eLetter 2018 年冬号

心不全は不良タンパク質蓄積疾患である！？
―心不全発症・進展における小胞体ストレス応答の役割
南野 哲男
香川大学医学部循環器・腎臓・脳卒中内科学

小胞体内に不良タンパク質が蓄積すると小胞体膜を貫はじめに患者様に「心不全はだんだん悪くなり、生命を縮める

通する 3 つの膜タンパク質－ Activating transcription

病気です」と説明する際、いつも心が痛み、悔しい思い

factor 6（ATF6）、inositol-requiring enzyme 1（IRE1）をする。残念ながら、私たちは、心不全という病の根本ならびに PKR-like ER kinase（PERK）－が活性化し、小を未だ理解していないため、十分な治療を提供すること

胞体内から小胞体外に情報を発信し、細胞保護または細ができていない。この悔しさが心不全研究を進める強い胞死のシグナルを活性化する。細胞保護機序としては、動機になる。

不良タンパクの折りたたみを促進する小胞体シャペロン

解剖学的変化は機能異常を反映している。初心に返っの発現増強（①）、タンパク質合成抑制（②）、不良タンて、不全心の解剖学的な特色を考えてみると、心筋細胞パクの分解促進（③）などが誘導され、小胞体ストレスの脱落、線維化増生、ミトコンドリア変性などに加え、を軽減する（図１）。しかし、小胞体ストレスが過度な

1）小胞体の発達が認められる 。そこで、心不全の発症・場合や遷延した場合、IRE1 や PERK を介して、小胞体進展における小胞体の役割について検討を始めた。

ストレス由来アポトーシスシグナルである Caspase-12、
c-Jun N-terminal kinase（JNK）、および C/EBP homologousprotein（CHOP）が活性化され、細胞死（アポトーシス）

小胞体ストレス応答
小胞体は細胞内小器官の一つであり、分泌タンパク質が誘導される（図２）。

が高次構造を形成する場である。正しく折りたたまれたタンパク質は小胞体からゴルジ体を経由して細胞外に出1）

圧負荷・抗がん剤による心不全と小胞体ストレス応答ていくが 、高次構造が異常な“不良タンパク質”は小私たちはヒト不全心サンプルを用いた検討により、心胞体内に留まり、蓄積する（この状態を小胞体ストレス不全時に小胞体シャペロン GRP78、小胞体ストレス応と言う）。驚くことに、細胞は、これらの不良タンパク答関連分子である XBP1 や CHOP などが増加することを見つけ出し、処理する仕組みを備えており、小胞体スを明らかにした 3）。また、マウス圧負荷誘導性心不全モトレスに対する適応反応として、小胞体ストレス応答とデルにおいて、心肥大期（代償期）には、GRP78 発現いう概念が提唱されている。一方、小胞体ストレスを引の増加が認められる一方、心不全期には、GRP78 の発き起こす刺激（虚血、酸化ストレス、異常タンパク質合現増加に加え、小胞体発信アポトーシスシグナル CHOP成、正常タンパク質過剰合成など）が一定範囲を超えたが誘導された 3）。また、CHOP 遺伝子欠損マウスでは圧場合や長期間におよぶ場合、細胞保護のみならず細胞死負荷による心機能低下が軽減した 4）。以上より、圧負荷シグナルが誘導される。近年、循環器疾患、神経変性疾に対する心肥大から心不全の移行に小胞体ストレス応答患、糖尿病、肝疾患、肥満、ならびに、がん細胞の増殖が関与することが示唆された。ケミカル小胞体シャペロや転移などに小胞体ストレス応答が重要な役割を果たす

ン投与や小胞体発信アポトーシスシグナル CHOP 抑制

ことが明らかになり、小胞体ストレス応答関連分子を標は、高血圧などによる圧負荷誘導性心不全の発症や進展2）的した治療法の開発が注目されている 。

を抑制することが期待される。

1

日本心不全学会

図１．小胞体ストレス応答ー細胞保護シグナル
ERER Stress③

Protein Degradation
UbiquitinProteasome SystemSensor proteins
IRE1
of ER Stress

ATF6

PERK

Spliced XBP1

EIF2α①②

NucleusTranscriptional Inductionof ER chaperones(GRP78 etc)

EIF2α-PTranslational inhibition(Global Protein Synthesis)

EIF2α: eukaryotic translation initiation factor 2
Minamimino T et al. Circ Res. 2010 (Review)より

図 1：小胞体ストレス応答ー細胞保護シグナル

図２．小胞体ストレス応答ー細胞死シグナル
ER
IRE1
ASK1

TRAF2

JNK

ER Stress?

