●糖尿病をめぐる最近の話題──［ II ］糖尿病の診断と治療 update

2．血糖コントロールの重要性
田嶼尚子＊

糖尿病治療の目的は，糖尿病性合併症の発症と進展を阻止することである．近年，複数の長期にわたる臨床試験の結果がまとまり，糖尿病の発症早期から出来るだけ正常に近い血糖コントロールを維持すれば，合併症のリスクを減少しうることが明確に示された．
1 型 糖 尿 病 1,441 名 を 対 象 と し た DCCT，2 型 糖 尿 病 110 名 を 対 象 と し た Kumamoto Study ではいずれも，インスリン強化療法によって厳格に血糖をコントロー
ルした群（HbA1c : 7％）において，従来法群（HbA1c : 9％）と比較して合併症の発症と進展が抑制された．この 2 つの臨床試験の成績はよく一致していたが，腎症の相対リ
スクについては Kumamoto Study の方が減少率が大きかった．DCCT では強化療法
群で，副作用として重症低血糖と体重増加が問題になったが，Kumamoto Study では
いずれも問題にならなかった．また，合併症阻止の基準として，空腹時血糖値 110 mg
dl 以下，食後 2 時間値 180 mg dl 以下，HbA1c 値 6.5％ 以下が示された．
一方，UKPDS では，新規に診断された 2 型糖尿病患者 5,102 名を対象に，より厳格な血糖と血圧の管理が糖尿病に関連するイベント発生のリスクを軽減するかどうかについて検討した．平均 10 年間経過観察した結果，血糖（HbA1c 7.0％ 対 7.9％）のみな
らず，血圧（144 82 mmHg 対 154 87 mmHg）を厳格にコントロールすることによって，糖尿病性合併症の進展が有意に抑制されることを証明した．その際，治療薬（血糖：第 1，
第 2 世代の SU 薬・インスリン，血圧：ACE 阻害薬・β 遮断薬）による差異はなかった．ただし，肥満糖尿病にはビグアナイド薬が有効であった．また，SU 薬やインスリン治療による心血管系の動脈硬化への影響はないことが明らかになった．
UKPDS でも体重の増加というデメリットがあり，特にインスリン治療による厳格血糖コントロール群では体重が約 6 kg 増加した．
以上の研究では，特に細小血管症に焦点があてられている．大血管障害の発症と進展の危険因子を明らかにするためには，食後血糖値や血中脂質についても検討する必要があろう．

Importance of glycemic control
NAOKO TAJIMA Division of Diabetes and Endocrinology, Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine
たじま・なおこ：東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科教授．昭和45年東京慈恵会医科大学卒業．昭和58年ピッツバーグ大学
公衆衛生大学院客員助教授．昭和61年東京慈恵会医科大学講師．平
成７年同助教授．平成９年現職．
主研究領域／内科学，糖尿病学，
臨床疫学．
＊

38 第 116 回日本医学会シンポジウム

Key words

血糖コントロール
DCCT
Kumamoto Study
UKPDS

はじめに
戦後 50 年に日本は経済的に著しい発展を

表 1 厳格な血糖コントロールによるリスク減少
率―DCCT, Kumamoto Study の比較
1 次予防

遂げ，生活様式が欧米化した．その結果，過食，運動不足，肥満が蔓延して糖尿病が増えた．これに伴って，糖尿病合併症をもつ患者数も急増している．糖尿病網膜症は成人における失明の原因疾患の第 1 位で，新規失明者
は年間約 3,000 人を数える．糖尿病性腎症による新規人工透析導入患者も 1998 年には年間 10,000 人を超え，ついに原疾患の第 1 位に躍り出た．このように糖尿病性晩期合併症をもつ患者が増加する背景には，過去において

DCCT
網膜症増悪
尿蛋白排出量（mg/24hr）＞ 30―40
＞ 300
神経障害

76%

Kumamoto
Study
68%

34%
44%
69%

74%
100%
56%

網膜症増悪
重症網膜症
光凝固療法
尿蛋白排出量（mg/24hr）＞ 30―40
＞ 300
神経障害

54%
47%
56%

57%
50%
50%

43%
56%
57%

60%
100%
64%

2 次予防

糖尿病治療の主眼が 3 次予防におかれていたことと無関係ではない．今後は，糖尿病の1 次，2 次予防を充実させ，このような事象のい 726 名を 1 次予防群，非増殖網膜症以下の発生を根源から断つための努力が必要であ眼底所見をもつ 715 名を 2 次介入群とし，両る．

