臨床医学研究塾記録集

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No.

臨床医学研究の2012

すすめ認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

創刊にあたり 住友病院 院長

臨床医学研究塾 代表

松澤佑次

臨床医学研究塾を代表し、本塾の趣旨にご賛同い本来、臨床講座の主たるただきました関係者の皆様には厚く御礼を申し上使命は、患者・疾患のきめ細かげます。

い分析から病因や病態のメカニズ

臨床医学研究塾は2010年に大阪にて発足会を開催し、昨年2011年より本格的に始動致しました。
本塾の発足に至ったのは、近年の臨床講座のありムを解明し、その基礎理論に基づいて診断や治療法に転換する橋渡し研究を進めることで、新たな課題を見出すことにあります。

方に危機感を抱いたからです。臨床講座でありながらところが、これまで本邦では臨床研究に対する評

インパクトファクターの高い基礎研究ジャーナルへの論価は基礎研究に比べて低く、論文として結果をまと文作成を目指す研究に偏りがちな反面、臨床を重視めるのに時間や労力を要することから、臨床研究はすると言っても、一般病院と同様に専門医の養成が敬遠されておりました。また、臨床研究を支援する目的となるなど、両極にシフトしています。これによ施設や体制が十分に整備されておらず、臨床研究者り、臨床講座の本来の使命の一つである質の高い臨や臨床研究従事者（臨床研究コーディネーター、デー床研究、即ち基礎医学知識に裏打ちされた患者研究タマネージャー、生物統計家など）の育成が行き届いや疾病研究の部分が空洞化しているのが実態です。ていないのが現状です。
このような背景のもと、我々は臨床医学研究塾を組織しました。本塾を通じて臨床講座の主たる使命である質の高い臨床研究の活性化をはかり、研究者同士のディスカッションの場を年１回提供することで、次代を担う若手研究者が輩出されていくことを願って止みません。
本塾の趣旨を十分にご理解いただき、今後も益々

第２回臨床医学研究塾でCIA（ Clinical Investigator Award）受賞者３名が発表され、松澤佑次研究塾代表から記念の盾が授与された多くの若手研究者にご参加いただけることを期待しております。
臨床医学研究のすすめ1第２回 臨床医学研究塾 開催レポート
2011年11月２日（水） 京都大学医学部 芝蘭会館
「第２回臨床医学研究塾」
を2011年11月２日（水）に京による教育講演。後半は、CIA (Clinical Investigator

都大学医学部芝蘭会館の稲盛ホールで開催しました。

Award) の受賞者３名の発表と受賞講演を行ないま

松澤佑次代表の開会挨拶につづいて、前半は、大した。受賞者には副賞として、各50万円の奨学金と阪大学の下村伊一郎教授、京都大学の上本伸二教授

教育講演 1

記念の盾が松澤代表から授与されました。

肥満症の臨床医学研究

大阪大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学 教授

下村伊一郎

私は大学院生時代より松澤佑次先群には、保健師、栄養士、医師がチームを組み、過栄養、生のもとで内臓脂肪研究を行なって運動不足、睡眠不足、自らの状態に対しての認識の向きた。患者さん一人ひとりを詳細に分析上等、総合的に介入を行なった。その結果、３分の２し、原因を探る姿勢を学ばせていただいた。の内臓脂肪蓄積例で内臓脂肪量が減少し、また減少量その中で、系統的なヒト脂肪組織発現遺伝子分析で、が大きいほど、糖代謝異常や血圧高値、脂質異常症、肝・脂肪組織がさまざまな因子を分泌していることを見い腎障害等の危険因子数は減少した。さらに、４年間のだし、これを「アディポサイトカイン概念」として提唱し介入期間中においては、心血管イベント発症が著明にた。またその分析の中で、新規因子としてアディポネク抑制された。

