I S S N 0386-4103

The Journal of Osaka City Medical Association

大阪市医学会雑誌
第 67 巻
平成30年12月25日

C
総

O

N

T

E

N

T

67

Vol.

December

2018

発行

S

説

…………………………………………………………………………………………
腸管の自然免疫機構と疾患制御法の開発
植 松
智

1

…………………………………………………………………………………………
肺がん薬物療法の歴史とがん免疫療法の発展
川 口 知 哉

7

光

岡

澤

茂

樹，金

田

裕

靖，鈴

村

倫

弘，

兼

士，渡

辺

徹

也，浅

井

一

久

15
…………………………………………………………………………………………
加齢黄斑変性におけるゲノム研究とprecision medicineへの展望
本 田茂
21…………………………………………………………………………………………
子供たちの健やかな成長のために
濱 崎 考 史原著

真性多血症と本態性血小板増加症患者における27…………………………………………………………………………………………
包括的な血漿サイ
トカインプロファイルの相違
高 桑 輝 人37…………………………………………………………………………………………
自閉スペク
トラム症児の身体症状
浅 田 延 佳症例報告45…………………………………………………………………………………………
低身長を契機に診断された遺伝性多発性骨軟骨腫の家族例
児 玉 菜津子
西

垣

五 月，濱

崎

考

史，新

宅

治

夫

51
…………………………………………………………………………………………
第 16 回市大医学部 & 大阪市立弘済院ジョイントセミナー
53…………………………………………………………………………………………
第 15 回
修士論文発表会
56…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第502 回例会記事
59…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第503 回例会記事
60…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第504 回例会記事
68…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第505 回例会記事
71…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第506 回例会記事
72…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第507 回例会記事
74…………………………………………………………………………………………
大阪市医学会第508 回例会記事………………………………………………………………………………………… 78部
報会………………………………………………………………………………………… 80報………………………………………………………………………………………… 84
第 67 巻総目次………………………………………………………………………………………… 85
2017 年大阪市医学会構成単位別論文表題概要………………………………………………………………………………………… 132
投稿規定

J . O s a k a C i t y Med . A .

阪市医誌

大阪市医学会The Journal of the Osaka City Medical Association
Vo l . 6 7

December 2018

C O N T E N T S

Intestinal Innate Immune System and Development ofDisease Control Method ･･･････････････････････････････････････････････････････････ Satoshi Uematsu･･･････ 1
History of Lung Cancer Treatment and Immunotherapy ････････････ Tomoya Kawaguchi･･･････ 7
Shigeki Mitsuoka, Hiroyasu Kaneda, Tomohiro Suzumura,
Kenji Sawa, Tetsuya Watanabe, and Kazuhisa Asai
Genome Study and Precision Medicine for Age-related
Macular Degeneration･････････････････････････････････････････････････････････････････ Shigeru Honda･･･････ 15
To Support Healthy Child Development ･････････････････････････････････････ Takashi Hamazaki･･･････ 21
Different Plasma Cytokine Profiles in Patients with
Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia ････････････････ Teruhito Takakuwa･･･････ 27
Somatic Symptoms in Children with Autism Spectrum Disorder ････ Nobuyoshi Asada･･･････ 37
Familial Short Stature is Associated with
Hereditary Multiple Osteochondromas･･･････････････････････････････････････ Natsuko Kodama･･･････ 45
Satsuki Nishigaki, Takashi Hamazaki, and Haruo Shintaku

阪市医誌，第 67 巻

1─6

1

2018

腸管の自然免疫機構と疾患制御法の開発
植松智大阪市立大学大学院医学研究科

ゲノム免疫学

Intestinal Innate Immune System and Development of Disease Control Method
Satoshi Uematsu(Department of Immunology and Genomics, Osaka City University Graduate School of Medicine)

Abstract
The gastrointestinal tract induces immune responses against invading pathogenic microorganisms and appropriately
eliminates them. On the other hand, it induces immune tolerance to dietary ingredients and commensal bacteria so as
not to cause excessive immune response. In the intestinal lamina propria, innate immune cells such as dendritic cells,
macrophages, and eosinophils are present and play an important role in the intestinal barrier mechanism. Recently it
has become apparent that these immune cells control whole intestinal immunity through innate immune responses. For
example, dendritic cells in the intestinal lamina propria are important not only for induction of immunoglobulin A（IgA）,
which is very important as a mucosal surface defense mechanism, but also induction of Th1 cells, Th17 cells, andregulatory T cells. Eosinophils in intestinal lamina propria are very important for the pathophysiological mechanism offibrosis of intestinal tract induced by radiation damage. In this article, we will outline the role of intestinal innate
immune cells and the development of new therapy targeting on these cells including the latest knowledge of our works.

要約

消化管は，侵入してくる病原微生物に対しては免疫応答を誘導して，適切に排除する．一方，食餌成分や常在細菌に対しては免疫寛容を誘導して過剰な免疫応答を起こさないようにしている．腸管粘膜固有層には，樹状細胞やマクロファージ，好酸球といった自然免疫細胞が存在し，腸管バリア機構の重要な役割を担っている．それらの免疫細胞は，自然免疫応答を通じて腸管免疫を制御していることが近年明らかとなってきた．例えば，腸管粘膜固有層の樹状細胞は，粘膜面の防御機構として非常に重要な免疫グロブリン A（immunoglobulin A；IgA）の誘導に重要であるだけでなく，
Th1 細胞や Th17 細胞，制御性 T 細胞の誘導に重要である．一方，腸管粘膜固有層の好酸球は放射線障害によって誘導される腸管の繊維化の病態メカニズムにとても重要である．本稿では，筆者らの最新の知見を含めて概説する．
Key Word: 自然免疫，粘膜免疫，樹状細胞，TLR，好酸球

1．はじめに在する．例えば，宿主と病原微生物・外来抗原を分け隔て消化管の粘膜面は，体の内宮にありながら常に外界と接る物理的バリアとして，単層の腸管上皮細胞が規則正しくしている臓器の一つである．ヒトにおいて消化管粘膜の総並んでいるが，これらは吸収上皮細胞，パネート細胞，ゴ

面積は 400 平方メートルとも言われ，これは皮膚や呼吸

ブレット細胞，M 細胞，腸管上皮幹細胞などが組み合わ器などよりはるかに大きい．特に消化管粘膜組織は，病原さって構成されている．

微生物の侵入を防ぐだけでなく，食餌成分などの外来抗原

腸管内腔には細菌・ウイルス・真菌などから構成される（異物）に対しては過剰な免疫応答を起こさないよう制御

常在微生物叢が存在している．宿主のバリア機構とうまくされる必要があり，非常にユニークな腸管バリア機構が存共存した関係を構築しており，例えば宿主側は腸内細菌が受付

平成 30 年 7 月 3 日，受理

平成 30 年 11 月 27 日

2

植

松

智

生育するために必要な環境などを与え，腸内細菌は宿主のinterferon-β（TRIF）-RIP1（receptor-interacting protein 1）

生存に必要となるビタミン等の栄養素の生成や難溶解性の経路を介してアポトーシスが誘導される．さらに，マウス

多糖類の分解などを助けることが知られている．従来は，モデルにおいて TLR3 の活性化を阻害することが放射線培養法をはじめとした古典的な解析手法を用いて腸内細菌障害に伴う細胞死の抑制と生存率の上昇に寄与しているこ叢の解析が行われていたが，近年，次世代シークエンサー

とも明らかとなり，現在 TLR3 を介した新たな治療法がを用いたゲノム解析技術の向上により，腸内細菌叢の解析強く期待されている．

（特に 16SrRNA をターゲットとした解析）が安価かつ簡粘膜組織の恒常性は非常に複雑な免疫機構により制御便になり，身近に行われるようになった．その結果，腸内されている．それらの免疫機構を解明すべく，これまで細菌叢が腸管恒常性維持に与える影響が次々に解明されて

私たちは腸管粘膜固有層に存在するユニークな自然免疫きている．特に疾患との関連は非常に重要なトピックスの細胞の観点から研究してきた．マウス小腸粘膜固有層の一つであり，自己免疫疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎な自然免疫細胞は，マクロファージマーカーである CD11b

どの炎症性腸疾患，関節リウマチ，多発性硬化症など）やと樹状細胞マーカーである CD11c の発現によって，4 つ

生活習慣病と呼ばれるような代謝疾患（肥満，糖尿病，動のサブセット：2 種類の樹状細胞（CD11c

high

low

CD11b

と

脈硬化など），さらには悪性腫瘍や自閉症などの発達障害に

CD11c

至るまで腸内細菌叢における細菌種の構成異常（dysbiosis）

好酸球（CD11c CD11bが疾患制御と密接に結びついていることが明らかになって究室では，腸管粘膜固有層からこれらの細胞の単離法を確きている ．

立し，生体での役割を解析した．

1）

high

）
，マクロファージ（CD11c CD11b ），

high

CD11b

int

int

int

）に分類される（図 2） ．当研
6,7）

high

一方，自然免疫は宿主防御に必須の免疫応答であるが，腸管においても病原体の排除において重要な役割を担って

2．腸管粘膜固有層の樹状細胞

いる．樹状細胞やマクロファージなどの自然免疫細胞は，粘膜組織の恒常性は非常に複雑な免疫機構により制御さそれぞれ特徴的なパターン認識受容体［Toll-like 受容体れている．他の組織と比較して粘膜面には多量の免疫グロ（TLR），C-type lectin 受容体，Retinoic acid-inducible

ブリン A（immunoglobulin A；IgA）が存在しており，粘gene-Ⅰ-like 受容体，Nucleotide binding oligomerization

膜免疫制御において重要な役割を果たしている．腸管ではdomain-like receptor（NOD-like receptor）など］を発

粘膜固有層に存在する形質細胞は主に 2 量体の形で IgA現しており，病原微生物の構成成分を認識して自然免疫応を分泌し，分泌された IgA は腸管腔内で病原体や病原体

答を惹起する．パターン認識受容体の遺伝的な異常がある由来の抗原に結合することでそれらが体内へ侵入することと腸管炎症が誘導されることが知られており，腸管恒常性を抑制しているに自然免疫応答は必須である ．近年では，クローン病やをコントロールすることで腸管の恒常性を維持する働きも潰瘍性大腸炎などの消化管疾患だけでなく，関節リウマ

ある

2,3）

チ，1 型糖尿病，アレルギー，肥満，動脈硬化など様々な疾患の病態に腸管免疫応答が関わると報告されている ．
4）

高線量の放射線に急激に被曝した場合には，数時間から．さらに，分泌された IgA は腸内細菌

8-10）

．

11-13）

前述した粘膜固有層に存在する 4 つのサブセットのうち，CD11c

high

high

CD11b

樹状細胞が，ビタミン A 誘導体のレチノイン酸産生能を有し，粘膜固有層における IgA 産

数日の間で被曝した臓器の機能や放射線感受性に応じて特生形質細胞の分化だけでなく，抗原特異的な CD4 陽性ヘ

徴的な障害が生じる．特に，感受性が高い造血組織や消化

ルパー Th1 細胞と Th17 細胞の分化を TLR5 刺激依存的

管組織においては，それぞれおよそ 1.5 Gy および 5 Gyに誘導することが明らかとなった．

以上の放射線被曝によって障害が誘導される．さらに高線

一方，CD103 陽性樹状細胞は，小腸粘膜固有層や腸管量の数十 Gy の被曝では，不可逆な中枢神経系への影響が

膜リンパ節において代表的な抗原提示細胞であり，CD103

生じ，死を避けられない状態になる．低線量の被曝で発症

陽性樹状細胞はレチノイン酸を産生し，TGF-β 存在下にする造血組織や消化管組織の障害も致死的な病態へ発展し

Foxp3 陽性制御性 T 細胞を誘導する．そのため CD103 陽

うるため，これら 3 つの組織における一連の障害のことを性樹状細胞は経口免疫寛容の誘導に重要な抑制性の細胞で急性放射線症候群と呼ぶ．近年私たちは，急性放射線性消あり，これまで単一サブセットであると考えられていた．

化管症候群にウイルスの 2 本鎖 RNA を認識するレセプ

これまでの私たちの研究から，CD103 陽性樹状細胞はターである TLR3 が関与していることを明らかとした（図CD8α の発現によって，2 つのサブセットに分けられるこ1）．急性放射線性消化管症候群においては，p53（癌抑とが明らかとなった．さらに，CD103 陽性 CD8α 陽性樹制遺伝子の一つ）依存的に細胞死した細胞から漏出した自状細胞は CD11c

己の RNA によって TLR3 が活性化され，p53 非依存的に性 CD8α 陰性樹状細胞は，CD11c

Toll IL-1 receptor-domain-containing adapter-inducing

対応していることが明らかとなった（図 3）．これら 2 つ

5）

high

low

CD11b

樹状細胞に対応し，CD103 陽
high

high

CD11b

7）

樹状細胞に

腸管の自然免疫機構と疾患制御法の開発

3

図 1 急性放射線性消化管症候群の病態メカニズム．電離放射線によって小腸陰窩の細胞の DNA が傷害されると，DNA 修復のために p53 が細胞周期を停止する．DNA の損傷が修復不可能な場合，p53 は細胞死を誘導する．p53 依存的に細胞死した細胞からは，自己の RNA が漏出する．陰窩の上皮細胞は TLR3 を強く発現しており，漏出した RNA を認識して活性化すると，細胞死を誘導する．TLR3 依存的な細胞死によって陰窩の腸上皮幹細胞が死滅すると上皮細胞の供給が絶え，絨毛上皮の構造または機能が破綻して消化管症候群となる．TLR3 の選択的阻害剤
は p53 の機能に影響することなく，消化管症候群の発症を予防する可能性がある．（文献 5 より引用し改変）

図 2 マウス小腸粘膜固有層の自然免疫細胞サブセット．マウス小腸粘膜固有層の自然免疫細胞は CD11b と CD11c のマーカーを用いて大きく4 種類に分けられる（文献 7 より引用し改変）．

4

植

松

智

図 3 マウス小腸粘膜固有層の樹状細胞サブセットの比較．マウス小腸粘膜固有層に存在する 2 種類の樹状細胞サブセットについて，TLR の発現，制御性 T 細胞の誘導，レチノイン酸産性能，抗原特異的 IgG の誘導，抗原特異的 IgA の誘導，Th1 応答，Th17 応答，細胞傷害活性について比較した．

low

リンパ節への移動，ナイーブ T 細胞刺激，ホーミング誘導

樹状細胞は TLR3，TLR7，TLR9 を発現していて Th1 応などの機能が乏しい ．それゆえ，マクロファージによる

答，抗原特異的 IgG，細胞傷害性 T 細胞活性を誘導する

免疫応答は粘膜固有層に限られており，主には細菌を捕食細胞であり，CD11c

樹状細胞は TLR5，TLR9

して殺菌する自然免疫バリアとして機能していると考えらを発現し，Th1 と Th17 応答，IgA 産生，強い細胞傷害性れている．近年の研究によると，腸内フローラの構成に異の樹状細胞サブセットを比較すると，CD11c

high

high

high

CD11b

CD11b

18）

T 細胞活性を誘導する細胞である．レチノイン酸産生能を常をきたした状態，あるいは TLR の共通アダプター分子有する細胞は，CD11c

樹状細胞であり，TGF-βである Myeloid differentiation primary response gene 88

存在下に TLR リガンドで未刺激時に Foxp3 陽性制御性 T（MyD88）の遺伝子欠損マウスでは，このマクロファージ

high

high

CD11b

細胞を誘導するのはこの樹状細胞サブセットであることがが活性化して CCR7 依存的に MLN へと移動し，腸内細明らかとなった．以上から，CD11c

樹状細胞菌に対する獲得免疫応答を惹起すると報告されている ．

は，感染防御に重要な腸管粘膜の IgA 産生に必須の細胞

その詳細は明らかでないが，健常状態では腸内フローラがであり，さらに細胞性免疫に重要な Th1 細胞の誘導に関TLR 依存的にこのマクロファージの活性化を制御している

わることから，経口粘膜ワクチン開発の重要なターゲット可能性がある．健常状態の小腸のマクロファージにも僅か細胞になると考えられる．CD11c

樹状細胞はながら CCR7 を発現している集団が混在している ．近年，

ヒト腸管にも存在しており，現在この樹状細胞を標的とし新たに炎症性 DC として同定された CD11b CD103 集団て，抗原特異的な IgA を誘導できる次世代粘膜ワクチン

も同様の細胞表面マーカー CX3CR1 を有するが ，このの開発を進めている．

集団は炎症性樹状細胞なのか，それとも未分化の CX3CR1

high

high

CD11b

high

high

CD11b

19）

20）

＋

－

21）

＋

マクロファージの前駆体であるのか，その分類については

3．腸管粘膜固有層のマクロファージ

未だに定まっていない．今後の解析が待たれる．

小腸粘膜固有層のマクロファージ（CD11c CD11b ）は，
int

int

ケ モ カ イ ン 受 容 体 chemokine c-x3-c motif receptor 1（CX3CR1）を発現している．当初このサブセットは，樹4．腸管粘膜固有層の好酸球
好酸球は好酸性の顆粒を持つ白血球として，1879 年に

int状細胞の集団と考えられていたが，近年では CD11c CD11b

Paul Ehrlich によって命名された．同時期に気管支喘息やCX3CR1 細胞はその特性からマクロファージであると捉蕁麻疹などのアレルギー疾患で好酸球数が増加することがえられている．このマクロファージは上皮間隙から自知られていた．1970 年代から 1980 年代にかけて，4 つの身の樹状突起を伸ばして管腔の抗原を捕捉することが知ら

好酸球顆粒タンパク質である major basic protein（MBP）

れているや eosinophil cationic protein（ECP），eosinophil-derived

int＋

14,15）．しかし，このマクロファージ自身は腸間膜

16,17）

腸管の自然免疫機構と疾患制御法の開発

5

neurotoxin（EDN），eosinophil peroxidase（EPO）が単悪性腫瘍などの治療目的で消化管が照射部位に入ると，離され，それらとアレルギー疾患との関連が数多く報告さ

照射後数ヶ月経過してから腸管の狭窄および線維化が誘導れるようになった．消化管を主病変とする好酸球性疾患とされる．重篤な場合は腸閉塞に至る場合もあり，患者の生しては，日本国内で難病に指定されている好酸球性消化管

活の質を著しく低下させる副作用の一つであり，放射線誘疾患（新生児～乳児における食物蛋白誘発胃腸炎，幼児～

導性腸線維症と呼ばれている．副作用の発現を最小限にす

成人における好酸球性食道炎，好酸球性胃腸炎の総称）がるために，放射線を分割照射するなど可能な限り治療の工挙げられる．腸管バリア機構の破綻や免疫応答異常などが夫がされているが，現時点で有効な治療法は確立されてい原因として考えられているが，病態メカニズムの解明が進ない．前述した急性の放射線性消化管障害に引き続き，放んでおらず，治療法の確立も十分になされていない．

射線誘導性腸線維症の病態メカニズムの解明を進めていた

私たちは腸管粘膜固有層の自然免疫細胞解析を通じて，ところ，ヒトの放射線誘導性腸線維症と類似したマウスモ

好酸球が定常状態においても数多く存在していることを明デルの解析から，線維化を起こした粘膜下層の組織には過らかにしていた（図 2）．

剰な好酸球の浸潤が確認できた．好酸球を欠損したマウス

7）

図4

腹部放射線治療後に誘導される腸線維症のメカニズム ．好酸球と筋線維芽細胞の相互作用により，粘膜下層において線維化が進展する．
22）

6

植

松

では，放射線誘導性腸線維症が著明に改善されたことか

智2008;9:769-776.

ら，腸管に存在している好酸球は放射線誘導性腸線維症の7）Fujimoto K, Karuppuchamy T, Takemura N, et al. A new

発症に必須であることが明らかとなった ．さらに，放射subset of CD103＋CD8alpha＋ dendritic cells in the small

22）

線の照射による陰窩上皮細胞の壊死は，ATP の細胞外放出を介して筋線維芽細胞にケモカインである CCL11 を発現させ，好酸球の遊走させること，また活性化した筋線維芽細胞は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を産生
し，顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって活性化された好酸球は TGFβ1 を産生して筋線維芽細胞の線維化を促進することが明らかとなった．抗インターロイキン
5 受容体 α 抗体の投与によって腸内の好酸球を顕著に減少させることで，放射線誘導性腸線維症が抑制できることも明らかとなった（図 4）．したがって，ヒトにおいても好酸球をターゲットとした放射線誘導性腸線維症に対する治療法が有効である可能性が示唆された．

intestine expresses TLR3, TLR7, and TLR9 and induces
Th1 response and CTL activity. J immunol 2011;186:6287-6295.
8）Cerutti A, Rescigno M. The biology of intestinal
immunoglobulin A responses. Immunity 2008;28:740-750.
9）Strugnell RA, Wijburg OL. The role of secretory antibodies
in infection immunity. Nat Rev Microbiol 2010;8:656-657.
10）Pabst O. New concepts in the generation and functionsof IgA. Nat Rev Immunol 2012;12:821-832.
11）Fagarasan S, Muramatsu M, Suzuki K, et al. Criticalroles of activation-induced cytidine deaminase in the
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12）Suzuki K, Meek B, Doi Y, et al. Aberrant expansion ofsegmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut.
Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:1981-1986.
13）Peterson DA, McNulty NP, Guruge JL, et al. IgA response

5．おわりに
本稿では腸管バリア機構と自然免疫を考える上で，腸管
粘膜固有層の自然免疫細胞サブセットの解析から得られた
私たちの知見を踏まえながら概説した．有効な次世代型粘膜ワクチンを考える上で，IgA の誘導機構は非常に重要で

to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis.
Cell host microbe 2007;2:328-339.
14）Miller JC, Brown BD, Shay T, et al. Deciphering thetranscriptional network of the dendritic cell lineage. Nat
Immunol 2012;13:888-899.

ある．腸管樹状細胞の解析を基盤として，現在次世代の粘15）Farache J, Zigmond E, Shakhar G, et al. Contributions of膜ワクチン開発に取り組んでいるところである．さらに，dendritic cells and macrophages to intestinal homeostasis

マウスの急性放射線性消化管症候群および放射線誘導性腸線維症の解析から，新規治療法の可能性を見出すことができた．病態メカニズムの解明だけにとどまらず，治療法の確立されていない疾患を制御することを今後も目指していきたい．

and immune defense. Immunol Cell Biol 2013;91:232-239.
16）Rescigno M, Urbano M, Valzasina B, et al. Dendritic
cells express tight junction proteins and penetrate gut
epithelial monolayers to sample bacteria. Nat Immunol
2001;2:361-367.
17）Niess JH, Brand S, Gu X, et al. CX3CR1-mediated文

献dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial
clearance. Science 2005;307:254-258.

1）Gilbert JA, Quinn RA, Debelius J, et al. Microbiome-wide18）Schulz O, Jaensson E, Persson EK, et al. Intestinal

association studies link dynamic microbial consortia to

CD103 ＋, but not CX3CR1 ＋, antigen sampling cells

disease. Nature 2016;535:94-103.

migrate in lymph and serve classical dendritic cell2）Peterson LW, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulatorsof barrier function and immune homeostasis. Nat Rev
Immunol 2014;14:141-153.

functions. J Exp Med 2009;206:3101-3114.
19）Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Microbiota
restricts trafficking of bacteria to mesenteric lymph3）Fukata M, Michelsen KS, Eri R, et al. Toll-like receptor-4

nodes by CX（3）CR1（hi）cells. Nature 2013;494:116-120.

is required for intestinal response to epithelial injury20）Koscsó B, Gowda K, Schell TD, et al. Purification ofand limiting bacterial translocation in a murine model

dendritic cell and macrophage subsets from the normalof acute colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

mouse small intestine. J Immunol Methods 2015;421:1-

2005;288:G1055-1065.
4）Thaiss CA, Zmora N, Levy M, et al. The microbiome andinnate immunity. Nature 2016;535:65-74.
5）Takemura N, Kawasaki T, Kunisawa J, et al. Blockade
of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced

13.
21）Cerovic V, Houston SA, Scott CL, et al. Intestinal CD103（－）dendritic cells migrate in lymph and prime effector
T cells. Mucosal Immunol 2013;6:104-113.
22）Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, et al. Eosinophil

gastrointestinal syndrome. Nat Commun 2014;5:3492.

depletion suppresses radiation-induced small intestinal6）Uematsu S, Fujimoto K, Jang MH, et al. Regulation offibrosis. Sci Trans Med 2018 Feb 21;10（429）. pii: eaan

humoral and cellular gut immunity by lamina propria
dendritic cells expressing Toll-like receptor 5. Nat immunol0333.

阪市医誌，第 67 巻

7 ─ 1472018

肺がん薬物療法の歴史とがん免疫療法の発展
川口

知哉

，光岡

1,2）

茂樹 ，金田2）

裕靖 ，鈴村2）

大阪市立大学大学院医学研究科

倫弘 ，澤兼士 ，渡辺2）2）呼吸器内科学 ，臨床腫瘍学
1）

徹也 ，浅井
1）

一久

1）

2）

History of Lung Cancer Treatment and Immunotherapy
1,2)

2)

2)

2)

2)

1)

1)

Tomoya Kawaguchi , Shigeki Mitsuoka , Hiroyasu Kaneda , Tomohiro Suzumura , Kenji Sawa , Tetsuya Watanabe , and Kazuhisa Asai
1)2)

(Departments of Respiratory Medicine and Clinical Oncology , Osaka City University Graduate School of Medicine)

Abstract
Treatment strategies for lung cancer have been developed based on many clinical trials by the wisdom and efforts of thepredecessor. The history of anticancer drugs is exactly the history of clinical trials. Drug therapy for lung cancer isclassified as a cytotoxic drug, angiogenesis inhibitor, molecular targeted therapy, immunotherapy. Molecular targeted
therapy is a treatment for targeting gene mutations. Several Phase Ⅲ trials comparing epidermal growth factor receptor(EGFR) inhibitors with cytotoxic agents have been reported in lung cancer patients with EGFR mutation, which showedthat EGFR inhibitor is significantly better in progression-free survival. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is also one
type of tyrosine kinase involved in cancer proliferation, and the efficacy of ALK inhibitors has also been proven by clinical
trials. Immunotherapy is a novel treatment for attacking cancer cells by activating immune cells. An immuno-checkpoint
inhibitor is a drug that inhibits a part of the brake called“immuno-checkpoint”, and as results of clinical trials, it exceeds
conventional chemotherapy in effect in first and secondary treatments. It is known that the drug has a different
mechanism of action from conventional treatment in the course of treatment and adverse events. In particular, foradverse events（immune related adverse events）caused by excessive immune reactions, early detection and appropriate
management are necessary. The environment surrounding the treatment of lung cancer has changed dramaticallythrough the introduction of molecular targeted agents and immune-checkpoint inhibitors. There is no doubt that clinical
trials will continue to be essential to establishing a more optimal treatment. Regarding immunotherapy, future combination
therapy with other drugs, and the identification of more precise biomarker predicting the outcome are required.

要

約

先人の英知と努力による多くの臨床比較試験により，肺がんに対する治療戦略は構築されてきた．薬物療法の歴史は，
まさに臨床試験の歴史そのものである．
肺がんの薬物療法は殺細胞性抗がん剤，血管新生阻害剤，分子標的療法，免疫療法に分類される．分子標的療法は，遺伝子変異をターゲットとした治療である．現在までに epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異を有す
る非小細胞肺がんを対象に EGFR 阻害剤と殺細胞性抗がん剤を比較した第Ⅲ相試験が複数報告されており，EGFR 阻
害剤群が無増悪生存期間で有意に良好な結果を示している．Anaplastic lymphoma kinase（ALK）も癌増殖に関わる
チロシンキナーゼの 1 種であるが，臨床試験により ALK 阻害剤の有効性も証明されている．
癌免疫療法は癌細胞による免疫のブレーキを解除することで，免疫細胞の働きを再び活発にして癌細胞を攻撃する新
たな治療法である．免疫チェックポイント阻害薬は，「免疫チェックポイント」と呼ばれているブレーキ役部分を阻害する薬で，臨床試験の結果，1 次，2 次治療において生存期間で従来の化学療法を上回る効果を示している．同薬剤は，従来の治療とは作用機序が異なり，治療の経過・有害事象も異なることが分かってきている．特に，過度の免疫反応に起因する有害事象（免疫関連有害事象）については，早期発見および適切なマネージメントが必要である．分子標的治療薬，がん免疫チェックポイント阻害剤が登場し，肺癌治療をめぐる環境は大きく変化してきた．より最適な治療法の受付

平成 30 年 7 月 31 日，受理

平成 30 年 11 月 27 日

8

川

口

知

哉

ほか

確立には引き続き臨床試験が不可欠であることは論を俟たない．免疫療法に関しては，今後，がん免疫療法と他剤の併用療法や，より的確な効果予測因子の同定が求められる．
Key Word: 臨床試験，EGFR，ALK，免疫療法，免疫関連有害事象

1．はじめに肺癌は，世界では毎年約 180 万人，日本では約 13 万人

伝子変異陰性（最近では，ROS1，BRAF 遺伝子変異も測
定可能），PD-L1 陽性腫瘍細胞割合（Tumor Proportionが罹患している．そして，世界では毎年約 160 万人，日Score；TPS）50% 未満の患者が中心になる（図 1）．

本では約 7 万 7000 人が死亡していると報告されている．

1）一次治療進行・再発肺癌に対する治療は過去 20 年で進歩したもの

75 歳未満の一次治療については，患者の全身状態が良の未だ予後不良であり，より効果的な治療選択肢が求めら好であれば，標準的治療はプラチナ製剤（シスプラチンあれている．治療戦略は多くの臨床比較試験により構築されるいはカルボプラチン）を含む二剤併用療法（プラチナ併てきた．世界初のランダム化比較試験は，1940 年代にイ用療法）である ．プラチナに併用する抗癌薬に関するメ1）

ギリスにおいて結核患者に対して抗結核薬のストレプトマ

タ解析によると第 2 世代より第 3 世代の抗癌薬併用の方イシンが効くかどうかを調査するために，Hill らによってが奏効割合，生存率ともに優れていることが報告された．

行われた．抗がん剤に関しては 1954 年にその影響を受けその後，シスプラチン＋ペメトレキセドとシスプラチン＋

た米国国立癌研究所の Zubrod により小児の急性リンパ性

ゲムシタビンを比較した JMDB 試験において，非扁平非白血病に対して初めてランダム化比較試験が行われた．今

小細胞肺癌ではペメトレキセド群が有意に全生存期間を延日まで多くの先人の英知と努力により実に多くの臨床試験

長することが報告された（11.8 カ月 vs 10.4 カ月，ハザーが実施されてきた．抗癌剤の歴史はまさに臨床試験の歴史

ド比＝0.81，p＝0.05）．この試験結果により現在の組織そのものである．薬物療法は殺細胞性抗がん剤，血管新生型別の治療戦略が構築され，シスプラチン＋ペメトレキセ

阻害剤，分子標的薬，免疫療法に分類されるが，本稿では，

ドは非扁平上皮非小細胞肺癌，特に腺癌において最も頻用

肺がん全体の 85%-90% を占める非小細胞肺癌（non-small

されるレジメンとなった．

2）cell lung cancer；NSCLC）に焦点をあてて転移性進行肺

従来，一次治療はプラチナ併用療法を合計 4 ないし 6

がんのこれまでの薬物療法の変遷を重要な臨床試験の結果

コース施行し，その後は増悪または再発まで休薬期間をおを取り上げて解説する．最近注目を浴びている免疫療法にき，増悪，再発時に二次治療を行うのが標準治療であった．

ついては，その特徴と有用性，今後の課題についても概説

しかし，ペメトレキセドのように毒性が少なく非扁平上皮する．

肺癌に効果が高い抗癌薬が使用可能になり，導入療法後にこれら薬剤を継続投与する維持療法の有用性が試された．

2．殺細胞性抗がん剤

PARAMOUNT 試験はシスプラチン＋ペメトレキセドの導殺細胞性抗がん剤では，アルキル化剤，白金製剤，代謝入療法後，ペメトレキセドの維持療法をする群としない群

拮抗薬，トポイソラメーゼ阻害薬，微小管阻害薬，抗腫瘍に無作為に割り付け，ペメトレキセドの継続維持療法の有性抗生物質の 6 つに分類されている．1970 年代後半にシ

効性を検証した第Ⅲ相ランダム比較試験である．ペメトレ

スプラチン（第一世代）が登場して以来，プラチナ製剤がキセド維持療法はランダム化からの全生存期間を有意に延

化学療法の中心を担ってきた．1980 年代にビンデシン，

長した（全生存期間：13.9 カ月 vs 11.0 カ月，ハザード＝

イフォスマミドなど（第二世代）が，1990 年代にゲムシ

0.78，p＝0.0195）．この結果から，非扁平上皮肺癌には

タ ビ ン， イ リ ノ テ カ ン な ど（ 第 三 世 代 ） が 登 場 し た．

シスプラチン＋ペメトレキセドによる導入療法後はペメト

2000 年代に入ると，アムルビシン，S-1，ペメトレキセド

レキセド単剤の維持療法を増悪まで行うことが推奨されるなどの薬剤が使用可能となった．日本肺癌学会の 2016 年

ようになった．

3）度肺癌診療ガイドラインに基づくと，進行肺癌の内科治療

化学療法を選択する上で，高齢者，performance status

は ま ず 組 織 型 別 に 分 類 し， そ の 後，epidermal growth（PS）2 の化学療法においては別のアプローチが必要であ

factor receptor（EGFR），anaplastic lymphoma kinase

る．高齢者は現在，75 歳以上を指すことが多いが，もち（ALK）等の遺伝子変異の有無，免疫療法関連タンパクでろん高齢というだけで化学療法を控える必要はなく，PS，

あ る programmed cell death-Ligand 1（PD-L1） 高 発 現

主要臓器機能，併存症の有無などを考慮し適応を判断するの有無の結果で初回治療方針を決めることになっている．

必要がある．高齢者に対する標準治療はドセタキセルをは

このことから，殺細胞性抗がん剤は主に EGFR，ALK 遺じめとした第 3 世代抗癌剤単剤と考えられている ．
4）肺がん薬物療法の歴史とがん免疫療法の発展

図1

9

Ⅳ期非小細胞肺癌の治療戦略（一次治療）：2016 年肺癌診療ガイドラインより行われた臨床試験により，再発治療選択のひとつとなるこ

2）二次治療二次治療についても多くの臨床試験が実施された．プラとが証明された ．一方後述するが，最近のデータから免チナ製剤を含む化学療法無効または奏功後に再発した非小疫療法がドセタキセルに比べて全生存期間で治療成績が上細胞肺癌に対しては，プラチナ二剤併用療法を行うべき明回っており，2 次治療には免疫療法が中心になってきていらかなエビデンスはないため単剤治療が標準治療になる．

る．三次，四次治療以降ではどの抗がん剤薬が最適である

これまでの臨床試験の結果 から，プラチナ製剤を含む治かを示した明確なデータはなく，生存期間延長よりも症状療に不応ないし再発例に対する非小細胞肺癌の二次化学療や QOL の改善・維持により重点を置く必要があり患者選法としては，本邦では，ドセタキセル 60 mg/m の有用性

択にも注意が必要である．
他の考慮すべき抗がん剤として，が確立されている．ドセタキセル投与による血球減少は日

ゲムシタビン，ビノレルビン，アムルビシン，ネダプラチ

本人で多くみられることも知られている ．非扁平上皮肺ン，ナブパクリタキセル等がある．いずれも，第Ⅱ相試験，癌症例の二次治療ではペメトレキセドの有用性も証明され後向き研究等であるが，有効性は証明されている．

5）

2

6）

11）

ている ．
7）

エルロチニブは分子標的薬に分類されるが，二次治療と3．血管新生阻害剤

してのエルロチニブ単剤療法についてもいくつかの第Ⅲ相

癌細胞は増殖に必要な酸素や栄養素の供給の為，自ら血試験が実施された．BR21 試験 ，TAILOR 試験 ，本邦で管を新生することが知られているが，この血管新生に必要行われた DELTA 試験

8）9）が有名であるが，現在は，EGFRな因子が血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth

遺伝子変異陰性患者の二次治療としては殺細胞性抗がん剤

factor；VEGF）である．ベバシズマブはリガンドであるの方がエルロチニブより効果が高いと結論付けられていVEGF に対するモノクローナル抗体で，その働きを阻害る．

することにより，血管新生を抑えたり腫瘍の増殖や転移を10）以上の結果より，プラチナ製剤を含む併用化学療法を使抑えたりする作用を持つ．ECOG4599 試験は，未治療進用した患者には二次治療としてドセタキセルあるいはペメ

行期 NSCLC（扁平上皮癌を除く）を対象として，カルボ

トレキセド単剤の投与を行うよう勧められる．また，経口

プラチン＋パクリタキセル併用療法とカルボプラチン＋パ

抗がん薬である S-1 単剤が，日本を中心に東アジア諸国でクリタキセル＋ベバシズマブ併用療法を比較検討した第Ⅲ

10

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ほか

相試験である．主要評価項目である全生存期間に加え（12.3

煙者を多く含んだ腺癌患者の 68% に EGFR 遺伝子変異をカ月 vs 10.3 カ月，ハザード＝0.79，p＝0.003）
，副次評価

認めた ．

項目である無増悪生存期間（6.2 カ月 vs 4.5 カ月，ハザー

1）EGFR 阻害剤

14）

ド＝0.66，p＜0.001）， 奏 効 率（35% vs 15%，p＜0.001）

EGFR は，癌の細胞増殖・転移など生存シグナルに関わのいずれにおいてもベバシズマブ併用群が有意に優れている受容体である．EGFR 阻害剤にはゲフィチニブ，エルロ

た ．この結果から，カルボプラチン＋パクリタキセルとチニブ，アファチニブがあるが，EGFR の ATP 結合部位

ベバシズマブの併用療法は，進行非扁平上皮 NSCLC のに特異的に結合することにより EGFR のリン酸化を阻止

初回治療における標準治療の 1 つと位置づけられた．そのし，EGFR 由来の細胞増殖シグナルを抑制する．これに後，プラチナ併用療法とプラチナ併用療法＋ベバシズマブ

よって，がん細胞の増殖，進展に関わるシグナル伝達が遮の比較試験のメタ解析が報告され全生存期間を有意に延長断され，抗腫瘍効果を発揮する．EGFR 阻害剤に特徴的なすることが示された．なお本剤の投与は，扁平上皮癌には有害事象としては間質性肺炎，皮疹，下痢などがある．当適応外，喀血の既往がある患者には禁忌となっており，

初，EGFR 阻害剤の効果予測因子は，女性，腺がん，非VEGF 阻害剤に特徴的な有害事象としては喀血，高血圧，

喫煙者，東アジア人と考えられていたが，2004 年に EGFR

蛋白尿などに注意が必要である．

遺伝子変異が発見され，この EGFR 遺伝子変異を有する

12）

その後，VEGF 受容体（VEGFR-2）の細胞外ドメイン

肺癌に対して EGFR 阻害剤が薬剤感受性を有することがをターゲットにしたラムシルマブが本邦で承認された．

報告された．その後，日本を含むアジア各国で，喫煙歴の

REVEL 試験は二次治療で NSCLC を対象に実施された第ないまたは軽度の未治療進行肺腺癌を対象として，ゲフィ

Ⅲ相試験で，ラムシルマブ＋ドセタキセルとプラセボ＋ドチニブと従来の標準化学療法であるカルボプラチン＋パク

セタキセルが比較された ．その結果，ラムシルマブ＋ドリタキセル併用療法を比較した IPASS 試験が実施された ．

セタキセルの併用療法は，二次治療において生存期間を延本試験は，これまでの抗癌剤開発の歴史の中でも重要な試長することが証明された（生存期間：10.5 カ月 vs 9.1 カ験である．同試験のサブグループ解析で EGFR 遺伝子変月，ハザード＝0.86，p＝0.023）．

異を有する症例においてゲフィチニブ群が無増悪生存期間

13）

15）

および奏効率で，有意に良好な結果を示した（無増悪生存

4．分子標的療法

期間中央値：9.5 カ月 vs 6.3 カ月，HR＝0.48，p＜0.001；奏ガイドラインにもあるように治療選択を考えるうえで，

効率：73.2% vs 47.3%，p＜0.001）．この結果を基に EGFR

EGFR（上皮成長因子受容体）と ALK 遺伝子変異を測定

遺伝子変異を有する症例のみを対象にした第Ⅲ相試験が日することは重要である（図 1）．最近では，ROS1，BRAF

本で 2 つ行われ（NEJ002の遺伝子変異の測定も可能である．遺伝子変異をターゲッ

ずれの試験においてもゲフィチニブ群が，それまでの標準

16）および WJTOG3405 ），い
17）

トとした治療を分子標的療法という．本邦では EGFR 遺治療であったプラチナ併用療法群に対して無増悪生存期間

伝子変異の頻度が欧米より高く，著者らが行った多数の遺で有意に良好な結果を示した．これらの結果から，EGFR

伝子変異解析を組み入れた大規模分子疫学研究でも，非喫遺伝子変異が EGFR 阻害剤の効果予測因子と認識される

試験の名称

症例数

IPASS

132
129
98

ゲフィチニブ

10.8

0.357

27.7

96

カルボプラチン＋パクリタキセル

5.4（0.25-0.51）

26.6

NEJ002
WJOG3405
OPTIMALEURTACLUX Lung3
LUX Lung6

図2

薬剤

無増悪生存期間（月）ハザード比

ゲフィチニブ9.5

0.48

カルボプラチン＋パクリタキセル

6.3

生存期間（月）

ハザード比

21.6

1

21.9

（0.76-1.33）

77

ゲフィチニブ

9.6

0.52

35.5

1.185

82

シスプラチン＋ドセタキセル

6.6（0.528-0.715）

36.8（0.767-1.829）

82

エルロチニブ

13.7

0.168

22.7

1.04

72

カルボプラチン＋ゲムシタビン

4.6（0.105-0.256）

28.9（0.69-1.58）

86

エルロチニブ

9.7

0.37

19.3

1.04

87

プラチナタブレット

5.2（0.25-0.54）

19.5（0.65-1.68）

230

アファチニブ

11.1

0.58

28.2

0.88

115

シスプラチン＋ペメトレキセド

6.9（0.43-0.78）

28.2（0.66-1.17）

242

アファチニブ

11

0.28

23.1

0.93

124

シスプラチン＋ゲムシタビン

5.6（0.20-0.39）

23.5（0.72-1.22）

EGFR 遺伝子変異陽性の非小細胞肺がんの初回治療で EGFR．チロシンキナーゼ阻害剤とプラチナ併用療法を比較した第Ⅲ相試験．

肺がん薬物療法の歴史とがん免疫療法の発展

11

未治療 ALK 陽性肺癌を対象としたクリゾチニブに対することとなった．
現在までに EGFR 遺伝子変異を有する NSCLC を対象

アレクチニブの効果を検証する head to head の第Ⅲ相試として EGFR 阻害剤とプラチナ併用療法を比較した第Ⅲ

験 J-ALEX 試験が行われ，アレクチニブの優越性が証明

相試験が複数報告されている．

された ．本試験は世界に先駆けて ALK 阻害剤どうしの22）

いずれの試験においても EGFR 阻害剤群が無増悪生存

直接比較試験の結果を日本から発信し，標的（ALK）の期間で有意に良好な結果であった．そのため肺癌診療ガイ

同じ阻害剤でも，その薬の特性によって臨床効果に大きなドラインでは，EGFR 遺伝子変異を有する NSCLC に対差を認めることを実証した．

する初回治療は EGFR 阻害剤を標準治療として推奨している．

EGFR 遺伝子変異陽性肺癌が EGFR 阻害剤に奏効後，不応になると同様にアレクチニブも一定期間奏功したあと一方で，EGFR 阻害剤は奏効したほとんどすべての患にやがて治療抵抗性となる．アレクチニブに対する耐性獲者で投与開始 1 ～数年前後で耐性を示すため，耐性克服の得のメカニズムとしては，ALK 融合遺伝子そのものによ

治療戦略が新たな問題となっている．EGFR 阻害剤の耐る耐性，二次的な耐性遺伝子の出現や ALK 融合遺伝子の性機序として T790M における EGFR 遺伝子変異の関与

コピー数の増加などが知られている．その他の機序としてが 50%-60% に及ぶと報告されている．オシメルチニブは，は ALK 以外のバイパス経路の活性化による耐性も報告さ

この耐性化の克服のために開発された第三世代の EGFRれている．今後，ALK 阻害剤に耐性後の再生検の研究が阻害剤で，T790M 変異を有する非小細胞肺癌に対して効必要になってくると考えられる．

果が示された ．EGFR 阻害剤に耐性となり，腫瘍再生検

3）新しい治療標的と分子標的薬の開発

18）

で T790M の耐性変異を認めた症例に対してオシメルチニ

EGFR 遺伝子変異，ALK 融合遺伝子が発見されてから，ブの安全性および有効性を検証した AURA1 試験および治療標的となる新たなドライバー遺伝子変異を同定する試

AURA2 試験でその奏効率は 66.1%，無増悪生存期間の中みが世界中で行われている．発癌能がきわめて強いがん遺央値は 9.7 カ月であった．また，オシメルチニブは脳血液

伝子の場合は細胞の生存・増殖が，がん遺伝子産物の機能関門を通ることができるため，脳転移を有する症例においに依存しており，そのような遺伝子産物の機能を阻害するても有効性があることが示唆されている．これらの結果を

薬剤は，EGFR 阻害剤，ALK 阻害剤のように，従来の抗踏まえて初回治療におけるオシメルチニブの有効性を検証

癌剤を凌駕する治療効果を発揮することがわかってきた．

する FLAURA 試験が実施された．EGFR 遺伝子変異陽性

最近では，ROS1 融合遺伝子，BRAF 遺伝子変異，RET肺癌を対象に，標準治療であるゲフィチニブあるいはエル

融合遺伝子など新たな治療標的となり得るドライバー遺伝

ロチニブとオシメルチニブを head to head で比較した第子が相次いで同定されており，臨床試験において分子標的Ⅲ相試験である ．主要評価項目の無増悪生存期間は有意薬の有効性が示されている．ALK 阻害剤として開発され19）にオシメルチニブ群で良好であった（18.9 カ月 vs 10.2 カ

たクリゾチニブは，ALK 阻害活性以外に ROS1 阻害活性月，ハザード＝0.50，p＜0.001）．本試験の結果から，現も有しているため，ROS1 融合遺伝子に対してクリゾチニ

在では EGFR 遺伝子変異陽性肺癌の 1 次療法としてオシブの有効性が第Ⅱ相試験で示され，すでに臨床導入されてメルチニブが使用可能となっている．

いる．

2）ALK 阻害剤
ALK も癌増殖に関わるチロシンキナーゼの 1 種である．

5．がん免疫療法

ALK 阻害剤は，ALK の ATP 結合部位に特異的に結合す数年前から癌免疫療法という新しい治療が台頭してきることにより，ALK のリン酸化を阻害し，ALK 由来の生た．癌細胞は免疫機能にブレーキをかけて免疫細胞からの存シグナル伝達を抑制する薬剤である．ALK 遺伝子転座

攻撃を阻止していることが分かっている．そこで，癌細胞を有する割合は NSCLC 全体の約 4% と言われている．

によるブレーキを解除することで免疫細胞の機能を再び活ALK 阻害剤の中で，本邦において初めて承認されたの性化して癌細胞を攻撃できるようにする新たな治療法が考はクリゾチニブであるが，ALK キナーゼ活性を選択的かえられた．免疫チェックポイント阻害薬は，「免疫チェッ

つより強力に阻害する第二世代の ALK 阻害薬アレクチニ

クポイント」と呼ばれているブレーキ役部分の PD-1 とそブが開発された．本邦での ALK 遺伝子転座陽性肺癌を対のリガンドの PD-L1 との結合を阻害するモノクローナル

象にしたアレクチニブの第Ⅰ/Ⅱ相試験（AF-001JP 試験）抗体である．

では，46 例全例で腫瘍縮小を認め，奏効率は 93.5%（95%

これまでの免疫チェックポイント阻害剤の臨床開発の経信頼区間：82.1%-98.6%）と極めて良好な抗腫瘍効果を示

緯から，まず 2 次療法から筆を進めたい．

した ．二つ目の第二世代の ALK 阻害薬であるセリチニ

1）2 次療法20）

ブも，高い抗腫瘍効果が示されている ．その後，本邦で21）Checkmate017 は進行扁平上皮癌に対する二次治療と

12

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ほか

して，抗 PD-1 抗体であるニボルマブとドセタキセルを比単独群において有意に高く，PD 後にはクロスオーバーが較した第Ⅲ相試験である ．主要評価項目の全生存期間は許容されており，化学療法群は再発治療でペムブロリズマ

有意にニボルマブ群で良好であった（9.2 カ月 vs 6.0 カ月，

ブを使用したにもかかわらず全生存期間でもペムブロリズ

23）

ハザード＝0.59，p＝0.00025）．奏効率は 20%，9% とニボ

マブ単独群が有意に良好であった（ハザード＝0.60，p＝ルマブ群において有意に高く（p＝0.0083），無増悪生存期

0.005）． 本 結 果 か ら，EGFR，ALK 陰 性，PD-L1TPS

間もニボルマブ群で有意に良好であった（3.5 カ月 vs 2.8

50% 以上の非小細胞肺がんの 1 次療法として，ペムブロ

カ 月， ハ ザ ー ド＝0.62，p＝0.0004）． 毒 性 に 関 し て は，

リズマブ単独が勧められるようになった．

grade3 以上の有害事象は 7% と 57% で，ニボルマブ群に3）併用療法おいて頻度が少ない結果であった．PD-L1 陽性細胞を

PD-L1 発現の有無に関わらず，さらに 1 次療法の治療

28-8 抗体にて評価した PD-L1 発現割合のサブグループ解成績の向上を目指して，化学療法との併用による臨床試験

析において，PD-L1 発現の有無・程度にかかわらず，全が多く実施されている．2018 年米国臨床腫瘍学会で示さ生存期間と無増悪生存期間ともにニボルマブ群で良好な結れたように（図 4 に示すように），複数の臨床試験で免疫果であった．

チェックポイント阻害剤と化学療法の併用療法が生存期間

その後，KEYNOTE-010 試験でもうひとつの抗 PD-1

あるいは無増悪生存期間の延長に関して化学療法を凌駕し抗体であるペムブロリズマブの有用性が ，OAK 試験でた結果であったは抗 PD-L1 抗体であるアテゾリズマブの有効性がいずれを含む併用療法が 1 次治療の中心になっていくことが予もドセタキセルと比較して生存延長効果が証明された

想される．

（図 3）．

4）副作用

24）

25）

．今後，免疫チェックポイント阻害剤

27-29）

ニボルマブとは対照的に，ペムブロリズマブとアテゾリ

免疫チェックポイント阻害剤は，従来の化学療法と比べズマブの治験においては，PD-L1 発現評価がバイオマーて重篤な有害事象の頻度は低いと言われているが，今までカーとして有用であることが示唆された．PD-L1 陽性細あまり経験することがなかった，過度の免疫反応に起因す

胞は，22C3 抗体（ペムブロリズマブ），SP142 抗体（アる有害事象（免疫関連有害事象 immune-related AE；irAE）

テゾリズマブ）にて評価された．

が発現することがあり，早期発見および適切なマネージメ

2）1 次療法

ントが必要である．特に注意を要する副作用として，間質KEYNOTE-010 試験の結果から，22C3 抗体による PD-

性肺炎，大腸炎・重度の下痢，肝機能障害・肝炎，神経障

L1 陽 性 腫 瘍 細 胞（tumor proportion score；TPS） 割 合

害，重度の皮膚障害，infusion reaction，重症筋無力症・50% 以上の腫瘍を有する患者を対象とした 1 次療法で，筋炎，1 型糖尿病，甲状腺機能障害，腎障害，脳炎，静脈ペムブロリズマブ単独とプラチナ併用療法を比較する第Ⅲ

血栓塞栓症などがある．過度の免疫反応による副作用が疑相試験の KEYNOTE-024 試験が実施された．主要評価項

われる場合は，他の要因を除外すること，また副作用の重目の無増悪生存期間は有意にペムブロリズマブ単独群で良篤度に基づいて，免疫チェックポイント阻害剤の投与を中好であった（10.3 カ月 vs 6.0 カ月，ハザード＝0.50，p＜

止し，副腎皮質ステロイドの投与を検討し，必要であれば0.001） ．奏効率は 44.8% vs 27.8% とペムブロリズマブ

ホルモン補充療法等を開始する必要がある．

26）

試験の名称

症例数

薬剤

生存期間（月）

ハザード比

無増悪生存期間（月）ハザード比Checkmate 017（扁平上皮癌）

135

ニボルマブ

9.2

0.59

3.5

0.62

137

ドセタキセル

6.0

2.8

Checkmate 057

292

ニボルマブ

12.2

（非扁平上皮癌）

290

ドセタキセル

9.4

0.73

2.3

0.92

KEYNOTE 010

344

ペムブロリズマブ 2 mg/kg

10.4

0.71

3.9

0.88

（全症例）

346

ペムブロリズマブ 10 mg/kg

12.7

0.61

4.0

0.79

343

ドセタキセル

8.5

4.2

4.0

KEYNOTE 010

139

ペムブロリズマブ 2 mg/kg

14.9

0.54

5.0

0.59

（PD-L1≧50％）

151

ペムブロリズマブ 10 mg/kg

17.3

0.50

5.2

0.59

OAK

図3

152

ドセタキセル

8.2

425

アテゾリズマブ

13.8

425

ドセタキセル

9.6

4.1
0.73

2.8

0.95

4.0

免疫チェックポイント阻害剤の 2 次療法の有用性．免疫チェックポイント阻害剤とドセタキセルを比較した第Ⅲ相試験．

13

肺がん薬物療法の歴史とがん免疫療法の発展

試験の名称

症例数

薬剤

Checkmate 227

KEYNOTE 189
KEYNOTE 407
IMpower131
Impower150

生存期間（月） ハザード比

無増悪生存期間（月）ハザード比

ニボルマブ
ニボルマブ＋イピリマブ

7.2（TMB ≧10/Mb）

177

ニボルマブ＋プラチナ併用

5.6

186

プラチナ併用4.7

410

ペムブロリズマブ＋プラチナ /PEM

NR

206

プラチナ /PEM

11.3

278

ペムブロリズマブ＋CBDCA/PTX（nabPTX）

15.9

281

CBDCA/PTX（nabPTX）

11.3

343

アテゾリズマブ＋CBDCA/PTX（nabPTX）

14.0

340

CBDCA/PTX（nabPTX）

13.9

359

アテゾリズマブ＋CBDCA/PTX＋Bev

19.2

0.49

8.8

0.74
0.52

4.9
0.64

6.4

0.56

4.8
0.96

6.3

0.71

5.6
0.78

8.3

0.59

アテゾリズマブ＋CBDCA/PTX
337
図4

CBDCA/PTX＋Bev

14.7

6.8

免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の有用性．免疫チェックポイント阻害剤の併用療法とプラチナ併用療法を比較した第Ⅲ相試験．

2002;346:92-98.

