レムディー通信

第 22 号 2018 年 3 月 発行

すこしずつ寒さが緩み、桜のたよりが届く季節になりました。今回は、ご挨拶の代わりに私が最近考えていることを述べたいと思います。
世界的にみると多くの筋ジストロフィーの治療薬の開発が進行中です。そのうちいままでに欧米で条件付き承認された DMD の新規治療薬、TranslarnaTM と EXONDYS51TM は、いずれも臨床試験でプラセボ群と比較して有効性を示されていません。
DMD のうち一部の、それぞれナンセンス変異、エクソン 51 スキップでインフレームに修正される変異を持つ患者さんで、一定の運動機能が保たれているなどの条件を満たした患者さんが治療対象です。年間の治療コストは、TranslarnaTM は€400,000 以上、EXONDYS51TM は患者さんの年齢や体重にも依りますがおよそ＄300,000 と高額です。患者さんの負担はそれぞれの国の医療制度によって異なりますし、この高い価格設定のために治療を受けることが出来る人、出来ない人がいるといった格差が懸念されています。治療薬の価格
は研究開発コストと治療対象者数を踏まえて設定されます。例として、2012 年にヨーロッパで承認された 1 型高リポタンパク血症の遺伝子治療薬である
uniQure’s 社のグリベラは、1 回の治療あたりの価格設定が€1,100,000 でした。しかし投与を受ける患者さんがほとんどいなかったことから、昨年 9 月に販売中止になりました。昨年末、米国でレーバー先天性黒内障の遺伝子治療薬であるラクスターナが承認され、そのコストは両眼で＄850,000 です。このような高い治療コストの負担を、社会制度として将来を通じてカバー出来るかについても議論が必要です。
解決策のひとつとして、研究開発コストを抑える意味でドラッグリポジショニング（既存薬再開発）が有効かもしれません。名古屋大学の大野欽司先生に教えていただきました。１）希少疾患用の医薬品開発を支援する制度（オーファン法など）によって適切に医薬品開発が導かれることに加え、２）現存の治療薬の再目的化をシステムとして活用することが重要です。研究者や製薬企業などが保有する多くの治療薬開発に関する情報を、社会全体として共有し活用することで、最大限の治療効果を得、患者さん・社会の負担をできるだけ少なくできる方向に進んでいくでしょう。
それでは皆さま、紙面をお楽しみください。（木村 円）

再生医療 iPS 細胞

筋疾患患者さんの検体からiPS 細胞を作製して活用する研究について
国立精神・神経医療研究センター 神経研究所疾病研究 第五部

荒木 敏之
はじめまして。国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第五部の荒木敏之と申します。私たちは患者さんの皮膚や血液の細胞から iPS 細胞を作製し、そこから筋肉の細胞などを作り出すことで、病気の研究を行い、また、製薬企業と協力して新しい治療薬の開発を進める事業に参加しています。
2017 年度に始まった現在の事業は、以前から行っていた事業を引き継ぐ形
で 、 デ ュ シ ェ ン ヌ 型 筋 ジ ス ト ロ フ ィ ー （ DMD ） 、 筋 強 直 性 ジ ス ト ロ フ ィ ー（DM1）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋無力症候群、先天性ミオパチーを対象としています。
また、この研究事業では、対象とする病気の患者さんから iPS 細胞を作製して、理化学研究所が運営する細胞バンクに管理してもらい、筋肉の病気の研究や薬の開発を行う研究者に使ってもらうことも目標にしており、私たちは特にDMD（比較的軽症なベッカー型筋ジストロフィー（BMD）を含む）の患者さんの細胞からの iPS 細胞の作製を行いたいと考えています。
このような研究には、言うまでもなく患者さんのご協力が不可欠です。
当センターで筋肉の病気の診断を行った患者さんで、その際に採らせていただいた細胞を当センターで保存している場合には、患者さんのご同意を頂くことによって保存している細胞を本研究に利用させていただくことができ、新たに採血させて頂いたりする必要はありません。このような研究に対する協力にご興味のある方は、下記もしくはRemudy 事務局までご連絡を頂ければ幸いです。
神経研究所疾病研究 第五部

