□Ⅰ．神経障害性疼痛の概論□Ⅱ．神経障害性疼痛の診断と治療■Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法
13．神経障害性疼痛の薬物療法 CQ15，CQ16
14．Ca2＋チャネル α2δ リガンド CQ17
15．三環系抗うつ薬 CQ18，CQ19
16．セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）
CQ20
17．ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液 CQ21
18．オピオイド鎮痛薬〔軽度〕：トラマドール CQ22
19．オピオイド鎮痛薬〔中等度〕：ブプレノルフィン
CQ23，CQ24，CQ25，CQ26
20．オピオイド鎮痛薬〔強度〕：フェンタニルなど CQ27
21．神経障害性疼痛薬物療法で用いる選択薬の種類と使用方法
22．その他の抗うつ薬 CQ28
23．抗てんかん薬 CQ29
24．NMDA（N‑methyl‑ ‑aspartate）受容体拮抗薬 CQ30
25．抗不整脈薬 CQ31
26．漢 方 薬 CQ32

□Ⅳ．神経障害性疼痛を呈する疾患

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

13．神経障害性疼痛の薬物療法
CQ15：神経障害性疼痛全般に対する薬物療法の治療効果の指標と薬物の推奨度は？
神経障害性疼痛全般に対する薬物療法の治療効果は，痛みだけでなく QOL の改善に着目する必要がある．
本邦で鎮痛薬として承認されている薬物の中では，第一選択薬として三環系抗注 1：デュロキセチン
使用上の注意として，痛みに対して本薬を投与する場合
は，自殺念慮，自殺企図，敵意，攻撃性等の精神症状の発現リスクを考慮し，本薬の投与の適否を慎重に判断することうつ薬（アミトリプチリン），プレガバリン，デュロキセチン注 1 が推奨され，第二選択薬としてトラマドール，ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液が推奨される．第三選択薬としてトラマドール以外のオピオイド鎮痛薬が挙げられる．
ただし，各薬物の保険承認病名は異なるため，臨床使用にあたって留意が必要である．また，トラマドールを含むオピオイド鎮痛薬の長期使用時およびトラマ
ドールとブプレノルフィン貼付剤以外のオピオイド鎮痛薬の導入にあたっては，
疼痛医療専門医の併診が望ましい．
推奨度，エビデンス総体の総括：1B
解

注 2：「3．神経障害性疼痛を呈する疾患」表 1 参照

説：

神経障害性疼痛の病態・疾患は多岐にわたり注 2，個々の病態・疾患に対する臨床試験を行うことは極めて困難である．したがって，本ガイドラインは神経障
害性疼痛全般に対する推奨事項を示すことを目的とし，複数の神経障害性疼痛疾
患に鎮痛効果があり，本邦で鎮痛薬として承認されている薬物を第一選択薬とした．第二選択薬の推奨事項は，1 種類の神経障害性疼痛疾患に対してのみ鎮痛作用のある薬物を選択した（図 5）．また，オピオイド鎮痛薬は複数の神経障害性
疼痛疾患に対して有効であることが示されているが，長期使用における安全性への懸念があるため，第三選択薬とした．ただし，オピオイド鎮痛薬の中でもトラマドールは比較的 QOL の改善効果が高く，精神依存形成の危険性が少ないため，第二選択薬に分類した．トラマドールを含むオピオイド鎮痛薬の長期使用では疼
痛医療専門医の併診が望ましい．

13−1．第一選択薬
プレガバリン・ガバペンチン
注 1：プレガバリン：神経障
害性疼痛に対して承認

プレガバリン注 1 は，中枢神経系において，電位依存性カルシウム（Ca2＋）チャ
ネルの α2δ サブユニットと結合することにより興奮性神経伝達物質の遊離を抑制する．帯状疱疹後神経痛1 5)，糖尿病性神経障害に伴う痛みやしびれ6 14)，脊髄損傷後疼痛15,16) に対して，プラセボに比べ有意な鎮痛効果があり，睡眠の質や痛みに伴う抑うつ，不安も改善することが示されており，痛みだけでなく QOL の13．神経障害性疼痛の薬物療法

神経障害性疼痛 薬物療法アルゴリズム

第一選択薬［複数の病態に対して有効性が確認されている薬物］◇Ca2+チャネル α2δリガンド
プレガバリン，ガバペンチン◇セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬
デュロキセチン◇三環系抗うつ薬（TCA）
アミ
トリプチリン，ノルトリプチリン，イミプラミン

第二選択薬［1つの病態に対して有効性が確認されている薬物］◇ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液◇トラマドール

第三選択薬◇オピオイド鎮痛薬
フェンタニル，モルヒネ，オキシコドン，
ブプレノルフィン，など
図5

本邦における神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム

改善効果も明らかである．神経根症に対する鎮痛効果17) や脊髄損傷後疼痛および脳卒中後疼痛についても鎮痛効果が確認されている16,18)．プレガバリンは，眠気やふらつき，浮動性めまいなどの副作用があり，慎重な漸増が必要であるが，忍容性は比較的高い19)．ただし，腎機能低下患者には投与量を減量する必要があ
る．プレガバリンの初期用量は，添付文書上は 150 mg/日 朝・夕食後 2 回投与から開始することにはなっているが，高齢者や副作用軽減を考慮して 25〜75 mg/
日就寝前 1 回投与から開始することもある．
プレガバリンと同様に Ca2＋チャネルの α2δ サブユニットリガンドとして作用する薬物には，ガバペンチン注 2 とガバペンチンエナカルビル注 3 があるが，いずれも本邦では鎮痛薬としての承認は得られていない．しかし，ガバペンチンは，

注 2：ガバペンチン：てんかん部分発作に対して承認
注 3：ガバペンチンエナカル
ビル：特発性レストレスレッ
グス症候群に対して承認

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

海外では複数の神経障害性疼痛に対して鎮痛効果と QOL の改善効果が示されて
おり，海外では第一選択薬と位置づけられている20)三環系抗うつ薬（TCA）
TCA注 4 は，非常に多岐にわたる末梢性や中枢性神経障害性疼痛に対し，プラ
セボに比して有意な鎮痛効果がある．TCA は，抗うつ作用とは別な機序で鎮痛
注 4：アミトリプチリンが抗うつ薬および神経障害性疼痛に対して承認され，その他の
TCA は抗うつ薬として承認

特性を有することが明らかにされている．TCA の中でもアミトリプチリンの神
経障害性疼痛に対する鎮痛効果は，帯状疱疹後神経痛21 23)，糖尿病性神経障害による痛みやしびれ24,25)，外傷性神経損傷26)，脳卒中27) のような様々な疾患・病態にかかわらずほぼ同程度であった．セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み阻害作用のバランスが取れた三級アミン TCA（アミトリプチリン，イミプラミン）とノルアドレナリン再取り込みを比較的選択的に阻害する二級アミン
TCA（ノルトリプチリン）との間で，鎮痛効果に差はないとされ28,29)，二級アミン TCA（ノルトリプチリン）は，三級アミン TCA（アミトリプチリンおよびイ
ミプラミン）よりも忍容性に優れ，鎮痛効果は同等であるとの理由から好ましい．
高齢患者の場合は特に，75 mg 以上で転倒，100 mg 以上で心突然死の発症が増加することが報告されており，TCA の使用は低用量から開始し，慎重に使用するべきである20)．また，TCA を用いた臨床試験の多くが 2000 年以前の報告であるため，QOL の評価が十分に検討されておらず，QOL の改善効果は明らかでない．
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）

注 5：デュロキセチン：うつ病，慢性腰痛，有痛性糖尿病
性神経障害に対して承認．使
用上の注意として，痛みに対して本薬を投与する場合は，
自殺念慮，自殺企図，敵意，攻撃性等の精神症状の発現リ
スクを考慮し，本薬の投与の適否を慎重に判断すること
セロトニン・ノルアドレナリ
ン再取り込み阻害薬：
SNRI：serotonin‑noradrenaline reuptake inhibitor

デュロキセチン注 5 はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の一つで，TCA に比して安全に使用しやすく，心疾患のある患者ではより良い
選択肢である．SNRI の鎮痛機序は下行性疼痛抑制系の賦活作用に起因すると考えられている．デュロキセチンは，糖尿病性神経障害による痛みやしびれを対象とする臨床試験で，プラセボに比して鎮痛効果が確認され30 34)．52 週間の試験で安全性が確認されている35,36)．さらに，がん化学療法誘発性ニューロパチー37) や神経根症を伴う腰痛症38) に対する鎮痛効果も示されている．本邦で行われた臨床試験で，デュロキセチンの副作用のうち，発現率が 5％以上かつプラセボに比して有意に高かった症状は傾眠と悪心であるが，その程度は軽度または中等度であった35)．投与初期の副作用の発現を抑制するために 20 mg/日から治療を開始
し，1〜2 週間後に最適投与量（維持量）40〜60 mg/日まで増量する．この 40〜
60 mg/日という投与量により，デュロキセチンは投与開始後 1 週間目から鎮痛効果が得られる35)．また，60 mg/日を 1 日 1 回投与と 1 日 2 回分割投与とでは鎮痛効果が等しいと考えられ，60 mg/日を 1 日 2 回分割投与する方が副作用は減少する30)．デュロキセチンは末梢神経障害（ニューロパチー）に対してのみ，
痛みだけでなく QOL の改善が明確に示されている．デュロキセチン以外の

注 6：ベンラファキシン：うつ病・うつ状態に対して承認
注 7：ミルナシプラン：うつ病・うつ状態に対して承認

SNRI は，ベンラファキシン注 6 とミルナシプラン注 7 があり，ベンラファキシンが複数の神経障害性疼痛疾患に対して鎮痛効果を発揮することは明らかにされており，デュロキセチンと同等の推奨度20) であるが，ミルナシプランは神経障害

