2023 October

12

■総

説

レビー小体形成機構に関する近年の動向～パーキンソン病発症機構の解明に向けて～
守屋 彰悟

■総

説

がん患者におけるロコモ度テストを用いた運動機能評価
古矢 丈雄 ほか

巻 頭 言片岡 勝美
公益財団法人ちば県民保健予防財団
常務理事・事務局長
新型コロナウイルス感染症が 2023 年 5 月 8 日から「2 類相当」から「5 類」に変更され、終息の兆しが少し見え始めてきました。この 3 年余のコロナ禍は健診の受診控えを招くな
ど事業へ大きな影響を及ぼしましたが、当財団では感染対策を徹底し疾病の早期発見を図るため健診・検査等事業を推進し継続してまいりました。その結果、皆様方のお陰を持ちまして、2023 年 4 月 1 日に創立 20 周年を迎えることができました。この間、関係者の方々からご支援ご協力を賜り、心より感謝とお礼を申し上げます。
コロナ禍で変わったものの一つとして働き方の多様化があります。一億総活躍社会の実現に向けて「働き方改革を推進するための関係法律の整備に関する法律」いわゆる働き方
改革関連法は 2019 年 4 月より施行されて久しいですが、奇しくもパンデミックとなった新型コロナウイルスにより、緊急事態宣言の発出や外出自粛の動きを受け、多くの企業の仕事のスタイルが変化し、働き方改革のポイントでもあったテレワーク等のリモートを活用した業務が一気に加速しました。これにより労働時間等の改善となったとは言い切れませんが、大きな見直しの切っ掛けとなりました。
当財団でも感染拡大の影響を受け、各種会議、研修会、講演会などがリモートの実施となったほか、職員採用の一次試験などもリモート面接が定着することになりました。リモートでの実施はメリットもデメリットもありますが、採用試験では、県外の遠方からの応募者が増加するメリットがありました。今後は、これまでのコロナ禍における働き方の課題の改善を図る必要がありますが、何れにせよ働き方改革の根本は、業務の効率化であり、一方的なものではなく全員が意識し取り組まなくては、業務改善には至らないと思います。
2020 年世界の 65 歳以上の高齢化率*は、日本（28.6％）、イタリア（24％）、ドイツ（21.7％）、
フランス（20.8％）と、日本は一番の超高齢社会であり、2025 年には 30％を超える見込み
で、出生数についても 2022 年は初めて 80 万人を割りました。この少子高齢化への対応も徐々に進み、公務員では定年延長の段階的引上げの実施に加え「週休 3 日制の選択」も検討に入るなど著しい変化が予想されます。企業においても、様々な対応が求められますが、いずれも慎重な検討が必要であり、これらに関する様々な問題をどう乗り切るか、将来に亘る大きな転換の始まりの時期となりました。
最後に AI の活用も大きく働き方を変えると言われますが、最近では ChatGPT が急速に普及しチャットでの質問になんでも答えてくれる時代となりました。ただし、これには正確性や悪用の危険性など様々な問題があるようですが、確実に AI 技術は普及しています。
今は AI に多くの仕事が入れ替わるなど想像できませんが、そんな時代が来るのもそう遠くないことなのかも知れません。
＊内閣府令和４年版高齢社会白書 引用

2023 年 10 月
1

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

目

次

巻頭言 ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･1

Ⅰ．調査研究報告
総説 レビー小体形成機構に関する近年の動向～パーキンソン病発症機構の解明に向けて～■守屋彰悟 ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･4■古矢丈雄 ほか ･ ･ ･ ･

13

１．論文発表等･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･24

２．学会発表等･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･27

１．「ちば県民保健予防基金」の概要･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･32

２．ちば県民保健予防基金助成事業の内容･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･33

総説 がん患者におけるロコモ度テストを用いた運動機能評価

Ⅱ．論文・学会発表等

Ⅲ．研究助成［投稿規程］
公益財団法人ちば県民保健予防財団 調査研究ジャーナル 投稿規定 ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･246

守屋：レビー小体形成機構に関する近年の動向

Ⅰ．調査研究報告

総 説

総 説

レビー小体形成機構に関する近年の動向～パーキンソン病発症機構の解明に向けて～■守屋彰悟 ･･････････

がん患者におけるロコモ度テストを用いた運動機能評価■古矢丈雄 ほか ･････ 1343調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

総説

レビー小体形成機構に関する近年の動向～パーキンソン病発症機構の解明に向けて～
守屋彰悟 1
Lewy Bodies and Parkinson's Disease: Mechanisms, Formation, and Propagation
Shogo Moriya1α-シヌクレインの異常凝集体が主な構成成分であるレビー小体の存在を特徴とするパーキンソン病は、他の神経変性疾患と同様に発症・進行の機構が明らかになっておらず、治療法開発の遅れにつながっている。レビー小体は細胞毒性を示すことからレビー小体の形成がパーキンソン病の発症機構に関与すること、また、レビー小体は神経細胞間を伝播して広く病変を拡大することが示唆されている。そのため、レビー小体の形成・伝播機構の解明はパーキンソン病の発症・進行機構解明につながることが期待されている。本総説では神経細胞内でのα-シヌクレインの異常凝集体形成機構、α-シヌクレイン凝集体の神経細胞間の伝播の過程に関する近年の報告、さらに筆者がちば県民保健予防基金の助成を受けて行った研究の成果を紹介し、レビー小体形成・伝播機構やパーキンソン病発症機構について議論したい。
（調査研究ジャーナル 2023;12(1):4-12）
キーワード：パーキンソン病、レビー小体、αシヌクレイン、マクロファージ

1．はじめに治療により医療費の高騰を引き起こす等の問題が挙神経変性疾患は脳や脊髄にある神経細胞のなかで、げられているものの、発症機構が明らかになってい特定の神経細胞群が進行的に構造や機能が欠落する

ないため治療法開発に至っておらず、対処療法が基疾患の総称であり、アルツハイマー病や筋萎縮性側本となっている。レビー小体の元となるα-シヌクレ

索硬化症、パーキンソン病等が挙げられる。パーキ

インの異常凝集体は細胞毒性があること 3-5）、さらに、

ンソン病は中脳の黒質内にα-シヌクレインの異常

レビー小体は神経細胞間を伝播して拡散することが凝集体を主な構成成分とするレビー小体の存在を特示唆されており 6）、レビー小体形成や伝播の機構解徴とし、アルツハイマー病に次ぐ主要な神経変性疾

明がパーキンソン病発症機構の解明に重要な役割を患である 1）。パーキンソン病の主要なリスク要因は果たすことが強く示唆されている。本総説では、近年齢であることから、高齢化が進む日本を含む多く

年のレビー小体形成機構やα-シヌクレイン凝集体

2）の神経細胞間の伝播に関する知見、さらに、筆者がまた、神経変性疾患は認知や運動機能へ障害を及ぼ

ちば県民保健予防基金の助成を受けて行った研究のし生活の質の低下を引き起こすこと、長期にわたる成果を紹介し、レビー小体形成・伝播の機構の可能の国々において発症者数の増加が懸念されている。

性について議論したい。
1

千葉大学大学院医学研究院

連絡先：〒260-8670 千葉県千葉市中央区亥鼻 1-8-1

2．モデル動物を用いた脳内におけるα-シヌクレイ

千葉大学大学院医学研究院

ン異常凝集体形成守屋彰悟（E-mail: moriya.shogo@chiba-u.jp）（Received 20 Jul 2023 / Accepted 9 Aug 2023）

4

正常な神経細胞においてα-シヌクレインはシナ
プス前終末に蓄積されていて、シナプス小胞等の小守屋：レビー小体形成機構に関する近年の動向
胞輸送を通した神経伝達物質の輸送に関与し、神経や凝集体の脳内の他の部位への伝播が確認される 21-

伝達の調整への関与が示唆されている 7）。神経伝達23）物質が神経細胞から放出されるとき、α-シヌクレイ病で知られている変異がα-シヌクレイン凝集体形

ンも放出されるが、その後、神経細胞に再取り込み成に及ぼす影響 24）、神経変性疾患に関与が示唆されされる 8）。しかしながら、一部はマクロファージやているタウタンパク質がα-シヌクレイン凝集体形9）に取り込まれ分解されている。

成へ及ぼす影響 25）等が解析されており、α-シヌク

一方、レビー小体においてはα-シヌクレインはリン

レイン原繊維の播種はα-シヌクレイン凝集体形成

酸化やユビキチン化などの翻訳後修飾を受けており、に関する解析に広く使用されている。一方、パーキ

α-シヌクレイン以外にもシンフィリン 1 等のタンンソン病の発症機構の過程においてα-シヌクレイ

パク質を含んだ凝集体を形成している 11, 12）。神経細ン原繊維が必要とされているのか、α-シヌクレイン

胞内でのα-シヌクレインの凝集体形成機構につい原繊維が生体内でどのように形成されているか、にては培養細胞を用いた解析によってその機構の解明

ついてはこれからの解析が待たれるところである。

、ミクログリア

10）。さらに、この手法を用いて家族性パーキンソンが進んでおり 13）、in vitro で形成された不溶性のαシヌクレイン原繊維を培養液に加えると神経細胞は

3．腸脳相関とパーキンソン病

エンドサイトーシス経由で神経細胞内に取り込み、腸の環境が脳に影響を及ぼすと考えられる、腸脳

リソソームによって分解されるものの、その機構か相関が近年注目を浴びており、特に、腸内環境と精ら外れた一部のα-シヌクレイン原繊維は神経細胞神疾患との相関が報告されている 26-28）。神経変性疾内に発現しているα-シヌクレインの取り込みやα-患においてもアルツハイマー病 29-31）やパーキンソン

シヌクレインのリン酸化やユビキチン化等の翻訳後

病 32-34）等において、腸内環境と疾患の相関が報告さ修飾等を受けながら凝集体を形成し、他のタンパクれている。特に、腸にはマクロファージ等自然免疫質を取り込みながら凝集体を成長させ、レビー小体に関与する細胞が多く存在することから、自然免疫を形成することが示唆されている。

と神経炎症の関係について研究が進められている。

一方、モデル動物を用いた in vivo での解析として

一方、パーキンソン病において盲腸切除例ではパー神経細胞にα-シヌクレインを過剰発現させる遺伝

キンソン病の罹患率が低いことが報告されている 35）。

子組換え体を作成する方法があるが、パーキンソン

盲腸は免疫細胞が多く存在し、リンパ系における病病で観察されるような症状の一部が確認されるもの

原体の除去の補助 36）や、腸内の細菌叢の調整に関与の、レビー小体様の異常凝集体が形成されない 14-16）。

すること 37）、さらに、盲腸内にα-シヌクレインが蓄

また、ウィルスベクターを用いてα-シヌクレインを積されていること 35）から、Killinger. BA らは盲腸内強制発現させる方法も用いられている。α-シヌクレに蓄積されたα-シヌクレインが迷走神経を伝播しイン発現ベクターを組み込んだアデノ随伴ウイルスて脳に到達する仮説を提唱している 35）。実際、α-シやレンチウィルスを黒質に注入するとその領域の神

ヌクレインは末梢神経から伝播することが知られて経細胞の変性が観察される

17-19）。この方法を用いる
20）

おり、十二指腸および幽門筋層にα-シヌクレイン原

ものの、繊維を注入すると脳内まで伝播し、脳内の神経細胞細胞毒性が高いためか神経細胞の変性とそれに伴うの変性が生じる 38）。また、α-シヌクレイン原繊維の症状に関する研究が主となっており、凝集体形成に鼻腔からの吸引や 39）、網膜への注入 40）でも脳内でα関する研究に使われることは少ない。

-シヌクレイン凝集体が検出されており、パーキンソ

ことでα-シヌクレイン凝集体を形成する

このような中、レビー小体形成機構の解析にはαン病においても脳以外でα-シヌクレインの原繊維-シヌクレイン原繊維を脳に播種する手法が主にとや凝集体が形成され、神経系を伝播して脳に到達・られている。マウスの脳内にα-シヌクレイン原繊維

蓄積することにより発症に至る可能性が示されていを播種すると脳内にα-シヌクレイン凝集体の形成る。
5

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
4．免疫細胞のα-シヌクレイン凝集体形成への関与った 49）。マクロファージ発現遺伝子 1.1（Macrophage

神経細胞の維持・管理にはマクロファージ、ミク

expressed gene 1.1 ,mpeg)遺伝子はマクロファージや

ログリア、アストロサイト等の免疫細胞が関与してミクログリア特異的に発現する遺伝子 50）であり、そいる 41-44）。また、アストロサイトに特異的にα-シヌのプロモーターによってヒトα-シヌクレインを発

クレインを強制発現させると神経細胞の変性が観察

現する遺伝子組換えゼブラフィッシュを作成した。

45）もあり、免疫細胞-神経細胞の相互作

ヒト野生型α-シヌクレインを発現する遺伝子組換用の変化が神経細胞の変性に至る可能性を示していえゼブラフィッシュ（野生型α-シヌクレイン発現ゼる。実際、脳内においてはミクログリアのパーキン

ブラフィッシュ）ではα-シヌクレインの局在はマクソン病への関与については古くから研究が行われてロファージやミクログリアに限られていたが、A53T

いるが 46-48）、Killinger. BA らの報告 35）ではパーキン

変異型α-シヌクレインを発現する遺伝子組換えゼ

ソン病における免疫細胞の影響は脳内に限らないこ

ブラフィッシュ（変異型α-シヌクレイン発現ゼブラとを示唆している。そこで、筆者は免疫細胞、特にフィッシュ）ではマクロファージやミクログリアに

マクロファージやミクログリアがα-シヌクレイン

限らず、神経細胞にも局在が確認された（図 1）。次の凝集体形成・伝播に関与すると仮説を立て、ちばに、α-シヌクレインの状態をウェスタンブロッティ

県民保健予防基金等の助成を受けてモデル動物としング法により解析したところ、野生型α-シヌクレイてゼブラフィッシュ（Danio rerio）を用いて解析を行

ン発現ゼブラフィッシュではα-シヌクレイン単量される報告

図 1 α-シヌクレインの局在
a）mpeg 遺伝子プロモーターによってα-シヌクレインを発現する遺伝子組換えゼブラフィッシュ(mpeg:SNCAKO2)の頭部
ｂ）mpeg 遺伝子プロモーターによって A53T 変異α-シヌクレインを発現する遺伝子組換えゼブラフィッシュ(mpeg:SNCA_A53T-KO2)の頭部
ｃ）mpeg:SNCA_A53T-KO2 と神経細胞に高感度緑色蛍光タンパク質（Enhanced green fluorescent protein,
EGFP）を発現する遺伝子組換えゼブラフィッシュ（HuC:EGFP）の掛け合わせ。白矢印で示すところ等で神経細胞とα-シヌクレインが共発現している。スケールバーは 100μm を示す。

