治験・臨床研究における放射線利用の安全確保の課題
放射性免疫療法の放射線防護山口 一郎

T02-11February 19, 2002

FDA APPROVES FIRST RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTTO TREAT NON-HODGKIN’S LYMPHOMA
FDA today approved a novel treatment regime for
one type of non-Hodgkins Lymphoma (NHL) that for
the first time includes a monoclonal antibody that iscombined with a radioactive chemical. It is approvedfor patients who have not responded to standard
chemotherapy treatments or to the use of Rituxanalone.

FDA: U. S. Food and Drug Administration2

http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2002/ANS01138.html

CD20
CD20の機能はB細胞の活性化と細胞回転の進行に関与するCaチャンネルと想像
B細胞の活性化でCD20の発現は増加し，リン酸化。信号伝達複合体を構成していると推定

CD20抗原は，B細胞表面に存在，成熟B細胞，B細胞性リンパ腫の大部分，慢性リンパ性白血病細胞で発現造血器系細胞以外には全く発現が認められていない
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出典：小林幸夫．モダンメディア.51(7).2005

Rituximabの作用機序

抗体治療は繰り返し投与が必要
抗原認識部位（可変部領域）マウス由来
定常部領域がヒト由来想定されている作用機序
細胞内刺激伝達によるApotosis
抗体依存性細胞傷害
補体結合性細胞障害4

出典：小林幸夫．モダンメディア.51(7).2005

Ibritumomab Tiuxetan
マウス型抗CD20抗体に放射性物質Y-90を抱合させた放射性免疫療法薬（米国での商品名：ゼバリン）
わが国でも、悪性リンパ腫の治療薬として、希少疾病用医薬品に指定され、臨床第1相試験はすでに終了
2004年8月より、臨床第2相試験が開始
東北大学、群馬大学、国立がんセンター東・中央病院、慶應義塾大学、東海大学、金沢大学、愛知県がんセンター、京都府立医科大学にて、再発または難治性の低悪性度リンパ腫の患者を対象に臨床試験を実施
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Ibritumomab Tiuxetanの現状
臨床第2相試験は、患者登録が終了し経過観察中
登録が終了すると、承認まで薬剤は使用できない
ゼバリンは、治験以外での薬剤の供給が難しく、放射線の管理などでも医療機関での対策が必要で、承認までの使用はきわめて困難
日本でのベキサール(I-131)のパテントを有するグラクソ・スミスクライン社は患者に米国の病院を紹介
患者連絡会は韓国の医療機関にも支援を求めている6

Ibritumomab Tiuxetanの見通し
平成17年10月30日に開催された厚生労働省の未承認薬使用問題検討会議において、既に、米国の臨床試験において高い有効性が示されていることから、IbritumomabTiuxetanについて「早期に承認申請されることが望ましい」とされた
平成18年度に新薬承認申請が予定

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これまでの指摘課題
放射性医薬品の治験が日本では実施困難
製薬会社は、放射性医薬品の治験について、志願者被ばくのため、障防法上できないと判断していたとされる
文部科学省は、適切な使用であれば放射性被験薬の投与を受けた患者を規制対象としないと従来から対応していたとされる。しかし、この対応は明文化されていなかった8

医療分野における規制の整理
放射線障害防止法による放射性同位元素としての規制→薬事法，医療法による放射性医薬品等としての規制○放射性医薬品の原料又は材料（薬事法の製造所へ搬入後）○医療機関における治験薬（放射性医薬品の開発・一般の薬品の開発のための標識）○その他病院等で人に投与されるもの（院内製剤）

9障防法の規制対象外の非密封RI
薬事法に規定する医薬品及びその原料又は材料であつて製造所に存するもの
病院等において行われる薬事法に規定する治験の対象とされる薬物
PETに用いられる薬物その他の治療又は診断のために医療を受ける者に対し投与される薬物であつて、当該治療又は診断を行う病院等において調剤されるもののうち、文部科学大臣が厚生労働大臣と協議して指定するもの
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RIを使った治験の必要性
種差や個人差などを考慮し、薬効や副作用の差異を予知し、有効かつ安全な医薬品を開発したり利用するには、ヒトでの試験は不可欠
倫理上の問題をクリアーした上でRI標識薬物を用いたヒトADME試験を行うことが求められている

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PETを用いた薬効評価例
放医研 重粒子医科学センター画像医学部は、陽電子放射断層撮像(PET)を用いて、新しい抗うつ薬(LY248686)の適切な用法･用量の設定に参考となるデータを得るための治験を既に実施
この治験は塩野義製薬株式会社からの受託で株式会社エクサムの治験コーディネーター支援により実施された

