数理解析研究所講究録 1420 巻 2005 年 18-27

18

HIV-1 ( V3 loop) とエントロピ–
多田

関田英太郎

秀樹

Hldeki TADA

Eitarou SEKITA法政大学大学院工学研究科システ\Lambda 工学専攻
日本獣医畜産大学

loop is a region the envelope protein of HIV-I whose
Abstract The
polypeptide(amino acid sequence) extremely tends to change.Certain amino
loop do not have only independent mutations but cov-acid pairs in theariant mutations.We apply information theory for an analysis of theloop.
in order to draw a certain law of change of polypeptide of the$\mathrm{V}3$$ix1$$\mathrm{V}3$$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$$\mathrm{V}3$Key

1$\mathrm{W}0_{\sim}^{r}\mathrm{d}\mathrm{s}$:Mutation flow$\mathrm{V}3\mathrm{l}\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p},\mathrm{M}\mathrm{u}\mathrm{t}\mathrm{u}\mathrm{a}\mathrm{l}\mathrm{I}\mathrm{n}\mathrm{f}\mathrm{o}\mathrm{r}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{t}\mathrm{i}\mathrm{o}\mathrm{n},\mathrm{S}\mathrm{p}\mathrm{e}\mathrm{c}i\mathrm{f}\mathrm{i}\mathrm{c}\mathrm{I}\mathrm{n}\mathrm{f}\mathrm{o}\mathrm{r}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{t}i\mathrm{o}\mathrm{n},\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}\mathrm{a}\mathrm{r}\mathrm{i}\mathrm{a}\mathrm{n}\mathrm{t}$はじめに

現在、世界的に猛威を振るっているウィルスの一つに HIV ウィルスがある。 HIV-I の起
源は、 {?}e 類を “宿主とするサル\hslash ffi 不全ウィルス (Siman immunodeficiency virus,SIV)の人への伝播によるという有力な証拠が集まりつつある。 WHO の報告では、 2002 年 12
月現時点での世界の HIV 感染者総数は 4200 万人、年間新規感染者数は約 500 万入と報告されている。世界の総人口 (約 62 億) の約 150 人に一人が感染しており、 1 日当り 13700
人、実に 6 秒当り 1 人の新たな感染者が発生している計算となる。 アフリカのいくつかの国々では AIDS の流行により平均寿命が 60 歳から 40 歳にまで減少し、 深刻な社会問題となっている。 HIV 感染予防の究極の方法はワクチンの開発である。 しかしながら、 HIV
ウィルスが抗原構造の多様性と著しい変異性を持つこと、 HIV が免疫応答の中枢にあるヘ
ルパー 細胞そのものを破壊してしまうこと、 さらにはワクチン開発のための優れた動物$\mathrm{B}$$\mathrm{T}$

モデルが無いなどのさまざまな理由からワクチンの実用化の目処は未だ立たないのが現状である。
今回の実験では、 HIV-I ウィルスのアミノ酸配列の中の特に V31oop という箇所を実験の対象として、 アミノ酸配列解析を行う。
は HIV-I のアミノ酸配列の中でも特に$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$劇的な変異性を持つ箇所として知られ、 このことが HIV に有効なワクチン等の開発の妨げになるとも考えられる。 アミノ酸の変異を考えた時、 ループ内のアミノ酸では、幾つかのアミノ酸どうしが何らかの連携を図って変化 (共変) している可能性も伺える。 そこで、情報理論の考えを用い、 多変数相互情報量を共変値としてとらえる事で、 V31oop 内のアミノ酸の相互依存性を探り、 アミノ三間に存在する可能性のあるアミノ酸ネットワークを描くことを目的とした。

