Web 資料
2024-6-25
薬のチェック編集委員会

連載

日常使う医薬品を検証する

鎮痛剤
解熱剤と
２

WHO リストに解熱剤はない
WHO の 必 須 医 薬 品 モ デ ル リ ス ト 第 19 版 [1]（ 以 下WHO リスト：成人用 [1a] と小児用 [1b] がある） には、「解

使うことはありうる。その際にも、アセトアミノフェンを必要最少量で使うのが安全だ [4]。解熱剤としての
NSAIDs は、成人に対しても使用しないほうがよい。

熱剤」の項目はない。
「鎮痛剤」としては、アセトアミノ
フェン、および非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）のアス

アセトアミノフェン：臨床への使用開始は 1893 年 [5]。

ピリンとイブプロフェンの３剤が掲載されている（表１：

当初は、強力な作用のアスピリンに比してあまり重視されなお、がんの緩和ケアに用いられるモルヒネなどオピオイド

なかったが、1970 ～ 1980 年代に、米国でライ症候群の系は WHO リストの別項目で掲載）。

原因としてアスピリンの害が知られ、比較的安全なアセト

これら３剤は「解熱」の目的でも用いられることがし

アミノフェンが世界的に使用されるようになってきた。末ばしばあるので、今回は、鎮痛剤の検討だけでなく、解梢での作用は弱く、脳や脊髄に働いて解熱・鎮痛作用を発熱剤としても解説する。

揮する [6,7]。（詳しくは web 資料の註１、２、３参照）。
アスピリン等の NSAIDs と比較し、末梢におけるプロ

解熱剤は必要か？

スタグランジン産生阻害作用が弱いため、NSAIDs よりも

発熱は、ウイルスなどの病原体に打ちかつための、身消化器系への害が少ない。大量服用による肝毒性の問題

体（生体） の重要な防御反応のひとつである。解熱剤をはあるが、適切な量を服用することで、乳幼児から高齢

使うと一時的に楽にはなるが、せっかくの防御反応を妨者まで安全性の高い鎮痛剤として世界中で幅広く用いら害するため、かえって感染症が悪化することが多い [2-4]。

れている。末梢での抗炎症作用が弱いため、関節リウマ

したがって、解熱剤は本来必要がないだけでなく、害がチなど、強い炎症を伴う痛みに対しては NSAIDs の補助ある（2013 年のＷＨＯリスト第 18 版から解熱剤は削除されとして用いる。

ている。その理由の詳細は不明だが、こうしたことが考慮されたためではないか）。

感染時に解熱目的で用いた場合に、NSAIDs より害は少ないが過剰使用すれば感染症を悪化させるため、解熱剤

解熱剤としては不要だが、頭痛などで十分な休養や睡としての使用は極力避けたほうがよい。また、アセトア

眠がとれず体力の消耗が激しい場合など、やむを得ず

ミノフェンの使用で、気管支喘息になりやすくなることが疫学調査のシステマティック
レビューで確認されている [8]。

表 1：鎮痛および緩和ケアのための薬剤 : 非ステロイド抗炎症剤 (NSAIDs）*a

NSAIDs は危険な薬剤
NSAIDs は、効果が現れる用量
で薬理作用・毒性作用に基づく
さまざまな害反応を生じる。つまり毒性が現れる用量を用いな*a：WHO では NSAIMs（non-steroidal anti-inflammatory medicines) を用いているが、本稿では、より一般的な NSAIDs を用いる．
*b：日本では 20％顆粒製剤があるが、小児への使用は基本的に推奨されていない。日本では成人の常用量が１日 600mg と欧米での標準使用量の 1200mg 〜 2400mg と比較し極端に少ない。効果不良との印象は、極端に少量に設定されている常用量のためと考えられる．
*c：日本では、細粒 / ドライシロップ (20%、40% )、坐剤 50/100/200/400mg があり、小児から成人まで使用可能である．以前は「鎮痛」にも 1 日 1500mg が常用量上限であったが、現在は 1 回 1000mg まで、１日 4000mg が上限となり、国際的標準の使用方法が可能となった．
解熱目的では、小児は１回 5 ～ 10mg/kg、１日２回までとし、大人の用量を超えないこと。
成人で１回 300 ～ 500mg、1 日 2 回までを原則とし、最大 1 日 1500mg．

