New Productsエンシトレルビル（ゾコーバ錠 R）
データ操作の疑いあり、効力の証明なし
薬のチェック編集委員会

まとめ●軽症で重症化リスクがない COVID-19 の治療用剤として、抗ウイルス剤エンシトレルビル（ゾコーバ R）が 2022 年 11 月に緊急承認されました。試験方法もその結果自体も大いに問題です。

●承認の根拠は「５症状の回復までの時間」の１日短縮です。しかし、試験計画で主要評価項目が当初の「入院または死亡」から「12 症状」、さらに「５症状」と目まぐるしく変わった結果です。
●さらに重大なのは、第２b 相試験で、開始前の症状の偏りがゾコーバ群に有利であるのに効果が証明されず、第３相試験は出発点の公平性に必須の背景因子のデータが公表されていないことです。
●害は、肝障害と血液凝固機能異常、胎児奇形が要注意です。ゾコーバ併用で血中濃度が高まる薬剤が 100 種類以上あり、特に抗血液凝固剤との併用は危険です。骨の発育障害がありうるため小児には使えません。
結論：改善効果に全く根拠がなく、害はある。使ってはいけません。
キーワード：COVID-19、緊急承認、特例承認、変化量、背景因子の偏り、催奇形性、凝固異常

はじめに軽 症・ 中 等 症 の 新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症（COVID-19）の治療用の従来の薬剤は、その妥当性はで、重症化リスクの有無にかかわらず軽症・中等症のCOVID-19 患者に使用が承認された初めての抗ウイルス剤となりました [2-4]。

別にして、重症化リスクがある人の入院や死亡を減ら用量を決めるための第２相試験（小規模の２a 相と中したとして特例承認されてきました（Web 資料表１）。

規模の２b 相）および、プラセボ対照の大規模第３相今回検討するエンシトレルビル（ゾコーバ R 錠、以下試験が同時並行的に進められたので、第２/ ３相試験ゾコーバ）は、2022 年 11 月に緊急承認制度 [1] の下と呼ばれています。このうちの第２相までの結果で二度審査されましたが、緊急承認制度で甘くなった条件

本誌の評価：不要
一般名：エンシトレルビル
商品名：ゾコーバ

効能・効果：SARS-CoV-2 による感染症

用法・用量：通常、12 歳以上の小児及び成人「効能・効果が推定できる」をもクリアできず「継続審議（事実上の承認不可）」となっていました。ところが、その後の第３相試験結果で承認されました。
なぜ最初の２回の審査で承認されず、３回目の審査で承認されたのか、２回目の問題は解決したのか、臨
床試験の結果の開示は不十分ですが [2-4]、丹念に検にはエンシトレルビルとして１日目 375mg、討しましょう。

使用。

臨床試験登録と異なる方法で実施

２日目から５日目は 125mg を１日１回経口で製造販売元：塩野義製薬株式会社

臨床試験を開始する際には臨床試験をあらかじめ登録することが義務付けられています。国際的な登録シ
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New Products
ステム Clinicaltrial.gov[5] と、日本独自の臨床試験登録システム UMIN-CTR[6] などがあります。

ウイルス力価の評価は不正確
抗ウイルス剤の本当の効果は、感染による重症化を2022 年３月の Clinicaltrial.gov 登録時の主要評価防止し死亡を減らすことです。ゾフルーザで推察され項目は、他の抗ウイルス剤と同様、「理由を問わないたように（本誌 92 号）[8]、ウイルス量の減少は検査入院または総死亡」でした [7]。ところが８月 23 日

上だけかもしれず、体内で減ったかどうか不明ですし、付で「症状消失までの時間」に変更されました。第２症状の軽減効果も不明だからです。

相（２a 相、２b 相）は両システムに登録がありません。
審査報告書や、申請資料概要を見る限り、評価項目変化量は開始前の症状点数に強く相関は、デルタ株流行時（2021 年８～９月）に実施されてもう一つ注目すべきは、高用量群は低用量群（承認いた２a 相試験ではウイルス力価の「変化量」、２ｂ用量）に比べて、症状点数の減少量も、ウイルス力価相では症状の「変化量」、第３相では「症状が回復すの減少量も小さいという「逆転現象」です。これは、るまでの時間」とされています。登録当初の「入院ま開始前の症状点数の順序と同じです（図１）。

