［ I ］高血圧の発症要因●高血圧の診断と治療

1．遺伝因子2）ヒト高血圧の遺伝素因
荻原俊男＊

ヒト本態性高血圧は典型的な生活習慣病であり，環境因子および遺伝因子からなる多因子病である．高血圧は最大の心血管病リスクであり，その予防と制圧は国家プロジェクトであるミレニアム計画における生活習慣病の遺伝子解析の最終目標の一つである．
高血圧のなかでも極めて稀な家族性高血圧は単一遺伝子の異常によって発症するものであり，糖質コルチコイド奏効性アルドステロン症（アルドステロン合成酵素と 11β 水酸化酵素遺伝子のキメラ），リドル症候群（尿細管上皮 Na チャネル β，γ サブユニット遺伝子），AME（ミネラルコルチコイド過剰症候群，11 β 水酸化ステロイド脱水素酵素遺伝子）などでは原因遺伝子が解明されている．
本態性高血圧の遺伝子解析は罹患同胞対法などによるゲノムスクリーニングによって 2 番，5 番，6 番，11 番，15 番他多数箇所に遺伝子座位の存在が示唆されている．
一方，候補遺伝子の検討は主として多数例のケースコントロール研究によってなされ，従来より知られている大部分の昇圧系，降圧系にかかわる遺伝因子が候補として挙げられている．
なかでもレニン―アンジオテンシン系の遺伝因子と高血圧の検討が多くなされている．アンジオテンシノーゲン（AGT）遺伝子は AGT M 235 T 多型が有名である．Kunz らのメタアナリシスおよび我々自身の検討でも AGT 遺伝子は高血圧家族

歴と関連が濃い．変換酵素 ACE I D 多型は DD 型が心筋梗塞，心肥大などのリスクとして注目されているが，血中，組織中の ACE 濃度を上昇させることは明らかである．
最近，多数例の検討により O Donnel らおよび我々は男性においてのみ DD 型は明らかに高血圧リスクであることを見い出した．

Gene analysis for human hypertension
TOSHIO OGIHARA Department of Geriatric Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine
おぎはら・としお：大阪大学大学
院医学系研究科加齢医学教授．昭
和43年大阪大学医学部卒業．昭和49年アリゾナ大学内科．昭和59年大阪大学医学部助教授．昭和63
年現職．主研究領域／高血圧，老年医学．
＊Key words

本態性高血圧遺伝子
アンジオテンシノー
ジェン
ゲノムスクリーニング

高血圧の診断と治療 13nism）は，高アルドステロン，低レニン，低はじめにカリウム血症を示す高血圧で，グルココルチ

高血圧の予防，治療には個々の病態，環境

コイド投与による ACTH 抑制で病態は是正因子に対する反応性，降圧薬の反応性，副作される．この原因は Lifton ら1）によりアルド用の出かたなどに応じたオーダーメイドあるステロン合成酵素と 11 β 水酸化酵素が合体

いはテイラーメイドと呼ばれるきめ細かい対したキメラ遺伝子が原因であることが明らか策が求められる時代となっている．このようにされた．

な対応に必要な情報として，その個人が固有

Liddle 症候群は低レニン，低アルドステロに持ち合わせている遺伝子が究極的な情報とン，低カリウム血症を示す疾患である．本疾考えられる．本態性高血圧の病因，病態を遺患は腎尿細管 Na チャネルの β サブユニット伝子レベルで解明することにより，早期診断あるいは γ サブユニット遺伝子の異常で起こや予防のみならず，創薬や副作用軽減，QOLる．ミネラルコルチコイド過剰症候群（AME ;（quality of life）の向上など計り知れない貢献

syndrome of apparent mineralocorticoid ex-が期待される．

cess）は甘草（リコリス）摂取時の病態と類似単一遺伝子の異常による家族性（遺伝性）高した高血圧であるが，これは 11 β 水酸化ステ

血圧については既に多くの疾患において原因ロイド脱水素酵素（11 βOHSD）2 型遺伝子の遺伝子が明らかにされている．一方，本態性異常により，腎尿細管ミネラルコルチコイド高血圧は多因子疾患であり，環境因子と，少受容体においてコルチゾールから不型性コルなくとも 10 数個は存在する高血圧遺伝子とチゾンへの変換が障害されていることが明らの相互関係から発症するものと考えられていかとなった．最近 Lifton らは高血圧 の ス クる．

