（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行

パロキセチン（パキシル）と敵意 , 攻撃性 , 暴力 , 犯罪
浜 六郎 *
はじめに

113

パーソナリティー障害といった併存障害を有する状況において，SSRI
等を処方されたことにより，興奮，報告等を抽出した結果，パロキセチ

攻撃性，易刺激性等の症状を呈し他

選択的セロトニン再取り込み阻

ン，フルボキサミン，セルトラリン，

害行為に至ったか，あるいはその併

害剤（SSRI）による暴力・犯罪の害にミルナシプランの副作用報告のう存障害の進展により他害行為が発生

ついては，｢ 抗うつ剤とバイオレン

ち，それぞれ 173 件，65 件，15 件，

したことが疑われたと述べられていス：医と法の接点に関わる問題 ｣ と15 件 ( 合計 268 件 ) が検出された

る 4)．

題する D.Healy らの優れた論文 1) や

という．

著書

2)

があり論文を本誌

3)

で紹介

した．

このうち傷害等の他害行為があった例としてそれぞれ 26 件，7 件，

他の SSRI に比し，攻撃性報告約 2.5倍，他害行為約 4 倍

日本でも，せん妄状態において犯

2 件，4 件（ミルナシプランについ「敵意 / 攻撃性」に該当する合計罪につながる事件が相次いでおり，ては，傷害等の他害行為につながる

268 件 の う ち 65 ％（173 件 ），実

ようやくマスメディアでも取り上げ可能性があった例）について因果関際に傷害等の他害行為があった 35

られるようになり，厚生労働省でも係を精査し，パロキセチンで 2 件，件中 74％（26 件）でパロキセチン

収集された症例を検討し症例の概要

フルボキサミンで 2 件について因が用いられていた．

4)を報告した ．
厚労省では，SSRI 等の「敵意 / 攻撃性」に該当する合計 268 件の副作

果関係が否定できないと評価され，SSRI と SNRI の 2007 年までの年

他は医薬品と他害行為との因果関係間推定市場規模を薬事ハンドブック

3)

は不明と評価したという ．

6)（2000 年版〜 2009 年版）を元に用報告のうち，実際に傷害等の他害

また，精査した副作用報告の多く

計算し，2008 年は 2007 年と同じ行為があった合計 35 件の因果関係

が，躁うつ病患者や統合失調症患者であったと仮定して，2007 年 9 月

を精査し，パロキセチン 2 件，フのうつ症状，アルコール依存症や（1 日
版日本医薬品集 DB7) 収載薬価

ルボキサミン 2 件で因果関係が否

表 1: SSRI などによる敵意 / 攻撃性の報告数と、推定使用患者数の製剤別割合の比較

定できないと評価し，添付文書を改訂し注意を喚起した 4,5)．しかし，因果関係が否定できない例が，わずか４件だけとしてよいものであろう
か．
パロキセチン（パキシル）を中心とする選択的セロトニン再取り込
み阻害剤（SSRI）による「せん妄」に伴う agitation（激越 / 焦燥）や攻撃性，衝動性が暴力事件につながったと考えられる例について，あらためて検討する．
国 が 抽 出 し た SSRI 等による「敵意
/ 攻撃性」
副作用報告2009 年 5 月 8 日に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品安全対策
部会に提出された資料 4) によれば，2009 年 3 月末までに報告され，副作用用語辞典（MedDRA）標準検索式
で「敵意 / 攻撃性」に該当する副作用*NPO 法人医薬ビジランスセンター*a: 高用量製剤を常用量上限使用した 1 日薬価 7) x365
*b:00-07 は出荷ベース 6) 総計 (08 年は 07 年と同じとみなし合計 ).
*c: 常用量上限を 1 年間服用した場合の推定人数 ( 人年 ). 薬価ベースならさらに多くなる . また , 実使用人数はこの数倍に達する可能性があるが ,相対危険計算の目的には支障はない .

