レチノイド
東京大学形成外科 吉村浩太郎
1.レチノイドの概念とシグナル伝達
ビタミン A(レチノール retinol)とその類縁化合物であるレチノイド retinoid は、生体内では形態形成制御作用、細胞の分化増殖制御などの作用を持っている。レチノイン酸（ビタミン A 酸、
retinoic aicd）はビタミン A のカルボン酸誘導体で、all-trans retinoic acid (tretinoin トレチノイ
ンとも呼ばれる)、9-cis retinoic acid (alitretinoin とも呼ばれる; 9 シスレチノイン酸)、13-cis
retinoic acid (isotretinoin とも呼ばれる; 13 シスレチノイン酸)などいくつかの立体異性体が存在する（図１）。トレチノインは核内受容体の一つであるレチノイン酸受容体（retinoic
acid receptor; RAR）の天然リガンドとして、生体内におけるレチノイド、カロテノイ
ドの生理活性の主役を担っている。
レチノイドは体外から食肉、緑黄色野菜などからカロテノイドの形で取り入れられ、その後
主にレチノールなどの形で全身に運搬され、レチニールエステルの形で貯蔵される。血中ではレチノールはアルブミンや Retinol Binding Protein に結合した形で運搬され、１０−６M レベ
ルで存在する。一方、トレチノインは血中に１０−９M レベルで存在する。脂溶性であるため細胞膜を通過し、核内の特異的受容体を介してそのシグナル伝達が行われる。RAR はレチノ
イド X 受容体（retinoid X receptor; RXR：リガンドは 9cis レチノイン酸）とヘテロ二量体を形成し、リガンド誘導性転写因子として、特異的な標的遺伝子群のプロモーターに結合することで標的遺伝子群の発現を正負に転写レベルで制御することが知られている(図 2)。RAR、および RXR にはそれぞれα、β、γと 3 種類の subtype があり、皮膚においては RARα、γが発現しており、RARγが９０％を占め、RXR では RXRα、βが発現しており、RXRαが大半を占めている。この他、RAR が転写因子 AP-1 の情報伝達を妨げることにより作用することも明らかになっている 1）。現在はビタミン A とは全く類似しない化学構造を持つ化合物でも、これら特異的な受容体と非常に高い結合親和性を示す合成化合物(合成レチノイド)を含めて、レチノイドと称されている。

図１．代表的天然レチノイドの構造式。atRA：オールトランスレチノイン酸、13cRA:１３シスレチノイン酸、9cRA:９シ
スレチノイン酸、Rol:オールトランスレチノール（ビタミン A）、Ral:オールトランスレチナール

図２．レチノイドにおける細胞外から核内への情報伝達の仕組み。atRA：オールトランスレチノイン酸、9cisRA:９シ
スレチノイン酸、ROL:オールトランスレチノール（ビタミン A）、RAL:オールトランスレチナール RE:レチニールエ
ステル、RAR:レチノイン酸受容体、RXR:レチノイド X 受容体、RARE:レチノイン酸受容体認識配列、RXRE：レチノ

イドX受容体認識配列、RBP：レチノール結合蛋白、RABP：レチノイン酸結合蛋白、CRBP：細胞内レチノール結合
蛋白、CRABP:細胞内レチノイン酸結合蛋白2.レチノイドの承認薬
本邦で外用剤として認可されているレチノイドはレチノール(医薬品、化粧品)および酢酸レ
チノール retinyl acetate、パルミチン酸レチノール retinyl palmitate などのレチニールエステ
ル（化粧品）であるが、これらの薬剤では副作用はみられないが、薬理作用が極めて小さい(トレチノインの 100 分の 1 程度)。内服薬としては etretinate（チガソン Tegison）が、また前骨髄球性白血病の内服治療薬として tretinoin (ベサノイド Vesanoid)が国内で承認されている。
一方、海外では乾癬や白血病に加えて、にきびや老化した皮膚を対象としても数種類の外用・内服薬が認可使用されており、またレチノイドのガン細胞に対する分化誘導作用に期待して数々の合成レチノイドの開発や臨床治験が進められている。海外を中心に現在までに認可された、もしくは開発・治験中のレチノイド製剤（内服も含む）を表１に示す。
表１
一般名

商品名

認可済み tretinoin(all-trans retinoic acid)alitretinoin(9-cis retinoic acid)isotretinoin(13-cis retinoic acid)adapalene
etretinate