リーニングにより，新しい疾患であるミネラルコルチコイド受容体異常症を報告した．

1．家族性（遺伝性）高血圧
極めて稀な家族性（遺伝性）高血圧は単一遺伝子の異常によるものである（表 1）．グル
ココルチコイド奏効性アルドステロン症（ GRA ; glucocorticoid remediable aldostero-

表１2．本態性高血圧の原因遺伝子
1）ゲノムスクリーニングによる血圧関連遺伝子座位疾患遺伝子の解析法にはマーカー遺伝子を遺伝性高血圧の原因遺伝子

遺伝性高血圧

原因遺伝子

染色体座位

鉱質コルチコイド受容体異常症
糖質コルチコイド奏効性アルドステロン症（GRA）
11β 水酸化酵素欠損症
17α 水酸化酵素欠損症
AME（New 症候群）
Liddle 症候群

鉱質コルチコイド受容体
11β 水酸化酵素 /アルドステロン合成酵素
11β 水酸化酵素（CYP11β1）
17α 水酸化酵素（CYP17）
11β 水酸化酵素脱水素酵素
上皮 Na チャネル β，γ サブユニット

4q31.18q2122

Gordon 症候群（PHAII）
短指症を伴う高血圧？
？

1q3132，17p11q2112p12.2p11.2

14 第 118 回日本医学会シンポジウム

8q21
10q24.3
16q22
16p13p12

使用したゲノムスクリーニング法と，候補遺番，18 番などに QTL の存在が報告されてい伝子との関連を検討する方法とがある．ゲノ

3〜5）る（表 2）．

ムスクリーニング法は，血圧が二項分布に従2）候補遺伝子多型と高血圧

う量的形質であることを使用したもので，血候補遺伝子の解析は，多数の患者（高血圧）圧値と有意な相関を示す染色体の領域（QTL ;群と正常血圧群における遺伝子多型の頻度をquantitative trait loci）を狭めていく手法であ比較する関連研究（association study）で行わる．高血圧の兄弟・姉妹のアリル共有の頻度れている．表 3 に示すように多くの遺伝子多が，高血圧遺伝子近傍では推定値よりも高い型と高血圧の関連が報告されている．
レニン―

ことを利用した罹患同胞対法（affected sid-

アンジオテンシン系に関わる遺伝子，交感神pair method）や，兄弟・姉妹内での高血圧発経系関連遺伝子，肥満，脂質，糖代謝関連遺症の有無を利用した discordant sid-pair meth-

伝子，電解質輸送系関連遺伝子など，従来よod により，2 番，5 番，6 番，11 番，15 番，17

り昇圧系，降圧系因子として知られているも

表２

遺伝子座位マーカーを用いたゲノムワイドスクリーニングによる血圧に関係する遺伝子座位

血圧と関係する遺伝子領域有意差が認められた座位
2p22.121
5q33.334
6q23.124.1
11q（D11S934）
15q25.126.1
17q122118q（D18S858）
示唆される座位
1q4243（AGT）
D2S1334，D2S441
D3S2387
D4S3248
D5S617
D7S2195
D9S301
D10S1243
D11S2019
D15S657，D16S402
D16S3396
D17S1303，17q21（PHA）
D18S843
D20S470，478，482，2052
D21S1446

近傍に存在する候補遺伝子
Na-Ca 交換体 1，カルモジュリン 2
B2 アドレナリン受容体
ホスホランバン，エストロゲン受容体
ROMK（バーター症候群の原因 K チャネル）
アミノペプチダーゼ N
甲状腺ホルモン受容体など，ACE ？
家族性起立性低血圧症遺伝子
アンジオテンシノージェン
膜 Ca 輸送 ATPase

