日本標準商品分類番号877290

適正使用ガイド

本ガイドは、本剤を適正に使用いただくため、患者の選択、調製方法、蛍光診断法、注意事項等について解説しています。
ご熟読いただき、本剤を適正にご使用いただくためのガイドとしてご活用ください。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1
2.2
2.3

本剤又はポルフィリンに対し過敏症の既往歴のある患者
ポルフィリン症の患者［症状を増悪させるおそれがある。]
妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5、15.2.2参照]

目 次
1 適正使用のためのフローチャート 1

2 アラベルによる光線力学診断の原理 

33 アラベルの対象患者 44 アラベルの調製方法 55 アラベルの投与方法 

66 腫瘍の切除 7（1）腫瘍摘出方法 7（2）強蛍光及び弱蛍光の判断基準 7（3）偽陰性及び偽陽性への注意 8（4）腫瘍切除時の注意点 97 経過観察 

10（1）光への注意 11（2）肝機能障害 128 安全性 13（1）重大な副作用 13（2）その他の副作用 

13

9 付録 ： 国内第Ⅲ相試験 14（1）試験概要 15（2）薬物動態 15（3）有効性 16（4）安全性 

18

10 引用文献 

19

DI 

20

注）本資料においては、本剤の含有成分であるアミノレブリン酸塩酸塩（5-ALA HCl）、生物に存在する5-アミノレブリン酸（5-ALA）及び動物実験等に使用した5-アミノレブリン酸リン酸塩（5-ALA P）
を総称して「5-ALA」と記載しています。

1 適正使用のためのフローチャート
5-ALAは、悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中に腫瘍組織を特異的に可視化する光線力学診断用剤です。腫瘍切除
術中の残存腫瘍有無の確認に有用な情報が得られます。なお、本剤を用いた診断では、神経機能に関する情報は得られないことを考慮して、切除範囲の決定の参考としてください。

※禁忌患者を確認してください

患者の選択（⇒ p . 4）

※悪性神経膠腫が対象です

手術当日※水に溶解してください

アラベルの調製（⇒p. 5 ）※用時調製（溶解後、24時間以内に使用してくだ
さい）

麻酔導入前
3時間
（範囲：2〜4時間）

アラベルの投与（⇒p. 6）※本剤20mg/kgを経口投与します※投与後、強い光を避けてください

手術中※バルビツール酸系全身麻酔剤（チオペンタール）

麻酔、開頭とは併用注意です※青色光線（400〜410nm）を照射します腫瘍の切除
・ 蛍光を参考に切除範囲の決定
・ 蛍光を確認して残存腫瘍を切除（⇒ p . 7〜9）

※切除範囲の決定には以下を考慮してください
・蛍光は神経機能に関する情報ではない
・偽陰性/偽陽性が生じることがある
・他の方法による診断情報※重要な神経機能部位に注意し切除してください

術後経過観察（⇒ p . 10〜12）※本剤投与後48時間は、強い光を避けてください

本剤は、脳の機能的構造に関する深い知識があり、本剤についての十分な知識と悪性神経膠腫の手術に豊富な経験を持つ医師の管理のもとに使用してください。
［アラベルⓇ内用剤1.5gの電子化された添付文書（以下電子添文）8. 重要な基本的注意 8.3参照］
併せて、最新の電子添文をご熟読ください。

1

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2. 1 本剤又はポルフィリンに対し過敏症の既往歴のある患者
2. 2 ポルフィリン症の患者［症状を増悪させるおそれがある。]
2. 3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5、15.2.2 参照 ]アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
4. 効能又は効果
悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の可視化
アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
6. 用法及び用量
通常、成人には、アミノレブリン酸塩酸塩として 20mg/kg を、手術時の麻酔導入前 3 時間（範囲：2～ 4 時間）に、水に溶解して経口投与する。
アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
8. 重要な基本的注意
8. 1 本剤投与後少なくとも 48 時間は、強い光（手術室の照明、直射日光又は明るい集中的な屋内光等）
への眼及び皮膚の曝露を避け、照度 500 ルクス以下注）の室内で過ごさせること。[15.2.3 参照］
注）日本産業規格の照明基準総則（JIS Z 9110：2010）では、病院の照度について、病室 100 ル
クス、食堂 300 ルクス、一般検査室・診察室・薬局 500 ルクスと規定している。
8. 3 脳の機能的構造に関する深い知識があり、本剤の使用についての十分な知識と悪性神経膠腫の手術の豊富な経験を持つ医師の管理のもとに使用すること。
アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
10. 相互作用
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等

臨床症状・措置方法

光線過敏症を起こすことが知られている薬剤： 光線過敏症を起こすおそれがあるので注意すること。
テトラサイクリン系抗生物質
特に本剤投与後 48 時間は、左記
スルフォンアミド系製剤
薬剤の投与又は食品の摂取を可
ニューキノロン系抗菌剤等
能な限り避けることが望ましい。
セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、
セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
バルビツール酸系全身麻酔剤：
チオペンタール

機序・危険因子
本剤は体内で光感受性物質に代謝されるので、左記薬剤との併用又は食品の摂取により光線過敏症が増強されることが考えられる。

ポルフィリン合成が促進され、 アミノレブリン酸（5-ALA）合肝障害があらわれるおそれがあ 成酵素を誘導し、ヘム生合成を
る。
増強する。

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
14. 適応上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤 1 バイアルに水 50mL を加えて溶解後、24 時間以内に使用する。24 時間を過ぎた溶解液は廃棄する。
14.2 診断上の注意
プロトポルフィリンⅨ（PP Ⅸ）が赤色蛍光を発することにより、通常での白色光では見分けられない腫瘍組織を認識し切除できるが、偽陰性及び偽陽性を示す場合がある。［7.2 参照］

