Title

基調講演

Journal

歯科学報, 116(4): 251‑267

URL

http://hdl.handle.net/10130/4069

Right

Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College,
Available from http://ir.tdc.ac.jp/

２５１

平成２７年度東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ
基調講演

口腔科学研究の現状と将来：顎骨疾患の集学的研究拠点形成の重要性山口 朗
東京歯科大学口腔科学研究センター

ろう。この目標を達成するために，歯学領域から日はじめに我が国の歯学は，１９０６年に医師法，歯科医師法が

本学術会議の大型研究計画マスタープラン２０１４１）に別々に制定されて以来，独自の歯科医学・歯科医療「口腔疾患グローバル研究拠点の形成」（提案者：を構築し，現在までに２９の歯科大学・歯学部が設立山口されている。そして，すべての歯科大学・歯学部にの学術領域から２０７計画の応募があり，その中から基礎系分野（講座）が設置されており，歯学部出身教「諸観点から速やかに実施すべき学術大型研究計画

員の配置が多数みられ，基礎医学・歯学に立脚したであり，科学者コミュニティの立場からの，総合的研究制度が普及しており，歯学研究のできる歯科医推進による我が国の学術の強化のための具体的な提朗）を応募した。本申請には，我が国の全て師（医学における Physician Scientist）が多数育成さ案」として２７計画が重点大型研究計画として選定されてきた。さらに，我が国の歯学界は先端的ライフれ，「口腔疾患グローバル研究拠点の形成」はそのサイエンスやマテリアルサイエンス分野で活躍して中に選ばれた。しかし，具体的な予算化がされないる多くの研究者を輩出するとともに，歯学以外かかったために，現在，マスタープラン２０１７に歯学領らの優れた研究者の参画も加えて，幅の広い歯科医

域から「口腔科学研究拠点の形成−未来医療をめざ

学研究を展開するに至っている。一方，欧米におけす口腔科学−」（提案者：東京医科歯 科 大 学 副 学

る歯科大学・歯学部では基礎系分野が少なく，その長・理事田上順次教授）を申請中で，本学も拠点大

教員も歯学部の出身者でない PhD が多いため，歯学の一つとして参画している。このような all Japan

学研究に関わる歯科医師は我が国に比べて極めて少体制の大型研究計画を推進するには，各歯科大学・ないといえる。つまり，我が国の歯科医学はライフ歯学部が特徴ある先端的で独自性のある研究を推進

サイエンスやマテリアルサイエンスの知識・技術をすることが重要である。

応用した先端的歯科医学を構築するのに極めて有利

以上のような背景を基盤として，本稿ではまずな環境を保持しており，このような土壌が，我が国「我が国における歯科医学の現状と将来」についての歯科医学の「研究水準」を欧米・アジア諸国より述べ，今後，東京歯科大学の独自性を打ち出し，他

高いレベルに維持していると考えられるが，その実大学と区別化するための一つの方策として推進して態はこれまでに詳細に解析されていない。

いる顎骨疾患プロジェクトについて述べる。

我が国では，近年，歯科医師の資質や歯学の研究

１．我が国の歯科医学の現状と将来水準の低下が危惧され，国民からもさらに質の高い

我が国の歯学界は，医学・薬学・工学・理学など

歯科医療の提供が望まれている。このような状況かとの連携を維持して幅広い知識・技術を基盤としたら脱却して，さらに良質な歯科医療を国民に提供す

歯科医学を構築し，国民の歯科医療に貢献するととるためには，歯学界の重要かつ喫緊の課題に取組む

もに，質の高い多くの学術的情報を世界に発信して研究拠点を形成して，世界をリードする歯科医学・

きた。我が国の歯学における基礎研究では，歴史的歯科医療を構築する必要がある。これを具現化するに，歯・骨などの硬組織研究，齲蝕・歯周病の病原ためには，大学の垣根を越えて all Japan 体制での菌の研究，咀嚼・味覚・疼痛の生理学的研究，歯科研究チームを構築することが一つの重要な方策であ

材料の工学的研究などが盛んで，最近では骨代謝の― 1 ―東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

２５２制御機構，味覚の生理機構，新たな歯の再生技術な我が国の「研究水準」は，基礎歯科医学及び臨床どの研究成果がライフサイエンスのトップジャーナ

歯科医学の多くの分野で他国に比べて高いと評価さ

ルに報告され，これらの研究は世界をリードする研れた。特に，「骨代謝」「味覚」「歯の再生」「唾液腺」

究分野として注目されている。また，臨床研究でも「免疫・感染」などの領域は，CELL，NATURE，多くの研究成果が世界に発信されているが，その中SCIENCE 誌などに研究成果を発表し，世界をリーでも我が国で独自に開発された齲蝕感知液，根管長ドしている点，臨床に根ざした基礎研究は世界的に測定器，歯科用接着レジンなどが，現在，世界の歯優れている点，歯科医学のトップジャーナルである科医療で広く用いられていることは特記に値する。

Journal of Dental Research への論文掲載数は米国

一方，近年，我が国の歯学界では，歯科医師の資質に次いで２位で，ヨーロッパ・アジア諸国を大きく低下，研究水準の低下，国際競争力・指導力の低下

上回っている点などが高く評価された。この結果などが懸念されている。このような状況を打破するは，我が国では，歯学研究のできる歯科医師を多数ためには，まず国内外の歯科医学の水準や研究開発育成してきたことと，歯学以外からの優れた研究者の動向を比較し，今後の歯科医学研究の方向性を的も加えて独自の歯科医学研究を展開してきたことに確に捉えておく必要がある。そのため，日本学術会

起因する点が大きい。そして，このような土壌は，

議歯学委員会が中心となって，我が国の第一線の歯

今後も我が国の歯科医学の研究水準を欧米・アジア学研究者を結集し，「我が国における歯科医学の現諸国より高いレベルに維持するのに必要である。

状と国際比較」に関する調査を行い，その結果を日

２）技術開発水準，産業技術力

本学術会議報告「我が国における歯科医学の現状と「技術開発水準」，「産業技術力」が進んでいる分

国際比較２０１３」として公表した２）。

野もあるが，全般的に欧米に比べるとやや遅れてい本報告では，我が国の基礎歯科医学（９分野）と臨ると評価された。今後，基礎歯科医学と臨床歯科医

床歯科医学（１３分野）に関して，米国，欧州，中国，学の連携研究や産学連携研究をさらに強力に推進す韓国，その他のアジア諸国における「研究水準」，「技る体制を構築する必要性が指摘された。「技術開発

術開発水準」，「産業技術力」を比較し，以下のよう水準」，「産業技術力」を欧米レベルあるいはそれ以な結果を得た（図１）。

上のレベルに上昇させるには，従来の個別的な研究

１）研究水準開発から，統合的・総合的な研究開発を推進できる

図１ 「我が国における歯科医学の現状と国際比較２０１３」のまとめ
文献２より抜粋
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体制に変える必要があり，歯学研究拠点を創成しall Japan 体制で結集して，世界をリードする統合て，all Japan で歯科界の喫緊の研究課題の解決に的な歯学研究拠点を構築するのが一つの方策であろ取組むことが重要である。

