Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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CQ 201 Evidence Update CoSTR: 容量⽬標型換気(CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 201 Evidence Update CoSTR: 容量⽬標型換気 ............................................................................................. 1
CoSTR title: ............................................................................................................................................................... 3
CoSTR authors: ........................................................................................................................................................ 3
Version & date: ........................................................................................................................................................ 3
CoSTR citation: ........................................................................................................................................................ 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): .................................................................................................................. 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................................ 3
PICOST........................................................................................................................................................................ 3
既存の推奨: ................................................................................................................................................................. 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................................. 4
Evidence update CoSTR summary .................................................................................................................... 5
既存の SR に関して ................................................................................................................................................... 6
既存の SR の Citation ........................................................................................................................................... 6
既存の SR のまとめ ............................................................................................................................................... 6
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ ........................................................................................................... 7
既存の SR の PICOT.............................................................................................................................................. 8
既存の SR の結果 ................................................................................................................................................... 9
今回の Update 追加論⽂に関して........................................................................................................................... 9Update のための⽂献検索式 ............................................................................................................................... 9
検索データベース .................................................................................................................................................. 9
検索期間・検索⽇ ................................................................................................................................................ 10
対象論⽂条件 ........................................................................................................................................................ 10

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⽂献スクリーニングの詳細 ................................................................................................................................ 10
対象研究のまとめ ................................................................................................................................................ 10
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 ......................................................................................................... 11
今回の解析において Klingenberg 2017 より除外する研究 ........................................................................ 11
Klingenberg 2017 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ..................................... 13
リスクバイアス評価 ............................................................................................................................................ 26
結果のまとめ ........................................................................................................................................................ 27
Forest plot of comparison: 1 VTV vs. PLV ................................................................................................ 27
Forest plot of comparison: 2 VTV vs. PLV - infants weighing less than 1000 g .......................... 31
Grade EP table........................................................................................................................................................ 32
VTV compared to PLV for CLD ..................................................................................................................... 32
VTV compared to PLV < 1000g for CLD ................................................................................................... 42
今回の推奨の再掲 .................................................................................................................................................... 45
エビデンスから推奨へ ............................................................................................................................................ 45
Summary of judgements ................................................................................................................................ 45
⼈⼯呼吸器のモードの定義について ................................................................................................................ 46
推奨へと⾄った考え⽅ ........................................................................................................................................ 46
Knowledge gap .................................................................................................................................................. 47
参考⽂献リスト: .................................................................................................................................................. 48
Supplement（補⾜資料） ......................................................................................................................................... 50
Evidence to decision table.............................................................................................................................. 50

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CoSTR title:
容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）による慢性肺疾患の予防について

CoSTR authors:
⽥中広輔*、神原正宜、⾅⽥東平、上野⼤蔵、仲井あや、濱⼝陽、坂本晴⼦*

Corresponding author（責任著者）

Version & date:
2023 年 2 ⽉ 28 ⽇更新

CoSTR citation:
⽇本語︓⽥中広輔*，神原正宜，⾅⽥東平，上野⼤蔵，仲井あや，濱⼝陽，坂本晴⼦．容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）による慢性肺疾患の予防について．早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン JEBNeo CoSTR CQ201.

2023 年 4 ⽉．

英語︓Kosuke Tanaka, Masanori Kambara, Tohei Usuda, Taizou Ueno, Aya Nakai, Yo Hamaguchi,
Haruko Sakamoto. Prevention of Chronic Lung Disease in Neonates using Volume Targeted
Ventilation (VTV). JEBNeo CoSTR for the Clinical Practice Guidelines for Prevention andTreatment of Chronic Lung Disease of Preterm Infants (CQ201) Apr 2023.

Conflict of interest (COI: 利益相反):
開⽰すべき COI なし。

Clinical Question (CQ)
気管挿管を受け⼈⼯呼吸器による陽圧換気を⾏われた在胎 37 週未満のすべての児に対して、容量⽬標型
換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理は、従圧式換気（Pressure-limited
ventilation: PLV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理と⽐較して、NICU からの死亡退院や慢性肺疾患などの合併症を減少させるか︖

PICOST
Population:
気管挿管を受け⼈⼯呼吸器による陽圧換気を⾏われた在胎 37 週未満の児Intervention:

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容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理
Comparators:
従圧式換気（Pressure-limited ventilation: PLV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理
Outcomes:
NICU からの死亡退院、慢性肺疾患(CLD: Chronic Lung Disease, BPD: Bronchopulmonary
Dysplasia)、Failure of mode of ventilation、⼈⼯呼吸管理期間、壊死性腸炎(NEC)、神経発達障
害(NDI) 、重症脳室内出⾎（sIVH）、脳室周囲⽩質軟化症 (PVL)、Air leak、気胸Type of studies (study designs), Language, Time, etc.:
ランダム化⽐較試験, ⾔語規制なし
Definitions, other notes for PICOT:
容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）: ⼀貫した⼀回換気量を提供することを⽬的とした圧制御式の呼吸器モード（Volume Guaranteed mode を含む)
従圧式換気（Pressure-limited ventilation: PLV）︓気道圧を主要な規定変数とした呼吸器モード
慢性肺疾患（CLD/BPD）︓修正 36 週時点での酸素投与または呼吸圧サポート
重症脳室内出⾎（sIVH）︓Papille's classification において Grades III or IV
壊死性腸炎（NEC）︓ Bell's criteria ≥2a
神経発達障害（NDI）︓脳性⿇痺、認知障害、視覚・聴覚障害

既存の推奨:
新⽣児慢性肺疾患の診療指針（改訂２版）には容量⽬標型換気（VTV）の使⽤に関する記載はなかった。

今回の推奨
慢性肺疾患のリスクのある早産児に対して、容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV*1 ）を実施可能な環境では、従圧式換気（Pressure-Limited Ventilation: PLV *2 ）を⽤いた呼吸管理よりは、容量⽬標型換気を⽤いた⼈⼯呼吸管理を⾏うことを提案する。ただし、⾼頻度振動換気法（HighFrequency Oscillatory Ventilation: HFOV）や神経調節補助換気（Neurally Adjusted Ventilatory
Assist: NAVA）など、その他の肺保護的な呼吸管理との有効性の差に関しては現時点では不明であり、その選択は各施設の判断に委ねられる。（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）【補⾜】VTV モードを⽤いた呼吸管理が安定して⾏えない場合、背景の病態や気道及び肺の状態により従来型の従圧式換気を含む他の呼吸管理法を考慮する。

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Page 5 of 53*1 換気量保証換気（Volume Guarantee）など*2 従圧式-同期式間⽋的強制換気（Pressure Control-

Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation: PC-SIMV）や従圧式-補助調節換気（Pressure
Control-Assist Control ventilation: PC-ACV）、圧⽀持換気（Pressure Support Ventilation︓PSV）など

Evidence update CoSTR summary
容量⽬標型換気（VTV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理が、従圧式換気（PLV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理と⽐較して慢性肺疾患の予防に有効であるかに関しては、2017 年に Klingenberg らによって⾏われ Cochrane
Database of Systematic Reviews に収載された SR がある(Klingenberg 2017)。本研究では、16 の並⾏試験（977 ⼈）と 4 つのクロスオーバー試験（88 ⼈）を含む 20 の無作為化試験が解析の対象となった。メタ解析の結果、新⽣児における VTV の使⽤は、PLV と⽐較して、「死亡または CLD」の複合アウ
トカム、気胸、低⼆酸化炭素⾎症、重度の IVH または PVL、⼈⼯呼吸管理期間を減少させることが報告された。

今回、上記 SR の検索実施⽇（2017 年 1 ⽉ 13 ⽇）以降の研究について、追加の⽂献検索を⾏った。同様の検索式を⽤いて検索を⾏い、基準に従ってスクリーニングを⾏ったところ、1 本の研究（Liu 2018）が新たに解析の対象に追加された。

上記の Klingenberg らの研究では、容量⽬標型換気（VTV）群として古典的な従量式換気（Volume
Controlled Ventilation: VCV）を使⽤した研究を解析対象に加えている。しかし、これらの呼吸器モード
は現在⼀般的に⽤いられている容量⽬標型換気（VTV）とは明確に異なる様式の⼈⼯呼吸器モードと考えられる。そこで、今回の GL 改訂において Klingenberg らの SR と追加論⽂の結果を統合するにあたって、介⼊群として従量式換気を⽤いた研究（3 本）は、今回の解析の対象から除外することにした。

アップデート並びに再解析では、Volume targeting だけが⼈⼯呼吸器戦略または⼈⼯呼吸器の使⽤に関する唯⼀の群間差である研究（Strict 群）において、容量⽬標型換気（VTV）モードが「死亡またはCLD」の複合アウトカムのリスクを低下させる効果について、5%有意⽔準の有意差は⽰されなかった（ N=3, 18/59 vs. 25/52, RR 0.66 [95%CI 0.41-1.05]）。しかし、同群の「死亡または CLD」に関するアウトカムは、研究間の⼀貫性（Consistency）も⾼く、有意差を⽰せなかったのは不⼗分なサンプ
ルサイズに起因すると考えられた。また、２群間で使⽤した⼈⼯呼吸器または⼈⼯呼吸器のトリガーモー
ドが異なる研究(Hybrid 群)を含む全体（Strict 群＋Hybrid 群）の解析では有意差が⽰された（N=6,76/216 vs. 97/209, RR 0.77 [95%CI 0.61-0.97]）ことからも、容量⽬標型換気（VTV）モードは「死亡または CLD」のリスクを低下させる効果が期待できると判断した。ただし、盲検化が不可能である点や

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限られたサンプルサイズなど、エビデンスの確実性に関しては⾼いとは⾔えず、低度に留まる点には注意を要する。
また、その他の望ましい効果としては、侵襲的⼈⼯呼吸管理期間（duration of ventilation）の短縮において効果が⽰された。⼀⽅、容量⽬標型換気（VTV）モードを採⽤することによる従来型の呼吸管理(PLV)と⽐較した周産期合併症の増加は⾒られなかった。
ただし、1000g 以下の児を対象としたサブグループ解析では、サンプルサイズが⾮常に限られた解析ではあるものの、容量⽬標型換気（VTV）モード「死亡または CLD」の複合アウトカムへの有効性は⽰されていない（Strict 群＋Hybrid 群: N=3, 39/85 vs. 47/81, RR 0.83 [95%CI 0.62-1.11]）。
Klingenberg らの SR において他の周産期合併症の増加も報告されていないため（本ガイドライン内に掲載なし）、超早産児への適応を控えるべきとは⾔えないが、⼗分なエビデンスが未だないことは留意する必要がある。

既存の SR に関して
既存の SR の Citation
Authors.︓Claus Klingenberg Kevin, I Wheeler Naomi, McCallion Colin, J Morley Peter, G Davis
Title.︓ Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in neonates
Journal name.︓ Cochrane Database Syst Rev.
Year︓2017
Volume(Issue)/Pages.︓10(10)(Klingenberg 2017)

既存の SR のまとめ
背景︓肺の過膨張による損傷（volutrauma）は、慢性肺疾患（CLD）の発症に関与しているとされている。設定した⼀回換気量を⽬標とした容量⽬標型換気（VTV）は、早産児の肺損傷を軽減する可能性がある。
⽬的︓新⽣児において容量⽬標型換気（VTV）を使⽤すると従圧式換気（PLV）と⽐較して、死亡および死亡または慢性肺疾患（CLD）の複合アウトカム、気胸や頭蓋内出⾎、神経発達予後など他の周産期合併症を減少させるかを明らかとする。
⽅法︓Cochrane Neonatal の標準的な検索戦略を⽤いて、2017 年 1 ⽉ 13 ⽇までの期間において
MEDLINE（PubMed）、EMBASE、CINAHL、CENTRAL の各データベースを検索した。修正 44 週未満

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Page 7 of 53の児において VTV と PLV を⽐較した無作為化試験および準無作為化試験を対象とした。Cochrane の⽅法論に基づいてバイアスのリスクを評価し、GRADE 基準を⽤いて各アウトカムのエビデンスの質を評価した。死亡率、CLD の発⽣率、臨床転帰、⻑期発達予後を解析した。
結果︓16 の並⾏試験（977 ⼈）と 4 つのクロスオーバー試験（88 ⼈）を含む 20 の無作為化試験が基準を満たした。盲検化された試験はなく、評価されたアウトカムに関するエビデンスの質は中程度から低レベルまで様々であった。
主要アウトカムでは、VTV と PLV を⽤いた管理によって⼊院時死亡において差が認められなかった(N=11, 49/397 vs. 61/374, RR 0.75, [95%CI 0.53-1.07]; low quality evidence)が、妊娠 36 週での「死亡または CLD」の複合アウトカムは減少した（N=8, 99/298 vs. 131/286, RR 0.73 , [95%CI
0.59-0.89]; moderate quality evidence）。副次アウトカムでは、VTV の使⽤により以下の項⽬で減少を認めた︔気胸の発⽣率（N=13, 18/417 vs 36/408, RR 0.52, [95%CI 0.31-0.87]）、⼈⼯呼吸管理期間（N=12, 384 vs. 352, MD -1.35 days, [95%CI -1.83- -0.86]）、低⼆酸化炭素⾎症（N=3, RR
0.49, 17/48 vs. 36/50, [95%CI 0.33-0.72]）、Grade3 または 4 の重症脳室内出⾎（N=10, 36/254
vs. 63/240, RR 0.53, [95%CI 0.37-0.77]）、重症脳室内出⾎または PVL の複合アウトカム（N=6,
17/227 vs. 35/214, RR 0.47, [95%CI 0.27-0.8]）。VTV の使⽤は有害事象の増加とは関連していなかった。
結論︓新⽣児における VTV の使⽤は、PLV と⽐較して、「死亡または CLD」の複合アウトカム、気胸、
低⼆酸化炭素⾎症、重度の IVH または PVL、⼈⼯呼吸管理期間を減少させた。VTV の使⽤が神経発予後を改善するか、VTV を他のモードと⽐較し、適切な治療戦略を確⽴するにはさらなる研究が必要である。

既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
1 PICO の要素

Yes

2 ⽅法の明⽰

Partial Yes

3

選択基準

Yes

4 網羅的⽂献検索Yes

5 研究選択Yes

6 データ抽出Yes

7 除外研究Yes

8 研究の詳細の記述

Yes

9 ここの研究のバイアスリスク評価 RCT

Yes

10 資⾦源No

11 メタ分析⼿法 RCTYes

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12 メタ分析バイアスリスク評価

Yes

13 結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14 異質性Yes

15 出版バイアス

Yes

16 利益相反Yes

AMSTAR 2 では 15 項⽬中 1 項⽬が「No」、重要項⽬ 7 項⽬では「No」の結果はなかった。
10) 本⽂中に記載がなかった。

既存の SR の PICOT
Population:
気管挿管を受け⼈⼯呼吸器による陽圧換気を⾏われた修正 44 週までの全ての児。筋弛緩薬の投与を受けている児、受けていない児共に含む。

Intervention:
容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理
ただし、本 SR の定義する VTV では古典的な従量式換気（VCV）を含む

Comparators:
従圧式換気（Pressure-limited ventilation: PLV）を⽤いた⼈⼯呼吸管理

Outcomes:
主要アウトカム・死亡（⼊院時死亡、修正 2 歳までの死亡）
・死亡または CLD（CLD は酸素投与の必要性で判断、⽇齢 28、修正 36 週の 2 時点で評価）
副次アウトカム・換気モードの変更
・神経筋⿇痺
・⼈⼯呼吸管理に関わる指標
・⾎液ガスデータ・吸⼊酸素濃度・動脈管開存症
・エアリークの発症率・発育指標

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・頭蓋内病変（IVH、cystic PVL）
・神経学的後遺症
・慢性肺疾患(CLD)を伴う⽣存Type of studies (study designs), Language, Time, etc.:
ランダム化⽐較試験または準ランダム化⽐較試験, ⾔語規制なし

⽂献検索期間・検索⽇
対象データベース︓MEDLINE（PubMed）、EMBASE、CINAHL、CENTRAL
検索⽇︓2017 年 1 ⽉ 13 ⽇

既存の SR の結果
今回の EvUp sheet では、本 SR の結果のうち古典的 VCV を対象とした研究を除外したものに Update 検
索分を加えて解析を⾏い、まとめて結果を提⽰する。

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式((("infant, newborn"[MeSH Terms] OR "newborn"[All Fields] OR "neonate"[All Fields] OR"neonatal"[All Fields] OR "premature"[All Fields] OR "low birth weight"[All Fields] OR "VLBW"[AllFields] OR "LBW"[All Fields] OR "infan*"[All Fields] OR "neonat*"[All Fields]) AND(("ventilation"[All Fields] OR "ventilator"[All Fields] OR "artificial respiration"[All Fields] OR"respiratory support"[All Fields]) AND "volume"[All Fields]) AND ("Randomized Controlled
Trial"[Publication Type] OR "controlled clinical trial"[Publication Type] OR"randomized"[Title/Abstract] OR "placebo"[Title/Abstract] OR "drug therapy"[MeSH Subheading]
OR "randomly"[Title/Abstract] OR "trial"[Title/Abstract] OR "groups"[Title/Abstract])) NOT("animals"[MeSH Terms] NOT "humans"[MeSH Terms])) AND 2017/01/14:3000/12/31[Date Publication]

検索データベース
PubMed - MEDLINEEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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検索期間・検索⽇2017 年 1 ⽉ 14 ⽇ - 2022 年 9 ⽉ 2 ⽇

対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓260 論⽂

1 次スクリーニング結果

︓7 論⽂

2 次スクリーニング結果

︓1 論⽂→ 最終的に 1 本の論⽂を解析に追加した
除外した 6 論⽂
論⽂

除外理由

Nair 2022

VTV と PLV の⽐較ではなく、VTV と VCV の⽐較であるためUnal 2017

VTV と PLV の⽐較ではなく、VTV と VCV の⽐較であるため

Hunt 2019

⽬的のアウトカムが含まれていないため

Schulzke 2022

Review であるためOzdemir 2017

VTV 同⼠の⽐較であるためChen 2019

後⽅視的研究のため

対象研究のまとめ今回の Update で⾒つかった研究のまとめ
セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

Liu

single-

20/20

2018

center<GA32w

TV 5 mL/kg

TV 5 mL/kg となるよin

⽣後 72h 以内にTi 0.45s

うに PIP を調節

China

機械的⼈⼯換気

RR 45

Ti 0.45s

研究 ID

対象者

（⼈）

RDS

が⾏われた児

介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

モード

設定

モード

設定

PSV+VG

Derger Babylog 8000

SIMV

Derger Babylog 8000

RR 45

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アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

結果

⼈⼯呼吸器の設定

・抜管に要した時間 23±8 vs 32±11

SIMV+VG は抜管に関連した指・FiO2 26±3 vs 27±4 (p=0.89)(p=0.03)

標の改善に有効であった。両群

・MAP 5.7±0.5 vs 6.4±0.8

・NCPAP 装着期間 26±10 vs 46±18で合併症に差は認めなかった。

(p=0.03)(p=0.01)

RDS の早産児にとって，

動脈⾎液ガス

・抜管失敗 1/20 vs 6/20 (p=0.04)

PSV+VG モードは離脱期におい・7.34±0.04 vs 7.35±0.07

・気胸 1/20 vs 1/20 (p=0.70)て⽐較的安全で効果的なモード(p=0.34)

・PDA 3/20 vs 5/20 (p=1.00)

である可能性がある。

・41±8 vs 42±10 (p=0.68)

・CLD 2/20 vs 1/20 (p=1.00)
・死亡 1/20 vs 2/20 (p=1.00)

既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
Klingenberg 2017 の対象研究のうち、介⼊群として古典的 VCV を対象とした以下の 3 論⽂を除外した上で結果を統合する。Klingenberg 2017 における解析を踏襲し、⼈⼯呼吸器の条件（Strict/Hybrid）及び出⽣体重（<1000g）でサブグループ解析を⾏なった。Strict 群は Volume targeting だけが⼈⼯呼吸器
戦略または⼈⼯呼吸器の使⽤に関する唯⼀の群間差である研究であり、本来はこれらの研究に限った解析が望ましいと考えられる。しかし、これらの研究は数が限られているため、２群間で Volume targetingのみならず使⽤した⼈⼯呼吸器または⼈⼯呼吸器のトリガーモードも異なっていた研究を Hybrid 群と定義してサブグループ解析を⾏った。
⼈⼯呼吸器の条件によるサブグループ解析
Strict 群︓
Volume targeting だけが⼈⼯呼吸器戦略または⼈⼯呼吸器の使⽤に関する唯⼀の群間差である研究
Hybrid 群︓
２群間で使⽤した⼈⼯呼吸器または⼈⼯呼吸器のトリガーモードが異なる研究

今回の解析において Klingenberg 2017 より除外する研究① 古典的従量換気を対象とした研究
論⽂

⽐較

Hummler 2006

Volume controlled-SIMV vs Pressure controlled-SIMV

Singh 2006

Volume-controlled ventilation vs PLV

Sinha 1997

VC(AC) vs PLV

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② 今回の GL において対象としたアウトカムが含まれていないために除外した研究
論⽂
Cheema 2007
Herrera 2002
Jain 2016
Polimeni 2006

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Klingenberg 2017 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ
セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

Bhat

single-

20/20

2016

研究 ID

対象者

介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

≥GA34w

VTV, non-

SLE 5000

PLV, non-

SLE 5000 Ti

抜管成功までの期間

呼吸仕事量:経横隔膜圧時間

VTV は PLV と⽐center

⽣後 24hsynchronize

VT 5ml/kg,

synchronize

0.3-0.4s, 換

25h(2.5–312) vs積(PTPdi) 264.31

較して抜管成功

in UK

以内に機械

d modeTi 0.3-0.4s,

d mode気回数 40-33.5h (1-312)(132.15–329.64) vsまでに要した時(p=0.461)

201.41 (53.62–493.20)、

間に違いがなか

（⼈）

結果

的⼈⼯換気

換気回数

60/分, PEEPが⾏われた

40-60/分,

明記なし。

呼吸筋強度: Pimax

った。しかしな

⽣後 2w 以PEEP 明記なPIP

66.34(16.70–115.86) vs

がら、低 CO2 ⾎

内の児

し。

adjusted to87.11(29.68–114.2)症のエピソード

achieve

Pemax 32.88(4.38–

は VTV が PLV よPaCO2

98.00) vs 42.05(14.23–

り有意に少なかlevels 4.5-7

70.00)、 胸腹部⾮同期性った。

kPa and pH(TAA) 2.35 (0.35–4.03)> 7.25.

vs 2.40 (1.12–3.26) 、低CO2 ⾎症のエピソード
median 1.5 (0–8) vs 4
(1–13) (p=0.005)、⼈⼯換
気期間 Mean 1.8 ⽇ (SD2.9) vs 2.8 ⽇ (SD 3.3)

Chowd

20/20

<GA34w

SIMV+TTVSLE5000

SIMV

SLE5000 Ti

抜管基準に達するまでの呼吸仕事量: 経横隔膜圧時間

VTV は PLV と⽐hurysingle-⽣後 1 週VT5ml/kg,

0.3-0.4s, 換

時間 14h(1-1138) vs積(PTP) 205.80 (74–225)

較して抜管基準

2013

center間の間に機

Ti 0.3-0.4s,

気回数 40-23h (6-1679)

vs 162.30 (77–295) 、呼に達するまでに

in UK

械的⼈⼯換

換気回数

60/分，

(p=0.43)

吸筋強度: Pimax 38.9

要した時間に違気を要した

40-60/分，PEEP 明記な(15.6–58.0) vs 38.1 (5.7–

いがなかった。

児

PEEP 明記なし。

64.9), Pemax 17.7 (4.2–

他のアウトカム45.6) vs 14.5 (7.4–にも差はみられし。

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研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

結果

35.4)、低 CO2 ⾎症のエピソず、唯⼀違いがード 8 vs 19 (p< 0.001)、

みられたものはdeath before discharge

低 CO2 ⾎症のエ

2/20 vs 2/20、death or

ピソードであっ

CLD36 8/20 vs 11/20、た。VTV は PLV

CLD 36 11/20 vs 14/20、と⽐較して、低CLD 28 11/20 vs 14/20、

CO2 ⾎症のエピ

sIVH 0/20 vs 3/20、cystic

ソードが有意にPVL 1/20 vs 0/20、PDA

少なかった。

3/20 vs 9/20、
pneumothorax 2/20 vs
0/20、出⽣後のステロイド
使⽤ 2/20 vs 2/20、⼈⼯換
気期間 Mean 7.9 ⽇ (SD15.3) n=18 vs 20 ⽇ (SD24.1) n=19(⽣存児)、
failure of initial ventilation
mode: 5/20 vs 3/20
D'Angi

dual-

o
2005

104/108

BBW

pressure-

center500~124

regulated,

in USA0g andvolume->GA24w

controlled

出⽣時から

ventilation

機械的⼈⼯(PRVC)
synchronize

Servo 300
Target VT
の明記なし
。

SIMV

Servo 300

抜管成功までの期間 33 (0-PRVC と SIMV＊138) vs 24 (0-154)、⼈⼯の⽐較においてPressure

⽣後 14 ⽇時点での⽣存換気期間 27.6 ⽇ (SD 23.8)

⽣後 14 ⽇時点でsupport 0

かつ抜管 38/104 vs

n=90 vs 24 ⽇ (SD 22.4)の抜管率に違いkPa

44/108n=94 (⽣存児)、CLD36がなかった。ま同期の間

27/93 vs 32/92(⽣存児)、

た、⼈⼯換気期

PEEP のみサ

Failure of mode of

間、CLD36 罹患

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

換気を要す

d,

る児

pressure-

ポ―ト。

結果

ventilation 21/104 vs率も両群で変わ36/108、⽣後 14 ⽇時点でらなかった。しlimited AC

換気回数 40の⽣存かつ抜管かつ割り当かしながら、

mode

回/分以上をてられたモードからの変更

PRVC は SIMV

要する場合なし 36/104 vs 42/108、と⽐べて、割り、The Bird

死亡 13/104 vs 13/107、当てられた呼吸VIP

死亡 or CLD36 38/104 vsモードの変更を

ventilator に

45/105、sIVH 8/101 vs

要することがよ変更。

12/102、PVL 2/87 vsり少なかった。

4/86、PIE

8/104 vs

5/108、pneumothorax
6/104 vs 9/108、Air
Leak(any) 12/104 vs
11/108、肺出⾎: 3/104 vs
3/108、PDA 44/104 vs
43/108、NEC(⼿術を要するもの) 4/100 vs 3/105、
ROP 6/77 vs 8/76、HOT
5/91 vs 7/94(⽣存児)、
NICU ⼊院⽇数 87 ⽇ (36201) vs 83 ⽇ (30-195)、
NDI: Any abnormality*(*Abnormal neurologic
evaluation or MDI score

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研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

結果

lower than 70, n=62)
13/62 vs 12/62
Duman

single45(23/2

⽣後 1 時VG

Babylog800

PLV

Babylog800

duration of mechanicalduration of

AC、SIMV と VG

2012

center

2)

間以内に気AC で開始し

0 plusAC で開始し

0 plusventilation for all

hospitalization(days):47.5の組み合わせにin

管挿管さ

weaning

VT:4ml/kg

weaning

PIP:胸部挙infants(h):39(25-117)±22.9 vs 54.2±22.5 p

よって極低出⽣

Turkeyれ、少なくphase でで開始しphase で上が得られvs 79(38-294)

0.43

体重児の⼈⼯呼とも 24 時SIMV に変更

pCO2 を保つ

SIMV に変更

る最⼩の圧(p=0.19)

CLD among suvivors:3/20

吸管理期間を減間以上重症ため

で VT 4〜

duration of mechanicalvs 6/15 p 0.09

らせる可能性がRDS のた

0.5ml/kg ず

6ml/kgventilation for

CLD among all:3/23 vs

ある。

め⼈⼯呼吸

つ増量

pCO2 を維持

survivors(h):36(24-

7/22 p 0.13

死亡率、CLD 発を要した

Ti:0.3〜するよう 1〜

108) vs 96(48-240)

postnatal steroid:2/23 vs症率は変わらな23-31w の

0.4sec2cmH2O ず(p=0.51)

4/22 p 0.41

かったが複合ア児

PEEP:4〜つ増量

death:3/23 vs 7/22 0.13

ウトカムでは有6cmH2O

Ti:0.3〜

CLD or death:6/23 vs

意差をもって VG

SIMV 時の呼0.4sec14/22 p 0.005の⽅が少なかっ

吸数:40 回/PEEP:4〜

pneumothorax:2/23 vsた。

分

6cmH2O

2/22 p 0.68

SIMV 時の呼PDA(requiring

吸数:40 回/

treatment):14/23 vs分

14/22 p 0.50
NEC(>stage1):2/23 vs
3/22 p 0.53sIVH:3/23 vs 7/22 p 0.13
PVL:2/23 vs 4/22 p 0.41

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

結果

ROP(>stage2):2/23 vs
1/22 p 0.58
Erdemisingle60(30/3

33w 未

SIPPV で開Babylog800

SIPPV で開Babylog800

duration of

CLD36:9/30 vs 9/30 p

PSV+VG は RDS

rcenter

0)

満、または

始し

0 plus

始し0 plushospitalization:有意差0.91のために⼈⼯呼2014

in

1500g 未weaning 時

SIPPV 設定

weaning 時

SIPPV 設定なし(p>0.05)

CLD36 or death:14/30 vs吸を必要とした

Turkey

満で出⽣しに PSV+VG

PIP:pCO2に SIMV

PIP:pCO2

mortality: SIMV で⾼い

13/30 p 0.79

極低出⽣体重児

RDS のた40-50、pH

40-50、pHが有意差なし(p=0.41)

postintubationの weaning 時のめに⼈⼯呼7.25-7.40

7.25-7.40

requirement foratellectasis:1/30 vs 5/30

モードとして安

吸管理とな

を維持でき

を維持でき

repeated surfactant

p 0.08

全である可能性

った児

る最⼩圧

る最⼩圧

installations:有意差なし

reintubation:12/30 vsがある

Ti:0.4sec

Ti:0.4sec(p>0.05)

11/30 p 0.82

抜管後無気肺が

PEEP

PEEP

time in

PDA:12/30 vs 15/30 p

少なく、PIP を低

4cmH2O

4cmH2OSIPPV(hr):4.4±4.4 vs

0.43

く保つことがでFiO2:SpO2

FiO2:SpO2

7.8±9.8 p 0.09

IVH:6/30 vs 8/30 p 0.64

きた

88〜93%を

88〜93%をduration of weaning

ROP:4/30 vs 3/30 p 0.28

維持

維持phase(hr):21.1±23.5

pneumothorax:0/30 vsvs 32.4±35.52/30 p 0.15

PS+VG 設定

SIMV 設定(p=0.15)

VT:5ml/kg

PIP:16cmH2

extubationmaxOtime(hr):25.2±24.4 vsTi:0.5sec

PEEP:4cmH

40.4±40 (p=0.1)

PIP

2O

weaning phase: mean

limit:15-

Ti:0.4sec

PIP(cmH2O):11.1±2.9

20% aboveRate:40bp

vs 14.8±1.0

the averagem(p<0.001)

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研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

PIP toweaning phase: meanachieve theMAP(cmH2O):5.7±0.8

target VT

vs 5.3±0.8 p 0.03

結果

weaning phase: meanVT(ml/kg):4.3±0.6 vs3.9±0.9 (p=0.1)
weaning phase: mean
RR(breath/min):67.1±
13.5 vs 66.5±12.9(p=0.85)
Guvensingle72(42/3

32w 未

2013

center

0)

満、または

in
TurkeySIMV+VG

Babylog800

SIMV

Babylog800

duration of mechanicalair leak:0/42 vs 0/30

RDS のある早産

0 plus0 plusventilation(day):3.02±

CLD(grade2, 3):2/42 vs児において1500g 未VT:4ml/kg(

Ti:0.3-

6.76 vs 6.93±7.819/30 p 0.003

SIMV+VG は満で出⽣し>1000g),0.4sec(p=0.001)

ROP(>stage2):3/42 vsSIMV と⽐較してRDS のた

5ml/kg(<1Rate:60 回/

duration of

12/30 p 0.001

有意に⼈⼯呼吸

め⽣後 2

000g)

分

CPAP(day):4.63±7.44sIVH: 4/42 vs 13/30 p

管理期間、CPAP

時間以内に

PIP limit:

PIP:VT 4-

vs 1.20±1.30 p 0.005

0.001

装着⽇数、酸素

サーファク

SIMV で使⽤

5ml/kg とな

duration of

NEC(>grade1):4/42 vs

投与期間を短縮

タント投与

する

るよう設定

supplemental

7/30 p 0.10

し、CLD、をされた児

PIP+10cmH

⽬標 pH

oxygen(day):4.45±15.

PDA:4/42 vs 4/30 p 0.71

ROP、IVH を減

2O

7.25-7.35.

27 vs 4.73±7.44

PVL:0/42 vs 2/30 p 0.11

らす。

Ti:0.3-

pCO2 45-(p=0.003)

neonatal Sepsis:16/42 vs

0.4sec55mmHg,duration of hospital

9/30 p 0.47

Rate:60 回/

pO2 50-stay(day):45.50±31.4

neonatal pneumonia:8/42

分70mmHgvs 9/30 p 0.28

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研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

PEEP:4-

maxPIP:25c

3 vs 40.00±31.24

mortality:3/42 vs 5/30 p

5cmH2O

mH2O(p=0.465)

0.26

FiO2:SpO2

PEEP:4-88-94%維

5cmH2O

持を⽬標に

定常

設定

流:8l/min定常

トリガー:最流:8l/min⼤感度

トリガー:最FiO2:SpO2

⼤感度88-94%維

結果

持を⽬標に
設定
<GA34w

AC + VG、

Babylog

convention

Babylog

⾎液ガスデータ、⼀回換

death before discharge

VG は、低炭酸ガ

center

⽣後６時間

⽣後 72 時間8000+,

al

8000+,

気量1/9 vs 1/9, death or CLD

ス⾎症及び過度in USA

以内に⼈⼯

または抜管

with set

assist/contrwith set

36 3/9 vs 6/9, CLD36

な⼀回換気量の呼吸が必要

まで

backup rateol (A/C)

backup rate

2/8 vs 5/8, ⽣存児での平均増加を有意に減40/minventilation

40/min

⼈⼯呼吸管理期間

少させる

Target:、⽣後 72 時

Target:4.5days(SD7.3) vs

PaCO2 of間または抜PaCO2 of15.6days(SD18.4), 筋弛緩

35-45 torr

管まで

35-45 torr

剤使⽤ 0/9 vs 0/9, any air(mmHg),(mmHg),

leak 0/9 vs 0/9,

VTtarget 5

PIP set topulmonary interstitial

mL/kg,

achieve 4-6

emphysema 0/9 vs 0/9,

adjusted by

mL/kg VT,pneumothorax 0/9 vs 0/9,

0.5 mL/kg

using PIP

any IVH 0/8 vs 1/8, sIVH

KeszlerSingle

2004

9/9

な RDS

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

to maintainchanges of

0/8 vs 1/8, PVL 0/8 vstarget1-2 cmH2O

0/8,

PaCO2

to maintain

1000g 未満サブグループ

targetdeath before discharge

PaCO2

1/2 vs 1/4, death or

結果

CLD36 2/2 vs 4/4, CLD
36 1/1 vs 3/3, ⽣存児での平均⼈⼯呼吸管理期間5.7days(SD0) vs
37.3days(SD6.7),
pneumothorax 0/2 vs 0/4,
PIE 0/2 vs 0/4, any IVH
0/1 vs 1/3, sIVH 0/1 vs
1/3, PVL 0/1 vs 1/3
Lista

Two

30/23

在胎 25-

2004

center

32 週、最s in
Italy

PSV + VG

Babylog

PSV

Babylog

気管気管⽀吸引液中の炎

death before discharge 5

VTV は RDS の早8000plus

8000plus

症性サイトカイン/30 vs 6/23, death or

産児の急性炎症低 1 コーwith setwith set

CLD36 7/30 vs 8/23,

反応を減少させスの出⽣前

backup rate

backup rate

CLD28 3/30 vs 4/23,

る可能性があステロイド

40/min,40/min,

CLD36 3/30 vs 4/23, ⽣存

る。

投与あり、

PEEP 3.5-4

PEEP 3.5-4

児での平均⼈⼯呼吸管理期

⽣後 24 時

cmH2O,

cmH2O,

8.4days(SD4.1) vs

間以内に重

mean

mean

11.7days(SD3.8), イブプ症 RDS の

inspiratory

inspiratory

ロフェン治療を要した PDA

ため呼吸管

time 0.4-

time 0.4-

22/30 vs 20/23, DEX 投与

理

0.5 sec,

0.5 sec,を要した 10/30 vs 8/23,

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

結果

mean

mean

サーファクタント投与回数

inspiratory

inspiratory

中央値 1 vs 1, any air leakflow 6l/min,flow 6l/min,

2/30 vs 3/23, PIE 2/30 vsTarget:Target:2/23, pneumothorax 0/30

SpO2 90-

SpO2 90-

vs 3/23, sIVH 1/30

96%, pH >96%, pH >2/23, PVL 1/30vs2/23,

7.25, PaO2

7.25, PaO2

ROP(>2) 2/30 vs 1/23,

50-75

50-75

1000g 未満サブグループ

mmHg,

mmHg,

death before discharge

PaCO2 40-

PaCO2 40-

2/12 vs 2/5, death or

65 mmHg,

65 mmHg,

CLD36 4/12 vs 2/5,

VTtarget 5

PIP set

CLD36 2/12 vs 1/5, ⽣存

mL/kg

manually to

児での平均⼈⼯呼吸管理期

throughout

achieve VT

間 9.9days(SD5.4) vsstudy

of 5 mL/kg

9.7days(SD2.9), PDA

vs12/12 vs 5/5, any air leak
2/12 vs 1/5,
pneumothorax 0/12 vs
1/5, PIE 2/12 vs 1/5,sIVH 0/12 vs 2/5, PVL
0/12 vs 1/5
Liu

Single

2011

30/31

グレード

SIPPV＋VG

Babylog

center

III または

、介⼊期間

in

IV の

は不明

China

neonatal

IMV

VIP Bird,

プライマリーアウトカム

Death 2/31 vs3/30, 平均酸

SIPPV＋VG は、

8000Plus,

PIP 20-25は明らかでない。

素投与時間 142h(SD40) vs

酸素化を速やかVTtarget

cmH2O,

183h(SD37), 平均⼈⼯呼吸に改善し、酸素

4.0-6.0

rate 30-

管理期間 115h(SD27) vs

投与期間や⼈⼯Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

結果

RDS、気管

mL/kg, rate

40/min,155h(SD46),

呼吸管理期間を挿管と⼈⼯

30-40/min,

PEEP4-

pneumothorax 1/31 vs

短縮し、気胸や呼吸補助がPEEP4-

5cmH2O,

6/30, sIVH 1/31 vs 2/30

⼈⼯呼吸器関連

必要、定義

5cmH2O,

inspiratory

肺炎の発⽣を抑した⾎液ガ

inspiratory

time 0.3-

制する。

ス分析基準

time0.3-

0.5s,

を満たす、

0.5s,

inspiratory

⽣後 12 時inspiratory

flow 6-

間以内、サ

flow8-

8L/min,ーファクタ

10L/min,

Target:ント投与のTarget:

PaO2 50-

同意あり

PaO2 50-80mmHg,80mmHg,

PaCO2 40-

PaCO2 40-50mmHg,50mmHg,pH7.25-pH7.25-

7.40

7.40
NafdaySingle

2005

16/18

1500g 未PSV-VG

Babylog

synchronize

Babylog

サーファクタント投与まdeath before discharge

PSV-VG は⾎液center満、臨床的mode, 介⼊8000plus,d

8000plus,

たは割り付けから 24 時

2/16 vs 1/18, death or

ガス分析の回数

in USAかつ放射線

時間 24 時間

VTtarget 5intermittent

Target: pH

間の PIP/MAP

CLD36 4/16 vs 5/18,

を最⼩限にする

学的mL/kg,

mandatory

7.25-7.35,

CLD36 2/14 vs 4/17, HFO

こと以外は、

RDS、⽣後maximum

ventilation

PaCO2 45-

3/16 vs 2/18, ステロイド

SIMV と⽐較して12 時間以IT 0.5s,(SIMV), 観

55 mmHg,

投与 3/16 vs 5/18, Failure

換気上の利点は内、サーフ

Target: pH

察時間 24 時

PaO2 50-70

of mode of ventilation

なかった

7.25-7.35,

間

mmHg,

0/16 vs 1/18, any air leak

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

ァクタント

PaCO2 45-

SpO2 88-

0/16 vs 1/18, PIE 0/16 vs

投与が必要

55 mmHg,95%

1/18, pneumothorax 0/16

PaO2 50-70

vs 0/18, 治療を要した PDA

mmHg,

4/16 vs 5/18,

SpO2 88-

NEC(≥stage2) 1 /16 vs

95%

0/18, sIVH 3/16 vs 6/18,

結果

ROP 4/16 vs 3/18, Failed
brainstem auditoryevoked response 1/16 vs
1/18
⽣後 72hPRVC

Servo300

non-

Bear Cub ordeath 4/27 vs 8/30,

⼈⼯呼吸期間(⽣存PRVC は IMV とcenter以内で⼈⼯synchronize

VT 5-6synchronize

Sechrist

CLD28 6/27 vs 6/30,

児)6.7days(SD4.9)vs13(1

⽐較して⼈⼯呼

in

呼吸管理を

d,

ml/kg

d IMV

ventilator,

pneumothorax 2/27 vs5)(MD-6.3[-

吸期間は変わらPoland要する児

pressure-+ 4-5ml

mode

適切胸郭挙

6/30, PIE 1/27 vs12.88,0.28])、1000g 未満

なかったが、サ<2500glimited AC

適切胸郭挙

上最⼩

1/30, any IVH 6/27 vs児

ブグループの(RDS ormode

上最⼩ VT,

PIP,Ti 0.5s,

15/30, sIVH 3/27 vs

10.2days(5.7)vs33.9(14.91000g 未満児でTi 0.5s,

PEEP 3-

11/30, PDA 3/27 vs)(MD-23.7[-37.34,-は、有意に短縮PEEP 3-55cmH2O

3/30, Sepsis 5/27 vs10.06])した。死亡や

Piotrosingle

wski
1997

27/30

先天肺炎)

cmH2O

8/30, 筋弛緩剤使⽤

CLD は差がない

2/27 vs 7/30、⼈⼯呼吸が、重度 IVH は

期間 中央値 8days(CI 5-

PRVC で有意に少11) vs 8days(CI 2-14)なかった。

1000g 未満 subgroup
⼈⼯呼吸期間中央値
11days(CI 3-

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッテ

対象⼈数

ィング

介⼊/対照

対象者

（⼈）

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介⼊

介⼊群の

対照群

対照群の

アウトカム毎のセカンダリー

モード

設定

モード

設定

結果

アウトカム

結果

19)vs32days(CI 361)(p=0.025)
適正換気death 7/30 vs 4/26、PIE

PRVC は SIMV

VT 8-

Bear750PS(SpO2>90%,PaCO2<50

7/30 vs 5/26,と⽐較して IVH

10ml/kg

V, Sechrist

mmHg,FiO2<0.23,PIP<

pneumothorax 3/30 vsや気胸などの合pressure-

Millenium,

15cmH2O)

4/26, any IVH 17/30 vs併症の頻度に有胎 24-32

limited AC

Draeger

10/26、sIVH 11/30 vs

意な差はなかっ

週の RDSmode

Babylog800

7/26, PDA 22/30 vs

た。

0plus,

14/26

PRVC

Servo300

center

間以内に⼈synchronize

in

⼯呼吸管理

d,

Polandを要する在

single

wski
2007

30/26

Bear Cub,

⽣後 24 時PiotroSIMV児

SLE5000
Zhou

single15/15≤GA32w

2007

center<1500gin
China

SIMV+VG

VT 5ml/kg

SIMV

週数に適正

気管⽀肺胞洗浄液の炎症

FiO2 35%(5SD)vs34%(5)SIMV+VG はな PIP

性サイトカイン

MDI[-2.58,4.58]、

SIMV と⽐較して硝⼦膜症を

pneumothorax 0/15 vs酸素濃度と気胸

有する児

1/15

の発症頻度に有CLD と IVH(情報不完全)、

意な差はなかっ死亡(meta 解析に含まれず

た。

記載なし)

AC: Assist Control
BBW; Birth body weight
GA: Gestational Age
NEC: Necrotizing enterocolitis
NDI: Neurodevelopmental impairment
PDA: Patent ductus arteriosus
PIE: Pulmonary interstitial emphysema

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
PRVC: Pressure-regulated, volume-controlled ventilation
ROP: Retinopathy of prematurity
SIMV: Synchronized intermittent mandatory ventilation
VG: Volume Guaranteed
VT: Tidal Volume
VTV: Volume targeted ventilationsIVH: severe intraventricular hemorrhage (grade3-4)

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

リスクバイアス評価＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

結果のまとめForest plot of comparison: 1 VTV vs. PLV＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成

Death before discharge

Death or CLD36

Duration of ventilation

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Failure of mode of ventilation

NEC

NDI

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
Severe IVH

PVL

Air LeakPage 30 of 53

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
Pneumothorax

Forest plot of comparison: 2 VTV vs. PLV - infants weighing less than 1000 g＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成

Death before discharge - infants weighing less than 1000 g,

Death or CLD36 - infants weighing less than 1000 g,

Page 31 of 53

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 32 of 53

Grade EP table
VTV compared to PLV for CLD
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン

バイアスの

効果

エビデンス

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

の確実性

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

not serious

seriousb

very

none

46/35153/335

RR 0.82

28 fewer per⨁◯◯◯(13.1%)(15.8%)(0.57 to1,000

Very low

1.20)(from 68 fewer

リスク

重要性

Death before discharge
11

randomize

seriousa

seriousc

d trials9

to 32 more)
Death before discharge - Strict
3

randomize

seriousa

not seriousd trials

not

very

seriousseriousc

none

8/59

9/52

RR 0.74

45 fewer per⨁◯◯◯(13.6%)(17.3%)(0.31 to1,000

Very low

1.76)(from 119 fewer

9

to 132 more)
Death before discharge - Hybrid
8

randomized trials

seriousa

not serious

very

very

seriouseseriousc

none

38/292

44/283

RR 0.84

25 fewer per⨁◯◯◯(13.0%)(15.5%)(0.56 to1,000

Very low

1.27)(from 68 fewer
to 42 more)9

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 33 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン

バイアスの
リスク

⾮⼀貫性

効果

エビデンス

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

97/209RR 0.77

107 fewer per⨁⨁◯◯(46.4%)(0.61 to

1,000

Low

0.97)

(from 181 fewer

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

seriousb

not

none

76/216(35.2%)の確実性

重要性

Death before discharge or CLD(36)6randomize

seriousa

not seriousd trials

serious8

to 14 fewer)
Death before discharge or CLD(36) - Strict
3

randomize

seriousa

not seriousd trials

notseriousc

none

serious

18/59

25/52

RR 0.66

163 fewer per⨁⨁◯◯(30.5%)(48.1%)(0.41 to

1,000

Low

1.05)

(from 284 fewer

8

to 24 more)
Death before discharge or CLD(36) - Hybrid3

randomize

seriousa

d trials

seriousf

seriouseseriousc

none

58/15772/157

RR 0.81

87 fewer per⨁◯◯◯(36.9%)(45.9%)(0.62 to1,000

Very low

1.05)(from 174 fewer
to 23 more)

Duration of ventilation

8

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 34 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン10

randomize

バイアスの
リスク

seriousd

効果

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

seriousg

seriousb

not

none

307

285

d trials

エビデンス

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)-

MD 1.82 lower⨁◯◯◯(2.9 lower toVery low

serious

の確実性

重要性

6

0.74 lower)
Duration of ventilation - Strict
4

randomize

seriousd

seriousg

d trials

notserious

none

not

71

64

-

h

seriousMD 2.93 lower⨁⨁◯◯(5.84 lower toLow

60.02 lower)
Duration of ventilation - Hybrid
6

randomize

seriousa

very

seriousb

seriousi

d trials

not

none

236

221

-

seriousMD 1.54 lower⨁◯◯◯(2.74 lower toVery low

60.33 lower)
Failure of mode of ventilation
3

randomize

seriousa

not seriousd trials

seriousb

seriousc

none

29/14041/146

RR 0.91

25 fewer per⨁◯◯◯(20.7%)(28.1%)(0.43 to1,000

Very low

1.91)(from 160 fewer
to 256 more)

Failure of mode of ventilation - Strict4

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 35 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン1

randomize

バイアスの
リスク

seriousa

効果
相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

3/20

RR 1.67

100 more per⨁⨁◯◯(15.0%)(0.46 to

1,000

Low

6.06)

(from 81 fewer

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

not serious

notseriousc

none

5/20
(25.0%)

d trials

serious

エビデンス
の確実性

重要性

4

to 759 more)
Failure of mode of ventilation - Hybrid2

randomize

seriousa

not serious

seriouseseriousc

none

d trials

24/12038/126

RR 0.73

81 fewer per⨁◯◯◯(20.0%)(30.2%)(0.34 to1,000

Very low

1.61)(from 199 fewer

4

to 184 more)NEC
5randomized trials

seriousa

not serious

seriouseseriousc

none

17/208

20/205

RR 0.8020 fewer per⨁◯◯◯(8.2%)(9.8%)(0.44 to1,000

Very low

1.45)(from 55 fewer8

to 44 more)
NEC - Strict
0

randomized trials

0/0

0/0

not
pooledsee comment-8

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 36 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン

バイアスの
リスク

効果

エビデンス

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

20/205

RR 0.8020 fewer per⨁◯◯◯(9.8%)(0.44 to1,000

Very low

1.45)(from 55 fewer

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

not serious

seriouseseriousc

none

17/208(8.2%)の確実性

重要性

NEC - Hybrid
5

randomize

seriousa

d trials8

to 44 more)
NDI
1

randomized trials

seriousa

not serious

seriousevery
seriousc

none

13/62

12/62

RR 1.09

17 fewer per⨁◯◯◯(21.0%)(19.4%)(0.51 to1,000

Very low

2.01)(from 95 fewer

9

to 195 more)
NDI - Strict
0

randomized trials

NDI - Hybrid

0

0

Not
pooledNot pooled-

9Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 37 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン1

randomize

バイアスの
リスク

seriousa

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

not serious

seriousevery

絶対(95% CI)(95% CI)

12/62

RR 1.09

17 fewer per⨁◯◯◯(19.4%)(0.51 to1,000

Very low

2.01)(from 95 fewer

VTV

PLV

none

13/62
(21.0%)

serious

エビデンス

相対その他の検討cd trials

効果

の確実性

重要性

9

to 195 more)
severe IVH
9randomize

seriousa

not serious

seriousb

seriousc

none

d trials

31/312

48/291

RR 0.67

54 fewer per⨁◯◯◯(9.9%)(16.5%)(0.44 to1,000

Very low

1.02)(from 92 fewer8

to 3 more)
severe IVH - Strict
3

randomized trials

seriousa

not serious

not

very

seriousseriousc

none

1/58

6/51

RR 0.28

85 fewer per⨁◯◯◯(1.7%)(11.8%)(0.06 to1,000

Very low

1.33)(from 111 fewer
to 39 more)

severe IVH - Hybrid8Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 38 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン6

randomize

バイアスの
リスク

seriousa

効果
相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

42/240RR 0.70

53 fewer per⨁◯◯◯(17.5%)(0.43 to1,000

Very low

1.14)(from 100 fewer

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

not serious

seriouseseriousc

none

30/254(11.8%)

d trials

エビデンス
の確実性

重要性

8

to 24 more)PVL
6randomize

seriousa

not serious

seriousb

very

none

seriousc

d trials

6/210

12/189RR 0.49

32 fewer per⨁◯◯◯(2.9%)(6.3%)(0.19 to1,000

Very low

1.24)(from 51 fewer

8

to 15 more)
PVL - Strict
3

randomized trials

seriousa

seriousg

not

very

seriousseriousc

none

2/58

2/51

RR 0.81

7 fewer per⨁◯◯◯(3.4%)(3.9%)(0.12 to1,000

Very low

5.69)(from 35 fewer
to 184 more)

PVL - Hybrid8Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 39 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン3

randomize

バイアスの
リスク

seriousa

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

not serious

seriousevery

絶対(95% CI)(95% CI)

10/138RR 0.4242 fewer per⨁◯◯◯(7.2%)(0.14 to1,000

Very low

1.22)(from 62 fewer

VTV

PLV

none

4/152
(2.6%)

serious

エビデンス

相対その他の検討cd trials

効果

の確実性

重要性

8

to 16 more)
Air Leak5

randomize

seriousa

not serious

seriousb

seriousc

none

d trials

19/18622/188RR 0.89

13 fewer per⨁◯◯◯(10.2%)(11.7%)(0.49 to1,000

Very low

1.60)(from 60 fewer

7

to 70 more)
Air Leak - Strict2

randomized trials

seriousa

not

not

very

seriousg

seriousseriousc

none

2/39

3/32

RR 0.51

46 fewer per⨁◯◯◯(5.1%)(9.4%)(0.09 to1,000

Very low

2.81)(from 85 fewer
to 170 more)

Air Leak - Hybrid

7

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 40 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン3

randomize

バイアスの
リスク

seriousa

効果
相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

19/156

RR 0.96

5 fewer per⨁◯◯◯(12.2%)(0.51 to1,000

Very low

1.80)(from 60 fewer

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

seriousg

seriouseseriousc

none

17/147(11.6%)

d trials

エビデンス
の確実性

重要性

7

to 97 more)
Pneumothorax
12

randomize

seriousa

not serious

seriousb

seriousc

none

d trials

17/35530/351

RR 0.58

36 fewer per⨁◯◯◯(4.8%)(8.5%)(0.34 to1,000

Very low

1.01)(from 56 fewer7

to 1 more)
Pneumothorax – Strict
4

randomize

seriousa

d trials

seriousg

not

very

seriousseriousc

none

2/74

4/67

RR 0.58

25 fewer per⨁◯◯◯(2.7%)(6.0%)(0.16 to1,000

Very low

2.06)(from 50 fewer
to 63 more)

Pneumothorax – Hybrid

7

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 41 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）
研究数

研究デザイン8

randomize

バイアスの
リスク

seriousa

効果
相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

26/284

RR 0.59

38 fewer per⨁◯◯◯(9.2%)(0.32 to1,000

Very low

1.07)(from 62 fewer

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討VTV

PLV

not serious

seriouseseriousc

none

15/281(5.3%)

d trials

エビデンス
の確実性

重要性

7

to 6 more)
CI: confidence interval; MD: mean difference; RR: risk ratio

Explanationsa.

