（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 25 巻 3 号 2010（平成 22）年 3 月 28 日発行

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前になかった症状や，使用前にあっ依存・耐性・逆耐性（感作）・離脱症状
浜六郎 *た症状よりさらに強い不快・有害な症状（群）をいう．最近よく用いられ て い る 退 薬 症 状 discontinuation

薬剤性神経障害のうち，けいれるが，これも耐性が出現したためでsymptom という用語では、単に「中1）を生じうる薬剤にある．多くの場合，受容体が down-断により元あった症状が出現する」

ついてはすでに述べた．薬剤を含regulate されることによる．耐性とというイメージが強くあり，本来め物質による依存や耐性，逆耐性ほぼ同義語として、タキフィラキの意味が損なわれている．もともと

（感作）
，離脱症状
（禁断症状），耽溺

シー tachiphylaxis あるいは脱感作あった症状よりもさらに強い，不(addiction) は，医師ならびに患者双desensitization などの用語も用いら

快・有害な症状が出現する現象には，方にとって重大な事態を引き起こしれている。タキフィラキシーは、「急禁断症状あるいは離脱症状を用いるうる ．処方するものが，依存や耐速耐性」との日本語訳が当てられるのが適切である．

性，逆耐性（感作），離脱症状（禁断こともあるように、耐性の中でも急ベンゾジアゼピン剤（非ベンゾジ症状），耽溺 (addiction) を生じるこ速に生じる現象を指しているが、いアゼピン剤と呼ばれるゾルピデムなとを認識せず，次第に薬剤が増量さずれにしても耐性現象であることにども同様）では，初期には，イライれた結果，重大な問題に至ることがは違いがない。ステロイドの耐性なラや不安などの精神症状，強くなる少なくない．これらの問題についてどで用いられるが、あえてタキフィと，部分的な筋れん縮や全身けいれ整理して考えてみたい．

ラキシーを用いる背景には「耐性がん，幻覚，せん妄，運動興奮，妄想あれば依存が生じる」との関連を避など強い精神身体症状を伴う．

ん ，せん妄２)

３）

１．用語についての整理ける目的があるかもしれない。特にベンゾジアゼピンの中断により，物質 substance

脱感作では、「感作により獲得した全身の筋強剛（筋硬直）のために、カ薬剤や乱用物質などにより依存や過敏反応の減弱」という概念、すなタトニアを生じたとの報告も少なく

禁断症状，耽溺など典型的な症状がわちよいイメージにつながり、反復ない５）．

現れるので，両者を包含する用語と使用の結果、当初の効果（影響）が減アルコールや超短時間型睡眠剤に弱するという「耐性」の概念を想起しよる初期の離脱症状は，昼間の不安難い。したがって耐性を用いるのが感の増強である．典型的な禁断症状適切である．

は痙攣と幻覚である．

4)

して「物質」が用いられている .
耐性 tolerance
反復使用の結果 ､ 一定の用量ではアルコールや超短時間型睡眠剤に効果（影響）が減弱し，当初の用量よる初期の耐性兆候は，夜間の早期と同じ効果を得るためにより多く覚醒である．

離脱症状（禁断症状）の回避のため、物質を中断せず使用し続ける状態の用量を服用する必要が生じた身3)

依存 dependence

体状態をいう ．睡眠剤では早期覚禁断症状 abstinence symptom/（本来の治療上の適応がなくなって醒が生じるのは耐性のもっとも顕離脱症状 withdrawal symptom

いるのに ､ またしばしば医療上・社

著な兆候である．ドパミンやβ作ある物質を継続使用後に減量ある会上の不都合が生じているのにもか

動剤の継続使用では効果が減弱す

いは中断した際，あるいは拮抗剤（ベかわらず物質を使用し続ける行動）．

ンゾジアゼピン剤に対するフルマゼ

依存に陥ると，満足いく状態を維持

ニルなど）を使用後に生じる、使用するために物質の効果が必要である*NPO 法人医薬ビジランスセンター

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かのように振舞う 3）．

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経終末に入り，ドパミンやノルアド（毎月 1 回 28 日発行）

