日呼吸誌●症9（2），2020

141

例

血清ヘムオキシゲナーゼ -1 が病勢と連動した
アビラテロン酢酸エステルによる薬剤性肺障害の 1 例
張田
長澤佳代ａ
遼ａ

原奥寺悠ａ康司ｂ

室橋光太ａ

金子猛ａ

要旨：ヘムオキシゲナーゼ -1（HO-1）は抗酸化作用を有するヘム分解酵素であり，間質性肺炎の診断と予後予測に有用であることが報告されている．症例は 83 歳，男性．前立腺癌にて用いたアビラテロン酢酸エステ
ルによる薬剤性肺障害にて入院，ステロイドパルス療法後に病勢は一時的に安定するも，インフルエンザ A感染症を契機に肺障害は再増悪．ステロイドパルス療法を再度施行するも改善なく死亡した．本症例の経過において，血清 HO-1 は KL-6 や SP-D より鋭敏に病勢を反映した可能性があり，その肺細胞での発現の分布や程度についても報告する．
キーワード：アビラテロン酢酸エステル，バイオマーカー，びまん性肺胞傷害，薬剤性肺障害，
ヘムオキシゲナーゼ -1（HO-1）

Abiraterone acetate, Biomarker, Diffuse alveolar damage (DAD), Drug-induced lung injury,
Heme oxygenase-1 (HO-1)

緒

主訴：発熱，呼吸困難．

言

喫煙歴：なし．

ヘムオキシゲナーゼ -1（heme oxygenase-1：HO-1）は吸入歴：なし．

32kDaの heat shock proteinで，細胞内の遊離ヘムを一酸

家族歴：特記事項なし．

化炭素（CO），2 価鉄，biliverdin Ⅸαに分解する酵素と現病歴：20XX−3 年 3 月に前立腺癌の診断で，1 次治され，nuclear factor E2-related factor 2 による誘導を受療としてビカルタミド（bicalutamide）（20XX−3 年 3 月

け，炎症と酸化ストレスに対して細胞保護的に作用する ．

〜5 月），2 次治療としてドセタキセル（docetaxel）（20XXHO-1 は，間質性肺疾患（interstitial lung disease：ILD）−2 年 4 月〜20XX−1 年 10 月）による治療を行った．20XXや急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syn-−1 年 10 月 10 日より 3 次治療としてアビラテロンによるdrome：ARDS）における肺組織にて高発現することがホルモン療法を開始し，その 1 ヶ月後に発熱と呼吸困難指摘されており2）3），近年その血清バイオマーカーの有用が出現した．症状は進行性に悪化するため，20XX−1 年．今回我々は，血清 HO-1 の経

11 月 14 日にアビラテロンによる薬剤性肺障害の疑いにて1）性も報告されつつある

4）〜6）

時的変動が病勢と連動したアビラテロン酢酸エステル緊急入院となった．同日よりメチルプレドニゾロンパル（abiraterone acetate：アビラテロン）による薬剤性肺障ス（methylprednisolone pulse：mPSL pulse）療法を開害を経験したので，その剖検所見も含めて報告する．

始し，症状および画像所見は改善するも，プレドニゾロ症例

患者：83 歳，男性．

ン（prednisolone：PSL）漸減中の 20XX 年 1 月 6 日に再び発熱と呼吸困難が出現し，当科に再入院となった．
再入院時身体所見：身長 159 cm，体重 52 kg，意識清明，体温 37.4℃，血圧 149/95 mmHg，心拍数 111 回/分・

連絡先：原 悠〒 236‒0004 神奈川県横浜市金沢区福浦 3‒9ａｂ横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学

横浜市立大学附属病院病態病理学（E-mail: bronchiole0723@yahoo.co.jp）（Received 21 Oct 2019/Accepted 19 Dec 2019）

整，経皮的動脈血酸素飽和度 95％（鼻カニューラ 2 L/分）
，呼吸音両背側胸下部 ﬁne crackles 聴取，心音純，膠原病
関連症状なし．
再入院時検査所見（表 1）：動脈血液ガス分析では，低酸素および低二酸化炭素血症を認め，生化学検査では，
血清 LDH，CRP，KL-6，SP-D の上昇も認めた．自己抗体

142

日呼吸誌

表1
Peripheral bloodWBC4,700 /μL
Neu
83.7 ％
Lymph
11.1 ％
Hb
12.8 g/dL
Plt
24×104 /μL
Blood gas analysis
28 ％FiO2pH
7.474
PaCO2
30.7 Torr
PaO2
71.3 Torr
22.3 mmol/L
HCO3−
Lac
1.2 mmol/L
Biochemistry
AST
ALT
LDH
CK
T-bil
TPAlb
BUN
Cr
NaK
Cl
CRP
BNP
KL-6SP-D

