生活習慣病の予防と検査
９海藻と生活習慣予防②－腸内細菌でお腹から健康－
今回は海藻をはじめとした海産物の食物線維による健康効果にはおなかの中の腸内細菌が関わっていて、それがどのようにして起こるのかについて紹介していきたいと思います。
前回は海藻に含まれるフコイダンの生理的な作用と消化吸収に関する研究成果を紹介しました。前回紹介したフコイダンはフコースと呼ばれる単糖が O-グリコシド結合によってつながったポリフコースを主鎖とした多糖類です。このように単糖やその重合体である多糖類は炭素と水素と酸素の化合物であることから炭水化物と呼ばれます。
炭水化物は皆さんご存じの通り、三大栄養素の一つとして生体の主要なエネルギー源であり、細胞内の様々な反応のエネルギーとなるアデノシン三リン酸(ATP)を産生する材料になります。このような炭素と酸素と水素から成る化合物は私たちの食事に多く含まれていますが、ヒトや哺乳類の多くは炭水化物のなかでも主にデンプンのようなグルコースの多糖類や単糖や二糖といった構造的に単純な糖（ブドウ糖、ショ糖、乳糖など）といった限られた炭水化物のみをエネルギー源として利用できます。これは、ヒトや哺乳類がこれ
らの炭水化物を分解する酵素の遺伝子をゲノムに持っているためです。これらヒトや哺乳類が分解してエネルギーとして利用できる炭水化物を特に糖質と呼びます。それに対して、炭水化物のほとんどはエネルギーとして利用できず、これらの炭水化物は食物線維と呼ばれます。
ヒトの体の中での炭水化物の作用という面では、糖質がエネルギーになるのに対して、食物線維は便秘予防といった食物線維の持つ保水力といった多糖類の物理化学的な性質による健康効果が知られていました。また、大腸がんの予防効果も言われてきましたが、食物線維の摂取量が低いとされる欧米では摂取量が極めて低い人では大腸がんの発症リスクが高いとする報告がある一方で、欧米人より食物線維の一日平均摂取量が多い日本人では
食物線維摂取量と大腸がん予防効果とは相関がみられないとされています。このように食物線維自体は分解も吸収もされないことから、その効果は消化管内に限局され、全身的な作用はないと考えられてきました。
しかし、前回述べた通り、日本を含む東アジア諸国では昔から海産物（海藻やエビやカニなどの海産無脊椎動物など）は食材として日常的に多く摂取されているとともに、東洋医学においても一部の海産物は医薬品としての作用も報告されています。これら海産物には動物性ならびに植物性の食物線維が多く含まれていますが、これら海産物由来の食物線
維には消化管内の限られた作用しかもっていないのでしょうか？
実は、近年では食物線維が分解されず吸収もされないという定説を覆し、食物線維が全身の健康状態を改善する報告とそのメカニズムが明らかになってきました。前回ご紹介したフコイダンも食物線維の一つに分類されますが、私たちが示したフコイダンが消化管と同じ分子量で血中に検出されたのは食物線維が吸収されることを示す報告の一つであり、また、尿中に低分子フコイダンが検出されるのは消化管ではなく吸収後に体内で分解される可能性を示唆しています。
以降は、海産物由来食物線維にどのようなものがあってどのような健康効果を示すといわれているのかを説明したうえで、その健康効果が単純な物理的な性質だけではなくどのようにして健康効果を示すかについての最近の知見を説明していきます。
海産物由来食物線維の種類
まず海産物に含まれる食物線維にはどのようなものがあるでしょうか。
海産物由来食物線維は動物性と植物性の 2 つに分かれます。動物性海産物食物線維は主にカニやエビといった甲殻類やイカなどの軟体動物やナマコのような棘皮動物といった無脊椎動物に含まれ、植物性食物繊維は主に海藻に由来します。
動物性食物線維の代表的なものは甲殻類の外骨格や軟体動物の外皮（クチクラ）を構成するキチンやその加工品であるキトサンが挙げられます。このキチンはカニやエビの甲殻類の外骨格を形成する多糖類ですが、構造的には植物の細胞壁を構成するセルロースに似た構造を持っています。違いとしては構成する糖がセルロースはグルコースなのに対してキチンは N-アセチルグルコサミンとグルコサミンからなることです（図 1）。キチンはセルロースに似て外骨格を形成するほど分子間で強固な結合を有しており、水には溶けません
が強酸や強アルカリでは解けるとされています。ヒトをはじめとした哺乳類ではキチナー
ゼによって分解されるとされます。健康効果としては血清脂質への影響が検討されていますが、唯一酸化 LDL のわずかな低下が報告されています 1。このキチンからアルカリ処理などで脱アセチル化をしたのがキトサンになります。脱アセチル化されていますので構成糖はグルコサミンになります（図 1）。キトサンは酸に可溶であるため胃液などで溶けるとされています。健康効果としては血中脂質や血圧や肥満などへの効果が検証されていますがその効果はまだ証明されていません 2－6。なお、キトサンを塩酸加水分解することで得られるのがグルコサミンです。グルコサミンは関節痛や関節炎に対する効果が検討されていますが、有効性とする報告 7 と効果がないとする報告 8 がありまだ確定していません。
その他の動物性食物線維としては、サメなどの軟骨に含まれるなどコンドロイチン硫酸と呼ばれるものがあります。コンドロイチン硫酸はその構造により種類がありますが、基本的な構造はグルクロン酸などのウロン酸と、N-アセチルガラクトサミンからなる二糖を繰り返し単位とし、4 つの水酸基が硫酸化されたグルコサミノグリカンになります（図 1）。
健康効果としては関節炎や変形性関節症といった膝関節に関するものが言われていますが、これについても効果を支持する報告 9,10 と否定する報告 11,12 がある状況であり、科学的な検証の途中にあります。
コンドロイチン硫酸には硫酸化フコース（またはフコース）の分岐をもったグルクロン
酸とアセチルガラクトサミンを基本単位として交互に並んでいるフコシル化コンドロイチ

