日呼吸誌●症2（3），2013269

例

肺癌に対してペメトレキセドを含む化学療法施行中に関節リウマチを合併した 2 例
穴澤梨江ａ,ｂ谷山大輔ａ

鎌田浩史ａ

宮本京介ａ

坂巻文雄ａ

要旨：症例 1 は 69 歳，男性．大細胞肺癌 IV 期．二次治療としてペメトレキセド（pemetrexed：PEM）単剤療法を 2 コース施行後より労作時の呼吸困難が出現した．薬剤性間質性肺炎の疑いで入院後に多関節炎を認め，リウマチ因子と抗 CCP 抗体高値などから関節リウマチと診断した．症例 2 は 77 歳，女性．肺腺癌 IV 期．二次治療としてカルボプラチン＋PEM を 4 コース施行後より多関節炎を認め，抗 CCP 抗体高値などから関節リウマチと診断した．PEM を含む化学療法により，関節リウマチおよび間質性肺炎が惹起される可能性が示唆された．
キーワード：肺癌，ペメトレキセド，関節リウマチ
Lung cancer, Pemetrexed, Rheumatoid arthritis

緒

現病歴：入院 11ヶ月前より胸部 X 線写真にて異常陰言影を指摘されたため，胸部 CT を施行し左上葉に 3 cm

ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）は，非小細胞大の腫瘤を認めた．胸腔鏡下生検を施行し，大細胞肺癌

肺癌および悪性中皮腫に対して抗腫瘍効果が認められた（large cell carcinoma，EGFR 変異（＋），pT3N0M1b，新規の葉酸代謝拮抗薬で，複数の葉酸代謝酵素を同時にstage IV）と診断した．一次治療としてカルボプラチン阻害する1）2）．副作用としては貧血，好中球減少症，血小（carboplatin：CBDCA）AUC＝5，パクリタキセル（pa-板減少症などの血液学的問題のほか，間質性肺炎の報告clitaxel）200 mg/m2， ベ バ シ ズ マ ブ（bevacizumab）

が数件なされている ．また，肺癌に傍腫瘍症候群とし890 mg/body を開始した．6 コース目まで明らかな有害ての関節炎を合併した例は数件報告されている が，事象を認めなかった．CT を施行したところ左副腎転移

3）

4）

PEM を含む化学療法中の有害事象として関節リウマチの増大を認め効果判定は増悪とした．二次治療として（rheumatoid arthritis：RA）の報告はこれまでない．

PEM 500 mg/m2 単剤療法を開始した．2 コース目終了

今回我々は，肺癌に対してPEMを含む化学療法施行中に，後より労作時の呼吸困難が出現し，胸部 X 線写真，CTRA および間質性肺炎を合併した 2 例を経験したので報で両側の間質性陰影を認めた．PEM による薬剤性間質告する．

性肺炎が疑われたため入院となった．

症

例

入院時現症：体温 36.9℃，血圧：135/85 mmHg，脈拍 105 回/min・整，呼吸数 20 回/min，SpO2 94％（O2【症例 1】，両側全肺野に ﬁne crackle を聴取，両手関節2 L/min）

患者：69 歳，男性．に圧痛と腫脹を認めた．

主訴：呼吸困難．

入院時血液検査所見（Table 1）：WBC 11,000/μl，Alb

既往歴：高血圧（内服治療中）．

2.9 g/dl，CRP 9.09 mg/dl と炎症反応高値と低アルブミ

喫煙歴：30 本/日×50 年．

ン血症を認めた．KL-6 は 1,300 U/ml と上昇していた．
画像検査（Fig. 1）：胸部 X 線写真，CT では両側全肺連絡先：谷山 大輔〒108‑0073 東京都港区三田 1‑4‑17

