日本未熟児新生児学会雑誌

第 22 巻

第2号

77 〜 89 頁（2010 年）

根拠と総意に基づく
未熟児動脈管開存症治療ガイドライン
未熟児動脈管開存症診療ガイドライン作成プロジェクトチーム（J-PreP）

緒

言

2 月）
。医学系の文献データベース MEDLINE，EMBASE，
Cochrane Library および医学中央雑誌から，システマ

診療ガイドラインは診療マニュアルとは異なり，〈考

ティック・レビューおよびランダム化比較試験（RCT）

え方〉を含めた理解のうえで臨床応用することが期待を中心とする文献を網羅的に検索した。またこれらのされる。したがって，このガイドラインは研修医や診データベースに採録されていない文献も，専門家の人

療経験の少ない医師が未熟児動脈管開存症（PDA）

的ネットワークにより追加した。

に直面したときに，未熟児 PDA 診療に精通した医師検索された延べ 2,322 文献は Web 上の J-PreP 専用

がそばにいなくとも〈後遺症なき動脈管閉鎖〉というデータベース（SENJU）に書誌情報を登録した。その目標に辿り着くための〈標準的な医療〉を伝えること

上で，CQ ごとの担当チームが，メーリングリストをを目的に作成した。ガイドラインを診療の傍らで〈根活用しつつ，各 CQ に合致した質の高い研究を採択し，拠の情報源〉として活用し，それぞれの目の前の早産

114 編の文献の批判的吟味を行った。得られた科学的児の状態・状況にあった診療方針の決定に活用される

根拠は構造化抄録に沿ってデータを抽出した（2008 年ことを願う。

8 月）。また，既存の新生児医療データベースなどの解ガイドライン作成法

析や新たなメタ解析により科学的根拠の創生が必要と考えられる場合は，データ解析結果等も検討した。構

新生児医療関連のメーリングリストなどで，協力者

造化抄録にまとめた科学的根拠を基に CQ に対する仮を募集した（2007 年 1 月）
。最終的には全国 41 施設

推奨文を作成した。各推奨について根拠の強さと推奨から 66 名の協力者（新生児科医，小児循環器科医，

グレードとして図 2 を使用した。（推奨グレードは根小児科医，疫学者，図書館員）で J-PreP（Japanese

拠になる〈情報の確かさ〉を示すのであって，推奨のPreterm PDA）ガイドラインチームを結成し，ガイ

重要度を示すものではない。）

ドライン作成に取り組んだ（図 1）。

CQ4 は未熟児 PDA の診断に関するものであった

未熟児 PDA の診療について臨床現場での現状を調が，検討には診断研究のシステマティック・レビュー

査するために，2006 年にインターネットを用いて，といった高度な疫学的手法を用いる必要があると同時新生児医療連絡会，新生児医療フォーラム，日本周産に，治療と診断の科学的根拠は一体化させて検討する

期循環管理研究会のメーリングリストを中心に全国のという最新の診療ガイドライン作成法の潮流を鑑み，約 120 施設にアンケート調査を行った。アンケート結本ガイドライン作成では「診断」についての推奨を示

果をもとに，未熟児 PDA の予防・診断・治療などのさない判断とした。

分野別に，
18 の
〈臨床上の疑問：Clinical question（CQ）〉を設定した（2007 年 7 月）。
図書館員による系統的な文献検索を行った（2008 年
別刷請求先：〒 232-8555 神奈川県横浜市南区六ツ川2-138-4 神奈川県立こども医療センター新生児未熟児科 豊島勝昭

各 CQ の科学的根拠をまとめ（2008 年 9 月），仮推奨を策定し（2008 年 10 月），第 53 回日本未熟児新生児学会学術集会にて発表（2008 年 12 月）した 1）。推奨の実効性や量的研究では反映できない点を加味する
ために，地域性を踏まえて公募した新生児科医（13名），小児循環器科医（1 名），心臓血管外科医（1 名），（255）77

