膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）
診療ガイドライン

第1版(2013 年 11 月)

膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）診療ガイドライン作成委員会

膵・消化管神経内分泌腫瘍(NET)診療ガイドライン

目次
Ⅰ

目的

2

Ⅱ

本ガイドラインを使用する際の注意事項

2

Ⅲ

作成方法

2

Ⅳ

作成委員・協力者名簿

3

Ⅴ

文献検索

5

Ⅵ

文献レベルの分類法と推奨度

25

Ⅶ

資金

25

Ⅷ

利益相反

25

Ⅸ

参考文献

25

Ⅹ

略語一覧

26

Ⅺ

Clinical Question 一覧

28

Ⅻ

推奨・解説
診断

29

病理

46

外科治療

54

内科治療・集学的治療

88

MEN1 に伴う膵・消化管 NET

108

1

Ⅰ 目的
消化器に発生する神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor; 以下 NET)は、年間人口 10 万人に 3-5 人の新規患者が発生する比較的稀な腫瘍で、その多くは膵臓と消化管に発生する。
約 100 年前に小腸 NET に対してカルチノイドという名称が使われて以来、現在に至るまでの長い間、NET は概念が不明瞭なカルチノイドと呼ばれてきた。しかし、NET の臨床病理学的研究が進むにつれて NET の悪性度の多様性が認識され、2000 年の WHO 病理組織学的分類の改訂では、カルチノイドという名称がなくなり、分化度を基軸とした分類が作成された。
さらに、最新の 2010 年版では、臨床的経過と最も相関するとされる Ki67 指数と核分裂数という腫瘍細胞の増殖動態を反映する指標を用いた Grade 分類に基づく病理組織学的分類が作成されて、現在に至っている。NET 患者の治療においては、この病理組織学的分類に基づいて治療することが極めて重要である。しかし、一般の臨床医は、膵・消化管 NET 患者の診療において、最新の知識を知らないままに診療することがありうる状況にある。
また、機能性 NET であるインスリノーマやガストリノーマ、グルカゴノーマ、VIP オーマなどはそれらの分泌するホルモンの身体的影響が強く、患者に社会的活動にも有害な影響を及ぼすばかりか、時には生命の危機をもたらす。しかし、現在においても NET の特徴的内分泌症状が発現してから正しい診断がなされるまでの期間は 5-7 年と報告されていて、NETに関する知識の普及が望まれている。
本ガイドラインは、消化器の中で最も発生頻度の多い膵臓と消化管の NET 患者が少しでも早く、正しく診断されて最新の知識に基づく診療がなされることを願って、NET の診療にあたる臨床医のための NET 診療ガイドラインとして作成された。

Ⅱ

本ガイドラインを使用する際の注意事項

本ガイドラインはエビデンスに基づき、推奨度を決定することを基本として作成さている。
しかし、膵・消化管 NET は希少疾患に属し、治療薬に関する情報を除いて、ランダム化比較試験に基づくエビデンスは少なく、多数例の後ろ向き研究が多い。したがって、国際的ガイドラインである米国の NCCN(National Comprehensive Cancer Network)ガイドラインや
ENETS(European Neuroendocrine Tumor Society)のガイドラインを参照しつつ、本邦の専門医師達の討議と多数決により決定して記載された部分を含んでいる。

Ⅲ

作成方法

2010 年 5 月に、内科医、内分泌内科医、病理医、外科医、内分泌外科医、放射線科診断医、放射線治療医、化学療法医、遺伝医学・予防医などから構成される作成委員会を形成し、文献検索を医学図書館に所属する数名の医師に依頼した。評価委員会を医師と患者に依頼2

した。診断、病理、外科治療、内科治療・集学的治療、多発性内分泌腫瘍 1 型をテーマとして分科会を形成して各部門のリーダーを選び、各分科会での討論を経た結論をリーダー
会議と全委員による委員会での討論を経て素案をまとめたのが本ガイドラインである。
2012 年に日本膵臓学会、日本内分泌外科学会、日本消化器外科学会での公聴会を開催した。
評価を受けて、訂正を加えて完成する予定である。

Ⅳ

作成委員・協力者名簿

委員長

今村 正之

(関西電力病院／京都大学名誉教授)

副委員長

田中 雅夫

(九州大学 臨床・腫瘍外科)

平田 公一(札幌医科大学 消化器・総合、乳腺・内分泌外科
厚生労働省指定研究(平成 21-23 年、同 24 年-)
主任研究者)

診断

病理

委員

高野 幸路

(北里大学医学部 内分泌代謝内科学)

蒲田 敏文(金沢大学医学部 放射線科)

柴田 近(東北大学大学院医学系研究科 生体調節外科学)

島津 章(京都医療センター 臨床研究センター)

中村 和彦(九州大学 病態制御内科学)

平田 結喜緒(公益財団法人先端医療振興財団 先端医療センター)

協力者

高野 順子

(東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科)

委員

長村 義之

(国際医療福祉大学大学院 病理診断センター)

笠島 敦子(東北大学病院 病理部)

笹野 公伸

(東北大学大学院医学系研究科 病理診断学)肱岡 範(愛知県がんセンター中央病院 消化器内科)

山雄 健次(愛知県がんセンター中央病院 消化器内科)

梶原 博(東海大学医学部病理診断学)

田近 正洋(愛知県がんセンター中央病院 内視鏡部)

近藤 真也(愛知県がんセンター中央病院 内視鏡部)

土井 隆一郎(大津赤十字病院 外科)

木村 康利(札幌医科大学 消化器・総合、乳腺・内分泌外科)

木村 理(山形大学医学部 消化器・乳腺甲状腺・一般外科)

河本 泉(関西電力病院 外科)

柴田 近(東北大学大学院医学系研究科 生体調節外科学)

手塚 康二(山形大学医学部 消化器・乳腺甲状腺・一般外科)

協力者

外科治療

委員

協力者

3

内科治療・

委員

伊藤 鉄英(九州大学 病態制御内科学)

五十嵐 久人(九州大学 病態制御内科学)

奥坂 拓志(国立がん研究センター中央病院 肝胆膵内科)大塚 隆生(九州大学 臨床・腫瘍外科)

高野 幸路(北里大学医学部 内分泌代謝内科学)

中村 和彦(九州大学 病態制御内科学)

平岡 真寛(京都大学医学研究科 放射線医学)

朴成和(聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学)

板坂 聡(京都大学医学部附属病院 放射線部)

澁谷 景子(山口大学医学部 放射線治療学)

森実 千種(国立がん研究センター中央病院 肝胆膵内科)山口 智宏(国立がん研究センター中央病院 肝胆膵内科)MEN1 に伴う 委員

櫻井 晃洋(札幌医科大学医学部 遺伝医学)

膵・消化管

内野 眞也

(野口病院 外科)

NET

岡本 高宏

(東京女子医科大学 内分泌外科)

鈴木 眞一(福島県立医科大学 甲状腺内分泌学)

小杉 眞司(京都大学 遺伝子診療部)

花崎 和弘(高知大学医学部 外科学外科１)

河本 泉(関西電力病院 外科)

委員

山口 直比古(東邦大学 医学メディアセンター)

協力者

坪内 政義

(愛知医科大学 医学情報センター)

鈴木 孝明(奈良県立医科大学附属図書館)

河合 富士美(聖路加国際病院教育・研究センター)

有井 滋樹(浜松労災病院 院長)

佐々木 巌(仁泉会みやぎ健診プラザ 所長)

清野 裕(関西電力病院 院長)

中尾 昭公(名古屋セントラル病院 院長)

江川 新一(東北大学災害科学国際研究所 災害医療国際協力学)

集学的治療

協力者

協力者

文献検索

評価委員

4

Ⅴ

文献検索

検索データベース

PubMed、医中誌 Web

検索年限

1983-2011 年

言語

英語、日本語クリニカルクエスチョンごとの検索式
診断
CQ 1-1

機能性及びおよび非機能性 NET の診断

CQ 1-1-1

インスリノーマを疑う症状は何か？ 次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 insulinoma/diagnosis[majr]#2 insulinoma[majr] AND (symptoms OR sign*)#3 Sensitivity and Specificity#4 (#1 OR #2) AND #3
ヒット件数 81 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 (インスリノーマ/MTH) and (PT＝会議録除く)#2 (#1) and (PT＝会議録除く SH＝診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断)#3 (インスリノーマ/MTH and ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or 徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL))) and (PT＝会議録除く)#4 #2 OR #3
ヒット件数 140 件
検索日
CQ 1-1-2

2011 年 7 月 25 日
ガストリノーマを疑う症状は何か？ 次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 gastrinoma/diagnosis[majr]#2 gastrinoma[majr] AND (symptoms OR sign*)#3 Sensitivity and Specificity#4 (#1 OR #2) AND #3
ヒット件数 43 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 (ガストリノーマ/MTH) and (PT＝会議録除く SH＝診断,画像診断,X 線診断,放射性核種
診断,超音波診断)#2 (ガストリノーマ/MTH and ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or 徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL))) and (PT＝会議録除く)

5

#3 #1 OR #2
ヒット件数 34 件
検索日
CQ 1-1-3

2011 年 7 月 25 日
VIP 産生腫瘍を疑う症状は何か？ 次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 vipoma/diagnosis[majr]#2 vipoma[majr] AND (symptoms OR sign*)#3 #1 OR #2
ヒット件数 122 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 (VIPoma/MTH) and (PT＝会議録除く SH＝診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断)#2 (VIPoma/MTH and ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or 徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL))) and (PT＝会議録除く)#3 #1 OR #2
ヒット件数 19 件
検索日
CQ 1-1-4

2011 年 7 月 25 日
グルカゴノーマを疑う症状は何か？ 次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 glucagonoma/diagnosis[majr]#2 glucagonoma[majr] AND (symptoms OR sign*)#3 #1 OR #2
ヒット件数 388 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 グルカゴノーマ/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 #1 AND (SH＝診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断)#3 #3 グルカゴノーマ/MTH and ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or 徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL)) AND (PT＝会議録除く)#4 #2 OR #3
ヒット件数 32 件
検索日
CQ 1-1-5

2011 年 7 月 25 日
カルチノイド症候群を疑う症状は何か？

次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 Malignant Carcinoid Syndrome/diagnosis[majr]#2 Malignant Carcinoid Syndrome[majr] AND (symptoms OR sign*)

6

#3 #1 OR #2
ヒット件数 393 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 (悪性カルチノイド症候群/MTH) and (PT＝会議録除く SH＝診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断)#2 (悪性カルチノイド症候群/MTH and ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or
徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL))) and (PT＝会議録除く)#3 #1 OR #2
ヒット件数 7 件
検索日
CQ 1-1-6

2011 年 7 月 25 日
ソマトスタチノーマを疑う症状は何か？

次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 somatostatinoma/diagnosis[majr]#2 somatostatinoma[majr] AND (symptoms OR sign*)#3 #1 OR #2
ヒット件数 140 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 (ソマトスタチノーマ/MTH) and (PT＝会議録除く SH＝診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断)#2 (ソマトスタチノーマ/MTH and ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or 徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL))) and (PT＝会議録除く)#3 #1 OR #2
ヒット件数 14 件
検索日
CQ 1-2

2011 年 7 月 25 日

A 非機能性および機能性膵 NET の局在診断に推奨される検査は何か？

B 非機能性および機能性膵 NET の画像所見の特徴は何か？
【PubMed】#1 neuroendocrine tumors/diagnosis#2 pancreatic neoplasms#3 #1 AND #2
ヒット件数 60 件
検索日2011 年 7 月 25 日

【医中誌】
#1 ((神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く SH＝画像診断,X
線診断,放射性核種診断,超音波診断)#2 ((膵臓腫瘍/TH or 膵臓腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く)

7

#3 (非機能性/TA) and (PT＝会議録除く)#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 13 件
検索日
CQ 1-32011 年 7 月 26 日

A 消化管 NET の内視鏡所見の特徴は何か？

B 次に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors#2 gastrointestinal neoplasms#3 endoscop*#4 non-funct* OR afunct*#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
ヒット件数 4 件
検索日2011 年 7 月 26 日

【医中誌】
#1 ((神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く)#2 消化器系内視鏡法/TH#3 ((消化器腫瘍/TH or 消化器腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く)#4 (非機能性/TA) and (PT＝会議録除く)#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
ヒット件数 3 件
検索日
CQ 1-42011 年 7 月 26 日

A どのような NET で MEN1 合併を疑うか？ B 推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/diagnosis[majr]#2 symptoms OR sign OR signs#3 #1 AND #2
ヒット件数 197 件
検索日2011 年 7 月 26 日

【医中誌】
#1 多発性内分泌腫瘍 1 型/TH
#2 ((徴候と症状/TH or 症状/AL) or (徴候と症状/TH or 徴候/AL) or (鎖陰/TH or サイン/AL)) and (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 36 件
検索日

CQ 1-52011 年 7 月 26 日

神経内分泌腫瘍の転移の検索に推奨される検査は何か？

8

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 neoplasm metastasis[majr]#3 bone neoplasms/secondary[majr] OR liver neoplasms/secondary[majr]#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 38 件
検索日2011 年 7 月 26 日

【医中誌】
#1 (神経内分泌腫瘍/MTH) and (PT＝会議録除く)#2 (腫瘍転移/MTH) and (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 62 件
検索日2011 年 7 月 26 日

病理CQ 2-1

膵・消化管 NET に生検診断は必要か？生検でどこまで分かるか？

CQ 2-2

膵・消化管 NET を疑った場合に推奨される生検診断法は何か？

以上 2 件の CQ を一括して検索いたしました【PubMed】#1 neuroendocrine tumors/pathology OR neuroendocrine tumors/diagnosis#2 digestive system neoplasms OR pancrea*#3 biopsy#4 sensitivity and specificity#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
ヒット件数 180 件
検索日2011 年 5 月 3 日【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く#3 生検/TH AND (PT＝会議録除く)#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 128 件
検索日
CQ 2-32011 年 5 月 3 日

病理組織標本の取り扱い方法(A：固定法、B：染色方法)【PubMed】#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 fixation OR cutting OR stain*#3 preparat*9

#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 77 件
検索日2011 年 7 月 29 日

【医中誌】
#1 ((神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く SH＝病理学)#2 (固定/AL or 切り出し/AL or (染色/TH or 染色/AL)) and (PT＝会議録除く)#3 (標本/AL) and (PT＝会議録除く)#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 112 件
検索日
CQ 2-42011 年 7 月 29 日

切除標本における病理組織診断書に必要な記載項目は何か？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors/pathology[majr] OR neuroendocrine
tumors/classification[majr]#2 WHO classification* OR TNM classification* OR Ki67 OR mitotic#3 #1 AND #2
ヒット件数 525 件
検索日2011 年 7 月 29 日

【医中誌】
#1 ((臨床検査/TH or 臨床検査/AL) or (臨床検査/TH or 病理診断/AL) or 病理組織診断/AL)) and (PT＝会議録除く)#2 ((神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く SH＝病理学)#3 ((WHO 分類/TH or WHO 分類/AL) or (TNM 分類/TH or TNM 分類/AL) or Ki67 陽性率/AL) and(PT＝会議録除く)#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 23 件
検索日
CQ 2-52011 年 7 月 29 日

術中迅速診断で明らかにできることは何か？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors/diagnosis[majr]#2 sensitivity and specificity#3 rapid*[tiab]#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 49 件
検索日2011 年 7 月 29 日

【医中誌】
#1 ((神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL)) and (PT＝会議録除く)#2 (迅速診断/AL) and (PT＝会議録除く)

10

#3 #1 AND #2
ヒット件数 38 件
検索日2011 年 7 月 29 日

外科治療
CQ3-1

膵 NET の手術適応と術式は？

CQ3-1-1 インスリノーマの手術適応と術式は？
【PubMed】#1 Insulinoma/surgery[Major]#2 applica*#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND (#2 OR #3)
ヒット件数 145 件
検索日2011 年 7 月 21 日

【医中誌】
#1 (インスリノーマ/TH) and (SH＝外科的療法)#2 @膵臓腫瘍/TH#3 外科手術/TH or 手術/AL#4 (#1 and #2 and #3) and (PT＝会議録除く CK＝ヒト)
ヒット件数 69 件
検索日
CQ 3-1-2

2011 年 7 月 21 日
ガストリノーマの手術適応と術式は？

【PubMed】#1 gastrinoma/surgery[Major]#2 applica*#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND (#2 OR #3)
ヒット件数 121 件
検索日2011 年 7 月 21 日

【医中誌】
#1 (ガシトリノーマ/TH) and (SH＝外科的療法)#2 #1 and (PT＝会議録除く CK＝ヒト)
ヒット件数 79 件
検索日
CQ 3-1-3

2011 年 7 月 21 日
グルカゴノーマの手術適応と術式は？

【PubMed】#1 glucagonoma/surgery[MeSH]

11

#2 applica*#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND (#2 OR #3)
ヒット件数 121 件
検索日2011 年 7 月 21 日

【医中誌】
#1 (グルカゴノーマ/TH) and (SH＝外科的療法)#2 @膵臓腫瘍/TH#3 外科手術/TH or 手術/AL#4 (#1 and #2 and #3) and (PT＝会議録除く CK＝ヒト)
ヒット件数 73 件
検索日
CQ 3-1-4

2011 年 7 月 21 日
VIP 産生腫瘍の手術適応と術式は？

【PubMed】#1 VIPoma/surgery[MeSH]#2 applica*#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND (#2 OR #3)
ヒット件数 85 件
検索日2011 年 7 月 21 日

【医中誌】
#1 (VIPoma/TH) and (SH＝外科的療法)#2 VIPoma/AL or VIP 産生腫瘍/AL#3 外科手術/TH or 手術/AL#4 #1 or (#2 and #3) and (PT＝会議録除く CK＝ヒト)
ヒット件数 72 件
検索日
CQ 3-1-5

2011 年 7 月 21 日
その他の機能性膵 NET の手術適応と術式は？

【PubMed】#1 Somatostatinoma/surgery"[Mesh] OR PPoma OR Pancreatic Polypeptide[MeSH] OR ACTH
syndrome, ectopic[MeSH]#2 Pancreatic Neoplasms/surgery[Mesh]#3 #1 AND #2
ヒット件数 81 件
検索日2011 年 7 月 22 日

【医中誌】
#1 "Pancreatic Polypeptide"/TH and 膵臓腫瘍/TH or PPoma/AL#2 異所性 ACTH 産生症候群/TH and 膵臓腫瘍/TH12

#3 (ソマトスタチノーマ/TH) and (SH＝外科的療法)#4 #1 OR #2 OR #3 OR #4
ヒット件数 132 件
検索日
CQ 3-1-6

2011 年 7 月 22 日
非機能性膵 NET の手術適応と術式は？

【PubMed】#1 "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Major]#2 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Major]#3 nonfunct* OR non-funct* OR afunct*#4 (#1 OR #2) AND #3
ヒット件数 155 件
検索日2011 年 7 月 22 日

【医中誌】
#1 (神経内分泌腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#2 非機能/AL#3 #1 and #2
ヒット件数 60 件
検索日
CQ 3-1-7

2011 年 7 月 22 日
MEN1 に伴う膵・消化管 NET の手術適応と術式は？

【PubMed】#1 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Mesh]#2 "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh]#3 "Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/surgery"[Mesh]#4 (#1 OR #2) AND #3
ヒット件数 93 件
検索日2011 年 7 月 21 日

【医中誌】
#1 (神経内分泌腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#2 (膵臓腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#3 (膵神経内分泌腫瘍/AL or pNET/AL) and (外科手術/TH or 手術/AL)#4 多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL or MEN1/AL#5 (#1 or #2 or #3) and #4
ヒット件数 116 件
検索日
CQ3-2

2011 年 7 月 22 日

転移を伴う膵 NET の手術適応は？

【PubMed】#1 "Neuroendocrine Tumors"[Mesh]13

#2 "Pancreatic Neoplasms"[Mesh]#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND #2 AND #3#5 "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh]#6 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Mesh]#7 #5 AND #6#8 "Neoplasm Metastasis"[Mesh]#9 (#4 OR #7) AND #8
ヒット件数 72 件
検索日2011 年 7 月 27 日

【医中誌】
#1 神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL#2 膵臓腫瘍/TH or 膵臓腫瘍/AL#3 #1 AND #2#4 膵神経内分泌腫瘍/AL or pNET/AL#5 外科手術/TH or 手術/AL#6 腫瘍転移/TH or 腫瘍転移/AL#7 (#3 or #4) and #5 and #6
ヒット件数 55 件
検索日
CQ 3-32011 年 7 月 27 日

膵 NET の再発病巣の手術適応は？

【PubMed】#1 "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh]#2 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Mesh]#3 #1 AND #2#4 "Neoplasm Recurrence, Local/surgery"[Mesh] or recurren*#5 #3 AND #4
ヒット件数 82 件
検索日2011 年 7 月 27 日

【医中誌】
#1 神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL#2 膵臓腫瘍/TH or 膵臓腫瘍/AL#3 #1 AND #2#4 膵神経内分泌腫瘍/AL or pNET/AL#5 外科手術/TH or 手術/AL#6 腫瘍転移/TH or 腫瘍転移/AL#7 (#3 or #4) and #5 and #6
ヒット件数 55 件
検索日2011 年 7 月 27 日

14

CQ 3-4

消化管 NET の手術適応と術式は？

【PubMed】#1 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Major]#2 "Gastrointestinal Neoplasms/surgery"[Major]#3 "Digestive System Surgical Procedures"[Major]#4#1 AND #2 AND #3
ヒット件数 124 件
検索日2011 年 7 月 28 日

【医中誌】
#1 (神経内分泌腫瘍/MTH) and (SH＝外科的療法)#2 (消化器腫瘍/MTH) and (SH＝外科的療法)#3 消化器外科/MTH#4 #1 and #2 and #3#5 (消化管神経内分泌腫瘍/AL or GI-NET/AL) and (外科手術/TH or 手術/AL)#6 #4 OR #5
ヒット件数 88 件
検索日
CQ 3-52011 年 7 月 27 日

転移を伴う消化管 NET の手術適応は？

【PubMed】#1 "Gastrointestinal Neoplasms/surgery"[Mesh]#2 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Mesh]#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND #2 AND #3#5 "Neoplasm Metastasis"[Mesh]#6 #4 AND #5
ヒット件数 91 件
検索日2011 年 7 月 27 日

【医中誌】
#1 (神経内分泌腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#2 消化器外科/TH#3 (消化器腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#4 腫瘍転移/TH#5 #1 and #2 and #3 and #4 and (PT＝会議録除く)
ヒット件数 127 件
検索日

