薬のチェック112号
Web資料2024/３/5
薬のチェック編集委員会

Web資料１：C-SSRS（Columbia Suicidality Severity Rating Scale：コロンビア自殺重症度評価尺度)
日本語訳（薬のチェック編集委員会訳）
Suicidal ideation:
1. Wish to be dead (passive)
2. Non-specific active suicidal thoughts(no method, intent, or plan)
3. Active suicidal ideation with any methods(not plan) without intent to act
4. Active suicidal ideation with some intent
to act, without specific plan
5. Active suicidal ideation with specific planand intent

自殺念慮:
1. 死にたいと思う（受動的）
2. 非特異的な積極的な自殺願望（方法や意図、計画はない）
3. 何らかの手段の想起を伴う積極的な自殺念慮だが（計画はせず）、行動する意思はない
4. 具体的な計画はないが、ある程度の行動する意思を伴う積極的な自殺念慮
5. 具体的な計画と意思を持った積極的な自殺念慮

Suicidal behavior:
1. Completed suicide
2. Actual suicide attempt
3. Interrupted suicidal attempt
4. Aborted suicide attempt
5. Preparatory acts or behavior towards
making a suicidal attempt

自殺行動（自殺行為）
1. 自殺完遂（自殺既遂）
2. 実際に自殺未遂（実行に及ぶが生存、自殺企図）
3. 自殺未遂の中断（実行に及ぶも途中で中断）
4. 自殺未遂だが不行使（実行に及びかけたが中止）
5. 自殺をするための準備行為または行動をする

Non-suicidal self-injurious behavior

自殺を目的としない自傷行為

Web資料２：

思春期肥満者対象リラグルチドRCTにおける自殺事象

One suicide, which occurred in the liraglutide group, was assessed by theinvestigator as unlikely to be related to the trial treatment.
試験開始約340日目（使用中）にリラグルチド群の１人が自殺完遂、両群各１人の自殺未遂は、使用終了後97日目と92日目に生じていた。
However, 1 participant in the liraglutide group committed suicide approximately 340 days after theinitiation of treatment, and 2 participants (1 per treatment group) reported a suicide attempt during the26-week follow-up period (Tables S7 and S8). The site investigators and sponsor deemed these threeevents as unlikely to be related to the trial treatment. The data monitoring committee reviewed suiciderelated events during the trial and recommended that the trial continue in accordance with the protocol.

Web資料3 リラグルチド（Saxenda）思春期肥満者対象試験
における背景因子としての精神症状の比較
At baseline, 24 patients (9.6%) reported a previous
diagnosis of psychiatric disorder (positive responseto a question asking if they had any psychiatricdisorders), with the following conditions reported:• 2 patients reported that they had experienced
suicide behavior (1 patient in the liraglutide groupand 1 patient in the placebo group)• 9 patients were diagnosed with depression orother mood disorders (5 patients in the liraglutidegroup and 4 patients in the placebo group)• 11 patients were diagnosed with anxiety (8patients in the liraglutide group and 3 patients inthe placebo group)• 9 patients were diagnosed with sleep disorder (3patients in the liraglutide group and 6 patients inthe placebo group)

ベースラインにおいて、24 人 (9.6%) がそれまでに精神障害と診断されたことがある(精神障害があるかどうかを尋ねる質問に対する陽性反応) を報告。以下の症状である。
• 2人が自殺行動を経験したと報告した（リラグルチド群 1人、プラセボ群 1人）• 9人がうつ病またはその他気分障害と診断されたことがある（リラグルチド群5人、プラセボ群者4人）• 11 人が不安症と診断されたことがある（リラグルチド群 8 人、プラセボ群3人）• 9人が睡眠障害と診断されたことがある（リラグルチド群3人、プラセボ群6人）

Web資料4 ウゴービ第３相試験における精神症状関係の除外基準（中略）[10]Wilding JPH et al. STEP 1 Study. NEJM 2021;384(11):989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183 Suppl. Appendixより

6.4 Exclusion criteria
16. History of Major Depressive Disorder within
the last 2 years
17. History of other severe psychiatric disorders,e.g., schizophrenia, bipolar disorder
18. A PHQ-9 score of ≥ 15
19. Any lifetime history of a suicidal attempt
20. A history of any suicidal behaviour in the lastmonth prior to randomisation
21. Any suicidal ideation of type 4 or 5 on theC-SSRS in the last month prior to randomisation

