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獣医免疫アレルギー学専門誌 VIP

創刊にあたってvol.
CONTENTS

2015.10

これまでにわが国では、多くの小動物臨床獣医師向けの雑誌が存在し、いずれも高度でかつ臨床現場で活用できる内容の記事を発信してきました。しかしながら、免疫学に焦点をあてた雑誌は未だにありません。もちろん、それは国内だけの事情ではなく、諸外国を見渡してもこのような雑誌は存在していません。それは何故でしょうか。その理由は簡01 創刊にあたって
02 特集

単です。残念ながら、世界中の獣医師や獣医学研究者が誰一人として、最新かつ複雑な免疫学の情報を臨床現場に分かりやすい形で落とし込むことができなかったからです。
弊社は、「最先端の研究成果から動物医療を変える」という社是のもと、獣医師の先生方や飼い主様たちに、エビデ犬アトピー性皮膚炎 1

ンスに基づく最先端のサービスや製品をこれまでに提供してきました。次世代の犬用アレルギー検査を提供してきたことはもとより、昨年発売を開始した食物アレルギー療法食「ラボライン

02 ■ IgE 発見への道のり／長谷川篤彦
07 ■ IgE と犬アトピー性皮膚炎／増田健一

ピュアプロテイン」、今後サービスを開始する予定のものも全て、最先端の免疫学の研究成果を臨床現場で活用できる形にしたものです。しかし、一方で我々は、
このような最新免疫学の成果が臨床現場ではなかなか理解されない現状にも直面してきました。そこで、これら最先端の研究成果をより多くの動物病院の皆様にご理解いただくためには、分かりやすく免疫学の情報を届ける媒体が必要で17 連載あると考えるようになりました。そして、そのような媒体があれば、獣医免疫学のレベルアップを目指すことも可能であると考えました。

Beyond the immunology 1

デングウイルスによる疾患／市川康明

事業としてのみ考えるならば、そのような媒体の発行を既存の出版社にお願いする方法もありますが、それよりもその重要性を最も感じている我々が先陣を切って何かを行うべきであると思います。このような経緯から、これまでに検20 Topics

査センターが商業誌を取り扱うという事業例はありませんでしたが、思い切って弊社が本紙を創刊することといたしました。

20 ■ 抗ヒスタミン剤の更新情報／ VIP 編集部
22 ■ 粗抗原でなく、主要アレルゲンを検査して治療すべきか／日本全薬工業株式会社学術部

地土井安芸子24 インフォメーション

広告
表 4 日本全薬工業（株）

皆様がすでにご存知のとおり、獣医学領域の免疫学分野はまだまだ未解明の部分が多く残されておりますが、一方では人医学における免疫学分野や基礎免疫学は、文字どおり日進月歩で解明が進んでおります。それは、数年前に「真実」として信じていたことが、やがて覆されるという新生のサイクルが綿々と繰り返されているということでもあります。
日々の診療業務で忙しい獣医師が、このような目まぐるしい状況変化に遅れずに、正確な情報を収集するのは非常に難しいと考えます。そこで本紙が、最新で、かつ臨床現場に必要な免疫学情報を選別し、わかり易い形で臨床現場に提供することによって、動物病院の皆様により効率よく正確な免疫学の情報を入手していただこうと考えています。専門雑誌という性格上、ともすればマニアックな情報提供に偏りがちですが、そうはならないよう、初歩的な話題から臨床に直結した記事まで幅広くお伝えしていく所存です。

獣医免疫アレルギー専門誌

Veterinary Immunology for Practitioners（VIP）

まずは、この創刊準備号をご拝読いただき、臨床に必要な免疫学の知識の妙味を少しでも味わっていただければ幸いでございます。よろしくお願い申し上げます。

0号
発行所

第 0 巻 第 0 号 （通巻 0 号）
2015 年 9 月 25 日発行（季刊 3、6、9、12 月 25 日発行）

理研ベンチャー 動物アレルギー検査株式会社〒 252-0131 神 奈川県相模原市緑区西橋本 5-4-30 
さがみはら産業創造センター SIC-2 301 号
http://www.aacl.co.jp/：042-770-9437
会社代表電話
編集部・受注 Fax ：042-770-9438
編集部・受注 e-mail ：vip@aacl.co.jp

増田 健一
発行人
編集人
市川 康明
編集
宇都宮奈穂子
編集協力 日本全薬工業株式会社学術部
表紙・本文デザイン・印刷・製本 株式会社創英

発行人：動物アレルギー検査株式会社

代表取締役

社長

増田 健一

編集人：動物アレルギー検査株式会社

学術部兼編集部長

市川 康明

Copyright ©2015 AAC Laboratories Inc. All rights reserved.
本誌掲載の記事、イラスト等図版の無断転載および複写を禁じます。

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特集：犬アトピー性皮膚炎１

IgE 発見への道のり

特集：犬アトピー性皮膚炎１

意味で、蜂毒によるショックや花粉症はこの範疇に属す命名された。そして各種免疫グロブリンの産生に関与す

IgE 発見への道のり

るものとされた。なお、Robert Rössel（ドイツ、1876 -る遺伝子なども追究されることになる。

1956）一門による業績は 1920 年代のアレルギーの病理組

しかし、1960 年代の初めには、抗体活性を示すタン

織学を牽引するものであった（川喜田の感染論による）。

パクは免疫グロブリンと呼称されていたが、確認されてアトピーについては、
1923 年に Arthur Fernandez Cocca

いたものは IgG、IgM および IgA の 3 種類であった。

長谷川篤彦（東京大学名誉教授）（キューバ→米国、1875 -1959）と Robert Anderson Cooke（米国、
1880 - 1960）
が報告し、1925 年には Hans Zinsser（米国、1878 - 1940）と John Howard Mueller（米国、1891 -はじめに
いわゆるアレルギー現象は紀元前より知られていたとされているが、科学的に追究されるようになったのは 1960 年代に入ってからである。すなわち、1966 年当時、アメリカ合衆国、メリーランド州の Baltimore にあるジョンズ・ホプキンス大学（Johns
Hopkins University）で研究していた石坂公成・照子夫妻が IgE を発見した。このことから、アレルギー発現の機序を解明する

1954）が遅延型アレルギーを報告し、1933 年には Marion

１）アレルギーへの挑戦

Sulzberger（米国、1895 - 1983）がアトピー性皮膚炎を1957 年にアメリカ合衆国のカリフォルニア工科大学

提唱した。1942 年になると Karl Landsteiner（オースト（California Institute of Technology）の免疫化学の Dan

リア→米国、
1868 - 1943）と Merrill Wallace Chase（米国、

Hampton Campbell（米国、1907 - 1974）のもとに留学

1905 - 2004）がリンパ球により伝達される遅延型反応のした石坂公成（日本、1925 - ）は、アレルギー反応は抗存在を明らかにしている。

原と抗体が反応して形成される結合物が生物学的活性を示して起こるとの仮説を証明しようとして実験を行っ端緒が開かれた。そこで、石坂公成の「免疫とアレルギーのしくみを探る（サイエンティストライブラリー）」を参照し、この画期的発見の経緯を辿ってみたい。

3. 石坂夫妻の足跡

2. IgE 発見の背景た。当時は、細胞に結合している抗体に抗原が反応する

１）P - K 反応

常識となっていたが、証明されていなかった。そこで先ことが刺激になってアレルギー反応が起こるというのが

1. IgE 以前呈しているものとして、この現象を anaphylaxis（ana：1921 年に Otto Carl Willy Prausnitz（ドイツ、1876 -ず、試験管内で抗原と抗体の結合物を作成し、それをモ

無、phylaxis：防御）と呼称した。この免疫操作の実験

1963）
は食物
（魚）
に特異体質とされる Heinz Künstner（ド

ルモットに注射して皮膚反応の発現の有無を検討した。

アレルギー現象の発現は古くから認識されていたとによって免疫と考えていた事実とは逆の現象が発現す

イツ、1897 - 1963）の血清中に、アレルゲンと反応してその結果、抗原抗体結合物はモルモットにアレルギー性考えられる。例えば、紀元前 4 ～ 5 世紀、Hippocrates

ることを確認したことから、アレルギー解明の道が拓アレルギー性皮膚反応を起こす物質が存在することを皮膚反応を起こすが、抗原が抗体 1 分子と結合した場合（ギリシャの医学者）は喘息や、山羊の乳とチーズを摂かれた。翌 1903 年、Nicolas Maurice Arthus（フラン発見した。いわゆる Prausnitz と Künstner による P - Kには活性がなく、抗体 2 分子が同一抗原に結合した時に取することで起こる病状を記述している。その後も種々ス、1862 - 1945）はウサギの腹部皮下に馬血清を反復注

反応の報告である。アレルゲンと反応する抗体様物質がのみ活性を示してアレルギー反応が出現することが判明の記載があるが、1819 年に John Bostock（イギリス、

射すると発赤し、さらに潰瘍形成が観察されることを確

患者血清中に存在するものと予想されたが、血清中にはした。そして、この活性の出現の有無は抗原の化学的性

1772 - 1846）が 28 症例の枯草熱患者について記載して認し、この現象を皮膚局所の過敏状態と考え報告した。

抗原特異的な抗体は証明されなかった。したがって、こ質というよりは、抗体それ自体の種類によって起こるこおり、この報告がアレルギーに関する最初の記載と考えこの状態を後の 1907 年に Maurice Nicolle（フランス、の不明の物質を単にレアギン（reagin：反応体、感作抗とも明かになった。これらの結果から、抗原抗体結合物