CQ 3-62011 年 7 月 27 日

消化管 NET の再発病巣の手術適応は？

【PubMed】#1 "Gastrointestinal Neoplasms/surgery"[Major]

15

#2 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Major]#3 methods[sh] OR surgical procedures, operative#4 #1 AND #2 AND #3#5 "Neoplasm Recurrence, Local/surgery"[Mesh] or recurren*#6 #4 AND #5
ヒット件数 85 件
検索日2011 年 7 月 27 日

【医中誌】
#1 (神経内分泌腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#2 消化器外科/TH#3 (消化器腫瘍/TH) and (SH＝外科的療法)#4 #1 AND #2 AND #3#5 消化管神経内分泌腫瘍/AL or 消化器神経内分泌腫瘍/AL or 消化管膵神経内分泌腫瘍/AL#6 腫瘍再発/TH or 腫瘍再発/AL#7 (#4 or #5) and #6 and (PT＝会議録除く)
ヒット件数 49 件
検索日
CQ3-7

2011 年 7 月 27 日

膵・消化管 NET の推奨される術後経過観察法は？

【PubMed】#1 "Neuroendocrine Tumors"[Major]#2 "Pancreatic Neoplasms"[Major]#3 "Gastrointestinal Neoplasms"[Major]#4 #1 AND #2 AND #3#5 ("Follow-Up Studies"[Mesh]) OR "Prognosis"[Mesh]#6 #4 AND #5
ヒット件数 94 件
検索日2011 年 7 月 27 日

【医中誌】
#1 神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL#2 消化器腫瘍/TH or 消化器腫瘍/AL#3 予後/TH or 追跡研究/TH#4 #1 AND #2 AND #3 and (PT＝会議録除く)
ヒット件数 122 件
検索日2011 年 7 月 27 日

内科治療・集学的治療
CQ 4-1

消化管 NET に対する内視鏡的治療の適応および推奨される手技は何か？

【PubMed】

16

#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 digestive system neoplasms OR pancrea*#3 endoscopy[majr]#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 209 件
検索日2011 年 5 月 2 日【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#3 消化器系内視鏡法/TH AND (PT＝会議録除く)#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 321 件
検索日
CQ 4-2

2011 年 5 月 2 日

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？（insulinoma）【PubMed】#1 insulinoma/drug therapy#2 Antineoplastic Agents#3 #1 AND #2
ヒット件数 55 件
検索日2011 年 5 月 24 日

【医中誌】
#1 インスリノーマ/TH AND (PT＝会議録除く)#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 63 件
検索日
CQ 4-2

2011 年 5 月 24 日

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？（gastrinoma）【PubMed】#1 gastrinoma/drug therapy#2 Antineoplastic Agents#3 #1 AND #2
ヒット件数 36 件
検索日2011 年 5 月 24 日

【医中誌】
#1 ガストリノーマ/TH AND (PT＝会議録除く)#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 29 件

17

検索日
CQ 4-2

2011 年 5 月 24 日

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？（glucagonoma）【PubMed】#1 glucagonoma/drug therapy#2 Antineoplastic Agents#3 #1 AND #2
ヒット件数 3 件
検索日2011 年 5 月 24 日

【医中誌】
#1 グルカゴノーマ/TH AND (PT＝会議録除く)#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 19 件
検索日
CQ 4-2

2011 年 5 月 24 日

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？（VIPoma）【PubMed】#1 VIPoma/drug therapy#2 Antineoplastic Agents#3 #1 AND #2
ヒット件数 48 件
検索日2011 年 5 月 24 日

【医中誌】
#1 VIPoma/TH AND (PT＝会議録除く)#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 18 件
検索日
CQ 4-2

2011 年 5 月 24 日

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？

（somatostatinoma）【PubMed】#1 somatostatinoma/drug therapy#2 Antineoplastic Agents#3 #1 AND #2
ヒット件数 4 件
検索日2011 年 5 月 24 日

【医中誌】
#1 ソマトスタチノーマ/TH AND (PT＝会議録除く)

18

#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 #1 AND #2
ヒット件数 7 件
検索日
CQ 4-2

2011 年 5 月 24 日

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？

(Cartinoid syndrome)【PubMed】#1 Carcinoid Tumor/drug therapy#2 Antineoplastic Agents#3 gastrointestinal neoplasms/drug therapy#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 54 件
検索日2011 年 5 月 24 日

【医中誌】
#1 カルチノイド腫瘍/TH AND (PT＝会議録除く)#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 消化器腫瘍/TH AND (PT＝会議録除く)#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 64 件
検索日
CQ 4-32011 年 5 月 24 日

膵 NET に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors/drug therapy[majr]#2 pancreatic neoplasms#3 Antineoplastic Agents#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 161 件
検索日2011 年 5 月 2 日【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#3 (膵臓腫瘍/TH or 膵臓腫瘍/AL) AND (PT＝会議録除く)#4 #1 AND #2 AND #3
ヒット件数 30 件
検索日
CQ 4-42011 年 5 月 2 日

消化管 NET に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？

【PubMed】

19

#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 digestive system neoplasms#3 digestive system neoplasms#4 #1 AND #2 AND #3 AND (Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial,
Multicenter Study)
ヒット件数 166 件
検索日2011 年 5 月 3 日【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#3 抗腫瘍剤/TH AND (PT＝会議録除く)#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 152 件
検索日
CQ 4-52011 年 5 月 2 日

膵・消化管 NET の切除不能肝転移に対して推奨される局所療法は何か？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 digestive system neoplasms OR pancrea*#3 liver neoplasms/therapy AND Neoplasm Metastasis#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 113 件
検索日2011 年 5 月 3 日【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#3 (肝臓腫瘍/TH or 肝臓腫瘍/AL) and (腫瘍転移/TH or 腫瘍転移/AL) AND (PT＝会議録
除く)#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 39 件
検索日
CQ 4-62011 年 5 月 3 日

膵・消化管 NET(原発不明を含む)に対する集学的治療は何か？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 digestive system neoplasms OR pancrea*#3 multimodal treatment OR multidisciplinary treatment#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 390 件
検索日2011 年 5 月 3 日

20

【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#3 集学的治療/TH AND (PT＝会議録除く)#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 79 件
検索日
CQ 4-72011 年 5 月 3 日

膵・消化管 NET に対して R0 手術後の薬物・放射線療法は推奨されるか？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 digestive system neoplasms OR pancrea*#3 adjuvant chemotherapy#4 postoperative#5 #1 and #2 and #3 AND #4
ヒット件数 20 件
検索日2011 年 5 月 3 日【医中誌】#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#3 アジュバント化学療法/TH AND (PT＝会議録除く)#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 55 件
検索日
CQ 4-82011 年 5 月 3 日

膵・消化管 NET に対して放射線治療は推奨されるか？

【PubMed】#1 neuroendocrine tumors[majr]#2 digestive system neoplasms OR pancrea*#3 radiotherapy[sh] OR peptide receptor radionuclide therapy OR
radioisotopes/therapeutic use#4 #1 and #2 and #3
ヒット件数 245 件
検索日2011 年 5 月 25 日

【医中誌】
#1 神経内分泌腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#2 消化器腫瘍/MTH AND (PT＝会議録除く)#3 放射線療法/TH or ((Peptides/TH or peptide/AL) and receptor/AL andradionucleotide/AL) AND (PT＝会議録除く)#4 #1 and #2 and #3

21

ヒット件数 23 件
検索日2011 年 5 月 25 日

MEN1 に伴う膵・消化管 NET
CQ 5-1

MEN1 を疑う膵・消化管 NET は何か？

【PubMed】#1 "Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/diagnosis"[Mesh]#2 "Neuroendocrine Tumors"[Mesh]#3 "Digestive System Neoplasms"[Mesh]#4 #1 AND #2 AND #3 Limits: Humans, English, Japanese
ヒット件数 42 件
検索日2010 年 12 月 27 日

【医中誌】
#1 (多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL)#2 (消化器腫瘍/TH or 消化器腫瘍/AL)#3 (神経内分泌腫瘍/TH or 神経内分泌腫瘍/AL)#4 #2 and #3#5 膵消化管内分泌腫瘍/AL or 消化管神経内分泌腫瘍/AL or 膵神経内分泌腫瘍/AL#6 #4 or #5#7 #1 and #6#8 #7 AND (PT=会議録除く)
ヒット件数 30 件
検索日
CQ 5-2

2011 年 1 月 4 日

MEN1 を疑う場合に推奨される検査は何か？

【PubMed】#1 "Diagnostic Techniques and Procedures"[Mesh]#2 "Laboratory Techniques and Procedures"[Mesh]#3 "Investigative Techniques"[Mesh]#4 Search #1 OR #2 OR #3#5 "Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/diagnosis"[Majr] OR "Multiple Endocrine
Neoplasia Type 1/genetics"[Majr]#6 Search #4 AND #5 Limits: Humans, English, Japanese
ヒット件数 230 件
検索日2010 年 12 月 28 日

【医中誌】
#1 (多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL)#2 (診断技術と処置/TH or 診断技術と処置/AL)#3 (臨床検査/TH or 臨床検査/AL)#4 (調査研究法/TH or 調査研究法/AL)22

#5 #2 or #3 or #4#6 #1 and #5#7 #6 AND (PT=会議録除く)
ヒット件数 121 件
検索日
CQ 5-32011 年 1 月 4 日

MEN1 の膵・消化管 NET では散発性の場合と診断法が異なるか？

【PubMed】#1 "Diagnostic Techniques and Procedures"[Mesh]#2 "Laboratory Techniques and Procedures"[Mesh]#3 "Investigative Techniques"[Mesh]#4 Search #1 OR #2 OR #3#5 "Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/diagnosis"[Majr] OR "Multiple Endocrine
Neoplasia Type 1/genetics"[Majr]#6 Search #4 AND #5
ヒット件数 230 件
検索日2010 年 12 月 28 日

【医中誌】
#1 (多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL)#2 (診断技術と処置/TH or 診断技術と処置/AL)#3 (臨床検査/TH or 臨床検査/AL)#4 (調査研究法/TH or 調査研究法/AL)#5 #2 or #3 or #4#6 #1 and #5#7 #6 AND (PT=会議録除く)
ヒット件数 121 件
検索日
CQ 5-42011 年 1 月 4 日

MEN1 の膵・消化管 NET では散発性の場合と治療法が異なるか？

【PubMed】#1 "multiple endocrine neoplasia type 1" OR men1
#2 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Mesh] AND "Gastrointestinal neoplasms/surgery"[Mesh]#3 #1 AND #2 Limits: Humans, English, Japanese
ヒット件数 11 件
検索日2011 年 1 月 17 日

【医中誌】
#1 (多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL or MEN1/AL)#2 (神経内分泌腫瘍/TH and 消化器腫瘍/TH)#3 #1 and #2

23

#4 #3 AND (PT=会議録除く)
ヒット件数 27 件
検索日
CQ 5-52011 年 1 月 17 日

MEN1 の膵・消化管 NET の推奨される経過観察法は？

【PubMed】#1 "multiple endocrine neoplasia type 1" OR men1
#2 "Neuroendocrine Tumors/surgery"[Mesh] AND "Gastrointestinal neoplasms/surgery"[Mesh]#3 #1 AND #2 Limits: Humans, English, Japanese
ヒット件数 11 件
検索日2011 年 1 月 17 日

#1 (多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL or MEN1/AL)#2 (神経内分泌腫瘍/TH and 消化器腫瘍/TH)#3 #1 and #2#4 #3 AND (PT=会議録除く)
ヒット件数 27 件
CQ 5-6

MEN1 の遺伝学的検査は推奨されるか？

【PubMed】#1 "Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/diagnosis"[Mesh]#2 "Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/genetics"[Mesh]#3 #1 AND #2 Limits: Humans, English, Japanese
ヒット件数 380 件
検索日2011 年 1 月 4 日【医中誌】#1 (多発性内分泌腫瘍 1 型/TH or 多発性内分泌腫瘍 1 型/AL)#2 (遺伝/TH or 遺伝/AL)#3 #1 and #2#4 #3 AND (PT=会議録除く)
ヒット件数 127 件
検索日2011 年 1 月 4 日

24

Ⅵ

文献レベルの分類法と推奨度「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007」のもとに行った。
エビデンスのレベル分類（質の高いもの順）Ⅰ

システマティック・レビュー/RCT のメタアナリシス

Ⅱ

1 つ以上のランダム化比較試験によるⅢ

非ランダム化試験によるⅣa 分析疫学的研究(コホート研究)
Ⅳb 分析疫学的研究(症例対照研究、横断研究)
Ⅴ

記述研究(症例報告やケース・シリーズ)

Ⅵ

患者データに基づかない、専門委員会や専門家個人の意見

Minds 推奨グレード
A

強い科学的根拠があり、行うよう強く勧められる

B

科学的根拠があり、行うよう勧められる

C1 科学的根拠はないが、行うよう勧められる
C2 科学的根拠がなく、行わないよう勧められる
D

無効性あるいは害を示す科学的根拠があり、行わないよう勧められる

Ⅶ 資金
厚生労働科学研究費補助金(がん臨床研究事業)「がん診療ガイドラインの作成(新規・更新)と公開の維持およびその在り方に関する研究」と日本癌治療学会がん診療ガイドライン委員会「膵・消化管神経内分泌腫瘍」の資金をもとに活動した。

Ⅷ

利益相反

作成委員の全員に日本癌治療学会「がん臨床研究の利益相反に関する指針」に定める利益相反の該当者はいない。

Ⅸ

参考文献

1.

日本癌治療学会｢診療ガイドライン作成の手引き｣ 2004 年

2.

Minds 診療ガイドライン作成の手引き、医学書院 2007

3.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines TM
Neuroendocrine Tumors Version 1. 2012, NCCN. org

25

Ⅹ

略語一覧

CT

Computed Tomography

DBE

ダブルバルーン小腸内視鏡(double-balloon endoscopy)

DFS

Disease Free Survival

EMR

内視鏡的粘膜切除術(Endoscopic Mucosal Resections)

ENETS

European Neuroendocrine Tumor Society

ESD

内視鏡的粘膜下層剥離術(Endoscopic Submucosal Dissection)

EUS

超音波内視鏡検査(Endoscopic Ultrasound/ Ultrasonography)

EUS-FNA

超音波内視鏡ガイド下生検(Endoscopic Ultrasound-guided Fine Needle Aspiration)

FDG-PET

Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography

FNA

穿刺吸引生検(Fine Needle Aspiration)

GH

成長ホルモン(Growth Hormone)

GHRH

GH Releasing Hormone

GRF

Growth Hormone Releasing Factor

5-HIAA

5-Hydroxyindole acetic acid

IC

Informed Consent

IGF1

インスリン様成長因子 1(Insulin-like Growth Factor 1)

LOH

ヘテロ接合性消失(Loss of Heterozygosity)

LUS

腹腔鏡下超音波検査(Laparoscopic Ultrasound/ Ultrasonography)

MDCT

Multi Detector-row CT

MEN1

多発性内分泌腫瘍症 1 型(Multiple Endocrine Neoplasia Type 1)

MRI

Magnetic Resonance Imaging

NCAM

Neural Cell Adhesion Molecule(CD56)

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NEC

神経内分泌癌(Neuroendcrine Carcinoma)

NEN

Neuroendocrine Neoplasm

NET

神経内分泌腫瘍(Neuroendocrine Tumor)

NF1

神経線維腫症 1 型(Neurofibromatosis Type 1)

NIPHS

Noninsulinoma Pancreatogenous Hypoglycemia Syndrome

NSE

Neuron-Specific Enolase

OS

Overall Survival

PET

Positron-Emission TomographyPP

Pancreatic Polypeptide

PPI

プロトンポンプ阻害薬(Proton Pump Inhibitor)

PS

全身状態(Performance Status)

26

PRRT

Peptide Receptor Radionuclide Therapy

PTH

副甲状腺ホルモン(Parathyroid Hormone)

QOL

Quality of Life

RFA

ラジオ波焼灼術(Radiofrequency Ablation)

SASI テスト

選択的動脈内刺激薬注入法(Selective Arterial Secretagogue Injection Test)sm

粘膜下層(Submucosal)

SMT

胃粘膜下腫瘍(submucosal tumor)

SRS

ソマトスタチン受容体シンチグラフィー(Somatostatin Receptor Scintigraphy)

SSTR

ソマトスタチン受容体(Somatostatin Receptor)

TACE

肝動脈塞栓化学療法(Transcatheter Arterial Chemoembolization)

TAE

肝動脈塞栓療法(Transcatheter Arterial Embolization)

TEM

経肛門的内視鏡下マイクロサージャリ―(Transanal Endoscopic Microsurgery)

TSC

結節性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex)

TTP

Time to Tumor Progression

US

超音波検査(Ultrasound/ Ultrasonography)

VHL

von Hippel-Lindau 病

VIP

Vasoactive Intestinal Polypeptide

27

Ⅺ

Clinical Question (CQ) 一覧

診断
CQ 1-1 機能性および非機能性 NET の診断
CQ 1-2 A 非機能性および機能性膵 NET の局在診断に推奨される検査は何か？
B 非機能性および機能性膵 NET の画像所見の特徴は何か？
CQ 1-3 A 消化管 NET の内視鏡所見の特徴は何か？
B 次に推奨される検査は何か？
CQ 1-4 A どのような NET で MEN1 合併を疑うか？
B 推奨される検査は何か？
CQ 1-5 NET の転移の検索に推奨される画像検査は何か？
病理
CQ 2-1 膵・消化管 NET に生検診断は必要か？

生検でどこまで分かるか？

CQ 2-2 膵・消化管 NET を疑った場合に推奨される生検診断法は何か？
CQ 2-3 病理組織標本の取り扱い方法 (A：固定法、B：染色方法)
CQ 2-4 切除標本における病理組織診断書に必要な記載項目は何か？
CQ 2-5 術中迅速診断で明らかにできることは何か？
外科治療
CQ 3-1 膵 NET の手術適応と術式は？
CQ 3-2 転移を伴う膵 NET の手術適応は？
CQ 3-3 膵 NET の再発病巣の手術適応は？
CQ 3-4 消化管 NET の手術適応と術式は？
CQ 3-5 転移を伴う消化管 NET の手術適応は？
CQ 3-6 消化管 NET の局所再発病巣の手術適応は？
CQ 3-7 膵・消化管 NET の推奨される術後経過観察法は？
内科治療・集学的治療
CQ 4-1 消化管 NET に対する内視鏡的治療の適応および推奨される手技は何か？
CQ 4-2 膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？
CQ 4-3 膵 NET に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？
CQ 4-4 消化管 NET に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？
CQ 4-5 膵・消化管NETの切除不能肝転移に対して推奨される局所療法は何か？
CQ 4-6 膵・消化管 NET(原発不明を含む)に対する集学的治療は何か？
CQ 4-7 膵・消化管 NET に対して R0 手術後の薬物・放射線療法は推奨されるか？
CQ 4-8 膵・消化管 NET に対して放射線治療は推奨されるか？
MEN1 に伴う膵・消化管 NET
CQ 5-1 MEN1 を疑う膵・消化管 NET は何か？
CQ 5-2 MEN1 を疑う場合に推奨される検査は何か？
CQ 5-3 MEN1 の膵・消化管 NET では散発性の場合と診断法が異なるか？
CQ 5-4 MEN1 の膵・消化管 NET では散発性の場合と治療法が異なるか？
CQ 5-5 MEN1 の膵・消化管 NET の推奨される経過観察法は？
CQ 5-6 MEN1 の遺伝学的検査は推奨されるか？

28

Ⅻ 推奨・解説
診 断
まえがき膵・消化管 NET は機能性の場合と非機能性の場合で発見の契機や発見時の状態が異なる。
機能性の場合は特異的な症状から診断されることが多く、比較的小さい腫瘍で見つかることもあり、その場合腫瘍の局在が見つけにくい。しかしながら、中腸由来 NET によるカルチノイド症候群の場合のように、肝転移などを起こして初めて症状が出現する場合もある。
一方、非機能性の場合は特異的な症状なく進行する例が多く、大きくなった後や遠隔転移後に発見されることが多く、重大な問題となることがある。この場合の非特異的症状として腹部膨満感、腹痛、イレウス症状などが見られることがあるが、画像診断で偶然発見される場合もある。家族性の症例の場合があるので、特に多発性 NET の場合や十二指腸ガス
トリノーマの場合には家族歴の聴取と血清カルシウム濃度の測定が推奨される。MEN1 の鑑
別には、アルブミンン補正血清カルシウム濃度とインタクト PTH の測定が推奨される。多発性の NET の場合 MEN1 を鑑別する必要がある。

CQ 1-1

機能性および非機能性 NET の診断

CQ 1-1-1

A

インスリノーマを疑う症状は何か？

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
空腹時の低血糖発作が主要な症状である。
自律神経症状、中枢神経症状が見られる。自律神経機能障害がある場合や、低血糖発作を繰り返す場合は自律神経症状を欠くことがある。また、低血糖症状が自覚されず、非典型的な症状(けいれん発作、認知症など)が初発症状のことがある(グレード A)。
B 検査
下記のステップで低血糖の鑑別診断を行うことが推奨される(低血糖の診断のフロー
チャートを参照)(グレード A)。インスリノーマの確定診断は、72 時間絶食試験や混合食試
験が推奨される(グレード A)。局在診断のため、US、CT、MRI、EUS 検査が推奨される(CQ 1-2
を参照)(グレード A)。画像検査で局在が確定診断できない場合に、カルシウム溶液を用いる SASI テストが推奨される(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、補正血清カルシウム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。
解説
A インスリノーマの低血糖発作は空腹時が多いが、食後の低血糖の場合もある。中枢神経症状として複視、物がかすんで見える、混迷、異常行動、健忘がある。進行すると意識障
害、昏睡に陥り、長時間に及ぶと不可逆的脳障害が生じる。けいれんが見られることもある。自律神経症状として発汗、空腹感、虚脱、震え、嘔気、不安感、動悸が見られる。中枢神経症状に前駆して起こることが多いが、ない場合もある。低血糖症状が自覚されず、
非典型的な症状(けいれん発作、認知症など)が初発症状のことがある 1)。特に自律神経機能29

障害がある場合や、低血糖発作を繰り返す場合 2)は自律神経症状を欠くことがある。
精神症状がいろいろであり、長期間診断に至らないこともあるので注意が必要である(コラム参照)。
B 低血糖の鑑別診断は 3)、
1) Whipple の 3 徴、①低血糖に合致する症状があり、②症状があるときの血糖値が低く、③血糖上昇処置により症状が改善することを確認する(グレード A)。
2) 血糖値が低下しているにもかかわらず(55 ㎎/dL 未満、特異度を高めるためには 45
mg/dL(2.5mmol/L)未満)、インスリンが検出される(測定感度以下に抑制されない)ことを確認する(グレード A)。血糖測定について、簡易法で測定した血糖値は誤差が大きい
ため判断に用いない。
3) 外因性のインスリン、経口血糖降下剤、内因性のインスリン異常分泌(自律性のインス
リン分泌)、インスリン自己免疫症を鑑別するため病歴聴取と C-ペプチドおよびプロイ
ンスリン測定を行う(グレード A)。
4) 確定診断のために低血糖を誘発する条件で検査を行う。空腹時低血糖を示す症例では72 時間絶食試験を行う。
食後にのみ低血糖を示す症例では混合食試験(mixed meal test)を行う(グレード A)。72 時間絶食試験の実施が困難な症例で、C ペプチド抑制試験が有用なことがある 4)(グレード B)。
絶食試験などで否定されても低血糖を繰り返す例などに、カルシウム溶液を用いる SASI
テストで最終診断がつけられることがある 5,6)。原発腫瘍は膵に局在する。
低血糖の診断のフローチャート※1 薬物治療中の糖尿病患者では糖尿病の治療内容を調節し、低血糖を合併し得る他の病態(重篤な疾患、コルチゾール欠乏症、インスリノーマ以外の腫瘍、IGF-Ⅱ産生腫瘍など)の存在が疑われる症例では、Whipple の 3 徴を確認後、各病態の診断・治療を行う。
※2 誘発試験で否定されても繰り返し症状を呈して臨床的に疑わしい場合に、C ペプチド30

抑制試験や、時には SASI テストを用いてインスリノーマや NIPHS の診断が得られる場合がある。
※3 C-ペプチドが抑制されず、経口血糖降下剤・インスリン抗体・インスリン受容体抗体が検出されないものが該当する。
※4 Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome(機能性のβ細胞障害)。
文献
1.

