日呼吸誌●症10（4），2021

373

例

ニボルマブ投与後に発症しステロイドが奏効した血栓性血小板減少性紫斑病の 1 例
伊藤森谷

優＊友博

齋藤弘明

加藤里奈

川上直樹

齊藤和人

要旨：70 歳男性．進行期肺腺癌に対する 2 次治療としてのニボルマブ（nivolumab）を 7 コース投与後に血小板減少を認めた．休薬後，血小板数は多少の増減を繰り返したものの改善したため，経過観察とした．しかし改善した数日後に小脳出血のため緊急入院となり，血小板数の著明な低下と溶血性貧血を認めた．免疫関連有害事象（immune-related adverse event：irAE）と考えステロイドを投与したところ，血小板数の改善を認めた．入院時検査で a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs，member 13（ADAMTS13）活性の低下を認め，ニボルマブによる後天性血栓性血小板減少性紫斑病（thromboticthrombocytopenic purpura：TTP）と考えた．免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint inhibitor：ICI）投与後の血小板減少については TTP も考慮すべきである．
キーワード：ニボルマブ，血小板減少症，血栓性血小板減少性紫斑病，免疫関連有害事象
Nivolumab, Thrombocytopenia, Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP),
Immune-related adverse event (irAE)

緒

言症

例

免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint

患者：70 歳，男性．

inhibitor：ICI）は進行期非小細胞肺癌に対する標準治療の主訴：嘔吐，めまい．

一つであり，ニボルマブ（nivolumab）もその一つである．

既往歴：転移性脳腫瘍，多発脳梗塞．

従来の化学療法と異なり，免疫関連有害事象（immune-生活歴：喫煙歴；20 本/日×45 年間．

related adverse event：irAE）が特徴的である．irAEで

現病歴：20XX−2 年 8月より肺腺癌cT1cN1M1c（BRA），血小板減少をきたすものとしては免疫性血小板減少症

Stage ⅣB（（immune thrombocytopenia：ITP）が知られているが，融合遺伝子転座陰性，PD-L1 の tumor proportion score

血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocyto-0％）に対して，1 次治療としてシスプラチン（cisplatin）

penic purpura：TTP）はあまり知られていない．後天性とペメトレキセド（pemetrexed）による化学療法を開始

TTP は a disintegrin-like and metalloproteinase withした． 維持療法も含め 10 コース投与後の 20XX−1 年 5thrombospondin type 1 motifs，member 13（ADAMTS13）

月に Trousseau 症候群と考えられる多発脳梗塞を発症に対するインヒビターの出現による ADAMTS13 活性のし，ヘパリンカルシウム（heparin calcium）の皮下注射低下が主な病因であり，血漿交換が治療の主軸となる．

を開始，後に患者希望でエドキサバン（edoxaban）内服

今回我々はニボルマブ投与後に TTPを発症し，ステロに変更した．画像評価では stable disease（SD）であっ

イド治療で改善した症例を経験したため報告する．

遺伝子変異，遺伝子転座，たが，脳梗塞による performance status の低下や化学療法による腎機能低下からペメトレキセドを中止した．同
年 9 月の胸部単純 CTで左肺門部腫瘤の増大を認め（Fig.

連絡先：伊藤 優〒 300‒0028 茨城県土浦市おおつ野 4‒1‒1
土浦協同病院呼吸器内科＊現所属：東京医科歯科大学医学部附属病院呼吸器内科（E-mail: ito.pulm@tmd.ac.jp）（Received 20 Jan 2021/Accepted 19 Mar 2021）

1A），2 次治療としてニボルマブを開始した．7 コース投与後の 20XX 年 1 月も SD であったが，血小板減少がみられニボルマブを休薬とした．血小板は増減を繰り返しており，6 月 5 日に施行した骨髄生検では正形成性骨髄で巨核球の軽度増多を認め ITP 様の病態と考えた．血小板数
は 3.1×104/μLから 20.2×104/μLにまで改善しており，ニ日呼吸誌

374

A10（4），2021

BFig. 1 Unenhanced chest computed tomography (CT) image ﬁndings. (A) The left #11
lymph node (the primary lesion) was swollen with a short-axis diameter of 19 mm at thetime of administration of nivolumab. (B) The #11 lymph node on admission. The size ofthe lymph node was almost unchanged.