治験中

acitretintazarotene
Fenretinide(4-HPR)
Am-80
LGD1069（Targretin)
polyprenic acid
TAC-101

Retin-A, Renova, Vesanoid
ベサノイド, Stieva-A,他
Panretin
AccutaneDifferin
Tegison チガソン
Soriatene
Tazorac

投与法

適応

備考

外用、内服
外用
外用、内服
外用
内服

外用はニキビ、光老化皮
膚、内服は前骨髄球性白血病
カポジ肉腫
外用、内服ともニキビ
ニキビ
乾癬

内服
外用
内服

乾癬
ニキビ
悪性腫瘍

Tegison の改良版、半減期が短RARβ,γ選択性

内服
内服
内服
内服

悪性腫瘍
悪性腫瘍
悪性腫瘍
悪性腫瘍

RARα選択性、本邦で治験中
RXR 選択性

本邦では内服のみ承認済
内服は治験中本邦では治験中表１．認可済み、もしくは開発・治験中のレチノイド（内服を含む）の一覧。

３.トレチノインの皮膚における作用およびその作用機序
トレチノインの継続的外用により、表皮においては表皮角化細胞の強い増殖促進作用がみられ表皮は肥厚し角質はコンパクトになる 2)。レチノイドにより suprabasal keratinocytes から
HB-EGF（heparin-binding EGF-like growth factor）が分泌され paracrine により表皮細胞の増殖が促進される 3)。ターンオーバーも早くなるため、結果的に表皮内のメラニンが排出される
4)。角質の剥離が見られ、薬剤浸透性が高まるとともに、角栓が取れることによりニキビへの治療効果が見られる。
表皮角化細胞間や角質にヒアルロン酸などのムコ多糖類の沈着を促し 2)、短期的には表皮の resurfacing 効果がある。メラノサイトに対するメラニン産生の抑制効果には否定的な見解が多い 5)。さらに、真皮においては線維芽細胞のコラーゲン産生促進、MMP 抑制などの作用で光老化に対する抑制効果がある。その作用機序には、紫外線により発現亢進する c-Jun によって引き起こされる procollagen 転写の抑制をトレチノインが妨げる 6)、抗 AP-1 作用により
MMP の発現を抑制する（光老化によって MMP-1、MMP-8 の発現が亢進する）、また紫外線による TGF-βシグナルの抑制を防ぐ、などが指摘されている 6)。したがって長期使用によって老化による真皮の菲薄化を抑え、皮膚の張りを取り戻すことが期待される。皮脂の分泌を抑制する働きも持つ。また、真皮乳頭層の血管新生が見られ 2)、表皮、真皮レベル双方で皮膚の創傷治癒を促進する働きを持っている。
以上のような原理により、これまで尋常性ざ瘡、尋常性乾癬、ケロイド、日光性角化症などの治療や光老化改善、シミ治療の目的で臨床使用されてきた。トレチノインをはじめとするレ
チノイド外用剤は、我が国ではまだ未承認であるため、自家調合もしくは個人輸入が必要となる。（表３）表３. トレチノインの皮膚に対する作用

作用

適応（臨床効果）

表皮角層剥離
表皮の肥厚（ケラチノ増殖）
表皮ターンオーバー促進
間質内ムチン沈着(ヒアルロン酸など）（メラニン産生抑制はない）

ニキビ、薬剤浸透性、クスミ
色素沈着、創傷治癒、（表皮ジワ）
色素沈着
潤い、（表皮ジワ）

真皮

真皮乳頭層の血管新生
コラーゲン産生促進
皮脂腺機能抑制

創傷治癒
小ジワ、張り、創傷治癒
ニキビ

４．トレチノイン自家調合
レチノイドは脂溶性であり、オイル、ワセリンなどの基剤のままでは皮膚への浸透が極めて悪い特徴がある。また、トレチノインやオールトランスレチノールなどは光、熱により分解され安定性が悪い。そのため薬剤の粒子自体か、基剤などに工夫する必要がある。
我々はトレチノインを水性ゲル基剤（0.1-0.4％）で使用しているが（表２）、親水軟膏やクリーム基剤と比較すると数倍、ワセリンとは 10 倍以上の皮膚浸透性の違いがある。安定性は悪いため、密封、冷蔵しても月に 10％くらいのトレチノインが変性するため、10g ずつチューブに充填し毎月新しく調合している。
表２：トレチノイン 0.1% 1000gの調合法の1例
原材料
トレチノイン（all-trans retinoic acid）
カーボポール940
エマルゲン408
10％NaOH
パラベン
精製水

