環境が遺伝子の働き方を変えるいらっしゃいませ！

開店時間：平成30年7月26日 (木) 18:00 -19:30
提供：静岡大学理学部
演者：生物科学科 山内清志 (Yamauchi.kiyoshi@shizuoka.ac.jp)
2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話

1

本日の話題
1.
2.
3.
4.
5.

ゲノム時代の幕開け
ゲノム解析から得られた疑問
遺伝子を取り巻くエピゲノム
エピゲノムの実体
エピジェネティクスの例①どうして三毛猫は♀ばかりなの？
②細胞が分化するって、どういうこと？
③ヒトはどうして単為生殖できないの？
④クローン動物って、ほんとに同じ？
⑤双子（一卵性双生児）って、同じ？
⑥環境に左右される癌って、あるの？
⑦栄養って、ほんとに大事なの？
⑧ストレスは行動を変える？
⑨放射線や化学物質も体を変えてしまう。。。。
6. まとめ・展望
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

2

1. ゲノム時代の幕開け
 20世紀後半：分子生物学の時代
 21世紀：ゲノムプロジェクトの時代

ポストゲノムの時代
制御
逆転写
タンパク質RNADNA
転写
翻訳
複製制御
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

32. ゲノム解析から得られた疑問
生物のゲノムサイズと推定遺伝子数
1倍体ゲノム 推定遺伝子数
塩基数(x 103) (蛋白質コード)
マイコプラズマ
580
468
大腸菌
4639
4289
細菌
放線菌
8667
7825
スピロヘータ1138
1041
メタノコックス
1664
1750
古細菌
ナノアーキオータ
491
552
出芽酵母
12069
6300
シロイヌナズナ
14200022600
真核生物 線虫
97000
20000
ショウジョウバエ
13700014000
ヒト3200000
24000

生物

2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話

遺伝子密度（/106塩基)
807
925
903
915
1052
1124
522
159
206
102
84

細胞の分子生物学5版 表1.1を改編エピジェネティクス(Epigeneticis)とは？
「DNAの配列に変異を起こさせずに、クロマチンなどの（遺伝子を取り巻く環境：エピゲノム）への後天的な修飾により遺伝子発現が制御され、それが細胞分裂を経ても継承されること
Conrad Hal Waddington (1905-1975)
Epigenesis + Genetics → Epigenetics
(後生説)
(遺伝学)
同じ遺伝物質をもつ細胞が、繰り返し分裂しながら異なる細胞になっていく理由：「遺伝子周辺の小さな変化が個体全体の違いをもたらす」
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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Waddingtonのエピジェネティック・ランドスケープ
全能性をもった細胞 （受精卵）それぞれ分化した細胞

遺伝子がその産物と影響しあい，それぞれの表現型が作られる一旦分化した細胞は，通常別の種類の細胞にはなれない。
Waddington's developmental landscape diagram. The landscape itself and the ball at the top are from his original diagram.
The subsequent positions of the ball have been added to illustrate his point that development can be canalised to follow
differentroutes (A and B). The plasticity to Scienceenable thisto happen
already exists
in the wild population of organisms (modified
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6Cafe
in Shizuoka
第127話
diagram by K. Mitchell).
Denis Noble (2015) J Exp Biol . 218: 816-818

4. エピゲノムの実体
 DNAのメチル化
 ヒストン修飾
アセチル化，メチル化，リン酸化，ユビキチン化，SUMO化，ADP リボース化
ヒストン・バリアント
ヒストン・クリッピング
 RNAポリメラーゼの修飾:
リン酸化
 低分子RNA
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7Science Cafe in Shizuoka 第127話
日経サイエンス(2004)3月号

ヒストン末端部のアミノ酸と修飾
A
アセチル化
M
メチル化
Pリン酸化

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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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ヒストンコード仮説
Strahl BD, Allis CD (2000) Nature 403, 41-45

