日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻

第1号

159 ～ 185 頁（2019 年）

新生児に対する鉄剤投与のガイドライン 2017
早産児・低出生体重児の重症貧血予防と神経発達と成長の向上を目的として
日本新生児成育医学会

Ⅰ．緒

医療の標準化委員会鉄剤投与のガイドライン改訂ワーキング・グループ

言よりガイドライン改訂作業を開始した。
「早産児に対する鉄剤投与のガイドライン」の目的

新生児は生理的に鉄欠乏性貧血をきたしやすく，早は，早産児を対象に，経口鉄剤補充によって，正期産産児・低出生体重児では重症化の危険性が高い。早産

児の鉄貯蔵状態に近づけることであった。改訂にあた

児の貧血は，その発症時期と病因により，早期貧血とり，対象は新生児とし，ガイドラインの目的は新生児晩期貧血に大別される。早期貧血は，胎内から胎外への重症貧血の予防（輸血回数の減少）および成長・神移行する際の高濃度酸素暴露に伴い，出生後のエリス

経発達の向上に変更した。作成方法は，「Minds 診療

ロポエチン産生が抑制されていることが原因で，生後ガイドライン作成の手引き 2012」を参考にした。国内

4 ～ 8 週に出現する。晩期貧血は鉄欠乏が主たる原因外の論文について系統的かつ網羅的に検索を行い，エであり，生後 16 週以降に出現する。さらに身体発育にビデンスに基づく情報を的確に利用者に伝えることを対する貯蔵鉄の絶対量の不足も増悪因子となっている。

重視した。エビデンスが得られないものについては，

これらの病態に対して 1950 年代から早産児への鉄剤投アンケート調査や改訂ワーキンググループ内でのコン与が検討されてきており，救命率の向上と栄養管理のセンサスを補足として提示した。

進歩とともにその投与方法の検討が重ねられてきた。

鉄欠乏の管理は新生児期に限らず，胎内からの管理

本邦の新生児栄養フォーラム小委員会鉄剤投与委員も必要である。妊婦の食生活や喫煙の問題，妊娠高血会では，科学的根拠（EBM）に基づいた「早産児に対圧症候群や胎児発育制限管理も十分に行い，出生後のする鉄剤投与のガイドライン」を 2003 年に刊行した。

栄養管理にも配慮が必要である。

ガイドライン刊行以降の鉄剤投与に関する根拠に基づ

本ガイドラインが，皆さまの日常診療の中で活用さく医療の進展として，早産児の栄養管理と神経発達予れ，より多くの新生児の健やかな成長発達の一助とな後との関連が強調されるようになった。鉄は，脳エネることを切に願う。

ルギー代謝，神経伝達，髄鞘化などに関係し，鉄欠乏

Ⅱ．目は発達段階の脳に及ぼす影響が大きいことが報告され

次

るようになった。また，鉄欠乏とともに，鉄過剰によ

Ⅰ．緒

言

P159

る酸化ストレスが懸念されるようになった。体内の鉄

Ⅱ．目

次

P159

イオンが過剰な状態になると体内での活性酸素が増加

Ⅲ．ガイドライン作成組織と協力者

P160

し，さらに Fenton 反応によるフリーラジカル産生のⅣ．推奨一覧P161

悪循環に陥る。早産児においては慢性肺疾患，壊死性

Ⅴ．略語・用語一覧

P161

腸炎，未熟児網膜症，脳室周囲白質軟化症などが，鉄

Ⅵ．総

論

過剰に伴う活性酸素種に起因すると考えられてきてい1．臨床的・疫学的特徴

P163

る。このような科学的根拠の蓄積を考慮して，2013 年

2．鉄代謝

P163

3．赤血球輸血の鉄負荷

P164

4．トピックおよび重要臨床課題

P164

著者連絡先：〒 181-8611 東京都三鷹市新川 6-20-2
	‌杏林大学医学部小児科
楠田 聡（kusuda-satoshi@umin.ac.jp）

Ⅶ．ガイドライン作成方法（159）159

2019 年 2 月 15 日

グループで作成された。

1．ガイドラインの目的

P165

2．ガイドラインの対象症例

P166

3．ガイドラインの利用対象

P166

4．既存ガイドラインとの関係

P166

本ガイドラインの作成委員は実際に臨床現場にいる

5．ガイドライン作成の全体的な流れ

P166

医師を中心とし，文献検索には情報専門家に参加して

6．クリニカルクエスチョンの策定

P166

いただいた。患者家族の参加は得られなかったが，ガ

7．文献検索

P166

イドライン作成時には患者家族の価値観にも配慮する

8．文献選択・批判的吟味

P167

よう心掛けた。外部評価委員は，公益財団法人日本医9．推奨作成の基本方針

P167

療機能評価機構に依頼した。

10．推奨グレードP168

11．意見公募と総意形成

P168

12．外部評価P168

13．利益相反と資金提供者

P168

14．更新予定

P168

Ⅷ．推
CQ1

奨

板橋家頭夫 昭和大学医学部小児科
九州大学病院総合周産期母子

楠田

聡

諏訪

敏幸

高橋

幸博

田中

恭子

中野

有也 昭和大学医学部小児科

P170
P174

輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤投与
P175

エリスロポエチン製剤投与中の新生児に対し
P177

エリスロポエチン製剤投与中の新生児への経口鉄剤投与はどのように行うべきか？ P178
新生児に対して，経口鉄剤投与中のモニタリ
ングはどのように行うべきか？

P180

新 生児に対する経口鉄剤投与の副作用は何
か？

Ⅸ．付

作成上の役割新生児に対して，経口鉄剤投与はどのようにて，経口鉄剤投与を行うべきか？

CQ8

属

千晴 東大寺福祉療育病院小児科

はどのように行うべきか？

CQ7

所

川口

を行うべきか？

CQ6

名

P168

どのような新生児に対して，経口鉄剤投与を

CQ3 輸
 血歴のある新生児に対して，経口鉄剤投与

CQ5

氏

正行

行うべきか？

CQ41）ガイドライン作成協力者一覧

落合

行うべきか？
CQ2

2．ガイドライン作成協力者と外部評価者一覧

P182

録

1．意見公募の要約とその対応

P183

2．外部評価の総評とガイドラインへの反映 P183
3．付

表1）低出生体重児用調製粉乳組成表

P1852）我が国で販売されている経口鉄剤一覧 P185

Ⅲ．ガイドライン作成組織と協力者
1．ガイドライン作成組織
本ガイドラインは日本新生児成育医学会の医療の標準化委員会鉄剤投与のガイドライン改訂ワーキング・
160（160）

センター新生児内科

東京女子医科大学母子総合医療センター
大阪大学大学院人間科学研究
科

慎也

三ツ橋偉子
山中

支援
ガイドライン作成
ガイドライン作成
委員長
文献検索

奈良県立医科大学総合周産期 ガイドライン作成
母子医療センター

支援

国立成育医療研究センター思春期メンタルヘルス診療科

長谷川真理 奈良県立医科大学小児科
平野

ガイドライン作成

ガイドライン作成
ガイドライン作成
ガイドライン作成

大阪府立母子保健総合医療セ ガイドライン作成
ンター新生児科

支援

東京女子医科大学母子総合医 ガ イ ド ラ イ ン 作
療センター

成・指示，事務局

聡子 聖母病院小児科

ガイドライン作成（50 音順，敬称略，所属はガイドライン作成時のもの）

2）外部評価者一覧
氏

名

奥村

晃子

佐々木

祥

所

属

公益財団法人日本医療機能評価機
構 EBM 医療情報部
公益財団法人日本医療機能評価機
構 EBM 医療情報部

作成上の役割
外部評価
外部評価

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻

第1号

Ⅳ．推 奨 一 覧
CQ1

どのような新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

グレード

推奨 1-1

早産児に対しては，新生児期に経口鉄剤投与を行うことが望ましい。

C

推奨 1-2

正期産児に対しては，新生児期に経口鉄剤投与を行う必要性は低い。

C

CQ2

新生児に対して，経口鉄剤投与はどのように行うべきか？

推奨 2

新生児に対しては，経腸栄養が 100mL/kg/ 日を超えた時点で，経口鉄剤を，標準的な用量（2 ～ 3mg/kg/ 日， C
最大 6mg/kg/ 日）での投与が提案される。

補足 2-1

早産児に対しては，離乳食が確立するまで経口鉄剤投与を行うことが提案される。

補足 2-2

正期産児に対しては，鉄欠乏の症状があれば，離乳食が確立するまでは経口鉄剤投与を行うことが提案される。 なし

CQ3

輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

推奨 3
CQ4

なし

輸血歴のある新生児に対しては，経口鉄剤投与を行ってもよい。

C

輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤はどのように行うべきか？

推奨 4

輸血歴のある新生児に対しては，総輸血量および鉄貯蔵量を評価しながら，経口鉄剤投与を行うことが奨められ Cる。

CQ5

エリスロポエチン製剤投与中の新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

推奨 5

エリスロポエチン製剤投与中の未熟児貧血のリスクのある低出生体重児に対して，経口鉄剤投与を行うことが奨 C
められる。

CQ6

エリスロポエチン製剤投与中の新生児への経口鉄剤投与はどのように行うべきか？

推奨 6

エリスロポエチン製剤投与中の新生児に対しては，鉄貯蔵量を評価しながら経口鉄剤を投与する必要がある。特 Cにエリスロポエチン製剤投与後期には鉄欠乏に注意する。

CQ7

新生児に対して，経口鉄剤投与中のモニタリングはどのように行うべきか？

推奨 7
CQ8

科学的根拠をもとに推奨できるモニタリング法はない。

なし

新生児に対する経口鉄剤投与の副作用は何か？

推奨 8

経口鉄剤投与中は，消化器症状に注意する。

D

Ⅴ．略語・用語一覧
AAP

American Academy of Pediatrics

アメリカ小児科学会

ABR

Auditory Brainstem Responses

聴性脳幹反応AGREE Ⅱ

Appraisal of Guideline for Research & Evaluation Ⅱ（ガイドラインの評価ツール）

AOP

Anemia of Prematurity

未熟児貧血

BPD

Bronchopulmonary Dysplasia

気管支肺異形成BW

Birth Weight

出生体重

CBCL

Child Behavior Checklist

こどもの行動チェックリスト

CHr

Reticulocyte Hemoglobin Content

網状赤血球ヘモグロビン含有量

CLD

Chronic Lung Disease

慢性肺疾患

COI

Conflicts of Interest

利益相反

CQ

Clinical Question

臨床で生じた疑問

CRPC-Reactive Protein

C 反応性蛋白EBM

Evidence Based Medicine

根拠に基づく医療ELBWIExtremely Low Birth Weight Infant

超低出生体重児（161）161

2019 年 2 月 15 日

FGR

Fetal Growth Restriction

胎児発育制限

GA

Gestational Age

在胎週数

Hb

Hemoglobin

ヘモグロビン

Hct

Hematocrit

ヘマトクリットID

Iron Deficiency

鉄欠乏，鉄欠乏状態

IDA

Iron Deficiency Anemia

鉄欠乏性貧血IQ

Intelligence Quotient

知能指数

IM

Intramuscular Injection

筋肉注射

IVH

Intraventricular Hemorrhage

脳室内出血

LBWI

Low Birth Weight Infant

低出生体重児MAMeta Analysis

メタアナリシス

MCH

Mean Corpuscular Hemoglobin

平均赤血球ヘモグロビン量

MCHC

Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration

平均赤血球色素濃度

MCV

Mean Corpuscular Volume

平均赤血球容積

MDI

Mental Development Index

精神発達指標NEC

Necrotizing Enterocolitis

壊死性腸炎

NICU

Neonatal Intensive Care Unit

新生児集中治療室

NNT

Number Need to Treat

治療必要数

OR

Odds Ratio

オッズ比

PDI

Physical Development Index

運動発達指標PICO

Patient Intervention Comparison Outcome

臨床的疑問の定式化

PO

Per Os

経口投与

PVL

Periventricular Leukomalacia

脳室周囲白質軟化症

RCT

Randomized Controlled Trial

ランダム化比較試験

Ret

Reticulocyte

網状赤血球

RD

Risk Difference

リスク差

RDW

Red Cell Distribution Width

赤血球容積粒度分布幅

rHuEPO

Recombinant Human Erythropoietin

遺伝子組み換えエリスロポエチン

ROP

Retinopathy of Prematurity

未熟児網膜症ROS

Reactive Oxygen Species

活性酸素，活性酸素種

RR

Relative Risk

相対危険度，リスク比SR

Systematic Review

システマティックレビュー

sTfR

Soluble Transferrin Receptor

可溶性トランスフェリンレセプター

TfR-1

Transferrin Receptor

トランスフェリンレセプター

TfS

Transferrin Saturation

トランスフェリン飽和度

TIBC

Total Iron Binding Capacity

総鉄結合能

UIBC

Unsaturated Iron Binding Capacity

不飽和鉄結合能VLBWIVery Low Birth Weight Infant

極低出生体重児

WPPSI- Ⅲ

Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Ⅲ

WPPSI 知能診断検査第 3 版

ZnPP

Zinc Protoporphyrin

亜鉛プロトポルフィリン

95％ CI

95％ Confidence Interval

95％信頼区間162（162）

日本新生児成育医学会雑誌

Ⅵ．総第 31 巻第1号

する酵素チトクローム C として存在したり，神経増殖論と髄鞘化に関与する酵素にも存在する 7）。

1．臨床的・疫学的特徴
新生児は生理的に鉄欠乏性貧血をきたしやすく，と2-3）鉄の消化管からの吸収

りわけ早産児・低出生体重児では貧血の重症化のリス

食餌鉄のほとんどは十二指腸にある小腸刷子縁のレクが高い。海外からの報告では，早産児の 25 ～ 85％

セプターを介して吸収される 8）。三価鉄イオンは難溶

で幼児期に鉄欠乏性貧血をきたす 1）。VLBWI では，在性のために吸収されにくく，二価鉄イオンは水溶性の胎週数や出生時の Hb 値によって Hb 最低値は異なり，ために吸収されやすい 8）。また，ヘム鉄やアミノ酸な

