あすか製薬・ノーベルファーマ
ジェミーナ配合錠 オンライン講演会

LEP連続投与法を見据えた若年者の月経困難症治療の実際
松本 直樹
松本産婦人科医院

2024/6/12

当院の紹介松本産婦人科医院○埼玉県本庄市の 無床診療所（1946年開業，2007年まで分娩取扱い）○現在は婦人科一般診療が主○人工妊娠中絶手術，流産手術，円錐切除術，MEA（内膜焼灼）等 日帰り婦人科手術 を応需

初診問診票に基づく初診時疾患名

月経困難症の治療
中用量ピル・低用量ピル（LEP）
プロゲスチン（ジエノゲスト，ノルエチステロン，ジドロゲステロン）

GnRH agonist/antagonist
IUS（ミレーナ）
NSAIDs
SSRI
漢方薬
手術など

（リュープリン，レルミナ）

月経困難症

dysmenorrhea

月経期間中に月経に随伴して起こる病的症状をいう。
下腹部痛，腰痛，腹部膨満感，嘔気，頭痛，疲労・脱力感，食欲不振，いらいら，下痢および憂うつの順に多くみられる。
無排卵性月経には通常みられない。
機能性月経困難症は初経後2～3年より始まる。
月経の初日および2日目頃の出血が多いときに強く，痛みの性質は痙攣性，周期性で，原因は頸管狭小やプロスタグランジンなどの内因性生理活性物質による子宮の過収縮である。
器質性月経困難症は月経前4～5日から月経後まで続く持続性の鈍痛のことが多い。子宮内膜症，子宮腺筋症，子宮筋腫などの器質的疾患に伴うものをいう。

日本産科婦人科学会

産科婦人科用語集・用語解説集より

月経困難症〇月経困難症＝

dysmenorrhea

月経中に起こる病的症状〇下腹部痛，その他さまざまな症状・愁訴を含む〇器質性月経困難症の原因疾患は，子宮内膜症，子宮腺筋症，子宮筋腫など

月経困難症の治療法 （当院で可能なもの）
内服

EP療法：

LEP配合剤， 中容量EP， E+P組み合わせ

プロゲスチン療法：
GnRHa：
漢方薬，ジエノゲスト，ノアルテン，デュファストンリュープロレリン，レルゴリクス

対症療法（NSAIDsなど）

外用

プロゲスチン子宮内挿入（IUS：ミレーナ）

手術

MEA （マイクロ波子宮内焼灼術）
UAE （子宮動脈塞栓術）

※過多月経

※過多月経

外科的手術 （子宮全摘，筋腫核出，内膜症切除など）子宮鏡下 マイクロ波子宮内膜焼灼術

MEA, 2.45-GHz microwave endometrial ablation with hysteroscopy
AFM-712Microtaze®

(Alfresa Pharma, Japan)

Sounding Applicator®

(intrauterine ablation device)

Flexible Hysteroscope (Pentax Medical, Japan)

低用量ピルLEP (Low dose estrogen-progestin)
配合錠

ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ

ﾌﾟﾛｹﾞｽﾁﾝ

ルナベル（フリウェル）LD

EE 35μg

ノルエチステロン 1mg

ルナベル（フリウェル）ULD

EE 20μg

ノルエチステロン 1mg

ヤーズ・ヤーズフレックス（ドロエチ）

EE 20μg

ドロスピレノン 3mg

ジェミーナ

EE 20μg

レボノルゲストレル 0.09mg

EE：

エチニルエストラジオール

低用量ピルLEP (Low dose estrogen-progestin)
ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ

ﾌﾟﾛｹﾞｽﾁﾝ

選択する状況の例

ルナベルLD EE 35μg ノルエチステロン

不順・不正出血を抑えたい

ルナベルULD EE 20μg ノルエチステロン

副作用を抑えたいヤーズ

EE 20μg ドロスピレノン

PMS，ニキビジェミーナ

EE 20μg レボノルゲストレル

性欲減退

EE：

エチニルエストラジオールLEPの投与法
周期投与と連続投与 （延長投与・フレキシブル投与）
ルナベル LD/ULD

21d

7d21d

ヤーズ

24d4d24d7d21d

7d24d4d（フリウェル）（ドロエチ）

ヤーズフレックス
ジェミーナ（周期）
ジェミーナ（連続）

4d4d

Max 120d21d7d21d(Max) 77d7d21d7d7d

LEPの禁忌
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏性素因のある患者
2.2 エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば乳癌、子宮内膜癌）、子宮頸癌及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.9-8.11、8.13 参照］
2.3 診断の確定していない異常性器出血のある患者［性器癌の疑いがある。出血が性器癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.9、8.11、8.13 参照］
2.4 血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者［血液凝固能が亢進され、これらの症状が増悪することがある。］［11.1.1 参照］
2.5 35歳以上で1日15本以上の喫煙者［心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［8.7、9.1.2、9.1.5、11.1.1 参照］
2.6 前兆（閃輝暗点、星型閃光等）を伴う片頭痛の患者［前兆を伴う片頭痛の患者は前兆を伴わない患者に比べ脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1 参照］
2.7 肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［9.1.9、11.1.1 参照］
2.8 血管病変を伴う糖尿病患者（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等）［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1参照］
2.9 血栓性素因のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1 参照］

2.10 抗リン脂質抗体症候群の患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1 参照］
2.11 手術前4週以内、術後2週以内、産後4週以内及び長期間安静状態の患者［血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。］［8.6、11.1.1 参照］
2.12 重篤な肝障害のある患者［9.3.1 参照］
2.13 肝腫瘍のある患者［症状が増悪することがある。］
2.14 脂質代謝異常のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、脂質代謝に影響を及ぼす可能性があるた
め、症状が増悪することがある。］［11.1.1 参照］
2.15 高血圧のある患者（軽度の高血圧の患者を除く）［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。］［9.1.10、11.1.1 参照］
2.16 耳硬化症の患者［症状が増悪することがある。］
2.17 妊娠中に黄疸、持続性そう痒症又は妊娠ヘルペスの既往歴のある患者［症状が再発するおそれがある。］
2.18 妊婦又は妊娠している可能性のある患者［9.4.1、9.4.2、9.4.4、9.5.1 参照］
2.19 授乳婦［9.6 参照］
2.20 骨成長が終了していない可能性がある患者［骨端の早期閉鎖を来すおそれがある。］

ジェミーナ配合錠添付文書 2022年3月改訂（第3版）

LEPの禁忌の要約
 エストロゲン依存性悪性腫瘍（乳がん，子宮体がん），子宮頚がん

 手術前4週以内、術後2週以内、産後4週以内及び長期間安静

 血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴

 重篤な肝障害

 35歳以上で1日15本以上の喫煙者
 前兆を伴う片頭痛の患者（閃輝暗点、星型閃光等）
 肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症，亜急性細菌性
心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症
 血管病変を伴う糖尿病
 血栓性素因
 抗リン脂質抗体症候群

 肝腫瘍
 脂質代謝異常 高血圧症（軽度の高血圧症を除く）
 耳硬化症 妊娠中に黄疸、持続性そう痒症又は妊娠ヘルペスの既往歴
 授乳婦
 骨成長が終了していない可能性がある患者

各治療薬の薬価4週間あたりの患者負担額（3割負担として，円） ※2024年の薬価（円）プロゲスチン療法
内服IUS

ノアルテン錠 5mg（ノルエチステロン）

1～2T /day

デュファストン錠 5mg（ジドロゲステロン）

1T～3T /day

ディナゲスト錠 0.5mg・1mg（ジエノゲスト）

2T /day

ミレーナ 52mg（レボノルゲストレル徐放システム）

プロゲスチン内服薬の特徴
ノアルテン （ノルエチステロン）
エストロゲン作用を持つため安定性が高い
排卵抑制作用ありミニピルとしての避妊効果もある
デュファストン （ジドロゲステロン）
基礎体温を上昇させない
排卵抑制作用が小さい
挙児希望患者にも使用できる
ディナゲスト （ジエノゲスト）
LH/FSH抑制，エストロゲン抑制作用がある
排卵もある程度抑制する
周期的月経を抑制し，特に疼痛抑制効果が高い若年者におけるLEPによる月経困難症治療の実際

