日呼吸誌●症9（3），2020

191

例

ペムブロリズマブが著効した exon 20 挿入変異陽性肺腺癌の 1 例
堀部亮多ａ

石川立ｃ

澤井健之ｂ

橋本みどりａ

香菜美ａ

菅西山薫ａ

要旨：78 歳女性．左肺上葉腫瘤を指摘され当科初診，精査の結果，肺腺癌 cT4N3M1a Stage ⅣAと診断された．EGFR 遺伝子変異解析で exon 20 挿入変異を認め，また PD-L1 発現率は 95％であった．ペムブロリズマブ（pembrolizumab）で初回治療を開始し，速やかに抗腫瘍効果を認め，合計 17 コース投与し部分奏効を維持した．本症例は exon 20 挿入変異において，免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）が著効した稀な症例であり報告する．
キーワード：EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌，Exon 20 挿入変異，免疫チェックポイント阻害薬
EGFR-mutant lung adenocarcinoma, Exon 20 insertion mutation,
Immune checkpoint inhibitor (ICI)緒
原発性肺腺癌のうち，言遺伝子変異はチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）の有用

主訴：倦怠感．
既往歴：甲状腺腫（75 歳）．
家族歴：特記事項なし．
生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし．

な標的であるが，そのうち 4〜10％ほどの頻度とされて

現病歴：20XX 年 7 月，倦怠感のため前医を受診されいる exon 20 挿入変異 1）に関しては TKI の有効性が示さた．スクリーニングの胸腹部 CT にて左肺上葉腫瘤とそれていない2）．2019 年版の肺癌診療ガイドラインにおいの他両側肺葉に多発する小結節を認め，精査加療目的にても EGFR-TKI は行わないように推奨されている3）．

当科を紹介受診された．

一方，免疫チェックポイント阻害薬（immune check-

初診時現症： 身長 152 cm， 体重 48 kg，performancepoint inhibitor：ICI）に関しても，一般的にドライバー

status 1，血圧 128/60 mmHg，経皮的動脈血酸素飽和度

遺伝子変異/転座陽性例では抗腫瘍効果は限定的とされ（SpO2）98％，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし，頸てはいるが，症例検討数が少ないため，ガイドライン上部リンパ節触知せず，甲状腺腫大なし，呼吸音清明．

は単剤・細胞障害性抗癌剤との併用ともに，推奨度決定不能となっている3）．
今回

初診時血液検査（Table 1）：末梢血では軽度の貧血を認め（Hb 11.5 g/dL），生化学検査では CRP 0.32 mg/dLとexon 20 挿入変異陽性例での初回治療とし軽度上昇を認めるのみで，その他特記所見を認めなかって，ICI 単剤にて著明な抗腫瘍効果を呈した症例を経験た．腫瘍マーカーは CYFRA 4.8 ng/mL と軽度上昇を認したため，文献的考察を加え報告する．

めたが，その他 SCC，CEA，SLX，CA19-9，NSE はいず症

例

患者：78 歳，女性．

れも陰性だった．
画像所見：胸部単純 X 線写真正面像（Fig. 1a）では左上肺野に腫瘤影と，両側肺野に多発結節影を認めた．胸腹部造影 CT（Fig. 1b〜d）では左肺上葉 S3 に B3c を入口

連絡先：堀部 亮多〒 060‒0061 北海道札幌市中央区南 1 条西 15 丁目
ａｂｃ

NTT 東日本札幌病院呼吸器内科
函館五稜郭病院呼吸器内科

札幌医科大学医学部呼吸器・アレルギー内科学講座（E-mail: r̲horibe̲57@yahoo.co.jp）（Received 25 Dec 2019/Accepted 17 Feb 2020）

部から途絶させる径 55×50 mm の腫瘤影を認め，また全肺葉に 10〜20 mm前後の境界明瞭な多発結節影を認めた．
多発縦隔リンパ節腫大を認めており，対側縦隔（#4R）の腫大も認めていた．腹部実質臓器には転移所見を認めなかった．後日施行した骨シンチグラフィ，造影脳 MRI検査でも病変を認めなかった．
臨床経過：左上葉腫瘤より経気管支肺生検を行った．

