浜六郎の臨床副作用ノート⑨

10羽にはRVを感染させRV接種直後か敗血症-多臓器不全型ショック（3）浜 六郎 NPO法人 医薬ビジランスセンター（薬のチェック)代表

らメフェナム酸90mg/kgを1日2回（体表図1ライ症候群・「インフルエンザ脳炎・脳症」症例対照研究におけるアスピリン/NSAIDs服用割合とオッズ比の比較と推移13)

面積で換算、50kgのヒトの1日1,500mgに相当）、3.5日間（合計7回）投与した。
2羽を除いて発熱したが、4日目には、普段の体温より1.5 〜 2℃も低くなり、低体温となったウサギは5羽とも死亡した。そはじめに

ンチピリン（84年）やアミノピリン、アセトアミノフェンの他2羽、合計7羽（70％）
が死亡した。

2回にわたって 、ライ症候群、インフルエンザ脳（93年）、アスピリン（99年）である。これを契機に、別に実施した同様の実験では、腸間炎・脳症、急性壊死性脳症（ANE）、出血性ショッ

熱に対するとらえ方が「外敵に勝つための原動力」
す

膜リンパ節のウイルス量はメフェナム酸群

ク脳症症候群（HSES）、さらには、ピリンショックのなわち「防御反応」から、感染の「有害性の象徴」にが対照群の平均100倍、中には1,000多くを占めたピリン異常中毒、疫痢などが、サイトカ変化した。解熱剤を用いて熱が下がれば一時的に倍以上に増加していた例もあった。さらインストームを主病態とする「敗血症-多臓器不全型シ楽になることを医師も患者も「病気が軽快する」と錯に、インターフェロンの分泌量が、メフェョック」に分類される病態であることを述べてきた。

覚するようになってきたようである。

ナム酸群で高かった。

1,2）

今回は、この「敗血症-多臓器不全型ショック」に対する非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）の害に関するエビデンスについて述べる。

ウサギに細菌を接種してサリチル酸ナト

NSAIDs解熱剤への疑問

リウムを使用した群（S群）と電解質液を

米国では1975年に、ライ症候群に関するまとまっ使用した群（対照群）の比較 では、S群た疫学調査結果が初めて発表された 。この報告での体温は当初は低いが、途中で対照群

熱の効用−自然が与えた外敵排除の原動力は感染症との関係が注目されたが、それと同時に56の体温を上回り、ついには対照群の最「医術の父」
ヒポクラテスらの古代ギリシャ時代、感人のライ症候群患者中53人がアスピリンを使用し、高体温（41.3℃）
より上昇して最高42.5染したときに熱が出るのは体にとって有益な兆候とみ7人が過剰摂取しており、サリチル酸製剤が細胞性℃まで達し、9羽全てが死亡した（対照られていた 。その後2000年間にわたり、この考え免疫を低下させる性質を有することなどから、アスピ群は7羽中2羽28.6％死亡）。ウサギは方は続いてきた。たとえば17世紀、英国の医師シデリンがライ症候群の原因の一つとして疑われた 。

均等に割付られたので、41.3℃以上は、ナムは「熱は、自然が与えてくれた外敵に勝つためのKlugerらのグループが、発熱と解熱剤の影響につい解熱剤により上昇したと考えられる。この実験でも4死亡率が増加した。NSAIDsの種類も、サリチル酸剤原動力（エンジン）だ」と書いている 。て一連の研究を発表し始めたのもちょうどこの時期〜 5.5時間後の血液（5倍）や臓器（肺10倍、肝臓（アスピリン）、メフェナム酸、インドメタシン、イブプ（74年）からである。

20倍）の菌量がS群で増加していた。

ロフェン、フルルビプロフェン、スプロフェンなど様々

サバクイグアナに病原菌を接種し、外気温を調節して死亡率を調べたKlugerら の実験結果は、34℃

日本においても「水痘で入院した患児に解熱剤をいずれの実験 でも、低体温およびNSAIDsの抗である。どのような動物にどのような病原体を接種しでは24時間後75％、36℃では67％が死亡したが、投与すると熱が遷延する。逆に解熱剤を使わないで炎症作用により病原体が増殖し、その攻撃のためにていても、また、NSAIDsの種類はどれであっても死38℃では50％、40℃では14％と死亡が減少し、我慢すると40 ℃以上の高熱をだすが遷延せず予後体内でサイトカインが異常に増加し、自身の体を傷亡率が高まるということを示している。

