（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

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第 25 巻 7 号 2010（平成 22）年 7 月 28 日発行

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アンジオテンシン受容体拮抗剤（ARB）と癌・敗血症増加
浜六郎 *メタアナリシスの結果
ランダム化比較試験のメタアナリ

アンジオテンシン受容体拮抗剤（ARB）は，日本では今や年間の降圧剤市場
1)の半分以上を占め ，降圧剤治療の主流になった．最近のメタアナリシスのシスによって ARB と発癌リスクの結果，ARB と発癌リスクの関係が指摘された ．カルシウム拮抗剤と発癌の関係を指摘したランセットの記事 2)

関連はこれまでにも本誌など 3-5) で指摘してきたが，改めて降圧剤と発癌ののまとめを囲みに記した．

2)

問題を検証し，同時に敗血症増加についても指摘する．
Sipahi 報告の意義
背景：アンジオテンシン受容体拮抗剤（ARB）は，高血圧，心不全，糖尿病性腎症（註 a）心血管疾患リスク減少（註 a），を目的として治療に承認され，広く利用されている降圧剤である．実験的研究では，アンジオテン
シン系，なかでもアンジオテンシン II のタイプ 1 とタイプ 2 の受容体が，細胞増殖，血管新生，腫瘍増大の制御に関与していることを示している．
ARB のランダム化比較試験（RCT）を検討することにより ARB が発癌に関係するかどうかについての検討を行なった．
方法：Medline，Scopus(Embase を含む )，コクラン対照試験中央登録シ
ステム（CCRCT）やシステマティックレビューデータベース（CDSR），2009
年 11 月以前の FDA のウェブサイトで，現在利用可能な 7 種類の ARB について検索した．ARB が少なくとも一つのグループに 100 人以上に使用され，少なくとも 1 年以上追跡調査がなされたランダム化比較試験を解析対象とした．5 件の臨床試験で 61,590 人について，新たな癌発症のデータが得られ，5 件の臨床試験で 68,402 人について，頻度の高い固形癌の新発生のデータが得られ，8 件の臨床試験の対象者 93,515 人については，
癌死亡のデータが得られた．
結果：癌発症のデータが得られた ARB 臨床試験で用いられていた薬剤のうち，テルミサルタンが使用されていた人が最も多く，30,014 人（85.7％）であった．コントロール群（註 b）に比して，ARB を用いた患者からの新たな癌の発症は有意に多かった（7.2％ vs 6.0%，リスク比（RR）1.08，
95% 信頼区間（CI）1.01-1.15；p=0.016）．癌の発症をプロトコールにおいてエンドポイントの一つとして記載していた臨床試験だけで計算すると，
RR は 1.11（95%CI：1.04-1.18，p=0.001）であった．固形癌の種類別でみると，ARB で有意に増加することが確認されたのは肺癌だけであった（0.9% vs 0.7%，RR 1.25，1.05-1.49；0.01）（註 c）．癌死亡は有意の差は認められなかった（1.8% vs 1.6%，RR 1.07，0.97-1.18；0.183）（註 d）．
解釈：このランダム化比較試験のメタ解析は，ARB が新たな癌をある程度発症させるリスクを有することを示唆している．データが限られていることから，ARB の種類ごとの発癌リスクについて結論的なことは言えない．
しかし，更なる検討が必要である．
*NPO 法人医薬ビジランスセンター

Sipahi 報告は，CHARM 試験 6) における癌死亡が，プラセボ群に比してカンデサルタン群に有意に多か っ た（2.3 ％ vs 1.6 ％， リ ス ク 比
1.42：95% 信 頼 区 間：1.02-1.97，
p=0.036）こ と か ら，ARB に 関 する臨床試験のシステマティックレ
ビューを行い，癌の発症を検討した註 a：日本では，ARB は，高血圧，慢性心不全，腎実質性高血圧症に承認されているが，糖尿病性腎症と心血管疾
患リスク減少は承認された適応症ではない．
註 b：コントロール群は，プラセボが
約 半 分， つ い で ACE 阻 害 剤 や β 遮 断剤が用いられていた．ACE 阻害剤もア
ンジオテンシン系阻害薬剤であるため，プラセボ対照もしくは，それに相当する対照群との比較のみで検討する必要がある ( 本文参照 )．
註 c：前立腺癌 ( リスク比 1.15) や乳癌（リスク比 1.04）と，有意とはいえないまでも，いずれもリスク比は 1 を超えており，方向は全体と一致しているので，あらゆる部位の癌が増加するリスクを有していると解釈すべきである．
註 d：プラセボ ( 相当 ) を対照とした試験だけでメタ解析をすると，癌死亡も差は有意であった（1.87% vs 1.69%，
RR 1.125：1.003-1.26；p=0.044，2

