薬のチェック106号 Web資料４
害反応:プロトピック軟膏の発がん性：重要な追加資料あり
薬のチェック１０６号、Web資料４2023-3-15

詳しい図は、４～６枚目のスライドを106号印刷後に、プロトピック軟膏の発がん性に関し重要なデータを含む論文（Castellsagueら）を発見しました。
これは、小児（18歳未満）と成人（18歳以上）に分けて、集計したヨーロッパにおける大規模研究です。
ステロイド剤と無治療群との比較もされているので、間接的に、プロトピック軟膏と無治療との間接的が比較が可能でした。成人では無治療に比較して２倍程度でしたが、小児では無治療と比較すると、プロトピック軟膏使用で４６倍との危険度になりました。これは、小児は無治療の場合、19万人年（日本調査の３0倍超）追跡でも１人も悪性リンパ腫は発症しなかったからです。しかし、プロトピック軟膏では１万人年に１人程度発症していました。日本の調査ではプロトピック軟膏による１万人年に１人の頻度の悪性リンパ腫も検出は不能。
論文は、Castellsague J, Kuiper JG, Pottegard A, et al. A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users ofTopical tacrolimus, pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation- JOELLE study). Clin Epidemiol. 2018;10:299-310. doi:10.2147/CLEP.S146442 です。

図１：米国タクロリムスなどの処方箋枚数の推移[4]処方箋枚数／月50万

合計

公衛審文書
2005.0340万

添付書黒枠警告2006.01

30万
20万

ピメクロリムスクリーム

保護者への説明
レター2006.03

10万０

タクロリムス軟膏
147 10

2004年

147

2005年

10147 10

2006年

1

47 10

2007年

1472008年

10Greene P et al. BPCA Drug Use Review: Comparison of Elidel cream and Protopic ointment utilization trends following 2006 labeling changes.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting Materials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204723.pdf Accessed on 2010-4-4図２：プロトピック軟膏など免疫抑制剤系外用剤と悪性リンパ腫（Lam et alのシステマティックレビューの結果そのまま、ステロイド外用剤使用で補正すみ）

Lam M et al： JAMA Dermatol. 2021 May 1;157(5):549-558. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.0345

追加資料 図３：プロトピック軟膏など使用者の悪性リンパ腫罹患率（ヨーロッパのコホート研究より、小児と成人を別に集計、無治療とも比較）
罹患率（ ／１万人年 ）5Castellsague J et al. Clin Epidemiol. 2018;10:299-310. doi:10.2147/CLEP.S146442
4.143.532.4211.7
1.0
0.5

0.2

0
プロトピックプロトピックステロイド剤

軟膏

or ピメクロ （中強度以上）

0-17歳

18歳以上（成人）

※0.0

無治療
※ 19万人年
観察して0人ステロイド外用剤との比較よりも、無治療者との比較の方が危険度は大きくなる。
小児は無治療の場合、19万人年（日本調査の３0倍超）追跡でも１人も悪性リンパ腫は発症しない。
しかし、プロトピック軟膏では１万人年に１人程度発症しうる。それでも日本の調査では検出不能。

追加資料 図３の説明
・106号印刷後に発見した重要な論文（Castellsagueら）の解析結果。
Castellsague J et al. A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users of topical tacrolimus,pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation –JOELLE study). Clin Epidemiol. 2018;10:299-310. doi:10.2147/CLEP.S146442
・これは、小児（18歳未満）と成人（18歳以上）に分け、(1)プロトピック軟膏など群と(2)ステロ
イド外用剤（中強度以上）群、 (3)無治療群に分けて追跡しています。
・小児だけでも、 (1) 15万人年、 (2) 74万人年、 (3) 19万人年を追跡、成人は、 (1) 35万人年、(2) 225万人年、 (3) 72万人年を追跡しています。
・主な比較は、プロトピック軟膏などと、ステロイド剤との比較ですが、ステロイド剤の危険度が、無治療と比較されているので、間接的に無治療とプロトピック軟膏などとの比較が可能でしたので、計算をしました。
・図３は、悪性リンパ腫の罹患率を、日本の調査とも比較が容易になるように、１万人年あたりで、小児と成人に分けて、プロトピック軟膏単独群、ピメクロリムスとも合わせた群、ステロイド剤、無治療群について示したものです。
・小児は無治療の場合、日本調査（6000人年たらず）の３0倍超に相当する19万人年を追跡しても、１人も悪性リンパ腫は発症しなかったのですが、プロトピック軟膏では１万人年に１人程度発症していました。これの倍率については、図４に示しますが、46倍と推定されました。
・日本の調査では6000人年たらずですから、プロトピック軟膏による１万人年に１人の頻度の悪性リンパ腫が発症しなかったのは当然です。

追加資料 図4：プロトピック軟膏など使用者の悪性リンパ腫罹患危険度（ヨーロッパのコホート研究より、小児と成人を別に集計、無治療とも比較すると）Castellsague J et al. Clin Epidemiol. 2018;10:299-310. doi:10.2147/CLEP.S146442 のデータを用いて薬のチェックで作図

RR (95%CI)
プロトピック 対 CS 0-17歳

5.24 (1.14,24.29)

プロトピック 対 CS 18歳以上

1.47 (1.10,1.95)

プロ＋ピメ 対 無治療 0-17歳

25.11 (1.19,529.3)

プロトピック 対 無治療 0-17歳

45.93 (1.70, 1242.7)

プロ＋ピメ 対 無治療 18歳以上

2.15 (1.59,2.90)

プロトピック 対 無治療 18歳以上

2.20 (1.53,3.17)

1 2 5 10 20 100

1000

小児だけを無治療群と比較すると、危険度は46倍にもなる。
詳しくは薬のチェック、番外編で扱います。