北海道大学

遺伝子病制御研究所概要

2014-2015

●目的と使命
Aim and Mission ………………………………………………………………… 1●沿革
History …………………………………………………………………………… 2●歴代所長・施設長及び名誉教授
Chronological List of Director and Professor Emeritus ………………… 4●機構
Organization ……………………………………………………………………… 6●職員・学生Staff and Student………………………………………………………………… 8●研究活動
Research Activities
病因研究部門Research Section of Molecular Pathogenesis
RNA 生体機能分野

Division of RNA Biofunction …………………… 10

幹細胞生物学分野

Division of Stem Cell Biology ……………………… 12

分子生体防御分野

Division of Signaling in Cancer and Immunology………………………………………………………………………………… 14
分子神経免疫学分野

Division of Molecular Neuroimmunology……… 16

病態研究部門Research Section of Pathophysiology
癌生物分野

Division of Cancer Biology ………………………………… 18

感染病態分野Division of Molecular Virology ………………………… 20

分子腫瘍分野 Division of Molecular Oncology ………………………… 22
免疫生物分野Division of Immunobiology ……………………………… 24

疾患制御研究部門
Research Section of Disease Control
疾患モデル創成分野

Division of Disease Model Innovation ………… 26

免疫機能学分野

Division of Functional Immunology ………………… 28

分子間情報分野

Division of Molecular Interaction …………………… 30

フロンティア研究ユニット
Frontier Research Unit
動物機能医科学研究室
血管生物学研究室

Biomedical Animal Research Laboratory…… 32

Laboratory of Vascular Biology …………………… 34

附属施設
Attached Facility
附属動物実験施設

Laboratory of Animal Experiments ……………… 36

感染癌研究センター

Research Center for Infection-associated Cancer………………………………………………………………………………… 38
寄附研究部門Endowed Department
プロバイオティクス・イムノロジー研究部門 Department ofProbiotics Immunology………………………………………………………………………………… 40
共同利用・共同研究推進室
Joint Usage / Research Center Promotion Office ………………………… 42●教育活動
Education Activities …………………………………………………………… 44●代表論文
Selected Paper …………………………………………………………………… 45●北海道大学配置図
Campus Map of Hokkaido University

目次
Contents

目的と使命

Aim and Mission

所長

副所長

髙岡 晃教

清野研一郎

北大のフロンティア精神をもって生命科学に新しい世界を切り拓く
北海道大学遺伝子病制御研究所（Institute for Genetic
M edicine；IGM ）の DNA には、歴史的に２つの特徴的なオリジンをみることができます。今から遡ること60年を超える歴史を有する北海道大学結核研究所を前身とす
る免疫科学研究所と40数年の歴史を有する医学部附属癌研究施設を統合し、ヒト疾患の病因、病態解明とその予防、治療法への応用を目的として2000年４月に IGM は発足しました。ヒト疾患の多くは、先天的あるいは後天的な遺伝子レベルの異常を伴い、また、ウイルス感染症
やその関連疾患も、ウイルス遺伝子によって引き起こされます。生命現象の生理的な役割についての仕組みを分子レベルから個体レベルで解析する一方で、IGM の歴史的なバックグランドをさらに発展させた形で、主に感染症／免疫疾患およびがんに着目し、その病気のメカニズ
ムについて解明し、疾患予防や治療の新しいストラテ
ジーを見出すことに貢献できるような基礎医学の先端的研究を推進しています。
現在の IGM の研究体制としましては、病因研究部門、病態研究部門、疾患制御研究部門の３大部門に渡る11の研究分野と動物実験施設、感染癌研究センターの２附属施設、さらに寄附研究部門を加えた形で構成されています。さらに2014年には特に若手研究者の育成に重点をおいたブランチとして、動物機能医科学研究室および血管生物学研究室から構成されるフロンティア研究ユニットを新たに増設しました。また、教育連携にとしましては、
医学部・医学研究科、理学部・理学院、総合化学院、生命科学院の協力講座として、常時50名を超える修士および博士課程の大学院生や留学生の受入を行っている他、歯学部や農学部、理学部などの学部学生や大学院生の受入研究も積極的に行い、極めて多種多様なバックグラン
ドを有する大学院生が、学際的、国際的な環境で40名近くの教員の指導の下、研究に切磋琢磨しています。総勢200名近くの構成メンバーから成る IGM は、東日本最大の生命医科学研究拠点の１つであります。また、2010年
より「細菌やウイルスの持続性感染により発生する感染
癌の先端的研究拠点」として文部科学省の全国共同利用・共同研究拠点に認定されました。その中で共同研究を通じて関連研究者コミュニティーの研究基盤を提供
し、国内外の関連研究者と相互に新たな学術研究の展開をもたらすことを目指しています。
近年大学や研究を取り巻く環境は大きく変化しつつありますが、IGM が基本的に目指している方向性は、前述
した歴史的な２つの主要なオリジンに基づいていることはいうまでもありません。歴史有る北海道大学の附置研究所として IGM が果たす役割は、先人の北海道開拓に対する強い願いに学び、このような開拓者精神をもって決して立ち止まることなく、独創的な切り口で長期的な視野に立って粘り強く研究を推進させ、生命医科学に新しい世界を切り拓くことであると考えています。研究所
全体が一丸となって、人々が幸せになる健康社会が維持できるよう、全力で基礎研究に取り組み、そして世界へさらにリー発信する活動を展開して参りたいと思います。
ダーシップを備えた国際的に活躍できる若手研究者の育成にも積極的に取り組んで行きたいと考えております。
平成26年12月
北海道大学遺伝子病制御研究所所長

Opening a new window on the life science with thefrontier spirit of Hokkaido University
The “DNA”of IGM (Institute for Genetic M edicine)is derived from two historical origins:“
Instituteof Immunological Science”with the sixtyyear history
and “
Cancer Institute affiliated with the School ofM edicine”with the fortyyear history. It was established by unifying these two mother facilities into asized research organization for human life
middlescience. Since its founding in 2000, IGM has beencommitted to basic research for medicine by determining molecular mechanisms of biological processes
in health and disease. In particular,our main focus ison better understanding about molecular pathogenesisof infectious diseases, immune disorders and cancers
to provide a novel strategy for disease prevention andtherapy.
The institute consists of eleven key laboratories,
a research section for infectionassociated cancer,and
an affiliated animal facility. In 2014, the “Frontier
Research Unit” has newly added as a section for
nurturing of young investigators. IGM is also
engaged in undergraduate and postgraduate education
programs. Nearly forty faculty members are working with more than 50 domestic and foreign postdocs/
graduate students from Graduate Schools of M edicine, Chemical Sciences and Engineering Science,andLife Science. IGM is also open to undergraduatesand PhD students from other Schools, such as Graduate Schools of Dental M edicine, Agriculture, andScience etc.
The institute,which is one of the largest researchorganizations in the Northeastern part of Japan,has atotal of nearly 200 members with such different backgrounds and adheres to the highest scientific standards and emphasis on a multidisciplinary, interdisciplinary approach. In 2010 IGM got certified by
M inistry of Education, Culture, Sports, Science andTechnology as a research center for infectionassociated cancers, which are caused by persistentinfection with bacteria or viruses. This programaims to facilitate collaboration and communication
among domestic/overseas researchers,and to develop
relationships with visited researchers and community
in pursuit of new collaborations and initiatives.
Our direction of the road ahead is fundamentally
driven based on the two abovementioned origins of its
DNA. The mission of our IGM teaching staffs is toplay a key, leading role in continual pursuit ofresearch excellence from a unique and longterm
view. Hopefully, we will open a new window on thelife science with our frontier spirit of Hokkaido
University. In addition, we believe that education,
which is inseparable from research, is also an essentially important commitment of us. Our IGM staffs
should go on a mission to offer an excellent research
environment for undergraduates, PhD students andpost docs to train themselves and become independentscientists not only with a worldwide leaderships inbasic research for medicine,but also with high morals
in contributing to the health of our communities.
December 2014髙岡晃教

Director, Institute for Genetic M edicine,
Hokkaido University
Akinori TAKAOKA, M .D., Ph.D.

1

沿革〔免疫科学研究所〕
昭和16. 2.
財団法人北方結核研究会が設置された。
昭和20. 8. 1 北方結核研究会に北方結核研究所が設置された。
昭和25. 4. 1 北方結核研究会北方結核研究所は文部省に移管され、北海道大学結核研究所が設置された。研究部門として予防部門、細菌部門が設置された。
昭和26. 3.15 結核研究所に北方結核研究会から北方結核研究所建物（1,935m ）の寄付を受けた。
昭和26. 4. 1 結核研究所に化学部門、病理部門が設置された。
昭和28. 4. 1 結核研究所に診療部門（内部措置）が設置された。
昭和29. 2.20 結核研究所は定期刊行誌「結核の研究」
第１集を発行した。
昭和43.11.30 結核研究所は医学部北研究棟（４階、５階）に移転した。
昭和44. 4. 1 結核研究所に生化学部門が設置された。
昭和49. 6. 7 北海道大学結核研究所は北海道大学免疫科学研究所に改組された。免疫科学研究所の研究部門として細菌感染部門、血清学部門、化学部門、病理部門、生化学部門が設置された。

昭和50. 1.28 免疫科学研究所は定期刊行誌の名称を「北海道大学免疫科学研究所紀要」に改めた。
昭和51. 5.10 免疫科学研究所に附属免疫動物実験施設が設置された。
昭和55. 3.29 免疫科学研究所は定期刊行誌の名称を「Collected Papers from the Institute of
Immunological Science,Hokkaido University」に改め、第１号を発行した。
昭和55. 4. 1 免疫科学研究所に細胞免疫部門（時限10年）が設置された。
平成 2. 3.31 免疫科学研究所の細胞免疫部門が廃止された。
平成 2. 6. 8 免疫科学研究所に免疫病態部門（時限10年）が設置された。
〔医学部附属癌研究施設〕
昭和37. 4. 1 医学部附属癌免疫病理研究施設が設置された。癌免疫病理研究施設に病理部門が設置された。
昭和42. 4. 1 癌免疫病理研究施設にウイルス部門が設置された。
昭和44. 4. 1 医学部附属癌免疫病理研究施設は医学部
附属癌研究施設に改称された。
昭和46. 4. 1 癌研究施設に生化学部門が設置された。

2

History

Institute of Immunological Science
1941. 2
Founded,Hoppou Foundation for Tuberculosis Research
1945. 8Founded,Research Institute for Tuberculosis in Hoppou Foundation for Tuberculosis
Reseach1950. 4
Founded,Research Institute for Tuberculosis, Hokkaido University. Established,
Research Section of Prophylaxis andResearch Section of Bacteriology
1951. 3
Donated,Building of Research Institute for
Tuberculosis (1,935m )from Hoppou Foundation for Tuberculosis Research
1951. 4
Established,Research Section of Chemistry
and Research Section of Pathology in
Research Institute for Tuberculosis
1953. 4
Established, Clinical Section in Reserach
Institute for Tuberculosis
1954. 2Started publishing periodically“
Tuberculosis Research”
1968.11
Research Institute for Tuberculosis,M ovedto North Building, Hokkaido University
School of M edicine
1969. 4
Established, Research Section of Biochemistry in Research Institute for Tuberculosis, Hokkaido University
1974. 6
Research Institute for Tuberculosis, reorganized and Renamed, Institute of Immunological Science,Hokkaido University.
Established, Research Section of Bacterial
Infection, Research Section of Serology,
Research Section of Chemistry, Research
Section of Pathology and Research Sectionof Biochemistry in the Institute of Immunological Science
1975. 1
Started publishing periodically“
Bulletin of
the Institute of Immunological Science,
Hokkaido University”
1976. 5
Established, Laboratory of Animal Experiment in Institute of Immunological Science
1980. 3
Started publishing periodically “Collected
Papers from the Institute of Immunological
Science, Hokkaido University”
1980. 4

Established, Research Section of Cellular
Immunology in Institute of Immunological
Science, Hokkaido University
1990. 3
Discontinued, Research Section of Cellular
Immunology in Institute of Immunological
Science, Hokkaido University
1990. 6
Established, Research Section of Immunopathogenesis in the Institute of Immunological Science, Hokkaido University
Cancer Institute, School of Medicine
1962. 4
Founded, Cancer Immunopathology Institute, Hokkaido University School of M edicine, Established, Division of Pathology in
the Cancer Immunopathology Institute1967. 4
Established,Division of Virology in Cancer
ImmunopathologyInstitute,Hokkaido University School of M edicine
1969. 4
Cancer Immunopathology Institute, Hokkaido University School of M edicine wasrenamed Cancer Institute, Hokkaido University School of M edicine
1971. 4
Established, Division of Biochemistry inCancer Institute, Hokkaido University
School of M edicine

昭和54. 4. 1 癌研究施設に遺伝部門が設置された。
昭和61. 3.31 癌研究施設の遺伝部門が廃止された。
昭和61. 4. 1 癌研究施設の分子遺伝部門が設置された。
平成 4. 4.10 癌研究施設に細胞制御部門が設置された。
平成 8. 3.31 癌研究施設の分子遺伝部門が廃止された。
平成 8. 5.11 癌研究施設に遺伝子制御部門、遺伝子治療開発部門（客員）が設置された。
〔遺伝子病制御研究所〕
平成12. 4. 1 医学部附属癌研究施設と免疫科学研究所が改組統合されて、遺伝子病制御研究所が設置された。
平成16. 4. 1 寄附研究部門「マトリックスメディスン
研究部門」が設置された。
平成18. 4. 1 寄附研究部門「ROYCEʼ
健康バイオ研究部門」が設置された。
平成20. 7. 1 附属疾患モデル動物実験施設は、附属動物実験施設に改称された。
附属ウイルスベクター開発センターが廃止された。
附属感染癌研究センターが設置された。
平成22. 4. 1 共同利用・共同研究拠点「細菌やウイルスの持続性感染により発生する感染癌の先端的研究拠点」として認定された。
平成22. 4. 1 共同利用・共同研究推進室が設置された。
平成22. 4. 1 融合プログラム連携室が設置された。
平成23. 9. 1 寄附研究部門「プロバイオティクス・イ
ムノロジー研究部門」が設置された。
平成24. 4. 1 癌関連遺伝子分野は、幹細胞生物学分野に改称された。
平成25. 9.11 癌ウイルス分野は、RNA 生体機能分野に改称された。
平成25.10.31 ROYCEʼ
健康バイオ研究部門が終了した。
平成26. 2. 1 フロンティア研究ユニット「動物機能医科学研究室」が設置された。
平成26. 3.31 寄附研究部門「マトリックスメディスン
研究部門」が終了した。
平成26. 4. 1 フロンティア研究ユニット「血管生物学研究室」が設置された。
平成26. 5. 1 分子免疫分野は、分子神経免疫学分野に改称された。
平成26.10. 1 免疫制御分野は、免疫機能学分野に改称された。

1979. 4

Established, Division of Genetics in Cancer
Institute, Hokkaido University School ofM edicine
1986. 3
Discontinued, Division of Genetics in Cancer Institute, Hokkaido University Schoolof M edicine
1986. 4
Established,Division of M olecular Genetics
in Cancer Institute, Hokkaido University
School of M edicine
1992. 4
Established, Division of Cell Biology inCancer Institute, Hokkaido University
School of M edicine
1996. 3
Discontinued, Division of M olecular
Genetics in Cancer Institute, Hokkaido
University School of M edicine
1996. 5
Established, Division of Gene Regulation
and Division of Gene Therapy Development in Cancer Institute,Hokkaido University School of M edicine
Institute for Genetic Medicine
2000. 4
Founded, Institute for Genetic M edicine,
Hokkaido University by integrating theInstitute of Immunological Science, Hokkaido University and the Cancer Institute,
Hokkaido University School of M edicine
2004. 4
Established, Department of M atrix M edicine as Endowed Department in Institutefor Genetic M edicine,Hokkaido University
2006. 4
Established, Division of ROYCEʼHealth
Bioscience as Endowed Department in
Institute for Genetic M edicine, Hokkaido
University
2008. 7
Laboratory of Animal Experiment for Disease M odel was renamed Laboratory of
Animal Experiments
Discontinued, Center for Virus Vector
Development
Established,Center for Infectionassociated
Cancer
2010. 4
Authorized as a joint usage/research center for infectionassociated cancers causedby sustained infection with bacteria andviruses.
2010. 4
Established, Joint Usage/Research Center
Promotion Office in Institute for Genetic
M edicine, Hokkaido University
2010. 4
Established, Joint Office for Promoting
Interdisciplinary Research in Institute for
Genetic M edicine, Hokkaido University
2011. 9Established, Department of Probiotics Immunology as Endowed Department in Institute for Genetic M edicine, Hokkaido University
2012.4 Division of Cancer Related Genes was
renamed Division of Stem Cell Biology
2013.9 Division of Tumor Virology was renamed
Division of RNA Biofunction2013.10 Discontinued, Department of ROYCEʼ
Health Bioscience as Endowed Department
in Institute for Genetic M edicine, Hokkaido University
2014.2 Established, Biomedical Animal ResearchLaboratory as Frontier Research Unit in
Institute for Genetic M edicine, Hokkaido
University
2014.3 Discontinued, Department of M atrix M edicine as Endowed Department in Institutefor Genetic M edicine,Hokkaido University
2014.4 Established, Vascular Biology as Frontier
Research Unit in Institute for Genetic
M edicine, Hokkaido University
2014.5 Division of M olecular Immunology was
renamed Division of M olecular Neuroimmunology
2014.10 Division of Immunoregulation was
renamed Division of Functional Immunology

3

歴代所長・施設長
及び名誉教授結核研究所歴代所長

Chronological List of Director
and Professor Emeritus

Successive DirectorofResearch InstituteforTuberculosis

初代

安田 守雄 昭和25. 4. 1〜昭和28. 3.31

Morio YASUDA, M.D.,Ph.D.

1950. 4‑1953. 3

２代

高橋 義夫 昭和28. 4. 1〜昭和43. 3.31

Yoshio TAKAHASHI, M.D.,Ph.D.

1953. 4‑1968. 3

３代

柿本 七郎 昭和43. 4. 1〜昭和46. 3.31

Shichiro KAKIMOTO, Ph.D.

1968. 4‑1971. 3

４代

高橋 義夫 昭和46. 4. 1〜昭和49. 3.31

Yoshio TAKAHASHI, M.D.,Ph.D.

1971. 4‑1974. 3

免疫科学研究所歴代所長

Successive DirectorofInstituteofImmunologicalScience

初代大原Toru OHARA, M.D.,Ph.D.

1974. 4‑1979. 4

２代

森川 和雄 昭和54. 4. 2〜昭和60. 3.31

Kazuo MORIKAWA, M.D.,Ph.D.

1979. 4‑1985. 3

３代

山本 健一 昭和60. 4. 1〜昭和63. 3.31

４代

東

Ken-ichi YAMAMOTO, M.D.,Ph.D. 1985. 4‑1988. 3
1988. 4‑1994. 3
Ichiro AZUMA, Ph.D.

５代

柿沼 光明 平成 6. 4. 1〜平成 8. 3.31

６代小野江和則 平成 8. 4. 1〜平成12. 3.31

達 昭和49. 4. 1〜昭和54. 4. 1

市郎 昭和63. 4. 1〜平成 6. 3.31

医学部附属免疫病理研究施設長

Mitsuaki KAKINUMA, M.D.,Ph.D. 1994. 4‑1996. 3
́, M.D.,Ph.D.
1996. 4‑2000. 3
Kazunori ONOE
Successive Director of Cancer ImmunopathologyInstitute,School ofMedicine

初代

武田 勝男 昭和37. 4. 1〜昭和40. 3.31

Katsuo TAKEDA, M.D.,Ph.D.

1962. 4‑1965. 3

２代

安倍 三史 昭和40. 4. 1〜昭和42.12.27

Sanshi ABE, M.D.,Ph.D.

1965. 4‑1967.12

３代

小林Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1967.12‑1969. 3

博 昭和42.12.28〜昭和44. 3.31

医学部附属癌研究施設歴代施設長

Successive Director of Cancer Institute, School of Medicine

初代

小林Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1969. 4‑1973. 3

２代

大里外誉郎 昭和48. 4. 1〜昭和50. 3.31

Toyoro OSATO, M.D.,Ph.D.

1973. 4‑1975. 3

３代

牧田

章 昭和50. 4. 1〜昭和52. 3.31

Akira MAKITA, M.D.,Ph.D.

1975. 4‑1977. 3

４代

小林

博 昭和52. 4. 1〜昭和56. 3.31

Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1977. 4‑1981. 3

５代

大里外誉郎 昭和56. 4. 1〜昭和60. 3.31

Toyoro OSATO, M.D.,Ph.D.

1981. 4‑1985. 3

６代

牧田

章 昭和60. 4. 1〜平成元. 3.31

Akira MAKITA, M.D.,Ph.D.

1985. 4‑1989. 3

７代

大里外誉郎 平成元. 4. 1〜平成 5. 3.31

Toyoro OSATO, M.D.,Ph.D.

1989. 4‑1993. 3

８代

葛巻Noboru KUZUMAKI, M.D.,Ph.D.

1993. 4‑1997. 3

９代

斉藤 政樹 平成 9. 4. 1〜平成 9.10.31

Masaki SAITO, M.D.,Ph.D.

1997. 4‑1997.10

10代

細川眞澄男 平成 9.11. 1〜平成12. 3.31

Masuo HOSOKAWA, M.D.,Ph.D.

1997.11‑2000. 3

博 昭和44. 4. 1〜昭和48. 3.31

平成 5. 4. 1〜平成 9. 3.31

遺伝子病制御研究所歴代所長

Successive Director of Institute for Genetic Medicine

初代

小野江和則 平成12. 4. 1〜平成14. 3.31

́, M.D.,Ph.D.
Kazunori ONOE

2000. 4‑2002. 3

２代

髙田 賢藏 平成14. 4. 1〜平成18. 3.31

Kenzo TAKADA, M.D.,Ph.D.

2002. 4‑2006. 3

３代

上出 利光 平成18. 4. 1〜平成22. 3.31

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

2006. 4‑2010. 3

４代 田中 一馬 平成22. 4. 1〜平成24. 3.31

Kazuma TANAKA, Ph.D.

2010. 4‑2012. 3

５代

Akinori TAKAOKA, M.D.,Ph.D.

2012. 4‑4

髙岡 晃教 平成24. 4. 1〜

免疫科学研究所附属免疫動物実験施設歴代施設長

SuccessiveDirectorofLaboratoryofAnimalExperiment,InstituteofImmunologicalScience

初代

森川 和雄 昭和51. 5.10〜昭和54. 3.31

Kazuo MORIKAWA, M.D.,Ph.D.

