●心不全診療の最前線!!［ III ］心不全の治療

3．慢性心不全に対する β 遮断薬治療
正二＊

堀

慢性心不全の治療目標は，予後の改善と QOL の改善である．β 遮断薬は，その陰性変力作用のため心不全には禁忌とされてきたが，近年の大規模臨床試験の成績から，予後の改善効果は ACE 阻害薬を凌駕し，心機能の改善効果も大きく，心不全の増悪による入院も減少させることが明らかになり，ACE 阻害薬とともに慢性心不全の基本治療薬としての位置を確立しつつある．
慢性心不全に対する β 遮断薬治療の有用性は，1975 年 Waagstein らによって最初に報告されたが，それまでの治療方針と大きく異なることから，一般には受け入れられなかった．しかし，10 年前より大規模臨床試験が行われるようになり，1993 年メトプロロールを用いた MDC 試験を皮切りに，慢性心不全に対する β 遮断薬の有用性が次々と実証されてきた．USCP 試験では優れた予後改善効果が示され，その後，MERIT-HF 試験でメトプロロール徐放錠が，また CIBIS II 試験でビソプロロールが，予後の改善，突然死の抑制をもたらすことが明らかにされた．さらに最近，COPERNICUS 試験において，重症心不全においてもカルベジロールが有効性を示したことから， 軽症から重症まで慢性心不全に対する β 遮断薬の有用性が確立したといえる．
β 遮断薬は通常 ACE 阻害薬と併用して用いられるが，予後改善効果のみならず，用量依存的に心機能の改善効果もみられる．しかし，β 遮断薬は導入期に心不全の増悪を惹起することがあるので，ごく少量から開始し緩徐に漸増する必要がある．有効性の機序は単一ではなく，β 受容体の情報伝達障害の改善，Ca 過負荷，酸化ストレスによる心筋細胞障害の抑制，心拍数の減少によるエネルギー代謝や拡張期特性の改善，抗不整脈作用など多面的に作用するものと考えられている．わが国でも MUCHA 試験が実施され，優れた成績が得られたため，最近保険適用が認可された．

β-Blocker Treatment of Chronic Heart Failure
MASATSUGU HORI Department of Internal Medicine and Therapeutics, Osaka University Graduate School of Medicine
ほり・まさつぐ：大阪大学大学院
医学系研究科病態情報内科学教授．昭和45年大阪大学医学部卒
業．昭和53年同第一内科助手．平
成６年同講師．平成９年同教授．
平成11年現職．主研究領域／心不全のメカニズムの解明と治療法の確立．拡張性心不全の病態解明と心肥大のメカニズム．虚血耐性の解明．
＊Key words

慢性心不全
β 遮断薬治療
大規模臨床試験
MUCHA 試験

心不全診療の最前線 65

削除されたことが報告された．このように，はじめに小規模研究ながら β 遮断薬が慢性心不全の慢性心不全の治療目標は，予後の改善と治療に有効である証拠がいくつか提示される

QOL の改善である．慢性心不全の原因は，心一方で，β 遮断薬の有用性を否定する報告もポンプ機能の低下であり，機能低下が強いほなされた．β 遮断薬の有効性に対して異なる

ど予後も不良で QOL も低下するため，陰性変成績が得られた原因は，β 遮断薬の投与期間，力作用の強い β 遮断薬は心不全治療には禁β 遮断薬の ISA 作用の差による可能性が指摘忌とされてきた．しかし，心不全における交され，その後の検討で ISA 作用のない β 遮断

感神経活性の亢進が心筋障害を助長し，予後薬を少量から漸増し，数カ月間経過観察するを悪化させることが明らかになり，β 遮断薬必要性が支持されるようになった．の心保護作用が注目されるようになった．近年多くの大規模臨床試験が実施され，期待を上回る好成績が得られたため，ACE 阻害薬とともに慢性心不全の基本治療薬と位置付けられるようになった．