NO 合成酵素 3，アミロライド結合蛋白 1

AII 受容体様蛋白 1，アンジオテンシナーゼ C
コリン受容体，アポリポ蛋白調節蛋白
サイアザイド感受性 Na-Cl 共輸送体
偽性低アルドステロン症Àb 型
α1D- 交感神経受容体，バソプレッシン

Krushkal J, et al. Circulation 1999；99：1407．
Xu X, et al. Am J Hum Genet 1999；64：1694．
Sharma P, et al. Hypertension 2000；35：1291．
Pamkow JS, et al. Hypertension 2000；36：471．
Levy D, et al. Hypertension 2000；36：477．

高血圧の診断と治療 15表３

本態性高血圧症との関連が示唆される候補遺伝子とその染色体座位一覧

染色体座位
1p36.2
1q32
1q42q43
3q21q25
4p16.35q31
5q32q34
7p15p13
7q36
8p22
8p12p11.2
8q21
10q24q26
11p15.5
12p13
16p13.11
16p13p12
17q23
17q25
19p13.2
19p13.213.1
19q13.3
19q13.319q

ン濃度と多型との関係が説明可能となった．
M 235 T 多型の T 235 型の頻度は黒人，日遺伝子名

本人，白人の順に高く，さらに人類の祖先とANP
レニン
アンジオテンシノージェン
AT1 受容体
α- アジュシン
糖質コルチコイド受容体
β2 受容体グルコキナーゼeNOS
LPL
β3 受容体アルドステロン合成酵素
α2 受容体チロシン水酸化酵素
G 蛋白 β3 サブユニット
SA
Na チャネル β サブユニット
ACE
グルカゴン受容体
インスリン受容体
LDL 受容体
グリコーゲン合成酵素
PGI2 合成酵素
カリクレインもいえる類人猿ではすべて T 235 型である．
T 235 型は倹約遺伝子（thrifty gene）と考えられ，本来，食塩を体内に保持すべき遺伝子型が進化とともにさらに環境への適応によりその頻度が変化したものと考えられる．ちなみにチンパンジー（T 235 型）も食塩負荷により血圧が上昇することが知られている．最近，米国で行われた減塩・減量により T 235 ホモ型では最も高血圧予防効果が高いことが知られている（TOHP・phase II）．
AGT 遺伝子と高血圧の関係はその後の検討で否定的報告もあるが，Kunz のメタアナリ
シスでは高血圧家族歴のある集団で有意な結果であり，我々も本邦人の多数例における検討で高血圧家族歴と関連することを確認した8）．

変換酵素（ACE）遺伝子
SHR―SP（脳 卒 中 易 発 症 高 血 圧 自 然 発 症ラット）を用いたゲノムスクリーニングで見い出された QTL（BPSP 1）は ACE 遺伝子近傍

のが大部分である．特にアンジオテンシノーであった．ヒトにおいて ACE 遺伝子の I D

ジェン遺伝子，変換酵素（ACE）遺伝子などレ（Insertion Deletion）多型の D 型は虚血性心ニン―アンジオテンシン系関連遺伝子と高血疾患，心肥大，動脈硬化などとの関連が注目

圧あるいは心血管系合併症との関連が注目さされており，D 型では ACE 活性が高いことがれている

6,7）

．

アンジオテンシノージェン遺伝子

知られている．
O Donnel ら9）は Framingham 研究において（AGT）

ACE DD が男性特異的に高血圧リスクを高AGT の エ ク ソ ン 2 に 存 在 す る M 235 T 多めることを報告した．我々も本邦人の大規模型（メチオニン→スレオニン）がパリとソル集団で同様な結果を確認し，男性特異的高血トレイクの高血圧罹患同胞において，高血圧圧疾患感受性遺伝子として注目されていの重症度，血中アンジオテンシノージェン濃る10）．

