CERI 有 害 性 評 価 書

メチル-1,3-フェニレンジイソシアネート(別名 m-トリレンジイソシアネート)
Methyl-1,3-phenylene diisocyanate

CAS 登録番号：26471-62-5

http://www.cerij.or.jp

CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書 (http://www.safe.nite.go.jp/data/sougou/pk_list.html?table_name=hyoka) を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 24． 製造輸入量・用途情報 .................................................................................................................. 3
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 3
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 3
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 4
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 4
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 5
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 6
5.4 生物濃縮性 .................................................................................................................................. 6
6． 環境中の生物への影響.................................................................................................................. 7
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 7
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 7
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 7
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 9
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)..............................................................................................11
7． ヒト健康への影響.........................................................................................................................12
7.1 生体内運命 ................................................................................................................................ 127.2 疫学調査及び事例..................................................................................................................... 17
7.3 実験動物における毒性 ............................................................................................................. 24
7.3.1 急性毒性.............................................................................................................................. 24
7.3.2 刺激性及び腐食性 .............................................................................................................. 25
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................. 25
7.3.4 反復投与毒性...................................................................................................................... 28
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 33
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 35
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 37
7.4 ヒト健康への影響 (まとめ) .................................................................................................... 39
文

献 ................................................................................................................................................42iii

1．化学物質の同定情報
化学物質排出把握管理促進法におけるメチル-1,3-フェニレンジイソシアネートとは、メチル-1,3-フェニレンジイソシアネートの異性体混合物及び各異性体の総称である。
本評価書では、特に断りがない限り、メチル-1,3-フェニレンジイソシアネートとはメチル-1,3フェニレンジイソシアネートの異性体混合物及び各異性体の総称を指し、別名の m-トリレンジ
イソシアネート (TDI) を用いる。個々の異性体である 2,4-TDI、2,6-TDI または 3,5-TDI を指す
場合には、その都度明記する。なお、一般的な製品の主な成分は、2,4-TDI と 2,6-TDI である。
物質名

化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS 登録番号

メチル-1,3-フェニレンジイソシアネート
m-トリレンジイソシアネート
トリレンジイソシアナート
トルエンジイソシアナート
1,3-ジイソシアナートメチルベンゼン
1,3-ジイソシアナートトルエン
TDI
政令号番号 1-338
官報公示整理番号 3-2214
26471-62-5 (2,4-TDI、2,6-TDI 及び 3,5-TDI の混合物
及びメチル基の位置が不明の TDI)
584-84-9 (2,4-TDI)
91-08-7(2,6-TDI)

構造式

O C N

分子式
分子量

C9H 6N 2O 2
174.16

N C O

CH3

2．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
消防法
労働基準法
労働安全衛生法

海洋汚染防止法
船舶安全法
航空法
港則法

項
第一種指定化学物質
危険物第四類第三石油類
疾病化学物質特定化学物質等第二類物質
名称等を表示すべき有害物
名称等を通知すべき有害物
管理濃度 0.005 ppm
有害液体物質 C 類
毒物類
毒物
毒物類

1

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目3．物理化学的性状
異性体混合物については情報がほとんどないので、一般的な製品の主成分である 2,4-TDI 及
び 2,6-TDI についての物理化学的性状を記載する。

a.

2,4-TDI
項
外
融
沸
引
火

目

特
観
点
点
点

発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数土壌吸着係数
溶
解
性

性

値

無色液体
19.5～21.5℃
251℃
127℃ (密閉式)132℃ (開放式)
620℃
0.9～9.5 vol % (空気中)1.2244 (20℃/4℃)
6.00 (空気 = 1)
1 Pa (20℃)、100 Pa (80℃)
データなし (水との反応性が高いため)
解離基なし
データなし (水との反応性が高いため)
水：データなし(水との反応性が高いため)注)出
典
Verschueren, 2001
Merck, 2001
IPCS, 2004; Merck, 2001
IPCS, 2004; NFPA, 2002
Merck, 2001
IPCS, 2004
IPCS, 2004; NFPA, 2002
Merck, 2001
計算値
Verschueren, 2001

注：水と反応して二酸化炭素を発生する(5.2.1 参照)

ヘンリー定数換 算 係 数
(気相、20℃)
その他b.

2,6-TDI
項
目
外
観
融
点
沸
点
引
火
点
発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数

アセトン、エーテル、ベンゼンなどの有機溶媒：混和
データなし (水との反応性が高いため)
1 ppm = 7.24 mg/m3
1 mg/m3 = 0.138 ppm
水酸化ナトリウムなどの塩基性物質や四級アンモニウム塩との接触により重合する
水との反応性が高く、2,4-ジアミノトル
エンなどになる (5.2.1 参照)。

特 性 値
無色～黄色液体
7.2℃ (凝固点)129～133℃ (2.4 kPa)
127℃
620℃
0.9～9.5 vol % (空気中)
1.2
6.00 (空気 = 1)
約 2 Pa (20℃)
データなし (水との反応性が高いため)
解離基なし

2

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Merck, 2001

計算値
Merck, 2001

出典
IPCS, 1999
Verschueren, 2001
IPCS, 1999
IPCS, 1999
IPCS, 1999
IPCS, 1999
IPCS, 1999
計算値
IPCS, 1999

項目
土壌吸着係数溶
解性

ヘンリー定数換 算 係 数
(気相、20℃)
そ
の
他

特 性 値
データなし (水との反応性が高いため)
水：データなし(水との反応性が高いため)
有機溶媒：データなし
データなし (水との反応性が高いため)
1 ppm = 7.24 mg/m3
1 mg/m3 = 0.138 ppm
水酸化ナトリウムなどの塩基性物質や四級アンモニウム塩との接触により重合する
水との反応性が高く、2,6-ジアミノトル
エンなどになる (5.2.1 参照)。

4．製造輸入量・用途情報
表 4-1

出

典

計算値
化学物質評価研究機構, 2004

(表 4-1、表 4-2)

m-トリレンジイソシアネートの製造・輸入量等 (トン)

年
1998
1999
2000
2001
2002
製造量
192,007
191,854214,135
213,808
223,311
輸入量
0
651
851
743
3,616
輸出量
122,839
118,705
137,044
125,141
164,501
国内供給量 注）69,16873,80077,942
89,41062,426
注：国内供給量＝製造量＋輸入量－輸出量
出典：製造量；経済産業省 (2003b)、輸入量；製品評価技術基盤機構 (2004)、輸出量；財務省 (2005)

表 4-2

m-トリレンジイソシアネートの用途別使用量の割合
割合
(%)

用途
ウレタンフォーム 注 2)
ポリウレタン 注 1)
合成原料

66

塗料
エラストマー 注 3)
接着剤

34

その他
合計
100
注 1：ポリプロピレングリコール等のポリオールとの付加重合反応により生成
注 2：家具、輸送車両のクッション材等
注 3：台車の車両、ベルトコンベアのベルト等
出典：製品評価技術基盤機構,(2004 )5．環境中運命
5.1

大気中での安定性(表 5-1)

m-トリレンジイソシアネート (TDI) は、常温では液体 (3 章参照) であり、その構造から容易に水と反応する (5.2.1 参照)。
3

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TDI は、大気中に排出され、水蒸気や雨滴と接触すると速やかに反応してジアミノトルエン(TDA) 及びポリウレアから成る組成が複雑な化合物の混合物となると推定される (5.2.1 参照)。
24℃、常圧下で湿度を変化させて TDI と水蒸気との反応性を測定した報告では、TDI と水との反応性は湿度が高くなるに従って大きくなった。TDI が 0.034 ppm (0.25 mg/m3) の場合、相対湿度 40％ (絶対湿度：7.4 g H2O/kg 乾燥空気) 及び相対湿度 80％ (絶対湿度：15 g H2O/kg 乾燥空気) での 8 秒間の反応率はそれぞれ 27％及び 54％であった。一方、TDI が 0.4 ppm (2.9 mg/m3) の場合、相対湿度 40％及び 80％での 8 秒間の反応率はそれぞれ 22％及び 45％であり、TDI の濃度が高くなると反応率は低くなった (Dyson and Hermann, 1971)。したがって、この実験から、
TDI の濃度が 0.034 ppm の場合、24℃、相対湿度 80％での TDI の分解半減期は 8 秒未満ということになる。
表 5-1
対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
7.07×10-12 (25℃、測定値)
データなし 注）
データなし

濃度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期
1～2 日

注：TDI とオゾンとの反応速度は遅いとの報告がある (Brown et al., 1975)
出典：SRC:AopWin, 2004 (反応速度定数)

5.2
5.2.1

水中での安定性
非生物的分解性

TDI を水に溶解すると、イソシアナート基が水と反応して二酸化炭素を発生し、アミノ基となる。濃度が低い場合には、二つあるイソシアナート基の二つがアミンに加水分解され、TDAになりやすいが、濃度が高い場合には、二つあるイソシアナート基の一つが加水分解されアミンになると直ちに別の TDI のイソシアナート基と反応して、オリゴウレア、ポリウレアになりやすい (IARC, 1986 ; Yakabe et al, 1999 ; 日本化学会, 1996)。TDI の水との反応は、複雑なものであり、試験条件により、生成するポリウレアの組成も大きく異なると考えられる。
詳細は不明ではあるが別の実験では、分解生成物の 20%はジアミンであり、80%はポリウレ
アであったとの報告がある (Sopach and Boltromeyuk, 1974)。TDA とポリウレアの生成割合は、TDI の濃度に依存し、濃度が低いほど TDA の生成割合が高くなると考えられる。
TDI の分解半減期は、TDI 濃度及び攪拌速度に大きく影響を受ける。室温の水に濃度が 28
mg/L となる量の TDI (2,4-TDI:2,6-TDI の混合比は 80:20) を注ぎ、激しく攪拌した場合の分解
半減期は 1 分未満であったが、ゆっくりと攪拌した場合には 3～5 分であった。一方、27℃の水に濃度が 1,000 mg/L となる量の TDI (2,4-TDI:2,6-TDI の混合比は 80:20) を注ぎ、激しく攪拌した場合の分解半減期は、2,4-TDI では 0.7 時間であり、2,6-TDI では 1.7 時間であった (Yakabe etal, 1999)。2,6-TDI は 2,4-TDI よりも反応性が低い (Allport et al., 2003 ; Yakabe et al, 1999)。また、
TDI の pH 7 における分解半減期は、0.5 秒との報告もある (Brown et al., 1975)。濃度が 50 ppmとなるように TDI をモデル河川水及びモデル海水に加えると、1 日以内に 0.1 ppm 以下の濃度になったとの報告もある (Duff, 1983)。TDI の水との反応は、複雑なものであり、試験条件によ4

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り結果が大きく異なる。
静止した 20 L の水 (20℃、pH 5～9) に 0.5 L の TDI 原液を注ぐ実験では、内部は未変化の TDIだが外部はポリウレアの硬い外皮で覆われ、外皮は時間の経過と共に厚くなり 30 日後には未変化の TDI は消失したとの報告もある (Brochhagen and Grieveson, 1984)。

5.2.2

生分解性

2,4-TDI は、分解され、好気的条件下では分解され難いが、馴化などの条件がととのえば生分解されると推定される。
a 好気的生分解性(表 5-2、表 5-3、表 5-4)調査した範囲内では、2,4-TDI 以外の TDI の好気的生分解性に関する報告は得られていない。
表 5-2

2,4-TDI の化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果 注)

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定

分解率 (%)
0
100

判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試験期間：4 週間
注：2,4-TDI は試験液中で変化し、2,4-TDA 及びポリウレアになり残留した。
5.2.1 の結果を踏まえると、試験液中の生成物は 2,4-TDI の分解に由来すると考えられる。
出典：経済産業省 (2003a) 経済産業公報 (2003 年 10 月 14 日)

2,4-TDI の加水分解生成物の一つと考えられる 2,4-TDA について、化学物質審査規制法に基づく好気適正分解性試験が実施されている。
表 5-3

2,4-TDA の化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果
分解率の測定法

分解率 (%)
0

BOD 測定判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試験期間：2 週間
出典：通商産業省 (1977) 経済産業公報 (1977 年 11 月 30 日)

表 5-4

2,4-TDI のその他の好気的生分解性試験結果
被験物質濃
分解率
試験方法
試験期間
出
典
度
(%)
Matsui et al., 1988
15 (TOC)
石油コンビナートからの排水由 不明
不明
23 (COD)
来の微生物(1 日間馴化)を用いた好気的生分解性試験

b 嫌気的生分解性調査した範囲内では、嫌気的生分解性に関する報告は得られていない。
5

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5.3

環境水中での動態

TDI は、水との反応性が大きく、環境水中に排出された場合には、加水分解により、二酸化
炭素、TDA 及びポリウレアになる (5.2.1 参照)。ポリウレアは、尿素結合を有するので土壌吸着係数 (Koc) が大きく、水中の懸濁物質及び底質には吸着されやすいと推定される。一方、TDA
は、非解離状態での Koc は 120 と推定 (SRC:PcKocWin, 2004) されるが、一般水環境中ではア
ミノ基は部分的にプロトン付加体として存在し、腐植物質 (フミン物質) のカルボキシル基などと結合し、腐植物質などを多く含む懸濁物質及び底質に吸着される可能性がある。2,4-TDA 及
び 2,6-TDA の底質に対する Koc は 500 以上と推定されるとの報告がある (Cowen et al., 1998)。
以上のこと及び 5.2 の結果より、環境水中に TDI が排出された場合は、加水分解され、TDAとポリウレアになると推定され、それぞれの生成割合は、TDI の濃度に依存し、濃度が低いほど TDA の生成割合が高くなると考えられる。TDA については、好気的条件下では生分解され難いが、馴化などの条件がととのえば生分解されると推定される。

5.4

生物濃縮性

(表 5-5、表 5-6)調査した範囲内では、2,4-TDI 以外の TDI の濃縮性試験に関する報告は得られていない。
表 5-5
生物種
コイ

2,4-TDI の化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果
濃度 (μg/L)
試験期間 (日間)
濃縮倍率
判定結果
0.8
60
43～210 注 1)
高濃 縮性では ない
0.08
25～380 注 2)

注 1：同一濃度条件での定常状態における濃縮倍率は 180
注 2：同一濃度条件での定常状態における濃縮倍率は 130
出典：経済産業省 (2003a) 経済産業公報 (2003 年 10 月 14 日)

