［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，50（5），242 〜 249（2019）］

総 説mRNA 医薬開発の世界的動向
＊1, #

位髙 啓史

＊2

＊3

，秋永 士朗 ，井上 貴雄

Development of mRNA Therapeutics＊1, #Keiji ITAKA

1.

＊2, Shiro AKINAGA＊3

and Takao INOUE

クへの対応が期待される．疾患治療用 mRNA としては，はじめに更に広範な応用の可能性があり，酵素補充療法や成長因子

mRNA 医薬は，メッセンジャー RNA（mRNA）を体内

徐放など分泌因子を局所又は全身に徐放させる目的だけでに直接投与して，mRNA によってコードされたタンパク

なく，標的細胞のシグナル制御，分化誘導などを通じて，質を標的細胞で発現させることによって治療を行う医薬品

再 生 医 療 や ゲ ノ ム 編 集 治 療 へ の 応 用 も 期 待 さ れ る．

である（Fig. 1）．

mRNA 医薬としての承認例は世界的にもまだであるが，近年世界的に研究開発が活発化しており，近い将来の実用化が期待される．欧米ベンチャー企業では修飾 mRNA

既にフェーズⅢに入ったパイプラインもあり，近い将来の実用化が期待される．

を用いたワクチンの開発が先行しているが，疾患治療への以上の動向を踏まえ，日本核酸医薬学会レギュラトリー

応用も研究が進んでいる．mRNA は核への輸送が不要で，サイエンス（RS）部会において，mRNA 医薬にフォーカス

ゲノムへの挿入変異リスクもないため，安全性に優れる一したシンポジウム（第 10 回核酸医薬 RS シンポジウム

方，mRNA は生体内では極めて不安定な物質であり，そmRNA 医薬の開発動向と品質・安全性評価の考え方）がの効率良い生体内投与には DDS 技術などの応用が不可欠

企画・開催された．当シンポジウムでは，mRNA 医薬に

注1）：である．mRNA は原理的にどのようなタンパク質でも産関する五つの講演が行われた後，パネルディスカッション

生することができ，ワクチンとしてはがんの個別化治療，において，mRNA 医薬の品質・安全性評価の考え方につ感染症領域ではウイルス変異への迅速な対応，パンデミッ

いて活発な議論がなされた．本誌では，当シンポジウムに

東京医科歯科大学生体材料工学研究所 東京都千代田区神田駿河台 2‑3‑10（〒 101‑0062）
Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University, 2‑3‑10 Kanda‑Surugadai, Chiyoda‑ku,
Tokyo 101‑0062, Japan＊2
アキュルナ株式会社 東京都文京区本郷 3‑42‑1 三友ビル 201 号（〒 113‑0033）
AccuRna Inc., Sanyu Bldg. 201, 3‑42‑1 Hongo, Bunkyo‑ku, Tokyo 113‑0033, Japan＊3
国立医薬品食品衛生研究所 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
National Institute of Health Sciences, 3‑25‑26 Tonomachi, Kawasaki‑ku, Kawasaki City, Kanagawa 210‑9501, Japan#
責任著者 Corresponding author
注1）
核酸医薬 RS シンポジウム：核酸医薬品の品質評価，安全性評価等のレギュラトリーサイエンス（RS）に関連するテーマを題材に定期的に開催されているシンポジウム．産官学が一堂に会し，パネルディスカッションを通してオープンに議論を行うのが特徴である．国立医薬品食品衛生研究所が 2014 年に立ち上げ，現在は日本核酸医薬学会 RS 部会が企画・運営している．本シンポジウ
ムの案内は，日本核酸医薬学会会員にメールにて通知されるほか，日本核酸医薬学会のホームページ（http://nats.kenkyuukai.jp/
event/index.asp?）に掲載される．なお，本稿で取り上げた第 10 回核酸医薬 RS シンポジウムは，2018 年 7 月に日本核酸医薬学会
第 4 回年会において開催された．
＊1

242

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 50 No. 5（2019）

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［位髙ら：mRNA 医薬開発の世界的動向］

細胞
mRNA
転写

核

翻訳

タンパク質

遺伝子
(DNA)