1.0g
10g
20g
6ml
適量
ad. 1000 g

水性ゲル基剤は、らい潰機を用いて、パラベン加精製水（0.026％パラ安息香酸メチル、
0.014％パラ安息香酸プロピル）970mlに撹拌しながらカーボポール940を少しずつ加えて均一に溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液を6ml加えてゲル化する。調整した水性ゲル基剤は冷蔵庫で一晩寝かせる。らい潰機に加温溶解したエマルゲン408（20g）をとり、トレチノイン原末（シグマ社のものが良い）1.0gを加えて泥状にした後、予め調製した水性ゲル基剤を加え、良く練合する。
充填機を用いて、チューブ容器に充填し、ラベルを貼る。
５.トレチノインによるしみ治療の原理
トレチノインは表皮内のメラニンの排出を促す作用があり、それは①表皮角化細胞を増殖させること、および②表皮ターンオーバーを早めること、によると思われる。メラノサイトに対してのチロジーナーゼ活性抑制、細胞毒性、メラニン産生抑制などの直接的効果は実験的には認められない 5)。一方、ハイドロキノンはメラニンを排出効果は持たないが新しいメラニン産生を抑制する作用を持ち、両者が車の両輪として機能し、表皮の漂白治療が実現している。
（図３）

図 3.表皮内メラニンの産生と排出に関わる因子。トレチノイン・ハイドロキノン漂白療法では表皮内メラニンの産生を抑えて、排出を促すことにより、表皮ターンオーバーを経て、メラニンの少ない表皮に置換されることを目指す。

トレチノインによる表皮の肥厚は in vivo において普遍的に見られるがその作用機序は長い間不明であった 1)。表皮角化細胞の単層培養ではレチノイドの影響はばらつきが多く、一方、皮膚の器官培養や表皮角化細胞と線維芽細胞のみの 3 次元培養では安定した効果が確認されたが、その仲介物質、メカニズムに関しては不明であった。1999年トランスジェニックマウ
スを使った研究報告 3) がきっかけとなり、レチノイドは suprabasal keratinocyte から
HB-EGFmRNA および蛋白の発現を誘導することがわかった（basal keratinocyte からは非常に少ない）。HB-EGFｍRNA のプロモーター部位にはレチノイド受容体の認識配列はないため、さらに仲介するメカニズムが存在する可能性もある。実際、ヒト表皮角化細胞でも分化誘導をかけるとレチノイドにより HB-EGFmRNA の発現が亢進し、この HB-EGFmRNA 誘導作用
は受容体選択性の異なるレチノイドの種類により大きく異なっていたが 7)、レチノイド受容体へ
テロ二量体群の中でも RARγ-RXRαが仲介していることが明らかにされた 8)。レチノールやレチナールによっても高濃度であれば実験的に HB-EGFmRNA が誘導されること 7)、また臨
床的にもメラニン排出効果があること、が明らかとなったが、皮膚炎などの副作用も同程度に現れることがわかり 9)、現在までのところ効果を維持したまま副作用を減らす有効な解決策はない。
トレチノインの外用により組織学的には２週間程度の短期間で、表皮の肥厚、劇的な表皮メラニンの減少が認められる（図４）。しかし、２ヶ月程度の長期間の治療でも真皮メラニンの減少は見られない 4)（図５）。

図４．トレチノインとハイドロキノンの漂白治療による皮膚組織変化。左が治療前、右が治療 2 週間後。わずか 2 週間で、表皮肥厚、表皮内メラニンの排出効果などが明らかである。トレチノインの一定以上のアグレッシブな投与がなければこのような劇的な変化は見られない。

図５．トレチノインとハイドロキノンの漂白治療による ADM（後天性真皮メラノサイトーシス） における皮膚組織変化。左が治療前、右が治療2 ヵ月後（トレチノイン療法1 クール終了時）。表皮内色素沈着は改善しているが、真皮内メラノサイトーシスについては変化が認められない。