6

守屋：レビー小体形成機構に関する近年の動向
体は検出されず、凝集体が検出された。一方、変異された。一方、細胞内ではリン酸化された凝集体が型α-シヌクレイン発現ゼブラフィッシュではα-シ検出されたものの、培養液内ではリン酸化された凝

ヌクレインが検出されなかった。マクロファージや集体は検出されなかった。また、翻訳後修飾関連遺ミクログリア内においてα-シヌクレイン凝集体を伝子が RNA-seq 法によって抽出されたことから、マ形成すること、さらに、変異型α-シヌクレイン発現

クロファージの培養細胞に A53T 変異α-シヌクレイ

ゼブラフィッシュでは不溶性のα-シヌクレイン凝ン単量体、さらに、リン酸化やユビキチン化阻害剤

集体が形成されたことが示唆された。

を加え、α-シヌクレインの状態やリン酸化やユビキ

この二種類の遺伝子組換えゼブラフィッシュを用チン化に関連する遺伝子の発現を解析した。リン酸

いて RNA-seq 法により遺伝子発現解析を行った。こ化阻害剤を加えると細胞内のα-シヌクレイン凝集

れら遺伝子組換えゼブラフィッシュは共に野生型ゼ体の量が有意に減少し、ユビキチン化関連遺伝子のブラフィッシュに比べ有意に発現差のある 5,000 遺発現が有意に変動した。一方、ユビキチン化阻害剤

伝子以上が抽出された。次に発現変動した遺伝子をを加えても細胞内のα-シヌクレイン凝集体の量が用いて分類体系による解析（Gene Ontology 解析）を有意に減少し、リン酸化関連遺伝子発現が変動した。

行ったところ、“神経活動”（“neuronal activity”）等がマクロファージ内でα-シヌクレインはユビキチン-抽出された。α-シヌクレインの発現によりマクロフ

プロテアソーム系で分解される 51）ことから、本研究

ァージやミクログリアではなく、神経細胞に影響がで得られたリン酸化とユビキチン化の相互作用はユ

出ていることで、α-シヌクレイン発現によってマク

ビキチン-プロテアソーム系に関与することが考えロファージやミクログリアが神経細胞に影響を及ぼられる。また、培養液内ではリン酸化されたα-シヌすことが示唆された。また、キナーゼやユビキチン

クレイン凝集体が検出されなかったことから、ユビ化関連等の翻訳後修飾関連遺伝子が 30 遺伝子抽出

キチン-プロテアソーム系で分解されない凝集体はされた。一方、二種類の遺伝子組換えゼブラフィッ

マクロファージ細胞から放出されることが考えられ

シュ同士を比較したところ、1,008 遺伝子が有意に発る。

現差のある遺伝子として抽出された。また、Gene

本研究から得られた結果を元にα-シヌクレイン

Ontology 解析によって“細胞周期”（“cell cycle”）、

凝集体、レビー小体形成モデルを図 2 に示す。α-シ“ストレス応答”（“response to stress”
）
、
“分裂促進

ヌクレインは主にシナプス前終末に蓄積されており、因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ

神経伝達物質と共に放出され、その一部がマクロフ（ Mitogen-activated protein kinase kinase kinase,ァージやミクログリアに取り込まれる。取り込まれ

MAPKKK ） の 活 性 化 ”（“ activation of MAPKKK

たα-シヌクレインは凝集体を形成し、リン酸化やユactivity”）、“細胞周期”（“oxidation–reduction process”）

ビキチン化の翻訳後修飾を受け、ユビキチン-プロテが抽出された。変異型α-シヌクレイン発現ゼブラフ

アソーム系により消化される。翻訳後修飾を受けな

ィッシュにおいて上記の機能に分類される遺伝子がかったα-シヌクレイン凝集体は放出され、神経細胞

A53T 変異型α-シヌクレインの神経細胞への伝播や、に取り込まれる。神経細胞でもプロテアソーム系に神経細胞へ伝播したことによる生体への影響に関与

よって分解されるが、分解されなかったものが細胞することが考えられる。

内で蓄積され、凝集体を成長させてレビー小体を形

遺伝子組換えゼブラフィッシュの解析によりマク成する。すなわち、マクロファージやミクログリア

ロファージやミクログリアにおいてα-シヌクレイから放出されるα-シヌクレイン凝集体が原繊維とンの凝集体形成が行われることが示唆されたことかしてレビー小体形成に関与することが考えられる。

ら、マクロファージの培養細胞に A53T 変異α-シヌクレイン単量体を加えてα-シヌクレインの状態を解析したところ、細胞内、培養液内で凝集体が検出
7

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
謝辞：本研究はちば県民保健予防基金事業助成、及5．おわりに筆者らの検討では免疫細胞が神経細胞内のα-シヌクレインの凝集体蓄積に関与することを示唆した

び JSPS 科研費 JP 19K07838、16H03257 の助成を受けたものです。

が、免疫細胞は体内を巡回しているため、免疫細胞を介して神経細胞間のα-シヌクレインの伝播に関利益相反：開示すべき利益相反はない。

与していることも考えられる。Braak 仮説ではパーキンソン病の発症には病原体が鼻腔や消化管から入り
レビー小体形成が促進されること

6, 52, 53）

文献

が提唱され

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にα-シヌクレイン原繊維をProtein Aggregation and Fibrillogenesis in Cerebral and

注入すると脳内まで伝播することや、腸神経系におSystemic Amyloid Disease. In: Harris JR ed. Dordrecht:

ている。腸

38）

や鼻腔

39）

いてα-シヌクレインは広く発現している

54）

ことか

Springer. 2012;389-455.

ら、鼻腔や消化管の免疫細胞がα-シヌクレイン原繊2) Ogawa M, Oyama G, Sekimoto S, et al. Current Status of維を形成し、神経細胞を伝播して脳に到達すること

Telemedicine for Parkinson’s Disease in Japan: A Single-

でパーキンソン病発症に至るのかもしれない。

Center Cross-Sectional Questionnaire Survey. J Mov Disord

老化に伴い生体内で様々な変化が起こっている 5557）

が、免疫細胞も老化の影響を強く受ける 58-60）。そのため、免疫細胞の老化に伴う免疫細胞の変化が筆2022;15:58-61.
3) Cookson MR.α-Synuclein and neuronal cell death. Molec₋ular Neurodegeneration 2009;4:9.

者らの示した経路を促進し、パーキンソン病発症に

4) Delenclos M, Burgess JD, Lamprokostopoulou A, et al.

至るのかもしれない。今後、免疫細胞と神経細胞のCellular models of alpha-synuclein toxicity and aggregation.

相互作用についてさらなる検討が求められる。

J Neurochemi 2019;150:566-76.

図 2 レビー小体形成過程の提案
シナプス前終末から放出されるα-シヌクレイン単量体のうち、マクロファージ/ミクログリアに取り込まれたもの
は凝集体を形成し、リン酸化等の翻訳後修飾をされたものはプロテアソームにより分解される。一方、翻訳後修飾されなかった凝集体は放出され、原繊維として神経細胞によって取り込まれ、プロテアソームによって分解されないものが蓄積・成長し、レビー小体を形成する。

8

守屋：レビー小体形成機構に関する近年の動向
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11

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

Review Article

Lewy Bodies and Parkinson's Disease: Mechanisms,
Formation, and Propagation
Shogo Moriya1- Abstr ac t Parkinson's disease is characterized by the presence of Lewy bodies, comprised of abnormal
α-synuclein aggregates. As comprehensive understanding of the disease’s pathogenesis remains
unclear, specific treatments and medications have yet to be developed. Since Lewy bodies arecytotoxic, their formation may be involved in the pathogenesis of Parkinson's disease. Moreover,the propagation of Lewy bodies between neurons is likely involved in Parkinson’s diseaseprogression. Therefore, elucidating the mechanisms of Lewy body formation and propagation isnecessary to explain the disease’s pathogenesis. This review summarizes recent reports on themechanisms by which abnormal -synuclein aggregates in neurons are formed. We also discussinterneuron propagation of α-synuclein aggregates, the mechanisms of Lewy bodies formation,
and Parkinson’s disease pathogenesis.
(Chiba Survey Res J 2023;12(1):4-12)
Keywords: Parkinson's disease, Lewy body, α-Synuclein, Macrophage

1 Chiba University, Graduate School of Medicine

12古矢ほか：がん患者における運動機能評価

総説

がん患者におけるロコモ度テストを用いた運動機能評価
古矢丈雄 1、佐藤雅 1、 高 岡 宏 光 1、志賀康浩 1、大鳥精司 1
Assessment of Motor Function in Patients with Cancer Using the Locomo Test
Takeo Furuya1, Masashi Sato1, Hiromitsu Takaoka1, Yasuhiro Shiga1, Seiji Ohtori1

診断学、治療学の進歩により、がん患者の生命予後が改善する中で、治療のあり方も多様化している。適切な原疾患治療に一定の運動機能を維持していることは不可欠である。運動機能が低下したがん患者に対する運動器の視点での対処は患者の生活の質を改善する。がん患者の運動機能を評価する目的で、外来通院中のがん患者に対しロコモ度テストおよびサルコペニアの評価を行った。ロコモ度テストではがん患者群は非がんコントロー
ル群に比較し移動機能が低下しているという結果を得た。ロコモ度判定ではロコモ度 2 を示した患者の割合はがん患者群では 51％、非がんコントロール群では 13％であった。また、女性において筋肉量・体幹筋量は非がんコントロール群のほうが有意に高いという結果であった。たとえ通院治療レベルであってもがん患者は非がんコントロールに比較し、ロコモの割合が高く、女性は筋肉量・体幹筋量が少ないことが明らかとなった。
（調査研究ジャーナル 2023;12(1):13-21）
キーワード：がん、運動機能、ロコモティブシンドローム、ロコモ度テスト、サルコペニア

1．はじめに障害は、衛生管理、歩行と移動、家事と買い物であ

本邦における新規がん罹患患者数は増加の一途をるとされ 2）、移動に関するものが多い。また、QOL

辿っている。また、近年のがん診断学・治療学の進を向上させるために最も重要なことは移動機能の維歩や各種社会サービス・介護サービス等の整備によ

持および向上であるとされている 3）。

って、がん患者の生存率は飛躍的に向上している。

本稿では、がんの罹患が運動器に与える影響やががん患者の医療において、かつては「がんそのもの

ん治療と ADL・QOL について論じ、併せて我々が施の治療」に重点が置かれ、患者の運動機能や患者が行した外来通院がん患者に対するロコモ度テストと抱える運動器の諸問題についてはあまり注目されてサルコペニア評価から得られた知見 4, 5)について概こなかった。しかし、最近ではがん治療も単に生命説する。

予後だけではなく、患者の日常生活動作 (Activities
of daily living,以下 ADL)や生活の質 (Quality of life，

2．運動機能の低下ががん治療継続に与える影響

以下 QOL)についても目を向けられるようになって化学療法・放射線療法に対する支持療法の進歩、きた。乳がん患者の運動機能評価に関するシステマ

内服の抗がん剤の増加により、外来通院で行うがん

テックレビューにおいて、がん患者は非がんコント

治療が増加している 6)。患者の身体機能、全身状態

ロールと比較し歩行機能とバランス機能の低下が報を把握する指標として Eastern cooperative oncology

1)

告された 。がん罹患により最も影響を受ける ADL

group (以下 ECOG)の performance status (以下 PS) (表1)や Karnofsky Performance Status があり、抗がん剤

1

千葉大学医学部附属病院整形外科
連絡先：〒260-8670 千葉県千葉市中央区亥鼻 1-8-1
千葉大学医学部附属病院整形外科
古矢丈雄（E-mail: furuya-takeo@chiba-u.jp）（Received 31 Jul 2023 / Accepted 18 Aug 2023）

療法の適応の可否や緩和医療導入の基準として使用されてきた。がんに対する抗がん剤治療施行においては PS 3 または 4 の状態は有害事象が生じる可能性が高いとされ、適応外とみなされることが一般的

13

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
である。一部の例外を除き、抗がん剤治療の適応は運動は疲労を軽減し、体力および身体機能を維持まPS 0 または 1 であり、2 は症例ごとに検討が必要とたは向上させ、QOL を向上させる可能性がある 10,

されている。

11）。前立腺がん患者における検討において、運動をがん患者に占める高齢者の割合は多い。患者の PS

継続した患者は運動を行わない患者や運動をやめてが低下しているときに、その原因ががんそのものでしまった患者に比べ QOL が高まったことが示されはなく加齢変性による運動器疾患による障害である

た 12)。乳がん患者における運動機能に関するシステことは稀ではない。本来 PS はあくまでも「がん」にマテックレビューとメタ解析では、運動機能と死亡よる ADL 制限の評価であり、一時的あるいは可逆率が密接に関係していることが報告された 13-15)。
高齢者のがん治療においては、個々の患者の健康的な運動器障害による制限は除外しなくてはならな
7)。がん治療において運動器診療が加わることに状態や運動機能の不均一性が指摘されており、QOL

よって、がん患者の ADL の向上が期待できる。PS の評価には高齢者機能評価 (geriatric assessment,以下

改善を通じて、患者のがん治療自体の治療適応が広GA)の使用が推奨されている 16 -18)。代表的な GA とがる可能性がある。

して G8 や Flemish version of the Triage Risk ScreeningいTool (fTRST)があり、がん患者の機能低下と死亡率に強く関連しているとされる 19, 20)。

3．がん治療と運動
ADL 障害はがん治療自体に大きく影響する。進行
期がんにおける検討において、ADL 障害があると症

4．がんとロコモティブシンドローム

8)状の負荷が高く、臨床転帰に影響を及ぼした 。化

日本整形外科学会は 2009 年に「運動機能の障害

学療法の継続が困難となる因子の解析を行ったシスにより移動能力の低下した状態」としてロコモティ

テマテックレビューでは、過去 6 か月間における 1

ブシンドローム (ロコモ)の概念を提唱し、ロコモ予

回以上の転倒、運動機能の問題、PS の低下、重度の防活動を続けてきた。2015 年、ロコモの定義は「運併存疾患の存在が影響因子として挙げられた 9)。転動器の障害により移動機能が低下している状態で、倒や運動機能の問題は治療継続に大きく影響を与え進行すると要介護の危険が高まるもの」に変更となる。

った。2018 年、運動器と健康の PR 事業のテーマとがん患者に対する積極的な運動が提唱されている。 して「がんとロコモティブシンドローム(がんロコ
表1
Score