2010 年 6 月 15 日

〈国内組〉

《北海道》
長屋 建
小林正樹

〈海外組〉
《イギリス》
森臨太郞
加藤丈典《スウェーデン》
佐藤義朗
《カナダ》
新津健裕

《岡山》
福岡敏雄
徳増裕宣

《大阪》
森臨太郞
南 宏尚
西原正泰
大橋 敦
甲斐明彦
高野 勉
諫山哲哉
西澤和子
坂野公彦
野崎昌俊
豊奈々絵
白石 淳
平野慎也
諏訪敏幸

《宮城》
千葉洋夫
渡辺達也
今井香織

《新潟》
臼田東平
小林 玲

《長野》
三ツ橋偉子
赤澤陽平
松井美優

《福島》
郷 勇人
金井祐二
《埼玉》
増谷 聡
山口直人
森丘千夏子
佐久間理奈

《福井》
古畑律代
徳力周子
巨田尚子

《鳥取》
田村明子
《神奈川》
豊島勝昭
小谷 牧
長澤真由美

《福岡》
高橋大二郎

《和歌山》 《京都》
熊谷 健
川北理恵
《兵庫》
山村玲理
山川 勝
芳本誠司

《熊本》
川瀬昭彦
横山晃子
田仲健一

《東京》
与田仁志
青柳裕之
長島達郎
春原大介
西田俊彦
岡野恵里香
小林正久
高見 剛
滝 敦子
阿部信一

図1

《静岡》
増本健一
杉浦崇浩
杉浦 弘

《岐阜》
山本 裕
《愛知》
横山岳彦

J-PreP メンバー表●根拠の強さ研究デザインと質

非常に質が高く，そのまま利用可能な研究利用可能だが，すこし注意が必要な研究

質やその 他の理由で利用不能な研究

ランダム化比較試験あるいはランダム化比較試験のシステマティック・レビュー

1 ＋＋

1＋

1−

非ランダム化比較試験あるいは分析的疫
学研究

2 ＋＋

2＋

2−

事例研究，症例報告あるいは学会などからの専門家の意見

3 ＋＋

3＋

3−

●推奨グレード（根拠になる情報の確かさ・強さを示すものであり重要度を示すものではない）
推奨グレード
1 ＋＋A

1 ＋，2 ＋＋，2 ＋B

3 ＋＋，3 ＋C

研究の根拠の強さが「−」の場合は推奨策定の上では参考にしない
図2

78（256）

根拠の強さと推奨グレード

日本未熟児新生児学会雑誌

第 22 巻

第2号

疫学者（1 名），新生児病棟看護師（1 名），薬剤師（1

能評価機構の医療情報サービス Minds ホームページ

名），NICU 患者家族（1 名）の計 19 名にてデルフィ（http://minds.jcqhc.or.jp/）にも公開予定である。

変法による総意形成を行い（2008 年 12 月～ 2009 年 1

未熟児動脈管開存症に関する診療の流れ

月に計 3 回）
，さらにホームページやメーリングリス
トを中心とした意見公募を行い，それらを参考にして

18 の CQ を未熟児 PDA の診療の流れに沿って，危33 推奨を決定し，ガイドライン完成に至った（2009 年

険因子・未熟児 PDA に対する予防的薬物投与・診断・

11 月）。ガイドライン作成経過や全構造化抄録，推奨

治療・全身管理・併用療法・手術・再開存の治療方針の科学的根拠の詳細などを含めたガイドライン完全版に大別して，未熟児動脈管開存症に関する診療の流れ

は，今後出版予定であると共に，財団法人日本医療機を図 3 に示した。推奨一覧を表 1 に示した。

● PDA 危険因子の確認（CQ1）

低出生体重児● COX 阻害薬（予防投与）（CQ2，3）→適応，薬剤，投与方法●症候性 PDA の治療方針（CQ5）→経過観察，COX 阻害薬，手術●全身管理（CQ8 〜 10）→水分制限，酸素，禁乳● COX 阻害薬（治療投与）（CQ6/7）→薬剤，投与方法，観察すべき症状・所見●併用療法（CQ11 〜 15）
カテコラミン，利尿薬，輸血，ビタミン A，ステロイド●外科治療（CQ16，17）→手術適応，搬送のリスク●晩期 PDA の治療（CQ18）→経過観察，COX 阻害薬，手術後遺症なき動脈管閉鎖

図3

未熟児動脈管開存症の診療の流れと Clinical question（CQ）（257）79

2010 年 6 月 15 日

表1

33 の推奨Clinical question（CQ）と推奨文

推奨
グレード

CQ1

未熟児動脈管開存症の危険因子は何か？

No.1

低出生体重児の診療において，水分過剰投与は未熟児動脈管開存症の発症率を増加させるため，避けるべきである。

B

No.2

未熟児動脈管開存症の発症予防の観点からも，新生児呼吸窮迫症候群の治療の際にはサーファクタント投与が奨められる。

A

No.3

未熟児動脈管開存症の発症予防の観点からは，新生児呼吸窮迫症候群を発症した児へのフロセミドの一律投与は奨められな

C

い。
No.4

未熟児動脈管開存症の発症予防の観点からも，在胎 34 週以前の早産が予測される場合，出生前ステロイド投与が奨められる。

C

No.5

慢性肺疾患予防を目的とした新生児への出生後の全身ステロイド投与は，未熟児動脈管開存症への影響に関する科学的根拠が弱い一方で，消化管穿孔や長期神経学的予後への懸念から，合併症のリスクを十分考慮し，使用に関しては慎重な検討が奨められる。

B

No.6

下記の治療は単独では未熟児動脈管開存症の危険因子という強い科学的根拠は認められない。各治療が必要と判断された場
合は，各々の疾患の病態に合わせて施行することが奨められる。
◦臍帯の後期結紮
◦予防的サーファクタント投与◦高頻度振動換気法◦同期的間欠的強制換気法◦従量式換気法◦一酸化窒素吸入療法◦持続的陽圧換気（DPAP，N-CPAP）◦permissive hypercapnia◦吸入ステロイド療法◦甲状腺ホルモン製剤
◦ドパミン
◦脂肪製剤
◦アルブミン製剤
◦光線療法
◦モルヒネ

CQ2

生後早期の予防的な（一律の）シクロオキシゲナーゼ阻害薬の投与は，選択的投与に比べて効果的か？

No.7

未熟児動脈管開存症を予防するために，生後早期にインドメタシンを投与することは奨められる。ただし，動脈管閉鎖術の施行能力，在胎週数・出生体重毎の症候性動脈管開存症や脳室内出血の発症率などを，各施設で評価した上で，投与適応を

C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C

A

検討することが大切である。
A

No.8

未熟児動脈管開存症予防のためのイブプロフェン投与は奨められない。

CQ3

生後早期の予防的な投与としてより効果的なシクロオキシゲナーゼ阻害薬（インドメタシン・メフェナム酸・スリンダク・
イブプロフェン）は何か，またより効果的な投与方法（投与量，投与方法，投与間隔）は何か？

No.9

未熟児動脈管開存症予防のために，生後早期にシクロオキシゲナーゼ阻害薬の予防投与を行う場合，インドメタシンの使用が奨められる。

B

No.10

未熟児動脈管開存症予防のために，インドメタシンで予防投与を行う場合，生後 6 時間以内に 0.1mg/kg/dose を，6 時間の持続静注により投与することが奨められる。動脈管の閉鎖が得られない場合，24 時間毎に 3 回までの投与を考慮する。

C

CQ5

症候性未熟児動脈管開存症において，手術，シクロオキシゲナーゼ阻害薬投与，経過観察（シクロオキシゲナーゼ阻害薬以外の内科的治療）のなかで最も効果的な治療法は何か？

No.11

症候性未熟児動脈管開存症に対する初期治療として，シクロオキシゲナーゼ阻害薬投与は経過観察（シクロオキシゲナーゼ阻害薬以外の内科的治療）よりも奨められる。

B

No.12

症候性未熟児動脈管開存症の初期治療として一律に手術を行うことは奨められない。

B

CQ4 については本文を参考

80（258）

日本未熟児新生児学会雑誌

第 22 巻

第2号

CQ6

症候性未熟児動脈管開存症において，推奨されるシクロオキシゲナーゼ阻害薬，およびその投与方法は何か？

No.13

症候性未熟児動脈管開存症に対する治療薬としてのシクロオキシゲナーゼ阻害薬は，インドメタシンが奨められる。

A

No.14

症候性未熟児動脈管開存症に対するインドメタシン投与は，0.1 〜 0.2mg/kg/ 回を 12 〜 24 時間毎に連続 3 回までの静脈内B投与が奨められる。
No.15

インドメタシン投与において，急速静注は奨められない。

CQ7

未熟児動脈管開存症において，シクロオキシゲナーゼ阻害薬の使用中に観察するべき臨床症状，検査異常は何か？

No.16

未熟児動脈管開存症に対するインドメタシン投与時には，投与回数を問わず少なくとも以下のものはモニタリングすべきでCある。
◦尿量，血清クレアチニン値（予防的投与時）◦尿量，血糖値，血清ナトリウム値（治療的投与時）

A

No.17

未熟児動脈管開存症に対するインドメタシン投与時には投与回数を問わず壊死性腸炎・消化管穿孔の腹部膨満・血便・胆汁様胃液吸引・腹壁色の変化などの症状や超音波検査・X 線写真での腸管壁内ガス像・門脈内ガス像・腹腔内遊離ガス像などの所見を一両日中は注意して観察すべきである。

C

No.18

インドメタシンの投与回数がやむを得ず連続 4 回を越える場合には，壊死性腸炎の上記症状に特に注意すべきである。

B

CQ8

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，経管栄養の中止は，経管栄養継続に比べて壊死性腸炎や消化管穿孔の予防により効果的か？

No.19

未熟児動脈管開存症に対してシクロオキシゲナーゼ阻害薬を投与する際に，一律に経管栄養を中止することは奨められない。

CQ9

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，吸入酸素濃度を調節することは，投与方針を変えないことに比べてより効果的か？

