●アルツハイマー病!!［ I ］臨床の話題

2．アルツハイマー病における脳機能画像の診断的意義
松田博史＊

高齢社会の到来によるアルツハイマー病患者の増加に対して，軽度認知障害の時期にアルツハイマー病への移行を予測するための普遍的な高精度の画像診断技術が求められている．この状況下において，脳機能画像診断法としての SPECT は，PET に比べ導入施設がはるかに多いことから日常臨床での期待が大きい．一方，脳機能画像による痴呆診断が最近進歩した理由の一つに，画像統計解析法が開発されたことが挙げられる．この概念は，形態の異なる各個人の脳機能情報を，Talairach の標準脳に合うように変形することによって脳形態の個人差をなくしたうえで，グループ間および個人対グループにおいて，ボクセル単位で画像統計解析を行うことである．この解析法により全脳領域の血流・代謝異常を客観的に高い精度で探索することが可能となった．
アルツハイマー病における脳機能画像の最近の知見として，後にアルツハイマー病に移行した軽度認知障害患者において，病理学的変化のすでにみられる嗅内野・嗅周皮質・海馬傍回後部皮質と密接な線維連絡をもつ後帯状回や楔前部での糖代謝や血流の低下がみられることが，人種に関係なく複数の施設から画像統計解析手法を用いて報告されるようになってきた．一方，アルツハイマー病に移行しない例ではこの所見は得られておらず，この部位の血流・代謝の低下がアルツハイマー病の発症を予測しうる可能性が示唆されている．このように画像統計解析手法を用いることにより，脳機能画像によるアルツハイマー病の早期診断，予後評価，治療効果の判定，および鑑別診断の自動化が可能になってきた．最近の多国間にわたる PET による共同研究では軽度認知障害の時点でアルツハイマー病の診断に対して 84％ の感度と 93％ の特異度が得られている．われわれの後方視的検討でも，軽度認知障害の時点で 80％ を超えるアルツハイマー病の正診率が SPECT を用いて得られている．本稿では，脳機能画像の診断的意義と限界について述べる．

Diagnostic significance of functional neuroimaging in Alzheimer sdiseaseHIROSHI MATSUDA Department of Radiology, National Center Hospital for Mental, Nervous, and MuscularDisorders, National Center of Neurology and Psychiatry

まつだ・ひろし：国立精神・神経センター武蔵病院放射線診療部
長．昭和58年金沢大学大学院修了．同年金沢大学医学部附属病院助手．平成４年同講師．平成５年
現職．主研究領域／脳神経核医学．
＊Key words

アルツハイマー病
脳血流SP
E
CT
脳画像統計解析

アルツハイマー病 13

はじめに
PET および SPECT による痴呆診断が最近するものである．
Z スコア＝（正常群平均ピクセル値−症例ピクセル値）（正常群標準偏差）!
：式 1

進歩した理由の一つに，画像統計解析法が開SPM や 3D-SSP をアルツハイマー病の脳血発され，脳機能画像診断に応用され始めたこ流 SPECT 画像の日常的な読影に際して補助とが挙げられる．この概念は，形態の異なる的に用いる場合，それぞれの長所と短所を理

各個人の脳機能情報を，Talairach の標準脳に解しておかなければならない．正常画像デー合うように変形することによって脳形態の個タベースと個々の症例の画像を比較解析する

人差をなくしたうえで，画像統計解析を行う

際に，SPM では t 検定のため自由度により有ことである．Friston らが開発した Statistical

意差が影響を受け，少ない人数の正常データ

Parametric Mapping （ SPM） と ， Minoshima

ベースでは感度が低下する．3D-SSP は Z ス

ら が 開 発 し た three-dimensional stereotactic

コアのみを表示するため自由度に影響を受け

surface projection（3D-SSP）が代表的な解析ないが，脳表への投影のため，三次元的な広法である．経験により正診度の差がみられ，がりや有意差のみられる部位の正確な位置同同一読影者でも再現性に問題があり，異常の定が困難である．われわれが最近考案した方範囲の三次元的な広がりの把握も困難であっ法（easy Z score imaging system ; eZIS）は，標た PET や SPECT 画像の視覚に頼る従来の判準脳に形態変換後の正常データベースにおい定を補うことができる．て，各正常デ ー タ の 全 ピ ク セ ル 平 均 の 1!
8