5）今後の展望
免疫チェックポイント阻害剤は，従来の治療とは作用機序が異なり，治療の経過・有害事象も異なることが分かってきている．非小細胞肺癌の標準治療である分子標的薬は，投与初期に非常に高い効果が認められるが，1 年前後で再2）Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase Ⅲ study
comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus
pemetrexed in chemotherapy-naive patients withadvanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2008;26:3543-3551.

発する場合が多い．一方，免疫チェックポイント阻害薬は

3）Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance

患者自身の免疫機能を利用して癌を攻撃するため，投与初pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus

期の効果はそれほど高くないものの，一度効果が発現する

best supportive care for non-small-cell lung cancer: aとその効果が長期に持続するという特徴がある．
免疫チェックポイント阻害剤は，有効かつ有望な薬剤であるが，効果の乏しい症例があること，また予想困難で多彩な副作用が発現する点や，今後増大が予想される医療費の問題から，同薬剤のバイオマーカーを見つけるのは喫緊の課題である．対象選択における PD-L1 発現評価の有用性は示されてきているが，tumor mutation burden など
もバイオマーカーとして有望であり ，さらなる検討や解30）析が必要である．

randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374:
1432-1440.
4）Kudoh S, Takeda K, Nakagawa K, et al. Phase Ⅲ studyof docetaxel compared with vinorelbine in elderly patientswith advanced non-small-cell lung cancer: results of theWest Japan Thoracic Oncology Group Trial（WJTOG
9904）. J Clin Oncol 2006;24:3657-3663.
5）Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective
randomized trial of docetaxel versus best supportive carein patients with non-small-cell lung cancer previously
treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol
2000;18:2095-2103.

6．おわりに
これまでの肺がんの治療について概説した．2002 年に6）Hasegawa Y, Kawaguchi T, Kubo A, et al. Ethnic
difference in hematological toxicity in patients with non-分子標的治療薬が，2015 年にがん免疫チェックポイント

small cell lung cancer treated with chemotherapy: a pooled阻害剤が登場し，肺癌治療をめぐる環境は大きく変化して

analysis on Asian versus non-Asian in phase Ⅱ and Ⅲ

きた．より最適な治療法の確立には引き続き臨床試験が不可欠であることは論を俟たない．免疫療法に関しては，今後より高い効果を目指したがん免疫療法と他剤の併用療法
や，より的確な効果予測因子の同定が進められている．

文献1）Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparisonof four chemotherapy regimens for advanced non-smallcell lung cancer. The New England journal of medicine

clinical trials. J Thorac Oncol 2011;6:1881-1888.
7）Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized
phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patientswith non-small-cell lung cancer previously treated withchemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.
8）Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al.
Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2005;353:123-132.
9）Garassino MC, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib
versus docetaxel as second-line treatment of patients

14

川

口

知

哉

ほか

with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type

for patients with ALK-rearranged advanced non-small-

EGFR tumours（TAILOR）: a randomised controlledcell lung cancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-

trial. Lancet Oncol 2013;14:981-988.

label, phase 1-2 study. Lancet Oncol 2013;14:590-598.

10）Kawaguchi T, Ando M, Asami K, et al. Randomized21）Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter phase

phase Ⅲ trial of erlotinib versus docetaxel as second- or

Ⅱ study of whole-body and intracranial activity withthird-line therapy in patients with advanced non-small-ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell

cell lung cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer

lung cancer previously treated with chemotherapy and

Trial（DELTA）. J Clin Oncol 2014;32:1902-1908.

crizotinib: results from ASCEND-2. J Clin Oncol 2016;34:

11）Nokihara H, Lu S, Mok TSK, et al. Randomized controlled

2866-2873.

trial of S-1 versus docetaxel in patients with non-small-22）Nokihara H, Hida T, Kondo M, et al. Alectinib（ALC）

cell lung cancer previously treated with platinum-based

versus crizotinib（CRZ）in ALK-inhibitor naive ALK-

chemotherapy（East Asia S-1 Trial in Lung Cancer）. Ann:
positive non-small cell lung cancer（ALK＋ NSCLC）

Oncol 2017;28:2698-2706.
12）Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatinalone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2006;355:2542-2550.
13）Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab

primary results from the J-ALEX study. J Clin Oncol
2016;34(suppl).
23）Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab
versus docetaxel in advanced squamous-cell non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-135.

plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-24）Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab

line treatment of stage Ⅳ non-small-cell lung cancer after

versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive,

disease progression on platinum-based therapy（REVEL）::
advanced non-small-cell lung cancer（KEYNOTE-010）

a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial.
Lancet 2014;384:665-673.
14）Kawaguchi T, Koh Y, Ando M, et al. Prospective analysis

a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540-1550.
25）Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab
versus docetaxel in patients with previously treatedof oncogenic driver mutations and environmental

non-small-cell lung cancer（OAK）: a phase 3, open-label,factors: Japan Molecular Epidemiology for Lung Cancer

multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;

Study. J Clin Oncol 2016;34:2247-2257.

389:255-265.

15）Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or26）Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al.

carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N

Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive

Engl J Med 2009;361:947-957.

non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-

16）Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or
chemotherapy for non-small-cell lung cancer with

1833.
27）Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al.

mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-2388.

Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high17）Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus

tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378:2093-

cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell2104.

lung cancer harbouring mutations of the epidermal28）Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al.

growth factor receptor（WJTOG3405）: an open label,

Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:121-128.

small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-2092.

18）Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR29）Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab

inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J

for first-line treatment of metastatic nonsquamous

Med 2015;372:1689-1699.

NSCLC. N Engl J Med 2018;378:2288-2301.

19）Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in30）Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer

untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lungimmunology. Mutational landscape determines sensitivity

cancer. N Engl J Med 2018;378:113-125.
20）Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5424802（RO5424802）

to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science
2015;348:124-128.

阪市医誌，第 67 巻

15 ─ 20152018

加齢黄斑変性におけるゲノム研究と precision medicine への展望本

田茂

大阪市立大学大学院医学研究科

視覚病態学

Genome Study and Precision Medicine for Age-related Macular Degeneration
Shigeru Honda(Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Osaka City University Graduate School of Medicine)

Abstract
Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of central vision loss in the elderly in industrializedcountries including Japan. In particular, exudative AMD (exAMD) is a serious phenotype of AMD which is mostly treatedwith anti-vascular endothelial growth factor agents in current clinical practice. However, photodynamic therapy is s
known to be effective in certain cases which have beneficial factors for this therapy. Recently, several genetic association
studies have disclosed the molecular mechanisms of AMD and some genetic information could be used to predict theoutcomes of several interventions for exAMD. In this review article, an overview of clinical aspects and genetic
predisposition of AMD are described. Then, future perspective for a precision medicine of AMD is discussed.

要約

加齢黄斑変性（age-related macular degeneration；AMD）はわが国を含む先進国における主要な中途失明原因である．
中でも滲出型 AMD（exudative AMD；exAMD）は重症型とされ，現在は抗血管内皮増殖因子療法が治療の主体となっている．しかしながら，適応症例を選べば光線力学療法も有力な治療手段となる事が知られている．近年の遺伝子関連
研究によって AMD の分子メカニズムが解明されつつあるが，これらの遺伝情報は様々な治療の予後を予測する上でも有用である．この総説では AMD の臨床的特徴および遺伝因子を概説すると共に，AMD 医療における precision
medicine の導入に向けた展望について述べる．
Key Word: 加齢黄斑変性（AMD），感受性遺伝子，補体 H 因子，ARMS2/HTRA1，抗血管内皮増殖因子療法，光線力学
療法，Precision medicine

1．はじめに

AMD に対しては遺伝情報を用いた個別化医療の展開が期

最近の医学会ではゲノム情報を用いた precision medicine

待されており，筆者もその実現に向けた努力を続けていについての議論が活発化している．特にがん治療の現場にる．本稿では AMD 医療の現状と precision medicine へのおいて，治療の効果と副作用のバランスを推測する上でゲ取り組みについて概説する．

ノム情報は大きな役割を果たしているが，眼科領域でもゲノム情報の応用が期待される大変重要な疾患がある．加齢

2．わが国における AMD の現状

黄斑変性（age-related macular degeneration；AMD）の

AMD は加齢を基盤に発症する典型的な加齢疾患の一つ

ゲノム研究は世界をあげて推進されたヒトゲノム計画におであるが，現在わが国における有病率は前駆病変まで含む

ける最大の成功例の一つであり，ある報告では AMD に関と 40 歳以上人口の約 10％とされている ．この数字は今連する遺伝子多型 3 種類の累積オッズ比は 70 倍を超える

後わが国の更なる高齢化に伴い，ますます増加することがとされ他の疾患に比べて群を抜いている ．そのため，予想される．前駆病変では自覚症状がない場合も多く見ら

1）

受付

平成 30 年 9 月 3 日，受理

平成 30 年 11 月 27 日

2）

16

本

田

れるが，一旦発症すれば無治療では不可逆的に視力低下が茂ては未だ不明な点が多い．

進行し，多くが 2 年以内に矯正視力 0.1 以下に陥る．AMDによる中心視力の喪失は不慮の事故を起こす危険性と共4．滲出型 AMD の各臨床型の特徴に，読み書き能力を著しく低下させ，高齢者の社会適合を

組織学的に滲出型 AMD の原因は脈絡膜における血管新困難にし，意欲の低下など社会的問題を引き起こすリスク

生（choroidal neovascularization；CNV）である（図 2）．

をはらんでいる．

黄斑下で発生した CNV がその内側にあるブルッフ膜を貫通して網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium；

3．AMD の臨床型における人種差RPE）層の下，さらには PRE 層も突き破って網膜下に広臨床的に AMD は大きく二つの病型に分類される．一つがり，出血などの滲出性変化を呈することで徐々に視細胞は欧米に多い萎縮型であるが，これは黄斑（網膜の中心部）の障害をきたし，視力低下や変視症（ものが歪んで見える）の細胞が進行性に萎縮するタイプで視力は徐々に低下してを引き起こす．AMD の特殊型である PCV ではポリープ

行く．それに比べてわが国においては殆ど（約 90％）が状血管病巣を含む脈絡膜異常血管が RPE 下（ブルッフ膜

急速に進行し，視力予後の不良な滲出型（図 1）の症例で内）に生じ，初期の視力低下は軽度であるが，時に急激な占められている．また，欧米においては AMD の男女比は出血性変化を起こして著しい視力障害を来たす．もう一つ

やや女性が多いのに比べ，わが国では男性患者が女性患者の特殊型である RAP は滲出型 AMD の 3％～ 5％を占め，の約 3 倍となっている．滲出型 AMD はその臨床像をもと初期の血管新生が黄斑部の網膜血管から起こることが特徴にさらに典型 AMD（typical AMD；tAMD）とその特殊とされているが，進行すると CNV も生じるため AMD の型とされるポリープ状脈絡膜血管症（polypoidal choroidal

範疇に分類されている．殆どが両眼性に発症し，また多く

vasculopathy；PCV）， 網 膜 血 管 腫 状 増 殖（retinalの治療に抵抗性であるため難治である．

angiomatous proliferation；RAP）の 3 型に細分類されるが，欧米では滲出型 AMD のおよそ 9 割が tAMD である

5．最近の AMD 治療の進歩と変遷のに対し，わが国では PCV の症例が約半数を占める．こ平 成 16 年 に わ が 国 で 光 感 受 性 物 質 の 静 注 と 非 発 熱

れら 3 つの病型は臨床的に異なる自然経過や治療への反レーザーの眼底照射を組み合わせた光線力学的療法

応性を示すが，各々の病態を引き起こすメカニズムについ（photodynamic therapy；PDT）が導入されてからは，そ

図1

滲出型 AMD の眼底像

17

加齢黄斑変性におけるゲノム研究と precision medicine への展望

図2

滲出型 AMD の病理

れまでのレーザー凝固術や手術療法などに替わって滲出型

ことで，より優れた治療成績（視力改善）と治療頻度の減

AMD の第一選択治療になった．PDT は多くの患者の視少が得られるとされている ．先に述べたように，AMD

力維持に貢献できた一方で，無効例が少なからず存在するの病態や治療効果には民族特異的，さらに言えば個人特有

5）ことや治療後早期の視力低下や出血増強など考慮すべき合の要因が関与しているということが解明されつつあり，併症も明らかになった．後に抗血管内皮増殖因子（vascular

AMD 治療に関する一連の事象は欧米の臨床試験の結果がendothelial growth factor；VEGF） 療 法 が 登 場 す る と，

そのままわが国の実情に当てはまるとは限らないことを示

欧米では前向きランダム化比較対象試験において抗唆している．

VEGF 療法の視力維持・改善効果が PDT のそれを有意に6．AMD のゲノム研究上回ったため ，evidence-based medicine（EBM）の原3）

則に基づきそれ以降現在まで PDT は殆ど行なわれていな

AMD は元来，加齢や喫煙による後天的疾患と考えられ

い．抗 VEGF 療法はわが国でも平成 20 年から 24 年にかていたが，今世紀に入ってからその遺伝的素因に注目が集

けて 3 種の製剤が導入され，現在滲出型 AMD に対する第ま っ た．2005 年 か ら 以 降 に 補 体 H 因 子（compliment

一選択治療として広く行なわれている．しかしながら，わfactor H; CFH）をはじめとする補体系の遺伝子多型とが国では PDT も依然重要な治療法として使用されていAMD の関連に関する報告が相次いでなされ ，それ以外
6-8）

る．それは PDT が，欧米に少なくわが国に多い PCV へにも数々の AMD 感受性遺伝子が発見された（表 1）．現の優れた病巣縮小効果を有しているからである ．最近の在では，AMD はありふれた疾患（common disease）の報告では PCV に対して抗 VEGF 療法に PDT を併用する

中で最も遺伝因子の影響が強い疾患の一つとされている．

4）

表1

今までに報告された滲出型 AMD の感受性遺伝子

遺伝子

染色体位置

主な働き

CFH

1q32

免疫（補体系）

ARMS2/HTRA1

10q26

細胞間基質代謝C3

19p13

免疫（補体系）

C2-CFB-SKIV2L

6p21

免疫（補体系）

ApoE

19q13

脂質代謝

CFHR1-3

1q32

免疫（補体系）

TIMP3

22q12

細胞間基質代謝CFI

4q25

免疫（補体系）

LIPC

15q21

脂質代謝

CETP

16q21

脂質代謝

CD36

7q11

脂質代謝

TNFRSF10A

8p21

アポトーシス

VEGFA

6p21

血管新生

FRK/COL10A1

6q22

血管新生

18

本

田

茂

AMD 感受性遺伝子の代表である CFH は炎症における補が報告されている体代替経路に介在する液性補体調節因子であり，CFI を介遺伝子群を元に推測される AMD の病態を図 3 に示した．

．現在までに報告された AMD 関連

13-15）

した C3b の不活性化や C3b-Bb 複合体から Bb を引き離すことによって補体経路を抑制する働きがある．C-reactive

7．AMD の表現型と遺伝子型

protein（CRP）と結合すると CFH の補体経路抑制能が増AMD の表現型と遺伝子多型の関連解析をした報告も多す事が報告されているが，CFH Y402H 多型は CRP との数見られる．代表的なものとしては上記 ARMS2 A69S 多結合部位に存在し，402H 型（リスクタイプ）は 402Y 型

型と AMD 病変の大きさの関連を示した報告が複数あり，に比べて CRP との結合性が低いことが示されている．つ

いずれもリスクアレルを所有すると病変が大きくなるといまり，CFH の 402H 型は相対的に補体経路の抑制能が低うものであった

下し，慢性炎症が亢進するという病態が考えられる．また，なるほど脈絡膜が薄いという報告もなされている．また，

CFH I62V 多型は C3b との結合に関与し，こちらも CFH

滲出型 AMD を臨床的所見によって典型 AMD と PCV との働きに影響しているものと思われる．最近では CFH がいうサブタイプに分類して各遺伝子多型との関連を検討し脈絡膜厚の制御に関与している可能性も指摘されており，た報告も多数あり，両者の感受性遺伝子の多くは共通してAMD の病態に深くかかわっている事がうかがわれる．

いるものの，幾つかの相違点も指摘されている．例えば

9,10）．また同遺伝子のリスクアレルが多く

16-18）AMD のゲノム研究で判明したもう一つ重要な感受性遺伝

ARMS2/HTRA1 の遺伝子多型において典型 AMD と PCV

子は age-related maculopathy susceptibility 2（ARMS2）のマイナーアレル頻度にはメタ解析で有意差を認めた ．

と high-temperature requirement factor A1（HTRA1）

ま た， 最 近 で は RhoGEF and PH domain containing 6という 10 番染色体上で隣接した二つの遺伝子である

19）

11,12）．

（FGD6）遺伝子におけるまれなミスセンス SNP rs77466370

両遺伝子は強い連鎖不平衡にあるため，どちらの分子が実（Lys329Arg 置換）が PCV との関連はあるものの典型 AMD

質的に AMD の病態に絡んでいるのか，あるいは両者共にとの関連は見られなかったとする報告がある ．FGD6 は重要な役割を果たしているのかは遺伝統計学的に鑑別する細胞の極性や VEGF のシグナル経路に関与すると考えら事は困難であり，様々な角度から研究した報告も出されてれており，両サブタイプの病態の違いに関与している可能いるが未だに結論は出ていない．ただ，HTRA1 のトラン性が示唆される．一方で，PCV 内にはインドシアニング

スジェニックマウスでは網膜下沈着物やブルッフ膜の変化

リーン蛍光眼底造影所見を基にしたサブタイプ（Type 1

および脈絡膜血管新生など AMD 様の眼底所見を呈する事

PCV と Type 2 PCV）が存在することが提唱され ，この

図3

20）

報告された感受性遺伝子群から推測する AMD の病態

21）

19

加齢黄斑変性におけるゲノム研究と precision medicine への展望

2 つの PCV サブタイプ間で遺伝子多型の差異があるかどおける特定の SNP が PDT および抗 VEGF 療法の効果にう か が 検 証 さ れ た． そ の 結 果，Type 1 PCV と ARMS2

対して相反する関連を持つことも明らかになり

A69S 多型には非常に強い関連がみられたのに対し，Typeは治療選択において重要な情報となり得る．現在，我々は2 PCV との間に関連はみられなかった，これ

25,26）．このことは臨各 AMD 患者に対する治療方針の決定に遺伝情報を取り入

床的に細分類される各滲出型 AMD の病型が見た目の違い

れる前向き試験を計画中であり，眼科領域における最初のだけではなく，その病態に遺伝因子を伴っていることを示

precision medicine の確立を目指している．

22,23）

唆しており，AMD という疾患を理解する大きなヒントに

9．おわりになると思われる．

ゲノム研究の進歩によって殆どの疾患には遺伝因子が存

8．遺伝子多型情報を応用した AMD の治療

在し，それが病勢や治療効果に影響する事が分かってきた

現 在， 医 療 界 全 般 に わ た っ て 遺 伝 情 報 を 活 用 し た

現在，遺伝情報を活用した precision medicine の導入はprecision medicine の導入が進んでいるが，上述のように

わが国の医療における必然の流れと思われる．その中でも病態に遺伝因子が強くかかわる AMD の医療は最も遺伝情AMD 医療は最も遺伝情報を活用しやすい分野と考えられ

報を活用しやすい分野と考えられるため，AMD におけるるため，AMD における precision medicine は近い将来のprecision medicine は近い将来の現実になることが予想さ現実になることが予想される．

れる．遺伝子研究結果を起点にした病態解明によって様々

文

な分子標的治療の開発が期待される一方で，現存する治療

献法の効果と高い相関を示す遺伝子多型がある場合には，そ1）Mori K, Gehlbach PL, Kabasawa S, et al. Coding andの情報を利用することで不要あるいは不適当な治療を避

noncoding variants in the CFH gene and cigarette smoking

け，治療効率を高める事ができる．最近の報告では AMD

influence the risk of age-related macular degenerationの感受性遺伝子は PDT や抗 VEGF 療法などの治療効果にも関連しているとされており，例えば日本人を対象にした研究では ARMS2/HTRA1 における特定の SNP と PDTの効果には強い相関が認められる （図 4）．また CFH に
24）

図4

in a Japanese population. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;
48:5315-5319.
2）Yasuda M, Kiyohara Y, Hata Y, et al. Nine-year incidence
and risk factors for age-related macular degeneration ina defined Japanese population the Hisayama study.

AMD に対する光線力学療法後の視力経過と ARMS2 A69S 多型

20

本

田

Ophthalmology 2009;116:2135-2140.
3）Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. Ranibizumab

茂

55:6514-6523.
16）Kondo N, Honda S, Ishibashi K, et al. LOC387715/

versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular

HTRA1 variants in polypoidal choroidal vasculopathy

age-related macular degeneration: two-year results ofand age-related macular degeneration in a Japanese

the ANCHOR study. Ophthalmology 2009;116:57-65.

population. Am J Ophthalmol 2007;144:608-612.

4）Akaza E, Yuzawa M, Matsumoto Y, et al. Role of17）Gotoh N, Yamada R, Nakanishi H, et al. Correlation

photodynamic therapy in polypoidal choroidal

between CFH Y402H and HTRA1 rs11200638 genotype

vasculopathy. Jpn J Ophthalmol 2007;51:270-277.

to typical exudative age-related macular degeneration5）Koh A, Lai TYY, Takahashi K, et al. Efficacy and safety ofand polypoidal choroidal vasculopathy phenotype in theranibizumab with or without verteporfin photodynamic

Japanese population. Clin Exp Ophthalmol 2008;36:437-

therapy for polypoidal choroidal vasculopathy: arandomized clinical trial. JAMA Ophthalmol 2017;135:
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6）Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement
factor H variant increases the risk of age-related maculardegeneration. Science 2005;308:419-421.

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18）Sakurada Y, Kubota T, Imasawa M, et al. Angiographic
lesion size associated with LOC387715 A69S genotype in
subfoveal polypoidal choroidal vasculopathy. Retina 2009;29:1522-1526.
19）Yanagisawa S, Kondo N, Miki A, et al. Difference between7）Maller J, George S, Purcell S, et al. Common variation

age-related macular degeneration and polypoidal choroidal

in three genes, including a noncoding variant in

vasculopathy in the hereditary contribution of the A69S

CFH, strongly influences risk of age-related macularvariant of the age-related maculopathy susceptibility 2

degeneration. Nat Genet 2006;38:1055-1059.
8）Mori K, Gehlbach PL, Kabasawa S, et al. Coding andgene (ARMS2). Mol Vis 2011;17:3574-3582.
20）Huang L, Zhang H, Cheng CY, et al. A missense variant

noncoding variants in the CFH gene and cigarette smoking

in FGD6 confers increased risk of polypoidal choroidal

influence the risk of age-related macular degenerationvasculopathy. Nat Genet 2016;48:640-647.

in a Japanese population. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;
48:5315-5319.

21）Kawamura A, Yuzawa M, Mori R, et al. Indocyanine
green angiographic and optical coherence tomographic9）Yo ne yam a S , Sa k u r a d a Y, Ki k u s h i m a W, e t al .

findings support classification of polypoidal choroidal

Genetic factors associated with choroidal vascularvasculopathy into two types. Acta Ophthalmol 2013;91:

hyperpermeability and subfoveal choroidal thickness inpolypoidal choroidal vasculopathy. Retina 2016;36:15351541.

e474-481.
22）Tanaka K, Nakayama T, Mori R, et al. Associations ofcomplement factor H (CFH) and age-related maculopathy10）Hosoda Y, Yoshikawa M, Miyake M, et al. CFH andsusceptibility 2 (ARMS2) genotypes with subtypes of

VIPR2 as susceptibility loci in choroidal thickness andpolypoidal choroidal vasculopathy. Invest Ophthalmol

pachychoroid disease central serous chorioretinopathy.

Vis Sci 2011;52:7441-7444.

Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:6261-6266.

23）Miki A, Honda S, Kondo N, et al. The association of age-11）Dewan A, Liu M, Hartman S, et al. HTRA1 promoter

related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) andpolymorphism in wet age-related macular degeneration.

complement factor H (CFH) variants with two angiographic

Science 2006;314:989-992.

subtypes of polypoidal choroidal vasculopathy. Ophthalmic

12）Yang Z, Camp NJ, Sun H, et al. A variant of the HTRA1
gene increases susceptibility to age-related maculardegeneration. Science 2006;314:992-993.

Genet 2013;34:146-150.
24）Bessho H, Honda S, Kondo N, et al. The association of
ARMS2 polymorphisms with phenotype in typical13）Vierkotten S, Muether PS, Fauser S. Overexpression ofneovascular age-related macular degeneration and

HTRA1 leads to ultrastructural changes in the elastic

polypoidal choroidal vasculopathy. Mol Vis 2011;17:977-

layer of Bruch’s membrane via cleavage of extracellularmatrix components. PLoS One 2011;6:e22959.

982.
25）Bessho H, Honda S, Kondo N, et al. Positive association

14）Kumar S, Berriochoa Z, Ambati BK, et al. Angiographicof complement factor H gene variants with the effectfeatures of transgenic mice with increased expression ofof photodynamic therapy in polypoidal choroidal

human serine protease HTRA1 in retinal pigmentvasculopathy. Journal of Clinical & Experimental

epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55:3842-

Ophthalmology 2011;2:122.

3850.

26）Nischler C, Oberkoﬂer H, Ortner C, et al. Complement15）Nakayama M, Iejima D, Akahori M, et al. Overexpression

factor H Y402H gene polymorphism and response toof HtrA1 and exposure to mainstream cigarette smoke

intravitreal bevacizumab in exudative age-related macularleads to choroidal neovascularization and subretinaldegeneration. Acta Ophthalmol 2011;89:e344-349.

deposits in aged mice. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;

阪市医誌，第 67 巻

21 ─ 26

21

2018

子供たちの健やかな成長のために
濱

崎

考

史

大阪市立大学大学院医学研究科

発達小児医学To Support Healthy Child Development
Takashi Hamazaki(Department of Pediatrics, Osaka City University Graduate School of Medicine)

Abstract
Human babies are born helpless, cannot creep and speak. Medical care for the newborns are far different frompractices for adults patients, who usually visit hospital with chief complaints. During the newborn period, there are great
opportunities to prevent or detect certain disease conditions early before having irreversible mental and physicaldamages. Phenylketonuria (PKU) is an exemplary case having the benefit from newborn screening program. Japanlaunched nation-wide newborn screening for PKU in 1977. Since then, over 600 patients with PKU were saved fromsevere mental retardation. Many rare diseases, however, are waiting to be on newborn screening program and theirdiagnosis are delayed due to the rarity even though new treatment options are available. Recent advances in DNA
sequencing technologies make possible to diagnose previously undiagnosed patients. In Japan, Initiative on Rare andUndiagnosed Diseases (IRUD) launched in 2015 by collaborating with many rare disease specialists. DNA sequencing
technologies are also revealing how human genetic variations associate with differential health risks, diseasesusceptibilities and drug responses. Such information is now expected to help evaluate individual health risks, design
personalized health plans and treat patients with precision. It is still challenging, however, to understand how suchgenetic variations cause the phenotypic alterations in pathobiologies and treatment response. Human induced
pluripotent stem cell (iPSC) technologies are emerging as a promising strategy to fill the knowledge gaps between genetic
association studies and underlying molecular mechanisms.

要

約

赤ちゃんは自分では何もできない状態で生まれ，一般的な主訴があって受診する成人での診療と全くことなる医療が必要となる．この新生児期には，不可逆的な障がいを引き起こす前に診断ができる大きな可能性を秘めている．その代表的な疾患は，フェニルケトン尿症（Phenylketonuria; PKU）である．日本では 1977 年に新生児マススクリーニングが開始となり，これまでに 600 人以上の患者が，重篤な精神発達遅滞を免れることができた．しかし，未だ新生児スクリーニングに加えられない疾患があり，稀少な疾患であるが故に診断が遅れ，新規治療法があるにもかかわらず，治療の機会が失われている．近年のゲノム解析技術の革新により，これまで未診断であった患者の診断が可能となってきた．
2015 年，日本で未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases; IRUD）が立ち上がり，多くの稀少疾患専門医との連携診療体制が整いつつある．ゲノム解析技術の進歩により，個々の遺伝子の多型による健康への影響や，薬に対する反応性を予測することも可能になってきた．一方，ゲノム情報の総体としての表現型を評価することは現在も困難であり，一つのツールとして，iPS 細胞を用いた疾患モデルが注目されており，ゲノム研究からの成果から推測される分子メカニズムを実証することが期待される．
Key Word: 新生児スクリーニング，フェニケトン尿症，希少難病，ゲノム医療，プレシジョンメディスン，iPS 細胞

受付

平成 30 年 9 月 5 日，受理

平成 30 年 11 月 27 日

22

濱

崎

1．はじめに

考史

出生児全員が望ましい．そのためコストを考えると検査法

成人での医療行為は，何らかの体の不調に気づき，症状は安価で，かつ，高い精度が求められる．さらに，症状がに関する訴え“主訴”があって成立することが多い．しかない新生児に検査を行うので大きな侵襲を伴う検査は避けし，新生児期の医療では訴えを聞くことはなく，医療者がなければならない．1950 年頃，癌研究者であったロバー

全身をこまなくチェックし，身体計測，哺乳状態，皮膚色，トガスリー博士は，彼の息子に発達の障害があり，さらに聴診，筋トーヌス，反射，外表奇形などから異常がないか

姪も出生後，知的な障がいが進行したことから，病院を受早期発見に務める．また，虐待やネグレクトも増加してお診しフェニルケトン尿症（Phenylketonuria; PKU）とのり，養育環境にリスクがないか出生前の妊娠中からのアセ診断を受けた．もし早く診断されていれば，障がいは軽度

スメント，産後の母親の児への関わり方の観察も重要とな

あるいは防ぎえたことを知り，そのことを契機に，彼自身る．医学的なエビデンスに基づき，新生児期にさまざまなの研究手法を応用した PKU を発症する前に診断する安価

予防的な介入が行われている．例えば，ビタミン K の投で簡便なスクリーニング検査法を 1961 年に開発した ．

与は，全新生児に行われ，頭蓋内出血，腸管出血の予防に

その方法は，生後 5 日目の新生児のかかとから少量の血液寄与している．それ以外にも，黄疸のスクリーニング，聴を濾紙に採取し，乾燥後，常温にて郵送して検査センター

覚スクリーニング，胆道閉鎖症の便色スクリーニングなどに集めて，大量の検体を一度に検査することができ，非常も行われている．それらに加えて日本では，先天性の代謝・に効率のよい検査であった．日本では，1960 年代から大内分泌疾患を対象とした新生児マススクリーニング事業が阪市立大学医学部小児科の大浦敏明博士が PKU の治療を

50 年近く実施されてきた ．

先駆的におこなっていたことから，米国での新生児マスス

2．新生児マススクリーニングの歴史で開始することができた．このガスリー検査は，見逃しが1）

2）

クリーニングの開始に遅れをとらずに，1977 年から全国
新生児マススクリーニングが成立する契機となった疾患

ほぼない精度の高い検査で，日本では今日までに 600 名

は，症状が出る前に治療できれば，通常の社会的生活が営以上の患者がこの検査にて早期に診断，発症前に治療さむことが可能であるものであった．症状に気づいてから病れ，重篤な知的障がいを回避することができている．日本院を受診した場合には不可逆的な障がいをすでに来しておでは PKU も含めた，先天性の代謝・内分泌疾患の 6 疾患

り，健康的な生活を営むことが困難となる．症状が出る前のスクリーニングが 1970 年代から実施が開始となっていに検査をするので，対象はできるだけ広範囲，理想的にはる （Fig. 1）．

Fig. 1

1）

Major milestones of PKU in Japan.

子供たちの健やかな成長のために3．拡大スクリーニングの時代

23

度は 100 人に 1 人となる．また，網羅的なゲノム解析がガスリー検査は，フェニルアラニン要求性をもつ枯草菌

数万円程度の安価にできるようになり，検査すると誰もを用い，乾燥濾紙血中の Phe を検出する原理であった．

が，少なくとも 200 種類以上の遺伝子の片方に変異があ

他のアミノ酸や代謝産物を同時測定はできないため，液体り，何らかの遺伝性疾患の保因者であると言える．別の統

クロマトグラフィーで複数の物質をカラム分離して検出す

計では，稀少疾患の有病率は全体として 100 人に 1 人とる手法へとその後移行する．1990 年代以降，質量分析技

いう意見もある．従って，稀少難病は個々には稀だが，全術の実用化に伴いタンデムマス法が開発された．タンデム体としては決して稀ではなく，多くの未診断例も存在する

マス法では，煩雑なカラムによる分離を必要とせず，質量ものと推定されている．
遺伝性の稀少難病の多くは，乳児・分析器に 2 台連続して通すことで，生体試料中の代謝産物

小児期発症の疾患であるが，責任遺伝子が同定されることを一度に多数の物質（50 種類以上）を短時間（数分）でで，成人でも，それまで別の疾患と思われていたり，疾患検出することが可能となった．日本は，米国より導入が遅と認識されていなかった病態が実は，同じ責任遺伝子によれていたが，島根大学の山口清次博士らがパイロット研究

る遅発例，軽症例であったと明らかとなる場合が増えてきを立ち上げ，大阪はパイロット研究に参加することでている．つまり従来の疾患概念として連続性があり，小児2007 年よりタンデムマス法によるスクリーニングを開始

科と成人科で分けることは難しく，稀少難病に対して小児できた．この方法により，6 疾患であった対象疾患が 20

科・成人科の連携した診療体制の整備が望まれる．

疾患以上に飛躍的に拡大することとなる．新たに追加された疾患には，有機酸代謝異常症や脂肪酸代謝異常症など乳5．治療可能な稀少難病が増えている

幼児突然死の原因となる疾患が多く含まれている ．2008

稀少難病は，稀であるためその疾患を研究する研究者が年，財政難であえぐ大阪府は，財政再建プログラム試案の少なく，病態や治療法の開発は難しい現実がある．そのた中で，この新生児マススクリーニング事業を廃止すること

め，診断がつかなくても，治療法ないという状況も多かっを検討することを議題にかかげたが，患者団体からの強いた．ゲノム研究や生命工学の急速な進歩にともない，その廃止反対の要望により撤回された．廃止が検討されたといような難病に光があたる時代となってきた．米国では，国う残念な事実は，この事業自体が一般市民には重要性があ

家レベルでの稀少難病研究のコンソーシアム，ネットワー

まり認知されていないことを反映していると考えられる．

クが形成されている．日本でも，多くの難病研究班が厚生

また，このような母子保健事業は，地域格差を生まないよ

労働省や国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）

3）

う国レベルでの運営が理想と思われるが，現在も地方自治の支援を受けて研究活動を行なっている．2014 年には難体単位の裁量に任されている．2012 年に厚生労働省はよ病法の大幅な改正があり，従来の特定疾患 56 疾患から，

うやく，この拡大タンデムマススクリーニングを全国の自指定難病ととして，331 疾患が対象となり患者支援と治療治体も実施するよう通達した．現在では，全国の自治体で薬の開発へのインセンティブ（オーファンドラッグの認定実施されているが，全国規模の追跡調査は，自治体ごとのなど）が与えられるようになった．例えば，PKU の治療

個人情報保護の壁に阻まれて，実態把握が難しく，がん登法に関しては，1953 年にビッケル博士が食事中のフェニ録制度のような国レベルのでレジストリー制度の整備が望

ルアラニンを除去する食事療法を開発した．これにより先まれる．

に述べた新生児マススクリーニングが開始される前提条件
としての治療可能な疾患として確立された．しかし，現実

4．希少難病は稀ではない

的には，極端なタンパク摂取制限と不足する窒素源を補う

新生児マススクリーニングの対象となる疾患は，個々のためのフェニルアラニンを除去したアミノ酸粉末ミルクの発症頻度は数万出生に 1 人と非常に頻度は低い．ほとんど

摂取は，想像以上に困難で生活の質を低下させている．以が酵素欠損などで，劣性遺伝形式の遺伝病である．ゲノム

前は，乳幼児期，小児期は厳格な食事療法が必要といわれ，解析の技術革新により，これまで原因不明であった疾患の成人期には緩和される傾向にあったが，成人期の研究によ

原 因 遺 伝 子 が 次 々 と 同 定 さ れ，2018 年 現 在，Online

り，食事療法の中断による脳高次機能の低下，抑うつなど

Mendelian Inheritance in Man（OMIM）のデータベーの精神症状が出現することが明らかとなってきた．1999

ス上の集計では，表現型と責任遺伝子の関係が明らかと年に，東北大学の呉博士が PKU の責任酵素であるフェニなっている遺伝性疾患は 5000 種類以上に増加している．

ルアラニン水酸化酵素の補酵素であるテトラヒドロビオプ

ヒトの遺伝子は 2 万種類程度なので，今後もさらに増加す

テリンを大量投与することで，残存酵素活性が上昇し，食るものと予想される．このような遺伝性疾患の原因となる

事療法が緩和できる現象を初めて報告した．2008 年にテ

遺伝子変異の一般集団における保因者頻度を計算してみる

トラヒドロビオプテリン療法として日本で承認された．しと，例えば，4 万出生に 1 人発生する疾患では，保因者頻かし，この治療法が有効なのは，PKU 患者の 30% 程度で

24

濱

崎

考

史

あり，それ以外の患者は従来の厳格な食事療法を継続しな疾患を経験した医師が診察する可能性は低く，多くの場ければならない．フェニルアラニン水酸化酵素は肝臓での合，未診断か，症状が進行した段階でようやく診断されるみ発現する酵素で，組み換えタンパクによる酵素補充の開現実がある．従って，新生児マススクリーンングの要件を発が進まなかった．一方，藻類の一種アナベナは，補酵素

満たす，すなわち，確立した治療法があり，早期に診断すも必要とせずフェニルアラニンを分解できる酵素・フェニることで予後が改善し，比較的安価で，精度の高いスク

ルアラニンアンモニアリアーゼを有しており，その酵素をリーニング法がある疾患に関しては，現行のスクリーニン

改良し組み換えタンパクとして人工合成し投与する治療がグに追加していく動きが活発に行われている．当科でも，

4）

米国にて開発され，2018 年 5 月に米国にて承認された ．

当院出生の児で検査の同意が得られた場合にライソゾーム

この治療法は，テトラヒドロビオプテリン療法に反応しな病の一部の疾患のなかで，治療法のあるムコ多糖症，ポンい患者の新たな治療法として期待される．日本では未承認

ペ病のスクリーニングのパイロット研究を行なった．同様であり，ドラッグラグを生まないよう早期承認が望まれに，いくつかの大学，研究所でもパイロット研究が進行しる．他の稀少疾患においても同様に，近年急速に，新規治ているが，研究費での運用は資金面では継続困難な状況に療法が開発されている．

直面している．また国や自治体は社会での認知が低いことを反映し，積極的ではなく，全国レベルでのスクリーニン

6．未診断例の解消に向けてグの拡大には高いハードルが存在する．そのため，現状，

稀少難病の新規治療の開発の進歩に伴い，早期に診断す治療法があるが，症状がでてから病院を受診する場合は手ることが望まれているが，個々の疾患は稀少であり，その遅れになる，受診してもなかなか診断がつかない難病につFig. 2 Schematic workﬂow of the Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases (IRUD) operation. The role of Osaka City University was
mainly described.

25

子供たちの健やかな成長のためにいて，出生時に希望する家族が費用を払って検査するオプはもちろんのこと，新規の遺伝性疾患の発見につながった

ショナルスクリーニングとして実施される方向に進んでい例も報告されている ．
8）る ．このような状況が一般的となると，分娩する地域，
5）

施設で受けられるサービスに格差が生じることになるとも

7．ゲノム解析の今後の課題

言える．日本では，自己負担のなく適切にその後の診断，

ゲノム DNA の配列自体は安価に解析できるようにな治療が受けられる公的な全国規模の新生児スクリーニング

り，塩基配列の違いを検出すること自体は容易になった．

としては，2012 年から全国的に 6 疾患からやっと約 20 疾

しかし，配列の違いから病気を理解することはまだまだ研患に拡大されたが，米国では現在 50 疾患以上がすでに対究すべき課題が残されている．“塩基配列の違い”は，疾象となっており，国民が等しく受けられる制度改革が望ま患とは関係しない部分で大いに異なる．例えば，血液型もれる．現在，難病研究班では，新規のスクリーニングをど遺伝子の配列の違いにより，A 型，B 型，O 型，AB 型にのような基準で追加すべきかのガイドラインの試案を策定

表現型に分かれるが，この配列の違いはいずれも一般集団中である ．

の健常者に頻度が高く認められるので，遺伝子多型と呼ば

6）スクリーニングにより早期に発見，診断できる疾患はまれる．これまでの概念としては，“多型”は疾病とは関連だまだ限られており，多くの稀少難病が疑われる患者は，がないもの，一方，稀少疾患の責任遺伝子で見つかる配列

未診断のまま診断への長い道のりを乗り越えなくてはならの違いは，一般集団での出現頻度は低く“変異”と呼ばれない．2015 年に発足した AMED の事業の中核の一つとる．しかし，変異（mutation）も多型（polymorphism）

して，未診断例の診断を行う体制を整備してきた．通常のも本質的には，ゲノム DNA の配列の違い（variant）で診療で診断がつかず，遺伝的要因が考えられる患者を対象あり，一人一人にとっては，それらの組み合わせで表現型として，先端的なゲノム解析を行い，何らかの異常を認めが決定されうる．ここで，何を問題として指摘したいのかた場合に，該当する稀少難病の専門家，難病研究班と連携というと，疾患が疑われて，ゲノム解析により配列の違い

して確定診断やその後のフォローアップ体制を現在整えてを検索すると通常，300 万箇所もの variant が検出される．

いる ．大阪市立大学も未診断疾患イニシアチブ（Initiative

そのほとんどは，一般集団では 100 人 1 人以上の頻度でon Rare and Undiagnosed Diseases; IRUD）の拠点病院見つかる“多型”である．それらの“多型”を除いても数の一つとして参画し活動を行なっている（Fig. 2）．これ百箇所以上の variant が候補として残る．候補の variant

までに IRUD を通じて，既存の稀少難病と診断された例のうち実際に臨床経過を説明しうるものを絞り込むことは7）

Fig. 3 Each person has a unique set of variants that contribute to susceptibility and protection for both common & rare disorders.
Human iPSCs provide a unique opportunity to dissect molecular mechanisms underlying these genotype-phenotype associations.

26

濱

崎

考

史

まだまだ手作業で行われており，さらに多くの臨床データ

2）Guthrie R. The introduction of newborn screening forとゲノム情報が結合したデータの蓄積が不足している．稀

phenylketonuria. A personal history. Eur J Pediatr 1996;

少疾患の診断の過程では“多型”は疾病とは関連がないもの と し て ， 無 視 し て い る が，2 00 0 年 以 降 の S ing le
Nucleotide Polymorphism（SNP）アレイの技術開発により，遺伝子多型と健康とのリスクの関連性について大規
模な研究，いわゆる，ゲノムワイド関連解析（GenomeWide Association Studies; GWAS） が 盛 ん に 行 わ れ た．

155:S4-5.
3）Shibata N, Hasegawa Y, Yamada K, et al. Diversity inthe incidence and spectrum of organic acidemias, fatty
acid oxidation disorders, and amino acid disorders in
Asian countries: selective screening vs. expanded
newborn screening. Mol Genet Metab Rep 2018;16:5-10.
4）Harding CO, Amato RS, Stuy M, et al. Pegvaliase for the

その結果，“多型”も少なからず，さまざまな疾病リスク

treatment of phenylketonuria: a pivotal, double-blindに寄与していることが明らかになっている．そして，究極

randomized discontinuation Phase 3 clinical trial. Mol

的には，成人病という頻度の高い疾患も一人一人のゲノム情報を解析してみるとその特性（生活習慣改善の介入の効
果，降圧薬の反応性，動脈硬化のリスクなど）が一人一人異なることがわかるようになりつつある ．個々には稀な9）存在とも言える．逆に稀少疾患においては，責任遺伝子にGenet Metab 2018;124:20-26.
5）Oda E, Tanaka T, Migita O, et al. Newborn screening for
Pompe disease in Japan. Mol Genet Metab 2011;104:560565.
6）Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, et al. Reconsidering
reproductive benefit through newborn screening: a

既知の変異が同定されるのにも関わらず，未発症例は存在

systematic review of guidelines on preconception,

し，責任遺伝子の影響を代償する別の修飾遺伝子群の存在

prenatal and newborn screening. Eur J Hum Genetが示唆されている ．この事実はゲノム上の配列の違いの10）

影響は，個々の遺伝子の機能解析のみでは，予測することは難しく，個人個人のゲノム情報全体の表現型を評価する
ツールやデータベースの構築が期待される．ヒトゲノム情

2010;18:751-760.
7）Adachi T, Kawamura K, Furusawa Y, et al. Japan’sinitiative on rare and undiagnosed diseases (IRUD):
towards an end to the diagnostic odyssey. Eur J Hum
Genet 2017;25:1025-1028.

報の影響の総体を評価する一つのツールとして，iPS 細胞

8）Takenouchi T, Okamoto N, Ida S, et al. Further evidenceを用いた疾患モデルが注目されており，当初は稀少疾患のof a mutation in CDC42 as a cause of a recognizable

研究のツールとして有用性が次々としめされたが，現在は，成人病などの頻度の高い疾病の研究への応用が拡大している（Fig. 3）．一般集団での，性別，人種，血圧や健康に関する情報とリンクしたヒト iPS 細胞の大規模なバイオバンクがすでに米国では構築されており研究者が利用できる体制がある ．これらの研究の発展により，個人の11）

syndromic form of thrombocytopenia. Am J Med Genet A
2016;170A:852-855.
9）Welter D, MacArthur J, Morales J, et al. The NHGRIGWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait
associations. Nucleic Acids Res 2014;42:D1001-1006.
10）Chen R, Shi L, Hakenberg J, et al. Analysis of 589,306
genomes identifies individuals resilient to severe

違いをより精密に考慮した医療の提供，プレシジョンメ

Mendelian childhood diseases. Nat Biotechnol 2016;34:

ディスンが実用化されるものと期待される ．

531-538.

12）11）Hamazaki T, El Rouby N, Fredette NC, et al. Concise

文献1）Kitagawa T. Newborn screening for inborn errors of
metabolism in Japan. A history of the development of
newborn screening. Pediatr Endocrinol Rev 2012;10
Suppl 1:8-25.

review: induced pluripotent stem cell research in the eraof precision medicine. Stem Cells 2017;35:545-550.
12）Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision
medicine. N Engl J Med 2015;372:793-795.

阪市医誌，第 67 巻

27 ─ 35272018

真性多血症と本態性血小板増加症患者における包括的な血漿サイトカインプロファイルの相違
高

桑

輝

人

大阪市立大学大学院医学研究科※

血液腫瘍制御学Different Plasma Cytokine Profiles in Patients with Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia
Teruhito Takakuwa(Department of Hematology, Osaka City University Graduate School of Medicine)

Abstract[Objective] It is known that plasma cytokine levels increase in myeloproliferative neoplasms (MPN), but thedifferences of cytokine profilesin each type of MPN or Janus kinase 2 (JAK2) V617F mutation status are still unknown.
Therefore, in this study, we compared the plasma cytokinelevels and clinical manifestations in patients with polycythemia
vera (PV) and essential thrombocytosis (ET) as a function of their JAK2V617F status.
[Materials and Methods] Sixty-eight patients diagnosed with MPN, who visited the Department of Hematology,
Osaka City University Hospital from July to November 2013, were entered into the study. Thirty-eight patients had PV,
and twenty-three patients had ET. We collected information on symptoms, age, sex, and history of thrombohemorrhagic
complications at the time of blood sampling. Cytokine levels were measured using Bio-Plex ProTM assays.
[Results] In comparison to PV, a significant increase in IL-12, IL-17, FGF basic, MCP-1, MIP-1α, PDGF-bb, and TNF-α
was measured in the ET patients, whereas there was no significant difference except for IP-10 between JAK2 positive andnegative patients. Next, in the group at high risk of thrombosis, aged 60 years or older and JAK2 positive, seventeen
cytokine levels (IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, G-CSF, IFN-γ, IP-10, MIP-1α, TNF-α,and VEGF) showed a significant increase. In addition, patients with clinical symptoms such as pruritus and rash showedsignificantly high levels of IL-5.
[Conclusions] Various inﬂammatory cytokines were elevated in the group at high risk of thrombosis and managementof cytokine levels may lead to a reduced risk of thromboticcomplications and mortality.

要約【目的】骨髄増殖性疾患（MPN）では血漿サイトカインレベルが上昇することが知られているが，各病型におけるサ
イトカインの関与や JAK2V617F 変異の有無による相違は未だ不明である．本研究では真性多血症（PV）および本態性血小板増加症 (ET) 患者において，サイトカイン，ケモカインが JAK2V617F 変異の有無，さらには臨床症状にどう関与するか検討するために，血漿中のサイトカイン，ケモカインを包括的に測定し，比較検討した．
【対象と方法】対象は 2013 年 7 月 1 日から 2013 年 11 月 30 日までの間に大阪市立大学医学部附属病院血液内科外来を受診した PV 38 例，ET 23 例の合計 61 例の患者である．対象患者より同意取得後，血清，血漿を採取し，採血時の自他覚症状，年齢，性別，病歴など情報を収集した．サイトカイン，ケモカインは Bio-Rad 社の Bio-PlexPro

TM

Assaysを用いて測定を行った．
【結果】ET は PV に比べて，IL-12，IL-17，FGF basic，MCP-1，MIP-1α，PDGF-bb，TNF-α が有意に高値であっ
たが，JAK2V617F 変異の有無による 2 群比較では，IP-10 を除いて有意な差は認められなかった．また，年齢 60 歳以上かつ JAK2 変異陽性である血栓症のハイリスク群ではローリスク群と比較して，IL-1β，IL-1ra，IL-2，IL-4，IL-5，※

大阪市立大学大学院医学研究科臨床医科学専攻（血液腫瘍制御学）課程修了
受付 平成 29 年 8 月 30 日，受理 平成 29 年 11 月 28 日

28

高

桑

輝

人

IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，G-CSF，IFN-γ，IP-10，MIP-1α，TNF-α，VEGF の 17 種類において有意に高値を示した．さらに，掻痒感や皮疹などの臨床症状を有する有症状群は無症状群と比較して，IL-5 が高値であった．
【結論】血栓症のハイリスク群において炎症性サイトカインを含む種々のサイトカイン，ケモカインが高値を示して
おり，サイトカインレベルのコントロールが血栓症の発症や死亡リスクの軽減につながる可能性がある．

Key Word: Polycythemia vera, Essential thrombocytosis, Myeloproliferative neoplasms, JAK2, Cytokine
略語: MPN; myeloproliferative neoplasms, PV; polycythemia vera, ET; essential thrombocytosis, JAK2; Janus
activating kinase 2

緒

言

ファイルの相違があるか否かを検討するために，PV，ET

骨髄増殖性疾患（myeloid proliferative neoplasm; MPN）

患者を対象として，血漿中のサイトカイン，ケモカインをは造血幹細胞の異常によりクローナルな増殖がおこる疾患

包括的に測定し，JAK2V617F 変異陽性例，陰性例両者に群で，遺伝子変異が病態の背景にあるとされる．MPN のおけるサイトカイン，ケモカインのプロファイルを比較検

代 表 的 疾 患 と し て は 真 性 多 血 症（polycythemia vera;

討した．

PV）
，本態性血小板増加症（essential thrombocythemia;

対 象 と 方 法ET） が 挙 げ ら れ る． こ れ ら の 疾 患 は Janus activating
kinase 2（JAK2）V617F 変異の頻度が高く ，MPN の疾
1）

1．対象

患形成に重要な役割を果たしていることが知られている．

対象は 2013 年 7 月 1 日から 2013 年 11 月 30 日までの

JAK2V617F 変異は，JAK2 の恒常的な活性化を生じるこ間に大阪市立大学医学部附属病院血液内科外来を受診しとにより，サイトカインの感受性の増加や，サイトカイン

た，PV 38 例，ET 23 例の合計 61 例の患者である．診断

非依存性に増殖シグナルを伝達して細胞増殖を引き起こ

基準は診断年に応じて米国真性赤血球増加症研究グループ

す ．JAK2V617F 変異は疾患形成に非常に重要な変異での基準

あ る が，JAK2V617F 変 異 が な い MPN も 存 在 し， 同 じ用いた．対象者には本研究の主旨を十分に説明した上で，2），2001 年 WHO 分類 ，2008 年 WHO 分類

9,10）

11）

12）

を

JAK2V617F 変異であっても PV と ET では病態が異なる

書面による同意を得ている．本研究は大阪市立大学医学部

ことから，この変異のみでは病態を完全に説明することは倫理委員会の承認を得ている（承認番号 2578）．

できない ．

2．方法

3）

また，MPN では血漿サイトカインレベルの上昇が知ら

対象患者より同意取得後，血清，血漿を採取し，採血時れているが ，MPN における血中のサイトカインレベルのの自他覚症状（掻痒感，皮疹，頭痛，その他の疼痛，腹部上昇が，MPN における病型形成にどのように関わってい膨満感，全身倦怠感，脾腫），年齢，性別，病歴（発症年

るかは十分解明されておらず，PV と ET でサイトカイン

月日，既往歴，内服歴）の情報を収集した．症状の有無にプロファイルが異なっている可能性も考えられる．血中のついては患者アンケートを行い，情報を得た．一般血液生

サイトカインレベルが上昇する機序としては，JAK2 依存化学検査項目として血算，乳酸脱水素酵素（LD），総ビリ

性のサイトカインの活性化，サイトカインネットワークや

ルビン，間接ビリルビン，C 反応性蛋白（CRP）を測定

4）

autocrine loop などの機序の存在の可能性が議論されはじした．JAK2V617F の変異の有無は次項の通り遺伝子解析

めているが ，増殖した細胞数と血漿サイトカインレベル装置を用いて測定した．サイトカイン，ケモカイン濃度をが必ずしも相関しておらず ，MPN における JAK2V617F

測定するための患者検体は 1600×g の遠心力，20 分，4℃

変異と血漿サイトカインレベル上昇との関係は，未だ不明

で分離し，血漿を－80℃で凍結保存した．

である．

1）i-densy

5）

5）

実際，JAK1/2 阻害剤による治療では治療前に上昇していたサイトカインは抑制されるが，JAK2 選択的阻害剤でTM

IS-5320 による Quenching Probe を用いた，

Tm 解析による JAK 遺伝子変異解析
JAK2V617F 変異は，患者全血を用い，変異の有無を遺は炎症性サイトカインの変化は見られなかったという報告

伝 子 解 析 装 置 i-densyがあり ，MPN において JAK2 の活性化が直接，サイト

Japan） を 用 い て 測 定 し た ．i-densy は Quenching

カインの産生や分泌増加に関与していない可能性もある．

Probe（QProbe）を用いた Tm 解析法によって変異の有

本研究では，MPN の表現型，JAK2V617F 変異の有無，

無を検出する（QProbe 法） ．JAK2V617F 変異に相補的

臨床症状の有無によってサイトカイン，ケモカインプロ

な QProbe を設計すると陰性の場合，DNA 結合が弱くな

6-8）

TM

IS-5320（ARKRAY inc., Kyoto,
13）

13）

29

真性多血症と本態性血小板増加症患者における包括的な血漿サイトカインプロファイルの相違
Table 1

Clinical characteristics and cytokine levels of Polycythemia vera and Essential thrombocythemia patients
Polycythemia vera
(n＝38)

Characteristics

MedianAge
WBC (×10 /μL)
2

range

Essential thrombocythemia(n＝23)Medianp value

range

63

32-84

66

26-80

0.333

96

43-33678

29-2370.176

Basophil (/μL)

128

0-4624

57

0-192

0.024

Eosinophil (/μL)

249

0-1302142

0-10400.133

Neutrophil (/μL)

6093

272-28560

4911

1711-19197

0.291

Lymphocyte (/μL)

1772

630-4400

1909

576-3619

0.712

Monocyte (/μL)

428

150-4243

359

0-678

0.123
＜0.001

RBC (×10 /μL)

5.75

3.62-8.85

3.75

2.56-6.99

Hemoglobin (g/dL)

14.3

10.7-21.2

13.3

9.3-15.3

0.001

Hematocrit (%)

46.1

32.6-67.2

39.3

28.7-51.0＜0.001

Reticulocyte (×10 /μL)
4

7.99

3.93-16.2

5.47

3.52-10.3

0.002

Platelets (×10 /μL)

31.4

6.3-100

56.6

34.7-109＜0.001LD (IU/L)

259

141-1060

215

160-333

0.274

Total-Bilirubin (mg/dL)

0.7

0.4-1.6

0.65

0.4-1.4

0.804

Direct-Bilirubin (mg/dL)

0.2

0.2-0.5

0.2

0.1-0.4

0.573

CRP (mg/dL)

0.06

0.01-0.89

0.05

0.01-0.21

0.562

Cytokine

Median(pg/mL)

Range(pg/mL)Median(pg/mL)

Range(pg/mL)p value

4

4

IL-1β

1.56

0.52-14.1

2.68

0.59-12.4

0.087

IL-1ra135

26.0-3385

226

59.1-2173

0.051

IL-2

0

0-382

4.47

0-74.1

0.085

IL-4

1.54

0.25-15.4

2.21

0.44-12.7

0.125

IL-5

6.94

1.65-57.0

10.2

2.16-74.2

0.118

IL-6

4.82

1.13-59.2

8.23

2.42-54.9

0.116

IL-7

4.43

0.71-37.7

6.71

1.59-35.3

0.087

IL-8

11.1

2.47-79.5

17.4

3.32-85.4

0.178

IL-9

5.19

0-1185

7.36

0.6-98.3

0.102

IL-10

8.01

0.5-14217.0

0.23-102

0.059

IL-12

16.5

1.45-1771

28.4

5.64-296

0.032

IL-13

6.25

0.70-39.6

6.61

2.74-25.1

0.503

IL-15

0

0-105

0

0-12.9

0.736

IL-17

22.3

0-3240

68.6

0-621

0.014

Eotaxin

0.75

0-717

14.8

0-154

0.147

FGF basic

39.80-163963.4

17.3-232

0.004

G-CSF

55.1

3.02-617

75.9

9.87-312

0.209

GM-CSF

22.1

0-1166

26.2

0-497

0.552

IFN-γ

71.5

10.2-713

84.2

34.5-681

0.051

IP-10

265

77.2-1469

215

89.2-1728

0.122

MCP-1

14.9

0-80.526.5

0-87.40.025

MIP-1α3.210.97-200

5.55

1.07-19.5

0.015

PDGF-bb406

80.2-2280

593

76.5-2719

0.019

MIP-1β38.8

14.7-196

36.0

12.4-77.0

0.988

TNF-α

36.2

6.34-786

63.4

10-389

0.045

VEGF

14.3

0-808

27.3

3.9-91.9

0.061

WBC, white blood cells; RBC, red blood cells; LD, lactate dehydrogenase; CRP, C-reactive protein; IL, interleukin; FGF, fibroblast growth
factor; G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IFN, interferon; IP10, interferon gamma-induced protein 10; MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1; MIP, macrophage inﬂammatory protein; PDGF,
platelet derived growth factor; TNF-α, tumor necrosis factor; and VEGF, vascular endothelial growth factor.

