●医とゲノム――第2セッション ヒトゲノム解析の最前線（2）日本人の糖尿病の遺伝素因・分子病態の解明とオーダーメイド治療
東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科

門 脇

孝*

我が国における糖尿病患者数の激増は，もともとインスリン分泌低下の素因を持つ日本人が，高脂肪食や運動不足などにより惹起された肥満を介してインスリン抵抗性要因にさらされたためである。肥満は脂肪細胞の肥大した状態であり，エネルギーの蓄積がエネルギー消費を上回った時に起こってくる。そこで，日本人において，エネルギー蓄積や消費に関与しうる遺伝子の多型と肥満・インスリン抵抗性・糖尿病との関連につき検討した。その結果，PPARg
Pro12→Ala 多型，b3アドレナリン受容体 Trp64→Arg 多型，アディポネクチン
イントロン２T→G 多型などの疾患感受性遺伝子が明らかにされた。これらの遺伝子多型はいずれも脂肪蓄積やインスリン抵抗性をひき起こすものであり，
人類の歴史の中で飢餓の時代に生存に有利であった体質，すなわち倹約遺伝子（thrifty genotype）と考えられる。日本人におけるこれらの遺伝子多型の頻度
は白人に比しても高率であった。このような候補遺伝子アプローチに加え罹患同胞対法を用いた全ゲノムマッピングを行ったところ，日本人２型糖尿病遺伝
子を含む可能性のある染色体領域を，1p36，2q34，3q27，6p23，7p22，9p，11p13，
15q13，20q12 の９カ所同定した。このうち 3q27 は前述のアディポネクチン遺伝子を含む領域である。また 11p13，20q12 は b 細胞の発生分化や機能維持に重要な転写因子と考えられるそれぞれ Pax6，HNF-4a を含む領域である。
このように，日本人糖尿病の分子病態の特徴は，（1）高率な倹約遺伝子の存
在，（2）高脂肪食，運動不足など欧米型生活習慣の導入，（3）農耕民族の特徴であるインスリン分泌能低下，にまとめられる。この病態に対し，欧米型生活習慣への介入は重要だが，それには一定の限界があり QOL の低下を伴うこともある。そこで，根本的対策として，このような倹約遺伝子の働きを抑制する
薬物療法が有効であると考えられる。実際，肥満・インスリン抵抗性・糖尿病
モデルである KKAy マウスに，PPARg/RXR 阻害薬の HX531，b3アドレナリン
受容体作動薬，あるいはリコンビナントアディポネクチンを投与すると，インスリン抵抗性や糖尿病の発症が抑制された。21世紀の遅くない時期に糖尿病感
受性や抵抗性を規定する遺伝子多型の全体像が明らかになった暁には，SNPsによる発症前診断にもとづく効果的，効率的な発症予防が可能になると期待される。同時に，発症した糖尿病に対しても SNPs レベルでの診断とそれに基づいた治療薬の処方―オーダーメイド医療も可能となろう。

………………………………………………………………………………………

Genetic Basis and Molecular Mechanism of Type2 Diabetes
Takashi Kadowaki Department of Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine,University of Tokyo………………………………………………………………………………………

Key words¡PPARg¡アディポネクチン¡倹約遺伝子¡罹患同胞対法¡SNPs

テーマ／「医とゲノム」 41

ただいまご紹介にあずかりました東京大学

泌能が低くても，生活習慣の上でインスリン

糖尿病・代謝内科の門脇です。第3回日本医抵抗性要因がほとんどなかったために糖尿病学会シンポジウムという大変立派な会にお招が予備軍でとどまっていたと考えられます。

きいただきまして、組織委員長の廣重先生をところが，その後生活習慣によるインスリン

はじめとする組織委員会の先生方，また，森抵抗性が増大したために今糖尿病が顕在化し先生，高久先生をはじめとする日本医学会のていると理解されます。それでは生活習慣上関係の方々に心より御礼申し上げます。

のインスリン抵抗性は何かと申しますと，１

日本人の糖尿病は患者が700万人，また予日のエネルギー摂取量は，この50年間ほとん

備軍が700万人いると言われていますが，そど変わっていないのです。しかしその内訳をの大部分は２型糖尿病です。２型糖尿病はイ

みますと，脂肪摂取の割合が50年前には伝統

ンスリン分泌不全にインスリン抵抗性が加わ的な和食を反映して６％ほどでありましたってインスリンの作用不足をきたし高血糖にが，現在は28％程度と，少なくとも４倍以上至る病気です。インスリン分泌不全は主に遺になっています。また，自動車の保有台数や伝的要因によって規定され，インスリン抵抗

エレベーターやエスカレーターの普及から容性は遺伝的な要因もありますが，主には高脂易に想像されるように，深刻な運動不足に陥肪食，運動不足などの生活習慣からくる肥満っています。高脂肪食と運動不足は，肥満のがインスリン抵抗性の原因となります。

２大原因と言われてます。

日本人のインスリンの分泌は白人のインス

実際に経年的にボディ・マス・インデック

リン分泌に比べて２分の１ないし４分の３にス（ＢＭＩ）の変化を見てみると，男性も女低下しています。これは恐らく日本人を含む性も今から50年前は，ＢＭＩが21から22と，アジア人が農耕民族であり，過去数千年間肉もっとも長生きができるとされる値で，それ食や脂肪摂取の習慣がほとんどなく，従ってが長寿国日本を作ってきたと考えられます。

