日呼吸誌●原8（4），2019229

著

COPD 患者に対する SABA アシストユースの効果は LABA の有無により異なる
狩野ｂ
裕久ａ，

白木

加賀城美智子ｂ 中島晶ｂ

治典ｂ

安藤
安部守秀ｂ崇ｂ

野田進藤純也ｂ

丈ｂ

堀翔ｂ

要旨：COPD患者での短時間作用性β2 刺激薬（SABA）アシストユースが労作時呼吸困難の改善に有用と報告されている．本研究の目的は定期吸入薬の違いによるアシストユースの効果を検証することである．2013年 9 月から 2015 年 1 月に COPD 患者 72 人に SABA アシストユース前後で漸増シャトルウォーキングテスト（ISWT）を行い，運動耐容能を評価した．長時間作用性抗コリン薬（LAMA）群では歩行距離の差が 14.4±9.3 mであったが，長時間作用性β2 刺激薬（LABA）群では 4.1±6.4 mであり，運動耐容能改善に乏しい傾向にあった．定期吸入薬の違いで SABA アシストユースの効果に違いがある可能性がある．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，短時間作用性β2 刺激薬，アシストユース，インダカテロール，漸増シャトルウォーキングテスト

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Short-acting beta-2 agonist (SABA),
Assist use, Indacaterol, Incremental shuttle-walking test (ISWT)緒

今回，我々はこの臨床的疑問を検討するためのパイ

言ロット研究として，長時間作用性気管支拡張薬を定期吸

慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患（chronic obstructive pulmonary

入中の COPD 患者に対して，SABA であるプロカテロー

disease：COPD）は気流閉塞を特徴とする疾患であり，ル（procaterol）吸入前後に漸増シャトルウォーキング

薬物治療の第一選択は長時間作用性気管支拡張薬であテスト（incremental shuttle-walking test：ISWT）を用る1）．COPD 診断と治療ためのガイドライン第 5 版では，

いて運動耐容能の変化を評価，検討したので報告する．

長時間作用性抗コリン薬（long-acting muscarinic antag-研究対象と方法

onist：LAMA）を第一選択とし，長時間作用性 β2 刺激薬（long-acting beta-2 agonist：LABA）でも代用可とされ，2013 年 9 月から 2015 年 1 月までの間に，大垣市民病院

重症例はLAMA/LABA配合剤が推奨される ．一方，短時通院中の安定期 COPD 患者で，運動耐容能評価のために間作用性 β2 刺激薬（short-acting beta-2 agonist：SABA）

ISWT が必要と判断され，かつ本研究に同意が得られたは運動時の呼吸困難の予防に有効とされ，SABA を運動症例を対象とした．長時間作用性気管支拡張薬を使用し前に追加吸入する，いわゆる「SABA アシストユース」ていない症例，過去 3 ヶ月以内に呼吸機能検査が行われにより quality of life（QOL）や運動耐容能を改善できるていない症例，明らかに気管支喘息を合併していると判ことが報告されている2）〜5）．近年，気管支拡張効果が強断された症例，呼吸機能検査で 1 秒量の予測値に対する1）くなった LABA が上市されている． これらの強力な実測値の割合（％FEV1）が 80％以上の軽症患者は除外

LABA が投与されている患者においては，SABA の追加した．在宅酸素療法や吸入ステロイド薬の併用は解析対

吸入は呼吸困難の改善効果が得られず，逆に有害事象が象とした．

より強く現れるのかもしれない．

患者は朝に長時間作用性気管支拡張薬を使用し，ISWTは 16 時より行った．十分な安静の後に 1 回目の ISWT を

連絡先：狩野 裕久〒 700‒8558 岡山県岡山市北区鹿田町 2‒5‒1ａｂ

岡山大学病院呼吸器・アレルギー内科

大垣市民病院呼吸器内科（E-mail: kotobukikaho.hiro@gmail.com）（Received 14 Dec 2018/Accepted 08 Apr 2019）行い，歩行距離を測定した．ISWT は標準法に基づいて行った6）．1 回目の ISWT が終了後 5 分間安静とし，プロカテロールを 20 µg 吸入した．その後，さらに 20 分間安静の後に 2 回目の ISWT を行い，再び歩行距離を測定した（図 1）．各々の ISWT の前後で Borg scale，経皮的動
脈血酸素飽和度（SpO2），血圧，脈拍数，呼吸数を記録日呼吸誌

2308（4），2019

図 1 研究プロトコール．1 回目の incremental shuttle-walking test（ISWT）終了 5 分後にプロカテロール 20 µg を吸入し，さらに 20 分間の安静の後に 2 回目の ISWT を行った．