チンを見いだした。内臓脂肪蓄積時の低アディポネクチ患者さん一人ひとりを詳細に観察・分析し、得られン血症が、メタボリックシンドロームに加え、心・腎・肝・た仮説を実験医学で検証し、さらに発展させることで肺・骨などのさまざまな臓器障害全般に関わり、かつ臨床の現場に新しい知見を還元する。そのことで、心て成人病といわれた全身的な老化加速状態の鍵分子で血管病や臓器不全といった疾患の軽減につながるといあることを示して来た。

う経験をさせていただいた。今後は、病態の中心とし蓄積内臓脂肪は減量によってより減少しやすい性質であることを見いだした。
「尼崎内臓脂肪プロジェクト」て見つかって来た Fat ROSやアディポネクチンにさらにフォーカスして、医療応用を目指していきたい。

では、地域の保健師さんたちと連携し、内臓脂肪蓄積

教育講演 2

肝臓移植とB 型肝炎ウイルス

京都大学大学院医学研究科 肝胆膵・移植外科学 教授

上本伸二

日本は1960年代まで世界有数の臓器移植実績を陽性が複数見つかり、ウイルス遺伝子誇っていたが、倫理的諸問題により、以降の移植は激検査の結果、臓器提供者からの感染が減した。海外に行かないと移植を受けられない状況と証明された。臓器提供者のHBs 抗原は陰性でなり、小児の症例を中心に国民福祉の面で大きな不利あったが、HBc 抗体またはHBs 抗体は陽性であった。こ益をもたらしてきた。1997年に臓器移植法が施行されれまでの常識では、HBs 抗原陰性の場合には感染力がなたが、脳死下移植のハードルが高く、移植件数に大きいと言われてきたが、微量なウイルスが肝臓に潜伏しな変化は生じなかった。2009年に臓器移植法が改正さていることで感染のリスクが生じることを見出した。

れ、本人の同意がなくても家族の承諾があれば臓器提移植に際しては、たとえ HBs 抗原陰性でも、HBc 抗体や供が可能になった。ようやく日本も世界水準に追いつHBs抗体が陽性の場合には十分な留意が必要である。

き、脳死下移植件数が増加しつつある。

2

このように、問題が発生した時に負けずに努力する

私自身は、臓器移植後 B 型肝炎に起因する劇症肝炎ことで、セレンディピティを発揮して意外な成果を得るを発症した小児の症例を経験している。同じ頃に移植ことを経験した。若い先生方の今後の臨床医学研究の手術を受けた他の患者200名を調べたところ、HBs 抗原一助になれば幸いである。

臨床医学研究のすすめ2011年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の一環として、「Clinical Investigator Award」の授与

は、会員施設の各理事から推薦を受けた、40歳未満（毎年７月31日時点）の研究者１名です。

を年度に１回行なっています。助成の対象となる主厳正な審査の結果、2011年度の受賞者は下記の３な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床へ名（五十音順）に決定しました。なお、若手研究者をの橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病幅広く育てるという観点から、2013年度は受賞者を因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請条件

５名に増やす予定です。

京都大学大学院医学研究科
内分泌・代謝内科学 産官学連携助教

奈良県立医科大学
第１内科 助教

東京医科歯科大学難治疾患研究所
分子代謝医学分野 特任助教

Inhibition of TRPC6 Channel
Activity Contributes to
the Antihypertrophic Effectsof Natriuretic
Peptides-Guanylyl Cyclase-A
Signaling in the Heart

Reduction of Circulating
Soluble Fms-Like Tyrosine
Kinase-1 Plays a Significant
Role in Renal DysfunctionAssociated Aggravation ofAtherosclerosis

Role of Central Leptin
Signaling in the StarvationInduced Alteration of
B-Cell Development

Circ Res. 2010 Jun 25;
106(12) : 1849-60.

Circulation. 2009 Dec 15;120(24) : 2470-7.

J Neurosci. 2011 Jun 8;

木下秀之

竹田征治

田中 都

31(23) : 8373-80.

