研究分担者 佐伯秀久
東京慈恵会医科大学皮膚科講師

要旨
現在アトピー性皮膚炎治療に広く使用されているタクロリムス外用薬の有効性および安全性について、2003 年以降の文献も加えて再評価を行った。ランダム化二重盲検などの臨床試験から本薬剤の短期および長期使用における有効性は十分に証明されており、同様に施行された大規模な安全性調査の結果から、現在までに本剤との因果関係が証明された
全身性の重篤な副作用は無く、安全性に大きな問題はないものと考えられる。また皮膚癌やリンパ腫の発生リスクの問題に関しても、タクロリムス軟膏外用を行っても自然発生率を超えるものではないとの報告がみられるようになってきた。以上よりエビデンスのレベルは 1、勧告のグレードは A に相当する。

はじめに
平成 14〜16 年度（2002〜2004 年度）の厚生労働科学研究班（古江班）「アトピー性皮膚炎の既存治療法の EBM による評
価と有用な治療法の普及」のなかで、タクロリムス外用療法を担当し、2002年（一部2003年を含む）までに発表された国内外の論文を基に、アトピー性皮膚炎（AD）に対するタクロリムス外用療法の有効性と安全性を評価した。結果は、ランダム化二重盲検などの臨床試験から本薬剤の短期および長期使用における有効性は十分に証明されており、また安全性に大きな問題はないものと考えられ、エビデンスのレベルは 1、勧告のグレードは A に相当した。そこで今回は、前回のタクロリムス外用療法に関する EBM 報告 1-24)に加え、2003 年 1 月〜2009 年 9 月までに発表された論文もまとめて EBM 表を作成し、より長期の使用におけるタクロリムス外用療法の AD に対する有効性と安全性を再評価した。

目的
より長期の使用におけるタクロリムス外用療法の AD に対する有効性と安全性を再評価する。

方法“タクロリムス（tacrolimus）”と“アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis / atopic eczema）”とをキーワードにして、医学中央雑誌（2003〜2009）および PubMed（2003〜2009）による検索を行い、臨床効果に関する原著論文についてエビデンスのレベ

1

ルを評価した。

結果(1) 日本語の論文“タクロリムス”と“アトピー性皮膚炎”とをキーワードにして、医学中央雑誌（2003〜2009）による検索を行うと（2009 年 11 月
6 日実施：会議録は除く、2009 年9 月号まで）、421 件ヒットした。しかし、多くの論文は総説や解説であり、この中で臨床効
果に関する原書論文は20 件（症例報告は除く）であった。さらにこのなかには 4 件のランダム化比較試験（RCT）が含まれていた。原著論文のなかで、有用性に関する多施設共同試験は 4 件あった。ステロイド外用薬との併用療法（使用量に関する調査を含む）に関するものは 3 件あり、抗アレルギー薬との併用効果に関するものは 4 件あった。その他に、頚部色
素沈着に対する効果、保湿剤との併用効果、眼瞼炎に関するもの、QOL に関するものなどが 1 件ずつあった。

1) 有用性に関する多施設共同試験
大槻らは 2〜15 歳の小児AD 患者221 名を対象に 3 週間塗布のランダム化二重盲検比較試験を行なった。0.03％および0.1％タクロリムス軟膏は基剤に比べて有意に高い有効性が示されたが、0.03％軟膏と 0.1％軟膏の間では有意差は無かった 19)。川島らは 2〜15 歳の小児 AD 患者 214 名を対象に 1 年間塗布のランダム化オープンラベル試験を行なった。1
週後以降皮膚症状の改善が認められ、全般改善度が「中等度改善」以上では 36 週以降で 0.03％軟膏群、0.1％軟膏群ともに約 90％の改善率を示し、52 週まで高い改善率が維持された 20)。さらに大槻らは小児 AD に対するタクロリムス長期使
用時の安全性および有効性を検討した。症例数は 134 例で、過半数の症例が 2 年間以上の塗布・観察を行った。0.03％
タクロリムス軟膏の使用により 8 割以上の症例で症状のコントロールが可能であるとともに、長期使用に際しても免疫抑制による易感染性の亢進等の、安全性における大きな問題は認められなかった 25)。

