172日呼吸誌●総5（4），2016

説気道上皮プロテアーゼによるインフルエンザウイルスの活性化―治療への応用の可能性―
山谷

睦雄ａ

籏智

幸政ｂ

下平

義隆ｃ

本間

守男ｄ

西村

秀一ｄ

要旨：インフルエンザウイルスのエンベロープに存在するヘマグルチニンは，気道上皮細胞に発現する膜貫通結合型セリンプロテアーゼの作用で開裂を受けて活性化され，ウイルス RNA の細胞質内進入を促進し，ウイルス増殖に関与する．ウイルスの増殖と炎症性サイトカインの放出は発熱などの症状や重症化，慢性閉塞性肺疾患や気管支喘息の増悪に関与する．セリンプロテアーゼ阻害薬はウイルスの増殖と炎症性サイトカ
インの放出を抑制するため，インフルエンザの治療薬の開発を目標に研究が進められている．近年明らかにされてきた知見を紹介する．
キーワード：セリンプロテアーゼ，インフルエンザウイルス，気道上皮細胞，気道炎症
Serine protease, Influenza virus, Airway epithelial cells, Airway inflammation緒言

この活性化が脱殻を促進する．この研究を契機としてインフルエンザウイルスなどの呼吸器ウイルスについて

インフルエンザウイルスの気道上皮細胞への感染およも，トリプシンや細胞に発現するプロテアーゼがウイル

び増殖は接着，進入，脱殻，複製，再集合，発芽の経路

ス表面の糖蛋白を開裂・活性化し，ウイルスエンベローを経て行われ，増殖したウイルスは細胞外に放出されプと細胞膜の融合，ウイルスの脱殻および複製につながる．この過程が繰り返されてウイルス増殖の連鎖が生ることが明らかになった3）4）．

じ，インフルエンザ感染症として発症する．インフルエ

トリプシンや気道上皮細胞に発現する II 型膜貫通結合

ンザウイルスはエンベロープ表面に突出する糖蛋白ヘマ型セリンプロテアーゼ（type II transmembrane serine

グルチニン（hemagglutinin：HA）が受容体に結合する

protease：TTSP，以降「セリンプロテアーゼ」と略称）ことにより気道上皮細胞に接着し，小胞に取り込まれてのうち，Hepsin/TMPRSS（transmembrane protease/

細胞内に進入する．さらに，開裂・活性化した HA を持serine）サブファミリーに分類される TMPRSS2，TM-

つウイルスだけがエンベロープを細胞膜に融合させて細PRSS4 あるいは HAT/DESC（human airway trypsin-

胞質内に RNA を放出し（脱殻），ウイルスの増殖に進む

like protease/diﬀerentially expressed in squamous cell

ことができる．

carcinoma）サブファミリーに分類される TMPRSS11D

ウイルスの脱殻の過程における糖蛋白の開裂・活性化はインフルエンザウイルス HA の開裂をもたらし，ウイ

は Homma および Ohuchi ら によって初めて報告がな

ルス RNA の細胞質内放出やウイルスの複製に必須の作された．すなわち，センダイウイルス（Sendai virus）の用を有する5）6）．これらの作用は主に継代細胞を用いて研膜融合蛋白質（fusion protein）がトリプシンで開裂され，究が行われてきたが7）〜10），我々は初代ヒト気管上皮培養

1）2）細胞11）を用いて以下を明らかにした12）．①細胞が 3 種類
連絡先：山谷 睦雄〒980‑8575 宮城県仙台市青葉区星陵町 2‑1ａ

東北大学大学院医学系研究科先進感染症予防学寄附講
座ｂ

神戸市立医療センター中央市民病院呼吸器内科兼腫瘍
内科ｃ

山形大学医学部感染症学講座

ｄ

仙台医療センター臨床研究部ウイルスセンター（E-mail: myamaya@med.tohoku.ac.jp）（Received 19 Feb 2016/Accepted 16 Mar 2016）のセリンプロテアーゼ（TMPRSS2，TMPRSS4，TMPRSS11D）を発現する，②セリンプロテアーゼがインフ
ルエンザウイルスの増殖および炎症性サイトカインの放出に促進的に作用する，③セリンプロテアーゼ阻害薬を細胞に作用させた場合にインフルエンザウイルスの増殖および炎症性サイトカインの放出が抑制される．
本稿では，インフルエンザウイルス感染症の臨床像，
重症化におけるウイルス増殖および炎症性サイトカイン
放出の役割，気道上皮細胞が合成するセリンプロテアー

