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はじめに突然変異は生物進化における根本である。ここでいう突然変異とは，塩基配列におけるあらゆる種類の変化をさす。したがって，塩基の置換，欠失，挿入，逆転，不等交叉，遺伝子変換，遺伝子重複，ゲノム重複などがすべて含まれる。生物進化を真に理解するには，
塩基配列レベルという根底で生じている現象を探らなければならない。そのひとつとして，
これらさまざまな種類の突然変異の生じる率やその進化速度を知ることは重要である。
進化の過程では，連続的な塩基配列に塩基の欠失や挿入が入ることがある。そのために，複数の塩基配列を整列（アラインメント）すると，ギャップの生じることがある。塩基置
換がこれまできわめて詳しく調べられてきたのに比べると，これら塩基の欠失や挿入はそれほど研究されてこなかった。われわれは，霊長類の核DNAとミトコンドリアDNAの非コード領域の塩基配列データを解析して，欠失と挿入の進化速度を，与えられた系統樹上で最大節約原理を用いて欠失と挿入の生じた位置を特定するという方法を用いて，推定した。
分子進化学においては，近年急速に量が増えてきた塩基配列データを用いて，さまざまな解析がおこなわれているが，その中心は塩基置換の分析である。その結果，現在では多数の生物・遺伝子について，塩基置換速度が明らかにされている（たとえば根井(1)を参照)。
一方，タンパクコード領域では，塩基の欠失・挿入の大多数がフレームシフト突然変異としてそのタンパク質のアミノ酸配列を大きく変化させるために，このような突然変異はほ
とんどの場合生存に不利である。このため，多数の研究が集中するタンパクコード領域では，塩基の欠失と挿入があまりみられない。TajimaとNei(2)は塩基の欠失と挿入に基づく進化距離を提案し，それをタンパクコード領域の塩基配列データに応用したが，長い進化時間にわたって，欠失と挿入に基づく進化距離はあまり増大しなかった。一方イントロンや
5'，3'の非コード領域では，比較された塩基配列は短いものの，コード領域よりも進化距
離が著しく大きかった。
Graurら(3)は，プロセスト型偽遺伝子の塩基配列をヒトとマウスで比較し，マウスの進化系統ではヒトの進化系統よりも塩基の欠失速度が速いと結論した。しかし，彼らの研究は相対的な進化速度の比較にとどまっていた。
Saitou(4)は，ヒト上科４種（ヒト，チンパンジー，ゴリラ，オランウータン）の核DNA
非コード領域塩基配列を解析して，塩基の欠失と挿入の絶対進化速度を推定した。最近になってSaitouとUeda(5)は，Saitou(4)の研究を発展させ，霊長類において核DNAとミトコン
ドリアDNAの非コード領域塩基配列を分析し，欠失と挿入の絶対進化速度にある程度の一定性のあることを示した。本稿では，この研究で得られた成果の紹介を中心に，塩基の欠失・挿入の進化全体に関しても議論する。
なお，ゲノム内の非コード塩基配列に生じる変化の大部分は淘汰上中立だと考えられるので［木村(6)］，これらの領域の塩基配列を分析して得られた進化速度の推定値は，欠失と挿入の自発突然変異率とみなすことができる。

解析に用いた塩基配列データ
われわれは，以下の６領域の塩基配列データを用いた。そのうち４種類は核DNAであり，２種類はミトコンドリアDNAである。各領域の長さは，比較に用いた塩基配列の平均である。また，これらはすべて塩基配列が整列されており，それらをそのまま用いた。(1)hグ

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ロビンy：bグロビン遺伝子族内のhグロビン偽遺伝子6.4kb［Baileyら(7)］。(2)bグロビ
ン：
bグロビン遺伝子族内のbグロビンスペーサー領域3.1kb［Maedaら(8)］。(3)Ig-e3y：免疫グ
ロブリンe3プロセスト偽遺伝子2.3kb［Uedaら(9)］。(4)Ig-a：免疫グロブリンa遺伝子の非コード領域1.5kb［Kawamuraら(10)］。(5)ミトコンドリアDNA	 D-loop：ミトコンドリア
DNAのいわゆるD-loop領域1.1kb［Foranら(11)］。(6)	 ミトコンドリアDNA	 1/3ゲノム：ミト
コンドリアDNAゲノムの約１／３を覆う塩基配列中の非コード領域0.1kb	 [Horaiら(12)]。

