臨床医学研究塾記録集

臨床医学研究のすすめ

認定NPO法人 日本ホルモンステーション
若手臨床研究者の支援活動

臨床医学研究塾のさらなる発展を中尾一和

臨床医学研究塾 理事長
京都大学名誉教授
認定 NPO 法人 日本ホルモンステーション 理事長

トランスレーショナル研究は、「基礎研その思いを松澤先生と共有し、立ち上げたのがこ究の発見を臨床応用に橋渡しをする研究」と定義さの研究会、臨床医学研究塾です。薬剤や医療機器にれます。from Bench to Bedside の方向性の研究で関連した勉強会や研究会は少なくありませんが、次す。しかし当然ながら、実験動物での基礎研究の成世代の Physician-Scientist の育成を目的として症例果のすべてが臨床医学に応用できるわけではありまから学ぶ臨床医学研究の醍醐味を徹底して議論するせん。同じ病名であっても、たとえば、ヒトの高血臨床医学研究塾の活動が、みなさんのご支援を得て圧症と実験動物の高血圧症とでは病態がずいぶん異13年間にわたり継続できていることを、世話人の一なる場合があります。

人として大いに誇りに思い、今後のさらなる発展を目の前の患者さんの病態から学び、臨床データをめざしたいと考えています。

もとに、基礎研究で検証することが重要ですので、臨床医であり Scientist でもある Physician-Scientist の立場では、from Bench to Bedsideの方向性の研究のみならず、from Bedside to

Bench の方向性の研究を加えた双方向性研究の重要性を提唱しています。そうすることで、基礎研究における発見の臨床応用の実現性が高まるからです。だからこそ、臨床と基礎とをつなぐ Physician-Scientist の育成が重要です。
医学の進歩は著しく、一人で基礎研究と臨床医学研究の両方の領域をカバーするのは容易ではないのですが、Physician-Scientist は臨床医学の発展には欠かせない人材です。

CIA受賞者（前列5名）には記念の盾と、副賞として各30万円の奨学金が松澤佑次研究塾代表と中尾一和研究塾理事長から授与された「第 13回臨床医学研究塾」
を2022 年11月19日（土）

講演につづき、CIA（Clinical Investigator Award）の受に京都経済センターで開催しました。大阪大学の下賞者 5 名の発表と講演、表彰式を行ない、松澤佑次

村伊一郎教授、九州大学の小川佳宏教授による教育代表の挨拶で閉会しました。
臨床医学研究のすすめ

第13回 臨床医学研究塾 開催レポート
2022年11月19日（土） 京都経済センターにて教育講演 1

高尿酸血症と臨床医学
大阪大学大学院 医学研究科
内分泌・代謝内科学 教授

下村伊一郎

臨床医学研究は、例えれば、直線を前を向いて走る短距離走でめました。ところが、ヒトの脂肪組織ではXOR はまったく発現せず、私たちの仮説は瓦解しました。でも、あきらめず、実験を続けた

ところ、ヒトの脂肪細胞でもHX（ヒポキサンチン）まではつくられることがわかり、しかも初代脂肪細胞に炎症を惹起したり低酸素状態を負荷したりすると、XOR はでませんが、HX が大量に産生すはけっしてなく、ラグビーのように後方にしかパスできない感じです

ることをつきとめました。さらには、脂肪細胞で過剰生産されたなよろこびがあります。私たちの高尿酸血症の研究もまさにそのよびつき、結果として尿酸産生が高くなるという結論に達しました。

が、仲間たちと力を合わせてボールをつなぎゴールに到達する大きうな感じで成果に到りました。本日はその一端をご紹介いたします。
内臓脂肪の蓄積は、脂質異常や糖尿病、高血圧症を引き起こし、動脈硬化症や心血管疾患のリスクを高めることは知られてい

HX は細胞外に放出され、血中 HX 値が上昇し、肝臓の XORと結この一進一退、紆余曲折の研究結果を学位論文にまとめた学生は発奮して、現在はハーバード大学に留学しています。

この実験の過程で肝臓のXOR は脂肪肝などの肝障害の際に血ますが、高尿酸血症との因果関係ははっきりしていませんでし

中に逸脱することがわかり、肥満で上昇した血中のHXと結合してですが、内臓脂肪型肥満では前者が多く、しかも脂肪量と尿酸う、臨床医しか発想しないような仮説を立てました。尿酸をつくるた。高尿酸血症の原因は、尿酸の過剰生産か、排泄不全の二つ値は相関することから、私たちは、内臓脂肪が尿酸をつくっているという仮説をたてました。