ン硫酸と呼ばれるものもあります（図 1）。フコシル化コンドロイチン硫酸はナマコに多く含まれます（ちなみにナマコは中国では海参（ハイシェン）と呼ばれ滋養強壮の効果を持
つ漢方薬として重宝されているそうです）。フコシル化コンドロイチン硫酸には抗凝固作用、抗ウイルス作用、抗動脈硬化作用、抗がん作用など様々な活性は報告されていますが、いずれも細胞レベルの報告が中心で実際のヒトでの効果は結論が出ていません 13。
海産物由来動物性食物線維にはケラタン硫酸というものもあります。ケラタン硫酸は軟骨魚類（サメやエイなど）の結合組織に含まれますが、コンドロイチン硫酸がウロン酸とN－アセチルガラクトサミンからなるのに対してケラタン硫酸はガラクトースと N-アセチ
ルグルコサミンからなる多糖類です（図 1）。神経系では軸索の再生や、神経変性疾患などに関わることが知られており、また、ケラタン硫酸の前駆体の硫酸化 2 糖は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の炎症を抑える作用が報告されています 14。
海産物由来植物性食物線維には、前回扱ったフコイダンのほかに、アルギン酸、ラミナ
リン、アガロース、ポルフィラン、そして各種カラギーナンが挙げられます。
アルギン酸は褐藻類や紅藻類などの海藻に含まれる多糖のひとつです。コンブやアラメ、カジメなどに多く含まれています。アルギン酸はマンヌロン酸とグルクロン酸という 2 種類のウロン酸が直鎖重合した構造を持つ多糖類です（図 1）。分子量が大きいため粘稠度が高い（粘り気が強い）ことから、各種アルギン酸塩は増粘安定剤として食品に添加された
り、低分子アルギン酸ナトリウムは特定保健用食品関与成分として「コレステロールが高めの方に適する」や「おなかの調子を整える」の保健用途表示が認められています。そのほかに糖尿病や肥満予防の効果が検証されていますが、報告によって異なる結果が得られており統一した見解は得られていません 15-18。
ラミナリンは褐藻類である昆布に多く含まれ、β1-3 結合と β1-6 結合のグルコース主。動物実験の結果によれば抗腫瘍効果や抗血栓効果や鎖からなる直鎖の多糖類です（図 1）
高血圧抑制効果、ヒトでは高脂血症予防や抗肥満効果が報告されています 19。
アガロースはオゴノリやテングサといった紅藻類に含まれる多糖類で、寒天の構成成分の一つです。アガロースの構造は 1→3 結合 β-D-ガラクトースと 1→4 結合 3,6-アンヒド
ロ-α-L-ガラクトースの交互結合からなる高分子物質です（図 1）。アガロースは核酸（DNA や RNA）などの物質の分離時に使用されますが、食品としてもその加水分解物が肥満や糖尿病の予防作用 20 や神経保護作用 21 を示すことが報告されています。
ポルフィランは紅藻類の一つで海苔の原料であるスサビノリなどの細胞壁に含まれます。
構造は 3 位で結合した β-D-ガラクトース単位と 4 位で結合した α-L-ガラクトシル-6-硫酸または 3,6-無水-L-ガラクトース単位が交互に並んだ直鎖状骨格からなる多糖です（図1）。このポルフィランのように食物繊維（多糖類）を構成する糖に硫酸基（化学的には硫酸エステル）が結合しているものを特に硫酸化多糖といいます。先ほど説明したコンドロ
イチン硫酸も硫酸基が結合しているため硫酸化多糖の一つです。ポルフィランには抗酸化作用、免疫調節作用、高血圧抑制作用、抗凝固作用、抗がん作用といった効果が報告されています 22,23。
カラギーナンは紅藻類であるキリンサイやスピノサムといった海藻に含まれる硫酸化多糖です。構造は D-ガラクトース（もしくは 3,6-アンヒドロ-D-ガラクトース）と硫酸基によって構成されますが、その構造は 3 種類に分かれます（図 1）。カラギーナンは室温でゲルを形成するため、ゲル化剤や増粘安定剤とった食品添加物として食品に加えられています。これまで、食物繊維の一つとして人体に影響がないと考えられていたため多くの食品に加えられてきましたが、近年では生体への影響が懸念されています（後述）。
ここまで様々な海産物由来食物線維を紹介してきましたが、これらの食物線維の化学構造は特に植物性のものは外的環境によって大きく影響を受けやすく、また、消化吸収されないと考えられていたことからその効果については検証があまり進んでいません。
しかし、近年ではこれらの食物線維の健康への影響（効果）のメカニズムが明らかになってきました。

