●糖尿病をめぐる最近の話題──［III］糖尿病合併症の診断と治療 update

4．糖尿病性大血管症の基礎と臨床齋藤康＊

糖尿病のひとが心筋梗塞を起こしたり，あるいは閉塞性動脈硬化症などを起こしている時にはその予後がきわめて良くないことは，個々の症例でも，また疫学調査からも知られている．さらに冠状動脈撮影の所見では，よく進展した，広範囲な病変をもつ，という特徴があげられ，また病理学的には，通常みられる動脈硬化と本質的には変わらないが，広範な進展した病巣がみられるとしている．以上のことは大血管症をきわめて重視しなければならないことを裏付けている．
このようなことに対する予防，治療の試みもなされ，血糖のコントロールや動脈硬化の危険因子の治療によって，進展を抑制したり，イベントを抑制したりするという報告はみられる．これらのことは確かに危険因子の治療が効果を示すことをあきらかにしている．しかしながら，正常者と IGT そして糖尿病を比較すると，IGT ですでに冠状動脈狭窄が正常者に比較して進展していることがみられる．このことは危険因子へのアプローチのみでは不十分であることを示唆している．
本稿では，このような機序を解明するために行われている基礎的な研究を紹介する．
実験的に糖尿病をつくったり，あるいは，自然に発症する動物で観察すると，糖尿病であきらかに動脈硬化がみられない時期に，すでに動脈を構成する細胞，なかでも平滑筋細胞には動脈硬化を起こしやすくするような形質がみられており，あきらかに正常とは異なった性質を示している．これらの性質について紹介するとともに，それを是正するために行った遺伝子操作を用いた方法について紹介したい．

Basic and clinical research for diabetic macroangiopathy
YASUSHI SAITO Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Chiba University
さいとう・やすし：千葉大学医学部第２内科教授．昭和43年新潟大学医学部卒業．昭和59年千葉大学
医学部第２内科講師．平成５年山形大学医学部臨床検査医学教授．
平成７年現職．主研究領域／動脈硬化，脂質代謝，肥満．
＊Key words

動脈硬化
糖尿病
危険因子
血管細胞
TGF-β

糖尿病をめぐる最近の話題 77

はじめに

表１ 糖尿病の動脈硬化―冠動脈撮影
所見の特徴

糖尿病では心筋梗塞の発生頻度が高く，冠1．病変は高度である
2．病変は枝数が多い
3．狭窄の程度が強い
4．び漫性の病変

状動脈の所見も著明に進展して，その予後も悪いということは，診療の現場でよく認識されていることではないだろうか．これは冠状Dortimer AC, et al.
Circulation 1987；57：133

動脈撮影でみた所見でも，糖尿病でないひとの冠動脈に比較して，狭窄病変がより高度であり，一つの病変が広範であり，多枝病変をもつ，という特徴を示し（表 1），また病理学的にもこれを裏付けるような所見であるとされている（表 2）．しかし糖尿病のひとの動脈硬化でもそうでないひとと比較して，特異な病変形成ではなく，病理学的にも異なった物質や細胞の変化がみられるというのではない．

表２ 糖尿病の動脈硬化―病理形態学的特徴

糖尿病に特徴的なものはない，しかし，
1．広範な病巣
2．進展した病巣（粥状硬化隆起病変）
3．直径の小さな血管に多発（末梢側に多い）
4．PAS 陽性物質の沈着
5．石灰化

おそらく糖尿病では，形成機構を同じくして，より進展した病巣が引き起こされていると考えていいであろう．

臓器障害ではどうしてこのような変化を生むのであ動脈硬化症

ろうか．図 1 に示すように，糖尿病では動脈硬化に関連するいろいろな代謝変動が起こる．
たとえば高脂血症や異状リポ蛋白の出現，高危険因子

動脈壁細胞障害血圧，高血糖などさまざまであり，これが動脈壁に作用して起こるものである．これらの代謝障害変動は，ひとつひとつが独立し，あるときに糖尿病比較してそれらの重なりは一層強い危険因子となることが明らかにされている．一方，糖尿病状態が未知の変化を介して，血管壁，と

