●心不全診療の最前線!!［ III ］心不全の治療

2．QOL・予後改善からみた慢性心不全の薬物療法
北畠顕＊

心不全，ことに慢性心不全の治療戦略はその病態に対する考え方とともに大きく変遷してきたといえる．心不全は長らく，うっ血や浮腫ととらえられ，ジギタリスに加え，利尿薬が用いられた．1970 年代，ベッドサイドで心内圧や心拍出量の測定が可能となり，末梢血管収縮による血管抵抗増大が心不全の遷延化や運動耐容能低下に結びつくものと考えられ，治療にも血管拡張薬が用いられ一応の成果を上げた．80 年代に入ると，心不全研究に生化学的手法が取り入れられ，収縮性の低下は，心筋細胞における β 受容体感受性の低下，ATP の供給減少，細胞内カルシウム濃度過負荷などによると理解され，β 受容体刺激薬，cAMP 分解を抑制する PDE III 阻害薬，Ca2＋感受性増強薬など新たな強心薬が開発され，臨床応用された．
しかし 80 年代後半から，心不全領域でもランダム化臨床試験（RCTs）の結果に基づいた治療（EBM）が志向され，生命予後改善効果を指標とした大規模臨床試験が行われ，大部分の強心薬は，自他覚症状の急性改善効果は有するものの，長期投与するとむしろ生命予後を短縮することが示された．時を同じくして，分子生物学的手法が導入された結果，心臓自身がオータコイドとして，レニン・アンジオテンシン系，交感神経系，利尿ペプチド系，サイトカイン系などの産生・分泌に関与すること，心不全では全身的にも局所的にもこれら神経・体液性因子がクロストークし，むしろ心筋障害的に作動することが明らかにされた．現在，無理に収縮力を高めるのではなく，活性化し障害的に作用する神経・体液性因子から心筋を保護する立場へと，心不全治療の転換が図られている．すなわち，ACE 阻害薬，A II 拮抗薬，β 遮断薬などの使用である．
また，従来の心不全薬物治療における RCTs は，Primary endpoint として生命予後の延長という「いかに多く生きるか」という量的なとらえ方が中心であった．しかし，今後は「精神的，身体的にいかによく生きるか」という質的なとらえ方，すなわち，QOL の概念へも配慮した治療展開が模索され，新たな薬剤の開発・臨床応用の進むことが期待される．

Pharmacologic Strategies for Chronic Heart Failure―From the Standpoint of View of QOL and Prognosis―
AKIRA KITABATAKE Department of Cardiovascular Medicine, Hokkaido University Graduate School of Medicine
きたばたけ・あきら：北海道大学
大学院医学研究科循環病態内科教授．昭和41年大阪大学医学部卒
業．昭和51年米国 Maryland 大学
医学部社会予防学科客員助教授兼John Hopkins 大 学 医 学 部 BME研究教室客員研究員．平成３年北海道大学医学部循環器内科教授．
平成12年現職．主研究領域／心臓病学．
＊Key words

心不全
生命予後QOL
薬物療法

心不全診療の最前線 59

体刺激薬や内因性カテコラミン，cAMP 分解を抑制する PDE !阻害薬など，新たな強心薬

1．心不全の診断・治療の変遷が開発され臨床応用された．しかしながら，心不全，ことに慢性心不全の病態および薬

心拍出量の増加と心不全改善効果とは必ずし物治療に対する考え方は時代とともに大きくも平行しなかった．その後，無理に収縮力を変化した（図 1）．長らく心不全は「うっ血と高めるのではなく，活性化し障害的に作用し浮腫」ととらえられ，ジギタリスに加え利尿ている神経・体液性因子から，心筋を保護す薬が用いられていた．1970 年代になると，る方向へと心不全治療の転換が図られた（図Swan-Ganz カテーテルなど心臓カテーテル

2）．

法の進歩に伴い，ベッドサイドでも心拍出量や心内圧が測定できるようになった．この時2．Surrogate Endpoint か ら True en-

代，心不全は血行動態的異常ととらえられ，dpoint へ

ジギタリスや利尿薬による治療に加え，静脈還流や末梢血管抵抗による負荷を減ずるため

こうした心不全治療の転換には，左室駆出に血管拡張薬が用いられ，血行動態の調節に率の変化など代用となる surrogate endpoint好結果をもたらした．

ではなく，生命予後という true endpoint を指1980 年代，心不全研究に生化学的手法が取標とした大規模臨床試験の成績に負うところり入れられ，収縮性が低下するのは，心筋細が 大 き い．1987 年 に 報 告 さ れ た CONSEN-胞における β 受容体の感受性が低下していSUS1）では，NYHA 心機能分類 "度の重症心不ること，相対的虚血などのためミトコンドリ

