レムディー通信

第１０号

2014 年 0２月

発行

みなさま、こんにちは。Remudy 事務局の木村円です。年末年始にかけての筋ジストロフィー研究班会議には、たくさんの方にご出席いただき心よりお礼申し上げます。日進月歩の研究の成果を勉強することができ、また多くの方々が協力して筋ジストロフィーの治療を目指して、前向きに取り組んでいらっしゃることを改めて感じました。
2 月 4 日には Remudy の運営委員会が開かれ、委員の先生方に今後の運営方針や情報開示・提供に関しても相談いたします。Remudy は国立精神・神経医療研究センターの研究開発費によって運営されておりますが、3 年間の研究はいったん 3 月で終了します。来年度も研究開発費によってRemudy を続けていけるように私どもも頑張っています。臨床開発研究の促進と登録者の方への情班会議後懇親会にて報提供など当初の目標を達成でき、今後、現在進めている最先端の技術を活かし個人情報の保護を担保するウェブ登録システ
ムを利用し、難治性の希少疾患全般に研究成果を拡大することが、求められる重要な課題の一つとなります。
寒空の下、藁囲いの内で冷たい風に耐えて咲く冬ぼたんの花をみながら、病気と闘っていらっしゃる患者・ご家族の皆様、それぞれの立場で一生懸命に努力をされている医療者、研究者の方々のことを考えました。皆様の橋渡しとして、これからも正確・公平・迅速に情報を届けることができるように、皆様に一日も早く治療法を届けることができるように、私たちも全力で頑張ってまいります。

国立病院機構刀根山病院

神経内科・小児神経内科

齊藤 利雄

筋ジストロフィー研究班では、1999 年から毎年 10 月 1 日の時点でまた、筋ジストロフィー医療専門施設といっても、地域ごとに施の国立病院機構所属 26 施設と国立精神・神経医療研究センターの合計設の担う役割が違いますので、入院患者さんの内訳は施設によって27 施設の筋ジストロフィー医療専門施設の筋ジストロフィー病棟に様々で、Duchenne 型の患者さんが多い施設もありますし、筋強直

竹島泰弘性ジストロフィーの患者さんが中心の施設もあります。

入院している患者さんの総数，疾患名，年齢，呼吸や栄養などの情報を収集しています。

筋ジストロフィー病棟に入院している患者さんの平均年齢は徐々これら全国 27 施設に上昇してきています。1999 年調査での平均年齢は 36.6 歳でしたの毎年の入院患者さが、2013 年には 46 歳を越しています。人工呼吸療法を行っているん の 総 数 は 2,100 ～患者さんの割合，経管栄養・胃瘻栄養を行う患者さんの割合も徐々2,200 名で、うち七割に増えています。図 1 には Duchenne 型筋ジストロフィー患者さん

程度が筋ジストロフの呼吸状態の年ごとの変化を、図 2 には栄養管理方法の変化を示しィーの患者さん、そのています。Duchenne 型筋ジストロフィー患者さんでは、人工呼吸他は神経難病を中心器使用の患者さんの占める割合が 90％になろうとしています。とする様々な疾患の神経難病の成人患者さんの入院数が増えてきていることも影響し患者さんです。入院患て、高齢化が進む筋ジストロフィー病棟ですが、40 歳を迎えられた者さんのうち最も入Duchenne 型筋ジストロフィーの患者さんも、現在、全国で 100 名院 数 が 多 い の はを越しており、筋ジストロフィー病棟の高齢化に一役買っています。

Duchenne 型 筋 ジ ス

図１）入院患者さんの数は減少してきていま

高齢化，医療依存度の増加は、決してマイナスイメージでなく、人トロフィーの患者さすが、人工呼吸を行う患者さんの割合

工呼吸療法の積極的導入や心不全治療、栄養管理など全国の筋ジスんで、2013 年の調査では増えています。

トロフィー医療専門施設が行ってきた集学的医療の結果でもありまは七百数十名でした。

す。長く生きられる患者さんがたくさんいらっしゃることは、筋ジその次は筋強直性ジストロフィー医療を担ってきた我々にとって、とても励みになりまストロフィーの患者す。筋ジストロフィー患者さんに対する遺伝子治療も現実のものとさんで、毎年の入院患なってきている昨今ですが、喜ばしいことに、昔では考えられなか者さん数は四百名弱った「Duchenne 型筋ジストロフィー高齢者」に対する治療的課題です。情報収集当初かを検討すべき時期にも来ています。

