文部科学省と国立大学附置研究所・センター 個別定例ランチミーティング

第70回 徳島大学 先端酵素学研究所（2024.1.12)
12:05－12:10(5分） ： 概要

松久宗英 所長

12:10－12:25(15分）： 若手研究者からのプレゼン「小胞体タンパク質の恒常性制御を介した代謝調節機構の解明と創薬」
生体機能学分野 三宅雅人 准教授
12:25－12:45(20分）： 質疑応答

徳島大学先端酵素学研究所

2023年7月30日 第1回先端酵素学研究所シンポジウム

於：藤井節郎記念医科学センターホール

先端酵素学研究所の沿革・位置付け• 1961年

医学部附属酵素学研究施設設置• 1987年

酵素科学研究センターが医学部から独立して設置• 1997年

分子酵素学研究センターへと改組• 2007年

疾患酵素学研究センターへと改組• 2010年

開設50年を機に全国共同利用・共同研究拠点として認定• 2016年

酵素を基盤とした疾患生命科学研究を行う目的のため、疾患酵素学研究センターは疾患プロテオゲノム研究センターと改組するとともに、「藤井節郎記念医科学センター」と「糖尿病臨床・研究開発センター」を附属施設として統合し、本学初めての附置研究所として設置

組織（共同研究体制）とミッション
先端酵素学研究所

副所長 2名重点研究部門（慢性炎症研究）
10分野

酵素学研究拠点
運営協議会

共同研究委員会

生体防御病態代謝研究分野（木戸博）
ゲノム制御学分野（吉丸哲郎）
生体機能学分野（親泊政一）
免疫アレルギー学分野（峯岸克行）
免疫系発生学分野（大東いずみ）[R4～ 教授へ]
クロアポ
ゲノム医科学分野（片桐豊雅）
病態シグナル学分野（水谷清人）[R5～]
生体防御医学分野（併：安友康二）
口腔分子病態学分野（併：石丸直澄）
有機合成薬分野（併：難波康祐）[R5～]

アドバイザリーボード

プロテオミクス研究支援分野（併:小迫）

技術開発支援部門

ゲノム編集研究支援分野（併:竹本）創薬研究支援分野（併：親泊）

共同利用

ｹﾞﾉﾐｸｽ･ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ研究支援分野（併:片桐）

高深度オミクス研究支援分野（併：竹本・齋尾）
リエゾンオフィス（沢津橋俊）[R4～]

教員数43名（併任7名含む）
うち女性：4名(R5.11.1現在）＜30億円の寄附からスタート＞

藤井節郎記念医科学センター

附属施設（オープンラボ・レンタルラボ集積）

学内 20の研究グループ
学外 4つの企業・ベンチャー を支援

糖尿病臨床・研究開発センター 糖尿病死亡率国内ﾜｰｽﾄ1を克服

若手人材育成プログラム（将来発展が期待出来る有望な学内若手研究者）

創薬イノベーションの実現[R5～]

創薬研究ネットワーク形成

所 長

共同研究

基幹研究部門（先端医科学研究）
10分野

神経変性病態学分野（坂口末廣）
蛋白質発現分野（篠原康雄）
細胞情報学分野（小迫英尊）
発生生物学分野（竹本龍也）
分子生命科学分野（齋尾智英）[R5～]分子細胞形態学分野（福田善之）[R5～] クロアポ
生体力学シグナル分野（福井一）
糖尿病診療分野（松久宗英）[R4～]クロアポ
バイオインフォマティクス分野（夏目やよい）
遺伝子発現制御学分野（小林穂高）[R5～]共同研究・共同拠点の推進（第3期→第4期）
目的：共同利用・共同研究事業推進の強化策として、主に医学領域の研究者コミュニティと連携、次世代を担う研究人材の育成基盤を構築する。それと共に第3期では新たな生命現象解明ネットワークを形成できたので、第4期では社会的要請の大きい慢性炎症領域での創薬研究ネットワークの形成と創薬イノベーション基盤の確立を目指す。
エネルギー代謝