たは総死亡」の記載が全くありません。

症状点数の開始時と変化量との相関係数は 0.9981(p=0.00002）でした（Web 資料図２）。５日後の改善

ゾコーバに有利な症状の偏りと変化量臨床試験では、対象患者を試験群と対照群の２群に傾向（図１）は開始前症状の偏りの影響であり、ゾコーバの効果ではありません。

公平に割りつけます。年齢や性、元の病気の重さやリスク因子などは両群でほぼ同じであること（偏りがなどのような方法で解析しても効かないい）を示します。そして、出発点に偏りのないことがメーカーは 12 症状のうち５症状の変化量が有意だ

確認できれば、症状の重さや合併症、あるいはそれらと主張していますが、試験計画にない項目を都合よくが起こるまでの時間を比較し、その差は試験物質によ

事後解析することは、臨床試験の結果の「いいとこどると判断します（Web 資料表２）。

り」です。審査報告書でも手続き不備が指摘され、承ゾコーバの第２相試験は、小規模（各群 10 数人）の認されませんでした。それに開始前の５症状点数が示２a 相と中規模（各群 100 人余り）の２ｂ相が実施さされていませんが、やはり偏りがあるはずです（Webれました。第２相では、症状合計点数の「変化量」が資料図 3-6）。

評価指標とされました。そして、両群には出発点で偏２a 相も同様の傾向がありました（Web 資料図１）。

りがあります。このため「変化量」は、ゾコーバ群（試メーカーにとっての誤算は、ゾコーバに有利に働くよ験群）に都合のよい評価指標となっています（Web 資

うな方法で評価したにもかかわらず、ゾコーバの効力料表２, ３）。評価した 12 症状など、具体的な方法は

Web 資料表４を参照してください。

図１：試験開始前とその後の症状点数（２b 相）

試験前の 12 症状の点数に有意差があった２ｂ相について、プラセボ群、ゾコーバ低用量群（以下、低用量群）、ゾコーバ高用量群（以下、高用量群）それぞれの合計点数の試験前、変化量、５日後の結果を図１に示します（２a 相など詳細は Web 資料図 1）。
開始時 プラセボ群 8.6 点、低用量群 9.9 点で有意の差がありました（p=0.031）（Web 資料表５）。５日後の結果は、それぞれ 1.4 と 1.6 で全く差がありません（図１）。しかし、点数の変化量でみると 7.2 と8.3 で、低用量群のほうが多く減る傾向がありました（p=0.08）。主評価項目（単位時間当たり変化量）も有意差なしでしたが（p=0.42）、低用量群で多い傾向がありました。

Page 16・薬のチェック JAN. 2023/Vol.23 No.105*a：平均値と標準偏差（SD) の値を用いて対応のない t 検定で計算した p 値。申請資料概要では開始前の p 値は示されていない。５日後（120 時間後）減少量の p 値は 0.2445[4]*b：５日後の点数が記載されていないので、開始前から５日後減少量を引いた値を計算

New Productsを証明できなかったことです。図２はゾコーバが無効

図 2：症状回復者の割合（第Ⅱ b 相 [4] より）であることをより一層示しています。
ランダム化比較試験では一般的でない、「変化量」による評価を２a 相でも２ｂ相でも計画したのは、対象者をゾコーバ群に有利に割付できると見込んだのではないかと疑います。第３相試験で背景因子が開示されていないので、疑念は膨らみます。
第３相試験では変更につぐ変更
第３相試験は２ｂ相試験の登録終了後に開始しました。主要評価項目の症状が「変化量」から「回復までの時間」に変更されたことは改善といえます。

かもそのデータは信頼できず、明らかに見劣りします。

ところが、主要評価項目が、公式登録サイトでは「全入院または総死亡」[7]、申請資料（臨床６p80）[4] で害について

は「COVID-19 症状が回復するまでの時間」と食い違っゾコーバは、主に肝臓で分解されて効力を失いますています。2022 年８月 23 日に「症状回復までの時が、少なくとも 117 種類という多くの薬剤を分解す間中央値」に変更されましたが [7]、その症状の数もる酵素の働きに影響を与えます。ゾコーバは他の抗ウ当初（第９版計画書）の「12 症状」から９月 20 日のイルス剤と異なり、重症化リスクのない人をも対象に第 10 版計画書で「５症状」に変更されました（詳細している、とされていますが、重症化リスクのない人は Web 資料表６）。

は休養を十分にとることで回復します。

しかも３相の５症状では、２ｂ相で採用していた「息一方、慢性疾患等で薬物治療を受けている重症化リ苦しさ（呼吸困難）」を外して「倦怠感または疲労感」

スクのある人は、様々な薬剤との相互作用を考慮するに変更しています。また、第 10 版計画書で、発症か必要があり、ゾコーバは使い難い。同じように相互ら３日以上経過した人は解析対象から除外するという作用が問題になるパキロビッド R は、前項で述べた変更もしており、これらは、開鍵（対象者が割付られたように、入院または死亡を 90％近く防いでいるのに、群分けを明らかにすること）の直前に行われました。審