I =0％：0%-61％）

98

The Informed Prescriber

ものである．

第 25 巻 7 号 2010（平成 22）年 7 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）

アンジオテンシン受容体（タイプ 1

ONTARGET11)（“ テルミサルタン＋

少なくとも，新たな癌の発症のとタイプ 2 がのある）を介して発癌ランピリル ” 対 “ ランピリル ”），おリスク比が 1.08 で統計学的に有意に関係するなら，ACE 阻害剤もあよび LIFE14)）に限ってメタ解析を実であり，癌の発症を事前にエンドポる程度の影響があると考えておくべ

施して，リスク比が 1.11 とした．

イントとしていた臨床試験に限ると，きであろう（ブラディキニンやアン

TRANSCEND はプラセボ群を対照

リ ス ク 比 1.11（95%CI：1.04-1.18，

ジオテンシン受容体タイプ 2 への群とした RCT であるが，LIFE では，

p=0.001）であることを示した意義

作用の違いについては後述する）．

アテノロールが対照として用いられβ遮断剤と癌との関連はほとんどた．ONTARGET では “ テルミサルタ

指摘されていないが，念のために，

ン＋ランピリル ” 群，“ テルミサル

集計はプラセボもしくは，プラセボ

タン ” 群，“ ランピリル ” 群で比較

Sipahi 報告でメタ解析の対象としと同様に扱いうる組み合わせで比較がなされた．“ ランピリル ” は ACE

た ARB の臨床試験では，プラセボするのが適切であると考える．ここ

阻害剤であり，アンジオテンシン系

6-10)

で，
「プラセボと同様に扱いうる組を抑制する薬剤であるから，テルミ

み合わせ」は，ONTARGET におけるサルタンと似た作用をきたす可能性

ACE 阻害剤としてはランピリル“ テルミサルタン＋ランピリル ” 対があり，ONTARGET（“ テルミサル

11)が 用 い ら れ た も の ONTARGET“ ランピリル ” との比較がそうであタ ン ” 対 “ ラ ン ピ リ ル ”）を ARB 対やカプトプリルが用いられたもの

る．

プラセボ群と同列に扱うことはできは，極めて大きい．
Sipahi 報告の問題点だけでなく，種々の薬剤が対照群として用いられている．

12)

OPTIMAL ，VALIANT

13)が あ る．

プラセボ（相当）群との比較であらない．しかし，“ テルミサルタン＋β遮断剤のアテノロールが用いられためて解析し直すと，新たな癌の発ランピリル ” 対 “ ランピリル ” ではもある．

症のリスク比は上昇し，「癌死亡」も両群にランピリルが用いられており，

Sipahi 報告では，対照群を区別せ明瞭に有意となる．以下にその詳細

テルミサルタンそのものの「上乗せを示す．

効果」が結果として現れるはずであ

14)た試験 LIFE

ず同列に扱っている．しかしながる．

ら， プ ラ セ ボ と，ACE 阻 害 剤， β遮断剤では発癌への影響に差があろ

新たな癌の発症

そこで，TRANSCEND と，う． 特 に，ACE 阻 害 剤 は， ア ン ジ

Sipahi 報告では，新たな癌発症を

ONTARGET の “ テ ル ミ サ ル タ ン ＋

オテンシン系を阻害する薬剤であり，エンドポイントの一つとしてプロ

ランピリル ” 対 “ ランピリル ” を併

アンジオテンシン受容体拮抗剤と極トコールに記載していた臨床試験

合してリスク比を求めたのが図 1

めて近縁の関係にある．
アンジオテンシン II そのものが，

7)

11)

（TRANSCEND ，ONTARGET （“ テである．

ルミサルタン ” 対 “ ランピリル ”），

図 1:ARB とがん発症リスク : メタ解析の再分析結果

個別の癌
個別の固形癌では，肺癌のみが有 意 で あ っ た（RR 1.25，95% 信 頼
区 間 1.05-1.49；p=0.01）と さ れ ている．しかしながら，前立腺癌のリ ス ク 比 は Sipahi 報 告 で も 1.15
（0.99-1.34，p=0.076) で あ り， 個
別の臨床試験でのリスク比も全ての試験で 1 を超えており，最低でも1.07（ONTARGET）であった．
乳 癌 に つ い て も リ ス ク 比 1.04
（0.82-1.32）と，有意とはいえないまでも，いずれもリスク比は 1 を超えており，方向は全体と一致し癌発症をプロトコールでエンドポイントとあらかじめ設定しプラセボ ( 相当 )の対照との比較をした RCT を用いた場合
TRANSCEND 7) はプラセボ群を対照群としたテルミサルタンの RCT である．
ONTARGET11) は “ テルミサルタン + ランピリル ” 対 “ ランピリル ” のみを
メタ解析の対象とした．