ければ効果が得がたいため、害が生じるのは避けがたく、もともと危険な薬剤である。アセト
アミノフェンを優先して用い、やむを得ず NSAIDs を使用する
場合は、比較的安全な種類を短期間にとどめるべきである。長期連用は避けなければならない。

薬のチェック TIP NOV. 2015/Vol.15 No.62 ・Page 145

NSAIDs の害反応には、次のようなものがある。
１）感染症が隠されるため、知らない間に悪化・重篤化する。死亡につながる最大の害が、この感染症である。
解熱剤として用いた場合にその害が著しい。潰瘍や消化管穿孔による死因も感染症の悪化による。欧米ではこのに対処可能な薬剤が、比較的安全といえる。そのためには次の条件が必要である（表２参照）。
表２：比較的安全な NSAIDs はどれ？（単純比較すると）
薬剤名①バランス ②半減期 ③用量調節 ④データ 得点

害に関する関心が低い。

イブプロフェン

○

○

○

○

４

２）消化管障害：胃・十二指腸潰瘍、虚血性大腸炎、消

アスピリン

×

○

△

△

２

化管穿孔・腹膜炎などは、１～２回使用するだけでも生

ナプロキセン

○

△

○

○

3.5

じうるため、警戒を怠れない。COX ２の選択性は絶対的

ジクロフェナク

×

○

×

○

２

な指標ではない（註４、註５、註６：web 資料および 144
頁の症例参照）。

① COX １と２のバランスがよい：COX １選択性が高いほ

３）腎機能低下：尿量が減少し、浮腫（むくみ）が生じ、ど消化器障害が多く、逆に COX2 選択性が高いほど心血腎不全が起きる

管系へのリスクが高くなる [9]。このバランスが比較的良４）心臓・血管・循環器系：それに伴い、血圧が上昇し、

いのは、イブプロフェン、ナプロキセンである。アスピ

心不全が悪化し、心筋梗塞など心臓・血管・循環器系へ

リンは COX1 優位、ジクロフェナクは COX2 優位である。

の害がある。

現在日本で発売されているセレコキシブ（いわゆる５）その他、反跳性（離脱性） の頭痛は見過ごされやす

COX2 選択的 NSAIDs） は、米国などで販売が中止になっいので、注意が必要。

たロフェコキシブと同等かそれ以上に有意に心血管疾患を増加する。プレスクリル誌ではしばしば使用中止すべ

アスピリン、イブプロフェン：処方薬だけでなく、OTC

きと論評してきた [10]。

（処方箋のいらない市販の薬剤）としても世界中で広く使われている。いずれもシクロオキシジェネース（COX と略）②短時間作用型：半減期の極端に長いピロキシカムなどの非選択的阻害剤である（註７、註８および web 資料参照）。

