臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

開催にあたり臨床医学研究塾 代表
住友病院 院長

松澤佑次

大学の臨床講座であっても、うで、病気のメカニズムにフォーカスした臨床研究をもと「インパクトファクターの高い基礎にした薬の開発はあまりすすんでいないのが現状です。

医学のジャーナルに掲載されな

私の分野で最近のできごととしては、世界で5 社が取いと研究費をもらえない」というり組んでいたCETP阻害薬の開発が、私たちが予測してような風潮が生まれて久しくなりいたように失敗に終わり、中止されました。
日本で発見さました。私はこの状況をたいへん危れたCETP欠損症という病気の研究から、CETPを阻害惧し、中尾一和先生と相談し、臨床講座でしっかりと臨すると動脈硬化の頻度がむしろ高くなることは、臨床の現床研究に取り組まれることを奨励するべく、2011年にこ場にいる私たちにはわかっていましたから、開発に反対しの臨床医学研究塾を始めました。

つづけていました。病気のメカニズムをしっかりと解明し、いっぽう、いまや世界では基礎研究をもとにして薬をそれにもとづいて薬を開発することがだいじなのです。臨開発することが主流になっています。開発された薬の床医学研究塾では、基礎研究優先の潮流に飲み込まれ評価は、大規模研究で多数の症例を集め、統計的に結ることなく、ヒトの症例の臨床研究を牽引できる若い研究果が出さえすれば、薬として評価されます。そのいっぽ者を育てたい。先生がたのご指導に期待しています。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤
佑次研究塾代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「第 8 回臨床医学研究塾」を 2017 年 10 月28日
（土 ）ンターの細田公則教授と京都大学の高橋良輔教授に京都大学医学部芝蘭会館にて開催しました。松澤による教育講演、CIA (Clinical Investigator Award)

佑次代表の開会挨拶につづき、国立循環器病研究セの受賞者 5 名の発表と受賞講演を行ないました。
臨床医学研究のすすめ1第8回 臨床医学研究塾 開催レポート
2017年10月28日（土） 京都大学医学部芝蘭会館にて教育講演 1

生活習慣病におけるトランスレーショナルリサーチ from bench to bedside
国立循環器病研究センター 生活習慣病部門長

細田公則

京都大学で学んでいたころ、「医学研究は、ヒトの病気による巨大結腸症を引き起こすこと生からよく言われました。論文の数ではなく、ヒトの臨に、最近ではヒト ES 細胞由来のは分子生物学的手法によるトランスレーショナルリサーれています。てお話しします。

ン系の TR です。遺伝子異常などが原の役に立つべきである」と、井村裕夫先生や中尾一和先
床に役に立つことにこそ意味があるという信念から、私チ（TR）をつづけています。今日はそのうちの三つについ一つめは、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の TR です。心房心室の BNP を mRNA で測るだけでは、バラつきがわかりました。この成果をもと腸管神経細胞での治療も検討さ三つめは肥満症に対するレプチ因で、脂肪組織の消失が起こる全身性脂肪萎縮症という病気があります。脂肪組織がなくなるとが多くてよくわかりません。そこで、分泌を反映していレプチンの分泌が欠如するため、高血糖、インスリン抵総量を測りました。そうすると BNP がおもに心室でつく食が起こります。レプチンを補充して治療をするのです

ると考えられる mRNA の濃度に重量をかけた生合成のられていることがわかります。これは BNP が心不全で増加するという臨床データの裏づけになっています。

二つめは、エンドセリン（ET）−エンドセリン受容体（ETR）系の TR です。血管内皮から分泌される ET には A とB の 2 種類の受容体があり、それぞれ血管収縮と血管弛緩の機能があります。ヒトの cDNA からこれらの構造を決めたところ、心血管疾患への臨床応用の道が拓けました。さらに、遺伝子構造と染色体を明らかにすることで、

B 受容体の異常が色素細胞の異常と腸管神経細胞の異常抗性、高インスリン血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、過が、これが脳内でどのように作用しているのかを fMRI でみると、報酬系領域などの食欲関連神経活動を抑制することが明らかになりました。これからは肥満の臨床においても、高脂肪食への嗜好性を改善する治療法の開発が望まれます。

今回の講演は「from bench to bedside」と銘打ちましたが、いまや bench でわからないことが bedside でわかる

ので、これからは「from bedside to bedside」の時代になるのだと感じています。

教育講演 2

パーキンソン病の分子メカニズム 最近の進歩と新規治療法開発の現状

京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座 臨床神経学 教授
パーキンソン病は日本ではアルツハイマー病についで患者数の多い神経疾患であり、明確な遺伝性がなく、だれでもなりうる病気だという点でも重要です。

その内因性分子メカニズムが、まれな症例である遺伝性能性を示唆しているのです。

ほかにも、PARK2 と PARK6 のいずれかの遺伝子が欠損すると、それぞれ劣性遺伝性のパーキンソン病を引き起こします。この二つの臨床症状はよく似ていますが、PARK2 はタンパク分解酵素、PARK6 はミトコンドリアのリパーキンソン病の臨床研究からわかってきました。

