生産と技術

第64巻 第４号（2012）

光学活性アセタールを利用する不斉合成
藤 岡 弘 道＊研究ノート

Asymmetric synthesis using chiral non-racemic acetal
Key Words：asymmetric synthesis, chiral acetal, intramolecular haloetherification,chiral auxiliary multiple-use methodology

１．はじめにら、効率面で劣ることが広く認識されている。ちな

光学活性化合物の両鏡像体間での生物活性が異なみに、2001 年に野依良治博士を含む三名がノーベることは、サリドマイドの悲劇以降よく認知されてル化学賞を受賞しているが、いずれもエナンチオ選いる。また 1992 年にはアメリカ食品医薬品局（FDA）択的な不斉合成法の開発・発展に寄与した業績に与が【キラルな構造をもつ医薬品は鏡像的に純粋にしえられている。て販売する事、もしラセミ体（両鏡像異性体の等量混合物）で販売するなら不要の鏡像異性体が無害で２．光学活性アセタールを利用する新しい不斉合成 1)あることを証明すること】というラセミックスイッチの指針を出したことから、特に製薬会社では光学カルボニル基は最も多用される、有機合成化学に活性化合物を得ることが必須になっている。光学活おける最重要な官能基である。一方、アセタールは性化合物を得る方法としては、微生物などによる発カルボニル基をジオールまたは二分子のアルコール酵法、アミノ酸や糖など天然から豊富に入手可能なと反応させると生成し、塩基性または中性条件に安光学活性天然物を変換するキラルプール法、または定であり、加水分解でカルボニル基に再生できるこ

ラセミ体の光学分割法、不斉合成法があるが、近年とから、カルボニル基の保護基として古くから利用は特に不斉合成法が有力な手法として盛んに研究さされてきた。また最近では酸で処理して生成するオれている。現在の不斉合成法は、光学活性な化合物キソカルベニウムイオンが様々な求核種の付加反応（不斉補助基）を基質と連結させて不斉補助基の影を受けるため、カルボニル基の合成等価体としても響を利用して基質に不斉を誘起した後に不斉補助基利用される。しかしこれら二種類の官能基には決定を外すジアステレオ選択的不斉合成法と、不斉触媒的な違いがある。すなわち、カルボニル基が平面構を使い基質を光学活性化合物に直接変換するエナン造であるのに対し、アセタール基は三次元構造を持チオ選択的な不斉合成法に大別される。エナンチオつことである。そのためカルボニル基由来のオキソ選択的な不斉合成法は触媒量の不斉触媒を用い、大カルベニウムイオンは a 型の平面構造になるしかな量の光学活性化合物を得ることができる。一方、ジいのに対し、アセタール由来のオキソカルベニウム

アステレオ選択的不斉合成は、光学活性化合物を得

イオンは平面構造の b 型と酸素原子が sp3 like な構るためには、必ず当量の不斉補助基が必要なことか造となる c 型がある（図 1）。
そこで光学活性ジオール由来の環状アセタールが＊Hiromichi FUJIOKA
1952年5月生
大阪大学大学院薬学研究科博士課程修了（1981年）
現在、大阪大学大学院薬学研究科 教授
薬学博士 有機合成化学
TEL：06-6879-8225
FAX：06-6879-8229
E-mail：fujioka@phs.osaka-u.ac.jp

分子内カチオンを攻撃して生成する c 型オキソカル
ベニウムイオンは環で固定されているため光学活性なオキソカルベニウムイオンとなり、このものに求核種が反応すれば不斉合成が行えると考えた。
C 2 対称ジオール由来の光学活性アセタールを不斉補助基として用いる反応は不斉合成の初期の頃、大体 1980 年からの 10 年間位盛んに研究され、様々な不斉合成反応が開発されたが、1990 年代になる− 76 −

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図１．カルボニル基ならびにアセタールから生成するオキソカルベニウムイオン

図２．光学活性エンおよびジエンアセタールの分子内ハロエーテル化とあまり利用されることがなくなってきた 2)。そこ助基が形を変えて、残っていることである。そこで

で C2 対称性光学活性アセタールを利用する前例の不斉補助基を不斉誘起のみならず、その後の位置おない反応として、上記の考えに基づき、光学活性よび立体化学の発現に複数回利用する「不斉補助基

C 2 対称キラルヒドロベンゾインからエンならびに重複利用法（chiral auxiliary multiple-use methodo-ジエンアセタールを合成し、分子内ハロエーテル化logy）」を考えた。この概念をうまく利用できれば、を行い、高ジアステレオ選択的にアセタール炭素と不斉誘起だけを考えれば効率面で劣るジアステレオ近隣のプロキラル中心に不斉を誘起することに成功

選択的不斉合成の新たな展開が可能と考えた（図 3）。

した（図 2）3-6)。

いくつかの天然物を合成したが、ここでは多置換シクロヘキサン生物活性天然物の不斉合成について

３．不斉補助基重複利用法を利用する天然物合成紹介する。これら天然物の不斉合成に優れた合成素

複雑な天然物等の不斉合成では、不斉誘起のみな子と考えられる光学活性シクロヘキセン化合物 2 は、らず、その後の位置および立体選択的変換反応が必

シクロヘキサジエンアセタール 1 の分子内ハロエー要となる。エナンチオ選択的な不斉合成法は確かにテル化により得られた 7)。このものは、その後の変光学活性化合物を得る非常に効率的な手法であるが、換反応の足掛かりとなる二重結合とハロゲン原子を大半は合成の初期の段階で不斉合成により光学活性持ち、またアセタールは光学活性な水酸基の導入源な化合物を得て、ついで様々な変換反応を経て、目としても利用できる。また八員環アセタールの嵩高的天然物に至る。一方、前述したようにジアステレ

