文部科学省と国立大学附置研究所・センター 個別定例ランチミーティング

第87回 新潟大学 脳研究所（2024.6.28)
12:05－12:10(5分） ： 研究所・センターの概要

所長 小野寺 理

12:10－12:25(15分） ： 神経疾患の新／真病態

教授 松井 秀彰

頭蓋骨透明化技術「SeeThrough」の開発による生体脳内の低侵襲・高解像度イメージング
教授 三國 貴康
12:25－12:45(20分） ： 質疑応答

脳の病気の克服を目指す

日本で“唯一”の脳の病気の“臨床と基礎の融合研究拠点”

基礎

臨床

病理

脳の病気の克服
脳腫瘍・脳血管障害・認知症・神経変性疾患「脳及び脳疾患に関する学理及びその応用の研究」
ひと脳神経組織リソースを活用し、新たに整備した先端的解析技術も駆使し、研究者コミュニティとの共同研究を先導し、ひと脳神経疾患の病態解明と治療法開発を進める。

共同利用・共同研究拠点「病理リソースを活用した脳神経病態共同研究拠点」

本研究所に蓄積されてきた世界有数規模の脳神経病理標本資源と最先端の脳機能画像解析技術を基に、アルツハイマー病等の脳神経疾患に関する脳病理・病態解析、早期診断技術開発、進行抑制治療に向けた橋渡し等の課題を先進的に研究し、その成果を発信するわが国唯一の共同利用・共同研究拠点として、世界をリード。
病理リソースを活用した脳神経病態共同研究拠点

世界最大規模のブレインバンクを移設・拡充
パラフィンブロック

520,000個

電顕用ブロック

105,000個

光学顕微鏡観察用ガラス

2,000,000枚

標本

生鮮凍結脳標本30,000点

固定肉眼標本

10,000点

本研究拠点で特筆
脳神経病理標本資源•年50症例程度の病理解剖を行い、その脳を収集・分析•本研究所の凍結脳標本は、きわめて良質。
•新潟県に広く配置された、疾患脳剖検ネットワーク。
• 単一医療施設ではなく、唯一県全体で、システムを構築。

•死後数時間以内で脳や脊髄組織を凍結。
• 死後経過時間の短縮を行うべく、24時間出張病理解剖体制を整備。
• サンプルの調製についても、最善の注意の下に行っている。
• 技術職員を初め、職員の配置に留意している。

•稀少疾患の脳の収集にも鋭意取り組んでいる。

認知症共生社会の道標となる“脳地図”の作製を起点とする産業連携・人材育成組織整備
ー分子・機能情報を統合した21世紀ブロードマン脳地図作製ー≪概要≫
大介護時代の最大の要因である脳の老化に対し、全国共同利用・共同研究拠点“脳研究所”で整備されてきた、脳疾患の脳組織資産を軸に、経済的に持続可能な、脳老化を最適化した社会の形成に資する研究を強化する。この為に、データサイエンスと、先端画像解析の強化を図る。

Stage2 脳バンクに立脚した遺伝子同定研究 1990年～

Stage1 個人研究費による脳バンクの設立 1967年て先端画像解析整備
2000年～
中田COEによる７Ｔ−MRI,
辻教授らにより、脳バンク
PET整備 高橋21世紀に基づく疾患同定研究
COEによる脳資産デジタル化
死亡
病理解析 脳世界最大規模～重症度/程度生田教授により、ひと脳バンク設立