1976. 5‑1979. 3

２代

有馬

Jun ARIMA, M.D.,Ph.D.

1979. 4‑1981. 3

３代

山本 健一 昭和56. 4. 1〜昭和60. 3.31

４代

東

５代

奥山 春枝 昭和63. 4. 1〜平成 3. 2.28
小野江和則 平成 3. 2.28〜平成 8. 3.31

Harue OKUYAMA, M.D.,Ph.D.
́, M.D.,Ph.D.
Kazunori ONOE

1988. 4‑1991. 2

６代
７代

生田 和良 平成 8. 4. 1〜平成10.10.31

Kazuyoshi IKUTA, M.D.,Ph.D.

1996. 4‑1998.10

８代

上出 利光 平成10.11. 1〜平成12. 3.31

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

1998.11‑2000. 3

純 昭和54. 4. 1〜昭和56. 3.31
市郎 昭和60. 4. 1〜昭和63. 3.31

Ken-ichi YAMAMOTO, M.D.,Ph.D. 1981. 4‑1985. 3
1985. 4‑1988. 3
Ichiro AZUMA, Ph.D.
1991. 2‑1996. 3

遺伝子病制御研究所附属動物実験施設歴代施設長

Successive Director of Laboratoryof Animal Experiments,Institute for Genetic Medicine

初代

上出 利光 平成12. 4. 1〜平成16. 3.31

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

2000. 4‑2004. 3

２代

菊池九二三 平成16. 4. 1〜平成18. 3.31

Kunimi KIKUCHI, D.Med.Sc

2004. 4‑2006. 3

３代

畠山 昌則 平成18. 4. 1〜平成20. 6.30

４代

志田 壽利 平成20. 7. 1〜平成24. 3.31

Masanori HATAKEYAMA, M.D.,Ph.D. 2006. 4‑2008. 6
2008. 7‑2012. 3
Hisatoshi SHIDA, Ph.D.

５代

森松 正美 平成24. 4. 1〜平成25.10.31

Masami MORIMATSU, D.V.M.,Ph.D.

６代

清野研一郎 平成25.11. 1〜

Ken-ichiro SEINO, M.D.,Ph.D.

2012. 4‑2013.10
2013.11‑

遺伝子病制御研究所附属ウイルスベクター開発センター歴代センター長

SuccessiveDirectorofCenterforVirus VectorDevelopment,InstituteforGeneticMedicine

初代

髙田 賢藏 平成12. 4. 1〜平成14. 3.31

Kenzo TAKADA, M.D.,Ph.D.

2000. 4‑2002. 3

２代

葛巻Noboru KUZUMAKI, M.D.,Ph.D.

2002. 4‑2006. 3

３代

志田 壽利 平成18. 4. 1〜平成20. 6.30

Hisatoshi SHIDA, Ph.D.

2006. 4‑2008. 6

平成14. 4. 1〜平成18. 3.31

遺伝子病制御研究所附属感染癌研究センター歴代センター長

SuccessiveDirectorofCenterforInfection-associatedcancer,InstituteforGeneticMedicine

初代

畠山 昌則 平成20. 7. 1〜平成21. 6.30

２代

髙岡 晃教 平成21. 7. 1〜平成24. 3.31

Masanori HATAKEYAMA, M.D., Ph.D. 2008. 7‑2009. 6
2009. 7‑2012. 3
Akinori TAKAOKA, M.D.,Ph.D.

３代

田中 一馬 平成24. 4. 1〜平成26. 3.31

Kazuma TANAKA, Ph.D.

４代

近藤Toru KONDO, Ph.D.

名誉

亨 平成26. 4. 1〜

教 授

2012. 4‑2014. 3
2014. 4‑

Professor Emeritus（称号授与年月日)

医学博士

森川 和雄 昭和60. 4. 1

医学博士 山本 健一 昭和63. 4. 1
理学博士

塩川 洋之 昭和63. 4. 1

Kazuo MORIKAWA, M.D.,Ph.D.

1985. 4

Ken-ichi YAMAMOTO, M.D.,Ph.D. 1988. 4
1988. 4
Hiroyuki SHIOKAWA, Ph.D.

医学博士 奥山 春枝 平成 3. 3. 1

Harue OKUYAMA, M.D.,Ph.D.

1991. 3

医学博士 小林博 平成 3. 4. 1

Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1991. 4

医学博士

章 平成 6. 4. 1

Akira MAKITA, M.D.,Ph.D.

1994. 4牧田医学博士 柿沼 光明 平成10. 4. 1
薬学博士

東市郎 平成11. 4. 1

Mitsuaki KAKINUMA, M.D.,Ph.D. 1998. 4
1999. 4Ichiro AZUMA, Ph.D.

医学博士 細川眞澄男 平成14. 4. 1

Masuo HOSOKAWA, M.D.,Ph.D.

2002. 4

医学博士 菊池九二三 平成18. 4. 1

Kunimi KIKUCHI, D.Med.Sc

2006. 4

医学博士

Noboru KUZUMAKI, M.D.,Ph.D.
́, M.D.,Ph.D.
Kazunori ONOE

2006. 42011. 42011. 4葛巻

平成18. 4. 1

医学博士 小野江和則 平成21. 4. 1
医学博士

髙田 賢藏 平成23. 4. 1

Kenzo TAKADA, M.D.,Ph.D.

医学博士

守内 哲也 平成23. 4. 1

Tetsuya MORIUCHI, M.D.,Ph.D.

医学博士

上出 利光 平成25. 4. 1

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

理学博士

志田 壽利 平成25. 4. 1

Hisatoshi SHIDA, Ph.D.

2009. 42013. 42013. 45

機構
Organization

病因研究部門Research Section of
Molecular Pathogenesis

研究部門
Research
Section

病態研究部門Research Section of
Pathophysiology

疾患制御研究部門
Research Section of
Disease Control

フロンティア研究ユニット
Frontier Research Unit

附属施設
Attached
Facility所長
Director
教授会
Professorsʼ
Meeting

RNA生体機能分野
Division of RNA Biofunction
幹細胞生物学分野
Division of Stem Cell Biology
分子生体防御分野
Division of Signaling in Cancer and Immunology
分子神経免疫学分野
Division of Molecular Neuroimmunology
癌 生 物 分 野Division of Cancer Biology
感 染 病 態 分 野Division of Molecular Virology
分 子 腫 瘍 分 野
Division of Molecular Oncology
免 疫 生 物 分 野Division of Immunobiology
疾患モデル創成分野
Division of Disease Model Innovation
免疫機能学分野
Division of Functional Immunology
分子間情報分野
Division of Molecular Interaction

動物機能医科学研究室
Biomedical Animal Research Laboratory
血管生物学研究室
Vascular Biology
動物実験施設Laboratory of Animal Experiments
感染癌研究センター
Center for Infection-associated Cancer

寄附研究部門EndowedDepartment

プロバイオティクス・イムノロジー研究部門
Department of Probiotics Immunology

共通施設
CommonResearch
Facility

中央機器室
Central Instrumentation Laboratory

共同利用・共同研究推進室
Joint Usage / Research Center Promotion Office
融合プログラム連携室
Office for Promoting Interdisciplinary Research
技 術 部
Technology Section
総 務 課
Deputy医学系事務部
Administration
Office会 計 課
Deputy6庶務担当General Affairs
人事担当Personal
医学科教務担当
Teaching
大学院教務担当
Teaching
最先端研究開発支援プログラム
Funding Program for World-Leading Innovative
R&D on Science and Technology
危 機 管 理 担 当会
計担当Accounting
外 部 資 金 担 当External Sources of Funding営繕担当
Building and Repairs

機構
Organization……………………………………………………………………
職員数

平成26年６月１日現在

教授

10Professor

10

准教授

6

Associate Professor

6

講師

3

Lecturer

3

助教

17

Assistant Professor

17

事務職員（医学系事務部）

56

Administrative Officer

56

技術専門職員6

Technical Specialist

6

博士研究員

5

Postdoctoral fellow

5

学術研究員

8

Research Fellow

8

客員研究員

5

Visiting Fellow

5

非常勤研究員2

Part-time Fellow

2

研究支援推進員5Research Support Assistant

5

非常勤職員

15

Part-timer

15

計

138

学生数

計

平成26年６月１日現在

Number of Staff

2014.6.1

138

Total

Number of Student

2014.6.1

医学研究科博士課程

10

Graduate School of Medicine, Doctor Course

10

医学研究科修士課程

10

Graduate School of Medicine, Master Course10

理学院博士課程1

Graduate School of Science, Doctor Course 1

総合化学院博士課程

5

GraduateSchoolofChemicalSciences and Engineering,Doctor Course

5

総合化学院修士課程

4

GraduateSchoolofChemicalSciences and Engineering,Master Course

4

生命科学院博士課程

2

Graduate School of Life Science, Doctor Course

2

生命科学院修士課程

1

Graduate School of Life Science, Master Course 1

理学部学生

2

School of Science, Undergraduate student

2

特別研究学生3

Special Research Student

3

ビジティングスチューデント

31

Visiting Student

31

69

Total

69

7

職員・学生Staff and Student

病因研究部門●R NA 生体機能分野
教
授
廣瀬 哲郎
助
教
岩切
大
助
教
山崎 智弘
学 術 研 究 員
萬年 太郎
学 術 研 究 員
中條 岳志
学 術 研 究 員
川口 哲哉
訪 問 研 究 員
細木 華奈
非 常 勤 職 員
田畑亜矢子

非 常 勤 職 員
特別研究学生
特別研究学生
特別研究学生ビジティングスチューデント

病態研究部門●癌生物分野教

授

講師

技 術 職 員 (兼)●幹細胞生物学分野
教
授
近藤
亨
准
教
授
濵田 淳一
助
教
森口 徹生
博 士 研 究 員
大津 直樹
研究支援推進員
梅澤 沙織
非 常 勤 職 員
川見 祥代
大 学 院 生項
慧慧（博士１年）
ビジティングスチューデント
金子 貞洋（博士４年）
ビジティングスチューデント
坂田健一郎（博士４年）
ビジティングスチューデント
山口 響子（博士２年）
ビジティングスチューデント
塚本 桂広（博士３年）●分子生体防御分野
教
授
髙岡 晃教
助
教
佐藤 精一
助
教
亀山 武志
非常勤研究員石川 浩三
非常勤職員(兼)吉田 栄子
非 常 勤 職 員
名越友里恵
大 学 院 生亀岡章一郎（博士３年）
大 学 院 生
山田 大翔（博士３年）
大 学 院 生李凱（博士２年）
大 学 院 生
畑中加奈枝（修士２年）
大 学 院 生松村 弥生（修士２年）
大 学 院 生
町野ひろみ（修士１年）
学部
生
西本 瑤子（学部４年）
ビジティングスチューデント
鈴木啓（博士４年）
ビジティングスチューデント
川邊 智宏（学部６年）
ビジティングスチューデント
千創（学部６年）
ビジティングスチューデント
芦名 一茂（学部６年）
ビジティングスチューデント
石塚 幹広（学部６年）
客 員 研 究 員齋
秀二
●分子神経免疫学分野
教
授
村上 正晃
助
教
上村 大輔
特 任 助 教小椋 英樹
特 任 助 教有馬 康伸
博 士 研 究 員熱海
徹
博 士 研 究 員蔣菁菁
技術専門職員(兼)
中山千恵美

8

熊井乃里子
孟
潔（博士４年）
板東 秀典（博士３年）
S abharwal Lavannya（博士３年）
遠藤努（博士４年）

非常勤研究員非 常 勤 職 員
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント

野口 昌幸
水津
太
平田 徳幸
B ala J yo ti
矢花 千泉
木村 光輝（医学部６年）
枝村 達磨（医学部５年）●感染病態分野
授
志田 壽利
准
教
授
大橋
貴
学 術 研 究 員
奥田 靖子
学 術 研 究 員
浅沼 高寛
教●分子腫瘍分野
教
授
藤田 恭之
助
教
梶田美穂子
助
教
昆
俊亮
博 士 研 究 員
山内肇
技術専門職員(兼)石川晋
非 常 勤 職 員菅沼瞳
非 常 勤 職 員
西川 敦子
大 学 院 生大岡 敦子（博士３年）
大 学 院 生
アリジャン・カデル（博士２年）
大 学 院 生齋藤沙弥佳（博士１年）
大 学 院 生高城 幹太（博士１年）
大 学 院 生
松澤 文彦（博士１年）
大 学 院 生八子 優太（博士１年）
大 学 院 生
佐々木彩名（修士２年）
大 学 院 生山本沙也加（修士２年）
大 学 院 生
飯島小百合（修士１年）
大 学 院 生石橋公二朗（修士１年）
学
部
生
佐藤 奈波（学部４年）●免疫生物分野
教
授
清野研一郎
講
師
和田はるか
助
教
バグダーディー・ムハンマド
学 術 研 究 員
草間 千枝
研究支援推進員
岡部 レイ
大 学 院 生林 えりか（博士３年）
大 学 院 生太田稔（博士１年）
大 学 院 生
大塚亮（修士２年）
大 学 院 生辻 飛雄馬（修士２年）
大 学 院 生
樋口光太郎（修士１年）

職員・学生Staff and Student

大 学 院

生

大 学 院

生

ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント

臼居
優（修士１年）
中西沙耶香（修士１年）
佐々木 元（博士４年）
武内慎太郎（博士４年）
阿部 紘丈（博士３年）
神田 真聡（博士３年）
新田 統昭（学部６年）
杉崎 麻友（学部４年）
阿部優里香（学部３年）
佐々木愛里（学部２年）
對馬 崚太（学部１年）
中川恵（学部１年）
審
一範（学部１年）
江澤永倫子（学部１年）

疾患制御研究部門●疾患モデル創成分野
教 授
(兼)
清野研一郎
助
教
森岡 裕香
●免疫機能学分野
教 授 （兼)
近藤
亨
准
教
授
北村 秀光
大 学 院 生
大竹 淳矢（博士４年）
大 学 院 生角田健太郎（博士４年）
大 学 院 生寺田聖（博士２年）
大 学 院 生金海
俊（修士２年）
大 学 院 生岸川 拓斗（修士２年）
ビジティングスチューデント
大野 陽介（博士４年）●分子間情報分野
教
授
田中 一馬
助
教
山本 隆晴
助
教
佐野 孝光
研究支援推進員
伊藤絵里子
非 常 勤 職 員
栗林 朋子
大 学 院 生
三岡 哲生（博士３年）
大 学 院 生山神香菜子（博士３年）
大 学 院 生又吉
晶（修士２年）

ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングスチューデント
ビジティングフェロー
客 員 研 究 員
学

部

生

附属施設
●附属動物実験施設
施設長(兼)教授
清野研一郎
助 教 (兼)森岡 裕香
技術専門職員(兼)室田 宏之
技術専門職員(兼)尾関 祐一
研究支援推進員山本 裕子
非 常 勤 職 員
渡辺 幸子
非 常 勤 職 員
美馬 紀子
●感染癌研究センター
近藤
亨
准
教
授
地主 将久
学 術 研 究 員
森田 智子
非 常 勤 職 員
山階 維騎
大 学 院 生Annan D orcus Akuba-Muhyia（博士１年）

センター長(兼)教授

寄附研究部門●プロバイオティクス・イムノロジー研究部門
特 任 教 授
宮崎 忠昭
特 任 助 教中川 久子
博 士 研 究 員
馬場 一信
客 員 研 究 員
猪村帝
非 常 勤 職 員
石神かおり

技術部
技術部長(兼)教授
嘱

託

職

員

技 術 専 門 員
技術専門職員
技術専門職員フロンティア研究ユニット●動物機能医科学研究室
講
師
三浦 恭子
助
教
河村 佳見
非 常 勤 職 員田辺裕
ビジティングスチューデント
宮脇 慎吾（博士４年）

技術専門職員
技術専門職員技術

職

員

室長(兼)准教授
非 常 勤 職 員

京子
奈湖
裕子
敬之（博士４年）

髙岡 晃教
吉田 栄子
山口
桂
尾関 祐一
室田 宏之
石川
晋
中山千恵美
平田 徳幸

共同利用・共同研究推進室
研究支援推進員●血管生物学研究室
特 任 准 教 授
樋田
特 任 助 教間石
学 術 研 究 員鈴木
ビジティングスチューデント
北條

山田 健司（博士３年）
鳥居ちさほ（博士３年）
柳谷 美沙（博士２年）
Alam Mo hammad To wfik
秋山 廣輔
安永 賢史（学部６年）

濵田 淳一
櫻井
希
伊藤 鮎子

融合プログラム連携室
准

教

授

瀧本 将人

9

R NA 生体機能分野
研究課題

ノンコーディング RNA の生体機能と関連疾患の研究

教授・理学博士

助教・医学博士

助教・生命科学博士

廣瀬

岩切

山崎

哲郎

大

智宏

キーワード
RNA、ゲノム機能、エピゲノム、癌、神経変性疾患

れていることを見いだした（Nishimoto et al. Mol。
Brain 2013）

研究概要
21世紀に入ってから見いだされた哺乳類ゲノムが産生する多数のノンコーディング RNA（ncRNA）の新しい作用機構と生理機能を明らかにする。これによってゲノムに潜む新しい規則性とその獲得機構を解明する。さらに ncRNA の関わる様々な疾患を見いだすことによって、これまで未知の病因解明や ncRNA を標的とした新
しい治療技術の開発に結びつく技術基盤の確立を目指す。この他に EB ウィルスによる発がんの分子機構に関する解析を行う。

⑵ ゲノム中の新しい ncRNA 機能の同定法開発
細胞内構造の構築を担う新しい ncRNA の同定を行う
ための、新しい RNA 探索手法を考案し、新規構造構築
RNA の探索を実施した。まず細胞抽出液の密度勾配遠心法を組み合わせた分画法を確立し、細胞内構造体を含む高密度画分に含まれる RNA 種を次世代シーケンサー
によって網羅的に解析し、霊長類特有の ncRNA 様転写
物が蓄積する核内 foci を見いだした。第二に、ヒト完全
長 cDNA リソースを用いた共局在スクリーニング法を確立し、特定の ncRNA と共局在するタンパク質因子をゲノムワイドに同定することに成功した
（下図）
。これに
よって RNA 構造体であるパラスペックルに複数の神経変性疾患関連タンパク質が含まれていることが明らかになった（Naganuma et al.EMBO J 2012）。またこのヒト完全長 cDNA リソースを用いて RNA に依存した顆
粒状構造体を網羅的に探索する新たな手法を考案し、複数の新しい構造体を見出だすことに成功した。

研究内容及び成果⑴ 細胞構造構築 ncRNA の新機能解析
哺乳類ゲノムから産生される ncRNA の中には、それ自体が細胞内構造の骨格となって、その構造構築を担うものが存在する。本研究室では、核内構造体構築を司る
構造構築 ncRNA を世界に先駆けて発見し、その作用機
構と生理機能解析、さらには関連疾患の解析を進めている。本研究期間では、構造構築 ncRNA である NEAT1の作用機構を解明するために、そこに相互作用するタン
パク質因子の機能解析を網羅的に実施することによって、ncRNA の生合成機構と密に共役した核内構造体の構築機構の概要を明らかにすることに成功した（Naganuma et al.EMBO J 2012 など）。一方、ncRNAに よ る 構 造 構 築 の 役 割 を 解 明 す る た め に、NEAT1
ncRNA の発現が著しく変動するストレス条件の探索や、その際の多面的な機能解析を通して、パラスペック
ルが分子スポンジとして核質内の様々な制御因子を係留し、その因子の標的遺伝子の発現を柔軟に制御していることをつきとめた（Hirose et al. Mol Biol Cell 2014）（下図）。また共同研究によって神経変性疾患患者の脊髄運動ニューロンにおいて異常なパラスペックルが形成さ

図１. パラスペックルのスポンジ機能モデル。様々な刺激によって誘導される NEAT1 ncRNA によってパラスペックル形成が誘発される。パラスペックルは、核内の制御因子を係留し、その標的遺伝子の発現を制御する。

10⑶ EB ウイルスによる発癌の分子機構
膜
EBV 感染が上皮細胞に与える影響について解析し、蛋白質である latent membrane protein 2A（LMP2A）
が extracellular signal-regulated kinase（ERK）を恒常的に活性化することがわかった。さらに ERK 活性化は
anoikis（上皮細胞の足場消失に伴いおこるアポトーシ
ス）を誘導する因子である Bim を抑制し、その結果 anoikis 抵抗性をもたらすことを明らかにした。これらの結果は、LMP2A による ERK の活性化が EBV による発癌に寄与していることを示唆するものと考えられた。

図２. 完全長 cDNA リソースを用いた共局在スクリーニングによる核内構造体タンパク質の同定法。

Division of RNA Biofunction
Research Project:

Research on biological function of noncoding RNA and related diseases
Tetsuro HIROSE, PhD
Dai IWAKIRI, PhD
Tomohiro YAMAZAKI, PhD

Professor

Assistant Professor
Assistant Professor

OutlineIn the beginning of 21 century,the production oflarge number of long noncoding RNAs (ncRNAs)was
discovered in mammalian genomes. Our research is
aimed to unveil molecular mechanism of actions oflong noncoding RNAs and their physiological functions. We also challenge to establish basic tools
which link our basic research to new medical andpharmatheutical technologies that target to ncRNAs.
Our group also studied on the molecular mechanism of
oncogenesis induced by EB virus infection.
Contents and Result(1) Analysis of novel functions of architectural ncRNA
We previously discovered the architectural
NEAT1 ncRNAs that functions as skeleton of
intracellular structure (PNAS 2009). We have been
studying on the mechanism of actions of these architectural ncRNAs, their physiological events and diseases. In this period, we extensively carried out
functional analysis of ＞40 proteins localized in paraspeckles and revealed that the paraspeckle construction proceeds in conjunction with the biogenesis of
NEAT1 ncRNA (EMBO J 2012). The functional
analyses of NEAT1 revealed that the paraspeckle
acts as a molecular sponge that sequestrates various
regulatory proteins and regulates gene expression(Mol Biol Cell 2014) (Figure 1). As a collaborative
research, we detected the formation of aberrant paraspeckles in the spinal motor neuron from the neurodegenerative disease patients (Mol Brain 2013).

Fig. 1. The paraspeckle sponge model. The induced NEAT1
expression triggers to construct paraspeckle structure. The
paraspeckle sequestrates nuclear regulatory proteins and regulates expression of the respective target genes.

