臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

開催にあたり臨床医学研究塾 代表
住友病院 名誉院長・最高顧問

松澤佑次

本塾は、東京から京都に向かう新幹線の車中で中成などに関わる効率という尾先生と語りあうなかで、臨床医学研究の意義を問視点では評価されにくいかい直す勉強会が必要だと意気投合し、2011年にスもしれませんが、近年注目をタートしました。今回で12回を数えます。

集める人工知能や統計学だけで昨今の医学研究の潮流をみていると、基礎医学を基盤に据えることが趨勢となっています。薬剤を患は答えの出ない、重要な医学的課題を掘り出していく、チャンスを与えてくれるのです。

者さんに投与して、その有効性を統計学的に検討す新型コロナウイルス感染症が猛威をふるうなか、る方法論がパターン化されつつあります。そうした研究活動にかぎらず、日常のさまざまな場面でもどなか、日本からは独創的な薬があまり生まれておりかしさを感じておられると思います。いっぽうで、ません。私は、各疾患のどこにフォーカスするのか医療現場を支える専門家の活躍が示された一年でもを重んじる臨床医学研究が失われていくことへの危ありました。臨床研究の若手研究者が、日々の研究惧を抱いています。現在のような状況では、患者さ成果を発信することが期待されています。本塾がそんを対象とした臨床研究を実施することは、論文作の一助になれば幸甚です。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤佑
次研究塾代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「第 12回臨床医学研究塾」を2021 年11月6日（土）のほか、優秀奨励賞 2 名による講演、京都大学の川になんばスカイオコンベンションホールで開催しまし上浩司教授による教育講演も行ないました。

た。CIA（Clinical Investigator Award）の受賞者 5 名
臨床医学研究のすすめ

第12回 臨床医学研究塾 開催レポート
2021年11月6日（土） なんばスカイオコンベンションホールにて教育講演

臨床疫学研究の近況とダイナミズムする臨床疫学研究です。大規模なデータを活用した観察研究

産科・精神科の領域では、自殺に関する論文が発表されました。妊婦のうつが産後も長引く場合には、自死につながる場合があります。日本は産後の自殺が多い国です。この院生の CQ は「妊娠中の抗うつ薬の服用は安全か」というものですが、胎児への影響が懸念されるので臨床試験はできません。そこで、全国規模のレセプトデー
タを分析した結果、妊娠中に一定期間抗うつ薬を服用しても、3 歳までに自閉症と診断される子どもが生まれる割合に影響せず、妊娠中の抗うつ薬服用は考慮すべきだとわかりました。うつの妊婦さんに対して、精神科への受診を推奨するエビデンスになったと思います。

よって、近年めざましい進歩を遂げている分野です。の DB が必要になってきました。そこで私たちは一般社団法

京都大学大学院医学研究科 社会健康医学系専攻
健康解析学講座（薬剤疫学分野）教授
臨床情報疫学（MCR コース）
ディレクター
デジタルヘルス学産学協同講座・研究責任者 川上浩司
疫学は集団を対象として、各種の情報を説明変数、目的変数として解析し、健康や治療に関する変数間の関連や因果関係を明らかにする医学研究です。そのなかでも医療現場での診断、治療、予防、予後予測、QOL に着目するのが、私が専門とを軸とし、因果推論におけるさまざまな手法の開発と進化に臨床試験の実施が難しかった研究を、大規模データを利用して疫学的に検討できるようになりました。医療現場で日々発生するデータを収集し、標準化および統合し、必要に（EMR）
臨床疫学研究への期待が高まるなかで、電子カルテ