No.20

未熟児動脈管開存症の治療に，シクロオキシゲナーゼ阻害薬を使用中，一律に吸入酸素濃度を調節することは奨められない。
吸入酸素濃度を増加させることで動脈管の収縮に寄与する可能性はあるが，動脈管の閉鎖傾向を認めず，肺血流増加の所見が見られた場合には，吸入酸素濃度を低下させることの検討を奨める。

CQ10

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，投与水分量の制限は効果的か？

No.21

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，水分過剰投与を避け水分量の調節を行うことが奨められる。その際，過度の水分制限とならないように脱水症，循環不全等の有害事象の発症に注意する必要がある。

CQ11

カテコラミン（ドパミンとドブタミン）投与は症候性未熟児動脈管開存症に対するインドメタシン治療の腎副作用の改善と動脈管閉鎖率の上昇に対して有効か？

No.22

症候性未熟児動脈管開存症に対するインドメタシン治療の腎障害の予防や治療の目的でドパミンを一律に投与することは奨められない。

B

No.23

症候性未熟児動脈管開存症に対するインドメタシン治療の腎障害の予防や治療の目的でドブタミンを一律に投与することは奨められない。

CNo.24

症候性未熟児動脈管開存症の動脈管閉鎖目的でドパミン・ドブタミンを一律に投与することは奨められない。

C

CQ12

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，一律赤血球輸血は選択的輸血に比べてより効果か？

No.25

未熟児動脈管開存症で，シクロオキシゲナーゼ阻害薬の併用療法として，一律に赤血球輸血をすることは奨められない。

CQ13

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，ステロイドの併用はステロイドを投与しないことに比べてより効果的か？

No.26

未熟児動脈管開存症の治療を目的としたステロイド投与は奨められない。

B

C

C

B

B

C

（259）812010 年 6 月 15 日

CQ14

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，ビタミン A の併用はビタミン A を投与しないことに比べてより効果的か？

No.27

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，一律のビタミン A の併用は奨められない。

CQ15

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，フロセミドの併用はフロセミドを投与しないことに比べBてより効果的か？
No.28

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，一律のフロセミドの併用は奨められない。

B

No.29

未熟児動脈管開存症の治療にシクロオキシゲナーゼ阻害薬使用中，脱水所見があり，尿素窒素 / クレアチニン比がおよそB

20mg/mg 以上を示すような症例にはフロセミドは併用すべきでない。
CQ16

未熟児動脈管開存症においてより効果的な手術の基準（臨床症状，検査所見）は何か？

No.30

未熟児動脈管開存症において，循環，呼吸，栄養状態，腎機能，胸部 X 線および超音波検査所見などを指標とし，①経過観察，②内科治療（水分制限，インドメタシン投与など）の禁忌・効果・副作用，③施設毎の手術の経験・問題点を，継続的に天秤にかけての手術適応の決定を奨める。

C

No.31

未熟児動脈管開存症による心不全があり，壊死性腸炎や腎不全を合併した状況では，施設毎の手術に関わる総合的リスクを考慮した上で，迅速に手術決定することを奨める。

C

CQ17

未熟児動脈管開存症の手術において手術件数が多い施設での治療は少ない施設での治療に比べて合併症は少ないか（効果的
か）？

No.32

未熟児動脈管開存症の手術において，可能な限り手術件数が多い施設で治療を行うことが望ましい。

CQ18

インドメタシン抵抗性の晩期新生児期の動脈管開存症について，経過観察・インドメタシン継続・手術で最も効果的な治療
は何か？

No.33

インドメタシン抵抗性の晩期未熟児動脈管開存症および再開存例に対し，科学的根拠のある治療方法はない。
よって以下の項目について検討を行い，方針を決定することを奨める。
◦治療介入の必要性は肺血流量の増加，体血流量の減少，心不全の重症度を評価する。
◦方針は（1）経過観察，（2）COX 阻害薬の継続，（3）動脈管閉鎖術のいずれかを選択する。
◦肺血流量増加による呼吸障害，水分制限を必要とする心不全，体血流量減少による乏尿や腎機能異常などの症状を認めない場合は慎重な経過観察を奨める。
◦肺血流量増加のため呼吸管理を必要とする場合，心不全のため水分制限を必要とする状態，体血流量減少のため乏尿，腎機能異常を認める場合で，COX 阻害薬の使用により副作用を生じる場合は速やかに動脈管閉鎖術を決定することを奨め
る。

C

C

ン 39），利尿薬 40），水分過剰投与 41），脂肪製剤 42），ア

科学的根拠のまとめ

ルブミン補充療法 43），光線療法 44）45），モルヒネ 46）47）

1．未熟児 PDA 発症予防（CQ1，2，3）について検討した。サーファクタントと出生前ステロ〈CQ1：推奨 No.1 ～ 6〉

イドは未熟児 PDA の発症を減少させるという科学的介入可能な 18 の暴露因子に限定して，科学的根拠をまとめた。

根拠がある。明らかな未熟児 PDA の危険因子といえる強い科学的根拠は見出せなかった。

出生前因子として母体ステロイド投与 2）～ 4），臍帯

〈CQ2：推奨 No.7，8〉

後期結紮 5），出生後因子として，サーファクタント投

超低出生体重児におけるシクロオキシゲナーゼ阻害与 6）～ 18），高頻度振動換気 19）～ 21），同期的間欠的強制薬（COX 阻害薬）の予防投与に関する研究（インド

換気法

24）

，

メタシン予防投与 21 編，イブプロフェン 5 編）48）～ 55）

持続的陽圧換気 25），Permissive Hypercapnia（高二に日本の Neonatal Research Network（NRN Japan）

酸化炭素血症を許容する呼吸管理） ，出生後ステロの既発表データ 56）～ 57） を加えて，新たにメタ分析をイド投与 27）～ 35），甲状腺ホルモン製剤 36）～ 38），ドパミ行った。インドメタシンの予防投与は，短期的には，，従量式換気法

22），一酸化窒素吸入療法

23）

26）

82（260）日本未熟児新生児学会雑誌

第 22 巻第2号

症候性未熟児 PDA 予防と動脈管閉鎖術の減少，重症阻害薬投与は経過観察に比べ，有意に動脈管閉鎖率を脳室内出血（IVH）や肺出血の発症予防に効果的であ上昇させ，動脈管閉鎖術の必要性を低下させる 62）～ 70）。

る。副作用としては，尿量減少を認めるのみで，新生一方で，死亡率や精神運動発達には有意差を認めなか児慢性肺疾患（CLD），壊死性腸炎（NEC），出血傾った 62）～ 70）。動脈管閉鎖術は経過観察に比べ死亡率，向などの発症率には有意な差を認めていない。その一

CLD の発症率に有意差を認めなかった 71）。動脈管閉方で，長期的には死亡率や神経発達予後の改善を示す

鎖術は COX 阻害薬に比べて動脈管閉鎖率が有意に高に は 至 っ て い な い。 個 々 の 研 究 レ ベ ル で は，NRN

かったが，死亡率および CLD，NEC，IVH の発症率

Japan による研究に有意差を認めず，気胸と未熟児網膜症の発症率は有57）が，より出生体重が軽いサブグ

ループにおける脳性麻痺または死亡の減少を示してい意に高かった 72）。

る。また，Vohr らの研究 52）では，長期的精神発達予生存率や長期予後に関する質の高い科学的根拠は見後についての評価指標の一部で，改善傾向がみられて出せなかったが，COX 阻害薬は経過観察に比べて動いる。インドメタシン予防投与の短期的効果として，