う。つまり，各歯学部・歯科大学における研究の区

３）アジア諸国との比較別化が重視される時期が来ている。

中国および韓国では，歯学部出身の基礎歯科医学

２．顎骨疾患研究プロジェクト「顎骨疾患の集学的研究拠点形成」

研究者は我が国に比べると少なく，「研究水準」も低い傾向がみられたが，近年，欧米で優れた基礎歯

１）本プロジェクトの歴史的背景と本学における位置づけ

科医学研究，生命科学研究に従事した歯学研究者が帰国し，母国で活躍していることから研究水準が上東京歯科大学は１８９０年に高山紀齋により高山歯科

昇することが予想される。また，中国では急激な経医学院として創立され，血脇守之助，野口英世，奥済発展と国家的な科学技術振興政策によって，急速

村鶴吉，佐藤運雄，花澤に「技術開発水準」が上昇すると考えられ，我が国と世に送り出し，現在までに多くの優れた研究業績との差がしだいに縮小していく可能性が高い。アジを国内外に発信し，歯学界の発展に寄与してきた。

アの他の国では，研究水準は未だ低く基盤整備の段

その後，本学が歯・硬組織疾患研究で我が国のパイ階であるが，将来的には更なる水準の向上が予想さオニアとして貢献してきたことは本プロジェクト立

れ，それとともに技術開発力の上昇が見込まれる。

案の歴史的基盤として重要である。

鼎らの優れた人材を次々

以上の内容が国際比較の要点であるが，重要な問

本学は平成８年度に大学院を基盤としたプロジェ

題点として，米国では歯学研究の司令塔役を担う

クト研究計画「口腔機能による生体制御機構の解National Institute of Dental Research（NIDCR）
が明」を，文部省（現文部科学省）
私立大学ハイテク・

National Institutes of Health（NIH）に設置され，高リサーチ・センター整備事業に初めて応募し，そのい「研究水準」「技術開発水準」「産業技術力」を基

結果，本学が歯科大学として唯一選定された。それ盤とした統合的歯学研究を推進しているが，我が国を機に，口腔領域の構造，機能及び疾患とその治療では各研究室，各大学による個別的研究が中心とに関する先端的，かつ総合的研究の推進により，学なっていることが指摘された。そのため，NIDCR

術研究水準の向上を図り，歯科医学の進歩，発展にの模倣ではなく，我が国の歯科医学の実情に適した寄与することを目的として口腔科学研究センター

システムと機能を担う歯科医学研究拠点を設置し，（口科研）を設立した。その後，私立大学ハイテク・

優れた歯学研究者を結集した all Japan 体制で歯学

リサーチ・センター整備事業などの補助により，多界の喫緊の課題の解決に取組む統合的歯学研究を早くの研究実績を積み重ねてきた。このような文部科

急に開始し，世界をリードする歯科医学・歯科医療学省からの研究費の補助による研究の推進によりを確立することが急務であることも提言された。こ「口腔科学研究センター」は東京歯科大学の研究にのような歯学研究拠点の創成により，優れた歯科医

おける各講座間の「壁」を打破して，全学的に集学師の研究離れを防ぎ，レベルの高い歯学研究者を多的な研究を推進するのに適した施設として発展して数輩出し，高い「研究水準」，「技術開発水準」，「産きた。さらに，本学では「がんプロフェッショナル

業技術力」を基盤とした統合的歯科医学研究の推進

養成プラン」（平成１９〜２３年度）に歯科大学として唯や国際競争力・指導力の強化などが期待でき，我が一採択され，「口腔がん専門医養成コース」を設

国の歯科医学・歯科医療の水準を総合的に向上さ置・推進してきた。また，「がんプロフェッショナ

せ，我が国が世界の歯科医学をリードする基盤を構ル養成基盤推進プラン」（平成２４〜２８年度）にも採択

築する契機となることも述べられた。

され，口腔がん治療専門医の育成とがん患者の口腔以上のような目的を達成するためには，我が国のケア・がん治療支持療法の開発を推進しており，現歯学研究レベルをボトムアップするとともに，各歯

在では口腔科学研究センターとともに水道橋病院，

科大学・歯学部が特徴となる研究を推進し，そのな

千葉病院，市川総合病院を含めた全学的な研究・臨かで独創的かつ優れた研究を大学の垣根を超えて床体制が構築されている。

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東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

近年，国公立を問わず大学の研究は学長のリーでは骨吸収抑制剤であるビスフォスフォネート投与

ダーシップの下で推進することが文部科学省から要などによる薬剤関連顎骨壊死（Medication Related

求されている。私立大学に対しては，今年度から

４）
Osteonecrosis of the Jaw : MRONJ）
も注目されて「私立大学研究ブランディング事業」として文部科いる。さらに，口腔癌，歯原性嚢胞・腫瘍やいわゆ

学省で研究に関する予算が組まれているが，その条る顎変形症も顎骨に影響を及すので広い意味で顎骨件として「学長のリーダーシップの下，優先課題と疾患と捉えることができる。疾患の種類にも依存す

して全学的な独自性を大きく打ち出す研究に取り組るが，顎骨疾患が発症すると摂食・嚥下障害，咀嚼む私立大学に対して，施設費，装置費，設備補と経機能不全，言語障害などが惹起され，それらはオー

常費を一体的に支援」ということが明記されている

ラルフレイル（口腔機能の脆弱）を誘導し，さらに口（ブランディング：ブランドを構築するための組織腔だけではなく誤嚥性肺炎，消化器障害だけではな

的かつ長期的な取り組み）。本学では，このようなく糖尿病，心・血管障害，記憶障害，認知症などの現状を鑑み，顎骨疾患プロジェクト「顎骨疾患の集全身性疾患の誘因ともなる。つまり，顎骨疾患は口学的研究拠点形成」を東京歯科大学における「研究腔だけではなく，全身の健康維持にも重要な役割をブランディング事業」として推進することに決定し担っている。そのため，顎骨疾患の集学的研究開発

た。

拠点の形成により，顎骨疾患の先端的病態解析と予２）顎骨疾患研究の重要性（図２）防・治療法を開発することは，超高齢化社会を迎え

顎骨は，咀嚼・嚥下，発音，呼吸，感覚，審美なている我が国を健康長寿国へと展開させるために重どの口腔機能を維持するのに必須な組織・臓器で，要かつ喫緊の研究プロジェクトといえる。本プロ

その機能により，人々は食べる，話す，味わう，笑ジェクトで対象とする顎骨疾患は，口腔癌，歯原性うなどの楽しみを得て，生きる意欲や QOL の向上

嚢胞・腫瘍，顎変形症や種々の遺伝性顎骨疾患などにも繋がる。

である。

教科書的には顎骨疾患は，遺伝性疾患（骨形成不３）国内外における顎骨疾患研究拠点の現状

全症，鎖骨頭蓋異形成症など），顎骨の萎縮と吸収

米国では NIDCR に Craniofacial Anomailes and性疾患，原因不明の顎骨病変（Paget 骨病など），顎Regeneration Section や Craniofacial and Skeletal

骨の骨折，ビタミン欠乏と過剰，内分泌障害，非特Diseases Branch が設置され，臨床的，基礎的な研３）

異性顎骨炎，特異性顎骨炎などに分類され ，近年

図２究が行われている。また，米国では University Cali-

顎骨疾患研究の重要性
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fornia San Francisco（UCSF），Massachusetts Gen-

３D プ リ ン タ を 駆 使 し た Fabrication Laboratoryeral Hospital（MGH），英国では Guyʼs Hospital など（FabLab）の２つを基軸的手技として研究を推進すの多くの病院に Craniofacial Center などが設置さ

