●ウイルス肝炎!!［ III ］肝炎ウイルスと肝障害

2．肝炎ウイルス感染における免疫学的細胞障害機序
井廻道夫＊

肝炎ウイルスが感染すると，まずある種の樹状細胞，ウイルス感染細胞が産生するインターフェロン，活性化した NK 細胞の非特異的な免疫応答によりウイルスの排除が図られる．次いでウイルス感染細胞を特異的に認識し，細胞死をもたらす細胞障害性 T 細胞（CTL）が誘導され，体液中のウイルスを排除する中和抗体とともにウイルス排除に働く．CTL はウイルス感染細胞を傷害し，ウイルスを排除するため，同時に肝細胞障害， 肝組織障害も生じることになる． 実際， B 型肝炎ウイルス（HBV）感染，C 型肝炎ウイルス（HCV）感染において肝組織中に肝炎ウイルス特異的 CTL が存在すること，肝組織中に強い CTL 活性が認められる C 型慢性肝炎患者では肝組織障害の程度も強いことが明らかにされている．
肝炎ウイルス特異的 CTL がウイルス感染細胞を傷害する際にはパーフォリン，Fas-Fas リガンド，TNF-α のすべての系が働いたときに最も強い障害がもたらされる．さらに，肝炎ウイルス感染肝組織の障害の進展には，活性化したマクロファージや種々のサイトカインが関与し，肝細胞内に多量のウイルス抗原が蓄積した状態では強い肝組織障害が生じる．
HCV 感染は，HBV 感染と比べ高頻度に持続感染に移行しやすく，一般に肝障害の程度も軽い．その理由として，HCV 感染では HBV 感染と比べて細胞性免疫応答が弱いことが考えられる．実際，C 型急性肝炎患者における HCV 抗原に刺激に対する T 細胞増殖応答は，B 型急性肝炎患者における HBV 抗原刺激に対する T 細胞増殖応答よりも弱く，C 型急性肝炎では血中に出現する CTL の数も少なく，ウイルスの減少とともに CTL も急速に減少する．HCV 感染において免疫応答が低下している原因として，
HCV 感染が樹状細胞機能や NK 細胞機能を抑制することなどが考えられている．

Immunopathogenesis of hepatitis virus infection
MICHIO IMAWARI Second Department of Internal Medicine, Showa University School of Medicineいまわり・みちお：昭和大学医学部第二内科教授．昭和47年東京大学医学部卒業．昭和55年筑波大学臨床医学系講師．平成３年東京大学医学部第三内科助教授．平成５年自治医科大学消化器内科教授．
平成15年現職．主研究領域／消化器病学．肝臓病学．
＊

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Key words

肝炎ウイルス感染
細胞性免疫応答
細胞障害性 T細胞
肝細胞障害

肝組織障害が生じる 機 序 に つ い て は，HBs

はじめに抗原を肝細胞に発現する HBV トランスジェ
10

肝臓には約 10 個の T 細胞が存在し，末梢ニックマウスを用いて明らかにされた3）．

血と異なり細胞障害性 T 細胞（CTL）の比率がHCV 特異的 CTL とその標的細胞を用いた高く，多数のサイトカイン産生細胞が存在す

研究では，CTL はウイルス感染細胞を認識する．また，肝細胞は血管内皮で血流と隔てらると標的細胞に向けてただちにパーフォリンれることなく，類洞を流れる血流により類洞とグランザイムを放出し，標的細胞の細胞死内皮細胞の小孔を介して直接灌流されていを誘導すると同時に，CTL の Fas リガンド，る．さらに，類洞血流速度が遅く，T 細胞は小TNF-α の発現が高まり，標的細胞が Fas 感受孔を介して直接肝細胞に接触することも可能