全患者 253 例でエナラプリル（enalapril）10アでのエネルギー代謝が障害され ATP の供mg!
日，1 日 2 回で開始，低血圧などの副作用給が減少していること，細胞内カルシウム濃が生じなければ 1 週間後 20 mg!
日へ増量，臨度が過負荷状態にあり興奮収縮連関が阻害さ床状態を見ながら最大 40 mg!
日，1 日 2 回まれていることなどによると理解され，β 受容で増量し，平均 188 日追跡された．その結果，

1960

1970

1980

19902000年

うっ血と浮腫血行動態の異常
心筋細胞の生化学的異常
神経・体液性因子の異常
ジギタリスと利尿薬
血管拡張薬
新たな強心薬ACE阻害薬とβ遮断薬

図1

心不全の病態概念と治療対策の変遷（Katz AM : J Am Coll Cardiol 1989 ; 13 : 13−23 を改変）

60 第 122 回日本医学会シンポジウム

左心機能障害

ACE阻害薬
β遮断薬など血管収縮
末梢血管抵抗増大
循環血液量増大神経・体液性因子活性化
レニン・アンジオテンシン系
交感神経系など

心・血管リモデリング
心筋細胞壊死、線維化

図2

心不全治療の転換

1）6 カ月後全死亡率はエナラプリル投与群で害的に作用している神経・体液性因子として26％，placebo 投与群で 44％ と，エナラプリは，レニン・アンジオテンシン系や交感神経

ル 投 与 に よ り 総 死 亡 率 が 40％ 減 少 し た．

系などがある．そのため，この悪循環を断ち

2）エナラプリル投与群における死亡率の減切るために ACE 阻害薬や β 遮断薬が用いら

少は心不全が進行する患者で顕著であった

れ，慢性心不全の生命予後を延長させることが，突然死の頻度は両群間で差はなかった．

が確認された．

3）エナラプリル投与群で NYHA 心機能分類の改善が認められ，心拡大，追加治療の必要性は減少した．したがって，NYHA !度の重症3．わが国の現状

心不全患者に ACE 阻害薬エナラプリルを投わが国では，重症心不全の原因疾患として与すると，心不全症状を改善するとともに生拡張型心筋症の比率が高く，心臓移植申請例

命予後を改善し，生命予後改善効果は心不全の 80％ 以上を占める．そこで，心臓移植の最の進展を抑制することによると考えられた．

適応とされる拡張型心筋症症例を対象とし

2）

その後，ACE 阻害薬は SOLVD など多くのて，約 30 年間にわたる生命予後の推移を検臨床試験において，自他覚症状の急性および討した．第 1 は 1974〜1982 年の集計で，厚生慢性改善効果とともに延命効果が示された．

省特発性心筋症調査研究班から報告4）された

その効果は，心血行動態に与える影響からだ

当科を含む全国 15 施設の結果，第 2 は当科

3）けでは単純に説明できない．実際，VHeFT-II

で の 1983〜1990 年 ま で の，第 3 は 1991〜

試験では，血 管 拡 張 薬 hydralazine と isosor-2000 年までの検討結果を比較した．その結bide dinitrate 併用と ACE 阻害薬 enalapril の 生

果，第 1 の集計では，10 年生存率 36％，年間命予後に対する効果が検討された．
その結果，死亡率は 13.4％ であり，第 2 の集計では，10enalapril 群で生存率が有意に改善したが，左年生存率 54％，年間死亡率 4.7％ であった．

室駆出率はむしろ併用群で増加していたこと

第 3 の集計では，10 年生存率 73％，年間死亡からも理解される．心不全の際，活性化し障率は 3％ と，しだいに生命予後の改善が認め
心不全診療の最前線 61

（%）
100

p＜0.001p=0.0180
10年
生存率54607336402001974〜1982＊

1983〜1990

1991〜2000

374
40ヵ月
16913.4%

8247ヵ月154.7%

10084ヵ月
213.0%

症例数
観察期間
死亡
年間死亡率

図3

拡張型心筋症における予後の変化られた（図 3）．

療が普及しているため，早期に診断され，軽この結果には，早期診断が可能になるなど症で，しかも，専門病院での診療率が高く，多くの要因が関係すると考えられるが，ここ治療の恩恵を受けているためと考えられるがでは薬剤の影響を検討した．1991〜2000 年ま明確な証拠はない．