• 核酸医薬

• mRNA医薬

短いオリゴ核酸( siRNA，アンチセンスなど)を入れてRNAに作用させ，病気の原因となるタンパク質をなくしたり，機能的なタンパク質を作らせたりする

mRNA を外から投与して，目的のタンパク質を新しく作らせる

細胞

細胞
mRNA
翻訳

核

タンパク質

転写

核
遺伝子
(DNA)

遺伝子
(DNA)

Fig. 1

Fig.1 mRNA医薬

翻訳

タンパク質

mRNA

mRNA 医薬mRNAを体内の細胞に直接投与し，タンパク質を発現させる．特定の遺伝子発現を抑制する核酸医薬（siRNA，アンチセンス核酸など）とmRNA を体内の細胞に直接投与し，タンパク質を発現させる．特定の遺伝子発現を抑制する核酸医薬
逆の作用機序といえる．

（siRNA，アンチセンス核酸など）と逆の作用機序といえる．

おける講演並びにパネルディスカッションの概要を紹介す

2）

進められ，一時ウイルスベクターによる死亡事故 ，治療
3）

べく，2019 年 5 月号並びに 6 月号において，｢mRNA 医後の白血病発症 などのトラブル等により研究が下火に薬開発の世界的動向｣ 並びに｢mRNA 医薬品の品質・安全なった時期もあるが，その後安全性の高められたウイルス性評価の考え方｣ と題した総説を連載で掲載する．第 1 回

ベクターを中心に臨床応用例も多くなっている．ただ，先となる本稿では，mRNA 医薬の研究開発の立場から，この論文で mRNA から抗原提示することによるワクチンへれまでの歴史的背景，現状，将来展望について概説する．

の応用が既に言及されていることは興味深く，先見の明を
感ずる．

2.

その後暫く，mRNA 投与の治療への応用は論文レベルmRNA 医薬研究開発の歴史的経緯でわずかに報告されるに止まっていた．おそらく動物に投mRNA をクスリとして直接体内に投与するというアイ

与しても，治療に十分なタンパク発現が得られないことがディア自体は比較的古く，プラスミド DNA（pDNA）を動多かったためであろう．その後徐々にというよりは，特に物の骨格筋に投与してタンパク発現させた，非ウイルス性2010 年代に入り急に mRNA の生体内投与に関する報告

遺伝子導入の最初の報告例である 1990 年の Science 論文が再び増え始めた．特に論文レベルの検索では，2010 年

で，既に合成された mRNA の投与実験も行われている ．

1）

代初めはまだごく限られた研究グループ，企業からの報告

論 文 で は， 培 養 細 胞 へ の in vitro 遺 伝 子 導 入 で は，が中心であったが，この数年で飛躍的に player の数が増

mRNA，pDNA とも遺伝子導入試薬を最適な条件で用い加している印象がある．

た場合，ほぼ同等のタンパク質発現が得られているが，in

この mRNA リバイバルの理由として，いくつかのポイ

vivo 骨格筋筋注を行うと，mRNA によるタンパク質発現ントが挙げられるが，まず重要なブレイクスルーはは pDNA を大きく下回るものに止まっている．その理由

ARCA 法（anti‑reverse cap analogues）の開発であろう ．

として，mRNA が生体内で非常に不安定であるためと考mRNA は鋳型 DNA からの in vitro 転写（IVT）によって察され，遺伝子治療への応用には pDNA を用いることが作成するが，真核細胞では mRNA からタンパク質翻訳さ有望であると結論されている．以後は周知の通り，遺伝子せるためには mRNA5ʼ 末端に cap 構造を必要とし ，IVT治療の研究開発はウイルスベクター及び pDNA を中心にされた mRNA にこの cap アナログを付加する必要がある．

4）

5）

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 50 No. 5（2019）

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243［位髙ら：mRNA 医薬開発の世界的動向］

しかし従来はこの cap アナログを付加させる方向を制御

最適な修飾プロトコールは異なる結果となり，その最適化できなかったため，原理的には 1/2 の確率でしかタンパクは難しいのが現状である ．

10）

質翻訳可能な mRNA ができなかった．ARCA 法はこの付加反応の方向を制御する手法で，原理的にはこの効率を100％にすることができる．現在はキット化された試薬が販売されており，更に近年はより高い翻訳効率を持つ cap