2．β 遮断薬の有効性のメカニズム
β 遮断薬の投与が心不全症状を改善し心機能を改善するのは，β 遮断薬の長期効果に基づくものであること，またそのメカニズムと

1．慢性心不全に対する β 遮断薬治療の歴史

して心拍数の低下や陰性変力作用による心筋酸素需要の抑制，拡張時間の延長による拡張機能の改善，交感神経・レニンの抑制による慢性心不全治療に対する β 遮断薬の有用

血管拡張，カテコラミンによる心筋傷害の抑性 を 最 初 に 示 し た の は，ス ウ ェ ー デ ン の制のほか，β 受容体の up-regulation による心Waagstein ら で，1975 年 に 初 め て 報 告 さ れ機能の改善などが考えられた．しかし，β 受容1）

た ．彼らは，7 例の拡張型心筋症の患者に 2体の up-regulation はカルベジロールでは認〜12 カ月間 β 遮断薬を投与し，心不全症状のめられないことから，本仮説は否定的である

みならず心機能が改善することを報告した．と考えられている．

1979 年同グループは，β 遮断薬投与により拡

心不全では，細胞内の種々の蛋白に変化が張型心筋症患者の予後が改善することを報告

生じる．β 受容体をリン酸化する β 受容体キし，さらに，β 遮断薬治療を中止すると心不全ナーゼ（βARK）が誘導され β 受容体活性を抑が増悪することを示した ．その後，他のグ制するが，β 遮断薬の投与により β 受容体のループも拡張型心筋症の心不全患者にメトプ脱感作は抑制される3）．β 受容体と G 蛋白のロロールを投与し，心不全症状および心機能脱共役現象も β 遮断薬投与で抑制されるたの改善がみら れ る こ と を 確 認 し た．Engle-

め，心筋の交感神経反応が改善されることがmeier らは 25 例のクロスオーバー試験で，ま明らかになってきた．

2）

た Anderson らは 50 例の前向き 無 作 為 割 付

心不全では活性酸素種（ROS）の産生が亢進け試験で同様の成績を示し，β 遮断薬治療へし，脂質過酸化の 亢 進 を 示 す lipid peroxideの先駆的役割を果たした．さらに，スタンや malondialdehyde が高く，チオバルビツー

フォード大学で心移植の適応患者 10 例にメル酸反応物質（TBARS）も高値を示す4）．心不トプロロール治療が試みられ，9 例に臨床的全で増加した ROS は細胞障害因子として働改善がみられ，4 例が心移植待機リストからき，心機能を低下させるのみならず，ミトコ

66 第 122 回日本医学会シンポジウム

ンドリア電子伝達系の機能不全を惹起する．
β 遮断薬，とくにカルベジロールは抗酸化作用が強く，TBARS を低下させる．抗酸化作用は，アポトーシス抑制にも関与することが知られている．
心不全ではまた，心筋細胞内 Ca2＋ホメオスタシスに異常が認められる．細胞内 Ca トラ
ンジェントのピークは低く，拡張期 Ca 濃度が高い5）．不全心では Ca 調節蛋白の変化がみられ，SERCA は減少，フォスフォランバン

表１ 慢性心不全に対する β 遮断薬治療の大規模臨床試験

Recent clinical trials 1993―1996
MDCCIBIS
USCP1993
1994
1996

metoprololbisoprolol
carvedilol

n=383
n=641
n=1,094

Late breaking trials 1999―2000
CIBISÀ
MERIT-HF
BEST
COPERNICUS1999199919992000

bisoprolol
metoprolol CR/XL
bucindolol
carvedilol

n=2,647
n=3,991
n=2,708n=2,289は増加する．β 遮断薬投与によりこれらの Ca抑制蛋白の発現が正常化し，Ca トランジェン筋症患者（NYHA !〜"度，左室駆出率＜40

