モルヒナン系薬物の研究開発
Research and Development of Morphinan Derivatives for Drug

長瀬 博

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 特命教授

International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPS-IIIS), University of Tsukuba (Specially Appointed Professor)

Hiroshi Nagase

はじめに

オピオイド

δ-作動薬

κ-作動薬

01

分類されている通り、
モルヒネのもつ薬物依存性を分離することはできなかった。

関東化学がケミカルタイムスでメディシナルケミストリーの特集として、オピオイドを取り上げることになった。そこで、長瀬、斎
藤
（顕）
、斉藤
（毅）
、南雲の4名で分担し、4つの総説を書くことにした。筆者の一人である長瀬はκ (KOR) およびδ (DOR) オピオ
イド受容体選択的なモルヒナン系薬物の研究開発を、斎藤（顕）
はDOR作動薬KNT-127を中心にした抗鬱・抗不安薬の研究を、
斉藤（毅）
はオピオイド受容体とオレキシン受容体 (OXR) に関する内容を、南雲は我々が開発し、現在臨床使用されている、嫌悪

図1 モルヒネ (1) と主な合成麻薬の構造性を分離したKOR作動薬ナルフラフィンの唯一の欠点であった
鎮静作用を完全分離した新たなKOR作動薬YNT-1612の薬理作用を記述することにした。

その当時は、1の構造が複雑で合成困難であることから、分子オピオイド研究の歴史(依存性分離との戦い) 1)02

構造の単純化を中心に研究が行われたため、後に記述するような理由で薬物依存を回避するという方向からは全く逆の研究となっていた。
1970年代に入り、オピオイドの薬理学的研究で一大進歩が人類は有史以来、モルヒネ (1) を薬、特に鎮痛薬として使用し起きた。すなわち、オピオイドが特異的に結合する脳内部位がてきたが、その強力な鎮痛作用と共に麻薬性 (薬物依存性) を引

3つのグループからほぼ同時期に発見、報告された (Snyder、き起こすことがわかり、人類はモルヒネ、
すなわちオピオイドから

Simon、Terenius、1973年)4)。そして、HughesとKosterlitzに依存性を分離する戦いを繰り返してきた。

よるブタ脳からの内因性オピオイドペプチドであるエンケファリ

人類の本格的な依存性分離の研究が始まったのは今から200

ン (2) 類の単離 (1975年) につながった5)。これをきっかけに、年程前 (1804年) にSertürnerにより1が単離されてからであっ

オピオイドペプチドの研究が盛んになり、ダイノルフィン (3)、エた。
しかし、その複雑な構造のため平面構造が明らかにされるまンドルフィンに代表される脳内ペプチドも次々に発見された。こで、さらに120年の年月がかかり (1925年、Robinson)、初のれらは体内に存在する物質であるため依存性は無いであろうと全合成が達成されて立体構造が確定されるまで150年 (1952

いう期待から、世界中で数百種類のオピオイドペプチド誘導体が年、Gates) を要した 。これを契機にその必須構造単位の解析合成されたが、期待に反して内因性ペプチドでも依存性を示すとが始まり、様々な誘導体が合成された。その中には、現在でもよいうことが明らかとなった。このため、一時オピオイドの研究は下く知られ、オピオイドローテーション3) にも使用されている代表的火となった。

2)

な薬物であるペンタゾシン、
フェンタニル、ペチジン、
レボルファ

しかし、
この時までの研究を通して、1種類のオピオイド受容体

ノール、
オキシコドン、
ブプレノルフィン等が含まれている（図1）。

ではこれまでに報告されてきた化合物の薬理作用を完全に説明

しかし、これらの誘導体においては、それらが未だに合成麻薬にできないことがわかりμ (MOR)、
δ (DOR)、κ (KOR) の3つの2

THE CHEMICAL TIMES
受容体タイプの存在が提案された。そして、各受容体タイプの薬て、この過程でオピオイド分子の特徴も見いだした。すなわち、3

理作用を解析することで、その依存性との分離を検討する試み

つの受容体タイプ全ての活性発現に必須の共通部分 (メッセーが行われるようになった。そのような研究を実施するには各受容ジ部位) と、それぞれの受容体タイプに対する選択性発現に関体に選択的な拮抗薬が必須であり、世界中でそれら3つのタイプ

