●目的と使命
Aim and M ission ………………………………………………………………… 1●沿革
History …………………………………………………………………………… 2●歴代所長・施設長及び名誉教授
Chronological List of Director and Professor Emeritus ………………… 4●機構
Organization ……………………………………………………………………… 6●職員・学生Staff and Student………………………………………………………………… 8●研究活動
Research Activities
病因研究部門Research Section of M olecular Pathogenesis
癌ウイルス分野 Division of Tumor Virology…………………………… 10
癌関連遺伝子分野 Division of Cancer-Related Genes ………………… 12
分子生体防御分野 Division of Signaling in Cancer and Immunology………………………………………………………………………………… 14
分子免疫分野 Division of M olecular Immunology……………………… 16
病態研究部門Research Section of Pathophysiology
癌生物分野 Division of Cancer Biology ………………………………… 18
感染病態分野 Division of M olecular Virology ………………………… 20
分子腫瘍分野 Division of M olecular Oncology ………………………… 22
免疫生物分野 Division of Immunobiology ……………………………… 26
疾患制御研究部門
Research Section of Disease Control
疾患モデル創成分野 Division of Disease Model Innovation ………… 28
免疫制御分野 Division of Immunoregulation …………………………… 30
分子間情報分野 Division of M olecular Interaction …………………… 32
附属施設
Attached Facility
動物実験施設 Laboratory of Animal Experiment ……………………… 34
感染癌研究センター Center for Infection-associated Cancer ………… 36
寄附研究部門Endowed Department
マトリックスメディスン研究部門 Department of Matrix Medicine … 40
ROYCEʼ健康バイオ研究部門 Department of ROYCEʼHealth Bioscience………………………………………………………………………………… 44●教育活動
Education Activities …………………………………………………………… 46●代表論文
Selected Paper …………………………………………………………………… 47●北海道大学配置図
Campus M ap of Hokkaido University

目次
Contents

目的と使命所長

田中一馬

Aim and Mission

副所長

志田

壽利

北海道大学遺伝子病制御研究所は、50数年の歴史を有する北海道大学結核研究所を前身とする免疫科学研究所と40数年の歴史を有する医学部附属癌研究施設を統合し、「ヒトの遺伝子病の病因、病態解明とその予防、治療法の開発」を目的として2000年４月に発足しました。こ
こで言う遺伝子病とは、いわゆる単一遺伝子病に限らず、癌をはじめとする遺伝子の異常によって引き起こされる疾患全てを意図しており、ウイルス感染のような外来遺伝子による疾患も含んでおります。従いまして、遺制研
では、癌、免疫疾患、感染症を始め、様々な疾患関連遺伝子についての研究が進んでいます。
研究組織は、病因研究部門、病態研究部門、疾患制御研究部門の３大部門11研究分野と動物実験施設、感染癌研究センターの２附属施設で構成されています。当研究所は、医学研究科、理学研究科、生命科学院、獣医学研
究科の協力講座として、常時50名を超える大学院生や留学生を受け入れており、極めて多様なバックグランドを有する大学院生が、学際的、国際的な環境で37名の教員の指導の下、切磋琢磨しています。癌、免疫疾患、感染症、生活習慣病等を研究対象として総勢100名近い基礎研究者が集うこの研究所は、東日本最大の生命医科学研究の研究拠点の１つであります。また、2010年４月より共
同利用・共同研究拠点「細菌やウイルスの持続性感染により発生する感染癌の先端的研究拠点」
として再出発し、共同利用や共同研究を通じて関連研究者コミュニティー
の研究を支援することにより、相互に発展することを目指しています。
大学や研究を取り巻く環境は近年大きく変化しつつありますが、大学附置研究所の果たす役割は、教員が先頭に立って、時流に流されない、独創的、個性的な基礎研究を、長期的視野に立って粘り強く勧めていくことであると信じています。同時に、このような環境下で、世界の第一線で活躍する、高い倫理観に裏打ちされた若手研究者を育成し、社会へ送り出していくことを使命と考えています。
平成22年７月
北海道大学遺伝子病制御研究所長

The Institute for Genetic Medicine, Hokkaido
University, was established in April 2000 by unifying
two mother facilities into a middle-sized researchorganization for human life science;one,the Instituteof Immunological Science with fifty some yearsʼhistory and the Cancer Institute,School of Medicine withforty some yearsʼhistory.
The aim and mission of this Institute is to conduct
basic research for better understanding and elucidating the molecular basis of various disorders including
cancer,immune diseases,infectious diseases,and cardiovascular diseases,and provide means for diagnosis
and therapeutics for those diseases.
Our institute consists of ten main laboratories,
the center for infection-associated cancer,and animal
facility. Thirty seven faculty members are working
with more than 50 graduate students from Graduate
Schools of Medicine, Science, Veterinary Medicine,and Life Science. Our institute has also been authorized as a joint usage/research center for infectionassociated cancers caused by sustained infection withbacteria and virus.
Our attitude to science is to promote original andcreative basic research with high standard. Our faculty members and students are quite heterogeneous in
their scientific background, allowing us to put andmix them together under the New Frontier Spirit of
Hokkaido University and right environment. Hopefully,we will be able to assist them to become not only
very competitive and independent scientists but also
individuals with high morals and to assist them todepart for international scientific communities.
2010.7

田中

一馬

Director, Institute for Genetic Medicine,
Hokkaido University
Kazuma Tanaka, Ph.D.

1

沿革〔免疫科学研究所〕
昭和16. 2.
財団法人北方結核研究会が設置された。
昭和20. 8. 1 北方結核研究会に北方結核研究所が設置された。
昭和25. 4. 1 北方結核研究会北方結核研究所は文部省に移管され、北海道大学結核研究所が設置された。研究部門として予防部門、細菌部門が設置された。
昭和26. 3.15 結核研究所に北方結核研究会から北方結核研究所建物（1,935m ）の寄付を受けた。
昭和26. 4. 1 結核研究所に化学部門、病理部門が設置された。
昭和28. 4. 1 結核研究所に診療部門（内部措置）が設置された。
昭和29. 2.20 結核研究所は定期刊行誌「結核の研究」
第１集を発行した。
昭和43.11.30 結核研究所は医学部北研究棟（４階、５階）に移転した。
昭和44. 4. 1 結核研究所に生化学部門が設置された。
昭和49. 6. 7 北海道大学結核研究所は北海道大学免疫科学研究所に改組された。免疫科学研究所の研究部門として細菌感染部門、血清学部門、化学部門、病理部門、生化学部門が設置された。

昭和50. 1.28 免疫科学研究所は定期刊行誌の名称を「北海道大学免疫科学研究所紀要」に改めた。
昭和51. 5.10 免疫科学研究所に附属免疫動物実験施設が設置された。
昭和55. 3.29 免疫科学研究所は定期刊行誌の名称を「Collected Papers from the Institute of
Immunological Science,Hokkaido University」に改め、第１号を発行した。
昭和55. 4. 1 免疫科学研究所に細胞免疫部門（時限10年）が設置された。
平成 2. 3.31 免疫科学研究所の細胞免疫部門が廃止された。
平成 2. 6. 8 免疫科学研究所に免疫病態部門（時限10年）が設置された。
〔医学部附属癌研究施設〕
昭和37. 4. 1 医学部附属癌免疫病理研究施設が設置された。癌免疫病理研究施設に病理部門が設置された。

2

History

Institute of Immunological Science
1941. 2
Founded,Hoppou Foundation for Tuberculosis Research
1945. 8Founded,Research Institute for Tuberculosis in Hoppou Foundation for Tuberculosis
Reseach1950. 4
Founded,Research Institute for Tuberculosis, Hokkaido University. Established,
Research Section of Prophylaxis andResearch Section of Bacteriology
1951. 3
Donated,Building of Research Institute for
Tuberculosis (1,935m )from Hoppou Foundation for Tuberculosis Research
1951. 4
Established,Research Section of Chemistry
and Research Section of Pathology in
Research Institute for Tuberculosis
1953. 4
Established, Clinical Section in Reserach
Institute for Tuberculosis
1954. 2Started publishing periodically“Tuberculosis Research”
1968.11
Research Institute for Tuberculosis,Moved
to North Building, Hokkaido University
School of Medicine
1969. 4
Established, Research Section of Biochemistry in Research Institute for Tuberculosis, Hokkaido University
1974. 6
Research Institute for Tuberculosis, reorganized and Renamed, Institute of Immunological Science,Hokkaido University.
Established, Research Section of Bacterial
Infection, Research Section of Serology,
Research Section of Chemistry, Research
Section of Pathology and Research Sectionof Biochemistry in the Institute of Immunological Science
1975. 1
Started publishing periodically“Bulletin of
the Institute of Immunological Science,
Hokkaido University”
1976. 5
Established,Laboratory of Animal Experiment in Institute of Immunological Science
1980. 3
Started publishing periodically “Collected
Papers from the Institute of Immunological
Science, Hokkaido University”
1980. 4

Established, Research Section of Cellular
Immunology in Institute of Immunological
Science, Hokkaido University
1990. 3
Discontinued, Research Section of Cellular
Immunology in Institute of Immunological
Science, Hokkaido University
1990. 6
Established, Research Section of Immunopathogenesis in the Institute of Immunological Science,Hokkaido University
Cancer Institute, School of Medicine
1962. 4
Founded, Cancer Immunopathology Institute,Hokkaido University School of Medicine, Established, Division of Pathology in
the Cancer Immunopathology Institute昭和42. 4. 1 癌免疫病理研究施設にウイルス部門が設置された。
昭和44. 4. 1 医学部附属癌免疫病理研究施設は医学部
附属癌研究施設に改称された。
昭和46. 4. 1 癌研究施設に生化学部門が設置された。
昭和54. 4. 1 癌研究施設に遺伝部門が設置された。
昭和61. 3.31 癌研究施設の遺伝部門が廃止された。
昭和61. 4. 1 癌研究施設の分子遺伝部門が設置された。
平成 4. 4.10 癌研究施設に細胞制御部門が設置された。
平成 8. 3.31 癌研究施設の分子遺伝部門が廃止された。
平成 8. 5.11 癌研究施設に遺伝子制御部門、遺伝子治療開発部門（客員）が設置された。
〔遺伝子病制御研究所〕
平成12. 4. 1 医学部附属癌研究施設と免疫科学研究所が改組統合されて、遺伝子病制御研究所が設置された。
平成16. 4. 1 寄附研究部門「マトリックスメディスン
研究部門」が設置された。
平成18. 4. 1 寄附研究部門「ROYCEʼ健康バイオ研究部門」が設置された。
平成20. 7. 1 附属疾患モデル動物実験施設は、附属動物実験施設に改称された。
附属ウイルスベクター開発センターが廃止された。
附属感染癌研究センターが設置された。
平成22. 4. 1 共同利用・共同研究拠点「細菌やウイルスの持続性感染により発生する感染癌の先端的研究拠点」として認定された。

1967. 4

Established,Division of Virology in Cancer
ImmunopathologyInstitute,Hokkaido University School of Medicine
1969. 4
Cancer Immunopathology Institute, Hokkaido University School of Medicine wasrenamed Cancer Institute, Hokkaido University School of Medicine
1971. 4
Established, Division of Biochemistry inCancer Institute, Hokkaido University
School of Medicine
1979. 4
Established,Division of Genetics in Cancer
Institute, Hokkaido University School of
Medicine
1986. 3
Discontinued, Division of Genetics in Cancer Institute, Hokkaido University Schoolof Medicine
1986. 4
Established,Division of Molecular Genetics
in Cancer Institute, Hokkaido University
School of Medicine
1992. 4
Established, Division of Cell Biology inCancer Institute, Hokkaido University
School of Medicine
1996. 3
Discontinued, Division of M olecular
Genetics in Cancer Institute, Hokkaido
University School of Medicine
1996. 5
Established, Division of Gene Regulation
and Division of Gene Therapy Development in Cancer Institute,Hokkaido University School of Medicine
Institute for Genetic Medicine
2000. 4
Founded, Institute for Genetic Medicine,
Hokkaido University by integrating theInstitute of Immunological Science, Hokkaido University and the Cancer Institute,
Hokkaido University School of Medicine
2004. 4
Established, Department of Matrix Medicine as Endowed Department in Institutefor Genetic Medicine,Hokkaido University
2006. 4
Established, Division of ROYCEʼHealth
Bioscience as Endowed Department in
Institute for Genetic Medicine, Hokkaido
University
2008. 7
Laboratory of Animal Experiment for Disease Model was renamed Laboratory of
Animal Experiment
Discontinued, Center for Virus Vector
Development
Established,Center for Infection-associated
Cancer
2010. 4
Authorized as a joint usage/research center for infection-associated cancers causedby sustained infection with bacteria andvirus.

3

歴代所長・施設長
及び名誉教授Chronological List of Director
and Professor Emeritus

結核研究所歴代所長

SuccessiveDirectorofResearch InstituteforTuberculosis

初代

安田

守雄

昭和25. 4. 1〜昭和28. 3.31

Morio YASUDA, M.D.,Ph.D.

1950. 4‑1953. 3

２代

高橋

義夫

昭和28. 4. 1〜昭和43. 3.31

Yoshio TAKAHASHI, M.D.,Ph.D.

1953. 4‑1968. 3

３代

柿本

七郎

昭和43. 4. 1〜昭和46. 3.31

Shichiro KAKIMOTO, Ph.D.

1968. 4‑1971. 3

４代

高橋

義夫

昭和46. 4. 1〜昭和49. 3.31

Yoshio TAKAHASHI, M.D.,Ph.D.

1971. 4‑1974. 3

免疫科学研究所歴代所長

SuccessiveDirectorofInstituteofImmunologicalScience

初代

大原

達

昭和49. 4. 1〜昭和54. 4. 1

Toru OHARA, M.D.,Ph.D.

1974. 4‑1979. 4

２代

森川

和雄

昭和54. 4. 2〜昭和60. 3.31

Kazuo MORIKAWA, M.D.,Ph.D.

1979. 4‑1985. 3

３代

山本

健一

昭和60. 4. 1〜昭和63. 3.31

４代

東

市郎

昭和63. 4. 1〜平成 6. 3.31

Ken-ichi YAMAMOTO, M.D.,Ph.D. 1985. 4‑1988. 3
1988. 4‑1994. 3
Ichiro AZUMA, Ph.D.

５代

柿沼

光明

平成 6. 4. 1〜平成 8. 3.31

６代

小野江和則

平成 8. 4. 1〜平成12. 3.31

Mitsuaki KAKINUMA, M.D.,Ph.D. 1994. 4‑1996. 3
́, M.D.,Ph.D.
1996. 4‑2000. 3
Kazunori ONOE

医学部附属免疫病理研究施設長

Successive Director of Cancer ImmunopathologyInstitute,School ofMedicine

初代

武田

勝男

昭和37. 4. 1〜昭和40. 3.31

Katsuo TAKEDA, M.D.,Ph.D.

1962. 4‑1965. 3

２代

安倍

三史

昭和40. 4. 1〜昭和42.12.27

Sanshi ABE, M.D.,Ph.D.

1965. 4‑1967.12

３代

小林

博

昭和42.12.28〜昭和44. 3.31

Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1967.12‑1969. 3

医学部附属癌研究施設歴代施設長

Successive Director of Cancer Institute, School of Medicine

初代

小林

博

昭和44. 4. 1〜昭和48. 3.31

Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1969. 4‑1973. 3

２代

大里外誉郎

昭和48. 4. 1〜昭和50. 3.31

Toyoro OSATO, M.D.,Ph.D.

1973. 4‑1975. 3

３代

牧田

章

昭和50. 4. 1〜昭和52. 3.31

Akira MAKITA, M.D.,Ph.D.

1975. 4‑1977. 3

４代

小林

博

昭和52. 4. 1〜昭和56. 3.31

Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1977. 4‑1981. 3

５代

大里外誉郎

昭和56. 4. 1〜昭和60. 3.31

Toyoro OSATO, M.D.,Ph.D.

1981. 4‑1985. 3

６代

牧田

章

昭和60. 4. 1〜平成元. 3.31

Akira MAKITA, M.D.,Ph.D.

1985. 4‑1989. 3

７代

大里外誉郎

平成元. 4. 1〜平成 5. 3.31

Toyoro OSATO, M.D.,Ph.D.

1989. 4‑1993. 3

８代

葛巻

平成 5. 4. 1〜平成 9. 3.31

Noboru KUZUMAKI, M.D.,Ph.D.

1993. 4‑1997. 3

９代

斉藤

政樹

平成 9. 4. 1〜平成 9.10.31

Masaki SAITO, M.D.,Ph.D.

1997. 4‑1997.10

10代

細川眞澄男

平成 9.11. 1〜平成12. 3.31

Masuo HOSOKAWA, M.D.,Ph.D.

1997.11‑2000. 3

遺伝子病制御研究所歴代所長

Successive Director of Institute for Genetic Medicine

初代

小野江和則

平成12. 4. 1〜平成14. 3.31

́, M.D.,Ph.D.
Kazunori ONOE

2000. 4‑2002. 3

２代

髙田

賢藏

平成14. 4. 1〜平成18. 3.31

Kenzo TAKADA, M.D.,Ph.D.

2002. 4‑2006. 3

３代

上出

利光

平成18. 4. 1〜平成22. 3.31

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

2006. 4‑2010. 3

４代

田中

一馬

平成22. 4. 1〜

Kazuma TANAKA, Ph.D.

2010. 4‑4

免疫科学研究所附属免疫動物実験施設歴代施設長

SuccessiveDirectorofLaboratoryofAnimalExperiment,InstituteofImmunologicalScience

初代

森川

和雄

昭和51. 5.10〜昭和54. 3.31

Kazuo MORIKAWA, M.D.,Ph.D.

1976. 5‑1979. 3

２代

有馬

純

昭和54. 4. 1〜昭和56. 3.31

Jun ARIMA, M.D.,Ph.D.

1979. 4‑1981. 3

３代

山本

健一

昭和56. 4. 1〜昭和60. 3.31

４代

東

市郎

昭和60. 4. 1〜昭和63. 3.31

Ken-ichi YAMAMOTO, M.D.,Ph.D. 1981. 4‑1985. 3
1985. 4‑1988. 3
Ichiro AZUMA, Ph.D.

５代

奥山

春枝

昭和63. 4. 1〜平成 3. 2.28

６代

小野江和則

７代

生田

和良

８代

上出

利光

1988. 4‑1991. 2

平成 3. 2.28〜平成 8. 3.31

Harue OKUYAMA, M.D.,Ph.D.
́, M.D.,Ph.D.
Kazunori ONOE

平成 8. 4. 1〜平成10.10.31

Kazuyoshi IKUTA, M.D.,Ph.D.

1996. 4‑1998.10

平成10.11. 1〜平成12. 3.31

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

1998.11‑2000. 3

1991. 2‑1996. 3

遺伝子病制御研究所附属動物実験施設歴代施設長

Successive Director of Laboratoryof Animal Experiment,Institute for Genetic Medicine

初代

上出

利光

平成12. 4. 1〜平成16. 3.31

Toshimitsu UEDE, M.D.,Ph.D.

2000. 4‑2004. 3

２代

菊池九二三

平成16. 4. 1〜平成18. 3.31

Kunimi KIKUCHI, D.Med.Sc

2004. 4‑2006. 3

３代

畠山

昌則

平成18. 4. 1〜平成20. 6.30

４代

志田

壽利

平成20. 7. 1〜

Masanori HATAKEYAMA, M.D.,Ph.D. 2006. 4‑2008. 6
2008. 7‑
Hisatoshi SHIDA, Ph.D.

遺伝子病制御研究所附属ウイルスベクター開発センター歴代センター長

SuccessiveDirectorofCenterforVirus VectorDevelopment,InstituteforGeneticMedicine

初代髙田

平成12. 4. 1〜平成14. 3.31

Kenzo TAKADA, M.D.,Ph.D.

2000. 4‑2002. 3

２代

葛巻

平成14. 4. 1〜平成18. 3.31

Noboru KUZUMAKI, M.D.,Ph.D.

2002. 4‑2006. 3

３代

志田

平成18. 4. 1〜平成20. 6.30

Hisatoshi SHIDA, Ph.D.

2006. 4‑2008. 6

賢藏
壽利

遺伝子病制御研究所附属感染癌研究センター歴代センター長

SuccessiveDirectorofCenterforInfection-associatedcancer,InstituteforGeneticMedicine

初代

畠山

昌則

平成20. 7. 1〜平成21. 6.30

２代

髙岡

晃教

平成21. 7. 1〜

Masanori HATAKEYAMA, M.D., Ph.D. 2008. 7‑2009. 6
2009. 7‑
Akinori TAKAOKA, M.D.,Ph.D.

名

教

誉

授

Professor Emeritus（称号授与年月日)

医学博士

森川

和雄

昭和60. 4. 1

Kazuo MORIKAWA, M.D.,Ph.D.

医学博士

山本

健一

昭和63. 4. 1

理学博士

塩川

洋之

昭和63. 4. 1

Ken-ichi YAMAMOTO, M.D.,Ph.D. 1988. 4
1988. 4
Hiroyuki SHIOKAWA, Ph.D.

医学博士

奥山

春枝

平成 3. 3. 1

Harue OKUYAMA, M.D.,Ph.D.

1991. 3

医学博士

小林

博

平成 3. 4. 1

Hiroshi KOBAYASHI, M.D.,Ph.D.

1991. 4

医学博士

牧田

章

平成 6. 4. 1

Akira MAKITA, M.D.,Ph.D.

1994. 4

医学博士

柿沼

光明

平成10. 4. 1

薬学博士

東

市郎

平成11. 4. 1

Mitsuaki KAKINUMA, M.D.,Ph.D. 1998. 4
1999. 4Ichiro AZUMA, Ph.D.

医学博士

細川眞澄男

平成14. 4. 1

Masuo HOSOKAWA, M.D.,Ph.D.