 特性の修飾の組み合わせが機能を持つ

 アセチル化→転写活性化
 メチル化 →転写活性化・転写抑制
 リン酸化 →転写調節、DNA 損傷修復、細胞分裂時の染色体凝縮細胞分裂
ライター

AA
M

A

A

リーダー

エライサー
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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５．エピジェネティクスの例
 どうして三毛猫は♀ばかりなの？
 細胞が分化するって、どういうこと？
 ヒトはどうして単為生殖できないの？
 クローン動物って、ほんとに同じ？
 双子（一卵性双生児）って、同じ？
 環境に左右される癌って、あるの？
 栄養って、ほんとに大事なの？
 ストレスは行動を変える？
 放射線や化学物質も体を変えてしまう。。。。
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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三毛猫の毛色の遺伝子
 常染色体にA遺伝子（A：アグーチ[こげ茶]；aa：黒）[三毛猫ではAaまたはaa]
S遺伝子（S:白斑模様を作る)[三毛猫ではSSまたはSs]W遺伝子（W:白；[三毛猫ではww]
 X染色体にO遺伝子（O：オレンジ色, A遺伝子を抑制）[三毛猫ではOo]
AaSswwOo: 黒、白斑、オレンジ？

Ｏ遺伝子が表皮細胞でランダムに発現する（メス個体のみＸ染色体の一方が不活性化される）
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

http://image.slidesharecdn.com/beyond-mendels-laws-of-inheritance3142/95/beyond-mendels-laws-of-inheritance-32-728.jpg?cb=128013272611白ブチの命令
黒（キジ三毛の縞）の命令[オレンジの命令の無効]
オレンジの命令

オス三毛猫: XXYの個体
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https://home.seacat.club/%E4%B8%89%E6%AF%9B%E7%8C%...

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X染色体の不活性化

活性型
Ｘ染色体不活性型
Ｘ染色体

X染色体を2本持つ♀個体では，遺伝子発現量を調整するために，発生のる時期にどちらか一方のX染色体を細胞ごとにランダムに不活性化する。
不活性化したX染色体（バール小体）
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http://mol-biol4masters.masters.grkraj.org/html/Gene_Expression_II9-Regulation_of_Gene_Expression.htm

細胞の分化(1)
繊維芽細胞
マウスC3H10T1/2
脱メチル化剤
MyoD の発現
筋肉細胞 ~50%

脂肪細胞 数%

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14
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日経サイエンス(1989)8月号

Constantidides et al. (1977) Nature 267, 364-366

ピーター・ジョーンズの実験

組織特異的な遺伝子発現(2)
MM遺伝子

細胞

M

M

ある遺伝子

アクチン遺伝子

インシュリン遺伝子

未発現の細胞

筋原繊維

膵細胞

水晶体細胞中のクリスタリン遺伝子
DNAの遺伝子の＝脱メチル化
活性化

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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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動物の発生とDNAメチル化のリセット(3)着床2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話
http://www.protein.osaka-u.ac.jp/physiology/kisohen/kisohen.htm

16正常な発生には父方・母方の遺伝子セットが必要
アジムスラーニの実験

ブルース・カタナックの実験
11番染色体の分配異常

２個とも父親由来

父母から１個ずつ
子宮内致死
２個とも母親由来

父方と母方の染色体は，塩基配列以外の特有の情報がある
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https://www.nig.ac.jp/museum/genetic/04_b.html

Science Cafe in Shizuoka 第127話
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日経サイエンス(1990)12月号

クローン動物
体細胞核移植によるクローン動物の作出効率：数％多くの胎仔は発生過程または生後すぐに死亡する
胎盤の過形成
クローン羊ドリー
1996 乳腺細胞（6歳）由来体細胞の核を除核した胚細胞に移植
レインボーのクローン猫
Copy Cat (Cc)2001 誕生
レインボーは三毛猫、 Ccはトラネコ（オレンジなし）
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

服部・塩田 (2002) 蛋白質・核酸・酵素 47, 18２9-183618

双子(一卵性双生児)の研究： 遺伝率
遺伝率 ＝ （一卵性双生児相関率 － 二卵性双生児相関率）×２
形質遺伝率(%)

ABO

関連遺伝子

引用文献

1001(複対立遺伝子)

身長体重
慢性関節リュウマチうつ病
肥満
自閉症
IQ
ユーモアのセンス（英国）信仰
浮気性（貞操さ）

80
8660-70
40-5060-70
4060-80
4040-50
40>30111222222221) 長谷川 寿一/長谷川 真理子著「進化と人間行動」よりｐ６ (2000)

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2) Tim Spector 著、野中香方子訳「双子の遺伝子」 (2014 )19
Science Cafe in Shizuoka 第127話

双子でも異なる生活環境で生活するとエピゲノムが変化する
DNAのメチル化

ヒストンのアセチル化

ヒストンのアセチル化

生活習慣： 食事、運動、ストレス、喫煙などが関与
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

20

Fraga et al. (2005) PNAS 102, 10604-10609.