SPM は，各個人の脳を線型および非線型変より大きい値のピクセルの平均により，カウ換によって標準脳に合うように変形した後，ントの正規化を行い，これらのデータから各平滑化操作によって信号対雑音比を向上させピクセルの平均と標準偏差画像を作成する．

ることにより，脳機能局在の個人差をなくす．

同様に患者データも全脳平均で正規化する．

これらの操作により，仮説に基づくことなく，次に横断，矢状段，冠状段像において各ボク全脳領域の画像のボクセル単位での統計検定

セルで式 1 により Z スコアを求める．この横が可能となる．脳局所のボクセル毎に t 検定

断像で作成した Z スコアマップをもとに，脳を行い，さらに得られた t 値を標準正規分布表から脳表面法線方向に 14 mm まで検索し，に従う Z 値に変換後，三次元脳上の投影図と指定した Z スコアより大きい値の平均を求して表示する．

め，脳表値として表示する．このような画像

3D-SSP は，SPM のごとく脳形態の標準化

統計解析手法で得られる結果は，あくまでもを行い，さらに脳表の各ピクセルから皮質内統計学上の有意差を示すものであり，血流の垂直方向に 13.5 mm の深さまでのカウント低下や増加の程度を示すものではないことに数を測定して，最大カウントをその対応する注意が必要である．

脳表ピクセルのカウントとすることで，皮質集積を脳表に抽出している．この脳表抽出により，萎縮の影響を受けにくくしてある．この方法は，各患者の脳血流データを正常者の1．アルツハイマー病における脳機能画像所見データベースと各ピクセルにおいて比較する

病理学的所見をほぼ裏付けるように，アルことにより，正常データベースとの隔たりでツハイマー病に特徴的な脳血流所見についある以下の式で示される Z スコアを画像化て，報告されてきたパターンは頭頂葉から側14 第 125 回日本医学会シンポジウム

健常高齢者

アルツハイマー病
MMSE 24点以上

アルツハイマー病
MMSE 18〜23点

アルツハイマー病
MMSE 11〜17点

アルツハイマー病
MMSE 10点以下

図1

アルツハイマー病の進行に伴う SPECT 所見の推移と高齢健常者との比較

健常高齢者（30 例），アルツハイマー病患者で MMSE（Mini-Mental State Examination）が 24点以上（49 例），18〜23 点（72 例），11〜17 点（45 例），10 点以下（13 例）のグループにおける平均の99mTc-ECD による脳血流 SPECT 横断画像．

頭葉の連合野皮質での血流低下である（図1）線維を受ける海馬のシナプス応答が長期に増1）．進行するにつれて，前頭葉の連合野皮強することによる代償機転が挙げられてい質に進展する．一方，大脳皮質において一次る．初期アルツハイマー病で，部分容積効果

性感覚・運動野および一次視覚野，一次聴覚を補正した脳血流 SPECT では，内側側頭部野は進行例においても代謝が保たれているのでは海馬傍回のみの血流低下が観察されておが特徴である．大脳皮質以外では，橋被蓋，り，この仮説を支持するものといえる．

小脳，大脳基底核の血流も保たれている．

このように，側頭葉内側部の血流低下はア

アルツハイマー病では早期に海馬や海馬傍ルツハイマー病初期にはめだたない．一方，回，特に嗅内野皮質をはじめとする側頭葉内後にアルツハイマー病に移行した痴呆のいま側部が侵され，その後，大脳皮質に進展するだみられない軽度認知障害患者において，病ことが病理学的研究で明らかとなっている．

