レムディー通信

第 13 号 2015 年 03 月 発行

みなさん、こんにちは。小平では梅が咲きはじめました。
前号でお知らせしました筋ジストロフィーの新しい治療薬・Translarna®がヨーロッパで条件付承認を受け発売がはじまりました。ナンセンス変異によるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象とした治療薬です。近い将来、日本の患者さんの元に届けられることを期待しております。
こういった新薬の誕生は、基礎医学研究の大きな成果です。今号では基礎医学の研究者の先生方にも最新の研究についてご紹介いただいています。それでは紙面をお楽しみください。
木村 円
クソン 44 が欠損している DMD 患者さんから iPS 細胞を樹立して、この患者さん由来の iPS 細胞で変異修復方法の検討を行いました。我々は３つの戦堀田 秋津

略でジストロフィン遺伝子の修復を試みました。1 つ目は 45 番目のエクソンを皆様はじめまして。私、iPS 細胞研究所の堀田と申します。今日は研究者スキッピング）、2 つ目は塩基を 1 つ挿入することで読み枠を戻す方法（読みの間でにわかに注目を集めている「ゲノム編集」という新しい研究成果について

枠シフト）、3 つ目は 44 番目のエクソンを元の位置に挿入する方法（エクソ

お伝えしたく、つたない文章を綴っています。

ン 44 挿入）です（図 1）。その結果、3 つ目のエクソン 44 挿入が最も iPS

京都大学 iPS 細胞研究所

スキップして 43 と 46 を直結させて遺伝子の読み枠を戻す方法（エクソン 45

Duchenne 型の筋ジストロフィーは、ジストロフィンという遺伝子に間違いが細胞で効率が良く、かつ完全長のジストロフィン・タンパク質が回復出来る事を起こると発病します。一番多いのは、遺伝子が途中で大きく無くなっている変示しました。

異で、そのためにジストロフィン・タンパク質がまったくできなくなってしまったり、中途半端なタンパク質が出来てしまったりします。この事は 30 年近く前から分か

図2っていましたが、これまで人類はヒトの細胞で遺伝子の変異を効率良く修復する手段を持っていませんでした。
そんな中、とある研究成果が注目を集めています。それが、2011 年に登場した TALEN と、2013 年に登場した CRISPR という"分子のハサミ"で、ヒトのゲノムのたった一カ所、狙った場所だけを"切る"技術です。大事なゲノムを切ってしまうなんて乱暴な、と思われるかもしれませんが、これはまさに外科手術と同じ考え方です。皮膚を切っても、小さな傷であれば人間の自然治癒力できれいに治ります。ゲノムにも自然治癒力である「DNA 修復経路」が存在し、切れた DNA をすぐに修復できるようになっているのです。
TALEN と CRISPR はどちらも、ゲノム配列の中から指定した部位に結合して切断します。DNA が切断されると、すぐに切断部位で修復機構が働き、次に、ゲノム編集技術で修復した iPS 細胞について、ターゲット部位以外にその際に塩基の一部が削り取られて少し短くなります。また、切断された部位望まない変異が導入されていないかどうか、ゲノム配列を高処理能力 DNA 配の前後とまったく同じ配列をもった鋳型を DNA の絆創膏として一緒に細胞内列解析装置で確認しました。その結果、TALEN や CRISPR で iPS 細胞をへ入れておくと、鋳型の配列を取り込んで修復されることがあります。これらは処理しても、目的変異修復部位以外ではほとんど変異導入リスクの増加は認

まさに「ゲノムを手術する」ことが可能となってきているのです。

められませんでした。

我々はこのゲノム手術法を用いることで、ジストロフィンのように巨大な遺伝但し、課題もまだまだ沢山あります。例えば、修復効率がまだまだ十分とは子の変異を修復できるかどうか、さらには目的 DNA 部位以外に傷が入ってし言えず、改良の余地があります。また、我々の成果はあくまで細胞レベルでのおまう副作用がないかどうかの検討を行いました。まず、ジストロフィン遺伝子のエ話で、修復した iPS 細胞を如何に患者さんの筋肉組織に届けるかという大きな問題があります。iPS 細胞から筋細胞や筋肉の元となる細胞へ分化させる方法は、他の細胞種に比べると遅れていて、まだまだ研究開発の段階です(図図１2)。また、仮に iPS 細胞から移植可能な筋肉細胞が出来たとしても、全身に存在する筋肉組織へ如何に届けるのかについて、まだ誰も良い答えを持っていません。このゲノム編集を用いた治療法が患者の皆様の元へ届くまでにはまだまだ時間が掛かると思います。
ゲノム編集技術の登場により、これまで不可能と考えられていたジストロフィン遺伝子変異をヒトの iPS 細胞で修復できるようになったことは、画期的な事です。我々研究者も、つい４−５年前までは、このような修復が簡単にできる時代が来るとは誰も予想していませんでした。今は不可能と考えられる事でも、一つ一つチャレンジを続けて行くことで、新たな可能性を切り開いて行ければと考えています。今後とも引き続き、研究活動に関する御理解と御協力の程、よろしく御願い致します。