肥満やインスリン抵抗要因がなかったために

ところがこの50年間，男性のＢＭＩは全ての膵ベータ細胞への負担が軽く，ベータ細胞の年齢層で右肩上がりに増大しています。実際

数や機能が増加するチャンスがなかったため

糖尿病，高脂血症や高血圧が少なくとも２倍と考えられています。

以上になることから肥満症と定義されるＢＭ

一方，欧米人は狩猟民族であり，この数千

Ｉ25以上の方が，男性では日本で１千300万

年間，肉食や高脂肪食の習慣があり，従って人います。女性は20代の女性，最近では30代

ベータ細胞への負荷が大きくなり，ベータ細の女性は，ダイエットブームや痩せ願望から胞の数や機能が増大したと考えられていま

ＢＭＩが年々むしろ低下しています。ところ

す。ところがこの50年間，日本人は急速に肉が，40代以降の女性は，男性と同程度の肥満

食や高脂肪食の習慣を取り入れ，ベータ細胞傾向であり，肥満と診断される者は女性でもの機能が少ないにもかかわらず，インスリン１千万人います。

抵抗性要因が増したために現在特に日本人や肥満が糖尿病の発症率にどのように影響をアジア人で糖尿病が急増しているわけです。

与えるのかみると，既応最大肥満度が0％

糖尿病患者数はこの50年間で少なくとも20〜−10％という標準体重あるいはやや痩せ形

倍以上になっています。50年間で遺伝的要因の方の糖尿病発症リスクを１とすると，ＢＭは変わらないので，50年前にはインスリン分

Ｉ25前後で糖尿病のリスクは４倍になり，標42 第３回日本医学会特別シンポジウム

準体重（ＢＭＩ＝22）に比し＋30％の肥満に

２型糖尿病の患者とはかなり異なるものでなると，糖尿病の発症リスクは10倍にもなりす。しかもこれらの遺伝子異常全てをあわせます。すなわち日本人はインスリン分泌能がても，糖尿病の３％にも満たないわけです。

低いために少しの肥満，あるいは少しのイン

従って残り97％を占める一般の２型糖尿病のスリン抵抗性でもベータ細胞がこたえきれな患者さんの原因遺伝子は今まで不明だったわ

くなり，容易に糖尿病を発症しやすいというけです。

病態生理学的な予測が疫学的にも裏付けられ

前述のように，日本では小太りが増加したています。アメリカ人の場合には，インスリ

ことが糖尿病の発症の引き金になっていま

ン分泌能が高いので，著明な肥満にならないす。小太りは，脂肪細胞が肥大することです。

と糖尿病は発症しないというデータであり，最近，肥大脂肪細胞は，たくさんのアディポ

肥満の基準もＢＭＩ30以上になっています。

サイトカインと呼ばれる物質を分泌し，それ一般に糖尿病を含め病気の原因遺伝子の同が生活習慣病の発症に重要であるという概念

定には（1）候補遺伝子アプローチと（2）全が確立されてきました。例えば肥大脂肪細胞

ゲノムアプローチがあります。候補遺伝子アはＴＮＦa，レジスチンなどのサイトカイン

プローチによりインスリンやインスリン受容や遊離脂肪酸（FFA）を過剰に分泌し，それ体の遺伝子異常が同定されました。その後もが筋肉や肝臓でインスリン抵抗性を起こしていくつかの遺伝子異常が同定され，その多く

糖尿病，高脂血症，高血圧の原因になること

はベータ細胞の発生や分化にかかわる遺伝がわかってきました（図１）。またレプチン子，あるいはベータ細胞の機能にかかわる遺も過剰分泌されます。レプチンは本来，エネ伝子です。しかしながらこれらはすべて一つ

ルギー消費を活性化し，抗肥満，あるいは抗の遺伝子異常によって糖尿病を起こす単一遺インスリン抵抗性に働くと考えられますが，伝子病であり，その病態や臨床症状も一般の

肥大脂肪細胞を有する肥満ではこのようなレ

図１

肥満に伴うインスリン抵抗性のメカニズム

テーマ／「医とゲノム」 43

プチンの作用に抵抗性があり，レプチンが過くと，脂肪細胞が肥大をおこし，インスリン

剰に分泌されるからといってインスリン抵抗

抵抗性や糖尿病をおこしてきます。ところが性が軽減される方向には働いていません。一

私たちが作成した PPARg ヘテロ欠損マウス

方，肥満でもレプチンの交感神経緊張促進のでは，高脂肪食下でもこのような脂肪細胞の作用には抵抗性がないことが知られ，従って肥大が起こらず，従ってインスリン抵抗性やレプチンの過剰は高血圧を起こします。また糖尿病も起こりませんでした（図２）。意外

肥大脂肪細胞から PAI-1 が過剰に分泌され，なことに， PPARg は高脂肪食の下では，両

これは血栓傾向を起こします。一方，今から親から受け継いだ一対の二つの遺伝子がある

５年前に阪大の松沢先生を含め４つのグルーと，むしろ不健康になる遺伝子だということ

プが同定したアディポネクチンは，脂肪細胞がわかったわけです。

に特異的に発現するサイトカインでありなが次にマウスだけではなく人ではどうかといら，脂肪細胞が肥大すると発現や分泌が低下うことで，人の PPARg 遺伝子のSNPを検索します。国内外の一連の仕事から，アディポ