2) ステロイド外用薬との併用療法
窪田らは中等症以上の成人 AD 患者 19 名を対象に、体幹・四肢病変に対するタクロリムス軟膏とステロイド軟膏との併用
連続療法の有用性を評価した。タクロリムス軟膏とベリーストロング以下のステロイド軟膏との交互併用療法を 2週間行い、その後タクロリムス軟膏単独外用を実施した。特に上肢では開始2 週目から皮疹の有意な改善が認められ、その後も改善状態が維持された 26)。飯田らは 16 歳以上の AD 患者 29 名を対象に、タクロリムス軟膏単独による 2 週間の外用治療と、
吉草酸ジフルコルトロン（ネリゾナ®）軟膏ついでタクロリムス軟膏を 1 週間外用する連続療法との有用性を左右比較法により検討した。連続療法群においてより早期に症状の改善が認められ、約 1/3 の症例で本法が優れるとの結果が得られた
27)。

3) 抗アレルギー薬との併用効果
古賀らは成人 AD に伴う難治性顔面紅斑患者 48 名を対象にタクロリムス軟膏で寛解導入後、トシル酸スプラタスト（アイピ2ーディ®）を併用した群とタクロリムス軟膏単独で治療した群に分けて、治療開始10 週目までのトシル酸スプラタストの付加効果を検討した。全般改善度で群間の差は認められなかったが、タクロリムス軟膏の使用量は併用群において有意に減尐を認めた 28)。大谷らは 16 歳以上の AD 患者66 名を対象に抗アレルギー薬によるタクロリムス軟膏の減量維持効果を検討した。顔面・頚部の皮疹が改善した患者のタクロリムス軟膏塗布を 1 日 1 回から 2 日に 1 回に減量し、セチリジン（ジルテック®）、エピナスチン（アレジオン®）、ビタミン B2 製剤投与群に無作為に割り付け、2 週毎に皮疹の程度を観察した。セチリジン投与群はビタミン B2 製剤投与群に比べ、タクロリムス軟膏を減量しても顔面・頚部の皮疹に対する効果が維持できることが示された 29)。

(2) 英語の論文“tacrolimus”と“atopic dermatitis / atopic eczema”とをキーワードにして、PubMed（2003〜2009）による検索を行うと（2009 年
11 月 9 日実施：ヒトに関する英語文献に限定、2009 年 9 月号まで）、344 件がヒットした。しかし、この中には他のカルシニ
ューリン阻害外用薬（TCI）であるピメクロリムスに関する論文が多数（96 件）含まれていた。また、タクロリムスに関するReview（Systematic review や Meta-analysis を除く）も多数（62 件）認められた。なお、Systematic review は 2 件、Meta-analysis は 4 件あった。
タクロリムスの臨床効果に関する原著論文（症例報告を除く）は 69 件あり、このなかには 25 件の RCT が含まれていた。原
著論文のなかで、有用性に関する欧米での大規模な多施設共同試験は7件あり、欧米以外の国毎の多施設共同試験（台湾、カナダ、韓国、タイ、中国）は 5 件あった。他剤との比較試験が 12 件あり、内訳はピメクロリムスとの比較が 4 件、ステロ
イド外用薬との比較が 7 件、シクロスポリン内服との比較が 1 件であった。ステロイド外用薬との併用療法（使用量に関する調査を含む）に関するものは5 件、寛解維持療法に関するものも 5 件あった。安全性に関する文献は 13 件あり、内訳は血中濃度に関するものが 6 件、皮膚癌やリンパ腫発生リスクに関するものが 4 件、細菌やウイルス感染に関するものが 3 件であった。その他に、ADの眼瞼炎に関するものが3件、QOLに関するものが2件、2歳未満の乳児に対する検討、顔面・頚部での検討などが 1 件ずつあった。