042-346-1716①

再生医療実現化拠点ネットワーク事業における研究は、皆様のご協力なしでは成り立ちません。また、研究機関だけでなく、再生医療技術や再生医療製品を少しでも早く患者さんのもとにお届けするため、企業との連携も不可欠です。皆様と、大学や企業、各省庁の協力で本事業が成立しています。

ＧＮＥミオパチー

ＧＮＥミオパチーに対するアセノイラミン酸の臨床試験
東北大学医学部 神経内科

鈴木 直輝

東北大学神経内科の鈴木直輝です。2017 年 7 月に寄稿させていただ↗臨床試験結果に期いた GNE ミオパチーに対する臨床試験の続報です。おさらいですが GNE待している患者さんの期ミオパチーは別名「縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー」とも呼ばれ、足先か待に応えらえるよう、結ら筋力低下がはじまる、遠位型ミオパチーの一つです。2001 年に骨格筋果を積み重ねていきたいの機能の維持に重要なシアル酸の生合成の低下が病気の本態であることと考えています。参加しがわかりました。国立精神・神経医療研究センターの西野一三先生らによていただいている患者さり疾患モデルマウスが作られ、シアル酸の一つである N アセチルノイラミン酸

ん、ご家族、また主治医の経口補充がミオパチー症状の改善に有効であることが明らかになりましの先生方にこの場を借りた。第 II/III 相の臨床試験が日本医療研究開発機構（AMED）の支て感謝いたします。

アセノイラミン酸の分子式援の下、2016 年 3 月より開始され、2017 年秋に薬効を評価する二重盲検期間が終了しています。海外で並行して行われている臨床試験の結東北大学医学部 神経内科（仙台市 青葉区）

果の詳細と比較検討することで、日本での薬事承認を目指しています。現http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/

在、長期間での安全性・有効性を検証する延長試験も継続中です。↗

VI 型コラーゲン関連ミオパチー

VI 型コラーゲン関連ミオパチーの治療開発研究
国立精神・神経神経研究所 疾病研究第一部

野口 悟↗イタリアのグループにより Col6a1 遺伝子ノックアウトマウスが

今回は、VI 型コラーゲン関連ミオパチーの治療開発研究についてお話しつくられ、解析が進められてきましたが、残念ながら、治療法開発には至させていただきます。この疾患は、症状の重篤度に従いウルリッヒ先天性筋っていません。私たちは、独自に、Col6a1 遺伝子ノックアウトマウス（劣ジストロフィーとベスレムミオパチーと呼ばれていましたが、現在は総称して VI性遺伝の疾患モデル）と Col6a1 遺伝子部分欠損マウス（優性遺伝型コラーゲン関連ミオパチーと呼ばれます。この病気の原因は、VI 型コラーの疾患モデル）を作製して解析を進めております（図１）。解析の結ゲンを作る３つの遺伝子、COL6A1, COL6A2, COL6A3 遺伝子、のいずれ果、VI 型コラーゲン関連ミオパチーモデルマウスの骨格筋では、骨格筋かの遺伝子変異により発症します。これらの遺伝子は常染色体上にありまの成長障害のため、筋線維（筋細胞）数の減少による筋の低形成がすので、私たちはそれぞれの遺伝子を１ペアずつ持っています。３つの遺伝引き起こされること、間質に存在する、VI 型コラーゲンを生産する間葉子のうち、どれか１つの遺伝子の１対のうち、両方ともが変異を持っていて系前駆細胞が増殖して線維化と脂肪化を引き起こしていることがわかりも発症する患者さん（劣性遺伝）と、片一方の遺伝子のみに変異があっました。それが、骨格筋の筋力低下の原因と考えられました。さて治療て発症する（優性遺伝）患者がいることが知られています。劣性遺伝型と実験ですが、優性遺伝疾患の細胞に対して、siRNA という小さな RNA