Table 1Hematology
WBC
10,800 /μL
Neu
93.5 %
Eos0%
Baso0.5 %Mono2%
Lym4%
Hb
13 g/dL
Ht
38.4 %
Plt
0.8×104 /μL
IPF
2.8 %
Coagulation
Fib
PT-INR
APTT
D-dimer

263 mg/dL
1.23
23.6 sec
1.2 μg/mL

Laboratory ﬁndings on admission

Biochemistry
CRP
0.19 mg/dL
TP
6.5 g/dLAlb
3.8 g/dL
BUN
29 mg/dL
Cre
1.84 mg/dL
Na
142 mmol/L
K
4.4 mmol/L
Cl
108 mmol/L
AST
26 U/LALT
12 U/Lγ -GTP
13 U/L
LDH
796 U/L
CK37 U/L
T-bil
4.6 mg/dL
D-bil
0.3 mg/dL

PlasmaProtein S antigen
Protein S activity
Protein C antigen
Protein C activity
LAC（dRVVT）
ADAMTS13 activity
ADAMTS13 inhibitor

87 %
98 %
128 %
127 %
1.14
1%
1.9 BU/mL

Serology
Haptoglobin
Direct Coombsʼ test
Anti-CL-β2-GP I antibody
Anti-CL antibody IgG
RFANA
Anti-DNA antibody
Anti-Sm antibody＜10 mg/dL
negative＜1.2 U/mL＜8 U/mL＜5 IU/mL＜20 ×＜2.0 IU/mL
negative

ADAMTS13: a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs, member 13.

ボルマブ再開を考えていたが，6 月 14 日より持続する嘔中止のうえ，濃厚血小板 20 単位および新鮮凍結血漿 4 単吐，めまいのため 15 日に救急搬送され，頭部単純 CT で位を直ちに輸血した．翌日の採血では Hb 8.6 g/dLと低下小脳出血を認め緊急入院となった．

を認めた．頭部 CT では出血の拡大なく経過したが，血入院時現症：身長 168 cm，体重 68.8 kg，体温 36.5℃，小板減少は持続していたため連日血小板輸血を行い，第血圧 161/71 mmHg，SpO2 95％（室内気），脈拍数 62 回/4 病日までに合計 60 単位の血小板輸血を要した（Fig. 2）．

分．眼球結膜軽度黄染あり，呼吸音左右差なし，両上肢第 4 病日に失語を呈し，頭部 MRI で新規の多発脳梗塞をに紫斑あり，左方視時の眼振あり，上下肢筋力に明らか認めた．連日血小板輸血が必要な状態である一方で血栓な左右差なし．

塞栓症を併発しており，積極的な治療介入が必要と判断

入院時検査所見（Table 1）：Plt 0.8×104/μL と血小板し，ニボルマブによる血小板減少症と考え，第 5 病日よの減少および T-bil 4.6 mg/dL，D-bil 0.3 mg/dL と間接ビりメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）1,000 mg

リルビン優位の上昇を認めた．

を 3 日間投与後，1 mg/kg で継続とした．血小板数は増

入院時画像所見：胸部単純 CT で左肺門部の原発巣の加し，第 5 病日以降の血小板輸血は不要となった．第 6増大はみられなかった（Fig. 1B）．頭部単純 CTで小脳半病日に，入院時採血で提出した ADAMTS13 活性は 1％

球内側に 27×20×20 mm 大の出血を認めた．と低下，インヒビターは 1.9 Bethesda unit（BU）/mL と入院後経過：出血性病変を認めたためエドキサバンを基準値以上であることが判明し，後天性 TTP と診断し

ニボルマブによる血栓性血小板減少性紫斑病の 1 例

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Fig. 2 Clinical course after admission. mPSL: methylprednisolone, PSL: prednisolone, FFP: fresh frozen plasma, CRBSI:
catheter related blood stream infections.

た．血漿交換が検討されたが，ステロイド治療で血小板液とした血漿交換が第一選択であり，自己抗体産生抑制が著明に改善していることと，原発巣からの出血と思わを目的としたステロイドが併用されることが多い1）．まれる血痰が持続していたことから病勢再燃時に再検討すたリツキシマブ（rituximab）の併用により治療成績が大る方針とした．第 20 病日より血小板が減少したが，きく改善したことが知られている2）．

によるカテーテル関連血流感染症を発

本症例では悪性腫瘍が背景にあるが，CT で腫瘍自体症し抗生剤加療で血小板数も改善した．第 31 病日にはの増悪がなく，悪性腫瘍に対する治療をせずに病態が改ADAMTS13 活性は 30％にまで改善しインヒビターも陰善し再発がなかったことから，悪性腫瘍による TTPとは性化した．また血痰も消失しエドキサバン再開後も血痰考えにくい．入院時に細菌学的検査を行っていないが，発はみられなかった．第 33 病日にステロイドをプレドニゾ熱がなく外来通院中も血小板の増減を認めていたことか

ロン（prednisolone）内服に変更し漸減したが，血小板ら感染症の経過とは異なり，その他膠原病を疑うエピソーの再減少はみられず，第 77 病日に自宅退院となった．

ドもなかった．また ADAMTS13 活性が著減する原因と考察して前述したものの他に，重度の肝炎や肝硬変がある3）が，本症例では発症経過や採血結果から自己抗体産生に血栓性血小板減少性紫斑病は，血小板減少と溶血性貧よる活性低下と考えられた．ICI投与により ADAMTS13