(2) Development of new methodologies for identifying
novel genomically encoded functions of ncRNAs
New methodologies to search for functionalarchitectural ncRNAs were developed. First, thenuclear bodies were enriched by density gradientcentrifugation and the enriched RNAs were extensively analyzed using the next generation sequencer.
This analysis identified primate-specific ncRNA-like
transcripts that are localized in the novel unidentified
nuclear foci. Second, we established the method of
co-localization screening to identify the proteins thatare co-localized with specific ncRNAs using the fulllength (FLJ) cDNA resource (Figure 2). This analysis identified ＞30 RNA-binding proteins localized in
the paraspeckles in which multiple proteins related tothe specific neurodegenerative disease are contained(EMBO J 2012). Furthermore, using FLJ resource,
we established another method to identify new RNA
granules.
(3) Molecular mechanism of EBVmediated oncogenesis
We analyzed the effect of EBV infection on epithelial cells by using EBV-converted epithelial cells andrevealed that the extracellular signal- regulated
kinase (ERK) is constitutively activated by EBVlatent membrane 2A (LM P2A). Further study
demonstrated that LMP2A-mediated ERK activationinduces resistance to anoikis, a type of apoptosis
induced by cell detachment, by down-regulating the
pro-anoikis mediator Bim. These findings suggestthat LMP2A-meidated ERK activation contributes to
the generation of EBV-associated epithelial malignancies.

Fig. 2. Co-localization screening method to identify novel
nuclear body-localized proteins using human FLJ cDNA
resource.

11

幹細胞生物学分野
研究課題

神経幹細胞／前駆細胞の異常を起因とする疾患発症に関わる新規遺伝子群の同定とそれら因子の性状解析を通した疾患治療法の開発
キーワード
神経幹細胞、オリゴデンドロサイト、がん幹細胞、グリ
オーマ、細胞老化、HOX 遺伝子
研究概要
神経幹細胞/前駆細胞から誘導したがん幹細胞モデルとオリゴデンドロサイト前駆細胞を用いて確立した細胞老化モデルを用いて同定したがん化・老化に関わる新規因子群の機能解析とその研究成果を基盤とした新規治療方法の創出を目的としている。

教授・医学博士

准教授・医学博士

助教・理学博士

近藤

濵田

森口

亨

淳一

徹生

いく。ヒトの HOX 遺伝子は合計39遺伝子あり、その発現パターンは HOX コードと呼ばれている。我々は、様々な癌組織において HOX コードの異常がみられること、ならびに特定の HOX 遺伝子の発現を変化させると癌細胞の転移性が変わることを明らかにしている（Fig.2）。現
在、HOX コードの異常を引き起こす原因としてのマイクロ RNA の役割、個々の HOX 蛋白によって転写調節をうける転移関連遺伝子の同定、ならびに転移マーカーとしての HOX 蛋白の有用性について検討している。

研究内容及び成果⑴ グリオーマ幹細胞特異的因子群の機能解析と新規癌治療法の開発悪性腫瘍に存在するがん幹細胞は、自己複製能、腫瘍形成能および抗癌剤・放射線療法に耐性能を有し、その性状解析と特異的因子の同定による新規治療方法の創出が待ち望まれている。当分野では、神経幹細胞（NSC）とオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）から人工グリ
オーマ幹細胞（GIC）を樹立し、その性状解析から複数の
GIC 特異的因子群（mRNA、miRNA を含む）の同定と機能解析を進めてきた（Fig.1）。現在、GIC で発現亢進している２つの膜タンパク質（Glim、Glim2）と GIC で発現消失している miRNA 群の機能解析とそれらを標的とした抗体・核酸医薬の開発を進めている。
⑵ 老化とがん化に関わるペプチドホルモ ン 様 分 子
Ecrg4 の機能解析
Ecrg4（esophageal cancer related gene 4）は、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）や神経幹細胞（NSC）の老化関連因子として当分野で同定した分泌型ペプチドをコードする遺伝子である。また、様々ながん組織で発現が低下していることが海外のグループを含めて報告され、がん抑制遺伝子として機能する可能性が示されている。
我々は Ecrg4 ノックアウトマウスの NSC から人工グ
リオーマ幹細胞を樹立し、Ecrg4 を欠損した人工グリ
オーマ幹細胞が高い造腫瘍能を持つことをマウスへの移植実験により明らかにした。Ecrg4 は細胞増殖・運動能の制御のみならず、生体内での炎症反応など宿主細胞との相互作用に関与する新しいタイプのがん抑制遺伝子だと考えられる。現在、Ecrg4 の受容体の同定を行い、詳細な分子メカニズムの解析を行っている。また、この Ecrg4Ecrg4 受容体シグナルの多様な生命現象への関わりについても研究を行っている。
⑶

癌転移のマスター遺伝子の探求
癌の転移は、癌細胞の位置情報の乱れに基づく現象と捉えることができる。形態形成過程において細胞に位置情報を与える遺伝子に HOX 遺伝子群が知られている。
HOX 遺伝子は、転写因子をコードしており、その下位にある標的遺伝子の発現を調節しながら形態形成を進めて12

図１. Ａ：GIC 特異的膜タンパク質を標的としたグリオーマ治療
戦略。Ｂ：GIC 特異的 miRNA 群の同定。
Fig. 1. A:Therapeutic strategies targeting GIC-specific membrane proteins. B:Identification of GIC-specific miRNAs.

Division of Stem Cell Biology
Research Project:

Characterization of novel genes involved in age-related CNS disorders, such as glioma and
Alzheimer disease, and the development of new therapeutic methods for these diseases.
Toru KONDO, Ph.D.
Tetsuo MORIGUCHI, Ph.D.

Professor
Associate Professor

Jun-ichi HAMADA, Ph.D.

OutlineOur research objectives are(1)to characterize theglioma-initiating cells (GIC)induced from neural stem
cells (NSC)and oligodendrocyte precursor cells(OPC),
find GIC-specific factors and develop new therapeuticstrategies and (2) to characterize factors involved in
NSC/OPC senescence and investigate the relationshipbetween candidate factors and age-related disorders.
Contents and Result
initiating cells (GICs)(1) Characterization of gliomaand identification of therapeutic targets.
It has been revealed that malignant tumors contain cancer initiating cells (CICs), which express
tissue-specific stem cell markers, form tumors, andare resistant to irradiation and chemotherapy,suggesting that CICs are the essential therapeutic target.
To characterize CIC, we established mouse GIC lines
from NSCs and OPCs by overexpressing an oncogene
and repressing a tumor suppressor gene: They form
malignant glioma even when ten cells are injected into
brain of immunodeficient mice. We have foundpotential candidate genes, which increase anddecrease in GICs and non-GICs respectively,are characterizing them and are developing novel antibodybased (Fig. 1).
(2) Analysis of Ecrg4 peptide hormone
The esophageal cancer related gene 4(Ecrg4)
encodes a putative peptide hormone, and has beenshown to be a novel senescence factor in OPCs and
NSCs in our laboratory. Recent evidences indicate

図２. Ａ：OPC は高濃度 FCS 存在下で細胞老化する。SA-βgal（senescence-associated beta galctrosidase）活性の亢進、細胞増殖抑制。Ｂ：Ecrg4 の強制発現は細胞老化を誘導し、加齢脳 NSC、OPC 等に発現が観られる。
Fig. 2. A: OPCs become senescent in the presence of highconcentration of FCS with the increased level of SA-β gal
activity and cell-cycle arrest. B: Overexpression of Ecrg4
induces cell senescence in OPCs. It is detected in OPCs and
NSCs in the aged brain.

Assistant Professor

that Ecrg4 also function as a tumor suppressor gene.
Using mouse GICs derived from Ecrg4-knockout
NSCs, we identified that Ecrg4(-/-) GICs generated
tumors more quickly and with higher percentage inimmunocompetent mice. We further identified Ecrg4
receptor and are examining the function of Ecrg4 intumorigenesis. We are also studying about the function of Ecrg4-signaling in variety of biological phenomena including age-related diseases.
(3) Analysis of a master regulator in cancer invasion
and metastasis
Tumor metastasis can be considered as a phenomenon resulting from dysregulation of positional information of tumor cells. During embryonic morphogenesis, HOX genes are well known to give thepositional information to cells. HOX genes encode
transcription factors which control the expressions of
their target genes and execute the morphogenic program. In human, there are 39 HOX genes, and theirexpression patterns are called HOX codes. We havereported that HOX codes are different between tumor
and normal tissues in a variety of solid tumors. We
have also revealed that the dysregulated expression ofparticular HOX genes enhances metastatic ability oftumor cells (Fig.2). We are now analyzing the rolesof microRNA in the disordered HOX codes in tumors,
identification of metastasis-related genes controled by
HOX genes, and availability of HOX proteins as
molecular markers of metastasis.

図３. HOXD3 を発現していない肺癌細胞は上皮細胞様の形態（上）を呈するが、HOXD3 を過剰発現させると線維芽細胞様の形態
に変化する
（下）
。癌転移の早期において重要な形態学的変化とされる上皮−間葉移行に類似している。
Fig. 3. Overexpression of HOXD3 converts epithelial cell-likemorphology (upper) of human lung cancer cells to fibroblastic
morphology (bottom). This phenomenon resembles theepithelial-mesenchymal transition, an important step in an
early stage of metastasis

13分子生体防御分野
研究課題

がんと感染における自然免疫シグナルの解析とその治療応用への分子基盤
キーワード
自然免疫、癌、感染症
研究概要
分子生体防御分野（Division of Signaling in Cancer
は、平成19年５月１日にスタートした
and Immunology）
研究室であります。現在スタッフは教授、助教２名に、非常勤研究員１名、技術職員および事務補助員の２名の他、客員研究員１名、学部学生１名、大学院修士課程の学生３名、博士課程の学生３名、計14名の構成員からなっています。
研究内容及び成果
人類の歴史は、様々な微生物との格闘の歴史であったといっても過言ではないほど、このような小さな生き物
は大きな影響を我々の生命や生活に与えてきました。顕微鏡の発見とともに、感染症が病原微生物によって引き起こされるものであることが明らかになったのも、つい100年ほど前のことであります。現在においても、人と微生物との攻防戦は未だに収束を迎えておりません。
実際、
近年にみられる麻疹/インフルエンザの流行や、SARSなどの新興ウイルスの出現が報告されているなど、病原微生物をコントロールするには至っていません。そのた

図１. 自然免疫系におけるパターン認識受容体（the pattern recognition receptors in the innate immune system）自然免疫系においても特異性は高くはないが、適応免疫系の抗原受容体に相当するような生体内に侵入した微生物を認知する受容体（パターン認識
受容体；pattern recognition receptors；PRRs）が存在することがわかっていた。そのような受容体は、核酸をはじめ、細胞壁や鞭毛などの構成分子について、微生物由来の特有の分子パターンを認識することからパターン認識受容体と呼ばれる。元々は、ショウジョウバエの体軸形成に重要な分子として知られていた Toll という分子が欠損すると、真菌感染の感受性が増強するという報告がはじめとなり、そのヒトのホモローグが Toll 様受容体（Toll-likeと呼ばれ、現在では10以上のメンバーが同定されreceptor；TLR）ている。TLR4 はリポ多糖類（LPS）などを認識するなど、受容体個々にリガンドが決まっている。TLRs に代表されるように受容体
下流においてサイトカイン遺伝子発現を誘導するシグナル伝達経路を活性化する受容体としては現在の と こ ろ、⑴ TLR ファミ
リー；TLRs、⑵ RHR（RNA helicase-like receptor）
ファミリー；（NOD-like receptor）
ファミリー；NOD1、
RIG-I、MDA5、⑶ NLRNOD2 など、⑷ CLR（C-type lection receptor）ファミリー；Dectin-1、DC-SIGN などの４つに分類される。

14

教授・医学博士

助教・博士（生命科学) 助教・博士（歯学）

髙岡

佐藤

晃教

精一

亀山

武志

め感染症制御の問題は、社会的に必要性の高い重要な研究課題であると認識しております。当研究室では、このような問題に対して分子レベルでアプローチすることを進めております。
最近の研究から我々生体は、病原微生物を排除する巧妙な防御システムを備えていることが明らかとなってきました。病原体の感染が様々な疾患の病態増悪因子であることはいうまでもありません。また、もう一つの大きな問題としてがんの克服があります。がん細胞の出現に対しても類似の生体防御システムが関与していることが示されております。
当研究室では、生体の恒常性を乱す外因的あるいは内因的なストレス、具体的には、感染やがんに着目し、これらに対する生体防御システムの細胞応答について分子レベルでの解析を行っています。生体防御システムの中でも自然免疫系において Toll 様受容体（TLR）に代表される特徴的な受容体（パターン認識受容体）によって体内に侵入した微生物を認識する機構が存在していることが明らかとなってきております（図１）。さらにこの受容体を介するシグナルは自然免疫系のみならず、その後の適応免疫系の活性化という観点からも重要な役割を担っています。我々はこの生体防御の最も初めのプロセスと考えられる『認識機構』に着目し、新たな認識受容体の探索を行い、その下流のシグナル伝達経路の解析を進めることで、感染症や自己免疫疾患、癌といった難治性疾
患の分子病態の解明、さらには治療への分子基盤の発見を目指したいと考えております。
これまで細胞質内に存在する DNA を認識するセンサーの候補分子として DAI（DNA-dependent activator、さらに、細胞質内of IRFs）という分子を同定（図２）に存在する RNA を認識するセンサー分子である RIG-Iの調節因子として ZAPS（Zinc finger antiviral protein。我々は、
1,shorter isoform）を見いだしました（図３）
自然免疫シグナル調節機構の解明に焦点を当て、具体的には次の３つの局面から研究を推進しております。
⑴ 感染における DNA センサーの役割およびその活性化シグナル経路の解明⑵ 自己免疫疾患の病態における DNA センサーの関与⑶ がんの免疫応答における核酸認識機構の関連性
当研究室では、自然免疫応答における『核酸認識機構』に着目して解析を進めることで、感染症やがんのみならず、炎症性疾患や、あるいは核酸が病態と深く関わっている自己免疫疾患などの難治性疾患の分子病態の解明、さらには、見出した新たなパターン認識受容体およびリガンド間の相互作用を解析し、新しい免疫賦活剤や免疫抑制剤の薬剤開発を目指したい（図４）と考えております。

Division of Signaling in Cancer and Immunology
Research Project:

Sensing mechanisms and signaling pathways for the activaton of innate immunity
Akinori TAKAOKA, M.D., Ph.D.
Seiichi SATO, Ph.D.
Takeshi KAMEYAMA, DDS, Ph.D.

Professor

Assistant professor
Assistant professor

OutlineHow does the host cell recognize the invasion ofpathogenic microbes? Part of the sewer lies in thepattern recognition receptors in the innate immune
system. These receptors,such as Toll-like receptors(TLRs)and retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I), areinnate sensors that mediate signal transductions
inside the cells to activate the induction of cytokinesand chemokines. This leads to the activation of
innate immune responses and the subsequent adaptive
immune responses for the elimination of pathogens.
Furthermore, PRRs can also sensor molecular patterns derived from host cells when the cells undergo
necrosis/apopotosis, which may reflect aberrant
inflammatory responses in autoimmune diseases.
Contents and Result
Research projects currently being conductedbegan in relation to the identification of DAI (DNAdependent acivator of IRFs),a DNA sensing moleculethat activates innate immune responses. Recently,
our labolatory indentified ZAPS (Zinc finger antiviralprotein 1, shorter isoform) as a stimulator of RIG-Imediated signaling during antiviral response.
There is also evidence indicating additional sensors of cytosolic DNA. The team is trying to explore
such a DNA sensor(s) and to elucidate underlying
mechanisms of disease pathogenesis at a molecularlevel,in terms of the function of the sensing moleculesin the immune system. In particular, the laboratory
focuses on microbial infections, cancer, and autoimmune diseases.

図３. ZAPS が関与する RIG-I 活性化の分子機構（Scheme of RIG-I-mediated signal transduction induced by
ZAPS）

図２. 自然免疫系核酸受容体（Nucleotide receptors in the innate
immune sytem）自然免疫系における核酸受容体は DNA および
RNA に対する認識受容体（センサー）が存在し、さらにそれぞれを局在から膜貫通型と細胞質型の２つに分類できる。細胞質 DNA
センサーについては、DAI（DLM-1/ZBP1）の他に、未知なる受容体（Ｘ）の存在が考えられる。TLR, Toll-like receptor; DAI,
DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors; MDA5,
melanoma differentiation-associated gene 5; RIG-I, retinoic
acid-inducible gene I; AIM2, absent in melanoma; 5ʼ
-ppp ss三リン酸 一本鎖 RNA; ds-RNA, 二本鎖 RNA; ss-RNA,
RNA, 5ʼ
一本鎖 RNA.

図４. 当研究室における研究概要

15

分子神経免疫学分野
研究課題

ヘルパーＴ細胞依存性の慢性炎症に教授・医学博士
おける「Gateway Reflex」と
村上 正晃
その分子基盤「炎症回路」の解析
キーワード
免疫、神経、非免疫系、サイトカイン、慢性炎症、炎症性疾患
研究概要
私たちは、自己免疫疾患における非免疫細胞の役割に着目し研究を行ってきた。血管内皮細胞などの非免疫細胞において、転写因子 NF-κB と STAT3 の同時活性化
によって形成されるケモカインの過剰産生機構「炎症回路」を発見し、種々の自己免疫疾患・慢性炎症への寄与を明らかにしてきた。最近では、神経の活性化が局所の血管内皮細胞にて過剰な炎症回路を形成すること、またその部位の血管が免疫細胞の標的組織への侵入口となる
ことを見出し、新しい神経シグナル−免疫系：「GatewayReflex」として発表した。現在、特定の精神ストレスや神経刺激などがどのように炎症応答を制御するかを解析しており、種々の疾患に対する新規治療・予防法の確立を目指している。

助教・医学博士

特任助教・医学博士

特任助教・理学博士

上村

小椋

有馬

大輔

英樹

康伸

のポジティブフィードバック・ループを形成するという機 構 で あ る（図 ２）。NF-κB 刺 激 が 主 信 号 と し て、
STAT3 信号は炎症回路を維持するための副信号（燃料）のように機能する。
現在までの解析から、炎症回路は種々のケモカインの過剰産生を通じて関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患モデル、また慢性移植片拒絶モデルなど、多くの疾患、病態モデルの形成に関与することが明らかになっている。また様々なヒト炎症性疾患に関与するという遺伝学的な証拠も得られていることか
ら、我々は炎症回路が慢性炎症の根幹をなすメカニズムである可能性が高いと考えている。
現在、炎症回路における NF-κB 過剰活性化の分子機構の解析と、ゲノムワイドスクリーニングによって得られた炎症回路を制御する遺伝子について、創薬に向けた取り組みを製薬会社と共同で行っている。

研究内容及び成果⑴ 神経活性化による炎症誘導機構の解析
神経系と免疫系の関連は古くて新しい研究領域である。ホルモンを介した神経−内分泌による免疫反応制御
は古くから研究されているが、直接的な制御（神経シグナル−免疫系）
はほとんど知られていなかった。我々は、局所神経の活性化が免疫応答を亢進する分子機構を世界に先駆けて報告した。
抗重力からの感覚神経‑交感神経の活性化は、第５腰髄背側血管の内皮細胞周囲にてノルエ
ピネフリンの産生を促した。それにより血管内皮細胞か
らケモカインが過剰産生され、局所で血液脳関門が破壊されて免疫 細 胞 の ゲート が 形 成 さ れ る。自 己 反 応 性Th17 細胞が血中にいる場合、そのゲートから中枢神経系に侵入し、その場の恒常性を破綻させて、炎症を誘導。こして多発性硬化症モデル EAE を発症させる（図１）のゲートが形成される部位は、活性化する神経によって変化することも明らかとなっており、「GatewayReflex」と命名し解析を進めている。今後、神経の活性化や現代社会の精神ストレスが種々の疾患に関与する分子機構が明らかにされ、神経の活性化を人為的に誘導することで局所のゲートを制御し、種々の疾患・病態をコントロー
ルする技術が創出されることが期待される。
⑵ 炎症回路の制御遺伝子の解析
我々はこれまでに、ヘルパーＴ細胞依存性の自己免疫疾患モデルの解析から「炎症回路」という炎症の誘導のための機構を発見した。血管内皮細胞や線維芽細胞などの非免疫系細胞において、IL-17 や TNFαなどの炎症性
サイトカイン刺激によって転写因子 NF-κB が活性化す
ると、種々のケモカインや IL-6 などのサイトカインが産生される。
炎症回路とは、ケモカインなどの産生が IL-6-STAT3経路の活性化を介して相乗的に増強され、NF-κB 信号

16

図１. 局所神経活性化による侵入口形成機構
Fig. 1. Gateway Reflex:Regional neural activation defines a
gateway for immune cells,including autoreactive CD4 T cells,
to enter CNS.
The Gateway Reflex is induced by an anti-gravity response insoleus muscles that stimulates sympathetic nerves, which inturn stimulates the inflammation amplifier in endothelial cells
at the L5 dorsal vessels.The result is an increased expression ofvarious chemokines including CCL20, a chemoattractant for
autoreactive CD4 T cells, which leads to inflammation via
activation of the Inflammation Amplifier (see Subtitle ②).