受容体活性型 Ca チャネルである

腎不全は動脈硬化や冠動脈疾患と全身の栄養状態と免疫機能が関連

TRPC 6 は、肥大心・不全心でその発現高率に合併することは周知の事実ですること、体脂肪量に比例して増減すあるが、その分子機序は明らかでない。

るレプチンが全身の栄養状態を反映す

われわれは腎機能低下を伴う329例のることが知られている。本研究では、その結果、血中 sFlt-1値は eGFRの低下の作用を検討した。

2+

NFAT-calcineurin経路を活性が増加し、化し、病的心筋リモデリング促進に働くことが報告された。これを受けてわれわれは、ナトリウム利尿ペプチド― GC-A シグナルのTRPC6 に対する効果

冠動脈疾患症例の sFlt-1値を測定した。に比例して有意に低下した。

骨髄 Bリンパ球分化に及ぼすレプチン絶食野生型マウスやレプチン欠損

この臨床知見を基に、ApoE ノックア

ob/obマウスでは、骨髄 Bリンパ球のその結果、培養細胞における検討にウトマウスで5/6腎臓摘出腎不全モデ分化障害が認められたが、レプチンをNFAT依存性転写活性や細胞内 Ca 流臓での sFlt-1 産生が減少し、同時に大入を抑制した。TRPC 阻害薬は、GC-A動脈硬化病変の有意な増悪が指摘された。グルココルチコイド受容体拮抗投与でマクロファージの浸潤を著明にを用いた検討より、絶食による視床下を検討した。て、ANP は TRPC6 のリン酸化を介して2+ノックアウトマウスにおける心肥大を血圧非依存性に改善し、さらにアンギオテンシンⅡ投与マウスにおける心肥大も抑制した。
以上のように、ナトリウム利尿ペプルを作成すると、血中 sFlt-1 濃度と腎れた。リコンビナント sFlt-1の連続12週抑制し、動脈硬化を抑制することに成功した。このことから、sFlt-1 が腎不全における動脈硬化発症・進展機序に関腹腔内あるいは脳室内投与することにより、分化障害はほぼ完全に抑制さ剤や neuropeptide Y Y1受容体拮抗剤

部 -下垂体 -副腎系の活性化が骨髄 Bリンパ球の分化障害をもたらすことと、中枢レプチンシグナルは視床下部 ―下垂チド ― GC-A 経路は TRPC 6 抑制を介し与し得ること、その補充により治療応体― 副腎系の活性化を抑制し、骨髄 Bリて抗心筋肥大作用を示したことから、用が可能であることを示した。

ンパ球分化を正常化することが明らか

TRPC6阻害が病的心臓リモデリングに対する新たな治療法となる可能性が示唆された。となった。つまり、全身の免疫機能は中枢神経系により制御される可能性が示唆された。

臨床医学研究のすすめ3

若手臨床医学研究者へのメッセージ
認定NPO法人 日本ホルモンステーション 理事長
京都大学大学院医学研究科 内分泌・代謝内科学 教授

中尾一和

21世紀になり、我が国でも臨床医学とつである。基礎と臨床とをつなぐその活動領域は安易研究の重要性が認識されてきた一方、基礎な道ではないが、下等動物で得られた生命科学研究の医学研究に比較し、臨床医学研究の遅れが指摘されて成果を、ヒトを対象とした臨床医学に応用することを目いる。
その根拠は、Nature、Science、Cell など一流基礎研究的とするTS 領域は、臨床医学の発展に不可欠の領域で雑誌に掲載される我が国の論文数と、一流といわれるある。臨床医学研究者には双方向の活動、即ち「基礎かLancet やN. Engl. J. Med.などに掲載される我が国からの論ら臨床へ、臨床から基礎へ」が期待されるが、この点で文数のランキングによるものである。