しました。そうしたところ12番目のPro（プネクチンは通常動脈硬化の修復に働いているロリン）が，日本人の４％の方でAla（アラと考えられますが，肥満に伴ってアディポネニン）に変わっているSNPを同定できました。

クチンのレベルが低下することにより，動脈Pro 型からAla 型に変わると PPARg の転写活硬化が促進されると考えられます。従って肥性能が中等度に低下します。そこで PPARg

満に伴う糖尿病，高脂血症，高血圧，血栓傾

ヘテロ欠損マウスと似た表現型をきたすので向や動脈硬化をこのようなサイトカインの過はないかということで，患者対照相関解析を

剰分泌，あるいは分泌低下によって説明する

行いますと，PPARg がAla型のものはBMI低ことが可能になっています。

値であり，インスリン感受性が良好であり，そこで生活習慣病や糖尿病の根本原因であ２型糖尿病の発症が60％抑制されることがわ

る脂肪細胞肥大がどのようにして起こるのか

かりました（図２）。従って，人間においてということがこの２〜３年の大きな研究課題

もPPARg 遺伝子の活性を低下させる多型はであったわけです。私たちは PPARg という現在の生活習慣の下ではむしろ健康的になる

核内受容体型の転写因子が，脂肪細胞肥大を遺伝子多型であるということがわかりまし起こす非常に重要な因子であることを最近発た。

見しました。通常のマウスは高脂肪食下にお図２

人類の歴史の中で大部分をしめる飢餓の時

脂肪細胞小型化によるインスリン抵抗性改善のメカニズム

44 第３回日本医学会特別シンポジウム

代には，できるだけ効率的に食べたものを脂であります（表１）。白人を中心としてこれ肪として蓄積する体質が生存に有利と考えらまで他民族で約10の全ゲノムスキャンが行わ

れ，このような体質のもととなる遺伝子を倹れています。その中でこの３番の長腕約遺伝子（thrifty gene）と呼びます。最近ま（3q26），それから15番の長腕（15q13），20で倹約遺伝子の実体は不明でしたが，番の長腕（20q12）については，繰り返し他

PPARg はまさに典型的な倹約遺伝子である

民族でも確認されています。日本人でも確認と考えられます。ところがこの倹約遺伝子をされたこれらのピークは恐らく人種を越え

PPARg が現代の飽食の下では，かえって肥て糖尿病に関係している遺伝子を含む染色体満を起す生存に不利な遺伝子に転化している領域と考えられます。残りの領域は，白人にのです。

は存在をしない日本人やアジア人の糖尿病に次に糖尿病原因遺伝子の同定に向けた全ゲ

関係する遺伝子を含んでいる領域と考えられノムアプローチについてお話しいたします。

ます。もちろんこれらの領域には少なくとも

私たちは日本人２型糖尿病の罹患同胞対224

数十の遺伝子が存在しますので，この中から組について，全染色体の400のマイクロサテ

どのような候補遺伝子を選び出してくるか

ライトマーカーについて，遺伝子型を決定しが，大事なポイントであります。私たちはこました。遺伝子型を決定した後，各マーカー

れまで述べたような２型糖尿病の病態に関すの遺伝子型と２型糖尿病との連鎖の有無を検る考察から，ベータ細胞に発現しインスリン討し，日本人２型糖尿病原因遺伝子を含む染分泌低下に関係する遺伝子や脂肪細胞に発現色体領域の同定を試みました。この方法はフしインスリン抵抗性に関係するかもしれない

ランスパスツール研究所の Froguel 博士との遺伝子を中心にリストしてみました（表１）。

共同研究であります。そしてこれらの染色体

この中で染色体３番の長腕のアディポネクチ

領域に存在する候補遺伝子について，健常対ンの話をさせていただきたいと思います。

照384人と２型糖尿病480人を用いて患者対照相関解析を行いました。

染色体３番の長腕の26−28という領域は，
実はフランス白人の全ゲノムマッピングでも表１が結果であります。日本人の２型糖尿２型糖尿病との連鎖がもっとも強く認められ病の原因遺伝子は，次の９つの領域に存在すた領域であり，またアメリカ白人でシンドロるということがわかりました。染色体1番，2

ームＸという肥満，高血圧，糖尿病，高脂血番，3番，6番，7番，9番，11番，15番，20番症が合併をするインスリン抵抗性に関係深い

表１

日本人２型糖尿病との連鎖の可能性が示唆された染色体領域

テーマ／「医とゲノム」 45

病態の全ゲノムマッピングでももっともピー

型糖尿病のリスクが上がりましたので，アデクが強くでた領域と一致していました。そしィポネクチンは，脂肪細胞から分泌されるイてこのちょうど真ん中付近にアディポネクチ

ンスリン感受性因子であるという予想がたち

ン遺伝子がありましたので，アディポネクチ

ました。しかし，直接の機能解析が必要とな

ンはこれまで動脈硬化との関係が主に言われってきます。アディポネクチンは 補体のC1qていましたが、もしかしたら糖尿病やインスと非常によく似た構造をとり，Ｎ末端半分にリン抵抗性との関連，あるいは肥満との関連