解析方法
Saitou(4)は以下のような塩基の挿入・欠失数を推定する新しい方法を考案した。本研究でも同じ方法を用いた。はじめに，霊長類の系統樹をあらかじめ仮定しておく（図１）。
この系統樹は，多数の分子データおよび化石データを総合して作成したものである。細かい点においてはまだ議論があるところだが，大きな変化は将来もありえないと考えられる。
この系統樹をもとにして，最大節約原理［三中・斎藤(13)を参照］を用いて欠失と挿入が系統樹のどの枝で生じたかを推定する。最大節約原理は，系統樹作成でよく用いられる最大節約法で使われるものであり，与えられた系統樹でデータを解釈する場合の最小必要変化量を計算する。通常は，これらの計算を可能なすべての系統樹の樹形について行ない，最小の変化量を与える系統樹を選ぶのであるが，ここではあらかじめ系統樹の樹形が決まっているので，それのみについての検討を行なうのである。この方法で重要な点は，連続した塩基のギャップが常にひとつの欠失または挿入とみなされることである。たとえば，
Ig-a配列の607-621bp領域にはゴリラとオランウータンの配列で３塩基のギャップが存在するが（図２Ｂ），これらはどちらも１回の突然変異で生じたと仮定するのである。
最大節約原理を用いた本方法を具体例を用いて説明しよう。Ig-a配列の561-572bp領域には２個のギャップが存在する（図２Ａ）。この場合，これらのギャップは，それぞれオラ
ンウータンにゆく枝（１塩基の欠失）とカニクイザルにゆく枝にマップされる（図３Ａ）。
ここで注意すべきなのは，図３Ａの系統樹の根（共通祖先の位置）が実際には無視されていることである。これは，最大節約原理を用いているためである。したがって，図２Ａのカニクイザルの塩基配列にはギャップが存在するが，これが挿入（図３Ａの枝ａにある場合）か欠失（図３Ａの枝ｂにある場合）かは判別できない。そのため，図３Ａには１Ｇ（１塩基のギャップ）と示してある。以下では，塩基の欠失か挿入かを区別できない現象を「ギャップ」と呼ぶことにする。
あるギャップを系統樹の枝に一意的にマップする事ができず，複数の可能性があるときは，すべての可能性を考慮し，それらに等確率でギャップを割り当てる。Ig-a配列の607621bp領域には２個のギャップが存在するが（図２Ｂ），この場合欠失と挿入に２種類の可能性がある。ひとつは，ヒトとチンパンジーの共通祖先へゆく枝で３塩基の挿入があり，
枝ａまたはｂで３塩基のギャップが生じた可能性である（図３Ｂ上）。もうひとつの可能性は，ゴリラとオランウータンの系統がどちらも３塩基の欠失を生じた場合である（図３
Ｂ下）。この場合，これら２種類の可能性各々に確率1/2が与えられる。
最大節約原理では最小変化量しか問題にしないので，実際に生じた変化量を過小推定する危険性が常に存在するが，今回は霊長類という近縁な生物間の塩基配列を比較しているので，この問題点はかなりの程度まで回避されているとわれわれは考えている（この問題点については，後述する）。

