臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

開催にあたり臨床医学研究塾 代表
住友病院 名誉院長・最高顧問

本来、現場で必要とする薬の開発は、病気で苦しんでいる患者さんのきめ細かい分析によって、病気の原因や病松澤佑次やそれに対する薬効のメカニズムを追求しない風潮が当たり前になっています。

態の分子メカニズムを解明して、それらに対して基礎研究それらの風潮に一石を投じたいという目的で始められを基盤に有効な製剤を開発する、つまり必要が発明の母たこの臨床医学研究塾では、患者さんや病気と真摯に向でなければならないと考えています。しかし近年創薬研究き合って、本来の臨床医学研究に実績を出しておられるは基礎研究が上流にあり、そこで理論的に薬になりそうな若手の医学者が、毎回素晴らしい論文を発表してくれて分子や抗体を網羅的に検索して薬になるかどうかの最終おり、彼らやその指導者の皆様に深く敬意を表したいと思的な検証に臨床研究が位置づけられ、臨床研究者が軽んいます。そのなかでも特に高く評価された方に、講演をしじられる傾向が感じられます。また最近では、薬の有効性ていただき、先輩たちと意見交換して、今後の臨床研究のの評価は、最終結果に対する統計学的有効性の有無だけ発展に貢献していただく会として、この研究塾が末永く継を評価する分析がエビデンスとして扱われ、個々の病態続できることを願っています。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副 賞として各30万円の奨学金が 松澤
佑次研究塾 代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「第 11回臨床医学研究塾」を 2020 年10月31日（土）の受賞者 5 名のほか、推薦奨励賞 3 名による講演、に京都大学医学部芝蘭会館で開催しました。新たなJCRファーマ株式会社取締役・研究本部長の薗田啓節目となる今回は、CIA（Clinical Investigator Award）

之氏による特別講演も行ないました。
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第11回 臨床医学研究塾 開催レポート
2020年10月31日（土） 京都大学医学部芝蘭会館にて特別講演

日本発・世界初の血液脳関門通過技術を用いた希少疾患治療薬の開発
JCR ファーマ株式会社 取締役・研究本部長

薗田啓之

JCRファーマはバイオロジクスを専門とする会社で、希少疾患を対象に治療薬の開発に取り組んでいます。私たちがいまターゲットにしているのは、ライソゾーム病の一種であるムコ多糖症Ⅱ型（ハンター症候群）です。イズロン酸 -2-スルファされました。

投与した JR-141の影響をみると、マウスとヒトの両方の脳脊髄液中でムコ多糖の一つであるヘパラン硫酸の濃度が減少していました。これにともない学習能力や発達年齢の維持・向上がみられるなど、ハンター症候群の症状を改善する効果が認められました。この結果を受けて、2020 年 9月29日に、厚生労働省に JR-141の承認申請をしました（2021年 3月23日に製造販売承認取得済み）。

私たちがこの技術を開発できて一番うれしく思ったのは、ターゼ（IDS）という酵素の先天的な欠損により、ムコ多糖が治験に参加された患者さんのご両親からの感謝のお言葉では日本で約 250人、世界でも7,800 名ほどで、ultra-rare

だ脳にムコ多糖が蓄積しておらず、ふつうに育ちます。しかし、全身の組織に蓄積して様々な症状を引き起こします。患者数diseaseという範疇に入るほどの、とりわけ希少な疾患です。
ハンター症候群の治療では、骨髄移植よりも安全な手法として、欠損している酵素を体に投与する酵素補充療法が主流になりつつありますが、酵素をただ静脈内に投与するだけでは、そす。ハンター症候群にかかった子どもは、生まれた当初はま言葉を話し、立って歩くなど、ご両親がお子さんの成長に安心されているころに症状が出はじめ、段々とそれができなくなる。重症の方では成人を迎えられない方もおられます。しかも、希少すぎる疾患ゆえに、診断が下るまでに 3 年から5の酵素は血液脳関門（BBB）に阻まれてしまいます。患者さんの年ほどかかってしまう。そのように深刻な疾患でも、この薬を到達しないというアンメットメディカルニーズがあったのです。