ン酸化酵素というように、もともとは別の酵素にかかわ造異常を引き起こします。この異常タンパク質が、孤発両方の遺伝子が必要であることがわかりました。ダメー

優性遺伝性パーキンソン病を引き起こす PARK1 という遺伝子の変異は、α- シヌクレインというタンパク質の構る遺伝子です。ところが、ショウジョウバエをつかった遺伝学的研究から、傷害されたミトコンドリアの分解に性パーキンソン病患者の脳内にも見つかるレビー小体とジを受けたミトコンドリアが分解されずに、活性酸素をがって、臨床的にもα- シヌクレイン抗体の投与が有効な発症につながると考えられています。

いうかたまりを構成していることがわかりました。した治療法になる可能性があります。

さらに、レビー小体は脳だけではなく腸管などの体のほかの部位にも発生します。このレビー小体が、腸管につながっている迷走神経の末端から取り込まれて、延髄の迷走神経背側核に転移することで、パーキンソン病を発症する可能性が考えられています。たしかに、消化性発生して細胞死を引き起こすことが、パーキンソン病のもうひとつ、グルコセレブロシドを分解する酵素の遺伝的欠損によって起こるゴーシェ病がありますが、この変異遺伝子をもっている方はパーキンソン病のリスクが5 倍以上にもなります。メダカをつかった実験から、グルコセレブロシドが蓄積すると、これが α- シヌクレインを凝集させて、パーキンソン病を発症させることがわか潰瘍の治療の一環として迷走神経を切断すると、パーキりました。グルコセレブロシドを合成する酵素の阻害薬

まり、これはパーキンソン病の原因が腸にあるかもしれめての根本治療になるというアイデアで患者を対象にしンソン病のリスクが減少することが知られています。つないということであり、それが新しい治療につながる可

2

高橋良輔

臨床医学研究のすすめを治療につかうことができれば、パーキンソン病ではじた臨床試験も実施中で、たいへん注目されています。

2017年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の一環として、「Clinical Investigator Award」の授与を年度に 1 回行なっています。助成の対象となる主な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床への橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請

上村麻衣子

条件は、会員施設の各理事から推薦を受けた、40 歳未満（毎年 7 月31日時点）の研究者 1 名です。
厳正な審査の結果、2017 年度の受賞者は下記の 5名（五十音順）に決定しました。
なお、CIAに選ばれなかった申請者 10 名にも、今後の活躍を期待し、研究奨励賞が贈られました。

京都大学大学院医学研究科 臨床神経学

Pericyte-derived bone morphogenetic protein 4 underlies white matter damage
after chronic hypoperfusion.
Brain Pathology. 2017 May 31. doi: 10.1111/bpa.12523.
血管病の白質周皮細胞で BMP4 の発現を認め、いずれも BMP4 拮抗薬により抑脳小血管病では、慢性脳低灌流によが亢進することを明らかにした。また、小血管病の CARASIL では TGFβ1 シグナ

BMP4 の発現が亢進し、BMP4 はオリゴ

白 質 障 害 の 機 序 の 一 端 を 解 明した。

イトへ形質転換させた。さらに、慢性治療ターゲットとして期待される。

る広範な白質障害を生じる。遺伝性脳培養周皮細胞に虚血負荷をかけるとル異常を認めるが、TGFβファミリーにデンドロサイト前駆細胞をアストロサと脳小血管病との関連は不明である。

脳低灌流マウスでは BMP4 の亢進とと属する骨形成蛋白質（BMP）ファミリー
私たちはヒト剖検脳を解析し、脳小制された。

本研究により、脳小血管病におけるBMP4 のシグナル調節は、脳小血管病のもにアストログリオーシスと白質障害

神﨑万智子 大阪大学大学院医学系研究科 国際循環器学寄附講座
A development of nucleic chromatin measurements as a new prognostic marker
for severe chronic heart failure.
PLOS One. 2016 Feb 4. 11(2): e0148209.

私たちは、病理学的検証のなかで新以内の心臓イベント（左室補助人工心微細構造に関する知見をもとに、心筋不可逆性を予測することが可能で、従重症心不全の治療抵抗性や心機能不たに得られた心筋細胞核クロマチンのが重ねられている。補助循環を用いた細胞核クロマチン構造の定量評価法を可逆性の予測指標は、未だ多くの議論

治療の適切な症例やタイミングを選択するには、心機能の不可逆性の評価が望まれるが、確立された指標はなく、その開発が望まれている。

岸本 渉

新規に開発し、その評価法により拡張型心筋症症例の心機能不可逆性および予後予測性について検討した。

臓装着または心臓死）の発生や心機能来の心不全臨床指標とは相関を認めないことから、独立した予後予測指標として有用であると考えられた。

結果、新規指標は右室心筋生検 1 年

医学研究所 北野病院

Expression of Tim-1 in primary CNS lymphoma.
Cancer Medicine. 2016 Nov. 5(11):3235-3245.