る（図３）
。

れている。しかし，これらの施設で顎骨疾患に関し⑴

顎骨疾患特異的 iPS 細胞を用いた研究て基礎・臨床の融合型の研究チームを構築して研究

２０１２年のノーベル生理学・医学賞を受賞した山中を推進している施設はほとんどない。国内でも多く

伸弥博士らが開発した iPS 細胞（人工多能性幹細胞）の大学に頭蓋顔面疾患センターなどが設置されていは，患者さんから疾患特異的な iPS 細胞を樹立する

るが，実質的な医学部・歯学部連携のチーム医療はことにより，個々の疾患の詳細な病態解析や標的治十分に推進されていないのが現状である。また，こ療分子の探索などを可能とした。また，近年の分子れらの施設では治療法の連携が主で，種々の顎骨疾

生物学の進歩に伴い多くの骨系統疾患（遺伝性骨疾

患の病態解析を含む基礎的な研究を実践している所

患）の病因が遺伝子レベルで明らかにされている。

は少ない。このように顎骨疾患の病態解析を基盤と

例えば，鎖骨頭蓋異形成症では RUNX2 遺伝子の変して予防・治療法開発の集学的研究拠点は未だ国内

異が５，６），線維性骨異形成症や McCune-Albright 症

外で設置されていない。

候群では GNAS 遺伝子の変異で発症することが明４）顎骨疾患の病態解析と診断／治療法の開発

らかにされており７），ゲノム解析は骨系統疾患の病

骨疾患のすぐれた診断／治療法を開発するために因を解明するのに大きな貢献をしてきた。しかし，は，各疾患の成因や病態を十分に理解しておく必要

ゲノム解析だけでは病態の解明や治療標的を探索すがある。近年，細胞生物学・分子生物学や情報技術るのに限界があるために，疾患特異的 iPS 細胞の利を応用した医療工学などが急速に進展し，それに伴用が有効である。そのため，骨系統疾患の病態解析

い整形外科領域では種々の骨疾患の病因／病態の解や治療の標的分子を探索するには疾患特異的 iPS 細析や新たな治療法の開発が行われている。しかし，胞を用いた研究が非常に重要であるが，顎骨疾患に

顎骨疾患に関しては病因／病態解析や新たな治療法

関しては疾患特異的 iPS 細胞を用いた病態解析は未の開発が立ち遅れている。この点を克服するため

だに報告されていない。

に，本プロジェクトでは，細胞生物学・分子生物学

本学生化学教室の東を基盤とした疾患特異的 iPS 細胞とデジタル情報／

図３

俊文教授らは，鎖骨頭蓋異形成症と類母斑基底細胞癌症候群（Gorlin 症候群）患

顎骨疾患の病態解析と診断／治療法の開発
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東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

者から各々の疾患特異的 iPS 細胞の樹立に成功し，められている１０）。我が国では，医療系 FabLab は歯

彼らがすでに報告したヒト iPS 細胞を効率よく骨学界だけではなく医学界でも確立されていない。本８）芽細胞へ誘導する培養法 などを用いてこれらの疾学では，学長のリーダーシップの下で，基礎・臨床

患の病態解析を行っている。その他に，McCune-の若手研究者が中心となって平成２５年度私立大学等

Albright 症候群，口唇口蓋裂などの症例からの疾研究設備整備費等補助金を申請し，その補助により患特異的 iPS 細胞の樹立にチャレンジしている。現

平成２５年に３D プリンタをはじめとするデジタル

在までに顎骨疾患の疾患特異的 iPS 細胞を用いた病ツールを整備した我が国初めての医療系ファブラボ

態解析の研究は報告されていないので，今後本学でである「ファブラボ TDC」を設立して，さらなる

種々の顎骨疾患の特異的な iPS 細胞を樹立し，各疾充実をめざして研究を推進している（http : //www.

患の詳細な病態解析により，ゲノム解析では得られslideshare.net/jadt/no１８­４０９５２６０７）。実際，本学でない新たな情報を発信することが可能となるであろも下顎臼歯部癒合歯の外形や歯髄啌の形態を３D プ

う。現在までに顎骨疾患の疾患特異的 iPS 細胞を用リンタで解析した症例が報告されており，この情報

いた病態解析の研究は報告されておらず，世界的には治療計画だけではなく患者さんへの説明にも有効

みてもこれだけ多くの顎骨疾患 iPS 細胞を有していであったと述べられている１１）。

る大学はない。今後，さらに種々の顎骨疾患特異的「ファブラボ TDC」を駆使することにより，種々

iPS 細胞を樹立し，「遺伝子→細胞→組織」
レベルでの顎骨疾患の３次元的病態解析，顎骨の手術支援，の先端的病態解析により，ゲノム解析では得られな

顎顔面補綴物（エピテーゼ）
作製，手術後の治療効果

い新たな情報を発信することが可能となる。また，のシミュレーションなどがより高精度かつ効率的に疾患特異的 iPS 細胞は，疾患の治療標的分子の探索

実施できます。さらに，本プロジェクトにおけるにも利用されている。実際，我が国でも京都大学 iPS「iPS 細胞研究」と「ファブラボ TDC」のコラボ

研究所の妻木範行教授らは骨系統疾患である軟骨無レーションにより，顎骨切除部に適合する人工骨に形成症患者より疾患特異的 iPS 細胞を樹立し，それ患者さんの iPS 細胞を添加したものを術前に作製しらを用いてスタチンが同疾患の病態回復に有効であておき，それを顎骨再建部に移植することで，より９）ることを明らかにした 。そのため，
本プロジェクト

効率的で安全な顎骨再建術を開発することも可能とでは顎骨疾患特異的 iPS 細胞を用いて各疾患の先端なる。

的病態解析と治療標的分子を探索することがプロ

従来，骨疾患の解析は骨の形や量を中心として行

ジェクトの一つの軸となる。なお，iPS 細胞に関すわれていたが，最近では，各疾患の「骨質」を理解

る詳細は東俊文教授の項目を参照。

することが極めて重要と考えられており，骨粗鬆症

⑵ 「ファブラボ TDC」を駆使した研究などでは「骨量」と「骨質」の解析が病態を理解す

FabLab の「Fab」と は「Fabrication（も の づ くるのに必須となっている。しかし，顎骨疾患では現り）」と「Fabulous（素晴らしい）」という２つの意

在までに「骨質」の解析はほとんど実施されていな

味が込められた造語で，アナログからデジタルまでかったため，本プロジェクトでは，種々の顎骨疾患の様々な機材，特に３D プリンタや切断機などの先の「骨質」を解析するために必須の装置であるＸ線

端工作機械を備えた，誰でも利用できる工房のこと

回折装置を導入し，「ファブラボ TDC」のさらなるで，我が国でも普及しつつある。この波は医療現場機能向上を図る。

にも押し寄せており，患者のデジタル情報を処理し今後，医療系 FabLab を確立することで，種々のて，治療の役に立つ３D データをアウトプットする

顎骨疾患の３次元的病態解析が可能となり，より適

医療系のファブラボがアメリカ，カナダ，ヨーロッ

切な診断が可能となる。さらに，FabLab により顎１０）

パで登場している 。そして，先進機器を駆使した骨切除部に適合する人工骨を術前に作製し，顎骨再オーダメイド医療の試みは，いまや患者１人１人に建への応用や，手術後の治療効果のシミュレーショ

