人
米国マサチューセ
ッツ
塩素添加
45 歳以上原発性の膀胱がん 水
で死亡した
614 人
米国コロラド州
膀胱がん 327 症例
塩素添加
21 - 84 歳白人
水
男女不明
1990-1991 年
米国アイオワ州
40-85 歳、男女結腸塩素添加
がん患者 685 人、直水
腸がん患者 655 人
1986 - 1989 年

暴露量

果

文献

表層水の塩素添加水のリスク
飲料水中濃度不直腸がん:増加明
結腸がん: リスクなし

Gottlieb &Carr, 1982

がんや他の原因による死亡について多臓器症
例対照研究を実施。
飲料水中濃度不Young et
塩素殺菌水と非殺菌水の比較
al., 1981
明
結腸がん: オッズ比 1.5
脳のがん: オッズ比 4.7

Kanarek &Young,
1982

飲料水中濃度不 結腸がんのみが塩素添加と相関。
明
塩素添加水と結腸がん: オッズ比 2.81

膀胱がんのリスク: 井水の摂取量と共に増加
リスクの度合い: 塩素添加水最低 40 年飲用者
飲料水中濃度不Cantor etに限られた。
al., 1987
明
塩素添加表層水の摂取期間と女性、及び男女の非喫煙者の膀胱がんリスクと関連
塩素消毒水の供給地域の住民
飲料水中濃度不 膀胱がん: 致死オッズ比 1.6
明(クロラミンで消毒された飲み水が供給されている地域の住民と比較)

Zierler etal., 1988

塩素殺菌水を飲んだ年数は膀胱がんのリスク
飲料水中濃度不McGeehinと関連
et al., 1993
明
（喫煙や井戸水やコーヒー摂取などで調整）
住民の結腸と直腸がんの症例対照研究
生涯のトリハロメタン濃度と塩素添加された Hildesheim
飲料水中濃度不表層水の使用期間
et al., 1998
明
直腸がん: 増加リスク傾向
結腸がん: 傾向なし

7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性 (表 7-2)
表 7-2
経口 LD50
吸入 LC50
経皮 LD50
腹腔内 LD50
ND： データなし

結クロロホルムの急性毒性試験結果

マウス
36 - 1,400 mg/kg
ND
696 - 3,245
880

ラット
445 - 2,000 mg/kg
ND
ND
894 - 1,484

出典：IPCS（1994）10

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ウサギ
ND
ND
ND
ND

経口投与
マウスでの主要な変化として、運動失調、鎮静及び麻酔等の急性の神経症状 がみられた。ラ
ットでの主要な変化として、クロロホルム投与後に、立毛、鎮静、筋肉弛緩、運動失調、衰弱及び涙流過多が観察された（Chu et al., 1980, 1982）。
クロロホルムの急性毒性における標的器官は、中枢神経系、肝臓及び腎臓である。

7.3.2

刺激性及び腐食性 (表 7-3)クロロホルムは動物実験で、皮膚及び眼に対して刺激性がある。
表 7-3
動物種

投与方法・

ウサギ

耳塗布
腹部貼付

クロロホルムの刺激性及び腐食性試験結果

投与期
間
１～4 回
24 時間

投与量

結

果

文献

原液
原液

Torkelson
軽微な充血、表皮剥離
中等度の壊死、痂皮形成を伴う軽微な充 et al.,1976
血腹部,不透性の 24 時間 1.0, 2.0, 3.98 皮膚の広範な壊死、体重減少、腎臓尿細
g/kg
プラスチック
管変性
製カフス
ND
ND
点眼
1 週間後には検出できない瞬膜の軽微な
刺激性
軽微だが明白な角膜障害、膿様滲出物

ND: データなし

7.3.3

感作性

調査した範囲内では、クロロホルムの感作性に関する試験報告は得られていない。

7.3.4

反復投与毒性 (表 7-4)クロロホルムの反復投与毒性に関しては、マウス、ラットを用いた経口投与又は吸入暴露による試験、イヌを用いた経口投与試験が数多く実施されている。それらの試験結果から、クロロホルムの主たる標的器官は肝臓、腎臓であり、加えて吸入暴露では鼻腔への影響が認められている。以下に経口経路及び吸入暴露の NOAEL を決定する際に重要な試験結果を記載する。
18～24 週齢のイヌ(ビーグル)に練り歯磨き基材に含ませたクロロホルムの 15、30 mg/kg/日
を 6 日/週、7.5 年間ゼラチンカプセルで強制経口投与した。肝臓障害を示す血清アラニン・ア
ミノトランスフェラーゼ（ALT）は、高用量群では 6 週間以降に著しく増加し、低用量では 34
週以降に著しく増加した。肝細胞の空胞化、中等度～重度の空胞化した組織球の集簇したいわ
ゆる「脂肪のう胞 fatty cysts」が試験終了時に 15、30 mg/kg/日投与群で観察された。その頻度は、対照群:1/27 例、15 mg/kg/日投与群:9/15 例、30 mg/kg/日投与群:13/15 例であった。投与に関連する腫瘍の増加はなかった (Heywood et al., 1979)。本試験では NOAEL は求めることはで
11

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きなかったが、血清 ALT の増加、脂肪のう胞の増加をもとに、本評価書では本試験の LOAEL
を 15 mg/kg/日と判断した。なお、肝細胞への脂肪蓄積はマウスへのクロロホルム暴露でしばしば観察され、ビーグル犬の肝臓に観察された脂肪のう胞は肝臓の病理組織学的変化の LOAEL
を求めるエンドポイントとして適切であるとされている (IPCS, 1994)。
雌雄 F344 ラットにクロロホルムの 0、2、10、30、90、300 ppm（0、10、50、149、446、1,488
mg/m3）を 6 時間/日、7 日間/週、13 週間吸入暴露した試験で、雄の 2 ppm 以上の投与群で鼻篩
骨甲介の全体的な萎縮が認められ、10 ppm 以上の投与群で鼻篩骨甲介の LI が増加した。雌雄の 30 ppm 以上の投与群で腎皮質の LI は用量相関性に増加した。300 ppm 投与群では腎臓で近位尿細管の細胞増生、硝子滴の減少、上皮の空胞化、壊死等が雄でみられ、肝臓でも LI の増加、細胞変性、分裂像、中間部の空胞化が観察されたが腎臓に比べクロロホルムの毒性は弱かった。
著者らは本試験の腎皮質での LI 増加を指標とした NOAEL を 10 ppm (50 mg/m3) としている（Templin et al., 1996b）。また、本評価では雄の 2 ppm 以上の投与群で鼻篩骨甲介の全体的な萎縮が認められたことから、本試験の鼻部障害を指標とした NOAEL は求めることはできないが、LOAEL は 2 ppm と判断した。
したがって、経口投与では、NOAEL は得られず、ビーグル犬に 7.5 年間練り歯磨き基材にクロロホルム 15、30 mg/kg/日を含ませて強制経口投与した試験の LOAEL、15 mg/kg/日である。
また、吸入暴露でも、NOAEL は得られず、344 ラットにクロロホルムを 6 時間/日、7 日/週、13 週間吸入暴露した試験の LOAEL、2 ppm である。
表 7-4
動物種
マウス
B6C3F1
雌
9 週齢
14 匹/群

