特集

BreastImaging
Vol. 15

Ⅱ 個別化医療，ゲノム医療時代の乳がん検診と画像診断のあり方

1．‌ハ イリスク女性に対する乳がん画像診断─ 米国の現状から考える個別化サーベイランスとは

村上和香奈 防衛医科大学校放射線医学講座 / カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）放射線科
戸﨑 光宏 相良病院放射線科 / 昭和大学医学部放射線医学講座
2020 年 4 月の遺伝性乳がん卵巣がん症

3 つのカテゴリー（遺伝素因・個人的素も多くの乳がん関連遺伝子が挙げられ，候群（以下，HBOC）既発症者に対するリ因・病理組織学的素因）を横断的に網

表 3 に示すようなカテゴリーに分けられ

スク低減乳房切除術（RRM）およびリスク羅しているのが Tyrer-Cuzick model でている。

低減卵管卵巣摘出術（RRSO）の保険収あり，実際，米国の多くの施設でこのまた， 病 理 組 織 学 的 素 因として，載が注目を浴びているが，HBOC は乳がツールモデルが使用されているようであLCIS・ADH・ALH に関してはほかの良んのハイリスク群の一部にすぎない。本邦る。ちなみに， この T y r e r - C u z i c k性病変とは異なり，atypical hyperplasia

において今後めざすべきハイリスクサーベ

model では，年齢，BMI，初経年齢，（ADH・ALH）はそれがない乳腺と比較

イランスとはどのような体制か，米国との閉経年齢，初産の年齢，ホルモン代替して乳がん発症リスクが 4 〜 5 倍，LCIS違いを参考に，本稿にて検討する。

療法の有無，BRCA 遺伝子，卵巣がんに関しては6〜10 倍と言われている。

「ハイリスク」の定義とは
─日本と米国の違いの既 往， 非 浸 潤 性 小 葉 癌（l o b u l a r

このように，個人によって抱えるリス

carcinoma in situ：LCIS）・異型乳管クは多岐にわたるため，米国ではハイリ過形成（atypical ductal hyperplasia：

スクプログラム外来という専門外来が設A D H）
・ 異 型 小 葉 過 形 成（a t y p i c a l

けられている。メモリアル・スローン・

乳がんのリスク因子は多々知られていlobular hyperplasia：ALH）の既往，ケタリングがんセンターでは，RISE（riskるが，大きく次の 3 つのカテゴリーに分マンモグラフィの breast density，家族

assessment，imaging，surveillance，けられる。遺伝素因，個人的素因，病歴（乳がん・卵巣がんの既往，アシュケand education）というハイリスク外来理組織学的素因である。表 1 に，それぞナージ系ユダヤ人家系，BRCA 陽性者があり，ここでは乳がんのリスク因子のれの具体的な例を列挙する 1）。の存在）がリスク因子の評価項目として一つであるアルコールの過剰摂取や肥満

表 2 に，日米の代表的な学会における含まれている。もちろん，これらのリスなどに対しての，ライフスタイルの改善「ハイリスク」の対象者を紹介する。表中クアセスメントツールはいずれも決してを目的とする患者の教育プログラムまでの「生涯リスク」とは，リスクアセスメン完全なものではないため，まだまだ改良整えているようである。カリフォルニア

トツールモデルにより算出されるものであの余地があり，外来患者への説明に際大学ロサンゼルス校（UCLA）でも，生る。米国においては，すでにさまざまなしてもあくまでも参考程度という位置づ

涯リスクのハイスコアが肥満に起因してリスクアセスメントツールが存在するが，けで用いられている。

いる場合は減量することによりリスクが代 表 的なものでは，T y r e r - C u z i c k

遺伝素因に関して，世界的に広く利model 4），BRCAPRO 5），Gail model 6）な用されている診療ガイドラインである

どが挙げられる。これらの中でも，上記

NCCN ガイドラインには，BRCA 以外に表1軽減されることを説明し，ライフスタイルの改善の動機づけとしている。
一方，日本では，BRCA の変異保持

乳がんのリスクファクタ 1）

遺伝素因（hereditary）

個人的素因（personal/hormonal）

病理組織学的素因（breast disease/pathologic）●乳がんの家族歴●年●非浸潤性小葉癌（LCIS）●卵巣がんの家族歴●閉経年齢●経産の有無，初産の年齢●男性乳がんの家族歴● BMI（肥満）●飲酒歴●乳がん関連遺伝子保持者●運〈0913-8919/20/￥300/ 論文 /JCOPY〉