理学的変化のすでにみられる嗅内野・嗅周皮

しかし，画像統計解析手法を用いた報告では，質・海馬傍回後部皮質と解剖学的に密接な線

初期アルツハイマー病や後にアルツハイマー維連絡をもつ後帯状回や楔前部での糖代謝や病に移行した軽度認知障害において，海馬の血流の低下がみられることが，人種に関係な血流低下は同部の萎縮に比べ軽度である．こく複数の施設から画像統計解析手法により報の説明としては，血流や代謝を反映する機能2,3）告されるようになってきた（図 2）．軽度認

画像は，神経細胞数よりむしろシナプス活動知障害を有する患者は年 12％ の割合でアルを反映しているという事実があること，さらツハイマー病に移行するといわれている．しには最も早期に侵される嗅内野皮質から貫通かし，すべてがアルツハイマー病の予備群でアルツハイマー病 15Inferior

MMSE
R-lateral

24点以上
Posterior

L-medial

Inferior

MMSE
R-lateral

18〜23点
Posterior

L-medial

Superior

L-lateral

Anterior

R-medial

Superior

L-lateral

Anterior

R-medial

Inferior

MMSE 11〜17点
R-lateral
Posterior

L-medial

Inferior

MMSE
R-lateral

10点以下Posterior

L-medial

L-lateral

R-medial

Superior

L-lateral

Anterior

R-medial

Superior

図2Anterior

アルツハイマー病の進行に伴う SPECT の画像統計解析結果の推移

健常高齢者と図 1 のアルツハイマー病のそれぞれのグループにおける平均画像の画像統計解
析手法（eZIS）を用いた脳表投影画像における比較．灰色はアルツハイマー病で血流が相対的に低下している領域，白色はアルツハイマー病で血流が相対的に増加している領域を示す．ごく早期では後帯状回および頭頂葉皮質の血流低下がみられ，血流低下範囲は，頭頂葉から側頭葉に進展する．内側側頭部の血流低下が進行するとともに，前帯状回から前頭葉皮質にも血流低下がみられるようになる．大脳皮質において一次性感覚・運動野および一次視覚野は進行
例においても代謝が保たれているのが特徴である．側頭葉皮質でも一次聴覚野は血流低下がめだたない．

はないこと，さらに経過観察中に軽度認知障障害の時点での早期診断には，後帯状回や楔害の診断基準を満たさなくなることもあるこ

前部の血流や代謝の低下をとらえることが重とが指摘されている．アルツハイマー病に移要であることが確認されてきたが，この部位行しない軽度認知障害では後帯状回や楔前部はもともと集積が高く，視覚的評価のみでこでの血流低下所見は得られておらず（図 3），の部位の軽度の低下をとらえることは困難でこの部位の血流の低下がアルツハイマー病のある．種々の画像統計解析手法を用いること発症を予測しうる可能性が示唆されていにより，脳機能画像診断によるアルツハイ

4）

マー病の早期診断，予後評価，および鑑別診

このように，アルツハイマー病の軽度認知断の自動化が可能になると期待されている．

る ．

16 第 125 回日本医学会シンポジウム

AD converter
L-medial

R-medial

AD nonconverter
L-medial

図3

R-medial

アルツハイマー病に移行した軽度認知機能障害患者と移行していない患者の脳血流 SPECT の画像統計解析所見
eZIS において，アルツハイマー病に移行した患者（converter）では後帯状回に血流低下がみられるのに対し（矢印），移行していない患者（nonconverter）では，同部位に低下はみられない．

