日本標準商品分類番号
8764192024年1月改訂（第4版）

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のIF記載要領（1998年9月）に準拠して作成［一部2018（2019年更新版）に準拠］

剤

規

一

格

・

含

般

形

フィルムコーティング錠

量

1 錠中にメフロキン塩酸塩 275mg を含有する。

名

和名
洋名

：メフロキン塩酸塩：Mefloquine hydrochloride

輸入承認年月日製造・輸入承認年月日
薬価基準収載・発売年月日

開発・製造・輸入・発売・
提携・販売会社名：2001 年 4 月 4 日

薬価基準収載年月日：2005 年 4 月 1 日
健保など一部限定（治療）適用（予防目的使用の場合は適用不可）
発売年月日：2001 年 10 月 29 日

製造販売元

：久光製薬株式会社

担 当 者 の 連 絡 先 ・
電話番号・FAX番号
本IFは2023年12月改訂のメファキン「ヒサミツ」錠275の添付文書の記載に基づき改訂した。

ＩＦ利用の手引きの概要－日本病院薬剤師会－
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、ＭＲと略す）等にインタビューし，当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを，昭和 63 年
日本病院薬剤師会（以下，日病薬と略す）学術第２小委員会が「医薬品インタビューフォーム」（以下，ＩＦと略す）として位置付けを明確化し，その記載様式を策定した．そして，平成 10 年日病薬学術第３小委員会によって新たな位置付けとＩＦ記載要領が策定された．
２．ＩＦとはＩＦは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し，薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約された
総合的な医薬品解説書として，日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる．
しかし，薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報，製薬企業の製剤意図に反した情報及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない．
３．ＩＦの様式・作成・発行
規格はＡ４判，横書きとし，原則として 9 ポイント以上の字体で記載し，印刷は一色刷りとする．
表紙の記載項目は統一し，原則として製剤の投与経路別に作成する．ＩＦは日病薬が策定した「ＩＦ記載要領」に従って記載するが，本ＩＦ記載要領は，平成 11 年 1 月以降に承認された新医薬品から適用となり，既発売品については「ＩＦ記載要領」による作成・提供が強制されるものではない．
また，再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点ならびに適応症の拡大等がなされ，記載内容が大きく異なる場合にはＩＦが改訂・発行される．
４．ＩＦの利用にあたって
ＩＦ策定の原点を踏まえ，ＭＲへのインタビュー，自己調査のデータを加えてＩＦの内容を充実させ，ＩＦの利用性を高めておく必要がある．
ＭＲへのインタビューで調査・補足する項目として，開発の経緯，製剤的特徴，薬理作用，臨床成績，非臨床試験等の項目が挙げられる．また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，当該医薬品の製薬企業の協力の下，医療用医薬品添付文書，お知らせ文書，緊急安全性情報，
Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）などにより薬剤師等自らが加筆，整備する．そのための参考として，表紙の下段にＩＦ作成の基となった添付文書の作成又は改訂年月を記載している．
なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量，効能・効果が記載されている場合があり，その取扱いには慎重
を要する．

2

目
Ⅰ．概要に関する項目･･････････････････････････
Ⅰ-1 開発の経緯･･････････････････････････････
Ⅰ-2 製品の特徴及び有用性････････････････････

1
1
2

Ⅱ．名称に関する項目･･････････････････････････
Ⅱ-1 販売名･･････････････････････････････････(1)和名･････････････････････････････････(2)洋名･････････････････････････････････(3)名称の由来･･･････････････････････････
Ⅱ-2 一般名･･････････････････････････････････(1)和名（命名法）･･･････････････････････(2)洋名（命名法）･･･････････････････････
Ⅱ-3 構造式又は示性式････････････････････････
Ⅱ-4 分子式及び分子量････････････････････････
Ⅱ-5 化学名（命名法）････････････････････････
Ⅱ-6 慣用名、別名、略号、記号番号････････････
Ⅱ-7 ＣＡＳ登録番号･･････････････････････････

3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3

Ⅲ．有効成分に関する項目･･････････････････････
Ⅲ-1 有効成分の規制区分･･････････････････････
Ⅲ-2 物理化学的性質･･････････････････････････(1)外観・性状･･･････････････････････････(2)溶解性･･･････････････････････････････(3)吸湿性･･･････････････････････････････(4)融点（分解点）、沸点、凝固点･････････(5)酸塩基解離定数･･･････････････････････(6)分配係数･････････････････････････････(7)その他の主な示性値･･･････････････････
Ⅲ-3 有効成分の各種条件下における安定性･･････
Ⅲ-4 有効成分の確認試験法････････････････････
Ⅲ-5 有効成分の定量法････････････････････････

4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
5
5
6

Ⅳ．製剤に関する項目･･････････････････････････
Ⅳ-1 剤形････････････････････････････････････(1)剤形の区別、及び性状･････････････････(2)製剤の物性･･･････････････････････････(3)識別コード･･･････････････････････････
Ⅳ-2 製剤の組成･･････････････････････････････(1)有効成分（活性成分）の含量･･･････････(2)添加物･･･････････････････････････････
Ⅳ-3 製剤の各種条件下における安定性･･････････
Ⅳ-4 混入する可能性のある夾雑物･･････････････
Ⅳ-5 製剤中の有効成分の確認試験法････････････
Ⅳ-6 製剤中の有効成分の定量法････････････････
Ⅳ-7 容器の材質･･････････････････････････････

7
7
7
7
7
7
7
7
7
8
8
8
9

Ⅴ．治療に関する項目･･････････････････････････
Ⅴ-1 効能又は効果････････････････････････････
Ⅴ-2 用法及び用量････････････････････････････
Ⅴ-3 臨床成績････････････････････････････････(1)臨床効果･････････････････････････････(2)臨床薬理試験：忍容性試験･････････････(3)探索的試験：用量反応探索試験･････････(4)検証的試験･･･････････････････････････
1)無作為化平行用量反応試験･････････････
2)比較試験･････････････････････････････
3)安全性試験･･･････････････････････････

10
10
10
11
11
11
12
12
12
12
12

次
4)患者・病態別試験･････････････････････(5)治療的使用･･･････････････････････････
1)使用成績調査・特別調査・市販後臨床試
験･･･････････････････････････････････
2)承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要･･･････････････････････

12
12

Ⅵ．薬効薬理に関する項目･･････････････････････
Ⅵ-1 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群････
Ⅵ-2 薬理作用････････････････････････････････(1)作用部位・作用機序･･･････････････････(2)薬効を裏付ける試験成績･･･････････････

13
13
13
13
14

Ⅶ．薬物動態に関する項目･･････････････････････
Ⅶ-1 血中濃度の推移・測定法･･････････････････(1)治療上有効な血中濃度･････････････････(2)最高血中濃度到達時間･････････････････(3)通常用量での血中濃度･････････････････(4)中毒症状を発現する血中濃度･･･････････
Ⅶ-2 薬物速度論的パラメータ･･････････････････(1)吸収速度定数･････････････････････････(2)バイオアベイラビリティ･･･････････････(3)消失速度定数･････････････････････････(4)クリアランス･････････････････････････(5)分布容積･････････････････････････････(6)血漿蛋白結合率･･･････････････････････
Ⅶ-3 吸収････････････････････････････････････
Ⅶ-4 分布････････････････････････････････････(1)血液－脳関門通過性･･･････････････････(2)胎児への移行性･･･････････････････････(3)乳汁中への移行性･････････････････････(4)髄液への移行性･･･････････････････････(5)その他の組織への移行性･･･････････････
Ⅶ-5 代謝････････････････････････････････････(1)代謝部位及び代謝経路･････････････････(2)代謝に関与する酵素(CYP450等)の分子種･(3)初回通過効果の有無及びその割合･･･････(4)代謝物の活性の有無及び比率･･･････････
Ⅶ-6 排泄････････････････････････････････････(1)排泄部位･････････････････････････････(2)排泄率･･･････････････････････････････(3)排泄速度･････････････････････････････
Ⅶ-7 透析等による除去率･･････････････････････(1)腹膜透析･････････････････････････････(2)血液透析･････････････････････････････(3)直接血液灌流･････････････････････････

17
17
17
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17
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19
19
19
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19
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22
22
22
22

12
12

Ⅷ．安全性(使用上の注意等)に関する項目････････ 23
Ⅷ-1 警告内容とその理由･･････････････････････ 23
Ⅷ-2 禁忌内容とその理由･･････････････････････ 23
Ⅷ-3 効能又は効果に関連する注意とその理由････ 23
Ⅷ-4 用法及び用量に関連する注意とその理由････ 23
Ⅷ-5 重要な基本的注意とその理由･･････････････ 24
Ⅷ-6 特定の背景を有する患者に関する注意･･････ 25(1)合併症・既往歴等のある患者････････････ 25(2)腎機能障害患者････････････････････････ 25(3)肝機能障害患者････････････････････････ 25

3

(4)生殖能を有する者･･････････････････････ 25(5)妊婦･･････････････････････････････････ 25(6)授乳婦････････････････････････････････ 25(7)小児等････････････････････････････････ 26(8)高齢者････････････････････････････････ 26
Ⅷ-7 相互作用････････････････････････････････ 26(1)併用禁忌とその理由････････････････････ 27(2)併用注意とその理由････････････････････ 27
Ⅷ-8 副作用･･････････････････････････････････ 29(1)重大な副作用と初期症状････････････････ 29(2)その他の副作用････････････････････････ 30◆項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧･･････････････････････････････････ 31
Ⅷ-9 臨床検査結果に及ぼす影響････････････････ 32
Ⅷ-10 過量投与････････････････････････････････ 32
Ⅷ-11 適用上の注意････････････････････････････ 33
Ⅷ-12 その他の注意････････････････････････････ 33(1)臨床使用に基づく情報･･････････････････ 33(2)非臨床試験に基づく情報････････････････ 33
Ⅸ．非臨床試験に関する項目････････････････････
Ⅸ-1 一般薬理････････････････････････････････
Ⅸ-2 毒性････････････････････････････････････(1)単回投与毒性試験･････････････････････(2)反復投与毒性試験･････････････････････(3)生殖発生毒性試験･････････････････････(4)その他の特殊毒性･････････････････････

34
34
35
35
35
36
37

Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目･･････････････
Ⅹ-1 有効期間又は使用期限････････････････････
Ⅹ-2 貯法・保存条件･･････････････････････････
Ⅹ-3 薬剤取扱い上の注意点････････････････････
Ⅹ-4 承認条件････････････････････････････････
Ⅹ-5 包装････････････････････････････････････
Ⅹ-6 同一成分・同効薬････････････････････････
Ⅹ-7 国際誕生年月日･･････････････････････････
Ⅹ-8 製造・輸入承認年月日及び承認番号････････
Ⅹ-9 薬価基準収載年月日･･････････････････････
Ⅹ-10 効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年
月日及びその内容････････････････････････
Ⅹ-11 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容････････････････････････････････････
Ⅹ-12 再審査期間･･････････････････････････････
Ⅹ-13 長期投与の可否･･････････････････････････
Ⅹ-14 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード･･････
Ⅹ-15 保険給付上の注意････････････････････････

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39

ⅩⅠ．文献･････････････････････････････････････ 40
ⅩⅠ-1 引用文献･･･････････････････････････････ 40
ⅩⅠ-2 その他の参考文献･･･････････････････････ 41
ⅩⅠ-3 文献請求先･････････････････････････････ 41
ⅩⅡ．参考資料･････････････････････････････････ 42
ⅩⅡ-1 主な外国での発売状況･･･････････････････ 42
ⅩⅢ．備考･････････････････････････････････････ 43

4

Ⅰ．概要に関する項目
Ⅰ－1.