月経が女子生徒の勉強や運動に与える影響（調査対象：千葉県内中学校・高等学校女子生徒 608人）（％）

スポーツ庁，NPO法人 子宮内膜症啓発会議．2018

若年者におけるLEPによる月経困難症治療の実際
調査方法
対象

過去2年間（2021～2022年）に当院で，月経困難症に対しLEPを開始した 18歳以下の症例 90例

臨床情報

患者カルテから収集

主要アウトカム

月経困難症の改善：
LEP継続期間

副次アウトカム

PMSの改善：同上

カルテの問診等記載から判定

LEP開始時の年齢

ハイティーン（16歳以上）中央値

16歳

ローティーン（15歳以下）

併存症
あり

なし

精神疾患
知的障害
ダウン症
不整脈
喘息
緊張性頭痛
潰瘍性大腸炎側湾症

31111111

貧血と鉄欠乏
血清フェリチン値

ヘモグロビン値
貧血あり

フェリチン20以上
20未満

貧血なし
中央値

13.0 g/dL

中央値

20.7 ng/mL

月経困難症以外の月経関連症状
月経不順

PMS症状あり

あり

なし

なし

抑うつ
イライラ感
頭痛
嘔気
肌荒れ・ニキビ
倦怠感
過食（重複あり）

7442211

強く疑う器質的疾患
内膜症を疑う主理由
子宮後屈 22
卵巣嚢腫 1肛門痛
1

使用LEP製剤と投与法
開始時

連続投与

周期投与

調査時

連続投与

周期投与

LEP製剤の変更
変更あり

変更なし

LEP製剤の有効率
月経困難症の主症状
無効・不十分

有効
判定不能 11

PMS症状（16例中）
無効・不十分

有効
判定不能 4

LEP治療の継続割合

6M

12M

全体

73% 65%

ハイティーン

76% 65%

ローティーン67% 67%(Months)LEP製剤に関連する有害事象ありなし（重複あり）

無効 5 例
開始LEP

患者の状況

無効とした理由

14歳

ジェミーナ（周期）

長距離陸上選手，神経質な性格

継続希望せず14歳

ジェミーナ（周期）14歳

ジェミーナ（周期）内膜症（後屈），摂食障害

治療開始後の腰痛

14歳

フリウェルLD

体重減少性無月経，Pで不正出血

LEP試すが胃痛

16歳

ヤーズ

うつ病，PMS（抑うつ・イライラ感）

再診せず不詳服薬後の嘔気強い考察 18歳以下の月経困難症例に対し，LEPによる治療を行い，その有効率は 94% であった
 月経困難症に随伴するPMS症状に対する有効率は 92% であった
 LEP治療の継続割合は 6か月 73%，12か月 65% であった
 周期法から開始しする例がほとんどであったが，最終的に 1/3が連続法に移行 できた 使用LEP製剤は ジェミーナ が最も多く 約60％ で使用した

【ジェミーナ】 月経困難症スコア合計の推移（副次評価項目）※周期投与:21日投与7日休薬、※※連続投与：77日投与7日休薬

6*** P＜0.001 vs -1周期：1標本t検定による群内比較# P＜0.05、## P＜0.01、### P＜0.001：t検定による群間比較

月経困難症スコア合計

5周期投与※群

4周期投与※群の投与期間

3***

2***

***

***

***

***
##

1012***##***###

034578***

***
###

9***

***
***
###

***###

6***

***

***
###

***
#***
###-1***
***

***
###

連続投与※※群の投与期間

***

***

***
###連続投与※※群***

***

***

平均値・標準偏差10 11 12 13 14（周期）

周期投与群（81） （81） （81） （81） （79） （78） （76） （75） （74） （73） （73） （72） （72） （70） （69） （69）

連続投与群（86） （86） （86） （84） （80） （80） （79） （79） （77） （76） （73） （71） （70） （71） （71） （70）（ ）内はn数

対象： 16歳以上の日本人月経困難症患者248例
方法： 月経困難症患者に対して、本剤を13周期（1周期：28日）経口投与した。有効性評価項目として、月経困難症スコア合計、月経時以外の骨盤痛スコア合計、VisualAnalogue Scale（VAS）、子宮内膜の厚さ、他覚所見を調査した。安全性評価項目として、有害事象、副作用、臨床検査値、子宮の大きさ、性器出血状況、体重、血圧を調査した。
社内資料：第Ⅲ相長期投与試験-無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験（2018年7月2日承認、申請資料概要2.7.6.2）

