症 例

新型コロナウイルス肺炎患者における重症化因子の検討
埼玉県立循環器・呼吸器病センター

倉島 一喜
春日 啓介
高野 健治
河手絵理子
高久洋太郎

鍵山
森本
磯野
細田
高柳

奈保
康弘
泰輔
千晶
昇

呼吸器内科

石黒
小澤
西田
小林
柳沢

卓
亮太
隆
洋一
勉

Key word：SARS-CoV2, COVID-19, risk factor, treatment

要旨

現在新型コロナウイルス感染症（SARS-CoV2 による感染症）では 50 歳以上で低酸素血症を認めた段階
で他疾患に適応のある抗ウイルス薬の投与が推奨されている。しかし治療が必要となる重症化因子を検討した報告はない。今回 COVID-19 により入院した患者で抗ウイルス薬による治療を必要とした患者と経過観察のみで改善した群を後方視的に検討し、抗ウイルス薬が必要となる臨床症状、臨床データについて検討し、重症度に基づいた COVID-19 の治療指針について考察をおこなった。まず当院に入院した 28 例の COVID19 感染患者について、A 群：症状なく SARS-CoV2 PCR 検査のみ陽性、B 群：症状あり、ウイルス肺炎像なし、C 群：症状あり、ウイルス肺炎像あり、無治療で軽快、D 群：症状あり、ウイルス肺炎像あり、治療を要した群に分類した。重症度と相関した症状、治療を必要とした D 群に特徴的な症状は下痢のみであった。次に重症度と相関した臨床検査値はリンパ球数、D-dimer, CRP, ferritin であったが、無治療で軽快した群 C 群と治療を要した群 D 群で有意差を認めた検査値はリンパ球数、CRP, ferritin であった。両群を区別するカットオフ値を ROC 曲線より求めると、リンパ球数 1,000/μL 以下、CRP4.16 以上, ferritin 434 以上となった。画像所見では、重治療を要しなかった C 群と要した D 群とを最もよく区別する所見は浸潤影の有無だった。下痢、リンパ球数 1,000 以下、ferritin 430 ng/mL 以上、CRP 2.5 mg/dL 以上、CT 上の浸
潤影の 5 つをリスク因子として選ぶと、C 群の 60％で 1 または 2 個該当し、発症から PCR 陰性化までの日数と強い相関を示した（P=0.0002）。以上より CT 上ウイルス肺炎像と 5 つの重症化因子は抗ウイルス薬
治療開始の判断材料になると思われた。

背景

疫抑制状態等のある患者においてもそれに準じ、年齢

新型コロナウイルス感染症（SARS-CoV2 による感にかかわらず、酸素投与と対症療法だけでは呼吸不全染症）は 2020 年 3 月 27 日現在、日本国内での感染が悪化傾向にある例では抗 ウイルス薬の投与を検討

者数が 1,200 名を超え、輸入感染から市中感染症蔓延するとされている。しかしこれらの基準について国内期の段階を迎えている。しかし抗ウイルス薬による治の症例において、その妥当性を検討した報告はない。

療 に 関 す る 報 告 は 限 ら れ て お り 1, 2) 、 現 在 日 本 で は

今回我々は当院で COVID-19 により入院した患者で

COVID-19 に適応を有する治療薬は存在しない。しか抗ウイルス薬による治療を必要とした患者と経過観し、ロピナビル・リトナビル, ファビピラビル、シク

察のみで改善した群を後方視的に検討し、抗ウイルス

レソニドの COVID-19 患者への臨床試験が現在日本薬が必要となる臨床症状、臨床データについて検討し、で進められている。抗ウイルス薬の対象と開始のタイ

重症度に基づいた COVID-19 の治療指針について若ミングは日本感染症学会より指針が示されており、

干の考察をおこなった。

50 歳以上で低酸素血症を認めた段階で抗ウイルス薬の投与を検討する、となっている 3 ）。糖尿病・心血管疾患・慢性肺疾患、喫煙による慢性閉塞性肺疾患、免方京 都 )を 使 用 し た 。 異 な る 群 間 の 比 較 に は法