齢

●初経年齢

●ホルモン代替療法の治療歴動● breast density（マンモグラフィ）●異型乳管過形成（ADH）●異型小葉過形成（ALH）●放射線治療歴

INNERVISION (35・8) 20205

Breast Imaging

特集

表2Vol.15

日米の代表的な学会の「ハイリスク」対象者
日本

米

日本乳癌検診学会 2013
●BRCA
‌陽性者

●‌同一家系（第 2 度近親者）内に国

American Cancer Society 2007

米国American College of Radiology（ACR）2018 3）2）

下記のいずれかに該当した場合，スクリーニングのマンモグラフィに加えて MRI の追加を推奨

2 人以上の乳がん患者が存在し，【Based on Evidence】
かつ，そのうち 1 人が①若年●BRCA‌陽性者（40 歳未満）発症，②両側乳●‌第 1 度近親者にBRCA 陽性者がいる者
がん，③乳がん・卵巣がんの●‌濃厚な家族歴に起因して，BRCAPRO もしくはほかのリスクアセスメ両方を発症，④男性乳がん，ントツールによる生涯リスクが約 20 ～ 25 % 以上
⑤乳がん，卵巣がんそれぞれが１人以上に該当【Based on Expert Consensus Opinion】＊ 1● ‌Li-Fraumeni 症候群，Cowden 症候群，Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群，または第 1 度近親者がこれらの症候群に該当● ‌10 ～ 30 歳代の間に胸部放射線治療の既往

Population Subgroups at Higher Risk
●BRCA 陽性者●‌第 1 度近親者にBRCA 陽性者がいる者●TP‌ 53 ，CHEK 2 ，PTEN ，CDH 1 ，STK 11 ，

PALB 2 ，ATM 陽性者●‌遺伝素因があり，生涯リスクが 20 % 以上
● ‌30 歳以前に胸部放射線治療の既往●‌乳がんの既往かつデンスブレスト● ‌50 歳以前に乳がんを発症● ‌LCIS/ADH/ALH【Insufficient Evidence to Recommend for or Against MRIScreening】＊ 2●‌濃厚な家族歴に起因して，BRCAPRO もしくはほかのリスクアセスメ
ントツールによる生涯リスクが 15 ～ 20 %● ‌LCIS/ADH/ALH●‌マ ンモグラフィにおけるデンスブレスト（きわめて高濃度・不均一高濃度）●‌乳がん（DCIS を含む）の既往＊ 1 Based on evidence of lifetime risk for breast cancer＊ 2 Payment should not be a barrier. Screening decisions should be made on a case-by-case basis, as there may be particular factors to support MRI.
More data on these groups is expected to be published soon.

表3

NCCN ガイドラインに挙げられている乳がん関連遺伝子
遺伝子

increased risk of breast cancer

BRCA 1 ，BRCA 2

increased risk of female breast cancer

ATM ，CHEK 2 ，NBN ，NF 1 ，PALB 2 ，PTEN ，SKT 11 ，TP 53

increased risk of female lobular breast cancer

CDH 1

者だけを「ハイリスク群」として扱う傾均リスク群とハイリスク群の間に幅を設伴う乳がん発症リスクの上昇である。過向がある。それは，乳がん発症に対するけ，リスクを層別化すべきと考える。そ去の報告では，乳腺濃度が 50％以上のリスク評価を真剣には議論してこなかっのためには，欧米のガイドラインを参考者は 10％以下の濃度の者と比較して乳たからである。そして，BRCA の遺伝学に，今こそ国内の施設が一丸となり，日がん発症リスクが 3 . 39 倍 8），75％以上的検査が日本で普及してからは，遺伝本人における最善のリスクアセスメントの者は 4 . 7 倍 9）と示されている。2019 年

