生産と技術

第62巻第４号（2010）

免疫ダイナミズムの統合的理解と免疫制御法の確立
審 良 静 男＊夢はバラ色

Comprehensive understanding of immune dynamism :toward manipulation of immune responses

１．はじめにて、免疫を真に理解しこれを制御することは、現代内閣府主導の「最先端研究開発支援プログラム」

社会が直面するアレルギー、自己免疫病、感染症やが 3 月 20 日にスタートしました。日本中で 30 選ば

癌を克服し、健康・安全社会を実現する上で非常にれた研究課題の一つに私たちの審良プロジェクト「免重要です。私たちの研究は、我が国が目指す健康・疫ダイナミズムの統合的理解と免疫制御法の確立」

安全・安心社会を実現していくために必要不可欠でがあります。研究者にとって自由度の高い多年度にあり、真の免疫機構の理解に基づいた世界に先駆けわたる研究資金（最終年度まで繰越可能）であるこ

た免疫先端医薬品の開発は、産業の国際競争力の強とと、「サポートチーム」の結成等、研究者が研究化、さらには「健康技術立国」としてのわが国の国に専念できる支援体制の確立が求められているとい

際地位の向上にもつながると期待されています。

うことが特徴で、平成 25 年度までのプロジェクトになっています。私たちは、大阪大学を中心に免疫２．自然免疫と獲得免疫機構を解明することで感染症・癌ワクチンや難病治

免疫とは病原体や癌細胞などを排除する機構です。

療法の開発につなげたいと研究をおこなっています。

免疫の破綻は自己免疫疾患やアレルギー、感染症な

現在、国民の 5 人に 2 人がアレルギー性疾患を患ど様々な疾患の原因となります。従って、免疫を知い、年間医療費 8000 億円の医療費が必要となってり、自由に操作することは免疫疾患の治療法を開発います。また、リウマチ、膠原病などの自己免疫疾する上で非常に重要です。

患には国民の 200 人に 1 人が罹患しており、年間に免疫は大きく、病原体の初期認識に関わる自然免約 3000 億円の医療費が使われています。すなわち疫と、免疫記憶に重要な獲得免疫機構に分けること免疫疾患を制御することは、国民 4000 万人の健康と、が出来ます。これまで長い間、自然免疫と獲得免疫1 兆円以上の医療費の問題を解決する前提となっては独立していて、自然免疫は細菌、ウィルス、寄生います。一方、世界では年間 1500 万人もの命が感虫が体の中に入ってきた時、単にそれを取りこんで染症で失われ、新型インフルエンザ、HIV、SARS貪食する作用だと考えられてきました。しかし私たなどに代表される新興感染症など感染症の脅威も未ちの研究で、自然免疫を司るマクロファージ（貪食だ消え失せてはいません。更に、免疫系が癌の発症、細胞）に病原体の受容体（Toll-like receptor：TLR）防御と深く関わることもよく知られています。従っがあることがわかりました。しかも驚くことに受容体 TLR9 はバクテリアの DNA を認識していたので＊Shizuo AKIRA

1953年1月生
大阪大学大学院 医学研究科（1984年）
現在、大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 拠点長
TEL：06-6879-8303
FAX：06-6879-8305
E-mail：sakira@biken.osaka-u.ac.jp

す (1)。免疫とは無縁と考えられていた DNA の受容体があるという報告は世界中に驚きを持って迎えられました。TLR がないと獲得免疫が誘導されないこと、また病原体の成分によってマクロファージはいろいろな種類のサイトカイン（情報伝達物質）を出すことより、TLR が獲得免疫への橋渡しとして重要な役割を担うことも分かってきました（図１）(2)。自然免疫に関する私たちの研究は、1998 年〜− 69 −

生産と技術第62巻第４号（2010）

図１： 自然免疫と獲得免疫2008 年、免疫分野での論文被引用総数世界第１位

さらに別種の細胞内伝達物質の発現を制御するといなどの形として評価されています。

う二段階での発現制御メカニズムの存在等が明らかになりました。現在、遺伝子欠損マウス間で遺伝子３．最先端研究開発支援プログラム（審良プロジ発現の比較検討を行い、遺伝子発現ネットワークのェクト）で目指すこと包括的理解を目指しています。

これまで、自然免疫、獲得免疫に関わる個々の細３−２：イメージング技術の開発

胞がどのように病原体を認識し応答するかに関し急

免疫ネットワーク、さらにはその破綻による病態速に解明が進んできました。しかしながら、免疫細を真に理解するために、免疫細胞の活動の実態・動胞制御の包括的理解にはほど遠い状況です。また自態・全体像を時間軸まで入れて捉えることができる

