臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

開催にあたり臨床医学研究塾 代表
住友病院 院長

松澤佑次「必要は発明の母」ということけ進んだとしても、患者さんの抱える基本的な問題はばがあります。治療を必要と解明されません。

する目のまえの患者さんと向そうした環境を少しでも変えようと思ったのが、こきあい、どこに問題があるのの臨床医学塾をつくったきっかけです。若い先生がたかを解明し、その問題にフォーには、患者さんを分析するおもしろさと、それによっカスする薬を開発する臨床研究は、てえられる知見の重要性をわかっていただきたい。こ

効率がよく、とても重要です。しかしながら、そのたの臨床医学塾では、患者研究に対するモチベーションめの環境が充分に整っていません。日本の医学研究はを高めるため、臨床医学研究論文をきちんと評価し、どんどん進んでいますが、昨今の研究は、文献引用率表彰します。過去に行なった5回の臨床医学研究塾での高い基礎研究のジャーナルへの掲載を目的とする

その主旨も徹底され、今年もレベルの高い応募があり傾向が目だちます。大学の臨床教室でさえも、基礎教ました。今回からは、すべての応募論文に奨励賞を贈室とおなじような研究をしないと論文が書けないとります。それを糧に、臨床研究がさらなる発展を遂げいうジレンマに陥っているのです。基礎研究がどれだることを期待しています。

C I A 受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤佑次研究塾代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「第 6回臨床医学研究塾」を2015年10月31日（土）に京と慶応義塾大学の伊藤 裕教授による教育講演、CIA都烏丸コンベンションホールで開催しました。松澤佑(Clinical Investigator Award ) の受賞者5名の発表と受次代表の開会挨拶につづき、大阪大学の金倉 譲教授賞講演を行ないました。
臨床医学研究のすすめ1第6回 臨床医学研究塾 開催レポート
2015年10月31日（土） 京都烏丸コンベンションホール にて教育講演 1

私の血液学研究独自性を求めてす。再生不良性貧血や骨髄不全、血栓症などを合併しやすい病気です。そこでソリリスという補体を阻止する抗体薬

大阪大学大学院医学系研究科
血液・腫瘍内科 教授

効かずにみずからを攻撃し、赤血球が溶血を起こすので

金倉 譲

垂井清一郎先生と松澤佑次先生、北村幸彦先生の薫陶を受けつつ、私はこれまで血液と造血幹細胞に関するいくつかの病気の解明にかかわってきました。今日は、そのうちの三つの研究についてお話しが開発されました。とても高価ですが、定期的に注射することで、溶血を阻止しこの病気をコントロールすることが可能になりました。しかし、欧米では例外なく効果をもたらすのですが、日本ではソリリスの効かない症例が低頻度ですが認められました。調べると、アジア人特有の遺伝子多型が不応症の原因であることがわかりました。

最後に、造血幹細胞研究の一つを紹介します。研究室のしたいと思います。

メンバーが早期リンパ球前駆細胞の分化をうまく観察で係の研究です。それまで一般的に知られていた KITの変異化するとき、Tcrb-V13や Notch1、Flt3などのほかに Satb1と一つめは、白血病における受容体 c-kitとリガンドの関はすべて機能喪失変異（loss of function）でした。KITがその機能を喪失すると、赤血球や脂肪細胞、メラノサイト、生殖細胞などに悪影響を与えます。
私たちは活性化変異（gainof function）を発見しました。しかも、それが一見すると関連性のないように思われる GIST（消化管間質腫瘍）を引き起こすこともわかりました。GISTについては、アメリカの友人がグリベックという画期的な薬品を発明しました。

きるシステムをつくりました。造血幹細胞がリンパ球に分いう特異な遺伝子の発現上昇が見られます。幹細胞の分化に伴なって発現が上がるも、骨髄球系や赤芽球系になると、発現が下がる遺伝子です。この Satb1が欠損するとリンパ球ができないので、リンパ球の産生に必要な遺伝子だとわかります。加齢や妊娠によってリンパ球の産生能力が落ちているときに Satb1を遺伝子導入すると、リンパ球産生能力が若いときの7割位には回復します。Stab1を加える