表1
全例（n=72）
性別，男性
年齢，歳
BMI，kg/m2
VC，L％VC，％
FEV1，L％FEV1，％
IC，LmMRC
0/1/2/3

患者背景LABA 群（n=54） LAMA 群（n=18）6951
1872.5（54〜88）
73.5（57〜88）
70（54〜82）
21.0（14.7〜29.7） 20.55（14.7〜26.9） 21.9（17.9〜29.7）
2.95（1.70〜4.49） 2.84（1.70〜4.49） 3.17（2.39〜4.35）
89.2（62.6〜121.0） 88.15（62.6〜121.0） 92.1（69.8〜113.9）
1.15（0.56〜2.43） 1.045（0.57〜2.43） 1.33（0.56〜2.18）
49.0（18.9〜79.9） 49.0（21.0〜79.9） 49.9（18.9〜77.6）
1.98（1.03〜3.22） 1.88（1.03〜3.22） 2.28（1.21〜3.12）
6/19/39/8

3/14/29/8

3/5/10/0

0.568
0.2680.049
0.022
0.470
0.117
0.682
0.019
0.096

性 別，mMRC 以 外 は 中 央 値（ 範 囲 ）．mMRC：modiﬁed Medical Research Council，LABA：long-acting beta-2 agonist，LAMA：long-acting muscarinic antagonist．

し，また ISWT測定中は SpO2 と脈拍数を経時的に測定しU 検定で行い，3 群間の比較は Kruskal-Wallis の検定でた．すべての患者に文書を用いて研究内容を説明し，同行った．すべての解析は SPSS Statistics 23（IBM, New意を得た．なお本研究は大垣市民病院倫理委員会の承認（42109102‒1）を得て行った．

York, USA）を用いて行い，統計学的有意差を ＜0.05 とLABAを含む吸入薬を定期吸入している患者を LABA群，LAMA のみを定期吸入している患者を LAMA 群とした．

成績して解析を行った．また，LABA 群のなかでもインダカ85 人の患者に本試験を行い，データ欠損や％FEV1≧

テロール（indacaterol）を含む吸入薬を定期吸入してい80％と軽症であった 13 人を除外し，72 人を解析対象としる患者をインダカテロール群，サルメテロール（salme-た．患者背景を表 1 に示す．LABA群 54 人，LAMA群 18terol）を含む吸入薬を定期吸入している患者をサルメテ人であった．LABA群は有意に最大吸気量（IC）が低く，ロール群としてサブグループ解析も行った．患者背景は

modiﬁed Medical Research Council（mMRC）息切れス

中央値と範囲で示し，その他の項目は平均値±標準誤差

ケール 3 は LABA 群にのみ存在した．両群で使用していで示した．患者背景の項目のうち，性別の比較は Fisher

た定期吸入薬を表 2 に示す．LABA 群のうち，インダカの正確確率検定で行い， その他の項目の比較は Mann-テロール群が 41 人（75.9％），サルメテロール群が 13 人

Whitney の U 検定で行った．SABA アシストユース前後（24.1％）であり，LAMA併用は 30 人（55.6％）であった．

での各評価項目に対する比較は Wilcoxon 符号付き順位

SABA アシストユース前後での ISWT の平均歩行距離検定で行い，その他の 2 群間の比較は Mann-Whitney のは，全例を対象とすると，SABA 吸入後に歩行距離の有定期吸入薬の違いがアシストユースの効果に与える影響

231

意な延長を認めた（378.9±18.9 m vs 385.6±19.8 m， ＝は有意に増悪していたが，収縮期血圧の上昇はみられな0.048）が，LABA 群（363.7±20.7 m vs 367.8±21.0 m，かった．その他，SpO2 や拡張期血圧，脈拍数，呼吸数に＝0.145），LAMA 群（424.4±42.6 m vs 438.9±47.1 m，おいても有意な変化はみられず，動悸や振戦を訴える患＝0.164）とすると有意差は検出されなかった．全例およ者もいなかった．

び LABA 群，LAMA 群における SABA アシストユース

考

前後での ISWTの歩行距離の差を図 2Aに示す．全例では察

6.7±5.3 m，LABA 群では 4.1±6.4 m，LAMA 群では 14.4

本研究は COPD 患者を対象に，定期吸入している長時±9.3 m であった．LABA 群では LAMA 群よりも歩行距間作用性気管支拡張薬の違いによって，SABA アシスト離が伸びなかったが，有意差は認められなかった（ ＝ユースの効果に影響があるかどうかを検討したパイロッ0.509）．LABA 群をインダカテロール群，サルメテロート研究である．本研究の結果，LABA を定期吸入していル群に分けて，LAMA 群も合わせて 3 群で比較した結果