古典的酵素学

消化・吸収・分布
代謝・排泄

生命の要である酵素の構造と機能の理解

先端酵素学

2009年
共同利用・共同研究拠点認定

脂質ホルモン

生体物質の合成疾患発症に関与する酵素情報のゲノムから個体に至る
本質的・統合的理解
治療

酵素機能消
失・
異常遺伝子複製

第2期（2010～2015年度）

遺伝子発現

酵素研究ネットワーク形成

生命機能病 気病気の克服に向けた先端酵素学の利活用

必要性・重要性

第3期（2016～2021年度）
酵素研究フロンティア開拓
第4期（2022～2027年度）
創薬研究ネットワーク形成
酵素創薬研究実用化（慢性炎症研究領域）
創薬イノベーションの確立＜酵素学研究拠点である本所が中核となり、創薬研究ネットワークを形成し、病態解明研究と創薬研究を推進、社会実装への橋渡しを含め具現化する。＞

異分野融合型共同研究を促進するクラスター制度（学内制度）
本学のミッション実現のため、研究戦略目標として、「大学間連携」、「産官学連携」、「国際連携」、「若手育成」、「研究拠点形成」を掲げ、その達成に向け既に優れた実績のある、①「光工学」、②「免疫・慢性炎症」、③「食・栄養」、④「創薬・合成化学」、⑤「がん」の5分野を重点研究領域として設定。各領域の優れた研究者がPM（プログラムマネージャー）となり、ミッション実現クラスターを牽引（研究戦略室会議主導のもと）[R4～]⇒ 第4期のミッション実現を目指す[中期計画8-1]
挑戦的研究における未踏の頂を目指すクラス
ター制度の推進
分野を超えた（異分野による）複数の研究者からなる研究集団（研究クラスター）に対する研究費の重点配分や共用機器の整備を行うことにより、新たなイノベーションを創出する「研究クラス
ター制度」は、令和4年度、本学のミッション実現と萌芽的研究のインキュベーションとしてスタート

ミッション実現クラスター

特色のある実績を重点領域として設定し、PMを配置

若手育成

国際連携拠点形成

光工学免疫・慢性炎症（PM：安友先生）生体防御医学分野

新たに本学の顔となる既存クラスターと融合可能な研究提案

食・栄養

創薬・合成化学（PM：難波先生）有機合成薬学分野
がん（PM：片桐先生）ゲノム医科学分野

大学重点領域（ミッション実現クラスター）へと展開・支援インキュベーションクラスター（令和4年度は7件を選定：吉川先生など）

科研費保有率
ミッション
国際学術論文
（評価指標）
競争的資金

留学生数
国際共同研究

競争的資金
受託研究
共同研究
知財収入

慢性炎症領域における創薬研究ネットワーク（学外との連携状況）

第４期に目指す創薬イノベーションの実現には、生命現象の中心的な役割を担う酵素について、その解明・利活用に繋がる共同利用・共同拠点事業を推し進め、疾患発症に関与する酵素情報のゲノムから個体に至る本質的・統合的な理解が必要である。
そのため本研究所が中核となり、先端酵素学を基盤とした創薬研究ネットワークを強固なものとして病態解明研究と創薬研究を推進することが、学術的にも社会的にも極めて重要であり、実装化に向けた具現性が極めて高い。
京都大学
大阪大学
東京都医学総合研究所
国立感染症研究所University of Lille（仏国）
University of Birmingham（英国）

東北大学
名古屋大学
群馬大学 生体調節研究所
シスメックス（株）
ニッスイ（株）
メカノジェニックス(株）Hannover Medical School (独国)

がん研究会
国立がん研究センター 研究所
医薬基盤・健康・栄養研究所
オンコセラピー・サイエンス（株）
Massachusetts General Hospital
（米国）