22 アラベルによる光線力学診断の原理
5-ALAは生体内物質であり、生体内ではプロトポルフィリンⅨ（PPⅨ）
を経由してヘムが生成されます。
外因性に5-ALAを投与しても同様の経過をたどります。
一方、悪性腫瘍細胞では正常細胞に比べPPⅨが蓄積します。これは、腫瘍細胞では正常細胞に比べてPPⅨを生成する酵素活性が高くPPⅨの生成が促進し、PPⅨからヘムへの生成を触媒する酵素活性が低く、PPⅨの代謝が低下しているためと考えられています。
また、PPⅨは青色光線（400～410nm）により励起され赤色蛍光（635nm付近）を発する性質を有しています 1）。
開頭腫瘍摘出に先立ち患者に5-ALAを経口投与すると、生体内の5-ALAと同様に代謝され、悪性腫瘍細胞ではPPⅨが蓄積されます。
術野に青色光線をあてることで、PPⅨが蓄積した悪性腫瘍細胞が赤色蛍光を発するため、腫瘍組織を可視化することができます。
◆蛍光診断原理
青色光線（400 〜 410nm）

CH 3

H 3C
OOC

NH HN

OOC

NH HN

­

­

OOC

N HN

OOC

NH N

­

CH 2
CH 3

H 3C

CH 3

H 3C

­

酸化

CH 3
H 3C

H 2C

プロトポルフィリノーゲンⅨ

CH 2

H 2C

ＰＰⅨ（赤色蛍光）

蛍光（635nm付近）

励起光（400 〜 410nm）

蛍光強度
400

500

600

波

長

700

800

（nm）

1）梶本宜永 他．日本臨牀 2010; 68（S10）: 375-382. 一部改変

3

3 アラベルの対象患者
外科的腫瘍切除の適応である悪性神経膠腫患者##

本剤の有効性を評価した国内第Ⅲ相臨床試験［NPC-07-1］
においては、初発及び再発の悪性神経膠腫（WHOグレードⅢ/Ⅳ）の患者を対象として行われました。
注）国 内第Ⅲ相臨床試験［NPC-07-1］は、2010年9月〜2011年12月（追跡調査を含む最終検査終了日）に亘って行われ、当時のWHOグレード基準によって治験対象者の適格基準が設定されていました。WHOグレード基準は2021年に改訂され、表記方法もローマ数字
から算用数字に変更されています。

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2. 1 本剤又はポルフィリンに対し過敏症の既往歴のある患者
2. 2 ポルフィリン症の患者［症状を増悪させるおそれがある。]
2. 3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5、15.2.2 参照 ]注）ポルフィリン：ビタミンB12やクロロフィル等のポルフィン環を持つ化合物
ビタミンB12：貝類やのり、肉に多く含まれる
クロロフィル：濃い緑色の野菜（ほうれん草、小松菜、
ニラ等）に多く含まれる

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1

合併症・既往歴等のある患者

9.1.1

心血管系疾患のある患者
収縮期及び拡張期血圧、肺動脈圧並びに肺血管抵抗が低下するおそれがある。

9.2

腎機能障害患者
腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施し
ていない。

9.3

肝機能障害患者
肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施し
ていない。

9.5

妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠ラットに投与した場
合、胎児の発育遅延が、また、マウス、
ラットの妊娠子宮及び胎児に直接光照射した場合、胎児毒性が生じるとの報告がある。
［2.3、15.2.2参照］

9.6

授乳婦
診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7

小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

4

4 アラベルの調製方法
アラベルは凍結乾燥製剤（バイアル入り）です。水に溶解し、経口投与用溶液を調製します。

本剤1バイアル（アミノレブリン酸塩酸塩1.5g）に水50mLを加えて溶解後、必要量（20mg/kg）
を経口投与してください。
体重が75kgを超える患者には、2バイアルが必要になります。
溶解後は、24時間以内に使用してください。24時間を過ぎた溶解液は廃棄してください。
本剤はバイアル製剤ですが、経口投与する薬剤ですので、注射しないでください 。
調製後の溶解液は24時間以内に使用してください。
なお、患者には手術時の麻酔導入前3時間（範囲：2～4時間）に経口投与させてください。

アラベルの調製方法①キャップ（白色）及び「ゴム栓アルミキャップ」を外す。
注） キャップの上に注意喚起のために、「禁注射」と書かれたラベルを貼っています。また、バイアル側面のラベルにも「禁注射」と記載しています。
注） バイアルが割れないよう十分ご注意ください。万が一、割れた場合
はガラス片が混入している可能性がありますので、使用しないでください。

②バイアルに、水50mLを徐々に 加える。

注）バイアルは 60mL 容器です。
注）溶解後の 24 時間の安定性を検討した際には、水は「注射用水」を用いました③溶解液を必要量を量り、コップに入れる。
投 与 液 量 は、
「アラベ ル の 投 与 方 法 」（⇒p. 6）を参照してください。