30

高Table 2

桑輝

人

Clinical manifestations in patients with PV and ET
itchingskin rashheadacheabdominal
distention

other pain

weakness

splenomegaly

PV (n＝38)

7

2

4

2

4

5

4

ET (n＝22)

5

2

2

4

1

5

1

PV, polycythemia vera; and ET, essential thrombocythemia.

Table 3Comparison of plasma cytokine levels in symptomatic and asymptomatic patients
asymptomatic patients(n＝37)

symptomatic patients(n＝23)

Cytokine

Median(pg/mL)

Range(pg/mL)Median(pg/mL)p valueRange(pg/mL)

IL-5

10.3

2.85-74.2

6.64

1.65-57.0

0.047

IL-7

5.87

1.93-35.3

4.2

0.71-37.7

0.072

G-CSF

67.6

11.4-312

51.5

3.02-617

0.090

IP-10

274

129-1448

232

77.2-1728

0.069

MIP-1β43.6

15.0-77.0

31.6

12.4-196.3

0.072

TNF-α

52.2

9.03-340

33.4

6.34-786

0.099

IL, interleukin; G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; IP-10, interferon gamma-induced protein 10; MIP, macrophage
inﬂammatory protein; and TNF-α, tumor necrosis factor.

り Tm 値が低下するため，蛍光検出される温度の差を利Mann-Whitney test を用いた．統計学的検定には SPSS

用して変異の有無を確認した．

ver.22.0.0.0 を用い，両側検定で p＜0.05 を有意水準とし

2）サイトカイン，ケモカイン濃度の測定

た．

Bio-Rad 社の Bio-PlexPro

TM

Assays を用いて 27 種類の結サイトカイン，ケモカイン［IL-1β，IL-1ra，IL-2，IL-4，
IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12（p70），IL13，IL-15，IL-17，TNF-α，G-CSF，GM-CSF，IFN-γ，

果

1．PV と ET の比較同意を取得できた 61 例の患者のうち，38 例が PV，23

MIP-1α，MIP-1β，IP-10，Eotaxin，RANTES，MCP-1，

例 が ET で あ っ た（Table 1）． 性 別 は PV で 男 性 23 例

VEGF，FGF basic，PDGF-bb］を測定した ．－80℃で（61%），女性 15 例（39%），ET で男性 8 例（35%），女性

凍結保存された患者血漿を 31200×g の遠心力，10 分，4℃

15 例（65%）であった．年齢中央値は PV で 63 歳，ETで分離を行い，上清をサンプルとした．サンプルを Sample

で 66 歳と有意差はなかった．両群間で白血球数，LD，総Diluent で 4 倍 希 釈 し，50 μL ず つ duplicate で 96 穴 プ

ビリルビン，間接ビリルビン，CRP に有意差はなかった

レートへ入れ，そこへ一次抗体付ビーズを 50 μL ずつ加が，好塩基球，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，

え，室温で 60 分間振盪させた．各ウェルを洗浄後，検出

網状赤血球数は PV で有意に高く，血小板数は ET で有意14）用抗体（ビオチンラベル抗体）を 25 μL ずつ加え，さらに高かった．検体採取時点で血栓症の既往がある患者はに 30 分振盪させた．最後に各ウェルにストレプトアビジ

PV で 1 例（肺塞栓），ET で 2 例（ともに足趾血流障害）

ン - フィコエリスリン溶液を 50 μL ずつ加え，遮光下でであった．出血の既往がある患者は PV で 2 例（消化管出10 分間振盪させ，3 回洗浄した後に Assay Buffer を 125

血，鼻出血），ET で 2 例（消化管出血，鼻出血）であっμL 加え，Bio-Plex マネージャーソフトウェア ver.6.2 でたが，いずれも軽微であった．両群間で掻痒感，皮疹，頭分 析 を 行 っ た ． 変 動 係 数 は TNF-α，IL-2，FGF basic

痛，その他の疼痛，腹部膨満感，全身倦怠感，脾腫の有無

が 16.2%-17.4%，IL-6，L-8，IL-9，IL-15，GM-CSF，に 有 意 差 は 認 め な か っ た（ そ れ ぞ れ p＝0.432，0.582，

MCP-1，VEGF が 11%-14.5%，その他は全て 10% 未満で0.871，0.114，0.432，0.348，0.432）（Table 2）
．

14）

ある ．

PV と ET の 2 群において，Bio-Rad 社の Bio-PlexPro

3．統計

Assays を用いて 27 種類のサイトカイン，ケモカインを比

15）

TM

数値はすべて中央値（median）で示した．患者プロファ較した．測定感度未満のものは 0 として処理し，RANTES

イ ル， サ イ ト カ イ ン， ケ モ カ イ ン な ど の 2 群 比 較 で はは 61 例中 55 例（90.2%）で測定感度以上となったため，

31

真性多血症と本態性血小板増加症患者における包括的な血漿サイトカインプロファイルの相違
Table 4

Clinical characteristics and cytokine levels according to JAK2 mutation status

Characteristics

JAK2 mutation negative(n＝23)

JAK2 mutation positive(n＝38)Medianrange

Medianp value

range

66

37-84

59

26-80

0.059

WBC (×10 /μL)

10043-33672

29-125

0.002

Neutrophil (/μL)

7699

2150-28560

3739

272-9125＜0.001

Lymphcyte (/μL)

1859

576-3619

1788

744-4400

0.55

RBC (×10 /μL)

456

256-787522

306-885

0.771

Hemoglobin (g/dL)

13.6

10.5-18.3

14.6

9.3-21.2

0.447

Platelets (×10 /μL)

48.1

12.6-109.6

35.7

6.3-108.5

0.057

Median(pg/mL)

Range(pg/mL)Median(pg/mL)

Range(pg/mL)p value

Age
2

4

4

Cytokine
IP-10

274

77.2-1728

202

129-530

0.017

TNF-α

41.2

6.34-786

30.4

9.03-340

0.084

VEGF

23.9

3.9-80810.5

0-91.90.063

JAK2, Janus kinase 2; WBC, white blood cells; RBC, red blood cells; IP-10, interferon gamma-induced protein 10; TNF-α, tumor necrosis
factor; and VEGF, vascular endothelial growth factor.

分析対象から除外した（Table 1）．その結果，7 つのサイ

3．血栓症リスクによる比較

ト カ イ ン（IL-12，IL17，FGF basic，MCP-1，MIP-1α，血栓症のリスクによるサイトカインプロファイルの差異

PDGF-bb，TNF-α）で有意差が検出され，いずれも ET でを検討した．血栓症の既往に関しては研究対象とした 61

高値を示した．また，IL-1ra，IL-2，IL-7，IL-10，IFN-γ

例中 3 例しかみられず，比較は困難であったため，年齢

および，VEGF の 6 つは有意ではないが，ET で高い傾向

60 歳以上かつ JAK2V617F 変異陽性である患者を血栓症がみられた（それぞれ，p＝0.051，0.085，0.087，0.059，の high risk，いずれも該当しない，またはいずれか一方

0.051，0.061）．

のみに該当する患者を血栓症の low risk として 2 群比較

PV および ET の患者で掻痒感，皮疹，頭痛，その他のを行った．high risk，low risk に該当する患者はそれぞれ疼痛，腹部膨満感，全身倦怠感，脾腫のいずれかを有する27 名，34 名で，年齢中央値はそれぞれ 69 歳，54 歳であっ患者（有症状群）といずれも有しない患者（無症状群）にた（Table 5）．2 群間で白血球数，赤血球数，血小板数におけるサイトカインレベルを比較した（Table 3）．ET 患

有意な差はみられなかった．全 26 種類のサイトカイン，

者 23 例のうち 1 例のみアンケート未回答であった．そのケ モ カ イ ン の う ち，IL-1β，IL-1ra，IL-2，IL-4，IL-5，

結果，有症状群で IL-5 のレベルが有意に高かった（10.3

IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，G-CSF，IFN-γ，

pg/mL vs 6.64 pg/mL，p＝0.047）． ま た，IL-7，G-CSF，

IP-10，MIP-1α，TNF-α，VEGF の 17 項目で有意差がみ

IP-10，MIP-1β，TNF-α は有症状群でやや高い傾向を示られ，いずれも high risk 群が高値を示した．また，FGF

した．

basic，MIP-1β は有意ではなかったが，やはり high risk

2．JAK2 変異の有無による比較

で高い傾向を示した．

JAK2V617F 変異の陽性率は PV で 63.2%（24 例），ET
で 60.8%（14 例）であった（Table 4）．全体では JAK2V

考察

617F 変異陽性が 38 例，陰性が 23 例であり，年齢中央値

本研究で PV と ET のサイトカイン，ケモカインプロ

はそれぞれ，66 歳，59 歳と JAK2V617F 変異陽性群でやファイルを比較したところ，ET で PV に比べて，サイトや高い傾向がみられた（p＝0.059）．また，JAK2V617F

カ イ ン， ケ モ カ イ ン レ ベ ル（IL-12，IL17，FGF basic，

変異陽性群では白血球数が有意に高く，特に好中球数が高MCP-1，MIP-1α，PDGF-bb，TNF-α） が 有 意 に 高 値 をかった（p＜0.001）．サイトカインの結果は JAK2V617F

示していた．このことは，MPN おける病型にサイトカイ

変異陽性群で IP-10 が有意に高く（274 pg/mL vs 202 pg/

ン，ケモカインプロファイルの違いが関与していることを

mL，p＝0.017），TNF-α および VEGF でも高い傾向がみ示唆する．また，血栓症のリスクによるサイトカインプロられた（それぞれ，41.2 pg/mL vs 30.46 pg/mL，p＝0.084，

ファイルの差異を検討し，血栓のリスクが高い群で IL-1β，23.9 pg/mL vs 10.5 pg/mL，p＝0.063）．

IL-1ra，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-

32
Table 5

高

桑

輝

人

Clinical characteristics and cytokine levels according to risk of thrombosis
Low risk(n＝34)High risk(n＝27)

Characteristics
Medianrange

Medianp value
range

69

60-84

54

26-80

＜0.001WBC (×10 /μL)

101

46-336

81.5

29-2890.098

Neutrophil (/μL)

8085

2654-28560

5594

1711-24276

0.087

Lymphcyte (/μL)

1716

576-3619

1824

744-2730

0.673

RBC (×10 /μL)

420

324-784418

256-787

0.366

Hemoglobin (g/dL)

13.6

11.2-17.7

13.4

9.3-18.3

0.236

Platelets (×10 /μL)

49.4

16.1-11048.2

12.6-109

0.796

Median(pg/mL)

Range(pg/mL)Median(pg/mL)

Range(pg/mL)p value

Age
2

12

12

Cytokine
IL-1β

2.26

0.71-14.19

1.33

0.52-12.4

0.007

IL-1ra229

49-3385123

26.0-2174

0.004

IL-2

6.02

0-382

0

0-74.1

0.004

IL-4

2.34

0.47-15.5

1.46

0.25-12.8

0.017

IL-5

11.1

3.09-57.1

6.77

1.65-74.3

0.014

IL-6

8.2

2.42-59.3

4.18

1.13-54.9

0.003

IL-7

6.39

1.23-37.7

3.82

0.71-33.4

0.002

IL-8

15.5

3.60-85.4

9.14

2.47-84.3

0.009

IL-9

9.31

0.36-209

5.38

0-1186

0.034

IL-10

13.8

2.40-143

6.61

0.23-102

0.017

IL-12

26.0

5.29-1771

16.5

1.45-212

0.021

FGF basic

67.1

12.4-1640

44.5

0-257

0.059

G-CSF

77.9

16.0-618

48.9

3.02-288

0.013

IFN-γ

101

28.2-713

72.2

10.2-681

0.041

IP-10

354

147-1729

201

77.3-530＜0.001

MIP-1α5.12

1.59-201

3.05

0.97-19.5

0.004

MIP-1β39.3

15.1-196

32.6

12.4-57.6

0.076

TNF-α

56.8

13.0-787

30.8

6.34-340

0.004

VEGF

27.0

3.90-809

10.6

6.34-340

0.003

WBC, white blood cells; RBC, red blood cells; IL, interleukin; FGF, fibroblast growth factor; G-CSF, granulocyte-colony stimulating
factor; IFN, interferon; IP-10, interferon gamma-induced protein 10; MIP, macrophage inﬂammatory protein; TNF-α, tumor necrosis
factor; and VEGF, vascular endothelial growth factor.

10，IL-12，G-CSF，IFN-γ，IP-10，MIP-1α，TNF-α，べ，ET で IFN-γ，MCP-1，PDGF-bb などのサイトカイ

VEGF の 17 種類で有意に高いレベルを示した．血栓症のンが有意に高値を示すことが報告されている ，本研究でハイリスク症例で，広範なサイトカイン，ケモカインが高も同様に ET のサイトカインレベルが有意に高値であっ値を示したことは，血栓症形成に様々なサイトカイン，ケ

た．

20）

モカイン上昇が複合的に関与している可能性を示唆する．

活性化した血小板は単独で，または血管内皮細胞との相一方，JAK2V617F 変異の有無による 2 群比較では，JAK2互作用で種々のサイトカインレベルを引き上げることが知変異陽性の群で好中球数が有意に多かったが，IP-10 を除られており

いて，JAK2V617F 変異の有無で血漿中の可溶性因子のレしていることから，単純に病態を論じることはできない

ベルに有意な違いが見られなかった．さらに，掻痒感，皮が，本研究で上昇を認めた複数のサイトカインが，PV と，ET で複数のサイトカインレベルが上昇

21-23）

疹，頭痛，その他の疼痛，腹部膨満感，全身倦怠感，脾腫

ET の病態の差異を反映している可能性はあると考える．

のいずれかを有する患者はいずれも有しない患者と比べ，PV と ET における血栓性合併症の発生率は報告によってIL-5 のレベルが有意に高かった．

様々であるが，とくに，ET で血栓症が多いという報告は

PV と ET における年齢中央値や男女比などのプロファ
イルは既に報告と矛盾するものではなった．PV と比9,16-19）

なく，上昇が見られたサイトカインが，ET における血栓形成にどの程度関与しているかは不明である．

真性多血症と本態性血小板増加症患者における包括的な血漿サイトカインプロファイルの相違

JAK2V617F 変異陽性患者は陰性患者と比べ，年齢が高く，白血球数が多いことが報告されており，本研究で24,25）

も同様の結果が得られた．一方，今回の我々の結果では，

33

す疾患で上昇していることが報告されている．これらのサ
イトカイン，ケモカインが複合的に血栓症の発症に関与している可能性はある．

JAK2V617F 変異陽性患者と陰性患者では，IP-10 を除い症状の有無で 2 群比較した際，有症状群で IL-5 が有意てほとんどのサイトカインで有意差はなく，JAK2V617Fに高値であった．IL-5 は好酸球の分化，成熟，維持に不変異そのものが MPN における血漿中のサイトカインレベ

可欠であり ，喘息を含めた多くのアレルギー疾患でそのル上昇に直接的には寄与してない可能性がある．PV と ET

病態に関与している ．掻痒感や皮疹などのアレルギー様のいずれにも共通する危険因子としては血栓症の既往に加の症状を引き起こした結果を示している可能性はある．今え，白血球数，年齢および JAK2V617F 変異が挙げられ回の研究では MPN の病型や血栓症リスクによる群間比較

るが，今回の結果からは，JAK2V617F 変異に伴う可と比べ，症状の有無による群間比較において有意な差異を

溶性因子の上昇よりむしろ，白血球数の増加および活性化示すサイトカイン，ケモカインの項目数は少なく，他の要や，血小板の活性化が血栓形成に大きく関与している可能

因が MPN における症状形成に大きく関与している可能性性があると考えられる ．JAK2 はシグナル伝達兼転写活が残る．また，症状出現の閾値には個人差があると考えら

性化因子 3（STAT3）経路を介して好中球の活性を上昇され，これが解析結果に影響した可能性もある．

26-31）

32）

47）

48）

せ，STAT5 の経路を介して造血細胞の増殖と分化の調節

本研究の限界は以下の点である．まず，多重解析によっに重要な役割を果たしていることが報告されており ，好て一部の可溶性因子で偶然有意差が生じた可能性がある．

中球は組織因子経路インヒビターを分解することで，血管また，横断研究であるため，白血化，血栓症発症やサイト

33）

内での血栓形成を促進することが知られている ．これはカインの推移を経時的観察できていないため，病態との因多くの報告で JAK2 変異陽性およびそれに起因する白血果関係を結論づけることは出来ない．さらに，診断年が異球数の増加が血栓症合併のリスク因子になっていることのなるために，異なる診断基準が用いられており，真に均一

説明の 1 つになると考える．

な集団ではない可能性がある．しかしながら，これらの限34）

一般的に血栓症の危険性が高いとされているのは，年齢

界はあるにしても本研究において，特に血栓症のハイリスであるが，ク群において広範な可溶性因子で有意差が出ていることは本研究において年齢 60 歳以上かつ JAK2 変異陽性である

血栓症発症の病態を解明する上で意味のあることと考えて血栓症のハイリスク群で，広範なサイトカイン，ケモカイいる．

60 歳以上，血栓症の既往，JAK2 変異陽性

35）

ンが高値を示した．IL-1 は単球やマクロファージなどに血栓症のリスクが高いグループにおいて種々の炎症性サよって産生させる炎症性サイトカインとして古くから知らイトカインが上昇しているという事実は今後の治療戦略をれている ．IL-1 は下流で IL-17 や TNF-α などの発現を立てる上で重要な発見であり，サイトカインレベルのコン

36）

誘導することによって炎症を誘導する ．IL-12 は NK 細トロールが血栓症の発症や死亡リスクを軽減させることに胞を活性化し，IFN-γ の産生を促進し，その IFN-γ はナ

つながる可能性がある．また，今後，サイトカインを継時

イーブ T 細胞から Th1 への分化誘導を促進する．そして，的に観察する追加研究などが行われることによって，病勢Th1 が IL-2，IFN-γ，TNF-α などのサイトカインを産生や血栓リスクと強く相関する特定のサイトカインが治療のする．また，IL-7 は IL-12 と相乗的に作用し，IL-2 およメルクマールになる可能性がある．

37）

び IFN-γ の産生を促進することが知られている ．FGF
38）

basic は強力な血管新生因子であり，内皮細胞分裂促進因子であるが，慢性炎症疾患を有する患者で，その血中濃度が増加することが知られている．MCP-1，MIP-1α，39,40）

謝辞

本稿を終えるにあたり，懇切なる御指導，御高閲を賜りました大阪
市立大学大学院医学研究科血液腫瘍制御学教室，日野雅之教授，中前博久准教授に深甚なる謝意を捧げます．また，御協力頂きました大阪

RANTES といった CC ケモカインは T リンパ球の活性化

市立大学大学院医学研究科血液腫瘍制御学教室の皆様に厚く御礼申しに必要なシグナルを提供し，それによって抗原提示を促進

上げます．

し，IL-2 の産生を増加させることが知られている．こ

41,42）

れらのサイトカインは近年，眼科領域や脳外科領域，循環器疾患領域で幅広く研究されており，急性冠症候群でMCP-1，MIP-1α，RANTES が有意に上昇しているとす
る報告は興味深い ．なかでも MCP-1 は酸化的損傷によっ43）て分泌が亢進され，局所にマクロファージを遊走させることによって，炎症反応を惹起することが知られており ，44）

活動性肺結核 や急性膵炎 など，高度の炎症を引き起こ
45）

46）

文

献

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35

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阪市医誌，第 67 巻

37 ─ 4437

2018

自閉スペクトラム症児の身体症状
浅

田

延

佳

大阪市立大学大学院医学研究科※

神経精神医学

Somatic Symptoms in Children with Autism Spectrum Disorder
Nobuyoshi Asada(Department of Neuropsychiatry, Osaka City University Graduate school of Medicine)

Abstract[Objective] Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopment disorders characterized by social
communication difficulties, localized repetitive behaviors, and sensory abnormalities. Somatic symptoms, which possibly
result from psychological stress, are quite common in childhood and adolescence. However, somatic symptoms in children
with ASD have not been studied and are largely unknown. This study aimed to clarify the prevalence of somatic
symptoms, the background psychopathology, and their association, in children with ASD.
[Subjects and Methods] The subjects comprised 85 children with ASD (ASD group) and 74 children without ASD(non-ASD group). Somatic symptoms possibly resulting from psychological stress, including headache, vomiting,dizziness, hearing loss, symptoms of the limbs, and palpitations were investigated. In addition, the comorbid rate ofmood disorders or anxiety disorders and the Child Behavior Checklist (CBCL) scale scores were compared between thetwo groups. Logistic regression analysis was performed with somatic symptoms as the dependent variable and with ASD,
age, sex, absence of a parent, CBCL scale score, mood disorders, and anxiety disorders as independent variables.
[Results] The proportion of children in the ASD group with at least one somatic symptom was 55.3%, which wassignificantly lower than the 81.1% observed in the non-ASD group. The prevalence of somatic symptoms w ere
significantly lower in the ASD group than in the non-ASD group. In a multivariable logistic regression analysis, ASD[odds ratio (OR): 0.40], CBCL externalizing scale (OR: 0.34), absence of a parent (OR: 0.44), age (OR: 1.25), and mooddisorders (OR: 4.82) were associated with somatic symptoms.
[Conclusions] The present study showed that children of school-going age with ASD have fewer somatic symptoms
than their non-ASD counterparts. Children with ASD may have more severe background psychopathology, even if theirsomatic symptoms are not noticeable. Therefore, careful psychiatric assessment should be performed in these children,
including the evaluation of comorbid mood or anxiety disorders.

要約【目的】自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder; ASD）は社会的コミュニケーションの障害と限局された反復的な行動および感覚異常に特徴付けられる神経発達症である．児童思春期は，心理的ストレスの関与が考えられる身体症状がしばしばみられるが，ASD 児では調査されておらず不明である．本研究の目的は，ASD 児の身体症状の有症率，背景の精神病理および身体症状と ASD の関連を明らかにすることにした．
【対象と方法】対象は ASD 児 85 名（ASD 群）および非 ASD 児 74 名（非 ASD 群）であった．心理的なストレスが関与している頭痛，嘔吐，めまい，難聴，四肢の症状，動悸などの身体症状と気分障害，不安障害の併存や精神病理の重篤性を Child Behavior Checklist（CBCL）について調査し 2 群間で比較した．さらに身体症状を従属変数に，ASD
診断の有無，年齢，性別，片親，CBCL，気分障害および不安障害を独立変数にしたロジスティック回帰分析を行った．
【結果】ASD 群で少なくとも 1 つ以上身体症状を有する割合は 55.3% で，非 ASD 群の 81.1% より有意に少なかった．
※

大阪市立大学大学院医学研究科臨床医科学専攻（神経精神医学）課程修了
受付 平成 29 年 9 月 5 日，受理 平成 29 年 11 月 28 日

38

浅

田

延

佳

頭痛，嘔吐，めまい，難聴，四肢の症状，動悸の有症率は ASD 児が非 ASD 児より有意に低かった．またロジスティッ
ク回帰分析により身体症状は，ASD［odds ratio（OR）：0.40］，CBCL の外向尺度（OR：0.34），片親（OR：0.44），年
齢（OR：1.25），気分障害（OR：4.82）が関連していた．
【結論】学童期の ASD 児に身体症状が少ないことが明らかになった．ASD 児は，身体症状が目立たなくても，背景の精神病理がより重症の可能性があるため，ASD 児の精神症状評価は，気分障害や不安障害の併存の有無を含め，より慎重にすべきと考えられる．
Key Word: Autism spectrum disorder, Somatic symptoms, Children
略語: DSM-5; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition，K-SADS-PL; Kiddie-Schedule for
Affective Disorders and Schizophrenia Present and Lifetime Version，CBCL; Child Behavior Checklist，SPSS;
Statistical Package for the Social Sciences version，OR; odds ratio，CI; confidence interval緒言

ASD 児の身体症状については研究がほとんど無く，身体児童思春期は，児が身体的器質因のはっきりしない頭痛症状の中でも消化器症状に限定した研究がわずかに存在すや腹痛などの多彩な身体の不調を訴えることが多い ．奥るだけで，その有症率も 20% から 70% と一定の見解が得

野らは，身体症状を訴え小児科を受診した患者のうち身体られていない的器質因がなく，心理的なストレスの関与が影響している可能性を示唆されているが，実証的な研究は皆無であと判断した例は 5.9% であったと報告している ．身体症

る

1,2）

3）

．また消化器症状以外の身体症状も多い

14-16）．

17,18）

状は「身体言語」や「援助の嘆願」の一形態として他者にそこで我々は ASD における身体症状の研究が必要であ働きかけるという点で，コミュニケーション機能を有するると考えた．本研究の目的は，ASD 児における身体症状ことが示唆されている ．また身体症状は気分障害やについて，その有症率を明らかにすること，身体症状を有と関連すると報告されている．児童思春期はする ASD 児の精神病理を明らかにすること，そして交絡成人期に比べて気分症状や不安症状は表出されないことが因子となりうる性別，気分障害および不安障害などを調整

多く，精神科医であってもその同定が困難なことが多したうえで，身体症状と ASD の関連を検討することとしい ．しかし，身体症状は同定しやすい症状であるため，

た．

4,5）

不安障害

7,9）

6-8）

10）

背景にある気分障害や不安障害を疑う契機になりうる．し対 象 と 方 法

たがって，児童思春期において明らかな身体的器質因がな
く，心理的なストレスの関与が影響していると判断される
身体症状に精神科医が注目することは重要である．

1．対象
対象は，大阪市立大学医学部附属病院神経精神科外来を

自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder; ASD）

2011 年 4 月 1 日から 2014 年 3 月 31 日までに受診した，は社会的コミュニケーションの障害と限局された反復的な

5 歳から 16 歳までの連続例 205 名とした．除外基準は対行動および感覚異常に特徴づけられる，男児に多い神経発

象群と比較対照群で共通とし，児の精神症状の正確な評価

達症である．社会的コミュニケーションにおける言語的おが困難となる知的発達症（26 名），統合失調症（7 名），

よび非言語的な障害はさまざまな現れ方をする．言葉の遅コントロール不良のてんかん（4 名），身体症状の器質因

れ，会話の理解が乏しい，または格式張った過度に字義通になり得る身体疾患を有するもの（7 名）および生物学的りの言語など多くのものに言語の障害が認められる．また両親が不在で生育歴の詳細な聴取が出来ないもの（2 名）

非言語的コミュニケーションの障害は，視線をあわせるこの 46 名を研究対象から除外した．包含基準はアメリカ精と，身振り，会話の抑揚などの欠如あるいは減少などに

神医学会の Diagnostic and Statistical Manual of Mental

よって明らかになる．社会的関心の乏しさもみられ，それDisorders, 5th edition（DSM-5） の ASD 診断基準を満らは他者への拒絶，消極性，または攻撃的や破壊的に見えたすこととし，その結果 ASD 児は 85 名（ASD 群）であっる不適切な働きかけとして現れる ．ASD の中核的障害

た．対照群は同時期受診した非 ASD 児 74 名（非 ASD 群）

11）

11）

が社会的コミュニケーション障害であることを考慮するとした．非 ASD 児の主診断は，気分障害（21 名），適応と，ASD 児には身体症状が少ない可能性がある．一方で障害（9 名），不安障害（32 名），摂食障害（12 名）であっ

ASD は近年，身体症状に関連が指摘されている気分障害

た．

，

なお，対象者および保護者には本研究の主旨を十分説明

身体症状の有症率が高い可能性も残されている．しかし，し同意を得た．本研究は大阪市立大学医学部倫理委員会のや不安障害の併存が多いことが明らかになりつつあり

12,13）

39

自閉スペクトラム症児の身体症状承認（承認番号 3527）を得ている．

性別および年齢で標準化されており，118 の質問項目と書2．方法

きこみ可能な 1 項目から構成されている．118 の項目は「よ今回調査する身体症状は，明らかな身体的器質因がな

くあてはまる」「あてはまる」「あてはまらない」の 3 段階

く，心理的なストレスの関与が影響していると判断されるで，「よくあてはまる」を 2 点，
「あてはまる」を 1 点，「あ身体症状で，少なくとも最近 6 ヶ月以上の間，持続性またてはまらない」を 0 点で評価する．これらの得点は標準化

は再発を繰り返し，日常生活に影響を及ぼしている症状とされたプロフィール表にプロットすると T 得点に換算さ定義した．身体症状は本人ならびに親の面接において評価れる．これらの質問により評価される症状群尺度は，「ひした．調査する身体症状は先行研究で頻度が高かったもの

きこもり」，「身体的訴え」，「不安 / 抑うつ」，「社会性の問を参考にし，倦怠感，頭痛（頭重感を含む），腹痛，嘔吐（嘔題」，「思考の問題」，「注意の問題」，「非行的行動」，「攻撃気を含む），めまい，呼吸困難感，難聴，四肢の症状（痙攣，的行動」の 8 つの軸からなり，さらに「ひきこもり」，「身痺れを含む），動悸およびその他の部位の疼痛の 10 症状

体的訴え」，「不安 / 抑うつ」からなる内向尺度，「非行的とした ．

行動」と「攻撃的行動」からなる外向尺度と総得点がある．

1,9）

児の不安障害，気分障害の併存を評価するために，小児

3．統計および青年の精神病理の現在および過去のエピソードを評

統計学検定には Statistical Package for the Social

価する半構造化面接の Kiddie-Schedule for Affective

Sciences version 20.0J for windows（SPSS Japan，東京）

Disorders and Schizophrenia Present and Lifetimeを用いた．2 群間比較について，二区分変数では χ 検定

Version（K-SADS-PL） の日本語版を用いた．

または Fisher の正確検定を用いた．連続変数では，正規19）児の診断ならびに身体症状の評価については，本人と両親のどちらかへの問診，質問について半構造化を行い，学2

性を認めなかったため，Mann-Whitney の U 検定を用いた．

校健診の結果を含む情報を教師から質問紙または電話で得ASD と身体症状の関連を明らかにするために，身体症て，これらの情報を基に主治医と少なくとも 2 名の児童精状の有無を従属変数，ASD 診断の有無を独立変数とする

神科医を含む医師で構成されたチームコンセンサスミー

ロジスティック回帰分析を行った．また他の独立変数としティングを行い，症状の有無を評価した．

て，年齢，性別および社会経済状況を反映する片親の不在児の精神病理を評価するために Child Behavior Checklistの背景因子に加えて，気分障害の併存有無，不安障害の併（CBCL） を用いた．CBCL は，親が記入する質問紙で，存有無，CBCL の内向尺度および外向尺度得点を選択し20）

Table 1

Characteristics and CBCL scores of the children
Total subjects
n＝159

ASD
n＝85

Non-ASDn＝74

χ /U

Age (years: mean (SD))

12.1 (2.4)

11.7 (2.5)

12.6 (2.3)

2480.5

b

0.022

＊

Male/Female (n (%))

66 (41.5)/93 (58.5)

48 (56.5)/37 (43.5)

18 (24.3)/56 (75.7)

a16.8380.000＊

62 (39.0)

27 (36.5)

35 (41.2)

0.366

a

0.545

Total

67.0 (10.2)

68.9 (9.2)

64.8 (10.9)

2388.5

0.009
0.145

Absence of a parent (n (%))

2p

CBCL, mean (SD)bInternalizing

68.5 (9.8)

69.3 (9.0)

67.5 (10.6)

2723

Externalizing

62.4 (12.2)

63.9 (11.9)

60.8 (12.5)

2637.50.079

Withdrawn

66.1 (10.1)

67.9 (9.7)

64.1 (10.3)

2452

0.016

b
b

b

Somatic Complaints

64.1 (10.0)

63.9 (10.5)

64.3 (9.5)

3059.50.767

Anxious/Depressed

67.5 (10.5)

67.8 (9.1)

67.2 (11.9)

2901.50.4

Social Problems

60.0 (9.2)

63.8 (9.4)

55.6 (6.8)

1511＜0.001

b
b

b

＊

＊

Thought Problems

63.7 (11.9)

65.3 (11.7)

61.8 (12.0)

2640.50.074

Attention Problems

61.9 (9.3)

64.6 (8.6)

58.7 (9.1)

1869.5＜0.001＊

Delinquent Behaviour

60.6 (10.1)

61.9 (9.6)

59.0 (10.6)

b

2534

0.032

＊

Aggressive Behaviour

62.1 (10.4)

63.5 (10.6)

60.6 (10.0)

2658

0.079

Any mood disorder39 (24.5)

18 (21.2)

21 (28.4)

1.108

a

0.292

Any anxiety disorder51 (32.1)

27 (31.8)

24 (32.4)

0.008

a

0.928

b
b

b

Diagnosis (n (%))

a

＊

2

b

χ test; and Mann-Whitney U-test. CBCL, Child Behavior Checklist; and ASD, autism spectrum disorder.

40

浅Table 2田延

佳Somatic symptoms of the children2χ (p) or Fisher’sexact test (p)Total subjects
n＝159

ASD
n＝85

Non-ASDn＝74

χ

107 (67.3)

47 (55.3)

60 (81.1)

11.953＜0.001

Fatigue (n (%))

62 (39.0)

28 (32.9)

34 (45.9)

2.812

0.094

Headache (n (%))

54 (34.0)

22 (25.9)

32 (43.2)

5.316

0.021

Abdominal pain(n (%))

44 (27.7)

25 (29.4)

19 (25.7)

0.276

0.599

Vomitting (n (%))

38 (23.9)

14 (16.5)

24 (32.4)

5.542

0.019

＊

Dizziness (n (%))

29 (18.2)

9 (10.6)

20 (27.0)

7.169

0.007

＊

Dyspnea (n (%))

27 (17.0)

11 (12.9)

16 (21.6)

2.114

0.146

Hearingloss (n (%))

19 (11.9)

6 (7.1)13 (17.6)

4.152

0.042

＊

Limbs symptoms (n (%))

17 (10.7)

2 (2.4)15 (20.3)

13.3＜0.001＊

Palpitation(n (%))

16 (10.1)

4 (4.7)12 (16.2)

5.791

Others pain (n (%))

6 (3.8)2 (2.4)4 (5.4)

Any somatic symptoms (n (%))

2

＊

＊

0.016

＊

0.278

a

a

Fisher’s exact test; and multiple answers allowed. ASD, autism spectrum disorder.

Table 3Characteristics and CBCL scores of the children with ASD
Total subjects
n＝85

Somatic symptoms Non-somatic symptom
n＝47
n＝38

2

χ /U

p

Age (years: mean (SD))

11.7 (2.5)

12.6 (2.2)

10.6 (2.4)

467.5＜0.001

Male/Female (n (%))

48 (56.5)/37 (43.5)

27 (57.4)/20 (42.6)

21 (55.3)/17 (44.7)

0.041

0.84

27 (36.5)

16 (34.0)

19 (50)

2.209

a

0.137

Total

68.9 (9.2)

69.0 (9.6)

68.9 (8.8)

832.5

0.592

Internalizing

69.3 (9.0)

70.9 (8.5)

67.3 (9.2)

b

724

0.135

Externalizing

63.9 (11.9)

62.0 (12.0)

66.3 (11.4)

671

0.049

Withdrawn

67.9 (9.7)

68.3 (9.1)

Somatic Complaints

63.9 (10.5)

68.8 (9.8)

Anxious/Depressed

67.8 (9.1)

Socail Problems

63.8 (9.4)

Thought Problems

Absence of a parent (n (%))

ba＊

CBCL, mean (SD)bb＊

67.3 (10.4)

b

786

0.342

57.8 (7.8)

350＜0.00168.2 (9.0)

67.2 (9.2)

860

63.3 (9.6)

64.4 (9.2)

837.5

b

0.621

65.3 (11.7)

66.4 (12.3)

64.0 (11.0)

809.5

0.453

Attention Problems

64.6 (8.6)

62.5 (9.0)

67.3 (7.4)

568

0.04

Delinquent Behaviour

61.9 (9.6)

60.6 (9.5)

63.6 (9.5)

729

Aggressive Behaviour

63.5 (10.6)

61.9 (11.1)

65.5 (9.8)

664.5

b

0.043

＊

Any mood disorder18 (21.2)

15 (31.9)

3 (7.9)

7.263

a

0.007

＊

Any anxiety disorder27 (31.8)

17 (36.2)

10 (26.3)

0.941

0.332

b

＊

0.77

b

b

b

＊

0.145

b

Diagnosis (n (%))

a

2

a

b

χ test; and Mann-Whitney U-test. CBCL, Child Behavior Checklist; and ASD, autism spectrum disorder.

た．独立変数について多重共線性の問題がないことを確認

問題」，「注意の問題」および「非行的行動」の得点は，し，強制投入法で解析した．統計学的有意水準は 5% 未満

ASD 群が非 ASD 群より有意に高かった．気分障害や不安とした．

障害の併存率については 2 群に有意差はなかった．
次に Table 2 に身体症状の症状について ASD 群と非結果

ASD 群の比較を示した．ASD 群で少なくとも 1 つ以上身

Table 1 に全対象群，ASD 群，非 ASD 群の患者背景と体症状を有する割合は 55.3% で，非 ASD 群の 81.1% よ臨床的特徴を示した．年齢は ASD 群が非 ASD 群より有り有意に少なかった．頭痛，嘔吐，めまい，難聴，四肢の意に低かったが，平均年齢差は 0.9 歳であった．男児の割症状および動悸の有症率は ASD 群が非 ASD 群より有意

合は ASD 群が非 ASD 群より有意に多かった．CBCL のに低かった．ASD 群の身体症状は倦怠感，腹痛および頭総得点と CBCL の下位尺度の「ひきこもり」，「社会性の痛が多く認められた．ASD 群と非 ASD 群において認めら41

自閉スペクトラム症児の身体症状
Table 4Characteristics and CBCL scores of the children with non-ASD
Somatic symptoms Non-somatic symptom
n＝60
n＝14

Total subjects
n＝74

2

χ /U

p

Age (years: mean (SD))

12.6 (2.3)

12.8 (2.1)

11.5 (2.9)

308.5

b

0.124

Male/Female (n (%))

18 (24.3)/56 (75.7)

12 (20)/48 (80)

6 (42.9)/8 (57.1)

3.222

a

0.073

35 (41.2)

21 (35)6 (42.9)

0.302

a

0.582

Total

64.8 (10.9)

65.7 (10.8)

60.9 (10.7)

318.5

b

0.161

Internalizing

67.5 (10.6)

69.0 (10.7)

60.6 (7.2)

224.5

0.007

Externalizing

60.8 (12.5)

60.5 (12.2)

61.8 (14.2)

410

0.89

Withdrawn

64.1 (10.3)

65.4 (10.8)

58.9 (5.2)

268.5

0.036

Somatic Complaints

64.3 (9.5)

65.8 (9.4)

57.9 (6.9)

b

216

0.005

＊

Anxious/Depressed

67.2 (11.9)

68.7 (12.3)

60.8 (7.8)

259

0.026

＊

Socail Problems

55.6 (6.8)

56.0 (11.5)

54.2 (6.2)

350.5

0.322

Thought Problems

61.8 (12.0)

62.4 (12.1)

59.3 (11.5)

363

0.411

Attention Problems

58.7 (9.1)

59.1 (9.7)

57.1 (5.8)

414Delinquent Behaviour

59.0 (10.6)

58.4 (9.9)

61.7 (13.3)

350.5

0.319

Aggressive Behaviour

60.6 (10.0)

60.5 (9.6)

60.8 (11.9)

405

0.835

Any mood disorder21 (28.4)

20 (33.3)

1 (7.1)

3.831

a

0.044

Any anxiety disorder24 (32.4)

22 (36.7)

2 (14.3)

2.595

0.094

Absence of a parent (n (%))
CBCL, mean (SD)

b

b
b

b
b

b

＊

＊

0.933

b
b

b

Diagnosis (n (%))

a

2

a

＊

b

χ test; and Mann-Whitney U-test. CBCL, Child Behavior Checklist; and ASD, autism spectrum disorder.

Table 5Multiple logistic regression analysis for somatic symptoms

VariableOR

95% CIp

Autism spectrum disorder

0.40

0.17-0.93

0.033

＊

Age

1.25

1.07-1.45

0.005

＊

Sex, Male

1.12

0.50-2.52

0.784

Absence of a parent

0.44

0.19-0.98

0.045

＊

Any mood disorder

4.82

1.28-18.10

0.020

＊

Any anxiety disorder

0.91

0.40-2.10

0.830Internalizing

1.90

0.75-4.79

0.176

Externalizing

0.34

0.14-0.84

0.019

T scores of CBCL＊

OR, odds ratio; CI, confidence interval; and CBCL, Child Behavior Checklist.

れやすい身体症状に大きな差異は認められなかった．

有さない群より有意に高かった．ASD 群と同様に，CBCL

Table 3 に ASD 群について身体症状を有する群と有さの下位尺度の「身体的訴え」の得点および気分障害の併存ない群に分け，患者背景と臨床的特徴を示した．年齢，率は，身体症状を有する群が身体症状を有さない群より有CBCL の下位尺度の「身体的訴え」の得点および気分障

意に高かった．

害の併存率は身体症状を有する群が身体症状を有さない群

Table 5 に 身 体 症 状 の 有 無 を 従 属 変 数 と し た ロ ジ ス

より有意に高かった．CBCL の外向尺度，下位尺度の「注ティック回帰分析の結果を示した．オッズ比が 1 未満かつ意の問題」および「攻撃的行動」の得点は，身体症状を有有意であったのは，ASD［odds ratio（OR）：0.40，95%する群が身体症状を有さない群より有意に低かった．

confidence interval（CI）：0.17-0.93］，外向尺度（OR：同様に Table 4 に非 ASD 群について身体症状を有する

0.34，95% CI：0.14-0.84）， 片 親（OR：0.44，95% CI：

群と有さない群に分け，患者背景と臨床的特徴を示した．

0.19-0.98）であった．オッズ比が 1 より大きくかつ有意

CBCL の内向尺度，下位尺度の「ひきこもり」および「不であったのは，年齢（OR：1.25，95% CI：1.07-1.45），気安 / 抑うつ」の得点は，身体症状を有する群が身体症状を分障害（OR：4.82，95% CI：1.28-18.10）であった．

42

浅

考

田

察

延

佳

児は，身体症状を有しやすい，ということを反映している

本研究は学童期の ASD 児に身体症状が少ないことを明のかもしれない．

らかにした初めての研究である．ASD 群は非 ASD 群より

ASD 群の身体症状の有症率は，55% と半数程度にみらわずかに低年齢で男児が多く，CBCL を用いた精神病理

れた．非 ASD 群では身体症状は 80% と高率にみられ，がより重症であったが，片親の不在，不安障害および気分

ASD 児では非 ASD 児にくらべ身体症状が少なかった．

障害の併存については差を認めなかった．ASD 群においASD 児の身体症状に関する先行研究では，消化器症状のて，多く認めた身体症状は倦怠感，腹痛および頭痛であっ

有症率は 20% から 70% という報告もあり，ASD 児の14-16）

たが，ASD 群と非 ASD 群において認められやすい身体症

消化器症状について，ASD 児の感覚過敏に伴う偏食が腸状に大きな差異は認められなかった．ASD 群において身管の健康に影響している可能性

体症状を有する群は身体症状を有さない群より年齢が高体の異常が，視床下部-下垂体-副腎軸および扁桃体をベー

21）

や ASD 児における扁桃

く，CBCL の非行的行動や攻撃的行動を反映する外向尺

スとする回路の異常をきたし，不安や感覚過敏，消化器症

度の得点が低く，気分障害の併存が多かった．不安障害に状を引き起こすとした報告 がある．本研究における消化ついては差を認めなかった．非 ASD 群では身体症状を有器症状の有症率は ASD 群で 29.4%，非 ASD 群では 45.9%

する群は身体症状を有さない群より CBCL の引きこもり，にみられた．ASD 児の身体症状は倦怠感，腹痛および頭14）

不安および抑うつなどの内向尺度の得点が高く，気分障害痛が多くみられ，消化器症状が特に多いということはなの併存が多かった．不安障害については差を認めなかった．

く，非 ASD 児の身体症状と同様の傾向で，ASD 児の身体身体症状を減少させる因子として ASD であること，片親症状の傾向に特異なものはなかった．
先行研究でも倦怠感，であることおよび非行的行動や攻撃的行動といった外在化

腹痛および頭痛は頻度が高い症状と報告されており，本研症状があることが同定された．また身体症状を増加させる

究の ASD 児にみられやすい症状と同様の傾向であった

因子として，年齢が高くなることおよび気分障害を有する

ASD 児の身体症状に非 ASD 児にくらべ特異性があるかことが同定された．

どうかは，消化器症状を含む身体症状のみならず body

ASD 群が非 ASD 群に比べ年齢が低かったが，平均年齢差は 1 歳未満とわずかであり問題とならないと考えた．

．

1,3,9）

mass index など体格も含めたさらなる症例数を増やした研究が必要と考えられた．

ASD 群において男児が多いこと，「ひきこもり」，「社会性

また ASD 群と非 ASD 群内でそれぞれ身体症状を有すの問題」，「注意の問題」および「非行的行動」の得点が高る児の背景病理を比較検討した．ASD 群では身体症状をいことは，男性に多く，社会的コミュニケーションの問題

有する群において，CBCL の非行的行動や攻撃的行動をがあり，行動障害や注意欠如多動性障害の併存が多いこ

反映する外向尺度に関する得点が低くなるが，非 ASD 群とが知られている，ASD の特長を反映したものと考えでは身体症状を有する群において，CBCL の引きこもりられた．また，ASD 児では非 ASD 児に比べ，不登校や粗や不安および抑うつなどの内向尺度に関する得点が高くな

暴行為などの行動障害を伴いやすいため，問題が顕在るなどの違いがみられた．このことにより ASD 児と非化しやすく受診につながりやすい．そのため，本研究でもASD 児では身体症状の形成過程や背景病理が異なる可能

ASD 群では非 ASD 群に比べ，低年齢かつ CBCL の総得性が示唆され，次の多変量解析の重要性を支持すると考え点が高くなっており，ASD 群の方が非 ASD 群よりも精神

た．

13）

17,18）

病理が重症と考えられた．

ASD と身体症状の関連について交絡因子となり得る年

本研究では，全対象における身体症状を有する割合は齢や性別，気分障害および不安障害などの影響を統制した

67.3% と高率であった．先行研究におけるコミュニティサうえで，ASD 児の身体症状が，非 ASD 児に比べ少ないこ

ンプルの身体症状の有症率は 9.9%-56.3% とばらつきがあとが明らかになった．非 ASD 児では身体症状を「身体言る ．その原因として，研究により身体症状の調査項目数

語」や「援助の嘆願」といったコミュニケーション機能のが 6 項目から 36 項目までばらつきが大きいこと，身体症一形態として表出しているが ，ASD 児では社会的コ

1-3）

4,5）

状の原因となりうる器質的疾患の症状が持続している可能ミュニケーション障害があり，身体症状をコミュニケー性を除外できているかどうか，の 2 つが挙げられる．

ションのツールとして，他者に対して援助希求をしない傾臨床サンプルに対する先行研究では，小児科受診した 3

向があるため，非 ASD 児に比べ身体症状が少ないのでは歳以上の児において 5.9% が心理的なストレスが関与してないかと考えられた．社会経済状況を反映する片親についいると考えられたとする報告がある ．本研究における身ては，片親であれば身体症状の表出が減少するという結果

体症状の有症率は，いずれの先行研究に比べ高いものとになった．1984 年と 1996 年の社会経済状況と身体症状なった．本研究は精神科専門外来を受診した児を対象にしを調査した研究では，強い因果関係はないが，低い社会的ているため，心理的ストレスが発症や症状に関与している

地位と経済状況は児の身体症状のリスクとなることが報告

3）

43

自閉スペクトラム症児の身体症状されている ．一方で児の身体症状は親によって身体症状返しみられていることと限定し，できる限り身体的器質因に対して示された注意および関心と関連している可能性がを除外するよう努めた．

2）

指摘されている ．片親の際には児の身体症状に対して十ASD 児の身体症状は少ないことが明らかになり，また分な注目を得られないため，そのようなコミュニケーショ

非行的行動や攻撃的行動が多い児も同様に身体症状が少なンの方法を取りにくいのかもしれない可能性や，両親が存いことが示された．ASD 児は，身体症状が目立たなくて在する場合に比べて，児の身体症状を正確に評価出来ていも， 背 景 の 精 神 病 理 が よ り 重 症 の 可 能 性 が あ る た め，

ない可能性がある．身体症状と片親の関連を明らかにする

ASD 児の精神症状評価は，気分障害や不安障害を併存のためにはさらなる研究が必要と考えられた．さらに非行的有無を含め，より慎重にすべきと考えられる．また身体症

行動や攻撃的行動が増加すると身体症状が減少する可能性

状の目立たない ASD 児は，非行的行動や攻撃的行動の問が示唆された．身体症状は葛藤表現の 1 つであるという可題を起こす可能性があるため，より早期の介入が必要かも

能性

22）

が提唱されており，児が葛藤によるストレスをコしれない．今後は身体症状の有無だけでなく，症状重症評

ントロール出来ない際に，身体症状もしくは行動化によっ価を含めた，標準化された評価手法の開発および縦断的研て表現されるのかもしれない．

究が必要である．

18,22）

先行研究において年齢が上がるにつれて身体症状の訴えが増加

2,22-24）することが報告されているが，本研究についても同様の結果だった．このことは，年齢が上がるにつれて，対人関係が複雑になるなど発達課題や権威的存在への謝

辞

本稿を終えるにあたり，直接ご指導とご鞭撻をいただきました大阪
市立大学大学院医学研究科神経精神医学の宮脇大講師に深甚なる謝意を表し，さらに本研究においてご助言をいただきました大阪市立大

反発と依存といった両価性の問題により，学校や家庭にお学大学院医学研究科神経精神医学の井上幸紀教授をはじめ同教室の各

いて葛藤を生じやすくなることを反映しているかもしれな

位に厚く感謝の意を表します．

い．また先行研究の結果と一致して気分障害を有すると身文

体症状が増加した ．
6-8）

性別については，先行研究において女性に身体症状が多いとされていた

2,22,23）

が，本研究では性差がみられなかった．この理由として，一般的に女児では気分障害の併存が多いため ，気分障害の影響を調整していない先行研究で
25）

は女児に身体症状が多かったのかもしれない．身体症状と不安障害については関連すると報告されていたが ，本研
7,9）

究の結果からは身体症状と不安障害に関連はみられなかった．この理由として不安障害には気分障害が併存しやすい
ため ，気分障害が先行研究では交絡因子となっていた可26）

能性がある．
本研究の解釈の限界として，対象者数が少ないこと，健常対照群との比較検討をしていないこと，初診時での横断的研究であることがあげられる．今後，症例数を増やし，健常対照群と比較するための症例数を十分確保し，縦断的

献1）Garber J, Walker LS, Zeman J. Somatization symptoms
in a community sample of children and adolescents:
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5）Maisami M, Freeman JM. Conversion reactions in children
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な研究が必要と考えられる．またさらなる限界としては，

team approach to the management of functional neurologic

身体的器質因の除外が十分に出来ていない可能性がある

disorders in children. Pediatrics 1987;80:46-52.