Division of Molecular Neuroimmunology
Research Project:

There are two major research projects in our lab: the “Gateway Reflex”, a novel
interaction between the neural and immune systems, and the “Inflammation Amplifier”,
a chemokine inducer in endothelial cells and fibroblasts that is critical for thedevelopment of various helper T cell-mediated diseases.
Professor Masaaki MURAKAMI, D.V.M., PhD
Assistant Professor Daisuke KAMIMURA, PhD
Research Assistant Professor Hideki OGURA, PhD
Research Assistant Professor Yasunobu ARIMA, PhD

OutlineMany human diseases are genetically associatedwith MHC class II alleles, suggesting that helper T
cells play important roles in their development. We
uses various animal models to understand the molecular mechanisms of this development. The lab has
been divided into two research groups. The focus of
the first group is the “Gateway Reflex”, whichdescribes a novel interaction between the neural andimmune systems. Here, regional neural activations
create gateways for immune cells to enter the CNS.
We hypothesize that the Gate Reflex might provide
novel therapeutic targets against inflammatory diseases, particularly in CNS.
The second group is investigating the Inflammation Amplifier, which is a local chemokine inducer in
non-immune cells that leads to inflammation. At themolecular level, the inflammation amplifier can beviewed as an enhanced NF-κB activation loop after
simultaneous activations of NF-κB and STAT3.
The amplifier is genetically associated with various
human diseases. Thus, we consider the amplifier apromising target for new drugs against human inflammatory diseases.
Contents and Results(1) Inflammation regulation via the Gateway Reflex
In multiple sclerosis (MS), a CNS autoimmune
disease, autoreactive T cells are found localized
despite the uniform expression of target antigens in
CNS. This fact raises the possibility that there exist
specific signals that direct autoreactive T cells toenter CNS. Using a MS mouse model,we defined theinflammation amplifier (see Subtitle ②) as a mechanism of the pathogenesis, in which regional neuralstimulations modulate the status of blood vessel endothelium to allow the invasion of autoreactive T
cells into CNS via the fifth lumbar cord. This gate
for autoreactive T cells can be artificially manipulated by removing gravity force on the hind legs or byelectric pulses to muscles of mice,which results in an
accumulation of autoreactive T cells in the intended
regions. Gating blood vessels bylocal neural stimulations, a phenomenon we call the Gateway Reflex (orGateway Theory),has potential therapeutic value not
only in preventing autoimmunity,but also in augmenting cancer immunotherapies via artificial neural stimulations. We have also been investigating the gateways of immune cells in other organs and the regulation of neural activation-mediated inflammation using
other animal models. The results from these animalmodels are being compared with patient samples fromcollaborating clinical departments.
(2) Molecular Basis of the Inflammation Amplifier
The inflammation amplifier, a local chemokine
inducer, was discovered in autoimmune diseasemodels. Simultaneous activation of NF-κB and
STAT3 in non-immune cells causes hyperactivation of
NF-κB,which induces the overexpression of its target
genes including chemokines and IL-6. This NF-κB
positive feedback-loop plays a pivotal role in the
induction of inflammation by the local accumulationof various immune cells followed by dysregulation of
local homeostasis, and its chronic activation may
cause chronic inflammation. Indeed,we have demonstrated that the amplifier is important for the pathogenesis seen in many animal disease models. We
are especially focused on the mechanisms responsible
for activating the amplifier and have done several
genome-wide screenings, which identified over 1,000
positive-regulators of the amplifier. We consider
them as promising candidates for novel therapeutictargets of various human diseases.

図２. 炎症増幅回路の概念図
Fig. 2. The inflammation amplifier
The inflammation amplifier is a molecular mechanism where
simultaneous activation of NF-κB and STAT3 in non-immune
cells, such as endothelial cells and fibroblasts, induces thehyperactivation of NF-κB followed by the hyperexpression ofvarious chemokines and/or IL-6 cytokine. This mechanism
contributes to development of various disease models andpathogeneses in patients various diseases.

17

癌生物分野研究課題

AKT シグナル伝達系による多彩な細胞反応の制御機構の解明
キーワード
癌、細胞死、アポトーシス、AKT
研究概要
私たちの研究室では、細胞が営む機能の中で特に細胞死と細胞増殖のバランスが、生体のホメオスターシスを制御するかの仕組みに興味を持っています。そして、その仕組みの破綻がどのようにがんや免疫不全症などの様々なヒトの疾病の原因となっているかについて、特にセリンスレオニンキナーゼである AKT 分子を中心とした細胞内シグナル伝達に注目し、研究を進めています。
AKT シグナル伝達系は様々な成長因子、増殖因子により活性化され、膜リン脂質の働きを介し細胞内の細胞
増殖と細胞死を制御する中心的な役割を担っています。
私たちはこの AKT を介したシグナル伝達の研究を進め、生体がどのように細胞増殖と細胞死のバランスを制御してホメオスターシスを保っているか、そしてこの制御機構の破綻がどのようにヒト疾病の原因に結びついているかに着目し、未だ原因不明な疾病の発症機序の解明と新たな治療法を開拓することを目標としています。
研究内容及び成果⑴ プロトオンコジン TCL1、
TCL1B による AKT 活性化「AKT 活性 化 補 助 因 子」で あ る プ ロ ト オ ン コ ジ ン
TCL1 にはアミノ酸レベルで高い相同性を持つ同属のTCL1B が存在します。しかし TCL1B の生物学的な機能は明らかではありませんでした。
また TCL1 と TCL1B
はヒト染色体上で極めて近い位置に存在し、ヒトＴ細胞
リンパ芽球性白血病では TCL1 とともに TCL1B も同時に転座し転写・翻訳が活性化されていましたが、TCL1と TCL1B の個々の遺伝子の発がんに関する機能的な因果関係は明らかではありませんでした。この TCL1B が
AKT 活性化補助因子として機能しているか否か、さらに in vivo での発がんなどの病態発現に関与しているか否かを検討した結果、TCL1B は AKT とともに免疫複合体を形成し、AKT を活性化しました。また、DNA アレイを用いた比較解析では、恒常活性型 AKT ならびに TCL1によって誘導される遺伝子群は極めて相同性が高い事が

図１. AKT シグナル伝達系による多彩な細胞反応の制御機構
AKT は様々な標的分子をリン酸化し、アポトーシス、細胞増殖、
細胞周期、蛋白合成、血管新生、糖代謝など多彩な細胞反応を制御している。
Fig. 1. Serine threonine kinase Akt controls wide varieties ofcellular reponses.
Akt is a well-established survival factor exerting anti-apoptotic
activity. Akt also plays a multiple roles in regulating intracellular responses in various tissues.

18

教授・医学博士

講師・理学博士

野口

水津

昌幸

太

示されました（Hashimoto et al.,Oncogenesis,2013）。
この結果により、TCL1B は「AKT 活性化補助因子」として機能しており、ヒトの様々な悪性腫瘍の原因や発がんに重要な役割を担っていることが明らかとなりました。また、この TCL1B-AKT 複合体の構造と機能の解析に基づいて、私たちは新規 AKT 阻害剤「TCL1B-Aktin」を開発しました。この新しい分子標的薬は、様々な悪性腫瘍において細胞死を誘導し、新規抗がん治療への応用が期待される研究成果と考えています。
⑵ AKT によるオートファジーの制御の仕組みの解明
最近 PI3K-AKT シグナル伝達系が mTOR を介し、オートファジー(自食作用）の制御に関与することが示されています。しかし、PI3K-AKT シグナルを介したオー
トファジーの制御の標的分子、制御機構の詳細は不明でした。私たちはリソソーム(lysosome）に局在し、AKTに結合する新しい細胞内分子 Phafin2 を同定しました。
Phafin2 は Pleckstrin homology(PH)domain ならびに
FYVE (Fab1-YotB-Vac1p-EEA1) domain からなる25
kDa の小さい分子です。私たちはこの Phafin2 が、PI3KAKT-mTOR シグナルによりオートファジーへの方向
性決定の鍵を握る分子として注目して解析を行った結果、オートファジー誘導には Phafin2 とリソソーム膜上にある膜リン脂質 PI(3)P と結合が重要であることや、
オートファジー誘導ならびにその機能には AKT ならびに Phafin2 の存在が必須であることを明らかにしました（Matsuda-Lennikov et al., PLOS ONE, 2014）。
この一連の研究によって、細胞内 PI3K-AKT-mTOR
シグナル伝達によるオートファジー制御の仕組みが明らかになるばかりでなく、Phafin2-AKT 複合体を介したオートファジーを制御することで、発がんに関わるウイ
ルス感染などにおける病態や細胞反応の制御の開発に向けた道標となる可能性があります。

図２. プロトオンコジン TCL1 による AKT 活性化の分子機構
プロトオンコジン TCL1 は、AKT の活性化を促進する「AKT 活性化補助因子」であり、ヒトリンパ球芽球性白血病の原因となる。
Fig. 2. Model of TCL1-dependent Akt kinase activation.
The proto-oncogene TCL1 functions as a coactivator for Akt.
TCL1 binds to the Akt PH domain and facilitates the formationof Akt／TCL1 hetero-oligomers at the inner plasma membrane
leaflet through interaction of the PH domain of the kinase with
PIP3.

Division of Cancer Biology
Research Project:

Regulation of the balance between cell death and survival through Akt
signal cascade
Professor

OutlineOur research interest is to clarifyhow the balance
between cell death and survival regulates in vivo
homeostasis primarilyfocusing on PI3K-Akt signalingcascade. Serine threonine kinase Akt, also called
Protein Kinase B,regulates diverse cellular processes,
including cellular survival, proliferation, cell cycle,
cytoskeletal organization, vesicle trafficking, glucose
transport, and platelet function. Therefore, deregulation and/or malfunction of Akt underlie a wide
variety of human diseases including cancers, glucose
intolerance, schizophrenia, viral infections, andautoimmune diseases.
In past several years we have characterized thebinding molecules of AKT that functionally modulate
its kinase activity and its downstream cellularresponses underlies various human neoplastic diseases.
We showed that TCL1/TCL1B, implicated inhuman T cell leukemia, physically interacted with
Akt, hence enhanced Akt kinase activity, thus functions as an Akt kinase co-activator. Further, wedemonstrated that TTC3 is a novel E3 ubiquitin ligase
for Akt that preferentially binds to phosphorylated
Akt,hence facilitating ubiquitination and proteasomal
degradation. The observation disclosed a new insight for the molecular mechanisms of Down syndrome,the most common genetic disorder in humans.
Autophagy is an evolutionarily conserved mecha-

図３. Phafin2-AKT 複合体によるオートファジーの誘導
セリンスレオニンキナーゼ AKT が、Phafin2 と結合しリソソーム
膜の膜リン脂質 PI(3)P 依存的にリソソームに移行することにより、オートファジーの誘導を制御する。
Fig. 3. Lysosomal interaction of Akt with Phafin2 is a criticalstep to induce autophagy.
Akt-Phafin2 functional interaction in lysosome not only clarifies the molecular basis of the PI3K-Akt signaling pathway inthe regulation of autophagy, but also shows how 3-MA (3methyladenine), a widely used autophagy inhibitor, inhibits
autophagy in mammalian cells at molecular levels.

Masayuki NOGUCHI (MD, PhD)
Lecturer Futoshi SUIZU (PhD)

nism for the gross disposal of intracellular proteins.
Akt activation is suggested to prevent induction of
autophagy. However,the precise mechanisms of Akt
in the regulation of autophagy unclear. In our recent
studies we demonstrated a new connection of Akt
with autophagy. We identified lysosomal protein
Phafin2 as a new Akt binding partner. We showedthat lysosomal co-localization of Akt with Phafin2 is
critical in the regulation of autophagy.
These studies together disclosed a new twist of
biology of Akt,a core intracellular survival regulator,that spatial control of Akt by its binding partners
underlying various human diseases.
Contents and Result
Protooncogene TCL1b functions as an Akt kinase
coactivator which exhibits oncogenic potency in vivo.
Protooncogene TCL1 (T cell leukemia 1), whichtranslocated in human T cell prolymphocytic leukemia (T-PLL), interacts with Akt, enhances its kinase
activity, and functions as an Akt kinase co-activator.
In human T-PLL, both TCL1 and TCL1b genes areactivated by juxtaposition onto the T-cell receptor α
or β loci. Therefore, it remains unclear whether
TCL1b itself, independent of TCL1, bears oncogenicity.
We found that, TCL1b interacted with Akt andenhanced Akt kinase activity. Bioinformatics
approach using DNA Array Analysis demonstrated
that TCL1b showed highlyhomologous gene induction
pattern as myr-Akt,a constitutive active form of Akt
in cluster analysis,KEGG pathwaymapping,and Gene
ontology. These observations together establish thatTCL1b functions as an Akt kinase co-activator, andpossiblyplays an active role in oncogenicityin various
human cancer.
Lysosomal Interaction of Akt with Phafin2:A Critical
Step in the Induction of Autophagy
We showed that Phafin2 (EAPF or PLEKHF2),alysosomal protein with a unique structure of Nterminal PH (pleckstrin homology) domain and Cterminal FYVE (Fab 1, YOTB, Vac 1, and EEA1)
domain was found to interact with Akt and functionin
subsequent induction of autophagy in lysosomal
PtdIns (3)P dependent manner. This finding establishthat lysosomal accumulation of Akt and Phafin2 is a
critical step in the induction of autophagy.

19感染病態分野
研究課題

エイズ・ヒト白血病ウイルスの感染機序と防止

キーワード
エイズ、ヒト白血病ウイルス、ワクチン、動物モデル
研究概要
エイズウイルス（HIV）は累計で７千万人（内４千万人が生存）に感染し、年間230万人に上る新規感染者の増加は止まっていない。他方、感染を防御するためのワクチン開発は遅々としている。ヒトＴ細胞白血病ウイルス（HTLV-1）は、白血病（ATL）をはじめ種々の疾患を引き起こす。特に、国内で100万人以上が感染しており、発症予防・治療法の確立は必須である。当分野では HIV と
HTLV-1 の分子生物学の研究成果を基に、予防と治療法の開発を目指して研究をしている。
研究内容及び成果⑴ 低病原性ワクシニアウイルスと HTLVI 特異的 CTLを併用した ATLの新規治療法の開発
ATL に有効な新規細胞療法・ウイルス療法を開発することを目的として、国立感染症研究所との共同研究で開 発 し た 弱 毒 ワ ク シ ニ ア ウ イ ル ス で あ る LC16m8Δ（m8Δ）の HTLV-I 腫瘍に対する腫瘍溶解活性をラットモデルで検証した。m8Δは HTLV-I Tax 特異的 CTL
細 胞 株（4O1/C8）、ま た は HTLV-I 感 染 Ｔ 細 胞 株（FPM1）に感染すると、FPM1 細胞のみで複製して感染細胞を溶解できることが判明し、CTL 細胞に損傷を与えずに、HTLV-I 感染細胞を排除できる可能性が示された。さらに、m8Δの HTLV-I 感染細胞に対する腫瘍溶解
活性の特異性を向上させるために、Tax エピトープを提示 す る MHC-I 単 鎖 三 量 体 を 発 現 す る m8Δ（m8Δ/
RT1AlSCTax180L）を構築し、4O1/C8 細胞との併用効
果につい て CTL 耐 性 HTLV-I 感 染 細 胞 株（FPM1V.
EFGFP/8R 細胞）を用いて検討したところ、4O1/C8 細胞は単独では細胞傷害活 性 を 発 揮 出 来 な かった が、
m8Δ/RT1AlSCTax180L との併用により細胞傷害を誘導することが確認された。この細胞傷害の程度は、m8Δ単独の腫瘍溶解活性よりも有意に高かったことから、
MHC-I 単鎖三量体を介した CTL の活性化が HTLV-I
感染細胞の傷害を増強したことが示され m8Δと CTLの併用が腫瘍溶解性 m8Δの HTLV-I 特異性を高める
とともに、CTL からエスケープする ATL 細胞の排除にも役立つ可能性が示唆された。
⑵ HIVワクチン開発
HIV に対する免疫誘起方法としても、m8Δ株をワク
チン用のベクターとして用いることを提案している。ゲノム内には増殖に必須でない領域があり、そこに HIVの抗原遺伝子を挿入して組換え m8Δを作製すれば対HIV ワクチンとなりえる。日本 BCG 研究所と京大ウイルス研究所と協力して、猿エイズ（SIV）の遺伝子を発現できるように改変した BCG 東京172型と m8Δ株を組み合わせてインド産赤毛猿を免疫した。そして、高病原性
SIV を直腸感染させて、感染防御能を調べたところ、強20

教授・理学博士

准教授・博士（獣医学)

志田

大橋

壽利

貴

い抗 SIV 免疫を誘導した猿は完全に防御され、免疫の弱かった猿でさえウイルス量を低く抑え、発症の遅延が期待された。ついで、高発現（pSFJ）と中発現（p7.5）プ
ロモーターの下で SIV gag 遺伝子を m8Δに発現させて、BCG との組み合わせで CD8＋Ｔ細胞の誘導能をマウスで比較した。その結果、pSFJ の下で発現させた方が効率よくかつ長期間にわたって Gag 特異的 CD8＋Ｔ細胞を誘導し維持することが分かった。また、我々は中和抗体と CTL の両方を効率よく誘導する、HIV-1 env を
発 現 す る m8Δプ ラ イ ム/セ ン ダ イ ウ イ ル ス ベ ク ター
（SeV）ブースト法を開発した。pSFJ と p7.5 を比較検討したところ、抗 Env 抗体は pSFJ が、Env 特異的 CD8＋Ｔ細胞は p7.5 の下で発現させた方がより効率的に誘導されることが分かった。最後に，SIV 遺伝子を発現する
BCG プラ イ ム/m8Δブース ト/Env 発 現 SeV 2nd ブー
ストで蟹食い猿を免疫して SIV 感染への防御能を調べたところ、感染防御や SIV の排除の可能性を示す結果を得た。これらの結果を基に HIV ワクチン開発へと進んで行きたいと考えている。

図１. ワクシニアウイルスと HTLV-I 特異的 CTL を併用した
ATL の新規治療法
Fig. 1. Anti-ATL therapy using the combination of a vaccinia
virus encoding a single chain trimer of MHC-I with a Taxepitope and Tax-specific CTLs

図２. 猿への抗エイズワクチンによるサルエイズウイルス（SIV）
感染防御効果の実験
Fig. 2. Experiments for protection of monkeys from SIV
infection by anti SIV vaccinesDivision of Molecular Virology
Research Project:

Mechanism and prevention of infection of human retrovruses
Professor
Associate Professor

OutlineResearch in the laboratory of molecular virology
focuses on development of preventive and therapeutic
methods,based on our own achievements of molecularbiological studies on HIV-1 and HTLV-1.
Contents and Result(1) Development of a novel antiHTLVI therapy using
the combination of a vaccinia virus encoding a single
chain trimer of MHCI with a Taxepitope and Taxspecific CTLs
Adult T-cell leukemia (ATL) is a malignant
lymphoproliferative disease caused by Human T-cellleukemia virus type I (HTLV-I). To develop an
effective therapy against the disease, we haveexamined the oncolytic ability of an attenuated vaccinia virus (VV), LC16m8Δ, and an HTLV-I Taxspecific cytotoxic T lymphocyte (CTL) line, 4O1/C8,
against an HTLV-I-infected rat T cell line, FPM1.
LC16m8Δdevelped byourselves is a geneticallystablevariant of LC16m8 strain that has been shot to 100,000
people without any serious adverse effects. Our
results demonstrated that m8Δ was able to replicate
in and lyse tumorigenic FPM1 cells,but was incompetent to injure 4O1/C8 cells,suggesting the preferential
cytolytic activity toward tumor cells. To further
enhance the cytolysis of HTLV-I-infected cells, we
modified m8Δ and obtained m8Δ/RT1AlSCTax180L,
which can express a single chain trimer (SCT)of rat
MHC- I with a Tax-epitope. Combined treatment
with m8Δ/RT1AlSCTax180L and 4O1/C8 increased
the cytolysis of FPM1V.EFGFP/8R cells, a CTLresistant subclone of FPM1,compared with that using
4O1/C8 and m8Δ presenting an unrelated peptide,suggesting that the activation of 4O1/C8 by m8Δ/
RT1AlSCTax180L further enhanced the killing of thetumorigenic HTLV-I-infected cells. Our results indicate that combined therapy of oncolytic VVs with
SCTs and HTLV-I-specific CTLs maybe effective for
eradication of HTLV-I-infected cells, which evadefrom CTL lysis and potentially develop ATL.
(2) Development of anti HIV1 vaccine
We optimized LC16m8Δas a vector bycomparing
immunogenicities of SIV Gag proteins expressed
under either the pSFJ1-10, a strong promoter developed by ourselves or the p7.5 promoter, a classicalearly-late promoter that has moderate but weakeractivitythan pSFJ1-10. Since we preliminarilyobserved that too much expression of foreign protein decreased the propagation of VV in vitro, balance
between expression of the foreign antigen and viral

Hisatoshi SHIDA PhD
Takashi OHASHI PhD

propagation in vivo might be crucial for optimal
immunogenicity. Thus, we compared the immunogenicity and virulence of m8Δ/p7.5/SIVGag andm8Δ/pSFJ/SIVGag in the setting of the recombinantBacillus Calmette-Guerin (BCG) prime/recombinant
m8Δ boost vaccination protocol. Vaccination inmice revealed that m8Δ/pSFJ/SIVGag was less pathogenic and elicited Gag-specific IFN-g , CD107a ,CD8 T cells more efficiently than m8Δ/p7.5/SIVGagand maintained them as effector memory T cells even4 month after boost with m8Δ/pSFJ/SIVGag.
Therefore,m8Δthat express SIV Gag under pSFJ1-10
promoter was better than m8Δ harboring p7.5 promoter.
Although it is commonlyagreed that elicitation ofboth anti HIV-1 antibody and cytotoxic CD8 T cells
is effective to prevent HIV-1 infection,it is generally
hard to elicit a high titer of anti HIV-1 antibody,particularly neutralizing antibody. We examined theeffect of m8Δexpressing HIV-1 Env gene on eliciting
anti HIV-1 antibody and CD8 T cells in the setting
recombinant m8Δ prime followed by Sendai virus
vector (SeV)boost in mice. Then we found that this
vaccination regimen efficiently produced both Envspecific CD8 T cells and anti-Env antibodies, including neutralizing antibodies.
Monkeys were immunized with rBCG expressing
SIV genes, followed with boost with the SIV geneexpressing m8Δ vaccinia virus, and further boosted
with or without env expressing SeV. Eight weeks
after the final boost, monkeys were challenged up to
5 times with a low dose of SIVmac251 by the rectal
route. SIV-specific CD4 and CD8 T cell responses
were elicited and maintained until SIV challenge.
Some vaccinated animals had potent multifunctional
SIV specific CD8 T cells. Plasma viremia was notdetected in these animals throughout the follow-up
period. Another vaccinated monkey became infected
once, but viral load declined to the level under detection limit. All unvaccinated control monkeys were
infected as expected. Vaccine-induced SIV-specific
T cell responses appear to be effective against SIV
challenge. Importantly, our results suggest that a
vaccine regimen based on an rBCG prime and vaccinia
m8Δ boost (both licensed vaccine platforms with along track record of safety in humans) should be
explored as a safe and valuable means for efficacious
HIV/AIDS vaccine development.

