36日呼吸誌●症

8（1），2019例

アトルバスタチンやモンテルカストによる薬剤性肺炎が疑われた 1 例
矢田秀雄ａ

吉岡寿麻子ａ

澤井
松尾豊光ａ
信子ａ

古賀迎哲ａ
寛ｂ

要旨：症例は 76 歳，非喫煙者の女性．アトルバスタチン（atorvastatin）の内服を開始し 1 年 6 ヶ月後に咳嗽が出現したためモンテルカスト（montelukast）の内服が開始された．その後，咳嗽は軽快したが 5 ヶ月後に両側中肺野の浸潤影を指摘され，当科を紹介受診となった．気管支肺胞洗浄にてリンパ球増多が認められ，経気管支肺生検では器質化肺炎が認められたため，メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）500 mg/日を開始した．その後，薬剤リンパ球刺激試験の結果，モンテルカストとアトルバスタチンが陽性であったことから，これらの薬剤のいずれか，あるいは両者による薬剤性肺炎が疑われた．
キーワード：薬剤性肺炎，モンテルカスト，アトルバスタチン，Statin-induced lung injury（SILI）
Drug-induced pneumonia, Montelukast, Atorvastatin

緒言

常用薬：アトルバスタチン，モンテルカスト，アスピ，ファモチジン（famotidine），リマプロリン（aspirin）

モンテルカスト（montelukast）は，ロイコトリエン受

スト アルファデクス（limaprost alfadex），メコバラミン

容体拮抗剤として 2001 年にわが国において承認され上市（mecobalamin），エチゾラム（etizolam），タンドスピロから 18 年目となるが，これまでに薬剤性肺炎の論文報告

ン（tandospirone）．

はみられていない．一方，脂質異常症治療薬のなかで最

現病歴：近医外来通院中，脂質異常症のため 20XX−2も使用されている HMG-CoA 還元酵素阻害剤の一つであ

年 4 月頃よりアトルバスタチンが開始されていた．20XX

るアトルバスタチン（atorvastatin）による薬剤性肺炎の−1 年 11 月頃より咳嗽が出現するようになったが胸部 CT報告は散見されるものの比較的少ない 1）2）．今回，我々を行っても異常陰影は認められず，モンテルカストが開は，モンテルカストやアトルバスタチンによるものと考始された後，咳嗽は軽快していた．20XX 年 4 月 13 日にえられた薬剤性肺炎の 1 例を経験したので報告する．

結核接触者健康診断の胸部単純 X 線写真で両側中肺野に症

例浸潤影を指摘されたため，4 月 14 日に当科外来を紹介受診となった．

患者：76 歳，女性．

入院時現症：身長 149.0 cm，体重 52.5 kg，意識レベル

主訴：胸部異常陰影．

Japan coma scale（JCS）Ⅰ-0，体温 35.7℃，脈拍 55 回/

既往歴：74 歳 脂質異常症，75 歳 左内頸動脈狭窄症．

min・整，血圧 143/75 mmHg，SpO2 98％（室内気），眼アレルギー歴：喘息・アレルギー性鼻炎・アトピー性

結膜に貧血・黄疸なし，咽頭・扁桃腺の発赤・腫脹な皮膚炎；なし，食事・薬剤アレルギー；なし．
家族歴：長男肺結核．

生活歴：喫煙；なし，飲酒；機会飲酒．
粉塵曝露歴：なし．

し，表在リンパ節触知せず．胸部聴診上，ラ音・心雑音は聴取されなかった．腹部や神経学的な異常は認めなかった．
入院時検査所見（表 1）：白血球数や好中球は正常範囲内であったが，CRPの軽度の上昇が認められた．その他，連絡先：澤井 豊光〒 850‒8555 長崎県長崎市新地町 6‒39ａ

長崎みなとメディカルセンター呼吸器内科ｂ

長崎大学病院第二内科 呼吸器内科（E-mail: toyosawai@yahoo.co.jp）（Received 18 Jan 2018/Accepted 11 Sep 2018）

