臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

開催にあたり臨床医学研究塾 代表
住友病院 院長

松澤佑次

私は総合科学技術会議のライフサ

おもしろさを知っていただくことが重要だということで、イエンス部門のメンバーとして、岸本偶然にも同じ新幹線に乗りあわせた中尾先生と意気投忠三先生や本庶佑先生らとともに臨床合したことがきっかけで、この研究塾は始まりました。

研究の重要性を議論し、平成20年に「臨じっくりと時間をかけて研究論文を書くことが難しく床研究の総合的推進に向けた検討の取りまとめ」を提なっていますが、臨床研究はやはり、病気や患者さんと言しました。それまでの創薬のプロセスは、基礎研究かの出会いがスタートです。論文のオープンアクセス化がらシーズを見つけるということが主流でしたが、それは拡大するいま、きちんとした臨床研究であれば、多くの星屑のなかから宝を見つけるようなもので、スタチンの研究者に引用されます。自信をもって臨床研究に臨んような画期的な薬は、家族性高コレステロール血症の患でほしいという思いでこの会をつづけてきました。発足者さんとの出会いと原因究明への尽力があったからこ

当初の公約どおり、来年度の第10回をもってひとくぎりそ生まれました。その原点に立ち返る必要があるというとしますが、これまでの取り組みが大きな成果を生んでことが、提言の主眼でした。若い先生たちに臨床研究のいることを実感しています。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤佑次研究塾
代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「第 9 回臨床医学研究塾」を 2018 年 10 月20日
（土 ）京 都 大 学 の 高 折 晃 史 教 授 による 教 育 講 演、CIAにメルパルク大阪で開催しました。松澤佑次代表の(Clinical Investigator Award) の受賞者 5 名の発表

開会挨拶につづき、大阪医科大学の今川彰久教授とと受賞講演を行ないました。
臨床医学研究のすすめ1第9回 臨床医学研究塾 開催レポート
2018年10月20日（土） メルパルク大阪にて教育講演 1

症例に学ぶ

劇症1型糖尿病研究の展開

大阪医科大学 内科学Ⅰ 教授

今川彰久

1型糖尿病は「膵β細胞の破壊、通常は絶対的インスリン欠乏に至る」
糖尿病と定義され、免疫異常やインスリン分泌異常をへて発症します。その発症時の臨原因があるという仮説を立てました。劇症 1型糖尿病の患者さんの約 7 割に先行感染症状が見られたためです。患者さんの血清でエンテロウイルス抗体価が高値であることが明らかになり、剖検膵から、エンテロウイルスやサイ床経過は他の糖尿病に比べ急激ですが、病因となるβ細トメガロウイルスが検出された症例も報告されました。

出会った患者さんは少し違っていました。典型的な 1型糖れることを一部証明できました。T 細胞の免疫応答をコン胞の機能障害は比較的緩徐に進行します。しかし、私が尿病と思っていたのですが、血糖値は著しく高値であり、自己抗体はまったく検出されず、HbA1c 値はほぼ正常という特徴を有していました。そこで同じ経過の方を調べるために、臨床研究を始めました。

1型糖尿病の患者さんのなかで自己抗体（GAD 抗体）が陰性で発症時の HbA1c 値が低い方の特徴を調べると、血糖値は著しく高く、症状が出てから来院されるまでの期

膵にウイルスが感染し、その免疫応答の過程でβ細胞が壊トロールする機構も重要と考え、さらに研究を重ねていた

ところ、PD-1や CTLA-4 に対する抗体薬を投与した患者さんのなかで、1型糖尿病を発症する症例の存在が報告されました。今後、こうした症例を詳しく調べることでβ細胞の破壊のメカニズムをさらに解明できると考えています。
臨床研究の方法として、「一般的な病気のなかから非常に特徴のある患者さんを見いだし解析する方法」
が有効だ