19
2
2.1

基本事項
タンパク質

多くの生物の遺伝情報は、 4 種類の塩基 (アデニン、 チミン、 シトシン、 グアニン) からなる DNA という形で蓄えられている。 DNA は、 転写をおこし RNA となり、 これが翻訳されることによって必要なタンパク質が合成されている。 しかし、今回取り扱う HIV ウィ
ルスは、 生物界で唯一逆転酵素をもつレトロウイルスと呼ばれるものに属し、 遺伝情報はRNA の形で蓄えられている。 タンパク質は、 一本の鎖状につながった 20 種類のアミノ酸が複雑な立体構造を成して形成されていて、 タンパク質ごとに構成アミノ酸の種類・数.
結合順は異なり、 それによって様々な機能をもつ分子となっている。 この構造及び機能を解析することはポストゲノムと呼ばれ、 多くの研究機関が取り組んでいる問題でもある。
以下に 20 種類のアミノ酸とそのアミノ酸コードを示す。
表 1 アミノ酸コード表
$A$

$N$
$C$

$E$

$H$
$L$

$M$
$P$

$T$
$Y$

2.2

HIV ウィルスとAlanineAsparagine
Cysteine
Glutarnicacid
Histidine
Leucine
Methionine
ProlineThreonine
Tyrosine

$R$

$D$
$Q$

$G$

I
$K$
$F$
$S$

$W$
$V$

Arginine
Asparticacid
Glrtamine
GlycineIsoleucine
LysinePhenylalanine
SerineTryptophan
Valine$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$約 9500 塩基からなる RNA 型エンベロープウィルスである。逆転
HIV は直径
酵素などを含むキャブシドと、 それを取り囲むエンベロープにより構成されている。 ウィ
ルス粒子の外側を構成するエンベロープには、 糖タンパク質印 120 と糖タンパク質領域は非常に変化の富んだ領域 (様々な配列が現れる) であり、があり、 gp120 内の機能上・免疫学上の両面において重要とされている。
$11\mathrm{O}\mathrm{n}\mathrm{m}_{\text{、}}$$\mathrm{g}\mathrm{p}41$$\mathrm{V}31\mathrm{o}o\mathrm{p}$図 IHIV20
領域は、 両末端をシステイン (C) でジスルフィド結合をしたループ構造をしての一いて、 抗体や 細胞を申和する効力のある抗原エピトープである。 図 2 は例の抽象的なモデル図である。 アルファベットはそれぞれアミノ酸コードに対応し、 それらの右下に添えてある数字 (i) は解析を行う上での便宜上の位置 (site) を表している。 まの先端にあたるアミノ酸配列が GPGQ であればアフリカ分離株、 GPGR でた、
あれば欧米分離株と呼ばれる (注 : 異なる配列モデルの場合、 アミノ酸の配列は異なる)。
$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$$\mathrm{T}$$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$$\mathrm{V}31o\mathrm{o}\mathrm{p}$$4t_{\backslash }.\cdot..\cdot$$\mathrm{f}\mathrm{l}_{u}$$i,^{\grave{k}}\sim$

沖

.

鉢

$\ovalbox{\tt\small REJECT}_{\ovalbox{\tt\small REJECT}}$

東,.,

.

$r_{4\rho}$$\Psi_{u\backslash }$$1_{\mathrm{t}\mathrm{t}}$.

$\tau_{,\backslash },..\cdot.$.

$\prime t_{\backslash \backslash }^{}.\cdot..\cdot.$$\mathrm{v}_{\mathrm{S}}$.

輪$*_{l\cdot.\backslash }^{\mathrm{e}\cdot\prime}..$

沖.

残

.

$1_{\dot{\mathrm{h}}}\mathfrak{l}_{\backslash }.\cdot..\cdot.$$\mathrm{V}_{l}$嶋.

$\mathrm{f}\mathit{1}_{\{}$

織$mathrm{t}_{i}$偏$2_{4}$

凡鑑$\theta_{\theta}$

気

図2

.

’..}’..