コラーゲン様ドメイン，それからＣ末端半分があるのではないかと考えたわけです。

にglobularドメインがあります。アディポネ

そこで直接アディポネクチンの遺伝子解析

クチンの機能解析のため全長のアディポネクを行いました。16kbのアディポネクチンのチンとglobularドメインのアディポネクチン

遺伝子を日本人10数人についてシークエンス

を遺伝子組み換えで作成をし，マウスに注射をし，10カ所の SNPs を同定することができすることにより，その作用を検討しました。

ました。次にそれぞれの SNPs と日本人の糖通常マウスは一定量の脂肪組織を持ってい尿病や肥満との関連について検討しました。

ますので，血中に一定量のアディポネクチン

その中でもっとも興味深い特徴を示したが存在します。そこでアディポネクチンの作

SNPはイントロン２にあるSNP276でありま用を感度よく検討するために，脂肪組織を欠した。この SNP276 の遺伝子型はＴＴ型，Ｇ

くことによってアディポネクチンを欠損する

Ｔ型とＧＧ型があり，日本人の65％はＧＧ型

マウスの作成を試みました。そのために行いです。ＢＭＩにより痩せ群、肥満群と中間群

ましたのは，PPARg ヘテロ欠損マウスにＨに分け，この遺伝子型別に血中のアディポネ

Ｘ531というPPARg/RXR 阻害薬を投与するこ

クチン値を測定しました。そうしたところ中とにより，脂肪蓄積作用を有するPPARgの活間群と肥満群でＧＧ型でＴＴ型に比し，有意性をほぼ０にすることです。先に作成したに血中アディポネクチンレベルが低いことを

PPARg 欠損マウスのホモは，胎盤機能不全認めました。

で胎生致死でありましたが，このような方法

大変興味深いことに，この血中アディポネ

で後天的にPPARg 活性を欠くマウスを作成

クチンレベルが低いＧＧ型はＢＭＩは変わりすることが出来たわけです。そうしますと予ませんが有意にインスリン抵抗性が高く，２

想通り脂肪組織が完全に消失しました。その型糖尿病の発症のオッズ比が約２倍というこ

結果，脂肪組織から分泌をされるアディポネとがわかりました。この２倍という差はさほ

クチンやレプチンも完全に消失しました。大

ど大きくないと思われるかもしれませんが，

変興味深いことには，これまでも他の方法で日本人の３分の２が持っているこのアディポ作成された脂肪萎縮マウスで報告されていま

ネクチン遺伝子のSNPを有するものの糖尿病

すが，一般に脂肪萎縮マウスはインスリン抵

発症のリスクが持っていないものに比べて２抗性を呈することがわかっています。これは倍になるということは，日本人の２型糖尿病

脂肪組織がなくなるためにＦＦＡを脂肪組織の遺伝的感受性の２割程度をアディポネクチ

に取り込むことができなくなり，その結果筋ンの SNP で説明できるという計算になりま

肉や肝臓にＦＦＡが入ってきます。
ところが，した。また，血中アディポネクチンレベルが脂肪萎縮マウスではこのＦＦＡを燃やすレプ低いものでインスリン抵抗性が認められ，２チンがないために，筋肉や肝臓で脂肪がたま

46 第３回日本医学会特別シンポジウム

り，インスリン抵抗性を起こすと考えられてに検討すると，アディポネクチンを投与する

いるのです。高脂血症もそのようにして説明と骨格筋でＣＤ36という脂肪酸トランスポーがつきます。更に，今から２年くらい前に，ターや取り込まれた脂肪酸を燃やす b 酸化

この脂肪萎縮マウスに野生型のマウスの健常の酵素の一つであるACO（acyl CoA oxidase），

な脂肪組織を移植すると，脂肪萎縮マウスのあるいは熱産生に重要な脱共役蛋白質

インスリン抵抗性や高脂血症が完全に元に戻（UCP 2），更にはこれのマスターレギュレー

るという，素晴らしい仕事が米国の NIH のターと考えられているPPARaのアップレギ

グループから出ました。すなわち正常な白色ュレーションが起こることがわかりました。

脂肪組織は，インスリン感受性物質を出して従ってアディポネクチンは，まだ受容体は同いるということがわかったわけです。そのイ

定されていませんが，何らかの機構で筋肉にンスリン感受性物質が一体何であるかという働き，脂肪酸を取り込みますがその燃焼を著ことがこの１〜２年間の研究の大きな焦点で明に促進する結果中性脂肪含量を下げ，インありましたが，米国の Brown と Goldstein のスリン感受性をあげているということがわか

