22章：今回の要点
22章 ベンゼンの置換基の反応性：
アルキルベンゼン、フェノールおよびアニリン
p1326‒1347(1) フェノールの合成：芳香族求核置換反応
・付加-脱離による反応(イプソ置換)
・脱離-付加による反応(ベンザイン経由)・アレーンジアゾニウム塩の加水分解(2) フェノールのアルコールとしての化学的挙動(3) フェノールの反応：
Williamson エーテル合成、エステル化
求電子置換反応

復習

はじめに：求核置換反応
6, 7章(SN2, SN1)

Nu

RR

L

Nu+ L

L = Cl, Br, I
Nu

13章-9RRL

Nu+ L

L = Cl, Br, IL

Nu
Nu+ L

本章

L

① 付加-脱離機構(イプソ置換)

通常反応しない
L

Nu
EWG

EWG

Nu

Nu
Nu+ L+ L
EWG
L② 脱離-付加機構

置換反応は起こらない

EWG

Nu
NuNu ：強塩基+ L

条件次第で反応する

22-4 芳香族求核置換反応：①付加-脱離機構 p1326
・置換ベンゼンの一般的合成法は、芳香族求電子置換反応(16章)
・強力な電子求引基があると、芳香族求核置換反応が進行する

重要：芳香族求核置換反応(イプソ置換 or SNAr反応)
イプソ位L

オルト位EWG

LNu

Nu

EWG

Nu

Nu+ L+ L
パラ位 EWG

EWG

Nu– = –OH, –OR, –NH2, –SR, (NH3, RNH2 の場合も)
L = F, Cl, Br, I

反応の必要条件：・脱離基(L)のオルト位またはパラ位に強力な電子求引基(通常ニトロ基) が存在
・求核剤(Nu)は、脱離基(L)よりも強い塩基

22-4 芳香族求核置換反応：①付加-脱離機構 p1327
ClOHNO2例：

Na2CO3HOH

NO2+ NaCl100 °CNO2NO290％ClNH2NO2NO22× NH3+ NH4ClΔNO2NO285％

フェノール類やアニリン類が合成可能

22-4：イプソ置換の反応機構 p1328
重要：イプソ置換は付加-脱離機構
カルボン酸誘導体の置換反応(付加-脱離)に類似(19章­7)
段階1：付加(律速段階)

マイゼンハイマー錯体 (Meisenheimer complex)
Nu Cl ONCl
Nuδ+

Nu ClONO2NO2O

Nu Cl O
NNO2

オルト位、パラ位の場合
電子はNO2基上に非局在化

Nu ClNO2NNO2NO2O

Nu ClNO2ONO2ONO

共鳴安定化

22-4：イプソ置換の反応機構 p1328
重要：イプソ置換は付加-脱離機構
カルボン酸誘導体の置換反応(付加-脱離)に類似(19章­7)
段階1：付加Cl

注意：メタ位の場合
NO2基上に非局在化できないNuNu Cl

NO2 基による安定化なし

δ+NO2NO2置換反応は起こらない

段階2：脱離Nu Cl O
NNO2NuNO2O+NO2Cl

芳香環の再生

練習問題
次の反応の主生成物は何か、理由とともに答えよ。

O2N

Cl+ CH3ONaΔ?

CH3OHCl

22-4：イプソ置換の反応性の比較 p1328
FCl
Cl>

>

ANO2NO2NO2NO2NO2B

C

フッ化物は反応性が高い

反応性の増大・電子求引基が増えると、カルボアニオン中間体が安定化されるので、反応性が向上する(A vs B)
・ハロゲンの電気陰性度が大きくなるほど、反応性が向上する(B vs C)→SN1, SN2 反応とは異なるので注意

練習問題
o-ニトロハロベンゼンの求核置換反応にX

おいて、フルオロ体はクロロ体あるいはNO2ブロモ体よりも102〜103倍速く反応する。
反応速度
この理由を説明せよ。

R2NH

NR2NO2

X: F > Cl ≈ Br > I

参考：芳香族置換反応の置換基効果の比較
電子求引基：
・求核置換反応の反応性を向上
・求電子置換反応の反応性を低下(16章)

