浜六郎の臨床副作用ノート⑦

敗血症-多臓器不全型ショック（1）

異常中毒の流行の原因として、ピリン剤の影響につ

入院3日目には杆状核球が26％とさらに上昇し、いて洞察しており、当時の知識からすれば、際立っCRPは10.59mg/dLと増加した。

た賢察であるといえよう。

入院2日目の7：30、倒れかけ顔面蒼白。ケトプ

また、法医学的解剖例だけでなく、広くこうしたロフェン坐剤をすでに2回（1：00、16：00）、スル例が存在する可能性を考慮して、松倉ら が、大阪ピリン注も2回（8：00と14：00）使用した後であった。

府医師会へのアンケート調査を実施したところ、重入院3日目には、PL顆粒の他、ケトプロフェン坐剤2症例62件を含む、771件の報告があった。この中で、回（6：30、16：00）とスルピリン注1回（14：00）

意識混濁例が29件、痙攣が2件あったことは特筆の合計3回、NSAIDs解熱剤が使用された。この日は、【症例2】 55歳男性。かぜのためR社アンプル薬1すべきである。法医学的に解剖された例は、氷山

解熱剤が合計で、常用量の約2倍程度使用されたこ

薬剤性ショックの話題が続くが、今回と次回は、本20mLを服用、約8時間後より容態悪化、翌日発の一角で、ピリン剤（NSAIDs）による異常中毒（脳とになる。

敗血症-多臓器不全型のショックについて述べる。ウ

疹、発熱（38.5℃）あり、夕方（服用後約30時間）に症-多臓器不全）が成人に多発していたことが示唆さ

イルスや細菌など、何らかの感染症があるところに非死亡。主要剖検所見は、皮膚の多数発疹、肝臓のれる。

ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）が用いられると、敗血高度混濁腫脹（間質性肝炎、肝細胞索の解離、変性、症-多臓器不全型ショックを生じ、多くが死亡に至る。

脱落）、腎臓の混濁腫脹（斑状出血合併）、副腎両ライ症候群や、いわゆる「インフルエンザ脳炎・脳症」、質のびまん性出血、その他肺臓のうっ血水腫、脾の40年前に提唱されたこの病態の重要性に筆者が急性壊死性脳症についても筆者は同様の病態としてうっ血、脳腫脹がみられた。死因はピリン剤中毒と気付いたのは、ごく普通のかぜから、メフェナム酸や解釈できると考えている。

判定された。

スルピリン注射などが使用され、多臓器不全で死亡

最近の若い医師はご存じないかもしれないが、【症例3】 33歳男性。かぜのためTS社のアンプルした21歳男性（後述）の死因を考察 するため、検索

ナースコールのコードを体に巻き付け、近づくとおび

1965年、スルピリン入りのかぜ薬（アンプル）による「ピ感冒薬を1本服用、当夜胸部重圧感あり、翌日（1本して得た文献で見て、その類似性に注目したからでえるなど精神症状が出現した。このため、ハロペリドリンショック」が社会問題となった。法医学の分野で目より22時間後）2本目を服用、胸部圧迫感増強し、ある。その例を紹介する。

ール5mgが筋注された。

詳細な検討が行われ、筆者も教えを受けた、元大呼吸促迫あり。その26時間後全身発疹が出て入院【症例4】 当時20歳（死亡時21歳）の男性。身長

このときの意識障害の程度をJCS（Japan Coma

阪大学名誉教授の松倉豊治氏によって、「ピリン異したが、第2回服用後55時間で死亡。解剖により全179cm 、体重60.4kg。幼児期のアトピー性皮膚Scale）で表現すると、少なくともII-10程度よりは重常中毒」と名づけられたショック例が、アナフィラキシ身性黄疸、出血性肺炎（両肺に小膿瘍多発）、急性炎は7 〜 19歳時には完治していたが、大学生とな症であり、GCS（Glasgow Coma Scale）E不明、ーショック以上に問題視された 。この異常中毒の本肝炎および脳腫脹を認め、肺より緑膿菌を検出。死り再発。ステロイド外用剤を使用中であった。悪寒

V3、M5程度、ライ症候群で用いられたステージ分態が、今回取り上げる「敗血症-多臓器不全型ショッ因は出血性肺炎とされた。と39 〜 40℃の発熱。関節痛のため、アセトアミノフ類では、ステージ2（せん妄状態、攻撃的）に相当す

