薬のチェック108号

Web資料2023/6/23
薬のチェック編集委員会

オミクロンXBB亜系株の推移：日本でも、 3月で約50％にhttps://www.bousai.metro.tokyo.lg.jp/_res/projects/default_project/_page_/001/027/736/20230413_05.pdf

東京都の公表データ

https://www.mhlw.go.jp/content/001091819.pdf
W18：5/1-5/7には,ほぼ100％がXBBにと予測

民間検査機関の検体に基づくゲノムサーベイランスによる
各株・系統検出割合の推定
国立感染症研究所

COVID-19 Data Explorer - Our World in Data
https://ourworldindata.org/explorers/coronavirus-data-explorer?facet=none&country=JPN~GBR~USA&Interval=7-day+rolling+average&Relative+to+Population=true&Color+by+test+positivity=false&Metric=Variants

オミクロン
XBB亜株
合計

2023/6/5

英国

98%

米国
英国
日本

98%

XBB 9%+ XBB.1.5 48%+ XBB.1.16 29%= 86%

2023年４月以降の日本ではXBBが急増,6月第１週で86％

Omicron変異株BQ1.1.に:nirmarelvir+ritonavirは効力維持、Mabは全滅

パキロビッドの有効性は、オミクロン株流行時の米国における２つの観察研究で指摘されている。

・モノクローナル抗体は、XBB、BQ1.1.には完全に無効：全滅
・抗ウイルス剤のニルマトレルビル（パキロビッド）は効力を維持
・ただし、レムデシビル、モルヌピラビル（ラゲブリオ ）は無効化

①起源ワクチン4回後

二価ワクチンも、起源ウイルスに対する中和抗体を作るのみ。
変異株には効かない③ SARS-CoV-2既感染で、起源２～４回後＋BA5二価②起源２～４回後＋BA5二価

9) Kurhade C, Zou J, Xia H et al https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36473500/
Low neutralization of SARS-CoV-2 Omicron
BA.2.75.2, BQ.1.1 and XBB.1 by parental mRNA vaccine or a BA.5 bivalent booster.
Nat Med. 2023 Feb;29(2):344-347. doi: 10.1038/s41591-022-02162-x. PMID: 36473500

Abstract
The newly emerged severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron sublineages, including
the BA.2-derived BA.2.75.2 and the BA.5-derived BQ.1.1
and XBB.1, have accumulated additional spike mutations
that may affect vaccine effectiveness. Here we reportneutralizing activities of three human serum panels
collected from individuals 23–94 days after dose 4 of aparental mRNA vaccine; 14–32 days after a BA.5 bivalent
booster from individuals with 2–4 previous doses ofparental mRNA vaccine; or 14–32 days after a BA.5 bivalent
booster from individuals with previous SARS-CoV-2
infection and 2–4 doses of parental mRNA vaccine. The
results showed that a BA.5 bivalent booster elicited a highneutralizing titer against BA.4/5 measured at 14–32 days
after boost; however, the BA.5 bivalent booster did not
produce robust neutralization against the newly emerged
BA.2.75.2, BQ.1.1 or XBB.1. Previous infection substantiallyenhanced the magnitude and breadth of BA.5 bivalent
booster-elicited neutralization. Our data support a vaccine
update strategy that future boosters should match newly
emerged circulating SARS-CoV-2 variants.

①起源ワクチン4回後②起源２～４回後＋BA5二価③起源２～４回後＋BA5二価（SARS-CoV-2既感染）を比較：・BA.5 二価Vaxは、新しいBQ.1.1、
XBB.1 に対して中和抗体を作らず。
・変異が新しいほど、産生少ない。
・既感染者は未感染より産生多い。

10) Wang Q, Iketani S, Li Z et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36580913/
Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants.
Cell. 2023 Jan 19;186(2):279-286.e8. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.018. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36580913
ハイライト
・ BQ.1、BQ.1.1、XBB、XBB.1 は、最強の耐性変異株である。
・二価ブースターを含めてワクチンによる中和抗体価は著しく低い。
・モノクローナル抗体はすべて変異株に無効となった。
・これら変異株のACE2受容体への親和性は起源ウイルスと同程度。

