国際抗老化再生医療学会雑誌■総第 4 巻（1−11）2021，2022

1

説

拡張型心筋症の遺伝子変異と電子顕微鏡
齋藤恒徳■ Review

Comparison of Ultrastructural Features of Cardiomyocytes andVariants in Known Causative Genes of Dilated Cardiomyopathy
Tsunenori Saito

Abstract
Since each ﬁnding obtained by electron microscopy of dilated cardiomyopathy has not been given sufﬁcient clinicalsignificance, there is an urgent need for its probability as evidence. We have been trying to establish the usefulnessof electron microscopy in the diagnosis and treatment of dilated cardiomyopathy. Dilated cardiomyopathy with
myoﬁlament lysis has a poor prognosis. Myoﬁlament lysis can be congenital due to genetic variants or acquired due tomyocarditis or autoimmunity. We compared the ultrastructure of myocardial biopsy specimens with genetic variants ofdilated cardiomyopathy detected by whole-exome analysis by next-generation sequencing. Here, we outline the clinicalsigniﬁcance of electron microscopy in dilated cardiomyopathy.
拡張型心筋症，遺伝子変異，電子顕微鏡，次世代シーケンサー，全エクソーム解析

Key words(WAARM Journal, 2021, 2022; 4: 1–11)

1. はじめに電子顕微鏡（電顕）は，観察したい対象に電子線を照射して拡大像を得る顕微鏡である．電子線の波長が可視光線に比べ非常に短いため光学顕微鏡（光顕）では見ることのできない数 nm の原子・分子レ顕観察で得られる各所見は臨床的な意味付けが十分になされていないため，エビデンスとしての確率が急務である．本稿では拡張型心筋症における電顕（透過型電顕）検索の臨床的意義を概説する．

2. 電子顕微鏡を用いた心筋組織評価の歴史

ベルのような微細なものまで観察できる．薄く切っ電顕がナチスによって開発されたというのは事実たサンプルを透過してきた電子線の強弱を画像化しではない．1927 年，電子線に対して磁場がレンズてサンプル内の電子透過率の分布を観察する透過型作用を示すことがドイツの Busch 博士により明らか

電顕（切断面の画像が得られる）と，電子線を照射にされた．この現象を応用し，1931 年にドイツ・してサンプルの表面をスキャンし撮像する走査型電ベルリン工科大学の Knoll と Ruska の両博士が透過

顕（立体的な画像が得られる）とがある．患者組織型電顕を開発した．最初の電顕の拡大倍率はわずかの病理学的検索において電顕は有用であり，厚生労17 倍であったが，1933 年には 12,000 倍にまで向上

働省は電顕病理組織標本作成の保険点数を 2,000 点

した．これにより Ruska 博士は 1986 年にノーベルと定めている ．対象疾患には心筋症に対する心筋物理学賞を受賞している．1938 年にシーメンス社

生検が含まれており，特に心アミロイドーシスや心の科学ディレクターであったユダヤ系の Rudenberg

サルコイドーシスといった二次性心筋症の鑑別診断

氏が電顕の特許を取得し，同社が市販を開始した．

には極めて有用である．一方で，拡張型心筋症の電サンプルの薄切法の改良（ダイヤモンドナイフの普1）

日本医科大学多摩永山病院 循環器内科 助教 〒 206-8512 東京都多摩市永山 1-7-1
Department of Cardiovascular Medicine, Nippon Medical School Tama-shi, Tokyo 206-8512 Japan
TEL: 042-371-2111 e-mail: tnsaitonms@gmail.com

拡張型心筋症の遺伝子変異と電子顕微鏡

2及）や重金属を用いた電子染色法の開発により，電して不十分であった．我々は様々な統計手法を駆使

顕は 1950 年代から生物学・医学分野で盛んに利用

し，電顕所見を他の画像診断モダリティやアウトカ

されるようになった．

ムと比較検討し各所見の臨床的意義を明らかにして1960 年代は心臓病理の黄金時代であった．他のきた．拡張型心筋症などにおいて，筋原線維がほど検査法がほとんどなかったからである．この頃日本