が，身体症状の研究においては確立され，標準化された手

6）Baji I, Lopez-Duran NL, Kovacs M, et al. Age and sex法が存在していない．心理的なストレスの関与が影響して

analyses of somatic complaints and symptom presentation

いる身体症状を評価する際には身体的器質因を除外することが望ましく，また心理的なストレスの影響を定量化することが必要であるが，多くの場合困難である．そのため身体症状の分野は児童思春期において，臨床場面において非常によくみられる症状にも関わらず，児童精神医学の分野

of childhood depression in a Hungarian clinical sample.
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8）Bohman H, Jonsson U, Von Knorring AL, et al. Somaticにおいて研究が少ない．今回の研究においては本人，家族，

symptoms as a marker for severity in adolescent

教師から学校検診の結果などを含めた詳細な問診を行い，depression. Acta Pardiatr 2010;99:1724-1730.

最近少なくとも 6 ヶ月以上持続していること，症状が繰り

9）Hughes AA, Lourea-Waddell B, Kendall PC. Somatic

44

浅

田

延

佳

complaints in children with anxiety disorders and theiraffective disorders and schizophrenia for school-age

unique prediction of poorer academic performance. Childchildren-present and lifetime version (K-SADS-PL). The

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阪市医誌，第 67 巻

45 ─ 5045

2018

低身長を契機に診断された遺伝性多発性骨軟骨腫の家族例
児玉菜津子，西垣

五月，濱崎

考史，新宅

大阪市立大学大学院医学研究科

発達小児医学治夫

Familial Short Stature is Associated with Hereditary Multiple Osteochondromas
Natsuko Kodama, Satsuki Nishigaki, Takashi Hamazaki, Haruo Shintaku(Department of Pediatrics, Osaka City University Graduate School of Medicine)

Abstract
A 5-year-old boy was referred to our hospital from public health service due to progressive short stature noticed at theirthree-years-old check-up. Perinatal history was unremarkable. At two years of age, he received chondrectomy of the left
fourth digit. Based on his father’s height (162 cm) and his mother’s height (147 cm), his target height was estimated as
163 cm ( －1.4 SD). On examination at our hospital, height was 100.5 cm ( －2.2 SD) and obesity was 8.3%. No
characteristic facial feature nor cardiac murmur was recognized, no joint stiffness nor pain was detected, and laboratory
tests showed normal thyroid function and normal IGF-1 levels (94 ng/mL). Left hand-wrist radiograph for bone age
revealed multiple osteochondromas. Additional osteochondromas were found in the scapula and distal radial bonethorough physical examination. Family interviewing revealed that his mother’s uncle and grandmother also had similar
osteochondromas. We diagnosed him as hereditary multiple osteochondromas (HMO) by detecting a c.992C ＞A (p.A331D)
mutation in exon2 of EXT1. Since patients with HMO will be referred to pediatricians due to short stature as a chiefcomplain, pediatric physicians need to be aware of this disease as a differential diagnosis for short stature. A detailed
family history and physical inspection are essential for early diagnosis of this disease, and if diagnosed, genetic counselingis also important for the family.

要

約

5 歳 7 ヵ月男児が 3 歳児健診で低身長を指摘され，改善しないため当科受診した．周産期・発達歴に異常なし．既往歴として 2 歳時に左 4 指の軟骨切除術を受けていた．父の身長 162 cm，母の身長 147 cm，目標身長 163 cm（ －1.4
，肥満度 8.3%，特異顔貌や心雑音なく，関節可動域制限，疼痛部SD）であった．初診時，身長 100.5 cm（－2.2 SD）
位なし．血液検査で甲状腺機能正常，IGF-1 94 ng/mL であった．骨年齢計測目的で撮影した左手単純レントゲンにて軟骨腫が多発していた．全身を観察すると，肩甲骨や橈骨遠位に外表から突出を触知した．家族歴で母，母方叔父，母方祖母に同様に軟骨腫があり，本人と母について EXT1 遺伝子の Exon 2 に c.992C ＞A（p.A331D）変異を同定したため，遺伝性多発性骨軟骨腫と考えた．遺伝性多発性軟骨腫の小児例では，低身長を主訴として小児科医師が初診対応することもあるため，成長障害の鑑別疾患の一つとして念頭に置くとともに，詳細な家族歴聴取と全身診察が重要である．
Key Word: Hereditary multiple osteochondromas，Short stature，EXT1，Growth hormone，遺伝性多発性骨軟骨腫，
低身長症，EXT1 遺伝子，成長ホルモン
略語: HMO; hereditary multiple osteochondromas，FGF; fibroblast growth factors，BMP; bone morphogenic
protein

受付

平成 29 年 11 月 28 日，受理

平成 30 年 1 月 16 日

46

児

玉

菜津子

ほか

Growth chart of this patient. △, Three-years-old check-up; ▲, The age of 5 years and 7 months.

Fig. 1

諸言症

遺伝性多発性骨軟骨腫（以下 HMO; hereditary multiple例

患者：5 歳 7 ヵ月，男児．

osteochondromas）は多発性骨軟骨腫の増殖を特徴とする

主訴：低身長．

常染色体優性遺伝性疾患で，頻度は 1/50000 出生程度であ

既往歴：2 歳時に左第 4 指軟骨腫切除術以外には特記する ．原因遺伝子として 90% 以上の症例で EXT1 もしく
1,2）は EXT2 にヘテロ変異が同定される ．軟骨腫は特に成3,4）長軟骨の閉鎖する思春期終了時期までに増大傾向が強く，神経圧迫症状や関節可動域制限などが出現する場合は外科的切除術が必要となる ．軟骨腫は大部分が良性であるが，5,6）

べきことなし．正常発達．
周産期歴：在胎 39 週，体重 2758g，身長 46.7 cm，頭位経腟分娩．仮死なし．
家族歴：父 162 cm（別離），母 147 cm，目標身長 163
cm（－1.4 SD）

7,8）

生涯で 0.5%-5% 程度に悪性化すると報告されている ．

現病歴：3 歳児健診で低身長を指摘された．当時家庭の軽度の低身長を呈することも知られており，特に EXT1

事情ですぐに受診できず，その後改善しないため，5 歳

遺伝子に変異を有する症例では EXT2 の症例よりも高頻7 ヵ月に当科受診（成長曲線：Fig. 1）．

度と報告されている ．
9）

身体所見：身長 100.5 cm（－2.2 SD），体重 16.9 kg（－0.6

今回，我々は低身長を主訴に来院した 5 歳男児を発端者

SD），肥満度 8.3%，特異顔貌なし，心雑音なし，外反肘とし，EXT1 のミスセンス変異を有する HMO の 1 家系をなし，四肢短縮なし，皮疹なし．外陰部：正常男性型，経験したので報告する．

P-1，精巣容積 2 mL，両側陰嚢内に触知．

47

低身長を契機に診断された遺伝性多発性骨軟骨腫の家族例

Fig. 2

Left hand radiograph of this patient showing multiple osteochondroma.

初診時の対応：－2 SD 前後で推移しており，精密検査

シ ー ク エ ン ス 法 を 行 っ た と こ ろ，Exon2 に c.992C ＞A

の緊急性の必要はないと判断した．スクリーニングのため（p.A331D）変異をヘテロで認め（Fig. 4），母にも同じ変の採血と，骨年齢測定のための左手単純レントゲンを撮影

異を認めた．このミスセンス変異は HMO として既報でし帰宅とした．

あり，本症例の病因変異と考えた ．以上，家族歴・臨床10）

血液検査：血算，一般生化学検査に異常なし．TSH 2.63

症状・遺伝子変異から HMO と診断した．関節可動域制

μIU/mL，fT4 1.31 ng/dL，IGF-1 94 ng/mL（年齢性別の限や疼痛，脚長差を認めず，この段階で外科的介入は不要±2 SD 値：44-193）．

と考えられた．遺伝カウンセリングとして，本疾患の浸透左手単純レントゲン：軟骨腫の多発を認めた（Fig. 2）．

率は男性 100%，女性 96% で常染色体優性遺伝形式をとその後の経過：体表を診察すると橈骨遠位，左肩甲骨部ることから，次児の罹患率は約 1/2 であること，本児の子にも外表から突出を触知した．
詳細な家族歴を聴取すると，世代も罹患率は約 1/2 であることを説明した ．本症例の母，母方叔父 2 名，母方祖母に同様に軟骨腫の既往があっ

低身長症について，随時採血で IGF-1 が年齢性別基準値

た．叔父 2 名には増大した軟骨腫に対し，外科的切除術がとして正常範囲であり，ここ数年の成長率低下を認めない

施行されていた（家系図：Fig. 3）．病態，遺伝形式からこと，非罹患者の父も低身長であることから，本症例の低HMO と考え，原因遺伝子の中で高頻度とされる EXT1 遺身長の原因は成長ホルモン分泌不全ではなく，HMO や家伝子の解析を行った（Table 1）．本人の末梢血から DNA

族性によるものと考え，成長ホルモン分泌負荷試験は実施を抽出し，EXT1 遺伝子の全 Exon 領域に対しダイレクト

せず，成長を経過観察することとした．患者家族へ，一般

11）

48

児

玉

菜津子

ほか

Fig. 3 Pedigree of the family. Bold symbols are patients with multiple osteochondromas. Genetic
analysis was performed in the proband (arrow) and his mother.

Table 1

Primers used in EXT1 gene analysis

Exon

Forward sequence

Reverse sequence

1-first half

AAAGGCATCCAGAGAAGGTG

TGGAGACTCTGCACTTTGGA

1-latter half

AGGGCTCCAGGTTCTACACC

CTCAGTTCCAGGCTCAAAGG

2ACCCAACCTCCTTCCTCAAACAGATCCTCAAGGGAAACCA

3

TCAAAAATGCCAGTCATTGAG

CTGGGGAGATTTTGTTGGAA4AAGAATAAAAGCCTAACCCAGTTG

CACACATCCCTAATAGCAAAACA

5

TTTCGAATTTGGATTGAGCA

TTCCATTTTGCAATGCTCTG

6ACATTTGCTCCAGCATGAGGCGGGGGATAACAGGTAAGGA7TGCTGAGATTTCCAGCTCCTCTAGGGCCAAGACCCAAAGT8

AGGTGAGGATGGGAGAATTG

CAAGGCACGGCTAAAAGAAG9AGTCCCCGGATTTTGCATTAGCAAAACTTAAGCGGGGATA10GGGATTCAAAGAATGGGTATG

CTGGGTGGAACAGCTAGAGG

11GCTCATTTGCCTGACTCCATCAATCTGGCTCTGCTGATGA

Fig. 4 Sequence analysis of the EXT1 gene. Chromatograms show the heterozygous missense
variant (c.992C ＞A, p.A331D) of the EXT1 gene in the proband and his mother.

的に生命予後は良好であるが，軟骨腫の増殖により神経症

考察状や脚長差が出現しうること，稀であるが悪性化の可能性

HMO は以前に多発性外骨腫（multiple exostosis）ともあるため，神経症状出現時や外表から軟骨腫が急激増大

呼 ば れ て い た 疾 患 と 同 一 で， 原 因 遺 伝 子 名 は EXT でした場合は速やかに受診する必要があることを伝え，定期

exostosis に由来している．骨の成長障害や軟骨腫による通院中である．

神経圧迫症状，関節可動域制限などを呈し，多くが 12 歳

49

低身長を契機に診断された遺伝性多発性骨軟骨腫の家族例

までに診断される ．本症例は骨の成長障害から低身長をト HMO 患者の骨軟骨腫ではヘパラナーゼ蛋白が多く発きたし 5 歳で診断に至った．遺伝カウンセリングを実施現しており，これによりヘパラン硫酸がさらに分解・減少

し，次児や発端者の次世代の発症率について，また母親やする ．このヘパラナーゼを阻害すると軟骨形成が抑制さ

他の発症血縁者の悪性化リスクについて情報提供することれることが示されており，今後の治療標的となる可能性がができた．小児科領域では －2 SD を下回る低身長に対し期待される ．

12）

22）

23）

て GH 分泌不全が確認されれば成長ホルモン治療が行わ

低身長は小児内分泌外来の初診で最も多い主訴で，健診れる．しかし HMO では成長ホルモン治療による腫瘍のや一般診療で相談を受ける機会も多い．HMO は根本的治

増殖作用が懸念され，その評価には賛否両論ある ．低身療がなく，主に切除術の適応があり整形外科領域の疾患の長の程度も，あくまで一般集団と比べて低身長という程度

ようではあるが，本症例のように小児科的主訴で初診対応

で，多くは －2 SD を下回らないうえ，さらに GH 分泌不することもあるため，成長障害という一般的主訴に対する全を合併する確率は低いため，成長ホルモン治療に至る症

鑑別疾患の 1 つとして念頭におく必要があると考えた．

13）

例は少ないと考えられる ．本症例でも成長率の低下が見
11）

文られないこと，IGF1 値が正常範囲であることから成長ホ
ルモン分泌不全は考えにくく，低身長については積極的介

献1）Solomon L. Hereditary multiple exostosis. Am J Hum
Genet 1964;16:351-363.

入しなかった．
HMO の原因遺伝子として EXT1，EXT2 が報告されており，どちらもプロテオグリカンを構成するヘパラン硫酸の合成に必要な糖転移酵素をコードしている ．EXT1 と14）

EXT2 は複合体を形成して働き，どちらか片方の遺伝子のヘテロ変異でも全身のヘパラン硫酸合成が半減することが2）Schmale GA, Conrad EU 3rd, Raskind WH. The natural
history of hereditary multiple exostoses. J Bone Joint
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知 ら れ て い る ． ヘ パ ラ ン 硫 酸 の 合 成 に 際 し EXT1 がpolymerase activity. Am J Hum Genet 2001;69:55-66.

EXT2 より主要な役割を担うため，EXT1 変異症例のほう

4）Hecht JT, Hogue D, Strong LC, et al. Hereditary multiple15）が臨床症状は顕著と報告されており，本症例も HMO の典型的症状をもち EXT1 遺伝子の変異を同定した ．本症
16）例の家系で見られたように，一般に男性のほうが軟骨腫の

exostosis and chondrosarcoma: linkage to chromosome
Ⅱ and loss of heterozygosity for EXT-linked markers on
chromosomes Ⅱ and 8. Am J Hum Genet 1995;56:11251131.

増殖が顕著とされているが，その機序は不明である ．同5）Stieber JR, Dormans JP. Manifestations of hereditary

一家系，同一性別，同変異でも症状の強さに個人差が大き

multiple exostoses. J Am Acad Orthop Surg 2005;13:110-

17）

いことも知られており，現在のところ変異部位と臨床像の関連はないとされている ．
8）

EXT 遺伝子の片アリルのみ，つまりヘテロ変異により骨軟骨腫が多発するメカニズムは完全には解明されていな
い． 単 純 に EXT 遺 伝 子 を 片 ア リ ル ノ ッ ク ア ウ ト し た
EXT1＋ － マウスでは HMO の臨床像を呈さない ．本症例
18）/では詳細な検討ができず立証できなかったが，EXT 遺伝
子のヘテロ変異を持つ個体に発生した骨軟骨腫から採取した細胞を遺伝解析すると，二次的にヘテロ接合性の消失（loss of heterozygosity） が 確 認 で き た と す る 報 告 も ある ．すなわち骨軟骨腫細胞においては，生殖細胞変異に19）

加えて，いわゆるセカンドヒットとして局所的な体細胞性変異が生じている機序が推測されている．

120.
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ヘパラン硫酸プロテオグリカンは発生や成長の過程にあ10）Jennes I, Entius MM, Van Hul E, et al. Mutation screening

る細胞膜の表面や細胞外マトリックスにおいて，FGF，

of EXT1 and EXT2 by denaturing high-performance

BMP といった成長因子の安定性，受容を制御しているこ

liquid chromatography, direct sequencing analysis,とが示唆されている ．HMO 患者ではヘパラン硫酸が減
20）

少し，細胞増殖・組織のパターン形成に重要な FGF やBMP のシグナリングが制御できず，異所性に骨軟骨腫が形成され HMO の病態を呈すると考えられる ．また，ヒ21）

ﬂuorescence in situ hybridization, and a new multiplex
ligation-dependent probe amplification probe set inpatients with multiple osteochondromas. J Mol Diagn
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11）Wuyts W, Schmale GA, Chansky HA, Raskind WH.

50

児

玉

Hereditary Multiple Osteochondromas. In: Adam MP,

菜津子

ほか

heterozygous loss of Ext1 and Ext2 is sufficient for

Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mefford

formation of multiple exostoses in mouse ribs and long

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18）Zak BM, Schuksz M, Koyama E, et al. Compound（英文校正者：Katherine Santostefano）

51

第 16 回市大医学部 & 大阪市立弘済院
ジョイントセミナー
平成 30 年 10 月 21 日（日）大阪市立大学医学部学舎

大講義室

プログラム
講演 1：
「脳・からだ・アンチエイジング」
大阪市立大学大学院医学研究科
神経内科学 非常勤講師 安宅 鈴香
講演 2：「こころをつなぐ回想法〜弘済院懐かしの会の 10
年より〜」
大阪市立大学大学院生活科学研究科
総合福祉・心理臨床科学講座 准教授 篠田 美紀

康寿命は男性 70.46 歳，女性 72.49 歳です．
85 歳以上の 2 人に 1 人は認知症と言われています．ガンや脳血管障害が治療できるようになったため，残ってくる病気は認知症です．長生きすればするほど認知症にはなりやすいのです．アルツハイマー型認知症は病気が発症する 15～20 年前からすでに脳の変化が始まっていることがわかっています．ですので，症状がない時期から予防を意識することが重要です．そのためには何ができるのかを講演でお話させていただきます．また，2014 年に Aging という論文にデール . ブレデセン博士が発表されたリコード(Reversal of cognitive decline) 法を簡単にご紹介します．
日本でも“アルツハイマー病 真実と終焉”という邦題で本になり話題となっていますが．内容は一般の方が読むにはなかなか難しく，これをすべて実践するのはかなり困難
ですが，無理のない範囲でできることをご紹介したいと思います．
講演 2．‌「こころをつなぐ回想法〜弘済院懐かしの会の 10
年より〜」
大阪市立大学生活科学研究科
総合福祉・心理臨床科学講座 准教授

篠田
講演の要旨
講演 1．
「脳・からだ・アンチエイジング」
大阪市立大学大学院医学研究科
神経内科学 非常勤講師

安宅鈴香

認知症にはいくつかの種類があり，その中でもアルツハ
イマー型認知症は最もかかる人が多い病気です．これまで
世界中で認知症の治療法の研究が行われていますが，まだ根本的治療薬はありません．現在病院で処方される薬は進行を遅らせたり，症状を和らげたりする，気持ちを落ち着けるなどの効果があります．薬を飲むことはもちろん大切ですが，それ以上に大切なことは，患者さんや家族が毎日の生活をどのように過ごすかということです．薬だけに頼るのではなく，食事やサプリメント，運動などをとりいれ，
趣味や楽しみをもち，脳を刺激していくことが大切です．
脳もからだの一部であり，使わなければ衰えていく一方です．家族の方の心の持ち方や接し方もとても需要です．認知症になったからといってすべてができなくなっている訳
ではなく，感情もきちんとあり，むしろこれまで以上に敏感になっています．まだできることまで手を出すのではな
く，できる限りご本人にやってもらうこと，一緒にすること．できなくてもイライラせず，怒らずに待つ．家族のかたの接し方や言葉がけ一つでご本人の症状がよくなったり悪くなったりします．
2017 年 の 厚 生 労 働 省 の 調 査 で は 男 性 の 平 均 寿 命 は
81.06 歳，女性の平均寿命は 87.26 歳となり昨年よりも延びました．けれども健康寿命はもっと低く，大阪の平均健

美紀

回想法とは，昔の懐かしい写真や音楽，昔使っていた馴
染み深い家庭用品などを見たり，触れたりしながら，昔の経験や思い出を語り合う一種の心理療法です．1960 年代にアメリカの精神科医，ロバート・バトラー氏が提唱し，アメリカ，イギリスをはじめ，世界中で高齢者を対象とした心理療法のひとつとして実践されてきました．日本では1990 年代より特に認知症の方へのアプロ―チとして注目され，病院や高齢者施設で実施されるようになりました．
近年では認知症予防活動として，各自治体や地域のなかで様々な活動に取り入れられるまでになっています．
認知症になると，何もかも忘れてしまうと思われがちですが，認知症による最初の記憶障害は 今のことを憶える→頭（心）の中に保存する→後で取り出す，という一連の記憶の操作が難しくなるだけで，昔から心の中に蓄積されてきた大切な思い出と人生経験は変わらず心の中に保たれています．しかし，現代のようにめまぐるしく状況が変化する暮らしの中で次々と遭遇する新しいことに戸惑うう
ち，すっかり自信を失ってしまい，人と話すこともおっく
うになり，気分が沈んで家に引きこもりがちになる方がとても多いのです．体を動かす機会が減り，人と話す機会が減り，新しい経験が減り，認知症の症状はどんどん進行してしまいます．認知症でなくても，このような生活は心と体の老化をどんどん進めてしまうでしょう．回想法は心の奥に眠っている大切な昔の記憶を今に繋ぎ，山あり谷ありの激動の時代を生き抜いてきた経験を同世代の人々と分かち合う場となり，それぞれの人生の歩みを確かめる機会となります．
弘済院附属病院の回想法～懐かしの会～は，大阪市立大
学都市問題研究プロジェクトとして 2005 年（平成 17 年）

52に始まり，今年で 13 年目を迎えます．弘済院附属病院物
忘れ外来に通院される軽度の認知症の方を対象にこれまで，40 グループ，400 セッションのグループ回想法を行ってきました．参加された方は 100 名以上になります．最初は人前に出るのは嫌，会に出席するのは嫌だとおっしゃっていた方が，会に参加するのをだんだん楽しみにされるようになり，外出の機会も増え，笑顔が増してゆく事
例が沢山ありました．回想法に参加することで，名前は憶えられなくても顔なじみの仲間ができ，その結びつきは大変強いものになります．残念ながら，回想法の参加によって物忘れが改善するわけではありませんが，これまで弘済院で継続して行ってきた研究結果からは，回想法の効果として抑うつ気分の改善が認められています．
認知症になっても顔なじみの仲間と想い出を語り，暮らしてきた時代を語り，人生を語り，生き抜いてきた自分とグループのメンバーを讃える．弘済院附属病院での回想法
はそんな場を創り続けてきました．
本日は回想法についてご紹介するとともに，弘済院附属病院での懐かしの会の様子，効果検証，日常の中での回想
法のちょっとした使い方についてご紹介したいと思います．

53

第 15 回
修 士 論 文 発 表 会
日時

平 成 30 年 2 月 1 日
（木）

会

場

市 大 医 学 部 学 舎 6 Ｆ

中

講

義

室（ 2 ）

序について，メチル供与体の増加によるヒストン H3K9me3の有意な増加が DMA 経胎盤曝露群でみられた．
【結論】DMA の経胎盤曝露によって雄仔マウスにおいて肺発がんおよび肝発がんを誘発することが明らかとなった．また，その機序に関しては，メチル供与体によるヒストン修飾異常の関与が明らかとなった．
3．Heat Shock Protein 72 は in vitro において腫瘍の増悪因子となりうる塩谷1．Neural Activity Induced by Visual Food Stimuli Presented
Out of Awareness: A Magnetoencephalography Study
無意識下の視覚的食刺激による神経メカニズムに関連する脳活動の役割：脳磁図研究高田（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）勝子

【目的】ヒトの摂食行動には無意識の意思決定過程が重要な役割を果たすことが指摘されている．本研究では食欲に関わる無意識の神経メカニズムを明らかにすることを目的とした．
【対象】健康な男性 20 名．
【方法】バックワードマスキング法を用い，食品の画像とその画像から作成したモザイク画像を意識に上らない形で提示した．画像提示により生じる脳神経活動を脳磁図で計測し，日常の食行動に関わる質問項目との関係性を検討した．心電図の計測により自律神経活動の評価を行った．
【結果】食品画像の提示により交感神経活動の増加を認め，その増加は日常の食に対する認知抑制の程度と負の相関を示した．食品画像の提示によって生じた下前頭回および島皮質における α 帯域のパワー値の増加は，それぞれ交感
神経活動および日常の食に対する認知抑制の程度と関連していた．
【結論】無意識下での食品画像に対する脳の反応が日常の食行動に関わる可能性が示された．
2．マウス経胎盤曝露による有機ヒ素化合物 Dimethylarsinicacid の発がん性の検討

熊田（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）賢次

【目的】有機ヒ素化合物 Dimethylarsinic acid（DMA）の経胎盤曝露による次世代への発がん性の有無およびその機序について検討を行った．
【方法】CD-1 マウスを用いて，妊娠第 8 日から第 18 日に200 ppm DMA を飲水投与し，得られた仔マウスを 84 週
齢まで無処置で飼育し，その発がんについて検討を行った．発がん機序については，DMA 経胎盤曝露により得られた雄性新生仔マウス肺を用いた．
【結果】雄仔マウス肝臓，肺で有意な腫瘍発生頻度および個数の増加が，DMA 経胎盤曝露群でみられた．発がん機（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）一史

【目的】HSP72 は多くの癌種で高発現しており，その発現レベルと悪性化は相関していることが示唆されている．これまでの報告では，実験技術上の問題により，癌におけるHSP72 の働きを厳密に評価できていない可能性がある．
そこで HSP72 欠損膵癌細胞を用いて，HSP72 が癌の悪性化に関与しているかを in vitro で検討した．さらに細胞膜上の HSP72 を認識する抗体を作製し，その役割を検討した．
【対象】ヒト膵癌細胞株 PANC-1．
【方法】細胞増殖および熱ストレス耐性はトリパンブルー
法， 抗 癌 剤 耐 性 は WST 法 に て 検 証 し た．細 胞 遊 走 はTranswell および Wound healing アッセイにて検討した．
スフェロイドは三次元培養にて形成させた．発現タンパク
質はウエスタンブロット法にて確認した．
【結果】HSP72 の欠損により，細胞増殖，遊走，スフェロ
イド形成が抑制され，抗癌剤の感受性が上昇した．また細胞膜上の HSP72 認識抗体の添加により，細胞増殖が抑制された．
【結論】in vitro において HSP72 は癌の増悪因子であり，特に細胞膜上の HSP72 は癌細胞の増殖に寄与することが示唆された．
4．上皮性卵巣癌患者の年齢による予後および予後因子の違い

吉川（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）健治

【目的】高齢卵巣癌患者と非高齢卵巣癌患者の予後と予後因子の違いに関して検討する．
【対象】上皮性卵巣癌患者 114 例．
【方法】65 歳以上を高齢者群（34 例），65 歳未満を非高齢者群（80 例）とし，両群間の患者背景と予後を比較し，予後因子について多変量解析を行った．
【結果】高齢者群，非高齢者群の患者背景では，組織型の分布（p＝0.006）と手術完遂度（p＝0.03）に有意差を認めた．両群間の全生存期間（OS）に有意差を認めず（p＝0.50），無病生存期間も有意差は認めなかった（p＝0.11）．
多変量解析の結果，全症例における OS に対する予後因子，標準初回治療（p＜0.0001）だっは，進行期（p＝0.0006）
た．また高齢者群における予後因子は，PS（p＝0.02）のみ で， 非 高 齢 者 群 に お け る 予 後 因 子 は， 進 行 期（p＝540.0007），標準初回治療（p＝0.0006）であり両群間に予後因子の違いを認めた．
【結論】卵巣癌患者の予後改善を目指すにあたり，高齢者と非高齢者では異なる戦略が必要な可能性が示唆された．

【 結 論】 ヒ ト HSC に お い て TGF-β1 は Smad2-SP3 シ グ
ナルを介して CYGB 発現を抑制する．
7．FGF2 のヒト肝星細胞に対する細胞増殖促進と αSMA
発現抑制機構の探索（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）5．非アルコール性肝炎（NASH）に伴う EMP1 発現誘導の分子機序解析樋口

growth factor 2（FGF2）によるヒト（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ） 【目的】Fibroblast
培養肝星細胞である HHSteC の増殖様式と Alpha smooth

萌【目的】非アルコール性肝炎（NASH）に伴う EMP1 発現誘導の分子機序解析．
【対象】NASH モデルマウス，単純性脂肪肝炎モデルマウ
ス，臨床検体，マウス初代培養肝細胞，HepG2 細胞．
【方法】1）mRNA の発現量は定量的 PCR によって測定された．2）ヒト EMP1 遺伝子レポータープラスミドのレ
ポーター活性は，Dual-Luciferase Reporter Assay System（PROMEGA）によって測定された．
【結果】1）TGFβ は EMP1 遺伝子発現の誘導に関与していることが推定された．2）－360～－247，－155～－115のプロモーター領域が，TGFβ の EMP1 発現誘導に重要であることが推定された．上記の領域と結合する転写因子を調べたところ，SMAD2/3 と ELK1 が結合可能であった．
【結論】炎症性サイトカインのなかで TGFβ は EMP1 遺伝子の発現を誘導することおよびその誘導に必要なそのプ
ロモーター領域が明らかになった．
6．ヒト肝星細胞における TGF-β1/Smad シグナルを介した Cytoglobin 発現制御機構

翁

吹田安佐詠

（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）良徳

【目的】Hepatic Stellate Cells（HSC）を用いて TGF-β1によるヒト CYGB の発現制御機構を検討すること．
【対象】ヒト培養 HSC 細胞株（HHSteC），初代ヒトならびにマウス HSC の 3 種類の HSC を対象とした．
【方法】HHSteC および初代ヒト HSC は Supplement 含
有 2% FBS/SteCM で培養した．初代マウス HSC は 10%
FBS/DMEM で培養した．TGF-β1（0-10 ng/mL）処理に
よ る CYGB と αSMA 発 現 量 を Western blot と RT-PCRで解析した．Smad2，Smad3 の siRNA による阻害実験を行った．レポーターアッセイとクロマチン免疫沈降法により転写活性を調べた．
【結果】ヒト HSC において TGF-β1 は濃度および時間依存
的に CYGB 発現を抑制したが，マウス HSC では発現抑制が認められなかった．TGF-β1 による CYGB 発現低下は siRNA-Smad2 で回復した．ヒトとマウス CYGB のプ
ロモーター配列の違いから，転写因子 SP1/3 の関与を疑った．レポーターアッセイでは TGF-β1 によりヒト CYGBのプロモーター活性は減弱し，SP1/3 の DNA 結合部位への変異導入によりプロモーター活性の抑制は解除された．
ヒト HSC では TGF-β1 刺激により SP3 が DNA に直接結合する事が判明した．

muscle actin（αSMA）発現抑制機構を解明することを目的とした．
【方法】ヒト培養肝星細胞，HHSteC はサプリメント含有
2% FBS/SteCM にて培養した．Western blot，3 種類の細胞増殖アッセイキット（CCK8，MTT，CellTiter-Glo Assay）と Reporter assay にて解析を行った．
【結果】HHSteC では FGF2（4 ng/mL）処理 72 時間後に，未処理と比較して細胞数が 3.05 倍に増加したことから，
FGF2 が HHSteC の増殖を誘導することがわかった．細
胞数のカウントと MTT assay，CellTiter-Glo assay は相関が見られたが，CCK8 では必ずしも相関しなかった．
FGF2 は 4 時間をピークに ERK1/2 のリン酸化を誘導した．αSMA には転写 Valiant が 3 種類存在し，各プロモー
ター配列を導入した Reporter assay を行った．その結果，
FGF2 は αSMA 転写 Variant 2（NM001513.2）でのみプ
ロモーター活性を有意に抑制した．
【結論】本研究により HHSteC の増殖様式と αSMA の発現制御機構を調べるための方法論が確立された．αSMAの転写 Variant 2 のプロモーター領域に FGF2 下流のシグナルによる転写制御領域が存在することが示唆された．

第 15 回
修 士 論 文 発 表 会
日時

平 成 30 年 2 月 2 日
（金）

会

場

市 大 医 学 部 学 舎 6 Ｆ

中

講

義

室（ 2 ）

8．敗血症性ショックに対する PMX-DHP 療法の有効性についての研究椋本（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）匡俊

【目的】敗血症性ショックに対する PMX-DHP 療法の有効性と施行時間との関係を明らかにすること．
【対象】大阪警察病院（OPH）および大阪市立大学医学部

55
附属病院（OCU）の ICU に入室し PMX-DHP 療法を実施した症例．
【方法】研究 1：OPH において PMX-DHP 療法を長時間施行した 12 例を，28 日転帰にて生存と死亡のサブグループに分け，開始時と開始後 72 時間迄のカテコラミンイン
デックス（CAI）を比較した．研究 2：OPH および OCUの ICU にて PMX-DHP 療法を施行した生存例 13 例について，施行時間毎にサブグループに分け，開始時と開始後
72 時間迄の CAI を比較した．
【結果】研究 1：生存群において治療開始後 72 時間で CAIに低下を認めた（p＜0.05）．研究 2：短時間施行群では，有意な変化を認めなかったが，長時間施行群において開始．
時と 72 時間後で CAI の低下を認めた（p＜0.05）【結論】PMX-DHP 療法は，従来より延長施行した場合でも危険性がなく実施できた．PMX-DHP 療法の長時間施行により，循環動態の改善が得られる可能性が示唆された．

第 15 回
修 士 論 文 発 表 会
日時

平 成 30 年 2 月 5 日
（月）

会

場

市 大 医 学 部 学 舎 12 Ｆ

中

講

義

室（ 2 ）

9．リバース型人工肩関節全置換術症例における shear
wave elastography を用いた三角筋硬度測定（ 大医 科学 学院専医攻学修研士 究課 科程 ）小倉亜弥子

【目的】本研究の目的は，リバース型人工肩関節全置換術（以下 RSA）術後の上腕延長と三角筋硬度との関連性を超音波診断装置 Shear Wave Elastography（以下 SWE）を使用して検討することである．
【対象】対象は，RSA を施行した 11 名 11 肩である．
【方法】三角筋硬度測定の測定部位および測定肢位について検者間信頼性を検討した．また，単純 X 線像から術前後の上腕長を計測し，術前長を基準として算出した上腕延長 率 と， 術 後 3 カ 月， 術 後 6 カ 月 に 測 定 し た 三 角 筋 のSWE 値との相関を検討した．
【結果】肩外転位および三角筋中部線維の中央部の測定が高い検者間信頼性を示した．また，上腕延長率と術後 3 カ
月の三角筋の SWE 値は，相関係数 0.67 と相関関係を認めたが，術後 6 カ月では相関関係を認めなかった．
【結論】三角筋硬度測定は，肩外転位および三角筋中部線
維の中央部における測定が至適であることが判明した．また，術後早期では上腕延長率が高いほど三角筋硬度が高くなる傾向が確認できた．

56

大

阪

市

医

学

会

第

502

回 例 会 記 事

日時

平成 29 年 11 月 16 日（木）会場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

普

通

演

題

1．Progression of Hepatic Adenoma to Carcinoma in
Ogg1 Mutant Mice Induced by Phenobarbital
Ogg1 ミュータントマウスにおけるフェノバルビタール
投与による肝細胞腺腫から癌への進行梯 アンナ・石井藤岡 正喜・魏鰐渕 英機

真美・奥野 高裕・民・福島 昭治・（ 大分 学 子院 医病学 研理 究 科学 ）【目的】本 研 究 で は，Mmh /O gg1 遺 伝 子 失 活 マ ウ ス（Ogg1－/－）と野生型マウス（Ogg1＋/＋）を用いて，フェノ
バルビタール（PB）の発がん性試験を試みた．
【方法】14 週齢の雄雌性 Ogg1－/－ と Ogg1＋/＋ マウスを用いて，0 および 500 ppm の PB を 4 週間および 78 週間混餌投与した．
【結果】PB 投与開始後 78 週目に Ogg1－/－ マウスでは総腫
瘍の形成数，頻度が上昇し，肝細胞癌が発生した．一方，
Ogg1＋/＋ マウスでは肝細胞腺腫のみが観察された．PB 投
与の Ogg1－/－ マウスの肝臓では 8-OHdG の形成および細胞増殖の有意な上昇とアポトーシスの有意な減少が見られた．肝臓のプロテオーム解析の結果，Ogg1－/－マウスの肝細胞癌において Nrf2 転写因子の活性抑制が認められた．
【結論】PB が Ogg1－/－ マウスに対し，肝細胞癌を誘発し，それには酸化的ストレスによる DNA の 8-OHdG の形成が関与することが明らかになった．

学位論文審査会の報告
1．PIK3CA Mutation as a Distinctive Genetic Feature of
Non-small Cell Lung Cancer with Chronic Obstructive
Pulmonary Disease: A Comprehensive Mutational
Analysis from a Multi-institutional Cohort
PIK3CA 遺伝子変異は COPD 合併肺癌における特徴的な変異である：多施設共同研究による網羅的遺伝子解析

澤（ 大呼 学吸院 器医 学内 研科究 学科 ）兼士

【目的】非小細胞肺癌と COPD は発症メカニズムにおいて関連があるとされているが，未解明の部分が多い．COPD
合併肺癌の遺伝子変異プロファイルの検討を行った．
【対象】先行研究および大阪市立大学医学部附属病院における 2010 年から 2013 年の間の手術症例から抽出した非小細胞肺癌の手術検体 197 例．
【方法】最大 72 のがん関連遺伝子を次世代シーケンサー
で解析した．ロジスティック回帰分析を用いて COPD と遺伝子変異の関連を解析した．
【結果】COPD 群は 77 例で，58 例が扁平上皮癌，19 例が腺癌であった．非 COPD 群は 120 例で，53 例が扁平上皮癌，64 例が腺癌，3 例がその他の組織型であった．PIK3CA
変異は COPD 群で有意に高頻度であった．COPD の有無，
年齢，喫煙量，病理病期，組織型についての多変量解析では，PIK3CA 変異は COPD 症例において有意に頻度が高かった．
【結論】COPD 合併肺癌の PIK3CA 変異は年齢，喫煙量，
病理病期，組織型を考慮しても，特徴的なものであることが示された．
【主査：平田一人 副査：井口広義・吉川貴仁】
2．Efficacy of a Concomitant Elemental Diet to Reduce
the Loss of Response to Adalimumab in Patients with
Intractable Crohn’s Disease
難治性クローン病患者のアダリムマブ治療効果減弱に対する成分栄養療法併用の有効性（ 大消 学化院 器医 学内 研科究 学科 ）杉田奈央子

【目的】クローン病（CD）患者への adalimumab（ADA）
寛解維持療法の効果減弱（Loss of Response；LOR）に対する成分栄養療法（Elemental Diet：ED）併用の有効性を検討した．
【対象と方法】当科 ADA 投与患者で中止例を除いた 117
例を対象とした．症状増悪で治療の追加や変更，入院，手術を要した例を LOR とし，累積非 ADA-LOR 率を ED 併
用群，ED 非併用群で比較した．ED 摂取と ADA-LOR リ
スクの関連，ADA-LOR に対する inﬂiximab（IFX）使用
歴と ED 摂取の相互作用について評価した．ED 併用効果
を血清 ADA 濃度と血清 TNFα 値にて検討した．
【結果】ED 併用群の累積非 ADA-LOR 率は ED 非併用群に比べ有意に高かった（p＝0.023）が，ED 摂取は ADALOR に 対 す る 独 立 し た 予 測 因 子 で は な か っ た． 一 方，IFX 不応・不耐例では ED 摂取量依存性に有意に ADA．ED 併用群
LOR を低下させた（P for interaction＜0.20）
は ED 非併用群に対し血清 ADA 濃度に差はなかったが血清 TNFα は有意に低値であった．
【結論】IFX 不応・不耐例の ADA 治療において ED 併用
は摂取量依存性に LOR リスクを低下させた．ED 併用による TNFα 低下が一因である可能性が示唆された．
平成 29 年 11 月 10 日（金）市大学舎 1F 応接室【主査：藤原靖弘 副査：大平雅一・稲葉雅章】

57
3．Expression of Serum Exosomal and Esophageal
MicroRNA in Rat Reflux Esophagitis
ラット逆流性食道炎における血清エクソソームと食道組
織の microRNA の発現に関する研究上村（ 大消 学化院 器医 学内 研科究 学科 ）理沙

【目的】胃食道逆流症と microRNA の関連についてラット
逆流性食道炎モデルを用いて検討した．
【方法】7 週齢の雄性 Wistar ラットに前胃結紮および幽門部半結紮を行い，酸逆流モデルを作製し，術後 3 日目（急性期），7 日目（亜急性期），21 日目（慢性期）に屠殺した．
コントロール群はそれぞれ開腹操作のみを行った．慢性期における血清エクソソーム由来の microRNA について網羅的解析を行い，有意な発現のあった microRNA を定量
リアルタイム PCR 法で検討した．
【結果】網羅的解析の結果，miRNA-29a-3p，miRNA-1283p，miRNA-223-3p，miRNA-3473 の 発 現 が 有 意 に 上 昇していた．エクソソーム由来の miRNA-29a-3p の発現が慢性期でコントロール群と比較し有意に上昇していた．また食道組織の miRNA-223-3p の発現はコントロール群と比較し有意に上昇し，急性期から慢性期にかけて段階的に減少傾向であった．
【結論】エクソソーム由来の miRNA-29a-3p と食道組織のmiRNA-223-3p は胃食道逆流症と関連している可能性が示唆された．
平成 29 年 11 月 10 日（金）
市大学舎 1F 応接室【主査：藤原靖弘 副査：大平雅一・鰐渕英機】
4．Clinical Features of Women with Turner Syndrome
Experiencing Transition Period in Japan
移行期年齢ターナー女性の臨床像

西垣（ 大発 学達院 小医 学児 研医究 学科 ）五月

【目的】ターナー症候群（以下 TS）の多くは小児期に診断されるが，合併症には生涯の医療介入が必要である．移
行期年齢の TS 女性の臨床像と移行期医療の問題点を明らかにする．
【対象】大阪市立大学医学部附属病院小児科にて診療歴のある 16 歳以上の TS 女性 63 例．
【方法】診療録の後方視的検討．
【結果】平均年齢 29.1±9.1 歳，TS 診断時平均年齢 8.7±
5.0 歳，自然月経発来 9 例．当院小児科で継続診療 33 例，
自己中断 8 例，紹介 22 例（当院産婦人科医師 7 例，他院
産婦人科 13 例，他院小児科 2 例）
．当院小児科継続例で骨粗鬆症 25％，脂肪肝 33％，高血圧 12％を認めた．自己中断 7 例は 16-24 歳時に中断，7 例が女性ホルモン投薬中だった．
【結論】多くが小児科のまま診療継続されていたが，小児科医が不得手な成人期合併症を認めた．自己中断は移行期
年齢に多く，患者教育の重要性が示唆された．TS 女性では小児期から成人期を見据えた移行期医療のプロトコール作成が必要である．
平成 29 年 11 月 21 日（火）市大学舎 12F セミナー室【主査：新宅治夫 副査：稲葉雅章・古山将康】
5．Pre-load-induced Changes in Forward LV Stroke andFunctional Mitral Regurgitation: Echocardiographic
Detection of the Descending Limb of Starling’s Curve
前負荷増加による前向き一回拍出量と機能性僧帽弁逆流の変化：心エコー図検査によるスターリング曲線の下行
脚の検出

阿部

（ 大循 学環院 器医 学内 研科究 学科 ）幸雄

【目的】前負荷を増やす足挙げ負荷心エコー図検査でス
ターリング曲線の下行脚にいるかどうかを診断することで，心不全例の予後予測が可能かどうかを調べること．
【対象】左室駆出率が 40％未満の連続 35 例を対象とした．
【方法】足挙げ負荷心エコー図検査を行った．
【結果】前向き一回拍出量は 15 例（43％）において減少した．前向き一回拍出量の変化は機能性僧帽弁逆流量の変．2.8±2.2 年で心不全イベン
化と逆相関した（r＝－0.56）
トは 15 例（43％）で生じた．前向き一回拍出量減少の単変量解析ハザード比は 4.44（p＝0.011）で，他の有意な予測因子と組み合わせると心不全イベント予測能が上がった．
【結論】左室収縮不全を伴う心不全例で前負荷の増加によっても前向き一回拍出量が減少する理由に，機能性僧帽
弁逆流の増加が挙げられる．本現象を足挙げ負荷心エコー
図検査で検出することは予後予測に有用である．
平成 29 年 11 月 21 日（火）市大学舎 12F セミナー室【主査：葭山 稔 副査：稲葉雅章・柴田利彦】
6．Relationship between Tissue Doppler Measurementsof Left Ventricular Diastolic Function and Silent Brain
Infarction in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation
非弁膜症性心房細動患者における組織ドプラ法を用いた
左室拡張能評価と無症候性脳梗塞の関連性

石川（ 大循 学環院 器医 学内 研科究 学科 ）世良【目的】無症候性脳梗塞は，将来の認知症および症候性脳梗塞発症の危険因子である．本研究では，非弁膜症性心房細動患者を対象として，組織ドプラ法による左室拡張能指標と無症候性脳梗塞の関連性を検討した．
【対象】神経学的無症状の非弁膜症性心房細動患者 171 例（平均年齢 63±11 歳）を対象とした．
【方法】無症候性脳梗塞の評価のために頭部 MRI，組織ドプラ法を用いた拡張能評価のために，経胸壁心エコー図検査を施行した．拡張能指標として，左室急速流入血流速度（E 波），僧帽弁輪運動速度（e’）を計測し，両者の比である E/e’を算出した．
【結果】多変量解析の結果，E/e’≧12.4 cm/s は無症候性脳梗塞の独立した関連因子であった．

58【結論】組織ドプラ法による左室拡張能評価は，非弁膜症
性心房細動患者における早期脳障害のリスク層別化に有用である可能性が示唆された．
平成 29 年 11 月 21 日（火）
市大学舎 12F セミナー室【主査：葭山 稔 副査：稲葉雅章・柴田利彦】
7．Altered Serum n-6 Polyunsaturated Fatty Acid Profile
and Risks of Mortality and Cardiovascular Events in a
Cohort of Hemodialysis Patients
血液透析患者における血清 n-6 多価不飽和脂肪酸プロ
ファイルの変化と死亡および心血管イベントリスクに関するコホート研究

桑村（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）幸伸

【目的】 血 液 透 析 患 者 で は 血 清 n-3 多 価 不 飽 和 脂 肪 酸（PUFA）/アラキドン酸（AA）比が低値を示し，心血管リスクと関連する．一方 n-6 系の AA とジホモ γ リノレン酸（DGLA）の比の意義は不明である．本研究では血液透析患者における AA/DGLA 比の特徴，および予後との関係を検討した．
【対象】517 名の血液透析患者および 122 名の健常対照群．
【方法】血清 PUFA を測定し 2 群間の AA/DGLA 比を比較した．透析コホートでは AA/DGLA 比四分位と総死亡，心血管イベント発症との関連を，多変量で調整した Cox
比例ハザードモデルで解析した．
【結果】健常対照群に比し血液透析患者の AA/DGLA 比は高値を示した．透析コホートにおいて，AA/DGLA 比高値
は総死亡や心血管イベント発症の高リスクと関連した．
【結論】血液透析患者において AA/DGLA 比は高値を示し，同比高値は独立した予後予測因子である．
平成 29 年 11 月 21 日（火）
市大学舎 12F セミナー室【主査：稲葉雅章 副査：仲谷達也・葭山 稔】
8．Effects of Darbepoetin Alfa and Epoetin Beta Pegol
on Iron Kinetics in Hemodialysis Patients
血液透析患者におけるダルベポエチンアルファおよびエ
ポエチンベータペゴル投与による鉄代謝に関する検討澤（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）

絢【目的】血液透析患者でエポエチンベータペゴル（CERA）とダルベポエチンアルファ（DPO）の鉄代謝に対する影響を検討した．
【対象】南大阪透析クリニックで 6 か月以上維持透析治療
中の 7 名の外来患者．
【方法】非盲検単群介入研究にて DPO（40 μg/ 週 1 回），
CERA（75 μg/2 週に 1 回）投与 2 週間の Hb 値と鉄代謝
指 標（Fe，TSAT，ferritin，hepcidin25） の 変 動 を 測 定した．鉄代謝指標は投与 2 週間の血清濃度下面積（AUC）
にて評価した．
【結果】Hb 値は CERA 群で有意な変化を認めず，DPO 群
で投与 14 日目までに有意な上昇を認めた（p＝0.034）が，両剤間で有意差は認めなかった．両剤間で TSAT および
hepcidin25 の AUC に差を認めなかったが，血清 ferritin．
AUC は CERA 群で有意に小さかった．
（p＝0.018）【結論】CERA の 2 週毎 1 回投与は DPO の週 1 回投与と比べて鉄利用効率は同等もしくはそれ以上であることが示された．
平成 29 年 11 月 21 日（火）市大学舎 12F セミナー室【主査：稲葉雅章 副査：仲谷達也・新宅治夫】
9．U-shaped Relationship between Serum Uric Acid
Levels and Intrarenal Hemodynamic Parameters in
Healthy Subjects
健常人において血清尿酸値と腎内血行動態指標は U 字の関連性を示す上殿（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）英記【目的】健常者の血清尿酸値（UA）と腎内血行動態指標の関連性について検討した．
【対象】腎移植ドナー候補者（健常者）48 例（男性 19 名，
年齢 54.6±13.4 歳）【方法】糸球体濾過率（GFR）をイヌリンクリアランス，腎血漿流量（RPF）をパラアミノ馬尿酸クリアラ（Cin）
ンス（Cpah）で評価し，腎内血行動態指標は Gomez の式より算出した．
【結果】UA は Cin，Cpah と逆 U 字カーブ曲線の関係を示，腎輸入細動脈血管し（Cin：p＜0.0001，Cpah：p＝0.0093）（p＝0.0011）とは U 字カーブ曲線の関係を示
抵抗（Ra）
した．ダミー変数化（UA 正常群＝0，軽度異常群＝1）した重回帰分析モデルでも UA の軽度異常群は GFR およびRPF 低値，Ra 高値の独立した関連因子であった．
【結論】ヒトにおいて UA の軽度異常は，低値・高値のいずれであっても Ra の高値と関連しており，GFR，RPF 低値の一因となっている可能性が示唆された．
平成 29 年 11 月 21 日（火）市大学舎 12F セミナー室【主査：稲葉雅章 副査：葭山 稔・冨田修平】
10．Lipopolysaccharide-binding Protein is Associatedwith Arterial Stiffness in Patients with Type 2 Diabetes:
A Cross-sectional Study
2 型糖尿病患者において血清 lipopolysaccharide-binding
protein 濃度は大動脈スティフネスと関連する：横断研究佐倉（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）剛史

【目的】2 型糖尿病患者における血清 lipopolysaccharidebinding protein（LBP）濃度と大動脈スティフネスとの関連について検討した．
【対象】2 型糖尿病患者 196（男 101，女 95）名．
【方法】血清 LBP 濃度を ELISA 法により測定し，大動脈
スティフネスは自動周波数分析装置を用いて心臓大腿動脈
間脈波伝播速度（PWV）で評価した．
【結果】対象群は，平均年齢 61 歳，糖尿病罹病期間 10 年，

59
BMI 27.1 kg/m2 であった．また血清 LBP 濃度は平均 18.2
μg/mL，PWV は 平 均 1194 cm/s で あ っ た． 血 清 LBP 濃
度は BMI，ウエスト周囲長，中性脂肪，HOMA-R と正の相関を示した．肥満や他の心血管危険因子により調整後の重回帰分析において，血清 LBP 濃度は PWV に対する独立した正の関連因子であった．また，性別による層別解析において，血清 LBP 濃度と PWV との関連は男性においてのみ認められた．
【結論】2 型糖尿病患者において，男性患者においてのみ
血清 LBP 濃度は独立して大動脈スティフネスと関連する．
平成 29 年 11 月 21 日（火）
市大学舎 12F セミナー室【主査：稲葉雅章 副査：葭山 稔・古山将康】
11．Thyroid Heterogeneity, as Indicated by the CV of
Ultrasonographic Intensities, Correlates with Antithyroid Peroxidase Antibodies in Euthyroid Hashimoto’s
Thyroiditis
甲状腺機能正常橋本病患者における超音波強度の CV を用いた不均質性と抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の相関関係

脇田（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）洋輔

【目的】甲状腺機能正常橋本病における甲状腺内部の不均質性を甲状腺破壊の指標と考え，超音波強度の変化を
heterogeneity index（HI）として算定し，橋本病での測定の臨床的意義を検討した．
【対象】各群 44（男 12，女 32）名の甲状腺機能正常橋本
病患者と年齢・性を適合させた健常人対象者の HI を比較検討した．
【方法】10-MHz のリニアプローブ，片葉 4 か所ずつ直径2 mm の円形カーソル内の超音波強度を計測し，計 8 か所の coefficient of variance（CV）から HI を算定した．
【結果】橋本病群は健常群に比し HI は高い傾向を示し，
HI と抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体価（TPO-Ab）に有
意な正の相関関係を認めた．
【結論】甲状腺内部の超音波強度の不均質性と TPO-Ab の相関関係を初めて報告した．TPO-Ab は炎症・破壊の程度を反映するため，甲状腺機能正常橋本病の正常と区別し難い軽度の炎症・破壊でも，その程度に応じた甲状腺内部の不均質性が存在することが示唆された．
平成 29 年 11 月 21 日（火）
市大学舎 12F セミナー室【主査：稲葉雅章 副査：大平雅一・古山将康】
12．Examination of in vivo Mutagenicity of Sodium
Arsenite and Dimethylarsinic Acid in Gpt Delta Rats
gpt delta ラットを用いたジメチルアルシン酸および亜
ヒ酸ナトリウムの in vivo 変異原性の検討

