動脈硬化のペニシリン スタチンの発見と開発― 遠藤 章先生に聞く
ゲスト：遠藤章先生（バイオファーム研究所所長）

ホスト：代田浩之先生（順天堂大学医学部循環器内科教授）

HMG-CoA還元酵素阻害薬，いわゆるスタチンが動脈硬化に対する画期的な薬，動脈硬化のペニシリンともいわれる位置づけにある
ことは，日本だけでなく世界の医学界で認められています．実際にスタチンは冠動脈疾患の一次予防，二次予防の臨床試験で，25〜30％の心疾患の抑制率が得られており，循環器の医師にとってもきわめて重要な薬であることは間違いありません．今回の「Meet theHistory」
は，このスタチンの元祖に当たるコンパクチン（ML-236B）
を
約30年前に発見され，世界に発信された遠藤章先生をお招きして，発見に至る経緯や開発時のご苦労などをお伺いしました．

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●農村での少年時代 ─カビやキノコとともにクチン（ML-236B）を発見しました．運悪く，コンパ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●クチン自体は薬になりませんでしたが，その後，数

遠藤先生，本日は大変お忙しい中をお越しい

種のスタチン（コンパクチン同族体）が開発され，世代田

ただきましてありがとうございます．

界中で大勢の患者に投与されています．

先生が青カビからコンパクチンという世界初のス

私は少年の頃から科学者か技術者になって世の中

タチンを発見されたのが1973年，最初に学術誌に発の役に立つことをしたいと思っていましたので，そ表されたのが1976年（FEBS Lett 1976 ; 72 : 323，Jの夢が叶えられた幸運に感謝しています．スタチン

Antibiot 1976 ; 29 : 1346）
で，それから約30年経ちまは現在，世界中で約3,000万人の患者さんに毎日投与した．もちろん発見に至るまでも多くのご苦労があっされています．スタチンの年間売り上げは，邦貨換たかと思いますが，先生の発表後，スタチンは次第

算で約 2 兆8,000億円にもなります．治療を受ける患に世の中に広まり，現在は高脂血症治療薬にとどま者さんの数も売り上げも，これほどの実績を上げる

らず，動脈硬化治療においても大変重要な薬としてとは思っていませんでした．

位置づけられています．このような現状について，ど代田のような感想をお持ちですか．

なって，ご実家は農業をなさっていたと聞いており

先生は秋田県の現・由利本荘市にお生まれに大変驚いています．私は1971年にコレステます．先生が世の中に貢献するような仕事をしたい

ロール低下剤の開発を目指して，HMG-CoA還元酵という気持ちを持ち始められたのは，どのようなこ

素阻害剤の探索研究を始め， 2 年後の73年，39歳のとがきっかけでしたか．

時に，青カビから最初のスタチン，すなわちコンパ遠藤

遠藤

私は1933年，秋田県の山間村にある農家の次

Meet the History

681

写真 1
（左）ベニテングタケ（中）ハエトリシメジ（右）スギヒラタケ（今関六也ら編著：日本のきの こ， 山 と 渓 谷 社， 東 京，
1990年より）682

男として生まれました．当時は国民学校といいまし医師になりたいと思うようになった主な動機です．

たが，私の小学校での 6 年間はちょうど太平洋戦争

代田と重なりました．小学校 2 年生の時に戦争が始まり，いつ頃からですか．

6 年生の時の 8 月15日に終戦を迎えました．当時は遠藤

お国のため，将来は軍人になって戦争に行かなけれした．キノコのシーズンは，秋の農繁期と重なるのばいけないと皆が思っていた時代でした．

で，農作業で忙しい両親はキノコ採りには行かれませカビやキノコに興味をお持ちになったのは，
キノコ採りは小学校の頃からよく行っていま

祖父は若い頃，医師を目指していたこともあって，ん．そこで，祖父と一緒に行くことになりました．キ

私に医師になってもらいたいという願いがあったよ

ノコに興味をもったのは中学生になってからですね．

うです．その祖父の影響を私は強く受けたように思

たとえば，秋に山を歩いているとよく見かけるベ

います．もう一つは，私は 5 歳の時，囲炉裏で右足

ニテングタケ（写真 1 左）は，傘の上は紅色で，傘ののふくらはぎにやけどをしました．その跡は今でも下は真っ白な，見た目にはとてもきれいなキノコでありますが，自分と同じように，農家に生まれ，やすが，毒キノコで，ハエがよく死にます．人間にもけどをした野口英世が苦学して医師になったこと，毒で，食べると死ぬことがあります．

その後渡米して世界的な活躍をしたことなどを小学

一方，ハエトリシメジ（写真 1 中央）というキノコ

校 3 〜 4 年生の授業で知って感銘を受けたことを今は，ハエは死にますが，人間にとっては，ほとんどでも覚えています．

無害でおいしいキノコです．終戦直後はハエがたく

さらに，小学校 4 年生の秋には祖母が胃がんで倒さんいましたが，ハエのよい駆除法がありませんでれ， 5 年生の春に亡くなりました．私はすぐ下の妹がした．ところが，ハエトリシメジを台所に置いてお生まれた 4 歳の頃から，祖父母と一緒に寝起きしてくと，ハエが群がり，しばらくすると死ぬのです．

いたので，祖父母に大変かわいがられていたのです．

中学・高校時代は，人間は食べても死なないのに，祖母の発病後も祖母の隣に寝ていたので，祖母のおハエは死ぬことが不思議で，興味がありました．こ

腹の中の瘤
（胃がん）
によく触っていて，瘤がだんだんの頃から化学が好きになりました．

大きくなっていくのがわかりました．野口英世を知っ余談になりますが，2004年の秋にスギヒラタケたことや，愛する祖母を病気で失ったことなどが，（写真 1 右）を食べた人が急性脳症で死亡するという

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )事件が起きました．スギヒラタケは私が子どもの頃

場で， 1 カ月間実習を受けました．講義の中では化から一番好きなキノコでした．その理由は，朽ちた学，なかでも有機化学が一番好きで，化学とドイツ

杉の倒木に，真っ白い鱗のように一面に生えている

語だけはよく勉強しました．農業の生産性を上げる

姿が，薄暗い林の中では，神秘的だったからです．

には作物の品種改良なども重要ですが，肥料や農薬

スギヒラタケのみそ汁は杉の木の香りがほんのりすも大事です．肥料や農薬の製造技術は化学の範疇にるのですが，その香りが好きでした．私は60年以上入るので興味がありました．そこで，大学の専門課

もスギヒラタケを食べていますが，私に関する限り

程では，肥料と農薬の製造と利用が勉強できる農芸は害がありません．

化学科に進みました．農芸化学科では，ペニシリン，

代田

先生は高校の時にハエトリシメジで実験をされていますね．
遠藤

ええ．それは遊びに近い簡単な実験です．生のハエトリシメジでハエは死にますが，水で煮たハ

ストレプトマイシンといった抗生物質の生産研究もしていました．抗生物質を使用するのは医師で，製造するのは製薬会社ですが，抗生物質を作るのはカ
ビや放線菌などの微生物です．

エトリシメジではハエは死にませんでした．しかし，また，大学 2 年生に進む直前の春休みに，「フレミ

その煮汁をご飯にまぶしておくとハエが群がり，死ング博士 ─ ペニシリンの発見」（L. ルドヴィッチ著，

ぬのです．ですから，殺ハエ成分は水溶性ではない

小松信彦訳，法政大学出版局，1954年）というフレかと考えました．でも実験はそこまでで，あとは受ミングの伝記が出版されました．私はこれを読んで，験勉強に追われて続けることができませんでした．

大変感銘を受けました．私と同じように農家に生まカビに関心を持たれたのは，どのようなきっれたフレミングは， 8 人兄弟の 7 番目でした．サラ代田

かけですか．

リーマン生活を経験した後に，ロンドンにあるセン

私が中学，高校の頃は，戦後の食糧難時代で，トメリー病院医科大学に入り細菌学者になります．そ

米が不足していました．農家は米作農業に大変誇りをして1928年に青カビからペニシリンを発見しました．

持っていた時代です．ですから，私も中学 2 〜 3 年生

ペニシリンは，感染症で苦しむ多くの患者を救うこになると，父親の影響を受けて，将来は農業の技術者とになるのです．私は先ほどお話しした野口英世と合か研究者になろうと考えていました．当時，稲作農業

