eLetter 2021年秋号

第8回

日本心不全学会・学会賞受賞に際して百村 伸一
自治医科大学名誉教授、日本心不全学会名誉会員（社会医療法人 さいたま市民医療センター 院長）

このたびは、日本心不全学会、学会賞を授与いただいたことは大変光栄で過分なことと受け止めている。

（MRA）については1999年のRALES試験においてスピロノラクトンがNYHA III度以上のHFrEF患者の死亡率を私がこのような栄誉ある賞を授与いただくことができ30％抑制することが明らかになり、その後2011年にはたのも東大関係では故村尾覚先生、杉本恒明先生、故飯より選択性の強いエプレレノンがNYHA II度以上の塚昌彦先生、学外では篠山重威先生、堀正二先生、松HFrEF患者の予後を改善することがEMPHASISによって徹先生をはじめとし多くの諸先輩方試験によって明らかになった。このようなエビデンスにのご指導ご鞭撻、そして小室一成先生のご支援によるも基づいて予後改善のために神経内分泌系阻害薬を用いるのであり改めてこの場をお借りして心より感謝申し上げ

アルゴリズムが確立され、ガイドラインでも推奨されるたい。

こととなった。一方その間に期待されながら消えていっ

﨑益徳先生、和泉

さて、ここでは今案での心不全薬物治療の変遷についてHFrEFを中心に振り返ってみたい。
まず私が大学医学部を卒業した1976年は心不全治療た薬剤もあり、その代表は経口強心薬であった。そしてその後しばらく心不全の新規薬物の開発は停滞し、breakthroughが求められていた。

薬として利尿薬とジギタリスがある程度であった。もちそこに登場してきたのが、ivabradineである。2010

ろんその頃は我が国の心不全のガイドラインもない時代

年に発表されたSHIFT試験ではβ遮断薬を含む基本的治であった。その一年前の1975年にはWaagsteinらが少療が投与されていても心拍数が70以上の洞調律のHFrEF数の心不全患者を対象とした研究においてβ遮断薬が有患者の予後を改善することが明らかになり、欧米ではい効であることを発表していたが当時の常識を覆すこの論ち早く承認された。ただしわが国でこの薬剤が使用でき文は驚きと多少の疑いの目をもって受け止められているようになるには2019年に日本人におけるivabradineた。その後β遮断薬の心不全の予後改善効果に関する研の効果を検証したJ-SHIFT試験の結果が発表されるまで究は進み四半世紀を経た2000年前後に一連の大規模臨

待 つ 必 要 が あ っ た 。 次 に 登 場 し た の が床試験が発表され（US Carvedilol HF 1996, CIBIS II

sacubitril/valsartanで2015年に発表された

1999, MERIT-HF 1999, COPERNICUS 2001）β遮断薬の

PRADIGM-HFではHFrEF患者の心血管死亡または心不全

HFrEF治療薬としての地位が確立された。一方のレニン・入院を有意に改善することが明らかになり、これも欧米

アンジオテンシン系を阻害するACE阻害薬については左では間を置かずして使用できるようになったが、SHIFT心機能低下を伴う心筋梗塞後患者を対象としたSAVE試試験と同様、日本人の患者がエントリーされていなかっ験（ 1 9 9 2 ）や 慢 性 心 不 全 を 対 象 と し た S O L V D 試 験たため改めて少数例の日本人を対象としたPARALLEL-HF（1991）によって左室収縮不全の患者の予後を改善するが行われようやく2020年にわが国でも承認されるにことが明らかになった。ARBについても2003年に至った。これら2つの薬剤はいまだにdrug lagのためにCHARM-Alternative試験においてACE阻害薬が使えない

有効な治療薬が我が国では迅速に承認されないという悪心不全患者においてカンデサルタンが予後を改善するこ例の典型と言えるのではないだろうか。一方、SGLT2阻とが方向された。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬

害薬についてはdapagliﬂozinのDAPA-HFが2019年に発1

日本心不全学会
表され、HFrEF患者の予後を大幅に改善することが明ら

うっ血に基づく症状を軽減するために欠かせない薬剤でかとなり、わが国では翌年に承認された。この試験には長年基本的な治療薬として位置づけられてきた。ところ我が国からも多くの患者がエントリーされていたため国が2021年フォーカス・アップデートでは基本治療薬か内での臨床試験はスキップすることができ早期に使えるら併用薬に”格下げ”された（クラス分けについては記載ようになった。Empagliﬂozinについても日本も参加したなし）。つまり、うっ血があればその程度に応じて投与EMPEROR-Reducedの結果が2020年に発表され現在わすべきであるが、なければ敢えて使用する必要はないとが国でも承認申請がなされている段階である。糖尿病治いう位置づけである。そもそもループ利尿薬を中心とす療薬であったはずのSGLT2阻害薬が実は心不全に有効でる利尿薬は予後を改善する作用については明らかではなあったということは瓢箪から駒と言ってしまうと糖尿病

く、むしろ観察研究ではループ利尿薬の量が多いほど予専門の先生に失礼かもしれないが循環器医にとっては大後が悪化するという報告も見られ、そのような経緯が反きな驚きであった。

映されたものと思われる。

ご存じのように2021年に発表された我が国の心不全

HFpEFの薬物治療については紙面の都合で詳細は割愛

治 療 ガ イ ド ラ イ ン の フ ォ ー カ ス・ ア ッ プ デ ー ト で はせざるを得ないが、今まで予後を改善する薬剤が見つ

ivabradineは“併用薬”として、ARNIとSGLT2阻害薬は“基かっていなかったところに8月のESCで発表された本薬”として位置づけられた。

EMPEROR-Preserved試験においてSGLT2阻害薬である

一方、ガイドラインのなかで今後期待される薬剤としempagliﬂozinが予後を改善効することが初めて明らかとて挙げられているものにvericiguwatとomecamtiv

なり光明が見えてきた。Dapagliﬂozinを試験薬とした同meecarbil（OM）がある。OMは予後を悪化させない収縮様のDELIVER試験が現在進行中でその結果が待たれる。

力増強薬として期待されており、大規模臨床試験

これからも心不全に関する新しい治療が次々と登場す（GALACTIC-HF, 2020）ではわずかながら主要評価項目るものと思われ、期待をもって見守りたい。

である心血管死亡または心不全による入院または救急受診は有意に改善した。ただし心拍出量を増やすというこの薬剤の性質上、QOLを大幅に改善するのではないかと期待されていたが、実際に蓋を開けてみるとQOLは有意に改善されず上記のように予後改善効果も極めて控えめであった。これらの結果をみて我が国での開発を手掛けていた企業が手を引いてしまい、世界初の予後改善効果を有する収縮力増強薬が日の目を見ることなく終わりそうであり極めて残念である。一方のsGC刺激薬である
vericiguatはVICTORIAという大規模臨床試験でこれも、顕著ではなかったが心不全の予後改善効果が確認された。つい最近わが国でも承認されたが、SGLT2阻害薬やARNIのような基本薬に位置付けられるのは難しいかもしれない。ただ患者背景をみるとPARADIGM-HFやDAPA-HFとはかなり異なっている。つまり、6カ月以内の死因不全入院の既往のなる患者の割合が多く、NYHAIII度の患者の占める割合も高くNT-proBNPの値も高い、より重症の心不全患者がエントリーされている。SGLT2阻害薬やsacubitril/valsartanを使っても心不全の入院を繰り返すような症例には期待できるように思われる。
一方、フォーカス・アップデートでは利尿薬の位置づけに大きな変化があった。利尿薬は心不全治療において2