日呼吸誌●原1（5），2012369

著

非小細胞肺癌患者のゲフィチニブによる肝機能障害に対するプロヘパールⓇ錠の有効性
糸谷涼

竹村昌也

井上大生

高松和史

鈴木進子

松本正孝

櫻本稔

福井基成

石床学

要旨：非小細胞肺癌の治療薬であるゲフィチニブ（gefitinib）の副作用として約 11％に肝機能障害が認められるが，その対処法は定まっていない．この肝機能障害に対し，慢性肝疾患治療薬である肝水解物複合製剤（プロヘパールⓇ錠）を使用し，その有用性を検討した．2007 年 11 月から 2010 年 5 月の間に，ゲフィチニブ投与中に Grade 1 以上の肝機能障害（ALT 45 U/L 以上，AST 41 U/L 以上）を認め，プロヘパールⓇ錠を投与された患者 10 名を対象とし，その効果を後ろ向きに検討した．プロヘパールⓇ錠投与後，8 例で ALT，7 例で AST の低下を認め，そのうち 3 例ではゲフィチニブの減量・休薬を行わずに改善した．また他の 3例ではゲフィチニブの減量・休薬も行ったが，プロヘパールⓇ錠の併用にて，肝機能の再悪化なくゲフィチニブの投与量を戻すことができた．以上よりプロヘパールⓇ錠がゲフィチニブによる肝機能障害に有効である可能性がある．
キーワード：ゲフィチニブ，プロヘパールⓇ錠，肝水解物複合製剤，肝機能障害，非小細胞肺癌
Gefitinib, ProheparumⓇ, Liver hydrolysate composite, Hepatotoxicity,
Non-small cell lung cancer緒

言

進行非小細胞肺癌の治療は，従来の化学療法に加えて，チロシンキナーゼ阻害剤や血管新生阻害剤などの分子標的薬の出現により，多様化してきている．

しても，この肝機能障害のためにゲフィチニブの投与間隔の延長や休薬，他剤への変更を余儀なくされることが少なくない．
ゲフィチニブはチトクローム P450（CYP3A4）により代謝され，肝機能障害のパターンは肝細胞障害型が多ゲフィチニブ（geﬁtinib：イレッサⓇ 錠）は，進行非い4）といわれているが，障害の機序は不明な点が多い．

小細胞肺癌に対して世界に先駆けて日本で承認された分

これまでゲフィチニブによる肝機能障害に対する対策と子 標 的 薬 で あ る． そ の 後 の 研 究 で， 特 に epidermal

しては，肝庇護剤であるグリチルリチン-グリシン-L-シ

growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異のある非小ステイン注（強力ネオミノファーゲンシー®）の投与が細胞肺癌に有効であることが示され，このような症例に行われるほか，ゲフィチニブの休薬・投与間隔の延長，おいては，ﬁrst line で使用されることも多くなっていエルロチニブへの変更5）6）が有効であったとの報告がある

る．

が，いずれも標準的な対処法となっていない．

1）
2）

ゲフィチニブの副作用としては，間質性肺炎，皮膚障我々は，ゲフィチニブによる肝機能障害が遷延し，ゲ害，下痢3）などが報告されているが，肝機能障害もしばフィチニブの休薬やグリチルリチン-グリシン-L-システ

しば問題となっている．その頻度としては，11％程度とイン注の投与によっても改善されなかった症例において，報告されている ．ゲフィチニブが有効である症例に対肝水解物複合製剤であるプロヘパールⓇ錠を投与したと3）ころ肝機能障害が軽快した 1 例を経験した．それ以降，連絡先：糸谷 涼〒534‑8480 大阪市北区扇町 2‑4‑20
公益財団法人田附興風会医学研究所北野病院呼吸器センター（E-mail: itotani@kitano-hp.or.jp）（Received 28 Jul 2011/Accepted 14 Feb 2012）

ゲフィチニブ投与による肝機能障害に対してプロヘパー
ルⓇ錠を使用してきた．これまで経験した 10 症例について，後ろ向きの検討を行った．

対象と方法
北野病院呼吸器センターにおいて，2007 年 11 月から

370日呼吸誌

Table 1Days fromthe initiation ofAge
Lunggefitinib
Case （years） cancer
therapy toand sex stage
elevated
ALT orAST

