レムディー通信

第 18 号 2016 年 11 月 発行

みなさん、こんにちは。秋の紅葉が美しい季節になりました。寒い日が続いております。お風邪など召されていませんか。

第 4 回 希少疾患登録ワークショップ

まず最初に、9 月 23 日に Remudy の名付け親であり生みの親でもある東埼玉病院院長・川井充先生がお亡くなりにな東京大学・鉄門講堂で開催されました

りました。Remudy 事務局は深い悲しみに包まれました。川井先生には長年にわたって私たちをご指導いただきました。心より感謝申し上げるとともに、哀悼の意を表します。
この間の大きなニュースとしては、FDA が DMD の治療薬としてジストロフィンのエクソン 51 スキッピング薬（EXONDYS51™・eteplirsen）を迅速承認したことが挙げられます。FDA 審査の専門家会議でもいろいろな議論があり、この回の迅速承認の結果は FDA の方針にも影響があることが予測されます。ナンセンス変異によるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象とした治療薬である Translarna™（ヨーロッパで条件付承認済み）同様、近い将来、日本の患者さんの元に届けられることを期待しております。その他にも DMD/BMD を対象とした臨床試験が行われています。
また米国や欧州と同時承認を目指した GNE ミオパチーに対するシアル酸徐放剤の日本での治験も、国際共同試験と足並みを揃えてる形で進められております。その他にも、先天性筋ジストロフィーに対して Santhera
Pharmaceuticals 社の Omigapil の第 I 相試験が行われています。顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに対して
aTyr Pharma 社の Resolaris (ATYR1940)の第 Ib/II 相試験が行われており、Acceleron Pharma 社のACE-083 も第 II 相試験の計画を発表しています。紙面が限られていて紹介できなかったものも Remudy のホー
ムページでご覧になることが出来ます。( Remudy HP ＞ お知らせ･医療情報 ＞ Remudy 通信 18 号 PDF を参照)
このような新薬の開発は基礎医学研究に支えられています。今号では日本の基礎医学研究室で筋疾患の研究者の先生方から最新の情報や成果をお伝えいただくことができました。また身近なのに見落としがちな口腔管理や食事の注意点、好評の治験についての連載など盛りだくさんでお届けします。それでは紙面をお楽しみください。
(木村 円)

細胞内 Ca2+動態制御による筋ジストロフィーに対する新規治療法の開発ご参加いただきありがとうございました。
写真：演者の先生方↗ しかし、大変驚いたことに、△45-55Tg/mdx のリ

国立精神･神経医療研究センター 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部

谷端 淳

アノジン受容体の機能は、野生型と同様によく保たれており、細胞質から筋小胞体へ Ca2+を取り込む

皆様はじめまして。私は NCNP 研究所の谷端と申します。武田伸一研究

sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) の所長のもとで研究員をしています。今回は我々が行っている研究についてお機能も野生型と同程度維持されていました。近年、SERCA 機能を調節する因伝えしたく、拙い文章を綴っています。

子が明らかとなってきていますが、我々は mdx の SERCA 機能低下に関わる因皆さんがご存知の通り、デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) は X-染子として Sarcolipin: SLN に着目しました。mdx における SLN の発現は野色体連鎖性遺伝形式をとり、ジストロフィンの欠損を原因とする遺伝性筋疾生型、△45-55Tg/mdx と比べて有意に高く、DMD 病態に SLN による患ですが、未だ筋変性・壊死を阻止する決定的な治療法はありません。

SERCA 機能の低下が重要な役割を担っていることが示唆されました(図 2)。そこで mdx と SLN KO マウスと交配させて、SLN KO/mdx を作製したところ、

2+

DMD では筋細胞内 Ca 濃度が高く、筋変性・壊死等の筋ジストロフィー病態と深く関わることが知られています。しかし、細胞内 Ca 濃度増加のメカニ

mdx と比べて筋機能が回復しました。このことから、SLN の発現抑制によるズムに関しては、まだまだ不明な点が多く残されています。我々は、軽症の経SERCA 機能の亢進は DMD に対する新たな治療法になる可能性が初めて示過を辿るジストロフィン異常症に関する研究を背景として、ジストロフィン遺伝せたと考えています。今後は SLN の発現調節機構の解明をめざすと共に SLN