アドレナリン，ノルアドレナリンをレナリンの分泌を促進し，さらにド増加させて作用する間接型交感神

パミントランスポーター，ノルアド経刺激剤である．その機序として物質の使用およびその獲得に対すレナリントランスポーターを阻害しは，主に，ドパミンのトランスポー

る過度の拘泥と顕著な常習犯罪傾向てドパミンやノルアドレナリンの再ターを通って神経終末に入り，ドパに特徴付けられる薬物使用の行動パ取り込みを阻害して，シナプス間隙ミンの分泌を促進し，さらにドパターン （反社会的行為 ( 犯罪 ) をにおけるドパミン量，ノルアドレナミントランスポーターを阻害してド犯してでも物質の購入や使用にのリン量を増加させる．また，末梢にパミンの再取り込みを阻害し，シナめり込む行動）．addiction に対して，おけるアドレナリンやノルアドレナプス間隙におけるドパミン量を増「嗜癖」という日本語がしばしばあてリンを増加させる．また同時にセロ加させると考えられている．ノルられるが，「嗜癖」
からは，こうしたトニンの神経末端からの分泌も促進

アドレナリントランスポーターに対「反社会的行為を犯してでも物質のし枯渇させる．

しても同様に作用し，また，イオ耽溺 addiction3）

購入や使用にのめり込む行動」とい当初は興奮し，活動的で高血糖とンチャンネル型グルタミン酸受容体う概念は想起し難い．やはり，耽溺

なるが，慢性的な使用で耐性を生じ， （NMDA,AMPA な ど ）， あ る い は 代が適切と考える．

うつ状態となり血糖値は逆に低下す

謝型グルタミン酸受容体を介して，る．逆耐性（感作）が顕著であり，統脳内のドパミン，ノルアドレナリン，合失調症類似の精神病を生じうる．

末梢でのノルアドレナリンやアドレ精神病発現に逆耐性の関与の可能性

ナリンを増加させる．同時にセロトが指摘されている．

ニンの神経末端からの分泌も促進し逆 耐 性 reverse tolerance ま た は 感作 sensitization６)ある物質による耐性や依存が出現
後に中断し，激しい禁断症状を経て精神刺激剤メチルフェニデート

安定した状態が相当長期に持続後，（リタリンやコンサータ），痩せ薬とルエフェドリン，メタラミノールな当該物質の少量使用で過剰な反応をして用いられている食欲低下剤マジ

どは，両方の作用を有する中間型の生じる現象．ある物質に対する受容ンドール（サノレックス），禁煙補助交感神経刺激剤である．

体が up-regulate されたことによる剤あるいは抗うつ剤として海外でと考えられている．覚醒剤（メタン使用されているブプロピオン（別名フェタミンなど）による逆耐性では，amfebutamone：日本で未承認）も，コルチコステロイドでは，あらゆ自分自身のドパミンに対しても過剰アンフェタミン類似物質である．しる時期において，あるいはどのように反応するようになりうるため，日たがって，依存および逆耐性（感作）な用量においても，不安や不眠，認常的興奮が過剰に出やすくなる．の危険性がある．

知障害，多幸感から軽躁状態，躁病，２．依存を生じうる物質 ( 薬剤 )枯渇させる．

エフェドリン，メチ

コルチコステロイド１０）ドパミンやドブタミンも継続使用

うつ病などの情動障害，精神病など，で耐性が生じる．β作動剤も継続使

あらゆるタイプの精神障害を生じうるとされている．

耐性・依存を生じうる物質の代表用で耐性があり，効果が減弱し，心例は，カテコラミンおよびアンフェ毒性が相対的に高まるため，β作動

視 床 下 部 か ら の corticotrophin

タミンなど交感神経作動剤，糖質コ剤の継続使用は危険である．特にreleasing hormone (CRH) とルチコイド（コルチコステロイドとサルメテロールやホルモテロール，proopiomelanocortin (POMC：プロ略），ベンゾジアゼピンやバルビター