2002. 4

医学博士

菊池九二三

平成18. 4. 1

Kunimi KIKUCHI, D.Med.Sc

2006. 4

医学博士

葛巻

平成18. 4. 1

小野江和則

平成21. 4. 1

Noboru KUZUMAKI, M.D.,Ph.D.
́, M.D.,Ph.D.
Kazunori ONOE

2006. 4

医学博士

1985. 42009. 45

機構
Organization

病因研究部門Research Section of
Molecular Pathogenesis

研究部門
Research
Section

病態研究部門Research Section of
Pathophysiology

疾患制御研究部門
Research Section of
Disease Control

所長
Director
教授会
Professorsʼ
Meeting

癌ウイルス分野
Division of Tumor Virology
癌関連遺伝子分野
Division of Cancer-Related Genes
分子生体防御分野
Division of Signaling in Cancer and Immunology
分 子 免 疫 分 野
Division of Molecular Immunology
癌 生 物 分 野Division of Cancer Biology
感 染 病 態 分 野Division of Molecular Virology
分 子 腫 瘍 分 野
Division of Molecular Oncology
免 疫 生 物 分 野Division of Immunobiology
疾患モデル創成分野
Division of Disease Model Innovation
免 疫 制 御 分 野
Division of Immunoregulation
分子間情報分野
Division of Molecular Interaction

附属施設
Attached
Facility

動物実験施設Laboratory of Animal Experiment
感染癌研究センター
Center for Infection-associated Cancer

寄附研究部門EndowedDepartment

マトリックスメディスン研究部門
Department of Matrix Medicine
健康バイオ研究部門
ROYCEʼ
Department of ROYCEʼHealth Bioscience

共通施設
CommonResearch
Facility

中央機器室
Central Instrumentation Laboratory

共同利用・共同研究推進室
Joint Usage / Research Center Promotion Office
融合プログラム連携室
Office for Promoting Interdisciplinary Research
技 術 部
Technology Section

総 務 課
Deputy医学系事務部
Administration
Office会 計 課
Deputy6庶務担当General Affairs
人事担当Personal
医学科教務担当
Teaching
大学院教務担当
Teaching
最先端研究開発支援プログラム
Funding Program for World-Leading Innovative
R&D on Science and Technology
会
計担当
Accounting
外 部 資 金 担 当External Sources of Funding営繕担当
Building and Repairs

機構
Organization……………………………………………………………………
職員数

平成22年７月１日現在

教授

10Professor

10

准教授

11

Associate Professor

11

寄附研究部門准教授

1

Associate Professor (Endowed Department) 1

助教

14

Assistant Professor

14

事務職員（医学系事務部）

51

Administrative Officer

51

技術職員

6

Technical Officer

6

博士研究員

7

Postdoctoral fellow

7

研究支援推進員6

Research Promotion Technician

6

非常勤職員

14

Part-timer

14

計

120

学生数

平成22年７月１日現在

Number of Staff

2010.7.1

Total

Number of Student

120

2010.7.1

20

Graduate School of Medicine, Doctor Course

20

医学研究科修士課程

12

Graduate School of Medicine, Master Course12

理学院博士課程1

Graduate School of Science, Doctor Course 1

理学院修士課程

5

Graduate School of Science, Master Course 5

生命科学院博士課程

6

Graduate School of Life Science, Doctor Course

生命科学院修士課程

3

Graduate School of Life Science, Master Course 3

ビジティングスチューデント

20

Visiting Student

計

医学研究科博士課程

67

Total

6

20
67

7

職員・学生Staff and Student

病因研究部門病態研究部門●癌ウイルス分野
教
授
高田 賢蔵
准
教
授
丸尾 聖爾
助
教
岩切
大
特 任 教 授シュタイニッツ・マイケル研究支援推進員
勝村紘一リカルド
非 常 勤 職 員
井田 頼子
大 学 院 生渡邊 亜美（博士４年）
大 学 院 生中島 款冬（博士４年）●癌生物分野●癌関連遺伝子分野
教
授
守内 哲也
准
教
授
濵田 淳一
助
教
飯笹
久
非 常 勤 職 員
矢野目雅子
大 学 院 生ゴウダルジ・ホウマヌ（博士２年）
大 学 院 生リョウ・サンサン（博士１年）
大 学 院 生林 えりか（修士１年）●分子生体防御分野
教
授
髙岡 晃教
助
教
早川 清雄
博 士 研 究 員
亀山 武志
博 士 研 究 員
北辻 千展
非 常 勤 職 員
吉田 栄子
非 常 勤 職 員
数馬田美香
非 常 勤 職 員
佐藤 裕香
大 学 院 生亀岡章一郎（博士２年）
大 学 院 生樫木 芙美（修士２年）
大 学 院 生後藤 翔平（修士２年）
大 学 院 生
畑中加奈枝（修士２年）
大 学 院 生浦山 優輔（修士１年）
大 学 院 生
木口 舞美（修士１年）
大 学 院 生鈴木絵里加（修士１年）
大 学 院 生
岡田佳奈子（修士１年）
大 学 院 生
山田 大翔（修士１年）●分子免疫分野
教
授
上出 利光
助
教
森本 純子
助
教
前田 直良
技術専門職員木村千恵美
非 常 勤 職 員
佐々木千絵子
大 学 院 生
池末 昌弘（博士４年）
大 学 院 生伊藤 甲雄（博士４年）
大 学 院 生金山 剛士（博士４年）
大 学 院 生太田 大地（博士３年）
大 学 院 生檀崎 敬子（博士２年）
大 学 院 生慶花（修士２年）

8

教

授

助

教

助

教

技術専門職員非 常 勤 職 員
大

学

院

生

野口
水津
福元
平田
小島
松田

昌幸
太
隆浩
徳幸
麻子
真実（博士２年）●感染病態分野
教
授
志田 壽利
准
教
授
大橋
貴
助
教
張
険峰
博 士 研 究 員
品川 雅彦
研究支援推進員
石田優理子
非 常 勤 職 員
成田 玲子
大 学 院 生深瀧 美佳（博士４年）
大 学 院 生祖父江友芳（修士２年）
大 学 院 生
宮崎 かや（修士１年）●分子腫瘍分野
教
授
藤田 恭之
准
教
授
東
秀明
技術専門職員石川晋
非 常 勤 職 員
三船恵津子
●免疫生物分野
教
授
清野研一郎
准
教
授
岩渕 和也
研究支援推進員岡部 レイ
非 常 勤 職 員
池田 則子

疾患制御研究部門●疾患モデル創成分野
准
教
授
森松 正美
助
教
富岡 幸子
特 任 助 教森岡 裕香
大 学 院 生武田 英知（修士１年）●免疫制御分野
教
授
西村 孝司
准
教
授
北村 秀光
助
教
脇田 大功
特 任 助 教大栗 敬幸
博 士 研 究 員
田中 沙智
博 士 研 究 員
佐藤 崇之
博 士 研 究 員
岩淵 禎弘
研究支援推進員
苫米地千穂
非 常 勤 職 員
青柳 由佳
非 常 勤 職 員
吉田 陽香

職員・学生Staff and Student

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

大

学

院

生

池田 詩子（博士４年）
野口 大輔（博士４年）
小泉 真一（博士３年）
小林稔（博士３年）
但馬 正樹（博士３年）
岩澤久美子（博士２年）
塩浜 康雄（博士２年）
増子 和尚（博士１年）
大竹 淳矢（修士２年）
角田健太郎（修士２年）
牧内なお子（修士２年）
キヴィ絵美（修士１年）
久保田那月（修士１年）●分子間情報分野
教
授
田中 一馬
准
教
授
鎌田このみ
助
教
山本 隆晴
研究支援推進員
伊藤絵里子
非 常 勤 職 員
伊藤 鮎子
大 学 院 生
鉢呂健（博士３年）
大 学 院 生
ゼンデブディ・ザフラ（博士２年）
大 学 院 生武田美代子（博士２年）
大 学 院 生花松 久寿（博士２年）
大 学 院 生
三岡 哲生（博士２年）
大 学 院 生岩村 崇史（博士１年）
大 学 院 生長谷川 隼（修士２年）
大 学 院 生水柿 奈紘（修士２年）
大 学 院 生山神香菜子（修士２年）

寄附研究部門●マトリックスメディスン研究部門
教授
上出 利光（兼務）
特 任 准 教 授
松井裕
博 士 研 究 員
黒滝 大翼
非 常 勤 職 員
山森 織絵
●R OYC Eʼ健康バイオ研究部門
教授
西村 孝司（兼務）
助教
脇田 大功（兼務）

技術部
技術専門職員山口桂

共同利用・共同研究推進室室長

研究支援推進員
非 常 勤 職 員

吉山 裕規（兼務）林
佐藤麻衣子

融合プログラム連携室
准

教

授

瀧本

将人

附属施設
●動物実験施設施
設
長
志田 壽利（兼務）准教授
森松 正美（兼務）助教
富岡 幸子（兼務）
技術専門職員
室田 宏之
技術専門職員
尾関 祐一
研究支援推進員
佐藤 織絵
非 常 勤 職 員
長久保美香
非 常 勤 職 員
黄香寂
●感染癌研究センター
セ ン タ ー 長髙岡 晃教（兼務）
准
教
授
吉山 裕規
准
教
授
地主 将久
特 任 助 教大西なおみ
博 士 研 究 員
千葉 殖幹
非 常 勤 職 員
保科 京香
大 学 院 生バグダディ・ムハンマド（博士２年）

9

癌ウイルス分野
研究課題

EBウイルスによる発がんの分子機構

教授・医学博士

准教授・博士(医学) 助教・博士(医学)

高田

丸尾

賢蔵

聖爾

岩切

大

がんは、化学発がん物質（タバコ、食事成分など）、放射線、紫外線、ウイルスなどの作用により多段階的に発生する。化学発がん物質（タバコ、食事成分など）、放射線、紫外線が細胞遺伝子のランダムな変異の蓄積によりがんを起こすのに対して、ウイルスは少数のウイルス遺伝子の作用により、一定のメカニズムでがんを起こす。
従って、ウイルス発がんは発がんのメカニズムを研究す
るのに極めて適しており、がん遺伝子、がん抑制遺伝子の発見と理解にも多大の貢献をしてきた。また、肝がん、子宮がんなど、ヒトのがんの約15％はウイルスが原因となっている。
当分野では、ヒトがんウイルスの１つである EB ウイ
ルスに焦点をしぼり、発がんの分子メカニズム解明をめざしている。EB ウイルスは一部の胃がん、エイズ・臓器移植に合併するリンパ腫の原因として、最近特に注目されている（表１、図１）。
EBER は約170塩 基 の 小 RNA で、多 数 の stem-loopからなる２本鎖 RNA 様構造をとるものと予測されている（図２）。癌細胞中に多数コピー（〜10 コピー/細胞）
存在し、La、EAP/L22、PKR などの宿主蛋白質と結合することが知られているが、その結合の意義は十分明らかとなっていない。また、各種 EBV 株間で EBER1 は100％保存されており、EBER2 もわずかに１塩基の変異が報告されているのみで、EBV の維持に EBER が重要な役割を果たしているものと予想される。
我々は、EBV 感染、
非感染細胞クローンの比較により、EBV 感染によりＢリンパ球では IL-10、Ｔリンパ球ではIL-9、上皮細胞では IGF-1 の発現が誘導され、産生されたこれらサイトカインがオートクライン増殖因子として作用することを明らかにした。また、これらサイトカイン誘導が腫瘍バイオプシーの検討でも確認された。しかし、サイトカインの発現誘導が転写レベルで起こることまでは明らかにしたが、そのメカニズムは長らく不明であった。
RIG-I（retinoic acid-inducible gene I）は細胞内におけるウイルス二本鎖 RNA 検知システムであり、活性化により IRF-3（interferon regulatoryfactor 3）、NFκB
が活性化され、その結果、 型インターフェロンによる抗ウイルス活性、炎症性サイトカインによる獲得免疫系の誘導に至る。我々は、EBER が RIG-I により二本鎖RNA として検知され、その結果インターフェロン、IL10 の誘導が起こることを明らかにした。さらに、炎症性サイトカインの誘導は RIG-I による NF-κB 活性化によることが知られているが、IL-10 の誘導は、NF-κB ではなく、IRF-3 によって起こることを明らかにした（図３）。
一方、誘導されたインターフェロンに対しては、EBER
はインターフェロン誘導性キナーゼ PKR に結合し、その活性化を阻害することにより拮抗し、癌細胞においてはアポトーシス抵抗性を賦与する。さらに、EBER はループス抗原 La との複合体として細胞外へ放出され、細胞表面での二本鎖 RNA 検知システムである TLR3
（toll-like receptor 3）に検知され、その結果、 型イン
ターフェロン、炎症性サイトカインの誘導を起こすことを明らかにした（図３）。伝染性単核症、慢性活動性 EBV
感染症、EBV 関連血球貪食症候群などの活動性 EBV 感染症で特徴的な高サイトカイン血症、Ｔリンパ球増多な
どの過剰免疫反応は、EBER による TLR3 活性化で起こっている可能性がある。また、胃がん、上咽頭がんなどの EBV 関連上皮がんでは、EBER による TLR3 シグ
ナルの活性化により IGF-1 の発現が誘導され、がん細胞のオートクライン増殖をサポートしていることも明らかにした。
以上の結果は、EBER が自然免疫系のシグナル活性化を巧妙に利用して発癌に貢献していることを示している。

表１. EB ウイルス
Table 1. Epstein-Barr virus.

図１. 胃がんにおける EB ウイルス遺伝子 EBER の発現
Fig. 1. Detection of EBER in EBV associated gastric cnacer

10Division of Tumor Virology
Research Project:

Oncogenesis by Epstein-Barr virus
Kenzo TAKADA, M.D., Ph.D.
Seiji MARUO, M.D., Ph.D.
Assistant Professor Dai IWAKIRI, M.D., Ph.D.
Professor

Associate Professor

The cancer arises through multistep processes by theaction of chemical carcinogens (tobacco, diet component,etc.), radiations, viruses, and etc. The viruses cause thecancer in the fixed mechanism by the action of the small
number of their genes,while the chemical carcinogens andradiations cause the cancer through the random mutationsof cellular genes. The viral carcinogenesis is, therefore,
the most suitable model for studying the mechanism ofcarcinogenesis and has contributed to the discovery andunderstanding of oncogenes and tumor suppressor genes.
In addition, approximately 15% of the human cancer iscaused by viruses.
We focus our interest on a human tumor virus,
Epstein-Barr virus (EBV), and aim at elucidation of themolecular mechanism of the carcinogenesis by EBV.
The Epstein-Barr virus (EBV)is associated with various malignancies including Burkittʼs lymphoma, T/NK
cell lymphoma, Hodgkin lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, gastric carcinoma, and lymphomas in immunodeficient individuals (Table 1, Fig. 1). The entire
EBV DNA is maintained as a plasmid form in all EBVassociated carcinoma cells and a restricted number of
EBV genes are expressed without production of progeny
viruses. The pattern of EBV expression is different by akind of the malignancy,and only EBV-determined nuclear
antigen 1 and EBV-encoded small RNA (EBER)are commonly expressed in all EBV-associated carcinoma cells.
Our series of studies have demonstrated that EBER plays
key roles in oncogenesis. EBER confers resistance toapoptosis and induces expression of cellular growth factors, i.e. IL-10 in B-cells, IL-9 in T-cells and IGF-1 inepithelial cells, each of which act as an autocrine growth
factor.
EBER, consisting of EBER1 and EBER2, is nonpolyadenylated, untranslated RNA with 170 nucleotides
long. EBER exists most abundantly in latently EBVinfected cells, and is expected to form double-stranded
RNA (dsRNA)-like structures with many short stem-loops(Fig.2). We have demonstrated that EBER is recognizedby the innate immunity system as dsRNA and thereby

図２. EBER の二次構造
Fig. 2. The secondary structure of EBER

exhibits oncogenic activities.
Retinoic acid-inducible gene I (Rig-I) is a cytosolic
protein that detects viral dsRNA inside the cell and initiates signaling leading to the induction of protective cellular genes, including type I interferon (IFN)and inflammatory cytokines. We have demonstrated that EBERs arerecognized by RIG-I, and following recognition, RIG-I
initiates signaling leading to activation of IFN-regulatory
factor 3 (IRF3) and NF-kB to induce type-I IFN andinflammatory cytokines (Fig. 3). Although type-I IFN
induces dsRNA-activated protein kinase(PKR)expression
through IFN receptor leading to induction of apoptosis,
EBERs bind PKR and inhibits its phosphorylation, thus
EBV could maintain latent infection. In addition to the
induction of type-I IFN, EBERs induce the growthpromoting cytokine IL-10 through RIG-I-mediated IRF3
but not NF-kB signaling, and support the development of
BL. Furthermore, we have demonstrated that during
active EBV infection, EBER1 is released from EBVinfected lymphocytes mostly in complex with lupusassociated antigen (La)(Fig.3). Circulating EBER would
induce maturation of dendritic cells (DCs) via toll-likereceptor 3(TLR3),which is a sensor of viral dsRNA on thecell surface,signaling inducing type-I IFNs and inflammatory cytokines through activation of IRF3 and NF-kB.
DC activation leads to T cell activation and systemic
release of cytokines. TLR3-expressing T and NK cells
including EBV-infected T or NK cells also could be
activated by EBER1 through TLR3 and produce inflammatory cytokines. Therefore, immunopahtologic diseases
that are caused by active EBV infections including activation of T or NK cells and hypercytokinemia could be
attributed to TLR3-mediated T cell activation and cytokinemia by EBER1. We have also demonstrated that innasopharyngeal carcinoma and gastric carcinoma, activation of TLR3 signaling by EBER1 induces IGF-1,which act
as an autocrine growth factor of tumor cells.
These findings demonstrate a novel mechanism of
oncogenesis utilizing the innate immunity system.

図３. EBER による自然免疫系の修飾、発がん、過剰免疫反応
Fig. 3. Modulation of the innate immunity system by EBERs,
oncogenesis and excessive immune response11

癌関連遺伝子分野
研究課題

癌関連遺伝子ネットワークの研究

１．酵母を用いた癌関連遺伝子の解析と遺伝子診断法の開発
遺伝子診断には正確、簡便、迅速、低コストなスクリー
ニングが必須だが、従来の方法にはいずれかに限界があった。我々は酵母中にヒト遺伝子を発現させ、蛋白機能の異常・構造の異常として遺伝子変異検出を行うアッセイを開発・応用している（図１）。これは酵母の高いDNA 相同組換え能力、ヒト・酵母蛋白の互換性、セント
ロメア型プラスミドなどを応用したものである。これにより p53機能アッセイや様々な遺伝子のストップコドン
アッセイを開発し、癌における変異とその意義を明らかにしてきた。また酵母内にヒト遺伝子ネットワークを再構築し、変異診断に応用する研究も行っている。
２．癌転移のマスター遺伝子の探求
癌の転移は、癌細胞の位置情報の乱れに基づく現象と捉えることができる。形態形成過程において細胞に位置情報を与える遺伝子に HOX 遺伝子群が知られている。
HOX 遺伝子は、転写因子をコードしており、その下位にある標的遺伝子の発現を調節しながら形態形成を進めていく。ヒトの HOX 遺伝子は合計39遺伝子あり、その発現パターンは HOX コードと呼ばれている。我々は、様々な癌組織において HOX コードの異常がみられること、ならびに特定の HOX 遺伝子の発現を変化させると癌細胞の転移性が変わることを明らかにしている（図２）。現在、
HOX コードの異常を引き起こす原因としてのマイクロRNA の役割、個々の HOX 蛋白によって転写調節をうける転移関連遺伝子の同定、ならびに転移マーカーとしての HOX 蛋白の有用性について検討している。
３．癌における AtoI RNA 編集酵素 ADAR の解析
DNA 配列の変化を伴うことなく、遺伝子の発現や機能が制御されることは〝エピジェネテイクス"と呼ばれ、ヒトの全塩基配列が明らかとなった現在、大きな注目を集めている。〝エピジェネテイクス"の１つである A-to-I
RNA 編 集 は、RNA 編 集 酵 素 ADAR に よ り 二 本 鎖
RNA のアデノシンがイノシンへと変換される現象である。我々は、non-coding RNA のひとつである miRNA

教授・医学博士

准教授・医学博士

助教・博士(薬学)

守内

濵田

飯笹

哲也

淳一

久

の20％において、A-to-I RNA 編集が生じることを明らかにしてきた（図３）。miRNA の A-to-I RNA 編集異常が、がん細胞における抗癌剤抵抗性や転移能を亢進させる可能性を考え、がんにおける ADAR の機能解析を行っている。

図１
ａ. 酵母 p53機能アッセイの原理。酵母内に発現された p53蛋白による ADE2 リポーターの転写活性化を起こすことができる野生型 p53は白色コロニーを、転写活性化能を失った変異型 p53では赤色コロニーとなる。
ｂ. 酵母 p53機能アッセイの結果。左は野生型、右は変異型 p53を持つ腫瘍サンプル。
Figure 1.
a. Schematic presentation of yeast p53 functional assay. Depending on transcriptional activity of the expressed p53,the assay gives
white and red colonies for wild-type and mutant p53, respectively.
b. Assay results of yeast p53 functional assay.

12Division of Cancer-Related Genes
Research Project:

Analysis of cancer-related gene network
Tetsuya Moriuchi, M.D., Ph.D.
Jun-ichi Hamada, Ph.D.
Assistant Professor Hisashi Iizasa, Ph.D.