Service FJ, Dale AJD, Elveback LR, Jiang NS. Insulinoma- Clinical and diagnostic
features of 60 consecutive cases. Mayo Clin Proc. 1976; 51(7): 417-429. (レベルⅤ)

2.

Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service
FJ. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine
Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(3):709-728. (レベルⅤ)

3.

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Endocrinology 11th Ed. (Kronenberg HM et al ed.), Saunders Elsevier, Philadelphia,
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CQ 1-1-2

A

ガストリノーマを疑う症状は何か？

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
胃酸過剰分泌による消化性潰瘍や逆流性食道炎(出血、腹痛、胸やけ)と、膵酵素不活性化による下痢がある。潰瘍の特徴として、治りにくい、容易に再発する、多発性潰瘍、十二指腸下行脚以降の潰瘍、穿孔などがある(グレード A)。
B 検査
鑑別診断のために、空腹時血清ガストリン濃度と、胃酸分泌測定検査あるいは 24 時間 pH
モニター検査が必須であり(グレード A)、カルシウム静注試験またはセクレチン静注試験が31

有用である(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、補正血清カルシウム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。局在診断のため、US、CT、MRI、EUS
検査(CQ 1-2 を参照)、SASI テストが推奨される(グレード A)。
解説
ガストリノーマでは消化性潰瘍が 9 割以上の患者に認められ、1 ㎝未満の単発性潰瘍が多い。
十二指腸の球部(75％)、次いで十二指腸遠位(14％)、空腸(11％)に多く発生し、再発しやすい。腹痛、脂肪性下痢がよく見られる 1,2)。
確定診断には、血清ガストリン濃度の高値と胃酸の過剰分泌が共存することを証明する。
そのため空腹時血清ガストリン濃度の測定と胃酸分泌の評価を行う 1)。
高ガストリン血症を来す疾患・病態には、ヘリコバクター・ピロリ菌感染、慢性腎不全、萎縮性胃炎などによる G 細胞過形成、PPI 長期内服などがある。PPI や H2 受容体拮抗薬使用時の高ガストリン値については、診断の有用性はない。PPI 使用患者では、少なくとも 1 週間前から PPI を中止して、血清ガストリン濃度を測定する必要があるが、潰瘍再燃などのリスクがあることを注意しなければならない(PPI 中止後に潰瘍再燃や胃酸過剰分泌症状が強くなった患者には H2 受容体拮抗薬を投与し、測定の 48 時間前に中止して測定する)。血清ガストリン濃度は、ガストリノーマ患者の 2/3 で正常上限値の 10 倍以下である 3)。1,000
pg/mL 以上の症例ではガストリノーマが強く疑われるが、胃酸分泌抑制薬服用がなく、萎縮性胃炎もない患者で血清ガストリン濃度が 150 以上 1,000 pg/mL 未満の症例では、鑑別のため負荷試験を行うことが望ましい 3,4)。胃切除後の患者では 80 pg/mL 以上で高ガストリン血症と判断する。わが国では販売が終了したセクレチン 4)に代わりカルシウム静注試験 5)が行われており、診断率はほぼ同等である。
胃酸測定は 24 時間胃内 pH モニタリングもしくは空腹時の胃内 pH を測定し、24 時間モニタ
リングでは pH＜2 holding time が 90％以上のとき、空腹時 pH では pH＜2 をもって過酸状態と判断する。ガストリノーマ患者の 99％で空腹時胃内 pH が 2 以下である 6)。局在診断として画像診断(US、CT、MRI、十二指腸内視鏡)を行う(CQ 1-2 を参照)。微小なガストリノーマの機能性局在診断として、セクレチンあるいはカルシウム溶液を用いる SASI テストが有用である 7,8)。原発腫瘍は膵、十二指腸に多いが異所性ガストリン産生腫瘍の報告もある。
文献
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CQ 1-1-3

A

グルカゴノーマを疑う症状は何か？

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
遊走性壊死性紅斑、耐糖能障害や糖尿病、低アミノ酸血症、低アルブミン血症、体重減少、貧血などがある。また、静脈血栓症や精神神経症状(失調症状、認知症、視神経萎縮、近位筋筋力低下も認められる(グレード A)。遊走性壊死性紅斑がない場合もある。
B 検査
血漿グルカゴン測定と血中アミノ酸濃度測定が推奨される(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、補正血清カルシウム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。局在診断のため、US、CT、MRI、EUS 検査が推奨される(CQ 1-2 を参照)。
解説
グルカゴノーマの診断は症状から疑うことが推奨される 1-3)。遊走性壊死性紅斑(80％)は特徴的であるが、栄養障害、短腸症候群などのグルカゴノーマ以外の原因によっても起こる
4)。診断には血漿グルカゴン値が有用である。グルカゴノーマ症例のグルカゴン血中濃度は33

500 pg/mL を超えることが多い。なお、血漿グルカゴン値は様々な原因で生理的範囲内の上昇が認められる。低血糖、空腹、敗血症、外傷、腹部手術、急性膵炎、クッシング症候群、腎不全、肝不全などである。これらの場合、血漿グルカゴン値の上昇は 500 pg/mL 未満にとどまることが多い 3,5)。原発腫瘍は膵に局在することが多い。
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CQ 1-1-4

A

VIP オーマを疑う症状は何か？

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
大量の水様下痢と低カリウム血症、低クロール血症、代謝性アシドーシスなどである。また、低カリウム血症や脱水による疲労感、筋力低下、息切れ、筋肉のけいれん、つり、その他に、吐き気、嘔吐、皮膚潮紅や高血糖、高カルシウム血症がある(グレードA)。
B 検査
血漿 VIP 濃度測定が推奨される(保険未収載)(グレード A)。鑑別診断に便の osmotic gap の測定が有用である(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、補正血清カルシウ
ム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。局在診断のため、US、CT、MRI、
EUS 検査が推奨される(CQ 1-2 を参照)(グレード A)。
解説
A VIPオーマの下痢は分泌性下痢で一日700 mL以上であり、絶食状態でも生じるのが特徴である。7割の患者で一日3,000 mL以上の下痢が起こる。便は紅茶色で、においがなく、
osmotic gapが低いなどの分泌性下痢の特徴を示す。腹痛はないか、軽度である1-7)。腹部単純写真で拡張した腸管が認められる。
B VIP オーマ原発腫瘍は、成人では膵尾部に 3cm 以上の腫瘍として見つかることが多い 4)34

が、消化管にも発生する。小児では 2-4 歳に多く、交感神経節や副腎に発生することが多
い 5)。
文献
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(レベルⅤ)

CQ 1-1-5A

カルチノイド症候群を疑う症状は何か？

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
下痢、皮膚潮紅、喘鳴、心不全(特に右心系)、ペラグラ症状(rough scaly skin、舌炎、口角炎)などがあり、昏迷を呈することもある(グレード A)。
B 検査
セロトニンの代謝産物である尿中 5-HIAA(24 時間蓄尿)の測定が推奨される(グレード A)。
US、CT、MRI、EUS 検査が推奨される(CQ 1-2 を参照)(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、
補正血清カルシウム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。
解説
A 活性アミン(セロトニン、ヒスタミン)、タキキニン、プロスタグランジンなど NET が産生、分泌する複数の生理活性物質によって多彩な症状が出現する 1-3)。なかでも 血管拡張による皮膚紅潮は特徴的で顔面前胸部を中心に出現し、発汗を伴わない(dry flushing)。
長期化すると顔面の毛細血管拡張はチアノーゼ様となる。肝転移を伴う中腸由来 NET では、
上述の症状が多いが 1)、胃 NET はヒスタミンを産生するため痒疹を伴う非定型的な皮膚潮紅を示し、消化性潰瘍も多い 2)。カルチノイド症候群を起こす原発腫瘍は、主に気管支、35

肺、腸管に発生する。腸管では小腸が多いが虫垂、大腸などの NET でも発生する。他にも
膵、性腺、甲状腺に発生することがある。
B 尿中 5-HIAA 測定の感度は 60-73％、特異度は 90-100％である。
ある種の食品(アボガド、
バナナ、チョコレートなど)の摂取や薬品(アセトアミノフェン、アセトアニリド、カフェインなど)の服用によって偽陽性になることがあるので注意が必要である。血中クロモグラニ
ン A 測定が有用であるが本邦では未承認である。
文献
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CQ 1-1-6

A

ソマトスタチノーマを疑う症状は何か？

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
体重減少、腹痛の他、糖尿病、胆石症、脂肪便、下痢、貧血などがある。無症状の場合も多い(グレード A)。
B 検査
血漿ソマトスタチン濃度の測定が推奨される(グレード A)。局在診断のため、US、CT、MRI、
EUS 検査が推奨される(CQ 1-2 を参照)(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、補正血清カルシウム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。
解説
ソマトスタチンの有する種々のホルモン分泌抑制作用に関連した症状が見られる。最も多い症状は腹痛と体重減少である。膵ソマトスタチノーマにおいて 3 主徴である糖尿病、胆石症、下痢もしくは脂肪便が見られる 1,2)。一方、十二指腸由来のソマトスタチノーマでは典型的な症状は認められないことが多く、占拠性病変としての腹痛や黄疸などの症状が主である 2-4)。神経線維腫症 1 型(NF1; von Recklinghausen 病)で十二指腸ソマトスタチノー
マが合併することがある 2,3,5)。
診断には、空腹時血漿ソマトスタチン濃度を測定する 1,2,4)。160 pg/mL 以上である場合に疑われる。ソマトスタチノーマ症候群例では高値であるが、十二指腸ソマトスタチノーマで36

は正常範囲のことも多い。局在診断として画像診断(US、CT、MRI、十二指腸内視鏡)を行
う 1,2)(CQ 1-2 を参照)。腫瘍は膵と十二指腸の両方に局在する。
文献
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CQ 1-1-7A

非機能性 NET に見られる症状は何か？

B

非機能性 NET の診断に有用な検査は何か？

推奨
A 症状
症状としては、特異的なものはない(グレード A)。
B 検査
US、CT、MRI、EUS 検査(CQ 1-2 を参照)と鑑別診断のために、組織診、細胞診(病理診断の項を参照)が推奨される(グレード A)。MEN1 の合併の有無を診断するために、補正血清カ
ルシウム濃度測定とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)。
解説
A

特異的な症状はない。腫瘍増大に伴う非特異的症状として腹部膨満感、腹痛、イレウ

ス症状などが見られることがある 1)。
B

術前に組織診断を行う必要がある場合には EUS-FNA が勧められる(病理診断の項を参37照)。診断や経過観察については血中クロモグラニン A 測定の有用性が報告されている 2)。
文献
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CQ 1-2

A

非機能性および機能性膵 NET の局在診断に推奨される検査は何か？

B

非機能性および機能性膵 NET の画像所見の特徴は何か？

推奨
A 検査
US、CT、MRI、EUS検査が推奨される(グレードA)。機能性NETにはSASIテストが推奨される(グレードB)。
B 特徴
非機能性膵NETは画像検査上、境界明瞭な、多血性充実性腫瘍としての特徴を示すことが多い。
解説
A 体外式USの検出率は80％程度と報告されている。EUSを行えば検出率は92％まで向上する1)。
腫瘍が膵尾部の場合にはUSでは検出が困難な場合がある。CTではMDCTによる造影ダイナミッ
クCTを行うことで83％の検出率が報告されている2)。特にヨード造影剤静注開始から約40秒後に撮影する後期動脈相(膵実質相とも呼ばれる)の検出率が最も高い2)。MRIに関しては造影ダ
イナミックMRIが最も優れており、ダイナミックCTと同等の検出率が報告されている3)。機能性NETが画像検査で診断に至らない場合や、多発NETが見られ、局在診断が必要な場合にSASIテストが有用である。
B USでは、境界明瞭な円型あるいは卵円形の低エコー腫瘤である。内部エコーは均一である
が、時に不均一となることもある4,5)。
CTでは、造影ダイナミックCTの動脈相から著明な腫瘍濃染を認め、平衡相まで造影効果を認める2,6)。大きな腫瘍では内部が不均一であり、嚢胞変性(cystic change)、壊死(necrosis)、
石灰化(calcification)、線維化(fibrosis)を伴う頻度が高くなり、造影パターンも変化して
くる5,7)。5-10％の頻度で広範な嚢胞変性により単房性膵嚢胞性腫瘍の形態を示す8)。他の膵嚢胞性腫瘍との鑑別にはhypervascular rim(壁の強い濃染)の所見が有用である9)。
MRIでは、T1強調像で低信号、T2強調像では膵管癌より高信号を呈する傾向にある 10) 。
SRS(111In-octroetide、68Ga-DOTATOC/PET-CT)はNETと他の腫瘍との診断に有用な画像検査であ38

るが、本邦では保険未収載である。FDG-PET(保険未収載)はNET(G1、G2)の膵内分泌腫瘍の検出率は低く、積極的に勧められる検査ではない。 NECでは集積を認める11)。
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CQ 1-3A

消化管 NET の内視鏡所見の特徴は何か？

39

B

次に推奨される検査は何か？

推奨
A 特徴
消化管 NET の特徴的内視鏡所見は、類円形の粘膜下腫瘍様隆起であり、増大すれば中心陥凹や潰瘍形成を伴う(グレード B)。
B 検査
内視鏡検査の次に推奨される検査は、内視鏡下生検、EUS、CT、MRI 検査である(グレードA)。
解説
消化管 NET の内視鏡所見は発生部位により若干の差は認めるが、粘膜深層にある内分泌細胞より発生し膨張性に発育するため、典型的には表面平滑で類円形、無茎性の粘膜下腫瘍様隆起を呈する 1-3)(図 1)。色調は黄色調であることが多いが、正常色調であることもあ
る 1-3)。増大に伴い、表面に中心陥凹や潰瘍形成を伴う 1-3)。隆起の立ち上がりは無茎性であることが多いが、亜有茎性の立ち上がりを示すこともある 1-3)。表面の拡張した血管透見も比較的よく見られる所見である 1)。
消化管 NEC は概して進行した状態で発見され、2 型、3 型進行癌の形態をとる場合が多く、また、隆起部には粘膜下腫瘍様の要素を認める場合が多い。
内視鏡所見より消化管 NET が疑われた場合は、診断確定のため内視鏡下生検を行う。NET は粘膜下腫瘍様の形態を示すが、粘膜深層から発生した病変であるため、内視鏡下生検による組織学的診断率は高い 3)。生検で陰性の場合、EUS-FNA や、sm までにとどまる病変であれ
ば、内視鏡的切除による治療的診断が検討される。
治療方針決定のため深達度診断、腫瘍サイズ計測が重要であるが、これには EUS が有用である 4)。EUS 上、消化管 NET は境界明瞭な低エコーの腫瘤として描出され(図 2)、深達度診断能は高い 4)。リンパ節転移や遠隔転移の有無の診断には CT が有用である 5)。肝転移の個数の診断能を比較すると MRI が最も優れていた。
図 1 直腸 NET の内視鏡像

図240

図 1 と同一症例の EUS 像文献1.

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CQ 1-4

A

どのような NET で MEN1 合併を疑うか？

B推奨される検査は何か？

推奨
A 症状
CQ 5-1 参照。
B 検査
アルブミン補正血清カルシウム濃度とインタクト PTH 測定が推奨される(グレード A)(MEN1の項を参照)1)。高プロラクチン血症が疑われる場合は血清プロラクチン値の測定が推奨される 2)。先端巨大症の症状が見られる場合は、血清 GH と IGF1 の測定、糖負荷試験での GHの底値の測定が推奨される 3)。
解説
A 高カルシウム血症で偶然見つかる症例が多い。機能性 NET の症状の他に腹痛や血尿な
どの尿路結石発作の症状や消化性潰瘍が見られることがある。高プロラクチン血症による
無月経、乳汁分泌、性機能障害が見られることがある。GH 産生腫瘍や GHRH 産生腫瘍による先端巨大症や巨人症の症状が見られることがある。
B 血清カルシウム濃度測定はアルブミン補正を行うことが重要である。PTH 測定はインタ
クト PTH 測定がふさわしく、C 末端 PTH の測定や高感度 PTH 測定などは不適切である。

41

文献
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2.

間脳下垂体機能障害に関する調査研究班 プロラクチン(PRL)分泌過剰症の診断と治療の手引き(平成 21 年度改訂)厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業平成 21
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3.

間脳下垂体機能障害に関する調査研究班 先端巨大症および下垂体性巨人症の診断と治療の手引き(平成 21 年度改訂)厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業平成 21 年度総括・分担研究報告書, 2010 年 3 月

CQ 1-5NET の転移の検索に推奨される画像検査は何か？

推奨
画像検査として、1)CT、2)MRI、3)US、4)FDG-PET が推奨される(グレード B)。肝転移検索
目的の CT では、動脈相を含む造影 CT が推奨される(グレード B)。
解説
肝転移の頻度が最も高く、次いでリンパ節転移だが、骨転移も比較的頻度が高い 1)。
CT：肝以外の転移巣同定には CT が SRS よりも優れており、肝転移の同定は CT と SRS で差がなかった 2)。また、単純、動脈相、門脈相では、動脈相が最も腫瘍描出能に優れており、CT では動脈相施行が奨められる 3)。
MRI：NET の肝転移を同定できた個数は、MRI、CT、SRS の順番に多く、MRI での同定個数はCT、SRS より有意に多かった 4)。
US：肝転移同定率は 46-68％と報告されているが、造影剤の使用により同定率が上昇する 5)。
FDG-PET(保険未収載)：NET のように発育が遅い腫瘍の同定には向いておらず、肝転移巣を含む再発巣の同定率は低いが、未分化で増殖能力の著しい NEC の再発検索には有用である 6,7)。FDG-PET で陽性の腫瘍は急速に発育する可能性が高く、そのような腫瘍の SRSや CT による検出率は PET よりも劣る 6)。
SRS(ソマトスタチン受容体シンチグラフィー)(保険未収載)：ガストリノーマにおいて、SRS
単独での肝転移の同定率は、MRI、CT など他の検査単独よりも高く、他の検査の組み合
わせと同程度であった 8)。また、SRS は他の画像診断で同定できなかった転移巣を同定できた 9)。再発巣同定の感受性、特異性、精度、すべてで SRS が CT と MRI の組み合わ
せよりも良好であった 10)。このように単独検査では SRS の高い転移巣同定率が報告されているが、本邦では保険適応が認められてない。
膵 NET 肝転移の 86-100％が多発性である 5,11)。画像診断上、MRI では T1 強調画像で低信号、T2 強調画像で高信号の腫瘍、CT では造影早期に濃染される腫瘍、として捉えられることが42

多い 3,5)。
消化管 NET 肝転移症例において、CT により描出された転移数は単純、動脈相、門脈相の 3相で差がなかったが、単純、動脈相、門脈相の各相単独で描出された腫瘍数は動脈相で最も多く、動脈相の転移検出における有用性を示唆していた。消化管 NET 肝転移症例の MRI
画像を検討したところ、全転移個数の 75％は T1 強調画像で低信号、T2 強調画像で高信号であった 12)。
画像診断ではないが、血中 NSE とクロモグラニン A(保険未収載)の測定は再発の確認に有用
である。
文献
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コラム
1. 慢性反復性低血糖の非典型的な症状
慢性に反復される低血糖では、低血糖に伴う交感神経刺激症状より中枢神経症状が前面にたつ。中枢神経症状には様々な表れ方があり、推奨文に記載したものの他に各症例個別の症状がある。朝の目覚めが遅れて遅刻する、記憶力が低下する、日中の強い眠気、傾眠状
態、錯乱、いらいらして叫びたくなる、などの一見低血糖症状と気付きにくい症状が主症状の場合がある。低血糖発作の症状の多様性を知っておくことが重要である。
2. SASI テスト
インスリノーマの場合には、刺激薬としてグルコン酸カルシウムを使用するが、前値と比べて 200％以上の上昇が見られたものを栄養動脈と判断する。非家族性インスリノーマはほとんどが単発性であるので、画像診断で腫瘍が描出されればそれがインスリノーマである
場合が多いが、画像診断で腫瘍として何も描出されない場合(occult sporadic insulinoma)には、SASI テストは極めて有用である 1)。その場合、切除標本に単発性のインスリノーマが見つかる場合の他に、微小インスリノーマが多発している場合や nesidioblastosis を伴うラ島の過形成や増生が見られる、いわゆる NIPHS に属する場合もある(コラム 3.参照)。
ガストリノーマでは、SASI テストで刺激薬としてグルコン酸カルシウムを使用するが、前値より 20％以上の上昇があり、絶対値で 80 pg/mL の上昇が見られた場合に栄養動脈と判断
して局在診断する 2)。最近、十二指腸ガストリノーマが膵ガストリノーマより頻度が高いことが明らかになっている。十二指腸ガストリノーマは、非家族性の場合は単発性が多いが、MEN1 の場合は半数以上で多発し、無数に発生している場合もある。