Wilcoxon/Kruskal-Wallis の検定を使用し、カットオ【試験デザイン】
研究は介入を伴わない後方視的観察研究とした。

フ値の決定は ROC 曲線により求めた。相関関係の検2020 年 2 月 7 日から同年 3 月 18 日までに SARS-

定は Spearman Rank test を使用した。P <0.05 を有CoV2 PCR 検査で陽性となり入院した 28 例について意とした。

以下の 4 群に分類しその臨床データを比較した。
A 群：無症候病原体保有者

結果

B 群：症状あり、ウイルス肺炎像なし

COVID-19 患者 28 名の患者背景を Table 1 に示す。

C 群：症状あり、ウイルス肺炎像あり、無治療で軽快

A 群 3 名、B 群 5 名、C 群 10 名、D 群 10 名であっD 群：症状あり、ウイルス肺炎像あり、抗ウイルス薬

た。性別では有意差はないものの重症例で男性が多く、治療を要した群

重症化するほど平均年齢が上昇し、合併症（糖尿病、抗ウイルス薬で治療された D 群は全例経過中に酸

慢性閉塞性肺疾患、高血圧）が増加する傾向があった。

素投与を必要とし、広範な肺炎像により抗ウイルス薬

また喫煙歴も重症例ほど高い傾向がみられた。また症投与が必要と判断した。ウイルス肺炎の有無は CT 画状発現から RT-PCR が陰性化するまでの期間は平均像により複数の呼吸器内科医、放射線科医師により判19.9 日であり、肺炎像の無い群で約 10 日、肺炎像が定した。

あっても治療を要しなかった群で約 20 日、治療を要【倫理的側面】

した群で約 28 日であった。

抗ウイルス薬（ロピナビル・リトナビルとファビピ

臨 床 症 状 で よ く 見 ら れ た 症 状 (Table 2) は 発 熱ラビル）の使用にあたっては別個に埼玉県立循環器呼（78.5%）と咳（46.9%）で、CT 上ウイルス肺炎を認

吸器病センター倫理委員会の承認を得た。個人情報のめた全例でどちらかの症状がみられた。逆に CT 上ウ

管理について、患者名は匿名化され個人情報が分から

イルス肺炎を起こしていない 8 例中 4 例では咳、発ないように配慮した。本研究は後方視的観察研究であ熱のいずれも認めなかった。重症度と相関した症状はり院内倫理委員会の承認を得た(承認番号 2019062)。

下痢のみであり、さらに C 群と D 群でも有意差を認【統計】めた。D 群では全例で低酸素血症が認められたにもか

臨床データは平均（標準偏差）で表記した。統計には JMP Ver.13, (SAS Institute Japan 株式会社、東

かわらず、入院時に呼吸困難を訴えたのは 10 例中 1
例のみであった。

Table 1：Patient Characteristics
Stages

Total

A+B

C

D

number28

8(A,3 ; B,5)

10

10

P (total)

P (C vs D)

sex（M,%）

12 (42.8%)

4 (50.0%)

3 (30%)

5 (50.0%)

NS

NS

age

57.6 (15.5)

48.1 (21.6)

58.9 (14.2)

64.1 (5.2)

NSNScomplications**

7 (33.3%)03 (30%)

4 (40.0%)

NS

NS

Smoking history, yes

4 (19.1%)0

1 (10%)

3 (30.0%)NSNS

19.9 (8.5)

9.8 (4.8)

19.9 (5.9)

28.2 (5.5)

0.00460.0321

RT-PCR
positive days*: mean±SD,**: diabetes、 chronic obstructive pulmonary disease or hypertension

A denotes stage A, no symptoms; B, positive symptoms but no viral pneumonia on computed tomography (CT); C,
positive symptoms and viral pneumonia on CT, but recovered without treatment; D, positive symptoms and viralpneumonia on CT and required anti-viral treatment.

Table 2: Symptoms
StagesCD

P (total)

P (C vs D)

Total

A+B

Cough

13 (46.4%)

1 (12.5%)

6 (60%)

6 (60%)

NS

NS

Fever

22 (78.5%)

4 (50%)

9 (90%)

9 (90%)NSNS

Nasal discharge

2 (7.1%)00

2 (20.0%)

NS

NS

Sore throat

6 (21.4%)

1 (12.5%)

3 (30%)

2 (20.0%)

NS

NS

Headache

8 (28.6%)

1 (12.5%)

4 (40%)

3 (30.0%)

NS

NS

Arthralgia

4 (14.3%)

2 (25.0%)

1 (10.0%)

1 (10.0%)NSNS

Muscle pain

4 (14.3%)

1 (12.5%)

1 (10.0%)

2 (20.0%)NS

NS

Malaise8 (28.6%)

3 (33.3%)

3 (30%)

2 (22.2%)

NS

NS

Anorexia

5 (17.8%)03 (30%)

2 (20.0%)

NS

NS

Abdominal pain

1 (3.6%)00

1 (10.0%)

NS

NS

Diarrhea

6 (21.4%)

0

1 (10%)

5 (50%)

0.01270.0437

1 (3.6)00

1 (10.0%)