出典：放医研12 http://www.nirs.go.jp/newinfo/press/2004/06̲30̲1.htm

臨床研究における放射線利用の課題•••

13

RIを使わない臨床試験でも抗がん剤などでは、エンドポイントを腫瘍サイズとして、放射線を用いた画像診断を利用画像診断で評価する研究には照射条件を指定しているものがある
倫理委員会で審査はされているが、審査における放射線防護の一般的なガイドラインは検索した範囲では見つからないイブリツモマブ チウキセタ
ンの放射線防護Y-90の静脈内投与時の従事者の線量
血液内科医の外部被ばく線量汚染したY-90を誤って経口摂取した場合の内部被ばく
Y-90の環境放出による公衆被ばく投与時のY-90の皮下漏洩
Y-90: Emax=2.3MeV, T1/2=64h
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Y-90の静脈内投与時の従事者の手指の線量
投与量1.7GBq
患者数 1人／週
手指皮膚吸収線量(mGy/3M)

300

投与時間 30秒

250200

線量限度

150
100
50
015

acryl1mm

lead1mmacryl2mm

acryl1mm+lead1mm

投与後の患者を診察する
血液内科医の手指の線量
各腫瘍部位への集積：5MBq

16Y‑90が存在する深さ（皮膚表面から）5分間の診察での医師の手指皮膚吸収線量(mGy)

0.3‑1cm

0.30cm220.31cm

Y-90が100崩壊した際の放射線の0-0.5cm 飛跡患者周囲の線量率
線量率（μGy/h/MBq）

1.E+01

1.E+00

1.E-010.9cm̲1cm
0.3cm̲1cm

1.E-02

Y-90集積部位の皮膚表面からの深さ

1.E-03020406080

患者表面からの距離(cm)17100120

汚染したY‑90を誤って経口摂取した場合の内部被ばく(Sv/Bq)
3 か月（両性）

5 歳（両性）10 歳（両性）

作業者（男）

食道1.7E-12

4.5E-14

2.7E-14

1.3E-14胃壁

1.7E-08

3.6E-09

2.0E-09

1.1E-0.9

小腸壁

3.6E-08

9.6E-09

5.7E-09

2.6E-09

大腸上部

1.9E-07

5.1E-08

3.1E-08

1.4E-08

大腸下部

4.3E-07

1.2E-07

6.9E-08

3.2E-08精巣

1.7E-12

4.5E-14

2.7E-14

1.3E-14

子宮1.7E-12

4.6E-14

2.7E-14

5歳児が投与量の1/1,000を誤った摂取した場合でも消化管の預託等価線量は120mSv程度に過ぎない。
日本原子力研究開発機構：内部被ばく線量推計コードINDESを用いて計

18 算

環境に放出されたY‑90による公衆被ばく安全側推計
項目

19計算量

単位

大阪圏のB細胞悪性リンパ腫の人口200 人

患者1人あたりの投与量1480 MBq

淀川水系の年間平均流量

4.1 Tl

河川中のY-90濃度

0.08 Bq/l

公衆1人の1年あたりのY-90摂取量

60.0 Bq/年

Y-90の経口摂取による実効線量係数

2.7E-06 mSv/Bq

公衆1人あたりの年間内部被ばく線量

1.6E-01 μSv/年

患者一人あたりの線量（mSv）

Y‑90が捕捉された汚泥タン
ク周囲の線量1.E+01
1.E+00
1.E-011m
3m

1.E-02タンクの大きさ1.E-03
1.E-04200

12

distance from tank(m)3Y‑90が投与時に皮下に漏洩した場合の吸収線量深部分布
Y-90の漏洩域

深部線量分布（Gy）

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物理的半減期と比較した実効半減期(%)

使用数量 888MBq
漏洩率 0.1
線源の厚み 20 μｍ
線源条件 皮膚表面から100μｍの深さ
皮膚はPMMA

8644050607080

290
100000.51

皮膚の表面からの深さ(cm)21301.5日本アイソトープ協会医学薬学部会
アイソトープ内用療法専門委員会
平成18年3月20日〜
委員長：遠藤啓吾（群馬大学）
委員：江口研二（東海大）、小椋美知則（名古屋第二赤十字病院）、絹谷清剛（金沢大）、日下部きよ子（東京女子医大）、久保敦司（慶應大）、成田浩人（慈恵医大病院）、細野眞（近畿大学）、山下孝（癌研有明病院）、山口一郎（科学院）池渕秀治（日本アイソトープ協会）、中村吉秀（日本アイソトープ協会）
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