図 1a SSRI 使用者推定割合 (%)

図 1b SSRI による他害行為報告数の割合 (%)

114

The Informed Prescriber

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）

常用量上限）の価格で除して使用人

どの他害行為があった副作用報告

かをし，他人の首を刀で刺し，警察

年をそれぞれの薬剤について計算し，

例 26 件，傷害等他害行為につながに逮捕された．「躁病」との副作用名

敵意 / 攻撃性の報告数と，他害行為る可能性のあった副作用報告に分で報告された．

の報告数および割合を対比させて表類された 45 件，他害行為のない副

1-13

1 に示した．

作用報告に分類された例 102 件がのうつ病」との病名でパロキセチン

全 SSRI/SNRI 使 用 患 者 推 定 数 に報告されていた．他害行為がないとが用いられ，妻に対して金属類（鉄対するパロキセチン使用患者数の割分類された 102 件の中にも，衝動製のバール）でもって頭部を殴打．

合 (41,6％ ) は，フルボキサミン（ル性，衝動行為，激越，錯乱，妄想性

全治 1 か月の重症を負わせ，傷害

ボックス／デプロメール）の使用患

障害，昏迷，アカシジア，精神病性罪で逮捕された．「攻撃性」との副作

者数の割合 (41.3％ ) とほぼ同じで障害，自傷行為，自殺念慮，自殺企

用名で報告された．

あったが，敵意 / 攻撃性をはじめ他

図，自殺既遂，攻撃性，躁病，せん

1-20

害行為の報告数はパロキセチンのほ妄など，かなり激しい例が少なくな

頭側頭葉型認知症を合併症として有うが著しく多かった
（図１）
．これら

い．これらの中から典型的と思われする．「大うつ病以外のうつ病」とのの数から，他の SSRI/SNRI に対する，る例を示す．

病名でパロキセチンが用いられ，妻

40 代 男 性．「 大 う つ 病 以 外70 代男性．ファール病，前を刺殺した．「アクティベーション

パロキセチンによる敵意 / 攻撃性や他害行為のオッズ比（95% 信頼区(a)「傷害などの他害行為があった症候」との副作用名で報告された．

間）を求めて示したのが表２である．

副作用報告」に分類された 26 件よ

1-26

り抜粋：

のうつ病」との病名でパロキセチン

信 頼 区 間 1.97-3.31），フルボキサ1-3

30 代男性．「大うつ病以外のが用いられ，車の運転が乱暴にな

ミ ン に 対 し て は 2.63（1.97-3.56）

うつ病」との病名でパロキセチンがり，1 日に 2 度の接触事故．その後であった．ミルナシプランについて用いられ，交通違反にて検挙された

入院するが，入院直後は多弁，易怒は．3.91（2.31-7.14）と大きなオッ

際，急に怒り出し拳銃を奪い取ろう

性，興奮し暴力を振るうため保護室ズ比となった．セルトラリンについとする．父親とけんかし，窓ガラス

隔離となった．「精神運動亢進」とのては，オッズ比はパロキセチンと変を割る，などの行為があり，「被害副作用名で報告された．

わりなかったが，発売が最近である

妄想，錯乱状態」との副作用名で報ため，販売当初から敵意 / 攻撃性に告された．

(b)「傷害等の他害行為につながる関する認知度が他の SSRI/SNRI より

1-4 30 代女性．「大うつ病以外の可能性があった副作用報告」に分類も高いことが予想されるため，販売

うつ病」との病名でパロキセチンがされた 45 件より抜粋：

量の割には多く報告されている可能

用いられ，電話で主治医を罵り自殺

1-39

性がある．また，販売数量のデータすると言う．母親に対して皆殺しに病名でパロキセチンが用いられ，すも 2007 年の分しかない．したがっしてやると言い，刃物で自分や母親

ぐにカッとしやすく，けんかしやすて，あくまで参考程度でしかない．

を切る．灯油を撒いて火を点ける．

くなった．「衝動行為」
「攻撃性」
「お

襖を破って物を投げるなどした．
「激

ちつきのなさ」などの副作用名で報

厚労省報告に見るパロキセチンによ越」との副作用名で報告された．

告された．

る敵意 / 攻撃性，他害行為の例

1-5

1-40

敵意 / 攻撃性全体で，2.55（95%

パロキセチンを使用して傷害な

20 代男性．「うつ状態」との病名でパロキセチンが用いられ，けん

表 2: パロキセチンの敵意 / 攻撃性危度 : 他に対するオッズ比 *a

50 代 男 性．「 大 う つ 病 以 外30 代男性．「うつ状態」との60 代男性．「パニック障害」との病名でパロキセチンが用いられ，
易怒性，易怒的で興奮激しく，他害のおそれ強く措置入院となった．
「躁病」との副作用名で報告された．
1-46