定

ECOG の performance status (PS)義0

全く問題なく活動できる。
発病前と同じ日常生活が制限なく行える。

1

肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業

2

歩行可能で自分の身の回りのことは全て可能だが、作業はできない。
日中の 50％以上はベッド外で過ごす。

3

限られた自分の身の回りのことしかできない。
日中の 50％以上をベッドか椅子で過ごす。

4

全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。
完全にベッドか椅子で過ごす。

患者の日常生活の制限の程度を示すスコアリングシステム。全身状態の指標として汎用されている。
出典： Common Toxicity Criteria, Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOG ホームページ http://www.jcog.jp/より)

14

古矢ほか：がん患者における運動機能評価モ)」が選定され、その啓発活動が広がっている。

から軽度、中等度、高度な段階まで広く判別することができるため 24）、きわめて有用である。

がんロコモは、がん自体あるいはがんの治療によって運動器の障害が生じ、移動機能が低下した状態

我々は外来通院治療中のがん患者にロコモ度テス。がんロコモは図 1 に示す 3 つに分類する

トを施行しロコモ度を評価した 4)。研究開始前に当と理解しやすい 22)。1 つ目は骨転移による骨関連事

院の倫理委員会の承認（3227）を取得した。対象は

象 (Skeletal related events：SRE)に代表される「がん当科の骨転移専門外来を受診したがん患者のうち、自体による運動器の問題」である。2 つ目は治療やPS が 0 または 1 で骨転移による疼痛・麻痺のない患

長期臥床による体力の低下、ステロイドやホルモン者であった（がん患者群）。比較対照として以前調査

治療による二次性骨粗鬆症、抗がん剤治療による末した非がんボランティアデータを二次利用した (非梢神経障害、放射線治療後の骨脆弱性骨折、骨修飾

がんコントロール群)。両群の比較に当たっては年齢、薬の長期投与に伴う大腿骨非定型骨折などの「がん性別、身長、体重について傾向スコアマッチング法の治療による運動器の問題」である。そして 3 つ目を用いて背景を揃えた。ロコモ度テストの各項目（立はもともと存在する「がんと併存する運動器疾患のち上がりテスト（図 2）、2 ステップテスト（図 3）、問題」である。

ロコモ 25（図 4）およびロコモ度判定を 2 群間で比

を示す

21)

較した。立ち上がりテストは Yamada ら 25)の報告を参考に結果を数値化し検討した。ロコモ 25 は合計点

5．がん患者に対するロコモ度テストとサルコペニア

数で評価した。ロコモ度判定では Yoshimura26)らの住の評価

民コホート研究で得られたデータより算出された日

ロコモ度テストの実施とロコモ度の把握はがん患者の運動機能を確認し、維持する上で重要である

23）。 本整形外科学会の基準 27, 28)を採用した。

ロコモ度テストは移動機能の低下をその初期の段階

図1

3 つのがんロコモ

がんロコモは「がん自体による運動器の問題」「がんの治療による運動器の問題」「がんと併存する運動器疾患の問題」の 3 つに分けると理解しやすい。

15

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

日本整形外科学会より許可を得て日本整形外科学会：ロコモティブシンドローム予防啓発公式サイト ロコモオン
ラインから転載
図2

ロコモ度テスト（立ち上がりテスト）

用意された高さの台からの立ち上がり可否をみるテスト。立ち上がりテストでは垂直方向の総合的な移動機能
評価、すなわち下肢筋力を評価する。

日本整形外科学会より許可を得て日本整形外科学会：ロコモティブシンドローム予防啓発公式サイト ロコモオン
ラインから転載
図3

ロコモ度テスト（2 ステップテスト）

歩幅を調べるテスト。水平方向の総合的な移動機能を評価、すなわち下肢の筋力・バランス能力・柔軟性などを含めた歩行能力を総合的に評価する。

16

25 の質問からなるアンケート。身体の状態、生活状況からロコモ度を測定する。

図 4 ロコモ度テスト（ロコモ 25）

日本整形外科学会より許可を得て日本整形外科学会：ロコモティブシンドローム予防啓発公式サイト ロコモオンラインから転載

古矢ほか：がん患者における運動機能評価17調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

表 2 ロコモの評価立ち上がりテスト

2 ステップテスト

ロコモ 25

がん患者群

3.65±1.49

1.27±0.20

19.9±18.3

非がんコントロール群

4.44±1.16

1.37±0.20

5.29±5.14

P値＜0.0001

0.003＜0.0001

各テストにおける各群の平均値±標準偏差を示す。2 ステップテストおよび立ち上がりテストは数値が低いほど、ロコモ
25 は数値が高いほど移動機能が低い。がん患者群は 2 ステップテスト、立ち上がりテスト、ロコモ 25 いずれも非がんコ
ントロール群に比較し移動機能が低下していた。

図 5 ロコモ度判定
ロコモ度が高いほど移動機能が低下していることを示す。ロコモ度 2 を示した患者の割合はがん患者群では 51％、非がんコントロール群では 13％であった。

表 3 サルコペニアの評価（女性）
女性

SMI

筋肉量

体幹筋量

がん患者群

6.16±0.90

34.3±4.2

19.4±2.3

非がんコントロール群6.52±0.72

36.4±3.2

20.5±1.5

P値

0.057

0.032

0.020

診断基準である skeletal muscle mass index(SMI)では 2 群間に差を認めなかったものの、体幹筋量・筋肉量においては非がんコントロール群の方が有意に高かった。

18

古矢ほか：がん患者における運動機能評価
マッチングの結果、ロコモ度テストではがん患者

文献

群 53 例、非がんコントロール群 75 例が解析に組み

1) Hsieh KL, Wood TA, An R, et al. Gait and balance

入れられた。表 2 にロコモ度テストの結果を示す。

impairments in breast cancer survivors: A systematic review

がん患者群は 2 ステップテスト、立ち上がりテスト、and meta-analysis of observational studies. Arch Rehabil Res

ロコモ 25 いずれも非がんコントロール群に比較しClin Transl 2019;20(1-2):100001.

移動機能が低下しているという結果であった。ロコ2) Neo J, Fettes L, Gao W, et al. Disability in activities of daily

モ度判定ではロコモ度 2 を示した患者の割合はがん

living among adults with cancer: A systematic review and患者群では 51％、非がんコントロール群では 13％

meta-analysis. Cancer Treat Rev 2017;61:94-106.

と、がん患者ではロコモの割合が多いことが明らかとなった (図 5)。また、サルコペニアの検討では、

3) 酒井良忠.がんリハビリテーション治療とがんロコモ.
クリニシアン 2018;65(11-12): 978-82.

男性においては各項目においてがん患者と、非がん

4) Sato M, Furuya T, Shiga Y, et al. Assessment of locomotive

コントロールとの間にすべての計測で有意な差はsyndrome in patients with visceral cancer, the comparison

認められなかった。一方、女性においては、診断基with non-cancer patients using propensity score matching. J

準である skeletal muscle mass index (SMI)で有意差はOrthop Sci 2022;27(6):1328-32.

認められなかったが、体幹筋量・筋肉量においては

5) Takaoka H, Furuya T, Shiga Y, et al. Comparison of muscle

非がんコントロール群の方が有意に高いという結mass between healthy subjects and patients with malignant

果を得た (表 3)。

tumors undergoing outpatient treatment. Cureus 2023 in

外来通院加療が可能な PS が保たれているがん患

press. doi:10.7759/cureus.42462.

者においても運動機能は潜在的に低下しているこ

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においても移動能力低下は始まっており、骨転移のhtml〉（2023/07/31 アクセス）

管理や運動エクササイズによる積極的な運動機能

7) 河野博隆．リハビリテーション科医に知ってほしい「が維持、強化の介入を行うことが、がん治療継続、機んロコモ」－がん診療における運動器マネジメントの意

能予後改善に有用な可能性がある。

義－．The Jpn J Rehabil Med 2021;58(2):180-5.
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Canc Netw 2020;18(6):747-54.

ても運動機能は潜在的に低下していることが明ら

9) van Abbema DL, van den Akker M, Janssen-Heijnen ML et

かになった。患者の移動機能を維持するために、そal. Patient- and tumor-related predictors of chemotherapy

して患者の QOL 向上のために、我々はがんロコモ

intolerance in older patients with cancer: A systematicについて理解し、がん患者の運動機能の治療に関心

review. J Geriatr Oncol 2019;10(1):31-41.

を持っていくことが求められている。

10) Vashistha V, Singh B, Kaur S, et al. The effects of exercise
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けて施行した。

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利益相反：開示すべき利益相反はない。

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調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
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古矢ほか：がん患者における運動機能評価

Review Article

Assessment of Motor Function in Patientswith Cancer Using the Locomo Test
Takeo Furuya1, Masashi Sato1, Hiromitsu Takaoka1, Yasuhiro Shiga1, Seiji Ohtori1- Abstr ac t Advances in cancer-related diagnostics and therapeutics have improved the life expectancy ofpatients with cancer. While the treatment modalities have also diversified, maintaining
adequate motor function remains a key element in treating the primary disease. Therefore,monitoring the status of motor function from a locomotive perspective in these patients can help
improve their quality of life. For this purpose, we conducted a locomo test and sarcopenia
assessment in patients with cancer on an outpatient basis. Patients with cancer group showed
lower locomotor function in the locomo test compared with those in the noncancer (control) group.
Of the two groups, 51% and 13% participants of the test and control groups scored grade 2 on
the locomo test, respectively. Meanwhile, muscle mass and trunk muscle mass were significantly
higher among women in the control group. In conclusion, even at outpatient level, patients withcancer tend to show a higher incidence of locomotive syndrome, of which women are more
affected by sarcopenia compared with the participants of control group.
(Chiba Survey Res J 2023;12(1):13-21)
Keywords: Cancer, Locomotor function, Locomotive syndrome, Locomo test，Sarcopenia

1 Department of Orthopaedic Surgery, Chiba University Hospital

21

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

22

古矢ほか：がん患者における運動機能評価

Ⅱ．論文・学会発表等

１．論文発表等 ･･････････････････････････････････････････････････････ 24

２．学会発表等 ･･････････････････････････････････････････････････････ 2723

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
１．論文発表等
2022 年度に職員が論文発表をしたものをまとめた。
「発表者」欄の斜字体は財団外の共同発表者である。

著書・学術論文等の題名（共著等含む）掲載雑誌等の名称及び発行または発表の年月

発表者

医療従事者における QuantiFERON TB ゴール

結核.

岡田奈生、猪狩英俊、露﨑みづ枝、鈴木公典、

ドプラスの検討

2022;97(3):141-5.

Cost-effectiveness of managing HBV reactivation in

Sci Rep. 2022;12:7365.

patients with resolved HBV infection treated withdoi: 10.1038/

anti-CD20 antibody for B-cell non-Hodgkins41598-022-10665-3.

lymphoma

林文、藤澤武彦

Fujita M, Kusumoto S, Ishii I, Iwata T, Fujisawa T,

Sugiyama M, Hata A, Mizokami M

Implementation of a self-sampling HPV test for

Sci Rep. 2022;12:14531.

Fujita M, Nagashima K, Shimazu M, Suzuki M,

non-responders to cervical cancer screening indoi: 10.1038/

Tauchi I, Sakuma M, Yamamoto S, Hanaoka H,

Japan: secondary analysis of the ACCESS trial

s41598-022-18800-w.

高齢者施設入所者における QuantiFERONⓇTB

露﨑みづ枝、猪狩英俊、岡田奈生、鈴木公典、

結核.

ゴールドプラスの検討

2022;97(6):317-21.

Coronavirus disease 2019 拡大によるがん検診へ

調査研究ジャーナル.

の影響

2022;11(1):12-9.

胃がん内視鏡検診受診者における家庭内ピロ調査研究ジャーナル.

リ菌感染の追跡

Shozu M, Tsuruoka N, Kasai T, Hata A

2022;11(1):20-6.

Changes in the number of cancer diagnosis

J Cancer Res Clin Oncol.

practices due to the COVID-19 pandemic :2023:1-11.

interrupted time-series analysis using the National

doi: 10.1007/

林文、藤澤武彦
藤田美鈴、羽田明

川嶋一成、小林亮介、山口和也

Fujita M, Nagashima K, Suzuki K, Kasai T,
Hashimoto H, Yamaguchi K, Onouchi Y, Sato D,
Fujisawa T, Hata A

Database of Japans00432-022-04557-2.

Impact of coronavirus disease 2019 pandemic on

Sci Rep. 2023;13:4977.

Fujita M, Hashimoto H, Nagashima K, Suzuki K,

breast cancer surgery using the National Databasedoi: 10.1038/

Kasai T, Yamaguchi K, Onouchi Y, Sato D,

of Japans41598-023-32317-w.

Fujisawa T, Hata A○論文発表等の概要
医療従事者における QuantiFERON TB ゴールドプラスの検討
1

2

看護師（aOR: 3.1、95％CI: 1.2-8.3）がリスク因子となった。
【考

岡田奈生、猪狩英俊 、露﨑みづ枝、鈴木公典、林文 、藤澤武

察】本研究では 8.1％と比較的高い陽性率であり、看護師と結核

彦既往が陽性要因であった。
看護師は医療職のなかでもリスクが高

結核.2022;97(3):141-5.

いことがわかった。

【目的】QuantiFERON TB ゴールドプラス（QFT-Plus）は結核

1

千葉大学医学部附属病院感染制御部

菌刺激抗原を追加し、CD4+T 細胞に加えて CD8+T 細胞の免疫反2九十九里ホーム病院

応も利用するようになった。本研究では医療従事者におけるQFT-Plus の年代別、職種別陽性率について検討した。
【対象と方

Cost-effectiveness of managing HBV reactivation in patients with

法】2018 年 10 月から 12 月の間に社会福祉法人施設において、resolved HBV infection treated with anti-CD20 antibody for B-cell

本研究に同意を得た計 369 例（平均年齢 41.5±12.4 歳）の職員

non-Hodgkin lymphoma

を対象として QFT-Plus を実施した。
【結果】QFT-Plus の全体のMisuzu Fujita1,2, Shigeru Kusumoto3, Itsuko Ishii4, Tadashi Iwata5,

陽性率は 8.1％（30 例）、職種別陽性率は看護師 15.5％、事務職

Takehiko Fujisawa, Masaya Sugiyama1, Akira Hata, Masashi Mizokami1

9.1％、介護職員等 5.2％、理学療法士・作業療法士 3.4％であっ

Sci Rep. 2022;12:7365.