Ca++

Bax/Bak
IP3R
RyR

PERK

ATF4

Caspase 12

Mitochondria

Nucleus
C/EBP Homologous Protein

Caspase activation(CHOP)
Bcl-2

↑

p-Bcl-2 ↑Minamimino T et al. Circ Res. 2010 (Review)より

図 2：小胞体ストレス応答ー細胞死シグナル2eLetter 2018 年冬号
近年、圧負荷誘導性心不全のみではなく、抗がん剤にEndoplasmic reticulum stress as a therapeutic

よる心機能障害の発症・進展に小胞体ストレス応答が重target in cardiovascular disease. Circ Res.

5）

要な役割を果たすことが明らかになりつつある 。抗が2010;107:1071-82.

ん剤であるチロシンキナーゼ阻害薬イマチニブ（グリ3）	Okada K, Minamino T, Tsukamoto Y, Liao Y,ベック）は小胞体内にらせん状物質蓄積を促進し、小胞Tsukamoto O, Takashima S, Hirata A, Fujita M,

体ストレス応答を活性化し、主に JNK を介して心筋細Nagamachi Y, Nakatani T, Yutani C, Ozawa K,

6）胞死を誘導することが報告された 。一方、私たちは、

Ogawa S, Tomoike H, Hori M and Kitakaze M.

培養心筋細胞において、プロテアソーム阻害剤ボルテゾ

Prolonged endoplasmic reticulum stress in

ミブが小胞体ストレス由来アポトーシスシグナル CHOP

hypertrophic and failing heart after aort ic

7）を介して、心筋細胞死を誘導することを示した 。さらconstriction: possible contribution of endoplasmicに、アントラサイクリン系抗がん剤ドキソルビシンによreticulum stress to cardiac myocyte apoptosis.

る心機能障害に小胞体ストレスが関与することを報告し

Circulation. 2004;110:705-12.

8）た 。すなわち、ドキソルビシンは小胞体ストレスを誘4）	Fu HY, Okada K, Liao Y, Tsukamoto O, Isomura T,

導するが（ATF6 活性化）
、代償機序としての小胞体シャ

Asai M, Sawada T, Okuda K, Asano Y, Sanada S,

ペロン GRP78 発現を抑制するため、さらに、小胞体ス

Asanuma H, Asakura M, Takashima S, Komuro I,

トレスを増強する。同時に、Caspase-12 を介して細胞

Kitakaze M and Minamino T. Ablation of C/EBP死を誘導することを示した。さらに、小胞体シャペロン

homologous protein attenuates endoplasmic補充治療がドキソルビシン心筋症に有効であることが示

reticulum-mediated apoptosis and cardiac

した。以上より、小胞体ストレスを標的とした治療法はdysfunct ion induced by pressure overload.

抗がん剤治療による心不全の予防または治療への応用がCirculation. 2010;122:361-9.

期待される。

5）	Fu HY, Mukai M, Awata N, Sakata Y, Hori M andMinamino T. Protein Quality Control Dysfunction in

小胞体ストレス応答を標的した循環器疾患治療法の開発

Cardiovascular Complications Induced by Anti-Cancer

小胞体ストレス応答は循環器疾患の発症・進展に重要

Drugs. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31:109-117.

な役割を果たすため、小胞体ストレス応答関連分子を標6）	Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R,的とした治療法の開発が期待できる。とくに、ケミカル

Beahm C, Walters B, Shevtsov S, Pesant S, Clubb FJ,小胞体シャペロン 4-PBA は尿素サイクル異常症に対しRosenzweig A, Salomon RN, Van Etten RA, Alroy J,てすでに臨床使用されているため、小胞体ストレス応答

Durand JB and Force T. Cardiotoxicity of the cancerの活性化が認められる循環器疾患の発症・進展抑制薬と

therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med.

し て の 臨 床 応 用 が 期 待 で き る。 ま た、PERK 阻 害 剤、

2006;12:908-16.