子エクソン 45-55 を欠失した短縮型ジストロフィンのみが発現するモデルマウの発現もしくは機能を抑制する薬剤の探索を目指し、新たな治療法が患者の2+ス (△45-55Tg/mdx) を新たに作製し、細胞内 Ca 動態を野生型、ジ皆様の元へ届くようにチャレンジし続けたいと考えています。

ストロフィン欠損マウス (mdx) と比較・検討しました。

図22+△45-55Tg/mdx の筋病理、筋機能は野生型に極めて近いレベルまで回復していました。特に筋変性は減少しており、短縮型ジストロフィンは、筋細胞膜の充分な保護効果があると考えられました(図 1)。一方、細胞内のCa2+を蓄えている筋小胞体から筋が収縮するときに筋小胞体から細胞質へCa2+を放出するリアノジン受容体は△45-55Tg/mdx では野生型とは異なり、mdx と同様にニトロシル化していました。このニトロシル化したリアノジン受容体を介して筋小胞体から細胞質への Ca2+放出が亢進し、細胞内 Ca2+濃度が上昇していました。↗
図1

国立精神･神経医療研究センター 神経研究所
遺伝子疾患治療研究部（東京都 小平市）①

http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_dna2/

歯科衛生士による口腔ケア前(上段)

筋強直性ジストロフィーの口腔管理と安全な食事について
福岡大学医学部 歯科口腔外科学講座 梅本 丈二
はじめまして、福岡大学病院の梅本丈二と申します。先日、宮崎で行われた筋ジストロフィーの市民講座で筋強直性ジストロフィーとお口の健康管理について講演した折に、この原稿口腔ケア後(下段)執筆をお誘い頂きました。
日頃は、福岡大学病院の嚥下回診チームで歯科医師として、咀嚼や飲み込みに問題のある患者さんが食事を安全にできるように対応しています。飲み込み機能（嚥下造影）の検査を週 3 回、また出向先の国立病院機構大牟田病院でも週 1 回行っています。神経筋疾患に対しては、神経内科の先生・看護師・言語聴覚士・歯科衛生士と協力して、摂食嚥下リハビリテーションや口腔機能管理に携わっています。
特に筋強直性ジストロフィーの患者さんとは、縁があって大学卒業以来ずっと関わる機会が嚥下造影検査で咽頭にゼリーが停滞している(矢印)ありました。筋強直性ジストロフィーの患者さんは、上肢の筋力が低下するため、ブラッシングが不十分になり、長期間に口腔内の環境を健康に保つことが難しくなります。また、咀嚼に関わる筋力が低下することにより、十分に咬めないまま食物を飲み込むことが出てきます。さらに、飲み込みに関わる筋力も低下すると、食物がのどに停滞し、場合によっては食物が気管に入り込んだり、のどに詰まらせてしまいます。筋強直性ジストロフィーの患者さんは、この一連のブラッシング、咀嚼、飲み込みが不十分であることに気付いていない場合が少なくありません。
ヨーロッパ嚥下学会でのポスター発表にて

筋ジストロフィーの患者さんには、是非かかりつけの歯科をもつことをお勧め致します。まずは、しっかり口腔内の環境を健康に保つことを目指し、必要に応じて飲み込み機能の検査を受けましょう。安全な食事の摂り方、水分の飲み方についてアドバイスがもらえると思います。
私も筋ジストロフィーの咀嚼や飲み込み機能に関する研究を進めて、微力ながら皆さんの安全な食事をサポートしていきたいと考えています。福岡にお住まいで咀嚼(そしゃく)や飲み込みでお困りの方は、福岡大学病院（福岡県福岡市）
http://www.hop.fukuoka-u.ac.jp/
国立病院機構 大牟田病院（福岡県大牟田市）
http://www.oomuta-h.com/