た。多変量解析の結果、結核・潜在性結核感染症治療歴（adjusted

doi: 10.1038/s41598-022-10665-3.

odds ratio（aOR）：81.2、95％confidence interval（CI）：8.5-775）、

24

There is no universal recommendation for managing the reactivation

論文発表等
of HBV in patients with resolved HBV infection treated with

reported. Despite adopting the opt-out procedure, more women thananti-CD20 monoclonal antibodies for B-cell non-Hodgkin lymphoma.

expected declined to participate, suggesting the need for a waiver ofThis study compared the cost-effectiveness of two commonly usedconsent or assignment before consent to reduce selection bias. A

strategies: prophylactic anti-HBV nucleos(t)ide analog therapy (Pro

self-sampling HPV test can be implemented in Japan and would beNAT), and HBV DNA monitoring followed by on-demand antiviralmore accessible to young women, the predominant group affected bytherapy (HBV DNA monitoring). Using a decision tree model, thecervical cancer.

incremental cost-effectiveness ratio (ICER) expressed as cost per

1

Department of Public Health, Chiba University Graduate School of

quality-adjusted life-year (QALY) gained was calculated. The

Medicine

threshold for cost-effectiveness was set at 5,000,000 JPY, equivalent

2

Biostatistics Unit, Clinical and Translational Research Center, Keio

to 45,662 USD. In a base-case analysis, HBV DNA monitoring was

University Hospitalfound to be more cost-effective based on the calculation of ICER as

3

132,048 USD per QALY, a value that far exceeds 45,662 USD. The

of Statistical Mathematics

same results were consistently obtained by a one-way deterministic

4

Clinical Research Center, Chiba University Hospitalsensitivity analysis, even after changing each parameter value within

5

Department of Health and Welfare, Municipal Health Center, Ichihara

the predetermined range. A probabilistic sensitivity analysis with6

Department of Reproductive Medicine, Chiba University Graduate

10,000 simulations also revealed that HBV DNA monitoring is more

School of Medicine

cost-effective than Pro NAT in 96.8％ of cases. Therefore, this study

7

Yushudai Clinic, Ichihara

suggests that HBV DNA monitoring is an appropriate managing

8

Center for Preventive Medical Sciences, Chiba University

Research Center for Medical and Health Data Science, The Institutemeasure in Japan from a cost-effectiveness perspective.
1

Genome Medical Science Project, National Center for Global Health

高齢者施設入所者における QuantiFERONⓇTB ゴールドプラスのand Medicine

検討

2

Department of Public Health, Chiba University Graduate School of

露﨑みづ枝、猪狩英俊 1、岡田奈生、鈴木公典、林文 2、藤澤武

Medicine彦

3

Department of Hematology and Oncology, Nagoya City University

結核.2022;97(6):317-21.

Graduate School of Medical Sciences【目的】QuantiFERONⓇTB ゴールドプラス（QFT-Plus）は、4

Division of Pharmacy, Chiba University Hospital

CD8+T 細胞による免疫応答を評価することで感度の上昇が期待

5

Department of Medical Practice, The University of Tokyo Hospitalされる。高齢者において QFT-Plus の有用性を検討した。
【対象

Implementation of a self-sampling HPV test for non-responders to

象とし QFT-Plus と T-スポットⓇTB（T-SPOT）の陽性率を比較

cervical cancer screening in Japan: secondary analysis of the

した。QFT-Plus では、TB1 と TB2 の結果を比較した。リンパ球

ACCESS trial

サブセット（CD4 および CD8 の数）が陽性結果へ影響を与えると方法】高齢者 66 歳から 104 歳の計 127 例（中央値 90 歳）を対1

5

Misuzu Fujita , Kengo Nagashima , Minobu Shimazu , Misae Suzuki ,か ROC 曲線を使用して分析した。
【結果】陽性率は、QFT-Plus

Ichiro Tauchi5, Miwa Sakuma5, Setsuko Yamamoto5, Hideki Hanaoka4,

13.4％、T-SPOT 12.6％で有意差はなかった。TB1 と TB2 の結果

6

2,3

7

4

8

Makio Shozu , Nobuhide Tsuruoka , Tokuzo Kasai, Akira Hataの一致率κ係数は 0.93 となり完全な一致を示した。ROC 分析の

Sci Rep. 2022;12:14531.

結果、リンパ球サブセット（CD4 および CD8 の数）は QFT-Plus

doi: 10.1038/s41598-022-18800-w.

と T-SPOT の陽性率に寄与しなかった。
【結語】今回の検討での

A self-sampling human papillomavirus (HPV) test could improve the

高齢者においては、QFT-Plus とT-SPOT の陽性率は同等であっmorbidity and mortality of cervical cancer in Japan. However, its

た。QFT-Plus に追加された TB2 による感度上昇効果は確認でき

effectiveness and feasibility have not been demonstrated sufficiently.

なかった。

Hence, we launched a randomized controlled trial, which is ongoing,1

千葉大学医学部附属病院感染制御部

and report the results of a secondary analysis. To ensure autonomous

2

九十九里ホーム病院

participation with a minimum selection bias, opt-out consent was
obtained from women who met the inclusion criteria, and written

Changes in the number of cancer diagnosis practices due to theconsent was obtained from those who underwent a self-sampling test.

COVID-19 pandemic: interrupted time-series analysis using the

The number of women who met the inclusion criteria was 20,555; 4,283

National Database of Japanand 1,138 opted out before and after the assignment, respectively. Of

Misuzu Fujita1, Kengo Nagashima2,3, Kiminori Suzuki, Tokuzo Kasai,

the 7,340 women in the self-sampling arm, 1,372 (18.7％) ordered and

Hideyuki Hashimoto, Kazuya Yamaguchi, Yoshihiro Onouchi1, Daisuke

1,196 (16.3％) underwent the test. Younger women in their 30 s andSato4, Takehiko Fujisawa, Akira Hata

40 s tended to undertake the test more frequently than older women in

J Cancer Res Clin Oncol. 2023:1-11.

their 50 s (P for trend < 0.001). Invalid HPV test results were rare

doi: 10.1007/s00432-022-04557-2.

(1.3％), and neither adverse events nor serious complaints were

【Purpose】This study aimed to reveal the impact of coronavirus

25

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
disease 2019 on the number of practices commonly used for cancer

with or without ALND. In the age-specific subgroup analysis,

diagnosis in Japan. 【Methods】The sampling dataset of the Nationalsignificant and transient reduction in BCS without ALND was observed

Database of Japan from January 2015 to January 2021 was used toin all age groups (0-49, 50-69, and ≥ 70 years). The number of BCS

generate 25-point time-series data for the number of practices (21without ALND significantly decreased for a relatively short period inpoints before and 4 points during the pandemic outbreak). The

the early pandemic stages, suggesting reduced surgery for patients withdecreased number was estimated by interrupted time-series analysis

a relatively low stage of cancer. Some patients with breast cancer mightusing a seasonal autoregressive integrated moving average model.

have been left untreated during the pandemic, and an unfavorable

Using the pre-pandemic data, expected counterfactual numbers during

prognosis would be a concern.

the pandemic were predicted, and decreased rate was calculated.

1

Department of Public Health, Chiba University Graduate School of【Results】In most practices, the number dramatically decreased in the

Medicine

early stage of the pandemic and recovered rapidly thereafter. As of

2

Biostatistics Unit, Clinical and Translational Research Center, Keio

April 2020, gastric endoscopy decreased at the top of the practices (-University Hospital

42.1％, with 95％ confidence intervals of - 50.5％ and - 33.7％),

3

followed by gastric biopsy (- 38.6％, with 95％ confidence intervals of

Hospital- 46.7％ and - 30.6％). The period of declined practices for lungcancer was relatively prolonged. The number of sentinel lymph nodebiopsies for breast cancer and colposcopies and biopsies for cervicalcancer did not decrease in April 2020, but significantly decreased later
in July 2020, which is assumed to be the time lapse after the primary
testing before surgical treatment or intense scrutiny. 【Conclusion】In
general, the number of practices for cancer diagnosis in Japan showed
only a temporary decline, which was concordant with reports fromseveral other countries.
1

Department of Public Health, Chiba University Graduate School of

Medicine
2

Biostatistics Unit, Clinical and Translational Research Center, Keio

University Hospital3

Research Center for Medical and Health Data Science, The Instituteof Statistical Mathematics
4

Center for Next Generation of Community Health, Chiba University

Hospital, Chiba, Japan
Impact of coronavirus disease 2019 pandemic on breast cancer
surgery using the National Database of Japan
Misuzu Fujita1, Hideyuki Hashimoto, Kengo Nagashima2, Kiminori
Suzuki, Tokuzo Kasai, Kazuya Yamaguchi, Yoshihiro Onouchi1,
Daisuke Sato3, Takehiko Fujisawa, Akira Hata
Sci Rep. 2023;13:4977.
doi: 10.1038/s41598-023-32317-w.
Various countries have reported a decrease in breast cancer
surgeries during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic;
however, inconsistent results have been reported in Japan. This study
revealed changes in the number of surgeries during the pandemic using
the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health
Checkups of Japan (NDB) from January 2015 to January 2021, where
insurance claims data from Japan as a whole are comprehensively
accumulated. The number of breast-conserving surgeries (BCS)
without axillary lymph node dissection (ALND) significantly decreasedin July (- 846; 95％ confidence interval (CI) - 1190 to - 502) andOctober 2020 (- 540; 95％ CI - 861 to - 218). No decrease wasobserved for other types of surgery, BCS with ALND, and mastectomy

26

Center for Next Generation of Community Health, Chiba University

学会発表等
２．学会発表等
2022 年度に職員が筆頭として学会発表を行ったものをまとめた。
「発表者」欄の斜字体は財団外の共同発表者である。

月日

講演・学会名

演題名・内容2022 年

第 10 回九州新生児スクリーニン

千葉県における拡大新生児スクリ

5 月 21 日

グ研究会

ーニング

6月

28th Congress of the European

20～23 日Association for Cancer Research

Fujita M, Nagashima K, Shimazu M, Suzuki M,

test in Japan: A secondary analysis of

Tauchi I, Sakuma M, Yamamoto S,

the ACCESS trial

Tsuruoka N, Kasai T, Hata A

ら考える養成制度のあり方
第 46 回日本遺伝カウンセリング

健診（検診）施設における遺伝性腫学会

瘍サーベイランス体制の構築と遺伝外来の役割と課題についての考察

10 月 8 日

11 月 11 日

2023 年2月1～3日

第 49 回日本乳腺甲状腺超音波医

当施設における超音波検査技師の学会学術集会育成および精度管理 ～乳腺編～

第 32 回日本乳癌検診学会学術総対策型検診へ乳房超音波検査を導会入するための人員育成について

第 33 回日本疫学会学術総会

羽田明Acceptability of the self-sampling HPV

公衆衛生大学院認証評価の経験か

7 月1 日

発表者名

羽田明

渡邉綾子、稲田麻里、斎藤智子、橋本秀行、
山口和也、中川由紀、河西十九三、野村文夫
梶原崇恵、神保直美、西岡香織、久我若菜、
大鹿倫代、稲田佳奈、小倉あけみ、渡邉美香、橋本秀行梶原崇恵、神保直美、西岡香織、久我若菜、
大鹿倫代、稲田佳奈、小倉あけみ、渡邉美香、橋本秀行COVID-19 による胃内視鏡および藤田美鈴、長島健悟、山口和也、藤澤武彦、

生検数の変化−National Database に

鈴木公典、河西十九三、橋本秀行、尾内善よる観察研究広、佐藤大介、羽田明○学会発表等の概要
千葉県における拡大新生児スクリーニング性例への対応は千葉県こども病院で診断・治療等の実績があるが、第 10 回九州新生児スクリーニング研究会

SCID 等の陽性例では千葉大学附属病院小児科が引き受け窓口と羽田明なることに承諾を得た。SMA の陽性例はまだ検出されていない

千葉県では 2020 年 5 月から脊髄性筋萎縮症（SMA）の全県をが、KREC のコピー数がカットオフ値よりも低い例がこれまでに対象とした実装研究を実施した。
その準備として①千葉県産婦人1 例、検出されている。結果として、母親のクローン病治療に用科医会の賛同を得る、②千葉県、千葉市から既存の新生児スクリ

いられていたプリンアナログの影響であることがわかり、現在、ーニングろ紙使用の許諾を得る、③研究参加施設の研究倫理審査フォローされている。
熊本県で検査の公費助成が得られたことを委員会の承認を得る、④解析機関及び解析手法の決定する、⑤検追い風として、今後、公費助成を得るための働きかけを多くの関体調整から報告までのプロトコールを作成するなどを行った。
そ係者と連携して多方面から行っていきたい。現在、関東圏の予防の結果、2020 年度は 31,085 件（既存スクリーニング数の82.6％）

医学協会系の関係者とウェブ会議で連携を強め、拡大スクリーニの検査を特に大きな問題もなく実施、結果を報告する事ができた。

ングの全域での実現を目指している。

その成果を基盤として、2021 年 4 月から有料のオプションとして希望者に検査を提供してきた。
有料事業としての実績は 15,679

Acceptability of the self-sampling HPV test in Japan: A secondary件（同 40.4％）であった。
2021 年度中に重症複合型免疫不全（SCID）

analysis of the ACCESS trialなどの原発性免疫不全症のスクリーニングである KREC/TREC

28th Congress of the European Association for Cancer Research

検査を追加するための準備を行い、2022 年 4 月から 2 疾患を対Misuzu Fujita, Kengo Nagashima1, Minobu Shimazu2, Misae Suzuki3,

象としたスクリーニングとしている。SMA スクリーニングの陽Ichiro Tauchi3, Miwa Sakuma3, Setsuko Yamamoto3, Nobuhide27

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
Tsuruoka4, Tokuzo Kasai, Akira Hata

家として主体的にリードしていく存在となり、医療関係者からも【Introduction】In Japan, HPV vaccination has been suspended, and

国民からも医療を行うには必須の資格であると認識される必要

cervical cancer screening rate is notably low. As a result, morbidity andがあり、修了時にその質保証が求められる。今回、CGC 制度委

mortality due to cervical cancer has recently increased. The

員会が到達目標を刷新する事にしたのは、他の分野でも国から大self-sampling HPV test has been shown to improve screening uptake

学院教育の質保証を求められる中、国家資格化を目指すのに必要

and has already been implemented as an option for screening in several

な到達目標と制度を早急に整備するためと理解している。

countries; however, it is not yet recommended in Japan. We initiated

分野は異なるが、公衆衛生学では公衆衛生学修士（Master ofthe Accelerating Cervical Cancer Elimination by Self-Sampling test

Public Health: MPH）という資格がある。米国ではハーバード大(ACCESS) trial to evaluate the effectiveness of this test. This study

学などを先頭に、多くの大学で MPH を得られる修士課程が設置

was conducted as a part of the ACCESS trial with the aim to assess the

されている。
アジアでも米国のシステムを取り入れたフィリピン、

acceptability of the test. 【Material and Methods】A questionnaire

台湾などが医学部と同等の規模で公衆衛生大学院を設立していsurvey was conducted. Participants in this trial comprised women

る。国際的にこれらの公衆衛生大学院の MPH 取得者には 1．疫

residing in Ichihara City, Japan, who had not undergone cervical cancer

学、2．生物統計学、3．保健医療政策・管理学、4．環境保健学、

screening for at least 3 years. A questionnaire and a consent form was

5．健康行動学の 5 つの公衆衛生の基本 5 領域を体系的に学ぶこ

sent to participants who ordered the self-sampling HPV test along withとが求められている。わが国でもその必要性は指摘され、京都大®

the self-sampling kit (Evalyn Brush, Rovers Medical Devices B.V.,

学、九州大学、東京大学、帝京大学が順次、公衆衛生大学院を設The Netherlands). After sampling, participants were required to return

置してきた。しかしその教育内容は様々で、MPH 取得者に統一

the sample along with the completed consent form and questionnaire.