44

3．Non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndromes：NIPHS
非インスリノ―マ膵原性低血糖症。新生児の nesidioblastosis と類似するラ島の増生や新生などの病理学的変化により低血糖症状が成人において発症する場合がある 3-5)。インスリン値の抑制のない低血糖を示すものの、画像診断でインスリノーマが描出されない場合に鑑別すべき疾患である。病理的には膵臓の内分泌細胞のびまん性の過形成や
nesidioblastosis が認められ、成人型ネジディオブラストーシスあるいは NIPHS と呼ばれる。この場合には、腫瘍形成が見られないので、SASI テストが唯一の局在診断法として、
異常ラ島増生部位の特定に有用であることが分かっている。SASI テストでは前値より 100％以上のインスリン値の上昇がある場合が多いが、50-70％以上の上昇にとどまる場合もあり、鑑別診断に苦慮することもある。専門医の診断を求めてほしい 3-5)。

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病理
まえがき
WHOでは2000年に、1907年以来使用されていたカルチノイドの名称をやめ、神経内分泌腫瘍(Neuroendocrine tumor; NET)の名称を初めて使用した。その後の2010年の改訂では、膵・消化管NETをNET G1、NET G2、NEC、MANEC、Hyperplasia and preneoplastic lesionsなどに分類し、全体をNeuroendocrine neoplasia(NEN)と呼称することとした。NET G1、NET G2、NECの分類は、核分裂像、Ki67指数によって規定され、それぞれNET G1(＜2/10HPF、≦2％)、
NET G2(2-20/10HPF、3-20％)、NEC(＞20/10HPF、＞20％)に設定している。TNM分類(ENETS
またはAJCC/UICC)も併用される。Preneoplastic lesionとして、A型胃炎に伴うNE細胞の増殖は有名であり、MEN1、VHL、NF-1、TSCなど膵NET/NECのpredispositoinとしてよく知られている。転移性膵・消化管NET/NECの治療に関しては、オクトレオチド(ソマトスタチンア
ナログ)が用いられ、治療効果の予測のため、腫瘍細胞でのソマトスタチンレセプター(SSTR)の免疫組織化学的解析が推奨される。NET/NECにおいて病理診断の果たす役割は極めて大きい。

CQ 2-1

膵・消化管NETに生検診断は必要か？

生検でどこまで分かるか？

推奨
膵・消化管NETの生検診断は、診断の確定のために推奨される(グレードB)。
膵NETの生検による悪性度診断にKi67指数が有用である(グレードC1)。採取した腫瘍量が少ない状況で、Ki67指数が高い場合は再現性が高いが、Ki67指数が低い場合の再現性は低い(グレードC1)。
解説膵NETに対する生検の役割は組織診断、悪性度診断、予後予測が挙げられる。組織診断1-4)に関しては多くの報告がなされており、その感度は82.6-100％、正診率は83.3-93％と良好であり、膵NETか他の腫瘍かの鑑別診断が可能である。消化管NETは通常内視鏡下での診断率は60-90％と比較的高く5)、治療方針決定に有用である。
EUS-FNA検体を用いた膵NETに対する悪性度診断や予後予測に関しては数編の報告がある。
Ki67指数を用いた検討では、手術検体と89-92.3％と高い一致率を示す報告6,7)がある一方、2％をcutoff値としても転移の有無の指標にならず、Cox比例ハザードモデルでも、Ki67指数は死亡のリスク因子にはならない8)との報告もある。その理由として、Ki67指数は腫瘍内でばらつきがあり、必ずしもhot spotが穿刺されているわけではないことが挙げられており、現時点ではKi67指数による悪性度診断はcontroversialと考えられる9)。手術検体から針で生検と同様の大きさの検体を取り出し、そのWHO2010分類を比較した論文では、針生検3本および1本で判定されたWHO2010分類の手術検体での再現性はそれぞれ64.7％、59.5％であり、生検組織で判定されたWHO2010分類は過小評価されている可能性があり注意を要する。
Ki67指数以外の悪性度診断には、マイクロサテライトマーカーを用いたヘテロ接合性消失(loss of heterozygosity; LOH)の解析を用いた報告がある10)。分別対立遺伝子喪失

46

(Fractional allelic loss; FAL)のcutoff値を0.2としたところ、無再発期間、5年生存率
ともに有意差を認めたと報告しているが、評価はまだ確定していない。予後予測に関して
は、EUS-FNA検体 77例をWHO2000分類の診断基準を用いてWDNET 30例、WDNEC 21例、PDNEC 26
例に分けて予後を検討した結果、5年生存率はそれぞれ、100％、68％、30％と有意差があったと報告がなされている2)が、WHO2010分類における検討は未だなされていない。
消化管NETに対する生検による悪性度診断・予後予測に関する報告はなく、今後の課題である。
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CQ 2-2

膵・消化管NETを疑った場合に推奨される生検診断法は何か？

CQ 2-2-1

膵NETを疑った場合に推奨される生検診断法は何か？

推奨
診断能と安全性の面からEUS-FNAが推奨される(グレードB)。
肝転移を疑う場合は、経皮的肝生検が有用である(グレードB)。
解説
膵腫瘍に対する術前の組織採取法としては、主にUSあるいはCTガイド下経皮的穿刺吸引法(経皮的FNA)とEUS-FNAが挙げられる。これらの診断能についてランダム化比較試験を行った唯一の論文1)では、経皮的FNAとEUS-FNAの正診率は72％ vs. 89％で両者に有意差は認めなかった(P＝0.135)。また、Hartwingら2)の膵腫瘍に対する術前組織診断における経皮的FNA
21論文とEUS-FNA 28論文のレビューでは、感度、特異度、正診率はそれぞれ87％ vs. 83％、72％ vs. 100％、84％ vs. 88％であり、両者に大きな差は認めていない。一方、1050例の膵病変に対するFNAの検討3)(EUS-FNA 843例、US/CTガイド 207例)において、3cm以下の膵腫瘍に対しては経皮的FNAに比しEUS-FNAの方が有意に正診率が高かった。膵NETに限定した経皮的FNAとEUS-FNAとの比較試験4)でも、症例数が少ないもののEUS-FNAがより高い診断率を示している。
また、合併症に関しては、FNA後の腹膜播種の出現頻度を経皮的FNAとEUS-FNAで比較した膵
癌の調査5)では、EUS-FNAが有意に低かった(16.3％ vs. 2.2％、P＜0.025)と報告している。
膵・消化管NETの肝転移巣からの生検診断に関しては少数例の報告があり6)、転移巣からの肝生検でもNETの診断が可能であり有用であると考えられる。
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CQ 2-2-2

消化管 NET を疑った場合に推奨される生検診断法は何か？

推奨
内視鏡下での組織生検が推奨される(グレードA)。
内視鏡下で組織が得られなかった場合には、EUS-FNAが推奨される(グレードB)。
解説
消化管NETを疑った場合の生検診断法には確立されたものはない。消化管NETにおいて頻度の高いNET G1においては、通常内視鏡下での診断率は60-90％と比較的高い1-5)。しかし、内視鏡下生検にて診断が得られない場合には、EUS-FNAが勧められる。消化管NETに対する
EUS-FNAの成績の報告はないが、胃SMTに対する成績では、83％で診断可能でその良悪性の正診率は95.6％と良好なものである6)。EUS-FNAが行えない施設では、内視鏡的切除によって診断を行う。
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CQ 2-3病理組織標本の取り扱い方法(A：固定法、B：染色方法)

推奨
A 固定法
採取された検体はただちに十分な量の固定液で固定することが推奨される(グレードA)。
固定時間は8-36時間が推奨される(グレードA)。
B 染色方法
病理形態学的な評価は HE 染色を利用することが推奨される(グレード A)。神経内分泌分化を確認するためクロモグラニン A、シナプトフィジンの免疫染色を行うことが推奨される(グレード A)。神経内分泌腫瘍の組織形態を示し、クロモグラニン A、シナプトフィジンがいずれも陰性の場合には、その他の免疫染色(CD56 など)や電子顕微鏡による観察を追加することが推奨される(グレード B)。WHO 分類に基づいた診断のため、Ki67 の免疫染色を行う
ことが推奨される(グレード A)。
治療効果予測のため、SSTR の免疫染色が推奨される(グレー
ド B)。
解説
A 固定法
採取された検体は採取後ただちに十分な量の固定液(10％中性緩衝ホルマリン液など)に入れ固定する。固定時間は、免疫染色が必須であることから、過固定を避ける。標本の固定時間としては8-36時間が望ましい1)。適切な固定時間は検体の大きさによって異なる。生検
検体のように小さい検体では、6-8時間程度が望ましく、手術検体のような大きな検体においても48時間以上の固定は染色性が低下する1)。
外分泌系悪性腫瘍と同様に、腸管では、壁の深達度によって局所腫瘍進展度が規定されるため、検体のオリエンテーションが明瞭になるように固定する必要がある2,3)。腸管(食道、胃、小腸、虫垂、結腸、直腸)では、腸管を長軸方向に切り開き、固定板上で引き延ばして固定する。切り開く方向は、原則としては、胃では大彎側、小腸および結腸では腸管膜の対側、直腸では前方とする。ただし、病変がこれらの部位にあたる場合には病変を避けて開く2,3)。膵臓の膵頭十二指腸切除検体では十二指腸の両切除断端を閉鎖し、ホルマリンを注入して固定する。固定前に切開は入れず、固定後に行うことが望ましい4)。
B 染色方法神経内分泌分化を同定するのに、現在では免疫染色が主流である。免疫組織化学染色では、
シナプトフィジン、クロモグラニンAのいずれかが陽性であることを確認する5)。NET G1、
NET G2では、いずれも陽性となることが多いが、NECのように分化度が低くなるとクロモグ
ラニンAの陽性度が低くなり、シナプトフィジンの染色が有用となるといわれている。

50

CD56(NCAM)のみが陽性の場合には、電子顕微鏡によって内分泌顆粒を確認するなど、低分化癌と鑑別する必要がある。内分泌顆粒の有無の観察は電子顕微鏡によってのみ可能であり、免疫染色で神経内分泌分化が確認されない場合には有用である。Ki67指数と細胞分裂数に基づくWHO2010分類は生存予後と相関する6)。治療効果予測のため、SSTRなどバイオマー
カーの染色が極めて重要である7)。
必要に応じて、脈管侵襲を判定する目的で弾性線維染色およびリンパ管浸潤のためにD2-40の免疫組織化学染色を行う。
文献
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CQ 2-4

切除標本における病理組織診断書に必要な記載項目は何か？

推奨
発生する臓器名(グレードA)、組織形態的および免疫組織化学的なNETの特徴(グレードA)、
WHO2010分類(グレードA)、TNM分類(グレードA)、リンパ節転移の有無、転移リンパ節の数、遠隔転移(グレードA)を記載することが推奨される。腫瘍の切除断端について腫瘍露出の有無、断端までの距離を記載することが推奨される(グレードB)。
解説
膵・消化管NETは、原発部位によらず、細胞分裂数やKi67指数によってG1、G2、NECに分類される1-3)。細胞分裂数は、最も多く観察される領域10視野を観察し、その合計数とする。

51

Ki67指数の測定に際しては、最初に弱拡大で観察した上で最も陽性細胞密度の高い領域、
すなわちhot spotで少なくとも2,000個の腫瘍細胞を測定して陽性細胞の割合を算出する。
外分泌腫瘍成分が全体の30％以上の領域に含まれる腫瘍については、G1、G2、NECとは異なりmixed adenoneuroendocrine carcinoma(MANEC)に分類される。脈管侵襲や壊死の有無は独立した予後予測因子としては十分なエビデンスが認められないことから、WHO2010分類を規定する因子とはならない。
ENETSのTNM分類とAJCC/UICCのTNM分類は異なっているため、誤解のないよう、いずれの分類を用いたのかを明記しなくてはいけない1,2,4)。
文献
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CQ 2-5

術中迅速診断で明らかにできることは何か？

CQ 2-5-1

迅速診断の目的は何か？

推奨
腫瘍細胞が含まれているか否かを確認することが目的である。(グレードB)。
NETの迅速診断は、主として、原発巣や転移病巣に腫瘍細胞が含まれているか否かを確認することである(グレードB)。切除断端の迅速診断の評価は、病変が肉眼的に近接している場
合に推奨される(グレードB)。
解説
一般的に、迅速診断の目的は、1)腫瘍組織診断、2)転移・播種の有無、3)切除断端の評価、などが挙げられる。このうち、NET では、その他と異なり、多くは比較的境界明瞭な病変を形成するため、切除断端の評価は必要でない場合が多く 1)、病変が肉眼的に近接している場
合に行われる。
文献

52

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CQ 2-5-2

迅速診断でどこまでが分かるか？

推奨
他の腫瘍との鑑別が困難な場合は、免疫染色を含めた永久標本での評価を行うことが、推奨される(グレードC1)。
解説
迅 速 病 理 診 断 に お い て 、 NEC と 他 の 上 皮 性 悪 性 腫 瘍 と の 鑑 別 は 困 難 で あ る 1) 。 膵solid-pseudopapillary neoplasmや腺房細胞癌とNETの迅速病理診断による鑑別は困難であり、免疫染色を含めた永久標本での評価が必要である1)。
NET のうち、悪性度の低い腫瘍の多くは、形態的に典型的な像を呈することから、術中迅速診断において診断が可能である。しかし、発生部位や、悪性度によって組織像が多彩であるため確定が難しい症例も認められる。特に悪性度の高い NET の場合には、細胞異型が目立ち、腺癌との鑑別を要する 1,2)。VHL 病における膵 NET は、しばしば淡明な細胞質を有し、腎細胞癌や漿液性嚢胞腺腫との鑑別を要する。この他、膵 NET で好酸性細胞質を呈する症
例では腺房細胞癌と形態的な鑑別が難しいものもある 3,4)。消化管 NET では、Brunner 腺腺腫や異所性膵との鑑別を要する。
文献
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53

外科治療
まえがき
外科治療については、膵 NET と消化管 NET に分けて CQ を作成した。目的 CQ を見つけやす
くするために、膵 NET については、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、
VIP 産生腫瘍、その他の機能性 NET、非機能性 NET の項目ごとに CQ を作成した。また、MEN1に伴う膵・消化管 NET の外科治療についての CQ を設けた。膵 NET については転移を伴う場
合と、再発した時の外科治療に対する CQ をそれぞれ独立して作成した。
消化管 NET の外科治療については臓器別に胃、十二指腸、小腸、結腸、直腸、虫垂の NETの項目ごとに CQ を作成した。消化管 NET についても転移、再発時の外科治療に対する CQをそれぞれ作成した。
さらに、外科治療に関連する重要な問題として術中迅速診断と術後の経過観察方法についての CQ を追加した。膵・消化管 NET についてのエビデンスを集積し、日常診療の参考となる推奨文と解説記述を心掛けた。

CQ 3-1

膵 NET の手術適応と術式は？

CQ 3-1-1

インスリノーマの手術適応と術式は？

推奨
インスリノーマと診断された場合、インスリノーマ切除術が推奨される(グレード B)。術式
は核出術や膵部分切除などの局所切除が推奨される（グレード B)。悪性が疑われる場合、リンパ節郭清を伴う定型的膵切除術が推奨される(グレード B)。
解説
インスリノーマは約 90％が良性腫瘍で膵に局在しており、手術による根治が期待できる 1-5)。
直径が 2cm 以下の病変については核出術が推奨される 6-8)。腫瘍と主膵管が 3mm 以上離れている場合は、主膵管を損傷せずに核出術が可能である。しかし、腫瘍と主膵管の距離が近接しており、主膵管損傷の危険ある場合は膵部分切除術や分節切除術、膵尾部切除術などが推奨される。膵体尾部切除術を行う場合、腫瘍の被膜がはっきりしており、浸潤傾向がないなど悪性所見を伴わない場合は脾動静脈温存が推奨される 6-8)。腫瘍多発、尾側膵管の拡張、周囲組織への浸潤、リンパ節転移などを認めた場合はリンパ節郭清を伴う膵切除術(膵頭十二指腸切除術/膵体尾部切除術)が推奨される 6-11)。
術前に画像診断法のみが行われていて、術中超音波検査などによっても腫瘍が確認できな
い場合は、盲目的な膵切除は推奨されない。一旦閉腹して、別途カルシウム溶液を用いる
SASI テストをすることにより、微小インスリノーマ、ラ島過形成、nesidioblastosis などの局在を診断することができる 6-10)。
近年、腹腔鏡手術が急速に普及してきており、インスリノーマに対する腹腔鏡下手術も報告されている。経験のある術者であれば、腹腔鏡下超音波検査(LUS)で 85％以上の局在診断が可能であり有用であるとする報告がある 4,12,13)。本邦でも、2012 年春に腹腔鏡下膵切除術が保険適応となった。

54

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CQ 3-1-2

ガストリノーマの手術適応と術式は？

推奨
ガストリノーマと診断された場合、切除術が推奨される(グレード B)。十二指腸ガストリ
ノーマに対しては、リンパ節郭清を伴う十二指腸切除術が推奨される(グレード B)。膵ガス
トリノーマに対しては、リンパ節郭清を伴う膵切除術が推奨される(グレード B)。
解説
ガストリノーマは、切除術によってのみ、根治できる 1-4)。 ガストリノーマはその 60-90％
が悪性腫瘍と報告されている 1,2,5)。肝転移・遠隔転移を伴わないと診断された場合は、切除術が推奨される。
リンパ節転移率が 60％以上と高いので、リンパ節郭清は必須である 1-3)。
血管など周辺臓器への浸潤がある場合も、合併切除が可能と判断される場合は切除術が推奨される 2,3,5,6)。
ガストリノーマは十二指腸、膵の両方から発生することが知られているが、最近は、膵ガ
ストリノ―マより十二指腸ガストリノーマの発生率の方が高く、散発性の場合でも全体の50-88％を十二指腸ガストリノーマが占めている 2,7)。稀に、膵・十二指腸以外からの発生も報告されており 2,7)、術中の腹部全体の詳細な検索が不可欠であるために、開腹術による腫瘍の検索が推奨される 2,3,8)。
転移・浸潤所見が乏しい場合は、十二指腸、膵とも部分切除術や核出術で根治できる。微細なリンパ節転移巣は、術中の視診、触診では診断できないので、リンパ節郭清を伴う切除術が推奨される 2,3,8,9)。
ガストリノーマの根治を目的とせず、消化性潰瘍の制御を目的とする胃全摘術や迷走神経切離術は推奨されない 2,3,8,10)。
文献
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CQ 3-1-3

グルカゴノーマの手術適応と術式は？

推奨
グルカゴノーマと診断された場合、切除術が推奨される(グレード B)。術式は、リンパ節郭清を伴う膵切除術が推奨される(グレード B)。
解説
外科的切除が治癒させうる唯一の治療法であり 1,2)、グルカゴノーマの診断が確定した時点
で外科切除を考慮する。また、診断時の平均腫瘍径は他の膵 NET に比べて大きい 3)。転移のほとんどが肝転移とリンパ節転移であり、特に肝転移の頻度が 41-95％と高率であるが 1,3-6)、
原発巣、肝転移ともに切除が可能な場合は、切除術が推奨される。
グルカゴノーマはリンパ節転移が高頻度であり、腫瘍切除に加えリンパ節郭清が必須である。原発巣の局在は 90％以上が膵臓で、膵尾部、体部、頭部の順に局在頻度が高い 1,4-6)。
術式は膵体尾部切除術、膵頭十二指腸切除術を基本とするが、原発巣の局在に応じて術式を変更する。
根治切除が不可能な転移巣が認められた場合であっても、原発巣の切除による腫瘍の縮小
は、血中グルカゴン濃度を低下させ、合併する糖尿病、皮膚病変(遊走性壊死性紅斑)、貧血、高アミノ酸血症に対する改善効果がある 1,2,6)。

57

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CQ 3-1-4

VIP オーマの手術適応と術式は？

推奨
VIP オーマと診断された場合、切除術が推奨される(グレード B)。術式は、リンパ節郭清を伴う膵切除術が推奨される(グレード B)。
解説
機能性 NET における手術療法の目的は、生命予後の改善とホルモン症状の緩和である。特に VIP オーマは膵性コレラといわれる多量の分泌性下痢を主体とする WDHA 症候群(waterydiarrhea-hypokalemia-achlorhydria syndrome)を発症して診断されることが多く、症状緩和の重要性が高い。悪性腫瘍の割合は 40-80％である 1-3)。手術適応はホルモン症状、腫瘍の大きさ、局在、転移の有無などによって決まる 1,2,4-6)。
術前診断で肝転移・遠隔転移を伴わないと診断された場合は切除手術の適応となる。また、所属リンパ節転移、局所浸潤所見、肝転移が存在しても遺残のない切除(R0 手術)が可能と判断される場合は切除手術の適応となる 1,2,4-6)。R0 切除が困難と判断される場合も、症状緩和の目的で減量手術を行うことは推奨される。腫瘍の 90％以上の切除が可能であれば、減量手術による症状緩和が期待できる 6-9)。手術が腫瘍減量手術にとどまった場合は、ソマト
スタチンアナログ製剤などによる追加治療が推奨される。
術式は、膵部分切除術、膵頭十二指腸切除術、膵体尾部切除術などの膵切除術が推奨され58る。腫瘍が小さく、浸潤・転移がない場合は腫瘍核出術も選択される 1,2,4-6,10)。リンパ節転移を伴う場合はリンパ節郭清が必要になる 2)。VIP オーマは通常膵に発生するが、稀に十二指腸腫瘍が報告されており 11)、膵内に腫瘍が発見できない場合は十二指腸の検索が必要である。
(CQ 1-1-4 を参照)
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59

