●医とゲノム――第1セッション ヒトゲノム解析の最前線（1）巨大遺伝子パーキンのゲノム構造と発現制御・機能解析慶應義塾大学医学部分子生物学

清 水 信 義*30億塩基対からなるヒトの設計図ゲノムを全解読するというヒトゲノム
解析は国際協力プロジェクトとして1991年に開始され，2003年をゴールに推進されている。我々は1999年12月に，英米チームとの協力で22番染色体のシーケンシング完了に初めて成功し，一つの染色体の全貌を明らかにし。次いで，2000年5月には日少なくとも545個の遺伝子を発見した1）（図1）
独チームとの協力で21番染色体の解読にも参画し，225個の遺伝子発見に貢献した2）。さらに，2000年6月には全世界16チームとともにヒトゲノムド
ラフトシーケンス（設計図の概要版）を報告し，約32,000個の遺伝子を含む成果を2001年2月に公表した3）。このように，ヒトゲノムの解読はその壮大で尊厳ある目標の達成に刻々と迫っているが，その完全解読にはまだまだ世界の英知と厖大なエネルギーが投入されねばならない。それでもその成果は，すでに生物学医学に大きなインパクトを与え，疾患原因遺伝子の同定や発症の分子機構の解析，さらには治療や予防，健康維持のための新
たな医学研究「ゲノム医学」が展開されている。
我々は長年，
慶應ゲノム戦略に基づくヒトゲノム解析を推進する過程で，いくつかの疾患の原因遺伝子を発見した。それらの中で，特に若年性パーキンソン病（Autosomal Recessive Juvenile Parkinsonism : AR-JP）の原因遺伝子 Parkin は1.4Mbを超える巨大遺伝子であり，そのゲノム構造と発現調節はきわめてユニークである4）。また，産生される蛋白質はユビ
キチンリガーゼの活性をもち，神経細胞におけるプロテアソーム分解系での機能が注目されている5）。本講演では，巨大遺伝子Parkinに関する分子遺伝学的・細胞生物学的な最新の知見を紹介し，神経細胞変性によるパーキンソン病発症の分子機構を考察する。

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Structural and Functional Genomics of The Jumbo Gene Parkin
Nobuyoshi Shimizu (Department of Molecular Biology, Keio University School of Medicine)………………………………………………………………………………………

Key words¡パーキン，Parkin¡AR-JP¡ヒトゲノム¡ユビキチンリガーゼ¡パーキンソン病

テーマ／「医とゲノム」 15

図１．ヒト22番染色体の構造

16 第３回日本医学会特別シンポジウム

成の欠如という特徴がある。順天堂大の水野

1. はじめに美邦教授らは永年，AR-JP患者家系のリンケ

パーキンソン病は振戦・筋強剛・動作緩ージ解析を行っていたが，原因遺伝子を6番

慢・姿勢反射障害などの特徴的な症状が，通染色体のバンドq25.2-q27（マーカーD6S305

常50−60歳台に孤発的に出始める神経変性疾−D6S253）にマップし，さらに，一人の女患で全国に約12万人の患者がいる。多くのパ性患者がマーカーD6S305を欠失しているこーキンソン病は孤発性でその原因には何らかとを見いだした8）。この重要な発見を受けて，の環境因子と遺伝的因子が関与すると云われ

我々慶応大学のチームが独自の遺伝子クローている。一方，若年で発症する家族性パーキ

ニング戦略をもって研究に参画し，その原因

ンソン病も知られている。現在，優性および遺伝子を短期間に単離し，パーキン（Parkin）

劣性遺伝を示す少なくとも7種類の家族性パと名付けた4）。

ーキンソン病が臨床病理・遺伝学的に分類されており，そのうち4種類に関して原因遺伝子が同定されている 6,7）。パーキン（Parkin）

2. パーキン蛋白の構造はそのうちの1つで，我々が常染色体性劣性パーキン遺伝子からのcDNAクローンとし若年性パーキンソニズム（Autosomal Reces-て，1359bpのオープンリーディングフレー