最適な医療を提供するための次世代手法として，アンなどにも応用可能となるであろう。なお，FabLb

メリカ，カナダあるいはヨーロッパで強力に推し進に関する詳細は後藤多津子教授の項目を参照。

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Vol．１１６，No．４（２０１６）

２５７部，アルバータ大学医学部などの国内外の研究機関

５）研究拠点の実施体制（図４）
本プロジェクトは「学長のリーダーシップの下，の研究者や関連企業とも連携研究を推進する。

優先課題として全学的な独自色を大きく打ち出す研本プロジェクトでは，その成果を国内外の学会で究」なので，学長をリーダーとする学内および国内発表するとともに，顎骨疾患に起因するオーラルフ

外の関連研究機関や企業と連携を構築して推進す

レイル（口腔機能の虚弱）の予防と包括的な顎口腔機る。

能回復に貢献し，国民により安全・安心な高度歯科本プロジェクトでは口腔科学研究センターの管理医療を提供します。また，本研究プロジェクトの研

運営を審議する「口腔科学研究センター運営委員

究成果を歯学界および関連地域に発信し，地域医療会」（構成員：学長，副学長，所長，副所長，大学における成果を全国展開して多くの国民へ情報を発院研究科長，研究部長，事務局長）
を最高議決委員信する。

会とする。プロジェクトの円滑な推進を図るために

以上のように，東京歯科大学では全学的な顎骨疾「口腔科学研究センター運営委員会」の下部に「顎患プロジェクト「顎骨疾患の集学的研究拠点形成」

骨疾患プロジェクト実施委員会」を設置し，さらにの推進を通じて研究ブランド力を強化する。

その下で具体的なプロジェウクトの推進を図る「顎６）本プロジェクトにより期待される効果（図４）

骨疾患プロジェクト推進委員会」を設置する。本プ本プロジェクトの推進は，顎骨疾患の病因・病態

ロジェクトには「大学院歯学研究科」「研究部」おを遺伝子・細胞・組織レベルで明らかにし，骨疾患よび「東京歯科大学水道橋病院・市川総合病院・千の理解を深めることにより，優れた若手歯学研究者

葉病院」の３病院も積極的に参画し，「東京歯科大を育成するとともに，歯学領域だけではなく医学領学学会」，「東京歯科大学同窓会」の協力も仰ぎ，東域，細胞生物学・分子生物学領域への波及効果も期

京歯科大学が全学的に取り組む研究プロジェクトと待できる。さらに，本プロジェクトの研究成果は，する。

経験を基盤とした歯科医療から科学的なメカニズム

さらに，本プロジェクトでは，連携交流を締結しを基盤とした歯科医療へのパラダイムシフトを促進ている慶応義塾大学医学部を初めとして，東京大学

し，新たな歯学研究への道を切り開くことを可能と

工学部，京都大学 iPS 細胞研究所，慶応義塾大学理する。また，本プロジェクトで推進する顎骨疾患特工学部，カルフォルニア大学ロサンゼルス校歯学

異的 iPS 細胞研究やファブラボ TDC を駆使した研図４実施体制及び期待される研究成果と波及効果
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２５８

東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

図５

東京歯科大学のブランド力強化

究の成果は，医療産業界を含めた医学領域への波及に直接関連しない研究を進めている優れた研究者がと，その活性化も期待できる。そして，本プロジェいるので，今後，本学の独自性を打ち出す他の研究

クトの推進は，オーラルフレイルの予防と包括的なプロジェクトも推進されることを期待している。

口腔機能回復により，国民により安全・安心な高度謝

辞

歯科医療を提供して，地域歯科医療を含めて歯科医

私は１９７４年に東京歯科大学を卒業し，その後，す学界に貢献する。以上のように「顎骨疾患プロジェ

ぐに本学を離れ，東京医科歯科大学大学院で病理学クト」を東京歯科大学の重要な研究ブランド力としを学び，昭和大学歯学部で研鑽後，長崎大学歯学て推進することにより，多くの国民に生きる意欲・部，東京医科歯科大学歯学部で口腔病理学講座を担

楽しみ・QOL の向上をもたらし，健康長寿国の実

当し，２０１５年４月に口腔科学研究センター客員教授

現に貢献することを可能とする。

として４１年ぶりに本学に戻り，研究を継続する機会おわりにを得た。このような機会を与えてくださった井出吉

極端な表現であるが，医学は「生命」を維持する医療であるのに対して，歯学は摂食，嚥下，発音，信学長を初めとする多くの関係者に改めて深謝申し上げます。

味覚などの機能を回復し，基本的な「生活」を維持する医療といえる。そして，健康長寿社会の実現に

文

は，「生命」と「生活」の維持を両輪とした統合的

１）戸塚靖則，山口

医療の確立が極めて重要である。そのため，国民に究計画−口腔疾患グローバル研究拠点の形成−．

献
朗：歯学分野の展望と大型研

快適な「生活」を提供するためにも，本学の口腔科

学術の動向，６：３９−４１，２０１４．

学研究センターを中心として，集学的に顎骨疾患の（https : //www.jstage.jst.go.jp/article/tits/１９/６/

病態解明と新たな治療法の確立にチェレンジするこ

１９̲６̲３９/̲pdf）とは意義があり，大学のブランド力強化にも繋がる

２）日本学術会議報告「我が国における歯科医学の（図５）。また，我が国の各歯科大学・歯学部は独自

現状と国際比較２０１３」性を大きく打ち出す研究が要求されているので，本（http : //www.scj.go.jp/ja/info/kohyo/pdf/kohyo

プロジェクトはそのような背景にも適合する。本稿­２２­h１３０９０２.pdf）

では，一つの例として本学で推進する顎骨疾患プロ３）口腔病理学Ⅱ（石川梧朗監修），pp．
２６３−３４０，

ジェクトを紹介したが，本学にはこのプロジェクト

永末書店，京都，１９８２．

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歯科学報

４）柴原孝彦，岸本裕充，矢郷Vol．１１６，No．４（２０１６）香，野村武史著・

２５９〈新規プロジェクトの概略説明〉

訳：薬剤・ビスフォスフォネート関連顎骨壊死
MRONJ・BRONJ，ク イ ン テ ッ セ ン ス 出 版，東京，２０１６．

疾患特異的 iPS 細胞の樹立と分子レベルの５）Komori T, Yagi H, Nomura S, Yamaguchi A,

病因・病態解析治療標的分子の探索

Sasaki K, Deguchi K, Shimizu Y, Bronson RT,
Gao YH, Inada M, Sato M, Okamoto R, Kitamura

口腔科学研究センター

Y, Yoshiki S, Kishimoto T : Targeted disruption

生化学講座

of Cbfa１ results in a complete lack of bone

東俊文

formation owing to maturational arrest of osteoblasts. Cell， ８９：７５５−６７４，１９９７．

１．はじめに６）Mundlos S, Otto F, Mundlos C, Mulliken JB,

特定の遺伝子変異をもとに起こる先天性疾患は大Aylsworth AS, Albright S, Lindhout D, Cole

変稀な疾患であることが多く数万人から数十万人にWG, Henn W, Knoll JH, Owen MJ, Mertelsmann

一人の確立でしか生じないこと場合もあります。稀R, Zabel BU, Olsen BR : Mutations involving theであるということは，疾患原因遺伝子の働きが重要

transcription factor CBFA１ cause cleidocranial

であることの裏返しとも言えます。したがって，希dysplasia. Cell, ８９：７７３−７７９，１９９７．

少な遺伝性疾患の解明は正常な機能の維持に必要な７）Rao VV, Schnittger S, Hansmann I : G pro-

情報を提供することにも繋がることになりますが，

tein Gs alpha（GNAS １）, the probable candidate

実際多くの先天性疾患の知見が治療へ応用されてきgene for Albright hereditary osteodystrophy, isております。
本編では口腔科学研究センターの山口