藤岡（ 大分 学 子院 医病学 研理 究 科学 ）正喜

【目的】Dimethylarsinic acid（DMAⅤ）は Sodium arsenite（iAsⅢ）の主要尿代謝物の一つであり，ラット膀胱がんを誘発することが知られている．しかし，その in vivo 変異
原性は明らかでない．本研究では，gpt delta ラットを用いて，DMAⅤおよび iAsⅢの in vivo 変異原性について検討
した．
【方法】10 週齢 gpt delta F344 ラット 36 匹を用いて，無処置群，92 ppm DMAⅤ投与群，87 ppm iAsⅢ投与群に分けて 13 週間飼育し，剖検を行った．剖検後，変異原性の評価を行った．
【結果】膀胱粘膜上皮および肝臓のそれぞれにおいて，ヒ素投与群のいずれにおいても変異体頻度の有意な変動はみられなかった．
【結論】ラット膀胱粘膜上皮および肝臓において DMAⅤお
よび iAsⅢ が in vivo 変異原性を有さないことが明らかとなった．
平成 29 年 11 月 22 日（水）市大学舎 12F セミナー室【主査：鰐渕英機 副査：三浦克之・冨田修平】

大

阪

市

医

学

会

第

503

回 例 会 記 事

日時

平成 29 年 12 月 21 日（木）会場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

学位論文審査会の報告
1．Xanthine Oxidoreductase Activity is Associated with
Serum Uric Acid and Glycemic Control in Hemodialysis
Patients
血液透析患者において，血清尿酸値と血糖コントロール
は，キサンチン酸化還元酵素活性に関連する（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）仲谷あゆ美

【目的】血液透析患者におけるキサンチン酸化還元酵素（XOR）活性の臨床的意義を調べた．
【対象】維持透析中の 163 名（非糖尿病 74 名，糖尿病 89名）．
【方法】XOR 活性は，透析直前の血漿に［13C2，15N2］キサンチンを加え，質量分析計を用いて測定した．
【結果】随時血糖と尿酸は XOR 活性と有意な正の相関を示した（随時血糖：r＝0.229，p＝0.003，尿酸：r＝0.228，p＝0.003）．XOR 活性に対して，随時血糖（β＝0.300，p＜0.001），糖尿病の合併（β＝0.156，p＝0.028）が有意な正60の関連を示した．非糖尿病群では，尿酸値が XOR 活性に正に寄与する因子であった（β＝0.200，p＝0.042）が，糖尿病群では，随時血糖（β＝0.363，p＝0.001）と，Glycatedalbumin（β＝0.330，p＝0.004） が XOR 活 性 と 有 意 な 正の関連を示した．
【結論】XOR 活性の観点から，非糖尿血液透析病患者では尿酸の，糖尿病透析患者では，血糖コントロールが重要である．
【主査：稲葉雅章 副査：葭山 稔・新宅治夫】
2．Search for Plasma Biomarkers in Drug-free Patientswith Bipolar Disorder and Schizophrenia Using
Metabolome Analysis
薬物療法を受けていない患者血漿の網羅的代謝産物解析による双極性障害および統合失調症のバイオマーカー探索

影山（ 大神 学経院 精医 学神 研医究 学科 ）4．Sorafenib Stimulates Human Skin Type Mast Cell
Degranulation and Maturation
ソラフェニブは皮膚型肥満細胞の脱顆粒を促進し，分化を誘導させる（ 大皮 学 膚院 医病学 研態 究 科学 ）祐紀

【目的】薬を服用していない統合失調症，うつ病，双極性障害患者と健常者の血液を用いてメタボローム解析を行い，治療薬の影響を除去したバイオマーカー候補の探索を行った．
【対象】薬物投与を受けていない統合失調症 17 人，うつ病 9 人，双極性障害 6 人，健常者 19 人についてメタボ
ローム解析を行った．薬物療法を受けている双極性障害
16 名，健常者 16 名について結果の再現性を行った．
【方法】キャピラリー電気泳動 - 飛行時間型質量分析計を用いた．候補代謝産物について，統合失調症は既報との比較を行い，双極性障害は独立サンプルを用いて再現性の確認を行った．
【結果】統合失調症の候補として，クレアチン，2- ヒドロ
キシ酪酸は先行研究と一致しなかった．双極性障害でのシトルリンは独立サンプル群で再現されなかった．
【結論】信頼性の高いバイオマーカーを確立するためには内服の有無以外にも罹病期間などの交絡因子を除去する必要がある．
【主査：井上幸紀 副査：伊藤義彰・吉川貴仁】
3．The Effect of Long-term Sickness Absence on
Coworkers in the Same Work Unit
長期休職による同じ部署内の同僚への影響について

福田

分散分析を用い，ベースライン時の BJSQ スケールの下位項目（ストレス要因，ストレス反応，社会的支援），背景因子を共変量として調整し，BJSQ スケールの下位項目
得点の差分の差異を分析した．
【結果】短期休職部署に比べ，長期休職部署に所属する同僚ではストレス要因とストレス反応が有意に悪化していた．
【結論】同じ部署内で精神障害による長期休職が発生した
後に，同僚の精神状態に注意することや早期の介入が同僚の二次的な精神障害や休職を防ぐために重要である．
【主査：井上幸紀 副査：伊藤義彰・吉川貴仁】（ 大神 学経院 精医 学神 研医究 学科 ）友一

【目的】精神障害による長期休職の発生により生じる同部署に所属する就労者の職業性ストレスの変化を評価することを目的とした．
【対象】A 市の公務員のうち，管理監督者と長期休職者を除き，2011，2012 年に職業性ストレス簡易調査票（BJSQ）に回答した 16032 人の就労者を対象とした．
【方法】部署内の休職者の休職期間の合計が 1 年以上である長期休職部署と 1 年未満である短期休職部署に分け，共

水上裕加里【目的】ソラフェニブは肝細胞癌等に使用される分子標的薬である．しかし約 90％の使用患者で瘙痒感等の皮膚有害事象を伴う．同薬剤に伴う痒みのメカニズムに関して肥満細胞に焦点を当てた研究を行った．
【対象と方法】ヒト皮膚組織培養系に同薬剤を添加し，肥満細胞に関して評価（脱顆粒，数）した．また同薬剤による薬疹の確定診断のために用いた皮膚切片内の肥満細胞に関する評価も行った．
【結果】同薬剤の培養皮膚への投与は，肥満細胞の脱顆粒を誘導し，その数も増加させた．しかし肥満細胞の増殖能および apoptosis は影響をうけず，同薬剤は肥満細胞の分化 を 誘 導 す る こ と が 示 唆 さ れ た． そ の 分 化 誘 導 に は，
PI3K を介するシグナル伝達経路の活性化以外に，同細胞の分化誘導因子である Stem Cell Factor（SCF）も関与していた．同薬剤による薬疹患者皮膚でも培養の結果と同様の所見が得られた．
【結論】同薬剤は SCF および PI3K シグナル伝達経路を介して，肥満細胞を活性化する．同細胞の制御は，ソラフェニブによる副作用治療に貢献する可能性がある．
【主査：鶴田大輔 副査：徳永文稔・井口広義】

大

阪

市

医

学

会

第

504

回 例 会 記 事

日時

平成 30 年 1 月 18 日（木）会場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

61
学位論文審査会の報告
1．Protective Effect of Biodegradable Nerve Conduit
against Peripheral Nerve Adhesion after Neurolysis
生体吸収性人工神経は神経剥離後の神経癒着を防止する

新谷（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）康介

【目的】人工神経で末梢神経を被覆し，癒着防止効果をラット坐骨神経癒着モデルを用いて検証することである．
【対象と方法】ラットの坐骨神経を剥離し，神経床をバイ
ポーラ焼灼することで神経周囲の癒着を形成した（焼灼群，n＝16）．神経床を焼灼した後に，ポリ乳酸とポリカプロラ
クトンから構成される生体吸収性人工神経で神経を被覆し，神経をヒアルロン酸で保護した群を人工神経群（n＝16）た群を HA 群（n＝12）神経剥離のみを行った群を対照群（n＝12）とし，術後 6 週で力学的，電気生理学的，組織学的評価を行った．
【結果】焼灼群は神経の癒着が最も強く，電気生理学的に障害が高度であった．人工神経群は焼灼群や HA 群に比べて神経周囲の癒着，電気生理学的神経障害はともに軽度で，炎症性マクロファージの神経内浸潤が防止されていた．
【結論】生体吸収性人工神経は神経の癒着を防止し，神経障害を軽減することが判明した．
【主査：中村博亮 副査：池田一雄・吉川貴仁】
2．Mechanical Stress Induces Elastic Fibre Disruption
and Cartilage Matrix Increase in Ligamentum Flavum
黄色靭帯に対するメカニカルストレスは弾性線維減少と軟骨基質増加を引き起こす林（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）和憲

【目的】腰部脊柱管狭窄症における黄色靭帯肥厚の機序は未解明である．本研究の目的は力学的負荷が黄色靭帯に与える影響を検討することである．
【方法】ウサギ 25 匹を①第 2/3 腰椎と第 4/5 腰椎を固定した群，②前述の固定に加え第 3/4 腰椎間棘上筋を切除した
固定＋ 切除群，③シャム群の 3 群に分けた．術後 16 週で犠牲死させ，第 3/4 腰椎間の黄色靱帯を採取し，黄色靱帯の 厚 み， 弾 性 線 維 面 積， 軟 骨 基 質 陽 性 面 積，Collagentype 2（Col2）陽性細胞数を計測した．遺伝子変動は PCRを用いて検討した．
【結果】第 3/4 腰椎間の黄色靱帯は固定＋ 切除群において有意に肥厚し，軟骨化生と Col2 陽性細胞の増加がみられた．固定群では弾性線維の有意な減少がみられた．PCR
では固定群，固定＋ 切除群で Col2 の発現上昇，Elastinの低下を認めた．
【結論】黄色靭帯への力学負荷増大が軟骨化生を惹起し，その肥厚に関与することが判明した．
【主査：中村博亮 副査：池田一雄・吉川貴仁】
3．The Accelerated Effect of Recombinant Human BoneMorphogenetic Protein-2 Delivered by Beta-Tricalcium
Phosphate on Tendon-to-bone Repair Process in
Rabbit Models
β-TCP を担体として用いた BMP-2 による腱骨連結部の修復促進効果の検討

平川（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）義弘【目的】 本 研 究 の 目 的 は，BMP-2 を β-TCP に 吸 着 さ せ，腱骨連結部の断裂修復に応用し，その効果を検証することである．
【方法】日本白色家兎で腱板断裂モデルを作製した．腱骨連結部に β-TCP のみを骨孔内に挿入したコントロール群と β-TCP に BMP-2 を吸着させた BMP 群を作製した．両群において組織学的評価と力学的評価を行った．
【結果】術後 4 週ではコントロール群で腱骨連結部の組織
学的修復は認めなかった．一方，BMP 群では線維軟骨様組織の形成を認めた．腱骨連結部の成熟度を表すスコアは
術後 4 週時点で BMP 群で有意に高値であったが，2，8
週では両群間に差は認めなかった．力学的評価において，術後 4 週の破断強度は BMP 群で有意に高値であったが，術後 8 週では差を認めなかった．
【結論】腱骨連結部に BMP を吸着させた β-TCP を用いる
事により，腱骨連結部修復術後早期から骨腱付着部の修復促進効果が認められた．
【主査：中村博亮 副査：鰐渕英機・吉川貴仁】
4．Effect of Eldecalcitol on Articular Cartilage throughthe Regulation of Transcription Factor Erg in a Murine
Model of Knee Osteoarthritis
活性型ビタミン D3 誘導体（エルデカルシトール）の転
写因子 Erg を介した関節軟骨細胞に与える影響

山村（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）一正【目的】本研究の目的は，活性型ビタミン D3 誘導体：エルデカルシトール（ED-71）が関節軟骨変性および関節軟骨細胞分化に与える影響を検討することである．
【方法】8 週齢オス野生型マウスの右膝関節に変形性関節症（OA）モデルを作製し，膝関節内に ED-71 を週 1 回投与した．術後 4 週，12 週において非投与群と組織学的に比較検討した．またマウス軟骨細胞に ED-71 を添加後のRNA を回収し，Erg の発現量をリアルタイム RT-PCR 法で評価した．
【結果】術後 4 週では ED-71 投与により関節軟骨変性が非投与群と比べ組織学的有意に抑制されたが，術後 12 週では組織学的有意な差は認めなかった．リアルタイム RTPCR の結果，ED-71 添加群では非添加群と比べ Erg の有意な発現上昇を認めた．
【結論】マウス OA モデルにおいて，ED-71 の局所関節内投与により早期での関節軟骨変性の進行を予防できることが判明した．
【主査：中村博亮 副査：稲葉雅章・吉川貴仁】

62
5．Anatomical Analysis of Human Ligamentum Flavum
in the Cervical Spine: Special Consideration to the
Attachments, Coverage, and Lateral Extent
頸椎における黄色靱帯の解剖学的評価

Mohammad Suhrab Rahmani（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）【目的】当研究の目的は，頸椎黄色靱帯の解剖学的特徴を脊椎後方要素との関連から明らかにすることである．
【対象】ホルマリン固定屍体 15 体を対象とした．
【方法】全脊椎を一塊にして摘出後に，椎弓根基部を切離し，前方要素と後方要素に分離した．黄色靱帯に鉄粉を塗布し，CT 撮影を行った．黄色靱帯の形状，椎弓の被覆範囲，椎弓孔や椎間関節との関係を評価した．
【結果】黄色靱帯は下位頸椎ほど縦方向に長くなり，その幅は短縮していた．椎弓腹側の被覆は，C2 高位では 33％に対して，C6 高位では 70％であり，下位になるほど黄色靱帯によって被覆される割合が高かった．黄色靱帯は椎間関節関節包の内下方を被覆していたが，椎間孔内の被覆は認められなかった．
【結論】本研究結果から，椎弓形成術の骨溝作成は尾側側の椎弓下方より開始することが，また，椎弓孔拡大術は，内上方の椎弓より掘削を開始することがより安全であることが判明した．
【主査：中村博亮 副査：西川精宣・首藤太一】
6．Superior Efficacy of Lipid Emulsion Infusion overSerum Alkalinization in Reversing Amitriptylineinduced Cardiotoxicity in Guinea Pig
アミトリプチリン中毒に対する脂肪乳剤の有効性 -アルカリ化療法との比較-

辻川（ 大麻 学 院酔医 学科研 究 学科 ）翔吾

【目的】アミトリプチリン（ami）の心毒性に対する脂肪乳剤とアルカリ化療法の効果について，in-vivo および摘出心を用いた灌流実験と単離心筋細胞でのパッチクランプ法で比較検討した．
【対象と方法】Hartley 系モルモットを使用し，標準液に脂肪乳剤を混合したリピッド液と標準液を pH 7.55 に調整したアルカリ液を作成した．灌流実験では QRS 時間，
心拍数，左室駆出圧を測定した．
心筋細胞ではホールセル・
パッチクランプ法によるナトリウム（Na）電流の記録を行った．
【結果】灌流実験ではリピッド液がアルカリ液よりも ami
による心機能抑制を改善させた．パッチクランプ記録ではリピッド液がアルカリ液よりも ami による Na 電流抑制を回復させた．
【結論】脂肪乳剤による Na 電流回復が，灌流実験における心機能回復に関連していると考えられ，三環系抗うつ薬中
毒の心毒性には脂肪乳剤が優れている可能性が示唆された．
【主査：西川精宣 副査：溝端康光・冨田修平】

7．Pyruvate Kinase Isozymes M2 and Glutaminase Might
be Promising Molecular Targets for the Treatment of
Gastric Cancer
PKM2 とグルタミナーゼは胃癌の治療標的分子として
有望である

北山

（ 大腫 学 瘍院 医外学 研科 究 科学 ）紀州

【背景と目的】癌の悪性度を高める一因として癌組織の低酸素環境が示唆されている．低酸素環境における胃癌細胞の糖代謝経路およびグルタミン代謝経路について検討した．
【方法】 胃 癌 細 胞 親 株 4 株（OCUM-12，OCUM-2MD3，
NUGC-3，NUGC-4）， 低 酸 素（1 ％） 耐 性 細 胞 株 4 株（OCUM-12/hypo，OCUM-2MD3/hypo，NUGC-3/hypo，
NUGC-4/hypo）を用いて糖代謝関連酵素が胃癌細胞増殖におよぼす影響について検討した．
【結果】ENO1，PKM2，GLSmRNA が低酸素耐性株で高発現していた．PKM2 および GLS のノックダウンにより低酸素耐性細胞の増殖を抑制し，これらの阻害剤を併用することで細胞増殖の抑制やアポトーシスに相乗効果を示した．in vivo における検討でもこれらの阻害剤を併用する
ことで細胞増殖抑制に効果的であった．
【結論】PKM2 と GLS は胃癌細胞の増殖に重要な代謝酵素であることが示唆された．これらの阻害剤を用いてPKM2 と GLS を分子標的とした治療は胃癌に対し効果的でありうることが示唆された．
【主査：大平雅一 副査：藤原靖弘・大谷直子】
8．CD9-positive Exosomes from Cancer-associate
Fibroblasts Stimulate the Migration Ability of Scirrhoustype of Gastric Cancer Cells
癌周囲線維芽細胞由来の CD9 陽性エクソソームはスキルス胃がん細胞における運動能を亢進する（ 大腫 学 瘍院 医外学 研科 究 科学 ）三木友一朗

【目的】癌周囲線維芽細胞（CaF）の分泌するエクソソー
ムが癌細胞の遊走能に与える影響について検討した．
【対象と方法】5 種類の胃癌由来細胞株と 2 種類の CaF が用いられた．CaF 由来のエクソソームに対して western
blot を行った．CaF のエクソソームの癌細胞への取り込み
および遊走能への影響を解析した．エクソソームの添加による癌細胞の MMP2 の発現の変化を確認した．また 619
例の胃癌症例における CD9，MMP2 の免疫染色を行った．
【結果】CaF 由来のエクソソームはスキルスタイプ胃癌細胞で取り込みが多かった．CD9 陽性の CaF 由来エクソ
ソームはスキルスタイプ胃癌細胞における遊走能，浸潤能を亢進しており，これらは CD9 中和抗体や CD9-siRNAの導入により阻害された．MMP2 の発現は CD9-siRNAの導入により低下した．CD9 陽性症例はスキルスタイプ，
MMP2 発現などと有意に関連があり，CD9 陽性症例の生存転帰は有意に不良であった．

63【結論】CaF 由来の CD9 陽性エクソソームはスキルス胃癌における遊走能の亢進に関与している．
【主査：大平雅一 副査：鰐渕英機・藤原靖弘】
9．The Association between Monocyte Surface CD163
and Insulin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes
2 型糖尿病患者における単球表面 CD163 とインスリン抵抗性の関連瓦林（

令奈

大 学 院 医 学 研 究 科
代謝内分泌病態内科学）【目的】2 型糖尿病患者における単球表面 CD163 発現とイ
ンスリン抵抗性の関連について検討した．
【対象】糖尿病治療目的に入院した 2 型糖尿病患者 166
名．
【方法】横断研究．単球表面 CD163 発現はフローサイト
メ ト リ ー， 血 漿 soluble CD163（sCD163） は ELISA 法
にて測定した．インスリン抵抗性の指標は HOMA-R を用いて解析した．
【結果】単変量解析では単球表面 CD163 は log［HOMA-R］
に対して負の相関を示した（r＝－0.257，p＝0.010）．一方，
sCD163 は log［HOMA-R］に対して正の相関を示した（r＝0.198，p＝0.042）．log［HOMA-R］ を 従 属 変 数 と し，
単球表面 CD163，sCD163，年齢，性別，BMI，中性脂肪，
HDL-C，Cre，hsTNFα，hsCRP を独立因子とした多変量解析（R2＝0.281，p＝0.001）では単球表面 CD163（β＝－0.220，p＝0.020） が BMI（β＝0.277，p＝0.023） に 加
えて有意な独立した寄与因子であった．
【結論】2 型糖尿病患者において単球表面 CD163 はインス
リン抵抗性と負に関連する．
【主査：稲葉雅章 副査：新宅治夫・古山将康】
10．Bioabsorbable Nerve Conduits Coated with Induced
Pluripotent Stem Cell-derived Neurospheres Enhance
Axonal Regeneration in Sciatic Nerve Defects in AgedMice
iPS 細胞由来神経前駆細胞を付加した人工神経は老齢マ
ウスの坐骨神経欠損において末梢神経再生を促進する

横井（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）卓哉

【目的】本研究の目的は，若齢および老齢マウスの坐骨神経欠損に対して神経移植（自家神経・人工神経・iPS 細胞
付加人工神経）を行い，軸索再生能の差異を検討することである．
【方法】マウス（若齢：6 週齢，老齢：92 週齢）の坐骨神
経 5 mm 欠損例に，自家および人工神経を移植した．人工神経は単独および iPS 細胞由来神経前駆細胞を付加したものを使用した．移植後 12 週で，腓腹筋の複合活動電位の振幅と神経移植中央部の再生軸索数を計測し，神経再生能を評価した．
【結果】老齢マウスは若齢マウスに比べ，自家および人工神経移植ともに複合活動電位の振幅と再生軸索数は減少していた．老齢マウスでは，人工神経に iPS 細胞由来神経
前駆細胞を付加することで，単独使用に比べ複合活動電位の振幅と再生軸索数はともに増加していた．
【結論】神経再生能が低下した老齢マウスにおいて，人工神経に iPS 細胞由来神経前駆細胞を付加することで末梢神経再生が促進することが判明した．
【主査：中村博亮 副査：中島裕司・元村尚嗣】
11．The Incidence of Nerve Root Injury by Highspeed
Drill Can be Reduced by Chilled Saline Irrigation in a
Rabbit Model
ハイスピードドリルが産出する摩擦熱による神経損傷は冷却した生理食塩水の使用により軽減できる

玉井（ 大整 学 形院 医外学 研科 究 科学 ）孝司

【目的】家兎を用いて脊椎手術を再現し，ハイスピードド
リルの摩擦熱が神経根に及ぼす影響を評価する事である．
【対象】ニュージーランド白色家兎を対象とした．
【方法】L3，L5 神経根周囲に温度計を挿入し，椎弓を 60秒間掘削する際の温度推移を評価した．洗浄を行わない群（コントロール群：n＝30）と，生理食塩水による洗浄を行う群（室温水洗浄群，冷却水洗浄群：各 n＝30）を作製し，術後 7 日目に神経根を採取し組織学的検討を行った．
【結果】コントロール群において神経根周囲の温度は平均52.0 度まで上昇し，44.0％に組織学的損傷を認めた．室温
水洗浄群では温度上昇は軽減（平均 46.5 度）するが，組織学的損傷の有意な低下は認めなかった．冷却水洗浄群では温度上昇はさらに軽減し（平均 39.0 度），組織学的損傷も有意に軽減できた．
【結論】ハイスピードドリルによる摩擦熱は組織学的神経損傷を惹起するが，冷却生理食塩水による洗浄で軽減できる事が判明した．
【主査：中村博亮 副査：大平雅一・元村尚嗣】
12．Comparison of Propofol with Midazolam in
Endoscopic Submucosal Dissection for Esophageal
Squamous Cell Carcinoma: A Randomized Controlled
Trial
食道扁平上皮癌に対する内視鏡的粘膜下層剥離術の鎮静におけるプロポフォールとミダゾラムのランダム化比較
試験

大南（ 大消 学化院 器医 学内 研科究 学科 ）雅揮

【目的】食道 ESD におけるプロポフォール鎮静法の従来法と比べた有効性と安全性を明らかにすること．
【対象】術前に表在型食道癌と診断され，当院で食道 ESDを予定している症例．
【方法】目標症例数を 132 例とし，プロポフォール群（P群）66 例とミダゾラム群（M 群）66 例にランダム化し，鎮静不良による治療中止率，麻酔偶発症，治療偶発症を比較検討した．

64【結果】 鎮 静 不 良 に よ る 治 療 中 止 率 は P 群 0 ％，M 群
37.9％で，P 群で有意に低値であった（p＜0.001）．麻酔
偶発症では，血圧低下，低酸素血症，徐脈は，P 群：M 群，93.9 ％：89.4 ％（p＝0.53），
で 47.0 ％：28.8 ％（p＝0.04）
19.7％：19.7％（p＝1.00）であり，血圧低下が P 群で有意に多かった．治療偶発症は両群で有意差はなかった．
【結論】食道 ESD において，プロポフォールはミダゾラ
ムと比較して，より有効な鎮静法である．
【主査：藤原靖弘 副査：大平雅一・西川精宣】
13．Hsp70 Inhibitors Suppress Androgen Receptor
Expression in LNCaP95 Prostate Cancer Cells
前立腺癌 LNCaP95 において HSp70 inhibitor はアンドロゲンレセプターの発現を抑制する

北（ 大泌 学尿院 器医 学病 研態究 学科 ）和晃

【目的】ホルモン療法耐性前立腺癌細胞に対する Hsp70
inhibitor の抗腫瘍効果を証明する．
【対象】前立腺癌細胞株である LNCaP95 と 22Rv1 を対象とする．
【方法】LNCaP95 と 22Rv1 に 対 し て 2 種 類 の Hsp70
inhibitor（Quercetin，VER155008）を用いる．増殖抑制，アポトーシスの発現，アンドロゲンレセプター（AR）の発現の変化を確認する．また AR の発現抑制のメカニズムを解明する．
【結果】Hsp70 inhibitor は前立腺癌細胞株に対して増殖抑制，アポトーシス誘導を示した．VER155008 は LNCaP95
において AR やそのスプライスバリント（AR-V7）の発現を 転 写 レ ベ ル で 抑 制 し た． そ の 抑 制 機 序 と し て Y-box
binding protein 1（YB-1）が Hsp70 結合蛋白として同定された．
【結論】Hsp70 inhibitor は進行性前立腺癌に対して抗腫瘍効果を示した．Hsp70 inhibitor は AR と AR-V7 を転写
レベルで抑制した．Hsp70 inhibitor は YB-1 抑制を介して AR や AR-V7 の発現抑制を生じていることが示唆された．
【主査：仲谷達也 副査：大平雅一・鰐渕英機】
14．Inframammary Fold Reconstruction That is Not
Depend on Firm Fixation to the Chest Wall
胸壁への固定に依存しない乳房下溝再建術

原岡（ 大形 学 成院 医外学 研科 究 科学 ）剛一

【目的】乳房下溝（inframammary fold；IMF）は乳房の重要な特徴である．しかし，従来の方法では経時的に IMFが浅くなる問題は解決されていない．われわれは新しい
IMF 再建方法を開発し良好な結果を得た．
【方法】乳房一次二期再建を行った 18 名の乳癌患者に本法を施行した．IMF 裏面を真皮下血管網が露出するまで切開することで，自然に生じる折れ目を新たな IMF とした．手術結果を後ろ向きに検討した．再建乳房が健側と対称に動く群と，動かない群に分け，2 群の間に影響する因子を統計学的に検討した．
【結果】重大な合併症は認めなかった．17 例でほぼ左右対称な乳房が得られ，追跡期間内で良好な IMF 形態が維持された．13 例の再建乳房が健側乳房と対称に動き，その可動性には body mass index など 4 項目で統計学的に有意な関与を認めた．
【結論】本法は，整容性と持続性に優れ，さらには可動性も期待できる優れた IMF 再建方法であると結論付けた．
【主査：元村尚嗣 副査：大平雅一・角 俊幸】
15．Prophylactic Combined Use of Anticoagulant Agentand Ursodeoxycholic Acid for Sinusoidal Obstruction
Syndrome after Allogeneic Myeloablative Hematopoietic
Stem Cell Transplantation
骨髄破壊的前処置による同種造血幹細胞移植後の類洞閉塞症候群に対する抗凝固薬とウルソデオキシコール酸の
予防的併用

岡村

（ 大血 学液 院腫医瘍学制研 御究 学科 ）浩史

【目的】類洞閉塞症候群（SOS）は同種造血幹細胞移植後の致死的合併症であり，その予防法の確立は重要である．
同種造血幹細胞移植後の SOS 発症予防として，ウルソデ
オキシコール酸（UDCA）と抗凝固薬の併用投与の有効性を検討した．
【対象と方法】骨髄破壊的前処置による同種造血幹細胞移
植後の SOS 予防として UDCA，およびダルテパリンまたはダナパロイドいずれかの薬剤が併用投与された患者（Group1）と UDCA 単剤の投与がなされた患者（Group2）の連続した成人患者 252 例を対象とし，両群間におけるSOS 発症率について後方視的に検討した．
【結果】Group1 の 59 例 中 9 例（15.3％）と Group2 の
193 例中 28 例（14.5％）が SOS を発症した．両群間における SOS 発症率に統計学的有意差は認めなかった（p＝0.90）．
【結論】同種造血幹細胞移植の SOS 予防に UDCA を使用する場合，さらに抗凝固薬を併用投与する意義は乏しい可能性がある．
【主査：日野雅之 副査：河田則文・大澤政彦】
16．Different Plasma Cytokine Profiles in Patients with
Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia
真性多血症と本態性血小板増加症患者における包括的な血漿サイトカインプロファイルの相違

高桑（ 大血 学液 院腫医瘍学制研 御究 学科 ）輝人【目的】真性多血症（PV）および本態性血小板増加症（ET）
患者のサイトカインプロファイルの相違について検討する．
【対象】2013 年 7 月 1 日から 11 月 30 日の間に大阪市立大学医学部附属病院血液内科外来を受診した PV 38 例，

65
ET 23 例の患者．
【方法】血清，血漿を採取し，臨床検査，自他覚症状，病歴などの情報収集および，27 種類のサイトカイン濃度，
JAK2V617F 変異を測定した．
【結果】ET は PV に 比 べ て，IL-12，IL-17，FGF basic，
MCP-1，MIP-1α，PDGF-bb，TNF-α が有意に高値であっ
たが，JAK2V617F 変異の有無による 2 群比較では，IP-10を除いて有意な差は認めなかった．年齢 60 歳以上かつJAK2 変異陽性である血栓症のハイリスク群ではローリス
ク群と比較して，17 種類のサイトカインが有意に高値であった．さらに，有症状群は無症状群と比較して，IL-5
が高値であった．
【結論】ET および血栓症のハイリスク群では種々のサイ
トカインが高値を示した．
【主査：日野雅之 副査：首藤太一・大澤政彦】

きたが，自閉スペクトラム症においては不安の関連が小さ
いとも言われている．本研究の目的は，自閉スペクトラム症群と対照群において，強迫症状と不安や抑うつを含むその他の因子との関連を検討することである．
【対象と方法】2011 年 1 月 か ら 2013 年 12 月 の 期 間 に 大
阪市立大学医学部附属病院の精神科を受診した 9 歳から
15 歳の小・中学生 138 名を対象とした．対象を自閉スペ
クトラム症群と対照群に分け，強迫症状の程度と不安，抑うつ，その他の因子との関連を検討する．
【結果】両群において，不安，抑うつ，強迫症の併存が有意に強迫症状と関連していた．注意欠如多動症，慢性チック症，トゥレット症は強迫症状とは関連していなかった．
【結論】自閉スペクトラム症の有無にかかわらず強迫症状
は不安や抑うつと関連していると示唆された．
【主査：井上幸紀 副査：新宅治夫・首藤太一】

17．Concurrences and Differences between Faculty
Staff and Standardized Patients in the Assessment ofMedical Students in the Post-Clinical ClerkshipObjective Structured Clinical Examination
臨床実習後客観的臨床能力試験での医学生評価における教員と模擬患者の一致と相違

19．Higher Occupational Stress and Stress Responses
in Public Servants Requiring Long-term Sickness
Absence due to Mental Disorders
精神疾患に伴う長期休職に至る公務員の高い職業性スト
レスとストレス反応について（ 大神 学経院 精医 学神 研医究 学科 ）小川弘一郎

（ 大総 学合 院医医学学教研 育究 学科 ） 【目的】本研究の目的は精神疾患により長期休職に至った

幕内安弥子【目的】臨床実習後客観的臨床能力試験（Post-CC OSCE）
での医学生評価で，教員群内，模擬患者（SP）群内，両群間での一致と相違について検討すること．
【対象】Post-CC OSCE を受けた大阪市立大学医学部医学科 6 年生 94 名．
【方法】学生は，教員と SP から 4 段階で評価された．1）
94 名の概略評価と項目別評価の平均点，2）概略評価の平均点が教員と SP の間で 2 段階以上の差を認めなかった学生の項目別評価の平均点，3）2 段階以上の差を認めた学生の項目別評価の平均点，について解析した．
【結果】88 名では，両群間で 1 項目の項目別評価のみ有意差を認めた．概略評価に 2 段階以上の差を認めた 5 名では，5 項目の項目別評価で有意差を認めた．
【結論】88 名の評価は，両群間でほぼ一致していた．5 名では，5 項目の項目別評価で差があり，教員と SP は異なる視点で多角的な評価を行っていた可能性が示唆された．
【主査：首藤太一 副査：日野雅之・金子幸弘】
18．Obsessions and Compulsions are Strongly Associatedwith Anxiety and Depressive Symptoms in Childhoodand Adolescent Autism Spectrum Disorder
児童青年期の自閉スペクトラム症において強迫症状は不安や抑うつと強く関連する岩倉（ 大神 学経院 精医 学神 研医究 学科 ）慶裕

【目的】児童期の強迫症における自閉スペクトラム症の併存率は高い．強迫症状と不安や抑うつと関連は指摘されて労働者と非長期休職者における職業性ストレスやストレス反応を比較することである．
【対象】2011 年度に職業性ストレス簡易調査票（BJSQ）に完全回答した A 市の市役所，区役所に所属する公務員のうち，観察期間内に精神疾患により 90 日以上の長期休職に至った労働者と，傾向スコアを用いてマッチングした
非長期休職者，それぞれ 191 人が対象である．
【方法】ウィルコクソンの符号順位検定を用いて，精神疾患による長期休職者と非長期休職者における BJSQ の得
点をそれぞれ比較した．
【結果】精神疾患に伴う長期休職者は非長期休職者と比較して高い質的労働負荷，低い技能活用度，高い身体的負担度，少ない同僚からの支援，低い仕事と生活の満足度を呈していた．
【結論】精神疾患による長期休職を減らすためには，労働者の職業性ストレスやストレス反応に着目し，労働環境を改善することが重要である．
【主査：井上幸紀 副査：古山将康・首藤太一】
20．Correlating Child and Parent Anxiety Ratings: A
Cross-sectional Study of Children with Autism Spectrum
Disorder自閉スペクトラム症児における児と親の不安評価の相関（ 大神 学経院 精医 学神 研医究 学科 ）柳川（柳原）枝里佳【目的】自閉スペクトラム症（ASD）児と親の不安評価の相関を明らかにする．

66【対象】当院神経精神科外来を受診した 9 ～ 16 歳の連続例のうち，知的発達症を併存しない ASD 児 51 名（ASD群）と他の精神障害群 42 名（対照群）．
【方法】ASD 群および対照群およびその親に不安に関する自記式質問紙である SCAS-C および SCAS-P 等を実施した．児と親の不安評価の相関を検出し，不一致の方向性について評価した．
【結果】ASD 群では SCAS-C と -P の総得点とほとんどの下位項目得点で弱い～中等度の正の相関を認めた．一方，対照群では中等度～強い正の相関を認めた．ASD 群における不一致は，対照群と異なり両方向に認められた．
【結論】ASD 児では，児と親の不安評価における不一致があり，その方向性も多様であった．ASD 児の不安を適切に評価するには，児と親の評価を統合し，調整する必要がある．
【主査：井上幸紀 副査：新宅治夫・古山将康】【対象】2014 年 1 月から 2016 年 12 月に，大阪市立大学
医学部附属病院神経精神科を受診した正常体重 BN 女性
70 人．
【方法】QOL 評価には World Health Organization Qualityof Life Measure を， ボ デ ィ イ メ ー ジ 評 価 に は Body
Attitude Questionnaire（BAQ） を 使 用 し た．BMI， 肥満歴，受診歴などの背景を用い，階層的重回帰分析により，これらの変数と患者の QOL 低下との関連を調査した．
【結果】低い BMI，BAQ の強い「肥満感」，弱い「強さ/健康度」，長い「最初の医療機関受診から専門医療機関である当科初診までの期間」が QOL 低下に関連した．
【結論】低い BMI は，正常体重であっても QOL に影響する．体重や肥満感への執着を軽減するための心理教育的ア
プローチの重要性，早期に専門治療に繋げる体制を作る必要性が示唆された．
【主査：井上幸紀 副査：池田一雄・角 俊幸】

21．Somatic Symptoms in Children with Autism Spectrum
Disorder自閉スペクトラム症児の身体症状

23．Clinical Significance of Serum Duke Pancreatic
Monoclonal Antigen Type 2 for Diagnosing Biliary Tract
Cancer
胆道癌診断における血清 DUPAN-2 の有用性

浅田（ 大神 学経院 精医 学神 研医究 学科 ）延佳

【目的】児童はストレス関連性の身体症状をしばしば有している．本研究の目的は，自閉スペクトラム症（ASD）
児における身体症状の有症率と他の精神症状との関連について明らかにすることである．
【対象と方法】当科通院中の 5-16 歳の ASD 群 85 名と非ASD 群 74 名を対象に，頭痛，嘔吐，めまいなどの身体症状を調査した．また身体症状の存在を従属変数に，ASD
診断有無や気分障害の有無などを独立変数にしたロジス
ティック回帰分析を行った．
【結果】何らかの身体症状を有する割合は ASD 群（55％）
が非 ASD 群（81％）より有意に低かった．一部の精神症状については ASD 群が有意に重症であった．また身体症状は，ASD 診断が無いこと，加齢や気分障害などに関連していた．
【結論】ASD 児には身体症状が少ないが，ASD 児は身体症状が目立たなくても，背景の精神病理がより重症の可能性がある．ASD 児診療においては，気分障害の併存等を慎重に評価すべきと考えられた．
【主査：井上幸紀 副査：新宅治夫・角 俊幸】
22．How Low BMI and Obsession with Obesity
Decrease Quality of Life in Bulimia Nervosa Women
with Normal Weight
正常体重の神経性過食症患者において，低い BMI と肥満感が生活の質の低下にどのように関連するか

（

宮本沙緒里

大 学 院 医 学 研 究 科
神 経 精 神 医 学伊藤（ 大心 学臓 院血医管学外研 科究 学科 ）得路【目的】胆道癌診断における血清 DUPAN-2 の有用性を明らかにする．
【対象と方法】胆道癌 90 例（BTC 群）と良性胆道疾患 47
例（対照群）で血清 DUPAN-2，CA19-9，CEA 値を測定し，各腫瘍マーカーの有用性を検討した．
【結果】対照群と比較した胆道癌診断能を ROC 曲線で検討し た と こ ろ，AUC は DUPAN-2：0.821，CA19-9：0.788
および CEA：0.698 であった．Youden index より DUPAN2 の至適カットオフ値を 30 IU/mL に設定したところ，感度・特異度はそれぞれ 74.4％，83.0％であった．診断能（陽性的中率＋ 陰性的中率）は DUPAN-2：77.4％，CA19-9：
67.2％，CEA：46.2％であった．更に，Stage 0-Ⅰ胆道癌においても DUPAN-2 は 60.9％と最も高い感度を示した．
【結論】血清 DUPAN-2 測定は胆道癌の診断に有用である．
【主査：柴田利彦 副査：河田則文・池田一雄】
24．Comparison of Long-term Outcomes between
Thoracoscopic Esophagectomy and OpenEsophagectomy by Using the Propensity Score
Matching in 655 Patients with Esophageal Cancer
食道癌患者 655 例における胸腔鏡手術と開胸手術の傾向スコアマッチングを用いた長期成績の比較

李（ 大心 学臓 院血医管学外研 科究 学科 ）栄柱

） 【目的】食道癌に対する胸腔鏡手術の長期成績におけるラ【目的】正常体重の神経性過食症（BN）女性の生活の質（QOL）低下に関する因子を検討する．

ンダム化比較試験の報告はいまだない．傾向スコアマッチ
ングという統計学的手法を用いてランダム化比較試験のよ67
うに胸腔鏡手術例と開胸手術例の背景因子をそろえて，胸腔鏡手術と開胸手術の長期成績を比較検討する．
【対象】1995 年 5 月から 2014 年 12 月までに胸部食道癌に対して胸腔鏡手術を行なった 454 例と同時期に胸腔鏡手術の適応を満たしながらも開胸手術を行なった 201 例．
【方法】多変量ロジスティック回帰分析（ステップワイズ
法）により各患者の傾向スコアを算出，マッチングし，長期成績を比較検討した．
【結果】傾向スコアマッチングにより 174 例ずつが両群に選出された．術後 5 年生存率は胸腔鏡手術例が 55.6％，
開胸手術例が 55.0％と有意な差は見られなかった．
【結論】胸壁破壊，術後呼吸機能低下および呼吸器合併症が軽減される胸腔鏡手術は有用である．
【主査：柴田利彦 副査：藤原靖弘・仲谷達也】
25．Treatment Results of Neoadjuvant Chemoradiotherapy
Followed by Radical Esophagectomy in Patients with
Initially Inoperable Thoracic Esophageal Cancer
切除不能進行胸部食道癌に対する術前化学放射線療法の治療成績の検討森本（英之

大 学 院 医 学 研 究 科
放 射 線 腫 瘍 学）【目的】当院の胸部食道癌の症例で，切除不能と判断された症例のうち，CRT 後に病期改善が得られ，手術が施行された症例の治療成績について遡及的に評価した．
【対象】2008 年 1 月から 2013 年 12 月に切除不能と判断された胸部食道癌のうち，CRT 後に病期改善が得られ，手術が施行された連続 42 症例（32 例で cT4，10 例でリンパ節転移の臓器浸潤）．
【方法】1 回線量 1.8 Gy，総線量 41.4 Gy の放射線治療および同時併用化学療法を施行．終了直前に造影 CT にて再評価．
【結果】観察期間中央値は 42 ヶ月．全例で cT3 以下に，
またはリンパ節による臓器浸潤が解除されたと判断され，手術が施行された．3 年全生存率および局所制御率は，
cT4 群 で 65 ％，80 ％， リ ン パ 節 の 臓 器 浸 潤 群 で 50 ％，67％，根治切除率は cT4 群で 94％，リンパ節の臓器浸潤群で 70％．
【結論】cT4 群で良好な根治切除率，全生存率，局所制御率を認めた．診断時に切除不能と判断された胸部食道癌で，
CRT により病期改善が得られた症例では，手術は有効な治療選択肢になると考えられる．
【主査：三木幸雄 副査：藤原靖弘・柴田利彦】
26．Evaluation of the Relationship between the Serum
Immunoglobulin G2 Level and Repeated Infectious
Diseases in Children: A Longitudinal Study
感染症を繰り返す小児における血清 IgG2 の検討：3 症
例の経時的観察（ 大発 学達院 小医 学児 研医究 学科 ）山下加奈子

【目的】反復感染症のため外来通院や入院を繰り返す小児における血清 IgG2 の検討．
【対象】当院で血清 IgG2 を測定した小児 23 例．
【方法】低 IgG2 を示す患者について，肺炎球菌特異 IgG2抗体の分析を含む免疫学的プロフィール，後方視的な病歴，基礎疾患の有無を調査した．また，感染症スコアを用
いて，易感染性の評価を行った．
【結果】23 例 中 11 例 で 血 清 IgG2 が 100 mg/dL 未 満 であった．低 IgG2 を示した全員に反復感染症の既往や入院歴があった．長期フォローができた神経疾患をもつ 3 例で感染症スコアが高値を示した．そのうち 2 例で血清 IgG2
80 mg/dL 未満を示したため，IgG2 欠乏に対する免疫グ
ロブリン療法を行った．肺炎球菌特異 IgG2 抗体と感染症
スコアに有意な相関はなかった．
【結論】染色体異常や神経疾患などの基礎疾患を有する児においては反復感染症の一因として，血清 IgG2 測定は有意義である．免疫グロブリン療法は，2 症例で有効であった．
【主査：新宅治夫 副査：掛屋 弘・金子幸弘】
27．Molecular Characterization of Familial Platelet
Disorder with Propensity to Develop Acute Myeloid
Leukemia during the Course of Leukemogenesis
家族性白血病 FPD/AML における白血病発症の分子生
物学的解析

中矢

（ 大発 学達院 小医 学児 研医究 学科 ）雅治

【目的】Familial platelet disorder with propensity todevelop acute myeloid leukemia（FPD/AML）は先天性
血小板減少症と急性骨髄性白血病（AML）への発症傾向を持つ常染色体優性疾患であり，21 番染色体に位置する
転写因子 RUNX1 が原因遺伝子と考えられている．本研
究の目的は FPD/AML における白血病発症機序を明らかにすることである．
【対象】7 歳時に AML を発症した FPD/AML 患者．
【方法】患者の末梢血および骨髄を用い，寛解期と再発期において精密 G-Band 染色体検査，アレイ CGH，FISH法を行い，RNA シークエンスとリアルタイム PCR を再発期に行った．
【結果】21 番染色体において先天的な複雑構造異常を認めた． 白 血 病 発 症 時 に は，RUNX1 領 域 の exon3 と exon4の間の分離部においてその 5’側領域は数倍に増幅していた．他の既知の融合遺伝子や突然変異は認めなかった．
【結論】FPD/AML において変異 RUNX1 遺伝子の増幅が白血病発症を促進する可能性があることが示唆された．
【主査：新宅治夫 副査：日野雅之・三浦克之】
28．In vitro Study of Serial Changes to Carmustine
Wafers（Gliadel）with MR Imaging and Computed
Tomography
カルムスチンウェーハー（ギリアデル）の MRI および

68
CT での経時変化に関する in vitro 研究

研 究 科（ 大放 射学線院診医断学学・IVR
学）

土井下

怜

【目的】脳内留置用剤 carmustine wafer（CW）を使用された症例では，術後の画像検査で，薬剤自体の T1 強調像
一過性高信号や切除腔内のガス貯留などの経時変化を認める．その機序を推測するため，CW の in vitro での画像上の変化を評価した．
【対象と方法】切除腔を模したファントムを作成し，MRIと CT における CW と対照物質（ポリエチレン円板）の
182 日間の変化を，視覚評価と定量評価にて解析した．また，ファントム作成 24 時間後の CW と対照物質周囲のガスの体積を，CT 像を基に定量した．
【結果】対照物質は実験期間中 T1/T2 強調像で低信号，CTで低吸収であった．一方 CW は，24 時間後には同様の信号/CT 値であったが，月単位で生理食塩水の信号/CT 値に近づいていった．但し，T1 強調像高信号とはならなかった．CW 周囲のガスの体積は対照物質に比して大きかった．
【結論】In vivo での CW の T1 強調像高信号は生体反応によるもの，ガスの発生は CW に内在する性質と推測される．
平成 30 年 1 月 12 日（金）
市大学舎 12F セミナー室【主査：三木幸雄 副査：大畑建治・伊藤義彰】

大

阪

市

医

学

会

第

505

回 例 会 記 事日時

平 成 30 年 2 月 8 日
（木）

会

場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

学位論文審査会の報告
1．Pirfenidone Suppresses Polarization to M2 Phenotype
Macrophages and the Fibrogenic Activity of Rat Lung
Fibroblasts
ピルフェニドンは M2 型マクロファージへの分極抑制を介してラット肺線維芽細胞の活性化を抑制する

戸田（ 大心 学臓 院血医管学外研 科究 学科 ）道仁【目的】抗線維化薬 Pirfenidone（PFD）は線維芽細胞活性化を抑制する濃度と最大血中濃度に解離があり作用機序が不明である．Macrophage（MΦ）は炎症性の M1 と抗炎症・線維化病態の M2 に分極することに着目し PFD がMΦ 分極制御を介し線維化を抑制するかを検討した．
【方法】 肺 胞 MΦ 細 胞 株 に PFD，LPS＋IFNγ ま た は IL4＋IL13 を添加した 24 時間後の培養上清中 TGF-β 濃度・
細胞内分極マーカーを解析した．さらに肺線維芽細胞株（RLF）に MΦ 上清添加後の増殖能・collagen 合成関連蛋
白・mRNA 発現および肺線維化ラットに PFD を連日投与した肺組織中 MΦ 動態をそれぞれ解析した．
【結果】PFD は M1 分極に影響せず低濃度で M2 分極を抑制し，M2MΦ 培養上清中 TGF-β 産生，M2MΦ 上清添加
時の RLF 増殖・collagen 蛋白・mRNA 発現，線維化肺組
織中 M2MΦ の増加も抑制した．
【結論】PFD は低濃度で M2MΦ の分極抑制を介し抗線維化効果を示す．
【主査：柴田利彦 副査：平田一人・鰐渕英機】
2．Circulating Tumor Cell Clusters-associated Gene
Plakoglobin is a Significant Prognostic Predictor inPatients with Breast Cancer
血中循環腫瘍細胞関連遺伝子プラコグロビンは乳癌患者の予後予測因子として有用である．

後藤（ 大腫 学 瘍院 医外学 研科 究 科学 ）航【目的】乳癌患者において，原発腫瘍内に細胞接着に関連する plakoglobin が高発現している症例では，血中循環腫
瘍細胞の細胞塊を多く認める．本研究では，乳癌患者における plakoglobin の発現と予後との関連について検討した．
【対象】術前化学療法を施行した 121 例の乳癌症例を対象とした．
【方法】Plakoglobin の発現は免疫組織染色で評価した．同時に，上皮間葉転換（EMT）マーカーである E-cadherinについても併せて評価を行った．
【結果】Plakoglobin 高発現群では有意に無遠隔転移再発．多変量解析では，生存期間が不良であった（p＝0.016）
遠隔転移において plakoglobin 高発現は独立した予後不良．また，plakoglobin因子であった（HR＝5.052，p＝0.013）と E-cadherin の発現は有意に相関していた．
【結論】Plakoglobin の発現は，特に遠隔転移において独立した予後予測因子であり，その機序に EMT が関連している．
【主査：大平雅一 副査：鰐渕英機・角 俊幸】
3．XPA Expression is a Predictive Marker of theEffectiveness of Neoadjuvant Chemotherapy for
Locally Advanced Uterine Cervical Cancer
XPA の発現による局所進行子宮頸癌に対する主治療前
化学療法の効果予測

和田（ 大機 学能 院細医胞学形研 態究 学科 ）卓磨

【目的】XPA の局所進行子宮頸癌に対する主治療前化学療法（NAC）の効果予測因子としての有用性を検討した．

69【対象と方法】対象は 1995 年～ 2010 年に NAC を行った
子宮頸癌Ⅲ期 56 例．NAC 有効群 31 例と NAC 無効群 25
例に分類し，XPA の発現を免疫組織化学的に検討した．
さらに子宮頸癌細胞株において siRNA を用いて XPA を
ノックダウンし，シスプラチンに対する感受性の変化について検討した．
【結果】両群間に平均年齢，組織型分布の差を認めなかっ．
た．XPA は NAC 無効群で有意に高発現だった（p＝0.038）
全生存期間は NAC 有効群で有意に予後良好だった（p＜0.001）．また子宮頸癌細胞株において siRNA を用いてXPA をノックダウンすることで，シスプラチン投与後の．
細胞生存率が有意に低下した（p＜0.05）【結論】XPA の発現は局所進行子宮頸癌において主治療前
化学療法の効果予測因子となりうる可能性が示唆された．
【主査：角 俊幸 副査：大平雅一・大澤政彦】【対象と方法】 対 象 は 2005 年 ～ 2012 年 に 当 院 で 治 療 を行った卵巣漿液癌Ⅲ-Ⅳ期症例 54 例．対象症例をプラチナ
製剤感受性群 27 例，プラチナ製剤抵抗性群 27 例に分類
し，TBX2 の発現を免疫組織化学的に検討した．また卵巣
漿液性癌細胞株における siRNA 導入下のプラチナ製剤感
受性の変化についても検討した．
【結果】両群の平均年齢・組織型・進行期の分布に差を認めなかった．TBX2 の発現はプラチナ製剤抵抗性群で有意．全生存期間は TBX2 高発現群でに高かった．
（p＝0.005）．また卵巣漿液性癌株において，有意に短かった（p＝0.023）
siRNA の導入により TBX2 の発現を抑制すると，プラチ．
ナ製剤への感受性が有意に上昇した（p＜0.05）【結論】TBX2 の発現は進行卵巣漿液癌のプラチナ製剤感
受性に関連する可能性が示唆された．
【主査：角 俊幸 副査：大平雅一・大澤政彦】

4．Expression of UCP2 is Associated with Sensitivity to
Platinum-based Chemotherapy for Ovarian Serous
Carcinoma
進行卵巣漿液癌における UCP2 の発現はプラチナ製剤
感受性に関連する

6．Risk of Pancreatitis after Pancreatic Duct Guidewire
Placement During Endoscopic Retrograde
Cholangiopancreatography
内視鏡的逆行性胆道膵管造影法における膵管ガイドワイ
ヤー留置法がおよぼす膵炎のリスク

川西（ 大女 学性院 病医 学態 研医究 学科 ）勝

【目的】 進 行 卵 巣 漿 液 癌 に お け る Uncoupling protein 2（UCP2）の発現とプラチナ製剤感受性との関連について検討した．
【対象と方法】 対 象 は 2005 年 ～ 2012 年 に 当 院 で 治 療 を行った卵巣漿液癌Ⅲ-Ⅳ期症例 54 例．対象症例をプラチナ
製剤感受性群 27 例，プラチナ製剤抵抗性群 27 例に分類
し，UCP2 の発現を免疫組織化学的に検討した．また卵巣
漿液性癌細胞株において UCP2 inhibitor を添加することによるカルボプラチンに対する感受性の変化について検討した．
【結果】両群の平均年齢，組織型，進行期の分布に差を認めなかった．UCP2 の発現はプラチナ製剤抵抗性群で有意．全生存期間は UCP2 高発現群でに高かった（p＝0.017）＝．また卵巣漿液性癌株におい有意に短かった（p 0.006）て UCP2 inhibitor を添加することで，カルボプラチンへの感受性が有意に上昇した（p＜0.05）．
【結論】UCP2 の発現は進行卵巣漿液癌のプラチナ製剤感
受性に関連する可能性が示唆された．
【主査：角 俊幸 副査：大平雅一・大澤政彦】
5．TBX2 Expression is Associated with Platinumsensitivity of Ovarian Serous Carcinoma
TBX2 の発現は卵巣漿液性癌におけるプラチナ感受性と関連している田坂（ 大女 学性院 病医 学態 研医究 学科 ）玲子