トもその変化が改善することが報告されてい％）を対象に二重盲検比較試験を行い，12る．
近年，
β 受容体刺激により A キナーゼの過カ月間の追跡を行った．その結果，メトプロリン酸化が生じ，リアノジン受容体の調節蛋ロール群で心機能，QOL の有意の改善が認め白である FKBP がリアノジン受容体から解られたが，死亡率はプラセボ群との間に有意離し，Ca 漏出の原因になることが報告されて差を認めなかった（P=0.058）．ビソプロローいる．

ルを対象に実施された CIBIS（Cardiac Insuf-

β 遮断薬は心拍数を低下させ，拡張期左室ficiency Bisoprolol Study）試験（NYHA "〜#流入の改善を促す．また，拡張型心筋症で運度，左室駆出率＜40％，n=641）
でも，心機能動時にみられる左室拡張期圧―容積関係の上分類の改善や心不全の増悪による入院は有意方へのシフトが β 遮断薬の投与により抑制に減少したが，死亡率については有意差が得され，左室スティフネスの改善に有用であるられず，大規模な臨床試験の必要性が示唆さことが示されている．β 遮断薬は，心拍数の抑れた．

制により心筋酸素消費を抑制しエネルギー代

β 遮断薬の予後改善効果が初めて実証され謝を改善するが，Ca 過負荷による細胞骨格のたのは，カルベジロールを用いた USCP（U.S.

崩壊を修復する作用も発揮する．また，β 遮断

Carvedilol Program）
試験で，1996 年にその成薬は心不全で低下している細動閾値を上昇さ績が報告された6）．本試験は，運動耐容能にせ，電気的不均一性を是正し，突然死の抑制

基 づ き 層 別 化 し た 4 試 験（PRECISE，MO-にも働いていると考えられる．
以上のように，CHA 試験を含む）を統合したもので，プラセ

β 遮断薬の有効性のメカニズムは複合的であボ群 398 例，カルベジロール群 696 例（左室り，単一機能で説明することができない．

駆出率＜35％）が対象とされた．
カルベジロー
ル投与による死亡のリスク減少は 65％（P＜3．β 遮断薬の大規模臨床試験（表）0.001）で，突然死のリスクも著明に減少することが示されたため，試験は予定より早期に慢性心不全に対する β 遮断薬の本格的な終了させることが勧告された．その後，均一臨床試験の先駆けになったのは，メトプロな母集団を対象とする大規模臨床試験が次々

ロ ー ル を 用 い た MDC（Metoprolol in Dilatedと実施された．

Cardiomyopathy Trial）で，383 例の拡張型心1999 年 に 報 告 さ れ た CIBIS II 試 験 は，心不全診療の最前線 67

NYHA III〜IV 度の慢性心不全患者（左室駆出早期に終了した．徐放性メトプロロールにつ率＜35％）
2,647 例を対象に，ビソプロロールいても，3,991 例（NYHA II〜IV 度，左室駆出7）の死亡率に及ぼす効果を検討した ．本試験率＜40％）を 対 象 と し た MERIT-HF（Meto-でも死亡の減少（リスク減少 44％）が認めら

prolol CR!
XL in Chronic Heart Failure）試験がれ，突然死も著明に減少したため，予定より実施され，死亡の相対リスクにおいて 34％の低下が得られ，本試験も早期に中止された8）．このように，異なる β 遮断薬においてほぼ同等のリスク減少が得られることが示されたが，さらに注目されるのは最近，重症の（%）
100

慢性心不全患者（NYHA IV 度，左室駆出率＜25％，n=2,289）を対象とした COPERNICUS90
カルベジロール

生 80
存率 70tive Survival Trial）
試験が行われ，この試験でプラセボ

60も総死亡率において 35％ のリスク減少が認9）められた（図 1）．

p=0.00014
048（Carvedilol Prospective Randomized Cumula-

一方，NYHA I 度の心筋梗塞後の左室機能障1216202428（月）

害患者を対象とした CAPRICORN（Carvedilol
Post-infarct Survival Control in LV Dysfunc-

図1

COPERNICUS 試験―一次エンドポイント―tion）
試験でも，カルベジロールが全死亡率をカルベジロール群で死亡率が約 35％ 低下し減少させることが明らかになり，β 遮断薬はた．