assigned to human chromosome ２０q１２−q１３．
２．

朗教授が

Genomics, １０：２５７−２６１，１９９１．

主導する東京歯科大学顎骨研究プロジェクトの研究

８）Ochiai-Shino H, Kato H, Sawada T, Onodera S,

テーマの１つとして，先天性疾患特異的 iPS 細胞研

Saito A, Takato T, Shibahara T, Muramatsu T,

究を計画しましたのでその内容と展望について述べ

Azuma T : A novel strategy for enrichment andます。

isolation of osteoprogenitor cells from induced

２．疾患特異的万能細胞としての疾患特異的 iPS

pluripotent stem cells based on surface marker

細胞

combination. PLoS One, ９：e９９５３４，２０１４．

『遺伝子レベル』!『細胞レベル』!『組織レベル』

９）Yamashita A, Morioka M, Kishi H, Kimura T,の病態メカニズム解明を目指す

Yahara Y, Okada M, Fujita K, Sawai H, Ikegawa

多細胞生物は，受精卵という状態から，多くの多S, Tsumaki N : Statin treatment rescues FGFR

能性幹細胞の集合体である『胚』といわれる状態に

３ skeletal dysplasia phenotypes. Nature, ５１３：発生していきます。この多能性幹細胞は，各々１個

５０７−５０１１，２０１４．

の細胞すべてからすべての組織，臓器への分化する

智．カナダ・ミゼリコルディア病院 iRSN能力があります。この万能細胞は『胚』から採取・およびアルバータ大学工学部での留学を終えて．

培養することが可能となり，いわゆる ES 細胞（胚歯科学報，１１３：５７７−５８１，２０１３．

性幹細胞）として学術研究に利用されてきました。

１０）松永

１１）Kato H, Kamio T : Diagnosis and Endodontic

ES 細胞の特に大きな利点は，すべての組織。器官Management of Fused Mandibular Second Molarに分化が可能である万能細胞であること，無限に培and Paramolar with Concrescent Supernumerary

養増殖させることができるこ，これを正常受精卵由Tooth Using Cone-beam CT and ３-D Printing

来の胚に移植が可能でいわゆる遺伝子改変動物の開Technology : A Case Report. Bull Tokyo Dent

発が可能になったことなどです。ES 細胞の遺伝子

Coll, ５６：１７７−１８４，２０１５．

を改変し，これを正常受精卵から発生した胚に移植― 9 ―東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

２６０

することで多くの遺伝子改変動物（トランスジェ

しました１０−１１）。この iPS 細胞作製技術は疾患患者かニックマウスやノックアウトマウス）を作製する技ら採取された皮膚等の体細胞から iPS 細胞を作製す

１−４）

。

ることにより患者を含む特定の個人由来の多能性幹Runx２遺伝子が骨組織発生を規定するいわゆるマ細胞として樹立できる点で画期的です。特に先天性

スター遺伝子として脚光を浴びたのも，ノックアウ

疾患患者はその数が非常に少なく，また病態を示す

トマウスの驚くべき知見がきっかけでした。もとも細胞を得ることも困難で，十分な研究は中々難しいと血液細胞の分化に重要そうな転写因子をノックア

現状がありました。しかし，患者からごくわずかな

ウトする研究の中で Runx２ノックアウト ES 細胞

線維芽細胞などを採取し，これを基に樹立されたが作製され，結果として誕生した Runx２ノックア

iPS 細胞（疾患特異的 iPS 細胞）
は無限増殖能を獲得

ウトマウスは，全く骨が作られていないことがわかします。疾患特異的 iPS 細胞を用いた病態解析は，

り，Runx２が実は骨組織形成のマスター遺伝子で創薬，治療法開発への応用を含め大いに期待されて術が進歩し，多くの知見が明らかになりました

５）

あることがわかったからでした 。この成果から，います（図１）。顎骨疾患研究プロジェクトの疾患特鎖骨頭蓋骨異形成症の原因遺伝子が Runx２である

異的 iPS 細胞プロジェクトでは，様々な顎骨疾患特と解明されるきっかけにもなりました。ES 細胞は異的 iPS 細胞の樹立，及び疾患責任遺伝子に改変を科学の発展に対し非常に重要な役割を果たしてきま

加えたヒト iPS 細胞の作製を行い，先天性疾患解析したが，他方大変大きな問題も抱えていました。そや広く創薬研究等のへの波及などの研究基盤の確立

れは，この細胞の起源が受精卵であるからでした。

を目的とします。

ヒト ES 細胞の開発は行われましたが，倫理的面か

３．顎骨疾患 iPS 細胞確立と研究の進行状況

らヒト ES 細胞研究そのものが批判され研究はごく現在まで，顎骨疾患 iPS 細胞開研究プロジェクト

限られた環境に留められ，遅々として進みませんでは４つの疾患を中心に進めております（図２）
。その

６−９）

。ところが，我が国の山中伸弥教授らが，各々の症例ごとに研究計画の倫理委員会審査を受け

皮膚線維芽細胞からこの ES 細胞と同等の万能性

承認を得て進められている，あるいは申請中で承認を有するマウス iPS 細胞（induced pluripotent stemが得られてから始める予定です。ここではこれら疾cell）を開発し，時を置かずにヒト iPS 細胞も作製を患別に現況と研究の展望を紹介させていただきま

成功するに及び，一気にこの大きな倫理問題が解決

す。

した

図１

疾患 iPS 細胞の果たす役割― 10 ―

歯科学報

Vol．１１６，No．４（２０１６）

２６１者治療において骨組織再生医療を受ける必要が生じた場合も自家移植を行うことが可能となります（図１）。今後は症例を更に増やし，様々な Runx２遺伝子異常と多彩な病態との関係を解明していく必要があります。また，寿命の短い実験動物で再現が困
難な骨粗鬆症など，高齢者に多発する病態の解明，
あるいは，過剰歯といったヒトにしか見られない病態の解明を進めていく予定です。
図２

研究プロジェクト：疾患特異的 iPS 細胞の樹立と分子レベルの病因・病態解析／治療標的分子の探索の包括的進め方②母斑基底細胞癌症候群（Gorlin 症候群）⑴

iPS 細胞の確立と骨代謝異常の解明
Gorlin症候群（ゴーリン症候群）
は１９６０年Gorlin RJ

によって報告され多発性顎骨嚢胞と遺伝性高発癌性を併せ持つ症候群です２１）。別名母斑基底細胞癌症候①鎖骨頭蓋骨異形成症
本疾患は我が国においては，１００万人に１人に発群，基底細胞母斑症候群などとも呼ばれることがあ生するとされ，常染色体優勢遺伝形式をとり，原因ります２２）。骨格系の先天性異常所見として二分肋骨遺伝子は染色体６p２１に存在する Runcx２遺伝子でないし癒合肋骨，椎骨異常大脳鎌石灰化があり，症す。主な症状は，鎖骨の完全ないし部分欠損，頭蓋状が全身に及ぶためいくつかの医療機関や診療科に

骨特に泉門縫合の開大を呈し，歯牙の放出遅延・過回されることも多く，しばしば診断が遅れる傾向に

剰埋伏歯が認められ，過剰埋伏歯等による生歯障害あります。顎骨嚢胞は多発進行性で顎骨骨折の発に対する管理・外科的措置・矯正治療が必要となり症，生歯障害を起こすため歯科受診をし，歯科で診ます。その他，中耳炎が起きやすく，聴力障害が見断されることが多くみられます。基底細胞癌，髄芽られます。また骨粗鬆症罹患も高率であり定期的骨腫，卵巣腫瘍の発生がよく知られていますが，特に