TDI は水中では速やかに加水分解される (5.2.1 参照) ので、魚体への取り込みは主に TDA な
どの TDI の分解生成物と考えられる。
2,4-TDI の加水分解生成物の一つである 2,4-TDA については、化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験が実施されている。
表 5-6
生物種
コイ

2,4-TDA の化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果
濃度 (mg/L)
試験期間 (週間)
濃縮倍率
判定結果
0.3
6
5 未満
濃縮 性がない 、
または低い
0.03
50 未満

出典：通商産業省 (1977) 経済産業公報 (1977 年 11 月 30 日)

以上のことから、2,4-TDI 以外の TDI についても、水生生物への濃縮性は低いと推定される。

6

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6．環境中の生物への影響
6.1

水生生物に対する影響

m-トリレンジイソシアネート (TDI) は水中で容易に反応するため、得られた試験報告の多く
は生物の暴露前に TDI と試験用水を混合し、一定時間撹拌して反応させた溶液を試験液として用いたものであり、実際は TDI の反応生成物の毒性を示しているものと考えられる。試験は親化合物ではなく、反応生成物で実施しているが、毒性データは TDI の設定添加濃度で示した。

6.1.1

藻類に対する毒性(表 6-1)淡水緑藻のクロレラ及び海産珪藻のスケレトネマを用いた生長阻害試験報告があり、TDI の
10～15 g と試験培地 1 L を混和し、24 時間撹拌後ろ過滅菌した溶液を希釈して試験に用いた。
その結果、クロレラでは 96 時間 EC50 は 4,300 mg/L、スケレトネマでは 96 時間 EC50 は 3,230 mg/Lであった。また、この時に試験液中の濃度を測定して算出された TDI の反応生成物の一つであるジアミノトルエン (TDA) (2,4-/2,6-TDA= 80/20) の 96 時間 EC50 はそれぞれ 9.72 mg/L、3.63
mg/L であった (Tadokoro et al., 1997)。
表 6-1
生物種
淡水
Chlorellavulgaris(緑藻、ｸﾛﾚﾗ)
海水
Skeletonema
costatum(珪藻、ｽｹﾚﾄﾈﾏ)

m-トリレンジイソシアネートの藻類に対する毒性試験結果1)
試験法/
方式

温度
(℃)

止水

20

エンドポイント

96 時間 EC50

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ

24 時間撹拌
試験液
止水

20

96 時間 EC50

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ

24 時間撹拌
試験液

濃度(mg/L)

4,300(9.72) 2)
(n)

3,230
(3.63)2)(n)

文献

Tadokoroal., 1997

etTadokoroal., 1997

et(n): 設定濃度 (TDI の設定添加濃度)
1) TDI が水中で反応した後の反応生成物の毒性を示していると考えられる、2) 測定濃度から算出した
反応生成物の一つである TDA の EC50

6.1.2

無脊椎動物に対する毒性(表 6-2)無脊椎動物に対する TDI の急性毒性については、淡水種としてオオミジンコ、モノアラガイ科の一種 (Limnaea stagnalis)、海 産種としてミシッドシュリンプ、ソコミジンコ目の 一 種(Nitocra spinipes) 等を用いた報告がある。暴露前に 24 時間撹拌した試験液を用い、pH を 6、7.5 及び 9 付近に調整した時のオオミジンコに対する 48 時間 LC50 はそれぞれ 1.56mg/L 未満、
12.5 mg/L 及び 17.7 mg/L であり、pH が低いほど影響が強まる傾向を示した。また、24 時間撹
拌した試験液と撹拌しない試験液を用いてその毒性値を比較したところ、48 時間 LC50 はそれ
ぞれ 6.56 mg/L と 4,000 mg/L 超であり、24 時間撹拌した試験液を用いた方が 600 倍以上も強い影響を示したが、10 日後では 5 倍程度の差であった (Tadokoro et al.,1997)。なお、オオミジン
コを用いた試験では、18 時間撹拌した試験液で 24 時間 EC50 が 500 mg/L 超、30 分間撹拌試験
7

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液で 24 時間 EC50 が 750 mg/L であったという報告もあり (Caspers, 1986; Rone-Poulenc, 1977)、
撹拌時間により影響が異なることを示している。
海産種ではミシッドシュリンプに対する 96 時間 LC50 が 14.0 mg/L (24 時間撹拌)、ソコミジン
コ目の一種 (N. spinipes) に対する 96 時間 LC50 が 11.8 mg/L (助剤使用) であった (Bengtsson andTarkpea 1983; Tadokoro et al.,1997)。
長期毒性については、オオミジンコの繁殖試験で繁殖を指標とした 21 日間 NOEC が 0.5 mg/L
以上 (1 時間撹拌)であった (Caspers, 1986)。また、2,4-TDI での 21 日間 NOEC が 1.1 mg/L であったとの報告もある (Cerbelaud et al.,1997)。
なお、反応生成物のひとつである TDA (2,4-/2,6-TDA= 80/20) 自体のオオミジンコに対する48 時間 LC50 は 4.26～7.86 mg/L、ミシッドシュリンプに対する 96 時間 LC50 は 4.32 mg/L と報告されている (Tadokoro et al.,1997)。これらの値は、試験液中の TDA 測定濃度から求めた LC50と近似しており、TDI の毒性は反応生成物である TDA の毒性に起因していると予測される。
表 6-2
生物種

m-トリレンジイソシアネートの無脊椎動物に対する毒性試験結果 1)

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

硬度
(mg CaCO3 /L)pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

急性毒性 淡水
Daphnia
生後
magna
24 時間
(甲殻類、
以内
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

OECD
202
止水

20

100-150

6.26.748 時間 LC50

<1.56
(n)

Tadokoroal., 1997

24 時間
撹拌
試験液
OECD
202
止水
給餌

20

100-150

18 時間
撹拌
試験液
止水

12.5
(n)

8.19.1
7.37.8

17.7
(n)
6.56
(3.2) 2)

48 時間 LC50
10 日間 LC50

6.58.0

48 時間 LC50
10 日間 LC50

止水

>4,000
21.3
(n)

ND

ND

ND

24 時間 EC50
遊泳阻害

>500

Rone-Poulenc,
1977

(n)

ND

ND

ND

24 時間 EC50
遊泳阻害

750

Caspers,
1986

(n)

30 分間
撹拌
試験液
急性毒性 海水
生後Americamysis
24
時間
bahia

4.28
(n)

24 時間
撹拌
試験液
OECD
202
止水
給餌
撹拌
なし
止水

7.47.8

et

25

塩分濃度:
20‰

7.17.996 時間 LC50

8

http://www.cerij.or.jp

14.0
(6)2)

Tadokoroal., 1997

et

生物種

大きさ/
成長段階
以内

試験法/
方式
24 時間
撹拌
試験液
止水

(甲殻類、
ﾐｼｯドｼｭﾘﾝﾌﾟ、ｱﾐ科)
ND
Nitocraspinipes(甲殻類、
ｿｺﾐｼﾞﾝｺ目の一種)
稚ｴﾋﾞ
Palaemonetes
pugio
(甲殻類、
ｸﾞﾗｽｼｭﾘﾝﾌﾟ、
ﾃﾅｶﾞｴﾋﾞ科)
長期毒性 淡水
Daphnia
生後
magna
24 時間
(甲殻類、
以内
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

温度
(℃)

硬度
(mg CaCO3 /L)pH

エンドポイント

文献

(n)
ND

塩分濃度:
7‰

ND

96 時間 LC50

11.84)
(n)

助剤 3)

止水

22

塩分濃度:
25±1‰

8.38.7

96 時間 LC50

>5084)(n)

助剤 3)Bengtsson
Tarkpea,
1983&

Curtis &Ward, 1981
Curtis et al.,
1979;

20

250

ND

21 日間 NOEC
繁殖

≧0.5
(n)

Caspers,1986

19.020.0

ND

7.88.121 日間 NOEC
繁殖

1.14)
(n)

Cerbelaud
et al.,1997

OECD
202
半止水
1 時間
撹拌
試験液
半止水

濃度
(mg/L)

24 時間
撹拌
試験液
ND: データなし、(n): 設定濃度 (TDI の設定添加濃度)
1) TDI が水中で反応した後の反応生成物の毒性を示していると考えられる、2) 測定濃度から算出した反応生成物の一つである TDA の LC50、3) アセトン、4) 2,4-TDI

6.1.3

魚類に対する毒性(表 6-3)淡水魚としては、ゼブラフィッシュ、ファットヘッドミノー、メダカ、ニジマスに関する急性毒性データがある。淡水魚に対する 96 時間 LC50 はいずれも TDI の添加濃度として 100 mg/L
以上であった。メダカを用いて暴露前に 24 時間撹拌した試験液と撹拌しない試験液を用いてその毒性値を比較したところ、96 時間 LC50 はそれぞれ 4,170 mg/L と 6,050 mg/L であり、24 時間撹拌した試験液を用いた方が若干強い影響を示した (Tadokoro et al.,1997)。海水魚としては、ボラ、ヒラメ、マダイを用いた急性毒性試験の報告がある。そのうちマダイに対する影響が強く、2 回の試験結果 (0.424 及び 0.358 mg/L) の平均 96 時間 LC50 は 0.391 mg/L であった。また、この 時 に 試 験 液 中 の 濃 度 を 測 定 し て 算 出 さ れ た TDI の 反 応 生 成 物 の 一 つ で あ る TDA(2,4-/2,6-TDA= 80/20) の平均 96 時間 LC50 は 0.182 mg/L、並行して実施した TDA の 96 時間 LC50
は 0.161～0.221 mg/L であり、両者はよく一致していることから、マダイに対する TDI の毒性
は、無脊椎動物の場合と同様に、反応生成物の TDA によるものであると推測している (Tadokoro
et al., 1997)。長期毒性についての試験報告は得られていない。

9

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生物種
急性毒性 淡水
Danio rerio(ｾﾞﾌﾞﾗﾌｨｯｼｭ)表 6-3

m-トリレンジイソシアネートの魚類に対する毒性試験結果1)

大きさ/
生長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

ND

OECD 203
止水

ND

ND

Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
Oryzias latipes(ﾒﾀﾞｶ)

3.2-4.2
cm

約 200
mg

緩く撹拌
撹拌時間
不明
OECD 203
止水
18 時間
撹拌
試験液
U.S. EPA
止水
助剤 2)
OECD
203
止水

硬度

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

267

6.37.0

96 時間 LC50

>250
(n)

Caspers, 1986

20

100

7.8

24 時間 LC0

>500
(n)

Rone-Poulenc,
1977

22

40-48

7.2-7.9

96 時間 LC50

164.53)(n)Curtis etal., 1979

25

100-150

5.87.696 時間 LC50

4,170
(15.6) 4)

Tadokoroal., 1997

etTadokoroal., 1997

et

(n)
24 時間
撹拌
試験液
OECD
203
止水

7.08.1

96 時間 LC50

6,050
(3.28) 4)(n)

Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)

0.792 g

撹拌なし
OECD
203 止水18

100-150

7.0-8.0

96 時間 LC50

(n)

24 時間
撹拌
試験液
急性毒性 海水
Mugil cephalus(ﾎﾞﾗ)

Paralychthis
olivaceus(ﾋﾗﾒ)

Pagrus major(ﾏﾀﾞｲ)

1.36 g1.46 g0.924 gOECD 203
止水
24 時間
撹拌
試験液
OECD 203
止水

133(6.16) 4)

24

塩分濃度:
20‰

6.2-7.8

96 時間 LC50

4,100
(10.9) 4)
(n)

19

24 時間
撹拌
試験液
OECD 203 19-20
止水

塩分濃度:
35‰

7.6-8.1

96 時間 LC50

45.8
(3.91) 4)
(n)

塩分濃度:
35‰

7.0-8.4

96 時間 LC50

24 時間
撹拌
試験液

① 0.424(0.153)4)② 0.358(0.210) 4)
平均
0.391
(n)

ND: データなし、(n): 設定濃度 (TDI の設定添加濃度)
1) TDI が水中で反応した後の反応生成物の毒性を示していると考えられる、2) アセトン、3) 2,4-TDI、4) 反応

10

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生成物の一つである TDA 測定濃度から算出した LC50

6.2

環境中の生物への影響 (まとめ)TDI の環境中の生物に対する影響については、TDI が水中で容易に反応するため、多くの試
験報告は試験生物を暴露する前に被験物質と試験用水を混合し、一定時間撹拌して反応させた溶液を試験液として用いている。したがって、試験液中には親化合物だけではなく、反応生成物も存在している。
藻類については、淡水緑藻のクロレラ及び海産珪藻のスケレトネマを用いた生長阻害試験で96 時間 EC50 はそれぞれ 4,300 mg/L、3,230 mg/L であり、この時に測定した TDI の反応生成物の一つである TDA (2,4-/2,6-TDA= 80/20) の濃度から算出した 96 時間 EC50 はそれぞれ 9.72 mg/L、3.63 mg/L であった。
無脊椎動物では、pH を 6、7.5 及び 9 付近に調整した時のオオミジンコに対する 48 時間 LC50
はそれぞれ 1.56mg/L 未満、12.5 mg/L 及び 17.7 mg/L であった。また、24 時間撹拌した試験液と撹拌しない試験液を用いてその毒性値を比較したところ、48 時間 LC50 はそれぞれ 6.56 mg/Lと 4,000 mg/L 超であり、24 時間撹拌した試験液を用いた方が 600 倍以上も強い影響を示したが、10 日後では 5 倍程度の差であった。なお、反応生成物のひとつである TDA のオオミジンコを用いた試験で、48 時間 LC50 は 4.26～7.86 mg/L であった。
海産種ではミシッドシュリンプに対する 96 時間 LC50 が 14.0 mg/L (24 時間撹拌)、ソコミジン
コ目の一種に対する 96 時間 LC50 が 11.8 mg/L (助剤使用) であった。長期毒性については、オオミジンコの繁殖を指標とした 21 日間 NOEC が 0.5 mg/L 以上 (1 時間撹拌)であった。また、
2,4-TDI での 21 日間 NOEC が 1.1 mg/L であったとの報告もある。
魚類について、淡水魚に対する 96 時間 LC50 はいずれも TDI の設定濃度で 100 mg/L 以上であった。メダカを用いて 24 時間撹拌した試験液と撹拌しない試験液を用いてその毒性値を比較したところ、96 時間 LC50 はそれぞれ 4,170 mg/L と 6,050 mg/L であり、24 時間撹拌した試験液を用いた方が若干強い影響を示した。海水魚としては、マダイに対する影響が強く、96 時間 LC50
は 平 均 0.391 mg/L で あ っ た 。 こ の 時 に 測 定 し た TDI の 反 応 生 成 物 の 一 つ で あ る TDA(2,4-/2,6-TDA= 80/20) の濃度から算出された 96 時間 LC50 は平均 0.182 mg/L、並行して実施した TDA の 96 時間 LC50 は 0.161～0.221 mg/L であり、両者はよく一致していることから、マダイに対する毒性は反応生成物の TDA であると推定されている。長期毒性についての試験報告は得られていない。
以上から、TDI は水中で容易に反応するため、多くの試験報告は生物の暴露前に被験物質と試験用水を混合し、一定時間撹拌して反応させた溶液を試験液として用いており、撹拌時間、助剤の使用等の試験条件により異なった影響が示されている。また、水生生物の影響に関与す
るのは親化合物ではなく、生成される TDA のような反応生成物であると推定される。したがって、TDI 自体の水生生物への影響について正確な評価は困難であるが、反応速度、反応生成物の同定及び残留濃度を明確にして総合的に評価する必要がある。
11