図1

糖尿病と動脈硬化くに細胞に変化を及ぼして，動脈硬化を起こしやすい変化をもたらしていると考えるのでて，虚血性心疾患の予防が可能であることがある．これらが相まって進展した病変をつく示されている．どのような脂質代謝が起こるるのであろう．その詳細は必ずしも明らかでであろうか．もちろん糖尿病の罹患期間やそはないが，いくつかについて述べたい．の人のもつ体質あるいは糖尿病の程度なども脂質代謝に影響を及ぼし，必ずしも均一に語

1．糖尿病にみられるリポ蛋白の変動
脂質代謝異常は動脈硬化の重要な危険因子ることは困難であるが，つねに留意しておかなければならないことである．
1）高コレステロール血症

であり，その表現形もさまざまである．また糖尿病では高コレステロール血症がしばし糖尿病でも高脂血症の治療をすることによっばみられ，糖尿病のコントロールで改善する

78 第 116 回日本医学会シンポジウム

例もあり，またコントロールにもかかわらずいわれる．これらは日常臨床で測定されてはなかなか改善しない例もある．糖尿病ではそいないが，近い将来安定した，臨床に有用性うでない人に比較して，より低いコレステの高い測定が可能になるであろう．

ロール値で冠状動脈の狭窄が進展していることが知られている．
2）高中性脂肪血症
高血糖の状態では肝での VLDL の産生亢進

2．糖尿病にみられる血管細胞生物学的変化が起こり，そしてインスリンの作用不足に動脈硬化，とくに心筋梗塞などのイベント

よって起こる血中でのリポ蛋白リパーゼ低下の発生には，血管細胞生物学的な考え方が重による分解の低下が原因とされる．

要であることが明らかになりつつある．冠状

3）低 HDL 血症

動脈撮影所見とイベントの起こり方をみる

2）と逆相関することから TG 分解の低下にと，必ずしも狭窄の進展した部位からイベンよるとされる．近年，これを上げることが虚トが起こるのではなく，一般に有意な狭窄と血性心疾患を予防できるという報告もあり，はいわない 50％ 未満の狭窄の部位から全体積極的治療の対象として考えられる．の心筋梗塞の 50％ 以上が発症することが示

4）レムナントリポ蛋白されている．このような現象の説明には病巣

これにはいろいろなものが含まれ，カイロ（プラーク）の安定，不安定という考え方があ

ミクロンレムナント，IDL，RLP，ミドバンド

る1）．すなわち狭窄というよりも不安定なプなどといわれているものが代表的である．こラークに完全閉塞などを起こして心筋梗塞にのなかで日常診療で電気泳動の検査を提出し至らしめるのである．このような不安定なプて，泳動像がでたら LDL と VLDL の間にみらラークの形成にはいろいろな因子が関与すれる小さなピークを確認することが重要である．

る．ミドバンドといわれるもので，きわめてさらに治療薬のなかにはこのプラークを直強い危険因子である．家族性高コレステロー

接修飾していることを推測させるような成績

ル血症（FH）でミドバンドがある人は，ないも示されている．スタチンを用いた介入試験

人に比較して虚血性心疾患の発生頻度が 2で，スタチン投与，非投与の 2 群間でコレス倍高いことが示されている．このようにコレテロール値がほぼ同等の対象を抽出して比較

ステロールとは独立した危険因子であることしても，スタチンを投与した群では非投与群がわかる．このミドバンドの出現率が糖尿病よりもイベントが少なかった．これはコレスでは 2 倍になっていることが示されている．

テロール値では説明できず，スタチンのなん5）修飾された LDLらかの直接作用とされている．このように血高 LDL 血症が動脈硬化にきわめて促進的管細胞生物学的なアプローチの重要性が示さに作用していることが示されているが，そのれているが，糖尿病ではどのようになってい機序についてはこれが修飾されることが重要るであろうか．

であるとされている．酸化 LDL は泡沫細胞の実験的な事実になるが，バルーンカテーテ主たる起源とされるマクロファージに取り込ルで内皮障害を起こすと内膜の肥厚がみられまれるリポ蛋白である．すなわち酸化というるが，この程度が糖尿病では強い．これには修飾の重要性である．糖尿病で起こる高血糖平滑筋細胞の増殖が亢進していることが推測に依存した糖化 LDL は酸化を受けやすいとされ，事実糖尿病患者の平滑筋細胞では増殖
糖尿病をめぐる最近の話題 79