Professor

Associate Professor

1. Development of yeastbased assay for moleculardiagnosis of cancerrelated genes.
M olecular diagnostics needs screening methods
for mutation detection that fulfill sufficient sensitivity
and reliability. We have been developing screening
methods that test functional and/or structural abnormality of human genes expressed in yeast (Figure 1).
This technology is based on the highly efficienthomologous recombination, interchangeability ofhuman/yeast proteins, and usage of a low copy number yCp-type plasmid. We have established a yeast
p53 functional assay and stop codon assays for avariety of genes, and applied them to analyze mutations in human cancers and their biological and clinical significance. We are currently developing an
innovative method,which accomplishes reconstitutionof an en bloc network of human genes in yeast.
2. Analysis of a master regulator in cancer metastasis
and invasion.
Tumor metastasis can be considered as a phenomenon resulting from dysregulation of positional information of tumor cells. HOX genes are well known togive the positional information to cells during embry-

図２ａ. ヒト色素性母斑および悪性黒色腫における HOX コード。悪性黒色腫の HOX コードは、色素性母斑のそれとは異なること、
さらに遠隔転移のある悪性黒色腫は遠隔転移のないものに比べ高い発現を示す HOX 遺伝子が多いことがわかる。
ｂ、ｃ. HOXD3 を発現していない肺癌細胞（ｂ）は上皮細胞様の形態を呈するが、HOXD3 を過剰発現させる（ｃ）と線維芽細胞様の形態に変化する。癌転移の早期において重要な形態学的変化とされる上皮−間葉移行に類似している。
Figure 2.
a. HOX codes in human nevus pigmentosus and malignant
melanoma. HOX codes of melanoma tissues are different
from those of nevus pigmentosus tissues. Further,melanoma with distant metastasis shows high expressions ofmore HOX genes than that without metastasis.
b, c. Overexpression of HOXD3 converts human lung cancer
cells with epithelial cell-like morphology into fibroblastic
morphology. This phenomenon resembles epithelialmesenchymal transition which is important at an early stepof metastasis.

onic morphogenesis. HOX genes encode transcription factors which control the expressions of theirtarget genes and execute the morphogenic program.
In human, there are 39 HOX genes, and their expression patterns are called HOX codes. We have reported that HOX codes are different between tumor andnormal tissues in a variety of solid tumors (Figure 2a).
We have also revealed that the dysregulated expression of particular HOX genes enhances metastatic
ability of tumor cells (Figure 2b, c). We are now
analysing the roles of microRNA in the disordered
HOX codes in tumors, identification of metastasisrelated genes controlled by HOX genes,and availability of HOX proteins as molecular markers of metastasis.
3. Analysis of AtoI RNA editing enzyme ADAR incancer.
“Epigenetics”is a condition what the gene expression and function are controlled without changes inthe DNA sequence. In A-to-I RNA editing,one of theepigenetics, adenosine residues are converted into
inosine in double-stranded RNA through the action of
adenosine deaminase acting on RNA (ADAR). We
have revealed that the A-to-I RNA editing occurred in
20% of primary miRNA (pri-miRNA), one of noncoding RNAs (Figure 3). Considering that an irregular A-to-I RNA editing of pri-miRNA may enhance
the anti-cancer drug resistance and the metastatic
potential of the cancer cells. We are examining
pathophysiological functions of ADAR in cancer.

図３. Pri-miRNA における A-to-I RNA 編集。miRNA の前駆体
で あ る pri-miRNA に A-to-I RNA 編 集 が 生 じ る と、成 熟 型
miRNA へのプロセッシングが阻害されたり、標的遺伝子が変わる。
Figure 3. A-to-I RNA editing in pri-miRNA. Certain primiRNAs undergo RNA editing that converts adenosine toinosine. The A-to-I RNA editing inhibits the processing ofpri-miRNA to the miRNA and alters gene targeting of themiRNA.

13

分子生体防御分野
研究課題

がんと感染における自然免疫シグナルの解析とその治療応用への分子基盤＝当研究室の概要＝
分子生体防御分野（Division of Signaling in Cancer
は、平成19年５月１日に新しくスター
and Immunology）
トした研究室であります。現在スタッフは教授、助教の２名に博士研究員２名、技術職員および技術補助員の３名の他、客員研究員１名、学部学生２名、大学院修士課
程の学生８名、博士課程の学生７名、計25名の構成員からなっています。
＝当研究室の研究内容＝人類の歴史は、様々な微生物との格闘の歴史であったといっても過言ではないほど、このような小さな生き物
は大きな影響を我々の生命や生活に与えてきました。顕微鏡の発見とともに、感染症が病原微生物によって引き起こされるものであることが明らかになったのも、つい100年ほど前のことであります。現在においても、人と微生物との攻防戦は未だに収束を迎えておりません。実際、
近年にみられる麻疹／インフルエンザの流行や、SARSなどの新興ウイルスの出現が報告されているなど、病原体微生物をコントロールするには至っていません。このように感染症制御の問題は、社会的な必要性の高い、重要な研究課題であると認識しております。
当研究室では、
このような問題を分子レベルでアプローチすることを考えています。我々生体にはこのような微生物が侵入した

図１. 自然免疫系におけるパターン認識受容体
自然免疫系においても特異性は高くはないが、適応免疫系の抗原受容体に相当するような生体内に侵入した微生物を認知する受容体（パターン認識受容体；pattern recognition receptors；PRRs）が存在することがわかっていた。そのような受容体は、核酸をはじめ、細胞壁や鞭毛などの構成分子について、微生物由来の特有の分子パターンを認識することからパターン認識受容体と呼ばれる。元々は、ショウジョウバエの体軸形成に重要な分子として知られていた
Toll という分子が欠損すると、真菌感染の感受性が増強するという報告がはじめとなり、そのヒトのホモローグが Toll 様受容体
（Toll-like receptor；TLR）と呼ばれ、現在では10以上のメンバーが同定されている。TLR4 はリポ多糖類（LPS）などを認識するな
ど、受容体個々にリガンドが決まっている。TLRs に代表されるように受容体下流においてサイトカイン遺伝子発現を誘導するシグナル伝達経路を活性化する受容体としては現在のところ、⑴ TLRファミリー；TLRs、⑵ RHR（RNA helicase-like receptor）ファミリー；RIG-I、MDA5、⑶ NLR（NOD-like receptor）ファミリー；NOD1、NOD2 など、⑷ CLR（C-type lection receptor）ファミリー；Dectin-1、DC-SIGN などの４つに分類される。

14

教授・医学博士

助教・博士(食品栄養科学)

髙岡

早川

晃教

清雄

際にそれを排除する巧妙な防御システムを備えていることが明らかになってきました。一方で、このような感染が様々な疾患の病態増悪因子であることはいうまでもありません。また、もう一つの大きな問題としてがんの克服があります。がん細胞の出現に対しても類似の防御システムが関与することも示されております。
当研究室では、生体の恒常性を乱す外因的あるいは内因的なストレス、具体的には、感染やがんに着目し、これらに対する生体防御システムの細胞応答について分子レベルでの解析を行っています。生体防御システムの中でも自然免疫系において Toll 様受容体（TLR）に代表される特徴的な受容体（パターン認識受容体）によって体内に侵入した微生物を認識する機構が存在していることが明らかとなってきております（図１）。さらにこの受容体を介するシグナルは自然免疫系のみならず、その後の適応免疫系の活性化という観点からも重要な役割を担っています。我々はこの生体防御の最も初めのプロセスと考えられる『認識機構』に着目し、新たな認識受容体の検索を行い、その下流のシグナル伝達経路の解析を進めることで、感染症や自己免疫疾患、癌といった難治性疾
患の分子病態の解明、さらには治療への分子基盤の発見を目指したいと考えています。これまで細胞質内に存在する DNA を認識するセンサーの候補分子として DAI（DNA-dependent activator of IRFs）という分子を新たに同定し、そのシグナル経路の詳細を明らかにしました（図２）。さらにこれ以外にも細胞質内核酸センサーの存在が示唆されていることから新たなセンサー分子の同定をはじめ、自然免疫シグナルの調節機構の解明に焦点を当て、具体的には次の３つの局面から研究を推進しています。
⑴感染における DNA センサーの役割およびその活性化
シグナル経路の解明⑵自己免疫疾患の病態における DNA センサーの関与⑶がんの免疫応答における核酸認識機構の関連性
このように自然免疫において本研究の特色である『核酸認識機構に着目』して解析を進めることで、感染症やがんのみならず、炎症性疾患や、あるいは核酸が病態と深く関わっている自己免疫疾患などの難治性疾患の分子病態の解明につなげたい。将来的には、見出した新たなパターン認識受容体およびリガンド間の相互作用を解析し、新しい免疫賦活剤や免疫抑制剤の薬剤開発を目指し
たい（図３）。
＝当研究室での教育＝学部を問わず、様々な background をもった学生をはじめ、積極的に異分野からの研究者を受け入れたいと考
えております。実際に教育関連として2010年度から新しくスタートした理学部と工学部が連携・融合した大学院
総合化学院の協力講座となって大学院生の研究指導の機会をいただいております。お互い異なった知識や背景をもった研究者が交流することで相乗的に得られる独創的な研究を目指し、これを生かした形で『人材育成』も行っていきたいと考えています。

Division of Signaling in Cancer and Immunology
Research Project:

Sensing mechanisms and signaling pathways for the activaton
of innate immunity
Professor Akinori Takaoka, M.D., Ph.D.
Assistant professor Sumio Hayakawa, Ph.D.

How does the host recognize the invasion ofpathogenic microbes? Part of the swer lies in thepattern recognition receptors in the innate immune
system. These receptors, which are represented by
Toll-like receptors (TLRs)and retinoic acid-inducible
gene-I (RIG-I), are innate sensors that transduce signals inside the cells to activate the induction of cytokines and chemokines. This leads to the activationof innate immune responses and the subsequent
adaptive immune responses for the elimination ofpathogens. Furthermore, PRRs can also sensor
molecular patterns derived from host cells when thecells undergo necrosis/apopotosis, which may reflect
aberrant inflammatory responses in autoimmune diseases.
Research projects currently being conductedbegan in relation to the identification of DAI (DNAdependent acivator of IRFs),a DNA sensing moleculethat activates innate immune responses. There isalso evidence indicating additional sensors ofcytosolic DNA. The team is trying to explore such a
DNA sensor(s) and to elucidate underlying mechanisms of disease pathogenesis at a molecular level,interms of the function of the sensing molecules in the
immune system. In particular,the laboratoryfocuseson microbial infections, cancer, and autoimmune diseases.

図２. 自然免疫系核酸受容体
自然免疫系における核酸受容体は DNA および RNA に対する認識受容体（センサー）が存在し、さらにそれぞれを局在から膜貫通型と細胞質型の２つに分類できる。細胞質 DNA センサーについて
は、DAI（DLM-1/ZBP1）の他に、未知なる受容体（Ｘ）の存在が考えられる。TLR, Toll-like receptor；DAI, DNA-dependent
activator of IFN-regulatory factors；M DA5, melanoma
differentiation-associated gene 5；RIG-I,retinoic acid-inducible
三リン酸
gene I；AIM2,absent in melanoma；5ʼ
-ppp ss-RNA,5ʼ
一本鎖 RNA；ds-RNA, 二本鎖 RNA；ss-RNA, 一本鎖 RNA.

図３. 当研究室における研究概要

15分子免疫分野
研究課題

細胞外マトリックス蛋白およびインテグリン分子による生体防御免疫反応の制御機構の解析
分子免疫分野では、細胞外基質、細胞間相互作用の制
御機構を中心に研究を行っている。特に細胞外マトリッ
クス蛋白およびインテグリン分子の相互作用が、生体防御免疫応答をどのように制御しているのかを分子レベルで解析している。相互作用に関わる遺伝子群の同定はもとより、関節リウマチ、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、癌転移等の病態解析、治療法の検討を行っている。
⑴ 自己免疫疾患病態形成におけるインテグリン分子およびマトリックス蛋白の機能解析
インテグリンはオステオポンチン（Opn）やテネイシン（TN-C）といった細胞外マトリックス蛋白（ECM ）などと接着することにより、発生や分化、免疫応答などの重要な機能を調節している。インテグリン欠損マウスはその発生過程で死亡することが多く、インテグリン機能を
in vivo で直接的に解析することは困難であることが知られている。我々はこれまでに、関節リウマチや自己免疫性肝炎の病態局所において α9 インテグリンやそのリガンドである Opn および TN-C の発現が上昇することを見いだした。さらに当研究室ではマウス α9 インテグ
リンに対する抗体を作製することに成功し、自己免疫疾患におけるこの抗体の治療効果とそのメカニズムを解析している。
⑵ Ｔ細胞のリンパ節外への移出における α9 インテグ
リンの機能解析
リンパ節においてクローナルに増殖したＴ細胞はリンパ節から炎症局所へと移動し、エフェクター機能を発揮する。我々は炎症に伴いマウスリンパ節においてリンパ管内皮細胞（LEC）が α9 インテグリンを発現することを見いだした。さらに LEC は α9 インテグリンのリガンドと結合することにより、Ｔリンパ球のリンパ節からの移出に重要な分子である Sphingosine-1 phosphate（S1P）を産生することから、活性化Ｔ細胞のリンパ節外への移出に α9 インテグリンが関与していることが示唆される。我々はこれまでに抗 α9 インテグリン抗体の投与により多発性動脈硬化症のマウスモデルである experi-

図１. Opn の構造およびその受容体
Opn は分子のほぼ中央に存在する RGD 配列を介して様々なインテグリンと結合することにより、細胞の接着や遊走に関与する。またトロンビンによる開裂を受けることで、新たに α9β1 インテグリンと結合するドメインが露出する。
Fig. 1. Structure of Opn and its receptors
Opn contains several binding domains interacting with αv and α5 integrins.
Opn cleaved by thrombin at inflammatory sites exposes new binding domainthat is recognized by α9β1 integrin. The interaction between Opn and integrins is involved in cell migration and cell attachment including fibroblasts,
lymphocytes, macrophages and neutrophils.

16

教授・医学博士

助教・博士(医学) 助教・博士(医学)

上出

森本

利光

純子

前田

直良

mental autoimmune encephalomyelitis（EAE）の病態
形成が抑制されることを見いだしており、現在我々はこの抗 α9 インテグリン抗体の投与による病態形成抑制が活性化Ｔ細胞のリンパ節外への移出の抑制によるものなのかどうかを解析している。
⑶ 新規マクロファージの同定とその機能解析
自己の抗原に対する免疫応答は自己免疫疾患を引き起こす。そのため生体内ではホメオスタシスを維持するた
めに、抑制作用を有する様々な免疫細胞が存在している。
我々はマウスの脾臓に存在する red pulp マクロファー
ジが α9 インテグリンを発現していることを見いだした。またこの α9 インテグリン陽性マクロファージは抑制性サイトカインである TGF-βを産生することでＴ細胞免疫反応を抑制する。現在我々はこの α9 インテグリ
ン陽性マクロファージの in vivo における機能を明らかにするとともに、その他の組織常在性マクロファージにおける α9 インテグリンの発現と抑制機能との関連性を解析している。
⑷ 乳癌のリンパ行性転移における α9 インテグリンとADAM15 の相互作用の機能解析
癌転移の過程は、１) 原発巣の形成、２) 癌細胞の血管およびリンパ管への管内浸潤、３) 管外浸潤、４) 転移巣の形成である。この過程にはプロテアーゼや ECM
そしてインテグリンが重要な役割を担っていることが報告されている。我々は細胞膜貫通型タンパク質としてヒト乳癌細胞株で高発現する ADAM-15 に着目している。
ADAM-15 は プ ロ テ アーゼ と し て 機 能 す る metalloprotease ド メ イ ン お よ び イ ン テ グ リ ン と 結 合 す る
disintegrin ドメインを有している。我々はこれまでにヒトＡ DAM-15 の disintegrin ドメインに対する抗体を作製し、ヒト乳癌細胞は自身が発現する ADAM-15 とインテグリン（αvβ3、α9β1）の結合により細胞間で相互作用していることを明らかとした。現在、in vivo imaging
system を用いて ADAM-15 に対する抗体の投与が乳癌のリンパ行性転移にどのような作用をおよぼすのかを解析している。

図２. 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）発症における α9 インテグリンの役割
リンパ管内皮細胞上（LEC）の α9 インテグリンはリガンドと結合することで、SIPを産生する。
この結果Ｔリンパ球のリンパ節外への移出が促される。
EAE モデルにおいては、LEC が発現する α9 インテグリンは活性化ミエリン抗原特異的 CD4 Ｔ
細胞のリンパ節からの移出を促進することで病態形成に関与していると考えられる。
Fig. 2. The possible role of α9 integrin in the development of EAE
In EAE model,interaction between α9 integrin on LEC and its ligands induce
SIP expression by LEC, results in egress of activated myelin-specific CD4 T
cells from LN, thus regulating the development of EAE.

Division of Molecular Immunology
Research project:

Analysis of the roles of extracellular matrix proteins (ECM)
and integrins in the development of inflammatory disorders
Assistant Professor

Junko MORIMOTO, D.V.M., Ph.D.

Professor Toshimitsu UEDE, M.D., Ph.D.
Assistant Professor Naoyoshi MAEDA, Ph.D.

Our laboratory is involved in studies elucidating theroles of ECM and integrins in the development of inflammatory diseases and autoimmune diseases such as
rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Our longterm goal is to understand how ECM and integrins regulate host immune responses and define the potential targets for the treatment of inflammatory diseases.
(1) Analysis of the role of integrins and ECM in the development of autoimmune disorders
Many types ofcells including tumors and immune cells
express integrins. The interaction between integrins andECM is involved in various processes such as cell migration and cell attachment. Although, it has been demonstrated that dysfunctions of integrins result in autoimmunity,precise mechanisms are still unknown. Recently,
we succeeded to develop the monoclonal antibody that is
capable of reacting with mouse α9 integrin,and we foundthat synovial fibroblasts and macrophages in arthritic
joints expressed α9 intgerin. Using collagen antibody
induced arthritis model (CAIA), we found that severity ofarthritis is significantly reduced following treatment with
anti-α9 integrin antibody. Our current interest is tounderstand how interactions between α9 integrin and its
ligands modulate arthritic T cell response.
(2) Analysis of the role ofα9 integrin in lymphocyte egressfrom lymph node
Following infection,antigen-specific T cells expand inlymph node (LN),and activated T cells leave LN,migrate
to inflammatory site to exhibit their effector functions.
Therefore, T cell egress from LN is an important step toinitiate inflammatory responses. We found that α9 integrin is detectable on lymphatic endothelial cells (LEC)
during inflammation,and the interaction between α9 integrin on LEC and its ligands induce production of
Sphingosine-1 phosphate (SIP)by LEC,suggesting that α9integrin may play a role in T cell egress from LN. Importantly, we found that experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)symptoms are ameliorated in the micereceived anti-α9 integrin antibody. Currently, we areinvestigating if treatment with anti-α9 integrin antibody
inhibit egress of activated self-specific CD4 T cells from
LN, leading to the amelioration of EAE symptoms.
(3) Identification of a novel macrophage subset and analysis of its roles in the maintenance of immune homeostasis
Immune homeostasis must be maintained in order toavoid harmful immune response such as autoimmune
response. Recently, we identified α9 integrin expressing
macrophages in the spleen. Alpha 9 expressing macrophages localize in the red pulp of spleen and experimentswith purified cells revealed α 9 expressing macrophages
inhibit CD4 T cell proliferation by the mechanism dependent on TGF-β. Alpha9 expressing macrophages also
induce the differentiation of naı
ve CD4 T cells into
regulatory T cell (Treg). Since some of tissue resident
macrophages also express α9 integrin, we are now trying
to elucidate the relevance between α9 integrin expression
by macrophages and their inhibitory functions.
(4) Analysis of the role of α9 integrin and ADAM15 inlymphatic metastasis of breast cancer cells
It has been reported that integrin and protease play
critical roles in the process of cancer cell metastasis. We
focus on defining the role of ADAM-15, since it is highly
expressed by breast cancer cells,and contains both metalloprotease domain and disintegrin domain. We developed
the antibody that is capable of reacting disintegrin domainof ADAM-15, and found that breast cancer cells interact
with each other through ADAM-15 and integrins such as
αvβ3 and α9β1 expressed by themselves in vitro. We are
currently investigating in vivo role of ADAM-15 in theprocess of breast cancer cell metastasis.

図３. 脾臓マクロファージ亜群によるＴ細胞反応抑制機構
CCR2 を高発現するマクロファージ（cMΦ）はナイーブ CD4 Ｔ細胞の増殖およびエフェクターＴ細胞への分化を誘導する。その一方で α9 インテグリンを発現す
るマクロファージ（α9 MΦ）は TGF-βを恒常的に発現し、ナイーブ CD4 Ｔ細胞の増殖を抑制する。さらにはナイーブ CD4 Ｔ細胞から Treg への分化を誘導することで、Ｔ細胞反応を制御している。
Fig. 3. Inhibitory mechanisms of T cell response by α9 macrophage
Splenic conventional macrophages (cMΦ), expressing CCR2, induce proliferation of CD4 T cells and promote the differentiation of naı
ve CD4 T cells into
effector T cells. In contrast, α9 macrophage(α9 MΦ)produce TGF-β andinhibit CD4 T cell proliferation. Alpha9 MΦ induce the differentiation ofnaı
ve CD4 T cells into Treg. Furthermore, α9 MΦ also suppress T cellproliferation which is induced by other APCs. These data suggest that
distinct splenic macrophage subsets reciprocally control T cell immune
response.

図４. 乳癌のリンパ行性転移における α9 インテグリンの機能
細胞外マトリックスである Opn と TN-C は癌の増殖や転移と密接に関与している。これら細胞外マトリックスの受容体である α9 インテグリンは、高転移性乳癌細胞においてその発現が亢進する。さらに α9 インテグリンは VEGF-C と相互作用することによりリンパ管新生に関与することが示唆されている。
そのため α9 イ
ンテグリンは乳癌のリンパ行性転移に何らかの役割を果たしていると考えられる。
Fig. 4. The possible role ofα9 integrin in the lymphatic metastasis of breast
cancer cells
Among extracellular matrix proteins,Opn and TN-C are closely related to theproliferation and metastasis of cancer cells. It has been reported that theexpression of α9 integrin is increased in high metastatic breast cancer cells.
M oreover,the interaction between α9 integrin and VEGF-C playa critical rolein lymph-angiogenesis. Thus, we hypothesize that α9 integrin may be
involved the lymphatic metastasis of breast cancer cells.