20 代男性．「強迫性障害」との病名でパロキセチンが用いられ，家族に「殺してやる」と包丁をかざし
窓ガラスを割るなどの行為があった．
「敵意」との副作用名で報告された．
1-59*a: 表 1 のデータを元にしたオッズ比 (OR) とその 95% 信頼区間 (95%CI)*b: セルトラリンは、発売後経過が短期間なので , データは不確実 .

30 代 女 性．PTSD と の 病 名でパロキセチンが用いられ，詳細は不明だが，「殺人念慮」との副作用名

（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber115

表 3: 第 I 相試験における敵意 / 攻撃性 /agitation の頻度比較で報告された．
1-66

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行

40 代男性．躁うつ病との病

名でパロキセチンが用いられ，人を殺したくなるという症状が現れ，「殺人念慮」との副作用名で報告された．
1-68

70 代女性．THA 手術後の痛みに対して，心理的な要因を加味して，パロキセチンが用いられたとこ
ろ，攻撃的な言動や態度が現れた．
「激越」との副作用名で報告された．
1-70

Peto OR : Peto odds ratio, 95%CI:95% 信頼区間
健康成人男性を対象とした第 I 相

40 代 男 性．
「大うつ病以外

9a,9b)「前回と比べて何かかわったことがのうつ病」との病名でパロキセチン

試験は合計 90 件あり，有害事ありますか？」という問いがなされが用いられ，100m 先を曲がる車に象は，うつ病に対する英国での承認ただけで，症状のチェックリストは対しクラクションを鳴らす．
「激越」

前（1980 〜 1989 年まで）に実施さ使用されなかった 9a）．

「攻撃性」
「衝動行為」などの副作用れたグループ１(64 件 )，うつ病にそこで，元のデータ 9b) に当たっ名で報告された．

承認後（1989 年以降）に実施された

た．グループ１は，健康ボランティ

グループ 2(16 件，合計 409 人が参アを対象として 1 週間〜 4 週間超(c)「他害行為のない副作用報告」と

加 )，それに，腸溶剤など徐放剤のの期間用いた第 I 相試験結果の集して分類された 102 件より抜粋：

薬物動態を調べたグループ 3(10 件 )計 デ ー タ で あ る．hostility に 属 す

1-96

40 代 男 性．
「大うつ病以外についてまとめて報告されているる症状は報告されていなかったが，のうつ病」との病名でパロキセチン（グループ１とグループ２には，単hostility と極めて近縁の症状であるが用いられ，詳細は不明であるが，回使用，反復使用した試験がある）「agitation( 激越 )」が，パロキセチン「躁病」「自殺既遂 ( による死亡 )」
「解

9b)

．

群に顕著に多かった．

離」などの副作用名で報告された．

Hostility が 基 本 語 で あ る か， あ

プラセボ群 65 人中「agitation( 激1-104 70 代男性．脳血管性認知症

る い は， 記 載 さ れ た 症 状 名 に越 )」の報告は全くなかったが，パがあり，「大うつ病以外のうつ病」と"aggress", "anger", "hostil", "murder",ロ キ セ チ ン 群 で は 110 人 中 18の病名でパロキセチンが用いられた．

"violen" の ず れ か が 含 ま れ て い る人（16.4 ％）と 高 率 に 認 め ら れ た

詳細は不明であるが，
「激越」
「せん

場 合 に は，"Hostility" と し て 扱 わ（Peto オッズ比 5.83:95% 信頼区間 :妄」「情動障害」「錯乱状態」などのれ， 集 計 さ れ た．"aggress" に は，