わせ，フレミングの影響を強く受けたように思います．

の一番の大敵としてイモチ病がありました．イモチ病

代田

はカビが原因です．母は毎年冬になると，麹菌（カビ）用があるということからペニシリンを発見しましたを米に生やして麹を作っていました．私は麹作りをよね．このあたりも先生と共通する点があるかと思い

く手伝いました．イモチ病菌と麹菌に加え，当時よくますが，それについては後ほどお話を伺いたいと思見かけたミカンに生える青カビにも興味がありました．

います．これらの伝記の影響もあって，農業技術者

遠藤

フレミングは，偶然，青カビの成分に抗菌作への道から，薬物や病気に対する興味へと先生の意● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●農薬，医薬への目覚め─フレミング博士への傾倒

識が変わっていったのですね．
遠藤

ええ．大学 3 年生の時には，農薬と肥料に加● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●え，病気の原因解明と薬物治療にも興味がありまし東北大学の農学部に入学されて，どのようなた．私の出身地である秋田県は当時，脳卒中，高血代田研究をされたのですか．
遠藤

農業の技術者か科学者を目指して農学部に入りましたので，大学 1 年生の夏休みには農業技術の研究と農家への普及を行っている秋田県の農事試験

圧が全国一多い地域でした．私の祖母は胃がんでしたが，祖父も，母方の祖父母も，私の両親もみんな脳卒中で亡くなりました．
大学 3 年生の時に，農学部栄養化学講座の田杉甫

Meet the History683

先生が高血圧を研究していることを耳にしました．

三共の研究所で ─カビとの再会

田杉先生は秋田県に脳卒中，高血圧が多いのは古い● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●味噌を食べているからだと考え，古い味噌の中に昇代田

圧物質があることをラットの実験で証明しようとし上級職国家公務員の試験も受けて，そちらも合格していました．私は郷里から古い味噌を送ってもらい，ておられました．もし国家公務員になられていたら，ラットの実験を手伝いました．しかし， 3 カ月間古逆にスタチンを審査する側に回られていたかもしれい味噌を食べさせてもラットの血圧が上がらず，実ませんが，二つの選択肢があって，三共を選ばれた

験は失敗に終わりました．

経緯はどのようなものでしたか．

大学 4 年生の卒論のテーマはハエトリシメジの殺ハ

遠藤

先生は，三共に入社されましたが，一方では一つは，ハエトリシメジの研究は農林省（現・エ成分を研究しようと決めていました．母にキノコ農林水産省）に入ってもできますが，医薬の研究は農を送ってもらうように段取りをしていたのですが，農林省ではできません．私は農学部の出身なので厚生省

芸化学科の先生が，大学にはそんな設備がないし，（現・厚生労働省）には入れませんから，入るとすれば先生もいないからといって，取り合ってくれませんで農林省です．それが主な理由です．あとは当時国家公した．当時はおびただしいハエがいた時代でしたか

務員の初任給は9,800円，三共の初任給は10,400円で，ら，私は「ハエトリシメジの殺ハエ成分を取り出して，その差600円が多少影響したかもしれません（笑）
．

構造を特定し，殺ハエ物質をキノコの培養か有機合

代田成で作れば，ハエとりの特効薬ができるので，世の中ようにハエトリシメジは研究させてもらえず，違っの役に立ちます」と主張したのですが，だめでした．

たプロジェクトに入られたのですか．

代田

高校時代に疑問を持ったハエトリシメジの成三共に入られたものの，先ほどおっしゃった

遠藤 私は研究所に行けるものだと思っていました．

分研究は，大学ではできなかったのですね．

しかし，新入社員教育が終わって配属が告げられ，

遠藤 そうです．私はその後，1957年に大学を出て，私は東京都田無町（現・西東京市）にある従業員120

三共株式会社に入社しました．三共は医薬と食品に名くらいの食品工場へ行くように言われました．希

加え，農薬も扱っていましたから，大学でできなかっ望が叶えられずがっかりしましたが，その工場で偶たハエトリシメジの研究を三共でやらせてもらおう

然カビに出会えたのです．

と思っていました．入社試験の面接で，ハエトリシ

その食品工場はパン酵母とビタミン強化米を主力

メジの研究がしたいから受けに来たと言ったら，面製品として作っていましたが，それに加え，菌核菌

接官がにっこり笑ったので，研究をさせてもらえる（カビの一種）を培養してペクチナーゼという酵素をと思ったのです．しかし，結局，三共でもやらせて作っていました．この製造現場では10名ほどの工員もらえませんでした．

が働いていましたが，私はそこに配属されました．

代田

684

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●ハエトリシメジの成分は，現在はわかっていブドウ酒やリンゴ酒，ブドウジュースやリンゴジュー

るのですか．

スなどを作る時に，搾った果汁をペクチナーゼで処

遠藤 1964年に東北大学薬学部の竹本常松教授が，理すると，中のドロドロしたペクチンが分解されて，ハエトリシメジから殺ハエ成分を取り出して，それ濁った果汁が透明な果汁に変わります．ペクチナーにトリコロミン酸という名前をつけて学術誌に発表

ゼ処理によってワインの品質が上がるのです．

しました．竹本先生は人間もハエも殺すイボテング

入社から 1 年半後の1958年秋には，菌核菌よりもタケからも殺ハエ成分（イボテン酸と命名）を抽出し優れたペクチナーゼ生産菌をカビとキノコから探すました．しかしどちらも農薬としては開発されませ研究を始めました．カビとキノコの中にはペクチナー

んでした．何か問題があったようです．

ゼを大量生産するものがいるだろうと考えたのです．

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )その根拠は，多くの植物組織中にはペクチンが含まない，泥臭いことが自分に向いていると思っていた

れているので，植物に寄生するカビとキノコは植物ので，脂質，なかでもコレステロールか脂肪酸を将組織を破壊する手段の一つとしてペクチナーゼを生

来の研究テーマにしようと決めたのです．

産するという学説がありました．もしそうだとすれ

ちょうど1964年にハーバード大学のKonrad Blochば，カビとキノコの中にはペクチナーゼを大量に作博士とドイツのFeodor Lynen博士の二人が，「コレるものがいるはずです．そこで，カビとキノコをステロールと脂肪酸の生合成機構と調節に関する研250株ほど集めて探したわけです．

究」でノーベル生理学・医学賞を受賞しましたので，

代田

その時に集められたのですか．

迷いは一切ありませんでした．

遠藤

三共の研究所でもカビとキノコを保存してい代田

それでBloch博士のところにアプリケーショ

ましたが，大半は社外の研究機関から分けてもらっ

ンを送られたわけですね．

たものです．250株を調べたところ，大量のペクチ

遠藤

ナーゼを作るものが 3 株見つかりました．ハラタケ

留学したいと手紙を出しました．ところが，研究室（マッシュルーム）というキノコ，ブドウ灰色カビ病

がすでに満杯で無理でした．留学を 1 年延期すれば菌とブドウ白腐病菌の 3 株で， 3 株とも植物寄生菌

チャンスがあったのですが，会社との約束があってです．ハラタケは西欧では人気が高いキノコです．

延期できなかったのです．

そうです．1965年の12月半ばに，66年秋から

灰色カビ病に罹ったブドウ果は少し干からびるのでそこでBloch博士のところはあきらめて，65年の年

果汁が少ししか取れないのですが，糖分が高いので，末に，NIH（National Institute of Health）で脂肪酸の「貴腐ワイン」という高級ワインができます． 3 株の生合成を研究していたRoy Vagelos博士にアプリケー