55 アラベルの投与方法
本剤は水に溶解した後、経口投与します。溶解方法は、「アラベルの調製方法」（⇒ p . 5 ）を参照してください。

□

 常、成人には、アミノレブリン酸塩酸塩として20mg/kgを、手術時の通麻酔導入前3時間（範囲：2～4時間）に、水に溶解して経口投与します。

□

本 剤投与後は、500ルクスを超える光（手術室の照明や直射日光など）に
眼及び皮膚が曝露しないよう注意してください。

アラベル Ⓡ内用剤1.5g 体重あたりの投与量換算表
投与量（mL）＝体重（kg）
× 20（mg/kg）
÷ 30（mg/mL）

1バイアル（アミノレブリン酸塩酸塩1.5g含有）を水50mLで溶解した後の濃度は30mg/mLである。
成人の体重あたりの投与量は下表を参照すること。#

体重
（kg）

5-ALA量
（mg）

投与液量＊
（mL）

体重
（kg）

5-ALA量
（mg）

投与液量＊
（mL）

体重
（kg）

5-ALA量
（mg）

投与液量＊
（mL）

35

700

23

57

1,140

38

79

1,580

53＊＊

36

720

24

58

1,160

39

80

1,600

53＊＊

37

740

25

59

1,180

39

81

1,620

54＊＊

38

760

25

60

1,200

40

82

1,640

55＊＊

39

780

26

61

1,220

41

83

1,660

55＊＊

40

800

27

62

1,240

41

84

1,680

56＊＊

41

820

27

63

1,260

42

85

1,700

57＊＊

42

840

28

64

1,280

43

86

1,720

57＊＊

43

860

29

65

1,300

43

87

1,740

58＊＊

44

880

29

66

1,320

44

88

1,760

59＊＊

45

900

30

67

1,340

45

89

1,780

59＊＊

46

920

31

68

1,360

45

90

1,800

60＊＊

47

940

31

69

1,380

46

91

1,820

61＊＊

48

960

32

70

1,400

47

92

1,840

61＊＊

49

980

33

71

1,420

47

93

1,860

62＊＊

50

1,000

33

72

1,440

48

94

1,880

63＊＊

51

1,020

34

73

1,460

49

95

1,900

63＊＊

52

1,040

35

74

1,480

49

96

1,920

64＊＊

53

1,060

35

75

1,500

50

97

1,940

65＊＊

54

1,080

36

76

1,520

51＊＊

98

1,960

65＊＊

55

1,100

37

77

1,540

51＊＊

99

1,980

66＊＊

56

1,120

37

78

1,560

52＊＊

100

2,000

67＊＊

＊ 小数点1位を四捨五入 ＊＊ 2バイアルを用いて調製する# 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
6

効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む注意事項等情報等については最終頁のDIをご参照ください。

6 腫瘍の切除
開頭後に青色光線（400～410nm）を照射することで、腫瘍組織が赤色の蛍光を発し、可視化されます。
光源はキセノンを使用し、高輝度LEDなども使用されることがあります。
蛍光は、その強度により蛍光を強く発する「強蛍光」と弱い蛍光である「弱蛍光」に分けることができます。
国内第Ⅲ相試験 2）の結果では、強蛍光領域及び弱蛍光領域の陽性診断率はそれぞれ94.4%（34/36例）及び65.8%(25/38例)でした（臨床データ参照⇒p.15-16）。

（1） 腫瘍摘出方法
国内第Ⅲ相試験 2)では、腫瘍切除前に、励起光（青色光線：400～410nm）を照射することで腫瘍が蛍光を発することを顕微鏡下で確認し、通常の脳腫瘍切除術と同様に白色光下で腫瘍部位を切除しました。その後、再度励起光（青色光線：400～410nm）を照射して残存腫瘍の有無を確認しました。

（2） 強蛍光及び弱蛍光の判断基準□

 内第Ⅲ相試験2）における強蛍光/弱蛍光の判断は、術者の主観により行われ国ました。
□ 以下の図（写真）◆ を判断基準の参考として用いました。
日本レーザー医学会による「脳神経外科疾患を対象としたレーザー治療の安全ガイドライン」では、「（5-ALAを用いた）赤色蛍光を発光する組織の診断は病理学的診断とは基本的に異なるので最終的な組織診断には慎重を要し、病理学的診断を待たなければならない」としています3）。

◆国内第Ⅲ相試験で用いた判断基準の参考写真（海外データ）4）［白色光下］［本剤投与後の励起光下蛍光発光］

・ 赤色：血管その他

・ solid：強蛍光領域・ vague ：弱蛍光領域
・ necrosis：壊死領域

上記は臨床症例の一部を紹介したものであり、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
2）社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］
3）脳神経外科疾患を対象としたレーザー治療の安全ガイドライン．日本レーザー医学会誌 2011；S32：44-52.
4）Stummer W, et al. J Neurosurg. 2000; 93: 1003-1013.

7

（3） 偽陰性及び偽陽性への注意□

本剤の使用によっても腫瘍組織が可視化されない場合があります。
腫瘍部位に蛍光が認められないことがあります。また、正常組織でも蛍光が認められることがあります。

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
7. 用法及び用量に関連する注意
7.2 本剤を用いた診断において偽陰性及び偽陽性を示す部位が生じる可能性があることを考慮し、他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定すること。［14.2 参照］□

は
国内第Ⅲ相試験2）では、弱蛍光領域での生検組織ごとの陽性診断率（組織学的に腫瘍細胞が認められた率）
77.2%であり、浸潤している悪性腫瘍細胞と正常細胞が混在していると考えられます（臨床データ参照⇒ p.15-16）。