42℃にした場合には24時間以内の死亡は全くなかは良好。
解熱剤は使わないほうがいいのではないか？

害・障害したと考えられる。

った（なお42℃にした場合には1週間後には、感染と思う」との印象を持った小児科医（黒澤サト子医師）させた実験群も感染させない対照群もある程度死亡がいる 。この疑問から発して実施された黒澤と小船したが、両群で差はなかった。それでもなお40℃群

ら による実験結果は以下の通りである。
6,7）

6-8）

変性や出血、壊死病変が、肺、肝臓、腎臓、消化管、リンパ節、心筋、筋肉、睾丸など広範な

NSAIDs投与で感染動物の死亡率が増加臓器に認められ、多臓器不全の様相を呈した。

同様の感染実験がこれまでに9論文、15実験あっ脳症ではNSAIDsがサイトカイン誘導を増強より死亡率が少ない傾向がみられている。他にも同リンダーペスト・ウイルス（RV；麻疹ウイルスの近縁た 。これらの結果のmeta-analysisによると、統合様の実験がなされ、結果は一貫していた）。これらのウイルス）をウサギに接種。RVを接種すると、ウサギオッズ比は10.0（Mantel-Haenszel法：95％信頼エビデンスは、熱が「外敵に勝つための原動力（エンは40℃以上の発熱、下痢を示し、食欲は廃絶する。

区間6.12-30.06、p<0.0000001）であった 。

ジン）」あることを示している。

感染後4 〜 5日にはリンパ組織に激しい壊死を伴う病

これらの実験で、病原体は、ウイルス（RV、コクサ

インターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）変が起きるが、屠殺せずに観察すると自然に解熱し、ッキーウイルスなど）、細菌、原虫などであり、対象とが上昇していた児はいなかったが、急性脳炎/脳症

それらの激しい病変も14日までには修復された（このなった動物も、イグアナ、マウス、ウサギ、ヤギなど種々例では23人中いずれかが上昇していた児が22人

ウイルスは強毒性のため6羽中1羽が死亡）。一方、ある。しかし、いずれも感染動物もNSAIDs群での（96％）
いた10）。重症脳炎/脳症と炎症性サイトカイン考えを一変させた解熱剤
1800年代の終わりごろに解熱剤が導入された。ア262008.122008.12

熱性痙攣患児20人において、炎症性サイトカインの値を調査したところ、腫瘍壊死因子（TNF-α）
や浜六郎の臨床副作用ノート

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との強い関係を示している。

が認められていたが、メーカーの強い反対があり、である）。

を解熱剤として用いることが、極めて強く関係していこの炎症性サイトカインの誘導をアスピリンやインド

直ちに因果関係の確定と規制の実施というわけにはこれらのことからNSAIDsを解熱剤として用いた場る。感染症には、ウイルス疾患はもちろん、抗生物メタシンなどNSAIDsが増強することは、先の動物実験いかなかった。しかし、80年にアスピリンとの関連が合の薬害が、かろうじて広く知られるところとなった。

質治療の可能な細菌感染症といえども、NSAIDs（in vivo）6-8）でも示されたが、in vitroの実験でも示指摘されてからライ症候群の発生は減少し始め、しかし実は、同様の調査はずっと以前から存在しての解熱剤としての使用は禁忌とすべきである。敗血されている 。アスピリンおよびインドメタシンが、エン1985年に添付文書が変更されアスピリン使用の激減いた。

症-多臓器不全型ショックの防止に最も重要なこととドトキシンで刺激されたマクロファージからのTNF-αとともにライ症候群が米国から姿を消したとされていの誘導を増強した。しかもインドメタシンはアスピリン

る 。

11）

98年以前の厚生省研究班の報告書に明瞭に関連の10分の1の濃度でもアスピリンよりも強く増強した。

99年の森島班の調査結果、02年に公表された症例

日本でも重症脳症の発症にNSAIDsが強く関係対照研究の結果を併合した結果を示す13）。99年の日本でもライ症候群とアスピリンの関連が調べられ結果が他の3件の調査に比べて異質な結果である。