ら Duchenne 型筋ジRemudy では、遺伝子治療を念頭に置いた若年患者さんの情報をストロフィーの患者中心に、筋ジストロフィー病棟データベースでは、筋ジストロフィさんの入院数は徐々－医療専門施設が行ってきた集学的医療に減少してきており、をうける患者さんの情報を中心に、ともに筋萎縮性側索硬化症

筋ジストロフィー医療の情報源として、車などの神経難病の患の両輪のごとく、今後も展開できればと考者さんの割合が徐々に増えつつあります。

えています。

図２）胃瘻栄養の患者さんの数は徐々に増加しています。

①

http://www.toneyama-hosp.jp/

血中濃度測定を行います。参加予定人数
東北大学病院 神経内科

加藤 昌昭

は第 1 段階が 6 名、第 2 段階が 3 名の累計 9 名です。

GNE ミオパチーと治験について実際の治験実施で大変なことは、なん

GNE ミオパチーは遠位型ミオパチーの一つで、日本で縁取りといっても患者さんに参加してもらわ空胞を伴う遠位型ミオパチー（DMRV）と呼ばれている疾患ないといけない点です。一般的な薬剤の竹島泰弘です（Remudy 通信 第 8 号 森まどか先生の記事）。GNE
遺第Ⅰ相試験の場合、健常者で行うことも伝子は、糖の一種であるシアル酸を合成する酵素の遺伝子で、多いのですが、今回の治験では健常者では薬剤投与による変化

この遺伝子の異常により患者さんの体内ではシアル酸ができを確認できないことから、患者さんに参加してもらわないといにくくなっていることが病気の原因であり、モデル動物を用けません。そのために、参加患者さんには仕事や学校を休んでいた研究では、シアル酸を投与することで発症を抑制できる

東北仙台まで来ていただき、約 1 週間（第 2 段階では 2 週間）ことが分かっています（Remudy 通信 9 号 西野一三先生の記の入院と、一日最多で 10 数回の採血、採尿、食事制限をお願い事）。

しています。

これまでに、GNE ミオパチーに対する治験としては、2011治験に参加される患者さんについては、Remudy の登録者の方

年に東北大学でシアル酸製剤を用いた第Ⅰ相試験（安全性、だけでなく、主治医先生、遠位型ミオパチー患者会（PADM）薬物動態をみるための治験）が行われました。この試験では、に協力いただき、参加応募いただいています。たくさんの患者

安全性に大きな問題がないことを確認できましたが、シアルさんから参加応募をいただいていますが、患者さん本人から参酸の血中濃度の充分な上昇が確認できませんでした。

加表明いただいたものの、移動や入院生活、検査が難しいこと

この日本での治験とは別に、米国で 2011 年～2012 年にかけ等からお断りさせていただいた方もいます。
GNE ミオパチー治験の現状て、シアル酸の徐放剤を用いた第Ⅰ相試験が行われました。
日本の治験と異なっている点としては、薬剤を徐放剤にして治験開始から 3 ヶ月の 2014 年 1 月現在、数名の患者さんが第いること、血中シアル酸の測定方法が異なる点があり、こち1 段階を終えました。今後、第 1 段階があと数名、そして第 2らの試験では安全性と血中濃度の上昇が確認され、2012 年か段階へと進んでいく予定です。これまでのところ、薬剤に伴うら第Ⅱ相（少人数で効果を確認する治験）が現在実施されて有害事象、副作用、合併症は認められておらず、順調に推移しおります。ています。この治験が順調に進むことが、その後の第Ⅱ,Ⅲ相試