開発の経緯

マラリアには熱帯熱マラリア、三日熱マラリア、四日熱マラリア及び卵形
マラリアの4種類があり、特有の熱発作、貧血、脾腫を三大主徴とする1-4)。
寄生虫の中で単細胞からなる原虫類に分類されるPlasmodium falcipar-um、P.vivax、P.malariae、P.ovaleの感染によりそれぞれ発症する。
これらの原虫は熱帯、亜熱帯のアジア、アフリカ、中南米に広く分布している雌のハマダラカ（Anapheles 属）により伝播される。
世界保健機関（WHO）5)では毎年3～5億人が新たに感染し、150～270
万人が死亡していると推定しており、世界で最も被害が大きい感染症である。4種類のマラリアのうち、熱帯熱マラリアが最も重症であり、発熱
後5日以内に適切な治療を開始しないと致命的となる。国内のマラリアは根絶され、ハマダラカを介する伝播は1960年以降消滅しているが、海外との交流が盛んになるに伴い、年間100 例を超える輸入マラリアの発生がみられ、臨床経過が悪性の熱帯熱マラリアによる死亡例が毎年のごとく発生している6, 7)。
本剤開発当時、本邦では抗マラリア薬として、キニーネとスルファドキ
シン・ピリメタミンのみが市販されていた。スルファドキシン・ピリメ
タミンは、サルファ剤又はピリメタミンに対してアレルギーを有する患者にはその使用が制限され、また、一部流行地では両薬剤に対する耐性の増加も報告されている8-13)。
このように既承認薬のみでは十分な治療ができない状況が生じており、
メフロキン塩酸塩製剤に対する社会的要求は高まっていると考えられた。
メフロキン塩酸塩は、第二次世界大戦中の米国陸軍マラリア研究計画を基に、ベトナム戦争中に行われた多剤耐性熱帯熱マラリア原虫に有効な化合物の開発研究において、1971年米国Walter Reed陸軍医学研究所により合成されたキノリンメタノール誘導体である14)。
本薬は、UNDP／世界銀行／WHO の「熱帯病研究・教育特別プログラム」（TDR）及びF．Hoffmann－La Roche社（スイス）の協力を得て、
Walter Reed陸軍医学研究所により開発が行われ、臨床試験において多剤耐性熱帯熱マラリアに有効であることが示された15-19)。
スイスのMepha（メファ）社は、市販のメフロキン塩酸塩錠剤でみられたピーク効果を避け副作用軽減のために錠剤からの放出を遅くすること及びマラリア患者が市販の錠剤（裸錠）服用時に嘔吐することがあることから、メフロキン塩酸塩の苦みにそれぞれ着目し、1982～1983年に
圧縮錠剤コアをフィルムコーティングした錠剤を開発した20, 21)。マラリ
アの高熱患者では苦みを強く感じるため、服薬を拒否したり、嘔吐しやすいと思われ、また、服薬直後に嘔吐した場合、吸収が不十分となり、治療に失敗することが考えられる。
1984年にミャンマーにて臨床試験が開始され、その後、東南アジア、ア
フリカ、南アメリカにおいて臨床試験が実施された。また、1987年には米国FDA に対し希少疾病用医薬品として申請が行われた（メファキン、
指定日1987年7月22日）22)。
エスエス製薬※株式会社は、本剤（DM01）の有効性、安全性、更に血中濃度のピークが抑えられ、苦みがマスキングされた製剤であることに注目して検討した結果、本邦においても必要不可欠な医薬品であると判断し、希少疾病用医薬品として指定申請を行い、平成6年（1994年）7月1日付
でその指定を受けた。
なお、メフロキン塩酸塩製剤（メファキン、ラリアム）はWHO によりマラリアの予防及び治療のための必須薬剤（Essential drugs）に指定されている23-24)。
※ 久光製薬㈱は平成17年4月1日のエスエス製薬㈱医療用医薬品事業統合により、本剤を承継した。

1

Ⅰ－2.

製品の特徴及び有用性



日本の抗マラリア薬ではじめて予防を用法として有している。
（但し、予防目的に使用する際は保険適用不可）。



メフロキン塩酸塩製剤はWHO によりマラリアの予防及び治療のために必須薬剤（Essential drugs）に指定されている。



メフロキン塩酸塩特有の苦み等を製剤学的に改善し、服用しやすくした。



一般臨床試験において、熱帯熱マラリア患者に対する効果は、invivo 感受性試験でS（治癒）が83%（5/6例）だった。
また、三日熱マラリア患者に対してはS が100%（8/8例）だった。



一般臨床試験における14例のうち副作用は6例（42.9%）にみられ、その内訳は嘔気2件、腹部膨満1件、胃部不快感1件、めまい1件、ふらつき1件、頭痛1件、蕁麻疹1件であった。
また、臨床検査値異常変動が14例中9例（64.3%）にみられ、主な内訳はAST（GOT）上昇6件、ALT（GPT）上昇6件、CK（CPK）上昇4件、TTT上昇4件、ZTT上昇3件、好酸球上昇3件等であった。



外国における熱帯熱マラリア患者を対象とした臨床試験において、総症例523例中、主な副作用として、めまい97件（18.5%）、頭痛39件（7.5%）、嘔気・嘔吐18件（3.4%）、腹痛17件（3.3%）、嘔気16件（3.1%）、嘔吐9件（1.7%）等がみられた。（承認時）

治療症例における製造販売後調査の安全性評価対象症例88例中、副作用が報告されたのは31例（35.2%）66件であった。
発現した主な副作用は、浮動性めまいが15件（17.0%）、悪心が11件（12.5%）、嘔吐が9件(10.2%)等であった。
また、予防症例における製造販売後調査の安全性評価対象症例2,441例
中、副作用が報告されたのは603例（24.7%）1,337件であった。
発現した主な副作用は、浮動性めまい283件（11.6%）、倦怠感96件（3.9%）、下痢87件（3.6%）、不眠症86件（3.5%）、悪心82件（3.4%）
等であった。（再審査終了時）

2Ⅱ．名称に関する項目
Ⅱ－1.

販売名

(1) 和名

メファキン「ヒサミツ」錠 275(2) 洋名MEPHAQUIN HISAMITSU TABLETS 275(3) 名称の由来

特になし

Ⅱ－2.

一般名

(1) 和名（命名法）

メフロキン塩酸塩（JAN）(2) 洋名（命名法）

Mefloquine hydrochloride（JAN）
Mefloquine (INN ； r-INN List 15, WHO Chronicle Vol.29, No.10(1975))

Ⅱ－3.

構造式又は示性式

F

F

F

F
N

F
F

H
HO
H

・HCl

HN

及び鏡像異性体

Ⅱ－4.

分子式及び分子量

分子式：C17H16 F6N2O・HCl
分子量：414.77

Ⅱ－5.

化学名（命名法）(1RS )［- 2,8-Bis(trifluoromethyl)quinolin-4-yl］[(2SR)-piperidin-2-yl]methanol monohydrochloride (JAN)
DL-erythro-α-2-piperidyl-2,8-bis(trifluoromethyl)-4-quinolinemethanol (INN)

Ⅱ－6.

Ⅱ－7.

慣用名、別名、略号、
記号番号

治験番号：DM01

CAS登録番号51773-92-3

3

Ⅲ．有効成分に関する項目
Ⅲ－1.

有効成分の規制区分

Ⅲ－2.

物理化学的性質(1) 外観・性状

処方箋医薬品

白色の結晶又は結晶性の粉末でにおいはない。

(2) 溶解性

本品 1g を溶かすのに要する溶媒（最大量）（mL）
5.0
14
90
320
570
660
10000（溶けない）

溶解性
メタノール
エタノール（95）
酢酸（100）アセトニトリル
水
無水酢酸
ジエチルエーテル

溶解性の表現
溶けやすい
やや溶けやすいやや溶けにくい
溶けにくい
溶けにくい
溶けにくい
ほとんど溶けない

pH による影響
pH
2.1
3.4
4.3
5.3
6.3
7.3
8.5
9.2
10.7
11.3
12.0

溶解度
4.7
4.7
3.7
2.0
1.0
0.5
0.3
0.2
0.02
0.01
0.01
（mg/mL）※Britton-Robinson 緩衝液に対する溶解度(3) 吸湿性

吸湿平衡測定法により検討した結果、4週間後、相対湿度75 %以上でわずかに吸湿による重量の増加を認めた。相対湿度64 %以下において吸湿性はほとんど認められなかった。

重量変動（％）

0

11

22

33

相対湿度
53
64

-0.06

-0.05

-0.02

-0.03

0.00

+0.01

75

84

97

+0.26

+0.33

+0.42

(4) 融点(分解点)、沸点、 融点：約260℃（分解）
凝固点(5) 酸塩基解離定数pKa = 8.8(6) 分配係数

pH2～12 の Britton-Robinson 緩衝液を用い、メフロキン塩酸塩の 1-オ
クタノール/水系の分配係数を求めた結果、メフロキンはいずれの pH においても 1-オクタノール層に多く分配され、pH6 以上ではほとんどが1-オクタノール層に分配された。

4

(7) その他の主な示性値

Ⅲ－3.

有効成分の各種条件
下における安定性

pH：メフロキン塩酸塩 0.1g を水 10mL に懸濁した液の pH は約 5.5 であった。

各種条件下における安定性

保存温度、
湿度

光

温度

60℃

暗所

湿度

25℃・
93%RH

光

室温

直射日光を
避けた室内
蛍光灯下
（1000ルクス）

試験
苛酷試験

長期保存
試験

25℃

保存形態

暗所

保存期間

測定項目

試験結果

ガラス容器、
1、2、3 ヵ月気密
1. 性状
2. 吸湿性
ガラス容器、
1、2、3 ヵ月
3. 分解物の検索
開放4. 成分含量
シャーレ
1、2、3 ヵ月大きな変化は見られず安定であった3ヵ月保存でわず
かに吸湿した。
大きな変化は見られず安定であった。

1.
2.
3、6、9、12、ガラス容器、
3.
18、24、30、
密閉
4.
36、42 ヵ月
5.
6.

大きな変化は見られず安定であった。

性状
確認試験
純度試験
乾燥減量
強熱残分
成分含量

〈強制分解生成物〉
メフロキン塩酸塩は固体、水（中性）溶液及び酸性溶液中では熱及び光に対して安定であった。しかし、アルカリ性溶液中では熱に対して不安定であり、分解物MMQ が推定された。他にも複数の分解物が認められたが、微量であり、単離・同定には至らなかった。

アルカリ性溶液（熱）N
メフロキン塩酸塩

Ⅲ－4.

有効成分の確認試験法

①
②

③

④

CF3

CF3
固体状態

（熱、光）

酸性溶液

（熱）

水溶液

（熱、光）

安定

本品2mgを硫酸1mLに溶かした液に紫外線（主波長365nm）を照射するとき、液は青色の蛍光を発する。
本品のメタノール溶液（1→25000）につき、紫外可視吸光度測定法
により吸収スペクトルを測定し、本品のスペクトルと本品の参照ス
ペクトルを比較するとき、両者のスペクトルは同一波長のところに同様の強度の吸収を認める。
本品を105℃で2時間乾燥し、赤外吸収スペクトル測定法の塩化カリ
ウム錠剤法により試験を行い、本品のスペクトルと本品の参照スペ
クトルを比較するとき、両者のスペクトルは同一波数のところに同様の強度の吸収を認める。
本品の水溶液（1→1000）5mLに希硝酸1mL及び硝酸銀試液1mLを加えるとき、白色の沈殿を生じる。沈殿を分離し、過量のアン
モニア試液を加えるとき、溶ける。

5

Ⅲ－5.

有効成分の定量法

本品約0.5gを精密に量り、無水酢酸/ 酢酸（100）混液（7：3）100mLに溶かし、0.1mol/L過塩素酸で滴定する（電位差滴定法）。同様の方法で空試験を行い、補正する。
0.1mol/L 過塩素酸 1mL = 41.48mg C17H16F6N2O・HCl

6

Ⅳ．製剤に関する項目
Ⅳ-1.

剤形(1) 剤形の区別、及び性状 販売名：メファキン「ヒサミツ」錠275

剤形・性状 ：十字割線を有する白色のフィルムコーティング錠

外形

裏
側面
表
直径：約12mm 質量：519mg(2) 製剤の物性

該当資料なし(3) 識別コード

HP015

Ⅳ－2. 製剤の組成(1) 有効成分（活性成分）の 1 錠中、メフロキン塩酸塩275mgを含有する。
含量(2) 添加物

アミノアルキルメタクリレートコポリマーE
デンプングリコール酸ナトリウム
結晶セルロース
酸化チタン
ステアリン酸マグネシウム
タルク
乳糖水和物
ヒプロメロース
マクロゴール6000
ラウリル硫酸ナトリウムⅣ－3. 製剤の各種条件下にお
ける安定性

保存温度、
湿度

光

温度

60℃

暗所

湿度

25℃・
93%RH

光

室温

直射日光を
避けた室内
蛍光灯下
（1000ルクス）

長期保存
試験

25℃

加速試験

40℃・
75%RH

試験

保存形態

苛酷試験

ガラス容
器、気密
ガラス容
器、開放
シャーレ

暗所

PTP 包装暗所

PTP 包装
プラスチッ
ク容器
（気密）

保存期間
1、2、3 ヵ月
1、2、3 ヵ月
1、2、3 ヵ月

1.
2.
3.
4.
5.

3、6、9、12、
18、24、30、
1.
36、42 ヵ月2.
3.
1、3、6ヵ月 4.

7

測定項目

試験結果

性状
吸湿性
溶出試験
成分含量
分解物の検索大きな変化は見られず安定であった
3ヵ月保存でわずかに吸湿した。
大きな変化は見られず安定であった。

性状
確認試験
溶出試験
成分含量

大きな変化は見られず安定であった。
大きな変化は見られず安定であったⅣ－4.

混入する可能性のある
夾雑物①

合成経路上、下記の 3 化合物が類縁物質として原薬に混入する可能
性がある。

O

HO

N

N
・HCl

・HCl

N

N

及び鏡像異性体

ピリジルケトン②

スレオ－塩酸メフロキン

ピリジルアルコールⅢ -3「有効成分の安定性」の項目どおり、強制分解による生成物
MMQ もまた混入する可能性がある夾雑物である。

MMQ

Ⅳ－5.

Ⅳ－6.