⼈⼯呼吸管理を対象とした研究では、その性質上、介⼊を盲検化することができない。介⼊については、⽐較対象とした VTV 以外の点に関しても両群間に違いがある。従ってバイアスリスクは serious と判定した。

b.

VTV と PLV の⽐較において、Volume targeting 以外の点でも設定に違いのある Hybrid study が過半を占めるため純粋な Volume targeting の効果の⽐較としてはやや問題がある。

c.

全体の症例数、イベントの数が少ない。また、95%信頼区間も広く、有効から効果なしに跨っている。

d.

⼈⼯呼吸管理を対象とした研究では、その性質上、介⼊の盲検化ができない。その他に⼤きなバイアスリスクはない。従ってバイアスリスクは not serious と判定した

e.

VTV と PLV の⽐較において、Volume targeting 以外の点でも設定に違いのある Hybrid study は Volume targeting の効果の⽐較としてはやや問題がある。

f.

研究間で効果に関してばらつきが⼤きく、異質性（heterogenuity）が⾼い。

g.

研究間で効果に関してばらつきが⼤きく、異質性（heterogenuity）が⾼い。

h.

全体の症例数、イベント数が少ない。

i.

効果の幅が favorable 寄りなものから、harmful 寄りなものまで、ばらつきが⾮常に⼤きい。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 42 of 53

VTV compared to PLV < 1000g for CLD
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）

研究数

研究デザイン

効果
相対

バイアスの

⾮⼀貫性

リスク

⾮直接性

不精確

その他の検討

VTV

PLV

(95%
CI)

エビデンス
絶対
(95% CI)

の確実性

重要性

Death before discharge
4

randomized seriousa

not serious

seriousb

very

none

seriousc

trials

15/95

18/93

RR

31 fewer per⨁◯◯◯(15.8%)(19.4%)

0.84

1,000

Very low(0.44(from 108

tofewer to 110

1.57)

more)

9

Death before discharge - Strict2

randomized seriousa

not serious

trialsnotvery

seriousseriousc

none

12/73

12/78

RR

18 more per⨁◯◯◯(16.4%)(15.4%)

1.12

1,000

Very low(0.54(from 71 fewer

toto 202 more)

2.31)
Death before discharge - Hybrid

9Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 43 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）

研究数

2

研究デザインrandomised

バイアスの
リスク

seriousa

効果
相対

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討

VTV

PLV

(95%
CI)

not serious

seriousd

none

very
c

trialsserious

エビデンス
絶対(95% CI)

の確実性

3/22

6/15

RR

264 fewer per⨁◯◯◯(13.6%)(40.0%)

0.34

1,000

Very low(0.09(from 364

tofewer to 88

1.22)

more)

重要性

9

Death before discharge or CLD(36)3randomised

seriousa

not serious

seriousb

very

none

seriousc

trials

39/85

47/81

OR

103 fewer per⨁◯◯◯(45.9%)(58.0%)

0.66

1,000

Very low(0.35(from 254

tofewer to 53

1.25)

more)

8

Death before discharge or CLD(36) - Strict2

randomised
trialsseriousa

not serious

not

very

seriousseriousc

none

6/14

6/9

OR

67 fewer per⨁◯◯◯(42.9%)(66.7%)

0.75

1,000

Very low(0.09(from 514

tofewer to 262

6.47)

more)

8

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 44 of 53
患者数

確実性の評価（Certainty assessment）

研究数

研究デザイン

バイアスの
リスク

効果
エビデンス

相対
⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討

VTV

PLV

(95%
CI)

絶対
(95% CI)

の確実性

重要性

Death before discharge or CLD(36) - Hybrid
1

randomised

seriousa

not serious

seriousd

trialsvery
seriousc

none

33/71

41/72

OR

103 fewer per⨁◯◯◯(46.5%)(56.9%)

0.66

1,000

Very low(0.34(from 259

tofewer to 57

1.27)

more)

8

CI: confidence interval; OR: odds ratio; RR: risk ratio

Explanationsa.

⼈⼯呼吸管理を対象とした研究では、その性質上、介⼊を盲検化することができない。介⼊については、⽐較対象とした VTV 以外の点に関しても両群間に違いがある。従ってバイアスリスクは serious と判定した。

b.

VTV と PLV の⽐較において、Volume targeting 以外の点でも設定に違いのある Hybrid study が過半を占めるため、純粋な Volume targeting の効果の⽐較としてはやや問題がある。

c.

全体の症例数、イベント数が⾮常に少ない。

d.

VTV と PLV の⽐較において、Volume targeting 以外の点でも設定に違いのある Hybrid study は Volume targeting の効果の⽐較としてはやや問題がある。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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今回の推奨の再掲
慢性肺疾患のリスクのある早産児に対して、容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV*1 ）を実施可能な環境では、従圧式換気（Pressure-Limited Ventilation: PLV *2 ）を⽤いた呼吸管理よりは、容量⽬標型換気を⽤いた⼈⼯呼吸管理を⾏うことを提案する。ただし、⾼頻度振動換気法（HighFrequency Oscillatory Ventilation: HFOV）や神経調節補助換気（Neurally Adjusted Ventilatory
Assist: NAVA）など、その他の肺保護的な呼吸管理との有効性の差に関しては現時点では不明であり、その選択は各施設の判断に委ねられる。（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）【補⾜】VTV モードを⽤いた呼吸管理が安定して⾏えない場合、背景の病態や気道及び肺の状態により従来型の従圧式換気を含む他の呼吸管理法を考慮する。
*1 換気量保証換気（Volume Guarantee）など*2 従圧式-同期式間⽋的強制換気（Pressure Control-

Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation: PC-SIMV）や従圧式-補助調節換気（Pressure
Control-Assist Control ventilation: PC-ACV）、圧⽀持換気（Pressure Support Ventilation︓PSV）など

エビデンスから推奨へ
Summary of judgements

JUDGEMENT問題

いいえ

望ましい効果わずか

望ましくない効果
エビデンスの確実性

価値観

効果のバランス

必要資源量
必要資源量に関するエビデンスの確実性

おそらく、いい

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確実重要な不確実性

重要な不確実性

重要な不確実性またはばらまたはばらつきまたはばらつき性またはばらつきありの可能性ありはおそらくなし

つきはなし

⽐較対照が優⽐較対照がおそ位

らく優位

⼤きなコスト

中等度のコスト

⾮常に低

低

え

介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない
無視できるほどのコストや節減
中おそらく介⼊が優位

中等度の節減⾼採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

採⽤研究なしEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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JUDGEMENT
⽐較対照が優⽐較対照がおそ

位

らく優位

公平性

減る

おそらく減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

費⽤対効果

おそらく、いいえ
おそらく、いいえ

介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない

おそらく介⼊
が優位

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

おそらく影響無おそらく増()

しえる

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼈⼯呼吸器のモードの定義について
本研究では、実際に測定した⼀回換気量が⽬標の⼀回換気量に収束するように、最⼤吸気圧（Peak Inflation
Pressure: PIP）を⾃動調節する従圧式/圧制御型換気（PLV または Pressure-controlled ventilation (PCV)とも呼ばれる）モードを容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）モードと呼称した。これは、成⼈および⼩児に広く使⽤されている従量式/量制御型換気（Volume-controlled ventilation (VCV）換気モードとは根本的に異なるものである(Keszler 2019)。従量式換気でも、VTV モードと同様に⼀回換気量を設定して換気を⾏うが、圧制御は⾏われない。設定した⼀回換気量が患者回路へ導⼊されるため、体格の⼩さい早産児においては回路内のガス圧縮とカフなし気管チューブからのリークにより必ずしも設定した⼀回換気量が患者に提供されないという問題を抱えている。
⼀⽅、容量⽬標型換気（VTV）モードにおける⼀回換気量は、吸気時や呼気時の流量を測定して得た情報によるフィードバックを元に、⼈⼯呼吸器固有の制御アルゴリズムに基づいて制御されている。従って、基本的に医療者が設定した⼀回換気量が患者に提供される。⼈⼯呼吸器によりフィードバックの⽅法/制御アルゴリズ
ムは様々であり、呼吸器モードとしての呼称も機器によって違いがある。容量⽬標型換気（VTV）モードの⼀例としては、本邦で広く⽤いられている Dräger Babylog® VN500 などに搭載された Volume Guarantee モード（VG）などが挙げられる。

推奨へと⾄った考え⽅
今回⾏った既存のシステマティックレビューのアップデート並びに再解析においては、Strict 群における容量
⽬標型換気（VTV）モードが「死亡または CLD」の複合アウトカムのリスクを低下させる効果について、5%有意⽔準での有意差は⽰されなかった。しかし、同群の「死亡または CLD」に関するアウトカムは、研究間の⼀貫性（consistency）も⾼く、有意差を⽰せなかったのは不⼗分なサンプルサイズに起因すると考えられた。
また、全体（Strict 群＋Hybrid 群）の解析では有意差が⽰されていることからも、容量⽬標型換気（VTV）モードは「死亡または CLD」のリスクを低下させる効果が期待できると判断した。ただし、盲検化が不可能であEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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る点や限られたサンプルサイズなど、エビデンスの確実性（Certainty）に関しては⾼いとは⾔えず、低度に留まる点には注意を要する。
また、その他の望ましい効果としては、侵襲的⼈⼯呼吸管理期間（duration of ventilation）の期間の短縮において効果が⽰された。これは児の肺のコンプライアンスの改善に伴い、呼吸サポート（PIP）が設定の変更を⾏うことなく軽減されるというモードそのものの特性から期待される効果とも⼀致している。⼀⽅、容量⽬標
型換気（VTV）モードを採⽤することによる従来型の呼吸管理(PLV)と⽐較した周産期合併症の増加は⾒られなかった。
1000g 以下の児を対象としたサブグループ解析では、サンプルサイズの⾮常に限られた解析のため容量⽬標
型換気（VTV）モードの「死亡」および「死亡または CLD」への有効性は⽰されなかったが、少なくとも PLV群と⽐較してアウトカムを悪化させる結果ではなかった。また、Klingenberg らの SR（2017）において他の周産期合併症の増加も報告されていない（本ガイドライン内に掲載なし）。従って、未だ⼗分なエビデンスがないことは留意しながらも、超早産児への使⽤も許容されると考えられる。
その他、医療資源に関する点において、容量⽬標型換気（VTV）を⾏うためには、同モードを搭載した機種の⼈⼯呼吸器が必要となり、ハイエンドの機種に限定される。本邦において CLD ハイリスクの児の呼吸管理を担う総合/地域周産期施設の実情を考慮すると、容量⽬標型換気（VTV）モードを備えた⼈⼯呼吸器は全ての施設に配備されているとまでは⾔えないことから、本 GL の使⽤が想定される状況では中等度のコストを要する治療と判定した。
以上を踏まえて、以下の推奨とした。

慢性肺疾患のリスクのある早産児に対して、容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV*1 ）を実施可能な環境では、従圧式換気（Pressure-Limited Ventilation: PLV *2 ）を⽤いた呼吸管理よりは、容量⽬標型換気を⽤いた⼈⼯呼吸管理を⾏うことを提案する。ただし、⾼頻度振動換気法（HighFrequency Oscillatory Ventilation: HFOV）や神経調節補助換気（Neurally Adjusted Ventilatory
Assist: NAVA）など、その他の肺保護的な呼吸管理との有効性の差に関しては現時点では不明であり、その選択は各施設の判断に委ねられる。
【補⾜】VTV モードを⽤いた呼吸管理が安定して⾏えない場合、背景の病態や気道及び肺の状態により従来型の従圧式換気を含む他の呼吸管理法を考慮する。
*1 換気量保証換気（Volume Guarantee）など*2 従圧式-同期式間⽋的強制換気（Pressure Control-

SIMV: PC-SIMV）や従圧式-補助調節換気（Pressure Control-Assist Control ventilation: PC-ACV）、
圧⽀持換気（Pressure Support Ventilation︓PSV）など

Knowledge gap
・容量⽬標型換気（VTV）モードの有効性に関しては、1000g 以下の児においては⽰されていない。
・これまでに⾏われている⼈⼯呼吸器のモード間の⽐較は、古典的換気（Conventional ventilation: CV）モードとして括られる従圧式換気（PLV）などのモードとの⽐較により⾏われている。それぞれ個々に発展を遂げ

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 48 of 53ている⾼頻度振動換気法（HFOV）や神経調節補助換気（NAVA）など、その他の肺保護的な呼吸管理との有効性の差に関しては不明な点が多い。

参考⽂献リスト:・

Bhat 2016: Bhat, P., O. Chowdhury, S. Shetty, S. Hannam, G. F. Rafferty, J. Peacock and A.
Greenough. Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in infants born at or nearterm. European Journal of Pediatrics. 2016;175(1): 89-95.

・

Chowdhury 2013: Chowdhury, O., D. S. Patel, S. Hannam, S. Lee, G. F. Rafferty, J. L.
Peacock and A. Greenough. Randomised Trial of Volume-Targeted Ventilation versus
Pressure-Limited Ventilation in Acute Respiratory Failure in Prematurely Born Infants.
Neonatology. 2013;104(4): 290-294.

・DʼAngio 2005: DʼAngio, C. T., P. R. Chess, S. J. Kovacs, R. A. Sinkin, D. L. Phelps, J. W.
Kendig, G. J. Myers, L. Reubens and R. M. Ryan. Pressure-Regulated Volume Control
Ventilation vs Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation for Very Low-Birth-Weight
Infants: A Randomized Controlled Trial. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine.
2005;159(9): 868-875.

・

Duman 2012: Duman, N., F. Tuzun, S. Sutcuoglu, C. D. Yesilirmak, A. Kumral and H. Ozkan.
Impact of volume guarantee on synchronized ventilation in preterm infants: a randomized
controlled trial. Intensive Care Medicine. 2012;38(8): 1358-1364.

・

Erdemir 2014: Erdemir, A., Z. Kahramaner, E. Turkoglu, H. Cosar, S. Sutcuoglu and E. A.
Ozer. Effects of Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation Versus Pressure Support
Plus Volume Guarantee Ventilation in the Weaning Phase of Preterm Infants. Pediatric
Critical Care Medicine. 2014;15(3): 236-241.

・Guven 2013: Guven, S., S. Bozdag, H. Saner, M. Cetinkaya, A. S. Yazar and M. Erguven.
Early neonatal outcomes of volume guaranteed ventilation in preterm infants withrespiratory distress syndrome. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.
2013;26(4): 396-401.

・Keszler 2019: Keszler, M. Volume-targeted ventilation: one size does not fit all. Evidencebased recommendations for successful use. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019;104(1):F108-f112.

・Keszler 2004: Keszler, M. and K. Abubakar. Volume guarantee: Stability of tidal volume andincidence of hypocarbia. Pediatric Pulmonology. 2004;38(3): 240-245.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

・Page 49 of 53

Klingenberg 2017: Klingenberg, C., K. I. Wheeler, N. McCallion, C. J. Morley and P. G. Davis.
Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in neonates. Cochrane Database Syst
Rev. 2017;10(10): Cd003666.

・

Lista 2004: Lista, G., M. Colnaghi, F. Castoldi, V. Condò, R. Reali, G. Compagnoni and F.
Mosca. Impact of targeted-volume ventilation on lung inflammatory response in preterm
infants with respiratory distress syndrome (RDS). Pediatric Pulmonology. 2004;37(6): 510514.

・

Liu 2011; Liu, C. Q., Z. Cui, Y. F. Xia, L. Ma and L. L. Fan. Randomized controlled study oftargeted tidal volume ventilation for treatment of severe neonatal respiratory distresssyndrome. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2011;13(9): 696-699.

・Liu 2018: Liu, W. Q., Y. Xu, A. M. Han, L. J. Meng and J. Wang. A comparative study of two
ventilation modes in the weaning phase of preterm infants with respiratory distresssyndrome. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2018;20(9): 729-733.

・

Nafdy 2005: Nafday, S. M., R. S. Green, J. Lin, L. P. Brion, I. Ochshorn and I. R. Holzman. Is
there an Advantage of Using Pressure Support Ventilation with Volume Guarantee in theInitial Management of Premature Infants with Respiratory Distress Syndrome? A pilot study.
Journal of Perinatology. 2005;25(3): 193-197.

・

Piotrowski 2007: Piotrowski, A., S. Bernas and W. Fendler. A randomised trial comparing
two synchronised ventilation modes in neonates with respiratory distress syndrome.
Anestezjologia Intensywna Terapia. 2007;39(2): 58-63.

・

Piotrowski 1997: Piotrowski, A., W. Sobala and P. Kawczyński. Patient-initiated, pressureregulated, volume-controlled ventilation compared with intermittent mandatory ventilation inneonates: a prospective, randomised study. Intensive Care Med. 1997;23(9): 975-981.

・Zhou 2007: Zhou, X. J., Y. R. Zhou, D. Y. Hu, X. W. Chen, Y. M. Jin and Z. Q. Lu. Effects ofdifferent ventilation modes on the lung injury in infants with very low birth weight. Chinese
Journal of Emergency Medicine 2007;16: 703-705.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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Supplement（補⾜資料）
Evidence to decision table問題
この問題は優先事項ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ いいえ

CLD は早産児の急性期管理における問題であると同時に、⻑期に○ おそらく、いいえ

わたる呼吸器合併症を⽣じる。さらに、早産児の発達においても● おそらく、はい

悪影響を及ぼすことが⽰されている。CLD の⾼リスク群である超○ はい

早産児においては、侵襲的⼈⼯呼吸管理を要する場合が⾮常に多○ さまざまく、本問題はその治療選択において重要な臨床的疑問である。

○ 分からない

望ましい効果予期される望ましい効果はどの程度のものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ わずか

主要アウトカムである死亡または CLD36 および⼈⼯呼吸管理期○ ⼩さい間を減少させる効果がある。

●中
○ ⼤きい
○ さまざま○ 分からない

望ましくない効果
予期される望ましくない効果はどの程度のものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ ⼤きい

望ましくない効果に関しては、現時点でリスク上昇が⽰唆される○中

項⽬はなく、懸念はない。

○ ⼩さい
● わずか
○ さまざま○ 分からない

エビデンスの確実性効果に関する全体的なエビデンスの確実性は何ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONSEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
○ ⾮常に低⼈⼯呼吸器の設定に関連した介⼊では、その性質上、盲検化する●低ことは困難である。また、今回の SR では 容量⽬標型換気○中（VTV）だけが⼈⼯呼吸器戦略または⼈⼯呼吸器の使⽤に関する○⾼

唯⼀の群間差ではない研究を多く含んでいるため、 容量⽬標型換○ 採⽤研究なし

気（VTV）だけが両群で異なる研究を Strict 研究群、２群間で使Page 51 of 53

⽤した使⽤する⼈⼯呼吸器または⼈⼯呼吸器のトリガーモードが異なる研究を Hybrid 研究群としてサブ解析を⾏なった。Strict
群の⽐較は全体のサンプル数が⾮常に少ない、Hybrid 研究群の⽐
較は
容量⽬標型換気（VTV）の効果の⽐較としてはバイアスが⼤きい、という問題をそれぞれ抱えている。ただし、主要アウトカム
である「死亡または CLD36」に関しては、イベント数も多く、中程度の確実性は担保できると判断した。

価値観
⼈々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性はありますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ 重要な不確実性またはばらつきあり

死亡または CLD36 という重要なアウトカムの改善の効果に対し○ 重要な不確実性またはばらつきの可能て、現時点で望ましくない効果や患者の負担増加などの懸念はな

性あり

く、価値観の不確実性は問題とならない。

○ 重要な不確実性またはばらつきはおそ
らくなし● 重要な不確実性またはばらつきはなし

効果のバランス
望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介⼊もしく⽐較対照を⽀持しますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ ⽐較対照が優位

死亡または CLD36 という重要なアウトカムの改善の効果に対し○ ⽐較対照がおそらく優位て、現時点で望ましくない効果/リスクの上昇は⽰唆されておら○ 介⼊も⽐較対象もいずれも優位でない

ず、効果のバランスは問題とならない。

○ おそらく介⼊が優位● 介⼊が優位○ さまざま○ 分からない

必要資源量
資源要件（コスト）はどの程度⼤きいですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONSEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
○ ⼤きなコスト

容量⽬標型換気（VTV）を⾏うためには、同モードを搭載した機● 中等度のコスト

種の⼈⼯呼吸器が必要となる。容量⽬標型換気（VTV）は現在、○ 無視できるほどのコストや節減

全ての⼈⼯呼吸器に搭載されているわけではなく、ハイエンドの○ 中等度の節減

機種に限定される。

Page 52 of 53○ ⼤きな節減○ さまざま○ 分からない

必要資源量に関するエビデンスの確実性
必要資源量（コスト）に関するエビデンスの確実性はなんですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS● 採⽤研究なし

費⽤対効果
その介⼊の費⽤対効果は介⼊または⽐較対照を⽀持しますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS● 採⽤研究なし

公平性
医療上の不公平さへの影響は何ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ 減る○ おそらく減る○ おそらく影響無し○ おそらく増える○ 増える○ さまざま● 分からない

容認性
この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ いいえ○ おそらく、いいえ○ おそらく、はい○ はい○ さまざまEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 53 of 53● 分からない

実⾏可能性
その介⼊は実⾏可能ですか?
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ いいえ

容量⽬標型換気（VTV）を搭載した機種の⼈⼯呼吸器が使⽤可能○ おそらく、いいえ

であれば、問題なく実⾏することができる。

● おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からないEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

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CQ 202-2 EvUp CoSTR:患者同調式間⽋的陽圧換気(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents

CQ 202-2 EvUp CoSTR:患者同調式間⽋的陽圧換気 ............................................................................. 1
CoSTR title: ................................................................................................................................................ 3
CoSTR authors: ......................................................................................................................................... 3
Version & date: ......................................................................................................................................... 3
CoSTR citation: ......................................................................................................................................... 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): ................................................................................................... 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................. 3
PICOST ......................................................................................................................................................... 3
既存の推奨: ................................................................................................................................................... 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................... 4
Evidence update CoSTR summary...................................................................................................... 4
既存の SR に関して ........................................................................................................................................ 5
既存の SR の Citation (2) ......................................................................................................................... 5
既存の SR のまとめ ..................................................................................................................................... 5
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ .................................................................................................. 5
既存の SR の PICOT................................................................................................................................. 6
既存の SR の結果 ...................................................................................................................................... 7
Grade EP table ........................................................................................................................................... 7
Summary of judgements ..................................................................................................................... 11
今回の Update 追加論⽂に関して ............................................................................................................. 13
Update のための⽂献検索式 .................................................................................................................. 13
検索データベース ....................................................................................................................................... 13
検索期間・検索⽇ .................................................................................................................................... 13
対象論⽂条件 .......................................................................................................................................... 13

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 2 of 15

⽂献スクリーニングの詳細 .......................................................................................................................... 13
対象研究のまとめ...................................................................................................................................... 14
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 ............................................................................................... 14
今回の推奨の再掲 ....................................................................................................................................... 14
エビデンスから推奨へ ..................................................................................................................................... 14
Knowledge gap ........................................................................................................................................ 14
参考⽂献リスト: ............................................................................................................................................ 15

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 3 of 15

CoSTR title:
患者同調式間⽋的陽圧換気による慢性肺疾患の予防について
CoSTR authors:
神原正宜*、上野⼤蔵、⾅⽥東平、坂本晴⼦、 ⽥中広輔、仲井あや*Corresponding author（責任著者）
Version & date:
2022 年 12 ⽉初版、2023 年 6 ⽉更新、2023 年 11 ⽉更新
CoSTR citation:
⽇本語︓神原正宜*、上野⼤蔵、⾅⽥東平、坂本晴⼦、 ⽥中広輔、仲井あや. 患者同調式間⽋的陽圧換気による慢性肺疾患の予防について. 早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン JEBNeo CoSTR CQ202.
2023 年 4 ⽉．
英語︓Masanori Kambara, Taizo Ueno, Tohei Usuda, Haruko Sakamoto, Kosuke Tanaka, Aya
Nakai, Yo Hamaguchi, Takeshi Fujimoto. Prevention of Chronic Lung Disease in Neonates using
Synchronized Intermittent Positive Pressure Ventilation. Clinical Practice Guidelines forPrevention and Treatment of Chronic Lung Disease of Preterm Infants. JEBNeo CoSTR CQ202.
April 2023.
Conflict of interest (COI: 利益相反):
開⽰すべき COI なし。
Clinical Question (CQ)
気管挿管を受け⼈⼯呼吸器による陽圧換気を⾏われた在胎 37 週までの全ての在胎週数の児に対して、ACV や
SIMV+PS は SIMV と⽐較して、NICU からの死亡退院や慢性肺疾患（CLD）などの合併症を減少させるか︖
PICOST
Population:
気管挿管を受け⼈⼯呼吸器による陽圧換気を⾏われた在胎 37 週までの全ての在胎週数の児Intervention:① ACV vs SIMV(±PS)② SIMV+PS vs SIMV(non PS)
Comparators:
上記
Outcomes:
CLD(⽇齢 28, 修正 36 週)、重症 CLD、NICU からの死亡退院、気胸・間質性肺気腫、在宅酸素療法、⼈⼯呼吸管理期間、脳室内出⾎（IVH）、壊死性腸炎（NEC）、未熟児網膜症（ROP）、神経発達障害（NDI）、低⼆酸化炭素⾎症、ストレスサイン

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

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Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験, ⾔語規制なし
Definitions, other notes for PICOT:
ACV︓すべての呼吸をトリガーして調節換気を⾏う
SIMV(±PS)︓あらかじめ決められた回数だけトリガーして調節換気を⾏う
既存の推奨:
新⽣児慢性肺疾患の診療指針（改訂２版）第 2 章⑤吸気同調式⼈⼯換気療法に以下の記載がある。
『慢性肺疾患への進⾏のリスクを持つ早産・低出⽣体重児の呼吸管理において、吸気同調式⼈⼯換気療法の⼀つである ACV/SIMV は、⼈⼯換気期間の短縮効果があり、慢性肺疾患（修正 36 週）を減少させる可能性があり、推奨される。⼈⼯換気療法からのウィーニングの際には、ACV が推奨される。（根拠の確かさ B）』
今回の推奨
早産児の患者同調式の３つの換気⽅式のモード、補助調節換気（ Assist Control ventilation: ACV）、同期式
間⽋的強制換気（Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation: SIMV）、同期式間⽋的強制換気＋圧⽀持換気（Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation＋Pressure Support: SIMV+PS）の
うちいずれを選択するかについて、慢性肺疾患やその他の合併症に対する有効性の差に関する⼗分なエビデンスはなく、各施設の設備や経験と患者の状態を考慮して選択することを提案する（弱い推奨、⾮常に低いエビデンスの確実性）。
Evidence update CoSTR summary
既存の推奨は、2008 年に Greenough らによって⾏われ Cochrane Database of Systematic Reviews に収載された SR に基づいていた(1)。この SR は 2016 年に同著者らによって update されている(2)。今回、その SR の検索実施
⽇（2015 年 7 ⽉ 24 ⽇）以降の研究について追加の⽂献検索をおこなったが、当 CQ に合致する⽂献は⾒つからなかった。
既存の SR では、ACV と SIMV を⽐較した⽂献は 3 本であった。Meta-analysis では ACV で SIMV よりも呼吸器のweaning 期間が短くなる傾向が認められたが、統計学的有意差は認められなかった（N=3, Mean Difference 42.38 hours [95%CI -94.35 to 9.60]）。Air leak に関しても ACV と SIMV で統計学的有意差は認められなかった（N=3, 4/60 vs 5/60, RR 0.80 [95%CI 0.23 to 2.83]）。ACV が SIMV に⽐較して慢性肺疾患を含めた合併症を減らすかどうかは検討されていなかった。
SIMV+PS と SIMV を⽐較した RCT は 1 つのみであった。退院時死亡（N=1, 6/53 vs 7/54, RR 0.87 [95%CI
0.31 to 2.43]）、Air leaks（N=1, 5/53 vs 7/54, RR 0.73 [95%CI 0.25 to 2.15]）、重症 BPD（修正36 週時点で酸素需要あり）（N=1, 16/53 vs 23/54, RR 0.71 [95%CI 0.42 to 1.18]）、重症 IVH（Grade III/IV）（N=1, 9/53 vs 10/54, RR 0.92 [95%CI 0.41 to 2.08]）のいずれも統計学的有意差は認められなかった。
以上の結果より、患者同調式間⽋的陽圧換気の 3 つの換気⽅式のモード（ACV、SIMV、SIMV+PS）のうち、いずれを選択するべきかについて有効性の差に関する⼗分なエビデンスはない、と判断した。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 5 of 15

既存の SR に関して
既存の SR の Citation (2)Authors: Greenough A, Rossor TE, Sundaresan A, Murthy V, Milner AD.
Title: Synchronized mechanical ventilation for respiratory support in newborn infants.
Journal name: Cochrane Database Syst Rev.
Year: 2016
Volume: 9
既存の SR のまとめ
背景︓
患者同調式換気においては、陽圧換気と⾃発呼吸は同時に起こる。うまく同調できれば、より低い PIP で適切な換気を達成することができ、肺の圧/容量損傷や気胸、BPD を減らしうる。換気回数や吸気時間を調整したり、PatientTriggered Ventilation (PTV)を使⽤したりすることで換気を同調させることができる。
⽬的︓
Triggered Ventilation の異なるモード間の有効性を⽐較すること。
⽅法︓

Cochrane Neonatal Review group の標準的な検索戦略を⽤いて、CENTRAL、MEDLINE（Pubmed）、EMBASE、CINAHL の各データベースを検索した。臨床研究データベースや学会議事録、論⽂の参考⽂献なども検索対象とした。
新⽣児を対象にした、Triggered Ventilation の異なるモード（ACV、SIMV、SIMV+PS、PRVCV、
PSV）を⽐較検討した RCT や RCT に準ずる研究を組み⼊れた。
アウトカムは死亡、Air leaks（気胸、間質性肺気腫（PIE））、重症脳室内出⾎（Grade III/IV）、BPD（⽣後 28 ⽇を超えての酸素需要）、中等症/重症 BPD（修正 36 週を超えての差酸素需要あるいは呼吸補助）、⼈⼯呼吸管理の weaning 期間と使⽤期間、とした。
結果︓
ACV は SIMV に⽐較して、weaning 期間が短縮する傾向があった（Mean Difference -42.38 hours,
95%CI -94.35 to 9.60）。Triggered Ventilation は BPD の有意な減少とは関連がなく、その他のアウトカムとも有意な関連は認められなかった。
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
1

PICO の要素

Yes

2

⽅法の明⽰

No

3

選択基準

Yes

4

網羅的⽂献検索

Yes

5

研究選択

Yes

6

データ抽出

No

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

7

除外研究

Yes

8

研究の詳細記述

Partial Yes

9

個々の研究のバイアスリスク評価

Partial Yes

10

個々の研究の資⾦源No

11メタ分析⼿法 RCT

No

12

メタ分析バイアスリスク評価

No

13

結果解釈バイアスリスク考慮

No

14

異質性

No

15

出版バイアス

No

16

利益相反

Yes

Page 6 of 15

既存の SR の PICOT
Population:
⽣後 4 週間以内の⼈⼯呼吸管理を要している新⽣児Intervention:
ACV vs SIMV、SIMV+PS vs SIMV
Comparators:
上記
Outcomes:
死亡、Air leaks（気胸、間質性肺気腫（PIE））、重症脳室内出⾎（Grade III/IV）、BPD（⽣後 28 ⽇を超えての酸素需要）、中等症/重症 BPD（修正 36 週を超えての差酸素需要あるいは呼吸補助）、⼈⼯呼吸管理のweaning 期間と使⽤期間
対象研究の種類:
RCT あるいはそれに準ずる clinical trial
対象 Databas:
CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, clinicaltrials.gov, WHO ICTRP, ISRCTN Registry
検索⽇時:2015.7.24

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 7 of 15

既存の SR の結果

Grade EP table
Question: ACV compared to SIMV for Neonates requiring assisted ventilation(3,4)№ of

Certainty assessment

№ of

Study

Risk

studi

desig

of

es

n

bias

Effectpatients

Inconsis

Indirect

Imprecis

tency

ness

ion

Other
considerACV

ationsRelati

Absol

SIM

ve

ute

V

(95%

(95%

CI)

CI)

Certai
nty

Impo
rtanc
e

Duration of weaning (hours)
3

rando

very

not

mised

seriouserious

trialsasseriousb

very

none

60

60

-

seriousc

MD⨁◯◯◯ IMPOR

42.38

Very

lower

low

TANT

(94.35lower to9.6
higher)Weaning failure
3

rando

very

mised

serioutrialsas

notseriousb

very

none
c

seriousserious7/60 9/60

RR

33

(11.

(15.

0.78

fewer

Very

7%)

0%)

(0.31

per

low

to

1,000

1.93)

(from

⨁◯◯◯ IMPOR
TANT

104
fewer to139
more)
Extubation failure
3

rando

serioumised

dtrialssseriouseseriousb

very

none
c

serious7/60 7/60

RR

0 fewer ⨁◯◯◯ IMPOR

(11.

(11.

1.00

per

Very

7%)

7%)

(0.37

1,000

low

to

(from

2.67)

74
fewer to195
more)

Air leakTANTEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 8 of 15№ of

Certainty assessment

№ of

Study

Risk

studi

desig

of

es

n

bias

3

rando

seriou

mised

d

s

Inconsis

Indirect

Imprecis

tency

ness

ion

not

seriousb

seriousEffectpatients

Absol

SIM

ve

ute

V

(95%

(95%

CI)

CI)

4/60 5/60

RR

17

(6.7

(8.3

0.80

fewer

Very

%)

%)

(0.23

per

low

to

1,000

2.83)

(from

Other
considerACV

ations

very

none
c

serious

trials64
fewer to153
more)
CI: confidence interval; MD: mean difference; RR: risk ratio
Explanations
a. 介⼊の盲検化ができていない、かつ outcome の測定が恣意的になりうる
b. 使⽤されている⼈⼯呼吸器が古い
c. サンプル数が少なく、信頼区間が広い
d. 介⼊の盲検化ができていないが、outcome の測定は恣意的になりにくい
e. 結果の傾向が 3 つの研究で⼀致していない

Certai

Relati

nty

Impo
rtanc
e

⨁◯◯◯ IMPORTANTEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 9 of 15

Question: SIMV + PS compared to SIMV for Neonates requiring assisted ventilation (5)№ ofCertainty assessment

№ of
studi
es

Stud

Risk

y

of

desig

bias

n

Inconsist Indirectn Imprecisi
ency

ess

Effectpatients

on

Other

SIM

considerV+

ations

PS

none

SIM
V

Relativ Absolu Certaint Importa
y
nce
e
te
(95%

(95%

CI)

CI)

2/53 5/54

RR

55

⨁◯◯◯

CRITICA

(3.8

(9.3

0.41

fewer

Very low

L

%)

%)

(0.08

per

to

1,000

2.01)

(from

Death during first 28 days
1

rando

seriou not serious

mised

s

a,b

not
seriousverycserious

trials

85
fewer
to 94
more)
Death prior to discharge
1

rando

seriou not serious

mised

s

a,b

not
serious

very

none
c

serious

trials

6/53 7/54

RR

17

⨁◯◯◯

CRITICA(11.3 (13.

0.87

fewer

Very low

L

%)

(0.31

per

to

1,000

2.43)

(from

⨁◯◯◯

IMPORTA

Very low

NT

0%)

89
fewer
to 185
more)
Pneumothorax
1

rando

very

not serious

notseriousmised seriou

extremely
serious

none

e

a,d

trials

s

rando

very

0/53 0/54

not

(0.0

(0.0 estimab

%)

%)

le

5/53 7/54

RR

35

⨁◯◯◯

IMPORTA

(9.4

(13.

0.73

fewer

Very low

NT

%)

0%)

(0.25

per

to

1,000

2.15)

(from

PIE
1

mised seriou
trialss

not serious

notserious

a,d

none

very
c

serious97
fewer
to 149more)
BPD (oxygen dependency at 28 days)

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 10 of 15№ of

Certainty assessment

№ of
studi
es
1

Stud
y
desig
n
rando

Risk
of
bias
very

Inconsist Indirectn Imprecisi
ency

not serious

mised seriou
trialss

ess

notseriousEffectpatients

on

very

Other

SIM

considerV+

ationsPS

none

43/5 43/5

f3

serious

a,d

SIM
V

4

(81.1 (79.
%)6%)

Relativ Absolu Certaint Importa
y
nce
e
te
(95%

(95%

CI)

CI)

RR

16

⨁◯◯◯

CRITICA

1.02

more

Very low

L

(0.84

per

to

1,000

1.23)

(from
127
fewer
to 183more)Moderate/Severe BPD (oxygen dependency at 36 weeks PMA)
1

rando

very

not serious

mised seriou
trialss

notserious

none

very
c

16/5 23/5
3

seriousa,d4(30.2 (42.
%)

6%)

RR

124

⨁◯◯◯

CRITICA

0.71

fewer

Very low

L

(0.42

per

to

1,000

1.18)

(from
247
fewer
to 77
more)

Severe IVH (Grade III and IV)
1

rando

seriou not serious

mised

sa,b

trialsnotvery

seriousseriousc

none

9/53 10/5

RR

15

⨁◯◯◯

CRITICA

(17.0

4

0.92

fewer

Very low

L

%)

(18.

(0.41

per

5%)

to

1,000

2.08)

(from
109
fewer
to 200more)

CI: confidence interval; RR: risk ratio
Explanations
a. Blinding が不完全、研究が 1 本のみ
b. outcome の測定が恣意的になりにくい
c. サンプル数が少なく、信頼区間が広い
d. outcome の測定が恣意的になりうるe. イベントがなく、評価不能
f. サンプル数が少ない

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 11 of 15

Summary of judgements
Question: ACV compared to SIMV for Neonates requiring assisted ventilation(3,4)
JUDGEMENT問題

いいえ

望ましい効果わずか

望ましくない効果
エビデンスの確実性

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確

重要な不確

実性またはば実性またはばらつきの可能らつきはおそら

性あり

くなし

重要な不確
価値観

実性またはばらつきあり

効果のバランス

必要資源量

おそらく、いい
え

⽐較対照が

⽐較対照が

優位

おそらく優位

⼤きなコスト

中等度のコス
ト

介⼊も⽐較
対象もいずれも優位でない無視できるほどのコストや
節減

採⽤研究な
し

重要な不確
実性またはばらつきはなしおそらく介⼊
が優位

中等度の節
減

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

必要資源量に関するエビデンスの確

⾮常に低

低

⽐較対照が

⽐較対照が

優位

おそらく優位公平性減る

おそらく減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

中

採⽤研究な

⾼

し

実性

費⽤対効果

おそらく、いいえ
おそらく、いいえ

介⼊も⽐較
対象もいずれも優位でないおそらく介⼊
が優位

採⽤研究な

介⼊が優位

さまざま

増える

さまざま

分からない

し

おそらく影響おそらく増()え無し

る

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 12 of 15

Question: SIMV + PS compared to SIMV for Neonates requiring assisted ventilation (5)JUDGEMENT問題

いいえ

望ましい効果わずか

望ましくない効果
エビデンスの確実性

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確

重要な不確

実性またはば実性またはばらつきの可能らつきはおそら

性あり

くなし

重要な不確
価値観

実性またはばらつきあり

効果のバランス

必要資源量

おそらく、いい
え

⽐較対照が

⽐較対照が

優位

おそらく優位

⼤きなコスト

中等度のコス
ト

介⼊も⽐較
対象もいずれも優位でない無視できるほどのコストや
節減

採⽤研究な
し

重要な不確
実性またはばらつきはなしおそらく介⼊
が優位

中等度の節
減

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

必要資源量に関するエビデンスの確

⾮常に低

低

⽐較対照が

⽐較対照が

優位

おそらく優位公平性減る

おそらく減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

中

採⽤研究な

⾼

し

実性

費⽤対効果

おそらく、いいえ
おそらく、いいえ

介⼊も⽐較
対象もいずれも優位でないおそらく介⼊
が優位

採⽤研究な

介⼊が優位

さまざま

増える

さまざま

分からない

し

おそらく影響おそらく増()え無し

る

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 13 of 15

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式(((("infant, newborn"[MeSH Terms] OR ("infant, newborn"[MeSH Terms] OR ("infant"[All Fields]
AND "newborn"[All Fields]) OR "newborn infant"[All Fields] OR "newborn"[All Fields] OR"newborns"[All Fields] OR "newborn s"[All Fields]) OR ("infant, newborn"[MeSH Terms] OR("infant"[All Fields] AND "newborn"[All Fields]) OR "newborn infant"[All Fields] OR "neonatal"[AllFields] OR "neonate"[All Fields] OR "neonates"[All Fields] OR "neonatality"[All Fields] OR"neonatals"[All Fields] OR "neonate s"[All Fields]) OR ("infant, newborn"[MeSH Terms] OR("infant"[All Fields] AND "newborn"[All Fields]) OR "newborn infant"[All Fields] OR "neonatal"[AllFields] OR "neonate"[All Fields] OR "neonates"[All Fields] OR "neonatality"[All Fields] OR"neonatals"[All Fields] OR "neonate s"[All Fields]) OR ("premature birth"[MeSH Terms] OR("premature"[All Fields] AND "birth"[All Fields]) OR "premature birth"[All Fields] OR"premature"[All Fields] OR "prematurely"[All Fields] OR "prematures"[All Fields] OR"prematurities"[All Fields] OR "prematurity"[All Fields]) OR ("infant, low birth weight"[MeSH
Terms] OR ("infant"[All Fields] AND "low"[All Fields] AND "birth"[All Fields] AND "weight"[AllFields]) OR "low birth weight infant"[All Fields] OR ("low"[All Fields] AND "birth"[All Fields] AND"weight"[All Fields]) OR "low birth weight"[All Fields]) OR "VLBW"[All Fields] OR "LBW"[AllFields] OR "infan*"[All Fields] OR "neonat*"[All Fields]) AND ("randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "controlled clinical trial"[Publication Type] OR "clinical
trial"[Publication Type] OR "randomized"[Title/Abstract] OR "placebo"[Title/Abstract] OR "clinical
trials as topic"[MeSH Terms] OR "randomly"[Title/Abstract] OR "Trial"[Title])) NOT("animals"[MeSH Terms] NOT "humans"[MeSH Terms])) AND ("triggered
ventilation"[Title/Abstract] OR "SIMV"[Title/Abstract] OR "mechanical ventilation"[Title/Abstract]
OR "respiration, artificial"[MeSH Terms])) AND (2016:2022[pdat])
検索データベース
MEDLINE
検索期間・検索⽇
検索期間︓2016-2022
検索⽇︓2022.10.28
対象論⽂条件
上記 PICO 参照
⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓1069 件
1 次スクリーニング︓該当⽂献なし

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 14 of 15

対象研究のまとめ該当⽂献なし既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
追加論⽂なし今回の推奨の再掲
早産児の患者同調式の３つの換気⽅式のモード、補助調節換気（ Assist Control ventilation: ACV）、同期式
間⽋的強制換気（Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation: SIMV）、同期式間⽋的強制換気＋圧⽀持換気（Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation＋Pressure Support: SIMV+PS）の
うちいずれを選択するかについて、慢性肺疾患やその他の合併症に対する有効性の差に関する⼗分なエビデンスはなく、各施設の設備や経験と患者の状態を考慮して選択することを提案する（弱い推奨、⾮常に低いエビデンスの確実性）。
エビデンスから推奨へ
既存の SR を update しようと試みたが、⽂献検索の結果、新たな⽂献は認められなかった。既存の SR では、ACV とSIMV の⽐較、SIMV+PS と SIMV の⽐較、のいずれにおいても統計学的有意差を認めた outcome は存在しなかった。このことより、いずれのモードも慢性肺疾患やその他の合併症を減少させる⼗分なエビデンスはないと結論づけ、ACV、
SIMV+PS、SIMV いずれも使⽤可能だが、施設によりよく使⽤されるモードが異なる⽇本の状況を鑑み、『慢性肺疾患
やその他の合併症に対する有効性の差に関する⼗分なエビデンスはなく、各施設の設備や経験と患者の状態を考慮して選択することを提案する』、とした。しかし、今回の SR に含まれていた研究では盲検化が困難であったこと、使⽤されていた⼈⼯呼吸器が古いものであったこと、サンプル数が少なく結果のばらつきが⼤きかったことなどよりエビデンスの確実性は『⾮常に低いエビデンスの確実性』とした。
呼吸⽣理学的には早産児ではすべての⾃発呼吸をサポートすることが望ましいと⽰唆されており、⼀回換気量の安定、多呼吸の改善、⼈⼯呼吸器設定のより早期の weaning、⾎圧のゆらぎの減少、などの短期的な outcome に関してはSIMV に⽐べて ACV が望ましいとの報告がある(3,6,7)。また、PS に関しても SIMV に付加することで分時換気量が増加し多呼吸が改善したという報告(8)や、⾃発呼吸の⼀回換気量が増加したという報告(9)がある。しかし、既存の SR では、サンプル数が少なく統計学的有意差を⽰せなかった可能性があるが、現時点ではいずれのモードも推奨するだけの⼗分なエビデンスがなかった。よって、今回の推奨では各施設の判断で呼吸器モードを選定することを提案するにとどめた。
Knowledge gap
ACV、SIMV+PS、SIMV で管理された児の⻑期予後(神経学的予後、呼吸予後)についての研究は存在せず、今後の新たな研究が望まれる。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 3.0 – 1 Nov 2023

Page 15 of 15

参考⽂献リスト:
1.

Greenough A, Dimitriou G, Prendergast M, Milner AD. Synchronized mechanical ventilation
for respiratory support in newborn infants. Cochrane database Syst Rev. 2008
Jan;(1):CD000456.

2.

Greenough A, Rossor TE, Sundaresan A, Murthy V, Milner AD. Synchronized mechanicalventilation for respiratory support in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev.
2016;2016(9).

3.

Chan V, Greenough A. Comparison of weaning by patient triggered ventilation orsynchronous intermittent mandatory ventilation in preterm infants. Acta Paediatr Int J
Paediatr. 1994;83(3):335–7.

4.

Dimitriou G, Greenough A, Giffin F, Chan V. Synchronous intermittent mandatory
ventilation modes compared with patient triggered ventilation during weaning. Arch Dis
Child. 1995;72(3 SUPPL.):188–90.

5.

Reyes ZC, Claure N, Tauscher MK, DʼUgard C, Vanbuskirk S, Bancalari E. Randomized,
controlled trial comparing synchronized intermittent mandatory ventilation andsynchronized intermittent mandatory ventilation plus pressure support in preterm infants.
Pediatrics. 2006;118(4):1409–17.

6.

Mrozek JD, Bendel-Stenzel EM, Meyers PA, Bing DR, Connett JE, Mammel MC. Randomized
controlled trial of volume-targeted synchronized ventilation and conventional intermittent
mandatory ventilation following initial exogenous surfactant therapy. Pediatr Pulmonol.
2000;29(1):11–8.

7.

Hummler H, Gerhardt T, Gonzalez A, Claure N, Everett R, Bancalari E. Influence ofdifferent methods of synchronized mechanical ventilation on ventilation, gas exchange,
patient effort, and blood pressure fluctuations in premature neonates. Pediatr Pulmonol.
1996;22(5):305–13.

8.

Gupta S, Sinha SK, Donn SM. The effect of two levels of pressure support ventilation on
tidal volume delivery and minute ventilation in preterm infants. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed. 2009;94(2):80–4.

9.

Osorio W, Claure N, DʼUgard C, Athavale K, Bancalari E. Effects of pressure support during
an acute reduction of synchronized intermittent mandatory ventilation in preterm infants. J
Perinatol. 2005;25(6):412–6.

Evidence Update COSTR ‒JEBNeo ‒ v 2.0 ‒ 23 Jan 2023

Page 1 of 16

CQ 204-1 Evidence Update CoSTR:初期 HFO 管理(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 204-1 Evidence Update CoSTR:初期 HFO 管理 ............................................................................. 1
CoSTR title (タイトル): ......................................................................................................................... 2
CoSTR authors (著者): ......................................................................................................................... 2
Version & date (版・最終更新⽇): ..................................................................................................... 2
CoSTR citation (引⽤⽅法): .................................................................................................................. 2
Conflict of interest (COI: 利益相反): .............................................................................................. 2
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................. 2
PICOT .......................................................................................................................................................... 3
既存の推奨（あれば）: .............................................................................................................................. 3
今回の推奨（案） ........................................................................................................................................ 3
Evidence update CoSTR summary ................................................................................................ 4
既存の SR の Citation........................................................................................................................... 4
既存の SR のまとめ ................................................................................................................................ 5
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ ........................................................................................... 5
既存の SR の PICOT.............................................................................................................................. 6
既存の SR の結果 .................................................................................................................................... 6
今回の Update 追加論⽂に関して......................................................................................................... 14
Update のための⽂献検索式 ............................................................................................................... 14((“High-Frequency Ventilation”[Mesh]) AND (“infant, premature”[Mesh])) AND((“2014”[Date – Publication] : “2022”[Date – Publication])) ............................................. 14
検索データベース .................................................................................................................................. 14

Evidence Update COSTR ‒JEBNeo ‒ v 2.0 ‒ 23 Jan 2023

Page 2 of 16

検索期間・検索⽇ .................................................................................................................................. 14
対象論⽂条件 .......................................................................................................................................... 14
⽂献スクリーニングの詳細 .................................................................................................................. 14
対象研究のまとめ .................................................................................................................................. 15
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 .......................................................................................... 15
今回の推奨（案）再掲 .............................................................................................................................. 15
エビデンスから推奨へ .............................................................................................................................. 15
Knowledge gap ..................................................................................................................................... 16
参考⽂献リスト、他: ................................................................................................................................ 16

CoSTR title (タイトル):
早産児の呼吸管理における HFOV と CV の⽐較
High Frequency Oscillatory Ventilation versus Conventional Ventilation for acute pulmonary
dysfunction in preterm infants

CoSTR authors (著者):
宮原直之*、⾼橋章仁、藤⽥慧、⻄⽥剛⼠、蛯原郷、⽒家岳⽃、⼩澤悠⾥*Corresponding author（責任著者）

Version & date (版・最終更新⽇):
2023 年 6 ⽉ 20 ⽇更新

CoSTR citation (引⽤⽅法):
宮原直之、⾼橋章仁、藤⽥慧、⻄⽥剛⼠、蛯原郷、⽒家岳⽃、⼩澤悠⾥. 早産児の呼吸管理における
HFOV と CV の⽐較. 早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン．JEBNeo CoSTR.

2023 年 6 ⽉

Conflict of interest (COI: 利益相反):
COI なしClinical Question (CQ)
⽣後 12 時間以内に⼈⼯呼吸管理を使⽤する早産児（在胎 37 週未満で出⽣）において、High

Evidence Update COSTR ‒JEBNeo ‒ v 2.0 ‒ 23 Jan 2023

Page 3 of 16

Frequency Oscillatory Ventilation (HFOV) で ⼈ ⼯ 呼 吸 管 理 を 開 始 し た 児 は 、 Conventional
Ventilation (CV)で、⼈⼯呼吸管理を開始した児と⽐較して、慢性肺疾患やその他の合併症（重症
脳室内出⾎、神経発達障害、未熟児網膜症、脳室周囲⽩質軟化症、壊死性腸炎）の発症を減少させ
るか︖

PICOT
Population:
⽣後 12 時間以内から⼈⼯呼吸管理を使⽤する早産児（在胎 37 週未満で出⽣）Intervention:
⽣後 12 時間以内から High Frequency Oscillatory Ventilation (以下 HFOV と略す)で、⼈⼯呼吸管理を開始した児Comparators:
⽣後 12 時間以内から Conventional Ventilation (以下 CV と略す)で、⼈⼯呼吸管理を開始した児
Outcomes:
死亡、慢性肺疾患、気胸、頭蓋内出⾎、神経発達予後、未熟児網膜症、⼈⼯呼吸管理期間
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験、英語論⽂に限定
Definitions, other notes for PICOT:
慢性肺疾患（chronic lung disease, CLD︔修正 36 週時点での酸素投与または呼吸圧サポート）
死亡(death; 退院前の死亡)
重症頭蓋内出⾎（severe intraventricular hemorrhage, sIVH︔Papilleʼs classification の Grades III
or IV）
神経発達予後（修正 18 か⽉での評価）
未熟児網膜症（Retinopathy of prematurity, ROP; stage3 以上またはレーザー光凝固や抗 VEGF 硝⼦
体内注射を要したもの）

既存の推奨（あれば）:慢性肺疾患発症予防のために⽣後早期からルーチンで HFOV を使⽤することが推奨される。
出典︓改訂 2 版

科学的根拠に基づいた新⽣児慢性肺疾患の診療指針

今回の推奨（案）
慢性肺疾患のリスクのある早産児に⽣後早期から⾼頻度振動換気（High Frequency Oscillatory
Ventilation: HFOV）を使⽤することを提案する（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）。

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ただし、⽣後早期からの HFOV と⽐較して、①出⽣直後は他のモードを⽤いて⽣後数⽇で HFOV に変更する管理⽅法、②容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）、③神経調節補助換気（Neurally Adjusted Ventilatory Assist: NAVA）、④その他の新しい管理⽅法とで、有効性の差に関しては現時点では不明であり、その選択は各施設の判断に委ねられる（弱い推奨、⾮常に低いエビデンスの確実性）。

Evidence update CoSTR summary
早産児の呼吸管理における HFOV と CV の⽐較に関して、2015 年に Cools らによって⾏われCochrane Databaseof Systematic Reviews に収載された SR がある。本研究では 19 のランダム化⽐較試験（randomized controlled trial︔以下 RCT と略す）が解析の対象となった。
研究が含まれた。4,096 ⼈の児の多くは 30 週未満であった。両群で修正 36-37 週での死亡率に有意差はなかった（N＝17、n=3329、RR 0.95[95%CI 0.81-1.10]）。HFOV 群は CV 群と⽐較して、CLD
単独（N=17、n＝2786、RR 0.86[95%CI 0.78-0.96]）の発症率、さらに修正 36-37 週での CLD と死亡の合計（N=17、678/1659 vs 756/1670、RR 0.90[95%CI 0.84-0.97]）を減少させた。ただし、HFOV 群と CV 群の⽐較では盲検化は不能であり、CLD の評価は主観的な操作が可能である事には留意が必要である。
合併症に関しては HFOV 群で、気胸は増加したが重症の気胸に限定すると増加しなかった。頭蓋内出⾎、重症の頭蓋内出⾎に差はなかった。また HFOV 群で未熟児網膜症が低下した。
今回、同様の検索式で追加の⽂献検索を⾏ったが、新たな論⽂は⾒つからなかった。

既存の SR に関して
既存の SR の Citation
Authors︓Cools F et al
Title︓Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation
for acute pulmonary dysfunction in preterm infants
Journal︓Cochrane Database of Systematic Reviews
Year︓2015 Volume (Issue): Issue 3. Art. No.: CD000104.