シアル酸徐放剤を用いた治験が米国で順調に進行している

験にもつながり、患者さんに一日でも早く薬剤が届けられるよことから、日本でもこの薬剤がなるべく早く使用できるよううにと、頑張ってまいにするために、今回日本でそのプロトコールに準じた第Ⅰ相ります。今後ともよろ試験が東北大学で行われることになりました。

しくお願いします。

GNE ミオパチーの治験概略
治験は 2013 年 10 月から開始しております。対象者は GNE(写真一番左、加藤 Dr)

ミオパチーと遺伝子診断されている 20 歳～40 歳の患者さんです。治験は 2 段階に分かれており、第 1 段階は薬剤を一日（1回あるいか 3 回）内服して、副作用の確認と血中濃度の測定を行います。第 2 段階では 1 週間連続で内服して、副作用と札幌医科大学医学部薬理学講座

http://www.hosp.tohoku.ac.jp/

堀尾嘉幸

この実験で心不全のモデル動物として用いた TO-2 ハムスターはサルコグリカンという蛋白質に変異を持ち、私たちは長寿遺伝子産物 SIRT1 の研究をしています。長寿遺伝

心不全を起こしてしまいます。サルコグリカンはジストロフィン子というのは酵母（パンやお酒を作るときに使うあの酵母です）のなどと一緒になってジストロフィン複合体を作り、細胞の外側と細寿命を延ばす働きがあることで命名されたもので、人にも 7 種類あ胞内の骨格であるアクチンをつなぐ働きをしています。そこで、ひってまとめてサーチュインとも呼ばれています。その中の１つがょっとしてジストロフィンの変異にもレスベラトロールが効くのSIRT1 です。世界中でこの十年あまりの間に精力的に研究が展開さではないかと考えて、ジストロフィン変異を持つ mdx マウス（下れてその幅広い働きが解明されていく中で、SIRT1 には細胞死を防の写真）にレスベラトロールを経口投与してみました。この時のぐという働きがあることがわかりました。さらに、ブドウや赤ワイ実験では血中のクレアチンキナーゼの値は低ンに含まれているポリフェノールの１つレスベラトロールが下しなかったのですが、骨格筋の減少が有意SIRT1 を活性化することがわかりました。に抑制され、心筋細胞の肥大もレスベラトロ

私たちは遺伝的に心不全をおこしてしまールにより抑えられました。また、骨格筋とうハムスター（TO-2 ハムスター：右の写真）心筋の線維化が抑制され、レスベラトロールを用いた研究から、レスベラトロールがは劇的ではないもののある程度の効果を mdx マウスに発揮するこSIRT1 を活性化して酸化ストレスによる細とを観察しま した。(Hori ら J.Pharmacol.Exp.Ther.338, 784,

胞死を抑え、このハムスターの心肥大を抑2011; Kuno ら J.Biol.Chem.288, 5963, 2013)。現在は筋ジストロ制して寿命を延ばすことを見出しました。

フィーへのレスベラトロールの働きをさらに詳しく調べています。

（Tanno ら J.Biol.Chem.285, 8375, 2010)。

http://web.sapmed.ac.jp/pharmacology/

Remudy ウェブサイトお知らせのページをぜひご覧ください(独)国立精神・神経医療研究センター病院 小児神経科臨床研究生

竹内 芙実

2012 年 6 月～2013 年 3 月までデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者さんとご家族に対してアンケート調査を行い、沢山の方々にご協力を頂きました。アンケートの質問項目が多く一度で結果をご紹介しきれないので、今回は「患者さんの生活」に関する結果をご紹介したいと思います。

竹島泰弘◆ 44 都道府県、394 人の患者さん・ご家族から回答を頂きました。
患者さんの年齢は 1 歳から 49 歳（平均 14 歳）でした。
（図 1）◆ 患者さんの職業をみてみると、大学生や就職している方もいました。
また、歩くことができる患者さんも車椅子を使用している患者さんも、特別支援学校に通っている方もいれば普通学校に通っている方などもいました。(図２,３)◆ 患者さんの生活形態は、家族と同居 91%、施設入所 6%で、中には一人暮らしの方やパートナーと暮らしている方もいました。（図４）◆ 神経筋疾患の家族会への入会率は全体では 42%で、患者さんの年齢別にみると低い年齢層での入会率が低いようでした。(図５)