13．神経障害性疼痛の薬物療法

性疼痛に対する質の高い臨床研究報告はなく，その有用性は示されていない39)．

13−2．第二選択薬
ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液注 8
ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液は，神経障害性疼痛の中でも帯状疱疹後神経痛に対して，本邦で臨床試験が行われ，その鎮痛効果が示されている40,41)．鎮痛効果に加え，重篤な副作用がなく，忍容性が非常に高いことが特徴
で，20 年以上の臨床使用の歴史を持ち，安全性が高い．痛みに伴う睡眠障害の注 8：ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液：帯状疱疹後神経痛，腰痛症，頸肩腕症候群，肩関節周囲炎，変形性関節症に対して承認

改善効果は示されているが，その他の QOL に対する有効性は評価されていない．
帯状疱疹後神経痛に対して，1 日 4 錠を朝夕 2 回に分割投与する．
オピオイド鎮痛薬［軽度］注 9：トラマドール
トラマドール注 10 は，μ オピオイド受容体作動薬としての作用と SNRI 作用を持つ．医療用麻薬に指定されていないオピオイド鎮痛薬［軽度］に位置づけられるが，ペンタゾシンやブプレノルフィンとは異なり，トラマドールは μ オピオイド受容体に対して完全作動薬として働くため，鎮痛効果に天井効果がなく，用量依存性に鎮痛効果が得られる（ただし，高用量では痙攣の危険性が報告されているので，臨床使用では用量設定に 400 mg/日の上限がある）．有痛性糖尿病性神経障害42,43) と帯状疱疹後神経痛44)，がん関連神経障害性疼痛45) に対する鎮痛効果が示されており，QOL の改善効果も確認されている．オピオイド鎮痛薬の中では精神依存の発現が非常に少ない46) とされるものの，長期使用時には注意が必要であるため，比較的短期間の使用に留めることが望ましいA)．一般に，他のオピ
オイド鎮痛薬よりも副作用（主に便秘，眠気，嘔吐）が軽度であるため，鎮痛効果と QOL 改善効果から他のオピオイド鎮痛薬よりも優先度が高いが，長期使用に伴う安全性への懸念から，第一選択薬とはせず第二選択薬として推奨される20)．
本邦では，トラマドール製剤は経口薬と静脈注射薬があり，経口薬はアセトア
ミノフェン配合錠（タブレット剤），口腔内崩壊（OD）錠，徐放剤の 3 種類がある．口腔内崩壊錠は 25 mg と 50 mg の 2 つの剤型があり，速放剤である．アセ
トアミノフェン配合錠はトラマドール 37.5 mg とアセトアミノフェン 325 mg を含む速放剤である．徐放剤の用量は 100 mg 1 日 1 回使用である．トラマドールの使用では少量から漸増することが忍容性を高めるために望ましく，速放剤で導入・漸増後，用量が安定したら徐放剤に切り替えることが服薬アドヒアランスの維持のために理想的である．

注 9：オピオイド鎮痛薬［軽度］：軽度の痛みに適応となるオピオイド鎮痛薬
注 10：トラマドール：慢性疼痛，がん性疼痛に対して承認

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

13−3．第三選択薬
オピオイド鎮痛薬
オピオイド鎮痛薬は，有痛性糖尿病性神経障害と帯状疱疹後神経痛を代表とする種々の末梢性および中枢性神経障害性疼痛疾患を対象に鎮痛効果が示されてい注 11：エチルモルヒネ塩酸
塩水和物：激しい疼痛に対して承認
モルヒネ塩酸塩内用液剤 / モ
ルヒネ塩酸塩坐剤 / モルヒネ
硫酸塩徐放錠：中等度〜高度の疼痛を伴うがん性疼痛に対して承認
注 12：オキシコドン塩酸塩
徐放剤 / オキシコドン塩酸塩
散：中等度〜高度の疼痛を伴うがん性疼痛に対して承認
注 13：フェンタニル経皮吸収型製剤：3 日間貼付タイプのものが中等度〜高度の慢性疼痛およびがん性疼痛に対して他のオピオイド鎮痛薬から移行する場合に承認 . 1 日間貼付タイプのものは中等度〜
高度の疼痛を伴うがん性疼痛
に対して他のオピオイド鎮痛薬からの移行する場合に承認
注 14：ブプレノルフィン塩酸
塩：術後痛およびがん性疼痛に対して承認，非オピオイド
鎮痛剤で治療困難な変形性関節症 / 腰痛症に伴う慢性疼痛
に対して経皮徐放製剤が承認
注 15：オピオイド鎮痛薬［中等度，強度］：中等度の痛み，強度の痛みに適応となる
オピオイド鎮痛薬
注 16：このような使用方法の場合，本邦で承認されている薬物はない
注 17：非がん性神経障害性疼痛に対しては，本邦ではフェンタニル貼付製剤のみが承認．オキシコドンが中等度〜高度の慢性疼痛に対して開発中る．モルヒネ47 49) 注 11 とオキシコドン50 52) 注 12 のエビデンスが豊富であるが，フェンタニル経皮吸収型製剤53,54) 注 13 は，1 日間および 3 日間貼付タイプのものは中等度〜高度の痛みを伴うがん性疼痛に対して，他の麻薬性鎮痛薬から移行する場
合に承認されている．ブプレノルフィン塩酸塩54) 注 14 も μ オピオイド受容体完全作動薬であることから同等の有効性が示されている．オピオイド鎮痛薬は，副作用（悪心，便秘，眠気など）の発現頻度が比較的高く，副作用が治療期間全般を通じて長期に渡って継続する可能性がある55)．さらに，オピオイド鎮痛薬の長期安全性に関して体系化された検討が行われておらず，発症頻度は少ないが性腺機
能異常や精神依存の形成などの副作用により，オピオイド鎮痛薬が他の薬物よりも本質的に安全性が高いとは言い切れず，ここで挙げるオピオイド鎮痛薬［中等
注 15
度，強度］
の使用に際しては，疼痛医療専門医の併診が望ましい．

有効なオピオイド鎮痛薬の投与量は患者によって大きく異なるため，個々の臨
床状況に応じて，下記の 2 つの治療開始方法のうち，どちらか一方を実施する．
ここで挙げたオピオイド鎮痛薬を検討する場合には，トラマドールによる治療を実施後に検討し，短時間作用型オピオイド鎮痛薬であるモルヒネ塩酸塩 10〜15
mg を 1 日 5〜6 回（4 時間ごと）に分割投与し，おおよその 1 日量が特定されたら長時間作用型オピオイド鎮痛薬に切り替える注 16．あるいは，長時間作用型オ
ピオイド鎮痛薬の最低用量から治療を開始することもできる注 17．オピオイド鎮
痛薬は，固定されたスケジュールで投与するのが望ましく，頓用はしない．オピ
オイド鎮痛薬の投与量は，（a）鎮痛効果と QOL の改善効果，（b）十分な対策（便秘に対する緩下薬など）を行っていても出現する副作用の重症度を指標として，漸増・漸減させ，維持量を決定する．オピオイド鎮痛薬の投与時は常に乱用や嗜癖についての評価を継続しなければならない．オピオイド鎮痛薬の維持量はモル
ヒネ塩酸塩換算 15〜120 mg/日が推奨される．
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55）Watson CPN, Watt Watson JH, Chipman ML : Chronic non cancer pain
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CQ16：神経障害性疼痛に対する NSAIDs とアセトアミノフェンの推奨度は？
非ステロイド性抗炎症薬：
NSAIDs：nonsteroidal
anti‑inflammatory drugs

神経障害性疼痛に対する NSAIDs の鎮痛効果を検討した質の高い報告はなく，神経障害性疼痛には NSAIDs を推奨しない．
推奨度，エビデンス総体の総括：1B
解

シクロオキシゲナーゼ ‑2：
COX‑2：cyclooxygenase‑2説：

神経障害性疼痛に対する選択的シクロオキシゲナーゼ（COX）2 阻害薬を含む
NSAIDs の有効性を示した質の高い研究はなく，系統的解析でも NSAIDs は推奨されていない．ただし，神経障害性疼痛に侵害受容性疼痛（特に炎症性疼痛）

混合性疼痛：
mixed pain conditionを合併した混合性疼痛が想定される場合には，神経障害性疼痛の治療薬に加えてNSAIDs を併用することの付加価値は考慮される可能性がある1)．
アセトアミノフェンの神経障害性疼痛に対する有効性を示した質の高い研究はなく，推奨されない．混合性疼痛に対してもアセトアミノフェンは抗炎症作用をほとんど有さないため，推奨されない．
参考文献
1）Romano CL, Romano D, Bonora C, et al : Pregabalin, celecoxib, and their
combination for treatment of chronic low back pain. J Orthopaed Traumatol 2009 ; 10 : 185 191［3b］
2）NICE clinical guideline 2013 Neuropathic pain in adults：Pharmacological management in non specialist settings

14．カルシウム（Ca2＋）
チャネル α2δ リガンド

14．カルシウム（Ca2＋）チャネル α2δ リガンド
CQ17：神経障害性疼痛に対するプレガバリンの推奨度は？
プレガバリンは，末梢神経障害性疼痛だけでなく中枢性神経障害性疼痛に対す
る鎮痛効果が質の高い研究によって明らかにされており，本邦で唯一，神経障害性疼痛全般（中枢性および末梢性）に対して適応承認されている薬物である．神
経障害性疼痛全般に対する鎮痛効果だけでなく，痛みに伴う抑うつや不安，睡眠障害などの ADL と QOL を改善する効果が示されており，第一選択薬として推奨される．
推奨度，エビデンス総体の総括：1A
解説：

プレガバリン注 1 は，中枢神経系において電位依存性カルシウム（Ca2＋）チャ
ネルの α2δ サブユニットと結合することにより，興奮性神経伝達物質の遊離を：プレガバリン：神経障
害性疼痛に対して承認