気道セリンプロテアーゼとインフルエンザウイルス感染

173

ゼによるインフルエンザウイルスの活性化，インフルエ

感染したブタマクロファージを含めた肺の傷害に関与す

ンザウイルス感染症治療への応用の可能性を想定したセる34）．IL-6 の上昇が，2009 年流行の新型インフルエンザ

リンプロテアーゼ阻害薬の抑制効果の研究などを，近年

感染症重症化の指標になるとの報告もなされている35）．

明らかになった知見を基に紹介する．

ウイルス増殖能および IL-6 放出亢進はヒト気道上皮細インフルエンザウイルス感染症の臨床像および治療
セリンプロテアーゼ阻害薬の，インフルエンザウイル
ス増殖抑制作用および炎症性サイトカイン放出抑制作用

胞の傷害性にも関与し，細胞内のカスパーゼおよび転写因子 NF-κB の活性化が関係する36）．

セリンプロテアーゼの構造と気道上皮や他臓器の細胞における発現を後に述べるが，これに関連して，インフルエンザウイ

セリンプロテアーゼは，これまで気道上皮をはじめ多ルス感染症の臨床像および病原性の特徴を述べる．イン（表
くの種類の器官や細胞での発現が報告されている37）38）

フルエンザウイルス感染症は発熱や咳・痰などの症状，

1）． 今 回 取 り 上 げ て い る 3 種 類 の プ ロ テ ア ー ゼ TM-

気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive

PRSS2，TMPRSS4，TMPRSS11D もセリンプロテアー

pulmonary disease：COPD）などの慢性呼吸器疾患の増ゼに属する酵素である37）〜39）．TMPRSS11D は HAT とも悪をもたらす13）14）．気管支喘息や COPD の増悪の予防に呼ばれている．セリンプロテアーゼは N 末端側が細胞ついてはインフルエンザワクチンの接種が推奨され，ワ膜を貫通して固定され（N-terminal transmembrane do-

クチン接種がもたらす COPD の死亡率低下が報告され

main：TM），細胞膜外側（C 末端側）にプロテアーゼのている ．また，オセルタミビル［oseltamivir（タミフ活性部位を有している（図 1A の “Protease serine” が活］などの抗インフルエンザ薬は，合併症のない患者
ルⓇ）．セリンプロテアーゼは，元々性部位に相当する37）〜39））においてインフルエンザウイルス感染症の治療薬として

は消化酵素として同定され，後に膜結合型プロテアーゼ．これに対して，免として報告された経緯がある37）40）．セリンプロテアーゼ

疫低下状態の患者を含めて，ウイルス感染は重症肺炎やの，インフルエンザウイルス HA 活性化を介したウイル

多臓器不全などを引き起こし，抗インフルエンザ薬など

ス増殖促進作用を以降で紹介するが，インフルエンザウの投与にもかかわらず重症化や死亡をもたらすことが報

イルス増殖促進作用以外のセリンプロテアーゼの生理活

告されている19）〜21）．

性も報告されている（表 1）37）38）41）〜47）．

15）の有効性が明らかになっている

16）〜18）

タミフル耐性ウイルスは，タミフルを細胞に作用させインフルエンザウイルス感染症に関係する，3 種類のセてもウイルスの増殖や炎症性サイトカインの放出は減少

リンプロテアーゼ（TMPRSS2，TMPRSS4，TMPRSS11D）

しない22）．また，抗インフルエンザ薬の吸入薬は幼小児の発現を，気道上皮を含む多くの細胞で認めている（表や重症患者では使用しにくい欠点があり，吸入が困難な

1，図 1B〜D）．このうち，TMPRSS2 はヒト気管上皮細］の点滴症例ではペラミビル［peramivir（ラピアクタⓇ）胞12），ヒト鼻腔，末梢気管支や肺，および大腸癌継代細胞による治療が行われている23）24）．このため，タミフル耐（Caco-2），肝臓癌継代細胞（Huh-7），あるいはブタ気道性ウイルスや重症患者に対応できる新規の作用を持つ抗で発現が認められている6）41）48）〜50）．また，TMPRSS4 はヒ