る場合には SABAアシストユースを行っても運動耐容能を図 2B に示す．インダカテロール群では 0.2±7.9 m，サの改善効果が乏しい傾向にあること，また，心循環器系

ルメテロール群では 16.2±9.1 mの歩行距離延長がみられへの有害事象はみられないが呼吸困難が強くなること，た．インダカテロール群は最も歩行距離が伸びなかった

以上の 2 点が本研究で示唆された．

が，これらの群間で有意差はみられなかった（ ＝0.448）．

SABA を日常生活動作前に吸入する SABA アシスト

表 3 に ISWT終了直後に測定した Borg scale，SpO2，収ユースの機序として，藤本らは SABA により 1 秒量の増縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数，呼吸数を示す．SABA

加や動的肺過膨張の軽減を介して運動耐容能が改善する

アシストユース前後で比較すると，全例での Borg scale

ことを報告している2）．本研究では，定期吸入薬の違いで群分けを行い，SABA アシストユースの効果を評価し

表2LABA 群

LAMA 群A

定期使用していた気管支拡張薬定期吸入薬

症例数（例）

インダカテロール単剤＋チオトロピウム＋グリコピロニウム
サルメテロール単剤＋チオトロピウム＋グリコピロニウム

21911391

チオトロピウム単剤
グリコピロニウム単剤153た．各群間の比較ではいずれも有意な差は認めなかったが，LABA 群，特にインダカテロール群で SABA アシス
トユースを行っても ISWT の歩行距離が伸びない傾向にあった．インダカテロールは β2 受容体に対する固有活性が高く，同じ LABAのサルメテロールと比較して強い気管支拡張効果とその持続が特徴である7）．本研究からこのような強力な LABA を定期吸入している場合には，SABA を追加吸入しても上乗せ効果が乏しい可能性が示
唆された．

B

図 2 アシストユース前後での ISWT歩行距離の差．
（A）全例では 6.7±5.3 m，LABA群では 4.1±6.4 m，LAMA群では 14.4±9.3 m であった．LABA 群と LAMA 群の間での有意差は認められなかった（ ＝0.509）．（B）インダカテロール群では0.2±7.9 m，サルメテロール群では 16.2±9.1 m であった．LAMA 群も合わせたこれらの群間で有意差は認められなかった（ ＝0.448）．

日呼吸誌

232

表38（4），2019アシストユース前後での ISWT 後のバイタルサイン
アシストユース前 アシストユース後

Borg scale
全例
LABA 群
LAMA 群
SpO2（％）
全例
LABA 群
LAMA 群
収縮期血圧（mmHg）
全例
LABA 群
LAMA 群
拡張期血圧（mmHg）
全例
LABA 群
LAMA 群
脈拍数（回 /min）
全例
LABA 群
LAMA 群
呼吸数（回 /min）
全例
LABA 群
LAMA 群

5.0±0.2
5.0±0.2
4.8±0.55.3±0.2
5.3±0.3
5.4±0.6

0.017
0.069
0.101

87.3±0.687.4±0.787.2±1.487.0±0.687.1±0.7
86.7±1.2

0.122
0.288
0.226

158.4±2.8155.9±3.5165.9±3.8153.2±3.0150.9±3.3160.1±6.5

0.010
0.016
0.266

88.3±1.987.2±2.3
91.4±2.486.1±1.884.0±2.1
92.4±3.3

0.257
0.147
0.794

110.0±1.9111.1±2.2
106.7±3.8111.0±1.9111.5±2.2109.6±3.9

0.197
0.571
0.096

25.7±0.625.7±0.625.8±1.525.8±0.625.9±0.7
25.7±1.6

0.639
0.5940.932

平均値±標準誤差，ISWT：incremental shuttle-walking test．

一般に SABA の 有害事象としては脈拍数増加や血圧距離の差が強く出なかった理由として考えられる．COPD上昇といった心循環器系への影響，また動悸や振戦と患者では労作時呼吸困難が原因で休んでいる時間が多くいった症状が知られている8）9）．心循環器系への影響は β1なり，これが運動耐容能を低下させ，さらに労作時呼吸受容体に対する SABA の有害事象と考えられるが，本研困難を増悪させるという負のスパイラルが大きな問題で究ではいずれの群においてもこのような有害事象はみらある．SABA アシストユースは単回での運動耐容能改善

