日呼吸誌●症11（4），2022

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例

クロピドグレルによる薬剤誘発性ループスの 1 例
髙宮麗松尾健二郎

岡村佳代子

塚本玲

池田大西

尚美穂

要旨：77 歳男性．発熱と食欲不振，両側性リンパ球優位の滲出性胸水で入院となった．抗核抗体高値，抗 dsDNA抗体陰性から薬剤誘発性ループスによる胸膜炎が疑われた．胸腔鏡検査で壁側胸膜は広範に肥厚し，胸膜組織は非特異的炎症を示した．抗ヒストン抗体陽性であり，2 年 2 ヶ月前から開始されたクロピドグレル（clopidogrel）を被疑薬と考え中止し，ステロイド投与で改善した．同系統のチクロピジン（ticlopidine）による薬剤誘発性ループスの報告はあるが，クロピドグレルが被疑薬の症例報告はない．胸腔鏡検査も施行した貴重な症例と思われる．
キーワード：薬剤誘発性ループス，胸水，クロピドグレル，胸腔鏡検査，抗ヒストン抗体
Drug-induced lupus erythematosus (DILE), Pleural effusion, Clopidogrel, Thoracoscopy,Anti-histone antibody緒（donepezil）5 mg．

言

生活歴：喫煙 40 本/日×30 年（20〜50 歳）．飲酒歴なし．

薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythema-

現病歴：入院 1 ヶ月前に 37.6℃の発熱と労作時呼吸困tosus：DILE）は，1 ヶ月以上被疑薬を内服している患者

難を自覚し，食欲不振と倦怠感も出現した．関節痛はなが抗核抗体陽性となり，全身性エリテマトーデス（sys-かったが 37.5℃以上の発熱が持続し，胸部単純 X 線写真

temic lupus erythematosus：SLE）の特徴的な症状のうで右優位の両側胸水を指摘され，心不全として加療され

ち少なくとも 1 つを発症した場合に疑うべきである1）．今たが両側胸水は改善せず，精査のため当院入院となった．

回，我々はクロピドグレル（clopidogrel）の内服中に抗入院時現症： 身長 170 cm， 体重 75.0 kg， 血圧 100/65

核抗体陽性となり，両側胸水で発症した DILEの 1 例を経mmHg，脈拍数 104 回/分・整．体温 37.3℃．呼吸数 24

験した．

回/分．SpO2 95％（室内気）． 頭頸部； 異常所見なし．

症

胸部；右優位に呼吸音が低下している．腹部；異常所見例なし．四肢；浮腫なく，関節腫脹や熱感なし．皮膚；異患者：77 歳，男性，無職．

常所見なし．

主訴：発熱，食欲不振，労作時呼吸困難．
既往歴：58 歳

入院時検査所見：血液検査では白血球数は正常で低高血圧・ 糖尿病・ 脂質異常症，65 歳

右中大脳動脈梗塞，66 歳

左大腿骨頸部骨折，75 歳

多発脳梗塞，認知症．

Alb血症と炎症所見を認めた．Homogeneousパターンの抗核抗体が 2,560 倍と高値であったが，抗 ds-DNA抗体は陰性で補体価は正常であった（Table 1）．胸部単純 X 線

内服歴：アスピリン（aspirin）100 mg，クロピドグレ

検査では右優位の両側胸水があり（Fig. 1A），胸部単純ル 75 mg，シロドシン（silodosin）8 mg，フラボキサート

CT では明らかな胸膜肥厚はなく，肺野に異常所見を認（ﬂavoxate）400 mg，フェキソフェナジン（fexofenadine）めなかった（Fig. 1B）．右胸水は黄色でリンパ球優位の120 mg，ファモチジン（famotidine）40 mg，ドネペジル

滲出性であったが，ADA は高値でなく細胞診も陰性であった（Table 1）．胸腔鏡検査では壁側胸膜は斑状に白

連絡先：岡村 佳代子〒 674‒0063 兵庫県明石市大久保町八木 743‒33
明石医療センター呼吸器内科（E-mail: k.okamura@amc1.jp）（Received 14 Jan 2022/Accepted 18 Apr 2022）

色肥厚し，一部は発赤していたが，明らかな隆起性病変を認めなかった（Fig. 2）．白色肥厚部位の胸膜組織の病
理像は線維性間質肥厚やフィブリン塊とともに大小多数の炎症細胞浸潤はあるが，非特異的炎症の所見であった（Fig. 3）
．

日呼吸誌

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Table 1
Hematology
WBC
8,100 /μL
Neut
79.8 %
Lym9%
Mo
6.2 %
Eo
4.7 %
Ba
0.2 %
RBC
442×104 /μL
Hb
12.5 g/dL
Plt
25.4×104 /μL
Blood biochemistryTP
6.3 g/dLAlb
2.2 g/dLT-bil
0.6 mg/dL
AST
21 U/LALT
28 U/LLDH
195 U/Lγ -GTP
22 U/LChE
106 U/LCK
41 U/L

A

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Laboratory ﬁndings on admission