製剤中の有効成分の確認試験法

製剤中の有効成分の定量法①

本品20個をとり、均質な粉末とし、試料とする。メフロキン塩酸塩
約0.05gに対応する量（試料約0.1g）をとり、メタノール80mLを加えて10分間超音波処理（出力100W、発振周波数45kHz）を行った後、メタノールを加えて100mLとし、ろ過する。はじめのろ液5mLを除き、次のろ液2mLをとり、メタノールを加えて25mLとし、試料溶液とする。別にメフロキン塩酸塩標準品0.01g をメタノール20mLに溶かし、この液2mLをとり、メタノールを加えて25mLとし、標準溶液とする。これらの液につき、吸光度測定法により波長230～330nmの吸収スペクトルを測定し、両者のスペクトルを比較するとき、同一波長のところに同様の強度の吸収を認める。

②

本品20個をとり、均質な粉末とし、試料とする。メフロキン塩酸塩
約0.02gに対応する量（試料約0.04g）をとり、メタノール10mLを加えて5分間超音波処理（出力100W、発振周波数45kHz）を行う。次に遠心分離を行い、上澄液1mLをとり、溶媒を留去する。
残留物
を硫酸1mLに溶かし、これに紫外線（主波長365nm）を照射するとき、液は青色の蛍光を発する。
本品20個をとり、その重量を精密に量り、均質な粉末とし、試料とする。
メフロキン塩酸塩（C17H16F6N2O・HCl）約0.05gに対応する量（試料約0.094g）を精密に量り、メタノール80mLを加えて10分間超音波処理（出力100W、発振周波数45kHz）を行った後、メタノールを加えて正確に100mLとし、ろ過する。はじめのろ液5mLを除き、次のろ液2mLを正確に量り、内標準溶液2.5mLを正確に加えた後、移動相を加えて25mLとし、試料溶液とする。別にメフロキン塩酸塩標
準品を105℃で2時間乾燥し、その約0.05gを精密に量り、メタノー
ルに溶かし、正確に100mLとする。
この液2mLを正確に量り、内標準溶液2.5mLを正確に加えた後、移動相を加えて25mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液
10μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するメフロキンのピーク面積の比QT及びQS を求める。

8

Ⅳ－6

製剤中の有効成分の定量法（つづき）

採取した試料中のメフロキン塩酸塩（C17H16F6N2O・HCl）の量（mg）= メフロキン塩酸塩標準品の量（mg） × QT/QS
内標準溶液 日本薬局方メチルドパの移動相溶液（1→2000）
試験条件
検 出 器

： 紫外吸光光度計（測定波長：282nm）

カ ラ ム： 内径3.9mm、長さ30cmのステンレス管に10μmの液体クロマトグラフ用アミノプロピル
シリル化シリカゲルを充てんする。

カラム温度： 40℃付近の一定温度

移 動 相： アセトニトリル / 薄めたリン酸（1 → 14）混液（24：1）

流 量： メフロキンの保持時間が約10分になるように調整する。

システム適合性システムの性能： 標準溶液10 μ Lにつき、上記の条件で操作するときメフロキン、内標準物質の順に溶出し、その分離度は5以上である。
： 標準溶液10 μ Lにつき、上記の条件で試験を 6回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に 対するメフロキンのピーク面積の比の相対標準偏差は1.0%以下である。

システムの再現性

Ⅳ－7.

容器の材質

PTP：ポリ塩化ビニリデンフィルム、アルミ箔

9

Ⅴ．治療に関する項目
Ⅴ－1.

効能又は効果マラリア
5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 本剤を予防に用いる場合には、マラリアに罹患する可能性が高く、医師が必要と判断した場合に投与を考慮すること。［1.、8.1参照］
5.2 本剤の投与は成人を対象とすること。
（解説）
5.1 本剤は頻度は高くないが、重篤な精神神経系の副作用が発現することが報告されており、マラリアの危険性がみられない場合は、本剤による予防を行ってはならないと考え設定した。
5.2 本剤は日本人小児を対象とした臨床試験を実施しておらず、日本人小児に対する安全性は確立されていないことから設定した。

Ⅴ－2.

用法及び用量治 療：通常成人には、体重に応じメフロキン塩酸塩として、825mg（3錠）～
1,100mg（4錠）を2回に分割して経口投与する。
30kg 以上 45kg 未満： 初回550mg（2錠）、6～8時間後に275mg（1錠）を経口投与する。

45kg 以上： 初回550mg（2錠）、6～8時間後に550mg（2錠）を経口投与する。

感染地（メフロキン耐性のマラリア流行地域）及び症状によって、成人には体重に応じメフロキン塩酸塩として、1,100mg（4錠）～ 1,650mg（6錠）を2～3回に分割して経口投与する。
30kg 以上 45kg 未満： 初回825mg（3錠）、6～8時間後に275mg（1錠）を経口投与する。

45kg 以上 60kg 未満： 初回825mg（3錠）、6～8時間後に550mg（2錠）を経口投与する。

60kg 以上： 初回825mg（3錠）、6～8時間後に550mg（2錠）、さらに6～8時間後に275mg（1錠）を経口投与する。

予 防：通 常 成 人 に は 、 体 重 に 応 じ メ フ ロ キ ン 塩 酸 塩 と し て 、
206.25mg（3/4錠）～275mg（1錠）を、マラリア流行地域到着1週間前より開始し、1週間間隔（同じ曜日）で経口投与する。流
行地域を離れた後4週間は経口投与する。
なお、流行地域での滞在が短い場合であっても、同様に流行地域を離れた後4週間は経口投与する。
30kg 以上 45kg 未満： 206.25mg（3/4錠）

45kg 以上： 275mg（1錠）

10

Ⅴ－2

用法及び用量（つづき）

7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 空腹時を避けて服用させること。［16.2参照］
7.2 治療において、血液中のマラリア原虫数が投与後2日以内に顕著な減少を示さず、あるいは増加し、臨床症状が不変もしくは悪化の場
合には、医師の判断で適切な薬剤に変更すること。[8.3参照]
7.3 本剤を予防に用いる場合には、副作用に留意し、投与期間は原則として12週間までとし、その後の継続投与については、副作用の発現等に留意し、定期的に検査を実施する等慎重に行うこと。
（解説）
7.1 他のメフロキン製剤で、空腹時の服用により、血漿中未変化体濃度が食後服用に比し、Cmaxが約3 / 5、AUCが約3 / 4に低下することが報告25)されていることから設定した。
7.2 抗マラリア薬のin vivo感受性評価に通常使用されるThe WHO
Field Testの基準26)を参考に設定した。
7.3 WHOでは、長期滞在者に対して、少なくとも滞在1～3ヵ月間は、International Travel and Healthの勧告に従い、その後は非免疫者のマラリア管理について熟知している現地の医師に相談することを推奨している27)。また、本剤の予防投与において、海外では肝機能検査、眼科検査、男性ホルモン値の検査を行うことが推奨されている。これらのことから、設定した。

Ⅴ－3.

臨床成績

(1) 臨床効果

日本人マラリア患者を対象に、一般臨床試験を実施した。
熱帯熱マラリア患者において、主要評価項目であるin vivo 感受性試験でS（治癒（感受性）、初回投与後7日までに血液中のマラリア原虫が消失し、投与後28日に原虫を検出しないもの）が83%（5/6例）、RⅡ（血液中のマ
ラリア原虫が初回投与後7日までに著明に減少するが消失するまでには至らないもの）が17%（1/6例）であり、本剤の有用性が示された。なお、in vivo 感受性試験がRⅡとなった1例（体重56kg）は推定感染地がガーナで、本剤2錠を8時間間隔で2回投与し、投与4日後に解熱し、投与10日
後に原虫が消失した。しかしながら、投与27日後に再び原虫が検出され、投与28日後より再び発熱がみられたため、投与29～36日後にキニーネ硫酸塩水和物（末）1.5g/日、ミノサイクリン塩酸塩200mgが投与され、投与31日後に解熱、投与34日後には原虫が消失し、更に投与59日後に原虫（－）が確認された。三日熱マラリア患者においてはin vivo 感受性試験
でSが100%（8/8例）であり、本剤の有用性が示された。なお、いずれの症例においても、本剤投与後にプリマキンによる根治療法を行った。

(2) 臨床薬理試験：忍容性 （単回投与試験）28)
第Ⅰ相臨床試験において、健康成人男子を対象として本剤を2錠（メフロ試験＊
キン塩酸塩として550mg、Step1、5例）又は、4錠（メフロキン塩酸塩として1100mg、Step2、5例）単回投与し、安全性を検討した。Step1においては臨床検査、心電図（12誘導）、バイタルサイン（血圧、脈拍、体温、
呼吸数）、自覚症状及び他覚所見において、いずれも特記すべき異常所見は認められず、全例「安全である」と判定された。
Step2では5例中4例で眩暈、頭痛、嘔気、体温の一過性の上昇などの症状がみられたが、いずれも自制内、無処置にて消失し、重篤な症状は認められなかった。臨床検査値、心電図（12誘導）、その他では特記すべき異常所見は認められなかった。安全性は「安全である」が1例、「ほぼ安全である」が4例であった。

11

(2) 臨床薬理試験：忍容性 （分割投与試験）29)
第Ⅰ相臨床試験において、健康成人男子を対象として、本剤を6錠（メフロキ
試験＊（つづき）
ン塩酸塩1650mg）3回に分けて経口投与したところ、7例中1例にGOT、GPTの一過性の上昇がみられた。また、7例中6例で眩暈、嘔気、頭重感などの症状がみられたが、いずれも自制内と判断され、無処置にて消失した。心電図（12誘導）、バイタルサイン（血圧、脈拍、体温、呼吸数）では特記すべき異常所見は認められなかった。安全性は「安全である」1 例、「ほぼ安全である」6例であった。
＊本試験の用法及び用量は承認内容とは異なる（用法及び用量に関しては
Ⅴ－2「用法及び用量」参照）。
(3) 探索的試験：用量反応 該当資料なし
探索試験(4) 検証的試験
1) 無作為化平行用量反応試験

該当資料なし2) 比較試験

該当資料なし3) 安全性試験

該当資料なし4) 患者・病態別試験

該当資料なし(5) 治療的使用
1) 使用成績調査・特別調 ➀使用成績調査（治療）査・市販後臨床試験
治療症例を対象とした使用成績調査の安全性評価対象症例88例中、副作用は35.2%（31/88例）66件で認められた。発現した主な副作用は、浮動性めまい15件（17.0%）、悪心11件（12.5%）、嘔吐9件（10.2%）であった。有効性は血中マラリア原虫検査、体温、臨床症状から有効、無効、悪化の3段階で評価した。有効性評価対象症例85例のうち、無効例は1例で、無効率は1.2％（1/85例）であった。
②使用成績調査（予防）予防症例を対象とした使用成績調査の安全性評価対象症例2,441例中、副作用は24.7%（603/2,441例）1,337件で認められた。発現した主な副作用は、浮動性めまい283件（11.6%）、倦怠感96件（3.9%）、下痢87
件（3.6%）、不眠症86件（3.5%）、悪心82件（3.4%）であった。有効性
はマラリアの発病の有無から、「有効」、「無効」として評価した。有効性評価対象症例2,422例のうち、無効例は6例で無効率0.2%（6/2,422例）
であった。
2) 承認条件として実施
予定の内容又は実施した試験の概要

該当しない

12

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
Ⅵ－1.

薬理学的に関連ある化合物又は化合物群

Ⅵ－2.

薬理作用

アトバコン・プログアニル塩酸塩、アルテメテル・ルメファントリン、
プリマキンリン酸塩(1) 作用部位・作用機序
主として赤血球内の無性型原虫に対し撲滅効果を示す抗赤内型シゾント薬に分類され、抗生殖母体作用をほとんど示さない。また、三日熱マラリア原虫
及び卵形マラリア原虫の赤内型シゾントには作用するが、赤外型（組織型）
シゾントや再発に関与するヒプノゾイト（休眠体）に対しては効果を示さない。
マラリア原虫は宿主の赤血球中のヘモグロビンを取り込み食胞で分解し、アミノ酸の供給源として利用する。このとき遊離するヘムは原虫に極めて有害であるため、これを重合させヘモゾイン（マラリアピグメント）として無毒化する。メフロキンの抗原虫作用の機序は明らかでないが、ヘムの重合阻害作用や食胞の機能阻害によるものと考えられている。
原虫が感染しているハマダラカがヒトを吸血すると、蚊の唾液腺に集まっている感染型虫体であるスポロゾイト（胞子小体）が体内に入る。スポロゾイ
トは血流に運ばれて数分で肝細胞に侵入し、肝細胞内で増殖する。1 個の虫体は数千～数万の娘虫体であるメロゾイトを形成し、これが肝細胞を破壊して赤血球に侵入する。赤血球内で虫体はリング期、トロホゾイト期、シゾン
ト期と呼ばれる特有の形態変化を示しながら発育し、最終的に 10～30 個のメロゾイトを形成する。メロゾイトは宿主赤血球を破壊し、数十秒以内に次の赤血球に侵入して再び増殖し、赤血球内サイクルを繰り返す。なお、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）と卵形マラリア原虫（Plasmodium
ovale）では、一部の肝細胞内原虫がヒプノゾイト（休眠体）となり、数ヵ月～数年後に増殖し、マラリア再発の原因となる。
また、赤血球内虫体の一部はガメトサイト（雌雄の生殖母体）に分化し、これが蚊の吸血によって蚊体内に移ると接合体を経て、オーシストを形成する。
オーシスト内でスポロゾイトが形成され、やがて唾液腺に移行し、感染型の成熟スポロゾイトとなる 30)。以上が、マラリア原虫の生活環である。
メフロキンは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）及び四日熱マ
ラリア原虫（Plasmodium malariae）に対して、赤内型分裂体（シゾント）除去作用により予防及び治療効果を示す。一方、三日熱マラリア原虫及び卵形
マラリア原虫に対しても、赤内型シゾントを除去することによって効果を示すが、これら原虫は一部がヒプノゾイトを形成し不定の潜伏期間後に分裂して再発する。メフロキンは赤外型（組織型）シゾント及びヒプノゾイトには効果を示さないため、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫に対する根治効果は得られない。

13

(2) 薬効を裏付ける試験成績①

サルのマラリア感染モデルに対する抗マラリア作用31)
1. 患者由来の各種抗マラリア薬耐性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）及び三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）のトロホゾイト感染に対する経口投与での90%治癒率発現量（CD90）
メフロキン塩酸塩は、P. falciparum のクロロキン耐性株及びピリメタミン耐性株、更にクロロキン及びピリメタミン耐性株に対して治療効果を示した。また、P. vivax に対しても同様の治療効果を示した。
投与回数

CD90#(mg/kg）

P.falciparum
VnOK

MC-CH/Q

P.vivax
VnS

VPA

NGC

1
8.5
8.0
3
8.5
9.0
≦14.0
7
14.0
14.0
28.0
8.0
#：各用量における治療率を算出した後、90%の治癒率をLitchfield-Wilcoxon 法により算出。
VnOK
MC-CH/Q
VnS
VPA
NGC

2.