注1抑制する．帯状疱疹後神経痛1,2)，糖尿病性神経障害に伴う痛みやしびれ3)，脊髄損傷後疼痛4) に対して，プラセボに比べ有意な鎮痛効果がある．神経障害性疼痛
では，痛み以外に睡眠障害や活力の低下，抑うつ，不安，口渇，食欲不振など様々な併存症を伴い5)，これらの要因によって ADL と QOL が負のスパイラルを形成し増悪する．中でも，中等度以上の睡眠障害を訴える神経障害性疼痛患者は約60％に上り，QOL に与える影響は大きい．プレガバリンは，睡眠障害の改善効
果2,6) が示されているだけでなく，痛みに伴う抑うつや不安も改善し，ADL とQOL に対する効果が顕著である．このような臨床的有用性から，プレガバリン
は様々な治療指針・ガイドラインでも一環して第一選択薬として推奨されている．
プレガバリン以外の Ca2＋チャネル α2δ リガンドには，ガバペンチン注 2 とガバ
ペンチンエナカルビル

注3があり，ガバペンチンは複数の神経障害性疼痛で鎮痛効果と QOL の改善効果が示されており，海外では第一選択薬と位置付けられている7)．また，ガバペンチンエナカルビルは，新規の薬物のため研究報告がまだ少ないが，神経障害性疼痛に対する有効性を期待できる結果が得られており，さらに，ガバペンチンに抵抗性を示した患者に対する有効性も示唆されている8,9)．
ただし，いずれも鎮痛薬としての承認は得られておらず，使用には注意を要する．
参考文献
1）Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr., et al : Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia : A randomized, placebo controlled trial.
Neurology 2003 ; 60 : 1274 1283［1b］
2）小川節郎，鈴木 実 , 荒川明雄 , 他 : 帯状疱疹後神経痛に対するプレガバ
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3）Arezzo JC, Rosenstock J, Lamoreaux L, et al : Efficacy and safety of pre-：ガバペンチン：てんかん部分発作に対して承認

注2

注3：ガバペンチンエナカルビ
ル：特発性レストレスレッグ
ス症候群に対して承認

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

gabalin 600 mg/day for treating painful diabetic peripheral neuropathy : A double blind placebo controlled trial. BMC Neurology 2008 ; 8 : 33
［1b］
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enacarbil in subjects with neuropathic pain associated with postherpetic
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1932［1b］

15．三環系抗うつ薬

15．三環系抗うつ薬
CQ18：神経障害性疼痛に対して三環系抗うつ薬は有効か？
神経障害性疼痛に対する NNT は，三環系抗うつ薬（TCA）が最も低く，強オ
ピオイド・トラマドールがほぼ同等，SNRI・ガバペンチン・プレガバリンが三環系抗うつ薬（TCA）に比してやや高値となっており，神経障害性疼痛に対して TCA は最も効果のある薬物の一つであり，有効である．
推奨度，エビデンス総体の総括：1B
解説：

鎮痛薬の有効性は，2015 年に発表されたシステマティックレビューでは，三環系抗うつ薬：TCA：tricyclic antidepressant
治療必要数
NNT：number needed totreat（望ましい治療効果の患者を1 人得るために必要な人数）
セロトニン・ノルアドレナリ
ン再取り込み阻害薬：
SNRI：serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor

害必要数
NNH：number needed to
TCA の神経障害性疼痛に対する NNT は 3.6，NNH は 13.4 と報告されている ． harm
NNT は「何名の患者を治療すれば 1 名の患者で 50％以上の疼痛軽減が得られ （何人の患者を治療すると 1
例の有害事象が出現するかをるか？」という確率論的な指標によって定量化され，NNT は種々の薬物の鎮痛 示す）
1)

効果を概観するためには有用な指標であるが，無作為化比較試験（RCT）のデザインが様々に異なることや，ほとんどの臨床試験の調査期間が短期間であること，神経障害性疼痛の治療目標は，鎮痛効果だけでなく，ADL および QOL の無作為化比較試験
ランダム化比較試験
RCT：randomized controlledtrial

改善効果も加味されなければならないこと，さらに，NNT の有効性の基準として 50％の疼痛緩和が設定されているが，30％の疼痛緩和でも QOL に対して意義があることが示されていることから，NNT は実際の日常診療に即した絶対的な指標であるとはいえないことに留意する．副作用の指標である NNH についても同様である．
TCA は，有痛性糖尿病性神経障害2 4)，帯状疱疹後神経痛5 8)，外傷性神経損傷後
疼痛9)，中枢性脳卒中後疼痛10)，脊髄損傷後疼痛11) のような多岐にわたる末梢性・
中枢性神経障害性疼痛に対し，有意な鎮痛効果があることが RCT で示されている．TCA の鎮痛効果は，抗うつ作用とは無関係であり，抗うつ作用を示すよりも
低用量，短期間で鎮痛効果を示すことが明らかにされている．主な鎮痛作用機序はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を介した下行性疼痛抑制系の活性化であり，NMDA 受容体拮抗作用，Na＋チャネル遮断作用も関与している12,13)．副作用は，主に口渇，便秘などの抗コリン作用が問題となるが，心毒性にも注意が必要である14,15)．TCA は，他の抗うつ薬，抗てんかん薬と比較して優れたエビデンスがあり，また，安価でもあり，費用対効果に優れている1,16)．
CQ19：三環系抗うつ薬にはどのような薬物があり，どのように使い分けた
らよいか？
三環系抗うつ薬（TCA）は，三級アミン TCA（アミトリプチリン，イミプラ
ミン，クロミプラミン）と，三級アミン TCA の薬物の活性代謝物である二級ア

忍容性：明白な有害作用（副作用）が被験者にとってどれだけ耐え得るか の程度

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

ミン TCA（ノルトリプチリン，デシプラミン）に分類される．鎮痛効果は三級
アミン TCA でやや高いが，副作用に対する忍容性は二級アミン TCA が高い．
推奨度，エビデンス総体の総括：1B
解説：

TCA には，セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み阻害作用のバラ
ンスが取れた三級アミン TCA（アミトリプチリン，イミプラミン，クロミプラミン）と，ノルアドレナリン再取り込みを比較的選択的に阻害する二級アミン
TCA（ノルトリプチリン，デシプラミン）がある．三級アミン TCA は，二級ア
ミン TCA より鎮痛効果はやや勝る可能性はあるが（多発性神経痛に対する
NNT：2.1 vs 2.5，帯状疱疹後神経痛に対する NNT：2.5 vs 3.1），副作用も多く，二級アミン TCA の方が忍容性に優れている．いずれかの TCA が無効であった時や副作用のため忍容性が低い場合に，他の TCA へ変更すると鎮痛効果が得られることや，副作用が軽減される場合もあり，TCA のスイッチングは試してみる価値がある．10〜25 mg/日（高齢者は 10 mg/日）の低用量から開始し，
25〜150 mg/日まで漸増する13,17,18)．
アミトリプチリン注 1
注 1：アミトリプチリン：抗うつ薬，夜尿症治療薬として承認・市販，2015 年 8 月に「末梢神経障害性疼痛」が適
応追加

アミトリプチリンの鎮痛効果を示す RCT は複数存在し5,10,11)，エビデンスの質は中程度である1)．多くの研究は小規模であり，バイアスのリスクはあったが，研究の質は良好であった．アミトリプチリンは神経障害性疼痛に効果があり，第一選択薬ではあるが，十分な鎮痛を得られる患者はそれほど多くはない19)．
イミプラミン注 2

注 2：イミプラミン：抗うつ薬，遺尿症治療薬として承認・市販，慢性疼痛に伴ううつ症状に対し一部で適応外使用が認められている
注 3：クロミプラミン：抗うつ薬，遺尿症治療薬，ナルコ
レプシーによる情動脱力発作
治療薬として承認・市販，慢性疼痛に伴ううつ症状に対し一部で適応外使用が認められている

イミプラミンはアミトリプチリンと同じ三級アミン TCA であり，神経障害性疼痛に有効である．RCT で鎮痛効果が報告されているが20 23)，いずれの RCT も対象患者数が少なく，観察期間も短くエビデンスレベルは低い24)．
クロミプラミン注 3
RCT で鎮痛効果が報告されているが25)，対象患者数が少なく，観察期間も短くエビデンスレベルは低い．TCA の中で唯一静注用製剤があり，速効性を期待する場合や内服が無効な場合に使用されることがある26,27)．
ノルトリプチリン注 4

注 4：ノルトリプチリン：抗うつ薬として承認・市販，慢性疼痛に伴ううつ症状に対し一部で適応外使用が認められている

ノルトリプチリンはアミトリプチリンの主な代謝産物であり，アミトリプチリ
ンよりも副作用が少ない．複数の RCT で鎮痛効果が検討されているが，研究によって有効性は異なる28 32)．また，いずれの RCT も対象患者数が少なく，観察期間も短くエビデンスレベルは低い．ノルトリプチリンは神経障害性疼痛に対して第一選択薬とはせず，他の TCA が無効であった場合に使用する33)

15．三環系抗うつ薬

デシプラミン
帯状疱疹後神経痛と有痛性糖尿病性神経障害に対する有効性が RCT で示されている34,35)．二級アミン TCA であり，イミプラミンと同様の鎮痛効果が期待されるが，本邦では販売中止となっており，現在は処方できない．
参考文献
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Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

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16．セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）

16．セロトニン・ノルアドレナリン
再取り込み阻害薬（SNRI）
CQ20：神経障害性疼痛に対して SNRI は有効か？
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるデュロキセ
チンは，有痛性糖尿病性神経障害に対する有効性のエビデンスが高く，推奨される．ベンラファキシンは，末梢性神経障害性疼痛に対して有効かもしれない1)．