Substantial Neutralization Escape by SARSCoV-2 Omicron Variants BQ.1.1 and XBB.1
11) Miller J et al NEJM 2023 Feb 16;388(7):662-664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36652339/
doi: 10.1056/NEJMc2214314. Epub 2023 Jan 18.PMID: 36652339

SARS-CoV-2各種変異株、とくにBQ, XBB などに対するモノクローナル抗体と抗ウイルス剤の阻害効果
12) Imai M et al. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants
BQ.1.1 and XBB https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36476720/
NEJM 2023 Jan 5;388(1):89-91. doi: 10.1056/NEJMc2214302.

1.

2.

3.

横軸のスケールが全く異なることに注意
3.ニルマトレビル
1.レムデシビル
2.モルヌピラビル
1.と2.の横軸スケールを3.ニルマトレルビルの横軸に合わせるとSARS-CoV-2各種変異株、とくにBAQなどに対するモノクローナル抗体と抗ウイルス剤の阻害効果

ニルマトレルビル（パキロビッド）

3剤の
濃度の
スケールを
揃えると

実質、有効なのは
ニルマトレルビル（パキロビッド）のみ

レムデシビル（ベクルリー）

モルヌピラビル（ラゲブリオ）

12) Imai M et al. NEJM 2023 Jan 5;388(1):89-91. doi: 10.1056/NEJMc2214302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36476720/

（https://www.m3.com/clinical/journal/27625）ではモルヌピラビルでCOVID-19患者の入院・死亡減らず と報じている。

16) Butler CC, et al. Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse
outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial. Lancet. 2022 Dec 22. Online ahead of print.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36566761/

要旨（翻訳とまとめ：薬のチェック）
ワクチン接種済みの高リスクのCOVID-19患者に、通常ケアにモルヌピラビルを追加して入院と死亡が減少するかどうかを確認するために、英国で多施設、非遮蔽、ランダム化比較試験が実施された。対象者を通常ケア群と、通常ケア＋モルヌピラビル
群（モルヌピラビル上乗せ群）に、ほぼ１：１にランダムに割り付けられた。
解析対象の99％は少なくとも１回はワクチンを接種し、93％は３回以上接種していた。ほぼ１：１にランダムに割り付けられ、発症から28日以内の全入院または死亡主
要評価項目とした。解析対象者数と結果は以下のとおり。
モルヌピラビル上乗せ群（平均55.7歳）；105人/12,529人（0.84％）
通常ケア群（平均56.5歳）： 98人/12,525人（0.76％）
補正オッズ比1.06、95％信頼区間0.81-1.41）であった。
重篤な有害事象は、モルヌピラビル上乗せ群50人/12,774人（0.39％）
通常ケア群45人/12,934人（0.35%）
で、モルヌピラビルに関連すると判断されたものはなかった。