で登録された 100 症例について，ACE 阻害薬，β 遮断薬のいずれも使用されている患者群，いずれか一方が使用されている患者群，双方とも使用されていない患者群の 3 群に4．量的なとらえ方から質的なとらえ方への転換

分け，Kaplan-Meier 解析による予後の検討を心不全領域において，1980 年代から始まっ行った．その結果，3 群間に有意な差が認めらた RCTsより，EBM（evidence-based medicine）

れ，ACE 阻害薬や β 遮断薬を投与すると生命に基づいた治療が展開した．その中で，慢性予後が改善することが示された．いずれの薬

心不全における強心薬の RCTs ではいずれも剤も使用しないと，ちょうど最初の報告での生命予後を悪化させた．その中で，強心薬ベ予後と一致する．

スナリノン（vesnarinone）を用いた VEST 試

心不全患者に占める拡張型心筋症患者の比験8）は，駆出率 30％ 以下の重症慢性心不全患率は低下しつつあり，必ずしも全心不全患者者における強心薬ベスナリノンの生命予後にの予後を反映するとは限らないが，最近の年およぼす影響を検討するため，利尿薬，ジギ間死亡率は 3％ と，わが国で行われたランダタリス，ACE 阻害薬などによる標準治療にム 化 臨 床 試 験（RCTs）で あ る EPOCH ，よっても NYHA !〜"度である慢 性 重 症 心MUCHA6），ARCH7）の 3 試 験 の 年 間 死 亡 率 に不全患者 3,833 例を対象として，placebo，ベ近く，欧米の臨床試験のプラセボ群，治療群

スナリノン 30 mg!
日，ベスナリノン 60 mg!

いずれと比較しても明らかに死亡率は低い．

日の効果が検討された．その結果，生存率はわが国の心不全の死亡率が低いのは，保健医用量依存的に悪化したが，一方で QOL は，ベ5）

62 第 122 回日本医学会シンポジウム

スナリノン 60 mg!
日投与群において試験開表

始 8〜16 週後の時点で改善した．VEST 試験

心不全治療薬の QOL および予後に対する効果

では，患者に死亡率が増加することを説明した後でも，自覚症状・QOL を改善しうるという理由で，死亡率を犠牲にしてもベスナリノンの継続を望んだ患者がいたとの話も伝わっている．
EBM の展開で，「患者の価値観と EBM に基づき，医師と患者が共同して最終的な診療上の決定を行う」という
ing

shared decision mak-の考え方が生まれた．ある薬剤の QOLに関する情報を医師と患者が相互に利用し，最終決定を患者が行うというものである．
QOL は， 精神的，身体的にいかによく生きる

利尿薬
サイアザイド，ループ系
スピロノラクトン
神経・体液性因子抑制薬
ACE 阻害薬
AÀ拮抗薬
β 遮断薬
血管拡張薬
亜硝酸薬＋ヒドララジン
アムロジピン
強心薬
ミルリノン
ジギタリス
ピモベンダン
ベスナリノン

かという生活のとらえ方 と定義されている．

QOL

生命予後？
？

？
改善

改善
改善
改善

改善
改善
改善？
？

やや改善
効果なし

改善
改善
改善
改善

悪化
効果なし
効果なし
悪化

（Packer M : Lancet 1992 ; 340 : 92―95 を改変）

1948 年， WHO が健康の概念を「病気がなく，病弱でもないばかりか，肉体的，精神的，社会的にもよく生きている状態」と定義して以ますか」，「日中，休むため座ったり，寝たりし来，QOL は実地診療や臨床試験において健康ますか」という項目のほかに，「心配事があり状態を把握するための重要な概念との認識がますか」「落ち込んでいると感じますか」，など広まった．強心薬の例のように，ただ単に細の項目を設け，程度を 0〜5 のスケールで表く長く生きるのではなく，太く短く生きるこ現している．
各心不全治療薬の QOL および予とも患者の選択肢の中に加えられるべきでは後に対する効果を示す（表）が，QOL と生命ないかという議論がある．

予後とは必ずしも一致しないことがよく分か

QOL の定義は数多くあり，概念も必ずしもる10）．今後の心不全における RCTs では，た一致していない．Schipper は 4 つの要素，すとえば臨床症状，運動耐容能，QOL などの指なわち身体的状態，精神的満足度，社会的活標と，死亡や入院といったイベントを統合的動，日 常 生 活 か ら QOL を 評 価 し よ う と しに評価する複合エンドポイント（composite9）

