286

日呼吸誌●症

11（5），2022

例

免疫抑制療法下にニューモシスチス肺炎の合併が疑われた
アスペルギルス気管気管支炎
中積

広貴＊

渡辺知志

古林崇史

木村英晴

笠原寿郎

矢野聖二

要旨：症例は 80 歳男性．関節リウマチに対してメトトレキサート（methotrexate：MTX）およびバリシチニブ（baricitinib）で加療中に，発熱および体動困難のため入院となった．気管支鏡検査にて気管支壁の壊死を認め，生検からアスペルギルス気管気管支炎と診断した．また胸部 CT でびまん性すりガラス陰影を認め，気管支肺胞洗浄液の Pneumocystis jirovecii PCR 法が陽性であることから，ニューモシスチス肺炎の合併も疑われた．両者に対する治療で症状は改善した．免疫抑制状態ではあらゆる日和見感染症の併発を念頭に置き，気管支鏡検査を含めた積極的な精査が必要である．
キーワード：アスペルギルス気管気管支炎，ニューモシスチス肺炎，関節リウマチ，メトトレキサート，
バリシチニブAspergillus tracheobronchitis, Pneumocystis pneumonia (PCP), Rheumatoid arthritis (RA),Methotrexate, Baricitinib

緒

心房細動．

言．
喫煙歴：20 本/日×55 年（21〜76 歳）

近年，関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）に

常用薬：バリシチニブ（baricitinib）2 mg/日，メトト対してさまざまな生物学的製剤や新規の免疫抑制薬が使レキサート（methotrexate：MTX）2 mg/週，プレドニ用されるようになり，日和見感染症の発症頻度が増加しゾロン（prednisolone：PSL）1 mg/日，葉酸 5 mg/日，ラている．今回，RA に対し複数の免疫抑制薬で治療中に，ベプラゾール（rabeprazole）10 mg/日， アピキサバン

アスペルギルス気管気管支炎（（apixaban）2.5 mg/日，テリルジー 100 エリプタ 1 吸入/tracheobron-chitis）を発症し，ニューモシスチス肺炎（日． スルファメトキサゾール/トリメトプリム（sulfa-pneumonia：PCP）の合併も疑われた症例を経験した．

methoxazole/trimethoprim：ST）合剤は定期内服して急速な経過をたどるなかで迅速な診断・治療を要し，教いなかった．

訓的な症例であったことから，過去の文献レビューと併現病歴：20XX−5 年 4 月両肩関節痛を自覚し，精査にて RA と診断された．MTX 6 mg/週内服が開始された

せて報告する．

症

例が，20XX−4 年 6 月に関節痛が増悪したため，アバタセプト（abatacept）500 mg/日静注が開始された．アドヒ

患者：80 歳，男性．

アランスの観点から 20XX年 3 月よりアバタセプトからバ主訴：発熱，体動困難．

リシチニブ 2 mg/日内服に変更された．6 月末近医で肺炎

既往歴：慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pul-と診断され，アモキシシリン/クラブラン酸（amoxicillin/monary disease：COPD），肺結核治療（20 歳）後，慢性clavulanate：AMPC/CVA）750 mg/日内服を処方された．
7 月初旬に発熱，体動困難を認め，当院に入院となった．

連絡先：中積 広貴〒 920‒8641 石川県金沢市宝町 13‒1
金沢大学附属病院呼吸器内科＊

現所属：石川県立中央病院呼吸器内科（E-mail: 2019naka1009@gmail.com）（Received 7 Dec 2021/Accepted 14 Jul 2022）

入院時現症：意識清明，身長 163 cm，体重 42 kg．血圧
88/66 mmHg， 脈 拍 数 103 回/分・ 不 整， 体 温 38.1℃，SpO2 96％（室内気），呼吸数 20 回/分．胸部では両側呼吸音減弱を認め，副雑音は聴取されなかった．心雑音は聴取されなかった．
入院時検査所見（Table 1）：白血球，CRP の上昇，低PCP の合併が疑われたアスペルギルス気管気管支炎

Table 1Hematology
WBC19,650 /μL
Neu88.3 %
Eos
0.9 %
Ly
8.8 %
Mon
2.0 %
RBC
367×104 /μL
Hb
11.8 g/dL
Plt
33.3×104 /μL
Biochemistry and serology
TP
5.8 g/dLAlb
2.7 g/dL
AST
33 U/LALT
18 U/LLDH
188 U/L