モルヌピラビル元論文

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36566761/

16) Butler CC, et al. Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse
outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial. Lancet. 2022 Dec 22. Online ahead of print.
Background: The safety, effectiveness, and cost-effectiveness of molnupiravir, an oral antiviral medication for SARS-CoV-2, has not been established in vaccinatedpatients in the community at increased risk of morbidity and mortality from COVID-19. We aimed to establish whether the addition of molnupiravir to usual care
reduced hospital admissions and deaths associated with COVID-19 in this population.
Methods: PANORAMIC was a UK-based, national, multicentre, open-label, multigroup, prospective, platform adaptive randomised controlled trial. Eligible
participants were aged 50 years or older-or aged 18 years or older with relevant comorbidities-and had been unwell with confirmed COVID-19 for 5 days or fewer
in the community. Participants were randomly assigned (1:1) to receive 800 mg molnupiravir twice daily for 5 days plus usual care or usual care only. A secure,web-based system (Spinnaker) was used for randomisation, which was stratified by age (<50 years vs ≥50 years) and vaccination status (yes vs no). COVID-19
outcomes were tracked via a self-completed online daily diary for 28 days after randomisation. The primary outcome was all-cause hospitalisation or death within
28 days of randomisation, which was analysed using Bayesian models in all eligible participants who were randomly assigned. This trial is registered with ISRCTN,
number 30448031.
Findings: Between Dec 8, 2021, and April 27, 2022, 26 411 participants were randomly assigned, 12 821 to molnupiravir plus usual care, 12 962 to usual care alone,and 628 to other treatment groups (which will be reported separately). 12 529 participants from the molnupiravir plus usual care group, and 12 525 from the usual
care group were included in the primary analysis population. The mean age of the population was 56·6 years (SD 12·6), and 24 290 (94%) of 25 708 participants
had had at least three doses of a SARS-CoV-2 vaccine. Hospitalisations or deaths were recorded in 105 (1%) of 12 529 participants in the molnupiravir plus usual
care group versus 98 (1%) of 12 525 in the usual care group (adjusted odds ratio 1·06 [95% Bayesian credible interval 0·81-1·41]; probability of superiority 0·33).
There was no evidence of treatment interaction between subgroups. Serious adverse events were recorded for 50 (0·4%) of 12 774 participants in the molnupiravir
plus usual care group and for 45 (0·3%) of 12 934 in the usual care group. None of these events were judged to be related to molnupiravir.
Interpretation: Molnupiravir did not reduce the frequency of COVID-19-associated hospitalisations or death among high-risk vaccinated adults in the community.
Funding: UK National Institute for Health and Care Research.

19) Shah MM, Joyce B, Plumb ID et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36454693/

MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Dec 2;71(48):1531-1537. doi: 10.15585/mmwr.mm7148e2.PMID: 36454693

2022 年 4 月 1 日から 8 月 31日までの間に18 歳以上で、COVID-19 と診断された人が1,713,120 人いた。このうち、
699,848 人 (40.9%) が選択基準を満たした。
診断後 5 日以内に198,927 人にパキロビッドが使用され、
500,921 人 に は 使 用 さ れ なかった。

19) Shah MM et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022:;71(48):1531-1537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36454693/

まとめ
既知の知見：パキロビッドは、軽度から中等度の入院していないCOVID-19 の成人患者のうち重篤化リスクが高い場合に推奨されている抗ウイルス剤である。
本調査の追加知見：米国でCOVID-19と診断された成人（既感染者やワクチン既接種者含む）で、パキロビッド
が、診断後 5 日以内に処方された人は、処方されなかった人より、診断後 30 日以内の入院率が 51% 低くかった。
公衆衛生上の意味：パキロビッドは、特に高齢者や複数の基礎疾患を持つCOVID-19重症化リスクの高いグルー
プで禁忌がない場合には、ワクチン接種に関係なく提供すべきである。

19) Shah MM et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(48):1531-1537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36454693/

合併症１つだけ

合併症なし

合併症なし

ただし、50歳未満で合併症が１つだけ、50歳以上でも合併症がない人に対しては無効であった。

主アウトカム：14日以内入院または28日以内死亡 20) Dryden-Peterson S et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36508742/
2023;176(1):77-84. doi: 10.7326/M22-2141.
パキロビッドなし

パキロビッド処方

14日以内入院
0.60[0.44-0.81]

28日以内死亡
0.29[0.12-0.71]

