日呼吸誌●原

1（4），2012283

著

慢性肺アスペルギルス症の予後因子の検討：
ガラクトマンナン抗原値は予後推定に有用か
藤内

智ａ

堂下

和志ｂ

高橋

政明ｂ

山本

泰司ｂ

西垣

豊ａ

藤田

結花ｂ

山崎

泰宏ｂ

藤兼

俊明ｂ

武田

昭範ｂ

要旨：慢性肺アスペルギルス症の予後因子を明らかにするために，アスペルギルス沈降抗体検査陽性によって臨床的に診断された慢性肺アスペルギルス症 129 例に対し，患者因子（年齢，性別，body mass index，
基礎呼吸器疾患）および抗体陽性時の検査所見（真菌所見，ガラクトマンナン抗原値，β-d グルカン値）と予後との関連性を検討した．その結果，診断時のガラクトマンナン抗原値が 0.5 以上の症例では，0.5 未満の症例に比べ有意に生存期間が短く（p＜0.01），死亡リスクも高かった（オッズ比 2.94，p＝0.007）．他の因子と生存期間，予後の間に関連性は認められなかった．血清ガラクトマンナン抗原値は生体への侵襲性を反映していると考えられ，慢性肺アスペルギルス症の予後因子となりうる可能性が示唆された．
キーワード：慢性肺アスペルギルス症，予後因子，ガラクトマンナン
Chronic pulmonary aspergillosis，Prognositic factors，Garactomannan緒

待される．そこで本研究では CPA 症例を後ろ向きに検言討し，診断時の臨床所見あるいは検査所見から予後因子

慢性肺アスペルギルス症（chronic pulmonary aspergillosis：CPA）は，従来陳旧性肺結核，胸部手術後などを背景に発症する呼吸器疾患と理解されてきた．しかの検索を行った．

対象と方法

し，近年の我が国の年齢構成や疾病構造の変化に伴い，2000 年 1 月〜2008 年 12 月の間に旭川医療センターで

慢性閉塞性肺疾患（COPD），
非結核性抗酸菌症（NTM），

診療した陳旧性肺結核，COPD，NTM，肺のう胞症，

特発性肺線維症（IIPs）などの慢性呼吸器疾患を基礎に

IIPs，気管支拡張症などの慢性呼吸器疾患症例中，咳嗽，発症する CPA 症例の報告が散見されている1）〜3）．我が喀痰，血痰などの呼吸器症状や発熱，食欲低下，体重減

国の深在性真菌症診断・治療ガイドラインでは臨床診断

少などの全身症状を認め，抗菌療法に不応性の胸部 X例に対する標的治療が示されているが ，CPA ではしば

線画像の悪化があり，アスペルギルス抗体検査（沈降抗しば合併する細菌感染や基礎呼吸器疾患そのものが病態

体法）が陽性となった症例を，慢性肺アスペルギルス症を複雑化し，咳嗽・喀痰・血痰といった局所症状にとど（CPA）と診断した．予後が明らかであった CPA 129 例

4）まるものから発熱・体重減少などの全身症状を有するもを対象として，患者因子（年齢，性別，body mass indexのまでその臨床像がさまざまであり，治療開始の判断に（BMI），基礎呼吸器疾患）および抗体陽性時の検査所見迷うこともまれではない．したがって，診断時に CPA（真菌所見，ガラクトマンナン抗原値，β -d グルカン値）

患者の予後を推定することは臨床的に重要であり，そのと予後との関連性を検討した．抗体検査陽性日を起算日

予後因子を明らかにすることは，治療が予後に与える影とし，2010 年 12 月 31 日までの予後を生存期間として響を検討していくうえでも重要な示唆を与えることが期算出した．肺癌および他臓器の悪性腫瘍を合併する症例
は，予後解析に与える影響を避けるため対象から除外し連絡先：藤内智ａ