グループは，脂肪萎縮マウスにレプチンを投りました。

与するとインスリン抵抗性が改善をすること

従って脂肪組織由来の主要なインスリン感から，脂肪組織が出しているインスリン感受受性ホルモンはレプチンとアディポネクチン

性ホルモンの少なくとも一部はレプチンであだったということがわかりました。アディポ

ることを発見しました。しかしレプチンを投

ネクチンは，
筋肉に働いて脂肪酸を燃焼させ，与するとインスリン感受性は改善しますが正エネルギー消費をあげます。一方，レプチン

常化はしません。興味深いことに私たちが脂は肝臓に働いて脂肪の合成を低下させエネル

肪萎縮マウスに生理的なレベルのアディポネ

ギーの消費もあげます。

クチンを補充すると，インスリン抵抗性が改

ここでもう一度，日本人糖尿病の疾患感受善し，レプチンとアディポネクチンを生理的性にかかわる遺伝子多型をまとめます。

な量，組み合わせて補充すると完全にインス

PPARg は脂肪蓄積の遺伝子であり，機能低リン抵抗性が回復しました。同様に高脂血症

下型の Ala12多型は，糖尿病に対して防御的の改善も認められました。

に働きます。一方，日本人の96％が持っていそれではなぜアディポネクチンがインスリ

るPro12多型は，肥満や糖尿病発症に促進的

ン抵抗性を改善するのでしょうか？脂肪萎縮に働くことがわかりました。アディポネクチ

性糖尿病マウスでは筋肉の中での中性脂肪のンはエネルギー消費のホルモンでありますけ

含量が非常に増えていましたが，アディポネ

れども，日本人の65％が持っている

クチンを投与すると中性脂肪含量が正常化し

SNP276GG 遺伝子型はアディポネクチンのました。骨格筋内中性脂肪含量が正常化する

血中レベルを下げることにより，エネルギーとインスリン受容体のチロシンリン酸化や消費を低下させ，インスリン抵抗性を惹起しIRS -1（ Insulin-receptor substrate-1:イ ン ス リ

糖尿病の発症に結びつくことがわかりまし

ン受容体基質-1）のチロシンリン酸化，またた。このように日本人にはPPARg Pro12 多

その下流のシグナルもアップレギュレーショ

型やアディポネクチンこのSNP276Ｇ多型なンされることがわかりました。それではなぜ

ど，糖尿病や肥満を起こしやすいスニップス

骨格筋内中性脂肪含量が低下をするのかさらの頻度が高いことがわかりました。この頻度

テーマ／「医とゲノム」 47

は白人に比べても高いことが知られていま

尿病が発症しなかったわけであります。とこす。それでは現代人，特に日本人，アジア人

ろが現在，日本人は倹約遺伝子を持っているではなぜこのように糖尿病，肥満の疾患感受にもかかわらず，欧米型ほどではありません

性を上昇させる遺伝子多型の頻度が高いのか

けれども，高脂肪食などを導入し，インスリ

考えてみたいと思います。

ン分泌は低いので著明な肥満には至りません

食べたものをエネルギー効率良好に脂肪とけれども，その前に糖尿病になってしまうわ

して蓄積をする倹約遺伝子は，人類の20万年けです。白人の場合には倹約遺伝子の頻度はの歴史の中でごく最近までは生存に有利な遺低いのですが，今でも脂肪摂取は40ないし伝子であったわけです。特に日本人などアジ50％の高脂肪食です。インスリン分泌が高い

ア人を含めたモンゴロイドは，白人に比べてということともあわせて著明な肥満になりまも飢餓の時代がより長く，あるいは深刻だっ

すが，インスリン分泌が高いので糖尿病は相たと考えられていますので，このような倹約

対的に少ないと言われています。それではこ

遺伝子を持っている者が選択的に生き残るこのような状況で，この日本人の糖尿病や生活とができたという可能性が高いと思われま

習慣病の病態を根本的に改善するにはどうしす。ところが倹約遺伝子を持ったまま我々はたらいいか。欧米型生活習慣に対する介入は過去数十年間急速に高脂肪食，運動不足の時確かに必要であります。健康日本21でも28％

代におかれるようになりました。倹約遺伝子の高脂肪食を10年間かけて25％に戻すというと飽食は最大のミスマッチであり，これが我ことを提言しています。確かにそれはある程が国における肥満や糖尿病の急激な増加に結度まで糖尿病や生活習慣病の抑制に有効だろ

びついていると考えられます（図３）。

う思います。しかしながら50年前の6〜7％のそこで日本人の生活習慣病増加の原因を次低脂肪食に戻すことはとうていできないわけのように考えることが出来ます。日本人は50であります。25％に戻すということについて

年前にはもちろん倹約遺伝子はもっていたわ

も，実現はなかなか難しいのではないかと言けですが，欧米型生活習慣がほとんどなかっ

われています。また，そもそも高脂肪食を大た。従って肥満がほとんどおこらなかった。

幅に制限することは，治療上患者のクオリテ

肥満がないのでインスリン分泌が低くても糖ィ・オブ・ライフ（QOL）を下げる可能性

図３

48 第３回日本医学会特別シンポジウム

倹約遺伝子

が高いと思われます。従って食事療法や運動

PPARg の活性を5割から７割程度抑えただけ

療法の指導はもちろん十分に行なう必要があでエネルギー消費が亢進することにより，肥りますけれども，その有効性を高め，ＱＯＬ

満がほとんど完全に予防できることがわかりを保った治療を行うためには，倹約遺伝子にました。また，高脂肪食下では通常脂肪細胞アプローチする必要があろうかと思います。

は肥大をおこしますけれども，PPARg 拮抗

現在，この遺伝子そのものをとりかえるわけ

薬を投与すると，小型脂肪細胞のまま肥大せにはいきませんけれども，遺伝子産物の機能ずインスリン抵抗性惹起分子を出しませんでを抑え，倹約遺伝子の働きを抑えることがでした（図２）。このマウスは通常高脂肪食下

きるのではないかと考えました（表２）。例

では 300mg/dl 近い高血糖を呈しますが，

えば，PPARg Pro12 型という高活性型が糖PPARg 拮抗薬を投与しておきますと，血糖尿病を起こしやすいので，PPARg 拮抗薬を

値を完全に正常に保つことができます。

投与すると糖尿病や肥満がおさえられるので次にアディポネクチンですけれども，KKAy

はないかと。また，アディポネクチン低発現

マウスは高炭水化物食の下ではアディポネク

型ではインスリン抵抗性や糖尿病を起こしまチンを良好に出していますが，高脂肪食を食すので，アディポネクチンの補充，あるいはべさせて脂肪細胞が肥大した肥満の状態では将来はアディポネクチン受容体作動薬投与に血中のアディポネクチンレベルが数分の一により糖尿病をおさえることができるのではな