調査方法：
2022 年 1 月 1 日から 7 月 17 日のオミクロン
流行時 に、マサチューセッツ州とニューハンプ
シャー州で 150 万人の患者にケアを提供する大規
模な医療システムにおいて調査を実施した。50歳以上で COVID-19 に感染し、パキロビッドに禁忌でない入院していない成人 44,551 人(90.3%
がワクチンを 3 回以上接種)を対象とした。
結果:
研究期間中、12,541 人 (28%) にパキロビッドが処方され、32,010 人 (72%)には処方されなかった。パキロビッド群は高齢で、合併症が多く、ワクチン接種を受けている人が多かった。
入院または死亡の複合アウトカムは、パキロ
ビッド群 69 人 (0.55%)、非パキロビッド群で310
人 (0.97%) であった (調整リスク比 0.56 [95% CI、
0.42 ～ 0.75])。
入院の調整リスク比：0.60[0.44-0.81]
死亡の調整リスク比：0.29[0.12-0.71]であった。

Killingley B et al. Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge in young adults.

引用文献外 Nat Med. 2022 May;28(5):1031-1041. doi: 10.1038/s41591-022-01780-9. Epub 2022 Mar 31.PMID: 35361992
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361992/
Virus was first detected in the throat but rose to
Abstract
higher levels in the nose, peaking at ~8.87
Since its emergence in 2019, severe acute respiratory significantly
log10
copiesmilliliter (median, 95% confidence
syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has caused interval (8.41, per
Viable virus was recoverable fromhundreds of millions of cases and continues to circulate the nose up to9.53)).
~10
days
after inoculation, on average.
globally. To establish a novel SARS-CoV-2 human There were no serious adverse
events. Mild-to-moderate
challenge model that enables controlled investigation of symptoms were reported by
16 (89%) infected
pathogenesis, correlates of protection and efficacy participants, beginning 2-4 days
after inoculation,
testing of forthcoming interventions, 36 volunteers whereas two (11%) participants remained
aged 18-29 years without evidence of previous infection (no reportable symptoms). Anosmia asymptomaticor dysosmia
or vaccination were inoculated with 10 TCID50 of a developed more slowly in 15 (83%) participants.
Nowild-type virus (SARS-CoV-2/human/GBR/484861/ quantitative correlation was noted between VL and2020) intranasally in an open-label, non-randomized symptoms, with high VLs present even in asymptomatic
study (ClinicalTrials.gov identifier
NCT04865237 ; infection.
funder, UK Vaccine Taskforce).
All infected individuals developed serum spike-specificAfter inoculation, participants were housed in a high- IgG
neutralizing antibodies. Results from lateral flow
containment quarantine unit, with 24-hour close testsand
werestrongly associated with viable virus, andmedical monitoring and full access to higher-level modeling showedthat twice-weekly rapid antigen tests
clinical care. The study's primary objective was to could diagnose infection
before 70-80% of viable virus
identify an inoculum dose that induced well-tolerated had been generated.
infection in more than 50% of participants, with
with detailed characterization and safety analysis
secondary objectives to assess virus and symptom ofThus,
this first SARS-CoV-2 human challenge study inkinetics during infection. All pre-specified primary and young
adults, viral kinetics over the course of primary
secondary objectives were met.
with SARS-CoV-2 were established, with
Two participants were excluded from the per- infection
implications
public health recommendations andprotocol analysis owing to seroconversion between strategies to for
affect SARS-CoV-2 transmission. Future
screening and inoculation, identified post hoc. Eighteen studies will identify
immune factors associated with(~53%) participants became infected, with viral load protection in those theparticipants who did not develop(VL) rising steeply and peaking at ~5 days after infection or symptoms
and define the effect of priorinoculation.
immunity and viral variation on clinical outcome.

要旨

Killingley B et al. Nat Med. 2022 May;28(5):1031-41 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361992/ doi: 10.1038/s41591-022-01780-9.