ている．また，個別の臨床試験でも，リスク比が 1 未満であったのは，5件のうち 1 件だけあった．
したがって，あらゆる部位の癌が（毎月 1 回 28 日発行）

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第 25 巻 7 号 2010（平成 22）年 7 月 28 日発行

図 2:ARB と敗血症リスク : メタ解析結果

99

図 3:ARB と敗血症死亡リスク : メタ解析結果

プラセボ ( 相当 ) の対照と比較した場合

プラセボ ( 相当 ) の対照と比較した場合増加するリスクを有していると解釈

メタ解析を実施したところ，敗血介してその生体作用を発揮する ．
（以すべきである．

症 の リ ス ク 比 は 1.34（95%CI：

上，文献 16 より）

2

1.06-1.69，p=0.0126，I = 0%：

アンジオテンシン受容体拮抗剤は95% CI ；0%-72.9%) で あ っ た ( 図AT1R の阻害剤であり，AT2R は阻

Sipahi 報 告 で は， 癌 死 亡 は 有

2)．敗血症死亡のリスク比はさら害しないが，ACE 阻害剤は，AngII

意の差は認められなかった（1.8%に 大 き く 1.52（95%CI：1.05-2.20，の 生 成 を 抑 制 す る た め，AT2R の癌死亡

vs 1.6%，RR 1.07，0.97-1.18；

2

p=0.0173，I = 7.2%：95% CI ；作用をも抑制する．この点が，BK

p=0.183）としている．しかしなが0%-74.8%) であった ( 図 3)．

への作用とともに，ACE 阻害剤とら，この場合も，プラセボ ( 相当 )を対照とした試験だけでメタ解析を

ARB との異なる点である．
レニン・アンジオテンシン系

16)

ARB と癌の関係−従来の説明

すると，癌死亡も差は有意であっ肝臓で生成されたアンジオテンシ

た（1.87% vs 1.69%，RR 1.125：

ノーゲンはレニンの作用により解離

Sipahi 論文がその序で引用していし， ア ン ジ オ テ ン シ ン I（AngI）と な

るアンジオテンシン受容体の癌に関る．これがアンジオテンシン変換酵素

連した役割に関するレビュー論文

21.003-1.26；p=0.044，I =0％：0%-61％）（ACE）の作用によりホルモン活性のあ

感染症 - 敗血症も増加させる

るアンジオテンシン II（AngII）に変換

16)では，以下のようにまとめられている．

FDA 諮 問 委 員 会 (Cardiovascular

される．ACE は，血管に対する作動性

and Renal Drugs Advisoryのあるペプチド「ブラヂキニン（BK）」をACE 阻害剤やアンジオテンシン受容体

Committee) に提出されたテルミサ

も 分 解 す る． そ の た め，ACE は AngII

タイプ 1（AT1R）の拮抗剤は，アンジオ

ルタンに関するベーリンガー・イの再生を抑制し，BK のレベルも上昇さ

テンシン II(AngII) の産生やアンジオテ（2009 年 7

せる．さらに，チオール基のある ACE

ンシンそのものの作用を阻害し，癌の月 29 日付け Brieﬁng Document）の阻害剤は，亜鉛含有タンパク分解酵素

さまざまな側面，すなわち腫瘍の増殖，データをみると，敗血症が ARB 群（Zinc metalloprteases）で あ る MMP2

血管の増生および転移などに対して利に多いことが分かる．

と MMP9 を直接阻害する．マスト細胞点を有していると考えられる．アンジのキマーゼ (chymase) は，ACE 非依存

オテンシン㈼受容体 (ATR)，特にアン性に AngI から AngII を生成する．

ジオテンシン受容体タイプ 1 (AT1R) は，

ンゲルハイムの文書

15)

こ の 場 合 は，TRANSCEND
11)ONTARGET
試験

8)

7)