BUNCrNaKCl
BNP

12.1 mg/dL
0.93 mg/dL
141 mmol/L
4.1 mmol/L
105 mmol/L
45.5 pg/mL

Tumor markers
CEA
ProGRP
sIL-2R

Pleural eﬀusion
Cytology
Serological tests
Total cell count
CRP
11.8 mg/dL
Neut
IgG
1,748 mg/dL
Lym
IgM
64 mg/dL
TPIgA
411 mg/dL
LDH
42.8 U/mL
Glu
CH50
122 mg/dL
ADA
C3
25.5 mg/dL
ANA
C4ANA
×2,560-homogeneous
C3RA
（−）
C4
Anti-Sm ab（−）
CultureAnti-ds-DNA ab（−）
Anti-CCP ab（−）

1.1 ng/mL
56.1 ng/mL
1,938 U/mL

class I
1.0×105 /mL
3%
97 %4.5 g/dL
194 U/L
146 mg/dL
34.7 U/L
×640-homogeneous
53 mg/dL
8.2 mg/dL（−）

BFig. 1 Imaging ﬁndings. (A) Chest radiograph on admission showed the bilateral pleural eﬀusion, with more eﬀusion on
the right side. (B) Unenhanced computed tomography (CT) scans of the chest on admission revealed a bilateral pleuraleﬀusion with more eﬀusion on the right side. There were no signs of pleural thickening or abnormalities in the lungﬁelds.

臨床経過：両側性リンパ球優位の滲出性胸水で，抗核PSL 15 mg に減量した．その後は 2 週ごとに 2.5 mg 減量

抗体高値， 抗 ds-DNA 抗体陰性かつ補体価正常より，し，治療開始後 3 ヶ月で PSL 5 mg とした．以降は毎月DILE が疑われた．抗ヒストン抗体を提出したところ陽1 mg 減量し，治療開始後 8 ヶ月で抗核抗体は 80 倍とな性であった．内服歴を再聴取すると，2 年 2 ヶ月前に抗血り，全身症状や両側胸水の再燃もないため治療終了とし小板薬がシロスタゾール（cilostazol）からクロピドグレた．PSL 中止後 7 ヶ月の時点で再燃はみられていない

ルに変更されていた．クロピドグレルのみ中止したが，（Fig. 4）．

発熱や食欲不振が持続し，体力の消耗がみられたため，休薬 2 日後にプレドニゾロン（prednisolone：PSL）20 mg

考察を開始した．数日で解熱し，次第に食欲不振も改善した．

DILE の正確な診断基準はないが，被疑薬への曝露期

休薬後 20 日で両側胸水は消失し， 治療開始後 1 ヶ月で間が 1 ヶ月以上あり，発熱や関節痛および胸膜炎などのクロピドグレルによる薬剤誘発性ループス

209Fig. 2 Thoracoscopy revealed the patchy white thickening of the parietal pleura (black arrows), and a partially
red lesion was found. There was no visible protruding lesion. The visceral pleura had a mild white thickening(white arrows).

HE, ×200

症例しか認めないが，抗ヒストン抗体は 90％以上に出現する3）．治療は被疑薬の中止が基本だが，症状が強い場合はステロイド治療が考慮される．
本症例は両側性リンパ球優位の滲出性胸水と血清 homogeneousパターンの抗核抗体高値のため SLEを鑑別に挙げたが，患者背景は SLE の典型的な臨床像と異なり，SLEに特徴的な皮疹や腎障害，中枢神経障害はなかった．
また SLE では抗 ds-DNA 抗体は 50〜70％の症例で， 抗Sm 抗体は 20〜30％の症例で認め，低補体血症を示すことが大半 3）だが，本症例は抗 ds-DNA抗体および抗 Sm抗体陰性で低補体血症もなく，これらの疫学的・血清学的特徴から DILE を疑って抗ヒストン抗体を提出したとこ

Fig. 3 A histopathological specimen of a white thickened part of the parietal pleura. Hematoxylin-eosin(HE) stain showed an inﬁltrate of large and small inﬂammatory cells, indicating non-speciﬁc inﬂammation.

ろ陽性であった．
本症例の被疑薬に関して，クロピドグレルの報告はな
いが，同系統のチクロピジン（ticlopidine）では複数の報告例がある4）〜6）．その他の薬剤としてドネペジルに 1例 7）のみ既報があったが，報告頻度からクロピドグレル

SLE 様の症状が出現し，薬剤中止で軽快するものと定義による DILEを強く疑った．DILEでは被疑薬の中止からされている．プロカインアミド（procainamide）やヒド数週間で症状が回復するとされる2）が，本症例ではすでララジン（hydralazine）が原因薬剤として代表的であに長期間の発熱による全身の消耗があり，ステロイド治り ，発症頻度は男女比 1：1 で SLEと比べて男性に多く，療に踏み切った．治療中および治療終了後もドネペジル