2.13-15.95，p=0.00057）（表３）．

副作用名で報告された．

"aggressiveness" や "aggression" な1-166 30 代女性．
「大うつ病以外のど が 含 ま れ る．"agitation" ( 激 越 )Agitation（ 激 越 ）：agitation はうつ病」との病名でパロキセチンがは "Hostility" には含まれていない．

aggression（攻撃性）に進展しうる用いられ，詳細不明であるが，「感

敵意・攻撃性の有害事象は，プ

情不安定」「自殺念慮」「錯乱状態」「悪ラセボ群の 138 人中 0 人に対して，

agitation は 日 本 語 で は 通 常夢」などの副作用名で報告された．

パロキセチン群では 271 人中 3 人「 激 越 」と 訳 さ れ て い る． 米 国 の1-171

50 代男性．詳細不明の状

態でパロキセチンが用いられ，
「ア

1,2)

神経症状

の指

National Center for Biotechnology

摘は，グループ 2 の 16 件に関するInformation（NCBI）が 提 供 す る 世

で あ っ た（ 表 ３）．Healy らに基づいている．

界中の多くの医学生物学文献情報

これは，単独では統計学的に有意

検 索 デ ー タ ベ ー ス PuMed で 採 用

ヒト健康ボランティアにおいて敵でないものの，健康男性が試験期間し て い る MeSH 用 語 集（Medical

意・攻撃性

中に敵意・攻撃性を示すことはまれ

Subject Headings terminology）に基

グラクソ・スミスクラインのホー

なこと，1.1% という高頻度で攻撃

づけば agitation は基本的には，身ムページにアクセスして入手しうる性を示したことは，Healy らも指摘

体疾患のカテゴリー属する運動異カ シ ジ ア 」と
「自殺既遂
（による死
亡）
」
の例として報告された．

パロキセチンの臨床試験報告書

8a,8b)の中に，健康成人男性を対象としまとめの記述

9a)

するように

1,2)

重大なことである．

一方，グループ１の 64 件中には，

常 (dyskinesia: ジスキネジア）ある
いは，精神運動障害（Psychomotor

た第 I 相試験データをまとめたもの

hostility は全く報告が無かったとさDisorders）を上位語とする神経系の9a,9b）れていた．しかし，グループ１では，疾患に分類されている．

がある．

116

The Informed Prescriber

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）

精神運動障害のさらに上位語に

図 2: パキシルによる Hostility/Agitation( 敵意 / 激越 ) 発症

は，神経行動症状（Neurobehavioralの危険度 ( 対プラセボ群 : 第 I 相健康成人データより )Manifestations）が あ り， こ れ に 属

Peto odds ratio plotする症状としては，昏迷 Confusion，
記憶障害 Memory Disorders 知覚障
害 Perceptual Disorders な ど が ある． 昏 迷 Confusion の 下 位 語 に は
せん妄 Delirium などがあり，記憶障害 Memory Disorders の下位語には健忘 Amnesia などが，また，知覚 障 害 Perceptual Disorders の 下
位語には幻覚（幻視）や幻聴，幻痛Phantom limb などがある．幻覚（幻視）や幻聴，幻痛などは，精神・心理カテゴリーにも属する用語である．
一 方，aggression や hostility は，aggression であったり，hostility でことは，重要な理由の一つであろう

あったりしうる．

9a）

このため，hostility や aggression

完全に「精神・心理症状」のカテゴ
リーに属する用語である．

．

を伴う神経疾患としての agitation(b) 用語変換方法の違いの可能性

agitation は，単に「落ち着かない」の症例は，現実にはどちらか一方の医師が記載した個々の症状名を集といった軽度の症状にも用いられる病名だけで報告されたり，併記して計するためには，PubMed の MeSHが，症状が強い場合は，敵意や攻撃報告されたりする．

用語のように，同じ概念の異なる用性，暴力などの精神症状を伴う（あ「hostility もしくは agitation が記語を変換する（読み替える）適切な

るいは進展する）ことがある 10)( 註

載されている症例」をひとまとめに

用語システム（註ｂ）が必要であり，

a).