1) Syetematic review および Meta-analysis
Garside らによる Syetematic review では 10 件の RCT 論文を解析し、0.03%および 0.1％タクロリムス軟膏は mild クラスのス
テロイド外用薬より効果が高く、0.1％タクロリムス軟膏はpotentクラスのステロイド外用薬と効果がほぼ同等であると述べている 30)。El-Batawy らはタクロリムスとピメクロリムスの両方の systematic review を行った。過去 10 年間（1997-2006）に掲載された RCT 論文 9 件を解析し、臨床効果を基剤やステロイドと比較した。タクロリムス（0.1％、0.03％ともに）は基剤や mild
クラスのステロイドより有意に効果が高く、moderate クラスのステロイドと同等であった 31)。Iskedjian らによる Meta-analysis
では 15 文献（タクロリムスが 9 件、ピメクロリムスが 7 件）を解析し、両者の有効性には統計学的有意差はないが、タクロリ
ムスの方が有効率の数字は高く、またより重症の症例に使われていると述べている 32)。Ashcroft らによる Meta-analysis では 25件のRCT論文を解析し、0.1％タクロリムス軟膏はpotentクラスのステロイド外用薬と効果がほぼ同等であると述べている 33)。Miyachi らによる Meta-analysis では3 文献を解析し、顔面の難治性紅斑に対してトシル酸スプラタスト（アイピーデ

3ィ®）内服とタクロリムス外用を併用すると、タクロリムス外用単独より有効で、タクロリムス外用量も減らせることを示した 34)。
Yan らによる Meta-analysis では 8 件の RCT 論文を解析し、0.1％タクロリムスは酢酸ヒドロコルチゾン（コルテス®）やピメク
ロリムスより有効性が高いと述べている 35)。

2) 有用性に関する欧米での大規模な多施設共同試験
Chapman らは軽症から中等症の小児および成人 AD 患者 617 名を対象に 0.03％タクロリムスと基剤との比較試験を行った。その結果、小児・成人ともに、タクロリムスの方が基剤より有効性が高いことが示された 36)。Hanifin らは小児 AD 患者
391名と成人AD患者408名に対して、以前に実施された臨床試験の継続試験（長期投与試験）を行った。300名（37.5％）
は 3 年以上経過観察されており（最長 4 年）、1 週間目でみられた効果は全試験期間を通じて維持されていた。また皮膚感染症などの副作用の頻度も経過ともに増えることは無かった 37)。Schachner らは軽症から中等症の小児 AD 患者 317 名
を対象に、0.03％タクロリムスと基剤との 6 週間の二重盲検比較試験を行った。タクロリムスは基剤より有効性が高く、皮膚刺激感などの副作用発現率にも有意差は無かった 38)。Remitz らは小児AD 患者466 名を対象に 0.03％もしくは 0.1％タク
ロリムス軟膏を最長 29 ヵ月まで外用する長期投与オープン試験を行った。2 週間目でみられた効果は全試験期間を通じて維持されていた。また、またウイルス感染症などの副作用の頻度も経過とともに増えることは無く、タクロリムスは長期投与でも有効で安全であることが示された 39)。Reitamo らは成人 AD 患者 672 名を対象に 2 年間の長期投与試験を行った。
投与 2 週間目で明らかな皮疹の改善がみられ、経過とともに改善率はさらに上昇した。最も頻度の高い副作用は皮膚刺激感（31.7％）であった 40)。さらに Reitamo らは、小児および成人の AD 患者（2 歳以上）計 782 名を対象に、0.1％タクロリ
ムス軟膏（連続または間欠）の長期投与試験（4 年間）を多施設で行い、有用性を検討した。長期投与でもタクロリムスの有効性は維持され、患者の 75％、医師の 76％が満足度調査で良好以上と答えていた。安全性に関しても、短期投与試験で得られた結果と基本的に変わらず、安全性に大きな問題はないと考えられた 41)。

3) 有用性に関する欧米以外の国毎の多施設共同試験
Tan らはカナダにおいて、小児および成人 AD 患者 240 名を対象に 6 ヵ月間のオープン試験を実施し 0.1％タクロリムス
軟膏の有効性を評価した。投与前に比べ、皮疹面積や痒みスコアで有意な改善がみられた。皮膚刺激感は 38％で認められたが、一時的であり経過とともに減弱した 42)。Won らは韓国において、小児および成人 AD 患者 180 名を対象に 4 週間のオープン試験を実施し 0.03％タクロリムス軟膏の有効性を評価した。EASI スコアは 19.7 から 8.0 に減尐した。最も多い副作用は皮膚刺激感（45.3％）であったが、一時的であった 43)。

