昭和 61 年 7 月 4 日 第三種郵便物許可

The Informed Prescriber

第 25 巻 12 号 2010（平成 22）年 12 月 28 日発行

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Dec. 2010
Vol.25 No.12が 7,9)，動物実験ではノスカールをピオグリタゾン（アクトス）が保険適応外に：ドイツで2010 年 11 月 ド イ ツ 保 健 省 は，中止理由は心不全と骨折の増加

用いると酸素需要が高まり心毒性が認められていた．
そして，アクトスではノスカールピオグリタゾン（アクトス：武田薬

ドイツでの使用中止の最大の理由よりも心毒性が顕著であった 7)．ア品）を，同系統のグリタゾン剤であは，心不全の増加と骨折の増加であ

クトスでは，血糖値を下げることの．アクトスの心不全リスクのできる用量と同じレベルで心肥大や増加に関しては，その最大の臨床試

胸骨の骨量が減少し，胸骨形成異常決定をした ．ドイツでは，医師と験 (PROACTIVE) の 結 果 が 2005 年

や，大腿骨骨端線閉鎖，脂肪細胞の健康保険機関からなる連邦合同委員

9 月に国際学会で公表され，Lancet肥大などが生じて，中止 4 か月後

る rosiglitazone(Avandia) と と もに，保険医療費の償還対象から外す
1)

る

1,2)

5)

会 (G-BA) が，医薬品費の償還の是

誌に発表された ．にも骨障害や脂肪細胞の異常は回復

非を幅広く検討して勧告をする役割

主エンドポイント（死亡，非致死性しなかった．高用量でこれらの所見を持っている．その G-BA が 2010

心筋梗塞，脳卒中，下肢切断など心はより明瞭となり，用量 - 反応関係

年 6 月に同様の勧告をし ，その後血管疾患罹患）は，プラセボ群とのが明らかであった．高用量群で肺出保健省と G-BA の間で協議がなされ間で有意の差がなかった．しかし，血が起きたことは，心不全から肺水11 月の決定となったものである ．

心不全はアクトス群に有意に多く，腫が生じていたことを伺わせる 7,10)．

この間，9 月 23 日には，欧州医主エンドポイントに心不全を加える

臨床試験の解析の結果では，アク薬品庁（EMEA）が Avandia の 使 用と有意でないとはいえ，全体ではアトスを用いた場合に心疾患有害事象

中止を決定したため，数か月以内

クトス群の方がイベント割合はややがプラセボ群や他の経口糖尿病用剤

2)1)6)と比較して有意に多いことが判明報道された ．また，米国 FDA は，また，膀胱癌の発生増加についてしていた 8)．心疾患有害事象は，プAvandia の販売停止を決定しなかっPROACTIVE の報告者らの見解は否ラセボ群では 197 人中１件（0.5％），たものの，極めて厳しい使用制限を定的であったが，大いに関連があり他の経口糖尿病剤では，403 人中 1加えた．

うることが動物実験からみても明ら件（0.2％）であったが，アクトス群に使用不可能となるとの見通しが3)

こ の FDA の 処 方 制 限 の 内 容 は，多いほどであった ．

6)かであった ．

で は 321 人 中 22 件（6.8%）生 じ てAvandia の心臓毒性の危険性を熟知している専門医であるという登録がいた．この 22 件の心疾患有害事象
心不全と骨折は発売前に予測可能なされた医師が，Avandia 以外の薬

本誌では発売間もない 2000 年 4剤では血糖コントロールが不可能と月に，すでに心毒性の危険性を指摘判断をした場合に限るというもので4)ある ．つまり，実質的には，使用中止と同等の措置がとられたも同然と言えよう．
ただ，アクトスについては ENEA

7)

し ，同年 10 月には中止すべきである

8)ことを主張した．のうち心不全が 8 件，心筋梗塞も 2件あった．
したがって，毒性試験，臨床試験の段階で十分に危険性が予想され，しかも血糖値を下げることができる動物実験で，血糖値低下が認めら用量で生じていたことから，臨床使れる用量で心肥大や心筋障害をはじ用するまでもなく，その害は明らかめ，骨への異常の所見も認められてであった．これが，2000 年 10 月7)ではこうした措置はなされていないいたからである ．その前に問題にの段階で，中止が適切と考えた理由

中で，ドイツにおける保険償還の中なったトログリタゾン（ノスカール）であった．

止が正式に決定された意義は大きい．

は肝毒性が前面にでて中止になった

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発がんの危険も発売前に予測可能

第 25 巻 12 号 2010（平成 22）年 12 月 28 日発行

骨折の危険も動物実験から予測可能（毎月 1 回 28 日発行）

2)Reuter 2010.6.18
http://www.news-medical.net/

さらに，発がん性についても臨床動物実験では先述したように，胸試験と動物実験の結果から販売前に骨の骨量減少，胸骨形成異常，大腿指摘が可能であった 8)．

骨骨端線閉鎖，脂肪細胞の肥大など

3)EMEA press release: 2010.9.23.