軽度の血小板数の低下と ALP の上昇が認められた．また，KL-6 は正常範囲内であったが，SP-Dは 127.7 ng/mLと上昇していた．
胸部単純 X 線写真（図 1A）：両側中肺野に浸潤影を認めた．
胸部 CT（図 1B）：両側下葉にコンソリデーションを認アトルバスタチンとモンテルカスト服用中の薬剤性肺炎

表１Hematology
RBC
4.36×106 /µL
Hb
12.9 g/dL
Plt
11.7×104 /µL
WBC4,500 /µL
Neu
63 ％
Lym
23 ％
Mono
8％
Eo4％
Baso
2％
Biochemistry
T-bil
TPAlb
ALP
γ -GTP
AST
ALT
LDH
BUN
Cr
Na
K
Cl
BS

37

入院時検査所見

Serology
CRP
KL-6
SP-D
ANA
RF
IgE
SS-A Ab
Jo-1 AbMPO-ANCA
PR3-ANCA

0.57 mg/dL
220 U/mL
127.7 ng/mL＜40 ×＜1 IU/mL
22 IU/mL＜0.5 U/mL＜0.5 U/mL＜0.5 IU/mL＜0.5 IU/mL

0.6 mg/dL Arterial blood gas（room air）
6.9 g/dLpH
7.45
82.3 Torr
3.9 g/dL
PaO2
400 U/L
PaCO2
38.0 Torr
25.5 mmol/L
20 U/L
HCO3−
98.0 ％
21 U/L
SaO2
19.9 Torr
11 U/L
A-aDO2207 U/L
9.8 mg/dL
0.57 mg/dL
143 mmol/L
5.1 mmol/L
109 mmol/L
101 mg/dL

BALF (Right-sided B8）
Fluid recovery rate
33 ％Total cell counts
1.8×105 /mL
Macrophage46 ％Lymphocyte
47 ％Neutrophil
3％
Eosinophil
4％
CD4/CD8
0.6Culture（−）
DLST（SI）
Montelukast
AtorvastatinFamotidine
Etizolam

4.5
3.7
1.3
1.5

BALF：bronchoalveolar lavage ﬂuid，DLST：drug-induced lymphocyte stimulation test，SI：stimulationindex．

AB

図 1 胸部画像所見．（A）単純 X 線写真．両側中肺野に浸潤影を認めた .（B）入院時 CT．両側下葉にコンソリデーションを認めた．

めた．
入院後経過：胸部 CT 上両側下葉のコンソリデーショ

ンは直線状に境されている部分もみられ経気道的な分布では説明しにくい拡がりであったため，器質化肺炎や好38

日呼吸誌

8（1），2019

AB

図 2 経気管支肺生検の病理組織像．（A）ヘマトキシリン・エオジン（hematoxylin-eosin：HE）染色 .（B）エラスチカ・ワンギーソン（Elastica van Gieson：EVG）染色．一部の肺胞から肺胞道にかけて線維化が認められ，局所的な器質化肺炎の像を示す．

酸球性肺炎などの間質性肺炎を疑った．基礎疾患である両肺野の胸部浸潤影も徐々に縮小してきたため，第 31左内頸動脈狭窄症に対してアスピリン腸溶錠を服用して病日よりプレドニゾロン 20 mg/日へ減量後，同日，当科いたため，4 月 20 日にヘパリン置換を行う目的で当科入退院となった．その後，プレドニゾロンを 2 ヶ月に 2.5 mg院となったが，同日の午後より 38℃台後半の発熱が出現ずつ漸減しているが，退院 11 ヶ月後まで，再発はみられし，第 2 病日には右胸背部痛と食欲不振も加わってきたていない．