患者さんやご家族がそれぞれの地域で多様な暮らし方をなさっていることを伺い知ることができたのは、とても貴重です。アンケートへのご協力、本当にありがとうございました。

エクソン 51 スキッピング薬の開発に関するニュースの続報をお知らせしました。昨年公表された
GSK 社（Prosensa 社）の drisapersen のフェーズ
III 試 験 の 結 果 は 残 念 で し た が 、 Sarepta
Therapeutics 社が進めている eteplirsen のフェーズ IIb 試験の延長試験の結果には希望が持たれます 。 ヨ ー ロ ッ パ で は エ ク ソ ン 45 ス キ ッ プ 薬（PRO045）のフェーズ IIb 試験のリクルートも始まっています。日本でもエクソン 53 スキップ薬（NS065/NCNP01）の早期探索試験が順調に進み、また Remudy 通信 7 号、8 号でお知らせしたス
トップコドンのリードスルー薬のフェーズ II 試験も 順 調 に 進 ん で お り ま す 。 国 際 的 に は PTC
Therapeutics 社によってアタルレンのフェーズ
III 試験が進行中です。また血管拡張薬、ユートロ
フィン発現調節薬（Q&A 参照）など、様々な治療薬の開発が進んできています。また医療機器や理学療法による介入試験の情報も ClinicalTrials.govにあがっています。
Remudy ウェブサイトでは臨床研究の情報を紹介しています。またニュースレターでは国際的な情報も発信しています。ウェブサイトから簡単に登録できますのでご利用ください。
（文責：木村円）≪ 運動機能の解説 ≫無症状期：症状なし
歩行可能
初期：歩き方がおかしい。階段は上れる。
後期：歩くことが難しくなり、時々車いすを使用する。
床からの立ち上がり、階段上りができない。
歩行不能
早期：歩くことはできない。
手動の車いすを一人で操作できる。
Ⅰ期：手動の車いすの使用に不自由がある。
手は口まで持っていける。
Ⅱ期：電動車いすの操作や手でペンを持つことができる。
Ⅲ期：電動車いすを使用する。手を使うことができない。

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター病院 臨床研究・治験推進室

玉浦 明美
明美

前回は「早期探索的臨床試験について」お伝えしましたが、症状が悪化した時、不安や副作用により途中で治験の参加をやめたい

連載 4 回目となる今回は、治験の 3 つのステップの中でも、と思った時は、いつでも中止の申し出ができるの？

最終ステップで行われる二重盲検試験について、分かりやできます。治験中は通常診療よりも、より慎重に診すくお伝えしていきます。

察や検査を行っていきますが、患者さんやご家族の中二重盲検試験って何？

止の申し出は勿論、担当医師も症状の悪化や他の治療くすりの効果や副作用を正しく評価するため、治験薬とプラセボが必要と判断した場合は、治験を中止して必要となる
竹島泰弘（見た目が一緒でくすりの成分が入っていないくすり、偽薬とも言治療を行います。

います）の両方を使い、治験の結果を比べます。また、市販されてプラセボだった人は、治験薬を試すことはできないの？

いる薬と治験薬の効果を比べたり、適切なくすりの使い方を調べる

二重盲検試験の後には治験薬を長期間投与した時の安全性を確認すために治験薬の量を比べたりすることもあります。これらは、先入る治験が行われることが多いです。そのため、二重盲検試験に参加し観を持たずに効果や副作用を評価するためで、こうした治験の進めた患者さんがそのまま長期投与試験に参加できるような治験の場合方を「二重盲検試験」といい、一般的な治験の実施方法です。