図 1 海産物由来食物線維の化学構造
食物線維と腸内細菌叢
1.

食物繊維は腸内細菌叢によって分解され、その代謝産物が生体に作用する
ヒトは食物線維を分解する酵素を持たないため、消化管内で食物繊維を吸収することができないと考えられてきました。それに対して近年ではヒトが分解できない食物線維をヒトの消化管内に共生している腸内細菌たちが分解（発酵）し、そしてその代謝産物

が健康効果を与える可能性が示唆されてきました。
これらの食物線維と呼ばれる炭水化物は腸に住む様々な種類の共生細菌（腸内細菌叢）によって発酵を受けて共生細菌のエネルギー源になっているがわかってきました。これらの腸内共生菌は動物性・植物性に関係なく様々な食物線維を餌としてエネルギーを産生するのです。さらに、食物線維は単に腸内細菌のエネルギー源になるだけではなく、その発酵過程で低分子糖類（オリゴ多糖類）や短鎖脂肪酸 脚注 1 を生成します。発酵によって生じた低分子糖類や短鎖脂肪酸は消化管上皮で吸収され、宿主であるヒトに対して種々の健康効果を示すとされています（図 2）。近年ではオリゴ糖や短鎖脂肪酸以外の代謝産物も生体に影響を及ぼすと考えられて、どんな分子が影響するかの研究が進んでいます。このときに海産物由来食物線維やその代謝産物であるオリゴ多糖類によって増殖したり活性化した
りする腸内細菌はある程度決まっています（具体的にはヨーグルトに含まれるビフィズス菌（Bifidobacterium）や乳酸菌（Lactobacillus）がその代表です）。これらの腸内共生菌は、1 種類の菌種で食物繊維を分解するのではなく、自分が得られる食物線維由来のエ
ネルギーを最大にするために他の菌と競い合ったり、協力し合いながらネットワークを形成していることが知られています。例えば、大腸菌 B2 株（E. coli B2）は前述のアガロースやそのアガロースの分解産物であるアガロオリゴ糖を分解することができませんが、バ
クテロイデス ユニフォルミス L8 株（B. uniformis L8）がアガロースやアガロオリゴ糖を発酵や生物変換によってガラクトースに変えることで大腸菌 B2 株は発育することができる
ようになります。このように代謝物をエネルギーや栄養素として、異なる種や系統の微生物間で交換することをクロスフィーディングといいます 24。
ちなみに、先ほど出てきたバクテロイデス ユニフォルミス(B. uniformis) は難消化性デキストリンの一種であり環状オリゴ糖であるαシクロデキストリンによって腸内で増加し、その代謝産物として酢酸やプロピオン酸といった短鎖脂肪酸を増やすことで肝臓での糖新生を促進して運動のパフォーマンスを上げることが報告されています 25。

図 2

海産物由来食物線維の消化管内の挙動。腸内細菌によって代謝された食物線維の分。
解産物や代謝生成物が宿主であるヒトに様々な効果を及ぼす (引用文献 24 を一部改変）