セロトニン・ノルアドレナリ
ン再取り込み阻害薬：
SNRI：serotonin‑noradrenaline reuptake inhibitor

推奨度，エビデンス総体の総括：1A
解説：

SNRI は，下行性疼痛抑制系に関与するセロトニン神経系，ノルアドレナリン
神経系に作用し，セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する．
シナプス間隙でのセロトニンおよびノルアドレナリンの濃度が上昇し，セロトニ
ン神経，ノルアドレナリン神経の神経伝達が増強されることによって鎮痛効果が発揮されると考えられている．TCA と比較して口渇や起立性低血圧など抗コリン作用による副作用は少ないが，悪心に注意が必要である．
SNRI であるデュロキセチン注 1 は，有痛性糖尿病性神経障害に対する RCT が多数行われ，高い有効性が示されている

2 6)．Cochrane レビューによると，12 週

間以内の観察期間において，デュロキセチン 40 mg，60 mg，120 mg注 2 は，プラセボと比較し，痛みの程度を 50％以上改善したが，使用量と改善度に相関性を 認 め な か っ た． ま た，12 週 間 以 内 の 観 察 期 間 に お い て， デ ュ ロ キ セ チ ン
60 mg，120 mg は，プラセボと比較し，SF 36 で評価した身体機能項目が有意7)に改善した ．

注 1：デュロキセチン
使用上の注意として，痛みに対して本薬を投与する場合
は，自殺念慮，自殺企図，敵意，攻撃性等の精神症状の発現リスクを考慮し，本薬の投与の適否を慎重に判断すること
注 2：デュロキセチン
120mg は本邦では未承認

デュロキセチンは，多発性硬化症に伴う末梢性神経障害性疼痛8) や中枢性脳卒
中後疼痛9) に対して有効とする RCT も報告されているが，今後の評価が必要である．
海外の主要なガイドラインにおいて推奨度が高いベンラファキシン注 3 は，本
邦で抗うつ薬として承認された．有痛性糖尿病性神経障害に対する RCT では，
50％ 以 上 痛 み の 強 度 が 低 下 し た 患 者 が， ベ ン ラ フ ァ キ シ ン 内 服 群（150〜
225 mg）で 56％，プラセボ内服群で 34％であり，ベンラファキシンの NNT は4.5 としている10)．イミプラミンと比較した RCT も報告されているが12)，Cochrane レビューによる評価は低い1)．本邦においては，神経障害性疼痛に対する処方の実績が少なく，有効性の評価は困難であると考えられる．
一方，ミルナシプランについては，神経障害性疼痛に対する RCT は報告されていない．

注 3：ベンラファキシン
venlafaxine：
抗うつ薬として承認．神経障
害性疼痛では未承認

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

参考文献
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10）Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, et al : Venlafaxine extended release in
the treatment of painful diabetic neuropathy : A double blind, placebo
controlled study. Pain 2004 ; 110697 706［1b］
11）Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al : Venlafaxine versus imipramine
in painful polyneuropathy : A randomized, controlled trial. Neurology
2003 ; 60 : 1284 1289［2b］

17．ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液

17．ワクシニアウィルス接種
家兎炎症皮膚抽出液
CQ21：ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液の特徴は？
鎮痛効果発現までに一定期間を要するため，4 週間以上継続投与して効果判定することが望ましい．副作用の発生頻度は低く軽微である．
推奨度，エビデンスの総括：2B
解説：

ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液は，ワクシニアウィルスを接種した家兎の炎症皮膚組織から抽出した非蛋白質性生理活性物質を含有する製剤であり，単一で鎮痛作用を示す有効成分は同定されていないため，成分の一般名が表記されていない．主な薬理作用は，下行性疼痛抑制系の活性化，抗炎症作用，興奮性神経ペプチドの放出抑制，交感神経抑制，血流改善，神経保護作用などである1)．
神経障害性疼痛である帯状疱疹後神経痛や有痛性糖尿病性神経障害患者に対して，本邦で臨床試験が行われ，その鎮痛効果が示されている2,3)．228 名の帯状疱疹後神経痛患者を対象とした RCT では，1 日 4 錠を 2 回に分けて 4 週間投与す
ると，プラセボに比べて痛みが有意に改善した2)．また，36 名の有痛性糖尿病性
神経障害患者を対象とした症例集積研究でも，8 週間投与で 65％以上の患者で自発痛やしびれ感が改善したと報告されている3)．
鎮痛効果に加え，重篤な副作用がなく忍容性が非常に高いことが特徴である．
いずれの薬物とも相互作用がないため，併用に注意する他の薬物がない．帯状疱疹後神経痛，慢性化しやすい痛み（腰痛症，頸肩腕症候群，肩関節周囲炎，変形性関節症）に対して注1，成人には 1 日 4 錠を朝夕 2 回に分けて経口投与する．4
4)

週間で効果の認められない場合は漫然と投薬を続けないよう注意する ．
参考文献
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ロピン 錠の治療効果．Prog Med 1989 ; 9 : 1153〜1160［4］4）ノイロトロピン 添付文書［4］注 1：ワクシニアウィルス接種
家兎炎症皮膚抽出液：
帯状疱疹後神経痛，腰痛症，頸肩腕症候群，肩関節周囲炎，
変形性関節症に対して保険適応がある

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

18．オピオイド鎮痛薬〔軽度〕：
トラマドール
CQ22：神経障害性疼痛に対するトラマドールの推奨は？
トラマドールは，帯状疱疹後神経痛と有痛性糖尿病性神経障害に対する有効性が示されており，QOL の改善効果も明らかにされている．オピオイド鎮痛薬の中では精神依存の発生が非常に少なく，比較的安全性が高いが，長期使用に際しては疼痛医療専門医の併診が望ましく，神経障害性疼痛の第二選択薬として推奨される．
推奨度，エビデンス総体の総括：1A
解
注 1：トラマドール：慢性疼
痛，がん性疼痛，抜歯後疼痛に対して承認
セロトニン・ノルアドレナリ
ン再取り込み阻害薬：
SNRI：serotonin‑noradrenaline reuptake inhibitor

説：

トラマドール注 1 は，μ オピオイド受容体作動薬としての作用と SNRI としての作用を持つ．トラマドールのオピオイド骨格の μ，δ，κ オピオイド受容体に対する親和性（Ki 値）はモルヒネに比して非常に低く，トラマドールのオピオイド骨格のモノアミンポンプに対する親和性は，三環系抗うつ薬のイミプラミンに比して非常に低い．したがって，トラマドールの鎮痛作用は μ オピオイド受
容体作動作用と SNRI としての作用が相乗的に働いているものと考えられ，μ オ
ピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンを投与してもトラマドールの鎮痛効果は完全に抑制されない．トラマドールはオピオイド鎮痛薬［軽度］に位置づけられるものの，ペンタゾシンやブプレノルフィンなどの他のオピオイド鎮痛薬［軽度，中等度］と異なり，トラマドールとその代謝産物は μ オピオイド受容体に対して完全作動薬として働くため，侵害受容性疼痛に対する鎮痛作用に天井効果がな
く，用量依存性に鎮痛効果が発揮される（ただし，高用量では痙攣の危険性が報告されているので，臨床使用では用量設定に 400 mg/日の上限がある）．神経障
害性疼痛の中では，有痛性糖尿病性神経障害1,2) と帯状疱疹後神経痛3) に対する鎮痛効果が示されており，QOL の改善効果も確認されている．オピオイド鎮痛薬の中では精神依存の発現が非常に少ない4) とされるものの，長期使用時には注意が必要であるため，比較的短期間の使用に留めることが望ましい5)．一般に他のオピオイド鎮痛薬よりも副作用（主に便秘，眠気，嘔吐）が軽度であるため，鎮痛効果と QOL 改善効果から他のオピオイド鎮痛薬よりも優先度が高いが，長期使用に伴う安全性への懸念から，第一選択薬とはせず第二選択薬として推奨される6)．
トラマドールは，他の多くのオピオイド鎮痛薬や抗うつ薬などと同様に，チトクローム P450（CYP）による代謝を受け，CYP2D6 と CYP3A4 と CYP2B6 の 3
種が最も重要である．これらの CYP に影響する薬物や食物との併用は十分に注意する必要がある．
本邦では，トラマドール製剤は経口薬と静脈注射薬があり，経口薬はアセトア

18．オピオイド鎮痛薬〔軽度〕：トラマドール

ミノフェン配合錠（タブレット剤），口腔内崩壊（OD）錠，徐放剤の 3 種類がある．口腔内崩壊錠は 25 mg と 50 mg の 2 つの剤型があり，両剤型はほぼ同等の薬物動態を示し，いずれも速放剤である．アセトアミノフェン配合錠はトラマ
ドール 37.5 mg を含む速放剤である．徐放剤の用量は 100 mg の剤型がある．
トラマドールの使用では少量から漸増することが忍容性を高めるために望ましく，速放剤で導入・漸増後，用量が安定したら徐放剤に切り替えることが服薬ア
ドヒアランスの維持のために理想的である．
なお，注射剤の適応は術後痛，がん性疼痛に限られ，投与方法については筋注のみとなっている．
参考文献
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Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

19．オピオイド鎮痛薬〔中等度〕：
ブプレノルフィン
CQ23：ブプレノルフィンとはどのような特徴を持ったオピオイドか？
ブプレノルフィンは，臨床的には完全 μ オピオイド受容体作動薬であり，他のオピオイドとの併用は問題ないと思われる．また，呼吸抑制や免疫抑制作用，性腺機能低下などを引き起こさず，高齢者にも比較的安全なオピオイドである．
推奨度：なし，エビデンス：なし
解説：

ブプレノルフィンは，以前は，μ オピオイド受容体部分作動薬であり，他のオ
ピオイドとの併用ができない，作用には天井効果があるなどといわれてきた．しかし，最近の研究によりでは部分作動薬ではあるが，ヒトを対象とした