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得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、魚類であるマダイに対する 96 時
間 LC50 の 0.391 mg/L である。

7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命

(表 7-1、図 7-1)

TDI は生体中の水に溶解すると、濃度が低い場合には、ジアミノトルエンになりやすいが、濃度が高い場合には、オリゴウレア、ポリウレアになりやすい。気道においては TDI の付加体形成が主な反応である。TDI は、ヒトでは吸入経路を介して体内吸収された後血漿中及び尿中に TDA あるいは TDA 抱合体として代謝・排泄される。TDA の血漿中濃度は暴露終了後 24 時
間で最大となり、その後減少する｡減少の半減期は 10～21 日間である。尿中の半減期は、2,4-TDA
では 5.8～11 日間、2,6-TDA では 6.4～9.3 日間である。しかし、血漿及び尿中の TDA が TDA自体であるか、あるいは抱合体であるかの分子形態は、定量分析のために酸加水分解処理をしているので、不明である。
TDI は経口と吸入経路によって異なる運命を辿ることが、実験動物のラットで調べられている。経口経路では、TDI は投与後 48 時間で大部分がポリウレアとして糞中に排泄される。一方、加水分解して生じた TDA は、アセチル化体、酸分解性抱合体に代謝され、尿中にアセチル化体及び抱合体として排泄される。尿中排泄の半減期は、7.5 時間である。吸入経路では、TDI
は速やかに吸収され、各器官に分布する。血中では、血清タンパク質に付加結合し、TDI は少なくとも一つのイソシアナト基を保ったまま、肺、血中、赤血球膜を通過してヘモグロビン分子に到達して、ヘモグロビンと付加体を形成し、48 時間後もかなりの割合で存在する。TDI は、体内で酸分解性の抱合体に代謝されて、抱合体として尿中に排泄される。尿中排泄の半減期は20 時間である。ニトロソ化合物の付加体が検出されたことから、生体内でトルエンジアミン(TDA) が形成されることを示唆しているが、遊離の TDA の排泄は殆どない。また、吸入された TDI の一部は食道を経て、胃に到達し、タンパク質と付加体を形成する一方、低分子と抱合体を形成して、糞中に排泄される｡

12

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表 7-1
動物種等
男性ボラン
ティア
(平均年齢
42 歳、非喫煙 の 健 常者)
5人

投与物質
(2,4-TDI:
2,6-TDI 比)TDI 1)(48: 52)

m-トリレンジイソシアネートの生体内運命

投与条件
吸入暴露
(全身)
7.5 時間

投与量

結果

文献

吸収・分布

36-43
μg/m3

血漿中平均濃度 (μg/L)(時間)
7.5
24-28.5
2,4-TDA2)
2.2
2.2
2,6-TDA
2.2
2.4
暴露終了時の 7.5 時間に濃度最大

Skarping
et al., 1991

排泄
尿中平均濃度 (μg/L)(時間)
7.5
24-28.5
2,4-TDA
5＜1
2,6-TDA
8.6＜1
暴露終了時の 7.5 時間に濃度最大
最大尿中排泄速度 減少の半減期(μg/時間)(時間)
2,4-TDA
0.6
1.9、52,6-TDA
1.0
1.6、5
暴露終了時の 7.5 時間に最大速度到達、その後 2 相性の減少
尿中排泄合計量/推定吸収量(%)
2,4-TDA
8-14
2,6-TDA
14-18

ヒト
軟質ウレタ
ンフォーム
製造 2 工場
の労働者
11 人

TDI
(60:40-5:95
及び65:35-30:70)

作業中に
吸入暴露

工場内空気中濃度
0.4-4及び10-120μg/m3

実験では、試料を酸加水分解して定量分析しているため、TDA 自体か TDA
抱合体かの区別ができず、血中また尿中の TDA の分子形態は不明
作業労働者の血漿中及び尿中に2,4-TDA 及び 2,6-TDA を検出
吸収・分布
休暇前の
休暇中の
血漿中濃度 血漿中半減期(μg/L)(日間)
2,4-TDA
2-23
21
2,6-TDA7-2421
排泄
尿中排泄速度(μg/時)
2,4-TDA
0.04-0.54
2,6-TDA
0.18-0.76

尿中の半減期(日間)
5.8-11
6.4-9.3

2 相性の尿中排泄を示す

13

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Lind et al.,
1996

動物種等
ヒト
スウェーデ
ンのウレタ
ンフォーム
製造工場労
働者
5 人 (ボラ
ンティアを1 人含む)

ラット
F344
雄
150-200 g
4 匹/群

投与物質
(2,4-TDI:
2,6-TDI 比)TDI(80:20)

投与条件

投与量

結果

文献

3 日間の
作業中に
吸入暴露
(1 日 8 時
間)

工場内 TDIの平均空気中濃度
29.8μg/m3

吸収・分布
5 人の作業労働者の 3 日間勤務後の血漿中及び尿中に 2,4-TDA、2,6-TDAを検出。

Tinnerberg
et al., 1997

最大暴露
濃度
3,000
μg/m3

血漿中濃度 (μg/L)(ボランティアを除く)
2,4-TDA
1-38
2,6-TDA
7-24

ボランティ
ア:
15-2μg/m3 に暴露

ボランティアの血漿中濃度は暴露終了後 24 時間で最大

ボランテ
ィア:
3 日間暴
露

[環-14C]
2,4-TDI

吸入暴露
(頭部)
4 時間

最大血漿中濃度 (μg/L) 半減期
2,4-TDA
3.8
約 10 日間
2,6-TDA
2.7
約 10 日間排泄
4 人(ボ ラ ン テ ィ ア を 除 く) の 尿 中TDA 濃度は暴露終了直後に最大Kennedy
0.026、0.143、 分布
et al., 1994
0.821 ppm
放射能の器官分布:(0.2、1.0、5.9
気管に最も高く、次に食道、消化管、
mg/m3)
肺に高く、他に、腎臓、血液、心臓、肝臓、脾臓に低く分布｡
血中の放射能の分布:
血漿に 74-87%、
そのうちの 97-100%が 10 kDa 以上の生体高分子付加体
胃内容物中の放射能:
分画
10 kDa 以上(生体高分子)
10 kDa 以下(低分子)モルモット
Hartley雄
350-400 g
3-12 匹/群TDI(80:20)

吸入暴露
(全身)
5 日間
(3 時 間 /
日)

41%
28%

低分子分画は少なくとも 8 種類の成分を含む
分布: (TDI 付加体の分布)
暴露終了直後気管支肺胞洗浄液中のマクロファー
ジ及び気道の鼻孔、気管、気管支、細気管支の上皮に分布。
大部分は上気道の上皮に分布、鼻腔の呼吸及び嗅上皮の頂端側に局在、下気道では少量分布、肺胞では分布なし
暴露終了後 5 日目
上気道上皮の TDI 付加体の量は減少
暴露終了後 18 日目
顕著に減少

1.0 ppm(7.2 mg/m3)

TDI 付 加
体の気道
内分布の
免疫組織
化学的観
察

14

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Karol et al.,
1997

動物種等
モルモット
Hartley
雄
の血液から
精製したヘ
モグロビン
溶液
( 溶 媒 : 50mM
リン酸緩衝液, pH 7.4)
5 mg/mL

モルモット
Hartley雄
480-510 g
4匹

ラット
F344
雄
200 g
3-4 匹/群

投与物質(2,4-TDI:
2,6-TDI 比)2,4-TDIまたは
2,6-TDI

2,4-TDI(蒸気)[環-14C]
2,4-TDI

投与条件

投与量

37℃、4 時間反応

1% (v/v)
(溶媒:
アセトン)

吸入暴露
5 日間
(3 時 間 /日)

1 ppm(7.2 mg/m3)

経口投与

吸入暴露
4 時間

結果

文献

高速液体クロマトグラフィー、イオン
スプレー型質量分析計を用いて反応生成物を解析。ウサギ TDI 特異抗体(Ig ク
ラス不明)を用いて TDI 付加体を確認
2,4-TDI: 1 分子が 4 量体のヘモグロビン
1 分子に結合 (αまたはβ鎖にアミド基を介して結合し、もう一つのイソシアナト基は加水分解してアミン基に変換)
他に、2 つのアミド基を介してα鎖とβ鎖を架橋結合し、2 量体を形
成
2,6-TDI: 1 分子が 4 量体のヘモグロビン
1 分子に結合 (β鎖に結合し、もう一つのイソシアナト基は加水分解
してアミノ基に変換)
暴露後採血し、ヘモグロビンを単離・精製し、ヘモグロビン分子を解析

Day et al.,
1996

Day et al.,1996

①2,4-TDI の 1 分子がα鎖またはβ鎖にカルバモイル結合し、他のイソシアナ
ト基はアミン基に変換(TDI は少なくとも一つのイソシアナト
基を保ったまま、肺、血中、赤血球膜を通過してヘモグロビン分子に到達して、付加結合を示す)

60 mg/kg②α鎖のアミン-ニトロソ付加体を検出(アミン-ニトロソ付加体が検出されたことから、生体内で 2,4-トルエンジア
ミンの形成を示す)
排泄経口投与:
48 時間後の投与放射能の割合
糞中
81%
尿中
8%
体内中
4%

2 ppm
(14.4 mg/m3)

放射能の尿中排泄の半減期: 7.5 時間
尿中代謝物の 65%が酸分解性抱合体、他に、2,4-TDA あるいは 2,4-TDA のア
セチル化体
排泄
吸入暴露:
48 時間後の投与放射能の割合
糞中
47%
尿中
15%
体内中
34%

放射能の尿中排泄の半減期: 20 時間
尿中代謝物の 90%が酸分解性抱合体、
2,4-TDA は不検出
1) TDI: m-トリレンジイソシアネート、2) TDA: トルエンジアミン

15

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Timchalk
et al., 1994

CH3

吸入経路

CH3
N

C

O

NH2

付加体形成反応
NH

CH3
N

C

CO

生体高分子

O

生体高分子

NH CO
付加体

（タンパク質、多糖類)
経口経路
N

C

2,4-TDIO
低濃度条件下CH3NH2アセチル化体(酸分解性)抱合体

高濃度条件下NH22,4-トルエンジアミン (2,4-TDA)

CH3

NH

CH3

CO NH

NH

NH

CO

CO

NH

NH

NH CO

NH
CH3

CH3
( TDIポリウレア )図 7-1

2,4-TDI の動物における主な代謝経路 (Allport, 2003 から作成)
16

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n

7.2

疫学調査及び事例(表 7-2)

TDI は、ヒトに対して、喘息を発症し、呼吸器刺激性と呼吸器感作性を示す。また、慢性気管支炎、限局性呼吸器疾患などを生ずる。１秒間の努力性呼吸量 (FEV1) を指標に TDI 暴露と呼吸器系機能低下を調べたコホート研究から、少なくとも TDI に感受性の高い人が 0.005 ppm(0.036 mg/m3) より高い暴露濃度に労働時間の 15%に相当する時間暴露されると、呼吸機能に重大な影響を受ける可能性があること (Diem et al., 1982)、気管支閉塞などに伴う肺機能の低下に関する TDI の 3～18 年間の NOAEL は 0.005 ppm である (Bodner et al., 2001; Ott et al., 2000) ことが示されている。加えて、NIOSH (米国国立労働安全衛生研究所) の作業環境勧告濃度も 0.005
ppm であることを考慮すると、職業暴露の NOAEL はほぼ 0.005 ppm 付近にあると考える。その他、TDI の暴露によって生ずる閉塞性肺機能変化はピーク濃度に影響され、短時間であっても 0.02 ppm (0.14 mg/ m3) より高い TDI 濃度に暴露されると、肺機能が低下する。日本産業衛生学会はトルエンジイソシアネート類を皮膚感作性の第 2 群に分類している (日本産業衛生学会, 2004）。また、TDI 暴露と発がんに関する疫学調査が報告されているが、いずれの調査でも発がん性との関連は認められていない。
表 7-2

m-トリレンジイソシアネートの疫学調査及び事例

対象集団性別・人数
a. 急性影響暴露状況/暴露量

ウレタンフォーム製造工場で TDI 1) に急性暴露された労働者
20 人

TDI 暴露濃度と血清
TDI 特異 IgE 抗体価と肺機能との関連研
究急性暴露1978-1980 年に作業中に TDI 原液のこぼしまたは跳ね返
しで暴露

b. 慢性影響
TDI 製造工場労働者
26 人

事例研究
1957-1967 年の間にTDI ( 組 成 不 明 ) の他に、ジフェニルメ
タンジイソシアナー
ト、キシレンジイソ
シアナートを含むイ
ソシアナート類に 3か 月 間 ～ 11 年 間 暴
露
TDI 空気中濃度1960 年以前
0.1 ppm
1961-1965 年

結

果

文献

急性暴露
気管支閉塞などによる肺機能の変化を調べるために、1 秒量 (FEV1) を測定
急性暴露者 20 人中の 4 人に FEV1 が 20%減
少し、肺機能の低下。そのうちの 3 人高い
TDI 特異 IgE 抗体価を示す
肺機能が変わらず、急性症状を示した 9 人のうち、1 人が高い TDI 特異 IgE 抗体価を示す