と

に 加 え て，ProFESSの結果が含まれている．敗血AngII は，ACE 関 連 カ ル ボ キ シ ペ プ

腫瘍や血管内皮に発現し，多くの癌組症の頻度に関しては，これら個別のチダーゼ（ACE2， も っ ぱ ら ACE 阻 害

織に過剰発現している．AT1R はまた，

では全く触れ作用を有する）とアミノペプチダーゼ

炎症部位に発現し VEGF（血管内皮成長

られず，FDA の諮問委員会に提出（APA）によって分解されて，それぞれ

因子）を発現を促進しており，このこと

Ang（1-7）と AngIII ができる．

から，AngII は血管透過性亢進や細胞浸出版された報告された資料

15)

7,8,11)が唯一の情報原である．
FDA に提出された情報をもとに，

AngII は，細胞表面に発現した 2 つ

潤に加え，血管新生にも関係しているの受容体サブタイプ（AT1R と AT2R）をことが伺える．したがって，AT1R 拮抗

100

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第 25 巻 7 号 2010（平成 22）年 7 月 28 日発行

剤（ARB）
は高血圧に対して，副作用（side

コルチコイド（コルチコステロイド）

effects）が少なく強力な降圧剤としてすである．

（毎月 1 回 28 日発行）

新生，血圧上昇を起こす．
これら一連の働きは，血管内壁にでに臨床使用されているが，将来的にアドレナリン 20) やβ作動剤 21)，

生じた虚血性損傷の修復反応と解しは抗癌剤戦略における役割が考慮されステロイド 22-24) を頻回に暴露させうる．ストレス状態が余りにも長期てしかるべきものと考える．AT2R はると効果が急速に減弱する．この現に持続すれば動脈硬化につながるが，血管新生や組織のリモデリングなど多象は，急速耐性（acute tolerance）も一時的に生じた血管内壁の損傷は，くの病態生理学的状況において，AT1R

しくは tachyphylaxis( タキフィラキ

休息をとることにより，追加損傷をと逆の作用を有していることが報告さシー）と呼ばれる（註 e）．受容体数うけることなく炎症反応が働き，正れているので，癌との関係についてもの 急 速 な 減 少（down regulation）の常に修復され，血圧はもとに復する．

更なる研究が求められる．

結果である．

しかし，アンジオテンシン受容体

註 e： 脱 感 作 desensitization は 本 来，

拮抗剤でこの炎症反応を抑制してい

しかし，このレビューで論じている

感作で過敏状態から通常の反応になる

ると，血管内壁は一見炎症が軽減し癌を抑制する可能性とは逆の現象

場 合 を 言 う． 耐 性 は 過 敏 が な く て もたかに見えても本来の形で組織が修が，臨床試験のメタアナリシスの結起きる現象なので，脱感作は「耐性」の復されたわけではなく，単に修復が果で認められた．しかも，その方向

代替用語としては不適切である．なお，先送りされただけであり，他の正常は，臨床試験が異なっても極めて一

down regulation は，
「耐性」
を受容体側

な免疫系も抑制されている可能性が定しており，ほぼコンスタントであからみた用語である．

ある．
ARB で癌の発症が増加するだける．では，本当の ARB の癌との係
わり合いはどのようなものなのか．

受容体の down regulation は耐性，でなく，癌死亡，敗血症，敗血症死

依存を生じ，より強い刺激がなけれ亡が増加したのは，こうした正常の

ARB の発癌・敗血症発症機序ば受容体は作動しなくなる．この状

免疫系，組織修復能が抑制された結−炎症抑制・免疫抑制−

態で刺激が弱まると，少なくなった

果とみることができる．

AngII は，AT1R を刺激すること

受容体ではもとの効果が得られず，で血圧上昇を起こさせることに加え，離脱反応が生じる．生体内物質でも，強力な炎症惹起作用を有するとされ外から与えられた物質同様，耐性がている

16,17)．その作用は，特に末梢動脈や，脳血管で明瞭に認められて17)という．ARB は，こうして生じる

25,26)

ため，離脱反応が生じうることは容易に推察される．

ARB の使用の伸び1990 年から 1999 年にかけて年間の降圧剤費（薬価ベース）は 3000億 円 か ら 4700 億 円 と 55 ％ 増 加

離脱反応は，内因性アドレナリ

し ( 年 平 均 6 ％ 増 )，1999 年 か ら

ン - ステロイドで抑制されていた炎2005 年までの 6 年間で 9400 億円

症反応・免疫系細胞の活性化を招く．

とちょうど 2 倍となり（年平均 16％

しかし，注意が必要であるのは，

この反応は，長期のストレス状態の増 ），2008 年 に は 1.1 兆 円（1999

炎症反応は，損傷を生じた局所を修もとで虚血に陥り損傷した局所組織

年の 2.3 倍 ) となった．この増加の復するための反応である．損傷は長の修復反応でもあり，目的にかなっ大部分が，新薬 ARB の増加分で占時間のストレスなどによって虚血にた生体反応とみるべきである．