群をそれぞれ無作為にインスリン強化療法群

近年，複数の長期にわたる前向き臨床試験と従来法群に分けた．これらをオープン試験の結果が報告され，糖尿病と診断された時かに よ っ て 平 均 6.5 年 間 追 跡 し，合 併 症 の 発らできるだけ正常に近い血糖コントロールを症・進展について経過を観察した．全追跡期維持することが，2 次予防の達成に重要であ間での脱落例は 1％ であった．

ることが明確に示された．本稿では，その代表 的 な 臨 床 試 験 で あ る DCCT，Kumamoto
Study，そして UKPDS について概説する．

2）強化療法によって合併症の発生リスクが減少
強化療法群および従来法群の追跡期間中のHbA1c 値はそれぞれ 7.3％ および 8.9％，平均

1．Diabetes Control and Complica1）
tions Trial（DCCT）



血糖値はそれぞれ 155±30 mg dl および 231

±55 mg dl で，両者ともに両群間で有意な差を認めた．網膜症の 3 段階進展の累積発生率1）研究プロトコル

は，1 次予防群では強化療法群において有意

1 型糖尿病に対する厳格な血糖コントローに低下，2 次介入群では追跡開始 3 年目まで

ルが，細小血管障害の発症と進展阻止に有効はむしろ強化療法群で高まったものの，そのか否かを明らかにするために，1983 年から後は低下した．その他，腎症や神経障害等に10 年の歳月と 100 億円以上という巨額の研おいても，強化療法群の方が有利であること

究費が投入されて，大規模臨床試験が行われが示された（表 1）．大血管障害のイベントのた．対象はアメリカとカナダの 29 医療セン

発生率についても同様の傾向が示されたが，ターでリクルートされた 1 型糖尿病 1,441 名

有意ではなかった．このコホートが若いといで，重症合併症，高血圧，高脂血症がないこうことも関係しているだろう．

とが選択条件である．このうち，網膜症がな

一方，インスリン強化療法の副作用として糖尿病をめぐる最近の話題 39

重症低血糖発生率（対100患者・年）

網膜症の進展率（対100患者・年）

120

16
14

100

12
10
8
6
4
2
0

80
60
40
20
0

5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.010.5

5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.010.5

HbA1c（%）

図1

HbA1c（%）

DCCT の強化療法群における HbA1c 値と網膜症の進展率，ならびに重症低血糖の発生率の関係（文献 1 より引用）

体重増加2），ならびに重症低血糖の発現の増1）加が示されたが（図 1），患者の心理状態に本大学代謝内科ではこの点について検討する
べく，すでに臨床試験を施行していた．Ku-

対 す る 悪 影 響 や QOL の 低 下 は 認 め ら れ なmamoto Study は同内科に通院する 2 型糖尿かった．

病 110 名を対象とした臨床試験で，研究目的

3）DCCT から学んだことは DCCT と同様である．追跡開始時に網膜症

DCCT は合併症の進展阻止には厳格な血糖がなく尿中アルブミン排泄量 30 mg 日以下

コントロールが重要であることを世界で初めの 55 名を 1 次予防群とし，単純網膜症を有て実証した，エポックメーキングな臨床試験

し尿中ア ル ブ ミ ン 排 泄 量 300 mg 日 以 下 のである．また，良好な血糖管理を継続するた

55 名を 2 次介入群として，それぞれをインス

めにはチーム医療が欠かせないことを改めて

リン強化療法群または従来法群に無作為に割印象づけた．さらに，このような大規模臨床り付けて 8 年にわたって追跡した．

試験を高い追跡率をもって成し遂げるために

2）厳格血糖コントロールは，体重増加やは，多くの研究者が参加したいと思うような，重症低血糖の危険なしに血管合併症を科学的かつ魅力的な研究デザインであるこ抑制と，強力な組織力と指導力，さらに潤沢な研究費が必要であることも示した．

HbA1c 値は強化療法群で 7.1％，従来法群で9.4％ で，両群間には有意の差が認められた．
強化療法群における合併症の発症と進展のリ

2. Kumamoto Study3）

スク減少率については，網膜症と神経障害は
DCCT と同程度であったが，腎症は 1 次，21）研究プロトコル

次ともに Kumamoto Study の方が減少率が大

DCCT の成績が報告されたとき，血糖コン

きかった（表 1）．DCCT において厳格な血糖トロールと合併症の関係は 2 型糖尿病につ管理の副作用として注目された体重増加と重いてもあてはまるだろうと考えられたが，熊症低血糖については，Kumamoto Study では

