DOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）仮説
ー我が国の周産期の現状と今後の課題ー

日本産婦人科医会
常務理事 宮﨑亮一郎

都道府県別の出生数の推移
北海道
栃 木
石 川
滋 賀
岡 山
佐 賀人/年250,000

青群
福京
広長

森
馬
井
都
島崎

岩埼
山
大山
熊手
玉
梨
阪
口
本宮
千長
兵
徳
大城
葉野
庫
島分

秋
東岐奈
香宮

田京
阜
良
川崎

厚労省調査より
山 形
神奈川
静 岡
和歌山
愛 媛
鹿児島

福
新愛
鳥高沖

島潟
知取
知
縄

茨富三
島
福
外

城
山重根
岡
国

都道府県別出生数の年次数いを見ると、高度成長期時代に出生数が増加した後、バブルが弾けた後でも唯一出生数が上向きになったのは東京都のみで、他の道府県は一律に出生数が減少している。

東京200,000
大阪

150,000
北海道

神奈川
愛知
埼玉

100,000
兵庫

千葉

50,000

2016

2015

2014

2010

2005

2000

1995

1990

1985

1980

1975

1970

1965

1960

1955

1950

1947

01935

鳥取

総務省「人口推計」

社会増減率＝外国人自然増加・社会増加：沖縄、愛知、東京
自然減少・社会増加：埼玉、千葉、神奈川、愛知、福岡

総務省資料一部改変

人口増減要因別都道府県

総務省資料一部改変

DOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）仮説の歴史的経緯
DOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）仮説とは、“胎児期や生後直後の健康・栄養状態が、成人になってからの健康に影響を及ぼす”という考え方である。
1976年 Ravelli らが、“第二次世界大戦中のオランダで起きた飢饉下で妊娠中に子宮内で低栄養に曝露された児が、成長後に高頻度に肥満を呈した”ことを明らかにした。
Ravelli GP, Stein ZA, and Susser MW(1976) Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy.
N Engl J Med, 295 : 349 ─353.

1980年代後半から Barker らが、特に冠動脈疾患、脳卒中、肝臓病、高血圧、糖尿病、癌などで、胎生期環境が将来の生活習慣病発症に及ぼす影響が大きいことを示唆するデータを示した。
“胎児プログラミング説”
胎児期に種々のストレスが加わることにより、その後の疾患発症がプログラミングされることを唱えたことから、この仮説は「Barker 仮説」と呼ばれている。
Barker DJ, Winter PD, Osmond C, et al(1989) Weight in infancy and death from ischemic heart disease.
Lancet, 2 : 577-580.
Godfrey KM and Barker DJ(2000)Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr, 71:1344S─ 1352S.
Lucas A(1991)Programming by early nutrition in man. Ciba Found Symp, 156:38─50;discussion 50 ─35.

Lucas らは胎児期だけでなく乳児期においてもプログラミングが起こる可能性を唱えた。
Lucas A (1991)Programming by early nutrition in man. Ciba Found Symp, 156:38─50;discussion 50 ─35.
前川 素子ら

日本生物学的精神医学会誌 23(2): 103-107, 2012一部改変

DOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）仮説
１．母体の胎盤および母乳を介する胎児への栄養供給が胎児の栄養要求量を下回る場合、胎児の表現型は子宮内発育遅延ないし子宮内発育制限が起こる。
２．胎児は低酸素症や低栄養に対して血液再配分などの循環調節や各臓器の発育抑制、糖・アミノ酸などのエネルギー代謝調節およびコルチゾール、インスリンなどの内分泌調節などを介してエネルギー倹約型に適応する。
３．子宮内での適応は，エピジェネティックな機序を介して遺伝子発現調節を行うため、胎内の環境に適した表現型は生後も持続し、好転した胎外環境にはむしろ過適応となってしまうことが想定されている。
Godfrey KM and Barker DJ(2000)Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr, 71:1344S-1352S.

４．この状態に対してさらにエネルギー過剰摂取や運動不足などの負荷が加わると、肥満や耐糖能異常、高血圧など、いわゆる生活習慣病が発症する。
Gluckman PD and Hanson MA(2004)Living with the past:evolution, development, and patterns of disease. Science,
305 : 1733-1736.