与する部分 (アドレス部位) との2つの部分から構成されているに対する選択的拮抗薬の創出が期待された。このような研究背ことである (図4)。我々はこれらの概念を『メッセージ—アドレス

景の中、いち早く報告されたのが不可逆的MOR拮抗薬β-FNA

この概念をMORに選択的な拮抗薬の概念』と称した7b)。そして、

β-FNAに(Takemori and Portoghese、1981年) である6)。

であるナルトレキソン (5) に適用し、メッセージ部位とアドレス

よってMORをブロックした後でモルヒネを投与すると、薬物依存部位の構造を適切に設計することで、DOR拮抗薬NTI (6)7b, 8) や性が発現しないことが報告され、依存性は主にMORが関与して

KOR選択的拮抗薬nor-BNI (7) 9) の創出につなげ、その妥当性いることが明らかになった。
これを契機として、
MOR以外、すなわを実証した。

ちDORやKOR作動薬に依存性のない夢の鎮痛薬としての大きな期待がかかるようになり、世界中で再びオピオイド研究が活発になっていった。
しかし、相変わらずDOR、KORが本当に依存性を発現しないかどうかの確信が得られていなかったので、この時期にもDORとKORの選択的拮抗薬の出現が大きな期待とともに待たれていた。

DOR、KOR拮抗薬の設計・合成

03

我々は、モルヒネ誘導体の構造と合成の歴史を考えていたとき、1970年代までの設計・合成方法の特徴に着目した。すなわ
ち、当時は採算性などの理由から単純な構造の化合物を中心に設計し、分子サイズが小さくなる傾向にあった。我々は、
このこと

図3．
内因性オピオイドペプチドとモルヒネハイブリッド分子の構造が依存性分離を困難にしている (すなわち、MORに選択性のある薬物となっている) と考えた (図2)。

図4．
メッセージ−アドレスの概念と選択的拮抗薬の構造
図2 1970年代までのモルヒネ分子の単純化による研究開発

KOR作動薬の創製
一方、内因性オピオイドペプチドの構造に注目してみると、

04

KORに比較的選択性のあるダイノルフィン (3) はかなり大き

KOR作動薬の研究ではアップジョン社 (当時) がU-50488Hな分子であり、
エンケファリン (2) はそれよりやや小さな分子で(8) を発表し10)続いて世界中で100社以上の製薬会社や研究機

DORに選択性がある。モルヒネ (1) はMORに選択性が高く、ア関のグループがこのU-50488H誘導体の開発を行った (図5)。

ミノ酸でいうとチロシン—グリシン部分に相当し、さらに小さい。

その結果、U-50488Hの構造を模倣したKOR作動薬は、確かに実際にPortogheseは、図３に示すようなモルヒネと内因性ペプ依存性が無いことが示され、益々その開発に拍車がかかった。
しチドのハイブリッド (4) を合成し、その選択性を確認した 。そしかし、この誘導体は薬物嫌悪性 (幻覚、幻聴の発現) を示すこと

7a)

3

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究が分かったため、臨床開発後期段階にまでステージアップするこ

クリーニング (酢酸ライジング試験：酢酸を腹部に注射し、痛みとができた化合物は皆無であった。

により腹部を捩る行動を観察) を行った結果を図7に示す。この

一方我々は、KOR作動薬の設計にあたり、1つのこだわりが結果、エーテル化合物に鎮痛作用が認められ、我々の基本設計あった。すなわち、『オピオイドは内因性ペプチドに共通するチロが有用であることが確認できた。これに対し、アミノ化合物では

シン構造を分子内に所有すべきである』というものであった。こ

活性が極端に低下したが、この結果は、その極性の高さのためのことは、チロシン構造を持たないU-50488H (8) の誘導体の血液脳関門の通過が困難になったことに起因していると考えた。