加齢とともに双子のDNAメチル化状態の差が大きくなる
17番染色体双子（３歳）：
DNAのメチル化が比較的均一

双子（５０歳）
DNAのメチル化にばらつき

緑：高メチル化状態； 赤：低メチル化状態
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

21

Fraga et al. (2005) PNAS 102, 10604-10609.

加齢とともに遺伝子発現レベルの違いが大きくなる
双子Bの遺伝子発現

3歳

双子Bの遺伝子発現

双子Aの遺伝子発現
50歳

3歳

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Science Cafe in Shizuoka 第127話

双子Aの遺伝子発現

50歳

22

Fraga et al. (2005) PNAS 102, 10604-10609.

DNAメチル化の浮動率は動物の寿命に関連する
カロリー制限は老化を遅らせる
40%カロリー制限

メチル化の浮動率(%/年)

マウス

サル

ヒト

実年齢
最大寿命 （年）2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話

メチル化状態から推定した年齢

23

Maegawa et al. (2017) Nat Commun 8: 53

癌とは？
癌： 細胞増殖に関与する遺伝子の異常の蓄積①成長因子：癌遺伝子 (優性)②増殖抑制：癌抑制遺伝子(劣性)③細胞死④細胞複製能（テロメア）⑤血管新生⑥組織浸潤・転移
癌は5-6種の異常が必要
質的な変化（突然変異），量的な変化（突然変異＋エピゲノム変化）
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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Shuebel Toyota et al. Plos Genet 2007

国別乳癌死亡率
USA（白人）
イタリア
UK
スペイン

ポーランド
シンガポール
日本
ガンビア

020

406080

標準化した乳癌死亡率（人口10万人当たり）
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25
McPherson et al.. BMJ. 321(7261):624-8.

乳がん発症率は環境・年齢で変わる
400

白人, SF, USA

乳癌発症率（人口10万人たり）

200
100
80
60

日本人, SF, USA

日本人, ハワイ, USA
日本人, 日本

4020108642202018/7/26

3040506070

年齢

26
Science Cafe in Shizuoka 第127話

McPherson et al.. BMJ. 321(7261):624-8.

乳がん発症のリスク因子
因子

相対的リスク

年齢>10

高齢者

初潮年齢

511歳前

閉経年齢

254歳以降最初の妊娠年齢

3

40代での第一子

良性腫瘍の経歴

4～5

過形成

もう一方の乳癌経歴>4

閉経後の体重

2

BMI>35

食事

1.5

高脂肪食

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高リスクのグループ

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Science Cafe in Shizuoka 第127話
McPherson et al.. BMJ. 321(7261):624-8.

朝・昼・夕と食事ができるのは人間さまだけ

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Science Cafe in Shizuoka 第127話

28

Pennisi E. Science (2005) 307, 1896-1899.

体内で最も可塑性に富む器官: 腸ラット

ブタヒトニワトリ
ペンギン(冬)
(夏)
ワニ
ニシキヘビ
カエル
サンショウウオ
コイ
ウナギ
サケ

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McCue,MD (2010) CBP A 156, 1-18.