40 第 116 回日本医学会シンポジウム

問題にならなかった．すなわち，他者の介助で 無 症 状 の 4,209 名 を 抽 出 し た．こ の う ちを必要としない程度の低血糖発作が強化療法

120％ 以上の肥満症例 342 名をメトホルミン

群で 1.6 倍に増加したのみで，重症低血糖の研究5）にくみこみ，残りを強化療法群（SU 薬

累積発生率も，また 120％ 以上の体重の増加

あるいはインスリン注射によって空腹時血糖も認めなかったのである．

値 108 mg dl 以 下 を 目 標 に 薬 剤 を 変 更 追

医療経済に関して simulation study によっ加）あるいは従来法群（食事療法で開始し，て検討したところ，当初は強化療法の方が年空腹時血糖値 207 mg dl 以上または症状 が間約 15 万円高いが追跡 7 年後には逆転し，出現したら薬物療法を開始）に無作為で割り20 年後の累積医療費は，強化療法群で 14,000付けた．治療薬がクロスオーバーし研究デザ

万円 年 100 人，従来法群では 8,000 万円 年

インを複雑にしたが，これは日常の臨床の治

100 人と大きな差がつくと予測できるという．



療法に即した治療戦略ともいえる．主たるエンドポイントは，糖尿病関連エンドポイント

3）Kumamoto Study から学んだこと（死亡，心筋梗塞，狭心症，心不全，脳卒中，

Kumamoto Study は糖尿病専門医療施設で指し切断，腎不全，硝子体出血，光凝固療法，

強力なリーダーシップのもとに行われた臨床

片眼失明，水晶体摘出），糖尿病関連死亡なら研究で，脱落者も少ない．別の環境でいつもびに全死亡である．

このような成績が得られるかどうかはわからないが，evidence に基づいて，糖尿病治療の2）厳格血糖コントロールとひきかえに体重が増加

努力目標を明確に示したことは特筆すべきで10 年間以上追跡した結果，HbA1c の平均値ある．細小血管合併症の発症と進展を阻止す

は強化療法群で 7.0％ で，従来法群の 7.9％

るためには，HbA1c 値 6.5％ 以下，空腹時血糖と比較して有意に低かったが，両群とも追跡値 110 mg dl 以下，食後 2 時間値 180 mg dl

期間が長期になるにつれて HbA1c 値は上昇し以下を目標とするということを胸に刻んでおた．また体重は，従来法群では平均 2 kg 増にきたい．

止まったのに対して，強化治療群の特にイン

スリン群で 6 kg 増加した．追跡期間中，食3．United

Kingdom

Prospective

Diabetes Study（UKPDS）―血糖コ
ントロール研究4）

事・運動療法が徹底されていなかった可能性が否定できない．
強化療法群と従来法群における HbA1c の差はわずか 0.9％ であったが，強化療法群によ1）研究プロトコル

る厳格な血糖コントロールは，特に細小血管

UKPDS は，英国において 1977 年に立案さ障害進展のリスク減に有効であることが示され 20 年以上を費やして行われた長期大規模
無作為化比較試験である．血糖コントロール

正常近くまで血糖を低下さ研究の目的は，

せれば合併症の発症と進展が阻止できるか，れた．
3）治療薬に優劣はないが，過体重症例にはメトホルミンが有効
HbA1c 改善効果および合併症のリスク減少

血糖をコントロールする際に用いる薬剤にに関して，使用した薬剤に優劣はなかった．

優劣はあるか，である．対象は新たに診断さ

University Group Diabetes Program（UGDP）
はれた 2 型糖尿病 5,102 名で，まず 3 ヵ月間の

20 年前に，SU 薬使用は心血管死のリスクを食事療法の後，空腹時血糖値 108〜207 mg dl

高めると報告したが6），本研究は，心筋梗塞，

糖尿病をめぐる最近の話題 41

0.6
イ
ベ
ン
ト
の
発 0.4
生
し
た
患
者
の
割 0.2
合
︵
%
︶

：従来法群

411名

：強化療法群

951名：メトホルミン群

342名

0

3

6
9
割りつけ後の観察期間（年）1215

図 2 肥満 2 型糖尿病患者における糖尿病関連エンドポイントの発生
メトホルミン群（…）は従来群（―）と比較して有意に（p＜0.0023）イベントの発生が抑制された（文献 5 より引用）