以上の１．〜４．が、代謝性疾患に関する DOHaD 仮説である。
cf：エピジェネティック；純粋な遺伝子以外の遺伝子調節と考えられている概念
前川 素子ら

日本生物学的精神医学会誌 23(2): 103-107, 2012一部改変

DOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）仮説出生期
表現型

過去の集団の歴史（淘汰、移動）

遺伝子型

成人期
表現型

可逆性
予測的適応反応

胎児期環境
世代間の環境影響疾患
リスクマッチしているか？

出生後環境

エピジェネティック
変化
Gluchman PD, Hanson MA. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease.
Science 2004:305(5691):1733-1736

出生体重と関連して発症する疾患（１）低出生体重との関係が明確な疾患
高血圧
冠動脈疾患
Ⅱ型糖尿病
脳梗塞
脂質代謝異常血液凝固能の亢進
（２）低出生体重との関連が想定されている疾患・病態
慢性閉塞性肺疾患
うつ病
統合失調症
行動異常
子宮および卵巣重量
思春期早発症
乳がん、前立腺がん、睾丸がん他
諸説の現在までのまとめ成人病胎児期発症（起源）説：FOAD：Fetal Origins of Adult DiseaseDOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）仮説
胎児期に低栄養環境にあると、中枢神経系の発達に集中的に栄養が消費されるため、末梢の腎臓や膵臓などの臓器の器官形成に消費される栄養が不足し、未成熟のまま形成されるというトレードオフという現象が知られ、成人期のNCD（Non-communicatableDisease）発症との関連が推測されている。
腎臓のネフロン数の減少は、高血圧や腎臓病のリスクを上昇させる。
Barker DJ, Sir Richard Doll Lecture. Developmental origins of chronic disease. Public Health2012;126:185-189.
Lucky VA, Bertram JF, Brenner BM, et al. Eﬀect of fetal and child health on kidney development
and long-term risk of hypertension and kidney disease. Lancet 2013:382:273-283.

膵臓のベータ細胞の容量の減少は、2型糖尿病のリスクを上昇させる。
Rhodes CJ. Type 2 diabetes-a matter of beta-cell life and death? Science 2005:307:380-384.

このように、DOHaDは胎児期〜幼小児期の環境が、成人期の慢性疾患リスクに影響を与えるとする概念で、これまでに胎児期〜幼小児期の低栄養や発育遅延が、虚血性心疾患、脳卒中、高血圧、2型糖尿病、骨粗髭症、悪性腫瘍、精神疾患などのNCDのリスク要因となることが報告されている。

カフェテリア食（CAF：高食塩、高脂肪、低線維、高エネルギー食で、クッキー、チップ、加工肉などを指す）
らくわ健康教室 2012年7月11日
洛和会音羽病院 総合女性医学健康センター 所長 佐川 典正

DOHaD仮説と精神疾患
DOHaD 仮説は主に代謝性疾患に関するものが多いが、精神疾患に関してもいくつかの報告がある。
Susser らは、第二次世界大戦中のオランダの飢饉において、低栄養に曝露された児の統合失調症発症率が通常の約２倍になる。
Susser E, Neugebauer R, Hoek HW, et al(1996) Schizophrenia after prenatal famine. Further evidence. Arch Gen
Psychiatry, 53 : 25 ─31.

Susser E et al引用一部改変

St Clairらは1959〜1961年にかけて中国で起こった大飢饉において，この時期に母親の胎内にいた子供が成人に達したときに統合失調症の発症率が約２倍になった。
St Clair D, Xu M, Wang P, et al(2005)Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the Chinese famine of
前川 素子ら 日本生物学的精神医学会誌 23(2): 103-107, 2012一部改変
1959─1961. JAMA, 294:557─ 562.

DOHaD仮説と精神疾患
３．子宮内での適応は，エピジェネティックな機序を介して遺伝子発現調節を行うため、胎内の環境に適した表現型は生後も持続し、好転した胎外環境にはむしろ過適応となってしまうことが想定されている。
Godfrey KM and Barker DJ(2000)Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr, 71:1344S─ 1352S.

“発達期の栄養態が児に対してエピジェネティックな変化を起こし、その影響が生涯にわたって継続する” という考え方、エピジェネティック変化についての実際の報告として、オラン
ダで饑餓を経験した母親の子は成人後でも代謝性疾患と深い関わりのある IGF2（インスリン様成長因子2遺伝子）のDNAメチル化が低下していたという知見がある。
Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, et al(2008)Per- sistent epigenetic diﬀerences associated with prena- tal exposure tofamine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A, 105 : 17046 ─17049.

