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日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

特集 1

精神疾患の網羅的ゲノム解析〜課題と展望

2 ．東北メディカル・メガバンク計画における大規模ゲノム・オミックス解析と疾患発症リスク予測
梅影

創 ，清水
＊

厚志

＊

抄録：疫学研究を進めていくうえで，バイオバンクとコホート研究の質の向上および参加者（検体）数の拡充と，大規模な情報から目的の疾患に関連する要因を見つけだすための遺伝統計学手法の開発
は車の両輪の関係にある。本稿では，疫学研究を推進していくためのバイオバンクとコホート研究の現状に触れ，さらに世界最大規模の出生三世代コホートなどを運用する東北メディカル・メガバンク
計画の取り組みを紹介する。次いで，疾患関連解析の最大の難問とされる「失われた遺伝率」の問題について触れ，この問題の克服をめざした手法の一つとして，いわて東北メディカル・メガバンク機
構で開発した iwate polygenic model（iPGM）を利用した脳梗塞発症リスク予測について述べる。最後に，コホート研究による精神疾患リスク予測に向けたアプローチについて触れる。
日本生物学的精神医学会誌 32（2）：68‑74, 2021
Key words：cohort study，biobank，genome‑wide association study，polygenic model，precision medicine

はじめに
アメリカの Precision Medicine Initiative に代表されるように，これまでの平均的な患者に向けた医療（one‑size‑fits‑all 型医療）から個々人の生活習慣，
生活環境，遺伝情報などの違いを考慮した個別化医療・個別化予防に関心が注がれるようになった。この目的を実現するためには，バイオバンクやコホート研究の大規模化だけでなく，疾病を分子レベルから理解するために遺伝子発現解析などのオミックス
解析情報が必要である。また，コホートの質の観点から家系情報付きコホートの重要性が増している。
東北メディカル・メガバンク（Tohoku Medical
Megabank：TMM）計画は，2011 年の東日本大震
災からの復興事業の一つとして活動が始まった比較的若いコホート研究であるが，震災コホートでもあるというユニーク性質を持ち，ゲノム・オミックス
解析能力を有する複合バイオバンクである。なかでも「失われた遺伝率」の解明をめざして構築された三世代コホートは，家系情報付きの出生三世代コ
7）
ホートとして世界最大規模を誇っている 。

本稿では，疫学研究の概要，ならびに国内外のバ
イオバンク・コホートの活動状況に触れ，次いで，TMM 計画の概要を紹介する。さらに，現在の遺伝情報を用いた疾患関連解析の最大の問題である「失われた遺伝率」を克服する手法として，いわてメディ
カル・メガバンク機構生体情報解析部門で開発された iwate polygenic model（iPGM）による脳梗塞発症リスク予測について紹介する。最後に，コホート研究を利用した精神疾患予測へのアプローチについて触れる。

1．疫学研究およびコホート研究について
疫学研究は，仮説の設定を目的とする記述疫学，
仮説の検証を目的とする分析疫学，仮説の証明を目的とする実験疫学に大別され，コホート研究はこの中の分析疫学に分類される（図 1）。分析疫学の研究手法は，時間経過を考慮する縦断研究と考慮しない横断研究（断面研究）に分けられ，コホート研究
は前者の縦断研究に分類される。さらにこの縦断研究は大きく分けて前向きコホート研究，後ろ向きコ

Large‑scale genomic and omics analysis and risk prediction of disease incidence in Tohoku Medical Megabank Project＊岩手医科大学いわて東北メディカル・メガバンク機構生体情報解析部門（〒 028‑3694 岩手県紫波郡矢巾町医大通 1‑1‑1）SoUmekage, Atsushi Shimizu：Division of Biomedical Information Analysis, Iwate Tohoku Medical Megabank Organization, Iwate
Medical University. 1‑1‑1, Idaidori, Shiwagun Yahabacho, Iwate 028‑3694, Japan【清水 厚志 E ─ mail：ashimizu@iwate‑med.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

規模のゲノムコホート連携が構築目前となっている。また，「失われた遺伝率」（後述）の解決を目的

横断研究

分析疫学

（時間経過なし）（観察的）

前向きコホート研究（現在→未来）縦断研究（時間経過あり）

後ろ向きコホート研究（現在→過去→現在・未来）横断研究
症例対照研究

現在

前向きコホート研究未来

後ろ向きコホート研究

図1とした家系情報付き前向きコホート研究について
は，アイスランドの deCODE ジェネティクス，オ
ランダの Lifelines（三世代コホート），イギリスのAvon Longitudinal Study of Parents and Children（ALSPAC）（出生コホート），日本の TMM 計画の三世代コホートなど世界に数えるほどである。