放射性同位元素標識ブプレノルフィンを用いた研究で，μ オピオイド受容体占拠率 100％未満で完全鎮痛が生じ，臨床的には完全鎮痛作動薬であることが判明し
た1)．また，テールフリック試験を用いた他の μ オピオイド受容体作動薬との相互作用実験で，モルヒネ，オキシコドン，ヒドロモルフィンと相加的もしくは相乗的な鎮痛効果2) を示し，臨床用量では他のオピオイドとの併用は問題ないといわれている3 5)．また，ブプレノルフィンは鎮痛について天井効果はないが，呼吸抑制については天井効果があり，たとえ呼吸抑制が生じても高用量のナロキソンで拮抗でき，臨床的には安全に使用できるオピオイド6 9) である可能性が示唆されている．
ほかには，モルヒネやオキシコドン，フェンタニルに比べて免疫抑制作用10 11)がなく，性腺機能低下を引き起こさない12)．また，便秘の副作用13 15) や認知機能低下が少なく16 18)，他のオピオイドでみられる痛覚過敏の誘発がなく，抗痛覚過敏作用がみられる特徴19) がある．腎機能障害患者や高齢者などリスクの高い慢性疼痛患者にも使いやすいオピオイドである20,21)．
なお，本邦で使用可能なブプレノルフィン製剤は，注射剤（適応は術後痛，がん性疼痛，心筋梗塞症に伴う胸痛），坐剤（適応は術後痛，がん性疼痛），貼付剤（変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛）であり，各々の添付文書上の適応は遵守されるべきである．
CQ24：神経障害性疼痛に対してブプレノルフィンは有効か？
ブプレノルフィンは，動物実験や臨床試験でも神経障害性疼痛に有効である．
広汎性侵害抑制調節
DNIC：diffuse noxious
inhibitory controls

その機序には，抗痛覚過敏作用や広汎性侵害抑制調節（DNIC）の抑制が関与していると思われる．
推奨度，エビデンス総体の総括：2C

19．オピオイド鎮痛薬〔中等度〕：ブプレノルフィン

解説：

動物実験では，ブプレノルフィン皮下注は，神経障害性疼痛に効果があると報告されている．脊髄損傷後の神経障害ラットにおいて，機械的および冷感性アロ
ディニアや痛覚過敏を有意に改善し22)，糖尿病性末梢神経障害ラットでは機械的アロディニアが有意に改善した23)．
ブプレノルフィンの臨床研究では，侵害受容性疼痛も含めた慢性疼痛では有効との報告が多いが，神経障害性疼痛に限定した臨床研究でも有効であるという報
告は 2 つである．開胸術後疼痛患者を対象とした二重盲検無作為化試験では静注（i.v.）ブプレノルフィンは疼痛軽減に効果があった24)．また，他のオピオイドが効きにくい中枢神経障害性症候群患者の約 40％は効果があった
ブプレノルフィンの神経障害性疼痛に対する鎮痛作用機序には，抗痛覚過敏作用および DNIC の抑制が関与していると考えられている．ブプレノルフィンは，
他のオピオイドとは異なり，中枢性感作からの二次痛覚過敏を阻害する19)．また，
ラットの実験25) ではあるが，低用量のブプレノルフィンは DNIC を抑制する．
CQ25：神経障害性疼痛に対してブプレノルフィン貼付剤は有効か？
ブプレノルフィン貼付剤の神経障害性疼痛に対する効果は，有効であるという可能性がある．しかし，すべて非盲検試験および症例報告であり，RCT は行われておらず，今後の研究が期待される．
推奨度，エビデンス総体の総括：2C
解説：

ブプレノルフィン貼付剤の慢性非がん性疼痛や慢性がん性疼痛に対する RCT
は 2 つ26 27) あり，有効性が示されているが，これらは神経障害性疼痛だけではな
く，様々な慢性疼痛が含まれている．この 2 つの臨床試験の対象患者 294 症例のうち，神経障害性疼痛の診断がなされたのは 52 症例だけであり，神経障害性疼
痛のみでの評価はできない．現時点では，ブプレノルフィン貼付剤の神経障害性
疼痛のみを対象にした RCT はない．
非盲検試験および症例報告では，経皮吸収型ブプレノルフィン製剤の神経障害性疼痛に対する有効性は示されている28,29)．
Rodriguez Lopez28) の報告によれば，ブプレノルフィン貼付剤の神経障害性疼
痛に対する非盲検試験では，237 名の神経障害性疼痛患者（坐骨神経痛患者
30％，肩術後遷延痛患者 13％，帯状疱疹後神経痛患者 12％，他）では，8 週後の VAS は 55％と有意（p＜0.001）に低下した．また，症例報告で有効性が示されている．
慢性有痛性神経障害患者 30 症例に対して行った非盲検臨床試験30) では，患者のうち約 40％の患者で VAS の低下がみられた29)．また，前向き・非介入・市販
調査後研究では，従来の鎮痛治療で不十分だった神経障害性疼痛を有する患者で1 カ月後に鎮痛薬の変更を行った患者 37 名中 23 名で，ブプレノルフィン貼付剤

視覚アナログスケール
VAS：visual analogue scale

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法使用により併用薬の中止や減量が可能となった29,31)
ブプレノルフィン貼付剤を使用した神経障害性疼痛患者の症例報告は，数多くある．視床痛の症例32,33)，帯状疱疹後神経痛の症例34)，三叉神経痛の症例35)，多脊髄手術後症候群：
FBSS：failed back surgery
syndrome

発性硬化症に伴う疼痛性チックの症例33)，FBSS の症例35)，大動脈大腿動脈バイパス術後の腰部神経根症35)，などがあり，中枢性および末梢性神経障害性疼痛における報告である．
CQ26：ブプレノルフィン貼付剤の安全性，忍容性は？
ブプレノルフィン貼付剤は，他のオピオイドに比べて呼吸抑制などの重篤な副作用が少なく，忍容性は高いと思われる．
推奨度，エビデンス総体の総括：1B
解説：

侵害受容性疼痛を含めた慢性疼痛患者におけるブプレノルフィン貼付剤の安全性に関しては，オピオイドによる副作用および貼付剤特有の副作用報告がみられる．変形性関節症 315 症例を対象とした RCT では，有害事象の発生率はプラセ
ボ群と有意差はなく，悪心・嘔吐，頭痛，浮動性めまいおよび傾眠，貼付部位の掻痒・発疹が多くみられた6)．同じく変形性関節症を対象としてトラマドール製剤と比較したオープンラベル臨床試験では，有害事象の発生率には有意差はな
かった．国内における臨床試験においても，有害事象の発生率はプラセボ群と有意差はなかった37,38)．国内の長期オープンラベル臨床試験でも，高頻度（10％以上）の有害事象は，悪心，貼付部位の掻痒，便秘，嘔吐，傾眠，貼付部位の紅斑，
体重減少，浮動性めまい，接触性皮膚炎，食欲不振，不眠などであったが，重篤なものは少なく，オピオイドに関する有害事象と貼付剤に関する有害事象が軽度から中程度みられたのみであり，安全性は高いと思われる39,40)．
オピオイドは自動車の運転能力を低下させるといわれているが，Vienna test
VTS：vienna test systemsystem（VTS）を用いた前向き非劣性試験では，ブプレノルフィン貼付剤群は健常マッチ群との有意差はみられなかった．VTS はドイツの運転能力を測定するためのテストであり，圧力下反応時間，注意，視覚定位，運動調整，覚醒度などの測定項目がある41)．
ブプレノルフィンは，臨床濃度であれば，血液透析によって除去されなかった42)．
70 μg/hr までの用量であれば，腎機能障害患者でも用量調節は不要である42,43)．
呼吸抑制に関しては，ブプレノルフィンは天井効果があるために，呼吸数を大幅に減少させることなく，鎮痛を得られる6 9) が，ベンゾジアゼピン系薬物，筋弛緩薬，アルコールなどとの併用で呼吸抑制が起きる可能性があり，注意が必要である42)．
性腺機能低下に関しては，雄性ラットを用いた動物実験では，他のオピオイドと同様に血漿テストステロンは低下させるが，脳内（間脳）濃度は他のオピオイドと異なり影響はみられなかった．臨床データとしては，ブプレノルフィン貼付

19．オピオイド鎮痛薬〔中等度〕：ブプレノルフィン剤を 6 カ月間使用した患者 60 名で，男女とも血中テストステロン濃度やコルチ
ゾール濃度に有意な変化はみられなかったという報告がある43)．
高齢者に対するブプレノルフィン貼付剤の安全性については，合計 82 症例の報告では，65 歳以上の症例（平均年齢 74.3 歳：30 症例）は 65 歳未満の症例（平均年齢 51 歳：51 症例）と有効性や安全性での有意差は認められなかったという報告がある4)．また，別な報告では，65 歳未満，65〜75 歳，75 歳超の比較でも高齢者で副作用の増加は認められず，用量の調整も必要でなかったとの結果が出ている14,21)．
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Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

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Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

20．オピオイド鎮痛薬〔強度〕：
フェンタニルなど
CQ27：神経障害性疼痛に対して強オピオイド鎮痛薬は有効か？
神経障害性疼痛に対して，短期間投与の強オピオイド鎮痛薬の有効性は確認されているが，副作用の忍容性は劣っている．強オピオイド鎮痛薬の長期処方時には，精神依存などが懸念されるため，使用を考慮した際にはオピオイド治療に精通した疼痛医療専門医によって，厳選された患者にのみ処方することが望ましい．
推奨度，エビデンス総体の総括：2C
解説：