ATF6 賦活剤などが開発されている。今後、循環器疾患

7）	Fu HY, Minamino T, Tsukamoto O, Sawada T, Asai M,における小胞体ストレス応答分子の役割がさらに解明さKato H, Asano Y, Fujita M, Takashima S, Hori M,

れ、小胞体ストレス応答を標的とした化合物が心不全のKitakaze M.Overexpression of endoplasmic

発症・進展を抑制する新たな治療薬として開発されるこ

reticulum-resident chaperone attenuatesとが期待される。

cardiomyocyte death induced by proteasome
inhibition. Cardiovasc Res. 2008;79（4）:600-10.

参考文献8）	Fu HY, Sanada S, Matsuzaki T, Liao Y, Okuda K,1）	M a r o n B J , F e r r a n s V J a n d R o b e r t s W C .

Yamato M, Tsuchida S, Araki R, Asano Y, Asanuma

Ultrastructural features of degenerated cardiac

H, Asakura M, French BA, Sakata Y, Kitakaze M andmuscle cells in patients with cardiac hypertrophy.

Minamino T. Chemical Endoplasmic Reticulum

Am J Pathol. 1975;79:387-434.

Chaperone Alleviates Doxorubicin-Induced Cardiac2）	M i n a m i n o T , K o m u r o I a n d K i t a k a z e M .

Dysfunction. Circ Res. 2016;118:798-809.

3日本心不全学会

機械学習を用いた細胞生物学研究湯浅 慎介
慶應義塾大学医学部循環器内科

機械学習は人工知能の研究課題の一つで、明示的にプ受け、眼底写真から糖尿病網膜症の有無および重症度がログラムで指示せずに、コンピューターに学習させる技診断される。機械学習により眼底写真を用いた糖尿病網術のことである。近年、機械学習は性能と汎用性が劇的膜症診断が高精度で可能であることが報告されてきたに向上し、様々な問題が解決可能となってきた。機械学（JAMA. 2017;318（22）:2211-2223.）。そのような研究を習の中でもディープラーニングは、多層化されたニュー受け、米食品医薬品局 FDA は、2018 年 4 月に機械学

ラルネットワークを用いる手法であり、画像認識をはじ習を用いた画像診断を行う医療機器 IDx-DR を承認した。

め様々な分野で、その有効性が認められている。機械学

同機器は、網膜撮影用カメラで撮影した網膜画像を機械習は既に様々な領域で応用され始めている。その進歩が学習により糖尿病網膜症の有無を診断するものである。

メディアで度々取り上げられ、一般的にも注目されていその結果、糖尿病網膜症と診断された場合には糖尿病専る。囲碁はルールや組手が複雑であり機械学習で扱うこ門医の受診が推奨され、糖尿病網膜症と診断されなかっとが困難とされていたが、Google が開発した AlphaGoた場合には 1 年後の再検査が推奨される。この一連のが世界最強の棋士を破ることにより、世界中で注目され流れの中で眼科専門医は機械により診断されるまで関与るようになってきた。また様々な用途が考えられるが、することがない。眼科専門医がいない病院や、僻地医療以前は扱い難い分野であった画像解析でも有効性と優位など様々な局面で大きな役割を担うことが想定される。

性が認識されてきた。正確性や汎用性が急速に進歩し、顔認識や自動運転などは既に日常生活に深く入り込んできている。

このように、難しいと考えられていた問題に関して、適切な問題設定と適切なデータセットを用意すれば、かなりのことまで解決が可能である。循環器・心不全研究

医学領域においても機械学習は存在感が増しており、においても、解決すべき問題は多く残されており、機械まず医学研究から用いられ始めている。皮膚癌は最も一学習により解決できる問題もあると考えられる。人工多般的な癌であり、その初期診断は形体観察に大きく依存能性幹細胞（iPS 細胞）は、疾患モデルの構築や治療方している。さらに皮膚癌の中でもその分類により予後や法の開発研究が盛んに行われている。多能性幹細胞は、治療奏功率に大きな差があり、診断と分類は臨床上、重様々な細胞に分化誘導することが可能であり広い応用範要であり、皮膚科専門医によりなされる。機械学習を用囲があるが、単一の細胞集団のみを分化誘導することはいることにより、形体写真画像から皮膚科専門医と同程困難で、目的細胞を分化誘導した際には様々な細胞の中度の精度で診断することが可能であることが示されていに目的の細胞が存在する状態である。疾患解析や創薬研る（Nature. 2017 Feb 2;542（7639）:115-118.）。また、究などにおいては、各々の分化細胞を同定し研究に用い糖尿病網膜症糖尿病に合併し失明につながる重大な糖尿る。目的とする細胞を同定するためには、免疫染色など病合併症であるが、早期に診断することで治療可能であを行い蛍光顕微鏡で確認する必要がある。一方、心筋細り定期的な眼科専門医の受診が推奨されている。一般的

