レムディー通信

第９号

2013 年 09 月

発行

皆さま、こんにちは。涼風とともにコスモスの色鮮やかな秋の季節になりました。
今号は新しい治療開発、治験について詳しい情報をお届けすることができます。最新の情報はウェブサイトでも発信しています。ニュースレターも登録してチェックしてください。
７月２６日の稀少疾患登録/国際ワークショップでは稀少疾患登録の一歩進んだ枠組みを提案し、国内外の交流の中継に努めることができ大成功でした。ご参加いただきました皆さま、インターネットで見てくださった方々、こころよりお礼申し上げます。
第 7 号で紹介した松田先生から、Remudy 通信の記事を読んだ患者さんのご家族の方が筋ジストロフィーの治療研究を志して大学院に進学されるという、大変うれしいお知らせを頂きました。Remudy にはたくさんのお問い合わせや、まだ登録が進んでいない病気をお持ちの方々からさまざまなご要望を頂戴しています。これに対してそれぞれの病気の研究者や専門家、患者さんや支援団体の方々とも相談しながら、より安全で簡便なウェブを利用した登録の仕組みを進めて、広く稀少疾患登録の足場になりたいと考えています。患者・ご家族、医療者、研究者・開発企業、規制当局の皆様から、忌憚のないご意見をお待ちしております。どうぞ事務局までお気軽にお寄せください。（木村円）

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター（エクソン 53 スキップ臨床試験治験責任医師）

てい中国 山東省東営市勝利病院 神経内科

小牧 宏文

鄭一

先日、NCNP の木村円先生に誘われて初めて日本を訪れて東京

独立行政法人国立精神・神経医療研究センターと国際フォーラムで「第 1 回稀少疾患登録/国際ワークショップ」に

日本新薬株式会社は、2009 年から共同研究を進めてきたアンチセンス核酸医薬品であるデュシェンヌ型筋ジストロ参加しました。中国には DMD、BMD の患者さんが 10 万人もいらフィー（DMD）治療剤（開発番号：NS-065/NCNP-01）を用いっしゃってほかの稀少疾患もたくさんいると思いますが、いま患て、今年 7 月より、医師主導で早期探索的臨床試験を開始するこ

者登録がよく進めていないので全国の正しい数字はよくわかりまとになりました。本治療剤はジストロフィン遺伝子のエクソン 53せん。

スキップを目的に開発されています。

去年中国武警总医院で開催された「DMD リハビリテーション

エクソン・スキップ臨床試験ではすでにエクソン 51 を目的と国際研究会･第１回 DMD 医患交流会」で埜中先生､小牧先生､木村したものが先行して開発が進められており、第Ⅲ相試験（医薬品先生の講義を聞いてから初めて中国武警总医院の吴士文先生を責として承認を目指した試験）が終わり、遠くないうちにその結果任者として中国の DMD、BMD の患者登録を始めました。今度のが示されるものと思われます。今回のエクソン 53 を目的とした会議でも日本の先生たちからたくさんの患者登録のいい経験を勉もの以外にもエクソン 45 や 44 を対象としたものも現在開発が進強しました。今、中国に帰ったあとも中国の遺伝性神経・筋疾患められています。エクソン・スキップを用いた方法は患者さんその患者さんのために一所懸命に働いています。それで日本は本当れぞれによって異なる遺伝子変異のタイプによって対象となる患にきれいな国で日本人は本当にやさしい人たちでした。滞在中い者さんが決まってくる点が大きな特徴ですので、患者さんそれぞろいろお世話になりましてどうもありがとうございました。今後れにおかれましてもご自身がエクソン・スキップの対象となるのも中日両国の患者さんのために努力を尽くそうと思っています。

かどうか知っておかれるとよいと思います（表）。たとえばエクソ（上の集合写真・右から４番目）

ン 45 から 50 の間のエクソンに欠失を持つ患者さんはエクソン51 スキップの対象となります。
エクソン 53 スキップを目的とした DMD 治療剤の臨床試験とし詳細は以下のリンクをご覧ください。ては世界初となります。本臨床試験の開始にあたっては、多くのhttp://www.ncnp.go.jp/tmc/pressrelease_02.html

研究者が精力的に基礎研究や臨床試験の準備を進めてきましたが、患者さん、ご家族、ならびに日本筋ジストロフィー協会などのご支援の結果と言えます。

エクソン・スキップの対象となる遺伝子変異のタイプの主なもの
エクソン番号対象となる欠失

５１スキップ13~50, 29~50, 43~50, 45~50, 47~50, 48~50, 49~50, 50, 52, 52~63

つながることが期待されます。今後もできるだけ

５３スキップ

10~52, 43~52, 45~52, 47~52, 48~52, 49~52, 50~52, 52

早く開発をすすめ、一日でも早く患者さんのもと

４５スキップ44, 46, 46~47, 46~48, 46~49, 46~51, 46~53, 46~55, 46~60

４４スキップ

3~43, 5~43, 6~43, 10~43, 13~43, 14~43, 17~43, 28~43, 30~43,

今回の臨床試験は少数の患者さんにご参加いた
だいておりますが、前向きな結果がでましたらさらに多くの患者さんにご参加いただく次の試験にに医薬品として提供できることを目指していきますのでご理解、ご支援のほどよろしくお願いいたします。