日呼吸誌

1929（3），2020

病理組織学的に核の腫大を示す異型細胞が充実胞巣状に癌 cT4N3M1a Stage ⅣAと診断した．遺伝子変異および，増殖しており，免疫染色で TTF-1 陽性，p40 陰性を呈し

PD-L1 発現率検索の結果，肺腺癌の所見であった．他の画像所見から，原発性肺腺20 挿入変異），ALK 融合蛋白陰性，遺伝子変異陽性（exon
融合遺伝子陰性，PD-L1 発現率（22C3）95％と判明した．
Table 1

治療法の選択時にご本人の希望もあり，20XX−1 年 8Laboratory data at ﬁrst medical examination

Peripheral bloodWBC
6,100 /μL
Neut70 ％Lymp21.8 ％Mono4.2 ％Eos3.7 ％Baso
0.3 ％
RBC
401×104 /μL
Hb
11.5 g/dL
Plt
14.2×104 /μL
Tumor markers
CEA
SLX
CYFRA
NSE
ProGRP

1.6 ng/mL
29 U/ml
4.8 ng/mL
16 ng/mL
45.5 pg/mL

月の初回治療からペムブロリズマブ（pembrolizumab）
200 mg/body での加療とし，20XX 年 10 月 3 コース終了

Blood chemistryGlu
105 mg/dL
TP
6.9 g/dLAlb
3.8 g/dLT-bil
0.6 mg/dL
AST
14 U/LALT
10 U/LLDH
179 U/Lγ -GTP
18 U/LCPK
61 U/L
BUN
13 mg/dL
Cr
0.48 mg/dL
Na
140 mmol/L
K
3.9 mmol/L
Cl
105 mmol/L
CRP0.32 mg/dL

後の評価は部分奏効（partial response：PR）であった．
その間自覚症状を伴う有害事象は認めなかった．その後もペムブロリズマブの投与を継続し，20XX＋1 年 7 月まで合計 16 コース施行し，PR を維持していた（Fig. 2）．
20XX＋1 年 8 月の 17 コース投与後に，難治性の無菌性膀胱炎を発症し，精査の結果，免疫関連有害事象 CTCAE
Grade 2 の膀胱炎の診断となった．そのため，17 コース目以降の投薬を中止したが，20XX＋1 年 11 月まで無治療で病勢増悪なく経過している．

考
本症例は，

察exon 20 挿入変異陽性例に対して，ICI単剤治療で長期にわたり抗腫瘍効果を得た稀な症例であabcdFig. 1 Imaging ﬁndings. (a) A chest X-ray shows the mass shadow at the left upper lungﬁeld, and some nodular shadows in both lung ﬁelds. (b, c) A chest contrast-enhanced CT
shows the 55 mm mass at the left upper lobe (S3), and many nodules at both lower lobes. (d)A chest contrast-enhanced CT shows multiple enlarged mediastinal lymph nodes.

ICI が著効した exon 20 挿入変異肺癌の 1 例

193

Fig. 2 Clinical course. The mass at the left upper lobe, and multiple nodules at both lower lobes were reduced remarkably
after 3rd course of pembrolizumab. The antitumor eﬀect was maintained until 16th course.

り，ドライバー遺伝子変異陽性例において，ICI の効果ている1）が，同挿入変異は exon 20 挿入変異全体の 5％程を示した点においても貴重である．

度であり，また現在の実臨床上，挿入変異の部位・アミノ遺伝子変異陽性例のうち，exon 20 挿入変異は酸配列を確認する術がないため，やはり当面はガイドラ

LUX-Lung 2，3，6 のサブグループ解析等 から EGFR-TKI

インどおり TKIの積極的使用はなされないと考えられる．

2）の効果が乏しいとされており，肺癌診療ガイドライン

一方，ICI に関しては遺伝子変異を含むドライ2019 年版でも「エクソン 20 の挿入変異には EGFR-TKIをバー遺伝子変異/転座陽性例全般において，抗腫瘍効果行わないよう推奨する（推奨の強さ：1，エビデンスの強は限定的とされている6）．LC-SCRUM-Japan の臨床ゲノさ：C）」とされている3）．

ムデータベースを用いて，exon 20 挿入変異に限定した検Exon 20 挿入変異では EGFR-TKI の標的となる薬剤結討もされているが，2〜4 次治療での ICI の奏効率は 0％