突然死，糖尿病関連死亡のいずれにおいても検討した．

SU 薬はおおむね安全で，他の薬剤と比較して厳格な血圧コントロールをめざした群では不利であるという証拠はないと結論していACE 阻害薬または β 遮断薬を第 1 選択薬とる．しかし，肥満 2 型糖尿病についてはメト

し，目標血圧を達成できないときには利尿薬，ホルミンによる治療が他剤よりも有効であっ

Ca 拮抗薬，メチルドパ等を追加した．緩やかた（図 2）．

な血圧コントロールをめざした対照群での追加投与には，ACE 阻害薬や β 遮断薬は使用し4．UKPDS―血圧コントロール研究7）

なかった．
2）厳格血圧コントロールで糖尿病性合併症発生のリスクが減少

1）研究プロトコル
UKPDS に登録された患者 5,102 名のうち，8.4 年 に わ た る 追 跡 後，厳 格 血 圧 コ ン ト

高血圧（収 縮 期 160 mmHg 以 上，拡 張 期 90

ロール群では血圧を 161 94 mmHg から 144mmHg 以上）をともなう 1,148 名を，厳格に血82 mmHg へ，緩やかな血圧コントロール群で圧をコントロールする群（150 85 mmHg 以

は 160 94 mmHg か ら 154 87 mmHg へ と 低

下，758 名）と緩やかにコントロールする対照下した．両群の差は，収縮期血圧が 10 mmHg，

群（180 105 mmHg 以下，390 名）に分類し，拡張期血圧が 5 mmHg であったが，厳格血圧より厳格に高血圧をコントロールすれば合併症と死亡のリスクが低下するか，ACE









コントロール群では，大血管障害のリスクのみならず，細小血管障害のリスクをも減少さ阻害薬あるいは β 遮断薬のいずれが合併症せた．ACE 阻害薬と β 遮断薬のいずれが有利

進展のリスクをより低下させるか，についてなのかも検討されたが，両群間で有意な差は

42 第 116 回日本医学会シンポジウム

5.2
6

5

ハ
ザ
ー
ド
比

4

3

2
＞150
1
140〜150
0

0.5
＞8

7〜8

＜130
6〜7
HbA1c（%）

図3

130〜140

収縮期血圧（mmHg）＜6

糖尿病関連エンドポイント発生率

認めなかった8）．血圧コントロール研究の成の最大の教訓は，糖尿病治療において血糖の績をもとに医療経済的な分析が行われ，厳格

みならず血圧の十分なコントロールが必要だ

な血圧管理は生存率と合併症なしの期間を延ということを示したことではなかろうか．一長するので，合併症にかかる経費を大幅に減方，強化療法群で観察された体重増加は，あ額しコスト削減につながると結論していらためて糖尿病の根幹となる治療，食事と運9）

動療法の重要性を示している．

る ．
3）UKPDS から学んだこと
UKPDS は，DCCT や Kumamoto Study と同おわりに様に，血糖を厳格にコントロールすれば細小日本で行われた全国調査の結果によると，血管障害のリスクが減少することを示した．

1965〜79 年に 18 歳未満で発症した 1 型糖尿心筋梗塞発生も有意には至らなかったが，リ病患者は，罹病期間 25 年までに，およそ半数

スク減少傾向が示された．今後，食後血糖値が光凝固療法をうけ，約 3 割に人工透析が導や血中脂質についても検討する必要があるだ

入され，約 1 割が失明している10）．この成績

ろう．また，血糖と血圧の両者を組み合わせを大幅に塗り替えるためには，糖尿病性合併て検討すると，それぞれの HbA1c 群において，症を起こさないようにすること，たとえ起血圧上昇によって心筋梗塞の危険率は約 3