電子供与基：・求核置換反応の反応性を低下
・求電子置換反応の反応性を向上(16章)
芳香環が電子不足になるほど、求核剤に対する反応性は増大し、求電子剤に対する反応性は低下する

22-4 芳香族求核置換反応：②脱離-付加機構 p1331
電子求引基をもたないハロベンゼンはイプソ置換しない
しかし、極端な反応条件(高温、強塩基性求核剤)ではハロベンゼンの求核置換反応が起こる
ClOH

1) NaOH
H2O, 340 °C, 150 atm+2) H+, H2O・高温・強塩基の求核剤

NaCl

フェノール

22‑4フェノールの合Cl

NH2

ベンザインはなぜ非常にひずんでいるのだろうか．

アルキンは三重結合を形成している炭素がSp混成をしているために、通常直線状の構造をしていること1) KNH2, 液体 NH3を思い起こそう（上巻: 13‑2節参照).

ところがベンザインは環状構造をもって+ いるので・強塩基の求核剤
このため著しく反応性に富むのである
KCl 三重結合は無理に曲げられ，したがって,ベンザインはこの反応条件下では活性中間体として存在するのみで、

2) H+, H2O

アニリン

系内に存在するあらゆる求核剤によって攻撃されるたとえば，アミドイオンや溶媒のアンモニアさえ付加することができ生成物であるアニリンを与える(段階2)三重結合の両端は等価なので､付加反応はどちらの炭素上でも起こりうる．

こうして, 14Cで標識したクロロベンゼンから得られたアニリン中の標識の分布を説明することができる．

ベンザインは非常に反応性に富むので．単離して瓶のなかに保存することはできない

しかし．特別な条件下で分光学的に観測することはできるベンゾシク

ロブテンジオンを凍結したアルゴン(融点‑189℃)のなかで77K(‑196℃）において光照射すると， 2分子のCOが失われて22-4：脱離-付加の反応機構 p1332

赤外(IR)と紫外(UV)スペクトルからベンザインに帰属できる化学種が生成する

活性中間体であるベンザインの生成

重要：ベンザイン中間体を経由する付加-脱離機構
Cl

段階1：脱離OH

己の' ．：

ベンゾシクロブテン1 ，2−ジオン

ClH

ノル.77K(benzocycIobutene‑1,2‑dione)

ベンザインは通常はシクロアルキンとして書き表されるが[W122‑4(A)],そ+ Clの三重結合はIR伸縮振動を1846cm一'に示し.通常の二重結合(シクロヘキセン、1652cm')の値と三重結合(2−へキシン, 2054cm')の値の中間にある– HOH

この炭素についてのl3CNMR化学シフトの値(6=182.7ppm)も，純粋な三重結合

ベンザイン

pKa ~ 44の典型的な値とは異なり（上巻13‑3節参照),集積トリエン(上巻:14−5節参照）

脱プロトン化に強塩基が必要

不安定で単離できないあるp軌道の重なりが少ないので， この結合はかなり弱くなっている．の共鳴構造の寄与がかなり大きいことを示している〔図22‑4(B)].環平面内にベンザインの軌道図：
p軌道の重なりが少なく反応性に富む

段階2：付加A)

重なりが少ない○1 .42A‐↓A

図22‑4(B)F

歪んだ
三重結合

(A)ベンザインの軌道図芳香族の6刀電子が入っている軌道に対して垂直に二がんだ三重結合ができる後者における軌道の重なりは少ないので，ベンザインは非常にンの共鳴構造（○ベンザインの静電ポテンシャル図は，電子密度(赤色)が六員環平面

OHOH H OH

置 で高くなっていることを示している

OHO– –OH

注意：付加は両方の炭素上で起こる

1)工程終了後の化学種

22-4：脱離-付加の反応機構 p1332
ベンザイン経由の確証(p1331の14C標識体による証明も読むこと)Cl

NH21) NaNH2NH3 (liq.)