【目的】進行卵巣漿液癌における T-box 2（TBX2）の発現とプラチナ製剤感受性との関連について検討した．

（ 大消 学化院 器医 学内 研科究 学科 ）垣谷（石川）有紀【目的】内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（ERCP）に用いられることがある膵管ガイドワイヤー留置法（PGW）は
ERCP 後膵炎（PEP）のリスク因子になると考えられているが明らかなリスクであるという結果はでていない．今
回我々は膵管径に着目し，膵管径が細い症例では PEP のリスクが高くなるという仮説をたて検討した．
【対象】2010 年 1 月～ 2015 年 12 月に当科で ERCP を施行した 332 例に対して検討を行った．
【方法】背景因子を疑似的ランダム化し PGW における
PEP のリスクを検討した．
【結果】PEP の リ ス ク 因 子 に 関 し て 単 変 量 解 析 す る と
PGW は PEP のリスク因子であった．背景因子すべてに関して多変量解析を行っても PGW が PEP の強いリスク因子になることがわかった．
【結論】術前の画像検査にて膵管径の最大径が 3 mm 以下の 症 例 で は PGW が PEP の リ ス ク 因 子 に な る た め，
ERCP において細心の注意が必要である．
【主査：藤原靖弘 副査：大平雅一・首藤太一】
7．Clinical Factors Associated with Positive Capsule
Endoscopy Findings in Patients with Obscure
Gastrointestinal Bleeding: A Single-center Study
原因不明の消化管出血の患者におけるカプセル内視鏡陽性所見に関連する臨床因子の検討：単施設試験

島田（ 大消 学化院 器医 学内 研科究 学科 ）直【背景】原因不明の消化管出血（OGIB）に対するカプセル内視鏡（CE）は有用な検査だが，その有所見率は各報

70
告間で差があり，患者背景の差が影響している可能性が想定される．
【目的】CE の陽性所見検出に関連する患者因子を評価した．
【方法】2007 年 5 月以降の 8 年間に，OGIB の原因検索目
的で CE を施行された患者を対象とし，CE で観察された病変が OGIB の原因となりうると判断された場合を陽性とした．患者因子と陽性所見の関連を単変量・多変量解析で検討した．
【結果】578 名中 284 名（49.1％）が陽性だった．多変量解析で低ヘモグロビン（Hb）値（1 g/dL 低下毎のオッズ，Charlson 併 存 疾 患 指 数（1比（OR）1.142，p＜0.001）＜，非ステロイド系抗炎症
点上昇毎の OR 1.170，p 0.001）
薬（NSAIDs）使用歴（OR 1.640，p＝0.044）が陽性と関連していた．
【結論】CE は OGIB 患者のうち特に低 Hb 値の患者，高度の合併症を有する患者，又は NSAIDs 使用歴のある患者にとって有用な検査と考える．
【主査：藤原靖弘 副査：大平雅一・首藤太一】
8．Tet2-mediated Clonal Hematopoiesis Accelerates
Experimental Heart Failure through an IL-1β/NLRP3Inflammasome Mechanism
Tet2 変異によるクローン性造血は IL-1β/NLRP3 インフ
ラマソームを介して心不全を増悪させる

佐野（ 大循 学環院 器医 学内 研科究 学科 ）宗一

【目的】体細胞変異によるクローン性造血は，心血管イベント発症との関連が示されている．しかしイベント発症後の予後との関連は不明である．クローン性造血の原因遺伝子として高頻度に認められる Tet2 に関して，クローン性
造血と心不全の予後の関連についてマウスを用いて検討した．
【方法】クローン性造血をマウスで再現するため Tet2 欠損
骨髄細胞を用いた競合的骨髄再構築を行なった．それらのマウスに対して大動脈縮窄術による心室圧負荷モデル，および冠動脈結紮術による虚血性心不全モデルを作成した．
【結果】移植実験によって Tet2 変異造血幹細胞の増殖優位性を確認した．Tet2 変異を有するマウスは IL-1β の発現増加を伴って心不全の表現型を増悪させた．表現型の増悪
は NLRP3 インフラマソーム阻害薬の投与により改善した．
【結論】Tet2 変異によるクローン性造血は IL-1β/NLRP3
インフラマソームを介して心不全を増悪させることが示された．
【主査：葭山 稔 副査：冨田修平・徳永文稔】
9．Avian Coronary Endothelium is a Mosaic of Sinus
Venosus- and Ventricle-derived Endothelial Cells in a
Region-specific Manner
冠状血管内皮は領域特異性をもって静脈洞および心室心内膜由来の内皮細胞で構成される

上村（ 大器 学官 院構医築学形研 態究 学科 ）竜也

【目的】冠状血管内皮細胞（CVEC）の起源を明らかにす
ること．
【方法】EGFP 遺伝子導入あるいは蛍光色素による細胞標
識とウズラ/ニワトリ胚異種間同所性移植により，静脈洞
内皮，心外膜原基（PEO）表層，心室心内膜のいずれかを選択的に標識したキメラ胚を作製した．キメラ胚は再孵
卵後，発生 4 から 9 日胚の心臓組織切片を作製し，内皮細胞マーカー（QH1）の免疫染色によって EGFP（あるいは蛍光色素）陽性 CVEC を検出した．
【結果】静脈洞由来の CVEC は冠状動脈主幹部および心室
自由壁に認められ，心室心内膜由来の CVEC は心室中隔冠状動脈に分布していた．PEO 表層の臓側中胚葉は主に冠状血管中膜に分化した．
【結論】従来の報告とは異なり，鳥類の CVEC は心室自由
壁では主に静脈洞内皮，心室中隔では心室心内膜に由来することが明らかになった．
【主査：中島裕司 副査：池田一雄・葭山 稔】
10．Role of Hypoxia-inducible Factor-1 in the Developmentof Renal Fibrosis in Mouse Obstructed Kidney: Special
References to HIF-1 Dependent Gene Expression ofProfibrogenic Molecules
マウス片側尿管閉塞モデルを用いた腎線維化進展における低酸素誘導因子 HIF-1 の役割：HIF-1 依存的な線維化促進因子遺伝子発現との関連

壁井（ 大泌 学尿院 器医 学病 研態究 学科 ）和也

【目的】線維化に関連する HIF-1 依存的な遺伝子発現および線維化進行における HIF-1 の役割を検討した．
【方法】タモキシフェン誘導的に HIF-1α 遺伝子を欠損させたマウスを用いて片側尿管閉塞（UUO）モデルを作成し，腎線維化や遺伝子発現を評価した．
【結果】UUO 術後の腎組織では腎繊維化病変が認められ，
UUO 後 3 日に HIF 標的遺伝子が UUO 腎において HIF-1
依存的に上昇することを明らかにした．HIF 標的遺伝子の中で線維化促進作用を持つ PAI-1，CTGF の遺伝子発現
は UUO 腎で上昇するが UUO 後 3 日においてのみ HIF-1
欠損に伴って有意に抑制された．Collagen Ⅰの UUO 腎の上昇も UUO 後 3 日においてのみ有意に抑制され，組織学的にも腎線維化は抑制傾向を認めた．
【結論】腎線維化病変では HIF-1 の活性化が認められるが線維化の進行と共に減弱する．HIF-1 依存的な線維化促進
因子の遺伝子発現の亢進ならびに腎線維化への関与は線維化発症早期に限られることが示された．
【主査：仲谷達也 副査：稲葉雅章・葭山 稔】
11．Cervical Lift-up Laminoplasty with Titanium Basket
Plates after Resection of Intradural Tumor

71
頸椎硬膜内腫瘍摘出後の Lift-up 式バスケット椎弓形成
術の報告

城阪

（ 大脳 学神院 経医 学外 研科究 学科 ）佳佑

【目的】頸椎硬膜内腫瘍の手術では，硬膜を露出する際に頸椎椎弓切除が一般的に行われるが，頸椎後彎変形などの術後の脊柱変形が時に問題になる．その予防策として，当施設では椎弓を一塊として切除して硬膜内操作を行った後に，チタン製のバスケット型椎弓形成を用いた Lift-up 式
バスケット頸椎椎弓形成術を行っており，術後成績を報告する．
【対象と方法】現在までに施行した頸椎硬膜内腫瘍の手術
14 例を解析対象とした．全例で Lift-up 式バスケット頸
椎椎弓形成術を行い，術後経過での脊柱変形などの有害事
象の有無について検討した．
【結果】椎弓形成手技に関連した合併症は経験しなかった．
術後経過においてスクリュー脱転などの内固定トラブルは無かった．アラインメントおよび C2-7 角，前後屈可動域については，有意な悪化を認めなかった．
【結論】頸椎硬膜内腫瘍切除後の頸椎椎弓形成の手技として，Lift-up 式バスケット頸椎椎弓形成術の術後成績を報告した．
【主査：大畑建治 副査：伊藤義彰・中村博亮】

大

阪

市

医

学

会

第

506

回 例 会 記 事

日時

平成 30 年 5 月 17 日（木）会場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

学位論文審査会の報告
1．Imaging Differences between Neuromyelitis Optica
Spectrum Disorders and Multiple Sclerosis: A Multiinstitutional Study in Japan
視神経脊髄炎関連疾患と多発性硬化症の画像所見の差
異：多施設共同研究

立川

研 究 科
（ 大放 射学線院診医断学学・IVR学）

裕之【目的】多症例の画像解析により，視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）と多発性硬化症（MS）の画像的差異を明らかにする．
【対象と方法】2008 年 か ら 2012 年 の 間 に MRI を 撮 影 された連続症例を国内の 9 施設合計し，NMOSD と MS 患者それぞれ 89 例を対象とし，後方視的に脳・脊髄のすべての病変の数，位置，サイズを調べ，検討を行った．
【結果】脳については NMOSD 79 例から 911 個，MS 87
例から 1659 個の脳病変，脊髄については NMOSD 57 例から 86 個，MS 55 例から 102 個の脊髄病変を同定した．
脳病変の分布は 2 群で有意に異なり，脳室周囲白質および深部白質での頻度は，NMOSD では 17％と 68％，MS では 41％と 42％であった．脊髄における頸髄および胸髄病
変 の 頻 度 は 2 群 で 有 意 に 異 な り，NMOSD で は 29 ％と71％，MS では 46％と 54％であった．また，NMOSD では胸髄病変は頸髄病変より有意に長かった．
【結論】多症例の画像解析により，脳病変の分布，脊髄病変の分布と長さについての 2 群間の差が明らかとなった．
【主査：三木幸雄 副査：伊藤義彰・井上幸紀】
2．Low dose Irradiation of Mouse Embryos Increases
Smad-p21 Pathway Activity and Preserves Pluripotency
マウス初期胚における低線量放射線の影響の解析

林（ 大女 学性院 生医 学涯 研医究 学科 ）雅美

【目的】低線量（1 Gy 以下）X 線照射における着床前胚への影響について解析する．
【方法】BDF-1 雌マウスより 2 細胞期胚を採取し，8 細胞
期胚に X 線照射を行い，胚盤胞期胚への発生率，偽妊娠
マウス子宮移植後の着床率と胎児への発生率を調査した．
ま た， 胚 盤 胞 の 遺 伝 子 発 現（p21，Smad2，Foxo1，
Cdx2，Oct4，Nanog）を RT-PCR にて解析し，蛍光免疫染色を用いてアポトーシスを分析した．
【結果】低線量 X 線照射後に 90％以上が形態学的に正常な胚盤胞期胚となり着床率や胎児への発生率も低下しなかった．しかし，0.5 Gy 以上の X 線照射後に発生した胚
盤胞はアポトーシス細胞が有意に増加していた．また，
p21，Smad2 の遺伝子発現が 0.5 Gy 以上で有意に増加していた．一方 Cdx2，Oct4，Nanog の遺伝子発現は維持していた．
【結論】低線量 X 線照射は着床前期胚にアポトーシスを引き起こすが，胚盤胞や胎児への発生に影響が与えなかった．Smad-p21 経路による抗アポトーシス作用と多能性の保持が胚発生を保護する可能性が示唆される．
【主査：古山将康 副査：三木幸雄・冨田修平】
3．Differential Gene Expression of Extracellular-matrixrelated Proteins in the Vaginal Apical Compartment of
Women with Pelvic Organ Prolapse
骨盤底臓器脱における細胞外マトリックス関連タンパク
質遺伝子発現の差異王（ 大女 学性院 生医 学涯 研医究 学科 ）海姣【目的】骨盤底臓器脱（Pelvic Organ Prolapse；POP）は多因子性障害であり，子宮頸部が延長するタイプとしない

72
タイプが存在する．本研究では，この 2 タイプ POP の疾
患特性を細胞外マトリックス関連遺伝子の発現に焦点をあて解析した．
【対象】本学附属病院の POP 患者 29 名を対象とした．
【方法】POP 患者を子宮頸部正常群と延長群に分類し，膣
壁，仙骨子宮靭帯および子宮頚部組織における細胞外マト
リックス関連遺伝子を RT-PCR 法により，タンパク質の局在，発現を免疫組織染色法および Western Blotting 法
により解析した．
【結果】子宮頸部正常群において遺伝子発現は POP の進行に伴い低下しているのに対し，延長群の仙骨子宮靭帯では遺伝子発現は POP の進行に伴い増加した．さらに，子宮頚部においては関連遺伝子全てが POP の進行度とともに有意に増加した．
【結論】細胞外マトリックス関連遺伝子の発現は，子宮頸部正常群と延長群では逆の相関を示した．子宮頸部延長を伴う POP の病態には細胞外マトリックス関連タンパク質が影響を与えている可能性がある．
【主査：古山将康 副査：元村尚嗣・水関健司】
4．Long-term Prognostic Factors after Hepatic Resectionfor Hepatitis C Virus-related Hepatocellular Carcinoma,with a Special Reference to Viral Status
C 型肝炎関連肝細胞癌切除後長期生存に寄与する因子：
特にウイルス病態に関する検討江田（ 大心 学臓 院血医管学外研 科究 学科 ）将樹【目的】C 型肝炎関連肝細胞癌（肝癌）切除後の長期生存因子：特にウイルス病態について検討した．
【対象と方法】C 型肝炎関連初発肝癌切除後の 207 例について術 5 年，10 年，15 年後での生存例と死亡例を比較し，長期生存因子を検討した．
【結果】切除 5 年，10 年，15 年後の生存例は 107 例（52％），
38 例（18％）および 19 例（9％）であった．IFN 治療に
より SVR を達成した群は，SVR を得られなかった群および IFN 治療を受けなかった群に比べて全生存率・無再発生存率ともに有意に良好であった．5 年生存の予後因子は
低 ICG15 分値，低腫瘍個数および組織学的脈管侵襲陰性，10 年生存の予後因子は SVR と低 ICG15 分値，15 年生存の予後因子は SVR のみであった．
【結論】C 型肝炎関連肝癌切除後の予後因子は術後期間によって変化し，術後 5 年までは腫瘍因子が含まれるが，術後 15 年では SVR のみが予後因子であった．C 型肝炎関
連肝癌切除後に長期生存を得るには IFN 療法による SVRの達成が重要である．
【主査：柴田利彦 副査：首藤太一・池田一雄】

大

阪

市

医

学

会

第

507

回 例 会 記 事

日時

平成 30 年 7 月 19 日（木）会場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

学位論文審査会の報告
1．Use of the Tumor-infiltrating CD8 to FOXP3 Lymphocyte
Ratio in Predicting Treatment Responses to Combination
Therapy with Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel
for Advanced HER2-positive Breast Cancer
HER2 陽性乳癌に対するペルツズマブ，トラスツズマ
ブ，ドセタキセル併用レジメンでの治療効果に対するTILs の CD8/FOXP3 リンパ球比率の有用性髙田

学 院 医 学 研 究 科（ 大乳 腺・内分 泌 外 科 学）

晃次

【目的】癌の免疫微小環境は抗癌剤治療の効果や予後に影響し，その指標として腫瘍浸潤リンパ球（TILs）が報告されている．ペルツズマブ併用化学療法（TPD レジメン）
は HER2 陽性乳癌に対する一次治療として確立され，免疫微小環境に与える影響が注目されている．今回我々は，
HER2 陽性乳癌に対する TPD レジメンにおける免疫微小環境について検討した．
【対象と方法】HER2 陽性乳癌に対して TPD レジメンを施行した 30 例を対象とし，癌間質部の CD8，FOXP3，
PD1，CD163，LAG3-TILs，癌細胞の PD-L1，PTEN の
蛋白発現解析を行い，臨床病理学的因子と比較検討を行った．
【結果】CD8 高発現群，PD-L1 低発現群，CD8/FOXP3 率
高値群では有意に無増悪生存期間の延長が確認された（そ．CD8/
れ ぞ れ p＝0.045，p＝0.040，p＝0.007，log-rank）
FOXP3 率高値群では有意に全生存期間の延長も認められ．
た（p＝0.034，log-rank）【結論】HER2 陽性乳癌に対する TPD レジメンでは，CD8/
FOXP3 率高値は予後因子となる可能性が示唆された．
【主査：大平雅一 副査：角 俊幸・川口知哉】
2．Verification of the Methodology for Evaluating Tumorinfiltrating Lymphocytes in Colorectal Cancer
大腸癌における腫瘍浸潤リンパ球の評価の方法論の検証

松谷（ 大消 学化院 器医 学外 研科究 学科 ）慎治

【目的】Tumor-infiltrating Lymphocytes（TILs） の 浸 潤度は抗腫瘍免疫を反映し，癌患者の予後と相関すると報告73
されているが，TILs 浸潤度の最適な評価法は確立されていない．本研究では TILs 浸潤度の評価方法を検証し，至適な評価法を確立することを目的とした．
【対象】2007 ～ 2012 年に根治切除術を施行した StageⅡ，
Ⅲ大腸癌 313 例．
【方法】免疫組織染色を行い下記の評価方法で腫瘍先進部のTILs 数を測定した．
（1）T cells サブセット（CD4，CD8），（2）視野選択方法（無作為，hot spots に限定），
（3）リンパ球の局在（腫瘍間質内，腫瘍内，一視野全体）．
【結果】無作為な視野選択で評価した，間質内または一視野全体の CD8＋TILs 高浸潤群では，低浸潤群に比べて無再発生存，疾患特異的生存ともに有意な予後延長を認めた．
【結論】腫瘍浸潤リンパ球の最適な評価法は無作為な視野選択で評価した一視野全体の CD8＋TILs 数であると考えられた．
【主査：大平雅一 副査：藤原靖弘・冨田修平】
3．Neutrophils in Primary Gastric Tumors are Correlatedwith Neutrophil Infiltration in Tumor Draining Lymph
Nodes and the Systemic Inflammatory Response
胃癌原発巣に浸潤した好中球は所属リンパ節の好中球浸
潤と全身の炎症反応と相関する（ 大腫 学 瘍院 医外学 研科 究 科学 ）平松宗一郎

【目的】胃癌組織内の Tumor Associated Neutrophil（TAN）と 術 前 Neutrophil-Lymphocyte Ratio（NLR） を 含 め た
臨床病理学的因子との関係について検討した．
【対象】当科で 2007 年～ 2008 年に施行した胃癌切除症例
120 例を対象とした．
【方法】原発巣，所属リンパ節を抗 CD15 抗体で免疫染色を行い，好中球を同定し，平均値の中央値より 2 群に分類した．また術前 NLR も中央値より 2 群に分類し，臨床病
理学的因子を比較検討した．また TAN の機能解析として
CXCR2，TWIST，IL-6 の発現を in vitro に検討した．
【結果】原発巣，リンパ節の TAN 高浸潤群は，T 因子，N
因子と相関し予後不良で，リンパ節内の TAN 高浸潤は，独立予後因子となった．原発巣とリンパ節の TAN の浸潤
数は正の相関を認め，原発巣の TAN と術前 NLR も，正の相関を認めた．CXCR2 は TAN と同部位に発現し，腫瘍上清を加えた好中球は TWIST，IL-6 遺伝子の発現が上昇した．
【結論】胃癌局所に浸潤した TAN は，所属リンパ節における TAN や，全身の炎症と相関し，リンパ節転移を誘導する可能性が示唆された．
【主査：大平雅一 副査：藤原靖弘・冨田修平】
4．A Non-clinical Experimental Study of the Ligation
Process with Knot Pushers
非臨床実験によるノットプッシャーを用いた結紮プロセスに関する研究西村（ 大心 学臓 院血医管学外研 科究 学科 ）慎亮

【目的】knot pusher を用いた縫合糸結紮過程の数値的評価を行うことを目的とした．
【方法】 非 吸 収 性 縫 合 糸（Suture-A： ポ リ エ ス テ ル 糸，
Suture-B：絹糸，Suture-C：モノフィラメント糸）を使用
し，材料試験機上に knot pusher を用いた結紮を再現した．糸の張力を 100，200，300 gf とし，左右の張力によってグループを設定し結紮過程における押込み荷重を計測した．
【結果】押込み荷重は Group（100-100）114±1 gf，Group（200-200）328±5 gf，Group（300-300）478±2 gf，Group（200-100）109±1 gf，Group（300-100）100±3 gf，Group（300-200）231 ± 3 gf で あ っ た． 縫 合 糸 毎 の 比 較 で は
Suture-A 104±1 gf，Suture-B 112±2 gf，Suture-C 97±
1 gf で各群間に有意差を認めた．水分添加で Suture-B の押込み荷重が有意に増加した．
【結論】knot pusher の使用時には，押込み方法や牽引力の調整で押込み荷重を小さくすることが可能であり，水分
添加は疎水性縫合糸では押込み荷重への有意な影響はないと示された．
【主査：柴田利彦 副査：元村尚嗣・井口広義】
5．Functional Neuroimaging in Rasmussen Syndrome
ラスムッセン症候群における脳機能イメージング

九鬼（ 大発 学達院 小医 学児 研医究 学科 ）一郎

【目的】ラスムッセン症候群（Rasmussen syndrome；RS）
は難治性てんかんを示す慢性脳炎の 1 つである．脳機能イメージングとてんかん外科手術標本を用いて RS の病態解明を行った．
【対象】Bien（2005）の診断基準により診断した 23 例（12例の組織診断例を含む）．
【方法】脳血流（CBF）-SPECT（発作間欠時，発作時）・
中枢性ベンゾジアゼピン受容体（BZR）-SPECT・18F-FDGPET を使用し，画像所見を視察的に評価した．発作起始領域の検出率，組織所見（脳炎所見，focal cortical dysplasia；
FCD の有無）と比較検討した．
【結果】発作起始領域では，発作間欠期 CBF-SPECT；低灌流（16/22：73％），発作期 CBF-SPECT；高灌流（10/12：
83％），BZR-SPECT；集積低下（9/9：100％），FDG-PET；
集積低下（5/5：100％）を示した．組織所見は，12 例全例
で慢性脳炎の像を呈し，5 例で FCD を認めた．
【結論】脳機能イメージングでは，効率的に発作起始領域
を明瞭な異常所見として検出することができた．てんかんの難治化には，BZR の障害や FCD の存在が関与している可能性がある．
平成 30 年 7 月 12 日
（木）
市大附属病院 18F 第 1 会議室【主査：濱崎考史 副査：井上幸紀・伊藤義彰】

74

大

阪

市

医

学

会

第

508

回 例 会 記 事

日時

平成 30 年 10 月 18 日（木）会場

市 大 医 学 部 学 舎 4 Ｆ
大

講

義

室

普

通

演

題

1．Neural Activity Induced by Visual Food Stimuli
Presented Out of Awareness: A Preliminary
Magnetoencephalography Study
無意識下の視覚的食刺激による神経メカニズムに関連する脳活動の役割：脳磁図研究

高田
中村

勝子，石井
千華，宇治

聡，松尾
正人，吉川

貴司，
貴仁

（ 大運 学動院 生医 学体 研医究 学科 ）【目的】ヒトの摂食行動には無意識の意思決定過程が重要な役割を果たすことが指摘されている．本研究では食欲に関わる無意識の神経メカニズムを明らかにすることを目的とした．
【方法】健康な男性 20 名にバックワードマスキング法を用い，食品の画像とその画像から作成したモザイク画像を意識に上らない形で提示した．画像提示により生じる脳神経活動を脳磁図で計測し，日常の食行動に関わる質問項目との関係性を検討した．心電図の計測により自律神経活動の評価を行った．
【結果】食品画像の提示により交感神経活動の増加を認め，その増加は日常の食に対する認知抑制の程度と負の相関を示した．食品画像の提示によって生じた下前頭回および島皮質における α 帯域のパワー値の増加は，それぞれ交感
神経活動および日常の食に対する認知抑制の程度と関連していた．
【結論】無意識下での食品画像に対する脳の反応が日常の食行動に関わる可能性が示された．
2．Relationship between Tissue Doppler Measurementsof Left Ventricular Diastolic Function and Silent Brain
Infarction in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation
非弁膜症性心房細動患者における組織ドプラ法による左室拡張能評価と無症候性脳梗塞の関連性

研 究 科（ 大放 射学線院診医断学学・IVR学）
市 立 柏 原 病 院
藤田澄吾子（循環器内科）
大 学 院 医 学 研 究 科
伊藤 朝広（循 環 器 内 科 学）
医 療 法 人 古 川 医 院
則岡 直樹（内科）
大 学 院 医 学 研 究 科
岩田 真一（循 環 器 内 科 学）
大阪市立総合医療センター
仲川 将志（循 環 器 セ ン タ ー）関西医科大学総合医療センター
高木 雅彦（循環器腎内分泌代謝内科 ）大 学 院 医 学 研 究 科
三木 幸雄（放 射 線 診 断 学・IVR 学 ）森 ノ 宮 医 療 大 学
上田真喜子（保 健 医 療 学 部）
大 学 院 医 学 研 究 科
葭山稔（
循 環 器 内 科 学）

坂本真一【目的】無症候性脳梗塞は，将来の認知症および症候性脳梗塞発症の危険因子である．本研究では，非弁膜症性心房細動患者を対象として，組織ドプラ法による左室拡張能指標と無症候性脳梗塞の関連性を検討した．
【対象】神経学的無症状の非弁膜症性心房細動患者 171 例（平均年齢 63±11 歳）を対象とした．
【方法】無症候性脳梗塞の評価のために頭部 MRI，組織ドプラ法を用いた拡張能評価のために，経胸壁心エコー図検査を施行した．拡張能指標として，左室急速流入血流速度（E 波），僧帽弁輪運動速度（e’）を計測し，両者の比である E/e’を算出した．
【結果】多変量解析の結果，E/e’≧12.4 cm/s は無症候性脳梗塞の独立した関連因子であった．
【結論】組織ドプラ法による左室拡張能評価は，非弁膜症
性心房細動患者における早期脳障害のリスク層別化に有用である可能性が示唆された．

学位論文審査会の報告
1．Prior Vaccinations Improve Immunogenicity ofInactivated Influenza Vaccine in Young Children Aged
6 Months to 3 Years: A Cohort Study
6 ヶ月から 3 歳の若年小児における不活化インフルエン
ザワクチンの免疫原性は，過去のインフルエンザワクチ
ン接種によって改善される：コホート研究

伊藤（ 大公 学 衆院 医衛学 研生 究 科学 ）一弥（
） 【目的】若年小児において，過去の不活化インフルエンザ
ワクチン（IIV）接種が，後続シーズンに接種した IIV の医療法人
杉岡 憲一（杉 岡 内 科 医 院 ） 免疫原性に与える影響を評価した．
石川世良

大 学 院 医 学 研 究 科
循 環 器 内 科 学

75【対象】2006 年 10 月にインフルエンザワクチン接種を希望して小児科診療所 6 施設を受診した，6 ヶ月から 3 歳の小児 266 人を対象とした．
【方法】3 価 の IIV を 2 回 接 種 し（3 歳 未 満 0.25 mL/ 回，
3 歳 0.5 mL/ 回），接種前，1 回接種後，2 回接種後のワクチン抗原に対する赤血球凝集抑制抗体価（HI 価）を測定した．過去に IIV を接種した児と過去に接種したことがな
い児で，抗体保有割合（接種後 HI 価 1：40 以上）を比較した．
【結果】 前 シ ー ズ ン に 接 種 し た 1 歳 児 の 抗 体 保 有 割 合（AH1：77%；AH3：86%；B：18%）は，前シーズンに接種しなかった 1 歳児に比べ有意に高かった．特に，AH1 とAH3 に対する抗体保有割合は，過去に少なくとも 1 回接種した 2・3 歳児と同等であった．
【結論】若年小児における IIV の免疫原性は，過去の IIV接種によって改善した．
【主査：福島若葉 副査：林 朝茂・濱崎考史】
2．Effects of Teriparatide and Sequential Minodronate on
Lumbar Spine Bone Mineral Density and Microarchitecture
in Osteoporosis
骨粗鬆症患者におけるテリパラチド治療とミノドロン酸
後療法による腰椎骨密度および海綿骨微細構造に対する
効果の検討

宮岡

（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 学科 ）大知

【目的】テリパラチド（TPTD）治療およびミノドロン酸（MINO）後療法による，第 1-4 腰椎骨密度（LS-BMD）と Trabecular bone score（TBS）の経時的変化を検討する．
【対象】原発性骨粗鬆症患者 28 例．
【方法】TPTD 投 与 前， 投 与 後 3，6，12，18，24 ヵ 月，
MINO 後療法 12 ヵ月後における LS-BMD を QDR-4500A
により測定し，TBS iNsight software を用いて，腰椎のDXA 画像より TBS を算出した．
【結果】26 名の患者（年齢 69.4±11.8 歳）が少なくとも12 ヵ月間の TPTD 治療を完遂し，26 名中 19 名が 12 ヵ月
間の MINO 治療を受けた．TPTD 治療により，LS-BMD
は投与後 6 ヵ月で有意に増加し，12 ヵ月後にはさらに増加した．一方，TBS は，投与後 3 ヵ月で有意に増加し，12 ヵ月後まで維持された．TPTD 治療終了後の MINO 後療法により，TPTD 治療で改善した LS-BMD と TBS は維持された．
【結論】TPTD 治療による，骨密度増加に先んじた海綿骨
微細構造の改善効果，および MINO 後療法での骨指標改善の維持効果が示された．
【主査：稲葉雅章 副査：三木幸雄・中村博亮】
3．Increased Bone Mineral Density and Improved Metabolic
Bone Markers in Patients with Hypophosphatemic
Rickets/Osteomalacia Treated with the Calcimimetic,
Cinacalcet

低リン血症性くる病 / 骨軟化症患者において，カルシミ
メティックスであるシナカルセト塩酸塩投与により，骨代謝マーカーは改善し，骨密度は増加する

林（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）礼行【目的】ビタミン D 抵抗性低リン血症性くる病 / 骨軟化症
患者におけるシナカルセト塩酸塩（シナカルセト）投与による骨代謝マーカー，骨密度（BMD）に対する効果を検討．
【対象】アルファカルシドール（1αD3）で治療中の低リン血症性くる病 / 骨軟化症患者 4 名．
【方法】シナカルセト 25 mg/日を 2 年間投与し，骨代謝マーカー，BMD を評価．1αD3 投与量は 1 年目は固定，2
年目は高カルシウム（Ca）血症や高 Ca 尿症を呈さない
最大投与量に 3 ヵ月毎変更．
【結果】シナカルセト投与による血清副甲状腺ホルモン低下に伴い，有意な血清 Ca 濃度低下と血清リン濃度上昇を認めた．投与 2 年目の 1αD3 投与量は増加．血清骨型アル
カリホスファターゼは低下し，腰椎・大腿骨近位部 BMDは増加．
【結論】低リン血症性くる病 / 骨軟化症患者において，シナカルセト投与とそれに伴う 1αD3 投与量の増加は，骨芽細胞成熟化と BMD 増加に対し有効である．
【主査：稲葉雅章 副査：中村博亮・三浦克之】
4．Association of Decreased Handgrip Strength with
Reduced Cortical Thickness in Japanese Female
Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
2 型糖尿病女性患者の握力低下と皮質骨厚低下との関連

中村（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）美之

【目的】2 型糖尿病女性と健常女性において皮質骨厚と握力との関連につき検討した．
【対象】当院入院の 2 型糖尿病女性 122 名と検診被検者の非糖尿病女性 702 名．
【方法】非利き手の橈骨遠位 5.5% 部位における皮質骨厚・®
に
海綿骨骨密度を 2 波検出型超音波骨密度計（LD-100）
より測定し，同側の握力との関連を横断的に解析した．
【結果】40 歳以降において 2 型糖尿病女性は非糖尿病女性
よりも握力と皮質骨厚が有意な低値を示したが，海綿骨骨
密度では差がなかった．単変量解析では，2 型糖尿病において握力は皮質骨厚および海綿骨骨密度と有意な正の相関関係を示した．多変量解析では，皮質骨厚 Z-score に対して 握 力 は 有 意 な 独 立 し た 正 の 寄 与 因 子（β＝0.319，p＝0.001）であったが，海綿骨骨密度 Z-score に対して，握力は有意な寄与因子として示されなかった．
【結論】2 型糖尿病女性では非糖尿病女性に比べて早期より握力が低下し，握力低下は皮質骨厚低下の重要な関連因子である．
【主査：稲葉雅章 副査：中村博亮・葭山 稔】
5．Association between the Left Atrial Emptying

76
Fraction and Silent Brain Infarction in Patients with
Paroxysmal Atrial Fibrillation
発作性心房細動患者における左房駆出率と無症候性脳梗
塞の関連
河相（ 大循 学環院 器医 学内 研科究 学科 ）優【目的】無症候性脳梗塞は，将来の症候性脳梗塞の危険因子とされており，心房細動患者においてもしばしば認められる．発作性心房細動患者を対象として，左房駆出率（leftatrial emptying fraction：LAEF）を用いて，左房機能と無症候性脳梗塞の関連について検討した．
【対象】カテーテルアブレーションもしくは電気的除細動が予定された発作性心房細動患者の中で，神経学的異常所見を認めない患者 77 例を対象とした．
【方法】経胸壁心エコー図検査にて LAEF を算出，頭部MRI にて無症候性脳梗塞の評価を行い，これらの関連を調べた．
【結果】CHA2DS2-VASc スコアおよび eGFR を含めた多変量解析の結果，LAEF ＜45.5% は無症候性脳梗塞の独立した関連因子であった．
【結論】LAEF 低下は，発作性心房細動患者において，無症候性脳梗塞のリスク評価に有用である可能性が示唆された．
【主査：葭山 稔 副査：稲葉雅章・柴田利彦】
6．Positive Association of Plasma Leptin with Sleep
Quality in Obese Type 2 Diabetes Patients肥満 2 型糖尿病における睡眠の質に血漿レプチンは正
に関連する

広田

（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）知依

【目的】睡眠の質の異常は肥満および糖尿病に関連する．
今回 2 型糖尿病患者において客観的睡眠構造を評価し，レプチンと睡眠の質との関連性を検討した．
【対象】2 型糖尿病の入院患者 182 名．
【方法】空腹時血漿レプチン濃度を ELISA 法にて測定し，携帯型睡眠脳波計により測定した睡眠第 1 周期デルタ波の総量（デルタパワー値）を睡眠の質の指標とした．
【結果】肥満群において，血漿レプチン濃度はデルタパ
ワー値と有意な正の相関を示した．さらに就寝中血圧，
AHI を調整因子に含めた重回帰分析の結果，デルタパワー
値に対して年齢と BMI が負の，血漿レプチン濃度が正の独立した関連を示した．一方で非肥満群においてはデルタ
パワー値と血漿レプチン濃度との関連はなく，両群において全睡眠時間と血漿レプチン濃度との間に有意な関連を認めなかった．
【結論】肥満 2 型糖尿病において血漿レプチンは肥満度や睡眠時呼吸障害とは独立して睡眠の質と正に関連する．
【主査：稲葉雅章 副査：井上幸紀・葭山 稔】
7．Association of Increased Serum Ferritin with

Impaired Muscle Strength/Quality in Hemodialysis
Patients
血液透析患者における血清フェリチン高値と筋肉強度/
質との関連
濵井

（ 大代 謝学内院分医泌 病学態研内究科 科学 ）智恵

【目的】貯蔵鉄の血清マーカーである血清フェリチン値と握力および上肢の筋肉の質の関連性を検討した．
【方法】 血 清 フ ェ リ チ ン， 非 利 き 側 の 握 力（handgrip
strength；HGS）， お よ び 二 重 エ ネ ル ギ ー X 線 吸 収 法（DXA） で 測 定 し た 上 肢 筋 肉 量 と 考 え ら れ る arm leanmass（ALM）を測定した．筋肉の質は HGS/ALM 比（kg/kg）で示した．
【結果】血清フェリチンは過去 6 か月間に経口投与した鉄総量と正相関を示し，貯蔵鉄の有用なマーカーとして捉えら れ た．HGS と 筋 肉 の 質 は そ れ ぞ れ 23.1±10.4 kg と11.6±3.8 kg/kg であった．血清フェリチンは HGS，近肉の質と独立して関連するかを検討するため，log 血清フェリチンに加えて年齢，性別，血液透析期間，糖尿病の有無，，TSAT を独立因子として含んだ
BMI，log（CRP＋0.01）
多変量解析にて，log 血清フェリチンは HGS と有意な負，筋肉の質と負の相関傾の相関（β＝－0.091，p＝0.0395）
向（β＝－0.100，p＝0.0754）がみられた．
【結論】血清フェリチン値は血液透析患者において HGSや筋肉の質と関連し，血液透析患者の筋肉障害の点からも鉄の過剰投与に注意が必要である．
【主査：稲葉雅章 副査：葭山 稔・三浦克之】
8．Disulfiram Enhanced Delivery of Orally-administered
Copper into the Central Nervous System in Menkes
Disease Mouse Model
メンケス病モデルマウスを用いた経口による銅投与時の中枢神経への輸送に対するジスルフィラムの有用性の検討

保科（ 大発 学達院 小医 学児 研医究 学科 ）隆男

【目的】メンケス病は銅輸送タンパクの機能不全によって重度の神経変性を引き起こす．我々は親油性キレート剤であるジスルフィラムが，メンケス病モデルマウス（マクラ
マウス）において腸管からの銅吸収を促進し，血液脳関門を通過して脳組織へ銅を輸送できるかどうかを調べた．
【方法】野生型マウスおよびマクラマウスにジスルフィラ
ムを経口投与し，30 分後に 64CuCl2 を経口投与した．経時的に各臓器の銅の取り込みを定量した．
【結果】ジスルフィラムの前処置をしたマクラマウスは，ジスルフィラムを含まないマクラマウスと比較して，24時間で脳内銅濃度を増加させた．オートラジオグラフィー
では，ジスルフィラムにより経口投与された銅の脳実質への取り込みが増強されたことが観察された．
【結論】我々のデータは，マクラマウスにおいて，ジスル
フィラムが経口投与された銅の中枢神経系への輸送を増強

77することを実証した．
平成 30 年 10 月 4 日（木）
市大附属病院 18F 第 5 会議室【主査：濱崎考史 副査：古山将康・元村尚嗣】
9．C-X-C Motif Ligand 1 (CXCL1) from Melanoma Cells
Down-regulates the Invasion of their Metastatic
Melanoma Cells
メラノーマ細胞の分泌する CXCL1 は，メラノーマ転移細胞の浸潤能を抑制する（ 大形 学 成院 医外学 研科 究 科学 ）羽多野隆治

【目的】我々は，悪性黒色腫の原発巣を切除した後に，転移巣が急速に進行する症例を経験する．このことから，原発巣が転移巣を制御していると考え本研究を行った．
【方法】悪性黒色腫細胞親株 B16 および，その高肺転移細胞 株 B16/BL6 を 使 用 し た．Invasion assay， 細 胞 形 態，
サイトカインアレイ等を用い，B16 細胞と B16/BL6 細胞との間の相互作用を調べた．
【結果】B16 細胞の上清は，B16/BL6 細胞の浸潤能を有意に（p＝0.02）阻害し，細胞形態も変化させた．B16 細胞は，
B16/BL6 細胞と比べ多くの CXCL1 を産生し，CXCL1 はB16/BL6 細胞の浸潤能を有意に（p＝0.01）低下させた．
CXCL1 の中和抗体の添加後にはその作用は有意に（p＝0.046）抑制された．
【結論】原発性メラノーマ細胞が，CXCL1 を介して転移性メラノーマ細胞の浸潤活性を抑制する可能性がある．
平成 30 年 10 月 15 日
（月）
市大附属病院 18F 第 1 会議室【主査：元村尚嗣 副査：大平雅一・鶴田大輔】
10．Enhanced Sterilization and Healing of Cutaneous
Pseudomonas Infection Using 5-Aminolevulinic Acid
as a Photosensitizer with 410-nm LED Light
410-nm LED ライトと光感受性物質としての 5- アミノレブリン酸を用いた皮膚緑膿菌感染症に対する殺菌効果と治癒促進効果片山（ 大皮 学 膚院 医病学 研態 究 科学 ）文平

【目的】光線力学療法（photodynamic therapy；PDT）は
光感受性物質と光が反応することで細菌等を死滅させる治療法であり，細菌感染症の新たな治療法として注目されている．今回，皮膚の感染症で問題となる緑膿菌に対する5-aminolevulinic acid（ALA）と青色 LED を用いた PDTの効果について検討した．
【方法】In vitro で殺菌効果を確認するため，ALA を添加して培養した緑膿菌に PDT を行い，24 時間後の菌量を測定した．次に，in vivo での効果を確認するため，緑膿菌
感染皮膚潰瘍に PDT を行った．
【結果】In vitro においては緑膿菌に対して PDT を行うことで殺菌効果を認めた．In vivo においては感染潰瘍に対して PDT を行うことで有意に創傷治癒が促進された．
【結論】ALA を用いた PDT は皮膚の緑膿菌感染症の新たな治療法になりうることが示唆された．
平成 30 年 10 月 15 日
（月）
市大附属病院 18F 第 1 会議室【主査：鶴田大輔 副査：徳永文稔・元村尚嗣】
11．Re-investigating the Basement Membrane Zone of
Psoriatic Epidermal Lesions: Is Laminin-511 a New
Player in Psoriasis Pathogenesis?
乾癬皮疹部における基底膜分子の再検討：ラミニン -511
は乾癬の病態に寄与するか？

夏見（ 大皮 学 膚院 医病学 研態 究 科学 ）亜希

【目的】本研究では，乾癬皮疹部における基底膜分子の発現およびその役割に関して，皮膚において主要なラミニン
であるラミニン-511 を含めて再検討することを目的とす
る．
【方法】乾癬における基底膜分子の発現について，乾癬患者病変部皮膚および乾癬モデルマウス皮膚を用いて，免疫
組織化学的検討を行い，電子顕微鏡による評価も行った．
また，HaCaT 細胞を用いた細胞培養研究を行った．
【結果】乾癬患者病変部および乾癬モデルマウス皮膚で，ラミニン-511 の発現が有意に上昇していた．さらに電顕
的には，乾癬モデルマウスと対照群ではヘミデスモソームの密度には有意な変化を認めなかったが，乾癬モデルマウ
スでは基底板自体の肥厚と，基底板の部分的な裂隙を認めた．最後に，ラミニン-511 は HaCaT 細胞の増殖能を促進
させ，アポトーシスを阻害した．
【結論】乾癬の病態には基底膜分子が関与し，特にラミニ
ン-511 は乾癬の病態に強く寄与する可能性が示唆された．
平成 30 年 10 月 15 日
（月）
市大附属病院 18F 第 1 会議室【主査：鶴田大輔 副査：徳永文稔・元村尚嗣】

78

部
退

報

職・復職退職（＊）

助

12月31日
講
師
特任教授
病院講師

諸冨
石河
田中

嘉樹
修
秀典

外
科
学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
臓器器官病態内科学

2 月28日助教楠谷尚

感 覚・運 動 機 能 医 学

3 月31日
教
授
教
授
教
授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
助
教
助
教*
助
教*
特任教授
特命准教授
特任准教授
特任講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師

平田
一人
白木
邦彦
新宅
治夫
久野みゆき
寺 本
勲
加茂 理英
花谷 彰久
羽室 雅夫
前田
清
朴
勤植
田中
雅彰
元山 宏華
坂本 真一
片山 浩子
舟尾 友晴
藤岡 正喜
則岡 直樹
市川 耕一
渡辺
恭良
中野伊知郎
山本
景一
若林
由美
辰巳
裕亮
小塚
立蔵
杉森
聖司
湯川
知洋
児玉
祐也
寒川
悦次
横井
夏子
西垣
五月
福岡
達成
堀池
正樹
矢寺めぐみ
上村
卓也
万代
幸司
岩﨑
理恵
藤本
寛樹

臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
分 子 生 体 医 学
都市
医学
感 覚・運 動 機 能 医 学
臓器器官病態内科学
病態診断・生体機能管理医学
外科学
医 療 管 理 医 学
分 子 生 体 医 学
臓器器官病態内科学
病態診断・生体機能管理医学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
病態診断・生体機能管理医学
分 子 生 体 医 学
臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
医 療 管 理 医 学
医 療 管 理 医 学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
病態診断・生体機能管理医学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
外
科
学
外
科
学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
医 療 管 理 医 学

北田
渡辺

諒子
徹也

臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学

安宅
山本

伸介
秀文

感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学

6 月30日病院講師
病院講師
7 月31日
准教授
講
師

教

石原

拓磨

医 療 管 理 医 学

8 月31日
准教授
病院講師

道上
辻川

知美
翔吾

都
市
医
学
病態診断・生体機能管理医学

9 月30日
准教授
講
師
特任講師
病院講師
病院講師
病院講師

山本 紘司
田中 智章
北島正二朗
山﨑 健史
西本 光孝
山﨑 広之

医 療 管 理 医 学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
分 子 生 体 医 学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
臓器器官病態内科学
病態診断・生体機能管理医学

採用・採用出向（＊）

1月1日
病院講師

井尻

尚樹

臓器器官病態内科学

4月1日
教
授
教
授
准教授
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
助
教
助
教
助
教
助
教
助
教
助
教
助
教
助
教
助
教
助
教
特任教授
特任教授
特任教授
特任准教授
特任講師
特任講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師

本田
澁谷
泉家
蒲池
城戸
西垣
横井
山内
越智
福岡
湯浅
神谷
辰巳
大村
夏見
岩城
寒川
平川
万代
堀池
花谷
平川
朴
吉田
藤岡
金田
柴田
北田
中井
山本
大南
丸山
後藤
天野
吉田

茂
景子
康宏
史卓
康年
五月
夏子
真
章展
達成
秀人
知憲
裕亮
玲奈
亜希
佳子
悦次
義弘
幸司
正樹
彰久
弘聖
勤植
寿子
正喜
裕靖
敦
諒子
俊之
典雄
雅揮
紘嗣
彩子
公輔
敦史

感 覚・運 動 機 能 医 学
病態診断・生体機能管理医学
臓器器官病態内科学
分 子 生 体 医 学
都市
医学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
臓器器官病態内科学
外科
学
分 子 生 体 医 学
分 子 生 体 医 学
臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
病態診断・生体機能管理医学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
外科学
臓器器官病態内科学
外科学
医 療 管 理 医 学
医 療 管 理 医 学
分 子 生 体 医 学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
病態診断・生体機能管理医学
病態診断・生体機能管理医学

79

昇

出

病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師

辻川
前田
橘
匹田
井関
田内
小松
岩﨑
渡部
横井

翔吾
敏樹
陽介
典克
康仁
幸枝
弘明
成仁
祐輔
卓哉

病態診断・生体機能管理医学
病態診断・生体機能管理医学
病態診断・生体機能管理医学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学

7月1日
講
師
講
師
病院講師
病院講師

渡辺
田上
吉山
前田

徹也
瑞記
智貴
周作

臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学
臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学

8月1日
教
授
助
教
病院講師

植松
藤本
中野

智
康介
嘉子

老
老
老

10月 1 日
講
師
講
師
講
師
講
師
病院講師
病院講師

山﨑
健史
一ノ瀬 努
山﨑 広之
堀
耕太郎
大年
太陽
南野
智

年
年
年

医
医
医

科
科
科

学
学
学

泌 尿 生 殖・発 達 医 学
感 覚・運 動 機 能 医 学
病態診断・生体機能管理医学
病態診断・生体機能管理医学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学
臓器器官病態内科学・復職昇任（＊＊）
・配置換昇任（＊＊＊）
任・昇任出向（＊）
4月1日
教
授
教
授
准教授
准教授
准教授
准教授

濱崎
川口
根來
小澤
小山
六車

考史
知哉
伸夫
俊幸
孝一
一哉

泌 尿 生 殖・発 達 医 学
臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学
病態診断・生体機能管理医学
外
科
学

7月1日
准教授
准教授

浅井
瀬戸

一久
俊之

臓器器官病態内科学
泌 尿 生 殖・発 達 医 学

10月 1 日
准教授

立石

千晴

医 療 管 理 医 学・配置換え出向（＊＊）
・復職出向（＊＊＊）
向・退職出向（＊）（大阪社会医療センターへ）
4月1日
准教授

山上

博一

臓器器官病態内科学

講
講
助

師
師
教

7月1日
講
師
講
師
復

土井
萩原
平川

淳史
淳司
義弘

田中 浩明
木村健二郎

臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学
外
外

科
科

学
学

（大阪社会医療センターより）職・復帰配置換え（＊）

3 月31日
助
教
助
教

則岡
市川

直樹
耕一

臓器器官病態内科学
感 覚・運 動 機 能 医 学

4月1日
准教授
准教授

谷川
村上

徹也
善基

臓器器官病態内科学
臓器器官病態内科学

7月1日
講
師
講
師

澁谷 雅常
柏木伸一郎

外
外

科
科

学
学

配置換え・職種変更配置換え（＊）
4月1日
教
授
准教授
准教授
准教授
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
講
師
病院講師
病院講師
病院講師
病院講師

大平 雅一
吉田 佳世
小野田尚佳
西山 典利
永原
央
田中 浩明
豊川 貴弘
澁谷 雅常
天野
良亮
木村健二郎
山添 定明
高島
勉
野田
諭
泉
信博
月岡 卓馬
吉井 直子
小谷 晃平
田村 達郎
大平
豪

外
科
学
分 子 生 体 医 学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
外
科
学
医 療 管 理 医 学
臓器器官病態内科学
外
科
学
外
科
学

病院講師

新川

寛二

外

5月1日
講
師

立石

千晴

医 療 管 理 医 学

7月1日
病院講師
病院講師

森崎
田内

珠実
幸恵

外
科
学
病態診断・生体機能管理医学

科

学

80

会
1．編集委員会
平成 29 年 11 月 28 日（火）に平成 29 年度第 3 回編集委員会，平成 30 年 1 月 16 日（火）に第 4 回編集委員会，
平成 30 年 4 月 17 日（火）に平成 30 年度第 1 回編集委員
会がそれぞれ開催され，欧文雑誌 Vol.64. No.1（平成 30
年 6 月 30 日発行）・ No.2（平成 30 年 12 月 25 日発行）にそれぞれ 7 編の受理論文を掲載することが承認された．また，和文雑誌第 67 巻 1 号（6 月発行）は見合わせ，第 67巻として 12 月発行にまとめて掲載することとなった．
2．大阪市医学会例会
下記のとおり例会が開催された．
第 502 回例会
平成 29 年 11 月 16 日（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
第 503 回例会
平成 29 年 12 月 21 日（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
第 504 回例会
平成 30 年 1 月 18 日（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
第 505 回例会
平成 30 年 2 月 8 日（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
3．大阪市医学会理事会
平成 29 年 12 月 13 日（水）に平成 29 年度第 3 回理事会が開催され，下記の議案を検討し，承認された
1．大阪市医学会会長賞選考等について
2．理事会役員・委員のについて
4．平成 29 年度（第 63 回）大阪市医学会会長賞授与式
平成 29 年 12 月 13 日（水）開催の第 3 回理事会において，白木邦彦選考委員長より大阪市医学会会長賞応募論文の選考経過についての報告があり，会長賞 2 編，学会賞 7
編，合計 9 編の論文が下記の通り決定された．平成 29 年度より，「大阪市医学会会長賞授与式」は学位授与式とは別の日の開催となり，教授会終了後，「Teacher of the Year」「医学部長賞」授与式に引続き，同会場において挙行する報こととした．平成 29 年度は，3 月 15 日（木）午後 3 時
30 分（予定）より市大医学部学舎 4 階大講義室において，
田中正博大阪市役所医師会会長，大畑建治大阪市立大学大学院医学研究科長（大阪市医学会会長）ご出席の上，盛大に挙行された．
5．大阪市医学会理事会
平成 30 年 6 月 20 日（水），平成 30 年度第 1 回理事会が開催され，次の議案を検討して，承認された．
1．平成 30 年度役員および委員の変更について
2．平成 29 年度決算報告，平成 30 年度予算案について
3．平成 30 年度会費納入について
4．大阪市医学会会長賞の応募について
5．評議員への総会のお知らせについて
6．大阪市医学会構成単位別論文表題概要（2017 年）について
7．大阪市医学会年間予定について
また，平成 30 年度大阪市医学会会長賞選考委員長および委員が下記のとおり決定した．
平成 30 年度（第 64 回） 会長賞選考委員（変更前）委員長
三浦 克之 教授
委 員 基礎部門
石川 隆紀 教授
徳永 文稔 教授
吉川 貴仁 教授
臨床部門
井口 広義 教授
首藤 太一 教授
日浦 義和 十三市民病院
糖尿病内科部長
公衆衛生・疫学部門
大仲 博之 健康局医務監兼
保健所医務主幹
半羽 宏之 北部保健医療監兼
北区役所医務主幹
林朝茂 教授

平成 29 年度（第 63 回）
大阪市医学会 会長賞、大阪市医学会 学会賞

受賞者【大阪市医学会 会長賞】
1．Long-term Prognosis of Expanded-indication Differentiated-type Early Gastric Cancer Treated with
Endoscopic Submucosal Dissection or Surgery Using Propensity Score Analysis（分化型早期胃癌の適応拡大病変に対する内視鏡的粘膜下層剥離術と外科手術の長期予後 -傾向スコ分析を用いて-）掲載誌および発刊年：Gastrointestinal Endoscopy 2017;85:143-152
福永 周生，永見 康明，斯波 将次，
大南 雅揮，谷川 徹也，山上 博一（大阪市立大学大学院医学研究科 消 化 器 内 科 学）
田中 浩明，六車 一哉（大阪市立大学大学院医学研究科 腫 瘍 外 科 学）
（大阪市立大学大学院医学研究科 消 化 器 内 科 学）
渡辺 俊雄，富永 和作，藤原 靖弘

81
大平 雅一，平川 弘聖（大阪市立大学大学院医学研究科 腫 瘍 外 科 学）
荒川 哲男
（大阪市立大学大学院医学研究科 消 化 器 内 科 学）
2．Diffuse-type Gastric Cancer Cells Switch their Driver Pathways from FGFR2 Signaling to SDF1/CXCR4 Axis
in Hypoxic Tumor Microenvironments（低酸素癌周囲微小環境においてびまん浸潤型胃癌細胞の増殖経路は FGFR2 から SDF1/CXCR4 経路に変化する）
掲載誌および発刊年：Carcinogenesis 2015;36:1511-1520
木下 春人，八代 正和，福岡 達成，
長谷川 毅，森崎 珠実，笠島 裕明，
増田剛，野田愉，平川 弘聖（大阪市立大学大学院医学研究科 腫 瘍 外 科 学）