低下をしてきます。そこに遺伝子組み換えでいかと考えました。私たちは KKAy マウス

作成した生理的な量のアディポネクチンを補という肥満を伴う２型糖尿病のモデルマウスってやりますと，用量依存的にインスリン抵にそれぞれの治療を行い，効果を認めました。

抗性や高脂血症が改善しました。これらのデ

まず PPARg 拮抗薬です。これはＨＸ531

ータから，高脂肪食はアディポネクチンのダという東大薬学部の首藤先生が開発された薬

ウンレギュレーションを起こすこと，アディを共同研究で使わせていただきました。

ポネクチン補充によってインスリン抵抗性やKKAy マウスは，高炭水化物食を食べている

高脂血症が改善しますので，このアディポネ

時にはそれほど体重は増えませんけれども，クチンのダウンレギュレーションは，高脂肪高脂肪食を食べると体重が増えます。ところ

食によるインスリン抵抗性や高脂血症の原因

がＨＸ531というPPARg の拮抗薬を投与し，になっているということがわかりました（図表２

個々人の遺伝素因に基づいた肥満・インスリン抵抗性・２型糖尿病に対するオーダーメイド医療の開発

テーマ／「医とゲノム」 49

４）。

肪細胞のサイズがちょうどいい場合にアディ

以上をまとめると，アディポネクチンの遺ポネクチンの発現や分泌が最も高まり，イン伝子多型や高脂肪食などの生活習慣がアディ

スリン感受性や代謝状態が最適になることがポネクチンの欠乏を起こし，その結果筋肉でわかりました。

の脂肪酸の燃焼が抑えられ，インスリン抵抗

これはまとめになりますけれども，肥大し性や生活習慣病の発症が起こってくると考えた脂肪細胞が日本人のさまざまな生活習慣病られます（図４）。アディポネクチンの欠乏の原因になっています（図５）。そして脂肪

は従来から直接動脈硬化を起こすということ

細胞肥大のもっとも中心的な原因は，が言われてきました。従って，アディポネク

PPARg であります。また，肥大脂肪細胞にチンの欠乏は，直接，間接に動脈硬化の促進

伴うインスリン抵抗性の非常に重要な原因の因子になる。逆にアディポネクチンを補充す

ひとつがアディポネクチンの不足であることることにより，リスクファクターも動脈硬化がわかりました（図５）。従って PPARg のも抑えることができるということになります

活性を抑えたり，あるいはアディポネクチン（図４）。アディポネクチンは正常な脂肪細胞を補充したりする治療法がこのような生活習がたくさん出しています。脂肪萎縮の場合は慣病の治療法として理にかなっているといえアディポネクチンを出すべき脂肪組織・脂肪ます。もちろんこの肥大脂肪細胞を食事療法

細胞がなくなりますので，当然アディポネクや運動療法によって小さくすると，図５に示チンが欠乏します。そのときにインスリン抵

すインスリン抵抗性や生活習慣病をおこす分抗性や高血糖，高脂血症が起こってきます。

泌因子の過剰は正常化し，逆に不足していた

逆に脂肪組織量が増大し脂肪細胞が肥大した

アディポネクチンがアップレギュレーション

場合にも，面白いことに，アディポネクチンされます。これが食事療法や運動療法が有効の不足が起こり，インスリン抵抗性や高血糖，な１つの理由かもしれません。

高脂血症が起こってくるわけです。従って脂罹患同胞対法を用いた全ゲノムスキャンに肪組織の量がちょうどいい場合，あるいは脂より，日本人の原因遺伝子を含む９つの染色

図４

50 第３回日本医学会特別シンポジウム

アディポネクチンと疾患

図５

脂肪細胞と生活習慣病の分子メカニズム体領域を同定しました。その中の染色体３番う。糖尿病などの生活習慣病は遺伝子に生活の長腕26−28という領域に存在するアディポ

習慣が加わって初めて発症する病気ですの

ネクチン遺伝子の SNP276ＧＧ遺伝子型は血で，発症リスクに応じた生活習慣介入により中アディポネクチンの低値を介してインスリ

効率的な一次予防ができるようになる可能性

ン抵抗性を惹起し，２型糖尿病の発症リスクが高いと思われます。また十把一絡げの糖尿を高めるということがわかりました。他の８病治療ではなくて，分子レベルでの SNP のつの染色体領域にも脂肪細胞特異的あるいは診断により，もっとも有効性が高く，副作用膵ベータ細胞特異的に発現する遺伝子をはじの少ない治療法が選択できるようになると思め多数の候補遺伝子がありますので，現在２います。21世紀の早い時期に糖尿病や生活習型糖尿病原因遺伝子の更なる同定に向け