インフルエンザ薬の開発が期待されている．

ト気管上皮細胞や肺癌組織で12）42），TMPRSS11D はヒト気

インフルエンザウイルスの病原性

管上皮細胞，ヒト気管支，あるいはブタ気道で発現が認められている12）50）〜52）．これらの 3 種類以外のセリンプロ

重症化や死亡に関係するインフルエンザの高病原性にテアーゼも，種々の細胞で発現が確認されている（表 1）．

関与する遺伝子はインターロイキン（interleukin：IL）-6

また，これらのヒト気道上皮を含む細胞におけるプロテなどの炎症性サイトカイン合成の増加に関係する25）．ま

アーゼが確認される以前に，ラット気道のクララ細胞でた，炎症性サイトカインの増加，炎症抑制性サイトカイ

トリプシン様プロテアーゼ（trypsin-like protease）の発ンの減少，およびウイルス増殖能亢進と高病原性との関現が Kido らによって報告されている53）．

．インフルエンザウイルス感染

ヒト扁桃上皮細胞では TMPRSS2 と TMPRSS11D がに随伴する IL-6 や腫瘍壊死因子（tumor necrosis fac-発現する6）．我々はヒト気管培養上皮細胞において，3 種

tor：TNF）などの炎症性サイトカインおよびプロテ類のセリンプロテアーゼ（TMPRSS2，TMPRSS4，TM-

アーゼは気道や肺胞上皮，血管内皮を傷害し28）〜30），気管PRSS11D）の発現を認めている12）．すなわち，免疫蛍光

支喘息や COPD の増悪，急性呼吸窮迫症候群（acute

染色で TMPRSS2 と TMPRSS11D の細胞膜と細胞質に

respiratory distress syndrome：ARDS） を も た らおける存在が証明され，また，TMPRSS4 を加えた 3 種．また IL-6 や TNF-αは，新型インフルエンザに類のセリンプロテアーゼの mRNA も確認されている12）連が指摘されている

26）27）

す

19）
31）
〜33）

日呼吸誌

174

表1

5（4），2016

II 型膜貫通結合型セリンプロテアーゼの発現部位と機能＊プロテアーゼの種類

発現部位

生理活性

TMPRSS1（＝Hepsin）

肺，腎臓，内耳，ほか聴覚機能，発癌

TMPRSS2

ヒト気管上皮細胞，ヒト鼻腔，末梢気管 ウイルス活性化（インフルエンザ，SARS
支や肺，大腸癌継代細胞，肝臓癌継代細 コロナウイルス），前立腺癌増殖，上皮胞，ブタ気道，ほか
細胞ナトリウムポンプ活性化

