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日呼吸誌●症5（3），2016

例

テネリグリプチンによる薬剤性肺障害の 1 例
板野純子

谷本安

石賀充典

難波史代

田中寿明

宗田良

要旨：症例は 69 歳，女性．2 年前から咳嗽を認め，原因不明の間質性肺炎と診断され他院で経過観察中であった．DPP-4 阻害薬のテネリグリプチンの内服を開始し，約 40 日後に咳嗽が増強し当院紹介となった．
胸部単純 CT で新たに両側びまん性に広がるすりガラス陰影と斑状影，気管支肺胞洗浄液でリンパ球優位の総細胞数上昇を認め，テネリグリプチンに対する薬剤リンパ球刺激試験は陽性を呈し，既存の間質性肺炎に併発したテネリグリプチンによる薬剤性肺障害と診断した．近年 DPP-4 阻害薬による薬剤性肺障害は増加しており注意を要す．
キーワード：薬剤性肺障害，DPP-4 阻害薬，テネリグリプチン
Drug-induced lung disease, Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）inhibitor, Teneligliptin

緒高血圧症．

言

喫煙歴：なし．

Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）阻害薬であるテネリ

家族歴・生活歴：特記すべきことなし．

グリプチン（teneligliptin）は，心血管イベントの発症抑現病歴：約 2 年前から乾性咳嗽が出現し，胸部単純 CT制効果やインスリン抵抗性を改善することが報告1）されで両側胸膜直下にわずかなすりガラス陰影を認め（図 1），ており，一般臨床医には処方しやすく使用頻度の高い糖原因不明の間質性肺炎（interstitial pneumonia：IP）の尿病治療薬の一つである．DPP-4 阻害薬の一般的な副作疑いとして他院で経過観察中であった．2 型糖尿病に対用として，低血糖・嘔気・腹部不快感 などがあるが，薬して DPP-4 阻害薬のテネリグリプチンの投与を開始し剤性肺障害（drug-induced lung disease：DILD）も近年たところ，約 40 日後に咳嗽の増強を認めたため当院紹介

我が国で報告されるようになった3）4）．海外では DPP-4となった．胸部 X 線写真（図 2A）で両肺にびまん性の阻害薬による DILD の文献報告は我々が検索した範囲ですりガラス陰影を呈し，胸部単純 CT（図 2B）で新たにはなく，我が国のみで認められる．さらにテネリグリプ

汎小葉性のすりガラス陰影・網状影・斑状影の出現を認チンによる DILD の文献報告は，我が国においてもない．

めた．明らかな蜂巣肺や胸水，有意なリンパ節の腫脹は

我々は，テネリグリプチンによる DILD を認めた症例を認めなかった．臨床経過および画像所見から DILD が疑経験したので報告する．

われ，新規に投与を開始したテネリグリプチンが被疑薬2）症例

患者：69 歳，女性．
主訴：乾性咳嗽，呼吸困難感．
既往歴：子宮体癌（約 20 年前），2 型糖尿病，本態性と思われた．同日からテネリグリプチンの内服を中止したが，画像上改善を認めず，呼吸状態も悪化したため精査加療目的に入院となった．
入 院 時 身 体 所 見： 身 長 150 cm． 体 重 51 kg． 体 温36.8℃．血圧 100/61 mmHg．脈拍 113 回/min・整．呼吸回数 20 回/min．経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）92％

連絡先：谷本 安〒701‑0304 岡山県都窪郡早島町早島 4066
独立行政法人国立病院機構南岡山医療センター呼吸器・アレルギー内科（E-mail: tanimoto.yasushi@momc.jp）（Received 16 Oct 2015/Accepted 15 Feb 2016）（室内気）．眼瞼結膜貧血なし．眼球結膜黄染なし．心音は整，心雑音なし．両側肺野で ﬁne crackles を聴取した．
腹部は平坦・軟で，四肢に浮腫や皮疹はない．
入院時検査所見（表 1）：炎症反応の軽度高値と KL-6や SP-D の上昇を認めた．呼吸機能検査では，室内気で著しい拘束性障害と拡散障害を呈した．細菌や真菌，ウテネリグリプチンによる薬剤性肺障害

127

図 1 発症約 1 年半前の胸部単純 CT．右 S6 と舌区（A），両側肺底区背側（B）の胸膜直下にわずかな線状影・網状影を認める．

図 2 （A）入院時胸部 X 線写真．両側にすりガラス陰影を認める．
（B）入院時胸部単純 CT．両側びまん性，末梢優位に，斑状および汎小葉性のすりガラス陰影・網状影の出現を認める．

イルス感染症を疑う所見はなく，膠原病・血管炎関連のindex（S.I.）は 780％と陽性を呈した．以上の臨床経過と各種自己抗体は陰性であった．心電図は正常洞調律で異各種検査結果から，テネリグリプチンによる DILD と診常所見はなく，心臓超音波検査では駆出率 75.5％で特記断した．気管支鏡検査後軽度の酸素化の悪化を認めメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）250 mg/日とイ所見を認めなかった．
入院時画像所見（図 2）：胸部 X 線写真（図 2A）では，ミペネム/シラスタチン（imipenem/cilastatin：IPM/CS）