生後 4 ～ 8 週に最低値をとり，ELBWI では顕著となどのキレート鉄は吸収が容易であるが，リン酸，クエる 2）。

ン酸，乳酸などに結合した鉄の吸収は不良である 8）。

早産児の貧血は，その発症時期と病因により早期貧ビタミン C や糖，胆汁などは鉄の吸収を促進させる。

血と晩期貧血に大別される。早期貧血は，胎外環境へ

日本人の母乳中の鉄濃度は 119±251μg/100mL であの移行によって高濃度酸素に暴露されることで，エリり 9），人種差は認めない 10）。母乳中の鉄濃度は母体のスロポエチンの産生が抑制されてしまうことが原因で，鉄貯蔵量とは関係なく一定である 11）。本邦で販売され生後 4 ～ 8 週に出現する。晩期貧血は生後 16 週以降にている人工乳の鉄含有量は約 800μg/100mL であり，出現し，鉄欠乏が主たる原因である。また，身体発育

母乳と比較して数倍の含有量である。低出生体重児用に伴う循環血液量の増大に対する鉄貯蔵量が絶対的に人工乳では，10mg/100g であることが多い（表 6）。し不足していることも一因となっている。これらの病態

かしながら，母乳の鉄吸収率は人工乳に比べて高く 12），に対して，1950 年代から新生児医療の進歩とともに，母乳中の鉄の吸収率は 45 ～ 100％であるのに対して人早産児への鉄剤投与の検討は重ねられてきた。

工乳中の鉄の吸収率は 10％程である。これは，母乳中の鉄がラクトフェリンと結合し，ラクトフェリンレセ

2．鉄代謝

プターを介して効率的に吸収されるからである 10）。し2-1）母体から胎児への鉄移行

かしながら，生後 6 か月以上の児では鉄需要量が増し

母体から胎児への胎盤を介した鉄移行は，妊娠後期ており，母乳栄養児では腸管からの鉄吸収は良好ではに急速に増加し，約 1.6 ～ 2.0mg/kg/ 日に至る 。臍

あるが需要量を賄えず，鉄欠乏貧血に陥りやすい。

3）

帯血のフェリチン値は在胎 23 週で平均 63μg/L，在胎
41 週で 171μg/L と著明に上昇する 4）。そのため，早2-4）鉄の体内移行

産児や late preterm の児では鉄移行が十分行われてい腸管から吸収された鉄は，血液中で三価鉄としてトない時期に出生することになる。母体が糖尿病の場合

ランスフェリンと結合している。トランスフェリンはや FGR の児の場合には臍帯血フェリチン値は同じ週数肝臓で合成される糖蛋白であり，蛋白 1 分子に対しての正常胎児に比べると有意に低くなる 。正期産 SGA

2 個の鉄原子が結合する。健常時の血液中での鉄飽和児では，正期産 AGA 児に比し，総鉄貯蔵量が少なく，

度は 3 分の 1 程度である。骨髄細胞への鉄の取り込み

臍帯血フェリチン値も有意に低いが，生後 4 週間で血は，赤芽球表面に存在するトランスフェリンレセプタ

清フェリチン値は正期産 AGA 児と同等になる 。臍

ーを介し，まずトランスフェリンが結合し，飲作用

帯血のフェリチン値が 5 歳時の心理・精神運動発達に（pinocytosis）で細胞内に取り込まれる 8）。鉄はミトコ

関連するという報告もある 6）。

ンドリアへ運ばれ，二価鉄に還元された後に，ポルフ

4）5）

ィリンに入ってヘムとなる 8）。鉄と解離したトランス
2-2）鉄の分布

フェリンは血液中に戻る。血液中には，このトランス

生体内では，総鉄分の 70 ～ 80％はヘモグロビン鉄

フェリンレセプターの可溶性部分（可溶性トランスフ

として赤血球中に存在する。残りの大部分は貯蔵鉄とェリンレセプター）が存在し，可溶性トランスフェリ

して肝臓や脾臓，骨髄に蓄えられる。また，鉄は筋肉ンレセプターは鉄欠乏状態を反映し 13），赤芽球の造血の中のミオグロビンとして存在したり，呼吸鎖に関与指標になる。
（163）163

2019 年 2 月 15 日

②トランスフェリンレセプター（TfR-1）

貯蔵鉄としてのフェリチンは，アポフェリチン蛋白が集合し球状の外郭を形成し，その内部に三価の水酸



11μg/L 以上③トランスフェリン飽和度（TfS）

化鉄を主体とする鉄ミセルで形成されている。鉄負荷

10％によってアポフェリチン蛋白の合成が促進され，フェ表1

リチン鉄はトランスフェリンにより運び出される。フェリチンは血液中にも出現し，その量は貯蔵鉄量を反映する。しかしながら，血清フェリチンは急性期反14）

応蛋白質であり，炎症，感染症，肝障害，悪性疾患な

鉄動態のスペクトラム
ID

IDA

血清フェリチン

↓

↓↓

鉄過剰
↑

トランスフェリン飽和度

↓

↓

↑↑

トランスフェリンレセプター

↑↑

↑↑↑

↓

網状赤血球ヘモグロビン含量

↓

↓

正常

老朽化した赤血球は，脾臓の網状内皮細胞により貪

Hb

正常

↓

正常

食され，鉄はフェリチンとして貯蔵される 8）。骨髄で

MCV

正常

↓

正常

どで高値を示すため解釈には注意を要する。

の未成熟赤血球は，骨髄内の網状内皮細胞であり，溶血で流出したヘモグロビンはハプトグロビンと，ヘム
はヘモペキシンと結合し，肝細胞に取り込まれ分解さ

3．赤血球輸血の鉄負荷
赤血球輸血製剤は赤血球濃度が高いため，赤血球輸
血 1mL/kg は 約 0.5 ～ 1mg/kg の 鉄 分 投 与 に 相 当 す

れる 。
7）

る 17）。うっ血性心不全がなければ，新生児・小児の赤2-5）鉄動態のスペクトラム

血球輸血量は通常 10 ～ 20mL/kg なので，5 ～ 20mg/

鉄動態において，ID，IDA，鉄の飽和状態，鉄過剰

kg の鉄負荷に相当する。生体では鉄の排泄ルートがなには連続性があり，血液検査で評価する（表 1）。ID や

いため，輸血で体内に入った過剰の鉄は肝臓や心臓，

IDA は鉄需要と供給のアンバランスによって貯蔵鉄が内分泌器官などに沈着していく。

欠乏した状態である。

15）

ID や IDA の診断基準としては，海外のガイドライ
ンのカットオフ値（参考値）16）が参考になる。鉄動態の評価は複数の指標を組み合わせて評価を行うべきで

4．トピックおよび重要臨床課題
4-1）鉄と神経運動発達
早産児の栄養管理は神経運動発達予後に影響し，鉄の供給も神経運動発達予後に関係している 6）18）19）。神ある。
ID の診断基準（カットオフ値）は，下記 5 項目が挙経発達において，ID は脳エネルギー代謝，神経伝達，げられる：髄鞘化などにも影響し，発達段階の脳に及ぼす影響が① Hb

11g/dL

大きい。早産児において，修正 37 週の時点での血清② MCV

74fL

フェリチン低値（＜75μg/L）は神経反射異常をきた③網状赤血球ヘモグロビン含有量（CHr）


27.5pg④赤血球容積粒度分布幅（RDW）



14％以上（＞生後 6 か月）⑤ ZnPP/hemeす 20）。ただし，ID と同時に存在する蛋白欠乏等の種々の栄養障害も神経障害の原因となっているため，神経発達は鉄補充により必ずしも改善されない 21）～ 23）。出生時の臍帯血のフェリチン値が 76μg/L 未満では，5歳時の言語発達や運動発達，従順性の低下が報告され80μmol/mol 以上（＞生後 6 か月）ている 6）。また，生後 6 か月の ID 児の ABR で潜時のI DA の診断基準（カットオフ値）は，下記 3 項目が延長が示されており，ID による髄鞘化の異常が要因で挙げられる：あると推察されている 24）。

①フェリチン（＋CRP）
4-2）鉄過剰と酸化ストレス

40μg/L（＜生後 2 か月）



20μg/L（＜生後 4 か月）

鉄過剰による酸化ストレス増強が懸念され，その研

10μg/L（＞生後 6 か月）

究も進んできている 25）。体内に存在する鉄のうち，鉄

5μg/L（＞生後 9 か月）

イオンが過剰な状態になることは，体内での活性酸素

164（164）

日本新生児成育医学会雑誌の発現を増し，さらに Fenton 反応というフリーラジ
カル発生の悪循環のきっかけとなる。新生児医療の分
野では，NEC，ROP，PVL，CLD などが鉄過剰に伴う活性酸素種に起因すると考えられている。

第 31 巻第1号

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24）Roncagliolo M, Garrido M, Walter T, et al. Evidence of altered central nervous system development in infants withiron deficiency anemia at 6 mo：delayed maturation ofauditory brainstem responses. Am J Clin Nutr 1998；68：
683-690.
25）Friel JK, et al. A randomized trial of two levels of ironsupplementation and developmental outcome in low birthweight infants. Pediatrics 2001；106：700-706.

the concentration of serum ferritin. J Pediatr 1977；91：
36-39.
12）Lönnerdal B. Trace element nutrition of infants--molecularapproaches. J Trace Elem Med Biol 2005；19：3-6.
13）Kuiper-Kramer EP, Baerts W, Bakker R, et al. Evaluationof the iron status of the newborn by soluble transferrinⅦ．ガイドライン作成方法
1．ガイドラインの目的
2003 年刊行の「早産児に対する鉄剤投与のガイドラ

receptors in serum. Clin Chem Lab Med 1998；36：17-21.

イン」では，早産児が NICU 退院までに正期産児の鉄14）Olivares M, Walter T, Cook JD, et al. Usefulness of serum

貯蔵状態に近づけることを目的とした。しかしながら，

transferrin receptor and serum ferritin in diagnosis ofiron deficiency in infancy. Am J Clin Nutr 2000；72：
1191-1195.

刊行以降に鉄が脳神経発達や精神運動発達予後に関係しているとの報告が蓄積されたため，改訂版では，主たる目的は早産児・低出生体重児の重症貧血予防（輸（165）165

2019 年 2 月 15 日

表2

対象
目的

既存ガイドラインと改訂版ガイドラインの違い

既存ガイドライン

改訂版ガイドライン

早産児

新生児

NICU 退院までに正期産児の鉄貯蔵

早産児・低出生体重児の神経発達と成長の向上，状態に近づける

重症貧血予防（輸血回避）

利用者

新生児医療従事者

新生児・小児医療従事者

利用施設

周産期関連施設

周産期・小児医療施設

改訂手順血回避）と神経発達と成長の向上とした。
2．ガイドラインの対象症例
2003 年刊行の「早産児に対する鉄剤投与のガイドライン」では，早産児を対象としていた。改訂にあたり，
対象は早産児に限らず，すべての新生児へと拡大した。
しかし，改訂作業を進めていく中で，正期産児の科学的根拠が少なかったため，早産児・低出生体重児を主たる対象とした。なお，本ガイドラインでは，乳幼児は対象としておらず，新生児とは生後 28 日未満の児と改訂が必要かどうかのチェック
CQ を追加・訂正・削除が必要かどうかチェック
新しい CQ に沿って文献検索→文献の選別
批判的吟味・構造化抄録の作成
科学的根拠をまとめる
前回作成時と比較して，追加・訂正・削除すべき情報があるか検討
仮推奨を選定意見公募，総意形成，外部評価
推奨を策定，GL の最終化
図1

定義する。
3．ガイドラインの利用対象

ガイドラインの改訂手順については，既存のガイドラインの投与対象を踏襲し利用者は新生児・小児の診療に携わる医療者とし，て，rHuEPO 投与児や輸血歴のある児を考慮して作成

利用施設は周産期・小児医療施設とする。決定経緯でした（2014 年 5 月）。情報専門家による網羅的・系統あるが，当初は新生児医療従事者および周産期関連施的検索を行い，CQ に沿った質の高い研究を採択し，批設を利用対象としていたが，作成経緯の中で，児のフ判的吟味を行った（2015 年 10 月）。採択された文献よォローをする小児科医療従事者や小児医療施設も含めり仮推奨を作成し，委員会内で総意形成を行った（2016

た方がよいという意見があり，利用対象を拡大した。

年 2 月，2016 年 5 月）。その後，日本新生児成育医学利用にあたっては，ガイドラインは標準的診療指針で会や日本周産期新生児医学会，日本小児科学会のホーあるため，実際の診療行為を規制するものではなく，ムページにて意見公募を行い，日本新生児成育医学会

ガイドラインに沿った診療が実施困難な場合もあり，の第 61 回学術集会にて総意形成を行い，2016 年 5 月

利用者自身がその判断をする必要がある。

に外部評価を経て，2017 年にガイドラインが完成した。

4．既存ガイドラインとの関係

6．クリニカルクエスチョンの策定

本ガイドラインの対象は早産児だけでなく，正期産児も含まれる。乳幼児を対象としていないことは変わりない。目的は，早産児が NICU 退院までに正期産児

既存のガイドラインを参考に，rHuEPO 投与児や輸血歴のある児を考慮して 8 個の CQ を設定した。
個々の CQ は定式化して，PICO を設定した（表 3）。

の鉄貯蔵状態に近づけることから早産児・低出生体重児の神経発達と成長の向上や重症貧血予防（輸血回避）に変更した（表 2）。

7．文献検索それぞれの CQ の PICO に基づいて，SR および RCT
を主にエビデンス文献を網羅的に検索した。検索は情5．ガイドライン作成の全体的な流れ

報専門家により 2014 年 5 月 31 日から 2014 年 6 月 7 日「Minds の診療ガイドライン作成の手引き 2012」ににかけて，MEDLINE，EMBASE，Cochrane Library，