研究を選択しなかった理由の一つでもある。そのため、チロシン

そこで分子全体の極性を低下させるため、アミドさらにはメチル構造を分子内に有するKOR拮抗薬nor-BNI (7) を基にKOR選

アミド体を合成して活性試験を行ったところ、飛躍的な活性増強

択的作動薬の設計を行うことにした。

が認められた。そして、不飽和結合の導入によって側鎖の立体拮抗薬を作動薬へと導くために、拮抗薬と作動薬の間の構造配座を規制し、拮抗薬に戻らない程度の脂溶性置換基 (末端ア上の特徴的な違いを利用した。すなわち、多くの受容体リガンドリール基) の導入によって持続性を含めた薬効改善を達成した。

において作動薬は拮抗薬と比較してスリムな構造を有しており、さらに副作用や毒性、薬物動態を総合した薬物プロファイルの拮抗薬はリガンド結合後の受容体の構造変化を阻害するような最適化を経てTRK-820 (9, ナルフラフィン) に到達することが脂溶性部分 (アクセサリー部位) が付加されていることに着目し

12)
できた 。

た。そして、拮抗薬からアクセサリー部位を除去すれば作動薬が得られると考え、nor-BNI (7) の構造をスリム化し、モルヒナン
骨格の6位から6炭素長程度の適切な側鎖を伸ばすという薬物設計に到達した (図6)。

図7 各種モルヒナン誘導体のマウス酢酸ライジング試験結果

4.2.ナルフラフィン塩酸塩の薬理学的特徴
図5 U-50488H (8) とその誘導体の一例、および我々が開発した独自のKOR作動薬TRK-850 (9, ナルフラフィン) の構造。構造中赤線はチロシン構造単位。

4.2.1.KOR選択性
ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) は、モルモット回腸 (GPI) 及び、
マウス輸精管 (MVD) の電気刺激による収縮を用量依存的に抑制し、そのIC50値はそれぞれ0.0048 nM、0.036 nMであった。さらにその作用はMOR拮抗薬ナルトレキソン (5)、DOR拮
抗薬NTI (6) ではほとんど拮抗されず、KOR受容体拮抗薬norBNI (7) で拮抗されたことから、KORに選択性の高い作動薬である12,13）。
4.2.2.鎮痛作用
ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) の皮下投与は、ホットプレート
試験 (51 ºCのプレート上に覚醒動物を置き、疼痛関連行動を観察) において0.13 µg/kg、
テールフリック試験 (熱を尾に投射して痛みで尾を振る行動を観察) では0.062 µg/kg、テールプ

図6 受容体拮抗薬と作動薬の構造比較

レッシャー試験 (圧力刺激を尾に加えた時の疼痛関連行動を観察) では0.009 µg/kg、酢酸ライジング試験では0.003 µg/kgのED50値で鎮痛作用を示した。酢酸ライジング試験での９･HCl

4.1.KOR作動薬の構造最適化
実際の合成において、
まずは、ナルトレキソン (5) を母核とし、エーテル結合やアミノ結合を介して6炭素長分の側鎖を結合させた化合物を合成した。これらの化合物の鎮痛効果をもとに、
ス

4の鎮痛効果 (ED50値) は、皮下投与ではモルヒネ (1) の180倍、U-50488H (8) の350倍、経口投与では1の190倍、8の800倍であった14)。

THE CHEMICAL TIMES
4.2.3.条件付け場所選好試験
モルヒネ (1) は薬物依存性を、U-50488H型のKOR作動薬
は薬物嫌悪性を示すことが知られ、臨床の場におけるこれらの化合物の使用を制限する結果となっている。そこで、ナルフラ
フィン塩酸塩 (9･HCl) の依存性、嫌悪性の検討するために、
ラットを用いて条件付け場所選好 (CPP) 試験を行った。その結果、9･HClのCPPスコアは鎮痛作用の薬効用量を含む3–300 µg/kgの用量範囲で対照群のばらつきの範囲内にあり、依存性 (選好性) も嫌悪性も示さないことが明らかになった15)。同時に行った対照試験で、U-50488H (8) は有意な嫌悪性を、モルヒネ(1) は有意な依存性を示した。この結果は、9･HClが依存性も嫌悪性も示さない初めてのKOR作動薬であることを示している。