□

本剤投与後、腫瘍部位に蛍光が認められないことがあります。国内第Ⅲ相試験2）45例中3例において、術中迅
速病理診断では悪性神経膠腫と判定されたにもかかわらず、本剤投与後腫瘍部位に、強蛍光及び弱蛍光を含めて腫瘍本体の蛍光が認められませんでした。

□

国内第Ⅲ相試験2）では、非蛍光領域には腫瘍が認められないことを確認する目的で、患者に対するリスクが排除される場合のみ採取された蛍光近接領域（非蛍光）及び腫瘍からの遠隔領域（非蛍光）での生検組織ごとの腫瘍細胞ありと判定された割合（陽性率）（患者数38例）を検討した結果、それぞれ44/72検体（61.1%）及び29/61検体（47.5%）でした。この結果から、非蛍光である近接領域及び遠隔領域においても、腫瘍細胞が浸潤していることが示されました（臨床データ参照⇒p.15-16）。

2）社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］

8

（4） 腫瘍切除時の注意点□□

本剤を用いた診断では神経機能に関する情報は得られません。
他 の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定してください。

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤を用いた診断では、神経機能に関する情報は得られないことを考慮して切除範囲の決定の参考とすること。
7.2 本剤を用いた診断において偽陰性及び偽陽性を示す部位が生じる可能性があることを考慮し、他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定すること。［14.2 参照］□

本 剤によって誘発された脳組織の蛍光発光からは、その組織が有する神経機能に関する情報は得られません。したがって、蛍光を発する組織の切除にあたっては、その領域の神経機能を考慮しながら慎重に判断してください。

□

腫 瘍が重要な神経機能の近隣に位置する場合、術前又は術中に、いずれかの測定により腫瘍と機能部位の位置関係の確認を行ってください。

9

7 経過観察□ 剤投与後48時間は、強い光（手術室の照明、直射日光又は明るい屋内光本等）への眼及び皮膚の曝露を避け、照度500ルクス以下の室内で患者を過ごさせてください。

□

 機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、肝患者の状態を十分に観察してください。

□

 線過敏症を起こす薬剤の投与やセイヨウオトギリソウ含有食品の摂取は、本
光剤投与後48時間は可能な限り避けてください。

□

 内第Ⅲ相試験において、安全性を評価した45例中、副作用（臨床検査
国
値異常を含む）発現例数は11例（24.4％）で、悪心3例（6.7％）、嘔吐2
例（4.4％）、発熱2例（4.4％）、肝機能異常2例（4.4％）、LDH増加1例（2.2％）、
γ-GTP増加1例（2.2％）、
リンパ球数減少1例（2.2％）、血小板数減少1例（2.2％）、血尿1例（2.2％）でした。
（承認時）
なお、重大な副作用として「肝機能障害」及び「低血圧」があります。

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤投与後少なくとも 48 時間は、強い光（手術室の照明、直射日光又は明るい集中的な屋内光等）
への眼及び皮膚の曝露を避け、照度 500 ルクス以下注）の室内で過ごさせること。[15.2.3 参照］
注）日本産業規格の照明基準総則（JIS Z 9110：2010）では、病院の照度について、病室 100 ルクス、
食堂 300 ルクス、一般検査室・診察室・薬局 500 ルクスと規定している。
8.3 脳の機能的構造に関する深い知識があり、本剤の使用についての十分な知識と悪性神経膠腫の手術の豊富な経験を持つ医師の管理のもとに使用すること。
アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
10. 相互作用
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

光線過敏症を起こすことが知られている薬剤： 光線過敏症を起こすおそれ 本剤は体内で光感受性物質があるので注意すること。 に代謝されるので、左記薬
テトラサイクリン系抗生物質
特に本剤投与後 48 時間は、 剤との併用又は食品の摂取
スルフォンアミド系製剤
左記薬剤の投与又は食品の により光線過敏症が増強さニューキノロン系抗菌剤等
摂取を可能な限り避けるこ れることが考えられる。
セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、 とが望ましい。
セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
バルビツール酸系全身麻酔剤：
チオペンタール

ポルフィリン合成が促進さ アミノレブリン酸（5-ALA）
れ、肝障害があらわれるお 合成酵素を誘導し、ヘム生それがある。
合成を増強する。

10

（1） 光への注意
本剤投与後48時間は、照度500ルクス以下の室内で患者を過ごさせてください。
アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤投与後少なくとも 48 時間は、強い光（手術室の照明、直射日光又は明るい集中的な屋内光等）
への眼及び皮膚の曝露を避け、照度 500 ルクス以下注）の室内で過ごさせること。[15.2.3 参照］
注）日本産業規格の照明基準総則（JIS Z 9110：2010）では、病院の照度について、病室 100 ルクス、
食堂 300 ルクス、一般検査室・診察室・薬局 500 ルクスと規定している。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.2 動物細胞に 5-ALA を曝露後、光照射すると遺伝毒性を示すことが報告されている。
［2.3、9. 5 参照］
15.2.3 マウスへの静脈内投与後に紫外線照射すると光毒性（死亡、炎症性皮膚反応）を生ずることが報告されている。
［8.1 参照 ]◆病院内の照度基準