CQ 3-1-5

その他の機能性膵 NET の手術適応と術式は？

推奨
治癒切除術が可能な場合には、切除術が推奨される(グレード B)。術式は、腫瘍の局在を考慮して、リンパ節郭清を伴う膵切除術が推奨される(グレード B)。治癒切除が不可能な場合には、症状の緩和目的で腫瘍減量手術が許容される(グレード C1)。
解説
その他の稀な機能性膵 NET としては、ソマトスタチノーマ(約 70％)、GRF オーマ(約 30％)、
PP オーマ(10-60％)、ACTH オーマ(100％)、PTH オーマ(100％)、ニューロテンシノーマ(80％以上)などがある。かっこ内に悪性の割合を記載したが、悪性の割合は高い 1)。治癒切除が可能と判断した場合は、切除術の適応と考えられる 1-5)。術式は、腫瘍の局在に見合った切除術に加え、リンパ節郭清が推奨される。ソマトスタチノーマは多くが十二指腸と膵に存在し 5-7)、また、PP オーマも多くが膵に存在するため 1,7)、膵頭十二指腸切除や膵体尾部切除を基本術式とする。転移が存在する場合も、切除が可能であれば切除が推奨される 2,3)。
ソマトスタチノーマと PP オーマはホルモン過剰分泌による固有の症状を呈することが少な
い 1,5,7)。このような場合、治癒切除が不可能であれば減量手術による症状緩和を必要としない。GRF オーマでは末端肥大症を呈するため、腫瘍縮小による症状緩和が期待できる 3,5)。
ACTH オーマはクッシング症候群を呈するため、原発巣が切除できない場合に両側の副腎切除による症状緩和が推奨される 2)。
文献
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Kuo SCL, Gananadha S, Scarlett CJ, Gill A, Smith RC. Sporadic pancreatic
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CQ 3-1-6

非機能性膵 NET の手術適応と術式は？

推奨
散発性の非機能性 NET と診断された場合、リンパ節郭清を伴う膵切除が推奨される(グレード B)。2cm 以上の非機能性 NET に対しては定型的膵切除術が推奨される(グレード B)。
解説膵に限局する NET は、手術をすることで予後が改善することが報告されている 1)。また、NETの腫瘍径と悪性度が相関することが示されている。国際的には 1cm 以下の非機能性 NET は肝転移率が低く、経過観察が可能であるとの意見もあった 2,3)。しかし、2011 年の NCCN ガ
イドラインにおいては散発性の膵 NET はすべて切除術が推奨されており、本邦においても膵切除術が安全に施行できる施設では散発性非機能性 NET に対して、早期の切除術が推奨される。
手術を行う場合には、術後の膵機能に配慮した適切な術式選択が必要である 4)。術式は腫瘍の大きさや局在によって選択する。小さい腫瘍に対しては核出術、膵中央切除術など非定型的膵切除術の選択が考慮されるが、非定型的膵切除では合併症率が高くなる 5-8)。核出術を行う場合には主膵管損傷に注意を払う必要がある。1cm 以下の腫瘍を切除する場合には核出術、1-2cm の腫瘍を切除する場合は核出術または膵切除術が推奨される。2cm 以下の腫瘍で非定型的膵切除を行う場合であっても、リンパ節転移の十分な検索が推奨される。2cm を超える腫瘍については、膵切除術とリンパ節郭清を行うことが推奨される。
文献
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CQ 3-1-7

MEN1 に伴う膵・消化管 NET の手術適応と術式は？

推奨
MEN1 に伴う膵・消化管 NET のうち、ガストリノーマ、インスリノーマなどの機能性 NET は
大きさにかかわらず手術が推奨される(グレード B)。MEN1 に伴う非機能性 NET は、通常 2cm
以上の NET が切除対象となる(グレード B)。
しかし、1-2cm で増大傾向が見られた場合には、切除術が推奨され、1 ㎝以下では経過観察が推奨される(グレード B)。リンパ節郭清を伴う切除術が推奨される(グレード B)。
解説
MEN1 に伴う膵・消化管 NET は十二指腸・膵から同時性・異時性に多発することが多い 1)。
ガストリノーマは十二指腸から発生することが多く、他の NET は膵発生が多い。機能性 NETの頻度は、ガストリノーマが最も多い。複数の腫瘍が多発する場合には、ホルモン分泌の有無、腫瘍の大きさ、悪性度、異時性・多発性を考慮して治療する必要がある 2,3)。特に非機能性膵 NET は、発生頻度が最も高く、小さな腫瘍として多発することが多い。微小な非機能性膵 NET の手術適応に関してはコンセンサスがない。1 ㎝を超える場合に切除を勧めるという報告 4)や、2 ㎝までは観察が勧められるとする報告 5)がある。2 ㎝を超える場合と 1㎝以上で増大傾向が認められる場合は切除が推奨される。大きな膵 NET を切除することにより転移、浸潤を予防することが手術の目的である 6-8)。
術式の選択に際しては、ガストリノーマやインスリノーマなどの機能性 NET によるホルモン過剰分泌症状を有する場合、ホルモン症状の緩和が重要な目的となる。複数の NET を同時性に認める場合、どの NET がホルモン症状の原因となっている機能性 NET であるかを、
SASI テストなどで十分に検討した上で術式を選択する必要がある。
選択される術式は、腫瘍の数、局在、ホルモン症状の有無によって、膵頭十二指腸切除、膵体尾部切除、膵腫瘍核出術、十二指腸腫瘍切除術、膵温存十二指腸全切除術、膵全摘術

62

などを選択する 2,3)。ただし、膵全摘は PS や術後血糖管理などを考慮して適応を決める。高率にリンパ節転移を来すことから、リンパ節郭清を行うことが推奨される 9,10)。
散発性の NET と異なり、異時性膵・消化管 NET と他臓器の腫瘍に対する配慮が必要である。
初回手術時には、将来膵・消化管 NET が再発生するか否かは不明である。したがって、初回手術時に予防的な追加膵切除は行うべきではない。また、MEN1 では副甲状腺機能亢進症
や下垂体腺腫、副腎腺腫を合併するため、PS を十分評価した上で手術適応を考慮する必要
がある。
文献
1.

Sakurai A, Suzuki S, Kosugi S, Okamoto T, Uchino S, Miya A, Imai T, Kaji H, Komoto
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(レベルⅣb)CQ 3-2転移を伴う膵 NET の手術適応は？

推奨
外科治療、内科治療、集学的治療で制御可能な転移巣(肝転移・リンパ節転移)を有する膵
NET は、切除術が推奨される(グレード B)。切除不能な肝転移を有する膵 NET は、条件により原発巣の切除が推奨される(グレード C1)。
解説
外科治療で制御可能な肝転移(CQ 3-3 を参照)、リンパ節転移を有する膵 NET は転移巣とともに手術適応である。米国の SEER(Surveillance Epidemiology and End Results)レジスト
リの大規模データで 1)、領域リンパ節転移もしくは周囲臓器への浸潤を伴う症例や遠隔転移を有する症例に対する外科治療は予後を改善することが示されている。また、切除可能な肝転移やリンパ節転移を有する膵 NET に対し、領域リンパ節郭清を伴う手術を施行した場
合に、65-80％という良好な 5 年生存率が報告されており 2-6)、切除可能な肝転移や局所リンパ節転移を有する膵 NET は転移巣とともに手術適応であると考えられる。
転移巣を有する膵 NET に対する手術術式は、通常の局所リンパ節郭清を伴う膵管癌に準じた手術を行う。すなわち、膵頭部の腫瘍に対しては膵頭十二指腸切除術を、膵体尾部の腫瘍に対しては脾臓摘出術を加えた膵体尾部切除術を施行する 7)。
膵 NET と肝転移の同時手術は、時に重篤な合併症を引き起こす可能性があり、手術侵襲が大きくなる場合は二期的手術を考慮する 4，8)。経験豊富な外科医がいる施設においては、膵
体尾部切除術と肝転移に対する治療は安全に施行できると考えられる。しかし、膵頭十二指腸切除術と肝転移に対する治療を行う場合は、一期的、二期的治療にかかわらず高率に合併症が認められ、特に肝葉切除以上の治療を行う必要がある場合は、手術適応自体を慎重に判断する必要がある 9)。
切除不能な肝転移を有する膵 NET の切除は、原発巣による胆道・消化管閉塞、出血、腹痛などの症状の改善や TAE や TACE などの肝臓を対象とした治療が選択しやすくなるという利点がある。また、切除不能な肝転移を有する膵 NET の原発巣の切除が予後を改善するとの報告がある 10-14)。一方、原発巣の切除の意義は症状緩和のみであるとする見解もあり 15,16)、
膵 NET 原発巣の切除の意義については結論が出ていない。
原発巣切除の適応を考慮する場合は、症状があるか将来出現し得る症例と、肝転移の程度や分化度からある程度の予後が見込める症例 15,17,18)に限定するべきと考えられる。
文献
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膵 NET の再発病巣の手術適応は？

推奨
膵 NET の再発病巣(肝、局所、腹膜播種、肺など)は、切除により症状や予後の改善が見込
まれる場合に切除術が推奨される(グレード B)。
解説1) 膵 NET の肝転移再発の手術適応の条件は、下記の通りである。
・肝臓以外に再発がない、または腹腔内再発が併存していても制御可能な状態である。
・肝切除後に肝予備能に応じた十分な残肝容積が確保できる。
・重篤な合併症がなく耐術可能である。
2) 膵 NET の局所再発は、他の再発病変の制御が可能で、切除が可能であれば手術適応である。
3) 腹膜播種は、他の再発巣の制御が可能で、小範囲で切除可能な病変であれば集学的治療の一部として手術が考慮される。
4) 膵 NET 肺転移は、肺以外に転移巣がなく、切除後に十分な肺機能が保たれ、重篤な合併症がなく耐術可能であれば、手術適応がある。
膵 NET の再発形式は肝転移が主体であり、肝転移に対する外科治療は内分泌症状の緩和や予後の改善が期待できるので重要である。膵 NET 肝転移の症例を約 30-50％含む NET66

肝転移に関するいくつかの論文では、外科治療を施行した症例の 5 年生存率は 61-86％
1-11)、ホルモン症候を含む症状の改善率は 90-100％1,4-7,12-14)と報告されている。外科治療の成績が良好であることから 1,5,15-17)切除可能な NET 肝転移の第一選択の治療として外科治療が施行されてきた。
膵 NET 肝転移再発の手術適応は、肝臓以外に転移がないこと、予備能に応じた残肝容積が保証されるなど耐術可能であることが必要条件となる。
NET 肝転移に対する外科治療は R0 手術を目指して行うが、R0 とならなくても腫瘍がほぼ切除ができていれば R0 手術と予後に差が認められなかったという報告があり 3,10,11)、切除可能な病変は切除が推奨される。
ENETS のガイドライン 18)では、肝転移の分布様式により、(A)一つの区域または隣接する二つの区域に肝転移が限局しており系統的肝切除で切除が可能、(B)一つの大きな肝転移巣と周辺に両葉にわたる小病変が存在している場合、(C)肝全体にびまん性に肝転移が存在している場合の三つに分類しており、この分類に応じた治療指針を提示している。
組織型が低分化型の場合は、原発巣、転移巣にかかわらず予後不良であることが報告されており 7,11,19,20)、術前に肝転移巣に対する生検を行い低分化型と診断された場合は、肝切除は推奨されない 18)。
NET 肝転移の外科治療後の再発率は 5 年で 80％以上と報告され 4,7,8,9,11)、その多くは 2
年以内に再発している 4,7,8,9,11,13,15)。肝転移に対する外科治療の多くは、根治的意義は少ないと考えられている。再発部位としては肝、骨、肺、リンパ節、腹膜、脳などで、肝臓が全再発部位の 80-90％を占める 4,7,8,9,11,13,15)。
90％の腫瘍切除を行う腫瘍減量手術は、内科的治療に抵抗性のホルモン症候を有する症例に対して行った場合、部分寛解・完全寛解を合わせると 90％程度の症状寛解率が報告されている 1,4,12,21,22)。
NET の肝転移に対する肝移植は、転移が肝に限局している切除不能な肝転移に対して行われているが、再発率が高く一般的ではない 18)。選別された症例においては膵 NET に対する肝移植により予後の改善が得られる可能性が示唆されている 23-30)。
NET に腹膜播種が合併する場合には、82-97％に肝転移を伴っており 31,32)、肝転移がより重要な予後決定因子となる 32)。一方で、肝転移の外科治療例の予後因子として腹膜播種などの肝外病変の存在が報告されている 9,11)。
NET の肺転移の治療に関する報告は少なく 33)、明確な治療指針を示すことは難しいが、肺以外に病変がなく、肺機能を損なわない範囲で切除が可能かつ耐術可能な症例において適応されるべきと考えられる。
局所再発に関しても、切除が可能であれば切除を行う。Schurr ら 34)は、局所再発を含む再発病変に対して積極的に手術を行い、有意差はないが OS と DFS は再手術を施行した群で良好な傾向を認めたと報告している。

67

肝転移評価A．単純性肝転移(片葉あるいは限局性

C. 多発性肝転移(散在性)B. 両葉性肝転移(両葉)切除適応外の場合

肝切除(部分または定型的)切除適応外の場合

一期的肝切除二期的肝切除手術以外の治療(定型的肝切除±RFA)

1) 定型的肝切除±
RFA, RPVE, RPVL
2) 二次的肝切除-Biotherapy-Chemotherapy
-PRRT

局所療法
(RFA, LITT)
TACE

TACE
TAE

症例によっては(<1%)

肝移植

RFA; radiofrequency ablation, LITT; Laser-induced thermotherapy,
TACE; trans-catheter arterial chemoembolization, RPVE; right portal vein embolization,
RPVL; right portal vein ligation, TAE; trans-catheter arterial embolization, PRRT; peptide receptor radionuclide therapy

Steinmuller T, et al, Neuroendocrinology 2008 より改変

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(レベルⅣa)CQ 3-4

消化管 NET の手術適応と術式は？

CQ 3-4-1

消化管 NET に推奨される手術適応と術式は？

A 手術適応推奨
局所領域病変、内視鏡的治療困難、内視鏡的治療後の追加治療要因が存在する場合、切除術が推奨される(グレード B)。

解説
消化管 NET の手術適応は、原発臓器により異なる。以下に臓器別の手術適応を示した。
胃 NET の手術適応は、高ガストリン血症の是正を要する I 型、腫瘍径が 2cm を越えるか内視鏡的切除困難な I、Ⅱ型、肝転移のないⅢ型である 1,2)。内視鏡的切除困難とは、腫瘍径が 1 ㎝を超えるか、あるいは腫瘍個数が 6 個以上の場合とする 1)。
十二指腸 NET の手術適応は、腫瘍径が 1 ㎝を越える、固有筋層以深の腫瘍浸潤を伴う(疑う)、リンパ節転移を伴う(疑う)場合と、内視鏡的切除標本における切除断端陽性所見や脈管浸71

潤所見といった追加治療要因の存在、である 3)。なお、ガストリノーマの手術適応ついては、
CQ 3-1-2 を参照。
小腸 NET の手術適応は、局所領域病変である。局所領域病変とは腸管とその領域リンパ節にとどまる範囲での病巣進展とする 2,4,5)。
結腸 NET の手術適応は、局所領域病変である。腫瘍径が 1cm を越え、固有筋層浸潤やリンパ節転移を伴う(疑う)場合と、内視鏡的切除標本における追加治療要因が存在する場合である 2,5,6)。追加治療要因とは、固有筋層浸潤、切除断端陽性、脈管浸潤(ly)である。
直腸 NET の手術適応は、腫瘍径が 2cm を超え、腫瘍径が 1～2cm で固有筋層浸潤、脈管侵襲、リンパ節転移のいずれかを伴う(疑う)場合と、内視鏡治療困難な小病変である 2,7,8)。
虫垂 NET は、全例が手術適応である 2,5,9)。
転移を伴う消化管 NET の手術適応については、CQ 3-5 を参照。
B 手術術式
推奨
リンパ節郭清を伴う定型的臓器切除術が推奨される(グレード B)。内視鏡的治療困難な比較的早期の小病変(T1)に対しては、局所切除術が推奨される(グレード B)。
解説
消化管 NET の手術術式は、原発臓器により異なる。以下に臓器別の手術術式を示した。
胃 NET の手術術式には、局所切除術、幽門洞切除術、リンパ節郭清を伴う幽門側胃切除術・胃全摘術がある 1,2)。
十二指腸 NET の手術術式には、リンパ節郭清を施行可能な膵頭十二指腸切除術(幽門輪温存、
亜全胃温存)と、腫瘍切除を目的とした膵温存十二指腸全切除術、十二指腸部分(分節)切除術、乳頭切除術、腫瘍摘出術・核出術、などがある 1,3)。
小腸 NET の手術術式は、小腸切除術と腸間膜内リンパ節郭清である 2,4,5)。
結腸 NET の手術術式は、リンパ節郭清を伴う腸管切除術である 2,5,6)。
直腸 NET の手術術式には、リンパ節郭清を伴う直腸切除(断)術と、局所切除としての経肛門的切除術・経仙骨的切除術がある 2,7,8)。
虫垂 NET の手術術式には、リンパ節郭清を伴う結腸右半切除術、回盲部切除術と、虫垂切除術がある 2,5,9)。
腹腔鏡下手術は選択肢として許容される 1)。
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CQ 3-4-2

胃 NET の手術適応と術式は？

推奨
Rindi 分類に応じた手術適応と術式選択が推奨される(グレード B)。
〈 Rindi 分類に応じた術式選択 〉
Ⅰ型;

内視鏡的切除困難➡局所切除

高ガストリン血症の是正➡幽門洞切除(antrectomy)

73

Ⅱ型;

内視鏡的切除困難(腫瘍径＞1cm あるいは個数≧6 個)➡胃切除＋リンパ節郭清、十二指腸ガストリノーマの切除

Ⅲ型;

肝転移なし

➡胃切除＋リンパ節郭清

肝転移あり➡CQ 3-5 へ

解説
胃の NET は、A 型胃炎に伴う高ガストリン血症により生じるⅠ型、MEN1 に伴って発生する
Ⅱ型、散発性のⅢ型に分かれる 1)。一般的に I、Ⅱ型には小病変が多発し、Ⅲ型では腫瘍径が大きく転移が高率である 1)。
1cm 以上のⅠ型腫瘍は稀であるが、①内視鏡的に切除できない、②浸潤傾向を示す、③多発により内視鏡的完全切除が困難である、という場合には胃切除術を考慮する。高ガストリン血症の是正を目的として幽門洞切除が行われることがある。
Ⅱ型では多くの場合 MEN1 を伴っており、十二指腸病変に対する外科治療が主体をなす。Ⅱ
型に伴う胃病変は低頻度であるが、その場合は、1-2cm の病変が多発し、時に 4～5cm を越えることがある。この場合の治療は I 型に準じ、腫瘍径が 1cm を越えるか、脈管浸潤が示唆される場合は胃切除術を選択し、リンパ節郭清を付加する。
Ⅲ型においては、腫瘍は孤立性で 2cm を越えるものが多く、筋層を越えて胃壁へ浸潤するものが大半である。胃体部、胃底部に好発し、リンパ節転移を伴っていることが多い。外科治療としては、遠隔転移を伴わなければ広範囲リンパ節郭清を伴う胃切除術を考慮す
る 2)。
本邦における sm までの浸潤を伴う消化管カルチノイド 1914 例の分析では、腫瘍径 0.5cm以下の腫瘍の 4.6％、1cm 以下の腫瘍の 7.9％、2cm 以下の腫瘍の 13.4％に転移が存在した 3)。このことから、リンパ節郭清を伴う胃切除の適応を腫瘍径＞1cm とすることは妥当である腫瘍径による外科切除適応は、米国では 2cm 以上 4,5)、欧州では 1cm 以上 6-8)とされており、地域により異なるが、筋層浸潤例に対するリンパ節郭清の付加については一致して推奨されている 4-8)。
本邦では、胃の悪性腫瘍に対する標準手術として 2 群リンパ節郭清を伴う胃の 2/3 以上切除が定着している。腫瘍径が 1-2cm の胃 NET におけるリンパ節転移頻度が 21％であること 3)を考慮すると、腫瘍径 1cm 以上、sm 浸潤を伴う胃の NET に対しては、2 群リンパ節郭清を伴う(幽門洞を含めた)幽門側胃切除術、あるいは胃全摘術を施行すべきである。近年、腹腔鏡下胃切除術が普及しつつあり 9)、治療の選択肢となり得る。
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CQ 3-4-3

十二指腸 NET の手術適応と術式は？

推奨
十二指腸 NET は次の場合に手術が推奨される(グレード B)。
腫瘍径が 1cm を越える場合
固有筋層以深の腫瘍浸潤を伴う(疑う)場合
リンパ節転移を伴う(疑う)場合
内視鏡的切除標本で切除断端陽性所見や脈管浸潤所見を伴う場合
術式は、リンパ節郭清を伴う切除術が推奨される(グレード B)。
解説
十二指腸 NET は、本邦の消化器 NET の 16.7％を占め、直腸(55.7％)に次いで高頻度であ75

る 1)。一方、欧米では全 NET のうち 3.8～6.5％と稀である 2,3)。十二指腸 NET の多くは非機能性でホルモン関連症状を伴わず、散発性で、高分化型(G1)を呈する 4)。非機能性 NET では腫瘍細胞がガストリンやソマトスタチンなどのホルモン分泌を示すものの内分泌症状を伴わないものや低分化型 NET(NEC)などが含まれている 5)。機能性 NET ではガストリノーマが60～75％と大部分を占め、十二指腸ガストリノーマの 50～90％にリンパ節転移を伴うとの報告がある 5)。
高分化型(G1)、非機能性、1cm 以下の十二指腸 NET は内視鏡治療の適応となる(CQ 4-1-2 を参照)。したがって、手術適応は、①腫瘍径が 1cm を越える場合、②固有筋層以深の腫瘍浸潤を伴う場合、③リンパ節転移があるか疑われる場合、④内視鏡的切除標本に切除断端陽性所見や脈管浸潤所見がある場合、などとなる。手術術式は、腫瘍の局在と進展程度により、腫瘍摘除術、十二指腸切除術、膵頭十二指腸切除術(幽門輪温存、亜全胃温存)、膵温
存十二指腸全切除術などがある。いずれの場合にもリンパ節郭清を行うことが大切で、膵
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CQ 3-4-4

