中野 知哉

奈良県立医科大学 循環器内科学

Alteration of β-Adrenoceptor Signaling in Left Ventricle of Acute Phase
Takotsubo Syndrome: a Human Study.

臨床医学研究塾記録集

Scientific Reports. 2018; 8(1): 12731.

たこつぼ症候群 (TTS) は精神的・身体的ストレスを誘因として一過性左室壁運動低下が出現する症候群である。発症機序として急激な交感神経系活性過ナリン受容体 ( β-AR) 下流因子の過剰発現と細胞膜移行により、β-AR 脱感作が生じ、心機能が低下する。今回私たちは、急性期 TTS 症例の心筋細胞におけるβ-AR シグナル動態を評価する

亢進の関与が推察されているが、未だことで、発症機序における交感神経系が亢進した慢性心不全では、β- アドレ

結果、急性期 TTS では、慢性心不全不明である。慢性的に交感神経系活性朱 祐珍の関与を検討した。

症例と比較してβ-AR 下流因子が過剰発現し，細胞膜移行も強く認められた。

また、急性期と回復期と比較することでβ-AR 脱感作は一過性であることが示唆された。本研究では、β-AR 脱感作

臨床医学研究のすすめを介したβ-AR シグナル一過性減弱がTTS の壁運動低下を来す一因であることを組織学的に初めて証明した。

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

京都大学大学院医学研究科 社会健康医学系専攻 薬剤疫学分野

Effectiveness and safety of early enteral nutrition for patients who received
targeted temperature management after out-of-hospital cardiac arrest.
Resuscitation. 2019; 135: 191-196.

重症患者においては早期経腸栄養が推奨されているが、心停止蘇生後の体温管理療法施行中の患者についてはほ討を行なった。

傾向スコアマッチングにより交絡因子を調整したところ、早期群と対照群

中でも早期経腸栄養は安全に行なえ、
特に低栄養患者では死亡率を低下させとんど報告がない。今回、私たちは DPCで 30 日死亡率や肺炎などの合併症発生る可能性が示唆された。

管理療法を受けた成人患者における早ループでは早期群で有意に 30 日死亡率の集中治療管理において有用なエビデデータを用いて、心停止蘇生後に体温期経腸栄養の効果と安全性について検割合に有意差はなく、BMI<18.5 のサブグが低かった。これにより、体温管理療法

本研究は、今後の心停止蘇生後患者ンスの一つとなることが期待される。

若き臨床医学研究者たちへ
中尾一和

臨床医学研究塾 理事長
京都大学名誉教授
認定 NPO法人 日本ホルモンステーション 理事長

臨床医学研究塾 代表
住友病院 名誉院長・最高顧問さんへのアプローチの多様さをを学びました。患松澤佑次

臨床医学研究塾は10回を数えます。近年、臨床医学研究を日本の創薬は世界に誇れないと考えましとりまく環境はたいへんきびしいものでしたが、この研究塾のた。当時、臨床研究の重要性を発信する10年間を振り返りますと、発足時の期待どおり、臨床に根差しためになにができるのかを、東京から京都て病気のメカニズム解明にフォーカスする、すばらしい研究がへと向かう新幹線の中で中尾先生と語り数多く発表されました。

合って生まれたのがこの臨床医学研究塾なのです。

10年前、医学の中心は基礎研究で、創薬の分野で「臨床研幸いにして、興和創薬株式会社のご後援をいただけることに究」といえば、「薬の評価をする」という医学用語だと誤解されなり、この研究塾を続けることができました。来年度以降、規模ていました。私たちは、医学研究の原点は症例の分析から得は小さくなるかもしれませんが、若いみなさんがすばらしい研究た疑問を解明する臨床研究にあることを再認識しなければ、を発表してくださることを期待して、これからも邁進いたします。

新しい10年にむけてこの10年間、本臨床医学研究塾に、さまざまな分野の臨床研究の先生方にご参画いただき、患者

京都大学名誉教授
日本学士院 院長

井村裕夫

者さんから学ぶことの大切さとその姿勢を、次の松澤教授と中尾教授が創設されたこいっぽう日本では、制度改正により臨床研修期間が世代にも受け継いでいただきたいと思います。の臨床医学研究塾が10回の節目を迎えたいへん長くなりました。これでは、研究する時間がなられましたことをお祝い申し上げます。