20 U/L
21 U/L427 U/L
20 U/L
1.0 mg/dL
5.6 g/dL
2.8 g/dL
21 mg/dL
0.70 mg/dL
143 mmol/L
3.7 mmol/L
110 mmol/L
5.48 mg/dL
45.7 pg/mL
1,923 U/mL
297 ng/mL

9（2），2020

再入院時検査所見
Autoantibody
ANA
RF
CCP
ds-DNA
SS-A
SS-B
Scl-70RNP
MPO-ANCA
PR3-ANCAARS
MDA540 倍
13.7 IU/mL＜0.6 U/mL＜10 IU/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜2.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜0.5 U/mL＜5Biomarker ｓ for infection
サイトメガロウイルス抗原
β -D-glucan
Procalcitonin
尿中肺炎球菌抗原
尿中レジオネラ抗原
インフルエンザウイルス抗原

陰性
7.4 pg/mL
0.10 ng/mL
陰性
陰性
陽性（A 型）

はいずれも陰性であった．なお，鼻粘液中インフルエン

呼吸困難が再度悪化，胸部単純 X 線検査所見で改善傾向

ザウイルス抗原 A 型が陽性であった．にあったすりガラス陰影は両側性に拡大，両肺の容量減

胸部 CT 所見（図 1）：アビラテロン開始前（A）には少も出現し，mPSL pulse療法再導入入院とするも，呼吸明らかな肺病変は認めなかった．初回入院時（B）と再状態の改善なく，初回入院より約 2 ヶ月後に死亡退院と入院時（C）の胸部 CT所見では，初回入院時に認めた左なった．

全肺野主体に広がるすりガラス陰影は，再入院時には，

剖検所見（図 3A，B）：比較的時間が経過した線維化病

両側びまん性に拡大しており，一部分で consolidation も変に加え，巣状に肺胞隔壁の浮腫性肥厚と硝子膜形成を出現していた．初回入院時に比較して再入院時には，病認めた．明らかな肉芽腫および血管炎の形成はなかった．

変は明らかに広範囲に分布していた．

びまん性肺胞傷害（diﬀuse alveolar damage：DAD）の臨床経過（図 2）：明らかな ILDや心疾患の病歴はなく，アビラテロン使用開始 1 ヶ月後に出現した発熱，呼吸困線維化期に DAD の再悪化が併発した所見として矛盾しない組織所見と考えられた．

難，PaO2/FiO2 の低下（PaO2/FiO2 ratio＝254.6）， 胸部

血清 HO-1 の変動および剖検検体の免疫染色所見（図CT 上のびまん性すりガラス陰影を認めたことから，ア2，3C）：Sandwich ELISA 法にて血清 HO-1 を測定し5），ビラテロンによる薬剤性肺障害が疑われた．初回入院当

本症例における血中濃度の推移を追跡した（Yokohama

日より mPSL pulse 療法を開始し，胸部単純 X 線検査所

City University Certiﬁed Institutional Review Board：

見の改善とともに，血清 KL-6 と SP-D は減少し，入院約B170900025）．初回入院時の血清 HO-1（76.0 ng/mL）は1 ヶ月後に退院となった．外来経過観察中（PSL 25 mg/mPSL pulse 療法開始後に減少するも（31.7 ng/mL），ス

日内服時）に，インフルエンザ A 感染症を契機に発熱とテロイド漸減中に緩徐な上昇を認め，再入院時血清 HO-1

血清 HO-1 と薬剤性肺障害

AB

143

C

図 1 胸部 CT 所見．（A）アビラテロン開始前．明らかな肺病変は認めなかった．
（B）初回入院時．
（C）再入院時．
初回入院時に認めた左全肺野主体に広がるすりガラス陰影は，再入院時には，両側びまん性に拡大しており，一部分で consolidation も出現していた．

図 2 臨床経過．mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone，HO-1：Heme oxygenase-1．

144

日呼吸誌

A9（2），2020

B

HE，×2.4

HE，×25CHO-1，×40

図 3 組織所見（剖検標本）．（A）Hematoxylin-eosin（HE）染色，×2.4．
（B）HE 染色，×25．比較的時間が経過した線維化病変に加え，巣状に肺胞隔壁の浮腫性肥厚と硝子膜形成を認めた．明らかな肉芽腫および血管炎の形成はなかった．びまん性肺胞傷害（DAD）の線維化期に，DAD の再悪化として矛盾しない組織所見と考えられた．（C）
抗 HO-1 抗体による免疫染色，×40．線維化病変部位での発現はほとんど認めない一方で，肺胞マクロファージにおいて HO-1 の発現は顕著であった．