Karol, 1981

製造作業員 26 人のうち、鼻腔粘膜刺激症状
5人
気道刺激及び眼刺激症状
16 人
流涙、喉の痛み、咳などの粘膜刺激症状及び息切れ、喘鳴、胸の締め付け (喘息症状) 5 人

Bruckner et al.,1968

診断結果: TDI による感作
0.02 ppm より高い濃度に暴露された 5 人が1963 年より前に感作症状を発症。1962 年以降感作患者なし
感作患者の 4 人は、アレルギーの既往症をもち、リンパ球形質転換試験 (血中リンパ球が TDI-ヒト血清アルブミン結合物存在下で 6日目にリンパ芽球様形態を示すかを調べる
試験) で陽性を示す

17

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対象集団性別・人数

暴露状況/暴露量0.02 ppm
1966 年
0.02 ppm 以下

TDI (2,4-TDI:2,6-TDI
混 合 比 , 80:20) 製 造
工場労働者
300 人

1956-1974 年
TDI 空気中濃度
1956-1969 年
0.05-0.1 ppm、
平均値 0.06 ppm

結果1956 年の操業開始後、2-14 年間の間にTDI 感作症状を発現: 30 人
0.005 ppm の TDI 暴露に即時に反応: 6 人
暴露後 3～6 時間で症状発現: 24 人

文献

Porter et al.,1975

1972 年以降の 3 年間過敏症患者なし
1970 年 ＜0.05 ppm
1972 年 ＜0.02 ppm
1974 年＜0.004 ppm

1961 年と 1965 年に操業を開始した TDI
製造の 2 工場で、
1961-1970 年 に 製 造作業に従事した労働者
565 人
就業 1 年以内に呼吸器疾患で退職した労
働者
84 人
2-9 年
計 40 人
(1-13 人退職/年)
対照群
46 人

TDI 製造工場の
男性労働者
274 人
(平均年齢 35.9 歳)

前向きコホート研究
TDI 濃度:①1961 年操業開始
1961-1964 (期間)＞0.02ppm 50%超
1965
21%1966 年以降 4%以下
大部分の期間が0.02 ppm 未満②1965 年操業開始
1965
(期間)
＞0.02ppm 13%
1967 年以降 1%前後
大部分の期間が0.02 ppm 未満

5 年間の前向きコホート研究(1973-1978)
調査期間 62 か月間(著者らの結論)
TDI 濃度が 0.05 ppm (0.36 mg/m3) より高い濃度に暴露されると TDI 過敏症を発症する、0.02 ppm (0.14 mg/m3) より低い濃度になった 3 年間に過敏症患者なし
1) 呼吸器症状を示していない作業年数が 1～11 年の現場労働者 76 人と同工場の非暴
露者 76 人
呼吸器症状について年齢差、喫煙習慣の有無による有意な症状の差なし

Adams, 1970,
1975

2) 暴露者 180 人を対象に、FEV1 と努力性肺活量(FVC)を測定、身長、年齢で調整した呼吸機能検査結果
非暴露の対照群と有意な差なし
3) 呼吸器系疾病で退職した労働者 46 人と非暴露労働者 46 人
退職者の主な症状: 喘息に似た気管支けいれんと努力性呼吸困難、TDI の暴露による初期の軽度の発作症状から 1、2 週間続く重度の気管支けいれん
退職者と非暴露者との比較:
速歩後の息切れ、終日の喘鳴に有意差あり
しかし、喫煙習慣の有無には関係なし(著者の結論)TDI 空気中濃度が 0.02 ppm (0.14 mg/m3) より低い場合、呼吸器疾患なしに勤務可能
しかし、ひとたび TDI による呼吸器疾患を患
うと、呼吸機能の低下とともに呼吸器症状が長期的に続く調 査 期 間 の 累 積 暴 露 濃 度 0.0682 ppm- 月(0.0011 ppm×62 か月間) を境として、累積暴
露群を低、高暴露群に 2 分
0.005 ppm より高い TDI に暴露された時間/総労働時間
2%
15%

個人暴露データ収集(1975-1978)
標本数 2,093

低暴露群
高暴露群

8 時間-時間加重平均
暴露濃度 (TWA):
0.0001-0.025 ppm

1 日労働時間内で最大濃度0.02 ppm が 10 分間を超えない割合
低暴露群
97.9%

18

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Diem et al., 1982

対象集団性別・人数

暴露状況/暴露量
高暴露群
パーセンタイル ppm
25
0.001150
0.002075
0.0035

結
果
89.4%

文献

肺機能検査 (223 人)
TDI 暴露によって、FEV1 の年間減少量が①非喫煙組・喫煙組ともに増大②非喫煙組の方が喫煙組より大きい③非喫煙者において、低暴露群より高暴露群の方が 38 mL/年も大呼吸器疾患、アトピーと TDI 暴露との関連性なし

米国の TDI 製造工場の製造労働者
313 人
就業期間: 1967-1992
平均就業期間 15.4 年
対照群:
管理業務労働者
158 人
就業期間: 1967-1992
平均就業期間 12.2 年

後向きコホート研究(1967-1997)
作業区域の TDI 空気
中濃度 (1967-1973)
大部分の部署で＜0.01 ppm
蒸留部署やタンカ
ー積荷中で0.06-0.08 ppm
8 時間-TWA (ppm)(1976-1988) 0.0059(1989-1997) 0.0028
高暴露群 TWA (ppm)(1976-1984) 0.0099(1985-1997) <0.001
通算平均濃度:
0.0042

米国の TDI 製造工場の TDI 製造部門労働者(少なくとも 3 か月間
以上製造に従事、平均就業期間は 46 か月間、最長 248 か月間)
305 人
対照群:
炭化水素化合物の製造部門労働者
581 人

後向きコホート研究(1971-1997)
8 時間-TWA (ppm)(1976-1997) 0.0023
平均ピーク濃度(ppm)(1976-1997) 0.0052(著者らの結論)①FEV1 の年間減少に影響しない TDI 暴露濃度 (NOAEL) を確定できないが、②少なくとも TDI に感受性の高い人が 0.005 ppm (0.036
mg/m3) よ り 高 い 暴 露 濃 度 に 総 労 働 時 間 の15%に相当する時間暴露されると、呼吸機能低下を生ずる、③②の結果は、NIOSH (米国
国立労働安全衛生研究所) の作業環境勧告濃度である 0.005 ppm を支持
TDI 喘息の年間罹患率
1980 年以前 1.8%、それ以降 0.7%、
平均罹患率 1.1%

Ott et al., 2000

18 年間の肺機能検査 (1980 年以降に就業の371 人)
暴露群の FEV1 と FVC の年間減少量は対照群と比べて有意差はなく、TDI 暴露濃度に関連した変化なし
しかし、FEV1 と FVC の年間減少量は、
非喫煙者より喫煙者の方が大(著者らの結論)
TDI による喘息患者が低い罹患率で見出されるが、0.005 ppm までの TDI の累積暴露では肺機能への影響なし
TDI の肺機能に対する 18 年間 NOAEL:
0.005 ppm (0.036 mg/m3)(本評価書の判断)
呼吸器疾患
Bodner et al.,
暴露群:喘息、種々のアレルギー、息切れ、 2001
持続性咳の有病数に有意な差なし
肺機能検査
FEV1 の平均年間減少量:
暴露群 30 mL/年
対照群 32 mL/年
(著者らの結論)
呼吸器疾患及び肺機能低下と TDI 暴露濃度との間には関連なし。したがって、0.005 ppm
以下の TDI 濃度に長期間暴露された結果として、呼吸器疾患が変化したり、肺機能の正19

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対象集団性別・人数

暴露状況/暴露量

結果
常な低下量の増大なし

文献

3 年間以上の TDI の NOAEL:
0.005 ppm (0.036 mg/m3)(本評価書の判断)
ポリウレタンフォー
ム製造工場で TDI に
1979 年から 1980 年の間に慢性暴露した
労働者 96 人
1972 年に操業を開始
したスウェーデンのポリウレタンフォー
ム製造工場労働者
48 人
対照群①イソシアナートとアミンに暴露されなかった労働者 30 人
②非喫煙で呼吸器疾
患のない研究室員 24
人

事例研究
0.02 ppm 以下の環境濃度に 6-24 か月間
暴露
呼吸器疾患の原因物
質の特定研究製造原料:
TDI 90%、メチレン
ジフェニルイソシア
ナート (MDI) 10%
触媒:
N-メチルモルフォリ
ン、1,4-ジアザ-ビシ
クロ-[2,2,2]オクタン(DABCO) の ア ミ ン
類を約 1%含有
空気中濃度 (ppm)
原料から:
TDI
0.0013-0.0028
MDI 2)
不検出
触媒から:
N-メチルモルフォリ
ン
3.2-7.6 ppm

2 ポリウレタンフォーム製造工場の労働
者
435 人

DABCO
0.017-0.110 ppm
5 年間 (1983-1987)の追跡研究
個人モニターを用いて、8 時間勤務中の暴露濃度測定:(258 人の平均値)
0.00145-0.00447 ppm
測定数率＞0.005 ppm 9%＞0.02 ppm
1%0.02 ppm 以下の環境濃度に 6-24 か月間暴露された人の TDI 特異 IgE 抗体価と肺機能に変化なし

Karol, 1981

肺機能検査
FEV1 の平均値 第 2 対照群では第 1 対照群より有意に高値、暴露群と第 1 対照群では差なし
メタコリン反応検査
高反応発症率は暴露群で第 1 及び第 2 対照群より有意に高値
TDI 特異あるいは MDI 特異 IgE 抗体
不検出

Belin et al., 1983

暴露群に気管支喘息を示す人はなし
時々喘鳴と息切れの症状
暴露群で 27%、第 1 対照群で 17%
眼のかすみの症状
暴露群の 42%、対照群にはなし(著者らの結論)
TDI のみならずアミン類もまたポリウレタン
フォーム製造労働者の呼吸器疾患の原因物
質を示唆

呼吸器疾患調査 (380 人、4 回の質問票調査)
慢性気管支炎 (過去 2 年間で年 3 か月間以上咳と痰の症状) の有病率は、累積暴露(調査回数) と関連して 2.6、6.5、14.3%と増加
肺機能検査 (362 人)
平均勤続年数 (4.45、6.34、17.56 年) によって 3 累積暴露群 (ppm×月: 0.032 以下、
0.032-0.086、0.086 以上) に分別
0.100 ppm×月群: 現喫煙者の FEV1 と FVCは元喫煙及び非喫煙者より有意な低値
一方、FEV1 の年間減少量に性差が認められ、男性の年間減少量は 71 mL/年と女性の43 mL/年より大(著者らの結論)
慢性気管支炎の有病率は累積暴露と関連して増加、肺機能低下が高累積暴露の現喫煙者

20

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Jones et al., 1992

対象集団性別・人数

暴露状況/暴露量

日本の 7 ポリウレタ
ンフォーム製造工場の労働者
90 人
平均年齢 33.8 歳
平均雇用期間 13.3 年

横断研究 (1981 年)

対照群:
同じ工場の TDI 非暴
露者
44 人
平均年齢 36.6 歳

勤務時間中の暴露量を個人モニターを用いて測定:
時間加重平均暴露濃度0.0032 ppm(標本数 129 から算出)
0.02 ppm 以上の短時
間暴露の標本数
16/129
いくつかの工場でTDI 以外の化学物質
検出

日本の 7 ポリウレタ
ンフォーム製造工場の労働者
57 人
TDI 非暴露の対照労働者
24 人

c. 呼吸器感作性
TDI を用いた工場に隣接した事務所の事
務系労働者 52 人のうち喘息患者と診断された労働者 4 人(男性
3 人、女性 1 人)

追跡研究
4 年間 (1981-1985)
勤務時間中の暴露濃度を個人モニターで測定:対象者をピーク濃度0.003 ppm 未満を低(L) 、 以 上 を 高 (H)
暴露群に分類H 群をピーク濃度0.03 ppm 以上を H1、未満を H2 群に分類

結果に認められるが、年間あたりの肺機能減少に
は TDI 暴露濃度、暴露期間、喫煙の有無などの影響はない肺機能検査
FVC、FEV1 、MMF (最大呼気中間流量)、
PEF (瞬間最大呼気流量)を測定
製造労働者の各指数値は、PEF の低値を除いて対照群と有意差なし
胸部 X 線検査
暴露、対照の両群に差なし
呼吸器症状
冬季の痰、鼻詰まり、鼻出血と就業中ある
いは就業後の眼及び喉頭粘膜の刺激症状の発症率が製造労働者で有意に高値(著者らの結論)
TDI に 過 敏 で は な い 労 働 者 が 0.003 ppm(0.022 mg/m3) 付近の TDI に長期間暴露されても、肺機能は悪化しない。しかし、TDI 以
外の刺激性物質にも暴露されているので、呼吸器疾患と眼及び喉頭粘膜刺激の発症頻度を高めている原因物質を特定できない
肺機能検査(1981-1985 年)
身長と年齢で調整された肺機能指数値及び年間減少平均値に、H、L 群と対照群との間で有意差なし

文献

Omae et al.,
1992a

Omae et al.,
1992b

%MMF、%FEV1%の年間平均減少値:
H1 群は期待値及び L 群と比べて有意に大閉塞性肺機能指数の%MMF、%FEV1%の年間平均減少値:
H1 群は H2、L 群及び対照群より有意に大これらの年間平均減少は、喫煙習慣の有無にかかわらず、4 群で同じ傾向、
ただし、減少の程度は喫煙者の方が大

8 時間-TWA (平均)L 群 (28 人)
0.0001 ppm
H 群 (29 人)
0.0057 ppm
H1 群 (15 人)
0.0082 ppm
H2 群 (14 人)
0.0017 ppm(著者らの結論)
製造労働者に生ずる閉塞性肺機能変化は、
TWA より寧ろピーク濃度に影響され、短時間であっても 0.02 ppm (0.14 mg/m3) より高い TDI 濃度に暴露されると、肺機能が低下す
る

事務所の空気吸入口は TDI 工場の排気口
か ら 23 フ ィ ー ト(約 7 メートル) 離れた距離にあり、吸入
口の空気フィルター
から TDI が検出

患者 4 人の呼吸機能に対する影響の検査:
ポリウレタンのワニス単独または TDI との混合物を塗装した小部屋で全身暴露し、FEV1を測定
ポリウレタンワニス単独 FEV1 に影響なし
TDI とワニスとの混合物
15-60 分間暴露で 3 人の FEV1 の 3-16 時間