【大阪市医学会 学会賞】
1．Progression of Hepatic Adenoma to Carcinoma in Ogg1 Mutant Mice Induced by Phenobarbital（Ogg1 ミュータントマウスにおけるフェノバルビタール投与による肝細胞腺腫から癌への進行）
掲載誌および発刊年：Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2017;2017:8541064
梯 アンナ，石井 真美，奥野 高裕，
藤岡 正喜，魏民，福島 昭治，
鰐渕 英機（大阪市立大学大学院医学研究科 分 子 病 理 学）
2．Outcomes of Hepatic Resection in Intrahepatic Cholangiocarcinoma Patients with Diabetes, Hypertension,and Dyslipidemia: Significance of Routine Follow-up（糖尿病，高血圧，脂質異常症患者における肝内胆管癌の切除成績 -定期受診の重要性-）
掲載誌および発刊年：Liver Cancer 2016;5:107-120
西岡 孝芳（大阪市立大学大学院医学研究科 心 臓 血 管 外 科 学）
久保 正二，田中 肖吾（大阪市立大学大学院医学研究科 肝 胆 膵 外 科 学）
若狭 研一
（大阪市立大学大学院医学研究科 診 断 病 理 学）
竹村 茂一，木下 正彦，濱野 玄弥（大阪市立大学大学院医学研究科 肝 胆 膵 外 科 学）
桑江 優子
（大阪市立大学大学院医学研究科 診 断 病 理 学）
柴田 利彦，末廣 茂文（大阪市立大学大学院医学研究科 心 臓 血 管 外 科 学）
3．Carbonic Anhydrase 2 is a Novel Invasion-associated Factor in Urinary Bladder Cancers（炭酸脱水酵素 2 は膀胱癌における新しい浸潤関連因子である）
掲載誌および発刊年：Cancer Science 2017;108:331-337
立花 大和（大阪市立大学大学院医学研究科 泌 尿 器 病 態 学）
魏民
（大阪市立大学大学院医学研究科 分 子 病 理 学）
加藤実
（大阪市立大学大学院医学研究科 泌 尿 器 病 態 学）
山野荘太郎，藤岡 正喜，梯 アンナ（大阪市立大学大学院医学研究科 分 子 病 理 学）
平山 幸良，香山 侑弘，玉田聡，
仲谷 達也（大阪市立大学大学院医学研究科 泌 尿 器 病 態 学）鰐渕 英機
（大阪市立大学大学院医学研究科 分 子 病 理 学）
4．Three-dimensional Conformal Radiotherapy for Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal
Vein Tumor Thrombosis: Evaluating Effectiveness of the Model for End-stage Liver Disease（MELD）Score
Compared with the Child-Pugh Classification（門脈腫瘍栓を伴う局所進行肝細胞癌に対する三次元放射線治療の成績 : Child-Pugh 分類と比較した MELD ス
コアの有効性の検討）
掲載誌および発刊年：British Journal of Radiology 2016;89:20150945
岡崎栄一郎，山本晃（大阪市立大学大学院医学研究科 放射線診断学 ･IVR 学 / 放射線腫瘍学）
西田 典史（済 生 会 中 津 病 院 放 射 線 科）
羽室 雅夫
（大阪市立大学大学院医学研究科 放射線診断学 ･IVR 学 / 放射線腫瘍学）
荻野亮（多 根 総 合 病 院 放 射 線 治 療 科）
細野 雅子，島谷 康彦，堤真一，
濱本 晋一，寒川 悦次，城後 篤志，
三木 幸雄（大阪市立大学大学院医学研究科 放射線診断学 ･IVR 学 / 放射線腫瘍学）
5．Long-term Follow-up of Resistance-associated Substitutions in Hepatitis C Virus in Patients in which Direct
Acting Antiviral-based Therapy Failed（C 型肝炎患者における直接作用型抗ウイルス薬非著功例の薬剤耐性変異の長期経過観察について）
掲載誌および発刊年：International Journal of Molecular Sciences 2017;18:E962
吉田香奈子，Hoang Hai，田守 昭博，

82
寺西 優雅，小塚 立蔵，元山 宏行，
川村 悦史，萩原 淳司，打田（小林）佐和子，
森川 浩安，榎本大，村上 善基，
河田 則文（大阪市立大学大学院医学研究科 肝胆膵病態内科学）
6．Association of Visceral Fat and Liver Fat with Hyperuricemia（腹部内臓脂肪および肝臓の脂肪蓄積と高尿酸血症の関係）
掲載誌および発刊年：Arthritis Care & Research 2016;68:553-561
山田 章子，佐藤 恭子，衣畑 成紀，
上原新一郎，圓藤 吟史（大阪市立大学大学院医学研究科 産 業 医 学）疋田 米造
（鳳 総 合 健 診 セン タ ー）
Fujimoto WY（ワシントン州立大学医学部 代謝・内分泌・栄養学）
Boyko EJ
（退 役 軍 人 病 院
ピュージェットサウンドヘルスケアシステム 疫学研究情報センター）林
朝茂（大阪市立大学大学院医学研究科 産 業 医 学）
7．Effectiveness of 23-valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine and Seasonal Influenza Vaccine forPneumonia among the Elderly – Selection of Controls in a Case-control Study（高齢者肺炎に対する 23 価肺炎球菌ワクチンと季節性インフルエンザワクチンの予防効果 -症例対照研究における対照選択の重要性）
掲載誌および発刊年：Vaccine 2017;35:4806-4810
近藤 亨子（大阪市立大学大学院医学研究科 公 衆 衛 生 学）
鈴木 幹三
（名 古 屋 市 立 大 学 看 護 学 部）
鷲尾 昌一
（聖マリア学院大学大学院看護学研究科 内科学・公衆衛生学）
大藤さとこ，福島 若葉，前田 章子（大阪市立大学大学院医学研究科 公 衆 衛 生 学）
廣田 良夫
（保
健
医
療
経
営
大
学）

6．大阪市医学会「評議員会および総会」
平成 30 年 7 月 19 日（木），平成 30 年度大阪市医学会
評議員会および総会において，次の議案が承認された．
1．平成 29 年度大阪市医学会事業報告，決算報告について
2．平成 30 年度大阪市医学会事業計画，予算案について
3．会費の納入について
4．大阪市医学会役員および委員の変更について
5．大阪市医学会会長賞の応募について
6．その他

次の議案を検討し，承認された．
1．大阪市医学会会長賞について◇応募の進捗状況報告について◇副賞について◇開催について
2．大阪市医学会論文表題概要の提出状況の報告と掲載について
3．大阪市医学会ホームページ作成について
4．その他

7．大阪市医学会編集委員会
平成 30 年 6 月 12 日（火），第 2 回編集委員会が開催され，第 67 巻の和文雑誌に，今年度の新任教授に総説を依頼し，掲載する事とした．また，大阪市立大学学術機関リポジトリへの許諾については，欧文・和文ともに著作権の有効時期からさかのぼっての掲載を許諾することとした．

10．大阪市医学会会長賞選考委員会
平成 30 年 10 月 19 日（金），平成 30 年度第 1 回大阪市医学会会長賞選考委員会が開催され，次の議案が検討された．
1．選考委員の異動等について
2．各部門の代表者と代表補佐について
3．応募論文の部門別振り分けについて
また，平成 30 年度の大阪市医学会会長賞部門別選考委
員の関係者からの応募があり，下記の通り，変更となった．

8．大阪市医学会例会
下記のとおり例会が開催された
第 506 回例会
平成 30 年 5 月 17 日（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
第 507 回例会
平成 30 年 7 月 19 日（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
第 508 回例会（木） 市大医学部学舎 4F 大講義室
平成 30 年 10 月 18 日
9．大阪市医学会理事会
平成 30 年 9 月 20 日（水），第 2 回理事会が開催され，

平成 30 年度（第 64 回） 会長賞選考委員（変更後）委員長
三浦 克之 教授
委 員 基礎部門 ○ 石川 隆紀 教授△ 徳永 文稔 教授
林
朝茂 教授
○
井口
広義
教授
臨床部門
△ 日浦 義和 十三市民病院
糖尿病内科部長

83
首藤
公衆衛生・
疫学部門 ○ 大仲

太一 教授

△ 半羽

博之 健康局医務監兼
保健所医務主幹

吉川宏之

北部保健医療監兼
北区役所医務主幹
貴仁 教授○は部門の代表委員△は代表者補佐

平成 29 年度大阪市医学会会計収支計算書 （平成 29 年 4 月 1 日から平成 30 年 3 月 31 日まで）2．支出の部

1．収入の部
科

目

平成 29 年度予算額 平成 29 年度決算額（1）会費収入

3,273,000

3,300,800

甲 1・甲 2 会員

1,600,000

1,671,800

乙会員
乙→甲 2

1,650,000

1,616,000

23,00013,000（2）掲載料収入

3,100,000

2,528,008

論文掲載料金（和文）400,000

340,200

論文掲載料金（欧文）差異

科

27,8001,783,080

250,000

244,728150,000

160,000（3）購読料収入

6,000

6,000

0

（4）その他収入

805,164

395,487

広告料収入

800,000

392,000

受取利息

5,000

3,233

▲ 1,767

雑収入

164

254

1,440,000

1,440,000

期

前

期

収

収

入
繰

入

合
越

合

1,440,000

1,440,000

計

8,624,164

7,670,295

金

10,847,584

10,847,584

計

19,471,748

18,517,879

1,565,575

機関誌出版費
和文誌 発行料金
欧文誌 発行料金

600,000

584,496

1,100,000

934,200

編集委員会議費

10,0008,375

編集・査読費34,00038,504（2）管理費2,300,000

当平成 29 年度予算額 平成 29 年度決算額
1,744,000▲ 571,992

抄録掲載料金
論文投稿料金（5）会長賞収入
副賞

目（1）事業費6,870,000

6,924,628①運営費
理事会・会長賞選考委員会議費

10,0007,156▲ 409,677②事務費
人件費および交通費5,400,000

5,463,630▲ 408,000

印刷・消耗品費・その他

100,000

112,180

通信費10,0009,316

雑費

10,00001,300,000

1,300,000

40,00032,346③会長賞関係費
副賞
賞状・ポスター・花等▲ 953,869▲ 953,869

当

期

次

期

支

支

出
繰

出

合

計

8,614,000

8,490,203

越金

10,857,748

10,027,676

計

19,471,748

18,517,879

合54,628▲ 123,797▲ 953,869

平成 30 年度大阪市医学会予算案 （平成 30 年 4 月 1 日から平成 31 年 3 月 31 日まで）2．支出の部

1．収入の部
科

目

平成 30 年度予算額（案）（1）会費収入
甲 1・甲 2 会員
乙会員

摘

要

科

目

3,363,000（1）事業費1,700,000

機関誌出版費
和文誌 発行料金

1,650,000

1,594,000
600,000

13,000（2）掲載料収入

3,260,000

編集委員会議費

論文掲載料金（和文）850,000

編集・査読費

論文掲載料金（欧文）2,000,000（2）管理費

抄録掲載料金250,000①運営費

論文投稿料金160,000

理事会・会長賞選考委員会議費

10,000（3）購読料収入

6,000（4）その他収入

615,300②事務費
人件費および交通費5,600,000

広告料収入

610,000

印刷・消耗品費・その他

120,000

受取利息

5,000

通信費

10,000

雑収入

300

雑費

5,000

（5）会長賞収入

1,440,000

副賞

1,440,000

当

期

入

合

計

8,684,300

前
収

期
繰
越
入
合

金
計

10,027,676
18,711,976

欧文誌

平成 30 年度予算額（案）

乙→甲 2

収

差異
▲ 178,425

発行料金

950,000
10,00034,0007,085,000③会長賞関係費
副賞

1,300,000

賞状・ポスター・花等
支出40,000当期

合計8,679,000

次
支

期
繰
越
出
合

金
計

10,032,976
18,711,976

摘

要

84

大阪市医学会雑誌

第 67 巻

平成 30 年度

雑誌編集委員長池田一雄（和文）・ 稲葉雅章（欧文）

雑誌編集委員藤原久保
田中靖弘 ・ 福島
正二 ・ 三木正博 ・ 鶴田

若葉 ・ 今中幸雄 ・ 西口大輔

基晴 ・ 井上幸雄 ・ 大澤幸紀 ・ 河田政彦 ・ 角則文
俊幸（ABC 順）総目

次腸管の自然免疫機構と疾患制御法の開発 ･･････････････････････････････････････････････････････ 植松

肺がん薬物療法の歴史とがん免疫療法の発展 ･････････････････････････････････････････････････ 川

口

光

岡

茂

樹，金

田

裕

靖，鈴

渡

辺

徹

也，浅

井

一

久

村

倫

弘，澤

智（

1）

知

哉（

7）

兼

士，

加齢黄斑変性におけるゲノム研究と precision medicine への展望 ････････････････････････････ 本田

子供たちの健やかな成長のために ･････････････････････････････････････････････････････････････ 濱崎

考史（ 21）

包括的な血漿サイトカインプロファイルの相違 ･････････････････････････････････････････････ 高桑輝人（ 27）

自閉スペクトラム症児の身体症状 ･････････････････････････････････････････････････････････････ 浅田延佳（ 37）

低身長を契機に診断された遺伝性多発性骨軟骨腫の家族例 ･･･････････････････････････････････ 児

玉菜津子（ 45）

宅治

茂（ 15）

真性多血症と本態性血小板増加症患者における

西

垣

五

月，濱

崎

考

史，新

夫

第 16 回市大医学部 & 大阪市立弘済院ジョイントセミナー ･･･････････････････････････････････････････････････ （ 51）

第 15 回

修士論文発表会 ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 53）大阪市医学会第 502 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 56）大阪市医学会第 503 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 59）大阪市医学会第 504 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 60）
大阪市医学会第 505 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 68）大阪市医学会第 506 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 71）
大阪市医学会第 507 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 72）
大阪市医学会第 508 回例会記事 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 74）部

報 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 78）会

報 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 80）

第 67 巻総目次 ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 84）2017 年大阪市医学会構成単位別論文表題概要 ･･････････････････････････････････････････････････････････････････ （ 85）
投稿規定 ･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ （132）852017 年大阪市医学会構成単位別論文表題概要
基礎医科学専攻・分子生体医学大講座
分子病態薬理学1．Osada-Oka M, Shiota M, Izumi Y, Nishiyama M, Tanaka M, Yamaguchi T, Sakurai E, Miura K, Iwao H. Macrophagederived exosomes induce inﬂammatory factors in endothelial cells under hypertensive conditions. Hypertens Res 2017;40:
353-360.
2．Kitajima S, Lee KL, Hikasa H, Sun W, Huang RY, Yang H, Matsunaga S, Yamaguchi T, Araki M, Kato H, Poellinger L.
Hypoxia-inducible factor-1α promotes cell survival during ammonia stress response in ovarian cancer stem-like cells.
Oncotarget 2017;8:114481-114494.
3．Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M,
Hirakawa K, Ohira M. Using TILs to predict therapeutic effect of chemotherapy (Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel)on HER2-positive breast cancer. Anticancer Res 2017;37:5623-5630.
4．Kita K, Shiota M, Tanaka M, Otsuka A, Matsumoto M, Kato M, Tamada S, Iwao H, Miura K, Nakatani T, Tomita S. Heatshock protein 70 inhibitors suppress androgen receptor expression in LNCaP95 prostate cancer cells. Cancer Sci 2017;
108:1820-1827.
5．Goto W, Kashiwagi S, Asano Y, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M,
Hirakawa K, Ohira M. Circulating tumor cell clusters-associated gene plakoglobin is a significant prognostic predictor inpatients with breast cancer. Biomark Res 2017;5:19.
6．Nishimura Y, Ueki M, Imanishi M, Tomita S, Ueno M, Morishita J, Nishiyama T. Reoxygenation with 100% oxygen
following hypoxia in mice causes apoptosis. Shock 2017;48:590-594.
7．Koyama S, Matsunaga S, Imanishi M, Maekawa Y, Kitano H, Takeuchi H, Tomita S. Tumour blood vessel normalizationby prolyl hydroxylase inhibitor repaired sensitivity to chemotherapy in a tumour mouse model. Sic Rep 2017;7:45621.
8．Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Tomita S, Ohsawa M, Hirakawa
K, Ohira M. Use of Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response to eribulin chemotherapy inbreast cancer. PLoS One 2017;12:e0170634.
9．Islam J, Sato S, Watanabe K, Watanabe T, Ardiansyah, Hirahara K, Aoyama Y, Tomita S, Aso H, Komai M, Shirakawa H.
Dietary tryptophan alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis through aryl hydrocarbon receptor in mice. J Nutr
Biochem 2017;42:43-50.
10．Mino-Oka A, Izawa T, Shinohara T, Mori H, Yasue A, Tomita S, Tanaka E. Roles of hypoxia inducible factor-1α in thetemporomandibular joint. Arch Oral Biol 2017;73:274-281.
11．Sun W, Kato H, Kitajima S, Lee KL, Gradin K, Okamoto T, Poelllinger L. Interaction between von hippel-lindau protein
and fatty acid synthase modulates hypoxia target gene expression. Sci Rep 2017;7:7190.

分子病態学
1．Goto E, Tokunaga F. Decreased linear ubiquitination of NEMO and FADD on apoptosis with caspase-mediated cleavageof HOIP. Biochem Biophys Res Commun 2017;485:152-159.
2．Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A,
Tokunaga F, Asano T, Sakoda H. Reduced SHARPIN and LUBAC formation may contribute to CCl4- or acetaminopheninduced liver cirrhosis in mice. Int J Mol Sci 2017;18:E326.
3．Hattori M, Shimizu A, Oikawa D, Kamei K, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Tokunaga F,
Ishikawa O. Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of pretibial dystrophic epidermolysis bullosa. Br J
Dermatol 2017;177:e92-e93.
4．Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H,
Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, Inoue JI. HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex
by generating Lys63- and Met1-linked hybrid polyubiquitin chains. PLoS Pathog 2017;13:e1006162.

86

病態生理学
1．Iwamoto M, Cai D, Sugiyama M, Suzuki R, Aizaki H, Ryo A, Ohtani N, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T, Guo H,
Watashi K. Functional association of cellular microtubules with viral capsid assembly supports efficient hepatitis B virus
replication. Sci Rep 2017;7:10620.
2．Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y,
Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo MM, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani
N. Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity.
Cancer Discov 2017;7:522-538.
3．Watanabe S, Kawamoto S, Ohtani N, Hara E. Impact of senescence-associated secretory phenotype and its potential as atherapeutic target for senescence-associated diseases. Cancer Sci 2017;108:563-569.
4．大谷直子．発癌とマイクロバイオーム．THE LUNG-perspectives 2017;25:148-152.
5．大谷直子．腸内細菌と消化器がん．Medical Science Digest 2017;43:187-190.
6．大谷直子．がん微小環境における SASP の役割．Clinical Calcium 2017;27:835-843.
7．大谷直子．腸内細菌由来の代謝物と発がん -TLR2 シグナルを介した COX-2 経路の活性化による肥満誘導性肝がんの進展-．実験医学 2017;35:1696-1700.
8．大谷直子．肥満とがん -腸内細菌の関与について-．生体の科学 2017;68:118-122.
9．大谷直子．腸内フローラとがん．ファルマシア 2017;53:1069-1072.
10．大谷直子．細胞老化と SASP の生体における役割．アンチ・エイジング医学 2017;13:479-485.
11．大谷直子．細胞老化と細胞老化随伴分泌現象 SASP -その誘導機構と生体における役割-．大阪市医学会雑誌 2017;66:1-6.
12．湯川芳美．Direct-acting antivirals 治療例における C 型肝炎ウイルス感染経路の検討 -再感染リスクを踏まえて-．肝臓 2017;58:435-440.

分子細胞生理学
1．Li G, Miura K, Kuno M. Extracellular phosphates enhance activities of voltage-gated proton channels and production ofreactive oxygen species in murine osteoclast-like cells. Pﬂugers Arch 2017;469:279-292.
2．Notomi T, Kuno M, Hiyama A, Nozaki T, Ohura K, Ezura Y, Noda M. Role of lysosomal channel protein TPC2 in osteoclastdifferentiation and bone remodeling under normal and low-magnesium conditions. J Biol Chem 2017:292:20998-21010.

機能細胞形態学
1．Kim JH, Yamaori S, Tanabe T, Takagi M, Matsubara T, Okamoto M, Kimura S, Gonzalez FJ. Lack of epithelial PPARγ
causes cystic adenomatoid malformations in mouse fetal lung. Biochem Biophys Res Commun 2017;491:271-276.
2．Sato-Matsubara M, Matsubara T, Daikoku A, Okina Y, Longato L, Rombouts K, Thuy LTT, Adachi J, Tomonaga T, Ikeda K,
Yoshizato K, Pinzani M, Kawada N. Fibroblast growth factor 2 (FGF2) regulates cytoglobin expression and activation ofhuman hepatic stellate cells via JNK signaling. J Biol Chem 2017;292:18961-18972.

神経生理学
1．Kitanishi T, Ito HT, Hayashi Y, Shinohara Y, Mizuseki K, Hikida T. Network mechanisms of hippocampal laterality, placecoding, and goal-directed navigation. J Physiol Sci 2017;67:247-258.
2．Kitanishi T, Matsuo N. Organization of the claustrum-to-entorhinal cortical connection in mice. J Neurosci 2017;37:269280.
3．Miyawaki H, Billeh YN, Diba K. Low activity microstates during sleep. Sleep 2017;40(6).
4．Mizuseki K, Miyawaki H. Hippocampal information processing across sleep/wake cycles. Neurosci Res 2017;118:30-47.
5．Saito H, Nishizumi H, Suzuki S, Matsumoto H, Ieki N, Abe T, Kiyonari H, Morita M, Yokota H, Hirayama N, Yamazaki T,
Kikusui T, Mori K, Sakano H. Immobility responses are induced by photoactivation of single glomerular species
responsive to fox odour TMT. Nat Commun 2017;8:16011.

87

細胞機能制御学1．Toba S, Jin M, Yamada M, Kumamoto K, Matsumoto S, Yasunaga T, Fukunaga Y, Miyazawa A, Fujita S, Itoh K, Fushiki S,
Kojima H, Wanibuchi H, Arai Y, Nagai T, Hirotsune S. Alpha-synuclein facilitates to form short unconventional
microtubules that have a unique function in the axonal transport. Sci Rep 2017;7:16386.
2．Kumamoto K, Iguchi T, Ishida R, Uemura T, Sato M, Hirotsune S. Developmental downregulation of LIS1 expression
limits axonal extension and allows axon pruning. Biol Open 2017;6:1041-1055.
3．Jin M, Pomp O, Shinoda T, Toba S, Torisawa T, Furuta K, Oiwa K, Yasunaga T, Kitagawa D, Matsumura S, Miyata T,
Tan TT, Reversade B, Hirotsune S. Katanin p80, NuMA and cytoplasmic dynein cooperate to control microtubule
dynamics. Sci Rep 2017;7:39902.

器官構築形態学

薬効安全性学1．Osada-Oka M, Shiota M, Izumi Y, Nishiyama M, Tanaka M, Yamaguchi M, Sakurai E, Miura K, Iwao H. Macrophagederived exosomes induce inﬂammatory factors in endothelial cells under hypertensive conditions. Hypertens Res 2017;40:353-360.
2．Naghavi N, Yokoyama H, Yamashina Y, Hirasawa Y, Takeda R, Ota A, Imai D, Morioka T, Emoto M, Okazaki K, Miura K.
Elevation in serum irisin levels after a single bout of exercise do not modulates resting energy expenditure and dietinduced thermogenesis inhealthy young adults. Osaka City Medical Journal 2017;63:93-104.
3．Li G, Miura K, Kuno M. Extracellular phosphates enhance activities of voltage-gated proton channels and production ofreactive oxygen species in murine osteoclast-like cells. Pﬂugers Arch 2017;469:279-292.
4．Kita K, Shiota M, Tanaka M, Otsuka A, Matsumoto M, Kato M, Tamada S, Iwao H, Miura K, Nakatani T, Tomita S. Heatshock protein 70 inhibitors suppress androgen receptor expression in LNCaP95 prostate cancer cells. Cancer Sci 2017;
108:1820-1827.

RI 実験施設

共同実験機器施設
1．Osada-Oka M, Shiota M, Izumi Y, Nishiyama M, Tanaka M, Yamaguchi T, Sakurai E, Miura K, Iwao H. Macrophagederived exosomes induce inﬂammatory factors in endothelial cells under hypertensive conditions. Hypertens Res 2017;40:
353-360.
2．Kita K, Shiota M, Tanaka M, Otsuka A, Matsumoto M, Kato M, Tamada S, Iwao H, Miura K, Nakatani T, Tomita S. Heatshock protein 70 inhibitors suppress androgen receptor expression in LNCaP95 prostate cancer cells. Cancer Sci 2017;
108:1820-1827.

基礎医科学専攻・都市医学大講座
分子病理学
1．Tachibana H, Gi M, Kato M, Yamano S, Fujioka M, Kakehashi A, Hirayama Y, Koyama Y, Tamada S, Nakatani T,

88
Wanibuchi H. Carbonic anhydrase 2 is a novel invasion-associated factor in urinary bladder cancers. Cancer Sci 2017;
108:331-337.
2．Yamaguchi T, Gi M, Yamano S, Fujioka M, Tatsumi K, Kawachi S, Ishii N, Doi K, Kakehashi A, Wanibuchi H. A chronic
toxicity study of diphenylarsinic acid in F344 rats in drinking water for 52 weeks. Exp Toxicol Pathol 2017;69:1-7.
3．Okada S, Mizuguchi S, Izumi N, Komatsu H, Toda M, Hara K, Okuno T, Shibata T, Wanibuchi H, Nishiyama N.
Prognostic value of the frequency of vascular invasion in stage Ⅰ non-small cell lung cancer. Gen Thorac Cardiovasc Surg
2017;65:32-39.
4．Ishii N, Gi M, Fujioka M, Yamano S, Okumura M, Kakehashi A, Wanibuchi H. Diphenylarsinic acid exerts promotion
effects on hepatobiliary carcinogenesis in a rat medium-term multiorgan carcinogenicity bioassay. J Toxicol Pathol 2017;30:39-45.
5．Kakehashi A, Stefanov VE, Ishii N, Okuno T, Fujii H, Kawai K, Kawada N, Wanibuchi H. Proteome characteristics of
non-alcoholic steatohepatitis liver tissue and associated hepatocellular carcinomas. Int J Mol Sci 2017;18:E434.
6．Doi K, Fujioka M, Sokuza Y, Ohnishi M, Gi M, Takeshita M, Kumada K, Kakehashi A, Wanibuchi H. Chemopreventive
action by ethanol-extracted brazilian green propolis on post-initiation phase of inflammation-associated rat colon
tumorigenesis. In Vivo 2017;31:187-197.
7．Sakimura C, Tanaka H, Okuno T, Hiramatsu S, Muguruma K, Hirakawa K, Wanibuchi H, Ohira M. B cells in tertiary
lymphoid structures are associated with favorable prognosis in gastric cancer. J Surg Res 2017;215:74-82.
8．Yamaguchi T, Gi M, Fujioka M, Doi K, Okuno T, Kakehashi A, Wanibuchi H. A carcinogenicity study of diphenylarsinicacid in F344 rats in drinking water for 104 weeks. J Toxicol Sci 2017;42:475-483.
9．Kakehashi A, Ishii N, Okuno T, Fujioka M, Gi M, Fukushima S, Wanibuchi H. Progression of hepatic adenoma to
carcinoma in ogg1 mutant mice induced by phenobarbital. Oxid Med Cell Longev 2017;2017:8541064.
10．Kakehashi A, Ishii N, Okuno T, Fujioka M, Gi M, Wanibuchi H. Enhanced susceptibility of Ogg1 mutant mice tomultiorgan carcinogenesis. Int J Mol Sci 2017;18:E1801.
11．Toba S, Jin M, Yamada M, Kumamoto K, Matsumoto S, Yasunaga T, Fukunaga Y, Miyazawa A, Fujita S, Itoh K, Fushiki S,
Kojima H, Wanibuchi H, Arai Y, Nagai T, Hirotsune S. Alpha-synuclein facilitates to form short unconventional
microtubules that have a unique function in the axonal transport. Sci Rep 2017;7:16386.
12．Sawa K, Koh Y, Kawaguchi T, Kambayashi S, Asai K, Mitsuoka S, Kimura T, Yoshimura N, Yoshimoto N, Kubo A, Saka H,
Matsumura A, Wanibuchi H, Yamamoto N, Nishiyama N, Hirata K. PIK3CA mutation as a distinctive genetic feature ofnon-small cell lung cancer with chronic obstructive pulmonary disease: a comprehensive mutational analysis from amulti-institutional cohort. Lung Cancer 2017;112:96-101.

産業医学
1．Shibata M, Sato KK, Uehara S, Koh H, Kinuhata S, Oue K, Kambe H, Morimoto M, Hayashi T. Blood pressurecomponents and the risk for proteinuria in Japanese men: The Kansai Healthcare Study. J Epidemiol 2017;27:505-510.
2．林朝茂，Edward J Boyko, Wilfred Y Fujimoto. 日系アメリカ人の疫学データからの考察：我が国の今後の糖尿病一次予防・二次予防に対する提言．月刊糖尿病 2017;9:45-55.
3．佐藤恭子，林朝茂．我が国の大規模前向きコホート研究から展望する：これから求められる糖尿病一次予防・二次予防の近未来図．月刊糖尿病 2017;9:63-72.
4．佐藤恭子．糖尿病の基礎知識．安全と健康 2017;68:953-957.

公衆衛生学
1．Fukushima W, Hirota Y. Basic principles of test-negative design in evaluating inﬂuenza vaccine effectiveness. Vaccine
2017;35:4796-4800.
2．Fukushima W, Ozasa K, Okumura A, Mori M, Hosoya M, Nakano T, Tanabe T, Yamaguchi N, Suzuki H, Mori M,
Hatayama H, Ochiai H, Kondo K, Ito K, Ohfuji S, Nakamura Y, Hirota Y. Oseltamivir use and severe abnormal behavior
in Japanese children and adolescents with inﬂuenza: is a self-controlled case series study applicable? Vaccine 2017;35:
4817-4824.
3．Ohfuji S, Kobayashi M, Ide Y, Egawa Y, Saito T, Kondo K, Ito K, Kase T, Maeda A, Fukushima W, Hirota Y. Key points inevaluating immunogenicity of pandemic inﬂuenza vaccines: a lesson from immunogenicity studies of inﬂuenza A (H1N1)

89
pdm09 vaccine. Vaccine 2017;35:5303-5308.
4．Ohfuji S, Deguchi M, Tachibana D, Koyama M, Takagi T, Yoshioka T, Urae A, Fukushima W, Hirota Y; Osaka Pregnant
Women Inﬂuenza Study Group. Estimating inﬂuenza disease burden among pregnant women: application of self-control
method. Vaccine 2017;35:4811-4816.
5．Ohfuji S, Ito K, Ishibashi M, Shindo S, Takasaki Y, Yokoyama T, Yokoyama T, Yamashita Y, Shibao K, Nakano T, Tsuru T,
Irie S, Hirota Y. Immunogenicity study to investigate the interchangeability among three different types of polio vaccine:a cohort study in Japan. Medicine (Baltimore) 2017;96:e7073.
6．Ohfuji S, Okada K, Nakano T, Ito H, Hara M, Kuroki H, Hirota Y. Control selection and confounding factors: a lesson
from a Japanese case-control study to examine acellular pertussis vaccine effectiveness. Vaccine 2017;35:4801-4805.
7．Kondo K, Suzuki K, Washio M, Ohfuji S, Fukushima W, Maeda A, Hirota Y; Study Group for Pneumonia in the Elderly
Individuals. Effectiveness of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine and seasonal influenza vaccine forpneumonia among the elderly -selection of controls in a case-control study-. Vaccine 2017;35:4806-4810.
8．Kondo K, Jingushi S, Ohfuji S, Sofue M, Itoman M, Matsumoto T, Hamada Y, Shindo H, Takatori Y, Yamada H, Yasunaga
Y, Ito H, Mori S, Owan I, Fujii G, Ohashi H, Fukushima W, Maeda A, Inui M, Takahashi S, Hirota Y. Factors associatedwith functional limitations in the daily living activities of Japanese hip osteoarthritis patients. Int J Rheum Dis 2017;20:
1372-1382.
9．Nakashima K, Aoshima M, Ohfuji S, Suzuki K, Katsurada M, Katsurada N, Misawa M, Otsuka Y, Kondo K, Hirota Y.
Immunogenicity of trivalent inﬂuenza vaccine in patients with lung cancer undergoing anticancer chemotherapy. Hum
Vaccin Immunother 2017;13:543-550.
10．Kashiwagi S, Fukushima W, Asano Y, Goto W, Takada K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Ohsawa M, Hirakawa K,
Ohira M. Identification of predictive markers of the therapeutic effect of eribulin chemotherapy for locally advanced ormetastatic breast cancer. BMC Cancer 2017;17:604.
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運動環境生理学
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2．岡﨑和伸．子どもの暑さや寒さに対応する能力は，大人と同じ？．征矢英昭，本山貢，石井好二郞編．もっとなっとく使える

スポーツサイエンス．1 版．東京：講談社サイエンティフック，2017. pp. 131-133.
3．岡﨑和伸．暑さや寒さに対応する能力は，老化によって衰える？．征矢英昭，本山貢，石井好二郞編．もっとなっとく使える

スポーツサイエンス．1 版．東京：講談社サイエンティフック，2017. pp. 134-136.

生物統計学
1．Kasai Y, Fukui M, Takahashi K, Ohtori S, Takeuchi D, Hashizume H, Kanamori M, Hosono N, Kanchiku T, Wada E,
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2．嶋田裕之，東海林幹夫，池内栄輔，関島良樹，森健，鈴木一詩，千田道雄，石井賢二，松田博史，岩田悦朗，池田学，池田将樹，川勝平井香織，坂本昌子，藤井比佐子，森忍，中西亜紀，橋本淳，井原涼子，岩坪威，武藤香織，中澤衛，布村明彦，松原悦朗，福井充，白戸朋代，啓．DIAN/DIAN-J/DIAN-TU. BRAIN and NERVE：神経研究の進歩 2017;69:701-

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法医学
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Theodora M, Nambanya S, Ounekham S, Mudin RN, Da Thakur G, Makita LS, Deray R, Lee SE, Boaz L, Danansuriya
MN, Mudiyanselage SD, Chinanonwait N, Kitchakarn S, Nausien J, Naket E, Duc TN, Do Manh H, Hong YS, Cheng Q,

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Richards JS, Kusriastuti R, Satyagraha A, Noviyanti R, Ding XC, Khan WA, Swe Phru C, Guoding Z, Qi G, Kaneko A,
Miotto O, Nguitragool W, Roobsoong W, Battle K, Howes RE, Roca-Feltrer A, Duparc S, Bhowmick IP, Kenangalem E,
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刀根山結核研究所
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3．Yano H, Iwamoto T, Nishiuchi Y, Nakajima C, Starkova DA, Mokousov I, Narvskaya O, Yoshida S, Arikawa K, Nakanishi
N, Osaki K, Nakagawa I, Ato M, Suzuki Y, Maruyama F. Population structure and local adaptation of MAC lung diseaseagent Mycobacterium avium subsp. hominissuis. Genome Biol Evol 2017;9:2403-2417.

基礎医科学専攻・老年医科学大講座
免疫制御学
1．Atsumi T, Suzuki H, Jiang JJ, Okuyama Y, Nakagawa I, Ota M, Tanaka Y, Ohki T, Katsunuma K, Nakajima K,
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認知症病態学
1．Umeda T, Kimura T, Yoshida K, Takao K, Fujita Y, Matsuyama S, Sakai A, Yamashita M, Yamashita Y, Ohnishi K,
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7．富山貴美．タウのモデルマウスと免疫療法．Pharm Stage 2017;16:47-52.
8．富山貴美．アルツハイマー病の最新メカニズム，モデルマウスの作製と創薬への応用．技術情報協会編．動物/疾患モデルの作
製技術・病態解析・評価手法．東京：技術情報協会，2017. pp. 314-324.
9．梅田知宙．細胞内 Aβ による軸索輸送障害とシナプス変性．実験医学 2017;35:1991-1995.
10．梅田知宙．イントロン挿入タウ Tg マウス．実験医学 2017;35:2046-2050.

血管病態制御学1．Kawarabayashi R, Motoyama K, Nakamura M, Yamazaki Y, Morioka T, Mori K, Fukumoto S, Imanishi Y, Shioi A, Shoji T,
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2．Ohkuma T, Ninomiya T, Tomiyama H, Kario K, Hoshide S, Kita Y, Inoguchi T, Maeda Y, Kohara K, Tabara Y, Nakamura M,
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3．Ohkuma T, Tomiyama H, Ninomiya T, Kario K, Hoshide S, Kita Y, Inoguchi T, Maeda Y, Kohara K, Tabara Y, Nakamura M,
Ohkubo T, Watada H, Munakata M, Ohishi M, Ito N, Nakamura M, Shoji T, Vlachopoulos C, Yamashina A. Proposed
cutoff value of brachial-ankle pulse wave velocity for the management of hypertension. Circ J 2017;81:1540-1542.
4．Okute Y, Shoji T, Hayashi T, Kuwamura Y, Sonoda M, Mori K, Shioi A, Tsujimoto Y, Tabata T, Emoto M, Inaba M.
Cardiothoracic ratio as a predictor of cardiovascular events in a cohort of hemodialysis patients. J Atheroscler Thromb
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5．Sakura T, Morioka T, Shioi A, Kakutani Y, Miki Y, Yamazaki Y, Motoyama K, Mori K, Fukumoto S, Shoji T, Emoto M,
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6．Shoji T, Niihata K, Fukuma S, Fukuhara S, Akizawa T, Inaba M. Both low and high serum ferritin levels predictmortality risk in hemodialysis patients without inﬂammation. Clin Exp Nephrol 2017;21:685-693.
7．Sonoda M, Shoji T, Kuwamura Y, Okute Y, Naganuma T, Shima H, Motoyama K, Morioka T, Mori K, Fukumoto S, Shioi A,
Shimono T, Fujii H, Kabata D, Shintani A, Emoto M, Inaba M. Plasma homocysteine and cerebral small vessel disease as
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8．Shoji T, Niihata K, Fukuma S, Fukuhara S, Akizawa T, Inaba M. Both low and high serum ferritin levels predictmortality risk in hemodialysis patients without inﬂammation. Clin Exp Nephrol 2017;21:685-693.
9．奥手祐治郎，庄司哲雄．慢性腎臓病（CKD）と脂質異常症は，どのように関係しているのでしょうか？ 臨床栄養（別冊 栄養
指導・管理のためのスキルアップシリーズ vol.5）2017;84-87.
10．桑村幸伸，庄司哲雄．脂質代謝異常．薬事 2017;59:2060-2066.
11．庄司哲雄．心血管疾患予防を見据えたミネラル代謝異常の管理．Astellas Square：明日の医療を考える 2017;13:4-10.
12．庄司哲雄．高 TG 血症と慢性腎臓病．Progress in Medicine 2017;37:1061-1065.
13．庄司哲雄．CKD の脂質代謝異常とその対応．成人病と生活習慣病 2017;47:685-689.
14．庄司哲雄．腎症を伴った糖尿病患者の脂質代謝異常と心血管リスク．内分泌・糖尿病・代謝内科 2017;44:195-201.
15．松藤勝太，辻本吉広，西村眞理，矢野嘉昭，西澤良記，庄司哲雄．透析患者の転倒 -危険因子，合併症，生命予後との関連-．大阪
透析研究会会誌 2017;35:105-109.
16．辻本吉広，庄司哲雄．血管石灰化 -CKD-MBD 診療ガイドラインに基づいた管理-．臨床泌尿器科 2017;71:920-926.

癌分子病態制御学
1．Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D,
Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P. Activation of transforming

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growth factor beta 1 signaling in gastric cancer-associated fibroblasts increases their motility, via expression of rhomboid
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2．Itoh G, Chida S, Yanagihara K, Yashiro M, Aiba N, Tanaka M. Cancer-associated fibroblasts induce cancer cell apoptosisthat regulates invasion mode of tumours. Oncogene 2017;36:4434-4444.
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4．Kitayama K, Yashiro M, Morisaki T, Miki Y, Okuno T, Kinoshita H, Fukuoka T, Kasashima H, Masuda G, Hasegawa T,
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C-reactive protein indicates early stage of postoperative infectious complications in patients following minimally invasive
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8．Sakurai K, Kubo N, Tamura T, Toyokawa T, Amano R, Tanaka H, Muguruma K, Yashiro M, Maeda K, Hirakawa K,
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10．Tokumoto M, Tanaka H, Tauchi Y, Tamura T, Toyokawa T, Kimura K, Muguruma K, Yashiro M, Maeda K, Hirakawa K,
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13．辻尾

元，永原

央，中尾重富，福岡達成，渋谷雅常，前田清，松谷慎治，木村健二郎，豊川貴弘，天野良亮，田中浩明，六車

一哉，八代正和，平川弘聖，大平雅一．バリウム内服を契機に発症した小腸重積により診断された転移性小腸腫瘍の 1 例．癌と化学療法 2017;44:1973-1975.
14．永原央，中尾重富，福岡達成，渋谷雅常，前田清，松谷慎治，土井洋輔，大谷博，山崎健史，天野良亮，田中浩明，六車一哉，八代正和，平川弘聖，大平雅一．前立腺浸潤が疑われた局所進行直腸癌に対し腹腔鏡下に手術を施行した 1 例．癌と化学療法 2017;44:1523-1525.

臨床医科学専攻・臓器器官病態内科学大講座
循環器内科学
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3．Nakagawa M, Naruko T, Sugioka K, Kitabayashi C, Shirai N, Takagi M, Yoshiyama M, Ohsawa M, Ueda M. Enhanced
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4．Mizutani K, Hara M, Iwata S, Murakami T, Shibata T, Yoshiyama M, Naganuma T, Yamanaka F, Higashimori A, Tada N,
Takagi K, Araki M, Ueno H, Tabata M, Shirai S, Watanabe Y, Yamamoto M, Hayashida K. Elevation of B-type natriuretic
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15．Murakami T, Suehiro Y, Nishimura S, Sugioka K, Iwata S, Ito A, Sohgawa E, Mizutani K, Yoshiyama M, Shibata T.
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腎臓病態内科学
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3．Nakatani A, Nakatani S, Ishimura E, Murase T, Nakamura T, Sakura M, Tateishi Y, Tsuda A, Kurajoh M, Mori K, Emoto
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patients. Sci Rep 2017;7:15416.
4．Uedono H, Tsuda A, Ishimura E, Nakatani S, Kurajoh M, Mori K, Uchida J, Emoto M, Nakatani T, Inaba M. U-shaped
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7．森克仁，稲葉雅章．糖尿病を有する慢性腎臓病（CKD）患者の血糖コントロール指標とその目標．月刊糖尿病 2017;9:70-76.

8．森

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呼吸器内科学
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13．Tambo Y, Hosomi Y, Sakai H, Nogami N, Atagi S, Sasaki Y, Kato T, Takahashi T, Seto T, Maemondo M, Nokihara H,

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メディカルレビュー社，2017. pp. 350-359.
16．平田一人，浅井一久．高齢者喘息と合併症．喘息・アレルギー 2017;30:139-144.
17．平田一人，浅井一久．発症と疫学．Pharma Medica 2017;35:17-22.
18．平田一人，浅井一久．COPD からみた ACOS．アレルギーの臨床 2017;37:331-335.
19．川口知哉．肺癌薬物療法の進歩とがん免疫療法の可能性．大阪府薬剤師学術雑誌 2017;68:40-49.
20．金澤

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21．浅井一久，平田一人．喫煙の影響 -ACOS を含む-．喘息・アレルギー 2017;30:34-39.
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24．大森健，田中友理，河端弘，浅井一久．アミノ酸等含有サプリメントの長期摂取が睡眠，疲労，ストレスに与える影響 -二重盲検クロスオーバープラセボ対照試験-．薬理と治療 2017;45:921-927.

肝胆膵病態内科学
1．Kozuka R, Hai H, Teranishi Y, Motoyama H, Kawamura E, Hagihara A, Uchida-Kobayashi S, Morikawa H, Enomoto M,
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2．Saito N, Adachi H, Tanaka H, Nakata S, Kawada N, Oofusa K, Yoshizato K. Interstitial fluid flow-induced growthpotential and hyaluronan synthesis of fibroblasts in a fibroblast-populated stretched collagen gel culture. Biochim
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3．Kakehashi A, Stefanov VE, Ishii N, Okuno T, Fujii H, Kawai K, Kawada N, Wanibuchi H. Proteome characteristics of
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4．Younossi ZM, Tanaka A, Eguchi Y, Lim YS, Yu ML, Kawada N, Dan YY, Brooks-Rooney C, Negro F, Mondelli MU. The
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5．Van Thuy TT, Thuy LT, Yoshizato K, Kawada N. Possible involvement of nitric oxide in enhanced liver injury andfibrogenesis during cholestasis in cytoglobin-deficient mice. Sci Rep 2017;7:41888.
6．Yoshida K, Hai H, Tamori A, Teranishi Y, Kozuka R, Motoyama H, Kawamura E, Hagihara A, Uchida-Kobayashi S,
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8．Kumada H, Suzuki Y, Karino Y, Chayama K, Kawada N, Okanoue T, Itoh Y, Mochida S, Toyoda H, Yoshiji H, Takaki S,
Yatsuzuka N, Yodoya E, Iwasa T, Fujimoto G, Robertson MN, Black S, Caro L, Wahl J. The combination of elbasvir andgrazoprevir for the treatment of chronic HCV infection in Japanese patients: a randomized phase Ⅱ/Ⅲ study. J
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12．Matsuura K, Sawai H, Ikeo K, Ogawa S, Iio E, Isogawa M, Shimada N, Komori A, Toyoda H, Kumada T, Namisaki T,
Yoshiji H, Sakamoto N, Nakagawa M, Asahina Y, Kurosaki M, Izumi N, Enomoto N, Kusakabe A, Kajiwara E, Itoh Y, Ide

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T, Tamori A, Matsubara M, Kawada N, Shirabe K, Tomita E, Honda M, Kaneko S, Nishina S, Suetsugu A, Hiasa Y,
Watanabe H, Genda T, Sakaida I, Nishiguchi S, Takaguchi K, Tanaka E, Sugihara J, Shimada M, Kondo Y, Kawai Y,
Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Tanaka Y; Japanese Genome-Wide Association Study Group for Viral Hepatitis.
Genome-wide association study identifies TLL1 variant associated with development of hepatocellular carcinoma after
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13．Okada M, Enomoto M, Kawada N, Nguyen MH. Effects of antiviral therapy in patients with chonic hepatitis B andcirrhosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2017;11:1095-1104.
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16．Ikeda M, Shimizu S, Sato T, Morimoto M, Kojima Y, Inaba Y, Hagihara A, Kudo M, Nakamori S, Kaneko S, Sugimoto R,
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18．Sato-Matsubara M, Matsubara T, Daikoku A, Okina Y, Longato L, Rombouts K, Thuy LTT, Adachi J, Tomonaga T, Ikeda K,
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21．Uemura R, Murakami Y, Hashimoto A, Sawada A, Otani K, Taira K, Hosomi S, Nagami Y, Tanaka F, Kamata N,
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25．榎本大，元山宏行，河田則文．Cytoglobin と肝星細胞活性化．肝・胆・膵 2017;74:41-46.

26．小田桐直志，元山宏行，河田則文．肝線維化研究の進歩．肝・胆・膵 2017;74:11-17.
27．中田理恵子，格谷洋和，杉村直毅，勝野貴之，青松和輝，早川剛，打田佐和子［小林］，荒川哲男，三輪秀明．遷延する低血糖をきたした insulin-like growth factor-Ⅱ産生性肝細胞癌の 1 例．日本消化器病学会雑誌 2017;114:256-263.
28．小塚立蔵，河田則文．プロテアーゼ阻害薬＋ペグインターフェロン＋リバビリン 3 剤併用療法を用いた治療の進め方．消化器の臨床 2017;20:42-47.
29．木村達郎，福本真也，森川浩安，中野朱美，田中史生，森崎珠実，河田則文，平田一人．胸部要精密検査判定の現況と呼び出しシステムの活用．人間ドック 2017;31:661-667.
30．榎本大，河田則文．抗ウイルス治療中の B 型肝炎における発癌リスク．Medical Practice 2017;34:761-766.

31．打田佐和子，河田則文．Superb Micro vascular Imaging（SMI）を用いた C 型慢性肝疾患の肝内血管構築評価の試み．映像
情報 Medical 2017;49:48-52.
32．松原三佐子，河田則文．サイトグロビンと肝疾患．医学のあゆみ 2017;261:829-830.
33．湯川芳美，田守昭博，寺西優雅，元山宏行，小塚立蔵，川村悦史，萩原淳司，打田佐和子［小林］，森川浩安，榎本 大，村上善基，

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福島若葉，河田則文．Direct-acting antivirals 治療例における C 型肝炎ウイルス感染経路の検討 -再感染リスクを踏まえて-．
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34．榎本大，河田則文．C 型肝炎に対する抗ウイルス治療の進歩と門脈圧亢進症．日本門脈圧亢進症学会雑誌 2017;23:149-154.

35．菊川佳菜子，打田佐和子，河田則文．肝線維化診断と臨床的意義 -オーバービュー-．消化器・肝臓内科 2017;2:422-429.

消化器内科学1．藤原靖弘．胸やけ 「胸が焼けるように熱いです」-．Medicina 2017;54:856-859.
2．沢田明也，須川貴史，藤原靖弘．逆流性食道炎．診断と治療 2017;105:23-26.
3．鎌田紀子，渡辺憲治，渡部公彦，平田直人，細見周平，湯川知洋，山上博一，藤原靖弘．全身性エリテマトーデス（SLE）を疑う腸病変．消化器内視鏡 2017;29:736-739.
4．渡邉俊雄，東森啓，灘谷祐二，大谷恒史，谷川徹也，藤原靖弘．腸内細菌と NSAIDs．Progress in Medicine 2017;37:681-685.

5．上村理沙，須川貴史，藤原靖弘．胃食道逆流症．最新医学（別冊 睡眠時無呼吸症候群）2017;289-295.
6．藤原靖弘．胃食道逆流症（GERD）．別冊 Bio Clinica：慢性炎症と疾患 2017;6:14-18.
7．大谷恒史，渡邉俊雄，藤原靖弘．NSAID 起因性小腸傷害の現状と対策．臨床リウマチ 2017;29:77-84.
8．渡邉俊雄，大谷恒史，灘谷祐二，谷川徹也，富永和作，藤原靖弘，荒川哲男．NLRP3 インフラマソーム活性化阻害薬としてのコ
ルヒチン -NSAIDs 起因性小腸傷害の治療薬としての可能性-．潰瘍 2017;44:44-47.
9．谷川徹也，渡邉俊雄，灘谷祐二，大谷恒史，荒川哲男，藤原靖弘．生薬甘草有効成分イソリクイリチゲニンはインフラマソーム
活性化阻害作用を介して非ステロイド系抗炎症薬起因性小腸傷害を抑制する．潰瘍 2017;44:68-71.
10．大谷恒史，渡邉俊雄，藤原靖弘．中国（香港を含む）における Helicobacter pylori 除菌による胃がん予防．Helicobacter
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11．渡邉俊雄，谷川徹也，灘谷祐二，大谷恒史，藤原靖弘．NSAIDs 起因性小腸傷害の病態とプロバイオティクスの活用．薬局 2017;
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25．中前博久．移植後大量 cyclophosphamide を用いた HLA 半合致移植．小澤敬也，中尾眞二，松村到編．血液疾患最新の治療

2017-2019．東京：南江堂，2017. pp.40-44.
26．日野雅之．血液腫瘍による貧血の予防・管理．日本臨床（増刊 1 貧血学）2017;75:559-563.

神経精神医学1．Deguchi Y, Iwasaki S, Ishimoto H, Ogawa K, Fukuda Y, Nitta T, Mitake T, Nogi Y, Inoue K. Relationships between
temperaments, occupational stress, and insomnia among Japanese workers. PLoS One 2017;12:e0175346.
2．Konishi A, Iwasaki S, Deguchi Y, Ishimoto H, Inoue K. Workers’job stress is associated with departmental incidence of
associates’long-term sickness absence caused by mental disorders. Osaka City Medical Journal 2017;63:25-35.
3．Kodama Y, Yamauchi T, Harada T, Miyamoto S, Inoue K. Some milder psychopathological manifestations of late-onset
anorexia nervosa with short illness duration in Japanese population. Osaka City Medical Journal 2017;63:67-76.
4．井上幸紀．Fregoli 症候群．日本臨床（別冊 精神医学症候群Ⅰ）2017;326-329.
5．井上幸紀．第 7 章 4 緊急事態への対応．大阪商工会議所編．メンタルヘルス・マネジメント検定試験公式テキスト Ⅰ種．4 版．
大阪：大阪商工会議所，2017. pp. 295-306.
6．片上素久・井上幸紀．PTSD（外傷後ストレス障害）．猿田享男，北村総一郎監修．わたしの治療 2017-18 年度版．東京：日本医事新報社，2017. pp. 1657-1658.
7．井上幸紀．適応障害．丸山総一郎編．女性のメンタルヘルス．東京：南山堂，2017. pp. 225-229.
8．山内常生，井上幸紀．摂食障害の経過と予後．日本医師会雑誌 2017;146:1573-1576.
9．井上幸紀．精神科医療と職域の連携はなぜ必要か．産業精神保健 2017;25:322-324.
10．井上幸紀．ストレスチェック制度の実施から見えてきたこと -実施者として見えてきたこと-．産業精神保健（特別号）2017;25:121-125.
11．門脇彩，出口裕彦，柳川枝里佳，野木優香子，井上幸紀．新規抗うつ薬で強い副作用が出現し低用量のイミプラミンへの切り替えが有効であった重症うつ病の 1 症例．臨床精神医学 2017;46:1031-1036.
12．寺川裕基，岩﨑進一，井上幸紀．再生不良性貧血の経過中に幻覚妄想状態を呈した 1 例．精神医学 2017;59:491-495.
13．野木優香子，林皓章，深田亮介，出口裕彦，岩﨑進一，木岡哲郎，井上幸紀．Paroxetine 増量後 10 日目にセロトニン症候群を呈した 1 例．精神科治療学 2017;32:1671-1674.
14．松田泰範，田川亮，内田健太郎，大友理，丸田純平，東山滋明，河辺譲治，河原田洋次郎，中西亜紀，塩見進，井上幸紀．

抑うつ症状を有する非認知症高齢者の線条体ドパミントランスポーターイメージングを用いた縦断的研究．公益財団法人 大阪認知症研究会 2017;25:79-81.

