臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

開催にあたり臨床医学研究塾 代表
住友病院 院長

松澤佑次

創薬の現場ではいまや、基礎研究の分野、つまりズムをきちんと解明できてゲノムやたんぱく質から薬をつくることが主流といいないにもかかわらず、大える風潮であり、臨床研究にもとづく創薬は研究の規模な臨床研究では動脈硬数でも、費用の面でも向かい風が吹いている状況で化を防げるかどうかで薬の量をす。これでは、試薬のようなものはできても、よい薬決めるというようなことが横行しているのです。

はなかなか開発できません。やはり、病態の研究・病臨床研究と基礎研究とを組み合わせた病態研究

気の原因や発症のメカニズムの研究にもとづいて創は、時間がかかるうえ、論文にするのも難しいもので薬をする必要があるという思いから、この臨床医学す。しかし、そのような研究こそが薬の開発に活かさ研究塾を開き、今回で 7回目となります。

れるのだという確信をもっていただきたい。この研究

私が国際学会の理事長を務めている動脈硬化の塾をとおして、病気の真の原因、病態のメカニズムの研究においても、血液中のコレステロール値を下げ研究に若い先生がたが積極的に取り組むことによっる薬ばかりが注目されております。動脈硬化のメカニて、画期的な薬が生まれることを願っています。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤佑次研究塾代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「 第 7 回 臨 床 医 学 研 究 塾 」を 2 0 1 6 年 10 月 29 日

大学の坂田泰史教授と京都大学の川上浩司教授に（土 ）にメルパルク大阪の 5 階「カナーレ」で開催しよる教育講演、CIA (Clinical Investigator Award )ました。松澤佑次代表の開会挨拶につづき、大阪の受賞者 5 名の発表と受賞講演を行ないました。
臨床医学研究のすすめ1

第7回 臨床医学研究塾 開催レポート
2016年10月29日（土） メルパルク大阪 5階「カナーレ」にて教育講演 1

重症心不全との戦い いまできること、これから必要なこと
大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授
日本の心不全患者の比率は激増すると考えられています。じっさいの患者数は減るにもかかわらず、人口のさらなる減少によって相対的にパンデミックといえる状態になります。循環器内科医はこの心不全という病態に真剣に取り組まねばなりません。

私の医師人生の転機となったのは、13 歳の男性患者との出会いです。この患者さんに対して、私たちは内科医が重症心不全の方にできるすべての治療を行ないましたが、最終的には補助人工心臓で心臓移植を待つこととなり、残念ながら感染症によって天国に行かれました。なぜこの患者さんを助けることができなかったのか。もともと投薬治療では救えなかったのかもしれません。論文を読むだけではなく、患者さん一人ひとりをもっとていねいに

坂田泰史

ある方はすべて、1 年以内に補助人工心臓の装着ないしは心臓死にいたりました。このことから、この病理診断によって得られるフェノタイプ（表現型）が point of noreturn（帰還不能点）を示しているのではないかという仮説が立てられます。

このようなフェノタイプがひとつわかることによって、どのような前臨床研究をすればよいのかという切り口がわかります。フェノタイプとジェノタイピング（遺伝子型決定）を合わせることで、さまざまな病気の新しい病態が見つかるのではないでしょうか。例えばこのようなエピジェネティックな変化に注目した診断方法をじっさいの医療に導入し、より鋭い切り口で患者さんの病態を診ることを始めなければなりません。

心不全というひとつの病態でも、全身にフェノタイプ診て、そこからヒントを得て検証するしかありません。

が現れています。肝うっ血や腸内フローラ、睡眠、腎機能、せん。そこで私たちは心筋細胞核のクロマチン構造に注症状もていねいに診ることが必要です。これに、これま現在の医学では、心筋生検だけでは予後を推定できま貧血など、これまで循環器内科医がおろそかにしていた目しました。クロマチン構造は遺伝子の転写機構にかかでつづけられてきた現象論を動物モデルなどを用いていると考えられます。拡張型心筋症の患者さん 63 例をング技術などを合わせることではじめて、新しい薬のヒわっているので、エピジェネティックな変化を反映して対象に検討したところ、クロマチン構造に一定の異常の研究するいわゆる「基礎研究」と、最先端のジェノタイピントが生まれるのではないでしょうか。

教育講演 2

リアルワールドデータが切り拓く新たな臨床研究
京都大学大学院医学研究科 薬剤疫学 教授

川上浩司

現在の日本社会が抱える大きな問題は高齢化です。世代によって医療に対するニーズが異なるために、「治すこと、救うこと」を目的とする従来型医療から「癒すこと、抱えて生きること、支えること、看取ること」を重視するプト（診療報酬などの明細書）や電子カルテなどの一次資料のデータベースです。リアルワールドデータの有効性は国際的生活支援型の医療への転換が叫ばれています。もうひとに議論され、わざわざ臨床試験を行なわずとも、データす。地方では過疎化によってベッドの数が余りはじめてもあります。すでにアメリカでは、電子カルテ由来の診過ぎると超急性期でもないかぎりは入院できなくなる可日本の製薬企業もアメリカのデータベースを利用していつの大きな問題は、医療の需給バランスの地域格差でいます。いっぽう、人口の集中する東京では、2030 年を能性があるといわれています。