10

非常階段

50

玄関ホール︑病室

100

病棟︑待合室︑廊下︑洗面所︑薬品倉庫

照 度

200

内視鏡室︑
Ｘ線室︑食堂300

診察室︑一般検査室︑薬局︑調剤室︑回復室

500

手術室︑
処置室︑救急室（Lx）
1000

日本産業規格 照明基準総則，JIS Z 9110 ： 2010．表12-保健医療施設 をもとに作成

海外の健康成人男性（21症例）を対象とした皮膚感作試験 5）では、投与後12、24及び48時間において、背部及び臀部に、8段階の線量の紫外線を照射し、最小紅斑量（皮膚に紅斑を生じる最小の照射熱量）を検討しました。本剤投与後の最小紅斑量は、本剤投与後12時間及び24時間において、投与前に比較し有意に低下していることが認められましたが（p<0.0001，分散分析）、48時間では投与前の値に回復していました。
動物細胞（CHL細胞）に代謝活性化系非存在下において24、48時間連続で5-ALAを曝露後、光照射すると遺伝毒性（染色体の構造異常を有する細胞の出現頻度の増加傾向）が報告されています6）。
マウスへの静脈内投与後に紫外線照射すると光毒性（死亡、炎症性皮膚反応）を生じることが報告されています7）。
5）社内資料：海外バイオアベイラビリティ試験（試験番号MC-ALS.20/BV）
6）社内資料：ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験
7）社内資料：マウス光毒性試験

11

（2） 肝機能障害
本剤により肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察してください。
アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
8. 重要な基本的注意
8. 2 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。[11.1.1、15.2.1 参照］。
11. 副作用11.1.1 肝機能障害（6.7％）
γ -GTP（6.7％）、AST（4.4％）、ALT（4.4％）、Al-P（2.2％）の増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある。[8.2、15.2.1 参照］
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 動物試験（ラット、イヌ）で代謝物（PP Ⅸ）による肝臓障害が報告されている。
［8.2、11.1.1 参照］

国内第Ⅲ相試験2）で報告された肝機能障害に関連する副作用
□

肝機能異常

2例（4.4％）

異常と判定された検査項目の内訳
1例：γ-GTP増加、AST増加、ALT増加、AL-P増加
1例：γ-GTP増加、AST増加、ALT増加□ γ-GTP増加

1例（2.2％）

動物試験（ラット、イヌ）で代謝物（PPⅨ）による肝臓障害が報告されています8-10）。
2）社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］
8）社内資料：イヌ4週間経口投与毒性試験
9）社内資料：ラット4週間経口投与毒性試験
10）社内資料：ラット13週間経口投与毒性試験

128 安全性
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するな
ど適切な処置を行ってください。

（1） 重大な副作用
1）肝機能障害： 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、十分に観察を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行ってください。
2）低 血 圧 ： 低血圧があらわれることがあるので、十分に観察を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行ってください。なお、手術後も低血圧が遷延することがあるので、十分な観察を継続し、異常が認められた場合には、適切な処置を行ってください。

（2） その他の副作用
頻度
分類

5％以上

一般・全身

2～5％未満
発熱

頻度不明
悪寒

血液

貧血

精神・神経

脳浮腫、感覚鈍麻、片麻痺、失語症、
痙攣、半盲

心・血管

血栓塞栓症、深部静脈血栓症

呼吸器

呼吸不全

胃腸

悪心

嘔吐

下痢
光線過敏性反応、光線性皮膚症、皮膚・皮下組織

紅斑

腎・尿路

血尿

臨床検査

LDH増加、
リンパ球数減少、白血球数増加、血中ビリルビン増加、血小板数減少血中アミラーゼ増加

アラベルⓇ内用剤1.5gの電子添文（2023年4月改訂第2版）
より

アラベルⓇ内用剤 1.5g の電子添文（2023 年 4 月改訂第 2 版）より抜粋
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 肝機能障害（6.7％）
γ -GTP（6.7％）、AST（4.4％）、ALT（4.4％）、Al-P（2.2％）の増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある。[8.2、15.2.1 参照］
11.1.2 低血圧（頻度不明）
手術後も、低血圧が遷延し、昇圧剤の持続投与が必要な症例が報告されている。

13

9

付録：国内第Ⅲ相試験［NPC-07-1］2）
禁忌を含む注意事項等情報等については最終頁のDIをご参照ください。

（1） 試験概要
目

的

初発及び再発の悪性神経膠腫（WHO グレードⅢ/Ⅳ#）を対象として、NPC-07（以下、アラベル）による蛍光切除術の診断能、安全性及び薬物動態の検討を行う。

試験デザインSTEPⅠ及びSTEP Ⅱの構成による多非盲検・非対照施設共同試験（有効性び病理判定は盲検化）
STEPⅠ

少数例で本剤の安全性及び薬物動態を検討する。

STEP Ⅱ 症例数を増やし本剤の診断能、安全性を検討する。
［STEP Ⅱへの移行］ STEPⅠでの薬物動態及び本剤投与後28日間で発現した有害事象の発現状況等を評価して移行の可否を判断し、7日間以上空けてSTEPⅡに移行した。
対象

放射線学的診断で初発又は再発の悪性神経膠腫（WHOグレードⅢ／Ⅳ #）と推定され、外科的腫瘍切除の適応があり、試験参加への文書同意が得られた18〜70歳の患者45例［解析対象例数 ：STEPⅠ 10例、STEPⅡ 35例］

投与方法

	アラベル1.5g（1バイアル）を投与3時間以内に50mLの注射用水で溶解し、悪性神経膠腫手術時の麻酔導入前3時間（範囲：2～4時間）に、アラベル20mg/kgを単回経口投与した。

試験期間

	海 外の臨床試験において、5-ALA及びPPⅨの血漿中からの消失は比較的早く、また、有害事象は投与後早期に発現していたが、安全性評価に十分な観察期間が必要と考えられたことから、28日
間の観察期間を設定した。