；Vietnam Oak Knoll株（クロロキン耐性、ピリメタミン感受性株）；Malayan Camp-CH/Q株（ピリメタミン耐性、クロロキン感
受性株）；Vietnam Smith株（クロロキン及びピリメタミン耐性株）；Vietnam Palo Alto株（ピリメタミン耐性、クロロキン感受性株）；New Guinea Chesson株（クロロキン及びピリメタミン感受性株）

サル三日熱マラリア原虫（P. cynomolgi B株）のスポロゾイト
感染に対するメフロキン塩酸塩の予防及び根治効果(1) 予防効果（予備検討）
P. cynomolgi B株のスポロゾイトを接種したアカゲザルに前日、接種2時間前及び接種後7 日間薬物投与した。
その結果、メフロキン塩酸塩は1.25～20mg/kgで予防効果を示さなかった。
メフロキン塩酸塩
1.25mg/kg ×7
5.0mg/kg ×7
20.0mg/kg ×7

無効
無効
無効

プリマキン
0.75mg/kg ×7

有効(2) 根治効果
1日1回、7日間反復経口投与した結果、メフロキン塩酸塩は
血中原虫数に対する抑制効果あるいは消失作用を示すものの、再発も認められたことから根治効果はみられなかった。

14

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）3.

サル三日熱マラリア原虫（P. cynomolgi B株）のスポロゾイト
感染に対する根治試験における併用効果
2. の試験と同様の試験系で、プリマキンとの併用効果を検討した。まず、メフロキン塩酸塩の血液シゾントに対する除去作用発現用量について予備検討した。
その結果、10mg/kgの1日1回、7日間経口投与で治癒効果が認められた。よって、メフロキン塩酸塩の10mg/kg とプリマキンとの併用による根治効果を検討した。その結果、下表に示すような効果が認められ、この作用はプリマキン・ク
ロロキン併用群と同等であった。

メフロキン
塩酸塩
10
10
10
-

②

用量（mg/kg/日）
プリマキン
0.375
0.75
1.5
0.375
0.75

クロロキン

治療の効果
治癒例
再発例

2.5
2.5

7
22
4
0
5

10
4
0
3
0

in vitro における作用
1.

クロロキン耐性マラリア原虫感染赤血球へのメフロキンの蓄積（in vitro）32)
げっ歯類マラリア原虫P. berghei CS（クロロキン感受性）及びP. berghei CR（クロロキン耐性）で感染させたマウス赤血球への蓄積作用を検討した。その結果、メフロキン塩酸塩は、
P. berghei のクロロキン感受性株及び耐性株のいずれに対しても蓄積作用を示した。一方、クロロキンではクロロキン耐性株に感染させた赤血球への蓄積作用はみられなかった。
また、メフロキン塩酸塩とクロロキンの両薬物間で競合がみられたことから、同じ蓄積過程が考えられた。また、赤血球へのメフロキン塩酸塩の蓄積に減少がみられなかったことから、クロロキン耐性マラリア治療における有用性が示唆された。

P. berghei CS感染

薬物

マウス赤血球への蓄積性
P. berghei CR感染

非感染

（クロロキン感受性）（クロロキン耐性）

メフロキン
塩酸塩

+

+

+

クロロキン

+

-

-

＋：蓄積性あり、－：蓄積性なし

2.

P. falciparumに対するメフロキン、ハロファントリン及びエンピロリンの各エナンチオマーのin vitro活性33)
メフロキン塩酸塩は2個の不斉炭素を有し、エリスロ異性体（右旋性の11R、2’S及び左旋性の11S、2’R）がラセミ混合物として臨床使用されている。薬理学的に立体特異性がみられるかどうか、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）のクロロキン耐性株及び感受性株を用いて検討した。
その結果、メフロキン塩酸塩のエナンチオマーは、感受性及び耐性株に対して同等の活性を示し、キニーネやキニジ
ンとは異なり34)、P. falciparumに対し、in vitroでは立体特異性を有しないことが示された。

15

(2) 薬効を裏付ける試験
成績（つづき）薬物（＋）メフロキン塩酸塩（－）メフロキン塩酸塩（＋）ハロファリトン（－）ハロファリトン（＋）エンピロリン（－）エンピロリン

IC50(nM)
FcM2P
L-3
18.0 ± 1.6
11.4 ± 0.7
20.4 ± 1.9
11.3 ± 0.9
2.8 ± 0.4
6.2 ± 0.2
3.0 ± 0.4
6.1 ± 0.2
51.4 ± 6.6
55.8 ± 3.5
51.2 ± 5.1
56.1 ± 6.1（＋）及び（－）は各エナンチオマーを示す。
FcM2P；クロロキン耐性株、L-3；クロロキン感受性株

3.

西アフリカにおける熱帯熱マラリア分離株に対するメフロキンのin vitro 感受性低下35)
熱帯熱マラリア患者から分離したマラリア原虫に対する各種抗マラリア薬のIC50値を測定し、抗マラリア薬感受性を比較検討した。その結果、東南アジアの原虫はクロロキ
ンよりメフロキンに対して感受性が高かったが、西アフリ
カの原虫はクロロキンよりメフロキンに対して感受性が低かった。また、西アフリカにおいてメフロキンは使用されていないにも拘らず、P. falciparum がメフロキンに耐性を示すことから、メフロキンの西アフリカでの感染例の治療や予防投与に際しては、注意を要することが示唆された。

16

Ⅶ．薬物動態に関する項目
Ⅶ－1.

血中濃度の推移・測定法(1) 治療上有効な血中濃度

該当資料なし(2) 最高血中濃度到達時間（健康成人男子（n=5）、単回投与、食後）
メフロキン塩酸塩として550mg投与：Tmax = 5.2±1.6 (hr)メフロキン塩酸塩として1100mg投与：Tmax = 5.2±1.8 (hr)28)(3) 通常用量での血中濃度
28)

投与量
550mg
1100mg

未変化体
MMQ
未変化体
MMQ

Cmax
(ng/mL)790.7±163.8
893.7±270.4
1191.1±227.7
1632.0±212.4①

550mg及び1100mg単回投与
健康成人男子（n=5、食後）に本剤を2錠（メフロキン塩酸塩として550mg）及び4錠（メフロキン塩酸塩として1100mg）単回経口投与
したときの未変化体及びMMQ の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを下記に示す。

Tmax注)(hr)
5.2±1.6
302.4±140.6
5.2±1.8
403.2 ± 92.0

t1/2z注)(hr)462.9±119.6
547.5±82.2
400.1±46.6
725.2 ± 219.6

AUC0→∞(μg・hr/mL)
320.5±105.1
1023.6±224.3
560.3±149.1
2338.0±516.5

Vd/F注)(L/kg)
16.4±6.0－
17.7±3.6－

CL/F注)(L/hr/kg)
0.026±0.010－
0.031±0.007－（投与量はメフロキン塩酸塩としての値、未変化体はメフロキン、平均値±標準偏差、n=5）－：算出不能注) 未変化体及び MMQ で有意差なし（550mg 投与 vs 1100mg 投与、
t 検定）

17

(3)

通常用量での血中濃度28)（つづき）

被験者の体重：平均値±標準偏差（範囲）
550mg投与：68.7±8.1kg（60.5～82.0kg）
1100mg投与：61.5±9.9kg（53.0～77.5kg）
単位体重あたりの投与量：平均値±標準偏差（範囲）
550 mg投与：7.4±0.8 mg/kg（6.1～8.3 mg/kg）
1100 mg投与：16.6±2.4 mg/kg（12.9～18.9 mg/kg）②

投与量1650mg

未変化体
MMQ

Cmax
(ng/mL)1908.3±270.9
1841.6±633.0

1650mg分割投与29)
健康成人男子（n=7、食後）に本剤を3錠（メフロキン塩酸塩として825mg）経口投与し、その6時間後に2錠（メフロキン塩酸塩として550mg）、更に6時間後に1錠（メフロキン塩酸塩として275mg）追加経口投与したときの未変化体及びMMQの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを下記に示す。

Tmax
(hr)
31.4±9.7
528.0±179.6

t1/2z注)(hr)447.5±78.5
712.6±248.7

AUC0→∞(μg・hr/mL)
841.0±207.0
2957.6±843.5

Vd/F(L/kg)
17.4±1.7－

CL/F(L/hr/kg)
0.028±0.006－（投与量はメフロキン塩酸塩としての値、未変化体はメフロキン、平均値±標準偏差、n=7）－：算出不能注) 550mg単回投与、1100mg単回投与との間で未変化体及びMMQともに有意差なし（Tukeyの多重比較）(4) 中毒症状を発現する
血中濃度

該当資料なし18

Ⅶ－2.

薬物速度論的
パラメータ(1) 吸収速度定数28)（健康成人男子（n=5）、単回投与、食後）
メ フ ロ キ ン 塩 酸 塩 と し て ：ka = 0.558±0.163 (hr-1)
550mg 単回投与
メ フ ロ キ ン 塩 酸 塩 と し て ：ka = 0.429±0.489 (hr-1)
1100mg 単回投与
（1 次吸収過程のある 2-コンパートメントモデルによる方法で算出）(2) バイオアベイラビリ
ティ

該当資料なし(3) 消失速度定数

該当資料なし(4) クリアランス28)（健康成人男子（n=5）、単回投与、食後）
メ フ ロ キ ン 塩 酸 塩 と し て ：CL/F=0.026±0.010 (L/hr/kg)
550mg 単回投与
メフロキン塩酸塩として
1100mg 単回投与

(5) 分布容積28)（健康成人男子（n=5）、単回投与、食後）
メ フ ロ キ ン 塩 酸 塩 と し て ：Vd/F = 16.4±6.0 (L/kg)
550mg 単回投与
メフロキン塩酸塩として
1100mg 単回投与

(6) 血漿蛋白結合率 36)：CL/F=0.031±0.007 (L/hr/kg)：Vd/F = 17.7±3.6 (L/kg)

ヒト血漿蛋白とのメフロキンの結合率は平衡透析法と分子ふるい法で求めた （in vitro）。
(平衡透析法による血漿蛋白結合率)
分画
血漿
アルブミン
α1-グロブリン
α2-グロブリン
β-グロブリン
γ-グロブリン

蛋白濃度注)% (W/V)

内液における
薬物濃度(mg/L)

結合率
(%)

7.5
3.5
0.1
0.5
0.6
0.5

0.48
0.44
0.10
0.38
0.50
0.50

98.3
95.0
58.6
89.8
93.5
<10

結合率は4実験の平均値（バラツキは1.5%以下）
注) メフロキン塩酸塩を添加する前の濃度

19(6) 血漿蛋白結合率36)（つづき）(分子ふるい法による血漿蛋白結合率)
分画
血漿

蛋白濃度
10倍希釈

結合率(%)
87.5

3.5mg/mL
84.5
7.0mg/mL
90.9
アルブミン
16.5mg/mL
91.0
35.0mg/mL
94.01)
結合率は4実験の平均値（バラツキは±1%）1) 平衡透析法での結合率は95% であった。
薬物の最終濃度は0.1mg/L（結合型+ 遊離型）

Ⅶ－3.

吸収

①

吸収部位：消化管② 腸肝循環：該当資料なし（参考：動物実験データ）36)
胆管カニューレを施した雄性ラットに14C-メフロキン塩酸塩を腹腔内投与（7mg/kg）したとき、投与後24時間までに投与量の46.0%が胆汁中に排泄されたが、胆管無処置雄性ラットでは24時間までに糞中に約14%排泄された。この結果から、腸肝循環が示唆された。
Ⅶ－4.

分布

(1) 血液－脳関門通過性

該当資料なし(2) 胎児への移行性

該当資料なし（参考：動物実験データ）37-39)
生殖発生毒性試験において、ラット（100mg/kg/日）で外表、内臓及び骨格異常の発生頻度の増加が、またマウス（100mg/kg/日）で胎児成長の遅延及び少数の出生児に口蓋裂がみられた。

(3) 乳汁中への移行性

該当資料なし（参考：外国でのデータ）40)
健康な授乳婦にメフロキン塩酸塩として275mgを投与したところ、メフ
ロキンが乳汁中に移行することが示唆された。

(4) 髄液への移行性

該当資料なし20

(5) その他の組織への移行性

該当資料なし（参考：動物実験データ）
 雌性マウス（絶食）に14C-メフロキン塩酸塩を経口投与（10mg/kg）したとき、放射能の分布は肝臓、肺、腎臓、残存屍体及び胃腸管（内容物を含む）、特に小腸（内容物を含む）で高かった41)。
投与量に対する%
24時間

48時間

0.67 (73)0.41 (47)
4.91 (68)
0.56 (59)1.91 (71)
7.66 (72)0.11 (19)2.66 (65)10.18 (71)4.03 (29)5.35 (38)0.16 (8)0.14 (44)29.21 (79)8.77 (34)15.27 (53)91.90

0.21 (66)0.23 (28)2.29 (72)0.19 (84)0.98 (56)6.78 (62)0.15 (12)0.82 (63)5.63 (54)2.47 (25)
3.36 (30)0.18 (4)0.13 (27)14.60 (64)16.42 (22)37.52 (37)
91.96

組織
顎下腺
心臓
肺
脾臓
腎臓
肝臓
胆のう＋胆汁
胃＋内容物
小腸＋内容物
盲腸＋内容物
大腸＋内容物
血漿
赤血球
屍体
尿注)
糞注)
総回収率

4匹のマウスのプール組織（n=1）
注) 投与後所定の時間までの累積値（ ）内の数値は放射能に対する未変化体の%• 雄性ラットに14C-メフロキン塩酸塩を腹腔内投与（7mg/kg）し、1～4日間で検討したところ、4日間における平均血漿中放射能濃度は0.20～0.28
μg eq./mLの範囲にあった。また、1日目の肺は血漿に比べて最も高い
T/P比を示した36)。
組織
肝臓

T/P
20-50

胃
腎臓
筋肉
脂肪
脳、睾丸

20-32
28-40
12-28
18-19
1-2

（参考：ヒト赤血球への移行性、in vitro）• ヒト由来の赤血球/血漿の濃度比（in vitro）を14C-メフロキン塩酸塩を用いて測定したところ1.7であった。また、赤血球膜には49%が結合しており赤血球膜への高い親和性が示唆された36,41)。
Ⅶ－5.