病 理 組 織 検 体 を用いた免 疫 染 色、腫の一亜型である中枢神経原発悪性リファイルの解析によって、PCNSL では他

vitro の系を用いた検討では、Tim-1 がPCNSL 細胞において IL-10 産生に関与し、さらに、細胞から遊離して T 細胞を抑制で、マウス制御性 B 細胞の特異的な細意に高いことが明らかにされた。また、小環境の形成に寄与すると推測された。

私たちは、予後不良な節外性リンパンパ腫（PCNSL）の病態を解明する目的
胞表面マーカーである Tim-1 の PCNSLにおける発現とその意義について検討を行なった。

データベースを用いた遺伝子発現プロの DLBCL と比べて Tim-1 の陽性率が有PCNSL 患者の髄液中には可溶型の Tim-1が検出され、Tim-1 はバイオマーカーとしても有用であることが示唆された。inすることによって腫瘍に有利な免疫微今後、本研究が PCNSL のさらなる病態解明と治療開発につながることが期待される。

臨床医学研究のすすめ3西野裕人

京都大学大学院医学研究科 肝胆膵・移植外科

Real-time navigation for liver surgery using projection mapping with indocyanine
green fluorescence: development of the novel Medical Imaging Projection System.
Annals of Surgery. 2017 Feb 8. doi: 10.1097/SLA.0000000000002172.
蛍光色素インドシアニングリーンを用いた担癌グリソン領域を切除する系統的切離面が開始から終了までガイドされ蛍光ガイド手術にプロジェクションマッピた状態で手術を完遂しえた。

Medical Imaging Projection System（MIPS）

実質切離の信頼できる目印となること

肝切除は肝細胞癌の根治的な術式としングの技術を組み合わせた医療機器の際に切除域の阻血により描出されるを開発した。本機器により、切除域とが示された。肝切除におけるリアルタのない中で手術を行なってきた。

実質切離中も持続的に投影され、そのな肝切除を実現し、肝細胞癌の予後向て推奨されるが、外科医は肝実質切離境界線と主肝静脈を除きほとんど目印

温存域の境界線が肝表面だけでなく肝私たちは近年有用性が広まっている

境界線に沿って切離することで正確な

米田 祥

本研究から、MIPS が示す境界線は肝イムナビゲーションはより安全で正確上が期待される。

大阪大学大学院医学系研究科 総合地域医療学寄附講座

A histological study of fulminant type 1 diabetes mellitus related to humancytomegalovirus reactivation.
The Journal of Clinilcal Endocrinology & Metabolism. 2017 July. 102(7):2394-2400.
告が散見される。

今回 DIHS に FT1D を併発した患者のIRF3（interferon regulatory factor 3）を活性化させ I 型 IFN を産生する抗ウイルス応領域（α 細胞）に認められ、エンテロウイ

さらに HCMV 陰性膵島にくらべ陽性膵れている。薬剤性過敏症症候群（DIHS）れた。HCMV 感染に曝露された α 細胞で認められたことより、HCMV 特異的な免られ、経過中に FT1D を合併した症例報

RNA ウイルスレセプター）により認識し、劇症 1 型糖尿病（FT1D）は 1 型糖尿病のサブタイプで、急激な発症とほぼ完剖検膵において、HCMV 陽性細胞が膵島全な β 細胞破壊という特徴を有し、その発症にはウイルス感染の関与が示唆さでは HHV-6 や HCMV の再活性化が認め

ルス以外のウイルス感染が初めて証明さは、HCMV を ZBP1・RIG-I（それぞれ DNA・若き臨床医学研究者たちへ中尾一和答が惹起されていることが示唆された。

島により多くの Mφ・T リンパ球の浸潤が疫応答が膵 β 細胞に波及し、膵 β 細胞が傷害された可能性が考えられた。

臨床医学研究塾 理事長
京都大学大学院医学研究科 メディカルイノベーションセンター 特任教授
認定 NPO 法人 日本ホルモンステーション 理事長

今回の臨床医学研究塾でCIAこうした交流をとおして、ヒトの病気を対象とする研究を受賞された皆さんが、指導のがさらに発展することを期待しています。それにより、先生がたのサポートだけに頼らこれまで効果的な手立てのなかった病気の新しい治療ず、ご自身の力でしっかりと研究法や、新しい診断法、新しい術式の発見・改善につながを成し遂げられたことをたいへんると信じています。

うれしく思います。本研究塾は、若手臨床医学研究を推進するこのような活動を継続でき研究者の皆さんの活躍が臨床医学研究のさらなる発展るのは、代表の松澤先生やこの活動にご賛同いただいてを期待させるという意味でも、たいへん意義のある会でいる皆さまのご協力のおかげです。2018年は大阪に会場はないでしょうか。

を移して開催します。この臨床医学研究塾のさらなる発

この会の特徴は、内科系と外科系との区分や個々の研究者の専門領域を超えた活発なディスカッションです。

展をはかれるよう、皆さまのお力をお貸しいいただけますようお願い申しあげます。

第9回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2018年 10月20日（土）13：00～17：20 場所：メルパルク大阪
参加および研究助成の応募締め切り：2018年 7月27日（金）

当番理事 : 京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学 教授 高折晃史

大阪医科大学 内科学 I 教授

今川彰久

●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2018年3月1日

4臨床医学研究のすすめ