沿って，図 1 に示した手順で改訂作業を行った。CQ

医学中央雑誌の 4 つのデータベースを対象として，CQ

166（166）

表3
CQ
1

2
3
4
5
6
7
8

どのような新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

新生児に対して，経口鉄剤投与はどのよ
うに行うべきか？
輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？
輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤
投与はどのように行うべきか？
rHuEPO 投与中の新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？
rHuEPO 投与中の新生児への経口鉄剤投与はどのように行うべきか？
新生児に対して，経口鉄剤投与中のモニ
タリングはどのように行うべきか？
新生児に対する経口鉄剤投与の副作用は何か？

No

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻Comparison

OutcomeCQ と PICO の一覧

Patient

1 新生児

Intervention
経口鉄剤あり経口鉄剤なし2 早産児

経口鉄剤あり経口鉄剤なし3 母乳栄養の新生児

経口鉄剤あり経口鉄剤なし4 母乳栄養の早産児

経口鉄剤あり経口鉄剤なし5 人工乳の新生児

経口鉄剤あり経口鉄剤なし6 人工乳の早産児

経口鉄剤あり経口鉄剤なし9 新生児

経口鉄剤あり経口鉄剤なし7 輸血歴のある新生児 経口鉄剤あり
10 輸血歴のある新生児 経口鉄剤あり
8 EPO 投与中の新生児 経口鉄剤あり
11 EPO 投与中の新生児 経口鉄剤あり
12第1号

経口鉄剤投与中の新生児

13 新生児

経口鉄剤なし経口鉄剤なし経口鉄剤なし経口鉄剤なしモニタリングあり モニタリングなし
経口鉄剤あり経口鉄剤なし成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）
成長・発達予後
輸血回数（重症貧血）ごとに順次実施された。検索方法は主題検索を中心とお，SR や MA 施行が困難な副作用に関する CQ に関した系統的検索であり，言語や年代による制限は行わ

しては，レビューや既存のガイドラインなどを参考になかった。CQ 間・データベース間の重複を含むヒッした。それ以外の CQ に関しては，SR，MA，個別研

ト文献の総数は 1,869 編である。それに加え，既存ガ

究論文を対象とし，優先順位は記載順とした。個別研

イドラインで採用されている文献などから，適宜補充

究論文については，RCT，非ランダム化比較試験，比した。

較対象のある観察研究，ガイドラインを検索対象とした。2 次スクリーニングで採用された文献は批判的吟8．文献選択・批判的吟味味を行い，構造化抄録として記録した。

文献の採択作業（スクリーニング）は，重要な文献の取りこぼしがないよう，2 段階で行った。1 次スク

9．推奨作成の基本方針

リーニングでは，文献タイトルやアブストラクトで明採用研究の構造化抄録をもとに，CQ に対する推奨

らかに PICO と合致しないものや会議録，動物実験におよび解説を作成した。推奨文は CQ に対する回答形

基づいた文献を除外した。2 次スクリーニングはフル式で作成した。推奨が現実の診療に見合った，患者・テキストを手配し，本文を読んでスクリーニングを行

診療者の負担にならない内容になるよう配慮した。まった。スクリーニングの作業は，独立した個人で，複た，利益相反の点からも薬剤については商品名の記載

数人数で行い，複数人数の意見が採用と合致したものは避けるように配慮した。解説は①背景，②科学的根を採用としている。PICO と合致している研究を採用

拠の詳細，③科学的根拠のまとめ，④科学的根拠からし，既存の SR や MA に含まれる研究は除外した。な

推奨へを基本とした。委員会で作成した推奨が広く受（167）167

2019 年 2 月 15 日

け入れられ，納得して活用できるよう意見公募や総意

実現可能性，③推奨と GL の形式の妥当性の 3 点を目

形成会議を行い，推奨の最終決定を行った。

的として，総意形成会議後に，公益財団法人日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部に相談し，奥村晃子先

10．推奨グレード

生および佐々木祥先生にお願いし，AGREEⅡと自由

推奨グレードは科学的根拠の度合いにより次の 4 段

記載による評価で 2017 年 5 月に評価していただいた。
評価結果とその対応は付録 2 に示した。評価結果を階に分類した。
Ａ（強）：効果の推定値に強く確信がある

もとに，ガイドライン作成方法を中心に追記・修正作

Ｂ（中）：‌効果の推定値に中等度の確信が業を行い最終化した。

あるＣ（弱）：‌効果の推定値に対する確信は限13．利益相反と資金提供者

定的である

本ガイドライン作成協力者（前述）は皆，本ガイド

Ｄ（とても弱い）：‌効果の推定値がほとんど確信で

ライン結果に影響しうる金銭的および非金銭的な利益はないと宣言した（自己申告）。ガイドライン作成にきない
推奨度の決定は，基本的には各文献で得られたエビ
デンスレベルをもとにしている。

関わる協力者の活動や作業はすべて無報酬で行われている。作成過程で経済的利益相反に変更が生じた場合にはガイドライン作成グループ委員長に自己申告する

11．意見公募と総意形成ようにした。利益相反が生じた場合の対応は，ガイド委員会内での総意形成は 2016 年 2 月，5 月，7 月にライン作成委員会での審議によって方法を検討する。

行った後，意見公募をした。意見公募は日本新生児成

また，本ガイドラインは一般社団法人日本新生児成育

育医学会および日本小児科学会，日本周産期新生児医

医学会より拠出された。本学会は特定の団体・企業か学会のホームページにて 2016 年 11 月と 2017 年 2 月

ら支援を受けておらず，本ガイドラインの内容によっに行った。

て利益を得ることはない。

また，2016 年 12 月 1 日に第 61 回日本新生児成育医学会学術集会にて総意形成会議を行った。討議結果を受けて，推奨の最終化を図った。総意形成の手法はインフォーマルコンセンサス形成法とした。

14．更新予定
本ガイドラインは，5 年後を目途に更新の必要性について検討を行う予定である。また，新たな重大なエビデンスが出た場合には，5 年を待たずに適宜，更新

12．外部評価を検討する。

外部評価は，① GL の科学的妥当性，②推奨の適用・

Ⅷ．推
CQ1

奨

どのような新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

推奨 1-1

早産児に対しては，新生児期に経口鉄剤投与を行うことが望ましい。（C）

推奨 1-2

正期産児に対しては，新生児期に経口鉄剤投与を行う必要性は低い。（C）【背景】

るいは低出生体重であるほど進行が早く重症化するた

AOP は，発症時期と病態により，「早期貧血」（生後

め，鉄剤の経口投与が考慮される。「早産児に対する

4 ～ 8 週）と「晩期貧血」（生後 16 週以降）に大別さ

鉄剤投与のガイドライン」1）では，早産児が NICU 入れる。
「早期貧血」の病態は，エリスロポエチン産生

院中に可能な限り正期産児の鉄貯蔵状態に近づけるた抑制による骨髄造血能低下である。一方「晩期貧血」

めには，出生体重 1,500g 未満では鉄剤投与が必要であは貯蔵鉄の不足による鉄欠乏である。AOP は早産あると記載しており，母乳栄養や人工栄養などの栄養法

168（168）

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻第1号の区別は行っていない。一方，1,500g 以上の児では栄著では 2 ～ 3mg/kg/ 日）を超えて投与しても血液学養方法に関係なく，経腸栄養が確立されていれば，鉄的所見で有益性がないことが示された。神経学的予後剤の投与は必要ないとされている。ただし，母乳栄養（21 編）では明らかな有効性は示されず，身体成長（13児に関しては，IDA のリスクが高いため，AAP では編）では質の低い研究 1 編でのみ有効性が見出されて生後 1 か月までに一律に鉄剤投与を勧告しているが ，いた。早期と晩期の投与時期を比較した 1 編では 5 歳

これに関しては，要検討のコメントが出されている 。

時に神経学的異常所見の頻度が晩期群で増加傾向であ2）3）った。鉄剤投与の至適な投与時期や期間については不【科学的根拠の詳細】

明のままであった。

1．‌正期産児の新生児期を対象とする質の高い研究はBerglund ら 6）は，大学病院 2 施設で出生体重 2,000

見出せなかった。

～ 2,500g の LBWI を対象に，生後 6 週～ 6 か月までコ

在胎 37 週以上，あるいは出生体重 2,500g 以上の正ハク酸第 1 鉄 0，1，2mg/kg/ 日で RCT（N＝95 ずつ）期産の新生児を対象とする質の高い研究は見出せなかを行った。生後 6 か月時には血液検査において Hb，った。

MCV，フェリチン値，TfS とその受容体濃度，血清鉄値で用量依存に有効性を認め，IDA の頻度は 9.9％，2．‌早産児を対象とした SR は 2 編，RCT は 3 編であった。
Long らによる SR

2.7％，0％と減少した。身体成長や罹患率など短期的な効果や有害事象はなかった。同じ対象での 3.5 歳にでは，rHuEPO 投与されていなおける認知行動評価 7）では，WPPSI-Ⅲによる平均総い出生体重 2,500g 未満の LBWI もしくは在胎 35 週未

IQ および IQ＜85 の割合においても有効性はなかった。

満の早産児を対象に，鉄強化乳も含む鉄剤投与と非投しかしながら，養育者による情緒および行動の問題の与における血液学的鉄動態，身体発育や神経発達への評価スコアである CBCL では，米国サブクリニカルカ

効果，および有害事象が検討された。1960 ～ 2010 年

ットオフ以上およびスウェーデンのカットオフ 90％ tileに発表された 15 編でメタアナリシスが行われ，対象児以上の割合は，鉄剤投与により（プラセボ群 12.7％，の年齢は日齢 0 から 80 までであった。14 編が経口鉄1mg 群 2.9％，2mg 群 2.7％）有意に低下した。CBCL剤もしくは鉄強化乳として投与され，投与期間は 1 週

カットオフ以上の相対危険率は 4.5，95％ CI［1.4，14.2］間～ 18 か月間であった。1 編は鉄デキストランの筋肉

であった。

4）

内投与であった。多くの報告では血液検査所見（Hb，Miller 8）は，在胎 27 ～ 30 週の早産児で経腸栄養 100

Hct，血清フェリチン値など）が改善した。また，IDA

mL/kg/ 日に達している児を対象に，硫酸第一鉄 3 ～が減少し，その効果は投与量に相関していた。身体発

12mg/kg/ 日（N＝41） と 2.2mg/kg/ 日（N＝40） で育（5 編）や神経発達（2 編）の有効性はなかった。

RCT を行った。在胎 35 週投与終了時の血液検査でのMills らによる SR

では，在胎 37 週未満の早産児とZnPP/H は有意差なく，フェリチン値は高用量群で上出生体重 2,500g 未満の LBWI を対象に，経腸鉄剤投与

昇した（202±109 対 168±141ng/mL）。また輸血例数群（≧1mg/kg/ 日）と無投与群（プラセボ，無投与，に差はなかった。6，24 か月時ともに Bayley Scales ofあるいは＜1mg/kg/ 日）において，血液検査と身体成Infants Development Score 発達指数では認知，運動，長，神経発達，罹患率や死亡率に及ぼす影響について

言語いずれにおいても鉄剤投与の有効性は示されなか解析された。26 編（N＝2,726）が抽出され，対象，暴

った。

5）

露要因，評価項目を合致させて解析された。血液検査

Joy ら 9）は，在胎 37 週未満，出生体重 1,000 ～ 1,500

では，質の低い研究 2 編を除いて出生後 8.5 週未満（16g の新生児を対象に，コロイド化鉄 2mg/kg/ 日を生編）で有益性はなかったが，8.5 週以降では，ほとんど

後 2 週から（N＝46）と 6 週から（N＝47）の投与での報告において Hb 値の増加が示された。非投与群にRCT を行った。生後 12 週において，2 週から開始の限定したメタアナリシスでは，鉄剤投与によって生後群において血清フェリチン値（63±3 対 82±5ng/mL），

6 か月時に Hb 値が約 6g/dL 高い。鉄剤の高用量と低Hb 値（9.2±0.4 対 10.1±0.4g/dL）および MCH（29.4

用量を比較した研究では，鉄の「標準的な」用量（原±0.5 対 31±0.5g/dL）が上昇した。日齢 14 までの輸（169）1692019 年 2 月 15 日

血回数には差はなかった。晩期貧血の検討はしていな

らかな有害事象も示されておらず，推奨グレードは Cかった。

とした。栄養法の違いによる有効性については科学的根拠がなかった。

3．‌母乳栄養の新生児を対象とした質の高い研究は見出せなかった。

文1）楠田与のガイドライン．周産期医

4．‌人工栄養の新生児を対象とした質の高い研究は見出せなかった。

献聡，松波聡子，川口千晴他．早産児に対する鉄剤投
2006；36：767-778．

2）Baker RD, Greer FR；Committee on Nutrition American
Academy of Pediatrics. Diagnosis and prevention of irondeficiency and iron-deficiency anemia in infants andyoung children（0-3 years of age）. Pediatrics 2010；126：【科学的根拠のまとめ】
在胎 37 週以上あるいは出生体重 2,500g 以上の正期産児に対しては，新生児期の鉄剤投与の有効性を示す
科学的根拠は示されなかった。在胎 37 週未満の早産
児，あるいは出生体重 2,500g 未満の LBWI に対しては，
SR あるいは RCT において，輸血回避のための新生児期の鉄剤投与の有効性は示されていない。精神運動発達への有効性は SR では示されず，限定的な RCT において示された。正期産児，早産児あるいは LBWI に対しては，栄養法の違いによる鉄剤投与の有効性を示
す質の高い科学的根拠はなかった。
【科学的根拠から推奨へ】

1040-1050.
3）AAP Section on Breastfeeding, Schanler RJ；Executive
Commitee, Feldman-Winter L, et al. Concerns with early
universal iron supplementation of breastfeeding infants.
Pediatrics 2011；127：e1097.
4）Long H, Yi JM, Hu PL, et al. Benefits of iron supplementation for low birth weight infants：a systematic review.
BMC Pediatr 2012；12：99.
5）Mills RJ, Davies MW. Enteral iron supplementation inpreterm and low birth weight infants. Cochrane Database
Syst Rev 2012；3：CD005095.
6）Berglund S, Westrup B, Domellöf M. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low
birth weight infants. Pediatrics 2010；126：e874-e883.
7）Berglund SK, Westrup B, Hägglöf B, et al. Effects of ironsupplementation of LBW infants on cognition and behavior at 3 years. Pediatrics 2013；131：47-55.