して，その割合やオッズ比が比較さ

種々工夫され，時代とともに変化しまた，基本は，急性の認知障害れているのは，そのよい証拠であろてきている．

である「せん妄」で激しい身体活動う（後述）．また，厚生労働省が公表

1980 年代に実施されたパロキセ

を 伴 う 場 合 は agitated delirium( 激

した資料中の医師からの副作用報告

チンの第 I 相試験で実際にどのよう越型せん妄 ) と呼ばれる状態となり，

4)（ 症 例 1-4，1-68，1-70，1-104

な読み替えがなされたかは，その当臨床的には，自傷（患者自身の外傷，など）にも，hostility に似た意味で時のシステムをみてみなければ分か

高熱，横紋筋融解症），スタッフが「激越（agitation）」が用いられている

らない．

傷害を受ける，医療者が患者に外傷ことも，この点を裏付けている．

仮に，”aggression" や

先述の第 I 相試験（グループ１）で"aggressiveness" が " agitation " に

報 告 さ れ た 18 件 の agitation は す

まとめられ，hostility とは別に分類

つまり，agitation は，「落ち着か

べて，英国において大うつ病に対すされていたり，"hostility" そのものない」という症状に始まり敵意や攻る承認を受けるために 1980 年代にが，集計用語として別に変換されて撃性などの純粋の精神症状，身体実施された第 I 相試験で報告された

いたりすれば，このような現象は起症状と精神症状の両面を有する「せものである．agitation は 18 件もあっこりうるかもしれない．

ん妄」を伴うことがあるが，基本的たのに hostility の記載は全くなく，には身体的疾患カテゴリーに属する

不自然である．そこで，その理由を健康成人に対する Hostility もしく「神経系の障害」である．また，敵意考察する．

は Agitation の発症危険を与えてしまうことなどが問題となる 11)．

Agitation が，hostility と 近 縁 のhostility や攻撃性 aggression などの精神症状が出現する基盤としての身(a) チェックリストの不使用用語であることから，パロキセチン

体的神経学的障害が激越 agitation

グループ１では，「前回と比べての第Ⅰ相試験における agitation のであると解釈することができる．つ

何かかわったことがありますか？」

発症危険（グループ１）と，Hostility

まり，一人のある症状をみた場合，という問いがなされただけで，グの 発 症 危 険（ グ ル ー プ ２）を meta-

神経疾患の面からみると agitation

ループ２でなされたような，症状のanalysis し， 健 康 成 人 に 対 す るであり，精神症状の面からみるとチェックリストが用いられなかった

Hostility/Agitation( 敵 意 / 激 越 ）（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行

117

表 4: パロキセチンの RCT における攻撃性 (Hostility) の頻度 ( 成人および小児 : 文献 9 より再構成 )RCT: ランダム化比較試験 , Pa: パロキセチン , PL: プラセボ ,OR:: オッズ比 ,95% 信頼区間の下限 , 上限の発症危険
（Peto オッズ比）を求め，れ，プラセボ群に対する危険度を小児のランダム化比較試験において

図 2 に示した．併合 Peto オッズ比

オッズ比（95% 信頼区間）で求めた．

はパロキセチンの敵意・攻撃性が特は 5.62（95% 信頼区間 2.22,14.22，

成人では，使用中のオッズ比はプに顕著

ラセボ群と差はなかったが（どちら小児･思春期の大うつ病患者に対agitation（ 激 越 ）と hostility( 敵

も 0.28％），終了後はプラセボ群がして，SSRI を用いた臨床試験にお意・攻撃性 ) を組み合わせた場合に0 人に対して，パロキセチンでは 8

い て， 敵 意 hostility も し く は 激 越

は，統計学的にも有意となり，オッ

人と多く，p=0.0192 で有意であっagitation の出現リスクが比較されズ比が 5 倍を超えており，極めてた．特に 8 人中 5 人が終了後 1 週ている 17）が，パロキセチンの相対重大である．

間以内に発症していた点が注目さ

危険が 7.69 と突出して大きかった

すなわち，健康人にパロキセチン

れる．健康成人に対する agitation/( 表 5)．相対危険が 3.0 を超える薬を使用した場合には 5 倍以上の頻度

hostility がオッズ比 5 超であったこ

剤はパロキセチンのみであり，しかで，agitation（激越）や hostility( 敵とを考慮すると，成人についても激も表 5 の中で，セロトニン (5-HT)

意・攻撃性 ) が発症することを意味

越 / 敵意 / 攻撃性の害はあると考え再取り込み阻害作用がもっとも強いしているからである．

るべきであり，厚労省に報告されたのがパロキセチンである 18）．

p=0.0003）
であった．

全 SSRI/SNRI 中 に 占 め る パ ロ キ セ
うつ病などのランダム化比較試験にチンの多さを考慮すると，明瞭に他動物（サル）に臨床用量を使用し，攻おいて敵意・攻撃性が有意に増加