糖尿病

オミクス

免疫

徳島大学
先端酵素学研究拠点

がん

ゲノム
編集

九州大学
東京医科歯科大学
熊本大学
University of Cambridge
（英国）

創薬

東京大学創薬機構
北里大学大村智記念研究所
理化学研究所
産業技術総合研究所
アストラゼネカ(株)日本たばこ産業（株）
小胞体ストレス研究所（株）
応用酵素医学研究所（株）
モルミル（株）The Scripps Research Institute（米国）

東京農業大学
自然科学研究機構 基礎生物学研究所
セツロテック（株）
Massachusetts Institute of Technology（米国）

黒字：国内、青字：海外、赤字：徳島大学発創薬関連ベンチャー

研究成果 論文実績・研究費獲得状況○研究所の学術活動と拠点活動（論文実績）
2022年度Scopus論文数 130報
国際共著論文数 23報＜最近の代表的な論文実績＞
2022/11 Osteoblast/osteocyte-derived interleukin-11
regulates osteogenesis and systemic adipogenesis.
Nature Communications 松本俊夫・沢津橋俊 他
2022/12 ACBD3 concentrates STING at ER-Golgi contact
sites to drive export from the ER.
Cell Reports
小迫英尊・茂谷康 他
2022/6 Identification of an endoplasmic reticulum
proteostasis modulator that enhances insulin production inpancreatic β cells.
Cell Chemical Biology
親泊政一・三宅雅人 他
2021/4 The thymoproteasome hardwires the TCR
repertoire of CD8+ T cells in the cortex independent ofnegative selection.
Journal of Experimental Medicine 大東いずみ・藤森さゆ美 他○研究所の学術活動と拠点活動（外部資金）
令和4年度獲得金額 ①科学研究費＋その他補助金 159百万円（教員一人当たり3.7百万円） ②共同研究 64百万円③受託研究 310百万円④奨学寄付金 60百万円＜最近の大型競争的研究資金の獲得状況＞◎シニア研究者
親泊政一 令和5年度難治性疾患実用化研究事業（AMED橋渡し）
木戸 博 令和4年度新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業（AMED新興・再興感染症）
令和3年度医療機器等における先進的研究開発・開発
体制強靱化事業（AMED先進的医療機器）◎若手研究者
齋尾智英 令和4年度挑戦的研究（開拓）大東いずみ 令和4年度戦略的創造研究推進事業（JSTさきがけ）
三宅雅人 令和4年度革新的先端研究開発支援事業（PRIME）
高岡勝吉 令和5年度学術変革領域研究（B）
令和3年度戦略的創造研究推進事業（JSTさきがけ）
福井 一 令和5年度創発的研究支援事業（JST）
水谷清人 令和5年度革新的先端研究開発支援事業（CREST）
令和3年度ムーンショット型研究開発事業（JST）
小林穂高 令和2年度戦略的創造研究推進事業（JSTさきがけ）

社会への発信・波及効果 等＜特色の可視化による全国～地域へのアナウンス＞◎研究成果を社会に還元し、更なる産学連携の推進及び知財獲得のため、所内にリエゾンオフィスを設置
新たに採用された専任准教授が主導して、令和5年度に研究所ホームページとパンフレットを刷新→ 個々の研究実績から組織活動に至るまでの研究成果の見える化も含め、研究所の内外アナウンスを強化
また、次世代研究者へと、所内で実施された小学生や高校生を対象とした研究公開プログラム（組換え遺伝子講習会、ひらめきときめきサイエンス）の情報を発信＜拠点活動の充実による研究力強化・ネットワーク構築による全学の研究力向上＞◎共同利用・共同研究 酵素学研究拠点（第3期の採択件数（年平均38件）を上回る実績の確保）
次世代シーケンス／マイクロアレイ解析、プロテオーム解析、ゲノム編集マウス作製、ゲノムワイドノックアウト細胞ライブラリー作製等、本研究所が特色とする技術提供を基盤とする共同利用・共同研究を広く国内外に公募
直近、令和4年度における共同利用・共同研究の応募件数は、新規の共同利用・共同研究29件を加え60件（国内56件（11,819千円）、国際共同4件（1,170千円））、精査した上、同数を採択・支援◎高深度オミクス医学研究拠点整備事業（シンポジウムの開催を含む組織単位の密接な連携）
従前のトランスオミクス医学研究拠点ネットワーク形成事業を更に発展させ、令和4年度から、責任細胞の特性から標的分子の挙動まで単一細胞レベルで解析、データ統合するための後継事業である高深度オミクス医学研究拠点整備事業に全国4拠点（九州大学、東京医科歯科大学、徳島大学、熊本大学）として参画＜国際展開＞◎国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))に採択され、教授1名と博士研究員1名によるオーストラリア国立大学への海外渡航を実施し、連携促進に努めた。
また、米国国立衛生研究所（NIH）からNico Tjandra教授を招待し、講演会と研究交流会を開催