今回の検討において，正期産児に対する新生児期の8）Miller SM. Iron supplementation in premature infants us-

経口鉄剤投与については，成長発達予後に対する有効

ing the zinc protoporphyrin to heme ratio：short- and性および輸血回数に対する有効性ともに科学的根拠は見出せず，推奨グレードは C とした。栄養法の違いに

long-term outcomes. J Perinatol 2013；33：712-716.
9）Joy R, Krishnamurthy S, Bethou A, et al. Early versus
late enteral prophylactic iron supplementation in pretermよる有効性についてもまた同様であった。また，早産very low birth weight infants：a randomised controlled

児に対する新生児期の経口鉄剤投与に関しては，輸血

trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014；99：F105-

回避についての科学的根拠は見出せず，また神経学的F109.

予後の改善効果も限定的であった。しかしながら，明CQ2

新生児に対して，経口鉄剤投与はどのように行うべきか？

推奨 2

新生児に対しては，経腸栄養が 100mL/kg/ 日を超えた時点で，経口鉄剤を，標準的な用量（2 ～3mg/kg/ 日，最大 6mg/kg/ 日）での投与が提案される。（C）

推奨補足

早産児に対しては，離乳食が確立するまで経口鉄剤投与を行うことが提案される。（推奨グレード

2-1

なし）

推奨補足

正期産児に対しては，鉄欠乏の症状があれば，離乳食が確立するまでは経口鉄剤投与を行うことが2-2

提案される。
（推奨グレードなし）【背景】

にて提示された，「早産児に対する鉄剤投与のガイドラ

早産児・LBWI に対する経口鉄剤投与法は，2003 年

イン」1）が普及している。出生体重 1,500g 未満では全に新生児栄養フォーラム小委員会鉄剤投与検討委員会

例，経腸栄養が 100mL/kg/ 日を超えた時点で，最大170（170）

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻

第1号

6mg/kg/ 日で投与し，体重 2,500g で経腸栄養が十分発達に及ぼす影響と血液学的評価項目，罹患率や死亡となれば中止することができる（改変），と推奨され率を改善するかどうかの解析が行われた。経腸鉄剤投ている。このガイドラインの目的は，早産児が NICU

与と無投与で比較した研究では，神経学的予後は解析

入院中に可能な限り正期産児の鉄貯蔵状態に近づけるされていなかった。身体成長については 13 編で検討さことである。投与中止後も発育や栄養状態を引き続きれており，質の低い研究 1 編でのみ鉄剤による有益性

観察して，必要に応じて鉄剤の補充を継続または再開が見出されていた。血液学的評価については，質の低する等の対抗策を講じる必要がある。

い研究 2 編を除いて検討されており，出生後 8.5 週未満

本邦で使用される経口鉄剤には，ピロリン酸第二鉄，

で検討された 16 編では鉄剤投与による有益性はなかっ

クエン酸第一鉄，硫酸第一鉄，フマル酸第一鉄などがたが，出生後 8.5 週以降では，ほとんどの報告においある（表 7）。新生児～乳児に対しては，投与しやすさて鉄剤投与群で Hb 値の増加が示された。鉄剤投与群

からシロップ製剤のピロリン酸第二鉄が選択されるこは無投与と比較して生後 6 か月時に Hb 値が約 6g/dLとが多いが，シロップ製剤ゆえの内服の困難さもある

高く，有意差を認めた。経腸鉄剤の用量の違い（2mg/ので，製剤は児に合ったものを選択する必要があるとkg/ 日以下と 2mg/kg/ 日以上）で比較した研究（1 編）考えられる。

では，1 歳時の神経学的予後に対して有効性は示されなかった。経腸鉄剤の投与時期の違い（日齢 28 以前に【科学的根拠の詳細】
2 編の SR と 3 編の RCT で検討した。Long らによる
SR開始した群と日齢 28 以降に開始した群）で比較した研究（1 編）では，認知予後に対する有効性は示されず，

では，rHuEPO 投与されていない出生体重 2,500g

5 歳時の神経学的異常所見の頻度が晩期群で増加して未満もしくは在胎週数 35 週未満の早産児を対象に，経いた。鉄剤の用量を比較した研究では，鉄の「標準的口（鉄強化乳を含む），非経口での鉄剤投与と非鉄剤投な」用量（2 ～ 3mg/kg/ 日）を超えて投与しても血液与における，血液学的鉄動態，発育，神経発達，有害学的所見での有益性は示されなかった。

2）

事象への鉄剤の効果が検討された。1960 ～ 2010 年にBerglund ら 5）6） は，鉄剤投与による RCT を行い，発表された 15 編の SR であり，対象児の年齢は日齢 0

3.5 歳における認知行動評価を行った。対象は出生体重から 80 であった。15 編中 14 編が経口鉄剤もしくは鉄2,000 ～ 2,500g の LBWI，介入は生後 6 週～ 6 か月ま強化乳での検討であった。投与量は 0.3 ～ 6mg/kg/ 日

でコハク酸第一鉄（本邦では製剤なし）1mg/kg/ 日（N（Brozović

は 20 ～ 40mg/kg/ 日），投与期間は 1 週＝95），2mg/kg/ 日（N＝95）とプラセボ（N＝95）で間～ 18 か月間であった。残り 1 編は鉄デキストランの

RCT を行った。WPPSI-Ⅲによる平均総 IQ はプラセボ

筋肉内投与（生後 2 ～ 3 週より 100mg 筋注）であった。

群 105.2±14.5（N＝77），1mg 群 104.2±14.7（N＝70），

多くの報告で鉄動態評価マーカー（Hb，Hct，血清フ2mg 群 104.5±12.7（N＝77）であった（p＝0.924）。IQェリチン）は非鉄剤投与群と比較し鉄剤投与群は有意＜85 の割合も各群間で有意差はなかった。養育者によに増加していた。鉄剤投与にて IDA の有病率は減少しる CBCL では，総スコアが米国サブクリニカルカットており，その有病率は投与量に相関して減少していた。

オフ以上およびスウェーデンのカットオフ 90％ tile 以

発育は 5 編で検討されており，身長，体重，頭囲など上の割合は，正常出生体重群 3.2％，1mg 群 2.9％，2mgの発育関連パラメーターは鉄剤投与との有意な関連は群 2.7％，プラセボ群 12.7％とプラセボ群において有意なかった。神経発達に関しては 2 編で検討されており，に高かった（p＝0.027）。鉄剤投与と比較してプラセボ

明らかな効果はなかったとしている。酸化ストレス，投与による，CBCL カットオフ以上の相対危険率は 4.5，吸収障害，罹患率，輸血の必要性を含む有害事象に関95％ CI［1.4，14.2］であった。

3）

しては報告がなかった。

Miller 7）は，在胎 27 ～ 30 週で出生した児を対象に，Mills らによる SR 4）では，在胎 37 週未満の早産児も生後 1 週間以上が経過し経腸栄養が 100mL/kg/ 日にしくは出生体重 2,500g 未満の LBWI を対象に，経腸鉄達してから修正 35 週まで，対照群（N＝40）は硫酸第剤投与群（≧1mg/kg/ 日）と無投与群（プラセボ，無一鉄 2.2mg/kg/ 日，治療群（N＝41）は ZnPP/H を目投与，あるいは＜1mg/kg/ 日）における，成長と神経安とし硫酸第一鉄 3 ～ 12mg/kg/ 日を分 2 で投与する（171）1712019 年 2 月 15 日

RCT を行った。輸血症例数に両群間で有意差はなかっ

生児期～生後 3 か月は対象に含まれず）を対象に，鉄た（39％対 43％）
。6 か月時，24 か月時ともに Bayley

剤，あるいは鉄剤とビタミン C の投与，対照はプラセ

Scales of Infants Development Score では認知（100±

ボかビタミン C のみを投与して，標準的な指標による

11 対 98±16，96±11 対 92±16），運動（85±15 対 88

発達指数あるいは認知機能を主なアウトカムとして解±16，100±11 対 96±16）， 言 語（93±14 対 88±12，析を行った。6 編の RCT，のべ 225 例の IDA の児で，101±16 対 95±18）で，いずれにおいても有意差がな

鉄剤投与 30 日以内での精神運動発達と認知機能へのかった。運動遅滞の児に関しては，24 か月時に精神発有効性が判定された。5 編の RCT で累積評価を行うこ達指数が 85 未満なのは対照群で 25％，治療群では 7とができ，のべ 180 例の IDA 児に対して，治療開始後％であった（OR＝4.2，95％ CI［0.7，43］，p＝0.07）。

5 ～ 11 日の間に精神運動発達への効果が判定され，鉄Joy ら 8） では，在胎 37 週未満，出生体重 1,000 ～剤とプラセボの比較では，Bayley Scale において OR

1,500g の児を対象に，早期投与群（N＝46）：生後 2 週は PDI（－1.25，95％ CI［－4.56，2.06］，p＝0.65），お目からコロイド化鉄（本邦では経口製剤は使用されな

よび MDI（＋1.04，95％ CI［－1.30，3.39］，p＝0.79）い）2mg/kg/ 日経口投与，後期投与群（N＝47）：生であった。

後 6 週目から 2mg/kg/ 日投与とする RCT を行った。

2 編の RCT において，のべ 160 例の IDA 児に対し発達予後の評価はなされておらず，輸血回数に有意差て，鉄剤投与 30 日以上で精神運動発達と認知機能のはなかった（2％対 4％）。

効果が判定された。Aukett ら 10）は治療開始 2 か月以
上経ての Denver Test で習得した手技の平均数が増【科学的根拠のまとめ】

加した（介入群が対照群と比較して平均 0.8，95％ CI

早産児，あるいは LBWI に対しては，経口鉄剤の投［－0.18，1.78］）と報告した。Idjrandinata ら 11） は治与量に比例して血液検査値および IDA の改善効果を認

療開始 4 か月前後で鉄剤群がプラセボ群と比較してめる。標準的な用量（2 ～ 3mg/kg/ 日）を超えてもそ

PDI が 18.40，95％ CI［10.16，26.64］，MDI が 18.80，の有益性は変わらない。輸血頻度の減少効果は質の高95％ CI［10.19，27.41］変化したと報告した。

い研究でも検討できていない。成長発達予後の改善はFriel ら 12）は，出生体重 2,500g 以上，正期産の母乳

限定的である。適切な投与時期や期間についても不明

栄養児を対象に，鉄剤投与群（生後 1 ～ 4 か月，1 日 1のままである。

回 7.5mg）と非鉄剤投与群（プラセボ投与群）で RCTを行った。鉄剤投与群で生後 6 か月時点の Hb および【科学的根拠から推奨へ】

MCV が有意に高値であり，IDA を発症する割合も低今回検討した研究では，ピロリン酸第二鉄を使用しかった。体格の変化には差は認めなかった。また生後ていなかったが，使用された経腸鉄剤はいずれも非ヘ

13 か月の運動発達指数が有意に高かった（7 points）。

ム化鉄製剤であり，吸収率に大きな差はない。
「早産

Aggarwal ら 13）は，正期産の 2,500g 未満で出生した児児に対する鉄剤投与のガイドライン（2003 年公表）」の母乳栄養主体の児を対象に，日齢 50 ～ 80 より鉄剤

以降に，輸血頻度の減少や成長発達予後を改善させる

投与群（3mg/kg/ 日）と非鉄剤投与群に分けて RCTための投与量や方法に関連する新たな成果は得られてを行った。介入開始後 4 週間および 8 週間後までの Hb

いない。したがって，このガイドライン以降に本邦で値の変化量を評価し，鉄剤投与群で有意に下がりにく

普及している投与方法である，「経腸栄養が 100mL/

いが，フェリチンを含むその他の鉄関連指標に有意差

kg/ 日を超えた時点で，経口鉄剤を，標準的な用量（2はなかった。Ziegler ら 14）は 2 編の RCT を報告してい～ 3mg/kg/ 日，最大 6mg/kg/ 日）での投与」を継承る。母乳栄養の正期産児を鉄剤投与群（1 ～ 5.5 か月，した。剤形は患者の状態や状況に応じて検討するとよ7mg/ 日）と非鉄剤投与群に分け評価しており，生後いであろう。

4 か月および 5.5 か月におけるフェリチン値が鉄剤投与群で有意に高いことを明らかにした。この検討では，【附記：経口鉄剤中止時期についての検討】
Wang

9）

172（172）の SR において，3 歳未満の IDA の児（新生後 18 か月までの Hb 値には有意差はなかった。生後5.5 か月までの間に，非鉄剤投与群のなかに IDA および

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻第1号

ID となった児が 1 例ずつ認められたが，鉄剤投与群に養法にかかわらず，乳児期の鉄欠乏に対して，適切なは 1 例もいなかった。また，生後 4 か月の母乳栄養児

鉄補給を検討すべきである。

（正期産児）を対象に鉄剤投与群（4 ～ 9 か月，7mg/ 日），
非鉄剤投与群に分けて検討し，5.5 か月，7.5 か月，9 か
月のフェリチン値は鉄剤投与群で有意に高いこと，1 ～2 歳時に IDA となるリスクは鉄剤投与群のほうが有意に低いこと，生後 4 ～ 9 か月の身長の伸びは鉄剤投与群で有意に低いことが述べられている。

文
1）楠田

献

聡，松波聡子，川口千晴他．早産児に対する鉄剤投与のガイドライン．周産期医

2006；36：767-778．

2）Long H, Yi JM, Hu PL, et al. Benefits of iron supplementation for low birth weight infants：a systematic review.
BMC Pediatr 2012；12：99.