小腸 NET の手術適応と術式は？

推奨
小腸 NET が局所領域病変の場合、切除術が推奨される(グレード B)。
術式は、リンパ節郭清を伴う小腸切除術が推奨される(グレード B)。

76

解説
小腸 NET は、欧米では高頻度(全 NET の 22-34％)であるが本邦では低率である 1)。本邦の消化器 NET に占める小腸 NET の割合は、空腸が 1.6％、回腸が 0.6％と報告されている 2)。
空腸、回腸の NET(G1、G2)は、原発巣の腫瘍径が小さい場合でもリンパ節転移を起こすリスクが高い。sm までの浸潤を伴う小腸カルチノイド 94 例のうち 37.2％に転移が見られ、腫瘍径別では 0.5cm 以下の 17.2％、1cm 以下の 30.2％、2cm 以下の 34.2％、2cm 以上の 53.3％に転移が認められた 3)。一般的に、腫瘍は原発巣よりもリンパ節転移巣が大きく、それらは腸間膜内で繊維化を伴っており、腸間膜を牽引・屈曲させることで血流障害の原因となる 4)。
小腸 NET に対する手術適応は、根治切除可能な局所領域病変である。局所領域病変とは腸管とその領域リンパ節にとどまった範囲での病巣進展を指す。治療の原則は小腸切除と腸間膜内リンパ節郭清であり、可能な限りの外科切除を行う 4-7)。
小腸の NET は腸管内に多発することがあり、全小腸に対する検索が重要となる 4)。従来、その方法としては術中の触診が多用されてきた 4)。近年では、消化管内視鏡検査手技の進歩が著しく、スクリーニングを目的とした下部消化管内視鏡検査時における小腸検索の重要性 8)や、ダブルバルーン小腸内視鏡(DBE)9)、カプセル内視鏡と DBE の併用による小腸 NETの発見、診断率の向上の可能性 10)が指摘されている。
文献
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CQ 3-4-5

結腸 NET の手術適応と術式は？

推奨
結腸 NET は以下の場合に、切除術が推奨される(グレード B)。
腫瘍径が 1cm を越え、固有筋層浸潤や局所リンパ節転移が疑われる場合
内視鏡的切除標本において追加治療要因が存在する場合
術式は、リンパ節郭清を伴う腸管切除術が推奨される(グレード B)。
解説
結腸 NET は、盲腸に好発し、本邦の消化器 NET の 2.1％を占める 1)。結腸 NET は症状発現まで増大し、比較的大きな腫瘍径として発見されることが多い 2)。したがって、腫瘍は局所過進展を呈することが多く 2)、リンパ節転移(30-40％)や肝転移(20-40％)を高頻度に伴う 3-5)。
近年では、スクリーニングを目的とする下部消化管内視鏡検査時に結腸 NET の小病変が偶然発見される機会が増えている 4)。
結腸 NET の手術適応は局所領域病変である。局所領域病変とは腸管とその領域リンパ節にとどまった範囲での病巣進展を指す。通常は、腫瘍径が 1cm を越え、各種画像診断にて固有筋層浸潤やリンパ節転移を伴う場合と、内視鏡治療後の切除標本に固有筋層浸潤、切除
断端陽性、脈管侵襲といった追加治療を要する因子を認めた場合である 2,6)。
局所領域病変に対する術式選択は、リンパ節郭清を伴う腸管切除術である 2,6)。
文献78

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CQ 3-4-6

直腸 NET の手術適応と術式は？

推奨
直腸 NET は以下の場合、切除術が推奨される(グレード B)。
腫瘍径が 2cm を超える場合
腫瘍径が 1-2cm で固有筋層浸潤、脈管侵襲、局所リンパ節転移の疑いがある場合
術式は、リンパ節郭清を伴う直腸切除(断)術が推奨される(グレード B)。
内視鏡治療困難な小病変に対しては、経肛門・経仙骨的切除術または直腸切除(断)術が推奨される(グレード B)。
腫瘍径≦1cm➡内視鏡治療(CQ 4-1-3 を参照)

腫瘍径≧2cm➡直腸切除(断)術＋リンパ節郭清79

腫瘍径 1-2cm＋固有筋層浸潤または脈管侵襲またはリンパ節転移あり➡直腸切除(断)術＋リンパ節郭清腫瘍径 1-2cm＋固有筋層浸潤・脈管侵襲・リンパ節転移がなく、内視鏡治療困難な場合➡経肛門・経仙骨的切除または直腸切除(断)術
転移性病変➡CQ 3-5 へ

解説
本邦における直腸 NET の割合は、消化器 NET の 55.7％と高頻度である 1)。直腸における好発部位は下部直腸と報告され 2,3)、80％の症例において歯状線から 10cm 以内に発生する 3)。
本邦では高度な消化管内視鏡診断・治療が整備されていることから、腫瘍径 1cm 以下の直腸 NET に対しては、内視鏡・EUS 検査所見から、深達度 sm 以浅の場合は内視鏡的一括切除を先行させることが一般的である(CQ 4-1-3 を参照)。切除材料の病理組織学的検索により固有筋層浸潤、切除断端陽性、脈管侵襲などが示唆された際は、リンパ節郭清を伴う根治術を適応する。腫瘍径 2cm 以上の場合、58-76％がリンパ節転移陽性である 2-5)ことから、リ
ンパ節郭清を伴う根治術の適応である。根治術とは進行直腸癌に対する根治術式に準じた、
直腸間膜・結腸間膜内のリンパ節郭清を伴う直腸切除(断)術を指す。腫瘍径が 1-2cm の場
合、リンパ節転移頻度が 18.5-30.4％と高頻度である 2,3)ことから、原則としてリンパ節郭清を伴う根治術の適応となる。例外的に固有筋層浸潤・脈管侵襲・リンパ節転移を伴わない病変に関しては、内視鏡的あるいは外科的局所切除のみで治療を終了することが可能である 6-8)。
直腸 NET におけるリンパ節転移の危険因子は、腫瘍径＞1cm3-5)、腫瘍表面性状(陥凹、潰瘍
形成)3)、脈管侵襲陽性 3-5)であり、治療方針を検討する上で留意すべきである。また、本邦648 例の解析結果から、腫瘍径 1.1-1.5cm の病変であっても、sm 浸潤距離 4,000μm 未満であれば局所切除を先行させ、脈管侵襲の有無により根治術を適応するといった試みがある 2)。
外科的局所切除には、経肛門的切除術 9)と経仙骨的切除術 10)がある。経肛門的切除術は TEMと呼称され 9)、腫瘍径が大きく、内視鏡的切除が困難な深達度 sm 以浅の病変に対し適応となる。近年、内視鏡的治療の進歩に伴い、TEM の実施は減少している。一方、経仙骨的切除
術は、局在が高位直腸のため TEM での到達が困難か、あるいは腫瘍径の大きな直腸病変の場合に推奨される 7)。経仙骨的切除の特色は、直腸間膜内のリンパ節をサンプリングし、追加切除(根治術)の要否を、局所切除後の病理検索で診断可能な点である 10)。
文献
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CQ 3-4-7

虫垂 NET の手術適応と術式は？

推奨
虫垂 NET と診断あるいは疑われた場合、切除術が推奨される(グレード B)。
術式は、腫瘍径や浸潤所見に則して選択するよう推奨される(グレード B)。
腫瘍径が 2cm 以下かつ虫垂に限局する場合、虫垂切除術が推奨される(グレード B)。
腫瘍径が 2cm を越える、あるいは 1-2cm で浸潤所見やリンパ節転移がある場合、リンパ節郭清を伴う結腸右半切除術または回盲部切除術が推奨される(グレード B)。

81

手術適応

➡NET の診断あるいは疑診

腫瘍径≦2cm かつ虫垂に限局➡虫垂切除術腫瘍径＞2cm あるいは 1-2cm で浸潤所見やリンパ節転移がある➡結腸右半切除術または回盲部切除術＋リンパ節郭清解説
虫垂 NET に対する内視鏡治療は不可能であるため、全例が手術適応である。術式選択については、腫瘍径が 2cm 以下で、かつ虫垂に限局すれば虫垂切除術により根治可能であり、2cm を越えるとリンパ節郭清を追加した根治術が必要である。ただし、腫瘍径 1-2cm の場合であっても、虫垂壁や虫垂間膜への浸潤、虫垂基部への進展、リンパ管侵襲、リンパ節転移を認める場合、あるいは組織型(goblet cell/adenocarcinoid)や Ki67 指数によって追加治療の適応となり、リンパ節郭清を含む根治術の適応を考慮する 1-3)。根治術とは、結腸右半切除術術または回盲部切除術を指し、いずれを選択するかについてはリンパ節転移の可能性により決定されるべきである。
本邦における虫垂 NET は、欧米と比較して低頻度であり、大腸カルチノイドを対象とした多施設症例集積研究(n＝1,069)では 2.5％が虫垂原発であった 4)。虫垂 NET は、急性虫垂炎として緊急手術を施行中に、あるいは施行後に発覚することがしばしばである。急性虫垂炎として手術を行った 1,485 例において、虫垂 NET は 0.47％(7 例)を占め、年齢の中央値
は 32.7 歳(20～59)であった 5)。このような場合、悪性腫瘍としての術式変更や二期的根治術の適応について、①術中に NET(カルチノイド)を疑った際は、腹腔鏡下から開腹へ移行する必要があるか、②虫垂切除術で終えてよいか、③腹腔鏡(補助)下手術は根治術として許容されるか、について慎重に考慮する。①については、小規模な後ろ向き研究によると、
開腹あるいは腹腔鏡下虫垂切除症例の短期・長期予後はともに良好であった 6)。本邦においても同様に腹腔鏡下虫垂切除による虫垂 NET の治療例が増加しており、急性虫垂炎として腹腔鏡下虫垂切除を施行中に NET を疑った場合であっても、oncological resection が可能であれば開腹移行せずに完遂することは選択肢として許容される。②については、腫瘍径1cm 以下の場合は問題とならないが、腫瘍径 1-2cm の虫垂 NET に対して虫垂切除のみでは不十分なことがあり、前述の如く切除標本の病理組織学的所見から追加治療について検討すべきである。③については、結腸癌に対する腹腔鏡下手術が容認されつつある近年の現状と、腹腔鏡(補助)下右半結腸切除あるいは回盲部切除による虫垂 NET の治療例が増加して
おり、選択肢として許容される。
虫垂 NET のリンパ節転移頻度は対象集団により異なるが、悪性腫瘍のデータベースを基にした報告では 24-49％であった 7-10)。したがって、リンパ節転移を有する症例においては、
広範囲かつ徹底したリンパ節郭清を要することがあり、標準手技による確実な根治術を目指すべきである。
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CQ 3-5転移を伴う消化管 NET の手術適応は？

推奨
画像評価で腫瘍遺残のない手術が可能であれば、リンパ節郭清を伴う切除術が推奨される(グレード B)。
肝転移は、腫瘍減量効果が期待できる場合、肝切除術が推奨される(グレード C1)。

83

画像評価で腫瘍遺残のない手術が可能であれば、肺転移、腹膜播種を切除することは許容される(グレード C1)。
解説
転移を伴う消化管 NET に対する多臓器切除術は、手術侵襲が過大となることから、手術リ
スクと予後延長効果を慎重に予測した上で判断することが推奨される。具体的には、原発および転移巣が切除可能な高分化型 NET で、周術期合併症発生率、手術関連死亡率が概ね
他の消化器癌の根治術と同等あるいはそれ以下(合併症発生率 30％以下、死亡率 5％以下)であること、右心不全がない、腹腔外転移・腹膜播種がない、などが提唱されている 1)。
NET の肝転移は生命予後に影響を及ぼす因子となる。肝に限局した転移の場合、完全切除のみならず、90％以上の腫瘍減量は生命予後と QOL を改善する可能性がある 1-5)。肝切除術式
は、解剖学的切除に限らず、部分切除や様々な焼灼療法の併用が可能である。また、原発巣切除により切除不能肝転移巣のコントロールが有利となる可能性がある 6)。
腸間膜内の大きなリンパ節転移の取り扱いは注意を要する。このような転移巣は、腸間膜の線維性肥厚、腸間膜血流の低下、腸管の屈曲・閉塞の原因となる 7)。治癒切除を行う上で重要なことは、腸管膜根部の脈管解剖に熟知した経験のある外科チームが行い、短腸症候群を回避するように腸管切除を最小限とすることが推奨される 8)。
肺転移ついては、他の転移臓器がコントロールされ、臨床的腫瘍遺残なく切除可能であれ
ば適応となる 8,9)。腹膜播種に対する減量切除(と腹膜灌流化学療法)は、播種巣に関連した合併症を低減させる可能性がある 10,11)。骨転移に対しては通常、手術は推奨されないが、椎骨転移による脊髄圧迫や病的骨折に対する手術は推奨される 11)。
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K, Wiedenmann B, Komminoth P, Van Custem E, Mallath M, Papotti M, Caplin M, Palmade Mallorca Consensus Conference Participants. ENETS consensus guidelines forthe management of bone and lung metastases from neuroendocrine tumors.
Neuroendocrinology. 2010; 91(4): 341-350. (レベルⅥ)
10. Elias D, Sideris L, Liberale G, Ducreux M, Malka D, Lasser P, Duvillard P, Baudin
E. Surgical treatment of peritoneal carcinomatosis from well-differentiateddigestive endocrine carcinomas.Surgery. 2005; 137(4): 411-416. (レベルⅤ)
11. Kianmanesh R, Ruszniewski P, Rindi G, Kwekkeboom D, Pape UF, Kulke M, Sevilla
Garcia I, Scoazec JY, Nilsson O, Fazio N, Lesurtel M, Chen YJ, Eriksson B, Cioppi
F, O’Toole D, Palma de Mallorca Consensus Conference Participants. ENETS
consensus guidelines for the management of peritoneal carcinomatosis fromneuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2010; 91(4): 333-340. (レベルⅥ)

CQ 3-6

消化管 NET の局所再発病巣の手術適応は？

推奨
画像評価にて腫瘍遺残のない手術が可能であれば、切除術が推奨される(グレード C1)。
減量切除術により症状緩和が期待できる場合、切除術が推奨される(グレード C1)。
消化管閉塞症状に対しては、症状改善を目的とした手術が推奨される(グレード C1)。
解説
消化管 NET の再発病巣に対する手術適応は限定的である。孤立・散在性の肝・肺転移、腹85

腔内リンパ節転移巣に対する根治手術については、良好な PS の患者において他臓器の転移巣がコントロールされ、臨床的腫瘍遺残のない術式立案が可能である場合に限り適応とな
る 1)。
ホルモン症状や腫瘍による局所症状(消化管狭窄・閉塞、隣接臓器への圧排)に対する減量手術を施行する上で、これらの臨床症状(特に、ホルモン過分泌による症状)を改善させるには、90％以上の腫瘍量減量が必要である 1)。腹膜播種や原発巣による諸症状(臓器の圧排、狭窄、閉塞)に対し、消化管閉塞の回避と QOL の改善を目的として消化管バイパス、播種巣切除、人工肛門・胃瘻造設などの適応を検討することは重要である 2,3)。
文献
1. Clark OH, Benson AB 3rd, Berlin JD, Choti MA, Doherty GM, Engstrom PF, Gibbs JF,
Heslin MJ, Kessinger A, Kulke MH, Kvols L, Salem R, Saltz L, Shah MH, Shibata
S, Strosberg JR, Yao JC, NCCN Neuroendocrine Tumors Panel Members. NCCN Clinical
Practice Guidelines in Oncology: neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw.
2009; 7(7): 712-747. (レベルⅥ)
2. Elias D, Sideris L, Liberale G, Ducreux M, Malka D, Lasser P, Duvillard P, Baudin
E. Surgical treatment of peritoneal carcinomatosis from well-differentiateddigestive endocrine carcinomas. Surgery. 2005; 137(4): 411-416. (レベルⅤ)
3. Kianmanesh R, Ruszniewski P, Rindi G, Kwekkeboom D, Pape UF, Kulke M, Sevilla
Garcia I, Scoazec JY, Nilsson O, Fazio N, Lesurtel M, Chen YJ, Eriksson B, Cioppi
F, O’Toole D, Palma de Mallorca Consensus Conference Participants. ENETS
consensus guidelines for the management of peritoneal carcinomatosis fromneuroendocrine tumors.Neuroendocrinology. 2010; 91(4): 333-340. (レベルⅥ)

CQ 3-7

膵・消化管 NET の推奨される術後経過観察法は？

推奨
定期的な診察による症状の観察と、画像検査・ホルモン測定が推奨される(グレード B)。
解説
腫瘍マーカー測定と画像診断が再発同定に有用である 1,2)。有用な腫瘍マーカーは、NET の種類によって異なる 3)。機能性膵 NET では、特異的に分泌が亢進しているホルモン(インスリン、ガストリン、グルカゴン、VIP)が有用であり、特にガストリノーマにおける空腹時
血清ガストリン値とセクレチン負荷試験は、画像診断よりも早期に再発を診断できる 3,4)。
NET の種類を問わず、最も有用と考えられているのは血中クロモグラニン A 測定である 3,5,6)
が、後腸由来の NET では上昇しないことが多い 6)。また、血中 NSE 測定は低分化型腫瘍の腫瘍マーカーとして有用である 3)。腫瘍マーカーの測定は、3 ヵ月ごとが望ましい 1)。
再発巣の同定に有用な画像診断については、CQ 1-5 を参照。画像診断は、術後一定の時期までは 6 ヵ月ごと、その後は 1 年ごとの施行が推奨される 1)。長期間経過後の再発もあり得るため、少なくとも 10 年間のフォローアップが望ましい 1)。

86

ガストリノーマ症例では、治癒切除により血清ガストリン濃度が正常化した後も比較的長期に渡って胃酸分泌亢進が持続するため、術前よりも低用量の酸分泌抑制剤の使用が必要となる 7)。
文献
1.

Kimura W, Tezuka K, Hirai I. Surgical management of pancreatic neuroendocrine
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2.

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Stewart CA, Jensen RT. Somatostatin receptor scintigraphy: its sensitivity
compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic
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3.

Oberg K, Janson ET, Eriksson B. Tumour markers in neuroendocrine tumours. Ital
J Gastroenterol Hepatol. 1999; 31 Suppl 2: S160-162. (レベルⅣb)

4.

Fishbeyn VA, Norton JA, Benya RV, Pisegna JR, Venzon DJ, Metz DC, Jensen RT.
Assessment

andpredictionoflong-term

cure

in

patients

with

the

Zollinger-Ellison syndrome: the best approach. Ann Intern Med. 1993; 119(3):199-206. (レベルⅣb)
5.

Nobels FR, Kwekkeboom DJ, Coopmans W, Schoenmakers CH, Lindemans J, De Herder
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6.

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Müller HH, Barth P. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients withmetastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol.
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7.

Pisegna JR, Norton JA, Slimak GG, Metz DC, Maton PN, Gardner JD, Jensen RT. Effectof curative gastrinoma resection on gastric acid secretary function andantisecretory

drug

requirement

in

the

Zollinger-Ellison

Gastroenterology. 1992; 102(3): 767-778. (レベルⅣa)87

syndrome.

内科治療・集学的治療
まえがき
膵・消化管 NET に対する治療においては、腫瘍の機能性、進達度、転移の有無を正確に評価し、腫瘍の分化度および悪性度に合わせた治療が必要である。外科的切除による治癒を目指すのが標準であるが、切除不能例では、腫瘍増殖を抑制し生命予後を改善させることと、臨床症状の改善の両方を目的とした治療が必要である。本項目では内視鏡治療、内分泌症状に対する薬物療法、抗腫瘍薬療法、切除不能肝転移に対する局所療法、集学的治療
および放射線療法についての CQ に対する推奨および解説を記載している。膵 NET に対する内視鏡治療は施行されていないので消化管 NET のみの記載である。ただし、結腸に対する内視鏡治療に関しては全くエビデンスがなく記載していない。次に、膵･消化管 NET に対する抗腫瘍薬に関して、本邦では化学療法は未だコンセンサスがなく、保険適応外レジメンが殆どである。一方、腫瘍分子生物学の発展によって、新規分子標的薬のエベロリムスとスニチニブが大規模臨床試験で有用性を示している。

CQ 4-1

消化管 NET に対する内視鏡的治療の適応および推奨される手技は何か？

CQ 4-1-1

胃 NET に対する内視鏡的治療の適応および推奨される手技は何か？

推奨
Rindi 分類 I 型、Ⅱ型で腫瘍径 1cm 以下、個数 5 個以下、深達度が sm までにとどまる胃 NETは内視鏡的治療が推奨される(グレード B)。胃 NET に対する内視鏡的治療として推奨されるのは、吸引法、2 チャンネル法などの内視鏡的粘膜切除術(EMR)である(グレード B)。
解説
胃 NET の治療に関しては、エビデンスが少なく、まだコンセンサスが得られていない。Rindi
分類Ⅰ型とⅡ型は悪性度が低く内視鏡的治療の適応となり得るが、Ⅲ型は悪性度が高く基本的に適応とならない 1)。一般的に、Ⅰ、Ⅱ型で腫瘍径 1cm 以下、個数が 5 個以下、深達度
sm 以浅であれば、内視鏡的切除術が行われる 2)。胃 NET においては粘膜病変は少なく、内視鏡治療の適応となる病変の多くは深達度 sm であるため、切除断端陰性率を上昇させる目
的で、吸引法 3)や 2 チャンネル法 4)による EMR が行われており、有用である。内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)も有用であることが予想されるが、これまでの報告は症例報告や少数例の症例集積にとどまっており、まだ十分なエビデンスが得られていない。
文献
1. Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E. Three subtypes of gastricargyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: aclinicopathologic study. Gastroenterology. 1993; 104(4): 994-1006. (レベルⅤ)
2. Ichikawa J, Tanabe S, Koizumi W, Kida Y, Imaizumi H, Kida M, Saigenji K, Mitomi
H. Endoscopic mucosal resection in the management of gastric carcinoid tumors.
Endoscopy. 2003; 35(3): 203-206. (レベルⅤ)88

3. Hopper AD, Bourke MJ, Hourigan LF, Tran K, Moss A and Swan MP. En-bloc resectionof multiple type 1 gastric carcinoid tumors by endoscopic multi-band mucosectomy.
J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24(9): 1516-1521. (レベルⅤ)
4. Higashino K, Iishi H, Narahara H, Uedo N, Yano H, Ishiguro S and Tatsuta M.
Endoscopic resection with a two-channel videoendoscope for gastric carcinoid
tumors. Hepatogastroenterology. 2004; 51(55): 269-272. (レベルⅤ)
コラム＜Rindi 分類＞
Rindi ら 1)は、
胃 NET を基礎疾患、高ガストリン血症の有無から以下の 3 型に分類しており、腫瘍の悪性度や臨床経過とよく相関するため、汎用されている。
タイプ

基礎疾患

高ガストリン血症

悪性度

Ⅰ

自己免疫性胃炎(Ａ型胃炎)

有

低

Ⅱ

Zollinger-Ellison 症候群(MEN1)

有

低

Ⅲ

散発性

無

高

Ⅰ型は自己免疫性胃炎(A 型胃炎)、Ⅱ型は Zollinger-Ellison 症候群を基礎疾患とするもの
で、高ガストリン血症を伴う。胃底腺の ECL 細胞がその増殖因子であるガストリン刺激の増強により腫瘍化したもので、初期にはガストリンに反応性の状態が存在すると考えられる。胃底腺領域に 1cm 以下で多発することが多く、悪性度は低い。特にⅠ型は通常、良性の経過を示す。
Ⅲ型は基礎疾患を伴わない散発例であり、高ガストリン血症を伴わない。通常、単発であり、発見時 1cm 以上であることがしばしばである。胃体部のみではなく前庭部にも発生する。悪性度は高く、リンパ節転移、肝転移を来す確率が高い。
文献
1.

Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E. Three subtypes of gastricargyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: aclinicopathologic study. Gastroenterology. 1993; 104(4): 994-1006. (レベルⅣｂ)

CQ 4-1-2

十二指腸 NET に対する内視鏡的治療の適応および推奨される手技は何か？

推奨
腫瘍径 1cm 以下、深達度が sm までにとどまる十二指腸 NET に対して内視鏡的治療が行われることがあるが、研究的段階である(グレード B)。十二指腸 NET に対する内視鏡的治療として推奨されるのは、内視鏡的粘膜切除術(EMR)である(グレード B)。

89

解説
十二指腸 NET の治療に関しては、エビデンスが少なく、まだコンセンサスが得られていな
い。一般的に、腫瘍径 1cm 以下、深達度 sm であれば、転移率が比較的低いため 1)、内視鏡的切除術を行う施設が見受けられる 2,3)。特に、十二指腸ガストリノーマのリンパ節転移率
は 60％あり、開腹手術によるリンパ節郭清は欠かせない 4)。
文献1.

Soga J. Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract. An analysis of 1914
reported cases. Cancer. 2005; 103(8): 1587-1595. (レベルⅤ)

2.

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3.

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and outcome of patients with sporadic gastrinoma arising in the duodenum. Ann
Surg. 2003; 238(1): 42-48. (レベルⅣa)

CQ 4-1-3

直腸 NET に対する内視鏡的治療の適応および推奨される手技は何か？

推奨
腫瘍径 1cm 以下、深達度が sm までにとどまる直腸 NET は内視鏡的治療が推奨される(グレード B)。
直腸 NET に対する内視鏡的治療として推奨されるのは、吸引法、2 チャンネル法などの内視
鏡的粘膜切除術(EMR)、内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)および経肛門的内視鏡下マイクロサージャリ―(TEM)である(グレード B)。
解説
悪性度の指標として腫瘍径、固有筋層への浸潤、中心陥凹・潰瘍形成、脈管侵襲、核分裂
像、Ki-67 指数高値などが挙げられる 1-3)。腫瘍径 1cm 以下、深達度が sm にとどまり、中心
陥凹・潰瘍形成を認めない腫瘍は転移率が低く、EUS や CT などの画像診断でリンパ節転移、遠隔転移の所見を認めない場合、通常、内視鏡的治療の適応とされる 4, 5)。切除標本の病理
組織学的診断で脈管侵襲、多数の核分裂像、Ki-67 指数高値などを認める場合は、転移のリスクが高く 2,3)、追加治療の検討を行う。
消化管 NET は発見時に粘膜内にとどまっていることは少なく、内視鏡的治療の適応となる病変の多くは深達度 sm である。通常の内視鏡的ポリペクトミーや EMR では切除断端が陽性となる可能性が高い。そのため EMR でも吸引法(食道静脈瘤治療用 ligation device を用い
た ESMR-L や、内視鏡先端に装着したキャップ内に吸引する EMR-C など)や 2 チャンネル法など、切除法に工夫がなされている 4)。また、ESD の成績も良好で、それぞれ通常のポリペ

90クトミーや EMR と比べて有意に高い切除断端陰性率が報告されている 6-9)。なお、2012 年 4月に大腸 ESD は早期大腸癌、大腸腺腫に対して保険適用となっている。
TEM も直腸 NET の局所切除法として、特に近位側直腸の腫瘍に対する安全で低侵襲な治療法である。EMR 後の遺残症例を含めて、高い切除断端陰性率が報告されている 10)。
文献
1.

Soga J. Carcinoids of the rectum: An evaluation of 1271 reported cases. Surg Today.
1997; 27(2): 112-119. (レベルⅤ)

2.

岩下明徳，原岡誠司，池田圭祐，津田純郎，植木敏晴，岩崎 宏，九嶋亮治，八尾隆
史，大城由美，栗原憲二．直腸カルチノイド腫瘍の臨床病理学的検索．胃と腸. 2005;
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Hotta K, Shimoda T, Nakanishi Y, Saito D. Usefulness of Ki-67 for predinting themetastatic potential of rectal carcinoids. Pathol Int. 2006; 56(10): 591-596.
(レベルⅣa)4.

Mashimo Y, Matsuda T, Uraoka T, Saito Y, Sano Y, Fu K, Kozu T, Ono A, Fujii T,
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and safe treatment for carcinoid tumors in the lower rectum. J Gastroenterol
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Park CH, Cheon JH, Kim JO, Shin JE, Jang BI, Shin SJ, Jeen YT, Lee SH, Ji JS,
Han DS, Jung SA, Park DI, Baek IH, Kim SH, Chang DK. Criteria for decision making
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to potential lymphatic spread. Endoscopy. 2011; 43(9): 790-795. (レベルⅣb)

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Sakata H, Iwakiri R, Ootani A, Tsunada S, Ogata S, Ootani H, Shimoda R, Yamaguchi
K, Sakata Y, Amemori S, Mannen K, Mizoguchi M, Fujimoto K. A pilot randomized
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Lee DS, Jeon SW, Park SY, Jung MK, Cho CM, Tak WY, Kweon YO, Kim SK. The feasibilityof endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumors: Comparison withendoscopic mucosal resection. Endoscopy 2010; 42: 647-651. (レベルⅣa)

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CQ 4-2

膵・消化管 NET の内分泌症状に対して推奨される薬物治療は何か？

推奨
膵・消化管 NET の内分泌症状の治療には、ソマトスタチンアナログと、その他の薬物療法が推奨される(グレード A)。
解説
1)

膵・消化管 NET の内分泌症状の緩和にはソマトスタチンアナログが推奨される 1,2)。有効性は疾患によって異なる。インスリノーマで、ソマトスタチンアナログのインスリン抑制が弱い場合は、グルカゴンなどの拮抗ホルモンの分泌を抑えるため却って低血糖を悪化させることがあるので注意が必要である 3)。

2)

ガストリノーマによる消化性潰瘍の治療、下痢などの内分泌症状に対しては高用量のPPI が推奨される 4)。

3)

VIP オーマによる急激な下痢による脱水症状に対して、電解質液の大量の補液が推奨される 5)。

4)

インスリノーマによる急性期低血糖に対して高濃度のブドウ糖補充が有効であるが、低血糖発作の頻度の抑制にジアゾキシド 6)やエベロリムス 7)が有効なことがある。

5)

グルカゴノーマによる遊走性壊死性紅斑にアミノ酸と脂肪酸の定期的輸注が有効であ
る 8)。

6)

カルチノイド症候群の下痢に対してロペラミドなどの止痢薬が有効である。消化器症状に対してオンダンセトロンの有用性が報告されている(この目的では本邦未承認)9)。
カルチノイドクリーゼが手術、麻酔、生検、腫瘍の触診、ストレスなどによって引き起こされることがあり、その際は血漿製剤の輸注とソマトスタチンアナログによる治療が推奨される 10)。手術や麻酔、生検を予定しているカルチノイド症候群患者にはソマトスタチンアナログの術前使用が推奨される 10)。

文献
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CQ 4-3

膵 NET に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？

CQ 4-3-1

膵 NET(G1/G2)に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？

推奨
エベロリムスまたはスニチニブが推奨される(グレード B)。
解説膵 NET(G1/G2)に対する抗腫瘍効果を目指した全身薬物治療は、切除不能例のうち増悪または臨床的に腫瘍量が多いと判断される場合において適応となる。NET G1/G2 は数年以上の経過において腫瘍増大が見られない症例が含まれているため、抗腫瘍効果を目指した全身薬
物治療は、腫瘍増大が明らかな例や、腫瘍が広範に存在し腫瘍増大が起こると臓器機能や生命にかかわる恐れのある例が適応となる。ランダム化比較試験では最近エベロリムス 1)、
スニチニブ 2)がそれぞれプラセボと比較して、有意な無増悪生存期間の延長を示している。
ストレプトゾシン＋ドキソルビシン(保険未承認)3)も他の治療レジメンに比べて有意な生存期間延長を示しているが、1990 年代初頭の研究であり、臨床試験のクオリティに関する懸念も指摘されている。その他の抗癌剤(ダカルバジン 4)、テモゾロミド±カペシタビン 5)など)、インターフェロン 6)、ソマトスタチンアナログ 7)、なども一定の抗腫瘍効果が報告されている(いずれも保険未承認)。膵および消化管 NET を対象としたソマトスタチンアナ
ログ単独、インターフェロン単独、2 剤併用の 3 群を比較するランダム化比較試験では、抗腫瘍効果や無増悪生存期間は各群間に明らかな差はなかった 8)。

93膵NET(G1/G2)に対する主なランダム化比較試験の成績
症例数
Chlorozotocin
Streptozocin + 5‐FU
Streptozocin + Doxorubicin
Sunitinib
Placebo
Evelorimus
Placebo

33
33
36
86
85
207
203

無増悪生存期間
中央値(月)
p値

11.4
5.5
11.0
4.6

<0.01
<0.01

生存期間
報告者、報告年
中央値(月)
p値
18<0.003 *1 Moertel C; 1992
16.8
<0.004 *2
26.4
Raymond E; 20110.02 *3
0.564

Yao JC; 2011

*1 Streptozocin+Doxorubicin vs. Chlorozotocin*2 Streptozocin+Doxorubicin vs. Streptozocin + 5‐FU
*3 Sunitinib vs. Placeboは論文発表後の追跡調査では生存期間についての有意差は消失している。

文献
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7. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E, Sabourin JC, De Baere T, Mitry E, Schlumberger
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gastroenteropancreatic tumors: the International Lanreotide and Interferon Alfa
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CQ 4-3-2

膵 NEC(G3)に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？

推奨
小細胞肺癌の治療に準じ、白金製剤をベースとする併用療法が推奨される(グレード C1)。
解説
病理学的・臨床的に類似である小細胞肺癌でのエビデンスに準じ、白金製剤をベースとした併用療法(エトポシド＋シスプラチン 1)、イリノテカン＋シスプラチン 2): いずれも保険未承認)が用いられ、高い奏効割合が報告されているが、ランダム化比較試験は実施されて
いない。

文献
1.

Fjällskog ML, Granberg DP, Welin SL, Eriksson C, Oberg KE, Janson ET, Eriksson
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Kulke MH, Wu B, Ryan DP, Enzinger PC, Zhu AX, Clark JW, Earle CC, Michelini A,
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CQ 4-4

消化管 NET に対して推奨される抗腫瘍薬は何か？

推奨
消化管 NET(G1/G2)に対してはオクトレオチドが推奨される(グレード B)。
消化管 NEC(G3)に対しては小細胞肺癌の治療に順じ、白金製剤をベースとする併用療法が治療選択肢となる(グレード C1)。
解説
消化管NETに対する治療法を選択する際には、組織学的grade、肝転移の程度、内分泌症状の有無、患者の全身状態、使用可能な治療法などから見た総合的な判断が必要である1)。
1) ソマトスタチンアナログ療法
ソマトスタチンアナログのオクトレオチドはNETの内分泌症状を改善する目的で用いられてきた(CQ 4-2を参照)。2009年に中腸由来の転移性高分化型NET患者を対象に前向き無作
為化プラセボ対照二重盲検試験によるオクトレオチドLARの抗腫瘍効果が検討された(PROMID試験)2)。TTP(Time to Tumor Progression)の中央値はオクトレオチドLAR群で14.3ヵ月、プラセボ群で6.0ヵ月とオクトレオチドLAR群にて有意な延長を認めた。抗腫瘍
効果は肝腫瘍量が10％以下の症例、原発巣の切除例で最も高く認められ、機能性・非機能性の別、血中クロモグラニンA値、PSや年齢には寄らないことが示された。本邦でも消化管NETにオクトレオチドLARが保険承認された。
2) 消化管NET(G1/G2)に対する全身化学療法
全身化学療法は、奏効率が低く、有意な無増悪生存期間や全生存期間に対する効果を示した比較試験はない(表1)3-5)。しかし、全身化学療法によって腫瘍縮小が得られる症例があり、「増悪を示し、かつ、他の治療選択肢がない場合」には選択肢の一つとして検討する必要があると考えられる。
海外ではフッ化ピリミジン製剤、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミドなどが用いられている。5-FUは古くからストレプトゾシンと併用され、比較的高い20-30％前後の奏効割合が報告されている3-5)。最近の報告では、5-FU＋ドキソルビシン vs. 5-FU＋ス
トレプトゾシンの比較試験5)がある。奏効率はいずれも16％と差がなく、無増悪生存期間は4.5ヵ月 vs. 5.3ヵ月であったが、全生存期間では5-FU＋ストレプトゾシン群の方が良好であったと報告されている(保険未承認)。
様々な臓器由来のNETに対して、カペシタビンとオキサリプラチン併用試験(カルチノイド症候群を伴う症例にはオクトレオチド継続)が行われた6)。Low-grade群(n＝27)に対して奏効率30％、TTP 20ヵ月などの良好な成績を示した6)(保険未承認)。S-1のNETに対する前向きの臨床試験の報告はなく、消化管NETに対するゲムシタビンの効果も不明である。また、ダカルバジン5)、テモゾロミド7)が注目されているが、テモゾロミドとサリドマイドとの併用試験において、膵由来のNETでは奏効率45％であったが、他のカルチノイドでは7％にすぎなかったと報告されている8)。

96

表1：カルチノイドに対する殺細胞性の抗癌剤による比較試験
報告年
1979

1984

2005

対象

レジメン

症例数

奏効率

mPFS

MST

文献

カルチ

5-FU＋STZ

42

33％

-

27週

3

ノイド

5-FU＋CPA

47

27％

-

46週

カルチ

DOX

81

21％

6.5ヵ月

12ヵ月

ノイド

5-FU＋STZ

80

22％

8ヵ月

16ヵ月

カルチ

5-FU＋DOX

25

16％

4.5ヵ月

15.7ヵ月ノイド

5-FU＋STZ

27

15.9％

5.3ヵ月

24.3ヵ月4

5mPFS：無増悪生存期間中央値、MST：生存期間中央値、5-FU：5フルオロウラシル、STZ：ストレプトゾシン、CPA：シクロホスファミド、DOX：ドキソルビシン
3) 消化管NECに対する治療
消化管NECは、特に遠隔転移を伴う場合には極めて予後不良であり、小細胞肺癌に準じた治療戦略をとることが推奨される。NECに対しては白金製剤を含む併用療法が基本である
が、世界的にはシスプラチン＋エトポシドが用いられることが多い(保険未承認)9)。本邦
では小細胞肺癌に対してシスプラチン＋イリノテカンがシスプラチン＋エトポシドよりも優越性を示したことより10)、シスプラチン＋イリノテカンが用いられることも少なくな
い(保険未承認)。本邦での多施設共同の後ろ向き研究によれば、消化管NEC 142例に対するシスプラチン＋イリノテカンによって奏効率51％、無増悪生存期間の中央値5.4ヵ月、全生存期間の中央値13.4ヵ月と報告されている11)。
さらには、タキサン系の薬剤を追加した3剤併用療法(カルボプラチン＋エトポシド＋パク
リタキセル)では、奏効率53％、無増悪生存期間の中央値7.5ヵ月、全生存期間の中央値
14.5ヵ月と報告されているが、本邦での3剤の推奨用量は確定していない12)。小細胞肺癌と同様にNECは化学療法の感受性は高くいずれの治療でも高い奏効率が得られるが、治癒が得られることは極めて稀であり、増悪後の腫瘍進展速度は早く予後不良である。推奨される有効な二次治療はない。
表2：NECに対する殺細胞性の抗癌剤による臨床試験
報告年

対象

レジメン

症例数

奏効率

mPFS

MST

文献

1999

NEC

CDDP＋VP-16

41

42％

9ヵ月

15ヵ月

9

2006

NEC

CBDCA＋VP-16＋PTX

78

53％

7.5ヵ月

14.5ヵ月12

CDDP：シスプラチン、CBDCA：カルボプラチン、VP-16：エトポシド、
PTX：パクリタキセル
文献
1. NCCN Guideline for Treatment of Cancer by Site.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(レベルⅥ)

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CQ 4-5

膵・消化管NETの切除不能肝転移に対して推奨される局所療法は何か？

推奨
TAE および TACE が、高腫瘍量の肝転移の局所治療として推奨される(グレード C1)。また、切除不能の肝転移巣を有するが、数が限られている場合には、腫瘍焼灼術が推奨される(グレード C1)。
解説
NET の肝転移は疼痛や腫瘍浸潤による症状、もしくは内分泌症状が認められるまで気付かれないことも多く、肝転移を伴った症例の 80-90％は診断時、既に治癒切除が困難である。膵・
消化管 NET の QOL や 5 年生存率の向上には肝転移巣の制御が重要であり、内分泌症状のコ
ントロールにも寄与する 1,2)。
NET の肝転移は血流が豊富であり、腫瘍への血流は 90％以上肝動脈から供給されており、肝細胞癌と同様に TAE や TACE が NET の肝転移(特に高腫瘍量)の局所治療として有用である 3,4)。門脈腫瘍塞栓や腹水の存在は当治療の積極的な適応としない。周術期の抗生物質投与は少なくとも 3 日間は肝膿瘍の形成予防目的に行うことが推奨される 5)。TAE の症状緩和効果については、部分的に改善した症例も含めると 90％の response があり、効果は
6-27 ヵ月持続し、TACE では症状緩和効果が 50-90％の症例で認められ、6-53 ヵ月持続すると報告されている 3)。TAE、TACE 後の TTP は消化管原発を含む NET で 12-24 ヵ月、膵 NET で10-19 ヵ月である。
TAE 後の生存率に関する報告は様々で、5 年生存率が 0-71％(中央値 50％)、
生存期間中央値も 20-80 ヵ月と幅がある。一方、NEC の TAE 後の生存期間は 15 ヵ月との報告がある。TACE 後の 5 年生存率は 40-80％、生存期間中央値は 32-50 ヵ月と報告されている 3,6,7)。カルチノイド症候群を来す NET では塞栓術中や術直後にカルチノイドクリーゼを来す例があり、術前のソマトスタチンアナログの投与が重要である。
切除不能の肝転移巣を有するが、数が限られている症例では、腫瘍焼灼が有用なことがある 1,2,8)。実際には、焼灼法にはラジオ波焼灼術(RFA)が用いられることが多く、経皮的もし
くは開腹下/腹腔鏡下に施行される 8)。RFA に適した腫瘍径については 3cm が予後を規定す
る重要な因子とされている 8-10)。また、腫瘍径が＜3cm、3-5cm、＞5cm の各群における RFA
後の局所再発を比較すると＜3cm 群が有意に低かった 11)。
NET 肝転移巣に対する腹腔鏡下 RFAは、腫瘍が両葉にわたり 14 個以下の個数で、腫瘍総ボリュームが全肝の 20％以下にとどまっている患者が良い適応とする報告がある 10)。
NET 肝転移巣への単独治療としての肝動注化学療法の報告は稀で、NCCN12)および ENETS13)ガイドラインでも抗癌剤の肝動注療法についての記載はない。最近、5-FU の肝動注療法を先99

行し、その後 TACE を組み合わせる報告もある 14)。
文献
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CQ 4-6

膵・消化管 NET(原発不明を含む)に対する集学的治療は何か？

推奨
腫瘍減量手術により症状や予後の改善が見込める場合、あるいは消化管・胆道通過障害に対するバイパス術の適応がある場合には、外科医との連携による集学的治療が推奨される(グレード C1)。
解説膵・消化管 NET の肝転移は生命予後に影響を及ぼす因子であり 1)、その多くが切除不能多発肝転移で発見される。後ろ向きの解析ではあるが、完全切除不能肝転移に対する減量手術を含む集学的治療の有効性が報告されている 2-8)。その際、90％以上の腫瘍減量が望める場
合に肝切除術や RFA による減量手術の適応があると述べているものが多い 4-6)(CQ 3-5、CQ
3-6 を参照)。切除不能局所進行 NET あるいは播種病変による消化管通過障害や閉塞性黄疸がある場合には、消化管切除術やバイパス術、胆道バイパス術、人工肛門造設などを考慮
する 9,10)。
切除不能転移巣が制御可能と思われる膵・消化管 NET では、原発巣を切除した方が生命予後を延長するとの報告があるが 7,8)、膵切除などは侵襲が大きく合併症率も高いため、原発巣切除術に関しては原発巣の部位や患者の全身状態、期待される予後などを考慮した上で、慎重に適応を決定する必要がある。
転移性脳腫瘍に対して姑息的切除術や放射線治療が適応となる場合がある 8,11,12)(CQ 4-8 を参照)。転移性骨腫瘍が手術適応となることはほとんどないが、高カルシウム血症に対するビスフォスフォネートの投与、疼痛コントロールや病的骨折予防を目的とした放射線治療などを考慮する 12)(CQ 4-8 を参照)。
文献
1.