287

Laboratory ﬁndings on admission

BUN
22 mg/dLGlu
159 mg/dL
HbA1c
6.1 %
Cr
0.83 mg/dL
CRP
5.84 mg/dL
KL-6223 U/mL
Procalcitonin
0.06 ng/mL
β-D-glucan
12 pg/mLag（−）
IgG
1,125 mg/dL
IgA
395 mg/dL
IgM
78 mg/dL
IgE
305 IU/mLHIV ag（−）
CMV ag（C10, C11）（−）
BNP
28.4 pg/mL

Urinary antigen（−）（−）
BALF（3 Fr）
Recovery
Total cells
Macrophage
NeuLy
Eos
CD4/CD8
Culture36/150 mL
8.6×105 /mL
43 %11.7 %
43 %
2.3 %
6.23
PCR

（＋）

BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid.

Fig. 1 Imaging ﬁndings on admission. Chest X-ray showed ground-glass opacities (GGO) in both lower
lung ﬁelds (left). Chest CT showed diﬀuse GGO and multiple cavitating nodules in the left lung (right).

アルブミン血症を認めた．β-D-glucan 12 pg/mLで，アスし，再検した胸部 CT ですりガラス陰影の増悪を認めた

ペルギルス抗原は陰性であった．BNPは前値と著変はな（Fig. 3a）
．入院 6 日目に気管支鏡検査を施行したところ，かった．

B4 や B5 の亜区域枝分岐部の気管支壁に，壊死および周囲入院時画像所見（Fig. 1）：胸部単純 X 線写真で左上肺上皮発赤・腫脹を認めた（Fig. 3b）．同部位の直視下生野に空洞形成を認めた．胸部 CT では気腫性変化を背景

検でが検出され，アスペルギルスに，びまん性に淡いすりガラス陰影と左肺に複数の空洞気管気管支炎と診断した．また，右 B4 気管支からの気管結節影を認めた．

支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）液の臨床経過（Fig. 2）：入院当初は呼吸不全を認めなかっ

PCR法は陽性であった．BAL液のグロた．湿性咳嗽は認めず，排痰誘発法を 3 日間施行したが，コット染色で菌体は証明されなかったが，入院後よりノカルジアや抗酸菌は認めなかった．細菌性肺炎としてβ-D-glucan の上昇を認め，胸部 CT にて両肺にびまん性タゾバクタム/ピペラシリン（tazobactam/piperacillin：すりガラス陰影が出現したことから，PCP の合併が疑わ

TAZ/PIPC）4.5 g×3 回/日点滴静注を開始し，MTX おれた．入院 7 日目より侵襲性肺アスペルギルス症（inva-よびバリシチニブは中止した．経過で低酸素血症が出現

sive pulmonary aspergillosis：IPA）に対してボリコナ

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日呼吸誌

11（5），2022

Fig. 2 Clinical course. TAZ/PIPC: tazobactam/piperacillin, VRCZ: voriconazole, L-AMB: liposomal amphotericin B, ITCZ:
itraconazole, PSL: prednisolone.

abcdFig. 3 CT and bronchoscopy images. (a, b) Six days after hospitalization, chest CT revealed worsening of diﬀuse GGO and cavitating nodules. Bronchoscopy revealed necrosis and swelling of thesurrounding epithelium in the bronchial wall at the right middle lobe bifurcation. (c, d) Twoweeks after treatment, both CT and bronchoscopic ﬁndings showed improvement.

PCP の合併が疑われたアスペルギルス気管気管支炎

Table 2Current cases of pulmonary co-infections by289

pneumonia and pulmonary aspergillosis

Case
Age/SexNo.