ため，ナプロキセン（naproxen）300 mg/日の内服を開考始した．その後，体温は 37℃台へ低下傾向となったが，右胸背部痛と食欲不振は持続した．

察

薬剤性肺障害の原因となり得る薬剤は多種多様である

第 8 病日に気管支鏡下に右 B より気管支肺胞洗浄（BAL）が，診断の基本である再投与試験は倫理上の問題から通および経気管支肺生検（TBLB）を施行したところ，BAL常は施行困難であること，薬剤投与から肺障害発生まで液の回収率は 33％で総細胞数は 1.8×105/mLであったが，の時間，胸部画像所見，病理組織所見もさまざまである

8細胞分画ではリンパ球 47％，好中球 3％，好酸球 4％，マことなどから，その診断確定はしばしば困難で疑いにとクロファージ 46％とリンパ球優位であったことから器質どまることが多い．本症例の場合，薬剤性肺炎の報告が化肺炎を疑い，同日よりメチルプレドニゾロン（methyl-あるアトルバスタチンの内服歴があること，二次性に間prednisolone）500 mg/日の 3 日間によるステロイドミニ

質性肺炎をきたすような基礎疾患はなく気管支肺胞洗浄パルス療法を開始した．

液の各種微生物学的検査が陰性であったこと，薬剤の中後日，細菌学的検索では一般細菌，抗酸菌ともに検出

止と副腎皮質ステロイド薬投与により改善したこと，アされず，病理組織学的検査でも悪性所見は認められなトルバスタチンとモンテルカストの DLSTが 3.7 SI，4.5 SI

かったが，TBLB の結果で器質化肺炎の像が認められたと各々上昇していたことなどから，アトルバスタチンとため器質化肺炎と確定した（図 2）．

モンテルカストのいずれか，あるいは両者による薬剤性器質化肺炎の要因に関して，当科紹介時点で服用していた種々の薬剤のなかで添付文書に間質性肺炎や肺好酸肺炎と考えられた．
モンテルカストはロイコトリエン受容体拮抗剤として球増多症の記載があった薬剤のリンパ球刺激試験（drug-2001 年にわが国において承認され，上市から 18 年目となinduced lymphocyte stimulation test：DLST）を行った

り全世界で広く使用されている薬剤であるが，医薬品医ところモンテルカストとアトルバスタチンの 2 薬剤が陽療機器総合機構（PMDA）によると 2018 年 3 月現在で間性であったことから両薬剤による薬剤性肺炎と診断し，質性肺疾患 2 例と好酸球性肺炎 7 例の企業報告はあるも第 14 病日より両薬剤を中止とした．のの，我々が検索した範囲ではこれまでに薬剤性肺炎のステロイドミニパルス療法後は速やかに解熱するとと論文報告はみられていない．したがって，「薬剤性肺障害もに徐々に右胸背部痛と食欲不振も改善傾向となり，スの診断・治療の手引き3）」で示されている診断基準を満テロイドミニパルス後，第 11 病日よりメチルプレドニゾたすことはできないが，DLSTではモンテルカストが 4.5 SI

ロン 80 mg/日， 第 14 病日よりメチルプレドニゾロンとアトルバスタチンよりも高値を示しており，本症例に40 mg/日へと順次減量し，第 17 病日よりプレドニゾロン

おける薬剤性肺炎の原因薬剤である可能性はあるものと（prednisolone）25 mg/日内服へ変更した．

考えられた．薬剤性肺炎の発症機序は特定の薬剤を除いアトルバスタチンとモンテルカスト服用中の薬剤性肺炎

39

図 3 臨床経過．mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone．ステロイド投与およびモンテルカスト，アトルバスタ
チン中止後の胸部陰影および SP-D の改善を認めた．てはほとんど不詳であり，これまでに薬剤性肺炎の報告

め，2010 年 3 月より重大な副作用の項に間質性肺炎が追のないモンテルカストにおいても同様である．ただし，記された．我々が検索しえた範囲では，アトルバスタチ

一般的には薬剤による直接毒性と免疫系細胞の活性化のンによる薬剤性肺炎は上記報告で示された 3 例のみで，2 つの機序が考えられており，DLSTが陽性であることかわが国からの報告はみられなかった．アトルバスタチン