５.レチノイドによる耐性の獲得
皮膚にレチノイドの外用を続けると当初見られた落屑、紅斑を伴う皮膚炎は段々なくなっていく。レチノイド外用剤の濃度をいくら上げても同じことが起こる。これをレチノイドの耐性の獲得という。これはレチノイドの内服治療においても同様のことが見られる。副作用がなくなって使いやすくなったようにみえるが、実際にはレチノイド特有のシグナル伝達自体が抑えられている。耐性獲得の原理は明らかとされていないが、1 つの理由にレチノイドによって直接
upregulate される CRABPII（cellular retinoic acid binding protein II）が細胞質内で遊離のトレチ
ノインを捕捉し核内への移行を妨げていることがレチノイドシグナルに共通する negative
feedback 機構として働いている可能性が挙げられる。
６.副作用
レチノイド外用剤の副作用は、皮膚炎症状（落屑、紅斑、irritationなど；皮膚内RARの90％を占める RARγを介した作用であると考えられている）、それによる炎症後色素沈着の可能性であり、さらに催奇性も問題となりうる。炎症後色素沈着は強い刺激がなければハイドロキ
ノンの併用で防ぐことが可能であるが、皮膚炎については、薬理作用を減じずに回避する手

段はないのが現状である。
外用における催奇形性については実際に吸収され血中に入る量を投与量、吸収率などから考慮すると内服薬の千分の一のオーダーであり、非常に低いと考えられる(この場合それぞれのレチノイドの半減期の長さも問題になる)。米国ではレチノイン酸 外用 では催奇形性はありえないと結論付けられ、仮に注意するとしても 妊娠している女性 のみで十分であるとする意見が多い。著者は若い患者には使用中は避妊を励行するように指導している。
７.レチノイドによる美容治療
メラニンの少ない白人では紫外線による光老化治療のメインターゲットは小じわ、毛細血管拡張などの真皮性の変化、および皮膚の癌化である。メラニンの多い東洋人の場
合には美容的には老人性色素斑などの色素沈着の愁訴が最も多く、白人の場合とは異なっている。したがって、欧米ではトレチノイン外用剤は海外で若返り目的で使用する場
合には、広範囲にマイルドな投与が行われ、ハイドロキノン（HQ）を色素沈着治療を目的に併用する場合には、色素沈着の部分にのみ HQ が使用されることが多い。ところが色素沈着を目的とする場合には、トレチノインの表皮メラニン排出作用を引き出すた
めに投与量を多くする必要がある。我々は、副作用である皮膚炎を誘発するため色素沈着の部分にのみ強い治療を行い、HQ は治療に伴いうる炎症後色素沈着を予防するために顔全体など広範囲に使用する治療法を提唱し、以前には認められなかった大きな漂白効果を実現している 10-12)。基本的治療プロトコールを図６に示す。前半は漂白期間（bleaching phase）で、後半は皮膚炎症状を炎症後色素沈着を引き起こさないように冷ましていく治癒期間(healing phase)である。
以上のように、①小じわ、にきびなど対象としたマイルドな投与、②表皮メラニンの排出（しみの治療）を目的としたアグレッシブな治療、があり、前者は副作用が小さいため広範囲な治療が可能であり、後者は、皮膚炎を誘発するので、および色素沈着の部分のみを漂白するために、局所的な治療が行われる。
８．トレチノイン療法の適応と実際
a) メラニン色素疾患（シミ）トレチノインによる漂白治療の治療適応は、一言で言えば 角質肥厚のない表皮内メラニン沈着 で、過角化がみられるものには不適で、また真皮内色素沈着にも単独では効果が見られない（図 5 参照）。特にレーザー適応のない①肝斑、②炎症後色素沈着、に対しては有効性も高く、第一選択と言える。日光性色素斑（老人性色素斑）の場合には角質の肥厚がある
場合があり、その場合には Q スイッチレーザーを優先し、その後の炎症後色素沈着にトレチ
ノインを使用する。雀卵斑、扁平母斑は再発しやすいが、顔面であれば有効性は高い。漂白
治療後は HQ 単独の使用で良好な状態を維持できる。ADM（後天性真皮メラノサイトーシス）や種々の黒皮症など、表皮と真皮双方にメラニンが存在する疾患の場合には、始めにトレチ
ノイン治療を行って表皮メラニンのみを排出することにより、その後のレーザー治療の効率が上がるとともに、レーザー治療による炎症後色素沈着が起こり難くなる（表皮内メラニンの減少のため）4)。図７に対象疾患別の我々の治療プロトコールをまとめた。また、代表的症例を
図８〜1３に供覧する。