フェノテロールは，β２ 選択性が低

オピオメラノコルチン ) 由来ペプタ

ル剤などアルコール類似物質，モル

く，心毒性が強いので，喘息予防にイドであるβエンドルフィンの分泌ヒネおよびその類似物質，ニコチン，長期使用は危険である．

を抑制すること，扁桃体を刺激し辺セロトニン作動物質，NMDA 阻害剤などである．

縁系のドパミンシステムを当初は刺註 a：アドレナリン，ノルアドレナ

激し，耐性を生じ抑制することがそリン，イソプレナリン，フェニレフの機序として説明されている．

交感神経作動剤（カテコラミン，アリンなどは，直接アドレナリンα，ンフェタミンなど）６−９）β受容体などに作用する直接型の交アルコール類似物質１１）

感 神 経 刺 激 剤（sympathomimetics）

̶̶ベンゾジアゼピン / バルビタ

間接型交感神経作動剤（註 a）である．

である．

ール剤 / アルコールなど̶̶

これらは，ドパミンやノルアドレナ一方，アンフェタミン，メタンフェGABA 受容体に作用するベンゾジリンのトランスポーターを通って神タミンなどは，間接的にドパミンやアゼピン ( 類似物も含む ) やバルビ

アンフェタミンなど覚せい剤は

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タール剤，アルコールなどは，少ニコチン受容体の部分作動剤バレ

スポーター阻害作用は急性の薬理作

量で抗不安，逆に興奮や不安を生ニクリンは，α 4 β 2 ニコチン受容用である．臨床的抗うつ剤としてのじる．やや多い量で眠気を生じ，増体作動剤とされている．しかし，拮作用が現れるようになるまでには一量していくと筋弛緩作用が現れ抗作用もあり，その作用の全貌は不般に 2 〜 4 週間必要であり，そのる．中程度の半減期のものを中等明である．自殺の増加など問題が指間種々の受容体の変化が生じる（註量使用することにより抗痙攣作用

1 ４,1 ５）

摘されている．

また，直接的にはドパミントランをうることができる．大量使用で麻酔作用が得られる．使用初期に

b）．

８）

コカイン

スポーターの阻害はしないとしても，は脱抑制（dysinhibition）/ 制御異常

コカインは，セロトニントランス

動物実験では，側坐核にセロトニン（dyscontrol）の結果，逆説的興奮やポーターとドパミントランスポーを投与すると、大脳皮質内側前頭前幻覚が生じる．大量で前向き健忘やターの両者を阻害することにより，野のドパミンレベルが増加し、これ

行動抑制，呼吸抑制，呼吸停止・死シナプス間隙のドパミンやセロトニ

は 5-HT3 受容体が関係していると亡を生じうる．

ンの量を増加させる．ドパミントラ

されている１６）。また，別のラット

この系統の物質は，連用で耐性をンスポーターのノックアウトマウスの実験では，パロキセチンを投与し生じ長期大量服用後に減量したり，では，SSRI がコカイン様の作用をたラットの大脳皮質内側前頭前野拮抗剤（フルマゼニル）を使用するこ示すことから，コカインの強化 / 報

では、セロトニンの増加に遅れてとで禁断症状（離脱症状）が生じうる．

酬効果におけるセロトニントランス（約 20 分遅れで），ドパミンが増加

その結果，減量や中止が困難となり，ポーターの関与が指摘されている．

し、この効果は、5-HT3 拮抗剤であるグラニセトロンで減弱することか

精神依存あるいは身体依存を生じうSSRIる．

８）

ら、やはり 5-HT3 受容体が関係しFDA が保有しているゾルピデム

抗うつ剤は，主にその作用機序かているとみられている。したがって，などベンゾジアゼピン剤，あるいはら、セロトニン選択的再取り込み阻SSRI の作用は、セロトニンの増加

その類似物を睡眠剤として使用した害剤（SSRI）とそれ以外（三環系，四だけでなく，ドパミン濃度の増加がプラセボ対照ランダム化比較試験を環系，SNRI）に分けられている．三関係していると考えられる。また、メタ解析した結果，うつ病の頻度が環系抗うつ剤などは，ノルアドレナ視床下部 - 下垂体 - 副腎系を介して2 倍高まることが判明した（睡眠剤