NH2+2) H3O+50 : 50

p-クロロトルエン
ClNH2ClHm-メチルアニリンとo-メチルアニリンの混合物

NH2– HNH2– Cl–
またはNH2NH2H NH2C4への– –NH2NH2NH2 H NH
2付加

C3への

NH2– –NH2付加

C4位と C3位への付加がどちらも起こりうる

練習問題

m-クロロトルエンを NH3 中で KNH2 と反応させたときの生成物をすべて示せ。

22-4 フェノールの合成：
アレーンジアゾニウム塩の加水分解反応 p1334
NNH2N
NaNO2, H3O+

復習

ジアゾ化：21章-100 °C
R

R

重要：アレーンジアゾニウム塩の加水分解
不安定中間体

NN

OH
H OH

Δ– N N
RRR

反応の駆動力：N2が優れた脱離基22-4：フェノールの一般的合成法 p1336
ニトロ化還元HNH2NO2
HNO3, H2SO4H2, Ni

ジアゾ化

NaNO2, HCl
H2O, 0 °C
N N ClOH
H2O, Δ

ヒドロキシ化

アニリン類は入手容易なため、実験室での一般的なフェノール合成法
重要：ニトロ化→還元→ジアゾ化→ヒドロキシ化の変換

22-4：フェノールの工業的合成法 p1338
1) クメン法

OH+O2, ROORFriedel-Crafts

空気酸化アルキル化

クメンOH

クメンヒドロペルオキシド

OHO

dil. H2SO4+分解2) ダウ(Dow)法：古い方法
Cl

Cl2
FeCl3

ONa

OH
H+, H2O

NaOH
高温, 高圧参考：パラジウム触媒を用いる合成法 p1337
1) フェノールの合成

X

KOH, Pd(0) 触媒

OH

PPh3100 °C
X = I, Br, ClX

X

酸化的付加

反応機構(簡略化)

OH
Pd(II) 還元的脱離Pd(II)

Pd(0)

OH

OH– X–– Pd(0)触媒再生2) アニリン誘導体の合成
X

RNH2, Pd(0) 触媒
PPh3Δ

X = I, Br, (Cl)NHR

22-5：フェノールのアルコールとしての化学的挙動 p1338

重要：フェノールのヒドロキシ基は、プロトン化、Williamsonエーテル合成、エステル化などアルコールと同様の反応を起こす
OHROH

アルコール
反応：9章

フェノール

フェノールとアルコールの性質・反応性の類似点と違いを理解する

22-5：プロトン化 p1339
フェノールの酸素は弱い塩基性（注意：フェノールはアルコールより塩基性が低い）
H
H

O

H

OH

MeOH + H

Me O+HH
pKa = –2.2

pKa = –6.7

エーテルの開裂 (9章-8も参照)
COOH

酸素の孤立電子対がベンゼン環に非局在化するので、プロトン化されにくい

COOH

COOH

HBr
O
結合B

CH3
結合A

ΔO
H

CH3 BrSN2アルキル基との結合が切断(結合A)
ベンゼン環との結合は切断されない(結合B)+ CH3BrOH22-5：Williamson エーテル合成 p1139
Willimasonエーテル合成でアルコキシベンゼンが合成できる
9章-6も参照OH

O

O
NaOH, H2O

Br+ClBr

SN2– NaBr, – HOH

求電子剤

Cl

Cl

優れた求核剤

63%

注意：
OBr

求電子剤

逆の組み合わせはダメ

ONa+ClCl

sp2 炭素上での求核置換反応は困難 (例外：イプソ置換とベンザイン)

22-5：エステル化 p1140
エステル化には活性化されたカルボン酸誘導体が必要
カルボン酸誘導体の相対的反応性(19章)
O
R

Cl＞

O
R

O
O＞

R

O
R

O
OR’≈

R

OH

＞

エステル

反応性高い

O
O+NaOH, H2O
Cl– NaBr, – HOH

MeMeO

O
O

も可R

NH2

反応性低い

O
OH

O

22-6：フェノールの求電子置換反応 p1342
重要：フェノールの芳香環は求電子置換反応を受けやすいオルトーパラ配向性（参考：16章）
フェノールの OH基 = 電子供与基→強い活性化基 (p974)
ニトロ化OH