人健康・医療・教育情報評価推進機構（HCE I）とリアルワール（RWD 社）
ドデータ株式会社
を 2015 年に設立し、EMR 情報の医療現場での活用促進と、DB 構築による普及に取り組んでい応じて抽出、分析できる状態にしたデータをリアルワールドます。EMR 情報は十分に活用できる形式ではないため、私た請求（レセプト）
情報、診断群分類別包括評価（DPC）情報、調動的に抽出できるアプリケーションの開発で、これを病院に（RWD、実臨床データ）データとよびます。具体的には、診療報酬ちは二つのことに取り組みました。ひとつは EMR の内容を自剤情報、診療情報（電子カルテ）などを活用することで、希少疾無料提供し、利用を促しています。もうひとつは、ベンダーにでは、じっさいに RWD を活用してどのような臨床疫学研究

まな病院の EMR 由来の情報間での比較をできるようにしま患であっても地域性もふくめた分析が可能になりました。

ができるのか。京都大学大学院医学研究科社会健康医学系（MCR）専攻では、2005 年に臨床研究者養成コースを開設しました。臨床経験 2 年以上の医師・歯科医師を対象とした1年よって異なる EMR の記載方法を 2 年かけて標準化し、さまざした。現在、約 220 の医療機関、約2,300 万人の患者さんの診療情報 DB を構築しています。

さらに 2017 年には日本臨床疫学会を設立し、ビッグデー制の短期集中型学習プログラムで、まずは臨床上のぼんやりタを使って臨床研究に取り組む若い医師を対象に審査を経ン（RQ）に構造化します。さらに、研究の設計図に基づいて、用の法整備が進んでいて、たとえば、ファイザー製の抗がん解析手法を検討するのですが、ここに臨床疫学の醍醐味が乳癌から男性乳癌への適応拡大が承認されました。さらにじめとして多くの医学雑誌に掲載されています。

ス事業者との連携も進んでいます。

（クリニカル・クエスチョン、CQ）
した疑問
をリサーチ・クエスチョ（DB）
各データベースの特性を理解したうえで、使用する DB とあります。そうして発表された論文は、世界四大医学誌をは
たとえば、この研究塾で 3 年前に Clinical Investigator Award（CIA）を受賞された朱祐珍先生もその一人で、救急・集中治療が専門の彼の臨床疑問は、院外心停止の患者が緊急治療室て無償でデータ提供しています。他方、アメリカでは RWD 活剤は、臨床試験なしで、RWD のみを活用しての分析で、女性デジタルデータの国際共同研究に向けて、海外のデータベー
私たちは、これまで見捨てられていた医療データを高品質な形式で蓄積し、適切に臨床疫学研究に活用されることで、未来のだれかを救うことにつながればと願っています。

（ER）にきたときに、低体温療法で管理するかしないかは病院ごとに対応が違うにもかかわらず、「エビデンスはないのに保険収載されている低体温療法は本当に臨床に役に立っているのか」というものでした。そこで全国 DPC 由来の DB を用いて、救命現場で低体温療法での管理を受けた患者さんと、そうしなかった患者さんの群とで予後を比較した結果、両群に差はみられず、低体温療法の有効性は乏しいとわかりました。
ただし、高齢のサルコペニア患者の場合は、早期からの経腸栄養と低体温療法は有効でした。

2021年度 奨励賞受賞者
奨励賞
（2名）

優秀奨励賞
（2名）

● 恩田 佳幸

京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

Possible nosocomial transmission of virus-associated hemorrhagic
cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

● 中村 竜太郎

滋賀医科大学 内科学講座 脳神経内科

Prognostic prediction by hypermetabolism varies dependingon the nutritional status in early amyotrophic lateral sclerosis.

臨床医学研究のすすめ● 石原 里美

奈良県立医科大学 循環器内科

Incidence and Clinical Significance of 30-day and 90-day
Rehospitalization for Heart Failure among Patients with Acute
Decompensated Heart Failure in Japan: From the NARA-HF Study.

● 水野 佳世子 京都大学大学院医学研究科 社会健康医学系専攻
健康解析学講座薬剤疫学分野

Outcomes in patients diagnosed with tongue cancer before andafter the age of 45 years.