21

分子腫瘍分野
研究課題

癌細胞と正常上皮細胞との相互作用

キーワード
癌、細胞競合、上皮細胞研究概要
私たちの研究室では、新たに確立した培養細胞系を用いて、正常上皮細胞と様々なタイプの変異細胞との境界で起こる現象を解析しています。非常に面白いことに、癌遺伝子 Src や Ras 変異細胞が正常細胞に囲まれると、変異細胞内の様々なシグナル伝達が活性化され、その結果、変異細胞が正常上皮細胞層からはじき出されるように管腔側（体の外側）へと排出されることが観察されました。またある種の癌抑制遺伝子変異細胞は正常細胞に囲まれるとアポトーシスを起こし正常上皮細胞層から失われていくことも明らかとなりました。これらの現象は変異細胞のみを培養した時には見られないことから、周囲の正常細胞の存在が、変異細胞のシグナル伝達や性状に大きな影響を与えうることを示しています。これらの研究は非常に新奇なものであり、現在多くの研究者たちの注目を集めつつあります。
次の大きなクエスチョンは、どのような分子メカニズ
ムで正常細胞と癌細胞がお互いを認識しそれぞれのシグナル伝達を制御するのかです。今後はそれらに関わる重要な分子の特定に全力で立ち向かっていきたいと考えています。正常細胞と癌細胞の境界で特異的に機能している分子が特定されれば、それらはドラッグターゲットあ
るいは診断のマーカーとなります。正常細胞が癌細胞を排除するメカニズムを活性化する、あるいは癌細胞が正常細胞からの排除を免れるメカニズムを不活性化する、『周辺の正常細胞に癌細胞を攻撃させる』とい
すなわち、う、従来の癌治療の観点とは全く異なった新奇の癌治療へとつなげていきたいと考えています。

図１. Src 変異細胞に隣接する正常上皮細胞内での filamin 集積（矢印）（赤：filamin 染色、緑：Src 変異細胞）
Fig. 1. Filamin accumulation in the neighboring normal cells
at the interface with Src-transformed cells.

22

教授・医学博士

助教・医学博士

助教・生命科学博士

藤田

梶田美穂子

昆

恭之

俊亮

研究内容及び成果
Filamin は正常上皮細胞が示す抗腫瘍作用の調節因子として機能する正常上皮細胞と v-Src 変異細胞の境界で特異的に機能している分子を探索するため、生化学的スクリーニングを行いました。その結果、アクチン結合タンパク質である filamin と中間径フィラメントである vimentin の同定に成功しました。これらの分子の局在を観察したところ、変異細胞に隣接する正常 上 皮 細 胞 内 に お い て、filamin と vimentin は変異細胞を取り囲むように濃縮していました。また、v-Src 変異細胞に隣接する正常細胞から filamin または vimentin をノックダウンすると、変異細胞の apical extrusion が顕著に抑制されることが分かりました。さらに、filamin は vimentin の上流で作用し、
vimentin のダイナミックな再編成を調節することにより、vimentin による変異細胞の管腔側への排出を促進していることも明らかにしました。filamin の Src 変異細胞への集積や filamin ノックダウンによる Src 変異細胞の apical extrusion の抑制は、zebrafish 胚を用いた invivo においても確認でき、filamin による変異細胞への作用は種を越えて保存されていることが示唆されています。これらの結果により、正常上皮細胞は隣接する変異細胞の存在を感知し、変異細胞の apical extrusion を誘導することが明らかとなり、その現象には正常細胞内のfilamin が中心的な役割を果たしていることが明らかになりました。この結果は、発がんの初期段階において、変異細胞に隣接する正常上皮細胞には、変異細胞を排除する機構が備わっていることを示唆しており、その核となる分子である filamin の制御機構を明らかにすることによって、初期癌をターゲットとした新たな癌治療、癌検出法の開発に繫げていきたいと考えています。

Division of Molecular Oncology
Research Project:Interface between normal and transformed epithelial cells
Yasuyuki FUJITA, M.D., Ph.D.
Mihoko KAJITA, Ph.D.
Assistant Professor Shunsuke KON, Ph.D

Professor

Assistant Professor

OutlineCell transformation arises from the activation of
oncoproteins and/or inactivation of tumour suppressor proteins. The molecular mechanisms whereby
these mutations cause cell transformation have been
intensively studied bymanyresearchers,and a varietyof cell-autonomous signalling pathways have been
revealed. On the other hand, the fact that cancer
cells live in “
a society of normal cells” has been
overlooked or neglected in most studies. During theinitial stage of carcinogenesis, transformation occurs
in a single cell within an epithelial monolayer, however it remains unclear what happens at the interface
between normal and transformed cells during thisprocess. Do surrounding normal cells, for example,
recognise the transformation that has occurred intheir neighbour? What is the fate of the transformed
cell when surrounded by normal cells? Using newly
established cell culture systems, we have found thatthe interaction with surrounding normal epithelial
cells affect signalling pathways and behaviour oftransformed cells.
Contents and Result
Filamin acts as a key regulator in epithelial defence
against transformed cells
Recent studies have shown that certain types oftransformed cells are extruded from an epithelialmonolayer. However, it is not known whether andhow neighbouring normal cells play an active role inthis process. We show that filamin A and vimentin
accumulate in normal cells specifically at the interface with Src-or RasV12-transformed cells (Fig.1).
Knockdown of filamin A or vimentin in normal cells
profoundly suppresses apical extrusion of the neighbouring transformed cells. We also show in zebrafish
embryos that filamin plays a positive role in theelimination of the transformed cells. Furthermore,
the Rho/Rho kinase pathway regulates filamin accumulation,and filamin acts upstream of vimentin in theapical extrusion. This is the first report demonstrating that normal epithelial cells recognize and actively eliminate neighbouring transformed cells. We
name this process as EDAC (Epithelial Defense
Against Cancer). (Fig.2). By further developing thisnew research field, we would create a novel type ofcancer treatment:eradication of transformed cells byenhancing a defensive force of neighbouring normal
epithelial cells.

図２. EDAC の分子メカニズム
変異細胞に隣接する正常上皮細胞内では、filamin を介した抗腫瘍作用が誘導される。
Fig. 2. Molecular mechanisms of Epithelial defense against
cancer (EDAC).

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免疫生物分野
研究課題

がんと移植・再生に関する基礎医学的研究

キーワード
がん、移植、再生、多能性幹細胞
研究概要
当分野では、清野が消化器外科出身ということもあり、病態としてはがん及び臓器移植に関連する事項に関心を寄せている（臨床時代、がん及び移植医療に従事していた）。移植に関しては、近年多能性幹細胞が樹立され、それらを用いた細胞移植医療が期待されている（再生医療と呼ばれることが多い）。そこで、当研究室では「がん」と「移植・再生」に関する基礎医学的研究を行い、新しい原理の発見、新規診断や治療に結びつく基盤的事実を見出すことを目指して日々研究を行っている。中でもがんにも移植にも極めて重要な基礎学問である免疫学に関する研究を中心に据え、がん免疫に有利な免疫機能を増強させる分子に関する研究、iPS 細胞を用いた新しいがん免疫治療、がん幹細胞と免疫反応の関連について、免
疫寛容の誘導に関する研究、多能性幹細胞を用いたアロ
免疫制御法に関する研究などを行っている。また、自己免疫疾患など炎症性疾患の成因にも深い興味を抱いており、疾患特異的 iPS 細胞を用いた病態解明や炎症制御法の開発についても研究を行っている。
研究内容及び成果⑴ 多能性幹細胞を用いた新しい免疫制御法の開発
近年、ES 細胞や iPS 細胞といった多能性幹細胞を用いた細胞移植医療の開発が期待されている。一方、その際に起こる免疫反応（拒絶反応）についてはあまり大きな関心は払われていない。我々はこの拒絶反応に対し、多能性幹細胞のポテンシャルを生かした新しい免疫制御法の開発を試みている。これまでに、マウス ES 細胞からミエロイド系の細胞を分化誘導し、いくつかの生理活性物質の存在下で、アロの免疫反応を強力に抑制する制御性マクロファージの生成に成功した。この細胞をアロの動物に投与し、その後、もとの ES 細胞由来の細胞を移植

図１. 多能性幹細胞からの制御性マクロファージの誘導とその応
用
Fig. 1. Induction of immune regulatory macrophages frompluripotent stem cells and its application

24

教授・医学博士

講師・生命科学博士

助教・医学博士

清野研一郎

和田はるか

バグダーディー･ムハンマド

すると有意に生着期間が延長することが観察された。このような研究は、安全な細胞移植医療を確立する上で重要であり、今後前臨床試験を視野に入れ、マーモセットなど霊長類を用いた実験を行っていく予定である。
⑵ がんワクチンを増強させる因子に関する研究
がん細胞株は、それ単体でがん免疫を誘導することはほとんどない。しかし我々は、あるマウスがん細胞株を維持し実験に使用している中、偶然にも当研究室で保有している株は他で報告されているものとは異なり強い抗腫瘍効果を誘導しうるものであることを見出した。そこ
で こ の 株（Sapporo 株）と ATCC か ら 入 手 で き る 株（ATCC 株）との遺伝子発現を比較すると、いくつかの興味深い遺伝子が特異的に Sapporo 株に発現していることが判明した。
それらの遺伝子のうちいくつかは、ATCC株に導入すると Sapporo 株同様に抗腫瘍効果をもたらすこともわかった。本研究は、北海道から発信するがん免疫に関するユニークな研究であり、新しいがんワクチンの樹立につながるような成果が得られることを期待している。
⑶ NKT 細胞のサイトカイン産生メカニズムに関する研究
Natural Killer T（NKT）細胞は自然免疫と獲得免疫の橋渡しを担う免疫系の制御に重要な免疫細胞のひとつである。我々は以前、NKT 細胞は刺激を受ける状況（慢
性刺激であるかそうでないかなど）によってサイトカイ
ンの産生パターンを大きく変化させ、樹状細胞の機能変化をもたらし、Th1/Th2 を含む獲得免疫の方向性を制御していることを明らかにした。その分子メカニズムとして、NKT 細胞が活性化された個体から得られた樹状細胞では ERK-1/2 のリン酸化及び IκBNS の働きを通じIL-10 の産生亢進ならびに IL-12 の低下が起きていること、さらに NKT 細胞の働きを制御するケモカインとして CXCL16 の役割が大きいことなどについても明らかにした。近年、bHLHe40 という分子を欠損したマウスでは NKT 細胞の IFN-γ産生が著しく低下していることを見出した。そのメカニズムを解析すると、同分子は転写因子 T-bet に直接結合し IFN-γの産生調節に寄与していることが初めて明らかとなった。この bHLHe40 に
よる IFN-γ産生調節は Th1 細胞では見られず、NKT
細胞に特異的な現象であると考えられた。

Division of Immunobiology
Research Project:

Basic medical research for cancer and transplantation/regeneration
Professor

Ken-ichiro SEINO, M.D., PhD
Haruka WADA, PhD
Muhammad BAGHDADI, PhD

Assistant Professor
Assistant Professor

OutlineIn this laboratory,we are interested in cancer andtransplantation/regeneration, because Prof. Seino
used to be a surgeon and involve in those diseases.
Regarding transplantation,pluripotent stem cells havebeen recently established,and it is expected that they
are used for the donor source for transplantation (socalled regenerative medicine). We pursue basic medical research for cancer and transplantation/regeneration, aiming to discover basic phenomena and principles which may contribute to establish new diagnoses
and therapeutics. Particularly, we perform immunological research which is important for bothcancer and transplantation. Our main research targets are enhancement of immunity against cancer,
new anti-cancer therapy using iPS cells, relation ship
between cancer stem cells and immunity, immune
regulatory strategy using pluripotent stem cells,
autoimmune diseases, and disease-specific iPS cells.
(1) Development for new immune regulatory therapy
using pluripotent stem cells
Recently, it has been expected that pluripotent
stem cells are used for the donor source for cellulartransplantation. On the other hand, little attention
has been paid to immunological issues including allogeneic rejection. We have tried to establish a novel
immune-regulatory strategy based on the potential ofpluripotent stem cells. So far,we have differentiatedmyeloid cells from mouse ES cells and further induced
them to immune-suppressive regulatory macrophages
in the presence of several physiological active substances. When these regulatory macrophages wereadministered to recipient mice which received allogeneic cellular transplants originally derived fromthe ES cells, significant prolongation of the graft
survival was observed. These results open new insights to develop new strategy for safe and sffective
immune therapy in the allogeneic transplantation
using pluripotent stem cells.
(2) Factors which enhance cancer vaccine effectIt is rare that cancer cell lines themselves induce
efficient anti-cancer immunity. However, we havefound a cell line, which have been maintained in ourlaboratory,had a strong potential to induce the immunity. We designated this cell line Sapporo strain,andcompared their gene expressions with standard ATCC
strain which had been obtained from ATCC. The
comparison indicated that the Sapporo strain particularly expressed some interesting genes. It was further indicated that, when some of those genes weretransfected into ATCC strain, similar anti-cancer
immunity was induced. This is a unique, interesting
study, which may leave behind a significant results
such as establishment of a new cancer vaccine.
(3) A mechanism of cytokine production by NKT cells
NKT cells are a one of immune regulatory cells
bridging innate and acquired immunity. We havepreviously shown that NKT cells change their cytokine profile upon the situation of stimulation (acute or
chronic, and so on), in turn affect dendritic cell function,finally regulate the acquired immunity including
Th1/Th2 balance. For the molecular mechanisms,
we have indicated that, in dendritic cells obtained
from animals whose NKT cells had been activated,
phosphorylation of ERK-1/2 and upregulation ofIκBNS were observed. Furthermore, a chemokine
CXCL16 was also important to regulate NKT celltrafficking. We have recently found that bLHLe40
deficient mice showed decreased production of IFNγNKT cells. As a mechanism, we showed for the
first time that bLHLe40 directly bound to T-bet andregulate the IFN-γ production. This bLHLe40mediated regulation of IFN-γ production was notobserved in Th1 cells, thus suggesting that it is NKT
cell-specific mechanism.

図２. 左：細胞株を事前投与した後、チャレンジした後の生存曲線
右：遺伝子発現比較解析
Fig. 2. Left:The cell lines were administered,challenged withthe cancer cells, and the survival was monitored.
Right:Gene expressions

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疾患モデル創成分野
研究課題

新しい遺伝子改変技術ならびに疾患モデル動物の開発
キーワード
遺伝子改変動物、発生工学、胎盤研究概要
本分野では、疾患モデル動物の開発を通じて各種疾患の発症メカニズムを解明し、新たな予防・診断・治療法の開発に貢献することを目標としている。主に発生工学的手法を用いてトランスジェニックマウスやノックアウ
トマウスを作製し、それらに見られる病態を詳細に解析することで新規の疾患モデルを創成している。また、疾患モデル動物作製の基礎となる、新しい遺伝子改変技術の開発にも取り組んでいる。
研究内容及び成果⑴ 新しいゲノム改変技術の開発
点変異に由来するヒト遺伝性疾患を反映したモデル動物の作製ならびにその解析は、発症メカニズムの解明や、診断・予防・治療法開発などにおいて極めて有用である。
目的の塩基配列変化の影響だけを正確に反映する動物の作製が理想的であるが、既存の遺伝子改変技術の多くは余分なゲノム変化を伴う。PiggyBac トランスポゾンや
CRISPR/Cas9 システムを利用し、標的部位のみを特異的に改変する新しい技術の開発を行っている。

(兼任）教授・医学博士

助教・薬学博士

清野研一郎

森岡

裕香

と外側の栄養外胚葉層のみにウイルスが感染し、結果として胎盤特異的に遺伝子が発現する。独自に開発した胎盤特異的な遺伝子改変技術を応用し、異常妊娠の病態を反映したモデルマウスの確立を試みるとともに、妊娠の成立や維持に関わる遺伝子機能の解明を目指した研究を遂行している。
⑶

分娩異常マウスの開発と解析
日本では全分娩の約10％が早産または過期産といった「異常分娩」になっており、妊娠の高齢化に伴って近年増加傾向にある。根本的な原因が不明であることから対症
薬物療法が施されるのが一般的である。本分野では、独自に探索した胎盤機能関連遺伝子をノックアウトすることで、胎盤肥大と分娩異常を呈する新しいモデルマウスの開発に成功している。このマウスを利用して、未だ不明な点が多く存在する分娩発来機構の解明を目指すとともに、異常分娩の予防・診断・治療法開発に向けた研究を遂行している。

⑵ レンチウイルスベクターを利用した胎盤特異的な遺伝子改変技術の開発と応用
レンチウイルスベクターは、ウイルス感染の物理的障害となる透明帯を除去したマウス初期胚に効率良く感染する。受精卵や２細胞期胚に感染させると胎盤と胎児の両方に遺伝子が導入されるが、胚盤胞期胚に感染させる

図１. PB は転移酵素の存在下、TTAA 配列を認識してゲノム中に挿入される。ゲノム中の PB は転移酵素の働きで再び切り出され、別の部位へ転移する。PB が切り出された後のゲノム配列は完
全に元通りになり、痕跡が一切残らない。
Fig. 1. When PB is inserted into the genome, its recognition
site, the tetranucleotide TTAA, simultaneously produces aduplicate of itself and PB is inserted between these two identical TTAAs. Only one of these TTAAs is left behind when the
PB is removed,and thus the remaining genome is indistinguishable from its pre-PB-insertion sequence.

26

図２. レンチウイルスベクターを２細胞期胚に感染させると胎児と胎盤の両方に遺伝子が導入されるが、胚盤胞期胚に感染させると外側の栄養外胚葉層のみにウイルスが感染し、結果として胎盤特異的に遺伝子が発現する。
Fig. 2. Embryos transduced with lentiviral vector at the twocell stage showed transgene incorporation in both the fetus andplacenta. By contrast, lentiviral transduction of blastocysts
resulted in trophectoderm-and placenta-specific gene expression.

Division of Disease Model Innovation
Research Project:

Development of novel gene manipulation methods andgeneration of animal models for various diseases.
Professor

Ken-ichiro SEINO, M.D., Ph.D.
Yuka MORIOKA, Ph.D.

Assistant Professor

OutlineResearch in the division of disease model innovation focuses on development of novel gene manipulation methods and generation of animal models forvarious diseases. We generate gene-manipulated
mice by using a developmental engineering technique.
Their phenotype is analyzed in detail and their utility
as a novel disease model is evaluated. Our present
research projects are:Contents and Result(1) Development of novel techniques for genome
modification
Point mutation mice are key tool in the creationof human disease models. It is important to generate
precise point mutation mice having only the desired
mutation. However,the methods currently available
leave unwanted extra genome change. By applying
PiggyBac Transposon or CRISPR/Cas9 system, weare trying to develop novel techniques for site-specificgenome modification.

removal of the zona pellucida results introphectoderm-and placenta-specific gene incorporation. By applying this technique, we are planning toelucidate the mechanisms of implantation andplacentation that were impossible until now with thecurrently available methods.
(3) Animal models for parturition abnormality
The complete mechanism of parturition of thehuman remains unclear. Although the fetus andplacenta are thought to play critical roles in inductionof parturition, no evidence in genetic level has beenreported. By disrupting the originally screened gene,
we succeeded in generating mice which show theabnormality of placental formation and parturition.
These mice are useful for the elucidation of the parturition mechanism and to overcome the abnormal
parturition.

(2) Development and application of placentaspecificgene manipulation method
Lentiviral vector transduction of blastocysts after

図３. 遺伝子Ｘを欠損したマウスの胎盤は野生型の約２倍に肥大する。
Fig. 3. Disruption of gene X caused abnormal enlargement of
the placenta.

27

免疫機能学分野
研究課題

免疫機能の制御メカニズム解明とがん・アレルギー・免疫関連疾患治療への応用
キーワード
樹状細胞、抗原提示、サイトカイン、がん、アレルギー、
トランスレーショナルリサーチ
研究概要
我々の健康維持にとって重要な免疫系は、通常様々な免疫担当細胞群が互いに協力し合い、外来由来の異物や自己にとって好ましくない細胞を排除している。しかしながら、これらの免疫機能が破綻すると、自己免疫疾患
やアレルギー疾患、がんの発生等に至ることが知られている。そこで免疫機能学分野においては、免疫調節の中枢を担う樹状細胞とヘルパーＴ細胞を基軸とした免疫機能の制御メカニズムを解明して、がん、アレルギー、自己免疫病などの免疫関連疾患に対する新しい免疫療法を開発することを目的として研究を実施している。
さらに、これまで得られた基盤的研究成果をもとに、北海道大学
病院・大学院医学研究科と連携したトランスレーショナ
ルリサーチも展開している。本研究の成果によって、地域社会に密着した新しい医療バイオ研究の発展に貢献することを目標としている。
研究内容及び成果⑴ 樹状細胞の機能制御機構の解明とがん・アレルギー性疾患治療への応用
樹状細胞は代表的な抗原提示細胞で我々の免疫調節の中枢を担う重要な免疫担当細胞の一つである。本研究室
では樹状細胞による抗原特異的ヘルパー・キラーＴ細胞の活性化を基軸とした免疫機能の制御メカニズム解明を行なうとともに、がんやアレルギーなど免疫関連疾患について、より効果の高い新しい治療法の開発を展開している。本研究に関わるテーマとして、（ａ）
樹状細胞の抗原提示機能の制御による効率的がん特異的Ｔ細胞誘導法の開発とそのがん治療への応用；（ｂ）
感染やアレルギーなど慢性・炎症性疾患における神経ペプチドシグナルによる樹状細胞の新しい機能制御機構の解明；（ｃ）がん幹細胞を標的とした次世代型がん免疫療法の開発などがある。特にヒトの免疫機能の解明については、大学院医学研究科と連携して臨床検体を用いた解析・評価を行い、免疫治療の有効性の検証とその機序解明に関する研究を実施している。
⑵ マイクロ RNA を基軸とした免疫体質の解析・評価に関する研究
樹状細胞およびＴ細胞を介した宿主免疫体質の破綻
は、がん、アレルギー、感染症など様々な病気の発症の原因となる。現在、治療効果の高い安心・安全ながん免
疫治療の開発には、治療前および治療過程におけるがん
患者の免疫状態を評価する免疫モニタリング法の開発
や、臨床効果を予見し得るバイオマーカーの探索と同定が望まれている。そこで我々は、がん患者個々の免疫体質を予め判定できる標準化された血清マイクロ RNA を基軸としたバイオマーカー・評価法の確立とその免疫調28

教授（兼）・医学博士

准教授・博士（地球環境科学)

近藤

北村

亨

秀光

節機能の作用機序解明を行なう。本研究で得られた情報をデータベース化することで、がん治療前の早期の段階
でがん免疫治療による抗腫瘍効果を予見すること、重篤な副作用の発生を未然に防ぐ個別化治療システムの構築を目指す。また本研究成果を活用し、インフルエンザな
どの感染症や HPV、HCV などの感染がんにおけるワクチン治療の効果や副作用の予見とともに、さらに現代日本社会でも大きな問題になっている、食物アレルギー、
花粉症、アトピー、アナフィラキシー、喘息などの過剰な免疫・アレルギー応答性に関するリスクの予測に関する研究も行なう。
⑶ がん・慢性炎症時に産生される IL6 を介した樹状細胞の機能不全の解明
がんは医学の進歩により生命予後の著しい改善がなされてきたが、
依然として日本人の死亡原因の一位である。
そこで、現在、既存の標準治療法に加えがん免疫治療の研究開発がなされているが、未だ標準的な治療法までには至っていない。これは、がん患者生体内での免疫状態の低下を要因とする、抗腫瘍免疫の不良が原因の一つと考えられている。IL-6 は担がん環境下で産生されるサイ
トカインの一つであるが、最近、我々はマウス樹状細胞において IL-6 が MHC クラス II の発現低下を引き起こ
し、Ｔ細胞への抗原提示能が減弱すること、マウス担がんモデルにおいて抗 IL-6R 抗体の投与による樹状細胞機能の改善効果、および抗腫瘍免疫応答の増強効果を明らかにした。そこで、当分野では、がん治療モデルマウ
スやヒト末梢血由来樹状細胞を使用し、マウスおよびヒ
ト樹状細胞における IL-6-STAT3 活性化による機能不全を詳細に解析し、より効果の高いがん・免疫関連疾患
治療法の開発に繫ぐ研究を展開する。

図１. 樹状細胞の機能制御による効果の高いがん免疫治療の開発
TLR・サイトカイン・神経ペプチドシグナルの調節あるいはマイク
ロ RNA を導入することで樹状細胞のがん抗原提示機能を増強する次世代型のがん免疫治療を構築する。さらに大学院医学研究科と連携し、被験者の免疫モニタリングおよび、臨床効果と副作用の発生を予見する新規バイオマーカーの探索と同定も行い、安心・安全
で効果の高い免疫治療に繫ぐ研究を展開している。

Division of Functional Immunology
Research Project:

Control of immunological function and its application to
immunotherapy for cancer, allergy, and autoimmune diseases.
Toru KONDO, Ph.D.
Hidemitsu KITAMURA, Ph.D.