害行為を増加させると考えるべきで撃性が出現公開された資料には，パロキセチ

ある ( 表４)．

メーカーによるサルを用いた実験

ンのうつ病，強迫性障害，パニック

一方，小児の全期間では，プラでは 19)，ヒトに用いるのと同程度障害などに関するランダム化比較試

セ ボ 群 が 647 人 中 4 人（0.62%）にの用量（サルの 4mg/kg は血中濃度

験における有害事象，特に，自殺関対して，パロキセチン群では，738の比較でヒト常用量と同程度）を用連，自傷行為，敵意 / 攻撃性の発症

人中 28 人（3.8%）という高率であり，いたところ，はじめに実験した雄雌

頻度が，小児と，成人に分けて，ま全体のオッズ比は 6.34（95% 信頼

各１匹が，24 日目に突如死亡した．

た疾患別にもリストアップされてい区 間 の 下 限 2.20，p<0.0001）と 極

通常このような場合は，死亡がど．さらには，パロキセチンをめて高かった ( 表４)．また，全発のような経過で生じたのか，死亡前使用していた期間と，中止後 30 日症者 28 人中，大部分（27 人）が使の症状はどうであったのかが記載さ間のフォロアップ期間における発症

用中に発症し，終了後は 1 人だけれなければならない．しかし，その数，開始後，あるいは中止後に最初であった点も注目される．

ときの状態に関する記述がないので，る

9a）のイベントが発症した週についても報告されている．
そこで，成人と小児，合計，パロ
キセチン使用中と，中止後に分けた
発症頻度をリストアップし，それぞ小児と成人を合計すると，全体でなぜ死亡したのか，また，２匹ともは，オッズ比 2.11（95% 信頼区間

24 日目に死亡した理由についても

1.25,3.70，p0.0032）で あ っ た ( 表

不明である 19,20）．

４)．

メーカーは再現性を確認するためとして，２匹を追加して再度実験し

118

The Informed Prescriber

図 3 パロキセチン用量と血中濃度

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）差が大きく，さらに同一人物でも用行動をすることがあるので，十分に量の変化の程度以上に血中濃度が変監視が必要である」と，太文字で記化する 19,20）．用量が 2 倍で血中濃載されている．

度は４倍，用量が 4 倍で血中濃度
厚労省は過小評価

は 19 倍になる ( 図 3)．
２分の１への減量で血中濃度は４

厚労省では，実際に傷害等の他害分の１，４分の１への減量で血中濃行為があった合計 35 件の因果関係

度は 19 分の１となる．したがって，を精査し，パロキセチン 2 件，フ増減に際して濃度の増減が特に激し

ルボキサミン 2 件で因果関係が否く，中毒症状だけでなく，離脱症状定できないと評価し，添付文書を改も出やすくなる．

訂し注意を喚起した．しかし，「因果関係は不明だが」という語句が使

パロキセチンの暴力行為・攻撃性はわれており，上記で確認してきた関開始時を含め用量変更時に起きやす連の強さと比較して，対応はあいまいいであり，「因果関係が否定できな
パロキセチンは，開始時，増量

19）．再度の実験では死亡はなかっ時，減量時や中断時などに自殺関連

たが，開始２〜３日から４週間にか（自殺，自殺企図，自殺念慮）の害やけてサルは興奮し，神経質となり，暴力関連（敵意，攻撃性，殺意，殺攻撃性が現れ，後肢振戦が認められ人）の害反応などが報告されている

た

た

19,20）．そのため，メーカーでも無毒性量は 4mg/kg 未満としている
19,20）

1,2,17）．

FDA 諮問委員会資料

い」とした例がわずか４件というのは明らかに過小評価である．
注意を喚起した患者背景との関係
実際，因果関係不明とした例についても，「SSRI 等を処方されたこ

17）

は，一部

とにより，興奮，攻撃性，易刺激性の子に抗うつ剤の害を生じうること等の症状を呈し他害行為に至ったか，

したがって，この用量における死を，FDA と し て， 患 者・ 家 族， 医あるいはその併存障害の進展により亡率は，低く見積もって４匹中２師に対してきちんと伝えるべきであ