評価項目 〈薬物動態(STEPⅠ）〉アラベル投与前、投与後0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、48時間の血漿中
5-ALA 及び代謝物であるPPⅨ濃度および薬物動態パラメータ（C max 、AUC t 、tmax 及びt1/2）〈主要評価項目〉 蛍光組織の陽性診断率（蛍光組織の生検組織における腫瘍細胞が全て陽性と判定＊された患者割合）、強蛍光及び弱蛍光別の陽性診断率〈副次評価項目〉 蛍光組織での生検組織ごとの陽性診断率、残存腫瘍のない患者の割合（術後72時間以内のMRI検査による）、蛍光近接領域（非蛍光）及び腫瘍からの遠隔領域（非蛍光）におけるそれぞれの生検組織ごとの陽性診断率、感度と特異度

等〈安 全 性 評 価 〉 有害事象、臨床検査値
解析計画

顕微鏡下で腫瘍が蛍光を発することを切除前に励起光(青色；光)で確認後、通常の脳腫瘍切除術と同様に白色光下で腫瘍部位を切除した。その後、再度励起光で残存腫瘍の有無を確認した。蛍光が観察されなかった場合は実施しなかった。
アラベル投与全例（45例）を安全性評価対象集団、術中迅速診断で基準(WHOグレードⅢ／Ⅳ #)に合致しない又は腫瘍本体に蛍光がなかった7例を除いた38例を有効性解析対象集団とした。
〈主要評価項目〉 蛍 光組織組織の陽性診断率及びその95%信頼区間（95％ CI）を求めた。蛍光組織の陽性診断率は以下の計算式で求めた。
陽性診断率（％）＝

全ての蛍光組織が腫瘍細胞陽性と判定された患者数
蛍光組織検体採取患者数

×100

また、強蛍光／弱蛍光別の陽性診断率及びその95% CIを求めた。
# 本 試験は2010年に行われて、当時のWHOグレード基準によって適格基準が設定された。その後、2021年にWHOグレード基準は改訂され、表記方法もローマ数字から算用数字に変更されている。
＊ 白 色光下で腫瘍部位を切除した後、担当医の主観による強蛍光領域及び弱蛍光領域からそれぞれ最大３箇所の蛍光組織を採取し、最大６検体が全て腫瘍陽性であると判定された患者を陽性診断例として集計した。

14

〈副次評価項目〉蛍光組織の陽性診断率は以下の計算式で求めた。
蛍光の質ごとの生検組織陽性診断率（％）＝

腫瘍細胞数
蛍光した生検組織検体数×100

術後72時間以内のMRI検査により判定した残存腫瘍のない患者の患者の割合は以下の計算式で求めた。
残存腫瘍のない患者数
残存腫瘍のない患者の割合（％）＝×100
全対象患者数蛍光近接領域（非蛍光）及び腫瘍からの遠隔領域（非蛍光）におけるそれぞれの生検組織ごとの陽性診断率は、上記の計算方法に準じて求めた。
〈安 全 性 評 価 〉 有害事象、臨床検査値異常の発現例数、件数、発現率を求めた。

（2） 薬物動態
国内第Ⅲ相試験のSTEPⅠにおいて、悪性神経膠腫患者6例に本剤20mg/kgを空腹時単回経口投与したときの未変化体（5-ALA）及び代謝物であるPPⅨの血漿中濃度は下図のとおり推移しました。
5-ALAは、投与後0.83時間に最高濃度34.0mg/Lを示し、投与12時間後にはほぼ投与前の値まで減少しました。消失半減期は2.27時間でした。PPⅨの血漿中濃度は5-ALAに比べ緩やかに上昇し、投与6時間後に最高値に達し、投与48時間後にほぼ投与前の値まで減少しました。

◆5-ALA及びPPⅨの血漿中濃度推移（mg/L）（μg/L）

50

500

5-ALA
PPⅨ

400

30

300

20

200

10

100

0

0

1

2

3

4

5

6

8

12

24

48

（n=6）

経過期間

PPⅨ血漿中濃度

5-ALA血漿中濃度

40

0

（h）

◆5-ALA及びPPⅨの薬物動態パラメータ
5-ALA

PPⅨ

Cmax
（mg/L）

AUC∞（mg・h/L）

tmax
（h）

t1/2
（h）

34.0 ± 12.7

77.1 ± 40.7

0.83 ± 0.26

2.27 ± 2.35

Cmax
（μg/L）

AUC∞（μg・h/L）

tmax
（h）

t1/2
（h）

350.6 ± 98.3

4187.3 ± 1374.0

6.17 ± 0.98

4.91 ± 1.90
Mean±SD（n＝6）

社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］

15

（3） 有効性評価◆ 蛍光組織の陽性診断率（患者の割合）（主要評価項目）
有効性解析対象集団38例のうち、蛍光組織の生検標本のすべてが腫瘍細胞と判定された患者の割合(陽性診断率)は65.8％(25/38例、95％ CI：48.6〜80.4％）でした。
また、強蛍光/弱蛍光別の陽性診断率は、強蛍光組織が採取できなかった2例を除く36例における強蛍光での陽性診断率は94.4％（34/36例、95％ CI：81.3～99.3％）、弱蛍光別の陽性診断率は65.8％（25/38例、95％ CI：48.6～80.4％）でした。