学的検査に関する情報を提供すべき対のモデルづくりに取り組まねばならない。には，大統領府下の米国行政管理予算象者の基準が定められてきた。それが，「拾い上げ基準」や「遺伝子変異の保有率を予測するツール（リスク予測ツール）」である。日本では古くから「家族デンスブレスト（高濃度乳房）はリスクとして考えるのか性乳がん」という概念が用いられ研究さ前項で紹介したリスクアセスメントれてきたが，その「家族性乳がん」の定ツールである Tyrer-Cuzick model や義は，現在の「拾い上げ基準」に応用さ

BRCAPRO においては，breast density

局が米国食品医薬品局（FDA）からの提言により，この通知や医療施設の精度管理に対して支持する考えを示したよ
うに，米国ではデンスブレストやモダリ
ティの精度管理に関しては国を挙げて取り組まれているようである。

NCCN ガイドラインでの
ハイリスクサーベイランスれてきたと考えられる。これらの基準やがリスク因子として含まれている。そのリスク予測ツールは，「生涯リスク」とはほか，breast cancer risk assessmentまったく異なるものである。すなわち，tool（BCRAT）model や breast cancer

3 つのカテゴリーのうち遺伝素因の 1 つ

s u r v e i l l a n c e c o n s o r t i u m（B C S C）

表 4 に，NCCN ガイドラインで紹介さしか評価していない本邦におけるリスク

model，Rosner & Colditz model というれている平均より高いリスクのある女性

アセスメントは，日本人女性のリスク評

リスクアセスメントツールでも，breastに対してのサーベイランスをまとめた。

価として決して十分とは言えない。

density がリスクの評価項目の一つとしHBOC 以外にも多くのリスク因子があり，て含まれている 。

また，そのサーベイランスの内容が異な

今後は個別化検診，個別化されたマネージメントがさらに求められていくこと

7）

また，2020 年 6 月 6 日現在，米国ではることが一目瞭然である。

は必至である。したがって，本邦におい50 州のうち 38 州でデンスブレストの通知

NCCN ガイドラインにおいて，表 4 内ても，遺伝素因に加えて個人的素因と義務が州法として制定されているが，その MRI の注釈として，“The criteria

病理組織学的素因の背景を加味し，平の背景の理由の一つがデンスブレストに

for high-quality breast MRI include a6INNERVISION (35・8) 2020

乳がんの個別化医療，ゲノム医療の幕開けと画像診断の展望
表4

NCCN breast cancer screening recommendations for women at higher than average risk

（NCCN Guideline Breast Cancer Screening and Diagnosis Version 1 . 2019 , Genetic/Familial High-Risk Assessment : Breast, Ovarian, and Pancreatic
Version 1 . 2020 , Genetic/Familial High-Risk Assessment : Colorectal Version 3 . 2019 , Invasive Breast Cancer Version 4 . 2020）
リスク因子

視触診

マンモグラフィ（トモシンセシスを考慮）

MRI――

18 〜 24 歳
セルフチェック

BRCA 1 or BRCA 2
変異保持者

25 〜 29 歳
6 ～ 12 か月ごと

MRI が使用できない場合にのみ
1 年に一度

1 年に一度

1 年に一度

1 年に一度

30 歳以上6 ～ 12 か月ごと
18 歳～
セルフチェック――

20 ～ 29 歳
Li-Fraumeni Syndromeもしくは TP 53 変異保持者

20 歳以上では 6 ～ 12 か月ごと，もしくは最も若 年で発 症した家 族の発 症 年 齢が20 歳より若ければその年から開始

MRI が使用できない場合にのみ
1 年に一度

1 年に一度

6 ～ 12 か月ごと

1 年に一度

1 年に一度

18 歳よりセルフチェック
25 歳より，もしくは最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢から，
6 〜 12 か月ごとに一度