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既存の SR のまとめ
上記（SR が⼀つのため）
HFOV を使⽤する事で修正 36 週での死亡は変わらなかった︓N＝17、257/1659 vs 272/1670、RR 0.95[95%CI 0.81-1.10]
在胎 36 週での CLD を減少させた︓N=17、421/1392 vs 485/1394、RR 0.86[95%CI 0.78-0.96]
在胎 36 週での死亡または CLD を減少させた︓N=17、678/1659 vs 756/1670、RR
0.90[95%CI 0.84-0.97]
気胸（間質性肺気腫含む）を増加させた︓N=13、n＝2854、RR 1.19 [95%CI 1.05-1.34]
気胸（重症のみ）を増加させた︓N=11、n＝2185、RR 1.13 [95%CI 0.88-1.45]
重症頭蓋内出⾎は変わらなかった︓N=18、n＝4069、RR 1.10 [95%CI 0.95-1.27]
修正 18 か⽉での重症神経障害は変わらなかった︓N=2、n＝317、RR 0.83 [95%CI 0.83-1.01]
未熟児網膜症を減少させた︓N=12、n＝2781、RR 0.81 [95%CI 0.70-0.93]

既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
1

PICO の要素

Yes

2

⽅法の明⽰

Partial Yes

3

選択基準

Yes

4

網羅的⽂献検索

Yes

5

研究選択

Yes

6

データ抽出

Yes

7

除外研究

Yes

8

研究の詳細の記述

Yes

9

ここの研究のバイアスリスク評価
RCT

Yes

10

資⾦源

Yes

11

メタ分析⼿法 RCT

Yes

12

メタ分析バイアスリスク評価

Yes

13

結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14

異質性

Yes

15

出版バイアスYes

AMSTAR 2 では、重要評価項⽬を含む全ての項⽬で「No」の結果はなかった。

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既存の SR の PICOT
P︓呼吸障害のあり（主に RDS）、⼈⼯呼吸管理を必要とする早産児または低出⽣体重児。
I︓選択的 high frequency oscillatory ventilation
C︓conventional ventilation︓SIMV がメイン。他 AC+VG、PSV+VG も含む。
O︓主要評価項⽬
1. 修正 36 での死亡率
2. 慢性肺疾患︓修正 36-37 週または退院時の酸素依存または呼吸器使⽤3. 死亡または慢性肺疾患
副次評価項⽬
4. 代替治療に切り替える、換気不全
5. エアリーク症候群︓間質性肺気腫 (PIE) およびすべての肺外空気漏れ（気胸など）
6. 脳室内出⾎:• すべてのグレード• グレード 3（⾎液で拡張した脳室）またはグレード 4（実質の出⾎）7.⻑期的な成⻑と神経発達
8. 未熟児網膜症（ROP）≥ grade 2.
9. 病院のリソースの使⽤ (⼊院期間、挿管⼈⼯呼吸期間)
対象の研究デザイン︓RCT or quasi-RCT のみ。
検索ワード︓MeSH headings 'high-frequency-ventilation' and 'infant, preterm
検索⽇︓2014 年 11 ⽉

既存の SR の結果
19 の研究が含まれ、4,096 ⼈の児を対象とした。
修正 36-37 週での死亡率に明らかな差はなかった。HFOV 群で在胎 36-37 週での、CLD 単独と死亡または CLD を減少させた。
重症の気胸は差がないが、HFOV 群で気胸が増加したが。頭蓋内出⾎、重症の頭蓋内出⾎に差がなかった。また HFOV 群で未熟児網膜症が低下した。

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研究 ID

研究デザイン

対象者

対象者数

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設定・モードアウトカム毎の結果 HFOV vs CV

まとめと注釈介⼊/対照(Absolute Event Rates, P 値; OR or RR; & 95% CI)

limitation

・2 回以上の STA 使⽤: 42/139(30%) vs 83/134(62%), aOR 0.20

HFOV を早期に使⽤する(介⼊/対照)セッティングMoriette

RCT

GA 24-29wk

HFOV︓ OHF1 piston oscillator︔ initial

2001

N=148/144

PaO2/FiO2

MAP 2 cm H2O > than on CV,

Multicentre<200

I:E ratio 1:1, 15 Hz, high volume strategy

・⽇齢 28 の酸素依存: 66(54%) vs 60(55%), aOR 0.93 [95%CI 0.49-

因性サーファクタントの10

CXR RDS 様(higher mean airway pressure, sighs)

1.78]

必要量が減少する。しか・修正 36 週の酸素依存: 24(22%) vs 30(28%), aOR 0.53

し CLD は改善しなかっ

In France
SIMV︓ Dräger babylog 8000︔ TI <[95%CI 0.11-0.38]と、SIMV と⽐較して、外[95%CI 0.24-1.14]

た。さらに重度の脳室内0.45 sec, PEEP 4 to 5 cm H2O,・間質性肺気腫（PIE:）15(11%) vs 15(11%), aOR 1.11 [95%CI 0.43-

出⾎の発⽣率を増加させ

minimal PIP to achieve target PCO2

2.86]

る可能性がある。

・頭蓋内出⾎ grade3-4: 34(24%) vs 19(14%), aOR 1.50
[95%CI 0.63-3.30]
Courtney

RCT

BW 601-HFOV ︓ using SensorMedics 3100A︔

・修正 36 週での呼吸サポートなし

HFOV は SIMV と⽐較し

2002

N=244/254

1200g

initial MAP 2 cm H2O > CV, 10 to 15 Hz,

131/234(56%) vs 117/250(47%), P 値 0.046て、CLD を減少させた。

Multicentre

AGA

IT 0.33 (I:E ratio 1:2)

・死亡: 33/234(14%) vs 40/250(16%), P 値 .061

合併症の発⽣率に有意差

26

STA at birth・抜管成功⽇齢: ⽇齢 13 vs ⽇齢 21, P 値 <.001

はなかった。

SIMV︓VIP Bird, Dräger Babylog 800,

・気胸: 32/244(13%) vs 33/254(13%), P 値 1.0

また体重毎の subgroup

Bear Cub with volume monitor or Bear・間質性肺気腫（PIE）: 48/244(20%) vs 33/254(13%), P 値 0.05

解析でも有意差はなかっ

Cub 750vs︔Vt 4 to 7 ml/kg, IT 0.25 to・頭蓋内出⾎ grade3-4: 45/244(18%) vs 45/254(18%), P 値 0.09

た。

0.40 sec, rate < 60/min

・未熟児網膜症

In USA

⼿術: 30/244(12%) vs 32/254(13%), P 値 1.0

・難聴: 29/244(12%) vs 40/254(16%), P 値 0.24
・修正 36 週での死亡または慢性肺疾患なし

subgroup 解析︓体重毎601-700g︓ 12/44(27%) vs 17/54(31%), RR 0.67
701-800g︓ 27/55(49%) vs 21/60(35%), RR 0.14
801-1000g︓ 52/83(63%) vs 45/84(54%), RR 0.27
1000-1200g︓40/52(77%) vs 34/52(65%), RR 0.28

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JohnsonRCT

GA 23-28wk

HFOV︓ SLE2 2000 (187 infants) or

・修正 36 週での死亡または慢性肺疾患

HFOV は SIMV と⽐較し

2002

N=400/397

InbornSensormedics 3100A (38 infants), and265(66%) vs 268(68%), RR 0.98 [95%CI 0.89-1.08]て、CLD、死亡、⻑期神Multicentre

HFFI using Dräger Babylog 8000 (165

・治療の失敗: 41(10%) vs 41(10%), RR 0.99 [95%CI 0.66-1.50]

経発達予後、合併症の発25

infants)︔10 Hz, MAP 6 to 8 cm H2O; I:E・気胸: 64/399(16%) vs 72/395(18%), RR 0.88 [95%CI 0.65-1.20]

⽣率に有意差はなかっ

In united

1:1 or 1:2, FiO2 weaned before MAP

・重症

た。

Kingdom(high volume strategy)

頭蓋内病変: 59/393(14%) vs 75/393(19%), RR 0.72

[95%CI 0.52-0.99]
・修正 18 か⽉での重症神経障害
77/172(45%) vs 92/191(48%), P 値 0.93 [95%CI 0.74-1.16](S)IMV︓ SLE 2000 (193 infants), Drager
Babylog 8000 (192 infants), other・修正 36 週での死亡または慢性肺疾患 subgroup 解析︓週数毎

ventilators (12 infants)︔IT 0.4 sec, initial

23-25w︓130/148(88%) vs 119/136(88%), RR 1.00 [95%CI 0.92-

rate 60/min

1.10]
26-28w︓135/252(54%) vs 149/261(57%),RR 0.94 [95%CI 0.801.10]

研究 ID

研究デザイン

対象者

対象者数

介⼊

アウトカム毎の結果 HFOV vs CV

まとめと注釈コントロール（患者数）(Absolute Event Rates, P 値; OR or RR; & 95% CI)

limitation(介⼊/対照)セッティングVan

RCTGA <32wk

HFOV︓Sensormedics 3100A (122 infants)

・修正 36 週での慢性肺疾患

HFOV は SIMV と⽐較しReempts

N=147/153

CXR RDS 様

and HFFI using Infant Star (25 infants)︔

24(16%) vs 19(12%), P 値 0.33, OR 1.05 [95%CI 0.95-1.15]て、CLD、合併症の発⽣

2003

Single centre

initial MAP 8 cm H2O if < 29 weeks and・修正 36 週で慢性肺疾患のない⽣存率に有意差はなかった。

10 cm H2O if 29 to 31 weeks, 10 Hz

98(67%) vs 114(75%), P 値 0.1, RR 0.76 [95%CI 0.5-1.09]

In Belgium

FiO2 >0.40
or・気胸: 11(7.5%) vs 7(4.6%), P 値 0.3, RR 1.03 [95%CI 0.97-1.09]

MAP x FiO2

AC︓Dräger Babylog 8000 (73 infants) or

・修正 7-12 か⽉での正常神経発達>3.8

Infant Star (80 infants)︔ Settings: PIP 20

42/70(60%) vs 48/68(70%), P 値 >.05

cm H2O (aim low), PEEP 4 cm H2O, IT <0.35 sec, rate 80/min, I:E ratio1:1
Synchronisation: not reported

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Sun

RCT

GA <32wk

HFOV (N=184)

・修正 36 週での死亡または慢性肺疾患

HFOV は SIMV と⽐較し2014

N=184/182

BW <1500g

解析数 177

17/177(9.6%) vs 41/179(23%), P 値 .001,RR 0.42 [95%CI 0.25-て、CLD、死亡、⻑期神Multicentre 2

PaO2/FiO2

0.71]

経発達予後を改善した。

In China<200

SIMV-PSV (N=182)

・挿管⼈呼吸器期間︓5.7±5.0 vs 4.0±4.0, P 値 <.001

さらに⼈⼯呼吸期間と⼊解析数 179

・⼊院期間︓27.0±20.2 vs 31.6±21.7, P 値 .04

院期間を短縮し、未熟児・頭蓋内出⾎ grade3-4︓30(17%) vs 27(15%), P 値 0.67

網膜症の発⽣率を減少さ

・未熟児網膜症 >stage 2︓8(5%) vs 19(11%), P 値 .04

せた。合併症の発⽣率に・修正 18 か⽉での重症神経障害

有意差はなかった。

CXR RDS様

29/145(20%) vs 45/143(31%), P 値 .03
週数毎の subgroup 解析
・修正 36 週での死亡または慢性肺疾患 subgroup 解析︓週数、体重毎

では、在胎 30 週以下の児<28w︓10/56(18%) vs 21/53(40%), RR 0.45 [95%CI 0.24-0.87]に対して HFOV を使⽤し28-30w︓6/112(4%) vs 19/110(16%),RR 0.31 [95%CI 0.13-0.75]

た群で CLD、死亡が改善

30-32w︓ 1/9(11%) vs 2/16(13%), RR 0.89 [95%CI 0.09-8.50]

した。

<1000g︓9/53(17%) vs 18/50(43%),

RR 0.47 [95%CI 0.23-

0.95]
1000-1500g︓8/124(6%) vs 23/129(18%), RR 0.36 [95%CI 0.170.78]

aOR: adjusted odds ratios; BW: birth weight; N: number of units or patients; wk: weeks

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GRADE EtD table
Certainty assessment

№ 研究の

研究

バイアスの

デザイン

リスク

№ 患者の

効果
相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討

HFO

CMV

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

257/1659

272/1670

RR 0.95

8 fewer per 1,000(15.5%)(16.3%)(0.81 to 1.10)(から 31 fewer to 16 more)

421/1392

485/1394

RR 0.86

49 fewer per 1,000(30.2%)(34.8%)(0.78 to 0.96)(から 77 fewer to 14 fewer)678/1659

756/1670

RR 0.90

45 fewer per 1,000(40.9%)(45.3%)(0.84 to 0.97)(から 72 fewer to 14 fewer)

84/308 (27.3%)

103/303 (34.0%)

Certainty

重要性

⨁⨁⨁◯

重⼤

death at 36w
17

ランダム

深刻でない

化試験

中

CLD36
17

深刻 b

ランダム

深刻 c

深刻でない

深刻 a

なし

化試験

⨁◯◯◯

重⼤

⾮常に低

death or CLD36
17

深刻 b

ランダム

深刻 c

深刻でない

深刻 a

なし

化試験

⨁◯◯◯

重⼤

⾮常に低

death or CLD36 - -1999
5

深刻 b

ランダム

深刻 c

深刻でない

深刻でない

なし

化試験

RR 0.79

71 fewer per 1,000(0.62 to 0.99)(から 129 fewer to 3 fewer)

⨁⨁◯◯

重⼤

低

death or CLD36 - 200012

ランダム

深刻 b

深刻 c

深刻でない

深刻でない

なし

化試験

594/1351

653/1367

RR 0.92

38 fewer per 1,000(44.0%)(47.8%)(0.85 to 0.99)(から 72 fewer to 5 fewer)392/1415

337/1439

RR 1.19

44 more per 1,000(27.7%)(23.4%)(1.05 to 1.34)(から 12 more to 80 more)

⨁⨁◯◯

重⼤

低

air leak all
13

ランダム
化試験

air leak gross

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

⨁⨁⨁◯
中

重要

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Certainty assessment

№ 研究の

11

研究

バイアスの

デザイン

リスク

ランダム

深刻でない

№ 患者の

効果

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討

HFO

CMV

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

117/1086

103/1099 (9.4%)

化試験(10.8%)

相対絶対(95% CI)(95% CI)

RR 1.13

12 more per 1,000(0.88 to 1.45)(から 11 fewer to 42 more)

Certainty

重要性

⨁⨁⨁◯

重要

中

IVH all
12

ランダム

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

582/1529 (38.1%)

化試験

568/1555

RR 1.04

15 more per 1,000(36.5%)(0.95 to 1.14)(から 18 fewer to 51 more)

⨁⨁⨁◯

重要

中

IVH 3-4
18

ランダム

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

化試験

312/2019

289/2050

RR 1.10

14 more per 1,000(15.5%)(14.1%)(0.95 to 1.27)(から 7 fewer to 38 more)

232/1381

293/1400

RR 0.81

40 fewer per 1,000(16.8%)(20.9%)(0.70 to 0.93)(から 63 fewer to 15 fewer)

⨁⨁⨁◯

重⼤

中

ROP
12

ランダム

深刻でない

深刻でない

深刻でない

化試験

CI: 信頼区間; RR: リスク⽐
a. 95%信頼区間が広く、有益-無益の可能性がある
b. 呼吸器設定の盲検化 不能
c. I2 値 >50

深刻 a

なし

⨁⨁⨁◯
中

重⼤

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■death at 36wk or CLD36

修正 36 週での死亡または慢性肺疾患

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Page 14 of 16■修正 18 か⽉での神経発達予後■PCV+Volume-targeted の研究 4 編のまとめ（修正 36 週での死亡または CLD において）

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式((“High-Frequency Ventilation”[Mesh]) AND (“infant, premature”[Mesh])) AND ((“2014”[Date –Publication] : “2022”[Date – Publication]))
MeSH headings 'high-frequency-ventilation' and 'infant, preterm')

検索データベース
MEDLINE のみ

検索期間・検索⽇
検索期間︓2014-2022、検索⽇︓2022/9/15

対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット︓102 編
1 次スクリーニング︓5 編（除外理由︔1 編 2 次解析論⽂、2 編 HFJV、2 編 既存の SR に含まれる）
2 次スクリーニング︓0 編

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対象研究のまとめ追加論⽂なし既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
既存の SR の結果を変えるものでない場合
追加論⽂なく、統合なし。

今回の推奨（案）再掲
慢性肺疾患のリスクのある早産児に⽣後早期から⾼頻度振動換気（High Frequency Oscillatory
Ventilation: HFOV）を使⽤することを提案する（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）。
ただし、⽣後早期からの HFOV と⽐較して、①出⽣直後は他のモードを⽤いて⽣後数⽇で HFOV に変更
する管理⽅法、②容量⽬標型換気（Volume Targeted Ventilation: VTV）、③神経調節補助換気（Neurally Adjusted Ventilatory Assist: NAVA）、④その他の新しい管理⽅法とで、有効性の差に関しては現時点では不明であり、その選択は各施設の判断に委ねられる（弱い推奨、⾮常に低いエビデンスの確実性）。

エビデンスから推奨へ
2015 年 Cools らのシステマティックレビューでは 4,096 ⼈の児が含まれ、多くは在胎 30 週未満（中央値の多くは 27-28 週）であった。管理⽅法は⼊院時から継続した CV 管理を⾏った群（14 編が(S)IMVまたは AC 管理、4 編が圧管理に volume guarantee を追加して管理）と、⽣後早期（多くは 12 時間以内）に HFOV に変更した群を⽐較した。CV 群の多くは SIMV であった。2008 年の Lista らは AC+VG、2006 年の Dani らは PSV+VG など⼀部違いもあった。また PCV+volume guarantee に関するデータも最後に⽰したが、論⽂数が少なく優劣をつけるのは時期尚早と考えた。さらに HFOV+ volume
guarantee の論⽂はなく、2000 年以降に深呼吸（MAP より⾼い圧を⼀時的にかける管理法）を⾏っていたのみであった。さらに NAVA などの新しい管理⽅法との⽐較はないため、その事も推奨⽂に明記した。
対象は在胎 30 週未満の児が多い事も踏まえ、推奨の対象を CLD のリスクが⾼い早産児とした。また⽣後 12 から 24 時間で HFO に移⾏している論⽂も含まれている事から⽣後早期と時間を明記しなかった。
結果として修正 36-37 週での死亡率に有意差はなかったが、HFOV 群で在胎 36-37 週での CLD 単独と、死亡または CLD の合計を減少させた。すべての研究を含めると異質性を認めた。また 2000 年以降でsubgroup 解析すると HFO 群で死亡または CLD を改善する様にも⾒えるが有意差は認めなかった。2000
年前後で区切った理由は 2000 年以降の論⽂で深呼吸の導⼊の様に high volume strategy が徐々に取り⼊れられ、肺保護療法の概念が浸透してきたためである。研究の性質上盲検化が不可能である事、CLD の評価に主観が⼊り得る事からエビデンスの確実性は⾼いと⾔えず、エビデンスレベルは低いとした。

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⻑期神経学的予後に関しては 2014 年の Sun らの報告では HFOV 群で有意に予後を改善させたが、他のデータが少なく、全体として差はなかった。また頭蓋内出⾎、重症の頭蓋内出⾎に差がなかったが、⽂Commented [TI1]: 有意にどうだったのか？HFOV で減ったのか、増えたのか？上記の Results にない気がしますが、、。

献中の頭蓋内出⾎の頻度が⾼く、⽇本の⺟集団との違いにも注意が必要である。そのため、⽇本で⼀般的に実施されている⽣後 3 ⽇以降に HFOV に変更する⽅法に関する新しい知⾒はこのレビューからは⾔えな
い。管理⽅法の違いがある事、HFOV の管理を⾏えない施設があり得る事から、推奨の強さは弱いとした。

Knowledge gap
・CLD、CLD または死亡に関しても HFOV 群が有効であるが、研究の盲検化出来ず、CLD の診断バイア
スもある。
・⽇本では HFOV による胸腔内圧上昇に伴う脳室内出⾎増加の可能性を懸念し、超早産児に対しては⽇齢3-7 でルーチンでの HFOV 移⾏をしている施設が多い。しかし HFOV 移⾏の時期に関するデータはなく、⽇本でも⽣後 12 時間以内に移⾏した⽅が良いかは不明である。
・週数毎の⽐較もデータが少なく、subgroup 解析が出来なかった。
・呼吸器設定に関して、Volume Guarantee や NAVA などの新しい管理⽅法との⽐較はほぼない。

参考⽂献リスト、他:
1.

Cools F, Offringa M, Askie LM. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation

for acute pulmonary dysfunction in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015(3):Cd000104.
2.

Lista G, Castoldi F, Bianchi S, Battaglioli M, Cavigioli F, Bosoni MA. Volume guarantee versus high-frequency

ventilation: lung inflammation in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93(4):F252-6.
3.

Salvo V, Zimmermann LJ, Gavilanes AW, Barberi I, Ricotti A, Abella R, et al. First intention high-frequency

oscillatory and conventional mechanical ventilation in premature infants without antenatal glucocorticoid prophylaxis.
Pediatr Crit Care Med. 2012;13(1):72-9.
4.

Van Reempts P, Borstlap C, Laroche S, Van der Auwera JC. Early use of high frequency ventilation in thepremature neonate. Eur J Pediatr. 2003;162(4):219-26.

Commented [TI2]: 上記の推奨は強い推奨になっていますが、、、。

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CQ 501 EvUp CoSTR: ブデゾニド＆ステロイド気管内投与(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 501 EvUp CoSTR: ブデゾニド＆ステロイド気管内投与 ................................................................ 1
CoSTR title (タイトル): ........................................................................................................................... 3
CoSTR authors (著者): ............................................................................................................................ 3
Version & date (版・最終更新⽇): ........................................................................................................ 3
CoSTR citation (引⽤⽅法):..................................................................................................................... 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): ................................................................................................... 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................. 3
PICOT ........................................................................................................................................................... 3
既存の推奨（あれば）: なし..................................................................................................................... 4
今回の推奨（案） ........................................................................................................................................ 4
Evidence update CoSTR summary...................................................................................................... 4
既存の SR に関して .................................................................................................................................... 6
既存の SR の Citation ............................................................................................................................ 6
既存の SR のまとめ ................................................................................................................................ 6
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ............................................................................................. 7
既存の SR の PICOT ............................................................................................................................... 7
既存の SR の結果 .................................................................................................................................... 8
今回の Update 追加論⽂に関して ............................................................................................................ 9Update のための⽂献検索式 ................................................................................................................. 9

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Page 2 of 22(("respiratory distress syndrome, newborn"[MeSH Terms] OR "respiratory distresssyndrome"[Text Word] OR "RDS"[Text Word]) AND ("infant, newborn"[MeSH
Terms] OR "premature"[All Fields] OR "preterm"[Text Word] OR "newborn*"[TextWord] OR "neonate"[Text Word]) AND (("Budesonide"[MeSH Terms] OR"Budesonide"[Text Word]) AND ("Pulmonary Surfactants"[MeSH Terms] OR"surfactant"[Text Word]) AND ("inhalation"[Text Word] OR "inhaled"[Text Word] OR"intratracheal instillation"[Text Word] OR "intratracheal administration"[TextWord] ))) AND (2021/09/01:2050/12/31[Date - Publication]) ........................................... 9
検索データベース .................................................................................................................................... 9
検索期間・検索⽇ .................................................................................................................................... 9
対象論⽂条件 ............................................................................................................................................ 9
⽂献スクリーニングの詳細 .................................................................................................................... 9
対象研究のまとめ .................................................................................................................................. 10
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 .......................................................................................... 15
エビデンスから推奨へ .............................................................................................................................. 18
今回の推奨（案）再掲 .............................................................................................................................. 19
SUMMARY OF JUDGEMENTS................................................................................................................... 20
TYPE OF RECOMMENDATION ................................................................................................................. 21
Knowledge gap ........................................................................................................................................ 21
参考⽂献リスト: ........................................................................................................................................ 21

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CoSTR title (タイトル):
慢性肺疾患予防のための⽣後早期のコルチコステロイドとサーファクタントの気管内投与

CoSTR authors (著者):
南⾕曜平*、須賀健⼀、渡辺哲、⼩川亮、関純⼦*Corresponding author（責任著者）

Version & date (版・最終更新⽇):
第 4 版︓2023 年 3 ⽉ 18 ⽇更新

CoSTR citation (引⽤⽅法):
南⾕曜平, 須賀健⼀, 渡辺哲, ⼩川亮, 関純⼦. 慢性肺疾患予防のための⽣後早期のコルチコステロイドとサーファクタントの気管内投与. 早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン JEBNeo
CoSTR. 2023.CQ501

Conflict of interest (COI: 利益相反):
利益相反状態なし

Clinical Question (CQ)
呼吸窮迫症候群 (RDS)のある、または RDS のリスクの⾼い早産児に対して、⽣後 24 時間以内にサーファ
クタントとコルチコステロイドを気管内投与することは、サーファクタント単独またはサーファクタント
＋プラセボを投与することと⽐較して、慢性肺疾患などの合併症の発症を減少させるか︖

PICOT
Population: 呼吸窮迫症候群 (RDS)のある、または RDS のリスクの⾼い早産児（在胎 37 週未満）
Intervention: ⽣後 24 時間以内のコルチコステロイドとサーファクタントの気管内投与
Comparators: ⽣後 24 時間以内のサーファクタント単独またはサーファクタント＋プラセボの気管内投与Outcomes: 慢性肺疾患 (CLD), 死亡, CLD または死亡, 神経学的発達異常 (NDI), 脳室内出⾎ (IVH), 壊
死性腸炎 (NEC), 敗⾎症, 未熟児動脈管開存症 (PDA), 未熟児網膜症 (ROP), 肺炎

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Type of studies (study designs), Language, Time, etc.: 全てのランダム化⽐較試験 (RCT:
randomized controlled trials） を対象とした。⾮ランダム化⽐較試験、クロスオーバー試験、観察研究は除外した。英語の抄録がある限り、⾔語の制約はなしとした。
Definitions, other notes for PICOT:RDS; FIO2 30%以上を要する呼吸障害
CLD; JEBNeo の定義に従う
Severe IVH (sIVH; Papilleʼs classification, Grades Ⅲ and Ⅳ）
NEC; Bellʼs criteria ≥2aNDI; 脳性⿇痺、精神運動発達遅滞、視覚・聴覚障害
PDA; treatment（インドメタシンなどの薬物療法や ligation など外科的治療）を要した PDA
敗⾎症;（⾎液培養陽性例）
ROP; 治療を要したもの、または国際分類Ⅲ期以上

既存の推奨（あれば）: なし

今回の推奨（案）「呼吸窮迫を呈する極低出⽣体重児に対して、⽣後 4 時間以内にブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与することは慢性肺疾患や死亡などを減らすことが報告されているが、エビデンスの確実性が低く、⽇本国内ではブデソニドの直接気管内投与は現段階で未承認であるため、⼀律には投与しないことを提案する。ただし、適⽤外使⽤あるいは臨床研究としての承認、患者家族への説明と同意を得てブデソニドを投与することを検討してもよい。」（弱い推奨, 低いエビデンスの確実性）

Evidence update CoSTR summary
2022 年に Tang らによって報告された systematic review（SR）では、RDS のある在胎 33 週未満、出⽣体重 1,500g 未満の早産児に対して⽣後早期にブデソニドとサーファクタントを経気道的に投与する介⼊について検討した RCT16 編のメタ解析が⾏われている (Tang 2022) (1) 。そこでは、ブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与するサブグループと、ブデソニドおよびサーファクタントの吸⼊を⾏うサブグループについて⽐較されており、⽣後 24 時間以内にブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与することは、敗⾎症や IVH、2-3 歳時の精神運動発達遅滞などの合併症を増加させることな
く、CLD や死亡を減少させることが報告されている。

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今回のガイドライン作成にあたり、完全に PICO が⼀致する既存の SR はなかったが Tang 2022 の SR におけるサブグループ解析について、我々の PICO にほぼ⼀致するものであったため update を⾏った。既存の SR で検討された 12 編の RCT のうち原⽂が⼊⼿可能であった 6 編の RCT(2) (3) (4) (5) (6) (7) (8)に加え、2021 年 9 ⽉から 2022 年 12 ⽉の期間を対象として網羅的⽂献検索を⾏い、新規に得られた 1 編のRCT(9)を合わせた計 7 編の RCT についてメタ解析を実施した。
メタ解析の結果、⽣後 4 時間以内にブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与することは、サーファクタント単独投与と⽐較して、CLD、死亡、CLD または死亡のいずれのアウトカムについても減少させる可能性が⽰された（CLD: 対象研究数 7 件, 対象患者数 787 名: RR 0.52 [95% CI 0.41, 0.67],
RD -0.17 [-0.23, -0.11], NNT=5.9,エビデンスの確実性（CoE: Certainty of Evidence） ⾼ ／ 死亡:
対象研究数 5 件, 対象患者数 573 名: RR 0.62 [95% CI 0.42, 0.91], RD -0.07 [-0.13, -0.02],
NNT=14.3, エビデンスの確実性 中 ／ CLD または死亡: 対象研究数 5 件, 対象患者数 573 名, RR: 0.57,
95% CI [0.48, 0.67], RD -0.28 [-0.36, -0.21], NNT=3.6, エビデンスの確実性 ⾼）。IVH や敗⾎症、NEC などの短期的な合併症の頻度については、ブデソニド＋サーファクタント群とサーファクタント
単独群で、有意な差を認めなかった（エビデンスの確実性 極めて低〜低）。さらに、7 編中 2 編の RCT
で⻑期予後に関する検討が⾏われており、ブデソニド＋サーファクタントの気管内投与による神経学的発
達異常（NDI）の増加は認めなかった（対象研究数 2 件, 対象患者数 239 名, RR 0.78, 95% CI [0.55,
1.11], RD -0.09 [-0.21, 0.03], NNT=11.1, エビデンスの確実性 低）。
⼀⽅で、今回検討した RCT のほとんどが中国、台湾、韓国といったアジア諸国からの報告であり、限定された地域のみでの検討である。さらに、本邦で気管内投与の保険適応があるブデソニド製剤（パルミコー
ト®）は、添付⽂書上はネブライザーを⽤いた吸⼊投与のみに投与経路が限定されている。
上記の経緯から、呼吸窮迫を呈する極低出⽣体重児に対して、⽣後早期にブデソニドとサーファクタント
を混合して気管内投与する介⼊は、科学的には CLD や死亡率の減少が⽰唆されるが、⽇本国内での使⽤経験やエビデンスの蓄積が乏しく、投与⽅法としてもブデソニド製剤の気管内直接投与は本邦では未承認であることを踏まえて、「⼀律には投与しないことを提案する」という推奨とした。現在、⽶国で⼤規模な多施設共同ランダム化⽐較試験が進⾏中であり（The Budesonide in Babies Trial (BiB trials),
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04545866(10)）、今後、国内外での質の⾼い臨床研究と有効性および安全性に関するさらなるエビデンスの蓄積が期待される。

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既存の SR に関して
既存の SR の Citation
Tang W, et al. Effectiveness and safety of early combined utilization of budesonide andsurfactant by airway for bronchopulmonary dysplasia prevention in premature infants with RDS:
A meta- analysis. Pediatr Pulmonol. 2022; 57: 455-469.

既存の SR のまとめ
背景︓近年 CLD 予防や治療のための抗炎症薬としてコルチコステロイド投与の効果が⽰されている。コルチコステロイドの全⾝投与は CLD の発⽣率を減少させることが報告されているが、⼀⽅で、短期的な合併症および⻑期的な神経学的後遺症の増加も懸念される。⽣後早期のコルチコステロイドの気管内投与は、全⾝投与と⽐較して少ない副作⽤で肺へ直接的にステロイドを作⽤させることで、代替的な選択肢となる可能性がある。さらに、RDS に対してブデソニドとサーファクタントを混合して投与することにより、死亡率や合併症の増加なく CLD を減少させることが報告されている。
⽬的︓RDS のある早産児に対する⽣後早期のブデソニドとサーファクタントの投与の効果と安全性を評価する。
⽅法︓2021 年 9 ⽉までの期間を対象として PubMed, Web of Science, EMBASE, Cochrane Library,
Wanfang, CQ VIP, China National Knowledge Infrastructure databases の各データベースを網羅的に検索して、メタ解析が⾏われた。
結果︓RDS のある在胎 32 週以下、体重 1,500g 未満の早産児に対する、⽣後早期のブデソニドとサーファクタントの気管内投与は、CLD (RR = 0.64; 95% CI: 0.55–0.74, p < 0.001), 死亡 (RR = 0.63;
95%CI: 0.43–0.93, p = 0.019), CLD または死亡 (RR = 0.59; 95%CI: 0.50–0.70, p < 0.001)をいずれも減少させた。IVH、NEC、敗⾎症、ROP の頻度は増加させず、PDA の頻度を減少させた (RR =0.80; 95%CI: 0.65, 0.99, p= 0.044)。さらに 2-3 歳時の mental developmental index (MDI) および psychomotor developmental index (PDI)に有意差はなかった。サブグループ解析ではブデソニドとサーファクタントの投与経路について、ブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与することがサーファクタント+ブデソニド吸⼊と⽐較して死亡率や⼈⼯呼吸期間、⼊院期間、PDA の発⽣率で優位であった。
結論︓RDS のある早産児への CLD 予防を⽬的としたブデソニドとサーファクタントの気管内投与は、有⽤かつ安全である可能性がある。⼀⽅で、検討された多くの RCT は⼩規模でアジア地域からの報告に限定されており、世界各地からの⼤規模で⻑期のフォローアップ期間を含む RCT が今後期待される。

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既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
1

PICO の要素

Yes

2

⽅法の明⽰

No

3

選択基準

Yes

4

網羅的⽂献検索

5

研究選択

Yes

6

データ抽出

Yes

7

除外研究

No

8

研究の詳細記述No

9-1

個々の研究のバイアスリスク評価 RCT

10

資⾦源

No

11-1

メタ分析⼿法 RCT

YES

12

メタ分析バイアスリスク評価

No

13

結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14

異質性

Yes

15

出版バイアス

Yes

16

利益相反

Yes

PartialYes

PartialYes

既存の SR の PICOT
Participants: RDS と診断された在胎 33 週未満、出⽣体重 1,500g 未満の極低出⽣体重児
Intervention: ⽣後早期（8 ⽇以内）のブデソニドとサーファクタントの気管内投与
Comparison: ⽣後早期（8 ⽇以内）のサーファクタント単独の気管内投与
Outcomes:
主要評価項⽬: CLD、死亡、CLD または死亡
副次評価項⽬: サーファクタント追加投与、補助換気期間、⼈⼯呼吸管理期間、在院⽇数、PDA、
IVH、ROP、菌⾎症、NEC、mental developmental index (MDI)、
psychomotor developmental index (PDI)
Study design: RCT

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既存の SR の結果№ of patients

№ of
アウトカム

CLD
死亡
CLDまたは死亡
PDA
IVH
ROP
NEC
感染または敗⾎症
MDI≤69
PDI≤69participants

ブデソニド(studies)＋サーファクタント群

1,377(12 RCTs)
771(6 RCTs)771(6 RCTs)543(4 RCTs)897(7 RCTs)1105(9 RCTs)969(8 RCTs)1051(8 RCTs)239(2 RCTs)239(2 RCTs)

サーファクタント単独群

170/679 (25.0%)

275/698 (39.4%)

36/383 (9.3%)

57/388 (14.7%)

120/383 (31.3%)

205/388 (52.8%)

90/271 (33.2%)

111/272 (40.8%)130/441 (29.5%)

132/456 (28.9%)

112/545 (20.6%)

134/560 (23.9%)

39/475 (8.2%)

39/494 (7.9%)

68/519 (13.1%)

84/532 (15.8%)

28/120 (23.3%)

31/119 (26.0%)

34/120 (28.3%)

39/119 (32.8%)

EffectRelative

Absolute(95% CI)(95% CI)

RR 0.64

144 fewer per 1,000(0.55 to 0.74)(from 95 fewer to 192 more)

RR 0.63

53 fewer per 1,000(0.43 to 0.93)(from 7 fewer to 99 fewer)

RR 0.59

215 fewer per 1,000(0.50 to 0.70)(from 147 fewer to 283 more)

RR 0.80

76 fewer per 1,000(0.65 to 0.99)(from 5 fewer to 157 more)

RR 1.03

5 more per 1,000(0.85 to 1.24)(from 54 fewer to 65 more)

RR 0.87

34 fewer per 1,000(0.70 to 1.07)(from 15 fewer to 83 more)

RR 1.05

3 more per 1,000(0.69 to 1.58)(from 31 fewer to 37 more)

RR 0.83

27 fewer per 1,000(0.63 to 1.09)(from 16 fewer to 69 more)

RR 0.89

27 more per 1,000(0.57 to 1.38)(from 82 fewer to 136 more)

RR 0.86

44 more per 1,000(0.59 to 1.26)(from 72 fewer to 161 more)

エビデンスの確実性

評価なし

Tang W, et al. Pediatr Pulmonol. 2022; 57: 455-469.を元に作成

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今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式(("respiratory distress syndrome, newborn"[MeSH Terms] OR "respiratory distresssyndrome"[Text Word] OR "RDS"[Text Word]) AND ("infant, newborn"[MeSH Terms] OR"premature"[All Fields] OR "preterm"[Text Word] OR "newborn*"[Text Word] OR"neonate"[Text Word]) AND (("Budesonide"[MeSH Terms] OR "Budesonide"[Text Word]) AND("Pulmonary Surfactants"[MeSH Terms] OR "surfactant"[Text Word]) AND ("inhalation"[TextWord] OR "inhaled"[Text Word] OR "intratracheal instillation"[Text Word] OR "intratracheal
administration"[Text Word] ))) AND (2021/09/01:2050/12/31[Date - Publication])

検索データベース
PubMed

検索期間・検索⽇
2023/01/04

対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓3 編
1 次スクリーニング︓1 編 include, 2 編は wrong study design のため exclude した
2 次スクリーニング︓full-text review で 1 編 include

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対象研究のまとめ著者 出版年1

Yeh 2008
Kou 2010

単施設／多施設
研究期間
単施設
2004年9⽉

2009年4⽉〜2013年3⽉

台湾

2012年3⽉

台湾
⽶国

中国〜2014年9⽉

単施設
4 Pan 20172015年6⽉

中国〜2016年3⽉

単施設
5 Heo 20202018年1⽉

韓国〜2018年12⽉

6

Gharehbaghi
2021

単施設
2017年10⽉

イラン〜2018年6⽉

単施設
7 Liu 2022

2021年1⽉〜2021年7⽉

介⼊群

対照群

在胎週数

出⽣体重

臨床試験

（症例数）

（症例数）

（週）

(g)

登録番号

⽣後4時間以内

⽣後4時間以内RDS（FiO2>60%）(N=116)

単施設
3 Ke 2016

対象患者（総患者数）
出⽣体重<1,500g〜2006年2⽉

多施設
2 Yeh 2016

国中国

出⽣体重<1,500g
RDS (FiO2>0.5)(N=265)

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 100 mg/kg

介⼊群 26.4±2.2

881 ± 245

サーファクタント 100 mg/kg

単独投与

対照群 26.7±2.3

919 ± 272

(n=60)(n=56)

⽣後4時間以内

⽣後4時間以内

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 100 mg/kg

介⼊群 26.5±2.2

882 ± 249

サーファクタント 100 mg/kg

単独投与

対照群 26.8±2.2

935 ± 283

(n=131)(n=134)

記載なし

記載なし

在胎週数<32週

⽣後4時間以内

⽣後4時間以内

出⽣体重<1,500g

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 200 mg/kg

RDS (FiO2>60%)

サーファクタント 200 mg/kg

単独投与(N=92)(n=46)(n=46)

在胎週数<32週

⽣後4時間以内

⽣後4時間以内

出⽣体重<1,500g

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 70 mg/kg

介⼊群 30.0±1.7

1,360 ± 370

RDSかつ⼦宮内感染

サーファクタント 70 mg/kg

単独投与

対照群 29.5±1.8

1,260 ± 240(N=30)(n=15)(n=15)

介⼊群 28.6±1.9

1,055 ± 247

対照群 28.3±2.0

1,032 ± 255

出⽣体重<1,500g

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 105 mg/kg

RDS (FiO2>50%)

サーファクタント 105 mg/kg

単独投与(N=34)(n=16)(n=18)

在胎週数<30週

⽣後4時間以内

⽣後4時間以内

出⽣体重<1,250g

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 200 mg/kg

介⼊群 28.2±1.7

1,055 ± 192

RDS (FiO2>40%)

サーファクタント 200 mg/kg

単独投与

対照群 28.4±1.5

1,089 ± 168(N=128)(n=64)(n=64)

在胎週数<32週

⽣後4時間以内

⽣後4時間以内

出⽣体重<1,500g

ブデソニド 0.25 mg/kg

サーファクタント 200 mg/kg

介⼊群 29.6±1.3

1,199 ± 137

RDS (FiO2>60%)

サーファクタント 200 mg/kg

単独投与

対照群 29.3±1.4

1,175 ± 175(N=122)(n=60)(n=62)

NCT001446497

NCT00883532

なし

なし

なし

IRCT
20100512003915
N20なし

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 11 of 22

Risk of bias tool 2
Unique ID

Study ID

Experimental

Comparator

Outcome

Weight

D1

D2

D3

D4

D5

Overall1

Yeh 2008

BUD+PS

PS

BPD

1

+

+

+

+

+

+

+

Low risk2

Yeh 2008

BUD+PSPS

Mortality

1

+

+

+

+

+

+

!

Some concerns3

Yeh 2008

BUD+PSPS

BPD or Mortality

NA

+

+

+

+

+

+

-

High risk4

Yeh 2008

BUD+PS

PS

NDI

NA

+

+

+

+

+

+

5

Yeh 2008

BUD+PS

PS

IVH

NA

+

+

+

+

+

+

D1

Randomisation process6

Yeh 2008

BUD+PSPS

Sepsis

NA

+

+

+

+

+

+

D2

Deviations from the intended interventions

7

Yeh 2008

BUD+PS

PS

PDA

NA

+

+

+

+

+

+

D3

Missing outcome data

8

Yeh 2008

BUD+PS

PS

ROP

NA

+

+

+

+

+

+

D4

Measurement of the outcome

9

Yeh 2016

BUD+PS

PS

BPD

NA

+

+

+

+

+

+

D5

Selection of the reported result10

Yeh 2016

BUD+PSPS

Mortality

NA

+

+

+

+

+

+
+

11

Yeh 2016

BUD+PSPS

BPD or Mortality

NA

+

+

+

+

+

12

Yeh 2016

BUD+PS

PS

NDI

NA

+

+

!

+

+

!

13

Yeh 2016

BUD+PS

PS

IVH

NA

+

+

+

+

+

+

14

Yeh 2016

BUD+PS

PS

NEC

NA

+

+

+

+

+

+

15

Yeh 2016

BUD+PSPS

Sepsis

NA

+

+

+

+

+

+

16

Yeh 2016

BUD+PS

PS

PDA

NA

+

+

+

+

+

+

17

Yeh 2016

BUD+PS

PS

ROP

NA

+

+

+

+

+

+

18

Ke 2016

BUD+PS

PS

BPD

NA

-

-

-

-

+

-

19

Pan 2017

BUD+PS

PS

BPD

NA

!

!

+

-

!

-

20

Pan 2017

BUD+PSPS

Mortality

NA

!

!

+

+

!

!

21

Pan 2017

BUD+PSPS

BPD or Mortality

NA

!

!

+

-

!

-

22

Pan 2017

BUD+PS

PS

NEC

NA

!

!

+

-

!

-

23

Heo 2020

BUD+PS

PS

BPD

NA

!

!

+

-

+

-

24

Heo 2020

BUD+PSPS

Mortality

NA

!

!

+

+

+

!

25

Heo 2020

BUD+PSPS

BPD or Mortality

NA

!

!

+

-

+

-

26

Heo 2020

BUD+PS

PS

IVH

NA

!

!

+

-

+

-

27

Heo 2020

BUD+PS

PS

NEC

NA

!

!

+

-

+

-

28

Heo 2020

BUD+PS

PS

PDA

NA

!

!

+

-

+

-

29

Heo 2020

BUD+PS

PS

ROP

NA

!

!

+

-

+

-

30

Gharehbaghi 2021 BUD+PS

PS

BPD

NA

+

+

+

+

+

+

31

Gharehbaghi 2021 BUD+PS

PS

Mortality

NA

+

+

+

+

+

+

32

Gharehbaghi 2021 BUD+PSPS

BPD or Mortality

NA

+

+

+

+

+

+

33

Gharehbaghi 2021 BUD+PS

PS

NEC

NA

+

+

+

+

+

+

34

Gharehbaghi 2021 BUD+PS

PS

PDA

NA

+

+

+

+

+

+

35

Gharehbaghi 2021 BUD+PS

PS

Sepsis

NA

+

+

+

+

+

+

36

Gharehbaghi 2021 BUD+PS

PS

ROP

NA

+

+

+

+

+

+

37

Liu 2022

BUD+PS

PS

BPD

NA

!

+

+

-

+

-

38

Liu 2022

BUD+PS

PS

IVH

NA

!

+

+

-

+

-

39

Liu 2022

BUD+PS

PS

NEC

NA

!

+

+

-

+

-

40

Liu 2022

BUD+PS

PS

PDA

NA

!

+

+

-

+

-

41

Liu 2022

BUD+PSPS

Sepsis

NA

!

+

+

-

+

-

42

Liu 2022

BUD+PS

PS

ROP

NA

!

+

+

-

+

-

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Forest plot
CLD

死亡

CLD または死亡

IVH

Page 12 of 22

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

NDI

NEC

PDA

敗⾎症

Page 13 of 22

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

ROP

Page 14 of 22

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 15 of 22

既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合№ of patients

Certainty assessment№ ofstudies

Study design

Risk ofbias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

not serious

not serious

not serious

Otherconsiderations

EffectRelative

Absolute(95% CI)(95% CI)

141/395

RR 0.52

171 fewer per 1,000(35.7%)(0.41 to 0.67)(from 211 fewer to 118

BUD + PSPS

73/392(18.6%)

Certainty

Importance⨁⨁⨁⨁

CRITICAL

CLD
7

randomised

nottrialsseriousa

none

High

fewer)

死亡5

randomised
trialsnotseriousnot serious

not serious

seriousb

nonea34/28655/287

RR 0.62

73 fewer per 1,000⨁⨁⨁◯(11.9%)(19.2%)(0.42 to 0.91)(from 111 fewer to 17

Moderate

CRITICAL

fewer)

CLD または死亡
5

randomised
trialsnot serious

notseriousnot serious

not serious

none

a

107/286

189/287

RR 0.57

283 fewer per 1,000(37.4%)(65.9%)(0.48 to 0.67)(from 342 fewer to 217

⨁⨁⨁⨁
High

CRITICAL

fewer)

IVH
4

randomised
trialsnot serious

notseriousa

not serious

very seriousc

none

80/26785/270RR 0.96

13 fewer per 1,000⨁⨁◯◯(30.0%)(31.5%)(0.75 to 1.22)(from 79 fewer to 69

Low

more)

NDI

CRITICALEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 16 of 22№ of patients

Certainty assessment№ ofstudies2

Study design

randomised
trialsRisk ofbias

notserious

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

not serious

not serious

very seriousc

Otherconsiderations

none

a

EffectCertainty

Importance

87 fewer per 1,000⨁⨁◯◯

CRITICAL(from 178 fewer to 43

Low

Relative

Absolute(95% CI)(95% CI)

47/119RR 0.78(39.5%)(0.55 to 1.11)

BUD + PSPS

37/120(30.8%)

more)

NEC
5

randomised
trialsnotseriousnot serious

not seriousaextremely
seriousnonec

13/286

20/293

RR 0.67

23 fewer per 1,000⨁◯◯◯(4.5%)(6.8%)(0.34 to 1.30)(from 45 fewer to 20

Very low

CRITICAL

more)

PDA
5

randomised
trialsnot serious

notseriousnot serious

very seriousc

none

a

119/331142/334

RR 0.84

68 fewer per 1,000⨁⨁◯◯(36.0%)(42.5%)(0.70 to 1.01)(from 128 fewer to 4

Low

CRITICAL

more)

敗⾎症
4

randomised
trialsnot serious

notseriousnot serious

very seriousc

none

a

75/31590/316

RR 0.84

46 fewer per 1,000⨁⨁◯◯(23.8%)(28.5%)(0.65 to 1.09)(from 100 fewer to 26

Low

CRITICAL

more)

ROP
5

randomised
trialsnotseriousnot seriousa

not serious

extremely
seriouscnone

42/33145/334

RR 0.92

11 fewer per 1,000⨁◯◯◯(12.7%)(13.5%)(0.64 to 1.32)(from 49 fewer to 43

Very low

more)

IMPORTANTEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

CI: conﬁdence interval; RR: risk ratio

Explanations
a. included some high risk of bias studies, but resolved by sensitivity analysis.
b. wide 95%CI (-1)
c. wide 95%CI, small sample size (-2)

Page 17 of 22

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 18 of 22

エビデンスから推奨へ◎既報との違い
今回の update では Tang 2022 の SR とほぼ同様の結果であった。既報の SR で検討された 12 編の RCTのうち、6 編は英語抄録のない中国語雑誌に掲載された報告であり、中国国内でアクセス可能なデータベースに登録されているため⼊⼿困難であった。原⽂が⼊⼿可能であった 6 編の RCT に加え、2021 年 9 ⽉〜2022 年 12 ⽉を対象期間として網羅的⽂献検索を⾏い、新規に得られた 1 編の RCT を合わせた計 7 編の RCT についてメタ解析を実施した。

◎益について
メタ解析の結果、ブデソニドとサーファクタントの気管内投与はサーファクタント単独投与と⽐較して、
CLD、死亡、CLD または死亡のいずれのアウトカムについても減少させる可能性が⽰された。

CLD: N＝7, n=787: RR 0.52 [95% CI 0.41, 0.67], RD -0.17 [-0.23, -0.11], NNT=5.9, CoE ⾼
死亡: N=5, n=573: RR 0.62 [95% CI 0.42, 0.91], RD -0.07 [-0.13, -0.02], NNT=14.3, CoE 中
CLD or 死亡: N=5, n=573, RR: 0.57, 95%CI [0.48, 0.67], RD -0.28 [-0.36, -0.21], NNT=3.6,
CoE ⾼

また、既存の SR ではブデソニド＋サーファクタント投与群で PDA の減少が⽰されたが、今回の検討では
ブデソニド＋サーファクタント群で PDA の頻度が少ない傾向にあるものの統計学的な有意差はなかった。

◎害について
短期的な合併症について IVH、NEC、ROP に関しては、ブデソニド+サーファクタント群はサーファクタ
ント単独群と⽐較して、明らかなリスクの減少または増加は⽰されなかった。
IVH: N=4, n=537: RR 0.96 [95%CI 0.75, 1.22], RD -0.01 [-0.09, 0.06], NNT=100, CoE 低
NEC: N=5, n=579: RR 0.67 [95%CI 0.34, 1.30], RD -0.02 [-0.06, 0.02], NNT=50, CoE 極めて低
ROP: N=5, n=665: RR 0.92 [95%CI 0.64, 1.32], RD -0.01 [-0.06, 0.04], NNT=100, CoE 極めて
低
また、PDA と sepsis についてはブデソニド+サーファクタントの気管内投与はリスクを増加させないという結果であった。
PDA: N=5, n=665: RR 0.84 [95%CI 0.70, 1.01], RD -0.07 [-0.14, 0.00], NNT=14.3, CoE 低敗⾎症: N=4, n=631: RR 0.84 [95%CI 0.65, 1.09], RD -0.04 [-0.11, 0.02], NNT=25, CoE 低Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

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さらに、7 編中 2 編の RCT で⻑期予後に関する検討が⾏われており、ブデソニド＋サーファクタントの気管内投与による神経学的発達異常（NDI）の増加は認めなかった
NDI: N=2, n=239, RR 0.78, 95% CI [0.55, 1.11], RD -0.09 [-0.21, 0.03], NNT=11.1, CoE 低◎サブグループ解析
すべての RCT で初回の介⼊は⽣後 4 時間以内に⾏われていた。また、すべての RCT で出⽣体重 1,500g未満の極低出⽣体重児を対象としていたが、在胎週数や体重別のサブグループ解析については詳細な情報が得られず実施できなかった。さらに、ブデソニドの投与量についてはすべての RCT で⼀律 0.25mg/kgであった。
◎その他の limitation
今回の検討を⾏った RCT のほとんどが中国、台湾、韓国といったアジア諸国からの報告であり、限定された地域のみでの検討である。さらに、本邦で気管内投与の保険適応があるブデソニド製剤（パルミコート®）は、添付⽂書上はネブライザーを⽤いた吸⼊投与のみに投与経路が限定されている。

◎まとめ
以上から、呼吸窮迫を呈する極低出⽣体重児に対して、⽣後早期にブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与する介⼊は、科学的根拠としては重⼤な合併症のリスクを増加させることなく、CLD、死亡、CLD または死亡を減らす可能性が⽰唆されたが、⽇本国内での使⽤経験やエビデンスの蓄積が乏しいこと、また、投与⽅法としてもブデソニド製剤の気管内直接投与は本邦では未承認であることを考慮して、「呼吸窮迫を呈する極低出⽣体重児に対して、⽣後 4 時間以内にブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与することは慢性肺疾患や死亡などを減らすことが報告されているが、エビデンスの確実性が低く、⽇本国内ではブデソニドの直接気管内投与は現段階で未承認であるため、⼀律には投与しないことを提案する。ただし、適⽤外使⽤あるいは臨床研究としての承認、患者家族への説明と同意を得てブデソニドを投与することを検討してもよい。」（弱い推奨, 低い CoE）という限定的な推奨⽂とした。今後、国内外での質の⾼い臨床研究と有効性および安全性に関するさらな
るエビデンスの蓄積が期待される。

今回の推奨（案）再掲「呼吸窮迫を呈する極低出⽣体重児に対して、⽣後 4 時間以内にブデソニドとサーファクタントを混合して気管内投与することは慢性肺疾患や死亡などを減らすことが報告されているが、エビデンスの確実性が低く、⽇本国内ではブデソニドの直接気管内投与は現段階で未承認であるため、⼀律には投与しないこと

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 20 of 22を提案する。ただし、適⽤外使⽤あるいは臨床研究としての承認、患者家族への説明と同意を得てブデソニドを投与することを検討してもよい。」（弱い推奨, 低いエビデンスの確実性）

SUMMARY OF JUDGEMENTSJUDGEMENTPROBLEMDESIRABLE
EFFECTSUNDESIRABLE
EFFECTSCERTAINTY OF
EVIDENCE

No

Probably no

Probably yes

Yes

VariesDon't know

TrivialSmall

Moderate

Large

VariesDon't know

LargeModerate

Small

TrivialVariesDon't know

Very low

Low

Moderate

High

Important
VALUES

uncertainty orvariability

Possibly

Probably noimportantimportantuncertainty or

uncertainty

variability

or variability

No included
studies

No important
uncertainty orvariability

Does not favor
BALANCE OF

Favors the

EFFECTS

comparison

Probably

either the

Probablyfavors theintervention or

favors thecomparison

theintervention

Favors theintervention

VariesDon't know

VariesDon't know

comparison
RESOURCESREQUIRED

Large costs

Moderate
costs

Negligible
costs andasavings

Moderatesavings

Large savings

CERTAINTY OF
EVIDENCE OF
REQUIRED

No
Very low

Low

Moderate

includedHigh

studiesRESOURCES
Does not favor
COST

Favors the

EFFECTIVENESS

comparison

Probably

either the

Probably favors

favors theintervention orthecomparison

theintervention

Favors theintervention

No
Variesincludedstudiescomparison
EQUITY

Reduced

ACCEPTABILITY

No

Probably

Probably no

Probably

reducedimpactincreased

Probably no

Probably yes

Yes

Increased

VariesDon't know

VariesDon't know

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 21 of 22

JUDGEMENTFEASIBILITY

No

Probably nob

Probably yes

Yes

VariesDon't know

a: Pulmicort Respules 0.5mg ¥196.8／A
b: Off-label use in japan

TYPE OF RECOMMENDATION
Strong recommendation

Conditional

Conditional

Conditional

Strong recommendation

against the intervention

recommendation against

recommendation forrecommendation for thefor the intervention

the intervention

either the intervention orintervention

the comparison

○

○

○

●

○

Knowledge gap
サンプルサイズが⼩さくバイアスリスクの⾼い検討が含まれている

⻑期予後に関するデータが不⼗分である



在胎週数や投与量などのサブグループ解析が⾏えていない

アジア地域からの報告に限定されており、早産児の管理や各合併症の発⽣率が⽇本国内の現状と異なる可能性がある

有効性や安全性について判断するには国内外での⻑期的なフォローアップを含めた⼤規模で質の⾼い
RCT が期待される

参考⽂献リスト:
1.