Underlying condition

Immunosuppressive therapy

Immunosuppression
period

①76/F

seronegative arthritis

MTX 15 mg/week + PSL 5 mg

6 months

survival

360/M

renal cell carcinoma,
COPD

betamethasone 5 mg
（tapering）

1 monthdeath

4②

Outcome Reference③63/F

Goodpastureʼs syndrome

PSL 20 mg

9 monthsdeath

5④63/FSJS/TENmPSL 180 mg（tapering）

38 dayssurvival

6⑤47/Mpancreatic carcinoma

high-dose steroids
FOLFIRINOX 2 courses

3 months

survival

7⑥59/Fastrocytoma

dexamethasone 24 mg

6 months

death

8steroid pulse therapy × 3（maintain 60 mg）

21 daysdeath

9HIVnone̶

survival

10infection,

⑦95/F

⑧39/F

⑨29/M

IgA nephropathy

mPSL 32 mg + azathioprine 100 mg

10 months

survival

11⑩72/F

non Hodgkin lymphoma

R-CHOP 6 courses

6 monthsdeath

11⑪75/FITP

PSL 60 mg

1 monthdeath

12⑫14/FSLE

mPSL 60 mg + tacrolimus +hydroxychloroquine

4 monthsdeath

13⑬80/M

RA, COPD

MTX 2 mg/week + baricitinib 2 mg+ PSL 1 mg

63 monthssurvival

this case

COPD

F: female, M: male. COPD: chronic obstructive pulmonary disease, SJS: Stevens-Johnson syndrome, TEN: toxic epidermal necrolysis,
HIV: human immunodeﬁciency virus, ITP: idiopathic thrombocytopenic purpura, SLE: systemic lupus erythematosus, RA: rheumatoidarthritis. MTX: methotrexate, PSL: prednisolone, mPSL: methylprednisolone, FOLFIRINOX: folinic acid + ﬂuorouracil + irinotecan + oxaliplatin, R-CHOP: rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone.

ゾール（voriconazole：VRCZ）160 mg/日点滴静注，PCPが陽性であったこと，ST合剤が著効したことから，PCPに対して ST合剤 9 錠/日および PSL 40 mg/日内服を開始

として矛盾しない臨床経過であった．しかし，BAL液のした．ST合剤，VRCZの副作用のため，それぞれアトバグロコット染色で菌体が証明されていないこと，PCR 法

コン（atovaquone），リポソーマルアムホテリシン B（li-では保菌でも陽性になりうることから，確定診断には至posomal amphotericin B：L-AMB）へ変更を行った．治らなかった．別の原因として，薬剤性肺炎や，アスペル療後より呼吸状態および画像所見は徐々に改善し（Fig.

ギルスによる菌体外毒素による遠隔病変の可能性も考え3c）， 気管支鏡検査の再検でも壊死部の改善を認めた

られた．

（Fig. 3d）． イ ト ラ コ ナ ゾ ー ル（itraconazole：ITCZ）

IPA，PCP ともに重篤な日和見感染症として発症しう

200 mg/日内服および PSL 5 mg/日を継続とし，入院 46るが，両疾患の同時発症は稀であり，我々が検索した限日目に転院となった．

3）〜13）．
りでは，本症例を除いて 12 例であった（Table 2）

考

大半は非 HIV 症例であり，細胞性免疫を主に抑制するス察

テロイドや免疫抑制薬等で治療中の発症であった．年齢

アスペルギルス気管気管支炎は IPAの一型に分類され，中央値は本症例を含め 63 歳（14〜95 歳），女性の割合がIPA の 6.9％と報告される稀な病態である1）．わが国の報多く，免疫抑制薬の開始から発症までの中央値は 5 ヶ月

告では空洞結節影を伴っている例もあり，IPA に準じて（0.7〜63 ヶ月）であった．死亡に至った症例は 54％（7治療されていた ．本症例においても VRCZ を含む抗真例）と予後不良であった．本症例は免疫抑制薬治療開始

菌薬治療を行うことで，アスペルギルス気管気管支炎はから発症までの期間が 63 ヶ月ときわめて長く，どの時期改善した．

でも発症しうる点が教訓的であった．

2）

本症例では，経過中に胸部 CT でびまん性すりガラス

本症例は長期間複数の免疫抑制薬（MTX，PSL，バリ陰影，空洞結節影が出現した．アスペルギルスを含む真シチニブ，アバタセプト）を使用していた．MTX，PSL菌症や抗酸菌感染，ノカルジア感染などが疑われたが，に関しては細胞性免疫を抑制し，PCP 発症の危険因子と誘発喀痰および BAL液の培養では真菌や抗酸菌，有意なして広く知られている．アバタセプトは，抗原提示細胞病原菌は培養されなかった．BAL液の .

表面の CD80/CD86 と結合して T 細胞の活性を阻害す

PCR法

290

日呼吸誌

る14）．バリシチニブは細胞内シグナル伝達である JAK1，JAK2 を選択的に阻害し，複数のサイトカインシグナル伝達経路を抑制するが，アバタセプトと同様に，日和見11（5），2022

6）Lee T, et al. Severe pneumonia caused by combined infection with, parainﬂu-enza virus type 3, cytomegalovirus, and15）

in a patient with Stevens-Johnson syn-また本症例では，末梢血リンパ球数の減少や血清免疫グ

drome/toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol 2010; 90: 625‒9.