AAP より提唱されたガイドライン（2010 年） で15）は，正期産で生まれた健康な乳児に対しては，生後 4か月までは鉄欠乏を生じないが以降は母乳栄養児では鉄欠乏のリスクが増すため，生後 4 か月から鉄を十分含有する離乳食が確立するまでは，1mg/kg/ 日の経口鉄補充を継続することを推奨している。また，すべての早産児に対しては，生後 12 か月まで少なくとも2mg/kg/ 日の鉄供給がなされるべきであり，母乳栄
養児においては生後 1 か月間 2mg/kg/ 日の鉄補充を3）Brozović B, Burland WL, Simpson K, et al. Iron status ofpreterm low birthweight infants and their response tooral iron. Arch Dis Child 1974；49：386-389.
4）Mills RJ, Davies MW. Enteral iron supplementation inpreterm and low birth weight infants. Cochrane Database
Syst Rev 2012；3：CD005095.
5）Berglund S, Westrup B, Domellöf M. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low
birth weight infants. Pediatrics 2010；126：e874-e883.
6）Berglund SK, Westrup B, Hägglöf B, et al. Effects of ironsupplementation of LBW infants on cognition and behavior at 3 years. Pediatrics 2013；131：47-55.

行うべきであること，離乳食の確立などによりこの鉄7）Miller SM. Iron supplementation in premature infants us-

摂取量を確保できるまではそれを継続することを推奨

ing the zinc protoporphyrin to heme ratio：short- andしている。同様に，ヨーロッパ小児消化器肝臓栄養学会 ESPGHAN 16）では，出生体重 1,800g 以下の LBWIに対しては，生後 6 か月まで 2 ～ 3mg/kg/ 日の鉄摂
これらの推奨量を摂取するためには母乳栄養児では鉄剤投与が必須となる。本邦では NICU 退院後は市販の人工乳（鉄分含有量として約 8mg/L 程度）を用いることが多い。一方未熟児用人工乳は，欧米で使用される鉄強化乳の鉄含有量に相当しており，鉄剤投与は不要となる。しかしながら，早産児で人工栄養にもか，

17）

個々の症例に応じた対応が求められる。本邦の「授乳・離乳の支援ガイド」18）の離乳支援のポイントの中では，鉄の不足については，生後 9 か月以降は不足しやすい
ことが明記され，注意が喚起された。具体的には赤みの魚や肉，レバーを取り入れ，調理用に使用する牛乳・乳製品のかわりに育児用ミルクを使用する等の工夫をすること，フォローアップミルクは母乳または育児用
ミルクの代替品ではなく 9 か月以降に必要あれば使用すること，と記載されている。本邦で使用される人工栄養での生後 6 か月までの鉄分摂取量は，1.0 ～ 1.6mg/
kg/ 日でありlate enteral prophylactic iron supplementation in pretermvery low birth weight infants：a randomised controlled
trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014；99：F105-

取が推奨されている。

かわらず IDA を発症する危険性も報告されており

long-term outcomes. J Perinatol 2013；33：712-716.
8）Joy R, Krishnamurthy S, Bethou A, et al. Early versus，AAP および ESPGHAN の推奨値よ19）

りも低い。上記現況を考慮すると，本邦においても栄F109.
9）Wang B, Zhan S, Gong T, et al. Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function inchildren under the age of three with iron deficiency anaemia. Cochrane Database Syst Rev 2013；6：CD001444.
10）Aukett MA, Parks YA, Scott PH, et al. Treatment withiron increases weight gain and psychomotor development.
Arch Dis Child 1986；61：849-857.
11）Idjradinata P, Pollitt E. Reversal of developmental delays
in iron-deficient anaemic infants treated with iron. Lancet
1993；341：1-4.
12）Friel JK, Aziz K, Andrews WL, et al. A double-masked,
randomized control trial of iron supplementation in early
infancy in healthy term breast-fed infants. J Pediatr 2003；
143：582-586.
13）Aggarwal D, Sachdev HP, Nagpal J, et al. Haematologicaleffect of iron supplementation in breast fed term low
birth weight infants. Arch Dis Child 2005；90：26-29.
14）Ziegler EE, Nelson SE, Jeter JM. Iron supplementation ofbreastfed infants from an early age. The Am J Clin Nutr
2009；89：525-532.
15）Baker RD, Greer FR；Committee on Nutrition American
Academy of Pediatrics. Diagnosis and prevention of irondeficiency and iron-deficiency anemia in infants and（173）1732019 年 2 月 15 日

young children（0-3 years of age）. Pediatrics 2010；126：
1040-1050.

Clin Perinatol 2009；36：27-42.
18）厚生労働省．授乳・離乳の支援ガイド．2007．

16）Domellöf M, Braegger C, Campoy C, et al. Iron require-19）神野慎治，中村吉孝，菅野貴浩他．人工栄養児のエネルギ

ments of infants and toddlers. J Pediatr Gastroenterol

ーおよび各栄養素の摂取量．ミルクサイエンス

Nutr 2014；58：119-129.

63：63-69．

2014；17）Rao R, Georgieff MK. Iron therapy for preterm infants.

CQ3

輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

推奨 3

輸血歴のある新生児に対しては，経口鉄剤投与を行ってもよい。（C）

【背景】

った。

新生児，とりわけ早産児では，早期貧血，早産に伴Bader ら 3） は，在胎 34 週未満かつ出生体重 1,750g

う合併症および採血による血液喪失などにより貧血に未満の早産児を対象に，経口鉄剤 8mg/kg/ 日と 16mg/

陥りやすく，かつ重症例では赤血球輸血を要する。全

kg/ 日投与での RCT を行った。それぞれの群において血 200mL 由来の赤血球濃厚液 1 単位（140mL）には

rHuEPO 900μg/kg/ 週を 4 週間投与され，同一の輸鉄が約 100mg（約 0.7mg/mL）含まれ ，輸血により血基準に基づいて輸血療法が行われた。輸血例は 8mg/

相当量の鉄負荷も行われることになる。鉄代謝は生体

kg/ 日投与群では 2 例（輸血回数は 2 回と 1 回）で，内では能動的な排泄機構がなく半閉鎖回路を形成して16mg/kg/ 日投与群では 1 例（輸血回数は 3 回）と両おり容易に鉄過剰となりうる。

群間で有意差なく，合併症にも有意差はなかった。

【科学的根拠の詳細】

2）経口鉄剤の早期投与と後期投与での RCT

1）

本 CQ に対応できる輸血歴のある新生児を対象としJoy ら 4） は，在胎 37 週未満かつ出生体重 1,000 ～た，経口鉄剤の有効性を検討した質の高い研究は見出

1,500g の早産児を対象に，経口鉄剤 2mg/kg/ 日を生せなかった。そこで，貧血に対して経口鉄剤投与と，後 2 週からと生後 6 週から開始する RCT を行った。

輸血療法が併用された新生児を対象にした RCT で検両群間では生後 12 週までの輸血回数や輸血量に有意討を行った。経口鉄剤の高用量と低用量で比較した差はなかった。また NEC，ROP，PVL などの合併症

RCT 2 編，早期投与と後期投与で比較した RCT 1 編，に差はなかった。

および rHuEPO 併用と非併用で比較した RCT 1 編が検索された。さらに，鉄過剰に起因する合併症と考えられる ROP，NEC，PVL，BPD の発症率を検討した
RCT 1 編を加えて検討した。

3）rHuEPO 併用の有無での RCTBader ら 5）は，在胎 34 週未満かつ出生体重 1,750g
未満の早産児を対象に，rHuEPO の併用の有無で RCTを行った。rHuEPO 投与群では 300IU/kg/ 日×3/ 週皮1．‌輸血療法に加えて経口鉄剤の異なる投与方法についての検討
1）経口鉄剤の高用量と低用量での RCT
Nazir ら2）

は，rHuEPO を受けた在胎 32 週未満の早産児を対象に，経口鉄剤 6mg/kg/ 日と 12mg/kg/

下投与を 4 週間行った。いずれの群においても生後 2週から経口鉄剤 6mg/kg/ 日を開始し，同一の基準に基づいて輸血療法を行った。rHuEPO 投与群で有意に輸血例が少なく，総輸血量も非投与群では 213±20mL に対して投与群は 22±17mL と有意に減少した。

日投与に分けて RCT を行った。両群ともに rHuEPO
は 1,200IU/kg/ 週を投与され，輸血療法は両群間で同2．輸血療法の有無による有害事象の検討様の基準で行われた。経腸栄養が 50mL/kg/ 日以上に

Arnon ら 6）は，在胎 37 週未満の VLBWI を対象に，なった時点より経口鉄剤（硫化鉄）を開始し，開始後基準に基づく輸血療法の有無によって引き起こされる

4 週と 6 週で鉄動態を評価した。両群間で輸血量に有有害事象を検討した。経口鉄剤投与は生後 4 週から 5

意差は認められず，敗血症の罹患率にも有意差はなか

mg/kg/ 日で開始し，母乳栄養児では鉄添加母乳（鉄174（174）日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻

第1号

0.35mg/100mL/ 日）で補充を行った。rHuEPO は投害事象の検討を行った。適正な基準に基づいた輸血療

与せず，輸血基準は対象児の日齢と呼吸状態に基づい法を受けた早産児に対しては，経口鉄剤の有効性はな

た Hct を設定し，設定値に達した場合のみ赤血球輸血

かったが，同様に有害事象もなかった。これらの検討

15 ～ 20mL/kg を行った。生後 8 週までの採血によるに基づいて，輸血歴がある新生児に対しても，経口鉄喪失量は，輸血を受けた群では中央値 35（範囲：12 ～剤投与を行ってもよいと結論づけた。

49）mL/kg で，受けなかった群の 18（8 ～ 26）mL/
kg と比較して有意に多く，輸血量と喪失量はほぼ同量であった。両群間で ROP，NEC，PVL，BPD，敗血症の罹患率に有意差はなかった。

文献1）小澤敬也．輸血後鉄過剰症の診療ガイド

厚生労働科学研

究費補助金難治性疾患克服研究事業特発性造血障害に関する調査研究（平成 20 年度）．
http://www.jichi.ac.jp/zoketsushogaihan/tetsufinal.pdf【科学的根拠のまとめ】
ある一定の基準に基づいて rHuEPO と輸血療法を受けた早産児を対象に，経口鉄剤の投与量および投与時期を検討した RCT では，輸血回数，輸血量および有害事象いずれにおいても有意差はなかった。一方，同様にある基準に基づいて経口鉄剤投与と輸血療法を受けた早産児を対象に，rHuEPO の有無を検討した RCT で（2016 年 7 月 17 日アクセス）
2）Nazir S, Peverini RL, Deming DD, et al. Comparison of 2iron doses in infants receiving recombinant human erythropoietin therapy. Arch Pediatr Adolesc Med 2002：156：
540-544.
3）Bader D, Kugelman A, Maor-Rogin N, et al. The role ofhigh-dose oral iron supplementation during erythropoietin
therapy for anemia of prematurity. J Perinatol 2001：21：
215-220.

は，輸血回数と輸血量いずれにおいても有効性が認め

4）Joy R, Krishnamurthy S, Bethou A, et al. Early versus

られた。輸血療法の有無による有害事象の検討では，

late enteral prophylactic iron supplementation in preterm

喪失量と同量程度の輸血量であれば，ROP，NEC，PVL，BPD，敗血症の罹患率に有意差はなかった。

very low birth weight infants：a randomised controlled
trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014：99：F105F109.
5）Bader D, Blondheim O, Jonas R, et al. Decreased ferritin【科学的根拠から推奨へ】
CQ3 に対応できる質の高い研究は見出せず，輸血療

levels, despite iron supplementation, during erythropoietin
therapy in anaemia of prematurity. Acta Paediatr 1996：
85：496-501.

法を要する危険が高い外科疾患など合併症を有する新

6）Arnon S, Dolfin T, Bauer S, et al. Iron supplementation

生児を対象とした経口鉄剤投与の有効性を検討した

for preterm infants receiving restrictive red blood cell

RCT も検索できなかった。そこで，貧血に対して輸血療法，rHuEPO や経口鉄剤投与を行われた早産児を対transfusions：reassessment of practice safety. J Perinatol
2010：30：736-740.