憶$\mathit{1}\mathrm{I}.\cdot.\cdot$

仮$\wedge lj\cdot\grave{*}\iota\not\subset$$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$のモデル図

図 2 の各位置 (i) における、 20 種のアミノ酸が現れる確率 (生起確率) を、 データベース(National Center for Biotechnology Information(NCBI)[7]) に実在する約 17000 例の V3ループの配列から求め、各位置における生起確率を用いるて、 アミノ酸の変化量をエント
ロピーの概念を用いて定量的に表現する。
また本論文では、 異なる位置にあるアミノ酸が、 なんらかの関連をもって同時に変化することを共変と呼ぶことにし、 多変数相互情報量を用いることで、 V31oop 内に存在するであろう共変グループの特定を目的とする。

2.3

アライメント (耐\’ignment)

アライメントとは、配列の類似する部分、 または同一となる部分を縦に揃えて並べ合わせる操作のことを言い、 アミノ酸 (塩基) 配列の類似性解析の基本的なものの一つである。
二本のアミノ酸配列 HEAGAWGHEE と PAWHEAE のアライソメントを行うと以下のようになる。

$\mathrm{H}\mathrm{E}$$\mathrm{P}$A

A$\mathrm{G}$A$\mathrm{W}\mathrm{H}\mathrm{E}$$\mathrm{W}\mathrm{G}\mathrm{H}\mathrm{E}\mathrm{E}$A$\mathrm{E}$$\Downarrow$$\mathrm{H}\mathrm{E}$

$-$

-

A
$\mathrm{P}$A-A$\mathrm{G}$$\mathrm{W}\mathrm{G}\mathrm{H}\mathrm{E}$$\mathrm{W}$-$\mathrm{H}\mathrm{E}$-A$\mathrm{E}$$\mathrm{E}$

図 3 アライメント

同じアミノ酸や性質の似たアミノ酸が縦に、 同じカラム位置になるように、 ところどころ
ハイフン (-) が挿入されている。生化学的には gap(ギャップ) は遺伝子の欠損等によりア

21
ミノ酸が出現していないことを意味する。縦方向に揃った代表的文字で構成される配列をコンセンサス配列 (consensus sequence) と呼び、 この中に見られるパターンがアライメン

トされた配列群を特徴付けるものと判断できるとき、 このパターンをモチーフ (motif) と呼ぶ。 また、 gaP の入り方の少ない領域を保存部位 (conserva もsite) と言い、 保存性の$\mathrm{i}\mathrm{v}\mathrm{e}$高い部位は配列の中でもタンパク質の構造や機能の実現の上で重要な部分であると推測できる。 重要な配列部分は進化の過程の中で保存されているため、 生き残っている生物の同種のタンパク質をアライメントで調べると保存部位を発見できる。
アライメントの内、 対象となる配列が 2 本のものをペアワイズアライメント (pairwisealignment) と呼び、 基本的には配列と配列の類似性を求めることに使われる。 また、 3 本
以上の配列を扱う場合はマルチプルアライメント (multiple alignment) と呼んで区別され、ペアワイズアライメントよりも効果的に配列の共通性を見出せる。

24

エントロピーと多変数相互情報量

V31oop のそれぞれの位置では様々なアミノ酸が現れる場合もあれば、 逆にほぼ決まったアミノ酸が現れる場合もある。 そこで V31oop の位置 $i(1\leqq i\leqq 33)$ に現れるアミノ酸で表す。 ここで、 は 20 種類のアミノ酸コードに対応するアルファベット 1 文字がを表記される。 あるアミノ酸の生起確率を $P(A^{i})$ として、 位置 においてどの程度アミノ酸$A$$A^{i}$$\mathrm{i}$が変化するか (不確実度) を一般にエントロピー$H$(の一 $\sum_{A^{i}}P(A^{i})\log P(A^{i})$は非負である。 また、 現れるアミノ酸が多様であるほど高いが現れる生起確率を $P(A^{i}, A^{j})(i\neq-j)$ とす, 位置 に値を示す。 ここで、位置 にで表す。エントロピー$\mathrm{H}(\dot{\mathrm{x}})$$i$$A^{i}$$j$$A^{j}$ると$H(i,J \acute{)}=-\sum P(A^{i}, A^{j})\log P(A^{i}, A^{j})$を結合エントロピーと呼ぶ。
アミノ酸が現れる位置 と をペアとして捉えることで、 両位置間の共変性をあらわす
$i$