国立病院機構旭川医療センター臨床研究部

ｂ

同 呼吸器内科〒070‑8644 旭川市花咲町 7‑4048（E-mail: fujiuchi@asahikawamc.hosp.go.jp）（Received 7 Oct 2011/Accepted 2 Feb 2012）

た．真菌所見は喀痰，気管支洗浄液からアスペルギルス
糸状真菌が分離されるか，細胞診，組織診断検体で糸状菌が確認された場合を陽性とした．沈降抗体検査はアス
ペルギルス FSK1 キット（Mercia Diagnostics）を使用
してゲル内二重拡散法で検出し，真菌菌体成分 2 μg/ml
に対し沈降線が形成された場合を陽性と判定した．ガラ

日呼吸誌

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Table 1 Patientsʼ backgrounds and prognoses andrelative risks according to underlying pulmonary
diseasePatientsʼ backgrounds and prognoses
Alive

Table 2 Laboratory findings at diagnoses and prognoses and relative risks according to laboratory findings
Laboratory findings at diagnoses and prognoses

Deadp value

Age
70.2
73.0
Gender［No.（％）］
Male69（80.2）
36（83.7）
Female17（19.8）
7（16.3）
BMI［No.（％）］
47（54.7）25（58.1）＜19 kg/m2
39（45.3）
18（41.9）＞19.0 kg/m2
Underlying pulmonary disease［No.（％）］
Old TB
29（33.7）
16（37.2）
NTM
12（14.0）7（16.2）COPD
18（20.9）6（14.0）Bulla
14（16.3）
4（9.3）
IIPs
11（12.8）8（18.6）BE2（2.3）
2（4.7）

0.16

0.63

0.12

0.68

Relative risk according to underlying pulmonary disease
Old TB
NTM
COPD
Bulla
IIPs
BE

1（4），2012

Odds ratio（95％ CI）

p value

0.89
1.63
1.11
0.92
1.32
0.68

（0.59‑1.34）（0.95‑2.77）（0.67‑1.83）（0.50‑1.69）（0.77‑2.29）（0.23‑1.95）

0.59
0.07
0.69
0.78
0.31
0.47

Alive
Dead
［No.（％）］ ［No.（％）］
Isolation of fungi
Negative65（75.6）
Positive21（24.4）
Galactomannan（cutoff index）‑0.4
48（55.8）
0.5‑0.9
16（18.6）
1.0‑1.48（9.3）
1.5‑
14（16.3）
Serum β -d glucan‑9.944（51.2）
10.0‑14.9
19（22.1）
15.0‑19.99（10.5）20.0‑
14（16.2）

p value30（69.8）
13（30.2）

0.48

13（30.2）
15（34.9）6（14.0）9（20.9）＜0.01

21（48.8）8（18.6）4（9.3）
10（23.3）＜0.78

Relative risk according to laboratory findings
Odds ratio（95％ CI）

p value

1.16
2.99
0.80

（0.49‑2.78）（1.33‑6.71）（0.29‑2.18）

0.74
0.01
0.66

Isolation of fungi
Galactomannan（＞0.5）
β -d-glucan（＞20）

器疾患別の死亡リスク解析では NTM を背景に有する症
例では死亡リスクが高い傾向が認められた（Table 1）．

クトマンナン抗原とβ -d グルカンは，それぞれプラテリ

検査所見別検討では，ガラクトマンナン抗原値を 4 群

アアスペルギルス ELISA キット（富士レビオ），ファに分割して検討すると予後の間に有意な分布差が認めら

ンギテック G テスト MK キット（生化学工業）を用い

れ，ガラクトマンナン抗原値が 0.5 以上の症例ではそれて測定し，ガラクトマンナン抗原はカットオフ値 0.5 以未満の症例よりも有意に死亡リスクが高かった（OR：上を，β -d グルカンは 20 pg/ml 以上を陽性とした．生2.94，p＝0.007）（Table 2）．ガラクトマンナン抗原値 0.5