炎症後色素沈着の効果的治療法を持つことの臨床的意義は大きく、東洋人に対してこれまで炎症後色素沈着のためにはばかれていた、よりアグレッシブなレーザー治療やresurfacing 治療が容易に行えるようになった。
本法を用いたシミ治療のポイントは，①臨床診断を的確に行うこと，②最適な濃度（実際には市販品よりもかなり高濃度である）のトレチノインを短期間使うこと（原則的には 8 週間以上連続使用しない），③ステロイド剤を使用しないこと，④トレチノインとハイドロキノンを別々に用意して使用する範囲を変えること，また色素沈着改善後にはハイドロキノンだけを最低 4 週間使用すること，⑤最大限の効果を得るためレーザー治療とうまく併用すること，⑥使用薬剤の作用機序を十分理解すること，⑦治療に伴う刺激性皮膚炎を軽減するための工夫や適切な指導を行うこと，などである。

図６.シミに対するトレチノイン療法のプロトコールの模式図。前半はトレチノインとハイドロキノンを併用して漂白を行う。茶色い色素沈着が消失したら（最長8週間まで）トレチノインを中止し、後半はハイドロキノン単独で炎症をゆっくりさましていく。ステロイド外用は併用しない。必要があれば、4 週間以上のインターバルをおいて同様に繰り返す。

図７．著者らが行っている各種シミにおける治療アルゴリズム。角質が肥厚しているものにはまずレーザー治療を優先し、真皮内色素沈着を持つものに対してはトレチノイン療法後にレーザー治療を行う。太田母斑では ADM と異なり、表皮内メラニンが少ないので、トレチノイン療法による前療法がなくても治療は可能である。真皮内がメラ
ノーシス（メラノファージ）の場合はレーザー照射は 1 回でも効果が高く、メラノサイトーシスの場合は 2〜3 回程度のレーザー照射を必要とする。

《しみ治療の外用プロトコール》
シミに対しては、我々は治療段階を漂白段階（bleaching phase）と治癒段階（healing phase）に分けている。（図５） Bleaching phase（２〜８週間）ではトレチノインゲル及びハイドロキノンを併用し、表皮メラニンの排出を促す。まず，治療に先駆けて漂白剤のパッチテストを可能な限り施行して接触皮膚炎の原因となる漂白剤の除外を行っておく．
顔面であれば 0.1%，
体幹や上肢には 0.2%，背部や下肢には 0.4%のトレチノインゲルとハイドロキノン乳酸
軟膏を用いて bleaching step を開始する．トレチノインゲルは色素沈着治療部位からはみ出さないようにベビー綿棒を用いて外用し，ハイドロキノン軟膏は広く外用する．通常 bleaching step 開始後数日で紅斑や鱗屑，皮膚刺激感いわゆるトレチノインに対する皮膚の反応が現れる．1 週間の後この反応が認められないときはトレチノインの投与量の不足と考えられるため，トレチノインゲルをより濃度の高いものに変更するか，外用
回数を増やして対処する．
2-6 週間の後，色素が消失あるいは軽減した段階で healing phase（４〜６週間）に移行し、炎症後色素沈着を起こさないように大事に皮膚を落ち着かせる。すなわち，トレチノインのみ使用を中止しハイドロキノンのみを広範囲に外用する。もし，bleaching step により十分な漂白効果が得られなくても，8 週間を限度に一旦 healing step に移行する．なぜなら，トレチノインは耐性を獲得されやすく（５.レチノイドによる耐性の獲得を参照）8 週間を超えて継続的に外用しても十分な効果が得られなくなるからである．1-2 ヵ月のトレチノインの休薬期間を置きトレチノインの耐性を取り除いてから，再度繰り返しトレチノイン

