日呼吸誌●症2（3），2013249

例

人工呼吸器管理を要した荊芥連翹湯による薬剤性肺障害の 1 例
中川淳ａ,＊

浜口玲央ａ

齊藤弘明ａ

清水郷子ａ

神靖人ａ

吉村信行ａ

要旨：症例は 67 歳，女性．約 1ヶ月前より，酒さ様皮膚炎にて荊芥連翹湯を内服していたが，発熱，咳嗽，呼吸困難が出現したため当院救急外来を受診した．胸部 X 線写真上，全肺野にびまん性すりガラス陰影を認め，急性に経過する間質性肺炎として緊急入院となった．著明な低酸素血症のため，人工呼吸器（NPPV）管理となり，ステロイドパルス療法を施行したところ，呼吸状態は改善した．BALF 所見では，リンパ球分画の増加と CD4/CD8 低下，TBLB 所見では胞隔炎と腔内器質化滲出物を認めた．病歴・治療経過・検査所
見より，同剤による薬剤性肺障害と診断した．
キーワード：荊芥連翹湯，黄芩，漢方薬，薬剤性肺障害，人工呼吸器
Keigai-rengyo-to, Ougon, Chinese herbal medicine, Drug-induced lung injury,Mechanical ventilation

緒言

現病歴：2008 年 7 月上旬，近医皮膚科で酒さ様皮膚2×）が処方された．
炎の診断のもと荊芥連翹湯（5 g/日，1989 年に築山ら1）が小柴胡湯による薬剤性肺障害を報服用後 34 日目に咳嗽と発熱が出現したため，近医内科告して以来，種々の漢方薬による薬剤性肺障害が多数報を受診した．急性上気道炎の診断にてロキソプロフェン告されている．荊芥連翹湯は慢性皮膚疾患や慢性副鼻腔ナトリウム（loxoprofen sodium），デキストロメトルファ炎などで用いられる漢方薬であるが，本剤による薬剤性

ン臭化水素酸塩水和物（dextromethorphan hydrobro-肺炎の報告はない．今回我々は，急速に呼吸状態が増悪

mide hydrate），L-カルボシステイン（L-carbocisteine），したため，人工呼吸器管理下でステロイドパルス療法をクラリスロマイシン（clarithromycin）が処方され，荊行い救命できた，荊芥連翹湯による薬剤性肺障害の 1 例

芥連翹湯の服用は中止となった．
しかし症状は改善せず，を経験したので，文献的考察を加えて報告する．

呼吸困難が出現したため，服用中止後 6 日目に平塚共済症

例

患者：67 歳，女性，主婦．
主訴：発熱，咳嗽，呼吸困難．

病院救急外来を受診した．胸部単純 X 線写真にて両側びまん性に広がる浸潤影とすりガラス影を認め，精査加療目的で同日緊急入院となった．
入 院 時 身 体 所 見： 身 長 159 cm， 体 重 63.5 kg， 体 温

既往歴：64 歳，帯状疱疹．

39.0℃，血圧 93/48 mmHg，脈拍 110/min（整），呼吸

喫煙歴：なし．

数 28 回/min，SpO2 80％（室内気下）．意識清明．頸静

飲酒歴：なし．

脈怒張なし，チアノーゼあり，ばち指なし．表在リンパ生活歴：粉塵吸入歴なし．ペット飼育歴なし．築 30

節触知せず．心音正常，心雑音なし．両側背部に coarse

年のマンション在住．
家族歴：母，高脂血症．

crackle および ﬁne crackle を聴取．腹部平坦軟，圧痛なし．肝脾腎触知せず．神経学的所見に異常を認めず．
入院時検査所見（Table 1）：血算では WBC 12,600/μl

連絡先：中川 淳〒254‑8502 神奈川県平塚市追分 9‑11

（WBC 分画：好酸球 7.5％，好中球 84％，リンパ球 6.5％，単球 2％）と上昇し，生化学では，LDH 597 IU/L，ALP

ａ339 IU/L と上昇していた．血清では CRP 27.4 mg/dl と＊高値を示しており，マイコプラズ抗体，肺炎クラミジア

平塚共済病院呼吸器科

現 東京共済病院呼吸器科（E-mail: achiko55@cameo.plala.or.jp）（Received 18 Jul 2012/Accepted 13 Dec 2012）

抗体，サイトメガロウイルス抗原，β-D グルカンは陰性で，抗核抗体，ANCA などの自己抗体も陰性であった．

250

日呼吸誌

Table 1
Hematology
WBC
Neutrophil
Lymphocyte
Eosinophil
Monocyte
RBC
Hb
Hct
Plt
Biochemistry
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
BUN
Cre
NaK
Cl

