薬のチェック112号
Web資料2024/3/5
薬のチェック編集委員会

Web資料１：カルシウム拮抗剤と出血
メタ解析結果を見る場合の注意点•出血合併症は消化管出血だけではない•臨床的には、消化管出血だけでなく、出血合併症全体をみるべき
消化管以外の出血例：a)外科手術後の出血b)くも膜下出血に対する止血手術後の再出血•この点を考慮して文献４のメタ解析論文の内容を批判的に吟味するランダム化比較試験（RCT）

Web資料２：
文献４のメタ解析結果[4] He Y et al. Aliment Pharmacol Ther.
2015 ;41:1246-55. doi: 10.1111/apt.13211.

症例対照研究症例対照研究のメタ解析結果（1.20)やコホート研究のメタ解析結果（1.44）は、全体のメタ解析結果（1.17)とほぼ同じ。
ランダム化比較試験（RCT）の結果（0.93)
だけが、症例対照研究やコホート研究の結果と異なっている。
コホート研究４件のRCTを詳しく調べてみよう

Web資料３：４件のRCTについて①②③④[10]

この論文では、
1)解説で提示した文献5 （ Legaultら、心臓弁置換術後の患者を対象）のRCT（⑤とする）で、カルシウム拮抗剤が出血を増加させることが認識されるきっかけとなった重要なRCTを取り上げていない。
2)その理由を考察すると、カルシウム拮抗剤との関係を「消化管出血」について調べていないことと理解できる。
「心臓弁置換術後の患者」であり、出血の合併があるために関連があるならとらえやすい。これを外しては、真の姿は得られないと考えられる。
3)４件のRCTが中、②PetrukのRCT[解説本文中文献10]は脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血患者を対象にした研究。
くも膜下出血の再出血を含め全出血頻度は24％だが、消化管出血は1.9％で全出血の10分の1にも満たない。
やはり出血全合併症について検討する必要がある。
4)①Celis論文では、NSAIDs使用者とNSAIDs未使用者別に全出血例が集計されていた。そこで、NSAIDsによる出血の影響のないNSAIDs未使用者での全出血例についてみると、カルシウム拮抗剤群24/1510 vs プラセボ群15/1372であった。
④のRCTでは全出血の頻度が不明なので除外。
5)そこで、記事本文で示した②と⑤のメタ解析（主解析）に加えて、感度分析として ①,②,⑤ のメタ解析を実施した。
なお、 ③Phillips論文はプラセボ対照でなく他降圧剤（ACE阻害剤）との比較であり、その後の追跡調査(文献⑥）では、ACE阻害剤（リシノプリル）に対するカルシウム拮抗剤（アムロジピン）のハザード比は0.99 （95%CI：0.88, 1.10）と大幅に差が縮まっている。

Web資料４：Celis 論文の結果
NSAIDsはそれだけで出血を起こしやすい薬剤である。
NSAIDs長期使用者は、害反応なく使用できている人で、出血も含めて害反応が起こりにくい可能性がある。
しかし、 NSAIDsによる影響がどのように働いているか不明であるので、NSAIDsによる出血への影響のない
NSAIDs未使用者での全出血例についてみた。
カルシウム拮抗剤群24/1510
vs プラセボ群 15/1372 であった。

Web資料５：2件のRCTのメタ解析結果（主解析結果）
ランダム効果(random effect)による統合オッズ比1.76 (0.56, 5.50)は症例対照研究のメタ解析結果（1.20：1.00, 1.45）や、コホート研究のメタ解析結果（1.44：0.86, 2.40)と矛盾しない

試験⑤ Legault 1996 [5]オッズ比（95％CI）

10/75 vs 3/74

3.64（0.88, 21.31）

試験②Petruk 1988 [10]1.11（0.49, 2.48）

統合オッズ比1.76 (0.56, 5.50)

18/72 vs 19/82

P = 0.3342
I2=57.7%

Web資料７：３件のRCTのメタ解析結果（感度分析）

試験⑤ Legault 1996 [5]3.64（0.88, 21.31）

試験②Petruk 1988 [10]1.11（0.49, 2.48）

試験①Celis 2001

1.46（0.73, 3.01）

統合オッズ比1.49 (0.95, 2.34)
P = 0.103
I2=15.1%

10/75 vs 3/74

18/72 vs 19/82

24/1510 vs 15/1372

試験①を加えるとオッズ比は約1.5、異質性I2が15％と小さく、p値も0.1と、より強い関連が認められた。主解析を用いても、感度分析の結果を用いても、症例対照研究のメタ解析結果（1.20：1.00, 1.45）やコホート研究のメタ解析結果（1.44：0.86, 2.40)とほぼ一致する危険度となった。したがって、カルシウム拮抗剤そのものが出血傾向を助長しうると結論できる。

Web資料６：カルシウム拮抗剤と出血に関するRCT報告①～④が解説引用文献[4] He Y らがメタ解析したRCT４件①Celis H, Thijs L, Staessen JA, et al. Interaction between nonsteroidal anti-inflammatory drug intake and calcium-channel
blocker-based antihypertensive treatment in the Syst-Eur trial. J Hum Hypertens. 2001; 15: 613-8. doi:
10.1038/sj.jhh.1001235. PMID: 11550107② 解説引用文献[10] Petruk KC, West M, Mohr G, et al. Nimodipine treatment in poor-grade aneurysm patients. Results of amulticenter double-blind placebo-controlled trial. J Neurosurg. 1988; 68:505-17. doi: 10.3171/jns.1988.68.4.0505. PMID:
3280746③Phillps W, Piller LB, Williamson JD, et al. Risk of hospitalized gastrointestinal bleeding in persons randomized to diuretic,
ACE-inhibitor, or calcium-channel blocker in ALLHAT. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013; 15: 825-832. PMID: 24283598④Poole-Wilson PA, Kirwan BA, Vokó Z, et al. Safety of nifedipine GITS in stable angina: the ACTION trial. Cardiovasc
Drugs Ther. 2006; 20:45-54. doi: 10.1007/s10557-006-6312-4. PMID: 16552473⑤ 解説引用文献[5] Legault C, Furberg CD, Wagenknecht LE, et al. Nimodipine neuroprotection in cardiac valve
replacement: report of an early terminated trial. Stroke. 1996; 27: 593-8. doi: 10.1161/01.str.27.4.593. PMID: 8614913⑥ 文 献 ③ を さ ら に 長 期 追 跡 し た 調 査 ： Du XL, Simpson LM, Tandy BC et al. Risk of hospitalized and nonhospitalized gastrointestinal bleeding in ALLHAT trial participants receiving diuretic, ACE-inhibitor, or calcium-channel
blocker. PLoS One. 2021 Nov 18;16(11):e0260107. doi: 10.1371/journal.pone.0260107. eCollection 2021.PMID: 34793552