は、プラセボだった患者さんでも必ず治験薬を試すことが出来ること

二重盲検試験はどのように行われるの？

があります。しかし、治験によっては二重盲検試

治験に参加していただいた人を 2 つのグループに分け、1 つのグル験のみで終わってしまう場合や、長期投与試験もープには治験薬、もう一つのグループにはプラセボを服用していた薬が承認販売されるまでではなく、1 年間で終了だきます。どちらのグループに入るかは無作為 （誰の意図も入らなする場合もあります。

いように） に割り当てられ、患者さんも担当医師も他の医療スタッ

担当医師から治験のお話があった場合、今回の治験薬の開発段階がフにも誰にも選ぶことは出来ませんし、どちらのグループかを知るどのステップ（段階）なのか？治験の説明文書を読んでいただき、分ことも出来ません。ただし、医学的に緊急性があり、安全を確保すからないことは遠慮なく担当医師または CRC に聞くこと、治験参加のる必要がある場合には、担当医師は、どちらのグループかをすぐにメリット・デメリットを理解した上で、慎重に治験への参加を決める知ることができるようになっています。

ことが大切であると考えます。

また、どちらのグループだったかは治験に参加した全ての患者さんが治験を終了した後、お知らせすることが出来ます。

最後に、今年はさらなる新薬開発が加速することを CRC としても期待しています。皆様にも治験についてさらにご理解いただけるような内容を届けていきたいと思います。
次回は私が担当している「筋ジストロフィー臨床試験ネットワーク事務局における CRC の役割」について、お伝えします。
「治験ってなんだろう？！」第 2 版
平成 24 年 7 月 1 日社団法人日本医師会治験促進センターより出典

Q：SMT C1100 の臨床試験について教えてください
A：デュシェンヌ型筋ジストロフィーではジストロフィンというタンパ

また 2013 年 6 月には TREAT-NMD Advisory Committee

ク質が欠損することで筋肉の細胞が壊れやすくなり、筋力が低下し筋肉も相談があり、2014 年から欧米でデュシェンヌ型筋ジストロフィーのが痩せていくことがわかっています。SMT C1100 はジストロフィンによ患者さんを対象とした有効性を検討する第 2 相試験が開始されるとアく似た蛋白質であるユートロフィンを、筋肉の細胞に普通よりも多く作ナウンスされています。日本での臨床試験の計画に関する情報はまだらせてジストロフィンの代わりに骨格筋細胞の壊れやすさを防ぐ効果明らかではありませんが、将来的にデュシェンヌ型筋ジストロフィーがあり、治験薬として開発がはじまりました。背景として、オックスフに対する治療として研究の進展が注目されています。（国立病院機構

ォード大学の Davies 教授らのグループの研究成果があります。1998 年

熊本再春荘病院 神経内科 石﨑雅俊）に筋ジストロフィーモデルマウスの筋細胞ではユートロフィンが普通

注）今回の質問は、筋ジストロフィーの遺よりも多くつくられ筋肉の変性を軽減している可能性があること(Nat伝子治療、ジストロフィン・ユートロフィ

Med, 1998)、2011 年には、筋ジストロフィーモデルマウスに SMT C1100ン二重欠損モデルマウスを使った治療研究の経口投与を行い、筋肉の病理像や筋張力や運動機能が改善することがに大変詳しい石﨑雅俊先生に相談してお答(PLoS ONE, 2011)示されました。
2012 年から、Summit PLC 社によってSMT C1100 の第 1 相試験がはじまり、健康な人で血液中の試験薬の有効な濃度が維持され安全に投与できることが確認され、2013 年 12 月からオックスフォード大学で DMD の患者さんへの投与試験がはじまりました。http://www.summitplc.com

forTherapeutics(TACT, 臨床開発のアドバイスをする専門家委員会)にえをいただきました。ありがとうございました。

（写真、石﨑 Dr）

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センターＴＭＣ
神経・筋疾患患者登録センター(Ｒｅｍｕｄｙ)患者情報登録部門
責任者 ： 木村 円
〒187-8551
東京都小平市小川東町 4-1-1 Tel/Fax:042-346-2309（直通）E-mail: remudy@ncnp.go.jp
HP(ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ) : http://www.remudy.jp