TMPRSS3

肺，骨髄，内耳（コルチ器など），腎臓， 上皮細胞ナトリウムポンプ活性化，聴覚
膵臓，ほか
機能

TMPRSS4

ウイルス活性化（インフルエンザ），器
ヒト気管上皮細胞，肺癌組織，膀胱，大官や細胞の形成・分化，腫瘍の増殖・転腸，ほか移，上皮細胞ナトリウムポンプ活性化

TMPRSS5（＝Spinesin）

脊髄，内耳（コルチ器など），ほか

TMPRSS6（＝Matriptase-2）

肝臓，腎臓上皮細胞，子宮，内耳（コル
鉄代謝（貧血）チ器など），ほか

TMPRSS7（＝Matriptase-3）

精巣上体，子宮，唾液腺，内耳（コルチ器など），ほか−

TMPRSS9（＝Polyserase-1）

心蔵，腎臓，肺，肝臓，ほか−

TMPRSS10（＝Corin）

心筋，腎臓，子宮，内耳，ほか

聴覚機能

心機能調節，血圧調節

TMPRSS11A（＝HAT-like 1）−−

TMPRSS11B（＝HAT-like 5）−−

DESC4（＝HAT-like 2）

鼻腔・涙腺上皮，ほか

−

−

−

TMPRSS11C（＝HAT-like 3）
TMPRSS11D（＝HAT）

ウイルス活性化（インフルエンザ），気ヒト気管上皮細胞，ヒト気管支，ブタ気道のムチン分泌・フィブリン沈着，上皮道，副腎，膀胱，ほか
細胞機能

TMPRSS11E（＝DESC1）

咽頭口腔上皮，ほか−−−

TMPRSS11F（＝HAT-like 4）
TMPRSS13（＝MSPL）
Enteropeptidase
Matriptase

脊髄，大腸，心蔵，腎臓，ほか
十二指腸，空腸，ほか−
トリプシノーゲン活性化（トリプシンの生成）など

角膜，気管上皮，鼻腔上皮，胆道，ほか 角膜や表皮の分化，発癌発現部位が同定されている II 型膜貫通結合型セリンプロテアーゼ（type II transmembrane serine protease：TTSP）の発現部位と生理活性および病態への作用を文献 38）および文献 45）を基にまとめた（ウイルス感染に対する生理活性の参考文献は本文中で詳述した）．HAT：human airway trypsin-like protease，TMPRSS：transmembraneprotease/serine，DESC1：differentially expressed in squamous cell carcinoma-1，MSPL：membrane-type mosaic
serine protease．
＊

2,6Gal の発現はヒトの鼻腔粘膜，咽頭，気管および気管（図 1B〜D）．

支に認められる56）〜59）．これに対して，SAα2,3Gal はヒト

インフルエンザウイルスの接着，進入，脱殻経路

気管，細気管支および II 型肺胞上皮細胞に発現する57）60）．
HA を介して受容体に接着したインフルエンザウイル

インフルエンザウイルスの気道上皮細胞への感染およスは，感染細胞の細胞膜のくぼみから形成される小胞にび増殖は接着，進入，脱殻，複製，再集合，発芽の経路

取り込まれ，この小胞がエンドサイトーシス（endocyto-

39）
54）

で行われ，増殖したウイルスは細胞外に放出されるsis）によって細胞内に輸送され，さらに小胞はエンド（図 2A）．季節性インフルエンザウイルス（A/H3N2 な

ソームと膜融合を起こして，ウイルスがエンドソームにど）や 2009 年に流行した H1N1 新型インフルエンザ（A/（図 2A：②進入）．エンドソーム内が酸取り込まれる54）

H1N1 pdm2009）の HA は，糖鎖の末端でシアル酸（si-

性になることで（この時点で酸性エンドソームと呼ばれ

alic acid：SA） が ガ ラ ク ト ー ス とα2,6 結 合 し た SA-る）ウイルスのエンベロープと感染細胞の細胞膜（＝酸

α2,6Gal 構造を持つ受容体に接着し，トリインフルエン

性エンドソームを構成する膜）が融合し，ウイルス RNA

ザウイルスのほとんどはα2,3 結合した SAα2,3Gal 構造をが細胞質内に放出され（図 2A：③脱殻），以降のウイル

持つシアル酸で構成される受容体に接着する ．SAαス複製につながる54）61）62）．後にも述べるが，プロテアーゼ

55）

気道セリンプロテアーゼとインフルエンザウイルス感染

175

図 1 ヒト気管上皮細胞に発現するセリンプロテアーゼの構造と分布．
（A）II 型膜貫通結合型セリンプロテアーゼのうち，ヒト気管上皮細胞に発現しインフルエンザウイルスを活性化する 3 種類のセリンプロテアーゼ（TMPRSS2，TMPRSS4，TMPRSS11D）の構造を示す．TMPRSS11D は human trypsin-like protease（HAT）とも呼ばれている．
TM：transmembrane region，LDLRA：low density lipoprotein-receptor，SEA：see urchin sperm protein．
（B，C）
培養ヒト気管上皮細胞では，TMPRSS2 および TMPRSS11D は細胞膜および細胞質内に発現を認める（褐色に染色されている）．（D）3 種類のセリンプロテアーゼの mRNA の発現も認める．カモスタットによる発現抑制は認められな
い．Camostat：カモスタット．
（文献 12），37）〜39）より引用作成）によってヘマグルチニン（HA0）が HA1 と HA2 に開裂

4）
2A）．さらに，活性化したウイルスはらかになった3）（図し，活性化した状態になっている場合に限って酸性エン

近接の細胞にも拡散してウイルス感染・増殖・放出の連

ドソーム内でウイルスエンベロープと感染細胞の細胞膜鎖が生じる．この連鎖により，インフルエンザウイルス

4）
2A）
．
が融合し，ウイルスの脱殻が成立する3）（図の増殖とそれに伴う気道炎症や病原性がもたらされる．

インフルエンザウイルス感染と増殖におけるセリンプロテアーゼの作用

継代細胞を用いた研究では，季節性インフルエンザウ
イルスやスペイン風邪流行時のウイルスを元に，TMPRSS2 や TMPRSS4，TMPRSS11D の 3 種類のセリンプ

