害反応
レカネマブが多発性脳出血死の原因にレカネマブ批判的吟味続報

レカネマブ（レケンビ R）が「アルツハイマー病に薬のチェック編集委員会

審査報告書では一応検討よる軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制」を適

これら３人の死亡例について審査報告書 [6] では、応症として、2023 年９月 25 日正式に承認され、年試験結果の集計期間終了後の例だが、レカネマブとの内にも発売される見通しとされています。しかし多発関連は否定できず、添付文書上注意喚起を要するとし性脳出血で死亡した３例 [1-3] は、レカネマブの安全ました。しかし、本質的に重大な害反応の扱いをして性に重大な懸念を抱かせます。本誌 107 号以降に入いないので脳出血が多発する恐れがあります。

手した情報を元に検討します。
症例１[1]：通常活動にほとんど支障のない程度に認

薬のチェックコメント

知機能が少し低下した 65 歳女性。RCT 終了後の延長

アミロイドβは、神経への毒性だけでなく、細動脈期にレカネマブの注射の３回目を受けた４日後、脳梗内の平滑筋と置き換わり、血管に弾力性を失わせます。

塞を発症して 30 分後に救急受診した。血栓溶解剤の進展するとフィブリノイド壊死を起こしてアミロイドアルテプラーゼを予定量の 86％注入した時、血圧がβも消え、血管は極めて脆くなります [7]。

250/111 に上昇したため注入を中止（出血のための血レカネマブは、不溶性のアミロイドにも結合してこ圧上昇と考えられる）。頭部 CT で多発性の脳内出血がれを取り除く作用があります。細動脈の血管壁で平滑認められた。気管挿管を実施したが死亡。剖検では、筋と置き換わったアミロイドβがレカネマブによって著しい多発性脳内出血と「高度」のアルツハイマー病取り除かれる過程で血管炎を起こし、血管壁に欠損がとしての病理所見があり、血管壁外ではなく壁内のアできます。欠損がわずかだと血液の成分が滲みだし浮ミロイド沈着を伴う壊死性血管障害とびまん性組織球腫になり、大きく欠損すると出血します。

性血管炎が示された。報告医は脳出血巣の多さや、ばRCT では、レカネマブなしでも浮腫や出血は起こっ

らつきの大きさから脳血管アミロイド障害患者に生じていますが、浮腫はレカネマブ群がプラセボ群の 8.5たアルテプラーゼの合併症では説明が困難で、レカネ倍、多発性も含めて１cm 未満の脳出血はレカネマブ

マブの使用が関連していたと考えるべき、と指摘して群が 2.2 倍、10 人に１人余分に起こり、１cm 以上いる [1]。なお、レカネマブ使用 49 日前の頭部 MRIの大出血はプラセボ群１人に対してレカネマブ群５人

では、微小出血や浮腫などの所見はなかった。

でした。メーカーは RCT の期間中やその後の延長期

レカネマブの第３相 RCT の著者ら [5] は、脳血管間中に脳出血死亡例はなかったと報告しています。とアミロイド障害患者にアルテプラーゼを使用して多発ころが、延長期間を終了した 2022 年４月以降、半年性の脳出血で死亡した例があると反論している。

余りで、３人もの脳出血死亡が確認されたものの、こ症例２[2]：79 歳女性。延長期にレカネマブ使用後、れらもすべてレカネマブと無関係と主張しています。

著しい脳浮腫と１cm 未満の大きさの多発性脳出血、血栓溶解剤や抗凝固剤が併用されると、神経学者ら痙攣を起こして死亡。記録を見た複数の神経内科医はも指摘するように [2] 、大規模な脳内出血が多発するレカネマブとの関連を指摘した [2]。

ことになるのは当然です。３人の脳出血死にレカネマ

症例３[3,4]：87 歳男性。直接型経口抗凝固剤（DOAC）ブ使用が関係したことは確実です。

アピキサバンを使用中。
延長期にレカネマブを使用後、脳内出血により転倒。どちらも中止した。１か月後に心筋梗塞を起こしたので抗凝固剤を変更したところ脳出血で死亡した。エーザイは因果関係を認めず、転倒や心疾患や呼吸器感染、軽度脳卒中様発作の再発が原因だと主張 [3,4]。

Page 140・薬のチェック NOV. 2023/Vol.23 No.110

参考文献
1)Reish NJ et al. NEJM 2023;388(5):478-479
2)Science: https://www.science.org/content/article/scientists-tiethird-clinical-trial-death-experimental-alzheimer-s-drug3)STAT News https://www.statnews.com/2022/10/28/patient-deathlecanemab-alzheimers-trial/ (2022/10/28)
4)ALZFORUM https://www.alzforum.org/news/research-news/should-peopleblood-thinners-forego-leqembi (2023/1/06)
5)Sabbagh M, van Dyck CH. NEJM 2023;388(5):480
6)レカネマブ審査報告書
7) Kozberg MG et al. Brain Commun. 2022;4(5):fcac245.

