総A論

1

染色体と遺伝子について・遺伝の基本

ヒトゲノムは約 30 億塩基対の DNA から構成されており，約 20,000 種類の遺伝子が存在する．
遺伝性疾患はメンデル遺伝病と非メンデル遺伝病に分類される．
遺伝性疾患における遺伝形式の推定には，家系図の作成が有用である．

はじめになっている．
また，細胞核内の DNA はタンパク質の 1 つであるヒス

ヒトの体は約 37 兆個の細胞からなり，細胞内の核やミトン八量体に巻きつき，それが数珠状に連なった状態で，トコンドリアには DNA（deoxyribonucleic acid: デオキシリ

通常は核全体に広がっている．細胞分裂時はそれが凝縮し・T（チボ核酸）が存在している．DNA は，A（アデニン）て「染色体」となり，顕微鏡で観察可能な状態になる．ヒ・G（グアニン）という 4 種の塩基が
ミン）
・C（シトシン）トの染色体は 23 対 46 本存在し，対のうちの一方は父由結合してできており，ヒトでは A と T，C と G の組み合わ

来，他方は母由来の染色体である．1～22 番の染色体を常せで対になって結合し二重らせん構造を形成している．ヒ

染色体，X と Y を性染色体と呼ぶ．染色体を G 分染法にてトには約 30 億の塩基対が存在し，この塩基配列が遺伝子染色すると，濃淡で染め分けられて縞模様のパターンを示を構成していることから，DNA は遺伝情報のもととされすが，これは DNA 配列の特徴を反映しており，縞模様のる．DNA の配列情報は RNA（ribonucleic acid: リボ核酸）

白い部分に遺伝子が多く含まれている．それぞれの領域にに転写されることで利用可能になり，さらにスプライシンは決まった順番で住所のように番号も振られている．

グなどの修飾を受けて mRNA（メッセンジャー RNA）となる．RNA は DNA と似ているが，構成する塩基のうち，T が U（ウラシル）になるという特徴がある．mRNA 上のバリアントの種類

3 つの塩基（トリプレット）の組み合わせをコドン（遺伝ヒトが持つ塩基配列において，同じ配列を持つ者はいな

暗号）と呼び，1 組のトリプレットから 1 つのアミノ酸がい（一卵性双生児を除く）．国際的に決められているヒトの指定される．トリプレットの組み合わせは 64 通りあり，

標準塩基配列と比較して差がある部分は「バリアント」と．このアミノ酸が全部で 20 種類のアミノ酸になる（図 1）

呼ばれる．これまで，一般頻度が 1％以上の変化を多型，結合し，最終的にタンパク質が合成される．多くの遺伝子

1％未満の変化を変異と呼んでいたが，現在は集団や人種，が 1 つ以上の異なる産物を作り出すことが可能で，約個人間でもゲノム多様性があることが指摘され，バリアン

20,000 種類のヒト遺伝子から数十万種類のタンパク質がトと総称するようになった．バリアントの種類として，タ作られる．特定のタンパク質を生成する過程である「遺伝ンパク質のコード領域内で 1 塩基が別の塩基に置換し，産子発現」の流れ（DNA→mRNA→タンパク質）はセント

生されるアミノ酸が変わることを「ミスセンス」，塩基の置

ラルドグマ（中心教義）と呼ばれる．

換により終止コドンができることを「ナンセンス」，塩基の細胞の核 DNA とミトコンドリア DNA を合わせたものが遺伝情報の最小単位「ゲノム」である．そのほとんどは核欠失や挿入が起こることでトリプレットの読み枠がずれることを「フレームシフト」と呼ぶ（図 2）．

DNA が占める．DNA のうち遺伝子は約 25％存在し，タンまた，常染色体は父由来と母由来の染色体が対になってパク質の設計図にあたる領域（エクソン）と，タンパク質

いるが，同じアレル（対立遺伝子）が同じ順番で決められの合成を管理・制御する領域（イントロン）で構成されてた場所に存在していることから，相同染色体と呼ばれ，基おり，スプライシングによってイントロンは削除される．

本的に個体差はない．相同染色体内においてある特定の遺全ゲノムの中でタンパク質をコードしている領域は 2％以伝子が存在する部位を「座位（遺伝子座）」という．1 つの下であり，それ以外はタンパク質をコードしない領域と，片座位に存在する 2 つのアレルの組み合わせを「遺伝型」