3.

mRNA 医薬開発の現状

mRNA 医薬は mRNA という物質自体が薬理効果を持
つわけでなく，細胞に取り込まれた mRNA からタンパク構造（cap1）の利用も可能となっている．
6）

また codon optimization も重要である ．タンパク質を質が翻訳され，そのタンパク質が種々の治療効果を発揮す

構成する各アミノ酸は三つの核酸の配列によってコードさるという細胞内遺伝子発現のメカニズムを介した作用機序

れるが（コドン），通常は一つのアミノ酸に対応するコドなので，広義の遺伝子治療の範疇に分類される．一方，従ンは複数ある．したがって，あるタンパク質を発現するた来のウイルスベクターや DNA を用いた遺伝子治療と異なめに，その天然の遺伝子配列ではなく，同じアミノ酸をコー

り，Table 1 に示すような特長がある．特にゲノムへ取りドする他のコドンを用いても，同じタンパク質を発現させ込まれないことが安全性の観点で重要であり，比較的重篤ることができる．外部から遺伝子を導入してタンパク質発な疾患に適応が限られた従来の遺伝子治療と異なり，現させる場合，天然型配列より異なった配列を用いた方がmRNA 医薬は非遺伝性の疾患，加齢変性疾患，外傷など，効率の高まることがあり，細胞内タンパク質翻訳メカニズ

幅広い疾患領域・病態への適応の可能性が考えられる．

7）

ムの重要な研究手法ともなっている ．このことを利用しまた，mRNA からのタンパク質翻訳という細胞本来のて，外部から投与する DNA や mRNA の配列を最適化す

生理的機構を介して薬理効果を得るという点からは，むしる技術 codon optimization が，1990 年代後半から 2000

ろ生体にとって異物である一般的な低分子薬剤より，年代にかけて活発に研究された．現在では商業ベースでのmRNA は生体に優しい治療薬であるとさえいえる．もちサービスとして広く用いられる手法となっており，翻訳効

ろんその治療効果は発現するタンパク質によってもたらさ率を高めるためだけでなく，特殊な制限酵素を使用してベれるもので，その医薬品としての性能は対象疾患，標的組

クター設計する際にも有用である．

織，そして投与遺伝子によって個別の議論となる．現状でこれらの技術は mRNA 投与後のタンパク質発現を高めは ま だ mRNA 医 薬 と し て 承 認 に 至 っ た も の は な く，る方法として，生体内投与だけでなく，培養細胞に対するmRNA 医薬全体を俯瞰するには時期尚早だが，mRNA ワ

in vitro transfection においても有用な技術である．現在，クチンを中心に欧米ベンチャー企業で進められている研究

分 子 生 物 学 研 究 や 幹 細 胞 研 究 な ど に お い て，mRNA

開発を中心に，その現状や方向性を概説する．

transfection が広く用いられる手法となっていることにも，これらの mRNA 作成技術の向上は寄与している．
一方 mRNA の生体内投与に向けて重要なもう一つのポ

3.1mRNA の改変・最適化

これまで述べたように，mRNA の性能向上，精製技術

イントは，mRNA の免疫原性の制御である．mRNA は自の改良が mRNA 医薬実用化に向けて大きな推進力となっ然免疫機構を介した強い免疫原性を持ち，薬物として使用てきたが，今後もタンパク質発現効率の向上・持続化は重する際にはその制御が不可欠である．
メチル化核酸，シュー

要な検討課題である．更に本項目は特許戦略として重要でドウリジンなど修飾核酸に関する基礎研究から，mRNAあり，
天然の核酸分子のままでは物質特許は取れないので，に修飾核酸が含まれると免疫原性が減少することが明らかとなり，2000 年代に入って，mRNA 投与後の炎症反応を軽減させるための mRNA 修飾プロトコールが多く報告さ8, 9）