二つめは PNH（発作性夜間血色素尿症）という希少疾患ことで、ワクチンの効率も上昇するのではないか、あるいする CD55や CD59といったタンパク質が欠如します。そができることから、腫瘍の治療薬につかえるのではないの臨床研究です。PNHにかかると、血液細胞の補体を制御のため、補体が細菌感染などで活性化されると、抑制がは Satb1を阻害すると、リンパ球の機能を低下させることかと考え、研究を進めています。

教育講演 2「臓器の記憶」と心血管内分泌代謝学

慶応義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 教授

は、転写因子の KLF4に注目しています。
糸球体腎炎が起こると、KLF4の発現が減少

伊藤 裕

メモリー現象は、臨床医学において提唱されてきた新しい概念ですが、我々はこのメモリー現象において、個別の臓器にメモリーが形成、格納される可能性を探っています。
我々は高血圧発症進展、およびその治療効果におけるメモリー現象は腎臓の血管と代謝に起因すると考えていま

で KLF4を一時的に過剰発現させる遺伝子改変動物を作成し検討したところ、ドキシサイ

クリンの投与で減少したタンパク尿は、投与をやめ、KLF4の発現が再び低下しても、蛋白尿の再出現は認められませんでした。治療のメモリー現象を、KLF4の発現のON/OFFで再現できました。
KLF4の発現が高いとき、ネフリンの脱メチル化は維持さす。血圧が上がると腎臓の血管が肥大し、腎虚血が起こりれていました。発現が減ると、ネフリンのメチル化が進み、テンシン系（RAS）が活性化され、さらに血圧が上がるというイクリンの投与をやめたあとも、ネフリンの脱メチル化がます。その結果、レニンの分泌が亢進し、レニン−アンジオ悪循環をつくります。ARBを投与すると、この悪循環をブロックできます。よいタイミングで ARBを投与すると、ARB投与を中止したのちも「RASをブロックできた」という記憶その発現も減ります。しかし、上記の実験では、ドキシサ維持されていました。メモリー現象は、やはり遺伝子のエピジェネティック制御に起因すると考えられました。

RASを抑制すると KLF4の発現が回復し、タンパク尿も減が血管に残ると考えています。

り、エピジェネティックなステイタスももとに戻ります。

生された低分子量分子に注目しました。α -ケトグルタル

す。慢性腎臓病や糖尿病では、RASの活性化などにより、エエピジェネティック制御の修飾因子であることがわかって産物や転写因子の発現が一過性に変わり、その結果、長期

さらに我々は、循環調節ホルモンとエネルギー代謝で産酸や Acetyl-CoAなどのエネルギー代謝で産生された分子はいます。つまり、細胞でのエネルギー代謝は、遺伝子のエピジェネティク制御とリンクしているのです。

腎硬化症モデルにおいて、ARBを2週間投与し治療すると、投与をやめたあとも障害は治癒したままでした。この治療のメモリー現象において重要な役割を担う分子として我々2します。ドキシサイクリンを投与すること

臨床医学研究のすすめ

逆にアンギオテンシンIIの投与は、KLF4の発現を低下させまピジェネティックモジュレーターである、エネルギー代謝間にわたって腎臓の機能が変化すると考えています。

このように「臓器の記憶」
は、エネルギー代謝とリンクしたエピジェネティクス制御により形成されると思われます。この現象を追究することで、生活習慣病やその合併症に対する新しい治療法が開発できると考えています。

2015年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業

因や病態メカニズムの解明に関する研究。申請条件の一環として、「 Clinical Investigator Award」の授与

は、会員施設の各理事から推薦を受けた、40歳未満を年度に1回行なっています。助成の対象となる主（毎年7月31日時点）の研究者1名です。

な研究テーマは、①基礎理論から臨床研究・臨床への橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病市堀泰裕

厳正な審査の結果、2015年度の受賞者は下記の5名（五十音順）に決定しました。

大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学

Optical coherence tomography and intravascular ultrasound evaluation of cardiac
allograft vasculopathy with and without intimal neovascularization.
Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016 Jan. 17(1): 51-8.
移植心冠動脈病変（ CAV ）は、移植心115冠動脈（移植後8週から16年）を解析厚した内膜内にである。移植後の重要な予後規定因子