498－06087

1

1

総

論

UUU
UUC

F Phe
（フェニルアラニン）

UCU

UUA

UCC

S Ser
（セリン）

UCA

UUG

C

A

G

UAC

UAG

CCU

CAU

CCC

P Pro
（プロリン）

CAC

CUA

CCA

CUG

CCG

CAG

AUU

AUC

AAU

AUC

I Ile
ACC
（イソロイシン）

AAC

AUA

ACA

AUG

Start M Met
ACG（メチオニン）

AAG

GUU

GCU

GAU

GUC
GUA

T Thr
（スレオニン）

GCC

V Val
（バリン）

A Ala
（アラニン）

GCA

GUG

GCG

Y Tyr
（チロシン）

UAG

UCG

CAA

Stop

H His
（ヒスチジン）Q Gln（グルタミン）N Asn（アスパラギン）

AAA

GAC
GAA
GAG

G

K Lys
（リジン）

D AsP
（アスパラギン酸）

E Glu（グルタミン酸）

図1

コドン表

CCC

CGA

ACC

TCA

CAG

GGT

CCT

GTG

Pro

Arg

Thr

Ser

Gln

Gly

Pro

Val

UGU
UGC
UGA

C Cys
（システイン）

Stop

U
C
A

W Trp
UGG
G
（トリプトファン）
CGU
CGC
CGA

U

R Arg
（アルギニン）

C
A

CGG

G

AGU

U

AGC
AGA
AGG

S Ser
（セリン）

R Arg
（アルギニン）

GGU
GGC
GGA

3

列目

列目

1

CUC

L Leu
（ロイシン）

A

UAU

U

CUU

2 列目

C

U

C
A
G
U

G Gly
（グリシン）GGG

C
A
G

標準の塩基配列

C→T
CCC

CGA

ACC

TTA

CAG

GGT

CCT

GTG

Pro

Arg

Thr

Leu

Gln

Gly

Pro

Val

GGT

CCT

GTG

塩基置換によるミスセンス

C→A
CCC

CGA

ACC

TAA

CAG

Pro

Arg

Thr

Stop

終止コドンの新生

塩基置換によるナンセンス

T

図2

CCC

CGA

ACC

CA

CAG

GGT

CCT

Pro

Arg

Thr

Thr

Arg

Val

Leu

GTG
塩基欠失によるフレームシフト

バリアントの種類

方の相同染色体上に並ぶアレルの組み合わせを「ハプロタイプ」と呼ぶ（図 3A）．

遺伝性疾患の種類

遺伝型については図のようにアルファベットで示すこと

遺伝性疾患は，メンデル遺伝病である単一遺伝子疾患が多く，アレルを A と a とすると，AA もしくは aa を「ホと，非メンデル遺伝病である染色体異常症，微細欠失・重モ接合」，Aa を「ヘテロ接合」，同じ座位に異なる病的バリ複症候群，多因子遺伝病，ゲノム刷り込み（インプリンティ

アントが存在するものを「複合（コンパウンド）ヘテロ接ング）関連疾患，ミトコンドリア遺伝病に分類される．そ合」，男性のように 1 本しかない X 染色体に病的バリアン

れぞれの特徴について，以下に述べていく．

トが存在する場合は「ヘミ接合」と呼ぶ（図 3B）．

2498－06087

COLUMN ポリジェニックリスクスコア

C O L U M N

ポリジェニックリスクスコア

た．疾患発症には遺伝的背景以外に生活習慣などの環境

はじめに因子も関わるため，個々人の疾患発症を正確に予測する

次世代シークエンサーを代表としたゲノム配列解読技

ことは難しいが，PRS に基づいて集団をリスク別に層別術や遺伝統計手法の発展によって，ヒトゲノム研究は加化することは可能である．高いリスクを有する集団に早速度的に発展してきた．一定以上の罹患率を有する「あめに介入を行うことで，予防医療への貢献が期待されりふれた疾患（common disease）」においては，ゲノムる．また，PRS は疾患の発症予測以外にも，薬剤応答のワ イ ド 関 連 解 析（genome wide association study：

予測などさまざまな医療現場への応用が期待されてい

GWAS）によって疾患感受性に関わる一塩基多型（single

る4）．

nucleotide polymorphism： SNP）が多数同定されるようになった．近年では，ポストゲノム研究として，個人のゲノム情報を活用した個別化医療への関心が高まっていポリジェニックリスクスコア