ク」
であると筆者は考えている。

【筆者解説】 アンプル入りかぜ薬の多くは、スルピ

ェン入り総合感冒薬を服用し、翌日には37℃台にる。したがって、入院時にはステージ0（正常）であっリン（1管中に300 〜 500mg）が少量のエタノールと解熱。解熱剤を服用しながら1日5時間程度のアルた意識状態が、ステージ2に進んだといえる。

ともに含有されていた。いずれも剖検で、皮膚、心筋、バイトに従事していたが、4日目も39℃の発熱があり、4日目4：30頃には、四肢のピクツキなど不随意肺、脳、肝、腎、副腎など、多くの臓器に、炎症

5日目には40℃となったためA診療所を受診。咽頭運動が持続。6：00には目の焦点が合わず、コミュ【症例1】 17歳男性。かぜ気味のため休業し、反応や水腫、腫脹、うっ血（水腫）、出血など多彩炎の診断で、メフェナム酸（ポンタール）750mg、ニケーション不可となり、四肢抑制。JCSでII-30よTN社製アンプル感冒薬を午前と夕方に各1本服用、な病変を認める多臓器不全であることが分かる。しセフジニル（セフゾン）300mgが処方され2度服用。

り重症、GCSでは少なくともE2、V1、M4（coma

その数時間後、顔面および手に発疹あり、入院治

かも小児でなく、17歳や33歳という本来なら最も健悪寒戦慄と40℃の発熱のためB病院を受診。上気score 7以上）。ライ症候群のステージ分類では、ス療を受けたが、発熱、血圧低下状態で悪化し、1

康な年齢、あるいは55歳の働き盛りの普段健康な男道炎の診断で入院した。入院時白血球数4,800/テージ3に相当した。ミダゾラム（ドルミカム）
静注、ケ本目を服用後約16時間で死亡した。主要解剖所

性が、かぜ症状でピリン剤を服用後に急激に悪化しmm³（杆状核球17％）、CRP 1.54mg/dL。

トプロフェン坐剤挿肛後、呼吸抑制が認められ、フル見としては、全身に多数の発疹、間質性心筋炎、ている。症例3について、松倉は、たとえ特異的な入院後体温38.1℃のため、25％スルピリン注2mL肺水腫、脳肝腎の腫脹および肝細胞内脂肪沈着、原因として緑膿菌などの細菌が証明された場合でも、（500mg：メチロン、以降すべてスルピリン注は1回副腎皮質内の著明な出血が認められ、化学検査アンプル薬（ピリン剤）の“毒性”からみて、「死の経過500mg）1アンプル筋注。

によりスルピリン1アンプルの3分の2相当量が検出にかなり強い影響を与えたであろうことは容易に推定

入院翌日
（2日目）
はPL顆粒3g/日のほか、ケトプロは正常（2/ L）であった。重篤な脳機能障害がすされた。死因は急性スルピリン異常中毒と判断さされる」としている。ライ症候群の原因として、欧米でフェン坐剤（75mg：エパテック）を3回、スルピリンでに生じていたこの時点でも細胞数が正常であっれた。

はアスピリンが問題となったが、松倉は日本における注2回。合計5回のNSAIDs解熱剤が使用された。

たことは、脳炎や髄膜炎でなく、炎症反応の少な

浜 六郎 NPO法人 医薬ビジランスセンター(薬のチェック)代表
はじめに「ピリンショック」の多くは「多臓器不全型ショック」
松倉の論文 から、3例を紹介する。

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入院3日目の朝から発疹が悪化（後に転院先病院の皮膚科で生検により「血管炎」との所見を得ている）、昼前から黒色便があった。その後もスルピリン

敗血症-多臓器不全型ショックの典型例

2008.10

注1回、さらには、16：00頃ケトプロフェン坐剤が1回使用された。医師は敗血症の疑いとした。夜になり鮮血が混入した消化管出血となった。
また、興奮状態となったのでジアゼパム5mg静注。

マゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）が使用された。
髄液検査ではタンパク234mg/dLだが、細胞数

浜六郎の臨床副作用ノート29

い脳症であったと考えられる。血清中のGOT 84

文献にみる成人ライ症候群、「インフルエンザ脳症」の例

ンパク37mg/dL、CT、MRIとも脳の異常は認めな

ライ症候群はインフルエンザのみならず、水痘にアIU/L、GPT 40 IU/Lであった（血清アンモニアは【症例5】 43歳男性、感冒で、点滴と投薬（プラノ

かったが、4時間後には自発呼吸停止、その後急速スピリンを服用した後でも生じることが分かっている。

測定されていない）
ので、肝障害も始まりかけていプロフェン、ジクロフェナクなど）を受け、2日後嘔気、に肝機能異常が進行し、入院6時間後にはAST感染は何であってもよいのであろう。