脈管閉鎖率が高く，動脈管閉鎖術が必要となる可能性

症候性 PDA，動脈管閉鎖術，重症 IVH，肺出血の予を低下させる。また，死亡率や長期予後を悪化させる

防効果が示されており，これらの改善を目的として，根拠も無い。

インドメタシンを一律に投与することは奨められる。

動脈管閉鎖術はもっとも確実に動脈管の閉鎖が期待

特に，動脈管閉鎖術を行えない施設や，重症 IVH のできる治療法であるが，動脈管閉鎖術の可能な施設が発症が多い施設における有効性は高いと考えられる。

限定され，動脈管閉鎖術自体の侵襲もある。現時点で

ただし，メタ分析において，IVH など短期的な予後は初期治療として一律に動脈管閉鎖術を行うことは奨の改善が示されているにもかかわらず，長期的発達予められない。まず，試みられる標準的治療として，後の改善が認められていない点には留意する必要があ

COX 阻害薬が奨められる。

る。これは，症例によっては不必要なインドメタシン〈CQ8：推奨 No.19〉の投与により，予後が悪化している可能性が否定でき

CQ に合致した質の高い研究は見出せず，コホートないためである。よって，一律のインドメタシン予防研究 73）を参考にして検討した。現時点で，COX 阻害投与の是非も含めて，投与対象については，更なる検薬を投与する際に，経管栄養継続に比較して経管栄養討が必要である。

を中止することの優位性は示されていない。一方で，〈CQ3：推奨 No.9，10〉

生後早期からの母乳の有効性については，一定のコン

CQ に合致した 7 編の研究に NRN Japan の既発表
データを加えて検討した。イブプロフェ48）～ 52）57）～ 61）

ン予防投与には重大な副作用の報告がある上，IVH

センサスが得られてきていることから，一律に経管栄養を中止することは奨められない。
〈CQ9：推奨 No.20〉の予防効果も認めなかった。生後早期の予防投与におCQ に合致した質の高い研究は見出せず，1 編の横いて，より効果的な COX 阻害薬としては，IVH の減断研究を抽出し検討した 74）。酸素飽和度を高めに維

少に科学的根拠のあるインドメタシンが推奨される。

持することで，動脈管の収縮に寄与する可能性はある

インドメタシンのより効果的な予防投与方法についが，十分な科学的根拠のもとに推奨することはできなて は 質 の 高 い 科学的根拠は見出せなかった。NRN

い。一方，酸素飽和度を高めにすることにより生じる

Japan の研究では，投与時間が 6 時間と，長時間の投肺血管拡張作用は動脈管収縮作用より小さい可能性が与時間に設定してあるが，投与量，間隔，回数は，他ある。したがって，肺血管拡張による肺血流量増加をのランダム化比較試験と同様であった。NRN Japan

抑制するため一律に吸入酸素濃度を低下させることはの研究の投与方法を現状での推奨とした。

奨められない。
〈CQ10：推奨 No.21〉

2．未熟児 PDA の初期治療（CQ5，8，9，10）〈CQ5：推奨 No.11，12〉
CQ に合致した 11 編の研究で検討した

CQ に合致した質の高い研究は見出せず，早産児疾
患と水分制限の関連について論じたシステマティッ

。COX

62）
～ 72）

ク・レビュー 41）で検討した。本研究には COX 阻害薬（261）83

2010 年 6 月 15 日

使用の有無が明記されておらず，未熟児 PDA の治療

0.1 ～ 0.25mg/kg/ 回の投与方法が記載されているが，に COX 阻害薬使用中，投与水分量の制限が効果的で0.25mg/kg/ 回の研究は少なく，0.2mg/kg/ 回以下をあるという科学的根拠に乏しい。しかし，水分制限に推奨とした。

より統計学的有意差をもって体重減少率は増加した

1 回の静注時間についての質の高い科学的根拠は見が，未熟児 PDA および NEC の発症率は減少した。

出せなかった。しかし，エコー所見のみではあるが，本研究における水分制限群の投与水分量は日本の標準

急速静注療法では脳・上腸間膜動脈等の血流が低下す

的投与水分量に比べ同等あるいはわずかに少ない程度る報告があり，臓器血流が大きく変化する可能性があであり，コントロール群の投与水分量は日本の現状をる。したがって，インドメタシンの静注療法について，

考えると過剰投与であると思われる。水分制限により急速静注は奨められない。

未熟児 PDA の発症を低下させることが期待されるが，投与回数は，12 ～ 24 時間間隔で連続 4 回以上投与

過度の水分制限により脱水症，循環不全等の有害事象

しても動脈管への効果に有意な差異はなく，NEC のの発症が高くなる可能性があり，このような有害事象

発症が増加するため，12 ～ 24 時間間隔の連続投与は発症のリスクを十分考慮する必要がある。

3 回までが奨められる。
〈CQ7：推奨 No.16，17，18〉

3．未熟児 PDA の併用療法（CQ6，7，11，12，13，
14，15）。CQ6 でイブプロフェン投与は推奨されない76）80）～ 83）〈CQ6：推奨 No.13，14，15〉としたので，本 CQ においてもイブプロフェンについ

CQ に合致した 3 編のシステマティック・レビューと，4 編の RCT をもとに検討した

CQ に合致した 14 編の研究で検討した 48）～ 51）60）63）69）て推奨を行わないこととした。インドメタシンの予防投与においては尿量減少，血清クレアチニン値の上昇

。

62）
66）
75）
～ 79）

症候性 PDA に対する治療薬として科学的根拠のあがみられるが，臨床的な意義は乏しい。インドメタシ

る COX 阻害薬は，インドメタシンとイブプロフェンでンの治療投与に関する検討では，質の高い科学的根拠ある。PDA に対する治療効果では有意な差異はなかは見出せなかった。インドメタシン投与方法に関してった。イブプロフェンはインドメタシンより血清クレア

は 1 回投与量が少なく，投与間隔が長いほうが腎障害

チニンの上昇や乏尿といった腎臓への影響が少ないこを軽減できる。NEC は，連続 4 回以上の投与で有意とから，腎機能低下症例において有用な可能性がある。

に増加するが，投与回数が少なくても発症しうる重篤

しかし，イブプロフェン予防投与における重篤な有害な副作用と判断し，推奨に記載した。

事象として新生児遷延性肺高血圧症の報告がある〈CQ11：推奨 No.22，23，24〉75）

ため，治療投与においても肺血管への影響が懸念されドブタミン（DOB）については CQ に合致した質る。イブプロフェンの治療投与において，肺高血圧にの高い研究は見出せなかった。ドパミン（DOA）について検討された研究が少ない。また，CLD についついては CQ に合致した 1 編のシステマティック・レ