た ．これに知的機能を加えた 5 つを要素とendpoint）を導入したほうがよい場合もあろしている場合もある．心不全領域でも多くのう．

評価方法が開発され，最も頻用されている疾患 特 異 的 尺 度 で あ る Minnesota Living With

おわりにHeart Failure Questionnaire （ LHFQ ） は ，現在までに集積されてきた臨床，前臨床のSOLVD や VHeFt-!試験でも用いられた．ま知見は，心不全の病態に対する理解を進めるた，「SF-36」やそれをさらに簡便化した「SF-とともに，その治療に対する見方の変貌，つ12」は，健康人か病人かを問わない包括的尺まり，心臓の機能を全身へ血液を送るポンプ度で，簡便性のため，標準的な指標として国として見て心臓の収縮性を重視する立場か際的 に 最 も よ く 使 わ れ て い る．実 際 LHFQ

ら，心筋を細胞，分子レベルでとらえ，保護では，質問項目の中に「下肢にむくみが生じする立場への変貌をもたらした．それには心不全診療の最前線 63

longevity（生 命 予 後 の 延 長）を 指 標 と し た質

RCTs の成績に負う所が大であるが，今後，疑応答

EBM の概念の中に Patient-based Medicine ともいうべき，「いかによく生きるか」という座長（堀） あ り が と う ご ざ い ま し た．

quality（質的なとらえ方）を加味していく方向

QOL・予後改善から見た慢性心不全の治療と性が期待される．

いうことで，主として ACE 阻害薬の話を中心にいただきました．ACE 阻害薬も，β遮断薬〔文献〕も，予後を改善するという意味では優れた薬

1） The CONSENSUS Trial Study Group : Effects ofenalapril on mortality in severe congestive heart failure ; results of the Cooperative North ScandinavianEnalapril Survival Study（CONSENSUS）. N Engl J
Med 1987 ; 316 : 1429―1435.
2）The SOLVD Investigators : Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection
fractions and congestive heart failure. N Engl J Med
1991 ; 325 : 293―302.
3）Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al . : A comparisonof enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate inthe treatment of chronic congestive heart failure. N
Engl J Med 1991 ; 325 : 303―310.
4）河合忠一，桜井恒太郎，岸本千晴，他 ：特発性心筋症の予後調査：厚生省特定疾患特発性心筋症調査研究班昭和 57 年度報告集 1983 : p 63―66.
5）Effects of pimobendan on adverse cardiac events andphysical activities in patients with mild to moderatechronic heart failure : the effects of pimobendan on
chronic heart failure study（EPOCH study）. Circ J
2002 ; 66（2）: 149―57.
6）MUCHA 試験．第 5 回日本心不全学会総会 2000 年10 月．
7）ARCH 試験．第 65 回日本循環器学会総会 2001 年 3月．
8）Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al . : A dosedependent increase in mortality with vesnarinone
among patients with severe heart failure. Vesnarinone
Trial Investigators. N Engl J Med 1998 ; 339（25）:
1810―1816.
9）Schipper H : Quality of life in cancer patients. Gan To
Kagaku Ryoho 1990 ; 4（Pt 2）: 716―725.
10）Packer, Milton : Treatment of chronic heart failure .
Lancet 1992 ; 340 : 92―95.

だと思いますが，運動耐容能はまったく改善しないとはいいませんが，ほとんど改善しないというように位置づけされていると思うのですが，先生の最後のところで，QOL 改善ということでしたが，QOL の改善効果としては，あまり大きなものではないというように私は認識しているのですが，その点はいかがでしょうか．
北畠先生のお考えで結構だと思います．

ただ，SOLVD 治療試験では，QOL の中で友人や家族との関係，すなわち社会的尺度が改善しました．これまでの有効性についての評価尺度を，少し変えねばならないと申し上げたいのです．心不全に対して，従来運動耐容能の向上をめざす等，心臓の収縮力を高める方向が指向されてきましたが，これでは心不全はよくならない．心臓を保護するような薬剤が，長い目で見ると QOL の改善と寿命延長をもたらすことがエビデンスとして示されました．
座長

ACE 阻害薬のコンプライアンスが必ずしもよくないということは，たしかに空咳という副作用もあるのですが，患者さんにとって，よくなったという実感があまり得られないというようなこともその一つにあるのではないかというように日ごろ思っているものですから，先生はどのようにお考えかなと思いましておうかがいしました．どうもありがとうございました．

64 第 122 回日本医学会シンポジウム