性，TNF 感受性を有する場合にはこの系も働であり，肝細胞にウイルスが感染すると，ウき，標的細胞の細胞死を完全なものにするこ

イルス特異的 CTL は容易にウイルス感染肝とが明らかになった2）（図 1）．さらに，パー細胞を認識することができると考えられる．

フォリン，グランザイムの系と Fas-Fas リガ

肝炎ウイルスはいずれもウイルス自身にはンドの系が働くためには CTL と標的細胞が細胞障害性がないか，あっても軽度と考えら接していることが必要であるのに対して，れており，肝細胞障害は肝炎ウイルス感染細TNF-α は遊離して，CTL に接していない TNF胞を排除しようとする特異的 CTL により生感受性を有する細胞も傷害することが明らかじるものと考えられている．実際，
A 型肝炎患になった．一般にヒト正常肝細胞は，Fas リガ者，B 型肝炎患者，C 型肝炎患者いずれの肝炎ンドや TNF-α に感受性がないことが明らか

患者肝組織においても肝炎ウイルス特異的にされているが，C 型慢性肝炎患者肝細胞でCTL が存在することが証明されており，C 型は TNF 受容体，Fas 抗原の発現が増加してお慢性肝炎患者においては，肝組織中に C 型肝り，肝細胞がウイルス感染を受けると何らか炎ウイルス（HCV）
特異的 CTL 活性が証明での機序で Fas リガンドおよび TNF-α に対すきる患者では組織障害が強いことが報告される感受性を獲得することが考えられる．ている1）．

肝炎肝組織の肝炎ウイルス特異的 CTL 数

HCV 感染は B 型肝炎ウイルス
（HBV）
感染

は，肝細胞数と比較すると極めて少なく，肝と異なり，成人に感染した場合も持続感染に組織障害は CTL 以外の機序も働き進展する

移行しやすく，HBV 感染と比べ肝障害の程度ことが，HBV トランスジェニックマウスを用も一般に軽度であることが知られている．こい た 研 究 に よ り 明 ら か に さ れ た3）（図 2）．の原因としては，種々の原因により HCV 感染

HBV 特 異 的 CTL を HBV ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッにおいては免疫応答が抑制されていることがクマウスに移入すると，CTL に接した肝細胞考えられている．

は細胞死に陥るが，やがてその周囲にはマクロファージ，好中球が集まり，移入した CTLの数および肝細胞に発現した HBs 抗原量に1．肝細胞，肝組織障害の機序比例する形で強い肝障害が生じる．この強いウイルス肝炎において肝細胞障害が生じる

肝組織障害は TNF-α に対する抗体の投与で機序は，肝炎ウイルス特異的 CTL 株と CTL抑制され，IFN-γ に対する抗体を投与するとが認識する HCV 抗原エピトープを HLA 上にほぼ完全に肝組織障害は抑制される．このこ2）

提示する標的細胞を用いて明らかにされ ，とから，肝炎ウイルス感染においては誘導さウイルス肝炎 45

HCV感染肝細胞

パーフォリン
Ca2＋

グランザイムB
HCV特異的CTL

活性化

GrB-R

MHC-I

TCR

FasL

Fas

TNF-α

TNF-R

TNF-α

活性化した
HCV特異的CTL
TCR

TNF-R

FasL

Fas

TNF-α

TNF-R

Fas

HCV非感染細胞

HCV非感染細胞図1

C 型肝炎ウイルス特異的細胞障害性 T 細胞による C 型肝炎ウイルス感染患者
肝細胞障害の分子機序（文献 2 のデータをもとに作成）
HCV : C 型肝炎ウイルス，CTL：細胞障害性 T 細胞，GrB-R：グランザイム B 受容体，
TCR : T 細胞抗原受容体，MHC-I：主要組織適合抗原クラス I 分子，TNF-R : TNF 受容体，FasL : Fas リガンド

内皮細胞
線維芽細胞

活性化
マクロファージ

肝細胞肝炎ウイルス
TNF-α
細胞障害性T細胞

IFN-γ

ウイルス抗原高度発現肝細胞IL-8等

細胞障害性T細胞
ヘルパーT細胞
好中球

アポトーシス肝細胞
IL-18
肝炎ウイルス抗原 マクロファージ

樹状細胞
巣状壊死

図2

亜広汎性壊死肝炎ウイルス感染に伴う肝組織障害進展機序（文献 3 のデータをもとに作成）

46 第 123 回日本医学会シンポジウム

れ，ウイルス感染肝細胞を認識し，活性化しどのケモカイン産生を促し，好中球などを動て分泌する IFN-γ がマクロファージを活性化員することにより肝組織傷害が進展するもの