尿酸をつくり、これが動脈硬化症を引き起こすのではないかとい過程で発生するROS（活性酸素）は、細胞ではすぐに除去される仕組みがあるのですが、血液中ではそれがなく、血管内皮細胞尿酸は XOR 酵素を触媒としてつくられます。おもに肝臓でつくが ROS に暴露されて動脈硬化を進めると考え、にヒト血中 XOR 活

調べると、肝臓よりも脂肪組織で多く発現し、しかもXOR の阻究です。このように、脂肪肝という異所性脂肪蓄積の起こった臓確認できたことから、私たちは意気揚々とヒトの脂肪で実験を始証できたことを、臨床研究者としてたいへんうれしく思います。

教育講演 2投与の臨床応用の過程を経験しました。

られることが知られていますが、XOR 遺伝子の発現量をマウスで害剤（FBX）の投与で脂肪細胞からの尿酸の産生が下がることも私のトランスレーショナル医学研究
九州大学大学院 医学研究院
病態制御内科学 主幹教授小川佳宏

私の研究者としての活動は京都大学から始まりました。これまで京都大学に 20 年、東京医科歯科大学に 15 年、2016 年からは九州大学に在籍しています。
異動のたびに研究テーマは変わり、一貫性がないのが残念ですが、恩師をはじめ、各地でさまざまな人びとと出会い、充実した研究生活を送ることができました。
研修医時代の印象深い症例はリンパ球性漏斗下垂体後葉炎です。井村裕夫先生のもとで第一症例を主治医として担当したことを機に、内分泌学に興味をもちました。中尾一和先生のも性の規定因子を調べたのが、今回 CIA を受賞した川知先生の研器から逸脱した XOR の働きに注目して動脈硬化症との関係を検

東京での 15 年間は、単一ホルモンにとどまらず、普遍的な生命現象の解明に挑戦しました。脂肪組織の炎症慢性化の機序を解明し、実質細胞と炎症細胞の相互作用による恒常性維持機構と破綻病態のプロトタイプを見出したほか、遺伝子発現のエピゲノム制御にも興味をもち、成人後に発症する多くの疾患が胎児期や新生児期の栄養状態と深く関連することを突きとめました。DNA メチル化によるエピゲノム記憶が時空間的に離れた胎児期と成人期とをつなぐというロマンある研究です。

九州大学では、臨床検体・臨床症例を出発点として、「ヒト内とでナトリウム利尿ペプチド・ファミリー（ANP、BNP、CNP）の分泌学の新しい研究トレンドを先導する！」という意気込みで、（GC-A、GC-B）を使いわけて、降圧・体液貯留抑制、心筋線維理的意義の解明に挑んでいます。

研究に従事しました。3 つの内因性リガントが 2 つの受容体化抑制、内軟骨性骨化促進など、複雑かつ巧みな全身の恒常古典的なストレス応答に着目し、副腎由来ホルモンの病態生
若いころにだれと出会い、なにをしたかがのちの人生に影性維持に驚かされただけでなく、マウスや培養細胞を用いた単響することは間違いないのですが、私は最近になって、「これかや、基礎研究の知見を臨床現場に活かして難病治療に貢献でからなにをするかで、過去の価値が決まるのです。時間は有限純な実験により生命活動の本質に迫ることができるおもしろさきることによろこびを感じました。1994 年のレプチン発見を機に私も研究領域をさらに拡げ、脂肪萎縮性糖尿病へのレプチンら」が「これまで」を決めるのだと思うようになりました。これであり平等です。若いみなさんにはぜひ、人との出会いを大切にして、有意義な時間をすごしてほしいと願っています。

2022年度 奨励賞受賞者（4名）● 中村 竜太郎 滋賀医科大学医学部附属病院 内科学講座 脳神経内科

Investigation of the prognostic predictive value of serum lipid
profiles in amyotrophic lateral sclerosis: roles of sex andhypermetabolism.
● 増渕 玲子

京都大学大学院医学研究科 社会健康医学系専攻
薬剤疫学分野Longitudinal study of body mass index and percentage ofoverweight in Japanese children grouped by maturity.

