Patienten-Handbuch

Multiples Myelom

Die Sektion Multiples Myelom wird seit Mai
2006 in einzigartiger Weise durch die Dietmar
Hopp Stiftung finanziell unterstütztÜberarbeitete und ergänzte Auflage Oktober 2011 mit Unterstützung der Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main, Myeloma Euronet sowie der APMM (Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom / Multiples Myelom) und unter Mithilfe von Herrn
Dr. Jens Hillengaß, Herrn Dr. Dirk Hose, Herrn PD Dr. Kai Neben, Herrn Dr. Marc-Steffen Raab und Herrn Prof. Dr.
Hartmut GoldschmidtÜberarbeitete und ergänzte Auflage September 2012 mit Unterstützung der Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main sowie
der APMM (Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom / Multiples Myelom) und unter Mithilfe von Herrn Dr. Jens Hillengaß,
Herrn Dr. Dirk Hose, Herrn PD Dr. Kai Neben, Herrn Dr. Marc-Steffen Raab und Herrn Prof. Dr. Hartmut GoldschmidtÜberarbeitete und ergänzte Auflage Juli 2014 mit Unterstützung der Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main Wiesbaden
und Myelom Deutschland e.V und unter Mithilfe von Herrn PD Dr. Jens Hillengaß, Herrn PD Dr. Dirk Hose, Herrn PD
Dr. Marc-Steffen Raab, Frau Dr. Uta Bertsch, Frau PD Ute Hegenbart, Herrn Dr. Niels Weinhold, Herrn Dr. Maximilian
Merz, Herrn Dr. Elias K. Mai und Herrn Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt
Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg
und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg (NCT)Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main
c/o Bernd W. Natusch
Abraham-Lincoln-Straße 14 a
65189 Wiesbaden
Telefon+Fax: 0611/719938

Vorworte
MEINE AUFGABE IST ES NICHT, ANDEREN DAS OBJEKTIV BESTE ZU GEBEN,
SONDERN DAS MEINE SO REIN UND AUFRICHTIG WIE MÖGLICH.
(HERMANN HESSE)
Vorwort von Bernd Natusch, 1. Vorsitzender der Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main, Wiesbaden
i Zur ersten Auflage

Dieses Patienten-Handbuch ist sowohl den Plasmozytom-Erkrankten als auch ihren Angehörigen gewidmet.
Es soll den Umgang mit der Krankheit erleichtern.
Der IMF (International Myeloma Foundation) insbesondere der Präsidentin, Mrs. Susie Novis, möchte ich
für die Erlaubnis der Übersetzung danken.
Besonderer Dank aber auch meinem Mitbetroffenen, Herrn Friedhelm Kramer, für die Übersetzung des 1.
Teils und Frau Annette Roth für die Übersetzung des 2. Teils sowie Frau Ärztin Angelika Voss für die Überprüfung der medizinischen Richtigkeit.
Der Nassauischen Sparkasse sowie Familie Peschke ebenfalls vielen Dank für die finanzielle Hilfe.
Natürlich erhebt dieser Beitrag keinen Anspruch auf Vollständigkeit, zumal die medizinische Wissenschaft
immer weiter fortschreitet. Ich glaube aber gerade darin liegt unsere Hoffnung und Chance.
Wiesbaden, August 1995

Bernd Natuschi Zur dreizehnten überarbeiteten Auflage

Man sagt “Optimisten leben länger”.
Deshalb bin ich stolz darauf, Ihnen wieder eine neu überarbeitete Auflage des Patienten-Handbuchs in einem
modernen Layout präsentieren zu können. Ich freue mich sehr, dass diese Neuauflage zusammen mit Myelom
Deutschland e.V. herausgegeben werden kann. Myelom Deutschland e.V. wurde im April 2013 neu gegründet
und unterstützt als Netzwerk von Patienten-Selbsthilfegruppen die Selbsthilfearbeit zum Myelom in Deutschland. In diesem Zusammenhang steht auch der finanzielle Beitrag dieser überregionalen Selbsthilfeorganisation zur Herausgabe unseres jährlich aktualisierten Patientenhandbuches, welches zunehmend überregional
und auch von Ärzten sowie der Deutschen Leukämie- und Lymphomhilfe als Referenz-Patientenbroschüreanerkannt und nachgefragt wird. Herzlichen Dank!
Die Behandlung des Multiplen Myeloms / Plasmozytoms macht weiter Fortschritte. Um den Patienten einenstets aktuellen Überblick über die neuesten Behandlungsgrundsätze zu ermöglichen, wurde in Abstimmung
mit Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt beschlossen, die Auflage jährlich zu aktualisieren und um neue Informationen zu Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten zu ergänzen. In Weiterentwicklungen und in den
neuesten Stand der Myelomforschung wird Einblick gegeben. Wir wollen dazu beitragen, dass Betroffene gut
informiert sind und gemeinsam mit ihren behandelnden Ärzten die jeweils passende Therapieentscheidung
treffen können. Bereits seit 1991 (Diagnosestellung MM) bin ich mit der Suche und Weitergabe von Informationen über diese Krebserkrankung beschäftigt. Damals ist es sehr schwer gewesen, über diese doch relativ seltene Erkrankung Aufklärung zu bekommen.
Jetzt lade ich Sie ein, dieses Patienten-Handbuch in Ruhe nicht nur einmal zu lesen! Sie können mit Sicherheit
Ihr Wissen vertiefen und vielleicht besser mit der Erkrankung umgehen. Es ist sowohl den am Multiplen Myelom- oder Plasmozytom-Erkrankten als auch ihren Angehörigen gewidmet. Dem Leser soll der Umgang mit
der Krankheit erleichtert werden. Die ersten 12 Auflagen fanden mit über 22.000 Exemplaren eine große Resonanz und dankbare Leser (1995 erschien die 1. Auflage). Diese überarbeitete 13. Auflage dokumentiert wiederum und ganz neu die fruchtbare Zusammenarbeit zwischen den PATIENTEN, den SELBSTHILFEGRUPPEN
und den MEDIZINERN. Hervorheben möchte ich hier den Leiter der Sektion Multiples Myelom des Universitätsklinikums Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT), Herrn Prof. Dr.
med. Hartmut Goldschmidt mit seinem medizinischen Team.
Natürlich erhebt dieser Beitrag keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Wissenschaft und Forschung haben einen unendlich langen Weg vor sich. Aber gerade darin liegen Hoffnung und Chance für uns Erkrankte.
Wiesbaden, 1. Juli 2014

Bernd Natusch

Vorwort von Brigitte Reimann, Vorsitzende der regionalen Selbsthilfegruppe Multiples Myelom Kurpfalz und derim April 2013 neu gegründeten und bundesweit tätigen Selbsthilfeorganisation Myelom Deutschland e.V.

Liebe Patienten,
seit Gründung der Selbsthilfegruppe Multiples Myelom Kurpfalz im Jahre 2003 in Neustadt an der Weinstraße
liegt mir der persönliche Kontakt, telefonisch oder im direkten Gespräch mit Patienten und ihren Angehörigen, sehr am Herzen. Wichtigster Aspekt der Gruppenarbeit ist Vertrauen und ein respektvolles Miteinander,
besonders im Austausch von gemachten Erfahrungen. Durch die Weitergabe von Informationen (über Vergabe von Info-Broschüren oder auch das Internet) möchte ich dem Patienten helfen, das Krankheitsbild besser
zu verstehen und bei einer Therapieentscheidung dem Arzt auf Augenhöhe gegenüber zu stehen. Weiterhinsind mir regelmäßige Teilnahmen an und das Organisieren von Informationsveranstaltungen und Fortbildungen ein großes Anliegen.
Diese Ziele teile ich mit der Selbsthilfeorganisation Myelom Deutschland e.V., welche im April 2013 neu gegründet wurde. Dieses Netzwerk von Myelom Selbsthilfegruppen ist aus der ehemaligen APMM (Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom / Multiples Myelom) hervorgegangen und möchte ein Wegbegleiter sein für betroffene Patienten und deren Angehörige. Myelom Deutschland steht für die Zusammenarbeit von Ärzten, Pflegepersonal, Kliniken, nationalen und internationalen Myelomorganisationen, unterstützt beim Aufbau neuer
Myelom-Selbsthilfegruppen in ganz Deutschland und setzt sich für die Interessen der Myleompatienten auf
gesundheitspolitischer und sozialpolitischer Ebene ein.
“Das ist unser Weg zum Ziel – und jeder Weg beginnt mit dem ersten Schritt.”
Darum freue ich mich ganz besonders über die Möglichkeit, die Überarbeitung und Ergänzung der 13. Auflage
des sehr geschätzten Patientenhandbuchs von Seiten der regionalen Selbsthilfegruppe Multiples Myelom Kurpfalz sowie Myelom Deutschland e.V. unterstützen zu können.
Neustadt an der Weinstraße, 5. Juli 2014

Brigitte Reimann

Vorwort von Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Sektion Multiples Myelom, Med. Klinik V, Universitätsklinikum
Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Liebe Patienten,
die Heidelberger Sektion Multiples Myelom ist eines der größten und renommiertesten klinischen sowie wissenschaftlich führenden spezialisierten Myelombehandlungszentren weltweit. Die Gründung einer Sektion“Multiples Myelom” im Jahre 2005 und die einzigartige Förderung durch das Universitätsklinikum Heidelberg und die Dietmar Hopp Stiftung haben ein umfassendes Programm zur Verbesserung der Diagnose undTherapie dieser Erkrankung entscheidend vorangebracht. Unseren Patienten wurde der Zugang zur optimalen Diagnostik und Therapie ermöglicht. Prognose und Lebensqualität der Myelompatienten sind durch die
Beiträge der Heidelberger Myelomgruppe signifikant verbessert worden.
Durch die großzügige Projektförderung der Dietmar Hopp Stiftung und durch die Ressourcen des Klinikums
Heidelberg ist es seit vielen Jahren möglich, das Patientenhandbuch jährlich neu zu überarbeiten und allen Patienten kostenlos zur Verfügung zu stellen. Das Patientenhandbuch wird durch große Netzwerke von Patienten-Selbsthilfegruppen und die Deutsche Leukämie- und Lymphomhilfe als Referenz-Patientenbroschüreanerkannt und zunehmend überregional und auch von Ärzten nachgefragt. Dies verstehen wir als eine Auszeichnung für unsere wissenschaftliche und klinische Arbeit der letzten Jahre. Das Patientenhandbuch wird
seit 1995 in enger Zusammenarbeit mit dem Vorsitzenden der Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main, Herrn
Bernd Natusch, herausgegeben. Es informiert umfassend über die Krankheit Multiples Myelom, Diagnose
und Therapiemöglichkeiten, und trägt dazu bei, das vertrauensvolle Verhältnis zwischen Arzt und Patient zu
stärken.
Auf das regelmäßige Gespräch mit Vertretern von Selbsthilfegruppen lege ich besonderen Wert. Insbesondere
mit dem Vorsitzenden der Plasmozytom-Selbsthilfe Rhein-Main, Herrn Bernd Natusch, und der Vorsitzenden der Selbsthilfegruppe Kurpfalz, Frau Brigitte Reimann, besteht ein enger Kontakt. Frau Reimann ist erste
Vorsitzende der neu gegründeten Selbsthilfeorganisation Myelom Deutschland e.V., in welcher sich Selbsthilfeorganisationen und Gruppen aus der gesamten Bundesrepublik Deutschland als Mitglieder zusammengeschlossen haben. Hervorheben möchte ich auch die jahrelange Interaktion mit der International Myeloma
Foundation (IMF, Präsidentin Frau Susie Novis), der Deutschen Leukämie- und Lymphomhilfe (DLH, Vorsitzender Ralf Rambach) und Myeloma Patients Europe (MPE).
Gerne möchte ich an dieser Stelle allen ärztlichen und anderen Mitarbeitern der Heidelberger Sektion Multiples Myelom für ihre engagierte Arbeit und den Patienten und Vertretern der Selbsthilfegruppen für das Vertrauen, das sie uns Ärzten in den letzten Jahren geschenkt haben, danken. Nicht zuletzt gilt mein besonderer
Dank der Dietmar Hopp Stiftung für die großzügige finanzielle Unterstützung seit dem Jahr 2006.
Heidelberg, 1. Juli 2014

Hartmut Goldschmidt

6Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis
1.

Das Multiple Myelom und seine Entstehung

7

1.1.

Beschreibung des Krankheitsbildes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.2.

Formenkreis der Plasmazellerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.

Symptome

113.

Diagnose des Multiplen Myelom

13

3.1.

Ziele der Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.2.

Diagnosekriterien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.3.

Untersuchungen zur Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.4.

Untersuchungen zur Einschätzung der Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.4.1.
3.4.2.

Tumorlast (Gesamtzahl der Myelomzellen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Molekulare Eigenschaften der Myelomzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.5.

Erweiterte Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

3.6.

Untersuchungen im Krankheitsverlauf. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

4.

Therapie

4.1.

Ab wann ist eine Therapie notwendig? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

4.2.

Ziele der Behandlung des MM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

4.3.

Behandlungsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4.3.1.
4.3.2.
4.3.3.
4.3.4.
4.3.5.

Systemische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Hochdosistherapie und Blutstammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Therapieprinzipien bei rezidivierender/refraktärer Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Neue Substanzen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

4.4.

Behandlung in Studien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

4.5.

Unterstützende Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.5.1.
4.5.2.

Behandlung der MM-assoziierten Knochenerkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Weitere unterstützende Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.

AL-Amyloidose - Symptome, Diagnostik und Therapie

44

6.

Wichtige Fragen

46

7.

Begriffe und Definitionen

48

8.

Wichtige Adressen und Links

54

23

1.1. Beschreibung des Krankheitsbildes

7

1. Das Multiple Myelom und seine Entstehung
1.1. Beschreibung des Krankheitsbildes
Das Multiple Myelom (MM) ist eine Krebserkrankung von Zellen der körpereigenen Abwehr (Plasmazellen).
Die Myelomzellen besiedeln das Knochenmark. Das MM ist der häufigste Knochen(mark)krebs in den westlichen Ländern.
Die Häufigkeit des MM beträgt in Deutschland 3-6 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die Häufigkeit
schwankt von Land zu Land und ist z.B. mit 1/100.000 in China und in Afrika relativ niedrig und erreicht maximal 11/100.000 in den westlichen Industrieländern. Das Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen ist 3:2.
Die Häufigkeit des MM nimmt mit dem Alter zu. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnose ist ca. 70 Jahre.
Ursächlich für die Symptome des MM ist ein Wachstum von malignen (bösartigen) Plasmazellen (“Myelomzellen”) im Knochenmark (☞ Abb. 1.1). Ihr Gegenstück, die “normalen” Plasmazellen, sind ein wesentlicher
Bestandteil des Immunsystems. Das Knochenmark ist im Körper ein wichtiger Aufenthaltsort für Plasmazellen und konzentriert sich im Becken, in der Wirbelsäule und in den Röhrenknochen der Oberarme und Oberschenkel. Maligne Plasmazellen sind monoklonal, d.h. ausgehend von einer einzigen (griech. “mono”) defekten Zelle, welche weitgehend unkontrolliert wächst. Ein Vergleich der gesunden und kranken Plasmazellenausreifung ist in Abb. 1.2 dargestellt.

Abb. 1.1: Plasmazellen im Knochenmarkausstrich eines Myelompatienten. Die malignen (bösartigen) Plasmazellensind bei Patienten mit Multiplem Myelom im Knochenmark vermehrt. Die Plasmazellen sind bläulich. Der Zellkern
liegt nicht in der Mitte der Zelle, sondern exzentrisch. Gesunde Menschen haben meist weniger als 5 % Plasmazellen
im Knochenmark.

Normalerweise sind Plasmazellen nur ein sehr kleiner (<5 %) Anteil der Zellen im Knochenmark. Menschen
mit MM weisen jedoch ein verstärktes Wachstum maligner Plasmazellen auf. Deshalb haben Myelompatienten viele maligne Plasmazellen in ihrem Knochenmark (in der Regel >10 %, oft bis zu 90 %).
Die Ursachen für das Multiple Myelom sind noch weitgehend unbekannt. Ein hohes Lebensalter, ein männliches Geschlecht und eine bestehende monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sind Risikofaktoren für die Entstehung des Multiplen Myeloms. In asiatischen Ländern ist die Anzahl der MyelomNeuerkrankungen pro Jahr (Inzidenz) niedriger als in Westeuropa oder Nordamerika. Die höchste Inzidenz
tritt bei Afro-Amerikanern auf. Eine verstärkte Exposition der Myelomerkrankten zu chemischen Stoffen undStrahlung wurde beschrieben. Infektiöse Ursachen für das MM wurden hingegen ausgeschlossen.
Eine familiäre Häufung des MM ist beschrieben. Verwandte ersten Grades von Myelom-Patienten weisen ein
2-4fach erhöhtes Risiko auf, ebenfalls am Myelom zu erkranken. Basierend auf der Annahme, dass das erhöhtefamiliäre Risiko auf erblichen Varianten in der Keimbahn-DNA – den kodierenden Einheiten der gesundenZellen des Körpers – beruht, hat die Sektion Multiples Myelom Heidelberg in Zusammenarbeit mit Prof.
Hemminki aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg und einer englischen Forscher-Gruppe

8

1. Das Multiple Myelom und seine Entstehung

unter Leitung von Prof. Morgan und Prof. Houlston die Erbinformation von ca. 5.000 Myelom-Patienten untersucht und konnte bisher 8 erbliche Varianten – sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) –identifizieren, die das Risiko erhöhen, am Myelom zu erkranken. Welche Rolle diese Varianten in der Entstehung des Myeloms spielen, konnte bisher noch nicht ausreichend geklärt werden. Die Beantwortung dieser
Frage ist jedoch das Ziel aktueller, intensiver Untersuchungen. Beim MM handelt es sich jedoch nicht um eine
Erbkrankheit im engeren/klassischen Sinne. Trotz der beschriebenen geringen genetischen Disposition sind
“Vorsorgeuntersuchungen” von Angehörigen und Kindern von Myelompatienten daher nicht empfohlen.

GesundKrank
Myelomzellen sitzen und wachsen
im Knochenmark

Stammzelle

B-Lymphozyt

B-Lymphozyt
Chromosomale Aberration

Plasmazellen(Immunabwehr)(polyklonale
Immunglobuline)

Myelomzellen(monoklonale
Immunglobuline)

Abb. 1.2: Beim gesunden Menschen entstehen Plasmazellen aus Knochenmarkstammzellen und spezialisieren
sich nach dem Kontakt mit potenziellen Krankheitserregern (sog. Antigene). Ist diese Spezialisierung vollzogen, produzieren zahlreiche verschiedene Plasmazellen vielartige (sog. polyklonale) Abwehrkörper (sog. Immunglobuline).
Bei der Myelomerkrankung kommt es zu einer starken Veränderung genetischen Materials (chromosomale Aberrationen) von Plasmazellvorstufen (B-Lymphozyten). In der Folge entsteht die Myelomzelle, welche sich weitgehend
unkontrolliert im Knochenmark vermehrt und ein Immunglobulin oder Bruchstücke von diesem übermäßig produziert.

1.2. Formenkreis der Plasmazellerkrankungen
Plasmazellen und deren Proteinsekrete können eine Vielzahl an verschiedenen Erkrankungen verursachen.
Die ☞ Abb. 1.3 zeigt schematisch die verschiedenen Plasmazellerkrankungen und deren relative Häufigkeit.
Die Myelomzellen können im Körper des Patienten ganz unterschiedliche Verteilungsmuster zeigen. Meist
sind sie diffus im Knochenmark verteilt, können aber auch an bestimmten Stellen konzentriert auftreten (sogenannte “fokale Läsion” bzw. Myelomherde). In seltenen Fällen ist keine diffuse Verteilung nachweisbar, lediglich eine oder viele fokale Läsionen bestehen. Ist nur eine fokale Läsion nachweisbar, bezeichnet man dies
als solitäres Plasmozytom. Myelomherde treten in der Regel im Knochenmark auf, vereinzelt aber auch extramedullär (außerhalb des (Knochen-)markes, lat. “medulla”). Finden sich mehr als 2.000 Myelomzellen pro
Mikroliter Blut (ca. 20 % der kernhaltigen Blutzellen), besteht eine Plasmazellen-Leukämie.

1.2. Formenkreis der Plasmazellerkrankungen

9■ MGUS

Eine Vorstufe des Multiplen Myeloms ist die sogenannte Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Hierbei lassen sich bereits monoklonale Plasmazellen nachweisen. Deren Anzahl ist jedoch so
gering, dass definitionsgemäß keine klinischen Zeichen oder Krankheitssymptome hervorgerufen werden.
Ein MGUS tritt bei 1-3 % der über 60-jährigen auf und ist zunächst als reine Laborwertauffälligkeit einzuordnen, die jedoch beobachtungsbedürftig ist, da sie mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 1 % pro Jahr in ein
Multiples Myelom übergehen kann.

AL-Amyloidose: 5%
Plasmozytom
solitär extramedullär: 4%

Multiples Myelom
multifokal: 11%

Plasmozytom
solitär medullär: 3%

PlasmazellenLeukämie: 2%

Multiples Myelom
diffus plus multifokal: 75%
Abb. 1.3: Verschiedene Plasmazellerkrankungen und deren relative Häufigkeit. Obwohl all diesen Erkrankungeneine monoklonale Plasmazellerkrankung zu Grunde liegt, können sie sich ganz unterschiedlich beim Patienten manifestieren. Am häufigsten ist das Multiple Myelom, welches 80 % aller malignen Plasmazellerkrankungen ausmacht. Grau: Knochen mit Knochenmark. Rote Punkte beim Multiplen Myelom: diffuse (gleichmäßige) Infiltration
des Knochenmarks durch bösartige Plasmazellen. Rot gefüllte Kreise: Plasmozytome (Tumoren der Plasmazellen).
Modifiziert nach Bartl 1988 und Hastka 2001.
■ Smoldering Myeloma

Das Smoldering Multiple Myelom (SMM) ist im Vergleich zum MGUS durch eine größere Zahl von monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet. Beim SMM sind keine Organe des Körpers geschädigt.
Die häufigsten Organschäden beim MM betreffen Kalziumfreisetzung aus den Knochen, Nierenfunktionsverschlechterung, Blutarmut (Anämie) und Knochenzerstörung. In der englischen Sprache werden diese Symptome als CRAB-Symptome bezeichnet.
Gegenwärtig wird versucht, eine Hochrisiko-SMM-Definition zu erarbeiten. Patienten mit Hochrisiko-SMM
sollen in Studien überwacht oder mit neuen, nebenwirkungsarmen Medikamenten behandelt werden.
■ Plasmozytom

Das Plasmozytom ist ein isolierter Tumor, der aus Plasmazellen besteht. Operation und/oder Bestrahlung
können diese Form eines bösartigen Plasmazelltumors heilen. Leider sind bei mehr als 50 % der Patienten mit
Plasmozytom bereits bösartige Plasmazellen im Körper verteilt, so dass diese Patienten später meist an einem
Multiplen Myelom erkranken.
■ Symptomatisches Multiples Myelom

Das symptomatische MM manifestiert sich meist über Knochenschmerzen, Blutarmut (Anämie, Kalziumerhöhung im Blut) oder Nierenfunktionsverschlechterung. Symptome der Erkrankung sind in ☞ Tab. 1.1 aufgeführt. Die Zeit vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosesicherung Multiples Myelom beträgt ca.
drei bis sechs Monate. Die oft uncharakteristischen Symptome sind ursächlich für diese relativ lange Zeit bis
zur Diagnosesicherung.