①

東京大学大学院農学生命科学研究科・獣医学専攻 獣医生理学教室 准教授

山内 啓太郎

私たちの研究室はその名の通り、東京大学大学院農学生命科学研究科

今回、ジストロフィン遺伝子に変異をの獣医学専攻に属しています。獣医学と聞くと多くの皆さんは、動物のお医者もつラットを作製するにあたり、私たちは最さんを想像すると思いますが、獣医学は動物の病気の原因を解明してその予近新しく開発された CRISPR/Cas 法と防や治療を行うだけでなく、人畜共通感染症や食品衛生に関わる公衆衛生いう遺伝子改変技術を使いました。この学、さらには人を含む多様な動物種による違いを踏まえた基礎的な生命科方法を使うことにより、ジストロフィン遺伝学など幅広い分野をカバーしています。その中で、獣医生理学とは動物がどの子にさまざまな変異をもつラットを作製すようにして生きているのか、すなわち動物の体の中で営まれている生命現象がることができ、現在までにデュシェンヌ型筋どのようにして制御されているのかを探求する学問分野です。

ジストロフィーのように重篤な症状を示す▲写真 2▲

私たちの研究室は設置以来、既に 100 年を超える歴史をもち、伝統的にラットに加え、ベッカー型筋ジストロフィー

米 国 で 行 わ れ た FASEB Summer

ラットを用いた研究を行ってきました。ラットは繁殖や維持が容易で、その扱いのように軽度な症状を示すラットも得られやすさから生命科学のさまざまな分野で多用されています。私たちはこのラットています。これらのラットは当研究室の大を用いて骨格筋の発達や再生についての基礎研究を進めており、その一環と学院生である中村克行君が中心となっがジストロフィン遺伝子変異ラットの作製して今回ジストロフィン遺伝子に変異をもつラットの作製に成功しました。て作製したもので、中村君は 2014 年にに関する研究で優秀発表賞を受賞

これまで、ジストロフィン遺伝子に変異をもつデュシェン

米国で開催された骨格筋幹細胞に関する研究集会で優秀発表賞を受賞しヌ型やベッカー型筋ジストロフィーのモデルとなる実験動ました。このように骨格筋再生に関わる研究を通じて、将来性のある優秀な物としてはマウス（mdx マウス）やイヌ（CDMD）が若い人材を育てていくことも私たちの大きな使命です。

Research Conference "Skeletal
Muscle Satellite and Stem Cells"にて、当教室博士４年の中村克行君広く使われてきました。しかし、mdx マウスは運動能力

今後は、私たちが作製したジストロフィン遺伝子変異ラットを世界中の研究や筋力に大きな異常はなく、あったとしても症状が出る者の皆さんに広く使って貰うことで、この分野における研究の進展に貢献するこのは一時的で、人に見られるような線維化や脂肪細胞の出現もみられません。一方、CDMD は人に近いとができればと思っています。

▲写真 1▲CRISPR/Cas 法により症状を示しますが、モデル動物として繁殖や維持を行作製されたジストロフィン

うためには多くの費用や労力が必要とされています。

遺伝子変異ラット

筋強直性ジストロフィー市民公開講座
国立精神・神経医療研究センター病院 歯科 福本 裕

市民公開講座 「知っておきたい 筋強直性ジストロフィー」が、1 月12 日(月)に大阪大学中之島センターにて開催され、定員の 120 名

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の患者さんは、骨格の異常や咀嚼筋を超える 133 名の方にご参加いただきました。全国からたくさんの患者と舌などの筋機能の不均衡により、歯並びや噛み合わせが悪くなる傾向にありさん・ご家族が参加され、医療や生活の注意点などの大切な情報かます。そのため、口の中に汚れが溜まりやすい部位ができ、むし歯や歯周病になら、最新の治療研究、登録にりやすくなります。また、むし歯や歯周病になってしまうと、歯科治療の対象とな関することなど盛りだくさんのりますが、DMD の全身的な症状により困難になることが少なくありません。