Tang W, Chen S, Shi D, Ai T, Zhang L, Huang Y, et al. Effectiveness and safety ofearly combined utilization of budesonide and surfactant by airway for bronchopulmonary
dysplasia prevention in premature infants with RDS: A meta-analysis. Pediatr Pulmonol.
2022;57(2):455-69.
2.

Yeh TF, Lin HC, Chang CH, Wu TS, Su BH, Li TC, et al. Early intratracheal

instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease inpreterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

3.

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Kuo HT, Lin HC, Tsai CH, Chouc IC, Yeh TF. A follow-up study of preterm infants

given budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease inpreterm infants. J Pediatr. 2010;156(4):537-41.
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Ke H, Li ZK, Yu XP, Guo JZ. [Efficacy of different preparations of budesonide

combined with pulmonary surfactant in the treatment of neonatal respiratory distresssyndrome: a comparative analysis]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2016;18(5):4004.
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Yeh TF, Chen CM, Wu SY, Husan Z, Li TC, Hsieh WS, et al. Intratracheal

Administration of Budesonide/Surfactant to Prevent Bronchopulmonary Dysplasia. Am J
Respir Crit Care Med. 2016;193(1):86-95.
6.

Pan J, Chen MW, Ni WQ, Fang T, Zhang H, Chen Y, et al. [Clinical efficacy of

pulmonary surfactant combined with budesonide for preventing bronchopulmonary
dysplasia in very low birth weight infants]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.
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Gharehbaghi MM, Ganji S, Mahallei M. A Randomized Clinical Trial of Intratracheal

Administration of Surfactant and Budesonide Combination in Comparison to Surfactant
for Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia. Oman Med J. 2021;36(4):e289.
9.

Liu MM, Ji L, Dong MY, Zhu XF, Wang HJ. Efficacy and safety of intratracheal

administration of budesonide combined with pulmonary surfactant in preventing
bronchopulmonary dysplasia: a prospective randomized controlled trial. Zhongguo Dang
Dai Er Ke Za Zhi. 2022;24(1):78-84.
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NCT04545866. The Budesonide in Babies (BiB) Trial (BiB).

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04545866 (first received September 11, 2020)

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 1 of 39

CQ 502-1 EvUp CoSTR: ステロイドの早期投与(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 502-1 EvUp CoSTR: ステロイドの早期投与 ................................................................................................... 1
CoSTR title: ............................................................................................................................................................... 3
CoSTR authors: ........................................................................................................................................................ 3
Version & date: ........................................................................................................................................................ 3
CoSTR citation: ........................................................................................................................................................ 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): .................................................................................................................. 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................................ 3
PICOST........................................................................................................................................................................ 3
既存の推奨: ................................................................................................................................................................. 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................................. 5
Evidence update CoSTR summary .................................................................................................................... 5
既存の SR に関して ................................................................................................................................................... 6
既存の SR の Citation ........................................................................................................................................... 6
既存の SR のまとめ ............................................................................................................................................... 6
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ ........................................................................................................... 8
既存の SR の PICOT.............................................................................................................................................. 8
既存の SR の結果 ................................................................................................................................................... 9
今回の Update 追加論⽂に関して........................................................................................................................... 9Update のための⽂献検索式 ............................................................................................................................... 9
検索データベース ................................................................................................................................................ 10
検索期間・検索⽇ ................................................................................................................................................ 10
対象論⽂条件 ........................................................................................................................................................ 10

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 2 of 39

⽂献スクリーニングの詳細 ................................................................................................................................ 10
対象研究のまとめ ................................................................................................................................................ 10
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 ......................................................................................................... 11
今回の解析において Doyle 2021 より除外する研究 .................................................................................... 11
Doyle 2021 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ ................................................. 12
リスクバイアス評価 ............................................................................................................................................ 21
結果のまとめ ........................................................................................................................................................ 22
フォレストプロット: 全⾝ステロイド投与 vs. プラセボ ............................................................................. 22
Grade EP table........................................................................................................................................................ 26
全⾝ステロイド投与とプラセボの⽐較 ............................................................................................................ 26
今回の推奨の再掲 .................................................................................................................................................... 32
エビデンスから推奨へ ............................................................................................................................................ 32
Summary of judgements ................................................................................................................................ 32
推奨へと⾄った考え⽅ ........................................................................................................................................ 32
Knowledge gap .................................................................................................................................................. 35
参考⽂献リスト: .................................................................................................................................................. 36

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CoSTR title:
在胎 32 週未満の早産児,極低出⽣体重児に対する⽇齢 6 以内の全⾝ステロイド投与の有効性と安全性についてCoSTR authors:
荒⽊亮佑*、甲斐明彦、神澤孝洋、鈴江真史、⻄⼤介、⼩泉正⼈、坂井拓朗、篠原健、須賀健⼀、
星野雄介、本⽥勝亮*

Corresponding author（責任著者）

Version & date:
2023 年 6 ⽉ 16 ⽇更新

CoSTR citation:
⽇本語︓荒⽊亮佑*、甲斐明彦、神澤孝洋、鈴江真史、⻄⼤介、⼩泉正⼈、坂井拓朗、篠原健、須賀健⼀、
星野雄介、本⽥勝亮. 早産児,極低出⽣体重児に対する⽇齢 6 以内の全⾝ステロイド投与の有効性と安全性について. 早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン JEBNeo CoSTR CQ201.

2023

年 6 ⽉．
英語︓Ryosuke Araki, Akihiko Kai, Takahiro Kanzawa, Masashi Suzue, Daisuke Nishi, Masato
Koizumi, Takuro Sakai, Ken Shinohara, Kenichi Suga, Yusuke Hoshino, Katsuaki Honda. Efficacy
and safety of early (6≦ days) systemic postnatal corticosteroid for preterm or very low birthweight infants. Clinical Practice Guidelines for Prevention and Treatment of Chronic Lung Diseaseof Preterm Infants. JEBNeo CoSTR CQ201. June 2023.

Conflict of interest (COI: 利益相反):
開⽰すべき COI なし。

Clinical Question (CQ)
⼈⼯呼吸などの呼吸補助を要する在胎 32 週未満の早産児に対して、⽣後 6 ⽇以内のコルチコステロイドの全⾝投与は副作⽤や神経学的後遺症などのリスクを考慮にいれても予後改善に寄与するか︖

PICOST
Population:

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⼈⼯呼吸などの呼吸補助を要する⽇齢 6 以前の在胎 32 週未満または出⽣体重 1500g 未満の早産児Intervention:
ハイドロコルチゾン (HDC)/ デキサメタゾン(DEX)の全⾝投与
Comparators:
プラセボまたは無治療
Outcomes:
死亡、死亡 or 慢性肺疾患、脳性⿇痺、神経学的発達異常、慢性肺疾患、重症脳室内出⾎
重症消化管合併症、消化管穿孔、壊死性腸炎
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
全ての無作為化⽐較試験 (RCT: randomized controlled trials)。
Cluster randomized trials, Cross-over trials, quasi-RCT は除外する。
⾔語は英語のみとする。
Definitions, other notes for PICOT:
⼈⼯呼吸器などの呼吸補助︓⼈⼯呼吸及び⾮侵襲的陽圧呼吸補助(nasal high flow を含める・経⿐
酸素は含めない)
慢性肺疾患（CLD）︓修正 36 週時点での酸素投与または呼吸圧サポート
壊死性腸炎（NEC）︓ Bell の病期分類 ≥2a
重症消化管合併症: 消化管穿孔、壊死性腸炎
重症脳室内出⾎（sIVH）︓Papille's 分類において Grades III or IV
神経発達障害（NDI）︓脳性⿇痺、認知障害、視覚・聴覚障害
脳性⿇痺（CP）︓GMFCS レベル III 以上
重症感染症︓敗⾎症

既存の推奨:
消化管穿孔などの重篤な副作⽤や脳性⿇痺・運動機能障害といった⻑期予後悪化の報告もある⼀⽅で、有効性についての根拠は⼗分とは⾔えない。そのため,使⽤は最重症例の rescue use に限定されるべきであ
り、予防的に投与することは奨められない。（新⽣児慢性肺疾患の診療指針（改訂２版））

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今回の推奨
在胎 32 週未満の早産児または極低出⽣体重児に対する⽣後 48 時間以内のハイドロコルチゾンの投与は、慢性肺疾患を減少させず、死亡を減少させた。患者の重症度や状態を考慮して、⽣後早期にハイドロコル
チゾンを⼀定期間投与することを検討してもよい。ただし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬との併⽤による消化管穿孔の発症に注意する。デキサメタゾンは⽣後 6 ⽇以内に⼀律には投与しないことを提案する。
（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）

Evidence update CoSTR summary
早産児に対する全⾝ステロイド投与の有効性、安全性に関しては 2021 年に Doyle らによって⾏われCochrane Database of Systematic Reviews に収載された Systematic Review (SR) がある (Doyle2021)。
この SR では在胎週数の限定はなく、早産児を対象とした全⾝ステロイド投与の有効性、安全性の検討がなされており、全部で 4395 ⼈が含まれる 32 本の RCT を対象としている。
解析の結果、出⽣後早期の全⾝ステロイド投与は「死亡または CLD」の複合アウトカム及び CLD を減少させる効果が期待できるが、消化管穿孔のリスクが増加し、脳性⿇痺を増加させる可能性があることが報告された。
今回、上記 SR の検索実施⽇（2020 年 9 ⽉ 25 ⽇）以降の研究について、追加の⽂献検索を⾏った。同様の検索式を⽤いて検索し、基準に従ってスクリーニングを⾏ったところ、解析の追加対象となる研究はなかった。さらに、全⾝ステロイドの投与を必要とする症例は、より重症度の⾼い症例が中⼼と考えられたため、在胎 32 週未満もしくは極低出⽣体重児を対象とした RCT に限定することとした。
その結果、既存の SR で⽤いられた 32 本のうち 12 本を除外した 20 本の RCT でメタ解析を実施した。
アップデート並びに再解析では、ステロイドの全⾝投与で死亡を減らさなかったが、ステロイドの種類別のサブグループ解析で差を認め、HDC でのみ死亡を減少させた（ N=9, 117/681 vs. 150/698, RR
0.80 [95%CI 0.64-0.99]）。「死亡または CLD」の複合アウトカム、CLD はいずれも全⾝ステロイド投与で減少させた。死亡または CLD（ N=19, 763/1586 vs. 855/1605, RR 0.90 [95%CI 0.840.97]）、CLD（ N=19, 454/1586 vs. 544/1605, RR 0.84 [95%CI 0.76-0.93]）。これらのアウトカ
ムに関してはステロイドの種類別サブグループ解析で差を認めなかった。
有害性を⽰唆するアウトカムとしては全⾝ステロイド投与により、消化管穿孔が増加した（ N=15,
106/1383 vs. 58/1399, RR 1.85 [95%CI 1.36-2.51]）。脳性⿇痺、神経発達異常、重症脳室内出⾎、

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消化管合併症、壊死性腸炎については、いずれも 5%有意⽔準の有意差は⽰されず、ステロイドの種類別
サブグループ解析でも差を認めなかった。ただし、脳性⿇痺は 95%信頼区間が広く精確性が低いことからも、今後の研究の蓄積によっては結果が変わりうることに留意すべきである（N=9, 51/681 vs.
48/688, RR 1.06 [95%CI 0.73-1.55]）。
これらの結果から、死亡を減らす効果を認めた HDC は有益性が⾼いと考えられるが、その効果はあくまで死亡のリスクが⾼い症例に限られると考える。⼀⽅で死亡を減らす効果が得られないような症例では、有害性の⽅が上回ると考えられる。

既存の SR に関して
既存の SR の Citation
Authors.︓ Lex W Doyle, Jeanie L Cheong, Susanne Hay, Brett J Manley, Henry L Halliday.
Title.︓ Late (7 < days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary
dysplasia in preterm infants.
Journal name.︓ Cochrane Database Syst Rev.
Year︓2021
Volume(Issue)/Pages.︓10(10)(Doyle 2021)

既存の SR のまとめ
背景︓CLD は超早産児における重要な課題である。肺における慢性的な炎症が重要な病態である。全⾝ス
テロイド投与は、抗炎症効果に期待され CLD の予防、治療に⽤いられてきた。
⽬的︓ CLD に罹患するリスクのある早産児に対して、⽇齢 6 以内に全⾝ステロイドを投与することの効
果、有害性について検証する。

⽅法︓Cochrane Neonatal の標準的な検索戦略を⽤いて、2020 年 9 ⽉ 25 ⽇までの期間において
MEDLINE（OVID）、CENTRAL(CRS)の各データベースを検索した。クラスターランダム化試験、クロス
オーバー試験、または準 RCT は対象としなかった。
早産児に対して⽇齢 6 以内に全⾝ステロイド投与を⾏なった RCT を対象とした。
Cochrane の⽅法論に基づいてバイアスのリスクを評価し、死亡、CLD、死亡または CLD、抜管失敗、⼊院中の臨床転帰、⻑期神経学的予後を解析した。GRADE 基準を⽤いて各アウトカムのエビデンスの質を評価した。

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結果︓4395 ⼈を含む 32 本の RCT が対象となった。CLD に関しては出版バイアスによって、エビデンスの質は中程度としたがそれ以外はいずれも⾼いと判断した。
死亡に関しては全⾝ステロイドの効果を認めなかった (N=31, 486/2194 vs. 506/2179, RR 0.95,[95%CI 0.85-1.06]; high-certainty evidence)。HDC に限定すると死亡を減少させた (N=11,
127/707 vs. 163/726, RR 0.80, [95%CI 0.65-0.99]; high quality evidence)。
CLD は全⾝ステロイド投与で減少した (N=26, 513/2090 vs. 640/2077, RR 0.80, [95%CI 0.730.88]; moderate-certainty evidence)。DEX では同様の結果であったが (N=17, 270/1410 vs.
372/1381, RR 0.72, [95%CI 0.63-0.82]; high-certainty evidence)、HDC では CLD を減少させなかった(N=9, 243/680 vs. 268/696, RR 0.92, [95%CI 0.81-1.06]; high-certainty evidence)。
死亡または CLD は全⾝ステロイド投与で減少した (N=26, 950/2090 vs. 1068/2077, RR 0.89,[95%CI 0.83-0.94]; high-certainty evidence)。DEX、HDC で効果の違いは認めなかった。
消化管穿孔は全⾝ステロイド投与で増加した (N=16, 109/1513 vs. 59/1527, RR 1.84, [95%CI 1.362.49]; high-certainty evidence)。DEX、HDC で効果の違いは認めなかった。
CP はステロイドの全⾝投与により増加した (N=13,111/992 vs. 73/981, RR 1.43, [95%CI 1.071.92]; high-certainty evidence)。DEX では同様の結果であったが (N=7, 76/472 vs. 40/449, RR
1.77, [95%CI 1.21-2.58]; high-certainty evidence)、HDC では CP を増加させなかった (N=6,35/520 vs. 33/532, RR 1.05, [95%CI 0.66-1.66]; high-certainty evidence)。
死亡または CP はステロイドの全⾝投与による影響を認めなかった(N=13, 346/992 vs. 329/981, RR
1.03, [95%CI 0.91-1.16]; high-certainty evidence)。HDC では同様の結果であったが (N=6,133/520 vs. 157/532, RR 0.86, [95%CI 0.71-1.05]; high-certainty evidence)、DEX では死亡または CP を増加させた (N=7, 213/472 vs. 172/449, RR 1.18, [95%CI 1.01-1.37]; high-certainty
evidence)。
結論︓⽇齢 6 以内の出⽣後早期に全⾝ステロイドを投与すると、CLD、死亡または CLD を減少させる
が、消化管穿孔、CP、死亡または CP を増加させる。DEX は HDC よりも有効性も有害性も強いが、死亡に関しては HDC の投与で減少するが DEX に同様の効果は認めない。乳児期には評価ができないような⾼次機能の評価をはじめとした⻑期予後が重要である。特に HDC を中⼼とした、⻑期予後を主要評価項⽬とした早期全⾝ステロイド投与に関する RCT の蓄積が望まれる。

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既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
1 PICO の要素

Yes

2 ⽅法の明⽰

Partial Yes

3

Yes

選択基準

4 網羅的⽂献検索Partial Yes

5 研究選択Yes

6 データ抽出Yes

7 除外研究Yes

8 研究の詳細の記述

Partial Yes

9 ここの研究のバイアスリスク評価 RCT

Partial Yes

10 資⾦源Yes

11 メタ分析⼿法 RCT

Yes

12 メタ分析バイアスリスク評価

Yes

13 結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14 異質性Yes

15 出版バイアス

Yes

16 利益相反Yes

AMSTAR 2 では重要項⽬ 7 項⽬を含め全てに置いて「No」の結果はなかった。

既存の SR の PICOT
Population:
慢性肺疾患のリスクのある早産児
Intervention:
出生後 6 日以内の全身ステロイド投与。
Comparators:
プラセボ or 無治療
Outcomes:
主要アウトカム︓・死亡 (⽇齢 28、修正 36 週、退院時、直近)
・CLD (⽇齢 28、修正 36 週、⽣存児における修正 36 週)
・死亡 または CLD (⽇齢 28、修正 36 週)

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・⻑期予後 (視⼒障害、難聴、脳性⿇痺、主要神経発達異常)
副次アウトカム
・抜管失敗 (⽇齢 3、7、14、28)・HDC、DEX のレスキュー投与
・在宅酸素療法の有無
・NICU ⼊院中の合併症 (感染、⾼⾎糖、⾼⾎圧、気胸、動脈管開存症、重度脳室内出⾎、脳室周囲⽩質軟化症、壊死性腸炎、消化管出⾎、消化管穿孔、重症未熟児網膜症)
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験（クラスターランダム化試験、クロスオーバー試験、または準 RCT は除く）。
⾔語は英語のみ。

⽂献検索期間・検索⽇
対象データベース︓MEDLINE（OVID）、CENTRAL
検索⽇︓2020 年 9 ⽉ 25 ⽇

既存の SR の結果
今回の EvUp sheet では、本 SR の結果のうち在胎 32 週未満もしくは極低出⽣体重児を対象とした研究に限定した上で解析を⾏い、まとめて結果を提⽰する。

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式
1. exp Adrenal Cortex Hormone / 2. exp Steroids / 3. exp Glucocorticoids / 4. (adrenal

cortexhormone*oror

corticosteroid*

DEXamethasoneororor methylprednisolone or glucocorticoid*).mp.

prednisolone

betamethasone

or hydrocortisoneorsteroid

5. 1 or 2 or 3 or 4
6. exp infant, newborn/ 7. (newborn* or new born or new borns or newly born or baby* orbabies or premature or prematurity or pre term or low birth weight or low birthweightor VLBW or LBW or infant or infant or infantʼs or infantile or infancy or neonat*).ti,ab.
8. 6 or 7
9. randomized controlled trial.pt. / 10.controlled clinical trial.pt. / 11.randomized.ab.
12.placebo.ab. / 13.drug therapy.fs. / 14.randomly.ab. / 15.trial.ab. / 16.groups.ab.
17.or/9-16 / 18.exp animals/not humans.sh.
19.17 not 18/ 20.8 and 19

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21.randomi?ed.ti,ab. / 22.randomly.ti,ab. / 23.trial.ti,ab. / 24.groups.ti,ab. / 25.((single or
double* or tripl* or terb*) and (blind* or mask*)).ti,ab. / 26.placebo*.ti,ab.
27.or/21-26 / 28.7 and 27
29.Limit 28 to yr=”2021-current”
30.20 or 29 / 31.5 and 30
32.limit 31 to yr=”2020-current

検索データベース
OVID - MEDLINE

検索期間・検索⽇2020 年 9 ⽉ 1 ⽇ - 2022 年 9 ⽉ 17 ⽇

対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓1701 論⽂

1 次スクリーニング結果

︓6 論⽂

2 次スクリーニング結果

︓該当論⽂なし

2 次スクリーニングで除外した論⽂
論⽂

除外理由

Allison 2020

当 CQ で設定したアウトカムに関する記述がなかったため。

対象研究のまとめ新規解析対象となった研究はなし。

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既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
Doyle 2021 の対象研究のうち、在胎週数・出⽣体重に関して基準を満たさなかった 12 論⽂を除外した上で結果を統合した。Doyle 2021 と同様にステロイドの種類（DEX / HDC）でサブグループ解析を⾏なった。

今回の解析において Doyle 2021 より除外する研究
論⽂

除外理由

Baden 1972

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるためHalac 1990

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Lin 1999

出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Mukhopadhavay 1998

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Romagnoli 1999

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるためShinwell 1996

出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Suske 1996

在胎 32 週以上の児を含んでいるため

Tapia 1998

出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるためVento 2004

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Wang 1996

出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Yeh 1990

出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Yeh 1997

出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Doyle 2021
RCT 32研究
在胎32週以上もしくは出⽣体重1500g以上を対象とした研究
12研究

DEX
11研究

HDC
9研究

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Doyle 2021 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ
研究 ID

セッティング

対象者(Author / year)

対象者数

介⼊ / コントロール

アウトカム毎の結果

結果まとめ

介⼊/対照

AnttilaMulticenter RCT

GA<32w, BW 500-1000g

109

DEX 0.5mg/kg/day 2 ⽇間死亡 or CLD

死亡や CLD に有意な効果は⾒られな/ 2005in FinlandMV, 酸素を要した児

53 / 56/ プラセボ

RR 0.86, 95%CI 0.57-1.31

かった.

CLD

⼊院中の合併症に関しても有意な影

RR 0.77, 95%CI 0.39-1.53

響は認めず.

sIVH
RR 1.06, 95%CI 0.42-2.61
NEC
RR 1.06, 95%CI 0.42-2.61
消化管穿孔
RR 3.11, 95%CI 0.33-29.0
BaudMulticenter RCT/ 2016in France

GA 24-27w

523

HDC 1mg/kg/day 7 ⽇間 +死亡

HDC 投与群で死亡 or CLD を有意に255 /256

0.5mg/kg/day 3 ⽇間

RR 0.75, 95%CI 0.54-1.04

低下させた.神経学的異常に有意差は/ プラセボ死亡 or CLD

認めなかった.

RR 0.82, 95%CI 0.67-0.99
CLD
RR 0.82, 95%CI 0.60-1.12
CP
RR 1.25, 95%CI 0.55-2.85
sIVH
RR 1.07, 95%CI 0.65-1.77
NEC
RR 1.51, 95%CI 0.72-3.16
消化管穿孔
RR 1.27, 95%CI 0.57-2.80

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BiswasMulticenter RCT/ 2003in England

GA<30w.

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253

HDC 1mg/kg/day 5 ⽇間死亡

死亡や CLD に有意な効果は⾒られな

125 / 128+0.5mg/kg/day 2 ⽇間

RR 0.94, 95% CI 0.57-1.57

かった.

/ プラセボ死亡 or CLD
RR 1.06, 95%CI 0.87-1.30
CLD
RR 1.08, 95%CI 0.82-1.41
sIVH
RR 0.81, 95%CI 0.43-1.52
NEC
RR 1.09, 95%CI 0.56-2.11

Bonsante

Multicenter RCT

GA 24-30w or BW<1250g

50

HDC 1mg/kg/day 9 ⽇間死亡

HDC 投与群で死亡 or CLD を有意に

/ 2007in Italy

MV を要する児

25 /25+0.5mg/kg/day 3 ⽇間

RR 0.40, 95%CI 0.14-1.11低下させた.

/ プラセボ死亡 or CLD
RR 0.53, 95%CI 0.29-0.95
CLD
RR 0.75, 95%CI 0.30-1.85
CP
RR 1.00, 95%CI 0.15-6.55
sIVH
RR 0.50, 95%CI 0.05-5.17
NEC
RR 0.50, 95%CI 0.05-5.17
消化管穿孔
RR 2.00, 95%CI 0.19-20.7

Efird

Single center RCT/ 2005in USA

GA24-28w,BW 500-1000g

34

HDC 2 mg/kg/day 2 ⽇間

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか

16 /18+0.6mg/kg/day 3 ⽇間

RR 0.75, 95%CI 0.14-3.94

った.NEC, sIVH,消化管穿孔などにも/ プラセボ死亡 or CLD

有意な影響は認めず.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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RR 1.13, 95%CI 0.69-1.85
CLD
RR 1.27, 95%CI 0.65-2.48
sIVH
RR 0.45, 95%CI 0.10-2.01
NEC
RR 1.13, 95%CI 0.18-7.09
消化管穿孔
RR 3.35, 95%CI 0.15-76.9

GarlandMulticenter RCT/ 1999in USA

BW 500-1500g

241

DEX 0.8mg/kg/day +死亡

DEX 投与群で死亡 or CLD を有意に118 / 123

0.4mg/kg/day +RR 0.79, 95%CI 0.46-1.36低下させた.消化管穿孔は有意ではな

0.15mg/kg/day

死亡 or CLD

いが増加傾向であった.

/ プラセボ

RR 0.70, 95%CI 0.50-0.99
CLD
RR 0.62, 95%CI 0.35-1.09
sIVH
RR 0.68, 95%CI 0.39-1.19
NEC
RR 0.78, 95%CI 0.28-1.19
消化管穿孔
RR 1.79, 95%CI 0.73-4.38

Hochwald

Single center RCT/ 2014in CanadaGA≦30w BW≦1250g

22

HDC 48 時間で 7mg/kg

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか

11 / 11(2mg/kg + 1mg/kg 3 回 +RR 0.11, 95%CI 0.01-1.85

った.NEC, sIVH などにも有意な影響

0.5mg/kg 4 回)

死亡 or CLDは認めず.

/ プラセボ

RR 0.44, 95%CI 0.19-1.02
CLD
RR 0.57, 95%CI 0.23-1.41

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
KopelmanMulticenter RCT/ 1999in USA

GA<28w MV を要した児Page 15 of 39
70

DEX 0.2mg/kg/dose 1 回

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか

33 /37/ プラセボRR 1.78, 95%CI 0.68-4.68

った.IVH や有害事象についても有意死亡 or CLDな影響は認めず.

RR 1.67, 95%CI 0.82-3.43
CLD
RR 1.07, 95%CI 0.36-2.18
LauterbachSingle center RCT

BW<1251g

70

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間死亡 or CLD

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 2006in Poland

酸素を要した児

33 / 37/ プラセボ

RR 0.85, 95%CI 0.62-1.16

った.

CLD
RR 0.76, 95%CI 0.45-1.28
Ng

Single center RCT

GA<32w BW<1500g

48

HDC 3 mg/kg/day 5 ⽇間

死亡

死亡/ CLD に有意な効果は⾒られな/ 2006in China

低⾎圧の児

24 24

/ プラセボRR 1.33, 95%CI 0.33-5.33

かった.その他合併症についてお有意

死亡 or CLDな影響は認めず.

RR 1.18, 95%CI 0.67-2.09
CLD
RR 1.13, 95%CI 0.52-2.42
sIVH
RR 0.60, 95%CI 0.16-2.23
NEC
RR 0.67, 95%CI 0.12-3.64
消化管穿孔
RR 0.50, 95%CI 0.05-5.15
Peltoniemi

Multicenter RCT

GA 23-30w

51

HDC 2mg/kg/day 2 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 2005in Finland

BW 501-1250g

25 / 26

1.5mg/kg/day 2 ⽇間 +RR 0.69, 95%CI 0.13, 3.81

った.消化管穿孔は HDC 投与で有意0.75mg/kg/day 6 ⽇間

死亡 or CLDに増加した.

/ プラセボ

RR 0.78, 95%CI 0.40-1.52

CP の割合は両群で有意差なし.

CLD

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 16 of 39
RR 0.66, 95%CI 0.31-1.43
CP
RR 5.19, 95%CI 0.26-103.07
sIVH
RR 1.10, 95%CI 0.06-18.6
NEC
RR 2.17, 95%CI 0.19-25.6
消化管穿孔
RR 2.17, 95%CI 0.19-25.6

Rastogi

Singlecenter RCT

BW 700-1500g

30

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 1996in USARDS を伴い MV を要した児

13 / 170.3mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 1.89, 95%CI 0.37-9.65

った.

0.2mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡 or CLD

0.1mg/kg/day 3 ⽇間

RR 0.47, 95%CI 0.16-1.43/ プラセボ

CLD
RR 0.07, 95%CI 0.00-1.24

Romagnoli

Single center RCT/ 1999in Italy

GA<33w BW<1251g

50

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

DEX 投与で死亡 or CLD, CLD が有意

25 /250.25mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.67, 95%CI 0.12-3.65に減少した.CP などの⻑期的な影響に0.125mg/kg/day 1 ⽇間

死亡 or CLD

関して有意なものは認めず.

/ プラセボ

RR 0.26, 95%CI 0.12-0.59
CLD
RR 0.18, 95%CI 0.06-0.53
CP
RR 0.67, 95%CI 0.12-3.65

Sanders

Single center RCT

GA<30w40

DEX 0.5mg/kg/dose 12 時間

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 1994in USARDS を伴い MV を要した児

19 / 21

毎RR 0.32, 95%CI 0.07-1.34

った.CP などの⻑期的な影響について

2 回 / プラセボ

死亡 or CLD

も有意なものは認めず.

RR 0.55, 95%CI 0.26-1.18

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 17 of 39
CLD
RR 0.55, 95%CI 0.20-1.54
CP
RR 3.32, 95%CI 0.38-29.23

SinkinMulticenter RCT

GA<30w

348

DEX 0.5mg/kg/dose 12 時間

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 2000in USARDS を伴い MV を要した児

189 /195

毎にRR 1.25, 95%CI 0.83-1.89

った.CP などの⻑期的な影響について

2 回 / プラセボ

死亡 or CLD

も有意なものは認めず.

RR 1.01, 95%CI 0.79-1.28
CLD
RR 0.82, 95%CI 0.56-1.19
CP
RR 3.38, 95%CI 0.40-28.42
sIVH
RR 1.08, 95%CI 0.62-1.90
NEC
RR 1.27, 95%CI 0.63-2.57
消化管穿孔
RR 1.55, 95%CI 0.26-9.16
Soll

Multicenter RCT

BW 501-1000g

542

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

DEX 投与群で CLD が有意に減少し/ 1999in USAMV を要した児273 / 269

0.25mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 1.21, 95%CI 0.90-1.61

た.DEX 投与群で治療を要する⾼⾎糖0.1mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡 or CLDが増加したが,その他の合併症に有意0.05mg/kg/day 3 ⽇間

RR 0.93, 95%CI 0.79-1.09

な影響は認めず/ プラセボ

CLD
RR 0.72, 95%CI 0.55-0.96
sIVH
RR 0.75, 95%CI 0.51-1.11
NECEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 18 of 39
RR 0.95, 95%CI 0.55-1.61
消化管穿孔
RR 1.53, 95%CI 0.89-2.61

StarkMulticenter RCT

BW 501-1000g

220

DEX 0.15mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 2001in USAMV を要した児111/ 109

tapering(10 ⽇間で計

RR 0.81, 95%CI 0.50-1.31

った.DEX 投与群で消化管穿孔が増加

0.89mg/kg)

死亡 or CLD

した.

/ プラセボ

RR 0.92, 95%CI 0.76-1.11

CP などの⻑期的な影響についても有CLD

意なものは認めず.

RR 0.94, 95%CI 0.70-1.27
CP
RR 0.90, 95%CI 0.42-1.95
sIVH
RR 0.7, 95%CI 0.4-1.2
NEC
RR 1.4, 95%CI 0.6-3.0
消化管穿孔
RR 1.8, 95%CI 0.8-4.2
SubhedarSingle center RCT

GA<32w

42

DEX 1.0mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 1997in England

MV を要した児

21 / 210.5mg/kg/day 3 ⽇間

RR 1.13, 95%CI 0.54-2.35

った.

/ プラセボ死亡 or CLD

CP などの⻑期的な影響についても有RR 0.95, 95%CI 0.84-1.09

意なものは認めず.

CLD
RR 0.85, 95%CI 0.50-1.43
CP
RR 0.20, 95%CI 0.01-3.93
NEC
RR 2.00, 95%CI 0.20-20.41

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 19 of 39

Vento

Single center RCT

GA<33w BW<1251g

20

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +推奨作成に⽤いた重⼤アウトカム

主要評価項⽬に関する記載なし.sIVH/ 2004in ItalyMV, 酸素を要した児

10 / 100.25mg/kg/day 3 ⽇間 +の記載なし。

に有意な影響は認めず.

0.1mg/kg/day 1 ⽇間
/ 無治療
Watterberg

Multicenter RCT

BW 500-999g

40

HDC 1mg/kg/day 9 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 1999in USAMV を要した児

20 / 200.5mg/kg/day 3 ⽇間

RR 1.00, 95%CI 0.23-4.37

った.

/ プラセボ死亡 or CLD

CP などの⻑期的な影響についても有RR 0.62, 95%CI 0.33-1.15

意なものは認めず.

CLD
RR 0.50, 95%CI 0.21-1.20
CP
RR 0.50, 95%CI 0.05-4.86
sIVH
RR 2.00, 95%CI 0.20-20.33
NEC
RR 1.00, 95%CI 0.16-6.42
消化管穿孔
RR 1.00, 95%CI 0.07-14.9
Watterberg

Multicenter RCT

BW 500-999g

360

HDC 1mg/kg/day 12 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなか/ 2004in USAMV を要した児

180 / 180

0.5mg/kg/day 3 ⽇間

RR 0.97, 95%CI 0.62-1.52

った.

/ プラセボ死亡 or CLD

HDC 投与群で消化管穿孔が有意に増RR 0.98, 95%CI 0.84-1.14

加した.

CLD

CP などの⻑期的な影響についても有RR 0.98, 95%CI 0.80-1.21

意なものは認めず.

CP
RR 0.89, 95%CI 0.47-1.69
sIVH

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 20 of 39
RR 1.14, 95%CI 0.72-1.79
NEC
RR 0.50, 95%CI 0.21-1.21
消化管穿孔
RR 4.25, 95%CI 1.46-12.38

RCT: Randomized controlled trial, GA: Gestational age, BW: Birth weight, MV: Mechanical ventilation, DEX: Dexamethasone, BPD:
Bronchopulmonary dysplasia, RR: Relative risk, CI: Confidence interval, RDS: Respiratory distress syndrome, HDC: Hydrocortisone, CP:
Cerebral palsy, sIVH: severe intraventricular hemorrhage, NEC: Necrotizing enterocolitis.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

リスクバイアス評価

Page 21 of 39

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

結果のまとめフォレストプロット: 全⾝ステロイド投与 vs. プラセボ
＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成
死亡

死亡 or CLD

Page 22 of 39

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

CLD

CP

Page 23 of 39

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

NDI

重症脳室内出⾎

消化管穿孔

Page 24 of 39

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

壊死性腸炎

重症消化管合併症

Page 25 of 39

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 26 of 39

Grade EP table
全⾝ステロイド投与とプラセボの⽐較№ 患者のCertainty assessment

研究数

研究

バイアスの

デザイン

リスク

RCT

深刻でない

効果
Certainty

重要性

⨁⨁⨁⨁

重⼤

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

320/1503

RR 0.95

RD -0.01(20.2%)(21.3%)(0.82 to 1.09)(-0.04 to 0.02)

183/804

170/805

RR 1.08

RD 0.02⨁⨁⨁◯(22.8%)(21.1%)(0.90 to 1.29)(-0.02 to 0.06)

中117/681150/698

RR 0.80

RD -0.04⨁⨁⨁◯(17.2%)(21.5%)(0.64 to 0.99)(-0.08 to 0.00)

中763/1586

855/1605 (RR 0.90

RD -0.05⨁⨁⨁⨁(48.1%)

53.3%)(0.84 to 0.97)(-0.08 to -

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

300/1485

死亡17

⾼死亡 - Control vs Dexamethasone
8

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 c

なし

重⼤

死亡 - Control vs Hydrocortisone
9

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻 e

深刻でない

なし

重⼤

死亡 or CLD
19

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

0.02)
死亡 or CLD - Control vs Dexamethasone

⾼重⼤Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 27 of 39№ 患者のCertainty assessment

研究数

10

研究

バイアスの

デザイン

リスク

RCT

深刻でない

効果
Certainty

重要性

⨁⨁⨁⨁

重⼤

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)459/909

RR 0.90

RD -0.05(45.6%)(50.5%)(0.82 to 0.99)(-0.09 to 0.00)

350/680

396/696

RR 0.90

RD -0.04⨁⨁⨁◯(51.5%)(56.9%)(0.82 to 0.99)(-0.08 to 0.00)

中454/1586

544/1605

RR 0.85

RD -0.05⨁⨁⨁⨁(28.6%)(33.9%)(0.76 to 0.94)(-0.08 to 0.02)

211/906

276/909

RR 0.77

RD -0.07(23.3%)(30.4%)(0.66 to 0.89)(-0.11 to -

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

413/906⾼死亡 or CLD - Control vs Hydrocortisone
9

RCT

深刻でない

深刻 d

深刻でない

深刻でない

なし

重⼤

CLD
19

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⾼

重⼤

CLD - Control vs Dexamethasone
10

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⨁⨁⨁⨁
⾼

重⼤

0.03)
CLD - Control vs Hydrocortisone
9

脳性⿇痺

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

243/680

268/696

RR 0.92

RD -0.03(35.7%)(38.5%)(0.81 to 1.06)(-0.08 to 0.02)

⨁⨁⨁⨁
⾼

重⼤

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 28 of 39№ 患者のCertainty assessment

研究数

研究

バイアスの

デザイン

リスク

RCT

深刻でない

9

効果
Certainty

重要性

RD 0.00⨁⨁◯◯

重⼤(0.73 to 1.55)(-0.02 to 0.03)

低16/178RR 1.17

RD 0.01⨁⨁◯◯(9.8%)(9.0%)(0.49 to 2.81)(-0.05 to 0.07)

低33/49832/510

RR 1.02

RD 0.00⨁⨁◯◯(6.6%)(6.3%)(0.64 to 1.64)(-0.03 to 0.03)

低108/592

113/601

RR 0.96

RD -0.01⨁⨁⨁◯(18.2%)(18.8%)(0.76 to 1.20)(-0.05 to 0.03)

中41/132

34/130RR 0.80

RD 0.05⨁◯◯◯(31.1%)(26.2%)(0.18 to 3.58)(-0.06 to 0.16)

⾮常に低67/46079/471

RR 0.86

RD -0.02⨁⨁⨁◯(14.6%)(16.8%)(0.65 to 1.15)(-0.07 to 0.02)

中

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

48/688RR 1.06(7.5%)(7.0%)

18/183

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 cなし

51/681

脳性⿇痺 - Control vs Dexamethasone
4

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 aなし

重⼤脳性⿇痺 - Control vs Hydrocortisone
5

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 aなし

重⼤

神経発達異常
5

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 d

なし

重⼤

神経発達異常 - Control vs Dexamethasone
2

RCT

深刻 d

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 aなし

重⼤

神経発達異常- Control vs Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 b

なし

重⼤

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 29 of 39№ 患者のCertainty assessment

研究数

研究

バイアスの

デザイン

リスク

効果
Certainty

重要性

RD -0.01⨁⨁⨁◯

重⼤(0.77 to 1.17)(-0.04 to 0.03)

中76/364

RR 0.81RD -0.04⨁⨁⨁◯(16.8%)(20.9%)(0.60 to 1.09)(-0.10 to 0.02)

中76/47771/493

RR 1.11

RD -0.02⨁⨁⨁◯(15.9%)(14.4%)(0.82 to 1.49)(-0.03 to 0.06)

中58/33240/332

RR 1.45

RD 0.05⨁⨁⨁◯(17.5%)(12.0%)(1.00 to 2.09)(0.00 to 0.11)

中29/111

18/109RR 1.58

RD 0.10⨁⨁⨁◯(26.1%)(16.5%)(0.94 to 2.68)(-0.10 to 0.20)

中

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

147/857

RR 0.95(16.3%)(17.2%)

62/368

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

深刻 d

なし

138/845

重症脳室内出⾎
6

RCT

深刻でない

重症脳室内出⾎- Control vs Dexamethasone
2

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 b

なし

重⼤

重症脳室内出⾎- Control vs Hydrocortisone
4

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 c

なし

重⼤

重症消化管合併症
4

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

重⼤

重症消化管合併症- Control vs Dexamethasone
1

RCT

深刻でない

深刻でない

重症消化管合併症- Control vs Hydrocortisone

深刻でない

深刻 c

なし

重⼤

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 30 of 39№ 患者のCertainty assessment

研究数

3

研究

バイアスの

デザイン

リスク

RCT

深刻でない

効果
Certainty

重要性

RD 0.03⨁⨁◯◯重⼤(0.79 to 2.25)(-0.03 to 0.09)

低58/1399

RR 1.85

RD 0.03⨁⨁⨁⨁(7.8%)(4.1%)(1.36 to 2.51)(0.02 to 0.05)

67/83839/840

RR 1.67

RD 0.03(8.0%)(4.6%)(1.14 to 2.44)(0.01 to 0.06)

39/545

19/559RR 2.05

RD 0.04(7.2%)(3.4%)(1.21 to 3.47)(0.01 to 0.06)

127/1538

127/1559

RR 1.01

RD 0.00⨁⨁⨁◯(8.3%)(8.1%)(0.80 to 1.28)(-0.02 to 0.02)

中77/85773/861

RR 1.08

RD 0.00⨁⨁◯◯(9.0%)(8.5%)(0.79 to 1.46)(-0.02 to 0.03)

低

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

22/223

RR 1.33(13.1%)(9.9%)

108/1383

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 aなし

29/221

消化管穿孔
15

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⾼

重⼤

消化管穿孔- Control vs Dexamethasone
8

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⨁⨁⨁⨁
⾼

重⼤

消化管穿孔- Control vs Hydrocortisone
7

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⨁⨁⨁⨁
⾼

重⼤

壊死性腸炎
18

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

重⼤

壊死性腸炎- Control vs Dexamethasone
9

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 aなし

重⼤Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 31 of 39№ 患者のCertainty assessment

研究数

研究

バイアスの

デザイン

リスク

効果
Certainty

重要性

RD 0.00⨁⨁◯◯

重⼤(-0.03 to 0.02)

低

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

54/704

RR 0.96(7.7%)(0.66 to 1.40)

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 aなし

50/685(7.3%)

壊死性腸炎- Control vs Hydrocortisone
10

RCT

深刻でない

RCT: randomized controlled trial; CI: confidence interval; RR: risk ratio; RD: risk difference.
説明a. 95%信頼区間が広く,有益・有害どちらの可能性も⽰唆するため.
b. 95%信頼区間が広く,有益・無益いずれの可能性もあるため.
c. 95%信頼区間が広く,有害・無益いずれの可能性もあるため.
d. I2 40%以上
e. コントロール群のイベント発症率がが国内の疫学と乖離しているため.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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今回の推奨の再掲
在胎 32 週未満の早産児または極低出⽣体重児に対する⽣後 48 時間以内のハイドロコルチゾンの投与は、慢性肺疾患を減少させず、死亡を減少させた。患者の重症度や状態を考慮して、⽣後早期にハイドロコル
チゾンを⼀定期間投与することを検討してもよい。ただし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬との併⽤による消化管穿孔の発症に注意する。デキサメタゾンは⽣後 6 ⽇以内に⼀律には投与しないことを提案する。
（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）

エビデンスから推奨へ
Summary of judgements

JUDGEMENT問題

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

望ましい効果

わずか

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

望ましくない効果

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

エビデンスの確実性

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確実性ま重要な不確実性また重要な不確実性

たはばらつきの可はばらつきはおそら

またはばらつき

能性あり

くなし

はなし

⽐較対照がおそら

介⼊も⽐較対象もいおそらく介⼊がく優位

ずれも優位でない

優位

価値観

重要な不確実性またはばらつきあり

効果のバランス

⽐較対照が優位

必要資源量

⼤きなコスト

中等度のコスト

⾮常に低

低

中

⾼

⽐較対照がおそら

介⼊も⽐較対象もいおそらく介⼊がく優位

ずれも優位でない

優位

必要資源量に関するエビデンスの確実性

無視できるほどのコ
ストや節減

費⽤対効果

⽐較対照が優位公平性

減る

おそらく減る

おそらく影響無し

容認性

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

実⾏可能性

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

推奨へと⾄った考え⽅■推奨へ⾄った考え⽅の重要な点
・全⾝ステロイド投与で死亡 or CLD、CLD を減少させる。

中等度の節減採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

はい

さまざま

分からない

はい

さまざま

分からない

おそらく増()えるEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 33 of 39

・全⾝ステロイド投与で消化管合併症を増加させる。
・全⾝ステロイド投与で脳性⿇痺や神経発達異常に影響は認めなかったものの、精確性が低く、懸念が残る。
・HDC の投与は死亡を減少させた。ただしその効果は死亡リスクの⾼い週数に限られると考えられる。
・HDC はシクロオキシゲナーゼ阻害薬の併⽤がなければ消化管穿孔を増加させない可能性がある。
以下に上記の詳細を記載する。
■デキサメサゾン (DEX)、ハイドロコルチゾン (HDC)の有益性
全⾝ステロイド投与による死亡への効果は認めなかったが、サブグループ間の差を認め、HDC でのみ死亡を減少させた (DEX N=8, 183/804 vs. 170/805, RR 1.08, [95%CI 0.90-1.29]; moderate-certainty
evidence、HDC︓N=9, 117/681 vs. 150/698, RR 0.80, [95%CI 0.64-0.99]; moderate-certainty
evidence)。HDC が死亡を減らす直接要因は不明だが、国内で⽣後早期に HDC を使⽤するのは主に循環管理⽬的であることが多い。今回解析した主要研究の中には相対的副腎不全が背景にあるとする論調も複数あるため、今後その因果関係を⽰す研究の蓄積が望まれる。
全⾝ステロイド投与で死亡または CLD、CLD を減少させた。死亡 or CLD (N=19, 763/1586 vs.
855/1605, RR 0.90, [95%CI 0.84-0.96]; high-certainty evidence)、 BPD (N=19, 454/1586 vs.
544/1605, RR 0.84, [95%CI 0.76-0.93]; high-certainty evidence)。この 2 つのアウトカムに関して
サブグループ間の差は認めなかった。
■DEX、HDC の有害性
全⾝ステロイド投与は消化管穿孔を増加させ、サブグループ間での差を認めなかった(N=15, 106/1383
vs. 58/1399, RR 1.82, [95%CI 1.34-2.47]; high-certainty evidence)。
ただし、HDC に限っては個⼈データを⽤いることが可能だった 4 編に関するメタ解析の報告があり、そこ
では消化管穿孔についてインドメタシン投与の有無でサブグループ解析が⽰されている (Shaffer 2019)。
HDC を投与された児のうち「インドメタシン投与有」でのみ消化管穿孔のリスクが増加することが⽰された。(インドメタシン投与有: OR 9.37 95% CI 2.02 to 43.5, インドメタシン投与無: OR 1.52 95% CI
0.73 to 3.15)。 ただし DEX にシクロオキシゲナーゼ阻害剤を併⽤した場合の検証をした報告はない。
脳性⿇痺、神経発達異常、重症脳室内出⾎、消化管合併症、壊死性腸炎は全⾝ステロイド投与による影響は認めず、サブグループ間での差を認めなかった。ただし、脳性⿇痺は 95%信頼区間が広く精確性が低いことからも、増加させる懸念は否定できない (DEX︓N=4, 18/183 vs. 16/178, RR 1.09, [95%CI
0.58-2.07]; low-certainty evidence、HDC︓N=5, 51/681 vs. 48/688, RR 1.06, [95%CI 0.661.67]; low-certainty evidence)。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 34 of 39■対象となった HDC を投与した研究に関して
HDC を⽤いた対象研究はいずれも⽣後 48 時間以内にランダム化され薬剤投与が開始されている。
また、ほとんどの研究で投与開始から⼀定期間の投与がなされている (多くが 5 ⽇以上の投与プロトコー
ル。P12 対象研究のまとめの表を参照)。上記死亡への効果も、あくまで⼀定期間の HDC 投与によって得られたものであることに注意が必要である。
また、今回対象とした研究の患者背景を確認すると、ほとんどの研究で在胎週数の中央値は 25-27 週であった。メタ解析のコントロール群における死亡は約 20%であったが、NRNJ データでは在胎 25 週の死亡率は約 10%である。 死亡率の低い国内では、今回のメタ解析と同様の死亡を減少させる効果が得られない可能性がある。
さらに、国内において死亡を減らす効果が得られうるのは、死亡リスクの⾼い症例や状況と考える。具体的には、より在胎週数が早い症例などを想定するが、国内で死亡率の⾼い在胎 22-23 週を対象としたデー
タは今回対象とした研究にほとんど含まれていないことに注意が必要である。
■有益性と有害性のバランス
死亡を減らす効果を認めた HDC は有益性が上回ると考えられるが、その効果はあくまで死亡のリスクが⾼い症例に限られると考える。死亡を減らす効果が得られない場合、有益性より有害性が上回ると考える。
■既存の SR と今回実施したメタ解析の違い
既存の SR は BPD のリスクのある早産児を対象としているが、国内で BPD に対して DEX、HDC を使⽤す
る対象の多くは在胎 32 週未満もしくは極低出⽣体重児になると考えられる。そのため、今回は updateの上、対象となる研究の絞り込みを⾏っており、既存の SR と結果が異なる部分がある。対象としている
研究の違いが、既存の SR との結果の違いに影響していることを留意すべきである。
既存の SR では全⾝ステロイド投与により脳性⿇痺が増加した (N=13,111/992 vs. 73/981, RR 1.43,[95%CI 1.07-1.92]; high-certainty evidence)。またサブグループ解析で有意差があり、DEX でのみ増加させるという結果であった (DEX︓N=7, 76/472 vs. 40/449, RR 1.77, [95%CI 1.21-2.58]、
HDC︓N=6, 35/520 vs. 33/532, RR 1.05, [95%CI 0.66-1.66])。 この結果を鑑みて、⽣後 1 週間以
内に DEX を投与することに⼤きな懸念を持つ施設が多いと思われる。しかし今回対象の研究を絞ったことで全⾝ステロイド投与による脳性⿇痺への影響は認めなかった。さらにサブグループ間でも差を認めなかった (DEX: N=7, 76/472 vs. 40/449, RR 1.77, [95%CI 1.21-2.58]; high-certainty evidence、
HDC N=6, 35/520 vs. 33/532, RR 1.05, [95%CI 0.66-1.66]; high-certainty evidence)。
除外された研究 12 編のうち 11 編が DEX で⽐較的⾼⽤量を⽤いた報告であったこと、かつ年代も 1990
年代の報告が中⼼であったことが今回の結果の違いに繋がった可能性があると推察している。95%信頼区

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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間が広く精確性が低いこと事からも、今後の研究の集積により,これら有害性のアウトカムが増加する可能性があることに注意が必要である.
■在胎週数をより限定した解析
国内で DEX、HDC の投与を必要とする週数は在胎 28 週未満の早産児が多いと思われ、在胎週数によるサブグループ解析を検討した (在胎 28 週未満 vs 在胎 28-32 週)。 しかし、在胎週数 28-32 週未満に該当する論⽂がなかったため、在胎 28 週未満 or 出⽣体重 1250g 未満を対象とした論⽂のみを抽出し解析を試みた。対象となった論⽂は 7 編に限定されたが、重⼤アウトカムの結果は全体の解析と違いを認めな
かった.
以上を踏まえて以下の推奨とした。
在胎 32 週未満の早産児または極低出⽣体重児に対する⽣後 48 時間以内のハイドロコルチゾンの投与は、慢性肺疾患を減少させず、死亡を減少させた。患者の重症度や状態を考慮して、⽣後早期にハイドロコル
チゾンを⼀定期間投与することを検討してもよい。ただし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬との併⽤による消化管穿孔の発症に注意する。デキサメタゾンは⽣後 6 ⽇以内に⼀律には投与しないことを提案する。
（弱い推奨，低いエビデンスの確実性）

Knowledge gap
・HDC / DEX 投与による⻑期予後への影響。
・より在胎週数の早い児や死亡リスクの⾼い症例を対象とした研究。
・HDC を使⽤する場合の適正な投与量に関する検討。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 36 of 39

参考⽂献リスト:・

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Page 1 of 38

CQ 502-2 EvUp CoSTR: ステロイドの後期投与(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 502-2 EvUp CoSTR: ステロイドの後期投与 ................................................................................................... 1
CoSTR title: ............................................................................................................................................................... 3
CoSTR authors: ........................................................................................................................................................ 3
Version & date: ........................................................................................................................................................ 3
CoSTR citation: ........................................................................................................................................................ 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): .................................................................................................................. 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................................ 3
PICOST........................................................................................................................................................................ 3
既存の推奨: ................................................................................................................................................................. 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................................. 5
Evidence update CoSTR summary .................................................................................................................... 5
既存の SR に関して ................................................................................................................................................... 6
既存の SR の Citation ........................................................................................................................................... 6
既存の SR のまとめ ............................................................................................................................................... 6
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ ........................................................................................................... 8
既存の SR の PICOT.............................................................................................................................................. 8
既存の SR の結果 ................................................................................................................................................... 9
今回の Update 追加論⽂に関して........................................................................................................................... 9Update のための⽂献検索式 ............................................................................................................................... 9
検索データベース ................................................................................................................................................ 10
検索期間・検索⽇ ................................................................................................................................................ 10
対象論⽂条件 ........................................................................................................................................................ 10

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⽂献スクリーニングの詳細 ................................................................................................................................ 10
対象研究のまとめ ................................................................................................................................................ 11
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 ......................................................................................................... 12
今回の解析において Doyle 2021 より除外する研究 .................................................................................... 12
Doyle 2021 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ ................................................. 13
リスクバイアス評価 ............................................................................................................................................ 20
結果のまとめ ........................................................................................................................................................ 21
フォレストプロット: 全⾝ステロイド投与 vs. プラセボ ............................................................................. 21
Grade EP table........................................................................................................................................................ 25
全⾝ステロイド投与とプラセボの⽐較 ............................................................................................................ 25
今回の推奨の再掲 .................................................................................................................................................... 31
エビデンスから推奨へ ............................................................................................................................................ 31
Summary of judgements ................................................................................................................................ 31
推奨へと⾄った考え⽅ ........................................................................................................................................ 32
Knowledge gap....................................................................................................................................................... 35
参考⽂献リスト: .................................................................................................................................................. 36

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Page 3 of 38

CoSTR title:
在胎 32 週未満の早産児,極低出⽣体重児に対する⽇齢 7 以降の全⾝ステロイド投与の有効性と安全性についてCoSTR authors:
荒⽊亮佑*、坂井拓朗、篠原健、須賀健⼀、星野雄介、甲斐明彦、神澤孝洋、鈴江真史、⻄⼤介、
⼩泉正⼈、本⽥勝亮*

Corresponding author（責任著者）

Version & date:
2023 年 6 ⽉ 20 ⽇更新

CoSTR citation:
⽇本語︓荒⽊亮佑、坂井拓朗、篠原健、須賀健⼀、星野雄介、甲斐明彦、神澤孝洋、⼩泉正⼈、
鈴江真史、⻄⼤介、本⽥勝亮. 早産児,極低出⽣体重児に対する⽇齢 7 以降の全⾝ステロイド投与の有効性と安全性について. 早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン JEBNeo CoSTR CQ201.
2023 年 6 ⽉．
英語︓Ryosuke Araki, Takuro Sakai, Ken Shinohara, Kenichi Suga, Yusuke Hoshino, Akihiko Kai,
Takahiro Kanzawa, Masato Koizumi, Masashi Suzue, Daisuke Nishi, Katsuaki Honda.
Efficacy and safety of early (7≧ days) systemic postnatal corticosteroid for preterm or very low
birth weight infants. Clinical Practice Guidelines for Prevention and Treatment of Chronic Lung
Disease of Preterm Infants. JEBNeo CoSTR CQ201. June 2023.