は、服用回数が少なく便利な反面、蓄積して血中濃度がアスピリンの活性成分サリチル酸の半減期は約２時間、高くなりやすく、持続的に血管を収縮し続け組織が虚血

イブプロフェンは 1.8 時間とほぼ同じである。アスピリに陥りやすいため、害反応が多くなると考えられる。

ンは、現在では抗血小板剤として１日 80 ～ 100mg を用

半減期が２～ 12 時間程度ならば、１日のうちに血中いるのが主流であり、抗炎症剤としては、関節リウマチ

濃度が下がり、虚血状態が緩和する時間ができるため比など一部の疾患に限られるようになってきた。イブプロ

較的安全である。半減期はジクロフェナク約 1.2 時間、フェンは、鎮痛剤・抗炎症剤としての有効性や安全性にイブプロフェンやアスピリンは約２時間、ナプロキセン

ついては十分な実績がある。アスピリンは、小児においは 12 ～ 14 時間である。

ては特に、ライ症候群やインフルエンザ後の脳症・多臓器不全などによる死亡を生じる可能性が高いため、WHO③用量調節が可能：年齢や体格、合併症の有無にかかわ

必須薬の小児用リストにはない（註９）。

らず、服用量が１日１～３錠など固定している薬剤（ロ註７：COX は、細胞膜のリン脂質の構成成分であったアラキ
ドン酸（脂肪酸の一種）から、プロスタグランジンなど炎症にかかわる様々な物質（エイコサノイドという）を合成する
際の最初の段階に働く酵素。解熱・鎮痛剤は、COX を阻害して炎症反応に必要なプロスタグランジンができるのを少なくするため炎症を抑え、痛みを感じにくくするが、炎症は、壊れた組織を修復する反応なので、様々な不都合が生じる。
註８： COX には主に COX １と COX ２の２つのサブタイプがある。COX １は全身の細胞にあり、COX ２は特に炎症反応で誘導される、というが実際には極めて複雑な関係がある。
註９：本誌は、イブプロフェンもアスピリン同様に脳症や多臓器不全を起こす可能性が大いにあると考えている。アスピ
リンやジクロフェナク、メフェナム酸の危険性よりは少ないかもしれないが確かなことは不明である。

キソプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカムなど） は、

用量の調節（減量）ができないために過量になりやすい。
その点、イブプロフェンやナプロキセンは１錠 100mg
１日６錠が常用量であり、体格や腎障害の程度、アセト
アミノフェンとの併用に合わせて、細かい調節が可能である。現在日本で承認されているイブプロフェンの常用量 600mg は欧米の標準用量（1200 ～ 2400mg ／日） に比較して極端に少ないが、少ない分はアセトアミノフェンで補うほうが安全であろう。
④データがそろっている：日本で最もよく用いられているロキソプロフェン（商品名ロキソニンなど）は、アジア

比較的安全な NSAIDs とは出来る限り害が少なく、害反応が生じた場合に速やかPage 146・薬のチェック TIP NOV. 2015/Vol.15 No.62の国々では用いられているが、欧米ではほとんど用いられておらず、消化管障害や心血管系の害反応に関する臨

床的・疫学的データがほとんどない。

ためには用量調節の容易な製剤が望ましい。そうするこ

一方、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセとで、NSAIDs の使用量が少なくなり、NSAIDs の害を最ンなどは欧米で標準的に使用されており、データは十分小限に抑えることができる。また、消化器障害の危険性に揃っている。

が高い場合は、スクラルファートの併用で、NSAIDs の消化器障害を予防し、短期使用にとどめる。H2 ブロッカー
や PPI の併用はできるだけ避ける。

NSAIDs を使うなら
以上①〜④を踏まえ、かつ害反応を考慮すると、WHO必須薬ではイブプロフェンがよい。アスピリンは、現在では抗血小板剤としてのみの使用が望ましい。
追加するならば、ナプロキセンが妥当であろう。ナプ
ロキセンは抗血小板作用により心血管系のリスクは他のNSAIDs と比較し低い [9,11,12] という特徴を持つ。第19 版の WHO リストには入らなかったが、レビューした
２人の専門家は、ナプロキセンが安価で心血管系有害事
象が少ない点を共通してあげ、うち１人は追加が適当とした [13]。ただし、半減期はやや長めなので、消化器系の害を最小限にするため長期の使用は避け、急性痛風発作時の使用に限定する。
ジクロフェナクは用量調節が困難で COX2 優位である
ことから、必須薬剤としては推奨できない（註 10：web
資料参照）。

実地診療では解熱剤としては、小児では現在、アセトアミノフェンの使用が徹底されているが、成人では、ロキソプロフェ
ンなど NSAIDs が多く使用されており、感染症の悪化や消化管出血等の害も多数生じている。解熱は基本的に不要であるが、感染症の際の頭痛などにやむを得ず用いる
場合には、成人に対してもアセトアミノフェンの使用を徹底すべきである。
また、鎮痛目的でも、まずはアセトアミノフェンを使用し、効果が低い場合は、NSAIDs を少量併用する。その