2.0

6

アルツハイマー病
InferiorR

R-lateral Posterior

多発脳梗塞性痴呆L-medial

Inferior

L
R
L
Superior L-lateral Anterior R-medial

R

R

L

L

R

L

レビー小体病型痴呆

R-lateral Posterior

ピック病
L-medial

Inferior

L
R
L
Superior L-lateral Anterior R-medial

R

R

L

R

L

R-lateral Posterior

L-medial

L
R
L
Superior L-lateral Anterior R-medial

R

R

L

R-lateral Posterior L-medial

大脳皮質基底核変性症
Inferior R-lateral Posterior L-medial

Inferior

L
R
R
LSuperior L-lateral Anterior R-medial

LR
R
L
Superior L-lateral Anterior R-medial

LR
R
L
Superior L-lateral Anterior R-medial

Inferior

L

R

R

L

図4

L

R

R

L

L

進行性核上性麻痺
R-lateral Posterior L-medial

RR

L

脳血流 SPECT の画像統計解析による痴呆疾患の鑑別

eZIS を用いると，アルツハイマー病では側頭・頭頂葉皮質，後帯状回を中心に血流低下がみられ，多発脳梗塞性痴呆では前頭葉を中心に血流低下部位が非対称性に散在する．ピック病では前頭葉皮質から前帯状回および側頭葉下内側部から底部に血流低下がみられる．レビー小体型痴呆では側頭・頭頂葉皮質のほかに，後頭葉皮質にも血流低下がみられる．大脳皮質基底核変性症では一次中心溝周囲皮質を含め非対称性に血流低下がみられ，後頭葉皮質にも血流低下がみられる．進行性核上性麻痺では前帯状回および前頭葉皮質，両側弁蓋部，両側尾状核に血流低下がみられる．

アルツハイマー病 17

塩酸ドネペジル投与により血流低下が1年間で免れた部位

プラセボ投与群との比較

図5

SPM99

塩酸ドネペジルの脳血流に対する縦断的検討

SPM による脳血流 SPECT の画像統計解析により，塩酸ドネペジル投与群ではプラセボ投与群に対して，前帯状回を含む前頭葉皮質および右側頭・頭頂葉皮質において経年的な血流低下が防がれたことがわかる．

Herholz ら5）の18F-FDG を 用 い た PET に よ る

イマー病では相対的に保たれる一次中心溝周多施設にわたる画像統計解析では，軽度認知囲皮質や後頭葉皮質の血流低下もみられる．

障害の時 点 で 84％ の 感 度 と 93％ の 特 異 度

進行性核上性麻痺では，前頭葉皮質と尾状核を有すると報告している．われわれの後方視の血流低下がみられる．脳血管性痴呆では，的検討でも，軽度認知障害の時点で 80％ を前頭葉を中心に血流低下部位が非対称性に散超えるアルツハイマー病の正診率が脳血流在する．もう一つ重要な鑑別疾患として，レSPECT を用いて得られている．

ビー小体型痴呆がある．脳血流 SPECT では
アルツハイマー病でみられるような側頭・頭

2．アルツハイマー病と他の痴呆との鑑別診断
画像統計解析はアルツハイマー病と他の痴呆との鑑別に有用である（図 4）．ピック病で頂連合野皮質の血流低下に加え，後頭葉皮質の血流低下が特徴的である6）．

3．脳機能画像を用いた治療効果の判定

は脳血流 SPECT において，内側側頭部の血塩酸ドネペジルはアセチルコリンエステ流低下に加え，前頭葉皮質の血流低下が重症ラーゼの働きを阻害することにより，脳内アほど顕著である．
大脳皮質基底核変性症では，セチルコリン濃度を高め，軽度・中等度のア大脳皮質の血流の左右差がみられ，アルツハ