合ポケットが分子構造的に狭くなるとされ，従来の TKIと報告されている7）．変異陽性例での PD-L1 陽性率が比では標的に結合できない．その結果，抗腫瘍効果を発揮較的低いこともあるが，PD-L1 強発現例でも ICI の抗腫できないと推測されている ．第 2 世代の EGFR-TKIにて瘍効果は乏しいと報告されている8）．理由として，

4）

抗腫瘍効果を認めた報告 5）や，新規 EGFR-TKI であるポ遺伝子変異陽性例では腫瘍遺伝子変異量（tumor muta-ジオチニブ（poziotinib）の第Ⅱ相試験での有効性 4）も報

tion burden：TMB）が野生型と比較し少ないこと9）や，

告されているが症例数は少数に留まっている．Exon 20

EGFR 下流の Raf-MEK-ERK pathway の亢進による腫瘍挿入変異のうち A763̲Y764instFQEAに関しては浸潤リンパ球の抑制による影響等10）が推測されているが，，ともに第 1 世代 EGFR-TKI で抗腫瘍効果が示されはっきりとした結論は出ていない．

194

日呼吸誌

しかし近年，ATLANTIC 試験や IMpower150 試験のサブグループ解析で，ICI の有効性を示唆する結果も散見され始め11）12），必ずしも9（3），2020測できるバイオマーカーの確立が強く望まれる．
ICI は進行期肺癌治療において，パラダイムシフトを遺伝子変異陽性例全例引き起こした．Tail plateauという，従来の治療ではなしで，ICI の効果が乏しいとはいえない状況となっている．

えなかった治療効果も広く知られるところとなった．免

遺伝子変異のサブタイプにより，疫関連有害事象に対しては細心の注意が必要ではあるそれぞれ TMBが異なる傾向があり，それにより ICIの効

Hastings らはが，適切な症例に ICI を含めた適切な治療が提供できる果も異なることを報告した．それによると，Del 19 群はよう，今後も症例の蓄積が必要である．

L858R 群と比較し TMB が有意に低値であり，ICI の全奏効率も有意に低いが，L858R群の全奏効率は wild type群との有意差はなかったとしている ．同報告では exon 2013）

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

挿入変異群も少数ながら解析されているが，TMB や ICI

引用文献の全奏効率はいずれも Del 19 群同様低いという結果であった．
Exon 20 挿入変異と ICIに関して，Takedaらは exon 20
挿入変異の挿入部位・アミノ酸配列の同定と，PD-L1 発1）Vyse S, et al. Targetingexon 20 insertion

mutations in non-small cell lung cancer. Signal
Transduct Target Ther 2019; 4: 5.

現率を測定し，それらに対する 2・3 次治療として 5 症例2）Yang JC, et al. Clinical activity of afatinib in patientsに ICI を投与しその抗腫瘍効果を報告している．それにwith advanced non-small-cell lung cancer harbouring

よると，PD-L1 高発現であった 1 症例で PRを示していた．

uncommon

興味深いのは同様に PD-L1 高発現していた別の挿入変異を有する症例は早期 PD となっており，挿入変異ごとに腫瘍のプロファイルが異なる可能性を示している14）．
TMBは PD-L1 とともに，それらの発現がどちらも ICIの有効性予測因子であり，またそれぞれが独立した因子であるとも報告されている15）．本症例では TMB測定されていないが，PD-L1 の発現とともに同様に TMB高値であった可能性はあり，exon 20 挿入変異の部位やアミノ酸配列の種類によってその TMB 発現，ICI の効果が異なることも推測される．

mutations: a combined post-hoc

analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung
6. Lancet Oncol 2015; 16: 830‒8.
3）肺癌診療ガイドライン 2019 年版作成委員会．肺癌診療ガイドライン 2019 年版．2019．
4）Robichaux JP, et al. Mechanisms and clinical activityof anandexon 20-selective kinase in-hibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med 2018;
24: 638‒46.
5）Chan RT. Afatinib for an

exon 20 insertion

mutation: a case report of progressive stage IV

2018 年 1 月に厚生労働省より，オシメルチニブ（osimer-metastatic lung adenocarcinoma with 54 monthsʼ
survival. Asia Pac J Clin Oncol 2018; 14: 7‒9.