代謝

(1) 代謝部位及び代謝経路

代謝部位：肝臓
代謝経路：該当資料なし(2) 代謝に関与する酵素
CYP 3A（CYP450等）
の分子種
42)

21

(3) 初回通過効果の有無
及びその割合該当資料なし(4) 代謝物の活性の有無
及び比率

該当資料なし（参考：動物実験データ）43)
雄性ラットにおけるメフロキンの代謝物の検索を行った結果、推定代謝物としてMMQ及びSMQが見出された。

N
CF3

N

CF3
CF3

MMQ

CF3

2,8-ﾋﾞｽ（ﾄﾘﾌﾙｵﾛﾒﾁﾙ）-4-ｷﾉﾘﾝﾒﾀﾉｰﾙ（SMQ）（代謝物の組成）43)
雄性ラットに14C-メフロキン塩酸塩を腹腔内投与（15mg/kg）後の血液、尿、糞及び胆汁について代謝物の検索を行った。
① 血液中代謝物
主に未変化体（53.5%）として存在し、主代謝物はMMQ（17.1%）であり、SMQは2.3% であった。
② 尿中代謝物
主代謝物はMMQ（38.0%）であり、未変化体（7.1%）、SMQ（1.7%）が認められ、MMQ 及びSMQの抱合体も検出された。
③ 糞中代謝物
主に未変化体（47.6%）として存在し、主代謝物はMMQ（17.7%）であり、SMQは2.9% であった。
④ 胆汁中代謝物
主に未変化体（15.0%）として存在し、主代謝物はMMQが5.6%、SMQが1.8%認められ、それぞれの抱合体も検出された。

Ⅶ－6.

排泄

(1) 排泄部位 29)

糞中(2) 排泄率 28)

累積尿中排泄率：約2～3%(3) 排泄速度

該当資料なしⅦ－7.

透析等による除去率(1) 腹膜透析

該当資料なし(2)

血液透析

該当資料なし(3) 直接血液灌流

該当資料なし22

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
Ⅷ－1.

警告内容とその理由

1. 警告
本剤を予防に用いる場合には、現地のマラリア汚染状況も踏まえて、本剤の必要性を慎重に検討すること。[5.1、8.1参照]（解説）
1. マラリア流行地域、耐性熱帯熱マラリア発生地域、旅行者等の旅程等を詳細に検討することなく、安易に処方、服用することは厳に慎むべきことであると考え設定した。

Ⅷ－2.

禁忌内容とその理由

2．禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分又はキニーネ等の類似化合物に対して過敏症の既往歴のある患者
2.2 低出生体重児、新生児、乳児［9.7参照］
2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］
2.4 てんかんの患者又はその既往歴のある患者［痙攣を起こすことがある。］
2.5 精神病の患者又はその既往歴のある患者［精神症状を悪化するおそれがある。］
2.6 キニーネ投与中の患者［10.1参照］
2.7 ハロファントリン（国内未承認）投与中の患者［10.1参照］（解説）
2.1 一般に、過去にある薬剤及びそれに類似する薬剤を使用して過敏症を起こした場合、再度その薬剤を使用するとショック等の重大なアレルギー症状を呈する可能性が非常に高いため禁忌とした。
2.1、2.4、2.5 WHOではメフロキンによるマラリア予防において、特に考慮すべき対象として、本薬や類縁化合物に対するアレルギーの既往及び重篤な副作用経験者、また、てんかんや精神的障害の病歴を有するものに対して、使用を制限している27)ことから禁忌とした。
2.2 本剤は日本人小児を対象とした臨床試験を実施しておらず、日本人小児に対する安全性は確立されていないことから低出生体重児、新生児、乳児は禁忌とした。
2.3 本薬の生殖毒性試験において、ラットSeg.Ⅱで、100mg/kg群に外表、内臓及び骨格の異常がみられたことから禁忌とした37-39)。
2.6 本薬とキニーネの薬物相互作用により、急性脳症候群、暗赤色尿、呼吸困難、貧血、溶血がみられることが報告されている44-51)ことから禁忌とした。
2.7 本薬とハロファントリンの薬物相互作用により、致死的なQTc延長作用が報告されている52)ことから禁忌とした。

Ⅷ－3.

効能又は効果に関連する注意とその理由「Ⅴ－1. 効能又は効果」を参照すること。

Ⅷ－4.

用法及び用量に関連する注意とその理由「Ⅴ－2. 用法及び用量」を参照すること。

23

Ⅷ－5.

重要な基本的注意とその理由

8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の治療及び予防のための投与に際しては、マラリアに関して専門的知識を有する医師の指導の下で行うこと。［1.、5.1参照］
8.2 本剤の投与により、めまい、平衡感覚障害、精神神経障害が発現することがあるので、投与後少なくとも4週間は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。また、ジェットコースター等の動きの激しい乗物への乗車を避けさせること。
8.3 投与にあたっては経過を十分に観察し、症状に応じ治療上必要最小限の使用にとどめ、効果がみられない場合には他の療法に切り替えること。[7.2参照]
8.4 投与開始に先立ち、主な副作用について患者に説明し、不安、うつ病、落ち着きのなさ、錯乱又は発疹等の皮膚の異常が認められた
場合には速やかに主治医に連絡するよう指示すること。［11.1.1、
11.1.2、11.1.4参照］
8.5 本剤の投与に際しては、次のことを含めて本剤の有効性及び安全性について患者に十分説明すること。
8.5.1 国内においては比較臨床試験が実施されていないこと。
8.5.2 一般臨床試験において、少数例で有効性と安全性が検討されたものであること。
8.6 マラリア流行地域への旅行者が本剤を予防に使用する際には、第一の予防はマラリア媒介蚊による刺咬を防ぐことであること、防虫スプレーや肌を露出しない服装や防虫剤を染み込ませた蚊帳
の使用も効果があるとされていることを説明し、注意を促すこと。
（解説）
8.1 国内では年間150例程度の輸入マラリアの発生がみられるのみで、症例経験が少ないことが考えられる。また、予防では流行地域、耐性熱帯熱マラリア流行地域、旅行者等の旅程等を詳細に検討し処方することが重要であることから設定した。
8.2 日本人マラリア患者を対象とした臨床試験において、本剤投与により、めまい、頭痛等の症状が発現した（本剤投与後にみられた頭痛
1例は20日前後まで症状が持続した）ことにより、本剤服用後4週
間は車の運転、飛行機・船舶等の操縦、高所での作業、危険を伴う機械の操作、ジェットコースター等の動きの激しい乗り物への乗車を避けるよう注意することが必要と考え設定した。
8.3 熱帯熱マラリアでは治療が遅れたり、適切でない場合は重症化し、死亡する場合があることから設定した。
8.4 本薬投与によって、精神神経障害、中毒性表皮壊死症などの重篤な副作用が報告されているので、これらの発現に対して、不安、うつ病、落ち着きのなさ、錯乱、発疹などがみられた場合、医師による速やかな処置が必要であると考え設定した。
8.5 本剤は、日本人マラリア患者が年間少数例であることから少数例の一般臨床試験のみにより評価したことから設定した。
8.6 WHOではマラリアの防御方法として、旅行者及びそのアドバイザーが留意すべき4原則を勧告している27)。その内の一つとして、蚊による刺咬を避けることが勧告されている。本剤を予防として用いる際には、マラリアの媒介蚊に刺咬されないことが第一の予防方法であるとの注意
を、旅行者等に十分に説明することは必要不可欠なことであると考えられることから設定した。

24

Ⅷ－6.

特定の背景を有する患者に関する注意(1) 合併症・既往歴等のある患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 心臓の伝導障害のある患者
症状が悪化するおそれがある。
（解説）
WHOではメフロキンによるマラリア予防において、特に考慮すべき対象
として、慢性疾患を有するものとしている27)ことから設定した。治療に関しても同様に慎重投与が必要であると考え設定した。

(2) 腎機能障害患者

9.2 腎機能障害患者
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
（解説）
WHOではメフロキンによるマラリア予防において、特に考慮すべき対象
として、慢性疾患を有するものとしている27)ことから設定した。治療に関しても同様に慎重投与が必要であると考え設定した。

(3) 肝機能障害患者

9.3 肝機能障害患者
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
（解説）
WHOではメフロキンによるマラリア予防において、特に考慮すべき対象
として、慢性疾患を有するものとしている27)ことから設定した。治療に関しても同様に慎重投与が必要であると考え設定した。

(4) 生殖能を有する者

9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、投与中及び投与終了後3ヵ月までは避妊させること。［9.5参照］（解説）
WHOではメフロキンによるマラリア予防において、妊婦を特別グループとし、出産可能で妊娠していない女性に対しての投与は可能であるが、抗マラリア薬の予防中止後3ヵ月は避妊すべきであるとしている27)ことから設定した。

(5) 妊婦9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で、外表、内臓及び骨格の異常（ラット、100mg/kg/日）
が、また、口蓋裂（マウス、100mg/kg/日）が報告されている。
［2.3、9.4参照］（解説）
ラットSeg.Ⅱで、100mg/kg群に外表、内臓及び骨格の異常がみられたことから設定した。37-39)(6) 授乳婦

9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。
（解説）
健康な授乳婦にメフロキン塩酸塩として275mgを投与したところ、メフ
ロキンが乳汁中に移行することが報告されている40)ことから設定した。

25

(7) 小児等

9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児には投与しないこと。幼児、小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［2.2参照］（解説）
平成9年4月25日薬発第607号「医療用医薬品の使用上の注意」記載要領に基づいて、小児等に用いられる可能性のある医薬品であって、小児等に対する臨床試験データが十分でない場合に記載している。
本剤は日本人小児を対象とした臨床試験を実施しておらず、日本人小児に対する安全性は確立されていない。

(8) 高齢者

9.8 高齢者
減量するなど注意すること。一般に、生理機能が低下している。
（解説）
平成9年4月25日薬発第607号「医療用医薬品の使用上の注意」記載要領に基づいて、同種同効品等において高齢者へ投与する場合に注意すべき問題が示唆される場合に記載している。

Ⅷ－7.

相互作用

10. 相互作用
本剤の消失半減期は長く、血漿中及び赤血球中の濃度は緩やかに低下するため、投与終了後も他の薬剤との薬物相互作用を示す可能性は否定できない。［16.1参照］
また、本剤は肝チトクロームP-450 3A（CYP 3A）により代謝されることが示唆されている。
（解説）
本剤4錠を単回経口投与したときの消失半減期は約17日であり、また、本剤の血球移行性が良いことが示されている36,41)ことから設定した。
また、本剤に関してCYP3Aの誘導剤及び阻害剤を用いたin vitro代謝試
験により、本剤の代謝にCYP3Aの関与を強く示唆することが以下のように報告されている42)。
CYP3A誘導剤によるメフロキン代謝の亢進

CYP3A誘導剤であるリファンピシンで前処置したヒト肝細胞では、
メフロキン代謝活性がコントロールに比べて約15倍増加した。

pmoles /mg prot / hr
CYP誘導剤
2.1 ± 0.2
DMSO（コントロール）
4.1 ± 0.4NS3-メチルコラントレン
9.7 ± 0.8*
フェノバルビタール
5.9 ± 0.5NS
デキサメタゾン
31.4 ± 1.8*
リファンピシン
5.5 ± 0.4NS
クロフィブラート
11.5 ± 1**
エタノール
1.2 ± 0.1
NS
ベンゾ[a]ピレン
各データは3例（HL29191、HL219/95 及びHL45）の平均値*：DMSO（コントロール）との有意差（p<0.05）**：DMSO（コントロール）との有意差（p<0.001）
NS：有意差なし（対応のないt検定）

CYP3A阻害剤によるメフロキン代謝の抑制
CYP3A誘導剤であるリファンピシンで前処理したヒト初代培養肝細胞を用い、CYP3A阻害剤であるケトコナゾール（1～10μM）とイン
キュベートした試験では、メフロキンの代謝がケトコナゾールの濃度依存的に阻害された。

26

Ⅷ－7. 相互作用（つづき）(1) 併用禁忌とその理由●

メフロキン代謝とエリスロマイシンN- デメチラーゼ活性との相関
CYP3A活性の指標で知られているエリスロマイシンN-デメチラー
ゼ活性とメフロキン代謝は、高い相関性（13例のヒト肝ミクロゾー
ムを用いた試験：R=0.80514、有意差p<0.05）を認めた。