脳疾患の経過疾患脳組織の整備

異常蛋白質
蓄積

ひと脳は特殊である

二次元形態

臨床症状

経時変化がミッシングゾーン

ひと脳でしか解明できない脳組織は、死後しか得られない

設備要求：研究用PET-CTの更新
QSTより教授を招聘、生前脳解析情報の付加による組織資産価値↑・連携
機関患者の先端画像統合検査

2−3分子の二次元情報

経時変化がミッシングゾーン
世界初の老化蓄積蛋
白の画像化
Neuron2020

際共同研究展開期 2009年～
共共拠点に認定、高橋・柿田教授により脳資産の共同研究を大きく推
進

生化学解析

病
組織から一分子態研
究の歴
組織の網羅解析
数千から数万史Stage 5 第4期
2−3分子の三次元情報

一細胞の網羅解析

データサイエンスの時代

脳組織解析

PET-CT

融合解析“ひと脳疾患アトラス”

解像度

細胞内レベル

肉眼レベル

昨年度脳地図研究の顕著な実績

分子解析

すべての分子特定の数分子全体像

不可能

可能

病態経時解析

不可能

可能

脳機能解析

不可能

可能

老化蓄積蛋白質の構造解析 Nature 2021
脳血管老化の治療薬の発見 J. Clin Invest 2021
DNA由来炎症による脳老化 Nat. Comm. 2021
データサイエンスによる認知症薬開発 Nature Aging2022

拡充要求：データサイエンス分野の拡充で、ひと脳資源研究を加速し、国際的成果を上げる

解析と一細胞オミックス病理との融合 2020年～
PET-CTの更新により、生前情報と、死後情報の融合。

脳病態研究のイノベーショ
ン

ミッション：ひと脳資産を活用し“ひと脳疾患研究”で社会に貢献する ビジョン：老化脳疾患アトラスの作成
新潟大学脳病態研究の歩み
Stage5 機能画像
Stage4 国内・国Stage3 大型研究PJに第４期中期目標：脳研究所を起点とした学際的なひと脳の研究展開と社会還元 データ
サイエンス教育、産学連携によるライフ・イノベーション創出

大学院学位プ
ログラム「ひと脳学」

先端研究を通じ人材育成

教育

脳研究所

ライフ・イ
ノベーショ
ンハブ

産学連携加速

産業研究

脳統合解析センター• 統合解析部門
• 画像解析部門
• 核酸情報解析部門• 社会情報解析部門

今年度の研究成果

脳神経疾患の国内、国際拠点として、本研究所の脳神経組織・バイオサンプル・モデル動物・イメージング研究の有用性が示された。

• IF10点以上の雑誌に19報発表。7報が国際共同研究。
• アルツハイマー病のバイオサンプルの国内拠点として国際共同研究に参画
Nature姉妹紙に2報掲載• アルツハイマー病の髄液のプロテオミクス研究、画像研究は、いずれも日本のバイオサンプルを集積し、それを、国際共同研究の枠組みに組み入れることが出来たことを示す。

• 良質な脳組織を用い、ヒト脳のmRNAのロングリード解析の結果を、東京大学との共同研究にて、Science 姉妹誌に掲載。
• 最先端のシークエンス技術と良質なヒト脳組織サンプルの、共同研究により、新分野開拓。

• 良質な脳組織を用い、新たなTau蓄積病の立体構造解析をPNAS誌に報告。

• 本機関の良質な脳組織サンプルが大きく寄与し、構造生物学と病態学が共同する新分野開拓。

• モデル動物開発にて、IF10点以上の雑誌に3報報告。
• 本研究所• パーキンソン病の原因αシヌクレインの新たなリン酸化部位を見出し、PNASに報告。
• 独自のALS疾患モデル、免疫性神経疾患病態研究で、Acta neuropath誌に報告した。
• 希少神経疾患と乳癌の病態の共通性解明で Nat Commun 誌に報告した

競争的資金等の獲得状況¥1,000,000,000¥800,000,000
科研費
共同研究

¥600,000,000

受託研究受託事業¥400,000,000

助成金¥200,000,000

病理検査
総計

¥02012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023

競争的資金等の獲得状況• 若手教員の高額競争的資金の獲得が順調に進んでいる。
• AMED-CREST、AMED難治性疾患克服研究事業若手枠。
• AMED-CRESTの代表者は40代、AMED若手枠は30代• 40代以下のAMED代表が3名。
• 基盤研究Bに採択されている准教授4名。