１２−１７）。このように，成人多量の放射線照射に伴う基底細胞癌の発症は高率でしてからも多くの症状を呈する本疾患 iPS 細胞確立

癌発生メカニズムの面からも注目されております。

は使用法，骨粗鬆症の予防，治療対策など有用性も日本国内では，２００９年の厚生労働省難治性疾患克服高い疾患です。本学矯正学講座と生化学講座が共同研究事業の中で Gorlin 症候群の全国一次調査が行で疾患特異的 iPS 細胞作製をすすめ，現在までに４

われ，３００人を超える患者が確認され，有病率につ

症例で iPS 細胞を確立しました。それらすべての症

いても現在検討が進められております。アメリカに例における遺伝子変異を次世代シークエンサーで解おける有病率は５７，０００人に１人で，稀ではあります析し，変異塩基配列を同定しました。その結果，４が多くの患者が存在することも明らかになっており症例の中に Runx２遺伝子機能をほぼすべて喪失すます。責任遺伝子（疾患の原因となる遺伝子変異）はるタイプの遺伝子異常と，Runx２タンパク質の核

PTCH１です。この遺伝子は，Hedgehog 受容体と移行が障害される遺伝子異常の２つのタイプが含まいう大きな分子の遺伝子で，変異箇所の報告も多密度測定が必要となります

１８−２０）

れることが確認されました。さらに，本疾患 iPS

く，既に１００以上の遺伝子変異が報告されています。

朗教授とも共同ですすめヒトに多くは挿入・欠失変異であり，PTCH１のハプロ不特徴的な骨形成メカニズムを発見しました。特に，

全で発症しますが，現在まで遺伝子型と表現型の関Runx２遺伝子発現制御に関わるいくつかの候補因連は知られていません。PTCH１はがん抑制遺伝子

子に変化が見られることも判明しました。また，最に分類されており，Gorlin 症候群でなくても，加齢新の遺伝子編集技術を用い疾患特異的 iPS 細胞の変や紫外線，放射線照射等による組織の PTCH１遺異部分を正常化した iPS 細胞も作製に成功しまし伝子の傷害による Loss of heterozygosity（LOH）にた。この細胞は iPS 細胞として機能することもわか

より，基底細胞癌等の腫瘍が発生することも知られり，かつ骨分化も正常化しました。これにより，患ております２３−２４）。東京歯科大学顎顔面外科学講座に細胞の解析を山口― 11 ―

東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

２６２

通院治療されておられる患者様が数多くおられ，すで，疾患病態を再現することが可能となる可能性がでに７名から手術時に得られた余剰組織を基に細胞あります。

を採取し，iPS 細胞を作製しました。また，次世代

あるいは，iPS 細胞から３次元組織培養を行うこ

シークエンス解析により原因遺伝子 PTCH１上のとにより『組織レベル』での解明が進む可能性があ

２７）

変異を全て同定しました 。本疾患では，Hedgehog

ります。

経路の恒常的活性化が生じています。一方癌におい③口唇裂口蓋裂も本疾患に関係なく Hedgehog 経路が活性化が認

口唇裂や口蓋裂は先天性奇形の中でももっとも多められる症例が数多く報告さて，本疾患と癌の関係

くみられます。これらの異常の発生する頻度は，日も多くの注目が集まっております。その他 Hedge-

本人では約５００人の出産に１人の割合で，日本人にhog 経路は，様々な組織発生に関わっており，我々多い先天異常といわれています。しかしその７０％がは，特に骨密度の過剰や二分肋骨など骨組織の形成

原因不明です。口蓋裂では言葉を覚え始める１歳半との関係に注目し疾患 iPS 細胞の骨分化誘導実験をから２歳ごろに口蓋形成術を行なわれますが，上顎行い２８−３０），骨分化の過剰応答性，特に BMP や Wntの発育が不十分なうえに，形成術による術後の瘢痕といった骨組織分化過程における重要な因子の反応のため，さらに発育が悪くなります。したがって，を増強する可能性を明らかにしております。

口腔領域における再生医療の応用が重要な課題と⑵なっている疾患です。すでに倫理委員会において，

こうがいけいせいじゅつ

Gorlin 症候群の『遺伝子!細胞!組織』レベル

はんこん

での解明

疾患患者手術時余剰組織を基に iPS 細胞を作製しま

現在，本奨励の患者由来線維芽細胞を７症例からした。今後は，正常 iPS 細胞との違いの有無を検討確立して iPS 細胞を作製しました。また同時に，全し，３次元培養や in vitro での iPS 細胞から骨組織

ゲノムホ情報の次世代シークエンス解析を行い，全形成技術の確立を目指して参ります。

エクソン塩基配列についての情報を得ました。バイ

実験動物を使った研究では，頭蓋冠欠損モデルにオインフォーマティクスの情報を総合すると，すべ

対して iPS 誘導骨芽細胞移植実験によりその有効性ての症例において，PHCT１遺伝子上に意味のあるを検討する方法を確立しました（図３）。現在は３次変異を同定したのみならず Hedgehog 関連遺伝子

元培養法における適切なスキャフォルドの選択や適だけで，２０以上の意味のある変異を同定されまし

切な分化誘導技術の開発を行っております。

た。これらが何等かの形で疾患フェノタイプの多様④ McCune-Albright syndrome
本疾患の iPS 細胞プロジェクトは口腔科学研究セ性に影響を及ぼしている可能性があります。したがって，顎骨嚢胞病変に特に生ずる変異（いわゆるンターの山口朗教授を中心に進められます。本疾nd

２ ヒット）
を同定する試みを進めています。もし
顎骨嚢胞における特異的遺伝子異常が同定されれ
ば，嚢胞形成メカニズムは本疾患をふくめ，他組織の嚢胞形成機序メカニズムの解明の糸口として重要な発見となります。また，基底細胞癌もかなり高率に認められます。顎骨嚢胞も基底細胞癌もいずれの細胞もその起源は毛包幹細胞（Bulge 細胞）と同じであり，これは iPS 細胞から分化誘導することが可能です。また，切除組織の嚢胞病変部や基底細胞癌病
変部の遺伝子異常が正常部と異なるのか。病変部組織から採取した細胞を iPS 細胞にした場合その性質は異なるのかなどを検討し，再発性病態メカニズムを解明していく予定です。そしてこれら遺伝子情報

図３を，正常 iPS に導入することにより『細胞レベル』― 12 ―

研究プロジェクト：疾患特異的 iPS 細胞の樹立と分子レベルの病因・病態解析における疾患群

歯科学報Vol．１１６，No．４（２０１６）

２６３

患は易骨折性，骨変形を来たし，カフェオレ斑，思３）Jones PA, Baylin SB : The epigenomics of can-

春期早発症を主要症状とする希な症候群で進行性のcer. Cell, １２８⑷：６８３−６９２，２００７．

ことが多い疾患です。有病率は１０万人から１００万人

４）Garry DJ, Olson EN : A common progenitor atに１人とされ，GNAS 遺伝子領域の GTP 結合タン

the heart of development. Cell, １２７⑹：１１０１−

パク質 α サブユニット（Gsα）
をコードする遺伝子の

１１０４，２００６．

ミスセンス変異で発症します。この変異は Gsα を５）Komori T, Yagi H, Nomura S, Yamaguchi A,

恒常的に活性化し，アデニル酸シクラーゼの活性化

Sasaki K, Deguchi K, Shimizu Y, Bronson RT,と cAMP の過剰産生を惹起して，種々の徴候を発Gao YH, Inada M, Sato M, Okamoto R, Kitamura

