動的機能ルテニウム錯体を用いる触媒的不斉マイケル反応
Catalytic Asymmetric Michael Reactions with Dynamic Multifunctional Ruthenium Complexes

関東化学株式会社 技術・開発本部 中央研究所 研究員

渡辺 正人

MASAHITO WATANABE
Central Research Laboratory, Kanto Chemical Co. Inc.
関東化学株式会社 技術・開発本部 中央研究所 主任研究員

村田 邦彦

KUNIHIKO MURATA
Central Research Laboratory, Kanto Chemical Co. Inc.
東京工業大学 大学院理工学研究科、フロンティア創研 教授

碇屋 隆雄

TAKAO IKARIYA
Graduate School of Science and Engineering, Tokyo Institute of Technology and Frontier Collaborative Research Center

1. はじめにオ、および高エナンチオ選択的に進行して、アルドール生成物を与える1）。 この反応ではルイス酸によりカルボニル基が不斉炭素−炭素結合形成反応は、近代有機合成化学において炭素骨格の立体選択的な構築法として重要な活性化され、シリルエノールエーテルによる求核攻撃を受けやすくなるものと考えられている。

手法の一つであり、不斉還元法ではつくり出すことのできない四級不斉炭素や一度に複数の立体中心を構築できることから、これまで様々な量論的反応、および触媒的反応が開発されてきている。特に、触媒的不斉炭素−炭素
結合形成反応としては、不斉アルドール反応、不斉マイケ
ル反応、不斉アルキル化反応、不斉環化反応、不斉カッ

Denmarkらはスキーム2に示すように、光学活性ホスフィ

プリング反応、および不斉転位反応などの多くの反応がンオキシドを不斉ルイス塩基触媒とするトリクロロシリルエノ

詳細に研究されてきており、実用的にも優れた不斉触媒

ラートとアルデヒドとの高ジアステレオおよび高エナンチオ選が開発されている。

択的な不斉アルドール反応の開発に成功している2）。 この

これら不斉触媒として光学活性配位子を有する不斉金反応ではケイ素原子が5あるいは6配位型の高配位状態を属触媒を用いることが一般的であるが、純粋な光学活性形成する性質を巧みに利用している。トリクロロシリル基の有機分子を触媒に用いる不斉触媒反応の研究も盛んに

ケイ素原子がルイス塩基であるホスフィンオキシドと相互作

なってきている。触媒分子が炭素−炭素結合形成を効果用することで高配位ケイ素を形成しつつ、シリルエノレート

的に、しかも立体選択的に行なうためには、2種類の反応の求核性を向上させる。同時に、ケイ素原子のルイス酸

分子、あるいは分子内にある反応性官能基が効率良く活性によってアルデヒドのカルボニル基が活性化される。結果性化されるとともに、触媒反応場の立体環境が厳密に整として光学活性ホスフィンオキシドは塩基触媒として機能しえられる必要がある。これまで、向山アルドール触媒系にて円滑に反応が進行するものと考えられている。

代表されるように、アルデヒドのみを不斉ルイス酸により活性化するものから、多機能分子触媒により各反応基質をそれぞれ独立に活性化するものまで、様々な不斉炭素−炭素結合形成反応が報告されている。代表的研究例をまず紹介する。
シリルエノールエーテルとアルデヒドとの不斉向山アルドー

近年、分子内に酸、および塩基性点の両機能を併わ

ル反応は、スキーム1に示すようにルイス酸触媒として光学せもつ多機能不斉触媒が開発されてきており、これまで困

活性ピロリジン配位子をもつスズ触媒によって高ジアステレ難とされてきた直接的触媒的不斉アルドール反応が達成さ

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

9

れるようになった。伊藤、林らは、スキーム3に示すように、てそれぞれに異なる機能を賦与された多機能分子触媒もルイス酸点およびブレンステッド塩基点をもつ不斉金（Ⅰ）触研究されている。例えば、スキーム5に示すように、柴崎ら

3）媒を用いたアルデヒドとイソシアノ酢酸エステル やイソシアの開発した光学活性ビナフトール誘導体とアルキル亜鉛かノ酢酸アミド4）との直接的アルドール反応が円滑に進行すら調製されるZn-Zn-linked BINOL錯体や6）、Trostらの設ることを見いだした。これらの反応では、ソフトな金属中心計したプロリン誘導体から調製される不斉亜鉛錯体 7）はにイソニトリルが配位すると同時に配位子の側鎖のアミノ基

直接的不斉アルドール反応の触媒として有効である。

で脱プロトン化されて金属エノレートとなる。アルデヒドはカ
チオン性の金属中心と相互作用することで活性化され、エノレートの求核攻撃を受け易くなり、結果として反応が高選択的に進行するものと考えられている。すなわち、同一分子内に組み込まれた酸、および塩基機能が協調的に基質を活性化して反応を促進している。
不斉金属触媒以外にも直接的不斉アルドール反応に有効な多機能有機分子触媒も数多く開発されている8）。例
えば、Listらは、スキーム6に示すようにプロリン触媒がケトンとアルデヒドとの直接的不斉アルドール反応に有効である
ことを見いだしている9）。 この反応では、まずプロリンがケトンと反応してエナミンを与える。次いで求核性の増したβ炭素がプロリンのカルボキシル基のブレンステッド酸点で
柴崎らは単一分子中に2種の異なる金属を導入し、一活性化されたアルデヒドと段階的に反応することで触媒サ方をルイス酸点として他方をブレンステッド塩基性点とそれイクルが 回 転しているものと考えられている。さらに、ぞれ役割を分担機能させ、反応基質を同時に集積しつ