症例対照研究（現在→過去）過去69

分析疫学におけるコホート研究の位置付け

ホート研究，症例対照研究の 3 つに分類される。前向きコホート研究は，対象コホートが疾病に罹患する前に特定の要因に曝露している群としていない群と分け，疾病の罹患状況などを追跡調査する研究手法である。後ろ向きコホート研究は，すでに特定の要因に曝露した集団を対象に，過去の曝露状況を一度振り返り，現在または将来の疾患発症状況を検証する手法である。どちらもコホート研究の経時的な観察という点で等しい。一方，症例対照研究は，例
えば疾患患者集団と一般健常者集団が別々に集められ，それぞれ過去に遡って曝露要因が検証された後，これらの集団間で比較検証される手法であり，コホート研究とは集団の扱い方が異なる。

2．国内外の主なバイオバンクとコホート研究
前述の疫学研究を推進するために，古くからコホート研究やバイオバンクの構築が世界中で行われて い る。The International Hundred Thousand
Plus Cohort Consortium（IHCC）の参加コホート
リストから主なバイオバンクとコホート研究のリス
トを表 1 に示した。国内のバイオバンクとコホート研究については，国立研究開発法人日本医療研究開発機構のウェブサイトで詳細にまとめられている（https：//www.amed.go.jp/site/biobank/itiran_index.html）。前向きコホート研究については，All
14）
of Us research program にみられるように大規模化が主流になっているが，わが国においても TMM
計 画， 日 本 多 施 設 共 同 コ ー ホ ー ト 研 究（Japan
Multi-Institutional Collaborative Cohort Study：J‑
MICC STUDY），多目的コホート研究（JPHC study），
鶴岡メタボロームコホート研究，愛知県がんセン
ター病院疫学研究から構成される総計約 39.6 万人

3．TMM 計画について
TMM 計画は，2011 年 3 月 11 日に発生した東日
本大震災により被災された住民の方々へのコホート調査を通じた長期健康支援，および個別化医療・個別化予防実現のための研究拠点の形成の 2 つの目
標 を め ざ し た 震 災 復 興 事 業 と し て 計 画 さ れ た。
TMM 計画の第 1 段階（2011 年〜 2016 年）では地震や津波の影響を受けた地域を中心とした 8 万人
規模調査と宮城県全域および岩手県の一部を対象とした 7 万人規模の三世代（生まれてくる児の世代，
児の両親，児の祖父母の世代を加えた三世代）コホー
ト調査の計 15 万人規模で進められた。これらの調査での健康調査，血液・生化学検査，生理機能検査にゲノム情報が加えられ，健常人集団から構成される前向きコホートとして整備された。さらに，上記
コホートのゲノム解析データ，エピゲノムやメタボ
17）
ロームなどのオミックス解析情報（jMorp に収載）が合わせて蓄積され，「試料」と「情報」を保有する複合型のバイオバンク（TMM バイオバンク）が整備された。第二段階（2017 年〜 2020 年）では，
公的なバイオバンクとしての成熟とコホート調査の追跡調査並びに 2 次調査（2 回目の健康調査）が計画され，被災地の健康復興と個別化医療・予防の実現に向けた基盤整備が進められている。本計画の推進のため，東北大学に東北メディカル・メガバンク
機構（Tohoku University Tohoku Medical Megabank
Organization：ToMMo）が， 岩手医科大学にいわて東北メディカル・メガバンク機構（Iwate Medical
University Iwate Tohoku Medical Megabank
Organization：IMM）が設置され，ToMMo は宮城
県住民を，IMM は岩手県住民を主に担当し，それぞれが有機的に連携しながら本計画が進められている。分譲情報は，TMM 計画の統合データベースである dbTMM にカタログとして整備され，国内の研究者に対する提供体制が整えられている。

70

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

表１

国外の主なバイオバンクとコホート研究

バイオバンク名，コホート研究名

開始年

終了年

参加者

23andMe

USA

国，地域

2007

継続中

6,800,000

Norwegian Family Based Life Course Study

Norway1960

20115,266,270

China PEACE（Patient‑centered Evaluative
Assessment of Cardiac Events）Million
Persons Project