陽性診断率
（％）
0

50

100

主要評価項目65.8%

主要評価項目層別解析

全 体（n=38）(95%CI：48.6〜80.4%）強蛍光組織（n=36*）(95%CI：81.3〜99.3%）

弱蛍光組織（n=38）(95%CI：48.6〜80.4%）

94.4%
65.8%

* 強蛍光組織が採取できなかった2例を除外

95％信頼区間
社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］◆ 蛍光組織での生検組織ごとの陽性診断率（副次評価項目）
蛍光組織での生検組織ごとの陽性診断率は、強蛍光＋弱蛍光の生検組織における陽性率が85.6％（190/222検体、95％ CI：80.3～89.9％）でした。
強蛍光組織においては、94.4％（102/108検体、95％ CI：88.3～97.9％）が腫瘍細胞陽性であり、弱蛍光組織では77.2％（88/114検体、95％ CI：68.4～84.5％）が腫瘍細胞陽性でした。

陽性診断率
（％）
0

50

100

全組織

85.6%

生検組織別

全生検組織
（n=222）(95%CI：80.3〜89.9%）強蛍光組織（n=108）(95%CI：88.3〜97.9%）弱蛍光組織（n=114）(95%CI：68.4〜84.5%）

94.4%
77.2%

95％信頼区間
社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］

16

◆ 残存腫瘍のない患者の割合（副次評価項目）
術後72時間以内にMRI検査を実施し、腫瘍の摘出率を患者ごとに判定した結果は右図のとおりで、残腫瘍摘出率50％（5.3％）

存腫瘍がない腫瘍摘出率100％の患者は39.5％（15/38例、95％ CI：24.0～56.6％）でした。

腫瘍摘出率

腫瘍摘出率の分布から、腫瘍摘出率が95％以上の（15.8％）

患者は71.1％で、腫瘍摘出率が50％未満の患者は認められませんでした。

75％

腫瘍摘出率

n=38

90％

（7.9％）

腫瘍摘出率
100％（39.5％）

腫瘍摘出率
95％（31.6％）

社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］◆ 蛍光近接領域(非蛍光)及び腫瘍からの遠隔領域(非蛍光)における生検組織ごとの陽性診断率（副次評価項目）
蛍光領域に近接した非蛍光領域及び腫瘍から遠隔の非蛍光領域における生検組織ごとの陽性診断率を検討しました。
生検組織ごとの陽性診断率は、近接領域では61.1％（95％ CI：48.9～72.4％）、遠隔領域では47.5％（95％ CI：34.6～60.7％）でした。非蛍光である近接領域及び遠隔領域のいずれの領域においても、腫瘍細胞が浸潤していることが認められ、非蛍光領域に多数の腫瘍細胞が浸潤していることが示されました。

非蛍光領域(蛍光領域から近接、腫瘍から遠隔)における陽性診断率
生検組織

陽性請診断率

陽性判定数 / 組織数

近接領域

61.1％

44/72

遠隔領域

47.5％

29/61
1患者あたり各領域最大2か所から組織を採取

社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］

17

（4） 安全性
安全性評価対象集団の45例における副作用（臨床検査値異常を含む）発現例数は11例（24.4%）で、悪心3例（6.7%）、嘔吐2例（4.4%）、発熱2例（4.4%）、肝機能異常2例（4.4%）、LDH増加1例（2.2%）、
γ-GTP増加1例（2.2%）、
リンパ球数減少1例（2.2%）、血小板数減少1例（2.2%）、血尿1例（2.2%）でした。
重篤な副作用は、肝機能異常、血小板数減少、発熱が各1例に発現しました。
このうち、肝機能異常を発現した1例が死亡に至りましたが、当該死亡事象とは、治験担当医により投与薬剤との因果関係なしと判断されました。
◆副作用発現頻度一覧

国内第Ⅲ相試験

対象症例数

45例

発現症例数（％）

11例（24.4％）
種類

例数（％）

胃腸障害

3（6.7）

悪心

3（6.7）

嘔吐

2（4.4）

一般・全身障害および投与部位の状態

2（4.4）

発熱

2（4.4）

肝胆道系障害2（4.4）

肝機能異常※2（4.4）

臨床検査

3（6.7）

血中乳酸脱水素酵素増加（LDH増加）

1（2.2）

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加（γ-GTP増加）

1（2.2）

リンパ球数減少1（2.2）

血小板数減少1（2.2）

腎および尿路障害

1（2.2）

血尿1（2.2）MedDRA/J ver 14.1

※肝機能異常例で、異常変動と判定された2例の臨床検査項目の内訳
1例：γ-GTP増加、AST増加、ALT増加、AL-P増加 1例：γ-GTP増加、AST増加、ALT増加

社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］

18

10 引用文献1）

梶本宜永 他．日本臨牀 2010; 68（S10）: 375-382.

2）

社内資料：国内第Ⅲ相試験（試験番号NPC-07-1）［承認時評価資料］

3）

脳 神経外科疾患を対象としたレーザー治療の安全ガイドライン．日本レーザー医学会誌 2011；
S32：44-52.

4）Stummer W, et al. J Neurosurg. 2000; 93: 1003-1013.