• 基盤研究Aの新規代表に採択• 3名(教授10名）が基盤研究Aの代表者である。

• 競争的研究資金が• 民間との共同研究受け入れが4700万、• 科研費等は全体で22600万円、職員1人当たり、275万、• AMED等で、47200万円。

若手研究者の育成のための取組• 若手研究者を対象として、研究資金、解析資金のサポート• 共同ラボを整備し若手研究者の研究室立ち上げをサポート。
• 各教室に、技術職員雇用費用を支給。
• 所内の、若手研究者間での技術交流、支援が円滑に進むように、若手対象の発表会・交流会。
• 国際交流• 「拠点国際シンポジウム」では、若手中心に、著名な外国人研究者を講師として招へいし、同時に国内先端研究者の講演と併せ、学内外から参加した若手研究者の教育・育成と研究者間の交流を図っている。

• 国内他研究所との交流• 平成23年度からは毎年、自然科学研究機構生理学研究所と共同(平成27年度よりヒト行動進化研究センター（令和4年度改組）も参加）して「ジョイントシンポジウム」を行い若手研究者の人材育成に努めている。

組織改革：若い研究者の増加
脳研究所 年齢別教員数

39歳以下

39歳以下比率
32.3%

27.1%
21.3%

47

教員数

1722.9%481920.4% 20.0%

4819491850
182217.6%
49172118.9%51532121

161011

13

1010

11

910

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

21

35.4%
29.4%

22.4%

18

20
0

50歳以上

31.0% 30.6%

100

50

40～49歳

21

22

58
19

62
23

21

20

18

19

2017

2018

若手教員比率若手研究者の育成のための取組

65
20

68

31.6%

76

79

17

21

35

30

40.0%
32.9%
82
18

30.0%

20.0%

20

24

28

21

20

37

10.0%

0.0%
24

28

27
-10.0%

2019

2020

2021

2022

2023

競争的資金等の獲得状況
教授
10名

准教授
16名

講師
1名

助教
21名

総計

1

1

7

AMED

5

学術変革領域研究(A)3

基盤研究(A)

3

基盤研究(B)5

4

9

挑戦的研究（開拓）1

1

2

創発的研究支援１

1

43１将来の国際的な研究ネットワークの核となる若手研究者の育成のための取組
脳研究所 外国人教員数等
教員（特任以外）

教員（特任）

大学院生

非常勤職員

研究生・研究員
101028642077525

11121121112142
1144

112111
142
1
144

32
1313166

3

3

6
3

22233

1
122009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 202312

脳研究所 女性教員比率
女性教員比率

男女

合計

女性比率

100

24.5%

80
14.0%
10.6% 12.5% 12.5% 10.2%

教員数

60

40

4748

48

4950

56657424242

444330.9%27.6% 27.4% 29.2%

16.3% 17.6%

5149
89414253
13

5816621765
1935.5%76

40.5% 41.5%
7982

21

32

40.0%
30.0%

68
27

50.0%

34

20.0%
10.0%
0.0%
-10.0%

40

42

45

46

47

49

47

48

20

-20.0%-30.0%

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021

2022

2023

13拠点としてどのようなミッションを持ち、当該分野を発展させていくのか。
新潟大学のビジョン・ミッション、研究の強み・特色を核に、研究大学への進化を遂げる質的転換を実現するため地理的条件にとらわれない、研究の強み・特色の強化を最優先した戦略的連携の実行。
特に、国際卓越研究大学レベルの研究機関との相補的・相乗的連携を推進。
研究大学として発展し続けるために必要な「稼ぐ力」を向上させる。その一環として、組織型共同研究へのシフトを加速するとともに、ヒト脳標本リソースの活用方針を産業利用を含めた形に転換。
新潟大学 研究力の向上戦略（骨子）
戦略1 ヒト脳疾患の起源解明拠点の形成と国際連携研究強化
・進化学と脳科学等の融合研究、国際研究拠点形成
・これを拡張モデルとした、ライフ・イノベーションにおける国際連携研究の強化