21

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Carroll et al.,1976

対象集団性別・人数

1974-1988 年 の 間 に
TDI 製造、TDI ポリウ
レタンフォーム製
造、冷蔵庫のポリウ
レタンフォーム加工作業に従事し、イソ
シアナート類の暴露による喘息患者と診断された労働者
63 人のうち、TDI 以
外のイソシアナート
類で検査された 4 人
を除いて 59 人

1980 年から 1985 年の間に、TDI 喘息と診断された患者60 人【内訳】
ポリウレタン塗装
53 人
ポリウレタンワニス
製造
3人
ポリウレタンフォー
ム製造
3人
ポリウレタン樹脂で被覆された電線のハ
ンダづけ作業 1 人
TDI の暴露によって喘息を患った労働者
63 人

暴露状況/暴露量

吸入惹起試験による再検査研究
TDI(2,4-TDI:2,6-TDI,
80:20) 蒸 気 で 満 たされた小部屋の中で、被験者を吸入暴
露追跡研究
5 年後に再診し、症状の経過を調査
勤務継続
17 人
転職
43 人
(継続、転職ともに喫煙習慣変化なし)

結果に及ぶ持続的な低下傾向(著者らの結論)TDI 喘息患者は、一般的に、TDI に高い感受性をもち、0.001 ppm (0.072 mg/m3) 以下の
TDI 濃度に反応して、長時間に及ぶ遅延性の重度の喘息反応を示す
0.02 ppm の TDI に 15 分間-5 時間暴露:
TDI 陽性反応 (喘息症状の発現と肺機能検査で FEV1 の 20%以上低下)
27 人
TDI 陰性反応
32 人

文献

Banks et al.,
1989

TDI に陽性または陰性反応を示した被験者:
年齢構成、就業中暴露期間、発病までの暴
露期間、現在の呼吸器疾患症状 (咳、喘鳴、
痰、喘息、鼻炎など) に有意差なし
現及び元喫煙の TDI 陽性者と陰性者の間:平常の肺機能に差なし
非喫煙の TDI 陽性反応者: 肺機能低下(著者らの考察)FEV1 を指標とした TDI 暴露による肺機能低下は TDI の種類によって異なり、作業現場で暴露した TDI の組成による可能性あり
勤務継続者
FVC、FEV1 の低下
メタコリンによる FEV115%低下(PD15)反応の有意な減少、喘息症状の有意な悪化

Pisati et al., 1993

転職者
喘息症状の軽減、メタコリンによる PD15
値 3 倍増の気管支反応性の回復
喘息が全快 12 人、軽減 10 人、症状が安定
16 人、悪化 5 人(著者らの結論)TDI 喘息から回復するには、早期の診断と速やかに暴露を避けることが肝要である

TDI 感作性の診断法
開発研究
TDI 0.005-0.010 ppm
を 30 分間吸入暴露
させて、TDI 感作を惹起

対象者の症状: TDI の流出など突発的な暴露 Karol et al., 1994がなかったが、仕事中も後も息切れ、喘鳴、空咳、胸の締め付け
検査結果:
惹起直後に FEV1 値の低下
34 人
1 時間以内の早期反応
12 人
1 時間以後に遅延反応
13 人
早期と遅延の両方に反応
9人
陽性反応者の 23 人がメタコリン反応
血清総 IgE 抗体価:
早期及び早期と遅延と両方に反応者＞
TDI 陰性者または遅延反応者
TDI 特異 IgE 抗体価と TDI 惹起反応はアトピー陽性とは関連なし(著者らの結論)22

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対象集団性別・人数

d. 発がん性スウェーデンの 9 ポ
リウレタンフォーム製造工場の労働者(1958-1987 年の間、少なくとも 1 日以上勤務)
男女合計 7,023 人のうち、がん患者 114 人
対照群
313 人

暴露状況/暴露量

症例・対照研究(1958-1987)
TDI の最大濃度:
0.026～3.0 mg/m3
MDI 測定濃度:
0.10 mg/m3 未満
通常は検出限界の0.01 mg/m3 以下

結果
TDI 感作性の診断には、メタコリン反応検査が有効である

文献

年齢、罹患時期、性、工場で調整した結果、 Hagmar et al.,
イソシアナート類の暴露及びがん発生の潜 1993
伏期と発がんリスクの増加との間には関連なし
直腸がん及び非ホジキンリンパ腫の罹患率と暴露との相関なし
高暴露群に前立腺がん、結腸がんの増加傾向がみられたが、有意差なし
オッズ比 (高暴露群)
潜伏期間
＜10 年
＞10 年
前立腺がん(罹患数) 2.66 (4)2.61 (2)
90%信頼区間(CI) 0.39-18.1
0.28-24.5
結腸がん (罹患数)0.69 (1)0.0 (0)90%CI
0.07-6.91
0.0

英国の 11 ポリウレタ
ンフォーム製造工場の労働者(1958-1979 年の間、6か月以上勤務)男性 5,824 人
女性 2,464 人
合計 8,288 人

歴史的前向きコホート研究(1958-1988)
1978-1986 年の間:
8 時間加重平均暴露(TWA) 濃 度 (ppm)で暴露群分類:
非
0.0015 以下
低0.0015-0.004
高0.004 以上

(著者らの結論)
イソシアナート類に職業暴露されても発がんのリスクは増加しない
1958-1988 年の死亡率、1971-1986 年のがん発生率を人-年法に従って国民統計結果と比較・解析

Sorahan & Pope,
1993

死亡数:
コホートの全死亡数 816 人、標準化死亡比(SMR) 0.97 で、全死亡数は期待値 (843.5 人)に近い値
がん死亡数:
がん死亡数 221 人、SMR は 0.88
男性: 死亡率を高める特定の発がんなし
女性: 膵臓がん及び肺がんによる死亡多数｡
膵 臓 が ん の 死 亡 数: 6 (期 待 値 2.2; SMR
2.71; 95%信頼区間(CI) 1.00-5.95)
肺がん死亡数: 16 (期待値 9.1; SMR 1.76; CI
1.00-2.85)
女性労働者の肺がんによる死亡あるいは罹患に関するコホート内症例・対照研究結果、
1 年間以上の暴露による相対危険度は最大で 1.2 (95%CI 0.2～7.0) であり、9 か所すべての暴露源について有意差なし

米国の 4 ポリウレタ
ンフォーム製造工場の労働者

後向きコホート研究(1965-1993)(著者らの結論)
解析結果から、発がんリスクは暴露に関係なし。初期調査で、女性労働者に喫煙率が高かったため、喫煙が女性の高いがん発生率に関与1993 年末での生存率は 96.6%
対象者の死亡数を性、人種、年齢、期間で調整して、人-年法を用いて国民統計と比較

23

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Schnorr et al.,1996

対象集団性別・人数(1958-1987 年の間に少なくとも 3 か月間作業に従事した)男性 2,717 人
女性 1,894 人
合計 4,611 人

暴露状況/暴露量
TDI の 空 気 中 濃 度 :1979 年以前
0.04 mg/m3 以上(3 工場)
1980～1986 年
0.04 mg/m3 未満(4 工場)

結果

文献

死亡数 316 人 (SMR 0.96; 95%CI 0.85-1.1)
全死亡率は期待値 (332.75 人) と接近
死亡数
SMR
全がん
71
1.0
肺がん
20
1.01
も期待値と同程度

95%CI (人)0.78-1.26
0.62-1.56

TDI 以外に塩化エチ(死亡数) 期待値 SMR 95%CI (人)レン、脂肪族アミン、
1.08 2.78
0.57-8.13
二酸化窒素、アクロ 直腸がん( 3 人)
0.28-8.38
レイン、アクリロニ ホジキン病( 2 人) 0.86 2.32
非ホジキンリンパ腫(4 人)
トリルを検出2.59 1.54
0.42-3.95と死亡数は期待値より多かったが、有意差なし
暴露期間の長さによるがん死亡率増加の傾向なし。ただし、15 年以上の暴露により死亡数
SMR
95%CI (人)
ホジキン病
2
8.63
1.05-31.18
非ホジキンリンパ腫
42.70
0.74-6.92と増加。
性別では、男女ともに死亡率の増加を示した
がんはなし。ただし、死亡数
SMR (人)男性 直腸がん
3
3.90
慢性腎臓病
4
2.55
女性 肺がん
8
1.73
血液がん
3
1.36
がわずかに増加(著者らの結論)
このコホートは年齢が若く、死亡例も少な
く、追跡期間も短いことから、これらの結果から結論を引き出すことはできない
1) TDI: m-トリレンジイソシアネート、2) MDI: メチレンジフェニルイソシアナート

7.3

実験動物における毒性7.3.1

急性毒性（表 7-3）

TDI の経口投与での LD50 は、マウスの雄で 4,130 mg/kg、雌では 5,620 mg/kg、ラットでは 3,060～5,110 mg/kg である。TDI の吸入暴露での 4 時間 LC50 は、マウスで 9.7 ppm (69.8 mg/m3)、ラットで 13.9～49.8 ppm (100～359 mg/m3)、ウサギで 11.0 ppm (79.2 mg/m3)、モルモットでは 12.7
ppm (91.4 mg/m3) である。2,4-TDI の経口投与での LD50 は、ラットで 5,800 mg/kg であり、経皮投与での 24 時間 LD50 は、ウサギでは 10,000～16,000 mg/kg 超である。
急性症状として、TDI は経口投与でラットの消化管に刺激反応を示す｡また、吸入暴露では、ラットに肺のうっ血と水腫を生ずる。
24

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表 7-3経口 LD50 (mg/kg)
吸入 LC50(ppm)(mg/m3)
経皮 LD50 (mg/kg)

m-トリレンジイソシアネートの急性毒性試験結果

マウス
4,130、5,620(雄)(雌)9.7 (4 時間)(69.8)
ND

ラット
3,060-5,110
5,800 (2,4-TDI)
13.9-49.8 (4 時間)(100-359)
ND

ウサギ
ND

モルモット
ND

11.0 (4 時間)(79.2)
10,000-＞16,000(2,4-TDI)

12.7 (4 時間)(91.4)ND

ND: データなし
出典：ACGIH, 2004; IPCS, 1987; Bunge et al., 1977; Duncan et al., 1962; Harton and Rawl, 1976; Karol, 1983;
Scheel et al., 1964; Shangha and Alarie, 1979; Stevens and Palmer, 1970; Weyel et al., 1982; Woolrich, 1982; Zapp,
1957

7.3.2

刺激性及び腐食性(表 7-4)2,4-TDI はウサギとモルモットの皮膚及びウサギの眼に対して刺激性を示す｡
表 7-4

m-トリレンジイソシアネートの刺激性及び腐食性試験結果

ウサギ

2,4-TDI

試験法
投与方法
皮膚一次刺激性

モルモット

2,4-TDI

皮膚一次刺激性ND

ウサギ

2,4-TDI

眼刺激性

ND

動物種等

7.3.3

感作性

投与物質

投与期間

投与量

ND

16,000mg/kg
10%溶液(溶媒: フ
タ
ル酸ジメ
チ
ル)
ND

結

果

強度の皮膚刺激性を示す
皮膚刺激性を示す

文献
Zapp, 1957

眼瞼結膜に中等度の刺激性と角膜上皮に軽度な損傷を示す(表 7-5)

TDI は、モルモットの皮膚及び呼吸器に対して感作性を示し、マウスに対して呼吸器感作性
を示す｡

25

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表 7-5動物種等
モルモット
English雌250-300 g
8匹

モルモット
Hartley
若齢
5 匹/群

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TDI比)
TDI(2,4-TDI:
2,6-TDI,
80:20)

m-トリレンジイソシアネートの感作性試験結果
試験法
投与方法
皮膚感作
性試験

純度
97.5%以上、2.5%以下の2,6-TDI を
含む

投与量

感作:
TDI を背部皮
膚に適用

感作:
10%の溶液(溶媒: オリーブ油) 50μL を皮膚適用

適用後 7 日目に惹起:
TDI を適用

純度
99.7%以上

2,4-TDI

投与期間

皮膚感作
性試験

感作:
2,4-TDI 溶液を剪毛した背部
皮膚に開放適用
適用後 5 日目に惹起:
2,4-TDI 溶液を
適用

モルモット
Hartley
若齢
8 匹/群

モルモット
English雌250-300 g
8 匹/群

2,4-TDI
純度97.5%以上、2.5%以下の2,6-TDI を含む

TDI(2,4-TDI:
2,6-TDI,
80:20)
純度
99.7%以上

皮膚感作
性試験

感作:
2,4-TDI 溶液を開放適用
適用後 5 日目に惹起:
2,4-TDI 溶液を
適用

呼吸器感
作性試験

感作:
TDI を背部皮膚に 7 日間適用
適用後 14 日目に惹起:
TDI 蒸気惹起:
0.1 ％ TDI の25μL を適用
して惹起24 時 間 後 ま
で皮膚反応
を観察
感作性判定
感作:
8、20、40%溶液(溶媒: n-ブチ
ルエーテル)
50μL

結果

対照のオリーブ油では 24 時間後も皮膚反応なし
TDI 溶液の適用で7 匹が 4 時間後に紅斑反応を開始、24 時
間後に最大反応を示す

文献
Karol et al.,
1981

TDI は皮膚感作性を有することを示唆

惹起後 24 時間で
溶媒対照群:
皮膚反応なしKoschier
et al., 1983

2,4-TDI 適用群:
0.025% 以 上 で 皮膚反応が陽性

感作反応を示す
惹起:
0、0.025、0.05、0.1、0.2、0.4％溶液 25
μL
24 時 間 後 ま
で皮膚反応
を観察
閾値決定
感作:
4%溶液
50μL

惹起:
0.012% (適用量 3μg/匹) 以下で感作反応なし
0.025%以上 (適用量6.25 μ g/ 匹 以 上 ) で感作反応示す惹起:
0 、 0.006 、
0.012、0.025、
0.05、0.1％溶 4% (適用量 2 mg/匹)液の感作群における
NOEL: 0.012%
25μL(3μg/匹)24 時 間 後 ま
で皮膚反応
を観察
感作:
吸入直後に呼吸数
1、10、25、の増加
100%溶液( 溶 媒 : オ リ 肺過敏症を示すーブ油) 50μL を皮膚適用
惹起:26

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Karol et al.,
1981

動物種等

モルモット
English雌250-300 g
4 匹/群

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TDI比)