30 〜 35 歳より，もしくは最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢から，1 年に一度

30 〜 35 歳より，もしくは最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢から，1 年に一度平均リスクと同じ（40 歳以上で 1 年に一度。トモシンセシスを考慮）

40 歳以降で 1 年に一度を考慮（最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢で開始することが多い）

30 歳以上Cowden/PTEN syndrome or
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome
もしくはPTEN 変異保持者

ATM ，CHEK 2 ，NBN 変異保持者
CDH 1 変異保持者
NF 1 変異保持者

平均リスクと同じ（25 〜 39 歳：1 ～ 3 年に一度
≧ 40 歳：1 年に一度）

30 歳以降で 1 年に一度を考慮（最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢で開始することが多い）
30 歳以降で 1 年に一度

30 歳以降で 1 年に一度（最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢で開始することが多い）

PALB 2 変異保持者
STK 11 変異保持者
第 1 度近親者に乳がん関連遺伝子変異保持者がいるが本人は未検査
乳がんの既往30 〜 50 歳で 1 年に一度を考慮（最も若年で発症した家族の発症年齢より 5 〜 10 歳若い年齢で開始することが多い）

1 年に一度

1 年に 1 度

6 ～ 12 か月ごと

30 歳以降で 1 年に一度まずは遺伝子検査について相談し，毎年の MRI を考慮

年に 1 ～ 4 回を 5 年間，以降は年に一度

1 年に一度―

まずは遺伝子カウンセリングなどを含めた専門外来へ受診を
生涯リスクが 20％以上（家族歴が濃厚）

21 歳以降で開始し，6 ～ 12 か月ごと

最も若年で発症した家族の発症年齢より 10 歳若い年齢で開始。それが 30 歳より前になる場合は推奨されない。

最も若年で発症した家族の発症年齢より 10 歳若い年齢で開始。それが 25 歳より前になる場合は推奨されない。

――＜ 25 歳
放射線治療後 10 年後より開始し，毎年25 〜 29 歳
30 歳以前に胸部放射線治療歴

放射線治療後 10 年後より開始し，毎年 6 ～ 12 か月ごと―

放射線治療後 10 年後より開始し，1 年に一度

≧ 30 歳デンスブレスト
生涯リスク 15 〜 20％（家族歴が濃厚）

放射線治療後 10 年後より開始し，毎年 6 ～ 12 か月ごと

放射線治療後 10 年後より開始し，1 年に一度

放射線治療後 10 年後より開始し，1 年に一度

平均リスクと同じ（25 〜 39 歳：1 ～ 3 年に一度
≧ 40 歳：1 年に一度）

平均リスクと同じ（40 歳以上で 1 年に一度）家庭医と相談（Insufficient Evidence to Recommend foror Against MRI Screening）

35 歳以上で Gail モデルにより乳がんの5 年リスクが 1 . 7％以上
LCIS の既往

1 年に一度

―

6 ～ 12 か月ごと

ADH・ALH の既往があり生涯リスクが20 % 以上

30 歳以降 1 年に一度

dedicated breast coil，the ability to層別化，そして MRI サーベイランスが必

perform biopsy under MRI guidance，要なリスク群についての検討という流れ

radiologists experienced in breastが必要であるが，同時に上記の high-MRI，and regional availability. Breast

quality breast MRI のクライテリアを満

MRI is preferably performed on days

たすサーベイランスが施行できる施設を

7 - 15 of a menstrual cycle for pre-

全国に増やしていく努力も不可欠である。

menopausal women.”と添えられている。

特に，欧米では MRI ガイド下生検は必本邦においては，まずは日本人における須の条件であるが，日本でも早急に普及

リスクアセスメントモデルの構築，リスクさせる必要があると考えられる

10）

25 歳以降，１年に一度の施行を考慮

日本人に対する
個別化サーベイランスとは1．‌マ ンモグラフィは日本人に必要か
NCCN ガイドラインでは，多くのハイリスクの女性においては，40 歳より若い
INNERVISION (35・8) 20207

Breast Imaging

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Vol.15

年齢でマンモグラフィによるスクリーニ

22 . 6％，incidence round：US 11. 7％ vs.