度と相関することが Jeunemaitre らにより報

その他レニン―アンジオテンシン系遺伝子告されて以来，多くの人種，集団で検討されとしてはレニン遺伝子，アンジオテンシン IIた．M 125 T 多型はコアプロモーター領域で受容体（AT 1，AT 2）遺伝子との関係が検討ある A（-6）G 多型と連動（連鎖不平衡）してされ，一部の成績で AT 1 遺伝子との相関がいることが知られ，アンジオテンシノージェ報告されている．

16 第 118 回日本医学会シンポジウムその他の候補遺伝子
α アデュシン，G proteinβ 3 サブユニットなどが白人の検討で相関が報告されたが，α アデュシンはオーストラリアおよび我々の検討では否定的であり，G proteinβ 3 サブユニッ
トは我々の検討では否定的であった．その他
表 3 に示すように多くの候補遺伝子が挙げられているが，決定的なものはまだ知られていない．
3）ポストゲノムとオーダーメイド医療
近い将来，ヒトゲノムプロジェクトが終了し，全染色体の塩基配列の詳細が明らかとなる．この遺伝情報をもとにその機能，病態との関係を解明することがポストゲノムの課題である．本邦でもミレニアムプロジェクトに

blood pressure phenotypes in subjects from the Framingham Heart Study. Hypertension 2000 ; 36 : 477―483.
6）檜垣實男，勝谷友宏，荻原俊男：遺伝疫学：高血圧．
循環器科 2000 ; 48 : 158―162.
7）勝谷友宏，檜垣實男，荻原俊男：高血圧症の病因遺伝
子．最新医学 2000 ; 55 : 2437―2442.
8）Ishikawa K, Baba S, Katsuya T, et al. : T+31 C polymorphisms of angiotensinogen gene and essential hypertension. Hypertension（in press）.
9）O Donnell CT, Lindpaintner K, Larson MG, et al . :Evidence for association and genetic linkage of theangiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in theFramingham Heart Study . Circulation 1998 ; 97 :1766―1772.
10）Higaki J, Baba S, Katsuya T, et al. : The deletion alleleof angiotensin converting eniyme gene increases therisk of essential hypertension in Japanese males : TheSuita Study. Circulation 2000 ; 101 : 2060―2065..

より数万個の SNP（1 塩基多型）の決定と疾患群 DNA の 収 集 が 始 ま っ て い る．数 万 個 のSNP と何百という表現型の相互作用を解明するためのバイオインフォマティクスの技術

質

疑応

答

革新も行われつつある．多数の SNP 情報に基づき個人の体質，環境に応じた生活指導，服（三木） どうもありがとうございまし座長

薬管理オーダーメイド医療が可能となる日がた．荻原先生には最新のデータを含めて，わいつか来るであろう．

かりやすく説明していただいたと思います．
それでは何かコメント，ご質問がございます〔文献〕
1）Lifton RP, Dluhy RG, Power M, et al. : Hereditary hypertension caused by chimaeric gene duplication andectopic expression of aldosterone synthase . Nat
Genet 1992 ; 2 : 66―74.
2）Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, et al.:Liddle s
syndrome : heritable human hypertension caused bymutations in the beta subunit of the epithelial sodium
channel. Cell 1994 ; 79 : 407―414.
3）Krushkal J, Ferrell R, Mockrin SC, et al. : Genomewide linkage analyses of systolic blood pressure using
highly discordant siblings . Circulation 1999 ; 99 :1407―1410.
4）Sharma P, Fatibene J, Ferraro F, et al. : A genomewide search for susceptibility loci to human essential
hypertension. Hypertension 2000 ; 35 : 1291―1296.
5）Levy D, Destefano AL, Larson MG, et al. : Evidence
for a gene influencing blood pressure on chromosome
17 : Genome scan linkage results for longitudinal

でしょうか．
（奈良県医師会） よく勉強しなけ
中元藤茂

ればわからないことも多々あるのですが，初歩的なことで一つ教えていただきたいと思います．先生は「本態性高血圧は典型的な生活習慣病である」というように書いておられますが，私はこの「本態性」という言葉の使い方が少しわからないのです．私自身は本態性と申しますと，生まれながらに高いのかという感じを受けます．それから『Lancet』か何かで，「黒人は白人より大体血圧が高い」というような論文を読んだのです．それには，黒人が社会においていろいろハンディキャップを受けて，白人より社会的なストレスが多いために血圧にも影響するのではなかろうか，高血圧の診断と治療 17