は（95.2 ng/mL）と初回入院時より高値を示した．剖検

敏に連動した 1 例を経験した．なお，アビラテロンによ

肺における HO-1 の免疫染色所見では，線維化病変部位でる薬剤性肺障害の報告は過去に存在しない点においてもの発現はほとんど認めない一方で，肺胞マクロファージ本症例は希少である．
ARDS と間質性肺炎急性増悪など病理学的に DAD パにおいて HO-1 の発現は顕著であった．

考

ターンを呈する病態において，治療開始時血清 HO-1 高値

察例は予後不良と報告されている5）6）．血清 HO-1 およびそHO-1 は 32kDa の heat shock protein で，細胞内の遊離の代謝産物である動脈血カルボキシヘモグロビンは，血ヘムを CO，2 価鉄，biliverdin Ⅸαに分解する酵素であ

清 LDH，surfactant protein，CT 上のすりガラス陰影のり，アポトーシス，炎症，酸化ストレスに対して細胞保範囲などと相関し肺障害の程度を反映し，ARDS では治護的に作用する ．HO-1 はインターロイキン-10，低濃度

療開始時血清 HO-1 は 75.8 ng/mL 以上で 1 ヶ月死亡率は酸素，外因性一酸化窒素，喫煙刺激，ディーゼル排気粒上昇し，間質性肺炎急性増悪の院内死亡例は生存例より子などの各種ストレスにより，主に肺胞マクロファージ

5）6）10）．本症例
高値であった（64.8 ng/mL vs 32.0 ng/mL）で発現が亢進するとされる7）8）． 呼吸器疾患領域では，でも治療開始時の血清 HO-1 は 76.0 ng/mL と予後不良でILD（珪肺症，サルコイドーシス，特発性間質性肺炎），あることが示唆されたが，その経時的変動を血清 KL-6 お2）3）9）ARDS における肺細胞での高発現が報告されている

よび SP-D と併せて検討した（図 2）．初回入院時 mPSLが，近年ではこれらの病態における肺組織のみならず血pulse 療法後，一時的に病態は改善する一方で，KL-6 は清でのバイオマーカーとしての有用性も報告されつつあ上昇，HO-1 と SP-D は減少し，その後ステロイドの漸減

1）．今回我々は，去勢抵抗性前立腺癌の治療薬に位とともに SP-D とは異なり HO-1 は微増した． さらに，置づけられるアビラテロン開始 1 ヶ月後に DADパターン

HO-1 は，病態の再燃と考えられた再入院時に著明に増加を呈する薬剤性肺障害を認め，その病勢と血清 HO-1 が鋭した（変動率 HO-1 180％，KL-6 51％，SP-D 130％）．以る4）〜6）

血清 HO-1 と薬剤性肺障害

A145

B

血清 HO-1，95.2 ng/mL

C

血清 HO-1，19.64 ng/mL

D

血清 HO-1，18.64 ng/mL

血清 HO-1，
16.98 ng/mL

図 4 本症例と各種間質性肺疾患における HO-1 の肺細胞発現および血清 HO-1 の比較．
（A）本症例．
（B〜D）自験外科的肺生検例．
（B）特発性肺線維症．（C）特発性非特異性間質性肺炎．（D）慢性過敏性肺炎．いずれにおいても線維化病
変での HO-1 発現はほとんど認めない一方，B〜D の肺胞マクロファージにおける HO-1 の発現に比べて，A では明らかに HO-1 の発現は顕著であり，かつ，血清 HO-1 も高値であった．

上から，血清 HO-1 は KL-6 や SP-Dと比較して，その病勢おいても線維化病変での HO-1 発現はほとんど認めない一をより鋭敏に反映した可能性が示唆されたが，その分子方，特発性肺線維症（B），特発性非特異性間質性肺炎量が小さいことや各種ストレスへの肺細胞保護作用とい（C），慢性過敏性肺炎（D）の肺胞マクロファージにおけう生理学的特性がその鋭敏性に影響することが予想され，る HO-1 の発現に比べて，DAD パターンの本症例では，今後既存のバイオマーカーとの使い分けに関するさらな明らかに HO-1 の発現は顕著であり，かつ，血清 HO-1 もる検討が不可欠と考えられた．また，本症例では，剖検高値であった．以上から，DADパターンを呈する病態で肺組織におけるインフルエンザウイルスの有無については，肺胞マクロファージにおける HO-1 の発現は亢進するの評価ができていないため，薬剤性肺障害とインフルエとともに，血清 HO-1 はその肺細胞保護反応を反映する可ンザウイルス肺炎に関連した DAD の鑑別は困難であり，能性が示唆された．