りするようになります。ご家族の生の声を聞くことで、研究に約7割が中枢神経系症状を発症するにもかかわらず、酵素がそこで私たちが開発したのが、世界初の BBB 通過技術である J-Brain Cargo®です。その実態は BBB のトランスフェつかうことで、ふたたび話せるようになったり、反応してくれたかかわった社員たちはみな、飛び上がって喜びたくなるのです。
ライソゾーム病には、欠損している酵素に応じて50 ほどのリン受容体に対する抗体で、理論的には低分子から高分子ま種類があります。ライソゾーム病以外にも、先天代謝異常症

Cargo® の開発は 2006 年頃から始めましたが、かなりの費すが、すべて集めると、患者さんはかなりの数になります。私で、多様な物質を脳に輸送することができます。J-Brain

用と時間を要しました。一般的な大企業であれば、うまくいにはたくさんの疾患があります。そのひとつひとつは希少でたちはいま、ライソゾーム病のうちの16 種にターゲットをかないプロジェクトは、3 年から5 年ほどで見切りをつけてし絞っています。これらはすべて中枢神経系に症状が出るものなしていれば、自由研究を大いに認める」という社風がありま

酵素を脳に届ける治療薬の開発を進めています。

まうものですが、JCRファーマには「通常の仕事をきちんとこす。トップダウンの指示ではなく、研究者の発想に任せたことで、私たちが生み出した J-Brain Cargo® の技術を適用し、冒頭に述べたとおり、私たちはバイオロジクスのみを扱うで、この技術が生まれたのです。

会社です。この一点突破で、希少疾患の領域でグローバルな述べたハンター症候群の治療薬である JR-141です。J-Brain

そのなかでも特に、遺伝子組み換え医薬、細胞治療再生医薬、J-Brain Cargo® を用いて開発した初の製品が、さきほどCargo® の抗体に遺伝子工学的な操作を加え、IDSとの融合タンパク質として発現させたものです。JR-141をモデルマウ

スに投与すると、従来の BBB 通過能をもたない酵素単体の薬剤に比べて、かなり高濃度の酵素が脳内に検出されました。

スペシャリティファーマになるべく、研究開発に励んでいます。
遺伝子治療の三つの技術を柱として、その精度を高めてきました。これからも希少疾患の領域で、小さいながらも光りを放つ製薬企業であり続けたいと思っております。

また、免疫組織化学染色の結果、酵素が神経細胞にまで到達していることが確認され、薬剤が血管で止まる懸念も払拭

2020年度 奨励賞受賞者
推薦奨励賞
（３名）

● 板倉 良輔

東京慈恵会医科大学附属病院 循環器内科● 新川 神奈

京都大学大学院医学研究科腎臓内科学／
社会健康医学系専攻薬剤疫学分野

A Highly-sensitized Response of B-type Natriuretic Peptide
to Cardiac Ischaemia Quantified by Intracoronary Pressure
Measurements.
Risk factors of venous thromboembolism in patientswith nephrotic syndrome: a retrospective cohort study.

● 千村 美里

大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学

Ratio of pulmonary artery diameter to ascending aortic diameterand severity of heart failure.

奨励賞（４名）● 金岡 幸嗣朗 奈良県立医科大学 循環器内科学

Number of Cardiologists per Cardiovascular Beds and In-Hospital
Mortality for Acute Heart Failure: A Nationwide Study in Japan.

2臨床医学研究のすすめ● 芥田 敬吾

大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学● 和泉 清隆

京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学教室● 橡谷 真由

国立循環器病研究センター 糖尿病・脂質代謝内科

Knock-in mice bearing constitutively active αIIb(R990W)
mutation develop macrothrombocytopenia
with severe platelet dysfunction.
Outcomes of allogeneic stem cell transplantation for DLBCL:a multi-center study from the Kyoto Stem Cell
Transplantation Group.
Effect of tofogliflozin on cardiac and vascular endothelial function
in patients with type 2 diabetes: A pilot study.