られている。

1862 – 1932）がアナフィラキシー現象と異なることから体、同種皮膚感作抗体）と呼称した。

がアレルギー反応を誘起する活性を示すのは、2 個以上の抗体分子が抗原に結合するためであり、抗体が集合す

20 世 紀 に 入 る と、 先 ず 1902 年 に Charles Robert

Arthus（アルサス）現象として区別した。他方 20 世紀

Richet（フランス、1850 - 1935）と Paul Portier（フラの初めには、牛乳に関する問題がドイツの医学誌に現れ、

２）免疫グロブリン

ることが反応を誘発するためには必須の問題であると考ンス、1866 - 1962）がクラゲ（一般にイソギンチャクと1905 年に Arthur Schlossman（ドイツ、1867 - 1932）は一方、生化学が発展したことで、血清中に存在する抗えるに至った。

されているが、多田富雄の「免疫の意味論」にはクラゲ

牛乳を飲んだ後に発現した急性ショックの症状について

体について物質的性状が追究されるようになった。抗体1959 年、石坂公成はジョンズ・ホプキンス大学に移の 1 種らしいとある）の毒の研究において、当時想定報告した。また、同じ 1905 年に Heinrich Finkelstein（ドは硫酸アンモニア塩析法によりグロブリン分画に含まり、正常のγグロブリンを化学的な方法で重合させた場されていた免疫反応とは異なる現象に遭遇した。すなわ

イツ → 米国、1865 - 1942）も牛乳を飲んだことで死亡しれ、電気泳動法ではγグロブリン分画と関連しているこ合に抗原抗体結合物と同じ活性が誘導されることになる

ち、通常犬に少量のクラゲの毒素を注射すると最初は毒た小児の 1 例を発表した。ちなみに、彼は経口的減感作とが認められるようになった。そして、その分画は感染との推測を確かめようとした。この方法によって抗原が素に対する免疫を誘導し、次に毒性を弱めた毒素を注射を提唱した最初の人とされている。これらの症例は牛乳時増高し、治癒に伴い正常に復することが見られる事実

抗体を重合させるために作用する事実を確かめることがしても、犬には抵抗力が出来ているので、軽い症状は現による即時型アレルギーの報告である。またこの同じも確認された。さらに、抗体グロブリンはγ分画のみな出来ると考えて実験を行ったのである。その結果、重合れたとしても間もなく健康に回帰して死亡するようなこ

1905 年に Bela Schick（ハンガリー、1877 - 1967）は血らずβ分画にも存在する場合があることなどが明らかにさせたγグロブリンが皮膚反応を惹起することを確認しとはなかった。しかし、こうして免疫を獲得したと思わ清に起因する疾病を血清病として発表している。これらなった。そして、
1959 年に Gerald Maurice Edelman（米た。時を同じくして石坂照子（1926 - ）はジョンズ・ホ

れる犬に、普通の犬では無害なごく少量の弱い毒素を注のことを踏まえて、1906 年に Clemens von Pirquet（オー国、1929 - 2014）や 1962 年に Rodney Robert Porter（イプキンス大学の Manfred Martin Mayer（米国、1916 -

射したところ、その直後に呼吸困難、下痢、下血が発現

ストリア、1874 - 1929）は、アレルギー（Allergy）とギリス、1917 - 1985）が免疫グロブリンの基本構造を解

1984）の研究室で実験し、重合したγグロブリンが抗原し、いわゆるショック状態に陥ってわずか数十分のうち言う概念を提唱した（allos：正常の状態と違ったとか偏っ明し、その物理化学的性状が追究され、分子構造やその抗体結合物と同様に補体と結合することを証明した。こに急死した。このような経験を通して、このショックをたもの、変じたものの意、ergo：作用、いずれもギリ

機能が明らかにされた。相前後して、抗体については、

れらのことから、補体が抗原抗体結合物に結合するのは、起こして急死する現象は従来の免疫の考えには合致しな

シャ語に由来）。すなわち“異物が生体に一度侵入する

国際的に免疫グロブリンと総称することになり、すなわ

抗原によって抗体分子が重合するために誘導されることいことから、この犬が毒素に対して著しい過敏状態をと、その物質に対する生体の反応能力が変化する”との

ち、 抗 体 グ ロ ブ リ ン は IgG、IgM、IgA、IgE、IgD とが解明された。

2

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3

特集：犬アトピー性皮膚炎１

抗体結合部位体が作出され、この抗体と反応するアレルギー患者のタを同時にかつ迅速に測定可能なプロテインチップなどもンパクがアレルゲンと結合することが確認された。これ開発されて臨床検査に応用され、現在アレルギー検査がにより、新しい免疫グロブリンであると推定されたこと普及しアレルギーの究明が盛んに行われている。さらにから、アレルギー性皮膚反応として発現する Erythema

分子生物学の手法を駆使することで、IgE が生理活性物（紅班）の E をとって、このタンパクをγE と命名した。

質を誘導してアレルギー現象を誘起する機序の詳細が飛1966 年の春 New York の全米アレルギー学会でこの躍的に解明されている。
最後に、蛇足ながらアレルギー研究に関する主な報告

仕事を発表した。その時点では大きな関心事となったが、その後他の研究者が追試してもレアギンに対する抗体をを表示する（表 1）。

作出できないことから、γE は間違ではないかという疑Fab fragment

問が起こった。しかし、石坂らはγE の物理化学的性質おわりにを発表し、患者血清中のアレルゲンに対するγE 抗体の

Fc fragment

図 1 抗体の模式図。石坂公成は、抗原と結合しない Fc fragment の構造で抗体の生物学的性質が決定されることを証明した。

濃度とレアギンの活性が相関することも確認した。ここ

1890 年に北里柴三郎が抗毒素（抗体）の存在を確認

で臨床に携わる者の立場から特筆に値すると思われる点

した歴史的な業績と、1976 年に利根川進が抗体産生のは、この一連の研究成果が患者を対象とする臨床分野と道筋を解明した業績の狭間にあって、免疫グロブリンの直結して得られたものであり、Edward Jenner（イギリ一種である IgE を、アレルギーを誘起する抗体としてス、1749 - 1823）の種痘の研究成果に相通じる意義があ発見した石坂公成・照子夫妻の功績はアレルギーの科学ると感じられることである。

的研究における先駆けとして高く評価されるものであ

その後 1967 年に S. Gunnar O. Johansson（1938 - ）とる。以上 3 つの偉業は、惜しむらくはともに日本国内でHans Hansson Bennich（1930 - ）がスウェーデンにおい成し遂げられたものでなく、外国で行われた研究成果でて骨髄腫患者の血清中に非定型的な骨髄腫に特有なタンある。今後、国内の研究環境の改善が企図され、日本国

パクの存在を確認した。そして、このタンパクがγE に内から科学史に燦然と輝く業績が次々に発信されること対する抗体（抗γE 抗体）と反応することが証明されたを期待するものである。

1959 年、前述の Rodney R. Porter が、抗体をパパイ

1962 年にレアギン活性が患者血清中の IgA 分画に存ため、その骨髄腫はγE 産生性の骨髄腫（IgE 骨髄腫）

ンで分解すると 3 分画（2 個の Fab fragment と 1 個の在するとの報告が公表された。以来、多くの人が傍証をと認定された。そのような経過を経て、1968 年にスイ

参考文献

Fc fragment）に分けられ、その内抗原が結合すのはあげ、1964 年の国際学会では、レアギンは IgA 抗体でスヴォー州の Lausanne（ローザンヌ）で開催された国Fab fragment であると報告した。この時から、免疫学あるということがほとんど定説となっていた。

際保健機関（WHO）の会議で、γE を正式に IgE と呼1.
2.

称することになった。

では抗体構造を研究することが課題となった。そこで、

しかし、石坂らはアレルギー患者の IgA 分画に抗石坂公成は抗体構造のどの部分が生物学的活性に関与しIgA 抗体を加えて、IgA を全部取り除いてもレアギン活ているかを確定しようとした。そして、抗原と結合しな性は消失しない事実を突き止めた。このことから、レア

３）IgE のその後い部分（Fc fragment）を重合させるとアレルギー性反

ギンは IgA 分画中に存在する不純物ではないかと考え

レアギンの正体が IgE 抗体であることが判明したこ

応や補体結合を起こすが、Fab を重合させてもこれらのるに至った。そして、レアギン活性を示すタンパクは非とから、次に IgE 抗体がアレルギーを起こす機序が検活性は認められないことを確認した（図 1）。すなわち、

常に微量であり、血清 1 mL 中に約 1μg しか含まれて討された。アレルゲンが体内に入ると、それに対する抗体の生物学的性質は Fc 部分の構造で決定されることいないことも判明した。したがって、この微量なタンパ

IgE 抗体が産生され、その Fc 部分が鼻や目の粘膜などの確証が得られたのである。

クを純粋に分離精製するには、計算上数リットルもの患に存在している肥満細胞の表面にある受容体と結合す者血清が必要となり、性状を確認することは不可能に思る。そこにアレルゲンが再び侵入すると、肥満細胞に結われた。

合している IgE 抗体とアレルゲンが結合して 2 分子の２）IgE の発見

3.