というようなことが書いてあったと思いま分を保持しなければいけないような遺伝子がす．こういうものはやはり本態性の中に入れ多いわけで，そういったものの名残が黒人だ

るべきかどうか，言葉の定義を教えていただといってよいのではないかと思います．それきたいと思います．

が白人の生活習慣を取り入れたりして，食塩荻原

高血圧，糖尿病，肥満，高脂血症との摂取がふえますと，もともと食塩を保持しいうような，いわゆる生活習慣がその発症にようという遺伝子型になっていますので，食関係していて，しかもその背景には複数の遺塩に非常に反応しやすいですし，おそらくス伝子が関係しているという病気を，いわゆるトレスに対しても反応しやすいと思います．

生活習慣病（lifestyle disease）として，従来のそういうことで黒人は高血圧が多いというこ成人病といわれていたものが生活習慣病に置とは先生がおっしゃる通りです．

き換えられているわけです．したがって高血圧は代表的な生活習慣病です．

中元

その論文には，食塩ではなくて，その人の生きている社会からのストレスによるそれでは「本態性」という言葉ですが，こというような結論が書いてあったと思いま

れは英語でいう essential hypertension，あるす．それで私は面白いと思ったのです．今のいは primary hypertension の訳が本態性とい先生のお話に関係して，白衣高血圧症といううことで，他の病気でもそうですが，従来かのは，原因は心理的なものである，というこら原因がわからない場合が本態性といわれてとがわかっているのではないでしょうか．やいます．ですから高血圧の場合も，本態性高はり本態性に入れてよろしいのでしょうか．

血圧は原因のわからない高血圧ということ

荻原

白衣高血圧を本態性高血圧に含めるで，そのような言葉の使い方をしているわけ

かどうかということは，今井先生のお話でうです．私が学生の頃，山村先生の講義がありかがいたいと思いますが，白衣高血圧をいわまして，「本態性高血圧というのは，本態不明ゆる高血圧から鑑別しなければならないとい性高血圧と理解すればよいのだ」といわれたうのが現在の臨床だと思います．ですから，ことを覚えています．これは今でも同じであ

白衣高血圧は本当の高血圧ではないという意

りまして，遺伝子で解析されてはおりますが，味では，本態性高血圧とは違うと考えてよい

決定的な遺伝子はまだわかっておりませんのと思います．

で本態は不明です．

座長

糖尿病の原因遺伝子では，研究が進

もう一つは黒人の問題ですね．これについむと，それまでは飢餓などを守るために必要ては家森先生のお話にも出てくると思います

な遺伝子であった倹約遺伝子が，文明社会のが，もともとアフリカで食塩の摂取の少ない現在になって，逆にその倹約遺伝子が悪いこ

ワイルドな生活をしている人たちは，血圧はとをしている，つまり糖尿病の発症に関与し決して高くないわけです．それが次第に白人ているということですが，高血圧もやはりその生活習慣を取り入れたり，あるいはアメリういう傾向があるのでしょうか．

カへ渡りますと，食塩が非常に過剰になりま荻原

angiotensinogen の遺伝子が，いわゆす．この angiotensinogen の T 型の話に入りる倹約遺伝子（thrifty gene）ではないかといますと，黒人はその頻度が非常に高いのです．

う考え方もあるということです．先程人類の

これは人間の進化にも関係していることであ進化の話をしましたが，チンパンジーは 100りまして，もともと海から陸に上がった生物％T 型なのです．チンパンジーに食塩を食べは食塩はありませんでした．それでむしろ塩させると血圧が上がるということはわかって

18 第 118 回日本医学会シンポジウム

いまして，やはり最初の頃の人類というのはいます．

食塩を保持しようということで，食塩を保持

座長ありがとうございました．

するのはいわゆる倹約遺伝子だろうと考えて高血圧の診断と治療 19