10.1 併用禁忌（併用しないこと）
薬 剤 名 等
キニーネ及び類似化合物
キニジン、クロロキン（国内未承認）等［2.6参照］

臨床症状・措置方法
急性脳症候群、暗赤色
尿、呼吸困難、貧血、溶血。
（少なくともキニーネ投与後12時間は、本剤を初回投与しない。また、心毒性の発現が高まるために本剤投与後2週間
は、キニーネの投与を慎重に行う。）

ハロファントリン（国内未承認）［2.7参照］

QTc 間隔延長作用の致死的なQTc間隔の延増大。
長があらわれることがある。
本剤は消失半減期が長いことより投与後においてもハロファントリンの投与は避け、他の薬剤を使用すること。ただし、ハロファントリンの投与の必要がある場合
は、本剤の血中濃度を考慮し、十分な間隔をあけて慎重に投与すること。

機序・危険因子併用投与により心臓に対して累積的に毒性を与える可能性がある。

（解説）
本薬とキニーネの薬物相互作用により、急性脳症候群、暗赤色尿、呼吸困難、貧血、溶血がみられることが報告されている44-51)ことから禁忌とした。
本薬とハロファントリンの薬物相互作用により、致死的なQTc 延長作用が報告されている52)ことから禁忌とした。メフロキンを予防内服していた健康な学生が、マラリアと診断され、その治療のためにハロファントリンを投与した後、死亡したことが報告された53)。この学生に心臓病の家族歴はなく、検死により、肥大型心筋症が確認された。
(2) 併用注意とその理由

10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬 剤 名 等
抗不整脈剤
カルシウム拮抗剤
ベラパミル等
β-遮断剤
抗ヒスタミン剤
フェノチアジン系誘導体
三環系抗うつ剤
イミプラミン等

27

臨床症状・措置方法
不整脈などの心血管系に障害を及ぼす可能性がある。

機序・危険因子QTc 間隔を延長させる。

(2) 併用注意とその理由（つづき）

薬 剤 名 等
強心剤
ジゴキシン

臨床症状・措置方法
ジゴキシンの作用増強の可能性がある。

アルコール（飲酒）

幻覚、幻聴、妄想、自殺願望。

経口腸チフス生ワクチン（国内未承認）

ワクチン効果を減弱させる。
（本剤初回投与の少な
くとも3日前までに接種のこと。）
抗てんかん剤の作用を減弱させる。
ワクチン効果を減弱させる可能性がある。
（HDCVは、本剤予防投与開始前に皮内投与療法の3回の投与を終了させるために、少なくとも旅行の1ヵ月前に皮内投与療法が開始されなけ
ればならない。このスケ
ジュールができなければ、筋注療法を行わなければならない。）
併用により本剤の血中濃度又は併用薬剤の血中濃度が変動するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。

抗てんかん剤
バルプロ酸等
狂犬病ワクチン（HDCV）（国内未承認）CYP 3A4酵素阻害作用を
有する薬剤
シメチジン
イトラコナゾール
リトナビル
マクロライド系
抗生物質
グレープフルーツ
ジュース 等CYP 3A4酵素誘導作用を有する薬剤
デキサメタゾン
リファンピシン
フェノバルビタール等
他の（上記以外の）CYP 3A4酵素で代謝を受ける薬剤

機序・危険因子類似薬のキニーネにおいて、強心剤である
ジゴキシンとの併用
により、ジゴキシンの血中濃度が上昇する。
本剤による中枢毒性を強める可能性、あるいはアルコールの代謝阻害による急性ア
ルコール精神病発症の可能性がある。
腸チフス菌の増殖阻害。

抗てんかん剤の半減期を短縮させる。
狂犬病ワクチンに対する免疫応答の阻害の可能性がある。

本剤は肝チトクローム
P-450 3Aにより代謝されることが示唆されているため、相互に影響を受ける可能性が考え
られる。

（解説）
抗不整脈剤、カルシウム拮抗剤、β－遮断剤、抗ヒスタミン剤、フェノチ
アジン系誘導体、三環系抗うつ剤については、公表文献44)を参考に設定した。
ジゴキシンについては、公表文献45)を参考に設定した。
アルコールについては、公表文献54)を参考に設定した。
経口腸チフス生ワクチンは、公表文献44,47)を参考に設定した。
抗てんかん剤は、公表文献47)を参考に設定した。
狂犬病ワクチン（HDCV）は、公表文献55)を参考に設定した。

28

(2)

Ⅷ－8.

併用注意とその理由（つづき）

CYP3A の誘導剤及び阻害剤を用いた in vitro 代謝試験により、本剤の代謝に CYP3A の関与を強く示唆する報告がされている 42)。
CYP3A はサブファミリーであり、その内、多くの薬物代謝に関与することが知られている。その最重要な分子種は CYP3A4 である。このことから、添付文書には CYP3A をその可能性から CYP3A4 と明記し、CYP3A4 に対して誘導あるいは阻害を起こす薬剤、並びに CYP3A4 により代謝される薬剤との併用に注意を要することを記載することとした。

副作用

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
（解説）
日本国内におけるマラリア患者を対象とした一般臨床試験において、安全性解析対象14例中、自他覚症状の副作用が報告されたのは6例（42.9%）
で、その内訳は嘔気2件、腹部膨満1件、胃部不快感1件、めまい1件、ふらつき1件、頭痛1件、蕁麻疹1件であった。
また、臨床検査値異常変動が14例中9例（64.3%）にみられ、主な内訳
はAST(GOT)上昇6件、ALT(GPT)上昇6件、CK(CPK)上昇4件、TTT上昇4
件、ZTT上昇3件、好酸球上昇3件等であった。
外国における熱帯熱マラリア患者を対象とした臨床試験において、総症例523例中、主な副作用として、めまい97件（18.5%）、頭痛39件（7.5%）、
嘔気・嘔吐18件（3.4%）、腹痛17件（3.3%）、嘔気16件（3.1%）、嘔吐9件（1.7%）等がみられた。（承認時）
治療症例における製造販売後調査の総症例88例中、副作用が報告されたのは31例（35.2%）66件であった。発現した主な副作用は、浮動性めまいが15件（17.0%）、悪心が11件（12.5%）、嘔吐が9件(10.2%)等であった。また、予防症例における製造販売後調査の総症例2,441例中、副作用が報告されたのは603例（24.7 %）1,337件であった。発現した主な副作用は、浮動性めまい283件（11.6%）、倦怠感96件（3.9%）、下痢87
件（3.6%）、不眠症86件（3.5%）、悪心82件（3.4%）等であった。（再審査終了時）(1) 重大な副作用と初期症状

11.1 重大な副作用
11.1.1 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）（0.1%未満）注）［8.4参照］
11.1.2 中毒性表皮壊死症（頻度不明）［8.4参照］
11.1.3 痙攣（頻度不明）
11.1.4 錯乱（頻度不明）［8.4参照］
11.1.5 幻覚（0.1%未満）注）
11.1.6 妄想（頻度不明）
11.1.7 肺炎（頻度不明）
11.1.8 肝炎（頻度不明）
11.1.9 呼吸困難（0.1%未満）注）
11.1.10 循環不全（頻度不明）
11.1.11 心ブロック（頻度不明）
11.1.12 脳症（頻度不明）
11.1.13 呼吸抑制（頻度不明）
11.1.14 ショック（頻度不明）
11.1.15 ミオパシー（頻度不明）
11.1.16 視野欠損（頻度不明）
11.1.17 網膜障害（頻度不明）［15.2.1参照］
注）発現頻度は、使用成績調査に基づく。

29

(2) その他の副作用

11.2 その他の副作用
頻度
5%以上
種類
精 神 神 経 めまい系

感覚器

0.1～5%未満

ふらつき、不 感 情 不 安
眠、魔夢、傾眠、 定、異夢、
頭痛、不安、関 抑うつ状態
節痛、筋肉痛、
振戦、健忘、平衡障害

視力障害、耳
鳴、聴力低下下痢、嘔気、
食欲不振、腹痛、胃部不快感、嘔吐、便
秘、腹部膨満
心悸亢進

消化器

循環器

0.1%未満

血液

胃痛、潰瘍
性口内炎、
消化不良

白 血 球 減
少、血小板
減少

過敏症

じん麻疹、発疹、そう痒
AST 上 昇 、
ALT上昇

肝臓

その他

LDH上昇

倦怠感、疲労、 脱毛、鼻出
脱力感、発熱、 血
胸痛、悪寒、顔面浮腫注）発現頻度は使用成績調査に基づく。

30

頻度不明
異常感覚、落ち
着きのなさ、協調異常、筋痙直、行動障害、神経症、睡眠障害、精神病様症状、
ニューロパシー、パニック発作、偏執反応、末梢神経障害、末梢性運動障害、無気力
前庭障害、霧視歯肉腫脹、舌浮腫、唾液増加期外収縮、高血圧、徐脈、心房細動、低血圧、頻脈、不整脈、
房室ブロック
好酸球上昇、白
血球増多、フィブリノーゲン上昇
多形紅斑、潮紅
LAP 上昇、TTT
上昇、ZTT 上昇
BUN下降、CK
上昇、アキレス腱炎、関節炎、
血沈上昇、失神、多汗、トリグリセリド上昇、無力◆ 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧

 治療における副作用
国内のマラリア患者を対象とした臨床試験の総症例は14例であり、副作用発現例数6例（42.9%）、8件であった。
消化器

精神神経系

嘔気

2
件
(14.3%)

めまい1
件(7.1%)

胃部不快感

1件(7.1%)

頭痛1
件(7.1%)

腹部膨満1
件(7.1%)

ふらつき

1件(7.1%)

過敏症
1
件(7.1%)

蕁麻疹

国内のマラリア患者を対象とした臨床試験の総症例は14例であり、臨床
検査値異常変動発現例数9例（64.3%）、33件であった。
血液一般検査血沈上 1
件(12.5%)昇

AST（GOT）
上昇

血液生化学検査
6
件 LAP 上昇(42.9%)

ﾌｨﾌﾞﾘﾉｰｹﾞﾝ上昇

1件(12.5%)ALT（GPT）
上昇

6
件(42.9%)CK（CPK） 4
件(30.8%)
上昇

好酸球
上昇

3
件
(27.3%)

LDH 上昇2
件(14.3%)

ﾄﾘｸﾞﾘｾﾘﾄﾞ
上昇

1
件(8.3%)TTT 上昇4
件(40.0%)

BUN 下降1件(7.1%)ZTT 上昇3
件(30.0%)

1
件(11.1%)

海外の熱帯熱マラリア患者を対象とした臨床試験の総症例数は523例であった。
消化器
嘔気・ 18 件(3.4%)
嘔吐

精神神経系
めまい 97 件(18.5%)

過敏症
5件瘙痒
(1.0%)

その他
倦怠感
8件(1.5%)

腹痛

17 件(3.3%)

頭痛

39 件(7.5%)

多汗2件(0.4%)

嘔気

16 件(3.1%)

不眠

5 件(1.0%)

胸痛1件(0.2%)

嘔吐

9 件(1.7%)

振戦

1 件(0.2%)

食欲不振7 件(1.3%)

下痢

5 件(1.0%)

 予防における副作用
本剤の予防内服による臨床試験は国内、海外ともに実施していない。
メフロキンのスイスで報告された副作用及び予防内服による文献報告を以下に示す。
Swiss Drug Monitoring Centerに寄せられたメフロキン発売以降のスイスにおける副作用症例報告では、因果関係が多分あり、あるいは

31

項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧（つづき）

可能性ありとされた副作用が12例、不明とされた副作用が1例報告され、その症状は精神神経11件（痙攣1件、めまい3件、異常感覚1件、抑うつ状態1件、振戦1件、パニック発作1件、精神病様症状1件、睡眠障害1件、魔夢1件）、感覚器2 件（視力障害1件、耳鳴1件）、消化器5件（嘔気2件、下痢1 件、舌浮腫1 件、歯肉腫脹1件）、呼吸器2件（肺炎1件、呼吸困難1件）、循環器1件（心房細動1件）、肝臓1件（肝炎1件）、その他3件（関節炎1件、アキレス腱炎1件、顔面浮腫1件）がみられた。
メフロキンの予防に関連した致命的な中毒性表皮壊死症の発現が報告された56)。
1989年10月～1990年4月までに、西アフリカヘのアメリカ平和部隊におけるメフロキンの長期内服によるマラリア予防法のアンケート調査
では、副作用は231名中109名にみられ、重篤な副作用はみられなかった。その症状は異夢26.8%、嘔気14.3%、不眠12.6%、めまい10.8%、
脱力感7.4%、視力障害6.5%、下痢3.5%であった57)。
1990年10月～1992年5月までに、西アフリカヘのアメリカ平和部隊におけるメフロキンの長期内服によるマラリア予防法のアンケート調
査では、メフロキンが802名に投与された。
副作用の症状は、異夢24.7%、不眠9.0%、嘔気8.7%、めまい8.4%、視力障害6.5%、脱力感5.2%、下痢4.0%、その他40.6%であり、重篤な副作用あるいは入院の報告はみられなかった58)。
なお、日本人健康成人男子を対象とした臨床試験で、以下の副作用がみられた。本剤4錠単回投与（5例）では4例16件（めまい3件、頭痛3
件、嘔気2件、胃痛1件、動揺感1件、脱力感1件、嘔吐1件、頭重感1
件、悪寒1件、体熱感1件、発汗1件）、6錠分割投与（初回3錠、6時間後に2錠、更に6時間後に1錠、7例）では7例27件（めまい6件、嘔気5件、頭重感5件、嘔吐2件、胃部膨満感1件、胃部不快感1件、下痢
1件、頭痛1件、体熱感1件、脱力感1件、胃痛1件、GOT上昇1件、GPT
上昇1件）であった。
本剤2錠単回投与では、副作用はみられなかった。

Ⅷ－9.