象とした RCT をもとに，経口鉄剤投与の有効性と有CQ4

輸血歴のある新生児に対して，経口鉄剤投与はどのように行うべきか？

推奨 4

輸血歴のある新生児に対しては，総輸血量および貯蔵鉄量を評価しながら，経口鉄剤投与を行うことが奨められる。
（C）【背景】
生体内での鉄代謝は，鉄を保存し再利用しながら吸収を制御することで恒常性を保っており，吸収する機

生を触媒する。早産児における鉄過剰では，ROS による NEC，ROP，PVL，CLD などの合併症が危惧される。

構こそあれ能動的に排泄できない半閉鎖回路である。
新生児とくに早産児ではこの代謝機構が発達過程であ【科学的根拠の詳細】

るゆえ，鉄欠乏にも過剰にも陥る危険性が高い。鉄はCQ4 に対応できる質の高い研究は見出せなかった。

生命活動に関わる微量元素である一方，過剰となればそこで，赤血球輸血では経静脈的に鉄を付加されるとHaber-Weiss 反応，続く Fenton 反応を介した ROS 産

考え，鉄剤の経口投与と静注投与の併用とを比較した（175）1752019 年 2 月 15 日

RCT 2 編を抽出した。経口鉄剤投与下での輸血量の検応じて 1 回 20mL/kg の赤血球輸血を行った。修正 36

討では，赤血球輸血基準の異なる RCT 2 編を抽出し週時の Hct と Ret は 2 群間で有意差なく，輸血率はコた。輸血の安全性の評価では，輸血を受けた早産児をントロール群 53/74 例，鉄補充群 47/76 例で有意差は対象に，ROS と関連する合併症の罹患率を検討した。

なかった。輸血量もコントロール群で中央値 20mL/kg（0 ～ 40mL/kg），鉄補充群で中央値 20mL/kg（0 ～1．鉄の経口投与と静注投与の併用による鉄動態の検討
Widness らは，在胎 31 週未満かつ出生体重 1,300g

1）未満の児を対象に，放射性同位標識した鉄ポリマルトー

40mL/kg）で有意差はなかった。また，両群間で NECや BPD および感染症の罹患率に有意差を認めなかった。

ス複合物の経口製剤と静注用製剤を用いて，①コントロ

Franz ら 4）は，体重 1,300g 以下の早産児を対象に，

ール群：経口鉄剤 9mg/kg/ 日を連日投与，② rHuEPO

経管栄養 100mL/kg/ 日となった日より経口鉄剤 2mg/

群：経口鉄剤に加えて rHuEPO 900IU/kg を 3 日毎に

kg/ 日より開始し，Hct が 30％未満で 4mg/kg/ 日まで

皮下投与，③ rHuEPO かつ鉄剤静注群：経口鉄剤と増量する早期投与群と日齢 61 より同様の方法で経口鉄

rHuEPO に加えて静注鉄剤 2mg/kg/ 日を連日投与，の剤を投与する後期投与群とで，体重が出生体重の 1.6 倍

3 群に分けて，生体への鉄吸収と赤血球内への鉄の取りに達する日までの血清フェリチン値，ID 発症率，赤血込みを解析した。コントロール群に比較して rHuEPO

球輸血率を比較した。赤血球輸血は，Taylor らの輸血群では Hb 値と Ret は高値であったが，赤血球内への基準よりも厳格な基準に従った。日齢 61 での血清フェ取り込み率に有意差はなかった。一方，rHuEPO かつリチン値は両群間で有意差なく，日齢 14 以降の赤血球

静注鉄群では赤血球内への取り込み，Hb 値と Ret お

輸血率は早期投与群で 29/68 例，後期投与群で 44/65

よび血清フェリチン値は，コントロール群と rHuEPO

例と後期投与群で有意に増加した。総輸血量は早期投群に比較して有意に高値であった。経口鉄剤の吸収率

与群で中央値 24mL/kg，平均 39.5mL/kg（0 ～ 283mL/には 3 群で有意差はなかった。

kg），後期投与群で中央値 38mL/kg，平均 54.1mL/kg

Meyer らは，rHuEPO 600IU/kg/ 週の皮下投与を2）受けている在胎 33 週未満の VLBWI を対象に，経口（0 ～ 223mL/kg）であった。両群間で NEC，ROP，CLD，感染症などの罹患率に有意差はなかった。

鉄剤投与群（OG 群）として経口鉄剤 12mg/kg/ 日投与，非経口投与群（IVG 群）として静注鉄剤 6mg/kg

3．経口鉄剤投与下での輸血の有無による鉄動態の比較

を 1 週間毎に投与し，体重 1,900g に達した時点もしく

Arnon ら 5）は，在胎 37 週未満，出生体重 1,500g 以は生後 6 週時での鉄動態を比較検討した。OG 群のう下の児を対象に，生後 4 週から経口鉄剤 5mg/kg/ 日

ち 2 例が介入後 1 週で赤血球輸血を受けるも，両群間を投与，あるいは母乳栄養児には鉄添加母乳（鉄としで輸血率に有意差はなかった。また両群間で Hb 値とて 0.35mg/100mL/ 日）を投与し，輸血を受けた群（輸Ret に有意差はなかったが，血清フェリチン値は OG 群

血群）と受けなかった群（非輸血群）で生後 8 週まで

136±65μg/L に対し IVG 群 265±127μg/L と，IVGの鉄動態の比較を行った。対象児には rHuEPO は投与群で有意に血清フェリチン値が高く，OG 群 3 例（15％）

せず，児の日齢と呼吸状態から基準となる Hct を設定

は基準範囲（70μg/L）未満となった。両群での NEC

し，基準値未満の場合のみ赤血球輸血 15 ～ 20mL/kg

や BPD および感染症の罹患率に有意差はなかった。

を行った。輸血群では失血量が 35（12 ～ 49）mL/kg，
非輸血群は 18（8 ～ 26）mL/kg と輸血群で失血量が2．経口鉄剤投与下での輸血量の検討

有意に多く，輸血時期は中央値で日齢 5（1 ～ 41），輸

Taylor ら 3）は，在胎 32 週未満の VLBWI を対象に，血量は 35mL（12 ～ 65mL）であった。生後 2，4，8

経腸栄養が 120mL/kg/ 日に達した時点で 2mg/kg/ 日

週では輸血群は Hb と血清鉄値およびフェリチン値がの鉄強化乳に加えて経口鉄剤 2mg/kg/ 日の補充を行っ有意に高く，生後 4，8 週の可溶性トランスフェリンレた群（鉄補充群）と，鉄強化乳のみの群（コントロー

セプター値（sTfR）が有意に低値であった（p＜0.05）。

ル群）での鉄動態を解析した。輸血基準はガイドライ

生後 8 週時の血清フェリチン値は輸血群 79（43 ～ 107）

ンに準じ，出生体重と呼吸補助のレベルおよび日齢にμg/L，非輸血群 48（22 ～ 89）μg/L で，いずれも正176（176）日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻第1号

期産児の基準範囲（115μg/L）より低値であった。両た鉄過剰に関する質の高い研究はない。検討した RCT

群で NEC，ROP，PVL，BPD，敗血症の罹患率に差

では，AOP に対する輸血療法において，失血量が多はなかった。

い場合や，輸血依存となる合併症を伴わない場合は，総輸血量が 100mL/kg を超えることは稀であった。経

【科学的根拠のまとめ】

口鉄剤が 16mg/kg/ 日と高用量を受けた場合も，輸血鉄剤静注投与は，経口投与に比較して血清フェリチを要する例や血清フェリチン値が低値となる例が存在

ン値が高値となることから，大量投与で鉄過剰の危険した。したがって推奨文は，「輸血歴のある新生児に性がある。しかしながら検討した RCT では，ROS と対しては，総輸血量および貯蔵鉄量を評価しながら，関連する合併症の罹患率には有意差は認めなかった。

経口鉄剤投与を行うことが奨められる」とした。

経口鉄剤の投与量あるいは投与時期を割り付けして，一定の基準に基づき輸血療法を行った場合，いずれの群においても総輸血量に有意差は認められなかった。
同様に経口鉄剤投与を受けた児に，基準に基づいて輸血療法を行った場合，必要とした輸血量は失血量に相当した。いずれの RCT においても ROS と関連する合併症の発症率には有意差は認めなかった。
【科学的根拠から推奨へ】
鉄剤経口投与では生体内の鉄バランスに対応して，腸管からの吸収は制御されている。しかしながら，鉄剤静脈投与ならびに赤血球輸血による鉄負荷では，このような制御機能は作用しないため鉄過剰の危険性がある。鉄過剰に対するモニタリングは，輸血量と血清
フェリチン値が主な指標として用いられていた。血清
フェリチン値は，生体の炎症，組織破壊および網内系の血球貪食亢進により上昇するため評価には注意を要する。骨髄不全による輸血依存例を対象とした診療ガ
イドでは，ヒト赤血球濃厚液 50mL/kg 以上および血清フェリチン値 500ng/mL 以上を小児の輸血後鉄過剰

文献1）Widness JA, Serfass RE, Haiden N, et al. Erythrocyte ironincorporation but not absorption is increased by intravenous iron administration in erythropoietin-treated premature infants. J Nutr 2006；136：1868-1873.
2）Meyer MP, Haworth C, Meyer JH, et al. A comparison oforal and intravenous iron supplementation in preterm infants receiving recombinant erythropoietin. J Pediatr
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6）小澤敬也．輸血後鉄過剰症の診療ガイド

厚生労働科学研

究費補助金難治性疾患克服研究事業特発性造血障害に関する調査研究（平成 20 年度）．

症の診断基準としている 6）。しかし，AOP を対象とし

CQ5

エリスロポエチン製剤投与中の新生児に対して，経口鉄剤投与を行うべきか？

推奨 5

エリスロポエチン製剤投与中の未熟児貧血のリスクのある低出生体重児に対して，経口鉄剤投与を行うことが奨められる。
（C）

【背景】
rHuEPO は AOP の治療として近年広く普及している。rHuEPO を使用すると造血機能の亢進に伴い，貯【科学的根拠の詳細】
rHuEPO 使用中の新生児に対する経口鉄剤投与を検討した質の高い研究は 1 編の RCT のみであった。

蔵鉄は減少し，血清フェリチン値が低下することが分

Fujiu ら 5）は，日齢 14 ～ 28 の出生体重 750 ～ 1,499

かっている 1）～ 4）。早産児は鉄貯蔵量が少ないため，

g を対象として（N＝24），rHuEPO 400IU/kg/ 週を皮

rHuEPO 使用中には適切な鉄剤の投与が必要となる。

下投与中に，経口鉄剤の投与の有無で血液データを比較する RCT を行った。経口鉄剤投与量は 4mg/kg/ 日（177）177

2019 年 2 月 15 日である。登録時，2 週間後，4 週間後，終了時（8 週間あり，鉄貯蔵の改善は重症貧血予防に繋がると考えら

後），終了 1 か月後に血液データの評価を行っている。

れる。成長発達予後の向上に関しての科学的根拠がな

いずれの時期も Ret や Hb 値，MCV は 2 群間で差はな

いため，推奨グレードは C とした。採用された研究のかったが，フェリチン値は，終了時に 104（87 ～ 176）

対象が VLBWI であったため，推奨文の対象は AOP

μg/dL 対 52（40 ～ 80）μg/dL（p＝0.03），終了 1 かのハイリスクである低出生体重児とした。

月後では 69（52 ～ 91）μg/dL 対 34（21 ～ 45）μg/dL（p＝0.01）と，非鉄剤投与群と比較して鉄剤投与群の方がフェリチン値は有意に高値であった。なお，血清鉄値およびトランスフェリンはいずれの時期も有意

文献1）Maier RF, Obladen M, Scigalla P, et al. The effect of epoetin beta（recombinant human erythropoietin）on the needfor transfusion in very-low-birth-weight infants. European

差は認められず，一定の輸血基準の下で輸血例は両群

Multicentre Erythropoietin Study Group. N Engl J Medともなかった。この研究では，成長発達に関しては検1994；330：1173-1178.
2）Meyer MP, Haworth C, Meyer JH, et al. A comparison of

討されていない。

oral and intravenous iron supplementation in preterm infants receiving recombinant erythropoietin. J Pediatr【科学的根拠のまとめ】

1996；129：258-263.

rHuEPO 使用中に鉄剤を投与し評価した文献は多数あるが，投与方法が経口である文献で質の高い研究は
1 編のみである。Fujiu らの研究 5） では，rHuEPO 投
与中は，経口鉄剤投与によって貧血の改善に差はない
が，ID の回避に対しては有効であった。成長発達への影響に関する科学的根拠は見出せなかった。

3）Meyer MP, Meyer JH, Commerford A, et al. Recombinanthuman erythropoietin in the treatment of the anemia ofprematurity：results of a double-blind, placebo-controlled
study. Pediatrics 1994；93：918-923.
4）Finch CA. Erythropoiesis, erythropoietin, and iron. Blood
1982；60：1241-1246.
5）Fujiu T, Maruyama K, Koizumi T. Oral iron supplementation in preterm infants treated with erythropoietin. Pediatr Int 2004；46：635-639.

【科学的根拠から推奨へ】
rHuEPO 投与中の経口鉄剤投与は鉄代謝には効果がCQ6

エリスロポエチン製剤投与中の新生児への経口鉄剤投与はどのように行うべきか？

推奨 6

エリスロポエチン製剤投与中の新生児には，鉄貯蔵量を評価しながら経口鉄剤を投与する必要がある。特にエリスロポエチン製剤投与後期には鉄欠乏に注意する。（C）【背景】

量（5mg/kg/ 日未満と 5mg/kg/ 日以上）でサブグル

rHuEPO 投与中は造血亢進に伴い，体内の鉄消費が亢進して，鉄剤の需要が増す

ープ解析をしている。本邦の現状に見合った rHuEPO。また，鉄貯蔵の状

500IU/kg/ 週未満で，鉄剤投与量 5mg/kg/ 日以上の況により腸管における鉄吸収が変化し，rHuEPO 投与

場合，3 編の研究（N＝77）で検討したところ，1 回以の後半になると鉄欠乏が進行する

上の輸血は有意に減らせた（Typical RR 0.50，95％

1）～ 9）。

10）「早産児に対する鉄剤投与のガイドライン」では，CI［0.31，0.79］，typical RD －0.31，95％ CI［－0.49，

すでに鉄剤の補充中であれば，2 ～ 3mg/kg/ 日程度－0.13］，NNT3）。rHuEPO 500IU/kg/ 週未満で，鉄の増量をすると記載している

剤投与量 5mg/kg/ 日未満の場合，4 編の RCT（N＝。

11）162）で検討したところ，有意に輸血例数は減らせた【科学的根拠の詳細】（Typical RR 0.54，95％ CI［0.41，0.71］，typical RD

Aher らの SR

では，出生体重 2,500g 未満，在胎－0.36，95％ CI［－0.49，－0.22］，NNT 3，95％ CI［2，週数 37 週未満の日齢 8 ～ 28 の児に対する rHuEPO 投5］）。つまり，鉄剤投与量の違いによる輸血回避への与の輸血回避効果が検討されている。rHuEPO 投与量効果に差はなかった。ここでは鉄剤投与方法での検討（500IU/kg/ 週未満と 500IU/kg/ 週以上）と鉄剤投与は行われていないので解釈に注意が必要である。