野に間質性陰影を認めた．肺は顕著ではなく，一部に器質化肺炎像を認めた．また，少量の胸水を認めた．

ａ

入院後経過：入院後より両手指関節や肩の疼痛，腫脹ｂが出現したため傍腫瘍症候群が疑われた．しかしリウマ

東京都済生会中央病院呼吸器内科

聖隷浜松病院呼吸器内科（E-mail: daisuketaniyama@gmail.com）（Received 7 Aug 2012/Accepted 11 Dec 2012）

チ因子（rheumatoid factor：RF）705 IU/ml，赤沈（erythrocyte sedimentation rate：ESR）94 mm/min，抗 CCP

日呼吸誌

270Table 12（3），2013

Laboratory data on admission in case 1

Hematology
Biochemistry
Immunology
RF705 IU/ml
WBC
11,100/μl
TP
6.9 g/dl
Alb2.9 g/dl
ESR
94 mm/h
RBC
345×104/μl
Na
137 mEq/L
Anti-CCP
226 U/ml
Hb
10.9 g/dl
ANA×40Ht
31.5％
K4.4 mEq/L
Cl
104 mEq/L
Speckled×40
Plt
18.6×104/μl
Cytoplasmic×40Ca
8.3 mg/dl
KL-6
1,300 U/ml
CoagulationUN
15 mg/dl
SP-D
266 ng/ml
PT-INR
1.17Cre1.0 mg/dl
UA
7.8 mg/dl
APTT29.4 sT-Bil
0.4 mg/dl Arterial blood gas at room air inhalation
pH
7.423
AST
26 IU/L
PaCO2
44.8 mmHg
ALT
11 IU/L
PaO2
48.5 mmHg
LD428 IU/L
HCO3−
28.6 mEq/L
CK
69 IU/L
SaO2
84.80％
CRP
9.09 mg/dl

Fig. 1 X-ray and computed tomography of the chest of case 1 shows an interstitial shadow ofbilateral lungs and partial organizing pneumonia, but a honeycomb lung is not clearly visualized.

抗体 226 U/ml と高値を認めたため，関節リウマチ（rheu-受診し，胸部 X 線写真にて右胸水貯留を認めた．精査matoid arthritis：RA）と診断した．また，以前認めらの結果，肺腺癌（adenocarcinoma，EGFR 変異（＋），

れなかった間質性陰影の合併もあることから気管支鏡検

T2bN3M1b，stage IV）と診断した．一次治療としてゲ査は行わなかったが，薬剤もしくは RA に合併した間質フィチニブ（geﬁtinib）250 mg/日単剤療法を開始した．

性肺炎と診断しプレドニゾロン（prednisolone）60 mg/9ヶ月後に施行した CT で原発巣の増大を認めたため，日を開始したところ，間質性肺炎と多関節炎の症状は改効果判定は増悪とした．
二次治療としてCBDCA AUC＝5，善した（Fig. 2）．

PEM 500 mg/m2 を 4 コース施行した．治療終了 2ヶ月【症例 2】

後より多関節炎を認め，その後呼吸困難が出現したため患者：77 歳，女性．

入院となった．

主訴：呼吸困難．

入院時現症：体温 36.9℃，血圧 132/67 mmHg，脈拍既往歴：高血圧（内服治療中）．

81 回/min・ 整， 呼 吸 数 12 回/min，SpO2 95％（room

喫煙歴：なし．

air）．両側下肺野に ﬁne crackle を聴取．両手関節に圧現病歴：入院 1 年 6ヶ月前より出現した咳嗽を主訴に痛と腫脹を認めた．

271

ペメトレキセドによる肺癌化学療法と関節リウマチ

Fig. 2 In case 1, treatment with prednisolone was started, and interstitial shadow on computed tomography（left）improved after 3 months（right）.