MacMillanらはプロリン触媒によるアルデヒドの直接的不斉

つ活性化する多点制御型多機能分子触媒を設計して、クロスアルドール反応が進行することを報告している10）。

様々な形式の炭素−炭素結合形成反応で優れた成果をあげている。例えば、スキーム4に示すように、ランタンアル
コキシド、光学活性ビナフトール誘導体、塩基、および水とから調製されたLLB触媒は、ケトンとアルデヒドとの直接的
不斉アルドール反応に極めて有効な触媒である5）。

不斉アルドール反応と同様に、不斉マイケル反応（不斉共役付加反応）も炭素−炭素結合形成において重要な反応の一つであり、様々なマイケル受容体と供与体の組み合
わせから種々の官能基をもつ光学活性化合物が合成できる11）。不斉マイケル反応に用いられる求核剤は、ジアル
キル亜鉛、Grignard試薬、有機リチウム試薬、有機銅試薬、および有機ボロン酸などの金属で活性化された炭素求核剤や、マロン酸ジエステル、β-ケトエステル、1,3-ジケト

10

この反応では、リチウム金属がブレンステッド塩基としてン、ニトロアルカン、シアノ酢酸エステル、チオール、およびケ

作用し、ケトンのα位のプロトンを引き抜きリチウムエノラート

トンなどの活性水素をもつ有機化合物の2つに大別されを生成する。一方、ランタン金属中心がルイス酸として作る。この反応においても酸塩基複合効果を組み込んだ多用し、アルデヒドを活性化する。このようにそれぞれの金属

機能分子触媒が有効に働く。

中心によって活性化された両基質が立体選択的に反応す有機金属試薬を炭素求核剤に用いたエノン類への触るものと考えられている。さらに、同種の金属を2個導入し媒的不斉マイケル反応として、ジアルキル亜鉛を用いる反THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

動的機能ルテニウム錯体を用いる触媒的不斉マイケル反応

応が数多く報告されている11b-d, 11f）。この反応では、ニッケ

キーム9に示すように、α位に置換基をもつβ-ケトエステルやル触媒と光学活性β-アミノアルコールやジアミン配位子の組

1,3-ジケトンとα,β-不飽和ケトンとの触媒的不斉マイケル反

み合わせ、あるいは銅触媒と光学活性ホスホロアミダイト配応に有効であり、四級不斉炭素をもつ光学活性化合物を位子の組み合わせが有効である。例えばFeringaらは、ス

効率的に与えることを報告している14）。この反応では、パキーム7に示すように光学活性ビナフトールから誘導された

ラジウム金属にキレート配位したβ-ケトエステルや1,3-ジケ

光学活性ホスホロアミダイト配位子と銅トリフラートからなる

トンに対して、TfOHによるプロトン化によって活性化された錯体存在下、2-シクロへキセノンとジエチル亜鉛が円滑にエノン基質がエナンチオ選択的に反応しているものと考え反応し、98% eeのマイケル付加体を与えることを見いだしられている。

た12）。

マイケル供与体としてマロン酸ジエステルやβ-ケトエステ

金属-炭素結合、特に金属-アリール結合へのエノン類

ルなどの1,3-ジカルボニル化合物を用いる反応は、カルボなどの炭素-炭素二重結合の挿入により、1,4-付加体をエキシル基やケトン基を導入できることから合成化学的にも重ナンチオ選択的に与える反応が知られている。宮浦、林要であり、これまで優れた触媒系が数多く開発されている。

らはスキーム10に示すように、不斉ロジウム触媒を用いた

不斉金属触媒を用いた例では、柴崎らはスキーム8に示す

有機ボロン酸とエノン類との反応により付加体を高い光学ように、前述の2種類の金属を含む多点制御型多機能分

純度で得られることを見いだした11g-h, 15）。BINAPや光学子触媒の概念を拡張して設計されたALB触媒あるいは活性ジエン類16）を配位子にもつ不斉ロジウム錯体が触媒

La-linked-BINOL触媒が環状α,β-不飽和ケトン類とマロンとして有効である。この反応では、アリールボロン酸とロジ酸ジエステル類の不斉マイケル反応に有効であり、対応すウム錯体とのトランスメタル化により生成するアリール-ロジウ

る高い光学純度のマイケル付加体が高収率で得られるこム結合へのエノンの挿入反応が鍵段階である。本反応とを見いだした11a, 11i-l）。ルイス酸性の中心金属によって活の基質一般性は広く、マイケル受容体としてα,β-不飽和ケ性化されたエノンと、分子内のブレンステッド塩基性点にトン以外にもα,β-不飽和エステル、1-アルケニルホスホナー