China

2014

継続中

2,000,000

Million Women Study

England, Scotland

1996

2001

1,320,000

Cancer Prevention Study II（CPS‑II）

USA

1982

1983

1,185,106

1983

Finnish Maternity Cohort Serum Bank

Finland

Korea Biobank Project

Republic of Korea

Apolipoprotein MORtality RISk study（AMORIS）

SwedenMillion Veteran Program
EPIC（European Prospective Investigation
into Cancer, Chronic Diseases, Nutrition andLifestyle）

目標数

4,000,000

2016

950,000

継続中

830,000

1985

1996

812,073

USA

2011

継続中

785,000

UK, Italy, France, Germany, Norway,
Netherlands, Denmark, Spain,
Greece, Sweden

1992

2023

521,000

Newfoundland 100K Genome Project /Sequence Bio

Canada, Province of Newfoundlandand Labrador

2018

継続中

520,000

China Kadoorie Biobank

China

2004

2008

512,891

UK Biobank

England, Scotland, Wales

2006

2010

502,713500,000

Children's Hospital of Philadelphia（CHOP）
Biorepository

USA, Europe, South America, Canada,
Saudi Arabia, Australia

2006

継続中

500,000

1,000,000

SAPRIN（South African Population Research
Infrastructure Network）

South Africa

1993

継続中

350,000

700,000

Canadian Partnership for Tomorrowʼs Health（CanPath）

Canada2008

継続中

330,000

Norwegian Mother and Child Cohort Study（MoBa）

Norway1999

2008

284,000

Netherlands Twin Registry

Netherlands

1987

継続中

275,000

45 and Up Study

Australia

2006

2009

267,153

Geisinger Cohort ‑ MyCode Community
Health Initiative

USA

2007

継続中

252,160

Trndelag Health Study（HUNT）

Norway1984

2019248,000

BioVU Vanderbilt

USA

2007

継続中

244,000

U.S. Precision Medicine Initiative / All of Us

USA

2018

継続中

191,105

Lifelines

Netherlands

2006

2013

167,729

ALSPAC（The Avon Longitudinal Study of
Parents and Children）

UK

1990

継続中

14,9014．ゲノムワイド関連研究
近年のコホート研究は，ゲノム情報をフルに活用したゲノムワイド関連研究（genome wide association
study：GWAS）などの分子疫学的手法を取り入れたゲノムコホート研究が主流となっている。GWAS
は， 疾 患 情 報 な ど の 質 的 形 質（qualitative trait）
だけでなく，
身長・体重などの量的形質（quantitative
trait）に影響する遺伝的要因の網羅的な検索に用いられる遺伝統計学の一手法であり，2002 年に日本の理化学研究所のグループが心筋梗塞に関連する 一 塩 基 多 型（single nucleotide polymorphism：
12）SNPs）の同定手法として先鞭をつけた 。欧州バ
イオインフォマティクス研究所（EMBL‑European

1,000,000

250,000

1,000,000

Bioinformatics Institute：EBI）とアメリカ国立ヒト
ゲ ノ ム 研 究 所（National human genome research
institute：NHGRI）との共同による GWAS 関連論
文や解析結果の網羅的キュレーションサイトである
the NHGRI‑EBI Catalog of human genome‑wide
association studies，通称 GWAS カタログ（https：//www.ebi.ac.uk/gwas/） で は，2020 年 10 月 の 段 階で 4,761 報の論文と 213,519 件の GWAS 実施例が納められている。

5．Polygenic model
GWAS が開発された当初は，GWAS は遺伝率を説明するためのツールとして期待されていた。双子

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

A

71

影響力の大きい「少数の多型（＊）
」のみを利用する影響力 の 強 さ

＊

＊
＊

＊

＊

多型
染色体 1

2

B

21

22

測定した「ほぼすべての多型」を利用する
影響力の強さ

多型
染色体

1

2

21
図2

22

従来の GWAS と iPGM の違い

A：通常の GWAS のイメージ，B：iPGM のイメージ，をそれぞれ示した。マイクロアレイで測定された多型情報を 1 番染色体から順番に（左から右へ）並べ，影響力の強さを縦棒の長さで表現した。