リントランスポーターとセロトニンステロイドも，抗うつ作用あるいは群 2.0%， プ ラ セ ボ 群 0.9 ％， リ ス

トランスポーターの両者の機能を阻攻撃性に関係しているという１８）．

１２）．
ク比 2.1，p<0.002）

害して、シナプス間隙に分泌された結局のところ，SSRI のセロトニノルアドレナリンやセロトニンの再ン選択性というのは、入り口のとこ取り込みを阻害する．これら抗うつろでの作用点の一部がセロトニン選

こ れ ら は，mu opioid receptor剤の作用機序に関する研究からみた択性であるというだけであり、ドパ(MOR, OPRM) を介して，神経末端うつ病の病態について、セロトニンミンやステロイドといった、耐性・からドパミンを放出させ，シナプス系とノルアドレナリン系の神経伝達依存を生じさせる物質の増加を介し間隙におけるドパミン量を増大させ物質不足によるというモノアミン仮て抗うつ効果を発揮しているといえ中枢興奮を生じる．長期使用により説が信じられているが、多くの矛盾る。

モルヒネ受容体および，ドパミン受点や疑問があり整合性のある理論に容体の減少を招き，耐性を生じると

８）は至っていない ．三環系抗うつ剤，じることを考慮すれば、SSRI でもともに依存を生じる．

SSRI の選択性というのは，ノルア依存が生じないはずはないし、攻撃モルヒネおよびその類似物質

６, １３)

ドパミンやステロイドで依存が生ドレナリントランスポーターへの性・他害行為が生じないはずはない、

１１）親和性に対するセロトニンセロトニというべきである。

タバコ依存の原因物質であるニコントランスポーターへの親和性の比

アンフェタミンにより逆耐性（感チンはニコチン受容体を介して主にで分類されているのみである（なお，作）が成立した動物に SSRI を使用す

ドパミンを増加させ快感を得る（ド一般に抗うつ剤として用いられていると，逆耐性状態が減弱した，といパミンのほかノルエピネフリン，セる薬剤は一部を除けば．ドパミント

う動物実験の報告もある１９）．この

ロトニン，アセチルコリン，GABA，ランスポーターへの親和性は比較的場合は，アンフェタミンにより神経グルタミン酸など種々脳内神経伝達弱い）．

末端で枯渇したセロトニンの再取り

ニコチン，ニコチン部分作動剤物質に影響するようである．

しかし，これらモノアミントラン込みを阻害することによると一応説40

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明はなされているが，SSRI のドパが目立つようになるので，注意を要

serotonin increases extracellular

ミン増加がアンフェタミンのドパミしよう．

dopamine in the nucleus accumbens as

ない限り，その可能性も見ておく必参考文献

17)Nakayama K. Effect of paroxetine on

要があるだろう．

1-a) 浜六郎，けいれん誘発性薬剤についmeasured by in vivo microdialysis.

ン枯渇を代償していないとの確証が註 b：この変化は以下のように説明

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されている ８）：SSRI によるセロトb) その (2)，TIP,24(3)：26-30，2009

ニントランスポーターの阻害でセロ2-a) 浜六郎，薬剤によるせん妄̶その (1)，トニンの再取り込みが阻害され，シナプス間隙におけるセロトニン濃度が上昇した結果，縫線核セロトニン細胞とその神経終末に存在する自己受容体（5-HT1A，5-HT1B）がセロトニ

extracellular serotonin and dopamine

TIP，24（11）：147-150，200918) 上田秀一ほか、攻撃性の神経回路−セロトニンニューロン系を中心に−臨床
神経薬理、11（10）：219-226、2008b) その (2),TIP,24(12):153-156，200919) K a n e k o Y , K a s h i w a A , I t o T ,3) オーストラリア治療ガイドライン委員

Ishii S, Umino A, Nishikawa T.