い二つのフェニル基がより離れた空間に位置するた

オ選択的不斉合成法は、不斉誘起だけを考えれば、め、アセタール環が固定され、そのためシクロヘキ効率の悪い不斉反応となるが、我々が開発した図 2サン環に見られる異性化が抑えられている。さらに、の反応で特筆すべきは、得られた生成物中に不斉補2 のラジカル還元体の X 線から、シクロヘキサン環

図３．不斉補助基重複利用法 [Chiral auxiliary multiple-use methodology] の概念− 77 −

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図４．ジエンアセタール 1 の分子内ハロエーテル化と生成物 2 の脱ブロモ体のＸ線図

図５．合成した光学活性多置換シクロヘキサン天然物

上部が八員環アセタールにより遮蔽されていること活性を有することが報告されている 12)。
ここでは不斉補助基を最も効率的に利用した Sch-がわかり、立体選択的な変換反応が可能であることが強く示唆された（図 4）。

64025 並びに Clavolonine の合成 11, 12) について述べ

図 5 に合成した光学活性多置換シクロヘキサン生る。(+)-Sch 642305 は化合物 2 から合成したが、本物活性天然物を示した。Scyphostatin は特異的かつ合成では 1 位酸素原子の位置選択的導入、6 位炭素強力な中性スフィンゴミエリナーゼ阻害活性を有し、鎖の立体選択的導入にアセタールを利用している。

新しい作用機序を示す神経変性、自己免疫疾患等のまた 4 位水酸基は不斉補助基由来である。不斉補助治療薬としての可能性を秘めている化合物である 8)。

基は最終工程で除去した（図 6、式 1）。一方、(+)-

Cryptocaryone は抗ガン活性ならびに NF-κB 阻害

Clavolonine は、化合物 2 のエナンチオマー ent -2活性を示す 9)。Stenine は東アジアにおいて古くかから合成した。この場合も、4 位酸素原子の位置選ら民間薬として知られているヒャクブ科植物の二次択的導入、2 位メチル基、5 位炭素鎖の立体選択的代謝産物である Stemona アルカロイドの代表的化導入にアセタールを利用し、1 位水酸基は不斉補助合物である 10)。(+)-Sch 642305 は、新規作用機序を基由来である。またイミン 6 の C5 位の異性化を伴有する抗菌剤として、また新しい作用機序の抗 HIVいながらの分子内 Mannich 反応により三環性化合薬となる可能性が指摘されている化合物である 11)。

物 7 とし、次いで二工程で Clavolonine を得た（図 6、Clavolonine は、本天然物を含む複数の化合物の抽式 2）。これらの合成で、いずれも不斉補助基は不出液がアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害斉誘起、位置及び立体選択性、水酸基の保護基並び− 78 −

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図６．不斉補助基重複利用法を利用した (+)-Sch 642305 並びに (+)-Clavolonine の合成

図７．従来法とは逆の選択性を示す脱保護に水酸基源として働いている。合成の最初から最終は逆にアセトナイドを含むケタール型保護基の存在段階まで不斉補助基を利用する事により、従来法に下にメチレンアセタールを選択的に脱保護すること比し短工程での不斉合成となっている。

ができた（図 7、式 2）14)。これらの成果は化合物合成ルートを考える逆合成の考えにも影響を及ぼす

４．他の反応への展開成果と考えている。

上記の研究過程で見つかってきた反応の展開も行った。その一つがケタール存在下でのアセタールの５．おわりに脱保護である（図 7、式 1）13)。これは反応として以上、アセタールにこだわった我々の研究を紹介は非常に単純であるが、これまでの有機化学の常識させていただいた。最近では、さらにアセタールでに反する反応であり、これまでにそのような反応はしかできない反応「only one の化学」の確立を目指なかった。現在でも、我々の手法が唯一の方法であして、日々、学生の皆さんと一喜一憂している。

る。反応は弱塩基性条件下で進行し、多くの官能基も共存できる。この特徴を活かして、様々な展開を行ったが、その一つにメチレンアセタールの緩和な

1. Fujioka, H. Synlett 2012, 23, 825.

脱保護を含む変換反応がある。メチレンアセタール

2. For reviews on asymmetric synthesis using theは塩基性から弱酸性条件下まで、幅広く耐性を示す

chiral C2-symmetric acetals, see: (a) Alexakis, A.;

ため、保護基として非常に優れているが、その脱保Mangeny, P. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1,

護に強酸性条件を必要とするため、従来はあまり用

477. (b) Fujioka, H.; Kita, Y. Studies in Natural

いられていなかった。しかしながら我々は従来法とProduct Chemistry; Atta-ur-Rahman, Elsevier, Ed.;

− 79 −

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Amsterdam: 1994; Vol. 14, 469.

1945.

3. (a) Fujioka, H.; Kitagawa, H.; Matsunaga, N.;

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Nagatomi, Y.; Wang, T-L.; Sawama, Y.; Murai, K.;

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Hirano, K.; Oki, T.; Wakamatsu, S.; Kita, Y.

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4. (a) Fujioka, H.; Ohba, Y.; Hirose, H.; Murai, K.;

11. Fujioka, H.; Ohba, Y.; Nakahara, K.; Takatsuji,Kita, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 734.

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8. Fujioka, H.; Sawama, Y.; Kotoku, N.; Ohnaka, T.;

K.; Minamitsuji, Y.; Maegawa, T. Org. Lett. 2009,Okitsu, T.; Murata, N.; Kubo, O.; L i, R.; Kita, Y.

11, 5138.

Chem. Eur. J. 2007, 13, 10225.

(b) Maegawa, T.; Koutani, Y.; Senami, K.; Yahata,

9. Fujioka, H.; Nakahara, K.; Oki, T.; Hirano, K.;
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