欠失と挿入の長さの分布2/9

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表１はhグロビンy塩基配列データにおける挿入・欠失の長さの統計を示したものである。
数字は，確定的に枝にマップされた各長さの挿入（Ｉ）欠失（Ｄ），ギャップ（Ｇ）の事象であり，かっこ内の数字は，複数の可能性があった場合である。今回用いた６種類のデータ全体で308個のギャップがあり，そのうち273個が系統樹のなかで位置を一意的に特定できた。
hグロビンyの塩基配列からは，長い４個のギャップが見いだされた（表１で星印を付けたもの）。これらはAluまたはL1配列に由来するものであり，他の大多数の短いギャップとは異なるメカニズムで生じた可能性が大きいので，以降の解析からは除外した。
表２は，各データごとの欠失・挿入・ギャップの統計を示している。核DNAでは，塩基の欠失が挿入の約２倍高い頻度で生じており，ミトコンドリアDNAでも弱いながら同様の傾向が見られた。de	 JongとRyd始(14)はヘモグロビン偽遺伝子を中心とする塩基配列データを分析して，欠失が挿入よりも高頻度で生じていることを示した。プロセスト型偽遺伝
子の塩基配列をヒトとマウスで比較したGraurら(3)も同様の傾向を見いだした。各データ
における挿入・欠失の平均長が表２の右端に示してある。おもしろいことに，平均長は核DNA，ミトコンドリアDNAを問わずかなり一様であり，５ベース弱であった。
核DNAにおける欠失・挿入の長さの全体の分布が図４に示してある。単一塩基の欠失と挿入がもっとも高頻度（全体の約半分）で見いだされ，ギャップ長が長くなるにしたがってその出現頻度が小さくなった。ミトコンドリアDNAでも同様の傾向が見られた。
高頻度の単一塩基ギャップは，Graurら(3)もヒトとマウスのデータから見いだしている。
９種類の単子葉植物の葉緑体DNA非コード領域0.9kbの塩基配列を調べたGolenbergら(15)のデータでは，56個のギャップのうち23個が単一塩基の挿入または欠失であった。Moら(16)は大腸菌rpsL遺伝子の突然変異パターンを調べたところ，約半分のギャップはやはり単一
塩基タイプであった。したがって，単一塩基のギャップが高頻度で出現するのは，原核生
物・真核生物を問わず，塩基配列の進化で共通な現象かもしれない。

欠失と挿入の進化速度
次にいよいよ各々の欠失・挿入を図１の系統樹の各枝にマップした。その結果の例が図５に示してある。図５Ａはhグロビンy領域，図５ＢはIg-a非コード領域，図５Ｃはミトコ
ンドリアDNA1/3ゲノム非コード領域である。欠失と挿入の生じた数字の中に小数のもの
があるのは，どの枝で生じたかの可能性が複数ある場合も含めたからである。
一見して，ギャップの数は系統樹の枝の長さ（進化時間）と高い相関のあることがわかる。このことから，欠失・挿入の進化速度は，霊長類の進化をつうじてほぼ一定であることが予想される。そこでわれわれは以下の方法で欠失・挿入の進化速度を推定した。
欠失・挿入の進化速度が一定であれば，進化時間と欠失・挿入数のあいだに比例関係が成り立つはずなので，横軸に進化時間（系統樹の枝の長さ）を，縦軸に系統樹の各枝で１
キロベースあたりで生じた欠失・挿入数をプロットした。それに原点を通る回帰直線をあてはめて，傾き（進化速度）を求めた結果が表３に示してある。系統樹の各枝はそれぞれ独立に進化しているので，各枝ごとに分析することができるのである。
このようにして推定された進化速度を見ると，推定値の標準誤差がきわめて小さいことがわかる。これは，塩基の欠失・挿入の進化速度に一定性があることを示している。Ig-a
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遺伝子非コード領域の進化速度（0.24±0.01/kb/MY）が，他の３領域の速度とは統計的に有意に高くなっている。これは，領域によって欠失・挿入の進化速度が異なっている可能性を示唆するものである。しかし，今回用いた各データセットはそれほど大きいものではなく，また核DNAとミトコンドリアDNAでは，それらグループ内での速度のばらつきに比べるとグループ間の違いがきわめて大きいので，各グループのデータを合体して核DNAとミトコンドリアDNAそれぞれで回帰直線を求めた（図６）。その結果，核DNAの進化速度
は0.15±0.01/kb/MY，ミトコンドリアDNAの進化速度は2.27±0.21/kb/MYと推定された。
あきらかに，ミトコンドリアDNAにおける欠失・挿入の進化速度は核DNAよりもはるかに高い。
Saitou(4)はヒト上科の核DNAにおいて，４種類の非コード領域塩基配列を分析して，欠失・挿入の進化速度を0.18/kb/MYと推定した。この値は，今回の方法とは多少異なる方法で得られたものであり，また，使われたデータセットも一部分重なっているだけだが，今回の推定値（0.15±0.01）とよく似ている。
本研究では最大節約原理が各欠失・挿入を系統樹の枝にマップするための方法として用いられている。このため，前述したように，ある程度以上離れた配列を比較した場合に，過小推定を得る恐れがある。塩基置換の場合と同様に，同じ位置で欠失と挿入が繰り返し生じている可能性が出てくるからである。そこで，系統樹の枝の長さが欠失・挿入の進化速度の推定に及ぼす影響を調べた。表４は，図１の系統樹のさまざまな枝ごとで推定した
欠失・挿入の進化速度の推定値を示している。枝の長さ（進化時間）が長くなるほど進化速度の推定値が小さくなる傾向が明らかに認められる。したがって，核DNAの欠失・挿入の真の進化速度は，すべての枝のデータを総合して得られた今回の推定値(0.15/kb/MY)より少し大きい可能性がある。Golenbergら(15)も，単子葉植物の族間および族内の種の塩基配列を比較して，同様の傾向を見いだしている。この問題点は，今後もっとデータを増やして検討することが必要であろう。