研究により遺伝率が 80％であると推定された身長（量的形質）に影響する SNPs の探索に GWAS が用
3，8，19）2010 年までに約 40 の SNPs が同定さいられれているものの，同定されたゲノム多型のみでは遺伝率の 5％程度しか説明できないといった「失われ9）た遺伝率」の問題が顕在化することとなった 。この問題を説明するモデルの一つとして，GWAS で用いられる影響量の大きい少数の多型だけでなく（各 1,097 検体）を用いた検証が行われ，次いで，
コホートでの検証として，J‑MICC study と JPHC
study から提供された脳梗塞患者と対称群（各 336
検体）を用いた検証がそれぞれ行われた。これらの検証から，遺伝的高リスク群の脳梗塞発症オッズ比
は，遺伝的低リスク群の 1.8 〜 2.0 倍に上昇することが確認され，iPGM による脳梗塞発症リスク予測
5）が可能であることが確かめられた 。さらに，この（図 2A），弱い影響を持つ多数の遺伝的要因も含め
1）て遺伝率を説明しようとする polygenic model が注目されるようになった。

予測法を全国平均とほぼ同じ年齢・職業分布の久山
11）
町研究 の検体（既往歴や非同意者を除いた 3,038
人の 10 年間にわたる追跡調査）に適用し，前向き
コホートにおける発症予測精度の検証が行われた。

6．iPGM による脳梗塞発症予測
IMM 生体情報解析部門は，polygenic model として測定した多型のほぼすべて（約 357,000 個の遺伝子座）を用いる新規のリスク計算手法として iPGMを考案した（図 2B）。本手法に基づき，多因子疾患として知られる脳梗塞をモデルに，バイオバンク
ジャパン（BioBank Japan：BBJ）の脳梗塞患者（13,214人）と国内の複数のコホートから選抜された対称群（26,470 人）の検体から脳梗塞発症リスク予測法が5）開発された 。この予測手法の精度検証として以下のように研究が進められた。まず，症例対象研究での検証として久山町研究の脳梗塞患者と対象検体

リスク因子を脳梗塞の発症にかかわるとされる高血圧，糖尿病，喫煙に限定し，リスク因子の個数（0，1，2 以上）で層別化した脳梗塞発症のハザード比
層別化解析が行われた結果，リスク因子が 2 個以上である場合の遺伝的スコアレベルが高値群の脳梗
塞発症のハザード比は，低値群の 3.03 倍高いこと
11）が示された（図 3） 。また，遺伝的スコアレベル
が低値群であっても，リスク因子が 2 個以上になるとハザード比が 1.62 倍に上昇すること，遺伝的スコアレベルが高値群であっても，リスク因子の個数が 0 個であれば低値群の 1.18 倍にまで抑えられることも示され，生活習慣に気を配る（リスク因子を減らす）ことによって脳梗塞発症リスクを抑える72

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

3

P < 0.01 vs Ref.

＊＊

リスク因子の個数＊＊■ 0個

性年齢調整ハザー ド比■ 1個■ 2 または 3 個

2

1
Ref.

0

1.04

1.62

低値群（下位 40％）
図3

1.18

1.78

3.03

高値群（上位 60％）

脳梗塞発症のハザード比層別化解析（文献 4 より改変）

遺伝的リスクスコアレベルが下位 40％の低値群（左），上位 60％の高値群（右）で分け，それぞれのリスク因子（高血圧，糖尿病，喫煙）の個数に応じた性年齢調整ハザード比を示した。図中のアスタリスク（＊＊）は，コントール（Ref.）との P 値が 0.01 未満であることを示す。

ことが可能であることも示唆された 。iPGM は，
本稿で取り上げた脳梗塞だけでなく，他の多因子疾患にも適用可能であるため，個別化医療・予防の実現に向けた先導的な手法になることが期待される。
4）

7．TMM 計画での「こころの健康」調査と精神疾患関連遺伝子同定アプローチについて
TMM 計画では，被災地コホートであるという観点から，「こころの健康」に関連した調査として
6）
心 理的苦痛（K6） ，抑うつ症状（The Center for
13）
epidemiologic studies depression scale：CES‑D） ，
16）
アテネ不眠尺度（Athens insomnia scale：AIS） の3 つの調査も実施されている。TMM 計画において，成人であれば精神神経疾患（心的外傷後ストレス障
害〔Post traumatic stress disorder：PTSD〕，うつ病），
小児であれば自閉スペクトラム症が優先的な解析対象として定められている。

いった成果が得られている。一方，同定された
SNPs のエフェクトサイズが非常に小さいことや患者間の異質性，あるいは診断の不安定性などの理由から，患者群全体の疾患リスクを説明することは困難と考えられている。近年，自閉スペクトラム症に関する GWAS において，自閉スペクトラム症と診10）
断された集団を複数の診断ツール あるいは機械
20）
学習の手法 を用いてサブグループに分け，グルー
プ別に GWAS を行うことで新規の遺伝子変異を同定する手法が報告されている。
15）