胞や血管内皮細胞などの分化細胞は形態的特徴を有するに、糖尿病患者は定期的に眼科専門医による眼底検査をことが想定され、免疫染色などを行わないでも機械学習4eLetter 2018 年冬号で判別可能ではないかと考えられる。我々は機械学習を皮細胞を高精度で同定するシステムの開発に成功した

用いて、iPS 細胞由来分化細胞の自動判別法の開発を（下図）。このように機械学習を細胞生物学研究に応用す行った。ヒト iPS 細胞を血管内皮細胞へ分化誘導し（約ることで、これまでにできなかったことができるように30% 程度の分化誘導効率）、70% は非血管内皮細胞が存なり、様々な可能性が広がり、革新的に研究開発が進む在する培養皿上において、位相差顕微鏡画像から血管内ことが期待される。

学習（上図）：iPS 細胞由来血管内皮細胞の位相差顕微鏡画像を取得し、個々の細胞を抽出し機械に入力する。同細胞を血管内皮細胞特異的マーカーにより免疫染色を行い、同視野において蛍光撮像する。
血管内皮細胞特異的マーカー陽性細胞を正答として、機械学習を行い、正答率を高める。
評価（下図）：iPS 細胞を分化誘導した際に位相差顕微鏡画像からのみで、血管内皮細胞か非血管内皮細胞かを判別することが可能となる。
（Stem Cell Reports. 2018 Jun 5;10（6）:1687-1695.）5日本心不全学会

慢性心不全看護認定看護師教育課程の紹介

看護の仕事を続けていく中で、看護師としてどのよう熟練した看護技術を用いて水準の高い看護を実践するにキャリアアップをしていこうかと考える看護師は多い（実践）、2. 看護実践を通して看護職に対し指導を行う（指であろう。人口の減少、高齢者の増加、心疾患が死亡原

導）、3. 看護職に対しコンサルテーションを行う（相談）因の第 2 位となっている現在、心疾患患者の看護は必があり、CN は日々看護モデルとなり、組織の中で横断要とされる看護のひとつである。そこで、心疾患患者看的に活動している。慢性心不全看護 CN は、日本看護協

護のキャリアアップを考える看護師の方々や、心疾患患会が認定した慢性心不全看護認定看護師教育課程で履修者の医療に携わる方々へ慢性心不全看護認定看護師教育

及び修了したのち、日本看護協会の認定審査を受け、認課程の紹介を行いたい。

定看護師認定証の交付を受け、登録することで認定される。慢性心不全看護 CN は 2012 年に 1 回生が誕生し、慢性心不全看護認定看護師について毎年新しい慢性心不全看護 CN が誕生しており、2018

認定看護師（Certified Nurse 以下 CN）は日本看護協

年 12 月現在の慢性心不全看護 CN 登録者数は全国に会が特定の看護分野において、熟練した看護技術と知識394 人となっている。地域的には首都圏や近畿地方にを用いて水準の高い看護実践のできる認定看護師を送り多い傾向が見られている（図 1）。また、所属先種別でだすことにより、看護現場における看護ケアの広がりとは圧倒的に病院が多く、高齢の心不全患者の増加が予測質の向上を図ることを目的としている。看護分野は 21されるため、病院だけでなく、訪問看護ステーションや分野あり、慢性心不全看護はその中の 1 分野である。

クリニックなどの地域で活動する慢性心不全看護 CN も

CN の役割は 3 つあり、1. 個人、家族及び集団に対して、期待されている（図 2）。

人6050403020100
北 青 岩 宮 秋 山 福 茨 栃 群 埼 千 東 神 新 富 石 福 山 長 岐 静 愛 三 滋 京 大 兵 奈 和 鳥 島 岡 広 山 徳 香 愛 高 福 佐 長 熊 大 宮 鹿 沖
海 森 手 城 田 形 島 城 木 馬 玉 葉 京 奈 潟 山 川 井 梨 野 阜 岡 知 重 賀 都 阪 庫 良 歌 取 根 山 島 口 島 川 媛 知 岡 賀 崎 本 分 崎 児 縄
道 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 都 川 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 府 府 県 県 山 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 県 島 県県県
県