NS

NS

Total

A+B

C

D

P (total)

P (C vs D)

PaCO 2 (torr)

36.5 (6.0)

37.5 (4.2)

38.7 (8.6)

34.5 (3.6)

NS

NS

PaO 2 (torr)

75.5 (14.2)

94.9 (6.1)

78.9 (15.6)

66.3 (4.0)

NS

NS

WBC (/μL)

5,300 (2007)

5,555 (2506)

4940 (1368)

5,444 (2224)

NS

NS

Lymphocyte (/μL)

1,246 (512)1,566 (509)

1,300 (476)833 (229)

0.02030.0401D-dimer ( μ/mL)

0.90 (0.49)

0.61 (0.06)

0.80 (0.29)

1.22 (0.65)

0.0246NS

ALT (IU/L)

31.9 (18.2)

30.6 (10.1)

23.6 (11.8)

42.4 (25.5)

NSNS

CK (IU/L)

121.8 (112.4)

145.6 (91.3)

72.2 (45.9)

155.9 (136.6)

NS

NS

CRP (mg/dL)

2.16 (4.34)

0.14 (0.10)

0.85 (0.84)

5.65 (6.51)

0.00050.0160PCT (ng/mL)

0.05 (0.05)

0.03 (0.01)

0.03 (0.01)

0.11 (0.65)

NSNS

ferritin (ng/mL)

518.9 (538.3)

207.0 (128.7)

282.1 (137.8)

950.8 (672.9)

0.00120.0019KL-6 (U/mL)

209.4 (43.8)

163.5 (24.7)

217.3 (32.9)

211.8 (52.7)

NS

NS

Shortness of breath
Table 3：Laboratory data
StagesData are expressed mean (standard deviation).

次 に 重 症 度 と 相 関 し た 臨 床 検 査 値(Table 3)はリン画像所見（Table 4）は、重症度に従い、単発すり

パ球数、D-dimer, CRP, ferritin であった。ウイルス

ガラス影から多発すりガラス影、Crazy-paving, 浸潤肺炎を認めた症例のうち C 群と D 群で有意差を認め影を呈する頻度が多くなり、肺炎の区域数も増加した。

た検査値はリンパ球数、CRP, ferritin であった。 両肺炎の部位については下葉の背側に多くみられた。C群を区別するカットオフ値を ROC 曲線より求めると、

群と D 群とを最もよく区別する所見は浸潤影の有無

リンパ球数 1,000 /μL 以下、CRP 4.16 mg/dL 以上,だった。

ferritin 434 ng/mL 以上となった。このうち、治療を

以上より COVID-19 肺炎の重症化リスク因子とし要しなかった C 群の CRP の上限値は 2.2 mg/dL でて 下 痢 、 リ ン パ 球 数 1,000/μL 以 下 、 ferritin 430あった。リンパ球数と治療の経過をみると（Fig.1）、

ng/mL 以上、CRP 2.5 mg/dL 以上、CT 上の浸潤影の治療を要した症例では開始時のリンパ球数が全例

5 つを選ぶと、A 群、B 群では 0 個、C 群の 60％で1,100 /μL 以下であり, 治療とともに回復傾向がみら

１または 2 個、D 群の全例で 2 個以上となった。まれた。ウイルス肺炎がみられても治療せずに改善したたリスク因子の数は発症から PCR 陰性化までの日数

群では 10 例中 6 例でリンパ球数は 1,000/μL 以上でと強い相関を示した（Fig.2、P=0.0002）。

あった。B 群では 5 例全例で 1,200 /μL 以上、A 群は3 例全例で 1,900 /μL 以上であった。

Table 4： Finding of computed tomography
Stages

Total

C

D

number

20

10

10

P

Single grand grass opacity

2 (10.0%)

2 (20%)

0NS

Multiple grand grass opacities

18 (89.5%)

8 (80%)

10 (100%)

NS

Crazy-paving appearance

6 (30.0%)

1 (10%)

5 (50.0%)

0.0073

Consolidation

10 (52.6%)

1 (10%)

9 (90%)<0.0001

Affected lung segments, n (SD)

9.2 (6.3)

4.8 (4.2)

13.6 (4.4)

0.0016

C denotes stage C, positive symptoms and viral pneumonia on computed tomography (CT), but recovered without
treatment, or D, positive symptoms and viral pneumonia on CT and required anti-viral treatment.