Professor
Associate Professor

OutlineImmune system, composed of various immune
cells, is essential to maintain our health. Both Type
1 and Type 2 immunity is tightly controlled because
excessive activation may cause a lot of immune diseases such as autoimmune,allergy and tumorigenesis.
Therefore, the proper regulation of the ʻ
immunological functionʼis critical for prevention andtherapy of the immune diseases. We have scientifically clarified the precise mechanisms in the occurrence of the diseases using our originally establishedanimal disease models. In this laboratory, pivotal
roles of regulation for the immunological function by
T cells and dendritic cells have been investigated inorder to apply the findings to development of novel
immunotherapy for cancer, allergy, and autoimmune
diseases. We also aim to contribute to society
through our basic and translational studies in collaboration with Hokkaido University Hospital and
Graduated School of Medicine.
Contents and Result(1) Research on function of dendritic cells and its
application to immunotherapy for cancer and allergy
Dendritic cells (DCs)are one of the most powerfulantigen-presenting cells to activate T cell-mediatedimmune responses. One goal of our research is todevelop a novel immunotherapy through functional
control of antigen-specific helper T and killer T cells
in addition to DCs. The related research subjects are
as follows;(a) Induction of tumor-specific T cells by
regulation of DC function and its application to tumor
immunotherapy; (b) Regulation mechanism of DC
function by neuropeptide signaling in chronic inflammation including infection and allergy; (c) Development of novel immunotherapytargeting cancer initiating cells. In addition,we conduct immune monitoringfor patients and try to identify useful biomarker toestablish novel cancer immunotherapy in collaboration with Hokkaido University Hospital and Graduated School of Medicine.
(2) Research on analytical characterization of immune
status based on microRNA
Imbalance of T cell-and dendritic cell-mediatedimmune status becomes the cause of various immune
diseases. Nowadays, it is essential to identify accurate biomarkers to evaluate immune status of individual cancer patients. Recent studies have indicatedthat microRNA,short non-cording RNAs,can becomea promising biomarker for prediction of malignancy
or life expectancy of cancer patients. Therefore,weinvestigated the usefulness of serum microRNA as anovel biomarker for precise evaluation of immune
status in cancer immunotherapy. These findings alsosuggest that microRNA will become a useful biomarker for prediction and evaluation of immune
responses in various diseases such as allergy, atopy,
infection in addition to the personalized cancer immunotherapy.
(3) Research on the effect of IL6/STAT3signaling on
dysfunction of antigen presentation by dendritic cells
Immunosuppression in tumor microenvironments
is one of the critical issues for cancer immunotherapy.
To create more effective treatment, it is essential to
overcome the dysfunction of immunity in cancer
patients. We have demonstrated that IL-6, apleiotropic cytokine, significantly inhibited maturation of murine dendritic cells (DCs)via STAT3 activation both in vitro and in vivo. In this study, weinvestigete the effects of IL-6 produced under tumor
microenvironments or chronic inflammation on
antigen-presenting ability of DCs. These findings
suggest that IL-6/STAT3 signaling causes dysfunction of DCs, which will be a promising target for
improving the effects of cancer immunotherapy.

Fig. 2. Elucidation of mechanism of immunological function
and its application to immunotherapy
Through antigen presentation by dendritic cells,naı
ve CD4 T
cells can differentiate into functionally distinct two subtypes,
Th1 cells and Th2 cells, which eliminate the antigen from our
body. However, the excessive activation of Th1-or Th2-type
immunity may cause various immune diseases including inflammatory autoimmune diseases, allergy, and tumorigenesis.
Treg and Th17 are induced by immune suppressive cytokines,
TGF-βor IL-6, which are closely related with various autoimmune diseases such as colitis. The control of the immunological function is essential for the development of effective therapy in cancer, allergy, and various immune diseases.

29分子間情報分野
研究課題

膜リン脂質非対称性の生理的意義の解明

キーワード
生体膜、脂質非対称性、脂質輸送体
生体膜は、脂質分子（主にリン脂質）の二重層構造で成り立っているが、個々の脂質がランダムに存在しているわけではなく、二層の間ではリン脂質の構成比、分布が異なっていることが知られている。
このような偏りは、リン脂質の非対称性と呼ばれている（図１）。リン脂質の非対称性は細胞膜のみならず細胞内膜においても見出され、様々な細胞機能、例えば細胞極性、小胞輸送やオル
ガネラの機能を制御していると考えられる。また、脂質非対称性がこのように多くの膜構造で見られることから、その破綻は種々の病態とも関与しているものと考えられる。この脂質非対称性は、リン脂質分子が脂質二重層を横切る動き（フリップ・フロップ）により形成、制御されていると考えられているが、そこに関わる分子については今後明らかにして行く必要がある。リン脂質分子のフリップを促進する分子として Type 4 P-type（フリッペース）が見出されており、その機能解ATPase
明は脂質非対称性の生理機能を知る上で重要である。

図１. 生体膜リン脂質の非対称性とその機能
脂質二重層からなる生体膜は、その内層と外層とでは構成成分であるリン脂質の組成が異なる。細胞膜では、外層にホスファチジルコ
リン、スフィンゴミエリンが、内層にはホスファチジルセリンやホ
スファチジルエタノールアミンが多く存在する。この非対称性はフリッペースの働きにより形成、維持されていると考えられており、また、フリッペースの働きによるその変化は、細胞極性形成や小胞輸送に必要である。
Fig. 1. Phospholipid asymmetry and phospholipid flippases
and their functions
Asymmetric distribution of phospholipids in the plasma membrane is a general feature in eukaryotic cells. Generally,
phosphatidylcholine and sphingomyelin are primarilypresent in
the exoplasmic leaflet, and phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine are in the cytosolic leaflet. Phospholipid flippases that catalyze the transport of lipid moleculesfrom the exoplasmic to cytosolic leaflet play an important rolein establishing and maintaining the phospholipid asymmetry.
Changes in phospholipid asymmetry by flippases regulate cell
polarity and vesicle trafficking.

30

教授・工学博士

助教・博士(バイオサイエンス)

助教・博士(薬学)

田中

山本

佐野

一馬

隆晴

孝光

当分野では、真核単細胞生物である出芽酵母をモデル生物として用い、細胞生物学的、遺伝学的、生化学的アプローチにより、フリッペースをはじめリン脂質非対称性を形成する因子を見出してその機能を明らかにし、更に、リン脂質非対称性が関与する細胞機能の分子メカニ
ズムを明らかにしたいと考えている。主として以下のプ
ロジェクトを進めている。
１．リン脂質非対称性の細胞極性形成や小胞輸送における役割の解明
これまでに、細胞極性形成や小胞輸送において、
フリッ
ペースによるリン脂質の層間輸送が重要な役割を果たしていることを見いだしている。特に、エンドサイトーシス・リサイクリング経路において、エンドソームからの小胞形成にフリッペースが必須であることを明らかにしている（図２）。このフリッペースによる小胞形成の分子機構を解明する。
２．リン脂質非対称性を制御する新たな因子の探索とその機能の解明細胞膜の細胞質側層にはフォスファチジルセリンが多く存在する一方で、小胞体やミトコンドリア外膜の細胞質側層には存在しないことが明らかとなっている。この小胞体やミトコンドリア外膜におけるフォスファチジル
セリンの非対称性は、何らかの未知のタンパク質によって形成されているものと考えられる。これら脂質非対称性を制御する新しいタンパク質を同定すると共に、オル
ガネラによって異なった脂質非対称性の生理的意義を解明する。

Division of Molecular Interaction
Research Project:

Physiological significance of phospholipid asymmetryin biological membranes
Kazuma TANAKA, Ph.D.
Takaharu YAMAMOTO, Ph.D.
Assistant Professor Takamitsu SANO, Ph.D.
Professor

Assistant Professor

In most cell membranes, phospholipid compositions are different between two monolayers.
Changes in this “
phospholipid asymmetry”is involvedin various cell functions,including cell polarity,membrane trafficking and organelle functions (Fig. 1).
Since phospholipid asymmetryis observed in most cell
membranes, its perturbation seems to be involved inmany pathological states. Phospholipid asymmetryis generated,maintained,and regulated by lipid translocation or flip-flop, but proteins involved in thisflip-flop are largely unknown. Type 4 P-type
ATPases or flippases are one such protein and theirfunctions should be elucidated to know physiologicalsignificance of phospholipid asymmetry.
Our lab are interested in identification of proteinsthat regulate phospholipid asymmetry, focusing on
elucidating the molecular basis underlying the phospholipid asymmetry. We use yeast Saccharomyces
cerevisiae as a model organism, which is amenable tostudies in molecular genetics, cell biology, and biochemistry. We are promoting following projects.

2. Identification of new regulators of phospholipid
asymmetry and elucidation of their functions
We have found that internal cell membranes
exhibit different phospholipid asymmetry. For
example, the cytosolic leaflet of the plasma membrane is rich in phosphatidylserine,but those in endoplasmic reticulum and mitochondrion are not. It issuggested that this different phospholipid asymmetryis generated by unknown proteins. Our goal is to
identify these proteins to know physiological significance of different phospholipid asymmetry in variousorganelles.

1. Role of membrane phospholipid asymmetry in theestablishment of cell polarity and vesicular trafficking
We have found that phospholipid flipping by
flippases plays an important role in the establishmentof cell polarity and vesicular trafficking,especially invesicle formation on the early endosome in the endocytic recycling pathway(Fig.2). We will elucidate
the molecular mechanism in this flippase-mediatedvesicle formation.

図２. フリッペース変異細胞で見られる異常な膜構造（電子顕微鏡像）
フリッペース欠損変異株では、野生型細胞（左）では見られない異常な膜構造が多数観察される。小胞形成が正常に行われない結果、蓄積した初期エンドソームであると考えられる。
Fig. 2. Abnormal membrane structures found in flippasemutant cells
Electron microscopic observation demonstrated that abnormal
membrane structures were accumulated in the flippase mutant.
These structures, which are not observed in the wild type,appear to be accumulated early endosomal membranes due todefects in vesicle formation from early endosomes.

31

動物機能医科学研究室
研究課題

真社会性齧歯類ハダカデバネズミの老化耐性・がん化耐性の分子メカニズムの解明
キーワード
ハダカデバネズミ、癌、老化

講師・医学博士

助教・理学博士

三浦

河村

恭子

佳見

の観点から、デバの老化耐性・がん化耐性機構・因子の同定に迫るべく研究を進めている（図２）。

研究概要
ハダカデバネズミは異例の長寿命齧歯類（体重約35g、平均生存期間28年）であり、生存期間の８割の期間は、老化の兆候（活動量・繁殖能力・心臓拡張機能・血管機能の低下等）を示さず、加齢に伴う死亡率の上昇も認められないことが報告されている。さらに、今まで自然発
生腫瘍が確認されたことが無いという特徴を持つ。我々の研究室はこの老化・がん化に対し耐性を持つ齧歯類、
ハダカデバネズミを新たなモデル動物として起用し、その耐性メカニズムについて、分子生物学・細胞生物学・発生工学的アプローチを用いて解析を進めている。ハダ
カデバネズミの老化・がん化抑制機構を解明し他動物種でも再現できれば、将来的に新規の観点から老化・がん化の予防／治療方法の開発につながると考えられる。
研究内容及び成果
ハダカデバネズミ研究基盤の確立
ハダカデバネズミ（Naked mole-rat、NMR）（図１Ａ）
は「アフリカの角」と呼ばれる領域（エチオピア・ケニ
ア・ソマリア）のサバンナ地中にトンネル状の巣を形成して集団で生息する齧歯類である。哺乳類では極めて珍しい昆虫のアリやハチに類似した「真社会性」とよばれる分業制のカースト社会を持つ（図１Ｂ）。ひとつの群れの中では、１匹の女王ネズミと１−数匹の王ネズミのみが繁殖を行い、他の非繁殖個体は、それぞれ兵隊ネズミ（巣の防衛）や働きネズミ（穴掘り、食料の調達、仔の世話）として協調して集団生活を行う。驚くべきことに
NMR はマウスと同等の大きさながら平均寿命が約30年という異例の長寿齧歯類である。生存期間の８割の期間
は、老化の兆候（活動量・繁殖能力・心臓拡張機能の低下等）を示さず、加齢に伴う死亡率の上昇も認められない。さらに、自然発生腫瘍が確認されたことが無い（N ＝800）という特徴を有している。我々はこれまでに、NMRを抗老化・抗がん化機構解析のための新規モデル動物として起用し、新規に飼育室の設立・飼育法の確立・細胞株の樹立・遺伝子配列情報など基礎的な研究情報の取得を行い、研究基盤整備を完了させてきた。具体的には、
アクリルケージをパイプで連結した NMR 飼育装置の作製（図１Ｃ）、温度30度、湿度60％を保つ HEPA フィ
ルター付の飼育設備を構築した。また、in vitro 実験に用いるための NMR 線維芽細胞や iPS 細胞等の樹立に成功し、慶應義塾大学理工学部／いわて東北メディカル・
メガバンクとの共同研究で、トランスクリプトームおよび独自の NMR ゲノムブラウザーなどの遺伝子情報基盤を整備した。また、MRI を用いた３Ｄ NMR 脳アトラスの整備を完了した（Seki,Miura et al.,Frontiers in。これらの前段階的研究を踏まえ、Neuroanatomy,2013）
我々はがん抑制遺伝子・代謝・細胞老化・NMR 種特異的発現遺伝子群 DeBAT（DEBA-associated transcript）

32

図１. ハダカデバネズミ研究基盤の構築（Ａ）ハダカデバネズミ。体長８−11cm。マウスとほぼ同じ大きさ（Ｂ）NMR のカースト社会（Ｃ）
ながら平均寿命28年と非常に長寿。
NMR ケージ。
Fig. 1. Establishment of research infrastructure of NMR(A) Naked mole-rat. Body size 8-11 cm. NMRs are the longest
living rodent with a maximum lifespan exceeding 30 years.
(B) Eusociality of NMRs. (C) Cages of NMRs.

Biomedical Animal Research Laboratory
Research Project:

Identification of the biological mechanisms underlying senescence-andcancer-resistance in naked mole-rat ()
Kyoko MIURA, PhD
Yoshimi KAWAMURA, PhD

Lecturer
Assistant Professor

Outline
The naked mole-rats (NMRs)are small fossorialrodents without hair (approximately 30-60g, Fig 1A).
NMRs are the longest living rodent with a maximum
lifespan exceeding 30 years. In addition to its longevity,NM Rs have an extraordinary resistance to cancer
as tumors have never been observed. Now we are
studying about the anti-cancer and anti-senescencemechanisms in NMRs with the approaches of molecular biology, cell biology and developmental engineering. Ultimately, we will create “senescence- andcancer-resistant” transgenic mice by introducing
selected naked mole-rat genes. Our study would
contribute to the development of the novel preventive
medicine of cancer and senescence in the future.
Contents and Result
Establishment of the basic infrastructure for the biological analyses of NMR
Naked mole-rats (NMR)(Fig.1A)are wild rodent
naturally found in subterranean burrows in thesavanna regions of the horn of Africa (Ethiopia,
Kenya and Somalia). NMR is one of only two
eusocial mammals like ant or bee(Fig.1B),exhibiting
division of labor such as a single breeding ʻqueenʼ
,one-to-some ʻkingʼand many sterile subordinates (ʻsoldersʼand ʻ
workersʼ
). Surprisingly,NMRʼ
s maximum
lifespan exceeds 30 years although their body size issame of mouse. Moreover,these animals have neverbeen observed anyspontaneous tumor formation (N ＝800), indicating the existence of the species-specificcancer- and senescence-resistant mechanisms.
Recently, we have established the facility and themethods for breeding of NMRs (Fig. 1C). We havealso generated several cell lines including fibroblasts,
immortal cell lines and iPS cells for in vitro analyses.
We have also collected the gene expression data setsof several NMR organs and constructed genome andgene expression browser of NMR using nextgeneration sequencing technologies (cooperation with
Iwate Tohoku Medical Megabank Organization, unpublished data). Furthermore, 3D brain atlas of
NMR has been constructed using high resolution MRI(Seki, M iura et al.,Frontiers in Neuroanatomy,2013).
Based on these results, now we are trying to identify
NMR-specific anti-cancer and anti-senescence mechanisms by cell biological approaches and speciescomparison of genes expressions using nextgeneration DNA sequencing technologies (Fig. 2).
図２. NMR 研究の概念図
Fig. 2. Outline of NMR studies.

33

血管生物学研究室
研究課題

腫瘍血管内皮細胞の異常性とその機序の解明〜新規血管新生阻害療法開発を目指して〜
キーワード
癌、血管、がん微小環境、腫瘍血管内皮、血管新生阻害
療法、血管再生研究概要
血管は全身に広く分布し、様々な疾患の発症や進行に多彩な役割を果たしています。がんなど虚血に陥った組織においては低酸素や血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）などにより血管が誘導されます。血管新生はがんの浸潤転移に重要であるため、これを標的としがんを兵糧攻めにしようという治療法が1971年、はじめて提唱されました。この治療法の根底にあったのは「血管内皮は正常細胞なので、薬剤抵抗性を獲得しにくい。したがって治療標的として適している。」という概念でした。2004年初めて血管新生阻害剤
Bevacizumab の認可以来多くのがん治療に使われています。しかし、正常血管内皮にとって重要な VEGF シグ
ナルが遮断されると高血圧や血栓症、消化管穿孔といった副作用がおこることがあります。当初は、腫瘍組織内の血管が正常血管と異なるとは考えられておらず、その生物像は未知のままでした。一方、腫瘍血管は、形態学的には正常血管とは異なることが知られていました。そこ で、私 た ち は 世 界 に 先 駆 け て 腫 瘍 血 管 内 皮 細 胞（Tumor endothelial cell：TEC）の分離培養を行い、「全身の血管内皮はすべて同じ」という当時の概念に反し、様々な特異性、特に TEC に染色体異常・セントロソーム（Fig.1）。これらの数異常があることを初めて示しましたの成果はがん間質にも染色体不安定性がおこりうることを示唆する結果として、その後、多くの論文に引用され注目を集めています。私たちはこれまで、TEC の異常性について研究を行い、多くの知見を得てきました。TECの特性や標的分子を同定することができれば、正常血管を傷害することなくがんの血管のみを攻撃する新しい血管新生阻害剤を開発することができると考えています。
現在、具体的には以下のプロジェクトを中心に研究を進めています。
研究内容及び成果⑴ 腫瘍血管内皮を標的とした新規がん治療法開発を目
指した研究
これまで私たちは腫瘍血管内皮細胞（TEC）が正常血
管内皮細胞（NEC）と比較し血管新生能の亢進、特異遺伝子の発現（TEC マーカー）など様々な点で異なることを報告してきました。これらの分子はヒトの色々な癌種の血管においても発現が亢進しており、新しい血管新生阻害療法の標的として有望です。また、TEC マーカーのうち分泌タンパクは診断薬としても応用可能であり、こうした診断・治療薬あわせて腫瘍血管に特異的な新しい治療法の開発につなげたいと考えています。さらに薬学研究院・原島秀吉先生と共同でドラッグデリバリーシス
テムによる血管新生阻害剤の実用化を目指した研究も進めています。最近、TEC の中にはトランスポーターp-34

特任准教授・博士（歯学) 特任助教・博士（歯学)

樋田

京子

間石

奈湖

（P-gp）の発現が高く、幹細胞性をもち、薬
glycoprotein
剤耐性を獲得しているものが存在していることを見出しました。既存薬を用いた P-gp 阻害が腫瘍血管の薬剤耐性をキャンセルできることを示し、現在、TEC を用いて既存薬や化合物の中から新しい血管新生阻害剤候補を探すことも試みています。
⑵ がん微小環境において腫瘍血管内皮が異常性を獲得するメカニズム
TEC 異常性のメカニズムとして、現在⑴ がん細胞の血管内皮への脱分化、異分化、がん細胞との細胞融合、⑵ がん微小環境内因子（低酸素、サイトカインなど）によるものなどが考えられています。⑴に関してはすでにいくつかの報告がありますが、未だ不明な点が多い状況です。⑵に関して私たちは異常性を示す TEC の中にはがん細胞起源ではないものがあることを見出しています（Fig.2）。がん細胞由来サイトカインにより血管内皮の薬剤耐性が誘導されること、がん細胞由来エクソソームが
TEC の高い血管新生能に関与していること、低酸素がROS を誘導し TEC の染色体異常の原因になりうることなどを示してきました。また、がんの転移能の違いによって TEC の性質にも違いがあることを初めて明らかにし、がん微小環境の違いが血管に多様性をもたらしている可能性を示しました。腫瘍血管の多様性を探り、TEC 異常性獲得のメカニズムを明らかにすることにより、適切な時期・薬剤の選択を考慮した新しい個別化血管新生阻害療法の実現を目指しています。
⑶ がん幹細胞、がんの浸潤転移における腫瘍血管内皮細胞の機能解析
がんの性質は、がん細胞の異常のみではなく、がん細胞のおかれた微小環境や間質細胞との相互作用の影響によっても制御されています。現在、がんの浸潤や転移における TEC の役割やがん幹細胞のニッチ形成の背景にある TEC の分子基盤を明らかにすることを目標にした研究を行っています。腫瘍血管を制御することによりがんの転移やがん幹細胞の撲滅を図ることが目標です。

図１. 腫瘍血管内皮には染色体異常がある。Ａ．培養血管内皮の核型。Ｂ．分離直後の腫瘍血管内皮における aneuploidy（FISH による）とセントロソームの数異常。
Fig. 1. Tumor endothelial cells are cytogenetically abnormal.
A. Karyotype in cultured endothelial cells. B. FISH analysis
showed ploidy in uncultured endothelial cells and abnormal
centrosome number.