内膜内の血管新生をマイクロチャンネ管に比べ、有意に内膜が肥厚していた。の冠動脈内膜が瀰慢性に肥厚する疾患であるが、進展のメカニズムは完全には明らかにされていない。本研究は内膜内の血管新生に着目し、血管新生のCAVにおける役割を検討した。移植後定期カテーテル検査を施行した45症例、した。光干渉断層法を用いることで、ル（MC ）として観察した。移植後最初の存在し、MCの認める血管は認めない血移植後の冠動脈において MCは移植後早1年間に、MCの頻度は10.7％から39.1％に有意に増加していた。しかし、1年め期に増加し、内膜肥厚の増加と関係しかった。すべての MCは0.5mm以上に肥につながることが期待される。

以降においてその頻度に差は見られなていた。血管新生が CAVの進行に関与することが示唆され、新たな治療法の発見

蛯名耕介 大阪大学大学院医学系研究科 整形外科学
Comparison of the effect of 18-month daily teriparatide administration on patients withrheumatoid arthritis and postmenopausal osteoporosis patients.
Osteoporosis International. 2014 Dec. 25(12): 2755-65.
関節リウマチ（ RA）患者ではステロイることである。我々は TPTDによる加療ドによる骨形成抑制作用や炎症性サイを行なった RA群70名とPorosis群 62名

健常者と比較して骨折リスクが高率でを行なった。今回の調査より RA群では、に対する骨形成促進剤テリパラチド果が得られる、②内服ステロイドは用トカインによる骨吸収促進作用により、ある。本研究では未知であった RA患者（TPTD）の治療効果を、治療効果の証明されている閉経後骨粗鬆症患者（Porosis）のそれと比較して明らかにす鈴木 進

を対象とした18か月の前向き観察研究

カーを有意に増加させる、④疾患活動性が高いほどTPTDに対する反応性が増大し、大腿骨頚部の骨密度が増加する、⑤ Porosis群① Porosis群と同等以上の骨密度増加効とは骨密度増加予測因子が異なること

量依存的に骨形成マーカーの増加や大骨粗鬆症の治療成績の向上に貢献する

腿 骨 頚 部 の 骨 密 度 増 加 を 抑 制 す る、

③生物学的製剤との併用は骨形成マーが示された。これらの新しい知見が RAことが期待される。

名古屋大学大学院医学系研究科 循環器内科学

Impact of albuminuria on the incidence of periprocedural myocardial injury in patients
undergoing elective coronary stent implantation.
Am J Cardiol. 2014 Jul. 114(1): 42-6.

アルブミン尿の存在は心血管疾患発アルブミン尿の存在は、26.6%の症例で症の危険因子となることが報告されて認め、微量アルブミン尿の段階からる冠動脈疾患患者におけるアルブミン糖尿病や高血圧、病変複雑性などほかいる。我々は今回、血行再建を必要とす尿の頻度および周術期心筋障害 (PMI)発生頻度との関係性について検討した。

安定型狭心症に対して冠動脈血行再建術 (PCI)を施行した252名を検討した。

以上のことから、PCI施行にあたり、アルブミン尿のPMIは有意に高率に発生していた。また、存在は、周術期心筋梗塞リスクが高いの因子で調整した多変量解析において期からの集学的薬物治療介入が必要なもアルブミン尿の存在は、高齢、ステント長、低 HDL-C 血症とともに独立した PMIの危険因子であった。

集団を抽出する指標となりえ、また、早症例を選別するための指標となることが期待される。

臨床医学研究のすすめ

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多田浩平

京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

Abacavir, an anti-HIV-1 drug, targets TDP1-deficient adult T cell leukemia.

Science Advances. 2015 Apr. Vol. 1, no. 3, e1400203.