1（5），2012

Patientʼs characteristicsSerumSerum
Time fromTime fromSerum
ALT levels AST levels ALP levels the adminis- the administration of（U/L）at （U/L）at （IU/L）at tration of
Administration of gefitinib
the initiathe initiaProheparum® Proheparum®
the initiaafter the development ofto normaliza- to normalization oftion oftion ofhepatotoxicity
tion of serum tion of serum
ProhepaProhepaProhepa®
®
®
ALT levels
AST levelsrumrumrumtherapy
therapy
therapy（days）（days）

175M

IIIB

42

347

127

199

31

14

261F

IIIB

25

138

84

318

78

71

365F

IV

46

280

203

243

56

56

472F

IIIA

171

117

116

323

43

43

†

5
67†
8†
960F
83F
59F
67F
70M

IIIB
IV
IV
IV
IV

12
38
37
49
36116
130
51
65
61

79
79
46
38
35

291
400
234
271
160

27
44
67
28
70‡

644
67
NA
42‡

1071F

IV

49

100

48

193

105‡

111‡

Interruption followed bydose-reduction
Dose reduction＊
Interruption followed bydose reduction
Interruption followed bydose reduction＊Continuation
Dose reduction
Continuation
Continuation
Continuation
Interruption followed bydose reduction

ALT, alanine aminotransferase; AST, asparatate aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; NA, not analyzed. ＊Concomitant administration of Stronger Neo-minophagen CⓇ; †Patients who improved serum ALT levels without interruption or dose reduction of gefitinib
therapy. ‡Proheparum® was stopped because hepatotoxicity was not improved.

2010 年 5 月の間に，ゲフィチニブ投与により Common

プロヘパールⓇ 錠開始時において，6 例は胆道系酵素のTerminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）

上昇より ALT，AST 上昇が優位であり，肝細胞障害型

version 3.0 の Grade 1 以上の肝機能障害（ALT 45 U/Lの肝機能障害と考えられた．2 例は胆汁うっ滞型，1 例以上または，AST 41 U/L 以上）を認め，その後プロヘは混合型であり，残りの 1 例は後に肝細胞障害型と分類

パールⓇ錠を投与された非小細胞肺癌患者 10 名を対象とされた（Table 1）．ゲフィチニブ 250 mg 投与開始からした．

ALT または AST 上昇までの日数は，ALT で中央値 40

肝機能障害の経過や，その際のゲフィチニブの減量・日（12〜171 日），AST で中央値 40 日（0〜171 日）であっ休薬，肝庇護剤の併用などについて後ろ向きに検討した．

た．ALT または，AST 上昇からプロヘパールⓇ 錠投与

結果

対象患者は，男性 2 例，女性 8 例で，年齢は中央値までの日数は中央値 14 日（0〜385 日）であった．
プロヘパールⓇ錠の投与を行った 10 例のうち，ALT 低下は 8 例，AST 低下は 7 例に認めた．ALT の低下を認66 歳（59〜83 歳）であった．組織型は 10 例とも腺癌でめた 8 例中 1 例は，全経過を通じて AST の上昇を伴わあった．2 例に肝疾患の既往があった．1 例は肝血管腫，なかった．ALT が低下した 8 例では，投与前に 155.5±

もう 1 例は出産時の肝機能障害であったが，その後回復

103.7 U/L であった ALT が，中央値 43.5 日（27〜78 日）していた．ゲフィチニブ投与開始時，すべての症例で後に正常化した．AST が低下した 7 例では，投与前にALT，AST は正常範囲内であり，肝機能障害出現時に104.9±50.8 U/L であった AST が，中央値 44 日（6〜71

肝転移は認めていなかった．また，HBs 抗原，HCV 抗日）後に正常化した．

体はすべての症例において陰性であった．CYP3A4 をプロヘパールⓇ 錠の投与のみで ALT の低下を認めた

阻害するアゾール系抗真菌薬や，マクロライド系抗生物症例が 3 例あった（Fig. 1A）．その他の 5 例については，質を併用している患者はいなかった．

ゲフィチニブの減量または休薬を併せて行った（Fig.