優性遺伝型の患者さんの数は、圧倒的に優性型が多いことが知られていま

分子を投与することで、変異した遺伝子産物（mRNA）の発現を特す。↗

異的に抑える治療の開発研究を進めています。前述のとおり、優性遺伝疾患では、片方の染色体上の遺伝子のみに変異があり、もう一方は正常です。この時に、図２のように、両方の染色体由来の mRNA の発現を抑えてしまうと、劣性型と同じようになってしまい、治療効果は期待出来ません。また、DMD などで行われているエクソンスキップ治療では、インフレームの産物がのみ得られ、やはり優性変異となってしまいます。
変異をもつ遺伝子の産物の発現のみを特異的に抑制する必要があります。細胞実験では、デザインを工夫した結果、変異 mRNA の発現のみを特異的に抑制し、正常型の mRNA のみを発現をさせることに成功しています。現在、この方法を用いて、モデルマウスに対する治療研究を進めています。

図 2 優性遺伝型 VI 型コラーゲン関連ミオパチーに対する治療法開発
siRNA という小さな RNA を投与することでｍRNA の発現を抑える。非特異的にすべてのｍRNA の発現抑制してしまうと、劣性変異と同様の結果となる。また、エクソンスキップでは優性変異と同様の結果となる。変異アレル
特異的に mRNA の発現が抑制された時のみ、正常 mRNA のみが発現して正常型のコラーゲンを作る。×：変異、実線：正常レベルの mRNA の

図 1 Col6a1 遺伝子ノックアウトマウス（左）と 同腹の野生型マウス（右）ノックアウトマウスは野生型と比べ、低体重を示す。

発現、点線：抑制された mRNA の発現。

②

ベッカー型筋ジストロフィー

ベッカー型筋ジストロフィーをめぐる社会的困難について
国立精神・神経医療研究センター病院神経内科 森 まどか↗アンケート調査の結果を受け、私たちは患者さんの心理面や発達についての詳しい解析をするため、成人患者さんを対象に2015 年に行いました、「ベッカー型筋ジストロフィーにおける精神障害の国立精神・神経医療研究センターの精神科と神経内科、放射線科が共背景因子のアンケート調査」にご協力をいただきました患者さん、ご家族の同して心理検査や画像検査を行う臨床研究を行っています。心理検査の方には篤く御礼申し上げます。おかげさまで、この度結果をまとめて Brain

結果からは、患者さんのうつ病スコアや不安スコアが非常に高く、適切な療and Development 誌で発表することができました。

養環境や社会的支援を整備する必要があることがうかがわれます。いじめ

私がベッカー型筋ジストロフィーの患者さんとお話した時に、いじめを引きや発達障害の問題は小児期からの早期診断や介入で患者さんに与える金に精神的な問題や悲しい体験をされている方が多いような印象が漠然と影響を軽減できる可能性があります。また、同様の問題がデュシェンヌ型筋ありました。また、身体的障害が進行する過程で、職場で大変な思いをさジストロフィーや女性保因者にも生じていないか、研究の対象を広げて患者れている患者さんや、実際にうつ病など精神疾患を発症しておられる患者ささんにご協力をお願いいたしております。ご興味のある方は、ぜひ国立精神・んもいらっしゃいました。そこで、ベッカー型筋ジストロフィーの患者さんが遭遇

神経医療研究センターの神経内科外来を受診していただければと思いましうる社会的困難・精神疾患が、どの程度の頻度であるのかをアンケート形す。 皆様のご参加をお待ちしております！
繰り返しになりますが、この研究にご参加くださいました患者さん・ご家族式で調べました。この手のアンケート調査としては驚くべきことに、なんと対象に心から深謝いたします。どうもありがとうございました。