2（3），2013

Laboratory findings

Serology
CRP
Cold agglutination
Ab
Ab
IgG
IgA
β-D-Glucan
CMV IgG
CMV IgM
IgG
IgM
AntiAb
6.2 g/dl
ANA
2.9 g/dl
CH50
58 IU/L
Anti-JO-1
40 IU/L
Anti-Scl-70
597 IU/L
Anti-RNP
339 IU/L
Anti-SS-A
16.1 mg/dl
Anti-SS-B
0.8 mg/dl
PR3-ANCA
136 mEq/L
MPO-ANCA
4.4 mEq/L
KL-6
101 mEq/L
SP-D
BNP

12,600/μl
84％
6.5％
7.5％
2％
382×104/μl
12 g/dl
35.6％
37.6×104/μl

27.4 mg/dl
64×＜40×0.1（−）
0.74（−）
0.75（−）
7 pg/ml
12.8（＋）
0.62（−）＜10×＜10×＜10×＜40×≦12.0 U/ml
≦7.0 U/ml≦7.0 U/ml≦7.0 U/ml≦7.0 U/ml≦7.0 U/ml＜10 EU＜10 EU342 ng/ml
110 U/ml
16.4 pg/ml

Coagulation
PTAPTTFDP
D-Dimer

15.1 s35.7 s10.6 μg/m
3.61 μg/ml

Blood gas analysis（O2 12 L/min）pH
7.46
PaO268 Torr
PaCO228 Torr
17 mmol/L
HCO3−BE−6.2 mmol/L
BALF（rt.B4 day13）
Recovery rate
57％
Total cell counts 31.3×104/ml
Macrophage
68.6％
Lymphocyte
30.6％
Neutrophil
0.8％
CD4/CD8
0.25
DLST［S.I.（％）］
Keigai-rengyo-to
Ou-gon217％
390％

Fig. 1 （a）Chest X-ray on admission, showing diffuse ground-glass opacities and consolidationin bilateral lung fields.（b, c）Chest CT on admission, showing ground-glass opacities, consolidation, thickening of the interlobular septum, and traction bronchiectasis in both lung fields.

また入院時の KL-6，SP-D は正常範囲であった．動脈血た．心電図所見および心臓超音波検査では特記すべき異液ガス分析では酸素 12 L リザーバーマスク下で PaO2 68

常所見は認められなかった．

Torr と著明な低酸素血症を認めた．喀痰塗抹検査は常画像所見：入院時胸部単純 X 線写真上，両肺野にび在菌のみで，培養でも有意な菌の発育は認められなかっまん性すりガラス陰影と右上中肺野に浸潤影を認めた

荊芥連翹湯による薬剤性肺障害の 1 例

Fig. 2251

Clinical course．

Fig. 3 Specimen obtained by transbronchial lung biopsy on the 13th day after admission: septal thickening
is associated with interstitial edema, accompanied byinfiltration of many lymphocytes and plasma cells.
Massonʼs bodies can also be seen. HE stain, ×100.

Fig. 4

Chest X-ray after treatment.

ン（methylprednisolone）1,000 mg/日，3 日間］を開始した．また，感染症に続発する ARDS の可能性も考え，セフェピム（cefepime）4 g/日，ゲンタマイシン（gen-（Fig. 1a）．入院時胸部単純 HRCT 写真では，両側肺野tamicin）120 mg/日，パズフロキサシン（pazuﬂoxacin）

すりガラス陰影と浸潤影，小葉間隔壁の肥厚，牽引性気1,000 mg/日，γ -グロブリン（γ -globulin）5 g/日を併用

管支拡張像を認めた．陰影は非区域性，びまん性に分布した．治療開始後，すみやかに画像所見と呼吸状態の改していたが，胸膜直下の肺胞領域は正常に保たれる傾向

善を認め，第 5 病日に NPPV から離脱した．後療法とを示していた（Fig. 1b，c）．

しては，プレドニゾロン（prednisolone）30 mg/日の内入院後経過（Fig. 2）：入院 5 日前まで荊芥連翹湯を服

服 を 行 っ た． 第 13 病 日 に BAL/TBLB を 施 行 し た．

薬していたことから，同薬剤による薬剤性肺障害が強くBALF 所見では，回収率は 57％，総細胞数は 31.3×104/疑われた．酸素 12 L 投与下で PaO2 68 Torr と著明な低ml，細胞分画では，リンパ球比率が 30.6％と増加し，酸 素 血 症 を 認 め た た め，NPPV（SIMV モ ー ド，FIO2