日数41044061202558168540
240569042

体重減少(%)
1834242531-3557492318301324372
Science Cafe in Shizuoka 第127話

29

外温動物は環境変化に適応している
腸管断面
摂食群

1日再摂食群

絶食群

AB

標準代謝率

標準代謝率の比
絶食/摂食

低温/常温

外温動物

0.2-0.1～10-2 (代謝抑制) ～10-2（代謝抑制）

内温動物

1(相対値)～0.7倍

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数倍

Science Cafe in Shizuoka 第127話

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腸管の遺伝子群の発現は絶食低下・再摂食で復活
消化吸収＜digestion or absorption＞
carrier

消化酵素

digestive enzymes

腸管ホルモン

intestinal hormones

構造タンパク細胞死

structural protein＜apoptosis＞
caspases

酸化ストレス＜proliferation＞
細胞増殖
mtor signaling
nitric oxide synthesis

細胞増殖
cell proliferation factors

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22 daysfasted

refed

fabp1
fabp2
fabp6
rbp2
cd36
slc2a5slc5a1.2
slc10a2
slc15a1
slc16a3
alpi1
alpi2
anpep
mgam
nts
vip
sst
glp1
glp1r
gip
fgf19
vil1
casp1
casp3
casp7
casp8
casp9
nos1
nos2
mtor
mlst8
raptorrictormapkap1
atm
mki67
pcna

Science Cafe in Shizuoka 第127話調節タンパク22 days＜regulation of gene expression＞

代謝＜metabolism＞
glycolysis
解糖糖新生

glyconeogenesis

アミノ酸異化

amino acid catabolism
cholesterol synthesis
and transport
fatty acid

コレステロール

合成

その他

pentose phosphate pathway＜others＞

fasted

refed

fxr
cdx1
cdx2
creb1
lxra
thrb
ppargc1a
nr3c1
hnf1a
hnf1b
hnf4a
ppara
ppard
rara
rarb
rarg
rxra
rxrb
rxrg
hk1
pklr
pfkm
pdk4
pck1
fbp1
g6pc1
g6pc2
glul
hmgcr
apoa1
hadha
acox1
acox2
acadvl
g6pd
mex3a
lgr5

Fold change<1/3

1/2123<31ヒストンのメチル化レベル

遺伝子の発現レベル遺伝子の発現レベルはヒストン修飾レベルとよく対応する

2018/7/26

1.51.0(a)fed fasted refedba(b)aa0b50abfed fasted refedaa0

fed fasted refed

10ba00.005(d)b550

aa0.01010ba(c)0.02

fed fasted refed

10a0.06
0.04

1.00.5b1510aa0.501.5

ab0Science Cafe in Shizuoka 第127話

b5aa032

親・祖父母の成長期の栄養状態は子の心臓血管疾患・糖尿病に影響する 父親が成長期に栄養が不十分→子の心臓血管疾患リスク
 祖父が成長期に大食漢→孫の糖尿病リスク
祖父
子供時代の食糧過多

祖父子供時代の食料不足 父

糖尿病増加

2018/7/26

祖母

祖母

母子
心臓・循環器系疾患の低下

Science Cafe in Shizuoka 第127話

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Pembrey et al. (2002) Eur. J. Human Genetics 10, 682-688.

養育に熱心な母親に育てられた仔は成長して養育熱心になる
養育ママ・ラット

養育ママの仔＋放棄ママの仔＋養育ママ（実母） 養育ママ（実母）養育ママ（他人） 養育ママ（他人）2018/7/26

養育放棄ママ・ラット

養育ママの仔＋放棄ママの仔＋養育放棄（実母） 養育放棄（実母）養育放棄（他人） 養育放棄（他人）Science Cafe in Shizuoka 第127話(Francis et al. Science 286, 1155-1158, !999)34

養育（なめ・毛づくろい）
ストレスセロトニン（精神を安定させる働き）
海馬受容体発現低下
ストレスホルモン感受性低下

DNAのメチル化による制御
ストレスホルモンの受容体発現感受性の増加脳由来神経栄養因子の活性化
グルタミン酸放出

シナプス形成不全
シナプス形成・うつ的症状
・ストレス行動2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話

35

アグーチマウス:
エピゲノム解析に活用
https://www.youtube.com/watch?v=OOiCu5kzGxg

野生型：AA,Aa

コントロールされた周期的発現

aaは黒アグーチ遺伝子Aｖｙ：viable yellow
Me Me MeIAPAvy

コントロールされた周期的発現

アグーチ遺伝子

持続的な発現

IAP

Avy

アグーチ遺伝子＊
2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話

36

放射線照射はＡvy遺伝子を高メチル化させる

低メチル化

2018/7/26

高メチル化

Science Cafe in Shizuoka 第127話

37

Bernal AJ et al. (2013) FASEB J. 27(2):665-71.