慣病の遺伝素因や分子病態をふまえたオーダ

SNP の解析を進めております。このようにーメード治療が実現されることを期待していして日本人の糖尿病の疾患感受性遺伝子が同ます。

定されますと，糖尿病の遺伝的な発症リスク

ご静聴ありがとうございました。

を計算することが出来るようになるでしょテーマ／「医とゲノム」 51

●討

論

司会：せっかくの機会でございます。ご質問

ポネクチン遺伝子のSNPs からなるハプロタの時間もございますのでいかがでしょうか。

イプが糖尿病との関連を認めました。

どうぞ。

大石：わかりました。どうもありがとうござ

大石：かずさＤＮＡ研究所の大石です。アデいました。

ィポネクチンの変異は日本人の2型の糖尿病

司会：どうぞ高久先生。

患者さんのすべてに関係しているとそう結論

高久：日本医学会の高久です。面白い話をどづけていらっしゃるわけですか。

うもありがとうございました。１，２質問が門脇：アディポネクチン遺伝子のSNP276Ｇあります。一つは倹約遺伝子と聞くと何とな

Ｇ遺伝子型は日本人において２型糖尿病疾患

くわびしい気がするのですが，白人と東洋人

感受性を２倍高めます。この遺伝子型は日本とでインスリンの分泌が違うのは白人の場合人の65％が持っています。これらの方は，そはずっと肉食をしてきたからインスリンが高れだけで糖尿病にかかるわけではありません

いのだと思うのですが。農耕民族の方が食事

が，糖尿病にかかるリスクが２倍になると解が狩猟民族よりも確実に確保されるから倹約釈出来ます。

ということではなくて，脂肪をとってきたか

大石：もう一つはそのアディポネクチンの遺ら違うのではないか。私も倹約遺伝子と思っ

伝子を何例かシークエンスなさって，いくつていたのですが，よく考えてみると農耕の方かのスニップスを見つけられておられる様でが食料の確保が確実ではないのですか，狩猟

すけれども，一番典型的なのは確かイントロの方が不確実ではないか。だから今までの食ンにあるものだったと思うのですけど，それ習慣の違いがインスリン分泌の違いとして表以外エクソンに存在して，例えばアミノ酸のれたのではないか。

変異を伴うとか全然伴わないとか，その辺の門脇：先生のおっしゃる通りで，インスリン

スニップスの情報はいかがでしょうか。

分泌の違いは食習慣の違いによるものだと思

門脇：アディポネクチン遺伝子で SNPs といいます。ただし，それは恐らく数千年間の話えるような１％以上の頻度で認められるもの

ではないかと思っています。一方，人類が誕

はアミノ酸の置換を伴っていませんでした。

生して20万年という歴史の中で，何回か氷河

これらの SNPs と糖尿病とのアソシエーショ

期があり，人類は絶滅の危機に瀕しました。

ンスタディをするとそのうちのいくつかの

そういう時期には，わずかな食料をどれだけ

SNPsでは，SNP276 と同様に糖尿病とのア脂肪として蓄積できるか，という意味でのエソシエーションを認め，関連するSNPsでハ

ネルギー効率が良好な倹約遺伝子を持っていプロタイプを作ってみますと同様に糖尿病とる人が生存に有利だったと考えられます。

のアソシエーションを認めました。

高久：それから松沢先生が内臓脂肪と皮下脂

大石：わかりました。
もう一つお願いします。

肪の差を言っておられますが，アディポネク

同じようなアリポネクチンの遺伝子を白人とチンの分泌は内臓脂肪と皮下脂肪とで違うのか他の糖尿病のグループと比較したデータとですか。

いうのはあるのでしょうか。

門脇：内臓脂肪でも皮下脂肪でも同じような

門脇：フランスのパスツール研究所と共同研

動態を示しますので私自身は脂肪細胞が小型究を行いましたが，フランス白人でもアディか大型かということが非常に大事だと思って

54 第３回日本医学会特別シンポジウム

います。

ればどれくらいの確率で予測できるかってい

高久：わかりました。

うような，そういう予知っていいますか，診

司会：どなたか他にございませんでしょう

断への可能性についてはどのように考えていか。はい，どうぞ。

らっしゃいますでしょうか。

廣重：北海道医療大学の廣重でございます。

門脇：例えば糖尿病の３割，４割の原因が解

素人の質問になると思いますが，素晴らしい明できただけで，それをただちに発症予測，お話をありがとございました。私，何かの紹

発症前診断に結びつけるのは非常に危険だと介のページを読んでおりまして，今日はあま思います。ただし，今後系統的，網羅的に糖り話題になっておりませんけど，ミトコンド

尿病遺伝子をつめていくとある時期には８リアのＤＮＡの異常が２型の糖尿と関係があ割，９割の原因を，数個あるいは10個程度のるというようなことが書いてありました。先遺伝子で説明できるのではないかという予測

生が今回話された７つの遺伝子との関係はどもあります。ここで大事なポイントは，倹約

うなのでしょうか。情報があったら教えてく遺伝子の例からも明らかなように，これらのださい。

SNPs は現在では不健康な遺伝子になってい門脇：ミトコンドリアＤＮＡの3243番目は，るわけでありますけれど，昔はむしろ健康的

通常ＡですがそれがＧに変わった変異が日本な遺伝子であったからこそ common allele に

人糖尿病の中に１％くらい存在し，また世界なっているのです。結局は良い遺伝子とか悪的にも0.3ないし0.5％位どの民族でも存在しい遺伝子とかいう問題ではなくて，それこそます。その変異が存在しますとミトコンドリ

体質という言葉で表現すべきものではないか

アの機能が低下します。膵ベータ細胞からのと思うのです。大切なことは，これらの多因インスリン分泌には，ミトコンドリアでのＡ子病の発症は遺伝子だけで起こるのではなくＴＰ産生がもっとも重要なシグナルですの

