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日呼吸誌●症8（4），2019

例

ニボルマブ投与中に気管支喘息を発症した進行非小細胞肺癌の 1 例
磯野泰輔

小川尚彦

西辻雅西耕一谷まゆ子

要旨：症例は 41 歳，男性．肺扁平上皮癌 cT4N0M1b，OTH（pancreas），cStage ⅣA に対してニボルマブ（nivolumab）を投与し，部分奏効が得られた．32 コース終了後から，夜間や早朝に増悪する乾性咳嗽，呼吸困難，喘鳴が出現し，好酸球増多，呼気一酸化窒素濃度上昇を認め，気管支喘息と診断した．フルチカゾン/ビランテロール（fluticasone furoate/vilanterol trifenatate）およびモンテルカスト（montelukast）により，症状は改善した．PD-1，PD-L1/PD-L2 と気管支喘息の関連が報告されており，ニボルマブを使用する際には，気管支喘息発症にも注意が必要である．
キーワード：ニボルマブ，気管支喘息，肺癌，免疫チェックポイント阻害薬Nivolumab, Asthma, Lung cancer, Immune checkpoint inhibitor緒

言

抗 PD-1 抗体であるニボルマブ（nivolumab）は，T 細胞の programmed cell death-1（PD-1）と，腫瘍細胞のし．喫煙を 20 本/日×20 年，38 歳で禁煙．
内服薬：トラマドール（tramadol），レバミピド（rebamipide）．非ステロイド性抗炎症薬，ACE 阻害薬，サプリメントなどはいずれもなし．

programmed cell death-ligand 1（PD-L1）および PD-L2

現病歴：20XX年 7 月に，近医で第 3 胸椎浸潤を伴う肺の結合を阻害することで，抗腫瘍効果をもたらす薬剤で腫瘤を指摘され，当院へ紹介された．精査の結果，肺扁ある．第Ⅲ相試験の結果，治療歴のある進行非小細胞肺平上皮癌 cT4N0M1b，OTH（pancreas），cStage ⅣA と癌で，ドセタキセル（docetaxel）に対する全生存期間の診断した．同年 8 月より，姑息的放射線治療，シスプラ有意な延長が示されたことから，進行非小細胞肺癌の 2チン（cisplatin）＋ビノレルビン（vinorelbine）4 コース，次治療以降における標準治療の一つとなったが，一方でドセタキセル 8 コース，カルボプラチン（carboplatin）＋

多彩な免疫関連有害事象が報告されている1）2）．今回，肺ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel）3 コースを施行し扁平上皮癌に対してニボルマブを投与中に，気管支喘息た．いずれも投与後に咳嗽や喘鳴の出現は認めなかったを発症した 1 例を経験したので報告する．

が，病勢進行が判明し，4 次治療として 20XX＋2 年 1 月症

例

患者：41 歳，男性．

よりニボルマブを開始した．3 コース終了時点で，部分奏効を得た（図 1A，1B）．
20XX＋2 年 6 月，10 コース終了後から末梢血好酸球数

主訴：乾性咳嗽，呼吸困難，喘鳴．

1,200/µL と増加を認めた．20XX＋3 年 4 月，32 コース終既往歴：アレルギー性鼻炎，アレルギー性結膜炎，気了後から，夜間および早朝に増悪する乾性咳嗽，呼吸困

管支喘息はいずれも既往なし．
家族歴：気管支喘息を含め，血縁者にアレルギー疾患なし．
生活歴：ペット飼育歴なし，自宅や職場の環境変化な難を認め，同年 12 月から，咳嗽の増悪および喘鳴を認めたため，当院を受診した．
来院時現症：身長 172 cm，体重 77.0 kg，体温 36.5℃，血圧 121/75 mmHg， 脈拍 78 回/min，SpO2 97％（室内気）．意識清明，正常肺胞呼吸音．心雑音なし．腹部異連絡先：磯野 泰輔〒 920‒8530 石川県金沢市鞍月東 2‒1
石川県立中央病院呼吸器内科（E-mail: med.taisuke@gmail.com）（Received 31 Jan 2019/Accepted 11 Mar 2019）

常なし．四肢に浮腫なし．
検査所見（表 1）：末梢血好酸球数が 960/µL（15％）と高値であり，ハルガヤ，ヤケヒョウヒダニ，コナヒョウ
ヒダニ，ハウスダスト，スギにおいて，特異的 IgE 抗体が陽性だった．

ニボルマブ投与中に気管支喘息を発症した肺癌の 1 例

AB279C図 1 胸部 CT．（A，B）右上葉に腫瘤を認め，ニボルマブ 3 コース投与で腫瘤の縮小を認めている（矢印）．
（C）呼吸器症状の出現で受診の際，腫瘤の増大は認めず（矢印），その他の異常所見は認めなかった．

表1
Hematology
WBC6,380 /µL
Neu
39.0 ％
Lym
35.0 ％
Mono
9.0 ％
Eos
15.0 ％
Baso
0.0 ％
RBC
526×104 /µLHb
16 g/dL
Ht
45.4 ％
Plt
26.6×104 /µL＊来院時検査所見

Blood chemistryTP
7.6 g/dL
AST28 U/L
ALT
36 U/LLDH
199 U/LALP
246 U/Lγ -GTP
43 U/LCK
131 U/L
BUN
13.4 mg/dL
Cr
0.84 mg/dL
Na
138 mmol/L
Cl
100 mmol/L
K
4.2 mmol/L
KL-6
231.3 U/mL
SP-D
39.2 ng/mL
SP-A
31.1 ng/mL

Serology
CRP
Total IgE＊
Speciﬁc IgE＊
Sweet vernalsp.