血に腎障害や脳神経障害を合併する疾患群である血栓性に対する自己抗体が出現する機序は不明であるが，実際微小血管症に含まれる疾患である．血小板血栓形成の原に副作用としてさまざまな自己免疫性疾患が報告されて因となる von Willebrand factor（VWF）に対する切断酵おり4）5），本症例も ICI による TTP と考えられた．

素である ADAMTS13 活性の低下がみられ，ADAMTS13

ICIによる血小板減少の原因として，ITPによるものが遺伝子に異常のある先天性 TTPと ADAMTS13 に対する比較的多く6）〜8），ADAMTS13 活性を評価した TTP の報

自己抗体（インヒビター）の出現による後天性 TTPがあ

告は検索し得た限りでは 3 例と少ない9）〜11）．各報告の特る．自己抗体産生の原因としては膠原病や薬剤，感染症，徴を Table 2 に示した． ニボルマブを含むレジメンで悪性腫瘍などがある．また ADAMTS13 活性が低下してTTPの発症は報告されているものの，本症例のように単いない症例もあり，血小板減少，溶血性貧血，腎機能障剤でも発症するため注意が必要である．また既報例は全害，発熱，精神神経症状の古典的 5 徴などにより臨床診

例で血漿交換とリツキシマブ投与を行っているが，本症断され，本症例では血小板減少，溶血性貧血，精神神経例ではステロイドのみの治療で血小板，ADAMTS13 活症状を認め，腎機能はニボルマブ開始前と変わりないこ性の改善とインヒビターの陰性化を認めた．中枢神経症とから，本疾患による腎機能障害はないと考えた．

状のない軽症の後天性 TTPに対してステロイド単剤によ治療としては ADAMTS13 の補充およびインヒビターる治療が行われ，54 例中 28 例でステロイドが有効かつ再と VWF 重合体の除去を目的とした新鮮凍結血漿を置換発がみられなかった報告 12）もあり，irAE としての TTP

日呼吸誌

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Table 210（4），2021

Reported cases of ICI-induced TTP

Author＊Year

Age/Sex

Kind of cancerDrugs

CyclesADAMTS13
activity（%）

ADAMTS13
inhibitor（BU/mL）

Treatment

Outcome

Youssef A9）
2018

42/F

renal cell
carcinoma

ipilimumab+nivolumab

1

＜39.9

GC + PE + RTX

improved

King J 10）
2017

68/F

ulcerated
spindle cellmelanoma

ipilimumab+nivolumab

3＜33.7

Dickey MS 11）
2020

60/F

non-small celllung carcinomapembrolizumab

53N/A

GC + PE + RTX

recurredPresent case

70/M

non-small celllung carcinoma

nivolumab

711.9

GCimproved

GC + PE + RTX + IVIG improved: references, ICI: immune checkpoint inhibitor, TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura, M: male, F: female, GC: glucocorticoid, PE:
plasma exchange, RTX: rituximab, IVIG: intravenous immunoglobulin, N/A: not applicable.
＊に対してはステロイド単剤治療が検討され得る可能性があるため，今後の症例の集積が期待される．
稀ではあるが迅速な治療介入が必要なため，ICI 投与後に溶血性貧血を伴う血小板減少を認めた場合は本疾患を考慮すべきである．
謝辞：本症例の診断，治療についてご指導くださいました
当院血液内科清水誠一先生に深謝いたします．

therapy. Eur J Cancer 2016; 60: 190‒209.
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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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ニボルマブによる血栓性血小板減少性紫斑病の 1 例

377

Abstract

A case of nivolumab-induced thrombotic thrombocytopenic purpura
successfully treated with systemic glucocorticoids
Masaru Ito＊, Hiroaki Saito, Rina Kato, Tomohiro Moriya,
Naoki Kawakami and Kazuhito Saito

Department of Respiratory Medicine, Tsuchiura Kyodo General Hospital＊Present address: Department of Respiratory Medicine,Tokyo Medical and Dental University, Medical Hospital
A 70-year-old man was diagnosed with lung adenocarcinoma [cT1cN1M1c (BRA), Stage IVB] and received
nivolumab as the second-line treatment. After seven cycles of nivolumab, thrombocytopenia occurred. Since theplatelet counts increased and decreased after discontinuation of nivolumab, a bone marrow biopsy was performed. We considered immune thrombocytopenia as a diﬀerential diagnosis because of the increase in megakaryocytes; however, we continued to observe the patient due to the normalization of the platelet count. A few
days later, he was hospitalized for cerebellar hemorrhage, and laboratory results revealed signiﬁcant thrombocytopenia and hemolytic anemia. We suspected an immune-related adverse event secondary to nivolumab, and administered systemic glucocorticoids, following which the platelet counts increased immediately. Laboratory results revealed severe deﬁciency of a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs,member 13 (ADAMTS13) activity, and the presence of ADAMTS13 inhibitor. The ﬁnal diagnosis was acquired
thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) secondary to nivolumab. Although rare, TTP should be considered
as a diﬀerential diagnosis of thrombocytopenia after the administration of nivolumab.