sive Juvenile Parkinsonism:AR-JP）の原因遺ム（ORF）を含む全長2960bpのcDNAを得た。

4）

伝子としてクローニングしたものである 。

ORFから予測される蛋白質は465アミノ酸かAR-JPの臨床的特徴としては顕著なL-

ら成り，分子量51,652で，そのN末にユビキ

DOPA反応，日内変動，午睡による症状の改チン様のドメインとC末に２つのRINGフィ

善，ジストニアの出現，腱反射の亢進などがンガーモチーフをもち全体としてCysに富ん

知られている。また，病理学的には脳の黒でいた（図２）。この RING フィンガーモチ

質・青斑核等の選択的細胞死とレビー小体形

ーフは転写因子に見られるジンクフィンガー

図２．Parkin蛋白/cDNA/遺伝子の構造と変異

テーマ／「医とゲノム」 17

ドメインの１つである。また，パーキン蛋白

まな変異が見いだされた（図１）。これらのにはカゼインキナーゼII（CK-II）の燐酸化サ

変異の多くは大きな欠失変異であり，例えば

イト（ThrCysThrAsp）が７カ所とさらに，エキソン３の欠失，エキソン４の欠失，エキ

C-キナーゼやA-キナーゼなどの燐酸化サイト

ソン３から４の欠失，エキソン５の欠失，エも存在した。

キソン３から７の欠失などやエキソン５内の１塩基欠失も見いだされている。また１塩基3. パーキン遺伝子のゲノム構造
全長 cDNA に対応するパーキン遺伝子の置換によるミスセンス変異（Thr240Arg）やナンセンス変異（Gln311Stop）なども見出されている10）。

ゲノム構造は，我々がすでに考案していたエAR-JP 患者におけるパーキン遺伝子の変異

キソン・イントロン構造を迅速に決定するたに関しては，これまでに患者の70%以上でい

9）めのQ-Bee法を活用して容易に解明できた 。

ずれかの変異が見出されている。残りの30%

その結果，パーキン遺伝子は12個のエキソンに関してはプロモーター変異やイントロン内から成り１Mbをはるかに超えるジャンボ遺の変異の可能性が考えられる。一方，異なる伝子であることが判明した。次にパーキン遺欠損変異を別々のアレルに一つずつもつ

伝子全長をカバーする BAC コンティグを作

compound heterozygote の場合，現行のエキ成した。英国サンガーセンターと領域を分けソンを増幅するPCR診断ではそれぞれの正常

それぞれの BAC クローンをショットガンシ

アレルを増幅してしまうので結果を判定できーケンス法で塩基配列を決定した。パーキン

ないが，最近，Taqman による定量PCR解析

遺伝子の全長は1,380Kbであり,最大のイントやFISH法を用いて実際にこの種の変異をもロンのサイズは284Kbで,現在明らかになってつ症例を見いだした（未発表データ）。

いる遺伝子の中でジストロフィン遺伝子に次パーキン遺伝子のゲノムシーケンスデータ

ぐサイズである。イントロンのサイズを比較に基づいて180カ所のサイトに PCR プライマ

すると Parkin 遺伝子は平均約130Kbにもなーを設計し,それぞれのサイトの有無を調べ

り,イントロンの平均サイズが約30Kbのジス

ることにより,日本人16家系,トルコ人３家系,

トロフィン遺伝子をはるかに上回った。翻訳

イタリア人, イスラエル人,台湾人,韓国人各１

配列部分は遺伝子全長のわずか0.1%にすぎ家系の延べ23家系について欠失領域の詳細なず,極めて効率悪くゲノムを占有している遺マッピングを行った。その結果,欠失変異の伝子であることが判った。これらの特徴から

切断点は18タイプに分類された。エキソン４

パーキン遺伝子は,遺伝子構造の進化やスプの欠失の切断点は日本人５家系,韓国人１家

ライシングの認識機構などの点でも注目され系に共通しており,これらの家系が共通の祖る。

先に由来していると考えられた。そのうち14タイプの欠失変異についてはブレークポイン

4. パーキン遺伝子の変異

トの塩基配列を明らかにできた。しかし，そのブレークポイントには特徴的な配列は見い12個全てのエキソンの変異を解析するためだせず，欠失はいわゆる相同組み換えによるの PCR プライマーをデザインし，AR-JP 患