TDI(2,4-TDI:
2,6-TDI,
80:20)

試験法
投与方法

呼吸器感
作性試験

純度
99.7%以上

投与期間

投与量

または
TDI-GSA2) エアロゾルを吸入暴露0.005 ppm
(0.03 mg/m3)の TDI 蒸気または
12μg/L
TDI-GSA エ
アロゾルを
吸入暴露し
て惹起

感作:
TDI 蒸気を 5
日間 (3 時間/日) 頭部暴露感作後 22 日目に惹起:
TDI-GSA エア
ロゾルを吸入
暴露

惹起直後に
呼吸数測定
感作:
0、0.12、0.36、
0.61、0.93、4.70、7.60、
10.00
ppm
(0、0.86、2.6、4.4、6.7、33.8、
54.7、72.0
mg/m3) を 吸
入暴露
惹起:
1% TDI-GSA
エアロゾル
を吸入暴露
して惹起
惹起 5 分後に
呼吸数測定

モルモット
Hartley
雌300-350 g
6 匹/群

TDI
(組成不明)

呼吸器感
作性試験

感作:
TDI 蒸気を 5
日間 (3 時間/日) 全身暴露感作後 3 週目に惹起:
TDI-GSA エア
ロゾルを吸入
暴露

結

果

惹起:
0.12 ppm で呼吸数は変化なし
0.36、0.61、0.93 ppm
で増加
4.70 ppm 以上では呼吸数増加を示さず

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Karol, 1983

一方、TDI 特異抗体
(Ig クラス不明)の産
生
0.36 ppm 以上で濃度に依存して増加、0.93 ppm 以上で一定
別 に 、0.02 ppm、 6
時間/日の頻度で、70
日間全身暴露した場合、呼吸数増加及び TDI 特異抗体の産生なし

結論:
TDI の反復吸入暴露
で肺過敏症を生ずる。0.02 ppm 暴露では過敏症反応を示さず、4.70 ppm 以上
で呼吸数増加なし
は肺毒性のため。
感作:
惹起:
0、0.02、0.2、 0.02 ppm:
0.6、1.0 ppm TDI 特異 IgG1 抗体産生と呼吸数変化な(0、0.14、し、マスト細胞のヒ1.44、4.32、スタミン放出なし
7.20 mg/m3)を吸入暴露
0.2 ppm 以上:
TDI 特異 IgG1 抗体の惹起:
1% TDI-GSA 産生、呼吸数低下、のエアロゾ
マスト細胞のヒス
ルを吸入暴
タミン放出
露して惹起
結論:

27

文献

Huang et al.,
1993

動物種等

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TDI比)

試験法
投与方法

投与期間

投与量
惹起 15 分後
TDI 特異IgG1 抗 体 量
測定、
呼吸数測定
及び
肺マスト細
胞の
TDI-GSA
添加による
ヒスタミン
放出量測定

マウス
BALB/c雄
6-8 週齢10-12 匹/群TDI
(組成不明)

呼吸器感
作性試験

感作:
TDI 溶液を 2
日間 (2 回/日)
皮膚適用
感作後 8 日目に惹起:
TDI 溶液を鼻腔内点鼻感作:
0、1%溶液(溶媒: アセトン 4/オリーブ油 1)
各 100μL を剃毛した背部、胸部、四肢に皮膚適
用
惹起:
0、0.01、0.1、
1%TDI 溶液
20μL を鼻腔
内点鼻して
惹起

結

果

①TDI は呼吸器感作性を示す②TDI 特異 IgG1
抗体が肺マスト細胞のヒスタミン放出と呼吸器の即時反応に関与を示唆③TDI 特異 IgG1抗体の産生、呼吸数低下に TDI 暴露の閾値がある。閾値は0.02
ppm (0.14 mg/m3)
惹起:0.1%以上:
24 時間後摘出の気管はカルバコール添加による有意な収縮、
2、48 時間後では、
溶媒対照群と有意差なし

文献

Scheerens
et al., 1996

1%TDI:
2、24 時間後の血清中に TDI 特異 IgE 不検出
結論:
TDI はリンパ球に依存し、IgE に依存しない気管過敏症を生ずる

惹起後気管を摘出、
副交感神経
興奮薬カル
バコール添
加による摘
出気管の収
縮力測定
1) TDI: m-トリレンジイソシアネート、2) : TDI 結合モルモット血清アルブミン

7.3.4

反復投与毒性(表 7-6)

TDI の反復投与毒性については、マウス、ラットを用いた経口投与試験、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、アカゲザルを用いた吸入暴露試験、モルモットを用いた点鼻適用試験が行われている。経口投与では、マウスとラットの雌雄に体重増加抑制、マウス雄に腎尿細管の巨細胞化の顕著な増加、ラット雌雄に急性気管支肺炎の増加を生ずる｡吸入暴露では、マウス及びラットに鼻腔呼吸上皮の萎縮、化生、炎症を伴う慢性鼻炎または壊死性鼻炎を生ずる｡点鼻適用では、モルモットの雄に肺胞炎を惹き起こす。経口及び吸入経路における TDI の主な標的器
官は呼吸器系である。
28

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経口投与では、F344/N ラットの雌雄 (12 週齢、50 匹/群) に TDI (2,4-TDI:2,6-TDI, 80:20; 純
度 99.8%) (溶媒: コーン油) を雄には 0、30、60 mg/kg/日 (分析濃度 0、23、49 mg/kg/日)、雌には 0、60、120 mg/kg/日 (分析濃度 0、49、108 mg/kg/日) の用量で、5 日/週の頻度で、106 週間
強制経口投与した反復投与毒性・発がん性試験で、体重、器官重量の測定、34～35 の器官・組
織の病理組織学的検査を行った｡投与の結果、108 週間目の生存率は、用量順に、雄では 36/50、14/50、8/50 であり、雌では 36/50、19/50、6/50 であった。投与 4 か月以内で死亡した雌雄の肺に顕著なうっ血と水腫を生じ、水腫は細気管支、肺胞、脈管周囲に観察された｡雄では 30 mg/kg/
日以上の投与群で、雌では 60 mg/kg/日以上の投与群で、用量に依存した体重増加抑制と気管支肺炎の増加がみられた。しかし、それ以外の TDI に関連した一般状態及び非腫瘍性の病理組織学的な変化は認められなかった (U.S. NTP, 1986)｡これらの結果から、雄の最低用量の 30 mg/kg/
日で実験終了時の生存率が 14/50 (28%) と低下しており、反復投与毒性試験としては用量設定に問題があるが、最低用量で体重増加抑制と気管支肺炎の増加が観察されているので、NOAEL
は求められない。したがって、本評価書では、LOAEL が投与量として 30 mg/kg/日、実効用量として 23 mg/kg/日であると判断する｡
吸入暴露では、ICR マウスの雌雄 (3～4 週齢、雄: 90 匹/群; 雌: 89～90 匹/群) に TDI(2,4-TDI:2,6-TDI, 80:20) 0、0.05、0.15 ppm (0、0.36、1.08 mg/m3) を 6 時間/日、5 日/週の頻度で、
104 週間吸入 (全身) 暴露した反復投与毒性及び発がん性試験で、一般状態観察、体重及び器官
重量測定、肺、鼻甲を含む 34 の器官・組織の病理組織学的検査、血液学的及び血液生化学的検
査、尿検査が行われた｡対照、低濃度、高濃度群の死亡率は、それぞれ、雄では 78、70、70%、
雌では 60、77、74%であり、雌の死亡率は暴露濃度に依存しなかったが、有意な増加を示した。
器官重量、血液学的及び血液生化学的検査値、尿検査値には濃度に関連した変化はなかった。
また、鼻腔を除いた器官・組織には濃度に関連した非腫瘍性変化は認められなかった。0.05 ppm
以上で、雌雄に萎縮性鼻炎あるいは粘膜及び扁平上皮化生、壊死巣を伴う壊死性鼻炎を生じ、濃度に関連した発症率増加と重篤度の亢進を示した｡0.15 ppm で、雌雄に有意な体重増加抑制を生じ、一部のマウスの下気道に間質性肺炎、カタル性気管支炎、眼に角膜炎が認められた(Loeser, 1983)。これらの結果から、最低濃度の 0.05 ppm でも慢性鼻炎及び壊死性鼻炎を生ずる
ため、NOAEL は求められない。したがって、本評価書では、この試験での LOAEL は 0.05 ppm(0.36 mg/m3) であると判断する｡
表 7-6
動物種等
マウス
B6C3F1
雌雄
9週齢
10匹/群

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TD比)TDI(80:20)m-トリレンジイソシアネートの反復投与毒性試験結果

投与方法

投与期間

投与量

強制経口
投与

13 週間
(5 日/週)(溶媒:
コーン油)
0、 15 、 30 、60、120、240
mg/kg/日結果

120 mg/kg/日:
雌: 1 匹死亡
240 mg/kg/日:
雌: 2 匹死亡
死亡動物の肺に壊死と炎症

29

http://www.cerij.or.jp

文献
U.S. NTP,
1986

動物種等
マウス
B6C3F1
雌雄
12 週齢
50 匹/群

投与物質(2,4-TDI1):
2,6-TD比)TDI(80:20)

投与方法

投与期間

投与量

強制経口
投与

105 週間(5 日/週)

(溶媒:
コーン油)
雄:
0、120、240
mg/kg/日(実効用量:
0、108、202
mg/kg/日)
雌:0、60、120mg/kg/日(実効用量:
0、49、108
mg/kg/日)

ラット
6 匹/群

ラット
F344/N
雌雄
12週齢
10匹/群

2,4-TDI

TDI(80:20)

強制経口
投与

強制経口
投与

10 日間

13 週間
(5 日/週)

0、1,500
mg/kg/日(溶媒:
コーン油)
0、 15 、 30 、60、120、240
mg/kg/日

結

果

生存率:
(用量)
0
低
高
雄
46/50、40/50、26/50
雌34/50、43/50、33/50
雄:
120 mg/kg/日以上:
用量に依存した体重増加抑制、腎尿細管に巨細胞の顕著な増加
雌:120 mg/kg/日:
体重増加抑制、それ以外のTDI に関連した一般状態及び腫瘍を除いた病理組織学的な変化なし1,500 mg/kg/日:
50%のラットが死亡
病理学的検査で消化管の腐食性病変と肝臓に毒性病変
120 mg/kg/日以上:
雄: 10%以上の体重増加抑制
240 mg/kg/日:
雌雄: 細気管支にムコイド物
質の蓄積を伴った気管支肺炎 (ムコイド性気管支肺炎)
気管支肺炎症状の程度
雄では軽度～中等度
雌では中等度～重度

ラット
F344/N雌雄
12 週齢50 匹/群TDI(80:20)

強制経口投与

106 週間(5 日/週)文献

NOAEL: 60 mg/kg/日(本評価書の判断)
生存率:
(溶媒:
暴露群
0
低
高
コーン油)
雄
36/50 14/50
8/50
雄:
雌
36/50 19/50
6/50
0、30、60
投与 4 か月以内の死亡雌雄:mg/kg/日(実効用量: 0、 肺に顕著なうっ血と水腫、水腫は細気管支、肺胞、脈管周
23、49
囲に分布
mg/kg/日)
雄: 30 mg/kg/日以上
雌:
0 、 60 、 120 雌: 60 mg/kg/日以上
用量に依存した体重増加抑mg/kg/日制と急性気管支肺炎の増加(実効用量: 0、49、108LOAEL: 30 mg/kg/日
mg/kg/日)(実効用量 23 mg/kg/日)(本評価書の判断)

30

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Zapp, 1957

U.S. NTP,
1986

動物種等
マウス
Swiss
雄
20-25 g10 匹/群

マウス
ICR
雌雄
3-4週齢

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TD比)TDI(80:20)

投与方法

投与期間

投与量

吸入暴露

4 、 9 、 14
日間
(6 時間/日)

0 、 0.1 、 0.99
ppm
(0、0.72、7.2
mg/m3)

結果

上気道刺激性の指標となる
RD50 (呼吸数の 50%減少を惹き起こす 15 分間暴露濃度):
0.29 ppm と測定

文献
Zissu, 1995

0.1 ppm:
4 日間暴露で鼻腔の呼吸上皮の炎症、扁平上皮化生、壊死

TDI(80:20)吸入暴露(全身暴露)

104 週間(6 時間/日
5 日/週)

0、0.05、0.15
ppm(0、0.36、1.08
mg/m3)

暴露期間を 9 日間または 14日間に延長すると、症状は重篤化。ただし、嗅上皮、気管、肺には毒性影響なし
死亡率(%)
暴露濃度(ppm) 0 0.05 0.15
雄
78
70
70
雌
60
77
74

Loeser, 1983

器官重量、血液学的及び血液
生化学的検査値、尿検査値には濃度に関連した変化なし
鼻腔を除いた器官・組織には濃度に関連した非腫瘍性変化なし

雄90匹/群
雌89-90匹/群0.05 ppm 以上:
雌雄: 萎縮性鼻炎あるいは粘膜及び扁平上皮化生、壊死
巣を伴う壊死性鼻炎
0.15 ppm:
雌雄: 有意な体重増加抑制、一部のマウスの下気道に間質性肺炎、カタル性気管支炎、眼に角膜炎

マウス
SwissWebser
雄
24-27 g4 匹/群

2,4-TDI吸入暴露① 5 日間(3 時間/日)② 3 日間(3 時間/日)①0、
0.0016-0.018
ppm (0 、
0.01-0.13
mg/m3)
及び
0.023-1.18
ppm(0.17-8.5
mg/m3)②0、0.031、0.250 ppm
(0、0.22、1.8
mg/m3)LOAEL: 0.05 ppm (0.36 mg/m3)(本評価書の判断)① 0.023 ppm 以上:
呼吸数の減少② 0.250 ppm:
鼻腔粘膜と鼻部呼吸上皮に病変、嗅上皮には変化なし(著者らの考察)
時間加重平均作業環境許容濃度 (TWA-TLV) と し て 0.006
ppm (0.043mg/m3) を推奨

31

http://www.cerij.or.jp

Sangha ＆Alarie, 1979

動物種等
マウス
SwissWebster雄
25-30 g
24-34
匹/群

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TD比)2,4-TDI

投与方法

投与期間

投与量

吸入暴露

5 日間
(6 時間/日)

0、0.4 ppm
(0、2.9mg/m3)

ラット

TDI(80:20)