2 020年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の一環として、「Clinical Investigator Award」の授与を年各理事から推薦を受けた、40 歳未満（毎年 7 月31日時点）の研究者 1 名です。
厳正な審査の結果、2020 年度の受賞者は下記の 5 名

度に 1 回行なっています。助成の対象となる主な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床への橋渡し（五十音順）に決定しました。
なお、CIAに選ばれなかった 7 名にも、今後の活躍をに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請条件は、会員施設の馬越 洋宜期待し、奨励賞が贈られました。

九州大学病院 内分泌代謝・糖尿病内科

Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests
in Primary Aldosteronism.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105(4): 1284–1289.
これまで原発性アルドステロン症（PA）
は稀な高血圧と考えられてきたが、スクリーニング検査の普及により、近年では高血圧の 5-10% を占めると考えられており、病態に応じた適切な治療が求められる。近年のガイドラインでは、血中アルドステロン濃度（PAC ）やカリウム所見に基づき機能確認検査を省略して PA の確定診断が可能とされるが、ガイドラインごとに判定条件が異なり、ガイドラインの根拠となるエビデンスは十分でない。
本研究では PAC とカリウム所見に基づき PA の機能確認検査を省略可能とする条件を解析した。PAC ＞ 30 ng/dl を満たした例では全例が PA と診断された。
20 PAC 30 ng/dl を満たした例の中では、低カリウム血症を有する場合は全例が PA と診断された。本研究からは PA に典型的な臨床所見を有する高血圧例においては、機能確認検査は省略可能であることが示された。

大野 洋一 京都大学 糖尿病内分泌栄養内科
Nadir Aldosterone Levels After Confirmatory Tests Are Correlated With Left
Ventricular Hypertrophy in Primary Aldosteronism.
Hypertension. 2020; 75(6): 1475–1482.
アルドステロン自律分泌により高血圧、低 K 血症をきたす原発性アルドステロン症 PA は、年齢、性別、血圧をマッチさせた本態性高血圧と比べ、心血管病、心肥大の有病率が高いと報告されており、アルドステロンのもつ直接的な臓器障害作用が注目されている。今回私たちは日本全国 29 施設共同で構築した世界最大の PA データベース JPAS を用い、PAの心肥大に関与するリスク因子、及び治療による心肥大改善の有無について、後ろ向き検討を行った。
血漿アルドステロン濃度 PAC 基礎値と左室心筋重量 LVMI の間に相関は認めなかったが、一方で生理食塩水ないしカプトプリル負荷試験後の PAC 底値は、患佐々木 裕伸

者背景を調整しても、LVMI と正の相関を認めた。また、手術またはミネラルコル
チコイド受容体拮抗薬投与は LVMI を有意に減少させた。PA の心肥大には自律分泌されるアルドステロンが重要であPA の心肥大は可逆的で治療可能であり、ると考えられた。

慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科

Associations of birthweight and history of childhood obesitywith beta cell mass in Japanese adults.
Diabetologia. 2020; 63(6): 1199-1210.

近年、胎児期の環境は成人期発症の非感染性慢性疾患の発症リスクに影響を与えるとする DOHaD 仮説が提唱されている。低出生体重で生まれるほど糖尿病のリスクが上がることが知られているが、出生体重と膵組織の関係について論じた報告はない。そこで私たちは、外科手術での膵摘出標本を用いて、出生体重とβ細胞量の関係を検討した。非糖尿病症例において出生体重とβ細胞面積には正の相関関係を認めたことから、低出生体重で生まれるほど糖尿病のリスクが高まる原因として、ヒトにおいて初めてβ細胞量の減少が関わっている可能性を見出した。更に小児期に肥満歴を有する群は、肥満歴がない群に対してβ細胞面積が有意に大きく、小児期の肥満歴がβ細胞量を増加させる可能性があった。これらの結果は、DOHaD仮説を説明するうえで重要な知見になると考えられた。

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林 令子

大阪大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学

Glucocorticoid Replacement Affects Serum Adiponectin Levels and HDL-C inPatients with Secondary Adrenal Insufficiency.