$j$

事ができる。 その際、 共変性の尺度として相互情報量を用いることができる。相互情報量
は M(i, のは非負である。

$M(i,j)=H(i)-H(i|j)$$=H(j)-H(j|i)$$=H(i)+H(j)-H(i,j)$ .
ただし、 $H(i|j)$ は条件付エントロピーとする。
$H(i|j)=- \sum P(A^{i})P(A^{i}|A^{j})\log P(A^{i}|A^{j})$.

ここで、 2 位置 $i,j$ におけるアミノ酸が完全な共変動をするとき、 $M(i,j)$は最大値となる。最小値 0 になるときは、 位置幻が完全に独立な変化をするか、 変化がないときに達する。つまり、 アミノ酸ペアの多様性が大きければ M(i, のの値は大きくなる。

3

多位置間相互情 ffl 量
本論文での目的は、相互情報量を用いた 2 位高間における二二の数値化 [1] を拡張し、多変数相互情報量を用いることで共変グループの特定することである。 多位置間におけ22
るの多変数相互情報量は負の値も取り得る。負の相互情報量とは情報理論の観点からすると、 異なるいくつかの情報源から得られる情報により、情報を得た側のエントロピーが増大したときにおこりうる。 これを共変という観点から見ると、 負の相互情報量が現れる位置問では共変を阻害するように働く位置が含まれていることを意味する。 仮に位置$(1 \leq j\leq m-1)$ の任意の位置聞での多位置間相互情報量が全て正の値をとるとき、 位置
位置間での多変数相互情報量ではじめて負の値をとったとすると、 この位$m$ を加えた$\mathrm{m}$置$\mathrm{m}$は共変のグループに含まれていないと考えることができる。

多位置間 $(1 \leq j\leq n)$ の多変数相互情報量は、 $(1 \leq j\leq n-1)$ 位置間の相互情報量と条件付き相互情報量を用いて以下の様に表される。
$M(i_{1}, \cdots, \mathrm{i}_{n})=M(i_{1}, \cdots , i_{n-1})-M(i_{1}, \cdots, i_{Tl}-1|i_{n}).$$\cdots(1)$の現われが現われたとき位置 $ij(1\leq j\leq n)$ にアミノ酸にアミノ酸
位置$P(A^{(1)},\cdots,A^{(n-1)}|A^{(n)})$と記すとき、 条件つきエントロピーはる条件付確率を$A^{(j)}$$A^{(n)}$$i_{n}$$H(i_{1}, i_{2}, \cdots, i_{n-1}|i_{n})$$de=^{f}- \sum_{A(j)}P(A^{(n)})P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n-1\}}|A^{(n)})\log P(A^{(1)},A^{(2)}, \cdots, A^{(n-1)}|A^{(n)})$右辺の和は $1\leq j\leq n$ について各々 20 種類のアミノ酸
を渡る。
$ij$
$1\leq j\leq n-1$ について位置が現われる結合事象の生じる確率はにアミノ酸$A^{(j)}$$A^{(j)}$$P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n)})=P(A^{(n)})\cdot P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n-1)}|A^{(n)})$$\cdots(2)$であり、 結合エントロピーは$H(i_{1}, i_{2}, \cdots, i_{n})=-\sum_{A^{(j)}}dejP(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots ?