感染としての PCPやアスペルギルス症の既報は少ない ．
ロブリン値の低下は認めなかった．明らかな細胞性免疫低下や液性免疫低下を認めない場合でも，本症例のように免疫抑制薬の投与を受けている患者では，常に日和見感染の可能性を疑うことが重要である．特に複数の免疫抑制薬を使用している場合の日和見感染のリスク評価法や，予防的治療の指針の確立が望まれる．
RA に対し複数の免疫抑制薬治療中に，アスペルギル7）Péron J, et al. Concomitant occurrence of pulmonary invasive aspergillosis andpneu-monia during FOLFIRINOX chemotherapy forpancreatic carcinoma. Pancreas 2013; 42: 178‒80.
8）Baumann S, et al. Coinfection ofand invasive pulmonary aspergillosis in an im-ス気管気管支炎を発症し，PCP の合併も疑われた症例を

munocompromised patient: a diagnostic challenge.
Onkologie 2013; 36: 582‒4.

経験した．免疫抑制薬使用下ではあらゆる日和見感染症

9）Hagiya H, et al. Co-infection with invasive pulmo-の発症を念頭に置き，気管支鏡検査を含めた積極的な精査が必要である．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

pneu-monia after corticosteroid therapy. J Infect Chemother 2013; 19: 342‒7.
10）Langlois ME, et al. Cystic lung lesions revealing aandco-in-fection in an HIV-infected patient. Int J Infect Dis
2015; 37: 143‒4.

引用文献11）Markantonatou AM, et al. Pulmonary co-infections

1）Kemper CA, et al. Ulcerative and plaque-like tracheobronchitis due to infection withinpatients with AIDS. Clin Infect Dis 1993; 17: 344‒52.

2）谷川健悟，他．好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に合併した潰瘍性アスペルギルス気管気管支炎．気管支学 2016；38：212‒7．
3）Mariñosa M, et al. Pulmonary coinfection byandnary aspergillosis andin a sero-byandin non-HIV patients: a report of two cases and literature review. Mycoses 2017; 60: 626‒33.
12）Lee DH, et al. Co-infection ofandin a patient with idiopathic throm-

bocytopenic purpura. Chin Med J 2019; 132: 1881‒2.

13）Chen Y, et al. Rapid and precise diagnosis of pneumonia coinfected byandnegative arthritis patient treated with low-dose
methotrexate. Clin Rheumatol 2004; 23: 555‒6.

sequencing in a patient with systemic lupus erythe-4）Kaira K, et al. Coinfection of invasive pulmonary as-matosus: a case report. Ann Clin Microbiol Antimi-pergillosis andpneumonia ina non-HIV patient. Acta Med Okayama 2007; 61:235‒8.
5）Saito T, et al. Disseminated aspergillosis following
resolution ofpneumonia with sus-

tained elevation of beta-glucan in an intensive care
unit: a case report. Infection 2009; 37: 547‒50.

assisted by next-generation

crob 2021; 20: 47.
14）竹内勤．アバタセプト．治療学 2010；44：213‒6．

15）Winthrop KL, et al. Infections in baricitinib clinical
trials for patients with active rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 2020; 79: 1290‒7.

PCP の合併が疑われたアスペルギルス気管気管支炎

291

Abstract

A case of Aspergillus tracheobronchitis with suspected complication ofPneumocystis pneumonia under immunosuppressive therapy
Hiroki Nakatsumi ＊, Satoshi Watanabe, Takafumi Kobayashi,
Hideharu Kimura, Kazuo Kasahara and Seiji Yano＊

Department of Respiratory Medicine, Kanazawa University HospitalPresent address: Department of Respiratory Medicine, Ishikawa Prefectural Central Hospital

An 80-year-old man who had received methotrexate and baricitinib for rheumatoid arthritis was admitted tothe hospital because of fever and diﬃculty moving. Bronchoscopy showed necrosis of the right middle lobe bronchus, and culture of the specimen was positive for.
tracheobronchitis was diagnosed. Chest CT showed diﬀuse ground-glass opacities, and bronchoalveolar lavage ﬂuid was positive forpolymerase chain reaction, which was suspected to be a complication ofpneumonia. Although rare, physicians should consider the possibility of these coinfections in immunocompromised patients. Bronchoscopy coupled with tissue biopsy is needed for accurate diagnosis of pulmonary lesions inpatients with cellular immune dysfunction, as seen in this patient.