図8 経口そう痒症改善剤「レミッチ®カプセル2.5 µg」

なお、9･HClはサルにおける試験でも依存性を示さないことがの誘導体と、我々が開発したTAN-67 (11)18)、KNT-127 (12)19)

確認されている16)。

の誘導体の2つに大きく分類されるが、当初ほとんどのグループ
はSNC-80の誘導体を研究した。
しかし、この化合物群は鎮痛活

4.2.4.術後疼痛治療薬としての開発
このようにして見いだしたナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) の性が弱い上に、痙攣やカタレプシーといった副作用が分離でき最初の臨床開発は術後疼痛を適用にして行い、薬効確認の臨床ず、臨床試験からいずれも撤退している。一方、TAN-67、KNT-

第2相試験に入った。この段階では、確かに用量を上げていくと127の誘導体はこれらの副作用を示すことはなく、現在は、抗モルヒネ (1) と同等と言って良い鎮痛作用が認められたが、同

鬱・抗不安作用を適用として開発を進めている。本章ではこれら

時に鎮静作用が強く発現し、安全域が狭すぎて鎮痛薬として実DOR作動薬の研究開発について解説する。
上述したように、我々はオピオイドから世界で初めて依存性・嫌用には耐えないとの結論となった。

悪性ともに分離したKOR作動薬ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl)
を難治性そう痒症の治療薬として市場に出すことができた。そ4.2.5.難治性そう痒症治療薬としての展開
以上のように、ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) の術後疼痛用

こで次の目標は、オピオイドの3つの受容体タイプの中で残され薬としての開発は中断した。
しかし、① モルヒネ等のMOR作動

たDOR作動薬の研究開発である。我々は当時、世界に先駆けて薬の副作用として強いそう痒が引き起こされる場合があること

非ペプチド性のDOR作動薬TAN-67 (11) をすでに発表していと、② ナルフラフィン塩酸塩の治験においてはそう痒を訴えるた。以下にその設計について述べる。

患者が無かったこと、また ③ 薬理学的には薬物依存性と薬物嫌悪性のようにMOR作動薬とKOR作動薬は相反する作用を示

5.1.TAN-67の設計・合成18)

すケースが多いことから、9･HClを止痒薬として適用することを

TAN-67 (11) の設計にも、KOR作動薬設計の際に利用した思いついた。そこで、9･HClの止痒効果を評価した結果、抗ヒス拮抗薬のアクセサリー部位を除去するという手段を用いた。すタミン薬で効果の低いそう痒モデルでも有効性を示すことがわ

なわち、DOR拮抗薬であるNTI (6) のアクセサリー部位の見当かった17)。我々はこれらの研究結果に基づき、腎透析患者の難治をつけ、それを除去することでDOR作動薬を設計することとし性そう痒症に適用を絞り臨床開発をすることにした。

た。図9aに示すように、NTI (6) がDORに結合する際に受容体臨床試験の結果、9･HClの2.5 µg/日、5 µg/日投与群はプラの構造変化が生じないのは、4,5-エポキシ環と10位メチレン鎖

セボ投与群に比べ有意な止痒効果が得られた。また、1年間の長が、受容体が接近する場合に立体反発を与え、その接近を阻害し期安全試験で蓄積性、依存性、薬物耐性が見られず、安全で有効ているためと考えた。アクセサリー部位は4,5-エポキシ環と10な薬物であることが示された。この結果により9･HClは2009年

位メチレン鎖であると仮定したわけである。この仮定に従って、2として製造販売承認許可を得る
3月、「レミッチ カプセル2.5 µg」

つのアクセサリー部位を除いたTAN-57 (13) を合成したが (図ことができた (図8)。

9b)、期待に反してこの化合物は全く作動活性を示さなかった。

®

そこで、インドールのベンゼン環上に置換基を導入してその活性の変化を見てみることにした。その結果、種々の置換基を導入し05た化合物の中で7’位にフッ素を導入した化合物14のみが弱い

