日呼吸誌●症2（1），201313例

両側腎細胞癌と多発肺嚢胞を認めた Birt-Hogg-Dubé 症候群の 1 例
江間亮吾ａ

森岡慎一郎ａ

櫻井亜樹ｂ

三木良浩ａ

冨田和宏ａ

中村秀範ａ

要旨：症例は 53 歳の女性．呼吸困難感を主訴に来院し左自然気胸と診断された．胸部 CT で両側中下葉の縦隔側優位に肺動脈，肺静脈に接して分布する卵円形の多発肺嚢胞を認めた．CT 所見と両側腎細胞癌の既往から Birt-Hogg-Dubé 症候群（BHD 症候群）を疑い folliculin 遺伝子を解析し，exon 6 に欠失挿入型変異（c.566_577delTGCTGGGGAAGGinsCC）を認め確定診断した．本症候群は皮膚病変である fibrofolliculoma，腎腫瘍，肺嚢胞の 3 徴が知られ，本症例は両側腎細胞癌と多発肺嚢胞の合併例であった．気胸が腎腫瘍に先行する例が多く，特徴的な胸部 CT 所見から本症候群を診断できれば生命予後にかかわる腎腫瘍の発病を予測し早期治療できる可能性がある．自然気胸の診療で本症候群を鑑別に挙げることは重要である．
キーワード：Birt-Hogg-Dubé 症候群，自然気胸，肺嚢胞，腎細胞癌，folliculin 遺伝子
Birt-Hogg-Dubé syndrome, Pneumothorax, Lung cyst, Renal cell carcinoma, Folliculin gene緒

言

Birt-Hogg-Dubé 症候群（BHD 症候群）は，1977 年に初めて報告された常染色体性優性遺伝の遺伝性疾患である1）．原因遺伝子の folliculin 遺伝子は腫瘍抑制遺伝子で，既往歴：糖尿病，高血圧．50 歳

両側腎細胞癌で左腎部分切除術，右腎摘出術．
生活歴：粉塵吸引歴なし，喫煙歴なし，機会飲酒あり，50 歳で閉経．
家族歴：父親はトラック事故で 52 歳で死亡し，母はfolliculin 蛋白の異常で mammalian taget of rapamycin

胃癌で 63 歳で死亡している．本人は 4 人兄弟の長女で（mTOR）が活性化し腫瘍性変化が生じるとされ2），ﬁbro-妹（50 歳），弟（47 歳），妹（44 歳）がおり，いずれもfolliculoma，腎腫瘍，肺嚢胞の 3 徴が知られている．今健康である．夫との間に息子（25 歳），娘（23 歳）があ

回我々は，腎腫瘍と肺嚢胞を合併し，folliculin 遺伝子のる．父方，母方の祖父母，両親，兄弟，子に気胸歴はな

exon 6 における 12 塩基の欠失挿入型変異を認めた 1 例

く，腎疾患の既往もない．夫は脳出血により 64 歳で死を経験した．Leiden Open Variation Database［https://亡している．

grenada.lumc.nl/LOVD2/shared1/home.php?select̲

現病歴：泌尿器科で 3 年前に両側腎細胞癌切除術を受

db=FLCN（検索日 2012 年 2 月 27 日）］など調べえたけ，経過観察されていた．2006 年 9 月 14 日，フォロー

範囲では，同部位の変異はこれまでほかに報告されてお目的の CT で偶発的に左自然気胸を認め，聖隷浜松病院らず，本症例の経過について考察を加えて報告する．

呼吸器内科に紹介された．II 度気胸で自覚症状が乏しく症例

患者：53 歳，女性．
主訴：労作時呼吸困難感．

外来フォローを希望された．労作時呼吸困難感が強まり
9 月 20 日に再診，胸部単純 X 線写真で III 度気胸への進行，縦隔の右方へのシフトも認め緊急入院した．
入院時現症：身長 154 cm，体重 75 kg，BMI 31.6 kg/，血圧m ． 意 識 清 明，SpO2 93％（ 安 静 時， 室 内 気 ）2162/118 mmHg，脈拍 72/min．身体所見は頸部に径 3
連絡先：江間 亮吾〒430‑8558 静岡県浜松市中区住吉 2‑12‑12mm の丘疹 1ヶ所認めるもその他明らかな皮膚所見なし，座位で頸静脈怒張なし，眼瞼結膜に貧血なし，頸部表在ａ

リンパ節は不触知，左肺野の呼吸音減弱あり，皮下気腫

ｂなし，心音に異常認めず，腹部に異常所見なし，下腿浮

聖隷浜松病院呼吸器内科

千葉大学医学部付属病院呼吸器内科（E-mail: r̲emerson80@yahoo.co.jp）（Received 14 Dec 2011/Accepted 17 May 2012）