日本のウゴービ申請資料概要より
被験者の福祉を保護し、被験者が試験を完了する可能性を高めるために、以下の除外基準を適用し、重度な精神障害を有する又は過去に有していた被験者は第3 相試験への組み入れから除外した。
スクリーニング前2 年以内に大うつ病性障害の既往を有する被験者
その他の重大な精神障害（統合失調症、双極性障害など）と診断された被験者
スクリーニング時のPHQ-9 のスコアが15 点以上の被験者
これまでに自殺企図の既往を有する被験者
スクリーニング前の30 日以内に自殺行為のあった被験者
スクリーニング前の30 日以内にC-SSRS の4 型又は5 型に該当する自殺念慮を有する被験者

Web資料５a ウゴービ思春期RCT（STEP TEENS）自殺事象背景の偏り
表49：C-SSRS の概要、自殺念慮 and/or 自殺行動を有する対象者（安全性解析集団）[19]より

Web資料５b：ウゴービの思春期肥満者対象RCT（STEP TEENS）：
対象者の自殺事象既往歴の偏り
12割合（ ％ ）10

W群に対するP群のオッズ比
3.8（95%CI：1.1, 13.3）
P=0.0298
ウゴービ(W)

6

プラセボ(P)

4
20

3.0

10.4

既往（背景）
自殺事象

4/133 vs 7/67

0.0

試験中

1.5(有害事象）

自殺事象

0/133 vs 1/67

Web資料６a ウゴービ成人主要３相試験における自殺事象既往歴の偏り [20]第 3 相漸増３試験 (4373,4374,4375)対象者の C-SSRS (自殺念慮/行動)結果を表155に示す。
表 155: C-SSRS、自殺念慮/行動を有する対象者の割合、漸増３試験(4373,4374,4375)

スクリーニング時生涯既往歴
C-SSRS回答者数

ウゴービ2.4mg プラセボ
人（％）
人（％）
自殺念慮/行動
自殺念慮
自殺行動

ベースライン（試験開始直前）
C-SSRS回答者数

自殺念慮/行動
自殺念慮
自殺行動

Web資料６b ウゴービ成人主要第３相試験における自殺事象既往歴の偏り
リスク比(95％信頼区間）

自殺事象既往自殺事象既往30/2116 vs 28/1260

0.64 (0.39, 1.06)

開始直前自殺事象
開始直前自殺事象
1/2104 vs 2/1248

0.30 (0.04, 2.26)

統合リスク比
統合リスク比0.615(0.37, 1.01)
1 25
リスク比（95％信頼区間）

0.02 0.05 0.1 0.2

0.5

P=0.0557
I2=0%Web資料7a

ウゴービ第３相主要試験中における自殺事象の報告 [21]この分母はウゴービ第３相STEP１～STEP４の合計

自殺念慮
上記自殺念慮はすべてSTEP１～STEP３試験ウゴービ群2116人、プラセボ群1261人で報告された有害事象である。なお、この他、STEP４試験では、全例にウゴービの用量漸増がなされ、2.4mg４週間実施後に、継続群とプラセボ切り替え群で比較がなされた。この試験において、漸増中に１人、プラセボ切り替え初日に自殺念慮を覚えたと報告されている（次スライド）。

Web資料7b

STEP4（4376試験）の全員対象漸増中と直後における自殺事象[21]合計803人全員にウゴービ漸増
この間に１人*a535人
268人
ここで１人*bに自殺事象

プラセボが用いられた初日に*bに認められた自殺事象はウゴービの使用中の事象とみるべき。
したがって、4376試験を考慮に入れると、ウゴービ使用後の803人中２人の自殺事象が追加となる。なお、*bは、290日目にも自殺事象が報告されたが、ウゴービ群とプラセボ群との自殺事象の既往の比較が不自然に開示されていないため、290日目の有害事象はプラセボ群に生じたと判断して比較することはできない（次スライド参照）。

Web資料7c：STEP4（4376試験）の既往歴と試験中の自殺事象（C-SSRS）[21]
Because of the difference in trial design, including a
run-in period, the C-SSRS data for trial 4376 wereanalyzed separately:●At screening, the subjects made a lifetime
assessment. Sixteen subjects (2.0%) had suicidal
ideation prior to the start of the trial and none hadsuicidal behavior.
● At week 0, 3 subjects (0.4%) had suicidalideation (none were type 4 or type 5) and nosubjects had suicidal behavior.
●After the start of run-in period up to (but notincluding week 20), 1 subject had suicidal ideation(type 1) and no subjects had suicidal behavior.
●At week 20, no subjects had suicidal ideation orsuicidal behavior.
● After randomization up to and including week 68,
1 subject (0.2%) in the semaglutide 2.4 mg groupand 3 subjects (1.1.%) in the placebo group hadsuicidal ideation. A subject in the placebo group
had suicidal ideation of type 4 as well as suicidalbehavior.

