総論

1

関 節リウマチ治療における手術の位置づけ

関節リウマチは遺伝要因（HLA—DRB1，PADI4 など）

績の著しい改善に寄与した 図 2 3）．抗リウマチ薬の進と環境要因（喫煙や歯周病など）の双方が発症に関与し，歩と治療体系の整備によって，2000 年には 8％だった免疫寛容が破綻することで生じる自己免疫疾患であ寛解率が 2012 年には 50％を超えるほどになり，わずか1）る ．標的組織は関節滑膜であり関節破壊を引き起こすな年数で驚くべき変化を遂げた 図 3 ．

が，全身性の疾患であり治療の基本は薬物療法となる．

疾患活動性の抑制とはつまり，関節破壊の原因となる

近年，関節リウマチの薬物療法は大きく進歩した．その関節滑膜の炎症の鎮静化である．関節リウマチは関節滑背景にあるのは，1 つはメトトレキサート（MTX）と生膜が病変の主座であり，持続する滑膜炎によって軟骨破物学的製剤や JAK 阻害薬などの分子標的薬の登場であ壊や骨破壊をきたした結果として関節破壊を生じる．そる．これらの強力な抗リウマチ薬が使用可能となり，の修復には手術が必要となるが，疾患活動性の抑制とと徐々に使用率が拡大していったことで治療成績は大きくもに関節破壊が生じるリスクは低下し，同時に手術件数向上した 図 1 ．

も低下した．2002～2008 年の間に患者あたりの手術件

さらに，治療薬の進歩に合わせて治療戦略が体系化さ数が半減したこと（59.5 件／1000 人年→31.1 件／1000

れ，寛解の導入と維持を目指した治療が国際的に標準化人年）を東京女子医科大学（東京女子医大）から報告しされたことも，関節リウマチの薬物療法における治療成ている 図 4 4,5）．

使用率
100%

抗リウマチ薬

90%

MTX

80%
70%
60%

NSAIDs

50%

ステロイド

30%
20%
10%
0%

00202

IORRA における薬物使用の変遷（Yamanaka H, et al. ModRheumatol. 2013; 23: 1‒7 2）より）
IORRA とは: 2000 年 10 月に J‒ARAMIS（Japanese Arthritis Rheumatism and Aging Medical Information System）として開始し，2006 年 4 月に IORRA（Institute of Rheumatology，RheumatoidArthritis）と改称．東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風セン
分子標的薬
ターで実施中の関節リウマチ患者に対する前向き観察研究である．患者情報・医師評価・臨床検査値に基づくデータベースを構築している．2000 年 10 月に開始し，年 2 回施行しており．現在まで継続中
6 17 （2018 年現在）である．毎回約 5,000 名の関節リウマチ患者の情報
4
1
120 2020
年 を集積中で回収率は 98％以上を誇っている．これまでに 100 編を超える英語論文を発表した．
図140%

0220042006

2008 010 012
2 220498－02712

1 関節リウマチ治療における手術の位置づけ

PhaseⅠ

MTX 使用可能

MTXによる治療を開始Phase Ⅱ へ

Phase Ⅱ＋短期間のステロイド剤併用

3 カ月以内の改善
および 6 カ月以内の治療目標達成

いいえ

予後不良因子あり

PhaseⅠでの効果不充分
もしくは有害事象
自己抗体高値，高疾患活動性，骨びらん早期出現，DMARDs 2 剤不応

生物学的製剤 orJAK 阻害薬を追加

Phase Ⅲ へ

Phase ⅢMTX 禁忌

関節リウマチの診断

いいえ

いいえ

LEF or SSZ
による治療を開始＋

はいPhaseⅡでの効果不充分
もしくは有害事象

寛解維持期の治療薬減量

予後不良因子なし

3 カ月以内の改善
および 6 カ月以内の治療目標達成

3 カ月以内の改善
および 6 カ月以内の治療目標達成

治療継続

csDMARDs の変更 / 追加
LEF，SSZ，MTX（＋ステロイド併用）

はい

治療継続

寛解維持期の治療薬減量

寛解維持期の治療薬減量，投与間隔拡大

治療継続
生物学的製剤の変更
・アバタセプト・IL－6 阻害薬
・リツキシマブ・2 剤目の TNF 阻害薬
JAK 阻害薬への変更

はい3 カ月以内の改善
および 6 カ月以内の治療目標達成
いいえ

図2
EULAR リコメンデーション（Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960‒77 3）より）
MTX: メトトレキサート，LEF: レフルノミド，SSZ: サラゾスルファピリジン，DMARDs: 疾患修飾性抗リウマチ薬，
JAK: ヤヌスキナーゼ阻害薬，csDMARDs: 従来型低分子型疾患修飾性抗リウマチ薬，IL-6 阻害薬: インターロイキン‒6 阻害薬，
TNF 阻害薬: tumor necrosis factor 阻害薬．