相互作用を避けて、効き目が怪しいモルヌピラビル（ラ査報告書では「開鍵直前に主要評価項目や有効性の主ゲブリオ R）の 10 分の１も使われていません。

要な解析対象集団等の変更を行ったことは、盲検下で血中半減期が 42 ～ 45 時間と長い理由は、消化管あっても試験結果の信頼性を低下させる行為であり、吸収が良いことに加え、胆汁中に排泄されたゾコーバ適切ではなかった」と表明しています。

が再吸収される「腸肝循環」が起きているからです。

そして、第３相試験の最大の問題は、試験開始前の服用を続けると薬剤が蓄積します。そして、服用終了プラセボ群とゾコーバ群に偏りがないとの証明が未だ後７日間は体内に薬剤が残り続けます。90% 以上がにないことです。出発点が公平だという証拠がない限便に排泄されることから、胆管閉塞を起こしている人

り、ゾコーバで改善したとは言えません。に使うと危険です。

結果は、５症状の回復までの時間が 192.2 時間かサルの毒性試験で、死亡例に出血とともに凝固障害ら 24.3 時間（約 1 日）短縮して 167.9 時間、p 値は 0.04を示す PT（プロトロンビン時間）と APTT（活性化部分とかろうじて有意というものでした。ゾコーバに少しトロンボプラスチン時間）の延長が確認されています。

でも有利な偏りがあれば、有意差はないかもしれない、ヒトにおいては、臨床試験で、HDL コレステロー

２b 相と総合解析すれば、有意差はなくなるだろうとルの減少が 31.1% に認められ、トリグリセリド増加いう心もとない結果でした（Web 資料図７）。

が 8.1%、コレステロール値減少が 3.3%、胆汁のうっ

他の COVID-19 用剤は「入院または死亡を減らす」ことを理由に特例承認されています。例えばパキロビッ

滞を示すビリルビン値上昇が 6.0％確認されています。
脂質異常や肝機能への影響が懸念されます。

ド R は 90％近く入院または死亡を防止できています。

肝障害が起これば、凝固因子の産生も低下するので、一方、ゾコーバは「症状の回復」での承認であり、しワルファリンの効果を増強する恐れがあり、相互作用薬のチェック JAN. 2023/Vol.23 No.105・Page 17

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でワルファリンやアピキサバン自体の血中濃度も高まり出血の危険性が高まります。血小板減少も確認されています。

結論
ゾコーバの臨床試験には根本的に欠陥があり症状回復効果を示す客観的証拠はありません。まして動物で胎児死亡、流産、骨の奇形、短尾、二分脊椎

COVID-19 による入院や死亡を減らす可能性は皆無でが確認されています。12 歳以上への使用が承認されす。現実的に妊婦への注意の周知は困難であり、他剤ていますが、骨の発育に影響を与える疑いがあり小児との相互作用が非常に多く、害に関する検討は不十分には使えません。妊娠中はもちろん妊娠している可能です。費用は到底利益に見合うものではない。

性のある人には使えませんし、妊娠可能な女性は使用意味がなく害だけがある物質、というのが本誌の結後一定期間は避妊すること、との注意がありますが、論です。

期間は指定されていません。

参考文献
1) 令和４年の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（薬機法）等の一部改正について https://www.mhlw.go.jp/stf/
seisakunitsuite/bunya/0000179749_00006.html
2) 薬事・食品衛生審議会 令和４年度第５回薬事分科会、令和４年度第 13回医薬品第二部会（合同開催） 資料（2022-11-22）https://www.mhlw.
go.jp/stf/newpage_29325.html
3) 医薬・生活衛生局医薬品審査管理課、ゾコーバ審議結果報告書 202211-22（ 審 査 報 告 書、 同 (2)、 同 (3) を 含 む ）https://www.pmda.go.jp/
drugs/2022/P20220719001/340018000_30400AMX00205000_A100_4.pdf
4) ゾ コ ー バ、 申 請 資 料 概 要 https://www.pmda.go.jp/drugs/2022/
P20220719001/index.html
5)ClinicalRtials.gov https://clinicaltrials.gov/
6) 臨床試験登録システム UMIN-CTR https://www.umin.ac.jp/ctr/index-j.
htm7) A Study to Compare S-217622 With Placebo in Non-Hospitalized
Participants With COVID-19 (SCORPIO-HR)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05305547?term=S217622&draw=2&rank=3
8) 薬のチェック編集委員会 , インフルエンザ予防にゾフルーザは危険、薬のチェック 2020、20（92）：124-126.