し，活性化したマクロファージは TNF-α を産と考えられる．

生し，自らをさらに活性化するとともにウイルス感染細胞を傷害し，また類洞内皮細胞な2．HBV 感染および HCV 感染における細胞性免疫応答
B 型慢性肝炎，C 型慢性肝炎のいずれにお100

HBcAg
HBeAg

80

いても，肝炎ウイルス抗原刺激に対す る T
細胞増殖応答は著明に低下しており，血中にT 60細胞 40増
殖 20
指数 10

ら れ る の に 対 し て4）（図 3），HCV 感 染 で は5

HCV 抗原刺激 に 対 す る T 細 胞 応 答 が 弱 く5）存在するウイルス特異的 CTL も著明に減少している．一方急性感染時には，HBV 感染では HBV 抗原刺激で強い T 細胞増殖応答がみ（図 4），さらに HCV の急性感染においてウイB 型慢性肝炎

B 型急性肝炎

ルスを排除できるのは HCV 抗原刺激に対する T 細胞増殖応答が比較的強い患者であ

図3

B 型肝炎ウイルス感染患者末梢血リンパ球の HBc 抗原および HBe 抗原刺激に対する増殖応答（文献 4 から改変引用）30り5），チンパンジーでの HCV 接種実験ではより多くの HCV 抗原に対する CTL 応答がみらC型急性肝炎治癒例

持続感染移行例
発症後
1〜4週

2010T
細胞増殖
指数

100300Core

NS3NS4NS5Core

NS3NS4NS5
発症後6カ月以上

201010Core

図4NT00NS3NS4NS5CoreNS3NS4NS5C 型肝炎ウイルス感染における患者末梢血リンパ球の C 型肝炎ウイルス抗原
刺激に対する増殖応答と C 型肝炎ウイルス感染の転帰（文献 5 から改変引用）

ウイルス肝炎 47

肝炎ウイルス

B細胞

ウイルス感染肝細胞

形質細胞
抗体

IL-5IL-4

IFN α
Th3/Tr1

IFN α/βTh2
IL-10
TGF-β

IFN α/βDC2IL-12

IFN α

NK細胞
CLTnThTh1

DC1IL-12

図5IL-2
IFN-γ

肝炎ウイルス感染に対する免疫応答の模式図

IFN：インターフェロン，CTL：細胞障害性 T 細胞，nTh：ナイーブヘルパー T 細胞，Th 1 :
1 型ヘルパー T 細胞，Th 2 : 2 型ヘルパー T 細胞，Th 3!
Tr 1 : 3 型ヘルパー T 細胞!
調節性 T細胞，DC 1 : 1 型樹状細胞，DC 2 : 2 型樹状細胞れる場合に HCV が排除されることが明らか
6）

インターフェロンの作用を抑制すること，にされている ．このようなウイルス感染に

HCV E2 蛋白は NK 細胞機能を抑制すること

対する細胞性免疫応答の差が，HBV 感染とが報告されている7）．また，HCV 感染患者のHCV 感染における感染持続化および肝障害

樹状細胞では NK 細胞機能の活性化に重要なの程度に深く関与していると考えられる．

MICA!
B の発現が低下し，NK 細胞機能の低下が認められること8），さらに樹状細胞の T 細

3．HCV感染における免疫応答抑制の機序

胞応答誘導能も低下していることが報告されている．HCV 抗原刺激による末梢血単核球の現在注目を集めているのは，HCV 感染が免免疫抑制性サイトカイン IL-10 産生の増加も疫応答を抑制する機序である．肝炎ウイルス