17癌生物分野研究課題

細胞死と増殖の制御の分子機構の解明

私は、13年間の米国での基礎医学研究生活を経て2002
年10月より現在の北海道大学、遺伝子病制御研究所、癌生物分野を主宰しています。
私は米国 NIH（国立衛生研究所）における研究の中で重症複合免疫不全症の原因の遺伝子がサイトカイン受容体のひとつであるコモンガンマ鎖であることを発見しました（Noguchi et al.,Cell 1993;Noguchi et al.,Science1993）。この発見によりこれまでその原因も治療もわからなかったヒト重症免疫不全症の分子学的な原因と治療に方向性を与え、世界で初めての遺伝子治療の成功を可能にしました。
1998‑2002年のハーバード大学助教授として独立した研究室を持ち、2002年からは北海道大学、遺伝子病制御研究所、癌生物分野において研究を進め、この一連の研究の中で私はこれまでその機能の知られていなかったプ

Figure 1. AKT シグナル伝達系による多彩な細胞反応の制御機
構PI3K-AKT シグナル伝達系は膜リン脂質のリン酸化を介して活性化され細胞死（アポトーシス）制御の要として知られ様々な標的分子に作用し、細胞死、細胞増殖、細胞周期、蛋白合成、血管新生、糖代謝など多彩な細胞反応を制御している。その制御機構の破綻は様々なヒトの疾病の原因として知られている。
Figure 1. PI3K-Akt network controls wide varieties of cellular responses in vivo.
Akt kinase is a major downstream target of the growth factor
receptor tyrosine kinase that signals via PI3K. Akt is a wellestablished survival factor exerting anti-apoptotic activity by
preventing release of cytochrome c from mitochondria andinactivating FKHRL,known to induce expressing proapoptotic
factors such as FAS legend. Other than its anti-apoptotic
effect, Akt plays a multiple roles in regulating intracellularresponses in various tissues. For example, Akt induces phosphorylation and inactivation of GSK to stimulate glycogensynthesis, thus regulating glucose metabolism and cell cycles
via p21waf and p27kip to promote cell growth. Akt activates
eNOS, thus promoting angiogenesis, and induces telomerase
activity via telomerase reverse transcriptase subunit phosphorylation. Akt also mediates the activation of endothelial nitricoxide synthase, an important modulator of angiogenesis andvascular tone.

18

教授・医学博士

助教・理学博士

助教・医学博士

野口

水津

福元

昌幸

太

隆浩

ロトオンコジン TCL1 が細胞内の細胞死制御の要であるセリンスレオニンキナーゼ AKT の活性化補助因子であり、その結果Ｔ細胞の異常な増殖を起こしＴ細胞芽球性白血病の分子学的な原因を明らかにしました（Laineet al., Mol. Cell 2000;Laine et al.,J. Biol. Chem.2002;
Kunstle et al., Mol. Cell Biol.2002;Hiromura et al.,J.
Biol. Chem.2004;Hiromura et al.,J. Biol. Chem.2006;
Noguchi et al., FASEB J. 2007;Noguchi et al., Curr
Sig Thera 2008；国内、国際特許出願 2003‑416556）。
その後、これらの研究を通して私たちの研究室では細胞の営む機能の中でも特に細胞の持つ細胞死と増殖のバランスが細胞の集合体である生体のホメオスターシス制
御機構の仕組みとその破綻がどのように癌や、免疫不全症、その他様々なヒトの疾病の原因となっているかに興味を持ち、特にセリンスレオニンキナーゼ AKT 分子を中心とした細胞内シグナル伝達に注目して研究を進めています。
これまで細胞死制御の要の分子である AKT の活性化の制御機構は幾多の蛋白翻訳後修飾機構の中でリン酸化と脱リン酸化による制御が中心として研究がなされてきており、ユビキチン化をはじめとする翻訳後修飾の分子機構は知られていませんでした。最近、私たちは、TTC3（Tetratricopeptide repeat domain 3）という分子がAKT のリン酸化特異的なユビキチン化を促進する新規
ユビキチンリガーゼであることを始めて明らかにした。
この TTC3 は人類最多の遺伝子異常であるダウン症の原因遺伝子領域に存在し、ダウン症においてその活性が上昇していることから、ダウン症に見られる多彩な合併症の病態を説明できる可能性も示しました（Figure 2）（Suizu et al., Dev. Cell 2009 ）。さらに、パンデミックな脅威として恐れられたインフルエンザウイルスのコー
ドする蛋白のひとつである NS1（Non-Structural Protein 1）蛋白が AKT の新規の基質であり、AKT の活性を介して感染宿主細胞の庇護に役立っていることを示しました（Matsuda et al., BBRC 2010）。
このように、私は、細胞死と増殖のバランスの制御機構の解明を通して、これまで原因の分からなかった少な
くも３つのヒトの疾病の分子学的な原因を明らかにし、その治療指針を明らかにしてきました。今後も、新しい仲間とともに新たなチャレンジに向けて日々研究を進めていくつもりです。

Division of Cancer Biology
Research Project:

To clarify the molecular basis of the regulation between cell death and survival
Masayuki NOGUCHI (MD, PhD)
Futoshi SUIZU (PhD)
Assistant Professor Takahiro FUKUMOTO (PhD)
Professor

Assistant Professor

Our research interest is to clarifyhow the balance
between cell death and survival regulates in vivo
homeostasis (Noguchi et al.,Cell 1993;Noguchi et al.,Science 1993;Noguchi et al.,PNAS 1997). In past 10
years we have been concentrating our research on
characterizing the binding molecules of serine
threonine kinase Akt (also known as protein kinase B,
PKB) that functionally modulate its kinase activity.
Akt, a central component of the PI3K signaling pathways, which plays critical roles in the regulation ofcell survival and proliferation (Figure 1).
We clarified that the protooncogene TCL1 is an
Akt kinase co-activator. TCL1 contains two distinct
functional motifs responsible for Akt association andhomodimerization. Further, based on the structuralfunctional analysis of Akt-TCL1 protein complexes,
we identified a novel Akt inhibitor which specificallybind and inhibits its kinase activity for therapeutic

implication for human cancer through suppressing the
Akt kinase activity (Laine et al. Mol. Cell 2000;
Kunstle et al., Mol Cell Biol.2002;Laine et al.,J Biol
Chem. 2002; Auguin et al., J. Biomol. NMR 2003;
Auguin et al., J. Biol. Chem. 2004; Auguin et al., J.
Biomol. NMR 2004; Hiromura et al., J. Biol. Chem.
2004;Hiromura et al.,J. Biol. Chem.2006;Noguchi etal., FASEB J. 2007;Noguchi et al., Curr Sig Thera
2008;Patent Pending 2004‑134583).
More recently, we discovered that TTC3
(Tetratricopeptide repeat domain 3)is an Akt-specificE3 ubiquitin ligase. TTC3 harbors a RING-finger
motif for ubiquitin-protein ligase and a pair of TPR(tetratricopeptide) motifs and nuclear localizing signals, and a putative Akt phosphorylation motif. We
showed that TTC3 preferentially binds to phosphorylated Akt and facilitates its ubiquitination andproteasomal degradation within the nucleus, which
could underlie the clinical manifestations of Down
syndrome, the most common genetic disorder inhumans (Suizu et al., Dev. Cell 2009)(Figure 2).
In recent years, pandemic influenza of H1N1
avian influenza viruses have emerged and now appear
to spread in many regions throughout the world. In
this regard,we demonstrated direct interaction of Akt
with NS1 protein (Non structural protein,encoded bysegment 8 of the Avian influenza viruses). We
showed that NS1 protein preferentially interactedwith wild Akt,and consequently enhances Akt kinase
activity. The results provided a clue for the therapeutic implications for evasion of the pandemic influenza infection (Matsuda et al., BBRC 2010).

Figure 2. PI3K-AKT シグナル伝達系のユビキチンープロテア
ゾーム系による制御機構
これまで、PI3K-AKT シグナル伝達系はリン酸化、脱リン酸化経路
のみが主体として研究が進んできた経緯があり、それ以外の蛋白翻
訳後修飾機構による PI3K-AKT シグナル伝達系の制御の仕組みは充分に解明されてこなかった。我々は PI3K-AKT シグナル伝達系による細胞内の主要な蛋白分解系であるユビキチンープロテア
ゾームの制御の仕組みを解明した。
Figure 2. TTC3 is a novel E3 ubiquitin ligase for Akt
Akt, a core intracellular survival regulator, is known to be
activated at the plasma membrane and subsequently translocalized to the nucleus. However,little is known about the silencing mechanisms of activated Akt after nuclear translocation.
Based on the current study,TTC3 is a novel E3 ubiquitin ligase
for Akt that preferentially binds to phosphorylated Akt,hence
facilitating ubiquitination and proteasomal degradation within
the nucleus. Since TTC3 is located within the DSCR of human
Chromosome 21, the current study will provide not only the
biological significances of the TTC3-Akt functional interaction, but also a new insight for the molecular mechanisms ofDS, the most common genetic disorder in humans.

Since the regulation of cell death and survival
through Akt activation underlies multiple humandiseases including cancer, immunological disorder, or
infectious diseases,our research together will certainly provide a clue for understanding the molecularbasis of various human diseases, but also provide atherapeutic insight to cure the life threatening humandiseases.

19

感染病態分野
研究課題

エイズ・ヒト白血病ウイルスの感染機序と防止

エイズウイルス（HIV）は累計で７千万人（内４千万人が生存）に感染し、年間250万人に上る新規感染者の増加は止まっていない。日本でも感染者数が年々増大し、感染爆発が憂慮されている。他方、感染を防御するためのワクチン開発は遅々としており、エイズ治療薬は延命効果を示したが、種々の問題を持っている。ヒトＴ細胞白血病ウイルス（HTLV-1）は、白血病（ATL）をはじ
め種々の疾患を引き起こす。特に、国内で100万人以上が感染しており、発症予防・治療法の確立は必須である。
当分野では HIV と HTLV-1 の分子生物学の研究成果を基に、予防と治療法の開発を目指して研究をしている。
１．HTLV1/HIV感染の新しいラットモデル
これらのウイルスの治療と予防法開発の障害の１つは、ヒトとチンパンジー以外に効率よく感染しないために、簡便な感染動物モデルがないことである。しかし、ヒトの CD4 とケモカイン受容体を発現させてやれば、HIV がわずかに増殖できるラットは HIV の良い感染動物モデルになる可能性を秘めている。また、増殖は不十分なものの HTLV-1 感染モデルとして既に使用されている事からも有望である。
我々は、ウイルス mRNA を核から細胞質へ輸送すべきラット CRM 1 が機能しないことが、両ウイルスの増殖の非効率の１原因であることを発見した。そこで、ヒトCRM 1 を発現するトランスジェニック（Tg）ラットを作成し、Ｔ細胞に HTLV-1 を感染させるとヒトＴ細胞に匹敵する量の HTLV-1 が生産されることを見いだした。さらに、母子感染モデルになること、感染Ｔ細胞種の同定や in vivo CTL 活性の測定法の開発にも成功した。これ
らの基礎データを基に新しい白血病（ATL）治療法や母子感染阻止法の開発を目指している。
HIV-1 の 場 合 に は、hCRM 1 と Tat の コ ファク ター
hCyclinT1 のダブル Tg ラットを作成して増殖を調べた。その結果、ヒト細胞の約1/10量の感染性のウイルスの生産を認めた。そこで、HIV-1 の受容体であるヒト
CD4/CCR5/CXCR4 と hCRM 1/hCyclinT1 を発 現 す る
５重 Tg ラットを作成した。この Tg ラットから調製したマクロファージに HIV-1 を感染させるとヒトマクロ

図１. HIV/HTLV-1 の増殖における CRM 1 の役割
Fig. 1. Roles of CRM 1 in propagation of HIV-1/HTLV-1

20

教授・理学博士

准教授・博士(獣医学) 助教・博士(医学)

志田

大橋

壽利

貴

張

険峰

ファージの約1/3‑1/6量の感染性の HIV-1 が生 産 さ れた。しかし、Tg ラットのＴ細胞には効率よく感染せず、阻害因子の存在が示唆された。現在当研究室では、ラットＴ細胞の HIV-1 侵入阻害因子を同定し、ノックダウン
することによって HIV-1 の効率の良い感染と増殖を許すラットを作製する事に努力している。
２．HIVワクチン開発
HIV に対する免疫誘起方法として、我々はワクシニア
ウイルスベクター、特に独自に開発した m8Δ株、を提案している。ワクシニアウイルスは種痘として天然痘撲滅に寄与した大型 DNA ウイルスである。そのゲノム内には増殖に必須でない領域があり、そこに HIV の抗原遺伝子を挿入して組換えワクシニアを作成すれば対 HIV
ワクチンとなりえる。組換えワクシニアは感染した体内で HIV 抗原を作るために、抗体と CTL の両方が誘導できる。m8Δ株は一定増殖して、強い免疫を誘導するにも関わらず、副作用を引き起こさない安定な株として2005
年に開発した。世界に類を見ない優れたワクシニア株である。また、外来遺伝子を効率よく発現できるプロモー
ターと、組換えワクシニアを簡便に作成する方法も開発した。実際、猿エイズ（SIV）の抗原遺伝子を発現する組換え m8Δ株を、増殖能を持たない組換え DIs 株と比較すると約10倍効率よく抗 SIV 細胞性免疫を誘導することが分かった。そこで、SIV の感染を制御出来る免疫法の開発プロジェクトをハーバード大学、京都大学、日本
BCG 研究所との共同研究として進めている。
広範囲に働く中和抗体の誘導は challenging な課題である。HIV-1 は中和抵抗性で、かつ通常の方法で誘起した抗体は株特異的で狭い範囲でしか有効でない事が知られているからである。この問題を克服するためにも m8Δは使えそうである。なぜなら、広範囲に働く抗 HIV 抗体の誘導には繰り返しの抗原刺激が必要であることがHIV 感染者の研究から分かってきたからである。我々は、m8Δと他のウイルスベクターや免疫活性化因子等との組み合わせなどの工夫を通じて、広範囲な HIV に働く中和抗体の誘導に向けて努力をしている。

図 ２. ヒ ト CD4/CCR5/CXCR4/CyclinT1/CRM1 発 現 ト ラ ン ス
ジェニックラット
Fig. 2. human CD4/CCR5/CXCR4CRM1/CyclinT1 expressing
transgenic rats

Division of Molecular Virology
Research Project:

Mechanism and prevention of infection of human retroviruses
Professor
Associate Professor
Assistant Professor

Research in the laboratory of molecular virology
focuses on development of preventive and therapeutic
methods, based on our own achievements of molecularbiological studies on HIV-1 and HTLV-1.
1. New rat model for HTLV1/HIV infection
One obstacle in development of preventive and therapeutic methods is lack of suitable small animal models for
HIV/HTLV-1 infection. To develop a better animalmodel for the investigation of HTLV-1 infection,we established a transgenic (Tg) rat carrying the human CRM1
(hCRM1) gene that encodes a viral RNA transporter,
which is a species-specific restriction factor, in vitro.
HTLV-1-infected T cell lines derived from these Tg rats
produced 100 to 10,000 fold more HTLV-1 than did T cells
from wild type rats, and the absolute levels of HTLV-1
were similar to those produced byhuman T cells. HTLV1 invasion into the thymus of intraperitoneally infected Tg
rats was greater than observed in similarly infected wild
type rats. These results support the essential role ofhCRM1 in proper HTLV-1 replication and suggest theimportance of this Tg rat as an animal model for HTLV-1.
To demonstrate the molecular basis for developing a
rat model for HIV-1 infection, we evaluated the effect ofhuman CyclinT1(hCycT1)and hCRM 1 on Gag p24 production in rat T cells and macrophages,using both establishedand primary cells prepared from hCycT1/hCRM 1 transgenic rats. Expression ofhCycT1 augmented Gag production 20〜50 fold in rat T cells but little in macrophages.
hCRM1 enhanced Gag production 10〜15 fold in macrophages and onlymarginallyin T cells. Expression ofboth
factors synergistically enhanced p24 production to levels
at 1/3 of that detected in human cells. R5 viruses
produced in rat T cells and macrophages were fully infectious. Collectively, the expression of both hCycT1 andhCRM1 will be key in developing a rat model supporting
robust propagation of HIV-1. Finally we constructed therats expressing human CD4/CCR5/CXCR4/CyclinT1/
CRM1. Now we have been examining whether these rats
allow HIV-1 to propagate.
2. Development of anti HIV1 vaccine
As vehicles for delivering antigens of HIV-1,
replication-defective viral vectors have been extensively

図３. 組換えワクシニア m8Δ株の迅速作製法
Fig. 3. Rapid method to construct recombinant vaccinia m8Δ

Hisatoshi Shida, D.Sc.
Takashi Ohashi, D.Sc.
Xianfeng Zhang, D.Sc.

studied because of their safety. For example adenovirus
and vaccinia virus-based vectors expressing components of
HIV-1 have been evaluated in human trials. They, however, generally have not induced enough immunities nor
protected human from HIV-1 infection. Therefore more
effective vehicles may be needed for HIV vaccines.
Replication-competent vaccinia virus that has been
proven to be safe in human vaccination against small pox
could be a good candidate for a better vehicle. Vaccinia
LC16m8 strain has been shot to 100,000 people without any
serious adverse effects. The LC16m8, however, has beenfound to be genetically unstable to generate spontaneously
more virulent revertants from stock of LC16m8 viruses.
To improve LC16m8, we identified the B5R gene responsible for the reversion, and constructed genetically stable
LC16m8?, which is essentially as same as LC16m8 in
antigenicity and safety in mice, and approximately 1000
fold more immunogenic than non-replicating vaccinia,
MVA strain. Therefore LC16m8Δcould be a better vehicle for vaccines against HIV and other human diseases.
We also developed a rapid method to construct
LC16m8?that express foreign genes. Therefore we maderecombinant m8Δ harboring the gag gene of simian immunodeficiency virus (SIV), which encodes a major
antigen to elicit cytotoxic T cell immunity (CTL), andcompared its ability to elicit anti Gag immunities withreplication-defective vaccinia virus. Immunization in aprime-boost strategy using DNA and m8Δexpressing SIV
Gag elicited 7〜30 fold more IFN-γ-producing T cells inmice than that using DNA and non-replicating vaccinia.
3. Analysis of HTLV1infected rat model to develop anti
ATL therapy
Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I)causes
adult T-cell leukemia (ATL)in infected individuals after along incubation period. Immunological studies have suggested that insufficient host T cell response to HTLV-I isa potential risk factor for ATL. To understand the relationship between host T cell response and HTLV-I pathogenesis in a rat model system,we have developed activation and detection system of HTLV-I Tax-specificcytotoxic T lymphocytes (CTLs) by Epitope expressing
Single-Chain Trimers (SCTs)of MHC Class I. Our results
demonstrated that human cell lines transfected with theexpression vectors encoding Tax epitope/b microglobulin/rat MHC-I (RT1A ) fusion protein wereable to induce IFN-g and TNF-a production by a Tax180188-specific CTL line,4O1/C8. We have further fused the
C-terminus of SCTs to EGFP and established cells expressing SCT-EGFP fusion protein on the surface. By cocultivating the cells with 4O1/C8, we have confirmed thatthe epitope-specific CTLs acquired SCT-EGFP protein andthat these EGFP-possessed CTLs were detectable by flow
cytometric analysis. This system will be an important
tool in analyzing the role of the virus-specific CTLs in the
rat model of HTLV-I infection.

