News Letter(December, 2022)

SPACC ニュースレター(2022 年 12 月号)

目次

1. 研究紹介「ピリジンホスホン酸アームを持つ大環状配位子による錯体合成」
大阪大学放射線科学基盤機構
附属ラジオアイソトープ総合センター
永田 光知郎

2. 各賞受賞者の決定

3. The 27th International SPACC Symposium (SPACC27), First Circular

4. SPACC 一般会員及び学生会員ご入会のお願い

5. 今後の行事予定及び事務局からのお知らせ★賛助会員からのお知らせ1. 研究紹介

ピリジンホスホン酸アームを持つ大環状配位子による錯体合成
大阪大学放射線科学基盤機構
附属ラジオアイソトープ総合センター
永田 光知郎e-mail: nagatak13@rirc.osaka-u.ac..jp
がんに対して有効な治療の 1 つとして核医学治療がある。1 この治療法は放射線を放出する放射性同位元素(RI)を、がん細胞に対する選択性の高い分子に連結することで、転移したがん細胞でも選択的に破壊することが可能である。その中でも治療効果の高いα線を放出する RI を用いた研究が行われている。2 α線を放出し、かつ、治療に適用可能な半減期を有する金属の RI は限られており、その中でも半減期が 9.9日の 225Ac (アクチニウム-225), 半減期が 11.4 日の 223Ra (ラジウム-223)が挙げられる。1,3 これらの RI が体内の意図しない部位に蓄積し、正常な細胞に障害を与えることを防ぐために、適切な配位子を適用することが必要であり、常温で放射性金属元素と錯形成し、生体内でも安定性の高い錯体を形成する配位子の開発が求められる。
また、Ac と Ra は安定同位体を持たない金属の RI であり、取り扱える量が非常に少なく、その安定性を議論する際にはそれぞれ同族元素でイオン半径の近い La や Baを用いて推定する手法が取られる。最近、大環状エーテル部位を持ち、イオン半径の小 さ い Lu3+ よ り も La3+ の 方 が 熱 力 学 的 に 安 定 な 錯 体 を 形 成 す る 配 位 子
H2macropa(N,N’-Bis[(6-carboxy-2-pyridyl)methyl]-4,13-diaza-18-crown-6)が報告された。4 この配位子は、K+のような大きいイオンサイズ選択性のある 18 員環状エーテル骨格上に、2 つのピリジンカルボン酸のペンダントアームが結合した構造を持ち、Ac3+と同族の La3+ の錯生成定数は約 K = 1015 である。また、核医学治療で用いられる
H4DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)は一般に+2 や+3 の金属イオンと K = 1025 程度の錯生成定数を有し、標準的な配位子と見なされている。5本研究では核医学治療に適用可能な Ac 及び Ra 錯体形成を実現するため、
H2macropa のアーム部分にカルボン酸ではなくホスホン酸を導入した配位子を設計した。ホスホン酸はカルボン酸と比較してより高い熱力学的安定性を与えるアーム部位として知られている。5 そこで、ジアザ-18-クラウン-6-エーテル上にピリジンホスホン酸エステル (L1)を導入し、さらにそれを加水分解して得られたピリジンホスホン酸アームを有する配位子 (H4L2)を設計した(図 1)。その La 錯体及び Ba 錯体を合成し水中での安定性を調べた。6

図 1. L1 と H4L2 の分子構造

L1 を用いて得られた La-1 と Ba-1 の結晶構造を図 2a,2b に示す。両錯体とも，ジアザクラウンエーテル中の酸素原子 4 個と窒素原子 2 個，アーム中の酸素原子 2 個と窒素原子 2 個が中心金属に配位していることが分かった。さらに、用いた溶媒分子 1 個が金属イオンに結合し、配位数は 11 であった。次に H4L2 を用いて得られた
La-2 と Ba-2 の分子構造を図 2c, 2d に示す。La-2 は L1 の場合と同様に、配位子からの 10 配位と溶媒分子の配位によって La 原子の配位数は 11 であった。一方、Ba2 は配位子の配位のみで Ba 原子の配位数は 10 であった。
(a)(b)(c)(d)