PMSに対するLEPの効果
日本人を対象とした Open-label pilot study
中等度重度

LEP（ヤーズ）によりPMSの重症度は軽減した

中等度

軽度

軽度

Takeda. J Obstet Gynaecol Res 2015

LEPに伴う血栓症リスク

LEPガイドライン2020，Lidegaard. BMJ 2011，その他の文献をもとに演者作成

薬処方ミスで障害賠償命令

約２億円、失語症など発症

2024/5/8 産経新聞
某町立病院が薬の処方を誤ったため血栓症を発症し重度の障害を負ったとして、女性（当時４０歳代）と夫が町に約２億８千万円の損害賠償を求めた訴訟の判決で、函館地
裁は８日、町に約１億９４００万円の支払いを命じた。
町側は処方と発症の因果関係を争っていた。判決理由で裁判長は、約６年８カ月間で計３４回の処方のうち、最後の処方が発症につながったと判断。また加齢で血栓症のリスクが上昇したのに、検査や経過観察を怠る注意義務違反があったと認定した。
判決によると、病院は過多月経などを訴えて受診した女性に対し経口避妊薬を処方した。
その後意識障害が進行して血栓症と診断され、右半身のまひや失語症のため１級の身体障害者手帳の交付を受けた。（以下略。一部固有名詞を削除。）

LEPに伴う骨密度低下リスク
Prospective population-based observational study in Canada (n=307)
ピル使用
なし
ピル使用
あり

10代においては，LEP使用者の方が骨盤骨密度が低かった

Brajic et al. J Musculoskelet Neuronal Interact 2018

当院でのLEPの投与の工夫

当院でのLEPの投与の工夫
連続投与へのスムーズな移行のために
ルナベル LD/ULD

21d7d21d

ヤーズ

24d4d24d7d21d7d24d4d（フリウェル）（ドロエチ）

ヤーズフレックス
ジェミーナ（周期）
ジェミーナ（連続）

4d4d

Max 120d21d7d21d42d, 49d, or 77d7d21d7d7dジェミーナの連続服用シート数（調査時）3シート連続周期投与

2シート連続若年者のLEP使用における判断
小学生

ノアルテン（＋プレマリン）で開始することが多い

中学生

見た目で判断。女性らしさが十分にみられればLEP優先。

高校生

LEP優先

月経不順

フリウェルLD

ニキビ・PMS (重)ヤーズ

その他・PMS(軽)

ジェミーナ

→

ULD

→ ヤーズフレックス→連続法へ本庄市．広報ほんじょう 2020

開始時の説明のポイント
初回説明時のルーチン
月経困難症は必ず治ります
飲み始めに吐き気がでやすいですが，だんだん慣れます
血栓症など，まれだけれど重大な副作用もないとはいえないので，注意は必要です
特に内膜症の疑いが強いとき放置すると悪化する可能性が高いので治療が必要です
聞かれれば将来の妊娠への悪影響はまったくありません
結婚するまで継続できます
ピルが合わなければ，他のホルモン治療薬もあります（ジエノゲスト，ノアルテンなど）

連続投与移行時の説明のポイント
連続投与推奨時のルーチン
次の提案は，月経を毎月来ないように（2～4か月おきに）意図的に調整できますよりいっそう月経症状を軽減できます
無月経期間が長くなると不正出血が起きることがありますが問題ありません
その他に付け加わる副作用はありません
聞かれれば月経が毎月なくても全く問題ありません
いつからでも連続に移行でき，また周期に戻せます
ジェネリック使用者の場合薬代が高くなりますその他のポイント
貧血や鉄欠乏特に低フェリチン（20～30以下）では，鉄剤処方や鉄サプリ推奨（リオナ錠，フェロミア錠，ヘム鉄など）
学校生活
月経調整が容易
中2，高2がLEP開始のチャンス（3年生は受験など忙しくなる）
子宮頸がん予防接種
推奨（特に14歳開始なら シルガード9・2回接種で済む）

LEPにより 大きなチョコレート嚢腫の縮小をみた
月経困難症の1例
18歳（高3）

性行歴なし

主訴

下腹痛，月経痛

経腹エコー

右卵巣腫瘍 8cm，腹水

臨床診断

子宮内膜症
チョコレート嚢腫の破裂

紹介先での造影MRI所見
右卵巣のう腫（子宮内膜症疑い） 8 cm
左多房性卵巣のう腫（内膜症＋腺腫疑い）
T2T18 cm

LEP治療開始から3年後

造影MRI所見

右卵巣のう腫（子宮内膜症疑い） → ほぼ消失
左多房性卵巣のう腫（内膜症＋腺腫疑い） → 内膜症部分は縮小
T2

T2

T1

まとめ 若年者の月経困難症治療の実際を示した
 最終的にLEP連続投与への移行することを見据えて導入する
 LEP不適・脱落例には，プロゲスチン療法を積極的に考慮する