認められ（多治見，未発表データ，2003），こ感染に対しては図 5 のように II 型樹状細胞

れら HCV 感染に伴う免疫抑制が HCV 感染でが産生する IFN-α および感染細胞が産生すは持続感染に移行しやすいこと，肝障害の程る IFN-α!
β，I 型樹状細胞により活性化した度が比較的軽いことの原因になっていると想NK 細胞がまずウイルス排除に働き，続いて I定されている．さらに，チンパンジーを用い型樹状細胞との相互作用で活性化したヘルた肝炎ウイルス感染実験で，HBV 感染においパー T 細胞，CTL の働きにより最終的なウイては感染初期に非特異的免疫応答により感染ルス排除がなされる．HCV 感染は II 型樹状細ウイルス量の著明な減少がみられ，残存ウイ胞による IFN-α 産生を抑制すると同時に，イルスが肝障害を伴うウイルス特異的細胞性免ンターフェロンのシグナル伝達系を阻害し，疫応答により排除されるのに対し9），HCV 感

48 第 123 回日本医学会シンポジウム

染では感染初期の非特異的免疫応答が欠如あるいは抑制されており，ウイルス特異的細胞性免疫応答も弱く，高頻度に持続感染に移行することが報告されている10）．

〔文献〕
1）Nelson DR, Marousis CG, Davis GL, et al. : The role ofhepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes inchronic hepatitis C. J Immunol 1997 ; 158 : 1437―
1481.
2）Ando K, Hiroishi K, Kaneko T, et al. : Perforin, Fas!
Fas ligand, and TNF-α pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis C virusspecific human CTL. J Immunol 1997 ; 158 : 5283―
5291.
3）Ando K, Moriyama T, Guidotti LG, et al. : Mechanismsof class I restricted immunopathology . A transgenic
mouse model of fluminant hepatitis. J Exp Med 1993 ;
178 : 1541―1554.
4）Ferrari C, Penna A, Bertoletti A, et al. : Cellular immune response to hepatitis B virus-encoded antigens
in acute and chronic hepatitis B virus infection. J Immunol 1990 ; 145 : 3442―3449.
5）Diepolder HM, Zachoval R, Hoffmann RM, et al. : Possible mechanisms involving T-lymphocyte response tonon-structural protein 3 in viral clearance in acutehepatitis C virus infection. Lancet 1993 ; 346 : 1006―
1007.
6）Cooper S, Erickson AL, Adams EJ, et al. : Analysis ofa successful immune response to hepatitis C virus. Immunity 1999 ; 10 : 439―449.
7）Crotta S, Stilla A, Wack A, et al. : Inhibition of naturalkiller cells through engagement of CD 81 by the major
hepatitis C virus envelope protein. J Exp Med 2002 ;195 : 35―41.
8）Jinushi M, Takehara T, Kanto T, et al. : Critical role of
MHC class I-related chain A and B expression of IFNa-stimulated dendritic cells in NK cell activation : im-pairment in chronic hepatitis C virus infection. J Immunol 2003 ; 170 : 1249―1256.
9）Guidotti LG, Rochford R, Chung J, et al. : Viral clearance without destruction of infected cells during
acute HBV infection. Science 1999 ; 284 : 825―829.
10）Thimme R, Bukh J, Spangenberg HC, et al. : Viral andimmunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc Natl Acad Sci
USA 2002 ; 99 : 15661―15668.

質疑

応

答

座長（下遠野） ありがとうございました．
一つうかがいたいのですが，DC-1，DC-2 の機
能が down regulation されるというメカニズムと，そのウイルス感染とはどのような関係になっているのでしょうか．
井廻

少 な く と も DC-1 の 方 に は HCV は感染するということは最近認められています．それから，これは in vitro の系で，林先生たちのデータでは，HCV 感染の樹状細胞というのは，インターフェロン α が増えた状態，インターフェロンで刺激しても MICABの発現が増強しないということで，それは樹状細胞での IL-15 の産生が落ちているだろうというところまでわかっています．そのあたりがいま一番ホットなところではないかと思います．
座長

どうもありがとうございました．

ウイルス肝炎 49