ALT，AST の最高値は，CTCAE version 3.0 に基づ1B）．さらに 5 例中 2 例は肝庇護剤であるグリチルリチ

く 評 価 に て，ALT で は Grade 1 が 5 例，Grade 3 が 5ン-グリシン-L-システイン注も投与された（Fig. 1B の症例であった．また，AST では，上昇なしが 1 例，Grade．なお，プロヘパールⓇ錠の投与とともに
例 2 および 4）

1 が 4 例，Grade 2 が 3 例，Grade 3 が 2 例であった．

ゲフィチニブを減量，休薬した 5 例のうち 3 例では，後ゲフィチニブの肝障害に対するプロへパールⓇの有効性

371

ABFig. 2 Case 5（a 60-year-old female）, who showed hepatotoxicity with the administration of gefitinib. Theaddition of Proheparum® improved the hepatotoxicity. Day 0 is the first day of Proheparum® administration.にプロヘパールⓇ 錠の併用下に，ALT または，AST 上昇時と同量のゲフィチニブを再投与した．この 3 例では，最長 12ヶ月経過をみたが，肝機能障害の再燃を認めなCかった（Fig. 1B の症例 2〜4）．
一方，プロヘパールⓇ 錠を投与したが ALT，AST 低下を認めなかった症例を 2 例認めた（Fig. 1C）．うち 1例は，ゲフィチニブと同時期に投与を開始されたロスバ
スタチンカルシウム錠を中止することで ALT の低下を認めた（Fig. 1C の症例 9）．またもう 1 例は，プロヘパー
ルⓇ錠を投与し 1 週間経過をみたが改善が得られなかったため，ゲフィチニブを休薬するとともに，ウルソデオキシコール酸を投与した（Fig. 1C の症例 10）．
症例：プロヘパールⓇ錠の投与によってゲフィチニブ

Fig. 1 Changes in ALT levels after the start of Proheparum® administration in nonsmall cell lung cancer
patients with hepatotoxicity resulting from gefitinib.
Day 0 is the first day of Proheparum® administration.
Solid lines indicate cases administered with the same
dose of gefitinib as before; dotted lines indicate caseswith a dose-reduction of gefitinib（−−−）or an interruption of gefitinib（−・−・−）．（A）Three patients showed decreased levels of serum ALT without interruptions or dose reductions of gefitinib
administration.（B）Five patients showed decreased
levels of serum ALT with interruptions or dose reductions of gefitinib administration. Cases 2 and 4
were concomitantly administrated Stronger Neo-minophagen CⓇ. Cases 2‑4 were successfully administered gefinitib together with Proheparum®, and no relapse of hepatotoxicity occurred.（C）＊Two patients
showed increased levels of serum ALT despite an administration of Proheparum ®. The one（case 9）
showed decreased levels of ALT after discontinuationof lovastatin-calcium（＊）, which was administered ata time similar to the start of gefitinib treatment. The
other（case 10）interrupted a gefitinib treatment followed by the administration of ursodeoxycholic acidbecause dosage of Proheparum® failed to improve thehepatotoxicity.の肝障害が改善した症例 5 について示す（Fig. 2）．肺腺
癌術後，脳転移再発に対して，ゲフィチニブ 1 錠/日の内服を開始した．ゲフィチニブ投与から 12 日目に ALT53 U/L，AST 44 U/L と上昇を認め経過観察していたが，ゲフィチニブ投与 37 日目に ALT 116 U/L，AST 79 U/L まで上昇したためプロヘパールⓇ錠 3 錠/日を内服開始．
ゲフィチニブは減量，休薬せず続行し，プロヘパールⓇ
錠開始から 27 日後に ALT，AST ともに正常化した．

考察今回，ゲフィチニブの投与により肝機能障害が出現し，プロヘパールⓇ錠を投与した 10 名の非小細胞肺癌患者について後ろ向きに検討したが，その結果，プロヘパールⓇ錠がゲフィチニブによる肝機能障害を改善する可能性が示された．
肝水解物複合製剤であるプロヘパールⓇ 錠は，1 錠中に肝臓加水分解物 70 mg，塩酸システイン 20 mg，重酒
石酸コリン 100 mg，イノシトール 25 mg，シアノコバ