れんさい

参考文献
1 ) Wo r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n . W H O M o d e l L i s t o f E s s e n t i a l
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http://english.prescrire.org/en/80/156/46229/0/PositionDetails.aspx.
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Management Advisory Committee February 10-11, 201412)Assessment report for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)
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13)19th Expert Committee: Expert reviews（下記にNaproxenのreviewが2件ある）
http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/19/reviews/en/（編集部より：註７～註９以外の註釈は、Web 資料を参照してください）

薬剤師国家試験に挑戦しよう！ 金 美恵子

今回も、2015 年の第 100 回薬剤師国家試験（薬学部が６年制になって４回目）から、実務に関する問題です。
（解答と解説は 151 ページ）

問題（正答率 93.5％）
60 歳女性。以前より糖尿病と診断され、食事や運動に気をつかい、服薬コンプライアンスも良好であったが、最近、労作時に息切れがあり、体重も増加して悩んでいた。女性から「最近靴が履きにくくなった」との訴えもあり、薬剤師が女性のふくらはぎを軽く押してみたところ、押した所が元に戻らなかった。
女性が服用中の以下の薬剤のうち、上記の原因として最も可能性が高いのはどれか。１つ選べ。
１．ピオグリタゾン塩酸塩錠４．メコバラミン錠

２．トルプタミド錠

３．八味地黄丸

５．エパルレスタット錠
ヒント：「薬のチェックは命のチェック」創刊号、44 号、45 号参照。

薬のチェック TIP NOV. 2015/Vol.15 No.62 ・Page 147

日常使う医薬品を検証する－解熱剤と鎮痛剤
薬のチェック TIP No62 , p145-147 補足 Web 資料 2015.11.15
註 1: アセトアミノフェンの作用機序：アセトアミノフェンの作用機序の説明として、現在最も有力な説は以下の通りである。脳や脊髄内において、アセトアミノフェンからアセチル基が外れ、それがアラキドン酸と結合して AM404 という物質となり、これが中枢神経系において、マクロファージ (註２)などにおいてプロスタグランジン合成阻害や誘導型 NO (iNO) の合成を阻害し (註２) 、解熱・鎮痛作
用を発揮すると考えられている[4,7,8]。

註２: マクロファージと iNO: マクロファージは炎症に深く関係する細胞の一つである。NO (一酸化窒素) には、各細胞に常に存在する構成型NO (cNO) と、炎症反応により誘導される誘導型NO (iNO) がある。アセトアミノフェンや NSAIDs はこの iNO の合成を阻害する。

註３: 解熱の機序：感染が起きると、インターフェロンやインターロイキン-6 (IL-6) などが産生される。その影響を受けて視床下部の体温中枢では、プロスタグランジンの産生が高まり、その影響で、体温が高温にセットされる。体は体温を上昇させるための反応を起こす。すなわち、筋肉を震わせ、皮膚の血管を収縮させて体温を上昇させる。アセトアミノフェンや非ステロイド抗炎症剤は、この部位でプ
ロスタグランジンが産生されるのを抑制し、高温 (体温) にセットされた体温を低い値にリセットするた
め、体温が低下する。

註４: 各種 NSAIDs の COX-2 選択性について: 現在承認認されている NSAIDs には、COX-2 の選
択的阻害剤は実質的に存在しない。選択性が大々的に宣伝されたコキシブ剤として現在日本でも承認されているセレコキシブが、消化管障害が少ないとの触れ込みで販売が促進されたが、これらは臨床試験報告のミスリードの結果と主張されている[11]。
代表的な NSAIDs の COX-2 選択性指数 (註５)を文献[14]から抽出し、COX-2 選択性が高いほど大きな数値となるようにして、表 3 および図１に示した。セレコキシブの指数 は 6.6 である。

表 3:

各種 NSAIDs の COX-2 選択性指数比較(文献[14]より抜粋)*a: tNSAIDs: 従来型 NSAIDs*b: 選択性指数：IC80(COX-1)／IC80(COX-2) (80％阻害濃度どうしでの比較)
COX-2 の IC80、IC50 は、ＷBA 法 (human Whole Blood Assay) およびWHMA 法(William Harvey human modified whole blood assay) による指数の幾何平均値．
ロキソプロフェンに関する同様のデータはない。;*c：COX-1 または COX-2 の IC80 のデータが 100 超のため、50％阻害濃度(IC50)等で比較した．

1

図１: 非ステロイド 抗炎症剤 (NSAIDs) の COX-2 選択性の比較(データ出典: 文献[14])*印: COX-1 または COX-2 の IC80 のデータのいずれかが 100 超のため、IC50 などで比較したもの．
ジクロフェナクなど COX-2 優位の従来型 NSAIDs が胃潰瘍や十二指腸潰瘍を起こしやすい
ことを考慮すれば、セレコキシブについても同様に起こしうると考えるべきであろう．

従来型の NSAIDs (tNSAIDs) の代表例であるジクロフェナクの指数は 4.0、COX-2 優位の NSAIDs
であるエトドラックの指数は 13.9 であり、セレコキシブの指数 6.6 は、両者の中間である。イブプロフ
ェンは COX-1 と CCOX-2 のバランスがよい 0.57 であり、胃潰瘍・十二指腸潰瘍のリスクが最も小さい(図 2 [15]参照) 。
アスピリン、ケトプロフェン、インドメタシンがおおむね、COX-1 選択性の強い薬剤であり、消化性潰瘍が多い。ピロキシカムは、COX-1 と COX-のバランスはよいが、半減期が極端に長く、消化性潰瘍のリスクは極めて大きい。

図 2: NSAIDs 使用者の上部消化管出血相対リスクの比較 (文献[15]より)

2

なお、心筋梗塞等による死亡率増加など心血管系のリスクが問題となり、米国で 2004 年に自主回収されたロフェコキシブ (日本では発売されず) の指数は 100 超 と極めて高い。
日本で最も多用されているロキソプロフェンは、消化管で吸収され、肝臓で代謝されて活性物質になるプロドラッグである。このため消化管出血が少ないとメーカーは主張している[16]。しかし、セレコ
キシブとの比較試験で、有意に胃潰瘍・十二指腸潰瘍が高頻度であった[17]。ロキソプロフェンを対照としたセレコキシブの臨床試験が大部分であり、セレコキシブに有利なバイアスが大いにありうる。ただ、消化管出血に対する NSAIDs の関与の程度を解析した症例対照研究[18]によれば、従来型 NSAIDs
中、最も危険度（オッズ比）が低かったもののオッズ比は、2.6 であったが、セレコキシブは 1.0 で、消化管出血のリスクとなっていなかった。しかし、セレコキシブは、米国で心血管系リスクを理由に使用が中止されたロフェコキシブと比較して心筋梗塞のリスクは同程度である[10]。