けて無方向に配列している像が認められたり（図医科大学の中央電子顕微鏡施設には教職と技術系あ1A），心筋細胞内のほぼすべての筋原線維が変性・

わせて 12 人が所属しており，腎病理や腫瘍病理に消失しているものが認められたりする（図 1B）．こ関して多数の電顕観察による報告がなされた（2022

れらの所見が臨床的にどのような影響を及ぼすかに

年現在では 3 人）
．心臓血管外科の領域が特に弁膜ついて検討した報告はないため，我々は拡張型心筋症 の 分 野 で 長 足 に 発 展 し， 米 国 国 立 衛 生 研 究 所症の連続症例 250 例の電顕所見を予後や心機能など（NIH）の Ferrans 博士は手術で得られた心臓弁膜やの臨床項目と比較した．

不全心筋組織を電顕で観察して克明な記録を残しその結果，筋原線維の変性・消失が認められる症．1962 年に今野草二博士，榊原仟教授により例は有意に予後が悪かった（図 2）．また多変量解

カテーテルによる心内膜心筋生検法が開発され，心析においても筋原線維の変性・消失は拡張型心筋症

筋症に纏わる組織情報を低リスクで得られるようにの家族歴および貧血とともに，総死亡および心不全なった ．1967 年に冠動脈バイパス術が開発され再発の危険因子であった ．

た

2-4）

5）

9）

ると循環器分野の花形は虚血性心疾患に移行した．

筋原線維の変性・消失の見られる拡張型心筋症が最も死者の多かった心筋梗塞やそれに起因する心不予後不良であるのは，心筋細胞が傷害されているか全が治療可能な疾病となったからである．

らということに尽きると考えられる．そこで，筋原

3. 拡張型心筋症における電顕所見の有用性
1991 年に Guyatt 博士がエビデンスに基づいた医療（Evidence based Medicine; EBM）を提唱した ．
6）線維の変性・消失はどのような機序で生じるのかを考察する．

4. 筋原線維の変性・消失の生じる原因

客観的な疫学的観察や統計学を用いて検査および治我々は筋原線維の変性・消失には遺伝子変異によ

療結果を比較し，場合によっては新たな臨床研究をる先天的なものと，心筋炎や自己免疫による後天的追加することにより，個々の患者にとって最良の治なものとがあると考えている．後天的因子の例とし療方針を決定するという取り組みである．この考えて急性心筋炎の症例を提示する

は臨床の現場で大変有用な指標になったため，瞬く

ザ A 型による肺炎で呼吸不全となった 40 歳男性の間に EBM 全盛時代に突入した．心臓カテーテル技

心機能が左室駆出率（LVEF）が 17% と著しく低下術も向上し，経皮的心内膜心筋生検法が普及したたしており，心電図所見や心筋逸脱酵素の上昇と併せめ低リスクで心筋組織を採取することができるよう急性心筋炎が強く疑われた．左室後下壁から心筋生になったが，右室中隔または左室後下壁の心内膜下検を行った結果，光顕でリンパ球の浸潤を認め確定

組織しか採取できないという技術的な制約のため，診断となった．インフルエンザウイルスの先行感染

拡張型心筋症の心筋層線維化を評価するモダリティがあったもののウイルスペア血清ではコクサッキー

としては心臓 MRI による遅延造影（Late-geranium

B4 抗体も有意に上昇していた．電顕写真では直径

enhancement; LGE）の遥か後塵を拝す結果となっ20-30 nm の球状のウイルスおよび針状のウイルス

た．LGE は心臓全体の線維化の分布を反映する所結晶を認めた．インフルエンザウイルスは長さ 80-

見である．LGE の有無による拡張型心筋症の生命120 nm 程度の桿状を呈しており，本症例の急性心予後，心臓移植や致死的不整脈といった転機の予測

筋炎の起炎ウイルスはコクサッキー B4 であると明7)，治療による心機能の回復（reverse remodeling）

らかになった．ウイルスおよびウイルス結晶が認めの予測られた箇所は筋原線維が広範に消失していた（図8）などが立て続けに報告され，適切な治療による早期介入が拡張型心筋症の転機改善のために有用である可能性が示唆された．