ものではないと結論された（未発表データ）。

者血液のDNA 診断を行ったところ，さまざ一方，変異解析をさらに多くの症例で行う

18 第３回日本医学会特別シンポジウム

ことによって，臨床症状と変異の種類との相

小腸・大腸・腎臓・膵臓・リンパ節・気管関関係を明かにしていくことも可能になりつ

支・骨髄にも発現が見られた。一方，脾臓・つある。また，パーキン遺伝子の多型とPD

胸腺・抹梢白血球・胎盤・肝臓では発現は全発症のアソシエーションスタデイも興味深

く見られなかった。成人脳では黒質以外にもい。すでに，日本人において3つの多型

小脳，大脳皮質，延髄，前頭葉，側頭葉，被（ Ser167Asn, Val380Leu, Arg366Trp） を 同 定

殻，扁桃体，尾状核，海馬，視床などほとん

し，Arg366Trpの多型がパーキン蛋白をαヘどの部位で強く発現していた。脊髄と脳梁はリックスからβシートに変える可能性がある

比較的弱い発現を示した。

ため検討を進めたが，罹病性との相関は認められなかった11）。

パーキン蛋白の発現も全身の広い組織にわたっている。特に骨格筋での比較的強い発現は診断材料として興味深い。各種の変異タン

5. パーキン遺伝子のプロモータ
ー構造

パクを識別する抗体が得られればパーキン変異の蛋白レベルの診断も不可能ではなかろう。

パーキン遺伝子の転写開始点をCap-trapping法で明らかにした。パーキン遺伝子転写開始点周辺には GC/CpG rich な領域が800bpにわ

7. パーキン蛋白の生理機能たって存在し,それはパーキン遺伝子の最初

パーキンのN末部分を構成するユビキチンのイントロンにも及んでいた。また転写開始様ドメインにはユビキチン鎖の形成に必須と点から約200bp隔てて逆方向に新規遺伝子

いわれている Lys48 がその隣接配列とともに

HAK005771が存在することを見い出した。

保存されている4）。ユビキチンは特定の蛋白

ヒト神経芽細胞腫由来の SH-SY5Y 細胞を用にいくつか枝状に結合して，プロテアソーム

いてルシフェラーゼレポーター遺伝子によるを介する分解経路に誘導する。従ってパーキ

プロモーター活性部位の検討を行い,プロモンが蛋白分解に関与している可能性は大いにーター活性のコア領域がパーキン遺伝子とあると推定していた。事実，パーキンは

HAK005771 遺伝子間の約200bpの領域に存在

UbcH7などのユビキチン転移酵素（E2）をすることを明らかにした。またイントロンのリクルートして複合体を作り，プロテアソー

GC/CpG rich な領域に発現を抑制するエレ

ム系のユビキチンリガーゼ（E3）として働メントが存在することが示唆された12）。

いていることが分かった（図３）。また，最近，その標的蛋白としてCDC-rel1，actin

6. パーキン遺伝子発現の組織分布
パーキン遺伝子から転写される mRNAは
4.5kbでその発現は多くの組織におよんでいfilament，α-synucleinが同定されている13）。

8. パーキン遺伝子欠損の生理的意義た 4）。すなわち脳だけでなく心臓・睾丸・骨AR-JPはいわゆるパーキソン病と違って，

格筋・胃・甲状腺・副腎にも強い発現が見ら

病理学的特徴としては黒質・青斑核等の選択

れ，睾丸では1.5kbの低分子 mRNA も認めら

的神経細胞死とレビー小体形成の欠如が知られた。さらに極めて弱いが，前立腺・卵巣・れている。レビー小体は鎖状のユビキチンをテーマ／「医とゲノム」 19

大量に蓄積している細胞内封入体である。抗解経路でレビー小体に運ばれて，その過剰蓄

パーキン抗体を用いて免疫組織化学的に解析積によって神経細胞死（アポトーシス）を誘した結果，いわゆるPD患者の脳ではしばし導するというメカニズムが考えられる（図ばパーキン蛋白がユビキチンとともにレビー