お気軽にご相談下さい。

デンマークの筋ジストロフィー患者さん～現地で見学してきました～
国立病院機構 東埼玉病院 尾方 克久
デンマークでは、日本と同じように、気管切開人工呼吸（TPPV）を積極的に導入して、筋ジストロフィー（PMD）の患者さんが人生を楽しんでおられます。そのことを教えてくださった Jes
Rahbek 先生を訪ね、第 2 回欧州神経学会がコペンハーゲンで開催された機会に、木村円先生、高田博仁先生、松村剛先生とご一緒に、2016 年 6 月初めにデンマークを訪れました。初日は、デンマーク筋ジストロフィー協会が所有するセミナーハウス（とても風光明媚なうえ完全バリアフリー！）で、現地の先生方と意見交換しました。TPPV をしながら電動車椅子で生活している PMD 患者のピーターさんも介助者の方と参加されました。
ご自身の生活をしっかり計画されていることに、感銘を受けました。
翌日は、オーデンセ郊外で介助者とともに終日 TPPV で生活されている PMD 患者のブライアンさん宅を訪ねたのち、オーフスにあるリハビリテーションセンターと筋ジストロフィー協会を訪れました。デンマークでは、幼少時に診断されたのち一貫してこのリハセンターで国内の筋ジストロフィー患者さんを診ておられるのだそうです。日本とは社会や医療制度の違いがありますが、お互いに学べることが多く、今後一緒に比較検討して医療の向上を図りたいと考えていま国立病院機構 東埼玉病院（埼玉県 蓮田市）

す。患者さんやご家族の皆さんにもご協力いただくかと思いますので、その節はよろしくお願いいたします。

②

http://esaitama-nho.jp/

PBZ は、MBNL1(緑で染色、模式図では赤いビー

消炎鎮痛剤フェニルブタゾンは筋強直性ジストロフィーモデルマウスの症状を改善するズ)と CUG 繰り返し RNA 配列(赤で染色、模式図では緑と青の繰り返し)との結合を阻害し、異常な核名古屋大学大学院 医学系研究科・神経遺伝情報学 大野 欽司

内 封 入体 の形 成を 阻害 す る 。同時 に 、 PBZ はMbnl1 遺伝子のメチル化を抑制することによってMbnl1 遺伝子発現を上昇させる効果もある。白いシリンダーはヒストンタンパク

成功した薬剤だけでも新薬一剤あたり 1000 億円の投資が必要で、製薬を、黒い線は DNA を表す。

企業は希少疾患に多大な研究開発費を投入しにくい状況です。このような背景をもとに、日本医療研究開発機構（AMED）は希少疾患に対する治療法開発研究に重点を置いています。ドラッグリポジショニングは既存薬の新しい薬効を見つける手法で、薬物動態・至適投与量・副作用・禁忌が既に知られており、予期せぬ副作用が起きる可能性が極めて低いことが期待されます。一方、知的財産権が複雑で、オフラベル使用（適用外使用）により赤字事業になる可能性があり一般に製薬企業にとって魅力的な手法ではないようです。
10 年ぐらい前までは医師が研究目的で行う探索的な治療研究成果に基づき世界中でオフラベル使用が行われました。しかし、規制当局の正規承認を得て新規適用を得ることが近年は世界の常識となりました。この流れは薬剤の効果と安全性を担保するためには重要ですが、一方では、希少疾患に有効な薬剤を迅速・安価に患者さんに提供するというドラッグリポジショニングの利点を薄めています。

図2

私たちは、ドラッグリポジショニング手法を用いてフェニルブタゾン(PBZ)が濃度依存的に Mbnl1 遺伝子の発現を高めることを培養筋芽細胞で見出しま名古屋大学大学院 医学系研究科・神経遺伝情報学（愛知県名古屋市）した。PBZ は筋強直性ジストロフィーモデルマウスの骨格筋でも同様に Mbnl1

http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/

遺伝子の発現を高め、異常な RNA スプライシングを補正し、中心核を持つ異常筋線維の数を減らすとともにマウスの運動機能を改善しました(図 1)。PBZは MBNL1 が RNA と結合して骨格筋の核内封入体を抑制することにより効果を発揮します(図 2)。加えて PBZ は Mbnl1 遺伝子のメチル化を抑制する

GNE ミオパチーことによっても効果を発揮します(図 2)。PBZ は古い消炎鎮痛剤で顆粒球減

国際登録 GNEM-DMP少症､消化管出血､皮膚障害などの重篤な副作用のためほとんど使われなくなってきております。また、筋強直性ジストロフィー患者に対する PBZ の効果は以前からお知らせしておりますように不明です。私たちはさらに副作用の少ない使いやすい薬剤の同定を目指してGNE ミオパチーの治療法開発研究は、研究を継続しています。