5）

社内資料：海外バイオアベイラビリティ試験（試験番号MC-ALS.20/BV）

6）

社内資料：ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験

7）

社内資料：マウス光毒性試験

8）

社内資料：イヌ4週間経口投与毒性試験

9）

社内資料：ラット4週間経口投与毒性試験

10）

社内資料：ラット13週間経口投与毒性試験

19光線力学診断用剤

規制区分： 処方箋医薬品注）貯法： 室温保存
有効期間 ： 3 年

日本標準商品分類番号
承
認
番
号
承
認
年
月
薬 価 収 載 年 月
販 売 開 始 年 月

薬価基準収載アミノレブリン酸塩酸塩

87729022500AMX00883000
2013 年 3 月
2013 年 8 月
2013 年 9 月

注）注意−医師等の処方箋により使用すること

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 本剤又はポルフィリンに対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 ポルフィリン症の患者［症状を増悪させるおそれがある。]
2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5、15.2.2参照]
3.1 組成有効成分
添加剤

10. 相互作用

10.2 併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
光線過敏症を起こすことが知 光 線 過 敏 症 を 起 こす 本剤は体内で光感受性物質
られている薬剤：
お そ れ が あ る ので 注 に代謝されるので、左記薬剤との併用又は食品の摂取にテトラサイクリン系抗生物質 意すること。
スルフォンアミド系製剤
特に本剤投与後48時 より光線過敏症が増強されニューキノロン系抗菌剤等 間は、左記薬剤の投与 ることが考えられる。
又は 食 品 の 摂取を可
セイヨウオトギリソウ（St.
John's Wort、セント・ジョ 能な限り避けることが望ましい。
ーンズ・ワート）含有食品

3. 組成・性状
1バイアル中 アミノレブリン酸塩酸塩 1.5g
なし

バルビツール酸系全身麻酔剤： ポルフィリン合成が促 アミノレブリン酸（5-ALA）
進され、肝障害があら 合成酵素を誘導し、ヘム生
チオペンタール
われるおそれがある。 合成を増強する。

3.2 製剤の性状
性状

白色又はわずかに灰色を帯びた白色の塊で、水に溶かすとき、澄明で無色ないし微黄色の液

4. 効能又は効果
悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の可視化

6. 用法及び用量
通常、成人には、アミノレブリン酸塩酸塩として20mg/kgを、手術時の麻酔導入前3時間（範囲：2〜4時間）に、水に溶解して経口投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤を用いた診断では、神経機能に関する情報は得られないことを考慮して切除範囲の決定の参考とすること。
7.2 本剤を用いた診断において偽陰性及び偽陽性を示す部位が生じる可能性があることを考慮し、他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定すること。［14.2参照］＊＊ 8.1＊

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 肝機能障害（6.7％）
γ-GTP（6.7％）、AST（4.4％）、ALT（4.4％）、Al-P（2.2％）の増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある。[8.2、15.2.1参照］
11.1.2 低血圧（頻度不明）
手術後も、低血圧が遷延し、昇圧剤の持続投与が必要な症例が報告されている。
11.2 その他の副作用
5％以上
一般・全身

8. 重要な基本的注意

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

心・血管
呼吸器
胃腸
皮膚・
皮下組織
腎・尿路
臨床検査

悪心

頻度不明
悪寒

血液
精神・神経

本剤投与後少なくとも48時間は、強い光（手術室の照明、直射日光又は明るい集中的な屋内光等）への眼及び皮膚の曝露を避け、照度500ルク
ス以下注）の室内で過ごさせること。[15.2.3参照］
注）日本産業規格の照明基準総則（JIS Z 9110：2010）では、病院の照度について、病室100ルクス、食堂300ルクス、一般検査室・診察室・薬局500ルクスと規定している。
8.2 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うな
ど、患者の状態を十分に観察すること。[11.1.1、15.2.1参照］
8.3 脳の機能的構造に関する深い知識があり、本剤の使用についての十分な知識と悪性神経膠腫の手術の豊富な経験を持つ医師の管理のもとに使用すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 心血管系疾患のある患者
収縮期及び拡張期血圧、肺動脈圧並びに肺血管抵抗が低下するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠ラットに投与した場合、胎児の発育遅延が、また、マウス、ラットの妊娠子
宮及び胎児に直接光照射した場合、胎児毒性が生じるとの報告がある。
［2.3、15.2.2参照］
9.6 授乳婦
診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

2〜5％未満発熱

貧血
脳浮腫、感覚鈍麻、片麻痺、失語症、痙攣、半盲
血栓塞栓症、深部静脈血栓症
呼吸不全
下痢
光線過敏性反応、光線性皮
膚症、紅斑

嘔吐

血尿
LDH増加、リンパ球数 白血球数増加、血中ビリルビ減少、血小板数減少
ン増加、血中アミラーゼ増加

13. 過量投与13.1 症状
外国の臨床試験で過量投与（38mg/kg）された1例において、術中に呼吸不全が報告されている。

14. 適応上の注意

14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤1バイアルに水50mLを加えて溶解後、24時間以内に使用する。24時間を過ぎた溶解液は廃棄する。
14.1.2 本剤は経口投与のみに使用し、注射しないこと。
14.2 診断上の注意
プロトポルフィリンⅨ（PPⅨ）が赤色蛍光を発することにより、通常での白色光では見分けられない腫瘍組織を認識し切除できるが、偽陰性及び偽陽性を示す場合がある。［7.2参照］

15．その他の注意

15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 動物試験（ラット、イヌ）で代謝物（PPⅨ）による肝臓障害が報告されている。［8.2、11.1.1参照］
15.2.2 動物細胞に5-ALAを曝露後、光照射すると遺伝毒性を示すことが報告されている。［2.3、9. 5参照］
15.2.3 マウスへの静脈内投与後に紫外線照射すると光毒性（死亡、炎症性皮膚反応）を生ずることが報告されている。［8.1参照]

22．包装

1.5g［1バイアル］● 詳細は電子添文をご参照ください。また、電子添文の改訂にご留意ください。

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2023年6月作成
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