日呼吸誌●症

10（5），2021383

例

人工呼吸管理中にヘパリン起因性血小板減少症を発症した
新型コロナウイルス感染症の 1 例
石黒卓

高野賢治

西田隆

中島裕美

柴田駿

高柳昇

要旨：症例は糖尿病に罹患した 67 歳男性．新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019：COVID19）に合併した肺炎のため，初発症状から 17 日目に人工呼吸管理を要した．未分画ヘパリン（heparin）が使用され始めた 10 日目に血小板減少を認め，ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia：HIT）抗体が陽性であった．超音波検査で左大腿静脈に血栓を認め，ヘパリンの中止と，エドキサバン（edoxaban）の投与により軽快した．COVID-19 の重症例では抗凝固療法が推奨されているが，COVID-19で HIT を発症しやすい可能性が指摘されているため，頻回に血小板数を測定するなど注意が必要である．
キーワード：新型コロナウイルス感染症，ヘパリン起因性血小板減少症，抗凝固療法，重症例，新型コロナウイルスCoronavirus disease 2019 (COVID-19), Heparin-induced thrombocytopenia (HIT),

Anticoagulant therapy, Severe case,

Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2)

緒言

主訴：呼吸困難，発熱，咽頭痛，頭痛．
現病歴：2020 年 1 月下旬に咽頭痛と頭痛を自覚した

新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症（coronavirus disease（第 1 病日）．第 2 病日，A病院を受診して新型コロナウイ

2019：COVID-19）では，主として静脈血栓塞栓症を高ルス（severe acute respiratory syndrome coronavirus-

頻度で血栓症を合併することが報告されている．血栓症

2：SARS-CoV-2）の PCR検査を受け，陽性であった．第はより重症例で認められやすく，血栓症自体も患者の予4 病日にホテルへ隔離されて経過を観察された．第 7 病

後を左右する．そこで，海外では入院患者に対して積極

日，室内気での酸素飽和度（パルスオキシメータ）93％，的に抗凝固療法を行うことが検討されている1）．最近国

体温 39.9℃であり，息切れを自覚したため同日 B 病院へ

内でも中等症以上の症例ではヘパリン（heparin）の投与入院した． 第 8 病日からデキサメタゾン（dexametha-を考慮することが発表された2）．

sone）6 mg/日を投与され，点滴後にはヘパリンロック

今回われわれは，人工呼吸管理中にヘパリン起因性血が使用された．呼吸状態は進行性に悪化し，第 14 病日か小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia：HIT）

らレボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）を開始，第を発症した COVID-19 例を経験した．抗凝固療法を受け15 病日に埼玉県立循環器・呼吸器病センター（当院）へる症例が増えると HITを発症する症例も増える可能性が転院した．

あり，貴重な症例と考えて報告する．

症例

患者：67 歳，男性．

既往歴：痛風，糖尿病（48 歳時に診断．食事療法）．
生活歴：喫煙歴 40 本/日（20〜60 歳），飲酒歴なし．
職業歴：コンサルタント会社を経営，粉塵曝露歴なし．
家族歴：糖尿病；父・叔母．癌；父（前立腺癌）．
身体所見：体温 37.1℃，呼吸回数 25 回/分，血圧 178/

連絡先：石黒 卓〒 360‒0197 埼玉県熊谷市板井 1696
埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科（E-mail: ishiguro.takashi@saitama-pho.jp）（Received 18 Mar 2021/Accepted 31 May 2021）

94 mmHg，脈拍数 78 回/分，貧血なし，黄疸なし，表在リンパ節腫脹なし．胸部聴診上，心音は純・整であったが，両肺野に軽い ﬁne crackles を聴取した．腹部に異常なく，四肢に浮腫なし．神経学的に異常はなかった．
入院後の臨床経過：入院時の動脈血液ガス分析（high-384

日呼吸誌

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Fig. 1 Imaging ﬁndings and clinical course. Chest X-ray (a) and computed tomography (b) showed predominant subpleural ground-glass opacities in bilateral lung ﬁelds. Clinical courses during hospitalization are shown (c). The X-axis shows
hospital day (HD), and the left and right Y-axes show platelet counts and D-dimer values, respectively. On HD 3, invasive pulmonary ventilation was started. Tocilizumab was administered on HD 4. Unfractionated heparin (UFH) was continuously administered from HD 1. Platelet counts were reduced, and UFH was discontinued on HD 5. Edoxaban wasstarted from HD 6, and platelet counts and D-dimer value gradually improved.