TGF - β

PDGF

TGF - βÀ

PDGF - β RFibronectin

図2

平滑筋細胞増殖の機序

TGF-βTGF-βPwildtype
TypeÀreceptorP"truncated"
TypeÀ
Type¿
receptor receptor

Type¿
receptor

Signal図3

変異 TGF-β の受容体のシグナル伝達障害のモデルの亢進がみられる．このことから，糖尿病で2）．この結果，免疫染色で確認しさせた（図 3）

はどのような変化が起こっているのであろう

たところではフィブロネクチンの発現が低下

か．これには血小板由来増殖因子（PDGF）のし，PDGF の発現も低下した．そしてバルーン受容体の発現が亢進し，この発現亢進には後の内膜肥厚も減少していたのである．した

フィブロネクチンが関与し，この亢進もみらがって，先に示した経路が糖尿病では起こるれた．さらに TGF-β 受容体の発現亢進もみらということになる．

れた．すなわち糖尿病の平滑筋細胞ではこれ

さて TGF-β 受容体の発現亢進はどうしてらがどのように増殖の亢進につながっている

起こるかということに関しては，最近，糖あのであろうか．図 2 に示すような機序が考えるいはグルコサミンがこれを亢進させているられる．すなわち血小板やほかの細胞からでことが明らかにされている．

る TGF-β により亢進した TGF-β 受容体に作用し，フィブロネクチンを産生する．これがおわりにPDGF 受容体の発現を高め，血小板や内皮細臨床的に糖尿病で動脈硬化が重要な意味を胞からの PDGF が作用して細胞の増殖を亢もつことが日本で認識されてきたのはそれほ進させているという考えである．この説を実ど古いことではなく，どちらかといえば細小証するために遺伝子操作を用いて，TGF―β血管障害に比較して軽んじられてきた印象が受容体に TGF に結合はするが情報が伝わらある．動脈硬化はすでに IGT のときから起ないという変異を作成し，これを血管に発現こっているとさえいわれ，その対策が望まれ

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る．現時点では，いずれにしても糖尿病性大ましたらお受けしたいと思います．

血管障害の発生機序の全貌が明らかにされて（源 一 ク リ ニ ッ ク） 先 ほ ど の fi田中源一

いるわけではなく，これらの解明も待たれる

bronectin ですが， 生成が減っているだけで，ところである．

完全にストップはしないのですか．それによってまた別の何か悪いことが起こるとかということはないのでしょうか．

〔文献〕
1）Fuster V : Mechanisms of arterial thrombosis : Foundation for therapy. Am Heart J 1998 ; 135 : S 361―S366.
2）Saito Y, Yokote K, Tamura K, et al . : Alteration ofsmooth muscle cell phenotype in diabetic vascularwall : From the molecular point of view. Lipoprotein
Metabolism and Atherogenesis 2000 ; 235―242.

齋藤残 っ て い る fibronectin が 何 を す るかということでしょうか．
田中

それと，fibronectin の他の要素も多分 regulate してなるのではないかと思っ たのですが，そのあたりはいかがでしょうか．
齋藤

まったく完全になくなっていることはないということが一つと，それからあの場
合 の 病 巣 で は，非 常 に dominant に fibronectin が出ている状態ですので，他の機能を質

疑

応

答

それほど修飾することなく，結果的にあのような病巣の修復ができたのだろうということ（岩本） ありがとうございました．齋
座長です．確かに臨床応用をする段階では，先生

藤先生には糖尿病の動脈硬化のメカニズムかがおっしゃったようなことも十分考慮しなけら，そのリスクの集積，インスリン抵抗性症

れば，副作用といいますか，思わぬ作用を覚候群というようなことにも触れていただきま悟しなければならないだろうとは思います．

した．また内臓肥満の増大の危険性，最後に座長

齋藤先生，
ありがとうございました．

は遺伝子治療のことまで含めてお話をいただ

引き続きまして総合討論に入らせていただききました．この場で齋藤先生にご質問がありたいと思います．

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