造血幹細胞移植よもやま話
浜の町病院 血液内科
2020年版 患者さん用資料

文責：林 正康造血幹細胞移植概論～抗がん剤の限界～
白血病治療の基本概念は”Total Cell Kill”
抗がん剤の最大耐容量 (Maximum Tolerable Dose：MTD) を規定するのは骨髄抑制

反背律治癒を目指して大量の抗がん剤を投与したいだけど。。。

二

抗がん剤を大量投与すると正常な造血すら戻らなくなる

この矛盾を克服するには造血幹細胞移植
発想自体は極めて単純

造血幹細胞移植概論～造血幹細胞とは～全ての血球の元になる細胞のことを造血幹細胞と呼ぶ
造血幹細胞は抗がん剤の影響を受けにくく、治療で失われることはそうそうない
造血幹細胞さえ残っていれば抗がん剤でどれだけ血球が減少しても時間がたてば血球数は回復してくる

しかし、一部の血液疾患では治癒を期待して造血幹細胞まで全て殺してしまうほどの抗がん剤投与を行う必要がある

抗がん剤投与で失われた造血幹細胞を他人からもらう必要がある

造血幹細胞移植概論～何を補充する？～
どのような幹細胞源を用いて移植を行うか？

末梢血 骨髄 臍帯血自己○

△

例外的

同種○

○

○

一部の民間企業が行っているだけで血液疾患の治療のために使われるわけではない

公的な臍帯血バンクが運営・管理※自己のことをautologus、同種(同種族の略)のことをallogenicと言い、我々はよくオート、アロ、などと表現します。

手に入りやすさやHLA、あるいは細胞数、いろいろな条件を鑑みながらその都度どの幹細胞を使うか検討する

造血幹細胞移植概論～まとめ～
造血幹細胞移植は不足した造血幹細胞を補うために行われる幹細胞源は臍帯血、骨髄、末梢血幹細胞に分けられ、自己と同種の2種類がある

造血幹細胞移植 各論

自己末梢血幹細胞移植

以前は自家骨髄移植も行われていたが現在は自家移植は末梢血幹細胞がほとんど・主に悪性リンパ腫や多発性骨髄腫の患者さんで行う・目的は「造血幹細胞の補充」
２．成分献血と同じ要領でその細胞を採取し、凍結保存しておく

３．超大量化学療法 (骨髄抑制が回復せず致死量となるレベル) を行いそのレスキューとしてあらかじめ採取しておいた幹細胞を移植する適応疾患・・・
悪性リンパ腫１．化学療法後、白血球が減少している時期にG-CSF (顆粒球コロニー刺激因子) を投与すると末梢血中に造血幹細胞が出現する

APL第二寛解期
多発性骨髄腫など

同種移植～基本と原理～
day0
生
着

白血球数

移植前処置

患者さんの血球&微少残存病変移植した造血幹細胞が患者さんの骨髄内に根付き、正常造血が再開された状態のこと

ドナーさん由来の血球

Total Cell Kill
-701421

移植後日数phase1phase2phase3「3つのヤマ」を乗り越えることが移植を成功させるために重要同種移植～基本と原理～

phase1：前処置

・移植前処置を行って残存している病変を排除するとともに骨髄をすっからかんにする時期
・前処置には様々な種類があり、患者さんの全身状態や原疾患などによって異なる前処置を使い分ける

移植前処置の目的

１．残存病変排除 (原疾患の治療)
２．免疫抑制 (拒絶防止)
３．骨髄抑制 (ドナー細胞の居場所作り)

同種移植～基本と原理～

phase1：前処置

移植前処置で使用される抗がん剤と放射線の組み合わせ方は様々なものがある
フル移植

免疫抑制

前処置の使い分け
ミニ移植 (RIST)

骨髄抑制 (≒抗腫瘍効果) を狙うか免疫抑制 (≒拒絶予防) を狙うかで前処置の選択肢は様々
骨髄抑制

Haematologica, 2015

同種移植～基本と原理～
前処置の使い分け

骨髄破壊的前処置
抗腫瘍効果、免疫抑制ともに強い。

免疫抑制

しかしその分副作用も強く出現するため、若年者、初回移植でしか行わない。

骨髄抑制

同種移植～基本と原理～

一方で、GVL効果 (後述) が知られるようになり、GVHDの適切なコントロールが行えるようになってきた昨今、同種移植を行うために完全に骨髄を破壊しなくてもいいのではないか？という考え方がされるようになってきた。