る．ここでは，ゲノム情報に基づいて疾患の発症リスク

本邦では 2018 年に，BRCA1／BRCA2 の遺伝子検査がを予測するポリジェニックリスクスコア（polygenic risk

コンパニオン診断として保険収載され，2020 年に若年score： PRS）について紹介する．

の乳がん発症者などに検査対象が拡大された．BRCA1／

BRCA2 遺伝子の病的変異は，遺伝性乳がん卵巣がん症

ポリジェニックリスクスコアとは候群を含む乳がん・卵巣がん発症のリスク因子と知られGWAS によって検出される SNP は，個々の効果量（疾ている一方で，病的バリアント保持者は乳がん・卵巣が患に対する影響の大きさ）が小さく，単独の SNP から疾ん症例の一部にすぎない5,6）．そこで，これら疾患全体の患発症を予測することは困難である．そこで，ゲノム全発症リスクを予測する試みとして，PRS の有用性が検証体に存在する無数の SNP が相加的に疾患発症リスクをされてきた．2019 年に Mavaddat らが報告した乳がんに高めるという仮説「polygenic model」に基づき，各 SNP関する論文では，313 個の SNP で構築された PRS 計算モ

効果量と個人の SNP 保持数を掛け合わせた総和によっデルが良好な予測性能を示した（ROC 曲線下面積，AUCて計算されるリスクスコア（polygenic risk score： PRS）

0.630）7）．この報告は欧米人集団を対象とした研究でが提唱された1）．

あったが，近年では，欧米以外の乳がん患者における検ベースデータとなる GWAS 結果を用いて PRS 計算モデ証が進められている8）．2022 年に Yang らは，12 万人のルが構築され，対象集団の個々のジェノタイプデータか

アジア人の GWAS 結果に基づいた PRS 計算モデルを構築

ら PRS を計算する．その結果を用いて，集団の層別化解

し，111 個の SNP で構築されたモデルがアジア女性にお析やリスク予測の解析を行う（図 1）．PRS の予測性能

いて良好な予測性能（AUC 0.639）を示すことを報告しは，GWAS 結果のサンプルサイズや人種背景，PRS 解析

た9）．さらに，BMI や初経年齢，初産年齢などの非遺伝

ソフトウェアなどに影響される．GWAS 結果のサンプル的要素を PRS に組み込むことによって，予測精度の向上

サイズが大規模になるにつれて，予測性能が向上するこを認めた．また，非ムチン性上皮性卵巣がんでは，約 6.3とが報告されている．2018 年に発表された 20 万人規模

万人（対照群 4 万人を含む）のジェノタイプデータからの心血管障害 GWAS 結果に基づいた研究では，PRS の上モデルを構築し，PRS の上位 5％に属する集団が約 2 倍

位 0.5％に属する集団は，約 5 倍の心血管障害リスクをの卵巣がん発症リスクを有することが報告された10）．

有することが報告され，大規模ゲノム解析に基づく PRSの有用性が示された2）．また，PRS 解析ソフトウェアの臨床応用に向けた課題

開発が進み，遺伝的背景の異なる複数の人種の GWAS 結PRS は個別化医療の試みとして期待される一方で，臨果に基づいて PRS 計算モデルを構築することが可能とな床応用に向けたいくつかの課題が指摘されている．例えり，従来の単一の人種の GWAS 結果に基づくモデルと比ば，さまざまな PRS 解析ソフトウェアが開発されている