Table 2

Laboratory data on admission in case 2Hematology
WBCRBC
Hb
Ht
Plt

5,200/μl
344×104/μl
9.0 g/dl
27.8％
28.5×104/μl

Coagulation
PT-INR
APTT

1.06
25.9 sBiochemistry
Immunology
RFTP
6.5 g/dl
Alb
3.4 g/dl
ESR
Na
142 mEq/L
Anti-CCP
ANA
K
4.2 mEq/L
Cl
100 mEq/L
Homogeneous
Speckled
Ca
8.6 mg/dl
NucleolarUN
18 mg/dlCre
0.6 mg/dl
UA
4.5 mg/dl
T-Bil
0.3 mg/dl
AST
15 IU/LALT
13 IU/L
250 IU/L
LD
CRP
2.6 mg/dl

34 IU/ml＞100 mm/h
58.7 U/ml
×80
×80×80×40

入院時血液検査所見（Table 2）：低アルブミン血症（3.4告されており，Rugienė らの報告では傍腫瘍症候群としg/dl），および CRP 2.6 mg/dl と炎症反応高値を認めた．て関節炎の有病率は 7.3％であるが，RA と診断した例

ま た RF 34 IU/ml，ESR＞100 mm/min， 抗 CCP 抗 体はなかった1）．また，
Larson らは非小細胞肺癌（non-small58.7 U/ml と高値を認めた．

cell lung cancer：NSCLC）に抗 CCP 抗体陽性の多関節画像検査：胸部 X 線写真，CT では両側全肺野に軽度の間質性陰影を認めた．

炎を認めた症例を報告しているが，多関節炎が肺癌の診断に先行していることから，傍腫瘍症候群と診断してい入院後経過：両手関節の圧痛と腫脹を認め，血液検査る2）．一方で菊地と稲垣は，NSCLC に抗 CCP 抗体陽性

で RF や抗 CCP 抗体の高値を認めたため RA と診断した．の多関節炎を合併した症例を報告しているが，RA の分PSL 5mg/日，サラゾスルファピリジン（salazosulfapyri-類基準を満たしておりRAを発症したと結論づけている3）．

多関節炎は改善を示した．
dine）
1 mg/日の内服を開始し，我々が経験した 2 例は肺癌が存在するため，傍腫瘍症候

また，間質性肺炎が原因と思われた呼吸困難に関しても群は完全には否定できないが，傍腫瘍症候群では通常抗PSL 開始後に胸部 X 線写真の改善に伴い，軽快した．

CCP 抗体は陽性とならない点，左右対称性の関節炎が考察あり，抗 CCP 抗体陽性などの RA の分類基準を満たす点から，傍腫瘍症候群に分類するよりも RA に分類する

今回経験した 2 例は，いずれも PEM を含む化学療法のが妥当であると考えた．2 例とも治療開始前の RF，中に RA の分類基準を満たす関節炎を認めた．悪性腫瘍

抗 CCP 抗体は測定していないが，少なくとも RA を思に傍腫瘍症候群として関節炎を認めた症例はいくつか報わせる関節炎などの症候はなく，治療開始後に顕在化し

272

日呼吸誌

2（3），2013ていることから肺癌および治療を含めたその経過が，ただいた慶應義塾大学リウマチ内科助教安岡秀剛博士に，心RA 発症に関与していると考えた．2 例に共通するのはより謝意を捧げます．

CBDCA と PEM を含む化学療法を行った点であり，このことからこれらのいずれかが，RA と間質性肺炎の発症に関与している可能性が考えられた．CBDCA の副作

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

用として間質性肺炎の報告は少ないことから原因と考え

引用文献

にくく，PEM を含む化学療法施行後，特に症例 1 はPEM 単剤による二次治療後に多関節炎を発症しており，PEM が発症の誘因となった可能性のほうが高いと考える．PEM の添付文書に有害事象として関節痛の記載があるが，多関節炎に関しては二次治療で PEM 単剤投与

1）Rugienė R, Dadonienė J, Aleknavičius E, et al. Prevalence of paraneoplastic rheumatic syndromes andtheir antibody proﬁle among patients with solid tumours. Clin Rheumatol 2011; 30: 373‑80.