められていた．

いる生じる炎症反応を抑制する

16,17)，とされている．

陥ると生じ得る．免疫反応と同様の皮膚や，脳硬膜にできた組織修復機序で各種免疫細胞が抑制されるこ反応が，アトピー皮膚炎や片頭痛の1998 年 か ら 2003 年 ま で は 20 ％との害の面をみる必要がある．

発症メカニズムである可能性が考え

前後，6 兆円程度で推移していると生体内物質の中で最も強力な免疫られている

27-29)．

総医療費に占める薬剤費の割合が，厚生労働省（厚労省）は言っていた．

抑制物質は，アドレナリンであり，同様に，長期のストレス状態のも

しかしこれは，調剤薬局の薬剤費なかでもβ 2 受容体を介して，マスとで血管内壁に生じた虚血性損傷のと調剤薬局の技術料（海外では薬局

ト細胞をはじめ，マクロファージ，

修復反応として炎症が生じうると考

マージン）を除外して算定していた

30)．アドレナリンやステ

好酸球，リンパ球など，各種炎症起

えられる因細胞を抑制する 18,19)．アナフィラ

ロイドによる離脱反応だけでなく，専門家も気づかなかったほどであっキシーにアドレナリン免疫抑制作用

副交感神経優位となり，また，レニ

た．最も低い年は 1999 年で総医療が必須であるのはこの主にβ２受容ン，アンジオテンシン系を介し，マ

費は 30.7 兆円，薬剤費は 8.0 兆円

体を介したためである．

スト細胞の活性化の結果，AngII が（26.1％）であり，26％を切ったこ産生され AT1R が働いて炎症・血管とはない 31)．

ついで強力な免疫抑制物質は糖質のである．簡単なトリックであるが，

（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 25 巻 7 号 2010（平成 22）年 7 月 28 日発行

図 4: 降圧剤市場規模の推移

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文献 1 より改変 . 市場規模は薬価換算 .ARB：アンジオテンシン受容体拮抗剤
2000 年以降の降圧剤費用の増加はもっぱら ARB の増加に起因する .

2009;29(6-7):781-92.
18) Hanania NA and Moore RH. Current
Drug Target ?Inflammation & Allergy
2004: 3; 271-277.

と こ ろ が，2000 年 以 降 う な ぎ

ムロジピンが比較されている．カル

のぼりに上昇して，2005 年には総シウム拮抗剤群に糖尿病の新発生が医 療 費 33.1 兆 円 の う ち 10.1 兆 円

有意に多かった以外は差はなかった（30.5％）を占めるまでになった．ことされているので，死亡に対する悪の間，総医療費の増加は，わずか

影響も，ARB とカルシウム拮抗剤

7.8％であるが，薬剤費は 26.3％増

では同様の考慮が必要と考えられる．

加している．そして，総医療費の増最も問題の大きい，ARB とカル

加幅 2.4 兆円の大部分 (88％＝ 2.1

シウム拮抗剤が最もよく用いられて

兆円 ) を薬剤費の伸びで占めていいる現在の高血圧治療は，高血圧のた．この間，降圧剤の増加，実は診断基準，降圧剤開始の基準とともARB の増加だけで 4700 億円であっに，根本的な見直しが必要である．

た．一つの系統の薬剤で，総医療費増加分の 6 分の 1，薬剤費増加分の5 分の 1 を占めていたのである

1,31)

．

主にカルシウム拮抗剤で強力
降圧群（ 収 縮 期 血 圧 で 171.6 →
135.9mmHg）と 緩 和 降 圧 群（同171.5 → 145.6mmHg）を 比 較 し た
JATOS 研究 32) では，有意の差はな
かったものの，強力に降圧した方が緩和に降圧した場合よりも 29％総死亡が多かった

33,34)．370 人を 1年間治療すると，1 人余計に死亡するという結果であった．
CASE-J 試験 35) では，ARB のカン
デサルタンと，カルシウム拮抗剤ア

Current Drug Target ?Inﬂammation &Allergy 2005: 4; 157-162.
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