372

日呼吸誌

ラミン 1.5 μg を含有する複合製剤である．慢性肝疾患

1（5），2012

ない時代の報告も少なくない．以前からの報告に薬剤性における肝機能の改善を目的に，1957 年より使用され肝障害の症例も含まれていた可能性もあるが，薬剤性肝ている薬剤であり，では抗脂肝作用，肝再生の障害と診断された症例を対象としたプロヘパールⓇ錠の促進7），血漿蛋白像の改善8），抗線維化作用9）などの効果研究報告はなく，ゲフィチニブによる肝機能障害に対すが認められている．その結果，障害肝細胞の機能改善と，るプロヘパールⓇ錠の作用機序は不明である．
また，プロヘパールⓇ錠がゲフィチニブに及ぼす相互活動性病変の鎮静化が起こるとされる．
1982 年に藤沢らは，慢性肝炎（肝硬変を含む）患者作用についても不明な点が多い．ただ，これまでの症例556 人に対し，プラセボ群 , 肝水解物単味錠（1 錠中肝においては，プロヘパールⓇ錠併用によって，ゲフィチ水解物 70 mg を含有）投与群と比べて，肝水解物複合ニブの有効性が失われた例は明らかでない．

錠（プロヘパール 錠）投与群において有意に ALT，ⓇAST の低下を認めたと報告した ．

なお，プロヘパールⓇ錠によって肝機能障害の改善を認めなかった 2 例のうち 1 例はロスバスタチンカルシウ

10）

加えて，線維化の指標である TTT の低下や，血漿蛋ム（rosuvastatin-calcium）錠による肝機能障害と考え白の上昇も認められている．しかしその効果の発現は緩られた．ゲフィチニブとロスバスタチンカルシウム錠に徐であり，有意差をもって改善が示されたのはプロヘ

よる肝機能障害では，異なる機序が関与している可能性

パール 錠投与から 8 週目であった．今回の我々の報告がある．

Ⓡで は， プ ロ ヘ パ ー ル 錠 投 与 後 ALT で 中 央 値 43.5 日

今回，検討の対象となったのは 10 例と少ない．ゲフィ（27〜78 日），AST で中央値 44 日（6〜71 日）目に正常

チニブ投与による肝機能障害が自然軽快することも時に化しており，慢性肝炎と薬剤性肝障害における病態の相経験することであり，プロヘパールⓇ錠がゲフィチニブ違が効果発現の時期に影響を及ぼしている可能性があるによる肝機能障害に真に有効であるかを結論づけるには，と考えられた．

症例のさらなる蓄積が必要であると考える．

Ⓡ

また，含有成分であるシアノコバラミン（cyanocobal-引用文献amin）については，ジメチルニトロソアミン（dimethylnitrosamine）による肝機能障害に対し効果を認めたという報告 もあり，前述の藤沢らの報告 においても，
11）

10）

シアノコバラミンが含有されている肝水解物複合錠（プロヘパールⓇ 錠）のほうが，肝水解物単味錠より ALTの改善率が高かったと示されている．
今回，10 例中 8 例において，プロヘパールⓇ錠を投与した後に肝機能障害の改善をみた．そのうち 3 例においては，ゲフィチニブの投与を継続しながら，プロヘパー
ルⓇ錠の投与を行い，ALT の低下が認められた．残る 5例では，ゲフィチニブの減量・休薬や，肝庇護剤の併用を行っており，プロヘパールⓇ錠単独によって改善した

1）Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Geﬁtinib
or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with
mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362: 2380‑8.
2）Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Geﬁtinib orcarboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947‑57.
3）厚生労働省．イレッサⓇ錠プロスペクティブ調査（特別調査）に関する結果と考察．ゲフィチニブ検討会配布資料 No. 5．2005．http://www.mhlw.go.jp/shingi/
2005/01/s0120-4.html
4）良元章浩，笠原寿郎，木村英晴，他．ゲフィチニブによる一過性肝障害．日呼吸会誌 2004; 42: 56‑61.とは断言できない．ただし，そのうちの 3 例では，プロ