ウイルス遺伝子の細胞質内進入・脱殻の機序に関して，

ロテアーゼのインフルエンザウイルス HA の活性化，活本間らはパラミクソウイルス科の呼吸器ウイルスである性部位やウイルス増殖の機序が明らかになっていセンダイウイルスの膜融合蛋白質がトリプシンで開裂さ（ 図 2A）． さ ら に，TMPRSS2 お よ び TMる6）49）63）〜66）

れた場合に，この活性化がウイルスエンベロープと感染

PRSS11D39）65），あるいは種類は同定していないが，セリン細胞の細胞膜との融合を促し，細胞内進入・脱殻をもたプロテアーゼがウイルス発芽前の細胞質内，あるいは発らすと報告した ．この報告を契機としてインフルエン

芽時に細胞膜で HA を活性化すると報告されている10）66）．

1）
2）

ザウイルスについても研究が進展し，トリプシンや細胞

また，細胞膜に発現する TMPRSS11D がウイルス接着のに発現するプロテアーゼがウイルス表面の HA を開裂・際に HA を活性化するとの報告もある39）65）．我々は，初代活性化し，ウイルスエンベロープと細胞膜の融合による

ヒト気管上皮培養細胞から放出されたウイルスの HA がウイルスの脱殻および RNA の細胞質への放出という一（図 2B）．また，開裂を受けていることを確認している12）連の経路が成立し，ウイルスの複製につながることが明

セリンプロテアーゼ阻害薬を細胞に作用させると HA の

176

日呼吸誌

5（4），2016

図 2 インフルエンザウイルスの感染・増殖経路，ヘマグルチニンの活性化およびセリンプロテアーゼ阻害薬の作用．
（A）インフルエンザウイルスの気道上皮細胞への感染および増殖は接着，進入，脱殻，複製，再集合，発芽の経路で行われ，増殖したウイルスは細胞外に放出される．これまで報告されている，セリンプロテアーゼの作用部位も示している．（文献 3），4），6），10），12），39），49），54），61）〜66）を基に作成）（B）セリンプロテアーゼによる HAの開裂・活性化とカモスタットの抑制作用を示す．ヒト気管上皮細胞培養液に放出されるウイルスを抽出して解析す
ると，ウイルス感染 72 時間後，カモスタット非存在下（0 μg/ml）では HA0 のバンドが認められず，HA1 のバンドのみが認められる．これに対して，カモスタット（3 μg/ml）存在下では HA1 のバンドの濃度が薄くなり，HA0 のバ
ンドの濃度が鮮明になる．カモスタットによる HA0 の開裂抑制を示している．HA0：開裂前のヘマグルチニン．
HA1：HA0 が開裂を受けて生じた HA1 と HA2 のうち，HA1 が抗体で認識されている．
（文献 12 より引用）

開裂は抑制される．すでに述べたように，免疫染色にれたセリンプロテアーゼがヒト気道の内腔（上皮細胞のよって，2 種類の TTSP（TMPRSS2，TMPRSS11D）の外）でインフルエンザウイルスを活性化するかどうか，