然免疫機構のみをとってもその調節メカニズムは充

新たなイメージング技術の開発（分子イメージング、分に分かっていません。このプロジェクトでは、現生体イメージング）が必要です。現在、細胞やタン在までに明らかとなった鍵となる分子・細胞についパク質イメージングに広く使われている蛍光プローて、分子間・細胞間の相互作用の全体像を解明する

ブは可視光を必要とするため、光の透過性に限界のために、自然免疫から獲得免疫までの動的機構を、ある生体内反応を見ることができません。そこで蛍イメージング技術やシステムズバイオロジーを用い光プローブ開発の専門家である大阪大学・菊地和也て包括的、統合的に理解することを目的にしていま教授がプロジェクトに加わりました。MRI（磁気共す。そのため 6 つのサブテーマを設け、互いに連携鳴イメージング）は、高い空間分解能で生体深部をを図ることにより、研究を推進しています。

画像化できる測定法です。MRI で可視化できるプ

３− 1：自然免疫から獲得免疫活性化機構の解明

ローブを使って生体内の生きた免疫細胞を観察した

免疫は性質の異なる細胞が、他の細胞と相互作用り、加水分解酵素の 19F-MRI プローブの開発を行いしながら体内を循環する複雑系のネットワークです。

(3)、生物個体内における酵素活性の可視化を行う

審良グループは、遺伝子欠損マウスを作製することことが期待されています（図２）。

により、マクロファージ上のパターン認識受容体一方、多光子顕微鏡を用いたイメージングにおけ（Pattern - recognition receptors: PRRs）の役割を解る日本の草分けである大阪大学・石井優准教授は、析してきました。その結果、各 TLR の受容機構がマウスを生かしたままの状態で、骨髄における免疫判明し、刺激によって誘導された細胞内伝達物質が、細胞の可視化に初めて成功しています (4)。また、− 70 −

生産と技術第62巻第４号（2010）

図２：免疫細胞のラベル化と動的挙動観測蛍光及び MRI を用いて追跡する

ラマン顕微鏡を用いたイメージングの専門家であ(1) Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T,

る大阪大学・Nicholas Smith 准教授は、免疫応答

Sato S, Sanjo H, Matsumoto M, Hoshino K,

時の細胞内小器官や細胞質変化を、ラベルをしない

Wagner H, Takeda K, Akira S.

で生きたまま調べようとしています。

A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.

３−３：より多角的な研究をNature. 408(6813):740-745:(2000)

システムズバイオロジーの研究に関しては東京大(2) Yamamoto M, Yamazaki S, Uematsu S, Sato S,

学・中井謙太教授、免疫に関わる蛋白質構造情報を

Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T,

解析し、機能解析につなげる目的では北海道大学・Kuwata H, Takeuchi O, Takeshige K, Saitoh T,

稲垣冬彦教授が各々サブテーマリーダーとして加わYamaoka S, Yamamoto N, Yamamoto S,っています。

Muta T, Takeda K, Akira S.

免疫関連分子の活性化にはその細胞内局在、トラ

Regulation of Toll/IL-1-receptor-mediated gene

フィッキングが重要であることが明らかとなってき

expression by the inducible nuclear proteinています。本研究では自然免疫系の解析に細胞生物

IkappaBzeta. Nature. 430(6996):218-222:(2004)

学的視点を加え、そのダイナミズムを解析します。

(3) S. Mizukami, R. Takikawa, F. Sugihara,

３−４：将来への応用

M. Shirakawa, & K. Kikuch

私たちのプロジェクトでは、自然免疫、獲得免疫

Dual Functional Probe to Detect Proteaseを制御する方法論を組み合わせることにより、自己Activity for Fluorescence Measurement and

免疫疾患、アレルギー疾患、感染症、癌ワクチン開19F MRI.

発を推進するための、免疫医薬、ワクチンなどの応Angew. Chem. Int. Ed., 48, 3641-3643(2009)

用的な研究も行います。更に、免疫制御分子の構造(4) Ishii M, Egen JG, Klauschen F,

生物学的アプローチ、さらにはそれらを基盤としたMeier-Schellersheim M, Saeki Y, Vacher J,

画期的な免疫操作技術、臨床診断法、創薬スクリー

Proia RL, Germain RN.

ニング法の開発を目指しています。

Sphingosine-1-phosphate mobilizes osteoclast
precursors and regulates bone homeostasis.
Nature. 458: 524-528:(2009)− 71 −