くなるばかりか、研究への興味を失うことにもなりかね研究塾設立の話を聞いたときに思い浮かません。若手に臨床研究の醍醐味を理解してもらう機

んだのは、「臨床医学研究者」ということばで会をつくることは大きな課題です。このままでは、日本です。アメリカではすでに100年ほど前から使われていて、も臨床医学研究者が「絶滅危惧種」になりかねません。

1979年にデューク大学のジェームズ・ワインガーデン博

最近発表されたアメリカの論文には、「臨床医学研士が講演の冒頭に、「臨床医学研究者は絶滅危惧種で究者は絶滅危惧種ではあるが、まだ絶滅していない」とある」とおっしゃいました。たしかに、アメリカでは医学博書いてありました。この臨床医学研究塾がさらに発展士（MD）を取得した医師が研究者になるのはきわめてますることが、日本の臨床医学研究者の絶滅を防ぐ重要れなことでした。それは現在も同じではないでしょうか。

な方法のひとつであると思います。

「第 10 回臨床医学研究塾」
を 2019 年 10 月26日（土）

教育講演が行なわれました。井村名誉顧問からの祝に京都大学医学部芝蘭会館で開催しました。10 年の辞ののち、CIA（Clinical Investigator Award）の受節目を迎える今回は、中尾理事長と松澤代表による賞者 5 名の発表と受賞講演を行ないました。

今後の活動は、われわれの努力にかかっています。来年度は、新しい10年のスタートにあたります。若い人たちはぜひ、研究マインドを持ち続けながら、臨床活動に励んでいただきたいものです。
あらためて、興和創薬株式会社の長年のご支援に心から感謝いたします。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤佑次研究塾代表と中尾一和研究塾理事長から授与された第1１回 臨床医学研究塾 開催のご案内
日時：2020年 10月31日（土）13：00～17：20 場所：京都

参加および研究助成の応募締め切り：2020年 7月31日（金）●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2020年3月1日

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開催にあたり臨床医学研究のすすめ

臨床医学研究のすすめ

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第10回 臨床医学研究塾 開催レポート
2019年10月26日（土） 京都大学医学部芝蘭会館にて

臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業

特別講演 1

トランスレーション科学の勧めの一環として、「Clinical Investigator Award」の授認定 NPO 法人 日本ホルモンステーション 理事長

主な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床

臨床医学研究塾 理事長 京都大学名誉教授
人類の平均寿命はどんどん延びています。
近年のデータから算出すると、平均寿命は100

中尾一和

学的な原理を理解することです。基礎研究と臨床研究のあいだをつなぐ臨床医学研究者の活躍する分野です。

年ではなく120 年に成り得るというのが私の考え

そんなトランスレーション科学では、「科学的ではないように見2045年にはシンギュラリティを迎えます。
これは、です。

えるが、非常に科学的な経験に直面すること」があります。たとえ生物として人間の思考と存在が、自ら作り出したテクノロジーと融合す

ば、私の専門のレプチンの応用を例に挙げますと、脂肪萎縮症はる臨界点のことで、一説には AI 、ナノテクノロジー、ロボット工学の進先天性全身性、家族性部分性、後天性全身性、後天性部分性の歩によって、人間は死ななくなる可能性も指摘されています。

4 つに分類されますが、これらの典型例にレプチンを投与すると、これからの近未来、加速度的な医学・科学の進歩が期待されて後天性部分性の患者さんだけが糖尿病になり難いことを発見しいます。このような時代に生きる私たちは、「トランスレーション科ました。脂肪の蓄積部位の問題なのか、別の要素に起因するの学：発見を臨床応用する科学」
を重視すべきではないでしょうか。

かはわかりませんが、このように、トランスレーション研究の過程20 世紀における臨床医学と基礎医学の進歩は著しく、それぞれに深みと幅を拡げ、一方を研究するだけでも精一杯であるようなで新たな真実に遭遇することもあります。