DOR作動薬の開発競争はKOR作動薬に比べて遅れてやっても7’
位以外の位置への導入では全く作動活性は発現しなかっきた。研究開発の中心となった化合物は、1994年に米国国立衛た。その原因解明のため、以下のような仮説を立てた。すなわち、生研究所 (NIH) のグループによって開発されたSNC-80 (10)ハロゲンの中で唯一フッ素のみが水素結合できる原子で、それ

DOR作動薬の創製

2)ながらも作動活性を示した。他のハロゲンや他の置換基 (Me、フッ素に関して
OMe、NMe2、NO2) でも作動活性は見られず、

5

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究が7’位に存在するときのみ図9cのように受容体と水素結合が可能になるというものである。活性が弱い理由は、
フッ素原子が受容体の入り口付近に存在し、その構造変化を十分に引き起こせ
ないためと考えた。この仮説に基づき、入り口からさらに内側で水素結合が可能な分子を考え、インドールからキノリン誘導体に設計を変換した。また、17位窒素置換基を種々変換し、最終的にN -Me基を有するTAN-67 (11) に到達した (図9d)。

図10．
代表的なSNC-80 (10) 誘導体の構造方をアクセサリー部位と仮定した。このアクセサリー部位が分子の立体配座を固定しているため、受容体との相互作用が困難になっていると考えた。
しかし、4,5-エポキシ環のみを除去した構造(モルヒナン骨格) の分子模型を検討中に、10位メチレン鎖が存在するSN-28 (16) でもフェノール環は受容体が接近できる位置まで十分回転可能であることに気がついた (図11)。

図9 NTI (6) からTAN-67 (11) への誘導

当時、TAN-67 (11) は世界初の非ペプチド性のDOR作動薬

図11．
TAN-67 (11), 15およびSN-28 (16) の立体配座と受容体互作用として注目され、世界中の研究者と共同研究を行った。その中の一人であるYamamuraは、11のDOR選択性はMOR選択性の

このように16のフェノール環がある程度回転可能であれば2,070倍、KOR選択性の1,600倍であると報告した20)。また、11

10位メチレン鎖はアクセサリー部位ではないことになる。この考及びその誘導体の作動活性も当時知られていたDORペプチドえを確認するために、分子動力学配座解析プログラムCAMDAS

DPDPEと同等の活性 (IC50 = 4.40–50.0 nM) を示し、DOR拮(Conformational Analyzer with Molecular Dynamics

抗薬のNTI (6) で強く拮抗された (K e = 0.12–0.22 nM, *K ：e

And Sampling)21) による計算を行った結果、4,5-エポキシ環のしかし、この化合物は酢酸ライジン[拮抗薬の濃度/IC50値比] )。

ある化合物15とは異なり、モルヒナン誘導体16は11とほぼ同じ

グ試験では鎮痛活性を示した一方 (ED50 = 30 mg/kg)、期待配座を取ることが確認できた (図12)21)。

-1に反してテールフリック試験では全く活性を示さなかった。また、
この当時我々はKOR作動薬の開発に注力していたため、DOR作
動薬については10年以上も手つかずの状況が続いた。その間、世界中の製薬会社がDOR作動薬の研究を行っていたが、開発が進んだほとんどの化合物はNIHの開発したSNC-80 (10) の誘導体であった (図10)。
しかし、この誘導体は活性が不十分である
ことに加えて、重篤な副作用である痙攣、カタレプシーが発現するという共通の性質を有しており、臨床試験にあがった化合物もあったが、未だDOR作動薬は世に出ていない。
このような状況の中、我々は再びDOR作動薬の開発研究を開始した。
5.2.KNT-127の設計・合成 (アクセサリー部位の再検討) 19)
TAN-67 (11) の研究の際にはNTI (6) やそのキノリン誘導
体 (例えば化合物15) の4,5-エポキシ環と10位メチレン鎖の両6