178（178）12）日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻

第1号

Bader らの RCT 9） では，AOP を呈する出生体重

チン値は，両群ともに持続的に低下傾向を示し，コン

1,750g 未満，在胎 34 週未満の生後 3 ～ 5 週の児に対しトロール群の方が低下率は大きく，rHuEPO 投与 4 週て，rHuEPO 投与下で鉄剤投与量の違いによる比較検間後以降でフェリチン値は有意に低下していた（p＜討を行った（N＝30）。rHuEPO は 300μg/kg/ 回を週0.05）。

3 回，4 週間皮下投与を行い，炭酸鉄経口投与を 8mg/

Soubasi らの RCT 15）では，早産児において鉄剤を併

kg/ 日あるいは 16mg/kg/ 日の投与量でランダム化比

用した rHuEPO 投与が好中球産生や好中球機能に及ぼ較検討した。鉄剤投与量によって貧血の程度に差はな

す影響を評価している。ここでは，rHuEPO 200IU/kg

く，4 週間での体重増加にも差はなかった。血清鉄値を 1 日おきに皮下注射しながら，経口鉄剤投与量が 12は，投与開始 2 週間後，3 週間後では低用量経口鉄剤mg/kg/ 日の群（rHuEPO＋鉄剤高用量群），4mg/kg/に比べ高用量経口鉄剤の方が比較的高値を示した。フ日の群（rHuEPO＋鉄剤標準量群），rHuEPO 投与なし

ェリチン値は開始時，投与 2 週間後，投与 4 週間後で，で経口鉄剤 4mg/kg/ 日投与の群（rHuEPO 非投与群）

経口鉄剤の低用量群に比べて高用量群の方がフェリチの 3 群で比較検討した。rHuEPO 投与群は rHuEPO 非ン値は低い傾向で，トランスフェリン飽和度は高値で投与群に比べ，フェリチン値が低下し，Hct（中央値）

あった。このことは早産児の未熟な腸管では，鉄吸収は有意に上昇していた。rHuEPO＋鉄剤高用量群とに限度があることを示唆している。

rHuEPO＋鉄剤標準量群との比較では，rHuEPO＋高Nazir らの RCT

では，在胎 32 週未満，日齢 7 以

13）上の早産児を対象に，rHuEPO 1,200IU/kg/ 週で投与

用量群の方が貧血は有意に改善していた（具体的数値記載なし）。

したときに，経口鉄剤投与量 6mg/kg/ 日および 12mg/
kg/ 日で鉄欠乏状態を比較検討した。鉄剤投与は経腸【科学的根拠のまとめ】

栄養が 50mL/kg/ 日以上で問題ない場合に開始され，本邦の rHuEPO 投与量は 200IU/kg/ 回，週 2 回投

rHuEPO 投与開始から 10 日以内に経口鉄剤投与を開与が標準的である。今回検討した文献では，rHuEPO

始した。64 名が登録され，12 名は完遂できず除外され投与量が比較的多く，日本の現状に合うものは 2 編のた（早期退院 9 名，NEC 1 名，食物耐性 2 名）
。4 週間

み 12）14）であった。

後と 6 週間後の血液データを収集し比較検討しており，

輸血回避への効果については，Aher らの SR 12）では，2 群間で貧血の改善に差はなく，輸血例は両群ともに

rHuEPO 500IU/kg/ 週以下の場合は，鉄剤投与量の差いなかった。経口鉄剤 6mg/kg/ 日および 12mg/kg/ 日による輸血例数への影響はなかった。この研究では，

では両群間でのフェリチン値の差はなかったが，それ鉄剤の投与方法が検討されていないので注意が必要でぞれの群で 4 週間後および 6 週間後のフェリチン値はある。Soubasi らの RCT 15） でも，鉄剤投与量の差に

継時的には有意に低下しており（p＜0.01），経口鉄剤

よって輸血回数に差は認められなかった。

を高用量投与しても鉄貯蔵量が減少することが示唆さ

貧血への効果については限定的で，鉄貯蔵についてれた。このことは，ある程度フェリチン値が増加する

は，Bader らの RCT 9）では，経口鉄剤が 8mg/kg/ 日と，腸管からの鉄吸収は減少するからであると考察さと 16mg/kg/ 日でフェリチン値に差はなく，鉄吸収にれている。

は限度があり，経口鉄剤投与量は 16mg/kg/ 日は必要

Fujiu らの RCTは，VLBWI の rHuEPO 投与中ないことが示唆されている。また，Nazir らの RCT 13）に経口鉄剤の有無で造血効果を比較検討した日本の研では，rHuEPO 投与量が 1,200IU/kg/ 週と多いが，経究である（N＝24）。日齢 14 ～ 28 の VLBWI を対象に，

口鉄剤 12mg/kg/ 日でも鉄貯蔵が継時的にみると減少

rHuEPO 200IU/kg/ 回，週 2 回，8 週間皮下投与を全しており，ある程度フェリチン値が増加すると鉄吸収

例に行い，経口鉄剤は 4mg/kg/ 日として，コントローは減少することがわかった。Fujiu らの RCT 14）では，

ル群は無投与として，登録時，2 週間後，4 週間後，終鉄剤投与の有無で，貧血の程度には差がなかったが，了時（8 週間後），終了 1 か月後に Ret，Hb 値，MCV

rHuEPO 投与 4 週間後以降のフェリチン値には有意差を両群で比較した。いずれの時期でも貧血に有意差はを認めたため，鉄代謝的には rHuEPO 投与中は 4mg/

なく，両群ともに輸血例はいなかった。また，フェリkg/ 日は必要と考えられた。

14）（179）179

2019 年 2 月 15 日

発達予後を検討した研究は見出せず，成長への効果は限定的であったが，成長への効果は認められた 12）。

levels, despite iron supplementation, during erythropoietin
therapy in anaemia of prematurity. Acta Paediatr 1996：
85：496-501.
5）Bechensteen AG, Hågå P, Halvorsen S, et al. Effect of low【科学的根拠から推奨へ】

and moderate doses of recombinant human erythropoietin

rHuEPO 投与中の鉄剤投与量によって貧血の改善に差はないが，rHuEPO 投与後にはフェリチン値が低下

on the haematological response in premature infants on ahigh protein and iron intake. Eur J Pediatr 1997；156：
56-61.

し，鉄剤投与は鉄貯蔵量に影響を与える 9）13）14）。報告

6）Widness JA, Lombard KA, Ziegler EE, et al. Erythrocyte

によって rHuEPO 投与量は様々であり，rHuEPO 投与

incorporation and absorption of 58Fe in premature infants

量は貧血の程度や鉄貯蔵状態に影響する

treated with erythropoietin. Pediatr Res 1997；41：416-

。また，高

10）

用量で経口鉄剤投与を行っても腸管吸収には限度があ
る 9）。

423.
7）Carnielli VP, Da Riol R, Montini G. Iron supplementation
enhances response to high doses of recombinant human

鉄貯蔵の観点からは経口鉄剤投与は必要と考えられ，
rHuEPO 投与量を考慮して，Fujiu らの研究を参考にす
ると少なくとも 4mg/kg/ 日（rHuEPO 400IU/kg/ 週

erythropoietin in preterm infants. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 1998；79：F44-F48.
8）Kumar P. Erythropoietin and iron therapy for preterm infants. J Pediatr 1999；134：520-522.

下）は必要と考えられる。輸血回避の観点からは，鉄9）Bader D, Kugelman A, Maor-Rogin N, et al. The role of

剤投与量が 5mg/kg/ 日以上と 5mg/kg/ 日以下では輸

high-dose oral iron supplementation during erythropoietin

血回避に対する効果は変わりないことが示されている。
rHuEPO 投与中の経口鉄剤投与量の適正量は明言できない。rHuEPO 投与中の鉄欠乏は後期になって生じるため，特に後期には鉄欠乏を評価しながら投与量の調節をするのがよい。評価基準については，表 4 を参照されたい。

therapy for anemia of prematurity. J Perinatol 2001：21：
215-220.
10）Halpérin DS, Félix M, Wacker P, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of infants with anaemia of prematurity. Eur J Pediatr 1992；151：661-667.
11）楠田聡，松波聡子，川口千晴他．早産児に対する鉄剤投与のガイドライン．周産期医

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12）Aher SM, Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing
red blood cell transfusion in preterm and/or low birth
文

weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014；23：

献1）Skikne BS, Cook JD. Effect of enhanced erythropoiesis on
iron absorption. J Lab Clin Med 1992；120：746-751.
2）Bechensteen AG, Halvorsen S, Hågå P, et al. Erythropoietin（Epo）, protein and iron supplementation and the prevention of anaemia of prematurity：effects on serum immunoreactive Epo, growth and protein and ironmetabolism. Acta Paediatr 1996；85：490-495.
3）多田

裕，石川

昭，中畑龍俊他．エポエチンアルファ（KRN5702）の未熟児貧血に対する臨床第Ⅰ相試験

非投与群を対照とした比較試験．周産期医．1993；23：917-929．
4）Bader D, Blondheim O, Jonas R, et al. Decreased ferritin

CQ7CD004868.
13）Nazir S, Peverini RL, Deming DD, et al. Comparison of 2iron doses in infants receiving recombinant human erythropoietin therapy. Arch Pediatr Adolesc Med 2002：156：
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15）Soubasi V, Roilides E, Tsantali C, et al. Influence of recombinant human erythropoietin on neutrophil function inpremature neonates. Cytokine 1999；11：61-65.

新生児に対して，経口鉄剤投与中のモニタリングはどのように行うべきか？

推奨 7

科学的根拠をもとに推奨できるモニタリング法はない。（推奨グレードなし）【背景】

おける鉄状態の評価（すなわち鉄欠乏性貧血の有無）と，

鉄剤投与中にモニタリングする必要性は，（1）鉄の②体内における鉄欠乏状態の評価（貧血にかかわらず状態が適切な範囲に保たれているか？，および（2）鉄鉄欠乏の評価）の側面に分けられる。いずれの面も過剰投与による悪影響はないか？を判断するため，のEBM は存在せず，海外より Expert Panel によってガ2 点と推察される。
（1）に関しては，さらに①赤血球にイドライン 1）～ 3）が刊行された。①では，Hb，MCV よ180（180）

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻第1号

りも鋭敏な指標として網状赤血球ヘモグロビン含有量定しても，生成物も生成条件も不明であるため，どの（CHr）や亜鉛プロトポルフィリン（ZnPP）が取り上げ

酸化ストレスマーカーを測定すべきか不明のままであられた。CHr 測定は普及しつつある一方で ZnPP 測定る。

は一般的に行われていない。また②では Ferritin が主

さらに Non-Transferrin-Bound Iron（NTBI）と総称

流であるが，炎症の影響を受けるため CRP やα1-acid

される遊離鉄が，生体に悪影響を及ぼす可能性も考慮

glycoprotein を同時に測定することが推奨されている。

すべきである 5）。NTBI は Transferrin に結合していな

いずれのガイドラインも炎症の影響を受けないマーカい鉄と解釈されるが，Heme や Ferritin に結合していーとして，血中 Transferrin Receptor-1（TfR-1）の有ない鉄も含まれる。Transferrin 飽和度（TfS）が 45％

用性が強調されているが，現時点では測定は一般的で以上で出現し，主にⅢ価鉄でクエン酸と結合している。

はない。Hepcidin は鉄代謝の Master Regulator である

通常であれば早産児も含めた健常人では NTBI は検出が，測定方法やその基準範囲は確立されていない。神

されないが，超早産児では輸血に伴い NTBI が生じ得経系の発達を考慮すれば，ミトコンドリアの電子伝達ることが報告された 6）。経口投与での危険性は低いと想系では Cytochrome や Fe-S cluster により電子が移動定されたが，近年健常成人に大量投与することで一過するため，Non-Heme Tissue Iron を反映する Biomark-

性に NTBI が生じることも示された 7）。しかしながら

er が将来の課題となる。

早産児に対して輸血を行っても酸化ストレスマーカー（2）に関しては，鉄過剰の測定意義の根底には，過は上昇しないという報告 8）もあり，必ずしも NTBI の剰な鉄は有害であるという前提がある。Fenton あるい

発生自体が生体に有害事象をもたらすとは考えられなは Harber-Weiss 反応によるラジカル産生が理論的根拠い。さらに NTBI は細胞内鉄の過不足と関係なく DMTとなっているが，それほど単純な機構ではない。鉄は1/ZIP14 経路で細胞内に取り込まれるため，その有害

原子核間結合力が強く最も安定した元素である。同時性は細胞内に起こる可能性もある。早産児に経口鉄剤に d 電子軌道に空きがあり複数の原子価を取ることがを投与して酸化ストレスマーカーを評価した研究としできる遷移金属の一つでもある。通常はⅡ価の還元型て，Braekke ら 9）は Golden Standard Markers のひと

イオン（Fe2＋，Ferrous）とⅢ価の酸化型イオン（Fe3＋，つである Isoprostane が，フマル酸第一鉄 18mg/ 日をFerric）を行き来しているが，特殊な状況下ではⅣ価投与しても変化しないと報告した。依然体内 - 細胞内（Fe ，Ferryl）やⅤ価（Fe ，Perferryl）としても鉄量を制御する IRE-IRP system や Hepcidin-Ferropor-

存在し得る。Fenton 反応では，Fe（Ⅱ）により過酸

tin System が発達過程か不明のままであるが，通常の化水素が還元されて Hydroxyl Radical（ OH）が生じ投与方法では経口鉄剤投与による悪影響が生じる可能ると考えられてきたが，近年では否定的な報告も多い。

性は極めて低い。

4＋

5＋

・

2014 年に「120 年ぶりに Fenton 反応の機構を明らかにした」と報道された Enami らの報告 4）では，［Fe（Ⅳ）【科学的根拠のまとめ】

O ］Ferryl Iron Complex を含む分子種が検出され，モニタリングの有無で予後を比較するという研究は，従来想定されてきた Hydroxyl Radical（ OH）は生成

検証研究として実現する可能性があるとはいえ，成立されなかった。このように試験管内の反応でも異論がし得ない。科学的根拠となる質の高い研究は見出せな

多く，鉄が何らかの Radical/Oxidant を生成すると仮

かった。

2＋

・

表3

鉄欠乏性貧血の診断

評価項目

乳児期のカットオフ値（参考値）

Hemoglobin（ヘモグロビン）

11（g/dL）

MCV（平均赤血球容積）74（fL）

CHr（網状赤血球ヘモグロビン含有量）

27.5（pg）

RDW（赤血球容積粒度分布幅）14（％以上）ZnPP/heme（赤血球亜鉛プロトポルフィリン / ヘム比）

80（μmol/mol 以上）（181）181

2019 年 2 月 15 日

表4

鉄欠乏の診断評価項目

乳児期のカットオフ値（参考値）

Ferritin （フェリチン）40（μg/L）（生後 2 か月未満）（CRP と合わせて評価）

20（μg/L）（生後 4 か月）
10（μg/L）（生後 6 か月未満）
5 （μg/L）（生後 9 か月未満）

TfR-1（トランスフェリン受容体 1）

11（μmol/L 以上）

TfS（トランスフェリン飽和度）

10（％）

Hepcidin（ヘプシジン）

不明
aqueous interfaces. Proc Natl Acad Sci U S A 2014；111：【科学的根拠から推奨へ】

623-628.