した質保証をすることが急務であった。
これに対して大学基準協

For statistical analysis, McNemar’s test, chi-square test, and logistic会が主体となり、
この質保証をするための公衆衛生大学院認証評regression analysis were performed as appropriate. 【Results and価制度を立ち上げ、順次、各大学院の外部評価を行うこととなっDiscussions】Of the 7,340 participants in the self-sampling arm, 1,196

た。
取り組みの目的はわが国の公衆衛生大学院の教育内容の整備(16.3％) underwent the self-sampling HPV test and 1,192 (99.7％)

が十分ではないとの認識の下、その底上げを通じて MPH 取得者

returned the questionnaire. The mean (standard deviation) age of theの質保証を目指すことである。
委員会は各大学院の問題点を指摘

participants was 44.1 (8.2) years. Acceptability of the test was found to

し、各大学はその対応策を提示、期限を決めて実現計画を策定、

be favorable. Most of the participants agreed with the test’s positive

その達成度を委員会が評価するという流れである。
認証評価は大features i.e., ease of use, convenience, and clear instructions, and

学ごとに担当者を決め、提出された書類および資料の書類審査後、

disapproved the negative features i.e., painful, uncomfortable, and

二日間にわたる実地調査が行われる。
そこでは課題ごとの担当者

embarrassing. In contrast, only 21.2％ of participants were confidentとの質疑応答に加えて、在籍中の学生 5-6 人との議論も行い、そin their sample collection. The willingness to undergo future screeningの結果を報告書としてまとめる。報告書には、大学当局に制度のwith self-collected samples was significantly higher than that with

補強等を迫るという側面もある。このような取り組みにより、短doctor-collected samples (89.3％ vs. 44.5％; P <0.001). 【Conclusion】

期間でMPHという資格の質保証に明確な改善がみられていると

The self-sampling HPV test was confirmed to be highly acceptable

思われる。

amongst the participants; however, concern regarding the accuracy in

今後、CGC 制度を持つ養成校もこのような外部評価による質

self-sampling was noted. The screening with self-collected samples was

保証を行う取り組みが、国家資格化を目指すのであれば待ったな

preferable over doctor-collected samples. The self-sampling HPV test

しだと考えるべきではないだろうか。

may therefore increase screening uptake.
1

Keio University Hospital, Biostatistics Unit- Clinical and Translational

健診（検診）施設における遺伝性腫瘍サーベイランス体制の構築

Research Center, Tokyo, Japanと遺伝外来の役割と課題についての考察

2

Chiba University Hospital, Clinical Research Center, Chiba, Japan

第 46 回日本遺伝カウンセリング学会

3

Ichihara City Hall, Health Center, Ichihara, Japan

渡邉綾子、稲田麻里、齋藤智子、橋本秀行、山口和也、中川由紀、

4

Yusyudai Clinic, Obstetrics and Gynecology, Ichihara, Japan

河西十九三、野村文夫【背景・目的】当センターでは遺伝性腫瘍を主な対象とした遺伝

公衆衛生大学院認証評価の経験から考える養成制度のあり方

カウンセリング外来を開設している。
遺伝性腫瘍診療においては、

第 46 回日本遺伝カウンセリング学会

適切な予防医療への導入及びサーベイランスが重要である。
健診

羽田明

施設における遺伝外来の役割として、サーベイランス継続におけ

わが国の認定遺伝カウンセラー（CGC）制度は、将来的にはる課題を検討した。
【対象・方法】2017 年からサーベイランスを国家資格を目指す、大学院修士課程修了を要件とする制度として開始した 33 名（HBOC13 名、リンチ症候群 11 名、その他 9 名）構築された。その後、全国の医学系大学に遺伝診療部ができ、に対し、①遺伝外来担当看護師による電話での受診案内、②外来

CGC 養成課程を持つ修士課程も増えてきた。しかし国家資格化での面談及び検診プランの立案、③各科・各施設医療連携の仲介、が近づいているかというと疑問を持たざるを得ない。
この課題を④サーベイランス手帳の作成を試みた。
【結果・考察】現在まで克服するためには、CGC は現場で医師の手伝いではなく、専門のところ自己中断した症例はない。
①遺伝外来担当看護師が検診

28

学会発表等
時期に電話での案内を行うことで、気持ちの変化や状況の変化な修」「中期研修」「後期研修」の 4 段階に分けて行っている。
「プ

どを話す機会となり、忘れたり、面倒といった受診の敬遠を防止

レ研修」では乳房超音波検査に必要な知識を学び、「初期研修」

する効果があると考える。
②個々の都合や要望に添った検診プラ

はスキャンに必要な技術を習得するため見学中心の研修を行う。

ンの組み立ては時間的、精神的、経済的負担の軽減につながり、「中期研修」
は滞りなく検査ができる事を目的に研修生がスクリ検診を継続していくことへの自信につながるのではないだろうーニングを行った後、指導者がダブルスクリーニングを行う。
「後か。③遺伝外来担当看護師が窓口となり、各診療科との調整、マ期研修」は単独で検査し医師が画像や報告書の確認を行い、見落

ネージメントを行うことは円滑な検診の実施につながる。
特に乳としなく検査が行える事を最終目的としており、
約 1 年間を研修

腺・婦人科領域においては、詳細な情報交換を行い、共有するこの目安としている。
それぞれの研修にはおよその期間を決めていとで、将来検討するであろうリスク低減手術への思いの把握や今るが最終判断は合格ラインを決め、期間を調整するなど個々に合後のカウンセリングについての参考となる。
④サーベイランス手

わせた研修を行っている。研修の際にはチェックリストを用い、帳は関係各所に意見をいただきながら今後さらに内容の充実を内容に漏れが無い事を確認している。
また研修生は毎日研修簿に図りたい。そして、当事者が自身の検診内容、検査結果を客観的

反省点や疑問点を記入し、それを教育担当者と共有する事でそのにとらえ、将来的には自律した健康管理活動が行えるよう支援し人に合った研修がスムーズに行えるよう工夫している。
更に教育ていけたらと考える。

担当者に向けても研修マニュアルを作成し教育担当者が変わっても同じ教育が行えるようなシステムとなっている。

当施設における超音波検査技師の育成および精度管理 ～乳腺編～

COVID-19 による胃内視鏡および生検数の変化−National

第 49 回日本乳腺甲状腺超音波医学会学術集会

Database による観察研究梶原崇恵、神保直美、西岡香織、久我若菜、大鹿倫代、稲田佳奈、

第 33 回 日本疫学会学術総会

渡邉美香、橋本秀行

藤田美鈴、長島健悟 1、山口和也、藤澤武彦、鈴木公典、河西十

超音波検査は検査者の技量に大きく左右される検査でもあり、九三、橋本秀行、尾内善広 2、佐藤大介 3、羽田明

精度管理、
特に乳房超音波検査技師の育成においては指導者でも【背景】COVID-19 拡大後のがん検診実施数やがん診断数の減少

苦慮しているのが現実である。
そこで年間 48,486 人（2018 年度）が報告されているが、診療でのがん関連検査数については報告がの検診を行い 16 人の技師が所属する当施設での教育方法を紹介

限られている。
【目的】COVID-19 拡大前後の胃内視鏡検査数おする。当施設では技師の育成プログラムを「プレ研修」「初期研

よび生検数の変化を明らかにする。
【方法】レセプト情報・特定修」「中期研修」「後期研修」の 4 段階に分けて行っている。
「プ

健診等情報データベース（National Database）サンプリングデー

レ研修」では乳房超音波検査に必要な知識を学び、「初期研修」

タセット（1、4、7、10 月の年 4 回）の提供を受けた（拡大前 21

はスキャンに必要な技術を習得するため見学中心の研修を行う。

時点（2015 年 1 月から 2021 年 1 月）
、拡大後 4 時点（2021 年 4「中期研修」
は滞りなく検査ができる事を目的に研修生がスクリ

月から 2022 年 1 月））
。胃内視鏡検査数は、「胃・十二指腸ファイーニングを行った後、指導者がダブルスクリーニングを行う。
「後バースコピー」を実施している医科入院外レセプト件数とし、胃期研修」は単独で検査し医師が画像や報告書の確認を行い、見落

生検数は、「胃・十二指腸ファイバースコピー」と「内視鏡下生としなく検査が行える事を最終目的としており、
約 1 年間を研修

検法」を同日に実施している医科入院外レセプト件数とした。

の目安としている。
それぞれの研修にはおよその期間を決めていSeasonal autoregressive integrated moving average models を用いて、るが最終判断は合格ラインを決め、期間を調整するなど個々に合COVID-19 拡大前の推移から、拡大後の件数を予測した。また、

わせた研修を行っている。研修の際にはチェックリストを用い、COVID-19 拡大後の各時点について、両検査の変化数を推定し、内容に漏れが無い事を確認している。
また研修生は毎日研修簿に変化率（変化数／予測数×100）を算出した。
【結果】第 1 回目

反省点や疑問点を記入し、それを教育担当者と共有する事でそのの緊急事態宣言が発出されていた 2020 年 4 月では、両検査とも人に合った研修がスムーズに行えるよう工夫している。
更に教育に件数が有意に減少していた。2020 年 4 月の変化数および変化担当者に向けても研修マニュアルを作成し教育担当者が変わっ率（95％信頼区間）は、胃内視鏡検査で-236,481 件（-285,861,ても同じ教育が行えるようなシステムとなっている。

-187,100）および-38.6％（-46.7, -30.6）、胃生検で、-77,341 件（-92,709, -61,973）および-42.1％（-50.5, -33.7）であった。一

対策型検診へ乳房超音波検査を導入するための人員育成につい方、2020 年 7 月、10 月、2021 年 1 月では、両検査数ともに有意てな減少は認められなかった。
【考察】胃内視鏡検査および生検の第 32 回日本乳癌検診学会学術総会

件数は、COVID-19 拡大により減少したが、その影響は、比較的

梶原崇恵、神保直美、西岡香織、久我若菜、大鹿倫代、稲田佳奈、短期間であり、
第一回目の緊急事態宣言後は速やかに回復してい渡邉美香、橋本秀行

た。この結果は、院内がん登録全国集計 2020 で報告されている

超音波検査は検査者の技量に大きく左右される検査でもあり、胃がんの診断数の推移と同様の傾向であった。
今回使用したサン

精度管理、
特に乳房超音波検査技師の育成においては指導者でもプリングデータセットは、入手可能な最新の情報である。

苦慮しているのが現実である。
そこで年間 48,486 人（2018 年度）

COVID-19 拡大による影響が、真に一過性であったかは追跡期間の検診を行い 16 人の技師が所属する当施設での教育方法を紹介を増やした検討が必要である。
【結論】COVID-19 拡大初期に胃する。当施設では技師の育成プログラムを「プレ研修」「初期研

内視鏡検査数および生検数は減少していたが、その影響は、比較29

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
的短期間であった。
1

慶應義塾大学病院臨床研究推進センター

2

千葉大学大学院医学研究院公衆衛生学

3

千葉大学医学部附属病院次世代医療構想センター

30

研究助成

学会発表等

Ⅲ．研究助成Ⅲ．研究助成１．「ちば県民保健予防基金」の概要 ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･32

２．ちば県民保健予防基金助成事業の内容 ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･33

１．「ちば県民保健予防基金」の概要 ･･････････････････････････････ 32
２．ちば県民保健予防基金助成事業の内容 ･･････････････････････････ 33

31

研究助成

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
１．
「ちば県民保健予防基金」の概要

当財団では前述した 2 つの制度を活用して成果の公表「ちば県民保健予防基金」は、千葉県民の公衆衛生向と還元を行ってきたところであるが、さらなる社会的貢上、健康増進を目的とした、結核等感染症・がん・生活献度の向上を目的として、2 つの制度を発展的統合するこ

習慣病などの疾病対策や予防活動を支援する助成事業とととなった。優れた研究や活動により多くの資金配分がして、2003 年度から 2021 年度の 19 年間に渡り、県内の可能となるよう、助成総額の拡充と上限の引き上げを行

団体等を対象に交付を行ってきた。

い、2022 年度より新たな「ちば県民保健予防基金」とし「調査研究事業」は、千葉県民の健康保持増進や疾病てスタートした。

予防等に貢献するため、本県における健康課題等に関す新制度で初の実施となった 2022 年度は 25 件の応募がる調査研究に助成する事業である。事業の実施に当たっあり、当財団基金審査委員会における厳正なる審査によて、県内の研究機関等から研究課題を公募し、選考の基

り 10 件の事業への助成金交付を決定し、2022 年 7 月 19

準として当財団の健診等を通じて県民の健康づくりに寄日に交付式を行った。交付式では報道機関の取材もあり、与が期待される研究を対象に、2012 年度から 2021 年度の各媒体で報道されることとなった。