臨床検査結果に及ぼす影響

設定されていない。

Ⅷ－10.

過量投与

13. 過量投与13.1 症状
上記の副作用が増強してあらわれる。本剤の過量投与により、めまい、頭痛、嘔吐があらわれたとの報告がある。
13.2 処置
少なくとも24時間、ECGでの心機能のモニター及び神経精神状態をモニターする。必要に応じ、症候に基づく集中的な、特に心血管系障害への維持療法を行う。血液透析及び血漿交換は本剤の分布容積（Vd/F、17.7L/kg）、血漿蛋白結合率（98.3%、ヒト）、
ヒト赤血球分配比（1.7）から除去効果は期待できない。
（解説）
13.2 本剤の分布容積（Vd/F）は17.7 L/kg28)、血漿蛋白結合率は98.3%36)、ヒト赤血球分配比は1.736,41)であることから、本剤の過量投与時の対処法としての血液透析及び血漿交換はその効果が期待できないものと考えられるため、その旨を設定した。

32

Ⅷ－11.

適用上の注意Ⅷ－12.

その他の注意14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
14.1.2 本剤は、大量の水をもって服用させること。
（解説）
14.1.2 開発治験では本剤を「180mL又は200mLの水」とともに服用した。

(1) 臨床使用に基づく情報

15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤は、pH5.5以上で溶解性が低下する。制酸剤、H2-遮断薬、
プロトンポンプ阻害剤等の胃内pHを上昇させる薬剤との併用により、本剤の溶解性が低下し、吸収が低下することが考えられる。
（解説）
本剤はpH5.5以上で溶解性が低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用により吸収が低下することが考えられるため設定した。

(2) 非臨床試験に基づく
情報

15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 ラットに投与した実験で、網膜変性、網膜の浮腫及び水晶体の混濁が本薬の12.5及び30mg/kg/日の用量を6ヵ月以上の長期にわたって投与することによって発現することが報告されている。［11.1.17参照］
15.2.2 ラットに投与した実験で、精巣上体の萎縮、変性、前立腺の萎縮及び授胎率の低下が報告されている。
（解説）
15.2.1 ラットがん原性試験でみられた眼の障害について設定した。
15.2.2 ラット1ヵ月間反復経口投与毒性試験でみられた通常の諸検査では捉えられない副生殖腺の障害を設定した。

33

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
Ⅸ－1.

一般薬理59,60)

試験項目
一般症状及び中枢神経系に対する作用
1.一般症状及び行動に及ぼす影響

動物種（n）

投与
経路

試験結果

マウス（4）

p.o.

2.自発運動量に及ぼす影響
3.麻酔作用3-1.薬物自身の作用
3-2.麻酔増強作用（ヘキソバルビタール）
4.痙攣作用4-1.痙攣誘発作用マウス（12） p.o.

20mg/kg以上で握力低下を示したものの用量依存性なし。
軽度な抑制を示したものの用量依存性なし。

p.o.
マウス（5）
マウス（10） p.o.

正向反射を消失させなかった。
睡眠導入及び睡眠時間に影響しなかった。

マウス（10） p.o.

4-2.抗痙攣作用（ペンチレンテトラゾー
ル）
5.痛覚に及ぼす影響（ハフナー法）
6.体温に及ぼす影響

マウス（10） p.o.

痙攣発現匹数及び死亡例数に影響を及ぼさなかった。
痙攣発現匹数、痙攣持続時間及び死亡例数に影響しなかった。
疼痛反応の発現匹数に影響を及ぼさなかった。
正常体温に対して影響を及ぼさなかった。

自律神経系及び平滑筋に対する作用
7.摘出回腸標本に対する作用
7-1.静止張力に対する作用
7-2.アセチルコリン収縮に対する作用
7-3.ヒスタミン収縮に対する作用
7-4.セロトニン収縮に対する作用
呼吸循環器系に及ぼす影響
8.呼吸運動、血圧、血流量、心拍数及び心電図に及ぼす影響

マウス（10） p.o.
p.o.
ラット
（6、8）

in
vitro

モルモット
（3）
（5）
（5）
（5）

静止張力に対して影響しなかった。
ACh による濃度反応曲線に影響しなかった。
低濃度の His に対してのみ軽度な抑制。
5-HT による収縮に対して影響しなかった。
i.v.

18mg/kgで一過性の心電図R波の増高が認められたものの、35分後には消失した。また、その他のパラメータにおいては変化がみられなかった。
追加試験を行ったところ、2mg/kg投与で一過性の血流量の増加が、6mg/kg投与で心拍数の増加及び収縮期・平均血圧の上昇が、18mg/kg
投与で呼吸回数の増加、拡張期血圧の低下及び心拍数の低下がそれぞれ認められたが、いずれの変化も一過性であった。その他のパラメータにメフロキン塩酸塩の注入に起因する変化は認められなかった。

マウス（10） p.o.

胃腸管内炭末移行率に対して影響を及ぼさな
かった。

ラット
（5～8）

p.o.

尿量及び尿中電解質排泄量に対して影響を及ぼさなかった。

血液系に及ぼす影響
11.血液生化学的パラメータに及ぼす影響

ウサギ（5）

p.o.

12.溶血作用（ウサギ血液）

ウサギ（5）

invitro

いずれの血液生化学的パラメータに対しても影響を及ぼさなかった。
10μg/mLで肉眼的に溶血が認められた。
追加試験を行ったところ、10μg/mLで3.2%の溶血率を示したが、溶媒における溶血率が1.7%であった。

ラット
（4～5）
ラット（5）

p.o.

消化器系に及ぼす影響
9.胃腸管内輸送能力に及ぼす影響
水及び電解質代謝に及ぼす影響
10.尿量及び尿中電解質排泄量に及ぼす影響

肝臓及び腎臓機能に及ぼす影響
13.BSP 排泄試験（肝機能）14.PSP 排泄試験（腎機能）

イヌ（3）

34

p.o.

血漿中BSP濃度の経時変化に対して影響を及ぼさなかった。
尿中PSP濃度の経時変化に対して影響を及ぼさなかった。

Ⅸ－2.

毒性(1) 単回投与毒性試験

急性毒性試験はラットを用い、「医薬品毒性試験法ガイドライン（平成5年8月10日、薬新薬第88号）」に基づいて実施した。
 ラット単回投与毒性試験
ラットにおける概略の致死量は1000mg/kgであった61)。
なお、海外の報告では、雄ラットの単回経口投与においてLD50値は773mg/kgであった37)。イヌの単回経口投与では、120及び420mg/kg
投与で毒性兆候はみられなかった62)。

(2) 反復投与毒性試験

亜急性毒性試験はラットを用い、「医薬品毒性試験法ガイドライン（平成5年8月10日、薬新薬第88号）」に基づいて実施した。
 ラット1ヶ月間経口投与毒性試験及び回復性試験63)
25mg/kg群では、雄1例が死亡した。雌で尿中Cl排泄量の増加、軽度の血液障害及び循環障害、また雌雄で肝障害などがみられた。
125mg/kg群では、削痩、被毛粗剛、口・鼻周囲の汚染及び自発運動の低下等がみられ、雄で18例中6例、雌では18例中16例が死亡した（切迫屠殺も含む）。その他、雄で尿蛋白の減少、尿量の増加及び尿比重の低下、雌で尿中Cl排泄量の増加がみられた。また、雌雄で血液障
害、雄で凝固時間の短縮、雌雄で肝障害、腎機能障害、循環障害、リンパ系臓器の障害、骨格筋の障害及び雄で副生殖器障害がみられた。な
お、1ヵ月の休薬期間終了時には上記の変化は消失し、いずれも回復
し得る変化であった。1及び5mg/kg群に変化はみられなかった。 以
上より、無毒性量は5mg/kgと判断された。
また、海外の報告では、下記のような結果が報告されている。
動物種

投与量・
投与経路

期間

5、30、150mg/kg/
日、経口投与

28 日間

13.5、30、68
イヌ（雄） mg/kg/日、経口投
与

90 日間

ラ ッ ト
（雌雄）

35

結果
5mg/kg群に変化なく、30mg/kg群で軽度リンパ球減少がみられた。
150mg/kg群では2週間以内に死亡例がみられた。
13.5mg/kg群に変化はなかった。
30、68mg/kg群では扁桃腺、胸腺、リンパ節、胃腸管のリンパ組織の用量依存的な減少がみられ、また嘔吐、体重減少、下痢、摂餌量減少がみられた。
68mg/kg群では4例中1例が67日に死亡し、肝空胞変性、門脈炎症、胆管増生がみられ、それに応じてGOT、AL-P、GPT、
LDH、α-HBDの上昇がみられた。また、幽門上皮の軽度～中等度萎縮、副腎皮質の軽度壊死がみられ、軽度のカタル性胃炎も散見された。精巣、前立腺及び精巣上体に病理変化はなく、血清テストステロ
ン量にも変化はなかっ
た。

参考
文献
37,39)

64)

(2) 反復投与毒性試験（つづき）(3) 生殖発生毒性試験

投与量・
投与経路

動物種

期間

サル
（雌雄）

13.5、30、68
mg/kg/日、経口投
与

90 日間

ラット

125mg/kg/週、
経口投与

52 週間

イヌ

5、25、150
mg/kg/週、
経口投与

52 週間

結果
13.5mg/kg群に変化はなかった。
30、68mg/kg群で肝臓及び心臓の重量増加がみられた。精巣、前立腺及び精巣上体に病理変化はなく、血清テストステ
ロン量にも変化はなかった。
体重増加抑制がみられたほか、毒性症状はなかった。
25mg/kg以上で、体重増加抑制がみられたほか、毒性症状はなかった。

参考
文献

64)

37)

16,39)

本剤の毒性試験においては生殖発生毒性試験を実施していないが、海外
文献に おいて、下記の様に報告されている。
動物種
ラット

投与量・
期間
投与経路
5、20、50 雌：交mg/kg/日、 尾前よ
経口投与
り離乳
まで
雄：交
配前13
週間

Seg.
Ⅰ

ラット

Seg.
Ⅱ

マウス

10、20、100mg/kg/
日、
経口投
与

妊娠
6～15
日

10、20、100mg/kg/
日、
経口投
与

妊娠6
～15日

36

結果
雌：5mg/kg群では異常はなかった。50mg
群で出生児の体重増加抑制、生存数の減少がみられた。
これは栄養状態が悪いために起こったものと思われた。
雄：5mg/kg群では異常はなかった。
20mg/kg群以上で精巣上体の変性がみられた。
50mg/kg 群で成長抑制、SGOT増加及び受胎率の低下がみられた。
外表、内臓及び骨格異常の発生頻度の増加が100mg/kg群でみられたが、10及び20mg/kg
群では異常はみられなかった。
胎児成長の遅延及び少数の出生児に口蓋裂が100mg/kg群でみられた。10及び20mg/kg群
では異常はみられなか
った。

参考
文献

16,37,
38)

37-39)

37-39)

(3) 生殖発生毒性試験
（つづき）

動物種
ラット

投与量・
投与経路
7、70 mg/kg/日、
混餌投与

期間
妊娠16
日目よ
り離乳
まで

Seg.Ⅲ

(4) その他の特殊毒性

①

結果

参考
文献

7mg/kg群では異常なし。
70mg/kg群で母動物、出生児ともに毒性がみられた。
交叉哺育実験では、出生児に対する毒性が、
38)
正常母動物から出生し、投与母動物に哺育された出生児にみられた。
これは乳汁移行を示
唆する所見と考えられる。

変異原性試験
1) 彷徨試験（Fluctuation test、in vitro）65)
指示菌として、ネズミチフス菌のTA1535、TA1537 及びTA1538 を使用し、代謝活性化を行わない系では最高用量を2.500μg/mLとし、
以下1.250、0.500、0.250、0.125μg/mLの濃度で、代謝活性化を行う
系では最高用量を2.500μg/mLとし、以下1.250、0.500μg/mLの濃度で試験を実施した。陽性対照物質としてBenzo［a］pyrene を用いた。
その結果、本薬は2.500μg/mL以下の用量ではラット肝ミクロソー
ムによる代謝活性化の有無に関らず陰性であった。これ以上の濃度ではバクテリアの生育阻害がみられた。
2)復帰突然変異試験（in vitro）66)

指示菌として、ネズミチフス菌のTA1535、TA1537、TA98及びTA100、大腸菌のWP2uvrA を使用し、独立した2回の試験を実施した。第1回目の試験では最高用量を5000μg/プレートとし、以下1667、556、185、62μg/プレート、第2回目の試験では最高用量を100μg/プレートとし、以下50、25、12.5、6.25μg/プレート濃度でプレート法により行った。その結果、S-9mix存在下及び非存在下の両条件で突然変異原性を示さなかった。
3)マウスリンフォーマTK試験（in vitro）67)

マウスリンフォーマL5178Y tk+/- 3.2.7.c株を用いて、独立した2回の試験を実施した。第1回目の試験では最高用量を1500μMとし、-S9群では5.9 ×10-3μM まで、+S9群では12×10-3μMまで実施した。第
2回目の試験では、-S9群は最高用量を12μMとし、0.35μMまで、+S9群は最高用量を45μMとし、1.2μMまで実施した。その結果、
S-9mix存在下及び非存在下の両条件で突然変異原性を示さなかった。