ﬂow nasal cannula，流量 40 L/min，FiO2 0.7）は pH 7.49，を投与した．また，入院第 4 病日（前医で未分画ヘパリ

PaCO2 33.6 Torr，PaO2 81.8 Torr，HCO3 24.9 mmol/L，ンを使用し始めてから 10 日目），血小板数 11.5×104/μL

乳酸値は 2.09 mmol/L であった．白血球数 6,900/μL（好へ減少したためデクスメデトミジン（dexmedetomidine）

中球 6,400/μL，リンパ球 400/μL，単球 100/μL，好酸球の投与を中止したが，翌日（入院第 6 病日）さらに血小0/μL），ヘモグロビン 14.0 g/dL，血小板数 18.2×10 /μL，板数が減少した（Fig. 1c）．4 Tʼs スコア 3）は 5 点であり，活性化部分トロンボプラスチン時間 30.4 秒，プロトロン

HIT を否定できず，ヘパリンの投与を中止した．入院第ビン時間 13.6 秒，フィブリノーゲン 482 mg/dL，D-dimer

6 病日，末梢血に血球貪食像は認めず，抗 β 2 グリコプロは 7.55 μg/mLと高値であった．血清 LDH 469 U/L，BUN

テイン I 抗体，ループスアンチコアグラントは陰性，プ15 mg/dL，クレアチニン 0.83 mg/dL，CRP 14.5 mg/dL，ロテイン C，プロテイン S 活性，ADAMTS-13 は基準範フェリチン 2,252 ng/mL，KL-6 867 U/mLといずれも高値囲であった．超音波検査を施行したところ入院第 3 病日であった．鼻咽頭ぬぐい液を用いたインフルエンザウイから左大腿静脈に留置していた中心静脈カテーテルの周ルス，囲に血栓が形成されており，エドキサバン（edoxaban）−4の迅速抗原検査やレジオ

ネラと肺炎球菌の尿中抗原検査は陰性であった．

60 mg/日を開始した．入院第 7 病日に提出した HIT 抗体

入院後，超音波検査を行ったが明らかな下肢の深部静は 12.8 U/mL（基準値＜1.0 U/mL）と高値であった．そ脈血栓は指摘できなかった．胸部単純 X 線写真およびの後，血小板数は入院第 8 病日で最も少なく（6.7×104/CTでは，両肺に広範なすりガラス陰影を認めた（Fig. 1a,μL．4 Tʼs スコア 8 点）なり，その後は徐々に増加した．

b）．デキサメタゾン 6 mg/日を継続するとともに未分画

入院第 7 病日に人工呼吸管理から離脱，入院第 15 病日にヘパリン 10,000 単位/日を開始したが，呼吸状態が進行性退院した．退院して 1 週間後に外来で追跡したが，血小に悪化したため入院第 3 病日に侵襲的人工呼吸管理を開板数は 17.8×104/μL へ回復，D-dimer 値は 0.98 μg/mL へ始，入院第 4 病日にトシリズマブ（tocilizumab）8 mg/kg低下した．超音波検査では左大腿静脈内の血栓が消失しHIT を発症した COVID-19385

Fig. 2 Distribution of causes of thrombocytopenia in 17 patients with COVID-19 and disease day of thrombocytopenia following the onset of COVID-19. The left graph shows the distribution of causes of thrombocytopenia. The right graphshows the disease day of thrombocytopenia following the onset of COVID-19 on the X-axis and number of patients witheach cause of thrombocytopenia on the Y-axis. DIC: disseminated intravascular coagulation, HPS: hemophagocytic syndrome, HIT: heparin-induced thrombocytopenia.ていた．発症から 1 ヶ月後に外来で測定した HIT 抗体は発症頻度が高いのは整形外科，心臓外科などの手術後で1.0 U/mL であり，エドキサバンを継続している．

あり，維持透析や妊婦，小児科疾患では頻度が低い5）．ま考察た，未分画ヘパリンは低分子ヘパリンよりも発症頻度が高い5）．本例では，前医でヘパリンフラッシュが使用さ

HIT は，ヘパリンにより血小板が活性化され，血小板れ始めてから 10 日目（当院へ入院して未分画ヘパリンの減少とともに血栓塞栓性疾患を併発する病態である．ヘ持続投与を開始してから 4 日目）に血小板数が減少した．