ルツハイマー病患者の認知機能を賦活し，全18 第 125 回日本医学会シンポジウム

般臨床症状を改善することが期待されてい脳機能画像診断の普及に大きな課題となってる．最近，塩酸ドネペジル投与前後の脳機能いる．

画像の変化に関する臨床研究が続々と発表されているが，とりわけ前頭葉皮質の血流増加〔文献〕がみられるとの報 告 が 多 い．わ れ わ れ の 11）Matsuda H : Cerebral blood flow and metabolic abnormalities in Alzheimer s disease. Ann Nucl Med 2001 ;15 : 85―922）Minoshima S, Giordani B, Berent S, et al : Metabolic
reduction in the posterior cingulate cortex in very
early Alzheimer s disease . Ann Neurol 1997 ; 42 :85―943）Kogure D, Matsuda H, Ohnishi T, et al : Longitudinalevaluation of early Alzheimer s disease using brain
perfusion SPECT. J Nucl Med 2000 ; 41 : 1155―11624）Chetelat G, Desgranges B, De La Sayette V, et al :Mild cognitive impairment : Can FDG-PET predict
who is to rapidly convert to Alzheimer s disease ?
Neurology 2003 ; 60 : 1374―13775）Herholz K, Schopphoff H, Schmidt M, et al : Directcomparison of spatially normalized PET and SPECT
scans in Alzheimer s disease. J Nucl Med 2002 ; 43 :21―266）Minoshima S, Foster NL, Sima AA, et al : Alzheimer sdisease versus dementia with Lewy bodies : cerebral
metabolic distinction with autopsy confirmation. AnnNeurol 2001 ; 50 : 358―3657）Nakano S, Asada T, Matsuda H, et al : Donepezil hydrochloride preserves regional cerebral blood flow inpatients with Alzheimer s disease. J Nucl Med 2001 ;42 : 1441―14458）Mega MS, Dinov ID, Lee L, et al : Orbital and dorsolateral frontal perfusion defect associated with behavioral response to cholinesterase inhibitor therapy in
Alzheimer s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000 ; 12 : 209―2189）Matsuda H, Ohnishi T, Asada T, et al : Correction forpartial volume effects on brain perfusion SPECT inhealthy men. J Nucl Med 2003 ; 44 : 1243―1252
10）Matsuda H, Mizumura S, Souma T, et al : Conversionof brain SPECT images between different collimatorsand reconstruction processes for analysis using statistical parametric mapping. Nucl Med Commun 2004 ;25 : 67―74

7）

年間での縦断的検討 においても，ドネペジル投与群では前頭葉機能を反映する神経心理学的検査および帯状回前部，前頭前野，右側頭・頭頂葉皮質の脳血流がプラセボ投与群よりも有意に保たれることが判明した（図 5）．
個々の患者における治療効果の判定も画像統計解析手法を用いて行われるようになってきている．ドネペジルに反応する患者と反応しない患者を脳血流・代謝画像を用いて鑑別する研究も，画像統計解析手法を用いて行われつつある．Neuropsychiatric Inventory により精神症状を評価した場合，前頭葉眼窩面や下部前頭葉の血流が低下しており，易怒性，脱抑制や多幸感のみられる患者に対してドネペ
ジルは効果があるとの報告がある8）．

おわりに脳機能画像の評価を行う際に避けて通れな
い問題は，部分容積効果による画像の修飾である．脳萎縮が大きく脳脊髄液との重なりが大きい部位では，この効果により放射能の集積が過少評価されてしまう．
われわれは最近，この部分容積効果の補正法を開発したが9），今後，脳機能画像を用いて感度の高い早期診断法を確立し，さらに治療効果を正確に評価していくうえでは，この補正が日常臨床においても必須となっていくであろう．正常デー
タベースに関しては，アルツハイマー病が女性に多いことを考えると，性別，年代別の構築が望ましいといえる．また，種々の SPECT装置から得られた画像にはかなりの差異がみられるため，われわれが行ったごとく10），こ質疑

応

答の画像間補正を行うことにより正常データベースを各施設で共有化できるかどうかも，座長（金澤） ありがとうございました．非アルツハイマー病 19常にクリアなお話をいただきました．ただ今松田

実は病理学的にはアルツハイマー病のご発表にご意見，ご質問はございますでと脳血管性痴呆はかなりオーバーラップしてしょうか．

いますので，アルツハイマー病の方も約 60％

山中茂広（ヒヨドリ医院） 先生の画像診断には脳梗塞もあるという報告があります．でで，アルツハイマー病と脳血管性痴呆の違い

すから画像によってなかなかわかりにくい症がわかると聞きました．私も書物で，Hachin-例もあるのですが，どちらが主かは鑑別でき

ski 評点で，それにも脳血管性痴呆とアルツハるのではないかと検討されています．しかしイマー病の分け方のように書いてあるのをみ完全に分かれるということはなかなか難しいましたが，そのあたりはどのように解釈すれようです．

ばよろしいのか，教えていただきたいと思い座長ます．

20 第 125 回日本医学会シンポジウム

ありがとうございました．