クロロホルムの反復投与毒性試験結果

投与
投与期間
投与量
結
果
方法
強制
４日間
0、3、10、34、 0、3、10、34 mg/kg/日 :異常なし
経口
90、238、477
90 mg/kg/日以上:
コーン
mg/kg/日
ALT の増加油
90 mg/kg/日:
小葉中心部肝細胞の僅かな淡染性
238 mg/kg/日以上:
相対肝重量の増加
肝細胞 LI の増加
ソルビトール・デヒドロゲナーゼの増加
238 mg/kg/日:
中等度肝細胞小葉中心性空胞化・散在性小葉中心性及び被膜下肝細胞壊死477 mg/kg/日:
少量の炎症細胞を伴った重度肝細胞
小葉中心性凝固壊死。中間部及び門脈周囲重度空胞変性
LI: 細胞増生の定量的指標
NOAEL 34 mg/kg/日

12

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文献
Larson,, etal.,, 1994a

動物種
マウス
B6C3F1
雌
9 週齢
14 匹/群

投与
方法
強制
経口

投与期間
3 週間
5 日/週

コーン
油

マウス
ICR
雌雄
週齢
不明
7-12 匹/群強制 14 日間
経口
水溶液

マウス
ICR
雄
週齢不明
8 匹以上/群強制 14 日間
経口 連続
コーン
油

マウス
B6C3F1
雌雄
6 週齢
8 週齢

強制 雄 91-92
経口 日間
2％
Emulph 雌 93-94
or in
日間
water(E)

投与量

結

果

文献

0、3、10、34、 0、3、10 mg/kg/日:
異常なし
90、238、477
34 mg/kg/日以上:mg/kg/日
ソルビトール・デヒドロゲナーゼの増加
34 mg/kg/日:
小葉中心部肝細胞のエオシン好染性低下、小葉中心部・中間部肝細胞の軽度空胞化
90 mg/kg/日以上:
相対肝重量の増加
ALT 増加90 mg/kg/日:
小葉中心部肝細胞の中等度～重度巣状腫大と空胞化を伴う散在性壊死
238 mg/kg/日以上:
肝細胞 LI の増加
238 mg/kg/日:
重度肝細胞小葉中心性壊死が特徴
477 mg/kg/日:
中心帯は変性空胞化肝細胞及び著し
い好塩基性細胞質と小円形核を持つ
再生肝細胞が占める。
NOAEL:10 mg/kg/日
Munson et
0、50、125、 50 mg/kg/日以上
al., 1982
250 mg/kg/日
雌雄:抗体産生細胞数減少
雌:相対肝重量の増加
125 mg/kg/日以上
雄:絶対相対肝重量の増加
雌:血清グルコースの低下
250 mg/kg/日
雄:血清 ALT 増加
雌:血清 ALT 増加、血清 AST 増加、
絶対肝重量の増加
LOAEL:50 mg/kg/日
Condie et
0、37、74、148 37 mg/kg/日から用量相関性変化:
腎臓（尿細管内石灰化、上皮過形成、 al., 1983
mg/kg/日
巨細胞）
肝臓（小葉中心部淡染性、細胞分裂
活発化、巣状炎症）74 mg/kg/日:
腎皮質への p-ｱﾐﾉ馬尿酸取込 15%減
少148 mg/kg/日:
軽微な体重減少腎皮質への p-ｱﾐﾉ馬尿酸取込 61%減
少、血液尿素窒素増加、血清 ALT 増加
LOAEL:37 mg/kg/日
Bull et al.,
0，60, 130, 270 2％Emulphor in water
1986
60 mg/kg/日以上
mg/kg/日
雌:肝臓絶対相対重量増加（E）
130 mg/kg/日以上
雄:肝臓相対重量増加（E）
270 mg/kg/日
雄:体重減少13

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動物種

マウス ICR
雌雄
週齢不明
7-12 匹/群

投与
方法
コーン
油(C)

投与期間

強制 90 日間
経口
水溶液

投与量

0、50、125、250 mg/kg/日

結

果

コーン油
60 mg/kg/日以上
雄雌:肝臓絶対相対重量増加（C）
130 mg/kg/日以上
雄雌:トリグリセリド減少（C）
270 mg/kg/日
雄:体重減少血清 ALAT 増加（C）
び漫性の肝細胞変性
軽度～中等度の初期肝硬変（C）
雌:血清 ALAT 増加（C）
び漫性の肝細胞変性
軽度～中等度の初期肝硬変（C）
LOAEL:60 mg/kg/日 (2％Emulphor inwater、コーン油)
50 mg/kg/日以上:
雌:肝臓絶対重量増加、肝ミクロソー
ムのグルタチオン減少
50 mg/kg/日
雄:抗体産生細胞数減少、
雌:肝臓相対重量増加、抗体産生細胞数減少
125 mg/kg/日以上
雌:肝ミクロソームタンパク質減少、肝ミクロソームアニリン水酸化
酵素の減少
125 mg/kg/日
雌:肝臓相対重量増加
250 mg/kg/日
雄:肝臓絶対相対重量増加
抗体産生細胞数減少血清グルコースの増加
肝ミクロソームアニリン水酸化
酵素の減少
雌:遅延型過敏反応の低下
肝臓/腎臓/脾臓の組織学的変化
脾臓:変化なし
腎臓・肝臓:雌雄に軽度の変化
腎臓:慢性の炎症細胞、主としてリンパ球のわずかな尿細管内集簇
肝臓:肝細胞の水腫性変性、時にリン
パ球の小さな巣状集簇
雌で時に認められる胆汁の溢
出は、ほとんどが類洞のクッパー細胞にあり
LOAEL:50 mg/kg/日

14

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文献

Munson etal., 1982

動物種
マウス
B6C3F1
雌
9 週齢
14 匹/群

投与
方法
飲水

投与期間
4 日間
3 週間
5 日/週

マウス
B6C3F1雌6 週齢30-40 匹/群

飲水

90 日間

マウス
B6C3F1雌9.5 週齢
5 匹/群

吸入

７日間

BrdU
処理

6 時間/日30、60 日
間後に中
間検査

投与量

結

果

文献

Larson, et
4 日間投与al., 1994a0、60 ppm:
異常なし
200 ppm 以上:(0、16、26、53、
肝細胞 LI の減少
81、105 mg/kg/ 400 ppm 以上:
日相当)
小葉中心性肝細胞細胞質の好酸性染性低下(0、16、43、83、 NOAEL:60 ppm（16 mg/kg/日相当）
184、329
3 週間投与mg/kg/日相当)
0、60、200 ppm:
異常なし
400 ppm 以上:
肝臓相対重量の増加
肝臓の病理学的変化なし
NOAEL:200 ppm（43 mg/kg/日相当）
Jorgenson
0、200、400、 200 ppm:&
異常なし
600、900、
Rushbrook,
400 ppm:
1800、2700
1980
肝臓小葉中心性脂肪化
（30
日後のみ）
ppm
600 ppm:脾臓白脾髄萎縮（0、20、40、60、90、180、 900 ppm:
一時的な体重減少、後回復
270 mg/kg/日
肝臓小葉中心性脂肪化（30 日後のみ）
相当）
脾臓白脾髄萎縮1800 ppm:
一時的な体重減少、後回復
肝臓小葉中心性脂肪化
2700 ppm:
一時的な体重減少、後回復
肝臓脂肪率増加肝臓小葉中心性脂肪化脾臓白脾髄萎縮NOAEL:200 ppm（20 mg/kg/日相当）
Larson et0、1.2、3.0、 0、1.2 ppm:
al., 1994b10.0、29.5、異常なし
101、288 ppm 3.0 ppm 以上:
肝臓相対重量増加（0、5.9、15、 10.0 , 29.5 ppm:
50、146、501、
肝細胞 LI わずかに増加
1428 mg/m3）
軽度～中等度の小葉中心性肝細胞の空胞化
101 ppm 以上:
体重増加抑制30 倍以上肝細胞 LI 増加
小葉中心性肝細胞壊死
重度の中間部及び門脈周囲性肝細胞の空胞化
288 ppm:
再生上皮によって約半分置換された
近位尿細管
尿細管の LI が対照群より 8 倍増加
NOAEL:1.2 ppm (5.9 mg/kg/日)
0、60、200、
400、
900、1800 ppm