ては，統計学的有意差には至らなかったが，イブプロ

ビューで検討した 84）。カテコラミン（DOA と DOB）

フェン治療群で頻度が高い傾向であった。現時点で，投与が動脈管閉鎖率へ影響を及ぼすという質の高い科

イブプロフェンがインドメタシンより有用な症候性 PDA

学的根拠は見出せなかった。カテコラミン投与がインに対する治療薬であるという科学的根拠は十分ではな

ドメタシンの腎障害を軽減するという科学的根拠は，い。本邦での保険適応はインドメタシンのみであるこ

DOA のわずかな尿量増加作用のみであった。DOAとから，
インドメタシンを標準的治療として推奨する。

もしくは DOB の投与が未熟児 PDA に対して有効か

インドメタシンの投与時期・投与量・投与経路・投与時間において，科学的根拠のある，より有効な投与

否かの科学的根拠は見出せなかった。
〈CQ12：推奨 No.25〉

方法は見出せなかった。多くの研究で 1 回量 0.1 ～CQ に合致した質の高い研究は見出せなかった。その0.2mg/kg を採用していることから，現時点では 0.1

ため，早産児に対する輸血時期について論じた RCT 85）～ 0.2mg/kg/ 回の 12 ～ 24 時間毎投与が奨められる。

と観察研究 86） を抽出し検討した。未熟児 PDA に対静注用インドメタシンの添付文書には生後日齢によりする輸血の効果は明らかでなく，現時点では未熟児

84（262）

日本未熟児新生児学会雑誌

第 22 巻第2号

PDA に対して COX 阻害薬を使用する際に，一律に4．晩期の未熟児 PDA の治療（CQ16，17，18）

赤血球輸血の併用を推奨するには科学的根拠が不十分〈CQ16：推奨 No.30，31〉である。COX 阻害薬の治療効果，心拡大や心不全の

CQ に合致した RCT は見出せなかった。その上で，有無，ヘモグロビン値および乳酸値などをふまえて赤コホート研究についても追加検索を行い，検討を加え

血球輸血の適応を検討することが奨められる。

た。しかしながら，未熟児 PDA の手術基準に関して〈CQ13：推奨 No.26〉

質の高い科学的根拠は見出せなかった。

COX 阻害薬とステロイドの併用療法やステロイド単手術適応の決定には，当該施設の治療成績が不可欠

独投与療法による動脈管収縮作用を検討した質の高いのため，施設毎で検討することが必要である。一般的

科学的根拠は得られなかった。現時点では，未熟児 PDAに未熟児 PDA の重症度の指標と考えられている所見に対するステロイド投与の効果や至適投与方法は不明

を推奨 No.30 に挙げ，手術基準の指標として推奨した。

である。一方，CLD の予防としての生後早期ステロイ

手術の時機を逸するべきではないと一般に考えられてド投与において消化管合併症などの発症が有意に増加いる状態を推奨 NO.31 に挙げ，迅速に手術を検討すするという科学的根拠が得られた

るよう推奨した。

。現時点29）～ 32）34）
35）においては未熟児 PDA の治療を目的としたステロイ〈CQ17：推奨 No.32〉
CQ に合致した研究は見出せなかった。文献検索以

ド投与を標準的な治療としては奨められない。
〈CQ14：推奨 No.27〉

外で上記 CQ を解決するために，日本における大規模
87）
88）

。

なデータベースである NRN Japan のデータを用いて動物実験より，ビタミン A の未熟児 PDA への治療効

比較観察研究を試みた。対象は 2003 ～ 2005 年の登録果が期待されている。しかし，臨床研究において，未患者 7,949 例中，先天異常を除き PDA と診断された

熟児 PDA に対し COX 阻害薬使用中にビタミン A を

2,223 例とした。登録 63 施設を動脈管閉鎖術の件数で併用することを有効とする科学的根拠は得られなかっ33.3 パーセンタイルにより，多い施設（A）群，中間（B）

た。現時点では，未熟児 PDA に対して COX 阻害薬

群，少ない施設（C）群の 3 群に分け，動脈管閉鎖術とビタミン A を一律に併用することは奨められない。

の有無で新生児予後についてロジスティック回帰分析〈CQ15：推奨 No.28，29〉を用いて比較した。動脈管閉鎖手術件数が多い施設で

CQ に合致した 2 編の RCT について検討を加えた

CQ に合致した 1 編のシステマティック・レビュー 40）

行われる治療ほど退院時死亡を少なくする可能性が示で検討した。未熟児 PDA に対する COX 阻害薬投与唆された。手術目的で他施設への搬送を検討する時は，の際に，フロセミドの併用は未熟児 PDA の治療に効

手術の必要性・緊急性の有無とともに，搬送時間や距果的であるという科学的根拠は乏しい。尿素窒素 / ク

離などの搬送に伴うリスク，当該施設における治療成

レアチニン比が 20mg/mg 以上の群におけるフロセミ

績や動脈管閉鎖術件数を具体的に検討することが望ま

ドは，尿量は増加するものの，腎機能の改善は示されしい。施設毎にその地域性や施設を取り巻く環境など

ず，脱水例が多いと想定される状況で有意な体重減少

で搬送に伴うリスクや搬送先施設の選択は大きく異なをもたらした。また，フロセミドによる PDA 発症のるため，上記推奨を参考の上，施設毎の地域にあったリスクの増加最終的に判断することを奨める。

ない

89）

が今回の検討で否定されたわけでは。

40）〈CQ18：推奨 No.33〉

フロセミドの作用は，投与量，循環血液量や動脈管

CQ に合致した研究は見出せなかった。その上で，の短絡量，血圧，酸塩基平衡，腎機能などさまざまな動脈管に対する内科的治療ないし動脈管閉鎖術に関し要因により影響を受ける。したがって，フロセミドのて検討された 1 編のシステマティック・レビューを抽併用は，尿量の増加から得られる効果と，諸々の有害出した 72）。COX 阻害薬抵抗性の晩期未熟児 PDA お

事象のリスクを個々の症例で慎重に判断した上で，投よび再開存症例に対し，COX 阻害薬治療の継続，動与量についても十分に吟味の上なされるべきであり，

脈管閉鎖術，経過観察のうち，いずれかが他の 2 つに一律の投与は奨められない。

比べて効果的であるという科学的根拠は不十分である。肺血流量増加，体血流量減少および心不全の重症（263）85

2010 年 6 月 15 日

度を，臨床症状や胸部単純レントゲン写真，エコー所
見，血液検査から判定する。症状や異常所見のない場
合は治療を行うよりも慎重な経過観察を行うことを奨める。症状があり，COX 阻害薬の効果に乏しい場合や副作用を認める場合は手術を選択することを奨める。

Database Syst Rev 2000；（2）：CD001079.
8） Gortner L, Bartmann P, Pohlandt F, Bernsau U, Porz F,
Hellwege HH, et al. Early treatment of respiratory
distress syndrome with bovine surfactant in very
preterm infants： a multicenter controlled clinical trial.
Pediatr Pulmonol 1992；14（1）：4-9.
9） Corbet AJ, Long WA, Murphy DJ, Garcia-Prats JA,
Lombardy LR, Wold DE. Reduced mortality in small