次に、これまでの動物実験で判明した機序がアレル

そこで、ウサギを用いてこの未知のタンパクと特異的

IgE を架橋することになる。その架橋が刺激となって肥ギー患者でも認められるか否かを検討しなければならなに反応する抗体を作成させて、そのウサギ抗体を使って満細胞中に存在する酵素が活性化して、肥満細胞からヒかった。そこで、アレルギー患者の血清を正常の人の皮

未知タンパクを確定することにした。すなわち、レアギ

スタミンやロイコトリエン、プロスタグランジンが放出

膚内に注射して、翌日その局所にアレルゲンを注射してンを含む分画で免疫したウサギの抗血清から既知の免疫される。これら生理活性物質によってアレルギー症状がアレルギー性反応の発現の有無を検討した。その結果、グロブリンと反応する抗体成分を全部除去し、その後に発現するのである。このような機序については石坂照子

予想どおりに発疹の発現が確認された。以上の結果を踏アレルギー患者の血清に加えてレアギン活性が消失するが中心になって解明した。

まえて、この方法を駆使して免疫グロブリン分画の解析

ことを確認することによって、その抗血清中にはレアギ

また、特異的 IgE 検査法として Radioallergosorben

を進め、それまで不明であったレアギンの本体を追究しンに特異的な抗体の存在が証明されることになると考え

test（RAST）、蛍光酵素免疫測定法（FEIA）が開発さた。

たわけである。実験を繰り返して、漸く目的のウサギ抗れキット化されて一般化している。さらに、多数の成分

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IgE 発見への道のり

川喜田愛郎：感染論、岩波書店、1964.
Kay, A.B.: Allergy and Hypersensitivity; History and Concept pp
1-23, in 2nd eds, edited by Kay, A.B., Kaplan, A.P., Bousquet, J., Holt,
P.G.: Allergy and Allergic Diseases, Wiley-Blackwell Publishing,2008.
鈴木鑑：免疫学血清学の歩んできた道、近代出版、1974.

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特集：犬アトピー性皮膚炎１ IgE と犬アトピー性皮膚炎１
表1アレルギーに関する主な報告

西暦

人名：報告

1819

J. Bostock：枯草熱患者を報告

1891

H. H. Robert Koch（ドイツ、1843 - 1910）：コッホ現象（細胞性免疫）の確認

1893

Emil A. von Behring（ドイツ、1854 - 1917）：矛盾反応の発見

1902

Charles R. Richet & Paul Portier：過敏反応の発見とアナフィラキシー（anaphylaxis）を提唱

1903

Nicolas M. Arthus：アルサス現象を記載

1905

Bela Schick：血清病を提唱

1906

Clemens von Pirquet：アレルギー（allergie）を提唱

1910

Clemens von Pirquet：「アレルギー」出版

1921

Otto Carl W. Prausnitz & Heinz Künstner：P - K 反応の発見、特異的抗体をレアギンと命名

1923

Arthur F. Coca & Robert A. Cooke：アトピー（atopy）を提唱

1925

Hans Zinsser & J.H. Mueller：遅延型アレルギーを報告

1933

Marion Sulzberger：アトピー性皮膚炎を報告

1942

Karl Landsteiner & Merrill W. Chase：リンパ球伝達を確認

1963

Philip George Houthem Gell（イギリス、1914 - 2001）& Robin Coombs（イギリス、1921 - 2006）：
過敏症の整理1966

石坂公成、石坂照子：IgE（レアギン抗体）を単離

1967

S. G. O. Johansson & H. H. Bennich ：IgE 骨髄腫を発見

特集：犬アトピー性皮膚炎１

IgE と犬アトピー性皮膚炎１
増田 健一（理研ベンチャー動物アレルギー検査株式会社）

IgE の発見とその特徴

らに患者血清タンパクを分離して検討すると、アレル

IgE は、1950 年代にはその存在が推測されていたもアギンはおそらく IgA の亜型であろうと考えられるよのの、物質特定は長い間されていなかった。当時アレルうになった。しかし、1966 年に石坂公成博士が IgA とギー発症患者の血清を原因物質（アレルゲンという）とは全く別の新種の抗体であることを報告し、皮膚でア

ともに他人の皮膚に注射すると、注射部位に患者と同じ

レルギー反応（紅斑、Erythema）を惹起する性質からような炎症反応を再現できることから、アレルギー反応

Erythema の頭文字を取って IgE と命名した 1-3。これにを起こす作用を持つ物質が血清中に存在することがわ

よって、IgE は抗体の中では最も最近発見されたクラス

かっていた。その物質が特定されていなかったため、レの抗体となった。

ギー反応を起こす作用は IgA 分画に存在するため、レアギンという仮の名前が付けられていた。そして、さ南江堂、Janeway’s

IgE は IgM や IgG など、その他のクラスの抗体と同

IgM

IgG

Cμ

Cγ

IgE

IgA

Cε

Cα

免疫生物学、リンパ球レセプターの形成（143 - 179）より引用・改変

図 1 主な抗体のクラス。重鎖部分（Cμ、Cγ、Cε、Cα）が各クラスで特徴的な部分であり、それぞれ色を変えてある。同じ色の部位は主に抗原（アレルゲン）認識部位を示し、クラス間で同じであることが重要である。緑丸印は糖鎖を示す。IgE は糖鎖を多く持つ。

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特集：犬アトピー性皮膚炎１ IgE と犬アトピー性皮膚炎１様に、その構造は定常領域と可変領域から成る Y 字型

この IgG が IgE 検出の邪魔をしてしまうこと（IgG が

IgE は B 細胞が特別なサイトカイン、すなわちイン構造のタンパク質であり、分子量はどの動物種も押しな干渉するという）を研究者は十分に認識すべきであり、ターロイキン ‐ 4（IL - 4）を浴びたときに産生される抗べておよそ 200 kDa と抗体クラスの中では大きい（図臨床獣医師も IgE 検査を評価する際には、どのように体であることは良く知られている。IL - 4 を産生する T

抗体の定常領域は重鎖のみで構成される Y 字型の胴１）。IgE も他のクラスの抗体同様に、その Y 字型タンしてこの厄介な IgG の干渉を回避しているのかを開発

細胞を 2 型ヘルパー T 細胞（Th2 細胞）と呼ぶが、健体部分に相当する。その構造は抗体のクラス毎に異なる

パク質は 2 つの重鎖と 2 つの軽鎖がジスルフィド結合す者に詳しく訊ねるべきであろう。

常個体で Th2 細胞が全く存在しないということではな

ため、抗体クラスの判別はここで行う。IgE の定常領域

い。健常個体においても Th2 細胞は少ないながらも存は Cε1、Cε2、Cε3、Cε4 の 4 つの部分から構成されてることで左右対称となって構成される。

IgE の構造とその検査システム

そして、重鎖と軽鎖の先端が一緒になって可変領域を重要ワンポイント：IgE が検出されればその他の抗体ク在し、それが微量の IgE 産生を誘導しているが、血中いる。とくに Cε3 は他の抗体クラスにはなく、IgE に構成し、あらゆる抗原に対応できるようになっている。

ラスもすでに体内に存在する。IgE 検査ではその他のクに検出されるほどの IgE 量は産生されない。なぜなら、特徴的であり（図 3）、この部位で肥満細胞上の IgE 受

ここで我々は異物（抗原またはアレルゲン）が体内に侵ラスの抗体を誤って検出しないことを担保しなければな

これらの IgE 産生 B 細胞はすぐにアポトーシスを起こ

容体（Fcε受容体）に結合する（図 4）。IgG など他の入したとき、IgE よりも先に産生される IgM や IgG とらない。

して死滅してしまうからである。この Th2 細胞は濾胞抗体と IgE は、Cε3 以外の部位（Cε1、Cε2、Cε4 部分）

同じ可変領域構造を IgE が取ることをよく認識してお型ヘルパー T 細胞（follicular helper T - cell, Tfh）と呼はよく似たアミノ酸配列を持っているが、IgE 以外のかなければならない（図１）。つまり、体内に IgE が存ばれておりリンパ節から外に出ず、リンパ節の中で B

抗体は Cε3 構造部位を持たないため（図 3）、これらはIgE 産生とアトピー素因

細胞を刺激して抗体産生を促す。しかし、この Tfh がIgE 受容体に結合することができない。ちなみに、IgE記憶細胞になると（記憶 Tfh）
、リンパ節から血中に出受容体が IgE のみに結合し、IgG に結合しない性質を利このことは非常に重要であるが、臨床獣医師はあまり認

アトピーと言う言葉は IgE を産生する異常を持ってることができ、皮膚などの臓器やリンパ様組織、あるい用することで、抗 IgE 抗体を用いずに IgE 受容体の組識していないことが多い。一般に IgE と IgG の血清含いることを指す。すなわち、何の症状を出していなくては他のリンパ節に移動する。そこで記憶 Tfh が IL - 4 と換タンパク質を IgE 検出に利用する検査システムがあ