CD4/CD8 比は 0.25 と低下していた．病理組織所見では，100％，PEEP 6 cmH2O，PS 6 cmH2O）を用いて呼吸管肺胞隔壁にリンパ球や形質細胞の浸潤，II 型肺胞上皮の理を行い，ステロイドパルス療法［メチルプレドニゾロ顕在化，肺胞腔内に器質化浸出物を認め（Fig. 3），薬剤252日呼吸誌2（3），2013性肺障害として矛盾がない所見を得た．荊芥連翹湯およた例も多いが，漢方薬による DLST は偽陽性が多いこび構成生薬である黄芩に対して，末梢血を用いて薬剤リともあり，あくまでも参考所見と考えるべきである．一ンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimulation test：方，Camus による薬剤性肺障害の診断基準6）は，①原因DLST）を行ったところ，stimulation index（S.I.）がそとなる漢方薬の摂取歴がある，②薬剤に起因する臨床病

れぞれ 217％，390％と陽性を示した．また，荊芥連翹

型の報告がある，③他の原因疾患や合併症の否定，④薬湯以外の薬剤の服用を後日再開したが，肺炎の悪化は認剤中止またはステロイド薬で改善する，⑤再投与で増悪められなかった（Fig. 4）．

する，とされている．②については，過去に荊芥連翹湯

以上より，本例を荊芥連翹湯による薬剤性肺障害と診による薬剤性肺障害の報告例はないが，構成生薬が小柴断した．第 21 病日に退院とし，外来でプレドニゾロン胡湯と共通する点が多く，臨床病型も類似していることを漸減し，投与終了としたが，その後肺炎の再発は認めから，本例は②を満たしていると考えられる．以上より，られていない．

チャレンジテストを除く 4 項目を満たしており，荊芥連

考察翹湯による薬剤性肺障害と診断できる．過去にチャレン
ジテストを行い薬剤性肺障害と診断した例も報告されて荊芥連翹湯は，花粉症，慢性副鼻腔炎，アトピー性皮おり，構成生薬として黄芩の関与が考えられている7）8）．

膚炎等の，鼻や皮膚等の慢性疾患に用いられている．副

本例では胸部単純 HRCT 写真にて，両側肺野すりガ作用として肝機能障害や黄疸，偽アルドステロン症や低ラス陰影と浸潤影，小葉間隔壁の肥厚，牽引性気管支拡カリウム血症によるミオパチーなどが報告されているが，張を認め，胸膜直下の肺胞領域は正常に保たれる傾向が薬剤性肺障害を惹起した報告はなく，本例が第 1 例目であり，びまん性肺胞障害（diﬀuse alveolar damage：DAD）ある．荊芥連翹湯は構成生薬として，黄芩，柴胡，甘草，パターンと考えられた．病理組織所見では，DAD の器芍薬，黄柏，川芎，黄連，当帰，桔梗，薄荷，枳実，白質化期に認められる壁在型腔内線維化所見は認められず，芷，荊芥，防風，連翹，山梔子，地黄の 17 種類を含む．

ポリープ型腔内線維化巣を有する器質化肺炎（organiz-

漢方薬による薬剤性肺障害の原因と考えられる構成生薬

ing pneumonia：OP）の所見を認めた．TBLB は，ステとして，黄芩，柴胡，甘草とする報告例が多く，本例でロイド治療後の入院 13 日目に施行しており，HRCT 画は，荊芥連翹湯および構成生薬である黄芩の DLST が像所見と病理組織所見の時期が異なるが，ステロイド治陽性であることから，黄芩の関与が強く疑われた．

療により速やかに呼吸状態と画像所見が改善しているこ

漢方薬による薬剤性肺障害で，最も多く報告されていとから，病理組織所見は入院時から OP であったと考えるのが小柴胡湯であり，構成生薬として黄芩，柴胡，甘られる．薬剤性肺障害は，特発性間質性肺炎の病型分類

草が荊芥連翹湯と共通している．小柴胡湯による副作用になぞらえて病型分類されるが9），本例のように HRCT検討班報告2）によると，薬剤の服用開始から症状発現ま画像所見と病理所見が異なる症例も多く，
Cleverly らは，での期間は 2 週間から 1 年であり，臨床症状としては，HRCT 所見と病理所見による病型分類が一致したのは発熱，乾性咳漱が多い．血液検査所見では WBC，CRP，45％と報告している10）．したがって画像所見のみで病型

LDH の上昇があり，胸部 X 線所見では，すりガラス影分類を行う際には，診断に限界があるため，可能な限りおよび浸潤影が特徴である．病理学的には肺胞隔壁の炎病理組織学的検査を行うことが望ましい．

症細胞浸潤，末梢気腔内の器質化浸出物を高率に認め，荊芥連翹湯による薬剤性肺障害は本例が第 1 例目であBAL 所見では，リンパ球分画の増加，CD4/CD8 比の低るが，小柴胡湯と共通する構成生薬を含んでおり，小柴値が特徴とされており，本例も同様の所見を認めた．