498－02712

3

総論

100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

00

2002

2006

042020

高疾患活動性08201020

中等度疾患活動性1220

低疾患活動性16 17 年20 201420図3

寛解

IORRA における疾患活動性の変遷（Yamanaka H, et al. ModRheumatol. 2013; 23: 1‒7 2）
より）

件
3530
千人あたりの半年間の手術件数

2520

総数

1510

人工関節置換術
関節形成術

502002

20042006200820102012 年

図4
IORRA における手術件数の変遷（Momohara S, et al.
J Rheumatol. 2014;
41: 862‒6 5）より）

米国成人十万人あたりの入院患者数人
1412108

関節リウマチ

64204

滑膜切除術
関節固定術
鏡視下手術

1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011年

図5

関節リウマチの入院率の変遷（Lim SY, et al. JAMA. 2016 ;315: 2345‒7 6）より）

498－02712

1 関節リウマチ治療における手術の位置づけ

北米からの報告でも関節リウマチ患者の入院が半減し変の主座は関節滑膜だが，免疫異常によって引き起こさていることが示されており，その主要な原因として手術れている疾患である以上，治療の主役は全身治療である

6,7）．これは以前ほど関薬物療法である．その進歩に伴い局所症状である関節の節破壊を生じる患者が少なくなってきたことを間接的に破壊が起こりにくくなれば当然手術は減っていく．かつ裏づけている．欧州からも手術件数低下の報告がされてては薬物療法によって充分な疾患活動性の制御ができなおり，関節リウマチ患者に対する手術が減少しているのかったために，手術を行うことで疾患活動性の制御を図は日本だけではなく，先進国を中心とした世界的な傾向ろうと試みていた．つまり，本来の役割を超えて全身治であることは間違いない．

療の一環として滑膜切除術を行わざるを得なかったとい数の減少があげられている 図 5

手術は局所治療であり，あくまでも関節リウマチの治うこともあった．近年ではその数が著しく減少している療におけるオプションの 1 つという位置づけである．病ことも手術数の減少につながっていると考えられる4）．

498－02712

5

総論

2 関
 節リウマチにおける手術の
今後
関節リウマチ患者に対する手術はこの 15 年で半減し強く疑われるにもかかわらず副作用などに対する不安感たが，筆者は関節リウマチの手術がほとんど行われなくから薬物治療を拒否する患者もいる．充分な薬物療法をなる日がくるとは考えていない．今後どこまで手術件数行わなければ関節破壊リスクは上昇する．

が減少していくかはわからないが，少なくともここ数年

治療最適化の遅れは手術件数の減少傾向は一段落ついているようにみえ関節リウマチ治療における第一選択薬であり，アンる．その原因として大きく 2 つ考えている．1 つは依然カードラッグとも言われるメトトレキサート（MTX）はとして関節リウマチ患者の関節破壊を完全に制御するこ奏効する量や副作用が出現する量が個人によって大きくとができていないためであり，もう 1 つは手術適応や術異なり，また，効果発現までに一定の時間がかかる．副式に変化が生じ，手術に対する新たな需要が創出されて作用がコントロール可能な範囲で疾患活動性を制御できいるためである 表 1 ．以下，それぞれについて説明をる量が適切な投与量だが，個人差が大きいために適切な加える．

投与量に達するまでに時間がかかってしまい，その間に関節破壊リスクにさらされるという問題がある．この解関節リウマチ患者の関節破壊を完全に制御することができていない決のため，有効量により早く到達する rapid dose escalation という手法が普及しつつある8）．MTX が効かな
い場合には第二選択薬である生物学的製剤や JAK 阻害

数年あるいはそれ以上にわたって関節破壊が進行しな薬などの分子標的薬を使用する．分子標的薬は MTX 不い患者は以前から存在していたが，近年の薬物療法の進応例においても強力な効果を発揮するが，現状では各種歩によってその数は著しく増加した．しかし，関節破壊分子標的薬のうちのどれが副作用が少なく最も有効かをの制御がすべての患者で等しく得られているわけでなあらかじめ予測することはできない．そのため，分子標

く，以下のような理由により，関節破壊の停止が得られ的薬を使用しても充分な効果が得られないことも少なくない患者群が存在する．

なく，充分に効くのは 2 人に 1 人に満たないことが多く診断，治療開始の遅れの治験データで示されている．TNF 阻害薬を使用する

新分類基準の整備などによって関節リウマチの診断にと疾患活動性が充分に抑制されなくても関節破壊が抑え至るまでに時間は短くなっているものの，一定以上の時られることが少なくないことが報告されており，その点間がかかってしまう患者も依然として存在しており，治は関節破壊のリスクという観点からは安心材料だが，な療開始が遅くなればそれだけ関節破壊のリスクは上昇す

かには分子標的薬を使用しても急速に関節破壊（rapidる．また，なかには関節リウマチの診断が確定もしくはradiographic progression）をきたす患者も存在する．
有効な分子標的薬にたどり着くまでに 2 剤以上の投与を必要とする患者は少なくなく，効果が得られるまでの期

表1

関節リウマチの手術がなくならない理由

関節リウマチ患者の関節破壊を完全に制御することができていない
診断，治療開始の遅れ
治療最適化の遅れ
充分な治療が困難
既存の関節破壊が存在
現行の寛解基準では関節破壊の停止は困難
手術に対する新たな需要の創出
手や足の手術が増加
局所治療としての有用性

6間は関節破壊リスクが上昇することになる．さらには，現在市販されている抗リウマチ薬では充分に奏効しない，効く薬がないという不幸な患者も残念ながら一定数存在しており，当然強い関節破壊のリスクに曝されることになる．また，なかには薬物治療は拒否しないものの，ある程度症状がコントロールできれば満足し，関節破壊のリスクを負ったとしても充分な最適化を望まない患者

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