4) 他剤との比較試験
Paller らは軽症から最重症までの小児（652 名）および成人（413 名）AD 患者 1,065 名を対象に 6 週間投与でタクロリムスとピメクロリムスとの比較試験を行った。小児でも成人でも、0.1％タクロリムスは1％ピメクロリムスより有意に有効性は高く（全般改善率が 52.8%対 39.1％）、安全性に有意差はなかった。0.03％タクロリムスと 1％ピメクロリムスでは全般改善率に有意差はみられていない 44)。Fleischer らは中等症から最重症の成人 AD 患者 281 名を対象に、6 週間投与で 0.1％タクロリム

4

スと 1％ピメクロリムスとのランダム化比較試験を行った。0.1％タクロリムスの方が 1％ピメクロリムスより有意に有効性が高く（皮疹減尐率で 57％対 39％）、副作用には有意差がなかった 45)。
Reitamoらは、中等症から重症の成人AD患者972名を対象にステロイド外用とのランダム化二重盲検比較試験を行った。
ステロイド外用群では、体幹・四肢にはヒドロコルチゾン酪酸エステル（ロコイド®）を、顔面・頚部には酢酸ヒドロコルチゾン（コルテス®）を用いた。0.1％タクロリムス外用群はステロイド外用群に比べて有意に高い有効性を示した 46)。さらに
Reitamo らは中等症から重症の小児 AD 患者 624 名を対象に 0.03％タクロリムスと酢酸ヒドロコルチゾンとのランダム化二重盲検比較試験を行った。0.03％タクロリムスは酢酸ヒドロコルチゾンに比べて有意に高い有効性を示した。皮膚刺激感
は0.03％タクロリムスで有意に多かったが、多くの症例で3〜4日で消退した 47)。Xhauflaire-Uhodaらは、中等症の成人AD
患者 24 名を対象に、3 週間投与で 0.1％タクロリムスとベタメタゾン吉草酸エステル（リンデロン V®）とのランダム化二重盲検左右比較試験を行った。皮膚バリア機能に関して両者で改善率に差はなかったが、外用中止後の皮膚バリア機能の保持という観点では 0.1％タクロリムスの方が優れていた 48)。

5) ステロイド外用薬との併用療法
Furue らは AD 患者（16 歳以上）215 名を対象にタクロリムスおよびステロイド使用に関する後ろ向き研究による調査を行った。大部分の患者はステロイドとタクロリムスの外用併用療法で 6 ヵ月後には皮疹は改善していたが、6％の患者で皮疹は良好にコントロールされなかった 49）。Nakahara らは AD 患者 17 名を対象に、4 週間投与でステロイド（ベタメタゾン酪酸エ
ステルプロピオン酸エステル：アンテベート®）と 0.1％タクロリムスの併用療法と、ステロイドと保湿剤（白色ワセリン）の併用
療法との比較試験を行った。ステロイドとタクロリムスの併用療法の方が、慢性丘疹に対する効果が有意に高かった 50）。
Hebert らは AD 患者（18 歳以上）82 名を対象に、3 週間投与で 0.1％タクロリムスとステロイド（Desoximetasone）外用の併用療法と 0.1％タクロリムス単独外用とのランダム化二重盲検比較試験を行った。タクロリムスとステロイド併用療法の方が、
皮疹スコアの改善率が有意に高かった 51）。Kubota らは、小児 AD 患者 28 名を対象に、0.03％タクロリムスとステロイド（ウィーク〜ストロング）の連続併用療法の有用性を検討した。最初の 2 週間は、タクロリムスとステロイドを朝・夕で併用した。
次の 2 週間は、平日はタクロリムスを日に 2 回外用し、週末はタクロリムスとステロイドを併用した。最後の 2 週間は、タクロ
リムスのみを日に 2 回外用した。90％の患者で 6 週までに皮疹の改善が認められた 52）。