現させると想定されていますが，十分が解明はされ

Y, Yoshiki S, Kishimoto T : Targeted disruptionておりません。本疾患では未熟な骨の形成を伴った

of Cbfa１ results in a complete lack of bone

線維性結合組織が増生する疾患で，顎骨は好発部位

formation owing to maturational arrest of os-とされています。主要な徴候の１つで，単骨性の線

teoblasts. Cell, ８９：７５５−７６４，１９９７．

維性骨異形成症でも GNAS 遺伝子の変異が認められ６）Buszczak M, Spradling AC : Searching chro-

ますが本症発症のメカニズムは明らかにされていま

matin for stem cell identity. Cell, １２５⑵：２３３−

せん。McCune-Albright 症候群患者と単発性線維性

２３６，２００６．

骨異形成症患者から疾患特異的 iPS 細胞を樹立し，７）Stracey F : Bio-art : the ethics behind the aes-

それらを用いて線維性骨異形成症の病態発現におけthetics. Nat Rev Mol Cell Biol, １０⑺：４９６−５００，

る GNAS 遺伝子変異の役割を明らかにし，１）線２００９．

維性骨異形成症における過剰骨形成発症メカニズム

８）Lovell-Badge R : The regulation of human em-と，２）皮膚におけるメラニン異常沈着のメカニズ

bryo and stem-cell research in the United King-

ムの解明を目指します。本研究の推進により，本症

dom. Nat Rev Mol Cell Biol, ９⑿：９９８−１００３，

候群の病態の理解に重要な情報を発信できるととも

２００８．

に，新たな治療法への道も開ける可能性がありま

９）Evans M : Ethical sourcing of human embry-

す。

onic stem cells−rational solutions？ Nat Rev

今後の展望

Mol Cell Biol, ６⑻：６６３−６６７，２００５．

本研究計画では，すでに数多くの患者細胞由来

１０）Takahashi K, Yamanaka S : A decade of tran-

iPS 細胞が樹立されており，全世界的にみてもこれ

scription factor-mediated reprogramming to plu-

だけの口腔疾患 iPS 細胞を有している大学はありま

ripotency. Nat Rev Mol Cell Biol, １７⑶：１８３−

せん。iPS 細胞の有用性を最大限に活用すること

１９３，２０１６．

で，基礎的研究から臨床的研究・臨床応用までをカ１１）Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M,

バーする発展性の大きなプロジェクトにするよう全

Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S : Induction

力で取り組みます。結果として口腔科学研究セン

of Pluripotent Stem Cells from Adult Human

ターの研究活性化と大きな研究費獲得に結び付ける

Fibroblasts by Defined Factors. Cell, １３１：８６１−

べく努力してまいります。

８７２，２００７．
１２）Mundlos S : Cleidocranial dysplasia : clinical and文献molecular genetics. J Med Genet, ３６：１７７−１８２，１）Stadler BM, Ruohola-Baker H : Small RNAs :keeping stem cells in line. Cell, １３２⑷：５６３−

１９９９．
１３）Lee B, Thirunavukkarasu K, Zhou L, Pastore

５６６，２００８．

L, Baldini A, Hecht J, Geoffroy V, Ducy P,２）Surani MA, Hayashi K, Hajkova P : Genetic

Karsenty G : Missense mutations abolishing DNA

and epigenetic regulators of pluripotency. Cell,binding of the osteoblast-specific transcription

１２８⑷：７４７−７６２，２００７．

factor OSF２/CBFA１ in cleidocranial dysplasia.
― 13 ―

２６４

東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

Clinical manifestations in １０５ persons with ne-

Nat Genet, １６：３０７−３１０，１９９７．

void basal cell carcinoma syndrome. Am J Med

１４）Mundlos S, Otto F, Mundlos C, Mulliken JB,

Genet, ６９：２９９−３０８，１９９７．

Aylsworth AS, Albright S, Lindhout D, Cole
WG, Henn W, Knoll JH, Owen MJ, Mertelsmann２３）Pandolfi S, Stecca B : Cooperative integration

R, Zabel BU, Olsen BR : Mutations involving the

between HEDGEHOG-GLI signalling and othertranscription factor CBFA１ cause cleidocranial

oncogenic pathways : implications for cancer

dysplasia. Cell, ８９：７７３−７７９，１９９７．

therapy. Expert Rev Mol Med, １７：１−３６，

１５）Levanon D, Negreanu V, Bernstein Y, Bar-Am

２０１５．

I, Avivi L, Groner Y : AML１, AML２, and AML

２４）Johnson RL, Rothman AL, Xie J, Goodrich LV,

３, the human members of the runt domain

Bare JW, Bnifas JM, Quinn AG, Myers RM, Cox

gene-family : cDNA structure, expression, andDR, Epstein EH Jr, Scott MP : Human homolog

chromosomal localization. Genomics, ２３：４２５−of patched, a candidate gene for the basal cell

４３２，１９９４．

nevus１６）Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E : Mutations
affecting segment number and polarity in Dro-

syndrome.

Science, ２７２：１６６８−１６７１，

１９９６．
２５）Ohba S, Kawaguchi H, Kugimiya F, Ogasawara

sophila. Nature, ２８７：７９５−８０１，１９８０．

T, Kawamura N, Saito T, Ikeda T, Fujii K,

１７）Vaughan T, Pasco JA, Kotowicz MA, Nicholson

Miyajima T, Kuramochi A, Miyashita T, Oda H,

GC, Morrison NA : Alleles of RUNX２/CBFA１

Nakamura K, Takato T, Chung UI : Patched１

gene are associated with differences in bone

Haploinsufficiency Increases Adult Bone Massmineral density and risk of fracture. J Boneand Modulates Gli３ Repressor Activity. Dev

Miner Res, １７：１５２７−１５３４，２００２．

Cell, １４：６８９−６９９，２００８．

１８）Vaughan T, Reid DM, Morrison NA, Ralston

２６）Park IH, Arora N, Huo H, Maherali N, Ahfeldt

SH : RUNX２ alleles associated with BMD in

T, Shimamura A, Lensch MW, Cowan C, Hoched-

Scottish women ; interaction of RUNX２ alleles

linger K, Daley GQ : Disease-specific induced plu-with menopausal status and body mass index.

ripotent stem cells. Cell, １３４：８７７−８８６，２００８．

Bone, ３４：１０２９−１０３６，２００４．

２７）Bellin M, Marchetto MC, Gage FH, Mummery１９）Doecke, JD, Day CJ, Stephens AS, Carter SL,

CL : Induced pluripotent stem cells: the new pa-

van Daal A, Kotowicz MA, Nicholson GC, Morri-tient? Nat Rev Mol Cell Biol, １３：７１３−７２６，

son NA : Association of functionally different

２０１２．

RUNX２ P２ promoter alleles with BMD. J Bone

２８）Onodera S, Hasegawa D, Saito A, Ochiai-Shino

Miner Res, ２１：２６５−２７３，２００６．

H : Gorlin mutation analysis（subimtted）

２０）Liu W, Toyosawa S, Furuichi T, Kanatani N,２９）Ochiai-Shino H, Kato H, Sawada T, Onodera S,

