［ I ］高血圧の発症要因●高血圧の診断と治療

1．遺伝因子1）ヒトゲノム計画と多因子病の解析
三木哲郎＊

ヒトの全ゲノムの塩基はハプロイド当たり約 30 億個，約 4〜10 万種の発現遺伝子（mRNA に転写され蛋白質に翻訳される遺伝子）よりなるが，この塩基配列は個人によって異なる．全塩基配列を決定するゲノム解析計画の進捗状況は予想より早く，2000 年 6 月末には概要版（draft sequences）が完成したとマスコミなどで大々的に報道された．この結果，ポスト・ゲノム（＝ポスト・シークエンス）を目指した研究が重要視され，医学・医療の研究分野にも影響を与えつつある．
蛋白質への翻訳される部分の発現遺伝子の塩基配列は，個人の間で比較すると，平均 200〜300 塩基対に 1 ヵ所異なる．この塩基置換が SNP（single nucleotide polymorphism）と呼ばれる．SNP は，アミノ酸置換を引き起こし，蛋白の構造や機能の変化，最終的には各個人における表現型の差を引き起こしている．具体的には，身長や目の色などの身体表現型の差，疾病に対する感受性の差，薬剤に対する反応性や副作用の出現率の差などとなっている．分子遺伝学の臨床医学への応用により，単一遺伝子が原因となる多くの遺伝性疾患の責任遺伝子が単離同定され，個々の疾患の発症と遺伝子の変異部位との間で，一対一の対応が可能となった．次世代の研究は，高血圧などの多因子病（複数の遺伝子と複数の環境因子がその発症に関与している．さらに加齢の要素が加わる場合もある）の解析へと発展するものと考えられる．
厚生省などより遺伝子解析研究に付随する倫理問題に対応するための指針も作成された．今後，高血圧発症の原因遺伝子の単離同定を目標とした大規模な研究が盛んになるものと予想される．

Human genome project and analysis for multifactorial diseases
TETSURO MIKI Department of Geriatric Medicine, Ehime University School of Medicine
みき・てつろう：愛媛大学医学部
老年医学教授．昭和50年大阪大学医学部卒業． 平成 7 年同助教授．
平成 9 年現職．主研究領域／老化関連遺伝子，ヒトゲノム解析．
＊

8 第 118 回日本医学会シンポジウム

Key words

高血圧
ヒトゲノム計画
多因子病
SNP
遺伝子多型

1．ヒトゲノム計画の進展

2．多因子病と量的形質

ヒトゲノム上の全塩基配列を決定しようと

図 1 に示すように 1〜数個の主効果遺伝子する計画（human genome project）によって得（major gene）に，複数の遺伝子（polygene）がられた情報を臨床医学へ応用する分野の進歩働き，さらに環境因子と偶然因子の作用が互は目覚ましく，IT（情報技術）と同様，日進月

いに影響し合い発現する疾患を多因子病とい歩の勢いがある．
「第二アポロ計画」と呼ばれう．これら遺伝要因が働く疾患としては，1）ているヒトゲノム解析計画は，米国を主導に先天性奇形（口蓋裂，内反足，先天性心奇形

1988 年から始まり，欧州と日本も参画した国など），2）精神病（精神分裂病，情動障害な際的規模の研究となった．ゲノムのうち，発ど），3）成人病（高血圧，糖尿病，冠動脈硬現蛋白として機能しているエクソン部分は数化など）等がある．主効果遺伝子は，表現型％であり，大部分は意味のない反復配列であとなり発現するのに比し，複数の遺伝子は，る．当初は，このような反復配列を決定して内在的に働き振幅を広げながら突然変異によも意味がないと考えられていたが，塩基配列り，その形質を子孫へと伝えていく．環境因決定能力が向上し，染色体の末端から順に機子としては，高血圧の場合は，肥満・運動不械的にゲノム構造が解明されている．

足，食塩の過剰摂取，ストレスなどが挙げら

ヒトの全ゲノムの塩基はハプロイド当たりれる．次に，多因子病を理解するうえで重要

約 30 億個，約 10 万種の発現遺伝子（mRNAな量的形質，同義遺伝子について説明する．に転写され蛋白質に翻訳される遺伝子を表遺伝的形質として，身長，体重，血圧，血す．最近は予想よりも少なく約 4 万種という糖など表現型として認識され得る形質を量的意見もある）よりなるが，この塩基配列は個形質（quantitative character）という．量的形

人によって異なる．2000 年の夏には約 70％

質は，奇形発生では非連続的であるが，高血を 99.9％，約 20％ を 99.99％ の精度で決定さ

圧，糖尿病などの疾患では，多くの場合連続れた draft sequences（概要版）が完成した．

的である．検体数が増えると，より連続的と2003 年までには，精度は 99.99％ まで上昇すなり正規分布に近づく．この時，2 つ以上の異るが，新しい疾患遺伝子の発見に連結するもなった遺伝子座位でありながら，同形質の発のと期待される．現在，インターネット上の現に携わっている遺伝子を，同義遺伝子（po-Web サイトに新しい塩基配列が順次公開さlymery）という．量的形質発現のモデルとしてれ て い る（NCBI 上 の サ イ ト：http :www.