10

1. Das Multiple Myelom und seine Entstehung

Klinisches Zeichen bzw. Symptom
Knochenschmerzen inkl. Frakturen
AnämieFrakturen, die einer orthopädischen oder chirurgischen Therapie bedurften
Schwere bakterielle Infektionen
Zentralnervöse Symptome
Periphere Neuropathie
Diagnose infolge einer Routineuntersuchung

Patienten (%)
65 %
48 %
10 %
5%
3%
3%
25 %

Tab. 1.1: Klinische Zeichen und Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose von 1.700 konsekutiv untersuchten Patienten mit Multiplem Myelom an der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der Universität Heidelberg im Zeitraum
1992-2008. Mehrfachnennungen möglich.
■ AL-Amyloidose

Bei einer sogenannten AL-Amyloidose bestehen, zusätzlich zu einer (oft geringgradigen) Vermehrung von
Myelomzellen, Eiweißablagerungen (“AL-Amyloid”) in Organen. Diese Eiweiße (Leichtketten) werden vonPlasmazellen gebildet und sind meist im Blut und/oder Urin nachweisbar. Aufgrund besonderer physikalischchemischer Eigenschaften lagern sich diese Eiweiße in Organen (z.B. Niere, Herz, Leber und Darm) ab. In ☞Kap. 5. erläutern wir diese Erkrankung ausführlicher.
■ Schwer- und Leichtkettenkrankheit

Plasmazellen sondern Eiweiße ab, sogenannte “Antikörper” (=Immunglobuline). Diesen kommt eine Schlüsselrolle im Immunsystem zu. Die ☞ Abb. 1.4 zeigt die Struktur eines Immunglobulins, das aus zwei schweren(H-“heavy”-) und 2 leichten (L-“light”-) Ketten besteht, die miteinander verbunden sind. Manche Myelomzellen produzieren aufgrund eines Defekts nur leichte Ketten. Diese Krankheitsform wird als Leichtkettenoder “Bence-Jones”-Myelom bezeichnet. Eine alleinige Produktion von schweren Ketten resultiert in einer
sehr seltenen Erkrankung, der Schwerkettenkrankheit. Der durch die Myelomzellen hervorgerufene “Eiweißüberschuss” kann zu einer gefährlichen Herabsetzung des Fließvermögens des Blutes (Hyperviskosität) führen.

leichte Kette:
kappa oder lambda

schwere Kette: Ig-Klasse,
z.B. IgG oder IgA

Abb. 1.4: Immunglobuline (Ig) bestehend aus leichten und schweren Ketten. Die schweren Ketten sind namensgebend für die Immunglobulinklassen IgG, IgA, IgM und IgE. Leichte und schwere Ketten werden im Verhältnis 1:1 gebildet. Bei Myelomen vom Bence-Jones-Typ (“Leichtkettenmyelom”) werden die Leichtketten im Überschuss gebildet und über die Niere ausgeschieden. Vollständige Immunglobuline sind für eine Ausscheidung über die Nieren in
der Regel zu groß.

11

2. Symptome
Myelomzellen produzieren Stoffe, welche knochenabbauende Zellen, die Osteoklasten, stimulieren und die
Osteoblasten (knochenaufbauende Zellen) hemmen und lösen so bei vielen Patienten eine Resorption (Auflösung) der Knochensubstanz aus. Wenn mehr als 30 % des Knochens diffus verschwunden ist, dann besteht das
Bild einer Knochenschwäche (Osteoporose). Erfolgt eine lokale Knochenauflösung, erscheint der Schaden als
lytische Läsion (dunkler Fleck) in einer Röntgenaufnahme oder einer Computertomographie (CT) und vermittelt den Eindruck eines “Loches” im Knochen (☞ Abb. 2.1). Diese Löcher oder die diffuse Knochenschwäche (sekundäre Osteoporose) verringern die Knochenstabilität und führen zu Knochenbrüchen. Sie stellensich bei einer kernspintomographischen Untersuchung als “fokale Läsionen” dar. Deshalb sind Knochenschmerzen und/oder -brüche oft die ersten bemerkbaren Symptome beim MM.

Abb. 2.1: Röntgenaufnahmen des Schädels (rechts) und der Wirbelsäule (links). Zu sehen sind multiple Knochendefekte (Osteolysen). Multiple Schädelosteolysen im Röntgenbild werden auch als Schrotschussschädel bezeichnet. Die dunklen Stellen im Schädel (rechts) entstehen aufgrund der aufgelösten Knochenstruktur. Wirbelkörper
(links, Pfeile) können bei diffusen und/oder lokalen Knochenschäden einbrechen und Schmerzen auslösen.

Wenn Knochensubstanz aufgelöst wird und die sog. Osteolysen entstehen, wird vermehrt Kalzium freigesetzt.
Daraus können hohe Kalziumkonzentrationen im Blut resultieren. Dieser Zustand wird Hyperkalzämie genannt. Die Hyperkalzämie kann gefährlich sein und z.B. ein Nierenversagen, starkes Unwohlsein sowie Verwirrtheit auslösen.
Durch die Vermehrung maligner Plasmazellen im Knochenmark können die blutbildenden Stammzellen,
welche rote und weiße Blutkörperchen im Knochenmark produzieren, verdrängt werden. Dies kann zu
Anämie (Blutarmut) mit verstärkter Erschöpfung führen. Das Immunsystem ist durch einen Mangel an gesunden weißen Blutkörperchen (“Leukozyten”) geschwächt (“Leukopenie”). Dies verstärkt die Infektionsgefährdung des Patienten. Eine Verminderung von Blutplättchen (Thrombozytopenie), die vermehrte undspontane Blutungen zur Folge haben kann, ist ebenfalls durch die Vermehrung von malignen Plasmazellen
mit Verdrängung von gesundem Knochenmark bedingt.
Letztendlich wird das MM lebensbedrohlich, wenn die Abwehrkräfte des Patienten so stark geschwächt wurden, dass der Körper einer Infektion – wie z.B. einer Lungenentzündung – eventuell trotz Antibiotikatherapie
erliegt. Aufgrund der Immunschwäche der MM-Patienten treten auch vermehrt virale Infektionen, wie z.B.
die Gürtelrose, auf. Eine verringerte Blutbildung und vermehrte Eiweißproduktion können auch zu anderen
lebensbedrohenden Zuständen führen, wie z.B. Schlaganfall, Herz- oder Nierenversagen. Die ☞ Abb. 2.2 gibt
einen kurzen Überblick über häufige Symptome und ihre Entstehung im Körper. Auch können Nebenwirkungen einer Behandlung mit Zytostatika oder Bestrahlung manchmal lebensbedrohend sein. Hierüber wird
der Arzt vor einer Therapie aufklären. Die Behandlung verbessert die klinische Situation bei etwa 80-95 % derneudiagnostizierten Patienten mit MM. Nach erfolgreicher Therapie und Erreichen einer Remission ist ein
Rückfall (Rezidiv) jedoch fast immer zu erwarten.

12

2. Symptome

Blut

Das Multiple Myelom verändert die
Zusammensetzung des Blutes, da es dienatürliche Blutbildung im Knochenmark
verdrängt. Hierdurch kann eine Anämie
entstehen. Ebenso können die Blutsalze
durch den vermehrten Knochenabbau
verändert werden, es kommt zu einer
Hyperkalzämie.

Niere
Die Myelomerkrankung kannzu einer Nierenschädigung
führen, dies steht häufig im
Zusammenhang mit dem
von Myelomzellen gebildeten
M-Protein.

Knochen

Myelomzellen verändern den Knochenstoffwechsel und sorgen oftmals für eine
Zersetzung des gesunden Knochens. In
der Folge kann es zu Instabilität undKnochenbrüchen kommen.

Abb. 2.2: Das Multiple Myelom verursacht an verschiedenen Organen des Körpers Krankheitszeichen. Häufig betroffen sind Blut, Nieren und insbesondere Knochen.

3.2. Diagnosekriterien

13

3. Diagnose des Multiplen Myelom
3.1. Ziele der Diagnostik
Beim ersten Verdacht auf das Vorliegen eines Multiplen Myeloms sollte zum einen dieser Verdacht erhärtet
oder verworfen und zum anderen eine mögliche andere Ursache der Beschwerden ausgeschlossen werden.
Dabei unterscheiden sich die ersten diagnostischen Schritte kaum zwischen der Situation, wenn der Verdacht
auf die Erkrankung wegen auffälliger Laborwerte oder aufgrund von Symptomen geäußert wurde.

3.2. Diagnosekriterien
Die häufigsten Gründe, die zur Diagnosestellung führen, sind krankhaft veränderte Blut- oder Urinwerte sowie Knochenschmerzen oder -brüche. Um die Diagnose eines Myeloms zu stellen, müssen mindestens zwei
der nachstehenden Kriterien vorliegen:i Nachweis von mindestens 10 % sogenannter monoklonaler (von einer einzigen Zelle abstammender) Plasmazellen in einer Knochenmark-Probe (mit einer Hohlnadel aus dem Beckenkamm oder Brustbein entnommen) (☞ Abb. 3.1). In Ausnahmefällen kann auch ein Nachweis monoklonaler Plasmazellen in einem
Operationspräparat oder eine Biopsie aus einer anderen Körperregion für die Diagnose ausreichen.

Abb. 3.1: Ausschnitt eines MRT-Bildes nach einer Knochenmarkpunktion des hinteren Beckenkammes. Rechts instarker Vergrößerung. Das entstehende Loch im Knochen ist tatsächlich nur sehr klein.
i Nachweis monoklonalen Proteins (M-Protein) in den Blutproben oder von Bence-Jones-Proteinen in der

Urinprobe. Beide Proteine werden von Myelomzellen gebildet. Das M-Protein ist der Anteil von monoklonalem Immunglobulin an der Gesamtheit der Immunglobuline. Bence Jones Protein ist die Bezeichnung
für Teile eines Immunglobulins, den sogenannten Leichtketten. Nachgewiesen wird das M-Protein durch
ein “Protein-Elektrophorese” genanntes Laborverfahren (☞ Abb. 3.2).
Unauffällige
ProteinelektrophoreseMultiples Myelom
vom IgG-Typ

M-Gradient+Albumin 1

2

-Globuline-+

Albumin 1

2

-Globuline-

Abb. 3.2: “Protein-Elektrophorese” genanntes Laborverfahren. Links ist die Elektrophorese eines gesunden Menschen. Rechts die Elektrophorese, wenn ein M-Gradient vorhanden ist (krankhaft vermehrtes Eiweiß=Immunglobulin).

14

3. Diagnose des Multiplen Myelom■ Symptomatisches Multiples Myelom

Sind die oben genannten Kriterien erfüllt, so wird untersucht, ob es sich bei der nachgewiesenen Erkrankung
um ein symptomatisches oder ein sogenanntes “smoldering Myelom” oder “frühes Myelom” handelt. Als symptomatisch wird die Erkrankung bezeichnet, wenn eines der sog. CRAB-Kriterien (☞ Tab. 3.1) erfüllt ist odersonstige spezifische Symptome einer monoklonalen Plasmazellerkrankung, wie veränderte Fließeigenschaften des Blutes (Hyperviskosität), eine vermehrte Infektneigung oder eine Amyloidose vorliegen. Patienten mit
asymptomatischer Erkrankung werden gemäß des aktuellen Standards engmaschig (in der Regel alle 3 Monate) durch einen Hämato/Onkologen untersucht, eine Behandlungsnotwendigkeit besteht nicht.
Hierzu werden insbesondere folgende Kriterien herangezogen:i Röntgenaufnahmen oder eine Computertomographie der Knochen, in denen sich lytische Läsionen (Löcher) oder krankheitsbedingte Frakturen an verschiedenen Stellen des Skelettsystems nachweisen lassenoder in denen der Knochen in seiner Struktur diffus reduziert ist (Osteopenie/Osteoporose mit reduziertem
Kalksalzgehalt der Knochen) ( ☞ Abb. 2.1)
i Nachweis eines oder mehrerer Plasmazelltumoren (Plasmozytom) innerhalb (ossär) oder außerhalb (extramedullär) der Knochensi Nachweis einer Verdrängung der normalen Blutbildung, die sich häufig durch eine Blutarmut (Anämie,niedriger Hämoglobinwert im Blut) zeigt
i Erhöhung der Kalziumkonzentration im Blut durch eine Überaktivierung der an sich gesunden knochenabbauenden Zellen durch die Myelomzelleni Schädigung der Niere meist durch die monoklonalen Leichtketten im Urin
CRAB-Kriterien:
C= Kalziumkonzentration im Serum >10,5 mg/dl, >2,75 mmol/l
R= Niereninsuffizienz (Kreatinin >2 mg/dl)
A= Anämie (Hämoglobinkonzentration <10 mg/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert)
B= Knochenerkrankung (Osteolysen und/oder Osteoporose)
Tab. 3.1: CRAB-Kriterien (Diese Kriterien definieren das symptomatische Multiple Myelom).

Es ist zu beachten, dass die Leitlinien zur Definition eines symptomatischen Myeloms derzeit von der “International Myeloma Working Group” überarbeitet werden.
■ Solitäres Plasmozytom (einzelner Plasmazelltumor)

Beim Plasmozytom handelt es sich, wie in Kapitel 1 beschrieben, um eine einzelne, lokalisierte Vermehrung
von Plasmazellen, wenni die Gewebeprobe einen Plasmazelltumor innerhalb oder außerhalb eines Knochens zeigt undi keine Plasmazell-Vermehrung (<5 % der gesamten Knochenmarkzellen), keine lytischen Läsionen außerhalb des Sitzes des Tumors und keine für das Multiple Myelom typischen anormalen Blutbefunde (s.o.) feststellbar sind.
Patienten mit solitärem Plasmozytom können zum Zeitpunkt der Tumorentdeckung ebenfalls M-Proteine imBlut oder Urin aufweisen. Wenn nach Entfernung und/oder Bestrahlung des Tumors keine M-Proteine mehr
nachweisbar sind, gilt die Diagnose eines solitären Plasmozytoms als gesichert. Es hat sich gezeigt, dass ein hoher Prozentsatz von Patienten (ca. 50-70 %) mit einem solitären Plasmozytom an einem Multiplen Myelom
erkranken wird. Dabei ist das Risiko bei Patienten mit intraossärem Tumor (innerhalb eines Knochens) höher. Unklar ist allerdings bislang, wie lange es bis zum Übergang in ein Multiples Myelom dauert.
■ Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS )Bei einigen Patienten sind die abnormen Proteinanteile im Blut nur gering erhöht, außerdem findet sich allenfalls eine geringe monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark und kein Hinweis auf eine Organschädigung, insbesondere von Niere, Serumelektrolyten (“Blutsalzen”) Blutbildung oder Knochen wie obenbeschrieben. Dieser Zustand wird MGUS (Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) genannt. Menschen mit MGUS haben ein Risiko von etwa einem Prozent pro Jahr ein Multiples Myelom oder eine andere
bösartige Erkrankung weißer Blutkörperchen zu entwickeln. Der Zustand MGUS selbst bedarf keiner Behandlung. Es sollten jedoch regelmäßige Laborkontrollen erfolgen.

3.4. Untersuchungen zur Einschätzung der Prognose

15

3.3. Untersuchungen zur Diagnosesicherung
i Zum Nachweis der monoklonalen Plasmazellen erfolgt eine Knochenmarkstanzbiopsie und/oder eine

Knochenmarkaspiration aus dem Beckenkamm
i In manchen Fällen müssen Biopsien aus sonstigen nachgewiesenen Ansammlungen von Myelomzellen
durchgeführt werden. Diese erfolgen dann üblicherweise Bildgebungs-gesteuert (Sonographie/Computertomographie)i Um den Grad der Knochenschädigung zu ermitteln, erfolgen Untersuchungen mittels konventionellem
Röntgen oder Ganzkörper-Computertomographie (GK-CT). Das GK-CT wird in Heidelberg regelhaft
durchgeführt und soll demnächst auch international als Standarduntersuchung definiert werden
i Blutuntersuchungen erfolgen zum Nachweis einer erhöhten Konzentration von Calcium im Blut, einer Anämie und zur Messung des monoklonalen Proteins im Serum sowie zur Ermittlung von Parametern zur
Prognoseeinschätzungi Im 24-Stunden Sammelurin werden ggf. die monoklonalen Leichtketten sowie eine Nierenschädigung nachgewiesen

3.4. Untersuchungen zur Einschätzung der Prognose
Die beiden wesentlichen myelomspezifischen Parameter (gemeint sind hier Faktoren, die durch das Myelom
selbst bedingt sind), die die Prognose eines Patienten bezüglich des ereignisfreien und Gesamtüberlebens bestimmen, sind die Tumorlast (Gesamtzahl der Myelomzellen) und die molekularen Eigenschaften der Myelomzellen. Beide Parameter sind bis zu einem gewissen Grad voneinander unabhängig.

3.4.1. Tumorlast (Gesamtzahl der Myelomzellen)“Tumorlast” bezeichnet die Gesamtzahl der Myelomzellen im Körper. Da man nicht die Myelomzellen im Patienten insgesamt “zählen” kann, wird sie auf verschiedene Weisen abgeschätzt:i Direkt durch Knochenmarkpunktion und Bestimmung des Anteils der Plasmazellen im Verhältnis zu allen

Zellen im Knochenmark (“Zählen” auf einem sogenannten Knochenmark-Ausstrich). Diese Zahl gilt jedoch nur an dem Ort, an dem die Knochenmarkpunktion durchgeführt wurde. Aus bildgebenden Untersuchungen wie der MRT (☞ Kap. 3.5.) weiß man, dass Myelomzellen nicht gleichmäßig im Knochenmark
verteilt sein müssen, sondern z.B. auch “gehäuft” in sogenannten fokalen Läsionen auftreten können.
i Indirekt über die Folgen, die die Myelomzell-Ansammlung hat:
- Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark ( Abfall des Hb-Werts im Blut),- Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen ( Anstieg des Kalziumwerts im Blut),- Knochenzerstörung (allgemein: Knochenläsionen, speziell: Osteolysen (Knochenlöcher)), und- Produktion des monoklonalen Proteins (vom Typ IgA oder IgG) bzw. von Teilen davon (Leichtketten)
durch Myelomzellen, welches im Blut oder Urin nachweisbar ist (☞ Kap. 3.2.). Hier gilt: Je mehr monoklonales Protein nachweisbar ist, desto mehr “Produzenten”, sprich Myelomzellen, müssen vorhanden sein.
Grundsätzlich wird das Auftreten der entsprechenden Folgen (CRAB-Organschäden, ☞ Kapitel 3.1.)
umso wahrscheinlicher, je mehr Myelomzellen sich angesammelt haben. Die Folgen der MyelomzellAnsammlung können auch genutzt werden, um eine quantitative Abschätzung der Myelomzell-Zahl
durchzuführen; die Stadieneinteilung nach Salmon und Durie (☞ Tab. 3.2). Während diese Abschätzung
früher zur Entscheidung über die Notwendigkeit einer Therapieeinleitung verwendet wurde (Therapienotwenigkeit ab Stadium II im Progress oder Stadium III), nutzt man heute einzelne Faktoren i.S. der so
genannten CRAB-Kriterien (☞ Tab. 3.1). Dies ermöglicht eine indirekte Abschätzung der gesamten Tumormasse im Myelompatienten, ist allerdings im Gegensatz zur direkten Zählung der Plasmazellen auf
dem Knochenmark-Ausstrich nicht quantitativ.
i Indirekt durch Bildgebung (☞ Kap. 3.3.). Methoden wie insbesondere die Ganzkörper-Kernspintomographie ermöglichen bis zu einem gewissen Maß eine qualitative Aussage über die Myelomzell-Zahl (imganzen Körper).
Alle drei Methoden sollten also gemeinsam angewendet werden, um ein vollständiges Bild der Gesamtzahl der
Myelomzellen zu erhalten.

16

3. Diagnose des Multiplen Myelom

Die heute gebräuchlichste Methode der Abschätzung der Tumormasse zu prognostischen Zwecken ist die Stadieneinteilung nach dem Internationalen Staging System (ISS) (☞ Tab. 3.3). Hierbei handelt es sich ebenfalls
um eine indirekte Abschätzung. Die Höhe des 2-Mikroglobulins steht im Zusammenhang mit der Anzahl
der Myelomzellen (je mehr, desto höher). Sie ist jedoch bis zu einem gewissen Grad auch von molekularen Eigenschaften wie der Proliferationsrate (siehe unten) und der Nierenfunktion des Patienten abhängig. Das Serum-Albumin ist indirekt ebenfalls von der Anzahl und Bösartigkeit der Myelomzellen abhängig, da dessen
Produktion in der Leber durch die Myelomzell-Ansammlung im Knochenmark und die von dieser dort produzierten Botenstoffe (vor allem dem sogenannten Interleukin-6) reduziert wird. Erneut spielen hier auch diemolekularen Eigenschaften der Myelomzellen eine Rolle, da z.B. nicht alle Myelomzellen die gleiche Interleukin-6 Produktion im Knochenmark auslösen. Das ISS spiegelt somit neben der Tumormasse als wesentlichem
Faktor auch (in geringerem Maße) molekulare Eigenschaften der Myelomzellen sowie die Nierenfunktion wider. Die Stadieneinteilung nach dem ISS-Stadium findet nur bei Patienten mit symptomatischem Myelom(d.h. Vorliegen der CRAB-Kriterien) Anwendung.
Das ISS-Stadium ist dabei weitgehend von molekularen prognostischen Faktoren (s.u.) unabhängig.
Stadium I
Normale Knochenstruktur oder solitäre
Osteolyse IgG <50 g/l bzw.
 IgA <30 g/l
 Leichtketten im Urin <4 g/24h

Stadium II
Stadium III
Weder Stadium I noch Stadium Fortgeschrittene KnochenIIIläsionen IgG 50-70 g/l bzw.
 IgG >70 g/l bzw.
 IgA 30-50 g/l
 IgA >50 g/l
 Leichtketten im Urin
 Leichtketten im Urin
4-12 g/24h>12 g/24h Hb >10 g/dl
 Hb 8,5-10 g/dl
 Hb <8,5 g/dl
 Kalzium normal 3,0 mmol/l Kalzium 3,0 mmol/l Kalzium erhöht(12 mg/dl)(12 mg/dl)>3,0 mmol/l (>12mg/dl)
A: Serumkreatinin <2 mg/dl (<176 mmol/l) – keine Einschränkung der Nierenfunktion
B: Serumkreatinin 2 mg/dl (176 mmol/l) – Einschränkung der Nierenfunktion
Tab. 3.2: Stadieneinteilung bezüglich der Höhe der Tumorlast nach Durie und Salmon. Die Einteilung beruht auf
den klinischen Zeichen der Myelomzell-Ansammlung im Knochenmark, d.h. Verdrängung der normalen Blutbildung (Hb-Wert), Entstehung von Knochenläsionen, überschießende Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen,bzw. Höhe des von Myelomzellen produzierten monoklonalen Proteins im Serum bzw. Urin. Stadium I entspricht ei1212ner (abgeschätzten) Myelomzell-Zahl (pro Quadratmeter) von < 0,6 x 10 , Stadium III von > 1,2 x 10 , Stadium II liegt
zwischen diesen beiden Werten. Damit ein Stadium I vorliegt, müssen alle in der Tabelle genannten Bedingungenerfüllt sein, zum Vorliegen von Stadium II bzw. III jeweils nur eine. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird
durch den Buchstaben B (sonst A) angezeigt, z.B. Stadium IIIB. Fett gedruckt sind Parameter, die heute zur Entscheidung über die Notwendigkeit der Therapieeinleitung herangezogen werden (☞ Tab. 3.1 oder 3.3).