東北大学による医師主導治験が進めら図１れており、米国 Ultragenyx 社による国際共同臨床試験と足並みを揃える形で欧米との同時承認を目指しています。国際的な登録・GNEM-DMP には 247 人の患者さんが登録しています。今回、GNEM-DMP ニュースレターの最新号で日本の登録状況など大きく取り上げられていますのでご覧ください。
(Remudy ﾆｭｰｽﾚﾀｰ 91 号参照)

Remudy と GNEM-DMP は、約２年前から世界で情報を共有するために連携をすすめてきました。その一環として、森まどか先生（Remudy のGNE ミオパチー登録のキュレーター担当）が GNEM-DMP のキュレーターとして参加する準備が進んでいます。実は、GNEM-DMP のシステムの担当企業が変更になりシステムの大きな改修などのためになかなか進んでいませんでしたが、ニューカッスルの GNEM-DMP 事務局でキュレーター用のアクセステストの確認作業が行われていると連絡がありました。今後 Remudy と GNEM-DMP 間の連携が進み、この病気の疫学の理解が深まって治療研
筋強直性ジストロフィーモデルマウスに 1 日あたり 16.7 mg/kg (ヒト常用量の究や診療に役に立つ情報発信が進むことが期待3 倍)のフェニルブタゾン(PBZ)を生後８週間から 12 週間にわたり経口投与した。

されます。

(a) 48 時間あたり回転ホィールを回す回数を測定し走行距離に換算した。

Remudy ニュースレターでも情報発信中です。

(b) PBZ 投与開始後 12 週間目の大腿四頭筋の筋横断面染色。矢印は異常（写真・左 : 森 まどか 先生）

メールアドレスだけで簡単登録・購読無料な筋中心核を示す。スケールバー = 300 µm.
(c) PBZ 投与開始後 12 週間目の中心核を持つ異常な筋繊維数をカウントした。

Remudy ニュースレター（不定期配信）

星印は未治療モデルマウスに比べて PBZ 治療モデルマウスに統計学的に有意

http://www.remudy.jp/mail_archive/な差があることを示す。

③

Ｑ＆Ａ
Remudy 事務局に届いたお問合せにお答えします。

国立精神・神経医療研究センター 病院
臨床研究推進部 臨床研究・治験推進室

藤生 江理子

Q：Remudy のホームページに「 FDA が DMD のエクソンスキッピング薬（EXONDYS 51™）を承認しました」とありましたが、この薬の入手こんにちは！臨床研究コーディネーター（CRC）の藤生です。

は可能ですか？

秋も深まり、食欲の秋、読書の秋…いい季節になりましたね。

A：日本の患者さんがこの薬を使えるようになるには、まだいくつかの段階を前号まで治験に係る当院の様々な部署のご紹介をさせていただきました。

経る必要があります。今回のお知らせは、新しい治療薬と患者さんと今号では病棟の様子を御紹介ということで、治験でかかわった患者さんとのの距離が確実に近づきつつあることを示す、大変喜ばしいニュースでエピソードをお伝えさせていただきます。ほっこりする小児神経診療部の先生かす。それぞれの患者さんに合った有効な治療薬が、一日でも早く、世らいただいたエピソードです。

界の患者さんに届けられることを、私共も強く願っております。
Q：ずっと情報更新をしていなかったのですが、更新した方がいいですか？

治験が行われている病棟の様子

A：治験のお知らせなどはいただいた情報を元にお送りしておりますので、Remudy 通信の読者の皆様、こんにちは。

是非 最新の情報をお知らせください。更新用紙は Remudy のホー

現在、小児のデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者さんを中心に複数の治験ムページからもダウンロード可能です。ダウンロードができない場合は事が行われています。

務局までご連絡ください。

治験には、採血、採尿、心電図、呼吸機能検査、CT、MRI、筋生検、

Q：更新用紙が届きましたが、次の受診予定は半年後です。どうしたらよ運動機能テストといった非常にたくさんの検査が必要です。また、治験の薬も、いですか？

錠剤の飲み薬、皮下注射や点滴注射の薬など、治験の種類によりさまざまな

A：基本的には 1 年に 1 度の情報更新をお願いしておりますが、受診の投与方法があります。通常よりも頻回な外来通院や入院が必要なこともあタイミングなどもありますので、ご無理のない範囲でご協力をお願いしり、学校をお休みすることが増える場合もあります。治験参加にあたっては、います。