者 183 名の患者さんのうち 134 人と、7 割近い患者さんがお答えくださいました。以下に、結果をご紹介したいと思います。
患者さんの中で、発達障害の診断を受けている方が 10 名いらっしゃいま

国立精神・神経医療研究センターでの臨床研究した。また、なんと 44%の患者さんがいじめ被害を受けており、原因が身体的障害にあると答えておられる方が大多数でした。また、13%が不登校や暴力行為、自殺企図など、いわゆる青年期の「問題行動」と言われる行動ジストロフィノパチーの臨床研究の経験がありました。労働年齢にある患者さんの 7 割に就労経験がありまし参加希望の方たが、身体的理由で就労できない患者さんが健常者より多く、身体的理由での離職者もいらっしゃることから、就労支援がまだまだ足りていない状況が国立精神・神経医療研究センター 病院伺われました。神経症やうつなどの精神疾患を持っている方の割合も健常

Tel: 042-341-2711 (代表)人より多く、思春期のいじめや職場のストレスなどが関係している可能性が神経内科医師

否定できません。一方、精神面の問題や発達障害は、脳で発現している（平日 ９ － 17 時）

森 まどか

ジストロフィンの変異によって起こるという可能性もあるかもしれません。↗

CIN

クリニカルイノベーションネットワーク について
～患者さんの情報を集めて、新しい治療法の開発を促進へ～
国立精神・神経医療研究センターTMC 臨床研究支援部

中村 治雅↗動です。どこかで、聞いたことのあるお話ではないでしょうか。そうです、まさにこれまでに Remudy が取り組んできたことが、国の中でも重要と考えられてきたのです。

みなさんは、「クリニカルイノベーションネットワーク」という国で進められている活動をご存知でしょうか。これは、一言でいうと、レジストリなどで患者さんのまた、この動きは何も日本に限ったことではなく、米国やヨーロッパなどでも情報を集めて、倫理的な配慮を十分した上で、それを研究者やお薬を開起こり始めています。筋疾患の領域は早くからこのような活動が進んできたこ

発する会社などが利用できるようにすることで、新しい治療法の開発を進めとから、国立精神・神経センター神経研究所の武田伸一先生が中心となたり、新しいお薬が世に出た後の安全性や本当に患者さんに役立っているり、研究班を立ち上げこの活動を推進されています。また、最近では患者かを調べたり（製造販売後調査と呼びます）することを進めようという活↗

会の方も加わっていただくような動きもあります。
ただし、このようなことを進めるためには、その情報の正確さや信頼性、必要となる情報（登録する項目）が十分であるかなど、これまでの Remudyだけでは対応できないことが出てくる可能性があります。
今まさに、クリニカルイノベーションネッ
トワークに対応するために、Remudyも新しい時代への対応に向けた検討が開始されています。
参考資料
クリニカルイノベーションネットワークの基本方針・工程表
クリニカル・イノベーション・ネットワークの構築

③

事務局

国立精神・神経医療研究センター 病院
臨床研究推進部 臨床研究・治験推進室

五郡 直也

事務局からスタッフ異動に関するご挨拶

皆さん、こんにちは。
私事でございますが、4 月より日本医療研究開発機構

国立精神・神経医療研究センターの CRC のに異動することになりました｡ ７年間、皆様には Remudy

五郡直也(ｺﾞｸﾞﾝﾅｵﾔ)です。
私は、九州、福岡県の出身です。福岡というを通じてあたたかいご支援とご指導をいただきました。こころと、南国のイメージをもたれることが多いのです

より感謝申し上げます。Remudy がこれからも患者・家族が、冬は雪も降りますし、実はしっかりと寒い地のみなさまに寄り添って公平・公正に発展するように祈念

域です(笑)。とは言っても、やはり寒いのは苦手し、また皆さまの変わらぬご支援を賜りますようお願い申し上でして、今は、早く暖かな季節にならないかと待げます。
（木村 円）