2

臨床医学研究のすすめ● 高橋 弘武東京慈恵会医科大学 内科学講座 循環器内科

Low triiodothyronine levels correlate with high B-type natriuretic
peptide levels in patients with heart failure.
● 井上 浩輔

京都大学大学院医学研究科 社会疫学分野

Delayed Follow-up Visits and Thyrotropin Among Patients With
Levothyroxine During the COVID-19 Pandemic.

2 022年度 CIA(Clinical Investigator Award) 受賞者
臨床医学研究塾では、若手臨床研究者の育成事業の研究。申請条件は、会員施設の各理事から推薦を受け一環として、「Clinical Investigator Award」の授与をた、40 歳未満（毎年 7 月 31 日時点）の研究者 1 名です。

年度に 1 回行なっています。

厳正な審査の結果、2022 年度の受賞者は下記の 5 名

助成の対象となる主な研究テーマは、①基礎理論か（五十音順）に決定しました。

ら臨床研究・臨床への橋渡しに関する研究、②患者・疾患の分析から病因や病態メカニズムの解明に関する

岩橋 徳英

なお、CIA に選ばれなかった 4 名にも、今後の活躍を期待し、奨励賞が贈られました。

九州大学大学院医学研究院 病態制御内科学分野

Characterization of Aldosterone-producing Cell Cluster (APCC)
at Single-cell Resolution.

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2022 Aug 18; 107(9): 2439-2448.
アルドステロン合成酵素（CYP11B2）を強発現するアルドステロン産生細胞クラスター（APCC）
は、アルドステロン産生腺腫（APA）と共通する体細胞変異が検出されることから、APA 前駆病変の可能性がある。本研究では、APCC の遺伝子発現特か、APA での発現上昇が確認されている性を検討するため、正常ヒト副腎のシング複数の遺伝子が高発現していた。
ルセル RNA シーケンスを行った。2,928個の副腎細胞から64 個の APCC 細胞をRNA 速度解析により、一部の球状層
CYP11B2、 細胞からAPCC が形成されることが推定同 定し得た。APCC において、CYP11B2
HSD3B2などアルドステロン合成に関連HSD3B2された。本研究結果は、APCC を介したする酵素の遺伝子が高発現していたほAPA 形成モデルを支持するものであった。

川知 祐介 大阪大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学
Plasma xanthine oxidoreductase activity in Japanese patientswith type 2 diabetes across hospitalized treatment.
Journal of Diabetes Investigation. 2021 Aug; 12(8): 1512-1520.
キサンチン酸化還元酵素（XOR）はヒポキサンチンをキサンチン及び尿酸へ代謝する酵素である。本研究では、2 型糖尿病入院患者における血漿 XOR 活性とその規定因子について検討した。
血糖コントロール目的で入院した 2 型糖尿病患者 28（男性 10/ 女性 18）例を対象とし入院翌日と入院 2 週間後に採血齋藤 洸平し、LC/MS 法で血漿 XOR 活性を測定し唆され、特に生活習慣病領域において非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）がた。その結果、血中 AST 値が基準上限値を超える付近より、血漿 XOR 活性は血中 XOR 活性上昇と強く関連することを指数関数的に上昇を認め、横断・縦断初めて明らかとした。
いずれにおいても、肝逸脱酵素のみがこの知見は、NAFLD 病態における血中血漿 XOR 活性の規定因子であった。
XOR 活性上昇が血管障害に関与し得る
本検討から、血漿 XOR 活性は肝臓かことを示したその後の実験医学的研究
らの XOR の逸脱を反映していることが示 （Kawachi Y JCI Insight 2021）にも繋がった。

静岡県立総合病院 糖尿病内科
静岡社会健康医学大学院大学 社会健康医学研究センター 客員研究員

Subtype-specific trends in the clinical picture of primary aldosteronism
over a 13-year period.
Journal of Hypertension. 2021 Nov 1; 39(11): 2325-2332.
スクリーニングの普及により、原発性アルドステロン症（PA）は早期発見・軽症化傾向にある。この PA の主な 2 つのサブタイプ間「両側副腎過形成（BAH）、アルドステロン産生腺腫（APA）」には大きな臨床的特徴差がある。しかし、それぞれの臨床像の経年的変化をサブタイプ別に評価した研究はこれまでなかった。
そこで私たちは、難治性副腎疾患研究プロジェクトで得られた 2,804 名の症例データを用いて、過去 13 年間のこれら2つの PA サブタイプの臨床的特徴の変化を調査した。その結果、PA の診断は早期化し、この 13 年間で軽症例が増加している一方で、そのほとんどが BAH 症例であり、APA 症例は、13 年間一貫して診断時に重症で、かつ長期の高血圧歴を有する症例であることがわかった。本研究では、その原因として、AVS 実施時の ACTH 刺激によって、発症早期の APA が過小診断されている可能性が示唆された。