中から最終的にはブドウ白腐病菌を選抜して工業化

ションを出しました．しかし， 1 カ月近く過ぎても返し，「スクラーゼS」という商品名で発売されました．

事が来ませんでした．それであきらめて，ポスドクを入社して 2 年後（1959年）のことです．

探していたAlbert Einstein医科大学で酵素反応にお代田

その後，中央研究所に移られたのですか．

けるリン脂質の役割を研究することに決めました．

遠藤

1962年に中央研究所に移りました．その際，この決定から 3 週間後に，Vagelos博士から返事

ペクチナーゼの開発研究が認められて，近い将来にが来たのです．
「返事が遅れて申し訳なかった．実は海外留学してもいいという口約束がありました．

1966年夏からワシントン大学医学部生化学科にチェ
アマンで行くので，できたら来てほしい」と言ってき● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●アメリカ留学 ─コレステロールへの興味ました．しかし，すでにAlbert Einstein医科大学分● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●子生物学科（Bernard Horecker博士がチェアマン）代田 留学の準備はいつ頃から始められたのですか．

に決めていました．

1963年頃からですね．アメリカに留学したら

Bloch博士の研究室には留学できませんでしたが，脂質を研究しようと思っていました．当時は分子生

Bloch博士には，その後博士が亡くなる2000年まで

物学が華やかな時代で，多くの研究者が核酸，遺伝の長い間，指導を受けました．私にとってかけがえ

子，蛋白質の研究に群がっていました．脂質は水にのない恩師です．また，Vagelos博士は1966年にNIH

溶けないので，手についたら石鹸で洗わないと取れからワシントン大学に移り，ワシントン大学に 9 年

ません．また，脂質の実験に用いたガラス器具は洗間いました．そして 9 年後の75年には，メルクの副うのが面倒でした．そんなわけで，脂質研究はあま社長兼研究所長になりました．ご存知のように，り人気がない，研究者が少ない分野でした．私は他

Vagelos博士はメルクでロバスタチンの開発を成し遂の研究者が敬遠し，研究者が少なく，競争が激しくげた後で，メルクの会長兼CEO（最高経営責任者）に

遠藤

Meet the History685

昇りつめました．
留学された教室は，リン脂質を研究している

ました．Ⅱ型をⅡaとⅡb型に分けて 6 つのタイプとところで，リポ多糖を専門にしていらっしゃったとする改定版｢WHOのリポ蛋白血症の分類｣が発表さ伺っております．

れたのは1970年でした．

代田

遠藤

そうです．

代田

また，肝臓がコレステロール生合成の主要な臓器

その頃の研究の苦労や，アメリカの研究室はであること，コレステロール生合成に関わる約30種

日本と比べて違うという印象などはありましたか．

の酵素の中で，HMG-CoA還元酵素がコレステロール

私は医学部の基礎の研究室で，リポ多糖合成

生合成を調節するバルブの役目をしていること，つま酵素の一つとリン脂質の関係について研究しましり律速酵素であることが証明されたのが，1960年代

た．私とペアになってリポ多糖の研究をしていた

半ばです．そしてコレステロールを摂取すると，肝Lawrence Rothfield博士は経歴が変わっていて，数臓のコレステロール生合成がネガティブ・フィード

年前までニューヨーク大学メディカルセンターの臨

バックを受けて低下することが，ラット，次いでカ床医でした．それがリポ多糖の研究がおもしろいと

ニクイザルで示されたのです．

思ったのでしょうか，臨床から基礎に方向転換した

代田のです．彼と毎日一緒にいるものですから，研究とコレステロールを研究していこうとお考えになったは関係ないのですが，病気のことをいろいろ教えてのですか．

もらいました．コレステロールと心臓病，動脈硬化

遠藤との関係は，そこで初めて知りました．

HMG-CoA還元酵素阻害剤が役に立つだろうとは考

遠藤

686

びⅤ型の 5 つのタイプ（型）に分ける分類法を発表しそういうことをお聞きになって，留学時代にはっきりしたのは帰国後です．留学当時は

私はそれまでコレステロールの生合成，つまり生えましたが，戦略はまだできていませんでした．生

化学に興味がありましたが，Rothfield博士といろい

体内のコレステロール合成を抑えれば，食物から摂ろ話しているうちに，コレステロールが高いと高脂取する量を抑えるよりも，もっと効率的に血中コレ血症になり，動脈硬化になり，心筋梗塞などの心臓

ステロールが下がるだろうと感じた程度です．

病になるけれども，よい治療薬がないことがわかっ余談になりますが，アメリカは何しろ太った人がてきました．Albert Einstein医科大学には，日本か多いのです．休日にマンハッタンへ行くと，力士みら数人の臨床医が留学していましたから，その人た

たいに太った人が大勢います．スーパーの食品にはちからも，動脈硬化と心臓病のことを教えてもらい

カロリーがいくら，蛋白がいくら，炭水化物がいく

ました．この頃から，コレステロールの生化学より

ら，コレステロールが 0 などと書いてあるのです．

も高脂血症の治療，つまりコレステロール低下剤のコレステロールに非常にナーバスであることがわか

開発に次第に興味が変わっていきました．

りました．また，アメリカ人はステーキを食べる時

私が留学していたのは1966〜68年の 2 年間ですが，に，脂身をきれいに取り除いてから食べるのです．

その頃はコレステロール代謝に関して，いろいろな

私は日本でステーキを食べたことがなかったので，進展があった時期です．体内のコレステロールは食

もったいないことをするものだと思って見ていまし

物から入ってくる外因性のものと，体内で作られる

たが，それくらい気にしていることがわかりました．

内因性のものの二つがあること，条件にもよるけれ

私はAlbert Einstein医科大学の近くに住んでいましども，人間の場合は体内で合成するもののほうが多たが，あの近くはイタリア系の人が多いところです．

いということが明らかにされました．留学中の1967

それも高齢者が多く住んでいました．時々，夜中に

年には，DS. Fredrickson博士が高脂血症をリポ蛋白

サイレンが鳴って救急車が来ることがありましたが，の組成と量比（表現型）によってⅠ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳおよ

運ばれていく患者さんのほとんどが心筋梗塞を起こ

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )した高齢者でした．病院に運ばれた患者さんの多くタートしようと思って，環境を整えていかれたのでは家に帰ってこないのです．こうした生活体験もコ

しょうか．

レステロール低下剤開発の動機づけになりました．

遠藤

私が帰国した1960年代後半はまだのんびりとした時代で，新薬の自社開発が今ほど期待されてい● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●帰国後 ─コレステロール低下剤の研究開始ませんでした．

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●代田

そうだったのですか？（笑）

1968年に帰国されて，いよいよコレステロー

遠藤

私は1957年に三共に入社しましたが，60年代

代田ルの研究をしようと思われたのですね．

初めに，中央研究所の所長（松居宗俊氏）が「君たち遠藤 1960年代後半に大きく進展したコレステロー

が薬を創れるなどとは期待していないから，けがをル代謝の研究を，はっきりと頭の中で整理できるよ

しないように好きなことをやりなさい」と冗談まじりうになったのは帰国してからです．そして，コレスに言われたことがありました．留学から帰った頃でテロール低下剤を狙うならHMG-CoA還元酵素阻害剤

も，研究所は，見学者が来ると，三共にはこんなにだという結論に達したわけです．

立派な研究所がありますよと言って，見学していた

当時の日本人のコレステロールは，アメリカ

だく，いわば会社内の観光コースのようなものでしと違い，まだかなり低い時代だと思います．心筋梗

た．研究所の人たちも，是が非でも会社のために新塞もかなり少なかったかと思います．帰国された時，薬を創らなければならないとは考えていませんでしコレステロールは今後日本でも大事になってくるとた．売りたいものが出てきたら，アメリカやヨーロッ思われたのでしょうか．それとも欧米の先進諸国をパで開発されたものを導入して売ればいいという考ターゲットにしようと思われたのでしょうか．

えが主流だったと思います．

代田

遠藤 おっしゃる通りです．当時，製薬会社は抗がん

それが私には幸いしました．好きなことをやらせて剤や降圧剤のマーケットが大きいので，そちらに目がもらえるからです．1969年12月に，中央研究所から向いていました．もう一つ，1950〜60年代にかけて，

