NEWS RELEASE

2023. 12. 18

市販で入手容易なボロン酸がペプチド化学合成の触媒になることを発見！

〜 次世代型中分子ペプチド医薬品の新しい合成法に繋がる可能性 〜

⽇本⼤学⽂理学部化学科の 嶋⽥ 修之 准教授の研究グループは，独⾃の触媒*1 技術により，-アミノ酸由来の不活性エステル*2,3 から，ペプチド*4 を効率的に化学合成する⼿法の開発に成功しました。
ペプチドは次世代型医薬品として有望であることから，その効率的な合成⼿法の開発が強く求められています。しかしながら，従来の⼀般的な合成⼿法は，⼤量の廃棄物を副⽣する化学量論量の試薬*5 を⽤いる⽅法が⽤いられていることから，近年，触媒を⽤いる，より効率的かつ環境調和性の⾼い合成⼿法への転換に期待が⾼まっています。
不活性エステルとアミン*6 との反応によってアミド*7 を化学合成する⼿法は合成化学上有⽤であることから，これまでに本反応へ適⽤可能な触媒が数多く開発されてきました。
しかしながら，-アミノ酸由来の不活性エステルからペプチドを化学合成する反応に応⽤することができる触媒は極めて限定的でした。嶋⽥准教授の研究グループは，市販で取り扱い容易なボロン酸*8 が-アミノ酸由来の不活性エステルからペプチドを合成するための触媒として利⽤できることを発⾒しました。本研究は，次世代型医薬品の創出やペプチド医薬品の⼯業的製造技術に繋がることが期待されます。
本研究成果は，令和 5 年（2023 年）12 ⽉ 13 ⽇（⽔）に英国王⽴化学会の速報誌『Chemical Communications』(DOI: 10.1039/d3cc04856j）に掲載されました。なお，本研究は⽇本学術振興会科学研究費事業，⽇本⼤学および各種財団の⽀援のもと⾏われました。

【 研究の要約図 】【 研究の背景と⽬的 】
中分⼦量のペプチド医薬品は，低分⼦医薬品と抗体医薬品の利点を併せ持つことから，次世代型医薬品として近年注⽬されています。そのため，ペプチドの効率的かつ環境調和性の⾼い化学合成⼿法の開発が強く望まれているのが現状です。従来，ペプチドの化学合成に利⽤されてきた代表的な⽅法論として，ペプチドの C 末端*9 から N 末端*10 側にアミノ酸残基を伸⻑するペプチド固相合成法が知られています。しかしながら，本⼿法ではペプチド鎖を伸⻑するために，⾼価な保護アミノ酸と縮合試薬が⼤量に必要になるため，効率性やコスト⾯，環境調和性の観点から課題が残されていました。これに対して，理想的な⽅法論は，保護基の着脱を最⼩限に抑え，触媒を⽤いてペプチドを化学合成する技術です。
～ 背景1 ～

～ 背景2 ～

ペプ チド 医薬品の重要性

従来のペプ チド 鎖伸長法
OR2
保護基
OH H2N
ONHO
R1
保護アミ ノ 酸

アミ ノ 酸 アミ ノ 酸
アミ ノ 酸

アミ ノ 酸
アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸R2

アミ ノ 酸 アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

鎖状ペプ チドH2N

アミ ノ 酸O

アミ ノ 酸ア ミ ノ 酸
アミ ノ 酸
アミ ノ 酸

アミ ノ 酸アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸
アミ ノ 酸環状ペプ チド

アミ ノ 酸
アミ ノ 酸

分岐鎖ペプ チド

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸ア ミ ノ 酸が数個から 十数個結合し たペプ チド 医薬品は，以下の低分子医薬品と 抗体医薬品の利点を 併せ持つため，・ タ ーゲッ ト に対する 高い特異性