こっても患者の QOL が低下しないように，
糖9）倍増加したという（図 3）．すなわち，降圧す

尿病と診断された時から継続して厳格に血糖れば危険率も低下するが，限りなく下げるたをコントロールすることが大切である．

めには血糖値も下げる必要がある．UKPDS
糖尿病をめぐる最近の話題 43

〔文献〕
1） Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup : The effect of intensive treatment of diabetes
on the development and progression of long-term
complications in insulin-dependent diabetes mellitus.
N Engl J Med 1993 ; 329 : 977―986.
2）The DCCT Research Group : Weight gain associatedwith intensive therapy in the diabetes control andcomplications trial. Diabetes Care 1988 ; 11 : 567―
573.
3）Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. : Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with
non-insulin dependent diabetes mellitus : a randomized, prospective 6 years study. Diab Res Clin Pract
1995 ; 28 : 103―117.
4） UK Prospective Diabetes Study Group : Intensive
blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）． Lancet 1998 ; 352 : 837―853.
5）UK Prospective Diabetes Study Group : Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes（UKPDS 34）. 1998 ; 352 : 854―865.
6）University Group Diabetic Program : A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. VI Supplementary report on nonfatal events in patients treatedwith tolbutamide. Diabetes 1976 ; 25 : 1129―1153.
7）UK Prospective Diabetes Study Group : Tight bloodpressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS
38. BMJ 1998 ; 317 : 703―713.
8） UK Prospective Diabetes Study Group : Efficacy of
atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 39. BMJ 1998 ; 317 : 713―720.
9）UK Prospective Diabetes Study Group : Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in
hypertensive patients with type 2 diabetes : UKPDS
40. BMJ 1998 ; 317 : 720―726.
10）田嶼尚子：小児糖尿病（インスリン依存型糖尿病）の長期予後に関する疫学研究．平成 11 年度厚生科学研
究（子ども家庭総合研究事業）報告書．1999 : 106―
108.

質

疑

応

答

（春日） どうもありがとうございまし座長

た．ただ今の田嶼先生のご発表に，何かご質問等がありましたらお願いいたします．
（堀ノ内病院） 強化療法で体重が笛木孔二増えてしまったということですが，食事療法
等は一定にしていたのでしょうか．
田嶼

UKPDS を行っておられた研究班の先生のお話をうかがいますと，食事療法は引き続き指導したということです．もちろんス
タート時には，3 ヵ月間食事療法をきちんと教えています．その後，食事療法がとくに大幅に乱れたことはない，というのが正式のコメントではありますが，このようなデータを見ますと，やはり食事療法，あるいは運動療法は，実は日本で行われる程は厳密に行われなかったのではないか，という感じがいたします．しかし，論文の中にもこの点については明確にコメントしていません．
笛木

食事療法が一定に保たれていると仮定して，体重が増加してしまうということになりますと，強化療法をやった場合は，さらに食事療法も厳しくしなければいけないと考えなければいけないのでしょうか．
田嶼

強化療法を始めて体重が増えたときには，それまでの食事が多かったということですから，もう一度，食事療法を見直す必要があります．また，強化療法によって，低血糖が起きやすくなります．それを回避するために，患者さんが知らず知らずのうちに食物を摂取してしまうこともあろうかと思いますので，低血糖を起こさないようにする努力も大切だろうと思います．
（向ヶ丘久保田内科） UKPDS の久保田三郎

結果で，細小血管障害の三つのイベントに関して読まれた数字が多少違っていたと思いま
すが，あれは血糖コントロールによってその44 第 116 回日本医学会シンポジウム

合併症の起こり方に有意差が出たのかどう

33％ です．これに対して網膜症発症のリスク

か，教えていただきたいと思います．

減少率は 21％ です．いずれも従来法との間田嶼

心筋梗塞は強化療法群で 16％ のリに有意差がありました．

スク減でしたが，有意差ではありませんでししかし，この 2 つの数値を比較してどちらた．
これは発生数が少なかったためで，
パワーの合併症が起きにくいかというのは，少し早が足りなくて有意差が出なかったのだろうと急です．“ 1 人の患者がその恩恵を受けるに

著者らは説明しています．

は，何人に強化療法を行う必要があるか久保田

microangiopathy の三つについてはどうですか．
田嶼

今日はくわしくお示ししませんでしたが，follow up 後 12 年目のデータでは，アルブミン尿の発症が強化療法群で明らかに抑制を示す指標であるnumber needed to treat（NNT）を比較する必要があります．論文中の生デー
タから計算すると，NNT は 10 人対 9 人で，ほとんど差はないといってよいと思います．
座長

ありがとうございました．

されました．リスク減少率は従来法に比べて糖尿病をめぐる最近の話題 45