分かれて，発酵研究所ができ，私はそこへ配属されアメリカで開発されたトリパラノールというコレステ

ました．それから 1 年後の70年末には，HMG-CoA

ロール合成阻害薬の事件がありました．トリパラノー

還元酵素阻害剤を探すための戦略と実験計画ができ

ルはコレステロール合成の一番最後のところを阻害す

あがっていました．試験管の中でラットの肝臓の酵る薬剤で，日本では塩野義製薬株式会社が導入しま

素と放射性酢酸を混ぜておくと，放射性のコレステ

したが，白内障の副作用が出て，1962年に発売中止，

ロールが合成されます．これにカビやキノコの培養液回収という大きな騒ぎになりました．ですから，コを少し加えて，コレステロール合成を阻害するか否か

レステロール低下剤開発への関心は冷え切っていて，を放射能測定で測る方法を構築したのです．翌71年

なかでも合成阻害薬は危険だといわれた時代です．

4 月に大卒の新人が 1 人，私のグループに入ってく

私は薬の売上高には関心がありませんでした．コることが事前にわかっていました．黒田正夫君です．

レステロール低下剤の開発を決意したのは，アメリ

黒田君，研究補助員 2 名と私の 4 名で，71年 4 月にカでコレステロールが大きな問題となっていたの

HMG-CoA還元酵素阻害薬の探索研究を開始しました．

に，有効な薬がなかったからです．当時アメリカでは年間60〜80万人もの人が冠動脈疾患（心臓病）で死亡していたのです．日本も将来豊かになれば，心臓● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●コンパクチンの発見
─カビとフレミングとコレステロールと病で死亡する人が増えるだろうとは思いましたが．

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●三共の中でコレステロール低下剤の研究をス

代田 その時点では，それまでの基礎研究からHMG-

代田

Meet the History687

CoA還元酵素がコレステロール合成の律速酵素である
ことは世の中に知られていましたから，その酵素をブO

HOロックする薬剤を開発したいと思われたわけですね．
遠藤 当時，HMG-CoA還元酵素阻害物質が薬になっOた例はありませんでしたが，私は，コレステロール

O

合成の律速酵素である肝臓のHMG-CoA還元酵素をH3C阻害すれば，コレステロールがよく下がるはずだと

H3C

H

O
H

考え，さらにカビとキノコの中にはHMG-CoA還元酵

CH3素阻害剤を作るものがいるに違いないと推測したわ
けです．

H

微生物は土壌などの自然界で自分が生きていくた
めに，他の微生物と殺し合いをしているわけですね．
ですからカビやキノコの中には，HMG-CoA還元酵素

HO

O

阻害物質を作って，敵をやっつけるものがいるというO仮説を立て，それを信じて行動を開始したわけです．
代田O

抗菌剤とコレステロール低下剤はメカニズム

としては一緒であって，抗菌剤ではなく高脂血症剤

H3Cとして使えるだろうと思われたのですか．
遠藤

H3C

H

O
H
CH3

そうです．

代田 あとでビーチャム製薬（現グラクソ・スミスク
ライン株式会社）と競争のようになりますが，ビー

H3C

チャムはHMG-CoA還元酵素阻害薬という意識が当
初はなかったということですね．
遠藤

1971年 4 月に研究を始めて， 2 年間かけて

図 （上）コンパクチン（ML-236B）と（下）ロバスタチン（モナコリンＫ，メビノリン）

6,000株のカビとキノコを調べ，73年 8 月に青カビから
コンパクチン（ML-236B）
を発見しました（図，写真 2 ）．

たのです．もちろん，コンパクチンがHMG-CoA還翌74年 6 月に特許を出願したのですが，ML-236Bが元酵素を阻害することにも，コレステロールを下げ

ラットのコレステロールを下げないなどの問題があっることにも気がついていなかったわけです．そこで，たので，学会発表もせず，学術雑誌への投稿もしな

慌ててML-236Bの論文を二つ書いて投稿して，運よいでいました．

く1976年12月，つまりビーチャムの論文と同じ年に

ところが，発見から 3 年後の1976年の夏に，ビー

688

雑誌に掲載されました（J Antibiot 1976 ; 29 : 1346，

チャムの研究者がコンパクチンを学術雑誌に発表しFEBS Lett 1976 ; 72 : 323）．

たのです（J Chem Soc Perkin 1976 ;Ⅰ: 1165）．構造

代田を見ると，ML-236Bとまったく同じものなので驚きま

抗菌剤のこと，それに日本からアメリカへ渡る段階した．しかし，幸いなことに，彼らは抗菌剤としてで考えておられたコレステロール代謝のことが，発表していたのです．抗菌力が非常に弱かったので，ちょうど合わさったということでしょうか．

薬にはならないと判断したのでしょう．彼らは雑誌

遠藤に発表しただけで，特許を出していないことがわかっうね．

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )先生の頭の中で，カビのこと，フレミングの運よくそのように展開したということでしょ写真 2 （左）コンパクチンを生産するPenicillium citrinum ，（中）ロバスタチンを生産するMonascus ruber ，（右）ロバスタチンを生産するAspergillus terreus

それは大変おもしろいですね．当時はコンパ

めには，簡単な毒性試験で毒性が低いことと，ラッ

クチンではなくML-236Bと呼ばれていましたが，先トのコレステロールを下げることの二つの関門を通生 がML-236Bを 最 初 に 見 つ け ら れ た 時 の 印 象 は，過しなければなりません．二つの実験に用いるML-

やっと見つけたという感じだったのですか．

236Bの結晶（ 5 g ）を作るのに半年かかりました．

代田

遠藤

2 年あまりかけて6,000株の微生物を調べました．途中で｢見つかるだろうか？」と不安になること● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●ラットのコレステロールが下がらないももちろんありました．見つかるという保証はない● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●わけですから． 2 年間探しても駄目なら，研究を中代田 コンパクチン開発時のご苦労で，最初の壁は，止する覚悟でいましたが，ちょうど 2 年後に目的のラットに投与してもコレステロールが下がらなかっ

HMG-CoA還元酵素阻害剤を発見できたのは，非常たことですね．

に幸運だったと思います．

遠藤

代田 それからビーチャムからの発表を見て，ショッ

備がなく，研究者もいなかったので，中央研究所にクを受けられたということになるのでしょうか．若ML-236Bの評価を依頼しました．中央研究所は新薬干の時間のずれはあるとしても，新しいものを同時開発の中心です．そこの脂質低下剤試験グループがに発見されたわけですね．

ML-236Bをラットに 1 週間投与したのですが，コレ遠藤

そういうことになります．でも，ある物質が複数の研究グループによって同時に発見される例は
そんなに珍しくはないことなのです．
代田次に，コンパクチンを開発していくという過程に入っていかれたわけですね．

私がいた発酵研究所では動物実験ができる設

ステロール低下作用が全然認められなかったのです．1974年 2 月のことです．
今でもはっきりと覚えていますが，1974年 2 月25
日に，発酵研の有馬洪所長から電話があって，所長室に行くと，「さっき中央研から電話で，『ML-236B

そうです．1973年の夏にML-236Bを発見しまは全然効かなかった』と連絡があった」と告げられた

したが，ML-236Bを新薬の種として認めてもらうたのです．私は一瞬耳を疑ったのですが，次の瞬間全遠藤

Meet the History

689

690

身から血が引くのを感じました．私は「少し考えさせれている）
ことがわかりました．効かない主な原因はてください」とだけ言って所長室を後にしました．中HMG-CoA還元酵素の異常なほどの誘導にあったわ央研でもう一回実験してくれましたが，やはりラッけです．10倍に活性化されたのでは，その活性を仮トのコレステロールはまるで下がりませんでした．