結語

J-PreP ガイドラインは未熟児 PDA の理想的医療を示す〈ゴール〉ではなく，現時点の標準的医療を皆で確認する〈スタートライン〉である。未熟児 PDA の診療に携わるにあたっては，本ガイドラインで示された現時点での科学的根拠を確認することが望まれる。
その一方で，根拠が明らかなことのみ施行するだけ
では目の前の早産児を救えない状況もある。根拠が明らかでない問題に対して，施設内の医療スタッフ，患者家族，多施設の医療者などと話し合ってよりよい治
療法を一緒に考えていく協力体制にこそ，〈医療の標準化〉はある。この J-PreP ガイドラインを〈話し合いの叩き台〉にして，未来の未熟児 PDA 診療を含めたより良い新生児医療を多くの皆様と一緒に考え，模索していけることを期待する。

premature infants treated at birth with a single dose ofsynthetic surfactant. J Paediatr Child Health 1991；27（4）：245-249.
10） Soll RF. Synthetic surfactant for respiratory distresssyndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst
Rev 2000；（2）：CD001149.
11） Hennes HM, Lee MB, Rimm AA, Shapiro DL. Surfactant
replacement therapy in respiratory distress syndrome.
Meta-analysis of clinical trials of single-dose surfactant
extracts. Am J Dis Child. 1991；145（1）：102-104.
Erratum in： Am J Dis Child 1992；146（5）：534.
12） Fujiwara T, Konishi M, Chida S, Okuyama K, Ogawa Y,
Takeuchi Y, et al. The Surfactant-TA Study Group.
Surfactant replacement therapy with a single
postventilatory dose of a reconstituted bovine surfactant
in preterm neonates with respiratory distress syndrome：
final analysis of a multicenter, double-blind, randomized
trial and comparison with similar trials. Pediatrics 1990；
86（5）：753-764.
13） Reller MD, Buffkin DC, Colasurdo MA, Rice MJ,
McDonald RW. Ductal patency in neonates with

文献1） 豊島勝昭，森臨太郎，三ツ橋偉子，西原正泰，小谷牧，諫山哲哉他．医療の標準化
新生児会誌

PDA の診断と治療．日未熟児

2009；21（2）：191-198．

2） Amorim MM, Santos LC, Faúndes A. Corticosteroid
therapy for prevention of respiratory distress syndrome
in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999；180（5）：1283-1288.
3） Eronen M, Kari A, Pesonen E, Hallman M. The effect ofantenatal dexamethasone administration on the fetal andneonatal ductus arteriosus：a randomized double-blind
study. Am J Dis Child 1993；147（2）：187-92.
4） Morales WJ, Angel JL, O’Brien WF, Knuppel RA. Use of
ampicillin and corticosteroids in premature rupture ofmembranes：a randomized study. Obstet Gynecol 1989；
73（5 Pt 1）：721-726.
5） Ibrahim HM, Krouskop RW, Lewis DF, Dhanireddy R.
Placental transfusion：umbilical cord clamping andpreterm infants. J Perinatol 2000；20（6）：351-354.
6） Soll RF. Prophylactic natural surfactant extract for
preventing morbidity and mortality in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev 2000；（2）：CD000511.
7） Soll RF. Prophylactic synthetic surfactant for preventing
morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane

86（264）

respiratory distress syndrome. A randomized surfactant
trial. Am J Dis Child 1991；145（9）：1017-1020.
14） Heldt GP, Pesonen E, Merritt TA, Elias W, Sahn DJ.
Closure of the ductus arteriosus and mechanics ofbreathing in preterm infants after surfactant replacement
therapy. Pediatr Res 1989；25（3）：305-310.
15） Stevens TP, Blennow M, Soll RF. Early surfactant
administration with brief ventilation vs selective
surfactant and continued mechanical ventilation forpreterm infants with or at risk for respiratory distresssyndrome. Cochrane Database Syst Rev 2004；（3）：CD003063.
16） Yost CC, Soll RF. Early versus delayed selective surfactant
treatment for neonatal respiratory distress syndrome.
Cochrane Database Syst Rev 2000；（2）：CD001456.
17） Soll RF. Multiple versus single dose natural surfactant
extract for severe neonatal respiratory distresssyndrome. Cochrane Database Syst Rev 2000；（2）：CD000141.
18） Soll RF, Morley CJ. Prophylactic versus selective use of
surfactant in preventing morbidity and mortality inpreterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001；（2）：
CD000510.
19） Van Reempts P, Borstlap C, Laroche S, Van der Auwera

日本未熟児新生児学会雑誌

第 22 巻

第2号

JC. Early use of high frequency ventilation in the（<96 hours）corticosteroids for preventing chronic lungpremature neonate. Eur J Pediatr 2003；162（4）：219-

disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev

226.

2003；（1）：CD001146.

20） Gerstmann DR, Minton SD, Stoddard RA, Meredith KS,32） Anttila E, Peltoniemi O, Haumont D, Herting E, ter Horst

Monaco F, Bertrand JM, et al. The Provo multicenter

H, Heinonen K, et al. Early neonatal dexamethasone

early high-frequency oscillatory ventilation trial：

treatment for prevention of bronchopulmonary dysplasia.

improved pulmonary and clinical outcome in respiratory

Randomised trial and meta-analysis evaluating the

distress syndrome. Pediatrics 1996；98（6 Pt 1）：1044-

duration of dexamethasone therapy. Eur J Pediatr 2005；

1057.

164（8）：472-481.

21） Keszler M, Donn SM, Bucciarelli RL, Alverson DC, Hart

33） Arias-Camison JM, Lau J, Cole CH, Frantz ID 3rd. Meta-

M, Lunyong V, et al. Multicenter controlled trial comparing

analysis of dexamethasone therapy started in the first 15

high-frequency jet ventilation and conventionaldays of life for prevention of chronic lung disease inmechanical ventilation in newborn infants withpremature infants. Pediatr Pulmonol 1999；28（3）：167-

pulmonary interstitial emphysema. J Pediatr 1991；119（1Pt 1）：85-93.

174.
34） Vermont Oxford Network Steroid Study Group. Early

22） Bernstein G, Mannino FL, Heldt GP, Callahan JD, Bull

postnatal dexamethasone therapy for the prevention of

DH, Sola A, et al. Randomized multicenter trial comparing

chronic lung disease. Pediatrics. 2001；108（3）：741-748.

synchronized and conventional intermittent mandatory35） Morales P, Rastogi A, Bez ML, Akintorin SM, Pyati S,

ventilation in neonates. J Pediatr 1996；128（4）：453-463.

Andes SM, et al. Effect of dexamethasone therapy on the23） McCallion N, Davis PG, Morley CJ. Volume-targetedneonatal ductus arteriosus. Pediatr Cardiol 1998；19（3）：versus pressure-limited ventilation in the neonate.
Cochrane Database Syst Rev 2005；（3）：CD003666.
24） Hascoet JM, Fresson J, Claris O, Hamon I, Lombet J,

225-229.
36） Osborn DA, Hunt RW. Postnatal thyroid hormones forpreterm infants with transient hypothyroxinaemia.