ncbi.nlm.nih.gov genome guide ）．
分子遺伝学の臨床応用により，単一の遺伝環境因子子が原因である遺伝性疾患の責任遺伝子の大部分が単離同定され，疾患の発症と原因遺伝偶発因子

発 症

子の変異部位の一対一の対応が可能となったが，多因子病の解析は始まったばかりである．

主効果遺伝子多遺伝子（遺伝的背景）多因子病とは，発症要因に複数の遺伝子因子（変異）と複数の環境因子が関連している疾患である．

図1

多因子病の発症要因

高血圧の診断と治療 9高血圧を例にとって説明する．遺伝因子として多因子が等分的，相加的に血圧を調節する
n=1と考えて，図 1 の主効果遺伝子の存在は無視して説明する．2 つの主遺伝子は，遺伝子座位n=2（A 座位，B 座位）は別々であるが，効果が相加的に働く同義遺伝子として血圧を調節すると仮定する．遺伝子座位 A，B は，それぞれ独n=3立しており収縮期血圧を 10 mmHg 上昇させるが，a，b は血圧上昇に関与しない．二つの遺n=4

伝子座位である A，B はそれぞれ独立で収縮期血圧を 10 mmHg 上昇させ，その対立遺伝

n = 10子として a，b があり，a，b は血圧上昇に関与しない．血圧の基準値を 80 mmHg とすると，n = 16遺伝子型（genotype）が AABB の場合は，表1 1 2n+2 2現型（phenotype）の血圧は 120 mmHg とな

3 1 n+4 4る．逆に aabb の場合は 80 mmHg となり，80mmHg から 120 mmHg の 間 に 連 続 的 な 血 圧が分布することとなる．A 座位の二つの対立遺伝子 A a と，同様に B 座位の B b の集団内での遺伝子頻度は全く同じとする（p＝0.5，q

図2

相加的に働く遺伝子は，遺伝子座が増加
すると正規分布に近くなる
左図は共優性効果，右図は完全優性効果をもつ相加的遺伝子．

＝0.5）．ハーディ・ワインベルグ法則によると，集団内で AA，Aa，aa の遺伝子型（genot2ype）を持ったヒトの頻度は AA=p =0.25，Aa2一峰性，正規分布に近づく曲線となる．これは，ある遺伝子座位の二つの対立遺伝子の頻＝2 pq＝0.5，aa＝q ＝0.25 となる．B 座位の度が等しくなくても成り立つ．また，各遺伝場合も同様である．血圧に関与する遺伝子座子座位の対立遺伝子間に完全優性が存在し，位が 3 つあると仮定し（A，B，C 座位），それぞ各優性遺伝子が形質発現に関与していると仮れ A，
B，
C 対立遺伝子が 7 mmHg ずつ相加的n定すると，頻度の分布は（0.75＋0.25）の分布に血圧上昇に関わるとすると，遺伝子型がに従うが，遺伝子座位数（n）が多くなると，AABBCC の 場 合 の 血 圧 は 122 mmHg，aab-二項分布は正規分布に近づき，相加的効果のbcc の場合は 80 mmHg となり，その間の血圧曲線と区別がつかなくなる（図 2 参照）．環境に対応した頻度から，3 座位になると，血圧に因子が加わるとさらにスムーズな曲線とな対する頻度の分布が曲線に近づくのが分かる．血圧決定の因子としては，食塩摂取量なる．血圧を決定する遺伝子座位が n 組存在

どの環境因子と，遺伝因子としてレニン―アンし，各座位は二つの対立遺伝子からなり，そジオテンシン系，イオンチャネルなどの細胞の遺伝子頻度を p＝q＝0.5 と仮定すると，各膜蛋白質が関与していると考えられる．これ

n血圧での 頻 度 の 分 布 は 二 項 分 布（p＋q）＝

らの因子は量的にも質的にも異なって血圧決n（0.5＋0.5） に従う．遺伝座位の数が多くなる定に寄与し，ある遺伝子は他の遺伝子よりもにしたがって，分布の中央（平均値）に多く重要な役割をしているだろう．また，個人にのヒトが集まり，分布はより曲線に近くなりよって遺伝子の貢献度は異なる可能性があ

10 第 118 回日本医学会シンポジウム

る．
以上の説明は高血圧発症には多遺伝子が，可能性は否定できない．

等分的，相加的に働いて発症するというモデルであるが，図 1 に示した 1〜数個の主効果遺伝子による血圧への効果によって発症する

3．遺伝子多型としての SNP
遺伝子多型の歴史は，表 1 に示すように

表１

遺伝子多型の種類と歴史

1983 年に RFLP が出現してから，VNTR，マイ

第一世代：1983 年，RFLP（restriction fragment
length polymorphism）＝制限酵素断片長多型．SNP の原型．同定法は，サザンハイブリ
ダイゼーションから PCR に移行し簡便化した．
第二世代：1998 年，VNTR（variable number of tandem repeat）＝ミニサテライト多型（minisatellite）とも呼ばれ，一単位が 7〜40 塩基対（bp）からなる短い単位の反復数の変異．
第三世代：1990 年，マイクロサテライト多型（microsatellite）．一単位が 7bp までの単位が反復する多型で，対立遺伝子の数が多く，ヘテロ接合性が 80〜90% となるマーカーが数多く報告されている．（CA）などの dinucleotide の反復配列は，ゲノム中に 5〜10 万コピー存在し多型性に富む．
第四世代：1999 年，SNP（基 本 的 に は RFLP と 同じ），数 100bp に 1ヵ所の割合で塩基配列が異なる．