統合失調症については、“饑餓を経験した母親の子の統合失調症発症率が増加する” という報告から、 “発達期に経験した栄養環境が脳内のDNAメチル化状態を変化させ、脳発達に影響して統合失調症脆弱性形成につながる” という可能性が想定されている。
Maekawa M, Owada Y and Yoshikawa T(2011) Role of polyunsaturated fatty acids and fatty acid binding protein in thepathogenesis of schizophrenia. Curr Pharm Des, 17 : 168 ─175.
Yoshikawa T and Maekawa M(2009)Understand- ing schizophrenia pathogenesis from Developmental Origins ofHealth and Disease(DOHaD).(Nova Science Pub Inc, Hauppauge, NY)219─226.

しかし、この仮説を具体的に実証した報告はまだない。
cf：エピジェネティック；純粋な遺伝子以外の遺伝子調節と考えられている概念
前川 素子ら

日本生物学的精神医学会誌 23(2): 103-107, 2012一部改変

DOHaD仮説とメチオニン代謝経路
SAMは葉酸代謝酵素の MTHFR（methylenetetrahydrofolatereductase :メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）に対しては酵素阻害作用があるので、細胞内で SAM が多くなると ヌクレオチド合成に多くが使われる。SAM が多くなると DNA メチル化が促進し，遺伝子発現の抑制 が起こる。また，低栄養状態では，葉酸，メチオニ ン，コリン，ビタミン B12 の不足から SAM の減少 と SAH 増加が起こり，メチル基転移酵素活性の抑制という二重にメチル化の抑制が起こる

低栄養関連部位

S-adenosylmethion ine(SAH)
S-adenosylhomocysteine

統合失調症関連部位

前川 素子ら

食事関連部位日本生物学的精神医学会誌 23(2): 103-107, 2012一部改変

世界の大規模コホート研究
ノルウェー

デンマーク
英国
日本

佐 田 文 宏 DOHaDの視点に立った生涯にわたるヘルスケア

米国

Presented by Medical*Online 第73巻 第6号，2014(769~775)日本のコホート研究

3世代コホートというユニークな出生コホート研究

小児の生活習慣と健康―特に肥満の予防：
寝る子は太る
出生体重、喫煙、飲酒等の関連

環境省主導で開始された10万人規模の「子どもの健康と環境に関する全国調査」(エコ チル調査)

鳥取、大阪、三重など

佐 田 文 宏 DOHaDの視点に立った生涯にわたるヘルスケア

Presented by Medical*Online 第73巻 第6号，2014(769~775)男女ともに、約40年間の間に200gの出生時体重の減少があることが分かっている。
他方、2,500g未満の出生数が増加し、女児の割合が高い。

厚生労働省HPより一部改変

第95回

記者懇談会資料より

出生順位別にみた父母の平均年齢の年次推移：昭和50〜平成28年

1993年以前は30歳以上の初産婦

1991年頃からWHOをはじめとする諸外国でも35歳と定義されているため、35歳に引き上げられた

厚労省HPより一部改変

頻度の高い疾患

1,000人
800.0

高血圧症

600.0
頻度の高い疾患では、高血圧症が月70万人と群を抜いている。
近年増加傾向にある疾患は、糖尿病以外に、関節症、骨折、腎疾患・腎不全、高脂血症などがある。

400.0

関節症

統合失調症
喘息

200.0

骨折腎疾患
腎不全

単位1,000人

年
平

成26年
平

成

23

年
成平

17
成平

成
平

各年10月の患者数からの推計

20

年

年
14年
平

成

118年
成平

成平

平

成

2年

年
62
和昭昭

和59

年

0.0

5年

高脂血症

疾病統計2017年より

2015年

医療費42兆円

最も重要な時期の介入によるNCDリスクの低減効果
NCDリスクNCD: Non-communicatable Disease

医療費の抑制へ繋がる理論
効果小NCDは、”不健康な食事や運動不足、喫煙、過度の飲酒などが原因で、生活習慣の改善により予防可能な疾患”とWHOは位置づけています。 日本
語では生活習慣病や、慢性疾患とも呼ばれます。

胎児期から２歳頃まで成人期の介入

発達プログラミングで最も重要な時期の介入

効果大
最初1,000日

40歳以降
ライフコース

環境に対する不適切な反応

可逆性

環境への適応のし易さ

不適応

Godfrey KM, Gluckman PD, Hanson MA. Developmental origins of metabolic disease: life course and intergenerational
perspectives. Trends Endocrine Metal 2010;21:199-205. 一部改変