内容で、とても好評でした。

そこで、むし歯や歯周病の予防が、健常者に増して重要になります。むし歯や歯周病の原因は細菌であることを認識し、それを機械的に取り除くことができる歯ブラシの使い方を身につけましょう。歯ブラシは、ふつうの硬さでヘッドの小さいものを用いて、毛先を歯に当てて細かく振動させる、小さく回す、また、歯のPHOTO を入れましょう。

噛む面では前後に動かします。歯と歯肉の境目は、歯肉が少し白くなる程度の力で磨くことで、汚れを取り除くと共に歯肉のマッサージ効果も期待できます。
歯並びの悪い部位は歯ブラシを縦に使うと、毛先が当てやすくなります。上肢の運動障害で、手を挙げたまま歯ブラシを保持できない場合は洗面台などに(写真左：会場写真 ・ 写真右上：相談を受ける松村先生)

肘を付いたり、歯ブラシを動かしにくい場合は電動歯ブラシが有用です。磨きに平成 26 年度厚生労働科学研究委託費（障害者対策総合事

くい上の奥歯の頬の側は、口を大きく開けない方が、頬がたるむため歯ブラシは業）「筋強直性ジストロフィー治験推進のための臨床基盤整備の研当てやすく、また、下の前歯の口唇側は毛先を歯肉から歯の噛む面の方に向究」（主任研究者・松村剛）と、平成 26 年度 厚生労働科学研究

けるなど、磨く部位により工夫が必要です。開口障害や巨舌で歯の舌側に歯費補助金 (難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究

ブラシが入りにくい場合は「タフトブラシ」などポイントで磨くヘッドが極小のものを事業）)「難治性筋疾患の疫学・自然歴の収集および治療開発促進

勧めます。歯磨き粉はフッ素入りが良く、嚥下の問題やうがいが難しい場合は、を目的とした疾患レジストリー研究」（主任研究者・木村円）によるも洗口液を歯ブラシに噴霧して磨く方法もあります。大切なことは、介助者によるのです。

仕上げ磨きです。これを習慣にすることで、磨き残しが今後も全国で市民公開講座を行う予定です。

減ります。あわせて、かかりつけ歯科医によるフォローアッ

詳しくはこちら →DM-CTG

プをお勧めします。

「専門家が提供する筋強直性ジストロフィーの臨床情報のウェブサイト」

http://dmctg.jp/②

Remudy の説明時期に関して約 1 割は初診時、約半数は経独立行政法人国立病院機構南九州病院 臨床研究部

園田 至人

過中に説明されていましたが、積極的に説明しない（質問時に説明あるいは特に行わない）との回

3 年前木村先生より Remudy 周知を徹底するための方法を検討しなさ

答も 4 割に上りました(図 3)。説明内容

いとの宿題を班会議で頂きました。その一環として周知状況をアンケートで調は Remudy の存在、遺伝子検査の必査しましたので一部を紹介申し上げます。

要性、登録の意義、ホームページの存在

調査期間は平成 25 年 9 月～11 月とし、全国の小児科・神経内科を有等がほぼ同じ割合でした(図 4)。GNE ミする医療機関のうち、国立病院機構（NHO）に属する医療機関 72 施設

オ パ チ ー の 登 録 に 関 して は大 学 関 連

112 診療科、大学病院・大学関連病院 138 施設 276 診療科を対象とし48%、NHO で 35％が認知していないました。アンケートの回収率は 84.8%、その内、DMD, BMD, あるいはと周知の程度はさらに低い現実が見られGNE ミオパチーを診療中であると回答した医療機関は NHO32 診療科、大ます(図 5)。その他、筋強直性ジストロフ