Stadium
Stadium I
Stadium II

Laborwerte
2-Mikroglobulin <3,5 mg/dl und Serum-Albumin 35 g/l
2-Mikroglobulin <3,5 mg/dl und Serum-Albumin <35 g/l

Stadium IIIoder2-Mikroglobulin 3,5-5,5 mg/dl
2-Mikroglobulin >5,5 mg/dl

Tab. 3.3: Stadieneinteilung nach dem “Internationalen Staging System” (ISS) basierend auf 2-Mikroglobulin und
Serum-Albumin (zur Erklärung siehe Text).

3.4.2. Molekulare Eigenschaften der Myelomzellen■ Gewinnung, Aufreinigung und Verwendung von Myelomzellen aus dem Knochenmarkblut

Myelomzellen sind im Wesentlichen im Knochenmark lokalisiert. Um Myelomzellen zu gewinnen, muss eine
Knochenmarkpunktion durchgeführt werden. Hierbei wird mit einer Hohlnadel der Knochen punktiert undKnochenmarkblut gesammelt (“herausgesaugt”, ☞ Abb. 3.1). Diese Punktion ist zur Diagnose eines Multiplen Myeloms notwendig (☞ Kap. 3.2.). Das Knochenmark-Aspirat enthält neben Myelomzellen eine Viel-3.4. Untersuchungen zur Einschätzung der Prognose

17zahl anderer Zellarten (das Knochenmark ist u.a. der Ort, an dem die normale Blutbildung stattfindet), weswegen die Myelomzellen vor einer molekularen Charakterisierung zunächst angereichert werden müssen.
Dies bezeichnet man auch als CD138-Aufreinigung; nach einer Oberflächeneigenschaft (einem sogenannten
Oberflächenantigen), die spezifisch für Plasmazellen ist: CD138 (☞ Abb. 3.3). Um ausreichend Myelomzellen
für die molekulare Charakterisierung zu gewinnen, ist es notwendig, 60-80 ml Knochenmark zu sammeln (Erfahrungswert aus 4.582 CD138-Aufreinigungen zwischen 2002 und Juli 2014).
Aufgereinigte Myelomzellen werden nun auf einen Objektträger aufgebracht, um sie mittels Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (iFISH) zu untersuchen. Boten-RNA (mRNA) und DNA werden für Genexpressionsanalysen und die sogenannte Array-komparative genomische Hybridisierung und GesamtgenomSequenzierung aufgereinigt.

Tumorlast
Myelomzellgehalt

Zytologiehochreine
Myelomzelle

Myelomzellen
Qualitätskontrolle

CD138-Aufreinigung

Molekulare Charakterisierung
CD138
CD138

1
2
100 10 10 103 104

Ausstrich

KnochenmarkAspirat

10

0

101

10

2

10

3

104

Myelomzelle

CD138
Antikörper
gegen CD138

FISH

Zellen

RNA

GEP

DNA

RNA/DNAaCGH

Sequenzierung

Abb. 3.3: Aufreinigung und Verwendung von gewonnenen Myelomzellen aus dem Knochenmarkblut. Da Myelomzellen i.d.R. nur ca. 1-5 % aller Zellen in der Knochenmarkblutprobe ausmachen, wird das Aspirat mittels “CD138Sortierung” aufgereinigt, wodurch sich der Anteil an Myelomzellen auf bis zu 99 % steigern lässt. Aus dem Aspirat
wird zunächst die mononukleäre Zellfraktion („ein“-kernige Zellfraktionen) mittels Dichtegradientenzentrifugation(Ficoll) isoliert und aus diesen anschließend Myelomzellen mittels magnetisch- (MACS) bzw. Fluoreszenz-aktivierter
Zellsortierung (FACS) über das Oberflächenantigen CD138 aufgereinigt. Eine möglichst hohe Reinheit an Myelomzellen (> 80 %) in der anschließenden Qualitätskontrolle (s. grün markierte Zellpopulation) ist Voraussetzung fürweitere Untersuchungen zur molekularen Charakterisierung der Tumorzellen wie z.B. GEP, aCGH oder Gesamtgenom-Sequenzierung (☞ Abb. 3.6). Während die iFISH an größeren Zentren in Deutschland standardmäßig durchgeführt wird, ist die GEP in der klinischen Routine nur am Universitätsklinikum Heidelberg verfügbar. aCGH und Gesamtgenom-Sequenzierung werden in Heidelberg dagegen nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt. Ein
Teil des Aspirats wird außerdem auf Glasobjektträgern ausgestrichen (sog. Knochenmark-Ausstrich), die Zellen anschließend angefärbt und unter dem Mikroskop der Myelomzellgehalt bestimmt (Tumorlast).
■ Welche molekularen Eigenschaften von Myelomzellen können erfasst werden?

Nicht alle Myelompatienten haben auf molekularer Ebene die “gleichen” Myelomzellen. Zwar führt bei allen
Patienten die Ansammlung vom Myelomellen im Knochenmark zu einem ähnlichen klinischen Bild (z.B.
Verdrängung der normalen Blutbildung), das Ansprechen auf Therapien oder die Geschwindigkeit, mit dersich Myelomzellen vermehren (Proliferation), ist jedoch unterschiedlich. Die molekulare Charakterisierung

18

3. Diagnose des Multiplen Myelom

soll zunächst unterschiedliche Gruppen von Myelompatienten (molekulare Subgruppen) erkennen und abgrenzen. Einige dieser Gruppen sind mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Wesentliche Methoden zur Einteilung sind hier die Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung, die routinemäßig an allen größeren Zentren in Deutschland angewendet wird (☞ Abb. 3.4), sowie globale Genexpressionsanalysen, die gegenwärtig nur in Heidelberg und einigen wenigen anderen europäischen und amerikanischen Zentren zum
Einsatz kommen (☞ Kap. 3.5). Experimentelle Methoden, die klinischen Studien vorbehalten sind, sind gegenwärtig die Array-komparative genomische Hybridisierung sowie die Sequenzierung des Gesamtgenoms.
■ Standardmäßig untersuchte Eigenschaften von Myelomzellen

Die häufigste molekulare Charakterisierung, die in Deutschland standardmäßig durchgeführt wird, ist die Zytogenetik, i.d.R. die sogenannte “Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung” (iFISH). Diese dient der Analyse des Erbguts (DNA) der Tumorzellen, um Subgruppen des Multiplen Myeloms zu erfassen. Durch Sonden, die aus spezifischen, mit einem Farbstoff markierten DNA-Stücken bestehen, können Zugewinne undVerluste (Deletionen) sowie Verschiebungen (Translokationen) genetischen Materials festgestellt werden. Einige dieser Veränderungen korrelieren mit der Prognose symptomatischer (=therapiepflichtiger) Myelompatienten. Als ungünstige chromosomale Aberrationen werden gegenwärtig das Vorliegen einer Deletion deskurzen Arms (franz. petit = klein) von Chromosom 17 (del17p), ein Zugewinn von Chromosom 1q21 (langer
Arm (q) von Chromosom 1) sowie einer Translokation t(4;14) angesehen (☞ Abb. 3.4). Die ungünstige Prognose dieser drei Veränderungen scheint zumindest z.T. durch eine Bortezomib-haltige Therapie aufgehoben
zu werden. Alle anderen chromosomalen Veränderungen sind zunächst von untergeordneter prognostischer
Bedeutung. Darüber hinaus sind die drei genannten, prognostisch ungünstigen chromosomalen Veränderungen auch bei Patienten, die noch nicht therapiepflichtig sind (smoldering Myelompatienten), von prognostischer Bedeutung. Liegen sie vor, tritt früher ein Progress in ein therapiepflichtiges Multiples Myelom auf.

Abb. 3.4: Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (iFISH). In normalen Körperzellen ist jedes Chromosom
zweimal vorhanden, weshalb man durch den Einsatz spezifischer, farblich-markierter Gensonden zwei Signale erhält, die hier als grüne oder rote Punkte zu sehen sind. In malignen Plasmazellen (Myelomzellen) lassen sich mit Hilfeder iFISH-Technik typische chromosomale Veränderungen nachweisen. (A) Zusätzliche Kopien (Zugewinne; mehrals zwei Punkte) bzw. Verluste (Deletionen; nur ein Punkt) oder (B) Translokationen (Umlagerungen; gelbes Fusionssignal) von Chromosomen(-teilen) können damit nachgewiesen werden.

Zusammenfassend erlaubt die iFISH die Abgrenzung unterschiedlicher molekularer Veränderungen bzw.
Subgruppen des Myeloms, im Sinne von Zugewinnen, Verlusten und Umlagerungen von Abschnitten derErbinformation (DNA) in Myelomzellen, die z.T. mit der Prognose zusammenhängen. Warum dies für die jeweiligen Aberrationen der Fall ist, ist nicht im Einzelnen geklärt. iFISH Untersuchungen werden von den
Krankenkassen in Deutschland erstattet.

3.5. Erweiterte UntersuchungenÜber die oben genannten Routineuntersuchungen hinaus werden am Universitätsklinikum Heidelberg zum
Teil in Kooperation mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum weitere Untersuchungsmethoden eingesetzt. Diese ermöglichen eine bessere Charakterisierung der Erkrankung auf molekularer, genetischer und3.5. Erweiterte Untersuchungen19

pathophysiologischer Ebene mit Einfluss auf die Prognose und teilweise auch schon auf die Therapie der Erkrankung.
■ Bildgebende Untersuchungen am Universitätsklinikum Heidelberg

Da das Multiple Myelom häufig nicht gleichmäßig diffus, sondern ebenso mit fokalen Herden das Knochenmark infiltriert, ist eine Biopsie des Knochenmarks aus dem Beckenkamm nicht immer repräsentativ für das
gesamte Knochenmark und damit für die Tumormasse. Eine relativ neue Methode zur Abschätzung der Tumormasse ist die Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT), die durch die Darstellung nahezu des gesamten Organismus sowohl eine Aussage über das Verteilungsmuster des Befalls des Knochenmarks (eher diffus oder eher fokal verteilt) als auch über die Lokalisation und die Menge der Myelom-assoziierten Läsionen
ermöglicht (☞ Abb. 3.5). Im Rahmen von Studien wird darüber hinaus die Wertigkeit der Positronenemissionstomographie (PET) kombiniert mit einer CT oder der MRT untersucht. Dieses Verfahren scheint insbesondere nach Abschluss der systemischen Behandlung wertvolle Informationen über residuelle (verbleibende) Tumorherde zu geben, die eventuell die Quelle für das Wiederauftreten der Erkrankung sein könnten.

Abb. 3.5: Ganzkörper-Bildgebung zur Abschätzung der Krankheitsaktivität beim Multiplen Myelom: Links: Ganzkörper-MRT mit Darstellung vor allem des Knochenmarks und der Weichteile. Rechts: Ganzkörper-CT mit exzellenter Darstellung des Knochens. Die Beurteilung der Stabilität des Skelettsystems kann anhand der CT-Untersuchungerfolgen.
■ Molekulargenetische Untersuchungen am Universitätsklinikum Heidelberg

An der Universitätsklinik Heidelberg wird bei Patienten die eine Knochenmarkpunktion erhalten neben der
iFISH und des Knochenmarkausstrich eine Globale Genexpressionsanalyse (GEP) durchgeführt. Mittels dieser Methode können alle von (Myelom-) Zellen exprimierten Gene, die das Verhalten der (Myelom-) Zellen

20

3. Diagnose des Multiplen Myelom

bestimmen, untersucht werden. Hierzu kommen DNA-Microarrays (sogenannte “Chips”) zur Anwendung(☞ Abb. 3.6).
Die Expression einzelner Gene sowie Kombinationen hiervon (sog. “Scores”) ermöglichen eine aussagekräftige prognostische Abschätzung. Beispiele zur Prognosebestimmung sind der sog. 70 Gen-Score (70 als besonders relevant ausgewählte Gene) der Universität von Arkansas (USA) sowie der 15 Gen-Score der französischen Studiengruppe IFM. Dies ist grundsätzlich analog der Prognoseabschätzung durch iFISH, bei der z.B.
das vermehrte oder verminderte Vorliegen bestimmter DNA-Abschnitte mit der Prognose korreliert (☞ Kap.
3.4.2).
Mittels eines Genexpressions-basierten Scores kann auch abgeschätzt werden, wie schnell sich Myelomzellen
vermehren (d.h. proliferieren). Ergebnisse der GEP können auch in der klinischen Routine mittels eines Genexpressionsbefundes dargestellt werden (Genexpressions-Report, GEP-R). Genexpressionsanalysen werden
gegenwärtig in Deutschland, anders als in den USA, nicht von den Krankenkassen erstattet. Deren Durchführung ist in Deutschland somit nur in Abhängigkeit des Vorhandenseins von Forschungsgeldern möglich.
Die GEP erlaubt die Abgrenzung unterschiedlicher molekularer Veränderungen bzw. Subgruppen des Myeloms, im Sinne einer Veränderung der Zusammensetzung der Boten-RNAs (verantwortlich für die Expression
eines Gens), die das Verhalten der Myelomzellen bestimmen. Diese Veränderungen lassen sich in sogenannten “Scores“ zusammenfassen, die mit der Prognose oder der Proliferation der Myelomzellen zusammenhängen.

A

B

Abb. 3.6: Globale Genexpressionsanalyse (GEP) mittels DNA-Microarrays. Diese Technik ermöglicht die Messung
der Expression (fast) aller menschlichen Gene (ca. 25.000) in Zellproben. (A) Aussehen eines DNA-Microarrays derFirma Affymetrix. (B) Ergebnis einer GEP-Untersuchung. In dem rot-grünen Bild entspricht jede Zeile einem Gen(hier 50 Gene) und jede Spalte einer Plasma- bzw. Myelomzellprobe (CD138-angereicherte Zellen, (☞ Abb. 3.3) . Rot
spricht für eine hohe und grün für eine niedrige Expression eines Gens im Vergleich zum Mittelwert der Expression.
Gezeigt sind Myelomzellproben sowie zum Vergleich blau eingefärbt Proben von gesunden Spendern (normale
Plasmazellen aus dem Knochenmark) und Myelomzelllinien (gelb). Die Proben sind anhand ähnlicher Eigenschaften
hinsichtlich der Expression von 50 mit der Proliferation (Vermehrung) in Zusammenhang stehender Gene angeordnet und gliedern sich in zwei große Untergruppen: solche mit geringer Proliferation (Myelomzellproben und gesunde Plasmazellen, links) und solche mit hoher Proliferation (Myelomzellproben sowie sich schnell vermehrende Myelomzelllinien, rechts).
■ Molekulare Eigenschaften der Myelomzellen – experimentelle Untersuchungen am Univer-sitätsklinikum Heidelberg
Methoden, die gegenwärtig im Rahmen klinischer Studien getestet werden, sind die array-CGH und die Gesamtgenom-Sequenzierung.
Array-Comparative Genomische Hybridisierung (aCGH): Hierbei wird, analog zur iFISH, ein Zugewinn oder
Verlust von Erbinformation (DNA-Stücken) in Myelomzellen erfasst. Allerdings handelt es sich hierbei um
die parallele Durchführung von hunderttausenden von iFISH-Untersuchungen auf einem DNA-Microarray(ähnlich aussehend wie der für GEP). Translokationen können methodenbedingt jedoch nicht durch die
aCGH erfasst werden.
Gesamtgenom-Sequenzierung: Hierbei wird die gesamte Erbinformation (DNA) der Myelomzellen auf Veränderungen im Vergleich zu normalen Körperzellen untersucht. Grundsätzlich können alle Informationen,
die mittels iFISH oder aCGH erfassbar sind, mit dieser Methode gewonnen werden. Zusätzlich können nochwesentlich feinere Veränderungen (sogenannte Punktmutationen) erfasst werden, die das Verhalten von3.6. Untersuchungen im Krankheitsverlauf

21

Myelomzellen wie auch die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Medikamenten erklären könnten. Gegenwärtig ist die Gesamtgenom-Sequenzierung, gerade was die Auswertung der Daten angeht, jedoch so aufwendig, dass sie noch nicht in der klinischen Routine einsetzbar ist. Interessant ist, dass die erste Sequenzierung des gesunden menschlichen Genoms vor wenigen Jahren etwa 1 Milliarde Euro gekostet hat, während
dies heute für einige Tausend Euro möglich ist.
Alle oben genannten Methoden (iFISH, GEP, aCGH und Gesamtgenom-Sequenzierung) dienen dazu, weitere Einsichten in die Eigenschaften des Multiplen Myeloms des einzelnen Patienten zu bekommen, um einebessere prognostische Abschätzung zu ermöglichen, aber gleichzeitig auch mehr über das Multiple Myelom zu
lernen, um es so besser bekämpfen zu können. Aus diesem Grund bitten wir unsere Patienten, in entsprechende Untersuchungen einzuwilligen.

3.6. Untersuchungen im Krankheitsverlauf
Die Tumormasse kann bei der überwiegenden Anzahl der Patienten durch eine systemische Therapie reduziert werden. Durch den Einsatz hochsensitiver Methoden zur Quantifizierung der Tumorzellen haben sichbeim Multiplen Myelom neue Remissionskriterien etabliert, die mit der Prognose korrelieren. Da die modernen Verfahren jedoch mit hohen Kosten verbunden sind, werden sie nur eingesetzt, wenn mittels herkömmlicher Verfahren keine Tumorzellen bzw. deren Produkte mehr nachweisbar sind.
Der Therapieerfolg wird zunächst anhand des M-Gradienten in der Elektrophorese und der 24-StundenAusscheidung von Antikörper-Leichtketten im Sammelurin quantifiziert. Ist kein M-Gradient mehr vorhanden oder keine Leichtkettenausscheidung im Urin nachweisbar, so ist die Immunfixation die nächst sensitivere Methode zum Nachweis persistierender monoklonaler Antikörper und somit aktiver Tumorzellen. Falls
auch die Immunfixation in Serum und Urin negativ ist und eine Knochenmarkpunktion weniger als 5 % Plasmazellen im Knochenmark zeigt, so spricht man von einer kompletten Remission. Zur weiteren Beschreibung
der Remissionstiefe hat sich der freie Leichtkettentest etabliert, bei dem die leichten Antikörperketten –lambda und kappa – im Serum quantifiziert und das zahlenmäßige Verhältnis dieser beiden Typen von Leichtketten zueinander bestimmt wird. Eine Abweichung vom Normalwert weist auf verbliebene Tumorzellen hin,da diese monoklonale Leichtketten im Überschuss produzieren. Sind auch der freie Leichtkettentest und das
Knochenmark normal, so wird von einer stringenten kompletten Remission gesprochen.
In Studien, als auch an einigen großen Zentren, wird bereits die Durchflusszytometrie zum Nachweis vonMyelomzellen nach Therapie im Knochenmark genutzt. Myelomzellen unterscheiden sich von normalen
Plasmazellen und anderen Zellen des Knochenmarks durch bestimmte Eigenschaften auf ihrer ZellOberfläche (☞ Kap. 3.4.2). Mit Hilfe der Durchflusszytometrie können diese Unterschiede detektiert und somit maligne Zellen identifiziert werden. Ihre Nachweisgrenze beträgt etwa eine maligne auf 10.000-100.000
gesunde Zellen. Falls mittels Durchflusszytometrie keine malignen Zellen mehr nachweisbar sind, so wird eine
FACS-negative komplette Remission definiert. Die aktuell sensitivste, aber auch teuerste Methode zum Nachweis persistierender Myelomzellen ist die Allel-spezifische-Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion(ASO-PCR). Der Bereich der Erbinformation, der die von Myelomzellen produzierten Antikörper kodiert,
unterscheidet den malignen Klon von allen normalen Zellen. Die ASO-PCR, die diesen Bereich untersucht,
kann 1 maligne Zelle unter 1.000.000 normalen Zellen im Knochenmark oder peripheren Blut detektieren.
Schließlich hat sich ebenfalls gezeigt, dass auch durch verschiedene Verfahren der Bildgebung (MRT und CT)
das Ergebnis der Therapie abgeschätzt werden kann.
In Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine starke Reduktion der Tumorzellmasse, die nur noch mittels Durchflusszytometrie und/oder ASO-PCR überprüft werden kann, mit einer signifikanten Prognoseverbesserung einhergeht (☞ Abb. 3.7). In Zukunft könnten die Ergebnisse der vorgestellten Verfahren nicht nur
zur Prognoseabschätzung herangezogen werden, sondern auch zur Entscheidung, ob der Patient eine weitere
Therapie erhalten muss und wenn ja, welche.
Bei Zunahme der Krankheitsaktivität ist nicht immer eine erneute Therapieindikation gegeben. Der Arzt wird
mit Ihnen besprechen, inwieweit die Zunahme der Krankheitsaktivität eine Gefahr für Endorgane darstellt (☞Kap. 4.1). Je nach Symptomen der Erkrankung kann eine erneute bildgebende Untersuchung (Röntgen, CT
oder MRT) notwendig sein. Bei Zunahme der Krankheitsaktivität wird in der Regel auch das Knochenmark
erneut punktiert. Die malignen Zellen sammeln während der Therapie weitere Veränderungen ihrer Erbinformation an, die zu einer erhöhten Malignität und Resistenzen gegenüber Chemotherapeutika, jedoch auch zu

22

3. Diagnose des Multiplen Myelom

neuen Therapiemöglichkeiten führen können. Ein Ziel der Knochenmarkpunktion bei einem Krankheitsprogress ist eine Beschreibung dieser Veränderungen mittels moderner Methoden. Bei wenigen (ca. 4 % der Myelompatienten) wurde bereits mit modernen Labor-Methoden eine Veränderung in den Myelomklonen nachgewiesen, die eine angepasste Therapie ermöglichen könnte. Hierzu sind jedoch weitere Studien notwendig.

Therapiebeginn

Tiefe der Remission

Progression

Zeit
Abb. 3.7: Welche Remissionstiefe ist notwendig? Die Tiefe der Remission ermöglicht einen längeren Zeitraum bis
zum Wiederauftreten der Erkrankung und führt zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben.

4.1. Ab wann ist eine Therapie notwendig?

23

4. Therapie
4.1. Ab wann ist eine Therapie notwendig?
Wenn bei einem Patienten die Diagnose Multiples Myelom gestellt wird, ist es wichtig zu entscheiden, ob undwann mit einer Therapie begonnen werden muss. Traditionell wurde dies nach dem von Durie und Salmon
1975 eingeführten Stadieneinteilungssystem bewertet, welches die wesentlichen klinischen Parameter in Korrelation zur gemessenen Myelomzellmasse (Gesamtzahl von Myelomzellen im Körper) berücksichtigt. Hiernach wurde die Notwendigkeit einer Behandlung für Patienten im Stadium II mit Progress bzw. im Stadium
III gesehen. Seit einigen Jahren werden in der Regel die Kriterien der “International Myeloma Working Group(IMWG)” zur Identifikation eines behandlungsbedürftigen Multiplen Myeloms angewandt. Behandlungsbedarf besteht, wenn durch das Multpile Myelom eine Organschädigung eingetreten ist. Diese sogenannte sekundäre Endorganschädigung wird von der IMWG durch die CRAB-Kriterien (☞ Tab. 4.1) definiert. Eine
Therapieindikation ergibt sich demnach beim Auftreten folgender klinischer Zeichen: Knochenschädigungen(sog. Osteolysen), die sich in bildgebenden Untersuchungen nachweisen lassen, eine Erhöhung des Serumkalziumwertes (Hyperkalzämie), eine Blutarmut (Anämie) oder eine verschlechterte Nierenfunktion.
Das Multiple Myelom ist behandlungspflichtig wenn: monoklonales Protein im Serum und/oder Urin vorhanden ist
und/oder der prozentuale Anteil der monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark >10 % beträgt und/oder ein
klonales Plasmozytom dokumentiert istund eine Endorganschädigung nach CRAB-Kriterien vorliegt
CRAB-Kriterien:
C= Kalziumkonzentration im Serum >10,5 mg/dl, >2,75 mmol/l
R= Niereninsuffizienz (Kreatinin >2 mg/dl)
A= Anämie (Hämoglobinkonzentration <10 mg/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert)
B= Knochenerkrankung (Osteolysen und/oder Osteoporose)
Tab. 4.1: Kriterien für das symptomatische Multiple Myelom/CRAB-Kriterien.