治療を行うとさらなる効果が期待できる．Healing step 終了後はハイドロキノン軟膏を用いてメンテナンス治療を継続する．
再度トレチノイン治療を開始する場合は、中止後１−２ヶ月経過すると耐性が減じており使用が可能である。肝斑では２クールのトレチノイン療法が必要となることが多い。ＡＤＭなど表皮メラニンだけでなく、真皮にも色素沈着を伴う疾患に対しては表皮色素沈着を排出させる
前療法として行い、紅斑が落ち着いた時点でＱルビーレーザーなどの照射により真皮内色素沈着の治療を行うと効率よく治療が行えるとともに、レーザー照射後に炎症後色素沈着を起こしにくい。
b) skin rejuvenation（小じわ、皮膚の張りの改善）
多くの患者ではシミを伴うことが多いため、始めにシミ治療を行ってから本治療を行うケースが多い。シミ治療では狭い範囲で強力な治療を必要とするが、若返り目的では広範囲にマ
イルドな投与を行う。海外では一般的な投与方法である。０．１％トレチノインゲルの 1〜２日1回程度で顔全体に使用させる。必要に応じて投与濃度、投与回数を増やしていく。短期使用
ではresurfacingによりいわゆるくすみが取れる。また長期使用により表皮、真皮共に肥厚し皮膚の張りが出てくる。やはり耐性が獲得されるので、3 ヶ月程度を 1 つの目安として治療を行い、1 ヶ月以上の間隔を置いて反復治療を行う。
c) 尋常性ざ瘡
トレチノインは角栓をはがし、毛孔からの内容物の排出を促すとともに、皮脂の分泌を抑制させる。眼周囲、口周囲を除いて広範囲にマイルドに使用する。０．１％トレチノインゲルを 1〜２日 1 回程度から使用を開始させる。耐性の獲得にあわせて投与濃度、投与回数を増やしていく。ＡＨＡなどのピーリング剤は相乗効果が期待できるので併用も可能である。脂漏性皮膚炎が明らかな場合はまずステロイド外用を行いて皮膚炎を落ち着かせてから、レチノイド療法に移行する。
d) resurfacing 等の前処置
TCA、レーザー、アブレージョンなどの deep resurfacing の前処置としてトレチノインの外用を３〜7 日程度使用しておくと表皮及び真皮の創傷治癒が促進されており、施術後の上皮化が早くなる。施術予定部分にマイルドに投与する。
e)
ケロイド
ケロイドに投与することにより、掻痒感、疼痛の改善が期待できる。ケロイドの周辺部、移行部を中心にマイルドに投与する。通常は 2〜4 週間程度で症状の改善が認められることが多い。機序は不明であるが、ケロイドにおいて亢進しているＭＭＰの活性をレチノイドが抑えることが 1 つのメカニズムと思われる 13)。中心部にはステロイドの局注を、周辺部にはレチノイドの外用を行うと効果的な治療が可能となる。
まとめ
レチノイドは乾癬、悪性腫瘍に限らず、皮膚の広い範囲の美容治療に応用することが可能であり、皮膚炎という副作用はあるものの、その特異的作用から他の治療では得られない有効性があることがわかってきた。本治療が普及し安全に治療が行われるためには，本稿で紹介したような細かいノウハウが周知されることが必要であると思われる．
また，トレチノインに代わり得るような、より安全で効能の高い合成レチノイドの開発が待たれるところである．

図８．症例１。60 歳代女性、左頬部の日光性色素斑の治療前（左）と 2 ヵ月後(右)。トレチノイ
ン療法のみを行った。4週間のトレチノインとハイドロキノンを併用し、その後4週間ハイドロキ
ノンを単独で使用した。

図９. 症例２。34 歳、女性、右頬の多発性脂漏性角化症に対して液体窒素による治療を受け、炎症後色素沈着が残った。治療前（左）、および 8 週間後（右）。トレチノイン療法のみを行い、2 週間のトレチノインとハイドロキノンを併用し、その後 4 週間ハイドロキノンを単独で使用した。

図１０. 症例３。8 歳、女児、下口唇の扁平母斑の治療前（上）と３ヵ月後（右）。トレチノイン療法のみを行った。６週間のトレチノインとハイドロキノンを併用し、その後６週間ハイドロキノン
を単独で使用した。その後はハイドロキノン単独で経過観察、中止すると6ヶ月程度で再発傾向がみられるものの、短期間のトレチノイン療法にて消失した。

図１１．症例４。52 歳、女性、両側頬部、前額外側部の ADM（後天性真皮メラノサイトーシス）の治療前（左）と 6 ヶ月後（右）。４回のトレチノイン療法、その間に３回の Q スイッチルビーレ
ーザー照射を行った。表皮色素沈着とともに真皮内色素もほぼ完全に消失した。

図１２．症例５。59 歳、女性、原因不明の顔全体にび慢性に広がる黒褐色の小斑からなる色
素沈着（図１３参照）。治療前（左）、と治療 5 ヵ月後(右)。8 週間のトレチノイン療法（bleaching4
週間＋healing4 週間）を行い、Q スイッチルビーレーザーを照射した後、照射後 4 週より、再びトレチノイン療法を行った。

図１３．症例５の治療前の組織像（HE 染色）。基底膜の破壊像がみられ、表皮内のメラニン沈
着に加え、真皮内にメラノファージの沈着が認められた。

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