図 1：都道府県別慢性心不全看護認定看護師登録者数（2018 年 12 月）
日本看護協会ホームページより

6

eLetter 2018 年冬号

人400
350
300
250
200
150
100
500
病院

訪
問
看護ス
テ
�シ
�
ン

�ク
含・リ
健ニ診�
セクン・診
タ療
�所
�介
護
保
険施
設
等

大学
学校
・

図 2：所属先種別登録者数（2018 年 7 月）


慢性心不全看護 CN 教育課程について
北里大学看護キャリア開発・研究センターの慢性心不認
定看護師教
育機関会
社

看そ護の協他会
・離職
中

日本看護協会ホームページより看護実績があり、心不全の増悪期から回復期にある患者の看護を 5 例以上担当したこととしている。

全看護 CN 教育課程は現在、全国で唯一の教育課程と研修生は全国から来ており、近年の研修生の心不全看なっている。当センターの特徴は、文部科学省「職業実護の経験年数は平均 8.5 年で、3 年から 29 年の幅がある。

践力育成プログラム」認定を受けていることや、条件を経験の違いはあるものの、慢性心不全看護 CN を目指す

満たし、自ら申請することで、教育訓練費の 50％に相仲間として、ともに学んでいる。当課程の教育は、日本当する額が支給される厚生労働省教育訓練給付制度の認看護協会の認定看護師教育基準カリキュラムに沿って作定講座に認定されている。また、チーム医療教育や多職成され、総時間数は 645 時間（選択科目 15 時間）で種協働教育を目的として 2017 年北里大学相模原キャンある。内容は共通科目と専門科目からなる講義や演習、パスに建てられた臨床教育研究棟（Interprofessional

臨地実習、そして臨地実習でのケーススタディの 3 つ

Education：IPE）に施設（写真 1）があり、慢性心不全で構成されている。まず、講義や演習では、慢性心不全看護認定看護師をはじめ、慢性心不全患者の医療に関わ看護 CN に必要な知識を学ぶと共に、全国から集まったる多彩な講師を迎え、総合的な環境で学習することがで研修生と意見を交わし、看護の視野を広めている。また、きる（写真 2、3）。

慢性心不全看護 CN は看護実践、教育、相談、多職種連

当センターの慢性心不全看護 CN 教育課程でのプログ

携時に、CN としての立場や看護を言語化する必要があ

ラムでは、安定期、増悪期、終末期における慢性心不全るため、看護過程が重要である。そのため、看護過程の患者とその家族の QOL の向上に向けて、水準の高い看演習では、患者を全人的にとらえ、個別的な看護展開が護実践のできる看護職者を育成している。慢性心不全看行えるように取り組んでいる。また、心不全の安定期、護領域において、看護実践を通して他の看護職者に対し増悪期、終末期の患者の対応を深めるために、シミュレーて指導や相談ができるような人材の育成を目的としていターを使ったフィジカルアセスメント演習を行い、得らる。開講期間は 10 月から 3 月までの 6 か月間で日本看れた情報もとにした看護過程の展開も行っている（写真護協会の認定看護師認定審査を受験する方を対象とし、4）。次に、臨地実習は北里大学病院をはじめ首都圏や課程修了から認定審査までフォローアップしている。受関東近県の実習施設で、慢性心不全看護認定看護師の指講対象条件は、通算 3 年以上、心不全の多い病棟での導のもとに看護を展開している。そして最後に、臨地実

7日本心不全学会
習で学んだ看護をケーススタディとしてまとめている。

課程で学んだ研修生が、全国で心疾患患者の看護に取りケーススタディは事例発表会を通して意見交換を行い、組み、看護ケアの広がりと質の向上を図っている。

共有し学びあっている。このように慢性心不全看護 CN

8

写真 1：IPE 棟

写真 2：教室写真 3：演習室

写真 4：シミュレーターを使ったフィジ
カルアセスメント演習