を行った検討で痛風様症状の報告があるのみである ．

2）Larson E, Etwaru D, Siva C, et al. Report of anti-RA の治療薬に用いるメトトレキサート（MTX）を低CCP antibody positive paraneoplastic polyarthritis

4）用量で用いた際に間質性肺炎の発症が比較的高頻度で報告されており，何らかのアレルギー性機序がその発症機序に関与すると考えられている5）．葉酸代謝拮抗薬のPEM は MTX と類似の化学構造式を有しており，その肺障害の発生にアレルギー性機序が関与している可能性が存在するのではないかと推測されている6）．これらの報告をふまえると，葉酸代謝拮抗薬の使用によりアレルギー性機序で間質性肺炎が発症し，さらに PEM 特有の機序が加わり，RA 症候が分類基準を満たすほどに顕在化した可能性が考えられる．我々が調べた範囲では，
PEM で RA を発症したという報告はないが，今後 PEMの使用頻度の増加が予想されるため，同剤使用例における注意深い観察が必要と考えられる．
本論文の要旨は，第 585 回日本内科学会関東地方会において発表した．
謝辞：稿を終えるにあたり，患者管理に貴重なご助言をいand review of the literature. Rheumatol Int 2011; 31:1635‑8.
3）菊地基雄，稲垣俊明．傍腫瘍症候群として関節リウ
マ チ を 発 症 し た 非 小 細 胞 肺 癌 の 1 例． 日 老 医 誌
2011; 48: 190‑1.
4）Grønberg BH, Bremnes RM, Aasebø U, et al. A prospective phase II study: high-dose pemetrexed as
second-line chemotherapy in small-cell lung cancer.
Lung Cancer 2009; 63: 88‑93.
5）Arakawa H, Yamasaki M, Kurihara Y, et al. Methotrexate induced pulmonary injury: serial CT ﬂndings. J Thorac Imaging 2003; 18: 231‑6.
6）高橋雅士，加藤晃史，野間恵之，他．進行非小細胞
肺癌に対するペメトレキセド（アリムタ®）と薬剤性 間 質 性 肺 炎 ― 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 よ り ―． 日 胸 臨
2008; 67: 149‑57.

ペメトレキセドによる肺癌化学療法と関節リウマチ

273

Abstract

Two cases of rheumatoid arthritis after anticancer chemotherapy with pemetrexed
for nonsmall-cell lung cancer
Rie Anazawa a,b, Daisuke Taniyama a, Hirofumi Kamata a, Keisuke Miyamoto a and Fumio Sakamaki a
Department of Respirology, Tokyo Saiseikai Central Hospital
Department of Respiratory, Seirei Hamamatsu General Hospitalab

Case 1 was a 69-year-old man with stage IV large cell carcinoma of the lung. A frontline chemotherapy regimen with carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab was started. He was then offered a second treatment withpemetrexed（PEM）. After 2 cycles, he presented exertional dyspnea. He was diagnosed as having pemetrexedinduced interstitial pneumonitis and was admitted to our hospital. During hospitalization, he had swelling andstiffness of bilateral multiple joints of extremities. Laboratory data from a blood sample showed elevated white, as well as positive titer for anti-cyblood cells（WBCs）, C-reactive protein（CRP）,and rheumatoid factor（RF）
clic citrullinated peptide（anti-CCP）antibody. He was diagnosed as having rheumatoid arthritis（RA）,and treatment with prednisolone was started. Consequently, the interstitial pneumonitis on chest X-ray and polyarthritis
improved. Case 2 was a 77-year-old woman with stage IV adenocarcinoma of the lung. The disease continued
progress nine months after starting therapy with gefitinib, and she was offered a second treatment with carboplatin and PEM. After 4 cycles of the chemotherapy regimen, she presented polyarthritis. Laboratory data
showed elevated WBCs, CRP, and RF, as well as positive titer for anti-CCP antibody. She was diagnosed ashaving RA. Treatment with prednisolone and salazosulfapyridine was started, and the polyarthritis improved.
These 2 cases suggest that anticancer chemotherapy with PEM may induce RA.