3）

18

婦人科疾患における

較して，予測性能が向上することが報告されている ．

が，どの計算手法が最適であるか結論は得られていな

これまで循環器疾患，糖尿病，悪性腫瘍をはじめ，さい．また，異なる人種間では，連鎖不平衡の偏りやアレ

まざまな疾患を対象に，PRS の有用性が検証されてきル頻度が異なるため，PRS 予測モデルの互換性が低いこ

498－06087

COLUMN ポリジェニックリスクスコア

PRS 計算モデルの構築

PRS の計算

Risk Score の分布

8

個人ごとに
PRS の計算

6
4

Group
Case
ControlDensity

GWAS の結果

10－log10（P）

PRS を用いた解析

2
0

PRS 解析ソフトによる計算モデル構築

Polygenic Risk Score

Risk SNPs

Σ β × SNPi

PRS の予測性能i

i※ βi : SNP i の効果量

Risk（%）

1 2 3 4 5 6 7 8 910 12 14161821
Chromosome

High PRS

Low PRSAge

図1

PRS の解析の流れとが知られている．日本国内においても地域別に遺伝的な特徴が微細に異なり，PRS 推定のバイアスとなり得ることが指摘されている11）．

まとめ
婦人科領域における個別化医療の先駆的な試みとして，BRCA1／BRCA2 の希少な病的バリアントを対象とした遺伝カウンセリングが行われてきた．一方で，PRS は，ゲノム全体の無数の SNP を対象としたアプローチで，幅広い疾患を対象としてリスクを予測する試みである．克
服すべき課題は存在するが，PRS を用いた個別化医療の実現は，医療現場に大きなインパクトを与える可能性を秘めている．
文

献1） Chatterjee N, Shi J, Garcia‒Closas M. Developing andevaluating polygenic risk prediction models for stratified
disease prevention. Nat Rev Genet. 2016; 17: 392‒406.
2） Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome‒wide
polygenic scores for common diseases identify individuals
with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet.
2018; 50: 1219‒24.
3） Ruan Y, Lin YF, Feng YA, et al. Improving polygenic prediction in ancestrally diverse populations. Nat Genet. 2022;
54: 573‒80.
4） Zhai S, Zhang H, Mehrotra DV, et al. Pharmacogenomics
polygenic risk score for drug response prediction using

498－06087

PRS‒PGx methods. Nat Commun. 2022; 13: 5278.
5） Armstrong N, Ryder S, Forbes C, et al. A systematic reviewof the international prevalence of BRCA mutation in breast
cancer. Clin Epidemiol. 2019; 11: 543‒61.
6） Morgan RD, Burghel GJ, Flaum N, et al. Prevalence of
germline pathogenic BRCA1/2 variants in sequential epithelial ovarian cancer cases. J Med Genet. 2019; 56: 301‒
7.
7） Mavaddat N, Ficorella L, Carver T, et al. Incorporating
alternative polygenic risk scores into the BOADICEA
breast cancer risk prediction model. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2023; 32: 422‒7.
8） Liu C, Zeinomar N, Chung WK, et al. Generalizability ofpolygenic risk scores for breast cancer among women with
European, African, and Latinx ancestry. JAMA Netw
Open. 2021; 4: e2119084.
9） Yang Y, Tao R, Shu X, et al. Incorporating polygenic risk
scores and nongenetic risk factors for breast cancer risk
prediction among Asian women. JAMA Netw Open. 2022;
5: e2149030.
10） Dareng EO, Tyrer JP, Barnes DR, et al. Polygenic risk modeling for prediction of epithelial ovarian cancer risk. Eur J
Hum Genet. 2022; 30: 349‒62.
11） Sakaue S, Hirata J, Kanai M, et al. Dimensionality reduction reveals fine‒scale structure in the Japanese population
with consequences for polygenic risk prediction. Nat Commun. 2020; 11: 1569.

〈後藤健介，岡田随象〉

19

遺伝性乳がん卵巣がん症候群
A

2

遺伝性卵巣がんの臨床的・病理学的特徴

卵巣がんでは 15％以上に生まれつきの遺伝性素因が認められ，積極的な遺伝学的検査の考慮が必要である．
遺伝性卵巣がんは原因遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアントが原因となり，ほとんどが顕性遺伝形式を示す．
遺伝性卵巣がんとして BRCA1／2 遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアントを原因とする遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）が最も多く，ミスマッチ修復遺伝子を原因とする Lynch 症候群の頻度も高い．HBOC から発生する卵巣がんは高異型度漿液性がんが多く，粘液性がんをほとんど認めない特徴がある．
HBOC から発生する卵巣がんはプラチナ製剤や PARP 阻害薬に高い感受性を示すことが多い．
進行卵巣がんに対する PARP 阻害薬のコンパニオン診断により，HBOC と診断される症例が増えている．BRCA1 のキャリア女性は一般の女性より若年で卵巣がんを発症するが，BRCA2 は若年発症というわけではない．
BRCA1／2 未発症キャリアに対しては，その時点での年齢と挙児希望や，遺伝子による卵巣がん発症リスクの違いなどを考慮した個別のカウンセリングが必要になる．