戦略2 戦略的連携による研究と産学連携の強化
・強み・特色ある分野と他の分野・組織との戦略的連携による研究と産学連携の強化
・ヘルス・ライフサイエンス分野におけるイノベーション創出
連携機関

学内異分野
創薬・ヘルス ケア
⾷ 品産業

ヒ ト 脳科学・ ヘルス
イ ノ ベーシ ョ ン セン タ ース タ ート
ア ッ プ 企業

医⼯ 連携事業ア ート ・エンタ メ

戦略3 大学間連携による研究・産学連携マネジメントの向上
・大学間連携による研究・産学連携マネジメントの相補的な向上
・高度専門人材がタスクに応じ横断的に活動するための組織改革と人材育成
R5.4新設経営戦略本部UA室

UA：University Administrator14

大学として、拠点をどのように位置付け、今後どのように発展させていくのか。
イメージ

連携機関

学内異分野
LIH ANNEX

イメージ

戦略的連携による研究と産学連携の強化

イメージ

ヒト脳科学・ヘルス
イノベーションセンター

創薬・ヘルスケア
食品産業

スタート
アップ企業

オープンラボ

医工連携事業

イメージ

アート・
エンタメ

スタートアップコワーキングラウンジ

オープンラボブレインサイエンスを中心に活動を拡張し、新潟大学の求心力を高めるための施設を整備

コンソーシアム会員企業に、リソースの性格から、ここでしかできない実験や技術研修を提供

脳標本に代表される貴重なリソース活かした共同研究

学内研究者にも広く活用、脳疾患、健康分野等のオープンイノベーションを実現＋物理的な既存施設の拡充、集約効果

世界最大規模のブレインバンクを移設・拡充
パラフィンブロック

520,000個

電顕用ブロック

105,000個

光学顕微鏡観察用ガラス

2,000,000枚

標本

生鮮凍結脳標本30,000点

固定肉眼標本

10,000点15神経疾患の新／真病態

2024.6.28
⽂部科学省と国⽴⼤学附置研究所・センター
個別定例ランチミーティング
新潟⼤学脳研究所 松井秀彰

東⼤阪市出⾝京都⼤学医学部卒業
臨床@京都⼤学病院-住友病院
脳⾎流SPECTとパーキンソン病の臨床症状の関連など@住友病院

本⽇の内容@脳研究所など(Matsui et al., Mov Disord 2006など)

本⽇の内容

⼩脳の機能分化など@ドイツ(Matsui et al., PNAS 2014など)@京都⼤学博⼠課程

パーキンソン病
アルツハイマー病
ALS

⽔たまりの⿂(Vrtílek M et al., Curr. Biol. 2018)

様々な⽼化の表現型
1ヶ⽉

5ヶ⽉

乾季と⾬季: ⻑い乾季には⽔はなくなる
進化の過程で抗⽼化への正の選択圧がない(⿂の図: Heiß, W. Altermedizin aktuell, 21. Erg. Lfg. 10/2011)

ミトコンドリアDNAの漏出
5 µm

1 month

5 month
⾼齢のアフリカメダ
カの脳内にはたくさんの⼩さなdsDNAが存在する。

(Matsui et al., Cell Rep 2019)

ミトコンドリアDNAの漏出
dsDNA

Merge25 µm

TFAM siRNA

Control siRNA

Histone 2B
核由来

Hsp60
ミトコンドリアマトリックス

dsDNAで、核の成分がなく、ミトコンドリアからはみ出している

パーキンソン病モデルの細胞や動物の脳、あるいはヒト疾患脳には細胞質に漏出したミトコンドリアDNAが存在する。
(Hussan,,, Matsui, Curr. Issues Mol. Biol.