Um die Behandlungsnotwendigkeit besser zu definieren, sind folgende Begriffe eingeführt worden:i “smoldering myeloma”: Monoklonales Protein >30 g/l im Serum und/oder mehr als 10 % Plasmazellen inder Knochenmarkdiagnostik, keine Endorganschäden (keine Osteolysen, keine Hyperkalzämie, keine Anämie, keine Nierenfunktionsverschlechterung).
i Symptomatisches Multiples Myelom: Monoklonales Protein im Serum und/oder Urin, im Knochenmarkoft mehr als 30 % Plasmazellen sowie mindestens eine Endorganschädigung (Anämie, Nierenfunktionsverschlechterung, Kalziumvermehrung im Blut oder Knochenveränderungen möglich, nahezu immer Krankheitssymptome).
Patienten mit “smoldering multiple myeloma” sind nicht mit Chemotherapie zu behandeln. Patienten mit
symptomatischem Multiplem Myelom sollten umgehend therapiert werden.
Die Notwendigkeit einer Therapieentscheidung ergibt sich in der Regel zum Zeitpunkt der Diagnose eines behandlungspflichtigen Myeloms, d.h. es wird mindestens ein CRAB-Kriterium (☞ Tab. 4.1) erfüllt. Es ist also
mindestens von einer beginnenden Schädigung des Körpers auszugehen oder vom Auftreten eines Rezidivs.
Es ist verständlich, dass in dieser Situation Patienten und Angehörige einen hohen Informationsbedarf haben
und als Voraussetzung für die Durchführung der Therapie eine umfassende Aufklärung wichtig ist. Dabei ist
die außergewöhnliche emotionale Belastung zu beachten, die durch lange und komplexe technische Erklärungen verstärkt wird und Entscheidungen erschwert. Nur in wenigen Ausnahmefällen liegt zum Zeitpunkt derTherapieentscheidung eine so lebensbedrohliche Situation vor, dass sofortige Entscheidungen notwendig
sind. In der Regel gibt es die Möglichkeit, die ausgesprochene Therapieempfehlung zu überdenken, mit Angehörigen zu besprechen und gegebenenfalls auch eine ärztliche Zweitmeinung einzuholen. Bei jeder Therapieentscheidung gilt es, Risiken und Nutzen gegeneinander abzuwägen und auch mögliche Folgen der Therapie

24

4. Therapie

zu bedenken, die spätere Therapie-Strategien möglicherweise beeinträchtigen. Grundsätzlich sollte mit dem
Patienten über die Zielsetzung der empfohlenen Therapie gesprochen werden.

4.2. Ziele der Behandlung des MM
Die Behandlung des Patienten mit MM hat grundsätzlich drei Zielsetzungen (☞ Tab. 4.2):
i Stabilisierung
Wie bereits erwähnt, kann es im Zuge eines MM zu lebensgefährlichen Komplikationen kommen, die einer
akuten Intervention bedürfen. Situationen, die ein schnelles Handeln zur Stabilisierung des Patienten verlangen, sind dabei vor allem eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion (akutes Nierenversagen), eine Erhöhung des Serumkalziumwertes (Hyperkalzämie) sowie Blutungen oder Infektionen, die durch die eingeschränkte Funktion des Knochenmarks begünstigt werden.
i Linderung
Patienten mit MM leiden oft unter vielfältigen Symptomen, wie Knochenschmerzen, Müdigkeit oder einer Infektneigung, die durch ihre Grunderkrankung ausgelöst werden. Daher ist ein wichtiges Ziel der Behandlung
die Linderung der Krankheitssymptomatik und eine Verbesserung der Lebensqualität.
i Remission (☞ Abb. 4.1)
Sind die ersten beiden Ziele bei einem Patienten mit MM erreicht, ist das wichtigste Ziel der veranlassten Chemotherapie das Erreichen einer Remission, d.h. eine Verringerung der Krankheitsaktivität (Zurückdrängen
der Erkrankung). Diese Remission kann mittlerweile bei fast allen Patienten für eine gewisse Zeit erreicht werden. Durch die Kombination neuer Medikamente mit der Hochdosischemotherapie kann diese Remission bei
einem gewissen Prozentsatz der Patienten sehr lange anhalten. Inwiefern bei Patienten in dieser sog. Langzeitremission von einer Heilung gesprochen werden kann, ist nach wie vor umstritten.
Zielsetzung
Stabilisierung

Beispiele
Bekämpfung lebensbedrohlicher Komplikationen

 Dialyse bei Nierenversagen
 Behandlung der Hyperkalzämie
 Behandlung von Infektionen und Blutungen

LinderungRemission

Erleichterung von Beschwer-  Bestrahlung zur Vermeidung der Knochenzerstörung
den und Verbesserung der Le- und Linderung von Schmerzen
bensqualität
 Erythropoietin zur Reduktion der Blutarmut (Anämie) Orthopädische Eingriffe zur Wiedererlangung der Stabilität und Beweglichkeit
 Bisphosphonate zur Knochenstabilisierung Schmerzmedikation
Zurückdrängen oder Aufhal-  Chemotherapie zur Zerstörung der bösartigen Zellen imten des Voranschreitens derKörperKrankheit und der daraus re-  Bestrahlung zur Zerstörung einzelner Myelomherde imsultierenden Symptome
KörperTab. 4.2: Ziele der Behandlung beim Multiplen Myelom.

4.3. Behandlungsverfahren

25

100

M-Protein (g/l)

Asymptomatisch

Symptomatisch

MGUS

Refraktäres
Rezidiv
Therapie in Kombination
mit neuen Substanzen

20

Hochdosis-Therapie
Zeit

Abb. 4.1: Krankheitsverlauf des Multiplen Myeloms. Wird eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) diagnostiziert, ist der Patient ohne Krankheitssymptome. Infolge der Aktivitätszunahme des Plasmazellklons entwickelt sich ein Multiples Myelom und der Patient wird symptomatisch. Typische Symptome sind z.B.
Knochenschmerzen, Anämie, Hyperkalzämie, Verschlechterung der Nierenfunktion oder Infektionen. Durch die
Chemotherapie wird die Tumormasse reduziert und eine Remission erreicht, wodurch die Krankheitssymptome im
Idealfall verschwinden. Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine chronische Erkrankung, die meist wieder behandelt
werden muss. Da der maligne Plasmazellklon oft Resistenzmechanismen gegen die verwendeten Medikamente
entwickelt, werden die Abstände zwischen den einzelnen Therapien oft kürzer. Eine besonders gute Remission lässt
sich mit Hilfe der Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgender Blutstammzelltransplantation erzielen. Durch den
Einsatz der neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid konnte die Prognose der Patienten mit rezidiviertem und mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom entscheidend verbessert werden. Teilweise kanndurch die Kombination neuer Substanzen mit der Hochdosistherapie eine sogenannte Langzeitremission erreicht
werden. Der Begriff der Heilung wird in Fachkreisen kontrovers diskutiert.

4.3. Behandlungsverfahren
Um die oben genannten Ziele zu erreichen, stehen mittlerweile verschiedene Substanzklassen und Ansätze zur
Verfügung. Der folgende Abschnitt über die möglichen Behandlungsverfahren erhebt keinen Anspruch auf
Vollständigkeit und Aktualität, da er sich stetig im Wandel befindet. Wir bitten Patienten und Angehörige bei
Fragen den behandelnden Arzt zu konsultieren.
Bei den Behandlungsverfahren unterscheidet man:i Chemotherapien (inklusive der sogenannten “neuen Substanzen”), d.h. Behandlungen mit Krebszellen ab-tötenden oder deren Vermehrung hemmenden Medikamenten
i Hochdosischemotherapien mit autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation(s.u.)
i Bestrahlung■ Auswahl eines geeigneten Therapieverfahrens

Eine wichtige Rolle bei der Auswahl des geeigneten Therapieverfahrens (☞ Abb. 4.2) spielen zum Einen die Eigenschaften der Myelomerkrankung, sodass Krankheiten mit aggressivem Verlauf anders behandelt werden
als weniger aggressive Varianten. Zum Anderen spielen die Voraussetzungen des Patienten selbst eine große
Rolle bei der Therapieentscheidung. So entscheiden zum Beispiel das Alter und die Begleiterkrankungen desPatienten über die Durchführbarkeit einer Hochdosischemotherapie. In der Sektion Multiples Myelom am
Universitätsklinikum Heidelberg wird ferner das Ziel verfolgt, eine personalisierte Behandlung des MM zu ermöglichen. Daher werden bei jedem Patienten zu Beginn der Therapie krankheitsspezifische Risikofaktoren,

26

4. Therapie

wie z.B. genetische Veränderungen in den Myelomzellen erhoben. Des Weiteren wird es in Zukunft möglichsein, durch Erbgutanalysen des Patienten Risikofaktoren zu untersuchen, die z.B. das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie vorhersagen oder das Auftreten einer bestimmten Medikamentennebenwirkung begünstigen.
Nach der Entscheidung für ein geeignetes Therapieverfahren dienen die Chemotherapien mit oder ohne
Stammzelltransplantation dem Zurückdrängen der Erkrankung (Abtötung von Myelomzellen) im ganzen
Körper (systemisch), d.h. dem Erreichen einer Remission. Eine Bestrahlung kann außerhalb von experimentellen Protokollen immer nur an bestimmten Teilen des Körpers durchgeführt werden (lokal).
Für Patienten, für die eine Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation in Frage kommt, ist gegenwärtig das PAd- (Bortezomib/Adriamycin/Dexamethason) und zunehmend das VCD- (Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason) Schema als Standard-Induktionstherapie in Deutschland anzusehen. Dieüber Jahrzehnte etablierte Therapie nach dem VAD-Schema (Vincristin/Adriamycin/Dexamethason) wurde
aufgrund eines schlechteren Ansprechens in aktuellen Studien inzwischen verlassen. Für ältere Patienten ist
gegenwärtig eine Therapie nach dem MPT- oder VMP-Schema Standard.

4.3.1. Systemische Therapie
Eine systemische Therapie tötet bösartige Plasmazellen mit dem Ziel, die Myelomkrankheit zurückzudrängen.
Dies geschieht unabhängig davon, wo sich diese Myelomzellen im Körper ausbreiten. Sie beinhaltet wirksame
Medikamente gegen Krebszellen (Myelomzellen), die oral (über den Mund) oder über eine Infusion in die
Vene (intravenös; i.v.) oder eine Spritze unter die Haut (subkutan; s.c.) angewendet werden. In aller Regelwerden mehrere Medikamente verschiedener Substanzklassen miteinander kombiniert. Die Behandlungenerstrecken sich normalerweise über mehrere Monate. Meistens werden sie ambulant durchgeführt. Die Medikamente werden in Zyklen gegeben, um dem Immunsystem und der Blutbildung des Patienten, welche durch
die Therapie angegriffen werden können, zwischenzeitlich eine Erholung zu ermöglichen. Durch das Abtöten
der bösartigen Zellen kann die Kombinationstherapie viele der Krankheitssymptome verringern, einschließlich Blutarmut, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Hyperkalzämie und Knochenzerstörung. Eine solche
Therapie wird als wirksam angesehen, wenn sie die erhöhten Blut-/Urin-Immunglobulinspiegel und/oder den
Prozentsatz der Plasmazellen im Knochenmark absenkt. Sie wird auch dann als erfolgreich erachtet, wennkein vollständiger Rückgang auf Normalwerte (komplette Remission) erreicht wird.
Es gibt zahlreiche Chemotherapie-Auswahlmöglichkeiten, welche verschiedene Kombinationen und Dosierungen der Stoffe beinhalten und nach verschiedenen Plänen verabreicht werden. Tabelle 4.3 zeigt häufig angewandte Kombinationen von Chemotherapien in der Erstlinien-Therapie nach Diagnose.

Erstlinien-Therapie
Patient mit“aktiver Erkrankung”

Alter bis 70 Jahre“Normale” Organfunktion
Stammzellen vorliegend
Entscheidung des Patienten

Hohes Alter
Multimorbidität
Stammzellen inadäquat
Entscheidung des Patienten

Transplantation

Keine Transplantation

Abb. 4.2: Wahl des Therapieziels beim Multiplen Myelom.

4.3. Behandlungsverfahren

Kombi- Namen der Medikamente
nationVCD
Bortezomib = Velcade®, Cyclophosphamid, Dexamethason
PAd
PS 341 = Bortezomib = Velcade®,
Adriamycin, Dexamethason
TAD
Thalidomid, Adriamycin, Dexamethason
CAD
Cyclophosphamid, Adriamycin,
Dexamethason
HD-Cy Hochdosis-Cyclophosphamid
MPT
Melphalan, Prednison, Thalidomid
VMP
MP
RMP
D
VD
RD
TD
PPLD
RVD

BP(V)

27

BemerkungenStandard der Induktionstherapie vor Hochdosistherapie
und autologer Stammzelltransplantation.
Mögliche Induktionstherapie vor Hochdosistherapie undautologer Stammzelltransplantation.
Effektives Schema, heute weitgehend von VCD abgelöst.
Effektiv zur Stammzellsammlung.

Effektiv zur Stammzellsammlung.
Therapie für die Initialbehandlung bei Patienten, die sichnicht für eine Stammzelltransplantation eignen.
Velcade, Melphalan, Prednison
Therapie für die Initialbehandlung bei Patienten, die sichnicht für eine Stammzelltransplantation eignen.
Melphalan, Prednison
Langjährige Standardtherapie für ältere Patienten. Heutenur noch in Einzelfällen eingesetzt.
Revlimid®= Lenalidomid, Melpha- Mögliche Alternative zu VMP/MPT. Aktuell nur inlan, Prednison
Studien und in Deutschland nicht zugelassen.
Dexamethason
Schneller Wirkungseintritt, aber nicht lange anhaltend.
Initiale Notfalltherapie.
Bortezomib = Velcade®, DexameEffektives Schema, meist in Kombination mit Melphalanthasonoder Cyclophosphamid eingesetzt (VCD, VMP).
Revlimid® = Lenalidomid, Dexame- Effektives orales Schema, in Deutschland nicht für Erstlithason
nientherapie zugelassen.
Thalidomid, Dexamethason
Geringe Schädigung der Blutbildung. Unter Umständen
geeignet für Patienten mit schweren Begleiterkankungen.
Bortezomib, pegyliertes liposomales Geeignet für Patienten mit vorgeschädigtem Herz.
Doxorubicin
Revlimid® = Lenalidomid, Bortezo- Effektives Schema, wird in Studien untersucht und ist
mib = Velcade®, Dexamethason
aktuell in Deutschland nicht für Erstlinientherapie zugelassen.
Bendamustin, Prednison, (Bortezo- Mögliche Erstlinientherapie bei Patienten mit Niereninmib=Velcade®)suffizienz.

Tab. 4.3: Mögliche Chemotherapieprotokolle beim neudiagnostizierten Multiplen Myelom in der Erstlinien-Therapie.

28

4. Therapie■ Zytostatika

Als Zytostatika werden Substanzen bezeichnet, die für die klassische Chemotherapie entwickelt wurden. Diese
Medikamente treffen alle Körperzellen, die ihr Erbgut verdoppeln, um sich zu teilen. Dies erklärt zum einenihre Wirksamkeit gegen bösartige Zellen, die in der Regel ein rasches Wachstum und somit eine hohe Rate an
Zellteilung aufweisen. Zum anderen führt ihr Einsatz zu typischen Nebenwirkungen, da gesunde Zellen mit
hoher Teilungsaktivität betroffen sind. Dies sind z.B. Haarwurzelzellen (Haarverlust), Schleimhautzellen(Mundschleimhautentzündung oder Durchfall), Zellen des Blutbildenden Systems und des Immunsystems(Blutarmut und Abwehrschwäche). Das früher gefürchtete Auftreten von Übelkeit und Erbrechen kann mittlerweile durch Begleitmedikation weitgehend unterdrückt werden.
Trotz der Einführung modernerer Substanzen bei der Therapie des Multiplen Myeloms bildet diese Substanzklasse auch weiterhin einen wesentlichen Rückhalt und ist in nahezu allen Therapieprotokollen als Kombinationspartner enthalten.
Wirkstoffe:
Allg. Nebenwirkungen(dosisabhängig!)Melphalan (Alkeran )Bendamustin (Levact )Cyclophosphamid (Endoxan )Doxorubicin (Adriamycin )Klassische Zytostatika
Melphalan, Bendamustin, Cyclophosphamid, Doxorubicin
Blutarmut, Abwehrschwäche, Haarverlust, Mundschleimhautentzündung, Durchfall Applikation: oral oder intravenös (i.v.)
 Spez. Nebenwirkungen: Blutarmut, Geschmacksveränderungen Applikation: i.v.
 Spez. Nebenwirkungen: allergische Reaktion
 Applikation: oral oder i.v.
 Spez. Nebenwirkungen: in höheren Dosen Entzündung der Harnblase Applikation: als (Kurz-)Infusion, i.v.
 Spez. Nebenwirkungen:- Gewebeschäden: Muss streng intravenös verabreicht werden, da die Sub-stanz Gewebeschäden außerhalb von Gefäßen bewirkt. Grundsätzlich
wird die Gabe über ein venöses Port-System empfohlen.
- Herzmuskel: Kann die Herzmuskelleistung herabsetzen bei höherer, kumulativer Dosierung■ Proteasominhibitoren

Bei Proteasominhibtoren handelt es sich um eine neuartige Klasse von Medikamenten, die die sogenannten
Proteasomen, die Proteine in Körper- und Tumorzellen abbauen, hemmen und somit zum Absterben derschnell wachsenden Tumor-/Myelomzellen führen.
Wirkstoffe:
Bortezomib(Velcade)

Carfilzomib(Kyprolis)Proteasominhibitoren
Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib
 Indikation: Zugelassen für vorbehandelte Myelom-Erkrankungen sowie in derErstlinientherapie in Kombination mit Melphalan und Prednison.
 Applikation: i.v. oder s.c.
 Nebenwirkungen: Verminderung der Blutplättchen, Durchfall, Nervenschäden
 Indikation: Zulassung in den USA zur Behandlung der refraktären/rezidiverten
Myelomerkrankung nach mehreren Vortherapien Applikation: i.v.
 Nebenwirkungen: Blutarmut, Durchfall, Abgeschlagenheit, möglicherweise Einschränkung der Herzfunktion

i Bortezomib (Velcade )Bortezomib ist der erste Proteasomen-Inhibitor, der zur Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen wurde (Proteasomen sind in der Zelle für den Abbau von bestimmten Eiweißen verantwortlich). Bortezomib blockiert unter anderem die Aktivierung von bestimmten Signalwegen in der Myelomzelle und hemmt die DNA-

4.3. Behandlungsverfahren

29

Reparaturmechanismen der Myelomzelle, so dass die Resistenz der Zellen auf Zytostatika überwunden werden kann.
Bortezomib wurde anfangs als Monotherapie angewandt. Hier zeigten sich in den ersten klinischen Studien
bessere Ansprechraten der Erkrankung als bei einer Therapie mit Dexamethason. Bald stellte sich jedoch heraus, dass eine Kombination beider Substanzen noch effektiver ist.
i Bortezomib in der Kombinationstherapie
Bortezomib kann mit anderen Chemotherapeutika kombiniert werden. Aufgrund der Eigenschaften von Bortezomib werden von der Kombinationstherapie additive Effekte der Einzelsubstanzen erwartet. Insbesondere
die Kombination aus Bortezomib und Dexamethason hat sich in der Rezidivtherapie bewährt.
Im Rahmen der VISTA-Studie konnte ebenso die Überlegenheit einer Therapie mit Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP) gegenüber Melphalan/Prednison (MP) in der Erstlinientherapie gezeigt werden. In
jüngerer Zeit wird die gemeinsame Verwendung von Bortezomib mit einem Vertreter der sog. Immunmodulatoren (hier Thalidomid oder Lenalidomid) zunehmend favorisiert. Dies trifft insbesondere für Nordamerika zu, während in Europa überwiegend die Hinzunahme eines Chemotherapeutikums (Melphalan, Doxorubicin oder Cyclophosphamid) als Standard gilt.
i Hauptnebenwirkungen von Bortezomib
Die Daten der ersten Phase-II-Studie mit stark vorbehandelten Patienten zeigten, dass bei der Dosierung von
2
1,3 mg/m Körperoberfläche mit 65 % die Hauptnebenwirkung das Auftreten einer Fatigue und Schwäche
war. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit (64 %), Durchfall (51 %), Verstopfung (43 %) und
Erbrechen (36 %) traten am zweithäufigsten auf, waren in der Regel aber nur leicht ausgeprägt. Als hämatologische Nebenwirkung präsentierte sich am häufigsten ein Abfall der Blutplättchenwerte (43 %). Eine therapielimitierende Nebenwirkung war die Nervenschädigung (Polyneuropathie, PNP), die nach Absetzen von Bortezomib im Vergleich zu Thalidomid jedoch eher reversibel war. Neuere Studienergebnisse zeigen, dass sichdurch die subkutane Gabe von Bortezomib (im Vergleich zur intravenösen Gabe) die Häufigkeit einer schweren PNP (=Grad 3) von 16 % auf 6 % reduzieren lässt.
i Zusammenfassung Bortezomib
Bortezomib ist ein sogenannter “Proteasomen-Inhibitor” mit hohen Ansprechraten in der Erstlinien- und Rezidivtherapie. Die Nebenwirkungen sind beherrschbar, allerdings treten schwere Nervenschädigungen bei
10–20 % aller Patienten im Therapieverlauf auf, was zu Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen führt. Die
kürzlich erfolgt Umstellung auf subkutane Injektionen und die Änderung der Dosierungsintervalle kann dieseNebenwirkung signifikant reduzieren. Die Kombination mit Glukokortikoiden sowie mit Zytostatika steigert
die Wirksamkeit.
i Carfilzomib (Kyprolis )Carfilzomib ist ein Proteasomeninhibitor der sogenannten zweiten Generation. Er ist chemisch nicht direkt
verwandt mit Bortezomib und hemmt das Proteasom im Gegensatz zu diesem irreversibel. Der größte Unterschied zu Bortezomib scheint zu sein, dass durch Carfilzomib in der Regel keine oder nur sehr milde Nervenschädigungen, also Polyneuropathien, auftreten. Weiterhin zeigen erste Studien, dass auch bei intensiv vorbehandelten Patienten, die z.B. auf Lenalidomid und/oder auf Bortezomib resistent sind, ein Behandlungserfolg
mit Carfilzomib als alleinig eingesetzte Substanz möglich ist. Insbesondere in den Kombinationen mit Melphalan/Prednisolon oder Lenalidomid/Dexamethason scheint die Wirksamkeit noch deutlich höher zu sein.
Die bisherigen Nebenwirkungen betreffen überwiegend die Blutbildung und das Allgemeinbefinden, ähnlich
wie bei den meisten anderen Therapieformen auch.
i Weitere Proteasomeninhibitoren

Derzeit befinden sich eine Reihe weiterer Proteasomeninhibitoren in der klinischen Entwicklung. Ixazomib
und Oprozomib sind im Wesentlichen Weiterentwicklungen von Bortezomib bzw. Carfilzomib und können
oral verabreicht werden. Ixazomib befindet sich bereits in Phase III Studien (zu Studien siehe auch Kapitel
4.4).
Marizomib und einige andere Substanzen sind Vertreter unabhängiger chemischer Strukturen, die nicht vonbekannten Proteasomeninhibitoren abgeleitet wurden.
All diesen Substanzen ist jedoch gemein, dass sie sich noch in relativ frühen Stadien der klinischen Entwicklung befinden und wenige Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofilen vorhanden sind.