21

分子腫瘍分野
研究課題

癌細胞と正常上皮細胞との相互作用
教授・博士(医学) 准教授・博士(薬学)藤田

1980年頃に最初の癌遺伝子 Src が発見されて以来、数多くの癌遺伝子あるいは癌抑制遺伝子が同定されてきました。そして、それらの変異がどのように細胞のシグナ
ル伝達や性状に影響を与えるかについて明らかにされてきました。現在の癌治療の潮流は、それらの知識をもとに癌細胞と正常細胞の差異をターゲットにして癌細胞を特異的にたたくというものです。しかし、それらの研究において、癌は正常な細胞から起こり、正常な細胞に囲まれながら増えていくという事実はあまり顧みられることはありませんでした。癌細胞と周りの正常細胞はお互いの存在を認識できるのでしょうか？また、両者は何か作用を及ぼし合うのでしょうか？
私たちの研究室では、新たに確立した培養細胞系を用いて、正常上皮細胞と様々なタイプの変異細胞との境界で起こる現象を解析しています。非常に面白いことに、癌遺伝子 Src や Ras 変異細胞が正常細胞に囲まれると、変異細胞内の様々なシグナル伝達が活性化され、その結果、変異細胞が正常上皮細胞層からはじき出されるように管腔側（体の外側）へと排出されることが観察されました（Hogan et al., 2009, Nature Cell Biology;Kajita。またある種の癌
et al., 2010, Journal of Cell Science）
抑制遺伝子変異細胞は正常細胞に囲まれるとアポトーシ
スを起こし正常上皮細胞層から失われていくことも明ら
かとなりました（未発表データ）。これらの現象は変異細胞のみを培養した時には見られないことから、周囲の正常細胞の存在が、変異細胞のシグナル伝達や性状に大きな影響を与えうることを示しています。これらの研究は非常に新奇なものであり、現在多くの研究者たちの注目を集めつつあります（Nature,Research Highlight,2010,

Figure. 1. Ras V12 を発現する上皮細胞は、周囲の正常上皮細胞
から非細胞自律的に apical 側に排除される。M DCK-pTR GFPRasV12 細 胞 と ａ 正 常 M DCK 細 胞、あ る い は ｂ M DCK-pTR
GFP-RasV12 細胞を１：100の比率で混合してコラーゲン上で培養し、テトラサイクリン処理により GFP-RasV12 を誘導した。赤矢
印は Ras V12 発現細胞を染色したものである。

22

恭之

東

秀明

vol 463 など）。
次の大きなクエスチョンは、どのような分子メカニズ
ムで正常細胞と癌細胞がお互いを認識しそれぞれのシグナル伝達を制御するのかです。今後はそれらに関わる重要な分子の特定に全力で立ち向かっていきたいと考えています。正常細胞と癌細胞の境界で特異的に機能している分子が特定されれば、それらはドラッグターゲットあ
るいは診断のマーカーとなります。正常細胞が癌細胞を排除するメカニズムを活性化する、あるいは癌細胞が正常細胞からの排除を免れるメカニズムを不活性化する、
すなわち、『周辺の正常細胞に癌細胞を攻撃させる』という、従来の癌治療の観点とは全く異なった新奇の癌治療へとつなげていきたいと考えています。また、正常細胞と癌細胞間の境界分子の同定は、これまで技術的に検出の難しかった形態変化を伴わない初期癌（field cancerization）の新たな検出方法の開発につながっていくものと期待されます。
以下に、我々の研究成果の一つを紹介させていただきます。
Characterization of the interface between normal and
Rastransformed epithelial cells（Hogan et al., 2009, Nature Cell Biology）
Ras は最も研究の進んでいる癌遺伝子の一つであり、ヒトの癌の30％でその変異が認められている。正常上皮細胞と Ras 変異上皮細胞の境界でおこる現象を解析するため、最初に私たちは GFP タグをつけた活性化型（発癌性）Ras（RasV12）をテトラサイクリン依存性に発現する MDCK 上皮細胞株（MDCK-pTR GFP-RasV12）を確立した。まず、MDCK-pTR GFP-RasV12 細胞を蛍光性色素（CMTPX）でマークした後、非変異性の MDCK細胞と１：100の割合で混ぜ、コラーゲンゲル上で共培養した。細胞が一層の上皮細胞層を形成した後、テトラサ
イクリンを添加し、正常細胞に囲まれた Ras 変異細胞がどのような挙動を示すのか観察した。すると、テトラサ
イクリン添加13‑25時間後に Ras 変異細胞が上皮細胞層の apical 側（管腔側）に弾き出されるように逸脱するのが観察された。Ras 変異細胞は逸脱した後も増殖を続け
大きな細胞塊を形成した（Fig.1a）。重要なことに、蛍光色素で染めた Ras 変異細胞を染めていない Ras 変異細胞と共培養しても細胞層からの逸脱は観察されなかった（Fig.1b）。このことは、Ras 変異細胞の上皮細胞層から

Figure. 2. 排除されなかった GFP-RasV12 発現細胞は、周囲の
MDCK 細胞の直下にダイナミックな突起を形成する。写真は正常細胞に囲まれた GFP-RasV12 発現細胞（赤矢印）をタイムラプス画像解析したものである。白矢印は突起を示す。

の逸脱には、周りの正常細胞の存在が必要であることを示唆している。正常細胞に囲まれた80％以上の Ras 変異細胞は上皮細胞層の apical 側に逸脱したが、その他のRas 変異細胞は逸脱しなかった。私たちは apical 側に逸脱しなかった Ras 変異細胞が周囲の正常細胞の basal側（基底側）に大きな突起（時に４‑５細胞長に及ぶ）を伸展・退縮させていることを見いだした（Fig. 2）。Ras
変異細胞のみを培養したときにはそのような大きな突起の形成は見られなかった。このことは、basal 側の突起の形成には Ras 変異のみでなく周囲の正常細胞の存在が必要であることを示している。このように、正常上皮細胞層で１つの細胞に Ras 変異が起こると２つの異なる現象が非細胞自律性（non-cell-autonomous）に生じる（Fig.3）：Ras 変異細胞は apical 側に逸脱するか、basal
側に突起をのばして基底側マトリックスに浸潤していく。私たちはさらに、正常細胞に囲まれた Ras 変異細胞
内で Cdc42 やミオシン-II など様々なシグナル伝達経路が活性化する こ と も 見 い だ し た。Ras 変 異 細 胞 内 の
Cdc42 あるいは ROCK 活性、および周囲の正常細胞のE-カドヘリンを介する細胞間接着の状態が、Ras 変異細胞が apical 側に逸脱するかあるいは basal 側に突起をのばすかの選択に大きな影響を与える。このように、Ras
変異細胞とそれを取り巻く正常細胞内のシグナルのトー
タルのバランスが正常上皮細胞層内での Ras 変異細胞の挙動を決定することが明らかになった。
この研究で最も大切な点は、周囲の正常細胞の存在が、Ras 変異細胞の細胞内シグナル伝達とその挙動に大きな影響を与えることである。

Figure. 3. 正常上皮細胞層中に混入した RasV12 変異細胞の運命モデル。

今後の研究課題
１) 正常上皮細胞と様々なタイプの変異細胞との境界でおこる多様な現象の詳細な解析
これまでの私たちの研究で、正常上皮細胞に囲まれた変異細胞が、apical 側に逸脱する、あるいはアポトーシ
スによって上皮細胞層から除去されることが明らかとなった。今後、これらの過程でどのようなシグナル伝達系が関与しているかその詳細を明らかにしていきたい。
２) 正常上皮細胞と変異細胞の細胞間認識メカニズムの解明
最も魅惑的かつ難しいクエスチョンは、『どのようにして正常細胞と変異細胞がお互いの違いを認識しているのか』である。現在私たちは、生化学的な手法を主に用いて、細胞間認識メカニズムに関与している分子のスクリーニングを精力的に行っている。
３) In vivo システムの確立
もう一つの大切なクエスチョンは、私たちが培養細胞で見いだした現象が実際に生体内でも起こっているのか、である。私たちは現在、ショウジョウバエ、ゼブラ
フィッシュ、マウスを用いて正常上皮細胞と変異細胞間でどのような現象が生じるのか解析を始めている。

23

Division of Molecular Oncology
Research Project:Interface between normal and transformed epithelial cells
Professor

Yasuyuki FUJITA, M.D., Ph.D.
Hideaki HIGASHI, Ph.D.

Associate Professor

Cell transformation arises from the activation of
oncoproteins and/or inactivation of tumour suppressor proteins. The molecular mechanisms whereby
these mutations cause cell transformation have been
intensively studied bymanyresearchers,and a varietyof cell-autonomous signalling pathways have been
revealed. On the other hand, the fact that cancer
cells live in “a society of normal cells” has been
overlooked or neglected in most studies. During theinitial stage of carcinogenesis, transformation occurs
in a single cell within an epithelial monolayer, however it remains unclear what happens at the interface
between normal and transformed cells during thisprocess. Do surrounding normal cells, for example,
recognise the transformation that has occurred intheir neighbour?What is the fate of the transformed
cell when surrounded by normal cells? Using newly
established cell culture systems, we have found thatthe interaction with surrounding normal epithelial
cells affect signalling pathways and behaviour oftransformed cells. One of our recent studies is
introduced below.
Characterization of the interface between normal and
Rastransformed epithelial cells(Hogan et al., 2009, Nature Cell Biology)
Ras is one of the best-characterized oncogenes,

Figure. 1. Epithelial cells expressing RasV12 are apically
extruded from surrounding normal epithelium in a non-cellautonomous manner. M DCK-pTR GFP-RasV12 cells are
mixed with a normal M DCK calls or b M DCK-pTR GFPRasV12 cells at a ratio of 1:100 and cultured on collagen,followed by tetracycline treatment. Red arrows:fluorecently
lebeled Ras V12 cells.

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and the mutations in the Ras gene are found in morethan 30% of malignant human tumours. To characterize the interface between normal and Rastransformed epithelial cells, we established MDCK
epithelial cells expressing GFP-tagged constitutively
active oncogenic Ras (RasV12) in a tetracyclineinducible manner (MDCK-pTR GFP-RasV12). To
examine the fate of a single RasV12 cell in amonolayer of non-transformed MDCK cells, MDCKpTR GFP-RasV12 cells were labelled with fluorescentdye (CMPTX)and mixed with normal MDCK cells at
a ratio of 1:100. The mixture of cells was then cultured on collagen matrix in the absence of tetracycline until a monolayer was formed. Subsequently,
GFP-RasV12 expression was induced with tetracycline and the fate of RasV12 cells surrounded bynormal cells was observed. Within 13-25 h after
tetracycline addition, the RasV12 cells were often
extruded from the apical surface of the monolayer(Fig.1a). After extrusion,RasV12 cells continued toproliferate and formed multi-cellular aggregates (Fig.
1a). Importantly,fluorescently labelled RasV12 cells
were not extruded when mixed with non-stained
RasV12 cells (Fig.1b),suggesting that the extrusion ofRasV12 cells depends on the interaction with nontransformed cells. These data indicate that the
extrusion of RasV12 cells occurs in a non-cellautonomous manner, only when they are surroundedby normal cells.
Although the majority of RasV12 cells wereapically extruded when surrounded by normal cells,
some of RasV12 cells were not extruded. We observed that non-extruded RasV12 cells produced large
protrusions that dynamically extended and retracted,
often over distances of several cell diameters (Fig.2).
Confocal microscopy analyses revealed that these
protrusions extended beneath the neighbouring nontransformed cells. When expression of RasV12 was
induced in a group of cells within a monolayer ofnormal cells, major protrusions were frequently formed at the interface between RasV12 and nontransformed cells, but were rarely observed between
RasV12 cells. This indicates that protrusion formation also depends on the interaction between normal
and RasV12 cells.
In summary, when RasV12 is expressed in single
cells within an epithelial monolayer,two independent
phenomena can occur in a non-cell-autonomous manner (Fig. 3). RasV12-expressing cells are either
apically extruded from the monolayer or form basal
protrusions leading to basal invasion into a matrix.
We also showed that various signalling moleculesincluding Cdc42 and M yosin-II were activated in
RasV12 cells when they were surrounded by normal
cells and that the fate of RasV12 cells is influenced by
activity of Cdc42 and ROCK in RasV12 cells and by
E-cadherin-based cell-cell adhesions in the surrounding normal cells. Thus,the total balance of multiple
signalling pathways in normal and RasV12 cells
affects the fate of RasV12 cells in the epithelialmonolayer, and RasV12 cells leave epithelial sheets
either apically or basally in a cell-context-dependent
manner.
The most crucial findings in this study are thatRasV12-transformed cells are able to recognize adifference(s)in the surrounding normal cells and thatthe presence of surrounding normal cells influences
various signalling pathways and behaviours of
RasV12 cells.
Future plan
1) Characterization of the interface between normal
and other types of transformed cells.
Our preliminary results suggest that the presenceof surrounding normal cells influences signalling pathways and fate of other types of transformed cells,
leading to apical extrusion or apoptosis of transformed cells. To understand molecular mechanisms,
detailed characterization and analysis of these phenomena will be required.
2) Identification and characterization of moleculesthat are involved in cell recognition between normal
and transformed cells and in various phenomena occurring at the interface.
The most fascinating question is how cells“sense”the differences with their neighbours and how
various signalling pathways are regulated accordingly. To investigate these molecular mechanisms, weare currently using two screening methods:proteomic
approach and cDNA microarray.
3) Establishment of in vivo systems: Drosophila andZebrafish.
Another vital question is whether the phenomenathat we have observed in cell culture systems also
occur in vivo. We are going to utilize Drosophilamelanogaster and zebrafish systems to this end.

Figure. 2. Non-extruded GFP-RasV12 cells produce dynamic
basal protrusions beneath the neighbouring MDCK cells.
Images are extracted from a time-lapse analysis of a GFPRasV12 cell (red arrow) surrounded by normal cells. White
arrows:protrusions.

Figure. 3. A model showing the fate of RasV12-transformed
cells within a monolayer of normal epithelial cells.

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免疫生物分野
研究課題

免疫細胞分化の分子機構解析とその応用による治療応用の開発
免疫生物分野では、自然免疫から獲得免疫への免疫系の進化を、これら免疫応答に関わる免疫細胞の分化の視点から解析している。その知見をもとに生体にとって有利な免疫応答を誘導する方法、すなわち免疫反応の制御の基本戦略を確立し、最終的には免疫関連疾患、移植後
免疫寛容、がんなどに対する新しい治療開発を目指して研究を進めている。
１．NKT 細胞のサイトカイン産生メカニズムに関する研究
Natural Killer T（NKT）細胞は自然免疫と獲得免疫の橋渡しを担う免疫系の制御に重要な免疫細胞のひとつである。我々は以前、NKT 細胞は刺激を受ける状況（慢
性刺激であるかそうでないかなど）によってサイトカイ
ンの産生パターンを大きく変化させ、樹状細胞の機能変化をもたらし、Th1/Th2 を含む獲得免疫の方向性を制御していることを明らかにした（図１）。その分子メカニズ
ムとして、NKT 細胞は慢性的な刺激を受けると IFN‑γの産生をほとんどしなくなるが、同時に E3 ユビキチン
リガーゼ Cbl‑b の発現が高まる。活性化 NKT 細胞内ではこの Cbl‑b が NFκB 経路の CARM A1 に結合し、モノユビキチン化を誘導する。この結果、NFκB 経路が強く抑制され、最終的に IFN‑γの産生抑制が誘導される（図２）。また、NKT 細胞が活性化された個体から得られた樹状細胞では ERK‑1/2 のリン酸化及び IκBNS の働きを通じ IL‑10 の産生亢進ならびに IL‑12 の低下が起きていること、さらに NKT 細胞の働きを制御するケモカインとして CXCL16 の役割が大きいことなどについても明らかにした（図１）。引き続き、NKT 細胞のサイ
トカイン産生メカニズムについて解析を進めている。

教授・医学博士

准教授・医学博士

清野研一郎

岩渕

和也

bisphosphonate のひとつ zoledronate によって 刺 激 を受けると、MHC class II のみならず CD80/86 などの副刺激分子の発現を高め、抗原提示細胞にその形質も機能も変化させうることを見出した。これは、T 細胞の大多数を占める αβT 細胞には見られない特徴であり、γδT細胞のみでこのような可塑性がみられる分子メカニズムについて解析中である。また、この γδT 細胞を用いた新しいがんや感染症に対する細胞療法の可能性が考えられ（図３）、そのような応用も図っている。
３．iPS 細胞を用いた新しい免疫学研究の開拓
iPS 細胞は2006年に京都大学の山中教授らによって樹立された人工的な多能性幹細胞である。我々はこの iPS
細胞の多能性、あるいは iPS 細胞の作製技術を生かした
新しい免疫学研究の展開を模索している。これまでに、採血のみによって入手可能な末梢 B 細胞から山名４因子のみで iPS 細胞の樹立に成功（図４）、また試験管内の免疫細胞分化の特徴について明らかにしてきた。今後、治療応用を試みるとともに、免疫細胞分化研究への応用を考えていく。

２．免疫細胞分化の可塑性に関する研究
ガンマデルタ T（γδT）細胞は自然免疫リンパ球に分類される T 細胞の一種であり、生体防御の一翼を担っていると考えられてきた。最近我々は、ヒト γδT 細胞は

図１. NKT 細胞による２つの作用―免疫活性化と抑制
Fig. 1. Mechanisms of diverse two effects of NKT cells;
immune-activation and suppression.

26

図２. E3 ユビキチンリガーゼ Cbl‑b による NKT 細胞 IFN‑γの産生制御機構Fig. 2. Mechanisms of NKT cell IFN-g downregulation
mediated by E3 ubiquitin ligase Cbl-b.

Division of Immunobioloy
Research Project:

Cellular and M olecular M echanisms Underlying Differentiationof immune cells
Professor Kenichiro SEINO, M.D., Ph.D.
Associate Professor Kazuya IWABUCHI, M.D., Ph.D.

In our division, we are focusing the cellular andmolecular mechanisms of differentiation of immune
cells, which are involved in both innate and acquired
immunity. The final goal of our Division is todevelop techniques that can be applicable for therapy
of immune-related diseases including cancer andtransplant tolerance.
1. Analysis of molecular mechanisms of NKT cell
cytokine production
Natural Killer T (NKT)cells are one of immuneregulatory T cells. NKT cells involve in both innate
and acquired immunity and bridge them. We havefound that NKT cells change their cytokine production pattern according to the kind or mode of stimulation. When NKT cells receive chronic stimulation,
they stopped IFN-g production and upregulate IL-10,
which contribute to the induction of IL-10-producing
regulatory dendritic cells. We also found that the
IFN-g downregulation is mediated by E3 ubiquitin
ligase Cbl-b. We also detected an importance ofphosphorylation of ERK-1/2 and IκBNS in the dendritic cells for the regulatory change. We are still
investigating the molecular mechanisms of NKT cell
cytokine production and immune regulation.
2. Plasticity of differentiated immune cellsγδT cells are one of innate lymphocytes involving
in host-defense. We have recently found that γδTcells can change both phenotype and function into
those of antigen-presentaing cells upon stimulation.
When they are activated with one of bisphosphonates,
zoledronate,they upregulate to express M HC class II
as well as costimulatory molecules such as CD80/86.
Such a plasticity of immune cell is not observed in the
majority of T cell,αβT cell,and we are investigating
the molecular mechanisms which specifically induce
the APC-like change only in γδT cells. These findings may help establish a new therapeutic modality
against infectious diseases and cancer.

3. Establishment of new immunological study using
iPS cell technology
In 2006, Yamanaka and colleagues reported thegeneration of iPS cells. Since then, we started togrope around establishing new immunological study
which is based on the iPS cell technology and cell
reprogramming. To date, we have generated iPS
cells from peripheral B cells. Furthermore, we also
found some characteristics of immune cell differentiation from iPS cells in vitro. We will examine thetherapeutic potential of the differentiated cells from
iPS cells and also explore the possibility of new immunological study using iPS cells and related technology.

図４. 末梢Ｂ細胞からの iPS 細胞の樹立
Ａ ES 細胞に類似した形態、Ｂ 誘導された iPS 細胞の遺伝子発現、Ｃ B‑iPS 細胞によるキメラマウス作製
Fig. 4. Generation of iPS cell from peripheral B cells
A, ES cell-like appearance B, Gene expressions by the B-iPS
cells C, Chimera mice generated with B-iPS cell

図３. γδT‑APC を介した抗腫瘍効果の誘導機序（仮説）Fig. 3. Possible induction pathway of anti-tumor response by γδT-APC

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疾患モデル創成分野
研究課題

癌・免疫疾患モデル動物および抗病性動物の開発
本分野では、癌・免疫疾患モデル動物や抗病性動物の開発を通じて各種疾患のメカニズムを解明し、それらの新しい予防・治療法の開発に貢献することを目標としている。主に発生工学的手法を用いてトランスジェニック
マウスやノックアウトマウスを作製し、それらに見られる病態を詳細に解析することによって新規の疾患モデルを創っている。その他、家畜やペットの病気にも注目し、疾患モデルとしての可能性を探っている。

准教授・博士(獣医学) 助教・博士(獣医学) 特任助教・博士(薬学)

森松

正美

富岡

幸子

森岡

裕香

このマウスの病態解析により、新規の小脳形成不全モデ
ル動物を確立すること、ヘルペスウイルスの新しい病理発生メカニズムを示すこと目指している。
４．仮性狂犬病抵抗性動物
仮性狂犬病ウイルス感染に抵抗する動物の開発を目的として、ウイルス遺伝子の転写抑制因子やウイルスの細胞への吸着を妨げる吸着阻害分子の開発とその分子育種法への応用を行っている。

１．アトピー性皮膚炎モデル動物
アトピー性皮膚炎はアトピー素因を有する人に見られる、かゆみをともない長期間持続する湿疹である。特に小児において発症頻度が高く問題となっているが、その原因遺伝子の詳細には不明な点が多い。核内 IκB タンパ
ク質である M AIL/IκBζをノックアウトしたマウスに認められるアトピー性皮膚炎様の病態を解析し、その発症機構を解明するための研究を進めている。
２．遺伝性乳癌モデル動物
遺伝性乳癌原因遺伝子 BRCA2 の産物である BRCA2タンパク質は、組換え酵素 Rad51 を DNA 二重鎖切断部
位に運んで損傷を修復させる。BRCA2 の機能低下は遺伝子変異の蓄積を通じて発癌リスクを上昇させる。
BRCA2 の機能をマウスやイヌで解析したり同遺伝子のイヌにおける多型を解析して新しい疾患モデルの確立を目指している。
３．小脳形成不全モデル動物
仮性狂犬病ウイルス（ブタヘルペスウイルス１）の転写調節因子を発現するマウスは小脳形成不全を呈する。

図１. 核内 IκB タンパク質 M AIL をノックアウトしたマウスのアトピー性皮膚炎様の病態。HE 染色した皮膚組織に表皮の肥厚と炎症性の細胞浸潤が認められる。
Fig. 1. Animal models for atopic dermatitis generated bytargeted disruption of a nuclear IκB protein, M AIL.

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図２. BRCA2 タンパク質は組換え酵素 Rad51 を DNA 二本鎖切断部位に運んで損傷を修復させる。写真は、放射線照射した細胞の核で DNA 損傷部位に Rad51 がフォーカスを形成している様子を示す。
Fig. 2. Role of BRCA2 protein in Rad51-mediated repair of a
DNA double-strand break.

Division of Disease Model Innovation
Reseach Project:

Generation of Animal Models for Cancer, Immune, and Infectious Diseases.
Masami MORIMATSU, D.V.M., Ph.D.
Yukiko TOMIOKA, D.V.M., Ph.D.
Assistant Professor Yuka MORIOKA, Ph.D.

Associate Professor

Assistant Professor

In the Division of Disease M odel Innovation,
studies have been focused on germ-line transformation in mice to generate animal models for cancer,
immune, and infectious diseases. Disease models offarm and companion animals are also studied. Ourpresent research projects are:1) Animal models for atopic dermatitis
Atopic dermatitis is a common, chronic, inflammatory, pruritic skin disease that occurs in patientswith an individual or family history of atopy. Bytargeted gene disruption of M AIL, a nuclear IκB
protein, we generated a new animal model for atopic
dermatitis. We are studying the mechanisms throughwhich M AIL deficiency results in this common allergic disease.