このように，精神疾患に代表される遺伝率が高く，異質性が高い疾患においては，前述のアンケートの利用，医師による診断，機械学習によるクラスタリン
グなどを考慮した層別化を実施し，GWAS や iPGMなどの polygenic model に基づいた解析を行うこと
で，これまで拾いあげることのできなかった SNPs

精神疾患は多因子疾患とされ，遺伝率が高いとさ
2）
れる自閉スペクトラム症（遺伝率 90％以上） や統15）
合失調症（遺伝率 80％） などについて GWAS 等の同定につながるものと期待される。また，精神疾患に関する研究ではないが，SNPs 情報だけでは統計的な検出力に問題があるという観点から，全ゲノ
ム情報を解析に用いることで「失われた遺伝率」の18）
問題を解決しようとする研究 も進められており，が 精 力 的 に 行 わ れ て い る。 な か で も Psychiatric
Genomic Consortium に よ る 統 合 失 調 症 に 対 す る

精神疾患を含む多因子疾患研究への応用も期待される。さらに，遺伝率の観点から，世界最大規模の家

GWAS では 108 個の疾患関連サイトが報告され，その中でもドーパミン受容体（dopamine receptor
D2：DRD2）とグルタミン酸神経伝達に関与する遺伝子との関連は，病態生理学的仮説と一致すると

系情報付き出生コホートである TMM 計画の三世代
コホートは，精神疾患を含む多因子疾患リスク予測研究において「失われた遺伝率」を埋める重要な役割を担うものと期待される。

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

おわりに
本稿では，TMM 計画の概要ならびに疫学研究の最大の難問とされる「失われた遺伝率」を説明する

73

Birth and Three‑Generation cohort study（TMM
BirThree Cohort Study）：rationale, progress andperspective. Int J Epidemiol, 49（1）：18‑19m.
8 ）Lettre G, Jackson AU, Gieger C, et al（2008）Identi-

仮説として polygenic model に触れ，この概念に基づいて開発された iPGM による脳梗塞発症リスク
予測について紹介した。iPGM は，影響力の高い

fication of ten loci associated with height highlights

SNPs のみを用いる GWAS とは異なり，測定するす
べての SNPs を用いるため，これまでの GWAS の手法では見逃されてきたような影響力の低い SNPs

9 ）Maher B（2008）Personal genomes：The case ofも拾いあげてモデル構築することが可能である。また，iPGM 法はマイクロアレイを利用した解析手法であるため，全ゲノム解析に比べ低コスト（サンプル当たり 1 万円未満）にリスク予想ができること
も個別化医療・予防への普及に大きく貢献するものと期待される。また，本稿の終わりに述べたように，多因子疾患とされる精神疾患に影響を及ぼす SNPsの探索についても適切なクラスタリングを行うことができれば，新たな SNPs の発見につながるものと期待される。また，遺伝率の観点から TMM 計画の
家系情報付き三世代コホートは，精神疾患を含む多因子疾患関連遺伝子の探索に大きく貢献していくものと期待される。
本論文に開示すべき利益相反は存在しない。

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7 ）Kuriyama S, Metoki H, Kikuya M, et al（2020）Co-

titative genome‑wide association study of six pheno-

hor t profile：Tohoku Medical Megabank project

typic subdomains identifies novel genome‑wide sig-

74

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 2 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.2, 2021

Psychiatry, 10（1）：215‑225.

nificant variants in autism spectrum disorder. Transl■ ABSTRACT
Large‑scale genomic and omics analysis and risk prediction of disease incidence in Tohoku Medical Megabank
Project

So Umekage, Atsushi Shimizu
Division of Biomedical Information Analysis, Iwate Tohoku Medical Megabank Organization, Iwate Medical University
In advancing epidemiological study, the improvement of both cohor t study and biobank is essential. Also, thedevelopment of statistical genetics approaches to identify disease risk factors is indispensable. In this article, we will review
the recent biobank and cohort study to promote epidemiological research, and introduce the Tohoku Medical Megabank
Project, which includes the largest three‑generation birth cohort in the world. Next, we describe the “missing heritability”,
which is one of the most difficult issue in cohort research, and show one of the hypotheses, the polygenic model, toovercome this. In addition, we introduce the iWate PolyGenic Model（iPGM）based on the polygenic model to predict
genetic predisposition to Ischemic stroke. Finally, we discuss effective approaches toward prediction of multifunctional
disorders such as psychiatric disorders through cohort study.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 32（2）：68 ─ 74, 2021）