Conflict of interest (COI: 利益相反):
開⽰すべき COI なし。

Clinical Question (CQ)
⼈⼯呼吸などの呼吸補助を要する在胎 32 週未満の早産児に対して、⽣後 7 ⽇以降のコルチコステロイドの全⾝投与は副作⽤や神経学的後遺症などのリスクを考慮にいれても予後改善に寄与するか︖

PICOST
Population:

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Page 4 of 38

⼈⼯呼吸などの呼吸補助を要する⽇齢 7 以降の在胎 32 週未満または出⽣体重 1500g 未満の早産児Intervention:
ハイドロコルチゾン (HDC)/ デキサメタゾン(DEX)の全⾝投与
Comparators:
プラセボまたは無治療
Outcomes:
死亡、死亡 or 慢性肺疾患、脳性⿇痺、神経学的発達異常、慢性肺疾患、重症脳室内出⾎
重症消化管合併症、消化管穿孔、壊死性腸炎、在宅酸素療法
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
全ての無作為化⽐較試験 (RCT: randomized controlled trials)。
Cluster randomized trials, Cross-over trials, quasi-RCT は除外する。
⾔語は英語のみとする。
Definitions, other notes for PICOT:
⼈⼯呼吸器などの呼吸補助︓⼈⼯呼吸及び⾮侵襲的陽圧呼吸補助(nasal high flow を含める・経⿐
酸素は含めない)
慢性肺疾患（CLD）︓修正 36 週時点での酸素投与または呼吸圧サポート
壊死性腸炎（NEC）︓ Bell の病期分類 ≥2a
重症消化管合併症: 消化管穿孔、壊死性腸炎
重症脳室内出⾎（sIVH）︓Papille's 分類において Grade III or IV
神経発達障害（NDI）︓脳性⿇痺、認知障害、視覚・聴覚障害
脳性⿇痺（CP）︓GMFCS レベル III 以上
重症感染症︓敗⾎症

既存の推奨:
消化管穿孔などの重篤な副作⽤や脳性⿇痺・運動機能障害といった⻑期予後悪化の報告もある⼀⽅で、有効性についての根拠は⼗分とは⾔えない。そのため、使⽤は最重症例の rescue use に限定されるべきであり、予防的に投与することは奨められない。（新⽣児慢性肺疾患の診療指針（改訂２版））

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今回の推奨
⽇齢 7 以降の在胎 32 週未満の早産児または極低出⽣体重児に対して、吸⼊酸素濃度や⼈⼯呼吸器設定が⾼い時などにハイドロコルチゾンやデキサメタゾンの投与を提案する。（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）

Evidence update CoSTR summary
早産児に対する全⾝ステロイド投与の有効性、安全性に関しては 2021 年に Doyle らによって⾏われCochrane Database of Systematic Reviews に収載された Systematic Review (SR) がある(Doyle2021)。この SR では在胎週数の限定はなく、早産児を対象とした全⾝ステロイド投与の有効性、安全性の検討がなされており、全部で 1817 ⼈が含まれる 23 本の RCT を対象としている。
解析の結果、出⽣後 7 ⽇以降の全⾝ステロイド投与は死亡、CLD の発症を減少させることが報告されている。
今回、上記 SR の検索実施⽇（2020 年 9 ⽉ 25 ⽇）以降の研究について、追加の⽂献検索を⾏った。同様の検索式を⽤いて検索し、基準に従ってスクリーニングを⾏ったところ、2 本の研究を解析の追加対象となった。さらに、全⾝ステロイドの投与を必要とする症例は、より重症度の⾼い症例が中⼼と考えられたため、在胎 32 週未満もしくは極低出⽣体重児を対象とした RCT に限定することとした。
その結果、既存の SR で⽤いられた 23 本のうち 4 本を除外し、2 本の新規研究を追加した 21 本の RCT
でメタ解析を実施した。
アップデート並びに再解析の結果、ステロイドの全⾝投与で死亡、死亡または CLD、在宅酸素療法を減少させた。（死亡︓ N=18, 135/935 vs. 170/942, RR 0.79 [95%CI 0.64-0.96], 死亡または CLD
N=13, 648/871 vs. 711/872, RR 0.91 [95%CI 0.87-0.96]、在宅酸素療法: N=5, 39/151 vs.
58/154, RR 0.68 [95%CI 0.49-0.94]）。
有害性を⽰唆するアウトカムとして脳性⿇痺、神経学的発達異常などの⻑期予後にステロイドの全⾝投与による影響は認めなかった（ 脳性⿇痺︓N=15, 92/829 vs. 76/828, RR 1.20 [95%CI 0.90-1.60] 、神経発達異常: N=10, 301/719 vs. 281/714, RR 1.07 [95%CI 0.95-1.20]）。その他の有害性を⽰唆するアウトカムはいずれも 5%有意⽔準の有意差は⽰されなかった。
これらの結果から、ステロイドの全⾝投与は有害性より有益性が⾼いと考えられ、上記推奨を作成した。
しかし、これらの結果の解釈及び推奨作成には、今回の解析に含まれる研究のステロイド投与量や対象患者背景などが⼤きく影響していることに注意が必要である（「推奨へと⾄った考え⽅」に詳述）。

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既存の SR に関して
既存の SR の Citation
Authors.︓ Lex W Doyle, Jeanie L Cheong, Susanne Hay, Brett J Manley, Henry L Halliday.
Title.︓ Late (7 ≧ days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary
dysplasia in preterm infants.
Journal name.︓ Cochrane Database Syst Rev.
Year︓2021
Volume(Issue)/Pages.︓11(11)(Doyle 2021)

既存の SR のまとめ
背景︓早産児の多くは CLD に罹患し、その主な要因として肺での炎症が挙げられる。全⾝ステロイド投与は強⼒な抗炎症効果があり、CLD の治療として⽤いられてきた。しかし、有効性が有害性を⼗分に上回る
かは明らかでない。
⽬的︓ CLD を伴う早産児に対して、⽇齢 7 以降に全⾝ステロイドを投与することの効果、有害性について検証する。

⽅法︓Cochrane Neonatal の標準的な検索戦略を⽤いて、2020 年 9 ⽉ 25 ⽇までの期間において
MEDLINE（OVID）、CENTRAL(CRS)の各データベースを検索した。クラスターランダム化試験、クロス
オーバー試験、または準 RCT は対象としなかった。
CLD を伴う早産児に対して⽇齢 7 以降に全⾝ステロイド投与を⾏なった RCT を対象とした。
Cochrane の⽅法論に基づいてバイアスのリスクを評価し、死亡、CLD、死亡または CLD、抜管失敗、⼊院中の臨床転帰、⻑期神経学的予後を解析した。GRADE 基準を⽤いて各アウトカムのエビデンスの質を評価した。
結果︓1817 ⼈を含む 23 本の RCT が対象となった。全体のバイアスリスクは低いと判断した。
死亡に関してはステロイドの全⾝投与で減少した (N=21, 134/714 vs. 163/714, RR 0.81, [95%CI
0.66-0.99]; high-certainty evidence)。DEX、HDC のサブグループ解析ではいずれも影響は認めなかった(DEX:N=19, 86/502 vs. 95/491, RR 0.85, [95%CI 0.66-1.11]; high-certainty evidence, HDC:
N=2, 48/212 vs. 68/223, RR 0.74, [95%CI 0.54-1.02]; high-certainty evidence)。
CLD はステロイドの全⾝投与で減少した (N=14, 263/498 vs. 291/490, RR 0.89, [95%CI 0.800.99]; moderate-certainty evidence)。DEX では同様の結果であったが (N=12, 143/286 vs.

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176/267, RR 0.76, [95%CI 0.66-0.87]; moderate-certainty evidence)、HDC では CLD を減少させなかった(N=2, 120/212 vs. 115/223, RR 1.10, [95%CI 0.92-1.31]; high-certainty evidence)。
死亡または CLD はステロイドの全⾝投与で減少した (N=14, 326/498 vs. 378/490, RR 0.85, [95%CI
0.79-0.92]; moderate-certainty evidence)。DEX では同様の結果であったが (N=12, 170/286 vs.
210/267, RR 0.75, [95%CI 0.67-0.84]; moderate-certainty evidence)、HDC では死亡または CLDを減少させなかった(N=2, 156/212 vs. 168/223, RR 0.98, [95%CI 0.88-1.09]; high-certainty
evidence)。
CP、死亡または CP はステロイドの全⾝投与による影響を認めなかった (CP: N=17, 70/644 vs.
60/646, RR 1.17, [95%CI 0.84-1.61]; high-certainty evidence, 死亡または CP: N=17, 190/644
vs. 209/646, RR 0.90, [95%CI 0.76-1.06]; high-certainty evidence)。いずれも DEX と HDC での効果の違いは認めなかった。
解析に含まれる対象者の多くが気管内挿管および⼈⼯呼吸管理を受けているため、今回の解析結果をCPAP やネーザルハイフローを⽤いている⾮挿管患者に当てはめることはできない。
結論︓⽇齢 7 以降の出⽣後早期に全⾝ステロイドを投与すると、CP を増加させることなく、死亡、CLD、死亡または CLD を減少させる。しかし、⽅法論として⻑期予後に関する評価は限定的であり、⻑期
予後を評価するためにはいずれの研究も検出⼒が不⼗分である。今回の結果から⼈⼯呼吸管理から離脱できない症例に対して、ステロイドの全⾝投与を⽀持する。⼈⼯呼吸を⾏っていない症例での効果は明らかでない。乳児期には評価ができないような⾼次機能の評価をはじめとした⻑期予後が重要である。⻑期予
後を主要評価項⽬とした早期全⾝ステロイド投与に関する RCT の蓄積が望まれる。

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既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
1 PICO の要素

Yes

2 ⽅法の明⽰

Partial Yes

3

Yes

選択基準

4 網羅的⽂献検索Partial Yes

5 研究選択Yes

6 データ抽出Yes

7 除外研究Yes

8 研究の詳細の記述

Partial Yes

9 ここの研究のバイアスリスク評価 RCT

Partial Yes

10 資⾦源Yes

11 メタ分析⼿法 RCT

Yes

12 メタ分析バイアスリスク評価

Yes

13 結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14 異質性Yes

15 出版バイアス

Yes

16 利益相反Yes

AMSTAR 2 では重要項⽬ 7 項⽬を含め全てに置いて「No」の結果はなかった。

既存の SR の PICOT
Population:
慢性肺疾患を伴う早産児Intervention:
出生後 7 日以降の全身ステロイド投与。
Comparators:
プラセボ or 無治療
Outcomes:
主要アウトカム︓・死亡 (⽇齢 28、修正 36 週、退院時、直近)
・CLD (⽇齢 28、修正 36 週、⽣存児における修正 36 週)
・死亡 または CLD (⽇齢 28、修正 36 週)

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・⻑期予後 (視⼒障害、難聴、脳性⿇痺、主要神経発達異常)
副次アウトカム・抜管失敗
・HDC、DEX のレスキュー投与
・在宅酸素療法の有無
・NICU ⼊院中の合併症 (感染、⾼⾎糖、⾼⾎圧、気胸、動脈管開存症、重度脳室内出⾎、脳室周囲⽩質軟化症、壊死性腸炎、消化管出⾎、消化管穿孔、重症未熟児網膜症)
・⼩児期の呼吸機能、⾎圧、成⻑Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験（クラスターランダム化試験、クロスオーバー試験、または準 RCT は除く）。
⾔語は英語のみ。

⽂献検索期間・検索⽇
対象データベース︓MEDLINE（OVID）、CENTRAL
検索⽇︓2020 年 9 ⽉ 25 ⽇

既存の SR の結果
今回の EvUp sheet では、本 SR の結果のうち在胎 32 週未満もしくは極低出⽣体重児を対象とした研究に限定した上で解析を⾏い、まとめて結果を提⽰する。

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式
1. exp Adrenal Cortex Hormone / 2. exp Steroids / 3. exp Glucocorticoids / 4. (adrenal

cortexhormone*oror

corticosteroid*

DEXamethasoneororor methylprednisolone or glucocorticoid*).mp.

prednisolone

betamethasone

or hydrocortisoneorsteroid

5. 1 or 2 or 3 or 4
6. exp infant, newborn/ 7. (newborn* or new born or new borns or newly born or baby* orbabies or premature or prematurity or pre term or low birth weight or low birthweightor VLBW or LBW or infant or infant or infantʼs or infantile or infancy or neonat*).ti,ab.
8. 6 or 7
9. randomized controlled trial.pt. / 10.controlled clinical trial.pt. / 11.randomized.ab.
12.placebo.ab. / 13.drug therapy.fs. / 14.randomly.ab. / 15.trial.ab. / 16.groups.ab.

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17.or/9-16 / 18.exp animals/not humans.sh.
19.17 not 18/ 20.8 and 19

21.randomi?ed.ti,ab. / 22.randomly.ti,ab. / 23.trial.ti,ab. / 24.groups.ti,ab. / 25.((single or
double* or tripl* or terb*) and (blind* or mask*)).ti,ab. / 26.placebo*.ti,ab.
27.or/21-26 / 28.7 and 27
29.Limit 28 to yr=”2021-current”
30.20 or 29 / 31.5 and 30
32.limit 31 to yr=”2020-current

検索データベース
OVID - MEDLINE

検索期間・検索⽇2020 年 9 ⽉ 1 ⽇ - 2022 年 9 ⽉ 17 ⽇

対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓1701 論⽂

1 次スクリーニング結果

︓6 論⽂

2 次スクリーニング結果

︓2 本の論⽂を解析に追加した。

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対象研究のまとめ
研究 ID

セッティング

対象者(Author / year)

対象者数

介⼊ / コントロール

アウトカム毎の結果

結果まとめ

介⼊/対照

Halbemeijer

Multicenter RCT

GA<30w BW<1250g

371

HDC 22 ⽇間で 72.5mg/kg

CP

Onland 2019 の⻑期予後報告。脳性/ 2021in Netherlands

⽇齢 7-14 で MV を要する児

181 / 190

/ プラセボRR 1.18, 95%CI 0.47-2.99

⿇痺に影響は認めなかった。

and Belgium.
Watterberg

Multicenter RCT

GA<30w

800

HDC 4mg/kg/day 2 ⽇間 +死亡

死亡/BPD に有意な効果は⾒られなか/ 2022in USA

⽇齢 14-28 で MV を要した

400 / 400

2mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.88, 95%CI 0.57-1.36

った。

or その時点で 7 ⽇間以上 MV

1mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡 or BPD

CP などの⻑期的な影響についても有を要した児

0.5mg/kg/day 2 ⽇間

RR 0.96, 95%CI 0.91-1.02

意な影響は認めず.

/ プラセボBPD
RR 0.98, 95%CI 0.92-1.06
CP
RR 1.24, 95%CI 0.80-1.91

RCT: Randomized controlled trial, GA: Gestational age, BW: Birth weight, MV: Mechanical ventilation, DEX: Dexamethasone, CLD: Chroniclung disease, RR: Relative risk, CI: Confidence interval, HDC: Hydrocortisone, CP: Cerebral palsy.

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既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
Doyle 2021 の対象研究のうち、在胎週数・出⽣体重に関して基準を満たさなかった 4 論⽂を除外し、上記 2 論⽂ (うち 1 研究は既報の HDC に関する RCT の追加報告）を追加して結果を統合した。Doyle
2021 と同様にステロイドの種類（DEX / HDC）でサブグループ解析を⾏なった。

今回の解析において Doyle 2021 より除外する研究
論⽂

除外理由

CDTG 1991

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるためHarkavy 1989

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Romagnoli 1997

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため

Scott 1997

在胎 32 週以上、出⽣体重 1,500g 以上の児を含んでいるため
Doyle 2021
RCT 23研究
在胎32週以上もしくは出⽣体重1500g以上を対象とした研究: 4研究アップデートにより追加された研究: 2研究※ うち1研究は既報のHDCに関するRCTの追加報告。

DEX
17研究

HDC
3研究

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Doyle 2021 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ
研究 ID

セッティング

対象者(Author / year)

対象者数

介⼊ / コントロール

アウトカム毎の結果

結果まとめ

介⼊/対照

AriagnoSingle center

GA<34w BW<1501g

34

DEX 1mg/kg/day 4 ⽇間 +死亡

死亡、CP に関して有意な影響は認め/ 1987

RCT

⽣後 3 週で MV から離脱できて

17 /170.5mg/kg/day 6 ⽇間

RR 1.00, 95%CI 0.35, 2.83

ず。

in USAいない児

or 1mg/kg/day 3 ⽇間 +CP

0.5mg/kg/day 4

RR 0.33, 95%CI 0.04-2.89

⽇間/ プラセボ
Avery

Single centerBW<1500g ⽣後 2-6 週で16

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡に有意な影響は認めず。薬剤投与/ 1985RCT

RDS を伴う児

8/8

0.3mg/kg/day 3 ⽇間 +3 ⽇毎

RR 1.50, 95%CI 0.34-6.70

による有害事象も有意な影響はなし。

in USAに10%ずつ減量/ 無治療

Bronzanski

Single centerBW<1501g ⽇齢 7 時点で78

DEX 0.25mg/kg/day 2 ⽇間死亡

DEX 投与群で死亡 or CLD を有意に低/ 1995RCT

MV を要する児

39 / 39

10 ⽇毎に修正 36 週まで もしRR 0.44, 95%CI 0.15-1.32

下させた。

くは 酸素が必要なくなるまで

死亡 or CLD

DEX 投与群で治療を要する⾼⾎糖が増/ プラセボ

RR 0.69, 95%CI 0.50-0.94

加した。

CLD

CP などの神経学的異常に有意差は認め

RR 0.87, 95%CI 0.58-1.30

なかった。

in USACP
RR 1.25, 95%CI 0.36-4.31
NEC
RR 1.00, 95%CI 0.35-2.83.

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Cummings

Single center

GA<31w BW<1251g ⽣後 236

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

DEX 投与群で死亡 or CLD を有意に低/ 1989RCT

週で MV（酸素 30%以上）を要

18 / 180.3mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.59, 95% CI 0.27-1.29

下させた。

in USA

した児

10%ずつ 3 ⽇毎に死亡 or CLD

CP などの神経学的異常に有意差は認め

0.1mg/kg/day まで減量 +RR 0.66, 95%CI 0.48-0.91

なかった。

0.1mg/kg/day 2 ⽇毎に 7 ⽇間

CLD

or

RR 0.88, 95%CI 0.09-8.72

0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +50%ずつ 3 ⽇毎
0.06mg/kg/day まで減量し 3
⽇間 +0.06mg/kg/day 2 ⽇毎に 7 ⽇間/ プラセボ
DoyleMulticenter

GA<28w or BW<1000g

70

DEX 0.15mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡や CLD に有意な効果は⾒られなか/ 2006

RCT

⽇齢 7 以降も MV を要する児

35/ 250.1mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.57, 95%CI 0.18-1.78

った。その他合併症についても有意な0.05mg/kg/day 2 ⽇間 +死亡 or CLD

影響は認めず。

0.02mg/kg/day 2 ⽇間

RR 0.94, 95%CI 0.79-1.11/ プラセボCLDin Australia

RR 0.97, 95%CI 0.77-1.21
CP
RR 0.67, 95%CI 0.21-2.16
DurandSingle center

GA24-32w,BW 501-1500g

43

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

DEX 投与群で死亡 or CLD、CLD を有/ 1995

RCT

⽇齢 7-14 で酸素 30%以上の

23 /200.25mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.43, 95%CI 0.09-2.13

意に低下させた。

in USAMV を要する児

0.1mg/kg/day 1 ⽇

死亡 or CLD

薬剤投与に伴う有害事象に有意な影響/ プラセボ

RR 0.32, 95%CI 0.12-0.84

なし。CP に有意な影響認め。.

CLD
RR 0.22, 95%CI 0.05-0.91

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NEC
RR 0.29, 95%CI 0.01-6.78
CP
RR 0.87, 95%CI 0.13-5.62

Kari

Multicenter

GA>23w, BW<1501g

41

DEX 0.5mg/kg/day 7 ⽇間

死亡

死亡、CP に関して有意な影響は認め/ 1993

RCT

⽇齢 10 で MV を要する児

17 / 24/ プラセボ

RR 0.47, 95%CI 0.05-4.15

ず。

CPIn Finland

RR 1.64, 95%CI 0.33-8.03
Kazzi

Single centerBW<1500g

23

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は認めず。

/ 1990RCT

⽣後 3-4 週で酸素 34%以上の

12 / 110.4mg/kg/day 2 ⽇間 +RR 4.62, 95%CI 0.25-86.7

その他⼊院中合併症も有意な影響は認

in USAMV を要する児

めず。

0.25mg/kg/day 2 ⽇間 +0.02mg/kg/day 2 ⽇間 +HDC 8mg/kg/day 2 ⽇間 +4mg/kg/day 2 ⽇間 +2mg/kg/day 2 ⽇間 +1mg/kg/day 2 ⽇間 +0.5mg/kg/day 2 ⽇間
/ プラセボ

Kothadia

Single centerBW<1501g

118

DEX 0.25mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

DEX 投与群で死亡 or CLD、CLD を有/ 1999RCT

⽇齢 15-25 で酸素 30%以上の

57 /610.15mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.47, 95%CI 0.21-1.05

意に低下させた。

in USAMV を要する児10%ずつ 0.1mg/kg/day まで

死亡 or CLD

DEX 投与群で CP を有意に増加させ

3 ⽇毎に減量 +RR 0.73, 95%CI 0.58-0.93

た。

0.1mg/kg/day を 42 ⽇⽬まで/

CLD

プラセボ

RR 0.76, 95%CI 0.58-1.00
CP
RR 3.48, 95%CI 1.2010.05

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KovacsSingle center

GA<30w,BW<1501g

60

DEX 0.25mg/kg/day 3 ⽇間

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなかっ/ 1998RCT

MV を要する児

30 / 30+

RR 1.60, 95%CI 0.59-4.33

た。その他合併症についても有意な影

ブデソニド 500μg 吸⼊ 18 ⽇間

死亡 or CLD

響は認めず。

/ プラセボ

RR 0.95, 95%CI 0.64-1.41

in Canada

CLD
RR 0.71, 95%CI 0.38-1.35
sIVH
RR 1.33, 95%CI 0.33-5.45
CP
RR 1.00, 95%CI 0.07-15.26
Noble-

Single center

⽣後 4 週で酸素 30%以上の MV

18

DEX 0.5mg/kg/day 7 ⽇間 +DEX 投与群で治療開始後 1 週間で MV

Jamieson

RCT

を要した児

9 /9

0.25mg/kg/day 7 ⽇間+

離脱例が増加。

/ 1989in England

0.1mg/kg/dose 7 ⽇間 +/プラセボ

OhlssonSingle centerBW<1501g

25

DEX 1.0mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡・CLD に有意な効果は⾒られなか/ 1992

RCT

⽇齢 21-25 に酸素 30%以上で12 / 130.5mg/kg/day 3 ⽇間+

RR 3.23, 95%CI 0.14-72.46

った。その他合併症についても有意なin Canadaの MV を要した児

0.25mg/kg/dose 3 ⽇間 +死亡 or CLD

影響は認めず。

0.125mg/kg/dose 3 ⽇間

RR 0.84, 95%CI 0.46-1.54

/プラセボ

CLD
RR 0.84, 95%CI 0.46-1.54
CP
RR 0.36, 95%CI 0.04-3.02

OnlandMulticenter

GA<30w BW<1250g

371

HDC 22 ⽇間で 72.5mg/kg

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなかっ/ 2019RCT

⽇齢 7-14 で MV を要する児

181 / 190

/ プラセボ

RR 0.73, 95%CI 0.51-1.04

た。DEX 投与群で⾼⾎糖が有意に増加

in Netherlands

死亡 or CLDした。CP に有意な影響は認めず。

and Belgium.

RR 0.96, 95%CI 0.85-1.09
CLDEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 17 of 38
RR 1.10, 95%CI 0.91-1.34
NEC
RR 0.80, 95%CI 0.41-1.55
消化管穿孔
RR 0.47, 95%CI 0.15-1.49
CP
RR 1.18, 95%CI 0.47-2.99

PapileMulticenter

BW 501-1250g

371

DEX 0.5mg/kg/day 5 ⽇間 +DEX 投与群で⽇齢 28 における死亡 or/ 1998RCT

⽇齢 14 で MV を要

182 /189

0.3mg/kg/day 3 ⽇間+

酸素需要を低下させた。

In USAし,respiratory index score2.4

0.14mg/kg/dose 3 ⽇間 +以上を要する児

0.06mg/kg/dose 3 ⽇間
/プラセボ

Parikih

Single center

BW <1001g

64

HDC 3mg/kg/day 4 ⽇間 +死亡

死亡/BPD に有意な効果は⾒られなか/ 2013

RCT

⽇齢 10-21 で⼈⼯換気を

31/ 332mg/kg/day 2 ⽇間+

RR 0.80, 95%CI 0.39, 1.63

った。CP への有意な影響も認めず。

in USA

要し Respiratory inDEX score

1mg/kg/dose 1 ⽇

死亡 or BPD

が 2 以上の児/プラセボ

RR 1.06, 95%CI 0.89-1.28
BPD
RR 1.06, 95%CI 0.73-1.56
NEC
RR 0.80, 95%CI 0.41-1.55
消化管穿孔
RR 0.47, 95%CI 0.15-1.49
CP
RR 3.19, 95%CI 0.35-29.1

Vento

Single center

GA<33w BW<1251g

20

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなかっ/ 2004

RCT

⽇齢 10 で酸素を要する児

10 / 100.25mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 1.00, 95%CI 0.07-13.87

た。CP などの⻑期的な影響についても0.125mg/kg/day 1 ⽇

CP

有意なものは認めず。

in ItalyEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 18 of 38/ 無治療

RR 0.67, 95%CI 0.14-3.17

VincerSingle center

BW <1500g

20

DEX 0.5mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなかっ/ 1998RCT

⽇齢 28 で MV を要する児

10 / 100.3mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 1.64, 95%CI 0.18-15.26

た。CP を含む神経学的異常に有意な影/ プラセボ死亡 or CLD

響認めず。

in Canada

RR 0.92, 95%CI 0.71-1.19
CLD
RR 0.82, 95%CI 0.53-1.26
CP
RR 1.64, 95%CI 0.38-6.98
WaltherSingle centerGA 24-32w BW >599g

36

DEX 0.2mg/kg/day 4 ⽇間 +死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなかっ/ 2003

RCT

⽇齢 7-14 で酸素 30%以上の

19 /170.15mg/kg/day 4 ⽇間 +RR 1.12, 95%CI 0.18-7.09

た。⼊院中の合併症についても有意な

in USAMV を要する児

0.1mg/kg/day 4 ⽇間 +死亡 or CLD

影響は認めず。CP などの⻑期的な影響

0.05mg/kg/day 2 ⽇間

RR 0.67, 95%CI 0.31-1.45

についても有意な影響は認めず。

/ プラセボ

CLD
RR 0.56, 95%CI 0.20-1.53
CP
RR 0.37, 95%CI 0.04-3.25

Yates

Single center

GA <30w

22

DEX 0.05mg/kg/day 10 ⽇間

死亡

死亡/CLD に有意な効果は⾒られなかっ/ 2019RCT

⽇齢 10-24 で酸素 30%以上

12 /10+

RR 1.67, 95%CI 0.18-15.80

た。CP などの⻑期的な影響についても

In England

PEEP4 以上の MV を要する児

0.05mg/kg/day を 2 ⽇毎に 3

死亡 or BPD

有意な影響は認めず。

回

RR 1.00, 95%CI 0.84-1.18/ プラセボBPD
RR 0.93, 95%CI 0.67-1.28
sIVH
RR 2.75, 95%CI 0.12-60.7
NEC
RR 0.28, 95%CI 0.01-6.25

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 19 of 38

Watterberg

Multicenter

GA<30w

800

HDC 4mg/kg/day 2 ⽇間 +死亡

死亡/BPD に有意な効果は⾒られなか/ 2022

RCT

⽇齢 14-28 で MV を要した or

400 / 400

2mg/kg/day 3 ⽇間 +RR 0.88, 95%CI 0.57-1.36

った。

in USA

その時点で 7 ⽇間以上 MV を要

1mg/kg/day 3 ⽇間 +死亡 or BPD

CP などの⻑期的な影響についても有意した児

0.5mg/kg/day 2 ⽇間

RR 0.96, 95%CI 0.91-1.02

な影響は認めず。

/ プラセボBPD
RR 0.98, 95%CI 0.92-1.06
CP
RR 1.24, 95%CI 0.80-1.91

RCT: Randomized controlled trial, GA: Gestational age, BW: Birth weight, MV: Mechanical ventilation, DEX: Dexamethasone, CLD: chroniclung disease, RR: Relative risk, CI: Confidence interval, RDS: Respiratory distress syndrome, HDC: Hydrocortisone, CP: Cerebral palsy, sIVH:
severe intraventricular hemorrhage, NEC: Necrotizing enterocolitis.

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

リスクバイアス評価

Page 20 of 38

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

結果のまとめフォレストプロット: 全⾝ステロイド投与 vs. プラセボ
＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成
死亡

死亡 or CLD

Page 21 of 38

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

CLD

在宅酸素療法CP

Page 22 of 38

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

神経発達異常

消化管穿孔

壊死性腸炎

Page 23 of 38

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

重症消化管合併症

Page 24 of 38

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 25 of 38

Grade EP table
全⾝ステロイド投与とプラセボの⽐較
患者数

Certainty assessment

研究数

研究デ

バイアス

ザイン

リスク

RCT

深刻でない

効果
Certainty

重要性

RD -0.04⨁⨁⨁◯

重⼤(0.64 to 0.96)(-0.07 to -0.01)

中62/317

RR 0.77

RR -0.05⨁⨁◯◯(16.0%)(19.6%)(0.55 to 1.07)( -0.10 to 0.01 )低83/610108/625

RR 0.80

RD -0.04⨁⨁◯◯(13.6%)(17.3%)(0.62 to 1.03)(-0.07 to 0.00 )低出版バイアス

648/871711/872

RR 0.91

RD -0.07⨁⨁◯◯c(74.4%)(81.5%)(0.87 to 0.96)(-0.11 to -0.03)

低出版バイアス

160/261

194/247

RR 0.78

RD -0.18⨁◯◯◯が強く⽰唆 c(61.3%)(78.5%)(0.70 to 0.87)(-0.25 to-0.11 )

⾮常に低

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

170/942

RR 0.79(14.4%)(18.0%)

52/325

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻 f

深刻でない

なし

135/935

死亡
18

死亡 – Dexamethasone
15

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻 f

深刻 a

なし

重⼤

死亡 – Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻 f

深刻 a

なし

重⼤

死亡 or CLD
13

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

が強く⽰唆

重⼤

死亡 or CLD - Dexamethasone
10

RCT

深刻でない

深刻 b

深刻でない

深刻でない

重⼤

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 26 of 38
患者数

Certainty assessment

研究数

研究デ

バイアス

ザイン

リスク

効果
Certainty

重要性

⨁⨁⨁⨁

重⼤

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

517/625

RR 0.97

RD -0.03(80.0%)(82.7%)(0.92 to 1.02)(-0.07 to 0.01 )出版バイアス566/871598/872

RR 0.95

RD -0.04⨁⨁⨁◯c(65.0%)(68.6%)(0.89 to 1.01)(-0.08 to 0.01)

中出版バイアス

133/261

162/247

RR 0.77

RD -0.15⨁⨁◯◯が強く⽰唆 c(51.0%)(65.6%)(0.67 to 0.89)(-0.23 to -0.07)

低なし

433/610436/625

RR 1.01

RD 0.01⨁⨁⨁⨁(71.0%)(69.8%)(0.95 to 1.09)(-0.08 to 0.01)

92/82976/828RR 1.2

RD 0.02⨁⨁⨁◯(11.1%)(9.2%)(0.9 to 1.6)(-0.01 to 0.05)

中

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

488/610

死亡 or CLD - Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

⾼

CLD
13

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

が強く⽰唆

重⼤

CLD - Dexamethasone
10

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻 f

深刻でない

重⼤

CLD - Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾼

重⼤

脳性⿇痺
15

RCT

深刻でない

脳性⿇痺 - Dexamethasone

深刻でない

深刻でない

深刻 d

なし

重⼤

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 27 of 38
患者数

Certainty assessment

研究数

12

研究デ

バイアス

ザイン

リスク

RCT

深刻でない

効果
Certainty

重要性

RD 0.01⨁⨁◯◯重⼤(0.73 to 1.72)(-0.04 to 0.07)

低42/552

RR 1.27

RD 0.02⨁⨁⨁◯(9.8%)(7.6%)(0.87 to 1.87)(-0.01 to 0.05)

中301/719281/714

RR 1.07

RD 0.03⨁⨁⨁⨁(41.9%)(39.4%)(0.95 to 1.20)(-0.02 to 0.08)

48/192

32/178RR 1.40

RD 0.07⨁⨁⨁◯(25.0%)(18.0%)(0.95 to 2.06)(-0.01 to 0.16)

中253/527

249/536

RR 1.03

RD 0.01⨁⨁⨁⨁(48.0%)(46.5%)(0.91 to 1.16)(-0.05 to 0.07)

27/25934/268RR 0.83

RD -0.02⨁⨁◯◯(10.4%)(12.7%)(0.52 to 1.33)( -0.08 to 0.03)

低

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

34/276

RR 1.12(13.6%)(12.3%)

53/542

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

39/287

脳性⿇痺 - Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 d

なし

重⼤

神経発達異常
10

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⾼

重⼤

神経発達異常- Dexamethasone
7

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 d

なし

重⼤

神経発達異常- Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

⾼

重⼤

重症消化管合併症
4

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

重⼤Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 28 of 38
患者数

Certainty assessment

研究数

研究デ

バイアス

ザイン

リスク

効果
Certainty

重要性

RD -0.02⨁⨁◯◯

重⼤(0.14 to 3.22)(-0.13 to 0.08)

低31/223

RR 0.85

RD -0.02⨁◯◯◯(11.8%)(13.9%)(0.52 to 1.39)(-0.08 to 0.04)

⾮常に低17/66925/683

RR 0.71

RD -0.01⨁⨁◯◯(2.5%)(3.7%)(0.39 to 1.29)( -0.03 to 0.01)

低

0/59

1/58

RR 0.36

RD -0.02⨁⨁◯◯(0.0%)(1.7%)(0.02 to 8.05)(-0.08 to 0.05)

低17/61024/625

RR 0.73

RD -0.01⨁⨁◯◯(2.8%)(3.8%)(0.40 to 1.34)(-0.03 to 0.01)

低

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

3/45

RR 0.68(4.3%)(6.7%)

25/212

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

2/47

重症消化管合併症- Dexamethasone
2

RCT

深刻でない

重症消化管合併症- Hydrocortisone
2

RCT

深刻でない

深刻 b

深刻でない

⾮常に深刻 e

なし

重⼤

消化管穿孔
6

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

重⼤

消化管穿孔- Dexamethasone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

重⼤

消化管穿孔- Hydrocortisone
3

壊死性腸炎

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

重⼤Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 29 of 38
患者数

Certainty assessment

研究数

10

研究デ

バイアス

ザイン

リスク

RCT

深刻でない

効果
Certainty

重要性

RD -0.02⨁⨁⨁◯

重⼤(0.57 to 1.04)(-0.05 to 0.00)

中20/334

RR 0.74

RD -0.02⨁⨁◯◯(4.3%)(6.0%)(0.40 to 1.38)(-0.05 to 0.02)

低52/61068/625

RR 0.78

RD -0.02⨁⨁⨁◯(8.5%)(10.9%)(0.56 to 1.10)(-0.06 to 0.01)

中39/15158/154

RR 0.68

RD -0.12⨁⨁⨁◯(25.8%)(37.7%)(0.49 to 0.94)(-0.22 to -0.02)

中

相対

絶対

(95% CI)(95% CI)

88/959RR 0.77(7.1%)(9.2%)

14/325

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他

ステロイド

プラセボ

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

66/935

壊死性腸炎- Dexamethasone
7

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 eなし

重⼤

壊死性腸炎- Hydrocortisone
3

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 a

なし

重⼤

在宅酸素療法
5

RCT

深刻でない

深刻でない

深刻 f

深刻でない

なし

RCT: randomized controlled trial; CI: confidence interval; RR: risk ratio; RD: risk difference.

重⼤Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

説明
a. 95%信頼区間が広く,有益・有害どちらの可能性も⽰唆するため.
b. 95%信頼区間が広く,有益・無益いずれの可能性もあるため.
c. 95%信頼区間が広く,有害・無益いずれの可能性もあるため.
d. I2 40%以上

Page 30 of 38

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 31 of 38

今回の推奨の再掲
⽇齢 7 以降の在胎 32 週未満の早産児または極低出⽣体重児に対して、吸⼊酸素濃度や⼈⼯呼吸器設定が⾼い時などにハイドロコルチゾンやデキサメタゾンの投与を提案する。（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）

エビデンスから推奨へ
Summary of judgements

JUDGEMENT問題

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

望ましい効果

わずか

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

望ましくない効果

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

エビデンスの確実性

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確実性ま重要な不確実性また重要な不確実性

たはばらつきの可はばらつきはおそら

またはばらつき

能性あり

くなし

はなし

⽐較対照がおそら

介⼊も⽐較対象もいおそらく介⼊がく優位

ずれも優位でない

優位

価値観

重要な不確実性またはばらつきあり

効果のバランス

⽐較対照が優位

必要資源量

⼤きなコスト

中等度のコスト

⾮常に低

低

中

⾼

⽐較対照がおそら

介⼊も⽐較対象もいおそらく介⼊がく優位

ずれも優位でない

優位

必要資源量に関するエビデンスの確実性

無視できるほどのコ
ストや節減

費⽤対効果

⽐較対照が優位公平性

減る

おそらく減る

おそらく影響無し

容認性

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

実⾏可能性

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

中等度の節減採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

はい

さまざま

分からない

はい

さまざま

分からない

おそらく増()えるEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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推奨へと⾄った考え⽅■推奨へ⾄った考え⽅の重要な点
・全⾝ステロイドにより、死亡、死亡 or CLD、CLD、在宅酸素療法を減少させた。
・全⾝ステロイド投与による脳性⿇痺、神経学的発達異常への効果、影響は認めなかったが、精確性が低く投与によって増加する懸念が残る。
・有益性に関して HDC と DEX でサブグループ間の差を認めた。
DEX でのみ、死亡 or CLD、CLD が減少した。以下に詳述する DEX の投与量の変遷や、HDC の短期的な呼吸への効果を考慮して、薬剤の選択及び投与量に関する推奨は作成していない。
・FiO2 >0.29 を対象とした研究のみの解析で、有害なアウトカムを増やすことなく、有益性がより強く得られる可能性が⽰された。呼吸器設定が⾼い時や軽減できない時の⽅が、より⾼い有効性が得られる可能性がある。
以下に上記の詳細を記載する。
■既存の SR と今回実施したメタ解析の違い
既存の SR は CLD のリスクのある早産児を対象としているが、国内で CLD に対して HDC、DEX を使⽤す
る対象の多くは在胎 32 週未満もしくは極低出⽣体重児になると考えられる。そのため、今回は updateの上、対象となる研究の絞り込みを⾏っている。しかし,重⼤なアウトカムにおける効果、影響に関して既存の SR と明らかな違いは認めなかった。
■全体の解析
全⾝ステロイド投与により死亡、死亡 or CLD、CLD、在宅酸素療法を減少させた。
死亡についてはエビデンスの確実性も中等度であり、有益性は⾼いと考える。
全⾝ステロイド投与により脳性⿇痺、神経学的発達異常に明らかな効果、影響を認めなかった。
ただし、精確性が低いことから今後の研究の集積によって結果が変化する可能性がある。
これらの有益性と有害性のバランスを考慮すると、有益性が上回ると考える。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 33 of 38

死亡: N=18, 135/935 vs. 170/942, RR 0.79, [95%CI 0.64-0.96]; high-certainty evidence
死亡 or CLD:
N=13, 648/871 vs. 711/872, RR 0.91, [95%CI 0.87-0.96]; low-certainty evidence
CLD: N=13, 566/871 vs. 598/872, RR 0.95, [95%CI 0.89-1.01]; moderate-certainty evidence
在宅酸素療法: N=5, 39/151 vs. 58/154, RR 0.68, [95%CI 0.49-0.94]; high-certainty evidence
脳性⿇痺: N=15, 92/829 vs. 76/828, RR 1.20, [95%CI 0.9-1.6]; moderate-certainty evidence
神経発達異常:N=10, 301/719 vs. 281/714, RR 1.07, [95%CI 0.95-1.20]; high-certainty evidence
在胎 32 週未満の早産児・極低出⽣体重児に対する全⾝ステロイド投与は有益性が⼤きく、投与を推奨するが、有害である可能性も考慮し、全例ではなく必要な症例を選択する必要がある。
■HDC と DEX の選択と⽤量に関して
DEX /HDC でサブグループ解析を実施した.
有益性に関しては、死亡に対するサブグループ間で効果の違いは認めなかったが、死亡 or CLD、CLD については DEX のみで減少させた。有害性に関しては、DEX 投与によって神経学的発達異常を増加させる懸念が残る。
死亡 or CLD
DEX: N=10, 160/261 vs. 194/247, RR 0.78, [95%CI 0.70-0.87]; low-certainty evidence
HDC: N=3, 488/610 vs. 517/625, RR 0.97, [95%CI 0.92-1.02]; high-certainty evidence
CLD
DEX: N=10, 133/261 vs. 162/247, RR 0.77, [95%CI 0.67-0.89]; moderate-certainty evidence
HDC: N=3, 433/610 vs. 436/625, RR 1.01, [95%CI 0.95-1.09]; high-certainty evidence
神経学的発達異常
DEX: N=7, 48/192 vs. 32/178, RR 1.40, [95%CI 0.95-2.06]; moderate-certainty evidence
HDC: N=3, 253/527 vs. 249/536, RR 1.03, [95%CI 0.91-1.16]; high-certainty evidence
DEX に関しては累積投与量についてのサブグループ解析も検討した(⾼・中・低・極低⽤量:4mg/kg 以
上・2-4mg/kg・1-2mg/kg・1mg/kg 未満)。⾼・中⽤量の⽂献が⼤部分を占め、低・極低⽤量に関する論⽂数が極めて少なく(それぞれ 0 編 / 3 編）投与量の推奨は作成しなかった。

さらに上述の DEX の有益性及び有害性の結果は、主に⾼・中⽤量の DEX 投与によるものであり、おそら
く現在の⽇本国内の主な DEX 使⽤⽅法と異なることに注意が必要である。特に有益性については今回のメ

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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タ解析で得られたような結果が得られない可能性（⾮直接性）を考慮して DEX を選択する推奨は⾏わなかった。

DEX 投与量の変遷に着⽬すると、⾼・中⽤量の多くの⽂献は 1980-90 年代に報告されており、2000 年
代に⼊ってからは⾼⽤量の DEX に関する報告はない。これには神経学的予後を中⼼とした DEX の有害性への懸念が⾼まった歴史的背景が関係しており、最新の RCT である 2019 年の Yates らの報告も累積投
与量は極低⽤量のプロトコールとなっている。
極低⽤量のプロトコールである 2006 年 Doyle ら、2019 年 Yates らの報告ではいずれも死亡、死亡 or
CLD、CLD を減らす効果は認めていないことからも、低・極低⽤量の DEX の効果は今後の重要な研究課
題と考えられる。

国内でよく⽤いられる HDC に関しては、有害性の重⼤アウトカムに影響は認めなかった。有益性については各 RCT で抜管失敗の軽減・呼吸器設定の軽減・⼈⼯換気⽇数の減少などの短期的な効果は⽰されているが、重⼤アウトカムにおいても効果を認めなかったため、HDC を選択する推奨は⾏わなかった。今後上述の低・極低⽤量の DEX との⽐較も重要な研究課題と考える。
■レスキュー投与に関して (* FiO2 >0.29 を対象とした薬剤投与. 対象は全て DEX 使⽤.)
吸⼊酸素濃度や呼吸器条件によって効果の差異がある可能性を考慮し,サブグループ解析を計画したが、FiO2 0.29 以下を対象とした⽂献がなかったためサブグループ解析は実施できなかった。そのため、条件に該当した⽂献のみを抽出し解析を実施した。
全体の解析と⽐較して、死亡 / 死亡 or CLD / CLD の有益性を⽰唆するアウトカムについては、RD 値か
らより⾼い有効性を⽰す可能性が⽰された。脳性⿇痺・神経学的発達異常などの有害性に寄与するアウトカムに違いは⾒られなかった.
この結果から、呼吸器設定が⾼い時や軽減できない時などにステロイドを投与する⽅が、より⾼い有効性が得られる可能性がある。
* 国内の臨床現場では救命や⼈⼯呼吸器設定の軽減を⽬的とした早産児の肺病変に対する
HDC、DEX の全⾝投与のことを「レスキュー投与」という表現で慣習的に⽤いることが多い。
しかし明確な定義が存在するわけではなく、FiO2 >0.29 という基準はあくまで本 SR における定義である。
死亡: N=9, 32/232 vs. 45/219, RR 0.62, [95%CI 0.41-0.94], RD -0.08, [95%CI -0.15 to -0.01]

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死亡 or CLD:
N=6, 80/146 vs. 102/134, RR 0.71, [95%CI 0.60-0.84], RD -0.23, [95% CI -0.33 to -0.13]
CLD: N=6, 67/146 vs. 88/134, RR 0.69, [95%CI 0.57-0.85], RD -0.20, [95% CI -0.31 to -0.10]■在胎 28 週未満に限定した感度解析
国内で HDC、DEX の投与を必要とする週数は在胎 28 週未満の早産児が多いと考えられるため、在胎週数によるサブグループ解析を検討した (在胎 28 週未満 vs 在胎 28-32 週)。しかし、在胎週数 28-32 週未満に該当する論⽂がなかったため、在胎 28 週未満 or 出⽣体重 1250g 未満を対象とした感度解析を試みた。しかし対象となった論⽂は 2 編のみであり、解析には適さないと判断した.
この結果から今回の SR で対象となった多くの RCT が通常国内でより多く⽤いられる可能性がある在胎週数より、遅い在胎週数が含まれていることを認識しておく必要がある.
以上を踏まえて以下の推奨とした。
推奨⽂
⽇齢 7 以降の在胎 32 週未満の早産児または極低出⽣体重児に対して、吸⼊酸素濃度や⼈⼯呼吸器設定が⾼い時などにハイドロコルチゾンやデキサメタゾンの投与を提案する。（弱い推奨，低いエビデンスの確実性）

Knowledge gap
・脳性⿇痺 / 神経学的発達異常などの有害性について。
・より⻑期的な神経学的予後や呼吸機能検査をアウトカムとした研究。
・HDC、DEX 全⾝投与の適切な投与量について。
・HDC、DEX の全⾝投与がより必要になると考えられる在胎週数や出⽣体重を対象とした RCT。

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参考⽂献リスト:・

Ariagno 1987: Ariagno RL, Sweeney TJ, Baldwin RB, Inguillo D, Martin D. Dexamethasone
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・

Brozanski 1995: Brozanski BS, Jones JG, Gilmore CH, Balsan MJ, Vazquez RL, Israel BA, etal. Effect of pulse dexamethasone therapy on the incidence and severity of chronic lungdisease in the very low birthweight infant. Journal of Pediatrics 1995;126(5 Pt 1):769-76.

・

CDTG 1991: Collaborative Dexamethasone Trial Group. Dexamethasone therapy in neonatal
chronic lung disease: an international placebo-controlled trial. Pediatrics 1991;88(3):421-7.

・Cummings 1989: Cummings JJ, D'Eugenio DB, Gross SJ. A controlled trial of dexamethasone
in preterm infants at high risk for bronchopulmonary dysplasia. New England Journal of
Medicine 1989;320(23):1505-10.

・

Doyle 2006: Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, McPhee A, Carlin JB, DART Study Investigators.
Low-dose dexamethasone facilitates extubation among chronically ventilator-dependent
infants: a multicenter international randomized controlled trial. Pediatrics 2006;117(1):7583

・

Durand 1995: Durand M, Sardesi S, McEvoy C. Effect of early dexamethasone therapy on
pulmonary mechanics and chronic lung disease in very low birth weight infants: arandomized controlled trial. Pediatrics 1995;95(4):584-90

・Harkavy 1989: Harkavy KL, Scanlow JW, Chowdhry PK, Grylack LJ. Dexamethasone therapy
for chronic lung disease in ventilator- and oxygen-dependent infants. A controlled trial.
Journal of Pediatrics 1989;115(6):979-83.

・Kari 1993: Kari MA, Heinonen KO, Ikonen RS, Koivisto M, Raivio KO. Dexamethasone
treatment in preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia. Archives of Disease ofChildhood 1993;68(5 Spec No):566-9.

・Kazzi 1990: Kazzi NJ, Brans YW, Poland RL. Dexamethasone effects on the hospital courseof infants with bronchopulmonary dysplasia who are dependent on artificial ventilation.
Pediatrics 1990;86(5):722-7.

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・Page 37 of 38

Kothadia 2004: Kothadia JM, O'Shea TM, Roberts D, Auringer ST, Weaver RG, Dillard RG.
Randomized placebo-controlled trial of a 42-day tapering course of dexamethasone to
reduce the duration of ventilator dependency in very low birthweight infants. Pediatrics
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Kovacs 1998: Kovacs L, Davis GM, Faucher D, Papageorgiou A. Efficacy of sequential earlysystemic and inhaled corticosteroid therapy in the prevention of chronic lung disease ofprematurity. Acta Paediatrica 1998;87(7):792-8.

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Noble-Jamieson 1989: Noble-Jamieson CM, Regev R, Silverman M. Dexamethasone inneonatal chronic lung disease: pulmonary effects and intracranial complications. European
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Ohlsson 1992: Ohlsson A, Calvert SA, Hosking M, Shennan AT. Randomized controlled trialof dexamethasone treatment in very-low- birth-weight infants with ventilator-dependent
chronic lung disease. Acta Paediatrica 1992;81(10):751-6

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mortality or bronchopulmonary dysplasia among very preterm infants receiving mechanicalventilation: a randomized clinical trial. JAMA 2019;321(4):354-63

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Papile 1998: Papile LA, Tyson JE, Stoll BJ, Wright LL, Donovan EF, Bauer CR, et al. A
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New England Journal of Medicine 1998;338(16):1112-8.