15

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動物種
マウス
BDF１
雌雄
11 週齢
5 匹/群

投与
方法
吸入

4 日間
6 時間/日

BrdU
処理

マウス
BDF１
雄
11 週齢
5 匹/群

マウス
BDF１
雌雄
11 週齢
5-8 匹/群

投与期間

2 週間
6 時間/
日、5 日/
週吸入

3, 7, 13週間
6 時間/日
5 日/週

投与量

結

果

文献

Templin et0、0.3、5、30、 4 日間
al., 1996c
90 ppm0、0.3、5 ppm:
（0、1.4、25、
異常なし
149、446
30 ppm:mg/m3）
雄:腎臓:LI 増加（10 倍）
腎尿細管壊死､尿細管拡張、硝子円柱蓄積、巣状石灰化（軽度～中等度）
肝臓:LI 増加
雌:異常なし90 ppm:
雄:腎臓:LI 増加（7 倍）腎尿細管壊死､尿細管拡張、硝子円柱蓄積、巣状石灰化（中等度～重度）
肝臓:LI 増加、肝細胞巣状壊死を伴う小葉中心部空胞化（3/4匹）
雌:肝臓:LI 増加、肝細胞巣状壊死を伴う小葉中心部空胞化（3/5匹）
NOAEL:5 ppm (本評価書の判断)
0、30、90 ppm 2 週間
30 ppm:（0、149、446
2/5 匹死亡:腎臓重度障害
mg/m３ ）
腎臓:腎尿細管壊死､尿細管拡張、硝子円柱蓄積、巣状石灰化
肝臓:軽度小葉中心部空胞化（1/5 匹）
90 ppm:4/5 匹死亡:腎臓重度障害
腎臓:腎尿細管壊死､尿細管拡張、硝子円柱蓄積、巣状石灰化
肝臓:中心帯肝細胞の軽微な腫脹（3/5 匹）
LOAEL:30 ppm (149 mg/kg/日) (本評価書の判断)Templin
0、1、5、30、 0、1、5 ppm:
et.al 1998
90 ppm
異常なし（0、5、25、 30 ppm
雄:
149、446
7 週以上:相対肝重量増加
mg/m3）
腎皮質と髄質外測外帯に LI 増加
小葉中心性腫脹
7 週(40％)、13 週(88％)
雌:3, 13 週:肝臓に LI 増加
13 週: 肝臓小葉中心性腫脹(25％)
90 ppm雄:
7 週以上:相対肝重量増加
腎皮質と髄質外測外帯に LI 増加肝臓小葉中心帯から中間部にかけて空胞化及
び変性(全動物)

16

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動物種

投与
方法

投与期間

投与量

結
7 週:

果

文献

肝臓に LI 増加

雌:マウス
B6C3F1
雌雄
9 週齢

吸入

①
4 日間
6 時間/
日
②
3 週間
7 日/週
6 時間/
日
③
6 週間
7 日/週
6 時間/
日
④
13 週間
7 日/週
6 時間/
日
⑤
13 週間
5 日/週
6 時間/
日
⑥
6 週間
5 日/週
6 時間/
日
(13 週目検査)①②③④
0.01(対照群)
0.30、1.99、10.0、29.6、88
ppm(0、1.5、9.7
48.7、144.2
428.6 mg/m3)⑤
10.0、88 ppm⑥
29.6、88 ppm

3, 13 週:相対肝重量増加
7 週以上:肝臓に LI 増加
肝臓小葉中心帯～中間部に空胞化(80％)及び変性(100％)NOAEL:5 ppm①4 日間
10.0 ppm 以上:
雌:鼻甲介粘膜固有層 LI 増加
88 ppm:
雌:肝細胞増生（LI 増加）
NOAEL:1.99 ppm (9.7 mg/m3)②3 週間暴露1.99 ppm 以上:
雌:鼻甲介粘膜固有層 LI 増加
29.6 ppm 以上:
雄:腎皮質及び髄質外帯 LI 増加
雌:肝細胞増生（LI 増加）
88 ppm:雄:肝細胞増生（LI 増加）
雌:肝臓相対重量増加
NOAEL:0.30 ppm (1.5mg/m3)③6 週間暴露0.30 1.99 10.0 ppm:
異常なし
29.6 ppm 以上:
雄:腎皮質 LI 増加
雌:肝細胞増生（LI 増加）
88 ppm:
雌:肝臓相対重量増加
鼻甲介粘膜固有層 LI 増加
NOAEL:10 ppm (48.7mg/m3)④週 7 日 13 週間暴露
0.30、1.99、10.0 ppm:
異常なし
29.6 ppm 以上:
雄:腎皮質 LI 増加
88 ppm:
雄雌:肝細胞増生（LI 増加）
肝臓相対重量増加
NOAEL:10 ppm (48.7mg/m3)⑤週 5 日 13 週間暴露（10.0, 88 ppm のみ試験）
10.0 ppm 以上:
雄:腎皮質及び髄質外帯 LI 増加
88 ppm:
雄雌:肝細胞増生（LI 増加）

17

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Larson et.al
1996

動物種

投与
方法

投与期間

投与量

結

果

文献

LOAEL:≦10 ppm (≦48.7mg/m3)⑥週 5 日、6 週間後暴露中止 13 週目検査（29.6, 88 ppm のみ試験）
29.6 ppm:
異常なし
88 ppm:
雌:鼻甲介粘膜固有層 LI 増加

マウス
BDF1
雌雄
6 週齢
10 匹/群

吸入

マウス
BDF1
6 週齢
雌雄
50 匹/群吸入

13 週間
6 時間/日
5 日/週

104 週
間
6 時間/
日
5 日/週

NOAEL:29.6 ppm (144.2mg/m3)
12
ppm:
0、12、25、50、
雄:腎臓近位尿細管細胞質好塩基性
100、200 ppm
化、鼻腔骨肥厚（0、60、124、248、496、992 12 ppm 以上:
雄:腎臓近位尿細管壊死mg/m3）
雌:鼻腔骨肥厚、嗅上皮好酸化、呼吸上皮好酸化
25 ppm 以上:
雄:嗅上皮変性、腎臓近位尿細管変性
100 ppm:
雄:肝臓中心部肝細胞異型 atypia
200 ppm:
雄:肝臓中心部肝細胞腫脹、異型、壊死
LOAEL:12 ppm（鼻部、腎臓障害）
0、5、30、90 5 ppm 以上:
ppm
雌雄:鼻腔:骨肥厚（0、25、149、
雌:嗅上皮の萎縮、化生
446 mg/m3）
30 ppm 以上:
雄:腎近位尿細管細胞核肥大、異型
尿細管過形成90 ppm:雄:肝細胞脂肪化
鼻腔、嗅上皮の萎縮・化生
雌:肝細胞脂肪化
NOAEL（腎）5 ppm（25 mg/m3）