図 2. (a)La-1, (b)Ba-1, (c)La-2, (d)Ba-2 の結晶構造、配位数と結合距離電荷の異なる L1 と H4L2 の各配位原子からの平均結合距離をそれぞれ La 錯体とBa 錯体で比較してみると、H4L2 は L1 よりもホスホン酸部位から中心金属への結合距離(M-Ophos)がいずれも 0.1 Å 程度短くなっていた。一方でクラウンエーテル部位からの結合距離(M-Ocr)はいずれも 0.05 Å 程度長くなっていた。興味深いことに Ba-2は 10 配位であるにも関わらず、M-Ocr の結合距離が長くなっていた。
次に各錯体の熱力学的安定性を明らかにするため、La3+ や Ba2+ に対する L1 とH4L2 の錯体の逐次安定度定数を電位差滴定により決定した(表 1)。その結果、La3+
表 1. 各配位子の La 錯体と Ba 錯体の平衡定数及び Ba2+に対する錯体の安定度定数を比較すると、脱プロトン化しないホスホン酸エステルを

L1(L2)4–(macropa)2–

logKLaL

5.75

10.27

14.99

logKLaHL

―

8.27

2.28

logKLaH2L

―

5.63―

logKLaH3L

―

5.04―

logKBaL

8.07

6.15

11.11

logKBaHL

3.15

8.08

3.76

H4L2 が持つホスホン酸部分はlogKBaH2L

―

7.31

2.49

複数のプロトンを持つため、pH

logKBaH3L―

4.64―に依存した化学種が生成するこ持つ L1 よりも、ホスホン酸を持
つ H4L2 の方がいずれも高い値を 示 す こ と が判 っ た 。 また 、
H2macropa4 と 比 較 し て も 、H4L2 の 安 定 度 定 数 が 高 い 。

とが判った。電位差滴定の結果

(a)

(b)

(c)

(d)

から水 溶液 中に 溶存 して いる
Ba 及び La の化学種の pH 依存性を表した図を示す (図. 3)。
La3+と L1 の反応系 (図 3a)ではpH > 4.0 で[La(L1)]3+の割合が溶液の pH の上昇とともに増加し、pH > 5.3 では 1:1 錯体が主成分になった。Ba2+と L1 の系(図 3b)では、溶液の pH が上昇
すると[Ba(L1)]2+ の割合が増加し、pH > 4.2 では [Ba(L1)]2+が主成分になることがわかった。

図 3. 各錯体系での溶存化学種の pH 依存性

La と Ba のいずれの系でも pH(a) La3+ + L1, (b) Ba2+ + L1, (c) La3+ + H4 L2, (d) Ba2+ + H4 L2

上昇と共に錯体の割合が増加する傾向にあり、La 錯体の形成は Ba 錯体の形成より低い pH で起こっている。これはLa3+は Ba2+に比べて正電荷が大きいため配位子との静電相互作用が強いことに起因すると考えられる。
次に La3+と H4L2 の系(図 3c)では、La3+と L1 の系に比べ、低い pH でも錯体形成反応が進行することがわかった。これは H4L2 のピリジンホスホン酸が脱プロトン化してホスホン酸アニオンとして La3+に配位するため、La3+との間に L1 よりも強く静電的な相互作用が働くためと考えられる。この結果は、単結晶 X 線構造解析によって得られた La-2 の La-O(phos)距離は、La-1 の La-O(phos)距離よりも短くなっていることからも支持される。また、Ba2+と(L2)4-の反応系(図 3d)では、pH < 3 ではほぼ全ての Ba2+が遊離金属イオンとして存在し、pH 6.3 で[Ba(H2L2)]の割合が最大となったが、遊離の Ba2+が La3+の場合とは異なり、pH 6 でも残っている。これは Ba2+の持つ正電荷が La3+と比べて小さく、イオン半径が大きいため、金属イオンと配位子の間の静電的な相互作用が弱くなっているためと考えている。
最後に、生体内での利用を考慮に入れた錯体の安定性の指標として、La3+ とBa2+の各 L1 と H4L2 に対する pM 値について比較を行った。pM 値とは生理学的 pH における遊離金属イオン濃度の指pLa標である。配位子濃度 10 mM、金属イpBa

オン濃度 1 mM で、pH 7.4 における遊離金属イオン濃度 (–log[Mn+]) を対数macroppEt
6.5＜＜8.8H4macropp
10.76.2H2macropa
8.5 [1]
11.7 [2]図 4. 各配位子系の pM 値