・

Parikh 2013: Parikh NA, Kennedy KA, Lasky RE, McDavid GE, Tyson JE. Pilot randomized trialof hydrocortisone in ventilator-dependent extremely preterm infants: effects on regional
brain volumes. Journal of Pediatrics 2013;162(4):685-90

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Romagnoli 2002: Romagnoli C, Zecca E, Luciano R, Torrioli G, Tortorolo G. A three year
follow-up of preterm infants after moderately early treatment with dexamethasone. Archives
of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition 2002;87(1):F55-8.

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Scott 1997: Scott SM, Backstrom C, Bessman S. Effect of five days of dexamethasone
therapy on ventilator dependence and adrenocorticotropic hormone-stimulated cortisol
concentrations. Journal of Perinatology 1997;17(1):24-8

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Vento 2004: Vento G, Matassa PG, Zecca E, Tortorolo L, Martelli M, De Carolis MP, et al.
Effect of dexamethasone on tracheobronchial aspirate fluid cytology and pulmonary
mechanics in preterm infants. Pharmacology 2004;71(3):113-9

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・Page 38 of 38

Walther 2003: Walther FJ, Findlay RD, Durand M. Adrenal suppression and extubation rate
after moderately early low-dose dexamethasone therapy in very preterm infants. Early
Human Development 2003;74(1):37-45.

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Yates 2019: Yates H, Chiocchia V, Linsell L, Orsi N, Juszczak E, Johnson K, et al. Very lowdose dexamethasone to facilitate extubation of preterm babies at risk of bronchopulmonary
dysplasia: the MINIDEX feasibility RCT. NIHR Journals Library. Efficacy and Mechanism
Evaluation 2019;6.

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Watterberg 2022: Watterberg KL, Walsh MC, Li L, Chawla S, DʼAngio CT, Goldberg RN, et al.
Hydrocortisone to Improve survival without bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med.
2022 Mar 24;386(12):1121-1131.

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Halbmeijer 2021: Halbmeijer NM, Onland W, Cools F, Swarte R, Heide-Jalving M , Merkus
MP, et al. Effects of systemic hydrocortisone initiated 7 to 14 days after birth in ventilated
preterm infants on mortality and neurodevelopment at 2 yearʼs corrected age: Follow-up ofa randomized clinical trial. JAMA.2021 27;326(4):355-357.

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CQ505-1 EvUp CoSTR: 鎮静（オピオイド）(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
Evidence Update CoSTR ......................................................................................... 1
CoSTR title (タイトル): ........................................................................................ 3
CoSTR authors (著者): ........................................................................................ 3
Version & date (版・最終更新⽇): .......................................................................... 3
CoSTR citation (引⽤⽅法): ................................................................................... 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): ...................................................................... 3
PICOT .............................................................................................................. 3
既存の推奨（あれば）: ......................................................................................... 5
今回の推奨（案） ................................................................................................ 5
Evidence update CoSTR summary ........................................................................ 5
既存の SR に関して .............................................................................................. 8
既存の SR の Citation ........................................................................................ 8
既存の SR のまとめ ........................................................................................... 8
既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ.................................................................. 8
既存の SR の PICOT .......................................................................................... 9
既存の SR の結果 .............................................................................................. 9
今回の Update 追加論⽂に関して .......................................................................... 18
Update のための⽂献検索式 .............................................................................. 18
検索データベース ........................................................................................... 18
検索期間・検索⽇ ........................................................................................... 19
対象論⽂条件 ................................................................................................. 19

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⽂献スクリーニングの詳細 ................................................................................ 19
対象研究のまとめ ........................................................................................... 19
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 ............................................................... 19
今回の推奨（案）再掲 ......................................................................................... 19
エビデンスから推奨へ ......................................................................................... 19
Knowledge gap ................................................................................................ 23
参考⽂献リスト: ................................................................................................ 23

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CoSTR title (タイトル):
⼈⼯呼吸管理が必要な早産児に対する⽣後早期のオピオイド投与の有効性

CoSTR authors (著者):⽣⽥泰久* 、⼩澤未緒、佐藤尚、柴⽥優花、⻄村裕
*Corresponding author（責任著者）

Version & date (版・最終更新⽇):
1.2 版、2023 年 6 ⽉ 30 ⽇更新

CoSTR citation (引⽤⽅法):
Ikuta Y, Ozawa M, Sato H, Shibata Y, Nishimura Y. Opioid analgesics for ventilated very
preterm newborns within 72hours after birth. Clinical Practice Guidelines for Prevention
and Treatment of Chronic Lung Disease of Preterm Infants. JEBNeo CoSTR CQ505.
30/June/2023

Conflict of interest (COI: 利益相反):
COI なしClinical Question (CQ)
⼈⼯呼吸管理が必要な早産児において、⽣後早期にオピオイドの投与を⾏うことは、⾏わないことと⽐較して、脳室内出⾎・慢性肺疾患などの合併症の発症頻度を減少させるか︖

PICOT
Population:
⽣後 72 時間以内に挿管・⼈⼯呼吸管理が必要な、在胎 32 週未満もしくは出⽣体重 1500g 未満の早産児
以下は除外する︓⾮侵襲的陽圧管理、処置や治療（⼿術含む）に伴う⼀時的な挿管・⼈⼯呼吸管理、基礎疾患を有する児（先天異常、先天性⼼疾患、⼿術を要する外科疾患）
Intervention:
オピオイド
投与⽅法によらない（持続静注・間⽋静注、経⼝、坐剤、但し筋注・⽪下注・点⿐は除く）

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Comparators:
オピオイドを投与しない、もしくはプラセボ投与
Outcomes:
NICU からの死亡退院、重症脳室内出⾎(IVH)、脳室周囲⽩質軟化症(PVL)、神経発達障害(NDI)、
壊死性腸炎(NEC)、慢性肺疾患(CLD)、未熟児網膜症(ROP)、未熟児動脈管開存症(PDA)、鎮静・鎮痛スコア、徐脈・低⾎圧のエピソード、気胸、挿管⼈⼯換気期間（重要度順）
Type of studies (study designs), Language, Time, etc.:
全ての無作為化ランダム化⽐較試験を対象とする。⾮無作為化試験、クロスオーバー試験、分割
時系列解析、コホート研究、ケースコントロール研究、前後⽐較研究、症例集積報告、症例報
告、会議録や抄録のみの研究、動物実験のみの研究は除外する。
英語の抄録がある限り、⾔語の制約はなしとする。
検索データベースは、MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials,
CINAHL(The Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature)、医中誌とする。
関連論⽂の参考⽂献のハンドサーチも⾏う。
Trial registrations of the ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register, and Australian New
Zealand clinical trials registry および現在進⾏中のトライアルも検索する。
Definitions, other notes for PICOT:
オピオイド︓フェンタニル、モルヒネ
慢性肺疾患︓JEBNeo の定義に従う。同⼀⽂献中に複数の定義がある場合には、JEBNeo で決定した優先順位に従う。
気胸︓レントゲンで確認された気胸
⼈⼯換気期間︓挿管・⼈⼯換気を要した⽇数
重症脳質内出⾎︓Papille 分類で III もしくは IV 度
壊死性腸炎︓Bell 分類で 2a 期以上
未熟児動脈管開存症︓治療を要する未熟児動脈管開存症
神経発達障害︓脳性⿇痺、認知障害、視覚・聴覚障害
未熟児網膜症︓治療を要する未熟児網膜症
Planned Subgroups︓①在胎週数︓在胎 26 週未満, 在胎 26 週以上

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Page 5 of 24②薬剤の投与期間︓⽣後 7 ⽇以内と⽣後 7 ⽇以降③薬剤︓フェンタニル、モルヒネ、その他

既存の推奨（あれば）:「新⽣児慢性肺疾患の診療指針改定第 2 版(1)」より引⽤。
鎮静薬︓推奨に関する記述なし。
鎮痛薬︓⼈⼯換気療法中の児の痛みの緩和に，⿇薬系鎮痛薬を使⽤することは考慮される（第 2 章③⼈⼯換気両⽅における⼀般的注意事項︔根拠の確かさ: A）。

今回の推奨（案）
⼈⼯呼吸管理を要する在胎 32 週未満の早産児に対して、慢性肺疾患・脳室内出⾎などの合併症の予防⽬的で、⽣後 72 時間以内にオピオイド（フェンタニル、モルヒネ）を⼀律には投与しないことを提案する。
在胎 28 週未満の超早産児や重症児へのオピオイドの効果に関して検討した研究は少なく、それらの患者に合併症予防や鎮痛・鎮静⽬的にオピオイドを使⽤している施設も⼀定数ある国内の現状を鑑み、患者の状態に応じて投与を検討してもよい。使⽤する場合は、循環動態への影響に注意する。
（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）

Evidence update CoSTR summary[既存の SR および追加論⽂]
本 CQ の PICO に完全に合致する既存の Systematic Review（SR）はなかったが、サブグループ
解析の PICO が部分的に合致する SR(2)が 1 編あった。PICO に合致する Update 追加論⽂はな
く、上記の SR を採⽤した。採⽤した SR では、本 CQ の PICO で採⽤したアウトカムに対するRisk of bias（RoB）による評価は⾏われておらず、Subgroup 解析が実施された 4 つの研究
（Anand1999 (3), Anand2004 (4), Ancora2013 (5), Qui2019 (6), 症例数計 1149）に対して
今回新たに RoB 及び GRADE による評価を実施した。痛みのアウトカムについては、在胎 32 週未満を対象としているが SR のサブグループ解析が実施されていない 1 つの研究（Guinsburg1998(7),症例数 22）に対して同様に評価を⾏った。また、痛みを Primary endpoint とした在胎 32 週未満を対象とした 2 つの研究（Ancora2013 (5),症例数 131, Qiu2019 (6),症例数 60）が、SRの痛みのアウトカムの評価に⽤いられていなかった。痛みのアウトカムについては様々な尺度があり、PIPP スケールで薬剤投与後 24 時間時点の評価を⾏った 4 つの研究のうちデータが取得可能

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 6 of 24であった 3 つの研究（Anand1999 (3), Anand2004 (4), Qiu2019 (6)）について新たにメタ分
析にて結果を統合した。
[エビデンスから推奨へ]
既存の SR の結果から、⼈⼯呼吸を要する在胎 32 週未満の早産児に対する、出⽣後早期（⽣後 72
時間以内）のオピオイドの使⽤により、[⽣後 28 ⽇以内の死亡、Papile 分類Ⅲ度以上の重症脳室内
出⾎(IVH)、超⾳波検査ないし MRI 検査で診断された脳室周囲⽩質軟化症(PVL)、18-24 カ⽉の中
等度から重度の神経発達予後不良、Bell 分類Ⅱ度以上もしくは⼿術を要した壊死性腸炎(NEC)、修正 36 週の慢性肺疾患(CLD)、挿管⼈⼯換気期間]、が減少もしくは増加するという質の⾼い報告は現時点ではなかった。
在胎 28 週未満の超早産児に限定して各アウトカムを評価した研究は、Anand2004(4)の⼀遍のみで、検討されたアウトカムは、[⽣後 28 ⽇以内の死亡、PapileⅢ度以上の重症 IVH、超⾳波検査
ないし MRI 検査で診断された PVL]のみであった（結果については上記と同様）。また、重症新⽣児仮死などの重症児（Anand1999(3)、Anand2004(4)）や SGA（Small for gestational age）の児（Anand2004(4)）は研究の対象外とされており、そのような対象への投与についての効果は不詳である。
⼀編の研究（Anand2004(4),Hall2005(8)）において、[医療的介⼊を要する徐脈・低⾎圧]が有意に増加したと報告された。しかし、研究が⾏われた⽶国（および欧州の⼀部）における超早産児の⽣後早期の循環管理は国内の状況とは異なる（国内では海外に⽐べて、⽣後早期の超⾳波検査による評価、ステロイド・カテコラミンなどの予防的薬剤投与などが⾏われる事が多い）。よって、
上記の結果がそのまま国内の環境に外挿が可能かは不詳である。また、在胎 28 週未満の超早産児に限定して⽐較した結果は記述されていない。
[痛み]については様々な尺度及び測定の時期の研究があり、SR で採⽤されている研究を⽤いて、薬剤投与後 24 時間の痛みの評価を統合した結果、PIPP(CoE Low, 3 編の研究: Anand1999(3), Anand2004 (4), Qui2019 (6))・COMFORTneo(CoE Moderate, 1 編の研究: Anand1999(3))が有意に痛みのスコアが低下したという結果であった。しかし、効果量は Mean Difference が-0.35[-0.48,-0.23],-2.8[-5.01,-0.59]と⼤きくない。また、在胎 28 週未満の超早産児に限定して⽐較した結果は記述されていない。
上記の結果より、益と害のバランスを考慮し、『慢性肺疾患・脳室内出⾎などの合併症の予防⽬
的で、⽣後 72 時間以内にオピオイド（フェンタニル、モルヒネ）を⼀律には投与しないことを提案する。』とした。⼀⽅で、上述のように在胎 28 週未満の超早産児などを対象とした研究は少なく、そのような患者に対するオピオイドの合併症の予防効果は不詳である。国内の施設ではそのよ
うな対象に慣習的にオピオイドを使⽤している施設も⼀定あり、因果関係は不明だが国内の重症脳Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

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室内出⾎の発症率は諸外国に⽐べて低い(9)。そのような国内のオピオイドの使⽤の現状を鑑み、『在胎 28 週未満の超早産児や重症児へのオピオイドの効果に関して検討した研究は少なく、それらの患者に合併症予防や鎮痛・鎮静⽬的にオピオイドを使⽤している施設も⼀定数ある国内の現状を鑑み、患者の状態に応じて投与を検討してもよい。』とした。ただし、オピオイドを使⽤する場
合には、循環動態への影響などの薬剤の副作⽤や薬剤の投与量などに留意する必要がある。

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既存の SR に関して
既存の SR の CitationBellù R, Romantsik O, Nava C, de Waal KA, Zanini R, Bruschettini M.
Opioids for newborn infants receiving mechanical ventilation.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 3. Art. No.: CD013732.
DOI: 10.1002/14651858.CD013732.pub2. (2)

既存の SR のまとめ
在胎 37 週未満の⼈⼯呼吸管理中の新⽣児に対するオピオイドの投与は、痛みの緩和や 18-22 カ⽉の神経発達予後への効果は不確実である。また、⼈⼯換気期間や死亡を減少させる効果もほとんどないだろう。

既存の SR の AMSTR 評価結果のまとめ
項⽬

項⽬名

判断

項⽬ 1

RQ と eligibiliry criteria に PICO 要素︖

Yes

項⽬ 2

⽅法が SR 実施前に決定していたか︖

Yes

項⽬ 3

eligibility criteria について記述︖

Yes

項⽬ 4

網羅的な⽂献検索︖

Partial Yes

項⽬ 5

複数⼈での研究選択︖

Yes

項⽬ 6

複数⼈でのデータ抽出︖

Yes

項⽬ 7

除外研究リストの提⽰と妥当性の理由︖

Yes

項⽬ 8

組み⼊れた研究の詳細な記述︖

Partial Yes

項⽬ 9

RoB 評価の⼿法︖

Yes

項⽬ 10

組み⼊れた研究に対する資⾦源︖

Yes

項⽬ 11

適切なメタアナリシスの⼿法︖

Yes

項⽬ 12

RoB 評価結果のメタ分析の結果への影響評価︖

Yes

項⽬ 13

結果解釈や考察の際にバイアスリスクを考慮︖

Yes

項⽬ 14

異質性の評価︖

Yes

項⽬ 15

量的な統合の際、出版バイアスについて検討︖

Yes

項⽬ 16

利益相反の報告︖

Yes

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⾚字は重⼤領域

既存の SR の PICOT
Population:
挿管・⼈⼯呼吸管理中の正期産および早産児
Interventions:
すべてのオピオイド
Comparators:
その他の鎮静・鎮痛薬、その他のオピオイド
Primary outcomes:
標準化されたスケールで評価された痛み, ⼈⼯換気期間, 新⽣児死亡もしくは退院前死亡, 18-24
カ⽉および 3-5 歳の中等度から重度神経発達障害（脳性⿇痺、検査で-2SD をこえる発達遅滞・知的障害、両眼の 6/60 以下の視⼒障害、補助を要する聴覚障害）
Secondary outcomes︓
修正 36-40 週の⾝体発育, 経腸栄養確⽴までの時間, ⼊院期間, CLD(⽣後 28 ⽇での診断もしくは修正 36 週での診断),すべての IVH, 重症 IVH, 超⾳波検査もしくは MRI 検査による PVL, す
べての ROP, 重症 ROP, NEC(Bell 分類 2 度以上もしくは外科治療を要する), 特発性腸穿孔(FIP), 治療を要する低⾎圧, レントゲンによる気胸
Time︓
制限なし
Study design︓
randomized controlled trials(RCTs)、cluster-RCTs、quasi-RCTs
Subgroup analysis︓
Moderate preterm(32-36 週), Very preterm(32 週未満)
選択的⼈⼯換気か否か
薬剤容量, 投与⽅法
⽂献検索期間︓
to 2020/9
⽂献検索⽇︓2017/8/31

既存の SR の結果[対象⽂献のまとめ]

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 10 of 24

本 CQ の PICO に完全に合致する既存の Systematic Review（SR）はなかったが、サブグル
ープ解析の PICO が部分的に合致する SR(2)が 1 編あった。PICO に合致する Update 追加論
⽂はなく、上記の SR を採⽤した。



採⽤した SR では、本 CQ の PICO で採⽤したアウトカムに対する Risk of bias（RoB）による評価は⾏われておらず、サブグループ解析が実施された 4 つの研究（Anand1999 (3),Anand2004 (4), Ancora2013 (5), Qui2019 (6), 症例数 1149）に対して今回新たに RoB及び GRADE による評価を実施した。痛みのアウトカムについては、在胎 32 週未満を対象としているが SR のサブグループ解析が実施されていない 1 つの研究（Guinsburg1998 (7),症例数 22）に対して同様に評価を⾏った。また、痛みを Primary endpoint とした在胎 32 週未満を対象とした 2 つの研究（Ancora2013 (5),症例数 131, Qiu2019 (6),症例数 60）が、SR の痛みのアウトカムの評価に⽤いられていなかった。痛みのアウトカムについては様々な尺度があり、PIPP スケールで薬剤投与後 24 時間時点の評価を⾏った 4 つの研究のうちデータが取得可能であった 3 つの研究（Anand1999 (3), Anand2004 (4), Qiu2019 (6)）について新たにメタ分析にて結果を統合した。



研究の詳細は以下の通り（今回検討しなかったアウトカムの結果については省略）。

研究 ID

研究デザイン介⼊

アウトカム毎の結果

まとめと注釈Author

対象者数

コントロール(Absolute Event Rates, P value;（特に研究の limitation）

Published Year

セッティング

患者数

OR or RR; & 95% CI)

Anand 1999(3)

多施設⼆重盲検 RCT

モルヒネ（n=24）

新⽣児死亡: opioids 0/24 vs.

帝王切開率︓不詳

⽶国など

ミダゾラム（n=22）

control 2/21, RR 0.18[0.01, 3.47]

出⽣前ステロイド︓不詳

N=67、24-32 週

プラセボ（n=21）sIVH: opioids 0/24 vs. control

鎮静薬開始前の循環管理︓(中央値︓介⼊群 29.2

3/21, RR 0.13[0.01, 2.30]

不詳

週、対象群 28.1 週)

PVL: opioids 1/24 vs. control

除外基準︓先天奇形、重1/21, RR 0.88[0.06, 13.14]

症新⽣児仮死など

NDI(moderate to severe):なし
NEC: なし
CLD36: なし
徐脈・低⾎圧: なし
⼈⼯換気期間︓MD -4.70[-11.97,
1.67]
痛みのスケール(PIPP,投与開始後 24時間)︓opioids 7.9(SD 2.3) vs.
control 12.7(SD 3.8), MD -4.80[6.67, -2.93]
痛みのスケール(COMFORTneo,投与
開始後 24 時間)︓opioids 14.7(SDEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 11 of 24
3.2) vs. control 17.5(SD 4.2), MD-2.80[-5.01, -0.59](*) PIPP: preterm infant pain
profile (0-20 点)

Anand 2004(4)

多施設⼆重盲検 RCT

モルヒネ（n=449）

新⽣児死亡: opioids 58/449 vs.

帝王切開率︓63.6/62.3%(10) (8) (11)⽶国、ヨーロッパ

プラセボ（n=449）

control 47/449, RR 1.23[0.86,

出⽣前ステロイド(12)

N=898、23-32 週

1.77]

81.1/81.1%（23-26 週:介⼊群/対象

sIVH: opioids 55/449 vs. control

鎮静薬開始前の循環管理︓

群 39.2/39.9%, 27-29

46/449, RR 1.20[0.83, 1.73]

不詳

週:42.3/42.3%, 30-32

PVL: opioids 27/449 vs. control

週:18.5/18.9%）

34/449, RR 0.79[0.49, 1.29]

除外基準︓先天奇形、

NDI:なしIUGR、重症新⽣児仮NEC: opioids 9/449 vs. control

死、⺟体オピオイド中毒

8/449, RR 1.13[0.44, 2.89]など

CLD36: opioids 87/391 vs. control
88/402, RR 1.02[0.78, 1.32]
徐脈・低⾎圧: opioids 117/449 vs.
control 72/449, RR 1.63[1.25,
2.11]
⼈⼯換気期間︓MD 3.10[0.45,
5.75]
痛みのスケール(PIPP,投与開始後 24時間)︓opioids 8(SD 2.69) vs.
control 8.77(SD 3.18), MD 4.80[-1.16, -0.38](*) 投与開始前・開始後 72 時間・中⽌後の時点でも評価（論⽂中にデータの記載なし）Ancora

多施設⼆重盲検 RCT

フェンタニル

新⽣児死亡:なし

帝王切開率︓73.4/73.1%

2013(5) (13)イタリアなど（n=64）

sIVH: opioids 8/64 vs. control

出⽣前ステロイド︓

N=131、22-32 週

プラセボ（n=67）

9/67, RR 0.93[0.38, 2.26]

90.6/91%（中央値 26.0 週）

PVL: opioids 2/64 vs. control

鎮静薬開始前の循環管理︓

除外基準︓先天奇形、重5/67, RR 0.42[0.08, 2.08]

不詳

症 IVH（Ⅲ度以上）、

NDI: opioids 4/39 vs. control

cystic PVL、⽣後 1 週間

2/39[0.39, 10.29]以内の⼿術、早期抜管

NEC: opioids 8/64 vs. control
8/67, RR 1.05[0.42, 2.62]
CLD36: opioids 31/64 vs. control
28/67, RR 1.16[0.79, 1.69]
徐脈・低⾎圧: なし

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 12 of 24
⼈⼯換気期間︓なし
痛みのスケール（PIPP）
痛みのスケール（EDIN）(*) ⽇齢 1 から 7 まで連⽇評価（中央値と範囲のみ記載）, 結果は省略(*) EDIN: Echelle Douleur
Inconfort Nouveau-Ne Neonatal
Pain and Discomfort Scale

Guinsburg1998

単施設⼆重盲検 RCT

フェンタニル

痛みのスケール(PCS, 投与 30 分後):

(7)

⽶国

（n=11）

opioids 12.55(SD 2.98) vs.

N=22（3μg/kg 単回投与）

control 14.27(SD 3.74), MD -32 週以下, 臍帯ライン留プラセボ（n=11）0.49[-1.34, 0.36]

置例

痛みのスケール(NFCS, 投与 30 分

除外基準︓⺟体オピオイ後): opioids 2.55(SD 1.64) vs.

ド使⽤, 筋弛緩薬使⽤,

control 2.36(SD 1.56), MD 0.19[-

Ⅲ-Ⅳ度 IVH, 中枢神経奇

1.15, -1.53]形, 粗⼤な神経学的異常,(*) PCS: modified postoperative

研究開始前の鎮静薬投与

comfort scale, NFCS: neonatal
facial coding system

Qiu2019 (6)単施設⼆重盲検 RCT

フェンタニル

⼈⼯換気期間︓opioids 4.42(SD中国（n=30）

1.32) vs. control 4.38(SD 1.27),

N=60

プラセボ（n=30）

MD 0.04[-0.47, 0.80]

32 週未満

痛みのスケール(PIPP, 投与開始直除外基準: 重篤な脳障害,後): opioids 17.52(SD 1.63) vs.

重度の奇形, 研究開始前

control17.71(SD 1.27), MD -の鎮静薬投与0.13[-0.63, 0.38]
痛みのスケール(PIPP, 投与開始後 24時間): opioids 13.05(SD 1.44) vs.
control 17.55(SD 1.52), MD 3.00[-3.75, -2.25](代表的な研究の薬剤投与量)
フェンタニル（Ancora2013, Qiu2019）ローディング投与量︓1μg/kg、30 分以上かけて投与

維持投与量︓1μg/kg/hour

モルヒネ（Anand1999, Anand2004）
ローディング投与量︓100μg/kg、1 時間以上かけて投与

維持投与量︓10μg/kg/hour(在胎 24-26 週), 20μg/kg/hour(在胎 27-29 週),
30μg/kg/hour(在胎 30-33 週)

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 13 of 24[対象研究のリスクバイアス評価]

上記の 5 つの研究について、既存の SR にて記述されていない各アウトカムについての Risk ofbias 評価をあらたに実施した。
Study ID

Experimental Comparator Outcome

D1

D2

D3

D4

D5

Overall

Anand2004

Any opioids

Placebo

BPD moderate to severe

+

+

+

+

+

+

Ancora2013 Any opioids

Placebo

BPD moderate to severe

+

+

+

+

+

+

Anand1999

Any opioids

PlaceboSevere IVH

+

+

+

+

+

+

Anand2004

Any opioids

PlaceboSevere IVH

+

+

+

+

+

+

Ancora2013 Any opioids

PlaceboSevere IVH

+

+

+

+

+

+

Anand1999

Any opioids

Placebo

PVL

+

+

+

!

+

!

Anand2004

Any opioids

Placebo

PVL

+

+

+

+

+

+

Ancora2013 Any opioids

Placebo

PVL

+

+

+

+

+

+

Anand2004

Any opioids

Placebo

NEC

+

+

+

+

+

+

Ancora2013 Any opioids

Placebo

NEC

+

+

+

+

+

+

Anand2004

Any opioids

PlaceboHypotension

+

+

+

!

+

!

Qiu2019

Any opioids

PlaceboPain(PIPP)

+

+

+

+

+

+

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 14 of 24[メタ解析の結果][結果のまとめ(アウトカム別)]
GRADE によるアウトカム評価（Summary of findings table）
確実性の評価（Certainty assessment）

患者数

効果
エビデンス

研究

研究

バイアス

⾮⼀貫

⾮直接

数

デザイン

のリスク

性

性

不精確

その他
の検討

プラセボ

相対

絶対

or 無治療(95% CI)(95% CI)49/470

RR 1.18

19 more⨁◯◯◯(12.3%) (10.4%)(0.82 to

per

⾮常に低

1.68)

1,000

オピオイド

の確実性

重要性

⽣後 28 ⽇以内の死亡
2

ランダム 深刻でな
化試験

深刻 a

い

深刻で ⾮常に
ない

深刻

なし

b

58/473重⼤(から 19fewer to71 more)重症脳室内出⾎（Severe IVH）
3

ランダム 深刻でな

深刻で 深刻で ⾮常に

化試験

ない

い

ない

なし

深刻 b

63/53758/537

RR 1.09

10 more⨁⨁◯◯(11.7%) (10.8%)(0.78 to

per

低

1.52)

1,000

重⼤

(から 24fewer to56 more)
脳室周囲⽩質軟化症(PVL)
3

ランダム
化試験

深刻

深刻で 深刻で ⾮常に
ない

ない

深刻 b

なし

30/53740/537

RR 0.75 19 fewer(5.6%)(7.4%)(0.47 to

per

1.19)

1,000
(から 39fewer to14 more)

神経発達障害(NDI︓Neurodevelopmental outcome（⽣後 18-24 カ⽉)）

⨁◯◯◯
⾮常に低

重⼤

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023
確実性の評価（Certainty assessment）

Page 15 of 24
患者数

効果
エビデンス

研究

研究

バイアス

⾮⼀貫

⾮直接

数

デザイン

のリスク

性

性

1

ランダム 深刻でな
化試験

い

不精確

深刻で 深刻で ⾮常に
ない

ない

深刻

その他
の検討

なし

b

プラセボ

相対

絶対

or 無治療(95% CI)(95% CI)

4/39

2/39

RR 2.00

51 more⨁⨁◯◯(10.3%)(5.1%)(0.39 toper

低10.29)

1,000

オピオイド

の確実性

重要性

重⼤

(から 31
fewer to476
more)
壊死性腸炎(NEC)2ランダム 深刻でな

深刻で 深刻で ⾮常に

化試験

ない

い

ない

なし

深刻 b

17/513

16/516

RR 1.09

3 more⨁⨁◯◯(3.3%)(3.1%)(0.56 to

per

低

2.10)

1,000

重⼤

(から 14fewer to34 more)
慢性肺疾患(CLD)2

ランダム 深刻でな

深刻で 深刻で ⾮常に

化試験

ない

い

ない

なし

深刻 b

118/455 116/469 RR 1.05
(25.9%) (24.7%)

12 more⨁⨁◯◯(0.83 to

per

低

1.31)

1,000

重⼤

(から 42fewer to77 more)徐脈・低⾎圧のエピソード1

ランダム 深刻でな

深刻で 深刻で 深刻で

化試験

ない

い

ない

ない

なし

117/449

72/449RR 1.63101(26.1%) (16.0%)(1.25 to

more

2.11)

per
1,000
(から 40more to178
more)

⼈⼯換気期間⨁⨁⨁⨁⾼重要Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 16 of 24

確実性の評価（Certainty assessment）

患者数

効果
エビデンス

研究

研究

バイアス

⾮⼀貫

⾮直接

数

デザイン

のリスク

性

性

3

ランダム 深刻でな
化試験

深刻 c

い

不精確

深刻で 深刻で
ない

その他
の検討

オピオイド

なし

503

プラセボ

相対

絶対

or 無治療(95% CI)(95% CI)500-

MD 0.17⨁⨁⨁◯

day より

中

ない

の確実性

重要性

重要

⾼
(0.47 より低 to
0.8 より⾼)
痛みスコア(PIPP, 投与後 24 時間の評価) (スケール : 0 to 21)
3

ランダム 深刻でな

⾮常に 深刻で 深刻で

化試験

深刻 d

い

ない

なし

499

500

-

ない

MD 0.35

⨁⨁◯◯

fewer

低

重要

(0.48
fewer to0.23
fewer)
痛みスコア(NFCS, 投与後 12 時間以内の評価) (スケール : 0 to 8)
1

ランダム ⾮常に深深刻で 深刻で

化試験

ない

刻

深刻 e

なし

11

11

-

ない

MD 0.19

⨁◯◯◯

more

⾮常に低

重要

(1.15
fewer to1.53
more)
痛みスコア(COMFORTneo, 投与後 24 時間の評価) (スケール : 8 to 40)
1

ランダム 深刻でな

深刻で 深刻で

化試験

ない

い

ない

深刻 b

なし

24

21

-

MD 2.8

⨁⨁⨁◯

fewer

中

(5.01
fewer to0.59
fewer)
CI: 信頼区間; MD: 平均差; RR: リスク⽐
a. I square 38%
b. 信頼区間が広い
c. I square 72%
d. I square 96%
e. 信頼区間が 0 をまたぐ

重要

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 17 of 24[サブグループ解析]
本 CQ の PICOT で設定したサブグループ解析は以下の通り(1) 在胎週数︓在胎 28 週未満, 在胎 28 週以上(2) 薬剤の投与期間︓⽣後 7 ⽇以内と⽣後 7 ⽇以降(3) 薬剤︓フェンタニル、モルヒネ、その他(1)在胎週数
今回検討した研究の中で週数別にアウトカムが検討されていたのは、Anand2004 (4)のみであった。⽣後 28 ⽇以内の死亡、Papile 分類Ⅲ度以上の重症 IVH、超⾳波検査もしくは MRI で診断された PVL、はモルヒネとプラセボ群で差はなかった。

確実性の評価（Certainty assessment）

患者数

効果
エビデンスの

研究

研究

バイアス

⾮⼀貫

⾮直接

数

デザイン

のリスク

性

性

不精確

その他
の検討

プラセボ

相対

絶対

or 無治療(95% CI)(95% CI)

31/152

33/164

RR 1.01

2 more⨁⨁◯◯(20.4%)(20.1%)(0.65 toper 1,000

低

1.57)

(から 70

オピオイド

確実性

重要性

重症脳室内出⾎（Severe IVH）: 在胎 23-26 週
1

ランダム

深刻でな

深刻で

深刻で

⾮常に

化試験

い

ない

ない

深刻 a

なし

重⼤

fewer to115 more)
脳室周囲⽩質軟化症（PVL）: 在胎 23-26 週
1

ランダム

深刻でな

深刻で

深刻で

⾮常に

化試験

い

ない

ない

深刻 a

なし

8/125

13/126

RR 0.62

39 fewer⨁⨁◯◯(6.4%)(10.3%)(0.27 toper 1,000

低

1.44)

(から 75重⼤

fewer to45 more)⽣後 28 ⽇以内の死亡: 在胎 23-26 週
1

ランダム

深刻でな

深刻で

深刻で

⾮常に

化試験

い

ない

ない

深刻 a

なし

48/17641/174

RR 1.16

38 more⨁⨁◯◯(27.3%)(23.6%)(0.81 toper 1,000

低

1.66)

(から 45fewer to156 more)

重症脳室内出⾎/脳室周囲⽩質軟化症/⽣後 28 ⽇以内の死亡のいずれか: 23-26 週

重⼤Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 18 of 24

確実性の評価（Certainty assessment）

患者数

効果
エビデンスの

研究

研究

バイアス

⾮⼀貫

⾮直接

数

デザイン

のリスク

性

性

1

ランダム

深刻でな

深刻で

深刻で

⾮常に

化試験

い

ない

ない

深刻 a

不精確

その他
の検討
なし

プラセボ

相対

絶対

or 無治療(95% CI)(95% CI)

68/17069/164

RR 0.95

21 fewer⨁⨁◯◯(40.0%)(42.1%)(0.74 toper 1,000

低

1.23)

(から 109

オピオイド

確実性

重要性

重⼤

fewer to97 more)CI: 信頼区間; MD: 平均差; RR: リスク⽐
a. 信頼区間が広い(2)薬剤の投与期間
今回検討した研究の中で、⽣後 7 ⽇以降の鎮静薬の効果を検討した研究はなかった。
(3)薬剤今回検討した研究の中で、異なるオピオイド同⼠の⽐較を⾏った研究はなかった。

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式
SR(2)で採⽤された検索式を使⽤した。
#1 (((infant, newborn[MeSH] OR newborn*[TIAB] OR “new born”[TIAB] OR “new borns”[TIAB] OR “newlyborn”[TIAB] OR baby*[TIAB] OR babies*[TIAB] OR premature[TIAB] OR prematurity[TIAB] OR
preterm[TIAB] OR “pre term”[TIAB] OR “low birth weight”[TIAB] OR “low birthweight"[TIAB] OR VLBW[TIAB]OR LBW[TIAB] OR infan*[TIAB] OR neonat*[TIAB])))#2 (((((morphine OR diamorphine OR fentanyl OR alfentanil OR sufentanil OR pethidine OR meperidine OR
codeine OR methadone))) OR (“Narcotics”[Majr] OR “Analgesia”[Majr] OR sedation[Title/Abstract] OR
opioid*[Title/Abstract] OR remifentanil)) OR ((((((((“Morphine”[Mesh]) OR “Heroin”[Mesh]) OR“Fentanyl”[Mesh]) OR “Alfentanil”[Mesh]) OR “Sufentanil”[Mesh]) OR "Meperidine"[Mesh]) OR"Codeine"[Mesh]) OR "Methadone"[Mesh] OR “Remifentanil”[Mesh]))#3 (("respiration, artificial"[Mesh]) OR respiration OR mechanical ventilation OR ventilat* OR intubat* OR
intubation)#4 ((((randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab]
OR drug therapy [sh] OR randomly [tiab] OR trial [tiab] OR groups [tiab])) NOT (animals[MH] NOT
humans[MH])))#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

検索データベース
PubMed を介し、Medline の検索を⾏った。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 19 of 24

検索期間・検索⽇2020 年 9 ⽉ 30 ⽇から 2022 年 10 ⽉ 31 ⽇
対象論⽂条件
上記 PICOT 参照。
⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓68 編
1 次スクリーニング結果︓0 編
対象研究のまとめ該当⽂献なし。

既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
該当しない。

今回の推奨（案）再掲
⼈⼯呼吸管理を要する在胎 32 週未満の早産児に対して、慢性肺疾患・脳室内出⾎などの合併症の予防⽬的で、⽣後 72 時間以内にオピオイド（フェンタニル、モルヒネ）を⼀律には投与しないことを提案する。
在胎 28 週未満の超早産児や重症児へのオピオイドの効果に関して検討した研究は少なく、それらの患者に合併症予防や鎮痛・鎮静⽬的にオピオイドを使⽤している施設も⼀定数ある国内の現状を鑑み、患者の状態に応じて投与を検討してもよい。使⽤する場合は、循環動態への影響に注意する。
（弱い推奨、低いエビデンスの確実性）

エビデンスから推奨へ[EtD table (Evidence to decision)]

判断
問題

いいえ

望ましい効果わずか

望ましくない効果
エビデンス
の確実性

おそらく

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

⾮常に低

低

中

⾼

いいえ

採⽤研究なしEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

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判断
重要な不確実性

価値観

またはばらつきあり

効果のバランス

必要資源量
必要資源量に関するエビデンスの確実性

費⽤対効果

⽐較対照が優位

⼤きなコスト

⾮常に低⽐較対照が優位

公平性

減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

重要な不確実性またはばら
つきの可能性あり
⽐較対照がおそらく優位

重要な不確実性

重要な不確実性ままたはばらつきたはばらつきははおそらくなし

なし

介⼊も⽐較対象
もいずれも
優位でない

中等度の

無視できるほどコストのコストや節減

低

中

⽐較対照が
おそらく優位

おそらく減る
おそらく
いいえ
おそらく
いいえ

介⼊も⽐較対象
もいずれも
優位でない
おそらく
影響無し

おそらく
介⼊が優位

中等度の節減

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

⾼

おそらく
介⼊が優位

おそらく増える

採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

問題／価値観鎮静による期待される益や害は IVH や CLD など、本ガイドラインの主な対象である超早産児の診療において重⼤なアウトカムであり、かつ頻度も⾼い。よって、鎮静薬の投与と関連する結果は重⼤でありか
つ、NICU での診療という視点においては喫緊の課題である。政策決定との関連は乏しい。アウトカムに対する価値判断の重⼤な相違やばらつきについては想定されない。
望ましい効果／望ましくない効果
上記の通り、想定される効果（anticipated effect）は共に⼤きいと考えられる。
エビデンスの確実性
ほぼ全ての重⼤なアウトカムについて Certainty of evidence(CoE)は Low から Very Low である。
効果のバランス

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

Page 21 of 24[⽣後 28 ⽇以内の死亡、Papile 分類Ⅲ度以上の重症脳室内出⾎(IVH)、超⾳波検査ないし MRI 検査で診断された脳室周囲⽩質軟化症(PVL)、18-24 カ⽉の神経発達予後不良、Bell 分類Ⅱ度以上もしくは⼿術を要した壊死性腸炎(NEC)、修正 36 週の慢性肺疾患(CLD)、挿管⼈⼯換気期間]については減少もしくは増加の双⽅について CoE は低く、益があるとも害があるとも結論付け難い。痛みに関しては、効果量は⼤きく
ないが、改善する可能性がある。⼀⽅で、薬剤の使⽤により医療的介⼊を要する徐脈・低⾎圧については有意に増える可能性があり、害が益を上回る可能性がある。ただし、国内の状況を鑑み、研究結果の外的妥当性については検討する必要がある。
必要資源量
直接費⽤として介⼊による追加の費⽤は、薬剤コスト並びに薬剤投与による係る⼈的コストのみである。
モルヒネやフェンタニルの薬価は、1 バイアルあたりモルヒネ 1500 円、フェンタニル 450 円である。
必要資源量に関するエビデンスの確実性
今回の検討では、費⽤対効果分析は⾏っていない。
費⽤対効果
今回の検討では、費⽤対効果分析は⾏っていない。
公平性介⼊に伴い、健康格差が⽣じる特定の集団はない。ただし、国内の NICU の場合には、施設の環境要因により薬剤の使⽤が制限される場合もありうる（⾮常勤医師だと⿇薬を処⽅できない、病棟に常備の⿇薬が無いので使⽤が制限されるなど）。
容認性
今回の介⼊は患者の⾃律性を損なうものではなく、またその他の倫理原則（無危害、公正、善⾏）に抵触するものでもない。
実⾏可能性
国内で⽐較的広くすでに⾏われている医療的介⼊であり、導⼊に関する障壁は少ない。
[総括]


既存の SR の結果から、⼈⼯呼吸を要する在胎 32 週未満の早産児に対する、出⽣後早期（⽣後 72 時間以内）のオピオイドの使⽤により、[⽣後 28 ⽇以内の死亡、Papile 分類Ⅲ度以上の重症脳室内出⾎(IVH)、超⾳波検査ないし MRI 検査で診断された脳室周囲⽩質軟化症(PVL)、18-24 カ⽉の中等度かEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

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ら重度の神経発達予後不良、Bell 分類Ⅱ度以上もしくは⼿術を要した壊死性腸炎(NEC)、修正 36 週の慢性肺疾患(CLD)、挿管⼈⼯換気期間]、が減少もしくは増加するという質の⾼い報告は現時点ではなかった。
在胎 28 週未満の超早産児に限定して各アウトカムを評価した研究は、Anand2004(4)の⼀遍のみ
で、検討されたアウトカムは、[⽣後 28 ⽇以内の死亡、PapileⅢ度以上の重症 IVH、超⾳波検査ない
し MRI 検査で診断された PVL]のみであった（結果については上記と同様）。また、重症新⽣児仮死などの重症児（Anand1999(3)、Anand2004(4)）や SGA（Small for gestational age）の児（Anand2004(4)）は研究の対象外とされており、そのような対象への投与についての効果は不詳である。



⼀編の研究（Anand2004(4),Hall2005(8)）において、[医療的介⼊を要する徐脈・低⾎圧]が有意に増加したと報告された。しかし、研究が⾏われた⽶国（および欧州の⼀部）における超早産児の⽣後早期の循環管理は国内の状況とは異なる（国内では海外に⽐べて、⽣後早期の超⾳波検査による評
価、ステロイド・カテコラミンなどの予防的薬剤投与などが⾏われる事が多い）。よって、上記の結果がそのまま国内の環境に外挿が可能かは不詳である。また、在胎 28 週未満の超早産児に限定して⽐較した結果は記述されていない。

[痛み]については様々な尺度及び測定の時期の研究があり、SR で採⽤されている研究を⽤いて、薬剤投与後 24 時間の痛みの評価を統合した結果、PIPP(CoE Low, 3 編の研究: Anand1999 (3),Anand2004 (4), Qui2019 (6))・COMFORTneo(CoE Moderate, 1 編の研究: Anand1999 (3))が有
意に痛みのスコアが低下したという結果であった。しかし、効果量は Mean Difference が-0.35[0.48,-0.23],-2.8[-5.01,-0.59]と⼤きくない。また、在胎 28 週未満の超早産児に限定して⽐較した
結果は記述されていない。



上記の結果より、益と害のバランスを考慮し、『慢性肺疾患・脳室内出⾎などの合併症の予防⽬的
で、⽣後 72 時間以内にオピオイド（フェンタニル、モルヒネ）を⼀律には投与しないことを提案する。』とした。⼀⽅で、上述のように在胎 28 週未満の超早産児などを対象とした研究は少なく、そのような患者に対するオピオイドの合併症の予防効果は不詳である。国内の施設ではそのような対象に慣習的にオピオイドを使⽤している施設も⼀定あり、因果関係は不明だが国内の重症脳室内出⾎の発症率は諸外国に⽐べて低い(9)。そのような国内のオピオイドの使⽤の現状を鑑み、『在胎 28 週未満の超早産児や重症児へのオピオイドの効果に関して検討した研究は少なく、それらの患者に合併症予防や鎮痛・鎮静⽬的にオピオイドを使⽤している施設も⼀定数ある国内の現状を鑑み、患者の状態に応じて投与を検討してもよい。』とした。ただし、オピオイドを使⽤する場合には、循環動態への影響などの薬剤の副作⽤や薬剤の投与量などに留意する必要がある。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 2.0 – 23 Jan 2023

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Knowledge gap
下記を対象とした研究は限定されており今後の研究課題である。
在胎 28 週未満の超早産児



重症新⽣児仮死などの重症児Small for gestational age（SGA）



⻑期の⽣命予後・神経学的予後、動脈管開存症、未熟児網膜症、などのアウトカム



薬剤の(1)投与時期（特に⽣後 72 時間以降）(2)投与量(3)投与⽅法(4)薬剤同⼠の⽐較をした
研究



薬剤を使⽤する場合の適切な鎮静レベルを検討した研究

参考⽂献リスト:
1.
藤村正哲. 改訂 2 版 新生児慢性肺疾患の診療指針 2010 [Available from:https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0156/G0000577/0001.
2.
Bellu R, Romantsik O, Nava C, de Waal KA, Zanini R, Bruschettini M. Opioids for newborn infantsreceiving mechanical ventilation. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3(3):CD013732.
3.
K. J. S. Anand NM, Hugo Lagercrantz, Thomas E. Young, Rohitkumar Vasa, Bruce A. Barton.
Analgesia and Sedation in Preterm Neonates Who Require Ventilatory Support. Arch Pediatr Adolesc Med.
1999(153):331-8.
4.
Anand KJ, Hall RW, Desai N, Shephard B, Bergqvist LL, Young TE, et al. Effects of morphineanalgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Lancet.
2004;363(9422):1673-82.
5.
Ancora G, Lago P, Garetti E, Pirelli A, Merazzi D, Mastrocola M, et al. Efficacy and safety ofcontinuous infusion of fentanyl for pain control in preterm newborns on mechanical ventilation. J Pediatr.
2013;163(3):645-51 e1.
6.
Qiu J, Zhao L, Yang Y, Zhang JH, Feng Y, Cheng R. Effects of fentanyl for pain control andneuroprotection in very preterm newborns on mechanical ventilation. J Matern Fetal Neonatal Med.
2019;32(22):3734-40.
7.
Ruth Guinsburg BIK, K. J. S. Anand, Maria Fernanda Branco de Almeida, Clovis de Araujo Peres,
Milton Harumi Miyoshi. Physiological, hormonal, and behavioral responses to a single fentanyl dose inintubated and ventilated preterm neonates. The Jounal of Pediatrics. 1998;132(6):954-9.
8.
Hall RW, Kronsberg SS, Barton BA, Kaiser JR, Anand KJ, Group NTI. Morphine, hypotension, andadverse outcomes among preterm neonates: who's to blame? Secondary results from the NEOPAIN trial.
Pediatrics. 2005;115(5):1351-9.
9.
Shah PS, Lui K, Sjors G, Mirea L, Reichman B, Adams M, et al. Neonatal Outcomes of Very Low
Birth Weight and Very Preterm Neonates: An International Comparison. J Pediatr. 2016;177:144-52 e6.
10.
Bhandari V, Bergqvist LL, Kronsberg SS, Barton BA, Anand KJ, Group NTI. Morphine
administration and short-term pulmonary outcomes among ventilated preterm infants. Pediatrics.
2005;116(2):352-9.
11.
Menon G, Boyle EM, Bergqvist LL, McIntosh N, Barton BA, Anand KJ. Morphine analgesia andgastrointestinal morbidity in preterm infants: secondary results from the NEOPAIN trial. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed. 2008;93(5):F362-7.
12.
Ferguson SA, Ward WL, Paule MG, Hall RW, Anand KJ. A pilot study of preemptive morphineanalgesia in preterm neonates: effects on head circumference, social behavior, and response latencies inearly childhood. Neurotoxicol Teratol. 2012;34(1):47-55.
13.
Ancora G, Lago P, Garetti E, Pirelli A, Merazzi D, Pierantoni L, et al. Follow-up at the corrected ageof 24 months of preterm newborns receiving continuous infusion of fentanyl for pain control during
mechanical ventilation. Pain. 2017;158(5):840-5.

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CQ 506-1 Evidence Update CoSTR: 早期⼀酸化窒素吸⼊療法(CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 506-1 Evidence Update CoSTR: 早期⼀酸化窒素吸⼊療法 ......................................................................... 1
CoSTR title (タイトル): .......................................................................................................................................... 3
CoSTR authors (著者): ........................................................................................................................................... 3
Version & date (版・最終更新⽇): ....................................................................................................................... 3
CoSTR citation (引⽤⽅法): ................................................................................................................................... 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): .................................................................................................................. 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................................ 3
PICOST........................................................................................................................................................................ 3
既存の推奨: ................................................................................................................................................................. 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................................. 4
Evidence update CoSTR summary .................................................................................................................... 4
既存の SR に関して ................................................................................................................................................... 5
既存の SR の Citation ........................................................................................................................................... 5
既存の SR のまとめ ............................................................................................................................................... 5
既存の SR の AMSTAR 評価結果のまとめ ........................................................................................................ 6
既存の SR の PICOT.............................................................................................................................................. 6
既存の SR の結果 ................................................................................................................................................... 7
今回の Update 追加論⽂に関して........................................................................................................................... 7
Update のための⽂献検索式 ............................................................................................................................... 7
検索データベース .................................................................................................................................................. 8
検索期間・検索⽇ .................................................................................................................................................. 8
対象論⽂条件 .......................................................................................................................................................... 8

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⽂献スクリーニングの詳細 .................................................................................................................................. 8
対象研究のまとめ .................................................................................................................................................. 9
既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合 ......................................................................................................... 11
Barrington 2017 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ ....................................... 12
追加論⽂のリスクバイアス評価 ........................................................................................................................ 20
追加結果のまとめ ................................................................................................................................................ 21
Forest plot of comparison: 神経発達障害 ................................................................................................... 21
追加⽂献を加えた Grade EP table ....................................................................................................................... 22
今回の推奨の再掲 .................................................................................................................................................... 23
エビデンスから推奨へ ............................................................................................................................................ 23
Summary of judgements ................................................................................................................................ 23
推奨へと⾄った考え⽅ ........................................................................................................................................ 24
Knowledge gap .................................................................................................................................................. 24
参考⽂献リスト: .................................................................................................................................................. 24
Supplement（補⾜資料） ......................................................................................................................................... 28
Evidence to decision table.............................................................................................................................. 28

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CoSTR title (タイトル):
早産児の呼吸不全に対する早期⼀酸化窒素吸⼊(iNO)療法について

CoSTR authors (著者):
北岡寛⼰*，⼩林亮太*Corresponding author（責任著者）

Version & date (版・最終更新⽇):
1.0 版, 2023 年 7 ⽉ 20 ⽇更新

CoSTR citation (引⽤⽅法):
⽇本語︓ 北岡寛⼰*，⼩林亮太．早産児の呼吸不全に対する早期⼀酸化窒素吸⼊(iNO)療法について．早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン JEBNeo CoSTR CQ201.

2023 年 4 ⽉．

英語︓Hiroki Kitaoka, Ryota Kobayashi, Yutaka Yamamoto, Jun Shiraishi, Makiko Fuyuki, Ken
Imai, Mami Takeoka, Keita Oribe, Hiroki Otsuka. Inhaled Nitric Oxide for Prevention of Chronic
Lung Disease in Preterm Infants with Respiratory Distress. Clinical Practice Guidelines forPrevention and Treatment of Chronic Lung Disease of Preterm Infants. JEBNeo CoSTR CQ506.
April 2023.