18

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Kasai et al.,
2002

Yamamoto
et al., 2002

動物種
ラット
F344
雌
9 週齢
5 匹/群

投与
投与期間
投与量
方法
強制
4 日間
0、34、100、経口
連続
200、400コーン
mg/kg/日
3 週間
油
連続 5
日/週

結

果

4 日連続投与34 mg/kg/日以上
鼻甲介細胞増生
100 mg/kg/日
体重増加抑制100 mg/kg/日以上
肝臓:肝細胞増生（LI 増加）
小葉中心性肝細胞変性
腎臓:皮質部 LI 増加
200 mg/kg/日以上
体重増加抑制腎臓:近位尿細管上皮増生400 mg/kg/日
肝臓:相対重量増加
LOAEL: 34 mg/kg/日
3 週間投与
100 mg/kg/日以上
体重増加抑制鼻甲介細胞増生
肝臓:小葉中心性肝細胞変性
腎臓:皮質部 LI 増加
近位尿細管上皮増生200 mg/kg/日以上
肝臓:相対重量増加
肝細胞増生（LI 増加）
200 mg/kg/日
肝臓:軽微な小葉中心性空胞化
腎臓:近位尿細管上皮変性･壊死
400 mg/kg/日
肝臓:肝細胞軽微～軽度のび漫性空
胞変性
腎臓:近位尿細管拡張、石灰化等
NOAEL:34 mg/kg/日

19

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文献
Larson et.al
1995a

動物種
ラット
F344
雄
9 週齢

ラット
SD
雌雄
週齢不明
50 匹/群

投与
投与期間
投与量
結
果
方法
強制
4 日間
0、3、10、34、 4 日連続
経口
連続
90、180 mg/kg/ 3 mg/kg/日:
コーン
日
相対肝重量増加（統計的有意差なし）
3 週間
油10 mg/kg/日以上
5 日/週
相対肝重量増加12 匹/群
34 mg/kg/日
BrdU 投与
腎臓:近位尿細管曲部上皮数増加及び細胞質空胞化
肝臓:軽度～中等度小葉中心部類洞
内白血球（2/4 例）
90 mg/kg/日以上
肝臓:肝細胞 LI 増加
血清、ソルビトールデヒドロゲナー
ゼ増加
90 mg/kg/日
肝臓:小葉中心部淡染性、壊死
肝細胞腫脹、顆粒状細胞質
腎臓:近位尿細管上皮腫脹、空胞化
180 mg/kg/日
体重増加抑制腎臓:腎皮質 LI 増加
近位尿細管上皮腫脹、空胞化
肝臓:散在性細胞壊死
LOAEL:3 mg/kg/日
5 日/週×3 週間
3、10、34 mg/kg/日
異常なし
90 mg/kg/日以上
体重増加抑制肝臓:相対重量増加
180 mg/kg/日
腎臓:相対重量増加
肝臓:肝細胞 LI 増加
4 日連続の所見と同じ
血清、ソルビトール・デヒド
ロゲナーゼ増加NOAEL:34 mg/kg/日
0、60 mg/kg/ 60 mg/kg/日:
強制 80 週間日
経口 6 日/週
体重増加遅延・生存率増加
練り歯
雌:相対肝重量減少
磨き
雌:血漿コリンエステラーゼの減少
LOAEL:60 mg/kg/日

20

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文献
Larson et.al
1995b

Palmer etal., 1979

動物種
ラット
F344
雌
9 週齢
12 匹/群

投与
方法
飲水

投与期間
4 日間連
続
3 週間連
続
BrdU 投
与

ラット
SD
雄
離乳直後
10 匹/群

飲水

28 日間

ラット
Osborne-M
endel
雄
6 週齢
30-40 匹/群

飲水

90 日間

ラット
F344
雄
9.5 週齢
5 匹/群

吸入

ラット
Blackhooded
Wistar雄
週齢不明
36 匹/群

吸入30,60 日
後に中間
検査

７日間
6 時間/日4 週間連
続
24 時間/
日,
7 日/週

投与量

結

果

4 日連続
60、200、400 ppm:異常なし
900 ppm 以上
腎皮質 LI 増加
4 日連続
1800 ppm(0、6.6、19.3、
体重増加抑制33.2、68.1、
NOAEL:400 ppm（33.2 mg/kg/日相当）
57.5 mg/kg/
5 日/週 3 週間
日相当)
60、200、400 ppm:異常なし
900 ppm 以上
3 週間
体重増加抑制5 日/週1800 ppm(0 6.0 17.4
肝細胞軽度～中等度の空胞化、稀な
32.0 62.3 106
散在性炎症巣mg/kg/日相当)
NOAEL:400 ppm（32.0mg/kg/日相当）
0.13、1.3、 11 11 mg/匹/日:好中球の減少
mg/匹/日対照群:投与群（0.7、7.4、63＝1.0:0.52
mg/kg/日相当）
0、200、400、 200、400、600、900 ppm:異常なし
600、900、1800 1800 ppm:
体重増加抑制（20％未満）
ppm
0、60、200、400、900、1,800
ppm(0、20、38、57、81、160
mg/kg/日相当)
0、1.5、3.1、10.4、29.3、100、271 ppm

腎臓脂肪蓄積率、血清クロロホルム濃度、剖検所見､組織学的所見に用量相関
性なし
NOAEL:900 ppm（81 mg/kg/日相当）
0、1.5、3.1 ppm:
異常なし
10.4 ppm 以上:
体重増加抑制鼻腔:用量相関性の病理組織学的変化（呼吸上皮杯細胞過形成、ボウマン腺変性、篩骨甲介の骨過形成）
29.3 ppm 以上:
腎皮質尿細管細胞の LI 増加
100 ppm:
肝細胞 LI 増加(3 倍)271 ppm:
肝細胞 LI 増加（7 倍）
小葉中心性肝細胞軽度空胞化
近位尿細管:再生上皮 25～50％

NOAEL:3.1 ppm
49 ppm
肝臓:間欠暴露群より強い障害（肝細胞(245 mg/m3)
脂肪化、小さな巣状壊死）（総暴露量31,586 ppmhr）