縮合試薬

樹脂

O

ビーズ

R1

OO

ペプ チド の樹脂
ビーズ
樹脂

切り 出し

ビーズ

R1

長鎖ペプ チド・ 大量の保護ア ミ ノ 酸と 縮合試薬が必要。
・ 効率性やコ ス ト 面， 環境調和性の観点から 数多く の課題。

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸
アミ ノ 酸
アミ ノ 酸
アミ ノ 酸近年開発が活発化し て いる 。

NHOHN・ C末端から N末端側への伸長。

アミ ノ 酸

アミ ノ 酸

R2保護基

保護基

OHN

樹脂
ビーズ

今回の研究
HN
保護基

R1OR2OMeOH

OR3H2NHN

市販のボロ ン 酸触媒

O

保護基

R1OR2NHOH

・ 市販で入手容易な ボロ ン 酸を 触媒と し たペプ チド 結合形成反応

・ 経口投与の容易性

・ C末端側の-ヒ ド ロ キシ --アミ ノ 酸エ ス テルに対し 化学選択的に進行・ 化学合成によ り 製造可能

・ エ ピ マー化を 最小限に抑制可能

OR3O

今回の研究では，メチルエステル*11 のような-アミノ酸由来の不活性エステルを C 末端として，N 末端側にアミノ酸残基を伸⻑する新たなペプチドを化学合成するための⼿法の開発を⽬指し，触媒の探索研究を⾏いました。その結果，市販で⼊⼿可能な芳⾹族ボロン酸が，ペプチド化学合成の触媒として有効であることを発⾒しました。
【 確⽴内容１：ジペプチド*12 の触媒的合成 】

-ヒドロキシ--アミノ酸*13 由来のメチルエステルと遊離アミノ基を有する各種-アミノ酸エステルとのペプチド結合形成反応に，ボロン酸触媒が有効であることが明らかになりました。検討の結果，10 mol %のボロン酸触媒存在下（アミノ酸エステルに対して，10/1 当量），ペプチド結合形成反応が円滑に進⾏することを⾒出しました。-ヒドロキシ--アミノ酸エステルとしては，セリン*14 もしくはトレオニン*15 が適⽤可能であり，対応するジペプチドが⾼収率で得られることが分かりました。また，今回開発したボロン酸触媒反応は，単純な-アミノ酸と⽐較した場合に，-ヒドロキシ--アミノ酸*13 由来のメチルエステルに対して⾼い化学選択性を⽰すことも明らかになりました。
【 確⽴内容２：オリゴペプチド*16 の合成 】
今回開発したボロン酸を触媒とする反応は，⼆つのアミノ酸が結合したジペプチドを基質に⽤いることにより，アミノ酸が３つもしくは 4 つ結合した，トリペプチド*17 やテトラペプチド*18 などのオリゴペプチドの化学合成にも応⽤可能であることが明らかになりました。本結果は，ペプチド結合形成反応の有⽤性を⽰すものです。

【 研究成果の意義と今後の展望 】
今回，独⾃に開発した触媒的ペプチド結合形成反応により，-ヒドロキシ--アミノ酸エステルを C 末端，各種アミノ酸エステルを N 末端とするさまざまなペプチドを効率的に化学合成することに成功しました。本研究成果は，ペプチド構造を有する新たな医薬品の創出やペプチド医薬品の新たな⼯業的製造法に繋がるものとして期待されます。また，-ヒドロキシ--アミノ酸エステルに対し⾼い化学選択性を有する本触媒反応は，将来的に，C 末端アミノ酸残基選択的なペプチドライゲーション*19 に応⽤できる可能性を秘めています。
【 ⽤語説明 】*1