A^{\{n\rangle})\log P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n\}})$と一般に表される。

Prop. $H$ ( , i2,(proof)(2) より$i_{1}$$\cdots,$$i_{n-1}|i_{n}$) $=H(i_{1}, i2, \cdots , i_{n})-H(i_{n})$$H(i_{1}, i_{2}, \cdots, i_{n})=-\sum_{A^{(\mathrm{j})}}P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n)})\log P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n)})$$=- \sum_{A^{(j)}}P(A^{(n)})P(A^{(1)}, A^{(2\rangle}, \cdots, A^{(n-1)}|A^{(n)})$$\{\log P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n-1)}|A^{(n)})+\log P(A^{(n\}})\}$$=- \sum_{A^{(j)}}P(A^{(n)})P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n-1)}|A^{(n)})$$\log P(A^{(1)}, A^{(2)}, \cdots, A^{(n-1)}|A^{(n)})$-$=H$ ($\sum_{A^{(n)}}P(A^{(n)})\log P(A^{(n)})\{\sum_{A^{(1\rangle}}\cdots\sum_{A^{(n-1)}}P(A^{(1)}, \cdots, A^{(n-1)})\}$$i_{1},$ $i_{2},$$\cdots$, i ユー$l|i_{n}$) $+H(i_{n})$ .

$\blacksquare$.

23$n=2$ のときの相互情報量
$M$

(il,

$i2$

) $=H(i_{1})-H(i_{1}|i_{2})$$=- \sum_{A(1)}P(A^{(1)})\log P(A^{(1)})+\sum_{A(1),A(2)}P(A^{(2\rangle})P(A^{(1)}|A^{(2)})\log P(A^{(1)}|A^{(2)})$

. ..

$(3)$

は良く知られたものである。われわれはこの関係式を一般化して、 $n\geq 3$ に対しても相互情報量及び条件付相互情報量を考える;$n=3$ のとき$M$

( , i2,$i_{1}$$i_{3}$) $=M(i_{1}, i_{2})-M(i_{1}, \mathrm{i}_{2}|i_{3})$ .

右辺の $M(i_{1,2}i|i_{3})$ は条件付相互情報量であって$M(i_{1}, i_{2}|i_{3})=- \sum_{A(1),A(3)}defP(A^{(3)})P(A^{(1)}|A^{(3)})\log P(A^{(1)}|A^{(3)})$$+ \sum_{AA^{(1)},,(2),A^{(3)}}P(A^{(3)})P(A^{(2)}|A^{(3)})P(A^{(1)}|A^{(2\}}|A^{(3)})1o\mathrm{g}P(A^{\{1)}|A^{(2)}|A^{(3)})$.

これは (3) を条件付確率で置き換えることにより定義される。

,$P(A^{(1)}|A^{(2)}| \cdots|A^{(n\}})=\frac{P(A^{(1)},A^{(2)}.\cdots,A^{(n)})}{P(A^{(2)})\cdot\cdot P(A^{(n)})}$

より$M(i_{1}, i_{2}|i_{3})=- \sum P(A^{(1)}, A^{(3)})\log\frac{P(A^{(1)},A^{(3)})}{P(A^{(3)})}$$+ \sum P(A^{(2)}, A^{(3)})\frac{P(A^{\{1)},A^{(2)},A^{(3)})}{P(A^{(2)})P(A^{(3)})}\log\frac{P(A^{(1\rangle},A^{(2)},A^{(3)})}{P(A(2),A(3))}$$=- \sum_{A(1),A(3\}}P(A^{(1\rangle}, A^{(3)})\log P(A^{(1)}, A^{(3)})+\sum_{A(3)}P(A^{(3)})\log P(A^{(3)})\sum_{A(1)}P(A^{(1)}|A^{(3)})$$+, \sum_{A^{(2)A^{(3)}}A^{(1)}},P(A^{(1)}, A^{(2)}, A^{(3)})\log P(A^{\langle 1)}, A^{(2)}, A^{(3)})$-$\sum$$P\{A^{(2)},$ $A^{(3)}) \log P(A^{\{2)}, A^{(3\}})\sum P(A^{(1)}|(A^{2}, A^{\zeta 3)}))$$A^{(1)}$$A\mathrm{t}^{2}),A^{(3)}$$|$

ここで $\sum_{A^{(1)}}P(A^{(1)}|A^{(3\}})=\sum_{A^{(1)}}P(A^{(1)}|(A^{2}, A^{(3)}))=1$ だから$M(i_{1},i_{2}|i_{3})=H(i_{1},i_{3})-H(i_{3})-H(i_{1}, i_{2}, i_{3})+H(i_{2}, i_{3})$が得られる。

Prop.