このように世代格差と地域格差が大きくなるなかで、ベースの分析をすれば臨床研究は不要であるとの主張

療情報データベースによる創薬が中心になりつつあり、る状況です。

このような環境で、私たちは内閣官房の事業の一環と従来の医療が成り立つのかは疑問です。2014 年に厚労して、電子カルテの診療情報とレセプトとを統合した疫あたる地域包括ケア病棟への転換をすすめています。慢らに、ライフコースデータという新しい領域の研究をすズになっているのです。

報をすべてデータベース化することで、どのような人が省は急性期重視の方針を脱却し、DPC 病棟の慢性期版に性期医療にどう対応するのかが、これからの社会のニー
私たち疫学者がこのニーズに応えるには、分析のためのデータが必要です。21 世紀にはいり、IT によるデータベースの統合と利活用がすすみ、ビッグデータの分析に学のための診療情報データベースを構築しています。さすめています。自治体の協力で学校健診と母子保健の情病気になるかを解明しようという取り組みです。

これまで地味な学問であった疫学ですが、今後の疫学的研究はビッグデータの活用によって、コホート研究による観察研究の重要性が見直されています。分析対象のよらない縦断的研究ができるようになります。このようリアルワールド系です。前者は、学会などで疾患を登録力したいと考えています。

データは大きくふたつに分けられます。レジストリ系と2したデータベースです。後者は、レセ臨床医学研究のすすめな古くて新しい疫学研究を推進できる基盤づくりに尽2016年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の一環として、「Clinical Investigator Award」の授与を年度に 1 回行なっています。助成の対象となる主な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床への橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請

石橋知彦

条件は、会員施設の各理事から推薦を受けた、40 歳未満（毎年 7 月31日時点）の研究者 1 名です。
厳正な審査の結果、2016 年度の受賞者は下記の 5名（五十音順）に決定しました。
なお、CIAに選ばれなかった申請者 10 名にも、今後の活躍を期待し、研究奨励賞が贈られました。

国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部 上級研究員

ESAM is a novel human hematopoietic stem cell marker associated with a subset ofhuman leukemias.
Experimental Hematology. 2016 Apr. 44(4): 269–81.
信頼性の高い造血幹細胞マーカー

いずれにおいても、CD34+CD38– 細胞中ある。私 た ちは 以 前、血 管 内 皮 抗 原駆細胞が濃縮され、この分画のみが免は、造血幹細胞研究の進展に不可欠でESAM が有用なマウス造血幹細胞マーの ESAM High 分画に未分化な造血幹・前ることも示唆された。

疫不全マウスへの移植で長期造血再構幹細胞マーカーとして有用であること

本研究により、ESAM はヒトでも造血カーであることを報告している。本研

築能を示した。また、急性骨髄性白血が明らかとなった。ESAM を指標としたカーとしての有用性を検討した。

を用いた実験により、ESAM 発現が白血される。

究では、ESAM のヒト造血幹細胞マー骨髄、G-CSF 投与後末梢血、臍帯血の病の多くで ESAM 発現を認め、細胞株病細胞の骨髄への親和性と関連してい造血幹細胞の純化など臨床応用が期待石山賢一 京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学
Principal component analysis uncovers cytomegalovirus-associated NK cell activationin Ph+ leukemia patients treated with dasatinib.
Leukemia. 2016 Jun 28. doi: 10.1038/leu.2016.174.
フィラデルフィア染色体陽性白血病

では他の薬剤での治療患者より CMV 関リンパ球（LGL）増加は良好な治療成績て NK 細胞が増加することを明らかにして NK 細胞が著増し、早期に深い治療効CMV の不顕性再活性化を介して高分化型 NK 細胞を誘導していることが強く示

形質は LGL 増加及び治療効果を予測すのダサチニブ治療中にみられる大顆粒と関連があるが、これまでその機序は不明であった。

私たちは末梢血リンパ球の広範な分子マーカーを主成分分析により解析し、CMV 既感染のダサチニブ治療患者小泉宏太連高分化型形質が促進し、それに伴った。このことから、ダサチニブ治療は唆された。

また、治療前に高分化型 NK 細胞の割合が高い患者はダサチニブ治療によっ果を得ることから、治療前の NK 細胞のる重要な因子であることが示され、今後の白血病治療の改善に寄与することが期待される。

地域医療機能推進機構 大阪病院 整形外科

Synovial mesenchymal stem cells from osteo- or rheumatoid arthritis joints exhibit
good potential for cartilage repair using a scaffold-free tissue engineering approach.
Osteoarthritis Cartilage. 2016 Aug. 24(8):1413-22.
私たちは自家の滑膜由来間葉系幹細胞（SMSC）から成る 3 次元組織（TEC）を用いた軟骨再生の臨床試験を実施中で膜は切除・破棄されることが多い。