小胞体タンパク質の恒常性制御を介した代謝調節機構の解明と創薬
徳島大学先端酵素学研究所
生体機能学分野

三宅 雅人
2024.01.12 ⽂部科学省ランチミーティング

発表者経歴1982年生（41歳）、静岡県出身
2005年

東北大学農学部卒業

2007年

東北大学大学院農学研究科修士課程修了

2010年

東北大学大学院農学研究科博士課程修了

家畜のmyostatin (MSTN)欠損の影響について研究→骨格筋の増大と脂肪の低下→タンパク質の産生機構や末梢代謝臓器の制御機構に興味をもつ（日本学術振興会特別研究員DC2)

対照

MSTN欠損（機能形態学分野：山口高弘 教授、麻生久 准教授）
2010年

東北大学農学研究科博士研究員（機能形態学分野：山口高弘教授、麻生久准教授）

2011年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

2013年

徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター

2019年

徳島大学先端酵素学研究所

講師

2022年

徳島大学先端酵素学研究所准教授（生体機能学分野：親泊政一 教授）
現在に至る

特任助教
助教
マウス遺伝学と生化学・分子生物学によって代謝臓器の制御と疾患発症機構について研究タンパク質は細胞の中で厳密に恒常性が保たれている細胞の中のタンパク質恒常性はプロテオスタシス（プロテイン+ホメオスタシス）と呼ばれ、合成から分解に至るまで、様々な機構で保たれている

分子シャペロン

正常タンパク質

オートファジー
タンパク質の折り畳み・局在化
リボソーム
mRNA
タンパク質の合成

ユビキチンプロテアソーム

タンパク質の分解

小胞体はタンパク質を産生工場である

小胞体

臓器①分泌、膜タンパク質の合成

細胞

ホルモン、受容体などは基本的に小胞体で合成される②タンパク質のプロセッシング

正常な立体構造形成折（ジスルフィド結合）
糖鎖修飾の付加③カルシウムの貯蔵

細胞内シグナリング、筋収縮④脂質の合成、代謝

滑面小胞体で行われる

およそ1/3のタンパク質が小胞体で合成

小胞体タンパク質恒常性の乱れは小胞体ストレスを引き起こす
タンパク質の増産

エネルギー（ATP）の不足

酸化還元環境の変化正常タンパク質
遺伝子変異

タンパク質の折り畳み・局在化

折り畳み不全タンパク質の蓄積
タンパク質の合成

小胞体ストレスタンパク質の分解

小胞体ストレスを軽減する小胞体ストレス応答 (UPR)

小胞体ストレス応答

小胞体ストレスが関与する疾患

折りたたみ不全タンパク質の蓄積 = 小胞体ストレス• 糖尿病（1型、2型）• 肥満小胞体細胞質

ATF6
nATF6

IRE1

PERK

eIF2α

XBP1

核小胞体関連分解因子• 神経変性疾患（パーキンソン病、ALS etc.)