ら，免疫系細胞の活性化によって発症した可能性が疑わによる薬剤性肺炎 3 例の年齢は 64〜78 歳と中高年で，男れた．

女比は 1 対 2 であった．アトルバスタチンの使用量は 10

一方，アトルバスタチンは高脂血症治療のなかで最も〜20 mgで，発症までの使用期間は 3 ヶ月〜 5 年と幅がみ使用されている HMG-CoA還元酵素阻害剤の一つである．

られた．胸部 CT 所見では，両側のすりガラス状陰影か

HMG-CoA 還元酵素阻害剤の副作用として肝機能障害やら線維化が認められ，臨床病型では 1 例が好酸球性肺炎

CPKの上昇が挙げられ，稀に横紋筋融解症の報告もある

パターンで 2 例が非特異性間質性肺炎（non-speciﬁc in-

ものの，副作用は低頻度で安全性に優れた薬剤と考えら

terstitial pneumonia：NSIP）パターンであり，本症例のれている ．しかし，1995 年に Hillら がシンバスタチンような浸潤影からコンソリデーションを呈し器質化肺炎（simvastatin）による間質性肺炎を報告して以降，HMG-を呈した症例は初めてであった．治療と転帰に関しては，

CoA還元酵素阻害剤による薬剤性肺障害の報告が散見さ全例でアトルバスタチン内服が中止されたうえで，コル4）

5）．アトルバスタチンによる薬剤性肺炎の報

ヒチン（colchicine）で治療された線維化主体の非特異性告は比較的少ないものの，他剤も含めた HMG-CoA 還元

間質性肺炎症例では徐々に悪化したが，他の 2 例はプレ酵素阻害剤と間質性肺疾患の関係を調査したシステマッドニゾロンによる治療で回復が得られている．本症例にクレビューにおいて，1987 年から 2007 年までの 20 年間おいても線維化がみられなかったこともあり，被疑薬のた中止とプレドニゾロンによる治療で比較的速やかに改善れている

6）〜 9）

でアトルバスタチン 3 例を含む計 14 例が報告された

10）

40

日呼吸誌

8（1），2019が得られた．アトルバスタチンによる薬剤性肺炎の発症

引用文献

機序に関しては，ホスホリパーゼの阻害作用によって生じる毒性 8）や O2 フリーラジカルによって引き起こされる免疫応答 11） などが考えられてはいるがいまだ明らかになっていない．スタチンによる肺障害に関しては statininduced lung injury（SILI）という概念がすでに提唱されており，BAL 液中の foamy alveolar macrophages がSILI の指標として有用であると報告されている12）13） が，本症例では foamy alveolar macrophages は認められなかった．
本症例ではモンテルカストとアトルバスタチンの DLSTが上昇し，ステロイドの投与と両薬剤の中止により胸部陰影および SP-Dが改善したため薬剤性肺炎として矛盾しない臨床経過と思われるが，原因薬剤の特定は困難であった．ただし，アトルバスタチンは適切な治療濃度域で CD4 リンパ球を増殖させたという報告 14）もあり，アトルバスタチンの DLSTは疑陽性の可能性も否定できない．

1）Veyrac G, et al. A case of interstitial lung disease
with atorvastatin (Tahor) and a review of the literature about these effects observed under statins.
Therapie 2006; 61: 57‒67 (in French).
2）Walker T, et al. Potential link between HMG-CoA
reductase inhibitor (statin) use and interstitial lungdisease. Med J Aust 2007; 186: 91‒4.

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2012．
4）Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors fortreatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med1988; 319: 24‒33.
5）Hill C, et al. Dermatomyositis with lung involvement in a patient treated with simvastatin. AustNZ J Med 1995; 25: 745‒6.