6) 寛解維持療法に関するもの
Wollenberg らは成人 AD 患者 257 名を対象に、寛解導入が得られた後に 12 ヵ月間の投与で、週 2 回の 0.1％タクロリムス
外用と基剤外用とのランダム化二重盲検比較試験を行った。タクロリムス外用は基剤に比べて有意に症状再燃回数が減
尐し（平均で 2 回減尐）、症状再燃までの日数も長くなる（平均で 142 日対 15 日）ことを示した 53)。Breneman らは中等症から重症の小児および成人 AD 患者 383 名を対象に、寛解導入が得られた後に 40 週間の投与で、週 3 回のタクロリムス外用（小児は 0.03％、成人は 0.1％）と基剤外用とのランダム化二重盲検比較試験を行った。タクロリムス外用は基剤に比べて有意に症状寛解期間が長く（177 日対 134 日）、症状再燃までの日数も長い（443 日対 169 日）ことを示した 54)。Thaçi らは、小児 AD 患者 267 名を対象に多施設の RCT を行い、0.03％タクロリムスによる寛解維持療法の有用性を検討した。65

週まではタクロリムスを日に 2 回外用し、寛解が得られた段階でタクロリムスまたは基剤を週に 2 回、12 ヵ月間外用した。
皮疹の再燃は、タクロリムスによる維持療法の方が有意に尐なかった 55)。Wollenberg らは、中等症〜重症の成人 AD 患者
134 名を対象に多施設で RCT を行い、タクロリムスの寛解維持療法の有用性と費用について検討した。タクロリムスによる維持療法（寛解後、タクロリムスを週に 2 回外用）をした群は、従来の治療（寛解後、基剤を週に 2 回外用）をした群に比べて、皮疹の再燃が有意に尐なく、費用も有意に尐なかった 56)。

7) 安全性に関する文献
Harper らは中等症から重症の小児AD 患者39 名を対象に、0.1％タクロリムスを 2 週間投与し血中のタクロリムス濃度の測定を行った。92％の検体でタクロリムス濃度は 1 ng/ml 以下と低く、17％の検体で検出限界以下であった。血中濃度は皮疹面積が増えると上昇する傾向がみられた。血中半減期は66時間であった 57）。Rubinsらは中等症から重症の成人AD患者 32 名を対象に、0.1％タクロリムスを 2 週間投与し血中のタクロリムス濃度の測定を行った。96％の検体でタクロリムス濃
度は 1 ng/ml 以下と低く、23％の検体で検出限界以下であった。血中濃度は皮疹面積が増えるに従い上昇した。また皮疹が改善するに従い血中濃度は下がった 58）。Krueger らは中等症から重症の小児および成人 AD 患者にタクロリムス（0.1％または 0.03％）を外用した 12 の臨床試験から得られた血液データを用いて、タクロリムス血中濃度を解析した（成人で 5821 検体、小児で 1488 検体）。大部分（0.03％軟膏を外用した成人では 95％、小児では 99％、0.1％軟膏を外用した成人では 85％、小児では 93％）の検体で血中のタクロリムス濃度は 1 ng/ml 以下と低値を示した。タクロリムスの血中への移行は極めて低いことが明らかとなった 59）。
Naylor らはタクロリムス軟膏（0.03％または 0.1％）を外用した小児および成人AD 患者9813 名を最長4 年（平均約200 日）にわたって観察した結果、悪性黒色腫以外の皮膚癌（NMSC）の発生は 13 例（基底細胞癌 10 例、有棘細胞癌 3 例）であったと報告しているが、13 例全例においてタクロリムス軟膏との関連性はないと判断されている。また、13 例中 12 例が 40
歳以上であったが、40 歳以上のタクロリムス軟膏外用群における NMSC の発生率は、一般集団と比較して有意差はなかった 60）。Margolis らは TCI であるタクロリムスとピメクロリムス外用が、NMSC 発生に及ぼす影響を調べるため、5000 名の
成人の皮膚炎患者を対象にアンケート調査を実施した。性別、年齢、NMSC の既往、AD の既往などを調整して、NMSC
発生の TCI 外用に対するオッズ比を計算したところ、0.54 と 1 より低い値を示した。すなわち、NMSC 発生群では対照群に比べて TCI 外用率はむしろ低く、TCI 外用は NMSC 発生率の増加に寄与しないと考えられた 61）。Arellano らは 293,253
名の AD 患者（小児は 81 名）のデータベースを基に解析を行い、性別、年齢、AD の重症度などを調整して、タクロリムス
軟膏外用のリンパ腫発生に対するオッズ比を計算したところ、0.8 とむしろ低い値を示した。すなわち、AD 患者に対してタクロリムス軟膏外用を行っても、行わない場合に比べてリンパ腫の発生率は増加しないことを示した 62）。
Park らは中等症から重症の AD 患者 65 名を対象に、0.03％タクロリムス軟膏を 4 週間外用しブドウ球菌感染への影響を検討した。外用 1 週後では、ブドウ球菌感染は外用前に比べて有意に減尐した 63）。Hashizume らは AD 患者（16 歳以上）
388 名を対象に後ろ向き研究を行い、タクロリムス外用前後で単純ヘルペス感染症の頻度を比較したところ、有意差を認めなかった 64）。