2022 ; Matsui et al., Nat Commun 2021)

GBA KO ゼブラフィッシュ
KO

KO + DNaseII(Flinn, Matsui et al., Ann Neurol 2013; Matsui et al., Nat Commun 2021)

ヒト剖検脳PD延髄

Dorsal1
病変

5 mm

500 µmPD

Dorsal2病変

Ventral
⾮病変

Control50 µm
漏出DNAのセンサーの1つであるIFI16は、ヒトPDの病変部位に集積している。
(Matsui et al., Nat Commun 2021)

現段階の仮説

イラスト︓⾼柳航（株式会社レーマン）

難病を克服する
障害を⽀え合う
科学の歴史を刻む

頭蓋骨透明化技術「SeeThrough」の開発による生体脳内の低侵襲・高解像度イメージング新潟大学脳研究所
三國貴康

略歴 － 三國貴康
1979 京都市生まれ

2003 京都大学医学部医学科 卒業
在学中5年間 シグナルシークエンストラップ法による分子クローニング 分子生物学
本庶 佑 先生（京都大学）

卒業後5年間 小児科・小児神経科で臨床2012 東京大学大学院医学系研究科機能生物学専攻 博士（医学） 電気生理学
発達期小脳でのシナプス刈り込みの分子メカニズム
Mikuni et al., Neuron 2013
Uesaka et al., Science 2014 など

狩野 方伸 先生
（東京大学）

2013 マックス・プランク・フロリダ神経科学研究所 研究員
シナプス可塑性における分子イメージング イメージング
Mikuni et al., Cell 2016
Nishiyama et al., Neuron 2017 など

2018 新潟大学脳研究所 細胞病態学分野 教授Uchigashima et al., Nat Neurosci, in revision
Liu et al., Nat Methods, in revision など

Dr. Ryohei Yasuda（Max Planck Florida）

主な受賞歴
2019年 HFSP キャリア・ディベロプメント賞
2019年 日本神経科学学会奨励賞
2017年 日本生理学会奨励賞
2017年 Cell Press, Best of Cell 20162014年 井上科学振興財団 井上研究奨励賞

生体脳内の２光子イメージング

２光子顕微鏡によるライブイメージング

脳の中で何が起こっているのかを、見て、理解する頭蓋骨が邪魔脳内２光子イメージングとその問題点

Thin Skull 技術
・数日で骨が再生
・狭い範囲でのみ可能
頭蓋骨
脳実質

Open Skull 技術

・脳実質への損傷・炎症応答・脳圧低下・脳脊髄液の流出・脳浮腫

大脳皮質全体をカバーするような大きなwindowを作るのは難しい

SeeThrough: 頭蓋骨透明化技術

シンプルで低侵襲（生理的）な脳内観察SeeThroughによる生体脳内イメージング
生体マウスに適用できる

観察精度は高い

繰り返し・長期間のイメージングに適用できる

SeeThroughで「ズームアウト・ズームイン」イメージング
One-photon

One-photon
tdTomato

tdTomato

One-photon
imaging

SeeThroughTwo-photon
imaging
MOs
MOp

SSp

Large FOV

VISa
VISp

8Mos, secondary motor area
Mop, primary motor area
SSp, primary somatosensory area
VISp, primary visual area
VISa, anterior visual area
7(mm)Two-photon
tdTomato将来展望

頭蓋骨ライブ透明化技術
SeeThrough シンプル、低侵襲、高精度な脳内ライブイメージングのための基盤技術として普及する
 物理的なダメージがない生理的な状態で生体脳内を観察することで、脳内現象を正しく捉えられる
 従来の技術では破壊してしまっていた脳境界領域を初めてあるがままに観察できる

 特許出願中 論文投稿・改訂中
 共同研究を拡大中

 さらなる技術改良により、より分厚い頭蓋骨を持つ動物（霊長類など）にも適用できるようにしたい