たが明瞭でなかった。日本ではアスピリンの使用頻

日本で実施された症例対照研究18）では、明瞭な関上記9論文15実験中、5つの実験はコクサッキー

度はさほど多くなく、以前はスルピリンやインドメタシ連が認められなかったとされたが、死亡例に限り、ウイルス（B3またはB4）によるウイルス性心筋炎に対ンなどが多用されていた。86年にこれらが規制されジクロフェナク製剤あるいはメフェナム酸いずれかがするインドメタシンやイブプロフェンによる実験である。

た が、その後、2000年ごろまでは主にメフェナム酸使用された場合をNSAIDs使用群として対照群と比

これらの実験では、急性期にNSAIDsを使用すると、やジクロフェナク製剤などいずれもアスピリンより強い較すると、対照群84人中5人（6.0％）
に対して、死心筋炎が増強すること、死亡率が増加することが共抗炎症作用を有するNSAIDsが解熱剤として用いら

亡脳症は4人中3人（75％）
で使用され、オッズ比は通して認められた 。動物実験についてのmeta-れてきた。これら強力なNSAIDsは感染に対する悪47.4（95％信頼区間3.29-1458、p=0.0019）
であanalysisでは、ウイルス性心筋炎とNSAIDsとの関連影響もアスピリンより強いことが当然予想される。

った9）。脳症重症度とNSAIDsの危険度とのトレンド

アセトアミノフェンでは誘導増強がほとんどなかった。

ウイルス性心筋炎とNSAIDsの関連性

12）15）はさらに明瞭である13）が、当時はまだmeta-analysis

厚生省研究班（森島班）が99年および00年に連分析ではp=0.0003で有意であった。また、脳症でがなされたわけではない。また、ランダム化比較試

続してジクロフェナク製剤やメフェナム酸と脳症症例

死亡した場合のNSAIDsの寄与危険度割合は98％

験で害が証明されたわけでもなかったが、これらの死亡率との関連を指摘し、00年11月16）、ジクロフェと計算された9）。脳症発症にいかにNSAIDsが強く関動物実験の結果を重視して、欧米では「ウイルス性ナク製剤を「インフルエンザ脳炎・脳症」の患者に禁与しているかがわかろう。

心筋炎に対してNSAIDsは禁忌」と考えられている 。

忌とし、01年5月にはウイルス感染全般に禁忌となっ

なお、最後に、オセルタミビル（タミフル）によるインた （ただし、メフェナム酸についてはインフルエンザフルエンザへの治療効果を判定する臨床試験では、に対してだけは「原則禁忌」とされ、通常のウイルスNSAIDsの使用が禁止されたことに触れておきたい。

感染には禁忌となっていないが、当然禁忌とすべきそれにもかかわらず、臨床試験ではNSAIDsが少数

12）

17）

ライ症候群の症例対照研究
1980年以降、米国ではライ症候群とサリチル酸製剤（アスピリンなど）との関連性を検討するための症例対照

図2 症例対照研究（擬似3件を含む4件）のmeta-analysis例で用いられた。解析すると、タミフルとNSAIDs併用例は、プラセボ群のNSAIDs非使用例より、有意研究が実施された。これまで差がないとはいえ、症状の消失が平均で半日遅れたの8件 の 症 例 対 照 研 究 の19）

meta-analysisの結果、オッズ剤として使用しないように医師に対して求めた20）が、比20.0（95 ％ 信 頼 区 間

こうしたことが背景にあったと考えられる。

。03年1月に厚労省はあらためてNSAIDsを解熱10.5-37.4）という強い関連がまとめ認められている13）。図1に、米国で実施されたライ症候群のライ症候群、急性壊死性脳症（ANE）、出血性シ個々の症例対照研究結果、おョック脳症症候群（HSES）、さらには、ピリンショッ

よび日本で実施された解熱剤とクの多くを占めたピリン異常中毒や、おそらく疫痢まの関連を調査した症例対照研

でもが、サイトカインストームを主病態とする「敗血究の結果をまとめて示した 。

症-多臓器不全型ショック」に分類されうる病態であ

80年当初から高いオッズ比る。これら重篤な感染症は、軽い感染症にNSAIDs

13）

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考える。

を示す調査結果が示されていた。図2にそれも含め、

14）

2008.122008.12

参考文献
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浜六郎の臨床副作用ノート

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