で表しており、遊離金属イオンが少ないことは、錯形成している金属イオンの割合が多いことを示し、錯体の安定性が高いことを示している。225Ac3+錯体が血清中で安定であることが報告されている H2macropa を含めて pLa 値を比較したところ、H4L2(10.7) > H2macropa (8.5) > L1 (6.5)を示し、H4L2 が最も高い値を示した。この結果はより負電荷の大きい配位原子を持つ配位子ほど、安定な La 錯体を形成するということを示している。一方で、Ba 錯体は La 錯体の場合とは異なり、H4L2 よりも L1の方が高い値を示しており、これは結晶構造から示されたように環状部位と Ba の結合がかなり長く、弱いことが原因と考えている。
以上の結果、H4L2 は H2macropa よりも高い pM 値を示したことから、生体内でも 225Ac3+のキレート剤として使用できる可能性が示唆された。現在、225Ac3+の配位子として使用できる可能性があることが示唆された。現在、H4L2 と 225Ac との標識反応、安定性評価や分子標的薬との結合方法等に関しては検討中である。
【謝辞】本研究は大阪大学放射線科学基盤機構附属ラジオアイソトープ総合センターにて実施されました。ご指導及びご助言くださいました吉村崇 教授、矢島辰雄 教授（関西大学）に深く感謝いたします。また、共同研究者の馬場一彰さんに感謝申し上げます。
【参考文献】
1. M. G. Ferrier, V. Radchenko and D. S. Wilbur, Radiochimica Acta, 2019, 107,1065.
2. C. Kratochwil, F. Bruchertseifer, F. L. Giesel, M. Weis, F. A. Verburg, F. Mottaghy,
K. Kopka, C. Apostolidis, U. Haberkorn and A. Morgenstern, Journal of Nuclear

Medicine, 2016, 57, 1941.
3. K. A. Deal, I. A. Davis, S. Mirzadeh, S. J. Kennel and M. W. Brechbiel, Journalof Medicinal Chemistry, 1999, 42, 2988.
4.(a) A. Roca-Sabio, M. Mato-Iglesias, D. Esteban-Gomez, E. Toth, A. De Blas, C.
Platas-Iglesias, T. Rodriguez-Blas, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3331. (b) N. A.
Thiele, S. N. Macmillan, J. J. Wilson, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17071.
5. S.A. Pisareva, F. I. Bel'skii, T. Ya. Medved, M. I. Kabachnik, Bulletin of theAcademy of Sciences of the USSR, Division of chemical science ., 1987, 36, 372.
6. K. Baba, K. Nagata, T. Yajima, T. Yoshimura, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2022, 95,466.

2. 各受賞者の決定
2021 年度
2022 年度

先端錯体工学研究会賞

先端錯体工学研究会

学生研究奨励賞（竹田理化工業賞）

受賞者の決定のお知らせ
先端錯体工学研究会賞、先端錯体工学研究会学生研究奨励賞（竹田理化工業賞）の各賞について、受賞者を決定いたしましたので、ご案内申し上げます。
⚫

先端錯体工学研究会賞は、錯体関連の基礎及び応用研究分野で、学術上または産業上、優秀な研究業績をおさめたものに授与されます。前年度の業績に対しての受賞となります。

⚫

先端錯体工学研究会

学生研究奨励賞（竹田理化工業賞）は、錯体関連及びバイオ・エンジニアリング関連の基礎及び応用研究分野に関して、学術上優れた研究を行い、将来の発展を期待しうる学生会員に授与されます。

２０２１年度

先端錯体工学研究会賞受賞者

東京工業大学 科学技術創成研究院 化学生命科学研究所
中村浩之氏＜業績題目＞
ルテニウム錯体を利用した標的タンパク質の化学操作

２０２２年度

先端錯体工学研究会

学生研究奨励賞（竹田理化工業賞）

受賞者

大阪大学 大学院理学研究科 化学専攻 舩橋靖博研究室
博士後期課程 3 年
楠瀬ひなの氏＜研究題目＞
第一遷移系列元素からなる異種金属二核錯体を用いた小分子活性化法の研究（Study on small molecule activation mediated by heterometallic complexes of first-row）

以上受賞者の方々の研究紹介は、次号以降のニュースレターにて、掲載させていただきます。

3. The 27th International SPACC Symposium (SPACC27), First CircularDear Colleagues ,I am writing to invite you to The 27th Inte rnational SPACC Symposium (SPACC27), whic hwill be held via online in December 10–11, 2022.
Please find the first circular below. More details will be found in the symposium website:
http://www.scsci.kochi-tech.ac.jp/akito/SPACC27/[The 27th International SPACC Symposium (SPACC27)]
Date: December 10–11, 2022
Venue: online
Abstract Submission: https://forms.gle/Fr3TJA3D739rhj 8C9 (Google account required)
Abstract Deadline: November 21st, 2022
Registration: https://app.payvent. net/e mbedded_forms/s how/6375fa545b08523f18aa19db
Registration Deadline: December 8th, 2022
Fee: 4000JPY (full participant), 1000JPY (stude nt)