．インフルエン

10）

3A, B）．
電顕でウイルス像を捉えることができるのはウイ

電顕では変性した心筋細胞の細胞内小器官を詳細

ルスが増殖期にあるときのみである．本症例により，に観察することができるが，それぞれの所見の臨床

ウイルス感染の極期に心筋細胞における筋原線維の的な意味付けが十分になされておらずエビデンスと変性・消失が生じることが明らかになった．急性心国際抗老化再生医療学会雑誌

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31 μm
A．筋原線維のサルコメア構造がほつれている像を呈する。
g：グリコーゲン顆粒，m：ミトコンドリア

B．心筋細胞内の筋原線維（Mf）は 1 条か 2 条残存するのみでほとんど消失し、細胞内は無構造を呈している。
ML：筋原線維の消失部位（myoﬁlament lysis）
図 1.

透過型電子顕微鏡（電顕）による心筋細胞の超微形態

拡張型心筋症の遺伝子変異と電子顕微鏡

4

図 2.

拡張型心筋症の電顕所見に基づいた生存率曲線．筋原線維の変性・消失像がある群は総死亡，心不全再発に至る期間が有意に短縮した．

筋炎の患者検体から原因ウイルスが病理組織学的に拡張型心筋症研究は前述の TTN同定されたのは本症例が初めての報告である．

などの個々の遺伝子型に着目したものや全エクソー

拡張型心筋症の原因として慢性心筋炎を考慮するのは重要であるが13）の他に LMNA

ム解析による網羅的・疫学的な研究

15）

14）

がなされて

，拡張型心筋症の全症例が必いる．核 - 細胞質間の物質輸送を司る核膜 Lamin A/

ずしも心筋炎の後遺症ではない．筋原線維の変性・C の遺伝子 LMNA 変異を有する拡張型心筋症は心消失のもう一つの原因として先天的な要因である遺機能の改善が芳しくないとの報告があるが伝子変異の関与がある．ヒトゲノム計画終了前夜で張型心筋症患者の各種遺伝子変異に対応する心筋細ある 2000 年，米国 Brigham and Women's Hospital and胞の病理組織学的な光顕あるいは電顕による超微形

Harvard Medical School の Seidman 研 究 室 に 留 学 し

態は十分に研究されていない．そこで我々は心筋生ていた上砂らは家族性拡張型心筋症の 21 家系に対検標本の超微形態を次世代シーケンサーによる全エ

しゲノムワイド連鎖解析を行い，筋原線維関連蛋白

クソーム解析で検出された拡張型心筋症の原因遺伝の遺伝子変異がおよそ 10% の割合で心筋症の原因子と比較した11）となりうることを報告した

，拡

16）

．

17）

．同研究室は 2012 年

初発心不全で心筋生検が行われた拡張型心筋症のに 次 世 代 シ ー ケ ン サ ー を 用 い て タ イ チ ン 遺伝 子

連 続 32 症 例（ 中 央 値 51.0 歳， 男 性 75%） に つ い（TTN）変異を解析し，拡張型心筋症の 25% に TTNて，末梢血白血球分画から抽出した DNA の全エク遺伝子変異が関係していることを明らかにした．

ソーム解析を行った．心筋症関連 75 遺伝子と不整タイチンは一つの筋原線維を端から端までカバーす脈関連 41 遺伝子に着目し，404 遺伝子変異を認める，生体内で最大の蛋白質であり TTN は 30 万以上たの塩基対で構成されている．次世代シーケンサーに値とし，各遺伝子変異の病原性・非病原性の診断はよる大規模シーケンスが巨大な遺伝子 TTN の解読