に90％阻害しても，コレステロール合成はなんら阻

これを最後に，中央研での研究は打ち切られました．

害を受けないことになります．もう一つ，ML-236B

ML-236Bは新薬の種として認められずに，門前払いを投与すると，胆汁酸の排泄が減りました．胆汁酸にあったわけです．

のもとはコレステロールですから，これもコレステ研究を開始してから丁度 3 年経っていました． 3

ロールが下がらない原因の一つでした．そこで，年かけてやっと見つけた「虎の子（？）
」を， 2 回の試

HMG-CoA還元酵素が誘導されない動物がもしあれ験でだめだと言われても簡単には気が収まりません．

ば，それには効くだろうと考えたわけです．

一緒にやってきた数人の若い人たちに申し訳ないと

当時は，世界中どこでも，コレステロール低下剤

いう気持ちもありました．ラットに効かなくても，の評価試験には，体重100〜120gの若いラットをヒトに効くということはないのだろうか，などと思い使っていました．中央研のグループがやった試験もいろいろ調べてみたところ，コレスチラミンというそうでした．私は若いラットでの試験に疑問を感じ

薬は，コッケレル（生後 1 年未満のニワトリの雄ビナ）ました．生長盛りの若いラットには大量のコレステとイヌで実験をしているけれども，ラットではやっロールが必要です．したがって，ML-236Bでコレスていないことがわかりました．さらに文献を調べま

テロール合成を減らそうとしても，コレステロール

すと，コレスチラミンはラットには効かないこともが必要な（余分なコレステロールがない）若いラット

わかりました．ラットに効かなくてもヒトには効き，は｢減らすまい」と必死に抵抗するはずです．HMG-

薬になっているものがあったのです．

CoA還元酵素が誘導される原因はそこにあったのだ，

さらに，「肝臓のHMG-CoA還元酵素を阻害すればと解釈すれば話のつじつまが合うのです．
「解熱剤は

血中コレステロールが下がる」とした私の仮説が間高熱の人にはよく効くが，正常な体温は下げない（下違っているはずはないとも考えました．効かないのげにくい）」という話をどこかで聞いたことがありましは，経口投与したML-236Bが肝臓に届かないのかもた．コレステロールも同じではないか？若い正常ラッしれないわけです．吸収されないで糞便から排泄さトには効かなくてもコレステロールが高い老齢ラッれてしまう可能性もありました．さらに，肝臓に届

トには効くかもしれない，健常人のコレステロール

いてもすぐ活性を失ってしまえば効かないわけでは下がらなくても，高い人には効く可能性がある，

す．いろいろなことが考えられましたが，効かないなどとあれこれ考えている頃，Joseph Goldstein博士のなら，効かない原因だけは明らかにしようと決めと知り合いました．彼にこの考えを伝えたところ，ました．一緒にやっているグループの人たちも，有「私もそう思う．コレステロール低下剤の評価には，

馬所長も反対しなかったので，自分たちで動物実験

コレステロールの高いモデル動物が必要だ」と書いに挑戦したわけです．

てきました．1975年秋のことです．しかし当時は，

まず，ラットにML-236Bを投与すると，数時間はそんなモデル動物は手に入らなかったのです．1974

血中コレステロールが下がっていることを発見しま〜76年の年明けまでの約 2 年間は，こんな試行錯誤した．ところが， 8 時間以上過ぎると全然効きませを繰り返していました．この間，周囲から色々のプん．再投与しても全然効かないのです．最初の数時

レッシャーはありましたが（笑），有馬所長だけは一間しか効かない原因を調べたところ，肝臓のHMG-

貫して支持してくれました．若い人たちも私についCoA還元酵素が10倍くらいに上がっている（誘導さてきてくれました．

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●北野博士との出会い
─ ニワトリとイヌでみられた効果

遠藤

実験開始から 2 週間後に最初の採血を行い，血中脂質を測定したところ，驚いたことにコレステ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●ロールが34％も下がっていたのです． 1 カ月後にはコンパクチンの開発が再開されたのは，どのさらに下がって，低下率は44％になりました．中性

代田

ようなきっかけだったのですか．
遠藤

発酵研は（中央研も）
JR大崎駅から徒歩10分の，目黒川沿いにありました．周辺は大中小の工場

脂肪はもっと下がりました．ML-236Bを投与した
1 カ月間とその後も，メンドリは元気でした．これ
でコンパクチンは息を吹き返したのです（笑）．

が多く，殺風景でしたが，大崎駅近くには飲み屋がしかし，ニワトリに効いただけでは新薬の種とし数軒ありました．私は帰宅途中に，時々その一軒でては認められません．そこで1976年 7 月には，北野

一杯やっていました．1976年 1 月初旬，真冬の寒い

博士に再度頼んで，内緒で 2 頭のビーグル犬に投与

夜でしたが，そこで中央研究所の北野訓敏博士（獣してもらいました．100mg/kg/日のML-236Bを投与

医学）に偶然会いました． 1 週間後にもう一度会っした 1 頭ではコレステロールが 3 日後に31％， 5 日たのです．その時の会話から，北野博士がニワトリ

後には47％も下がりました．200mg/kg/日を与えた（産卵鶏）で農薬の実験をしていること， 2 月中旬に

もう 1 頭では， 3 日後に45％下がりました．これは実験が終わること，実験が終わればニワトリを処分

2 頭だけの予備実験だったので，正式な実験データする予定であることなどを知ったのです．そこで，としては使えませんが，これくらい下がると，誰も私はML-236Bの現状を話した後で，「ニワトリを処分

文句をつけないのです．

する前にML-236Bを飲ませてみてくれないか」と頼ん代田だところ，二つ返事でOKが得られたのです．酒のになったのですか．

席だったので，簡単に話が決まりました（笑）
．ニワ

遠藤 1976年 8 月下旬に，ML-236Bが新薬の種としトリの実験を頼んだ理由は，何でもいいからラットて承認され，私をリーダーとする中央研，安全性試

以外の動物で一度は実験してみたかったのに加え，

験センター（安試センター），発酵研合同の開発プロ

北野博士のメンドリがかなり高齢であったこと，メジェクトがスタートしました．先ほど話題になった，

ンドリはコレステロールを大量に含む卵を毎日産む

ビーチャムのコンパクチンの論文を雑誌で知ったのので，卵を産まないオンドリよりもコレステロール

は，この 1 カ月ほど前でした．

それでプロジェクトを進めていこうという話を大量に合成（生産）しているに違いなく，血中コレステロールが高い可能性があること，したがってオ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●ラットの肝毒性 ─ 再び訪れた危機

ンドリには効かなくても，メンドリには効く可能性● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●があると推測したことなどです．

代田

私は発酵研，彼は中央研ですから，普通なら，私

プロジェクトを立ち上げた後も，いろいろご苦労があったわけですね．

が発酵研所長の許可を得てから，発酵研所長が中央

遠藤

研所長に依頼し，中央研所長が北野博士に指示を出

1977年 4 月28日のことですが，安試センターから，すというルートを通るのですが，それをやらないで「ラットにコンパクチンを 5 週間投与した亜急性毒

二人でやってしまおうということになったのです．

性試験で，肝毒性の疑いが出た」という電話が入っ北野博士の実験が 2 月半ばに終わり，その後 1 カたのです．同時に行ったイヌの亜急性毒性試験では月間メンドリを休ませて， 3 月の半ばから 1 カ月

問題がなかったのに，ラットでは250mg/kg/日投与

間，ML-236Bを投与しました．

群には異常がなかったものの，500mg/kg/日以上の

代田

そしてコレステロールが下がるわけですね．

そうです．プロジェクト発足から半年後の，投与群では肝細胞のリソソーム中に微細結晶が観察

Meet the History691

されたということで，コンパクチンの前途に危険信号が出てしまったわけです．250mg/kg/日では問題がなかったので，私自身は楽観していました．しかし，安試センターの毒性学者たちに，私のような生化学者の考えを理解してもらうのには無理がありました．議論がかみ合わないのです．この事件が起きた直後に，Goldstein博士から手紙が来ました．
「テキ
サス大学病院で治療中の，家族性高コレステロール血症（FH）ホモ接合体の 8 歳の女の子とFHヘテロ接合体の39歳の男性の 2 例が非常に危険な状態にある．
最後の選択肢として，コンパクチンで治療してみたい．テキサス大学の倫理委員会（Science Committee）とFDAの承認が得られると思うので，是非協力して