有量は IgG の方が 30 万倍以上多いとされており、アレも IgE 産生があれば、アトピーと言って良い。しかし、

IL - 21 の両方を産生することで、新たに B 細胞を刺激り（Allercept、Heska 社、米国）、抗 IgE 抗体が IgG を

ルゲンに対する IgE が血中に存在すれば、同じアレル

健常な個体で IgE が全く産生されていない訳ではなく、する（図 2）。IL - 4 と IL - 21 の両方の刺激をうけると、検出してしまうことで起こる偽陽性がないことから、とゲンに反応する IgG は必ず血清中に存在し、しかもそ検査で検出することが困難な非常に微量の IgE は実は

B 細胞は IgE 産生プラズマ細胞となり、大量の IgE を

くに犬では新しい IgE 検査を構築する際の比較検討に在するということは、IgE が認識する抗原に対してすでに IgM や IgG が体内に存在していることを意味する。

4

利用されている 6。

の量は少なくとも IgE の数百倍から数千倍は多く産生産生されている。それでは、アトピーと健常個体の差は産生する 。したがって、アトピーの個体では、この二されているはずである。よって、IgE 検査を行う場合、どこにあるのであろうか。

つのサイトカインを同時に産生する記憶 Tfh によって、IgE の構造は動物種間でかなり異なり、その相同性は最終的に血中の IgE が十分に上昇してしまうと考えら

アミノ酸配列において 40 〜 60％程度とそれほど高くは

5＜アトピー＞

リンパ節

IL-21

微量 IgE

記憶 Tfhない。そのため、他の動物の抗 IgE 抗体が別の動物のとは記憶 Tfh が血中に出てしまうことともいうことがIgE に結合する可能性は低く、動物種間で抗 IgE 抗体をでき、これまでのような IL - 4 産生の素因だけではない

共有して IgE 検査システムを構築することが困難であ骨髄ことが想像できる。もちろん、イヌでこのような「アトる。より精度の高い IgE 検出系を求めるのであれば、基大量 IgEピー」の新しいメカニズムは解析も証明もされていない

本的にはその動物種毎に IgE 検査系を構築しなければが、ヒトやマウスのデータからイヌの臨床に合うようなならない。しかし、IgE 受容体の結合部分のアミノ酸配情報を外挿して考えると、これまでよくわからなかった

列に限れば動物種間でその相同性が高いため、IgE 受容現象が理解できるであろう。

体の組換タンパク質であれば動物種を超えて IgE を検

リンパ節

Tfh

IL-4

れるようになってきた 。したがって、アトピーの素因

Tfh

IL-4

B 細胞

出することができる。ヒトの IgE 受容体の組換タンパ
クを用いて犬の IgE を測定できるのはそのためである 7。

血中
＜健常＞

リンパ節

リンパ節

骨髄

Tfh
IL-4

VH1 VL1

微量 IgEVH1 VL1Cε1 CL1B 細胞

図 2 アトピーの犬では記憶濾胞型ヘルパー T 細胞（記憶 Tfh) が血中に出て他のリンパ節に移動し、そこで新たに B 細胞を刺激する。記憶 Tfh は IL - 4 と IL - 21 を同時に産生するため、その影響を受けた B
細胞は骨髄に移動して IgE 産生プラズマ細胞となり IgE を大量に産生するようになる。一方、健常個体でCγ1 CL1

Cε2

Cγ2

Cε3

Cγ3

Cε4
IgE

IgG

は、濾胞型ヘルパー T 細胞は存在するものの、記憶 Tfh にならないため IL - 4 しか産生せず B 細胞の IgE
産生を十分に刺激することがない。そのため、微量な IgE は健常個体でも産生されるが、血中で検出されるまでに至らない。

8

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図 3 IgE と IgG の比較。IgE に特徴的な部位は Cε3 部位である。そのほかの部位は IgE と IgGでよく似ている。Immunity, Vol.13, 375-385, September, 2000 より引用・改変

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特集：犬アトピー性皮膚炎１ IgE と犬アトピー性皮膚炎１

抗ヒスタミン剤が有効

抗ロイコトリエン剤やステロイド剤が有効

アレルギー反応Cε3

IgE

肥満細胞の表面IgE 受容体

β鎖
α鎖

脱顆粒

即時相

遅発相

キナーゼ
活性化

γ鎖

サイトカイン合成

エイコサノイド
合成

抗原侵入 15 分後

6 〜 8 時間～ 48 時間

図 5 IgE によるⅠ型過敏症反応の二つの相。抗原（アレルゲン）侵入後 15 分程度で肥満細胞の脱顆粒による即時相反応がまず起こる。続いて、同じ部位に 6 時間以上経過した後、遅発相反応が起こる。それぞれ炎症性メディエーターが異なるため、前者は抗ヒスタミン剤によって、後者は抗図 4 肥満細胞上の IgE と IgE 受容体の結合。IgE の Cε3 部位と IgE 受容体のα鎖が結合する。
IgE 受容体からのシグナルにより細胞内キナーゼが活性化し、サイトカインやエイコサノイド合成、

ロイコトリエン剤や副腎皮質ステロイドホルモン剤で抑えなければならない。

肥満細胞の脱顆粒を起こす。Pamuk, ON and Tsokos, GC. Arthritis Research & Therapy
2010, 12:222 より引用・改変

IgE 定量検査システムの効果の細かい治療方針を立てることができる。

イヌにおいては IgE 定量測定系ができたことで、IgE

重要ワンポイント：IgE はアレルゲンの暴露状況によっ

ただし、組換タンパクを使用する場合、非特異的反応

ヒトのアレルゲン特異的 IgE 検査でも厳密な定量測定の検査結果をこれまで以上に臨床現場に活かすことがでて、すなわち季節によって増減する。IgE 検査は症状が（IgE 以外の物質に対する反応、偽陽性反応）が多くな系はまだ存在しないこともあり、この時点でイヌの IgE

きるようになった。第一に、アレルゲン間で IgE の値出ているときに実施するのが良い。

るため、検出感度は低くなることを覚悟しなければなら測定の方がヒトのものよりも一歩先に進んでいるというを比べることができるため、どのアレルゲンが現在の症ない（つまり、相当高い IgE 値でなければ検出困難とことができる。残念ながら、CRE - DM は、マウスとイ状発症にかかわっているかを推測することができるようなる）。

ヌ以外の動物種の IgE へは反応が見られなかったため、になった（定性検査の測定値をアレルゲン間で比べるこ

理論的には、IgE 受容体の組換タンパク質を用いずに、ネコなどその他の動物種の IgE 定量測定へ応用することは学問上不可）。つまり、最も高値を示すアレルゲン

IgE 受容体結合部位を認識する抗 IgE 抗体を使った IgEとはできない。そこで次に、我々はラット、ヒト、イヌ、が検査時点におけるアレルギー症状に関わっているだろの測定系であれば、動物種間で相互に応用することも可

ネコの IgE すべて反応し、これらすべての IgG には反うと解釈することができる。第二には、IgE 値の推移を

IgE が体内に生じると発赤や膨疹、痒み、くしゃみ、咳、能である。この考えを実現化すれば、一種類の動物の応しない抗 IgE 抗体をマウスで作製することに成功し追うことが可能となったことで、より適確に原因アレル

嘔吐、下痢など多彩なアレルギー反応が起こる。1963

IgE 測定系を他の動物種の IgE 測定系に応用することがた（未発表データ）。詳細検討は現在進行中であるが、ゲンを特定できるようになった。それ以前の IgE 検査

年にクームスとゲルは免疫の過剰反応を 4 つの型に分類できる。しかも、抗体を用いた測定系であるので、組換

この抗体を用いればこれら動物種の IgE 定量測定系をでは陽性、陰性を判断する定性検査であったため、IgEした。IgE が関与するアレルギー反応はその中のひとつ、タンパクのときのような感度の低下を気にしなくても良押しなべて構築することが可能であり、IgE の血中濃度値が陰性から陽性へ、あるいは陽性から陰性へと、大きＩ型過敏症に分類されている。

い。そこで、我々はマウスとイヌの IgE に対して同様

を動物種間で比較することができる。これによって、ネく上昇あるいは低下しなければその動きを捉えることがⅠ型過敏症反応は IgE が肥満細胞と結合することでに反応して、イヌの IgG に全く反応しないという特殊

コ IgE 検査システムを構築できるだけでなく、動物とできず、「IgE は一生に一度測定すれば良い」という間生じ、最終的には肥満細胞の脱顆粒により顆粒中のヒスな抗 IgE 抗体（CRE - DM）を作製した。CRE - DM にヒトのアレルギー反応の相違を詳細に解明することも可

違った観念が植えつけられていた。しかし、IgE はアレ

タミンが組織内に放出されることで炎症反応が引き起こよりマウスのアレルゲン特異的 IgE 定量測定系をイヌ

能である。

ルゲン暴露（アレルゲンの体内侵入の程度）によって 2される（図 4）
。この反応の代表的な臨床例として、ア〜 3 倍上昇したり、低下したりするため、IgE 定量検査