パリンが投与され，活性化した血小板の α 顆粒から放出

COVID-19 例に血小板減少を認めたとき，鑑別を要す

された血小板第 4 因子とヘパリンが複合体を形成し，血る病態は多岐にわたる．COVID-19 自体が血小板減少を小板第 4 因子表面に表出した抗原決定基に対して抗血小伴うことが知られており，COVID-19 の症例の 1/3 は血小板第 4 因子 -ヘパリン複合体抗体（HIT抗体）が産生され板数 15×104/μL 未満 6），重症例では血小板減少の頻度がる．これにより，血小板の活性化だけでなく血管内皮細さらに増える7）．そのほか，薬剤性，播種性血管内凝固胞や単球も活性化されて凝固カスケードが活性化される．

（disseminated intravascular coagulation：DIC），自己免

その結果，過剰なトロンビンが形成されて血栓塞栓症を

疫性血小板減少症，血栓性血小板減少症や抗リン脂質抗引き起こし，血小板は消費されて減少する．

体症候群なども血小板減少の原因になる．当院で診療し通常，HIT はヘパリン投与後 5〜10 日で発症し，血小た COVID-19 の市中肺炎 318 例のうち，血小板減少（10板数は 15×10 /μL 以下に減少するかヘパリン投与前の×104/μL 未満）をきたした 17 例（5.3％）の成績を示し50％以上に減少するが，1×104/μL 以下になることは稀た（Fig. 2）．血小板減少の原因を，①薬剤性（あらたなである．HIT では出血が稀である一方，20〜50％の患者薬剤を開始した後に減少し，同薬を中止した後に回復しに血栓塞栓性疾患を生じる．皮膚壊死，静脈血栓によるた場合），② COVID-19 自体［DICと血球貪食症候群（he-下肢壊疽，急性アレルギー性反応などを呈し，その死亡mophagocytic syndrome：HPS）の症例は除く．COVID-率は 5〜20％にも及ぶ．ICU患者 328 例における血小板減19 の病勢と一致して減少，回復した場合］，③ COVID-19

少の原因を調べた研究によれば，敗血症が 48％と最も多関連 DIC（COVID-19 の病勢と一致して DICの基準 8）を満く，HITはその 1％にすぎなかった4）．また，HITの発生たした場合），④ HPS（COVID-19 の病勢と一致して 2 系

は患者の病態やヘパリンの使用量，種類によって異なる．

統以上の血球減少と高フェリチン血症，高 LDH血症を認

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日呼吸誌10（5），2021

めた場合 9）），⑤ HIT，⑥それ以外と定義すると，発症かで患者の呼吸状態が改善傾向にあり，消化管からの薬剤ら 14 日以内に血小板数が減少した原因は COVID-19 によ投与が可能と判断したこと，アルガトロバンやワルファるものであった．発症から 15 日以降に血小板数が減少しリンを投与する際の合併症を避けたいと考えたことから，た原因は，本例の HIT を含めさまざまであった．DIC や直接経口抗凝固薬で治療し，良好な経過を得た．

HPS を伴うと血小板数は 5×10 /μL 未満に減少したが，本例ではエドキサバンの投与後に血小板数が基準範囲

それ以外による血小板減少では本例の 6.7×104/μLが最もへ回復した．また，HIT 抗体は T リンパ球に依存しない少なかった．

ため，急速に低下して平均 100 日前後で消失するとされ

4COVID-19 は HIT を合併しやすい可能性が指摘されてる．そのため抗凝固療法の期間は最低 2〜3 ヶ月，血栓症いる．海外の報告では，ICU に入室した重症 COVID-19がある場合は 3〜6 ヶ月の継続が推奨されている15）．本例

86 例のうち 8％が HIT を発症し10），過去の成績と比較しでは下肢の深部静脈血栓は消失し，血小板数は回復したて COVID-19 例では約 10 倍 HITを発症しやすかったと述が，HIT 抗体が陰性化したのを確認するまでエドキサバ

べている ．その機序は不明であるが，COVID-19 に伴うンを継続する予定である．

7）

免疫異常や，血小板の活性化により血小板第 4 因子の放結出が増えることが想定されている．COVID-19 の重症例語に対して抗凝固療法を行う症例が増えれば，HIT 発症例