3) Animal models for cerebellar dysplasia
Transgenic mice expressing transcription factorof pseudorabies virus (suid herpesvirus 1) show cerebellar dysplasia. By analyzing the transgenic mice,
we aimed to establish novel animal models for cerebellar dysplasia and to suggest novel pathogenesis ofherpesvirus infection.
4) Generation of pseudorabiesresistant animals
Transgenic mice expressing resistant genes
against pseudorabies were generated for the development of livestock with enhanced resistance topseudorabies.

2) Animal models for hereditary breast cancer
To establish animal models for hereditary breast
cancer, we studied the roles for murine and canine
BRCA2 in DNA double-strand break repair. By the
analysis of genomic sequences of canine BRCA2,
several genetic variations were discovered and someof which were localized to functional domains, BRC
repeat 3 and C-terminal Rad51-binding region.

図３. 仮性狂犬病ウイルスの転写調節因子 IE180 を発現するトラ
ンスジェニックマウス（TgIE180）は小脳形成不全を呈する。
Fig. 3. The transgenic mice expressing IE180, transcription
factor of pseudorabies virus, show cerebellar dysplasia.

図４. TgIE180 小脳形成不全モデルにおいて IE180（赤）は小脳のプルキンエ細胞（青）やグリア細胞（緑）の核で発現していた。IE180
発現細胞は未熟でしばしば変性しており、その結果として小脳の組織構築異常をもたらしている。
Fig. 4. IE180 (red) was expressed in nuclei of Purkinje cells(blue) and astroglial cells (green). These IE180-positive cells
were immature and often degenerated,resulting in abnormalityof cerebellar histoarchitecture.

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免疫制御分野
研究課題

免疫バランス制御法の開発とその癌、アレルギー、
免疫病治療への応用
免疫制御分野においては、免疫バランス制御の新しいパラダイムを世界に発信するとともに、その作用機序に関する分子メカニズムを解明することで、癌、アレル
ギー、自己免疫病などに対する新しい治療法の開発に結びつける研究を行っている。本成果によって、地域社会に密着した新しい医療バイオの発展に貢献することを目標としている。
１．癌ワクチン・細胞治療に関する研究
癌抗原特異的な Th1 細胞の活性化を基軸とした新しい癌免疫療法の開発を目指している。本研究に関わるテーマとして、（a）癌特異的 Th1 細胞誘導法とその癌治療への応用；(b）癌治療に有効な樹状細胞の機能制御；(c）癌ワクチン療法/Th1 細胞治療の実施；(d）癌幹細胞を標的とした新規癌免疫療法の開発；(e）炎症と発癌機構の解明；(f）担癌生体内における免疫抑制細胞群の解析などがある。
２．免疫病治療に関する研究
Th1/Th2/Th17/Treg といった ヘ ル パーT 細 胞 サ ブ
セットによって制御されている免疫バランスの不均衡に

図１. 免疫バランス制御の機序解明と疾患治療への応用
抗原提示を受けた naı
ve CD4 Ｔ細胞は、細胞性免疫を活性化する
Th1 細胞あるいは体液性免疫を活性化する Th2 細胞へと機能分化し、抗原を駆逐する。しかし、その機構が過剰に活性化されると、炎症性自己免疫疾患やアレルギーなどの原因となる。また免疫抑制性サイトカインである TGF‑βやあるいは IL‑6 が産生される場では Treg や Th17 が誘導され、大腸炎といった自己免疫疾患の発症に関与している。これらの免疫バランスの制御が癌や免疫病の克服
にとって重要である。
Fig. 1. Upon antigenic stimulation, naı
ve CD4 T cells (Th)can differentiate into functionally distinct two subtypes, Th1
cells and Th2 cells, which eliminate the antigen. However,dysregulation of the balance between Th1-and Th2-type immunity may cause various immune diseases such as inflammatory
autoimmune diseases and allergy. Treg and Th17 are induced
by immune suppressive cytokines, TGF-β or IL-6, which areclosely related with various autoimmune diseases such as
colitis. The control of the immune balance is essential for thetherapy in cancer and various immune diseases.

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教授・薬学博士

准教授・博士(地球環境科学)

助教・博士（医学) 特任助教・博士（医学)

西村

北村

脇田

孝司

秀光

大功

大栗

敬幸

より、様々な免疫病が発症することが解明されてきている。本研究室では、劇症肝炎が Th1 細胞依存的に発症す
ること、気道アレルギーが Th2 細胞のみならず Th1 あ
るいは Th17 細胞でも発症することなどを世界に先駆けて報告してきた。また、大腸炎発症における IL‑17 産生
CD4 T あるいは CD8 T 細胞の恒常性破壊の機序についても解明した。
本研究室では、独自に開発した皮膚炎、アレルギー、
肝障害、大腸炎、移植片拒絶反応などの動物モデルを利用して免疫疾患発症における免疫制御の新しいパラダイ
ムを提唱するとともに、その発症機序を解明し、ヘルパー
T 細胞を基軸とした免疫バランスの制御を利用した新
たな免疫病治療法や免疫制御剤の開発を目指す。
３．免疫バランス制御メカニズムの解明
Th1/Th2 バランスは遺伝子支配を受けていることが純系のマウスにおいて明確にされてきている。すなわち、同じ条件で感染あるいはアレルゲンに曝露させても、遺伝的に異なる個々の個体によって疾病の発現頻度や重症度は異なることが示されてきている。従って、Th1/Th2
免疫バランス制御因子による制御機構を明確にできれば、個々の免疫体質に合わせた新しい治療法（テーラーメイドセラピー）の開発が可能になる。本研究室では、免疫バランス制御因子の解析および同定を目指した
DNA アレイ評価システムを開発している。
また最近、DNA メチル化等エピジェネティック解析も行い、新規制御因子の検索および機能分子の同定を行っている。

Division of Immunoregulation
Research Project:

The control of immune balance regulated by Th1/Th2/Th17/Treg cells and its application to
immune therapy for immune diseases including cancer, allergy, and autoimmune diseases.
Professor Takashi NISHIMURA, Ph.D.
Associate Professor Hidemitsu KITAMURA, Ph.D.
Assistant Professor Daiko WAKITA, Ph.D.
Assistant Professor Takayuki OHKURI, Ph.D.

In this section, we have been investigating thepivotal role of regulation for the immune balance
regulated by Th1/Th2/Th17/Treg cells and its application to development of novel immune therapy for
immune diseases including cancer, allergy, andautoimmune diseases. We, therefore, have pursued
the precise mechanisms in the occurrence of the diseases using our originally established animal diseasemodels. We also aim to contribute to societythroughour basic and translational studies.
1. Tumor immunology
Our goal of tumor immunology is to develop anovel tumor immunotherapy using tumor antigen specific T helper type 1(Th1)cells in addition to cytotoxic T lymphocytes (CTL). The related research subjects are as follows; (a) Induction of tumor specificTh1 cells and its application to tumor immunotherapy; (b) Regulation of dendritic cell (DC) function
useful for tumor immunotherapy;(c)Clinical trials oftumor-vaccine/Th1 cell therapy; (d) Development ofnovel immunotherapy targeting cancer stem cells(CSC);(e)Roles of inflammation in carcinogenesis;(f)Generation of immunosuppressive cells in tumor bearing state.

2. Immune diseases
It is now accepted that the imbalance of Th1/Th2or Th17/Treg immunity becomes the cause of various
immune diseases. Indeed,we first demonstrated thatTh1 cells play a pivotal role in fulminant hepatitis.
Moreover, airway hypersensitivity was induced by
Th1 and Th17 cells as well as Th2 cells. Recently,werevealed the essential role of spontaneous proliferation (SP)on the subsequent generation of colitogenic
T cells. In these projects, we will investigate theprecise role of effector T cells including Th1/Th2/
Th17/Treg cells in the occurrence of immune diseases
using our established original animal models of dermatitis, allergy, liver injury, colitis, and GVHD. We
also pursue to develop the first immunotherapy
through the control of the immune balance regulatedby helper T subsets.
3. Identification of critical factors involved in regulation of immune balances
It has been demonstrated that Th1/Th2 balance is
genetically controlled in inbred mice. Namely,
BALB/c mice prone to Th2 immunity and C57BL/6
mice prone to Th1 immunity show different susceptibility to infection and allergen. Therefore,if we canidentify the gene(s) controlling the immune balance
regulated by Th1/Th2/Th17/Treg cells, it will provide much contribution to develop a new immunotherapy,so called “tailor-made therapy”which is compatible to individual immune status. We also started
developing a new strategy to identify Th1/Th2 or
Th17/Treg status using DNA array system and by
epigenetic analysis.

図２. 癌治療法開発に向けたトランスレーショナルリサーチ：癌
ワクチン／細胞治療
北海道大学病院との共同で OK432 と癌抗原 M AGE‑A4 あるいはSurvivin ヘルパーぺプチドを用いた癌ワクチン療法を開始している。さらに ex vivo で誘導した癌特異的 Th1 細胞を用いた細胞治療も実施予定である。これらのヘルパーＴ細胞を基軸とした臨床試
験は世界で初めて実施される癌治療研究である。
Fig. 2. Translational research:Tunor vaccine/cell therapy
We start clinical trials of our developed tumor immunotherapy.
The tumor vaccine therapy using OK432 and tumor antigen(MAGE-A4 or Survivin)helper peptide is starting at Hokkaido
University Hospital. Th1 cell therapy using tumor-specificTh1 cells generated ex vivo is also planning to start the firstclinical trial.

31分子間情報分野
研究課題

膜リン脂質非対称分布の生理的意義⎜ 細胞内小胞輸送や
細胞極性形成における役割 ⎜細胞は、時間的空間的に均一な状態ではなく、種々の偏りを持って存在しており、これを細胞の極性と呼ぶ。
細胞極性の異常は様々な疾患にも関与しており、極性形成の仕組みを明らかにすることはとても重要な課題である。極性を形成する場として細胞膜が、また物質を運搬する手段である小胞輸送が極性形成では重要な役目を担っている。これらの主たる役者である生体膜は、主に脂質分子（主にリン脂質）の二重層構造で成り立っているが、個々の脂質がランダムに存在しているわけではな
く、二層の間ではリン脂質の構成比、分布が異なっていることが知られている。このような偏りは、リン脂質の非対称性と呼ばれている（図１）。この非対称性は、リン脂質分子が脂質二重層を横切る動き（トランスロケー
ション）により調節されていると考えられているが、その生理的意義や制御機構については不明な点が多く残されている。
当分野では、真核単細胞生物である出芽酵母をモデル生物として用い、細胞生物学的、遺伝学的、生化学的アプローチにより、リン脂質非対称性の関与する事象の普遍的な分子メカニズムを明らかにしたいと考えている。

図１. 生体膜リン脂質の非対称性とリン脂質トランスロケース
脂質二重層からなる生体膜は、その内層と外層とでは構成成分であるリン脂質の組成が異なる。細胞膜では、外層にホスファチジルコ
リン（PC）、スフィンゴミエリン（SM ）が、内層にはホスファチジ
ルセリン（PS）やホスファチジルエタノールアミン（PE）が多く存在する。この非対称性はリン脂質トランスロケース（PLT）の働きにより維持されていると考えられているが、その生理的意義や分子機構はほとんど明らかになっていない。
Fig. 1. Phospholipid asymmetry and phospholipid translocase
An asymmetric distribution of phospholipids in the plasma
membrane is a general feature in eukaryotic cells. Generally,
PC and SM primarily located in the exoplasmic leaflet,and PS
and PE are in the cytosolic leaflet. Phospholipid translocases(PLTs) that catalyze the transport of lipid molecules from theexoplasmic to the cytosolic leaflet play a critical role in establishing and maintaining the lipid asymmetry. Recently, PLTs
have been demonstrated to consist of a catalytic α subunit of
P4 ATPase and regulatory β subunit of a member of theevolutionary conserved Cdc50 protein family.

32

教授・工学博士

准教授・博士(理学) 助教・博士(バイオサイエンス)

田中

鎌田このみ

一馬

山本

隆晴

１．リン脂質非対称性の細胞極性形成における役割の解明
当研究室では、極性形成に関与する因子として、リン脂質トランスロケース（PLT）のサブユニットを同定している。これまでに、PLT 変異細胞の解析から、細胞膜におけるリン脂質の層間輸送が細胞の局所的成長の調節に関わることを見いだしている。極性形成における PLTの活性調節機構、また PLT によるリン脂質動態変化に依存したシグナル伝達や細胞骨格再編成の詳細な制御メカニズムを解析している。
２．リン脂質非対称性の小胞輸送における役割の解明
これまでに、小胞輸送においても PLT によるリン脂質の層間輸送が重要な役割を果たしていることを見いだ
してきている。特に、細胞極性形成に関わるエンドサイ
トーシスやエキソサイトーシスに注目し、エンドサイ
トーシスリサイクリング経路のエンドサイトーシスから
後期ゴルジ網への小胞形成に PLT が必須であることを明らかにしている。現在、オルガネラ膜や細胞膜における PLT の関わる機構を分子レベルで明らかにしようとしている。

図２. 細胞極性形成と小胞輸送における PLT の機能
モデル生物として出芽酵母利用した研究から、PLT によるリン脂質の層間輸送が初期エンドソームからの小胞形成に、また、極性成長の制御において重要な働きをしていることが明らかとなった。
Fig. 2. Functions of PLT in cell polarity and vesicullar transport
Studies using budding yeast revealed that phospholipid translocation by PLTs play crucial roles in formation of vesicles andregulation of polarized growth.

Division of Molecular Interaction
Research project:

Physiological significance of asymmetry of membrane phospholipids
Kazuma Tanaka, Ph.D.
Konomi Kamada, Ph.D.
Takaharu Yamamoto, Ph.D.

Professor
Associate Professor
Assistant Professor

M ost eukaryotic cells display clear polarity, indicating the presence of molecular asymmetries. Cellpolarityis fundamental to various processes,including
differentiation, proliferation, and cell morphogenesis.
The abnormalities of cell polarity are involved in avariety of diseases. Understanding molecular mechanisms of establishment and maintenance of cell polarity is a very important issue.
In establishing cell polarity, creating specificdomains on the plasma membrane and transporting
molecules including proteins and lipids to the specificdomain via membrane vesicles, are crucial. Cell
membranes consist of lipid bilayer and the mostabundant membrane lipids are phospholipids. The
phospholipid compositions of the two monolayers of
the lipid bilayer in most cell membranes are strikingly
different, which is called “
phospholipid asymmetry”(Fig. 1). Phospholipid asymmetry is assumed to be
regulated bylipid translocation. However,how phospholipid asymmetry is established and regulated andwhat role phospholipid asymmetryplays in single cells
are largely unknown. Our lab focuses on elucidating
the molecular basis underlying the phospholipid asymmetry. We work with yeast Saccharomyces cerevisiae,as a model system,allowing us to make rapid
progress on complex problems.

1. Roles of membrane phospholipid asymmetry inestablishment of cell polarity
S. cerevisiae grows by budding, which is established by the formation of cell polarity. We haveidentified a subunit of phospholipid translocase (PLT)
as a factor involved in the establishment of cell polarity. Our studies using the PLT-deficient mutants
revealed that phospholipid translocation across thebilayer of the plasma membrane regulates polarized
growth. Currently, we are analyzing moleculardetails of signal transduction and reorganization of
the actin cytoskeleton involved in phospholipid
dynamics.
2. Roles of membrane phospholipid asymmetry invesicular trafficking
We have found that phospholipid translocation
regulated by PLTs also plays an important role invesicular trafficking, especially vesicle formation at
the early endosome in the endocytic recycling pathway. We are studying how PLTs are regulated inorganellar membranes and how phospholipid translocation contributes to vesicle formation.

図３. PLT 変異細胞で見られる異常膜構造（電子顕微鏡像）
PLT 欠損変異株では、野生型細胞（左）では見られない異常な膜構造が多数観察される。小胞形成が正常に行われずに蓄積した異常なエンド
ソームと考えられる。
Fig. 3. Abnormal membrane structures in the PLT-deficient mutant cells
Electron microscopy observation demonstrated that abnormal membrane structures accumulated in the PLT-deficient mutant cells.
These structures that was not observed in the wild-type cells appear to be accumulated abnormal endosomes.

33

動物実験施設
研究課題

癌・免疫疾患モデル動物
および抗病性動物の開発

施設長(併)教授・理学博士(併)准教授・博士(獣医学)(併)助教・博士(獣医学)

志田

森松

富岡

壽利

正美

幸子

本施設は、遺伝子病制御研究所の共同利用施設として
遺伝子病制御の研究に用いられる動物実験が高い精度と再現性をもって実施されることを目的として、2000年４月に設置された。その前身は、1976年に設置された免疫科学研究所附属免疫動物実験施設である。2008年４月に全面改修工事された施設が開設し、飼育管理設備が拡充された。本施設で実施される全ての動物実験は、遺伝子病制御研究所動物実験委員会による指導の下、科学的および動物福祉の観点からも適正に行われている。現在は
マウスとラットの近交系動物や遺伝子操作動物（トランスジェニック動物、ノックアウト動物）を用いる実験、
および国立大学法人動物実験施設協議会に定める「安全度２および３」の感染実験が行われている。施設内には一般的な動物飼育室の他、トランスジェニックマウス作
製用実験室、学内利用の X 線照射室、P３感染実験室、検疫室などが整備され、全館に空調設備が完備されている。

図１. 動物実験施設の設備
Ａ：空調設備制御装置 Ｂ：両扉式オートクレーブ Ｃ：SPF 動物飼育室 Ｄ：Ｐ３クラス感染実験室
Fig. 1. Experimental animal facilities and equipments. A:Air conditioning systems. B:Double-door barrier autoclaves. C:SPF
animal room. D:Biosafety level P3 room for animals experimentally infected with highly virulent microbes.

34

Laboratory of Animal ExperimentResearch Project:

Generation of Animal Models for Cancer, Immune, and Infectious Diseases.
Hisatoshi SHIDA, Ph.D.
Masami MORIMATSU, D.V.M., Ph.D.
Instructor Yukiko TOMIOKA, D.V.M., Ph.D.
Director (Professor)

Associate Professor

This laboratory was established for the husbandry of laboratory animals and for protection frombiohazard due to the handling of infected animals.
The laboratory consists of 14 SPF animal rooms,one
infected animal room, and 19 attached rooms including a room for generation of transgenic mice. The
SPF animal rooms have a capacity for keeping 6,000
healthy animals. Preventive management of generalhusbandry,circumstances predisposing to disease,and
methods of facility sanitation,is provided continuously. The infected animal room has equipments tohandle hazardous microorganisms of less than three
on the risk classification grade after CDC in the USA.

図２. 遺伝子組換えマウスを作製するための胚操作
Fig. 2. Germ cell manipulation to generate genetically engineered mice.

35

感染癌研究センター
研究課題

感染に起因する癌の研究

癌は、遺伝子に変異が集積することによって、細胞増殖の調節が不可能になって起こる病気である。しかし、その発生メカニズムについては、解明すべき問題点が多く存在する。38％の癌が何らかの感染症に起因するとされ、多くの人が、がんの発症に関係しているウイルスや細菌に感染している（表１）。本センターは、細菌やウイルス感染により発生する癌の発生メカニズムを解明し、癌の予防や治療法を確立することを使命として平成20年
７月１日に設立された。
１．ウイルスによる発癌機構の研究
ワクチンや薬剤による特異的な予防治療法が開発されていない EB ウイルスについて研究を行う。EB ウイル
スは成人に達するまでに90％以上の人が感染する普遍的なウイルスである。一方、EB ウイルスはバーキットリン
パ腫、ホジキン病、胃癌、上咽頭癌、鼻性 T リンパ腫、免疫不全者における日和見リンパ腫などの癌の原因である。EB ウイルスによる B 細胞性腫瘍の発生に c-myc の活性化が関与することが明らかにされているが、上皮性腫瘍の発癌メカニズムについてはよくわかっていない。
EB ウイルス陽性胃癌、上咽頭癌の発がんに関わるウイルス遺伝子を同定するとともに、その標的となる細胞側の癌関連遺伝子を決定する。現在、がん化の初期メカ
ニズムに関する新しい発見を行い、in vivo で実際に起こっていることを確認中である（図１）。
２．細菌による発癌の研究
ヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）（図２）はヒト胃粘膜に感染するグラム陰性、微好気性細菌で、世界人口の約半数に感染している。ピロリ菌の持続感染は萎縮性胃炎や胃潰瘍、胃癌などの胃粘膜病変の発症に関与している。中でも、cagA 遺伝子を保有するピロリ菌感染は
cagA 陰性株感染に比べ重度の胃粘膜病変を惹起することから、CagA タンパク質はピロリ菌の重要な病原因子として注目されてきた。近年、我々は全身性に CagA を発現する cagA 遺伝子導入マウスを作製し、一部のマウスに消化管悪性腫瘍並びに骨血液系腫瘍が発症することから、CagA が生体内において発癌活性を有する初めての細菌由来癌タンパク質であることを明らかにした。しかし、cagA 陽性ピロリ菌感染を起点とする胃発癌の詳
細な分子機構は未だ多くが不明のままである。
cagA 遺伝子導入マウスを用い、CagA を介する発癌分子機構の詳細を個体レベルで解明することによって、ピロリ菌感染により引き起こされる胃癌の新たな予防法や治療法の開発を目指している。
３．慢性感染を契機とした発癌に寄与する新規自然免疫
シグナル因子の同定と治療応用
慢性感染・炎症を契機とした発癌機構が近年明らかになりつつある（図３）。その分子メカニズムは、Stat3、‑をはじめとする炎症性シグナルが腫瘍環境の質
NF κB
的変化を惹起し、癌細胞、ストローマ細胞、免疫細胞の36

センター長(併)教授・医学博士

准教授・医学博士

准教授・医学博士(特)助教・理学博士

髙岡

吉山

地主

大西なおみ

晃教

裕規

将久

クロストークに修飾をきたすことで、腫瘍細胞の増殖を促すと考えられている。
細菌やウイルス感染に対しては、自然免疫機構を介した IFN、IL‑1βなどのサイトカインが、樹状細胞やマク
ロファージの抗原提示能を増強し、宿主防御応答が惹起される。ところが、腫瘍細胞に対する防御機構は複雑である。自然免疫シグナル認識機構は、NK 細胞など宿主免疫応答を増強し、抗腫瘍免疫を誘導するとされる。一方、
慢性炎症・感染を背景とした発癌に関しては、自然免疫
シグナル認識機構は、MyD88、NF‑κB など炎症性サイ
トカイン産生に重要なシグナル経路を活性化し、逆に腫瘍促進に働く場合もある。
即ち、自然免疫シグナルは、腫瘍発生の素地となる微小環境の変化に応じ、腫瘍促進、抑制いずれにも貢献しうると考えられる。そこで、感染因子と宿主自然免疫との分子相互作用が発癌過程に与える影響についての普遍的な法則性を明らかにし、その情報に基づき、発癌抑止、治療に係わる新規標的分子を同定することを目標としている。

表１. わが国における、癌との関連が明らかになっているウイルスまたは細菌に感染している者の概数（2006年度）。
Table 1. Estimated number of patients infected with virus or bacterium related to malignant tumors in Japan (2006).

