情報処理学会第 86 回全国大会

4ZK-04タンパク質分子のトポロジーと立体構造に基づく
GCN による EC 番号の推定竹内啓†

青柳詠美†

丸山

東京薬科大学大学院 生命科学研究科†

1. はじめに
近年ビッグデータを用いたタンパク質の立体構造の予測が成功しつつあるが、連続的な 3 次元空間を探索対象とするため、従来の実験的手法を完全に代替するまでには至っていない。本研究室では、分子の位相幾何学的特徴に基づく立体構造をグラフとして表現し、構造予測から進化計算や創薬探求まで目指す VOLTES（VirtualOptimization of Local Tertiary Structures）プログラムパッケージを開発した。VOLTES は、立体構造を系の自由度に等しい二面角座標を用いて木構造で表現すること、および二面角座標を 6 値化し構造空間を離散化することにより、上記の課題に対応している。今回、VOLTES の機械学習への応用を目指し、AI の特徴量としての有用性を確認するため、Pytorch Geometric[1]を用いて立体構造とトポロジー情報から EC 番号の推定を行った。
2. VOLTES の原理
一般にタンパク質分子のトポロジーがグラフ理論の「木」として表現できる（Abe et al.,1983）ことを利用し、VOLTES では二面角座標を N末端から順に並べた「木」構造のデータを、計算機上で入れ子の（nested）リストとして実装した。ここで単結合 BC のまわりの二面角は、原子A と B と C を含む平面と、原子 B と C と D を含む平面のなす角として定義される。このとき各二面角の値に応じて 6 種類の配座異性体が存在するため、これを巡回 6 進数（0〜5 の数値）で表してVOLTES の座標とした。全ての二面角の VOLTES 座標を、上記の分子トポロジーに対応する入れ子のリストとして表現したものを VOLTES フォーマットと呼ぶ。本研究室ではこれまで VOLTES を用いてタンパク質の論理的構造設計やEstimation of EC number based on topology and conformationof proteins† Kei Takeuchi, Eimi Aoyagi, Naomichi Maruyama, Graduate
School of Life Sciences, Tokyo University of Pharmacy and LifeSciences‡ Masaki KOJIMA, School of Life Sciences, Tokyo Universityof Pharmacy and Life Sciences

直道†

小島正樹‡

東京薬科大学生命科学部‡

分子進化とトポロジーとの相関解析[2]などを行ってきた。また、VOLTES 形式に基づくデータベースの構築や機械学習への応用を目指した研究を継続している。
3. 先行研究
本研究室では、VOLTES フォーマットを直接グ
ラ フ 構 造 に 変 換 し 、 GCN(Graph ConvolutionalNetwork)を用いて EC 番号を分類した[3]。しかし、結果は数の多い EC 番号に推測結果が偏ってしま
い、分子のトポロジーや立体構造の情報を有す
る VOLTES 形式のデータの特徴量を、機械学習によって十分に抽出できなかった。
4. 提案手法
VOLTES フォーマットを直接入力とせず、巡回６進数の扱いと、立体構造の特徴に着目し、以下の 2 点の特徴量抽出手法を考案した。まず巡回6 進数を数値として扱うのではなく、6 次元特徴量にパケット化することにより、不当な大小関係を排除した（カテゴリ化モデル、例えば 3 は[0,0,0,1,0,0]）。また、タンパク質分子は残基単位で構成されているという考えに基づき、主鎖・側鎖により構成される残基ごとに、6 次元特徴量をグループ化した（グループ化モデル）。
グループ化の際は、グループ内の主鎖・側鎖の各カテゴリ値を加算する方式とした。
5. 実験方法
pdbj[4]に BioUnit としてエントリーされているタンパク質[5]のうち、1 本のペプチド鎖で構成されている酵素タンパク質 6107 個を VOLTES フォーマットに変換したタンパク質データを対象とした。今回使用した酵素群のうち各 EC 番号にエントリーされている酵素の数を表 1 に挙げる。
グラフの構造は、N 末端から C 末端に向かって結合間にノード番号を振った有向グラフを用いた。
以上のデータに基づいて GCNConv[6]により EC 番号を推定し、分類精度により特徴量の有用性を判断した。

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表 1 本実験での対象酵素数
EC 番号
酵素数[個]
22879

32184

1433

4349

5201

661

表 3 学習精度の結果
モデル
学習精度(テスト精度)
モデル 132.2% (30.1%)
モデル 2
78.4% (74.2%)
モデル 3
93.5% (78.6%)

以下の 3 つのモデルを対象として表 2 の条件にて学習を行い、分類精度を比較した。
モデル 1：先行研究
モデル 2：カテゴリ化モデル
モデル 3：カテゴリ化＋グループ化モデル
表2

実験条件
項目内容
環境
Pytorch Geometric
モデル構成（GCN)モデル 1：1×6×100
入力層×隠れ層 1× モデル 2：6×30×150
隠れ層 2
モデル 3：6×30×150
分類線形パーセプトロン
活性化関数
ReLU
最適化
ADAM
損失関数
CrossEntropyLoss（クラス間不均衡対策）
ハイパーパラメータ
学習率：0.001,
バッチサイズ：50,
Weight Decay：0,
エポック数：20000
6. 結果・考察
学習曲線を図 1 に、分類精度を表 3 に示す。

図1

学習曲線

モデル 1 とモデル 2 の比較から、カテゴリ化の効果が高いことがわかった。モデル 2 とモデル 3の比較から、グループ化の効果が有意に認められた。以上のことから、カテゴリ化とグループ化は、分子構造を表現する特徴量として有効であると考えられる。
7. まとめ・今後の課題
先行研究の結果を踏まえて、新たな特徴量の抽出方法を考案し、カテゴリ化とグループ化の有効性を確認した。
今回は主鎖側鎖の 1 つの残基のカテゴリ化した特徴量を単純に加算してグループ化したが、主鎖側鎖の重み付けや、隣接残基のグループ化等など、さらに望ましいグループ化法について現在検討している。また、特徴量の有効性の検証を主目的としたため、汎化性の向上の検討は未実施である。データ拡張やパラメータチューニ
ング等学習プロセスの改善や、本提案で用いたGCN 以外のモデルの検討も課題である。
8. 参考文献[1] https://pytorchgeometric.readthedocs.io/en/latest/index.ht
ml[2] 寺林杏理，東海林暁貴，小島正樹 “LISP プ
ログラミングによるグラフ理論の諸問題の効率的なアルゴリズム” 「東京薬科大学研究紀要」
24, 33-37 (2021)[3] 青柳詠美, 小島正樹
“タンパク質立体構造の木表現と GCN に基づく EC
番号の推定” 情報処理学会第 84 回全国大会
1ZM-01 (2022)[4] https://pdbj.org[5] PDBj
デ ー タ ベ ー ス 内 のHome/pub/pdb/data/biounit / 以下のディレク
トリに存在する PDB ファイルを使用。(アクセス日時: 2021/12/05/17:57JST)[6] Thomas N. Kipf, Max Welling ”SemiSupervised
Classification
withGraph
Convolutional Networks” ICLR,(2017)（左からモデル 1、モデル 2、モデル 3
それぞれ青：学習データ、橙：テストデータ）

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