COVID-19 の重症例では早期の抗凝固療法が推奨されも増える可能性がある．なお，当院では 318 例の COVID-ている．ヘパリンを投与する頻度が増えると HIT の発症

19 のうち 74 例にヘパリンフラッシュを含む未分画ヘパリも増える可能性があり，慎重に血小板数をモニタリングンを投与し，本例のみ（1.35％）HIT を発症した．

することが望ましい．

血清学的診断に用いる HIT抗体検査は，免疫学的測定法と機能的測定法に分かれる．HIT を診断する標準法

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：石黒卓；研究（ゴールドスタンダード）は機能的測定法であるセロトニ費・ 助成金（埼玉県立循環器・ 呼吸器病センター．16ES，ン放出試験であるが，これは技術的に煩雑であり現在国

17ES，18ES，19ES，20ES）．他は本論文発表内容に関して申内では調べられない．そこで本例では免疫学的測定法の告なし．

一つであるラテックス凝集反応で HIT 抗体を調べ，陽性引用文献であった．本法は迅速性において評価されるが，感度が良い一方で特異度が低いため HIT の診断には 4 Tʼs スコア3）や他の血小板減少をきたす疾患の除外が必要である11）．本例は抗リン脂質抗体が陰性で，末梢血に血球貪1）McBane RD II, et al. Anticoagulation in COVID-19:
a systematic review, meta-analysis, and rapid guid-

食像はなく ADAMTS-13 活性も保たれていた．4 Tʼsスコ

ance from Mayo Clinic. Mayo Clin Proc 2020; 95:
2467‒86.

アが 8 点だったこと，HIT 抗体価が高かったことも考慮

2）日 本 静 脈 学 会， 他． 新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症

して，HIT と診断した．
HITの治療で重要なのは，HITを疑った時点（4 Tʼsス
コア≧4 点）で，量，投与方法を問わずすべてのヘパリン（ヘパリンロック，ヘパリンコーティングカテーテルを含む）の使用を中止することである．それに加え，抗血栓療法としてアルガトロバン（argatroban）を投与し，安定したらワルファリン（warfarin）へきりかえるのが一般的である．しかしアルガトロバンは持続的な投与が必要であり，ワルファリンへきりかえる際の両者併用時に重篤な出血が起こりうる12）．さらに，ワルファリン使用開始時にプロテイン Cが欠乏することによる皮膚壊死，（COVID-19）における静脈血栓塞栓症予防の診療指針．2021 年 1 月 25 日版（Version 1.0）．
https://js-phlebology.jp/?p=3481（accessed on March2, 2021）
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下肢壊疽などの電撃性紫斑も報告されている．一方，今5）Brieger DB, et al. Heparin-induced thrombocytopenia. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1449‒59.

回われわれが選択した直接経口抗凝固薬は HITとの相互

6）Guan WJ, et al. Clinical characteristics of coronavi-作用を持たず，先述したワルファリンの副作用も認めな
い．HITに対してはフォンダパリヌクス（fondaparinux），13），エドキサバン14）のリバーロキサバン（rivaroxaban）有効例が報告されている．本例では HITが発生した時点

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HIT を発症した COVID-19DIC

ban to warfarin in heparin-induced thrombocytope-

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Heparin-induced thrombocytopenia developing under invasive
pulmonary ventilation for COVID-19 pneumonia
Takashi Ishiguro, Kenji Takano, Takashi Nishida, Hiromi Nakajima,
Shun Shibata and Noboru Takayanagi

Department of Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center
A 67-year-old man with diabetes mellitus developed pneumonia with COVID-19 and required invasive pulmonary ventilation from day 17 after onset. Thrombocytopenia was revealed on day 10 after initiation of heparin
administration and the heparin-induced thrombocytopenia (HIT) antibody test was positive. Ultrasonography
showed left femoral vein thrombosis, and he was diagnosed as having HIT. After heparin was discontinued andedoxaban was started, thrombocytopenia and deep vein thrombosis improved. Anticoagulant therapy is recommended in severe cases of COVID-19. However, because patients with COVID-19 are reported to develop HIT
more easily than those with other conditions, the possibility of HIT should be considered and platelet counts
monitored in patients with severe COVID-19 who receive heparin therapy and show thrombocytopenia.