写真 3 山本章先生（1999年10月，東京にて．
小川明氏提供）欲しい」ということでした．
Goldstein博士と共同研究者のMichael Brown博士
は，コレステロール代謝と高コレステロール血症の悪化して行きました．中央研と安試センターでは，

研究では世界の第一人者でした．二人が重症患者でラットに効かず，そのうえ肝毒性があるコンパクチ

コンパクチンの有効性と安全性を示してくれれば，ンを諦めて，コンパクチンに似せた合成化合物の開鬼に金棒です．コンパクチンの開発にブレーキをか発を始めたのです．私たちは問題の微細結晶がコレける毒性学者たちを説得するには，これ以上強力なステロール（エステル）であること，HMG-CoA還元

味方はいません．有馬所長も私と同じ考えでしたが，酵素反応の産物であるメバロン酸を同時に投与する

こう付け加えました．
「国内の動脈硬化学界のボスかと微細結晶が激減すること，安全量の250mg/kg/日

ら，最初の治験を海外でやることについて，事前にと人での有効量（予測値）の間には250倍もの差があ

了承を得ておいたほうが安全だ」と．そこで 5 月半ることなどから，危険な物質ではないと主張したのばに，そのボスを訪ねて事情を話したところ，「日本ですが，コンパクチンの復活は認めてもらえなかっで生まれた薬だから，最初の治験は日本でやるべきたわけです．

ではないか」と言われてしまい，テキサス大病院での治験を諦めました．
それから 3 カ月後の1977年 8 月に，当時，大阪大初めての患者への投与 ─ 山本先生の熱意● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●学第二内科の山本章先生（現・国立循環器病センター

遠藤研究所名誉所員，写真 3 ）から電話がかかってきま

ンパクチンの復活を果たすための最後の手段として，した．FHホモ接合体の18歳の女子高校生（SS）が狭有馬所長（当時取締役）が山本先生の申し出を受ける

心症発作を頻発するようになって危険な状態であることを決断されました．これを受けて，翌78年の 1が，ほかに治療法がないのでコンパクチンを投与し月12日，私は大阪へ出張して，山本先生に治験用のたい，というのです．しかし，有馬所長は国内でのコンパクチンを届けました．同席した西川光夫教授

治験には慎重でした．治験による不測の事故を心配も「これは阪大第二内科の責任でやります．三共さん

していたのです．

には絶対に迷惑をかけません」とはっきり言われまし

この間，コンパクチンに対する風向きは日ごとに692● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )た．

1977年暮れの御用納めの日（12月29日）に，コ

1978年 2 月 2 日に，SSへのコンパクチン投与が開始されました． 1 日の投与量はイヌとサルでの有効量（10mg/kg/日）と，SSが超重症患者であることを考慮して，500mgにしました．
治験を秘密裡にやっていたので，会社ではこの件で山本先生と電話でのやりとりができなくなりました．
2 週間後の真夜中に，「コレステロールが1,000mg/dL
近くから650mg/dLまで下がった」と私の自宅に電話がかかってきたので，すぐ有馬所長に知らせました．
翌日（正確には当日の午前），有馬所長は安試センター（静岡県袋井市）
へ行って，毒性学者たちに「治験が成功したから心配ない」と言ってハッパをかけたわけです．これがコンパクチン復活の決定打になりました．
ところが，それから10日後には，「SSの腰が抜けてしまった．投与を中止した」と電話がかかってきたのです．このことは毒性学者たちには知らせません
でした．
代田 筋肉の酵素であるCPKも上がったわけですね．
遠藤

そうです．それがすごく上がり，SSは腰が抜けて歩けなくなったわけですが，投与中止後，急速に回復したそうです．それで山本先生も安心されたわけです．また，投与前に聴こえた胸部の雑音が投与後減少したと話していました．

写真 4 （上）山本先生が患者さんに投与した遠藤先生自作のML-236Bの 5 倍散包（1978年 4 月）（下）同じくML-236B 25mg入りカプセル（1978
年 6 月）

代田

大動脈弁の雑音ですね．

遠藤

山本先生は胸部雑音が小さくなったことと，し，1978年11月に第Ⅰ相臨床試験が始まったわけで投与中止後，副作用が急速に改善したことに注目さす．そして，翌79年夏には第Ⅱ相前期臨床試験がスれました．この薬はいけるのではないかとの感触がタートしました．

得られたのです．そんなわけで，山本先生は周囲の反対を押し切って，治験を続けました（写真 4 ）．そ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●突然の開発中止
─ Statin would never comeback！

の結果，FHホモ接合体以外の原発性高コレステロー
ル血症には， 1 日50〜100mgの投与で実によく効き，● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●しかも重篤な副作用がほとんど認められないことが明

代田らかになりました．先生のすぐれた直観と粘りの賜物

わけですね．

です．山本先生は半年間の治験で10例の重症患者に

遠藤 1980年 5 月までは大変順調でした．80年 5 月

投与して，FHホモ接合体を除く 8 例では総コレステ

末にイタリアのミラノで開かれた脂質代謝関係の国際ロールが30％前後下がり，リポ蛋白の中ではLDL-C

シンポジウム，通称DALM（International Symposiumがよく下がることが分かってきました．

on Drugs Affecting Lipid Metabolism）
では，最終日山本先生のおかげでコンパクチンの開発が復活

しかし，それからも決して順調ではなかったにコンパクチンのワークショップがありました．こMeet the History693

こで，山本先生，馬渕宏先生（金沢大）など 8 名の日乱を防ぐだけでなく，科学と医学の進歩に加え，企本の医師が臨床試験データを発表し，コンパクチン

業のイメージアップにとっても重要なことだからです．

が世界的に知れ渡り，一躍注目されました．ところ

代田が，大変残念なことに， 3 カ月後の 8 月中旬のこと

発中止にしたわけですね．

ですが，突然開発が中止されてしまったわけです．

遠藤

先ほど述べましたが，私が留学したいと手紙

代田

それはどうしてですか．

を書いたVagelos博士は，1975年夏にワシントン大学

遠藤

開発中止の理由については一切公表されませからメルクの研究所長に転出しました．メルクに移っんでした．関係者の断片的な発言によれば， 2 年前

たVagelos博士はAlfred Alberts氏とともに私たちの（1978年 5 月下旬）に始めたイヌの長期毒性試験で，後を追って，HMG-CoA還元酵素阻害剤を探し，ロバ

低投与群（20mg/kg/日）は無事だったが，高投与群スタチンを発見しました．そして，80年 4 月には早（100mgと200mg/kg/日）の腸管にリンパ腫が出たとくも臨床試験に入っていましたが，同年 9 月に，「イいうことでした．噂はあっという間に世界中に広まヌに腫瘍が出てコンパクチンの開発を中止した」
といり，大騒ぎでした．コンパクチンに対する熱は一気う日本からの噂を耳にして，臨床開発を全面中止しに冷めてしまいました．

ました．ロバスタチンはコンパクチンに比べメチル

代田

それは会社の中だけではなくて，ですか．

基が 1 個多いだけですから，「コンパクチンで腫瘍が遠藤 世界中がそうでした．海外では，「Statin would

出たのならロバスタチンでも出るに違いない」と考え

never comeback！」と言われるようになってしまいま

ざるを得なかったわけです．ただし，毒性
（安全性）

した．

試験は中止せずに続けていました．

代田

しかし，その詳しい情報は世界には広がっていなかったのですね．
遠藤

694

メルクは，三共が中止したことによって，開国内，海外とも，「高投与群のイヌにリンパ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●スタチンの復活 ─ 馬渕先生の論文から● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●腫が出た」という，一部関係者からの断片的な話が，遠藤 こうして，「Statin would never come back！」