10 年間に渡り助成金の交付を行ってきた。

交付式の模様

32

研究助成
学会発表等
研究助成

２．ちば県民保健予防基金助成事業の内容
交付した団体及び事業名は以下のとおりであり、各団体からの事業報告書を次頁以降に掲載した（所属は申請当時のもの）。

2022 年度ちば県民保健予防基金助成事業
区分
事業名

申請者所属

代表者

Ⅰ-１

千葉県歯科医師会創立 120 周年記念事業
一般社団法人千葉県歯科医（口腔がんの早期発見及び重症化予防を師会推進するための口腔がん集団検診の実施）

高原正明

Ⅰ-２

ディスポーザブル内視鏡による新しいがん集団検診プロジェクト

千葉大学医学部附属病院

藤江舞

Ⅱ-１

古典的な心血管リスクを有さない急性心筋梗塞患者における潜在的危険因子の探索および予防的治療戦略の検討

千葉大学医学部附属病院
循環器内科

齋藤佑一

Ⅱ-２

胸腺オートファジー制御による自己免疫疾患とがんの予防・治療法開発

千葉大学大学院薬学研究院
分子心血管薬理学

高倉勇気

Ⅱ-３

十二指腸腫瘍の病理/遺伝学的な risk 層別化を目指した新規術前内視鏡診断法の確立千葉大学医学部附属病院
消化器内科

沖元謙一郎

Ⅱ-４

簡易な地理情報システム（GIS：Geographic
Information System）を用いた、千葉県・千葉市精神科救急医療システムに係わる医療施設、精神科救急医療圏、地域属性等の可視化に関する研究

千葉県精神科医療センター

田久保隆介

Ⅱ-５

抗線維化薬による肺移植後慢性移植肺機能不全の予防千葉大学大学院医学研究院
呼吸器病態外科学

山中崇寛

Ⅱ-６

免疫関連有害事象を予防するための腫瘍
特異的免疫チェックポイント分子の同定

千葉大学医学部附属病院
皮膚科

川島秀介

Ⅱ-７

CRISPRi スクリーニングを用いた
Epstein-Barr virus 胃癌の発癌におけるウ
イルス素因の網羅的探索

千葉大学医学部附属病院
がんゲノムセンター

関元昭

Ⅱ-８

膵臓がん診断前血液試料を用いた血中遊離
核酸測定による膵臓がん超早期診断に関する開発研究千葉県がんセンター研究所
腫瘍ゲノム研究室

下里修

区分：Ⅰ健康づくり・普及啓発活動、Ⅱ研究活動、Ⅲ保健予防に関する会議開催等活動

33

研究助成

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

Ⅰ－１．千葉県歯科医師会創立 120 周年記念事業（ 口 腔 が ん の 早 期 発 見 及 び 重 症 化 予 防 を 推 進す る た め の 口 腔 が ん 集 団 検 診 の 実 施 ）一般社団法人千葉県歯科医師会 高原正明

目的たと考える。体験型ブース、講演会及び口腔がん集

県民に口腔ケア・口腔機能に関する啓発を行うこ団検診を通して効果的な普及啓発が実施できた。県とで、歯・口腔の健康づくりへの関心を深めること

民の健康への関心は深まることで定期的な歯科健診を目的とする。事業の一環として、口腔がんの早期の促進が期待でき、ひいては QOL の向上、医療費

発見及び重症化予防を推進するための口腔がん集団削減につながると思われる。

検診を実施する。口腔がんは死亡率も高く、増加の一途を辿っていることを県民へ啓発し、併せて歯科【令和 4 年度作成

口腔がん検診案内ちらし】

医療関係者への研修を行うことで、口腔がん検診の必要性を周知する。また、8020 運動の推進を目的とした体験型ブース、講演会を開催することで QOLの向上及び健康寿命の延伸に寄与する。これらの事業を展開することにより、県民の歯・口腔の健康づくりに関する意識の向上が図られるとともに、定期的な歯科健診の受診が促され、県民の健康の保持増進につながることを目的として実施する。
内容
主催：一般社団法人千葉県歯科医師会
開催日時：令和 4 年 10 月 30 日（日）9:30～15:00
会場：京成ホテルミラマーレ 6F（〒260-0014 千葉市中央区本千葉町 15-1）
対象者：千葉県民
参加費：無料事業内容：オーラルフレイルの普及啓発を目的とした体験型ブース・展示及び講演会の実施、歯科関係
コンクール入賞者等の表彰式の実施、歯科保健を深く認識することを目的とした県民向け公開講座の実
施、歯科医療関係者の資質向上及び県民の口腔がんへの関心を高めることを目的とした口腔がん集団検診の実施
成果
例年に比べはるかに多くの県民に本事業に参加していただいた。これにより県民がさらに口腔ケアに関心を持ち、歯科保健を深く認識することに寄与し
34【口腔がん検診案内ちらし配布先】

学会発表等研究助成

Ⅰ－２．ディスポーザブル内視鏡による新し いがん集団検診プロジェクト
千葉大学医学部附属病院 藤江舞

目的

療圏への移動も大変な地域である。

近年、デンマークの Ambu 社が、洗浄消毒の不要【実施場所】山武長生夷隅地域 17 つの市町の近隣同なディスポーザブル内視鏡を開発し国内での販売が士をまとめることで 12 か所にグループ分けし、1 年決定した。我々は、胃がん検診に、このディスポー

で全ての地域を巡回できるように計画した。

ザブル内視鏡を導入することで、内視鏡検診の普及
および検診受診率向上が可能か検討を行った。

国道 126 号・128 号沿いの大型スーパーの駐車場を利用したテントでの検診所を設置し、大型スーパ

内容ーが近隣にない地域（芝山町、長南町、大多喜町等）【性能評価】2023 年 3 月千葉大学医学部附属病院のは保健センターや中央公民館などの利用を検討した。

内視鏡医とともに国内で初めてディスポーザブル内【実施体制と費用】医師 1 名、看護師（もしくは技

視鏡の使用を経験した。ディスポーザブル内視鏡は師）1 名で月に 1 回の頻度で各地域を巡回し、1 日

従来の内視鏡とデザインはほぼ変わらず、トレーニ

10 人、1 検査あたり 30 分とし、1 日 5 時間の検診サングなしで実施可能であることがわかった。最新のービスが可能になると計画した。緊急時に半径 10

リユース内視鏡と比較すると画質が劣ることが分か㎞圏内に受け入れ病院がない場合は救急科医も常勤ったが、ディスポーザブル内視鏡を用いて早期胃がすることが望ましいことが意見として出た。費用はんに対する粘膜下層剥離術（ESD）の施行に成功した（Okimoto K.Endoscopy.2023）（図 1）。

表 1 の通り試算
表 1 試算表

した。

初期費用
内訳項目

図 1 左：ESD を実施している様子 右： ESD 内視鏡画像
ディスポーザブル内視鏡用の専用モニター（Ambu®

エーボックスシステム 1 式
録画装置 1 式
吸引装置
バッテリー
医療用テント
総計
1 検査あたり費用
内訳項目
ディスポーザブル内視鏡
消耗品（シーツ、エプロン等）
総計
1 日あたり人件費
内視鏡医師 1 名
救急医師 1 名
看護師１名
受付事務 1 名
総計

費用（税抜）\1,800,000\100,000\80,000\500,000\100,000\2,580,000
費用（税抜）\120,000\1,000\121,000\50,000\50,000\20,000\10,000\130,000

【課題】
今回は鎮静
薬を使用した検査を想定しておらず、ディスポーザブル
内視鏡は経鼻内視鏡ではな
いため、検査苦

2）に対しては、日本フォ痛を軽減するームサービス社とともにための工夫が必要である。ディスポーザブル内視鏡

専用カートの設計、開発

は画質に課題があるため、画質改良や AI 開発などもを行った（図 2）。

必要である。

【対象地域】県内におい成果て深刻な医療過疎地域とシミュレーションの結果ディスポーザブル内視鏡なっている山武長生夷隅を用いた対策型胃がん検診を実施することは可能で地域をシミュレーションの対象とした。この地域はあることが分かった。今後も各自治体と大学病院で対策型胃がん検診として内視鏡検査が実施されてお協力し、がん検診の受診率向上のためのプロジェク

らず、面積が 1,100 ㎢を超えるため、千葉や旭の医トチームを立ち上げたい。

図 2 日本フォーム
サービスカタログ
より

35

研究助成

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

Ⅱ－１．古典的な心血管イベントリスクを有 さない急性心筋梗塞患者における潜在的危険因子の探索及び予防的治療戦略の検討
千葉大学医学部附属病院循環器内科 齋藤佑一
目的成果

古典的で治療介入可能な心血管イベントリスクと

115,437 人の心筋梗塞患者のうち、82,518 人が STして、高血圧症・糖尿病・脂質異常症・喫煙の存在

上昇型心筋梗塞であった。心筋梗塞全体では、1,777

がよく知られている。これらのリスク因子を総称し人（1.6％）が SMuRF をひとつも有していなかった。

て、“standard modifiable risk factor（SMuRF）”と呼ぶ

SMuRF が 1 つの患者は 29,744 人（25.8％）、2 つはことがある。一般に、SMuRF が多いほど心筋梗塞を

43,108 人（37.3％）、3 つは 31,487 人（27.3％）、全

はじめとする心血管イベントリスクが高まることはての SMuRF を有する患者は 9,321 人（8.0％）であ

良く知られているが、一方で心筋梗塞を発症した患った。SMuRF をもたない患者は、年齢が高く（76.8

者集団に限ると、SMuRF がひとつも無い患者の方で±11.5 vs. 69.8±12.8 歳, P <0.001）、女性が多い

予後が悪いと報告されている。しかしこのような研（27.3％ vs. 23.5％, P <0.001）傾向にあった。SMuRF

究はまだ多くはなく、とくにアジア人のデータは乏を有さない患者では一つ以上の SMuRF をもつ患者

しいのが現状である。そこで我々は日本の大規模リと比べ、心原性ショックや心停止の割合が高く、よアルワールドデータを用いて、心筋梗塞患者においり重篤な心筋梗塞であった。また SMuRF を有さないて SMuRF を持たない集団の特性やその予後につい患者では左主幹部病変が多かった。主要評価項目でて検討した。

ある院内死亡は、SMuRF を有さない患者で有意に高かった（18.3％ vs. 5.3％, P <0.001）。この傾向は、
内容

J-PCI レジストリは、経皮的冠動脈インターベン

ST 上昇型および非 ST 上昇型急性心筋梗塞のいずれでも同様にみとめられた（図 1）。

ション（percutaneous coronary intervention, PCI）が行われた患者の情報を収集した、本邦の大規模リア
ルワールドデータベースである。J-PCI レジストリを主導する日本心血管インターベンション治療学会の許可のもとで、本研究は行われた。2019 年から2020 年にかけて、115,437 人の ST 上昇型および非ST 上昇型急性心筋梗塞患者において PCI が施行された。SMuRF は、高血圧症・糖尿病・脂質異常症・喫煙と定義された。患者は「SMuRF をひとつも有さない」もしくは「SMuRF を一つ以上有する」という基準で 2 群に分けられた。本研究の主要評価項目は、

図 1 SMuRF の有無別の院内死亡率

院内死亡とした。急性心筋梗塞患者の全体、およびST 上昇型もしくは非 ST 上昇型心筋梗塞の各々にお以上の結果は心筋梗塞患者において、1）SMuRF

いて、臨床的転機が評価された。専門の生物統計家を有する患者が大多数であること、2）SMuRF をもによって統計解析が行われた。

たない患者は予後が悪いこと、を明らかにした。
SMuRF を有する患者ではリスクへの介入が、一方でSMuRF を持たない患者では潜在的なリスク因子の同定が重要であると考えられた。

36

研究助成
学会発表等
研究助成

Ⅱ－２．胸腺オートファジー制御による自己免疫疾患とがんの予防・治療法開発
千葉大学大学院薬学研究院分子心血管薬理学

高倉勇気

目的

ー誘導因子 AMPK や ULK1 が活性化することが知ら

胸腺は T 細胞の分化を制御する臓器である。胸腺れており、AIF 発現により AMPK や ULK1 が活性化

上皮細胞はオートファジーを利用して自己のタンパされた。このことから、AIF はミトコンドリア活性

ク質を分解し、抗原ペプチドとして T 細胞に提示すや ATP 量を低下させ、AMPK-ULK1 活性化を介してる。T 細胞が自己抗原ペプチドを認識した場合、自オートファジーを誘導することが考えられる。

己応答性 T 細胞となり排除される。この機構により、②AIF 欠損マウスの胸腺を解析したところ、胸腺上自己免疫疾患の発症が未然に防がれている。胸腺上皮細胞のオートファジー活性が低下しており、自己皮細胞のオートファジーは栄養飢餓と関係なく恒常免疫の症状が誘導されていた。このことから、AIF

的に活性化しており、その分子機構は不明のままでは胸腺オートファジーの誘導に重要であることが示あった。そこで、申請者は胸腺上皮細胞の飢餓非依唆された。

存的オートファジーを誘導する新規因子（AIF）を同定した。本研究の目的は、AIF による胸腺オート
ファジー誘導機構とその機能解明を行い、将来的にAIF の制御を介した新たな自己免疫疾患やがんの予防・治療法を開発することである。
内容①AIF の細胞内局在を解析したところ、ミトコンド
リアに局在した。このことから、AIF はミトコンド
リアの機能制御を介してオートファジーを誘導すると予想している。そこで、申請者は AIF によるミトコンドリア活性の変化やオートファジーとの関連について解析する。
②AIF マウスの胸腺を解析し、AIF が胸腺オートフ
ァジーに必須であることを証明する。さらに、AIF
による胸腺オートファジーは、胸腺における自己応
答性 T 細胞の除去に重要と考えられる。従って、AIF
欠損マウスは自己応答性 T 細胞の除去が不全となり、自己免疫が誘導されると予想される。AIF 欠損マウスの組織や血清を解析し、自己免疫の誘導について解析する。
成果①AIF を発現させると、ミトコンドリア活性や ATP
量が低下した。ATP 量の低下により、オートファジ

37

研究助成

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

Ⅱ－３．十二指腸腫瘍の病理/遺伝学的な risk 層別化を目指した
新規術前内視鏡診断法の確立
千葉大学医学部附属病院消化器内科 沖元謙一郎

目的
散発性表在型非乳頭部十二指腸腫瘍（SNADET）

適中率/正診率（全て％）は 57.1/94.5/66.7/92.5/89.1であった。

に対する術前内視鏡診断法に一致した見解はない。

ICME-TXI により微細な表面構造が認識され、TSA

我々は以前インジゴカルミン併用 Texture and colorに類似する特殊な組織型に特異的な拡大所見を呈し

enhanced imaging 拡大（ICME-TXI）が SNADET の表た。また高い特異度、陰性適中率にて術前診断が可面構造の視認性を Narrow Band Imaging よりも有意に能であり ICME-TXI は新たな診断 modality となる可向上させる事を報告した（Sci Rep 2022）。本研究で能性が示唆された。以下に特徴的な所見を呈する 2は、高い表面構造視認性を有する ICME-TXI の症例を呈示する。本内容は本稿執筆現在 JDDW2023