腫なし，ばち指なし．
入院時検査所見（Table 1）：血糖 247 mg/dl，HbA1c

14

日呼吸誌（JDS）6.9％と糖尿病の該当所見と T-Ch 281 mg/dl と脂2（1），2013

めなかった．

質異常症を認めたが，それ以外に血算，生化学に明らか

画像所見：入院時胸部単純 X 腺写真（Fig. 1）で左な異常を認めなかった．
多発性肺嚢胞の鑑別となるシェー

III 度気胸，縦隔の右方への偏位を認めた．再膨張時のグレン症候群などの膠原病関連の自己抗体価の上昇は認

胸部 CT 所見（Fig. 2）で両側中下葉縦隔側優位に肺動脈，肺静脈に接する径 20〜30 mm 程度の卵円形嚢胞の多発を認めた．

Table 1

Laboratory fidings on admission

Hematology
WBCRBC
Hb
Plt

6,720/μl
429×104/μl
12.4 g/dl
29.9×104/μl

Coagulation
PT
PT％
PT-INR
APTT
APTT％
Fibrinogen11.1 s111％
0.94
24.5 s189％
283 mg/dl

Serology
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
γ GTP

8.0 g/dl
4.6 g/dl
35 IU/L
34 IU/L
226 IU/L
157 IU/L
115 IU/L

BUN
28 IU/LCre
0.84 IU/L
Na
140 mEq/L
Cl
105 mEq/L
K
3.8 mEq/L
Glu
247 mg/dl
HbA1c（JDS）
6.9％
CRP
0.3 mg/dl
KL-6799 U/ml
SP-D
29.1 ng/ml
Antinuclear antibody ＜40 倍Anti-DNA antibody ＜2.0 IU/ml
Anti-Sm antibody＜7.0 U/ml
Anti-RNP antibody ＜7.0 U/ml
Anti-SS-A antibody ＜7.0 U/ml
Anti-SS-B antibody ＜7.0 U/ml
Anti-Scl-70 antibody ＜7.0 U/ml
Anti-Jo-1 antibody＜7.0 U/ml
RAPA
negative
PR3-ANCA＜10 EU
MPO-ANCA＜10 EU
T-Ch
281 mg/dl

臨床経過：左側胸部より 20Fr トロッカーを挿入し，持続胸腔ドレナージで保存的に加療し第 8 病日に退院となった．10 月 27 日，労作時呼吸困難感が再燃したため再来し左気胸の再発を認めた．外科的治療の適応との判

Fig. 1 Chest roentogenogram on admission shows
pneumothorax in the left lung.

Fig. 2 Chest CT scan performed two-years before admission demonstrates multiple lung cysts
in bilateral lungs（straight arrows）. These cysts are shown predominantly in the subpleuraland mediastinal areas of the lower lobes. Some pulmonary vessels are running across the centers of the cysts（curved arrows）.

両側腎細胞癌と多発肺嚢胞を認めた Birt-Hogg-Dubé 症候群

15Fig. 3 Analysis of folliculin gene. In the mutated nucleotide sequence, 12 base-pairs（TGCTGGGGAAGG）are
deleted and 2（CC）are inserted.

断により，呼吸器外科に入院となった．10 月 30 日，胸に存在し 14 の exon からなると考えられている．Follic-腔鏡下肺部分切除術で気胸の責任病巣と考えられた 2ヶulin 蛋白は mTOR の活性を制御する腫瘍抑制遺伝子と所の嚢胞を切除した．病理組織所見として軽度の炎症と考えられている．本症候群ではその異常により mTOR線維性に肥厚した胸膜下組織を認めたが，特異的な炎症が活性化し腫瘍増殖が起こると考えられている2）．しか所見や腫瘍性変化は認めなかった．経過は良好で術後 4し肺内に形成される嚢胞に腫瘍性変化は確認できず，そ日目で退院した．の成因はいまだに不明な点が多い．

腎については両側の腎細胞癌のため 50 歳時に二期的Kunogi らによる我が国での報告3）では，気胸を契機にに左腎部分切除術，右腎全摘術を施行していた．左腎細診断される多発肺嚢胞のみの症例が多い一方で，Toro胞癌，chromophobe 腫瘍の淡明細胞亜型，右腎細胞癌，らの白人を中心とした欧米の報告4）では，ﬁbrofolliculo-chromophobe 腫瘍の顆粒細胞亜型の病理診断であった．

ma を契機に診断される症例が多い傾向にある．発見契両側腎細胞癌の既往と多発肺嚢胞から BHD 症候群を疑機の違いによる傾向とも考えられるが，人種による差でい，順天堂大学医学部付属病院呼吸器内科に遺伝子解析ある可能性も否定できない．