れ な か っ た． こ れ は 先 行 研 究 2）〜4） と も 同 様 で あ り，効果は限定的であるが，楽に動けることを実感して繰りSABA であるプロカテロールが β2 受容体に高い選択性を返し使用することでその効果を発揮する3）12）13）．佐藤ら3）有している10）ためと考えられ，LABAに SABAを追加しはアシストユースを繰り返し継続することで患者の呼吸ても安全性に問題はない可能性が示唆された．しかしな困難および QOLの改善につなげるためには，SABAをいがら，実際の処方にあたっては患者にこれらの症状を注つどんなときに吸入するのかを，具体的に示していく必意喚起する必要がある．一方，Borg scale は LABA 群，要があると述べている．辻村ら13）は身体活動量計解析ソ

LAMA 群ともに悪化する傾向にあった．LAMA 群ではフトを用いた SABA 使用のタイミング指導により，身体歩行距離が延長した影響も考えられるが，LABA 群では活動量が増加したことを報告している．LABA 使用中のあまり歩行距離が伸びなかったにもかかわらず，Borg

患者に対する SABAアシストユースの長期効果についてscaleが増悪していた．疲労の影響が残ったためではないは，本研究の結果から否定するものではない．身体活動かと考える．

性が低下している患者にはアシストユースを試み，少し本研究では，運動耐容能の測定として ISWTを用いた．

でも楽に動けると感じる患者には日常生活のなかでどの漸増運動負荷試験である ISWT は運動耐容能の差が検出ように使用するのかを相談しながら，患者が動くきっかされにくいとされており，今回の検証に適切な手法ではけを作ることが大切と考える．

なかったかもしれない．LAMA吸入中の患者を対象としわが国において短時間作用性気管支拡張薬は SABAがた先行研究では SABA アシストユース前の歩行距離が一般的に使用されているが，Ikeda ら14）は短時間作用性258〜281 m であった 2）11）のに対し，本研究では 379 m と抗コリン薬（short-acting muscarinic antagonist：SAMA）ベースの運動耐容能が比較的保たれていたことも，歩行も，COPD 患者において SABA 同様の気管支拡張効果が定期吸入薬の違いがアシストユースの効果に与える影響あることを示している．LABA使用中の患者においては，SAMAをアシストユースとして使用することを検討しても良いかもしれない．
本研究は閾値の設定が困難であったためにパイロット研究として計画し，統計学的な症例数の設定が行われていない．単施設の連続症例で行ったために，各群の症例数や患者背景にばらつきが生じ，呼吸困難の強い症例がLABA群に偏っていた．また，特に LAMA群の症例数が少なく，統計学的有意差を検出できなかった可能性がある．本研究の結果については限定的で，一般化が可能とはいえないため，より明確な仮説のもとに適切な症例数での検討が必要である．

233of life in patients with severe COPD. Int J Gen Med
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LABA，特に強力な LABA であるインダカテロールを

a 24-h duration of action. J Pharmacol Exp Ther
2006; 317: 762‒70.

定期使用している患者では SABAアシストユースを行っ

8）Salpeter SR, et al. Cardiovascular eﬀects of beta-ても，運動耐容能の改善効果が乏しい傾向にある．また，SABA アシストユースによる心循環器系への有害事象はみられないが，呼吸困難症状を増悪させる可能性がある．
COPD 患者に対して，SABA アシストユースを行うことで運動耐容能や QOL が改善することが知られているが，定期吸入薬の違いで SABAアシストユースの効果に違いが生じる可能性があり，今後検証する必要があると考えられた．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

agonists in patients with asthma and COPD: a metaanalysis. Chest 2004; 125: 2309‒21.
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234

日呼吸誌

8（4），2019

Abstract

The effectiveness of the assisted use of SABA on patientswith COPD depends on whether LABA is inhaled or notHirohisa Kano a, b, Akira Shiraki b, Morihide Ando b, Jyunya Noda b, Sho Hori b,
Michiko Kagajyo b, Harunori Nakashima b, Takashi Abe b and Joe Shindo ba

Department of Respiratory and Allergy Medicine, Okayama University Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, Ogaki Municipal Hospital

The short-acting beta-2 agonist (SABA) assist use protocol aids patients with chronic obstructive pulmonary
disease (COPD). The purpose of this study was to investigate the eﬀect of regularly inhaled long-acting bronchodilators on SABA assist use. Between September 2013 and January 2015, exercise tolerability was evaluated using the incremental shuttle-walking test (ISWT); we tested 72 patients with COPD before and after SABA assistuse. In the long-acting muscarinic antagonist (LAMA) group, the diﬀerence in walking distance was 14.4±9.3 m,
whereas in the long-acting beta-2 agonist (LABA) group the distance was 4.1±6.4 m. Thus, any improvement inexercise tolerance tended to be minimal in the LABA group. This implies that diﬀerences in the periodicity of inhaled medicine may aﬀect the utility of SABA assist use.