会著，医薬品・治療研究会他編訳，向精Selective serotonin reuptake

神薬治療ガイドライン（原著 4 版改訂増inhibitors, fluoxetine and paroxetine,補版），NPOJIP，2004

attenuate the expression of the4)A m e r i c a n P s y c hi a t r i c A s s o ci a t i o nestablished behavioral sensitization

Diagnostic and Statistical Manual ofinduced by methamphetamine.と遊離が減少する．SSRI の連続使

Mental Disorders fourth edition Text

Neuropsychopharmacology. 2007

用により，自己受容体に耐性が生じ

Version(DSM-IV-TR) 2000

ンの刺激を受け，セロトニンの合成ると，セロトニンの合成と遊離量が増加し，セロトニン系とノルアドレナリン系のバランスに変化が生じる．
また，セロトニントランスポーターの down-regulation（による耐性）も関係しているとされている．

Mar;32(3):658-64. Epub 2006 May

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6) 佐藤光源ら編，「覚せい剤精神病と麻薬依存」，東北大学出版会，2004
7) 高木敬次郎，亀山勉監修，大石幸子，おわりに31.

岡部進編集，最新基礎薬理学，廣川書店，
2002 年

アザチオプリン ( イムラン ) による重篤な急性胆汁うっ滞性肝炎
50 才男性が潰瘍性大腸炎と診断され , 最初 , ステロイド内服治療を受けていたが , 症状が持続するため耐性・依存を生じうる物質は，い8) 土 肥 敏 博 ら， モ ノ ア ミ ン ト ラ ン ス

アザチオプリン 50mg/day に変更

ずれも生体の機能の維持，脳内の神

ポ ー タ ー の 薬 理 学， 日 薬 理 誌，120：

した .20 日後に , 黄疸と褐色尿で入経機能に欠かせない重要な物質ばかりである．直面する難問を解決し危機を回避するためには，アドレナリンやドパミン，ステロイドが動員され，脳内で GABA やエンドルフィン

315-326，20029) 佐藤公道，赤池昭紀編集，別冊医学の院 , 胆汁うっ滞 , 肝酵素の上昇を認

あゆみ「7 回膜貫通型受容体研究の新展

めた . 薬剤による胆汁うっ滞性管炎開」，医歯薬出版，2001が疑われ , 直ちにアザチオプリンを

10)Hochberg Z et al. Endocrine withdrawalsyndromes. Endocr Rev. 2003:
24(4):523-38

中止した . ウイルス性肝炎 , 代謝疾患 , 自己免疫性肝炎が否定され ,IVが分泌して不安や苦痛を軽減してい11) Brunton LB et al.ed. Goodman &メチルプレドニゾロン投与に続き ,2る．そのうえ，セロトニン，ニコチGilmanʼs The Pharmacological Basis

週間後にメチルプレドニゾロンのン，アセチルコリン，ヒスタミン受容体が，それらに複雑にからまって脳の活動が正常に働いていると考えられる，こうした物資を外から過剰に与えof Therapeutics 11th ed McGraw-Hill,
2006

内服投与を行った . 肝酵素は改善しGreater incidence of

たにも関わらず , 黄疸が持続 ,2 カ

depression with hypnotic use than

月後 , 肝酵素が再び上昇し , 代謝異12) Kripke DF.

with placebo. BMC Psychiatry. 2007;
7: 42. Published online 2007 August21.

常 , 凝固障害を伴った . 肝生検では ,重篤な胆汁うっ滞 , リンパ球の浸潤 ,たり，バランスが微妙に崩れると，

13)Sadée W et al. Basal opioid receptor

巣状肝細胞壊死が見られた . 翌月に興奮，せん妄，認知の障害，攻撃性，activity, neutral antagonists, and

なって , 黄疸は著明に軽減し , ステけいれんなど，種々の精神神経障害につながりうると考えられる．
よほど枯渇していたり，過剰な状態である場合にのみ，ごくわずかだけ介入することは症状の改善につながりうるが，それが過剰に作用すると，微妙なバランスが崩れ，害反応

therapeutic opportunities. Life Sci.
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ロイドを漸減して退院した . 潰瘍性14) 医薬品・治療研究会，バレニクリンの大腸炎に対しては , メサラジンを開安全性について，ＴＩＰ「正しい治療始 し , そ の 後 の follow-up で , 肝 機と薬の情報」23(6)：65-66,200815)NPOJIP，禁煙を助ける薬剤の評価，『薬能は正常で , 潰瘍性大腸炎も寛を維のチェックは命のチェック』No33：持している .

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16) Parsons LH, Justice JB Jr.

Perfusate

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