たと考えられる。胸部レントゲンでも入院時心胸比嘔吐、意識障害、全身性強直性痙攣があり、CT、5,560、ALT 2,990、12時間後にはCT上脳浮腫をさらに興味深いのは、コクサッキーウイルスによ35.0％が50.9％に心拡大し、肺野はすりガラス状

髄液検査で異常ないが、高度の肝機能異常あり。

認め、第9病日に多臓器不全（腎障害、肝障害、脳る心筋炎に対して、インドメタシンなどのNSAIDsで含気量が少なく（特に左肺）、随所に気管支透亮

別の病院に転院。髄液細胞数増加なし。消化管出障害等）にて死亡した。この著者は、経過から、ウイが、欧米では禁忌と考えられていることである。し像のある典型例であり、ARDS（急性呼吸窮迫症血あり。4カ月後、肝機能は正常化したが軽度の意

ルス感染症の後、NSAIDsであるスルピリン内服によかもその理由はさらに興味深い。禁忌と考えた理候群）が始まっていたと考えられた。またCTで脳浮識障害が持続した。この例では、ジクロフェナク以り生じた肝機能酵素上昇、脳浮腫から、ライ症候群

由は、ヒトの臨床試験で確認されたからではなく、腫も認められている。紹介されC病院に転院。

外に、プラノプロフェンも処方されていた。と考えた。

動物にコクサッキーウイルスを感染させた実験で、C病院では、髄膜脳炎を疑われアシクロビル【症例6】 17歳女性。感冒に対してインドメタシン【症例10】 23歳男性。感冒様症状に、ロキソプロ

ウイルス性心筋炎の急性期にNSAIDsを使用する1,500 mg/日などの処方を受けたが、入院翌日に下坐剤が用いられたところ、翌日痙攣重積発作が出現。

フェンが処方され、5日間内服後痙攣が出現。肝機と、心筋炎が増悪するだけでなく、死亡率が高ま顎呼吸となり気管内挿管。CTで両側の脳浮腫著明、ウイルス性脳炎は髄液検査で否定された。

能異常、髄液タンパク上昇（191mg/dL）、細胞数るからである。

脳幹圧迫像、第4脳室閉塞、脳ヘルニアの所見がこの著者は、2例の成人発症例を経験したことか（17/μL）
やや増加。CTは当初正常で痙攣は難治

さらに決定的な事実は、コクサッキーウイルス以外認められた。入院3日目のCTでは、さらに脳浮腫がら、「成人においても、難治性の痙攣、NSAIDs服性であり、13病日にはCT上脳浮腫。15病日に死亡。のウイルスや細菌、原虫などの感染でも感染動物に進行。延髄への影響も疑われた。血圧が低下し始め、用のエピソードのある場合、鑑別疾患にReye症候

ウイルス検査でアデノ2型抗体価が上昇していたこと

NSAIDsを使用すると、ほとんどの実験で死亡率が昇圧剤でもコントロール不能となり、入院8日目に死群を考慮すべきである」と考察している。

から、原因として、ウイルス感染症とロキソプロフェン高まることである。これら9論文15の実験を併合し、亡した。

【症例7】 16歳男性。発熱が3日続き、3日目に受内服が考えられた。

求めた統合オッズ比（Mantel-Haenszel法）
は、10.0EBウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス診し、スルピリン注射を受けて抗生物質等を処方さ（95％信頼区間6.0-30）であった12）。

ウイルス、帯状疱疹ウイルスなどは、血清でも髄液でれた（この時の内服あるいは坐剤での解熱剤は不敗血症-多臓器不全型ショックと炎症性サイトカイン

これらを考慮すると、NSAIDsを解熱剤として使用も、いずれも活動性のものは認められなかった。

明）。その後、不穏状態となり、受診から2日後に痙

それまでにも、ライ症候群や、いわゆる「インフルすることが、敗血症-多臓器不全型ショックの原因とこの例は、筆者の意見書とともに医薬品副作用被攣発作出現、入院。髄液所見（細胞数3/μL、タン

エンザ脳症」
による典型的死亡例が、感染による重害救済・研究振興調査機構に申請され、副作用被パク14mg/dL）も含めてライ症候群の基準を満足し症SIRSすなわち重症敗血症から敗血症性多臓器不害として認定された。医薬品の副作用による疾病等