間は短く、インスリン分泌能も極端に低下していました。と思います。私の研究は糖尿病のなかでも特徴的な 1型んがこの類型に属することがわかりました。そこでこの臨でも特徴的な劇症 1型糖尿病に向き合うことで発展しましさらに、日本糖尿病学会の全国調査で 160 名ちかい患者さ糖尿病に向き合うなかで発展し、さらに 1型糖尿病のなか床病型を「劇症 1型糖尿病」と名づけ、2004 年に診断基準た。患者さんは一人ひとり異なります。ある患者さんが医れることが大きな特徴です。

を進めるうえで、いちどしか出会わない患者さんに学ぶこを確立しました。劇症 1型糖尿病では短期間でβ細胞が壊β細胞の破壊は、ウイルス感染後の免疫応答の過程に師の前に現れることは、まさに「一期一会」です。臨床研究とが重要であると実感しています。

教育講演 2

レトロウイルス感染症研究から血液学へ
京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学 教授
私が血液学の研究の世界に入っ本鎖の DNA をつくります。このときに APOBEC3ファミたきっかけは成人 T 細胞白血病（ATL）

リーに属する酵素は DNA 塩基の C を U に変異させる働き

高月清先生（熊本大学）がその症例概念を世れた AID もその一つです。遺伝変異によってウイルスのです。1997 年に内山卓先生（京都大学）と界ではじめて提唱され、原因はレトロウイルスの一つであるヒト T 細胞白血病ウイルス 1型（HTLV-1）
であることが同定されました。これにより、エイズの原因であるヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）をはじめとして、ヒトレトロウをします。ノーベル賞を受賞された本庶佑先生が同定さ増殖が抑制され、HIV は死滅します。ところが、vif があると APOBEC3G を分解してしまうので、ウイルスは正常に受け渡され、感染します。

私たちはこのしくみに注目して研究を進めてきました

イルス研究が展開しました。

が、APOBEC3G による DNA の変異によって HIV の働きがしたが、内山先生の勧めもあり、アメリカのグラッドストーなっていることがわかってきました。現在は、骨髄腫のエイズの治療薬はなかったのですが、留学中に現在の抗るのかに注目し、ゲノムの変異導入のしくみ、ターゲット

私は京都大学の大学院生時代には ATLを研究していまン研究所に留学し、HIV 研究に取り組みました。当時はまだHIV 療法が確立されました。
帰国後は、HIV の vifというアクセサリー遺伝子に着目して研究をつづけました。ヒトの T 細胞株や末梢血で HIV をつくっても、in vivoでは vif がなければ感染力はありません。vif を抑える物質があるのか、あるいは HIV を抑える物質を vif が阻害しているのか、という説がありました。
このころ、あるグループが APOBEC3Gという酵素を同定し、「T 細胞内に感染を抑えるたんぱく質がある」
ことを実証しました。レトロウイルスは RNAウイルスですから 12

高折晃史

臨床医学研究のすすめ制御されるいっぽうで、APOBEC3 が発がんの原因にも進展の過程に APOBEC3 の発現がどのように関与していやその領域、さらには薬剤の標的になりうるのかということも視野に入れて研究しています。じつは ATL の研究も続けているのですが、HIV の治療薬が ATLをふくめた特定のがん細胞には強力な抗がん剤として機能することがわかりました。現在は AMED の支援を受けて臨床研究を進めています。

セレンディピティはどこにあるのかわかりません。いいかえれば、どこにでもあるのです。与えられた環境で精いっぱいがんばることが、大切ではないでしょうか。

2018年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の一環として、「Clinical Investigator Award」の授与を年度に 1 回行なっています。助成の対象となる主な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床への橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請田中 祥朗

条件は、会員施設の各理事から推薦を受けた、40 歳未満（毎年 7 月31日時点）の研究者 1 名です。
厳正な審査の結果、2018 年度の受賞者は下記の 5名（五十音順）に決定しました。
なお、CIAに選ばれなかった申請者 10 名にも、今後の活躍を期待し、研究奨励賞が贈られました。

東京慈恵会医科大学 内科学講座 循環器内科

Close linkage between serum uric acid and cardiac dysfunction in patients withischemic heart disease according to covariance structure analysis.
Scientific Reports. 2017 May 30. 7(1): 2519.