臨床試験では，アクトスとノスが生じて，中止 4 か月後にも骨障

http://www.ema.europa.eu/

カールを合わせて，他の経口糖尿害や脂肪細胞の異常は回復しなかっ

病用剤と比較すると悪性腫瘍が多た 10)．高用量においては，これらい傾向が認められていた（7/723 vsの所見がより明瞭となり，用量 - 反

0/403：Fisher の 直 接 確 率 法 one

応関係が明らかであった．
以前の記事 7,8) では，心不全といsided では p=0.0445，two sided では p=0.0545）．

う大きな害が生じうることの指摘を

news/20100924/Avandia-restricted-bythe-FDA-and-EMEA.aspx

docs/en̲GB/document̲library/
Press̲release/2010/09/WC500096996.
pdf4)The Medical News: 2010.9.24.
http://www.news-medical.net/news/20100924/Avandia-restricted-bythe-FDA-and-EMEA.aspx
5)Dormandy JA et al. Lancet 2005；
366：1279-89

また，動物実験で膀胱癌の増加が中心としたため，骨に関係したこと認められていたので，臨床試験でのは詳述しなかったが，骨の成分に異悪性腫瘍の増加傾向は無視できない

常が生じることは明瞭であり，骨折ことを指摘した 8)．

が生じやすくなることは，当然予測

7) 浜六郎，同 2000；15：35-40.

されたことであった．骨折増加につ

8) 浜六郎，同 2000；15：107-109.

（PROACTIVE） の結果で発生増加

いては，次の記事を参照いただきた

9) 浜六郎，同 1998；13：13-17.

が認められたことで，動物実験の予い．

10) 塩酸ピオグリタゾン（アクトス錠 15，

その後実際に，大規模臨床試験
5)

参考文献

いての詳細な解析は，本誌 2005 年

1)“The Pink sheet”DAILY 2010.11.8参照）．

む ).

No11（日本薬剤師研修センター）

ことになった ( 動物実験データにつ1 月号

2005；21：3-6 ( 編 集 部 コ メ ン ト を 含錠 30）新 薬 承 認 情 報 集， 平 成 11 年，測が臨床で起きることを的中させた

6)「正しい治療と薬の情報」
6) 木元康介，ＴＩＰ

http://sis.windhover.com/buy/abstract.
php?id=14101108001

ピオグリタゾン（アクトス）と骨折の害
浜六郎 *ので，その後，0.23mg/kg，0.91mg/kg，3.63mg/kg 群と対照群で実施
さ れ，3.63mg/kg 群 で 心 重 量 の 増

グリタゾン剤のドイツでの使用中

膚付属器の萎縮などが認められた．

加が認められている．脂肪細胞や骨止の重要な原因の一つとしてあげら

中止 4 か月後でも，膵臓の脂肪の所見は明瞭には記載されていない．

れている骨折との関連について，そ細胞肥大・過形成が認められ，胸骨の概略をレビューする．

形成異常（オス）も回復していなかった1,2)．

臨床からの骨折の危険性指摘
臨床の場では，2004 年のグリタ高用量群においては，骨量の減少

ゾン剤の総説論文 4) に対する 2005

ピオグリタゾンの動物実験 1) でや骨端線閉鎖なども中止 4 か月後年１月の letter 5) で，骨折の害の可は，血糖値を低下する用量（3.0mg/にも認められ回復していない．所見能性が注意喚起された．Mascitellikg）とほぼ同量以上の用量（3.6mg/の認められた動物数は記載されていら 5) は，骨髄において，骨芽細胞kg，14.5mg/kg，57.1mg/kg，ないが，オスまたはメスだけの変化と脂肪細胞は中胚葉の同じ前駆細胞145.1mg/kg）を 52 週間経口投与しが高用量群ではオスメスとも認めらから分化しているものであること 6)，たラットに，皮下脂肪組織および骨れ，より重篤な所見が増加している