免疫抑制

前処置の使い分け

骨髄非破壊的前処置

骨髄非破壊的前処置/移植前処置の強度を弱めても十分に移植を行うことが可能。
高齢者や全身状態がやや悪くても比較的安全に移植をおこなうことができるようになった。

骨髄抑制

患者さんの体力や疾患の状態によって前処置を使い分ける

同種移植～基本と原理～ phase2：生着まで
・移植前処置によって白血球は生着まで0・さらにこの間、移植前処置の副作用

前処置の副作用が様々な形で出現する時期
・骨髄抑制・・・日和見感染症のリスク大

口内炎

下痢

特に口内炎は疼痛コントロールをするために麻薬まで必要になることがある(主に細菌)
感染症

・口内炎、下痢・・・抗がん剤によって粘膜が傷害される
・その他前処置関連毒性として
VOD (肝臓の微小血管障害)
TMA (微小血管障害。主に腎不全)
心筋炎 (エンドキサンを用いる前処置で注意)などがある

移植を受けた患者さんにとって一番きつい時期

同種移植～基本と原理～

phase3：生着後

GVHD
CMV
感染症

GVHDをどうコントロールしていくかが同種移植では一番大事

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～GVHD：Graft Versus Host Disease
移植片(ドナーのこと)

対宿主病(患者のこと)造血幹細胞移植後はドナーさんの白血球が患者さんの体内で増殖する

ドナー白血球からすれば患者さんは異物

ドナー白血球は異物 (患者さんの体) に対して免疫応答を開始する

GVHDの発症

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～HLA

HLA：Human Leukocyte Antigen (ヒト白血球抗原)
・すべての細胞が表面にHLAを有しており、白血球はHLAを認識して攻撃対象を決定する

・異なるHLAを有する細胞に対して白血球は激しく攻撃を開始する

安全に移植を行うためにはドナーと患者でHLAを合わせる必要がある

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～HLA兄弟間の場合日本造血細胞移植学会HPより抜粋

・HLAは両親から半分ずつ引き継がれる・つまり、両親からは4通りのHLAの組み合わせの子供が生まれる・すなわち、兄弟間では1/4の確率でHLAが合致する

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～GVHDHLAを合致させなければGVHD発症のリスクは高くなる。

GVHD累積発症率

HLA完全一致

この事実から、ドナーと患者さんのHLAはHLA1座不一致
HLA2座不一致

血縁間では1座不一致まで
バンク (骨髄/末梢血幹細胞) では基本完全一致を許容する、とされている。
※臍帯血は2座不一致まで許容する

移植後経過年数
M. T. Rubio et al, Hematol & Oncol, 2016より改変

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～GVHD

GVHD：Graft Versus Host Disease (移植片対宿主病) の症状
ドナーのリンパ球が患者さんの体を異物と認識して攻撃するために起きる症状

１．急性GVHD (acuteGVHD：aGVHD)
a. 皮疹
b. ビリルビン上昇 (肝障害)
c. 下痢 (腸管粘膜障害)
皮疹の範囲、ビリルビンの値、下痢の量によってGradeがⅠ～Ⅳまで分けられる