噂になって世界中に広まっただけです．三共は｢腫瘍と言われるようになったわけです．馬渕宏先生の論が出た」とは一度も公表していません．したがって，文がNew England Journal of Medicine誌に掲載さ噂が事実か否かも分かりません．事実と異なる可能れたのは，事件から 1 年後の1981年 8 月27日でし

性もあります．

た．FHヘテロ接合体の患者 7 例にコンパクチンをプロプラノールというβ- ブロッカー（降圧剤）の開投与（ 6 例は30mg/日， 1 例は60mg/日を24週間投発でノーベル賞を受賞したJames Black博士が，最与）した結果，LDL-Cが約30％下がった，副作用はほ初に合成したプロネサロールは，マウスで細網細胞とんど認められなかったという内容です．この論文

肉腫（reticulum-cell sarcoma）とリンパ肉腫が出て販は大きな反響を呼びました．事前に馬渕先生の投稿売が中止されました．そこで，Black博士たちはプ原稿を読んだBrown博士とGoldstein博士は同じ号

ロネサロールの構造を改変して発がん性のないプロのEditorialsで，「安全性の問題が解決されれば，コプラノールに到達したのです．この経過は公表されンパクチンは動脈硬化のペニシリンになるだろう」とています（Lancet 1964 ; 13 : 1080）．コンパクチンの賞賛したので，その影響もあったでしょう（笑）
．

場合も，あれだけの騒ぎになったのですから，腫瘍

これをAP通信が配信して，世界中のテレビと新聞性があったのならあったと，なかったのならなかっで報道されました．馬渕先生だけでなく私にも，世たと事実を開示すべきだったと思います．問題を共界中の多くの患者さんと臨床医から「コンパクチンが有することが大事です．なぜなら，それが余計な混

手に入らないか」と問い合わせてきたのです．

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )馬渕先生の論文に刺激されたRoger Illingworth

遠藤

表向きは独自ということになりますが，メビ

博士（オレゴン健康科学大），Scott Grundy，David

ノリンを発見する前の1966年夏から 2 年間，メルク

Bilheimer（テキサス大）両博士の二つのグループが，は三共からコンパクチンの結晶とデータの提供を受翌82年に，FDAの承認を受けて，ロバスタチンにけて，私たちの実験を追試していましたから，準備よる重症FH患者の治療を始めたのです．二つのグはできていたわけです．

ループの治験でも，馬渕先生と同じ素晴らしい治療

メルクがメビノリンの特許を出願したのは79年 6

成績が得られました．これで自信を得たメルクは，

月ですが，発見（発明）は78年11月だと主張し，それ84年に本格的な臨床試験を再開しました．Danielが認められたわけです．この結果，「先発明主義」のSteinberg博士（カリフォルニア大サンディエゴ校）

アメリカでは，モナコリンKの出願（79年 2 月）はメビとJean Wilson博士（テキサス大）が臨床試験の再開をノリンより 4 カ月早いのに，モナコリンKではなく，強く勧めたと言われています． 2 年後の86年11月14

メビノリンの特許だけが成立するのです．「先願主日に，メルクはFDAに新薬承認申請書を提出しまし義」の国（日本を含む，アメリカを除く多くの先進国）

た． 3 カ月後の87年 2 月19日に開かれたFDAの諮ではモナコリンKの特許だけが認められます．つま問委員会で新薬承認の推薦を受け，同年 9 月 1 日にり，アメリカは自国内の発明には先発明主義をとっ承認されたわけです．臨床試験の再開から承認までているのに，他国からのアメリカでの出願には先発は異例の猛スピードで進みました．

明主義を認めず，先願主義を採っているのです．ひ代田

馬渕先生の論文は，非常に大きな意義があったのですね．

どい不平等です．
モナコリンKの特許は三共に譲渡しました．このそうだったと思います．あの論文が出なかっ

結果，メビノリンの開発はアメリカとごく一部の国でたら，スタチンの開発が 2 〜 3 年は遅れていたでしょしかできなくなりました．そこで，メルクはメビノ

う．復活できなかったという可能性もありました．

リンの構造を少し変えた新化合物を合成して，世界

その間，三共は，コンパクチンに換わるプラ中で開発したわけです．それがシンバスタチンです．

遠藤

代田

バスタチン（メバロチン）の開発を少しずつ続けてい代田

日本のメーカーと世界のメーカーでの戦略上たのですか．

の違いというのは，私たちも感じることがあります遠藤

かなり力を入れてやっていたと思います．

が，先生はどのように感じられますか．メルクはい

代田

先生は東京農工大に移られた時，ロバスタチ

まも大きい企業ですが，当時も巨大な会社として，

ンと同じモナコリンKを開発されていますが，それは薬剤開発，臨床試験，市場に出してからも，強大なメルクのものとたまたま一緒だったということでしょ

力を持っていたと思います．日本と比較して全然違うか．

うという印象をお持ちですか．

遠藤

そうです．私は1978年暮れに三共を退職して遠藤第一に規模（売り上げ高）が違いますね．規模

東京農工大学の助教授になりました．そして，翌79の大小だけでなく，新薬の開発力，とりわけ独創的

年 2 月に紅麹菌というカビからロバスタチン（モナ

な新薬の開発力にも大差があるように感じます．こ

コリンK）
を発見しました．一方，先ほど述べましたの点は新薬開発の歴史を見れば認めざるを得ません．

ように，これと前後して，メルクは紅麹菌とは違うカ

日本でも世界的に注目される新薬がたまには出るよビ（Aspergillus terreus）からロバスタチン（メビノリ

うになりました．しかし，それは大相撲の平幕力士

ン）を発見したのです．

がまれに横綱を倒す「金星」であって，それだけでは

代田

では，その開発はメルクが独自にやっていったのでしょうか．

横綱にはなれないわけです．スタチンについて言えば，国内ではいまだに欧米で行われたような大規模

Meet the History695

臨床試験が一度も行われていないと聞いていますが，まで都内を案内しました．明治神宮を皮切りに，東

是非やって欲しいと思います．

京タワー，西銀座デパート，松屋デパートの順に歩

代田

プラバスタチンはよく健闘しましたね．

き回りました．途中，東京タワー近くの「ロッテリア」

遠藤

コンパクチンの開発には失敗しましたが，健でアイスクリームを立ち食いし，西銀座デパートの闘したと思います．

喫茶店ではコーヒーを飲みました．Goldstein博士の

しかし，コンパクチン，プラバスタチンの開希望で地下鉄にも乗りました．私の説明下手のせい

発が，メルクのロバスタチン，シンバスタチンのよもあってか，観光案内中の 2 人の話題は研究に関すうにできていれば，この世界でかなりリードできた

るものがほとんどでした．夕方，彼をホテル・オー

でしょうね．

クラまで送った後で帰宅すると，留守番中の長男
（当

代田

遠藤

当時の計画では，コンパクチンの発売予定は1984年でした．メルクのロバスタチン発売（87年）の時14歳）が｢Goldstein博士から電話があった｣と言うのです．

3 年前，プラバスタチン上市（89年）の 5 年前です．

すぐに電話すると，Goldstein博士は「君の考えにしたがって，仮にコンパクチンの開発に成功し， 5賛成だ｣と早口で言いました．別れ際に，私は投稿年後の89年にプラバスタチンを 2 番手として発売し中の論文（ゲラ刷り）のコピーを彼に手渡してあったていれば，世界のスタチン市場における企業間の勢のです（Biochim Biophys Acta 1979 ; 575 : 266）
．論

力地図は，現在とはかなり違っていただろうと思い

文はコンパクチンがラットの血中コレステロールを下ます．もう一つ付け加えますが，仮に私がモナコリン

げない原因に関するもので，効かない原因の一つはKを発見していなかったら，プラバスタチンの国内発「（コンパクチンを投与しても）肝における血中コレ

売（89年）の 1 〜 2 年前に，メルクのロバスタチンがステロールの取り込みと代謝が活性化されないから

日本を含む世界の主要国で発売されていたはずです．

だ」という趣旨のことを書いていました．Goldstein

もしもこんな事態になっていたら，プラバスタチンは博士が賛成したのはこの部分だったのです．この部

国内外でかなりの打撃を受けていたものと思います．

分は表現を換えれば，「イヌ，サル，ヒトのコレス
テロールが下がるのは肝における血中コレステロー● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●ノーベル賞学者との交流
─ Goldstein博士とBrown博士