れた ．mRNA 医薬開発の歴史的な観点からは，これらの技術を特許基盤としたベンチャー企業が欧米で多く設立され，現在の mRNA 医薬開発の主要な player となっていることが重要な点であろう．ただ，これらベンチャー企
業で用いられる修飾プロトコールの詳細は現在非開示のものが多く，その最適な条件を学術的に検討することは難し
い．また自験例だが，論文等で報告される種々の修飾
mRNA の翻訳効率，免疫原性をスクリーニングすると，mRNA の核酸配列，標的細胞，そして投与法によっても，
244

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Table 1mRNA 医薬の特徴と課題

mRNA は細胞質に入るだけでタンパク質発現する→ 原理的にあらゆる細胞に適応可能
mRNA はホストゲノムに挿入されるリスクが無い→ 標的細胞をがん化させる危険無く，安全に用いることができる
mRNA は生体内で非常に不安定である→ mRNA を安定に保持し，標的細胞へ輸送する DDS
が必要
mRNA は免疫反応を誘発する→ 免疫を制御する仕組み（mRNA 分子の改良，DDS）が必要Vol. 50 No. 5（2019）

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5‘Cap• Capの不要化（IRESの応用）• eIF4Eとの結合促進• 分解耐性の付与
Cap

タンパク翻訳領域• 翻訳効率を向上させる
codon optimization• 核酸分解酵素に対する耐性向上する修飾核酸
の導入

5’UTR

5‘UTR
• mRNA輸送・翻訳に関わる分子との結合性を制御する配列改変• 5’-exonucleolytic分解の抑制• IRESの導入
Fig.2 mRNA構造の最適化

PolyA鎖• マスク化PolyA鎖• PolyA鎖長制御（mRNA安定化）• 脱アデニル化抑制のための修飾核酸導入
3’UTR Poly(A) tail

ORF

3’UTR
• mRNA輸送・翻訳に関わる分子との結合性を制御する配列改変• 脱アデニル化を抑制する配列改変

mRNA全体の構造• 免疫原性を制御する修
飾核酸の導入• mRNAの二次構造の制
御Fig. 2mRNA 構造の最適化

mRNA
からのタンパク質翻訳の効率向上・持続化を目的として，上記のような項目が研究
mRNAからのタンパク質翻訳の効率向上・持続化を目的として，上記のような項目が研究対象となっている．
（文献11より引用改変）対象となっている．（文献 11 より引用改変）

mRNA の改変が有力な戦略となる．Fig. 2 はその mRNA
11）

一方，ポリマー粒子は数十ナノメートル以下への粒径制御

構造の改変・最適化に関わる研究項目の例であるが ，こにより局所での組織浸透性に優れ，mRNA の免疫原性をれ以外にも今後多くの研究課題が考案・実施されるものと抑制する機能にも優れる．おそらく，適応によって最適な想定される．

DDS がその都度選択されるとの状況が，今後しばらく続た だ し， 現 状 の 臨 床 試 験 等 で 主 に 用 い ら れ て い る

くと想定される．

mRNA 改変は，本来生体内にも見られる variation の範疇での改変が主のようである．レギュレーションの観点か

3.3

対象疾患

らは，全くヒト mRNA には存在しないタイプの核酸を用

現在 mRNA 医薬実用化に向けて最も開発が進んでいる

いることは，安全性評価のハードルが高くなることは避けのは，mRNA ワクチンとしての応用である．感染症ワクられない．一方，非翻訳領域（5ʼUTR, 3ʼUTR）の改変や，チン及びがんワクチンが 2 大適応で，いずれも mRNA か

PolyA 鎖長の制御など，核酸配列を変化させる改変は，らのタンパク質発現によって抗原提示を行うという点では薬物として新しい物質を用いているわけではなく，むしろ共通し，核酸配列を変えることによってどのような抗原タ

自在に配列を変えることが可能であるという核酸医薬の特ンパクに対しても対応可能であることがポイントとなる．

徴を活かした研究開発として，比較的高い自由度で認めら3.3.1

れる可能性が高い．

感染症予防に用いる従来のワクチンは，病原性をなくし感染症 mRNA ワクチンているとはいえ細菌やウイルスなどが元になるので，健常
3.2

DDS

人に対する投与においても一定のリスクが避けられない

mRNA は通常そのままで体内への投与に用いることはが，mRNA ではこれら病原体を用いないので安全性に優できず，DDS 及び投与法の工夫が必要である．Table 2