３）。一方，AR-JP 患者における変異パーキ

小体に蓄積されているが，AR-JP 患者ではそ

ン蛋白は標的蛋白を結合できないために分解れが見られないことを確認している。
さらに，も速やかでレビー小体も形成できないのかも

前頭葉皮質の細胞分画を用いた解析で，パー知れない。

キン蛋白は核ではなくて主に細胞質とゴルジ体に局在することが判明した。また，メラニ
ン含有ニューロンの神経突起にもその局在を

9. おわりに認めた（未発表データ）。このことはパーキ

家族性パーキンソン病AR-JPの原因遺伝子

ン蛋白が小胞体輸送のキャリア蛋白である可を特定したことによって，黒質の神経細胞が能性を強く示唆している。正常人の脳の黒質消失する仕組みの解明が急速に進んでいる。

にはパーキン蛋白が他の部位に比べてより豊AR-JP患者の変異はすでに70%以上の頻度で富なので，パーキン蛋白は黒質神経細胞の維決定できるが全ての遺伝子変異を確定診断す

持・生存に重要な蛋白であり，標的蛋白パーることも近く可能になろう。一方，パーキン

トナーと結合して安定化されているのかも知

蛋白の生理機能を解明するために分子細胞生れない。いずれにしても，パーキンは蛋白分

物学的な研究を進めることも必要である。す

図３．Parkin蛋白の作用機構モデル

20 第３回日本医学会特別シンポジウム

でに，パーキンcDNAを発現ベクターに組み込んで大腸菌での大量精製に成功し，パーキン蛋白のin vitro での燐酸化を見出している。
さらに，マウスのパーキンcDNAをクローニングしその構造も明らかにしたので，ノックアウト・ノックインによるマウス病態モデルの作成を進めている14）。通常のパーキンソン病においてもパーキンが関与していることは十分考えられる。中高年になるとパーキンの機能が失われていくという仮説を立ててそのメカニズムを追究することは，神経細胞死の原因解明やそれを防ぐ薬剤の開発，さらには遺伝子治療法の確立に役立つと期待している。

謝辞：本研究は当教室浅川修一博士，順天堂
大学医学部脳神経内科水野美邦教授,杏林大
学保健学部清水淑子教授，SRL 川口竜二博士，
英国サンガーセンターAJ Mungall 博士ら多くの方々の協力によるものであり，記して謝意を表します。

［文献］
1）Dunham, I., Shimizu, N., Roe, B.A., et al., The DNA
Sequence of Human Chromosome 22, Nature 402: 489495（1999）
2）The Chromosome 21 Mapping and Sequencing Consortium, The DNA Sequence of Human Chromosome 21,
Nature 405: 311-319（2000）

3）The International Human Genome Sequencing Consortium; Initial Sequencing and Analysis of the Human
Genome, Nature 409: 860-921（2001）4）Kitada, T., Asakawa, S., Hattori, N., et al., Mutations in
the Parkin Gene Cause Autosomal Recessive Juvenile
Parkinsonism. Nature 392: 605-608（1998）
5） Shimura, H., Hattori, N., Kubo, S., et al. Familial
Parkinson Disease Gene Product, Parkin, is a
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6）Shimizu, N., Asakawa, S., Minoshima, S., et al., PARKIN
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Parkinsonism, J. Neural Transm. 58（ Suppl） : 19-30（2000）
7） Mizuno, Y., Hattori, N., Kitada, T., et al., Familial
Parkinson’s Disease: a-Synuclein and Parkin, Advancesin Neurol. 86: 13-21（2001）
8） Matsumine, H., Yamamura, Y., Hattori, N., et al., A
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49: 143-146（1998）
9） Asakawa, S., Abe, I., Kudoh, Y., et al., Human BAC
library: Construction and Rapid Screening, Gene 191:
69-79 （1997）10） Minoshima, S., Mitsuyama, S., Ohtsubo, M., et al.,The KMDB/MutationView: A Mutation Database for
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11）Wang, M., Hattori, N., Matsumine, H., et al., Polymorphism in the Parkin Gene in Sporadic Parkinson's
Disease, Ann. Neurol. 45: 655-658（1999）
12） Asakawa, S., Tsunematsu, K., Takayanagi, A., et al.,The Genomic Structure and Promoter Region of the
Human Parkin Gene, Biochem. Biophys. Res. Commun. 286: 863-868（2001）13）Shimura, H., Schlossmacher, M.G., Hattori, N., et al.,Ubiquitination of a New Form of a-Synuclein by Parkinfrom Human Brain: Implications for Parkinson’s
Disease, Science 293; 263-269（2001）
14） Kitada, T., Asakawa, S., Minoshima, S., et al., Molecular Cloning and Expression Profiles of the Mouse
Parkin Gene, Mamma. Genome 11: 417-421（2000）