ことになります．私は「取り込みと代謝の活性化に● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●LDLレセプターが関与している」ことには考えが及先生はそうした開発とともに，Goldstein博士

ばなかったのです．ところが，彼は一瞬にしてそこやBrown博士と情報交換をされていて，スタチンのに 気 づ い た わ け で す．Goldstein，Brown，David

作用機序として，LDL受容体のアップレギュレー

Bilheimer，Scott Grundy博士たちは， 2 年後の81ションが起こっているということをディスカッショ

年にはイヌで，83年にはFH患者で，ロバスタチンがンされた時期があったと思います．そのあたりのおLDLレセプターを活性化することを立証しました．

話をお聞かせいただけますか．

後日談ですが，Goldstein博士の初来日から24年後

代田

私との交流について， 2 人は最近詳しく書いの2003年に，Brown，Goldstein両博士は「コレステていますが（Atherosclerosis Suppl 2004 ; 5 : 13），そロール研究の100年」と題するレビューで，「われわれ以外にこんなこともありました．Goldstein博士のれは遠藤との共同研究で，スタチンが肝のLDLレセ

初の来日は1979年 8 月30日でした．都内で講演をす

プターを活性化することを示した」と書いています

るのが来日の主な目的でした．私は講演前日の31日（HHMI Bulletin, September 2003, p.10）．24年前のに，Goldstein博士と一緒に昼食をとり，その後夕方

電話のやり取りをよく忘れずに書いてくれたものと

遠藤

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ルの取り込みと代謝が活性化されるからだ」という

心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )写真 5Brown博士（左），Goldstein博士（右）と遠藤先生（アルバート賞授賞式会場で，2000年
5 月，ニューヨーク）

思います．
代田

ました（写真 5 ）．

1985年に，彼らは「コレステロール代謝に関する諸発見」
により，ノーベル生理学・医学賞を受賞● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●スタチンの今後 ─ 多面的作用の効果しましたね．そして2000年に，彼ら二人とともに，遠● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●藤先生は第12回アルバート賞を受賞されたのですね．

代田

遠藤 2000年 1 月末に，ハーバード大学医学部から，

おそらくはイソプレノイドを介して直接作用を持っBrown，Goldsteinと遠藤の 3 人が1999年度（第12回ているという議論がよくあります．スタチンのLDL目）のウォーレン・アルバート賞の授賞者に選ばれた低下作用以外の直接作用，多面的作用の議論についと連絡がありました．授賞理由は｢コレステロール代て，先生はどのようにお考えですか．

謝の研究とコレステロール低下剤『スタチン』開発の遠藤基礎研究｣でした．それまでアルバート賞のことは全スタチンがアルツハイマー病，骨粗鬆症，多発硬化

然知らなかったのですが，Brown，Goldstein両博士症，炎症，一部のがんなどを予防することが示唆さとの共同受賞は，私にとってはこの上ない名誉なこれています．細胞および動物レベルの基礎研究も，とでした．アルバート賞はがん，心臓病，AIDSな

これらの疾患に対する予防作用を支持しています．

ど重要な疾患の予防と治療に貢献した業績を顕彰す

アルツハイマー病と多発硬化症については，小規模る目的で，1987年にできた医学賞です．過去の受賞臨床試験でも予防効果が示されていますが，確証に者の中には，AIDSウイルスを発見したRobert Gallo，

は至っていません．基礎研究からも支持されること

Luc Montagnier両博士（1997年），ACE阻害薬（降圧なので，今後に期待したいと思います．

剤）
を開発したDavid Cushman，Miguel Ondetti両

代田博士（1991年），胃潰瘍，十二指腸潰瘍とピロリ菌の報告が，少数ですが無作為試験で報告されています．

関係を解明したBarry Marshall博士（1994年）らが名

今後データが出てきたら，また先生のご意見を伺いを連ねていました．2000年 5 月19日午前に，マンたいと思っています．

最近スタチンはLDLを下げるだけではなく，スタチンの大規模臨床試験の成績などから，循環器の領域では心不全に効果があるというハッタンにあるマウント・サイナイ病院のハッチ講

最近の臨床のトピックスではもう一つ，LDL-Cは堂で受賞講演を行い，引き続き，同市内のレストラ

もっと低くてもいいのではないかという議論があり

ン｢フォーシーズンズ｣で授賞式とパーティが開かれます．最近のアメリカのガイドラインでは，ハイリ

Meet the History697

スクの人たちはLDL-Cを70mg/dL未満まで下げてもよいというリコメンデーションも出ています．スタチンを使ってLDL-Cを積極的に下げることについてはいかがお考えですか．
遠藤

新生児のLDL-Cが20〜30mg/dLなので，大人でも70mg/dLもあれば十分だという考えもありま
すが，詳しいことは分かりません．
代田Goldstein博士らの実験では，LDL受容体は血中レベルでは25mg/dLぐらいで飽和するというデータもあるようです．それは極端な数字ですが，私たちが思っているよりもかなり低いところにあるのかなというのが現状です．

遠藤

私たちがカビとキノコからHMG-CoA還元酵

素阻害剤を探し始めたのは1971年で，コンパクチン● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●バイオファーム研究所
─ ベンチャービジネスへの挑戦

調でした．ところが，この後が大変でした．最初の● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●障害がラットに効かないという薬効問題， 2 番目が先生は東京農工大を退職されて，現在は株式

ラットでの肝毒性問題， 3 番目がイヌでの発がん性

会社バイオファーム研究所でお仕事をなさっていま問題です．最初の薬効問題は三共社内で解決できますが，最近の研究のご興味はどのあたりにあるのでしたが， 2 番目の肝毒性問題を克服できたのは，臨

しょうか．

床医である山本先生のお陰です．私が三共を去った

代田

8 年前，1997年に大学を定年で退職しました．

後に発生した 3 番目の発がん性問題でも，馬渕先生

大学では主にカビを利用して新薬と食品の開発研究を筆頭に，Illingworth，Grundy，Bilheimer博士たをやっていました．株式会社ロッテの「NOTIME」とちがロバスタチンの復活に大きく貢献しました．コいうチューインガムは東京農工大時代に開発したもンパクチンの場合も，国内外の臨床医たちと十分なのの一つです．こうした研究を続けるために，小さコミュニケーションをとっていれば，乗り越えられたな研究所をつくりました．現在，私を含め 5 人のス問題であった，と私は強く感じています．臨床医がタッフでやっています．大学時代は「産・官・学」の新薬の開発に関わるのは，通常は第Ⅰ相臨床試験以「学」でしたが，定年後は立場が逆転して「産」になり降ですが，若い臨床医の先生方には，スタチンの開ました．現在も 2 〜 3 の産学と一緒に食品と医薬の発を教訓にしていただき，是非とも新薬開発の初期開発を進めています．

段階から積極的に参加していただきたいと思います．

遠藤

代田

高脂血症治療薬だけではないと思いますが，

代田

今日は長い間，大変有意義なお話をお聞かせ「これは」と興味を持って開発を続けていらっしゃる

いただきました．私たち循環器の専門医にとっても，ものは何ですか．

今後の脂質治療だけではなく，さまざまな研究ある

遠藤

残念ながら，まだお話しできるところまで進んでいません．
代田

企業秘密ですね（笑）
．

最後に，若い循環器の臨床医あるいは研修医に，メッセージをいただきたいと思います．

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を発見したのが 2 年後の73年でした．ここまでは順心臓 V o l . 3 7 N o . 8 ( 2 0 0 5 )いは臨床に役に立つお話だったと思います．最後にお話しいただいたように，薬の開発にも早期から臨床医が関わり，より有効な治療を世界に発信することができればよいと感じました．先生，どうもありがとうございました．