Conflict of interest (COI: 利益相反):
開⽰すべき COI なし。

Clinical Question (CQ)
早産児(在胎週数 35 週未満で出⽣)に対して⽣後 28 ⽇以内に iNO 療法を⾏うことは、iNO なしの管理を⾏うことと⽐べて、BPD などの早産児予後を改善するか︖

PICOST
Population:
在胎 35 週未満で出⽣した呼吸不全を呈する⽣後 28 ⽇以内の早産児Intervention:iNO 療法を⾏う

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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Comparators:
iNO 療法を⾏わない
Outcomes:
死亡，BPD，IVH，神経発達障害，壊死性腸炎，動脈管開存症，肺出⾎，在宅酸素，未熟児網膜症，メトヘモグロビン⾎症
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験, ⾔語規制なし
Definitions, other notes for PICOT:
慢性肺疾患（BPD; JEBNeo の定義に従う）
重症脳出⾎（sIVH; Grades III or IV of Papilleʼs classification）
神経発達障害（NDI; 脳性⿇痺、認知障害、視覚・聴覚障害）
壊死性腸炎（NEC; Bellʼs criteria ≧2）動脈管開存症（PDA; 薬剤投与、カテーテル、⼿術治療を要したもの）
未熟児網膜症（ROP; stage 3 以上またはレーザー光凝固や抗 VEGF 硝⼦体内注射を要したもの）

既存の推奨:
科学的根拠に基づいた新⽣児慢性肺疾患の診療指針(改訂 2 版)1 では，「34 週未満の早産児の⼈⼯呼吸中の慢性肺疾患の予防策としての NO 吸⼊療法のルーチン使⽤は奨められない」．

今回の推奨
呼吸障害を伴う早産児に対して、⼀酸化窒素吸⼊療法を⽣後 28 ⽇以内に⼀律には⾏わないことを提案する。本推奨は早産児の新⽣児遷延性肺⾼⾎圧症に対する⼀酸化窒素吸⼊療法に関して検討対象としていない。(弱い推奨、⾮常に低いエビデンスの確実性)

Evidence update CoSTR summary
既存の SR は 2017 年の Cochrane review であり 2、早産児の呼吸障害に対する iNO 療法について検討していたが、iNO 療法の有効性は⽰されなかった。今回新たに⽂献検索を⾏い、⻑期予後について 2 編の新たな RCT を同定し、1 編を採⽤した 3。⻑期予後について新たな RCT を既存の SR に加えてメタ解析を⾏ったが、iNO 療法の有効性は⽰せなかった。しかし、既存の SR では有意差はないものの iNO 療法が死亡
もしくは BPD の複合アウトカムを減少させる⽅向に働いていた。ただ、iNO 療法の費⽤⾯や iNO 療法を

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使⽤できる施設が限られることからも早産児の呼吸障害に対する⼀律の iNO 療法の推奨は現実的ではな
く、早産児の呼吸障害に対する慢性肺疾患予防を⽬的とした⼀律の iNO 療法は推奨しないこととした。

既存の SR に関して
既存の SR の Citation
Authors.︓Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T
Title.︓ Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants
Journal name.︓ Cochrane Database Syst Rev.
Year︓2017
Volume(Issue)/Pages.︓1:CD000509

既存の SR のまとめ
背景︓低酸素性呼吸不全を呈する正期産児における⼀酸化窒素吸⼊の有効性は⽰されているが、早産児では呼吸不全の病態⽣理や iNO 療法の危険性が正期産児と異なる可能性があり早産児における iNO 療法の効
果の検討が必要である。
⽬的︓低酸素性呼吸障害を呈した早産児に対する iNO 療法の効果(死亡，慢性肺疾患[CLD]，脳室内出⾎[IVH]，その他の重症な脳障害，⻑期神経学的発達予後)を評価する。
⽅法︓サーファクタント投与後に呼吸障害を呈した 35 週未満の早産児を対象とし、通常の呼吸障害の治療に加え iNO 療法を使⽤した患者と iNO 療法を使⽤しなかった患者における iNO 療法の効果を⽐較した⽂献を対象とした。研究デザインは、ランダム化⽐較試験、擬似実験デザインを対象とし、メタ解析を⾏った。検索データベースは MEDLINE，EMBASE，CINAHL，CENTRAL の他、現在進⾏中の臨床試験レジ
ストリ、アメリカ⼩児科学会の抄録を検索した。検索は 2016 年 1 ⽉ 15 ⽇に⾏った．本 SR の⼿法はCochrane Neonatal Review Group の⼿法を⽤い，エビデンスの確実性評価には GRADE 評価を⽤いた．抽出された研究の対象が異なるため、(1)⽣後 3 ⽇以内に酸素化不良のため投与された研究，(2)BPD予防のためルーチンで予防投与をされた研究，(3)BPD 発症の危険性が⾼く，⽣後 3 ⽇以降に投与された研究の 3 つに事後に分け，それぞれについてメタ解析を⾏った．
結果︓フォローアップ研究を含め、17 のランダム化⽐較試験が対象となった．酸素化不良のため早期の治療を要した 10 の試験のメタ解析では，死亡と BPD の複合アウトカムに有意な減少はなかった (RR 0.94
[95% CI 0.87–1.01])．BPD 予防のための iNO 療法のルーチン使⽤に関する 4 つの試験のメタ解析では死亡/BPD の複合アウトカムの有意な減少はなかった(RR 0.94 [95% CI 0.87–1.02])．BPD 発症リスクの⾼い早産児に対する⽣後 3 ⽇以降の iNO 療法を検討した 3 研究のメタ解析では BPD の有意な減少はな

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かった(RR 0.92 [95% CI 0.85–1.01])．⽣後 3 ⽇以内に iNO 療法を使⽤した患児では重症 IVH は 20%増加したが，有意差はなかった．全ての重症度の IVH や重症 IVH に対する iNO 療法の明確な効果は⾒出せなかった．神経発達障害の発症に有意な効果はなかった。
結論︓本 SR では呼吸障害を呈した早産児への⽣後早期の iNO 療法の有効性は⽰されなかった。呼吸障害のある早産児へのルーチンの iNO 療法の重症脳障害、BPD なき⽣存への有効性は⽰されなかった．BPD
予防のための⽣後 3 ⽇以降の iNO 療法は有効である可能性もあるが、本 SR では有意差は無く、効果量も⼩さいため，さらなる研究が必要である．

既存の SR の AMSTAR 評価結果のまとめ
1 PICO の要素

Yes

2 ⽅法の明⽰

Yes

3

Yes

選択基準

4 網羅的⽂献検索Partial Yes

5 研究選択Yes

6 データ抽出Yes

7 除外研究Yes

8 研究の詳細の記述

Partial Yes

9 個々の研究のバイアスリスク評価 RCT

Yes

10 資⾦源Yes

11 メタ分析⼿法 RCT

Yes

12 メタ分析バイアスリスク評価

Yes

13 結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14 異質性Yes

15 出版バイアス

Yes

16 利益相反Yes

AMSTAR 2 では 16 項⽬中 16 項⽬が「Yes」、重要項⽬ 7 項⽬では「No」の結果はなかった。

既存の SR の PICOT
Population:
サーファクタントによる⼗分な治療を⾏った後も呼吸不全を呈する在胎 35 週未満の早産児。

Intervention:
呼吸不全に対してその他の治療に加えて iNO 療法を⾏う

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Comparators:
呼吸不全に対してその他の治療のみを⾏う

Outcomes:
主要アウトカム
・在院死亡
・BPD(修正 36 週での酸素使⽤)・死亡あるいは BPD(修正 36 週での酸素使⽤)・IVH(全ての Grade，Grade3 あるいは 4)

副次アウトカム・脳室周囲⽩質軟化(PVL)・神経発達障害・ROP(全ての stage，stage 3 以上)
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験または擬似ランダム化⽐較試験, ⾔語規制なし

⽂献検索期間・検索⽇
対象データベース︓MEDLINE（Pubmed）、EMBASE、CINAHL、CENTRAL
検索⽇︓2016 年 1 ⽉ 15 ⽇

既存の SR の結果
今回の EvUp sheet では、本 SR の結果に Update 検索分を加えて解析を⾏い、まとめて結果を提⽰する。

今回の Update 追加論⽂に関して
Update のための⽂献検索式(“nitric oxide”[all] OR “nitric”[all]) AND ((infant, newborn[MeSH] OR “newborn”[all] OR“neonate”[all] OR “neonatal”[all] OR “premature”[all] OR “low birth weight”[all] OR “VLBW”[all]OR “LBW”[all] or “infan*“[all] or “neonat*“[all]) AND (randomized controlled trial [pt] OREvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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controlled clinical trial [pt] OR Clinical Trial[ptyp] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] ORclinical trials as topic [mesh: noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti]) NOT (animals [mh] NOT
humans [mh]))AND 2016/01/16:3000/12/31[Date - Publication]

検索データベース
PubMed - MEDLINE

検索期間・検索⽇2016 年 1 ⽉ 16 ⽇ - 2022 年 9 ⽉ 13 ⽇

対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

⽂献スクリーニングの詳細検索ヒット数︓173 論⽂
1 次スクリーニング結果︓130 論⽂除外
2 次スクリーニング︓43 論⽂ full text レビュー
最終結果︓1 つの新たな研究(SR に含まれた研究の論⽂報告)，1 つの追跡研究

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・1 ⽂献 4 は⽂献取り寄せができず除外した。
・1 つの SR5 に Cochrane 2017 には採⽤されていなかった 2 つの RCT が含まれていた(①Wang YF.
Multi Center Clinical Study of Inhaled Nitric Oxide in the Treatment of Infants with Hypoxic
Respiratory Failure. [Doctor Thesis] Fudan University, Shanghai, China; 2009. ②Zhuang DY, Hu
LL, Wang LZ. Clinical study of inhaled nitric oxide in the treatment of preterm infants withhypoxic respiratory failure. Zhong Guo Xin Sheng Er Ke Za Zhi 2011;26:19-22.)。しかし、いずれも PubMed に収載されておらず⼊⼿困難であるため除外した。
・PICO が⼀致する RCT6 が 1 件存在したが、新⽣児蘇⽣時の iNO 療法を検討しており本 CQ が対象とする介⼊と⼤きく異なるため除外した．

対象研究のまとめ今回の Update で⾒つかった研究のまとめ

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研究 ID

セッティ

対象

ング

⼈数

対象者

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介⼊群の設定

対照群の
設定

介⼊/
対照
（⼈
）

Hasan

33

229/

GA<30wk,BWIntervention:

S, et al.

centers222<1250giNO 療法

JAMA

in US

⽇齢 5-14 に⼈(NO の初期量 20 ppm, 72-96h で 10 ppm に減Pediatr.

and⼯呼吸器あるい

量，10-11 ⽇後に 5ppm に減量，24 ⽇⽬まで

20177

Canadaは陽圧換気中5ppm を継続)

アウトカム毎のPlacebo (Nitrogen)

結果のまとめと注釈

結果
・18–24 ヶ⽉での死亡 or 神経発達障害

・iNO 療法は安全だが，修正 36 週での BPD なき⽣存や修正 18-24 ヶ⽉での呼56/180 (31.1%) vs. 53/180 (29.4%)

吸予後や神経発達予後を改善させない．

・神経発達障害・サンプルサイズは主要アウトカムに対して算出したものであり，サブグループ

30/180 (16.7%) vs. 34/180 (18.9%)に関しては検出⼒が不⼗分である可能性がある．

・BSID-III <70

・施設間での他の治療法の違いが影響を及ぼした可能性がある．

13/164 (7.9%) vs. 12/167 (7.2%)

・既存の Cochrane review に含まれていた Yoder 2013 に⻑期予後を加えた報・Moderate to severe celebral palsy

告7/180 (3.9%) vs. 11/190 (6.1%)
・痙攣
2/173 (1.2%) vs. 9/173 (5.2%)
・視⼒障害
23/180 (12.8%) vs. 25/180 (13.9%)
・聴⼒障害
8/173 (4.6%) vs. 10/173 (5.8%)

研究 ID

セッティ

対象

ング

⼈数

対象者

介⼊群の設定

対照群の
設定

介⼊/
対照
（⼈
）

GreenouRCT

152/

24wk<GA<28

Intervention:

Control:

gh et al.

N=305

153

wk6d,

iNO 療法プラセボ

J

欧州 9 ヵPerinat

国

Med.
20213

BW>500g

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
アウトカム毎のPage 11 of 31
結果のまとめと注釈

結果
・2 歳以降の死亡例︓無し

・EUNO trial8 のフォローアップ研究

・2–7 歳の⼊院・呼吸障害を呈した早産児への BPD 予防のための iNO 吸⼊療法は⻑期予後の有44/152(28.9%) vs. 53/153(34.6%)

益性や有害性はない．

p=0.29・呼吸困難での⼊院
10/152 (6.6%) vs. 16/153 (10.5%)
p=0.22・⼿術⽬的の⼊院
33/152 (21.7%) vs. 32/153 (20.9%)
p=0.87
・その他の理由での⼊院
14/152 (9.2%) vs. 16/153 (10.5%)
p=0.72
・7 歳での Strengths and Difficulties
Questionnaire の結果
8.3 (5.04 SD) vs. 8.5 (5.76 SD)
p=0.72

BSID-III, The Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition; BW, birth weight; GA,
gestational age

既存の SR の結果と追加論⽂の結果の統合
Hasan 20177 は既存の Cochrane review のうち(3)BPD 発症の危険性が⾼く，⽣後 3 ⽇以降に投与された研究に分類されると考えた。Hasan 20177 に含まれるデータのうち、短期アウトカムについては Yoder
2013 として既存の Cochrane review に含まれていた。Greenough 20213 のアウトカムは今回のガイド
ライン update のアウトカムを含まなかった。そのため、Hasan 20177 のアウトカムのうち、Cochranereview に含まれておらず、かつ今回のガイドライン update のアウトカムである神経発達障害について
は、既存の Cochrane review に追加してメタ解析を⾏なった。(1)⽣後 3 ⽇以内に酸素化不良のため投与された研究，(2)BPD 予防のためルーチンで予防投与をされた研究については既存の Cochrane review を
そのまま採⽤した。(3)BPD 発症の危険性が⾼く，⽣後 3 ⽇以降に投与された研究のうち、神経発達障害
以外のアウトカムについても既存の Cochrane review をそのまま採⽤した。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 12 of 31

Barrington 2017 に含まれる研究のうち今回統合の対象とした研究のまとめ*アウトカムについては抜粋した(1)

⽣後 3 ⽇以内に酸素化不良のため投与された研究
研究 ID

Dani

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

単施設

対象者

介⼊

対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

20/20

9

2006

結果

<GA30w で

iNO 10 ppm を

iNO 療法な死亡もしくは CLD:

sIVH(Grade 3–4): 2/20

重症 RDS を呈した

⽇齢 0–7 に重

4 時間、その後し10/20 (50%) vs.

(10%) vs. 2/20 (10%),

早産児における iNO症 RDS を呈

6 ppm で抜管

18/20 (90%),p= 1.000

療法は CLD もしく

した児

まで

p=0.016

PVL: 0/20 vs. 1/20 (5%),

は死亡を有意に減少

p= 0.500させた

PDA: 16/20 (80%) vs.
18/20 (90%), p= 0.421
NEC: 1/20 (5%) vs.
0/20 , p= 0.500
ROP: 3/20 (15%) vs.
3/20 (15%), p= 1.000

Hascoet2 ケ国 10

200510415/445

GA<32w で

iNO 5ppm で開の周産期

低酸素⾎症をセンター

きたし、挿管

iNO なし合併症なき 28 ⽇⽣存:

⽣後 28 ⽇までの sIVH, PVL

iNO 療法は早産児に始し、徐々に減255/415(61.4%) vs.

については有意差なし

対して安全でありそ

量272/445 (61.1%),

うだが、合併症なき

p=0.943

28 ⽇⽣存⽣存を改を要する呼吸障害の児
INNOVO

5 ケ国

200511

34 施設

55/53

善させなかった

GA<34w で

iNO 5ppm

⽣後 28 ⽇未
満の挿管を要iNO なし1 歳での死亡もしくはメトヘモグロビン >2%:

早産児に対する iNO(最⼤ 40 ppm

重篤な障害: 37/55 vs.

8/55 vs. 0/53

療法に有益な効果はまで増量)

36/53, p= 0.94

⾒出せなかったEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

対象者

Page 13 of 31
介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

する呼吸障害1 歳での死亡: 30/55の児vs. 34/53

結果

⽣存: 25/48 (52%)

在宅酸素: 13/25 (54%) vs.

重症呼吸障害を呈す

⽇齢 7 以下、

vs. 15/32 (47%),

12/15 (80%), p=0.10

る早産児への低⽤量

ンター

サーファクタp=0.65sIVH: 16/43 (37%) vs.

の iNO 療法は酸素

12 施設

ント投与後のCLD36: 15/25 (60%)

10/26 (40%), p=0.92化を改善させたが、

重症低酸素⾎vs. 12/15 (80%),⽣存は改善させなか症がある児

p=0.30った

Kinsella

1 ケ国の199912

周産期セ

48/32

GA<34w で

iNO 5 ppm

iNO なし死亡もしくは CLD36
37/48 (77%) vs.
29/32 (91%), p=0.14
Mercier
13

1999

2 ケ国

45/40

<GA 33w

iNO 10 ppm

iNO なしベースラインから iNO

早産児に対する⽣後33 施設の⽣後 7 ⽇以内

療法開始 2 時間後の早期の低⽤量 iNO

NICU

の

Oxygenation index の療法は酸素化の改善

oxygenation

差: -3.6 (10–6) vs. -について有意な効果

index が基準

5.4 (8–9), p=0.11

はなかったを下回る呼吸障害を呈した児
Srisuparp
200214

単施設

16/18

⽣後 72 時間iNO 5 ppm,

以内の最⼤ 7 ⽇間プラセボ

Oxygen Index の変化

IVH (Grade III): 1/16

早産児の軽症から中は有意差なし(p=0.46)(6.3%) vs. 3/18 (16.7%),

等症の呼吸障害に対

oxigenation

p= 0.60

する iNO 療法は急

index が基準

IVH (Grade IV): 3/16

性期の酸素化を改善を超えた(18.8%) vs. 2/18

する

(11.1%), p=0.65

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

対象者

Page 14 of 31
介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

500-2000g

症候性 PDA: 1/16 (6.3%)の児vs. 1/18 (5.6%), p=1.0

結果

NEC: 両群なし
Su

単施設

32/33

15

2007

≤GA 31 w,

iNO 5 ppm

BW ≤1500 g(最⼤ 20 ppm)

プラセボ

で⼈⼯呼吸管Oxygenation index は

死亡: 6/32 (18.8%) vs.

重症 RDS、呼吸障

0.5, 3, 12, 24 時間で10/33 (30.3%)

害を伴う早産児に対有意に改善

CLD: 10/32 (31.3%) vs.

する iNO 療法は短11/33 (33.3%)

期的な副作⽤はなく

IVH (Grade 3): 2/32

酸素化を改善する理を要する児(6.3%) vs. 4/33 (12.1%)
IVH (Grade 4): 2/32
(6.3%) vs. 4/33 (12.1%)
PDA: 9/32 (28.1%) vs.
8/33 (24.2%)
ROP (Grade 3): 3/32
(9.4%) vs. 3/33 (9.1%)
肺出⾎: 3/32 (9.4%) vs.
2/33 (6.1%)
NEC: 2/32 (6.3%) vs.
2/33 (6.1%)*上記はいずれも有意差なし
Van Meurs
16

2005

多施設研
究

210/210

死亡もしくは CLD:

sIVH もしくは PVL:

1500g 未満の重症167/210 (80%) vs.

69/179 (39%) vs.

早産児に対する iNO

1500 g で出

170/208 (82%),

50/155(32%), p=0.11

療法は死亡もしくは⽣し、RDS、

p=0.52

ROP: 29/98 (80%) vs.

CLD を減少させな

36/112 (82%), p=0.42

かった<GA 34 w,

iNO 5 ppm、BW 401–

最⼤ 10 ppm

気胸、敗⾎

プラセボ

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

Van Meurs

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

単施設

対象者

Page 15 of 31
介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

14/15

17

2007

症、新⽣児遷

死亡: 109/210 (52%)

延性肺⾼⾎圧vs. 93/210 (44%),症(PPHN)な

p=0.11

どの重篤な状CLD: 65/109 (60%)

態と診断されvs. 86/127 (68%),

た児

p=0.26<GA 34w,

iNO 5 ppm

BW >1500g
で出⽣し、

プラセボ

結果

死亡もしくは CLD:

sIVH もしくは PVL: 0/14

<GW 34 w, BW

最⼤ 10 ppm、

7/14 (50%) vs. 9/15

vs. 2/15 (22%), p=0.47>1500 g の重症呼最⼤ 14 ⽇まで(60%), p=0.87

ROP: 0/5 vs. 2/5 (40%),

吸障害のある早産

RDS などの診死亡: 5/14 (36%) vs.

p=0.44

児に対する iNO 療

断で⼈⼯呼吸4/15 (27%), p=0.70

NDI 1/9 (11%) vs. 2/8

法は死亡もしくは管理を⾏ってCLD: 3/10 (30%) vs.

(25%), p=1.00

CLD を有意に減少いる児

5/11 (45%), p= 0.66

させない

SR には含まれているが、中国語の⽂献であり、本稿では述べない

Wei
18

2014

(2)

BPD 予防のためルーチンで予防投与をされた研究
研究 ID

EUNO
8

2009

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

9 ケ国 36401/399

施設

対象者

介⼊

対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

GA 24–28w
で BW 500g

iNO 5 ppm を

以上の 24 時

最低 7 ⽇間から間以内にサー

最⼤ 21 ⽇間

ファクタントCLD なき⽣存:プラセボ

258/395 (65%) vs.
262/400 (66%),
p=0.73

脳障害なき修正 36 週の⽣
存: 181/261 (69%) vs.
188/249 (76%), p=0.23

結果

軽症から中等症の呼吸障害を呈する早期産児に対する 24 時
間以内の iNO 療法

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

対象者

Page 16 of 31
介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

結果

投与を⾏なっ

修正 36 週での⽣存:全ての有害事象: 380/395

は CLD なき⽣存をた、もしくは

343/399 (86%) vs.

(96%) vs. 365/397

改善しなかった

SpO2>85%359/401 (90%),(92%), p=0.02の維持に陽圧

p=0.21

換気が必要な

CLD36: 81/339

児(24%) vs. 96/358(27%), p=0.29

Kinsella

1 ケ国

20061916 施設

398/395

死亡: 78/394 (19.8%)sIVH もしくは PVL:

呼吸障害を呈する早抜管までもしくvs. 98/392 (25.0%),61/372 (16.4%) vs.

産児に対して低⽤量は 21 ⽇間

p=0.0880/366 (21.9%), p=0.06の iNO 療法は CLD

⽣後 48 時間

CLD: 212/326

sIVH: 49/398 (12.3%) vs.

を減少させなかった

以内に挿管、(65.0%) vs. 210/309

63/394 (16.0%), p=0.14

⼈⼯呼吸管理(68.0%), p= 0.43

PVL: 19/365 (5.2%) vs.

を⾏った児

死亡もしくは CLD:

32/356 (9.0%), p=0.048

282/394 (71.6%) vs.

PDA(⼿術治療): 86/398

295/392 (75.3%),(21.6%) vs. 86/395

p=0.24(21.8%), p=0.96<GA34w,

iNO 5 ppm を

BW 500–1250 gプラセボ

NEC: 53/379 (14.0%) vs.
46/369 (12.5%), p=0.54
Kinsella

1 ケ国

201420

5 施設

59/65

<GA 34w,

iNO 10 ppm を

BW 500–

最低 2 週間

プラセボ

死亡: 1/59 (1.7%) vs.

NEC: 5/59 (9%) vs.

BW 500 g–1250g

2/65 (3.1%), p=1.00

10/65 (16%), p=0.23の早産児への⽣後1250 g

CLD: 24/59 (41%)

PDA(⼿術治療): 3/59 (2%)

72 時間以内の⾮挿

⽣後 72 時間vs. 25/65 (39%),vs. 8/65 (12%), p=0.41管での iNO は安全以内に酸素投p=0.86sIVH: 2/59 (3.4%) vs.

だが、死亡もしく

4/65 (6.2%), p=0.68

は CLD のアウトカ

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

Schreiber

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

単施設

対象者

Page 17 of 31
介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

105/102

21

2003

結果

与もしくは

死亡もしくは CLD:

ムは減少させなか

CPAP を

25/59 (42%) vs.

った

⾏っている児26/65 (40%), p=0.86<GA 34 w,

iNO 10 ppm で酸素(プラセ

死亡もしくは CLD:

sIVH と PVL: 13/105

呼吸障害を呈する早BW <2000 g

開始し、5 ppm

ボ)51/105 (48.6%) vs.

(12.4%) vs. 24/102

産児への iNO 療法

挿管、サーフに減量

65/102 (63.7%),(23.5%), p=0.04

は死亡と CLD を減ァクタント投p=0.03

肺出⾎: 4/105 (3.8%) vs.

少させる与を要した⽣死亡: 16/105 (15.2%)

7/102 (6.9%), p=0.37

後 72 時間以vs. 23/102 (22.5%),

症候性 PDA: 20/105

内の児

p= 0.18(19.0%) vs. 26/102(25.5%), p=0.27
NEC: 13/105 (12.4%) vs.
6/102 (5.9%), p=0.11
ROP: 6/105 (5.7%) vs.
10/102 (9.8%), p=0.27(3)BPD 発症の危険性が⾼く，⽣後 3 ⽇以降に投与された研究
研究 ID

Ballard
22

2006

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

1 ケ国 21294/288

対象者

介⼊

対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

<GA32w,BW

iNO 20 ppm

施設の500–1250g

NICU

プラセボ

結果

CLD なき⽣存:

⼈⼯呼吸管理が⾏わ

48–96 時間

129/294 (43.9%) vs.

れた早産児への⽇齢で⽣後 7-21

その後 10, 5, 2

106/288 (36.8%)

7–21 の iNO 療法は⽇に⼈⼯呼吸ppm に減量

p=0.04

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

単施設

Subhedar

対象者

Page 18 of 31
介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

20/22

199723

結果

管理が⾏われ有意に CLD なき⽣た児

存を減少させた
死亡: 10/20 (50%)

肺出⾎: 2/20 (10%) vs.

⽣後 96 時間以内で呼吸障害に対vs. 7/22 (32%)

2/20 (10%)の iNO 療法は死亡

して出⽣時かCLD: 10/20 (50%)

症候性 PDA: 4/20 (20%)

もしくは CLD を減ら挿管、サーvs. 14/22 (64%)

vs. 3/20 (15%)

少させない

ファクタント

死亡もしくは CLD:

NEC: 1/20 (5%) vs. 2/20

投与、⼈⼯呼20/20 (100%) vs.

(10%)

吸管理を⾏

21/22 (95%)

ROP: 2/20 (10%) vs.

い、modified*いずれも有意差なし

0/20 (0%)<GA 32w で

iNO 10 ppm

iNO なしCLD*いずれも有意差なし

prediction
score で CLD発症リスクが⾼いと判断された⽣後
96 時間以内
の児
Yoder
2013
*同⼀研究のHasan 2017

<GA 30 w,

iN O 20 ppm で施設のBW <1250 g

開始、72-96 時

NICUの⽣後 5-14

2 ケ国 337

229/222⽇の新⽣児のより Yoder

うち、⼈⼯呼2013 で報告

吸管理、間で 10 ppm 、
10-11 ⽇で 5
ppm に減量し 24
⽇間継続

プラセボ

CLD なき⽣存: 80/229

⾼リスクの早産児に(34.9%) vs. 70/222

対する iNO 療法は(31.5%)

CLD なき⽣存を改

修正 36 週までの⽣存:

善しない

210/229 (91.7%) vs.
207/222 (93.2%)

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
研究 ID

セッティ

対象⼈数

ング

介⼊/対照

対象者

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介⼊対照

アウトカム毎のセカンダリー

結果

アウトカム

（⼈）

されたデータCPAP 管理を

CLD36: 130/210

を抽出

要する児

(61.9%) vs. 137/207

結果(66.2%)*いずれも有意差なし
BW, Birth body weight; CPAP, Continuous positive airway pressure; GA, Gestational Age; sIVH, severe intraventricular hemorrhage (grade 3–4); NDI, Neurodevelopmental
impairment; NEC, Necrotizing enterocolitis; PDA, Patent ductus arteriosus; PVL, Periventricular leukomalacia; ROP, Retinopathy of prematurity (grade 3–4)

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

追加論⽂のリスクバイアス評価＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 21 of 31

追加結果のまとめForest plot of comparison: 神経発達障害＊Review Manager 5.4 版を使⽤して作成※追加論⽂は 1.8.2 Studies with entry after 3 days based on BPD risk に含まれる

Hasan 2017 を追加して⾏った神経発達障害のメタ解析の結果は既存の Cochrane review と同様、有意差は無かった。

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 22 of 31

追加⽂献を加えた Grade EP table
患者数

確実性の評価(Certainty assessment)
研究数

研究

バイアス

デザイン

リスク

⾮⼀貫性

⾮直接性

不正確

その他の検討効果

エビデンスの
絶対(95% CI)

確実性

⨁⨁⨁⨁

iNO

プラセボ

相対
(95% CI)

139/430

153/428

RR 0.8939(32.3%)(35.7%)(0.75 to

fewer

1.07)

per

重要性

神経発達障害 - BPD 発症の危険性が⾼く，⽣後 3 ⽇以降に投与された研究
3

ランダ

深刻で無

深刻で無

深刻で

深刻で

ム化試

い

い

無い

無い

験

なし

1,000
(from
89
fewer
to 25
more)
CI: confidence interval; MD: mean difference; RR: risk ratio

⾼い重要Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 23 of 31

今回の推奨の再掲
呼吸障害を伴う早産児に対して、⼀酸化窒素吸⼊療法を⽣後 28 ⽇以内に⼀律には⾏わないことを提案する。本推奨は早産児の新⽣児遷延性肺⾼⾎圧症に対する⼀酸化窒素吸⼊療法に関して検討対象としていない。(弱い推奨、⾮常に低いエビデンスの確実性)

エビデンスから推奨へ
Summary of judgements

判断
問題

いいえ

望ましい効果わずか

望ましくない効果
エビデンスの確実性

おそらく、いい

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確実重要な不確実性

重要な不確実性

重要な不確実性またはばらまたはばらつきまたはばらつき性またはばらつきありの可能性ありはおそらくなし

つきはなし

⽐較対照が優⽐較対照がおそ位

らく優位

⼤きなコスト

中等度のコスト

⾮常に低低⽐較対照が優⽐較対照がおそ

位

らく優位

公平性

減る

おそらく減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

価値観

効果のバランス

必要資源量
必要資源量に関するエビデンスの確実性

費⽤対効果

え

おそらく、いいえ
おそらく、いいえ

介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない
無視できるほどのコストや節減
中介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない

おそらく介⼊が優位

中等度の節減採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

採⽤研究なし⾼

おそらく介⼊
が優位

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

おそらく影響無おそらく増えしる

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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推奨へと⾄った考え⽅
・⽣後早期の呼吸障害を呈する早産児への iNO 療法による救済治療や CLD 予防のための⽣後早期のルーチン投与に関して、既存の Cochrane review では今回の update で設定したアウトカムにおいて有意に iNO 療法が有効であったものは無かった。また、新たに⾏った⽂献検索ではこの 2 つの投与法を⽤いた新たな RCT は存在しなかった。⼀⽅、CLD 予防のための⽣後 3 ⽇以降の iNO 療法について、今回⻑期予後について新たに 1 つのRCT を加えてメタ解析を⾏ったが、既存の Cochrane review 同様に iNO 療法の有効性は⽰せなかった。上記の結果から、今回 RQ として設定した、在胎 35 週未満の呼吸障害を呈した早産児に対する iNO 療法の有効性の根拠は不⼗分であると考えた。しかし、Cochrane review のいずれの投与法も死亡もしくは BPD の複合ア
ウトカムを減少させる⽅向に働いており、適切な投与対象、投与量、投与期間などのさらなる検討が必要である。
・iNO 療法の費⽤⾯、また、iNO 療法が使⽤できる施設が限られることからも早産児の呼吸障害に対する⼀律の iNO 療法の推奨は現実的ではない。また、⽶国のガイドラインでも早産児の呼吸障害に対する⼀律の iNO 療法は推奨されていない 24。以上より、本 CQ では早産児の呼吸障害に対する⼀律の iNO 療法は推奨しないこととした。
・本邦においては、特に肺⾼⾎圧を伴う早産児例を対象に iNO 療法を⾏っている施設は多い 25。そして、早産児において、iNO 療法は⼤きな有害性なく使⽤できる可能性が報告されている 7,25,26。既存の Cochranereview、本 CQ におけるメタ解析は肺⾼⾎圧の有無を問わず、早産児に対する iNO 療法の効果を⽐較したものである。そのため、肺⾼⾎圧症を伴う症例に限定して iNO 療法を⾏った場合の効果は検討できていない。また、肺⾼⾎圧症を伴う早産児における iNO 療法については RCT も⾏われておらず議論がある 27。これらを踏まえて、呼吸障害を呈する早産児のうち、特に肺⾼⾎圧症を伴う症例について、iNO 療法の副作⽤に⼗分留意しながら iNO 療法を⾏うことを本ガイドラインで否定しない。

Knowledge gap
・呼吸障害のある早産児例における iNO 療法の適切な投与量、投与タイミング、投与期間は明らかでない。
・本邦では呼吸障害に新⽣児遷延性肺⾼⾎圧症(PPHN)を伴う早産児例に対して iNO 療法が⾏われているが、このような例における iNO 療法の効果や安全性に関する研究は限られている。呼吸障害に PPHN を伴う早産児に対する iNO 療法について今後の検討が望まれる。

参考⽂献リスト:
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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

Page 28 of 31

Supplement（補⾜資料）
Evidence to decision table問題
この問題は優先事項ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ いいえ

⽣後早期の早産児呼吸障害への iNO 療法は早産児の急性期管理に○ おそらく、いいえ

おける重要な課題である。特に重症な呼吸障害を呈しやすい超早● おそらく、はい

産児では iNO 療法により、早産児呼吸障害の短期的、⻑期的な予○ はい

後を改善させる可能性があり、iNO 療法の有効性については重要○ さまざまな臨床的疑問である。

○ 分からない

望ましい効果予期される望ましい効果はどの程度のものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS● わずか

採⽤した SR、追加した⽂献を含めたメタアナリシスの結果から○ ⼩さい

は⽣後早期の早産児呼吸障害に対するの iNO 療法の効果は⽰され○中なかった。しかし、既存の SR のいずれの投与法も死亡もしくは○ ⼤きい

BPD の複合アウトカムを減少させる⽅向に働いていた。

○ さまざま○ 分からない

望ましくない効果
予期される望ましくない効果はどの程度のものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ ⼤きい

今回の SR、メタアナリシスからは望ましくない効果については○中

明確には⽰されなかった。しかし、副作⽤に関して検討した研究● ⼩さいは不⼗分であり、確固たるエビデンスはない。

○ わずか○ さまざま○ 分からない

エビデンスの確実性効果に関する全体的なエビデンスの確実性は何ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONSEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
● ⾮常に低既存の SR、今回の１⽂献を追加したメタアナリシスからは NO○低療法の有効性は⽰せなかった。そのため、今回 RQ として設定し○中

た、在胎 35 週未満の呼吸障害を呈した早産児に対する iNO 療法○⾼の有効性の根拠は不⼗分であると考えた。

Page 29 of 31○ 採⽤研究なし

価値観
⼈々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性はありますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ 重要な不確実性またはばらつきあり

死亡や慢性肺疾患、⻑期予後の改善の効果に関して有意な効果は○ 重要な不確実性またはばらつきの可能⽰されていないが、死亡もしくは BPD の複合アウトカムを減少性ありさせる⽅向に働いていた。現時点で望ましくない効果/リスクの上● 重要な不確実性またはばらつきはおそ

昇は⽰されていない。しかし、望ましくない効果/リスクに関する

らくなし

エビデンスは乏しく、望ましい効果も明確に⽰されていないこと○ 重要な不確実性またはばらつきはなし

から価値観についての不確実性はおそらくなしにとどまる。

効果のバランス
望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介⼊もしく⽐較対照を⽀持しますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ ⽐較対照が優位

死亡や慢性肺疾患、⻑期予後の改善の効果は有意ではなく、望ま○ ⽐較対照がおそらく優位

しくない効果/リスクに関してもエビデンスが乏しい。いずれも明● 介⼊も⽐較対象もいずれも優位でない

確に⽰されていないことから効果のバランスは介⼊/⽐較対象いず○ おそらく介⼊が優位

れも優位とは⾔えない。

○ 介⼊が優位○ さまざま○ 分からない

必要資源量
資源要件（コスト）はどの程度⼤きいですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ ⼤きなコスト

必要資源量の⼤きさに関するエビデンスはない。しかし、iNO 療● 中等度のコスト法を⾏うには各施設に機器が必要であり、iNO 療法⾃体のコスト○ 無視できるほどのコストや節減も⾼い。そのため、中等度のコストと考えた○ 中等度の節減○ ⼤きな節減○ さまざま○ 分からないEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022

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必要資源量に関するエビデンスの確実性
必要資源量（コスト）に関するエビデンスの確実性はなんですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS● 採⽤研究なし

費⽤、医療経済的なエビデンスはない

費⽤対効果
その介⼊の費⽤対効果は介⼊または⽐較対照を⽀持しますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS● 採⽤研究なし

費⽤対効果に⾔及した論⽂はない。

公平性
医療上の不公平さへの影響は何ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ 減る

医療上の公平さに関するエビデンスはない。しかし、本邦の医療○ おそらく減る

アクセスや国⺠皆保険を考慮すると不公平さへの影響は他国に⽐○ おそらく影響無し

して少ない。しかし、施設の機器の有無により治療が可能かが異○ おそらく増えるなり、公平性は様々と考えた。

○ 増える● さまざま○ 分からない

容認性
この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONS○ いいえ

iNO 療法が容認できるかどうかに関する研究はない。しかし、本○ おそらく、いいえ

邦では早産児に対して iNO 療法を利⽤している施設はあり、おそ● おそらく、はい

らく容認されうるものと考える。

○ はい○ さまざま○ 分からない

実⾏可能性
その介⼊は実⾏可能ですか?
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

ADDITIONALCONSIDERATIONSEvidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 5 Sep 2022
○ いいえ

iNO 療法の実現可能性について⾔及した研究はない。iNO 療法の○ おそらく、いいえ

費⽤は⾼額であり、iNO 療法の機器が無い場合は⾏えない。その○ おそらく、はいため、本邦の医療体制では不可能ではないが、すべての施設で実○ はい⾏可能性があるとは⾔えない● さまざま○ 分からない

Page 31 of 31

1
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023

CQ 508 EvUp CoSTR: マクロライド系抗菌薬(EvUp: Evidence update; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 508 EvUp CoSTR: マクロライド系抗菌薬 ........................................................................................ 1
CoSTR title: ................................................................................................................................................ 3
CoSTR authors: ......................................................................................................................................... 3
Version & date: ......................................................................................................................................... 3
CoSTR citation: ......................................................................................................................................... 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): ................................................................................................... 3
Clinical Question (CQ) ............................................................................................................................. 3
PICOST ......................................................................................................................................................... 3
既存の推奨: .................................................................................................................................................. 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................... 4
Evidence update CoSTR summary...................................................................................................... 4
既存の SR①に関して ................................................................................................................................. 5
既存の SR①の Citation ......................................................................................................................... 5
既存の SR①のまとめ ............................................................................................................................. 5
既存の SR①の AMSTAR 評価結果のまとめ ....................................................................................... 5
既存の SR①の PICOT ............................................................................................................................ 6
既存の SR②に関して ................................................................................................................................. 7
既存の SR②の Citation ......................................................................................................................... 7
既存の SR②のまとめ ............................................................................................................................. 7
既存の SR②の AMSTAR 評価結果のまとめ ....................................................................................... 8
既存の SR②の PICOT ............................................................................................................................ 9

2
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
今回の Update 追加論⽂に関して ............................................................................................................ 9Update のための⽂献検索式 ................................................................................................................. 9
検索データベース .................................................................................................................................... 9
検索期間・検索⽇ .................................................................................................................................... 9
対象論⽂条件 .......................................................................................................................................... 10
⽂献スクリーニングの詳細 .................................................................................................................. 11
対象研究のまとめ .................................................................................................................................. 11
副作⽤に関するまとめ .......................................................................................................................... 20
今回の推奨の再掲 ...................................................................................................................................... 21
エビデンスから推奨へ .............................................................................................................................. 21
参考１︓アジスロマイシン投与⽅法に関して ...................................................................................... 22
参考２︓クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシンの薬の構造・副作⽤について.............................................................................................................................................................. 23
参考 3︓ウレアプラズマの概要・検査について .................................................................................. 23
Knowledge gap ........................................................................................................................................ 23
参考⽂献リスト: ........................................................................................................................................ 23
Supplement（補⾜資料） .......................................................................................................................... 25
Evidence to decision table ............................................................................................................... 25

3
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
CoSTR title:
マクロライド系抗菌薬による慢性肺疾患の予防について

CoSTR authors:
福井加奈*, 有⼭雄太, 江頭智⼦, 屋良朝太郎, 吉⽥⼤輔
*Corresponding author (責任著者)

Version & date:
2023 年 3 ⽉ 18 ⽇更新

CoSTR citation:
⽇本語︓福井加奈*, 有⼭雄太, 江頭智⼦, 屋良朝太郎, 吉⽥⼤輔. マクロライド系抗菌薬による慢性肺疾患の予防について. 早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライン． JEBNeo
CoSTR CQ508.2023 年 4 ⽉．
英語︓Kana Fukui, Yuta Ariyama, Tomoko Egashira, Asataro Yara, Daisuke Yoshida.
Prevention of Chronic Lung Disease with macrolides. Clinical Practice Guidelines forPrevention and Treatment of Chronic Lung Disease of Preterm Infants. JEBNeo CoSTR
CQ201. April 2023.

Conflict of interest (COI: 利益相反):
開⽰すべき COI なし

Clinical Question (CQ)
慢性肺疾患のリスクのある早産児に対して、マクロライド系抗菌薬を使⽤することは使⽤しない場合と⽐較して、慢性肺疾患や死亡を減らせるか。

PICOST
Population:
⽣後２週間以内の在胎 37 週未満で出⽣した早産児Intervention:① アジスロマイシンを使⽤(⽣後２週間以内に治療開始)② エリスロマイシン、クラリスロマイシンを使⽤(⽣後２週間以内に治療開始)
Comparators:
プラセボまたは無投薬
Outcomes:
慢性肺疾患(CLD)、死亡、⼈⼯呼吸管理期間、壊死性腸炎(NEC)、未熟児網膜症(ROP)、重症脳室
内出⾎(sIVH)、脳室周囲⽩質軟化症(PVL)
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:

4Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
ランダム化⽐較試験 ⾔語規制なし
Definitions, other notes for PICOT:
慢性肺疾患(CLD)︓修正 36 週時点での酸素投与または呼吸圧サポート

死亡︓退院前の死亡
壊死性腸炎(NEC)︓Bellʼs criteria ≥2
未熟児網膜症(ROP)︓stage3 以上またはレーザー光凝固や抗 VEGF 硝⼦体内注射を要したもの
重症脳室内出⾎(sIVH)︓Papilleʼs classification の Grades III or IV）
Planned subgroups:
ウレアプラズマ陽性の有無

既存の推奨:
新⽣児慢性肺疾患の診療指針(改訂２版)には低出⽣体重児の感染症予防として、⼀律に低出⽣体重児に免疫グロブリンや抗菌薬を投与することは奨められないと記載があった。ウレアプラズマ感染のリスクがある呼吸器管理下の早産児への予防的・治療的エリスロマイシン投与は慢性肺疾患の罹患率や死亡率に対して有意な効果を⽰さなかった。

今回の推奨
慢性肺疾患のリスクのある早産児に対して、⽣後 2 週間以内にマクロライド系抗菌薬を⼀律には投与しないことを提案する。ただし、ウレアプラズマ陽性である早産児には、⽣後２週間以内のアジスロマイ
シン投与を検討しても良い。投与する場合は、肥厚性幽⾨狭窄症の発症に注意する。(弱い推奨、低い
エビデンスの確実性)

Evidence update CoSTR summary
既存の SR においてアジスロマイシン投与により、早産児全体の BPD や死亡は減少しなかったが、ウレ
アプラズマ陽性の早産児の BPD または死亡は減少した(N=3, n=148, RR 0.83 [95% CI 0.70, 0.99],
RD -0.128 [95%CI -0.225, -0.008], NNT=7.8)。エリスロマイシン投与により早産児の BPD や死亡は減少せず、クラリスロマイシン投与はウレアプラズマ陽性の早産児の BPD または死亡を減少させたが、過去のランダム化⽐較試験は１つのみでありエビデンスの質は低かった。今回、マクロライド系抗菌薬と BPD に関する新たな update 論⽂の追加はなかったが、⽣後 2 年の⻑期予後に関する RCT を追加し、呼吸器予後・神経予後についてはアジスロマイシンを投与した群とプラセボ群の間で差はなかった。
アジスロマイシンは質の低いエビデンスだが、ウレアプラズマ陽性の場合、薬剤投与が有意に BPD ま
たは死亡を減少させた。⽣後 2 週間以内のアジスロマイシン投与により、肥厚性幽⾨狭窄症のリスクが5
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
上昇することが報告されている(N=1, n=1,074,236, RR 9.00 [95% CI 2.87, 28.3], RD 0.018[95%CI 0.004, 0.060], NNT=55.6)が、早産児へ投与した場合の発症率は不明であり、今回 update
した内容において早産児にアジスロマイシンを投与した中で肥厚性幽⾨狭窄症の報告はなかった。効果と副作⽤のバランスを考えた上での使⽤が検討される。また費⽤対効果のエビデンスは不明だが、アジ
スロマイシンは⽐較的安価であり、どの施設でも公平に治療を受けることが出来ると考えられる。

既存の SR①に関して
既存の SR①の Citation
Authors︓Razak A, Alshehri N.
Title︓Azithromycin for preventing bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: A
systematic review and meta-analysis
Journal name︓Pediatric Pulmonology.
Year︓2021
Volume (Issue): Pages.: 56:957–966.
既存の SR①のまとめ
背景︓アジスロマイシンは抗ウレアプラズマ作⽤と抗炎症作⽤があり、早産児の肺損傷を軽減する可能性がある。
⽬的︓ウレアプラズマ感染が不明または証明されている早産児を対象に、予防的または治療的アジスロ
マイシン投与のBPD予防における有効性と安全性を検証する。
⽅法︓2020年9⽉13⽇までPubmed、Web of Science、Cochrane Libraryを検索した。2名の著者が独⽴して適格性とバイアスリスクを評価し、データを抽出した。ランダム効果モデルのメタ解析を⾏い、プールされた相対リスク(RR)または平均差（MD）を95%信頼区間(CI)で算出した。結果のまとめにはCochrane GRADEの⼿法を⽤いた。
結果︓早産児に対するアジスロマイシンの投与は BPD（N=5, n=483, RR 0.92 [95%CI 0.71,
1.19]）、死亡（N=5, n=564, RR 0.75 [95%CI 0.52-1.10]）、BPDまたは死亡（N=5, n=564, RR
0.90 [95%CI 0.74, 1.10]）を減少させなかった。しかし、ウレアプラズマ陽性児ではアジスロマイシ
ン投与により、BPDまたは死亡（N=3, n=148, RR 0.83 [95% CI 0.70, 0.99]）が有意に低下し、BPD（N=3, n=148, RR 0.83 [95%CI 0.66, 1.03]）が低下する傾向があった。副次アウトカムでは、酸素投与⽇数が減少したこと（N=4, n=529, MD -6.06 [95% CI -7.40, -4.72]）を除いて、差はなかった。短期間投与（7⽇間未満）と⻑期間投与（7⽇間以上）のサブグループ解析では、すべてのアウトカムで有意差はなかった。
結論︓アジスロマイシン投与により、ウレアプラズマ陽性の早産児のBPDまたは死亡は減少するが、すべての早産児において同様ではないことを質の低いエビデンスが⽰唆している。
既存の SR①の AMSTAR 評価結果のまとめ
1

PICO の要素

Yes6
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
2

⽅法の明⽰

Partial Yes

3

選択基準

Yes

4

網羅的⽂献検索

5

研究選択

Yes

6

データ抽出

Yes

7

除外研究

YES

8

研究の詳細記述9

個々の研究のバイアスリスク評価 RCT

YES

10

資⾦源

Yes

11

メタ分析⼿法 RCT

YES

12

メタ分析バイアスリスク評価

No

13

結果解釈バイアスリスク考慮

Yes

14

異質性

Yes

15

出版バイアス

16

利益相反Partial Yes

Partial Yes

Yes

AMSTAR 2 では 15 項⽬中 1 項⽬が「No」、重要項⽬ 7 項⽬では「No」の結果はなかった。
12）バイアスリスクごとのメタアナリシスを⾏っていなかった。
15）出版バイアスは RCT が 10 以上の場合に⾏う予定であり、RCT は 5 だったため出版バイアスの評価は⾏わなかった。
低バイアスリスクの研究も少なかったため、バイアスリスクを考慮した解析は⾏えなかったと考えられる。

既存の SR①の PICOT
Population︓在胎 37 週未満の早産児Intervention︓アジスロマイシンを予防的または治療的に経⼝または経静脈投与（⽤量または期間を問わない）Comparators︓プラセボまたは無投薬
Outcomes︓
主要アウトカム
1.BPD: 修正 36 週に評価を⾏い酸素投与または陽圧換気を⾏なっている中等症から重症のみを含む
2.退院前の死亡
3.BPD または死亡（修正 36 週に評価）
副次アウトカム
1.⼈⼯呼吸管理期間
2.酸素投与期間

7
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
3.NEC（stage 2 以上）
4.ROP（stage 3 以上または治療を要する）
5.IVH（grades 3 または 4）
6. PVLType of studies (study designs)︓RCT、quasi-RCT
⽂献検索期間・検索⽇: PubMed，Cochrane Library，Web of Science 2020 年 9 ⽉ 13 ⽇まで検索
検索キーワード︓((azithromycin OR (macrolide)) AND ((preterm) OR (premature) OR(neonate) OR (newborn) OR (infant)) AND ((bronchopulmonary dysplasia) OR (chronic lungdisease) OR (death) OR (ventilation) OR (oxygen) OR (retinopathy or prematurity) OR(necrotising enteroolitis) OR (intraventiruclar hemorrhage) OR (periventricular leucomalacia))AND ((trial) OR (random))

既存の SR②に関して
既存の SR②の Citation
Authors︓Nair V, Loganathan P, Soraisham AS.
Title︓Azithromycin and other macrolides for prevention of bronchopulmonary dysplasia: asystematic review and meta-analysis
Journal name: Neonatology
Year:2014
Volume (Issue): Pages.:106:337-347.
既存の SR②のまとめ
背景と⽬的︓ウレアプラズマ感染は早産児の BPD と関係する。マクロライド系抗菌薬はウレアプラズ
マ感染に対して BPD の予防のために使⽤されている。早産児の BPD 予防のためのマクロライド投与の効果を評価する事が⽬的である。
⽅法︓MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials で主な⼩児学会の抄録と、書誌について探索した。早産児に対して BPD の治療のためにマクロライドを使⽤した効果を評価したランダム⽐較試験を組み⼊れた。事前に定義されたアウトカムの統合に random/fixed-effectmodel を⽤いた。
結論︓6 つの研究で、469 症例の早産児が解析に適合した。早産児に対する予防的なマクロライドは
BPD（N=4, n=373, RR 0.88 [95% CI 0.75, 1.03]）、死亡（N=4, n=438, RR 0.80 [95% CI
0.52, 1.25]）を、減少させなかった。予防的アジスロマイシン投与により、BPD は減少し（N=3,n=310, RR 0.83 [95% CI 0.71, 0.97]）、BPD/死亡の複合アウトカムは有意に減少した（N=3,n=363, RR 0.86 [95% CI 0.77, 0.97]）。

8
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
結論︓このメタ解析はアジスロマイシンの予防投与により BPD と BPD または死亡の複合アウトカムが
統計学的有意に減少した。しかし、薬物動態や潜在的な有害事象は限定的な知⾒しか得られず、新⽣児へのアジスロマイシンのルーチン投与を開始する前にさらなる研究が必要である。
既存の SR②の AMSTAR 評価結果のまとめ
1

PICO の要素

Yes

2

⽅法の明⽰

3

選択基準

4

網羅的⽂献検索

5

研究選択

Yes

6

データ抽出

Yes

7

除外研究

No

8

研究の詳細記述9-1

個々の研究のバイアスリスク評価 RCT

9-2

個々の研究のバイアスリスク評価観察研究

10

資⾦源

No

11-1

メタ分析⼿法 RCT

YES

11-2

メタ分析⼿法観察研究

12

メタ分析バイアスリスク評価

No

13

結果解釈バイアスリスク考慮

No

14

異質性

No

15

出版バイアス

Yes

16

利益相反

No

PartialYes
Yes
PartialYes

PartialYes
YES

AMSTAR 2 では 15 項⽬中 6 項⽬が「No」、重要項⽬ 7 項⽬ 2 項⽬では「No」の結果であった。
7）full text レビューで除外した論⽂の詳細はなかったが、inclusion criteria に当てはまらなかったと記載があった。
12）バイアスリスクごとのメタアナリシスを⾏っていなかった。
13）バイアスリスクの影響に関する考察はなかった。
14）異質性の影響についての考察はなかった。
低バイアスリスクの研究も少なかったため、バイアスリスクを考慮した解析は⾏えなかったと考えられる。⾼バイアスリスクの影響もあるため、本研究結果として質は⾼くないと考えてガイドラインの推奨を検討する。
また異質性の影響について考察がなかったが、クラリスロマイシン投与に関する研究結果において投与群で

9Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
BPD の発⽣率がかなり低いものがあったため(BPD 1/3(2.9%) vs. 12/33(36.4%))、異質性を認めたと予想される。

既存の SR②の PICOT
Population︓早産児
Intervention︓マクロライドの投与
Comparators︓プラセボまたは無投薬
Outcomes︓BPD、死亡、BPD/死亡の複合アウトカム
Type of studies (study designs)︓RCT、quasi-RCT
⽂献検索期間・検索⽇︓MEDLINE 1946 年-2013 年 12 ⽉、EMBASE 1974 年-2013 年 12 ⽉、
Cochrane Central Register of Controlled Trials 2013 年 12 ⽉、International Pharmaceutical
Abstracts 1970 年-2013 年 12 ⽉・不明
検索キーワード︓Infant, Premature/[preterm infant terms], exp Macrolides/[macrolide terms](erythromycin, azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, and troleandomycin),
BPD/bronchopulmonary dysplasia, CLD/chronic lung disease

今回の Update 追加論⽂に関してNair V, 2014 はアジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンを対象としたシステマティ
ックレビューで、Razak A, 2021 はアジスロマイシンを対象としたシステマティックレビューであった。今回はマクロライド系薬を対象としており、2014 年論⽂の検索期間が 2013 年までだったため2014 年以降のマクロライド系抗菌薬使⽤の研究を追加対象とした。
Update のための⽂献検索式((infant*) OR (newborn*) OR (neonat*) OR (Infant, newborn [MeSH]) OR (preterm) OR(premature) OR (baby) OR (low birth weight ) OR (vlbw*) OR (elbw*) OR (lbw) OR (lbwi*))NOT (animals [mesh] NOT humans [mesh]) AND ((azithromycin) OR (erythromycin) OR(clarithromycin) OR (macrolide) OR (roxithromycin) OR (troleandomycin) OR (macrolides[mesh])) AND ((randomized [Title/Abstract]) OR (Randomized Controlled Trial [Publication
Type])) AND ((bronchopulmonary dysplasia) OR (BPD) OR (chronic lung disease) OR (CLD)
OR (death) OR (ventilation) OR (oxygen) OR (retinopathy) OR (necrotising enterocolitis) OR(intraventricular hemorrhage) OR (periventricular leucomalacia))AND(("2014/1"[Date Publication] : "2022/8"[Date - Publication]))検索データベース
Pubmed
検索期間・検索⽇2014 年 1 ⽉ 1 ⽇- 2022 年 8 ⽉ 28 ⽇

10Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
対象論⽂条件
上記 PICOT 参照

11
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓68 論⽂
1 次スクリーニング結果︓9 論⽂(重複１論⽂、title・abstract スクリーニング 58 論⽂除外)
2 次スクリーニング結果︓3 論⽂
除外した 6 論⽂
論⽂

除外理由

Nair V, 2014 (1)

早産児の BPD 予防におけるマクロライド使⽤についてのシステマティックレビューだったため

Razak A, 2021 (2)

早産児の BPD 予防におけるアジスロマイシン使⽤についてのシステマティックレビューだったためMuehlbacher T,

BPD 全般の管理⽅法に関する narrative review のため

2021 (3)
Lau TMM, 2022

研究計画書のみだったため(4)
Stick SM, 2022

嚢胞性線維症に対するアジスロマイシン投与であり対象が異なったため(5)
Oldenburg CE,

対象が 2500g 以上であり、アウトカムも乳児死亡であったため

2022 (6)

対象研究のまとめ2014 年以降の Update で⾒つかった研究のうち２論⽂ (Nunes, 2020、Viscardi, 2020) は Razak A,
2021 のシステマティックレビューに含まれていた。１論⽂ (Viscardi, 2022) は⽣後２年の⻑期予後（死亡・重度な呼吸障害・神経発達）に関しての研究で、患者集団は Viscardi, 2020 と同じであった。
Nair V,2014 のシステマティックレビューでは 6 論⽂(アジスロマイシン 3 論⽂、エリスロマイシン 2
論⽂、クラリスロマイシン 1 論⽂)、Razak A, 2021 のシステマティックレビューではアジスロマイシ
ンの 5 論⽂が解析に使⽤されていた。Nair V, 2014 のアジスロマイシン 3 論⽂は Razak A, 2021 でも使⽤されており、また 2020 年以降は新規の RCT がなかったことから、現時点でアジスロマイシンに関する RCT はすべて Razak A, 2021 のシステマティックレビューで網羅されていた。アジスロマイシン
については Razak A, 2021 の結果を以下に⽰す。エリスロマイシン、クラリスロマイシンに関するメタ解析、また⽣後 2 年の⻑期予後に関する RCT の結果を追加する。

12
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
【対象研究のまとめ】
研究 ID

セッティン

対象

グ

⼈数

SingleJónsson,1998

center in

28

SwedenSingleLyon,1998

center in

75

Edinburgh

投与期間・投与量・⽅法

コントロ

対象者

介⼊

在胎 30 週未エリスロマイシン(培養満, 挿管, ウレ

結果確認後 平均⽣後 7アプラズマ陽性⽇),n=14在胎 30 週未エリスロマイシン(出⽣

7 ⽇間(45mg/kg/day),静無投薬,

BPD 13/34(38%) vs.