テーマ／「医とゲノム」 21

●討

論

司会：質問はいかがでしょうか。いろいろ興に増えた遺伝子も相当数がその類です。これ

味深いお話がございましたので，どうぞご遠が現状です。従ってとてもポストゲノムの時慮なく。はいどうぞ。

代じゃないと僕は思います。私は，ゲノムは

高久：日本医学会の高久です。２つありまし永遠で終りがないと思っております。

て，１つは最近人の遺伝子は32,000よりもっそれから，パーキンの機能としてはドーパと多いんじゃないかということが言われてきミンのメカニズムには関係がないと思われま

たということ，失礼ですが本当かどうかといす。患者さんは L-DOPA に非常に反応がいうこと教えていただきたいというのと，もういということはありますが，今のところやは

１つはパーキンがいろいろのタンパクの作用

りユビキチンリガーゼとしての役割じゃないを教えていただいたんですが，あれはドーパかと思われます。それであのようなスキーム

ミンの代謝にはまったく関係がないのかどうをお出ししましたけれど，もう１つリン酸化

かの２つを教えてください。

によって，すなわちリン酸化と脱リン酸化に

清水：先ずヒトゲノムの遺伝子の数ですが，よって制御されているかもしれないという可32,000は非常に大雑把な数字ですので僕ら実能性を，今，新たに追いかけているわけです。

際にやっている者でさえまだきちんと数えて

司会：どうもありがとうございました。他にいないのです。国際協力で最先端のデータプございますでしょうか。はいどうぞ。

ログラムでそういう数になっています。もち中尾：幹事の中尾です。リン酸化の問題です

ろんご存じのように幅はあります。実例としが，一つのタンパク質をとってみてもたくさて21番染色体についてお話しますと，これはんリン酸化部位がある。でもたぶん特別な部

225個と発表し論文になっています。しかし，

位だけがリン酸化されて効果を現わすのだろその後１年がかりで我々のチームがさらに詳うと思いますけれども，それが量的なものな細な解析をしてみますと252個でした。ミスのか，種類が変わるのか，２つリン酸化酵素

プリントではないのです。一つの染色体につの名前を出しておられましたけれどもたぶん

いて遺伝子の数が変った理由は，例えば，当酵素の方ももっとあるのでしょうね。

時遺伝子として数えていたものがそうではな

清水：そうですね。あのタイロシンカイネー

い偽遺伝子と判明して消されたものもあるのスのサイトもコンピュータ解析では確かにあです。一方，遺伝子と遺伝子のスペースに新ります。リン酸化の事実としてはまだビトロ

たな遺伝子が見つかったというものの方が多（in vitro）で検討中ですけれども，とりあえいです。従って刻々と多い方向に向かっていずあの２つのキナーゼによってリン酸化が起ると思われます。非常に難しいのは，遺伝子きた。インビボ（in vivo）で生理作用をもっというのは幾つかのエキソンからできているてきちんと行われているかというようなこと

わけで，今の文字列から分子生物学的な実験はまだまだこの先の話です。

を抜きにして，コンピュータだけで解析した

中尾：細胞内には非常にたくさんのリン酸化

時にはシングルエキソンの遺伝子はほとんどがある。でもまあリン酸化力があれば何かそ捕まらないのです。ヒトゲノムにはヒストンの作用を現わすだろうという予想は非常に強もそうですけれど，１個のエキソンからできいのですが，作用を現わさない部位もたくさている遺伝子が意外にあり，225個から252個

んあるわけで。

24 第３回日本医学会特別シンポジウム

清水：それはそうです。でも遺伝子を1,000

司会：私の方から１つ清水さんにいいです

個以上扱っていますが，そこから作られるタか？

ンパク質でリン酸化のサイトがあるというの解した範囲では確か遺伝子に非常にdeletion

はそれほどないです。

が多い。他のヨーロッパとかは割合ポイント

中尾：あっそうですか。まあいくつをそんな

ミューテーションというのが多いということにとおっしゃっているかちょっとわかりませなんですけれど，deletion が多いというのが，んけれど。それから，特別にこれらにしか作もし単一の同じ種類の deletion が，一つの用しないというカイネースですね，それがdeletion はかなり同じだったんですけど，非時々あるわけですから，そういうものはない