拡張型心筋症に特化した American College of Medicalを可能にした．

Genetics（ACMG）および Genomics/ClinGen による

12）

13）

5. 次世代シーケンサーによる拡張型心筋症の原因遺伝子変異解析．マイナーアレル頻度≦ 0.0005 をカットオフ

17）

ガイドライン18）に準拠したところ，15 の病原性・準病原性遺伝子変異と 35 の臨床意義不明のバリア
ント（VUS）を認めた．病原性・準病原性遺伝子変次世代シーケンシサーにより様々な疾患の原因遺異 の 内 訳 は 5 例 の 筋 原 線 維 関 連 遺 伝 子（1 例 の伝子が解析されている．拡張型心筋症についても，

MYBPC3 変異と 4 例の TTN 変異），3 例の核膜関連

遺伝子変異の違いにより重症度や心機能の改善など

遺 伝 子（ 同 一 の TMEM43 変 異 c.271A>G），2 例 のが検討されつつある．次世代シーケンサーを用いたギャップ結合関連遺伝子（DSP 変異，1 例は TTN

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A

A．心筋細胞の一部に筋原線維が広範に消失している部位を認める．

B．A の写真白枠内の高倍率像．筋原線維の消失した箇所に小型球状のウイルスおよび針状のウイルス結晶を認める．
m：ミトコンドリア
図 3.

コクサッキーウイルス B4 による急性心筋炎の心内膜心筋生検標本の透過型電顕像

5

拡張型心筋症の遺伝子変異と電子顕微鏡

6

変異も合併），3 例のイオンチャネル関連遺伝子（同的に悪化しうることが示された．また既報では筋原一の TRPM4 変異 c.1532T>A），2 例の T-Box 転写因

線維関連遺伝子変異を有する拡張型心筋症は比較的

子 5 遺伝子（同一の TBX5 変異 c.52G>C）であった．

予後が良好であるとの報告がある

6. MYBPC3

14, 16）が一概にそうとは言えず，筋原線維関連遺伝子変異を有する症例にも注意深い経過観察が必要であると考えられた．

我々の経験したミオシン結合蛋白 C3 をコードす7. TTNる遺伝子である MYBPC3 変異（c.2833_2834delCG）を伴った拡張型心筋症の症例を提示する．本症例の前述の通りタイチンは非常に巨大な蛋白質であ遺伝子変異はフレームシフト変異であり ACMG ガ

り，その全長は一つの筋原線維を端から端までカイドラインでは準病原性に分類された．心疾患の家

バーする．従って 30 万塩基対ある TTN も筋原線維

族歴および既往歴を有さない 36 歳男性が持続性心の各構造に相当するドメインにより構成されている．

室頻拍による失神と心不全で救急搬送された．受診

具体的には Z 線はエクソン 2-28，I 帯はエクソン

時の LVEF は 35% と低下していた．集中治療室で29-252，A 帯はエクソン 253-358，M 線はエクソン

抗不整脈薬による治療および心不全治療が行われ359-364 に相当し 20），A 帯に相当するドメインの遺た．入院後 2 週間が経過しても心機能の改善を認め

伝子変異は病原性が非常に強いず左室後下壁より心筋生検が行われ，二次性心筋症

は 3 例 が A 帯 相 当 ド メ イ ン（3 例 と も エ ク ソ ンや心筋炎は否定的であり，拡張型心筋症が考えられ325），1 例が I 帯相当ドメイン（エクソン 45）に変た．植込み型除細動器（ICD）が挿入され退院と異を有しており，4 例とも ACMG ガイドラインでなった．ICD は経過中に心機能改善を目的とし両室は準病原性に分類された．電顕的に，A 帯相当ドメ

ペーシング機能付き植込み型除細動器にアップグ

インに変異を有する 3 例では Z 線は保持されていレードされたが LVEF の改善は認められず，度々心るものの M 線は消失しており，Z 線 -Z 線間の筋原不全を再発しその都度再入院した．最初の入院の 7

線維は粗となりスダレ状（あるいはびんざさらのよ

年後，致死性不整脈が制御不能となり，敗血症を併うな形態）を呈していた（図 5A）．これらの所見は発して死亡した．この際は急激な心不全の悪化と不TTN 変異（c.79070-79071 del）関連筋炎でも報告さ整脈のため急性心筋炎が疑われ 2 度目の心筋生検をれていた