軽症から重症例まで死亡の減少，心不全の悪無作為化
2.5〜10mg 1日2回
カルベジロール 10mg 1日2回（n=80）

2.5mg
1日2回

2.5mg 1日2回
カルベジロール 2.5mg 1日2回（n=40）

1.25mg
1日2回

プラセボ
プラセボ（n=40）

スクリーニング

試用期間

漸増

維持漸減

2週

3〜4週

2〜4週

6〜12ヵ月3〜6週

図268 第 122 回日本医学会シンポジウム

MUCHA 試験―投与スケジュール

1.0

カルベジロール高用量群（n=77）（5〜）20mg／日

イ 0.9
ベン
ト
非発
現 0.8率カルベジロール低用量群（n=47）
5mg／日

プラセボ群（n=49）

0.7
0

100

200300

治療日数

図3400（日）MUCHA 試験―全死亡または全心血管系の原因による入院

カルベジロール高用量群はプラセボ群に比べて全死亡または全心血管系の原因による入院のリスクを 80％ 低下させた（p=0.002）．
〔参考：低用量群は全死亡または全心血管系の原因による入院のリスクを 70％ 低下させた（p=0.024）〕化による入院の減少に有効であり，心機能の改善をもたらすことが実証された10）．
わが国でもカルベジロールを用いた

4．β 遮断薬投与の実際

MUCHA（Multicenter Carvedilol Heart Failure

これまでの臨床試験は，いずれも ACE 阻害

Dose Assessment Trial）
試験が行われ，好成績薬を含む一般的な心不全治療を行っている状が得られたため，カルベジロールが慢性心不態で β 遮断薬が追加されたものであり，実地全治療薬として保険適用が認可された（図 2，診療においても ACE 阻害薬投与により症状3）．本試験は，NYHA II〜III 度で左室駆出率がの安定している患者に導入を試みる必要があ

40％ 以下の慢性心不全患者 174 例を対象とる．カルベジロールの場合，1.25 mg またはしたプラセボ対照の無作為比較試験であり，2.5 mg を 1 日 2 回に分けて投与を開始し，1カルベジロール群 に は 2.5 mg 1 日 2 回 投 与〜2 週間ごと倍量に増量するのが一般的であの低用量群と 10 mg 1 日 2 回投与の高用量群

る．β 遮断薬の導入時にはその陰性変力作用の 2 群が設定され，漸増法により用量設定がのために多少心不全の悪化がみられることがなされ，1 年間追跡された．症例数が少ないた

あるが，そのときは利尿薬の増量などで心不め死亡例が 4 例のみで死亡率の差は認めな

全の軽減を図るか，β 遮断薬の減量を試みる．

かったが，心不全の悪化（入院及び薬剤の増また血圧，心拍数が低下することもあるので，量）の減少は低用量群で 71％，高用量群で 80

収縮期血圧が 90 mmHg 以下の症例や心拍数％と高値であり，その有効性が実証された．

が 50!
分以下の症例には投与を避けるべきでまた本試験でも左室駆出率の改善が用量依存あろう．房室ブロックの出現など，β 遮断薬の性に認められた．

一般的留意点は当然遵守されなければならな
い．患者の病状を観察しながら増量し，1 日量心不全診療の最前線 69

が 5〜10 mg になれば 1 カ月間隔で 20 mg まで増量し，維持量としてそのまま継続するのが標準的投与法である．これまでの大規模臨
床 試 験 で も 導 入 時 の 脱 落 は 10％ 以 下 で あり，プラセボ群と差がないことから，β 遮断薬の導入は患者観察を十分に行えば比較的容易であるといえる．安全性を重視して少量から開始し，経過をみながら緩徐に増量することが最も重要である．

〔文献〕
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70 第 122 回日本医学会シンポジウム4）Keith M, Geranmayegan A, Sole MJ, et al . : Increasedoxidative stress in patients with congestive heart failure. JACC 1998 ; 31 : 1352―1356.
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