ナフィラキシーショックや犬アトピー性皮膚炎がある。

重要ワンポイント：げっ歯類以外で IgE 定量的測定系

であれば、同じアレルギー症状が続いていても、その症

この反応は原因アレルゲンが体内に侵入して即時に開始

はイヌで最初に構築された。

状を引き起こす原因アレルゲンの種類が季節によって変されるため、即時型反応とも呼ばれる。また、Ⅰ型過敏

特異的 IgE を定量測定する方法は今のところ世の中に化することがわかる。飼い主へも IgE はアレルゲン暴症反応には 2 回の炎症反応が含まれており、炎症が起こ

存在せず、この定量測定法の仕組みは動物アレルギー検

露時にはアレルゲン非暴露時期よりも 2、3 倍上昇する

る時間によって分類される。アレルゲン侵入後 15 分程査（株）特許にもなっているため（特許第 5334269 号，ことを説明しておくと良いだろう。IgE 定量検査結果の度で最初に起こる反応相を即時相と呼び、続いて 5、6

US8,716,031B2）、他社が無断で利用することはできない。

数値を獣医師が解読することで、臨床においてよりきめ

時間以降 48 時間以内に起こる反応を遅発相と呼ぶ（図IgE 測定に応用することが可能で、イヌにおいてマウスの IgE 測定系と同様にアレルゲン特異的 IgE の定量測8定が初めて可能となった 。この方法以外にアレルゲン

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IgE が起こすアレルギー反応：
Ⅰ型過敏症

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特集：犬アトピー性皮膚炎１ IgE と犬アトピー性皮膚炎１５）。即時相の反応は肥満細胞顆粒のヒスタミンによる

捕えると肥満細胞に細胞内シグナルが入り、肥満細胞反応であり、開始後一時間程度で治まってくるが、即時は脱顆粒する（図 4）。しかし、この肥満細胞の脱顆粒相が起こった部位にはその後リンパ球や好酸球が浸潤しは IgE がアレルゲンを単に捕えただけでは起こらない。

てくる。これら細胞は主にロイコトリエンを産生して即この脱顆粒を起こすためには、1 分子のアレルゲンに結時相が起こった部位に新たに炎症を起こす。この炎症が合する肥満細胞上の IgE は少なくとも 2 分子以上が必遅発相である。遅発相は即時相よりも反応が強く、しか要であることがわかっている。このように 2 分子の IgEも長く持続するため、Ｉ型過敏症反応がいったん起こるが 1 分子のアレルゲンによってつながる現象を「架橋」とその治療には即時相を抑制する抗ヒスタミン剤だけでと呼ぶ。したがって、1 分子の IgE が 1 分子のアレルゲは効かないことに注意が必要である（注、抗ヒスタミンンを捕えただけでは脱顆粒は起こらない。そのため、肥剤は即時相を予防的に抑えることでのみ効果を発揮す

満細胞の脱顆粒を起こすためには、体内に一つのアレルる）。遅発相を抑えるためには、抗ロイコトリエン剤やゲンに結合する IgE は 2 種類（2 クローン以上）以上な

副腎皮質ステロイドホルモン剤が欲しい。

ければならない。もし、アレルゲンに結合する IgE がたっ

アレルゲン（分子量 1 万 Da 以上）

加水分解処理でアミノ酸だけになると認識部位を破壊認識部位がない（分子量 1 万 Da 未満）

IgE の架橋が起こる

肥満細胞の脱顆粒

た一種類だけだった場合、たとえ血中の IgE 値が高値
重要ワンポイント：抗ヒスタミン剤は即時相を予防的にであっても肥満細胞上でアレルゲンによる IgE の架橋

ブロックするのみである。

は起こらず、肥満細胞は脱顆粒することがないし、アレ
ルギー反応も起きない。臨床現場で血中 IgE 値が高値であるにも関わらず、アレルギー症状が全くない場合に高親和性 IgE 受容体（FcεRI）

遭遇したら、血中の IgE はたった一種類しかないと考えることもできる。

リンパ球が
増殖する

図 6 加水分解タンパクと肥満細胞脱顆粒、リンパ球増殖の関係。加水分解タンパクに IgE の反応は起こらないが、リンパ球の反応は起こる。アミノ酸のみになると両者とも反応しない。

肥満細胞表面には IgE が結合する受容体が発現して肥満細胞上で 2 分子の IgE が同時に 1 分子のアレルおり、この受容体を介して IgE は肥満細胞に結合する

ゲンと結合するためには、アレルゲンの大きさは必然的のミルクアレルギーの乳幼児で IgE が関与しないものとから IgE 検査を実施するときには副腎皮質ステロイ

ことができる（図 4）。この受容体は、好塩基球を除いにある程度以上でなければならない。その分子量が 1 万に対して（すなわちⅣ型過敏症）、上述の加水分解ミル

ドホルモン剤などの休薬の必要性がないことが理解できてその他の細胞には発現していないため、Ｉ型過敏症反ダルトンである。そのため、アレルゲンの分子量を 1 万クを使用しないのはそのためである。イヌでもⅣ型過敏る。

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応のほとんどは IgE － 肥満細胞を介した反応となる（注、ダルトン未満にすることで、アレルギーを起こさないよ症の食物アレルギーはその症例が多いため 、加水分解

著者がイヌの好塩基球を分離した経験では、その数はヒうにする手法が取れる。それが加水分解タンパクである。

タンパクの効能を安易に盲信してはならない。

トの 100 〜 1000 分の１以下しか存在せず、イヌにおけ

加水分解によってアレルゲンタンパクは 1 万ダルトン未

るＩ型過敏症反応はほぼすべて肥満細胞によるものと考

満にその分子量を低減することができるため、たとえそ

重要ワンポイント：加水分解タンパクの分子量では IgEが上昇したらそれは IgE 産生プラズマ細胞が体内で増えて良いだろう）。

のタンパクに対する IgE が上昇していても、IgE の架の架橋が起こらないため、そのタンパクに対する I 型過えたということであり、その要因はアレルゲン暴露が起

IgE 受容体は IgE との結合力の違いによって高親和性

橋が起こらずアレルギーも起こさない（図 6）。この理

敏症は起こらない。しかし、その分子量でもⅣ型過敏症

こったということである。すなわち、血中 IgE 値が上受容体（FcεRI）と低親和性受容体（FcεRII）に分類

論は製品に応用されておりヒトの牛乳アレルギーの乳幼はまだ起こる可能性があるため、食物アレルギーの療法

昇した患者はアレルゲン暴露を受けている、低下したらされる。肥満細胞に特有の受容体は高親和性受容体であ児用の加水分解ミルクでは、その低分子タンパクすべて食として万能でないことに注意する。

アレルゲン暴露が減ったと解釈することができる。ちな

り、IgE と肥満細胞の結合は、高親和性受容体によるもが分子量 800 ダルトン未満である。イヌやネコのアレル

みに、著者の経験であるが、いったん上昇した IgE 値のと考えて良い。FcεRI は、3 種類の分子が結合して形

ギー用療法食で加水分解タンパク食製品があるが、製品は新しい IgE 産生プラズマ細胞が追加されない限り（ア成されている。α鎖およびβ鎖、二つのγ鎖の 3 種類のによってはその分子量は 3000 ダルトン未満であったり、分子が非共有結合で緩く会合する 4 量体で、細胞外に出1000 ダルトン未満であったりするが、ヒトの加水分解ているα鎖と IgE の定常領域の中の Cε3 領域が結合す

ミルクと異なり、その低分子タンパクの含有割合は完全る（図 4）。

に 100% ではないことに注意が必要である。製品ごとにい。教科書上ではヒトで 2 日であり 、イヌやネコではことから犬では、骨髄の IgE 産生細胞の寿命は最大で 3

情報が異なっており、開示されていない場合もあるため、わかっていないが、ヒトを参考にすればイヌの IgE 血カ月程度と推測しても良いだろう。

重要ワンポイント：IgE は肥満細胞表面の高親和性 IgE

正確な分子量とその含有割合については各メーカーに問

中半減期は 1、2 日程度であろうと著者は考えている。

このように IgE の血中半減期は短いが、いったん血受容体と結合する。

い合わせておかなければならない。

そのような短い血中半減期であるから、血中の IgE 値

中 IgE 濃度が上昇し、IgE が肥満細胞上の IgE 受容体

加水分解によってアレルゲン分子量の低減化は可能でがある程度の高値で維持されるためには、IgE 産生プラに結合すると、IgE は長期間（おそらく数カ月間から 1あるものの、ヘルパーＴ細胞はさらに小さい分子を認識

ズマ細胞が常に IgE を産生していなければない。この年ほど）にわたり肥満細胞に結合したままで存在するこするため（図 6）、ヘルパーＴ細胞が関与するアレルギー

IgE 産生プラズマ細胞の IgE 産生スピードはほぼ一定でとができる。この現象は獣医臨床において減感作療法が（Ⅳ型過敏症）の場合には、加水分解タンパクはその効あると考えられており、また薬剤の影響も受けないため、奏功した症例でよく経験する。減感作治療によって症状果が期待できないことに注意しなければならない。ヒト

投薬中でも IgE 値は影響をうけない。よって、このこと血中 IgE が消失したにも関わらず、その後数カ月か

IgE とアレルゲンの結合肥満細胞上の FcεRI に結合した IgE がアレルゲンを

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IgE 産生プラズマ細胞の IgE 産生スピードがほぼ一定であることから、血中 IgE 値の上昇や低下は、IgE 産生
プラズマ細胞の増減を意味する。つまり、血中 IgE 値