BPD の発⽣率は有意に変わらな

満, 挿管時から投与),n=34

脈内投与

n=41

11/41(27%), P value=0.46

かった。

ール

アウトカムごとの結果

Secondary アウトカム

結果
エリスロマイシンによる治療

10 ⽇間(40mg/kg/day),

無投薬,

BPD 9/14(64%) vs.

介⼊後のウレアプラズマ陽性患者

は、ウレアプラズマのコロニー

静脈内投与または経⼝投与

n=14

10/14(71%)

2/14(14%) vs. 8/14(57%)

形成を減少させたが酸素使⽤の期間は有意に変わらなかった。

IVH

5/19(26%) vs. 5/16(33%), P

value=0.65
SingleBallard,2007

center in

1000g 未満, 挿
35

USA管, ウレアプラ
ズマ陰性患者

６週間(１週間

BPD 9/19(64.3%) vs.

アジスロマイシン(⽣後 3

10mg/kg/day→５週間

プラセボ,⽇以内から投与),n=19

5mg/kg/day),静脈内投与

n=16または経⼝投与10/16(83.3%), P value=0.26
死亡 5/19(26.3%) vs.
4/16(25%), P value=0.90

PVL 1/19(5%) vs. 3/16(19%), P
value=0.20
NEC 0/19(0%) vs. 1/16(6%), P
value=0.20

BPD の発⽣率は有意に変わらなかった。

⽣存者における⼈⼯呼吸器使⽤期間
13(1-47) vs. 35(1-112), P
value=0.02
IVH 24/111(21%) vs.

６週間(１週間

SingleBallard,2011

center in

220

USA

BPD 69/91(76%) vs.

15/109(13%), P value=0.31

71/85(84%), P value=0.20,

PVL 14/111(12%) vs. 8/109(7%), P[aOR 0.46, 95% CI 0.18-1.21]

value=0.35

1250g 未満, 挿

アジスロマイシン(⽣後 3

10mg/kg/day→５週間

プラセボ,

死亡 20/111(18%) vs.

NEC 10/111(9%) vs. 11/109(10%),

ウレアプラズマ陽性のとき BPD

管⽇以内から投与),n=111

5mg/kg/day),静脈内投与

n=109

24/109(22%), P value=0.45

P value=0.78

発⽣は有意に低下した。

BPD または死亡 89/111(80%)

⼈⼯呼吸器使⽤期間 28±26 vs. 26±

vs. 95/109(87%), aOR 0.46

26, P value=0.54[95% CI 0.18, 1.20]

酸素使⽤期間 65±40 vs. 64±38, P

または経⼝投与value=0.86
750-1250g, ウSingleOzdemir,2011

center inTurkey68

レアプラズマ陽

クラリスロマイシン(⽣性(48 時間以内

後 3 ⽇以内から投に結果がわか与),n=35

る)

10 ⽇間(20mg/kg/day),
静脈内投与

プラセボ,
n=33

BPD 1/35(2.9%) vs.

ウレアプラズマ陽性のとき BPD

12/33(36.4%), P value<0.001

発⽣は有意に低下した。

13
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
SingleGharehbaghi,2012

center in

１週間 10mg/kg/day→５
108

1500g 未満

アジスロマイシン,n=56

Iran

週間 5mg/kg/day,経⼝投与IVH 0/56(0%) vs. 1/52(1.9%), P
プラセボ,
n=52

BPD 14/56(25%) vs.

value=0.24

BPD の発⽣を減らし,酸素使⽤期

21/52(43%), P value=0.04

酸素使⽤期間 17.7±2.8 vs. 23.95±

間は有意に短くなった。

4.2, P value=0.01
moderate to severe BPD

在胎 24-28 週の出⽣後 4 ⽇

SingleViscardi,2020center in

121

USA

以内の児（2426,26-28 週で31/57(54%) vs. 23/56(39%),
アジスロマイシン(⽣後3 ⽇間(20mg/kg/day),静４⽇以内に投与),n=60

脈内投与

プラセボ,
n=61

層別化）

P value=0.20
死亡 5/60(8%) vs. 6/61(10%),P value=0.78
BPD または死亡 34/60(57%) vs.
28/61(46%)

IVH 7/53(%) vs. 2/54(%)
PVL 4/60(%) vs. 5/61(%)

BPD の発⽣率や⼊院期間, 呼吸

NEC 4/60(%) vs. 5/61(%)

器使⽤期間は変わらなかった。

ROP 11/56(%) vs. 4/56(%)

ウレアプラズマ陽性の場合はコ

⼈⼯呼吸器使⽤期間 15.3±21.2 vs.

ロニー形成が減った。

16.3±32.6

BPD 9/32(28%) vs. 9/29(31%)
SingleNunes,2020center in

早産児, ⽣後80

Brazil72 時間以内,
挿管

アジスロマイシン(⽣後 35 ⽇間(10mg/kg/day),静⽇以内から投与),n=40

脈内投与

プラセボ,
n=40

死亡 8/40(20%) vs.

⼈⼯呼吸器使⽤期間 11.7±15.9 vs.

15/40(38%)

19.9±25.9

BPD または死亡 17/40(43%) vs.

酸素使⽤期間早産児の死亡が減少した。

23/40(58%)
死亡または重度の呼吸障害
20.9(35%) vs. 18.6(30%) , P
在胎 24-28 週
SingleViscardi,2022

center inUSAvalue=0.67の出⽣後 4 ⽇
121

以内の児（2426,26-28 週でアジスロマイシン,n=60

3 ⽇間(20mg/kg/day),静
脈内投与

プラセボ,
n=61

層別化）

重度の呼吸障害 14.9/54(28%)

AZM 投与の有無で肺や神経発達vs. 12.6/55(23%) , P

予後に⼤きな差は出ていなかっvalue=0.63

た。

死亡または中等度〜重度の発達遅
滞 25/53(47%) vs.
17/52(33%) , P value=0.11

Jónsson,1998 (7)Nunes,2020 (13)Lyon,1998 (8)Viscardi,2022 (14)Ballard,2007 (9)Ballard,2011 (10)Ozdemir,2011 (11)Gharehbaghi,2012

Viscardi,2020 (12)14
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
【アジスロマイシンについて】
早産児に対するアジスロマイシン投与は、プラセボまたは無投薬と⽐較して BPD や死亡を減少させる効果を認めなかった。ウレアプラズマ陽性の児に関しては、アジスロマイシンの投与は BPD または死亡を減少させた(N=3, n=148, RR 0.83 [95% CI 0.70, 0.99], RD -0.128 [95%CI -0.225, -0.008],
NNT=7.8, 中等度のエビデンスの確実性)。
アジスロマイシン投与に関する Grade EPtable

Razak A,2021

Certainty assessment
研究数

研究

バイアス

デザイン

リスク

患者数

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

深刻でない

深刻でない

深刻

その他の
検討

効果

Certainty

プラセボまた

相対

絶対

は無投薬

(95% CI)(95% CI)

121/250

122/234

RR 0.92

42 fewer per 1,000⨁⨁◯◯(48.4%)(52.1%)(0.71 to 1.19)(from 151 fewer to低アジスロマイシン

BPD (all neonates)
5

ランダム

深刻

a

b

なし

化試験

99 more)Death (all neonates)
5

ランダム

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻

b

なし

化試験

38/28649/278(13.3%)(17.6%)

RR 0.75

44 fewer per 1,000(0.52 to 1.10) (from 85 fewer to 18

⨁⨁◯◯
低

more)
BPD or death (all neonates)
5

ランダム
化試験

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻

b

なし

157/286

169/278

RR 0.90

61 fewer per 1,000⨁⨁◯◯(54.9%)(60.8%)(0.74 to 1.10)(from 158 fewer to

低61 more)NEC

15
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
3

ランダム

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻

b

なし

化試験

14/19017/186(7.4%)(9.1%)

RR 0.83

16 fewer per 1,000(0.42 to 1.61) (from 53 fewer to 56

⨁⨁◯◯
低

more)
ROP
1

ランダム

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻

b

なし

化試験

11/56

4/56

RR 2.75

125 more per⨁⨁◯◯(19.6%)(7.1%)(0.93 to 8.12)

1,000

低

(from 5 fewer to 509
more)
IVH
4

ランダム

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻

b

なし

化試験

36/23923/231

RR 1.42

42 more per 1,000⨁⨁◯◯(15.1%)(10.0%)(0.81 to 2.48)(from 19 fewer to

低147 more)
PVL
3

ランダム

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻

b

なし

化試験

19/19016/186

RR 1.05

4 more per 1,000⨁⨁◯◯(10.0%)(8.6%)(0.44 to 2.49)(from 48 fewer to

低128 more)a. バイアスリスクが⾼いため b. 95%信頼区間が benfit または harm を含むため

サブグループ解析(ウレアプラズマ陽性) Razak A,2021
Certainty assessment

研究数

BPD

研究

バイアス

デザイン

リスク

⾮⼀貫性

⾮直接性

患者数

不精確

その他の検討効果

Certainty

アジスロマイシ

プラセボまた

相対

絶対

ン

は無投薬

(95% CI)(95% CI)

16
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
3

ランダム化

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻 b

なし

試験

33/55

49/71

(60.0%)(69.0%)

RR 0.83

117 fewer per 1,000(0.66 to 1.03) (from 235 fewer to 21

⨁⨁◯◯
低

more)

death
3

ランダム化

深刻

a

深刻でない

深刻でない

試験

⾮常に
深刻

なし

c

10/64

15/84

(15.6%)(17.9%)

RR 0.9312 fewer per 1,000⨁◯◯◯(0.45 to 1.90) (from 98 fewer to 161

⾮常に低

more)
BPD/death
3

ランダム化

深刻

試験

a

深刻でない

深刻でない

深刻で
ない

なし

42/64

63/84

RR 0.83

128 fewer per 1,000⨁⨁⨁◯(65.6%)(75.0%)(0.70 to 0.99)(form 225 fewer to 8中fewer)
a. バイアスリスクが⾼いため

b. 95%信頼区間が benefit と 1 の両⽅を含むため c. 95%信頼区間が benfit も harm も含むため

アジスロマイシン投与における⻑期予後について Viscardi, 2022

背景︓早産児の出⽣後 1 週間のアジスロマイシン治療が 2 年間の転帰に及ぼす潜在的影響を評価する為に⼆重盲検プラセボ対照無作為化⽐較試験を⾏った。
⽅法︓NICU 退院時、修正⽉齢で 6，12，22〜26 か⽉時での呼吸器疾患について質問票を⽤いて評価した。包括的な神経発達評価は、修正 22〜26 ヵ⽉に⾏われた。主要および副次複合アウトカムは、それぞれ⽣後 22〜26 ヵ⽉の時点で死亡または重度の呼吸器疾患、死亡または中・重度の神経発達障害とした。
結果︓無作為化された 120 名（アジスロマイシン n=60、プラセボ n=61）の在胎 24〜28 週の早産児が intention-to-treat 解析に含まれた。アジスロ
マイシン群とプラセボ群で、死亡または重篤な呼吸器疾患（35 vs 30%, p = 0.67）、死亡または中・重度の神経発達障害（47 vs 33%, p = 0.11）であり、両群で有意差はなかった。全参加者のうち、気管吸引物がウレアプラズマ陽性の児は、ウレアプラズマ陰性の児（34％）または⾮挿管児（21％）

17
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023に⽐べ、修正⽉齢 22〜26 カ⽉で死亡または重篤な呼吸器疾患の頻度が⾼かった（58％）（p＝0.028）。結論 ︓⽣後 1 週間にアジスロマイシンを投与した早産児の肺および神経発達の⻑期予後にプラセボと差があるという強い証拠は観察されなかった。

【クラリスロマイシン、エリスロマイシンについて】
早産児に対するエリスロマイシンの投与は、プラセボまたは無投薬と⽐較して BPD や死亡を減少させる効果を認めなかった。ウレアプラズマ陽性の児に関しては、クラリスロマイシンの投与は BPD または死亡を減少させたが対象となる研究は１つの RCT であり、バイアスリスクが⾼く、エビデンスの質は低かった。
エリスロマイシン投与に関する Grade EPtable Nair V, 2014
Certainty assessment
研究

バイアス

デザイン

リスク

ランダム化

深刻

研究数

患者数

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻

効果

Certainty

その他のエリスロマイ

プラセボまた

相対

絶対

検討

シン

は無投薬

(95% CI)(95% CI)

なし

13/30

11/30

RR 1.18

66 more per⨁◯◯◯(43.3%)(36.7%)(0.63 to 2.20)

1,000

⾮常に低

BPD
1

a

b

試験

(from 136 fewer
to 440 more)
death
1

ランダム化
試験

深刻

a

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻

b

なし

4/34

8/41

RR 0.60

78 fewer per⨁◯◯◯(11.8%)(19.5%)(0.20 to 1.83)

1,000

⾮常に低

(from 156 fewer
to 162 more)
BPD/death18
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
1

ランダム化

深刻

a

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻

b

なし

試験

17/34

19/41

RR 1.08

37 more per⨁◯◯◯(50.0%)(46.3%)(0.67 to 1.73)

1,000

⾮常に低

(from 153 fewer
to 338 more)a. バイアスリスクが⾼いため b. 95%信頼区間が benfit も harm も含むため

サブグループ解析(ウレアプラズマ陽性) Nair V, 2014
Certainty assessment

研究数

研究

バイアス

デザイン

リスク

ランダム化

深刻

⾮⼀貫性

⾮直接性

患者数

その他の

不精確

検討

エリスロマイシ効果

Certainty

プラセボまた

相対

絶対

は無投薬

(95% CI)(95% CI)

10/49

22/47

RR 0.30

140 fewer per 1,000⨁◯◯◯(20.4%)(46.8%)(0.01 to 7.64)(from 5fewer to 1000

⾮常に低ン・クラリスロ
マイシン

BPD
2

a

深刻

b

深刻でない

⾮常に深刻

c

なし

試験

fewer)

death
1

ランダム化

深刻

a

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻

c

なし

試験

2/37

4/37

(5.4%)(10.8%)

RR 0.50

54 fewer per 1,000⨁◯◯◯(0.10 to 2.56) (from 97 fewer to 169

⾮常に低

more)
BPD/death
1

ランダム化
試験

深刻

a

深刻でない

深刻でない

深刻でない

なし

3/37

16/37

RR 0.19

350 fewer per 1,000⨁⨁⨁◯(8.1%)(43.2%)(0.06 to 0.59)(from 406 fewer to中177 fewer)

19
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
a. バイアスリスクが⾼いため b. I2 統計量が⼤きいため

c. 95%信頼区間が benefit も harm も含むため

CI: confidence interval; MD: mean difference; RR: risk ratio

20
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
副作⽤に関するまとめ
マクロライド系抗菌薬は肥厚性幽⾨狭窄症や QT 延⻑症候群などの副作⽤が知られている。2001 年から 2012 年に出⽣した 1074236 名の児を対象に⾏った後⽅視的コホート研究では、⽣後 90 ⽇以内にエリスロマイシンまたはアジスロマイシンの経⼝薬を使⽤することで、肥厚性幽⾨狭窄症の発症率を上昇させることがわかった(15)。特に⽣後 14 ⽇以内のアジスロマイシンの投与は肥厚性幽⾨狭窄症の発症率を特に上昇させた(RR 9.0 [95%CI 2.87, 28.3])。⽣後 15-42 ⽇のアジスロマイシン投与(RR
3.01 [95%CI 1.25, 7.25])、⽣後 14 ⽇以内のエリスロマイシンの投与(RR 13.9 [95%CI 7.16,
27.1])、⽣後 15-42 ⽇のエリスロマイシンの投与(RR 4.11 [95%CI 1.70, 9.92])も肥厚性幽⾨狭窄症の発症と関連があった。エリスロマイシンと肥厚性幽⾨狭窄症に関するシステマティックレビューでは
9 つの研究、3008453 ⼈が対象となり、⽣後 14 ⽇以内のエリスロマイシンの投与が肥厚性幽⾨狭窄症のリスクを上昇させたことが明らかになった(aOR 12.89 [95%CI 7.67, 21.7])(16)。アジスロマイシンの投与に伴う有害事象についてのシステマティックレビューでは、QT 延⻑症候群との関連は明らかにならなかった(RD -0.02 [95%CI -0.06, 0.02]) (17)。以上の結果からはアジスロマイシン、エリス
ロマイシンともに肥厚性幽⾨狭窄症のリスクがあり、⽣後 2 週間以内の投薬では特に発症リスクがある
ことがわかった。ただしいずれの研究も早産児が対象ではなく、投与⽅法も異なるため本ガイドライン
で対象とする早産児に対する投与ではどの程度のリスクがあるかは明らかにはならなかった。

21
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
今回の推奨の再掲
慢性肺疾患のリスクのある早産児に対して、⽣後 2 週間以内にマクロライド系抗菌薬を⼀律には投与しないことを提案する。ただし、ウレアプラズマ陽性である早産児には、⽣後２週間以内のアジスロマイ
シン投与を検討しても良い。投与する場合は、肥厚性幽⾨狭窄症の発症に注意する。(弱い推奨、低い
エビデンスの確実性)。

エビデンスから推奨へ

早産児に対するマクロライド系抗菌薬の投与は CLD や死亡を減少させなかった。



質の低いエビデンスだが、早産児の中でもウレアプラズマ陽性の場合、アジスロマイシンの投与により CLD または死亡は減少した(N=3, n=148, RR 0.83 [95% CI 0.70, 0.99], RD -0.128[95%CI -0.225, -0.008], NNT=7.8)。



⽣後 2 週間以内のアジスロマイシン投与により肥厚性幽⾨狭窄症のリスクが上昇することが報告されているが(N=1, n=1,074,236, RR 9.00 [95% CI 2.87, 28.3], RD 0.018 [95%CI 0.004,
0.060], NNT=55.6)、早産児へ投与した場合の発症率は不明であり、今回 update した内容において早産児にアジスロマイシンを投与した中で肥厚性幽⾨狭窄症の報告はなかった。



効果と副作⽤のバランスを考えた上での使⽤が検討される。また費⽤対効果のエビデンスは不明だが、アジスロマイシンは⽐較的安価であり、どの施設でも公平に治療を受けることが出来ると考えられる。



現在在胎 30 週未満出⽣の 796 名を対象としたアジスロマイシンの投与の RCT が⾏われている(azithromycin therapy for chronic lung disease of prematurity (AZTEC) trial)。過去最⼤のRCT であり研究結果が待たれるところである(18)。

JUDGEMENT問題

いいえ

おそらく、いいえ

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

望ましい効果

わずか

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

望ましくない効果

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

エビデンスの確実性

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確実重要な不確実性ま重要な不確実性 重要な不確実性

性またはばらたはばらつきの可またはばらつき またはばらつき

つきあり

能性あり

⽐較対照が優⽐較対照がおそら

位

く優位

価値観

効果のバランスはおそらくなし
介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない

採⽤研究なしはなし
おそらく介⼊が
優位

介⼊が優位

さまざま

分からない

22
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023

JUDGEMENT
必要資源量

⼤きなコスト

中等度のコスト

⾮常に低低⽐較対照が優⽐較対照がおそら

位

く優位

公平性

減る

おそらく減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

必要資源量に関するエビデンスの確実性

費⽤対効果

無視できるほどのコストや節減
中介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない

中等度の節減

⼤きな節減

さまざま

採⽤研究なし⾼

おそらく介⼊が
優位

分からない

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

おそらく影響無おそらく増()えしる

おそらく、いいえ

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、いいえ

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

参考１︓アジスロマイシン投与⽅法に関して・Ballard, 2007

対象︓1000g 未満で出⽣し⽣後 72 時間以内に機械換気を⾏なった児
投与⽅法︓静注 10mg/kg/day 7 ⽇間＋5mg/kg/day 5 週間（合計 6 週間投与）
・Ballard, 2011
対象︓1250g 未満で出⽣し⽣後 72 時間以内に機械換気を⾏なった児
投与⽅法︓静注 10mg/kg/day 7 ⽇間＋5mg/kg/day 5 週間（合計 6 週間投与）
・Gharehbaghi, 2012
対象︓1500g 未満の児投与⽅法︓静注 10mg/kg/day（⽇齢 7-14）＋5mg/kg/day（⽇齢 15-21）（合計 15 ⽇間投与）・Viscardi, 2020
対象︓29 週未満で出⽣し⽣後 72 時間以内に 1 時間以上陽圧換気を受けた児
投与⽅法︓静注 20mg/kg/day 3 ⽇間・Nunes, 2020
対象︓1500g 未満で出⽣し⽣後 72 時間以内に 12 時間以上機械換気を⾏なった児
投与⽅法︓静注 10mg/kg/day 5 ⽇間・Lowe, 2020 AZTEC protocol
対象︓30 週未満で出⽣し⽣後 72 時間以内に 2 時間以上呼吸サポートを⾏なった児
投与⽅法︓静注 20mg/kg/day 3 ⽇間＋10mg/kg/day 7 ⽇間（合計 10 ⽇間投与）23
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
参考２︓クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシンの薬の構造・副作⽤について

マクロライド系抗菌薬の中でエリスロマイシンとクラリスロマイシンは 14 員環、アジスロマイシ
ンは 15 員環である。エリスロマイシンとクラリスロマイシンは CYP3A で代謝されるため、
CYP3A に関与する薬剤（ステロイドやフェノバルビタール、フェンタニル等）と相互作⽤をきたす可能性がある。アジスロマイシンは薬剤代謝において CYP3A は関与しておらず、相互作⽤が少ないのが特徴である。



エリスロマイシンとアジスロマイシンはモチリン受容体アゴニストであり、胃の migrating motor
complex（胃の伝播性の収縮運動）を刺激することが明らかになっている。そのため、エリスロマ
イシン・アジスロマイシンが消化管平滑筋に作⽤し、幽⾨筋の痙攣とそれに続く作業誘発性肥⼤によって、肥厚性幽⾨狭窄症を引き起こす。内服薬と静注薬で薬物動態は同じであり、作⽤の違いについては明確ではない。

参考 3︓ウレアプラズマの概要・検査についてUreaplasma 属は妊娠可能な⼥性の 40-80％から分離される。妊婦の⼦宮頸部におけるUreaplasma の検出率は 50%程度である(19)。Ureaplasma は絨⽑膜⽺膜炎の原因となり得る
が、ウレアプラズマのコロニー形成率は妊婦全体で⾼いため、細菌性腟炎を引き起こす他の微⽣物の可能性も⽰唆される



Ureaplasma 属の検査⽅法には培養と PCR がある。Ureaplasma 属は環境条件に脆弱であるため、培養検査時の検体収集⽅法や処理⽅法が重要である。培養検査にはブロス培養を使⽤し、2~5 ⽇で結果が得られる。PCR 検査は培養検査よりも感度が⾼いが、⼀般的な検査室では利⽤出来ない。

Knowledge gap
ウレアプラズマ陽性のリスク因⼦・早産児における肥厚性幽⾨狭窄症の発症率

参考⽂献リスト:
1.

Nair V, Loganathan P, Soraisham AS. Azithromycin and other macrolides forprevention of bronchopulmonary dysplasia: a systematic review and meta-analysis.
Neonatology. 2014;106(4):337-47.
2.

Razak A, Alshehri N. Azithromycin for preventing bronchopulmonary dysplasia inpreterm infants: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Pulmonol.
2021;56(5):957-66.
3.

Muehlbacher T, Bassler D, Bryant MB. Evidence for the Management ofBronchopulmonary Dysplasia in Very Preterm Infants. Children (Basel). 2021;8(4).

24
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
4.
Lau TMM, Lowe J, Pickles T, Hood K, Kotecha S, Gillespie D. AZTEC-azithromycin
therapy for prevention of chronic lung disease of prematurity: a statistical analysis planfor clinical outcomes. Trials. 2022;23(1):704.
5.

Stick SM, Foti A, Ware RS, Tiddens H, Clements BS, Armstrong DS, et al. The

effect of azithromycin on structural lung disease in infants with cystic fibrosis (COMBATCF): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Lancet Respir
Med. 2022;10(8):776-84.
6.

Oldenburg CE, Sié A, Bountogo M, Zakane A, Compaoré G, Ouedraogo T, et al.

Neonatal azithromycin administration for prevention of infant mortality. NEJM Evid.
2022;1(4):EVIDoa2100054.
7.

Jónsson B, Rylander M, Faxelius G. Ureaplasma urealyticum, erythromycin andrespiratory morbidity in high-risk preterm neonates. Acta Paediatr. 1998;87(10):107984.
8.

Lyon AJ, McColm J, Middlemist L, Fergusson S, McIntosh N, Ross PW. Randomised

trial of erythromycin on the development of chronic lung disease in preterm infants. ArchDis Child Fetal Neonatal Ed. 1998;78(1):F10-4.
9.

Ballard HO, Anstead MI, Shook LA. Azithromycin in the extremely low birth weight

infant for the prevention of bronchopulmonary dysplasia: a pilot study. Respir Res.
2007;8(1):41.
10.

Ballard HO, Shook LA, Bernard P, Anstead MI, Kuhn R, Whitehead V, et al. Use ofazithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: arandomized, double-blind, placebo controlled trial. Pediatr Pulmonol. 2011;46(2):111-8.
11.

Ozdemir R, Erdeve O, Dizdar EA, Oguz SS, Uras N, Saygan S, et al. Clarithromycin

in preventing bronchopulmonary dysplasia in Ureaplasma urealyticum-positive preterm
infants. Pediatrics. 2011;128(6):e1496-501.
12.

Viscardi RM, Terrin ML, Magder LS, Davis NL, Dulkerian SJ, Waites KB, et al.

Randomised trial of azithromycin to eradicate Ureaplasma in preterm infants. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2020;105(6):615-22.
13.

Nunes CR, Procianoy RS, Corso AL, Silveira RC. Use of Azithromycin for thePrevention of Lung Injury in Mechanically Ventilated Preterm Neonates: A Randomized
Controlled Trial. Neonatology. 2020;117(4):522-8.

25
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
14. Viscardi RM, Terrin ML, Magder LS, Davis NL, Dulkerian SJ, Waites KB, et al.
Randomized trial of azithromycin to eradicate Ureaplasma respiratory colonization inpreterm infants: 2-year outcomes. Pediatr Res. 2022;91(1):178-87.
15.

Eberly MD, Eide MB, Thompson JL, Nylund CM. Azithromycin in early infancy andpyloric stenosis. Pediatrics. 2015;135(3):483-8.
16.

Murchison L, De Coppi P, Eaton S. Post-natal erythromycin exposure and risk of

infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr
Surg Int. 2016;32(12):1147-52.
17.

Zeng L, Xu P, Choonara I, Bo Z, Pan X, Li W, et al. Safety of azithromycin inpediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol.
2020;76(12):1709-21.
18.

Lowe J, Gillespie D, Hubbard M, Zhang L, Kirby N, Pickles T, et al. Study protocol:

azithromycin therapy for chronic lung disease of prematurity (AZTEC) - a randomised,
placebo-controlled trial of azithromycin for the prevention of chronic lung disease ofprematurity in preterm infants. BMJ Open. 2020;10(10):e041528.
19.

Waites KB, Schelonka RL, Xiao L, Grigsby PL, Novy MJ. Congenital andopportunistic infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis. Semin Fetal
Neonatal Med. 2009;14(4):190-9.
Supplement（補⾜資料）
Evidence to decision table問題
この問題は優先事項ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ いいえ

CLD や死亡は重⼤な合併症であり、早産児にとって重要な問○ おそらく、いいえ● おそらく、はい

題である。

○ はい
○ さまざま○ 分からない

望ましい効果予期される望ましい効果はどの程度のものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

26
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
○ わずか
● ⼩さい
○ 中

早産児に対するマクロライド系抗菌薬の投与は CLD や死亡を減少させなかったが、早産児の中でもウレアプラズマ陽性○ ⼤きいの場合、アジスロマイシンの投与により CLD または死亡は○ さまざま減少した。

○ 分からない

望ましくない効果
予期される望ましくない効果はどの程度のものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ ⼤きい

アジスロマイシン投与により肥厚性幽⾨狭窄症のリスクが上

○中
○ ⼩さい

昇することが報告されているが、発症率は低い。

● わずか○ さまざま○ 分からない

エビデンスの確実性効果に関する全体的なエビデンスの確実性は何ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ ⾮常に低エビデンスの確実性は低い。

●低
○中
○⾼
○ 採⽤研究なし

価値観
⼈々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性はありますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ 重要な不確実性またはばらつきあり

CLD や死亡というアウトカムに対する価値観のばらつきはお○ 重要な不確実性またはばらつきの可能性あり● 重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし

そらくないと考えられる。

○ 重要な不確実性またはばらつきはなし

効果のバランス
望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介⼊もしく⽐較対照を⽀持しますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE

27
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023
○ ⽐較対照が優位○ ⽐較対照がおそらく優位●介⼊も⽐較対象もいずれも優位でない

アジスロマイシンの投与による CLD または死亡の減少(益)と肥厚性幽⾨狭窄症のリスクの上昇(害)のバランスをどの程○ おそらく介⼊が優位

度か⾒積もるのは難しい。CLD または死亡の⽅がより重症○ 介⼊が優位な合併症であり、アジスロマイシンの投与により益が害を上○ さまざま○ 分からない

回る可能性もあるが、エビデンスの確実性は低く結論をつけ
難い。

必要資源量
資源要件（コスト）はどの程度⼤きいですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ ⼤きなコスト

アジスロマイシンは⽐較的安価である。

○ 中等度のコスト○ 無視できるほどのコストや節減● 中等度の節減○ ⼤きな節減○ さまざま○ 分からない

必要資源量に関するエビデンスの確実性
必要資源量（コスト）に関するエビデンスの確実性はなんですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE● 採⽤研究なし

費⽤対効果
その介⼊の費⽤対効果は介⼊または⽐較対照を⽀持しますか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE● 採⽤研究なし

公平性
医療上の不公平さへの影響は何ですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ 減る

アジスロマイシンは薬剤の使⽤制限はなく、どの施設も公平○ おそらく減る●おそらく影響無し○ おそらく増える○ 増える○ さまざま○ 分からないに使⽤できると考えられる。

28
Evidence Update COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 1 July 2023

容認性
この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものですか︖
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ いいえ

効果と副作⽤の兼ね合いを考えれば受け⼊れ可能である。

○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい○ さまざま○分からない実⾏可能性
その介⼊は実⾏可能ですか?
JUDGEMENTRESEARCH EVIDENCE○ いいえ

副作⽤に留意しながら使⽤すれば、使⽤可能な薬剤である。

○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からないFull SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 1 of 15

CQ 701 Full SR CoSTR: ⾼⼆酸化炭素⾎症⽬標戦略(SR: sysetematic review; CoSTR: Consensus of science and treatment recommendation)

Contents
CQ 701 Full SR CoSTR: ⾼⼆酸化炭素⾎症⽬標戦略 ............................................................................. 1
CoSTR title (タイトル): ........................................................................................................................... 3
CoSTR authors (著者): ............................................................................................................................ 3
Version & date (版・最終更新⽇): ........................................................................................................ 3
CoSTR citation (引⽤⽅法):..................................................................................................................... 3
Full SR citation (Full SR の引⽤):.......................................................................................................... 3
Conflict of interest (COI: 利益相反): ................................................................................................... 3
Clinical Question (CQ) .................................................................................................................................. 3
PICOT ........................................................................................................................................................... 4
既存の推奨: .................................................................................................................................................. 4
今回の推奨 .................................................................................................................................................... 4
CoSTR summary ....................................................................................................................................... 5
Methodological note (⽅法) .................................................................................................................... 6
Consensus of Science （科学的根拠のまとめ） ................................................................................ 7
Grade EP table ......................................................................................................................................... 10
今回の推奨

再掲 ...................................................................................................................................... 13

エビデンスから推奨へ .............................................................................................................................. 13
推奨へと⾄った考え⽅ .............................................................................................................................. 14
Knowledge gap ........................................................................................................................................ 14
参考⽂献リスト: ........................................................................................................................................ 14

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 2 of 15

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 3 of 15

CoSTR title (タイトル):
⼈⼯呼吸管理下の早産児に対する⾼⼆酸化炭素⾎症を⽬標とした呼吸管理の安全性と有効性について

CoSTR authors (著者):
⼩澤悠⾥*、三宅芙由、諌⼭哲哉（*Corresponding author）

Version & date (版・最終更新⽇):
2023 年 1 ⽉ 17 ⽇更新

CoSTR citation (引⽤⽅法):
⽇本語︓⼩澤悠⾥*、三宅芙由、諌⼭哲哉，⼈⼯呼吸管理下の早産児に対する⾼⼆酸化炭素⾎症を⽬標とした呼吸管理の安全性と有効性について．早産児の慢性肺疾患の予防・治療のための診療ガイドライ

ン JEBNeo CoSTR CQ701. 2023 年 4 ⽉．
英語︓Yuri Ozawa, Fuyu Miyake, Tetsuya Isayama. Efficacy and safety of permissive
hypercapnia in preterm infants. Clinical Practice Guidelines for Prevention and Treatmentof Chronic Lung Disease of Preterm Infants. JEBNeo CoSTR CQ701. April 2023.
Full SR citation (Full SR の引⽤):
Ozawa Y, Miyake F, Isayama T. Efficacy and safety of permissive hypercapnia in preterm
infants: A systematic review. Pediatr Pulmonol. 2022 Nov;57(11):2603-2613.
doi:10.1002/ppul.26108. Epub 2022 Aug 24. PMID: 35945674.

Conflict of interest (COI: 利益相反):
特別なし

Clinical Question (CQ)
⽣後 24 時間以内に⼈⼯呼吸器を使⽤する早産児(在胎週数 37 週未満で出⽣)において、⾼い⾎中⼆酸化炭素分圧(PaCO2>45mmHg)を⽬標とした⼈⼯呼吸管理（Permissive hypercapnia）を⾏
うことは、通常の⾎中⼆酸化炭素分圧(approximately 35-45mmHg)を⽬標とした⼈⼯呼吸管理を⾏うことと⽐べて、慢性肺疾患(CLD）などの早産児予後を改善するか︖

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 4 of 15

PICOT
Population:
未熟児(在胎週数 37 週以前)⽣後 24 時間以内に⼈⼯呼吸器を使⽤したもの
Intervention:
⾼⼆酸化炭素⾎症(PaCO2 > 45mmHg)を⽬標とした⼈⼯呼吸管理
Comparators:
通常の⼆酸化炭素 (approximately 35-45 mmHg) を⽬標とした⼈⼯呼吸管理
Outcomes:
NICU からの死亡退院、慢性肺疾患(CLD)、壊死性腸炎(NEC)、神経発達障害(NDI) 、重症脳室内出⾎（sIVH）、脳室周囲⽩質軟化症 (PVL)、未熟児網膜症（ROP）
Type of studies (study designs), Language, Time, etc:
ランダム化⽐較試験,コホート研究、症例対象研究、⾔語規制なし（英語の抄録があるもの）
Definitions, other notes for PICOT:
慢性肺疾患（CLD; 修正 36 週時点での酸素投与または呼吸圧サポート）
死亡(death; 退院前の死亡)
壊死性腸炎（NEC; Bellʼs criteria ≥2a）
未熟児網膜症（ROP; stage3 以上またはレーザー光凝固や抗 VEGF 硝⼦体内注射を要したもの）
重症脳出⾎（sIVH; Papilleʼs classification の Grades III or IV）
脳室周囲⽩質軟化症 (PVL)

既存の推奨:
⼈⼯呼吸器を使⽤する場合、⾼⼆酸化炭素許容法は奨められない（根拠の確かさ

C）

⼈⼯呼吸管理中の新⽣児に対する⾼⼆酸化炭素⾎症許容法により、短期と⻑期予後が改善するという積極的な根拠はなかった（新⽣児慢性肺疾患の診療指針

改訂２版 2010 年）。

今回の推奨
⼈⼯呼吸管理中の早産児において、⾼⼆酸化炭素⾎症を⽬標とした呼吸管理を⾏わないことを提案する。ただし、⾼⼆酸化炭素⾎症を許容する呼吸管理（permissive hypercapnia）の有効性に関しては現時点では不明であるが、状況に応じて検討してもよい。

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CoSTR summary
背景︓動物実験や観察研究では、過換気と低炭酸ガス⾎症が肺障害や神経発達障害を増加させることが⽰
唆されている。現在、成⼈の救命救急医療では、permissive hypercapnia(gentle ventilation)が広く使⽤されている。⼈⼯呼吸管理中の早産児における積極的な正常⼆酸化炭素濃度の追及は慢性肺疾患を助⻑する可能性がある。しかし、早産児における PCO2 の安全、理想的な範囲はまだ確⽴されていない。
⽬的︔⾼⼆酸化炭素⾎症を⽬標とした⼈⼯呼吸管理中の早産児の短期、⻑期予後を探索し、⾼⼆酸化炭素
⾎症許容療法の有効性と安全性を検証する。
⽅法︓MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, and CINAHL, trial registration について探索した。
⼈⼯呼吸管理中の新⽣児で⾼⼆酸化炭素⾎症と通常の⼆酸化炭素⾎症を⽬標とした管理法を⽐較している
すべての RCT と non-RCT を対象とした。
結論︓既報のシステマテックレビューは 2001 年にコクランレビューより Woodgate ら(1)が、また2016 年に Ma ら(2)が springer plus より発表されていた。我々のシステマティックレビューではこれらの update に加えて、non-RCT 研究も含めて⾏った。検索式より 3275 論⽂が対象となり、重複論⽂を除くと 2336 論⽂が１次スクリーニングの対象となった。106 論⽂ full text レビューの対象となり、２次ス
クリーニングの結果、6 論⽂が対象となった。
６論⽂中コホート研究（Hogan et al 2009）(3)は 1 研究が対象となった。371 ⼈の新⽣児が対象とな
り、アウトカムは死亡と神経予後に関わるものだけだった。残り 5 つの論⽂のうち Thome らが発表したものは、2015 年は短期予後(4)、2016 年は⻑期予後(5)を発表したものであり、1 つの RCT 研究だった。そのため RCT 研究については４研究となった。４つとも Ma らのシステマティックレビューに含まれていたが、今回のシステマテックレビューでは新たに GRADE 評価を⾏い、アウトカム毎のエビデンスレ
ベルを⽰した。
４つの RCT(693 ⼈)と１つのコホート研究(371 ⼈)が解析対象となった。メタ解析は５つのアウトカム（死亡率、CLD, IVH, NEC, PVL）について評価できた。⾼⼆酸化炭素⾎症許容療法は新⽣児の CLD や死亡率をは優位に減少するエビデンスは得られなかった。死亡（ N=4, 65/345 vs 52/348, RR 1.26,[95%CI 0.91-1.75]）BPD at 36wk (N=4, 94/342 vs 101/345, RR 0.94, [95%CI 0.74-1.18])。有
害事象に関しても有意な増加は認められなかった。IVH (N=4, 63/345 vs 64/348, RR 0.99, [95%CI
0.73-2.13]）、 NEC （N=4, 32/345 vs 19/348, RR 1.69, [95%CI 0.98-2.91]）。⻑期的な予後は３つの研究が解析対象となり、有意な増加を認めなかった。NDI（N=3, 118/227 vs 123/238, RR 1.01,[95%CI 0.85-1.20]）
Target CO2 に関して５つの研究でバラつきがあったこと、サンプルサイズが少なく OIS に満たなかったこと、95％信頼区間が広いことより GRADE 評価では全てのアウトカムでエビデンスレベルは low〜very
low という結果とした。

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NEC に関しては統計学的には有意差はみとめなかったが、リスクが上がることを否定できない結果となった。また、デキサメサゾン投与群で NEC が増加し研究中断となった Carlo ら(6)の研究を除いた解析では有意差を認めた。NEC without Carlo（N=3, 30/236 vs 15/237, RR 2.00, [95%CI 1.11-3.61]）
４研究とも⽐較的古いものであった。現在は⾮侵襲的同調式陽圧呼吸器の発展などもあり、⾮挿管での管理が増えてきている。そのため⼈⼯呼吸管理中の児の重症度が上がっている可能性もある。また、Target
CO2 が 45-55mmHg の研究は実際の CO2 値が normocapnia と変わらないものもあった。現在 PCO2
60mmHg 以上を target とした permissive hypercapnia の進⾏中の RCT がある。(HYFIVE;
NCT02799875)

今後も 55mmHg 以上の設定をした良いデザインの研究が必要である。

以上より現時点では permissive hypercapnia の⼈⼯呼吸管理を推奨できない。

Methodological note (⽅法)
検索データベース
MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, and CINAHL(検索式は full SR 参照)
検索期間・検索⽇
2022 年 1 ⽉ 23 ⽇

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Consensus of Science （科学的根拠のまとめ）
⽂献スクリーニングの詳細
検索式ヒット数︓3275 論⽂
1 次スクリーニング結果︓ 2336 論⽂
2 次スクリーニング結果︓106 論⽂ full text レビュー

Randomization process

Deviations fromintended interve

Missing outcome data

Measurement of the outcome

Selection of the reported result

Overall

最終結果︓6 論⽂

+

+

?

+

+

!

+

+

_

+

+

_

+

+

+

+

+

!

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

!

+

+

+

+

+

+

Thome 2006

+

+

+

+

+

+

Mariani 1999

+

+

+

?

+

+

+

+

+

?

+

+

+

+

+

+

+

+

Thome 2006

+

+

_

?

+

_

Mariani 1999

+

+

+

+

+

+

Carlo 2002

+

+

+

?

+

_

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

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+

+

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+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

リスクバイアス評価

Thome 2016
Thome 2006
Carlo 2002

NDI

Mariani 1999
Carlo 2002
Thome 2015

Mortality

Carlo 2002
Thome 2015

Thome 2006

BPD

NEC

Thome 2015

Mariani 1999+

Carlo 2002
Thome 2006

+

IVH

+

Thome 2015+

Mariani 1999+

Carlo 2002
Thome 2015

PVL

1
1
1
1
1

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対象研究のまとめ
対象
研究 ID

セッティン

⼈数

グ

(施設

出⽣週数

対象期
間

ターゲット CO2

呼吸器

BPD の定義

アウト
カム

note

数)

Mariani
1999

RCT(U.S.A)
1996

RCT
Carlo 2002

(U.S.A)
1998

HC = 45–55
49

HC=26±1(1)

NC=26±296hr

mmHg, pH>7.2
NC=35-45mmHg pH>7.25

220

HC=25±2(13)

NC=25±2

10days/
抜管までpressure-limited
ventilation(Allinfants),
HFOV(discretion ofphysician)

⽇齢 28 の酸
素需要とレ
ントゲンの
異常所⾒

修正 36 週でHC >52 mmHg,

pressure-limited

少なくとも

NC<42 mmHg

ventilation

12 時間以上
の酸素需要

Death
BPD
IVH
NEC

ランダム化後 96 時間以内⼈⼯呼吸管理中のHC グループの何⼈かの C O２は低かった。

PVL

Death
BPD
IVH
NEC

dexamethasone 投与群が有意に NEC が多かったため研究が中断された

PVL
NDI

Thome
2006

RCT
(U.S.A)
2000

HC = 55-65
65

HC=24.7(1)

NC=24.7

7days

mmHg,
NC= 35-45mmHg

修正 36 週でInfantStar 500, (Notの⼈⼯呼吸

use HFOV), PEEP

管理、

(3-6)

CPAP、酸素
需要

Death
BPD

MDI<70 もしくは死亡率は HC グループが有IVH意に増加した。

NDI

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HC = 55-65
mmHg,(0-72hr)

RCT
Thome

(Germany)

359

HC=25.6±2

2015/2016

2008-

(16)

NC=25.7±2

14days2012

60-70mmHg(73-

修正 36 週で144hr)の⼈⼯呼吸

65-75mmHg(7-Synchronised

管理、

14days)ventilation or forms

CPAP、酸素

NC=40-

of volume control

需要50mmHg,(0-HFO はレスキューで（oxygen72hr) 50-の使⽤のみ

reduction

55mmHg(73-test を⾏っ

144hr)

ている）

Death
BPD
IVH
NEC
PVL

出⽣体重 500-749g のサブグループ解析では
permissive hypercapnia のグループが有意にNEC を増加させた

NDI

50-60mmHg(714days)
CohortHC = 45–55

Hogan(U.S.A)

371

HC=27.3±2.3

2009

2003-

(16)

NC=27.3±2.3

2004

24hours

mmHg,

情報なし

NC=35-45

CPAP も含まれる

mmHg

Death

アプガースコアと IVH に相関関係あり。HC

IVH

グループのアプガー1 分値は有意に⾼かった

NDIが IVH のリスクの有意差なし

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Grade EP table

Certainty assessment

№ 研究

№ 患者

研究デザイ

バイアスのリス

ン

ク

ランダム化

深刻でない

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討

深刻

深刻でない

深刻 a

なし

Permissive
Hypercapnea

効果

Normo capnea

相対絶対(95% CI)(95% CI)

Certainty

重要性

⨁⨁◯◯

CRITICAL

Death
4

試験

65/34552/348RR 1.26

39 more(18.8%)(14.9%)(0.91 to 1.75)

per 1,000(から 13低fewer to112 more)
BPD(at 36PMA)
4

ランダム化

深刻 b

深刻

深刻でない

深刻 c

なし

試験

98/341

96/346

RR 1.04

11 more(28.7%)(27.7%)(0.82 to 1.31)

per 1,000(から 50⨁◯◯◯IMPORTANT

⾮常に低fewer to86 more)Severe IVH
4

ランダム化
試験

深刻でない

深刻でない

深刻でない

⾮常に深刻 cなし

63/34564/348RR 0.99

2 fewer(18.3%)(18.4%)(0.73 to 1.36)

per 1,000(から 50fewer to66 more)NDI(follow-up)⨁⨁◯◯
低IMPORTANT

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 11 of 15
Certainty assessment

№ 研究

3

№ 患者

研究デザイ

バイアスのリス

ン

ク

ランダム化

深刻 d

⾮⼀貫性

⾮直接性

不精確

その他の検討

深刻でない

深刻でない

深刻 c

なし

試験

Permissive
Hypercapnea

効果

Normo capnea

相対絶対(95% CI)(95% CI)

118/227

123/238

RR 1.01

5 more per(52.0%)(51.7%)(0.85 to 1.20)

1,000(から 78Certainty

重要性

⨁⨁◯◯

IMPORTANT

低fewer to103 more)
NEC
4

ランダム化

深刻 e

深刻でない

深刻でない

深刻 c

なし

32/345 (9.3%)

19/348 (5.5%)

試験RR 1.69

38 more(0.98 to 2.91)

per 1,000
(から 1

⨁⨁◯◯

IMPORTANT

低fewer to104 more)
PVL
3

ランダム化

深刻でない

深刻でない

深刻でない

深刻 c

なし

29/312 (9.3%)

24/316 (7.6%)

試験RR 1.22

17 more(0.73 to 2.06)

per 1,000(から 21⨁⨁⨁◯中

fewer to81 more)Death/BPD
3

ランダム化

深刻

深刻

試験

深刻でない

深刻

なし

155/321148/323

RR 1.05

23 more(48.3%)(45.8%)(0.90 to 1.23)

per 1,000(から 46fewer to105 more)

CI: 信頼区間; RR: リスク⽐
説明

⨁◯◯◯
⾮常に低

IMPORTANT

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 12 of 15

a. Sample size is not enough to big
b. 4 some concerns. It may be influenced of BPD(outcome) because of outcome assessors known the investigation.
c. Confidence Interval is too wided. Missing outcome is too big
e. one study was terminated because of dexamethasone group was high rate

NEC

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 13 of 15

今回の推奨

再掲

⼈⼯呼吸管理中の早産児において、⾼⼆酸化炭素⾎症を⽬標とした呼吸管理を⾏わないことを提案する。
（弱い推奨，⾮常に低い CoE）
ただし、⾼⼆酸化炭素⾎症を許容する呼吸管理（permissive hypercapnia）の有効性に関しては現時点では不明であるが、状況に応じて検討してもよい。弱い推奨、⾮常に低い CoE）

エビデンスから推奨へ
Summary of judgements

JUDGEMENT問題

いいえ

望ましい効果わずか

望ましくない効果
エビデンスの確実性

おそらく、いい

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

⼩さい

中

⼤きい

さまざま

分からない

⼤きい

中

⼩さい

わずか

さまざま

分からない

⾮常に低

低

中

⾼

重要な不確実重要な不確実性

重要な不確実性

重要な不確実性またはばらまたはばらつきまたはばらつき性またはばらつきありの可能性ありはおそらくなし

つきはなし

⽐較対照が優⽐較対照がおそ位

らく優位

⼤きなコスト

中等度のコスト

⾮常に低低⽐較対照が優⽐較対照がおそ

位

らく優位

公平性

減る

おそらく減る

容認性

いいえ

実⾏可能性

いいえ

価値観

効果のバランス

必要資源量
必要資源量に関するエビデンスの確実性

費⽤対効果

え

おそらく、いいえ
おそらく、いいえ

介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない
無視できるほどのコストや節減
中介⼊も⽐較対象
もいずれも優位でない

おそらく介⼊が優位

中等度の節減採⽤研究なし

介⼊が優位

さまざま

分からない

⼤きな節減

さまざま

分からない

採⽤研究なし⾼

おそらく介⼊
が優位

介⼊が優位

さまざま

採⽤研究なし

増える

さまざま

分からない

おそらく影響無おそらく増()

しえる

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

おそらく、はい

はい

さまざま

分からない

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推奨へと⾄った考え⽅
⾼⼆酸化炭素⾎症をターゲットとした呼吸器戦略は死亡、慢性肺疾患のリスクを低下させる効果について、５％の有意⽔準での有意差は⽰されなかった。同時に有害事象（IVH,PVL,NDI, NEC）に関しても有意な増加は認められなかった。しかしながら、壊死性腸炎（NEC）に関しては、デキサメサゾン投与群に有意に NEC が多く、研究が途中中断した Carlo2009 の研究を除いた解析では NEC が有意に増加するという結果になり、リスクが上がることを否定できない結果となった。
全てのアウトカムにおいて、Target CO2 に関しては５つの研究でバラつきがあったこと、サンプルサイ
ズが OIS に満たなかったこと、95％信頼区間が広いことより GRADE 評価では全てのアウトカムでエビデンスの確実性は low-very low となった。
今回は、⾼⼆酸化炭素⾎症をターゲットとした呼吸器戦略を⾏った研究を対象にしており、重症肺障害児におけるやむを得ない⾼⼆酸化炭素⾎症を許容できるかのエビデンスは乏しい。
以上より上記推奨案を挙げる。

Knowledge gap


４研究とも⽐較的古いものであった。現在は⾮侵襲的同調式陽圧呼吸器の発展などもあり、⾮挿管での管理が増えてきている。そのため⼈⼯呼吸管理中の児の重症度が上がっている可能性もある。
現在における⼈⼯呼吸管理中の児での安全性を⽰す必要がある。

Target CO2 が 45-55mmHg の研究は実際の CO2 値が normocapnia と変わらないものもあった。現在 PCO2 60mmHg 以上を target とした permissive hypercapnia の進⾏中の RCT がある。(HYFIVE;

NCT02799875)

今後も 55mmHg 以上の設定をした良いデザインの研究が必要である。
Target CO2 の安全でかつ、有効な閾値や期間はわかっていない。安全な CO2 レベルと可能な期間を⽰す必要がある。

参考⽂献リスト:
1.

Woodgate PG, Davies MW. Permissive hypercapnia for the prevention of morbidity

and mortality in mechanically ventilated newborn infants. Cochrane Database Syst Rev.
2001(2):CD002061.
2.

Ma J, Ye H. Effects of permissive hypercapnia on pulmonary andneurodevelopmental sequelae in extremely low birth weight infants: a meta-analysis.
Springerplus. 2016;5(1):764.

Full SR COSTR –JEBNeo – v 1.0 – 23 Jan 2023. Page 15 of 15

3.

Hagen EW, Sadek-Badawi M, Carlton DP, Palta M. Permissive hypercapnia and risk

for brain injury and developmental impairment. Pediatrics. 2008;122(3):e583-9.
4.

Thome UH, Genzel-Boroviczeny O, Bohnhorst B, Schmid M, Fuchs H, Rohde O, etal. Permissive hypercapnia in extremely low birthweight infants (PHELBI): a randomised
controlled multicentre trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2015;3(7):534-43.
5.

Thome UH, Genzel-Boroviczeny O, Bohnhorst B, Schmid M, Fuchs H, Rohde O, etal. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birthweight infants randomised todifferent PCO2 targets: the PHELBI follow-up study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2017;102(5):F376-F82.
6.

Carlo WA, Stark AR, Wright LL, Tyson JE, Papile LA, Shankaran S, et al. Minimal

ventilation to prevent bronchopulmonary dysplasia in extremely-low-birth-weight
infants. J Pediatr. 2002;141(3):370-4.