欠失と挿入の進化速度からわかること	 
LiとSadler(17)はヒトの核DNAの同一遺伝子座で複数の配列が決定されている塩基配列をデータベースから拾い出し，各データについて綿密な検討を行なった。その結果，エクソンの3'および5'非コード領域の計23.4kbの中で，4.4個のギャップを見いだした（小数点があるのは，３本以上の配列を比較した場合があるため）。今回われわれが得た塩基の挿入
欠失の進化速度の推定値(0.15/kb/MY)をこのデータにあてはめると，ヒトの２個の相同遺伝子間の違いは，進化時間にして(4.4/23.4)／(2×0.15)＝0.63MY，すなわち６３万年となる。この分岐年代の推定値は，Takahata(18)が推定した，ヒト集団において中立に進化している核DNA遺伝子の分岐年代（約８０万年）と似かよった値となっている。これは，欠失・挿入の進化速度が，ある程度一定であることを支持する結果である。
Saitou(19)は１万塩基以上の塩基配列データを分析して，ヒトとチンパンジーの間の非コード領域の核DNAにおける塩基置換数を，塩基サイトあたり0.0139と推定した。これら２種の分岐年代を，図１に従って５００万年と仮定すると，塩基置換の進化速度は塩基サイ
トあたり年あたり1.39×10-9（1.39/kb/MY）となる。したがって，霊長類の核DNA非コード領域においては，塩基置換は欠失・挿入の約８倍高い頻度で生じていることになる。
ミトコンドリアDNAの非コード領域における欠失と挿入の進化速度は今回2.3/kb/MYと推定された。つまり，欠失・挿入はミトコンドリアDNAでは核DNAよりも１０倍以上高い頻度で生じていることになる。Kondoら(20)は霊長類におけるミトコンドリアDNAの同義
置換速度を23.7/kb/MYと推定したが，これは核DNAよりも約１７倍高い値である。したが4/9

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って，核DNAと同様にミトコンドリアDNAでも，塩基置換は欠失・挿入よりもずっと高い頻度で生じていることになる。
このように，ミトコンドリアDNAでも核DNAでも，塩基の置換が高頻度で欠失・挿入は低頻度であり，また塩基置換と欠失・挿入どちらの場合でも，ミトコンドリアDNAでは高速度で核DNAでは低速度という対照的な結果は，ミト塩基置換と欠失・挿入の進化速度な
いし突然変異率のあいだに共通のメカニズムが存在することを示唆するのではなかろうか。
可能性として，哺乳類のミトコンドリアDNAでDNA複製効率が核DNAよりも低いのは，塩基の置換だけでなく，欠失・挿入にも影響していることが考えられる。
もしこの仮説が哺乳類において正しいとすれば，ショウジョウバエでは欠失・挿入の中
立進化速度（自発突然変異率）が核DNAとミトコンドリアDNAでほぼ等しいと予言することができる。ショウジョウバエでは同義塩基置換速度が核DNAとミトコンドリアDNAでほぼ似ているからである［たとえばSharpとLi(21)を参照］。近い将来，ショウジョウバエの塩基配列データが多数発表されれば，われわれの予言を確かめることができるかもしれない。