IgE の血中半減期と IgE 抗体の記憶

レルゲン暴露がなくなれば）、徐々に低下し、一般的にIgE の血中半減期は他のクラスの抗体と比較して短

月頃から緩やかな低下傾向を示し始める（図７）。この

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犬においては、アレルゲン暴露が無くなってから 3 カ

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特集：犬アトピー性皮膚炎１ IgE と犬アトピー性皮膚炎１

アレルゲン暴露血中IgE 濃度アレルギー発症可能性あり

100 ng/ml

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11 12 月図 7 アレルゲン暴露と IgE の推移の模式図。アレルゲン暴露が始まっておおよそ 1 カ月以内に血中の IgE は上昇し始める。暴露最盛期には最も高い値を示し、アレルゲンの季節が過ぎると 3 カ

図 8 アトピー性皮膚炎の典型的な症状。とくに写真左は身体の内側部に病変が見られ、犬アト
ピー性皮膚炎の典型例である。写真右もアトピー性皮膚炎の一つであるが、目や口の周囲の病変は月目頃に低下傾向を示す。年間を通じて高めの値を維持する場合（上のライン）と、低めの値で推

食物アレルギーによく見られるものである。

移する場合（下のライン）があるため、獣医師はアレルゲン暴露と IgE の関係を念頭に入れて IgE
検査結果を判断しなければならない。

ら 1 年ほどにわたって皮内反応の陽性反応が検出され続with IgE antibodies most commonly directed against

下痢の（下痢を呈する）犬というような使い方である。

実施する必要は無い。ある程度の IgE 値を確認するこ

従来の「アトピー性皮膚炎」という診断名と使い方が異とができれば、原因アレルゲンを獣医師は推測することなる点に注意する。

ができるからである。とくに、季節性の症状を持つ犬で12ける。肥満細胞自身も IgE 受容体に IgE が結合するこ

environmental allergens 』（原文のまま引用） 。日本とにより、IgE 受容体から微弱な刺激が入り続けるらし

語訳は、特徴的な臨床徴候を伴う、遺伝的素因による炎11

く長く生きることができる 。このことから、アレルギー症性そう痒性アレルギー性皮膚疾患であり、その臨床徴患者においては IgE の血中濃度上昇は肥満細胞の寿命

冬に IgE 検査を実施した場合、アレルゲン暴露の季節診断に適した時期を過ぎたことで IgE の血中濃度は低下しているはずで候が主に環境アレルゲンに対する IgE に関連するもの

犬アトピー性皮膚炎は IgE を介して起こる病態であ

アレルゲンと推測することができる。

を延ばしてしまうため、IgE の血中濃度を上げないようを指す、として良いであろう。臨床現場では、何らかのるため、IgE 上昇を示すアレルゲンがその原因である。

にすること、すなわち原因アレルゲンを突き止めその暴

アレルゲンに対して IgE が上昇していて、かつ、特徴

そのため、診断には IgE 検査が不可欠である。そこで、

重要ワンポイント：症状発症時に IgE 測定する方が原因

露を回避することが肝要である。

的な臨床症状（いわゆる痒みを伴う慢性の皮膚炎）を呈

IgE 検査を実施して IgE の検出を試みるが、このときアレルゲンを把握しやすい。IgE 定量測定なら病状が治している場合として良いだろう。

IgE 検査の実施時期に注意が必要である。確実に診断しまっている季節でも原因アレルゲンを推測できる。

重要ワンポイント：IgE はいったん上昇するとアレルゲあるが、それでも IgE 値が最も高値を示すものが原因たい場合には、原因アレルゲンの暴露最盛期が良い。そ特徴的な臨床徴候の理由は、アレルゲンの暴露最盛期にはそれに対する

特定の部位に痒みを伴う慢性の再発性の皮膚炎のことしやすいためである（図 7）。とくに IgE 検査の感度がIgE が関与する疾患：
犬アトピー性皮膚炎の定義

を、犬アトピー性皮膚炎の定義では「特徴的な臨床症状」

それほど高くない検査システムを用いる際には、IgE がIgE 介在性アレルギー反応によって発症する犬アトと呼ぶ。それは肘の内側、腋下、膝窩などの屈曲部の内十分に高い値になってからの検査実施が望ましい。つまピー性皮膚炎の診断は、IgE 定量検査ができたことに側部位、手根部、足根部、趾間部、内股、腹部、外耳炎、り、症状が十分に出ているときの検査実施が賢明である

よって IgE 血中濃度を数値で把握することが可能とな

犬アトピー性皮膚炎という診断名は 2004 年に設定さ

頚部腹側、眼や口の周囲、肛門周囲のいずれか、あるいと言える。

り、飛躍的に進歩した。これによって、ペットオーナー

ン暴露がなくなっても 3 カ月程度はその値を維持する。

IgE は必ず上昇しているはずで、原因となる IgE を検出

12

まとめ

れた比較的新しいものである。当時、それを提案した背はすべてに皮膚病変がある場合を指す（図８） 。さらに、IgE 検査の検出感度は検査システムごとに異なる。定へより詳細に結果を説明することができ、また、アレル景として、イヌでこれまでに使用されてきた「アトピーアレルギーの関与を推測するために臨床現場でよく実施性検査では健常犬の測定値よりも高い値が異常値としてゲン回避の方法なども獣医師は指南することができるよ性皮膚炎」という診断名が、ヒトのアトピー性皮膚炎とする方法であるが、これら皮膚炎が副腎皮質ステロイド

表記されるため、IgE のわずかな上昇を捉えることは難うなった。このように、アレルギー反応のメカニズムを混同されることが問題となっていた。
そこで、犬アトピー

ホルモン剤の投与に反応して軽減することを確認するのしい（健常犬サンプルに少しでも IgE が含まれている

精密な検査によって理解していくことで、アレルギー診性皮膚炎国際会議（当時）では次のように「犬アトピー

は、補助的に有用である。ちなみに、このような特徴的場合があるため）。そのため、IgE 濃度の絶対値を把握療がより緻密なものとなる。次回には、アレルギーのメ性皮膚炎」という診断名を設定した。
『A geneticallyな部位に起こる一連の症状を「アトピー性皮膚炎」と獣する、より鋭敏な検査が必要で、それが定量検査である。

カニズムに基づいた、最新の薬剤の使い方などを解説しpredisposed inflammatory and pruritic allergic skin

医学では呼んでおり、「アトピー性皮膚炎の犬」という定量検査を実施した場合、軽微な IgE 上昇を捉えるこたい。

disease with characteristic clinical features associated

ように用いられる。例えば、嘔吐の（嘔吐を呈する）犬、とができるため、必ずしも症状の最盛期に IgE 検査を

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参考文献
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7.

Beyond the immunology １

デングウイルスによる疾患
市川 康明 動物アレルギー検査株式会社

はじめに
読者の皆様、VIP 創刊準備号は楽しんでいただけてますでしょうか？

免疫学はまだまだ発展途上の学問であるため、未解明の部分が多く残っていて、数年後には現在の常識が間違っていたということがあり得ます。これは免疫学だけにとどまらない事象ですが、新事実が発見されることによって、過去に報告されて評価されていたことが否定されることがあるため、常に最新情報を注視し続けることが重要となります。
私のコラム「Beyond the immunology」では、免疫学に関連した論文や、私が参加したシンポジウムや学会などか
ら読者の皆様が興味を持つようなテーマを選び、現時点で最新の情報をお伝えしていきます。なるべく分かり易さを心がけるつもりですが、ご不明の点はお気軽にメール「vip@aacl.co.jp」にてお寄せいただけますと幸いです。
今回は去る 5 月 21 日（木）に国立感染症研究所で行われた第 25 回感染研シンポジウムで聴講したなかから、デングウイルスによる疾患について書かせていただきます。この疾患はとても興味深い免疫事象が関わっています。なお、
このシンポジウムは、毎年感染症研究所の設立記念日に行われているものです。また、この 5 月 21 日は野口英世先生の命日（1928 年ガーナで客死、享年 51 歳）でもあります。

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Beyond the immunology １

デングウイルスによる疾患

デングウイルスによる疾患

おわりに他の血清型、例えば DENV2 に「再感染」すると、重症

デングウイルスは、ネッタイシマカ（Aedes aegypti、図1）

2014 年 8 ～ 10 月、代々木公園を中心に 160 名もの患化（疾患の顕在化および出血熱）することがあるのですや、ヒトスジシマカ（Aedes albopictus、図 2）の刺咬に

冒頭に数年後に新事実が発見されることによって、過者（届出数。国内感染事例はそのうち 108 例）を出しが、これは、最初のウイルスに対する抗体が、2 回目のより人→蚊→人→蚊の感染環において自然界に存在して去の報告が否定されることがあると書きました。野口英て、マスメディアを騒がせたデング熱。このデング熱とウイルスの感染を助ける、いわゆる抗体依存性感染増強

います。ネッタイシマカは都市部に多く生息し、ヒトス

世先生は顕微鏡観察を駆使して多くの業績をあげられま＊は軽症型の疾患名であり、重症型にはデング出血熱とい（antibody-dependent enhancement：ADE） という現象