生活習慣が加わってはじめて起こるというこで，ミトコンドリアの異常は，インスリン分とです。そこで例えば，この人は肥満や糖尿泌低下型の糖尿病を起こします。実際，私た病の遺伝子を持っているので脂肪は余計にとちは1994年のN. Engl. J. Med にミトコンドリ

らない方がいい，この人は高血圧の遺伝子をアＤＮＡ異常による糖尿病を糖尿病の新しい持っているから塩分はさけた方がいいというサブタイプとして提唱しています。
私たちも，個別の体質に応じたきめ細い対応が出来ま

これを見つけた時には大変エキサイトしたのす。十把一絡げのすべてなんでも我慢しましですが，これも単一遺伝子異常による特殊なょうというのではなくて，本当に理にかなっ糖尿病で日本人の糖尿病の１％しか説明できた QOL を重視した予防医学が確立できるのませんので，やはり多因子病としてのメインではないかと期待をしています。逆に，糖尿の糖尿病の原因ではないと考えています。

病を非常に起こしやすい遺伝的な体質を持っ司会：よろしゅうございますでしょうか。でているにもかかわらず，そのことを知らないは一つ，二つよろしいでしょうか。先生，９ままに，高脂肪食，運動不足などの生活習慣つの遺伝子をマップされて最終的には例えばから肥満になり，結局糖尿病を発症した末に私たち一人一人が将来糖尿病になる可能性が失明，腎不全や心筋梗塞を起こしてしまったどれくらいあるかを心配したときにですね，

りすると，その人にとって大きなマイナスに一体どういう組み合わせでどれくらいを調べなります。やはりそういう体質についての情

テーマ／「医とゲノム」 55

報は知った上で予防をするということが，人ウスよりも長生きするということが知られて間が自由に生きるという意味では非常に大事います。従って先生のおっしゃったようなこなのではないかと思っています。

とは様々な動物実験でも確かめられているこ

司会：脂肪細胞っていうのは基本的に私まっとだと思います。

たく素人なんですけど，分泌細胞も今や内分

司会：どうぞ。

泌細胞っていうかホルモンを分泌する，ホル小泉：日本医学会の小泉でございます。生活

モンのような物質を分泌する細胞と考えたほ

習慣病についてこれまでは生活習慣の改善とうがいい，ただ脂肪を貯蔵しているだけの細いう面で予防医学的に関わってまいりました

胞ではなくて，そういう細胞と考えた方が。

が，先生のお話で遺伝子医学がそれに直接関門脇：その通りだと思います。実際に松沢先わって生活習慣病の予防という展望を示して生のグループのデータを見ますと脂肪細胞にいただいて大変ありがたく思いました。
また，

発現している遺伝子のプロファイルで分泌タ先ほどからの倹約遺伝子の話は私，個人的にンパクとしての特徴，例えばシグナルペプチ

おぼろげながらそういうことではないかなとドを持った遺伝子の割合は一般の臓器に比べ思っていたことを実証的に教えていただいてて格段に高いようです。したがって，脂肪組

ありがとうございました。ただその農耕と狩織は mass としては最大の内分泌臓器である猟の問題ですけれども，今の農耕時代の前にという言い方もできるかと思います。

縄文・弥生の農耕以前の時代があった。その司会：はい，どうぞ。

時は現在の狩猟民族も農耕民族も主に採取狩

本間：北大医学研究科の本間と申します。先猟をしていたわけで，今の農耕民の我々農耕生のお話では，倹約遺伝子，飽食の日本では民族の場合にはよくハンターズ，ギャザラー

確かに倹約遺伝子は都合が悪く，抑制しなけ

ズといいますけれども，どちらかということればならない。そういうことだと理解しましギャザラーズの方で，その頃からやはり倹約たが，例えば飢餓とか食料が足りなくなる場

遺伝子的な面があったのではないかと思いま合，世界的に食糧難が来るのではないかといす。それから農耕そのものも決して現在のよう予測もありますが，その場合，倹約遺伝子

うに米ができすぎて休耕するなどという時代をむしろ活性化する，あるいはアドプネクキ

はごく最近のことで，それ自身もかなりそのンの抑制剤を打つことで食糧難が解決できる

倹約遺伝子の働きを必要としていたのではなのかどうか，もし先生にお考えがあればお聞いかと思っておりましたので，一言ちょっときしたい。

追加させていただきます。

門脇：飽食の時代には倹約遺伝子の機能は押門脇：ありがとございました。わたしも小泉さえなくてはいけないと思うのですが，世界先生の授業を受けてたくさんのことを勉強さに今でも存在する飢餓の地帯では，少なくとせていただいて，それでこのような生活習慣も理論的には，倹約遺伝子の活性を上昇させ病や予防医学に興味を持ったということもあることによって飢餓に耐えうる体質になる可りますので，本当にありがたいコメントと受能性はあると思います。ob/obマウスというけ止めました。

レプチンの遺伝子が欠損したマウスに自由摂

司会：よろしゅうございますでしょうか，そ

食をさせると肥満，糖尿病を起こして早死にろそろ時間ですので。門脇先生，ありがとう

してしまいますけれども，興味深いことにはございました。

ob/obマウスを飢餓の状態におくと通常のマ

56 第３回日本医学会特別シンポジウム