考ーが突破されたことを示す可能性がある。しかし下痢察本研究で提示した一部症例（ダイアモンド・プリンの評価にあたっては、もともと下痢をきたす他の要因

セス号患者 14 例）の具体的、全体的な臨床像や画像がないか慎重に見極める必要がある。また中国での重所見は別報にて報告（投稿中）しており、ここでは治症例の報告では下痢の頻度は少なく 10 ）、さらなる症療選択との関連から有用な臨床マーカーの探索を行

例の集積が必要である。

った。抗ウイルス薬は重症化してしまってからの開始
ではサイトカインストームが進行し、不可逆的な呼吸不全に至る可能性が高い。しかし、SARS-COV2 に現在使われているロピナビル・リトナビルとファビピラ
ビルは副作用もあるため 4-5) 、多くの症例が自然軽快するといわれる本疾患では全例に使用する根拠は乏しい。一方で COVID-19 は発症 10 日から 14 日くらいに急激に悪化する症例があるが、上気道粘膜にレセプターを有するインフルエンザと異なり 6 ） 、レセプ
ター(ACE2)が肺胞 II 型細胞に主に発現している本ウ
イルス 7) は症状に乏しく、気が付かないうちに重症化して治療時期を逸する可能性がある。ダイアモンド・
プリンセス号から当院に入院した症例では当初軽症との連絡で本人も息切れを訴えていなかったにも関
わらず、低酸素血症と広範囲の肺炎像を認め、ただちに集中治療室で治療を開始した症例もあった。治療が必要となる重症化リスク因子を特定し、そのリスク因
子のある症例では低酸素血症がみられない段階から治療を開始することで重症化を未然に防ぎ、集中治療
室での治療が必要となる患者数を低減できる可能性がある。以上の観点から ABCD アセスメントによる治療戦略の私案を Fig. 3 に示した。

リンパ球数の減少は武漢での治療ガイドラインでも重症になるにつれて減少し、剖検所見ではリンパ節本研究で示した 5 つの臨床マーカーの一つでも陽の壊死と脾臓の萎縮も見られることが指摘されてい性所見を認めた症例を治療対象とすると今回検討しる 11 ） 。CRP は軽症の COVID-19 では上昇しない例

た患者の 57％が治療対象となり、実際に厚生省指針が多かったが重症例では上昇した。しかし同じ炎症性により治療した患者の割合（36％）を大幅に上回るが、マーカーであるプロカルシトニンは重症例も含め

現在非常に軽症例でもウイルス排出期間が短縮でき

COVID-19 症例では上昇がみられなかった。Ferritin

るのであれば治療の対象とすべきという意見もあり

はサイトカインストームのマーカーの一つであるが、今後の議論が待たれる。

興味深いことにインフルエンザ A(H1N1pdm)では上本研究で示した 5 つの臨床マーカーについて若干昇しないことが報告されている 12) 。また COVID-19の考察を加えたい。中国からの報告では予後不良因子で上昇するサイトカインのプロファイルについても

は高齢、SOFA スコアの高値、D-dimer≧1 μg/mL で既に報告がある 10 ） 。CT 画像は下葉の背側にすりガあった 8) 。本研究では死亡例ではなく治療を要した肺

ラス影が出現し、肺気量の低下を伴い、重症化するに炎という意味で、より早期の重症化因子を調べた点がしたがって浸潤影が増すことが知られている 13 ）。本異なっている。SARS-CoV2 は肺だけでなく腸にもレ

研究では統計的には浸潤影の有無が最も単純で有意セプター（ACE2）があるため

9）、下痢は胃液バリアな治療判別基準であった。SARS-CoV2 は肺胞 II 型

細 胞 を 主 な タ ー ゲ ッ ト と す る こ と か ら 7) サ ー フ ァ ク6)新 矢 恭子 、河 岡義 裕

タント産生が障害されることが容易に推察される。サウイ ルス の レ セプ ター 分 布

ーファクタントの障害は肺胞の表面張力を増大させ90.

るため肺胞体積の低下、重力効果の加重による背側の7)Lu R, et al : Genomic characterisation andすりガラス影をよく説明できる。本疾患でよくみられ

epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for

る crazy-paving 所 見 は サ ー フ ァ ク タ ン ト が 障 害 さvirus origins and receptor binding. Lancet, 2020. doi:

れる肺胞タンパク症でもよくみられる所見である

14 ）最後に 5 つの臨床マーカーの数と発症から PCR 陰。

ヒ ト 体内 にお け る イン フル エ ン ザ
ウ イル ス

2006； 56(1): 85-

10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
8)Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al.

性化までの期間に強い相関がみられたことから、これClinical course and risk factors for mortality of adult

らは疾患の重症度と相関する数量的変数として利用

inpatients with COVID-19 in Wuhan, Chaina: a

可能かもしれない。現在進行中の抗ウイルス薬の臨床

retrospective cohort study. Lancet 2020,

試験ではウイルス PCR の結果陰性化までの期間が指https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

標となるものもあることから今回示された重症度指9)Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL.