註５: COX-2 選択性指数の求め方について: メーカーの選択性の指標では、ヒト以外の動物を用いて、COX-1 および COX-2 の 50％阻害どうしによる比較が多用される。一方、Warner ら[14]は、どちらもヒト血液（ＷBA 法や HMWA 法）を用いて 80％阻害濃度の比率を選択性指数とした。ＷBA法は human Whole Blood Assay、WHMA 法は、William Harvey human modified whole blood assay を意味する。表３と図 1 の COX-2 選択性指数は、それぞれで求めた指数の幾何平均値 (表 3 の脚註参照)。.
註６: ロキソプロフェンおよびジクロフェナクについて: ロキソプロフェン: ロキソプロフェンは、イブ
プロフェンと同じプロピオン酸系の従来型COX阻害剤 (以下t (traditional) -NSAIDs) であり、半減期は1.3hと短い。1986年に三共製薬 (現在の第一三共) から発売され、日本以外では東アジアや南米で承認されている。メーカーの報告では、プロドラッグであり、消化管で吸収された後に活性体となるため、消化管障害は他のNSAIDより比較的少ないという[16]。しかし、COX-2阻害剤であるセレコキシブより
消化器障害は多く、イブプロフェン等の他のt-NSAIDsと比べて大きな差はないとの報告がある。また心血管系リスクはセレコキシブと同程度のようである[17]。
問題は、欧米で使用されておらず、同じ t-NSAIDs であるイブプロフェンやジクロフェナク等の
NSAIDs と十分な比較検討がなされておらず、有効性や安全性についての検証ができていないことである。
ジクロフェナク: 欧米でイブプロフェンと共に非常に多く使用されているt-NSAIDsで、半減期は1.2hと短く、有効性も高い。最近の報告ではセレコキシブと同程度にCOX-2選択性があり[10,14]、用量依存的に心血管系へのリスクは高まり、特に高用量150mg/日以上ではCOX-2阻害剤群と同程度に高いとの報告がある [12,13] 。日本での用量は通常100mg/日以下であり、欧米での用量と比較すると少量であるが用量の調節はできない。
註７: COX (cycloxigenase: シクロオキシジェネース) について: COX は、細胞膜の脂質 (脂肪酸) の分解産物であるアラキドン酸から、プロスタグランジンなど一連の炎症にかかわる様々な物質 (エイコサ
ノイドという) を合成する際の最初の段階に働く酵素である。酸素分子 (オキシ) を、アラキドン酸構造の中に環状構造物 (シクロ) として、取り込むための酵素 (ジェネース) である。これが阻害されること
により、炎症反応に必要なプロスタグランジンなどの合成が低下するため、炎症が強くならず、また痛みを感じにくくする。

3註８: COX-1 と COX-2 の違いについて: COX には主に 2 つのサブタイプ (COX-1 と COX-2) がある。COX-1 は全身の細胞にあり、COX-2 は特に炎症反応で誘導されるという単純な分け方がされたが、これはあまりにも単純すぎ、実際には極めて複雑な関係がある。イブプロフェンやナプロキセンは
COX-1 と COX-2 をバランスよく阻害する。

註９: イブプロフェン、アセトアミノフェンの感染症増悪について: 本誌は、イブプロフェンもア
スピリン同様に脳症や多臓器不全を起こす可能性が大いにあると考えている。イブプロフェンを用いた動物実験が１件ある[19]。コクサッキーウイルス B-3 を感染させたマウス 30 匹中４匹が死亡、対照群
10 匹中死亡は 0 であった。対照群が少ないため統計学的に有意ではないが、オッズ比は 4.2 であり、
NSAIDs 全体の死亡危険度（統合オッズ比 7.5）と大きく違わない。したがって、アスピリンやジクロ
フェナク、メフェナム酸の危険性よりも極端に少ないということはないと考えられる。
感染症の不顕在化・悪化、脳症をはじめ多臓器不全を起こすという点では、アスピリンなど COX-1
優位阻害のNSAIDsよりもジクロフェナクやメフェナム酸などCOX-2優位の薬剤の方が著しい。
COX-2が炎症部位でのプロスタグランジン合成をより強く阻害することからも、感染症の増悪には、末梢における COX-2 阻害作用が強く関係している可能性がある。
しかし、アスピリンは、ライ症候群の原因となることは確立している。さらには、比較的安全である
アセトアミノフェンといえども、強力に解熱するほどの大量を用いれば、感染症からの回復を遅らせ[20]、
敗血症死亡を増加させる[21]。
そして、
これは、
動物を用いた感染実験で、アスピリンや他のNSAIDs[2b、22]ほどは、強くはないものの、死亡率を増大させることが、システマティックレビューとメタ解析の結果、明らかとなっている[22]。
これらの知見を総合的に考察すると、薬剤による、抗炎症作用だけでなく、感染の強い状況で解熱させることそのものも、感染症を悪化させ、脳症をはじめ多臓器不全を誘発し死亡率を高めうると考えられる。
参考文献
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