SNADET に対する診断能を検討することを目的としに応募中である。

た。
内容
2021 年 3 月～2022 年 11 月まで SNADET に対して
前向きに ICME-TXI を施行後、内視鏡切除され、病理学的に腫瘍性病変であった連続 46 病変を対象とした。表面構造の構成要素を円型、卵円型、その他に分類し、不均一性あり（構成要素の混在、若しくは視認困難）、大小不同あり（構成要素の領域を有す
る大きさ 3 倍以上の不同）、の両者が存在する場合を有意所見ありと評価した。さらに免疫染色により粘液形質の評価を行い、ICME-TXI と病理学的所見の図 1 胃型(VCL C3)

対比、Vienna 分類（VCL）C4/5 に対する診断能を遡及的に評価した。
成果
病変主要肉眼型（Is/Ip/IIa/IIc）=8/2/32/4、腫瘍径（mm）の中央値は 10（3-40）、局在（球部 9 例/
下行脚 37 例）、CSP 15 病変 UEMR 31 病変、VCL C3
39 病変 C4/5 7 病変、胃型/腸型/混合型=2/36/8 であり、それぞれ 100％/0％/37.5％に円型構成要素を伴っていた。また病理組織上、大腸の traditional
serrated adenoma（TSA）に類似した所見を呈した病変が 4 病変（8.7％）あり、卵円型の構成要素が特徴的であった（全て腸型、VCL C3）。VCL C4/5 に対する有意所見ありの感度/特異度/陽性適中率/陰性38

図 2 混合型(VCL C4/5 adenocarcinoma)

研究助成
研究助成
学会発表等

Ⅱ － ４ ． 簡 易 な 地 理 情 報 シ ス テ ム （ G I S ： G e o g r a p hi c I n f o r m a t i o n S y s t e m ）を用いた、千葉県・千葉市精神科救 急医療システムに係わる属性等の可視化に関する研究
千葉県精神科医療センター

田久保隆介、花岡晋平

目的急医療システム連携研修会（矢幅裕二）、千葉県公衆

本 研 究 の 目 的 は 、 地 理 情 報 シ ス テ ム （ GIS ：衛生学会（田久保隆介）で報告された。また、2023

Geographic Information System）を用いて、千葉県・年度の日本医療マネジメント学会（花岡晋平）、日本

千葉市における精神科救急医療システムに係わる施精神科救急学会（花岡晋平）でも報告予定である。

設や地域属性を可視化し、千葉県民、警察、消防、
医療機関、自治体と共有することで、県民サービスの向上を図ることにある。これにより、情報を共有
し互いに対話を重ねることで、精神科救急サービスの改善が期待される。
内容
可視化のために、国勢調査、衛生行政報告例、病院報告、精神保健福祉資料（630 調査）、千葉県医療情報提供システム（千葉県庁健康福祉部医療整備課）
および内閣府「南海トラフの巨大地震モデル検討会」の公開データを用いた。GIS は ArcGIS Pro 3.0 および、MANDARA ver10.0 を用いた。また、ESRI ジャ
パン社の「自治体 GIS 利用支援プログラム」による

図 1 Clozapine と m-ECT が実施可能な全施設支援を得た。
成果
成果の一部として、千葉県内で難治性統合失調症に効果を持つ Clozapine と m-ECT（修正型電気けいれん療法）の両方が実施可能な全 10 医療施設の図 1、
南海トラフ地震時の精神科救急医療システム（救急システム）全体の被災予測を可視化した図 2 を示す。
GIS のメリットは、誰もが手間をかけず、一目で理解できる情報が提供可能なこと、様々な計量分析が可能となること、地図情報の共有で情報交換が容易になること、など多岐にわたる。これら成果物がインターネット上で共有されることで、県民サービ

図 2 南海トラフ地震時の被災予測スの向上が期待される。
なお、これら成果は、2022 年度の千葉県精神科救

39

研究助成

調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

Ⅱ－５．抗線維化薬による肺移植後 慢性移植肺機能不全の予防
千葉大学大学院医学研究院呼吸器病態外科学 山中崇寛

目的成果

国際的な肺移植後の 5 年生存率は約 55％と、他臓ニンテダニブ群（n=3）とプラセボ群（n=5）を比器と比較して予後不良である。予後不良となってい較したところ、一部では病理学的にニンテダニブ群

る原因の 1 つが慢性移植肺機能不全（Chronic lungで線維化が抑制されている傾向があったものの、過allograft dysfunction: CLAD）であるが、その予防法

去に CLAD の病理学的評価指標として使われている及び治療法は確立されておらず、肺移植医療におけAshcroft score、OB score による評価ではともに両群る喫緊の課題であるとされている。CLAD の病態はで有意差は見られなかった（図 2）。

肺や気道の炎症・線維化による呼吸不全の進行であ

現段階では本実験でニンテダニブの有効性は証明

り、炎症や線維化の予防が CLAD の制御につながるされなかったものの、線維化抑制の効果を示唆すると考えられた。線維化の予防として、現在特発性肺所見もあり、今後ニンテダニブの投与量や投与時期

線維症や間質性肺炎に対する治療薬として使用されの調整を行い、研究を継続していく予定である。まている抗線維化薬（ニンテダニブ）を用いることとた血液サンプルなどの解析も追加し、各種サイトカし、本研究の目的はマウス同所性肺移植モデルを用インなどの解析も追加していく予定である。

いて、抗線維化薬による CLAD の予防効果を検討することとした。
内容
過去に CLAD の一部である閉塞性細気管支炎発症
モデルと報告されているマウスを使用した。25-30g

図 1 実験の概要の異なる遺伝子を持つドナーマウス B6D2F1/J、レシピエントマウス DBA2/2J を用いて、全身麻酔下にマウス同所性左肺移植を行った。予備実験として移植後 7 日目、14 日目、28 日目で犠牲死とし、移植後
28 日目で気道周囲と肺内の線維化が起こっている
ことを確認した。そして本実験として、左片肺移植
術後より抗線維化薬であるニンテダニブ 60mg/kg を連日経口投与する群（Nintedanib）とプラセボ群（Allograft）の 2 群に分けて、移植後 28 日目で犠牲死し移植肺を摘出して、2 群間での移植肺の病理学的評価を行い、抗線維化薬の CLAD 予防効果の比較検討を行った。実験の概要を図 1 に示す。また比較対象として拒絶の起こらないとされる同じ遺伝子間の同所性左片肺移植をドナーマウスとレシピエント
マウス共に DBA2/2J を用いて行った（Isograft n=3）。

40

図 2 プラセボ群(Allograft n=5)とニンテダニブ群(Nintedanib n=3)の比較

研究助成
学会発表等
研究助成

Ⅱ－６．免疫関連有害事象を予防するための腫瘍特異的免疫チェックポイント分子の同定
千葉大学医学部附属病院皮膚科 川島秀介

目的成果

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、多様ながMel02-1-TC と Mel02-2-TC の 遺 伝 子 発 現 をんで既存治療を大きく上回る治療効果を示してきて

GeneChip で評価したところ、CD276 が Mel02-2-TCいる。一方で、高い効果を得られても免疫関連有害で低下していた。また qPCR や flow cytometry におけ事象（irAE）が生じ、治療を中断せざるを得ない症

る解析でも、Mel02-2-TC で CD276 の発現は低かっ例が存在し、さらに重症 irAE では死亡例も見られる

た（図 1A, B）。また、それぞれの TC と TIL のペアことが問題である。irAE を予防するためには、体内、を共培養し、上清に対する IFN-γ ELISA を行った

特に腫瘍環境のがんに反応する腫瘍特異的 T 細胞のところ、CD276 の低い Mel02-2 のペアで高い反応がみを選別して活性化させ、自己の臓器を攻撃してし見られた（図 1C）。また抗 CD276 抗体の添加によりまう T 細胞は活性化させない次世代がん免疫療法の続いて、
Mel02-1 のペアで IFN-γ産生量が増加した。

開発が必要である。

Mel02-1-TC の CD276KO 株を作成し、同様に IFN-

本事業では独自技術を用いて患者の腫瘍環境内に

γ ELISA を行ったところ、CD276KO により TIL か

存在してがん免疫療法の効果を担っている腫瘍特異らの IFN-γ産生量が増加した（図 1B, C）。これらか

的 T 細胞を正確に選別し、それらに特徴的に発現しら CD276 は抗腫瘍免疫応答の抑制に関与しているている分子や、逆に腫瘍細胞に発現し腫瘍特異的 T

ことが示唆された。さらに、ICI を行った悪性黒色腫

細胞の機能を抑制しているような新規分子を同定す

137 例に対して、CD276 の発現と予後の相関を評価

ることを目的とする。こうした分子を標的とした治したところ、CD276 の発現が低い集団では有意に予療が開発されることで、irAE が生じずに腫瘍特異的後が良好であった（図 2）。以上から、CD276 を標的

T 細胞の活性化が選択的に得られ、治療に大きく貢とした治療は腫瘍特異的 T 細胞の活性化につながる献することが期待される。

可能性があると考えられた。今後詳細な機序を含め、さらなる検証を行っていく予定である。

内容
ICI が著効した悪性黒色腫の同一症例より、ICI 前の検体（Mel02-1）と ICI が奏功中の検体（Mel02-2）
からそれぞれ、腫瘍細胞株（TC）と腫瘍浸潤リンパ球株（TIL）を樹立した。それぞれの TC の遺伝子発現を GeneChip により網羅的に解析を行った。その

図 1 CD276 の発現と共培養実験

中で差があった CD276 に注目し、CD276 の抗腫瘍
免疫応答における作用を、in vitro の共培養実験やCRIPSPR-Cas9 システムを用いて CD276 ノックアウ
ト TC を作成して解析を行った。また、CD276 の免
疫染色を用いて悪性黒色腫に対する ICI 治療における予後との関連を評価した。
図 2 ICI 使用下における CD276 の発現と予後の相関

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調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1

Ⅱ － ７ ． C R I S P R i ス ク リ ー ニ ン グ を 用 い た E p s t ei n - B a r r v i r u s 胃 癌 の発癌におけるウイルス素因の網羅的探索
千葉大学医学部附属病院がんゲノムセンター 関元昭

目的成果

EBV 胃癌は胃癌全体の約 10％を占める分子サブ

組換え EB ウイルスに感染済みの GES1 細胞（正タイプの一つであり、Epstein-Barr virus（以下 EB ウ

常胃粘膜上皮由来細胞株）へ dCas9-KRAB を発現さイルス）への感染と、続いて引き起こされる高度なせ、さらに EBNA1 を標的とするガイド RNA を発現

DNA メチル化を特徴とする。しかし、EB ウイルスさせた。12 種類のガイド RNA について、導入 4 日の何が細胞形質の変化や発癌の起因となるのかにつ

後の EBNA1 の発現量を検討したところ、7 種類のガ

いては依然として不明だった。そこで本研究では、

イド RNA について 50％以上の発現抑制効果が見らEB ウイルスに由来する発癌素因分子に着目し、EBVれた（図 1）。この結果は、数十コピー存在する EB

胃癌の発癌機構を明らかにすることを目的とした。

ウイルスゲノム上の遺伝子に対しても CRISPRi が十分に抑制効果を発揮することを示唆している。

内容

CRISPick プログラムを用いて EB ウイルスゲノム

CRISPRi によるスクリーニングを実施するにあたを網羅する 14,468 種類およびオープン領域を標的り、胃上皮細胞へ転写抑制型 Cas9 融合タンパク質とする 728 種類のガイド RNA を設計した。前者はリ（dCas9-KRAB）をレンチウイルスにて発現させ、ピート領域を除外すると、平均 12.63 塩基ごとに設薬剤選抜によって dCas9-KRAB の安定発現細胞を分計されていることになる。これらの配列からプラス取した。樹立した細胞株において、EB ウイルスゲノ

ミドライブラリーを構築し、超並列シークエンサー

ムに対する転写抑制効果を確認するため、EB ウイル

で解析したところ、97.8％のガイド RNA が 10 倍以スの潜伏感染遺伝子 EBNA1 の転写調節領域に対す下の構成比で含まれていた（図 2）。したがって、本る ガ イ ド RNA を 導 入 し 、 EBNA1 の 発 現 量 を研究で構築したライブラリーは均質なものであり、RT-qPCR 法で確認した。

今後のスクリーニングに有効であると期待できる。

EB ウイルスは約 180 kbp の二本鎖 DNA をゲノムとするウイルスである。Broad 研究所が提供するガ

現在、構築したライブラリーを用いて、EB ウイル
スの発癌素因をスクリーニング中である。

イド RNA 設計プログラム（CRISPick）を利用し、ウ
イルスゲノムを網羅するようにガイド RNA を設計した。さらに、EB ウイルスのクロマチン構造のデータを元に、細胞内でのオープンクロマチン領域（アクティブな調節領域）を標的としたガイド RNA を選抜した。既報の陰性コントロールと合わせて短鎖DNA プールを合成し、ガイド RNA 発現用レンチウ
イルスベクターにクローニングした。得られたプラ
スミドライブラリーからガイド RNA エンコード領域を増幅し、超並列シークエンサーにて配列を解析した。

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図 1 EBNA1 の発現抑制 図 2 ガイド RNA の構成

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Ⅱ－８．膵臓がん診断前血液試料を 用いた血中遊離核酸測定による
膵臓がん超早期診断に関する開発研究千葉県がんセンター研究所腫瘍ゲノム研究室 下里修
目的成果膵臓がんは診断時にはすでに進行症例である場合

本研究のために合成した B-PIP による ctDNA 濃縮が多く、治療を困難にしている。そのため、早期診を検討した。図 1A と B に示すように、B-PIP 処理断法の開発が強く望まれている。近年、血中に遊離（+PIP）は未処理（-PIP）に比べ、KRAS-mut を含した DNA 断片（cfDNA）に含まれるがん組織に由来