21

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文献
Larson et.al
1995b

Chu et al.,
1982

Jorgenson&
Rushbrook,
1980

Larson etal., 1994b

Plummer etal., 1990

動物種

投与
方法

１群 36 匹

ラット
F344
雌雄
9 週齢
5-9 匹/群

投与期間
4 週間間
欠
6 時間/日
5 日/週

吸入

13 週間

BrdU
処理

6 時間/日
7 日/週

投与量

結

吸入

13 週間
6 時間/日
5 日/週

文献

280 ppm
肝臓: 軽微から軽度の障害（肝細胞に散（1387
在した小脂肪滴、わずかな壊死
mg/m3）（総暴
巣）露量 31,593
ppmhr）
Templin et
0、2、10、30、 2 ppm:
al., 1996b
雄:篩骨甲介嗅上皮の全体的萎縮
90、300 ppm
10 ppm 以上:
雄:篩骨甲介の ULLI１） 増加（雄のみ（0、10、50、実施）
149、446、1,488
雌:体重増加抑制mg/m3）
30 ppm:
雄:腎皮質 LI 増加（細胞増殖増加・硝子滴減少）
雌:腎皮質 LI 増加（近位尿細管細胞空胞化）
90 ppm 以上:
雄:体重増加抑制
90 ppm:
雄:腎皮質 LI 増加（近位尿細管細胞
増生・硝子滴減少・上皮空胞化）
雌:腎皮質 LI 増加（近位尿細管細胞
空胞化）
中間部肝細胞に軽度の空胞化
300 ppm:
雄:腎皮質 LI 増加（近位尿細管細胞増生・硝子滴減少・上皮空胞化、細胞壊死、核拡張）肝細胞 LI 増加（細胞変性・分裂像・中間部空胞化）
雌:腎皮質 LI 増加（近位尿細管細胞核
大小不同・巨核・空胞化）
肝細胞 LI 増加（小葉中心部から中間部にかけて肝細胞変性）
１）

ラット
F344
雌雄
6 週齢
10 匹/群果

ULLI＝BrdU ラベル細胞数/骨長
NOAEL:10 ppm (腎)LOAEL:2 ppm (鼻部障害)(本評価書の判断)
Kasai et al.,0、25、50、100、 25 ppm 以上:
2002
雌雄:鼻腔鉱質化、嗅上皮萎縮
200、400 ppm（0、124、248、 100 ppm:
雌:肝臓虚脱496、992、1984
200 ppm:
mg/m3）
雌雄:肝臓虚脱
雄:嗅上皮壊死
雌:肝臓セロイド沈着、腎臓近位尿細管空胞変性
400 ppm:
雌雄:肝臓セロイド沈着、肝臓虚脱、近位尿細管上皮空胞変性
雄:嗅上皮壊死
LOAEL:25 ppm（鼻部障害）

22

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動物種
ラット
F344
雌雄
6 週齢
50 匹/群

ラット
系統不明
雌雄各 10匹
ラット
系統不明
雌雄各 10
匹

投与
方法
吸入

吸入

投与期間
104 週
間6時
間/日
5 日/週

6 か月
間
7 時間/
日
5 日/週

投与量

50 ppm(244 mg/m3)

25 ppm(122 mg/m3)

モルモッ
ト
系統不明
雌雄各 8 匹モルモッ
ト
系統不明
雌雄各 12匹
ウサギ
系統不明
雌雄各 2 匹ウサギ
系統不明
雌雄各 3 匹50 ppm(244 mg/m3)

イヌ
系統不明
雌雄各 1 匹
ビーグル
犬
純血種
雌雄
18-24 週齢8-16 頭/群

25 ppm(122 mg/m3)

雄:肝臓:空胞化を伴う小葉中心性顆粒
変性、腎臓に間質及び尿細管腎炎の増加
雌:肝臓:小葉中心性の泡状空胞化85 ppm(414 mg/m3)

雄:肝臓:空胞化、壊死
雌:肝臓:小葉中心性顆粒変性、壊死
腎臓:混濁腫脹
雄:腎臓に尿細管及び間質腎炎の増加
雌:肝臓:小葉中心性顆粒変性、門脈部に軽微な線維化を伴う壊死
腎臓:糸球体、尿細管、間質性腎炎
雄:変化なし雌:腎尿細管上皮の著しい混濁腫脹を伴う糸球体のうの増加
15 mg/kg/日
雌雄:130～364 週後まで血清 ALT 増加
脂肪のう胞数の中等度－重度まで増加 (9/15 例)
30 mg/kg/日
雌雄:6 週後から回復試験 14 週後まで
血清 ALT 増加
脂肪のう胞数の中等度－重度までの増加 (13/15 例)

0(溶媒対照)0(無処置対照)
0(溶媒対照)0(代替品対照)、15、30
mg/kg/日文献
Yamamoto
et al., 2002

Torkelson
et al., 1976

雄:85ppm での結果と類似
体重減少
肝臓・腎臓相対重量増加
病理学的変化は 85 ppm の結果と類似
雌:腎臓:相対重量増加、腎混濁腫脹
肝臓:小葉中心性顆粒変性
雄:腎臓:相対重量増加
肝臓:壊死巣のある肝小葉顆粒変性、腎臓:尿細管上皮の混濁腫脹
6 週間で回復
雌:腎臓･脾臓:相対重量増加
腎臓:相対重量 6 週間で回復
変化なし

25 ppm(122 mg/m3)

25 ppm(122 mg/m3)

7.5 年間6 日/週

果0、10、30、90 10 ppm 以上:
ppm
雌雄:鼻腔:骨肥厚、嗅上皮の萎縮・化（0、50、149、
生
446 mg/m3）
腎:慢性進行性腎症の減少
30 ppm 以上:
雌雄:腎:近位尿細管上皮核肥大、尿細管腔内拡張
90 ppm:
雌:肝:細胞巣状空胞化
NOAEL（腎）10 ppm（50 mg/m3）
85 ppm雄: 肝臓腎臓:相対重量の増加(414 mg/m3)
雌雄:腎臓:混濁腫脹
肝臓:小葉中心性顆粒変性

ラット
系統不明
雌 12 匹
雄 10-12 匹

強制
経口
ゼラチ
ン・カ
プセル
にクロ
ロホル
ムを含
んだ練

結

23

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Heywood
et al., 1979

動物種

7.3.5

投与
方法
り歯磨
き基材

投与期間

投与量

結

果

文献

LOAEL:15 mg/kg/日 (本評価書の判断)

生殖・発生毒性 (表 7-5)クロロホルムの生殖・発生毒性に関して、マウスの経口投与では、飲水投与による 3 世代生殖毒性試験、妊娠雌への強制経口投与による催奇形性試験の報告があるが、母動物に肝毒性を生じる用量で、生殖への影響、胎児に奇形発生を含む影響がみられている。妊娠ラット又は妊娠
ウサギへの強制経口投与試験、並びに妊娠ラットへの吸入暴露試験において、母ラットが死亡又は肝臓への影響を生じる用量でのみ、胎児に体重低値、骨格の奇形がみられたとの報告がある。U.S.EPA（2001）は、クロロホルムは母動物へ毒性の認められる用量を除いて胎児への影
響はなく、生殖毒性もないと考えている。
表 7-5

クロロホルムの生殖・発生毒性試験結果

動物種

投与方法 投与期間

投与量

結

マウス
ICR

Gulati et al.,
強制経口 妊娠6-15 0.0、6.6、15.9、F0世代
日目
41.2 mg/kg/日
一般毒性（体重、器官重量,臨床症状）、生殖 1997
毒性（同腹児数、同腹児数又は胎児重量）に用量依存性の変化なし。
F1世代、41.2 mg/kg/日のみ検査:
一般毒性:雌、肝臓相対重量増加
生殖毒性:受胎率増加
雄:一腹当りの生存胎児数の増加
一腹当りの胎児重量増加
肝炎（1例）
肝細胞変性（1例）
雌:肝臓相対重量増加
精巣絶対重量増加
精巣上体相対重量増加
肝細胞変性（全例）24