図12 CAMDASによるTAN-67 (11), 15およびSN-28 (16) の配座解析

THE CHEMICAL TIMES
この結果を基に、4,5-エポキシ環のみ除去したキノリン誘導体、すなわち、モルヒナンのキノリン誘導体を合成して活性を検討したところ非常に強い作動活性が確認できた。これらの誘導体のほとんどが[35S]GTPγSアッセイで強い作動活性を示し、中でも先のSN-28 (16)22) はTAN-67 (11; ED50 = 0.7 nM) の約15倍の活性 (ED50 = 0.047 nM) であった。
このように期待通りの活性が得られたので、次に酢酸ライジ

in vitro での強いング試験による鎮痛効果を検討した。
しかし、活性にもかかわらず、16は皮下投与では全く鎮痛作用を示さなかった。この理由として16の血液脳関門の透過性が不十分であることが考えられたため、次に髄腔内投与による鎮痛作用の確

図14 SN-28 (16) とTAN-67 (11) の受容体結合予想図認を行った。その結果、驚いたことに16は11の100倍の用量依
存的な鎮痛活性を示すことがわかった (ED50 = 0.095 nmol/できるため、受容体との水素結合に不利となっていることが結合

mouse)。この事実は、16の極性が高く、血液脳関門の透過が困能の低下に繋がっていると考えられる。KNT-127 (12) につい難であることを支持している。そこで、極性を低下させるため、ても、導入された14位水酸基はフェノール環の回転にほとんど14位に水酸基を導入することを考案した。14位の水酸基は17影響を与えないため、SN-28 (16) と同様に高い活性を保持で位窒素と水素結合をする位置にあり、14位水酸基の無い化合物

きていると考えている。

よりも極性が低いことが知られていたからである23) (図13)。

なお、KNT-127 (12) の薬理作用は東京理科大薬学部の斎藤顕宜教授により詳細な研究が展開され、現在、抗鬱・抗不安作用が主な適応症として考えられている24)。この詳細な研究結果については本誌の四番目の総説に解説される。

おわりに

06

有史以来の懸案であった『オピオイドから依存性を分離する』という多くの試みの中で、
まずKOR作動薬に依存性が無いことが明らかとなり、世界中でその鎮痛薬としての開発競争が行わ
図13 SN-28 (16) からKNT-127 (12) のドラッグデザイン

れた。ところが、
アップジョン社のU-50488H (8) をはじめとする誘導体は薬物嫌悪性といった深刻な副作用のために医薬品としての開発は困難を極めた。そのような状況の下、我々は8とはこの考えに基づき、16の14位に水酸基を導入したKNT-127

全く構造の異なるKOR作動薬TRK-820 (9) を設計・合成するこ(12) を合成し、その皮下投与での鎮痛作用を酢酸ライジングとにより、依存性と嫌悪性の双方を分離した初めてのKOR作動試験により確認したところ期待通りに低用量で非常に強い鎮痛薬 ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) を開発し、難治性そう痒症の作用を示した (ED50 = 1.21 mg/kg)。この活性は今までに報告

治療薬として上市することに成功した。鎮痛薬ではなく止痒薬とされたDOR作動薬の中で最も強い値である (SNC-80 (10) のしてではあるが、依存性が分離されたオピオイド薬物を世界で初50倍、TAN-67 (11) の30倍) 19) 。

めて世に出すことができたことは、オピオイドの依存性分離の歴
史上大変意義深いことであると自負している。なお、U-50488H

5.3.SN-28及びKNT-127の活性向上の機序

型誘導体はいまだに止痒薬としても上市されていない。

我々はNTI (6) の10位メチレン鎖がアクセサリー部位ではな

また、DOR作動薬の研究では、現在知られている非ペプチドいと仮定してSN-28 (16) とKNT-127 (12) 誘導体を設計・合性のDOR作動薬の中で最も活性が強く、全身投与可能なKNT-

成し、活性がTAN-67 (11) の30倍に向上した化合物を得ること

127 (12) を見いだした。特筆すべきは、他社が先行して開発をができたため、
ここではその理由を考察したい。

進めていたSNC-80 (10) の誘導体は、活性が弱い上にほとんど

図14に示すように、SN-28 (16) は10位メチレン鎖によりフェの化合物で痙攣やカタレプシーが発現し、臨床試験が中止されノール環の回転がある程度制限されている。その結果、
フェノー