ングの開始が推 奨されている。一方，

マンモグラフィ 38 . 1％），加えて検査施

American College of Radiology

行者への依存性が高いこと，また，その（ACR）からは，BRCA 2 ではマンモグラ時間・労力の負担を挙げている。自動フィのみで指摘される割合も多いが，超音波については，大きな乳房においてBRCA 1 陽性者においては 40 歳以前にマンモグラフィを施行するメリットは少ないのではないかとも示されている 3）。この議 論については，オランダからも，BRCA 1 変異保持者においてはマンモグラフィの開始年齢を 40 歳まで引き上げるべき 11），もしくは乳がん発症リスクが高い女性のすべてに対してマンモグラ
フィの開始年齢を 40 歳に上げるべき 12）と報告されている。
さて，本 邦では対 策 型 検 診として40 歳以上の女性に 2 年に一度のマンモグラフィが推奨されている。一方，ハイリスク女性に対してのサーベイランスのガイドラインは，いまだ整理されていな
い。欧米と比較して日本人女性は全般的にデンスブレストの割合が多く，さらにはハイリスク群の対象が若年の傾向が強いことを考慮するとデンスブレストの割合は必然的に多くなるため，日本人女性のハイリスク群にマンモグラフィが必須かと問われると疑問が残る。ただし，日本人女性の BRCA 2 変異保持者においては，他国同様，石灰化を伴う非浸潤性乳管癌（ductal carcinoma insitu：DCIS）の割合が目立つため 13），マンモグラフィが有効な可能性がある。
日本人の未発症者に対するサーベイラン
スのデータを基に，科学的に検証する必要がある 14）。

2．‌超 音波検査の意義は完全に網羅できないこと，それに伴うアーチファクトの頻度，そして大容量のデータが普及につながらない要因となっているようだ。
一方，本邦では，デンスブレストの割合が欧米と比較して多いという観点から，J-START 17）の結果でも示されたようにUS の意義が大きい。また，日本人は米国人と比較して乳房の大きさも小さいこと，MRI と比較しても安価で簡便な検査であることを鑑みると，US を追加して総合判定することは理に適っていると考える。このため，現在の日本では MRIまでしなくても US で十分では，と考えている臨床医が多いと思われる。未発症者に対するサーベイランス目的の MRI検査は，自費診療のためにハードルが高いのは事実である。しかし，ガイドラインに記述されている MRI をちゅうちょし，ガイドライン上はその価値が評価されていない US に強い期待を抱くことは，実際の診療としては推奨されない。やはり，学術的な検証以外に答えを導くことは不可能と考える。
◎
平均より高い乳がん発症リスクを抱える日本人女性に対して，リスクアセスメントモデル・リスク層別化の構築，さらにはその個別リスクに適したサーベイランスの学術的検討が不可欠である。本邦において，MRI サーベイランスが必須なリスク群はどのようなリスク保持者か。

─欧米と比較して日本では有用ではないか

日本人のハイリスク群に対しても本当に米国では，超音波検査（以下，US）のか。US によるスクリーニングは日本はスクリーニングに用いられることはほと人には有効な可能性があるのではないか。

んどなく，診断目的の精査という位置づ諸外国とは異なる日本人の特徴と医療けで用いられる。ACR ではスクリーニ

体制を総合的に勘案した適切なモダリ

ングに向かない理由として，主に ACRIN

ティによるサーベイランス体制の構築が6666 study 15），16）を根拠としており，マ喫緊の課題である。

9）ンモグラフィと比較して偽陽性率が高く（US 8 . 1％ vs. マンモグラフィ 4 . 4％），陽性適中率が低いこと（p r e v a l e n c eround：US 8 . 9％ vs. マンモグラフィ

8INNERVISION (35・8) 2020

早期よりマンモグラフィの介入が必要な●参考文献
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