薬のチェック 114号
図表＋Web資料
2024/6/25
薬のチェック編集委員会

図.エンパグリフロジンは慢性腎臓病患者に対する総死亡減少効果なし

1.03（0.87-1.21）

エンパグリフロジンが有益

プラセボが有益

総死亡ハザード比が1.00を下回れば エンパグリフロジンの利益を意味するが,実際の数値は1.00付近なので,「エンパグリフロジンに利益なし」と判定

Web資料１. 背景因子の偏り[11]の附表1ベースラインで,ネフローゼと診断される水準の顕性アルブミン尿の有病割合が,カナグリフゾン群10.6%, プラセボ群で12.3% (オッズ比0.85,p<0.1)とカナグリフロジン群に有利な割付。
本来のカナグリフロジンの効果によらず,腎機能も総死亡率もカナグリフゾン群に有利な結果が出ると想定される

Web資料２. 比例ハザード性とは?
比例ハザード性の成立例 [21] Sharma(2023)

期間によらず, プラセボ群とSGLT2阻害剤群のアウトカム発生率比が一定に近い。

比例ハザード性不成立の例 [17] Jhund(2020)

12ヶ月以前とそれ以降とで,プラセボ群とSGLT2阻害剤群のアウトカム発生率比が異なる

Web資料３. 慢性腎臓病(CKD）に関するRCT論文の信頼性に関わる問題点と総死亡危険度
文献
番号筆頭著者[8] Heerspink HJL[9] Herrington WG[10] Wanner C[11] Perkovic V[12] Jardine MJ[13] Wanner C[14] Zannad F[15] Bakris G[16] Chertow GM[17] Jhund PS[18] Wheeler DC[19] Wheeler DC[20] Mahaffey KW[21] Sharma A

年

臨床試験略称

2020
2023
2016
2019
2020
2018
2021
2020
2020
2021
2021
2022
2019
2023

DAPA-CKD
EMPA-KIDNEY
EMPA-REG OUTCOME
CREDENCE
CREDENCE
EMPA-REG OUTCOME
EMPEROR-Reduced
CREDENCE
DAPA-CKDの部分集団
DAPA-HF
DAPA-CKDの部分集団
DAPA-CKDの部分集団
CREDENCE
EMPEROR-Preserved

薬剤*b*a合併症

D
E
E
CC
E
E
C
D
D
D
DC
E

DM, 非DM
DM
DM
DM
DM
DM
HF
DM
ステージ4(重症)CKDHF(DM,非DM)
IgA腎症
FSGS
DM
HF

問題点*c

総合解析
背景 比例 整合性 対象*c×〇××〇〇〇△〇××〇〇××××××××〇

×××〇〇
×××××〇

×××××××××××××〇

総死亡危険度
ハザード比(95%CI)
0.69(0.53-0.88)
0.87(0.70-1.08)
0.84(0.56-1.26)
0.83(0.68-1.02)
0.80(0.59-1.07)
0.84(0.68-1.03)
0.69(0.53-0.88)
0.85(0.68-1.07)
0.89(0.63-1.26)
1.03(0.87-1.21)*a;カナグリフロジン:C, パグリフロジン:D,エンパグリフロジン:E*b; 慢性腎臓病(CKD）が起こった原疾患または併存する障害のこと; 糖尿病:DM, 心不全:HF, 巣状分節性糸球体硬化症: FSGS
*c: SGLT2阻害剤の利益（総死亡減少）を解析するために適切かどうかを記載。○：適切, △：不適切な可能性あり,×：不適切, －：情報なし
背景因子の偏りが無く（「背景」）, アウトカムの経時変化で比例ハザード性が担保されており（「比例」）, 腎複合アウトカムとeGFRの経時変化の整合性がある（整合性）, 3条件いずれも満たす論文のみ,総合解析対象として適切と判定。

Web資料４.腎複合アウトカムと腎機能推移との不整合
eGFR(腎機能)の推移[18] Wheeler (2021)