塩基の欠失と挿入に基づく進化距離の分析
われわれは一部のデータについて，TajimaとNei(2)の塩基の欠失と挿入に基づく進化距離を計算した。整列された２本の塩基配列ＸとＹにおいて，SXとSYをそれぞれＸとＹの塩
基数，SXYをＸとＹのあいだでギャップをのぞいた共通部分の塩基数とすれば，この進化距離（DXY）は以下のように定義される；DXY＝−－2	 log	 (SXY)/√SXSY)。
これら欠失と挿入に基づく進化距離行列から近隣結合法(22)を用いて系統樹を作成した（図７）。図７Ａ・図７Ｂとも，新世界猿を外群に加えて，系統樹の根の位置を与えてある。どちらの系統樹も系統関係（樹形）は図１のものと同一となっているが，枝の長さがかなり異なっている（これら二つの系統樹は同一スケールで描いてある）。Koopら(23)のhグロビンy領域2.0kbの部分配列データを用いた図７Ａの系統樹で，アカゲザルの系統とヒト上科が分岐する以前の系統において，進化距離（枝の長さ）が大きくなっている。しかし，ヒト上科の系統内では，hグロビンy領域でもbグロビン領域でもあまり違いがない
ようにみえる。
そこで，ヒト上科４種のあいだの進化距離を縦軸に，図１の系統樹の進化時間を横軸にとって，図６と同様の分析をしてみた。すると，進化速度はおよそ0.5×10-9（年あたり塩基あたり）と推定された。向井と田嶋(24)は，TajimaとNei(2)が発表した欠失と挿入に基づ
く進化距離をもとにして，遺伝子領域ごとの進化速度を推定したが，非コード領域では，
およそ1.0×10-9であった。これは，われわれが推定した上記の速度とほぼ同じ桁の値である。もっとも，彼らの用いた進化距離は必ずしも進化時間に比例して増加しているわけではない［Nei(1)］。
これまで本稿で論じてきた進化速度（le）は欠失・挿入の生じた数をもとにしているが，上記の進化距離から推定した進化速度（ld）は，塩基サイトあたりの欠失・挿入による速度である。したがって，両者を同一に扱うことはできないが，おおまかにいって，leに欠失・挿入の平均塩基長をかけると，ldに対応するはずである。われわれが推定した核DNAのleは0.15/kb/MY＝0.15×10-9であり，欠失・挿入の平均塩基長は4.6塩基なので，この値をもとにすると，ld＝4.6×0.15×10-9＝0.69×10-9となり，進化距離から推定したld（およそ0.5×10-9）とあまり差がない。もっとも，ldとleを厳密に比較するには同一の塩基配列データを用いる必要があるので，これら２種類の進化速度の性質については今後一層の5/9

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検討を行なうべきであろう。

さまざまな種類の欠失・挿入とその突然変異のメカニズム
塩基の微少な欠失・挿入が生じるメカニズムとして，Streisingerら(25)のモデルがある。
これは，DNAに損傷が起きると，その近傍に"AAA"などのような同一塩基が並んでいる配列がずれて（slipped	 mispairing）欠失・挿入が生じるというものである。しかしこのモデル
では欠失と挿入が同一頻度で生じることになる。欠失が挿入よりも起こりやすいことを説明するために，de	 JongとRyd始(14)は，配列のずれる際に生じる小さなループが１本鎖特異的ヌクレアーゼで切断されるという過程を上記のモデルにつけ加えることを提唱している。
本稿では，もっぱら塩基の微少な欠失と挿入に的をしぼって話を進めてきた。しかし，塩基の欠失と挿入を広義に解釈して，「塩基数が変化する突然変異」と考えると，それにはいくつかのタイプが存在する（表５）。各タイプによって，突然変異メカニズムや発生率・進化速度が大きく異なっているだろうが，現象の詳しい分析はまだ十分に行なわれてはおらず，今後の研究が待たれる。
これらのなかでもSTR（Short	 Tandem	 Repeat）およびVNTR（Variable	 Number	 of	 Tandem	 
Repeat）などの名称で呼ばれる，微少な直列重複がコピー数を変化させる現象は最近特に注目されている。これらの突然変異は，どうやら塩基の微少な欠失と挿入とは異なるメカ
ニズムで生じているらしい。STRは１塩基から５塩基程度の短いリピートユニットが繰り返す構造を持つが，リピート数がある閾値を超えるとリピート数が急増し，それが遺伝病の発病につながる例が，ハンチントン病(26)などで知られている。
RichardsとSutherland(27)は，この閾値が岡崎フラグメントの長さ（真核生物では約100〜～200塩基）ではないかと提唱している。STR配列のリピート数が突然変異で増加して岡崎フラグメントの長さを越えると，１個の岡崎フラグメントがすべてSTR配列で構成される
ことが起こり得る。このとき，著しい配列のずれが生じて，STR配列のリピート数急増が起こるというわけである。
一方，VNTRはいわゆるミニサテライトDNAの多型であり，STRよりもリピートユニッ
トの塩基数が多い。Jeffreysら(28)は精子におけるVNTRをくわしく調べて，減数分裂時に生じる高率の遺伝子変換が深く関与している可能性を指摘している。このような新しい知
見は，塩基の繰り返し構造の変化を生じるメカニズムが複数ある可能性を示している。