2019年の出現以来、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2 (SARS-CoV-2) は数億人に発症させ、世界中に蔓延し続けている。病因研究や感染制御との関係、今後必要になる治療介入の効力試験を容易にすることを目的として
SARS-CoV-2のヒト感染実験モデルを確立するために、感染歴やワクチン接種歴のない18～29歳のボランティア 36
人に対して、野生型ウイルス (SARS-CoV-2/human/GBR/484861/2020) TCID50 の10単位を非盲検非ランダム的に鼻腔内に接種した (ClinicalTrials.gov NCT04865237 ; 資金提供者、英国ワクチンタスクフォース)。
接種後、参加者は高度封じ込め隔離室に収容され、24時間の厳重な医学的監視が行われ、高度な臨床ケアを受けた。事前に設定した研究の主目的は、十分に忍容性のある感染を参加者の50％以上に誘発する接種量を特定することであり、副次目的は感染中のウイルス量と症状の変化（動態）を評価することとした。
事前に指定された主目的と副次目的はすべて達成された。スクリーニング時と接種の間にセロコンバージョンを起こした２人はプロトコール適合解析（perprotocol analysis）から除外した。34人中18人（約53％）が感染し、ウイルス量（VL）は急激に上昇し、接種後約5日でピークに達した。ウイルスは最初に喉で検出されたが、鼻で著しく高いレベルに上昇し、中央値で約 8.87 log10 コピー/ｍLのピークに達した (95% 信頼区間 (8.41、9.53))。生
きたウイルスは接種後平均10日間、鼻から回収できた。重篤な有害事象はなかった。
感染者18人中16人（89％）が、接種後2～4日から軽度から中等度の症状を報告したが、2人（11％）は無症状のままであった（症状の報告がなかった）。 15 人 (83%) に嗅覚脱失または嗅覚障害が起きたが遅くに発症した。ウ
イルス量と症状の間には相関関係は認められず、無症候性感染でもウイルス量は多かった。すべての感染者は、血清スパイクに特異的なIgG抗体と中和抗体が発現した。
迅速抗原検査（lateral flow test）の結果は生存ウイルスと強く関連しており、モデリングにより、週2回の迅速抗原検査により、生存ウイルスの70～80％が生成される前に感染を診断できることが示された。
したがって、若年成人を対象としたこの最初のSARS-CoV-2ヒト感染実験で得られた詳細な感染の特徴と安全性が分析されたことで、SARS-CoV-2の一次感染過程におけるウイルス量の変化（動態）が確立されたので、SARSCoV-2 の感染に関わる公衆衛生上の推奨や戦略の考察に役立つと考える。
今後は、感染や症状を発症しなかった人における防御の免疫因子を特定し、臨床転帰に影響する事前の免疫状態
やウイルスの違いの影響を明らかにするための研究を実施する予定である。

感染実験による詳細なウイルス量の比較
レムデシビルはウイルス量を減らさない

Killingley B et al. doi: 10.1038/s41591-022-01780-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361992/

鼻のウイルス濃度
AUCは差なし
喉ではAUCもピークも差なし

レムデシビルで、鼻のウイルス濃度がピークに到達する日が遅くなるGottlieb RL et al. NEJM 2022; 386(4):305-15
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34937145/

レムデシビルが軽症COVID-19の入院を防止したとする試験結果でも、ウイルスは変化なし。したがって重症化（入院）の減少はウイルス減少とは無関係→免疫抑制によるみかけの症状軽減（タミフル同様）のためかも
引用文献外DOI: 10.1056/NEJMoa2116846* Baseline stratification factors wereresidence in a skilled nursing facility (yes orno), age (<60 years or ≥60 years), andcountry (UnitedStates or outside the United States). Covid19 denotes coronavirus disease 2019, andNC not calculated.
adolescents, none had a Covid-19–related
hospitalization or death from any cause by
day 28.

D7のウイルス変化量：有意差なし

underwent randomization, received at least
one infusion of remdesivir or placebo, andmet eligibility criteria
as defined in protocol amendment 2 orlater.
§ The analysis was conducted post hoc.
¶ The value is the least-squares mean.
⁇‖ On the FLU-PRO (Influenza PatientReported Outcome) Plus questionnaire,
which was adapted for patients with Covid19, alleviation of
Covid-19 symptoms was defined as mild or
absent symptoms.
** The value is the rate ratio.