ジシマカは都市部と郊外の両方に生息しています。ヒト

したが、後に否定された発表もいくつかありました。野う表現と、WHO が推奨している重症デング熱という表がおこり、大量のウイルス産生が引き起こされるためで

スジシマカは日本では東北以南の広範な地域に生息して口先生は黄熱病患者からスピロヘータを分離し、これが現があります。この疾患の原因であるデングウイルスは、す。初感染の際に軽症ですんだ患者さんも、次に異なるいます。

原因の可能性があると発表していましたが、黄熱病の原日本脳炎ウイルスと同じフラビウイルス科の RNA ウイ

血清型のデングウイルスに感染すると重症化する可能性

人はウイルスを保有した蚊に刺咬された後、通常 3 ～因はデングウイルスと同様のフラビウイルス科の黄熱病

ル ス で、1 ～ 4 型 の 4 つ の 血 清 型（DENV1、DENV2、があるということです。なお、初感染でも重症化するこ

7 日程度の潜伏期を経て発熱、発疹、疼痛（関節痛）をウイルスであることが後に確認されています。野口先生

DENV3、DENV4）があります。それぞれの血清型間のとも報告されています。

三大主徴とするデング熱を発症します。特異的な治療法

は、光学顕微鏡という道具の限界に遭遇していたと思わ

交差性がなく、各々が独立したウイルスであるともいえこの他に免疫学的に重要なこととしては、デングウイ

や実用化されたワクチンはないため、輸液や解熱鎮痛薬

れます。道具の限界が学問の限界なのかもしれませんが、るそうです。このウイルスの標的細胞は単球・マクロ

ルスの非構造蛋白質のひとつである NS1 の血清中の量（アセトアミノフェンが推奨、サリチル酸系は禁忌）なその道具も研究も日進月歩で進歩する現代、新知見に一ファージや樹状細胞です。

が症状の強さに相関関係にあることや、血液中の補体どで対処することになります。上述のように、まれに一喜一憂しながら免疫学を楽しんでいきましょう。

この疾患の興味深い免疫学とは、すでに一つの血清型系の異常活性化が関与しているということがあります。

部のデング熱患者が、出血、ショック症状を呈し、死にのデングウイルスに感染してその血清型に対する抗体が2014 年に東京都に届出のあった 108 例の確定診断に用至る危険性もありますが、適切な治療により致命率を減＊出来ていた場合に、他の血清型が感染すると重症化する

いられた検査は、NS1 検査が 51 例（47.2％）、IgM 検査

少させることができる疾患です。

ADE）については、弊社登録病院様に年 2 回配布してことがあるというものです。DENV1（2014 年に国内でが 60 例（55.6％）、PCR 検査が 94 例（87.0％）、それぞ発生したのはこの型）に感染・発症・回復したあとにれ行われていました。

デング熱に対するワクチンの開発の問題点（有効性と安全性）

抗体依存性感染増強（antibody-dependent enhancement；

いる AACL ニュースのアドバンス Vol. 13 もご参考ください。

デングウイルスには血清型が 4 種類もあるため、それぞれの型に有効性をもつワクチンを作ることがとても難しいそうです。現在、ある会社が開発中のワクチンでは、
デングウイルスの中和抗体価陽性であったにもかかわらず発症してしまった例があるほか、血清型ごとの有効性
が DENV1 に 57%、DENV2 に は た っ た 35%、DENV3に 78%、DENV4 に 75% という状況だそうです。ワクチンはその有効性の他に、免疫持続期間と安全性の確保が問われます。デングウイルスに対するワクチンはその接種後に ADE を起こさないことが安全性につながります。しかしながら、デング熱の発症および防御機構には、
図 1 ネッタイシマカ。一般的にヤブカとも呼ばれる。英名はそのものずばりの Dengue mosquito, yellow fever mosquito。都市部に多く生息しているが日本ではまれ。（写真提供 国立感染症研究所昆虫医科学部）

まだ不明点が残っているため、これらを解明していく必要も残っています。

図 2 ヒトスジシマカ。一般的にヤブカとも呼ばれる。東北地方以南に生息し、夏季に活発に活動している。犬糸状虫も媒介する。（写真提供 国立感染症研究所昆虫医科学部）

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抗ヒスタミン剤の更新情報
VIP 編集部

先ごろまで弊社関連のセミナーでは、抗ヒスタミン剤を推奨する際、犬でエビデンスが複数あしたがって、セチリジンは 1mg/kg、1 日 1 回で有効な抗ヒスタミン効果が得られるというこ

ることを理由にフマル酸クレマスチンを紹介しておりました。しかしながら、先日来日した Dr.

とになります。文献 2 ではまとめとして、皮内反応を実施するならば 2 週間前にプレドニゾロン

Thierry Olivry（ノースキャロライナ州立大学教授）に確認したところ、フマル酸クレマスチンとセチリジンの投薬を中止すべきとまとめています。

は犬に経口投与した場合、その血中半減期が短いことを教えてくれました。現在は、ヒドロキシ

ちなみに動物アレルギー検査（株）のアレルゲン特定的 IgE 検査は、これらの薬剤を投与してジンやその活性代謝物セチリジンがお薦めであるということです。そこで VIP 編集部では、早速いても大丈夫としています（血中 IgE は薬剤の影響を受けないため）。しかしながら、リンパ球反文献検索を行って次のようにまとめました。

応検査およびアレルギー強度検査では、ステロイドの投与を 2 週間前に中止して採血していただ

Topics

くようにお願いいたします。
● 犬においてヒドロキシジンとその活性代謝物セチリジンの抗ヒスタミン剤効果を検討した
報告が 2 本ある 1,2

1:	2008 Vet Dermatol. 19, 348-357. Hydroxyzine and cetirizine pharmacokinetics and pharmacodynamics after oral andintravenous administration of hydroxyzine to healthy dogs.

● それらの論文によると、ヒドロキシジンは 2 mg/kg を 1 日 2 回（BID） 、セチリジンは
1

1 mg/kg を 1 日 1 回 2 で効果があるとしている

2:	2011 Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 39, 25-30. Effect of prednisolone and cetirizine on D. farinae andhistamine-induced wheal and flare response in healthy dogs.

● ヒ ドロキシジン（アタラックス ®、など）は、人の皮膚科領域では通常成人 1 日 30 ～60 mg を 2 ～ 3 回に分割経口服用
般的に人の 1 回用量は体重 50 kg 換算）

犬に使用報告がある抗ヒスタミン剤の薬価一覧（参考）
一般薬剤名

製品例

製造会社

薬価
（/ 錠）

クレマスチンフマル酸塩

タベジール錠 1 mg

ノバルティスファーマ

8.3 円

一般的に犬は人よりも薬用量が多目ですが、両薬剤とも同様でした。また、薬剤ごとの 1 日の投薬回数は犬と人とで同様でした。

ヒドロキシジン塩酸塩

ちなみに 1 つ目の文献では、健常犬 6 頭にヒドロキシジン 2 mg/kg、BID を静脈内投与と経口投与して評価しています。代謝産物であるセチリジンの半減期は静注が 10 時間、経口投与では 11 時間でした。ヒスタミン抑制効果および抗イヌ IgE 抗体による皮膚反応（強制的に起こす皮内反応）に対する抑制効果は最大 8 時間だったそうです。用量を 2 mg/kg、BID 以上にあげ

セチリジン塩酸塩

アタラックス錠 10 mg

ファイザー

アタラックス錠 25 mg
ジルテック錠 5 mg
ジルテック錠 10 mg

ユーシービージャパン

Topics● セチリジン（ジルテック ®、など）は、人では 1 日 1 回 10 mg（最大 20 mg）経口（一

表

5.8 円
9.1 円
102.3 円
82.5 円

薬価は医薬品検索イーファーマ参照（2015 年 7 月 1 日アクセス）ても抗ヒスタミン効果は変化しなかったので、この用量で OK というわけです。
文献 2 は、皮内試験実施の何日前にコルチコステロイドや抗ヒスタミン剤の投与を中止すべきかを調べているものです。健常犬 30 頭を 3 群に割り付けて、1 週間投薬しています。グループ
1 は、プレドニゾロン 1 mg/kg/day から漸減。グループ 2 は、セチリジン 1 mg/kg/day。グ
ループ 3 は、プラセボ。2 週目はどの群も完全に無投薬の状態になります。IDT（ヒスタミンおよびコナヒョウヒダニの皮内反応）の 1 回目は薬剤投与前に行われ、その結果を基線としています。2 回目および 3 回目の IDT はそれぞれ投薬開始 1 週間目および 2 週間目に行って基線と比較しています。その結果、グループ 1 および 2 では、1 週間目（すなわち 2 回目）の IDT に対する反応は 1 回目に対して有意（p <0.05）に減少していたというものです。