吸入暴露

4、10 日間、 0、0.1、0.5、
2、4、7 週 1.0、5.0 ppm(0、0.72、間
3.6、7.2、(6 時間/日
36.0 mg/m3)
6 日/週)

ラット
SD
雌雄
6-9週齢
雄 104
雌104-105匹/群TDI(80:20)吸入暴露(全身暴露)

110 週 間(雄)
108 週間(雌)(6 時間/日
5 日/週)

ラット
6匹/群

2,4-TDI

吸入暴露

30 日間
(6 時間/日)
79 日間(6 時間/日)0、0.05、0.15
ppm(0、0.36、1.08
mg/m3)

0、1、2 ppm
(0、7.2、14.4 mg/m3)
0、1.5 ppm
(0、10.8
mg/m3)

結果

RD50 : 0.4 ppm

文献
Buckley
et al., 1984

0.4 ppm:
鼻前庭に近接する前部呼吸上皮に軽度の炎症を伴う中等度の剥離、びらん、潰瘍
または壊死と重度の扁平上
皮化生、鼻腔背側部の嗅上皮に中等度の潰瘍または壊死、粘膜固有層内の嗅覚神経の軽微な喪失①0.1 ppm: 7 週間暴露(40 回)
Henschler
体重減少、呼吸器系に変化 et al., 1962なし
②0.5 ppm: 4 週間暴露(24 回)
暴露開始時体重91～124 g の死亡率は 45%
140～180 g の死亡率 0%
重度の気管支周囲炎と拡張性気管支肺炎の後遺症、暴露終了後数か月間で全快③1.0 ppm: 2 週間暴露 (10 回)
75%の死亡率、重度の気管支周囲炎と拡張性気管支肺炎の後遺症、暴露終了後数か月間で、症状は軽減したが、全快せず④5.0 ppm: 4 日間暴露 (4 回)
死亡率 65%、重度の気管支周囲炎と拡張性気管支肺炎の後遺症、死亡原因は気管支と気管の粘膜組織の剥離による気道閉塞死亡率(%)
Loeser, 1983
暴露濃度(ppm) 0 0.05 0.15
雄
65
67
71
雌
68
75
64
雌雄の死亡率に有意な変化
なし
0.15 ppm:
雌雄: 暴露開始 12 週間で有意な体重増加抑制とその後の回復
1 ppm 以上:
気管・気管支炎1.5 ppm:
5 匹中 4 匹に気管支炎

32

http://www.cerij.or.jp

Zapp, 1957

動物種等
ラット、
ウサギ、
モルモッ
ト

投与物質
(2,4-TDI1):
2,6-TD比)
TDI
(組成
不明)

投与方法

投与期間

投与量

吸入暴露

① 13 週間(6 時間/日
5 日/週)

0、0.1 ppm
(0、0.72
mg/m3)② 38 週間(6 時間/日
1 日/週)
ラット、ウ
サギ
モルモッ
ト
3か月齢

アカゲザ
ル
1匹/群

TDI
(組成
不明)

TDI
(組成
不明)

吸入暴露

吸入暴露

3 日間
(6 時間/日)

3 週間後に
5 時間①2-3 日間(6 時間/日)

3 週間後に
6 時間②23 日間(6 時間/日)

モルモッ
トHartley雄
250-300 g
5-10匹/群

2,4-TDI

点鼻
(鼻腔粘膜
適用)

①1 週間
(1 回/日)続けて②4 週間(1 回/週)結果① 0.1 ppm:
ウサギ、モルモットに呼吸発
作ラット、ウサギ、モルモットに肺炎
ラットに線維性組織増殖② 0.1 ppm:
ラットに肺炎ウサギの肺に変化なし
0、0.01、0.02、 2 ppm 以上:
呼吸数が有意に減少
0.5、2、5 ppm(0、0.072、
0.14、3.6、14、36 mg/m3)

文献
Niewenhuis
et al., 1965

Stevens &Palmer, 1970

0.02 ppm① 0 、 0.13 、 ①0.4 ppm 以上:
0.4、0.7 ppm 暴露中に流涙、再暴露では呼(0、0.94、2.9、 吸数に変化なし
5.0 mg/m3)
血液中に TDI に沈降または凝0.02 ppm
集素反応する TDI 特異抗体(Ig
クラス不明)不検出②0.02 ppm

① 0、10%(溶媒: 酢酸エチル)
10μL② 0、5%
10μL②呼吸数変化なし(著者らの結論)
アカゲザルは TDI にアレルギ
ー反応と異なる過敏症を示す
適用群:
5%TDI 溶液を適用毎に 30 分
-6 時間の間努力性深呼吸

Yamadaet al., 1995

最終適用後 2-24 時間
肺に単核細胞と好酸球の浸潤を伴う肺胞炎、上皮様組織球、多核巨細胞、リンパ球、好酸球を含む小肉芽腫
肺葉下部の気管支粘膜に好酸球の顕著な凝集
7 日後
病理組織学的所見、対照群と差なし

1) TDI: m-トリレンジイソシアネート

7.3.5

生殖・発生毒性(表 7-7)

TDI の生殖・発生毒性については、ラットを用いた吸入暴露による試験が行われている。ラッ33

http://www.cerij.or.jp

トの親動物に鼻炎の増加を生ずるが、生殖毒性は最高濃度まで認められていない。児動物には、0.5 ppm で F1 世代の胎児期に第 5 頚椎の化骨遅延の有意な変異、成熟後では 0.3 ppm で体重増
加抑制と鼻炎発症率の増加、また F2 動物の授乳期間中に 0.08 ppm 以上で体重増加抑制を示す
が、奇形を惹き起こさない。したがって、TDI はラットに対して親動物毒性と発生毒性を示す
が、生殖毒性と催奇形性を示さない｡ラットに対する吸入暴露による発生毒性の NOAEL は、授乳期間中の F2 動物の体重増加抑制を生じない 0.02 ppm (0.14 mg/m3) である。
表 7-7
動物種等
ラット
SD
雌雄
6 週齢
28 匹/群

投与物質(2,4-TDI1):2,6-TD 比)
TDI(80:20)m-トリレンジイソシアネートの生殖・発生毒性試験結果
投与方法

投与期間

投与量

2 世代生
殖毒性試
験

F0世代:
交配前
雌雄:
10週間
(6時間/日
5日/週)

0、0.02、0.08、0.3
ppm(0、0.14、
0.58、2.16
mg/m3)

吸入暴露

交配後
雌:
妊 娠 19 日
まで
(中断)
分娩後
5-20日
まで

結

果

F0動物
0.02 ppm以上:
雌雄: 鼻甲介に炎症の増加
雄: 体重増加
0.3 ppm:
雌雄: 鼻甲介呼吸上皮の過形成と異形成の増加
雄: 鼻汁分泌の増加
雌: 頭部被毛の赤染化、体重増加
生殖・発生に関して:
交尾率、妊娠率、出産率及び産児数、生存新生児数、性比、授乳期間生存児数、また授乳期間中のF1 動物の一般状態に
TDIに関連した変化なし

雄:
F1 動 物 の
出生まで

F1動物
0.02 ppm以上:
雌雄: 鼻炎の増加
0.08 ppm以上:
雌: 被毛の赤染化の増加
0.3 ppm:
交配前12週間暴露中に雌雄: 体重の増加抑制と回復
雌: 鼻孔周辺の痂皮形成、被毛の赤染色化F1世代
生 後 28 日
か ら 12 週
間暴露後
交配、その
後親動物
と同様な
手順で暴
露

生殖・発生に関して:
交尾率、妊娠率、出産率及び生存新生児数、授乳期間生存
児数、また授乳期間中のF2 動
物の一般状態ににTDIに関連した変化なしF2動物:
0.08 ppm以上: 授乳期間中に体重増加抑制
NOAEL:
親動物毒性: ＜0.02 ppm

34

http://www.cerij.or.jp

文献
Tyl et al.,
1999b

動物種等

ラット
SD
雌
10
週齢
25 匹/群

投与物質(2,4-TDI1):2,6-TD 比)

投与方法

発生毒性
試験

TDI
(80:20)

投与期間

妊娠
6-15日
(6時間/日)

吸入暴露
21日に
帝王切開

投与量

0 、 0.02 、
0.10、0.50
ppm(0、0.14、
0.72、3.60
mg/m3)

結果文献

生殖毒性: 0.3 ppm
発生毒性: 0.02 ppm
母動物:
0.50 ppm: 体 重 と 摂 餌 量 の 減
少、但し、摂水量に変化なし呼吸音異常の増加、赤色鼻汁の分泌増加Tyl et al.,
1999a

児動物:
0.50 ppm: 第 5頚 椎 の 化 骨 遅 延の有意な増加、但し、胎児の性比及び体重変化なし
催奇形性なしNOAEL:
母動物毒性: 0.10 ppm
発生毒性: 0.10 ppm
1) TDI: m-トリレンジイソシアネート

7.3.6

遺伝毒性

(表 7-8)

TDI の遺伝毒性については、in vitro ではネズミチフス菌の復帰突然変異試験、マウスリンパ腫細胞の前進突然変異試験、CHO 細胞、ヒト末梢血リンパ球の染色体異常試験、CHO 細胞の姉妹染色分体交換試験の各種の試験で陽性を示し、加えてヒト末梢血白血球の DNA 鎖切断検
出試験及び児ウシ胸腺 DNA を用いた DNA 鎖切断検出試験で陽性を示している。in vivo 試験では、キイロショウジョウバエの伴性劣性致死試験で陽性を示すが、マウスとラットの多染性赤血球の小核試験では陰性を示している。したがって、複数の in vitro の試験で陽性報告があり、動物を用いた in vivo の試験でも陽性報告があることから、TDI は遺伝毒性を有するものと判断する。なお、TDI の遺伝毒性は水と反応して生成した TDA などの反応物によるものと考えられ
る。
表 7-8
試験系
in
vitro

復帰突然変異m-トリレンジイソシアネートの遺伝毒性試験結果

被験物質(2,4-TDI1):
2,6-TDI 比)TDI (80:20)

TDI (80:20)

試験材料

処理条件

ネズミチフス菌TA98、TA100、TA1538TA1537

ポリエチ
レン袋内
でプレー
ト培養

ネズミチフス菌TA98、TA100
TA1535、TA1537

プレート
法

用量 2)
(LED また
は HID)
125-1,000
μg/plate(LED, 500)

125-2,000
μg/plate(LED, 125)35

http://www.cerij.or.jp

結果 3)-S9 ＋S9

－

＋

－

－

－
－

＋
－

文献
Andersen
et al., 1980

Seel et al.,
1999

試験系

被験物質
(2,4-TDI1):
2,6-TDI 比)2,4-TDI

不定期 DNA
合成

DNA 鎖切断

ネズミチフス菌TA98、TA100、TA1535、TA1538

ND

－

文献
Anderson &Styles, 1978

プレート
法50-1,000
μg/plate(LED, 100)

－
－

＋
－

ネズミチフス菌TA98
TA1535、TA1537

プレート
法150-4,800
μg/plate(LED, 300)

－
－

＋
－

2,4-TDI

マウスリンパ腫細胞 L5178Y
TK+/-

50-150μg/mL(LED, 75)＋＋

2,6-TDI

マウスリンパ腫細胞 L5178Y
TK+/-

10-150μg/mL(LED, 25)＋＋

TDI (80:20)

ヒト末梢血リン
パ球

プレイン
キュベー
ション法
4 時間
プレイン
キュベー
ション法
4 時間
組織培養
(暴露時間)
-S9
24
+S9
1.5

-S9:
0.0023-0.18
μg/mL

＋

＋

Maki-Paakk
anen &
Norppa,1987

300-1,000
μg/mL

－

－

Gulati et al.,
1989

-S9:
600-1,000
μg/mL(LED, 600)
+S9:
160-500
μg/mL
0.50-50.00
μg/mL

＋

－

2,6-TDI

染色体異常

処理条件

結果 3)
-S9 ＋S9

ネズミチフス菌TA98、TA1537
TA15352,4-TDI

前進突然変異試験材料

用量 2)(LED また
は HID)
4-2,500
μg/plate(HID,2,500)

暴 露 後 48
時間培養
して観察
組織培養
(暴露時間)
-S9
10
+S9
2
組織培養
(時間)
-S9
10
+S9
2

2,4-TDI(純度 94%)

CHO 細胞 4)

2,6-TDI(純度＞99%)

CHO 細胞TDI(組成不明)雄 F344 ラット
初代培養肝細胞TDI (80:20)

代謝活性化前処理なし
アロクロール1254
3-メチルコラン
トレン
ヒト末梢血白血球

組織培養
37℃、一晩37℃
2 時間

Seel et al.,1999

McGregor
et al., 1991

+S9:
0.011-0.092
μg/mL

2,400、5，500
μg/mL

36

http://www.cerij.or.jp

Shaddock
et al., 1990

－
－

ND
ND

－

ND

＋

ND

Marczynski
et al., 1992

試験系
DNA 鎖切断及び付加
姉妹染色分体
交換

in
vivo

被験物質
(2,4-TDI1):
2,6-TDI 比)TDI (80:20)

TDI (80:20)

試験材料

処理条件

児ウシ胸腺
DNA 1 mg/mL(3.25 mM)
ヒト末梢血リン
パ球

37℃
10、20
分間
組織培養
(時間)
-S9
48
+S9
1.5
(S9 処理後
22.5 時 間
無添加培
養)
組織培養
2 時間

2,4-TDI(純度 94%)

CHO 細胞

2,6-TD(純度＞99%)

CHO 細胞

組織培養
2 時間

伴性劣性致死TDI (80:20)(純度 99%)キイロショウジ
ョウバエ

経口投与
(飲水)
72 時間

小核

TDI (80:20)

ICR マウス
多染性赤血球吸入暴露
4 週間

TDI (80:20)

SD ラット
多染性赤血球

吸入暴露
4 週間

用量 2)
(LED また
は HID)
0、10.4、52μmol/mL

結果 3)-S9 ＋S9

文献＋

ND

Peel et al.,1997

0.00180.092
μg/mL

－

－

Maki-Paakk
anen &
Norppa,1987-S9: 250-500
μg/mL+S9: 16-500
μg/mL-S9: 50-300
μg/mL(LED, 50)+S9:16-1,600
μg/mL
0、15,000
ppm(0、18
mg/mL)
0、0.05、0.15
ppm(0、0.36、
1.08 mg/m3)
0、0.05、0.15
ppm(0、0.36、
1.08 mg/m3)±－