はじめに

系列病的バリアントは顕性遺伝形式で子孫に受け継がれる．つまり，病的バリアントは母親または父親から子ども

卵巣がんの生涯罹患率は 1.6％（2019 年，国立がん研究の 男 女 に 関 係 な く 50％ の 確 率 で 遺 伝 す る． し か し，センター「がん統計」）であり，乳がんの 11.2％と比較しBRCA1/2 遺伝子の病的バリアントを親から引き継いだ方て約 1/7 であるものの，初期症状に乏しくⅢ・Ⅳ期の進行（gBRCA1/2m）でも，必ず卵巣がんを発症するわけではな

症例が 40％以上を占めることもあり予後不良である．そのく，「卵巣がんになりやすいリスクを受け継いでいる」とい治療成績を向上させるべくゲノム診断に基づいた個別化医

う理解が必要である．

療が導入され，日々治療法が進歩してきている．そのゲノ
ム医療の端緒となったのが，生まれながらに BRCA1/2 遺伝子に生殖細胞系列病的バリアントを持つ遺伝性乳がん卵発症リスクと発症年齢

巣がん症候群（hereditary breast and ovarian cancer: HBOC）

日本人一般女性の生涯発症リスクは卵巣がんが 1.6％，の卵巣がん患者である．HBOC 患者に高い感受性を示す

乳がんが 11.2％である（2019 年のデータ）が，欧米のデー

PARP 阻害薬の登場により，BRCA 遺伝学的検査がコンパタによると gBRCA1m 女性の発症リスクは卵巣がん 44％，

ニオン診断として認められ，臨床の現場で HBOC と診断さ乳がんが約 70％と報告されている1）．一方で，gBRCA2m

れる新規患者が急増している．BRCA1/2 遺伝子のキャリ

女性では，乳がんリスクは BRCA1 と同等（約 70％）であ

アでは，女性の乳がんと卵巣がん以外にも男性乳がん，前るものの，卵巣がんでは 20％程度である．さらに，前立腺

立腺がん，膵がんの発症リスクが上昇する．本項では

がんと膵がんのリスクが高くなることもわかっているが，

HBOC を中心にその臨床像について概説する．

最近の本邦における解析にて胃がん，食道がん，胆道がんのリスクが上昇する可能性も示唆されている2）．

遺伝様式

卵巣がんの発症年齢に関しては，日本遺伝性乳癌卵巣癌
総合診療制度機構（JOHBOC）のデータベースを用いた解全卵巣がんのうち生まれつきの遺伝性素因により発症し析にて，BRCA1/2 陰性者の 53.8 歳と比べて gBRCA1m でている患者が 15％以上いることがわかっており（表 1），

は 51.3 歳と有意に若く，gBRCA2m では 58.3 歳と有意に高さらに遺伝性卵巣がんの 65～85％は BRCA1/2 遺伝子に生いことが示されている3）．卵巣がんと診断される年齢の殖 細 胞 系 列 の 病 的 バ リ ア ン ト を 持 つ HBOC で あ る．

ピークは gBRCA1m で 40 歳代後半，gBRCA2m で 50 歳代

BRCA1/2 遺伝子はがん抑制遺伝子であり，その生殖細胞後半だった（図 1）．また，gBRCA2m では 40 歳未満の卵

498－06087

45A．遺伝性卵巣がんの臨床的・病理学的特徴
卵巣がん組織型別の生殖細胞系列 BRCA 病的バリアント
保持率

表2

BRCA1／2
n（％）

BRCA1
n（％）

BRCA2
n（％）

組織型

症例数

高異型度漿液性274

低異型度漿液性

51（20.0％）1（20.0％）0（0.0％）

粘液性190（0.0％）

0（0.0％）

0（0.0％）

78（28.5％） 53（19.3％） 25（9.1％）

類内膜

120

8（6.7％）

7（5.8％）

1（0.8％）明細胞

187

4（2.1％）

2（1.1％）

2（1.1％）

漿液粘液性

40（0.0％）

0（0.0％）

0（0.0％）

その他

25

2（8.0％）

0（0.0％）

2（8.0％）

その検査の意義や限界について十分な説明を行い，その結術と薬物療法を組み合わせた集学的治療であるが，HBOC

果として HBOC が疑われる場合には臨床遺伝専門医や遺卵巣がんはプラチナ製剤に高い感受性を示す症例が多いこ伝カウンセラーによる詳細なカウンセリングが必要であとを忘れてはならない．さらに近年，PARP 阻害薬にも高る．腫瘍組織で確認された BRCA 遺伝子病的バリアントのい感受性を示すことがわかり，各臨床試験により初発・再うち，約 8 割の患者に生殖細胞系列病的バリアントが検出