今 回 の 研 究 で は、外 傷 患 者 由 来する TEC 移植実験においても対照群と同様に良好な修復が得られた。

組織採取と移植の 2 度の手術が必要でSMSC を対照群として、OA および RA 患者由来 SMSC の増殖能、同数の SMSC から作製される TEC の重量と体積、炎症において、通常破棄される OA および要する。一方、変形性関節症（OA）や関化能はいずれも同等の結果を示した。

りうることを示唆し、今後の臨床応用あるが、自家細胞を用いた再生医療はあり、細胞培養のために多大な費用も節リウマチ（RA）患者の関節手術では滑性サイトカイン遺伝子発現量、軟骨分

また、ヌードラットの骨軟骨損傷に対本研究は、同種移植による軟骨再生

RA 患者由来 SMSC が有用な細胞源となに寄与することが期待される。

臨床医学研究のすすめ

3松井 勝奈良県立医科大学 第1内科 助教

Prognostic impact of placental growth factor on mortality and cardiovascular events indialysis patients.
American Journal of Nephrology. 2015 Oct. 42(2):117-25.

冠動脈病変数は PLGF と正の相関に

血管内皮増殖因子（VEGF）ファミリーに属する胎盤増殖因子（PLGF）はマクロあったが、VEGF とは相関しなかった。多ファージを介して動脈硬化病変の発変量 Cox 比例ハザード解析では、PLGF 高症・進展に関与する。私たちは、冠動脈造影検査を施行した 205 名の透析患者を対象に血中 PLGF と VEGF を測定し、全死亡と心血管疾患の発症との関連性について検討した。

森 栄作

0.621、年齢にアルブミン、冠動脈疾患の既往、BNP を加えたモデルで 0.747、さら値群は低値群に比して、複合イベントのに PLGF を加えると 0.795 まで上昇した。

測因子であった一方で、VEGFと複合イベ管疾患発症の診断予測能を向上させる合イベントに対する AUC は、年齢のみで唆された。

発症率が 2.55 倍高く、PLGF は独立した予ントには有意な関連性がなかった。また複本研究から、PLGF は透析患者の心血有用なバイオマーカーであることが示

大阪赤十字病院 糖尿病・内分泌内科

Impaired adipogenic capacity in induced pluripotent stem cells
from lipodystrophic patients with BSCL2 mutations.
Metabolism: Clinical and Experimental. 2016 Apr. 65(4):543-56.
先天性全身性脂肪萎縮症（CGL）は脂肪組織を欠如し、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝等を来す疾患である。BSCL2 はCGL2 型の原因遺伝子であり SEIPIN をコードする。今回私たちは BSCL2 変異をもつ CGL 患者 2 名から iPS 細胞（BSCL2-iPS 細胞）を樹立し、機能解析を行った。
得られたクローンは ES 細胞特有の表面マーカーを発現し、多分化能を有していた。胚様体形成法による分化法で BSCL2-

iPS 細胞の脂肪蓄積能は著しく低下していた。BSCL2-iPS 細胞では脂肪分化関連タンパク（ADRP）の小粒状の局在が消失し、細胞質全体に散在していた。BSCL2iPS 細胞へ野生型 BSCL2 を強制発現すると脂肪蓄積能や ADRP の小粒状局在が若き臨床医学研究者たちへ中尾一和回復した。共免疫沈降で野生型 SEIPIN

は ADRP と相互作用が見られた。

以上より、SEIPIN は ADRP の細胞内局在を変化させ、脂肪滴合成に関与する可能性が示唆された。BSCL2-iPS 細胞は病態再現モデルとして有用なツールであり、今後の病態解明が期待される。

臨床医学研究塾 理事長
京都大学大学院医学研究科 メディカルイノベーションセンター 特任教授
認定 NPO 法人 日本ホルモンステーション 理事長

松澤代表が開会の挨拶で述医師以上に研究している状況があります。そこで、次べられましたように、臨床の世代の皆さんには、医師が中心となって臨床医学研現場で、患者さんから学びな究をする日本の伝統を活かした展開が必要というこがら進める臨床医学研究が少なとで、この臨床医学研究塾を発足させて7回目の開くなっています。また、そのような催となりました。回を追うごとに応募論文の内容がま研究の時間も忙しい臨床診療のために少なくなっすます充実してきていることを実感しております。ている現実があります。

「優れた発見や研究は、非常識を常識に変えるもの

日本では、医師（M.D.）が中心になって病気を研究である」ことを最後にお伝えし、きょうの臨床医学賞、してきたのに対して、米国では医師以外の博士（Ph.

奨励賞を受賞された皆さんの今後のさらなる発展をD.）が主体となって医師と一緒に研究する、あるいは期待して、締めくくりの言葉とさせていただきます。

第8回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2017年 10月28日（土）13：00〜17：20 場所：京都大学 芝蘭会館
参加および研究助成の応募締め切り：2017年 7月31日（月）
当番理事 : 京都大学大学院医学研究科 臨床神経学 教授 高橋良輔

国立循環器病研究センター

生活習慣病部門 部門長
動脈硬化・糖尿病内科 部長

細田公則●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2017年3月1日

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