図 3 大腸菌 B2 株（E.coli B2）とバクテロイデス ユニフォルミス L８株（B. uniformis
L8）のクロスフィード (引用文献 24 を一部改変）
腸内細菌によるこれらの海産物由来食物線維はすべてのヒトが分解できるのでしょうか。
腸内細菌叢の個人差が分解能力に影響を与えることは容易に想像できますが、この分解能
力は食習慣に影響を受けていることが報告されています。
2010 年に Hehemann 博士らは CAZyme と呼ばれる炭水化物分解酵素のうち、先ほど紹介したノリなどの紅藻類に含まれるポルフィランを分解するポルフィラナーゼを日本人の腸内のバクテロイデス種の一種（Bacteroides plebeius ）から検出され、この酵素の遺伝子は北米人には見られなかったことを報告しています。このことは、北米人はノリのポルフィ
ランは分解できないのに対して日本人は分解酵素を持つ腸内細菌が腸内にいるのでポルフ
ィランを分解することができることを意味しています。彼らは日本人が伝統的に滅菌処理していない海藻を摂取していることを理由に挙げています 26（確かに私たち日本人が食べる海苔は、海から採ってきた海藻を煮沸処理せずに乾燥させただけなので海洋中の菌を摂取する機会は多いと思われます）。
先ほどは様々な海産物由来食物線維の健康効果に関する報告を紹介しましたが、同じ物質でも効果があるとする報告や効果がないとする報告が両方あるような状態でした。しかし、食物線維の分解能力が食習慣の影響を受けるとすると、被験者の違いが結果に大きく影響する可能性があるでしょう。
腸内細菌の分解は必ずしもよい効果のみを示すとは限りません。紅藻類に含まれ、胃液でも人の産生する酵素でも分解できず安定であることからゲル化剤や増粘安定剤といった食品添加物として多用されている各種カラギーナンはげっ歯類を用いた動物実験では、腸内細菌による分解物が消化管に潰瘍およびがんを引き起こすことが報告されています 27。
しかし、現在ではこの代謝産物の生成はげっ歯類の腸内細菌特有のものであり、ヒトでは同様の毒性は生じないと考えられています。
2.

食物繊維は腸内細菌叢の構成を変えることで生体に作用する

腸内細菌叢の構成は、バクテロイデス門 （Bacteroidetes）、ファーミキューテス 門、アクチノミセス門（Actinomycetota または Actinobacteria）、プロテオバ（Firmicutes）
クテリア門（Proteobacteria）の 4 つの門が優勢であるとされていますが、この腸内細菌叢の構成の変化と種々の生活習慣病の発症機序との間の関連が多数報告されています 28。
それぞれの門に属する菌の例を以下に挙げてみました（あくまで一例です）。
バクテロイデス門：バクテロイデス フラジリス（弱っている人に感染症を起こす菌）
ポルフィロモナス・ジンジバリス (歯周病菌の代表) など

ファーミキューテス門：乳酸菌、溶連菌、納豆菌、虫歯菌など
アクチノミセス門：ビフィズス菌、クサヤ菌、ジフテリア菌、結核菌、アクチノミセス・イスラエリ(放線菌症の原因菌) など

プロテオバクテリア門：酢酸菌、大腸菌、サルモネラ、赤痢菌、ビブリオ、ピロリ菌など
腸内細菌と生活習慣病との関連として最初に報告されたものとしては肥満が挙げられます。肥満マウスでは 乳酸菌といったファーミキューテス門に属する菌が増え、また便移植

実験により肥満マウスの便を正常マウスに移植すると体脂肪が増えることもわかってきました。また、高脂肪食により肥満が生じ、腸内細菌叢が変化するといった報告もあります29。肥満につながる腸内細菌叢の変化の一つが ファーミキューテス門の増加と バクテロイ

デス門に属する菌の減少であることが知られています。このような腸内細菌叢の変化が肥満につながる原因としては腸管からのエネルギー吸収の増加によるものである可能性が示
唆されています。高脂肪食飼育下のマウスに対してメタゲノム解析と呼ばれる方法で腸内細菌叢の発現遺伝子量を調べてみると、様々な多糖類を分解して腸管に吸収させる遺伝子の発現が上昇していることが報告されています 30。前述の通り、食物線維が分解されると短鎖脂肪酸やオリゴ糖が産生されるため、これらが全身の生理機能を変化させることも考えられます。
肥満に限らず腸内細菌叢の変化が生活習慣病と関連するとする報告は 2006 年を皮切りに近年増えてきています。腸内細菌叢の構成に変化を与える要因と肥満以外の疾患との関連についてまとめたものを図 4 に示します 31。ここに示した通り、腸内細菌叢の変化は様々な疾患の発症とつながりがあることが分かっています。