た。CTでは入院第1日は異常なしであったが、その全、あるいは敗血症性ショックに相当する病態を有しの名称は「急性脳炎・脳症による死亡」、副作用の後、脳萎縮や脳室拡大を認め、難治性癲癇と、全ていると筆者は常々思っていた。

原因と考えられる、または推定される医薬品は「ポン般的精神的退行を示した。

タール錠250mg、メチロン注（25%）
、エパテック坐【症例8】 28歳女性。心窩部痛があり、翌日近医

TNF-αなど炎症性サイトカインが増加していることは、剤75、PL顆粒」であった。

受診。ロキソプロフェンが処方され、1錠ずつ2回服今日常識となっている。熱性痙攣患者20人中にまとめると、もともと軽度のおそらくウイルス感染用したとのことである（抄録には記載されていないが、TNF-αやインターロイキン-6が上昇していた子はいであったが重症化し、感染によるSIRS（全身性炎著者に直接確認した）。翌日深昏睡状態となり、救なかったが、急性脳炎/脳症例では23人中いずれか症反応）、すなわちsepsisに進行し、皮膚（発疹）、急搬送された。インフルエンザ抗原陽性であり、イが上昇していた子が22人いたことが報告されている10）。

多 臓 器 不 全を伴う敗 血 症 性ショック例では、していかに大きく関与しているかが分かる。
次回は、ライ症候群、原因不明の脳症、「インフルエンザ脳症」の疫学調査を示しつつ、NSAIDsのかかわりについて述べたい。

参考文献
1）松倉豊治：ピリン剤異常反応（1）．綜合臨床、21：504-510、1972
2）松倉豊治：ピリン剤異常反応（2）．綜合臨床、21：775-780、1972
3）浜六郎：成人のライ症候群、インフルエンザ脳症とNSAIDs．TIP（正消化管（出血）、心（拡大）、肺（ARDS）、脳（進ンフルエンザ肺炎に細菌性肺炎も合併したが、脳このことは、重症脳炎/脳症では炎症性サイトカイン

しい治療と薬の情報）20（8/9）：99-105、2005

行性意識障害、CT上脳浮腫、髄液細胞数正常、低体温療法等を実施し、回復した。血中サイトカイが強く関与しているということである。

34：110、1993

タンパク増加）、肝（GOT軽度上昇）など、多臓器ンの変動も参考にしてインフルエンザ脳症と判断さ不全の徴候を揃え、ショック状態となり急速に増れた。

スピリンやインドメタシンなどNSAIDsが増強するとい悪し、死の転帰をとった例である。

【症例9】 59歳男性。発熱でインフルエンザと診断う事実である。すなわち、NSAIDsはエンドトキシン

本例に生じた病態が「ウイルス感染症に関連したされ、オセルタミビルとともにスルピリンの投薬を受けで刺激されたマクロファージからのTNF-αの誘導をインの変動を中心として．
日救急医会誌、13：533、2002

脳 炎・ 脳 症 」に 属し、それ が、 ポンタール 錠た。症状が一時改善したが、3日目から再度40℃の増強する11）。ただし、アセトアミノフェンは誘導増強が2004

250mg、 メチロン 注（25%）、 エ パ テック坐 剤

発熱後、意識障害出現し、4日目緊急入院。入院ほとんどない11）。これらのことを総合して、ピリンショ75mgなどNSAIDsを原因として生じたと考えるのに時JCS III-100の意識障害があったが、後部硬直なックも実は敗血症-多臓器不全型ショックであったの

10）Ichiyama T, et al. Neurology, 50： 407-411, 1998

特別の支障はない。

し。髄液細胞数（7/μL）
ライ症候群の基準範囲、タか、との思いを筆者は強く持ったのである。

12）浜六郎：TIP（正しい治療と薬の情報）20（12）：47-151、2005

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重要なのは、その炎症性サイトカインの誘導を、ア

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4）稲葉弘二他：成人発症のReye症候群と考えられる一症例．肝臓、
5）尾前毅他：Reye症候群2症例の治療経験．麻酔、47：1512、1998
6）堀内正浩他：難治性癲癇と精神的退行を遺し画像上脳萎縮を示した成人発症Reye症候群の長期生存例．神経内科、48：457-462、
19987）高橋均他：成人発症インフルエンザ脳症の1救命例−血中サイトカ
8）畑大他：成人発症Reye症候群の1例．神経内科、60：539-542、
9）井口洋平他：成人型Reye症候群の1剖検例．臨床神経学、44：400、2004
11）Larrick JW, et al. Lancet, 2： 132-133, 1986

浜六郎の臨床副作用ノート

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