37

(4) その他の特殊毒性（つづき）

4)マウス小核試験68)

マウス骨髄を用いた小核試験を行った。投与量はマウスを用いた用量設定急性毒性試験より、500mg/kg/日の2回投与とし、24時間間隔で強制経口投与して、最終投与後24時間目に骨髄を採取し評価を行った。
その結果、雌雄とも500mg/kg/日の2回経口投与によっても小核出現率は上昇せず、本薬はin vivoで染色体異常誘発性を有しないものと判断された。
② がん原性試験69)
動物種
投与量・投与経路
期間
5、
12.5、
30mg/kg/日、
2
年間
マウス
混餌投与

ラット

5、12.5、30mg/kg/日、 2 年間
混餌投与結果
低・中用量群とも異常はなく、高用量群でわずかな変化がみられたのみであった。雄では体重増加抑制がみられ、雌では死亡率の増加がみられた。
病理検査では高用量群で胃炎がみられた。腫瘍発生率に用量相関性はみられず、この条
件下で発がん性はないものと考えられた。
高用量群で体重減少、死亡率の増加及び雄に後肢麻痺がみられ、また、雌に膣出血がみられた。
血液学的検査で赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビ
ン量の減少及び網状赤血球数、白血球数の増加がみられた。
生化学検査で高用量群のみに
GOT、BUN、AL-Pの上昇がみられた。病理検査では眼、肺、生殖器、骨格筋、脾臓及びリ
ンパ節で用量相関性のある変化がみられた。
低用量群の生殖器、肺及び骨格筋に中等度の変化がみられた。
腫瘍発生率に用量相関性はみられず、この条件下で発がん性はないものと考えられた。

ラットがん原性試験においてみられた眼の変化は、網膜変性、網膜の浮腫
及び水晶体の混濁であった。本剤はクロロキンと類似した眼障害の所見を示すが、その発現機序についての類似性は不明である。また、毒性学的に
これらの所見は注意すべきものと考える。
本薬の眼障害所見は12.5及び30mg/kg/日の用量を6ヵ月以上長期に渡って投与することによって発現するものであり、通常の臨床使用時に発現する可能性は低いものと考えられる。また、他のメフロキン製剤のFDA 公
開資料によると、クロロキンの長期投与でヒトの網膜変性がみられたが、本薬にはみられないとされている。
③ 光毒性試験43)
マウス及びブタを用いた光毒性試験では陰性であった。

38

Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目
Ⅹ－1.

有効期間又は使用期限

有効期間：5 年

Ⅹ－2.

貯法・保存条件

室温保存

Ⅹ－3.

薬剤取扱い上の注意点

処方箋医薬品

Ⅹ－4.

承認条件

該当しない

Ⅹ－5.

包装

6錠（PTP）

Ⅹ－6.

同一成分・同効薬

同一成分薬
同効薬

Ⅹ－7.

国際誕生年月日1985 年 9 月（スイス）

Ⅹ－8.

製造・輸入承認年月日
及び承認番号

製造承認年月日
承認番号Ⅹ－9.

薬価基準収載年月日

2005年4月1日

Ⅹ－10.

効能･効果追加、用法・ 該当しない
用量変更追加等の年月日及びその内容

Ⅹ－11.

再審査結果、再評価結
果公表年月日及びその内容

2012年10月1日

Ⅹ－12.

再審査期間

2001年4月4日～2011年4月3日（10年間）

Ⅹ－13.

長期投与の可否

該当しない

Ⅹ－14.

厚生労働省薬価基準
収載医薬品コード

6419003F1039

Ⅹ－15.

保険給付上の注意

本剤を予防目的で使用した場合、保険給付されない。

：ラリアム（国内未発売）：アトバコン・プログアニル塩酸塩、アルテメテル・ルメファントリン、プリマキンリン酸塩：2001 年 4 月 4 日：21300AMY00125000 号

39

ⅩⅠ．文献ⅩⅠ-1.

引用文献

1．引用文献1) White NJ and Plorde JJ: ハリソン内科書 第12版. 廣川書店; 1994.
p. 1435-48.
2) Webster LT Jr: グッドマン・ギルマン薬理書 薬物治療の基礎と臨
床 第8版. 廣川書店; 2013. p. 1193-219.
3) Gentilini M, et al.: 熱帯医学. 中山書店; 1997. p. 97-128.
4) 中林敏夫 ほか: 寄生虫病学 第2版. 金芳堂; 1994. p. 52-7.
5) World Health Organization: WEEKLY EPIDEMIOLOGICALRECORD 1997; 72: 269-76.
6) 大友弘士: 予防医 1993; 35(12): 17-23.
7) 大友弘士: 治療学 1997; 31(1): 55-60.
8) Dixon KE, et al.: Trans R Soc Trop Med Hyg 1982; 76(5): 664-7.
9) 神原廣二: 現代医療 1990; 22(1): 386-9.
10) 清水直子 ほか: 臨眼 1994; 48(5): 920-2.
11) 岡田佳子 ほか: 皮病診療 1994; 16(7): 589-92.
12) 北野義和 ほか: 治療学 1997; 31(1): 97-100.
13) Harinasuta T, et al.: Southeast Asian J Trop Med Public Health
1990; 21(4): 552-7.
14) Ohnmacht CJ, et al.: Med Chem 1971; 14(10): 926-8.
15) Pearlman EJ, et al.: Am J Trop Med Hyg 1980; 29(6): 1131-7.
16) UNDP/World Bank /WHO: Bull World Health Organ 1983; 61(2):169-78.
17) Harinasuta T, et al.: Bull World Health Organ 1983; 61(2):299-305.
18) Kofi Ekue JM, et al.: Bull World Health Organ 1983; 61(4): 713-8.
19) Jose-Maria de Souza: Bull World Health Organ 1983; 61(5):815-20.
20) 久光製薬社内資料. Mephaquin250Lactab Development Report.
21) 久光製薬社内資料. MEPHAQUIN Lactab-Orphan Drug
Application.
22) Search Orphan Drug Designations and Approvals.
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/listResult.cfm23) World Health Organization: Model List of Essential Medicines.
22nd List. 2021. p. 22-3.
24) World Health Organization: Drugs used in Parasitic Diseases,
Second edition. 1995. p. 44-5.
25) Crevoisier C, et al.: Eur J Clin Pharmacol 1997; 53(2): 135-9.
26) World Health Organization: WORLD HEALTH ORGANIZATIONTECHNICAL REPORT SERIES. No.529. 1973. p. 30-54.
27) World Health Organization: INTERNATIONAL TRAVEL AND
HEALTH. 2000. p. 17-41, 67-85.
28) 久光製薬社内資料. メファキン「ヒサミツ」錠275承認時評価資料,
第Ⅰ相単回投与試験.
29) 久光製薬社内資料. メファキン「ヒサミツ」錠 275 承認時評価資料,
第Ⅰ相分割投与試験.
30) 田辺和裄: 治療 1999; 81(7): 2065-9.
31) Schmidt LH, et al.: Antimicrob Agents Chemother 1978; 13(6):1011-30.
32) Fitch CD, et al.: Antimicrob Agents Chemother 1979; 15(2):258-62.
33) Oduola AMJ, et al.: Lancet 1987; 330(8571) : 1304-5.
34) Wesche DL and Black J: J Trop Med Hyg 1990; 93(3): 153-9.

40

ⅩⅠ-1.

引用文献（つづき）

35) Basco LK, et al.: Br J Clin Pharmacol 1992; 33(5): 517-20.
36) Mu JY, et al.: Drug Metab and Dispos 1975; 3(3): 198-210.
37) Sweeney TR: Med Res Rev 1981; 1(3): 281-301.
38) 久光製薬社内資料. 生殖発生毒性試験.
39) Karbwang J and White NJ: Clin Pharmacokinet 1990; 19(4):264-79.
40) Edstein MD, et al.: Chemotherapy 1988; 34(3): 165-9.
41) Rozman RS, et al.: Drug Metab and Dispos 1978; 6(6): 654-8.
42) Fontaine F, et al.: Life Sci 2000; 66(22): 2193-212.
43) Jauch VR, et al.: Arzneimittelforschung 1980; 30(1): 60-7.
44) World Health Organization：INTERNATIONAL TRAVEL AND
HEALTH 2000. p. 67-85.
45) Luzzi GA, et al.: Drug Saf 1993; 8(4): 295-311.
46) Rouveix B, et al.: Ann Intern Med 1989; 110(7): 577-8.
47) Palmer KJ, et al.: Drugs 1993; 45(3): 430-75.
48) Gossi U, et al.: Schweiz med Wschr 1987; 117 (Suppl. 22): 31.
49) White NJ: BMJ 1994; 308(6924): 286-7.
50) Baune B, et al.: Drug Metab Dispos 1999; 27(5): 565-8.
51) Coker SJ, et al.: Br. J. Pharmacol 1998; 123(Suppl): 88P.
52) Nosten F, et al.: Lancet 1993; 341(8852): 1054-6.
53) CDC: MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50(9): 169-70, 179.
54) Wittes RC, et al.: CMAJ 1995; 152(4): 515-7.
55) Human rabies prevention-United States: MMWR Recomm Rep
1999; 48(RR-1): 1-21.
56) McBride SR, et al.: Lancet 1997; 349(9045): 101.
57) Lobel HO, et al.: JAMA 1991; 265(3): 361-4.
58) Lobel HO, et al.: Lancet 1993; 341(8849): 848-51.
59) 久光製薬社内資料. メファキン「ヒサミツ」錠 275 承認時評価資料,
一般薬理作用.
60) 久光製薬社内資料. メファキン「ヒサミツ」錠275承認時評価資料,
一般薬理作用.
61) 久光製薬社内資料. メファキン「ヒサミツ」錠 275 承認時評価資料,
ラット急性毒性試験.
62) 久光製薬社内資料. 急性毒性試験.
63) 久光製薬社内資料. メファキン「ヒサミツ」錠 275 承認時評価資料,
ラット1ヵ月間経口投与毒性試験及び回復性試験.
64) 久光製薬社内資料. 亜急性・慢性毒性試験.
65) Schupbach ME: Mutat Res 1979; 68(1): 41-9.
66) 久光製薬社内資料. 復帰突然変異試験.
67) 久光製薬社内資料. マウスリンフォーマTK試験.
68) 久光製薬社内資料. マウス小核試験.
69) 久光製薬社内資料. がん原性試験.

ⅩⅠ-2.

その他の参考文献➀ラリアム添付文書（Hoffmann-La Roche社 1994年08月改訂）②メファキン患者向け説明文書（Mepha AG社 Aesch/BL 作成）

ⅩⅠ-3.

文献請求先

久光製薬株式会社 お客様相談室〒135-6008 東京都江東区豊洲三丁目3番3号
TEL. 0120-381332
FAX. (03)5293-1723
受付時間／9:00－17:50（土日・祝日・会社休日を除く）
医療関係者向けホームページ
https://www.hisamitsu.co.jp/medical/index.html

41

ⅩⅡ．参考資料
ⅩⅡ-1.

主な外国での発売状況（2001年10月現在）

国名
バーレーン
バングラディシュ
ブラジル
中国
コロンビア
コンゴ
コスタリカ
チェコ
エクアドル
エルサルバドル
ガボン
グアテマラ
ガイアナ
ホンジュラス
香港
イスラエル
コートジボアール
ヨルダン
ケニア
クウェート

外国における使用状況及び主要国での用法・用量、効能・効果等
スイス、東南アジア、東西アフリカ、中東及び南アメリカなどで販売されている。
また、1987年には米国FDA に希少疾病用医薬品として申請され（指定日1987年7月22日）、米国大使館及び米国平和部隊に本剤が供給されるとともにWHO、各国政府及び民間救援組織に対して供給が行われている。

承認年月日
1993 年 4 月 14 日
1996 年 1 月 1 日
1999 年 5 月 4 日
1995 年 10 月 11 日
1997 年 7 月 28 日
1992 年 7 月 22 日
1995 年 11 月 14 日
1999 年 4 月 21 日
1992 年 9 月 1 日
1994 年 1 月 26 日
1995 年 6 月 12 日
1993 年 5 月 18 日
1993 年 10 月 21 日
1996 年 4 月 10 日
1992 年 12 月 8 日
1996 年 6 月 1 日
1992 年 10 月 21 日
1997 年 10 月 28 日
1994 年 3 月 25 日
1993 年 6 月 1 日

国名ラトビア
マダガスカル
マレーシア
マルタ
ミャンマー
オマーン
パナマ
ペルー
ポルトガル
サウジアラビアセネガル
シンガポール
スイス
タンザニア
タイ
トーゴ
トリニダードトバゴ
ウガンダ
アラブ首長国連邦
ベトナム

42

承認年月日
1996 年 6 月 6 日
1992 年 12 月 30 日
1991 年 5 月 1 日
1994 年 9 月 5 日
1986 年 2 月 1 日
1995 年 11 月 14 日
1994 年 4 月 19 日
1997 年 1 月 29 日
1999 年 3 月 5 日
1992 年 10 月 1 日
1995 年 2 月 22 日
1988 年 7 月 1 日
1985 年 12 月 9 日
2000 年 7 月 8 日
1991 年 3 月 6 日
1995 年 11 月 28 日
1994 年 9 月 16 日
1997 年 1 月 1 日
1987 年 2 月 2 日
1993 年 1 月 1 日

ⅩⅢ．備考

43

44

45

MEIF004R00