行われたが，心筋炎は否定的であった．

．我々の検討で

18）

．

21）

I 帯相当ドメインに変異を有する症例では心筋細初回の心筋生検では，光顕的には組織変化に乏し胞の細胞質に，配列を失った筋原線維が四方八方のく 線 維 化 も ご く 軽 度（%Fibrosis = 2.63%） で あ っ

方 向 に 散 在 す る 円 形 の 領 域 が 認 め ら れ た．（ 図た．電顕では変性した心筋細胞内に広範な筋原線維5B）．この領域はミトコンドリアに乏しく，筋原線の変性・消失を認めなかったが，筋原線維自体の配維の領域であったことが示唆された．急性の心筋障

列は乱れを生じていた．Z 線が凝集し筋フィラメン

害を示唆する中性脂肪滴を認めた．心筋細胞は通常

トがほつれ，束ねてあった筋束がばらけているようは脂肪酸代謝によりエネルギーを産生するが，虚血な像を呈していた（図 4A）．

などに陥るとエネルギー産生効率の良い糖代謝を開本 症 例 の 超 微 形 態 変 化 は 既 報 の MYBPC3 変 異始する．その結果脂肪酸とグリコーゲンのミスマッ（c.2882C>T）関連筋炎の骨格筋の所見と酷似していチが生じ，中性脂肪滴が出現する．この所見で特筆た．ミオシン結合蛋白 C3 はサルコメアの A 帯

すべきことは，筋原線維は変性してはいるが消失は（暗帯）に存在して筋収縮に関与する蛋白であり，していないことである．この変性した筋原線維の領これらの超微形態は MYBPC3 変異に矛盾しないと域が今後どのような組織形態学的変遷をたどるのか考えられた．

は現時点では明らかではない．

19）

その 7 年後に行われた心筋生検では線維化の進行を認め（%Fibrosis = 32.6%），電顕的には心筋細胞

8. TMEM43の筋原線維の変性・消失が広がっており周囲にオー

TMEM43 は，Lamin A/C と同様に核膜を裏打ちす

トファジー空胞を認めた．核は形態異常を呈しておる蛋白 Luma をコードする遺伝子であり，不整脈源

り，クロマチンの凝集を伴っていた（図 4B）．

性右室心筋症（ARVC）の原因遺伝子である（一方1 回目と 2 回目の心筋生検所見の比較を通して，LMNA は ARVC の原因遺伝子とは考えられていな

拡張型心筋症による心筋の変性は病勢に応じて経時い）．我々の経験した TMEM43 変異は 3 症例とも同

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A．Z 線 -Z 線間の間隔が不整になり，Z 線が（→）がほつれ，ばらけているような像を呈する．
m：ミトコンドリア

B．A の 7 年後に採取された心筋生検標本．A とは異なり広範な筋原線維の消失した領域（ML）を認める．
AV：オートファジー空胞，Li：リポフスチン（Li）
図 4.

MYBPC3 変異を有する拡張型心筋症（36 歳男性）の左室心筋の超微形態像

7

拡張型心筋症の遺伝子変異と電子顕微鏡

8A．42 歳女性．エクソン 325（A 帯相当ドメイン）に変異（c.71112T>A）を有する．Z 線は保持されているものの M 線は消失しており，Z 線 -Z 線間の筋原線維は粗となりスダレ状を呈している．m：ミトコンドリア

B．48 歳 女 性． エ ク ソ ン 45（I 帯 相 当 ド メ イ ン ） に フ レ ー ム シ フ ト 変 異（c.14488_14491delCAGT）を有する．配列を失った筋原線維（矢印）が四方八方の方向に散在する円形の領域を認める．g：グリコーゲン顆粒，Li：リポフスチン，
m：ミトコンドリア
図 5.