よって活性化されたエノレートが選択的に反応して付加体

ト、および環状のニトロアルケン類が利用でき、それぞれ高を与えるものと考えられている。さらに、窒素官能基を導入

い光学純度の付加体が得られている。

したNR-linked-BINOL配位子（R = H or CH3）とランタン
アルコキシドから調製されるLa-NR-linked-BINOL触媒は、
環状α,β-不飽和ケトン類とβ-ケトエステル類との触媒的不斉マイケル反応に有効である13）。

一方、不斉有機分子触媒を用いたエノン類と1,3-ジカ
ルボニル化合物の不斉マイケル反応も活発に検討されている。α,β-不飽和カルボニル化合物とマロン酸ジエステル
また、袖岡らは、ブレンステッド塩基性とブレンステッド酸やβ-ケトエステルなどの1,3-ジカルボニル化合物との不斉マ性の2つの機能を有する不斉パラジウム-BINAP錯体がス

イケル反応には、側鎖にカルボキシル基をもつ不斉イミダゾ

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

11

リジン触媒が有効である。Jørgensenらは、スキーム11に示すようにアリールボロン酸と三置換ニトロアルケンとが反応すように不斉イミダゾリジン触媒存在下、マロン酸ジエステ

し、熱力学的に安定性の低いシス体が優先的に得られる

ルと鎖状α,β-不飽和ケトン類とが反応し、最高99% eeのとともに、高エナンチオ選択的に両ジアステレオマーが得

マイケル付加体を与えることを見いだした17）。本反応では、られることを報告している21）。

反応中間体としてイミニウムイオンが生成していると考えられている。

1,3-ジカルボニル化合物をマイケル供与体に用いたニト
さらに、β-ケトエステルをマイケル供与体とする触媒的不ロアルケンへのエナンチオ選択的1,4-付加反応では、不斉マイケル反応も報告されている。光学活性ジフェニルエ

斉金属触媒を用いる系としてキラルマグネシウム触媒によチレンジアミンから誘導した不斉イミダゾリジン触媒存在る反応が報告されている。スキーム15に示すように、ビス

下、スキーム12に示すように環状β-ケトエステルとα,β-不飽

オキサゾリン配位子とマグネシウムビストリフラートとの反和ケトンとが反応し、抗凝血薬として知られているwarfarin

応から生成するキラルマグネシウム触媒がニトロアルケンとが収率96%、光学純度82% eeで得られる18）。

マロン酸ジエステルやβ-ケトエステルとの反応に有効であり、マグネシウム上で両基質が活性化され効率良く付加体を与える22）。

ニトロアルケン類をマイケル受容体として用いる不斉マイケル反応は、ニトロ基を含む光学活性マイケル付加体が得られることから合成化学的に利用価値が高い19）。ニトロ

近年、不斉有機分子触媒を用いた、ケトン類や1,3-ジ基の還元反応やNef反応などによりアミンやカルボニルなど

カルボニル化合物などの酸性水素をもつ有機化合物をマの様々な官能基に変換できる。有機金属試薬を炭素求イケル供与体とするニトロアルケンへの触媒的不斉マイケル

核剤に用いたニトロアルケン類への触媒的不斉マイケル反反応の開発が進んでいる8a-f, 19）。ニトロアルケンへのケトン

応として、エノン類への反応と同様にジアルキル亜鉛を用類の触媒的不斉マイケル反応はList23）、およびEnder24）らいる反応が報告されている20）。ニトロアルケンへのジアルキがプロリン触媒による不斉マイケル反応を報告している。まル亜鉛の触媒的不斉マイケル反応は、スキーム13に示す

た、Barbas 25）、Alexakis 26）らはアミノメチルピロリジンやようにFeringaらが独自に開発した光学活性ホスホロアミダ

2,2 -ビピリジン誘導体を用いた不斉マイケル反応を見いだ

イト配位子と銅トリフラートとから系内で生成したCu（I）錯している。最近、Kotsukiらはスキーム16に示すようにピロ20e）体が有効である。

リジン-ピリジン共役塩基触媒が、ケトン類とニトロアルケン類との触媒的不斉マイケル反応において極めて有効であることを見いだした27）。

また、林らは不斉ロジウム触媒存在下、スキーム14に示

12

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

動的機能ルテニウム錯体を用いる触媒的不斉マイケル反応

1,3-ジカルボニル化合物をマイケル供与体に用いたニトロコール類やイミン類を高効率に与える実用性に優れた水素

アルケンへのエナンチオ選択的1,4-付加反応に有効な不移動型不斉還元触媒であり29）、実際、触媒前駆体であ斉有機分子触媒が最近相次いで報告されている。ニトロ

るクロロ錯体は塩基と反応し、配位不飽和な16電子アミド

アルケンとマロン酸ジエステルの両基質を分子内の2点で活錯体を与え、これがギ酸や2-プロパノール等の水素供与体

性化させて付加反応を促進する不斉有機分子触媒を用と反応して配位飽和な18電子ヒドリド錯体を生成する。生いる例が知られている28）。スキーム17に示すように、竹本成したヒドリド錯体がケトン類とスキーム18に示すように、6らは分子内にブレンステッド酸性部位とブレンステッド塩基