一方，モンテルカストは最小限の濃度で T リンパ球受容6）De Groot REB, et al. Interstitial lung disease with

体への結合抑制や IFN- γ産生の増大により T リンパ球を

pleural effusion caused by simvastatin. J InternMed 1996; 239: 361‒3.

細胞死へ誘導させたとの報告があるが，このようにリ15）ンパ球増殖に対して抑制的に作用するにもかかわらずDLST ではモンテルカストがアトルバスタチンよりも高値を示していた．加えて，SILI の指標となる foamy alveolar macrophages が認められないことから，これまでモンテルカストによる薬剤性肺炎の報告例はみられていないが，本症例の場合はアトルバスタチンよりもモンテルカストによる影響が強かったのではないかと推測した．
薬剤性肺炎の原因となり得る薬剤およびその病像は多種多様であることから，薬剤性肺炎の診断確定はしばしば困難となる．そのため，原因不明の肺炎を呈している症例を診療する場合には常に薬剤性肺炎を念頭におき，さらにその症例が使用している薬剤が薬剤性肺炎をきたしやすいかどうかの情報は添付文書で確認しておくことが必要である．しかし，今回，薬剤性肺炎の報告例がなく，しかも抗アレルギー薬であるモンテルカストが被疑薬であったため，今後，薬剤性肺炎を疑う場合には報告例のない薬剤や抗アレルギー薬であったとしても原因薬剤である可能性も考えて診療していく必要があるものと考える．
謝辞：稿を終えるにあたり，病理組織所見のご指導をいた
だいた長崎みなとメディカルセンター病理診断科

入江準二

先生に深く感謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

7）Liebhaber MI, et al. Polymyalgia, hypersensitivity
pneumonitis and other reactions in patients receiving HMG-CoA reductase inhibitors: a report of tencases. Chest 1999; 115: 886‒9.

8）Lantuejoul S, et al. Statin-induced ﬁbrotic nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002; 19: 577‒80.
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10）Fernández AB, et al. Statins and interstitial lungdisease: a systematic review of the literature and offood and drug administration adverse event reports. Chest 2008; 134: 824‒30.
11）Bigazzi PE. Autoimmunity caused by xenobiotics.
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12）Huang LK, et al. Statin-induced lung injury: diagnostic clue and outcome. Postgrad Med J 2013; 89:14‒9.
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pneumonitis due to rosuvastatin. Tuberc Respir Dis2015; 78: 281‒5.

14）Bennaceur K, et al. Atorvastatin induces T cell proliferation by a telomerase reverse transcriptase(TERT) mediated mechanism. Atherosclerosis 2014;
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15）Spinozzi F, et al. Biological eﬀects of montelukast, acysteinyl-leukotriene receptor-antagonist, on T
lymphocytes. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1876‒82.

アトルバスタチンとモンテルカスト服用中の薬剤性肺炎

41

Abstract

A suspected case of drug-induced pneumonia due to atorvastatin and/or montelukast
Hideo Yada a, Toyomitsu Sawai a, Satoru Koga a, Sumako Yoshioka a,Nobuko Matsuo a and Hiroshi Mukae bab

Department of Respiratory Medicine, Nagasaki Harbor Medical Center
Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University Hospital

A 76-year-old female nonsmoker presented to our hospital with an abnormal chest radiograph. She had been
taking atorvastatin for 2 years and montelukast for 6 months. Chest radiograph showed inﬁltrates in both middle
lung ﬁelds. Flexible ﬁberscopic bronchoscopy was performed on hospital day 8. The bronchoalveolar lavage ﬂuid
lymphocyte count was elevated, and transbronchial lung biopsy specimen showed organizing pneumonia on histological examination. Treatment with methylprednisolone 500 mg intravenously every 24 hours was initiated.
After 3 days of this treatment, chest radiographs showed a gradual improvement, and the methylprednisolone
dosage was lowered. The drug-induced lymphocyte stimulation tests for montelukast and atorvastatin were positive. Based on these ﬁndings, drug-induced pneumonitis was suspected.