OHOH
NO2

HNO3

希硝酸だけで反応する+CHCl3, 15 °C
26%

NO2 61%Friedel-Craftsアシル化OHOHOO

OH基の保護が必要(p984)+フェノール OMe
を保護O

AlCl3+ 副生成物

Cl+OMe

AlCl3
CS2O
Cl

H

O

OH
HBr– HCl
70%– MeBr
脱保護O

O22-6：フェノールの求電子置換反応 p1343
重要：フェノールの芳香環は求電子置換反応を受けやすい
オルトーパラ配向性（参考：16章）
フェノールの OH基 = 電子供与基→強い活性化基 (p974)
ハロゲン化

OH

OH+ 3 × Br Br

H2O, 20 °C

OH

Br

Br– 3 HBr

触媒不要Br
OH

100%

Br Br

OH+Br BrBr

CHCl3, 0 °C
– HBr

MeMe

対比：ベンゼンのハロゲン化(p925)
Br Br
反応しない

80%

FeBr3
Br Br– HBr

Br

触媒必要22-6：フェノールの求電子置換反応 p1346
重要：フェノールの芳香環は求電子置換反応を受けやすい
オルトーパラ配向性（参考：16章）
コルベ・シュミット

Kolbe-Schmitt 反応1) H+OH

OH
O+C

C

NaOH, H2O
加熱

OO

2)

OO

OO

O Na

サリチル酸OOH

アスピリンNaNaO

反応機構

O

, H+, ΔO

O

OH

OCCC

O

H

O

O

互変異性化

22‑6O Naフエノールの求電子置換反応｜､…

フェノールのヒドロキシメチル化

・例外的にオルト位で優先して反応するに?
，・Na+イオンの配位効果(反応剤を近づける効果)のためHOー￨噸一 患一品"京Ww｜趾鳳,、 心 鶚一画…" 中:O:

:O::OH：OH

合等

22-6：フェノールの求電子置換反応 p1345：OCH7HCHﾜOH●●

はじめに生成するアルドール生成物は不安定で，加熱によって脱水してキノメタン(quinomethane)とよばれる反応性に富む中間体を与える*…鶚巌車鶚中重要：フェノールの芳香環は求電子置換反応を受けやすい｜､…
オルトーパラ配向性（参考：16章）
ヒドロキシメチル化

22‑6フェノールのヒドロキシメチル化
CHzOH

CH2

￨噸一 患一品"京Ww｜に?

o−キノメタン， これは過剰のフェノキシp‑キノメタン

キノメタンはα β−不飽和カルボニル化合物なので．
HOー

フエノールの求電子置換反応

ドイオンとMichael付加を起こす(18‑11節参照). その結果生成するフェノールは再度ヒドロキシメチル化され， これらの過程が繰り返されうる最終的には，

趾鳳,、 心 鶚一画…" 中:O:
:O:
:OH
フェノール樹脂(phenolicresin､ベークライト）ともよばれる複雑なフェノール：OH

ホルムアルデヒドの共重合体(コポリマー)ができる． そのおもな用途は， 合板(45％)，絶縁材(14%), 成形材料(9%),繊維状および粒状木材(9%) ,積層プラスチック(8％)である．

合等：OCH7H

CHﾜOH●●

フェノール樹脂の合成

はじめに生成するアルドール生成物は不安定で，加熱によって脱水してキノメがﾃ職w"f'*"f*…鶚巌
車 鶚 中噸
""n‑‑ 中…"か等』J

フェノール樹脂の合成 タン(quinomethane)とよばれる反応性に富む中間体を与える(､H2＝O
アルドール付加

HOH

￨

CH,oH

￨

oH
CHzOH

oH

o−キノメタンCH2p‑キノメタン

キノメタンはα β−不飽和カルボニル化合物なので．

これは過剰のフェノキシドイオンとMichael付加を起こす(18‑11節参照). その結果生成するフェノール(FHzOH

H2C

言Q−は再度ヒドロキシメチル化され， これらの過程が繰り返されうる最終的には，フェノール樹脂(phenolicresin､ ベークライト）ともよばれる複雑なフェノールOHホルムアルデヒドの共重合体(コポリマー)ができる． そのおもな用途は， 合板

p1345 を見ておくこと(45％)，絶縁材(14%), 成形材料(9%),繊維状および粒状木材(9%) ,積層プラスチック(8％)である．

フェノール樹脂の合成〃l計0＞