化学構造上、光を吸収する性質があり、日光過敏症が起こる可能性があります。動物実験では確認できませんでしたが、注意が必要です。
経済的な問題
現在 COVID-19 の治療用剤に自己負担はありませんが、いずれも高価です。例えばラゲブリオカプセルは１治療当たり約 10 万円です。国はゾコーバを 100万人分確保したとのことですから、ラゲブリオと同じ価格なら 1000 億円の国費を使うことになります。全
く無駄としか言いようがありません。

12 頁「インフルエンザワクチン」の参考文献
1）1) 浜六郎、くすりで脳症にならないために、医薬ビジランスセンター（薬のチェック）発行、2008
2) 浜六郎、NSAIDs が使用されていない脳症と痙攣誘発性薬剤との関連についての考察、TIP「正しい治療と薬の情報」2000：15(12)：130-136.
3) 浜六郎ら、感冒関連脳症と薬剤性低血糖症、とくにカルボシステイン、抗ヒスタミン剤との関連について、TIP「正しい治療と薬の情報」
2001：16（11)：112-118.
4) 編集委員会、敗血症ガイドライン、十分参考になる、薬のチェック、2021：21（97）：103-108.
5) 厚生労働省、インフルエンザについて Q&A
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou01/qa.html
6) 編集委員会、COVID-19 診療の手引き（批判）、薬のチェック、2022：22（103）：104-107.
7) 編集委員会、ワクチン、打つ？打たない？もっと知ろう、2022：22（104）：128-139.
8) Demicheli V, Jefferson T, Di Pietrantonj C, et al. Vaccines forpreventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev.
2018 Feb 1;2(2):CD004876. doi: 10.1002/14651858.CD004876.pub4.
PMID: 29388197
9) Demicheli V, Jefferson T, Ferroni E. et al. Vaccines forpreventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst
Rev. 2018 Feb 1;2(2):CD001269. doi: 10.1002/14651858.CD001269.
pub6.PMID: 29388196
10) Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Vaccinesfor preventing influenza in healthy children. Cochrane Database
Syst Rev. 2018 Feb 1;2(2):CD004879. doi: 10.1002/14651858.
CD004879.pub5. PMID: 29388195
11) 山本征也、インフルエンザワクチンはなぜ無効か？、TIP「正しい治療と薬の情報」1987：2(10)：73-76.
12) 山本英彦、インフルエンザワクチンにエビデンスはあるか？ TIP「正しい治療と薬の情報」1999：14(5)：49-54.
13) 編集委員会、インフルエンザワクチン、薬のチェックは命のチェック
2001：１(1)：63-70．
14) 林敬次、迅速検査キットは役に立つか？薬のチェックは命のチェック、
2009：9 (36)：65-76．

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13 ～ 14 頁「COVID-19 情報・電撃型アナフィラキシーを救え」の参考文献
1) https://www.youtube.com/watch?v=pM6xZ9DgoiAS2) ワクチン分科会副反応検討部会資料、資料 1-3-1 別添（事務局追加修正）
001011929.pdf (mhlw.go.jp)
3) 薬のチェック番外編 No2 もっと編 Medcheckjp.org
4) 厚生労働省健康局予防接種担当参事官室（再周知）令和 4 年 11 月 10 日
001011547.pdf (mhlw.go.jp)
5) 薬のチェック番外編 No2 一般向け Medcheckjp.org
6) 薬のチェック 2021:21(95):64-65. No95-f06.pdf (npojip.org)
7) Esposito M et al Healthcare (Basel). 2021 Jan 22;9(2):117.
8) Hama R, Int J Risk Safety Med 2008: 20：5-36
9) Simons FE et al. .J Allergy Clin Immunol. 1998 ;101(1Pt1):33-710) 日本アレルギー学会、アナフィラキシー GL2014
https://www.jsaweb.jp/modules/stwn/index.php?content_id=711) 日救医会、アナフィラキシー対応簡易チャート
https://www.jaam.jp/info/2021/files/20220221_o.pdf
12) 厚労省、重篤副作用疾患別対応マニュアル、アナフィラキシー 2008 年（2019 年改訂）
https://www.pmda.go.jp/files/000231682.pdf
13) 日本アレルギー学会、アナフィラキシー GL2022
https://www.jsaweb.jp/uploads/files/Web_AnaGL_2022_0914.pdf
14) Resuscitation Council UK 2021
15) 薬のチェック 2021:21(95):52-57. No95-f06.pdf (npojip.org)