細胞質内と細胞膜における存在を確認しており，少なくあるいは気道上皮細胞表面に接着した部位でウイルスがともウイルスの発芽（放出）に際してインフルエンザウ

活性化されるかどうか，今後の研究課題である．

イルスの HA が活性化されると考えられた12）．
細胞内や細胞膜におけるインフルエンザウイルスの活性化に加えて，肺炎を生じる細菌から放出されるプロテ

セリンプロテアーゼ阻害薬の
インフルエンザウイルス増殖抑制作用

アーゼが気道上皮細胞外でインフルエンザウイルスを活

セリンプロテアーゼ阻害薬であるアプロチニン［apro-

性化することが Tashiro らから報告されている ．また，

tinin（トラジロールⓇ ）］や他の阻害薬［ロイペプチン

ラットのクララ細胞から抽出したトリプターゼが細胞外（leupeptin），カモスタット（camostat［フォイパンⓇ］）］

でウイルス HA を活性化するとの報告もある68）．我々はは HA に作用する活性部位を阻害して HA の開裂を阻害

ヒト気管上皮細胞培養液や気管支洗浄液における可溶化

し，インフルエンザウイルスの増殖を抑える7）．この報した TMPRSS2 の存在を認めている（結果は研究会での告以前にも Zhirnov らはセリンプロテアーゼ阻害効果を報告のみ）．同様に，海外でも遺伝子導入した継代細胞有する ε-アミノカプロン酸（ε-aminocaproic acid，抗炎を用いた研究で可溶化した TMPRSS2 および 11D の酵素症・抗線溶薬）を用いたインフルエンザ感染によるマウ．可溶化して気道内に放出さス死亡率の減少69），およびヒト扁桃上皮細胞におけるア67）

活性が報告されている

39）65）

気道セリンプロテアーゼとインフルエンザウイルス感染

177

プロチニンのインフルエンザウイルス増殖抑制作用を報薬がインフルエンザウイルスの増殖を抑制する（セリン

告している ．アプロチニン，カモスタット，ガベキサー

プロテアーゼ阻害薬はインフルエンザウイルス感染症の］，ロイペプチン，ナファト［gabexate（エフオーワイⓇ）

治療薬としては研究段階にあるため，臨床では使用され］などの阻害薬のイ
モスタット［nafamostat（フサン ）

ない）．

10）

Ⓡ

ンフルエンザウイルス増殖抑制作用も，継代細胞やヒト
気道上皮細胞，マウスなど，

および

実験

（表 2）
．
で明らかになっている7）〜10）12）70）71）

カモスタット，アプロチニン，ガベキサート，シベレ
スタット［sivelestat（エラスポールⓇ）］のインフルエン
ザウイルス増殖に対する実験における抑制効果

我々はヒト気管上皮細胞を用いて 2009 年流行の A/を比較すると，カモスタットが最も強く，続いてアプロ

H1N1 新型インフルエンザウイルスおよび季節性インフ

チニン，ガベキサート，シベレスタットの順であった12）

ルエンザウイルス（A/H3N2）を感染させ，カモスタッ（表 3）．Hosoya らが MDCK 細胞を使用して実施した報ト（慢性膵炎などに臨床で使用されている）のウイルス

告でも，同様のインフルエンザウイルスの増殖抑制効果

12）

．上皮細胞
増殖抑制効果を認めている （表 2，3，図 3）の力価の違いを認めている8）．また，ロイペプチンやペにカモスタットを添加した実験では，カモスタット内服

プスタチン（pepstatin）のウイルス抑制効果はアプロチ

時における血中濃度レベルにおいてもカモスタットのウニンに比べて弱い8）．このように，これまで調べられた

イルス増殖抑制効果は認められる12）．このように，ヒト阻害薬のなかでは，カモスタットやナファモスタットは気道上皮細胞において，種々のセリンプロテアーゼ阻害

強いインフルエンザウイルス増殖抑制効果を有する8）12）（表 3）．しかし，ヒト気道上皮細胞におけるナファモス
タットのインフルエンザウイルス増殖抑制効果はまだ調べられていない．

表 2 セリンプロテアーゼ阻害薬の
インフルエンザウイルス増殖抑制作用＊薬剤
アプロチニン（aprotinin）

カモスタット（camostat）
ガベキサート（gabexate）
ロイペプチン（leupeptin）

細胞等

一方で，表 3 に示したように，プロテアーゼ阻害薬の

文献 発表年

トリ胎児
MDCK 細胞ヒトアデノイド上皮細胞
ヒト気管上皮細胞
MDCK 細胞マウス気道，MDCK 細胞
ヒト気管上皮細胞
MDCK 細胞
ヒト気管上皮細胞
マウス肺
MDCK 細胞
ヒト扁桃上皮細胞

70）
8）
10）
12）
8）
9）
12）
8）
12）
71）
8）
10）

1985
1992
2002
2015
1992
1996
2015
1992
2015
1987
1992
2002

MDCK 細胞8）

1992

ナファモスタット（nafamostat）

これまで報告されたセリンプロテアーゼ阻害薬のインフルエンザ
ウイルス増殖抑制作用をまとめている．MDCK：Madin-Darby
canine kidney．
＊