Laboratory of Vascular Biology
Research Project:

Abnormalities of tumor endothelial cells and elucidation of the mechanism―Aiming development of new antiangiogenic therapy―
Associate Professor
Assistant Professor

OutlineAnti-angiogenic therapy is a new therapeutic
method for cancer that attempts to starve the cancer
by targeting the blood vessels that nourish it. It was
first proposed in 1971 byDr.Judah Folkman. Since it
was believed that tumor endothelium was made ofnormal cells and was genetically stable, it would besuitable as a target for therapy because it would not
develop drug resistance the way cancer cells did.
Bevacizumab, the best-known of the angiogenesis
inhibitors developed from this concept,is an neutralizing antibody of the human vascular endothelial cell
growth factor (VEGF), resulting in improved
prognoses for numerous cancer patients. However,
several problems have been identified with these therapeutic methods. One type of such problems is thereported side-effects of high blood pressure,thrombosis, and gastrointestinal perforations. It is thoughtthat these side-effects are caused by damage to normal blood vessels since VEGF signals are necessary
for normal endothelial cell survival.
Contents and Result
Tumor blood vessels differ morphologically andphenotypically from their normal counterparts.
We have isolated and cultured tumor endothelial
cells (TECs) and reported that they differ from normal endothelial cells (NECs) in many characteristics
such as gene profile. In addition,we found that some
TECs may be genetically abnormal and might acquire
drug resistance, unlike the traditionally held view.
We have learned a lot from our studies of tumor
endothelial cell abnormalities. Our current research
activities are focused on the following projects:(1) Research intended to develop specific inhibitors
against tumor endothelial cells
We have reported how TECs involve differencesin gene expression. We intend to develop novel drugs
targeting tumor blood vessels specifically, and have

図２. 腫瘍血管内皮異常性のメカニズム
Fig. 2. Possible mechanisms of abnormality in TECs.

Kyoko HIDA DDSc, PhD
Nako MAISHI DDSc, PhD

identified several moleculesm (TEC markers), which
are upregulated in tumor endothelial cells. Among
TEC markers, secreted protein also can be used as
diagnostic agents, and currently we are analyzing
their usefulness using blood from cancer patients.
We are taking part in joint research aimed at practical application of nucleic acid medicine, using the
drug-delivery system (DDS)developed by Prof. Harashima of the Graduate School of Pharmaceutical
Sciences. We also identified the fact that TECs
express higher level of transporters and develop drug
resistance. Since the inhibition of this transporter byexisting drug abrogated TEC resistance, we are also
trying to find the new candidates for novel antiangiogenic inhibitor among existing drugs or small
compounds.
(2) Mechanism of abnormality in tumor endothelial
cells
Current thinking holds that the mechanisms ofabnormality in TECs include (1) dedifferentiation of
the tumor cell to the endothelial cells,and cell fusion
with the tumor cell, and (2) abnormality developing
through factors intrinsic to the microenvironment ofcancer (e.g., hypoxia and cytokines ) (Fig.2). While
several findings have been reported concerning thefirst of these, many points still remain unclear. We
are studying the second mechanism. Already wehave reported our findings that drug resistance in
TECs induced by tumor-derived factors and thattumor-exosomes cause proangiogenic phenotype in
TECs. We also have suggested that hypoxia induce
ROS in endothelial cells and serve as a cause ofchromosomal abnormalities in TECs. Our future
goal is to achieve personalized antiangiogenic treatment through ascertaining the degree and status ofangiogenesis and selecting drugs and patients accordingly.
(3) The roles of tumor endothelial cells in tumor invasion, metastasis, and cancer stem cell niche.
Today, the nature of a cancer is thought to be
determined not by abnormalities in the tumor cells
alone but also by the microenvironment. We are
studying tumor microenvironment analyzing themechanism by which abnormality develops in TECs.
In particular,we have shown that the nature of TECs
varies with differences in the degree of malignancy of
a cancer and identified the possibility that differencesin tumor microenvironment could cause heterogeneity
in TECs (Fig.3). We are now investigating the roles
of TECs in tumor invasion and metastasis, and nicheof cancer stem cells to develop the strategyfor inhibiting tumor progression via regulating tumor angiogenesis.

35

附属動物実験施設
研究課題

質の高い人道的な動物実験の推進
施設長（兼任）教授・医学博士 （兼任）助教・薬学博士

清野研一郎

キーワード
遺伝子操作動物、疾患モデル動物、発生工学
研究概要
本施設は遺伝子病制御研究所の共同利用施設として、遺伝子病制御の研究に用いられる動物実験が高い精度と再現性をもって実施されることを目的に2000年４月に設置された。その前身は、1976年に設置された免疫科学研究所附属免疫動物実験施設である。2008年４月に全面改修工事された施設が開設し、飼育管理設備が拡充された。
「国立大学法人北本施設で実施される全ての動物実験は、
海道大学動物実験に関する規程」に従い、北海道大学動物実験委員会による指導の下、科学的および動物福祉の観点からも適正に行われている。現在は、マウスとラットの近交系動物や遺伝子操作動物（トランスジェニック
動物、ノックアウト動物）を用いる実験、および「国立大学法人北海道大学病原体等安全管理規程」に定める
BSL3 および ABSL3 までの病原体を用いた感染実験等が行われている。施設内には一般的な動物飼育室の他、P ３感染実験室、遺伝子操作マウス作製用実験室、検疫室

森岡

裕香などが整備され、全館に空調設備が完備されている。さらに、北海道大学オープンファシリティに登録されている装置として、非侵襲高感度発光・蛍光生体内イメージ
ングシステムならびに小動物用Ｘ線 CT 装置、Ｘ線照射装置を保有している。

図１. 動物実験施設の設備
Ａ：空調設備制御装置 Ｂ：両扉式オートクレーブ Ｃ：SPF 動物飼育室 Ｄ：Ｐ３クラス感染実験施設
Fig. 1. Experimental animal facilities and equipments.
A: Air conditioning systems. B: Double-door barrier autoclaves. C: SPF animal room. D: Biosafety level P3 room for animals
experimentally infected with highly virulent microbes.

36Laboratory of Animal Experiments
Research Project:

Promotion of humane care and use of experimental animals inhigh-quality research
Director (Professor)

Ken-ichiro SEINO, M.D., Ph.D.
Yuka MORIOKA, Ph.D.

Assistant Professor

OutlineThis laboratory was established for the husbandry of laboratory animals and for protection frombiohazard due to the handling of infected animals.
The laboratory consists of 14 SPF animal rooms,one
infected animal room, and 19 attached rooms including a room for generation of gene-manipulated mice.
The SPF animal rooms have a capacity for keeping 6,000 healthy animals. Preventive management ofgeneral husbandry, circumstances predisposing todisease,and methods of facility sanitation,is provided
continuously. The infected animal room has equipments to handle hazardous microorganisms of lessthan three on the risk classification grade after CDC(Centers for Disease Control and Prevention) in theUSA.

図２. 遺伝子組換えマウスを作製するための胚操作
Fig. 2. Germ cell manipulation to generate genetically engineered mice.

37

感染癌研究センター
研究課題

腫瘍内ミエロイド細胞を介した発癌活性メカニズムの解明

キーワード
腫瘍微小環境、免疫抑制、免疫治療法
研究概要
がん悪性進展や、抗癌剤や免疫療法など種々の抗がん剤への治療応答抑制を規定する因子として、腫瘍微小環
境固有の性質に基づく免疫細胞機能の機能転換、応答性変化が重要な役割を果たす可能性が近年提唱され、腫瘍
免疫、がん研究の大きなトピックスとなっている。しかしながら、その具体的な分子経路や責任分子詳細の大部分は未知であり、よって新たな診断・治療戦略の構築につながる成果の創出に至っていないのが実情である。本
研究では、腫瘍内免疫応答を負に制御するとともに、免疫細胞の発癌活性能の獲得に貢献する宿主側、腫瘍側因子の同定や、腫瘍内免役細胞による抗腫瘍免疫応答制御の分子機構の同定をメインテーマとする。

准教授・医学博士

近藤

地主

亨

将久

提示を負に制御することを見出した。さらに、マクロファージ TIM-4 は、
オートファジー活性を介して抗がん剤による抗腫瘍応答の抑制に寄与するという新たな分子機構を同定した。
⑶ 癌幹細胞とマクロファージ相互作用による新たな抗がん剤耐性機構の解明
癌幹細胞に特異性の高い腫瘍微小環境修飾メカニズムの一端を明らかにした。具体的には、抗がん剤耐性株から分離された癌幹細胞は、抗がん剤感受性癌幹細胞と比して、高い IRF5 発現と、IRF5 依存性の M-CSF 産生能を有することを明らかとした。癌幹細胞による IRF5-MCSF 経路は、腫瘍内への M2 マクロファージ浸潤、活性を促進することで腫瘍内での癌幹細胞形質誘導を促進
し、発がん活性や抗がん剤耐性の促進に大きく貢献することを明らかにした。

研究内容及び成果⑴ 腫瘍内樹状細胞を介した自然免疫抑制メカニズムの解明
がん組織内より高産生される HMGB1 が、腫瘍内樹状細胞に高発現する TIM-3 と結合することで自然免疫リ
ガンドである核酸の活性部位であるエンドソームへの取り込みを阻害することにより、自然免疫応答を抑制に貢献すること、さらに樹状細胞 TIM-3 は、Ｉ型インター
フェロンや NK 細胞活性抑制を介して免疫療法や抗癌剤への治療応答性を負に制御するという新たな分子機構を見出した。
⑵ 腫瘍内マクロファージを介した抗原提示応答抑制メカニズムの解明
がん炎症シグナルで腫瘍内マクロファージ上に特異的に誘導される分子 TIM-4 は、
アポトーシス腫瘍細胞の貪
食とりこみに続き、オートファジーによる腫瘍抗原処理、

図２.
Fig. 2.

図１.
Fig. 1.

図３.
Fig. 3.

38

センター長(兼)教授・医学博士

Research Center for Infection-associated Cancer
Research Project:

M olecular mechanisms of tumor-associated myeloid
cell-mediated tumorigenic activities
Toru KONDO, M.D., PhD
Masahisa JINUSHI, M.D., PhD

Professor
Associate Professor

OutlineEmerging evidence has unveiled a critical role fortumor microenvironments and tumor-associatedimmune cells in the regulation of tumorprognosis andclinical responses to anticancer therapeutics. However, it remains to be determined the molecules andtheir associated pathwayswhich are critical to control
tumorigenic activities of tumor-associated immune
cells. Thus, we are focusing to examinemolecularmachineries whereby each anticancer strategy has adistinct or overlapping role in regulating the dynamism of reciprocal communication between tumor andimmune cells in tumor microenvironments.
Contents and Result(1) New mechanisms that tumorassociated dendritic
cells regulate innate immune responses (Chiba S et al,
Nature Immunology, 13:832‑842, 2012)
The molecular machineries by which tumor microenvironments modulate innate immunity remain
unknown. We identified TIM-3 as a key factor in
repressing antitumor innate immune responses.
TIM-3 is highly detected on tumor-associated dendritic cells, and dendritic cell-derived TIM-3 suppresses innate immune responses through TLR andcytosolic sensor recognition of nucleic acids. As amechanism of action, TIM-3 interacts with HMGB1
to interfere with the recruitment of nucleic acids into
endosomes of dendritic cells and attenuates the therapeutic efficacies of DNA vaccines and chemotherapy
by reducing immunogenicity of nucleic acids released
from dying tumor cells.These findings define a novel
mechanism by which tumor microenvironments suppress antitumor immunity mediated by nucleic acids.

cells, and targeting of the TIM-4-AMPKα1 interaction constitutes as a unique strategy for augmenting
antitumor immunityand improving cancer chemotherapy.
(3) The critical role of crosstalk between tumorassociated macrophages and cancer stem cells on
tumorigenicity and resistance to anticancer drugs(Jinushi M et al, PNAS, 108: 12425‑12430; Yamashina T et al, Cancer Research, 2014)
In this project, we found that a characteristic ofcancer stem-like cells from chemoresistant tumors(CSC-R) is the ability to produce a variety of proinflammatory cytokines and to generate M2-like macrophages from monocytes. Further, we identified theinterferon-regulated transcription factor IRF5 as a
CSC-R-specific factor for promoting M-CSF production and generating tumorigenic macrophages.
Importantly,macrophages primed with IRF5＋CSC-R
facilitates the tumorigenic and stem cell activities ofbulk tumors.Thus,our findings show how chemoresistance impacts the properties of cancer stem-like cells
in their niche microenvironments.

(2) New mechanisms that tumorassociated macrophages regulate tumor antigenpresentation andantitumor CTL responses (Baghdadi M, et al. Immunity, 39 :1070‑1081, 2013)
We found that TIM-4 repressed tumor-specificimmunity triggered by chemotherapy-induced tumor
cell death. TIM-4 was highly expressed on tumorassociated myeloid cells such as macrophages(TAM s), and TIM -4 directly interacted with
AMPKα1 and activated autophagy-mediated degradation of ingested tumors, leading to reduced antigen
presentation and impaired CTL responses. Moreover, blockade of the TIM-4-AMPKα1-autophagy
pathway augmented the antitumor effect of chemotherapeutics by enhancing tumor-specific CTL
responses. Our finding provides insight into theimmune tolerance mediated by phagocytosis of dying

39

プロバイオティクス・イムノロジー研究部門
研究課題

疾患の予防・治療を目指したプロバイオティクスによる生体機能制御機構の解明
キーワード
乳酸菌、インフルエンザウイルス、炎症、アポトーシス、
老化、寿命
研究概要
本研究分野では、プロバイオティクスによる疾病予防
作用と生体内での作用機序の解明を目指します。現在、乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクス菌（図１）とそれらの菌体画分と産生物によるインフルエンザ
等の感染症、癌、炎症性疾患の予防・治療効果および寿命延長効果を評価します。
これらの効果や機能が認められた場合、応答する細胞や受容体、刺激因子を明らかにし、細胞増殖、アポトー
シスや細胞遊走の誘導シグナル伝達経路を解明し、プロバイオティクスの疾病予防・治療への応用を目指します。
研究内容及び成果⑴ インフルエンザウイルスの感染に対する生体防御機
構の解明
インフルエンザの重篤化にはアポトーシスが密接に関わっています。ウイルス感染細胞では Fas や DR4、DR5などアポトーシスを誘導するデスレセプターの発現が亢
進されます
（図２）
。インフルエンザウイルスの爆発的な増殖は、急激な炎症反応を引き起こし、アポトーシスを誘導する TNF-αや FasL、TRAIL および炎症性サイト
カインが多量に血中へ分泌されます。これらのサイトカ
インが様々な臓器の細胞にアポトーシスを誘導するため、病態が重篤化すると考えられています。これまでに、
ウイルス感染後の FasL の発現が病態形成に重要であり、このシグナルを阻害すると生存率を上昇させるとことを明らかにしました。また、最近、ガセリ菌 SP 株の経口投与がインフルエンザウイルス感染後のマウスの肺中のウイルスタイターと炎症性サイトカインの量を減少させ、生存率を上昇させることを見出しました。
⑵ 腸管におけるプロバイオティクスの IgA 産生誘導とその機構解析マウスに Lactobacillus gasseri SBT2055（LG2055）を

図１. プロバイオティクスの微生物とその健康への影響
Fig. 1. M icrobes used as probiotics and the effects on humanhealth40

特任教授・医学博士

特任助教・博士（医学)

宮崎

中川

忠昭

久子

摂取させると小腸組織中の IgA 量が増加することが明らかとなり、その機構として、LG2055 が腸管に存在する樹状細胞を介してＢ細胞からの IgA 産生を誘導する可能性が示唆されました。そこで、LG2055 による樹状細胞制御機構を解析するため樹状細胞として、骨髄由来樹状細胞（BMDC）を用いて解析しました。結果、LG2055刺激 に よ り BAFF お よ び RALDH2 の 遺 伝 子 発 現 量 とTGF-βの産生が増加しました。また、LG2055 による
IgA 産生誘導には、BMDC から産生される TGF-βが重要でありこの TGF-βは、naı
ve B 細胞ではなく BMDC
自身に作用し BAFF の遺伝子発現量を増加させることが明らかとなりました。
また、LG2055 は、BAFF 存在下で naı
ve B 細胞から
IgA 産生を強く誘導しました。以上の結果から、LG2055
は樹状細胞の TGF-β産生誘導を介して BAFF 産生を誘導すること、産生された BAFF の存在下、LG2055 はnaı
ve B 細胞から IgA を産生させるという新たな制御機
構が示されました（図３）。
⑶ 線虫を用いた寿命の制御機構の解明
白血球の食作用が免疫機能に重要であることを発見
し、ノーベル生理学・医学賞を受賞したメチニコフ博士
は、ヨーグルトを常食するひとに長寿者が多いことから乳酸菌を含むヨーグルトが長寿に有用であるという説を唱えました。私たちはプロバイオティクスによる寿命延長効果と作用機構を解明するため、線虫 C. elegans（Caenorhabditis elegans）をモデル動物として解析を進めています。
C. elegans は、土壌に生息し細菌類を食べる体長約１mm の線虫であり、細胞数が少ないことに加えてライフ
サイクルが21日前後と短いためアポトーシス誘導機構、および寿命・老化機構の解析に用いられています。
乳酸菌・乳酸菌生産物による寿命・老化制御遺伝子とアポトーシス制御分子の発現制御、およびこれらの分子機能の関連性を解析し、生体の寿命・老化を規定する分子機構の解明を目指していきます。

図２. インフルエンザウイルスの感染によるアポトーシス誘導機構
Fig. 2. Mechanism of apoptosis induction by influenza virus
infection

Department of Probiotics Immunology
Research Project:

Clarification of mechanism for the regulation of biological function byprobiotics to prevent and treat diseases
Professor

Tadaaki MIYAZAKI, PhD

OutlineProbiotics have been widely known as microorganisms that improve the intestinal flora balance,
beneficially affecting the host animal and also as
substances that stimulate the growth of microorganisms. The objective of our proposed study is toelucidate how probiotics affect living organisms andprevent illness. infections diseases such as influenza
cancer and inflammatory diseases. We aim to demonstrate how the probiotics, these components or
products to prevent illnesses and diseases (and will
provide therapies for these diseases)by examining theexpressions and changes in apoptosis induction molecules and genes that affect aging and life span. By
elucidating the mechanisms of regulating the induction of apoptosis,and the functions of molecular interactions and changes in intracellular localization, or
sigmaling pathway we will be able to develop andtranslate probiotics into their therapies.
Contents and Result(1) Investigation of the host defense mechanisms
against influenza viruses
Apoptosis contributes to the spread of influenza
viruses and to the severity of the conditions of infected victims. The expression of death receptors (Fig.
2)which induce apoptosis,such as Fas,DR4,and DR5,
in infected cells increases in conjunction with viral
infections.
Here, an explosive multiplication of influenza
virus numbers trigger acute inflammatory reactions,and the secretion of large amounts of TNF-α, FasL,TRAIL which induce apoptosis, and inflammatory
cytokines are released into the blood. It was shown

Assistant Professor

Hisako NAKAGAWA, PhD

FasL expression is critical for the symptoms andinhibition of this signal increased the survival rate ofmice. Recently, by administering mice with lactic
acid bacteria, we have confirmed that inflammatory
cytokine expressions and virus titer in lung weredicreased and the survival rate was increased.
(2) Analysis of IgA production by probiotics and themechanism in the small intestine
Induction of IgA production by oral administration of probiotic bacteria in the intestine has been
considered to be one reason for this beneficial effect,
but the mechanisms of the effect are poorly understood. We have found that oral administration of
Lactobacillus gasseri SBT2055 (LG2055) induced IgA
production and increased the rate of IgA cell population of the mouse small intestine. LG2055 stimulates
BMDC to promote the production of TGF-β andBAFF. Furthermore, TGF-βwas important for the
production of BAFF from LG2055-stimulated BMDC.
Produced BAFF is essential for the secretion of IgA
for LG2055 stimulated naı
ve B cells.
(3) Investigation of mechanisms regulating longevity
Dr. Metchnikoff who discovered that thephagocytosis of leucocytes is important for immunity
and who received the Nobel Prize for Physiology or
Medicine has suggested that yogurt may contribute tolongevity since there are many persons eating yogurt
surviving to very high ages. We analyzed the lifespan of C. elegans (Caenorhabditis elegans)and foundit can be extended byfeeding with lactic acid bacteria.
Since C. elegans can be examined under a microscope,has few cells,and its lifecycle is about 21 days,
it has been used as a model animal to elucidate
apoptosis induction mechanisms or life and aging
mechanism. Focusing on how lactic acid bacteria
and the products contribute to life span we will analyze the relations of molecules that regulate,apoptosis
which are related to cell longevity, and attempt todetermine the molecular mechanisms that determine
the life span and aging process.