といった多くの交絡因子が存在するこ

結果、尿酸値と左室駆出率は、交絡とが挙げられ、従来の単・多変量解析因子である各種冠危険因子、冠動脈疾ある可能性や心不全の重症度の指標とは困難であった。私たちは、交絡因子の相関関係にあることがわかった。共尿酸と虚血性心疾患・心機能との明確散構造解析により、虚血性心疾患にお高尿酸血症は動脈硬化を引き起こし、虚血性心疾患の病態形成の一因でなりうる可能性が示唆されているが、な関係は不明である。原因として、両者の間に、高血圧、脂質異常症、糖尿病

では、両者の関係を明らかにすることを除去し、因果関係を推定できる共分ける尿酸と左室駆出率との直接的な関係を臨床データベースから検討した。

患の重症度とは独立して、直接的に負分散構造解析を用いることで、尿酸と心機能が相互に原因と結果となりうる、密接な因果関係で制御されている可能性が明らかとなった。

谷口 逹典 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学
Liver Stiffness Reflecting Right-sided Filling Pressure Can Predict Adverse
Outcomes in Patients with Heart Failure.
JACC: Cardiovascular Imaging. 2018 Jan 12. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.10.022.
心不全では、その再入院率が高いこ心不全患者において右室充満圧と良好LSの予後予測指標で調整したあとにも、とが大きな医療課題として残っており、に相関することを報告した。
そこで今回、は退院後の心血管イベントをよく予測が退院後の心イベントと大きく関連しLS が残存した肝うっ血を反映し、予後と院時に LS を測定することで、退院時のその原因として退院時のうっ血の残存心不全患者において退院時に測定したていることが報告されている。近年、私関連しているかを検証した。て計測した肝硬度（Liver stiffness: LS）が、ざまな指標との関連性が見られ、従来たちは Transient elastography 法を用い細川 吉弥

結果、LS は肝うっ血を示唆するさますることが示された。心不全患者の退肝うっ血を評価することができ、心不全管理に役立つ新たなツールとなる可能性が考えられた。

大阪大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学

Insulin-producing cells derived from 'induced pluripotent stem cells' of patientswith fulminant type 1 diabetes: Vulnerability to cytokine insults and increased
expression of apoptosis-related genes.
Journal of Diabetes Investigation. 2018.9;481–493.
劇症 1型糖尿病は 1型糖尿病のサブタイプのひとつで、発症から数日のうちに膵β細胞がほぼ完全に破壊されてインスリン依存状態となることから、これまでβ細胞傷害の状態を観察することはとても困難であった。今回、私たちは劇症 1型糖尿病患者 3 名の皮膚線維芽細胞から iPS 細胞 (FT1D-iPSCs) を樹立し invitro において分化誘導を行ない、インスリン (INS) 陽性細胞を得ることができた。FT1D-iPSCs および健常人由来 iPS 細胞 (Control-iPSCs) にサイトカインを投与したところ、Cleaved caspase-3・INS 共陽性細胞の割合は FT1D-iPSCs において有意に上昇していた。さらにサイトカイン刺激後の FT1D-iPSCs および Control-iPSCs

由来 INS 陽性細胞を単離し、RNA シークエンスを行なったところ、アポトーシス関連遺伝子や抗ウイルス応答に関する遺伝子の発現に差を認めた。これらのことから劇症 1型糖尿病では膵β細胞そのものの脆弱性もβ細胞傷害の亢進に関与している可能性が考えられた。

臨床医学研究のすすめ

3森川 陽一郎

住友病院 血液内科

Protease-activated receptor-4 (PAR4) variant influences on platelet reactivity
induced by PAR4-activating peptide through altered Ca2+ mobilization and ERK
phosphorylation in healthy Japanese subjects.
Thrombosis Research 2018;162:44-52.