30

4. Therapie■ Immunmodulatoren

Immunmodulatoren
Wirkstoffe:
Thalidomid Indikation: Zugelassen für die Erstlinientherapie in Kombination mit

Melphalan und Prednison sowie für die Rezidivtherapie Applikation: oral Nebenwirkungen: Nervenschädigungen (periphere Polyneuropathie),Lenalidomid (Revlimid )Pomalidomid (Imnovid®)

Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Thrombose (in Kombination mit Dexamethason oder Chemotherapie), fruchtschädigend für ungeborenes Leben!
 Indikation: Zugelassen für vorbehandelte Myelom-Erkrankungen in
Kombination mit Dexamethason Applikation: oral Nebenwirkungen: Blutarmut, allergische Reaktion, Abgeschlagenheit,
Thrombose, Müdigkeit, fruchtschädigend!
 Indikation: Zugelassen für die refraktäre/rezidivierte Myelomerkrankung.
 Applikation: oral Nebenwirkungen: Blutarmut, allergische Reaktion, Abgeschlagenheit,
Thrombose, Müdigkeit, potentiell fruchtschädigend!

i Thalidomid

Thalidomid verhindert die Neubildung von Blutgefäßen im Tumor (Angiogenese) und führt zum Absterben
von Tumorzellen (Apoptose). Hierzu verändert es die Produktion von bestimmten Botenstoffen (TNF-, Interleukin-10) und beeinflusst das Immunsystem (Immunmodulation).
Thalidomid als Monotherapie: In einer ersten, 1999 veröffentlichten, Phase-II-Studie mit 84 Patienten konnten Singhal et al. durch eine Therapie mit Thalidomid eine Ansprechrate von 32 % für Patienten, welche oft auf
Zytostatika resistent waren, nachweisen. Dabei handelte es sich um vorbehandelte Patienten mit refraktärem
oder rezidiviertem Multiplen Myelom. Schwere Nebenwirkungen traten in weniger als 10 % auf. Heute wird
Thalidomid als alleinige Therapie meist im Rahmen von Erhaltungsanwendungen nach Hochdosistherapie
und Stammzelltransplantation oder bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Blutbildung angewandt.
i Thalidomid in der Kombinationstherapie
Die Kombination mit Dexamethason erhöht die Ansprechrate auf ca. 50 %. Durch die Addition eines Zytostatikums (z.B. Melphalan oder Cyclophosphamid) kann diese Ansprechrate sogar auf bis zu 80 % verbessert
werden. In einer Studie der Universitätsklinik Heidelberg konnte bei 50 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom durch die Kombinations-Chemotherapie mit Thalidomid/Cyclophosphamid/Etoposid
und Dexamethason ein Ansprechen von 68 % (CR/PR; komplettes bzw. partielles Ansprechen) erreicht werden. Wurde anfänglich eine Thalidomiddosis bis 800 mg täglich angestrebt, so konnte durch Studien in den
letzten Jahren gezeigt werden, dass Dosen von 100–200 mg täglich praktikabel und mit akzeptablen Nebenwirkungen verbunden sind. Im Rahmen der Erhaltungstherapie werden sogar geringe Dosierungen von 50 mg
täglich geprüft. In der Erhaltungstherapie, insbesondere nach Hochdosis-Chemotherapie, konnte durch die
kontinuierliche Gabe von Thalidomid eine Verlängerung des ereignisfreien Intervalls und des Überlebens erreicht werden.
i NebenwirkungenHauptnebenwirkungen des Thalidomids können Schädigungen der Nerven (periphere Polyneuropathien(PNP)), Müdigkeit, Verstopfung und Thrombosen sein. Die dosislimitierende Nebenwirkung von Thalidomid ist in ca. 40 % der Patienten die Polyneuropathie. Auf eine Anwendung von Thalidomid bei einer bestehenden PNP sollte verzichtet werden. Das Auftreten ist in der Regel von der Dosierung des Thalidomids abhängig. Durch eine Dosisreduktion kann eine Zunahme der PNP verhindert werden. Bei einem Drittel der Patienten sind die Beschwerden nach dem Absetzen rückläufig. Eine weitere Nebenwirkung ist das Auftreten vonThrombosen mit den Folgen einer Lungenembolie. Die Zahl der tiefen Beinvenenthrombosen beläuft sich bei
der Thalidomid-Monotherapie auf ca. 5 %. Durch die Kombination mit Dexamethason erhöht sich die Rate

4.3. Behandlungsverfahren

31

an Thrombosen auf 10-15 %. In der Kombination mit Anthrazyklinen (z.B. Doxorubicin) steigt diese Nebenwirkungsrate auf bis zu 30 % an. Hier ist eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin, evtl.
Marcumar® oder Aspirin® indiziert. Weiterhin muss auf die schädigende Wirkung auf ungeborenes Leben hin®
gewiesen werden, wie aus den Ereignissen um das Medikament Contergan bekannt ist, welches wirkstoffgleich mit Thalidomid ist.
i Zusammenfassung Thalidomid

Thalidomid ist ein Medikament zur Behandlung von Patienten mit neudiagnostiziertem Myelom. Die Ansprechraten der Monotherapie werden durch eine Kombination mit Dexamethason oder klassischen Zytostatika erhöht. Als Nebenwirkungen der Medikation sind dabei die Polyneuropathie und das Auftreten vonThrombosen und Lungenembolien von Bedeutung. Seit April 2008 ist in Europa Thalidomid in Kombination
mit Melphalan und Prednison auch in der Erstlinientherapie für ältere Patienten zugelassen (Patienten >65
Jahre oder Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kommen). Im Rahmen einer Thalidomidhaltigen Chemotherapie ist unbedingt auf eine Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 4-6 Monaten
zu achten. Diese Prophylaxe wird in der Regel mit niedermolekularen Heparinen (z.B. Clexane®) aber auchmit Marcumar® oder Aspirin®, durchgeführt.
i Lenalidomid (Revlimid )Lenalidomid ist ein in Kapselform zu verabreichendes, immunmodulatorisch wirkendes Medikament. Das
Medikament mit dem Handelsnamen Revlimid® ist eine Weiterentwicklung des Thalidomids und diesem
strukturell ähnlich. Lenalidomid hat eine stärkere Wirksamkeit und eine veränderte Nebenwirkungsrate undeignet sich damit auch für Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Thalidomid oder Bortezomib aufgrundvon Nebenwirkungen nicht mehr behandelt werden können. Das Medikament verhindert unter anderem die
Stimulierung der Myelomzellen durch das Knochenmarkstroma. Nicht zuletzt verhindert es die Neubildung
von Gefäßen in Tumoren und stimuliert das Immunsystem.
i Kombination Lenalidomid/Dexamethason im Rezidiv

In zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien wurde Lenalidomid + Dexamethason
versus Dexamethason alleine bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom geprüft.
Insgesamt umfassten diese Studien 705 Patienten. Dabei zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede bei
der “Zeit bis zum Progress der Erkrankung” (TTP). Die Gesamtansprechrate in der Gruppe mit Lenalidomid+ Dexamethason betrug in den beiden Studien ca. 60 %, verglichen mit 20 % in der Dexamethason-monoGruppe. Unsere eigenen Erfahrungen bei (im Vergleich zur Zulassungsstudie) deutlich stärker vorbehandelten Patienten zeigten eine gute Ansprechrate von 43,5 % (CR, VGPR, PR). Diese Ansprechraten sind auch bei
Patienten zu beobachten, die zuvor mit Thalidomid behandelt wurden. Mittlerweile wurden auch erweiterte
Kombinationen mit Hinzunahme von Zytostatika oder einem Proteasomeninhibitor erfolgreich untersucht.
i Lenalidomid in der Primärtherapie des Multiplen Myeloms

In einer randomisierten Phase-III-Studie der South West Oncology Group wurde die Wirksamkeit einer Therapie von Dexamethason mit der von Lenalidomid/Dexamethason bei zuvor unbehandelten Myelompatienten
untersucht. Im März 2012 wurden Daten zur Primärtherapie mit Lenalidomid bei “Nicht-Transplantationspatienten” in der Zeitschrift “New England Journal of Medicine” von Professor A. Palumbo veröffentlicht. In
dieser Studienauswertung zeigte sich, dass die Langzeittherapie mit Lenalidomid zu einer Verlängerung der
krankheitsarmen Zeit führt. In Deutschland ist der Einsatz von Lenalidomid in der Erstlinientherapie allerdings nicht zugelassen.
i Nebenwirkungen der Therapie mit Lenalidomid

Klinische Studien haben gezeigt, dass es durch die Kombination Lenalidomid + Dexamethason im Vergleich
zu einer Monotherapie mit Dexamethason zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen kommt. Die
Nebenwirkungen umfassten Anämie, tiefe Beinvenenthrombosen (5-12 %), Lungenembolien (2-4 %),Thrombozytopenie, Neutrozytopenie, Müdigkeit, selten Neuropathie und Obstipation. Wegen der hohen
Rate an tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien erhalten alle Patienten, insofern keine Kontraindikationen vorliegen, eine Thromboseprophylaxe mit Heparin oder Aspirin®.

32

4. Therapie

i Kombination von Lenalidomid mit Proteasomeninhibitoren

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason und Bortezomib wurde in einer Studie mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom untersucht. Erfreulicherweise erreichten alle Patienten mindestens eine partielle Remission. Weitere Studien bestätigten seither das Potential dieser Kombination.
i Zusammenfassung Lenalidomid
Lenalidomid zeigt eine höhere Wirksamkeitspotenz als Thalidomid bei einem veränderten Nebenwirkungsspektrum. Erste Daten zeigen bei unbehandelten Patienten sehr gute und bei stark vorbehandelten Patienten
gute Ansprechraten. Durch die Kombination mit Zytostatika sind zusätzliche Effekte zu erwarten. Im Rahmen
einer Lenalidomid-Therapie in Kombination mit Dexamethason ist unbedingt auf eine Thromboseprophyla®
xe zu achten. Diese Prophylaxe wird in der Regel mit niedermolekularen Heparinen (z.B. Clexane ) aber auchmit Marcumar® oder Aspirin®, durchgeführt.
i Pomalidomid (Imnovid )Pomalidomid ist ein weiterer Abkömmling von Thalidomid und dem Lenalidomid verwandt. Es zeigt einenochmalige Steigerung der Wirksamkeit und kann bei ca. 1/3 aller Patienten, die auf Lenalidomid resistentsind, ein erneutes Ansprechen bewirken. Eine Kombination mit Dexamethason hat sich der alleinigen Gabevon Pomalidomid als überlegen erwiesen. Im direkten Vergleich zwischen Pomalidomid/Dexamethason und
Dexamethason alleine zeigte sich ein klarer Vorteil für die Kombination in Patienten, die sowohl auf Lenalidomid als auch auf Bortezomib resistent waren.
i Nebenwirkungen der Therapie mit Pomalidomid
Soweit bisher bekannt, scheinen die Nebenwirkungen von Pomalidomid ähnlich denen von Lenalidomid zu
sein.

4.3. Behandlungsverfahren

33

Polyneuropathie (PNP)
Die Polyneuropathie ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit Plasmazellerkrankungen. Bis zu 20 % aller Myelompatienten weisen bereits bei der Diagnosestellung Symptome einer PNP auf. Ferner verursachen einige der am häufigsten verwendeten Chemotherapien PNP-Beschwerden, sodass im Zuge einer
Behandlung bis zu 80 % aller Myelompatienten neuropathische Beschwerden äußern. Daher ist es sehr
wichtig, dass Patienten, die unten aufgeführte Symptome bei sich bemerken, sofort ihre Beschwerden
mitteilen und der betreuende Arzt aktiv nach einer PNP fragt. Am Myelomzentrum Heidelberg wird versucht das Problem der PNP im Rahmen der PNP-Sprechstunde am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen mit Hilfe der oben genannten Diagnostik strukturiert zu erfassen und zu behandeln (Terminvergabe unter 06221 56 4781).
Ursachen der PNP:
 bei unbehandelten Patienten sind dies z.B. Immunglobulin (Eiweiß)-Ablagerung um Nerven, eine Amyloidose, Antikörper gegen Nervenstrukturen, Durchblutungsstörungen durch Eiweißvermehrung (Hyperviskosität) oder das sehr seltene POEMS Syndrom
 Chemotherapien, die eine PNP verursachen, sind v.a. Bortezomib, Thalidomid und das mittlerweile selten verwendete Vincristin
Klinische Zeichen/Symptome
 Einschränkungen der Sensibilität, z.B. Taubheitsgefühl, Bitzeln, Kribbeln, Ameisenlaufen
 Einschränkungen der Motorik, z.B. Kraftminderung, Beeinträchtigung der Feinmotorik („Hemd zuknöpfen“) Schmerzen: Brennende, elektrisierende, krampfartige Schmerzen, „wie Nadelstiche“, „Umklammerte
Beine“ Allgemeinsymptome: Herzrasen, Schwindel, Durchfälle, bei männlichen Patienten auch Potenzstörungen
Diagnostik der PNP Anamnese: die wichtigste Maßnahme ist, den Patienten gezielt nach den genannten Beschwerden zu fragen Fragebögen ermöglichen eine strukturierte und objektivierbare Erhebung der Beschwerden
 Eine neurologische Untersuchung inklusive einer Prüfung von Sensibilität, Kraft, Reflexe und Vibrationsempfinden (“Stimmgabeltest”)
 Elektrophysiologie: die apparative Messung der Nervenleitgeschwindigkeit ist der Goldstandard zur Diagnostik der PNP
Therapie der PNP Anpassung der Chemotherapie: um die Entwicklung und das Voranschreiten einer PNP zu verhindern,kann die Dosis des auslösenden Medikaments angepasst oder das Medikament ganz gewechselt werden.
Im Fall von Bortezomib konnten das Auftreten und die Schwere einer PNP durch die Umstellung vonintravenöser (Infusion) auf die subcutane Applikation (Bauchspritze) gelindert werden Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen können insbesondere elektrisierende undbrennende Schmerzen lindern. Die Standardmedikamente zur Schmerzbehandlung sind nicht sehrwirksam bei neuropathischen Schmerzen. Gute Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen zeigen
hingegen Medikamente, die zur Behandlung von Epilepsien (z.B. Pregabalin, Gabapentin, etc.) oder Depressionen (z.B. Amitriptylin, Duloxetin, etc.) eingesetzt werden Physiotherapie kann insbesondere bei Störungen der Sensorik und Motorik einen positiven Effekt haben. Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen besteht daher die Möglichkeit an einer PNPSport- und Physiotherapiegruppe teilzunehmen. In Kleingruppen werden hier unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal Übungen durchgeführt (Kontakt unter 06221 56 5918 oder unter krebssport@nct-heidelberg.de)
Fortsetzung des Infokastens auf der nächsten Seite

34

4. Therapie

Prognose der PNP Wird die PNP zum Beispiel im Rahmen einer Bortezomib-Therapie früh erkannt und die Chemotherapie angepasst, zeigen über 50 % der Patienten eine Besserung der Symptome, bei vielen sind diese sogar
ganz rückläufig
 Bei anhaltenden Beschwerden können Medikamente und Physiotherapie ebenfalls eine Linderung derSymptomatik bewirken
 Bei Patienten, die bereits über Jahre viele nervenschädingende Substanzen erhalten haben, ist leider nur
selten eine Verbesserung der Symptomatik zu erwarten
 Besonderes Augenmerk bei allen Patienten liegt darauf eine Verschlechterung der Symptomatik durch
den Einsatz weniger nervenschädigender Substanzen zu verhindern■ Monoklonale Antikörper

Die Substanzgruppe der therapeutischen, monoklonalen Antikörper wird in der Therapie bösartiger Erkrankungen seit Jahren erfolgreich eingesetzt. Beispiele hierfür sind insbesondere die Lymphome oder auch Darmtumoren, bei denen jeweils diese Art der Immuntherapie mit klassischer Chemotherapie kombiniert wird. Das
Wirkprinzip solcher Antikörper beruht auf dem spezifischen Anheften an Strukturen der Krebszelle, was verschiedene Reaktionen auslösen kann. Zum einen kann hierdurch die körpereigene Abwehr gezielt gegen diesebösartigen Zellen gerichtet werden, zum anderen können auch Reaktionen der Krebszelle selbst, wie Wachstumshemmung oder Zelltod, ausgelöst werden, abhängig von der Zielstruktur des jeweiligen Antikörpers.
Beim Multiplen Myelom findet diese Klasse an Immuntherapeutika nun ebenfalls zunehmend Anwendung,wenn auch derzeit noch ausschließlich in klinischen Studien.
Monoklonale Antikörper
Wirkstoffe:(Elotuzumab, Daratumumab, Siltuximab)
Elotuzumab  Zielstruktur: CS1/SLAMF7, Oberflächenmolekül auf Myelomzellen Indikation: noch nicht zugelassen, in Phase III Studien Applikation: als Infusion Nebenwirkungen: Infusionsreaktion, daher Begleitmedikation erforderlich. Verminderung der Lymphozytenzahlen im Blut
Daratumu-  Zielstruktur: CD38, Oberflächenmolekül auf Myelomzellenmab Indikation: noch nicht zugelassen, in Phase II Studien Applikation: als Infusion Nebenwirkungen: Infusionsreaktion, daher ggf. Begleitmedikation erforderlich. WeitereNebenwirkungen noch nicht ausreichend bekannt.
Siltuximab  Zielstruktur: Interleukin-6, Wachstumsfaktor für Myelomzellen Indikation: noch nicht zugelassen, in Phase II Studien Applikation: als Infusion Nebenwirkungen: Infusionsreaktion, daher ggf. Begleitmedikation erforderlich. Blutarmut. Weitere Nebenwirkungen noch nicht ausreichend bekannt.
i Elotuzumab

Mit Elotuzumab hat nun auch das erste dieser Therapeutika die klinische Phase III erreicht und wird hier in
Kombination mit Lenalidomid und niedrig-dosiertem Dexamethason sowohl in der Primärtherapie als auch
im rezidivierten Myelom getestet, jeweils im Vergleich zu der bekannten Lenalidomid/DexamethasonKombination. Eine Phase I/II-Studie hatte bei stark vorbehandelten Patienten eindrückliche Ansprechraten
gezeigt mit einem Gesamtansprechen (min. PR) von 82 % bei Patienten mit im Median 5 Linien an Vortherapien. Es ist zu erwarten, dass in den nächsten Jahren mehrere Antikörper zur Therapie des Multiplen Myeloms
zugelassen werden
i Daratumumab

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Anti-CD38-Antikörper mit Antikörper-vermittelter und
Komplement-abhängiger Zytotoxizität gegenüber CD38-exprimierenden Myelomzellen. In einer Phase-1/2Dosiseskalationsstudie wurde die Verträglichkeit und Effektivität einer Daratumumab-Monotherapie bei

4.3. Behandlungsverfahren

35

schwer vorbehandelten Patienten (im Median sechs Therapielinien) untersucht. Als häufigste Nebenwirkung
wurden Infusionsreaktionen bei 35 % der Patienten beobachtet. Eine Reduktion des Paraproteins war insgesamt bei 47 % der Patienten feststellbar, in den höheren Dosiskohorten von 4 mg/kg und mehr erzielten 67 %der Patienten mindestens eine Stabilisierung der Erkrankung.
i Weitere monoklonale Antikörper

Zahlreiche weitere therapeutische Antikörper befinden sich in frühen Entwicklungsphasen. So wird beispielsweise der gegen den Myelom-Wachstumsfaktor Interleukin-6 gerichtete Antikörper Siltuximab aktuell auf
seine Wirksamkeit untersucht, um das Fortschreiten von frühen, noch nicht behandlungspflichtigen Stadien(smoldering myeloma) aufzuhalten.
Tabalumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen membrangebundenen und löslichen B-Zellaktivierenden Faktor (BAFF), der im Tiermodell Aktivität gegen Myelomzellen und Knochenzerstörungenzeigt. Daten einer Phase-1-Studie zur Kombination Tabalumab, Bortezomib und Dexamethason in der Rezidivsituation zeigten eine Ansprechrate von 46 % bei guter Verträglichkeit.
Es ist zu erwarten, dass in den nächsten Jahren eine Reihe von monoklonalen Antikörpern Einzug in die Myelomtherapie halten wird.