2 021年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の研究。申請条件は、会員施設の各理事から推薦を受け一環として、「Clinical Investigator Award」の授与を年た、40 歳未満（毎年 7 月 31 日時点）の研究者 1 名です。

度に 1 回行なっています。

厳正な審査の結果、2021 年度の受賞者は下記の 5 名

助成の対象となる主な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床への橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する

馬越 真希（五十音順）に決定しました。
なお、
CIA に選ばれなかった 4 名にも、今後の活躍を期待し、奨励賞が贈られました。

九州大学大学院 医学研究院病態制御内科学

Protective Role of DHEAS in Age-related Changes in Bone Mass and Fracture Risk.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2021; 106(11): e4580-e4592.
Dehydroepiandrosterone sulfate（DHEAS）は、性ホルモン合成のためのプロホルモンであり、年齢とともに著明に低下する。その相対的欠乏は加齢性疾患に関連し得るが、DHEASと骨粗鬆症の関連は一定の見解が得られていない。
そこで、健常者対象のゲノムワイド関連解析（GWAS）より血中 DHEAS 濃度に関連する遺伝子多型（SNP）を操作変数として、形質間の因果関係を推測するメンデルランダム化研究によって、DHEASと骨密度・骨折リスクとの関連を検討した。
その結果、DHEAS は骨密度の上昇と関連し、骨折リスクの減少と関連した。機
能的アノテーションでは、骨量維持に重要な役割を担う c -Maf あるいは BCL-2領域に遺伝子制御機能を有する DHEAS
関連 SNP が同定された。本研究によって、DHEASと骨量上昇および骨折リスク減少との因果関係が示され、加齢性骨粗鬆症に対する DHEAS の保護的役割が示唆された。

岡本 健太郎 京都大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌・栄養内科学
Should Adrenal Venous Sampling Be Performedin PA Patients Without Apparent Adrenal Tumors?
Frontiers in Endocrinology. 2021 Apr 12;12: 645395.
原発性アルドステロン症（PA）において片側性と両側性の鑑別は重要だが、画像検査では微小腺腫を検出できないことがあり、画像上明らかな副腎腫瘍がなくてもしばしば 副腎 静 脈サンプリング（AVS）が施行される。しかし、そのような症例の多くは手術適応のない両側性と姜 錬偲診断される。そこで、明らかな副腎腫瘍のない PA において特に AVS が必要となる患者像を後方視的に検討した。
明らかな副腎腫瘍のない PA において片側性は 12.6%と少なかったが、多変量解析の結果、男性、低 K 血症、アルドステロンレニン比（ARR）高値が片側性のオッズを上昇させる独立因子であった。実際、女性・正 K 血症・ARR 200～559pg/mL perng/mL/h を満たす場合に片側性は僅か1.1% だったが、男性・低 K 血症・ARR ≧560pg/mL per ng/mL/h を満たす症例
では片側性が 54.3%と比較的多く、AVSを検討すべき患者像と考えられた。

東京慈恵会医科大学 内科学講座 循環器内科

Possible Association Between Body Temperature and B-Type Natriuretic Peptide
in Patients With Cardiovascular Diseases.
Journal of Cardiac Failure. 2021; 27(1): 75-82.
私たちは最近、培養脂肪細胞内でのナトリウム利尿ペプチド（NP）による細胞内温度の上昇を報告した。本研究は、ヒトにおける NPと体温との関連性の有無の検討を目的とし、当院に入院し心臓カテーテルを施行した連続 1985 症例を対象とした。単回帰分析や重回帰分析に加えて共分散構造分析を用いた。
その結果、B 型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、C 反応性蛋白（CRP）、左室駆出率（LVEF）の相関が示された。さらに、LVEF低下とBNP上昇の相関性を保ちながらも、LVEF 低下は体温低下と相関したが、一方で BNP 上昇は体温上昇と相関を示した。ベイズ推定でもBNP 上昇と体温上昇の関係性が示され、パスモデルの解析結果を強く支持した。左室機能不全症例
では体温が低下するが、一方で BNP 上昇は体温上昇と関連した。これは血行動態悪化によって体温が低下した際の NP の代償的保温作用を示したと考えられる。

臨床医学研究のすすめ

草壁 信輔大阪大学医学系研究科 血液・腫瘍内科

Pre- and post-serial metagenomic analysis of gut microbiota as a prognostic factor
in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation.
British Journal of Haematology. 2020; 188(3) : 438-449.