今後 DADの原因病態別の血清 HO-1 の解析も検討課題と考えられた．
血清 HO-1 上昇の細胞起源の検索として，本症例と自血清 HO-1 が病勢と連動したアビラテロンによる薬剤性肺障害の 1 剖検例を経験した．肺胞マクロファージでの発現の亢進に由来する血清 HO-1 の上昇は，本症例におけ験外科的肺生検例に対し抗 HO-1 抗体による免疫染色とる治療開始時の予後予測のみならず病勢評価にも有用で血清 HO-1 の測定を行った（図 4）．Lakari らは，chronicあることが予想された．さらに，本症例は Berlin定義上12），ILDにおける HO-1 の肺細胞発現部位に関して詳細に検討

positive end expiratory pressure および continuous posi-しており，usual interstitial pneumonia，desquamative

tive airway pressure条件下での管理でない点で，厳密なinterstitial pneumonia，肺サルコイドーシスにおける肺意味での ARDS とは言えないが，血清 HO-1 の測定が同胞マクロファージの HO-1 の発現が著明である一方，線維定義を満たさない subclinical ARDS を早期診断する有用化病変での HO-1 発現はほとんど認めないことを報告してなバイオマーカーであることも示唆しており，今後の本いる2）．また，acute ILDとされる特発性肺線維症急性増バイオマーカーの診療応用が期待される．

悪，ARDS，acute ﬁbrinous and organizing pneumonia

本論文の要旨は，第 176 回日本結核病学会関東支部学会，

では，肺胞マクロファージでの HO-1 は著明に高発現する

第 236 回日本呼吸器学会関東地方会合同学会（2019 年 9 月，ことも報告されている3）6）11）．図 4 では，A〜D いずれに東京）にて発表した．

146

日呼吸誌

9（2），2020

謝辞：血清 HO-1 の測定をご担当いただきました横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学矢部彩氏および HO-1 免

疫染色をご担当いただきました横浜市立大学附属病院病態病
理学三井秀昭技官に深謝いたします．

6）Murohashi K, et al. Clinical signiﬁcance of serum
hemeoxygenase-1 as a new biomarker for the patients with interstitial pneumonia. Can Respir J
2018; 2018: 7260178.
7）Li N, et al. Induction of heme oxygenase-1 expression

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

in macrophages by diesel exhaust particle chemicals
and quinones via the antioxidant-responsive element.
J Immunol 2000; 165: 3393‒401.
8）Suzuki M, et al. Down-regulated NF-E2-related fac-引用文献

tor 2 in pulmonary macrophages of aged smokers
and patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 39: 673‒82.

1）Choi AM, et al. Heme oxygenase-1: function, regulation, and implication of a novel stress-inducible protein in oxidant-induced lung injury. Am J Respir
Cell Mol Biol 1996; 15: 9‒19.

9）Sato T, et al. Heme oxygenase-1, a potential bio-2）Lakari E, et al. Expression and regulation of heme-lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:906‒14.

marker of chronic silicosis, attenuates silica-induced

oxygenase 1 in healthy human lung and interstitiallung disorders. Hum Pathol 2001; 32: 1257‒63.

10）Hara Y, et al. Arterial carboxyhemoglobin measure-3）Mumby S, et al. Lung heme oxygenase-1 is elevatedment is useful for evaluating pulmonary inﬂamma-in acute respiratory distress syndrome. Crit Care
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tion in subjects with interstitial lung disease. InternMed 2017; 56: 621‒6.

4）Sato T, et al. Serum heme oxygenase-1 as a marker11）Hara Y, et al. Clinico-pathological analysis referringof lung function decline in patients with chronic silicosis. J Occup Environ Med 2012; 54: 1461‒6.

hemeoxygenase-1 in acute ﬁbrinous and organizing5）Hara Y, et al. ELISA development for serum heme-pneumonia patients. Respir Med Case Rep 2015; 14:53‒6.

oxygenase-1 and its application to patients with12）ARDS Deﬁnition Task Force, et al. Acute respiratory

acute respiratory distress syndrome. Can Respir J

distress syndrome: the Berlin deﬁnition. JAMA 2012;
307: 2526‒33.

2018; 2018: 9627420.

Abstract

A case of drug-induced lung injury induced by abiraterone acetatelinked to serum heme oxygenase-1a

Kayo Harita a, Yu Hara a, Kota Murohashi a, Ryo Nagasawa a,Koji Okudela b and Takeshi Kaneko a

Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicineb
Department of Pathology, Yokohama City University Graduate School of Medicine

Heme oxygenase-1 (HO-1) is a heme-degrading enzyme with antioxidant activity and has been reported tobe useful for the diagnosis and prognosis prediction of interstitial pneumonia. The case was an 83-year-old male.
The patient was hospitalized for drug-induced lung injury due to abiraterone acetate used to treat prostate cancer. Although the patientʼs condition stabilized temporarily after steroid pulse therapy, the lung injury was aggravated due to inﬂuenza A infection during steroid titration. He died without improvement. This case is very
rare, in that serum HO-1 levels not only showed changes similar to those of KL-6 and SP-D, but also were moreclosely linked to disease activity than both biomarkers. We also report the distribution and degree of HO-1 expression in lung cells.