日本の厚労省研究班のオセルタミビル疫学研究における深刻な誤分類
Serious misclassification in Japanese MHLW epidemiologic study on Oseltamivir
http://www.bmj.com/cgi/eletters/335/7610/59#200295
NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）

浜六郎

編集長殿
日本の当局（厚生労働省：厚労省）は、2007 年 3 月に 10 歳代への、オセルタミビル（タミフル、中外、ロッシュ）の処方を原則禁止とした[1]後、タミフルに関する２つのワーキンググループ（WG：臨床及び基礎）を立ち上げた。
製薬企業（ロシュおよび中外）が主導した一連の研究および、厚労省独自の研究を検討した結果、2008 年 7 月 10 日に開催された第 7 回会合において臨床 WG は、タミフルと突然死も含めた精神神経症状との因果関係を示す所見は検出されなかったと表明した。
これらの結果を踏まえ、厚労省医薬食品局は安全対策調査会を 8 月 8 日（金曜日）に開催し、10 歳代への原則禁止措置を解除する予定であった[3]。ところが驚くべきことに、厚労省は 8 月 5 日、疫学研究に関するデータ収集の過程で誤りが認められたので、自身の方針の再検討をすると表明した[3]。
この疫学研究は、2006/07 年の冬のシーズンにインフルエンザに罹患した 10316 人を対象として、厚労省研究班（班長：廣田良夫大阪市大教授）が実施した疫学調査である。その第一次予備解析結果が 2007 年 12 月 25 日に初めて公表された[4]。
この研究は、タミフルが処方された子どもたちの群（タミフル処方群 7677 人）と、タミフル以外の薬剤が処方された子どもたち（他薬剤処方群 2192 人）の２群を短期間追跡したコホート研究である。発熱後４日間にわたって追跡され、精神神経系有害事象が認められた子の割合が比較された[2,4]。
一次予備解析結果として公表されたオッズ比は 0.382 (95%信頼区間（CI）:0.338-0.432, p<0.0001)というものであった[4]。
しかし、この調査には、グループ内における異常行動発生に関して深刻な誤分類があった。たとえば、薬剤を使用する前に発症した異常行動を、タミフル処方群のみから除き、取り除いたその異常行動発症数を他薬剤処方群に加えたのである[5].
ITT 解析（最初に治療を計画した人は全て追跡して解析する）の方法で適切に計算すると、オッズ比は少なくとも 1.37 (95%CI: 1.18-1.58)と推定された[5].
私は 2008 年 2 月 8 日、研究班責任者に対して、これは誤分類であることを警告し、1

訂正の上、異常行動とタミフル処方の間に有意の関連が存在することを示すべきであると要請した[7]。また、薬剤服用後の異常行動発生割合を両群で比較したいのなら、両群から同様に薬剤服用前に発生した異常行動発症者を除くべきである点を指摘しておいた[7]。
2008 年 7 月 10 日に開催された第 7 回臨床 WG において、合計 10,017 人の小児（18歳未満、タミフル処方群 7813 人、他薬剤処方群 2204 人）を分析した結果が報告された。これらの小児は全員が検査でインフルエンザが確認されている。中間報告では、異常行動発症割合を、タミフル服用群 11.9%（7487 人中 889 人）、タミフル非服用群 12.8%（2228 人中 286 人）とし、オッズ比を 0.91 (95%CI: 0.79-1.06)と報告した [2].
中間報告では、タミフル処方群で合計 1215 人に異常行動が発症し、他薬剤処方群では 262 人が検出された。ところが、受診前の異常行動発症者が、タミフル処方群に 227人、他薬剤処方群に 47 人おり、これらは除いて計算された。この点は妥当である。
しかしながら、今回もまた、タミフル処方群からのみ、薬剤服用前の異常行動発症者（99 人）を除き、これを他薬剤処方群に加えたのである。
ITT 解析により、両群の薬剤服用前に発症したイベントも含めて計算した異常行動発症割合は、それぞれ、13.0%（7586 人中 988 人）と 8,8％（2129 人中 187 人）であった。オッズ比は 1.56（95%信頼区間 1.32-1.84）[6]。
廣田班の解析方法は誤りである。理由は以下のとおり。
タミフルは精神神経症状を引き起こさず、2 群（タミフル処方群と他薬剤方群）とも人数は同じ(n)とし、薬剤服用前の異常行動発症者数（b）も、服用後の異常行動発症者数も同じ（a）と仮定する。
ITT 解析では、異常行動を起こした子の割合は(a+b)／n で、オッズ比は１となる。
一方、廣田班の解析方法では、タミフル群は a／（n-b)、非タミフル群（他薬剤処方群）は（b+a+b）／（n+b）
異常行動を起こさない子の数は、タミフル群も 非タミフル群（他薬剤処方群）もn－(a+b)であるので、オッズ比は a／（a+2b)であり、１より小さくなる。
したがって、最初にタミフルは異常行動を起こさないと仮定したことと矛盾する結果となる。
参考文献[1] Japan issued Tamiflu warning after child deaths. Times 21 March 2007.

www.timesonline.co.uk/tol/news/world/asia/article1549260.ece[2] 第７回リン酸オセルタミビルの臨床的調査検討のためのワーキンググループ（臨床ＷＧ）
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2008/07/s0710-6.html
資料１：平成 20 年度厚生労働科学研究費補助金「インフルエンザ随伴症状の発現に関する調査研究」解析結果中間報告（分担研究者：廣田良夫 大阪市立大学大学院医学研究科公衆衛生学教授）
2http://www.mhlw.go.jp/shingi/2008/07/dl/s0710-6ak.pdf[3] Ministry to review links between Tamiflu, behavior
http://www.yomiuri.co.jp/dy/national/20080807TDY03302.htm[4] 平成 19 年度第 5 回薬事・食品衛生審議会， 医薬品等安全対策部会安全対策調査会（資料）http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/12/s1225-7.html
資料 3-4 インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究（分担研究者：廣田良夫 大
阪市立大学大学院医学研究科公衆衛生学教室教授）
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/12/dl/s1225-7y.pdf[5] Hama R, Fatal neuropsychiatric adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal
relationships. The International Journal of Risk & Safety in Medicine (2008) 20: 5-36. available at :原著 http://npojip.org/sokuho/published-paperJRS431.pdf
日本語訳：日本語訳：http://npojip.org/sokuho/107honyaku.pdf[6] 浜六郎、廣田班データはタミフルの異常行動発現を裏付けている．『薬のチェック』速報 No108：
http://npojip.org/sokuho/080711.html
廣田法では、差がないと仮定したデータで差が生じる．『薬のチェック』速報 No109：
http://npojip.org/sokuho/080728.html
なお、英文では引用しなかったが、廣田班への要望書や以下に：[7] NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック），タミフル 1 万人調査の解析方法・結果についての公開質問と要望，『薬のチェック』速報 No102
http://npojip.org/sokuho/080209.htmla)公開質問状 http://npojip.org/sokuho/no102-sitsumon.pdfb)要望書 http://npojip.org/sokuho/no102-yobosho.pdf

利益相反：なし3