1）．DILE の発症機序を含めた他の内服薬は継続していたが，全身症状や抗核は明確ではなく，被疑薬の開始から発症までの平均は 172

抗体の再上昇および胸水の再貯留を認めず，クロピドグ日とされるが，累積量に応じて発症するため数年かかる

レルによる DILE として矛盾しないと考えられた．

発症年齢も 50 歳以上と高齢である

2）3）こともある ．臨床症状として蝶形紅斑や円盤状皮疹は本症例では胸水精査のため胸腔鏡検査を施行し，胸腔稀で発熱や胸膜炎が多く，90％の症例で関節痛がみられ内所見や胸膜生検組織の病理像を検討した．これまでにる2）．症状はいずれも軽症で，腎障害や中枢神経障害が少胸腔鏡検査が施行された DILEは 1 例のみ8）で，胸腔鏡所ないことも特徴とされる．また DILE では低補体血症は見で胸膜に異常はなく，胸膜生検組織は軽度のリンパ球稀で，抗 ds-DNA抗体と抗 Sm抗体はいずれも 5％未満の浸潤や反応性中皮の過形成を示し，非特異的炎症所見と

1）

210

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Fig. 4 Summary of clinical course. Chest CT 7 months after the completion of prednisolone (PSL) administration, demonstrating improvement.

報告されている．同様に SLEの胸膜炎に対して胸腔鏡検査で検討された症例は 3 例のみで，これらの報告では壁側‒ 臓側胸膜に散在性の白色小結節を認めた9）10）が，胸膜生検組織の病理像は非特異的なリンパ球および形質細胞浸潤や線維性胸膜炎の所見を呈していた9）11）．本症例の胸腔鏡所見では壁側胸膜に白色肥厚や発赤を認めたが，白色小結節はなかった．病理組織像は線維性間質肥厚を伴う大小多数の炎症細胞浸潤であり，DILE の既報と同様であった．これらの胸腔内所見や胸膜生検組織の病理像が DILE として典型的か，また SLE との鑑別に有用かという点に関しては，報告例が少ないため検討が困難であることから，今後の症例集積が待たれる．
これまでにクロピドグレルが原因と考えられた DILEは報告がなく，また DILE の胸腔鏡所見や病理組織像を検討した報告としては 2 例目であり，貴重な症例と思われたため報告した．
本稿の要旨は，第 98 回日本呼吸器学会近畿地方会（2021 年12 月，Web 開催）で報告した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献1）Pretel M, et al. Drug-induced lupus erythematosus.
Actas Dermosiﬁliogr 2014; 105: 18‒30.
2）Vasoo S. Drug-induced lupus: an update. Lupus
2006; 15: 757‒61.
3）加藤保宏．高齢発症 SLE の特徴と治療．臨リウマチ
2018；30：23‒7．
4）Okada H, et al. Ticlopidine induces lupus in a haemodialysis patient. Nephrol Dial Transplant 2004;
19: 2685‒6.
5）Yokoyama T, et al. Two cases of late-onset druginduced lupus erythematosus caused by ticlopidine
in elderly men. Mod Rheumatol 2010; 20: 405‒9.
6）Chen YC, et al. Ticlopidine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus: a case report and literature review. Dermatologica Sinica 2014; 32: 183‒6.
7）Manzo C, et al. Drug-induced lupus erythematosus
associated with donepezil: a case report. Age Ageing 2015; 44: 1062‒3.
8）Haq I, et al. Carbimazole-induced lupus. BMJ Case
Rep 2013; 2013: bcr2012007596.
9）Gulati CM, et al. Two systemic lupus erythematosus patients with severe pleurisy: similar presentations, diﬀerent causes. Arthritis Care Res 2013; 65:

クロピドグレルによる薬剤誘発性ループス1005‒13.

21111）Aguilera-Pickens G, et al. Pulmonary manifestations

10）Mathlouthi A, et al. Massive pleural eﬀusion in sys-

in systemic lupus erythematosus: pleural involve-temic lupus erythematosus: thoracoscopic and im-ment, acute pneumonitis, chronic interstitial lungmunohistological ﬁndings. Monaldi Arch Chest Dis
1998; 53: 34‒6.

disease and diﬀuse alveolar hemorrhage. Reumatol
Clin 2018; 14: 294‒300.

Abstract

A case of drug-induced lupus erythematosus caused by clopidogrel
Rei Takamiya, Kayoko Okamura, Rei Tsukamoto,Kenjirou Matsuo, Miho Ikeda and Hisashi Ohnishi

Department of Respiratory Internal Medicine, Akashi Medical Center
A 77-year-old man was admitted to the hospital with fever, anorexia, and a bilateral pleural eﬀusion, withmore eﬀusion on the right side. Drug-induced lupus erythematosus (DILE) was suspected due to the presence oflymphocyte-dominant exudative pleural eﬀusions, a high level of antinuclear antibodies, and negative anti-double
stranded deoxyribonucleic acid antibodies. A thoracoscopy revealed white thickening of the parietal pleura andthe tissue showed non-speciﬁc inﬂammation. Clopidogrel, which had been started two years and two months earlier, was suspected as the cause of the DILE. Due to the patientʼs condition, there was no time to wait and see theeﬀect of simply withdrawing the drug. The patient was treated with steroids and was found to be positive for antihistone antibodies after treatment initiation. Consequently, his condition improved and the pleural eﬀusions resolved after completion of the steroid course. This is a notable case as DILE due to clopidogrel has never been reported so far.