常に多いんでしたら創始者としてそういうのかなっていう…。

があったという解釈がなりたつのですが，一清水：恐らくそうだと思います。ちょっと深般的に非常に多くのパターンの deletion が日入りし過ぎだと思いますが，このリン酸化，

本人に多いということは，やはり何かそうい

まだスタートしたばかりですので済みませうのを引き起こす共通な機構が日本人なり，ん。いろんな可能性があるとは思います。今，東洋人に多いと考えていらっしゃいますか？

タンパク質が流行ですが，タンパク質を研究

清水：ちょっとご説明するのを忘れました

するにはやはりタンパク質が要るわけで，全が，エキソン４を欠失しているタイプが数家

長 cDNA を一生懸命いろんな系で発現させ系ありましたけれど，韓国の家系も入っていています。大腸菌とうまくいくものもありまるんです。その文字列で切れている所，ブレ

すし，イースト，あるいはそれ以上の高等な

イクポイント，は全く同じですので，日本人ものでないと発現できないものなどがありまの家族と韓国の家族は祖先は同じだったんじ

す。特にパーキンタンパクは，非常にインソゃないかと思わせるデータです。それからリブル（不溶性）になりやすいタイプのタン

deletion タイプが日本人に何故多いかという

パク質というようなことがありまして，まだ点はよくわかりません。しかし deletion とい

リン酸化の研究は充分進んでおりません。むうのは，遺伝子一般でいえばジストロフィン

しろ話さない方がよかったかもしれません。

のような大きい遺伝子は，人類全体で見てもタンパク質の本当のプロがいらっしゃったら

結構大きい deletion タイプが多いです。その是非やって下さい。

ような興味でも一生懸命特徴的な文字列があ

司会：他にございますでしょうか。わたし昨

るかと解析したわけですが，一次文字列とし

日，司会の方から言われていた大事な事をわてはそのようなものは見られなかったのですれておりまして，質問の方は所属とお名前す。

をおっしゃってくださいということでござい

司会：ありがとうございました。他にございます。よろしくお願いいたします。他にご質ますでしょうか。討論の時間をたっぷり主催

問はございますでしょうか。何か。時間はか者の方がとってありますので。じゃあもう１

なりたっぷりとってあるのですけど。

つ。染色体によって遺伝子の密度がずいぶん

清水：ゲノムの本流を聞いて下さればお話し違いますね。しかも染色体の場所によって違たいことは沢山あります。今日は榊先生がおう。それはどう考えたらいいんですか？

話されたから，僕はまた1カ月後に札幌に来

清水：これは要するにまだわからないことのますので，その時にゲノムを話します。

１つです。ゲノムの30億文字全てが22番，21

日本人のパーキンで少なくとも私が理

テーマ／「医とゲノム」 25

番染色体のレベルまで解読されて，もうちょ

リプトというのは４種類，６種類，８種類…

っと情報が精密になると誰かコンピュータでと沢山存在します。いわゆるオルタナティブ

探していくと思うんです。おおざっぱな考え

スプライシングです。それはヒトに非常に特としては，偏りがありその偏りの所（全体の徴的です。そういう意味で3万2000の遺伝子

40数％）はリピートやトランスポゾンです。

が１個のメッセージを作り，１個のタンパク

要するにそれらのエレメントがどれだけデュを作っているのではない，3万2000×複数だ

プリケーション（重複）しながら人間の進化，という所が非常に重要なポイントだと思ってあるいはそれ以前の進化の段階で増えてきたいます。でもまだ情報が少ないです。そういかというような問題につながっていくと思わうこともゲノム解析の中に当然含まれているれます。要するにヒトだけが3万2000遺伝子

ので，シークエンシングが終って遺伝子の数として，コーディングが５％というような，を数えたら終りでポストゲノムだなんて言

ある意味では非常に効率の悪い使い方をしてう，そんな安っぽい世界ではないというふういるのは何故かという問題となります。今日に私は一人で憤慨しております。

はお話しませんでしたけれど，個別の遺伝子

司会：他にご質問がないようでしたら。清水

をもう少しトランスクリプトのレベルで見て先生，本当にありがとうございました。

いきますと，１個の遺伝子が作るトランスク

26 第３回日本医学会特別シンポジウム