臨床試験期間中を通してeGFR値がダパグリフロジン群とプラセボ群で大差ないが,腎複合アウトカム*がダパグリフロジン群で7割も低いのは不自然
腎複合アウトカム [18] Wheeler (2021)

eGFRが50%以上低下
または末期腎不全(透析 または腎移植またはeGFR<15)または腎疾患/心血管疾患による死亡*

Web資料5. 害反応としての報告免除規定• 「治験責任医師のパンフレットに記載された予期せぬ重篤な害反応疑い(Suspected Serious
Adverse Reactions: SSAR)は, 迅速報告の対象となる。
ただし,有効性のアウトカム, 基礎疾患の結果,または試験集団で一般的な事象であると予期される事象は, 迅速報告の対象から除外される」• 2.によると一般的なCKD関連事象と見なされる事象の一つに慢性腎不全の急性増悪がある• つまり, エンパグリフロジン使用後に発生した腎機能悪化が「一般的なCKD関連事象」と見なされれば,害反応として計上されない[9]のプロトコル p19

Web資料6. eGFR45未満の患者に対する使用中止を示唆する添付文書[25] の記載一部抜粋。
[9],[15]はeGFRが45未満の人が対象.[16]にもeGFR30未満ののサブグループあり[9],[15]は96%以上,[16]のeGFR30未満のサブグループは60%以上が2型糖尿病患者

Web資料７：腎複合アウトカムと腎機能推移との不整合例（追加） [17]Jhund PS（DAPA-HF）より
腎複合アウトカム
PL： eGFR＜60
Dapa： eGFR＜60[17]Jhund PS（DAPA-HF）より
ダパグリフロジン群はこれだけ著
しくeGFRが低下しているのに、腎疾患複合アウトカムのイベントが1か月余りの間、全く発生していないのは極めて不自然である。イベントが発生しそうな例を「免除事象」を用いて除外した可能性はないのか？疑わしい。

Web資料８：薬のチェック１０２号での検討結果薬のチェック102号より

薬のチェック102号より

12.Bhatt 等のプロトコル には「免除事象」は登場しない。

12) Bhatt DL et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease. NEJM. 2021;384(2):129–139.
doi: 10.1056/NEJMoa2030186.
14) Anker SD et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. NEJM 2021;385:1451–1461.
doi: 10.1056/NEJMoa2107038.

Web資料９：SGLT2阻害剤臨床試験のプロトコルの例：エンパグリフロジン①
Anker SD らのプロトコル に以下の記述あり

・割付後のEEは因果関係は個々では判定できないので、因果関係の判定はせず、スポンサーに報告をしないが、 AE eCRF pagesに24時間以内に記入し、すべての書類は記載して提供する。
・また、特別な状況ではSponsor/CRO に対して電話で報告できるが、これはFAXやBI SAE報告様式で代えうるものではない。
・EEや他のSAEが起これば、患者のケアを行い、試験物質を中止すべきかどうか判断（決定）する。との規定がある。 但し、日本では全例報告義務あり

14) Anker SD et al. Empagliflozin in heart failure with apreserved ejection fraction. NEJM 2021;385:1451–1461.
doi: 10.1056/NEJMoa2107038.
Protocol Page 54 of 92
AE reporting to the Sponsor/CRO and timelines

The Investigator must report all non-exempted SAEs, AESI and any non-serious AE relevant for the reported SAE, immediately (within 24hours) on the BI SAE form. The same timeline applies if follow-up information becomes available.
For Japan only: All SAEs must be reported immediately to the head of the trial site. （なので厚労省は把握しているかも？）
Any protocol exempted event that occurs prior to randomisation and fulfils the criteria of an SAE will be reported immediately (within 24hours) by the Investigator on the BI SAE form via fax immediately (within 24 hours) to the Sponsor's/CRO’s unique entry point (country specificcontact details will be provided in the ISF); however, if the patient has been randomised, the exempted events will not be reported as SAEs
to the sponsor and no causality assessment will be performed. These events will be entered only on the AE eCRF pages (within 24hours). The investigator is also required to provide all defined supporting documentation.
In specific occasions the Investigator could inform the Sponsor/CRO upfront via telephone. This does not replace the requirement to complete
and fax the BI SAE form.
If any exempted event or any other adverse event (serious or non-serious) occurs, the investigator or attending physician has theresponsibility and will take direct and appropriate action to provide care for the patient and to decide whether or not the trial
medication should be discontinued.

Web資料９-2：SGLT2阻害剤臨床試験のプロトコルの例：エンパグリフロジン②
Exemptions to SAE reporting

A list of serious adverse events that commonly occur in the trial population or which are components of trial endpoints areexempted from expedited reporting. These events are known consequences of the underlying disease and it is not possible,
based on a single case, to conclude that there is a reasonable possibility that the investigational drug caused these events.
Pulmonary complications of heart failure are added to the exemption list, since patients with HF commonly experiencesuch complications. Thus these events could be reported as pulmonary events, although the underlying aetiology wasattributed to HF.