0.2 mg/dL
81.0 IU/mL
1.20 UA/mL＜0.1 UA/mL
2.18 UA/mL
2.43 UA/mL
1.93 UA/mL
2.30 UA/mL
4.98 UA/mL

House dust 1
House dust 2
Japanese cedar
Tumor markersCEA
CYFRA

1.6 ng/mL
1.3 ng/mL

ImmunoCAPTM（Thermo Fisher Scientiﬁc）で測定．

心電図：心拍数 116 回/min，正常洞調律．

性試験を行い，メサコリン（methacholine）吸入前の 1

呼吸機能検査（図 2）：サルブタモール（salbutamol）

秒量 3.54 L，20 mg/mL のメサコリンを吸入後も 1 秒量

300 μg 吸 入 前 後 で 1 秒 量 の 変 化 量＋60 mL， 変 化 率＋3.03 L と 20％以上の低下を認めないことから，気道過敏

1.7％と気道可逆性は陰性だった．しかし，呼気一酸化窒性は陰性だった．ニボルマブは投与を継続し，75 コース

素濃度は 66 ppb と高値だった．

を投与した時点で部分奏効を維持している．なお，肺癌

胸部 CT（図 1C）：左上葉の腫瘤は縮小を維持していた．両側肺尖部に気腫を認めたが，その他に肺野の異常所見，気管・気管支の病変，心拡大は認めなかった．
臨床経過（図 3）：気道可逆性は認めないものの，発作診断時の検体で PD-L1（22C3）を評価したところ，tumorproportion score（TPS）85％と高発現だった．

考察性の咳嗽，呼吸困難，喘鳴があり，アトピー素因およびニボルマブを含む免疫チェックポイント阻害薬は，従呼気一酸化窒素濃度高値を認め，気管支喘息と診断した．

来の殺細胞性抗癌剤とは異なる多彩な免疫関連有害事象

喫煙歴および CT上肺気腫を認めたが，1 秒率は 70％以上を認め，これまでに皮膚障害，大腸炎，肝障害，肺臓炎，と慢性閉塞性肺疾患の併存を認めなかった．フルチカゾ

内分泌障害，腎障害，神経筋障害などが報告されている3）．

ン（ﬂuticasone furoate）200 μg/ビランテロール（vilanterol

わが国において，非小細胞肺癌に対してニボルマブが使trifenatate）25 μg 1 日 1 回およびモンテルカスト（monte-用可能となってから現在までに（2015 年 12 月 17 日〜2019lukast）10 mg/日を開始した．治療開始から 8 ヶ月後に

年 1 月 5 日）
，副作用として全体で 9,629 件に認め，うち，呼吸機能検査を評価したところ，1 秒量 3.44 L，呼気一酸「喘息」は 11 件（非重篤 6 件，重篤 5 件）が報告されてい化窒素濃度は 72 ppb と変動はなかったものの，呼吸器症る（https://www.opdivo.jp）．Maeno らは，進行肺腺癌状は著明に改善した．治療開始から 9 ヶ月後に気道過敏に対してニボルマブを投与中に，気管支喘息を発症した

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L/s

FVC％FVC
FEV1％FEV1
FEV1/FVC
FeNO
Reversibility after inhalation ofsalbutamol 300 μg（FEV1）4.64 L
117.2 ％
3.50 L
98.3 ％
75.4 ％
66 ppb＋60 mL＋1.7 ％

図 2 呼吸機能検査．FVC：forced vital capacity，FEV1：forced expiratory volume in one second，
FeNO：fraction of exhaled nitric oxide．

図 3 臨床経過．CDDP：cisplatin，VNR：vinorelbine，DTX：docetaxel，CBDCA：carboplatin，nab-PTX：nab-paclitaxel，
FF/VI：ﬂuticasone furoate/vilanterol trifenatate．Fr：fraction，Th3：third thoracic vertebrae．

ニボルマブ投与中に気管支喘息を発症した肺癌の 1 例例を報告している4）．本症例はニボルマブ長期奏効例であり，PD-L1が高発現であるが，扁平上皮癌の場合はPD-L1の発現の有無にかかわらず効果を示すとされている1）．一方で，免疫関連有害事象をきたした例では，奏効率および無増悪生存期間が有意に長いとの報告もあり5），前述の Maenoらの報告例 4）でも，ニボルマブにより肺癌の縮小が得られていたことから，気管支喘息がニボルマブの効果予測因子である可能性がある．
気管支喘息と PD-1 および PD-L1/PD-L2 の関連については，これまでにも関連が示唆されている．マウスに抗PD-L2 抗体を投与すると，気道過敏性の亢進と末梢血好281

Engl J Med 2015; 373: 123‒35.
2）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel inadvanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.
3）Brahmer JR, et al. Management of immune-related
adverse events in patients treated with immune
checkpoint inhibitor therapy: American Society ofClinical Oncology clinical practice guideline summary. J Oncol Pract 2018; 14: 247‒9.
4）Maeno K, et al. Nivolumab-induced asthma in a patient with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol
2017; 28: 2891.