グリタゾン剤が，脂肪細胞を刺激す

髄の脂肪細胞肥大・過形成，大腿骨1)ることは，骨芽細胞の消費につなが骨端線の閉鎖（オス），胸骨骨量減少，ことは明らかである．

動物実験

ことから，用量 - 反応関係がある

りうること 7,8), さらには，高齢者で胸骨形成異常（オス，14.5mg/kg 以

これらのことから，動物実験の段

グリタゾン剤を用いた人で骨密度の上ではオスメスとも），14.5mg/kg

階で，骨折の危険性も当然ながら予低下が報告されていること 9)，糖尿以上では膵臓の脂肪細胞肥大・過形測されていたことであることを，先病患者は骨折のハイリスク者である

成，乳管・乳腺房過形成（メス），皮3)に述べた ．
なお，この実験では 3.6mg/kg 未*NPO 法人医薬ビジランスセンター

満の用量群は設けられていなかったこと 10) などをあげてその重要性を問うた．
著 者 4) か ら は， 臨 床 試 験 で は（毎月 1 回 28 日発行）

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報 告 さ れ て い な い， と 言 う 点 を

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臨床試験のメタ解析結果

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解析した結果でも，合計骨折者数は

中 心 と し た 返 事 で あ っ た． し か2009 年 に 公 表 さ れ た ラ ン ダ ム

371 人であり，比較的数は少ない．

し，Mascitelli ら 5) の指摘が適切で化比較試験のメタ解析の結果 12) と，この欠陥を補う形で実施されたのが，あったことは，その後の臨床試験報
告11)（他の文献は文献 12 参照 ) や，それらのメタ解析結果

12)，あるいは，明瞭にグリタゾン剤の骨折リスクの増加を示している．

疫学調査である．
ひとつは，自己対照ケースシリー
ズ 研 究（Self-controlled case-seriesが証明している．

図 1 はランダム化比較試験のメタstudy）13)．この方法は，比較的新Mascitelli ら 5) の指摘から 2 年も解析の結果 12) のまとめである．10

し い 手 法 の 疫 学 研 究 で，2010 年

経たない 2006 年 12 月，ロシグリ件のランダム化比較試験につき，グの第 16 回日本薬剤疫学会 ( アジアタゾンによる骨折増加を指摘した臨

リタゾン剤 6122 人，対照群 7593

薬剤疫学会議との合同）においても，，人のデータをメタ解析した．骨折

その開発者の 1 人 Evans 氏によりその後続々と報告されたからである

患者は，グリタゾン剤 185 人，対紹介された．

12)

照 群 186 人 ( 合 計 371 人 ) で， 併対照群の背景因子の偏りを著しく合オッズ比は 1.45（95% 信頼区間減少させることができるため，年齢1.18-1.79）で あ っ た． 女 性 で 骨 折補正がきちんとなされるかぎり信頼増加の傾向が顕著であった：併合性が高いものとして，最近重視されオッズ比は 2.23（1.65-3.01 ，P <ている方法である（Evans 氏は文献

ルで観察項目とされていたわけでは0.0001）．ピオグリタゾン単独でも，13 の著者の 1 人でもある )．

なかったが，有意な増加が報告され併合オッズ比は 2.14 (1.33-3.44，P

英国の GP（general practitioner）た．

= 0.0021) であった（異質性は有意の研究データベース（GPRD）に登録でなかった）．

された２００７年４月までのデータ

は疫学調査結果

13）

二つの疫学調査の結果

13，14)

床試験結果がはじめて報告され11)．

ロシグリタゾンと骨折の害
グリタゾン剤による骨折の初めての報告

11)では，骨折はプロトコー

この研究は，ロシグリタゾン，メを用いた．

トホルミン，グリベンクラミドのいずれかを用い，合計 4360 人を対象にしたランダム化比較試験であっ二つの疫学調査でも関連ありランダム化比較試験を 10 件メタた（メーカー出資）．経過観察中央

グリタゾン剤（ロシグリタゾンあるいはピオグリタゾン）を使用した

表 1 ロシグリタゾンによる骨折増加の最初の報告 ( 文献 11)

値は 4.0 年であった．この間に，表1 のように，男性では骨折は有意ではなかったが，女性ではメトホルミン（5.1％）やグリベンクラミド群(3.5%) に比較してロシグリタゾン群（9.3％）
で有意に多かった（p<0.01）．

*a: 文献 11 での記載は glyburide( グリベンクラミドの米国での一般名 )*b: p<0.01, *c:p<0.05: ロシグリタゾン群が有意に高率