れる．また，核酸配列を変えるだけで，どのような抗原タに示すように，現状では脂質ナノ粒子（LNP）及びポリマー

ンパクに対しても対応可能である．例えば，新型インフル

粒子が主に用いられているが，まだ mRNA 送達に最適なエンザ，ジカ熱などの新興（再興）感染症が最近問題となっ決定打のようなものは出ていない．逆説的だが，mRNAているが，これらの感染拡大を防止するためのワクチン設

ワクチン開発が先行した背景として，特に皮下投与などに計，大量製造を迅速に行うことは，従来のワクチンでは容

際しては，高性能の DDS が必要ないからという理由は間易ではない．一方，mRNA では新しいウイルス型の確定，

違いなくある．多くの LNP はその詳細な構造が非開示で，ゲノム配列の確認ができれば，ワクチン設計は比較的容易

第三者がその性能を客観的に評価することは難しいが，血で，製造についても今後 mRNA 製造の技術進展，スケー

中投与で全身に広くタンパク質発現を可能とするシステム

ルメリットが働くことによって，大きくコストダウンは期も報告されている．ただ LNP は一般的に炎症反応を惹起待される．

しやすく，標的疾患や対象臓器によっては使用が難しい．

現在 Moderna（アメリカ），BioNTech，CureVac（ドイPharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 50 No. 5（2019）

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245

［位髙ら：mRNA 医薬開発の世界的動向］

Table 2
分泌型
タンパク
の投与

標的疾患
心筋梗塞

mRNA 医薬の疾患治療への応用

投与遺伝子
vascular endothelial
growth factor-A (VEGF-A)

投与方法/部位
LNP
心筋内投与

参考文献

Nat Biotechnol, 31 (2013)
898

Mol Ther Methods Clin,

Dev 9 (2018) 330
insulin-like growth factor-1 ポリマー(PEI)
Mol Pharm, 12 (2015) 991(IGF-1)
心筋内投与
骨欠損
bone morphogenetic
磁性ナノ粒子＋担体
Biomaterials, 87 (2016)
protein-2 (BMP-2)
131
局所留置
骨欠損
bone morphogenetic
ポリマー(PEI)＋担体
AAPS, 21 J, 19 (2017) 438
protein-2, 9 (BMP-2, 9)
局所留置
腱障害
bone morphogenetic
naked mRNA
European cells &protein-7 (BMP-7)
腱実質内注射materials, 33 (2017) 294
知覚神経障害brain-derived neurotrophic ポリマー(ミセル型キャリア) J Control Release, 201
factor (BDNF)(2015) 41
点鼻投与
アルツハイマー病
ポリマー(ミセル型キャリア) J Control Release, 235
neprilysin（膜タンパク）(2016) 268
脳室内投与
アルツハイマー病
抗アミロイド抗体
ポリマー(ミセル型キャリア) Curr Alzheimer Res, 14(2017) 295
脳室内投与
変形性関節症
runt-related transcription ポリマー(ミセル型キャリア) Scientific reports, 6 (2016)
factor 1 (RUNX1)
18743
関節内投与
劇症肝炎(抗アポトー B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) ポリマー(ミセル型キャリア) Scientific reports, 5 (2015)
シス治療)
静脈内投与(ハイドロダイナ 15810
ミクス法投与)Friedreich’s ataxia
frataxin (FXN)
LNP
Scientific reports, 6 (2016)
髄注，静脈内投与20019
パーキンソン病(direct reprogramming factors
ポリマー(GO-PEI)
Small, 13 (2017) 1601993(Ascl1, Pitx3, Nurr1,
reprogramming)
脳実質内投与Lmx1a)
糖原病
glucose-6-phosphatase
LNP
Mol Ther, 26 (2018) 814(G6Pase)静脈内投与
椎間板変性疾患
runt-related transcription ポリマー(ミセル型キャリア) Mol Ther Nucleic Acids, 16
factor 1 (RUNX1)(2019) 162
局所投与
心筋梗塞