図１. 感染による正常上皮細胞の腫瘍化。正常上皮細胞が浸潤性の癌に変化する多段階モデル（a）。EB ウイルス（b）。EB ウイルス関連胃がん（c）。
Figure 1. Transformation of epithelial cells through microbial infection. A multi-step model of oncogenesis for infection-associatedcancer. Progression from normal epithelia to invasive cancer (a). An electron-microscopic view of EBV (b). Histological presentation of EBV-associated gastric cancer (c).

37

Research Center for Infection-associated Cancer
Research Project:

Research of cancer caused by infection.
Director

Akinori Takaoka, M.D., Ph.D. Associate Professor Hironori Yoshiyama, M.D., Ph.D.
Masahisa Jinushi, M.D., Ph.D. Adjunct assistant Professor Naomi Ohnishi, Ph.D.

Associate Professor

Cancer is a disease showing disregulated cellproliferation caused by the accumulation of genetic
alterations. However, there are many unknowns
about the mechanism of carcinogenesis. It is known
that the chronic infection with some viruses andbacterium causes cancer(Table 1). Thirty-eight % of
the cancer is thought to originate from infectious
diseases. Our research center was founded on July 1,2008 to elucidate oncogenic mechanisms, which will
hopefully contribute to prevention and treatment ofcancers caused by viral and bacterial infection.
1. Research on the mechanism of viral carcinogenesis
We are focusing on Epstein-Barr virus (EBV),
since there is no effective approaches for prevention
and treatment of EBV-associated diseases. EBV is aubiquitous virus,with which more than 90% of human
becomes infected by the adulthood. On the other
hand, cells persistently infected with EBV sometimes
develop cancers, such as Burkittʼs lymphoma, Hodgkinʼs disease, EBV-associated gastric carcinoma,
nasopharyngeal carcinoma, nasal T-lymphoma, andopportunistic lymphoma in the immunocompromised
host.
Cancer associated with viral infection is thought
to have a multistep process from initial infection to
the acquisition of the invasive properties (Fig.1). Our
goal is to identifynot onlyviral gene(s)responsible fordevelopment of EBV-associated gastric carcinoma
and nasopharyngeal carcinoma, but also key cellulargene(s) that regulate these oncogenic process. In
addition, we also aim to elucidate molecular mechanisms for EBV-induced carcinogenesis.
2. Research on the mechanism of bacterial carcinogenesis
Helicobacter pylori (H. pylori)is a Gram-negative
microaerophilic bacterium that chronically colonizes
in gastric epithelium of more than half of the population in the world. H. pylori is subdivided into cagApositive and cagA-negative strains, and the cagApositive strain more frequently induces severe
mucosal damage and atrophic gastritis, comparedwith the cagA-negative strains. Epidemiologicalstudies have suggested a critical role of cagA-positive
H. pylori for development of gastric adenocarcinoma.
Recently, we generated cagA-transgenic mice thatsystemically express CagA protein. The cagAtransgenic mice develop gastrointestinal carcinomas
as well as hematopoietic malignancies, showing thatH. pylori CagA is the first identified bacterial oncoprotein. However, the mechanism for development

38

of gastric cancer induced by cagA-positive H. pylori
infection remains to be elucidated.
We are working on the in vivo molecular mechanisms of cagA-positive H. pylori-dependent gastriccarcinoma using the cagA-transgenic mouse model.
We hope that our study will make a contribution todevelopment of novel therapeutic and preventative
strategies against H. pylori.
3. Identification of novel innate immune regulatory
pathways associated with chronic infectionassociatedcarcinogenesis and its therapeutic implication
Many solid tumors arise in the background ofchronic infection or autoimmune diseases. Especially,some infectious agents (H. pylori,Human papilloma virus, Hepatitis C virus, etc.)serve as potential
carcinogens by causing chronic inflammation andcontinuous genetic damage in the epithelial cell.
The peculiar characteristics of microenvironments from which tumors arise play a critical role forpromoting tumor growth and metastasis by producing
pro-carcinogenic mediators. In particular,inflammatorycells (macrophages,dendritic cells,neutrophils)intumor microenvironments arising from chronic microbial infection,have definitive roles in angiogenesis
and matrix remodeling, thus favoring to form thepro-invasive and metastatic environments. In addition, chronic infection frequently leads to the drastic
modification of host immunity, especially that ofinnate immune signaling. For example,several novel
molecular mechanisms have recently been shown thatthe innate signaling activated by proinflammatory
mediators,such as STAT3,NF-κB,MyD88,etc.facilitates the course of carcinogenesis in the backgroundof chronic inflammation. However, it remains unknown how chronic infection and inflammation may
change the molecular profiles of endogenous host
responses via its interaction with microbial infection.
We try to identify the molecular pathways andideal markers whereby the interplay between infectious agents and inflammatory cells renders precancerous inflammatory environments to initiate tumors,and further to explore and develop new vaccine targets against infection-associated cancers in clinically
relevant settings.

図２. ヒト胃粘膜に感染するピロリ菌の電子顕微鏡写真
Figure 2. Interaction between H. pylori and gastric epithelial
cells (Electron-scanning microscopic view).

図３. 感染・宿主相互作用による自然免疫制御に係わる因子発現と慢性感染起因性発癌の促進
慢性感染に伴う感染因子と自然免疫認識機構は、NF‑κB や Stat3 など炎症シグナル活性を介して発癌シグナル活性、腫瘍細胞の浸潤・転移活性に寄与する。具体的には、これら感染因子と未知の自然免疫認識機構のクロストークが、血管新生、EMT reprogramming、癌シグナル修飾に特異な役割を果たすことが予想される。感染因子との相互作用を介し発癌シグナル活性に貢献する自然免疫分子や経路の同定を行うことで、新たな免疫制御機構の解明や、その治療応用の可能性について探っていく。
Figure 3. Interplay between pathogens and host cells may trigger innate immune regulatory targets during carcinogenic processesof chronic infection and inflammation.
Interplay between infection and host innate immune components plays an important role in boosting oncogenic signals associated with
inflammation, such as NF-κB, STAT3, M yD88, as well as uncharacterized signaling pathways. This deregulation leads to theactivation of innate immune regulatory targets with undefined functions. These molecules may trigger oncogenic activation,
angiogenesis, EMT programming in infected cells with accumulating cellular stress and defined genetic/epigenetic change, andcompromised host antitumor immune responses. In addition, phagocytosis-related pathways, regulated by MFG-E8, TIM1/4, Gas-6,
may also be involved in the process of epithelial oncogenesis and immune suppression. The coordinated action on infected cells andhost immunity results in the initiation and progression of carcinogenic process.

39

マトリックスメディスン研究部門
研究課題

細胞外マトリックス⎜ インテグリン相互作用制御による疾患治療とそのメカニズムの解析
マトリックスメディスン研究部門は分子免疫分野の研究成果である「抗体医薬によるリウマチ等難病の新規治療法に関わる研究成果」をさらに発展するべく、2004年４月にアステラス製薬等民間企業３社の寄附により開設されました。2009年４月からはアステラス製薬単独の寄附により更に５年間延長されました。
近年、細胞外マトリックスは、その受容体インテグリンと結合することにより、細胞の接着を担うだけでなく、接着を通じて細胞運動、分化、増殖、生存等多くの細胞機能調節を積極的に司ることが分かってきました（図図１. 細胞外マトリックス−インテグリン相互作用とその制御による新規治療法の確立
細胞外マトリックスは、その受容体インテグリンと結合することにより、多くの細胞機能の調節を積極的に司る。細胞外マトリックスとインテグリンの結合は、FAK をはじめとするチロシンキナーゼの活性化により、PI3K/Akt 経路活性化による生存、M EK/MAPK
経路活性化による増殖、低分子量Ｇ蛋白質の活性化による細胞骨格
再構成などを引き起こす。当研究部門では、多くの疾患発症、増悪化に、この細胞外マトリックス−インテグリン相互作用が関わっていると考え、その相互作用に密接に関与する分子の病態における機能を解析することにより、難治性疾患の発症機序の解明、さらには新規治療法の開発を目指している。
Figure 1. Regulation of the interaction between extracellularmatrix proteins and integrins for the therapy of the intractablediseases.
Extracellular matrix proteins have important roles in diverse
cellular functions through interaction with their receptors
namely integrins. The interaction of extracellular matrix
proteins with integrins leads to the phosphorylation of tyrosine
kinase including FAK, thereby contributing to the cellularsurvival, proliferation, and cytoskeletal reorganization via
activation of PI3K/Akt, M EK/M APK pathways, and small G
proteins, respectively. Accumulating evidence suggests thatthe interaction between extracellular matrix proteins and integrins is also involved in the onset and the development of many
human diseases. We focus on the molecular mechanisms that
regulate or modulate the interaction between extracellularmatrix proteins and integrins and apply research findings todevelop novel therapeutic means against intractable diseases.

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教授(兼任)・博士(医学)特任准教授・博士(医学)

上出

松井

利光

裕

１）。当研究部門では、多くの疾患発症、増悪化に、この細胞外マトリックス−インテグリン相互作用が関わっていると考え、これら相互作用に密接に関与する分子の病態における機能を解析することにより、難治性疾患の発症機序の解明、さらには新規治療法の開発を目指しています。
研究プロジェクトは、以下の３つを推進しています。
１、Syndecan‑4 の心血管疾患における機能解析
Syndecan‑4 はシンデカンファミリーに属する膜貫通型ヘパラン硫酸プロテオグリカンです。そのヘパラン硫
酸鎖は、ファイブロネクチンをはじめとする細胞外マトリックスや塩基性線維芽細胞増殖因子などの増殖因子に結合し、それらの共受容体として、またはリザーバーとして働き、様々な細胞外刺激に応答して多彩な機能を営むと考えられています（図２A、２B）。最近分子免疫分野では、Syndecan‑4 が細胞外マトリックス蛋白のひとつであるオステオポンチンと結合し、そのインテグリンとの結合を阻害することにより劇症肝炎モデルの発症抑制に重要な役割を担っていることを見出しました。一方、
Syndecan‑4 は、これまでに心筋梗塞や動脈硬化など難治性心血管疾患の発症に伴いその発現が顕著に増加する
ことがわかっていますが、その働きは不明でした。そこ
で我々は Syndecan‑4 が細胞外マトリックスや増殖因子と結合し、共受容体としてあるいはリザーバーとして働くことによりそれらの機能を調節し、病態において重要な役割を果たしているという仮説をたて、Syndecan‑4の病態における機能を詳細に解析しています。一例として、現在まで Syndecan‑4 の欠損マウスでは動脈硬化の進展が抑制されるという結果が得られており、その機序を解析中です（図２C）。
２、Tenascin‑C の炎症性疾患における機能解析
我々はこれまで特にオステオポンチンに注目して研究を行ってきましたが、その過程で、全く異なる分子でありながら、同じ分泌型細胞外マトリックスに分類され、インテグリンなど共通の受容体を持ち、オステオポンチ
ンと極めて類似した性質を持つ Tenascin‑C の病態における機能に注目しました（図３A、３B）。現在までにTenascin‑C 欠損マウスでは、関節リウマチや粥状性動脈硬化など炎症性疾患の進展が抑制されることを確認しております（図３C）。今後はその詳細な作用機序を、特にインテグリンやオステオポンチンとの機能的な関連か
ら明らかにすることを目標としています。
３、ADAM15 の乳癌細胞の増殖や転移における機能解析
ADAM15 は ADAM （A Disintegrin And Metalloproteinase）ファミリーに属する細胞膜貫通型のプロテアーゼであり、metalloproteinase domain により細胞外
マトリックスの分解作用を有するのみならず、disintegrin domain を介して RGD 配列依存的に αVβ3 インテ

グリンと、また RGD 配列非依存的に α9β1 インテグリンと結合することが知られています（図４A、４B）。これら ADAM 15 とインテグリン間の相互作用は、細胞接着や血管新生に働くことが示唆されてきました。また、乳癌細胞において、ADAM 15 が細胞増殖に関与すること、また乳癌の転移巣で発現が亢進することが報告されています。一方、αVβ3 インテグリンは癌細胞の増殖や遊走に重要な機能を果たすことが知られていますが、癌転移において、ADAM 15 とインテグリンの相互作用の役割ついては不明でした。そこで、ADAM 15 の disintegrin domain に対するモノクローナル抗体を作成し、乳癌細胞の増殖や転移における機能を解析しています（図４C）。

図２. Syndecan‑4 の構造と心血管疾患における機能
Ａ．Syndecan‑4 の構造。Syndecan‑4 はシンデカンファミリーに属する膜貫通型ヘパラン硫酸プロテオグリカンである。Syndecan‑
4 のヘパラン硫酸鎖は、fibronectin をはじめとする細胞外マトリックスや basic-fibroblast growth factor などの増殖因子と結合し、それらの共受容体として、またはリザーバーとして働く。
B．Syndecan‑4 のヘパラン硫酸鎖は、fibronectin をはじめとする
細胞外マトリックスや basic-fibroblast growth factor などの増殖因子と結合し、それらの共受容体として、またはリザーバーとして働き、様々な細胞外刺激に応答して細胞内にシグナルを伝達する。
C．Syndecan‑4 欠損マウスでは動脈硬化の進展が抑制された。
Figure 2. The role of Syndecan-4 in the development ofcardiovascular diseases(A) Structure of Syndecan-4. Syndecan-4 is transmembrane
heparan sulfate proteoglycan and works as the co-receptor orreservoir for extracellular matrix proteins, growth factors,
cytokines, and chemokines through its heparin sulfate chains.
(B)Syndecan-4 synergizes with integrin receptors for extracellular matrix molecules such as fibronectin through its heparinsulfate chains to initiate intracellular signalings in response to
an extracellular stimuli.
(C) The effect of Syndecan-4 (Syn4) deficiency on high fat
diet-induced atherosclerosis. The representative en face aorta
stained with oil-red O of ApoE KO and ApoE/Syn4 KO mice 16
weeks after high fat diet was shown. The ratio of oil red O
positive area to entire aortic area was shown in lower panel.
Syn4 deficiency attenuates atherosclerotic plaque formation in
ApoEKO mice 16 weeks after high fat diet.

41

Department of Matrix Medicine
Research Project:

Regulation of the Interaction between Extracellular Matrix proteins andIntegrins, a Possible Target for the Therapy of the Intractable Diseases
Professor

Toshimitsu Uede, M.D., Ph.D.
Yutaka Matsui, M.D., Ph.D.

Associate Professor

The Department of M atrix M edicine was initiallyestablished on April of 2004 by endowment from threeprivate companies. The main objective of thisdepartment was to facilitate the development of new
therapeutic means for the treatment of intractablediseases by utilizing the novel research findings madeat the division of molecular immunology. This
Department was extended bythe end of M arch of 2014
by an endowment from Astellas Pharma Inc.
Extracellular matrix proteins have important

図３. Tanascin‑C の構造と炎症性疾患における機能
A. Tanascin‑C の構造。Tenascin‑C は分泌型細胞外マトリック
ス糖タンパク質の一つであり、１つのサブユニットは、Ｎ末側から
TA ドメイン配列があり、続いて EGF 様配列が繰り返され、さらにフィブロネクチンタイプ III（FNIII）繰り返し配列がある。このFNIII 繰り返し配列には選択的スプライシングを受ける領域があり、分子量の異なる多種のバリアントをつくり出している。更にＣ
末にはフィブリノーゲン様部位がある。このサブユニットが六量体となり組織に存在している。
B. Osteopontin と同様、α9β1 インテグリンなどのインテグリン
が Tenascin‑C の受容体であり、その結合により多くの細胞機能を調節すると考えられる。
C. Tanascin‑C 欠損マウスでは関節リウマチの発症が抑制された。
Figure 3. The role of Tenascin-C in inflammatory diseases(A) Structure of Tanascin-C. Tenascin-C is one of secreted
non-collagenous extracellular matrix proteins. Tenascin C
molecule consists of six individual subunits. The subunit consists of multi domains including TA-, EGF-like-, fibronectin
type III-, alternatively spliced-, and fibrinogen like-domains.
(B) Tenascin-C interacts with integrins as receptors.
Tenascin-C and osteopontin share α9β1 integrin as a common
receptor. Interaction of Tenascin-C and integrins modulates
diverse cellular functions.
(C) Attenuation of arthritis by Tenascin-C deficiency. Arthritis in BALB/c mice was induced by using an arthritogenic mAb
cocktail kit. The clinical severity of arthritis was graded ineach of the four paws on a 0‑4 scale. Disease score of arthritic
mice at the indicated time points is shown. Day 0 indicate thedate of LPS injection. Representative histology of arthritic
joints at day 3 from WT and Tenascin-C KO mice is also shownat lower panel. Sections were stained with H&E. Tenascin-C
deficiency led to the amelioration of the progression ofrheumatoid arthritis

42

roles in cellular functions including not only the adhesion, but also the survival, proliferation, migration,and cytoskeletal reorganization, through interaction
with their receptors namely integrins (Fig. 1). Accumulating evidence suggests that the interactions
between extracellular matrix proteins and integrins
play pivotal roles in the onset and the development ofmany intractable human disorders. We focus on themolecular mechanisms that regulate or modulate theinteraction between extracellular matrix proteins andintegrins and apply research findings to develop novel
therapeutic means against intractable diseases. We
have three major on-going research projects as described below.
1. The role of Syndecan4 in the development of cardiovascular diseases
Syndecan-4 is a member of four syndecan family
proteins that are transmembrane proteoglycans.
Syndecan-4 function as a co-preceptor for integrins
and growth factor receptors, thus modulating
receptor-mediated signaling. Syndecan-4 also functions as a reservoir of growth factors and chemokines
through its heparan sulfate chains (Fig. 2A and 2B).
Syndecan-4 influences a wide range of physiologicalprocesses including wound repair. Recently, it has
been shown that Syndecan-4 binds to osteopontin, an
extracellular matrix protein, and blocks its integrinbinding,thereby regulating the inflammation in acutehepatitis. Moreover, it has been reported that
expression of Syndecan-4 is markedly up-regulated inmany cardiovascular diseases, such as myocardial
infarction and atherosclerosis, however, the role ofSyndecan-4 in the development of theses diseases
remains to be elucidated. Therefore, the aim of thisproject is to clarify whether Syndecan-4 has a criticalrole in these diseases by modulating the function of
extracellular matrix molecules and growth factors
and ultimately develop the novel therapeutic means totreat these intractable cardiovascular diseases. Preliminary study indicates that Syndecan-4 deficiency
attenuates high fat diet-induced atherosclerotic plaqueformation in ApoEKO mice (Fig. 2C).
2. The role of TenascinC in inflammatory diseases
We had previously examined and clarified therole of osteopontin in the various diseases. In theprocess of these studies, we are interested in thefunction of Tenascin-C because of its functional similarity with osteopontin. Similar to osteopontin,
Tenascin-C is one of secreted non-collagenous
extracellular matrix proteins and implicated in many

cellular functions including proliferation, migration,differentiation and apoptosis (Fig. 3A and 3B).
Although many extracellular matrix proteins interact
with integrins, osteopontin and Tenascin-C share
α9β1 integrin as a common receptor. We found that

図４. ADAM15 の構造と乳癌細胞浸潤における機能
A. ADAM15 の構造。ADAM 15 は ADAM （A Distintegrin And
M etalloproteinase）ファミ リーに 属 し、 metalloproteinasedomain、disintegrin domain をはじめとする複数の domain からなる細胞膜貫通型の糖蛋白である。
B. ADAM15 は、metalloproteinase domain により細胞外マト
リックスの分解作用を有するのみならず、disintegrin domain を介
して RGD 配列依存的に αVβ3 インテグリンと、また RGD 配列非依存的に α9β1 インテグリンと結合し、細胞接着、生存、遊走、浸潤など多くの細胞機能を調節すると考えられる。
C. 乳癌細胞の細胞浸潤に対する ADAM 15‑インテグリン相互作用の意義。マトリゲルインベージョンチャンバーを用いた細胞浸潤試験を行ったところ、ADAM 15 disintegrin domain に対するモノ
クローナル抗体は、乳癌細胞株（D3H2LN）の細胞浸潤を有意に抑制した。
Figure 4. The role of ADAM 15 in breast cancer growth andmetastasis(A)Structure of ADAM 15.ADAM 15 is one member of ADAMs(A Distintegrin And M etalloproteinase) proteins that aremembrane-anchored glycoproteins. ADAM 15 consists ofmulti-domains including transmembrane-, EGF-like-, pro-,cystein-rich-,disintegrin-,metalloproteinase-,and pro-domains.
(B) ADAM15 plays an important role in diverse cellular functions including adhesion, survival, migration, and invasion
through metalloproteinase domain that has catalytic activity
on extracellular matrix proteins and disintegrin domain thatinteracts with integrins. ADAM 15 binds to αVβ3 integrin in
RGD -dependent manner and α9β1 integrin in RGDindependent manner, respectively.
(C) We established the monoclonal antibody against ADAM15
disintegrin domain and examined whether this antibody suppressed the breast cancer cell invasion by in vitro matrigel
invasion assay. A monoclonal antibody against ADAM15
disintegrin domain significantly suppressed the breast cancer
cell invasion as compared with Control IgG. A monoclonal
antibody against αVβ3 integrin or α9β1 integrin also suppressed the breast cancer cell invasion, suggesting the importanceof the interaction between ADAM 15 disintegrin domain andintegrins in breast cancer invasion.