員環遷移状態を経て協奏的に水素を移動しつつアルコー

28a）

、

ル類を与え、ヒドリド錯体はアミド錯体に戻る。アミド錯体とDengらはシンコナアルカロイドを触媒として利用しており28b）、

アミンヒドリド錯体のみが触媒サイクルに関与し、両錯体のそれぞれが高い光学純度のマイケル付加体を与える。

速やかな相互変換が高効率発現の理由であると考えられ性部位の2つの機能を有しているチオ尿素誘導体をている。

以上のように、1,3-ジカルボニル化合物とα,β-不飽和カルボニル化合物やニトロアルケン類との不斉マイケル反応
においても、マイケル供与体と受容体の活性化に酸塩基

本不斉還元反応における鍵反応は適切に調節された複合効果を巧みに利用した多機能分子触媒の設計指針

ブレンステッド塩基性を有する不斉アミド錯体とアルコール、が活かされている場合が多い。

あるいはギ酸との反応による脱プロトン化により、不斉ルテ

筆者らはカルボニル化合物やイミン類の水素移動型不ニウムアミン錯体が生成することである。筆者らは不斉ル斉還元反応に有効な不斉ルテニウムアミド錯体およびアミテニウムアミド錯体Ru（diamine）（η6-arene）が高いブレン

ンヒドリド錯体の詳細な錯体化学的研究から、精緻に設

ステッド塩基性を有していることに着目して検討したところ、計されたアミド錯体が、α,β-不飽和ケトン類やニトロアルケ

不斉ルテニウムアミド錯体はギ酸やアルコール等の水素供ン類への1,3-ジカルボニル化合物の不斉マイケル反応の触与体以外にニトロメタンやマロン酸ジエステルなどの酸性水媒として有効であることを見いだした。本触媒系には不斉素をもつ有機化合物と反応してルテニウム-炭素結合を有還元反応と同様に、独立した2種類の触媒および中間体するアミン錯体をそれぞれ定量的に与えることを見いだしただけが触媒サイクルに関与して、マイケル供与体と受容体

30, 31, 32a,）をそれぞれ段階的に活性化させつつ中心金属周りに集がアミド錯体から定量的に得られ、その構造はX線結晶構

積して炭素-炭素結合形成を促進している。すなわち、触造解析により決定されている。

。実際、スキーム19に示すように、マロネート錯体

媒サイクルの回転に伴って、金属錯体が酸塩基複合効果に基づいて動的に機能を分化させながら触媒機能を発現している。本稿では、動的機能性をもつ不斉ルテニウムア
ミド錯体の特徴を概説し、次にそれを用いた直接的触媒
的不斉マイケル反応への展開について紹介する。

2. 不斉ルテニウムアミド錯体の特徴と触媒的不斉マイケル反応への展開

次いで、生成したアミン錯体は酸性度の高い配位アミン基を有しており、エノン類を水素結合により錯体上に集積

光学活性ジアミン配位子およびアレーン配位子をもつ不可能でありかつブレンステッド酸として機能できる。すなわ

斉ルテニウム錯体は、ケトン類やイミン類から光学活性アル

ち、スキーム20に示すように求核性の向上したマイケル供

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

13

与体が結合したアミン錯体上で、アミンプロトンによって活性化された受容体が反応すればマイケル付加体を効率良反応性やエナンチオ選択性は、スキーム22に示すように溶媒の性質に大きく影響されずに良好な結果を与える。

く与えるものと考えられる。実際に、不斉ルテニウムアミド
錯体存在下、環状α,β-不飽和ケトン類やニトロアルケン類と、1,3-ジカルボニル化合物とが円滑に反応し、対応する
光学活性ケトン類や光学活性ニトロ化合物を高効率で与えることを見いだした。金属/NHによる酸塩基複合作用を有するアミド-アミン錯体の相互変換を駆動力とする触媒的不斉マイケル反応が構築できる。以下に、不斉ルテニウム
アミド錯体を用いたこれら2つの触媒的不斉マイケル反応
について紹介する。

しかし、本反応の結果はアミド錯体の構造に大きく影響を受けることがわかった。特にアレーン配位子の反応性や選択性におよぼす影響は非常に大きい。実際、スキーム23に示すように、アレーン配位子にメチル基を複数導入してかさ高くするにつれ、収率が向上するとともに、エナンチオ選択性も向上し、ヘキサメチルベンゼン配位子をもつアミド錯体の場合に最も良好な結果を示す。これらの結果は、アミド錯体を用いた水素移動型不斉還元反応において、アレーン配位子をかさ高くすると収率が低下する

3. 環状α,β-不飽和ケトン類と1,3-ジカルボニル化合物との不斉マイケル反応32）

傾向と対照的である。アレーン配位子の電子供与性の増大にともないルテニウムの電子密度が増大し、結果として

不斉ルテニウムアミド錯体は、反応系内でクロロ錯体と塩基から調製することも可能であり、予め単離精製するこルテニウム上の有機基の求核性が向上したものと考えられる。

とも可能である。スキーム21に示すように、クロロ錯体とtBuOK存在下、マロン酸ジエステルと2-シクロペンテノンはすみやかに反応し、収率96%でマイケル付加体を与えた。
しかし、エナンチオ選択性は10% eeと低く、反応系内で生成したKClがエナンチオ選択性の低下をもたらすものと考えられる。実際に、アミド錯体にKClを1当量加えた反応
では、収率は高いものの、エナンチオ選択性は40% eeと低い値を示した。しかし、単離精製したアミド錯体を用いると、エナンチオ選択性は大きく向上し、85% eeでマイケ
ル付加体を与えた。これらの結果は純度の高いアミド錯体