Yoshida C, Liu Y, Himeno M, Narai S, Yama-

Saito A, Takano T, Shibahara T, Muramatsu T,

guchi A, Konori T : Overexpression of Cbfa１ in

Azuma T : A novel strategy for enrichment andosteoblasts inhibits osteoblast maturation andisolation of osteoprogenitor cells from induced

causes osteopenia with multiple fractures. J Cellpluripotent stem cells based on surface marker

Biol, １５５：１５７−１６６，２００１．

combination. PLoS One, ９：e９９５３４，２０１４．

２１）GORLIN RJ, GOLTZ RW : Multiple nevoid３０）Kato H, Ochiai-Shino H, Onodera S, Saito A,

basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A

Shibahara T, Azuma T : Promoting effect ofsyndrome. N Engl J Med, ２６２：９０８−９１２，１９６０．

１，
２５
（OH）
２ vitamin D３ in osteogenic differen-２２）Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, Yang

tiation from induced pluripotent stem cells to

ML, Kase R, DiGiovanna JJ, Bale AE, Bale SJ :osteocyte-like cells. Open Biol, ５：１４０２０１，２０１５．

― 14 ―

歯科学報

Vol．１１６，No．４（２０１６）２６５

硬組織は，画像診断機器の中でも CT またはマイDental FabLab による治療効果の３次元的シミュレーションを活用した治療方針の決定とクロ CT を用いることとなります。そのための基本

包括的な口腔機能の回復技術はすでに確立され，筆者らも経験ずみであるため，発展のキーワードは，第１に被曝量が低く高性
口腔科学研究センター

能の CT（高精度で画像のゆがみがない，等），第２歯科放射線学講座に丁寧に画像処理や精度検証が行える人材の確保，

後藤多津子

第３に画像上の顎骨をカーブで切断できる，など，
より高度で複雑な画像処理を可能にするプログラム（ソフトウェア）の開発です。

１．はじめに東京歯科大学におけ る 我 が 国 初 め て の 医 療 系

軟組織では，術後顔面予想，軟組織再建支援，多FabLab により，顎骨疾患の三次元的病態解析・診方面からの顔面観察，咽頭の形態観察ならびに咀嚼

断・治療の充実が期待されます。また，我々は治療

筋や唾液腺の形態，病態解析を行います９−１１）（図２）。

前後の口腔機能を客観的に診断することで患者さん

これには MRI が適します。MRI は被曝がないための Quality of Life の向上に貢献することをめざしま

正常と病態との比較が可能です。ただし軟組織は硬す。

組織よりもさらに画像上の組織分離が難しいため，

２．Dental FabLab による治療効果 の３次 元 的 シ

第１に高性能の MRI，第２に丁寧に画像処理が行ミュレーションを活用した治療方針の決定

える人材の確保，第３に組織分離をできるだけ自動

医療系 FabLab は３D プリンターなどのデジタル化し研究者の負担を軽減できるプログラム（ソフトテクノロジーを駆使し，３次元的病態解析・診断・ウェア）の開発が迅速な発展のキーとなります。

治療効果の予測を行います。患者さんのテーラー

３．治療前後の包括的な口腔機能の回復を客観的にメード医療のために様々な場面で利用が可能です。

診断するために具体的な例として，根管形態の描出，重度歯周病の口腔は食べる，話す，味わう，笑う，楽しみをつ

状態の把握，修復物の試作，歯科インプラント治療

かさどり，ヒトの Quality of Life の向上に大きく関や顎骨再建の３D シミュレーション，治療前のプレわります。よって治療前後の口腔機能の診断はこれ

オペレーションや模型診査，治療時に補填すべき骨からの健康長寿国の実現に欠かせません。中でも感量の計測，顎骨再建のためのプレートを顎骨モデル

覚は，多くの検査方法が患者の主観に頼っており，にそってあらかじめ湾曲しておく，顎顔面補綴のデ

主治医の診断と患者の訴えが合わなかったり，患者

１−８）さんがなかなかうまく自分の症状を主治医に伝える

ジタル化，等があります （図１）。

図１

顎骨の３D シミュレーション― 15 ―

２６６

東京歯科大学口腔科学研究センターワークショップ

事ができないという事が臨床現場ではおこっていまるとともに１２）（図３），functional MRI 検査を行い，す。また神経麻痺により精神的に落ち込んだ患者さ

脳機能活動領域ならびに脳神経回路のネットワーク

んが，味覚の回復を客観的に知ることで自分の病態を解明していきます１３−１５）（図４）。臨床応用の例としの「回復」を実感し，元気を取り戻すこともありまては，歯科治療，手術，放射線治療後の中枢への影す。東京歯科大学口腔科学研究センターでは，今響の客観的な診断が考えられます。本システムは，後，世界最高時間解像度をもつ感覚記録システムを咬合，味覚，嗅覚，疼痛，等，口腔に関わるあらゆ

用いて末梢神経における主観感覚を定量的に記録する感覚への応用が可能です。口腔科学研究センターの，東京歯科大学の，さらなる発展のため先生方の共同利用をお待ちしております。
文献１）Gudapati H, Dey M, Ozbolat I : A comprehensive review on droplet-based bioprinting : Past,
present and future. Biomaterials, １０２：２０−４２，
２０１６．
２）田坂彰規，松永
図２

多方面からの顔面観察，ならびに咀嚼筋の形態・病態
解析

戸川香代，石崎智，古池崇志，和田健，井憲，上田貴之，阿部伸一，櫻井薫：加熱重合および３D プリンタで製作した義歯床の精度と維持力．第１２４回日本補綴歯科学会プ
ログラム・抄録集，２０１５，１３６．
３）松永智，小高研人，田坂彰規，勝見吉晴，菅原圭亮，山本信治，澁井武夫，片倉朗，阿部伸

一，吉成正雄：『ファブラボ TDC』のための３D
プリンタ精度検証．東京歯科大学学会プログラ
ム：１５，２０１４．
４）Katsumi Y, Sugahara K, Yamamoto N, Nagai
図３

感覚記録システムによる末梢における主観感覚の強さの時系列解析

S, Tada K, Takano M, Shibahara T, Matsunaga
S, Yoshinari M : Clinical application of full-scalemodel made by ３-dimensional-ink-jet-printer toorthogenetic surgery. Advanced Digital Technology in Head & Neck Reconstruction ５th Triennial Congress abstract, ２０１４．
５）Hsung TC, Lo J, Chong MM, Goto TK, Cheung
LK : Orbit Segmentation by Surface Reconstruction with Vertex screening. IEEE DSP, ２０１４，
５２１−５２４．
６）松永智，阿部伸一：医療系ファブラボの可能性．第１回日本顎顔面再建先進デジタルテクノロ
ジー学会 プログラム・抄録集，２０１３，３３．
７）Goto TK, Langenbach GE : Condylar process
図４

contributes to mandibular asymmetry : In vivo

Functional MRI による脳機能活動領域ならびに脳神経ネットワークの解明

３D MRI study. Clin Anat, ２７：５８５−５９１，２０１４．
― 16 ―

歯科学報

Vol．１１６，No．４（２０１６）８）Goto TK, Nishida S, Nakamura Y, Tokumori

２６７

４３２，２００２．

K, Nakamura Y, Kobayashi K, Yoshida Y, Yoshi-

１２）Goto TK, Yeung AW, Suen JL, Fong BS,

ura K : The accuracy of ３-dimensional magnetic

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