$M(i_{1}, i_{2}, i_{3})= \sum_{j=1}^{3}H(i_{j})-$ $\sum_{\dot{\Delta},1<<k\leq 3}H(i_{j}, i_{k})+H(i_{1}, i_{2}, i_{3})$.

(proof) $M(i_{1}, i_{2}, i_{3})=M(i_{1}, i_{2})-M(i_{1},i_{2}|i_{3})l^{\sim}(-$$M(i_{1}, i_{2})=H(i_{1})+H(i_{2})-H(i_{1}, \mathrm{i}_{2})$,$M(i_{1},i_{2}[i_{3})=H(i_{1}, i_{3})-H(i_{3})-H(\mathrm{i}_{1},i_{2}, i_{3})+H(i_{2}, i_{3})$を代入すればよい。

$\blacksquare$.

24
は $M(i_{1}, \cdots, i_{n-1})$ と条件付確率を考えた $M(i_{1}, \cdots, i_{n-1}|i_{n})$ よ同様に、り求められ、 多変数相互情報は結合エントロピーを用いて一般に以下の様に表される。
$M(i_{1}, \mathrm{i}_{2}, \cdots, i_{n})$$M(\mathrm{i}_{1}, \cdot .

.

, i_{n})$$= \sum_{j1=1}^{n}H(i_{j1})-\sum_{11<\Delta<j2\leq n}H(i_{j1}, i_{j2})+\sum_{1\leq j1<j2<j3\leq n}H(\mathrm{i}_{j1}.i_{j2}, i_{j3})-\cdot$.

. . . $+(-1)^{n-2} \sum_{1\leq j1<j2<\cdots<j(n-1\rangle\leq n}H(i_{j1}, i_{j2}, \cdots, i_{j(n-1)})+(-1)^{n-1}H(i_{1}, i_{2}, \cdots, i_{n})$.
(証明略)

4

共変指数

各位置でのエントロピーをふまえた上で位置間の相互エントロピーを考えた時、、 エン
トロピーの低い位置間よりも高い位置問の方が相互エントロピーの値は高い値をとってしまう。 しかしながら、 エントロピーの低い位置においても共変を起こしている可能性は十分に考えられ、相互エントロピーの値をそのままグループの特定に至る万尋の強さを表す尺度として用いるのは妥当ではないと考えられる。 そこで、 次式を共変指数 :義する。
$K(i_{1}, \cdots, i_{n})=\frac{M(i_{1},\cdots,i_{n})}{n}$$\mathrm{K}$

として定

.

$n \sum_{i=1}H(i)$ここで、 $n$ 位置聞未満での相互エントロピーは全て正の値を示すもののみを考える。 これは 3 節でも前述したが、 仮に位置 $(1 \leq j<rr\iota<n)$ の任意の位置問での $j$ 位置問相互惰報

量が全て正の値をとり、 位置 $m$ を加えた 位置間での多変数相互情報量ではじめて負の値をとったとすると、 この位置 は共変のグループに含まれていないと考えることができ、 この時点で共営していない位置が含まれてしまうためである。
このように考えると、 上式は、 位置のエントロピーに対する、 位置間槽互エントロ
ビーの平均の割合を示すこととなり、 この値が 1 に近いほど 位置間の共変の強さは高いを与えるものとして考えられる。 さらに、実験より導くことが可能であろう共変値$\mathrm{m}$$\mathrm{m}$$\mathrm{m}$$n$$\mathrm{n}$$\mathrm{n}$$\mathrm{k}(\mathrm{n})$ことで、 共変グループの特定ができるものと考える。