触媒効率の向上を目的により高い温度での反応を試を用いることの重要性を示している。ヒドリド錯体も有効で、みた。TsDPENを配位子とする触媒を用いると、スキー

アセトンと反応してアミド錯体に変換され、マイケル付加反ム24に示すように60℃の条件でも高エナンチオ選択的に応を促進する。

反応は進行するが、30〜40℃の反応とは異なり、かさ高いアレーン配位子をもつ触媒ほど収率が低下した。これに対し、MsDPENを配位子にもつアミド錯体の反応は、加熱により促進され、S/C=100でも反応は完結した。これ
らの結果は、MsDPENを配位子にもつ不斉ルテニウムア
ミド錯体が熱に対して比較的安定であるためと考えられる。

14

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

動的機能ルテニウム錯体を用いる触媒的不斉マイケル反応進行するが、entry 2のようにかさ高いt-ブチルエステルの場
合にはエナンチオ選択性は72% eeに低下した。Entry 4〜
7のようにアシル基側の置換基をかさ高くするとエナンチオ
選択性は向上し、最高97% eeのマイケル付加体が定量的に得られる32c）。

同様に、6員環および7員環の環状エノンはマロン酸ジメ
チルと反応し、スキーム25に示すように、高い光学純度のマイケル付加体をそれぞれ、収率99%、不斉収率98% ee、および収率75%、光学純度>99% eeで与える。マロン酸
ジメチルの2位にメチル基をもつ基質を用いた場合にも、収率は低下するが97% eeのマイケル付加体が得られる。エ
ノンの4位にメチル基を有する基質の反応は、収率83%、
光学純度>99% eeでマイケル付加体を与える。以上のようこれらの反応で得られる光学活性ケトン類は有用な化に、不斉ルテニウムアミド錯体は、環状エノンとマロン酸ジ合物であり、スキーム28に示すように光学活性天然物であエステル類との不斉マイケル反応に極めて有効な触媒でる（＋）-Coronafacic acid33）や（＋）-Coronatine33）、ストリキあることがわかる。

ノスアルカロイドの一種である（−）-Tubifolidine 13, 34）、（−）-19,20-Dihydroakuammicine 13, 35）、および（−）Strychnine36）に誘導できることが知られている。

この反応は、S/C=100の条件でグラムスケールの反応にも適用できる。実際、Ru[（R,R）-Msdpen]（hmb）錯体存
在下、スキーム26に示すように2-シクロペンテノンはマロン
酸ジメチルと30℃という穏和な条件で反応し、98% eeの高い光学純度のマイケル付加体が定量的に得られる。化学

α-ニトロ酢酸エステルをマイケル供与体に用いた反応で量論量の反応基質がすべて生成物に変換されるため、は、マロン酸ジエステルやβ-ケトエステルの場合に有効な触媒を分離するだけで光学活性体が簡便に合成できる触媒であったRu[（ R,R）-Msdpen]（ hmb）やRu[（ R,R）-等、不斉ルテニウムアミド錯体は実用性にも優れた触媒とTsdpen]（hmb）
を用いても良好な結果は得られない。しか言える。

し、スキーム29に示すように電子求引性の強いトリフルオロ
メチル基をもつ触媒を用いると、反応は円滑に進行し、90% eeを超えるマイケル付加体を高収率で与えることがわ
かった32b）。α-ニトロ酢酸エステルを用いた不斉マイケル反応はFeringaらにより報告されており、ALB触媒存在下、αニトロ酢酸エステルとビニルケトン類との不斉マイケル反応

マロン酸ジエステルより酸性度の高い水素をもつβ-ケトエによりマイケル付加体が最高80% eeで得られる37）。これま

ステルの反応では13）、スキーム27に示すように基質の構造で高エナンチオ選択的な反応が見いだされていなかったα-がエナンチオ選択性に大きな影響を与える。Entry 1のよう

ニトロ酢酸エステルの不斉マイケル反応が、触媒の電子的にメチルエステルの反応は91% eeと高エナンチオ選択的に微調整により効率良く進行する。

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

15

本反応の反応性や選択性は、反応溶媒や錯体のアレーン配位子およびジアミン配位子の構造に大きく影響される。たとえば、マロン酸ジエステルの反応では、スキーム31に示すように、クロロホルムやTHF中では低い光学純度の生成物が低収率で得られ、DMFやアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中では、原料のβ-ニトロスチレンが重合し、目的とするマイケル付加体はほとんど生成しなかった。反応溶媒としてトルエンを用いた場合に、原料の重合が抑えられるとともにマイケル付加体を中程度の収率およ4. ニトロアルケン類と1,3-ジカルボニル化合物との不斉1,4-付加反応38）

びエナンチオ選択性で与えた。

ニトロアルケン類への不斉1,4-付加反応は、生成した
マイケル付加体のニトロ基を官能基変換することで様々な化合物に誘導できることから重要な反応である。これまでに報告されているニトロアルケンへのエナンチオ選択
的1,4-付加反応の中で、1,3-ジカルボニル化合物をマイケル供与体に用いた触媒的不斉1,4-付加反応の報告例は少なく、スキーム15および17で述べたように不斉金属触媒を用いる系としてビスオキサゾリン配位子とマグネシ