学関連病院 73 診療科でした。

ィー、封入体筋炎、肢帯型筋ジストロフ

患 者 数 は DMD1534 例 (NHO

ィー、ミトコンドリア脳筋症、先天性ミオパ

1131 例、大学 403 例)、BMD625

チーも疾患レジストリーが望ましいとのご例(NHO 423 例、大学 202 例）GNE

意見、さらに Remudy に関して、「筋生ミオパチー147 例（NHO 102 例、大検を要する場合があり高齢患者があまり学 45 例）であり、全ての疾患で NHO興味を示さない。遺伝情報を扱うのでどが大学の 2 倍以上という結果でした。筋こまで積極的に進めるか迷う。」「もっと広ジス、あるいは GNE ミオパチーを診療中報活動が必要。Remudy 自体を知らなの医療機関での Remudy 周知状況をい」等のご意見を頂きました。
Remudy への患者登録数は増加し図１に示します。57%の機関で 50%以上周知されていましたが、一方ほぼています。しかし、今回の調査結果からは周知は充分でない部分も見て取0%の周知であるとの回答が全体でれました。このアンケート結果を踏まえ、今後の情報発信の方法を検討し、35%(大学関連では 38%)と Remudy 周知は十分とは言えない現状が見広く周知を促していこうと思います。今後とも御指導、よろしくお願い申し上られます。また約 3 割の施設は登録に関して診療科の方針を持っていると回げます。（図が見えづらい方は下記アドレスをご覧ください↓）

答されましたが、大半は主治医の判断に任せている様です（図 2）。

http://www.remudy.jp/remudy_paper/pdf/remudypaper13_P3S1.pdf

縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（GNE ミオパチー）

筋ジス協会・大塚駅前診療所が開所
2014 年 10 月 26 日に、武田先生、小牧先生と一緒に、筋ジストロフィ

1)森まどか先生の論文がー協会・大塚診療所の開所式に参加しました。たくさんの関係者の方が参集Orphanet Journal of RareDiseasess に掲載。

され、矢澤副理事長の司会によって本当にこころあたたまる式典でした。
10 月 1 日からはじまった筋ジス協会念願の診療所は、長年筋ジストロフィーの研究・診療に取り組んでこられました東京女子医科大学名誉教授の大澤真木子先生が所長をつとめられています。
明るい診察室が先生のお人▼ 診 察 室 ▼柄を表しているようで、筋ジス協会・大塚駅前診療所のますますの発展が期待されています。

日本から世界初の GNE ミオパチー登録の現状を報告する重要な論文です。

木村 円◆Madoka M et al. 2014 Orphanet Journal of Rare Diseasess▼写真：大塚診療所にて▼貝谷理事長 矢澤副理事長
貝谷診療所事務局長
大澤先生
石原先生

http://www.ojrd.com/content/9/1/150/abstract2)TREAT-NMD が運用する国際登録 GNEM-DMP（シアル酸徐放剤を開発する米国企業・Ultragenyx が資金を提供）と日本の Remudyによる GNE ミオパチー登録の協調が進んでいます。現在、Remudy とGNEM-DMP双方の運営委員会で承認を受け、森まどか先生が国際登録

GNEM-DMP の 2 人目のキュレーターと
詳細は筋ジス協会・大塚診療所のウェブサイトをご覧ください。

なる手続き中でhttp://www.jmda.or.jp/ohtsuka/す。

③独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター 臨床研究支援部 臨床研究推進部

藤生 江理子明美

皆様、はじめまして！

患者さんの身体面と精神面を看護学で培った専門的な知識と技術でサポー

これまで連載を担当していた玉浦さんの後任で 2014 年 4 月に配置とトしております。病棟で行われる治験では円滑に進められるように、病棟のごなりました看護師の藤生 江理子(ふじお えりこ)と申します。配置になって意見を取り入れて進めております。治験リンクナース会は病棟で行われているから臨床研究コーディネーターとして微力ながら活動しております。