ている。
しかし、12に代表されるキノリン系モルヒナン誘導体は、

ル性水酸基が受容体との水素結合に適切な位置に存在している

そのような副作用は鎮痛用量の100倍でも発現していない 24)。

確率が高く、受容体結合が強くなっている。一方、10位メチレン

今後はさらに活性と選択性の向上を目指し、DORの真の薬理作

鎖の無いTAN-67 (11) ではフェノール性水酸基は自由に回転用を解明する予定である。現在までのデータではDORは鎮痛作

7

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究用ばかりでなく抗鬱・抗不安作用、抗頻尿作用、神経細胞保護作用等が報告されているが、全身投与において低用量で有効な作動薬が報告されていなかったため、上記主作用、副作用の確認が不十分である。このような背景の下、企業ではなく大学の研究室から12のようなリード化合物が得られたことは、大学発の創薬研究としても非常に有意義な結果であるといえる。
また、ナルフラフィン (9) は止痒作用発現の用量では鎮静作用が分離しているが人における鎮痛作用の用量では重篤な鎮静作用が発現し、鎮痛薬としての適用ができなかった。
しかし、その後の我々の長年の努力の結果、鎮静作用、嫌悪作用が酢酸ライ
ジングによる鎮痛用量の約1,000倍分離した新たなKOR作動薬
YNT-1612を開発した。その薬理作用の詳細は本誌の南雲博士による総説で解説する。

Tetrahedron Lett. 27(36), 4257-4260 (1986).

10) R. A. Lahti, P. F. VonVoigtlander, C. Barsuhn, Life Sci. 31(2021), 2257-2260 (1982).
11) S. N. Calderon, R. B. Rothman, F. Porreca, J. L. FlippenAnderson, R. W. McNutt, H. Xu, L. E. Smith, E. J, Bilsky, P.
Davis, K. C. Rice, J. Med. Chem. 37(14), 2125-2128 (1994).

12) (a) H. Nagase, J. Hayakawa, K. Kawamura, K. Kawai, Y.
Takezawa, H. Matsuura, C. Tajima, T. Endo, Chem. Pharm.
Bull. 46(2), 366-369 (1998). (b) K. Kawai, J. Hayakawa, T.
Miyamoto, Y. Imamura, S. Yamane, H. Wakita, H. Fujii, K.
Kawamura, H. Matsuura, N. Izumimoto, R. Kobayashi, T. Endo,
H. Nagase, Bioorg. Med. Chem. 16(20), 9188-9201 (2008). (c) T.
Seki, S. Awamura, C. Kimura, S. Ide, K. Sakano, M. Minami, H.
Nagase, M. Satoh, Eur. J. Pharmacol. 376(1-2), 159-167 (1999).
13) Y. Wang, K. Tang, S. Inan, D. Siebert, U. Holzgrabe, D. Y. W.
Lee, P. Huang, J.-G. Li. A. Cowan, L.-Y. Liu-Chen, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 312(1), 220-230(2005).

14) T. Endoh, H. Matsuura, A. Tajima, N. Izumimoto, C. Tajima,
T. Suzuki, A. Saitoh, T. Suzuki, M. Narita, L. Tseng, H. Nagase,
Life Sci. 65(16), 1685-1694 (1999).

15) 鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会 , “ オピオイドの基礎と臨床 ”, ミ
クス , 東京 ,2000).

16) 中尾 薫 , 安藤晃裕 , 平形美樹人 , 安藤直生 , 竹下浩一郎 , 宮本庸平 ,望月英典 , 日薬理誌 , 135(5), 205-214(2010).

17) (a) Y. Kuraishi, T. Nagasawa, K. Hayashi, M. Satoh, Eur. J.
Pharmacol. 275(3), 229-233 (1995). (b) 鎮痛薬・オピオイドペプ
チド研究会 , “ 鎮痛・オピオイド研究最前線 ”, ( エルゼビア・サイエ
ンスミクス , 東京 , 2002).
18) H. Nagase, K. Kawai, J. Hayakawa, H. Wakita, A. Mizusuna, H.
Matsuura, C. Tajima, Y. Takezawa, T. Endoh, Chem. Pharm.
Bull. 46(11), 1695-1702 (1998).