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019; 104(12): 5814–5822.
副腎皮質機能低下症患者では健常人と比較し心血管リスクが高いことが報告されているが、グルココルチコイド補充量と代謝異常の関連には一定の見解が得られていない。今回私たちは、副腎皮質機能低下症患者におけるヒドロコ楊 知明

ルチゾン（HC）補充量の血中アディポネクチン（APN）濃度および脂質プロファイルの変化を検討した。その結果、続発性副腎皮質機能低下症患者では副腎皮質機能と血中 APN 濃度と HDL-C が有意な正相関を認めること、二重盲検交差（10㎎・20㎎・30㎎）試験として HC 補充量

HC 補を 4 週間ごとに変化させたところ、充量依存性に有意に血中 APN 濃度とHDL-C が上昇することが明らかとなった。本研究により、適切な HC 補充量が、血中 APN 濃度と HDL-C の上昇を介して心血管疾患のリスクの低減させる可能性が明らかとなった。

京都大学大学院医学系研究科 肝胆膵移植外科

Surgery for Recurrent Hepatocellular Carcinoma: Achieving Long-term Survival.
Annals of Surgery. 2021 Apr 1; 273(4): 792-799.
肝細胞癌における肝切除は長期予後を達しうる治療であるが、高率に再発をきたす。肝内再発における再肝切除が有用であることは知られているが、他の再発形式（肝外再発および肝内＋肝外再発）に関する報告はこれまでなされていなかった。本研究では肝細胞癌

初回肝切除に再発をきたした 646 例を対象に再切除と予後との関連を包括的に検討した。
再切除を受けた 128 例は受けなかった 548 例と比べて有意に予後良好であり、肝内再発、肝外再発、肝内＋肝外再発のサブグループ解析でも同様の結果新たな10年のスタートに向けてであった。多変量解析でも、再切除は再発後生存を規定する独立した因子であることが示された。肝細胞癌は切除後に再発したとしても、経過中に再切除の機会が得られた場合、長期予後を達しうることが示唆された。

JCRファーマの支援

中尾一和

臨床医学研究塾 理事長
京都大学名誉教授
認定 NPO法人 日本ホルモンステーション 理事長

実業界は患者数の多い疾患（Common Disease）に目を向けるのが一般的で、稀少疾患の研究は学術界で引き受けることが少なくありません。そうした状況のなかで、稀少疾患の治療薬の開発に誠実に取り組んでおられる
JCRファーマ株式会社と協働する機会を得ましたことは、たいへん喜ばしく、光栄に思っております。

左から、松澤佑次代表、JCRファーマ（株）の代表取締役社長・芦田信氏、井村裕夫京都大学名誉教授、中尾一和理事長

新しい10年の第一歩、第11回を迎えたこの機会に再確認しておきたいのは、臨床医がトランスレーショナル究に頼りきりになってはなりません。Physician Scientistな研究において果たすべき役割です。トランスレーショとして研究にも取り組み、基礎研究によき影響を与える

ナルというコンセプトを聞いてだれもが考えるのは、基パワーを身につけることが本研究会を設けた趣旨です。

礎研究の成果の臨床応用です。しかし、臨床医は基礎研このことをぜひ、心に留めていただきたいと思います。

第12 回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2021年 11月6日（土）13：00〜17：20 場所：大阪 なんばスカイオ コンベンションホール
参加および研究助成の応募締め切り：2021年 7月31日（土）●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2021年3月31日

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