神経障害性疼痛における強オピオイド鎮痛薬の有効性を考える前に，その鎮痛効果は他の薬物と同等であるという事実1) を知っておくべきである．
多くの試験で神経障害性疼痛に対する強オピオイド鎮痛薬の有効性が確認されている．そして，神経障害性疼痛に対して強オピオイド鎮痛薬を推奨するガイド
ラインも多く，神経障害性疼痛において，強オピオイド鎮痛薬は他の治療が無効な場合に選択されると考えられるが，最終段階の選択肢と捉えるのは危険であり，可能性のある一つの選択肢と考え，その選択は慎重に判断しなければならない．
神経障害性疼痛に対して強オピオイド鎮痛薬の使用を考慮した際には，オピオイ
ド治療に精通した痛みの専門医によって，厳選された患者にのみ処方することが望ましい．その理由を以下に示す．
ⅰ）強オピオイド鎮痛薬の有効性の報告は限られている．
ⅱ）強オピオイド鎮痛薬は副作用の発現頻度が高い．
ⅲ）強オピオイド鎮痛薬処方の長期化，高用量化が QOL を低下させる諸問題を惹起する．
ⅳ）強オピオイド鎮痛薬は身体機能を改善することができないという報告がある．
ⅴ）長期処方に関する体系化された研究が行われていない．
ⅵ）強オピオイド鎮痛薬が他の薬物より有効であるという報告はない．
ⅶ）一部の国において強オピオイド鎮痛薬の乱用，精神依存が社会問題となっている．
神経障害性疼痛での強オピオイド鎮痛薬の有効性に関するシステマティックレ
ビュー2) では，短期間に限って，プラセボと比較して強オピオイド鎮痛薬の有用性が確認されているが，副作用の忍容性は劣っているとされている．
現時点で，本邦において臨床使用可能な WHO が示す強オピオイド鎮痛薬には，代表薬であるモルヒネ，代替薬であるオキシコドン，フェンタニル，メサド
ン，ペチジン，タペンタドールがある．しかしながら，本邦においては，各々の薬物の添付文書上の効能・効果によって使用が制限されているため，臨床使用可

20．オピオイド鎮痛薬〔強度〕：フェンタニルなど

能なすべての強オピオイド鎮痛薬が神経障害性疼痛に使用できるわけではない．
本学会発行の「非がん性慢性［疼］痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン」に示されている 3 つの目的の 1 つである「本邦におけるオピオイド鎮痛薬の処方，使用，およびその秩序を維持する」を堅持するために，現時点で神経障害性疼痛に対する強オピオイド鎮痛薬は，添付文書上の効能・効果に基づき，非がん性の慢性疼痛に対する適応を有する一部のモルヒネとフェンタニルに限られなければならない．
本邦において，非がん性の神経障害性疼痛に使用可能なモルヒネ製剤はモルヒ
ネ塩酸塩末とモルヒネ塩酸塩錠，フェンタニル製剤はフェンタニル貼付剤（1 日
用，3 日用）のみであり，他の製剤の使用は許可されていない．フェンタニル貼付剤の選択にあたっては，添付文書に記載されている「他のオピオイド鎮痛剤が一定期間投与され，忍容性が確認された患者で，かつオピオイド鎮痛剤の継続的な投与を必要とするがん性疼痛及び慢性疼痛の管理にのみ使用すること」という制約が遵守されなければならない．
強オピオイド鎮痛薬処方の詳細については，本学会発行の「非がん性慢性［疼］痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン」が参考となる．
参考文献
1）Eisenberg E, McNichol ED, Carr DB : Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin : Systematic review and meta analysis of randomized control trials. JAMA
2005 ; 293 : 3043 3052［1a］
2）Sommer C, Welsch P, Klose P, et al : Opioids in chronic neuropathic
pain : A systematic review and meta analysis of efficacy, tolerability andsafety in randomized placebo controlled studies of at least 4 weeks duration. Schmerz 2015 ; 29 : 35 46［1b］

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

21．神経障害性疼痛薬物療法で用いる
表5

神経障害性疼痛薬物療法で用いる第一選択薬〜第三選択薬
薬物名

剤

型

種

類

具体的使用法

第一選択薬
アミトリプチリン

経口剤

TCA，第三級アミン

初期量 10 mg /日
最大 150 mg 1 回/日 就寝前
3 〜 7 日ごとに 10 〜 25 mg 増量

ノルトリプチリン

経口剤

TCA，第三級アミン

イミプラミン

経口剤

TCA，第二級アミン

ガバペンチン

経口剤

Ca2 ＋ チャネル α2δ リガンド

初期量 100 〜 300 mg /日
最大 3,600 mg 1 〜 3 回/日
1 〜 7 日ごとに 100 〜 300 mg 増量

プレガバリン

経口剤

Ca2 ＋ チャネル α2δ リガンド

初期量 25 〜 150 mg /日
最大 600 mg 1 〜 3 回/日
3 〜 7 日ごとに 25 〜 150 mg 増量

デュロキセチン

経口剤

SNRI（セロトニン・ノルアドレ
ナリン再取り込み阻害薬）

初期量 20 mg /日
最大 60 mg
1 回/日 朝食後

ワクシニアウィルス接種
家兎炎症皮膚抽出液

経口剤
（注射剤）

非蛋白質性生理活性物質

4 錠（16 単位）/日
2 回/日

トラマドール/アセト
アミノフェン配合剤

経口剤

オピオイド＋アセトアミノフェン

初期量 1 〜 4 錠/日
最大 8 錠1 〜 4 回/日

トラマドール

経口剤，
（注射剤）

オピオイド

初期量 25 〜 100 mg /日
最大 400 mg
1 〜 4 回/日

ブプレノルフィン

貼 布 剤，（ 坐 オピオイド剤，注射剤）

初期量 5 mg /日
最大 20 mg 1 回/ 7 日

フェンタニル

1 日型貼付剤， オピオイド（注射剤）

切り替え前の使用オピオイド用量から換算して初期量を設定する．
最大量はモルヒネ塩酸塩換算量として 120 mg /日

フェンタニル

3 日型貼付剤， オピオイド（注射剤）

切り替え前の使用オピオイド用量から換算して初期量を設定する．
最大量はモルヒネ塩酸塩 換算量として 120 mg /日

モルヒネ

経口剤，坐剤， オピオイド
注射剤

初期量 10 mg /日
最大 120 mg /日

第二選択薬

第三選択薬

21．神経障害性疼痛薬物療法で用いる選択薬の種類と使用方法

選択薬の種類と使用方法
治療効果判定期間

適

応

副作用

第一選択薬
6 〜 8 週間とし，忍容 うつ病，末梢神経障害性疼痛性の得られる最大用量 （2015 年 8 月に適応追加）
で 2 週間以上
うつ病
うつ病，遺尿症
用量漸増期間としての 難治性てんかん
3 〜 8 週間に加え，最大用量で 2 週間

抗コリン作用，QT 延長，自殺リ
スク
禁忌：緑内障，前立腺肥大，心疾患
二級アミンの方が副作用は少ない
トラマドールとの併用注意
眠気，めまい，末梢性浮腫，体重増加
腎機能障害では使用量を少量とする

4 週間

神経障害性疼痛，線維筋痛症
に伴う痛み

4 週間

うつ病，糖尿病性神経障害，線維筋痛症，慢性腰痛症

悪心トラマドールとの併用注意

4 週間

帯状疱疹後神経痛，腰痛症，頸肩腕症候群，肩関節周囲炎，変形性
膝関節症

悪心，眠気
発症頻度は 0.1％未満
い4 週間

慢性疼痛，抜歯後疼痛

悪心・嘔吐，便秘，傾眠状態
SSRI，SNRI，TCA，アセトアミ
ノフェンと併用注意

4 週間

がん性疼痛，慢性疼痛

悪心・嘔吐，便秘，傾眠状態
SSRI，SNRI，TCA と併用注意

第二選択薬
忍容性高

第三選択薬
4 週間

非オピオイド鎮痛薬で治療困難な 悪心・嘔吐，便秘，傾眠状態，呼慢性疼痛（変形性関節症，腰痛症） 吸抑制

4 週間

非オピオイド鎮痛薬で治療困難な 悪心・嘔吐，便秘，傾眠状態，呼吸抑制
慢性疼痛，がん性疼痛
他のオピオイドからの切り替え（スイッチング）でのみ使用可能

4 週間

4 週間

がん性疼痛，慢性疼痛

悪心・嘔吐，便秘，傾眠状態，呼吸抑制

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

22．その他の抗うつ薬
CQ28：神経障害性疼痛に対して三環系抗うつ薬，SNRI 以外の抗うつ薬は
有効か？
無作為化比較試験
ランダム化比較試験
RCT：randomized controlled
trial
選択的セロトニン再取り込み阻害薬：
SSRI：selective serotonin
reuptake inhibitor

三環系抗うつ薬，SNRI 以外の抗うつ薬と比較し，質の高い無作為化比較試験（RCT）が少なく，神経障害性疼痛に対する有効性について推奨度は低い．標準的治療に反応を示さなかった患者のオプションとして使用することができる．しかしながら，多量の選択的セロトニン再取り込阻害薬（SSRI）や SSRI の多薬併用，トラマドール製剤との併用ではセロトニン症候群の発症の危険性があり，注意を要する．
推奨度，エビデンス総体の総括：2C
解説：

SSRI は，セロトニン再取り込み阻害作用により下行性疼痛抑制系を賦活化することで鎮痛効果を発揮する．
注 1：パロキセチン塩酸塩：
うつ病，うつ状態，パニック障害，社会不安障害，強迫性障害，外傷後ストレス障害に対して承認・市販

注 2：エスシタロプラム：うつ病，うつ状態に対して承認・市販

パロキセチン塩酸塩注 1
19 名の有痛性糖尿病性神経障害患者を対象に行った RCT1) では，パロキセチ
ン 40 mg はプラセボに対して神経障害による症状を有意に軽減させたが，イミプラミン（血中濃度 400〜600 μM）の鎮痛効果には及ばなかった．
エスシタロプラム注 2
41 名の有痛性多発神経障害患者を対象に行われた RCT2) ではエシタロプラム
20 mg はプラセボに対して有意な鎮痛効果を示したが，臨床的に鎮痛効果を示した患者は限定的であったため，神経障害性疼痛の標準治療としては推奨されない．