Tenascin-C deficiency led to the amelioration of thedisease progression including rheumatoid arthritis andatherosclerosis (Fig. 3C). Study is now underway toclarify how Tenascin-C-deficiency affects those
inflammatory diseases.
3.The role of ADAM15 in human breast cancer growthand metastasis
ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase)are membrane-anchored glycoproteins and play animportant role in diverse cellular functions including
adhesion, survival, migration, and invasion. The
diverse functions of ADAMs are explained by thepresence of multiple-domains within its molecule,such
as a disintegrin domain that interacts with integrins
and a metalloproteinase domain that has catalytic
activity against extracellular matrix proteins.
ADAM15 is one member of ADAMs family and binds
to αVβ3 integrin in RGD-dependent manner and α9β1
integrin in RGD-independent manner, respectively(Fig.4A and 4B). Of note,αVβ3 integrin is reported
to have an important role in cancer cell growth andmigration. Moreover, ADAM15 has a role in breast
cancer cell growth and its expression is enhanced inmetastatic breast cancers. However,the precise roleof the interaction between ADAM15 and integrins in
the tumor growth and metastasis is unknown. We
established the monoclonal antibodyagainst ADAM15
disintegrin domain and now examine whether thisantibody suppresses the breast cancer growth andmetastasis in a xenotransplanted human breast cancer
model (Fig. 4C).

43

R OYC Eʼ
健康バイオ研究部門
研究課題

新規生理活性物質による免疫バランスの制御と免疫疾患の克服
先進国においては、科学技術のめざましい発展の代償として環境破壊が深刻な問題となっているが、それと同時にヒト体内環境、特に免疫バランス（Type 1/Type 2）も破綻し始め、アレルギー体質で、感染抵抗力の弱い子
供たちが年々増加している。
健康バイオ研究部門は、特に食の安心・安全
ROYCEʼ
と人々の健康に貢献すべく、免疫バランスの制御を軸とした研究開発を推進する寄付研究部門として2006年４月に㈱ロイズコンフェクトの寄付のもと開設された。そこで本研究部門では、人々が快適に暮らせる生活の創造に向けて、健康にとって重要な免疫バランスの制御による、
がん、アレルギー、感染症、自己免疫病などの免疫疾患の克服を目指す研究を行う。
また、本研究部門は地域連携型産学官共同プロジェク
トを通じて、研究成果の社会貢献にも寄与する。本研究は免疫制御分野との連携体制で推進する。
１．チョコレートなどの食品素材に含まれる新規生理活性成分の探索研究
チョコレートをはじめとする各種食品素材の中に含まれ、免疫担当細胞に対して生理活性を有する物質を invitro 培養系にて探索する。さらにその生理活性物質を単

図１. 免疫バランスと免疫疾患
我々の健康維持にとって重要な働きをもつ免疫系は、抗原提示細胞とヘルパーＴ細胞間の相互作用を介して賦活される細胞性免疫と体液性免疫の二つに分けられる。Th1 細胞の活性化に伴う Type1
免疫応答は細胞性免疫を司るが、過度の活性化は糖尿病や肝障害等を引き起こす原因となる。一方、Th2 細胞を介した Type2 免疫応
答による体細胞性免疫の過度の活性化は、アレルギーやがんの発生を惹起する可能性がある。従って、様々な免疫病の予防、治療、克服には、Type1/Type2 免疫バランスの制御が重要である。
Fig. 1. Immune balance and diseases.
Immune system, composed of Th1-mediated cellular (Type 1)
immunity and Th2-mediated humoral (Type 2) immunity, isessential to maintain our health. Both Type 1 and Type 2
immunity is tightly controlled because excessive activation
may cause various immune diseases such as diabetes and liver
injury by Type 1, and allergy and tumor genesis by Type 2.
Therefore, the regulation of the ʻ
immune balanceʼbetween
Type 1 and Type 2 immunity is critical for prevention andtherapy of the immune diseases.

44

教授(兼任)・薬学博士

助教(兼任)・博士(医学)

西村

脇田

孝司

大功

離し、分子の同定を行う。またその免疫バランス制御に及ぼす効果を詳細に検討し、活性の作用機序を分子レベルで解明する。探索して得た生理活性物質の有用性を、疾患マウスモデルを用いて検討し、免疫バランス制御作用の生体内における機構解明を行うとともに、免疫疾患の克服に対して有用かどうかを判断する。
２．農畜産物や海洋資源からの機能性物質の探索
免疫バランスを制御する生理活性物質の探索を、農畜
産物・海洋資源に広げて、それらの中から機能性物質の探索を行う。有望な食品素材については、治療マウスモ
デルを用いた評価を行う。
３．ヒト免疫バランス評価法の確立と免疫疾患克服を目指したヒト介在性試験
ヒト免疫担当細胞の免疫応答性を簡単に解析できる方法を確立する。得られる情報から個人の免疫バランスを健常人と比較できるシステムを整備し、アレルギーやがん、感染症などの免疫疾患症の要因追求や予防法開発の研究を行う。最終的に、前述より得られた免疫バランスを制御する新規生理活性物質を用いて、ヒト介在性試験を構築し、免疫疾患の予防・改善・克服を目指した研究を実施する。
４．花粉症対策を通した地域社会貢献
免疫バランスの破綻により、現在日本国民の約40％は何らかのアレルギー症状を有しており、約20％はスギ花
粉症で悩まされている。幸い北海道、特に十勝地域にはスギが生息せず、十勝の上士幌町ではスギ花粉リトリー
ト（疎開）ツアーが始まっている。そこでスギ花粉症の人々の免疫バランスを健常人と比較検討しうる評価シス
テムを構築するとともに、花粉症発症の機序解明や予防法開発に関する研究を行う。このスギ花粉対策事業は地域住民の健康に寄与する活動のみならず、北海道の健康
バイオ産業の活性化に貢献できるものと期待される。
以上の研究活動、社会貢献を通して、人が生きるために必要な「食」・「健康」・「環境」・「医療」を有機的に連携させた絶対基盤の構築を目指したいと考えている。

Department of ROYCEʼHealth Bioscience
Research Project:

Development of novel immunomodulators useful for the control of immune
balance and its application to the therapy for immune diseases
Professor Takashi NISHIMURA, Ph.D.
Assistant Professor Daiko WAKITA, Ph.D.

Nowadays, our food, environment, and life-style
have been dramaticallychanging. The changes cause
the disruption of our body system in addition toenvironmental disruption. Especially, the disruptionof immune balance, which is controlled by various
helper T cell subsets (Th1/Th2/Th17/Treg), resulted
in the increase of immunological disorders such asallergy, tumor genesis, infection, and autoimmunity.
In order to resolve this serious social problem, it isnecessary to develop some strategies to improve ourimmune balance in daily life. For this purpose, weare planning to search novel immunomodulators fromfood, marine or agricultural products, which are useful for maintaining the peopleʼ
s health byregulation ofthe ʻ
immune balanceʼbetween Type 1 and Type 2
immunities.
1. Screening and identification of novel immune
regulating materials from food.
At first, we perform to screen novel materials toregulate immune cells from various foods such as
chocolate by using in vitro assay system. Next, thecandidates are tried to identify as peptides, nucleotides, lipids, and so on. Then, the molecularmechanisms to regulate the function of immune cells
are investigated, in detail. According to the result,the immunomodulators are tested in the suitableanimal models to evaluate the usefulness as a tool intherapy for various immune diseases.
2. Screening novel compounds from marine and agricultural products.
In addition to foods,we are also trying to searchnovel materials to regulate immunological cells fromvarious marine and agricultural products such as
some mushrooms and sea sponges by the same assay
system as mentioned above.
3. Establish of assay system for immune balance andapplication of the novel immunomodulators to thetherapy for immunological disorders.
We will set up the simple methods to judge theʻimmune balanceʼstate based on the characterizationof immunological cells from patients, and then,develop the system of the diagnosis to check peopleʼ
shealth. According to the results of the diagnosis,we
will try to investigate whether the novel immune
balance regulating materials is useful for the therapy
in various immune diseases.
4.Contribution to local society by control of allergy toJapanese cedar pollen
Because of the disruption of immune balance,
approximately forty percent of Japanese people havesome allergy,whose half is suffering from the allergy
to Japanese cedar pollen. Fortunately, Hokkaido,
especially Tokachi area, does not have any Japanesecedar trees, therefore immunno-healing tour to Hokkaido just has begun to escape the allergy. In addition to construction of the system of the diagnosis as
described above, we will work on the elucidation of
the molecular mechanism as well as the prevention of
the allergy. This project would not only contributeto health of the people but also promote the industries
for bioscience.
Finally,we are also aiming to construct the novel
combination of food,health,and environment with the
medical treatment,which is essential to peopleʼ
s lives,through our research works and the contribution tosociety.

図２. ケミカルバイオロジーによる免疫バランス制御因子の探索
北海道の農水畜産物より得られる食品素材より、免疫バランスを制御できる機能性成分を簡便な試験管内評価法により検索する。さらに、生体レベルでの免疫疾患の改善効果を検証するとともに、
TOF‑MS 解析などにより、生理活性物質の同定を行なう。
Fig. 2. Outline of the screening of novel ʻ
immune balanceʼ
regulating materials based on chemical biology.
Various farm,agricultural,and fish products from industries at
Hokkaido were screened by in vitro or in vivo assay for
immune regulation. The novel immune regulating materials
were further identified by TOF-M S or other analysis.

45

教育活動

Education Activities

本研究所教員は、大学院医学研究科、大学院理学院、
大学院獣医学研究科及び大学院生命科学院を担当し、履修し得る大学院コースは、医学研究科修士課程及び博士
課程、理学院修士課程及び博士後期課程、獣医学研究科
博士課程並びに生命科学院修士課程及び博士後期課程のコースがある。それぞれの教員は次の科目を担当している。

Academic staffs of Institute for Genetic Medicine,
Hokkaido University are in charge of education for
Graduate School of Medicine, Graduate School of
Science, Graduate School of Veterinary Medicine or
Graduate School of Life Science. Students can take
Master Course and Doctor Course of Graduate Schoolof Medicine, Master Course and Doctor Course of
Graduate School of Science,Doctor Course of Graduate School of Veterinary Medicine, and MasterCourse and Doctor Course of Graduate School of Life
Science.

大学院医学研究科
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究医学総論
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究医学総論
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究医学総論
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究医学総論
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究医学総論
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究医学総論
基本医学研究基本医学総論専門医学研究基盤医学研究
医学総論

・
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科
目
名
感染病態学分野
ヒトウイルス感染学
感染病態学分野
感染病態学分野
ヒトウイルス感染学
免疫生物学分野
免疫生物学
免疫生物学分野
免疫生物学分野
免疫生物学
免疫制御学分野
Type1/Type2 サイトカインによる免疫制御
免疫制御学分野
免疫制御学分野
Type1/Type2 サイトカインによる免疫制御と疾患の克服
分子免疫学分野
分子免疫学と細胞外基質学
分子免疫学分野
分子免疫学分野
分子免疫学と細胞外基質学
癌生物学分野分子生物学の基礎
癌生物学分野癌生物学分野分子腫瘍学総論
癌ウイルス学分野
癌ウイルス学
癌ウイルス学分野
癌ウイルス学分野
癌ウイルス学
癌関連遺伝子学分野
癌関連遺伝子学
癌関連遺伝子学分野
癌関連遺伝子学分野
癌関連遺伝子学

担 当 教 員
教

授

志田

壽利

教 授
准教授

清野研一郎
岩渕 和也

教 授
准教授

西村
北村

孝司
秀光

教

授

上出

利光

教
助

授
教

野口
水津

昌幸
太

教

授

高田

賢蔵

教 授
准教授
助 教

守内
濵田
飯笹

哲也
淳一
久

大学院総合化学院
生物化学
生物化学

科
疾病制御化学
疾病制御化学目名

担 当 教 員教 授 髙岡 晃教
准教授 東
秀明

科

目

名

担 当 教 員教 授 田中 一馬
准教授 鎌田このみ

大学院生命科学院
細胞高次機能学特論
生命システム科学基礎論

46代表論文；Selected Paper○癌ウイルス分野
Role of EBERs in the pathogenesis of EBV infection.
Iwakiri D, Takada K..
Adv Cancer Res. 2010;107:119 ‑136.
Epstein-Barr virus-encoded Bcl-2 homologue functions
as a survival factor in Wp-restricted Burkitt
lymphoma cell line P3HR-1.
Watanabe A, M aruo S, Ito T, Ito M ,Katsumura KR,
Takada K.
J Virol. 2010 84(6):2893‑2901.
Epstein-Barr virus (EBV)-encoded small RNA isreleased from EBV-infected cells and activates signaling from Toll-like receptor 3.
Iwakiri D, Zhou L, Samanta M , M atsumoto M, Ebihara T,Seya T,Imai S,Fujieda M ,Kawa K,Takada
K.
J Exp M ed. 2009 206(10):2091‑2099.
○癌関連遺伝子分野
Laminin-421 produced by lymphatic endothelial cells
induces chemotaxis for human melanoma cells.
Saito N, Hamada J, Furukawa H, Tsutsumida A,
Oyama A, Funayama E, Saito A, Tsuji T, Tada M,
M oriuchi T, Yamamoto Y.
Pigment Cell M elanoma Res. 2009 22(5):601‑610.
Presence of dominant negative mutation of TP53 is arisk of early recurrence in oral cancer.
Hassan NM , Tada M , Hamada J, Kashiwazaki H,
Kameyama T,Akhter R,Yamazaki Y,Yano M ,Inoue
N, M oriuchi T.
Cancer Lett. 2008 270(1):108‑119.
○分子生体防御分野
Critical role for constitutive type I interferon signaling in the prevention of cellular transformation.
Chen HM , Tanaka N, M itani Y, Oda E, Nozawa H,
Chen JZ, Yanai H, Negishi H, Choi M K, Iwasaki T,
Yamamoto H, Taniguchi T, Takaoka A.
Cancer Sci. 2009 100(3):449 ‑456.
○分子免疫分野
Antigen-specific induction of osteopontin contributes
to the chronification of allergic contact dermatitis.
Seier AM , Renkl AC, Schulz G, Uebele T, Sindrilaru
A, Iben S, Liaw L, Kon S, Uede T, Weiss JM .
Am J Pathol. 2010 176(1):246‑258.
Alpha9 integrin and its ligands constitute critical joint
microenvironments for development of autoimmune
arthritis.
Kanayama M , Kurotaki D, M orimoto J, Asano T,
M atsui Y, Nakayama Y, Saito Y, Ito K, Kimura C,
Iwasaki N, Suzuki K, Harada T, Li HM , Uehara J,
M iyazaki T, M inami A, Kon S, Uede T.
J Immunol. 2009 182(12):8015‑8025.

○癌生物分野Characterization of the interaction of influenza virus
NS1 with Akt.
Matsuda M,Suizu F,Hirata N,Miyazaki T,Obuse C,
Noguchi M.
Biochem Biophys Res Commun. 2010 395(3):312‑317.
The E3 ligase TTC3 facilitates ubiquitination anddegradation of phosphorylated Akt.
Suizu F, Hiramuki Y, Okumura F, Matsuda M,
Okumura AJ, Hirata N,Narita M,Kohno T,Yokota
J, Bohgaki M, Obuse C, Hatakeyama S, Obata T,
Noguchi M.
Dev Cell. 2009 17(6):800‑810.
○感染病態分野
Immunogenicity of newly constructed attenuated vaccinia strain LC16m8Delta that expresses SIV Gag
protein.
Suzuki H, Kidokoro M, Fofana IB, Ohashi T,
Okamura T, Matsuo K, Yamamoto N, Shida H.
Vaccine. 2009 27(7):966‑971.
Synergistic effect of human CycT1 and CRM1 on
HIV-1 propagation in rat T cells and macrophages.
Okada H,Zhang X,Ben Fofana I,Nagai M,Suzuki H,
Ohashi T, Shida H.
Retrovirology. 2009 12;6:43.
○分子腫瘍分野
Involvement of Lgl and Mahjong/VprBP in Cell Competition.
Tamori Y, Bialucha CU, Tian AG, Kajita M, Huang
YC,Norman M,Harrison N,Poulton J,Ivanovitch K,
Disch L, Liu T, Deng WM, Fujita Y.
PLoS Biol. 2010 in press.
Interaction with surrounding normal epithelial cells
influences signalling pathways and behaviour of Srctransformed cells.
Kajita M, Hogan C, Harris AR, Dupre-Crochet S,
Itasaki N, Kawakami K, Charras G, Tada M, Fujita
Y.
J Cell Sci. 2010 123(Pt 2):171‑180.
Characterization of the interface between normal andtransformed epithelial cells.
Hogan C, Dupre-Crochet S, Norman M, Kajita M,
Zimmermann C, Pelling AE, Piddini E, Baena-Lopez
LA,Vincent JP,Itoh Y,Hosoya H,Pichaud F,Fujita
Y.
Nat Cell Biol. 2009 11(4):460‑467.
○免疫生物分野
Establishment of an improved mouse model for infantile neuroaxonal dystrophy that shows early disease
onset and bears a point mutation in Pla2g6.
Wada H, Yasuda T, Miura I, Watabe K, Sawa C,
Kamijuku H, Kojo S, Taniguchi M, Nishino I, Wakana S, Yoshida H, Seino K.

47

Am J Pathol. 2009 175(6):2257‑2263.
○免疫制御分野
Tumor-infiltrating IL-17-producing gammadelta T
cells support the progression of tumor by promoting
angiogenesis.
Wakita D, Sumida K, Iwakura Y, Nishikawa H,
Ohkuri T, Chamoto K, Kitamura H, Nishimura T.
Eur J Immunol. 2010 40(7):1927‑1937.
Local radiation therapy inhibits tumor growththrough the generation of tumor-specific CTL: its
potentiation by combination with Th1 cell therapy.
Takeshima T, Chamoto K, Wakita D, Ohkuri T,
Togashi Y, Shirato H, Kitamura H, Nishimura T.
Cancer Res. 2010 70(7):2697‑2706.
Identification of novel helper epitopes of M AGE-A4
tumour antigen:useful tool for the propagation of Th1
cells.
Ohkuri T, Wakita D, Chamoto K, Togashi Y,
Kitamura H, Nishimura T.
Br J Cancer. 2009 100(7):1135‑1143.
○分子間情報分野
Initial polarized bud growth by endocytic recycling in
the absence of actin cable-dependent vesicle transportin yeast.
Yamamoto T,M ochida J,Kadota J,Takeda M,Bi E,
Tanaka K.
M ol Biol Cell. 2010 21(7):1237‑1252.
○マトリックスメディスン研究部門
Accelerated development of aging-associated andinstability-induced osteoarthritis in osteopontindeficient mice.
M atsui Y,Iwasaki N,Kon S,Takahashi D,M orimoto
J,M atsui Y,Denhardt DT,Rittling S,M inami A,Uede
T.
Arthritis Rheum. 2009 60(8):2362‑2371.
The differential amino acid requirement within
osteopontin in alpha4 and alpha9 integrin-mediatedcell binding and migration.
Ito K, Kon S, Nakayama Y, Kurotaki D, Saito Y,
Kanayama M ,Kimura C,Diao H,M orimoto J,Matsui
Y, Uede T.
M atrix Biol. 2009 28(1):11‑19.
○附属動物実験施設
Fusion protein consisting of the first immunoglobulinlike domain of porcine nectin-1 and Fc portion ofhuman IgG1 provides a marked resistance against
pseudorabies virus infection to transgenic mice.
Tomioka Y,M orimatsu M ,Amagai K,Kuramochi M,
Watanabe Y, Kouda S, Wada T, Kuboki N, Ono E.
M icrobiol Immunol. 2009 53(1):8‑15.
○附属感染癌研究センター
M ilk fat globule epidermal growth factor-8 blockade
triggers tumor destruction through coordinated cellautonomous and immune-mediated mechanisms.
Jinushi M , Sato M , Kanamoto A, Itoh A, Nagai S,

48

Koyasu S, Dranoff G, Tahara H.
J Exp Med. 2009 206(6):1317‑1326.
Differential oncogenic potential of geographicallydistinct Helicobacter pylori CagA isoforms in mice.
Miura M, Ohnishi N, Tanaka S, Yanagiya K, Hatakeyama M.
Int J Cancer. 2009 125(11):2497‑2504.
Dominant-negative derivative of EBNA1 represses
EBNA1-mediated transforming gene expression during the acute phase of Epstein-Barr virus infection
independent of rapid loss of viral genome.
Kariya Y, Hamatake M, Urano E, Yoshiyama H,
Shimizu N, Komano J.
Cancer Sci. 2010 101(4):876‑881.

北海道大学配置図／Campus Map of Hokkaido University

北海道大学遺伝子病制御研究所概要
平成22年９月

遺伝子病制御研究所
060‑0815 札幌市北区北15条西７丁目
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Institute for Genetic Medicine,
Hokkaido University
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