TTN 変異を有する拡張型心筋症の左室心筋の超微形態像

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第 4 巻（1−11）2021，20229一の一塩基ミスマッチ変異（c.271A>G））を呈してており，病初期に遺伝子検査を行っていれば本症例

おり ACMG ガイドラインでは病原性に分類された．

の転機は違ったものとなった可能性も否定できな

このうちの 1 例は示唆に富む臨床経過を辿ったため

い．日本では初発心不全症例の全例に遺伝子検査を提示する．47 歳女性が胸痛を伴う心不全で受診し行うことは保険診療上不可能である．しかし，保険た．LVEF 44% と軽度の心機能低下を認めたため虚診療範囲である電顕検索の結果は，遺伝子検査の要

血性心疾患の存在が疑われた．冠動脈造影で狭窄病否を判断する一助となりうると考えられる．

変を認めず，異型狭心症を疑いアセチルコリン負荷

TMEM43 変異を有する拡張型心筋症の症例は 3試験を行ったところ冠攣縮が誘発された．この際に例とも核周囲に筋原線維の変性・消失領域を認めた

左室下壁から心筋生検を行った．また入院中に発作が，ギャップ結合関連蛋白であるデスモプラキンを性心房細動も認めたため，冠攣縮性狭心症と心房細コードする遺伝子 DSP の変異を伴う 2 症例では細動を心不全の原因と考えた．冠攣縮のためβ遮断薬

胞接着部位の両サイドである心筋細胞辺縁に筋原線の導入は見合わされた．しかし 13ヶ月後に重度の維の変性・消失した領域が広がっていた（図 7）．

非代償性心不全となり再入院した．心不全は難治性

このことから非特異的な心筋細胞の変性を示唆するであり心機能は低下し続け，5 年後に他院で心移植所見である筋原線維の変性・消失所見は，その分布を受けた．初発心不全の際の心筋生検の電顕所見で様式が原因遺伝子変異と関連している可能性が示唆

は核内空胞を伴う分葉核が認められ（図 6），核周された．現行 ACMG ガイドラインへの準拠では，

囲には広範な筋原線維の変性・消失した領域を認め

家族歴のない患者には既報などのエビデンスがない

た．筋原線維が脱落した箇所にミトコンドリアが置限り遺伝子変異の病原性診断は難しい．我々の検討

換性に増殖している所見も認められた．初発心不全

では 35 変異の VUS が認められたが，詳細な病理所の時点ですでに筋原線維の変性・消失を呈している見により 2 変異が準病原性に，6 変異が準良性に分のは心筋細胞変性の速度が急速であることを示唆し類し直されたかもしれなかった．遺伝子変異の病原図 6. TMEM43 変異を有する拡張型心筋症（47 歳女性）の左室心筋の超微形態像．核内空胞を伴う分葉核（N）を有し，核周囲には筋原線維が変性・消失した領域（ML）を認める．

拡張型心筋症の遺伝子変異と電子顕微鏡

10

図 7. DSP 変異を有する拡張型心筋症（62 歳男性）の左室心筋の超微形態像．細胞接着部位（→）の両サイドである心筋細胞辺縁に筋原線維の変性・消失した領域（ML）が広がっている．AV：オートファジー空胞，Li：リポフスチン，m: ミトコンドリア

性診断を，電顕所見は形態学的な観点からサポート
しうると考えている．

9. おわりに
これまで，我々は拡張型心筋症の診療における電顕の有用性を確立する試みに取り組んできた．形態学特有の不確実性は電顕所見を解釈する上でずっと存在していたが，遺伝子変異との比較検討を通じて，この問題の溝が埋められてきつつあることを実感している．超微形態と遺伝子変異解析との間に分子生物学的な手法，例えば RNA や蛋白質の解析などを介在させることにより，さらに確実なサイエンスを目指して研究を進めていくのが今後の方針である．
引用文献
1）厚生労働省ホームページ . 診療報酬の算定方法の制定等に伴う実施上の留意事項について；保医発
第 0305001 号．http://www.mhlw.go.jp/topics/2008/
03/dl/tp0305-1d_0020.pdf
2）Ferrans VJ, Hibbs RG, Weilbaecher DG, Black WC,
Walsh JJ, Burch GE. Alcoholic cardiomyopathy; ahistochemical study. Am Heart J. 1965; 69: 748-65.
3）Ferrans VJ, Hibbs RG, Burda CD. The heart in Fabry's
disease. A histochemical and electron microscopic