ATF4分子シャペロン• 動脈硬化

抗酸化ストレス応答

翻訳• がん• 免疫疾患• 感染症• 老化

体脂肪率 (%)

6040

骨格筋でのUPRはPERK-eIF2αのリン酸化を介して全身の基礎代謝を活性化させる
筋収縮
*
ストレス
WT
寒冷暴露
*Tg

0

総体脂肪率 内臓

血漿FGF21(pg/ml)

PERK

*

201000褐色脂肪細胞での熱産生

eIF2α

皮下P

Fgf21

ATF4

*

Fgf21

500

Tg = 骨格筋特異的PERK活性化マウス
0WT

Tg

Miyake et al., FASEB J 2016, Miyake et al., PLoS One 2017

脂肪細胞でのUPRはPERK-eIF2αのリン酸化を介した摂食抑制を介して肥満を抑制する

高脂肪食摂食量（g）

血漿GDF15(pg/ml)

体重変化（%）

Tg = 脂肪特異的PERK活性化マウス

Miyake et al., iScience 2021

小胞体ストレス応答シグナルは自身の細胞のみならず他の細胞や臓器に作用して全身代謝を制御している
小胞体ストレス
骨格筋

脂肪膵β細胞

肝臓

UPR

UPR

UPR

UPR

インスリン合成

脂肪蓄積

自身の細胞での作用

アミノ酸代謝細胞・臓器をまたいだ作用

褐色脂肪組織の代謝制御

Miyake et al., FASEB J. 2016
Miyake et al., PLoS ONE 2017

ミトコンドリア機能
脳での摂食制御

Miyake et al., iScience 2021
Katoh et al., Life Sci Alliance. 2020

全身のエネルギー代謝？
Sobajima, Miyake* et al.
BBRC. 2022

On going project
MASLD/MASHを標的とした研究

2型糖尿病は膵β細胞からのインスリン分泌機能が低下して発症する
2型糖尿病とは血糖降下作用をもつインスリンの① 標的臓器（肝臓、脂肪、骨格筋など）における作用の低下② インスリン産生細胞である膵β細胞でのインスリン分泌の低下

初期値からの変化率 (%)

200

膵β細胞への負荷
インスリン抵抗性

100

インスリン分泌インスリン分泌の回復なくして2型糖尿病は治癒しない
0

健常糖尿病発症
（時間）

糖尿病末期

2型糖尿病では膵β細胞に小胞体ストレスが機能低下を引き起こす

マウス単離膵島（培養24時間）

非還元Proinsulin

5.5

培養グルコース濃度(mM)

16.7
5.5
16.7

インスリンの生合成
マウス 通常 糖尿病

高分子インスリン=折り畳み不全

単量体
Cells 2023
インスリン還元膵β細胞内ではインスリンが多量に合成されている
Insulin（全mRNAの10%以上がインスリンmRNA)β-actin

Sobajima, Miyake* et al.
BBRC. 2022

小胞体ストレスの制御による治療の可能性
小胞体ストレスを標的とした膵β細胞機能回復薬候補

これまで報告された薬剤はインスリン分泌の改善や細胞死の抑制
小胞体プロテオスタシスの制御はインスリン産生の改善にもつながるはず

小胞体ストレスを軽減してインスリン産生を改善する薬剤の開発

Trends Pharmacol Sci. 2021

小胞体タンパク質恒常性を改善する
新規低分子化合物KM04794の同定
UPRレポーター細胞
PERK経路レポーター (MIN6 : 膵β細胞）

ATF4結合luciferase
配列もしくはATF6経路レポーター (C2C12: 筋芽細胞）

ATF6結合配列

luciferase

小胞体ストレスによるUPRの活性化を指標として化合物スクリーニング

KM04794

小胞体タンパク質恒常性を改善する
新規低分子化合物KM04794の同定

インスリン分泌インスリン含量化合物と分子シャペロンBiPの結合

Miyake et al., Cell Chem Biol, 2022

今後の目標プロテオスタシス（合成・分解・ストレス応答）
JBC 2016

転写・翻訳制御
フォールディング

細胞内代謝
細胞間コミュニケーション
臓器連関

代謝（糖・脂質・アミノ酸 etc.）
プロテオスタシスと全身代謝のカップリングに着目した新しいストレス応答機構の解明と代謝疾患における新規治療ターゲット
Nature 2003
→創薬スクリーニングの構築から新規候補物質の同定まで