Local Organizing Committee:
Kazuya Kobiro (C hair, Kochi University of Tec hnology)
Akitaka Ito (Kochi University of Technology)
Kenji Matsumoto (Kochi University)
Contact: ito.akitaka@kochi-tech.ac.jp (A. I.)
I look forward to meeting you and your resea rc h me mbe rs at SPACC27!
With best wis hes,
Kazuya Kobiro
Chair of SPACC27
Kochi University of Technology

4. SPACC 一般会員及び学生会員ご入会のお願い
先端錯体工学研究会(SPACC)会員の皆様におかれましては、常日頃より本学会の活動にご支援・ご協力を賜り、誠にありがとうございます。学生様につきましてもご入会をお待ちしております。
ご希望の場合、1 研究室あたり年会費 1,000 円で、20 名様まで入会・登録していただけます。
SPACC が主催する国際会議において、ポスター賞の審査には、必ず学生会員登録が必要です。

[年会費][入会手続]

・個人正会員・電子メールによる手続

賛助会員: 50,000 円, 正会員 : 3,000 円

以下の URL に記載されているフォームをダウンロードするかコピーして必要事項をご記入

・法人会員（１口）
維持会員: １０万円
一般会員: ２万円
・学生会員 (１口) 1,000 円(１研究室で１口につき２０名まで)の上、jimukyoku@spacc.gr.jp 宛に送信してください。
個人正会員用 : http://spacc.gr.jp/page2e.html
学生用会員: http://spacc.gr.jp/page2f.html
法人用: http://spacc.gr.jp/page2g.html

振込先: 先端錯体工学研究会
・振込用紙を用いた郵便振込
００１３０-７-７７３５４９・郵送による手続
以下の URL に記載されているフォームをダウ・銀行からのお振込
ゆうちょ銀行

ンロードして、必要事項をご記入の上、事務局宛に郵送して下さい。

（金融機関コード：９９００）〇一九店（店番：０１９）

個人正会員用 : http://spacc.gr.jp/page2e.html

当座 ０７７３５４９

学生用会員: http://spacc.gr.jp/page2f.html＊学生会員の場合:

法人用: http://spacc.gr.jp/page2g.html

会費の振り込みの際は、担当教員名か研究室名を、通信欄あるいは振込者名に書き加えて 郵送先下さい。また、登録学生及びメールアドレス〒141-8648 品川区東五反田 4-1-17は、忘れずに事務局宛にお知らせください。

東京医療保健大学大学院
医療保健学研究科
松村 有里子5. 今後の行事予定及び事務局からのお知らせ

The 27th International SPACC

The 28th International SPACC

Symposium (SPACC27)

Symposium (SPACC28)

場所: オンライン開催

場所: 台湾

会期: 2022 年 12 月 10～11 日（土・日）

会期: 2023 年（時期未定）

担当: 小廣和哉 (高知工科大)担当: 天尾 豊 (大阪市立大学)

伊藤亮孝 (高知工科大)Kevin C.-W. Wu

松本健司 (高知大学)(National Taiwan University)
詳細は, 追ってご連絡致します

編集後記
久しぶりの SPACC 学会が開催されます。残念ながら現地開催とはなりませんでし
たが、オンラインならではの機動力の高いシンポジウムになり、関連の先生方や学生さんの発表が大変楽しみです。本会は、特に学生さんの初めての国際学会発表にはうってつけの学会です。色々なバックグラウンドの研究者がより集い、しかも大変優しい先生方ばかりです。研究会の会員、非会員に関わらず、この機会に是非ご参加いただければ嬉しく思います。（桑村（工学院大））

ニュースレター担当への問い合わせ方法
ご研究紹介等, SPACC ニュースレターへのご寄稿をしていただける場合や, 本会が主催ま たは協賛するシ ンポジ ウムの情報は, 事務局までお気軽にお知らせください.

先端錯体工学研究会事務局
E-mail: jimukyoku@spacc.gr.jp
東京医療保健大学大学院

松村有里子