同種造血幹細胞移植の合併症と腸内細菌叢との関連が近年複数報告されている。しかし、これまでの研究ではα多様性による菌叢の評価を移植後の数点で行っており、腸内細菌叢の変化を十分に捉えられていない可能性があった。そこで、私たちはβ多様性の指標である

福田 士郎

uniFrac distance 解析により腸内細菌叢を評価し、移植後 1 か月目まで連続的に腸内細菌叢を評価して、移植後の予後との関連を評価することを計画した。
uniFrac distance 解析により、同種移植患者の移植前の腸内細菌叢は健常者と異なった菌叢であり、酪酸産生菌やBifidobacterium などの有益とされる菌が減少していることを見出した。また、連続的な腸内細菌叢解析により、腸内細菌叢が安定している患者と日々変化する患者とが存在し、前者では有意に予後が良好である可能性を示した。

大阪大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学

Identification and Clinical Associations of 3 Forms of Circulating T-cadherin
in Human Serum.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2021; Apr 23; 106(5): 1333-1344.
T- カドヘリン（T-cad）は主に心臓・血管・筋肉に発現する GPI アンカー型膜タンパク質であり、血中多量体アディポネクチン（APN）の臓器保護効果において重 要である。予 備 的 検 討から血 中
T-cad 分子の存在が示唆され、本研究ではその分子形態の詳細を検討した。

その結果、細胞膜に係留されていない3 種類（130kDa、100kDa、30kDa）の可溶型
T-cad 分子がヒト血中から同定された。

そこで新規抗体を用いた測定系を構築し、2 型糖尿病入院患者（N=183）の血中
T-cad 濃度と臨床パラメータとの関連を検討したところ、APN だけでなく高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、C反応性タンパク質（CRP）、ヘモグロビン
A1c （HbA1c）、頸動脈内中膜複合体厚（IMT）など、メタボリックシンドロームや動脈硬化性疾患に深く関わる因子と相関した。今後、この新規血中因子の臨床的意義を明らかにしていきたい。

広い視野で、遠くを見据えて

中尾一和

臨床医学研究塾 理事長
京都大学名誉教授
認定 NPO法人 日本ホルモンステーション 理事長

臨床研究における次世代の研究者の養成を考えたとき、近年は、それぞれの専門領域を超えた議論が不足

前列の松澤佑次代表をはさんで、向かって左が中尾一和理事長、右は JCRファーマ株式会社エグゼクティブフェローの佐藤裕史氏しています。皆さんにはぜひ、患者の全身を診ながら、自身の専門領域と同時に、専門外の領域にも関心をひして承認されました。このように、臨床研究は長く継ろげていただきたいと思います。

続することが重要です。広い視野で、遠くを見据えて、私事ですが、2021 年はレプチンが発見から27年を経継続することです。若い臨床研究者のますますのご活て世界で初めて診断法として保険適用され、喜ばしい躍を期待しております。私も健康に留意して、若手臨年になりました。さらに、C型ナトリウム利尿ペプチド床研究者を応援しながら、やり残していることに一層（CNP）の発見から 31 年を経て、CNPアナログが新薬と励みたいと考えています。

第13 回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2022年 11月19日（土）13：00～17：20 場所：京都市内（会場調整中）
参加および研究助成の応募締め切り：2022年 7月30日（土）●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2022年1月31日
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