血小板は止血、病的血栓形成においてその中核を担っているが、その活性化機構の詳細はいまだ不明な部分が多の差異をきっかけに着目したアミノ酸多型 rs773902（PAR4-Ala120/Thr120）について検討を行なった。日本人の 53.8%いた。さらに、これらの差異は rs773902

が PAR4 受容体下流における Ca2+ 動員、ERKリン酸化誘導に影響した結果であを占める PAR4-Ala/Ala120と比較し 5.6%ることを明らかとした。の受容体 PAR1、PAR4 を介して血小板活り低濃度の刺激でフィブリノゲン受容受容体の重要性により、今後は PAR4 が人間で見られた PAR4 刺激時の反応性り血小板凝集反応の亢進につながって栓症予防へ貢献することが期待される。

い。トロンビンはヒト血小板上の二つ性化を誘導するが、今回私たちは健常

姚 思遠を占める PAR4-Thr/Thr120 血小板ではよ体活性化、顆粒放出反応の誘導が起こ

本研究が示した血小板における PAR4

新規抗血小板薬のターゲットとなり、血京都大学大学院医学研究科 肝胆膵移植外科分野

A high portal venous pressure gradient increases gut-related bacteremia andconsequent early mortality after living donor liver transplantation.
Transplantation, 2018, Volume 102, Number 4, 623-631.
Enterococcus、
Bacteroides など腸管由来生体肝移植術後における菌血症の発の「Gut bacteria」による菌血症が多く、は bacterial translocation (BT) に注目し、らに門脈圧亢進群では、臨床症状と培養症頻度は他疾患に比べて高い。私たち

移植後門脈圧亢進状態と菌血症の関係性から BT 発症のメカニズム解明を試みた。
門脈圧亢進群では正常群と比して菌血症の頻度が高く、特に Enterobacteriaceae、他の菌株に関しては差がなかった。さ結果などで感染源が特定できない菌血症の頻度が高く、なかでも Gut bacteriaが原因となる割合が高かった。すなわ

ち、生体肝移植後の門脈圧亢進状態が若き臨床医学研究者たちへ
中尾一和

Gut bacteria による菌血症の発症を増加させ，BT 発症に寄与することを示唆する結果となった。Gut bacteria による菌血症はさらにグラフト機能不良や早期死亡を引き起こすことから、私たちのこの後ろ向き研究は、感染症における「腸肝相関」を世界で初めて示した研究となる。

臨床医学研究塾 理事長
京都大学名誉教授
認定 NPO 法人 日本ホルモンステーション 理事長

若手研究者のみなさんの臨床研究を支援するという年の長きにわたり、この活動をご支援目的のもとに、これまで9 回にわたって臨床医学研究塾くださった関係者のみなさま、そして、を開催してきました。Clinical Investigator Awardの受

興和創薬株式会社に、あらためて心から賞者は、今回の5名を含めて、のべ38人におよびます。のお礼を申しあげます。

ご応募いただいた研究はいずれもすばらしく、残念なが来年は10回目の最終回の「塾」活動になります。

ら発表の機会を得られなかった皆さんも、その評価は極世話人のみなさまにはふさわしい若手研究者をご推薦めて僅差ですので、今後とも情熱をもって臨床医学研究いただき、締めくくりの記念すべき臨床医学研究の塾にに取り組んでいただきたいと存じます。

なりますよう、みなさまのご参加をお待ちしています。

松澤先生が開会の辞で述べられましたように、臨床医

2019年10月26日（土）芝蘭会館（京都）での最終回は「王学研究を促進する塾のような活動をともに提案させて道の無い医学」におけるTranslational Scienceについていただき、代表世話人の1人としてかかわらせていただの「特別企画」を予定しています。有意義な臨床医学研究きましたことは、たいへんなよろこびです。これまで9の塾活動を完遂させましょう。

第10 回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2019年 10月26日（土）13：00～17：20 場所：京都大学医学部創立百周年記念施設 芝蘭会館

参加および研究助成の応募締め切り：2019年 7月31日（水）●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2019年3月1日

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