表3

種類によるウイルス増殖抑制効果に違いを生じているが，その理由は今のところ不明である．しかし，阻害薬の間で活性が抑制されるセリンプロテアーゼの種類に違いがあることが報告されている．たとえば，シベレス
タットは好中球エラスターゼを抑制するが，トリプシンなどのプロテアーゼの活性は抑制しない72）．逆に，ガベ
キサートは好中球エラスターゼや TMPRSS2 活性を抑制
しないが73），トリプシンやプラスミンなどの活性を抑制
する74）．このように，インフルエンザウイルス増殖抑制
作用の弱い阻害薬は，ウイルス活性化に関係するセリン
プロテアーゼのうち，限定された種類のプロテアーゼに対して抑制作用を有する．これに対してカモスタットや
アプロチニンは，トリプシンや TMPRSS2，TMPRSS11Dなど，インフルエンザウイルスの活性化をもたらす種々

セリンプロテアーゼ阻害薬のインフルエンザウイルス抑制効果および炎症性サイトカイン放出抑制効果の比較＊

ウイルス放出ウイルス RNA 複製
IL-6
TNF-α

アプロチニン

カモスタットガベキサートシベレスタット

＋＋
＋＋
＋
＋

＋＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋

＋
＋
NS
NS

NS
＋
NS
NS

ヒト気管上皮細胞に 2009 年流行の A/H1N1 新型インフルエンザを感染させて 5 日後の培養液
ウイルス価および細胞内ウイルス RNA 量，培養液 IL-6 および TNF-α放出量を比較した．細胞にはアプロチニン（1,000 kIU/ml），カモスタット（10 μg/ml），ガベキサート（10 μg/ml），シ
ベレスタット（10 μg/ml）を作用させて比較した．ウイルス感染時のみに比較した有意差：＋：
p＜0.05，＋＋：p＜0.01，＋＋＋：p＜0.001，NS：有意差なし．
（文献 12）より引用）
＊

178

日呼吸誌

5（4），2016

図 3 セリンプロテアーゼ阻害薬のインフルエンザウイルス増殖抑制および炎症性サイ
トカイン放出抑制作用．ヒト培養気管上皮細胞における 2009 年流行の A/H1N1 新型インフルエンザウイルスの放出（A）および RNA 複製（B），IL-6 および TNF-αの放出（C，D）がカモスタットで抑制される．数値は平均値±標準誤差（n＝5）で示している．ウイルス感染時のみに比較した有意差：**p＜0.01，***p＜0.001．
（文献 12 より引用）のセリンプロテアーゼに対して阻害作用を有する75）〜77）．

ミニダーゼ阻害薬の使用が基本となると考える．また，

このように，活性が抑制されるプロテアーゼの種類の違重症例ではサイトカイン過剰によるウイルス性肺炎（びいが，阻害薬によるインフルエンザウイルス増殖効果に

まん性肺胞障害）は少なく，むしろ併発する細菌性肺炎

違いを生じていると考えられる．

が重要であると指摘されている81）．したがって，タミフ

セリンプロテアーゼ阻害薬の
インフルエンザ感染症治療における位置づけ
現在のインフルエンザ感染症治療において，タミフル

ル耐性ウイルスなどのインフルエンザウイルスに感染し，ノイラミニダーゼ阻害薬で治療しても重症化した症例においては，代替薬としてセリンプロテアーゼ阻害薬を使用する意味が生じると考えられる．

耐性ウイルスであっても臨床的にはノイラミニダーゼ阻

2009 年流行の新型インフルエンザウイルスに感染し害薬の有用性は保たれている．たとえば，タミフル耐性た症例のなかには，多量の喀痰のために無気肺や喘息発ウイルスに感染した場合でも，ザナミビル［zanamivir

作，呼吸不全を発症した小児の症例82），気管支喘息や］などのノイラミニダーゼ阻害薬で治療を受（リレンザⓇ）

COPD の基礎疾患を有する患者の重症例83），あるいは播．した

種性血管内症候群（disseminated intravascular coagula-がって，タミフル耐性ウイルスに感染した場合もノイラ

tion：DIC）や多臓器不全の合併例のあることが報告さけた小児や成人では発熱期間が短縮される

78）〜80）

気道セリンプロテアーゼとインフルエンザウイルス感染

179

れている84）．他方で，セリンプロテアーゼ阻害薬の生理

アーゼ阻害薬はこれまでの抗インフルエンザ薬と異なる活性のなかには気道のムチン分泌を抑える作用もあると作用機序を有し，新規の抗インフルエンザ薬の候補とし報告されている46）．また，ナファモスタット（フサンⓇ）て期待される．臨床応用が可能になるためには，動物実