他害行為が発生したことが疑われ匹で 50％である．ところが，後のるとしたうえで，次のように記載した」3）と述べられており，実際上は実験で２匹が死亡しなかったことをている．

これらの例でも，十分その可能性がもってメーカーは 4mg/kg 群の死亡

「特に委員会が強調したいことは，疑われているのである．なお，併存は０とし，最初の実験で２匹とも死

抗うつ剤が用いられたら，有害な影障害とは，躁うつ病や統合失調症の亡したことを無視した．

響が子供に現れないかよく監視する

うつ症状，アルコール依存症やパー必要があること，しかも，最初の１

ソナリティー障害などを意味してい週間の毒性実験は，サルにおける無週間が特に重要であることである」

る．

毒性量はもちろん，死亡しない量に「両親など子供に責任をもつ者には，関しても決定できていない．人に用"activation syndrome アクティベー

小児へのパロキセチンの臨床試験はいるのは極めて危険な状態で承認さション症候群 " の症状・特徴に関し非倫理的れたということを意味する．

て話しをしておくこと，さらには，諸外国では小児への大うつ病，不そ の 倍 量 の 8mg/kg で も， 神 経

そのような（異常な）行動は治療開始

安障害，強迫性障害に用いた６件の質，興奮，後肢振戦，過敏が雌雄とも，早期に現れうるので，緊急に主治医ランダム化比較試験が実施されてい攻撃性は雄に認められた．20mg/を受診する必要がある．」て，いずれも効果は証明されず「無．

したがって，このサルのわずか４kg では 3 日目投与２〜７時間後に米国では，その後パロキセチンだ

効」，かついくつかの試験で単独でけいれんなどを生じて死亡（もしくけでなく多くの抗うつ剤の添付文書

も自殺および攻撃性が増大する害がにこの点が書かれるようになった．

あ り，meta-analysis で も 効 果 は 証

たとえばパロキセチンの製品情報明されず「無効」，確実に自殺およびは切迫屠殺した）

19,20）．

パロキセチンは用量が４倍になると

18）

では，「開始後最初の２〜３か月

攻撃性の害があった．自殺は約 2.5

血中濃度は 19 倍に上昇の間，用量変更時は増量する場合も倍，激越 / もしくは攻撃性の害は約減量する場合も，病状が悪化したり，

7.7 倍増加した．

パロキセチンは，血中濃度に個人

自殺関連行動や，いつもとちがった

外国のデータですでにこれだけの（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 24 巻 8・9 号 2009（平成 21）年 9 月 28 日発行

119

結果が出ているので，日本の小児にRegulatory Activities Terminology)pps

よい結果が出ることはまず期待できは，「医薬品に関連する国際間の12. N a t i o n a l T e c h n i c a l I n f o r m a t i o nない．このような状況で臨床試験を

情報交換を迅速かつ的確に行うた

実施することは極めて非倫理的であめ，国際的に共通する用語集とし
16）

り中止すべきと考える．

て ICH において作成されたもので，SOC（ 器 官 別 大 分 類 ），HLGT（ 高おわりに位グループ用語），HLT（高位語），

うつ病に悩む人が少なくない状況

PT（基本語）及び LLT（下層語）ので，治療に困難を覚え，薬物療法に5 階層構造を有する医学用語集」14,)

頼らざるを得ないという状況は理解とされている．このほか，製薬企業

できる．しかし，欧米では 10 年以が独自に構築している用語辞書 15)

Service (1992) Coding symbols for athesaurus of adverse reaction terms(COSTART), 4th edn. National technical
Information Service, Springfield, VA( 文献 13 より引用 )13．K u b o t a

K,

Inman

WH.

Terminology in prescription-event
monitoring. Eur J Clin Pharmacol.
1994;46(6):497-500.
14．久保田潔，MedDRA について :http://
www.dsrujp.org/MedDRA̲ForCRC.
pdfなどもある ｡

15．エレトリプタン申請資料概要，にとると，発売後数年以内に市場規

参考文献

http://www.pmda.go.jp/ich/ich̲index.