む DNA 断片の検出を高め、同時に野生型 KRAS 遺伝

する変異遺伝子を含む DNA 断片（ctDNA）を指標と子の検出を低減させた。さらに両者のコピー数の比するがん診断法の開発が期待されている。しかし、から、B-PIP 処理は cfDNA 中で ctDNA の濃度を高め

ctDNA の高感度かつ正確な検出に課題がある。我々ることが明らかになった（図 1C）。次に、血清試料

は DNA 結合性を有する人工有機化合物 PI ポリアミ

中から cfDNA を抽出し、ctDNA 検出を試みた。図ドを応用し血清から変異型 KRAS 遺伝子（KRAS-mut）

2A で示すように、得られた cfDNA 量、野生型 KRASを含む ctDNA を検出する技術を開発した（Kitagawa

遺伝子および KRAS-mut のコピー数は PK 群と対照

。この KRAS-mut は膵臓がん
Y et al., Sci Rep., 2019）

群の間で差はなかった。一方、両群を合わせた 42

症例の約 90％に検出される。そこで本研究では、診

検体では、65 才以上の被験者に KRAS-mut が検出さ断確定される前に採取された膵臓がん患者血清中にれる割合の高い傾向が見られた（図 2B）。これは加KRAS-mut を含む ctDNA が存在する可能性を探ると齢による KRAS 遺伝子の変異発生を検出したと考えともに、早期診断マーカーとしての有用性を検討すられた。
以上から、cfDNA 中の KRAS-mut は、膵臓がんのる。
内容

早期診断マーカーとして適切ではない可能性が考えがんで高頻度に検出される KRAS 遺伝子コドン 12られた。近年、膵臓がんで高頻度に見られる 4 つのの変異（G12V、G12D、G12C、および G12S）をコ

遺伝子変異（KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4）が、ードする塩基配列を標的とするビオチン化 PI ポリ膵臓がんの急速な病期進行の直前に生じることが示

アミド化合物（B-PIP）を設計し合成する。上記の。今後は残る 3
された（Notta F et al., Nature, 2016）

KRAS-mut と野生型 KRAS 遺伝子を含む混合液（100つの遺伝子変異を含む ctDNA の有用性が検討されμL）に B-PIP とアビジン標識磁性ビーズを添加することを期待する。

る。磁力によってこの溶液中から B-PIP を回収し、
B-PIP と共沈した DNA をデジタル液滴 PCR（ddPCR）
で定量する。この手法を用いて、診断確定前に採血された膵臓がん症例群（PK 群）21 例と対照群 21 例に由来する保存血清検体（約 150μL）から ctDNAを定量し、臨床情報と突合する。なお、本研究は日図 1 B-PIP の ctDNA 濃縮効果

本多施設共同コーホート研究（J-MICC Study）との共同研究として実施し、コホート・生体試料支援プ
ラットフォーム「がん早期診断マーカー精度検証支援（膵臓がん）」を経て J-MICC Study で収集された
血清試料および情報を利用する。
表 2 血清試料の測定結果

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投稿規定

公益財団法人ちば県民保健予防財団
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公益財団法人ちば県民保健予防財団 調査研究ジャーナル 投稿規定
１．研究報告掲載の目的と編集方針
１）本財団の目的である、「結核をはじめとする感染症、がんその他生活習慣病等の予防に関する支援並びに健康の保持増進に関する調査研究及び普及啓発を行い、もって公衆衛生と福祉の向上に寄与する」の具体的な活動として、研究成果を広く県内外の研究者・実践者に時宜を得て提供することを目的とする。
２）特に、学会誌等に発表するまでには至らないが、研究報告として記録に残すことにより今後の研究等で引用ができることが望ましい研究報告や、継続する研究の中間報告の発表の場として、研究歴の少ない職員でも積極的に投稿できる場を提供する。しかし、研究報告として一定の水準を保つため、投稿論文
は査読審査を経ることとする。
２．投稿資格筆頭著者は原則としてちば県民保健予防財団の役職員とし、「投稿承諾書」（様式 1）により共著者全員
が投稿を承諾していることとする。ただし、依頼原稿についてはこの限りではない。
３．論文の採否・掲載
１）調査研究は、医学研究における倫理規定を遵守していなければならない。
（１）人を対象とした研究はヘルシンキ宣言（2013年10月修正）の精神に則り、人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針（令和3年文部科学省・厚生労働省・経済産業省告示第一号）等を遵守して行われるものでなければならない。
（２）動物を用いた研究についても「研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針」（平成18年
文部科学省）等を遵守し、動物実験委員会等の承認を受けたものでなければならない。
２）論文掲載の採否は、査読者の意見を参考にし、調査研究ジャーナル編集委員会（以下、編集委員会）が決定する。審査の結果、編集方針に従って原稿の加筆、削除、書き直しなどを依頼することがある。
３）投稿論文は、他の学会誌等に掲載されていないものであり、かつ投稿中でないものに限る（二重投稿の禁止、同時投稿の禁止）。
４．執筆要綱１）原稿の区分
総説、原著、短報、症例、実践報告、資料とし、その概要と字数は下表のとおりとする。
総説（Review Article）

特定の主題についてのこれまでの知見や研究業績の総括

12,000字以内

原著（Original Article）

独創性・新規性があり、かつ科学的に価値ある事実を含
むもの

10,000字以内

短報（Brief Report)

原著論文としてはまとまらないが報告に値するもの

3,000字以内

症例（Case Report)

臨床的に価値のある症例等に関する報告

6,000 字以内

公衆衛生の向上に関わる実践活動の報告

6,000 字以内

記録にとどめる価値のある資料や情報

6,000 字以内

実践報告
（Practical Solution）
資料（Research & Field Note）※図表は400字を目安とする。
２）投稿原稿（１）原稿は原則として和文もしくは英文とし、コンピュータソフト（MS Word 等）にて作成する。
（２）横書き、新かなづかいのわかりやすい口語体を用いる。
（３）表はコンピュータソフト（Excel 等）で作成し、画像化しない。
（４）線画の解像度は 600dpi 以上、写真の解像度は 300dpi 以上とする。
（５）プリント原稿は A4 に、余白を上下左右 2.0×2.0cm とり、フォントサイズはタイトル 12 ポイント、要旨、本文は 10.5 ポイント、本文は 40 字×50 行の１段組み、数字、英字、英文抄録は半角文字にて原稿を作成する。

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投稿規定（６）医学用語は日本医学会医学用語辞典（Web 版：http://jams.med.or.jp/dic/mdic.html、日本医学会）、
医学中央雑誌医学用語シソーラス（第 9 版、2019、特定非営利活動法人医学中央雑誌刊行会）、呼吸器学用語集（第 5 版、2017、一般社団法人日本呼吸器学会）などの最新版を参照する。
（７）略語は最初に用いるときに必ず略さず書き定義する（例：関節リウマチ(Rheumatoid arthritis:RA)）。
なお、論文タイトルは略語を用いてはならない。要旨中で用いる場合も定義したうえで用いる。
（８）原稿はプリント原稿（正 1 部・副 2 部）と CD 等に保存した電子データを提出する。その際、使用機器、使用ソフト名、保存ファイル名をラベルに明記する。
３）論文の構成（１）原稿の区分、論文タイトル、著者名、所属機関名、著者への連絡先（E-mail アドレスも明記する）、
キーワード（5 項目以内）、ランニング・タイトルを記載する。
（２）英文で表題、著者名、所属を記載する。
（３）和文要旨を 400 字以内で記載する。併せて、200 語以内の英文要旨及びキーワードの英訳をつける。
ただし、実践報告、資料については英文要旨及びキーワードの英訳を省略することができる。総説以外の要旨は目的（Objectives）、方法（Methods）、結果（Results）、結論（Conclusion）に分けて見出し
をつける。
（４）本文
①本文は、原則として、緒言（序、はじめに等）、研究対象・方法（研究方法、調査方法等）、結果（成績、研究結果等）、考察、結語（おわりに等、省略可）、謝辞（必要な場合）、利益相反、文献の順に、区分を設けて記述する。
②図表は本文中に書きこまず、別に図・写真の説明、表、図・写真を作成し、図の文字、数字、記号はそのまま掲載可能な明瞭で十分な大きさのものとする（原則としてカラー不可）。
③図表等は図１、表１、写真１等の番号を付け、本文中に朱書きで挿入希望位置を明示する。
④「人を対象とする生命科学・医学系研究」に該当する場合は、倫理審査を受けた委員会の名称、承認日と承認番号を本文の「研究対象・方法」の中に記載する。
（５）利益相反本文の後に「自己申告による利益相反(COI)申告書」（様式 2）の内容を記載する。
①利益相反がない場合、以下の定型文を入れる。
開示すべき利益相反はない。
②利益相反がある場合、「自己申告による利益相反(COI)申告書」（様式 2）の項目に係らず利益相反のある著者名とする。定型文は以下のとおりである。
本論文に関する利益相反は以下のとおりである。
例 1）健康花子（○○製薬）
例 2）健康花子（○○製薬、株式会社□□）、保健太郎（株式会社××）（６）文献の記載方法①文献は本文に引用された順に番号（上付き）をつけ、末尾に一括し記載する。
②共著者 3 名以内（4 名以上は、和文誌は他、英文誌は et al とする）．表題．雑誌名（医学中央雑誌及びPubMed の記載に従う）．年（西暦）；巻：頁（開始頁と終了頁）の順に記載する。
記載例
和文誌
英文誌
単行本
単行本

堀益靖,北口聡一,大江美紀,他.縦隔原発混合性胚細胞腫瘍の 1 症例.日呼吸会誌 2011;49:44-8.
Denlinger LC, Sorkness RL, Lee WM, et al. Lower airway rhinovirus burden and the seasonal risk of asthma
exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1007-14.
武藤敬,小山信一郎,堀江孝至.び慢性汎細気管支炎.太田保世,川上義和編.呼吸器病学.東京:中外医学社.1990;165-71.
Rall TW. Central nervous system stimulants (continued) : The xanthines. In: Gilman AG, Goodman LS, Gilman A,
ed. The Pharmacological Basis of Therapeutics.6th ed. New York: Macmillan.1980;595-607.

ガイド日本呼吸器学会医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン作成委員会. 医療・介護関連肺炎（NHCAP）

ライン

診療ガイドライン.2007;21-4.

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調査研究ジャーナル 2023 Vol.12 No.1
③新聞記事の場合は、新聞名、記事が掲載された日付、朝夕刊の別、記事のタイトルを記載する。
記載例
新聞記事 千葉日報、2012 年 4 月 10 日、「県民健康・栄養調査

成人男性 3 人に 1 人肥満、20 代女性の喫煙が急増」④Web ページ（インターネットの閲覧・オンライン文献）
作成者、Web ページのタイトル、アドレス（URL）、アクセスした日付を記載する。
記載例
オンライン
文献

「俗字の字典」 <http://hp.vector.co.jp/authors/VA000964/html/zokuji.htm>（2022/08/16 アクセス）
厚生労働省：令和元年国民健康・栄養調査結果の概要<http://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000687163.pdf>（2022/08/16 アクセス）

５．校正
著者校正は初校の 1 回とする。
６．著作権
本誌に掲載された論文の著作権は、公益財団法人ちば県民保健予防財団に帰属する。論文に他人の図表を転載する場合には、著作権の所有者より転載許可を受け、その写しを提出する。
７．利益相反の申告
本誌への投稿に際し、著者全員が「自己申告による利益相反（COI）申告書」（様式 2）により利益相反に関する自己申告を行わなければならない。ただし、利益相反の有無は掲載採用の判定に影響しない。
８．別刷
投稿論文の著者が、別刷を希望した場合、30 部まで無料とする。それ以上の場合は 50 部単位とし、その費用は著者の負担とする。著者校正時に申し込むこと。
９．原稿の提出先・問合せ先〒261-0002 千葉市美浜区新港 32 番地 14
公益財団法人ちば県民保健予防財団 調査研究部調査分析課
TEL: 043-246-8606

附則
１．この投稿規定は平成 24 年 5 月 22 日に制定する。
２．平成 25 年 7 月 25 日一部改正
３．平成 27 年 4 月 25 日一部改正
４．平成 27 年 9 月 2 日一部改正
５．平成 29 年 12 月 4 日一部改正
６．令和 4 年 8 月 29 日一部改正

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投稿規定

（様式１）

投稿承諾書
ちば県民保健予防財団調査研究ジャーナル編集委員会

御中

論文題名：

著者名（筆頭者から全員の氏名を記載して下さい）

私は本論文の共著者として投稿することを認めます。なお、本論文が、調査研究ジャー
ナルに採用された場合、当該論文の著作権を公益財団法人ちば県民保健予防財団に委譲することを承諾いたします。
筆頭著者(自署)

承諾日

年

月

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共著者
氏名(自署)

承諾日

年

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氏名(自署)

承諾日

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（様式２）

自己申告による利益相反(COI)申告書
著者名：
論文題名：

（投稿時から遡って過去１年以内で発表内容に関係する企業・組織または団体との COI 状態を記載
し、筆頭著者が取り纏めて論文投稿時に提出して下さい。
）
項目

該当の状況

①報酬額

有であれば、著者名：企業名などの記載

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間100万円以上②株式の利益１つの企業から年間 100 万円以上、あるいは当該株式の5％以上保有③特許使用料

有 ・ 無

有 ・ 無

１つにつき年間100万円以上

④講演料

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間合計50万円以上

⑤原稿料

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間合計50万円以上⑥研究費・助成金などの総額
１つの企業・団体から研究経費を共有する所属
部局（講座、分野あるいは研究室など）に支払われた年間総額が200万円以上

有 ・ 無⑦奨学(奨励)寄付金などの総額
１つの企業・団体からの奨学寄付金を共有する
所属部局（講座、分野あるいは研究室など）に支払
われた年間総額が200万円以上

有 ・ 無⑧企業などが提供する寄附講座
企業や団体が提供する寄附講座に所属している場合⑨旅費、贈答品などの受領

有 ・ 無

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間5万円以上（本 COI 申告書は論文掲載後 2 年間保管されます）（共著者多数の場合、複数枚に分割しての提出も可とします）
申告日：
記名（自署）

50

年

月

日

編 集 委 員
鈴 木 公 典 （副理事長、総合健診センター長）

杉 山 園 美 （画像診断部長）

角 南 祐 子 （常務理事、総合健診センター副センター長）

橋 本 秀 行 （診療部長）

羽山 口 和 也 （診療部消化器担当部長)

田明 （調査研究センター長）

河西十九三 （総合健診センター顧問）

伊 藤 由 美 （看護部長）

小稲 田 正 貴 （検査部長）

島肇 （調査研究部長）

藤 田 美 鈴 （調査研究部主席研究員）

2023 年 9 月 1 日現在

調 査 研 究 ジ ャ ー ナ ル 2 0 2 3 第12巻 第 1号
2023年10月30日発行
発行人

藤 澤 武 彦編

調査研究ジャーナル編集委員会

集（編集事務担当：調査研究部調査分析課）
発

行

公益財団法人ちば県民保健予防財団〒261-0002 千葉市美浜区新港32番地14
TEL 043-246-8606
FAX 043-246-8640
ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ https://www.kenko-chiba.or.jp

印

刷

株式会社千代田〒266-0026 千葉市緑区古市場町474番253

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