存群，死亡群における解析項目の差はχ 検定，死亡オッ

以上と 0.5 未満の 2 群間の生存期間の解析ではガラクト2ズ比（odds ratio：OR）は重回帰分析，生存期間の差はマンナン抗原 0.5 以上の群で有意に生存期間が短かった

logrank 検定を用いた．解析は SPSS ソフトウェアで行（p＜0.03）（Fig. 1）．

い危険率 5％以下を有意とした．

結

果

考

察

CPA では，比較的短期間に病変が進行し全身状態が

平均年齢は 71.1 歳，男性 105 例，女性 24 例であり，悪化していく症例から長期間病変が安定しているものま

基礎呼吸器疾患の症例数と頻度はそれぞれ陳旧性肺結核

で，個々の症例ごとにその臨床経過が多彩である5）．し45 例（34.9％），COPD 24 例（18.6％），
NTM 19 例（14.7％），

たがって診断時において患者の予後を推定する因子を明IIPs 19 例（14.7％），肺のう胞症 18 例（14.0％），気管らかにすることは臨床的にきわめて重要な課題と考えら

支拡張症 4 例（3.1％）であった．真菌所見陽性症例はれる．ガラクトマンナン抗原陽性カットオフ値である 0.5

34例（25.3％），
ガラクトマンナン抗原陽性は68例（52.7％），

は侵襲性アスペルギルス症を対象に設定されており6），β -d グルカン陽性は 25 例（19.4％）であった．

CPA の診断に用いる際には留意が必要であるが7）8），今

患者因子別の予後の解析では，年齢，性別は予後に差回の研究の結果，沈降抗体陽性によって臨床的に診断さを認めず，また栄養状態の指標として用いた BMI は対れた CPA の診断時のガラクトマンナン抗原値が 0.5 以

象の平均値である 19 kg/m2 以上と 19 kg/m2 未満の 2 群

上と 0.5 未満の症例の予後を比較した場合，高値群で予に分けて検討したが，有意差を認めなかった．基礎呼吸後不良であることが明らかになり，ガラクトマンナン抗CPA の予後因子の検討

285

は検討項目から除外した．また診断時における発熱ある
いは倦怠感などの全身症状も予後を推定するうえで重要な因子と推定される．実際に今回の対象 129 例のうち死亡した 43 例中，呼吸器感染，呼吸不全が死因となった
29 例では終末期に発熱や全身倦怠感などを認めていた．
しかし診断時，すなわち抗体陽性時点では全身症状は軽微な例が多く，特に外来通院時などの定期検査の際の採血で抗体陽性が判明した CPA 症例では全身症状に関する記録の欠落が多く，残念ながら今回は検討することができなかった．
Fig. 1 Survival rate according to serum galactomannan value. Higher serum galactomannan level（morethan 0.5 cutoff index）at diagnosis results in significantly increasing mortality.

胸部画像による予後因子の検討も必要であろう．以前の我々の検討では病変肺葉数が多い例や下葉に病変が進展している例では予後が悪いことを報告しているが2），主病変の所見も予後因子としての検討が必要である．典
型的な病変パターンとしては空洞，浸潤影，線維化，胸膜病変，菌球などがあり，今回の対象についても画像所

原の予後因子としての有用性が示唆された．一方で，ガ見別に分類を試みたが，程度の差こそあるもののほとん

ラクトマンナン抗原カットオフ値を 1.0 または 1.5 にしどの症例では複数の所見が混在して認められ，解析が困た場合，あるいはカットオフ値別に層別化した 4 群間比難であった．

較での検討においては，予後，生存期間解析に有意な差今回検討した症例の多くは，診断後いずれかの時点ではみられなかった．また，ガラクトマンナン抗原値と生抗真菌剤の投与を受けている．特に予後不良例では長期存期間の間には推計学的に有意な相関は認められなかっ観察期間に複数の薬剤の投薬・中止・変更・再開などがた．すなわち，今回の成績ではガラクトマンナン抗原値

複雑に行われているため解析することができなかったが，のカットオフを 0.5 にして 2 群間で比較した場合におい治療が予後に影響している可能性は十分に考えられる．