模が 500 億円（出荷ベースで）を突

1.D.Healy, A.Herxheimer, D.B.Menkes:

html

破するなど爆発的な使用増加を示し

Antidepressant and violence：Problems

上かけて SSRI の使用が増加してき

16．医薬品医療機器総合機構，ICH（日米たが，日本では，パロキセチンを例

EU 医薬品規制調和国際会議）とは，

17．h t t p : / / w w w . f d a . g o v / o h r m s /at the interface of medicine and law.

dockets/ac/04/slides/2004-

PLos Medicine 2006; 3(9): 1478-87.

4065S1̲08̲FDA-Hammad.ppt

されている可能性が高い．この点大2.Healy D (2004) Let them eat Prozac.

18．辻 敬 一 郎， 田 島 治， 抗 う つ 薬 に よ

いに自戒が必要ではないかと考える．

New York: New York University Press.

る 攻 撃 性 ･ 暴 力， 臨 床 精 神 薬 理 11:ており，無反省ともいえる使用がな註 a：｢ 激 越 agitation｣ は， 言 語 や身体行動が過剰になった状態，と定 義 す る こ と が で き る． 激 越agitation か ら 攻 撃 性 aggression に
しばしば進展しうる．この場合，攻撃性 aggression とは，言葉（暴言や悪態，脅し）による場合も，身体的である（物体や人物に対する）
場合も，どちらもありうる．安全確保の鍵は，
激 越 agitation が 攻 撃 性 aggressionや暴力 violence に進展するのを防止するために早期に介入することでpp 124-148. 田島

3. 上記 2) の翻訳：医薬品・治療研究会訳，
抗うつ剤とバイオレンス：医と法の接点関する情報：パキシル承認申請概要：に 関 わ る 問 題， 本 誌（2007）22（7）：p://www.jpec.or.jp/contents/c01/link.

73-77 および，22（8/9）：86-90

html

4. 厚生労働省，医薬食品局安全対策課，
平成 21 年度第１回薬事・食品衛生審議

20. 浜六郎，TIP「正しい治療と薬の情報」（2004）19（12）：123-127.

会医薬品安全対策部会（2009,5.8）資料
2-4
http://www.mhlw.go.jp/
shingi/2009/05/dl/s0508-4j.pdf
5. パキシル添付文書
6．薬事ハンドブック，00 〜 09 年版
7．日本医薬品集 DB2007 年 9 月版
8. グラクソ・スミスクライン（GSK）
a) 小児患者へのパキシル使用のデータ：
htm

註 ｂ：adverse reaction（ 害 反b) 成 人 へ の パ キ シ ル 使 用 の デ ー

応 / 副 作 用 ) の 用 語 に は， た とタ：http://www.gsk.com/media/

ば，WHO の adverse reaction

Terminology (WHO ART)，米国 FDAparoxetine̲adult.htm
9．グラクソ・スミスクライン（GSK）成人
へのパキシル使用のデータ中のによる COSTART は Coding Symbol

Article 31 analysis：

for Thesaurus of Adverse Reactiona) September 2003

Terms（COSTART）

19. 日本薬剤師研修センター，新薬承認に

http://www.gsk.com/media/paroxetine.

ある．

え245-251，2008

訳，抗うつ剤の時代

12,13）があったb) Question 2

Question 2：

Appendix2A：

10. Citrome L. Current Treatments of

インターフェロンα（スミフェロン）
による間質性肺炎
特発性間質性肺炎の既往を有する 62 才男性が，腎細胞癌の転移にAgitation and Aggression. Medscape

対する治療のため来院した．呼吸器

on Harmonisation of Technical

05/28/2002 http://cme.medscape.

科の評価で間質性肺炎が非活動性

Requirements for Registration ofcom/viewarticle/433701と判断されて，IM インターフェロ

が，ICH（International Conference

Pharmaceuticals for Human Use）に
14）

よる用語集： MedDRA に統一された．
MedDRA (Medical Dictionary for

Acute Management of Agitation
11. Nelson SL Unmet Needs of Agitated

ンα 3MU/day の治療を開始したとDelirium in the Emergency Department

ころ，4 日経って，3 回のインター

ス ラ イ ド：http://www.uic.edu/com/

フェロンα投与の後，酸素飽和度

ferne/slides/acep̲promo̲1003/nelson.

が 81％に下がった．両肺にクラッ