図３. LG2055によるＢ細胞と樹状細胞の活性化による IgA 産生機構
Fig. 3. M echanism of IgA production by B cell and DC
stimulated by LG2055

41

共同利用・共同研究推進室
推進室長

浜田

北海道大学遺伝子病制御研究所は、平成22年４月１日
より、共同利用・共同研究拠点、「細菌やウイルスの持続性感染により発生する感染癌の先端的研究拠点」に認定されました。拠点として行っている主な事業は、特別共同研究、一般共同研究および共同研究集会です。特別共同研究とは本研究所が提案して重点的に推進する研究課
題（癌の発生・悪性化における感染・炎症・免疫の役割・研究代表者清野研一郎）を所外の研究分担者とともに進めるものです。一般共同研究は、拠点が提示する共同研
究プログラムに沿った研究課題を所外の研究者が独自に提案していただき、その課題を所内の研究者とともに推し進めるものです。いずれの共同研究も、本研究所の施設、装置、データ等を主に利用して行うものです。研究集会は、共同研究の立案や成果発表会のために開かれる会議・シンポジウムを所外の研究者に企画していただくものです。これらの事業が円滑に行われるように、共同
利用・共同研究推進室は、公募のお知らせ、航空券・宿

事務担当

淳一

伊藤

鮎子

研究支援推進員櫻井希

泊先の手配等を支援しています。
その他、ノックアウトマウス作製支援として、相同組
換え ES 細胞ならびにキメラマウスの作出を行っています。支援の詳細 は 附 属 動 物 実 験 施 設 の ウェブ サ イ ト（http://www.igm.hokudai.ac.jp/lae/index-j.html）をご参照ください。
プロジェクト 特別共同研究 一般共同研究
（件数)
（件数)
Project
No. of Special No. of General
年度
Joint Research Joint Research
Year
Project
Project

研究集会（件数)
No. ofSymposium

平成22年度(2010)

4

22

1

平成23年度(2011)

5

26

2

平成24年度(2012)

5

20

4

平成25年度(2013)

5

14

3

平成26年度(2014)

7

20

4

主な研究機器 Major Research Equipment
小動物用Ｘ線 CT 装置 Latheta LCT-200（日立アロカメディカル）
In vivo micro-CT scanner for small lab animals LaTheta LCT-200 (Hitachi Aloka Medical)
マウス・ラットを使用した動物実験での形態観察を目的とした断層撮影専用装置です。標準走査時間収集）で約10.6s/回転、一般Ｘ線標準撮影モードで約8.3s/300mm では、断層標準撮影モード（360°す。有効撮影視野は最大300mm（体軸方向）です。
Latheta LCT-200 is an X-ray computed tomography scanner for animal experiments using miceand rats. It is powerful for morphologically observing inside the body. Standard scanning
time is 10.6 s/rotation (standard tomography mode)and 8.3 s/300 mm (standard X-ray photography mode). Maximum scanning length is 300 mm (body axis).

共焦点レーザー走査型顕微鏡 FLUOVIEW FV1000-D（Olympus）
Confocal laser scanning microscope
生細胞の蛍光イメージング（405nm〜635nm の波長域に対応）を高精度・高感度に行うことができます。
FLUOVIEW FV1000-D is capable of fluorescently imaging live cells at high accuracy andsensitivity. It is operated in the fluorescence wavelength 405〜635 mm.

42

Joint Usage /Research Center Promotion OfficeJun-ichi HAMADA, Ph.D.
Secretary Ayuko ITOH
Technician Nozomi SAKURAI

Associate Professor

Promotion Office of the Joint Usage/ResearchCenter started its activities in April, 2010 when theInstitute for Genetic Medicine was authorized to be“an advanced center for research on cancers developed by persistent infection with bacteria or viruses”
bythe Ministryof Education ,Culture,Sports,Scienceand Technology of Japan. Projects of the Center
consist of Special Joint Research, General Joint
Research, and Symposia. For Special Joint
Research,the institute is presenting the project “
Rolesof infection, inflammation and immunity in carcinogenesis and malignant progression.” Outside
researchers are invited to apply for collaboration in
the project. In General Joint Research, outside
researchers can individually design research projects
in line with the Joint Research Programs which areproposed by members of each division of the institute.
In both projects,researches are to be performed in theinstitute,using the apparatuses available and the datathus obtained. Symposia are held for presenting anddiscussing results of the researches, which inspireparticipants to plan their next research steps.
Promotion Office acts for smooth development of
the projects,and supports organizing symposia,assisting participants with their travel from afar.
In addition, as support to generate knockout
mice, we establish gene-targeted ES clones and produce chimeric mice from ES cells. Please refer to a
website of Laboratory of Animal Experiment for thedetails of the support.(http://www.igm.hokudai.ac.jp/
lae/index-j.html)

セルソーター
Cell sorter

FACS Aria II（Becton, Dickinson and Company）

蛍光標識した細胞を高速に分取することができます。４本のレーザーを搭載しており、450nm〜785nm の波長域の蛍光に対応可能です。細胞の分取は、チューブを用いる場合には４方向の分取、またプレートを用いる場
合には384ウエルプレートまで使用することができます。
FACSAria II is a high speed cell sorter for measuring and sorting
fluorescence-labelled cells. The cell sorter has 4 channels of lasers,
near UV (375 nm), Violet (405 nm), Blue (488 nm), and Red (633 nm).
The sorted cells are collected in a variety of vessels including:FACS
tubes for 4-way sort, and multiwell plate for up to 384-well plate.

2013研究集会
Symposium

2014研究集会
Symposium

43

教育活動

Education Activities

本研究所教員は、大学院医学研究科、大学院理学院、大学院総合化学院及び大学院生命科学院を担当し、履修し得る大学院コースは、医学研究科修士課程及び博士課
程、理学院博士後期課程、大学院総合化学院修士課程及び博士後期課程並びに生命科学院修士課程及び博士後期課程のコースがある。それぞれの教員は次の科目を担当している。

Academic staffs of Institute for Genetic Medicine,
Hokkaido University are in charge of education for
Graduate School of Medicine, Graduate School of
Science, Graduate School of Chemical Sciences andEngineering or Graduate School of Life Science.
Students can take Master Course and Doctor Courseof Graduate School of Medicine, Doctor Course of
Graduate School of Science, Master Course and Doctor Course of Graduate School of Chemical Sciencesand Engineering, and Master Course and Doctor
Course of Graduate School of Life Science.

大学院医学研究科
基本医学研究専門医学研究基本医学総論基盤医学研究医学総論
基本医学研究専門医学研究基本医学総論基盤医学研究
医学総論

・
・
・
・
・
・

基本医学総論医学総論
基本医学研究専門医学研究基本医学総論基盤医学研究医学総論
基本医学研究専門医学研究基本医学総論基盤医学研究医学総論
基本医学研究専門医学研究基本医学総論基盤医学研究医学総論
基本医学総論医学総論

科目RNA 生体機能学分野
RNA 生体機能学分野
RNA 生体機能学
RNA 生体機能学分野
RNA 生体機能学
幹細胞生物学分野
幹細胞生物学分野
幹細胞生物学
幹細胞生物学分野
幹細胞生物学名

教 授 廣瀬 哲郎
助 教 山崎 智弘

教 授 近藤亨
准教授 濵田 淳一
助 教 森口 徹生
教助
助
助

分子神経免疫学
分子神経免疫学
・
・
・
・
・
・
・
・
・

担 当 教 員癌生物学分野癌生物学分野分子生物学の基礎
癌生物学分野分子腫瘍学総論
感染病態学分野
感染病態学分野
ヒトウイルス感染学
感染病態学分野
ヒトウイルス感染学
免疫生物学分野
免疫生物学分野
免疫生物学
免疫生物学分野
免疫生物学
Type1/Type2 サイトカインによる免疫制御
Type1/Type2 サイトカインによる免疫制御と疾患の克服

授
教
教
教

村上
上村
小椋
有馬

正晃
大輔
英樹
康伸

教 授 野口 昌幸
講 師 水津太教 授 志田 壽利
准教授 大橋貴

教 授 清野研一郎
講 師 和田はるか
ムハンマド・
助 教 バグダーディー
准教授

北村 秀光

大学院総合化学院
科

目

名

生物化学Ａ（ ）Biochemistry A(II)
基礎生物学特論
生物化学Ａ（ ）Biochemistry A(II)
基礎生物学特論担 当 教 員教 授 髙岡 晃教
教 授 藤田 恭之
助 教 梶田美穂子

大学院生命科学院
科
細胞高次機能学特論

44

目

名

担 当 教 員教 授 田中 一馬

代表論文；Selected Paper○R NA 生体機能分野
Alternative 3ʼ
-end processing of long noncoding RNA
initiates construction of nuclear paraspeckles.
Naganuma T,Nakagawa S,Tanigawa A,Sasaki YF,
Goshima N, Hirose T.
EMBO J. 2012 Oct 17;31(20):4020‑4034.

lymphocyte egress.
Ito K, Morimoto J, Kihara A, Matsui Y, Kurotaki D,
Kanayama M, Simmons S, Ishii M, Sheppard D,Takaoka A, Uede T.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 25;111(8):3080‑
3085.

NEAT1 long noncoding RNA regulates transcription
via protein sequestration within subnuclear bodies.
Hirose T,Virnicchi G,Tanigawa A,Naganuma T,Li
R,Kimura H,Yokoi T,Nakagawa S,Benard M,Fox
AH, Pierron G.
Mol Biol Cell. 2014 Jan;25(1):169 ‑183.

○分子神経免疫学分野
Regional neural activation defines a gateway for
autoreactive T cells to cross the blood-brain barrier.
Arima Y,Harada M,Kamimura D,Park JH,Kawano
F, Yull FE, Kawamoto T, Iwakura Y, Betz UA,
Marquez G,Blackwell TS,Ohira Y,Hirano T,Murakami M.
Cell. 2012 Feb 3;148(3):447‑457.

Elements and machinery of non-coding RNAs:toward
their taxonomy.
Hirose T, Mishima Y, Tomari Y.
EMBO Rep. 2014 May;15(5):489 ‑507.
○幹細胞生物学分野
Isolation and characterization of human breast cancer
cells with SOX2 promoter activity.
Liang S, Furuhashi M , Nakane R, Nakazawa S,
Goudarzi H, Hamada J, Iizasa H.
Biochem Biophys Res Commun. 2013 Jul 26; 437(2):205‑211.
Enhancement of in vitro cell motilityand invasivenessof human malignant pleural mesothelioma cells
through the HIF-1α-MUC1 pathway.
Goudarzi H, Iizasa H, Furuhashi M, Nakazawa S,
Nakane R, Liang S, Hida Y, Yanagihara K, Kubo T,
Nakagawa K, Kobayashi M, Irimura T, Hamada J.
Cancer Lett. 2013 Oct 1;339(1):82‑92.
A regenerative approach to the treatment of multiple
sclerosis.
Deshmukh VA, Tardif V, Lyssiotis CA, Green CC,
Kerman B, Kim HJ, Padmanabhan K, Swoboda JG,
Ahmad I, Kondo T, Gage FH, Theofilopoulos AN,
Lawson BR, Schultz PG, Lairson LL.
Nature. 2013 Oct 17;502(7471):327‑332.
○分子生体防御分野
Characterization of innate immune signalings
stimulated by ligands for pattern recognition receptors.
Kameyama T, Takaoka A.
Methods Mol Biol. 2014;1142:19 ‑32.
Targeted induction of interferon-λ in humanizedchimeric mouse liver abrogates hepatotropic virus
infection.
Nakagawa S, Hirata Y, Kameyama T, Tokunaga Y,
Nishito Y, Hirabayashi K,Yano J,Ochiya T,Tateno
C, Tanaka Y, Mizokami M, Tsukiyama-Kohara K,
Inoue K, Yoshiba M, Takaoka A, Kohara M.
PLoS One. 2013;8(3):e59611.
Integrin α9 on lymphatic endothelial cells regulatesDisease-association analysis of an inflammationrelated feedback loop.
Murakami M, Harada M, Kamimura D, Ogura H,
Okuyama Y, Kumai N, Okuyama A, Singh R, Jiang
JJ, Atsumi T, Shiraya S, Nakatsuji Y, Kinoshita M,
Kohsaka H, Nishida M, Sakoda S, Miyasaka N,
Yamauchi-Takihara K, Hirano T.
Cell Rep. 2013 Mar 28;3(3):946‑959.
Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer
biology.
Atsumi T, Singh R, Sabharwal L, Bando H, Meng J,
Arima Y,Yamada M,Harada M,Jiang JJ,Kamimura
D, Ogura H, Hirano T, Murakami M.
Cancer Res. 2014 Jan 1;74(1):8‑14.
○癌生物分野Protooncogene TCL1b functions as an Akt kinaseco-activator that exhibits oncogenic potency in vivo.
Hashimoto M, Suizu F, Tokuyama W, Noguchi H,
Hirata N, Matsuda-Lennikov M,Edamura T,Masuzawa M, Gotoh N, Tanaka S, Noguchi M.
Oncogenesis. 2013 Sep 16;2:e70.
Lysosomal interaction of Akt with Phafin2:a criticalstep in the induction of autophagy.
Matsuda-Lennikov M, Suizu F,Hirata N,Hashimoto
M, Kimura K, Nagamine T, Fujioka Y, Ohba Y,
Iwanaga T, Noguchi M.
PLoS One. 2014 Jan 8;9(1):e79795.
○感染病態分野
Combined cytolytic effects of a vaccinia virus encoding a single chain trimer of MHC-I with a Tax-epitope
and Tax-specific CTLs on HTLV-I-infected cells in a
rat model.
Ohashi T,Nakamura T,Kidokoro M,Zhang X,Shida
H.
Biomed Res Int. 2014;2014:902478.
Immunogenicity and safety of the vaccinia virus
LC16m8Δ vector expressing SIV Gag under a strongor moderate promoter in a recombinant BCG primerecombinant vaccinia virus boost protocol.

45

Sato H, Jing C, Isshiki M, Matsuo K, Kidokoro M,
Takamura S, Zhang X, Ohashi T, Shida H.
Vaccine. 2013 Aug 2;31(35):3549 ‑3557.
Elicitation of both anti HIV-1 Env humoral and cellular immunities by replicating vaccinia prime Sendai
virus boost regimen and boosting by CD40Lm.
Zhang X, Sobue T, Isshiki M, Makino S, Inoue M,
Kato K, Shioda T, Ohashi T, Sato H, Komano J,
Hanabusa H, Shida H.
PLoS One. 2012;7(12):e51633.
○分子腫瘍分野
Filamin acts as a key regulator in epithelial defence
against transformed cells.
Kajita M,Sugimura K,Ohoka A,Burden J,Suganuma
H, Ikegawa M, Shimada T, Kitamura T, Shindoh M,
Ishikawa S,Yamamoto S,Saitoh S,Yako Y,Takahashi R,Okajima T,Kikuta J,Maijima Y,Ishii M,Tada
M, Fujita Y.
Nat Commun. 2014 Jul 31;5:4428.
PKA-regulated VASP phosphorylation promotes
extrusion of transformed cells from the epithelium.
Anton KA,Sinclair J,Ohoka A,Kajita M,Ishikawa S,
Benz PM ,Renne T,Balda M,Jorgensen C,Matter K,
Fujita Y.
J Cell Sci. 2014 Aug 15;127(Pt 16):3425‑3433.

Biochem Biophys Res Commun. 2013 Nov 1; 440(4):683‑688.
Effects of the missense mutations in canine BRCA2 on
BRC repeat 3 functions and comparative analyses
between canine and human BRC repeat 3.
Yoshikawa Y, Ochiai K, Morimatsu M, Suzuki Y,
Wada S, Taoda T, Iwai S, Chikazawa S, Orino K,
Watanabe K.
PLoS One. 2012;7(10):e45833.
○免疫機能学分野
Identification of novel helper epitope peptides ofSurvivin cancer-associated antigen applicable todeveloping helper/killer-hybrid epitope long peptide
cancer vaccine.
Ohtake J, Ohkuri T, Togashi Y, Kitamura H, Okuno
K, Nishimura T.
Immunol Lett. 2014 Sep;161(1):20‑30.
The key role of IL-6-arginase cascade for inducing
dendritic cell-dependent CD4(＋)T cell dysfunction intumor-bearing mice.
Narita Y,Kitamura H,Wakita D,Sumida K,Masuko
K, Terada S, Nakano K, Nishimura T.
J Immunol. 2013 Jan 15;190(2):812‑820.

Epithelial homeostasis:elimination by live cell extrusion.
Katoh H, Fujita Y.
Curr Biol. 2012 Jun 5;22(11):R453‑455.

Anti-IL-6 receptor mAb eliminates myeloid-derived
suppressor cells and inhibits tumor growth by enhancing T-cell responses.
Sumida K,Wakita D,Narita Y,Masuko K,Terada S,
Watanabe K, Satoh T, Kitamura H, Nishimura T.
Eur J Immunol. 2012 Aug;42(8):2060‑2072.

○免疫生物分野
Treg-enriched CD4＋ T cells attenuate collagen synthesis in keloid fibroblasts.
Murao N,Seino K,Hayashi T,Ikeda M,Funayama E,
Furukawa H, Yamamoto Y, Oyama A.
Exp Dermatol. 2014 Apr;23(4):266‑271.

○分子間情報分野
Role of phosphatidylserine in phospholipid flippasemediated vesicle transport in Saccharomyces cerevisiae.
Takeda M, Yamagami K, Tanaka K.
Eukaryot Cell. 2014 Mar;13(3):363‑375.

Mouse models of human INAD by Pla2g6 deficiency.
Wada H, Kojo S, Seino K.
Histol Histopathol. 2013 Aug;28(8):965‑969.

Interaction of the phospholipid flippase Drs2p with the
F-box protein Rcy1p plays an important role in earlyendosome to trans-Golgi network vesicle transport inyeast.
Hanamatsu H, Fujimura-Kamada K, Yamamoto T,
Furuta N, Tanaka K.
J Biochem. 2014 Jan;155(1):51‑62.

Successful differentiation to T cells, but unsuccessful
B-cell generation, from B-cell-derived induced pluripotent stem cells.
Wada H, Kojo S, Kusama C, Okamoto N, Sato Y,
Ishizuka B, Seino K.
Int Immunol. 2011 Jan;23(1):65‑74.
○疾患モデル創成分野（附属動物実験施設）
Generation of precise point mutation mice by footprintless genome modification.
Morioka Y, Fujihara Y, Okabe M.
Genesis. 2014 Jan;52(1):68‑77.
Abnormal spermatogenesis and reduced fertility intransgenic mice expressing the immediate-early protein IE180 of pseudorabies virus.
Tomioka Y, M orimatsu M , Taharaguchi S,
Yamamoto S,Suyama H,Ozaki K,Iwamori N,Ono E.

46

Phospholipid flippases Lem3p-Dnf1p and Lem3pDnf2p are involved in the sorting of the tryptophan
permease Tat2p in yeast.
Hachiro T, Yamamoto T, Nakano K, Tanaka K.
J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3594‑3608.
○動物機能医科学研究室
Multidimensional MRI-CT atlas of the naked mole-rat
brain (Heterocephalus glaber).
Seki F, Hikishima K, Nambu S, Okanoya K, Okano
HJ, Sasaki E, Miura K, Okano H.
Front Neuroanat. 2013 Dec 20;7:45.
「ハダカデバネズミ なぜそんなに長生きでがんにならない？」河村 佳見、宮脇慎吾、岡野栄之、三浦恭子
化学と生物、Vol.52、No.3、189‑192。
（2014）

Nakayama Y, Moriya T,Sakai F,Ikeda N,Shiozaki
T, Hosoya T, Nakagawa H, Miyazaki T.
Sci Rep. 2014 Apr 10;4:4638.

Steps toward safe cell therapy using induced pluripotent stem cells.
Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji
O, Nori S, Ikeda E, Yamanaka S, Miura K.
Circ Res. 2013 Feb 1;112(3):523‑533.

A Ca(2＋)-dependent signalling circuit regulates influenza A virus internalization and infection.
Fujioka Y, Tsuda M, Nanbo A, Hattori T, Sasaki J,
Sasaki T, Miyazaki T, Ohba Y.
Nat Commun. 2013;4:2763.

○血管生物学研究室
Hypoxia-induced reactive oxygen species cause
chromosomal abnormalities in endothelial cells in thetumor microenvironment.
Kondoh M, Ohga N, Akiyama K, Hida Y, Maishi N,
Towfik AM, Inoue N, Shindoh M, Hida K.
PLoS One. 2013 Nov 15;8(11):e80349.

Type-I interferon is critical for FasL expression onlung cells to determine the severity of influenza.
Fujikura D, Chiba S, Muramatsu D, Kazumata M,
Nakayama Y, Kawai T, Akira S, Kida H, Miyazaki
T.
PLoS One. 2013;8(2):e55321.

RNAi-mediated gene knockdown and anti-angiogenic
therapy of RCCs using a cyclic RGD-modified
liposomal-siRNA system.
Sakurai Y,Hatakeyama H,Sato Y,Hyodo M,Akita
H, Ohga N, Hida K, Harashima H.
J Control Release. 2014 Jan 10;173:110‑118.
Lysyl oxidase secreted by tumour endothelial cells
promotes angiogenesis and metastasis.
Osawa T,Ohga N,Akiyama K,Hida Y,Kitayama K,
Kawamoto T, Yamamoto K, Maishi N, Kondoh M,
Onodera Y, Fujie M, Shinohara N, Nonomura K,
Shindoh M, Hida K.
Br J Cancer. 2013 Oct 15;109(8):2237‑47.
○感染癌研究センター
Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acidmediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin
HMGB1.
Chiba S, Baghdadi M, Akiba H, Yoshiyama H, Kinoshita I,Dosaka-Akita H,Fujioka Y,Ohba Y,Gorman
JV, Colgan JD, Hirashima M, Uede T, Takaoka A,
Yagita H, Jinushi M.
Nat Immunol. 2012 Sep;13(9):832‑842.
TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying
tumor cells by autophagy leads to reduced antigen
presentation and increased immune tolerance.
Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H,
Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H,Kinoshita I,Dosaka-Akita H,Takeya M,
Viollet B, Yagita H, Jinushi M.
Immunity. 2013 Dec 12;39(6):1070‑1081.
Cancer stem-like cells derived from chemoresistanttumors have a unique capacity to prime tumorigenic
myeloid cells.
Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I,
Suzu S, Dosaka-Akita H, Jinushi M.
Cancer Res. 2014 May 15;74(10):2698‑2709.
○プロバイオティクス・イムノロジー研究部門
Oral administration of Lactobacillus gasseri SBT2055
is effective for preventing influenza in mice.

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北海道大学配置図／Campus M ap of Hokkaido University

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平成26年12月

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