4.3.2. Hochdosistherapie und Blutstammzelltransplantation
Die Hochdosistherapie gefolgt von der Transplantation von Blutstammzellen wird mit dem Ziel eingesetzt,
die bestmögliche Remissionstiefe und die längstmögliche Remissionsdauer zu erreichen. Sie beinhaltet zuerst
eine Hochdosis-Chemotherapie, typischerweise mit einem klassischen Zytostatikum, dem Melphalan. Die
Behandlung ist so aggressiv, dass nahezu das gesamte Knochenmark des Patienten zerstört wird. Daher ist
nach Infusion dieses hochdosierten Medikaments in die Vene eine Unterstützung der normalen Blutbildung
durch eine Stammzelltransplantation von Blutstammzellen notwendig. Die autologe Transplantation derBlutstammzellen fördert die Regeneration des gesunden Knochenmarks und verkürzt die Zeit in der der Körper keine eigenen Blut- und Abwehrzellen bilden kann (sogenannte Aplasiephase) erheblich. Das Prinzip besteht darin, dass durch die Zerstörung des Knochenmarks möglichst auch alle bösartigen Myelomzellen vernichtet werden. Die transplantierten Blutstammzellen werden entweder von einem HLA-identischen Spender(allogene Transplantation) oder dem Patienten selbst (autologe Transplantation) entnommen.
Die Vorteile und Nachteile dieser Transplantationstechniken sind in ☞ Tab. 4.3 zusammengefasst. Durch die
Hochdosis-Chemotherapien wurden im Vergleich zur konventionellen Behandlung deutlich mehr Myelomzellen abgetötet und so bei der Mehrzahl der Patienten länger andauernde Remissionen erreicht.
Die Transplantation von Stammzellen aus dem Blut bzw. Knochenmark erfordert in Deutschland einen Krankenhausaufenthalt (ca. 3-4 Wochen), gefolgt von einer Zeit verminderter Aktivität. Es ist die aggressivste derheute eingesetzten Behandlungsverfahren. Sie ist mit einem größeren Risiko an Nebenwirkungen, aber auchdem besten Ansprechen verbunden.
■ Autologe periphere Blutstammzelltransplantation (auto-PBSCT)

Die auto-PBSCT ist als Erstlinientherapie etabliert (☞ Abb. 4.3). Dieses Verfahren hat sich als Standardtherapie für Patienten bis zum 70. Lebensjahr bewährt. Im Gegensatz zur autologen Knochenmarktransplantation
werden die Stammzellen nicht direkt aus dem Knochenmark, sondern aus dem Blutkreislauf gewonnen. Der
Vorteil dieses Verfahrens ist, dass die Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Blutbildung viel kürzer (ca. 14 Tage) ist
als nach Knochenmarktransplantation (ca. 28 Tage oder mehr). Zudem ist das Verfahren im Vergleich zur
Knochenmarktransplantation weniger belastend für den Patienten.
Initiale Hochdosistherapie und Transplantation autologer Blutstammzellen: Die Hochdosistherapie, gefolgt
von der Transplantation autologer Blutstammzellen, erhöht die Rate kompletter Remissionen (CR) im Vergleich zu 10-30 % nach konventioneller Chemotherapie auf 30–50 %. Die therapieassoziierte Sterblichkeit der
Hochdosistherapie beträgt in größeren Zentren je nach Patientenselektion zwischen 1–3 %.
In den Auswertungen der französischen IFM-Studiengruppe (Intergroupe Francophone du Myélome) ist das
Erreichen einer VGPR (“very good partial remission”), das heißt einer Tumorreduktion von mehr als 90 %, mit
einer Prognoseverbesserung verbunden. Deshalb empfiehlt die IMF eine Doppeltransplantation für Patienten, welche keine VGPR nach der ersten Hochdosis-Chemotherapie erreicht haben. Die Gruppe des “Myeloma Institute for Research and Therapy” in Little Rock, Arkansas, beschreibt bei 25 % der Patienten Langzeitre-

36

4. Therapie

missionen nach 8 Jahren innerhalb des “Total Therapy”-Programms. Ein wesentliches Element dieser Therapie ist die Doppeltransplantation.
Die GMMG-Studiengruppe konnte im Rahmen der GMMG-HD4-Studie zeigen, dass durch den Einsatz vonBortezomib im Rahmen der Induktionstherapie vor Hochdosistherapie die Behandlungsergebnisse weiterverbessert werden können. Im Rahmen der GMMG-HD-4-Studie (in Abstimmung mit der holländischen
HOVON-Studiengruppe) hat man den “alten” Standard VAD mit einer Bortezomib-haltigen Induktionstherapie verglichen. Zusätzlich haben die Patienten im Bortezomib-Arm dieses Medikament auch noch im Rahmen einer Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von 2 Jahren nach autologer Transplantation erhalten,
während die Patienten im VAD-Arm Thalidomid anstelle von Bortezomib erhalten haben. Es zeigte sich, dassdie Patienten im Bortezomib-Arm häufiger eine komplette Remission erreichten, was sich auch in einem verbesserten progressions-freien Überleben widerspiegelte (35 versus 28 Monate). Aufbauend auf Ergebnisseninternationaler Studien und den Ergebnissen der GMMG-HD4-Studie gilt in Deutschland eine Bortezomibhaltige Induktionstherapie (z.B. VCD-Schema) als Standard vor einer autologen Transplantation, während
VAD nicht mehr zu verwenden ist (Stand 2014). Interessanterweise zeigen die Ergebnisse der GMMG-HD-4Studie auch, dass durch die Bortezomib-haltige Chemotherapie bis zu einem gewissen Grad die ungünstige
Prognose von bestimmten zytogenetischen Veränderungen verbessert werden kann.
In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise, dass eine weitere Behandlung nach erfolgreicher autologer
Blutstammzelltransplantation sinnvoll sein könnte. So zeigten zwei unabhängige Studien, dass die krankheitsfreie Zeit nach Transplantation durch eine Erhaltungstherapie, z.B. mit Bortezomib/Lenalidomid, verlängert
werden konnte. Diese Ergebnisse müssen jedoch noch in weiteren Untersuchungen bestätigt werden und bilden eine der Fragestellungen in der aktuellen Studie der GMMG-Studiengruppe (www.gmmg.info).
Grundsätzlich muss zu Beginn der ersten Therapie entschieden werden, ob eine intensive Behandlung im Rahmen eines Hochdosischemotherapie-Konzeptes indiziert ist (☞ Abb. 4.4).

Stammzellen
Stammzellen
1. Gewinnung

2. Hochdosis
Chemotherapie

3. Infusion

Abb. 4.3: Ablauf einer Stammzelltransplantation mit den Schritten 1) Stammzellsammlung (Leukapherese), 2)
Hochdosischemotherapie, 3) Stammzellrückgabe.
■ Allogene periphere Blutstammzelltransplantation (allo-PBSCT)

Die allogene periphere Blutstammzelltransplantation (allo-PBSCT) hat ebenfalls die allogene Knochenmarktransplantation zurückgedrängt. Die Komplikationsrate der allogenen Transplantation kann durch eine Dosisreduktion der vorangehenden Chemotherapie (reduzierte Konditionierung) verringert werden. Dann wird
die allo-PBSCT oft nach einer autologen Transplantation durchgeführt.
Der Stellenwert der allogenen Transplantation wird beim Multiplen Myelom im Rahmen von Studien evaluiert. Allogene Transplantationen nach reduzierter Konditionierung haben eine geringere transplantationsassoziierte Sterblichkeit und haben in der Studie von Bruno und Mitarbeitern zu einer Lebensverlängerung bei
neu diagnostizierten Patienten mit Multiplem Myelom geführt. In einer französischen Studie konnte dies jedoch nicht bestätigt werden. Zusammenfassend ist die allogene Transplantation von Blutstammzellen oder
Knochenmark nach reduzierter Konditionierung keine bisher einheitlich bewertete Therapie. Eine ausführliche Darstellung der Ergebnisse der allogenen Transplantation findet sich unter www.iqwig.de (N05-03C –Stammzelltransplantation bei Multiplem Myelom).

4.3. Behandlungsverfahren

37

Autologe Transplantation
Typ
Vorteile
Nachteile Rezidivhäufigkeit ähnlich wie bei StandardEinma-  bis zu 50 % komplette Remissionen
lig
therapie besser als Standardtherapie in Hinsicht auf
 womöglich toxischer als Standardtherapie
das Überleben bis zum 70. Lebensjahr langfristige Remissionen möglich
Dop-  genauso wie bei einmaliger Transplantation  toxischer und teurer als Einmaltransplantapelttion Rate der kompletten Remissionen weiter ge wahrscheinlich bessere Prognose für Patiensteigert
ten ohne komplette Remission oder <90 %Tumorreduktion nach erster Transplantation
Allogene Transplantation
Vorteile
Nachteile
 kein Risiko der Kontamination von gesunden  sogar bei HLA-identischen Geschwistern hoKnochenmark- oder Stammzellen mit Myehes Risiko für frühe Komplikationen und solomzellen
gar Tod (mind. 10-15 %) mögliche Graft-versus-Myelom-Reaktion er-  chronische Abstoßungsreaktion kann viel Lemöglicht Verlängerung der Remission oderbensqualität kosten
ggf. eine Heilung nur für Patienten <65 Jahren und gutem Allgemeinzustand geeignet
Tab. 4.4: Autologe (=eigene) und allogene (=fremde) Transplantation von Knochenmark- oder Blutstammzellen.

4.3.3. Bestrahlung
Bei der Myelomerkrankung handelt es sich um eine “strahlensensible” Krebserkrankung, d.h. Myelomzellen
sterben ab, sobald sie radioaktiver Strahlung ausgesetzt werden. Die Bestrahlung wird dort örtlich vorgenommen, wo das Wachstum der Myelomzellen starke Knochenzerstörungen und Knochenschmerzen auslöst. Bestrahlung wird auch zur Nachbehandlung eines Bereiches eingesetzt, aus dem ein Plasmozytomherd operativ
entfernt wurde.
Durch die Bestrahlung werden bösartige Zellen lokal schneller und mit weniger Nebenwirkungen als bei der
Chemotherapie zerstört. Sie wird auch angewendet, um schneller Schmerzlinderung zu erreichen, schwerwiegende Knochenzerstörungen unter Kontrolle zu bringen und bei Patienten, die eine Chemotherapie nicht vertragen.
Unter großer Vorsicht kann eine Bestrahlung auch in Verbindung mit Chemotherapie angewendet werden.
Hierbei ist jedoch auf eine Schädigung des gesunden Knochenmarks zu achten, da sowohl die Strahlen- alsauch die Chemotherapie die Blutbildung beeinträchtigen können. Im klinischen Alltag wird daher eine Bestrahlung meist vor Beginn einer Chemotherapie oder zwischen 2 Zyklen einer laufenden systemischen Behandlung durchgeführt.
Normalerweise wird fünfmal pro Woche über einen Zeitraum von mehreren Wochen bestrahlt. Die Behandlung erfolgt üblicherweise ambulant. Variationen bei einer Bestrahlungstherapie sind in der Dosierung, beim
Bestrahlungsbereich und bei der Dauer möglich. Die Strahlentherapie ist limitiert durch die Größe des Feldes.
Bei ausgedehnter Knochenschädigung, insbesondere der Wirbelsäule, kann ein großes Bestrahlungsfeld ebenfalls zu einer Unterdrückung der Blutbildung führen.

4.3.4. Therapieprinzipien bei rezidivierender/refraktärer Erkrankung
Trotz intensiver Therapie der neudiagnostizierten Myelomerkrankung kommt es bei den meisten Patienten
im Laufe der folgenden Jahre zu einer erneuten Krankheitsaktivierung. Wann dieses Ereignis eintritt, lässt sichfür den einzelnen Patienten trotz moderner Verfahren zur Prognoseeinschätzung (iFISH, GEP) nur eingeschränkt vorhersagen. Während manche Patienten nur wenige Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie
bereits eine neue Krankheitsaktivität (Progress/Rezidiv) erleiden, sind andere nach 15 Jahren immer noch ineiner stabilen Remission. Auch bedeutet nicht jedes Wiederauftreten einer messbaren Krankheitsaktivität au-

38

4. Therapie

tomatisch eine Notwendigkeit zur umgehenden Therapie. Diese hängt von vielen Faktoren ab, insbesondere
von der Dynamik der Krankheitsaktivität und den Begleitumständen.
Sollte jedoch eine erneute Therapie indiziert sein, so steht heutzutage eine Vielzahl an Behandlungsoptionen
zur Verfügung. Welche Therapievariante für den individuellen Patienten empfohlen werden kann, hängt wiederum von verschiedenen Faktoren ab. So ist grundsätzlich der Einsatz von Substanzen, die in der Erstlinientherapie nicht oder nur kurz Verwendung fanden, zu bevorzugen. Dies gilt insbesondere, wenn seit der letzten
Therapie nur wenig Zeit vergangen ist. So wird derzeit häufig z.B. Lenalidomid im ersten Rezidiv eingesetzt, dadie meisten Patienten eine Bortezomib-haltige Erstlinientherapie erhalten haben. Sollten jedoch mehrere Jahre seit der letzten Therapie vergangen sein, ist durchaus der erneute Einsatz eines zuletzt erfolgreichen Therapieschemas aussichtsreich. Grundsätzlich sollte immer geprüft werden, ob die Therapie im Rahmen eines Studienprotokolls erfolgen kann, da nur so der medizinische Fortschritt gewährleistet ist und Substanzen wie Lenalidomid und Bortezomib oder Carfilzomib und Pomalidomid ohne die Teilnahme von Patienten an klinischen Studien heute nicht zur Verfügung stünden.
Die ☞ Tab. 4.5 zeigt häufig angewandte Kombinationen von Chemotherapien in der Therapie bei Wiederauftreten der Erkrankung nach bereits erfolgter Therapie.
Stellenwert der autologen Transplantation in der Rezidivsituation: Die Diskussion hinsichtlich des Stellenwerts der autologen Blutstammzelltransplantation (auto-PBSCT) in der Rezidivsituation hat durch die neuen
Medikamente und die damit verbesserten Therapieoptionen für Rezidivpatienten eine neue Grundlage erhalten. Studienergebnisse hierzu fehlen aktuell. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass für Patienten ingutem Allgemeinzustand und mehrjähriger krankheitsfreier Zeit nach der Erstlinientherapie die erneute
Hochdosistherapie mit autologer Transplantation einen wichtigen Baustein in der Rezidivtherapie darstellt.
Aufgrund der unzureichenden Datenlage sollte die autologe Stammzelltransplantation im Rezidiv der Myelomerkrankung wenn möglich in prospektiven Studien erfolgen. Dabei sind die “neueren” Substanzen wie
Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid im Rahmen einer Standardtherapie gegenüber einer Hochdosistherapie prospektiv zu prüfen. Ein Beispiel für eine solche Studie stellt die ReLApsE-Studie der GMMGStudiengruppe (www.gmmg.info) dar.

4.4. Behandlung in Studien

Kombination
VD
RD
VCD
RAD
RCD
BP
VBP
(T) CED
TD
PPLD
HD-Cy
RVD
MP

D
PomDex
CFZ/Dex

39

Namen der Medikamente

BemerkungenBortezomib = Velcade®, Dexamethason
Revlimid® = Lenalidomid, Dexamethason

Effektives Schema in der Rezidivtherapie
Effektives orales Schema in der Rezidivtherapie
Rezidivtherapie

Bortezomib = Velcade®, Cyclophosphamid,
Dexamethason
Revlimid® = Lenalidomid, Adriamycin, Dexamethason
Revlimid® = Lenalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason
Bendamustin, Prednison
Bortezomib = Velcade®, Bendamustin, Prednison
Thalidomid, Cyclophosphamid, Etoposid,
Dexamethason
Thalidomid, Dexamethason

Rezidivtherapie
Rezidivtherapie
Rezidivtherapie
Rezidivtherapie. Keine Anpassung an die
Nierenfunktion erforderlich.
Rezidivtherapie

Rezidivtherapie, geringe Schädigung derBlutbildung
Bortezomib, pegyliertes liposomales Doxoru- Rezidivtherapie. V.a. bei vorgeschädigtem
bicin
Herz
Hochdosis-Cyclophosphamid
In Einzelfällen eingesetzt, auch zur Stammzellsammlung im Rezidiv.
Revlimid® = Lenalidomid, Bortezomib =Mögliche Rezidivtherapie. In Deutschland
Velcade®, Dexamethason
nicht zugelassen
Melphalan, Prednison
Lange Zeit die Standardtherapie für ältere
Patienten. Heute nur noch in Einzelfällen
eingesetzt.
Dexamethason
Schneller Wirkungseintritt, jedoch nicht
lange anhaltend. Notfalltherapie.
Pomalidomid, Dexamethason
Rezidivtherapie. Einsetzbar nach Bortezomib- und Revlimid-Therapie
Carfilzomib, Dexamethason
Rezidivtherapie. Noch nicht in Deutschland
zugelassen

Tab. 4.5: Chemotherapieprotokolle beim rezidivierten Multiplen Myelom.

4.3.5. Neue Substanzen
Studien ermöglichen es, dass neue Medikamente nach sorgfältigen Labor- und Tierversuchen an Patienten geprüft werden. Die wissenschaftlichen Studienplanungen, die Zustimmung von Ethikkommissionen und die
ständige Kontrolle der Studiendurchführung ermöglichen eine sichere Teilnahme an Studien. Nur durch die
Prüfung neuer Medikamente oder Therapieverfahren in klinischen Studien kann ein Fortschritt bei der Therapie des MM erreicht werden.
Neue Substanzen in frühen Entwicklungsstadien: Beim Multiplen Myelom werden neue Substanzen umfassend hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung geprüft. Das Myelomzentrum Heidelberg (www.multiplesmyelom.com) nimmt hierbei eine führende Rolle ein. Übersichten über die laufenden Studien werden überdie Homepage von AMM-Online (http://www.myelom.org/studien/) und die Homepage der International
Myeloma Foundation (http://myeloma.org) angeboten.

4.4. Behandlung in Studien
In klinischen Studien (auch klinische Prüfungen genannt) wird untersucht, ob neue Verfahren oder Medikamente zur Behandlung einer Erkrankung – seltener auch zur Vorbeugung, Früherkennung oder Diagnostik verträglich und wirksam sind.

40

4. Therapie

Es werden Studien der klinischen Phase I bis IV unterschieden. Die Ziele und Merkmale der verschiedenenStudienphasen sind in Tab. 4.6 zusammengefasst.
Studien können “kontrolliert”, “randomisiert” und “verblindet” sein. Bei einer kontrollierten Studie wird einneues Medikament mit einer Kontrollbehandlung verglichen. Dies kann ein Scheinmedikament (Placebo)oder die bewährte Standardtherapie sein. Bei einer randomisierten Studie entscheidet der Zufall, welche dermöglichen Behandlungen ein Patient im Falle der Studienteilnahme erhält. Durch die zufällige Einteilung
wird eine Vergleichbarkeit der Gruppen sichergestellt. Von Verblindung spricht man, wenn der Studienteilnehmer und/oder der Arzt nicht wissen, welche der in der Studie untersuchten Behandlungen bei dem einzelnen Patienten zum Einsatz kommt.
Jede klinische Studie ist mit möglichen Vorteilen aber auch möglichen Risiken verbunden. Mögliche Vorteilekönnen sein:
i es besteht ein früher Zugang zu neuen Behandlungsmöglichkeiten oder diagnostischen Neuerungen, wel-che außerhalb klinischer Prüfungen noch nicht verfügbar sind.
i es erfolgt eine engmaschige und intensive Überwachung und ärztliche Betreuung, meist intensiver als in der
normalen medizinischen Versorgung.
i sollte sich die in der Studie geprüfte Therapie als vorteilhaft erweisen, gehören Studienpatienten unter Umständen zu den Ersten, die davon profitieren.
i selbst wenn Patienten keinen direkten Vorteil von der Studienteilnahme haben sollten, helfen sie anderen,indem sie die Krebsforschung unterstützen.
Mögliche Risiken und Nachteile können sein:
i neue Methoden können unbekannte Risiken beinhalten.
i neue Methoden können weniger wirksam sein als die übliche Vorgehensweise.
i häufigere und umfangreichere Untersuchungen können eine gewisse Belastung darstellen.

Vor Studienbeginn prüft eine Ethikkommission aus unabhängigen Gutachtern, ob eine Studie nach medizinischen, rechtlichen und ethischen Gesichtspunkten vertretbar ist.
Die Teilnahme an klinischen Studien ist immer freiwillig. Vor einer Studienteilnahme erfolgt eine umfassende
Aufklärung des Patienten durch einen Arzt und durch schriftliche Informationsunterlagen. Studienteilnehmer können ihre Einwilligung zur Teilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen zurückziehen, ohne dassihnen hierdurch irgendwelche Nachteile entstehen, insbesondere in Bezug auf ihre weitere Behandlung.
Phase
Phase I

Phase II
Phase III

Phase IV

Ziele der Studie Erkenntnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit
 Verabreichungsform und Dosierung Wirkstoffverteilung im Körper Aufnahme, Abbau und Ausscheidung desMedikaments
 Dosisfindung Wirkung und Verträglichkeit Wirksamkeitsnachweis einer neuen Substanz/eines neuen Verfahrens
 Vergleich mit Standardtherapie (die nachaktuellem Kenntnisstand beste Therapie)

 Suche nach seltenen NebenwirkungenMerkmale der Studie meist geringe Anzahl an Studienteilnehmern(ca. 10-40)
 bei Krebserkrankungen in der Regel Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ca. 30-150 Patienten
 mehrere Hundert bis wenige Tausend Pa-

tienten oft randomisiert (Erklärung s.u.) und multi-

zentrisch (Durchführung an mehreren Kliniken)
 bei Studien mit neuen Medikamenten meist
Grundlage für die Zulassung einige Tausend Patienten
 nach der Zulassung

Tab. 4.6: Die Ziele und Merkmale der verschiedenen Studienphasen.

4.5. Unterstützende Behandlung

41

4.5. Unterstützende Behandlung
4.5.1. Behandlung der MM-assoziierten Knochenerkrankung
Unterstützende Maßnahmen beinhalten insbesondere Medikamente zur Therapie der Hyperkalzämie und
Hemmung der Knochenzerstörung.
Hierbei ist vor allem für Pamidronat (Aredia®), Zoledronat (Zometa®) und Ibandronat (Bondronat®) aus derSubstanzgruppe der Bisphosphonate die Wirkung auf den Knochenabbau beim Multiplen Myelom belegt.
Beim MM sind die knochenabbauenden Osteoklasten verstärkt aktiviert und zerstören den Knochen (☞ Abb.
4.4). Bisphosphonate sind eine Klasse chemischer Stoffe, die sich an die Oberfläche des geschädigten Knochens binden. Diese Bindung hemmt die fortdauernde Knochenzerstörung und kann die Chancen für die
Knochenheilung und Wiederherstellung der Knochendichte und -stärke verbessern. Darüber hinaus konnte
eine Reduktion skeletaler Ereignisse (insbesondere von Frakturen) belegt werden. Eine große Studie, die die
Anwendung des modernen Zoledronats mit einem älteren Bisphosphonat parallel zur Chemotherapie verglich, zeigte einen Überlebensvorteil für die Patienten, die mit Zoledronat behandelt wurden. Da diesem Medikament die höchste Wirksamkeit gegen die Knochenschädigung zugeschrieben wird, gehen die Autoren derStudie unter anderem davon aus, dass durch das Bisphosphonat die Interaktion zwischen Myelomzellen undOsteoklasten gehemmt und dadurch indirekt auch das Multiple Myelom “therapiert” wird. Bisphosphonate
sind daher als Begleittherapie bei fehlenden Gegenanzeigen bei allen Patienten mit symptomatischem Multiplem Myelom indiziert.
Der Wirkungsmechanismus eines Bisphosphonats der neuen Generation ist in Abbildung 4.4 dargestellt. Bisphosphonate können die Nierenfunktion beeinträchtigen, sodass auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme(mehr als 2–3 Liter pro Tag) an den Behandlungstagen besonders zu achten ist. Es ist über Knochennekrosen
im Kieferbereich berichtet worden. Als Risikofaktor für das Auftreten von Kieferosteonekrosen gelten zahnärztliche Eingriffe während einer Bisphosphonat-Therapie. Es wird daher empfohlen, dass Patienten sich vor
Beginn einer Bisphosphonat-Therapie und im Verlauf alle 6 Monate beim Zahnarzt vorstellen und dass vor
und nach größeren zahnärztlichen Eingriffen die Bisphosphonat-Therapie pausiert wird. Sollte ein größerer
Zahneingriff erforderlich sein, so wird außerdem empfohlen, eine antibiotische Therapie mit Amoxicillinoder Clindamycin zu veranlassen.