発いずれの場面においても予後の向上が証明されてきてい7）

されることから ，本人と血縁者の利益を損なわないよう，血液を用いた BRCA 遺伝学的検査（BRACAnalysis 診断システム）の考慮が必要である．

る．
婦人科がん治療の現場では，HBOC を端緒としてゲノム医療が急速に普及し，コンパニオン診断としての BRCA 遺伝学的検査も急増している．卵巣がん治療の一環として

HBOC 家系が同定される場面が想定されることから，日常

家族歴と既往歴

臨床の現場でも遺伝学的な最新知識を身につけておく必要

HBOC を見逃さないためには遺伝学的評価基準に基づいたリスク評価が必要であり，特に発症年齢と家族歴，既がある〔リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）の詳細については他項参照〕．

往歴には注意を要する．乳がん，卵巣がん，前立腺がん，
膵がんの既往歴と家族歴は重要なリスク因子である．乳がん，卵巣がん，前立腺がんの患者で，BRCA 遺伝子に病的バリアントが検出される頻度は，乳がんでは 5％程度8,9），
卵巣がんでは 15％程度，前立腺がんでは 5％程度

9,10）

BRCA 以外の原因遺伝子
BRCA1/2 以外にも，卵巣がん発症リスクを上昇させると報

遺伝子異常が存在することが知られており，その代表例は告されている．健常者で検出される頻度は，欧米では

Lynch 症候群である．Lynch 症候群はミスマッチ修復遺伝11）400～500 人に 1 人と言われている ．

子（MSH2，MLH1，MSH6，PMS2）の生殖細胞系列の病

家族歴に関しては，HBOC 卵巣がん患者で家族歴を認め的バリアントが原因の顕性遺伝性疾患で，遺伝性卵巣がん

ない頻度が，27～44％と意外と高率であることも欧米で報の 2～5％程度とされている．Lynch 症候群では大腸がん・

告されている12‒14）．これらのデータは，家族歴に関係なく子宮内膜がんを中心に，多彩な悪性腫瘍の発症リスクが上

卵巣がん全例に BRCA 遺伝子検査を推奨する妥当性を示し昇するが，ミスマッチ修復異常により多数の遺伝子変化がており，NCCN（National Comprehensive Cancer Network）

蓄積するため，免疫チェックポイント阻害薬の感受性が高や SGO（Society of Gynecologic Oncology）のガイドライい．

ンは，家族歴に関係なくすべての卵巣がん患者に対して
15,16）

BRCA 遺伝子検査を考慮すべきと提唱している

他 に も 遺 伝 性 卵 巣 が ん の 原 因 遺 伝 子 と し て TP53，．一方PTEN，BARD1，CHEK2，RAD51，PALB2，BRIP1 などがで，家族歴の有無や粘液性の除外を考慮した推奨を提唱し

報 告 さ れ て お り，BARD1，CHEK2，RAD51，PALB2，

17）

BRIP1 などは，BRCA1/2 と同様に相同組み換え修復に関与ているガイドラインもある．

する．BRCA1/2 が卵巣がんの高度易罹患性遺伝子である

HBOC 卵巣がんの治療
卵巣がん治療における基本方針は，最大限の腫瘍減量手498－06087のに比べ，これらの遺伝子群は中等度易罹患性遺伝子群に属する．がん遺伝子パネル検査でも多くの患者で検出されているが，現状ではリスク低減手術やサーベイランスが確

47

2

2

遺伝性乳がん卵巣がん症候群
立していない遺伝子が多く，カウンセリングの現場で大き●な課題になっている．

ク低減手術とサーベイランスが保険適用になっている．
●

HBOC 患者は，プラチナ系抗がん剤や PARP 阻害薬に高い感受性を示すことがわかっている．

60 歳，1 産．既往歴は特になし，家族歴は姉・実母に乳がんあり．卵巣がんⅢB 期（高HBOC 乳がんあるいは卵巣がん発症者に対しては，リス●腫瘍組織で確認された BRCA 遺伝子病的バリアントのう異型度漿液性がん）に対して，初回手術後に化学療法をち，約 8 割の患者で生殖細胞系列の病的バリアントが検行っている．進行卵巣がんに対する PARP 阻害薬使用の出される．