Liska A, et al. The safety and efficacy of nitric oxide

Cochrane Database Syst Rev 2007；（1）：CD005945.

therapy in premature infants. J Pediatr. 2005；146（3）：37） Osborn DA, Hunt RW. Postnatal thyroid hormones for

318-323.
25） Robertson NJ, Hamilton PA. Randomised trial of elective

respiratory distress syndrome in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev 2007；（1）：CD005946.

continuous positive airway pressure（CPAP）compared38） Osborn DA, Hunt RW. Prophylactic postnatal thyroidwith rescue CPAP after extubation. Arch Dis Child Fetal

hormones for prevention of morbidity and mortality in

Neonatal Ed 1998；79（1）：F58.

preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2007；（1）：26） Mariani G, Cifuentes J, Carlo WA. Randomized trial of
permissive hypercapnia in preterm infants. Pediatrics
1999；104（5 Pt 1）：1082-1088.

CD005948.
39） Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J,
Cabañas F. Dopamine versus epinephrine for27） Shah SS, Ohlsson A, Halliday H, Shah VS. Inhaled versus

cardiovascular support in low birth weight infants：

systemic corticosteroids for preventing chronic lunganalysis of systemic effects and neonatal clinicaldisease in ventilated very low birth weight preterm
neonates. Cochrane Database Syst Rev 2003；（1）：CD002058.
28） Fok TF, Lam K, Dolovich M, Ng PC, Wong W, Cheung

outcomes. Pediatrics 2006；117（6）：e1213-1222.
40） Brion LP, Soll RF. Diuretics for respiratory distresssyndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst
Rev 2008；（1）：CD001454.

KL, et al. Randomised controlled study of early use of41） Bell EF, Acarregui MJ. Restricted versus liberal water

inhaled corticosteroid in preterm infants with respiratory

intake for preventing morbidity and mortality in preterm

distress syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed

infants. Cochrane Database Syst Rev 2008；（1）：1999；80（3）：F203-208.

CD000503.

29） Peltoniemi O, Kari MA, Heinonen K, Saarela T, Nikolajev42） Simmer K, Rao SC. Early introduction of lipids to

K, Andersson S, et al. Pretreatment cortisol values may

parenterally-fed preterm infants. Cochrane Database Syst

predict responses to hydrocortisone administration forthe prevention of bronchopulmonary dysplasia in highrisk infants. J Pediatr 2005；146（5）：632-637.
30） Watterberg KL, Gerdes JS, Cole CH, Aucott SW, Thilo
EH, Mammel MC, et al. Prophylaxis of early adrenal
insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia： a

Rev 2005；（2）：CD005256.
43） Jardine LA, Jenkins-Manning S, Davies MW. Albumin
infusion for low serum albumin in preterm newborn
infants. Cochrane Database Syst Rev 2004；（3）：CD004208.
44） Rosenfeld W, Sadhev S, Brunot V, Jhaveri R, Zabaleta I,

multicenter trial. Pediatrics 2004；114（6）：1649-1657.

Evans HE. Phototherapy effect on the incidence of patent31） Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal

ductus arteriosus in premature infants：prevention with

（265）87

2010 年 6 月 15 日

chest shielding. Pediatrics 1986；78（1）：10-14.
45） Travadi J, Simmer K, Ramsay J, Doherty D, Hagan R.

の脳室内出血および動脈管開存症の発症予防： ランダム化比較試験．日小児臨薬理会誌

2007；20（1）：98-102．

Patent ductus arteriosus in extremely preterm infants57） Hirano S, Fujimura M, Kusuda S, Aotani H. Neonatal

receiving phototherapy：does shielding the chest make a

Research Network Japan. Prevalence of cerebral palsy at

difference? A randomized, controlled trial. Acta Paediatr

3-5 years of age who participated in an RCT for the

2006；95（11）：1418-1423.

prevention of intraventricular hemorrhage by46） Bhandari V, Bergqvist LL, Kronsberg SS, Barton BA,

indomethacin in Japanese extremely low birthweight

Anand KJ. NEOPAIN Trial Investigators Group.

infants. Presented at：PAS 2008. Pediatric Academic

Morphine administration and short-term pulmonary

Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint

outcomes among ventilated preterm infants. Pediatrics
2005；116（2）：352-359.

Meeting；2008 May 3-6；Honolulu, HI.
58） Schmidt B, Roberts RS, Fanaroff A, Davis P, Kirpalani47） Quinn MW, Wild J, Dean HG, Hartley R, Rushforth JA,

HM, Nwaesei C, et al. TIPP Investigators. Indomethacin

Puntis JW, et al. Randomised double-blind controlled trial

prophylaxis, patent ductus arteriosus, and the risk ofof effect of morphine on catecholamine concentrations in

bronchopulmonary dysplasia：further analyses from theventilated pre-term babies. Lancet 1993 Aug 7；342

Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms（TIPP）.

（8867）：324-327.

J Pediatr 2006；148（6）：730-734.

48） Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous59） Osborn DA, Evans N, Kluckow M. Effect of early

indomethacin for preventing mortality and morbidity intargeted indomethacin on the ductus arteriosus and blood

preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2002；（3）：

flow to the upper body and brain in the preterm infant.

CD000174.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003；88（6）：F477-

49） Shah SS, Ohlsson A. Ibuprofen for the prevention of482.

patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth60） Sangtawesin V, Sangtawesin C, Raksasinborisut C,

weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006；（1）：Sathirakul K, Kanjanapattanakul W, Khorana M, et al.

CD004213.

Oral ibuprofen prophylaxis for symptomatic patent50） Kumar Nair PA, Pai MG, Gazal HA, Da Costa DE, Al
Khusaiby SM. Indomethacin prophylaxis for
intraventricular hemorrhage in very low birth weightbabies. Indian Pediatr 2004；41（6）：551-558.

ductus arteriosus of prematurity. J Med Assoc Thai
2006；89（3）：314-321.
61） Su BH, Lin HC, Chiu HY, Hsieh HY, Chen HH, Tsai YC.
Comparison of ibuprofen and indometacin for early-

51） Dani C, Bertini G, Pezzati M, Poggi C, Guerrini P,

targeted treatment of patent ductus arteriosus in

Martano C, et al. IntraVentricular Ibuprofen Study Group.

extremely premature infants：a randomised controlled

Prophylactic ibuprofen for the prevention of

trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008；93（2）：intraventricular hemorrhage among preterm infants：a
multicenter, randomized study. Pediatrics 2005；115（6）：1529-1535.