塩基配列の整列の問題
本稿では，観察値としての塩基配列のギャップがすでに与えられたものと仮定して話を進めたが，分岐時間の大きい配列間の比較になると，話はそう簡単ではない。配列の整列（アラインメント）に恣意性が生じるからである。Tyson(29)は，２本の配列を整列する際のギャップ・ペナルティー変数を変化させると，同一の配列データから，異なる整列結果の得られることを示している。この，整列における恣意性はやっかいな問題であり，分子進化学の今後の課題であろう。

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さらに，与えられた塩基配列データから恣意性をできるだけ回避して最良の整列結果が得られたとしても，そうして得られたギャップが，進化の過程で実際に生じたものかどうかという問題がある。たとえば，ThorneとKishino(30)はコンピュータシミュレーションで塩基配列に塩基の置換・欠失・挿入を生じさせ，そうして得られた２本の配列をあるアル
ゴリズムを用いて整列させた結果と，シミュレーションで実際にギャップが挿入されていった結果（真の整列）とを比較して，それらがかなり異なっていることを示した。これは，形質が「相同」とはどういうことかという，進化学で古くからの大問題とも直接関係する。
塩基配列の変化が生物進化の根底にあるのは疑いないことだが，底に着地したからといっても，まだまだ解決しなければならない問題は多いようである。

引用文献
1)

根井正利（五條堀孝・斎藤成也共訳）：分子進化遺伝学．培風館，東京（1990）
2)

Tajima	 F.	 and	 Nei	 M.：Mol.	 Biol.	 Evol.,	 1,	 269-285	 (1984)

3)

Graur	 D.,	 Shuali	 Y.,	 and	 Li	 W.-H.：J.	 Mol.	 Evol.,	 	 28,	 279-285	 

(1989)
4)
Saitou	 N.：Population	 Paleo-Genetics	 (ed.	 Takahata	 N.),	 335-343,	 
Japan	 Science	 Society	 
Press,	 Tokyo	 (1992)
5)

Saitou	 N.	 and	 Ueda	 S.：Mol.	 Biol.	 Evol.,	 11（印刷中）6)

木村資生（向井輝美・日下部真一共訳）：分子進化の中立説．紀伊國屋書店，東京（1986）
7)
Bailey	 W.,	 Hayasaka	 K,	 Skinner	 C.	 G.,	 Kehoe	 S.,	 Sieu	 L.	 C.,	 
Slighton	 J.	 L.,	 and	 
Goodman	 M.：Mol.	 Phylogen.	 Evol.,	 1,	 97-135	 (1992)
8)
5,	 1-20	 (1988)

Maeda	 N.,	 Wu	 C.	 I.,	 Bliska	 J.,	 and	 Reneke	 J.：Mol.	 Biol.	 Evol.,	 9)
Ueda	 S.,	 Watanabe	 Y.,	 Saitou	 N.,	 Omoto	 K.,	 Hayasida	 H.,	 Miyata	 
T.,	 Hisajima	 H.,	 and	 
Honjo	 T.：J.	 Mol.	 Biol.,	 205,	 85-90	 (1989)
10)
Kawamura	 S.,	 Tanabe	 H.,	 Watanabe	 Y.,	 Kurosaki	 K.,	 Saitou	 N.,	 and	 
Ueda	 S.：Mol.	 Biol.	 
Evol.,	 8,	 743-752	 (1991)	 
11)
7/9

Foran	 D.	 R.,	 Hixson	 J.	 E.,	 and	 Brown	 W.	 M.：Nuc.	 Acids	 Res.,	 16,	 
2014/03/19 14:51

http://sayer.lab.nig.ac.jp/~saitou/japanese/text/Eborusho...