臨床医学研究のすすめ

外海 洋平

大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学

Phenotyping of acute decompensated heart failure with preserved ejection fraction.
Heart. 2022 Sep 12; 108(19): 1553-1561.
心臓の左室収縮力が保たれた心不全（HFpEF）においては、SGLT2 阻害薬を除いて、従来から使用される心不全治療薬による「one size fits all」のアプロー
チでは有効な治療法が確立されていない。その理由は、HFpEF の病 態が多 種多様であるからと考えられる。
私 たちは PURSUIT-HFpEF registry

村主 啓行（N=1,095 人）という HFpEF 患者の多施
設前向き観察研究のデータベースに、機械学習手法の一つである潜在クラス不全）に分類することができた。今後は、分析を用いて、HFpEF のクラスタリング
これらのフェノタイプの病態的特 徴かを行った。その結果、臨 床的特 徴およら、それぞれに考え得る最適な治療法
び予後の異なる 4 つのフェノタイプ（①を検討し、さらに将来的には、フェノタイ
リズムトラブル、②心室血管アンカップ
ピングに基づく新たな治療ストラテジー
リング、③低心拍出・全身うっ血、④全の確立をめざす。

京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学
倉敷中央病院 血液内科

Dual inhibition of the MEK/ERK and PI3K/AKT pathways prevents pulmonary
GVHD suppressing perivenulitis and bronchiolitis.
Blood Advances. 2023 Jan 10; 7(1): 106-121.

造血幹細胞移植後の肺移植片対宿主病（GVHD）の予後は不良であり、肺GVHD の病態および治療標的は明らかでない。そこで、肺 GVHD に対して肺移植を受けた 45 例の摘出肺標本を病理組織学的に検討した。
閉塞性細気管支炎、胸膜肺実質線維弾性症、気管支周囲炎が主な所見で、細気管支周囲には T 細胞だけでなくB 細胞、マクロファージの浸潤、集簇を認めた。
細気管支周囲の T 細胞はリン酸化 ERK 陽性、B 細胞はリン酸化 AKT 陽性で、MEK/ERK 経路とPI3K/AKT 経路の関与が示唆された。

臨床医の本来の役割と使命感をとりもどしたい

マウス肺 GVHD モデルにおいて MEK阻害薬は細気管支周囲への T 細胞浸潤を、PI3K 阻害薬は B 細胞浸潤を抑制し、両阻害薬の併用は生存率を改善させた。本 研 究は、肺 GVHD に対する新 規予防・治療法の開発に貢献する可能性をもつ。

臨床医学研究塾 代表
住友病院 名誉院長・最高顧問

松澤佑次

日本の医学は本来、臨床医学を中心として、患者さん的に確認されれば承認される状況です。の病態観察をとおして病因を解明し、新薬の開発につな一方で臨床家は、そうした薬の効果をげてきました。基礎医学はいわば、そのツールとして発評価する役割に甘んじていないでしょうか。患者さん展したといえます。ところが、残念ながら近年はそれがと接しながら医学を実践できるという有利な立場にあ逆転し、最先端の基礎医学にもとづく創薬が主流です。

りながら、安易に他人の道具を借りて対処している状況

しかも、そうした新薬は、病態を理解して開発されたもを危惧します。
「必要は発明の母」というように、目の前のばかりではなく、特定の分子の働きに注目し、「ここがの患者さんを治すために必要なことを考えるなかで、新変わればなにか良い効果があるだろう」という発想で開薬の可能性を見出すという臨床研究の醍醐味を、若い研発されることもあり、一定の効果と安全性が単に統計学究者のみなさんに実感してほしいと願っています。

第14 回 臨床医学研究塾 開催のご案内

日時：2023年 10月21日（土）13：00～17：20 場所：大阪 なんばスカイオ コンベンションホール
参加および研究助成の応募締め切り：2023年 7月31日（月）●発行：認定 NPO 法人日本ホルモンステーション〒606-0805 京都市左京区下鴨森本町15番地 一般財団法人生産開発科学研究所内
TEL：075-708-1080 FAX：075-708-1088
E-mail：npo-hsj@nifty.com URL：http://www.npo-hsj.jp/●発行日：2023年3月31日
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