治療は主にステロイド (メチルプレドニゾロン：1～2 mg/kg)抗胸腺グロブリン
テムセルが用いられる。

これらの症状は移植後day30くらいから (生着後、十分に白血球が増加してきてから) 生じることが多い

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～GVHD

GVHD：Graft Versus Host Disease (移植片対宿主病) の症状
ドナーのリンパ球が患者さんの体を異物と認識して攻撃するために起きる症状

２．慢性GVHD (chronic GVHD：cGVHD) day100以降 (外来で経過観察するようになってから) 出てくることが多い
標的臓器

診断的徴候

特徴的徴候

⽪膚多型⽪膚萎縮扁平苔癬様⽪疹
強⽪症様変化

⾊素脱失
鱗屑を伴う丘疹性病変

⽖-

⽖形成異常 (萎縮、変形)
⽖床剥離

頭⽪、体⽑-脱⽑、鱗屑

⼝腔扁平苔癬様変化⼝腔乾燥、粘膜萎縮

眼球-ドライアイ、疼痛
⾓膜障害
結膜障害

⽣殖器

扁平苔癬様変化膣瘢痕、陰核/陰唇癒着
尿道瘢痕化、包茎びらん、潰瘍

消化器

⾷道ウェブ-肺閉塞性細気管⽀炎

CTなどの検査所⾒筋、関節筋膜炎
関節拘縮-

急性も慢性も、一旦発症すると治療に難渋することが多い

予防が大事

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～ 予防
代表的なGVHD予防策
１．カルシニューリンインヒビター
カルシニューリンはTリンパ球が免疫応答を開始するために必要なタンパク質。
血縁間移植の時はシクロスポリン、非血縁間移植の時はタクロリムスを用いる。
移植前から開始、移植後半年程度で明らかなGVHD発症がなければ終了する。

２．メソトレキセート
リンパ球を抑制する葉酸拮抗薬。元々抗がん剤。これを移植後早期に用いることでドナーリンパ球の活性化を抑えGVHDを予防する。

３．MMF (ミコフェノール酸モフェチル)
DNAの構成要素あるプリン塩基の代謝を阻害することで免疫抑制作用を有する。
臍帯血移植や、Haplo移植 (後述) で用いられることが多い。

GVL

同種移植～HLAとGVHDとGVLと～再発率

GVHDをなんとか抑えて移植を成功させたいその裏で。。。

移植後経過年数M. Kato et al., BMT, 2019より改変

GVHDは、あまりに強いものが生じると死亡を増加させてしまうが、GVHDが生じた方が再発率を低下させることが分かってきた

Graft Versus Leukemia/Lymphoma効果

同種移植～移植後再発について～
０．免役抑制剤中止
何をおいてもまずは行う。GVHDがあっても、よほどのことがないかぎり。
つまりGVLを期待する。

１．DLI (Donor Lymphocyte Infusion：ドナーリンパ球輸注)
これもGVLを期待して行う。
CMLなどではDLIで寛解に入ることが期待される。

２．救援化学療法
移植すら生き残ってきたがん細胞に対する化学療法。

３．再移植治癒が期待できる。が、合併症などのリスクが高い

移植後再発はリスクが高かったりエビデンスが乏しい治療が多いけれども、何もできないわけではありません。

同種移植～まとめ～• 同種移植では自家移植では生じ得ない合併症が生じる• その代表がGVHD (Graft Versus Host Disease)• GVHDとは別にGVL (Graft Versus Leukemia/Lymphoma) が存在する• 同種移植は大量化学療法としての側面だけではなく、免疫治療としての側面も持つ• 免疫療法としての側面を期待しているのがRIST (骨髄非破壊的移植) であり、高齢者や全身状態が万全でない人にも移植を行えるようになったよもやま話造血幹細胞移植事始め～世界の流れ編～• 1940年代 マウス実験
原爆開発の際に、放射線が生物に与える影響を調べるために様々な実験が行われた。
その一環として放射線照射で失われた造血幹細胞を健康なマウスから補充する、という実験が行われており、造血幹細胞移植という概念の出現とされている。

• 1950年代 E. D. Thomasによるヒト-ヒト間骨髄移植の実践
難治性の白血病患者に全身放射線照射を行い、骨髄移植をヒトで初めて施行→後述するHLAの概念やGVHDの知見がなく、結果は惨憺たるものであった。。。

• 1960年代 HLAの発見• 1970年代 有効なGVHD予防法の開発

E. Donnall Thomas (1920–2012)
骨髄移植法開発の業績で1990年にノーベル医学生理学賞受賞

HLA (後述) の存在やGVHD (後述) の対処法が分かってきたことで移植成績は飛躍的に改善• 1980年代 ドナー確保手段の拡充 当初、兄弟姉妹のみであったドナーが、臍帯血やバンクドナーの体制が確立された• 1990年代 RIST (後述) の確立、造血幹細胞移植適応疾患の拡大• 2000年代～現代 HLA不適合でも移植が可能な時代へ造血幹細胞移植事始め～日本の流れ編～• 1960年代 末期造血器腫瘍患者さんへの骨髄移植
名古屋大学などで開始。
当時はやはりHLAの概念が未だなく、移植成績はけして良いと言えるものではなかった• 1970年代 HLA適合者同士での骨髄移植
前九州大学第一内科教授原田実根先生 (金沢大、当時) や名古屋大などが日本国内における基本的な移植技術を確立。