図15 新規KOR作動薬YNT-1612の構造式

さらに、9が他社のKOR作動薬と異なり嫌悪性が分離した機序についてはオレキシン1受容体 (OX1R) が関与していることを見いだした25)。U-50488Hに代表される他社のKOR作動薬は
OX1Rには親和性を示さなかった。この発見を契機にオピオイド受容体とOXRの関係について詳細に研究を行った結果について
は本誌の斉藤毅博士の総説で解説する。
参考文献
1) A. F. Casy, R. T. Parfitt, “Opioid analgesics: Chemistry andReceptors ”, (Plenum Press, NEW York, 1986).

2) M. Gates, G. Tschudi, J. Am. Chem. Soc. 78(7), 13801393(1956).
3) オピオイドローテーションとは慢性疼痛に用いられるオピオイド鎮痛薬の使用において , 副作用の改善や鎮痛効果の増強を目的として他のオピオイドに切り替えることを言う .
4) (a) C. B. Pert, S. H. Snyder, Science 179(4077), 1011-1014(1973). (b) E. J. Simon, J. M. Hiller, I. Edelman, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA . 70(7), 1947-1949 (1973). (c) L. Terenius, Acta
Pharmacol. Toxicol. 32(3-4), 317-320 (1973).

5) J. Hughes, T. W. Smith, H. W. Kosterlitz, L. A. Fothergill, B. A.
Morgan, H. R. Morris, Nature 258(5536), 577-579 (1975).

6) A. E. Takemori, D. L. Larson, P. S. Portoghese, Eur. J.
Pharmacol. 70(4), 445-451 (1981).

7) (a) A. W. Lipkowski, S. W. Tam, P. S. Portoghese, J. Med.
Chem. 29(7), 1222-1225 (1986). (b) P. S. Portoghese, M.
Sultana, H. Nagase, A. E. Takemori, J. Med. Chem. 31(2), 281282 (1988).
8) P. S. Portoghese, M. Sultana, A. E. Takemori, Eur. J. Pharmacol.
146(1), 185-186(1988).

9) (a) P. S. Portoghese, A. W. Lipkowski, A. E. Takemori, Life Sci.
40(13), 1287-1292 (1987). (b) A. E. Takemori, B. Y. Ho, J. S.
Naeseth, P. S. Portoghese, J. Pharmacol. Exp. Ther. 246(1), 255258 (1988). (c) A. W. Lipkowski, H. Nagase, P. S. Portoghese,

819) H. Nagase, T. Nemoto, A. Matsubara, M. Saito, N. Yamamoto,
Y. Osa, S. Hirayama, M. Nakajima, K. Nakao, H. Mochizuki, H.
Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 20(21), 6302-6305 (2010).

20) R. J. Knapp, R. Landsman, S. Waite, E. Malatynska, E. Varga,
W. Haq, V. J. Hruby, W. R. Roeske, H. Nagase, H. I. Yamamura,
Eur. J. Pharmacol. 291(2), 129-134 (1995).
21) H. Tsujishita, S. Hirono, J. Comput. Aided. Mol. Des. 11(3), 305315 (1997).
22) H. Nagase, Y. Osa, T. Nemoto, H. Fujii, M. Imai, T. Nakamura, T.
Kanemasa, A. Kato, H. Gouda, S. Hirono, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 19(10), 2792-2795(2009).

23) H. Nagase, A. Abe, P. S. Portoghese, J. Org. Chem. 54(17),4120-4125 (1989).
24) A. Saitoh, A. Sugiyama, T. Nemoto, H. Fujii, K. Wada, J. Oka, H.
Nagase, M. Yamada, Behav. Brain Res. 223(2), 271-279 (2011).
25) Y. Nagumo, K. Katoh, K. Iio, T. Saitoh, N. Kutsumura, N.
Yamamoto, Y. Ishikawa, Y. Irukayama-Tomobe, Y. Ogawa, T.
Baba, R. Tanimura, M. Yanagisawa, H. Nagase, Bioorg. Med.
Chem. Lett. 30(17), 127360, (2020).