胡湯による薬剤性肺障害の臨床像とほぼ合致していた．

薬剤性肺障害の診断根拠としてDLSTが用いられるが，漢方薬の使用頻度は増加しており，本例のように，これDLST の問題点として，漢方薬の場合，植物由来のレクまでに報告されていない漢方薬での薬剤性肺障害の発症チンやマイトジェンなどの細胞分裂刺激物質を含んでいの可能性は十分考えられ，診断の際には構成生薬の検討るため，実際より高い濃度で S.I. が検出されることがあが重要となる．特に黄芩，柴胡，甘草を構成生薬とする

り，DLSTの結果が偽陽性になりやすいといわれている3）．

漢方薬については注意が必要であり，詳細な病歴聴取，中山ら は，健常人 40 人に対して小柴胡湯の DLST を早期診断，薬剤中止が重要である．

4）施行しており，その結果 11 人（27.5％）の偽陽性を認めたと報告している．また宇野ら5）も，健常人 6 名に対本論文の要旨は第 183 回日本呼吸器学会関東地方会（2009年 2 月，東京）で発表した．

して小柴胡湯の構成生薬に対するDLSTを測定しており，黄芩，柴胡，甘草，ニンジンが高い活性を示すと報告している．過去に DLST を根拠に薬剤性肺障害と報告し著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

荊芥連翹湯による薬剤性肺障害の 1 例

23.

引用文献

6）Camus P. Drug induced inﬁltrative lung diseases.
Schwartz MI, King TE Jr, ed. Interstitial Lung Dis-1）築山邦規，田坂佳千，中島正光，他．小柴胡湯によease. 4th ed. Hamilton: BC Decker. 2003; 485‑534.

る薬剤性肺炎の一例．日胸疾患会誌 1989; 27: 1556‑

7）寺田真紀子，北澤英徳，川上純一，他．漢方薬によ61.
2）鈴木る間質性肺炎と肝障害に関する薬剤疫学的検討．医宏，熊田博光，佐藤篤彦，他．C 型ウイルス療薬 2002; 28: 425‑34.

性慢性肝炎患者への小柴胡湯投与に関するガイドラ

8）西森文美，山崎啓一，神イン．和漢医薬誌 2000; 17: 95‑100.
3）元山宏行，榎本253

靖人，他．黄岑によると思われる薬剤性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 1999; 37:大，安田隆弘，他．防風通聖散に396‑400.

よる薬剤性肝障害の 1 例，日消誌 2008; 105: 1234‑9.

9）日本呼吸器学会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引

4）中山雅之，坂東政司，細野達也，他．小柴胡湯におき．日本呼吸器学会．2012.

け る 薬 剤 リ ン パ 球 刺 激 試 験（Drug Lymphocyte10）Cleverley JR, Screaton NJ, Hiorns MP, et al. Drug-

Stimulation Test：DLST）の検討．アレルギー 2007;

induced lung disease: high-resolution CT and histo-

56: 1384‑9.

logical ﬁndings. Clin Radiol 2002; 57: 292‑9.

5）宇野勝次．漢方薬における薬剤アレルギー診断における DLST と LIMIT の意義．臨検 2003: 44: 194‑

Abstract

A case of Keigai-rengyo-to-induced pneumonitis requiring noninvasivepositive pressure ventilation
Atsushi Nakagawa a,*, Hiroaki Saito a, Kyoko Shimizu a, Reo Hamaguchi a,
Yasuto Jin a and Nobuyuki Yoshimura a
Department of Respiratory Medicine, Hiratsuka Kyosai Hospital*Present address: Department of Respiratory Medicine, Tokyo Kyosai HospitalaWe report a case of drug-induced pneumonitis associated with consumption of the herbal medications Keigai-rengyo-to. A 67-year-old woman experienced fever and dry cough after consuming Keigai-rengyo-to for rosacea-like dermatitis for approximately 1 month. She was admitted to our hospital after her symptoms aggravated,and she presented with exertional dyspnea. Chest X-ray revealed ground-glass opacities in both lung fields. The
analysis of arterial blood gases showed marked hypoxemia. She underwent methylprednisolone pulse therapy,
and noninvasive positive pressure ventilation. Then arterial blood-gas values improved, and chest X-rays showed
improved findings. Bronchoalveolar lavage showed an increase in the number of lymphocytes, with a decreased
CD4/CD8 ratio. A histological section of transbronchial lung biopsy showed organized exudates in the alveolarspace. There was lymphocyte infiltration in the alveolar walls. On the basis of clinical history and these findings,
this patient was diagnosed with a case of Keigai-rengyo-to‑induced pneumonitis.