68) その他の文献
Freeman らは中等症から重症の AD による眼瞼炎の患者 20 名を対象に、8 週間投与で 0.1％タクロリムス外用の有用性を評価した。80％（16/20）の患者で皮疹は著明に改善し、副作用は外用当初の皮膚刺激感と痒みに限られていた 65)。
Nivenius らは AD による眼瞼炎の患者 20 名を対象に、3 週間投与で、0.1％タクロリムスとクロベタゾン酪酸エステル（キンダーベート®）との比較試験（クロスオーバー）を行った。どちらも眼瞼炎の改善に有効であったが、0.1％タクロリムスの方が皮疹スコアの改善率が有意に高かった。眼内圧の上昇はともに認められなかった 66)。
Kawashima らは AD 患者 106 名と健常人 708 名を対象に QOL 調査を実施した。QOL は AD 患者で健常人に比べ有意に低下していた（3.1 対 3.5）。またステロイド忌避の AD 患者 35 名を対象にタクロリムスを 1 年間外用し外用前後で QOL
スコアを比較したところ、外用後に有意に改善した（2.9 から 3.3）67）。Kondo らは、小児AD 患者30 名を対象に、0.03％タク
ロリムスを 4 週間外用し、皮疹や QOL に与える影響を検討した。皮疹、痒み、QOL ともに外用1 週後より開始時に比べて有意に改善し、4 週後まで効果は維持された 68)。

考察
タクロリムス外用薬は発売以来 10 年が過ぎ、全世界的に AD 患者に使用されるようになった。現在までに得られた臨床知
見から、AD における短期および長期の有効性は十分に証明されており、さらに本剤を既存のステロイド外用薬と比較した場合、0.1％タクロリムスはミディアム・クラスのステロイドやピメクロリムスより効果が高く、ストロング・クラスのステロイドとほぼ同等の効果を示すことが実証されている。0.03％タクロリムスの強さに関しては論文が尐ないが、ウィーク・クラスのス
テロイドより効果が高く、ピメクロリムスとほぼ同等の効果を示すとの報告がみられている。他方、タクロリムス外用薬の安全性に関しては、有害事象として一過性の灼熱感がほぼ全ての研究結果により示されているものの、3 年以上の長期投与試験の結果からも重篤な全身性有害事象はなく、安全性に大きな問題はないものと考えられる。さらに、皮膚癌やリンパ腫の発生リスクの問題に関しても、タクロリムス軟膏外用を行っても自然発生率を超えるものではないとの報告がみられるようになってきた。また、タクロリムスの使用法に関しては、寛解導入療法のみならず、寛解維持療法としての使い方が欧米のガイドラインで提唱されているが、寛解導入後、週に 2〜3 回のタクロリムス外用を続けることで、症状の再燃を有意に抑えられるとの報告が最近みられている。
これらタクロリムス外用薬の有効性および安全性に関する検討の多くは無作為、多施設二重盲検試験を行っており、質の高い臨床試験の結果に基づいたものといえる。今後はステロイド外用薬や保湿剤との組み合せなどにより、安全性を確保しながら、タクロリムス外用薬の有効性を最大限に引き出す治療法などに関しても検討がさらに加えられていくものと期待される。また、4 年以上のより長期における安全性についても今後検討が続けられていくものと期待される。

結論
AD に対するタクロリムス外用薬の有効性および安全性は、過去の科学的妥当性のある質の高い臨床試験の結果から十7

分に証明されており、エビデンスのレベルは 1、勧告のグレードは A に相当する。

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