ろいろな意味で患者さんやご家族の負担も少なくないのが現状です。
少しでも楽しく治験に参加していただくために、私はいつも「シール作戦」をこんにちは。この春から Remudy で登録業務をしており実行しています。「シール作戦」とは、ご本人が好きなキャラクターのリクエストをます、新名(シンミョウ)と申します。円滑なサポートができるよう聞き、私が手書きで描いたオリジナルシールを検査や受診のご褒美としてプレがんばりますのでどうぞ宜しくお願い致します。（新名）Ｒｅｍｕｄｙの新しいスタッフ紹介

7 月より Remudy にて働かせていただくことになりました知ゼントするというものです。

久(チク)と申します。少しでも皆様のお役に立てるよう頑張ってシール作戦は効果てきめんで、多くの患者さんが（親御さんも）楽しみにしいきたいと思います。宜しくお願い致します。（知久）て下さっています。「次に来るのが楽しみ」「シールがあるから頑張れる」と言ってくれるお子さん、シールコレクションをアルバムや宝物箱に入れて大切にしてくれ

研究班班会議のご案内ているお子さんたちから、私もいつも元気をもらっています。
ある治験に参加していた T くん

シール作戦

【 木 村 班 】

は、治験終了の時に「先生にもご褒

会場：JA 共済ビル（東京・永田町）

精神・神経疾患研究開発費 「国際協調に基づく臨床研究基盤としての神経筋疾患ナショナルレジストリーの活用と希少な難治性疾患への展開を目指した研究」
日時：11 月 24 日(木)、25 日(金) ※25 日(金)は午前中のみ

美」と、T くんの手書きシールを私にプレゼントしてくれました。治験実施には大変な点や苦労することもたくさ【 小 牧 班 】

んありますが、みんなで頑張っている

会場：JA 共済ビル（東京・永田町）

精神・神経疾患研究開発費 「筋ジストロフィーのエビデンス創出を目的とした臨床研究と体制整備」
日時：11 月 25 日(金)、26 日(土) ※25 日(金)は午後のみんだなぁと実感しました。
今でも T くんのくれたシールは、大事にとってあります。

【 西 野 班 】－＊－＊－＊－＊－＊－＊－

会場：国立精神･神経医療研究センター（東京・小平市）

精神・神経疾患研究開発費 「筋ジストロフィー関連疾患の基盤的診断・治療開発研究」
日時：12 月 5 日(月)、6 日(火) ※5 日(月)は午後のみ皆さん入院生活では慣れない環境の中でご協力いただいております。
先生は参加していただいている患者さんのお気持ちに少しでも寄り添えるように【 武 田 班 】接しています。

会場：国立精神･神経医療研究センター（東京・小平市）

精神・神経疾患研究開発費 「ジストロフィン欠損モデル動物を基盤とした筋ジストロフィーの新しい治療法開発」
日時：12 月 7 日(水)、8 日(木)編集後記
DMD の新しい疾患修飾因子の報告、心臓 MRI 検査に関する研【 筋ジストロフィー研究班 合同班会議】 会場：JA 共済ビル（東京・永田町）

究、心筋症に対する治療研究のまとめを読みながら時流の速さを感じ

日時：2017 年 1 月 13 日(金 )ています。先月、市民公開講座・知っておきたい筋強直性ジストロフィ（詳しくは Remudy ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞへ）

ー＠名古屋で、講演を聴いておられた患者さんから、病気の遺伝子をhttp://www.remudy.jp/event/

持っていると皆同じように症状がでてくるのですかといった質問がありまし

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センターＴＭＣた。質問された方はとてもよくご自身の病気のことを勉強しておられるの神経・筋疾患患者登録センター(Remudy)患者情報登録部門がわかりました。こういった問いに答えるためには、患者さん（発病されき む らえんていない方も含めて）の遺伝子変異の詳細と発病時期をふくめた臨

責任者 ： 木村 円

床的な情報を多くの患者さんから集めて分析する（疫学研究）ことが〒187-8551
東京都小平市小川東町 4-1-1 Tel/Fax:042-346-2309（直通）重要です。いろいろな立場の方々の知恵が合わさって医学研究を進歩させていくのだなと強く感じました。

E-mail: remudy@ncnp.go.jp
HP(ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ) : http://www.remudy.jp（木村円）④