は DIC の患者に使用されている ．したがって，気管支験におけるウイルス増殖抑制効果や安全性の確認などが喘息や COPD で喀痰が多い症例，あるいは DIC に陥っ最初に必要となる．

85）

た症例では，ノイラミニダーゼ阻害薬に比べて，セリン

謝辞：本研究は文部科学省科学研究費補助金（課題番号

プロテアーゼ阻害薬の有効性が増す可能性があると考え

24659398 および 25293189），および小野薬品工業株式会社のられる．

支援を受けて実施された．

セリンプロテアーゼ阻害薬の炎症性サイトカイン放出抑制作用

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：山谷睦雄；寄付

講座［杏林製薬，大正富山医薬品，アボットジャパン（現：IL-6 や TNF-αは血管内皮傷害や気道上皮傷害などを

マイラン EPD），アストラゼネカ，帝人ファーマ，富山化学

インフルエンザウイルス感染患者の症状や重工業，日本ベーリンガーインゲルハイム，大塚製薬］
．他は本

介して

30）
36）

症度に関係する35）86）．セリンプロテアーゼ阻害薬に関す論文発表内容に関して特に申告なし．

るこれまでの報告では，カモスタットやガベキサートは

引用文献

リポ多糖体刺激に伴ってマクロファージから放出される
TNF-αを減少させ87），インフルエンザウイルスを感染させたマウスで，IL-6 減少を介して肺炎の発症を抑制す
る88）．アプロチニンはヒト臍帯静脈内皮細胞における細胞接着分子の発現や心筋虚血後に増加する心筋の IL-6

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ルエンザウイルスを感染させた場合に，カモスタットはSendai virus in tissue culture cells. IV. Evidence for発現を抑制する89）90）．このように，セリ
IL-6 や TNF-αを減少させる （図 3）12）ンプロテアーゼ阻害薬はインフルエンザウイルスの増殖抑制作用のみならず，ウイルス感染に伴う炎症性物質の放出も減少させる．
これまで調べられた阻害薬のなかでは，カモスタット（表は強い炎症性サイトカイン放出抑制効果を有する12）3）．しかし，ヒト気道上皮細胞におけるナファモスタッ
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ロテアーゼは，インフルエンザウイルスの HA を開裂・活性化し，ウイルスの増殖と放出および炎症性サイトカ
インの合成と放出に関与する．また，セリンプロテアー
ゼ阻害薬はウイルスの増殖・放出と炎症性サイトカインの放出を減少する効果を有する．カモスタットは臨床での使用時の血中濃度でも，実験においてウイルス

増殖抑制作用が認められ，ナファモスタットは動物の継代細胞の結果ではあるが，カモスタットと同等以上のイ
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気道セリンプロテアーゼとインフルエンザウイルス感染

183

Abstract

Activation of influenza virus by airway epithelial proteases: a potential treatment for influenza
Mutsuo Yamaya a, Yukimasa Hatachi b Yoshitaka Shimotai c,
Morio Homma d and Hidekazu Nishimura dDepartment of Advanced Preventive Medicine for Infectious Disease,
Tohoku University Graduate School of Medicineb
Division of Respiratory Medicine and Oncology, Kobe City Medical Center General Hospitalc
Department of Infectious Diseases, Yamagata University Faculty of MedicinedVirus Research Center, Clinical Research Division, Sendai Medical CenteraProteolytic activation of influenza virus hemagglutinin by type II transmembrane serine proteases, which
are expressed in the airway epithelial cells, enhances the release of viral RNA into cytoplasm, resulting in thenext steps of viral replication. This replication and the release of inflammatory cytokine are associated withsymptoms, including fever, disease severity, and exacerbation of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary diseases. Because serine protease inhibitors reduce influenza viral replication and cytokine release, theinhibitors are potential candidates for anti-influenza virus drugs.