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VIP Topics

マーカー

粗抗原でなく、主要アレルゲンを検査して治療すべきか
日本全薬工業株式会社学術部

地土井 安芸子

ハウスダストマイト（House Dust Mite；HDM）とは、

パク質とは、IgE を上昇させるタンパク質を指し、節足動物

チリダニ科のヒョウヒダニ属（Dermatophagoides）のダの HDM には数えきれないほどの様々なタンパク質が含まれ

図1ニの総称である。属名の「Derma」は「皮膚」を、「phago」ており、現時点においては 23 種類のタンパク質がアレルゲ

海外で使用されている減感作用コナヒョウヒダニ抽出エキスを 2 次元電気泳動にて評価した結果、非常に多くのタンパクは「食べる」を意味するこのチリダニ属のダニは、住居内のンタンパク質として同定されている。ちなみに、アレルゲ

質スポットを検出した（左、黒点すべてがタンパク質である）。これをメンブランに転写し、IgE が反応するタンパク質だ

あらゆる場所に生息しており、人や動物の「フケ」や「アンタンパク質は、原因物質の属名の略と発見された順番をけを確認したところ、アレルゲンタンパク質はごく一部であることが解った（右）。

カ」を食べて生活している 0.3 ～ 0.4 mm 程度の小さなダ付けることで命名される。例えば、コナヒョウヒダニのアニである。肉眼でなかなか目にすることが出来ないが、日本

レルゲンタンパク質で 2 番目に見つかったものは、Der f 2

2 次元電気泳動法によるアレルゲンスポットの解析の 一 般 家 庭 で 行 わ れ た 調 査 に お い て 1 m あ た り 84 ～（Dermatophagoides farinae の 2 番目）と表示される。

さらに我々は、2008 年から 2010 年にかけて、犬アト

2886 匹 の チ リ ダ ニ が 生 息 し て い た と の 報 告 も あ る １）。

1996 年に国内の 74 の施設において、犬アトピー性皮膚

ピー性皮膚炎と診断され、血清中のコナヒョウヒダニに対す

HDM はアレルギーの原因となる環境アレルゲンのうちで最炎と診断された 165 頭の犬で特異的 IgE を測定した山下ら

る IgE 陽性であった犬において、Der f 2 特異的 IgE 検査をも重要であり、犬アトピー性皮膚炎においても、抗原特異的の研究では、最も陽性率が高かったアレルゲンは HDM で実施した。この結果、半数以上が Der f 2 特異的 IgE 陽性

アレルギーの診療では、検査にて原因となるアレルゲンタ

IgE の解析の結果、チリダニ属が最も多く感作が認められるあった（90 頭、54.5%）。さらに、この HDM に感作されであった。（未発表データ）これは、山下らの報告と同様でンパク質を特定、治療および再発予防を行うことが重要であ

アレルゲンであることが知られている２, ３）。

た犬 90 頭について、HDM のアレルゲンタンパク質である、あり、Der f 2 は HDM のアレルゲンタンパク質の中で重要る。とくに、減感作療法の成功率を上げるためには、原因とこのチリダニ属には、コナヒョウヒダニ（D. farinae）とグループ 1 アレルゲン（Der f 1 及び Der p 1）およびグ度が高いものであることを確認するデータとなった。

なるアレルゲンタンパク質を同定し、それを減感作療法薬とヤケヒョウヒダニ（D. pteronyssinus）が含まれ、HDM

ループ 2 アレルゲン（Der f 2 及び Der p 2）に対する特異犬アトピー性皮膚炎の治療および再発予防のための減感作して用いなければならない。これにより、動物のみならず人とは、コナヒョウヒダニとヤケヒョウヒダニの 2 種類だけ

的 IgE の反応性を評価したところ、Der f 2 に対する陽性率

療法用抗原液は海外で販売されているが、これらは全てダニにおいても問題となっている抗原エキスのロット間のバラツを考えてまず問題ない。

は 74.4% であったことから、Der f 2 は犬アトピー性皮膚の抽出エキスであり、様々なタンパク質が含まれているたキをなくし、また、アレルゲン以外の不要なタンパク質を投炎に関与する HDM 中の主要なアレルゲンタンパク質である

め、日本においては動物用医薬品として承認されていない。

与しないことで、安全性を向上させることが可能である。

と報告された 4）（表 1）。

この抽出エキスには Der f 2 をはじめ IgE が反応するアレ

3

ヒトのアレルギー患者において、この 2 種類のダニに含まれる、アレルギーの原因となるタンパク質（アレルゲンタ

ルゲンはごく一部しか入っていないことが知られている。
（図 1）ンパク質）についてよく解析されている。アレルゲンタン

表1

ハウスダストマイト IgE 陽性犬におけるグループ 1 及び 2 抗原の感作犬頭数
ダニの種類
D. farinae

D. pteronyssinus

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抗原

陽性頭数（陽性率）

Der f 1（グループ 1）

40（44.4%）

Der f 2（グループ 2）

67（74.4%）

Der p 1（グループ 1）

7（7.8%）

Der p 2（グループ 2）

20（22.2%）

参考文献
1） 高田伸弘 , 病原ダニ類図譜 第一版 , 1990, 金芳堂

3） 永田雅彦 , 日獣会誌 1999. 52. 658-660

2）
	Masuda K ら , Vet Immunol Immunopathol. 2000.

4）	Yamashita K ら , J Vet Med Sci. 2002. 64(8).

73. 193-204

673-676

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Information

VIP インフォメーション
学会・イベント案内● アレルギー検査とペット保険について「アレルギー検査を保険適用しているペット保険を教えて」というご要望を多くいただいておりますので、
ペット保険を取り扱っている各社様にアンケート調査を実施いたしました。
ペット保険 STATION などに登録しているペット保険取扱い会社様に弊社のアレルギー検査の適用状況ア
ンケートを郵送しました。そのうち、ご回答いただいた会社様の一覧を下記に記します（下記の情報は 2015
年 6 月末現在のものです）。
会社名（回答到着順）
ペットメディカルサポート株式会社● 獣医アトピー・アレルギー・免疫学会
活動方針：本会は、アレルギーやアトピー、そして免疫について集中的に情報提供することを通じて獣医医

動物アレルギー検査（株）の検査の保険適用状況
条件付適用

・保険責任期間開始後に発症した傷病に限る

アイペット損害保険株式会社

条件付適用・アレルギーを疑う症状があり、その症状がアレルギー
かどうかを原因追求するための検査は「対象」です。
アレルギーを疑う症状が無いのに、検査をする場合は「対象外」です。
例：身体を痒がったり皮膚炎、脱毛などの症状が出ている状態で、原因追求のために検査した場合は対象。
飼い主さんが健康診断目的で、検査を希望した場合は対象外。

日本アニマル倶楽部株式会社

条件付適用

・治療の一環であれば補償対象。
具体的な条件は社内規定による

au 損害保険株式会社

条件付適用

・治療の一環であれば補償対象。
具体的な条件は社内規定による

もっとぎゅっと少額短期保険株式会社

条件付適用

・治療の一環であれば補償対象。
具体的な条件は社内規定による

ペット＆ファミリー少額短期保険株式会社

条件付適用

・治療の一環であれば補償対象。
具体的な条件は社内規定によるアニコム損害保険株式会社

条件付適用

・治療の一環であれば補償対象。
・その他免責事項に該当しないこと。

療の発展に取り組みます。講師陣には獣医学を超えた国内外の専門家を選び、最先端の情報を単なる基礎研究成果に留まらず、明日の臨床に直結する形で継続し提供していきます。
次の学会シンポジウムのお知らせ：獣医アトピー・アレルギー・免疫学会

第 10 回シンポジウムは 2015 年

1 月 17 日（日）に開催予定です。詳細は学会ウェブサイト（http://www.saaivm.com/）をご覧ください。

● 関連学会大会のご案内
今後の関連する学会の日程をお知らせします。
• 第 7 回 VEP（耳研）東京大会
その斜頸、実は耳です！

～知ろう鼓膜の向こう側～

会期：2015 年 10 月 18 日（日）13:00 ～ 18:00
会場：AP 品川品川駅西口（高輪口）より徒歩 3 分

http://www.ap-shinagawa.com/
参加費：8,000 円（当日受付でお支払いください）
事前登録が必要です。お申込・お問合せは VEP 事務局：アニマルクリニックらぶ
TEL&FAX：04-2954-8919

E-mail：mail@ac-rav.com

会社様ごとに条件は多少異なりますが、契約内容に沿った上での検査実施であれば保険適用になるという回答でした。

• 第 43 回日本臨床免疫学会総会
会期：2015 年 10 月 22 日
（木）～ 24 日（土）メインテーマ：臨床免疫のイノベーション～基礎・臨床・分野を超えて～

会場：神戸国際会議場
ホームページ：http://www.aeplan.co.jp/jsci2015/index.html• 第 19 回日本ワクチン学会学術集会
会期：2015 年 11 月 14 日（土）
～ 15 日（日）テーマ：「基礎研究者と臨床家のコラボレーション」
会場：名鉄犬山ホテル
ホームページ：http://www.jsvac19.com/

創刊号は12 月 20 日頃発行予定です
特集：
犬アトピー性皮膚炎 2• 第 44 回日本免疫学会学術集会
会期：2015 年 11 月 18 日（水）
～ 20 日（金）会場：札幌コンベンションセンター
ホームページ：http://www.jsi-men-eki.org/jsi44/index_jp.html
インフォメーションに情報掲載をご希望の方は、編集部直通 mail: vip@aacl.co.jp までご一報ください。

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