ビスフェノールAの胎児期の暴露：①成長後の体重過多②乳癌・前立腺癌の増加③生殖機能の変化④グーチマウスの毛色
褐色→黄色（アグーチ遺伝子のDNAメチル化レベル低下）(低)2018/7/26

DNAのメチル化レベル

Science Cafe in Shizuoka 第127話(高)38

Jennifer A. et al. (2008) Environ Health Perspect 116:1547–1552

植物ステロイド（ゲニステイン）はDNAメチル化レベルを上げる(低)2018/7/26

DNAのメチル化レベル(高)

Science Cafe in Shizuoka 第127話
Environ Health Perspect (2006) 114, 567-572

39

腸内細菌とエピジェネティクス
 腸内細菌から放出されるβヒドロキシ酪酸：
・ヒストン脱アセチル化酵素を阻害
・酸化ストレス耐性遺伝子の発現を亢進
酸化ストレスを抑制
 大腸の制御性T細胞を増やす→大腸炎を抑制
・炎症やアレルギーなどを抑える免疫細胞
・無菌動物ではリンパ組織やT細胞・B細胞の異常が起こる
 酪酸により、発がん物質で発症する結腸腫瘍が減少
 乳酸菌は，脳のGABA受容体の発現を制御
ストレスで誘導されるコルチコステロンレベルを低下
不安・うつに関連する行動を低下させる
2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話

40

植物成分のエピジェネティックな標的
パセリ（アピゲニン）、ニンニク（アリルメルカプタン）、ウコン（クルクミン）、茶（カテキン）、ダイズ（ゲニステイン）、トマト（リコピン）、ブドウ（レスベラトロール）、マリアアザミ（シリマリン）、カリフラワー（サルファラパン）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害
脱アセチル化酵素活性化

2018/7/26

Science Cafe in Shizuoka 第127話
Clin Epigenet (2010) 1, 101-116

41

まとめ
 真核生物のDNA（遺伝情報分子）核内にある。

 核は単なるDNAの収納場所ではない。
 染色体を形作るクロマチン構造は、遺伝子の使い方を緩やかに制御する。
 環境がエピゲノムを介して遺伝子の使い方を決める。
（例）細胞分化、発生、クローン、双子、癌、
環境要因（食事・栄養、ストレス、化学物質）
 エピゲノムを介した病気は治せる可能性がある。
 栄養・ストレスなどの環境要因は胎児期に強く作用し、成長後の個体に影響を与える
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

42

展望
 後天的なものにエピゲノムはどう関与しているか？

・習慣： 規則的な生活スタイル、睡眠、学習、スポーツト、習い事（ピアノ）、滋養強壮
・嗜好： アルコール、薬物中毒
食事→腸内細菌→脳の嗜好中枢
・高齢化社会を意識：
老化とコミュニケーション、ペット、孤独 地球温暖化と生物の適応・極端な天候: 冬眠、仮眠
 地球外環境への適応： 重力、放射線
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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参考図書
1. 佐々木裕之 (2005) エピジェネティクス入門
岩波科学ライブラリー101 岩波書店
2. RC. Francis著 野中香方角子訳 (2011)
エピジェネティクス 操られる遺伝子 ダイヤモンド社
3. 武村政春 (2012) DNAを操る分子たち 技術評論社
4. 大田邦史 エピゲノムと生命 (2013) ブルーバックス 講談社
5. Tim Spector 著 野中香方子訳 (2014) Identically different
双子の遺伝子 ダイヤモンド社
6. 仲野徹 (2014) エピジェネティクスー新しい生命像をえがく
岩波新書1484
7. Nessa Carey著 中山潤一 (2015) エピジェネティクス革命ー
世代を超える遺伝子の記憶 丸善
8. 大山隆・東中川徹 (2016) 新・生物科学シリーズ
エピジェネティクス 裳華房
9. シャロン・モアレム (著), 中里 京子 (翻訳) （2017）
遺伝子は、変えられる。ダイヤモンド社
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Science Cafe in Shizuoka 第127話

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