注 3：フルボキサミンマレイ
ン酸塩：うつ病，うつ状態，
強迫性障害，社会不安障害に対して承認・市販
注 4：セルトラリン塩酸塩：
うつ病，うつ状態，パニック障害，外傷後ストレス障害に対して承認・市販
注 5：ミルタザピン：うつ病，うつ状態に対して承認・
市販

フルボキサミンマレイン酸塩注 3 とセルトラリン塩酸塩注 4
神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を提示できる臨床試験は国内・国外で行われておらず，神経障害性疼痛に対して推奨できる根拠がない．
ノルアドレナリン作動性特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ミルタザピン注 5）
神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を提示できる臨床試験は国内・国外で行われておらず，神経障害性疼痛に対して推奨できる根拠がない．
SSRI やミルタザピンは，第一選択薬，第二選択薬，第三選択薬に反応を示さなかった患者のオプションとして使用することができる．しかしながら，多量のSSRI や SSRI の多薬併用，トラマドール製剤との併用では，セロトニン症候群の発症の危険性があり，注意を要する．

22．その他の抗うつ薬

参考文献
1）Sindrup SH, Gram LF, Brosen K, et al : The selective serotonin reuptake
inhibitor, paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy
symptoms. Pain 1990 ; 42 : 135 144［1b］
2）Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al : Escitalopram in painful polyneuropathy : A randomized, placebo controlled, cross over trial. Pain 2008 ; 139 :275 283［1b］

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

23．抗てんかん薬
CQ29：神経障害性疼痛に対してプラセボと比較して，プレガバリン・ガバ
ペンチン以外の抗てんかん薬は有効か？
プレガバリン・ガバペンチン以外の抗てんかん薬（カルバマゼピン，ラモトリ
ギン，トピラマート，バルプロ酸ナトリウム，クロナゼパム）は，プレガバリン・
ガバペンチンと比較し，質の高い無作為化比較試験（RCT）が少なく，神経障
害性疼痛に対する有効性について試験ごとに結果が乖離している．プレガバリン
やガバペンチンに反応を示さなかった患者へのオプションとして使用することができるが，重篤な副作用もあり，その使用には十分注意を要する．
推奨度，エビデンス総体の総括：2C
解注 1：カルバマゼピン：てんかん・躁病・三叉神経痛に対して承認・市販説：

カルバマゼピン注 1
Na＋チャネルを遮断し，Na＋チャネル不活化からの回復を遅らせる．三叉神経痛に対しては有効性が確立されているが1)，三叉神経痛以外の神経障害性疼痛に対する有効性の報告は少なく，システマティックレビューでも推奨度は低い2)．
脳卒中後の中枢性疼痛に対して行われた RCT3) で，カルバマゼピン 800 mg/日の鎮痛効果は，プラセボと比較して有意差はなかった．有痛性糖尿病性神経障害

注 2：オクスカルバゼピン：
本邦では未承認に対して行われた 3 つの RCT4 6) のうち，1 つで，オクスカルバゼピン注 2 1,800
mg/日はプラセボと比較して有意な鎮痛効果を示したが，残りの 2 つの RCT では，600〜1,800 mg/日の鎮痛効果は，プラセボと比較して有意差はなかった．

害必要数：
NNH：number needed toharm( 何人の患者を治療すると 1 例の有害事象が出現するかを示す )
中毒性表皮壊死症：
TEN：toxic epidermal
necrolysis
注 3：バルプロ酸ナトリウ
ム：てんかん・躁病に対して承認・市販

カルバマゼピン・オクスカルバゼピン全体の NNH は 5.5 であり，安全性は低い．
カルバマゼピンの副作用は，めまい，ふらつき，再生不良性貧血，顆粒球減少，
中毒性表皮壊死症（TEN），Stevens Jonson 症候群などがある．
バルプロ酸ナトリウム注 3
シ ナ プ ス 前 後 で GABA 作 用 を 増 強 す る． バ ル プ ロ 酸 ナ ト リ ウ ム 1,000〜
2,400 mg/日の鎮痛効果の有効性は試験ごとに乖離している．脊髄損傷後疼痛を対象とした RCT7) では，バルプロ酸ナトリウム 2,400 mg/日の有効性はなかった．有痛性糖尿病性神経障害を対象とした 3 つの RCT8 10) のうち，2 つでバルプ
ロ酸ナトリウム 1,000〜1,200 mg/日は，プラセボと比較して鎮痛効果が高かった．帯状疱疹後神経痛を対象とした RCT11) では，バルプロ酸ナトリウム 1,000
mg/日は，プラセボと比較して鎮痛効果が高かった．しかし，バルプロ酸ナトリ
ウムの有効性を示した RCT8,9,11) は，いずれも同グループからの報告であり，単施設によるバイアスの可能性が懸念される．肝機能障害，薬物性膵炎（トピラマートの併用で増悪），催奇形性など重篤な副作用があり，推奨度は低い．

23．抗てんかん薬＋：ラモトリギン：難治性てんかんに対して承認・市販

注4

ラモトリギン注 4
12 17)

電位依存性 Na チャネル抑制により抗痙攣作用を発揮する．国外の RCT

では，神経障害性疼痛に対する有効性を認めなかったとする報告が多い．脳卒中
後疼痛を対象とした RCT18) では，ラモトリギン 200 mg/日はプラセボと比較して鎮痛効果が有意に高かったが，脊髄損傷後疼痛19) や多発性硬化症に伴う中枢痛20) では，プラセボと比較して有意差はなかった．有痛性糖尿病神経障害やその他の神経障害性疼痛についても，有効とする報告は少なく，推奨度は低い．一方，ラモトリギンは三叉神経痛に対してある程度有効性が期待できる．カルバマ
ゼピンまたはフェニトインを使用中の 14 名の難治性三叉神経痛患者に，ラモト
リギン 400 mg またはプラセボを追加するランダム化二重盲検クロスオーバー試
験では，ラモトリギンはプラセボと比較して鎮痛効果が優れており，NNT は 2.1と報告されている21,22)．副作用として，中毒性表皮壊死症（TEN）や Stevens
Jonson 症候群などの重篤な皮膚障害がある．
トピラマート注 5＋

電位依存性 Na チャネル抑制により抗痙攣作用を発揮する．有痛性糖尿病性：トピラマート：難治性てんかんに対して承認・市販

注5

神経障害を対象とした 2 つの RCT23,24) のうち，1 つはトピラマート 400 mg/日の有効性を認めたが，他方は，有効性はなかった．また，神経根症を対象とした
RCT25) では，トピラマート 400 mg/日の鎮痛効果はプラセボと比較して有意差はなかった．副作用として，傾眠・体重減少・閉塞隅角緑内障などがある．また，
NNH は 6.3 であり，安全性は高くない．
クロナゼパム注 6
シナプス後の GABAA 受容体に作用し，催眠・抗不安・抗痙攣作用を発揮する．
神経障害性疼痛疾患に対して一定の基準を満たす RCT がなく，神経障害性疼痛に対する推奨度は低い．口腔灼熱症候群（BMS）に有効であったとする報告26)
がある．
参考文献
1）Sindrup SH, Jensen TS : Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clin J
Pain 2002 ; 18 : 22 27［1a］
2）Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al : Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults : A systematic review and meta analysis. Lancet
Neurol 2015 ; 14 : 162 173［1a］
3）Leijon G, Boivie J : Central post stroke pain : A controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989 ; 36 : 27 36［2b］
4）Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, et al : Oxcarbazepine in painful diabetic
neuropathy : A randomized, placebo controlled study. Eur J Pain 2005 ;9 : 543 554. Epub 2004［1b］
5）Grosskopf J, Mazzola J, Wan Y, et al : A randomized, placebo controlled
study of oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy. Acta Neurol
Scand 2006 ; 114 : 177 180［1b］
6）Beydoun A, Shaibani A, Hopwood M, et al : Oxcarbazepine in painful dia-

：クロナゼパム：てんかんに対して承認・市販

注6口腔灼熱症候群：
BMS：burning mouth
syndrome

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

betic neuropathy : Results of a dose ranging study. Acta Neurol Scand2006 ; 113 : 395 404［1b］
7）Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH : Valproate for treatment ofchronic central pain after spinal cord injury : A double blind cross overstudy. Paraplegia 1994 ; 32 : 565 569［2b］
8）Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, et al : Sodium valproate in the management of painful neuropathy in type 2 diabetes : A randomized placebo
controlled study. Acta Neurol Scand 2002 ; 106 : 248 252［2b］
9）Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al : Sodium valproate for painful
diabetic neuropathy : A randomized double blind placebo controlled
study. QJM. 2004 ; 97 : 33 38［2b］
10）Agrawal RP, Goswami J, Jain S, et al : Management of diabetic neuropathy by sodium valproate and glyceryl trinitrate spray : A prospective
double blind randomized placebo controlled study. Diabetes Res Clin
Pract 2009 ; 83 : 371 378［2b］
11）Kochar DK, Garg P, Bumb RA, et al : Divalproex sodium in the management of post herpetic neuralgia : A randomized. QJM 2005 ; 98 : 29 34［2b］
12）Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, et al : Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy : A randomized, controlled study. Neurology 2001 ; 57 :505 509［1b］
13）Vinik AI, Tuchman M, Safirstein B, et al : Lamotrigine for treatment ofpain associated with diabetic neuropathy : Results of two randomized,
double blind, placebo controlled studies. Pain 2007 ; 128 : 169 179［1b］
14）Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al : A placebo controlled trial oflamotrigine for painful HIV associated neuropathy. Neurology 2000 ; 54 :2115 2119［2b］
15）Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al : Lamotrigine HIV Neuropathy Study Team : Lamotrigine for HIV associated painful sensory neuropathies : A placebo controlled trial. Neurology 2003 ; 60 : 1508 1514［1b］
16）McCleane G : 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain : A randomised, double blind, placebo controlled trial. Pain
1999 ; 83 : 105 107［1b］
17）Silver M, Blum D, Grainger J, et al : Double blind, placebo controlled trial of lamotrigine in combination with other medications for neuropathic
pain. J Pain Symptom Manage 2007 ; 34 : 446 454［2b］
18）Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, et al : Lamotrigine for central
poststroke pain : A randomized controlled trial. Neurology 2001 ; 56 : 184
190［1b］
19）Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al : Lamotrigine in spinal cord
injury pain : A randomized controlled trial. Pain 2002 ; 96 : 375 383［1b］
20）Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, et al : A randomized, double blind,placebo controlled, two period, crossover, pilot trial of lamotrigine in patients with central pain due to multiple sclerosis. Clin Ther 2007 ; 29 :2022 2030［2b］
21）Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al : Lamotrigine（lamictal）in refractory trigeminal neuralgia : Results from a double blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997 ; 73 : 223 230［2b］
22）Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS : The evidence for pharmacologicaltreatment of neuropathic pain. Pain 2010 ; 150 : 573 581［1a］
23）Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, et al : CAPSS 141 Study