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果

文献

動物種

投与方法 投与期間

投与量

結

果

文献

マウス
ICR
Swiss

Borzelleca &飲水
雄 10 匹/ 0、0.1、1.0、 0.1 mg/mL 以上
Carchman,
5.0 mg/mL(密閉ボ 群肝臓（F0、F1b）:用量相関性組織変化
トル)
雌 30 匹/（脂肪蓄積による軽微な黄灰色変化か 1982
(5.0
mg/mL:
群
ら大きな結節(3 mm 以上)まで）
3 世代試
設定濃度 855 1 mg/mL験
mg/kg/日相雄:生存率低下（F1）
F0 交配前 当）
雌:体重増加抑制（F1）の5週
受胎能力低下（F1b→F2b）-F2b 児の生存率低下（F1b）
殺処分ま哺育率低下（F1a）で生後体重低下（F2b）
5 mg/mL
雄:体重増加抑制（F0、F1）
生存率低下（F0、F1）
雌:体重増加抑制（F0、F1）
生存率低下（F0、F1）
受胎能力低下（F0、F1b）
同腹児数減少（F1、F2）
出産率低下（F0→F1a, F1c;F1b→F2a）
生存率低下（F1a、F1b、F2a）
哺育率低下（F1a 、F2b）
生後体重低下（F1b、F2b）

マウス
CF-1
雌
34-40 匹/群

吸入

F0:親（第 1 世代）
F1a:親の 1 回目の交配の児（第 2 世代）
F1b:親の 2 回目の交配の児（第 2 世代）
F2a:F1 親の 1 回目の交配の児（第 3 世代）
F2b:F1 親の 2 回目の交配の児（第 3 世代）
Murray et
妊娠 1-7、0 、 100 ppm F0 世代
al., 1979
100 ppm
6-15、8-15 (0、490
3
妊娠 1-7 日目
mg/m )
日目
体重増加の抑制7 時間/日妊娠率の低下（妊娠維持能力低下）
一腹当たりの吸収胚の増加
開腹、妊
妊娠 6-15 日目
娠 18 日妊娠率の低下（妊娠維持能力低下）
目
肝臓絶対相対重量増加
交配雌の血清 ALT 増加（血中濃度:非妊娠
雌＞妊娠雌）
妊娠 8-15 日目
体重増加の抑制
軽微な妊娠率 (妊娠維持能力) の低下、しかし有意差なし
肝臓絶対相対重量増加
F1 世代
100 ppm:
妊娠 1-7 日目
胎児体重減少胎児頭臀長短縮
頭蓋骨石灰化遅延（胎児毒性）
腰肋石灰化遅延（胎児毒性）
妊娠 6-15 日目
頭蓋骨石灰化遅延（胎児毒性）
妊娠 8-15 日目
胎児体重減少胎児頭臀長短縮25

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動物種

投与方法 投与期間

投与量

結

果

文献

頭蓋骨石灰化遅延（胎児毒性）
腰肋石灰化遅延（胎児毒性）
口蓋裂増加（催奇形性）
Ruddick et
ラット 強制経口 妊娠 6-15 0、100、200、F0 世代
al., 1983SD日目まで 400 mg/kg/日 100 mg/kg/日以上:
15 匹/群 コーン油 妊娠 22
体重増加抑制日目に検肝臓相対重量増加
査
ヘモグロビン、ヘマトックリット値、血清ソ
ルビトール・デヒドロゲナーゼの低下
200 mg/kg/日以上:
血清無機りん、コレステロールの増加
400 mg/kg/日:
3 匹死亡
腎臓相対重量増加
赤血球数の減少
F1 世代
100、200 mg/kg/日
異常なし
400 mg/kg/日
胎児体重減少小型児出現率増加
胸骨分節異常（胎児毒性）
頭頂間骨奇形（胎児毒性）
ラット 強制経口 妊娠 6-15 0、20、50、126 F0 世代
SD
20 mg/kg/日:異常なし
日目
mg/kg/日雌コーン油
50 mg/kg/日:
25 匹/群
体重増加の抑制
肝臓軽微脂肪化（1/2 例）
126 mg/kg/日:
体重減少
摂餌量の減少肝臓軽微脂肪化（2/2 例）
NOAEL:20 mg/kg/日
F1 世代:
20、50 mg/kg/日:異常なし
126 mg/kg/日:
胎児体重減少両側性副腰肋の出現頻度が増加
ラット
吸入 妊娠 6-15 0、30、95、291 F0 世代
SD
日目に暴 ppm（0、149、0 ppm: （空気対照群）
雌
0 ppm: （空気対照食餌制限群）
露
471、1443
妊娠 13､21 日目体重減少
7 時間/日 mg/m3）
30 ppm 以上:
妊娠 21
摂餌量減少
日目に開
妊娠 13 日目体重減少
腹95 ppm 以上:
妊娠 21 日目体重減少
肝臓絶対重量増加（非妊娠雌）
肝臓相対重量増加（妊娠･非妊娠雌）
291 ppm:
妊娠率低下
肝臓絶対重量増加（妊娠）26

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Thompson etal., 1974

Schwetz etal., 1974

動物種

ウサギ
Dutch
-Belted
雌15 匹/
群

投与方法 投与期間

投与量

結

果

文献

F1 世代
30 ppm:
頭臀長の減少波状肋骨の増加
頭蓋骨骨化遅延95 ppm:
同腹児の無尾、短尾、鎖肛の頻度増加
肋骨欠損の頻度増加
皮下浮腫、胸骨分節の骨化遅延出現頻度増加291 ppm:
皮下浮腫、頭蓋骨･胸骨の骨化遅延（同腹児少数のため統計的有意差なし）
同腹の生存胎児数減少
吸収胚率増加頭臀長減少
胎児体重減少Thompson et
強制経口 妊娠 6-18 0、20、35、50 F0 世代
al., 1974
20、35 mg/kg/日:
コーン油 日目
mg/kg/日
異常なし
50 mg/kg/日:
4 匹死亡
体重増加抑制NOAEL:35 mg/kg/日
F１ 世代
20 mg/kg/日:
胎児体重減少頭蓋骨不完全骨化
35 mg/kg/日:
頭蓋骨不完全骨化
50 mg/kg/日:
胎児体重減少7.3.6

遺伝毒性 (表 7-6)

ほとんどの試験においてクロロホルムは陰性であり遺伝毒性を示さない。
表 7-6
in vitro

試験名
復帰突然変異試験

染色体切断

クロロホルムの遺伝毒性試験結果

試験材料・物質組成用量等
ネズミチフス菌 TA98、TA1535、TA1537、TA1538、TA100 （+S9）
ネズミチフス菌 TA1535、TA1537、TA1538（+S9）
ネズミチフス菌 TA98、 TA1537、TA1538、
TA100、TA1535 （+S9）
ネズミチフス菌 TA1535（ﾗｯﾄｸﾞﾙﾀﾁｵﾝ S-ﾄﾗﾝｽﾌｪﾗｰｾﾞ T1-1 遺伝子導入株）
19,200, 25,600 ppm:未導入株の 2 倍増加
ネズミチフス菌 TA98、TA1535、TA1537 大
腸菌 WP2 uvrA trp+ （+S9）
大腸菌 WP2p, WP2 uvrA－p （+/－S9）
ヒトリンパ球 （+S9）