細胞内
シグナル
因子等の
投与

mRNA の in vivo 投与で疾患外傷モデル動物に対する治療効果が確認されている文献を収集した．投与タンパク質として分泌型タンパク質，シグナル因子など細胞内タンパク質に大別した．

ツ）などの欧米ベンチャー企業，メガファーマでは GSK

るが，まだ一般的ではない．一方 mRNA は配列を自由にが開発の中心となっており，対象の疾患としてエイズ，イ

変えることができるので，患者ごとに異なるがん抗原に対ンフルエンザ，ジカ熱などが挙がっている（Table 3）．多

応した個別化がんワクチン治療が可能となる．

くは従来のワクチンと同様に皮内投与で，DDS を用いな

この分野で先頭に立つのは BioNTech で，2017 年にメ

い mRNA 単独の投与もあるようである．一方ほとんどのラノーマ患者に対する neo‑antigen mRNA ワクチンの治ケースでは，mRNA のみでは免疫賦活化作用が十分でな療効果を報告し，世界中から注目された ．その後腎がん，

13）く，アジュバントの併用となっている．mRNA 分子を部

肺がんなどを含む固形がんでの neo‑antigen mRNA ワク

分的に二本鎖構造として，抗原提示能と免疫賦活化作用をチンの臨床試験が BioNTech，CureVac，Moderna 等に併せ持つ mRNA 開発も，まだ基礎段階であるが研究が進よって進められ，一部は既にフェーズⅡまで進んでいる．

12）

がん mRNA ワクチンは PD‑（L）1 阻害剤など免疫チェッ

められている ．
3.3.2

がん治療用 mRNA（がんワクチン）

クポイント阻害剤との併用で，がん免疫治療の効果を高め

従来のワクチンと比較して，mRNA や DNA をワクチ

る こ と が 基 礎 試 験 で 検 証 さ れ て お り，BioNTech はンとして用いる最大のポイントの一つは，液性免疫だけでGenentech と PD‑L1 抗体の併用臨床試験を進めており，なく細胞性免疫も誘導可能となることである．がん細胞に

更に CureVac，Moderna も各々 Eli Lilly，Merck と同様特異的ながん抗原に対して，細胞性免疫を誘導するためのな併用試験を進めている．今後，これらの併用での POC

がんワクチン療法のアイディアは 1990 年代に広まり，ペが取得された場合には，regulatory agency が個別化ワク

プチドワクチン，樹状細胞ワクチンなど臨床試験も行われチン療法の platform を薬剤承認の対象とするかが大きな

246

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 50 No. 5（2019）

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［位髙ら：mRNA 医薬開発の世界的動向］

Table 3
感染症

がん

その他

開発企業
Argos Therapeutics
eTheRNA
BioNTech
CureVacModerna
Moderna
Moderna
Moderna
Argos Therapeutics
Boehringer Ingelheim
BioNTech
BioNTech
CureVacCureVaceTheRNA
Moderna
Moderna
Moderna/AstraZeneca

mRNA 医薬の臨床治験実施例

標的疾患
HIV
HIV
ヒトパピローマウイルス感染症
狂犬病
サイトメガロウイルス感染症
インフルエンザ（複数のパイプライン）
ジカ熱
チクングニア熱
転移性腎臓がん非小細胞肺がん
メラノーマ
頭頚部がん
扁平上皮がん
肝細胞がん
メラノーマ
固形がん
固形がん，リンパ腫
心筋虚血

投与方法
皮内投与
鼻腔内投与
皮内投与
皮内投与
筋注/皮内投与
筋注/皮内投与
筋注/皮内投与
筋注/皮内投与
皮内投与
皮内投与
鼻腔内/静脈内投与
静脈内投与
腫瘍内投与
腫瘍内投与
リンパ節投与筋肉/皮内投与
腫瘍内投与
心筋内投与

開発段階
フェーズⅡ
フェーズⅡ
フェーズⅡ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅢ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅡ
フェーズⅠ
フェーズⅠ
フェーズⅡ