酸球増多をきたし6），PD-L2 をノックアウトしたマウスで

5）Sato K, et al. Correlation between immune-related

は気道過敏性が亢進していた 7）．抗 PD-1 抗体および抗adverse events and eﬃcacy in non-small cell lung

PD-L1 抗体をマウスに投与した場合でも，気道過敏性がcancer treated with nivolumab. Lung Cancer 2018;
115: 71‒4.

亢進したとの報告もある ．また，喘息患者において，
7）

CD4 陽性 T 細胞の PD-1 発現量と総 IgE 値および特異的IgE 抗体には負の関係を認め ，抗 PD-1 抗体による気管8）

支喘息発症・増悪が示唆されている．一方で，抗 PD-L2抗体により気道過敏性が減弱したとの報告もあり9）10），一定の見解は得られていない．
気管支喘息以外のアレルギー疾患においても，PD-1 お
よび PD-L1/PD-L2 との関連が示唆されている．アレル
ギー性結膜炎モデルのマウスに抗 PD-L2 抗体を投与すると，アレルゲンに曝露した際に結膜への好酸球浸潤が増6）Matsumoto K, et al. B7-DC regulates asthmatic response by an IFN-gamma-dependent mechanism. J
Immunol 2004; 172: 2530‒41.
7）Akbari O, et al. PD-L1 and PD-L2 modulate airway
inﬂammation and iNKT-cell-dependent airway hyperreactivity in opposing directions. Mucosal Immunol
2010; 3: 81‒91.
8）Bratke K, et al. Diﬀerential regulation of PD-1 andits ligands in allergic asthma. Clin Exp Allergy
2017; 47: 1417‒25.

加していた 11）．スギ花粉症患者の B 細胞に PD-L1 を誘導

9）Lewkowich IP, et al. PD-L2 modulates asthma se-すると，CD4 陽性 T 細胞における IL-5 と IL-13 の産生がverity by directly decreasing dendritic cell IL-12production. Mucosal Immunol 2013; 6: 728‒39.

抑制される12）．また，アレルギー性鼻炎患者では，可溶性 PD-L1 の量と，末梢血好酸球数およびアレルギー性鼻炎の重症度の間には，負の相関を認めると報告されている ．
13）

ニボルマブと，気管支喘息を含めたアレルギー疾患との関連については，まだ議論の分かれるところである．
しかし，本症例のようにニボルマブ投与中に末梢血好酸球数の増加や発作的な呼吸器症状が出現した場合，気管支喘息の発症にも留意が必要と考えられる．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N10）McAlees JW, et al. Diﬀerential control of CD4+ T-cell
subsets by the PD-1/PD-L1 axis in a mouse modelof allergic asthma. Eur J Immunol 2015; 45: 1019‒29.
11）Fukushima A, et al. Involvement of programmeddeath-ligand 2 (PD-L2) in the development of experimental allergic conjunctivitis in mice. Br J Ophthalmol
2006; 90: 1040‒5.
12）Kubo S, et al. Cytosine-phosphate-guanosine-DNAinduces CD274 expression in human B cells andsuppresses T helper type 2 cytokine production inpollen antigen-stimulated CD4-positive cells. ClinExp Immunol 2012; 169: 1‒9.
13）Nasiri Kalmarzi R, et al. Inverse correlation of soluble programmed cell death-1 ligand-1 (sPD-L1) witheosinophil count and clinical severity in allergic rhinitis patients. Allergol Int 2017; 66: 326‒31.

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Abstract

Development of asthma during nivolumab therapy in a patientwith advanced non-small cell lung cancer
Taisuke Isono, Naohiko Ogawa, Mayuko Tani,
Masaru Nishitsuji and Koichi Nishi

Department of Respiratory Medicine, Ishikawa Prefectural Central Hospital
Although nivolumab is applied as standard second-line chemotherapy for non-small cell lung cancer, it induces many immune-related adverse events. A 41-year-old man underwent palliative radiation therapy and chemotherapy for a cStage ⅣA (cT4N0M1b, pancreas) squamous cell lung cancer. He was treated with nivolumab as
fourth-line therapy and had a partial response after three cycles of nivolumab. After 32 cycles of nivolumab, he
had cough and dyspnea at night or in the early morning. Based on elevated fractional exhaled nitric oxide levels
and the clinical course, he was diagnosed with asthma. Fluticasone furoate / vilanterol trifenatate and montelukast were administered, and his respiratory symptoms improved. Remaining alert for asthma may be required
during immune checkpoint inhibitor anticancer therapy.