27

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結果
－

文献
Van Abbé etal., 1982－

Richold &Jones, 1981－

Gocke et al.,1981
Pegram etal., 1997＋－

Gatehouse,
1981

－
－

Kirkland etal., 1981

試験名
姉妹染色分体交換
不定期 DNA 合成

in vivo

染色体異常試験

マウス骨髄細胞小核試験
長期変異原性試験

試験材料・物質組成用量等
ヒトリンパ球 （+S9）
ヒト初代肝細胞雌 B6C3F1 マウス、3H-thymidine を含む培養液中で 20 時間肝細胞培養後、取込量計数
Long-Evans ラット骨髄細胞
腹腔内投与 1.2-119.4 mg/kg: 4.75 倍増加
強制経口投与 6-597 mg/kg/日: 6 倍増加
ICR マウス腹腔内投与
雌 B6C3F1lacⅠ トランスジェニックマウス肝
臓:lac Ⅰ 突然変異体頻度、0、50、149、446
mg/m3/日、6 時間/日、週 7 日間、10、30、90、
180 日間吸入暴露

結果
－
－

－
＋
＋
－

文献
Butterworth
et al., 1989
Larson et al.,
1994c
Fujie et al.,
1990
Tsuchimoto& Matter,
1981
Butterworth
et al., 1998－－: 陰性、＋: 陽性

7.3.7

発がん性 (表 7-7、表 7-8)

IARC は、グループ 2B（ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質）に分類している。
米国 EPA は、1986 年のガイドライン（U.S.EPA, 1986）では、グループ B2（おそらくヒト発
がん性物質:動物での十分な証拠があり、かつ疫学的研究からヒトでの不十分な証拠があるか、又は証拠のない物質）に分類したが、現在提案中の新ガイドライン（U.S.EPA, 1999）に従えば、クロロホルムは細胞毒性及び細胞の再生を引き起さない用量では全ての暴露経路で「ヒトに対して発がん性はないかもしれない」と変更している（U.S.EPA, 2001）。また経口経路による発がん性についても、細胞致死がある用量以上でのみ生ずることから非線形アプローチが最も適切な方法であるとしている。従って、経口慢性毒性試験で得られた参照用量 (RfD) 0.01 mg/kg/
日が経口経路の発がん性に対しても有効であるとしている。
表 7-7
機関/出典
IARC (1999)

クロロホルムの国際機関等での発がん性評価
分 類グループ 2B

分 類 基 準ヒトに対して発がん性がある可能性がある。
ヒトへの関連性は不明であるが、動物実験で発がん性が確
ACGIH (2001)
A3
認された物質。
人間に対しておそらく発がん性があると考えられる物質
日本産業衛生学会 (2001) 第 2 群 Bである。証拠が比較的十分でない物質。
おそらくヒト発がん性物質。動物での発がん性の十分な証
U.S. EPA (2002)
B2 注 )
拠があり、かつ、疫学的研究から不十分な証拠、またはデータのない物質。
合理的にヒトに対して発がん性があることが予想される
U.S. NTP (2002)
R物質。
注：U.S.EPA (1986) Guidelines for carcinogen risk assessment による評価;現在改訂ガイドライン草案（U.S.EPA, 1999）では、細胞毒性と細胞再生を引き起こさない投与量ですべての暴露経路で「ヒト発がん性物質の見込みはない」“not likely to be carcinogenic to humans” (U.S.EPA, 2001)と分類されている。

クロロホルムは遺伝毒性を引き起こさないという報告がほとんどであり (7.2.6 参照)、クロ28

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ロホルムとその代謝物は DNA に直接的に反応するのでなく、ラット、マウスの肝臓と腎臓に観察された腫瘍はクロロホルムによって引き起こされた細胞障害と代償的な再生の後に生ずる可能性が示唆される。
なお、油溶媒でのクロロホルム投与はラットでの肝臓腫瘍の発生をプロモートすることを示した報告がある (Deml and Oesterle, 1985)。一方、クロロホルムは既に前がん状態にある細胞でがん化を阻害するという報告もある（Daniel et al., 1989; Klaunig et al., 1986; Pereira et al., 1985;
Reddy et al., 1992）。発がんイニシエーターのような化学物質で前処理されたマウスにクロロホルムを飲水投与しても肝臓腫瘍は発生せず、また誘導された肝臓腫瘍や肺の腫瘍の発生率を増加させなかったと報告されている（Pereira et al., 1985; Klaunig et al., 1986）。
表 7-8
動物種
マウス
B6C3F1
雌雄

マウス
ICI
雌雄
10 週齢以下
52-104 匹/群マウス CFLP
ICI
re-defined 雌
雄
10 週齢以下
52-260 匹/群

投与
投与
方法
期間
強制 78 週間
経口 5 日/週
コーン
油

強制
経口

80 週間
6 日/週

強制
経口

80 週間
6 日/週

マウス ICI、
CBA、
C57BL、CF/
1
雄
10 週齢以下
52－100 匹/
群

強制
経口

80 週間
6 日/週

マウス
B6C3F1雌8.5 週齢50-430 匹/群

飲水

クロロホルムの発がん性試験結果
投与量

結

雄: 0、138、277;
雌: 0、238、477
mg/kg/日

雌雄:低･高投与群で雌雄ともに全腫瘍出現率は有意に増加。

文献
NCI, 1976

肝細胞がん出現率:0138
雄277 mg/kg/日
1/18 18/50
44/45
0
238
477 mg/kg/日
雌0/20 36/45
39/41
Roe et al.,
実験１
60 mg/kg/日:
0、17、60 mg/kg/日
雄: 8/38 匹に腎臓腫瘍（腎細胞がん 1979
3、皮質腺腫 5）
雌: 腫瘍なし
実験２0（無処置）
雌雄
0（溶媒対照）
雄
60 mg/kg/日雄
実験３
060 mg/kg/日

0 mg/kg/日（溶媒対照）
雄:腎臓腫瘍
6/237 匹例
60 mg/kg/日:
雄:腎臓腫瘍（腎細胞がん、腺腫）
9/49 例
60 mg/kg/日:
CF/１を除き、生存率良好
CBA、CF/１:中等度～重度の腎臓変化

溶媒:練り歯磨き、ピーナッツ
油

104 週間果

ICI:悪性腎臓腫瘍の発生率
練り歯60 mg/kg/日
3/47
磨き
群
練り歯磨き
0/47
溶媒群
ピーナ
60 mg/kg/日
9/48
ッツ油
群
ﾋﾟｰﾅｯﾂ油溶0/50
媒群
0、0(matched)、200、腫瘍の発生率に用量相関的な増加はな Jorgenson
et al., 1985
400、900、1800 mg/L かった。
3 か月後:400 mg/L 群以上(0、0、34、65、130、 肝臓脂肪量増加
263 mg/kg/日相当) 6 か月後:900, 1800ppm 群

29

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動物種

投与
方法

投与
期間

投与量

結

果

文献

肝臓脂肪量増加マウス BDF1
6 週齢
雌雄50 匹/群

ラット
Osborne-Mendel
雌雄ラット
Osborne-Mendel雄
平均 7 週齢50-330 匹/群
ラット
Osborne-Mendel雄
50-330 匹/群吸入