Regardless of relationship to trial medication, these events will not be reported by the Sponsor toregulatory agencies or ethics committees in an expedited manner.
These events include: Cardiovascular (CV) related death. The CV related death also includes death due toundetermined cause, and death due to pulmonary events that may be secondary to complications of heart
failure such as pulmonary oedema, pulmonary vascular disease secondary to heart disease.
HF hospitalisation
Non-fatal MI
Non-fatal stroke and Transient ischemic attack (TIA)
CV hospitalisation events Pneumonia (fatal and non-fatal)
New or exacerbated COPD (fatal and non-fatal)
Based on the same conclusion that it is not possible to perform a causality assessment on these events basedon a single case, the trial investigators are exempted from performing a causality assessment and reportingthese serious adverse events on the SAE form to the Sponsor.
All such events will be collected systematically on the eCRF (within 24 hours) from the time of randomisation
throughout follow up.
This reporting policy assumes global regulatory agency approval.

Web資料９-3：SGLT2阻害剤臨床試験のプロトコルの例：エンパグリフロジン➂
訳
スポンサー/CROへのAE報告とタイムライン• 治験責任医師は、報告されたSAEに関連するすべての非免除SAE、AESI、および重篤でないAEを、BI SAEフォームで直ちに（24時間以内に）報告する必要がある。フォローアップ情報が利用可能になった場合も、同じタイムラインが適用される。

• 日本のみ：すべてのSAEは、治験施設の責任者に直ちに報告する必要がある。
• ランダム化前に発生し、SAEの基準を満たすプロトコル免除イベントは、治験責任医師によってBI SAEフォームで直ちに（24時間以内に）スポンサー/CROの固有のエントリポイント（国固有の連絡先詳細はISFで提供される）にファックスで直ちに（24時間以内に）報告する。ただし、患者がランダム化されている場合、免除イベントはスポンサーにSAEとして報告せず、因果関係の評価は実行しない。これらのイベントは、AEeCRF ページにのみ入力する (24 時間以内に)。治験責任医師は、定義されたすべての裏付け文書も提供する必要がある。
• 特定の状況では、治験責任医師はスポンサー/CRO に電話で事前に通知できる。これは、BI SAE フォームに記入して FAX 送信する要件に代わるものではない。免除されたイベントまたはその他の有害イベント (重篤または非重篤) が発生した場合、治験責任医師または主治医が責任を負い、患者をケアし、治験薬を中止するかどうかを決定するために直接的かつ適切な措置を講じる。

SAE 報告の免除• 治験対象集団で一般的に発生する、または治験エンドポイントの構成要素である一連の重篤な有害事象は、緊急報告の対象外である。これらの事象は基礎疾患の既知の結果であり、1 つの症例に基づいて、治験薬がこれらの事象を引き起こした可能性があると結論付けることはできない。心不全の肺合併症は、HF 患者はこのような合併症を経験しやすいため、免除リストに追加する。したがって、基礎病因が HF に起因するものであっても、これらの事象は肺事象として報告される可能性がある。
• 治験薬との関連性にかかわらず、これらの事象はスポンサーによって規制当局または倫理委員会に緊急報告されない。これらの事象には、心血管 (CV) 関連の死亡が含まれる。心血管疾患関連死亡には、原因不明による死亡、および肺水腫、心疾患に伴う肺血管疾患など、心不全の合併症に起因する可能性のある肺疾患による死亡も含まれる。
• 心不全による入院
非致死性心筋梗塞非致死性脳卒中および一過性脳虚血発作 (TIA)
心血管疾患による入院イベント
肺炎 (致死性および非致死性)
新規または悪化した COPD (致死性および非致死性)• 単一の症例に基づいてこれらのイベントの因果関係評価を行うことは不可能であるという同じ結論に基づき、治験責任医師は因果関係評価の実施およびこれらの重篤な有害イベントを SAE フォームでスポンサーに報告することを免除される。このようなイベントはすべて、ランダム化時からフォローアップ中、eCRF で体系的に収集される (24 時間以内に)。この報告ポリシーは、世界各国の規制当局の承認を前提としている。