ちわびている日々です。本号が発刊される頃も、まだまだ寒さの残る時期だと思います。皆さんも、お風邪等をひかれぬようご用心頂ければと思います。
さて、私が現在の部署に配属になり、まもなく一年が経とうとしています。配

この度 Remudy を離れることになりました。業務を通じて属になってから新たに関わらせて頂いた患者さんは、それほど多くないのです

たくさんの先生方や患者様と接し、様々なことを学ぶことが出が、その出会いの一つ一つの経験が濃密であり、CRC の仕事のやりがいや楽来ました。一日も早く治療薬が皆様の元に届くよう祈っておりしさを日々感じているところです。

ます。

点滴が必要な治験に関わっていた時の話です。あるお子さんが当該治験に（宗像）参加されることになりました。毎週、当センターに通院するために学校を休むことが必要となり、なおかつ、点滴の治験ということでお子さんにとってはかなりハー情報発信ドルの高い治験でした。半年間程治験は続いたのですが、そのお子さんは最Remudy では様々な形で情報を発信しております。

後まで頑張って治験に参加してくれました。(もちろん、送迎や心理的フォロー▼お知らせ（Remudy 総合）

等ご家族の方の多大なるご協力があってこそです。)

Remudy に関する様々な情報を掲載。

治験最終日、私はそのお子さんとご家族の方から、御礼のお手紙を頂きま

ホームページのトップページをご確認下さい。

した。かわいらしい、とても温かいお手紙でした。治験に参加するにあたり、小さ過去の記事一覧な胸の内の中では様々な思いが錯綜していたと思います。そんな中で、最後に

http://www.remudy.jp/ news/

そのようなお手紙を頂けたことは、とても光栄であり、CRC という仕事に対して▼Remudy メールマガジン（無料）

強い責任と誇りを再認識させてくれました。少しでも早く新しいお薬を患者さんご登録はメールアドレスの入力だけです。

へ届けるために、CRC としての最善の支援が出来るよう精進していかなくてはRemudy に患者登録をしていない方もいけないと感じた瞬間でした。

ご登録可能です。
過去の配信一覧

治験に関わるＣＲＣたち

http://www.remudy.jp/mail_archive/

メルマガ登録▼Remudy 通信
Remudy に患者登録をしていない方もホームページより PDF の閲覧が可能です。
過去の記事一覧
http://www.remudy.jp/ remudy_paper/▼イベント（市民公開講座・学会・ワークショップ）
Remudy に関係したイベントのご案内です。
一覧
http://www.remudy.jp/ event/※CRC = 臨床研究コーディネーター（レムディー）事務局

お問い合わせはできる限りメールかファックスでお願いします

ジストロフィン症(DMD/BMD/IMD)・縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（GNE）
筋強直性ジストロフィー(DM)先天性筋疾患 (先天性筋ジストロフィー・先天性ミオパチー・筋原線維ミオパチー
・先天性筋無力症・その他の先天性筋疾患)

国立研究開発法人

国 立 精 神 ・神 経 医 療 研 究 センター

大阪大学大学院

医学系研究科

保健学専攻

トランスレーショナル・メディカルセンター

機能診断科学講座

神 経 ・筋 疾 患 患 者 登 録 センター(Remudy)

神 経 ・筋 疾 患 患 者 登 録 センター（Remudy）

患者情報登録部門

患者情報登録部門

木村円

神経内科

森 まどか

小児神経科

石 山 昭 彦 （先天性筋疾患）

臨床神経生理学研究室

筋 強 直 性 ジストロフィー担 当 事 務 局（縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー）〒565-0871 大 阪 府 吹 田 市 山 田 丘 1-7〒187-8551 東 京 都 小 平 市 小 川 東 町 4-1-1

T e l : 06-6879-2587

T e l / F a x : 042-346-2309 （ 直 通 ）Fax : 06-6879-2587

E-mail : remudy@ncnp.go.jp

髙橋 正紀

④

E-mail: DM-touroku@neurol.med.osaka -u.ac.jp