• 1980年代 新規移植技術が日本から発信されるように末梢血幹細胞移植法の確立 (原田ら、九大) やタクロリムスの骨髄移植への応用 (平岡ら、大阪成人病センター)、
移植におけるHLA適合の重要性 (笹月ら、九大) など、現代においても極めて重要な知見、技術が発信されている。

(リボンの会HPより拝借)
衛藤 徹也 (1963～)
浜の町病院血液内科部長
福岡、九州で血液疾患治療を牽引する第一人者• 1990年代 バンクの設立

1991年に骨髄バンク、1999年に臍帯血バンクが設立され、2020年3月末までに、骨髄バンクからは24000件以上 (含末梢血幹細胞)、臍帯血バンクからは18000件以上の移植が実施されている• 2000年代～現代 より安全、かつ治療効果の高い移植方法の確立へ向けて数多の臨床試験が進行中

よもやま話～HLA半合致造血幹細胞移植
HLAが半分しか合ってなくても移植できる！？

基本的にHLAは完全一致か1座不一致まで。

兄弟なら1/2、親子なら確実にHLAは半分合致する。
もしHLA半合致移植 (ハプロ移植) が可能ならドナー選択の幅が大幅に広がる

HLA不一致移植が研究されるようになってきたよもやま話～HLA半合致造血幹細胞移植
GVHDの原因は造血幹細胞移植の際に一緒に入ってしまうTリンパ球である前処置(ここは従来通り。
いろいろなレジメンで行う。)

移植直後に再度抗がん剤を投与することで患者さんの体に反応したドナーのリンパ球を排除してしまおうという考え方(Cy：エンドキサン、抗がん剤)

Post Transplant CY：PTCYよもやま話～HLA半合致造血幹細胞移植
移植直後に抗がん剤投与したらせっかく移植した造血幹細胞が死ぬのでは？？
移植

リンパ球活性化

T細胞増殖

抗がん剤投与Seminars in Oncology, 2012
ポイント：
抗がん剤は細胞分裂していない細胞にはそもそも効果がない

移植すると造血幹細胞より先にドナーさんのリンパ球が反応、増殖する

移植したばかりの幹細胞はまだ細胞分裂していないので抗がん剤が効かない

移植直後の抗がん剤投与で幹細胞は殺さずにGVHDを引き起こす細胞だけを排除できる

無病生存率

PTCY

移植後月数

S.R. Solomon et al., BBMT, 2015

従来の移植PTCY

移植後日数

中等度~重症cGVHD累積発症率

従来の移植治療介入の必要な
aGVHD累積発症率

よもやま話～HLA半合致造血幹細胞移植

従来の移植

PTCY

移植後月数

PTCY-ハプロは生存率を下げずに重症GVHDの発症率を下げる

よもやま話～PTCY移植の適応拡大
HLA一致移植でもPTCY法を用いて移植をすればさらにいいことあるんじゃないか
全生存率

無病生存率

aGVHD II-IV

aGVHD III-IV

cGVHD

中等度-重症 cGVHD

PTCY
従来の移植
非再発死亡率

再発率

Blood advances, 2019

HLA一致移植でもPTCY法を用いることで生存率を変えずにGVHDを減らす。
非再発死亡率はむしろ低下。→より安全な移植

現在日本でも臨床試験中

よもやま話～今後への期待・治療で足りなくなった細胞は人から貰えばいい、という単純な発想で始まった→最初はとにかく強い化学療法を行うための手段であった・GVL効果が知られるようになり、移植前処置の強度を弱めても十分有効な移植が行えるということが分かってきた→同種移植の目的にGVLを維持する、ということが含まれるようになってきた→高齢者や全身状態が万全でない人にも移植できるようになった・GVHDをいかに巧くコントロールしてGVLを引き出すか、現在も研究が続けられている・一方で、より安全かつ治療効果の高い移植方法の研究が目下盛んであり、様々な移植法やGVHD予防法の改善など、日進月歩の世界である。