20 年前のレプチン治療のたった一人の患者さんの例でもう一つは、展開を見せています。ともすれば基礎と臨床とが乖離しそうな状

すが、後天性全身性脂肪萎縮症の患者さんにレプチンを投与したと況のなか、両者をつなぐ「臨床医学研究者 ; Physician-Scientist」の1週間以内に血糖値が正常化し、ピーク値が 300mg/dlあったころ、存在が必要不可欠になると考えています。とはいえ、その双方性GT T が 3 か月後には正常化し、グリコヘモグロビンの数値も10はたいへんむずかしく、1997年にアメリカのジョーゼ（Bidirectionality）パーセントから4.4 パーセントまで減少しました。この一例におけるレフ・ゴールドスタインは「臨床医学研究者は絶滅の種族」と警鐘をプチンの劇的な効果を見ただけで、われわれはレプチンの臨床応用鳴らしました。同じ状況が 20 年後の現在、日本でも起こっています。
トランスレーションとは、基礎研究から疫学研究までの幅広の可能性を確信しました。
これは「科学」
ではなく、「直観」です。このよい発見を臨床に応用することです。トランスレーション科学とは、臨床医学研究塾に参加している若手研究者のみなさんには、そのトランスレーションの各段階で経験した臨床的、あるいは科是非とも臨床医学研究者をめざされることを勧めたいと思います。

臨床研究から得られた達成感
臨床医学研究塾 代表 住友病院 名誉院長・最高顧問
私はもともとリン脂質代謝の研究から松澤佑次は臨床をベースに研究をつづけたからこそ勝ち得た結果でした。

スタートしたのですが、コモン・ディジーズ

高度肥満を分析されていた故石川勝憲先生（大阪大学）のもとでに関心をもち、山本章先生のもとでコレステ

CT スキャンによる脂「脂肪組織の蓄積」について研究したときには、ロール高脂血症を研究しました。HDL の測定を肪の分析法を開発しました。脂肪のつき方にバリエーションがある

臨床応用し、世界で初めて低 HDL コレステロールが動脈硬化のことを発見したほか、内臓脂肪の蓄積と糖尿病発症や心血管リスク要因になることを実証したのが山本先生で、それを私が 1976 年

数とにみごとな比例関係があることを見つけました。これにより、内に国際学会で発表した直後に、イギリスから論文が発表され、く臓脂肪こそがさまざまな疾患と関係していることがわかりました。

やしい思いをしたものでした。
あるとき、HDL 欠損症と同じ症状がある患者を検査すると、通2005 年には新たな疾患概念としてメタボリックシンドロームを提唱しました。ウエストサイズという極めて身近な指標を基準にし常の 4～5 倍の量の HDL コレステロールが検出され、予想外の結たため、「ウエスト騒動」も起こりましたが、おかげでメタボリックシ果に驚きました。HDL からLDL にコレステロールを運ぶ CETP の欠ンドロームは、一気に世間に広まりました。くわえて、脂肪細胞は損症だとわかりました。さらに分析した結果、HDL コレステロールエネルギーを蓄えるだけでなく、生理活性物資を分泌する内分泌のレベルに比例して動脈硬化の発症が多いことが判明し、学会発細胞であることが確認されました。

表しましたが、HDL が多いほど抗動脈硬化作用があると解釈して「内臓脂肪型肥われわれのチームが CT で分析した結果から、いた欧米の研究者からは、またもや徹底的に批判されました。

満」の危険性を指摘したのは1983 年のことです。脂肪細胞の機HDLコレステロールの上昇を目的にアメリカのファイザー製薬は、1995 年の adiponectin の発見などを経て、30能が明らかになり、CETP阻害剤を開発していました。
私たちはこの治療法に反対でした。

年以上たってようやく私たちの主張が認められ、グローバル・コ

ファイザー製薬はスタチンと組み合わせて新薬をつくろうと考えてンセンサスになりつつあります。

いたのですが、私たちのデータを見て開発を中止しました。ほかにも研究活動は、ぶれずに主張しつづけることが重要です。若いみ名だたる大手製薬会社がことごとく失敗に終わり、われわれの研究なさんも、欧米の権威ある科学雑誌に倣うばかりでなく、自らのこれを無視して失敗したこの一件は『Forbes』の記事になりました。

研究を貫くマインドをもちつづけてください。

臨床医学研究のすすめ

与を年度に 1 回行なっています。助成の対象となるへの橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請条