治験の状況を病棟リンクナースと看護師 CRC の情報交換を行っております。

今回より玉浦さんに継いで、「治験について」お伝えさせていただきます。

治験ユニットが開設されました！

今号では看護師の役割についてご紹介致します。

2014 年 1 月にワーキンググループが発足し、筋・神経疾患の入院患者さ竹島泰弘

看護師の役割んの受け入れを行っている 2 南病棟を改築して設置されました。

看護スタッフ（病棟・外来）との協働～こんなお仕事をしています～

年々増えている入院治験に★ 治験薬の投与（点滴・注射・内服）対応する病棟として、また病★ 規定の検査（採血・採尿・心電図など）

床管理上、治験のみではなく★ 観察

治験の入院がない場合は一・ 病状・ 治験薬服用後の有害事象

般病床として稼働可能な病★ 治験説明会での情報提供

床です。2015 年 1 月 12 日

・ スケジュール、方法、注意点等は事前説明会でお互い確認

より始動となりました、ユニット★ 治験リンクナース会
・ 年 8 回開催の様子をご紹介致します。
治験に関わる看護師の皆さん

・ 治験に関する知識の習得

・ 情報提供・啓蒙活動等
次回は「他部門との連携」の続きで治験で入院された患者さんの管理を行う設備が整えられています。

理学療法士の役割を紹介致します。

編集後記

Q&A（ご質問とご回答）
Q

日本国内では、この 1 月から難病新法が施行されました。現在も指定難女性ジストロフィノパチーの登録、遺伝子解析はできますか？

病の整備が進められています。TREAT-NMD では、レジストリーを用いた新Aしい治療薬の市販後調査の検討を進めています。今後、承認・発売されるとても重要な質問です。女性ジストロフィノパチー患者さんの疫学・自然歴新薬の長期的な有効性・安全性の評価にレジストリーを有効に活用できるに関する臨床研究はほとんどなく、診療上の情報も十分ではありません。心筋ように、世界と足並みをそろえて Remudy も進化します。昨年からウェブ登症の発症や経過、予後等についてもほとんど分かっていません。男女平等の観録システムも順調に滑り出しました。ご自分の登録情報をいつでもみること点からも登録を進めるべきであるというご意見もいただいています。Remudyができ情報の更新も便利になっています。3 月には GNE ミオパチー（縁どり研究班では、女性ジストロフィノパチーの登録につきまして前向きに検討を進空胞を伴う遠位型ミオパチー・DMRV）の登録者の方もウェブ上で情報更めています。

新ができるようになります。まだユーザー登録をなさっていない登録者の方、しかしながら遺伝子解析にかかるマンパワー、コスト、公平性の問題などいくご協力の先生方は是非ユーザー登録をして、よかったらご意見をお寄せくだ

つものハードルがあり、現状では女性患者さんの登録を前提としたシークエンス

さい。

解析には対応が出来ない状況です。どうぞご理解くださいますようにお願いいた

最後に、春は別れの季節でもありまします。なお、ジストロフィン遺伝子のシークエンス検査はオーファンネット

す。昨年 7 月から、筋ジストロフィーの登ジャパン（onj.jp）でも受け付けています。ご参考になさってください。

録について勉強された中国勝利病院の鄭一先生が 2 月末帰国されます。

Q

鄭先生は、筋ジス医療やリハビリ、メタ・ア顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)の登録はいつ頃はじまりますか?

ナリシス臨床研究にも取り組まれました。

A

鄭先生と一緒に勉強できた約 8 ヶ月間
はい。TREAT-NMD のグローバルレジストリーと協調して、Remudy の研は私たちにとってもとてもすばらしい刺激あ究班では、専門家、研究者、筋ジストロフィー協会の方々と相談しながら顔ふれる経験でした。鄭先生はこれから日面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）の登録を検討しています。

中両国の架け橋としてさらなる活躍が期

新しいウェブ登録システムによって、いろいろな疾患の登録をすすめやすくな待されます。鄭先生本当にありがとうござります。FSHD だけでなく、眼咽頭型筋ジストロフィー（OPMD）、肢帯型筋いました。（木村 円）

埜中先生からのコメント「わたしの外来で一緒に患者さんをみて、中国と日本の違いなどを互いに勉強しました。」

ジストロフィー（LGMD）、ディスファリノパチー、先天性ミオパチー、先天性筋無力症候群、筋チャネル病などの登録について、具体的に検討しています。

独立行政法人

一方で、運用コスト、マンパワーの問題を解決していく必要があり、実際の患神経・筋疾患患者登録センター(Remudy)患者情報登録部門

国立精神・神経医療研究センターＴＭＣ
き む ら

者さん・支援団体の方々とも相談しながら進めて参ります。

えん

責任者 ： 木村 円

もちろん、新しい登録がはじまる前には、Remudy のウェ〒187-8551
東京都小平市小川東町 4-1-1 Tel/Fax:042-346-2309（直通）ブサイト等を通じて皆さまにお知らせいたします。

E-mail: remudy@ncnp.go.jp
HP(ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ) : http://www.remudy.jp＊その他のご質問は、Remudy のホームページ(お問い合わせ)をご覧ください。

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