study. Am J Cardiol. 1969; 24: 95-110.
4）Ferrans VJ, Morrow AG, Roberts WC. Myocardial
ultrastructure in idiopathic hypertrophic subaortic
stenosis. A study of operatively excised left ventricular
outﬂow tract muscle in 14 patients. Circulation. 1972;
45: 769-92.
5）Sakakibara S, Konno S. Endomyocardial biopsy. Jpn
Heart J. 1962; 3: 537-43.
6）Guyatt GH. Evidence-based medicine. ACP Journal
Club. 1991;114: A-16.
7）Gulati A, Jabbour A, Ismail TF, et al. Association offibrosis with mortality and sudden cardiac death inpatients with nonischemic dilated cardiomyopathy.
JAMA. 2013; 309: 896-908.
8）Masci PG, Schuurman R, Andrea B, et al. Myocardial
fibrosis as a key determinant of left ventricularremodeling in idiopathic dilated cardiomyopathy: acontrast-enhanced cardiovascular magnetic study. Circ
Cardiovasc Imaging. 2013; 6: 790-9.
9）Saito T, Asai K, Sato S, et al. Ultrastructural features ofcardiomyocytes in dilated cardiomyopathy withinitially decompensated heart failure as a predictor of
prognosis. Eur Heart J. 2015 Mar 21; 36: 724-32.
10）Ikeda T, Saito T, Takagi G, et al. Acute myocarditis
associated with coxsackievirus B4 mimicking inﬂuenza
myocarditis: electron microscopy detection of causal
virus of myocarditis. Circulation. 2013; 128: 2811-2.
11） Kitaoka H, Tsutsui H, Kubo T, et al. Japanese
Circulation Society Joint Working Group. JCS/JHFS

国際抗老化再生医療学会雑誌

第 4 巻（1−11）2021，2022

2018 Guideline on the Diagnosis and Treatment of
Cardiomyopathies. Circ J. 2021; 85: 1590-1689.
12）Kamisago M, Sharma SD, DePalma SR, et al. Mutations
in sarcomere protein genes as a cause of dilated
cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000; 343: 1688-96.
13）Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations oftitin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med.
2012; 366: 619-28.
14）Hasselberg NE, Haland TF, Saberniak J, et al. Lamin
A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance,
and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J.
2018; 39: 853-860.
15）Akinrinade O, Ollila L, Vattulainen S, et al. Genetics
and genotype-phenotype correlations in Finnish
patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J.
2015; 36: 2327-37.
16）Tobita T, Nomura S, Fujita T, et al. Genetic basis ofcardiomyopathy and the genotypes involved inprognosis and left ventricular reverse remodeling. Sci
Rep. 2018; 8: 1998.
17）Saito T, Sato NS, Mozawa K, et al. Myocardial
ultrastructure can augment genetic testing for sporadic

11

dilated cardiomyopathy with initial heart failure. ESC
Heart Fail. 2021; 8: 5178-5191.
18）Morales A, Kinnamon DD, Jordan E, et al. DCM
Precision Medicine study of the DCM Consortium.
Variant Interpretation for Dilated Cardiomyopathy:
Refinement of the American College of Medical
Genetics and Genomics/ClinGen Guidelines for the
DCM Precision Medicine Study. Circ Genom Precis
Med. 2020; 13: e002480.
19）Tajsharghi H, Leren TP, Abdul-Hussein S, et al.
Unexpected myopathy associated with a mutation in
MYBPC3 and misplacement of the cardiac myosinbinding protein C. J Med Genet. 2010; 47: 575-7.
20）Zaunbrecher RJ, Abel AN, Beussman K, et al. Cronos
Titin Is Expressed in Human Cardiomyocytes andNecessary for Normal Sarcomere Function. Circulation.
2019; 140: 1647-1660.
21）Ávila-Polo R, Malfatti E, Lornage X, et al. Loss of
Sarcomeric Scaffolding as a Common Baseline
Histopathologic Lesion in Titin-Related Myopathies. J
Neuropathol Exp Neurol. 2018; 77: 1101-1114.