は特に「臨床的ニーズを基礎研究のシーズとつなぐ臨床研

また、最近、臨床医学領域から発表される論文数は、究者の役割」を強調しておきたい。

我が国の全臨床領域で減少している。勿論、この件につそのために臨床医学研究者は、ヒトの疾患と疾患モデいては、臨床医学関係者からいろいろな反論があるとル動物の病因・病態との間に存在する「種差」には特に真思う。最近における臨床医学領域から発表される論文数剣に対峙し、基礎研究者に対して「臨床応用のために、この減少の一部は、大学病院などにおける経営重視の診の種差を乗り越えることの必要性 」について指導するこ療活動や研修教育などに対する負担の増加などが主因とが、ヒトの疾患に精通する臨床医学研究者の使命であであろう。ともあれ、我が国の臨床医学研究の針路につる。何故なら、新規治療につながる創薬研究において、いて真剣に討論すべき時期にあると思われる。

疾患モデル動物における前臨床研究の成果がそのまま臨床応用の成功に発展する確率は、領域の差はあるとして21世紀の臨床医学研究は、Translational Science（TS）とも、平均10％以下であるといわれている。臨床医学研究

Evidence Based Medicine（ EBM）研究が両輪である。
TSは者は、診療活動を通してヒトの疾患の病因・病態に精通基礎研究の成果を臨床応用に橋渡しする科学研究であり、しており、それを再現する優れた疾患モデル動物を開発

EBM研究はTSで達成された臨床応用の成果（ Translationalすること、あるいは多くの疾患モデル動物の中からヒトMedicine）を臨床疫学で検証する。また、EBM研究で明らの疾患の優れたモデル動物を選択することが重要である。

かにされたアウトカムの原因となる機序の解明は、TSの新また、TS では当初の標的疾患が稀少疾患であっても、たな課題になる。このように、臨床医学研究の両輪であその臨床応用の成果を多数の症例数を有する近縁のるTSとEBM研究の両方向からの成果が相互に循環してCommon Disease へ展開できることが歴史的にも証明さ得られるのが、「 臨床医学の知〔臨床知〕」
であり、それが臨れており、このような「臨床医学の知」を活かせることは床医学研究を更に発展させる「 臨床知のスパイラル」を形臨床医学研究者の利点のひとつである。

成することが期待される。当にこの「臨床医学の知」の大今後の重要な課題のひとつは、次世代の臨床医学研

成は、臨床医学研究者の真髄を発揮できる場であり、TS究者の育成と臨床医学研究を推進するシステムを創出すの成果の臨床応用への成功は、他領域では味わえない最ることである。そのためには基礎研究と臨床医学研究と高の喜びといえる。その成功の達成感は計り知れない。の相違点を正しく理解して、ヒトの疾患の病因・病態に臨床医学研究の発展には、研究と臨床活動の双方を実践する臨床医学研究者（Clinician/Scientist あるいは精通した臨床医学研究者を養成することである。
臨床医学研究塾の発足は、本邦における臨床医学研

Physician/Scientist）が貢献する。臨床医学研究者は、基礎究者の現状を認識し、若手臨床医学研究者の活動を支研究者と臨床医の境界領域を主要な活動の場とし、生援し、育成することを目的としたものである。本塾は、命科学と専門化した臨床医学の著しい進歩で、広範化・内科系の臨床医学研究者と外科系の臨床医学研究者が多様化した医学研究領域における臨床医と基礎研究者交流できる機会でもあり、臨床医学研究塾の活動に皆の活動領域をつなぐ役割を果たすことが、その使命のひ様のご協力を頂戴できれば幸いである。

第 3 回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2012年 10月27日（土）
13：00～17：30 場所：大阪大学医学部銀杏会館
参加および研究助成の応募締め切り：2012年 ７月31日（火）
当番理事 : 奈良県立医科大学 第１内科 教授  斎藤能彦

名古屋大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授  室原豊明
●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2012年６月30日

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臨床医学研究のすすめ