標も評価の際の参考になると思われる。

Quantative mRNA expression profiling of ACE2, a novel

本研究は少数例を対象とした報告であるため、今後

homologue of angiotensin converting enzyme. 2002

さらに症例を増やし検証する必要がある。現在臨床試

FEBS Let. 532: 107-110.

験中のファビピラビルは PCR 法による SARS-CoV2

10)Huang C, Wang W, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al.

の排出期間を大幅に低下するという報告もあり 15) 、Clinical features of patients infected with 2019 novel

そのような場合にはより早期からの治療開始というcoronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395: 497-

選択も考えられる一方、ワクチンが実用化されて患者506.

の多くが軽症化すれば無治療で経過観察してよい症

11)中 国新 型 コ ロナ ウイ ル ス 診療 ガイ ド ラ イン （第 ７ 版 ）例が増える可能性もある。

The General Office of National Health Commission
Office of State TCM Administration printed anddistributed on March 3, 2020.

文献12)越 智史 博 , 林正俊

当 院に おけ る パ ンデ ミッ ク イ ン

1) Kim UJ, Won E-J, Kee S-J, et al. Combination

フル エン ザ A（H1N1） 2009 感染 の サイ トカ イン マ ー カtherapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin andーの 検討

interferon-α for Middle East respiratory syndrome.

13)Shi H, Han X, Jiang N, Cao Y, Alwalid O, Gu J, etAntivir Ther 2016;21:455-459.

al. Radiological findings from 81 patient with COVID-

2)Cao B, Wang Y, Wen D, et al.: A Trial of Lopinavir–

19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.

Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.

Lancet 2020 https://doi.org/10.1016/S1473-

N Engl J Med. DOI: 10.10562020.

3099(20)30086-4

3)COVID-19 に 対す る抗 ウ イ ルス 薬に 対 す る治 療の 考 え 方14)Khan A, Agarwal R. Pulmonary alveolar proteinosis.

第一 版

Respiratory Care 2011; 56(7): 1016-28.

（ 日 本感 染症 学 会 ）4)Murphy RL, DaSilva BA, Hicks CB, Eron JJ, Gulick

小 児感 染免 疫 2011;23(4): 371-377.

15)Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, et al.

RM, Thompson MA, et al. Seven-year efficacy of aExperimental treatment with favipiravir for COVID-19:

lopinavir/ritonavir-based regimen in antiretroviral-annaïve HIV-1-infected patients. HIV Clin. Trials. 2008;https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/9(1): 1-10.
5)ア ビ ガン 添付 文書

open-label

control

study.

EngineeringRisk factors for the severe COVID-19 pneumonia

Kazuyoshi Kurashima, Takashi Ishiguro, Naho Kagiyama, Keisuke Kasuga, Yasuhiro Morimoto, Ryouta Ozawa,
Kenji Takano, Yasusuke Isono, Takashi Nishida, Eriko Kawate, Chiaki Hosoda, Youichi Kobayashi, Takaku
Yotaro, Noboru Takayanagi, Tsutomu Yanagisawa
Saitama cardiovascular and respiratory center, Department of Respiratory Medicine

The anti-viral drugs are recommended in patients with COVID-19 if they are older than 50 in addition withhypoxemia. It is still unclear which clinical markers predict severe COVID-19 pneumonia. We categorized 28 patientswith COVID-19 by the clinical outcomes following 4 groups, Stage A: no symptoms, no viral pneumonia on computed
tomography (CT); stage B: symptom(s), no viral pneumonia on CT; stage C: symptom(s), viral pneumonia on CT,
recovered without anti-viral treatment(s), stage D: symptom(s), viral pneumonia on CT, required anti-viraltreatment(s). Only clinical symptom that correlated with the severity of the disease was diarrhea, and incidence of
diarrhea was significantly higher in stage D than that of stage C. Lymphocyte number, levels of CRP and ferritin
and the incidence of consolidation on CT were significantly different between stage C and D. Therefore, we proposed
five risk factors for severe COVID-19 pneumonia, namely the presence of diarrhea, lymphocyte number≦1,000 /μL,
ferritin≧430 ng/mL、CRP≧2.5 mg/dL and the presence of consolidation on CT. The days that required from theonset of symptom(s) and the first negative results of PCR for SARS-CoV2 were well correlated to the numbers ofthese risk factors (p = 0.0002).

2020 年 3 月 31 日公開