Apoptose
Osteoklast (knochenauflösende Zelle)

LakuneKnochen

Bisphosphonat

Osteoklast

LakuneKnochenAbb. 4.4: Bisphosphonate bilden eine “Schutzschicht” auf dem Knochen und hemmen die Resorptionsaktivität derOsteoklasten. Die Osteoklasten sterben teilweise durch Apoptose (programmierter Zelltod). Beim Multiplen Myelom werden Bisphosphonate zur Behandlung einer Hyperkalzämie, zur Verringerung des Risikos der Entstehung
von Skelettkomplikationen (Frakturen, Osteolysen) und zur Schmerzbehandlung eingesetzt. (Modifiziert nach
Diehl)

42

4. Therapie

4.5.2. Weitere unterstützende Maßnahmen
Da sowohl die Erkrankung selbst als auch die Therapie zu einer Schwächung des Immunsystems führt, sollten
Patienten insbesondere während intensiver Therapiephasen regelmäßig ihre Blutwerte kontrollieren lassen.
Bei Auftreten von Infektzeichen und besonders Fieber sollte unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden, da die
Gefahr einer lebensbedrohlichen infektiösen Komplikation (Sepsis) besteht. In bestimmten Behandlungsphasen werden zum Schutz vor Infektionen prophylaktische Gaben eines oder mehrerer Antibiotika empfohlen.
Bis auf seltene Ausnahmefälle ist eine Isolation von Patienten mit Multiplem Myelom selbst nach einer Chemotherapie nicht notwendig. Allgemeine Hygienemaßnahmen sollten zwar eingehalten werden, aber einevöllige Einschränkung der sozialen Kontakte ist nicht erforderlich. Es sollte lediglich der Kontakt mit offensichtlich infektiösen Menschen (z.B. bei florider Erkältung), der enge Kontakt mit Tieren, der Verzehr vonnicht mehr haltbaren oder rohen Lebensmitteln sowie Arbeit mit keimbelastetem Material (Haus- und Biomüll, Gartenerde, Staub usw.) vermieden werden. Dies gilt aber wiederum nur ca. 3 Monate nach Hochdosischemotherapie und direkt nach einer Behandlung mit konventioneller Chemotherapie bis zur Normalisierung des Blutbildes.
Die Gürtelrose (Herpes Zoster) tritt bei Myelompatienten gehäuft auf. Insbesondere bei einer Behandlung mit
Bortezomib treten bei fehlender Prophylaxe gehäuft Reaktivierungen des Windpockenvirus (VarizellaZoster-Virus) auf, die sich dann als Gürtelrose mit meist bandförmigem juckendem oder schmerzhaftem Ausschlag mit Bläschen und Krustenbildung an der Haut manifestieren. Daher wird empfohlen während undnoch eine gewisse Zeit nach der Therapie prophylaktisch ein Antivirus-Mittel einzunehmen.
Vor allem nach Durchführung einer Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation kann der Impfschutz gegen einzelne Keime geschwächt sein. Wir empfehlen daher (festgehalten im Arztbrief) eine Auffrischung verschiedener Impfungen ca. 6 Monate nach Abschluss der Hochdosistherapie.
Im Falle von Instabilitäten des Knochens und dabei vor allem der Wirbelsäule kann es notwendig sein, Bereiche lokaler Schädigung durch eine Bestrahlung zu behandeln oder vorübergehend mittels einer äußeren Stütze, die durch die Kollegen der orthopädischen Klinik bzw. ein Sanitätshaus angepasst werden, zu stabilisieren.
Dies bezieht sich insbesondere auf die Wirbelsäule. Beispiele dieser Methoden sind das sog. MKS-OsteoMieder und ein “Stiff Neck” zur Stabilisierung bei Befall der Halswirbelsäule (☞ Abb. 4.5). In bestimmten Fällen kann durch eine minimal-invasive Auffüllung von geschädigten und schmerzhaften Wirbelkörpern mittels einer sogenannten Kyphoplastie (☞ Abb. 4.6) eine Schmerzlinderung erreicht werden.
Wir empfehlen eine ausgeglichene, sogenannte mediterrane Kost mit viel Obst und Gemüse (Achtung direktnach Therapie nur schälbares Obst oder Gemüse und durchgekochte Speisen) sowie eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme von 2-3 Litern pro Tag. Einseitige Diäten sollten vermieden werden. Nahrungsergänzungs-

Abb. 4.5: Eine weitere Möglichkeit zur vorübergehenden Stabilisierung ermöglicht ein Stützkorsett/Mieder. Es
wird individuell angepasst.

4.5. Unterstützende Behandlung

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Abb. 4.6: Schematische Darstellung einer Kyphoplastie mit Einbringen eines Ballonkatheters in den geschädigten
Wirbelkörper, Schaffung eines Hohlraumes und Ausfüllen des Hohlraumes mit Knochenzement.

mittel sind nach derzeitigem Stand nicht erforderlich und insbesondere im Falle von immunstimulierenden
Substanzen potenziell schädlich.
Sportliche Betätigung ist auch bei Myelompatienten wünschenswert, sollte aber in enger Abstimmung mit
dem behandelnden Hämato-Onkologen und einem orthopädischen Facharzt erfolgen, da es bei einer Schädigung des Knochens durch das Myelom bei bestimmten Belastungen zu Frakturen kommen kann.
Die Diagnose und die Therapie des Multiples Myelom können sowohl den Patienten als auch die Angehörigen
seelisch belasten. Auf Wunsch empfehlen wir den Patienten daher den Kontakt zu psychoonkologisch geschulten Therapeuten oder Seelsorgern. Dabei sollte hier keine falsche Scheu oder ein Stigmatisierungsgedanke vom Kontakt zu solchen Hilfsangebote abhalten.

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5. AL-Amyloidose - Symptome, Diagnostik und Therapie

5. AL-Amyloidose - Symptome, Diagnostik und Therapie
Die systemische Leichtketten- (AL-) Amyloidose ist eine seltene “Protein-Ablagerungskrankheit”. Sie tritt bei
ca. 3-10 % der Patienten infolge einer monoklonalen Gammopathie oder eines Multiplen Myeloms auf.
Unter den systemischen Amyloidosen ist die AL-Amyloidose in Deutschland die häufigste Form. Sie hat eine
ungünstige Prognose (vor allem bei fortgeschrittenem Herzbefall). Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 65
Jahre. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Wir rechnen derzeit damit, dass in Deutschland ca. 800
Menschen jährlich neu erkranken. Dabei produzieren monoklonale Plasmazellen im Knochenmark strukturell veränderte Antikörper-Leichtketten. Diese zirkulieren im Blut und werden im Verlauf von Monaten bis
Jahren in Form von “Amyloid”-Fibrillen im Körper abgelagert, was zu schwersten Organschädigungen führen
kann. Die am häufigsten betroffenen Organe sind Niere, Herz, Darm, Leber und Nervensystem.
Prognosefaktoren der AL-Amyloidose bei Diagnosestellung sind Alter, Schwere der Herzbeteiligung undHöhe der freien Leichtketten im Serum. Im Verlauf spielen das Ansprechen auf die Therapie und die Funktionsverbesserung der Organe eine wesentliche Rolle. Wichtigster Faktor ist das Erreichen einer kompletten(d.h. die Plasmazell-Erkrankung und die Amyloid-bildenden Leichtketten im Blut sind nicht mehr nachweisbar) oder sehr guten partiellen Remission. Um den Remissionsstatus zu erheben, sollten die “freien Leichtketten im Serum” mittels eines speziellen Tests gemessen werden.
Die Diagnostik der AL-Amyloidose umfasst einerseits die Abklärung der zugrunde liegenden KnochenmarkErkrankung und andererseits die Evaluation der von der Amyloidose betroffenen Organe. Der Verdacht auf
eine Amyloidose muss im Rahmen einer Gewebsprobe (z.B. Fettgewebs-Absaugung am Bauch oder Darmbiopsie) mittels der für die Amyloidose typischen “Kongorot-Probe” bestätigt werden. Es ist nicht notwendig,
aus jedem Organ eine Gewebsprobe zu entnehmen; vielmehr wird der Befall weiterer Organe anhand typischer Beschwerden, technischer Untersuchungen (z.B. Ultraschall von Herz und Bauch, EKG, Lungenfunktion, Elektroneurografie) und von Laboruntersuchungen (Leberwerte, Eiweißverlust der Niere, HerzMarker) festgestellt.
■ Bei welchen Symptomen sollte man an eine Amyloidose denken?
i Wasseransammlung in den Beinen, die entweder durch Ausscheidung von gesundem Eiweiß (Albumin) im

Urin oder durch eine Herzschwäche bedingt ist
i Kribbeln und Taubheitsgefühl der Füße (Polyneuropathie) oder der Finger (Karpaltunnelsyndrom), dienicht Chemotherapie assoziiert sindi Schwindel und sehr niedriger Blutdruck, ohne dass man blutdrucksenkende Medikamente einnimmt
i Luftnot bei Belastung, obwohl keine Herz- oder Lungenkrankheit bekannt ist
i Wechsel von Durchfall und Verstopfung, Appetitverlust, Gewichtsabnahmei Einblutungen der Haut, insbesondere um die Augen, ohne Einnahme blutverdünnender Medikamente
i Neu aufgetretene Heiserkeit
i Kloßige Sprache, Zahnabdrücke an der Zunge
Die Therapie der AL-Amyloidose wird von der des Multiplen Myeloms abgeleitet. Die Chemotherapie ist die
einzige Behandlung, mit der ein Rückgang der freien Leichtketten im Serum (Remission, s.o.) erreicht werden
kann. Abhängig vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten wird mit normal-dosierter Chemotherapieoder seltener mit Hochdosis-Chemotherapie mit Transplantation eigener (autologer) Stammzellen behandelt.
i Hochdosis-Chemotherapie

In Studien konnte gezeigt werden, dass durch die Hochdosischemotherapie mit Melphalan in einer Dosis von
200 mg/m2 bei bis zu 50 % der Patienten eine komplette Remission erreicht werden kann. Patienten mit diesem Behandlungsergebnis haben sehr gute Langzeitergebnisse. Die Möglichkeit der Behandlung mit Hochdosis-Melphalan sollte bei jedem Patienten mit systemischer AL-Amyloidose, der jünger als 65-70 Jahre ist, geprüft werden. Allerdings kommen nach unserer Erfahrung nur 10-20 % der Patienten für diese intensive Therapie in Frage.

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i Normal-dosierte Chemotherapie

Für ältere Patienten und/oder Patienten mit stark beeinträchtigten Organfunktionen stehen verschiedene
konventionelle Chemotherapien und neue Medikamente zur Verfügung. Das Alter per se ist kein Grund, aufeine erfolgversprechende Chemotherapie zu verzichten.
i Neue Substanzen

Durch Substanzen wie Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) oder Pomalidomid (Imnovid®) eröffnen sich neue Therapiemöglichkeiten. In neueren Studien wurden diese Medikamente mit normaldosierter Chemotherapie (z.B. mit Melphalan [Alkeran®] oder Cyclophosphamid [Endoxan®]) kombiniert,
was zu einer weiteren Verbesserung der Ergebnisse geführt hat.
Aktuell werden weltweit Studien mit weiteren neuen Medikamenten (z.B. MLN9708 [Ixazomib]) und Carfilzomib durchgeführt. Dabei können neu diagnostizierte und Rezidiv-Patienten allen Alters eingeschlossen
werden. Amyloidose-Patienten sollten sich hiernach in einem Zentrum erkundigen.
i Supportive (unterstützende) Therapie

Die Behandlung der eingeschränkten Organfunktion hat einen großen Stellenwert in der AmyloidoseBehandlung. Daher ist eine enge Zusammenarbeit der Hämatologen mit Herz- und Nierenspezialisten, Neurologen und ggf. weiteren Fachärzten erforderlich.
i Organ-Transplantationen

Bei Patienten mit sehr schweren Störungen der Organfunktionen kann im Einzelfall eine Herz- oder NierenTransplantation in Erwägung gezogen werden.
i Medikamente zum Abbau des Amyloids

Die aktuelle Forschung zielt darauf hin, auch die Amyloid-Bildung und -Ablagerung sowie den Abbau vonAmyloid aus dem Gewebe zu beeinflussen. Einzelfallberichte zum positiven Einsatz der Grüntee-Substanz
Epi-gallo-catechin-gallat (EGCG) nach Abschluss der Chemotherapie liegen vor. Im Amyloidosezentrum
Heidelberg wird aktuell eine randomisierte Studie bei Patienten mit Herzamyloidose durchgeführt, um den
Effekt von EGCG auf die Amyloidreduktion genauer zu untersuchen. Mit weiteren Medikamentenstudien ist
in Kürze zu rechnen.
■ FazitIn den letzten 10 Jahren ist es zu einer Zunahme der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit ALAmyloidose gekommen. Eine frühe Diagnose der Amyloidose ist nach wie vor die wichtigste Voraussetzung
für die Anwendung einer effektiven Therapie. Die Chance der Früherkennung besteht insbesondere bei Patienten, bei denen eine monoklonale Gammopathie bereits bekannt ist und die sich deswegen regelmäßig
beim Hämatologen vorstellen.
■ Das Amyloidose-Zentrum Heidelberg

Im Oktober 2008 wurde am Universitätsklinikum Heidelberg ein Interdisziplinäres Amyloidose-Zentrum gegründet. In diesem Zentrum arbeiten Vertreter der unterschiedlichen Fachrichtungen eng bei der Diagnose
und Therapie der Patienten zusammen (Kontakt über Email PD Dr. S. Schönland (stefan.schoenland@med.uni-heidelberg.de) und PD Dr. U. Hegenbart (ute.hegenbart@med.uni-heidelberg.de) sowie telefonisch 06221 56 8009 oder 06221 56 0). Weitere Informationen finden Sie auf unserer Homepage: www.amyloidose-zentrum.de und bei der Amyloidose-Selbsthilfegruppe: www.amyloidose-selbsthilfe.de.

Abb. 5.1: Amyloidnachweis mittels Kongorotfärbung und Nachweis apfelgrüner Doppelbrechung an einem Fettaspirat aus der Bauchhaut (Amyloidose-Ambulanz, Univ. HD).

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6. Wichtige Fragen

6. Wichtige Fragen
Liebe Patientinnen und Patienten, liebe Angehörige und Interessierte, in diesem Kapitel möchten wir Ihnen
häufig gestellte Fragen rund um die Myelomerkrankung anschaulich beantworten.
■ Ist das Multiple Myelom erblich?

Wie bereits im ersten Kapitel dieses Heftes beschrieben, handelt es sich beim Myelom keinesfalls um eine klassische Erbkrankheit. Man kann also keinen einzelnen Gendefekt an Nachkommen weitervererben, der verantwortlich für das Entstehen der Erkrankung ist. Studien haben jedoch gezeigt, dass das relative Risiko an einem
Multiplen Myelom zu erkranken für Verwandte ersten Grades leicht erhöht ist. In diesem Zusammenhang
wurden unter anderem acht erbliche Varianten – so genannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) identifiziert, die das Risiko erhöhen, an einem Myelom zu erkranken. Welche Rolle diese Varianten bei der
Entstehung des Myeloms spielen, werden zukünftige Untersuchungen zeigen. Eine genetische Testung vonAngehörigen wird nicht empfohlen, da die Wahrscheinlichkeit zu erkranken, sehr gering ist.
■ Wie soll man zwischen den Behandlungsmöglichkeiten wählen?

Ihr Arzt kann Ihnen am besten die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten und deren Vor- und Nachteile
erörtern. Oft gibt es verschiedene Möglichkeiten, die sehr abhängig vom Patienten, seinem Alter, seinem Befinden und Vorerkrankungen sind. Häufig hat ihr Arzt mehrere Behandlungsvorschläge, für eine fundierte
Entscheidung benötigt die Patientin/der Patient jedoch vor allem Informationen.
Es ist die Aufgabe der behandelnden Ärzte, die Patienten an das Thema heranzuführen und wissenschaftliche
Erkenntnisse in nachvollziehbarer Weise zu erklären. Dabei gilt es, die Signale der Patienten und deren Angehörigen aufzunehmen, um den Umfang der gewünschten Information abzuschätzen und den Patienten wederzu überfordern noch im Unklaren zu lassen.
Einigen Patienten hilft eine umfassende Aufklärung über alle Aspekte der Behandlung und der Prognose. Andere verarbeiten die Auseinandersetzung mit der Erkrankung, der Therapie und den Folgen schrittweise undkonzentrieren sich auf den jeweiligen nächsten Schritt.
Die meisten Ärzte sind sensibel hierfür und variieren ihre Vorgehensweise gemäß den Wünschen, die sie bei
ihren Patienten wahrnehmen. Patienten können den Prozess sehr verkürzen, wenn sie deutlich äußern, wie
weit sie in die Details der Therapie-Entscheidungsfindung einbezogen werden möchten. Die Art der Entscheidung für eine Therapie kann bedeutsam sein für das Überleben und die Lebensqualität des Myelom-Patienten.
Unabhängig davon, wie zufrieden der Patient mit seinem Arzt ist, ist es üblich, vor weiteren Maßnahmen mehrals nur eine Meinung anzuhören.
Weil die Krankheit relativ selten ist, gibt es nur eine begrenzte Anzahl von spezialisierten Ärzten und Forschungs-/Therapiezentren, die auf das Multiple Myelom spezialisiert sind. Ärzte wissen das und helfen dabei,
entsprechende Spezialisten ausfindig zu machen sowie Referenzen einzuholen. Es ist gängige Praxis, eine zweite Stellungnahme eines Spezialisten aus einem Forschungszentrum einzuholen und dennoch zur Unterstützung und Überwachung der Therapie beim örtlichen Arzt zu verbleiben.
Eine Therapieentscheidung zu treffen, erfordert eine Auseinandersetzung mit der gegenwärtigen Krankheitsund der sozialen/familiären Situation des Patienten, das Abwägen der vorgeschlagenen Therapie hinsichtlich
Nutzen und Nebenwirkungen, und nicht zuletzt erfordert es Mut. Dabei ist die Unterstützung durch Angehörige und andere Betroffene von unschätzbarem Wert.
■ Warum eine Behandlung in klinischen Studien?

Behandlungen in klinischen Studien sorgen für eine stetige Verbesserung in der Myelombehandlung in den
letzten Jahren und konnten somit das Überleben bei Patienten mit der Erkrankung verlängern. Patienten in
Studien bekommen oftmals die Möglichkeit mit neuen Therapien behandelt zu werden, welche die Myelomerkrankung zurückdrängen können. Sollte sich die in der Studie geprüfte Therapie als vorteilhaft erweisen, gehören Studienpatienten somit unter Umständen zu den Ersten, die davon profitieren. Selbst wenn Patienten
keinen direkten Vorteil von der Studienteilnahme haben sollten, helfen sie anderen, indem sie den Fortschritt
in der Behandlung des Multiplen Myeloms unterstützen. Darüber hinaus ist die Betreuung in klinischen Studien oft viel intensiver als bei einer normalen Behandlung.

47■ Kommt eine Blutstammzelltransplantation für mich in Frage?

Diese Frage sollten sie mit Ihrem behandelnden Arzt klären. Grundsätzlich kann man eine Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bis zu einem Alter bis 75 Jahren durchführen. Daneben
hängt aber der Gesundheitszustand (weitere Erkrankungen, Belastbarkeit) wesentlich mit der Entscheidung
zusammen, ob man diese Therapie durchführen kann.
■ Wie lange dauert die Behandlung?

Das ist sehr unterschiedlich und hängt davon ab, wie gut die Myelomerkrankung zurückgedrängt werden
kann und welche Therapie verabreicht wird. Grundsätzlich dauert eine Behandlung mehrere Monate. Mitunter kann im Krankheitsverlauf jedoch erneut, und auch mehrmals, eine weitere Therapie notwendig werden.
Im Vergleich zu Chemotherapien in vor einigen Jahrzehnten sind jedoch heute die Nebenwirkungen oftmals
geringer und durch Medikamente besser kontrollierbar, sodass oftmals eine gute Lebensqualität erhalten
wird.
■ Ist das MM heilbar?

Über diese Frage streiten die Wissenschaftler momentan sehr intensiv. Letztendlich kann man die Erkrankung
momentan jedoch nur möglichst weit zurückdrängen, sprich eine möglichst tiefe Remission erreichen. So ergibt sich oft eine Zeitspanne, in der keine Symptome der Erkrankung auftreten und keine Therapie notwendig
ist.

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7. Begriffe und Definitionen

7. Begriffe und Definitionen
Alkylierende Mittel/Alkylantien: Eine Gruppe chemotherapeutischer Wirkstoffe, die häufig auch zur Behandlung des MM verwendet werden. Hierzu gehören u.a. Melphalan (Alkeran®) und Cyclophosphamid(Endoxan®) sowie Bendamustin (Ribomustin®, Levact®). “Alkylierend” bezeichnet die Art und Weise, in derdiese Wirkstoffe die Erbsubstanz (DNA) bösartiger Zellen vernetzen und die Zellteilung blockieren.
Allogen (von griech. “allos”, fremd; von Mensch zu Mensch): Begriff zur Beschreibung einer Transplantationsart, bei der die Blutstammzellen eines Familienmitgliedes oder nicht verwandten Spenders verwendet
werden.
AL-Amyloidose: Erkrankung, bei der die leichten Ketten der beim MGUS oder MM abgesonderten Immunglobuline in Geweben und Organen des Körpers, wie Herz und Nieren, abgelagert werden.
Anämie: Eine Verminderung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten), die i.d.R. mit einem niedrigen Gehalt
an Blutfarbstoff (Hämoglobin unter 12 g/dl) einhergeht. Die Ausbreitung von Myelomzellen im Knochenmark und von diesen produzierte Botenstoffe (“Zytokine”) verhindern dabei die ausreichende Produktion
der Erythrozyten.
Angiogenese/Antiangiogenese: Die neue Bildung von Blutgefäßen wird als “Angiogenese” bezeichnet. Substanzen wie beispielsweise Thalidomid können diesen Vorgang hemmen. Wachsende Tumoren benötigen fürihre Versorgung mit Nährstoffen neue Blutgefäße. Daher kann durch die Hemmung der Angiogenese eine
Verlangsamung oder ein Stillstand des Tumorwachstums erreicht werden.
Autolog (von griech. “autos” selbst): Begriff zur Beschreibung einer Transplantationsart, bei der periphereBlut- oder Knochenmarkzellen des Patienten als Blutstammzellen verwendet werden. Diese Zellen ermöglichen die Gabe hoher Dosen an Chemotherapie, die ohne die Transplantation für den Patienten nicht tolerabel
wären. Die transplantierten Knochenmark- oder Blutstammzellen selbst haben dabei keinen therapeutischen
Nutzen gegen das MM.
Bence-Jones-Protein: Der Begriff bezeichnet den Nachweis von Kappa- oder Lambdaketten im Urin. Die
Menge der Bence-Jones-Eiweißkörper wird in Milligramm (mg) pro 24 Stunden bzw. pro Tag (d) ausgedrückt. Jedes Vorkommen von Bence-Jones-Eiweißkörpern ist abnorm (hohe Konzentrationen im Urin = aktives Myelom).
Beta2-Mikroglobulin: Ein kleines, im Blut und Urin quantifizierbares Protein, das Bestandteil des Immunsystems (der HLA-Moleküle) ist. Große Mengen kommen bei Patienten mit aktivem MM vor, gehen mit hoher
Krankheitsaktivität (Tumorlast) einher und sind mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Geringeoder normale Mengen sind bei Patienten mit MM im Frühstadium und/oder weniger aktiver Krankheit vorhanden. Eine reduzierte Nierenleistung kann die Konzentration des 2-Mikroglobulin ebenfalls erhöhen.
Bisphosphonate: z.B. Pamidronat (Aredia®), Ibandronat (Bondronat®), Clodronat (Bonefos®), Zoledronat(Zometa®). Substanzgruppe zum “Knochenschutz”. Diese Medikamente reduzieren die Aktivität der knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten). Die Osteoklasten werden durch Myelomzellen stimuliert und induzieren somit Knochenschmerzen, Knochenbrüche und die vermehrte Freisetzung von Kalzium. In der britischen MRC 10 Studie verlängert Zoledronat gegenüber Clodronat signifikant das ereignisfreie und Gesamtüberleben, so dass auch ein Antimyelomeffekt des Zoledronats wahrscheinlich ist. Diese Ergebnisse werden
hinsichtlich der Langzeitanwendung des Zoledronats diskutiert. Der positive Effekt (Reduktion von Knochenschmerzen und –frakturen sowie Lebensverlängerung) sind über viele Jahre (bis zu 6 Jahre) nachweisbar.
Blutplättchen (Thrombozyten): Einer der drei wichtigsten Blutbestandteile (neben weißen (Leukozyten) und
roten (Erythrozyten) Blutkörperchen). Blutplättchen verschließen Risse der Blutgefäßwände und stimulieren
die Blutgerinnung. Sie hemmen so Blutungen.
Bortezomib (Velcade®, PS341): Bortezomib ist ein Proteasomen-Inhibitor. Proteasomen sind Proteinkomplexe im Inneren der Zelle, die für den Abbau nicht mehr benötigter Eiweiße zuständig sind. Tumorzellen mit
ihrer erhöhten Wachstums- und Stoffwechselrate sind auf diese Proteasomen besonders angewiesen. Bortezomib hat sich in der Rezidiv- wie der Primärtherapie des MM (i.d.R. in Kombination mit weiteren Medikamenten) bewährt und die Prognose verbessert.