5

データ群の作成

V3 領域に関するアミノ酸配列のデータは NCBI のホームページから約 17000 例取り出す事ができる。 このさい、 本論文では HIV-I ののみを主眼においているため疑$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$わしい配列は排除した。 その方法として PAPIA システム (Parallel Protein Information
Analysis System(PAPIA),http://www cbrc参照) によるアラ
イメントを用いて V31oop の正否を判定した。さらに、 HIV-I の V31oop におけるアミノ酸
配列で位置 14\sim 17 付近が GPGR(欧米分離株) と GPGQ(アフリカ分離株) は別のものであると既に大別されているため、 この 2 種にデータ群を GPGR(8340 例) と GPGQ(4033
例) に大別した。 このようにして得られたデータを最新版 clustalW にかけ、 マルチプルア
ライメントを行った。従来の clustalW verl 82 には制限 (最長配列 配列数 $\leq 10000$ } があるため、 一度に何千本の配列のアライメントを行うことが不可能であったが、今回、 国立遺伝学研究所の全面協力により実現した。
$.\mathrm{j}\mathrm{p}/\mathrm{p}\mathrm{a}\mathrm{p}i\mathrm{a}- \mathrm{c}\mathrm{g}i/\mathrm{m}\mathrm{u}1_{-}\mathrm{q}\mathrm{u}\mathrm{e}\mathrm{r}\mathrm{y}\mathrm{J}.\mathrm{p}1$$\mathrm{x}$25
6

実験, 実験データ

各位置におけるエントロピーを計算することで、 アミノ酸がどの程度変化しているのかを求める。 また、 2 位置間. 3 位二間での相互情報量を算出する事により、 アミノ酸間でのスペック等の問題により、 3の共変性が高いと思われる位置を示す。今回の実験では$\mathrm{P}\mathrm{C}$位置間までのデータでしか実験を行えず、 また、 データの処理等にも間に合わなかったため、 共変指数についても考察するにいたらなかった。 しかしながら前述の手法を用いて遺伝領域全体までのデータを取ることで、 アミノ酸間に存在するネットワークを求めることができると考えている。 以下のグラフは図 4 を除いて、 結果を

61$-arrow$

部掲載したものである。

位置 におけるエントロピ–$i$

図 4 エントロピー $H(i)$位置 $14$. $\leq i\leq 17$ は、 GPGR 型,GPGQ 型のみを実験の対象としてため、 複雑性を示すエントロピーの値は 0 となる。

62

位置 $(i,j^{r})$ における相互情報量

図 5 相互情報量 $M(i,j)$

図 5 では GPGQ 型と GPGR 型のどちらかの相互情報量が比較的高い値となった位置を、 比較のために両型共に掲載した。

$\mathrm{A}^{\mathrm{a}}$る$2\mathrm{B}$63

位置 $(i, j, k)$ における相互情報量,$i^{\succ}\wedge 4,..$

.

.

. .

.

$.\sim.\cdot\sim$$.-\sim\backslash .\cdot-j-\cdot.\cdot..\cdot$j.

$\cdot$$\sim-.-’\backslash $\cdot,\ell\sim\sim\wedge-\backslash\sim\wedge.\cdot.$kb\cdot\cdot\not\in\backslash\backslash \backslash \backslash \backslash -\sim\dot{4}\sim$
$.$

.

. .