触媒の構造変化による反応性やエナンチオ選択性の相

ウムビストリフラートとの反応から生成するキラルマグネシ

関を精査したところ、スキーム32に示すように、多置換アレ

ウム触媒を用いる系や22）、不斉有機分子触媒を用いる

ーン配位子を有するアミド錯体が高活性を示し、高い光学

28a）

純度のマイケル付加体が収率よく得られた。さらに、ジアミ系としてチオ尿素誘導体やいた系、シンコナアルカロイドを用

28b）が知られているのみである。

ン配位子のスルホニル基上の置換基の効果は絶大であ

筆者らは上述したように、不斉ルテニウムアミド錯体Ruり、ペンタメチルベンゼンスルホニル基をもつジアミン錯体が（diamine）（η6-arene）が1,3-ジカルボニル化合物と環状エ

最も良好な結果を与える。反応は−20 ℃においても円滑

ノンとの不斉マイケル反応の触媒として有効であることをに進行して、最高94% eeで対応する生成物が得られた。

報告した。マイケル受容体として、環状エノン類の反応は円滑に進行するものの、鎖状エノン類はほとんど反応
しないことがわかった。そこでより活性化されたオレフィン
であるニトロアルケン類の反応を検討した。その結果、
スキーム30に示すように不斉ルテニウムアミド錯体存在下、芳香族置換ニトロアルケン類とマロン酸ジエステル、
β-ケトエステル、および1,3-ジケトンなどの1,3-ジカルボニ
ル化合物とが円滑に反応し、対応する光学活性ニトロ化

最も高い触媒活性を示すRu[（S,S）-Psdpen]（hmb）錯合物を高収率、高エナンチオ選択的に与えることを見い体（Ps = pentamethylbenzenesulfonyl, hmb = hexamethyl-

だした。

benzene）
は、様々な芳香族置換ニトロアルケンの不斉1,4付加反応に有効であり、スキーム33に示すように、パラ位に電子供与性のメチル基、または電子求引性のフルオロ基をもつ基質とマロン酸ジエステルとから高い光学純度のマイケル付加体が収率良く得られる。さらにチオフェン環やフラン環をもつ基質の反応では、それぞれ97% ee、98%

16

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

動的機能ルテニウム錯体を用いる触媒的不斉マイケル反応

eeと高いエナンチオ選択性で光学活性なニトロ化合物が5. まとめ得られる。
以上のように、不斉ルテニウムアミド錯体存在下、α,β不飽和ケトン類や芳香族置換ニトロアルケン類と1,3-ジカル
ボニル化合物が高収率、高エナンチオ選択的に反応することを見いだした。キラルルテニウム触媒のもつ金属／
NH酸塩基複合効果にもとづく動的に変化する多機能触媒作用が効果的に働くことによって触媒効率が決まること、触媒の電子的および立体的微調整により最適触媒がマイケル供与体としてマロン酸ジエステルのほかβ-ケトエ

決められることなどがわかった。キラルアミド錯体の構造、ステルや1,3-ジケトン類も利用できる。反応結果はスキーム

および機能は明らかにされつつあるものの、他方のキラル34に示すように、カルボニル化合物の立体的かさ高さに大アミン錯体の構造は必ずしも明確にされていない。ルテニ

きく影響される。アシル基の置換基がかさ高くなるにつれてウムアミド錯体と1,3-ジカルボニル化合物との反応により生

反応性および選択性は向上し、最高94% eeでマイケル付

成するルテニウム-Oエノラート、あるいはルテニウム-Cエ

加体が得られる。さらに本触媒系は1,3-ジケトン類の反応

ノラート錯体の錯体化学的検討がさらに必要である。本にも有効であり、最高97% eeの付加体がほぼ定量的に得触媒系の基本概念である動的機能分化型触媒機能は、られる。

炭素-水素結合および炭素-炭素結合形成反応だけでなく、他の分子変換反応にも応用可能と考えられ、構造化学的知見を蓄積しつつ、より一般性を高めるための検討を進めている。

文本マイケル反応の特徴として高い触媒効率、高い原子効率など優れた実用性が挙げられる。化学量論量の反応基質からほぼ定量的に生成物が得られることから、反応終了後に触媒をカラムクロマトで分離するだけで生成物が単離できる。またグラムスケールの反応も可能であり、実際、スキーム35に示すように、不斉ルテニウムアミド錯体
Ru[（S,S）-Psdpen]（hmb）の存在下（S/C = 100）、芳香族
置換ニトロアルケンとマロン酸ジメチルとの反応により、95%
eeの抗うつ剤ロリプラムの中間体26b）が94%の単離収率で
得られる。