現時点では経口鉄剤投与中のモニタリングの推奨し

5）Brissot P, Ropert M, Le Lan C, et al. Non-transferrin

得る測定項目や測定間隔を示すことはできない。そこ

bound iron：da key role in iron overload and iron toxicity.

で，Expert Panel によって作成されたガイドラインの推奨項目とカットオフの参考値を参考として提示する

Biochim Biophys Acta 2012；1820：403-410.
6）Hirano K, Morinobu T, Kim H, et al. Blood transfusion increases radical promoting non-transferrin bound iron in（表 3，表 4）。

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文献7）Brittenham GM, Andersson M, Egli I, et al. Circulating
non-transferrin-bound iron after oral administration of1）Baker RD, Greer FR；Committee on Nutrition American

supplemental and fortification doses of iron to healthy

Academy of Pediatrics. Diagnosis and prevention of iron

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813-820.
8）Dani C, Martelli E, Bertini G, et al. Effect of blood transfusions on oxidative stress in preterm infants. Arch Dis

2）Domellöf M, Braegger C, Campoy C, et al. Iron requirements of infants and toddlers. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2014；58：119-129.

Child Fetal Neonatal Ed 2004；89：F408-F411.
9）Braekke K, Bechensteen AG, Halvorsen BL, et al. Oxidative stress markers and antioxidant status after oral iron3）Kleinman RE, Domellöf M, Georgieff MK, et al. Meadsupplementation to very low birth weight infants. J Pedi-

Johnson Pediatric Nutrition Institute Iron Expert Panel. J

atr 2007；151：23-28.

Pediatr 2015；167：S1-S49.
4）Enami S, Sakamoto Y, Colussi AJ. Fenton chemistry at

CQ8

新生児に対する経口鉄剤投与の副作用は何か？

推奨 8

経口鉄剤投与中は，消化器症状に注意する。（D）【背景】
鉄過剰は Fenton 反応によりフリーラジカルの産生を招く。早産児は鉄代謝機構の未熟性により鉄過剰に陥いての科学的根拠も見出せていない。経口鉄剤の一般的な副作用として便秘や下痢などの消化器症状の他に，早産児では NEC との関連を検討する必要がある。

りやすく，抗酸化能が低いため酸化ストレスの危険性が高い。これまで酸化ストレスと NEC，ROP，CLD，【科学的根拠】

IVH との関連が報告されてきた 1）。しかしながら多く

科学的根拠となる質の高い研究は見出せなかった。

の文献では，経口鉄剤投与での明らかな有害事象は報そこで高用量経口鉄剤の副作用に関する文献を検索し告されていない。さらに経口鉄剤により酸化ストレスた。

が増加するという科学的根拠は見出せず，高用量の経口鉄剤により消化器症状が認められたという報告に限られる。加えて症状出現時に投薬中止や休薬方法につ182（182）〈附記：高用量経口鉄剤の副作用に関する検討〉
Bader ら 2）は，在胎 34 週未満，出生体重 1,750g 未日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻満，出生 3 ～ 5 週の早産児 30 例を対象に，経口鉄剤

2．外部評価の総評とガイドラインへの反映

8mg/kg/ 日（Low-dose 群）と，16mg/kg/ 日（High-dose（1）AGREE Ⅱによる評価結果

第1号

群）で RCT を行った。High-dose 群の 4 例，Low-dose

AGREE Ⅱによる領域別評価と全体評価結果は，既群の 1 例で NEC の症状を伴わない血便が認められた定の方法で算出した。全評価者の当該領域の全項目のが，その頻度に有意差はなかった。5 例中 3 例は投与評点を合計し，その合計点を当該領域で獲得可能な最を中止し，2 例は 1 週間後に血便が繰り返さないこと

高評点に対するパーセンテージで示した。2 名の評点を確認後に再開された。血便は鉄剤投与によるもので結果は，①対象と目的＝19％，②利害関係者の参加＝はなく，ミルクアレルギーなど器質的疾患との関連が19％，③作成の厳密さ＝12％，④提示の明確さ＝15％，

考察されている。

⑤適用可能性＝7％，⑥編集の独立性＝23％で，全体

Bechensteen らの RCT 3） では，rHuEPO 投与下で18 ～ 36mg/kg/ 日の経口鉄剤（フマル酸塩鉄）投与を行ったが，明らかな副作用は出現しなかった。

評価＝17％であった。
（2）自由形式による評価結果「対象と目的」の領域に関する記載について評価が高かったガイドラインである。実施した文献検索・評【科学的根拠から推奨へ】

価の方法についてより系統的に記載することが望まれ

経口鉄剤による副作用に関する質の高い研究は見出る。エビデンス評価から推奨作成についても記述的にせず，高用量投与により血便などの消化器症状を呈し

記載されているが，エビデンス総体のまとめとその結た報告があった。そこで「早産児に対する鉄剤投与の果，推奨作成のつながりについてより系統的に記載すガイドライン」 を踏襲して，「経口鉄剤投与中は消化るとよいであろう。資金源や COI 管理（調査）方法に器症状の出現に注意をすること」を推奨文とした。

ついての記載も不可欠である。また，根拠の強さと推

4）

奨グレードが同一表記になっているが，両者は分けて文表記すべきである。患者家族参加やコストに関する記

献1）Buonocore G, Perrone S, Bracci R. Free radicals and brain
damage in the newborn. Binl Neonate 2001；79：180-186.
2）Bader D, Kugelman A, Maor-Rogin N, et al. The role ofhigh-dose oral iron supplementation during erythropoietin
therapy for anemia of prematurity. J Perinatol 2001：21：
215-220.
3）Bechensteen AG, Hågå P, Halvorsen S, et al. Erythropoietin, protein, and iron supplementation and the preventionof anaemia of prematurity. Arch Dis Child 1993；69：1923.
4）楠田聡，松波聡子，川口千晴他．早産児に対する鉄剤投与のガイドライン．周産期医

2006；36：767-778．

載も今後の課題に挙げられる。
（3）外部評価結果のガイドラインへの反映
外部評価の際に改善ポイントの提示があり，それを参考に対応した。
①対象と目的：ガイドラインの対象患者と非対象患者を明記した。
②利害関係者の参加：作成委員の役割を追記した。
利用者の利用方法を追記した。GL 作成には患者家族は関与していないので，次回改訂時の検討事項とした。
③作成の厳密さ：エビデンスレベルと推奨度を独立

Ⅸ．付

録

1．意見公募の要約とその対応して評価した。
④提示の明確さ：診療現場での具体的な推奨内容を明示した。

日本新生児成育医学会および日本小児科学会，日本⑤適用可能性：本 GL の活用を促進する要因や阻害

周産期新生児医学会のホームページにて 2016 年 11 月する要因については次回改訂時の検討事項とした。

と 2017 年 2 月に意見公募を行った。意見公募の結果と 医療費に関しては次回改訂時の検討事項とした。

対応を表 5 に示す。

また，GL がうまく機能しているかのモニタリン
グ・監査のための基準も次回改訂時の検討事項とした。

（183）1832019 年 2 月 15 日

表5
立

場

医師

意見公募の結果とガイドラインへの反映
意

見

対

応

早産児への投与で終了時期の明記がありません。開始するのはいいのですが，止め時が 終了時期の詳細は根拠がなく，推奨として記載できないと判断。修正でいつも困っています。

どこかで，離乳食前まで投与といったものが載っていた気もしますが，いかがでしょう きず。
か？
医師 （1）‌早産児では新生児期に鉄剤内服が望ましいと推奨することは，36 週など NICU に 改訂版ガイドラインでは，対象を拡入院しない新生児を対象に含めることになります。保険診療の面でも現実的でない 大して新生児としたが，正期産児にと考えられ，NICU 入院児に限定したり補足説明が必要ではないでしょうか。

関しては質の高い研究が数少なかっ（2）‌早産児で離乳食完了まで鉄剤内服を提案するのは海外のガイドラインに追従してい たこともあり，サブタイトルで「早ますが，早産児ではシロップ製剤の飲みづらさによって経管栄養の延長を余儀なく 産児」をメインとしていることを強される懸念や，Hb 値によっては本邦の保険診療から監査を受ける可能性がありま 調した。
す。推奨レベルを下げることを提案いたします。

推奨文中の薬剤商品名の記載は削除
し，剤形も特定しないよう修正した。

医師

今回のガイドラインでは，最終目標を輸血の回避と神経発達と成長の向上においてお 対象患者は新生児であり，乳幼児でられます。ガイドラインのサブタイトルが「早産児・低出生体重児の重症貧血予防と神 はないことを強調した。
経発達と成長の向上を目的として」ですので，乳児期後期の鉄欠乏性貧血の回避を含め SGA 児については，総論で述べる
た方が良いと考えられます。是非このあたりの研究も参考にされ新生児期のみならず乳 こととした。母乳栄養児の鉄欠乏に児期後期の貧血予防についても言及ください。

ついては，総論や背景で述べるよう（1）‌今回のガイドラインでは，新生児期以降も視野においていると記載されていますが， にした。
実際の推奨は新生児期の投与方法のみがあげられています。臨床現場では，Late 早期貧血のリスクの低い児に関する
preterm 児や正期産 SGA（もしくは light for gestational age 児）の，新生児期以 晩期貧血予防については，次回改訂
降の鉄欠乏性貧血をしばしば経験しますので新生児期以降の投与についても言及く 時に検討したい。
ださい。この「早期貧血」のリクスが低く「晩期貧血」の予防を主目的とするグル 推奨内容変更については，総意形成
ープについても別の項があると良いと考えられます。
（2）‌ 4 ページ目

CQ1

推奨 1-1，1-2，CQ2 補足 2-1，2-2 に記載されている「栄養方法にかかわらず」の部分について：
母乳栄養児では鉄欠乏性貧血のリスクが高く，AAP のガイドラインなど既存のガイドラインや成書にも鉄剤投与を考慮するべきだと記載されています。よって栄養法によって差がないとの記載は誤解を招きますので修正を強く希望します。
参考文献：
1）American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Breastfeeding. In：
Kleinman RE, ed. Pediatric Nutrition Handbook. 5th ed, Elk Grove Village, American Academy of Pediatrics, IL, 2004：55-85.
2）Griffin IJ, Abrams SA. Iron and breastfeeding. Pediatr Clin North Am 2001；48：
401-413.
3）Dewey KG, Cohen RJ, Rivera LL, Brown KH. Effects of age of introduction ofcomplementary foods on iron status of breast-fed infants in Honduras. Am J Clin
Nutr 1998；67：878-884.
4）Pisacane A, De Vizia B, Valiante A, et al. Iron status in breast-fed infants. J Pediatr 1995；127：429-431.
（3）4 ページ目

CQ1

推奨 1-1「早産児に対しては，栄養法にかかわらず，新生児期に経口鉄剤投与を行うことが望ましい。」「早産児に対しては，栄養法にかかわらず，離乳食が確立するまで経口鉄剤投与を行うことが望ましい。」とする方がより具体的で分かりやすいガイドラインと考えます。
（4）4 ページ目

CQ1

補足 1-1 として「正期産 SGA，Late preterm 児では乳児期後期に鉄欠乏性貧血となるリスクが高くフォローアップが必要である。」と追記してはいかがでしょうか。

184（184）

後なので，変更し難い。

日本新生児成育医学会雑誌

第 31 巻第1号⑥編 集の独立性：資金源と COI の調査方法について追記した。
3．付

表1）低出生体重児用調製粉乳組成表
表6
品

低出生体重児用調製粉乳組成表

名

A

B

C

D

蛋白（g/100g）

13.5

13.4

13.2

12.6

脂質（g/100g）

27

17.8

20.7

27.8
54.6

炭水化物（g/100g）

53.8

63.8

60.6

灰分（g/100g）

3

2.5

2.7

3

水分（g/100g）

2.7

2.5

2.8

2

エネルギー（kcal/100g）

510

467

480

519

鉄（mg/100g）

10

10

10

5.7

※公平性を期すため，商品名は明記せず，アルファベットで表示。

2）我が国で販売されている経口鉄剤一覧
表7

我が国で販売されている経口鉄剤一覧
一般名剤

ピロリン酸第二鉄

シロップ

クエン酸第一鉄

顆粒，錠

硫酸第一鉄

錠

フマル酸第一鉄

カプセル

形※公平性を期すため，商品名は明記しない。
すべての著者に日本新生児成育医学会の定める利益相反に関する開示事項はありません。
［2024 年 3 月に一部修正］（185）185