Yamamoto
104 週間 0、5、30、90 ppm 5 ppm 以上:
et al., 2002
6 時間/日雌雄:鼻腔:骨肥厚
5 日/週
雌:嗅上皮の萎縮、化生30 ppm:
雄:腎細胞腺腫+がん有意に増加（7/50 例）
雌:肝細胞腺腫+がん
増加傾向
90 ppm:
雄:腎細胞腺腫+がん有意に増加（12/48 例）
肝細胞腺腫+がん
増加傾向
雌:肝細胞腺腫+がん
増加傾向
NCI , 1976
強制 78 週間
雄: 90、180
雌雄:生存率低下
経口 5 日/週
雌: 100、200 mg/kg/ 雄:90 mg/kg/日以上で腎尿上皮腫瘍が
コーン
日
有意に増加
油
Jorgenson
飲水 104 週間 0、0(matched),
104 週
200、400、900、1800 1800 mg/L:腎尿細管腺腫及び腺がん発 et al., 1985
mg/L
生率の有意な増加

飲水

104 週間ラット
Wistar
離乳時から
雌雄
22-45 匹/群

飲水

生涯

ラット
Wistar
離乳児から
生涯
対照群
雄 26 匹雌 22 匹
投与群
雄 32 匹雌 45 匹飲水

生涯(0、0、19、38、81、160 mg/kg/日相当)
Hard et0、200、400、900、0、200、400 ppm:影響なし
al., 2000
1800 ppm
900 ppm:
尿細管障害を示唆する組織学的変化＊(0、19、38、81、160 （25-50％）mg/kg/日相当)
1800 ppm:
尿細管障害を示唆する組織学的変化＊（95-100％）＊
核密集、細胞質空胞化、皮質中間部から内部にかけて塩基性低下等
NOAEL:400 ppm(38 mg/kg/日)（雄）LOAEL:900 ppm(81 mg/kg/日)（雄）Tumasonis
0、2 mL(2.9 g)/L
雄:肝細胞腺線維症 adenofibrosis 増加
et al., 1985
(24 mM)
リンパ肉腫減少
雌:腫瘍結節増加
肝細胞腺線維症増加
下垂体腫瘍減少
乳腺腫瘍減少0、2 mL(2.9 g)/L
対照群
(24 mM)雄:22/26(剖検数/開始数)
雌:18/22(剖検数/開始数)
水の消費量の増加 投与群のため、72 週後 1.45 雄:28/32(剖検数/開始数)
g/L に変更
肝細胞腺線維症増加(0→61％)
リンパ肉腫減少(64→21％)
雄約 180 mg/kg/日
雌:40/45(剖検数/開始数)
雌約 240 mg/kg/日
腫瘍結節増加(0→25％)相当
肝細胞腺線維症増加(0→85％)
下垂体腫瘍減少(33→3％)
乳腺腫瘍減少(44→0％)30

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Tumasonis
et al., 1987

投与
方法
ラット F344 吸入
6 週齢
雌雄
50 匹/群

動物種

ラット
強制
Osborne-Me 経口
ndel
コーン
雌雄
油
50 匹/群

マウス
B6C3F1
雌雄50 匹/群

7.4

強制
経口
コーン
油

投与
投与量
結
果
文献
期間
Yamamoto
104 週間 6 0、10、30、90 ppm 腫瘍発生頻度に増加なし
et al., 2002
時間/日
10
ppm
以上:
5 日/週
雌雄 鼻腔:骨肥厚、嗅上皮の萎縮、化生Reuber,78 週間
再評価観察（過去行 NCI（1976）ラット試験:
1979
5 日/週
われた NCI ラット 肝臓:発がんあり
試験、NCI マウス試
験等の組織学的標本を再評価した。）

78 週間
5 日/週

ヒト健康への影響

雌:雄に比べ肝細胞と胆管細胞の腫瘍の発生に高い感受性あり。
肝硬変を引き起こさない。
雄:腎臓に発がんあり
雌:腎臓に発がんなし
甲状腺腫瘍の有意な増加

雄: 90、180
雌: 100、200 mg/kg/
日雄: 138、277;
NCI（1976）マウス試験:
雌: 238、477 mg/kg/ 雌雄:肝臓がん 100%(雄 277 mg/kg/日、日
雌 477 mg/kg/日)
雌は雄より感受性が高い。

(まとめ)

ヒトの中毒事例として、クロロホルムを誤飲した例、吸入した例、職場でのクロロホルムの暴露事例があり、中枢神経性の症状及び肝機能の異常が報告されている。
水道水中への塩素添加の結果としてトリハロメタン類が生成し、その疫学的な調査が数多く行われてきた。しかし、これらはクロロホルムと直接結びつける証拠はなく、又各種の不適当な交絡因子があり、クロロホルムと発がん性との関連性は特定されていない。
実験動物への急性影響として、強制経口投与での LD50 は、マウス・ラットで 36～2,000 mg/kgと報告されている。
クロロホルムは動物実験で、皮膚及び眼に対して刺激性がある。
反復投与試験では、クロロホルムの標的器官は肝臓、腎臓であり、吸入試験では加えて鼻腔への影響が認められた。ビーグル犬に 7.5 年間練り歯磨き基材にクロロホルム 15、30 mg/kg/日を含ませて強制経口投与した試験において、15 mg/kg/日以上の群の雌雄で肝臓に脂肪のう胞数の増加が観察され、これが経口及び飲水投与試験では最も低い用量であった。LOAEL は 15
mg/kg/日である。また、吸入暴露試験では、F344 ラットにクロロホルムを 6 時間/日、7 日/週、13 週間吸入暴露した結果、鼻篩骨甲介の全体的な萎縮が最低用量の 2 ppm（10 mg/m3）で観察された。LOAEL は 2 ppm 以下であり、収集した文献の範囲で最も低濃度での反応であった。
同じ試験で、腎皮質での LI 増加を指標とした場合の NOAEL は 10 ppm (50 mg/m3)である。
生殖・発生毒性では、マウスの経口投与で、飲水投与による 3 世代生殖毒性試験、妊娠雌への強制経口投与による催奇形性試験の報告があるが、母動物に肝毒性を生じる用量で、生殖への影響、胎児に奇形発生を含む影響がみられている。妊娠ラット又は妊娠ウサギへの強制経口投与試験、並びに妊娠ラットへの吸入暴露試験において、母ラットが死亡又は肝臓への影響を生じる用量でのみ、胎児に体重低値、骨格の奇形がみられたとの報告がある。U.S.EPA（2001）
は、クロロホルムは母動物へ毒性の認められる用量を除いて胎児への影響はなく、生殖毒性も
31

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ないと考えている。
遺伝毒性試験の結果は、わずかな陽性結果を除きほとんどのデータは陰性であり、遺伝毒性を示さない。
発がん性試験では、クロロホルムは肝臓と腎臓に発がん性を有することが報告されている。
肝臓や腎臓の細胞致死と再生細胞の増生後に腫瘍が生じることが、多くの発がん試験と一般毒性の知見、遺伝毒性の陰性結果から明らかになっている。IARC（1999）は、クロロホルムには「ヒトに発がん性があると判断する証拠は不十分であり、実験動物に発がん性があるとする十分な証拠がある」と評価し、IARC は、グループ 2B（ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質）と分類している。

32

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1)

データベースの検索を 2001 年 4 月に実施し、発生源情報等で新たなデータを入手した際には文献を更新した。また、2004 年 4 月に国際機関等による新たなリスク評価書の公開の有無を調査し、キースタディとして採用すべき文献を入手した際には追加した。

33

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CERI 有害性評価書 クロロホルム
平成 18 年 3 月 1 日
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