49

CD138-Sortierung: Ein Laborverfahren zur diagnostischen Aufreinigung von Knochenmarkblutproben, dasdie für weitergehende Analysen (z.B. iFISH, GEP) benötigten “reinen” Myelomzellpopulationen liefert. Hintergrund ist, dass in der Knochenmarkblutprobe neben Myelomzellen zahlreiche andere Zelltypen vorkommen. Diese erschweren die Charakterisierung der Myelomzellen. CD138 ist ein Antigen, das diese Zellen vonanderen Zellen unterscheidet und so zur Aufreinigung verwendet werden kann.
Elektrophorese: Ein Labortest, bei dem die Eiweiße im Patientenserum (v.a. Eiweiße = Proteine) einer Trennungstechnik durch Bewegung in einem elektrischen Feld unterzogen werden. Die Wanderungsgeschwindigkeit wird durch die Größe und die elektrische Ladung des jeweiligen im Serum vorhandenen Proteins bestimmt. Diese Technik ermöglicht sowohl die Berechnung der monoklonalen Proteinmenge als auch den
Nachweis des speziellen Charakteristikums der M-Spitze (monoklonales Immunglobulin) jedes Patienten.
Ereignisfreies Überleben: Ein Ausdruck zur Beschreibung des Überlebens nach Behandlung des MM ohne
Rückfall (Rezidiv).
Erhaltungstherapie: Begriff zur Beschreibung einer Behandlungsphase, die zum Ziel hat, eine erreichte Remission zu erhalten. Beispiele sind die Gabe von Thalidomid, Bortezomib (Velcade®, in klinischen Studien)oder Lenalidomid (Revlimid®, in klinischen Studien).
FISH-Untersuchung (und iFISH): Ein Verfahren, bei dem durch verschiedene, mit einem Farbstoff markierte“Sonden”, Gewinne, Verluste (Deletionen) oder Verschiebungen (i.d.R. Translokationen) genetischen Materials von einem auf ein anderes Chromosom nachgewiesen werden können. Bestimmte Veränderungen (z.B.
Translokation t(4;14) oder Deletion 17p, Zugewinn 1q21) gehen dabei mit einer ungünstigen Prognose einher.
Genexpressionsanalysen (GEP): Ein Verfahren, bei dem die Aktivität (“Expression”) aller aktuell bekannten
Gene in einer Myelomzelle mittels eines sogenannten “DNA-Microarrays”, oft als “Chip” bezeichnet, gemessen werden kann. Das Verfahren ermöglicht die Charakterisierung von Subgruppen des MM und hilft Rückschlüsse auf den Mechanismus der Entstehung des MM zu ziehen. Ferner liefert die GEP prognostische Informationen. Für diese Untersuchung muss eine CD138-Aufreinigung der Myelomzellen erfolgen.
HLA: HLA (human leucocyte antigen) bezeichnet die bei der Gewebeabgleichung verwendeten Gewebeverträglichkeitsantigene (= Oberflächenantigene).
Hochdosistherapie (HDT): Eine Therapieform, bei der hochdosiert ein Chemotherapeutikum (Mittel zur
Krebsbehandlung, hier: Melphalan) eingesetzt wird. Dabei werden sowohl Myelomzellen als auch Zellen der
normalen Blutbildung abgetötet. Einer HDT folgt eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation (vgl.
dort), um wieder eine normale Blutbildung zu gewährleisten.
Hyperkalz(i)ämie (Hyperkalzämische Krise): Erhöhung des Kalziumspiegels im Blut (Serum). Sie kann bei
Patienten mit MM auftreten und entsteht gewöhnlich durch Knochenabbau, wobei Kalzium in die Blutbahn
gelangt. Sie äußert sich durch Müdigkeit, Durst, Erbrechen und Verwirrtheit. Die Hyperkalzämie kann ein
Nierenversagen unterstützen, da Kalzium für die Nieren giftig sein kann. Aus diesem Grund wird die Hyperkalzämie gewöhnlich als Notfall behandelt, indem Flüssigkeiten in die Venen, in Kombination mit Medikamenten zur Reduzierung des Knochenabbaus (z.B. Bisphosphonate), appliziert werden. Diese Behandlung erfolgt parallel zur direkten Behandlung des MM.
iFISH: Siehe FISH.
Immunglobuline: Von Plasmazellen gebildete Eiweiße (Antikörper), die im Blut zirkulieren und als Abwehrmoleküle des Immunsystems Krankheitserreger erkennen. Beim MM stammen die meisten Immunglobuline
von monoklonalen Myelomzellen und haben keine umfassende Abwehrfunktion.
IgG, IgA: Antikörper (Eiweiße), die normalerweise für das Immunsystem wichtig sind. Die zwei häufigsten
Typen des MM “G” und “A” beziehen sich auf den von den Plasmazellen produzierten Immunglobulintyp.
IgG und IgA bestehen jeweils aus zwei schweren Ketten (vom Typ “G” bzw. “A”) und zwei leichten Ketten(lambda oder kappa). Die leichten Ketten können Kappa-kombiniert mit zwei leichten Ketten, entweder Kappa (und Lambdaketten können bei einigen Patienten auch “allein” hergestellt werden, was zu einem BenceJones- oder Leichtketten-MM führt. Die Bezeichnungen “schwer” oder “leicht” beziehen sich auf das Gewicht
der Proteine. Da die leichten Ketten auch kleiner sind, gelangen sie in den Urin, was zu Bence-Jones-Proteinen
im Urin führt. Diese Proteine unterscheiden sich deutlich von Nahrungsproteinen, die als Teil der Ernährung
erforderlich sind, um normales Körpergewebe wie Muskeln, Haut oder sonstige Körperorgane aufzubauen.

50

7. Begriffe und Definitionen

Daher bedeutet ein Überschuss an Myelomprotein nicht, dass man eine eiweißarme Ernährung beginnen sollte.
IgD, IgE: Zwei Arten von Antikörpern, die IgG und IgA ähnlich sind, jedoch sehr selten als Myelomprotein
auftreten.
Immunfixation: Immunologische Methode zur Erkennung des M-Proteintyps (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, Kappa- und Lambdaleichtketten). Eine sehr empfindliche Immunfärbungstechnik, die die schweren und leichten
Kettentypen des M-Proteins sensitiv erkennt.
Induktionstherapie: Dies ist die bei einem neu diagnostizierten Patienten mit MM angewandte Anfangsbehandlung zur Erreichung einer Remission.
Interferon: Ein normalerweise im Körper produziertes Zytokin als Reaktion auf eine Virusinfektion. Gentechnologisch hergestelltes synthetisches Interferon wird zur Behandlung des MM nicht mehr verabreicht und selten noch zur Erhaltungstherapie eingesetzt, um den Rückfall (Rezidiv) zu verzögern.
ISS-Stadium: (“Internationales Staging-System”; internationales System zur Stadieneinteilung; 3 Stadien: 1, 2,
3). Trotz des Namens eigentlich ein prognostischer Faktor, der durch eine Kombination von Serum-Albumin(ein Bluteiweiß) und Beta2-Mikroglobulin (als Maß für die Tumormasse) berechnet wird. Ein höheres ISSStadium korreliert mit einer ungünstigeren Prognose.
Konsolidierungstherapie: Begriff zur Beschreibung einer Behandlungsphase, in der man sich bemüht, eine erreichte Remission zu vertiefen. Die Konsolidierungstherapie folgt meist in Studien nach Hochdosistherapie.
Kreatinin: Ein Abbauprodukt des Eiweißstoffwechsels, das normalerweise von den Nieren ausgeschieden
wird. Wenn die Nieren geschädigt sind, steigt der Kreatininserumspiegel und führt zu überhöhtem Kreatinin
im Serum. Der Kreatininserumtest ist der am häufigsten verwendete einfache Test zur Messung der Nierenfunktion.
Leichtketten: Bestandteil der Immunglobuline. Sie können beim MM im Überschuss gebildet werden. Es wird
zwischen Lambda- und Kappaleichtketten unterschieden.
Lenalidomid (Revlimid®): Ein zur Behandlung des MM eingesetztes Thalidomid-ähnliches Medikament. Lenalidomid muss auf einem besonderen Rezept verschrieben werden und ist ein sehr wirksames Therapeutikum.
Leukapherese: Verfahren zur Gewinnung von blutbildenden Stammzellen nach geeigneter Stimulation (meist
Chemotherapie plus G-CSF) aus dem Blut.
MGUS: Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz. Nachweis einer monoklonalen Eiweißfraktion meist im Serum, geringe oder keine Plasmazellvermehrung im Knochenmark, keine Organschädigung
und keine Krankheitssymptome. Dieser Befund (keine Krankheit) geht mit einer erhöhten Gefahr einher, aneinem MM zu erkranken.
Monoklonal: Ein Begriff zur Beschreibung des charakteristischen Merkmals eines Myelomproteins. Da sichdas MM aus einer einzigen malignen Plasmazelle (einem Klon) entwickelt, ist auch der produzierte Myelomproteintyp einheitlich, d.h. monoklonal. Das Gegenteil hiervon ist ein polyklonales (von griech. “polus” viel)
Protein, d.h. viele verschiedene Immunglobuline, wie sie normalerweise vorkommen. Der wichtige praktische
Aspekt eines monoklonalen Proteins ist, dass es bei der Elektrophorese, die häufig zur Diagnose oder Überwachung des MM verwendet wird, als scharfe Spitze (M-Spitze) erkennbar ist.
M-Protein/M-Gradient: Der Begriff M-Protein ist gleichbedeutend mit monoklonalem Protein. Myelomprotein und M-Spitze sind die Antikörper, die von den Myelomzellen produziert werden.
M-Spitze (engl. M-Peak): Eine andere Bezeichnung für M-Protein. Der Begriff Spitze (peak) bezieht sich auf
das scharfe oder spitze Muster, das bei der Protein-Elektrophorese erscheint, wenn ein monoklonaler Antikörper oder M-Protein vorliegt.
Multi-Therapie-Resistenz (multi-drug-resistance, MDR): Ein Begriff zur Beschreibung der Resistenz gegenStandardbehandlungen des MM. MDR wird üblicherweise mit der Resistenz gegen typische Zytostatika assoziiert. Die Resistenz wird unter anderem durch den Aufbau eines Proteins, das P-Glycoprotein genannt, wird
in der Außenmembran der Myelomzelle verursacht. Das führt dazu, dass Krebsmedikamente wie Adriamycin
aus der Myelomzelle schnell wieder hinausbefördert werden, anstatt sich in der Zelle anzureichern und dieseabzutöten.

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Myelomzelle (maligne (=bösartige) Plasmazelle): Die Tumorzelle (Krebszelle) beim MM. Normale Plasmazellen produzieren Antikörper zum Kampf gegen Infektionen. Beim MM produzieren die bösartigen Plasmazellen große Mengen von Antikörpern, denen die Fähigkeit, verschiedene Infektionen zu bekämpfen, fehlt.
Die monoklonalen Antikörper sind das monoklonale Protein oder M-Protein, das oben besprochen wurde.
Nephelometrie: Die am häufigsten verwendete Labormethode zur Bestimmung der Myelomproteinmenge im
Blut (siehe Immunfixation, die den Myelomproteintyp bestimmt). Im Gegensatz zur Elektrophorese wird
hierbei eine Lichtstreuungstechnik verwendet. Sie wird häufig eingesetzt, da es sich um eine automatisierte
Methode handelt und das Analyseergebnis schnell zur Verfügung steht. Die Bestimmung des monoklonalen
Proteins mittels Nephelometrie ergänzt die Elektrophorese und die Bestimmung des Gesamteiweißes.
Neutro(zyto)penie: Eine reduzierte Anzahl sog. “neutrophiler Granulozyten”, einer Untergruppe der weißen
Blutkörperchen. Diese “weißen Abwehrzellen” sind zur Bekämpfung bakterieller Infektionen besonders
wichtig. Die Chemotherapien erzeugen oft eine Neutrozytopenie. Im Gegensatz dazu werden Lymphozyten,
die zur Bekämpfung von Virusinfektionen wichtiger sind, nicht so stark von zytotoxischer Behandlung beeinflusst.
Osteoblast: Eine Zellart, die den Knochen aufbaut. Beim MM ist die Aktivität und Anzahl der Osteoblasten
durch von Myelomzellen produzierte Botenstoffe reduziert.
Osteoklast: Eine Zellart, die Knochen abbaut. Botenstoffe von Myelomzellen stimulieren diese Osteoklasten
und damit den Knochenabbau (die Knochenresorption). Bei gesunden Menschen wird die Knochenresorption durch die Aktivität der Osteoblasten, die neuen Knochen bilden, ausgeglichen. Beim MM ist die Aktivität
der Osteoblasten reduziert. Die Kombination aus beschleunigter Knochenresorption und blockiertem Neubau führt zu osteolytischer Skelettdestruktion beim MM, die auf Röntgen- und Computertomographieaufnahmen erkennbar ist.
Plasmazelle: das normale Gegenstück zur Myelomzelle (siehe Myelomzelle). Diese Zellen produzieren Antikörper zur Bekämpfung von Infektionen.
Plasmozytom (isoliertes Plasmozytom): Dieser Begriff beschreibt eine Ansammlung von malignen Plasmazellen an einer Stelle, im Gegensatz zur Streuung über verschiedene Stellen (“diffuse Verteilung” wie beimMM) in Knochenmark bzw. Gewebe. Das Plasmozytom ist durch Operation oder Bestrahlung heilbar.
Remission und Ansprechen (engl. “response”): Molekulare Komplette Remission (mCR): Eine neue Kategorie des Ansprechens. Setzt das Vorhandensein einer Vollremission (CR) voraus (s.u.), zusätzlich dürfen mittels sehr empfindlicher Methoden (z.B. Durchflusszytometrie) keine monoklonalen Plasmazellen in der Untersuchung des Knochenmarks oder des Blutes nachweisbar sein. Wie die stringente komplette Remission(sCR s.u.) wird diese nur im Rahmen klinischer Studien ermittelt.
Stringente Komplette Remission (sCR): Eine neue Kategorie des Ansprechens nach Kriterien der “International Myeloma Working Group”. Setzt das Vorhandensein einer CR voraus (s.u.), zusätzlich dürfen weder ein
monoklonales Protein im Freien Leichtkettentest noch monoklonale Plasmazellen in der Untersuchung des
Knochenmarks nachweisbar sein.
Vollremission oder komplette Remission/Response (CR): Bei einer CR ist kein M-Protein in Serum oder
Urin mehr nachweisbar. Die Immunfixation im Serum und Urin muss negativ sein (d.h. keine MM-Aktivität
im Blut und Urin mehr nachweisbar). Bei Untersuchung des Knochenmarks darf keine Myelomzellvermehrung (>5 % Plasmazellen) mehr nachweisbar sein. Das Fehlen von Myelomzellen und M-Protein bedeutet leider nicht, dass nicht noch restliche Myelomzellen im Körper verbleiben. Diese sind mit noch sensitiveren Testmethoden i.d.R. nachweisbar. Diese zurückbleibenden (persistierenden) Myelomzellen sind die Ursache eines
Rezidivs. Erhaltungstherapien oder Konsolidierungstherapien (in Studien) können hier den Wiederanstieg
der Krankheitsaktivität verlangsamen.
Teilremission oder partielle Response (PR): Teilremission bedeutet ein niedrigeres Reaktions-Niveau als CR,
eine Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum von >50 % bzw. im Urin von >90 %. Eine neue Abstufung (der Qualität der Remission zwischen CR und PR) ist die sehr gute partielle Remission (Very Good Partial
Remission, VGPR). Hier liegt eine Reduktion des M-Proteins im Serum > 90 % vor, aber nicht alle Kriterien
der CR sind erfüllt.

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7. Begriffe und Definitionen

Rote Blutkörperchen (Erythrozyten): Der Hauptbestandteil an Zellen des Blutes, der Sauerstoff- bindendes
Hämoglobin enthält. Die roten Blutkörperchen befördern Sauerstoff von der Lunge in alle Teile des Körpers.
Einen niedrigen Spiegel roter Blutkörperchen nennt man Anämie (Definition siehe oben). Die Produktion roter Blutkörperchen wird u.a. durch das Hormon Erythropoetin stimuliert. Dieses wird von den Nieren gebildet. Myelompatienten mit geschädigten Nieren bilden ggf. nicht genug Erythropoetin und können aus diesem
Grund eine Anämie entwickeln. In dieser Situation können Injektionen synthetischen Erythropoetins hilfreich sein. Eine weitere Ursache der Anämie ist eine Verdrängung des blutbildenden Knochenmarks durch
Myelomzellen. Die häufigste Behandlungs-Alternative ist die Transfusion von Erythrozytenkonzentrat, besonders in Notfällen.
Schwere Ketten: Bestandteil der Immunglobuline.
Solitäres Plasmozytom: siehe Plasmozytom.
Stabile Krankheit (stable disease, SD, vlg. auch “Remission und Ansprechen”, s.o.): Dieser Begriff wird bei
Patienten verwendet, die zwar eine Reaktion auf die Behandlung zeigen, aber nur eine Reduzierung des Plasmozytomproteinspiegels von <25 % aufweisen. Eine Stabilisierung kann manchmal viele Jahre anhalten.
Stammzellen der Blutbildung (hämatopoetische Stammzellen): Normale blutbildende (hämatopoetische)
Stammzellen sind Blutvorläufer-Zellen, aus denen die normalen Blutkomponenten entstehen, einschließlich
roter und weißer Blutkörperchen sowie Blutplättchen. Diese Stammzellen befinden sich im Knochenmark
und können für eine Transplantation (nach geeigneter Stimulation) in das Blut mobilisiert und gesammelt
werden.
Thalidomid: Thalidomid wurde vor ca. 55 Jahren unter dem Namen Contergan als Schlafmittel und Mittel gegen Übelkeit in der Schwangerschaft eingesetzt. 1961 wurde es vom Markt genommen, da schwere Fehlbildungen bei Kindern von Müttern auftraten, die das Medikament in der Schwangerschaft einnahmen. Thalidomid kann die Bildung von neuen Blutgefäßen hemmen, die für die Vergrößerung von Tumoren essentiellsind. Thalidomid wird oral abends vor dem Schlafen eingenommen. Nebenwirkungen von Thalidomid sindMüdigkeit, Übelkeit, Trockenheit von Mundschleimhaut und Haut, Hautrötung, Schwellung der Beine,
Thrombosen, Obstipation, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme sowie eine periphere Polyneuropathie(Kribbeln und Störung des Tastempfindens). Die Abgabe von Thalidomid erfolgt (aufgrund der beschriebenen Nebenwirkungen) nur innerhalb eines Sicherheitsprogramms. Thalidomid muss auf einem besonderen
Rezept verschrieben werden.
Thrombopenie: Ein verminderter Blutplättchenspiegel. Der normale Spiegel beträgt 150-400/nl. Blutungsprobleme treten i.d.R. erst bei weniger als 10/nl, selten bei weniger als 50/nl, auf.
Transplantation (des Knochenmarks bzw. der Stammzellen): Die Stammzelltransplantation ist eine Methodeum Knochenmark zu ersetzen, das zuvor als Folge einer intensiven (Hochdosis)-Chemotherapie mit oderohne Bestrahlung zerstört wurde. Die Transplantation von Knochenmark oder Blutstammzellen ist somit
selbst keine Behandlung, sondern nur eine unterstützende Methode der hochdosierten Behandlung. Ausnahme: Allogene Stammzelltransplantation. Hier wird genutzt, dass sich das Transplantat des Spenders im Empfänger gegen dort (verbliebene) Myelomzellen richtet.
Überlebensrate: Anzahl der Patienten, die nach einem bestimmten Zeitpunkt am Leben sind (Gesamtüberleben, “overall survival”) bzw. ohne Rückkehr (Rezidiv) der Erkrankung überlebt haben (ereignisfreies Überleben, “event free survival”).
Velcade® (vgl. Bortezomib)
Weiße Blutkörperchen (Leukozyten, von griech. “leukos” weiß): Einer der drei wichtigsten Zelltypen des Blutes. Es gibt viele verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen, wobei Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten die häufigsten sind. Neutrophile Granulozyten (Kurzform: “Neutrophile”) sind zur Bekämpfung
bakterieller Infektionen erforderlich. Als Folge von Chemotherapie können die neutrophilen Leukozyten auf
ein sehr niedriges Niveau absinken; dieser Zustand heißt Neutrozytopenie. Sie kann durch Anwendung eines
neuen synthetischen Hormons (G-CSF) verhindert oder abgeschwächt werden.

53■ Gebräuchliche Tests zur Bewertung des Multiplen Myeloms/Plasmozytoms

Blut/Serum: Blutbild; Nieren- und Leberfunktionstests; Elektrophorese; LDH (Laktatdehydrogenase); MProteinspiegel; Albumin, Beta2-Mikroglobulin; CRP (C-reaktives Protein).
Urin: 24-Stunden-Sammlung zur Messung der Bence-Jones-Proteine, der gesamten Eiweißausscheidung undder Albumin- und Kreatininausscheidung (zur Berechnung der Nierenfunktion).
Knochen: Knochenstatus (mit Ganzkörper-CT; nur noch selten Röntgenaufnahmen).
Plasmazellinfiltration und fokale Herde: Mittels Ganzkörper-Kernspintomographie (MRT).
Knochenmark: Wird zur Diagnose und Überwachung der Krankheitsaktivität und zur Durchführung voniFISH und GEP (nach CD138-Aufreinigung) zur Prognoseabschätzung gewonnen.
■ Sonstige Tests

Verschiedene weitere Tests können für Patienten mit besonderen Gegebenheiten erforderlich sein, z.B. Untersuchungen von Herz-, Lungen- und Nervenfunktion.

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8. Wichtige Adressen und Links
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
www.multiples-myelom.com
www.klinikum.uni-heidelberg.de/Multiples-Myelom.131759.0.html
GMMG-Studiensekretariat
Medizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 350
69120 Heidelberg
www.gmmg.info
Krebsinformationsdienst Heidelberg (KID)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
www.krebsinformationsdienst.deDeutsche Krebsgesellschaft e.V.
Kuno-Fischer-Straße 814057 Berlinwww.krebsgesellschaft.deDeutsche Krebshilfe e.V.
Buschstr. 32
53113 Bonnwww.krebshilfe.deDeutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V.
Thomas-Mann-Straße 40
53111 Bonn
http://www.leukaemie-hilfe.de/geschaeftsstelle.html
Myelom Deutschland e.V.
Robert-Stolz-Str. 19
D-67433 Neustadt an der Weinstraße
www.myelom-deutschland.de

8. Wichtige Adressen und Links

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AMM Online-Netzwerk
Felix-Fechenbach-Bogen 39
80797 München
Deutschlandwww.myelom.org
Myloma Patients Europe, MPE
www.myelomapatientseurope.org
International Myeloma Foundation, IMF
www.myeloma.org
Multiple Myeloma Research Foundation, MMRF
www.multiplemyeloma.org
Leitlinie der DGHO
www.dgho-onkopedia.de