献

1）Mukaiyama-aldol reaction: (a) Mukaiyama, T.; Kobayashi, S.;
Uchiro, H.; Shiina, I. Chem. Lett. 1990, 129. (b) Kobayashi, S.;
Fujishita, Y.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1990, 1455. (c)Kobayashi, S.; Uchiro, H.; Shiina, I.; Mukaiyama, T. Tetrahedron
1993, 49, 1761. (d) Kobayashi, S.; Kawasuji, T. Synlett 1993, 911.
(e) Kobayashi, S.; Kawasuji, T.; Mori, N. Chem. Lett. 1994, 217.
2）(a) Denmark, S. E.; Stavenger, R. A.; Wong. K. -T.; Su, X.. J. Am.
Chem. Soc. 1999, 121, 4982. (b) Denmark, S. E.; Stavenger, R. A.
Acc. Chem. Res. 2000, 33, 432. (c) Denmark, S. E.; Ghosh, S. K.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40, 4759.
3）(a) Ito, Y.; Sawamura, M.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 1986,
108, 6405. (b) Ito, Y.; Sawamura, M.; Hayashi, T. Tetrahedron
Lett. 1987, 28, 6215. (c) Sawamura, M.; Ito, Y.; Hayashi, T.
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2723. (d) Hayashi, T.; Sawamura, M.;
Ito, Y. Tetrahedron 1992, 48, 1999.
4）Ito, Y.; Sawamura, M.; Kobayashi, M.; Hayashi, T. Tetrahedron
Lett. 1988, 29, 6321.
5）(a) Yoshikawa, N.; Yamada, Y. M. A.; Das, J.; Sasai, H.;
Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168. (b) Yoshikawa,
N.; Suzuki, T.; Shibasaki, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 2556. (c)Yoshikawa, N.; Shibasaki, M. Tetrahedron 2002, 58, 8289.
6）(a) Kumagai, N.; Matsunaga, S.; Yoshikawa, N.; Ohshima, T.;
Shibasaki, M. Org. Lett. 2001, 3, 1539. (b) Kumagai, N.;
Matsunaga, S.; Kinoshita, T.; Harada, S.; Okada, S.; Sakamoto,S.; Yamaguchi, K.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,2169.
7）(a) Trost, B. M.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12003. (b)THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

17

Trost, B. M.; Silcoff, E. R.; Ito, H. Org. Lett. 2001, 3, 2497. (c)Trost, B. M.; Ito, H.; Silcoff, E. R. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
3367.
8）Recent leading reviews of organocatalysts: (a) List, B. Acc.
Chem. Res. 2004, 37, 548. (b) Allemann, C.; Gordillo, R.;
Clemente, F. R.; Cheong, P. H. -Y.; Houk, K. N. Acc. Chem. Res.
2004, 37, 558. (c) Saito, S.; Yamamoto, H. Acc. Chem. Res. 2004,
37, 570. (d) Notz, W.; Tanaka, F.; Barbas, C. F., III. Acc. Chem.
Res. 2004, 37, 580. (e) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int.
Ed. Engl. 2004, 43, 5138. (f) List, B. Synlett2001, 1675. (g)Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40,3726. (h) Jarvo, E. R.; Miller, S. J. Tetrahedron 2002, 58, 2481.
9）(a) List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F., III. J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 2395. (b) Notz, W.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000,
122, 7386. (c) List, B.; Pojarliev, P.; Castello, C. Org. Lett. 2001,
3, 573.
10）Northrup, A. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002,
124, 6798.
11）Recent leading reviews on chiral metal catalyzed reactions : (a)Kanai, M.; Shibasaki, M. In Catalytic Asymmetric Synthesis, 2nded.; Ojima, I., Ed.; Wiley: New York, 2000 ; pp569. (b) Jacobsen,
E. N., Pfaltz, A., Yamamoto, H., Eds. Comprehensive Asymmetric
Catalysis ; Springer : Berlin, 1999 ; Vol.3, pp1105-1139. (c)Krause, N.; Hoffmann-Röder, A. Synthesis 2001, 171. (d) Sibi,
M. P.; Manyem, S. Tetrahedron 2000, 56, 8033. (e) Christoffers,
J.; Baro, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2003, 42, 1688［Cu］(f)Alexakis, A.; Benhaim, C. Eur. J. Org. Chem. 2002, 3221.［Rh］(g) Hayashi, T. Synlett 2001, 879. (h) Hayashi, T.; Yamasaki, K.
Chem. Rev. 2003, 103, 2829.［Ln］(i) Shibasaki, M.; Yoshikawa,N. Chem. Rev. 2002, 102, 2187. (j) Matsunaga, S.; Ohshima, T.;
Shibasaki, M. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 3. A practical A L B
catalyst : (k) Arai, T.; Sasai, H.; Aoe, K.; Okamura, K.; Date, T.;
Shibasaki, M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 104. (l)Arai, T.; Yamada, Y. M. A.; Yamamoto, N.; Sasai, H.; Shibasaki,
M. Chem. Eur. J. 1996, 2, 1368.
12）(a) Devries, A. H. M.; Meetsma, A.; Feringa, B. L. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2374. (b) Feringa, B. L.; Pineschi, M.;
Arnold, L. A.; Imbos, R.; Devries, A. H. M. Angew. Chem., Int.
Ed. Engl. 1997, 36, 2620.
13）Majima, K.; Takita, R.; Okada, A.; Ohshima, T.; Shibasaki, M. J.
Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15837.
14）(a) Hamashima, Y.; Hotta, D.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 11240. (b) Hamashima, Y.; Takano, H.; Hotta, D.;
Sodeoka, M. Org. Lett. 2003, 5, 3225.
15）Takaya, Y.; Ogasawara, M.; Hayashi, T.; Sakai, M.; Miyaura, N. J.
Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5579.
16）(a) Hayashi, T.; Ueyama, K.; Tokunaga, N.; Yoshida, K. J. Am.
Chem. Soc. 2003, 125, 11508. (b) Shintani, R.; Ueyama, K.;
Yamada, I.; Hayashi, T. Org. Lett. 2004, 6, 3425. (c) Fischer, C.;
Defieber, C.; Suzuki, T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2004,
126, 1628.
17）Halland, N.; Aburel, P. S.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem., Int.
Ed. Engl. 2003, 42, 661.
18）Halland, N.; Hansen, T.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl. 2003, 42, 4955.
19）Recent leading review of asymmetric Michael additions tonitroalkenes : Berner, O. M.; Tedeschi, L.; Enders, D. Eur. J. Org.
Chem. 2002, 1877.
20）Cu -catalyzed1, 4 -addition of diethylzinc : (a) Sewald, N.;
Wendisch, V. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 1341. (b)18