$\dot{k}\mathrm{z}\vee \mathrm{v}-\wedge\sim.\cdot.\cdot\backslash\cdot..\cdot\cdot..\cdot...\wedge\vee\wedge\vee\sim\backslash \backslash ii$${ }$$\backslash j.\sim.\sim.$$\wedge\cdot.\cdot.\cdot\wedge\wedge\vee\vee\backslash\hat{4}$$\backslash .\acute{\mathrm{t}}...\cdot 4^{\cdot}..i\backslash -$\^i$.1’.:;_{\rangle}\backslash \wedge.\cdot.\wedge \mathrm{i}^{l}\cdot\cdot.\cdot.\cdot \mathrm{L}_{}\backslash \cdot.\mathrm{r}\iota_{\wedge}^{\mathrm{v}}\dot{.}\mathrm{f}_{i}^{\backslash }-..\ovalbox{\tt\small REJECT} i\overline{|}\backslash .\cdot i|_{}^{\mathrm{I}}!\mathrm{s}_{\dot{}\dot{}}‘\cdot\wedge.j|_{\backslash \wedge\backslash \backslash -\backslash \backslash }^{i}.\cdot..\cdot..]_{}^{}f\cdot..\cdot.\mathrm{f}\dot{i}\ddagger j^{Y}\mathrm{t}_{\mathrm{t}_{\acute{t}}}\mathrm{f}\xi_{\grave{\mathrm{i}}}^{\check{\langle}}$.

$r\mathrm{Y}|5^{\backslash }\not\in?.7..-i\ldots\cdot\Im\backslash ,.|\backslash ’.\mathrm{f}_{\backslash }^{\tau_{\wedge}}\backslash \cdot....\cdot.\cdot \mathrm{F}^{\mathrm{r}_{\dot{\nu}}.\mathrm{r}_{i}\S}.i_{\mathrm{f}}.\ldots\ldots.j$.
$X*’,\cdot,..,$

...:

.

.

$\ldots\ldots\ldots..$‘-.‘. . . . . . . . . . r.,. . ‘.‘. ‘. ‘.“\tilde .‘‘..-.‘‘‘.‘\leftrightarrow \breve ‘L\‘‘‘‘-‘‘‘-.\breve .^.‘.[3:ロ ‘.‘‘‘.

$\wedge$$r\sigma_{X}^{\mathrm{A}},$

図 6 相互情報量 $M(i, j, k)$

7

考察

エントロピーについて図 4 より、 両型共に位置 12 や 24 ではアミノ酸の保存性が低く、逆に位置 2,3,5,6,7,8,27,29,30,32 では保存性が高い。 保存性の高い位置、 及びそこに現れるアミノ酸は、 全ての V31oop において共通してのものであり、 HIV ウィルスが存続していく上で限りなく重要であり、 かつ基本的な構造や機能に貢献している部分だと推測される。型別に見ると最大値を誇るのは GPGR 型であるが、 広範囲にわたって高い値を示しているのは GPGQ 型であり、相互情報量も同様に GPGQ 型の方が全体的に高い値を取っている。 このことより、 GPGQ 型の方が平均的に変異性及び共変性が強い事を思わせる。
これは、 GPGQ 型がアフリカ株たる所以を数値的に読み取れたものと考えられる。 なぜなら、 HIV の患者はアフリカで爆発的に増加・拡大し、 そしてその増加は頭打ちになりつ

つも現在進行形であるため、 その過程において激しく変異が起こっていると容易に考えれられるからである。

多位置間相互エントロピーについて、 図 5 で 2 位置間相互情報量が高い値をとる位置
4,18,21 の位置を注目すると、 図 6 よりこの 3 位置間相互エントロピーにおいても、高い値を示しており、 この 3 位置は強い関係性 (共変) を持つものと考えられる。 しかし、 やはり
図 5 で高い値を示す位置 4,12,33 の位置に注目してみると、、 図よりこの 3 位置間相
互エントロピーはマイナスの値をとり、 任意の 2 位置間を考えた時には共変しているが、3 位置間でみると共変していないと確認できる。 すなわちこの 3 位置は同じ共変のグルー
プには属していないものと考えられる。
の全ての位置に対し、 多位置間相互エントロピーを考え、今回検証を行えなかったが、 さらに共変指数を用いることでアミノ酸の$5_{\text{、}}6$$\mathrm{V}31\mathrm{o}\mathrm{o}\mathrm{p}$間に存在するであろうアミノ酸ネットワークを明らかにすることができると考えている。

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参考文献
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