クロサテライト多型と発展し，最近は，SNP（single nucleotide polymorphism＝一 塩 基 多型）が注目されている．図 3 に SNP の種類を示した．SNP は，発現遺伝子のプロモーター領域にある （r regulatory）
SNP，翻訳領域にある（c coding）
SNP，イ ン ト ロ ン 領 域 に あ る i（intron）
SNP と，別に発現遺伝子の領域にないg（genomic）
SNP に分けられる． cSNP は，アミノ酸置換が生じる狭義の cSNP と，アミノ酸置換が生じな い （s silent）
SNP に 細 分 化
される．この中で，疾病の感受性遺伝子の病因となる可能性のあるのは，rSNP，cSNP と遺伝子Ａ

rSNP

遺伝子Ｂ

gSNP

iSNP

cSNP（広義）
cSNP sSNP
（狭義）

図3

表２

SNP の種類

SNP 関係のホームページ＊ミレニアム・ゲノム・プロジェクト（首相官邸のバイオ関連プロジェクト）http://www.kantei.go.jp/jp/mille/genomu/index.html＊遺伝子解析研究の倫理問題：（厚生科学審議会作成）http://www.mhw.go.jp/topics/bosyuu/tp0203-1- 6.htm（科学技術会議生命倫理委員会作成）http://www.sta.go.jp/shimon/cst/rinri/genomu1/ko1.htm＊ SNP のデータベース：（NCBI にある公的な dbSNP）
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/（世界の大手製薬会社 10 社の TSC（The SNP Consortium））http://snp.cshl.org/（東大医科研の中村研のデータベース）http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index.html

高血圧の診断と治療 11

iSNP であり，gSNP は機能に関与しないと考えられる．狭義の cSNP がアミノ酸置換を引

2）上村欣司，名倉 潤，小原克彦，他：生活習慣病の遺伝学．病理と臨床 2000 ; 18 : 459―465.

き起こし，蛋白の構造や機能の変化あるいは発現量の増減，最終的には各個人における身長や目の色などの表現型の差や疾病に対する質感受性の差となっている．

疑応答

最近，世界のヒトゲノム解析の主導権をもってい る Cerela 社 が，286 万 種 の SNP のデータベースを完成させたとの報告もあり，（三木） それではご質問をお受けした
座長いと思いますが，いかがでしょうか．

この分野の進展も目覚ましい．SNP のデータ（奈良県医師会） いろいろ啓発し中元藤茂

ベースと遺伝子解析研究に関するホームペーていただきありがとうございました．つまらジなどは表 2 に掲載した．

ないことをうかがいますが，遺伝子はさまざまに影響するようです．その影響の仕方です

おわりにが，ある遺伝子が違っていると端的に血圧が単一遺伝子病や染色体異常の遺伝子変異上がるとか，ある遺伝子が違っていると食生（mutation）から，多因子病の発病促進遺伝子活の方で，例えば好みの問題でナトリウムである遺伝子変異（variation）の時代に移行し（塩）が非常に好きになって，それで二次的につつある．高血圧，糖尿病，高脂血症などの血圧が上がってくるなど，どのあたりまでをように，誰もが罹患する可能性のある com-

遺伝子と血圧の関係として考えられるので

mon diseases（＝多因子病）の解析は，誰もがしょうか．むずかしい点があろうかと思いま

保持する variation がどのように各個人の発すが，そのあたりをおうかがいしたく思いま症に関与しているか，ゲノム情報とともに，す．

全く新しい解析方法，考え方が必要となる．

座長

このような研究も今始まったばかり

以上に述べたミレニアム計画が実用化されです．例えば ACE（アンジオテンシン変換酵るのには，少し時間がかかるであろうが，遺素）には ID（insertion deletion）タイプという伝子解析の結果，高血圧発症の関連遺伝子のものがありまして，D の人は血圧が上がりや発見に加えて，ある降圧薬に対するレスポンすいとか，食塩感受性であるとか，ある薬がダー，ノンレスポンダーの区別や，副作用の効きやすいとかということが少しわかってき出現頻度の高い個人を見つけだすことも可能ています．しかしこのような研究はスタートになるであろう．ゲノム薬理の進歩が，新ししたところでありまして，まだ不明瞭なとこい医学を切り開くことを期待する．

ろがありますので，今すぐに患者さんには戻せない状態です．もう少しわかってから実用〔文献〕
1）ゲノム医科学の新展開． BIO Clinica

12 第 118 回日本医学会シンポジウム化した方がよいのではないかと考えていま
2000 ; 15.

す．