図 グリタゾン剤と骨折 : ランダム化比較試験のメタ解析結果 ( 文献 12 より )肩数字は、文献 12 の引用文献番号

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ことがあり，１回でも骨折したこ

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表 2 グリタゾン剤と骨折リスク ( 自己対照ケースシリーズ研究 : 文献 13 より )とのある 1819 人（ロシグリタゾン単 独 1356 人， ピ オ グ リ タ ゾ ン 単独 389 人）について，グリタゾン剤使用中（平均 2.3 年間）の骨折の頻度と，グリタゾン剤を使用する前の状態（平均 9.5 年間）における骨折の頻度を調査し，年齢を補正してリスク比を比較した．
観察期間が長いため，観察人年
は，非曝露期間が 17221 人年，曝露期間が 4240 人年であり，観察イベント数（骨折数）も，非曝露期間が 1546 人，曝露期間が非曝露期間720 人，合計 2266 人と，ランダム化比較試験 10 件を合計した場合よりはるかに多い．
その結果を表 2 に示した．全骨折部位でみると年齢調整リスク比は1.43（1.25-1.62）で，ランダム化比較試験のメタ解析結果の併合オッズ*a: トレンドテスト :p<0.01

比（1.45）とよく一致していた．
また，使用年数が１年未満でも有患 者 と， ほ ぼ 1:4 で マ ッ チ ン グ しなかった．また，動物実験結果や作意であったが，使用年数が増加するた 3728 人の非骨折患者（対象群）の用機序についても，臨床的な骨折増ほどリスク比は増加し，3 年以上で処方を比較した．その結果 )，グリ加の現象と整合している．したがっはリスク比が 2.0 を超えていた ( 表

タゾン剤の処方を 8 回以上受けたて，グリタゾン剤が骨折を増加させ２）．

患者 ( ほぼ 1 年以上に相当 ) の調整ることは確実と言える．

ランダム化比較試験のメタ解析でオ ッ ズ 比 が 2.43(1.49-3.95)， ロ シは男性では有意でなかったが，このグ リ タ ゾ ン は 2.38(1.39-4.09)， ピ

参考文献

自己対照ケースシリーズ研究では，オグリタゾンは 2.59(0.96-7.01) で男女とも有意であった ( 表 2)．

あった．処方回数の少ない患者も含１）塩酸ピオグリタゾン（アクトス錠 15，錠 30）新 薬 承 認 情 報 集， 平 成 11 年，
No11（日本薬剤師研修センター）2) 浜六郎，ＴＩＰ「正しい治療と薬の情報」
2000；15：35-40.
3) 浜六郎，同 2010；25：
4) Y k i - J ä r v i n e n H . N E n g l J M e d .
2004;351:1106-18
5) Mascitelli L, Pezzetta F. N Engl J Med
2005; 352: 206.
6) Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, etal. Nature 2002;418:41-9.
7) R z o n c a S O , S u v a L J , e t ａ ｌ
Endocrinology 2004;145:401-6.
8) Akune T, Ohba S, et al. J Clin Invest
2004;113:846-55.
9) Schwartz AV, Sellmeyer DE et al. Diabetes 2002;51:A237(abstract)10) Meyer HE, et al. Am J Epidemiol
1993;137:1203-11.
11) K a h n S E e t a l . N E J M . 2 0 0 6 ;355:2427-43.
12) Loke YK, Singh S, Furberg CD. CMAJ.
2009: 180:32-9.
13)Douglas IJ, Evans S et al. Plos Med
2009; 6; e1000154
14) Meier C, Kranzlin ME et al. Arch Int
Med 2008;168: 820-5

骨折の部位別では，椎骨の骨折のめたオッズ比は 1.46(1.04-2.07) でリスク比がもっとも大きく，男女あり，メタ解析や自己対照ケースシ

合計でリスク比は 2.72(1.29-5.73)，

リーズ研究の結果とよく一致してい特に男性のリスク比が大きく 3.53

る．

（1.18-10.58）
であった．

両疫学調査 13,14) で SU 剤と骨折と薬剤別では，ロシグリタゾンは有の関連が比較され , 症例対照研究 14)意，ピオグリタゾンは有意水準にはではメトホルミンやインスリンとの達していなかったが，多くなる傾向関連も比較されたが、いずれも有意は認められている．報告した著者らの関連はなかった .

も考察しているように，標本数が少ないことに起因すると考えられる．
もうひとつの疫学調査は、通常の症例対照研究

14)で，やはり GPRD

結論
ランダム化比較試験のメタ解析結果と二つの疫学調査の結果が極めてを用いたもの．1994 年から 2005

よく似たオッズ比やリスク比（1.45，年の 17 年間に受診した 66696 人

1.43，1.46）を 示 し て い た .の 糖 尿 用 患 者 か ら 1020 人 の 骨 折

糖尿病用薬剤の骨折増加は認められ他の