るDNA損傷の修復責任遺伝子として成人T 細胞白血病（ATL）
は、HTLV-1感染により発症する難治性 T細胞悪性腫瘍

TDP1を同定し、HTLV-1感染細胞株の ABC感受性は TDP1の発現低下が原因であることが示された。in vitroアッセイではTDP1が DNA 3ʼ末端に結合した ABCを効である。今回我々は、核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）の HTLV-1感染細胞株に対する増殖抑制効果を検討した。

率よく切り取ることが確認でき、さらにNRTIのなかで、アバカビル（ABC）がHTLV-1感染細胞特異的にDNA損傷を惹き起こし、細胞死を誘導した。ABCによ濱口雄平

ATLモデルマウスにおいて、ABCの経口投与は有意に腫瘍増殖を抑え、生存を延長させた。

本 研 究 か ら、ABCがATLに対する安全かつ有望な抗腫瘍薬になること、ATLのDNA修復異常をターゲットとした治療薬の開発、他の癌腫治療への応用が期待される。

京都大学医学部医学研究科 肝胆膵・移植外科学

Impact of quality as well as quantity of skeletal muscle on outcomes
after liver transplantation.
Liver Transpl. 2014 Nov. 20(11): 1413-9.
サルコペニアは全身性・進行性の筋生体肝移植症例200例の検討におい以上のことか肉量ならびに筋力・身体機能の低下とて、筋脂肪化高度群ならびに低筋肉量ら、低筋肉量のて予後不良因子と報告されている。今値であった（ P＜0.001, P＜0.001）。多変における予後不良因子であることが判定義され、これまで種々の疾患におい

回我々はサルコペニアの新たな因子と群は正常群にくらべ有意に生存率が低量解析の結果、術前の高度筋脂肪化して筋肉の質（筋脂肪化）に注目し、筋（オッズ比 3.898, P＜0.001）、低骨格筋量における意義について検討した。

後独立予後不良因子として同定された。

肉量とともに生体肝移植症例予後予測（オッズ比 3.635, P＜0.001）がともに移植

若き臨床医学研究者たちへみならず筋肉の質の低下は生体肝移植明した。
周術期栄養療法やリハビリテーション介入が生体肝移植における予後改善に寄与することが期待される。

臨床医学研究塾 理事長
京都大学大学院医学研究科 メディカルイノベーションセンター 特任教授
認定 NPO 法人 日本ホルモンステーション 理事長

中尾一和

臨床医学研究者は、「基礎研究と臨床す。軟骨無形成症や脂肪委縮症などの稀少疾患の成果研究との違いは何か」について常に考えを、突発性低身長症や糖尿病などの一般疾患に展開する必要があります。種を超えた生物のることが可能であり、稀少疾患研究の成果から思わぬ本質に関する発見をめざすのが基礎研究展開が開ける歴史的具体例が知られています。このようです。一方、臨床医学研究は人間、即ち医な展開こそ臨床医学研究者の貢献できる領域です。

療に役だたなくては意味がありません。人間のこの橋渡し研究は、始めるのはかんたんですが、真っ疾患に対して、病因的・診断的・治療的に有効であって暗なトンネルのように出口（ゴール）は見え難いのです。

初めて、臨床的に意義のある発見だといえるでしょう。

しかし、出口が見つけられるのは臨床医学研究者の経

私のこれまでの経験から、患者数の多い一般疾患

験と継続した努力であることを強調しておきたいと思（ Common Disease）からの学習のみならず、稀少疾患のいます。臨床応用を達成できたときの喜びは計りしれま

診療から学べることも多いと思います。基礎研究者とのせん。まさに「人生をかける意義は疑いなし」と思います。

橋渡し研究（ translational research）をして、稀少疾患も受賞者の皆さんにこの言葉を贈って、私の挨拶とさせ含めて研究することはアカデミアの使命と考えていまていただきます。

第7回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2016年 10月29日（土）13：00～17：20 場所：メルパルク大阪
参加および研究助成の応募締め切り：2016年 7月29日（金）

当番理事 : 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授 坂田泰史

京都大学大学院医学研究科 薬剤疫学 教授

川上浩司●発行：認定 NPO法人 日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075 -708 -1080 FAX：075-708 -1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2016年3月1日

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