両肺にびまん性に広がるすりガラス陰影を認めた．胸部

1 g/日の投与を 3 日間行ったが，呼吸状態の改善を認め

単純 CT（図 2B）では両側びまん性，末梢優位に斑状おなかった．翌日よりメチルプレドニゾロン 1 g/日によるよび汎小葉性のすりガラス陰影・網状影の出現を認めた．

ステロイドパルス療法を行い，1 週間ごとに 4 回繰り返し

入院後経過：臨床経過から DILD が疑われ，入院からた．この間，プレドニゾロン（prednisolone）30 mg を連

第 3 病日に気管支鏡検査を行い，左 B a から気管支肺胞日維持投与した．その後，呼吸状態の改善も認めたため，洗浄（bronchoalveolar lavage: BAL）と左 B3a から経気プレドニゾロンを 2.5 mg ずつ 4 週間ごとに漸減し，現在管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）を施行

は 12.5 mg の維持投与を外来で行い経過観察している．

4，総細胞数はした．BAL 液の回収率は 55％（55/100 ml）
7.0×105/ml，細胞分類は好中球 13％，リンパ球 36％，好考察酸球 6％，マクロファージ 45％，CD4/CD8 比は 2.84 でDILD は原因薬剤の同定に加え，臨床所見，画像所見，あり，リンパ球優位の総細胞数増加と好酸球の増加を認

気管支鏡検査所見などにより診断する5）．Camus ら6）は，めた．一般細菌や抗酸菌，真菌，悪性細胞はみられな① DILD の原因となる薬剤の摂取歴がある，②過去に薬かった．TBLB の病理組織所見（図 3）では上皮細胞の剤に起因する臨床病型の報告がある，③他の原因疾患が著明な腫大・核異型と間質・肺胞腔内の著明なリンパ球否定される，④薬剤の中止により病態が改善する，⑤原の浸潤と間質の線維化を認めた．さらにテネリグリプチ

因となる薬剤の再投与により肺炎が増悪する，の 5 項目

ンに対し薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stim-を DILD の診断基準としている．本症例では安全性の面

ulation test：DLST）を施行したところ，stimulation

から被偽薬であるテネリグリプチンの再投与は行ってい128

日呼吸誌

5（3），2016

表 1 入院時検査所見
Hematology
WBC
NeutLymMon
EosBas
RBC
HbPlt
Biochemistry
TPAlb
T-BilAST
ALT
LDH
ALP
γ GTP
NaKCl
BUN
Cr
Glu
HbA1c（JDS）

6,200/μl
78％
13.1％
6％
2.6％
0.3％
369×104/μl
11.7 g/dl
25.4×104/μl

6.4 g/dl
3.2 g/dl0.6 mg/dl
24 IU/L
15 IU/L
291 IU/L
239 U/L
38 IU/L
134 mEq/L
4 mEq/L
98 mEq/L
12 mg/dl
0.46 mg/dl
143 mg/dl
5.8％

Artery blood gas analysis
pH7.4460.2 Torr
PaO2
35.8 Torr
PaCO2
24 mEq/L
HCO3−

Selorogy
CRP
KL-6
SP-D
BNP
ACE
β-D-glucan
IgE
ANA
Anti-CCP antibody
PR3-ANCA
MPO-ANCA
Anti-ARS antibody
Anti-mycoplasma IgM antibody
CMV antigenemia

7.52 mg/dl
982 U/ml
486.2 ng/ml
15 pg/ml
27 IU/ml
1.5 pg/ml
210 IU/ml＜×40（−）＜0.7 U/ml＜0.5 U/ml
（−）
（−）
（−）

SputumMycobacterium culture
Tb-PCR
MAC-PCR

normal flora
（−）
（−）
（−）

BAL
Total cell count
NeutLymEos
Histiocytes
CD4/CD8
Mycobacterium culture
Tb-PCR
MAC-PCR

7.0×105/ml
13％
36％
6％
45％
2.84
（−）
（−）
（−）

Pulmonary function test
VC％VC
FEV1
FEV1/FVC％DLCO

1.55 L
64.3％
1.53 L
87.6％
64.7％

DLST S.I.
Teneligliptin

780％

DLST：drug lymphocyte stimulation test，S.I.：stimulation index．

ないが，上記 5 項目中 4 項目の基準を満たし，既存の IPに併発したテネリグリプチンによる DILD と診断した．
医薬品医療機器総合機構（PMDA）の医薬品副作用データベース7）によると，DPP-4 阻害薬による DILD は2009 年から 2014 年までの 5 年間で 150 例の報告を認め，発症頻度は 2014 年度の推定処方患者数約 300 万人に対して約 0.005％であった．なお 150 例中の DPP-4 阻害薬の内訳はビルダグリプチン（vildagliptin）33 例，アログリプチン（alogliptin）14 例，シタグリプチン（sitagliptin）
81 例，リナグリプチン（linagliptin）12 例，アナグリプ
図 3 経気管支肺生検の病理組織所見（hematoxylin-eosin 染色）．上皮細胞の著明な腫大，間質・肺胞腔内の著明なリンパ球の浸潤，間質の線維化を認める．