図 4

腸内細菌叢に影響を与える要因と腸内細菌の変化によって引き起こされると考えられている各種疾患（引用文献 31 を一部改変）
図 4 を見てもわかるように、腸内細菌叢の構成を如何に制御するかは生活習慣病予防にもつながります。腸内細菌叢の構成を変える方法として「プロバイオティクス」と「プレバイオティクス」の 2 つが有名です。前者は菌を直接摂取することで腸内細菌叢の構成を変えようとする方法で、後者は腸内にいる菌に対して菌を増やす作用を持つもの（オリゴ糖や食物線維）をあたえて特定の菌を増やす方法です。今回取り上げた海産物由来食物線維も後者のプレバイオティクス効果により生活習慣病を予防しているのではないかと考えられています。
具体例として図５のフコイダンによるプレバイオティクス様効果の例を示します。高脂肪食を与えると肥満となりますが、同時にフコイダンを経口投与すると一般に「痩せ菌」と呼ばれるアッカーマンシア・ムシニフィラ（Akkermansia muciniphila ）が増加し、短鎖 脂 肪 酸 産 生 菌 で あ る ア ロ プ レ ボ テ ラ 属 （Alloprevotella） や バ ク テ ロ イ デ ス 属（Bacteroides）が増加することが報告されています 32。前回示した通り、フコイダンには種々の生理活性が報告されていますが、プレバイオティック効果による腸内細菌叢の構成の変化はその機序の一つである可能性が示唆されています。

図 5

メタボリックシンドロームモデルマウスでのフコイダン投与による腸内細菌叢の変化
最後に、腸内細菌が関わる食物線維による健康効果への影響についてまとめてみます。
種々の海産物食物線維のプレバイオティクス効果およびその代謝産物と生体への影響をまとめたのが図 6 です 33。緑の線は硫酸化されていない多糖、赤い線は硫酸化された多糖を表します。ラミナリンとアルギン酸は多種の細菌が増え、短鎖脂肪酸（酢酸を“A”、 プ
ロピオン酸を“P”、酪酸を“B”と表記）が生成します。また、これらの海産物食物線維は腸内のタンパク質の変性や発酵に関連する代謝や腸内細菌の構成にも影響を与えること
で全身や局所に限らない広い範囲での有害物質の形成を抑制します。カラギーナンやアガロース（主にオリゴ多糖）は腸内細菌叢を変化させて発酵されることで短鎖脂肪酸を生成します。一方、フコイダンやウルバン（緑藻類の産生する食物線維）はほとんど発酵が行われないとされています。今回は紹介しませんでしたが、ウルバンは硫酸化多糖の一種ですが硫酸基を遊離させる酵素であるサルファターゼを持つバクテロイデス種やデスルフォ
ビブリオ（Desulfovibrio）種は硫化水素を産生し、消化管の細胞のミトコンドリア活性を阻害すると考えられています。フコイダンも硫酸化多糖ですが、フコイダンからの硫化水素産生は不明です。

図 6

海産物由来食物線維による腸内細菌叢の変化と代謝産物及び生体への影響（引用文献 33 を改変）
今回は消化吸収されないと考えられてきた食物線維のうち、海産物由来の食物線維について、その種類やその健康効果の作用機序に関する新たな知見について説明しました。
最後にお示しした海産物由来食物線維には硫酸化多糖が多く含まれています。フコイダンもその一つです。代謝産物の一つに硫化水素が挙げられていましたが、近年、硫化水素
をはじめとした硫黄を含む活性分子が様々な生理活性をもっていることが注目されています。次回はこの硫黄を含む反応性分子に注目して、硫酸化多糖の生理作用の機序の可能性についてお話していきたいと思います。今回もありがとうございました。
脚注１：短鎖脂肪酸
脂肪酸とは炭化水素鎖（炭素と水素から成る分子）にカルボキシ基（COOH）が結合した分子を指しますが、短鎖脂肪酸とは炭化水素鎖の炭素の数が 6 未満のものを指します。炭化水素鎖の炭素数が 1 つの場合はギ酸、2 つの場合は酢酸、3 つの場合はプロピオン酸、4つの場合は酪酸やイソ酪酸、5 つの場合は吉草酸やイソ吉草酸になります。ヒトでは腸内細菌が短鎖脂肪酸を産生し、産生される脂肪酸は主に酢酸とプロピオン酸と酪酸です。

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