Madeiral I, Terris B, Voss M, Denys A, Sauvanet A, Flejou JF, Vilgrain V, Belghiti
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CQ 4-7

膵・消化管 NET に対して R0 手術後の薬物・放射線療法は推奨されるか？

推奨
膵・消化管 NET(G1/G2)に対して R0 手術が行われた場合の予後は良好であり、術後療法は推奨されない(グレード C2)。
膵・消化管 NEC(G3)に対しては、小細胞肺癌のレジメンに準じた術後薬物療法や放射線治療を行うことが推奨される(グレード C1)。
解説
NET に対して R0 手術が行われた場合の予後は良好であり、術後療法は一般的には行われていない。術後療法に関する臨床試験もなく、欧米のガイドラインでも術後療法は推奨されていない 1-4)。
一方、NEC は悪性度が極めて高く、R0 手術が行われても高率に再発するため、小細胞肺癌に準じてシスプラチンをベースとした併用化学療法が推奨されているが、特定のレジメンは決まっていない 2-8)。その他にフルオロウラシルやゲムシタビン、ソマトスタチンアナロ
グを術後療法として用いた症例報告が散見される。また、欧米のガイドラインでは、局所再発率が高い直腸 NEC に対して術後化学療法とともに放射線治療を推奨しているが 2-4)、エ
ビデンスはなく、推奨される線量も決められていない。
術前化学療法や肝転移巣 R0 切除後の肝動注塞栓・化学療法の効果を期待する意見もあるが、エビデンスはない 3)。
文献
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CQ 4-8

膵・消化管 NET に対して放射線治療は推奨されるか？

推奨
原発巣に対する外照射治療については、推奨できるだけの十分なエビデンスがない(グレード C2)。
骨転移に対する疼痛緩和目的の外照射が推奨される(グレード A)。骨シンチ陽性の多発骨転移に対し 89Sr による疼痛緩和目的の内照射が推奨される(グレード B)。
解説1) 外照射原発巣に対する外照射治療については、有用性を支持する少数の報告 1)はあるが、これが予後を改善させるか否かについての科学的根拠は不十分であり、推奨できる明確な根拠がない。
2) 骨転移に対する外照射、89Sr による内照射
膵・消化管 NET からの骨転移のみに対する疼痛緩和についてのまとまった報告はないが、骨転移に対する疼痛緩和目的の放射線治療は、多くの固形癌にて有効性が示されている。
放射線治療の疼痛緩和に関しての有効率は 75—90％と高く、8Gy/1 回照射、20Gy/5 分割、
30Gy/10 分割、35Gy/14 分割といった複数の線量分割が有効である 2-6)。ただし、1 回照射と分割照射では、寛解率や完全寛解率に差が見られないが、1 回照射において同一部位への再照射率が高いことが複数のメタアナリシスで一致しているため 6-8)、予後予測に基づいた線量、線量分割の選択が必要である。
放射線同位元素の 89Sr は造骨性骨転移病巣のみならず、混合型あるいは溶骨性骨転移病巣の周囲に存在する骨形成部位にも集積し、放出されるβ線が周辺の細胞を照射する。疼痛

104

緩和は 40％から 95％と高く、外照射では対応が困難な多発骨転移の疼痛緩和や、脊髄線量の制限がないため外照射後の骨転移などに特に有用である 9)。
3) Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT)
膵・消化管由来のNETがSSTRを高率に発現していることから、ソマトスタチンアナログに放射線同位元素を標識した薬剤を用いるPRRTが開発されてきた。海外においては、[90Y-DOTA0,Tyr3]-Octreotide10-14)や[177Lu-DOTA0,Tyr3]-Octreotate15,16)などを用いた複数の第I相試験、第Ⅱ相試験にて良好な抗腫瘍効果(表1)、およびQOLの改善が報告されているが、未だにランダム化比較試験はない。わが国においては、放射性同位元素に対する法的規制の問題もあり、現時点では臨床試験も含めて使用されていない。
表1
報告者

使用核種

Valkema 10)

Octreotide[90Y-DOTA0,Tyr3]-

12)Waldherr

Octreotide[90Y-DOTA0,Tyr3]-

Imhof 11)

Forrer[90Y-DOTA0,Tyr3]-

Octreotide
13)

Swärd 15)

Kwekkeboom 16)[90Y-DOTA0,Tyr3]Octreotide[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate

症例数

CR

58

0

1109

116

39

SD

5

36

(9％)

(62％)

7

371

(0.6％)(33.5％)

5

26

72

(4％)

(23％)

(62％)

2

7

27

(5％)

(18％)

(69％)

6

8

(38％)

(50％)

5

86

158

(2％)

(28％)

(51％)

16

0

310

PR

CR＋PR
(％)
9

34.1

27

23

38

30

文献
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(レベルⅤ)

106

16. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, Feelders
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MEN1 に伴う膵・消化管 NET
まえがき
多発性内分泌腫瘍症 1 型(MEN1)患者の約 60％には膵・消化管 NET が発生し、一方、全膵 NET
患者の 10％では背景に MEN1 が存在する。膵・消化管 NET 患者の中から MEN1 患者を診断す
る重要性として、1)MEN1 では散発例とは異なる診断法や異なる治療方針が求められる、
2)MEN1 と診断した場合には、副甲状腺や下垂体など、他の併発病変の早期診断・早期治療を目的としたサーベイランスを行う必要がある、3)MEN1 は常染色体優性遺伝性疾患であり、ひとりの患者を MEN1 と診断することで、まだ診断されていない、あるいはまだ発症していない血縁者に対して関連病変の早期発見・早期治療を可能にする、ことが挙げられる。しかしながら、すべての膵・消化管 NET 患者に対して MEN1 を念頭においた検索を行うことは効率的ではなく、可能性の高い患者を適切に抽出する必要がある。

CQ 5-1

MEN1 を疑う膵・消化管 NET は何か？

推奨
多発性膵・消化管 NET(グレード B)、再発性膵・消化管 NET(グレード B)、ガストリノーマ(グレード B)、若年のインスリノーマ(グレード B)、高カルシウム血症の併発(グレード A)、MEN1
関連腫瘍の存在(グレード A)、MEN1 関連腫瘍の家族歴(グレード A)が挙げられる。
解説
MEN1 に伴う膵・消化管 NET は見逃され易いので、上記のような特徴を有する NET 患者では積極的に MEN1 を疑うことが推奨される。
膵・消化管 NET のうち MEN1 に伴うものは約 10％を占める 1-3)。膵・消化管 NET の約 80％は単発性 NET であるが 1)、MEN1 に伴う NET では単発性は 26％に過ぎない 4)。したがって、多発 NET は MEN1 を強く疑うことが推奨される。遠隔転移を伴わない膵内再発と異時性新規発症の場合には MEN1 を精査することが推奨される。
ガストリノーマの 25％は MEN1 に伴うものであり 1-3)、ガストリノーマは単独で MEN1 を疑う根拠となり得る。特に MEN1 のガストリノーマは全例十二指腸に発生しており、十二指腸原発のガストリノーマでは特に MEN1 を強く疑って検索を進める必要がある。ただし、十二指腸ガストリノーマと膵ガストリノーマが併存する場合もあるので注意を要する。また、MEN1における膵・消化管 NET の罹病率は約 60％であるが、NIH の報告ではその 40％はガストリ
ノーマ関連症状で初発しており、45％ではそれが副甲状腺機能亢進症よりも先に出現している 5)。
インスリノーマは他の膵・消化管 NET に比較して若年に発症する傾向がある 6)。すべての膵・
消化管 NET のうち 20 歳未満での発症は 1％程度を占めるに過ぎないのに対し 1)、本邦で最近集計された MEN1 のインスリノーマでは診断時年齢の記載のある 54 例中 13 例が 20 歳未満で診断されており 7)、若年発症のインスリノーマでは MEN1 が強く示唆されるので精査が推奨される。他の機能性・非機能性 NET では、MEN1 の合併の有無にかかわらず、20 歳以前の発症は極めて稀である。

108

臨床的には MEN1 家族歴が確認された場合、一病変の確定のみで MEN1 と診断することが推奨されている 8)。
また、
MEN1 のうち約 75％は家族歴がありで血縁者に罹患者が存在する 4,9)。
文献
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109

Ⅵ)
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CQ 5-2

MEN1 を疑う場合に推奨される検査は何か？

推奨
MEN1 関連病変の家族歴聴取(グレード A)と副甲状腺機能亢進症の検索(アルブミン補正血清
カルシウム、リン、インタクト PTH)(グレード A)が推奨される。副甲状腺機能亢進症を伴わず、下垂体病変のみを合併する例は少ない(グレード C1)。
遺伝学的検査は条件により IC を得た上で行うことが推奨される(グレード A)。
解説
MEN1 の 3 大病変である副甲状腺過形成、膵・消化管 NET、下垂体腺腫の本邦での罹患率はそれぞれおおよそ 95％、60％、50％である 1,2)。したがって、MEN1 が疑われる場合は MEN1
関連の 3 大病変である副甲状腺過形成、膵・消化管 NET、下垂体腺腫の有無についての検索が必須となる。手順として発端者の問診および家族歴聴取を行い、臨床症状を発端者と血縁者に分けて整理する。これによって MEN1 の病変が疑われた場合は多臓器にわたる検査が必要となる 1-3)。
副甲状腺過形成は MEN1 で最も頻度の高い中心疾患である。血液検査としてアルブミン補正
血清カルシウム、リンおよび副甲状腺ホルモン(インタクト PTH)測定を行う。画像診断では
US と Tc-MIBI シンチが有用で、次いで CT、MRI を行う 3,4)。膵・消化管 NET は、まず CT、MRI
および EUS を行い、機能性膵 NET 検索として血中のインスリン・ガストリン・グルカゴンなどを含めた膵ホルモン検査を行う。膵ホルモンが上昇していない場合も機能性膵 NET を常に念頭におく必要がある 5-8)。
下垂体腺腫が疑われた場合、機能性腫瘍ではプロラクチノー
マ、GH 産生腫瘍が大半を占めるため、まず血清プロラクチン、成長ホルモン、IGF-1 を測定する。さらに、非機能性腫瘍も念頭において視野検査、下垂体 MRI などを施行する 3,4)。
膵・消化管 NET の患者で副甲状腺過形成はないが下垂体病変が見つかった場合、下垂体偶発腫(incidentaloma)を考慮するべきである。MRI で 1cm 未満の microincidentalomas と診断される割合は 10-38％と高い。
前述した 3 大病変以外の MEN1 に罹患率の高い病変として、副腎皮質腫瘍(20％)と胸腺・気管支腫瘍(7％)が挙げられる 1,3)。これらの病変の検索のためには胸腹部 CT、MRI および USを行う。また、EUS は副腎腫瘍病変の診断率向上に寄与するとの報告もある 9)。最終的にはMEN1 遺伝子の変異解析を行い、確定診断をつける必要があるが、検出率は家族歴のある例
で約 90％、家族歴のない例では約 50％である 1,2)。遺伝学的検査については CQ 5-6 を参照。

110

文献
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(レベルⅣb)CQ 5-3

MEN1 の膵・消化管 NET では散発性の場合と診断法が異なるか？

推奨
多発性の小膵 NET が多く、CT や MRI で検出できないことが腫瘍存在の否定とはならず、EUSも行うよう推奨される(グレード B)。機能性膵・消化管 NET の局在診断には SASI テストが推奨される(グレード B)。

111

解説
MEN1 の膵・消化管 NET の特徴は、1)多発性、2)小病変、3)肝転移の頻度が散発性に比べて高い点である 1,2)。膵十二指腸領域に発生する NET に関しては、病理学的に膵と十二指腸の間に多数の顕微鏡的な微小 NET が多発している 3,4)。MEN1 の膵・消化管 NET の約半数はガストリノーマであり、多くは十二指腸粘膜下に画像ではとらえにくい小腫瘍として発生し、その約半数が初診時に多発している 3,4)。MEN1 のガストリノーマは十二指腸腫瘍であることが多いが、膵内にも腫瘍が散発性に発生することもある。さらに、散発例のインスリノー
マは 90％が単発性であるが、MEN1 では多発例が多いのが特徴である。したがって、術前のCT、MRI などで検出できない多発性の小病変もあり、そうした小病変の検出には EUS が有用である。
MEN1 の膵 NET の腫瘍径が 3cm を超えると肝転移の頻度が 23％と高くなり、うち 5％は死亡したとの報告もある 5)。したがって、腫瘍径の大きい症例の経過観察は肝転移などの遠隔転移の危険が増大する。また、肝転移の局在には術前の CT、MRI および US だけでなく、術中US が有用であり、術前に検出できなかった小病変が検出される機会も少なくない。
機能性膵・消化管 NET の局在診断には感受性および特異性が高い SASI テストが優れてい
る 2-4,6,7)。ただし、MEN1 に罹患率が高い副甲状腺過形成の存在時には高カルシウム血症によってガストリンやインスリンの分泌が亢進している。したがって、副甲状腺過形成の存在自体がガストリノーマやインスリノーマの診断を難しくするので注意を要する 1,8)。
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CQ 5-4

MEN1 の膵・消化管 NET では散発性の場合と治療法が異なるか？

推奨
多発性の小膵 NET が多く、肝転移率が高いため、術式の決定には腫瘍の数と局在を考慮す
ることが推奨される(グレード A)。
ガストリノーマは積極的な外科的治療の方が肝転移発生率が低く、低侵襲の外科的治療が推奨される(グレード B)。多発腫瘍を認める場合も、小さい非機能性腫瘍の多くは経過が良好であり、膵全摘術はできるだけ回避することが推奨される(グレード B)。機能性腫瘍の多発例や肝転移例では再発予防や減量目的の膵全摘術も考慮される(グレード C1)。
解説
MEN1 の治療は外科治療が第一選択である。MEN1 の膵・消化管 NET の特徴は、1)多発性、2)
小病変、3)肝転移の頻度が散発性膵・消化管 NET に比べて高い点であり、この特徴を考慮した合理的な外科治療が求められる 1,2)。腫瘍径 1cm 未満の非機能性 NET は経過観察が推奨されているが、腫瘍径が 1cm を超える場合は手術を考慮する 3)。特に MEN1 の非機能性膵 NETの腫瘍径が 2cm から 3cm の場合は 8 年間の経過観察で 23％が肝転移を来したとの報告もある 4)。また、MEN1 のガストリノーマ症例において積極的な外科治療を行った群の肝転移発
生率が 3-5％であるのに対し、保存的治療を行った群では 23-29％に達したと報告されている 5-7)。最近 Imamura ら 2)は良好な外科手術成績を報告し、海外でも同様の成績が示されており、MEN1 のガストリノーマの治療は薬物によるホルモン抑制治療からより積極的な外科治療へとシフトしつつある 1)。MEN1 患者に発生する機能性膵・消化管 NET の多くは十二指腸に発生するガストリノーマであり、その主な根治術として従来は膵頭十二指腸切除が行われてきたが、近年は膵頭十二指腸切除より低侵襲で同等の長期予後が期待できる膵温存
十二指腸全摘術の有用性が提唱されている 2)。
膵 NET の腫瘍多発例では術後の重篤な膵性糖尿病を考慮して膵全摘術を極力回避することが推奨され、腫瘍径 1cm 未満の非機能性腫瘍は経過観察が推奨される。一方、近年膵全摘
術の外科治療成績は安定してきており、膵頭部から膵体尾部に散在する多発病変に対しては長期予後向上を目指し、適応を選択して膵全摘術を行う施設が増加してきている 8,9)。肝転移症例に対しては、原発巣の完全切除が得られる耐術可能症例では積極的な肝切除が推奨されており、根治的肝切除だけでなく、減量目的の肝切除による長期予後向上も期待される 10)。
切除不能な転移を来した症例に対しては抗腫瘍薬、局所療法、支持療法が考慮される。その適応は基本的に散発例と同様である(内科治療・集学的治療の項を参照)。
文献
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CQ 5-5

MEN1 の膵・消化管 NET の推奨される経過観察法は？

推奨
定期サーベイランスは診療による症状の観察と画像検査、ホルモン測定が推奨される(グレード C1)。
解説
MEN1 では膵部分切除後や核出術後にも残存膵から新規病変が出現する可能性があるため、手術後も定期的な経過観察が必要となる。膵部分切除術や核出術を受けた患者では 16-20％
で腫瘍の再発を認める 1,2)。異なる機能性 NET が新規に発生する可能性があるので、経過観察では初発腫瘍の機能性の有無にかかわらず、腫瘍の存在を確認する画像診断および機能

114

性 NET を検出する複数のホルモン測定の両者が必要である。
スクリーニング目的の画像検査としては CT もしくは MRI が推奨される 3, 4)。ホルモン測定・
生化学検査としてはガストリン、空腹時インスリンおよび血糖は必須である。海外では非機能性 NET の血清マーカーとしてクロモグラニン A や膵ポリペプチド測定が推奨されているが、わが国では保険収載されていない。ソマトスタチン、VIP については頻度が低く 5,6)、
明確な臨床症状を呈するため定期検査で測定する意義は低い。
検査の頻度については、術後 3‐6 ヵ月後に 1 回、長期的には手術を行った腫瘍が機能性であった場合は関連ホルモンと生化学検査を術後 3 年までは半年ごと、4 年目以降は年 1 回測定することが勧められる 7)。画像検査は、非機能性 NET の経過観察を行っている場合は年 1回の検査を継続するのが妥当と考えられる。
定期検査の終了時期に関するコンセンサスはないが、膵 NET の累積発症率は高齢に至るまで増加しており 8)、生涯にわたるサーベイランスの継続が妥当である。しかしながら、60歳以降では新規発症は減少するため 9)、患者の希望を考慮の上で検査間隔を延ばすことも検討し得る。
文献
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115

ルⅣb)
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endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. Ann Intern Med. 1998;
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CQ 5-6

MEN1 の遺伝学的検査は推奨されるか？

推奨以下に示す臨床像もしくは家族歴を有する患者に対しては、本人の IC を得た上で行うことが推奨される(グレード B)。
・副甲状腺機能亢進症もしくは下垂体腫瘍の合併
・膵・消化管 NET の多発
・ガストリノーマ、特に十二指腸粘膜領域に発生した場合
・20 歳未満で発症したインスリノーマ
・MEN1 もしくは MEN1 関連病変の家族歴
解説
家族歴を有する典型的な MEN1 症例の場合は、発症者本人の確定診断のために MEN1 遺伝学的検査は必ずしも不可欠とはいえない。しかし、家系内の非発症者を発症前に診断するための情報として、遺伝子診断が必要である 1)。一方、臨床的な MEN1 の診断基準(下垂体・副甲状腺・膵内分泌臓器のうちの 2 臓器以上の病変あるいは 1 臓器病変＋MEN1 家族歴)を満たさない場合でも、次の場合は確定診断のために MEN1 遺伝学的検査が有効である。ガストリ
ノーマ、多発性膵・消化管 NET、多腺性副甲状腺病変、家族性副甲状腺機能亢進症、再発性
膵・消化管 NET、若年性(30 歳以下)の原発性副甲状腺機能亢進症、若年性(20 歳以下)インスリノーマなどは、MEN1 を疑う根拠として重要である 2-4)。
血縁者のキャリア診断は、サーベイランスを効果的に実施する(あるいはしない)ことができるので強く推奨される。その情報を得るための家系内罹患者の MEN1 遺伝学的検査も強く推奨される。血縁者の発症前診断などを実施する場合、発端者の変異情報を確認してから血縁者の遺伝子診断を行う(非発症の血縁者だけでの遺伝子診断はできない)。これにより
MEN1 家系構成員の変異保有状態が明らかとなる。変異を有する場合は、関連病変の早期発見治療に結びつくサーベイランスを実施する。変異を有しない場合は、サーベイランスは不要となる 5,6)。

MEN1 遺伝学的検査は、通常 610 アミノ酸からなる蛋白 menin をコードする癌抑制遺伝子 MEN1の coding exon 2-10 を周囲イントロンとともに PCR 直接シークエンス法で調べるのが一般

116

的である。変異検出率は家族歴のある例で約 90％、家族歴のない例では約 50％である 5)。
他の遺伝子診断でも同様だが、アミノ酸の変化するミスセンス変異が見いだされた場合は、病的意義があるか慎重に評価する必要がある。既報であるか、他の種でも保存されている
か、機能ドメインの変化か、3 次元構造に大きく影響するか、機能解析での機能はどうかな
どによって判断されるので、遺伝学的検査を扱っている専門医に確認しておくことが望ましい。上記の方法で変異が同定されない場合、MEN1 遺伝子の大きな構造変化 7)やプロモー
タ部位などの変化、他の遺伝子 CDKN1B/p27、p16、p18、p21 などに稀に変異が同定される場合がある(各々MEN1 遺伝子変異陰性例の 0.5-1％程度)8,9)。したがって、臨床的に強く疑われた場合以外はこれらの検索は通常行われない。むしろ、臨床的に MEN1 であることが否定できない場合、MEN1 変異が同定されなければ MEN1 phenocopy であると考えられる 2,10)。
文献
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コラム1) MEN1 の他病変を合併している場合に推奨される治療順位は？
複数の MEN1 関連腫瘍を有する患者における個々の病変の治療優先順位は、それぞれの患者の状況に応じて判断する必要があり、機械的な優先順位付けはできない。膵・消化管 NETの外科治療を考慮する場合には、副甲状腺機能亢進症、下垂体腫瘍、胸腺腫瘍の存在とこ
れらに対する治療の順序が問題となる。原則として副甲状腺の治療を第一に行う。高カル
シウム血症の是正が全身管理において重要と考えられるからである。しかし、副甲状腺機能亢進症が軽度で、膵・消化管 NET の治療が急がれる場合(ガストリノーマやインスリノー
マによる臨床症状が強度の場合、悪性例など)は膵の治療が優先されうる。下垂体腫瘍は通常緊急を要することは少ないが、膵・消化管 NET に悪性を疑わせる所見がなく、一方で下垂体腫瘍の増大による視野障害や正常下垂体機能の障害が認められる場合(ACTH 分泌不全による副腎不全がある場合など)には下垂体の治療を優先する必要がある。胸腺腫瘍は悪性度が高いため、発見されれば治療の優先順位は高い。副腎皮質腫瘍は通常非機能性で、腫瘍径も経過観察を許容するレベルにとどまることが多い。また、病変や患者の身体状況を評価した上で複数病変の同時手術も考慮できる。
2) 膵・消化管 NET 未発症の MEN1 患者のサーベイランスはどうすべきか？
MEN1 では発端者の遺伝子変異が同定されれば血縁者の発症前診断が可能となり、膵・消化管 NET の発症以前からスクリーニングを開始して、腫瘍の早期発見、早期治療につなげる
ことが可能となる。スクリーニングの開始時期と検査項目についてのコンセンサスはない
が、2001 年に発表された MEN 診療ガイドラインでは、インスリノーマについては 5 歳から、他の膵・消化管 NET については 20 歳からのスクリーニングを推奨している。血液検査に関118

しては、前者では空腹時インスリンと血糖値、後者についてはガストリン、クロモグラニ
ン A、グルカゴンなどの年 1 回の測定を推奨している。ただし、わが国ではクロモグラニン
A 測定は保険収載されていない。また、インスリノーマについては臨床症状が現れやすいので、あえて定期検査を行わなくともよいという考え方もある。この場合は両親に低血糖症状についてよく説明しておき、疑わしい症状が認められた場合には早急に子どもを受診させるよう指導しておく必要がある。
クロモグラニン A や膵ポリペプチドの測定が保険収載されていないわが国では、非機能性腫瘍の検出は画像検査が唯一の方法である。検査法は CT もしくは MRI が推奨される。遺伝
子変異が確認された未発症者に対しては、20 歳以降 3 年ごとの検査が推奨される。

119