内田 雄一郎件は、会員施設の各理事から推薦を受けた、40 歳未満（毎年 7 月31日時点）の研究者 1 名です。
厳正な審査の結果、2019 年度の受賞者は下記の 5名（五十音順）に決定しました。
なお、CIAに選ばれなかった申請者 10 名にも、今後の活躍を期待し、研究奨励賞が贈られました。

京都大学大学院医学系研究科 肝胆膵移植外科

Clinical and experimental studies of intraperitoneal lipolysis andthe development of clinically relevant pancreatic fistula after pancreatic surgery.
BJS 2019; 106: 616–625
膵液瘻は腹腔内膵液漏出に起因する膵臓術後の重大な合併症である。術後膵

本研究では膵術後患者の腹腔内脂肪認められた一方で、脂肪分解酵素阻害な患者では CR-POPF が高率に発生し、正常ラット腹腔内に遊離脂肪酸を投与す分解を評価した結果、脂肪分解が高度剤によりこの重症化が抑制された。
また、

液漏出には臨床的に無害な Biochemicalleak と有害な CR-POPF の 2 つの病態があり、内臓性肥満が CR-POPF の危険因子内臓脂肪量が多いことが認められた。膵

ることのみで、膵液瘻と同様の病態が惹内への中性脂肪投与を行なうと脂肪分解による遊離脂肪酸産生は膵液瘻の増ニズムは不明であった。

漏出の増悪など膵液瘻病態の重症化がであることが示されてきたが、そのメカ

液瘻モデルラットを用いた実験で、腹腔解により遊離脂肪酸が産生され、膵液起された。本研究により、腹腔内脂肪分悪因子であることが明らかとなった。

うな症例との出会いはトランスレーション科学の醍醐味です。

特別講演 222019年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者

山内 一郎 京都大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌・栄養内科学
Incidence, features, and prognosis of immune-related adverse events
involving the thyroid gland induced by nivolumab.
PLoS One. 2019;14(5):e0216954.
免疫チェックポイント阻害薬は、癌免疫応答の増強を介して抗腫瘍効果を発揮する新しい機序の薬剤である。その特有の有害事象は内分泌臓器に多く、もっとも普及している抗 PD-1 抗体

では甲状腺機能異常（甲状腺 irAE）の頻度が高い。今回私たちは、その臨床像

岡田 健志を明らかにするため抗 PD-1 抗体の 1 つ

腺 irAE を発症した群では生存期間が長であるニボルマブによる治療を受けたく、この相関は肺癌ではみられたが、悪発症頻度、好発時期などの疫学に関エビデンスを創出することができた。

症例を後ろ向きに解析した。

性黒色腫ではみられないという重要なわる知見を得た一方で、発症予測因子これにより、甲状腺 irAE の発症リスク甲状腺集積を同定した。さらには、甲状る可能性も示された。

として治療開始前の FDG-PET におけるが抗 PD-1 抗体の奏功予測マーカーとな

大阪大学大学院医学系研究科 総合地域医療学寄附講座 / 循環器内科学

Particle number analysis of lipoprotein subclasses by gel permeation HPLC
in patients with cholesteryl ester transfer protein deficiency.
PLoS One. 2018;13: e0190875.

コレステリルエステル転送蛋白（CETP）

欠 損 症 では 著 明 な 高 HDL-C 血 症と低LDL-C 血症を示すが、必ずしも動脈硬化中、小）、LDL4 分画（大、中、小、極小）、HDL5 分画（極大、大、中、小、極小）に分画し、各分画の粒子数を算出した。

大、大 HDL の粒子数が著明に多かったが、抗動脈硬化作用が強い小、極小 HDLの粒子数は有意に少なかった。本研究

その結果、LDL 分画では、CETP 欠損症

により、血清 HDL-C、LDL-C 値だけでは反濾過 HPLC 法と『球状粒子モデル』を用いは少なかったが、動脈硬化惹起的であ白の動脈硬化惹起的な特性が示された。

人の血清リポ蛋白を、VLDL3 分画（大、HDL 分画では、CETP 欠損症において、極は抑制されていない。本研究では、ゲルて、CETP ホモ欠損症患者 9 人と健常者 9

では健常者に比し、大、中 LDL の粒子数る極小 LDL の粒子数は有意に多かった。

映できない、CETP 欠損症におけるリポ蛋

臨床医学研究のすすめ

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