Gulati et al.,
1989

＋

－

＋

Fourmanet al., 1994－

Loeser, 1983－

ND: データなし
1) TDI: m-トリレンジイソシアネート
2) LED: 最小作用量; HID: 最大無作用量、
3) ＋: 陽性; －: 陰性; ±: 不定
4) CHO 細胞: チャイニーズハムスター卵巣線維芽 CHO 細胞

7.3.7

発がん性

(表 7-9、表 7-10)

TDIの発がん性については、マウス、ラットを用いた経口投与試験と、マウス、ラットを用いた吸入暴露試験が行われており、吸入経路では、発がん性は認められていないが、経口経路
ではマウスの雌に血管腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、悪性リンパ腫を生ずる｡ラットでは雄には皮下線維腫、膵臓腺房細胞腺腫、雌には乳腺腺腫/線維腺腫 (合計)、膵島細胞腺腫、肝臓の腫瘍性結節を生ずる。したがって、TDIはマウス及びラットに発がん性を有すると判断する｡
IARC は、TDI をグループ 2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質)に分類している。
37

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表 7-9動物種等
マウス
B6C3F1
雌雄
12 週齢
50 匹/群

投与物質(2,4-TDI1):2,6-TDI
比)
TDI(80:20)純度:
99.8%

m-トリレンジイソシアネートの発がん性試験結果

投与方法

投与期間

投与量

強制経口
投与

105 週間(5 日/週)

溶媒:
コーン油

雄:
0、120、240
mg/kg/日(実効用量:
0、108、202
mg/kg/日)
雌:0、60、120mg/kg/日(実効用量:
0、49、108
mg/kg/日)

ラットF344/N雌雄
12 週齢50 匹/群TDI(80:20)
純度:
99.8%

強制経口
投与

106 週間(5 日/週)

溶媒:
コーン油
雄:
0、30、60mg/kg/日(実効用量:
0、23、49
mg/kg/日)
雌:0、60、120mg/kg/日(実効用量:
0、49、108
mg/kg/日)結果
雄:(mg/kg/日)
0
動物数
50
生存数
46
血管腫/血管肉腫
1
肝細胞腺腫
5
肝細胞がん
6
悪性リンパ腫3

雌:(mg/kg/日)
0
動物数
50
生存数
34
血管腫/血管肉腫
0
肝細胞腺腫
2
肝細胞がん
2
白血病
3
悪性リンパ腫10
投与群:
雌雄: 体重増加抑制
雄:(mg/kg/日)
動物数
生存数
皮下線維腫
皮下線維肉腫
乳腺線維腺腫単球性白血病
腺房細胞腺腫膵島細胞腺がん
肝臓腫瘍性結節
肝細胞がん

0
50
36
3
0
7
11
1
1
7
0

文献

120
50
40
0
3
9
2

240
50
26
0
2
3
2

60
50
43
1
3
2
0
17*

120
50
33
5*
12*
3
0
16*
U.S. NTP,
1986

30
50
14
3
3
1
4
3
0
2
1

雌:
(mg/kg/日)
0
60
動物数
50
50
生存数
36
19
皮下線維腫
0
1
皮下線維肉腫20
乳腺腺腫/線維腺腫 (合計)1721*
単球性白血病21
7
腺房細胞腺腫00
膵島細胞腺腫06*
肝臓腫瘍性結節38*38

http://www.cerij.or.jp

U.S. NTP,
1986

60
50
8
9*
3
3
4
7*
4
2
2

120
50
6
3
2
25*
4
1
2*
8*

動物種等

投与物質
(2,4-TDI1):2,6-TDI
比)
TDI(80:20)

投与方法

投与期間

投与量

結果

吸入暴露 104 週間 0 、 0.05 、
マウス
死亡率 (%)
0.15 ppm(6 時間/
(全身暴
ICR
(ppm)
0
0.05
0.15
(0、0.36、 雄
日
露)
雌雄
78
70
70
1.08
5 日/週)
3-4週齢
雌
60
77
74
mg/m3)
雄 : 90 匹 /対照群と比較して、TDI に関連した群
がん発生なし雌 : 89-90
匹/群TDI
吸入暴露 110 週間 0 、 0.05 、
ラット
死亡率 (%)
0.15 ppm(雄)(80:20)
(全身暴
SD
(ppm)
0
0.05
0.15
108 週間 (0、0.36、 雄
露)
雌雄
65
67
71
1.08
(雌)
6-9週齢
雌
68
75
64
mg/m3)(6 時間/
雄: 104匹/
対照群と比較して、TDI に関連した
日群
がん発生なし5 日/週)
雌:104-105匹/群1) TDI: m-トリレンジイソシアネート、 * 統計学的有意差あり。

表 7-10
機関/出典

7.4

分

類

グループ 2B

ACGIH (2004)

A4

U.S. NTP (2002)

Loeser,1983

Loeser,1983

国際機関等でのm-トリレンジイソシアネートの発がん性評価

IARC (2004)
日本産業衛生学会(2004)
U.S. EPA (2004)

文献

第2群B
－

R

分

類

基

準

ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質。
ヒトに対して発がん性が分類できない物質。
人間に対しておそらく発がん性があると考えられる物質であるが、証拠が比較的十分でない物質。
発がん性について評価されていない。
合理的にヒトに対して発がん性があることが予想される物
質。

ヒト健康への影響 (まとめ)TDI の生体内運命に関して、TDI は生体中の水に溶解すると、濃度が低い場合には、ジアミノトルエンになりやすいが、濃度が高い場合には、オリゴウレア、ポリウレアになりやすい。
気道においては TDI の付加体形成が主な反応である。TDI は、ヒトでは吸入経路を介して体内吸収された後血漿中及び尿中に TDA あるいは TDA 抱合体として代謝・排泄される。TDA の血漿中濃度は暴露終了後 24 時間で最大となり、その後減少する｡減少の半減期は 10～21 日間である。尿中の半減期は、2,4-TDA では 5.8～11 日間、2,6-TDA では 6.4～9.3 日間である。TDI はラットに対して経口と吸入経路によって異なる運命を辿る。経口経路では、TDI は投与後 48 時間
で大部分がポリウレアとして糞中に排泄される。一方、加水分解して生じた TDA は、アセチ
ル化体、酸分解性抱合体に代謝され、尿中にアセチル化体及び抱合体として排泄される。尿中排泄の半減期は、7.5 時間である。吸入経路では、TDI は速やかに吸収され、各器官に分布する。
血中では、血清タンパク質やヘモグロビンと付加体を形成し、48 時間後もかなりの割合で存在する。TDI は、体内で酸分解性の抱合体に代謝されて、抱合体として尿中に排泄される。尿中39

http://www.cerij.or.jp

排泄の半減期は 20 時間である。ニトロソ化合物の付加体が検出されたことから、生体内でトル
エンジアミン (TDA) が形成されることを示唆しているが、遊離の TDA の排泄は殆どない。また、吸入された TDI の一部は食道を経て、胃に到達し、タンパク質と付加体を形成する一方、低分子と抱合体を形成して、糞中に排泄される｡
TDI は、ヒトに対して、喘息を発症させ、呼吸器刺激性と呼吸器感作性を示す。また、慢性気管支炎、限局性呼吸器疾患などを生ずる。1 秒間の努力性呼吸量 (FEV1) を指標に TDI 暴露と呼吸器系機能低下を調べたコホート研究から、少なくとも TDI に感受性の高い人が 0.005 ppm
より高い暴露濃度に労働時間の 15%に相当する時間暴露されると、呼吸機能に重大な影響を受ける可能性があること、気管支閉塞などに伴う肺機能の低下に関する TDI の 3 年間以上の
NOAEL は 0.005 ppm であることが示されている。加えて、NIOSH (米国国立労働安全衛生研究所) の作業環境勧告濃度も 0.005 ppm であることを考慮すると、NOAEL はほぼ 0.005 ppm (0.036
mg/m3) 付近にあると考える。その他、TDI の暴露によって生ずる閉塞性肺機能変化はピーク濃度に影響され、短時間であっても 0.02 ppm (0.14 mg/ m3) より高い TDI 濃度に暴露されると、肺機能が低下する。日本産業衛生学会はトルエンジイソシアネート類を皮膚感作性の第 2 群に分類している。また、TDI 暴露と発がんに関する疫学調査が報告されているが、いずれの調査
でも発がん性との関連は認められていない。
TDI の実験動物に対する急性毒性については、経口投与での LD50 は、マウス雄で 4,130 mg/kg、雌では 5,620 mg/kg、ラットでは 3,060～5,110 mg/kg である。TDI の吸入暴露での 4 時間 LC50
は、マウスで 9.7 ppm (69.8 mg/m3)、ラットで 13.9～49.8 ppm (100～359 mg/m3)、ウサギで 11.0 ppm(79.2 mg/m3)、モルモットでは 12.7 ppm (91.4 mg/m3) である。2,4-TDI の経口投与での LD50 は、ラットで 5,800 mg/kg であり、経皮投与での 24 時間 LD50 は、ウサギで 10,000～16,000 mg/kg 超である。急性症状として、TDI の経口投与でラットの消化管に刺激反応を示す｡吸入暴露では、ラットに肺のうっ血と水腫を生ずる。
刺激性・腐食性については、TDI は吸入暴露で眼と呼吸器系に対して刺激性を示す。
感作性については、実験動物での皮膚感作性試験及び呼吸器感作性試験で感作性を示す｡
反復投与毒性に関して、TDI (2,4-TDI:2,6-TDI, 80:20) は、経口投与では、マウスとラットの雌雄に体重増加抑制、マウス雄に腎尿細管の巨細胞化の顕著な増加、ラット雌雄に急性気管支肺炎の増加を生ずる｡吸入暴露では、マウス及びラットに鼻腔呼吸上皮の萎縮、化生、炎症を伴う慢性鼻炎または壊死性鼻炎を生ずる｡点鼻適用では、モルモットの雄に肺胞炎を惹き起こす。
経口及び吸入経路におけるTDIの主な標的器官は呼吸器系である。反復投与毒性のLOAELは、経口投与ではラットの雄の体重増加抑制と急性気管支肺炎の増加を生ずる30 mg/kg/日 (実効用量: 23 mg/kg/日) である｡吸入経路ではマウスに対する慢性鼻炎または壊死性鼻炎を生ずる0.05
ppm (0.36 mg/m3) である。
生殖・発生毒性に関して、TDI は、ラットの親動物に吸入暴露で鼻炎の増加を生ずるが、生殖毒性は最高濃度の 0.3 ppm まで認められない。児動物には、0.5 ppm で F1 世代の胎児期に第 5頚椎の化骨遅延の有意な変異、成熟後では 0.3 ppm で体重増加抑制と鼻炎発症率の増加、またF2 動物の授乳期間中に 0.08 ppm 以上で体重増加抑制を示すが、奇形を惹き起こさない。したがって、TDI はラットに対して親動物毒性と発生毒性を示すが、生殖毒性と催奇形性を示さない｡
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ラットに対する吸入暴露による発生毒性の NOAEL は、授乳期間中の F2 動物の体重増加抑制を生じない 0.02 ppm (0.14 mg/m3) である。
遺伝毒性に関して、TDI は、in vitro 試験では、ネズミチフス菌の復帰突然変異試験、マウス
リンパ腫細胞の前進突然変異試験、CHO 細胞、ヒト末梢血リンパ球の染色体異常試験、CHO
細胞の姉妹染色分体交換試験各種の試験で陽性を示した。加えて、ヒト末梢血白血球の DNA
鎖切断検出試験及び児ウシ胸腺 DNA を用いた DNA 鎖切断検出試験で陽性を示した。in vivo 試
験では、マウスとラットの多染性赤血球の小核試験では陰性を示したが、キイロショウジョウ
バエの伴性劣性致死試験で陽性を示すなど、複数の in vitro の試験で陽性報告があり、動物を用いた in vivo の試験でも陽性報告があることから、TDI は遺伝毒性を有するものと判断する。なお、TDI の遺伝毒性は水と反応して生成した TDA などの反応物によるものと考えられる。
発がん性に関して、TDIの発がん性は、吸入経路では認められていないが、経口経路ではマウスの雌に血管腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、悪性リンパ腫を生ずる｡ラットでは雄には皮下線維腫、膵臓腺房細胞腺腫、雌には乳腺腺腫/線維腺腫 (合計)、膵島細胞腺腫、肝臓の腫瘍性結節を生ずる。したがって、TDIはマウス及びラットに発がん性を有すると判断する｡なお、IARCは、
TDIをグループ2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) に分類している。

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〈
排
出
年
度
：
平
成
13
年
度
〉
(http://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/law/kohyo/13_pdf/13shukeikekka2.htm に記載あり).
経済産業省, 環境省 (2004a) 特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法)に基づく届出排出量及び移動量並びに届出外排出量の集計結果について
〈
排
出
年
度
：
平
成
14
年
度
〉
(http://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/law/kohyo/14_pdf/14shukeikekka.htm に記載あり).
経 済 産 業 省 , 環 境 省(2004b) 平 成 14 年 度 PRTR 届 出 外 排 出 量 の 推 計 方 法 等(http://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/law/kohyo/14_pdf/14todokedegaisanshutudata.htm に記載あり).
財務省 (2004) 貿易統計 (http://www.customs.go.jp/toukei/info/から引用)
産業技術総合研究所 (2004) 有機化合物スペクトルデータベース. (http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/ (2004.4)
から引用)
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製品評価技術基盤機構 (2005) 化学物質のリスク評価及びリスク評価手法の開発プロジェクト/平成 16 年度研究報告書 (新エネルギー・産業技術総合開発機構 委託事業).
通 商 産 業 省 (1977) 経 済 産 業 公 報 (1977 年 11 月 30 日 ), 製 品 評 価 技 術 基 盤 機 構 化 学 物 質 管 理 情報.(http://www.nite.go.jp から引用)
日本化学会編 (1996) 化学防災指針集成, 丸善, 東京.
日本化学工業協会 (2003) (社) 日本化学工業協会のレスポンシブル・ケアによる PRTR の実施について－2003
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日本産業衛生学会 (2004) 許容濃度等の勧告 (2004 年度), 産衛誌, 46, 124-148.

46

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CERI 有害性評価書 メチル-1,3-フェニレンジイソシアネート
平成 18 年 3 月 1 日
編集

発行

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