てのみ，予後との関連性が示されたものであり，ガラク

現在 CPA に対する薬物療法が長期予後に及ぼす影響をトマンナン抗原値の上昇と疾患の重症度が相関するかは検討した報告は多くないが，短期間の治療効果について明らかではない．しかし CPA の予後因子を検討した報は徐々に研究成果が報告されるようになっており9），長告は検索した限り認められず，本来生体内に存在しない

期成績の報告が待たれる．

ガラクトマンナン抗原が血清から検出されることが生体

今回の対象の 50％生存期間は 54ヶ月と，Nam らの成への侵襲の程度を反映している可能性は否定できないた

績と同様であり10），CPA の予後は必ずしも良好とは言め，ガラクトマンナン抗原値と CPA の重症度，あるいいがたい．今後は CPA に対する薬物治療が患者の長期は予後との関連については今後も検証の余地はあると考予後に与える影響を明らかにする研究が求められており，えられる．

使用する抗真菌剤の種類，開始時期，投与量，投与期間

患者因子としての糖尿病合併あるいはステロイド内服

等々解明すべき点は多い．このような研究を進める場合などの免疫低下状態が，予後に影響を与える可能性を推に，適切な対象を選択するための予後因子の検討は重要測して検討を行ったがいずれも有意な予後因子ではなであり，今後は多施設共同前向き研究によってこれらのかった．しかし NTM を基礎疾患として発症する CPA

問題を解決していく必要があると考えられる．

では，死亡リスクが高い傾向が認められたことは興味深

引用文献

い．近年 NTM を基礎に発症する CPA が増加傾向にあることが指摘されていることから3），NTM に合併した
CPA 症例では慎重な経過観察が必要になるかもしれない．
その他の因子として，診断時の症状を予後との関連について検討することは重要と考えられる．しかし，
咳嗽，喀痰，血痰などの局所症状は定量的評価が困難であるうえ，CPA の場合背景にさまざまな呼吸器疾患を有しており，これらの呼吸器症状は交絡する因子と判断し今回

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chronic pulmonary aspergillosis including simple aspergilloma. Eur Respir J 2011; 37: 865‑72.
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日呼吸誌

1（4），2012

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スペルギルス症臨床診断例におけるガラクトマンナ

Abstract

Serum galactomannan value as a prognostic value in chronic pulmonary aspergillosis
Satoru Fujiuchi a, Kazushi Doushita b, Masaaki Takahashi b, Yasushi Yamamoto b, Akinori Takeda b,
Yutaka Nishigaki a, Yuka Fujita b, Yasuhiro Yamazaki b and Toshiaki Fujikane b
Department of Clinical Research, National Hospital Organization Asahikawa Medical Center
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Asahikawa Medical Centerab

To elucidate prognostic factors for chronic pulmonary aspergillosis（CPA）, we conducted a single instituteʼs
retrospective study. We reviewed medical records of CPA patients managed in our hospital from January 2001 to
December 2008. A patient was enrolled after meeting all of the following criteria: 1）clinical manifestations, such as
cough, bloody sputum, hemoptysis, pyrexia, or dyspnea; 2）radiological findings, such as a new infiltrative shadow,
cavitary expansion, hyperplasia of the cavity wall, progressive pleural thickening, or niveau formation; 3）antimicrobial refractory inflammation; and 4）presence of aspergillus precipitin. We defined date of diagnosis at the dayof the positive aspergillus precipitin test. Survival period was evaluated since the day of diagnosis. The serum galactomannan and the β -d glucan value at the time of diagnosis were applied for analytical data. Age, gender, BMI,
and underlying pulmonary diseases did not affect prognosis. Isolation of fungi and serum β -d glucan value at diagnosis did not affect mortality. However, a higher serum galactomannan level（more than 0.5 cutoff index）at diagnosis results in significantly increasing mortality. This study suggested that CPA patients who present higher serum galactomannan should be considered for early intervention.