触媒：反応における活性化エネルギーを低下させ，反応を促進する物質。触媒そのものは，反応の前後で変化せず⽣成物の化学構造中には含まれない。

-アミノ酸：*2の構造式で表される化合物。

カルボキシル基（COOH 基）の⼀つ隣の炭素にアミノ基（NH2 基）が置換した構造。

-アミノ酸エステル：*3の構造式で表される化合物。

アミノ酸（H2N-CH(R1)-COOH）とアルコール（R2-OH）の脱⽔によって得られる。
*4

-アミノ酸のカルボキシル基（COOH 基）とアミノ基（NH2ペプチド：基）が脱⽔結合した構造。
*5

化学量論量の試薬：反応物（基質）の量と⽐較して，原理的に同量以上必要な試薬。

*6アミン：*7アミド：の構造式で表される化合物。の構造式で表される化合物。

多くの医薬品や農薬の化学構造に含まれる重要な部分構造。
*8ボロン酸：R‒B(OH)2 の⼀般式で表される化合物。

C 末端：ペプチド鎖の構成単位である-アミノ酸のカルボキシル基（COOH 基）側。

*9*10

N 末端：ペプチド鎖の構成単位である-アミノ酸のアミノ基（NH2 基）側。

*11メチルエステル：の構造式で表される化合物。

カルボン酸（R1-COOH）とメタノール（MeOH）脱⽔によって得られる。
*12ジペプチド：２つの-アミノ酸から構成されるペプチド。

*13

-ヒドロキシ--アミノ酸：カルボキシル基（COOH 基）の⼆つ隣の炭素にヒドロキシ基（OH 基）が置換したアミノ酸。
*14

セリン：-ヒドロキシ--アミノ酸における，ヒドロキシ基（OH 基）が置換した炭素上に２つの⽔素（H）をもつもの。
*15

トレオニン：-ヒドロキシ--アミノ酸における，ヒドロキシ基（OH 基）が置換した炭素上に１つの⽔素（H）と１つのメチル基（CH3 基）をもつもの。
*16

オリゴペプチド：２〜２０個程度のアミノ酸から構成されるペプチド。

*17

トリペプチド：３つのアミノ酸から構成されるペプチド。

*18

テトラペプチド：４つのアミノ酸から構成されるペプチド。

*19

ペプチドライゲーション：⻑鎖ペプチド同⼠を連結する⼿法。

【 掲載誌情報 】
学術雑誌名：ケミカル コニュニケーションズ『Chemical Communications』
発⾏元：英国王⽴化学会 『The Royal Society of Chemistry』
論⽂タイトル：「Hydroxy-Directed Peptide Bond Formation from -Amino AcidDerived Inert Esters Enabled by Boronic Acid Catalysis」『ボロン酸触媒反応によるアミノ酸由来の不活性エステルからのヒドロキシ⽀配型ペプチド結合形成反応』
DOI: 10.1039/d3cc04856j
著者：⾼橋 那央也（⽇本⼤学⼤学院科⽬等履修⽣/北⾥⼤学⼤学院所属外研⽣）・
髙橋 愛梨（⽇本⼤学⼤学院修⼠課程１年）・嶋⽥ 修之（⽇本⼤学准教授・責任著者）
公開⽇：令和 5 年（2023 年）12 ⽉ 13 ⽇（⽔）
【 謝辞 】
本研究は，JSPS 科研費 基盤研究 C・独⽴基盤形成⽀援（課題番号 22K06506），公益財団法⼈ 武⽥振興財団，公益財団法⼈ UBE 学術振興財団，公益財団法⼈ ⾼橋産業経済研究財団，公益財団法⼈ 福岡直彦記念財団，⽇本⼤学 若⼿研究者助成 のご⽀援のもと⾏われました。
【 問い合わせ先 】＜研究に関すること＞
嶋⽥ 修之（しまだ なおゆき）
⽇本⼤学⽂理学部化学科 准教授
所在地:⽇本⼤学⽂理学部化学科分⼦変換化学嶋⽥研究室〒156-8550 東京都世⽥⾕区桜上⽔ 3-25-40
TEL: 03-5317-9740
E-mail: shimada.naoyuki@nihon-u.ac.jp
嶋⽥研究室 HP: https://www.shimadalab.org

＜報道に関すること＞
⽇本⼤学⽂理学部庶務課〒156-8550 東京都世⽥⾕区桜上⽔ 3-25-40
TEL: 03-5317-9677
E-mail: chs.shomu@nihon-u.ac.jp

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