23．抗てんかん薬

Group : Topiramate vs placebo in painful diabetic neuropathy : Analgesic
and metabolic effects. Neurology 2004 ; 63 : 865 873［1b］
24）Thienel U, Neto W, Schwabe SK, et al : Topiramate Diabetic Neuropathic
Pain Study Group : Topiramate in painful diabetic polyneuropathy : Findings from three double blind placebo controlled trials. Acta Neurol
Scand 2004 ; 110 : 221 231［1b］
25）Khoromi S, Patsalides A, Parada S, et al : Topiramate in chronic lumbar
radicular pain. J Pain 2005 ; 6 : 829 836［2b］
26）Heckmann SM, Kirchner E, Grushka M, et al : A double blind study on
clonazepam in patients with burning mouth syndrome. Laryngoscope2012 ; 122 : 813 816［2b］

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

24．NMDA（N methyl受容体拮抗薬aspartate）

CQ30：神経障害性疼痛に対して NMDA 受容体拮抗薬は有効か？
無作為化比較試験
ランダム化比較試験
RCT：randomized controlled
trial

質の高い無作為化比較試験（RCT）が少なく，神経障害性疼痛に対する有効性について推奨度は低い．標準的治療に反応を示さなかった患者のオプションとして使用することができる．
推奨度，エビデンス総体の総括：2C
解説：

NMDA 受容体拮抗薬は，神経伝達物質による侵害受容と中枢性感作を遮断することによる鎮痛効果を示す．
注 1：デキストロメトルファ
ン臭化水素酸塩：急性気管支炎に対して承認・市販

デキストロメトルファン臭化水素酸塩注 1
379 名の有痛性糖尿病性神経障害患者を対象に行われた RCT1) では，デキスト
ロメトルファン臭化水素酸塩 30 mg および 45 mg は，キニジン 30 mg と併用することにより用量依存性に有痛性糖尿病性神経障害に対して鎮痛効果を示した．

注 2：メマンチン塩酸塩：ア
ルツハイマー病に対して承認・市販

メマンチン塩酸塩注 2
数編の RCT2,3) があるが，いずれも神経障害性疼痛に対する有効性は示されなかった．

注 3：ケタミン塩酸塩：全身麻酔の導入薬として承認・
市販

ケタミン塩酸塩注 3
92 名の有痛性糖尿病性神経障害，帯状疱疹後神経痛，術後・外傷後神経障害
性疼痛患者を対象に行われた RCT4) では，1％［w/v］ケタミンの局所塗布はプラセボに対して神経障害による症状を軽減させなかった．また，全身投与での鎮痛効果を提示できる臨床試験は国内・国外で行われておらず，神経障害性疼痛に対して推奨できる根拠がない．本薬物は有害な中枢作用と身体依存性を有し，一部での非合法的な乱用のため 2007 年より麻薬指定されており，安易な使用は控えるべきである．
参考文献
1）Aziz IS, Laura EP, Ronald T, et al : Efficacy and safety of dextromethorphan/quinidine at two dosage level for diabetic neuropathic pain : A
double blind, placebo controlled, multicenter study. Pain Med 2012 ; 13 :243 254［1b］
2）Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, et al : The NMDA（N methyl
aspartate）receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia : A double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 1998 ;24．NMDA（N methyl

aspartate）受容体拮抗薬

2 : 321 327［1b］
3）Sang CN, Booher S, Gilron I, et al : Dextromethorphan and memantine in
painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia : Efficacy anddose response trials. Anesthesiology 2002 ; 96 : 1053 1061［1b］
4）Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J, et al : Topical 2％ amitriptyline and 1％
ketamine in neuropathic pain syndromes : A randomized, double blind,placebo controlled trial. Anesthesiology 2005 ; 103 : 140 146［1b］

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

25．抗不整脈薬
CQ31：神経障害性疼痛に対してプラセボと比較して，抗不整脈薬（メキシレチン塩酸塩）は有効か？
本邦では，メキシレチン塩酸塩が糖尿病性神経障害の自発痛に適応承認されて無作為化比較試験
ランダム化比較試験
RCT：randomized controlled
trial

いるが，海外での無作為化比較試験（RCT）では，メキシレチンの有効性を示
す結果は得られていない．そのため，糖尿病性神経障害を含めた神経障害性疼痛に対する推奨度は低い．
推奨度，エビデンス総体の総括：2B
解

注 1：メキシレチン塩酸塩：
有痛性糖尿病性神経障害に対して承認・市販

説：

メキシレチン塩酸塩注 1
クラス 1 b の抗不整脈薬であり，作用機序は Na＋チャネル遮断である．本邦で実施された多施設 RCT1) で，有痛性糖尿病性神経障害に対するメキレチン塩酸
塩 300 mg/日は，プラセボと比較して有意に鎮痛効果が高く，有痛性糖尿病性神経障害に対しては 300 mg/日 毎食後 3 回分割投与での承認が得られているが，2週間の投与で無効であれば投与中止を検討する．また，不整脈の出現には十分な注意を払い，定期的な心電図検査の実施が推奨されている2)．しかし，海外で実施された複数の RCT3 7) では，有痛性糖尿病性神経障害，脊髄損傷後疼痛，および四肢切断後疼痛に対するメキシレチン塩酸塩 225〜1,200 mg/日の有効性はな
かった．副作用として嘔気の出現が多く，その他，鎮静，開口障害，不眠，頭痛，
悪夢，振戦などがある．有効性が低いこと，また，用量増量の妨げとなる副作用が多いこと8) から，神経障害性疼痛に対するメキシレチンの使用は推奨されていない．
本邦では，有痛性糖尿病性神経障害に対してメキレチン塩酸塩 300 mg/日（3 回分割投与）が適応承認されているが，2 週間の投与で効果が認められない場合は投与を中止する．重篤な心不全や刺激伝導障害（Ⅱ Ⅲ度 房室ブロック）を合併している患者への使用は禁忌である．
参考文献
1）松岡健平，平田幸正，金澤康徳，他 : 塩酸メキシレチン（MX DPN）の糖尿病性神経障害に対する二重盲検比較試験．医学と薬学 1997 ; 38 : 759
776［2b］
2）日本糖尿病学会 : 糖尿病神経障害の治療．
（日本糖尿病学会・編 : 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン改訂第 2 版）
．東京，南江堂，2013 ;93 1043）Chiou Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, et al : Effect of mexiletine on spinal
cord injury dysesthetic pain. Am J Phys Med Rehabil 1996 ; 75 : 84 87［2b］4）Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE, et al : Mexiletine in the treat-25．抗不整脈薬

ment of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992 ; 15 : 1550 1555［2b］
5）Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins PE : Efficacy and safety of mexiletinein the treatment of painful diabetic neuropathy : The Mexiletine Study
Group. Diabetes Care 1997 ; 20 : 1594 1597［2b］
6）Wright JM, Oki JC, Graves L 3rd. : Mexiletine in the symptomatic treatment of diabetic peripheral neuropathy. Ann Pharmacother 1997 ; 31 : 29
34［2b］
7）Wu CL, Agarwal S, Tella PK, et al : Morphine versus mexiletine fortreatment of postamputation pain : A randomized, placebo controlled,
crossover trial. Anesthesiology 2008 ; 109 : 289 296［2b］
8）Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B : Efficacy of oral mexiletine forneuropathic pain with allodynia : A double blind, placebo controlled,
crossover study. Reg Anesth Pain Med 2000 ; 25 : 459 467［1a］

Ⅲ．神経障害性疼痛の薬物療法

26．漢 方 薬
CQ32：神経障害性疼痛に対して漢方薬は有効か？
漢方薬は伝統医学に基づき，経験的に使用されているが，神経障害性疼痛に対して有効性を示した薬物はない．
推奨度，エビデンス総体の総括：2D
解説：

牛車腎気丸は，オキサリプラチンによる抗がん剤治療を受ける 89 名を対象に，プラセボと比較して末梢神経障害を抑制することが示されたが1)，その後行われた RCT では否定された2)．
桂枝加朮附湯，ブシ末，抑肝散などで神経障害性疼痛に対する治療効果が報告されているが，症例集積の報告に留まっている．
漢方薬の処方体系は，同じ病名であっても東洋医学の観点から薬物の選択が異なることもあり，RCT による評価が進まない一因となっていると考えられる．
参考文献
1）Kono T, Hata T, Morita S, et al : Goshajinkigan oxaliplatin neurotoxicity
evaluation（GONE）: A phase 2, multicenter, randomized, double blind,placebo controlled trial of goshajinkigan to prevent oxaliplatin induced
neuropathy. Cancer Chemother Pharmacol 2013 ; 72 : 1283 1290［2b］
2）Oki E, Emi Y, Kojima H, et al : Preventive effect of Goshajinkigan on peripheral neurotoxicity of FOLFOX therapy（GENIUS trial）: A placebo
controlled, double blind, randomized phase III study. Int J Clin Oncol
2015 ; 20 : 767 775［2b］