ベンチャー企業等からの公開情報を基に，フェーズⅠ以降に進んでいるものを収集した．

19~23）

ポイントとなるであろう．
3.3.3

る

疾患治療用 mRNA（一般の疾患）

mRNA 医薬を一般的な治療を目的として用いる場合，その作用機序からは，mRNA にコードして投与する遺伝．一方，遺伝性稀少疾患に対する酵素補充療法は当然重要な標的で，ベンチャー企業等の公開情報では研究開発対象として多く掲げられるが，現状では論文レベルでの
24）

報告例は少ない ．

子として，成長因子や酵素などの分泌型タンパク，又は標一般の疾患に対する治療用 mRNA は，対象疾患や標的的となった細胞内又は細胞膜上で発現するシグナル因子・組織によってその戦略は大きく異なる．投与する遺伝子の膜タンパクなどの 2 種に大別して考えることが妥当であろ選択に加えて，mRNA の作用を時間的，空間的に制御すう（Table 2）．前者は標的細胞から局所あるいは全身にタる DDS が重要な役割を果たすことも特徴である．また，ンパク質が分泌されるので，リコンビナントタンパクの投低分子薬剤開発で行われるスクリーニングプロセスを経与による治療がベンチマークとなる．この分野では，アスず，病態に関わるシグナルなどの分子生物学的知見が，直トラゼネカ社が行う心虚血疾患に対する VEGF mRNA の接 mRNA を用いて投与する候補因子となりうるという，応用が世界をリードしており，現在フェーズⅡであ創薬プロセスのパラダイムシフトをもたらすことも期待さ

14, 15）る．VEGF などの成長因子は，overdose による組織れる．

の異常が起きやすく，mRNA を用いることによって，正常な血管再生を促進する VEGF の局所濃度環境が得られると説明されている．また，つい先日同社からⅡ型糖尿病

4.

今後の展望

患者に対する VEGF mRNA 皮下投与の安全性試験も報告

これまで述べたように，mRNA 医薬は新しい医薬品カ

され，局所での血流改善効果，明らかな有害事象のなかっテゴリーとして今後大いに発展が期待される．一方，研究

16）たことが示されている ．

開発は産学ともにアメリカ，ドイツが中心で，日本は少々

その他は基礎研究段階であるが，近年モデル動物を用い立ち後れているというのが実情である．日本の強みとしてた成果が多く報告され始めており，再生医療領域への応用

は，2014 年に施行された医薬品医療機器等法に含まれるは活発である．成長因子の徐放による組織再生の試みに加再生医療等製品（遺伝子治療用製品）の枠組みでの実用化

え，特に自験例ながら，軟骨，椎間板といった自力での再が展望される点があり，新しい医療マーケットの創出に向

生能のない組織に対する治療用転写因子 mRNA の応用は，けた法規制面の整備は進んでいる．mRNA 医薬の適応は他の薬物ではできない全く新しい病態修飾療法として注目

広範と想定されるので，mRNA の特徴を生かして十分な

17, 18）．脳神経系も重要な標的組織で，神経細胞を代治療効果の期待できる対象疾患・治療遺伝子・DDS の選表とする非分裂の成熟細胞にも導入可能な mRNA の特長

択肢を豊富に持ち，実用化に向けては欧米の動向も睨みなを生かして，自験例を含めて種々の試みが行われていがら，競争力のある医療分野に重点的に投資していく姿勢

される

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 50 No. 5（2019）

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247

［位髙ら：mRNA 医薬開発の世界的動向］

が重要であろう．
文献1） Wolﬀ, J.A.; Malone, R.W.; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.;
Jani, A.; Felgner, P.L. Direct gene transfer into mousemuscle in vivo. Science. 1990, 247, p.1465‑1468.
2） Marshall, E. Gene therapy death prompts review of
adenovirus vector. Science. 1999, 286, p.2244‑2245.
3） Hacein‑Bey‑Abina, S.; Von Kalle, C.; Schmidt, M.;
McCormack, M.P.; Wulffraat, N.; Leboulch, P.; Lim, A.;
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