F94-99.
62） Peckham GJ, Miettinen OS, Ellison RC, Kraybill EN,
Gersony WM, Zierler S, et al. Clinical course to 1 year of52） Vohr BR, Allan WC, Westerveld M, Schneider KC, Katz

age in premature infants with patent ductus arteriosus：

KH, Makuch RW, et al. School-age outcomes of very low

results of a multicenter randomized trial of indomethacin.

birth weight infants in the indomethacin intraventricularhemorrhage prevention trial. Pediatrics 2003；111（4 Pt
1）：e340-346.
53） Gournay V, Savagner C, Thiriez G, Kuster A, Rozé JC.
Pulmonary hypertension after ibuprofen prophylaxis invery preterm infants. Lancet 2002 Apr 27；359（9316）：
1486-1488.
54） Bellini C, Campone F, Serra G. Pulmonary hypertension

J Pediatr 1984；105（2）：285-291.
63） Rudd P, Montanez P, Hallidie-Smith K, Silverman M.
Indomethacin treatment for patent ductus arteriosus invery low birthweight infants：double blind trial. ArchDis Child 1983；58（4）：267-270.
64） Yeh TF, Goldbarg HR, Henek T, Thalji A, Pildes RS.
Intravenous indomethacin therapy in premature infants
with patent ductus arteriosus：causes of death and one-

following L-lysine ibuprofen therapy in a preterm infant

year follow-up. Am J Dis Child 1982；136（9）：803-807.

with patent ductus arteriosus. CMAJ 2006；174（13）：65） Mullett MD, Croghan TW, Myerberg DZ, Krall JM, Neal

1843-1844.
55） Gournay V, Roze JC, Kuster A, Daoud P, Cambonie G,
Hascoet JM, et al. Prophylactic ibuprofen versus placebo

WA. Indomethacin for closure of patent ductus arteriosus
in prematures. Clin Pediatr（Phila）1982；21（4）：217220.

in very premature infants：a randomised, double-blind,66） Merritt TA, Harris JP, Roghmann K, Wood B, Campanella

placebo-controlled trial. Lancet 2004 Nov 27-Dec 3；364

V, Alexson C, et al. Early closure of the patent ductus（9449）：1939-1944.

arteriosus in very low-birth-weight infants：a controlled56） 平野慎也，藤村正哲，楠田聡，青谷裕文．超低出生体重児

88（266）

trial. J Pediatr 1981；99（2）：281-286.

日本未熟児新生児学会雑誌67） Yanagi RM, Wilson A, Newfeld EA, Aziz KU, Hunt CE.

第 22 巻

第2号

CD006071.

Indomethacin treatment for symptomatic patent ductus79） Herrera C, Holberton J, Davis P. Prolonged versus shortarteriosus：a double-blind control study. Pediatrics 1981；

course of indomethacin for the treatment of patent

67（5）：647-652.

ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database68） Neu J, Ariagno RL, Johnson JD, Pitlick PT, Cohen RS,

Syst Rev 2007；（2）：CD003480.

Beets CL, et al. A double blind study of the effects of oral80） Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indomethacin forindomethacin in preterm infants with patent ductus

asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants.

arteriosus who failed medical management. Pediatr
Pharmacol（New York）1981；1（3）：245-249.

Cochrane Database Syst Rev 2003；（2）：CD003745.
81） Lai TH, Soong WJ, Hwang B. Indomethacin for the69） Yeh TF, Luken JA, Thalji A, Raval D, Carr I, Pildes RS.

prevention of symptomatic patent ductus arteriosus in

Intravenous indomethacin therapy in premature infantsvery low birth weight infants. Zhonghua Min Guo Xiao

with persistent ductus arteriosus：a double-blind
controlled study. J Pediatr 1981；98（1）：137-145.

Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 1990；31（1）：17-23.
82） Betkerur MV, Yeh TF, Miller K, Glasser RJ, Pildes RS.

70） Nestrud RM, Hill DE, Arrington RW, Beard AG, Dungan

Indomethacin and its effect on renal function and urinary

WT, Lau PY, et al. Indomethacin treatment in patentkallikrein excretion in premature infants with patentductus arteriosus. A double-blind study utilizing

ductus arteriosus. Pediatrics 1981；68（1）：99-102.

indomethacin plasma levels. Dev Pharmacol Ther 1980；

83） Yeh TF, Raval D, Lilien LD, Srinivasan G, Pildes RS.

1（2-3）：125-136.

Decreased plasma glucose following indomethacin

71） Cotton RB, Stahlman MT, Bender HW, Graham TP,

therapy in premature infants with patent ductus

Catterton WZ, Kovar I. Randomized trial of early closure

arteriosus. Pediatr Pharmacol（New York）1982；2（3）：of symptomatic patent ductus arteriosus in small preterm
infants. J Pediatr 1978；93（4）：647-651.

171-177.
84） Barrington K, Brion LP. Dopamine versus no treatment72） Malviya M, Ohlsson A, Shah S. Surgical versus medical

to prevent renal dysfunction in indomethacin-treatedtreatment with cyclooxygenase inhibitors forpreterm newborn infants. Cochrane Database Syst Rev

symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev 2008；（1）：CD003951.

2002；（3）：CD003213.
85） Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock73） Bellander M, Ley D, Polberger S, Hellström-Westas L.

DM, Seward VJ, et al. Randomized trial of liberal versus

Tolerance to early human milk feeding is not

restrictive guidelines for red blood cell transfusion incompromised by indomethacin in preterm infants withpreterm infants. Pediatrics 2005；115（6）：1685-1691.

persistent ductus arteriosus. Acta Paediatr 2003；92（9）：86） Maier RF, Sonntag J, Walka MM, Liu G, Metze BC,

1074-1078.
74） Skinner JR, Hunter S, Poets CF, Milligan DW, Southall D,
Hey EN. Haemodynamic effects of altering arterial

Obladen M. Changing practices of red blood celltransfusions in infants with birth weights less than 1000
g. J Pediatr 2000；136（2）：220-224.

oxygen saturation in preterm infants with respiratory

87） Ravishankar C, Nafday S, Green RS, Kamenir S, Lorber

failure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999；80（2）：R, Stacewicz-Sapuntzakis M, et al. A trial of vitamin A

F81-87.

therapy to facilitate ductal closure in premature infants. J75） Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatmentof patent ductus arteriosus in preterm and/or low birthweight infants. Cochrane Database Syst Rev 2008；（1）：CD003481.
76） Van Overmeire B, Van de Broek H, Van Laer P, Weyler

Pediatr. 2003；143（5）：644-648. Erratum in：J Pediatr
2004；144（3）：412.
88） Wardle SP, Hughes A, Chen S, Shaw NJ. Randomised
controlled trial of oral vitamin A supplementation inpreterm infants to prevent chronic lung disease. ArchJ, Vanhaesebrouck P. Early versus late indomethacin

Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001；84（1）：F9-F13.

treatment for patent ductus arteriosus in premature89） Green TP, Thompson TR, Johnson DE, Lock JE.

infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr

Furosemide promotes patent ductus arteriosus in

2001；138（2）：205-211.

premature infants with the respiratory-distress syndrome.

77） Gersony WM, Peckham GJ, Ellison RC, Miettinen OS,

N Engl J Med 1983 Mar 31；308（13）：743-738.

Nadas AS. Effects of indomethacin in premature infants
with patent ductus arteriosus：results of a national
collaborative study. J Pediatr 1983；102（6）：895-906.
78） Görk AS, Ehrenkranz RA, Bracken MB. Continuous
infusion versus intermittent bolus doses of indomethacin
for patent ductus arteriosus closure in symptomatic
preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2008；（1）：（267）89