チン（anagliptin）1 例，テネリグリプチン 9 例であった．
そのうち基礎疾患に IP を有したのはビルダグリプチン 6例，シタグリプチン 6 例，リナグリプチン 1 例，テネリグリプチン 2 例の 15 例で，DPP-4 阻害薬による DILD の150 例中 15 例（10％）が既往に IP を合併していた．
DPP-4 阻害薬を処方された糖尿病患者における IP のテネリグリプチンによる薬剤性肺障害合併率については不明である．2011 年度の厚生労働省の患者調査 において，20 歳以上の糖尿病患者数と IP の患8）

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

者数がそれぞれ 270 万人，38,000 人と報告されているこ

引用文献とから，IP 患者がすべて糖尿病を合併していたと仮定しても，糖尿病患者における IP 合併率は 1.4％にしかならない．したがって，DPP-4 阻害薬による DILD 発症例の10％に既存の IP を認めたことから，IP があると DPP-4阻害薬による DILD 発症のリスクが（7 倍以上に）高まると推測される．
2002 年のゲフィチニブ（gefitinib）の推定処方患者数
約 19,000 人に対し DILD の発症率は約 1.9％とされ9），
DPP-4 阻害薬による DILD の発症率（0.005％）はその約1/400 である．しかし実際の DPP-4 阻害薬の投与患者数
は ゲ フ ィ チ ニ ブ の 約 150 倍 で， ゲ フ ィ チ ニ ブ に よ る
DILD の患者数の約 40％に匹敵し，DPP-4 阻害薬によるDILD の発症数は低いとはいえない．
基礎疾患に IP を有する場合，DPP-4 阻害薬によるDILD の発症率は有意に高くなると推測される一方で，
DPP-4 阻害薬については，呼吸器専門医以外の処方が圧倒的に多く，さらに呼吸器専門医のいない病院や診療所で胸部画像をチェックすることなく大量に処方されているのが現状である．DPP-4 阻害薬投与前には，可能なかぎり胸部画像をチェックし，IP を認める場合は投与の是非を検討することが望ましい．DILD を未然に防ぐあるいは早期に診断・治療するためには，医療連携や服薬内容をはじめとする情報共有が重要である．
本論文の要旨は第 53 回日本呼吸器学会中国・四国地方会（2015 年 7 月，松山）において発表した．

1291）Nakagami H, et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor teneligliptin improved endothelial dysfunction
and insulin resistance in the SHR/NDmcr-cp rat
model of metabolic syndrome. Hypertens Res 2014;
37: 629‑35.
2）Gallwitz B. New treatments in the management oftype 2 diabetes: a critical appraisal of saxagliptin.
Diabetes Metab Syndr Obes 2010; 10: 117‑24.
3）花香哲也，他．シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1 例．日呼吸誌 2014; 3: 594‑8．
4）矢島剛洋，他．ビルダグリプチンによる薬剤性肺炎の 1 例．日呼吸誌 2015; 4: 176‑80．
5）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．
2012; 12‑35．
6）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced bydrugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‑26.
7）PMDA（医薬品医療機器総合機構）．医薬品副作用
データベース. http://www.pmda.go.jp/index.html
8）厚生労働省の患者調査（政府統計の総合窓口 e-Stat
ホームページ）. http://www.e-stat.go.jp/SG1/estat/9）吉村明修，他．ゲフィチニブによる急性肺障害・間質 性 肺 炎： 専 門 家 会 議 最 終 報 告． 肺 癌 2003; 43:927‑32.

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日呼吸誌

5（3），2016

Abstract

A case of drug-induced interstitial pneumonia because of teneligliptin
Junko Itano, Yasushi Tanimoto, Mitsunori Ishiga, Fumiyo Namba,
Hisaaki Tanaka and Ryo Soda

Department of Allergy and Respiratory Medicine, National Hospital Organization
Minami-Okayama Medical Center
A 69-year-old woman developed a cough and was diagnosed with mild interstitial pneumonia 2 years ago, after which her case was followed up. She was referred to our hospital because her cough exacerbated approximately 40 days after oral administration of teneligliptin, a dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）inhibitor, was started
for treatment of type 2 diabetes mellitus. A chest CT showed new diffuse ground-glass opacities and patchy
shadows in both lungs. Bronchoalveolar lavage fluid showed an elevated total cell count with lymphocytic predominance, and a drug lymphocyte stimulation test by teneligliptin was positive. Based on these findings, the patient was diagnosed with teneligliptin-induced lung disease（interstitial pneumonia）associated with pre-existing
interstitial pneumonia. DPP-4 inhibitors may induce severe interstitial pneumonia.