tinib）の使用成績調査中間報告において，ニボルマブ6）Lee CK, et al. Checkpoint inhibitors in metastatic（nivolumab）の前治療歴のある症例での間質性肺疾患発症に関して注意喚起がなされた．Exon 20 挿入変異以外の遺伝子変異に対する EGFR-TKIによる初回治療には異論のないところであり，第 1・2 世代 EGFR-TKI使用後の T790M検出まで筋道が確立し，また初回治療から第 3 世代 EGFR-TKIが使用できる状況を鑑みると，EGFRTKI に先立った ICI の使用は特殊な状況に限定される．
しかし，本症例のような exon 20 挿入変異に関しては少し状況が異なる．ICI は単剤のみならず，2018 年からは初回治療にて細胞障害性抗癌剤との併用が可能となっており，early line での ICI の使用頻度が増えている．今後
何らかの EGFR-TKI が exon 20 挿入変異陽性例に対して有効性を示した場合，その使用による間質性肺疾患の増加が懸念される．この問題は，新規ドライバー遺伝子変異/転座を標的とするキナーゼ阻害薬が開発された場合も起こりうる．進行期肺癌患者の平均的な全生存期間が伸びているからこそ，なおさら ICI の有効性を鋭敏に予-mutated non-small cell lung cancer̶a metaanalysis. J Thorac Oncol 2017; 12: 403‒7.
7）宇田川響，他．

/exon 20 挿入変異陽性肺癌に対する既存の薬物療法の効果．第 60 回日本肺癌学会学術集会号（ワークショップ 17-3）．肺癌
2019；59：588．
8）Lisberg A, et al. A phase II study of pembrolizumab
in-mutant, PD-L1+, tyrosine kinase inhibitornaïve patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol
2018; 13: 1138‒45.
9）Oﬃn M, et al. Tumor mutation burden and eﬃcacyof EGFR-tyrosine kinase inhibitors in patients with-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2019;25: 1063‒9.

10）Ebert PJR, et al. MAP kinase inhibition promotes T
cell and anti-tumor activity in combination with PDL1 checkpoint blockade. Immunity 2016; 44: 609‒21.
11）Garassino MC, et al. Durvalumab as third-line orICI が著効した exon 20 挿入変異肺癌の 1 例

in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2019; 30:1311‒20.

later treatment for advanced non-small-cell lungcancer ( ATLANTIC ) : an open-label, single-arm,
phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 521‒36.

14）Takeda M, et al. Clinical characteristics of non-small
cell lung cancer harboring mutations in exon 20 ofor. Oncotarget 2018; 9: 21132‒40.

12）Reck M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab andchemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with15）Rizvi H, et al. Molecular determinants of responseto anti-programmed cell death ( PD ) -1 and anti-mutations or baseline liver metastases in a ran-

programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in pa-domised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir
Med 2019; 7: 387‒401.
13）Hastings K, et al.

195

tients with non-small-cell lung cancer proﬁled withtargeted next-generation sequencing. J Clin Oncol
2018; 36: 633‒41.

mutation subtypes and re-sponse to immune checkpoint blockade treatment

Abstract

EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinoma witha remarkable response to pembrolizumab: a case report
Ryota Horibe a, Takeyuki Sawai b, Kanami Suga a,Tatsuru Ishikawa c, Midori Hashimoto a and Kaoru Nishiyama aa

Department of Pulmonary Medicine, NTT Medical Center Sapporo
Department of Pulmonary Medicine, Hakodate Goryokaku Hospital
cDepartment of Respiratory Medicine and Allergology, Sapporo Medical University School of Medicineb

A 78-year-old woman was referred to our hospital because of a lung tumor. The diagnosis was lung adenocarcinoma (cT4N3M1a, Stage IVA) withmutations (exon 20 insertion) and high expression of PD-L1 (95%).
She received pembrolizumab as the primary treatment, resulting in an immediate antitumor eﬀect. While she received a total of 17 courses of treatment, a partial response was maintained. We report a rare case of adenocarcinoma harboringexon 20 insertion mutations that responded to treatment with an immune checkpoint inhibitor.