5841-5861	 (1988)
12)
Horai	 S.,	 Satta	 Y.,	 Hayasaka	 K.,	 Kondo	 R.,	 Inoue	 T.,	 Ishida	 T.,	 
Hayashi	 S,	 and	 Takahata	 
N.：J.	 Mol.	 Evol.,	 35,	 32-43	 (1992)
13)

三中信宏・斎藤成也：新生化学実験講座第16巻『分子進化実験法』（五條

堀孝ら共編），380-395頁，東京化学同人，東京（1993）
14)de	 Jong	 W.	 W.	 and	 Ryd始	 L：Nature,	 290,	 157-159	 (1981)	 

15)
Golenberg	 E.	 M.,	 Clegg	 M.	 T.,	 Durbin	 M.	 L.,	 Doebley	 J.,	 and	 Ma	 D.	 
P.：Mol.	 Phylogen.	 
Evol.,	 2,	 52-64	 (1993)
16)

Mo	 J.-Y.,	 Maki	 H.,	 and	 Sekiguchi	 M.：J.	 Mol.	 Biol.,	 222,	 925-936	 

17)

Li	 W.	 H.	 and	 Sadler	 L.	 A.：Genetics,	 129,	 513-523	 (1991)

18)

Takahata	 N.：Mol.	 Biol.	 Evol.,	 10,	 2-22	 (1993)

19)

Saitou	 N.：Amer.	 J.	 Phys.	 Anthropol.,	 	 84,	 75-85	 (1991)(1991)

20)
Kondo	 R.,	 Horai	 S.,	 Satta	 Y.,	 and	 Takahata	 N.：J.	 Mol.	 Evol.,	 36,	 
517-531	 (1993)	 
21)

Sharp	 P.	 M.	 and	 Li	 W.	 H.：J.	 Mol.	 Evol.,	 28,	 398-402	 (1989)22)

斎藤成也：新生化学実験講座第16巻『分子進化実験法』（五條堀孝ら共編），
400-410頁，東京化学同人，東京（1993）
23)
Koop	 B.	 F.,	 Goodman	 M.,	 Xu	 P.,	 Chan	 K.,	 and	 Slightom	 J.	 
L.：Nature,	 319,	 234-238	 
(1986)
24)

向井輝美・田嶋文生：化学，42，543-548（1987）

25)
Streisinger	 G.,	 Okada	 Y.,	 Emrich	 J.,	 Newton	 J.,	 Tsugita	 A.,	 
Terzaghi	 E.,	 and	 Inouye	 M.：Cold	 Spring	 Harb.	 Symp.	 quant.	 Biol.,	 31,	 77-84	 (1966)
26)
971-983	 (1993)
27)

Huntington	 Disease	 Collaborative	 Research	 Group：Cell,	 72,	 

Richards	 R.	 I.	 and	 Sutherland	 G.	 R.：Nature	 Genet.,	 6,	 114-116	 

(1994)

8/9

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http://sayer.lab.nig.ac.jp/~saitou/japanese/text/Eborusho...

28)
Jeffreys	 A.	 J.,	 Tamaki	 K.,	 MacLeod	 A.,	 Monckton	 D.	 G.,	 Neil	 D.	 
L.,	 and	 Armour	 J.	 A.	 
L.：Nature	 Genet.,	 6,	 136-145	 (1994)

9/9

29)

Tyson	 H.：Genome	 35,	 360-371	 (1992)

30)

Thorne	 J.	 L.	 and	 Kishino	 H.：Mol.	 Biol.	 Evol.,	 9,	 1148-1162	 (1992)

2014/03/19 14:51