追加情報：症例２の詳報が参考文献 2)a)に掲載されていたので、その要約を追加しておきます。

アルツハイマー病に対してレカネマブで治療された患者における致死性医原性脳アミロイド関連脳炎：神経画像診断と神経病理学の提示。
テネシー州ナッシュビル、ヴァンダービルト大学医療センター神経内科 Solopova E, Schrag M らの報告
（MedRxive に 2023 年 4 月 29 日に掲載された未査読論文 https://doi.org/10.1101/2023.04.26.23289061）

我々は、新規治療用モノクローナル抗体レカネマブのランダム化比較試験に登録され、プラセボが用いられ、その後非遮蔽延長試験に参加した高齢女性の症例を報告する。彼女は、初期アルツハイマー病以外は全般的に健康状態は良好であった。
彼女は、2 週間ごとにレカネマブの点滴を受け、3 回目の注入後、けいれん発作を起こし、その後失語症から脳症が進行性に悪化した。磁気共鳴画像検査（MRI）では、治験前の画像と比較してアミロイド関連画像異常 (ARIA) と一致する多巣性の脳浮腫と脳微小出血が明らとなった。抗てんかん剤とコルチコステロイド高用量（パルス療法）の静脈注射が使用されたが、症状は悪化し続け、入院 5 日後に死亡した。家族は解剖を要求し、研究のために彼女の脳を評価することに同意した。
死後の MRI では、側頭葉、頭頂葉、後頭葉に広範な微小出血性変化が確認され、その一部は、（解剖時に）脳の肉眼検査でも確認できた。 剖検により、E4/E4 の APOE 遺伝子型と、血管周囲リンパ球浸潤、反応性マクロファージ、血管壁のフィブリノイド変性などの炎症性病変の特徴を伴う重度の脳アミロイド血管症とともに、アルツハイマー病の典型的な神経病理学的特徴の存在が確認された。髄膜の血管および貫通細動脈には β-アミロイドの沈着が見られ、極めて多数の微小動脈瘤を伴っていた。脳微小出血は、β-アミロイド沈着を有し、形態学的に変性した細動脈と関連していた（に多く認められた）。 これらの結果から、患者は顕著な微小血管変性と髄膜脳炎を伴う重度の脳アミロイド血管炎の結果として死亡した可能性が高いと結論付けた。ARIA のメカニズムとプラーク除去に関連する神経病理学的変化についてはさらなる研究が必要である。
薬のチェックコメント：この例は試験時はプラセボ群であったが、もしも試験期にこの状況が起こっていたなら、試験から脱落し、その後には認知機能の検査を受けないことになる。本来このような場合は、死亡時点で、たとえば CDR-SB は 18 点と評価すべきです。症例１（65 歳女性）も３回目使用後の死亡であったので同様の扱いとすべきです。意識がなくなった例などは脱落前の評価でなく、脱落時の評価 18 点として集計すべきです。そうすると、ますますレカネマブ群とプラセボ群の差はなくなり、有意でなくなる可能性もあります。
参考文献（詳細版）
1)a)Reish NJ, Jamshidi P, Stamm B et al. Multiple Cerebral Hemorrhages in a Patient Receiving Lecanemab and Treated with tPA for Stroke. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):478-479. doi: 10.1056/NEJMc2215148. Epub 2023 Jan 4.PMID: 36599061b) Piller C. Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease--Woman’s brain hemorrhage while
receiving Eisai’s widely heralded lecanemab heightens concerns overs its safety. 27 Nov 2022
https://www.science.org/content/article/second-death-linked-potential-antibody-treatment-alzheimer-s-disease2) a)Solopova E, Schrag M, Schultz D et al. Fatal Iatrogenic Cerebral Amyloid-Related Encephalitis in a patient treated withlecanemab
for Alzheimer’s
disease:neuroimaging
andneuropathology.
medRxiv
preprint
doi:
https://doi.org/10.1101/2023.04.26.23289061b)Piller C. Scientists tie third clinical trial death to experimental Alzheimer’s drug. 21 Dec 2022.
https://www.science.org/content/article/scientists-tie-third-clinical-trial-death-experimental-alzheimer-s-drugc)Piller C. Clinical trial participant’s autopsy and brain exam stoke Alzheimer’s drug fears 13 Apr 2023
https://www.science.org/content/article/clinical-trial-participants-autopsy-brain-exam-stoke-alzheimers-drug-fears

3)Mast J. Death of patient in closely watched Alzheimer’s trial raises concern about risk for some groups. STAT News:https://www.statnews.com/2022/10/28/patient-death-lecanemab-alzheimers-trial/ (2022/10/28)
4)ALZFORUM. Should People on Blood Thinners Forego Leqembi?
https://www.alzforum.org/news/research-news/should-people-blood-thinners-forego-leqembi (2023/1/06)
5)Sabbagh M, van Dyck CH. Response to: Multiple Cerebral Hemorrhages in a Patient Receiving Lecanemab and Treated witht-PA for Stroke NEJM 2023;388(5):480 doi: 10.1056/NEJMc2215907 PMID: 36599073
6)レカネマブ審査報告書
7)Kozberg MG, Yi I, Freeze WM et al. Blood-brain barrier leakage and perivascular inflammation in cerebral amyloid
angiopathy. Brain Commun. 2022 Sep 26;4(5):fcac245. doi: 10.1093/braincomms/fcac245. eCollection 2022.PMID:36267331

その他レカネマブによる脳出血関連情報
8)Piller C. Revised clinical trial form for Alzheimer’s antibody warned of fatal brain bleeds--Eisai strengthened caution on taking
blood thinners with its experimental drug 30 Dec 2022
https://www.science.org/content/article/revised-clinical-trial-form-alzheimer-s-antibody-warned-fatal-brain-bleeds
9) 上昌広, アルツハイマー病治療薬「レカネマブ」はまだ推奨できない メディアの称賛一色に違和感
https://news.yahoo.co.jp/articles/40ecd91d518d067c457eda557417fac3727eea1610) 共同通信 認知症新薬治験、投与後 2 人死亡 エーザイ、原因は否定 2022-11-30
https://news.yahoo.co.jp/articles/10332738d9ec470868c0f402e2edc60a0c2d8ed8