コンパニオン診断として，HRD 検査（myChoice 診断システム）を行ったところ，腫瘍組織での HRD 陽性かつBRCA1 病的バリアント陽性であった．腫瘍組織で BRCA1
病的バリアント陽性であった場合には，約 8 割の患者で生殖細胞系列の病的バリアントが陽性になること，姉・実母に乳がんの家族歴があることから，リスク低減手術
やサーベイランスを含めた詳細な遺伝カウンセリングを実施したところ，双方とも BRCA 遺伝学的検査（BRACAnalysis 診断システム）を希望され，ともに生殖細胞系
列の BRCA1 病的バリアントが検出された．患者は今後，卵巣がんに対する術後化学療法後に PARP 阻害薬による維持療法を予定しているが，患者本人の乳がんサーベイ
ランスも開始する方針となった．また，血縁者への遺伝カウンセリングについて患者に提示し，27 歳の娘へのカ
ウンセリングを希望され，BRCA 遺伝学的検査を積極的に検討したいとのことであった．

遺伝カウンセリングで伝えること●

卵巣がんの大部分は散発性だが，15％以上の症例で生まれつきの遺伝性素因が関与している．

●

卵巣がんを発症する遺伝性腫瘍の原因遺伝子は複数ある
が，最も多いものは BRCA1/2 遺伝子が原因であり，遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）と呼ばれる．

●

BRCA1/2 遺伝子の病的バリアントは常染色体顕性遺伝
形式で遺伝するので，50％の確率で子孫に遺伝する．

●

BRCA 遺伝学的検査（BRACAnalysis 診断システム）の方法は血液検査であり，乳がんあるいは卵巣がん発症者の場合は保険適用になる場合がある．

●

HBOC 卵巣がんの特徴として，乳がん・卵巣がん・前立
腺がん・膵がんの家族歴と既往歴，若年発症，卵巣がんの組織型で高異型度漿液性がんが 8 割を占めることが挙
げられる．

●

BRCA1/2 の病的バリアント保持者では，乳がん，卵巣がんに加えて，前立腺がん，膵がんのリスクが上昇するため，リスク低減手術やサーベイランスを考慮すること
で，発端者だけでなく血縁者に対する健康管理のメリッ
トがある．

48

文

献

1） Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks ofbreast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 andBRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017; 317: 2402‒16.
2） Momozawa Y, Sasai R, Usui Y, et al. Expansion of cancer risk
profile for BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. JAMA
Oncol. 2022; 8: 871‒8.
3） Sekine M, Enomoto T, Arai M, et al. Differences in age at
diagnosis of ovarian cancer for each BRCA mutation type inJapan: optimal timing to carry out risk‒reducing salpingo‒
oophorectomy. J Gynecol Oncol. 2022; 33: e46.
4） Okano M, Nomizu T, Tachibana K, et al. The relationshipbetween BRCA‒associated breast cancer and age factors: ananalysis of the Japanese HBOC consortium database. J
Human Genet. 2021; 66: 307‒14.
5） Sekine M, Nagata H, Tsuji S, et al. Mutational analysis of
BRCA1 and BRCA2 and clinicopathologic analysis of ovariancancer in 82 ovarian cancer families: two common foundermutations of BRCA1 in Japanese population. Clin Cancer Res.
2001; 7: 3144‒50.
6） Enomoto T, Aoki D, Hattori K, et al. The first Japanese nationwide multicenter study of BRCA mutation testing in ovariancancer : CHARacterizing the cross‒sectionaL approach to
Ovarian cancer geneTic TEsting of BRCA（CHARLOTTE）.
Int J Gynecol Cancer. 2019; 29: 1043‒9.
7） Mandelker D, Donoghue M, Talukdar S, et al. Germline‒
focussed analysis of tumour‒only sequencing: recommendations from the ESMO Precision Medicine Working Group.
Annal Oncol. 2019; 30: 1221‒31.
8） Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population‒
based study of breast cancer in white and black American
women ages 35 to 64 years. Cancer Res. 2006; 66: 8297‒308.
9） Sokol ES, Pavlick D, Khiabanian H, et al. Pan‒cancer analysis
of BRCA1 and BRCA2 genomic alterations and their association with genomic instability as measured by genome‒wide
loss of heterozygosity. JCO Precis Oncol. 2020; 4: 442‒65.
10） Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA‒repair
gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N
Engl J Med. 2016; 375: 443‒53.
11） GENEReviews.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/
12） Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al. Mutations in 12 genes for

498－06087