を依頼した．Folliculin 遺伝子の exon 6 に塩基の欠失挿

遺伝子変異型と表現型の関連性はこれまで明らかにさ入型の変異（c.566̲577delTGCTGGGGAAGGinsCC）をれておらず，14 ある exon の変異部位による表現型の差認め，正常な蛋白が合成できない異常が存在することがも未解明である．Exon 11 に hot spot の存在が指摘され判明し，BHD 症候群と確定診断した（Fig. 3）．頸部にているが，その機能も未解明である．本症例は exon 6

丘疹を認め生検したが，ﬁbrofolliculoma の所見は得らに欠失挿入型の変異を証明した．本症例は我が国の 36れなかった．その後は腎細胞癌や気胸の再燃なく外来

症例をまとめた報告のなかで JBR19 として掲載されてフォローされている．

おり3），これまで同部位の遺伝子変異を示した他の報告

考はない．

察

本症候群による気胸の好発年齢は 20〜40 歳代，腎腫

BHD 症候群は皮膚の ﬁbrofolliculoma，腎腫瘍，肺嚢瘍が 40〜50 歳代とされ5），本症例では腎腫瘍が気胸に先

1）

胞を 3 徴とする常染色体優性遺伝の遺伝性疾患である ．

行し発病の順序が典型的ではないと考えられた．今後多原因遺伝子である folliculin 遺伝子は 17 番染色体の短腕くの症例が蓄積され folliculin 遺伝子の変異部位の人種

16日呼吸誌

2（1），2013

ABCDEFFig. 4 Abdominal CT scan demonstrates enhanced mass in the right kidney（arrowhead）（A）.Renal cell carcinoma with eosinophilic cystplasm are shown［hematoxylin-eosin（HE）stain, ×300］（B）.This tumor is positive for colloidal iron stain（colloidal iron stain, ×300）（C）.
Abdominal CT scan demonstrated the enhanced tumor near a renal cyst in the lower apex of the left kidney（E）. This tumor is（arrowhead）（D）.Renal cell carcinoma with clear cytoplasm are shown（HE stain, ×300）
partially positive for colloidal iron stain（colloidal iron stain, ×300）（F）.

差や臨床表現型の差について解析が進むことが期待され報告があり6），多様な臨床像を呈しうる．遺伝性疾患でる．

あり家族歴の聴取も重要である．家族性に気胸を呈する

本症候群の肺嚢胞は胸部 CT で両側中下葉の縦隔側優疾患はほかに Marfan 症候群，Ehlers-Danlos 症候群，位に肺動脈，肺静脈に接して多発する径 20〜30 mm 程

lymphangioleiomyomatosis（LAM），tuberous sclero-

度の卵円形の嚢胞であることが多く，嚢胞内に肺血管がsis，ランゲルハンス細胞組織球症，cystic ﬁbrosis など進入する所見が特徴的であり6）7），これらの所見から鑑別が挙げられ，他疾患の除外も必要である．に想起することができる．本症候群の肺嚢胞の病理組織本症例では気胸の家族歴はなく，長男，長女に遺伝相上の特徴は示されておらず，本症例の肺嚢胞の切除標本

談外来を通じカウンセリングを行い遺伝子検査を勧めたも通常の肺嚢胞の所見であった．手術で切除可能な嚢胞が希望しなかった．本症候群での自然気胸は 50 歳までは胸膜直下のものが多く，胸部 CT 所見で特徴的であるに 25％が発症するとされ9），子供たちが今後発病する可嚢胞内の血管の走行について病理的に検討が加えられる能性はある．気胸の診療で本症候群の診断がつけば，悪必要があると考える．

性疾患である腎腫瘍について早期診断，治療が可能とな本症候群における腎腫瘍の病理組織型は chromophobe腫瘍（34％）または chromophobe 腫瘍と oncocytoma のりうる10）．このことは本人だけでなく家族にも言えることであり，慎重に対応する必要がある．