THE CHEMICAL TIMES 2005 No.2
（通巻196号）

Alexakis, A.; Benhaim, C. Org. Lett. 2000, 2, 2579. (c) Duursma,
A.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Tetrahedron 2002, 58, 5773.
(d) Luchaco - Cullis, C. A.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 8192. (e) Duursma, A.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L.
J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3700.
21）Rh catalysts: Hayashi, T.; Senda, T.; Ogasawara, M. J. Am. Chem.
Soc. 2000, 122, 10716.
22）Mg catalysts: (a) Ji, J.; Barnes, D. M.; Zhang, J.; King, S. A.;
Wittenberger, S. J.; Morton, H. E. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,
10215. (b) Barnes, D. M.; Ji, J.; Fickes, M, G.; Fitzgerald, M. A.;
King, S. A.; Morton, H. E.; Plagge, F. A.; Preskill, M.; Wagaw, S.
H.; Wittenberger, S. J.; Zhang, J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
13097.
23）List, B.; Pojarliev, P.; Martin, H. J. Org. Lett. 2001, 3, 2423.
24）Enders, D.; Seki, A. Synlett 2002, 26.
25）Betancort, J. M.; Barbas, C. F., III. Org. Lett. 2001, 3, 3737.
26）(a) Alexakis, A.; Andrey, O. Org. Lett. 2002, 4, 3611. (b) Andrey,O.; Alexakis, A.; Bernardinelli, G. Org. Lett. 2003, 5, 2559. (c)Andrey, O.; Vidonne, A.; Alexakis, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44,7901.
27）Ishii, T.; Fujioka, S.; Sekiguchi, Y.; Kotsuki, H. J. Am. Chem. Soc.
2004, 126, 9558.
28）Organocatalysts: (a) Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am.
Chem. Soc. 2003, 125, 12672. (b) Li, H.; Wang, Y.; Tang, L.;
Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9906. (c) Brunner, H.;
Kimel, B. Monatsh. Chem. 1996, 127, 1063.
29）(a) Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Takehara, J.; Ikariya, T.; Noyori, R.
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562. (b) Fujii, A.; Hashiguchi, S.;
Uematsu, N.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
2521. (c) Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.;
Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916. (d) Haack, K.-J.;
Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Ikariya, T.; Noyori, R. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285. (e) Noyori, R.; Hashiguchi, S. Acc.
Chem. Res. 1997, 30, 97. (f) Yamakawa, M.; Ito, H.; Noyori, R. J.
Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1466. (g) Noyori, R.; Yamakawa, M.;
Hashiguchi, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7931.
30）Murata, K.; Konishi, H.; Ito, M.; Ikariya, T. Organometallics
2002, 21, 253.
31）Koike, T.; Ikariya, T. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 37.
32）(a) Watanabe, M.; Murata, K.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2003,
125, 7508. (b) Ikariya, T.; Wang, H.; Watanabe, M.; Murata, K. J.
Organomet. Chem. 2004, 689, 1377. (c) Wang, H.; Watanabe, M.;
Ikariya, T. Tetrahedron Lett. in press.
33）(a) Nara, S.; Toshima, H.; Ichihara, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37,6745. (b) Nara, S.; Toshima, H.; Ichihara, A. Tetrahedron 1997,
53, 9509.
34）Shimizu, S.; Ohori, K.; Arai, T.; Sasai, H, Shibasaki, M. J. Org.
Chem. 1998, 63, 7547.
35）Ohori, K.; Shimizu, S.; Ohshima, T.; Shibasaki, M. Chirality
2000, 12, 400.
36）(a) Ohshima, T.; Xu, Y.; Takita, R.; Shibasaki, M. Tetrahedron
2004, 60, 9569. (b) Ohshima, T.; Xu, Y.; Takita, R.; Shimizu, S.;
Zhong, D.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14546.
37）Keller, E.; Veldman, N.; Spek, A. L.; Feringa, B. L. Tetrahedron :Asymmetry. 1997, 8, 3403.
38）Watanabe, M.; Ikagawa, A.; Wang, H.; Murata, K.; Ikariya, T. J.
Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11148.