臨床腫瘍学
1．Sawa K, Koh Y, Kawaguchi T, Kambayashi S, Asai K, Mitsuoka S, Kimura T, Yoshimura N, Yoshimoto N, Kubo A, Saka H,
Matsumura A, Wanibuchi H, Yamamoto N, Nishiyama N, Hirata K. PIK3CA mutation as a distinctive genetic feature ofnon-small cell lung cancer with chronic obstructive pulmonary disease: a comprehensive mutational analysis from amulti-institutional cohort. Lung Cancer 2017;112:96-101.
2．Matsumoto Y, Kawaguchi T, Yamamoto N, Sawa K, Yoshimoto N, Suzumura T, Watanabe T, Mitsuoka S, Asai K, Kimura T,
Yoshimura N, Kuwae Y, Hirata K. Interstitial lung disease induced by osimertinib for epidermal growth factor receptor(EGFR) T790M-positive non-small cell lung cancer. Intern Med 2017;56:2325-2328.

神経内科学
1．Kikukawa T, Saito H, Hasegawa I, Takeuchi J, Takeda A, Kawabe J, Wada Y, Mawatari A, Watanabe Y, Kitamura S,
Shimada H, Higuchi M, Suhara T, Itoh Y. Localized accumulation of tau without amyloid-beta in aged brains measured
with [11C]PBB3 and [11C]PiB positron emission tomography. Journal of Alzheimer’s Disease & Parkinsonism 2017;7:401.
2．Mino T, Saito H, Takeuchi J, Ito K, Takeda A, Ataka S, Shiomi S, Wada Y, Watanabe Y, Itoh Y. Cerebral blood flow
abnormality in clinically diagnosed Alzheimer’s disease patients with or without amyloid β accumulation on positronemission tomography. Neurology and Clinical Neuroscience 2017;5:55-59.
3．Tsukada N, Katsumata M, Oki K, Minami K, Abe T, Takahashi S, Itoh Y, Suzuki N. Diameter of ﬂuorescent microspheres
determines their distribution throughout the cortical watershed area in mice. Brain Res 2017;1679:109-115.

105
4．Yamakawa Y, Itoh Y. Serum albumin-amyloid beta complex level is significantly lower in patients with Alzheimer’sdisease than patients with mild cognitive impairment. Osaka City Medical Journal 2017;63:17-23.
5．伊藤義彰．脳卒中の診断．診断と治療 2017;105:17-26.
6．伊藤義彰．必携 脳卒中ハンドブック．高嶋修太郎，伊藤義彰編．改定第 3 版．東京：診断と治療社，2017.
7．伊藤義彰．TIA と軽症脳梗塞の評価と早期治療．カレントテラピー 2017;35:1114-1119.
8．伊藤義彰．脳静脈洞血栓症 治療．日本臨牀（増刊 5 動脈・静脈の疾患（下））2017;676-680.
9．安部貴人．血液凝固異常．日本医師会雑誌（特別 1）2017;146:S102-S103.
10．武田景敏．注意障害．Brain Nursing 2017;33:773-777.
11．武田景敏．記憶障害・注意障害などの認知機能障害の治療はどうするのでしょうか．吉良潤一編，中枢脱髄性疾患（神経内科
Clinical Questions & Pearls）．東京：中外医学出版社，2017. pp. 378-383.

臨床医科学専攻・病態診断・生体機能管理医学大講座
放射線診断学・IVR 学
1．Yamamoto A, Hamamoto S, Matsuoka T, Kageyama K, Jogo A, Sohgawa E, Okuma T, Hamuro M, Toyoshima M, Kawabe J,
Nagahara H, Miki Y. Spontaneous regression of untreated tumors with immuno-radiofrequency ablation, RF ablation in
combination with local injection of OK-432, in a patient with lung metastases of colon cancer. J Vasc Interv Radiol 2017;28:477-479.
2．Cheng H, Chua V, Liao C, Purwin TJ, Terai M, Kageyama K, Davies MA, Sato T, Aplin AE. Co-targeting HGF/cMET
signaling with MEK inhibitors in metastatic uveal melanoma. Mol Cancer Ther 2017;16:516-528.
3．Ueki A, Okuma T, Hamamoto S, Miki Y. Therapeutic effects of CT-guided radiofrequency ablation with concurrent
platinum-doublet chemotherapy in a rabbit VX2 lung tumor model. Radiology 2017;283:391-398.
4．Koyama K, Kubo S, Ueki A, Shimono T, Takemura S, Tanaka S, Kinoshita M, Hamano G, Miki Y. MR imaging and MR
cholangiopancreatography of cholangiocarcinoma developing in printing company workers. Jpn J Radiol 2017;35:233-241.
5．Sonoda M, Shoji T, Kuwamura Y, Okute Y, Naganuma T, Shima H, Motoyama K, Morioka T, Mori K, Fukumoto S, Shioi A,
Shimono T, Fujii H, Kabata D, Shintani A, Emoto M, Inaba M. Plasma homocysteine and cerebral small vessel disease as
possible mediators between kidney and cognitive functions in patients with diabetes mellitus. Sci Rep 2017;7:4382.
6． Kageyama K, Ohara M, Saito K, Ozaki S, Terai M, Mastrangelo MJ, Fortina P, Aplin AE, Sato T. Establishment of an
orthotopic patient-derived xenograft mouse model using uveal melanoma hepatic metastasis. J Transl Med 2017;15:145.
7．Maruta U, Shimono T, Tokuhara D, Hanayama Y, Miki Y. Attenuated brain lesion on magnetic resonance imaging in an
adult patient with methionine adenosyltransferase Ⅰ/Ⅲ deficiency. Neurol Sci 2017;38:1131-1133.
8．Tokura S, Akira M, Okuma T, Tazawa R, Arai T, Sugimoto C, Matsumuro A, Hirose M, Takada T, Nakata K, Ishii H,
Kasahara Y, Hojo M, Ohkouchi S, Tsuchihashi Y, Yokoba M, Eda R, Nakayama H, Nei T, Morimoto K, Nasuhara Y, Ebina
M, Ichiwata T, Tatsumi K, Yamaguchi E, Inoue Y. A semiquantitative computed tomographic grading system forevaluating therapeutic response in pulmonary alveolar proteinosis. Ann Am Thorac Soc 2017;14:1403-1411.
9．Arai T, Tachibana K, Sugimoto C, Inoue Y, Tokura S, Okuma T, Akira M, Kitaichi M, Hayashi S, Inoue Y. High-dose
prednisolone after intravenous methylprednisolone improves prognosis of acute exacerbation in idiopathic interstitial
pneumonias. Respirology 2017;22:1363-1370.
10．Takita H, Takeshita T, Shimono T, Tanaka H, Iguchi H, Hashimoto S, Kuwae Y, Ohsawa M, Miki Y. Cystic lesions of theparotid gland: radiologic-pathologic correlation according to the latest World Health Organization 2017 Classification of
Head and Neck Tumours. Jpn J Radiol 2017;35:629-647.
11．Ishikawa S, Sugioka K, Sakamoto S, Fujita S, Ito A, Norioka N, Iwata S, Nakagawa M, Takagi M, Miki Y, Ueda M,
Yoshiyama M. Relationship between tissue Doppler measurements of left ventricular diastolic function and silent brain
infarction in patients with non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017;18:1245-1252.
12．Takita H, Shimono T, Kawamura T, Hirose M, Kashihara Y, Miki Y. Head MRI in a case with intermediate DEND
syndrome. Osaka City Medical Journal 2017;63:117-121.
13．Tanaka N, Tada T, Tokunaga T, Makihara M, Sunami T, Doishita S, Takeshita T. Small-bowel obstruction due to Pouchtype internal hernia through a defect in the broad ligament of the uterus diagnosed with multidetector computed
tomography: a case report. Osaka City Medical Journal 2017;63:111-115.

106
14．大隈智尚．胸部単純 X 線写真で「胸膜肥厚がある」「ブラがある」と言われたら．
/
伊藤澄信編．検診データで困ったら -よくある検査異常への対応策-．東京：医学書院，2017. pp. 37-41.
15．植木愛，下野太郎．新生児・小児疾患の画像診断 頭部 血管性 もやもや病．荒木力，原裕子，野坂俊介編．
『画像診断』別冊 KEY BOOK シリーズ すぐわかる小児の画像診断．改定第 2 版．東京：学研プラス，2017. pp. 204-205.
16．横田悠介，伏見育崇，三木幸雄．撮像方法 下垂体の MRI・CT 撮像条件 -MRI-．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 42-48.
17．横田悠介，伏見育崇，三木幸雄．撮像方法 下垂体の MRI・CT 撮像条件 -CT-．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：
メジカルビュー社，2017. pp. 49-51.
18．三木幸雄．正常像 -前葉-．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 52-57.
19．里上直衛，三木幸雄．正常像 -下垂体柄-．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 7477.
20．三木幸雄，坂本真一．腫瘍性疾患 -下垂体腺腫-．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017.
pp. 97-109.
21．坂本真一，三木幸雄 . 下垂体腺腫の出血・下垂体卒中．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 110-117.
22．坂本真一，三木幸雄．頭蓋咽頭腫・ラトケ嚢胞．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017.
pp. 126-139.
23．立川裕之，三木幸雄．下垂体細胞腫．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 140-142.
24．下野太郎．下垂体過形成と下垂体外疾患による下垂体腫大を呈する病態．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 186-192.
25．土井下怜，三木幸雄．下垂体膿瘍．三木幸雄，佐藤典子編．下垂体の画像診断．東京：メジカルビュー社，2017. pp. 229-232.

放射線腫瘍学
1．Okazaki E, Kuratsukuri K, Ishii K, Tanaka T, Ogino R, Nishikawa T, Morimoto H, Hosono M, Miki Y. Correlations of
post-implant regional dosimetric parameters at 24 hours and one month, with clinical results of low-dose-ratebrachytherapy for localized prostate cancer. J Contemp Brachytherapy 2017;9:499-507.
2．Okazaki E, Matsushita N, Tashiro M, Shimatani Y, Ishii K, Hosono M, Oishi M, Teranishi Y, Iguchi H, Miki Y. Efficacy
and toxicity profiles of two chemoradiotherapies for stageⅡ laryngeal cancer - a comparison between late course
accelerated hyperfractionation (LCAHF) and conventional fractionation (CF). Acta Otolaryngol 2017;137:883-887.

核医学
1．Kotani K, Kawabe J, Higashiyama S, Shiomi S. Regional liver disorder with differences in the accumulation of 99mTcphytate and 99mTc-galactosyl human serum albumin. World J Nucl Med 2017;16:320-323.
2．Kawabe J, Higashiyama S, Sougawa M, Yoshida A, Kotani K, Shiomi S. Usefulness of stereotactic radiotherapy using
cyberknife for recurrent lymph node metastasis of differentiated thyroid cancer. Case Rep Endocrinol 2017;2017:7956726.
3．Yamamoto A, Hamamoto S, Matsuoka T, Kageyama K, Jogo A, Sohgawa E, Okuma T, Hamuro M, Toyoshima M, Kawabe J,
Nagahara H, Miki Y. Spontaneous regression of untreated tumors with immuno-radiofrequency ablation, RF ablation in
combination with local injection of OK-432, in a patient with lung metastases of colon cancer. J Vasc Interv Radiol 2017;28:477-479.
4．吉田敦史，河邉讓治，東山滋明，小谷晃平，塩見進．腎実質の炎症性疾患の鑑別における SPECT/CT を用いたガリウムシン

チグラフィの有用性．臨床放射線 2017;62:1825-1831.
5．山永隆史，片山豊，中間翔太，垣見明彦，長畑智政，岸本健治，市田隆雄，東山滋明，河邉讓治，塩見進．123I-IMP 脳血流

SPECT における視野外ペネトレーションの散乱線補正に関する検討 -シミュレーション法とマルチウインドウ法の比較-．日本放射線技術学会雑誌 2017;73:1028-1038.

診断病理・病理病態学
1．Asano Y, Kashiwagi S, Goto W, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Noda S, Takashima T, Onoda N, Tomita S, Motomura H,
Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M. Prediction of survival after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by evaluation

107
of tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden. BMC Cancer 2017;17:888.
2．Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M,
Hirakawa K, Ohira M. Using TILs to predict therapeutic effect of chemotherapy (pertuzumab, trastuzumab, docetaxel)on HER2-positive breast cancer. Anticancer Res 2017;37:5623-5630.
3．Iimori N, Kashiwagi S, Ishikawa T, Kawajiri H, Takashima T, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M. Mammary phyllodes
tumor with six episodes of a relapse: a case report. J Med Case Rep 2017;11:261.
4．Tokumoto M, Onoda N, Tauchi Y, Kashiwagi S, Noda S, Toi N, Kurajoh M, Ohsawa M, Yamazaki Y, Sasano H, Hirakawa K,
Ohira M. A case of Adrenocoricotrophic hormone -independent bilateral adrenocortical macronodular hyperplasia
concomitant with primary aldosteronism. BMC Surg 2017;17:97.
5．Kashiwagi S, Fukushima W, Asano Y, Goto W, Takada K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Ohsawa M, Hirakawa K,
Ohira M. Identification of predictive markers of the therapeutic effect of eribulin chemotherapy for locally advanced ormetastatic breast cancer. BMC Cancer 2017;17:604.
6．Takita H, Takeshita T, Shimono T, Tanaka H, Iguchi H, Hashimoto S, Kuwae Y, Ohsawa M, Miki Y. Cystic lesions of theparotid gland: radiologic-pathologic correlation according to the latest World Health Organization 2017 Classification of
Head and Neck Tumours. Jpn J Radiol 2017;35:629-647.
7．Koh S, Koh H, Kubo Y, Kuroda M, Nishimoto M, Yoshimura T, Nakashima Y, Nakane T, Nakamae H, Ohsawa M, Hino M.
An elderly woman with anti-neutrophil antibody-positive agranulocytosis who responded to high-dose intravenous
methylprednisolone. Intern Med 2017;56:2199-2203.
8．Nakagawa M, Naruko T, Sugioka K, Kitabayashi C, Shirai N, Takagi M, Yoshiyama M, Ohsawa M, Ueda M. Enhanced
expression of natriuretic peptide receptor A and B in neutrophils of culprit lesions in patients with acute myocardial
infarction. Mol Med Rep 2017;16:3324-3330.
9．Goto W, Kashiwagi S, Asano Y, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M,
Hirakawa K, Ohira M. Circulating tumor cell clusters-associated gene plakoglobin is a significant prognostic predictor inpatients with breast cancer. Biomark Res 2017;5:19.
10．Yamanaka M, Kusutani N, Sowa-Osako J, Kotsubo E, Tanaka S, Ohsawa M, Teramoto I, Isozumi R, Kaneko A, Tsuruta D.
Gnathostomiasis caused by ingestion of raw Oncorhynchus masou ishikawae roe. J Dermatol 2017;44:e208-e209.
11．Kinoshita M, Takemura S, Tanaka S, Hamano G, Ito T, Aota T, Koda M, Ohsawa M, Kubo S. Ruptured focal nodular
hyperplasia observed during follow-up: a case report. Surg Case Rep 2017;3:44.
12．Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Tomita S, Ohsawa M, Hirakawa
K, Ohira M. Use of Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response to eribulin chemotherapy inbreast cancer. PLoS One 2017;12:e0170634.
13．Sera T, Kashiwagi S, Takashima T, Asano Y, Goto W, Iimori N, Noda S, Onoda N, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M.
Multiple metastatic malignant phyllodes tumor of the breast with tonsillar metastasis: a case report. BMC Res Notes
2017;10:55.
14．Asano Y, Kashiwagi S, Goto W, Tanaka S, Morisaki T, Takashima T, Noda S, Onoda N, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M.
Expression and clinical significance of androgen receptor in triple-negative breast cancer. Cancers (Basel) 2017;9(1).
15．Kusutani N, Kamo R, Sowa-Osako J, Goto K, Ohsawa M, Yanagihara S, Tsuruta D. Onychocytic matricoma as ans disease. J Dermatol 2017;44:e73-e74.
underrecognized benign mimicker of subungual malignant melanoma and Bowen’
16．Matsumoto Y, Kawaguchi T, Yamamoto N, Sawa K, Yoshimoto N, Suzumura T, Watanabe T, Mitsuoka S, Asai K, Kimura T,
Yoshimura N, Kuwae Y, Hirata K. Interstitial lung disease induced by osimertinib for epidermal growth factor receptor(EGFR) T790M-positive non-small cell lung cancer. Intern Med 2017;56:2325-2328.

麻酔科学
1．末廣浩一，田中克明，西川清宣．本邦における GDT の実施状況等について．日本臨床麻酔学会誌 2017;37:211-218.
2．Juri T, Suehiro K, Kuwata S, Tsujimoto S, Mukai A, Taknaka K, Yamada T, Mori T, Nishikawa K. Hydroxyethyl starch
130/0.4 versus crystalloid co-loading during general anesthesia induction: a randomized controlled trial. J Anesth 2017;31:878-884.
3．Suehiro K, Funao T, Fujimoto Y, Mukai A, Nakamura M, Nishikawa K. Transcutaneous near-infrared spectroscopy formonitoring spinal cord ischemia: an experimental study in swine. J Clin Monit Comput 2017;31:975-979.
4．Joosten A, Desebbe O, Suehiro K, Murphy LS, Essiet M, Alexander B, Fischer MO, Barvais L, Van Obbergh L, Maucort-

108
Boulch D, Cannesson M. Accuracy and precision of non-invasive cardiac output monitoring devices in perioperative
medicine: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2017;118:298-310.
5．Fujimoto Y, Suehiro K, Mukai A, Nishikawa K. Perioperative cardiac output monitoring utilizing non-pulse contour
methods. Current Anesthesiology Reports 2017;7:399-409.
6．Joosten A, Desebbe O, Suehiro K, Essiet M, Alexander B, Ricks C, Rinehart J, Faraoni D, Cecconi M, Van der Linden P,
Cannesson M. Impact of advanced monitoring variables on intraoperative clinical decision-making: an international
survey. J Clin Monit Comput 2017;31:205-212.
7．Brandal D, Keller MS, Lee C, Grogan T, Fujimoto Y, Gricourt Y, Yamada T, Rahman S, Hofer I, Kazanjian K, Sack J,
Mahajan A, Lin A, Cannesson M. Impact of enhanced recovery after surgery and opioid-free anesthesia on opioidprescriptions at discharge from the hospital: a historical-prospective study. Anesth Analg 2017;125:1784-1792.
8．Kawai S, Yamada T, Matsuura T, Funao T, Nishikawa K. Neuropathic pain attenuates ischemia reperfusion injury
through β2-adrenergic pathway. Life Sci 2017;187:9-16.
9．田村悠希，田中克明，沼本阿也加，三河美佳，堀耕太郎，西川精宣．抗血小板療法中のもやもや病合併妊婦の帝王切開の麻酔管
理．麻酔 2017;66:859-861.
10．羽阪めぐみ，西川精宣．術後下肢コンパートメント症候群．高崎眞弓，河本昌志，白神豪太郎，萩平 哲編．麻酔偶発症 A to Z．
1 版．東京：文光堂，2017. pp. 162-163.
11．西川精宣．弾性ストッキングによる接触皮膚炎．高崎眞弓，河本昌志，白神豪太郎，萩平 哲編．麻酔偶発症 A to Z．1 版．東京：
文光堂，2017. pp. 178-179.
12．山崎広之，西川精宣．副甲状腺手術時の副甲状腺機能低下，副甲状腺手術時の副甲状腺機能亢進．高崎眞弓，河本昌志，白神豪太郎，萩平哲編．麻酔偶発症 A to Z．1 版．東京：文光堂，2017. pp. 254-255.

救急医学
1．永田高志，村上壮一，佐藤武揚，久志本成樹，藤田尚，伊澤祥光，晋山直樹，溝端康光，赤星朋比古，前原喜彦，橋爪誠，千先康二，アラン瓦井レフォー．Advanced Trauma Operative Management（ATOM）コース．日本外科学会雑誌 2017;118:
506-512.
2．藤田尚，溝端康光，坂本哲也，行岡哲男，Boffard Kenneth D. Definitive Surgical Trauma Care（DSTC）コース．日本外科学会雑誌 2017;118:513-520.
3．西村哲郎，溝端康光．意識障害患者の救急医療．生物試料分 2017;40:193-198.
4．Hirose T, Kimbara F, Shinozaki M, Mizushima Y, Yamamoto H, Kishi M, Kiguchi T, Shiono S, Noborio M, Fuke A,
Akimoto H, Kimura T, Kaga S, Horiuchi T, Shimazu T. Screening for hereditary angioedema (HAE) at 13 emergency
centers in Osaka, Japan: a prospective observational study. Medicine Baltimore 2017;96:e6109.
5．Mizobata Y. Damage control resuscitation: a practical approach for severely hemorrhagic patients and its effects on
trauma surgery. Journal of Intensive Care 2017;5:4.
6．Horibe M, Sasaki M, Sanui M, Sugiyama D, Iwasaki E, Yamagishi Y, Sawano H, Goto T, Ikeura T, Hamada T, Oda T,
Yasuda H, Shinomiya W, Miyazaki D, Hirose K, Kitamura K, Chiba N, Ozaki T, Yamashita T, Koinuma T, Oshima T,
Yamamoto T, Hirota M, Moriya T, Shirai K, Mayumi T, Kanai T. Continuous regional arterial infusion of proteaseinhibitors has no efficacy in the treatment of severe acute pancreatitis: a retrospective multicenter cohort study. Pancreas
2017;46:510-517.
7．Kawazoe Y, Miyamoto K, Morimoto T, Yamamoto T, Fuke A, Hashimoto A, Koami H, Beppu S, Katayama Y, Itoh M, Ohta Y,
Yamamura H. Effect of dexmedetomidine on mortality and ventilator-free days in patients requiring mechanicalventilation with sepsis: a randomized clinical trial. JAMA 2017;317:1321-1328.
8．Ikeura T, Horibe M, Sanui M, Sasaki M, Kuwagata Y, Nishi K, Kariya S, Sawano H, Goto T, Hamada T, Oda T, Yasuda H,
Ogura Y, Miyazaki D, Hirose K, Kitamura K, Chiba N, Ozaki T, Yamashita T, Koinuma T, Oshima T, Yamamoto T, Hirota
M, Yamamoto S, Oe K, Ito T, Iwasaki E, Kanai T, Okazaki K, Mayumi T. Validation of the efficacy of the prognostic factor
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航，柏木伸一郎，浅野有香，髙田晃次，森崎珠実，野田諭，高島勉，小野田尚佳，平川弘聖，大平雅一．膀胱転移を来した高度進行乳癌の 1 例．癌と化学療法 2017;44:1933-1935.
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歯科・口腔外科学
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臨床医科学専攻・泌尿生殖・発達医学大講座
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8．二宮典子，大林美貴，中村綾子，関口由紀，堀江延和，蔭山

充，古山将康．腹圧性尿失禁を有する女性の慢性の咳に対する滋陰至宝湯の有用性．産婦人科漢方研究のあゆみ 2017;34:33-37.
9．中井恭子，網和美，山田成利，越田光伸，堀江延和，蔭山

充，古山将康，今中基晴．潤腸湯エキスを服用した女性 20 例の不妊治療への影響の検討．産婦人科漢方研究のあゆみ 2017;34:24-27.
10．古山将康．骨盤臓器脱の診断の仕方．Modern Physician 2017;37:296-297.
11．橘大介，横井夏子．週産期 症例：胎児血流計測（2）．臨床婦人科産科 2017;71:131-134.

女性病態医学
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4．Yagi A, Ueda Y, Egawa-Takata T, Tanaka Y, Nakae R, Morimoto A, Terai Y, Ohmichi M, Ichimura T, Sumi T, Murata H,
Okada H, Nakai H, Mandai M, Matsuzaki S, Kobayashi E, Yoshino K, Kimura T, Saito J, Hori Y, Morii E, Nakayama T,
Suzuki Y, Motoki Y, Sukegawa A, Asai-Sato M, Miyagi E, Yamaguchi M, Kudo R, Adachi S, Sekine M, Enomoto T,
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7．笠井真理，和田卓磨，川西勝，田坂玲子，今井健至，福田武史，橋口裕紀，市村友季，安井智代，角俊幸．当院におけるリンパ嚢胞の発生因子についての検討．産婦人科の進歩 2017;69:318-320.
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発達小児医学
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Lourenco CM, Narita I, Thomas M, Wilcox WR, Bichet DG, Schittmann R, Ludington E, Viereck C, Kirk J, Yu J, Johnson
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Nishii A, Kikuchi T, Mori T, Shimura N, Sasaki G, Kizu R, Takubo N, Soneda S, Fujisawa T, Takaya R, Kizaki Z, Kanzaki
S, Hanaki K, Matsuura N, Kasahara Y, Kosaka K, Takahashi T, Minamitani K, Matsuo S, Mochizuki H, Kobayashi K,
Koike A, Horikawa R, Ieno S, Tsubouchi K, Mochizuki T, Igarashi Y, Amemiya S, Sugihara S. FUT2 non-secretor statusis associated with Type 1 diabetes susceptibility in Japanese children. Diabet Med 2017;34:586-589.
10．Okuno M, Kasahara Y, Onodera M, Takubo N, Okajima M, Suga S, Watanabe N, Suzuki J, Ayabe T, Urakami T, Kawamura
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36．菊池菜摘，徳原大介，野々村光穂，趙有季，林宏昭，諸冨嘉樹，新宅治夫．腹痛に対する除痛治療が重要であった先天性胆道拡張症の 6 歳女児例．小児科臨床 2017;70:498-504.
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4．長沼俊秀，武本佳昭．コンサルト 3 内シャントは，どちらの腕にどの血管をつなぐのがよいのでしょうか ? 深川雅史，常喜信
彦，花房規男編．こんな時どうすれば !? 透析患者の内科管理コンサルタント．東京：金芳堂，pp. 27-31.
5．長沼俊秀，武本佳昭．コンサルト 4 どのようなときに人工血管を用いるのですか ? 深川雅史，常喜信彦，花房規男編．こんな時
どうすれば !? 透析患者の内科管理コンサルタント．東京：金芳堂，pp. 32-36.
6．長沼俊秀，武本佳昭．コンサルト 5 動脈表在化が適しているのはどのような患者ですか ? 深川雅史，常喜信彦，花房規男編．こんな時どうすれば !? 透析患者の内科管理コンサルタント．東京：金芳堂，pp. 37-41.
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深川雅史，常喜信彦，花房規男編．こんな時どうすれば !? 透析患者の内科管理コンサルタント．東京：金芳堂，pp. 42-46.
8．長沼俊秀，武本佳昭．コンサルト 7 AVF を作製しても，すぐに閉塞してしまいます．何に気をつければよいのでしょうか ? 深
川雅史，常喜信彦，花房規男編．こんな時どうすれば !? 透析患者の内科管理コンサルタント．東京：金芳堂，pp. 47-52.
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30．田 中 康 之，上 原 慎 司，楠 谷

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13．岩﨑成仁，善本知広．エンドトキシンを引き金とした IgE 非依存性鼻炎症状の誘導．アレルギー 2017;66:936-944.
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5．山縣徹，高見俊宏，内藤堅太郎，中西勇太，西嶋脩悟，大畑建治．頚椎前方椎間除圧固定術の適応・基本手技と手術成績．脊髄外科 2017;31:87-89.
6．長濱篤文，内藤堅太郎，山縣徹，大畑建治，高見俊宏．脊髄円錐・馬尾神経鞘腫における臨床的特徴と手術成績．脊髄外科

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7．吉村政樹，高見俊宏，田上雄大，鶴田
骨格系評価．脊髄外科 2017;31:96-98.

慎，一ノ瀬努，鶴野卓史．緊張型頭痛患者における頚部圧痛点と頚椎 X 線による頸部筋

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8．内藤堅太郎，高見俊宏，山縣徹，大畑建治．脊髄癒着性くも膜炎に対する手術成績．Journal of Spine Research 2017;8:1255-

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9．内藤堅太郎，高見俊宏，山縣徹，大畑建治．脊髄腫瘍（髄外）手術における体位工夫．脊椎脊髄ジャーナル 2017;30:1021-

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10．高見俊宏，内藤堅太郎，山縣徹，大畑建治．髄内腫瘍の手術を最適化するための脊髄切開経路の選択．脊椎脊髄ジャーナル

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11．後藤剛夫．錐体斜台部腫瘍に対する経椎体到達法．脳神経外科 2017;45:175-186.
12．金城雄太，三橋豊，早崎浩司，大畑建治．糖原病 1a 型に破裂脳動脈瘤を合併した 1 例．脳卒中 2017;39:287-291.

13．永田豊，川上太一郎，杉野敏之，井上崇，三橋剛，大畑建治．症候性頚動脈狭窄症に対するステント留置術後に小脳塞栓症をきたした 1 例．脳卒中の外科 2017;45:483-487.
14．森迫拓貴，渡部祐輔，中条公輔，後藤浩之，後藤剛夫，大畑建治．脳幹部橋海綿状血管腫に対する経錐体到達法の有用性．脳卒中の外科 2017;45:260-265.
15．Naito K, Yamagata T, Nagahama A, Kawahara S, Ohata K, Takami T. Surgical management of solitary nerve sheathtumor originating around the epiconus or conus medullaris: a retrospective case analysis based on neurological function．
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21．Yamamoto M, Serizawa T, Higuchi Y, Sato Y, Kawagishi J, Yamanaka K, Shuto T, Akabane A, Jokura H, Yomo S, Nagano
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学，家口

尚，伴

祥高，中村博亮．類骨骨腫に対する RFA の経時的画像変化を確認できた 1 例．中部日本

整形外科災害外科学会雑誌 2017;60:859-860.
34．高田尚輝，青野勝成，伴祥高，嶋谷彰芳，日高典昭．Solitary fibrous tumor（SFT）の画像所見の検討．中部日本整形外科災

害外科学会雑誌 2017;60:77-78.
35．西田洋平，橋本祐介，山崎真哉，瀧上順誠，寺井彰三郎，寺岡貴徳，新熊孝文，中村博亮．MRI-T2 マッピングを用いた外側円板状半月に対する術前後の軟骨評価．JOSKAS 2017;42:60-61.
36．西田洋平，橋本祐介，山崎真哉，瀧上順誠，寺井彰三郎，寺岡貴徳，新熊孝文，中村博亮．MRI-T2 マッピングを用いた外側円板状半月に対する術前後の半月評価．JOSKAS 2017;42:64-65.
37．橋本祐介，山崎真哉，瀧上順誠，寺井彰三郎，中村博亮．外側半月板水平断裂に対する半月縫合術の臨床成績．JOSKAS 2017;
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38．寺岡貴徳，橋本祐介，寺井彰三郎，西田洋平，中村博亮．解剖学的前十字靱帯二重束再建術における脛骨側骨孔位置と MRI 移
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39．池田樹広，橋本祐介，谷内政俊，瀧上順誠，中井秀和，勝谷洋文，富原朋弘，島田永和，中村博亮．脛骨外側関節面に生じた離断性骨軟骨炎に関節鏡視下逆行性骨軟骨柱移植を施行した一例．JOSKAS 2017;42:408-409.
40．濱峻平，平川義弘，間中智哉，市川耕一，松田淑伸，清水勇人，伊藤陽一，中村博亮．陳旧性上腕骨大結節骨折に対する鏡視下骨接合術の有用性．肩関節 2017;41:464-467.
41．間中智哉，伊藤陽一，市川耕一，平川義弘，松田淑伸，清水勇人，中村博亮．鏡視下腱板修復術におけるスーチャーブリッジ法と骨孔法の治療成績比較．肩関節 2017;41:528-531.
42．松田淑伸，間中智哉，伊藤陽一，市川耕一，平川義弘，清水勇人，中村博亮．変形性肩鎖関節症に対する鏡視下鎖骨遠位端切除術の術後 5 年での臨床成績と画像評価．肩関節 2017;41:545-548.
43．平川義弘，間中智哉，伊藤陽一，池渕充彦，中島重義，市川耕一，松田淑伸，清水勇人，中村博亮．リバース型人工肩関節置換術
術後の経時的動態解析．肩関節 2017;41:581-585.
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形成外科学
1．辻尾

元，柏木伸一郎，羽多野隆治，浅野有香，後藤航，高田晃次，野田諭，高島勉，小野田尚佳，元村尚嗣，平川弘聖，

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2．嶺尾万莉，元村尚嗣，坂原大亮，藤井奈穂．早期治癒・早期退院をなし得た多発褥瘡の 1 例．創傷 2017;8:69-75.
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8．Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M,
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9．Goto W, Kashiwagi S, Asano Y, Takada K, Takahashi K, Hatano T, Takashima T, Tomita S, Motomura H, Ohsawa M,
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10．Tsujio G, Kashiwagi S, Hatano T, Asano Y, Goto W, Takada K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Motomura H, Hirakawa K,
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11．元村尚嗣．皮膚以外の腫瘍と腫瘍性病変．波利井清紀監修，中塚貴志，亀井讓編，TEXT 形成外科学，3 版，東京：南山堂，2017. pp. 352-359.
12．元村尚嗣．ケロイドと肥厚性瘢痕，瘢痕拘縮の診断．鈴木茂彦，寺師浩人編．創傷治療のすべて．東京：南江堂，2017. pp. 272277.
13．元村尚嗣．慢性創傷の治療．武本佳昭編．透析療法必須知識．東京：東京医学社，2017. pp. 60-69.
14．元村尚嗣．頬部．小川令編．局所皮弁．顔面・頸部・体幹．東京：克誠堂出版，2017. pp. 60-85.

15．元村尚嗣．鼻部．小川令編．局所皮弁．顔面・頸部・体幹．東京：克誠堂出版，2017. pp. 86-109.

臨床医科学専攻・医療管理医学大講座
医薬品・食品効能評価学

総合医学教育学
1．Tochino Y, Fujioka M, Sakazaki H, Ikuno Y, Tochino R, Yoshii N, Shintaku H, Hirata K. Current usage and effectivenessof inﬂuenza medications and factors regarding the time taken to alleviate fever based on postcard questionnaire survey.
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8．Namikawa H, Takemoto Y, Umeda S, Kobayashi M, Kinuhata S, Kamata N, Morimura M, Hosono M, Kakeya H, Shibata
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13．Fujikawa Y, Tominaga K, Tanaka F, Kamata N, Yamagami H, Tanigawa T, Watanabe T, Fujiwara Y, Arakawa T.
Postprandial symptoms felt at the lower part of the epigastrium and a possible association of pancreatic exocrine
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18．Kobayashi T, Hishida A, Tanaka H, Nuki Y, Bamba S, Yamada A, Fujii T, Shinzaki S, Yokoyama Y, Yoshida A, Ozeki K,
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21．Takahashi S, Hoshino M, Takayama K, Iseki K, Sasaoka R, Tsujio T, Yasuda H, Sasaki T, Kanematsu F, Kono H, Toyoda H,

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30．竹本恭彦．医療安全に配慮した多職種連携でのファシリテーター育成シナリオの作成 -職種間連携教育シナリオ作成．新しい医学教育の流れ- 2017;16:277-278.
31．鎌田紀子，渡辺憲治，渡部公彦，平田直人，細見周平，湯川知洋，山上博一，藤原靖弘．全身性エリテマトーデス（SLE）を疑う腸病変．消化器内視鏡 2017;29:736-739.
32．豊田宏光，星野雅俊，高橋真治，辻尾唯雄，中村博亮．高齢者の腰痛 -腰痛と骨粗鬆症性椎体骨折-．臨床整形外科 2017;52:11531158.
33．小林正宜．ワクチン（海外旅行を含む）．日本病院総合診療医学会雑誌 2017;12:93-96.
34．並川浩己，栩野吉弘．肺炎予防．日本病院総合診療医学会雑誌 2017;13:34-36.
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36．幕内安弥子，竹本恭彦．医師のプロフェッショナルアイデンティティ形成（PIF）を考える -Professionalism から Professional
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38．竹本恭彦，並川浩己，片岡由美，幕内安弥子，井上佳世，小林正宜，木村亜未，衣畑成紀，阿部美佐子，栩野吉弘．各種臨床検査の理論と演習．錦織宏編．看護師特定行為研修 共通科目テキストブック 臨床推論．1 版．大阪：メディカルレビュー社，2017. pp. 84-114.

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10．櫻井紀宏，中村安孝，山田康一，時政定雄，西川武司，新宅治夫，永山勝也，掛屋弘．小児の発熱性好中球減少症におけるバ

ンコマイシンの有効性と安全性に関する検討．日本病院薬剤師会雑誌．2017;53:176-180.
11．掛屋

弘．真菌感染症

カンジダ症．日本感染症学会編．感染症専門医テキスト．改訂第 2 版．東京：南江堂，2017. pp. 1144-

1147.
12．藤本寛樹，掛屋弘．ガイドラインとアムホテリシン B リポソーム製剤：国内外のガイドラインでの位置づけと今後の展望．

感染と抗菌薬 2017;20:1:67-72.
13．掛屋．矢㟢義雄総編．内科学．11 版．東京：朝倉書店，2017. pp. 293.
弘．ムーコル症（接合菌症）

14．掛屋弘，山田康一，藤本寛樹．侵襲性肺アスペルギルス症の第一選択薬は？呼吸器ジャーナル 2017;65:482-489.

15．掛屋弘，山田康一，藤本寛樹，瀬戸俊之．麻疹患者来院に由来した職員の院内麻疹発症，その対策を考える．Modern Media

2017;63:164-169.
16．山田康一，掛屋弘．呼吸器感染症における吸入療法の意義．呼吸器感染症 呼吸器疾患診断治療アプローチ 2．三嶋理晃，藤田次郎編集．東京：中山書店，2017. pp. 333-335.
17．柴多

渉，掛屋

弘．麻疹・風疹について -彼を知り己を知れば百戦殆うからず-．感染と消毒 2017;24:98-104.

医療安全管理学
1．山口（中上）悦子．学習する病院組織を育てる -よりよい医療の質と安全を求めて-．システム/制御/情報 2017;61:233-239.
2．山口（中上）悦子，鈴木理恵子，宮坂真紀子，山野雅之，伊澤敏．医療現場における芸術の意義についての一考察 -佐久総合病院訪問記-．アートミーツケア 2017;8:44-47.
3．宮坂真紀子，山口（中上）悦子，鈴木理恵子，山野雅之．日本の医療現場における Art and Design に関する基礎調査 -現状把握を目的としたインタビュー調査を通して-．アートミーツケア 2017;8:17-33.
4．小松 友，山口（中上）悦子，川端秀治，仲谷達也．病院の施設管理に必要とされるアートとデザイン．アートミーツケア 2017;
8:34-44.

医療統計学
1．Kaneko H, Hara M, Mizutani K, Yoshiyama M, Yokoi K, Kabata D, Shintani A, Kitamura T. Improving outcomes of
witnessed out-of-hospital cardiac arrest after implementation of International Liaison Committee on Resuscitation 2010
consensus: a nationwide prospective observational population-based study. J Am Heart Assoc 2017;6(8). pii:e004959.
2．Tada S, Ikebe K, Kamide K, Gondo Y, Inomata C, Takeshita H, Matsuda KI, Kitamura M, Murakami S, Kabayama M,
Oguro R, Nakama C, Kawai T, Yamamoto K, Sugimoto K, Shintani A, Ishihara T, Arai Y, Masui Y, Takahashi R, Rakugi
H, Maeda Y. Relationship between atherosclerosis and occlusal support of natural teeth with mediating effect of

131atheroprotective nutrients: from the SONIC study. PLoS One 2017;12:e0182563.
3．Yokoi K, Hara M, Ueda Y, Yamamoto K, Ota K, Kabata D, Kitamura T, Sakata Y, Shintani A. Epidemiological andoutcome data in Japanese patients with deep vein thrombosis with and without malignancy. Heart Vessels 2017;32:14691477.
4．Kitahara M, Miyagawa S, Fukushima S, Saito A, Shintani A, Akita T, Sawa Y. Biodegradable vs nonbiodegradable
cardiac support device for treating ischemic cardiomyopathy in a canine heart. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2017;29:
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5．Sonoda M, Shoji T, Kuwamura Y, Okute Y, Naganuma T, Shima H, Motoyama K, Morioka T, Mori K, Fukumoto S, Shioi A,
Shimono T, Fujii H, Kabata D, Shintani A, Emoto M, Inaba M. Plasma homocysteine and cerebral small vessel disease as
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6．Yoshida S, Fukushima S, Miyagawa S, Nakamura T, Yoshikawa Y, Hata H, Saito S, Yoshioka D, Domae K, Kashiyama N,
Yamamoto K, Shintani A, Nakatani S, Toda K, Sawa Y. Mitral valve structure in addition to myocardial viability
determines the outcome of functional mitral regurgitation after coronary artery bypass grafting. Circ J 2017;81:16201627.
7．Yamamoto K, Ota K, Akiya I, Shintani A. A pragmatic method for transforming clinical research data from the research
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Model (SDTM): development and evaluation of REDCap2SDTM. J Biomed Inform 2017:65-76.
8．Yokoi K, Hara M, Ueda Y, Sumitsuji S, Awata M, Salah YK, Kabata D, Shintani A, Sakata Y. Ideal guiding catheter
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9．Ishikawa H, Hara M, Ryuge M, Takafuji J, Youmoto M, Akira M, Nagasaka Y, Kabata D, Yamamoto K, Shintani A.
Efficacy and safety of super selective bronchial artery coil embolisation for haemoptysis: a single-centre retrospective
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10．Wataya-Kaneda M, Nakamura A, Tanaka M, Hayashi M, Matsumoto S, Yamamoto K, Katayama I. Efficacy and safety of
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11．Arisawa A, Watanabe Y, Tanaka H, Takahashi H, Matsuo C, Fujiwara T, Fujimoto Y, Yamamoto K, Tomiyama N. Vesselmasked perfusion magnetic resonance imaging with histogram analysis improves diagnostic accuracy for the grading ofglioma. J Comput Assist Tomogr 2017;41:910-915.
12．Takeuchi D, Kerdsin A, Akeda Y, Chiranairadul P, Loetthong P, Tanburawong N, Areeratana P, Puangmali P, Khamisara K,
Pinyo W, Anukul R, Samerchea S, Lekhalula P, Nakayama T, Yamamoto K, Hirose M, Hamada S, Dejsirilert S, Oishi K.
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13．Nagami Y, Ominami M, Shiba M, Sakai T, Fukunaga S, Sugimori S, Otani K, Hosomi S, Tanaka F, Taira K, Kamata N,
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14．Ikeda M, Matsumoto H, Ogura H, Hirose T, Shimizu K, Yamamoto K, Maruyama I, Shimazu T. Circulating syndecan-1
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132

大阪市医学会雑誌

投稿規定〔平成 30 年 1 月 16 日

改正〕

1．投稿資格・条件
本誌への投稿は原則として投稿者・共著者を含め本会会員に限る．掲載論文はその内容が過去に他誌に掲載された
り，現在も掲載が予定されていないことを条件とする．投稿に際して著者（共著者全員を含む）は二重投稿でない旨を記した誓約書にサイン・捺印し添付する（見本参照）．なお，総説，講座等で，編集委員会が依頼する原稿についてはこの限りではない．
2．論文の種類
1）投稿論文
a. 原著論文 b. 短報 c. 症例報告の投稿を受け付ける．a. b. c. の振り分けについては，投稿者の希望をもとに編集委員会が決定する．
2）依頼論文
a. 総説 b. 講座 c. 解説等を編集委員会が必要に応じて依頼する．依頼論文についても採否は編集委員会が決定する．
3．論文原稿の留意事項
1）書き方
原稿は原則としてワードプロセッサーにて作成し，横書き，新仮名づかいの口語体とする．原稿のファイル形式は
doc あるいは docx とする．用紙は A4 で上下左右 3 ㎝程度余白をとり，1 行おきに空白を入れる．字の大きさは
12 ポイントとする．英文はすべて（抄録，図表，図表の説明，文献）ワードプロセッサーを用いダブルスペース
で原稿を作成する．外来語はカタカナで，外国語および外国人名は，原綴のまま明記すること．
2）論文の構成
原著論文は，1）表題，著者名，所属機関名，2）要約，英文抄録，3）キーワード，4）緒言，5）対象と方法，
6）結果，7）考察，8）謝辞，9）文献，10）図・表とその説明の順序で構成し，各項目ごとにそれぞれ新しい用紙から記載する．通しページ番号をつける．
短報，症例報告は，図・表を含めて刷り上がり 4 頁以内（15 枚程度）にする．また，症例報告，総説の構成は原著論文に準ずる．
（1）表題，著者名，所属機関
タイトルページに表題，著者名，所属機関名の順に記載し，それぞれの英文名をつける．
（2）要約，英文抄録
要約は 800 字以内にまとめ，本文の前におく．研究目的，主な研究方法，具体的な結果を提示した知見ならびに結論を記載する．要約の前に 300 語程度の英文抄録をつける．英文抄録（その他，英文はすべて）は投稿前にネーティブ・スピーカーに校正を依頼し，英文校正したことを証明する書類（日付け・会社名・校正責任者名・
電話番号・FAX 番号を記載したもの）を同時に提出のこと．なお，英文校正者名は論文の最後に記載すること．
（3）キーワード
キーワードは要約の後に英語および日本語それぞれ 3 ～ 5 語句以内を記載する．
（4）略語
略語使用の場合は，略語を書き，それに続き正式名を記載する． （記載例）BMI; body mass index，小見出しに番号を記（5）原則として，本文の対象と方法，結果，考察には見出しをつけ（見出しに番号はつけない）
載する場合は，1, 2, 3,・・・，1）
, 2）
, 3）
,・・・，（1）,（2）,（3）,・・・，a）, b）, c）,・・・，の順序で使用すること．
（6）図・写真・表a）図・写真・表の形式は，図・写真は，JPG あるいは TIF 形式とする．表は xls あるいは xlsx 形式とする．
b）図・写真・表は一括して末尾におき，裏面に著者名，Fig. ○，Table ○，というように一連番号および天地を記載する．写真はその他の Figure と通して Fig. ○，というように一連番号をつけ，厚手の白色紙に貼付すること．
c）図・写真はそのまま製版できる鮮明なものとする．
d）図・表およびその説明は英文とし，本文を参照せずに理解できるよう記載する．それぞれのタイトルおよび説明文は表は表と同じページに，図は別の用紙にまとめること．
e）図・表の挿入位置は本文の右側余白に赤で記入する．
（7）文献（見出しをつける）の記載は次の形式にする．
a）文献は本文中への引用順とする．引用箇所の右肩に上付きで，文献番号 1), 2, 3），3-5），のように記載する．
b）雑誌名の略称は，原則として医学中央雑誌および PubMed（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez）に準ずる．もし，PubMed にのっていない場合はフルタイトルを記載すること．また，著者名が多数の場合は，氏名は 3 人までとし，4 人目より“ほか”あるいは“et al”とする．
c）雑誌の場合は，著者名（欧文著者名は姓，名の順に記載し，名はその頭文字で記載）．表題．雑誌名 出版年（西暦）; 巻 : 頁（始頁-終頁）．の順とする．
．pp．
（始頁単行本の場合には著者名．引用部分の題名．編者名．書名．版数．発行地：発行所，出版年（西暦）終頁）．をつける．
（記載例）
〈雑 誌〉
①栗山一孝 , 吉田真一郎, 今西大介ほか. JALSG における AML の化学療法 -スコアリングシステムを用いた予後判定-．臨床血液 1998;39:98-102．
② Ris soan MC, Soumelis V, Kadowaki N, et al. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell

133
differentiation. Science 1999;283:1183-1186.

〈単行本〉③中村恭一. 胃癌の構造. 2 版. 東京: 医学書院, 1990. pp. 35-45.
④Donaldson JA. Surgical anatomy of the temporal bone. 4th ed. New York: Raven Press, 1992. pp. 328.
⑤遠山尚孝, 馬場謙一. 過食の精神病理と精神力動. 下坂幸三編. 過食の病理と治療 . 2 版. 東京: 金剛出版, 1991. pp.
33-62.
⑥Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. The long QT syndrome. In: Zipes DP, Jalife J, editors. Cardiac
electrophysiology: from cell to bedside. 3rd ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2000. pp. 597-615.

〈訳本の引用〉⑦Bleular E. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Deuticke: Leipzig, 1911（飯田保崎秀夫ほか訳. 早発性痴呆症または精神分裂病. 東京: 医学書院, 1974）.

眞 , 下坂幸三 ,（8）度量衡の単位
国際単位を用い，数字と単位の間は 1 文字空けること．
（記載例）5 ㎎（9）原稿の送付
原稿は封筒表に「投稿原稿」と記載し，正副 3 題（2 題はコピー可），図・写真・表各々 3 組（写真のコピーは不可）と同一内容を記録した CD-R か DVD-R を添えて書留郵便で送付，または持参．
原稿送付先：〒 545-8585 大阪市阿倍野区旭町 1-4-3 大阪市立大学医学部 学舎 12 階 大阪市医学会事務局宛（TEL ＆ FAX：06-6645-3782）（10）利益相反に関する開示書の提出について
投稿論文の研究について，他者との利害関係の有無を記載した利益相反に関する開示書（別紙規定書式）を提出すること．
（11）投稿原稿の CD-R・DVD-R の提出について
大阪市医学会に投稿する原稿と同一内容を記録した CD-R か DVD-R を添付する．なお，CD-R・DVD-R には
著者名，タイトル，ソフトウエア（文章は Microsoft Word，図は Adobe Photoshop，表は Microsoft Excel が望ましい），ファイル形式を記載したラベルをつけること．
（12）投稿料金
投稿時に投稿料金として 1 万円を支払うこと．投稿料金は原則として返金しない．修正論文の再投稿の期限は6 ヶ月以内とし，それを過ぎると新規扱いとなり投稿料金も発生する．
（13）著者校正
著者校正は 2 校（初校・再校）までとし，指定期限内に返却するものとする．校正時に誤植以外の訂正，変更，削除，挿入はさけること．掲載原稿および CD-R・DVD-R は原則として返却しない．
（14）掲載料金
印刷費は著者の実費負担とする．
（15）別 冊
著者の希望により 50 部以上作成し，その費用は著者の負担とする．なお，希望部数は予め原稿に記載するか
著者校正の時に 50 部以上で申し込む．
（16）編集委員会より
論文内容を審査し，そのまま掲載することが不適当と認められた論文は，書き直しを求めたり掲載を断ることがある．
（17）本投稿規定は，本誌 67 巻より摘要する．

大阪市医学会編集委員会

藤原
河田
角

靖弘， 福島則文， 久保俊幸， 田中

編集委員長

池田 一雄

若葉， 今中正二， 三木正博， 鶴田基晴， 稲葉幸雄， 西口大輔

雅章， 井上幸雄， 大澤幸紀，政彦，（ABC 順）見本

A4 判用紙を使用のこと

誓約書
大阪市医学会雑誌編集委員会殿年
1.

月日

下記投稿論文は、その内容が過去に他誌に掲載されておらず、現在も予定されておらず、投稿中でもありません。

2.

掲載された論文の著作権は、大阪市医学会に所属することを承諾します。

上記を誓約します。
論文名：

筆頭者名（自著、捺印）：
所属名
共著者名（自著、捺印）
1.

6.

2.

7.

3.

8.

4.

9.

5.

10.

利益相反（conflict of interest）に関する開示書
本書類は，貴論文を理解する上で影響を受ける可能性のある，著者と他組織との関係について情報を開示する事を目的としており，貴論文の採否には影響しませんので，もし何らかの利益相反がある場合には，明記して下さい。なお，「厚生労働科学研究における利益相反の管理に関する指針」には同一組織
から 1 年間の総額で 100 万円を超える場合を「経済的利益関係」としていますので，この額を参考に開示して下さい。
大阪市医学会編集委員会
下記の当てはまる方の□にチェックをつけて頂き，必要事項をご記入下さい。
大阪市医学会編集委員会□

殿

利益相反なし下記投稿論文は，投稿者全員が当該論文の公表により利益を受ける可能性のある他者との間に，いかなる利益相反も有しておりません。

□

利益相反あり下記投稿論文は，投稿者のうち 1 名あるいは複数名が，当該論文の公表により利益を受ける可能性のある他者との間に，下記の利益相反を有していることを開示いたします。内容（研究費の助成，その他のサポート，競合関係など）は下記のとおりです。

提出年月日：
論

文

年

月

日

名：

筆頭者所属：
筆頭者氏名：
論文識別番号（付与されている場合）
：

印

編

集

後

記

今年 9 月，医学部は外部の日本医学教育評価機構（JACME）の分野別認証の評価を受けたが，その結果の要旨は，「現状では，学修成果基盤型教育の構築などが十分でないこと，学修方略ごとの成績評価基準が統一されていないこと，教学
IR 機能がなく，教育上の課題におけるデータ収集が行われていないこと，プログラム評価が行われておらず，PDCA サ
イクルが実施されていないこと，などのきわめて重大な課題を多く残している．今後，課題の改善が必要であり，さらなる努力が求められる．
」と大変厳しい評価が示された．7 年間の認定を受けるところ，3 年間の暫定認定で，次回は失敗が許されない状況となっている．
一方，10 月に入り，明るい話題として今年のノーベル医学・生理学賞に京都大学，本庶佑特別教授が選出されたニュースが紙面を飾った．この 30 年間，次は，早石一門のどなたかが取る取ると言われ続けてきたが，ついに本命中の本命の本庶教授が選ばれた．免疫システムにブレーキをかける仕組みを発見し，それをがん治療に応用することで，これまでとは全く異なるタイプの第 4 のがん治療法を開発したことが受賞理由となった．これで日本のノーベル賞受賞者数は 26 名，
医学・生理学賞に限っても 5 名となった．万博誘致を進める関西にとっても誠に喜ばしい出来事であり，関西の生命科学，
健康科学分野のよりいっそうの発展に市大医学部の貢献も是非期待されるところである．
さて，大阪市医学会雑誌は今年，第 67 巻の発刊となりました．一昨年より新たなこころみとして，新任教授の先生方に総説を寄稿していただいております．今回は，4 名の教授より総説を寄稿していただきましたが，和文雑誌への投稿は年々減少しております．医学会員の皆様には，是非，英文雑誌とともに和文雑誌への投稿をお願いして編集後記とさせていただきます．
（和文雑誌編集委員長；池田一雄）

大 阪 市 医 学 会 雑 誌
第 67 巻

平成 30 年 12 月 20 日
平成 30 年 12 月 25 日
発 行 者
編 集 者
発 行 所

大
池

畑
田

印刷
発行

建
一

治
雄

大阪市阿倍野区旭町1−4−3
郵便番号 545−8585

大阪市立大学医学部内 学舎 12 F

大 阪 市 医 学 会
印 刷 所

大阪市西区江戸堀2−1−13
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