5）大橋養賢，鈴木賢一，櫻井美満，他．Geﬁtinib 治療

ヘパールⓇ錠を併用することで，いったん減量，休薬し時に重篤な肝機能障害を呈した後に Erlotinib 投与ていたゲフィチニブを元の量に戻したが，肝機能障害のを開始した際の安全性の検討．癌と化療 2010; 37:再燃を認めなかった．以上より，プロヘパール 錠がゲⓇフィチニブによる肝機能障害の治療に有効である可能性が示唆される．
これまで，ゲフィチニブによる薬剤性肝障害に対しては，原因薬剤の中止，グリチルリチン-グリシン-L-システイン注やウルソデオキシコール酸の投与が行われてきた．いずれも，一般的な薬剤性肝障害と同様の対処方法であり , ゲフィチニブのみを対象として上記薬剤を投与した報告は，症例報告に留まる4）．
プロヘパールⓇ錠に関する研究は古いものが多く，肝障害の一因である肝炎ウイルスについても解明されてい1307‑11.
6）大橋養賢，鈴木賢一，櫻井美満，他．同一患者における Geﬁtinib，Erlotinib 使用時の有害事象発現の比較検討．癌と化療 2009; 36: 1327‑31.
7）関屋正彦，古賀俊逸，平山千里．実験的アルコール
脂肝に関する研究―アルコール含有液体飼料によるネズミ肝の蛋白合成能―．肝臓 1973; 14: 582.
8）小泉岳夫，末松俊彦．肝臓部分切除ラッテの肝臓および血清蛋白量に対する肝水解物の影響．臨と研1972; 49: 1687‑8.
9）平山千里，岸川汪，久米忠彦，他．実験的肝硬変

ゲフィチニブの肝障害に対するプロへパールⓇの有効性

11）Isoda K, Kagaya N, Akamatsu S, et al. Hepatopro-に対する肝エキスの治療効果について．日新医学
1958; 45: 528‑33.
10）藤沢洌，鈴木373

tective effect of vitamin B 12 on dimethylnitrosamine-induced liver injury. Biol Pharm Bull 2008; 31:宏，山本祐夫，他．肝水解物製剤

309‑11.の 慢 性 肝 炎 に 対 す る 治 療 効 果 に つ い て． 肝 胆 膵
1982; 4（5）:801‑19.

Abstract

Effectiveness of liver hydrolysate composite（Proheparum®）on hepatotoxicity ofgefitinib therapy in nonsmall cell lung cancer patients
Ryo Itotani, Masaya Takemura, Daiki Inoue, Kazufumi Takamatsu, Manabu Isitoko,
Shinko Suzuki, Masataka Matsumoto, Minoru Sakuramoto and Motonari Fukui
Respiratory Disease Center, Kitano Hospital, Tazuke Kofukai Medical Research InstituteThe chemotherapy of nonsmall cell lung cancer is making brilliant progress by introducing gefitinib, an oraltyrosine kinase inhibitor（TKI）of the epidermal growth factor receptor（EGFR）. Although the hepatotoxicity
has often been encountered with gefitinib therapy, no standard remedies for this side effect are available. Our
aim is to clarify the efficacy of Proheparum®, a liver hydrolysate composite used to treat chronic hepatic diseases,on the hepatotoxicity resulting from gefitinib therapy. From November 2007 to May 2010, we reviewed patientswith nonsmall cell lung cancer and identified 10 patients who developed Common Terminology Criteria forAdverse Events（CTCAE）version 3.0 Grade 1 or more hepatotoxicity after the initiation of gefitinib therapy,
followed by receiving Proheparum®. The clinical effects of Proheparum® were retrospectively investigated.
Decreased serum alanine aminotransferase（ALT）levels were recognized in 8 of 10 patients, and decreased
serum asparatate aminotransferase（AST）levels were recognized in 7 of 10 patients after the initiation ofProheparum®. Among these 8 patients, 3 improved and showed decreased levels of serum ALT levels without interruptions or dose reductions of gefitinib administration. The remaining 5 patients were given Proheparum®
concomitant with dose reductions or interruptions of gefitinib, and/or administration of Stronger Neo-minopha, a glycyrrhizin preparation. Three of these 5 patients were successfully readministered gefitinib
gen C®（SNMC）
together with Proheparum® without relapse of hepatotoxicity. In conclusion, Proheparum® may be effective fornonsmall lung cancer patients with hepatotoxicity as a result of gefitinib therapy.