漸増期間などにおける試験設計の違いのため、4376
試験のC-SSRSデータは個別に分析した。
●スクリーニングの際の生涯評価では対象者（803人）中16人(2.0%)が試験開始前に自殺念慮を有したが、自殺行動はなかった。
●0週(註：ランダム化前のベースライン調査時）には、3人の対象者 (803人中0.4%)に自殺念慮があり(4型あるいは5型ではない)、自殺行動はなかった。
●漸増開始後（19週まで、20週目を含まず）、1人に自殺念慮（１型）があり、自殺行動はなかった。
●20週目では、自殺念慮や自殺行動を起こした人はいなかった。
●無作為化後、68週までに、セマグルチド2.4mg群の1人(0.2%)、プラセボ群の3人(1.1%)に自殺念慮があった。プラセボ群の１人には4型の自殺念慮と自殺行動を認めた。

本誌コメント：ウゴービが漸増の20週間全員に使用され、自殺事象の既往歴をウゴービ群とプラセボ群とで比較していないので、両群使用中の自殺事象を比較することはできない。

本文図（微修正）：GLP-1作動剤の自殺事象の危険度（RCTのメタ解析）
オッズ比（95%信頼区間)
OR（下限, 上限）
7.47(0.42,158.6)

リラグルチド成人(米添付書)
6/3384 vs 0/1941 [4]リラグルチド思春期(Kelly)
1/125 *a vs 0/126 [8]3.05(0.19,無限大)

ウゴービ (FDA文書) [21]5/2116 vs 1.23/1260 *b2.42(0.31,114.8)

統合オッズ比(条件付最尤法)

6.86(1.03,290.6)

0.1

1 2

10

100 500

オッズ比（95％信頼区間）

P=0.0413
I2=0%＊a: リラグルチド群の１人は自殺完遂＊b:プラセボ群２人に、自殺事象既往歴のリスク比0.615を乗じて補正した結果

Web資料８(番外)：SELECT試験における初期120日までの自殺

8.5.9. Psychiatric Disorders
Blinded Data
Blinded data as reported in the NDAand 120-day safety update identified
4 subjects in the SELECT CVOT
with fatal events of suicide (1 suicide
attempt and 3 completed suicides thatwere listed as fatal events). As theevents are blinded, an assessment ofsuicide with semaglutide cannot becompleted at this time.

8.5.9. 精神障害盲検データ
NDA（新薬申請） で報告されてた盲検データと 120 日間の安全性更新情報によれば、SELECT CVOT試験において被験者 4 人に致死的な自殺事
象 (自殺未遂１人、自殺完遂３人)があったと判明している。事象は、盲検化されているため、これら自殺事象が、セマグルチドによるものかどうかの評価は現時点では完了できていない。

Web資料９a（番外）：自殺事象のメタ解析にリラグルチドの160w試験のデータを含めなかった理由について[1]160週試験：le Roux CW et al. SCALE Obesity Prediabetes NN8022-1839 Study Group.

Lancet. 2017;389(10077):1399-1409. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30069-7.

１）この試験は、56週（70週）で1度Key-openして集計し、論文[2]として公表し、添付文書上、68週までのデータで、リラグルチド群に5/2481、プラセボ群に0/1242の自殺事象が判明済みである。
[2] Pi-Sunyer X et al. SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A Randomized, Controlled
Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):11-22.
doi: 10.1056/NEJMoa1411892.

２）したがって、それ以降における自殺事象の報告・登録に影響しうる。
３）途中で群を移動したりしていて複雑であり、適切にランダム割り付けが保たれているかどうか不明
４）このため、160週まで追跡した報告[1]における自殺事象については、メタ解析に含めないこととした。
以下に、その詳細について、述べる。

160週RCT週（週 ）で 度キー解除し自殺事象集計
また 、途中で群を移動したりしていて複雑であり 、適切にラン ダム割り付け が保たれているか不明 。

Web資料９b（番外）56週（68-70週）RCTおよび160週RCTのフロー図
6856週（68-70週）RCT701

Web資料９ｃ（番外） 56週（70週）RCT の試験デザイン

56～70wでKey-openして集計。
リラグルチド群5/2481, PL群0/1242の自殺事象が判明済み。そのため、それ以降のRCTにおける自殺事象の報告・登録に影響しうる。
また、途中で群を移動したりしていて複雑であり、適切にランダム割り付けが保たれているかどうかも不明。
これらを考慮し、160週まで追跡した報告における自殺事象については、メタ解析に含めないことにした。

Web資料９d（番外）リラグルチド 56週（70週）＆160週RCTの試験デザイン

ここで1度Key-openして集計しリラグルチド群５人、PL群０人の自殺事象があったことが判明
その後の群分けも移動があり、2群の比較性が検証されていない

Web資料９e（番外）リラグルチド 56週（70週）＆160週RCTの試験デザイン