混合型（50％）が主体との報告がある ．本症候群の合本症候群は常染色体性優性遺伝で基本的に予後も極端併を考えない一般的な腎細胞癌の病理組織型は淡明細胞に不良ではないため，ﬁbrofolliculoma，腎腫瘍，肺嚢胞癌や乳頭癌が多く，chromophobe 腫瘍が本症候群に多が各々個別の疾患ととらえられ，BHD 症候群として未くみられる可能性がある．本症例の腎細胞癌も両側とも診断のままの潜在患者数が多いと考えられる．潜在患者

chromophobe 腫瘍の病理診断であった（Fig. 4）．

を見逃さずに症例を蓄積し，今後さらに病態の解明が進

8）

多発性肺嚢胞に伴う気胸の診療では，本症候群を鑑別に挙げる必要がある．3 徴がそろうことはむしろまれで，その他の臓器病変として消化管ポリープの発生例などもみ，治療法が確立していくことが期待される．
本論文の要旨は第95回日本呼吸器学会東海地方会に発表し，研修医アワードを受賞した．

両側腎細胞癌と多発肺嚢胞を認めた Birt-Hogg-Dubé 症候群

謝辞：遺伝子解析をしていただいた順天堂大学医学部付属病院の瀬山邦明先生に深謝いたします．また，肺嚢胞および腎腫瘍の病理所見につきご教示いただいた聖隷浜松病院病理科の清水進一先生，大月寛郎先生に謝意を表します．

172008; 45: 321‑31.
5）Zbar B, Alvord WG, Glenn G, et al. Risk of renal andcolonic neoplasms and spontaneous pneumothorax
in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2002; 11: 393‑400.

引用文献

6）古賀俊輔，古屋充子，中谷行雄．Birt-Hogg-Dubé症候群．日本臨牀 2010; 68（2）: 361‑9.

1）Birt AR, Hogg GR, Dubé WJ. Hereditary multiple ﬁ-7）Tobino K, Gunji Y, Kurihara M, et al. Characteris-brofolliculomas with trichodiscomas and acrochor-tics of pulmonary cysts in Birt-Hogg-Dubé syn-dons. Arch Dermatol 1977; 113: 1674‑77.

drome: thin-section CT ﬁndings of the chest in 122）Hartman TR, Nicolas E, Klein-Szanto A, et al. Thepatients. Eur J Radiol 2011; 77: 403‑9.

role of the Birt-Hogg-Dubé protein in mTOR activa-8）Pavlovich CP, Walther MM, Eyler RA, et al. Renaltion and renal tumorigenesis. Oncogene 2009; 28:

tumors in Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Surg

1594‑604.

Pathol 2002; 26: 1542‑52.

3）Kunogi M, Kurihara M, Ikegami TS, et al. Clinical9）Toro JR, Pautler SE, Stewart L, et al. Lung cysts,

and genetic spectrum of Birt-Hogg-Dubé syndrome

spontaneous pneumothorax, and genetic associa-patients in whom pneumothorax and/or multiple

tions in 89 families with Birt-Hogg-Dubé syndrome.

lung cysts are the presenting feature. J Med Genet

Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1044‑53.

2010; 47: 281‑7.

10）Butnor KJ, Guinee DG Jr. Pleuropulmonary patholo-4）Toro JR, Wei MH, Glenn GM, et al. BHD mutations,

gy of Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Surg Pathol

cinical and molecular genetic investigations of Birt-2006; 30: 395‑9.

Hogg-Dubé syndrome: a new series of 50 families
and a review of published reports. J Med GenetAbstract

A case of Birt-Hogg-Dubé syndrome with bilateral renal cell carcinoma andpneumothorax has a novel mutation in exon 6 of the folliculin gene
Ryogo Ema a, Shinichiro Morioka a, Aki Sakurai b, Yoshihiro Miki a, Kazuhiro Tomita aand Hidenori Nakamura a
Department of Respiratory Medicine, Seirei Hamamatsu General Hospital
Department of Respiratory Medicine, Chiba University School of MedicineabA 53-year-old woman was admitted to our hospital with a diagnosis of left spontaneous pneumothorax. A CT
scan demonstrated the left pneumothorax and bilateral multiple bullae, predominantly located in the subpleuraland mediastinal areas in the bilateral lower lobes. It was interesting that pulmonary arteries were running
across the center of some cysts. Since she was not cured by the drainage using chest tube, she was operated on
for the resection of lung bullae. Pathological findings of the bulla were not specific and had no evidence oflymphangioleiomyomatosis. She was never a smoker, and was operated on for bilateral renal cell carcinoma 3years earlier. Although she had no signs of fibrofolliculoma in her skin, we suspected Birt-Hogg-Dubé（BHD）
syndrome. DNA sequential analyses in her folliculin genes demonstrated the deletion/insertion mutation in exon
6（c.566̲577delTGCTGGGGAAGGinsCC）. BHD syndrome should be considered for differential diagnosis of thecause for spontaneous pneumothorax, especially if patients with pneumothorax show multiple bullae in the bilateral lungs and have a past or present illness of renal cell carcinoma and skin fibrofolliculoma.