35~43, 36~43, 38~43, 40~43, 42~43, 43, 45, 45~54, 45~68

治験の対象は、ナンセンス変異であること以外
神戸大学大学院医学研究科 小児科学

竹島 泰弘に、歩行可能であることがあります。治験は、新しいお薬が有効かどうかを明らかにするためにナンセンス変異によるデュシェンヌ型筋ジストロフィーに行います。そして、現状では、その評価法として歩行機能を外すこ対するアルベカシンの医師主導治験を行います。デュシェンヌ型筋ジとができません。そのため、今回は、歩行可能な患者さんを対象とストロフィーはジストロフィン遺伝子の変異により発症しますが、そいたします。そのほかにも、色々と決まりがありますが、準備が整の変異は患者さんによって様々です。一番多い変異が 1 ないし数エクいましたら、Remudyから該当する患者さんへは、案内が行くこと
竹島泰弘

ソンの欠失変異ですが、その次に多いのがナンセンス変異で、全患者になっています。

さんの 19％に相当します。すでに治験が行われているエクソンスキッピング治療は、欠失変異の患者さんが対象になりますが、今回の治この治験が成功して、アルベカシンが治療薬として患者さんの下へ届けられる日が来るよう、頑張ってまいります。

験は、このナンセンス変異の患者さんが対象となります。
ナンセンス変異とは、遺伝子の一文字が置き換わることにより、ジ（図）ストロフィン蛋白の合成が、そこで止まってしまうような変異のことです。図の a のように、正常ではジストロフィン蛋白の合成が進みますが、一文字が入れかわり、「蛋白合成はここでストップ」という命令になると（図の b の赤字の「G」）、蛋白の合成がストップしてしまいます。
以前から、ある種のお薬には、そのような変異があっても、そこを読み飛ばして、最後まで蛋白の合成を進める作用があることがわかっていました。そのようなお薬のひとつがアルベカシンです。アルベカシンは図の c のように、「蛋白合成はここでストップ」という命令を読み飛ばし、蛋白の合成を進める作用があります。しかも、他の薬剤より強力で、副作用が少ないことから、私たちは検討を開始しました。動物において有効なこと、筋生検で採取した細胞の検討でも有効であることを明らかにし、このたび、治験を開始することになりました。

Remudy 通信をご覧のみなさま、こんにちは。
今日は、あきた病院についてと、そこで私が参加している筋ジス研究班での活動をご紹介いたします。
あきた病院は、秋田県秋田市の中心部から車で 30 分ほど南に行ったところにあります。日本海沿いにあり、夕日がとてもきれいな病院です(写真右)｡旧国立道川療養所時代の昭和 56 年に筋ジス病棟が開設されています。平成 16 年に、国立病院機構あきた病院となり、筋ジストロフィー病棟 80 床の他,神経難病,重度心身障害者,結核などの患者さんのための病床があり、計 340 床になります｡
神経内科の常勤医は、平成 17 年から 1 人,19 年から 2 人, 20 年から 3 人と増え、さらに 24 年には、秋田大学前教授の豊島至先生を含め計 5 人となりました。また、筋ジス研究班の班長をされていた、石原傳幸先生にも週 3 日来ていただいており、いろいろとご指国立病院機構あきた病院

神経内科

小林 道雄

かいなかったリハビリ部は、現在は 15 人にまで増えました。熱心な看護師さんは、皮膚・排泄ケア認定看護師や呼吸療法認定士の資格を取って、専門的なケアを行っています。この他、療養介助員,児童指導員,保育士,薬剤師,栄養士,歯科医師,歯科衛生士,臨床工学技士などなど様々な職種のスタッフが筋ジス診療にかかわっています。毎年行われる病院まつりでは、患者さんや職員が大勢参加し大変盛り上がります（写真左）。
私は、平成 20 年から川井充先生の筋ジス研究班に、23 年から木村円先生の研究班に参加させていただいており、秋田や東北地方での Remudy の患者登録促進のための活動をしています。具体的には、患者登録に関するアンケートを行ったり、研究会や学会でその結果を発表したりすることによって、患者さんや医師に対して情報導をうけております。研究室もつくられ、自施設で、筋生検の検体を発信しています。平成 24 年の東北 6 県での調査では、神経内科を処理したり、遺伝子検査をしたりすることができるようになりま医/小児神経科医の 44%が Remudy について少なくとも聞いたこした。医師以外のメンバーも充実してとはあると回答していました。平成 21 年に秋田県で行った同様のきています。

調査では、Remudy について知っていた医師は 7%でしたので、着私が赴任した平成 17 年には、4 人しかいなかった

実に知られるようになってきているなあと感じています。しかし、デュシェンヌ型/ベッカー型/縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの患者さん約 200 人のうち、約半数しか遺伝子診断が確定しておらず、17%しか登録されていないということもわかり、まだ不十分だなとも感じています。
Remudy は、多くの患者さんが登録されることで、より意味のある力を持ったものになるのだと思います。みなさまには、周囲のお医者さんや患者さんにお勧めして、登録の輪をひろげていただけたらと思っています。

国立精神・神経医療研究センター神経研究所

疾病研究第一部西野一三

GNE ミオパチーとはGNE ミオパチーは遠位型ミオパチーの一つで、GNE 遺伝子の変日米の第Ⅰ相試験の結果の差異で起こることが分かっています。日本では縁取り空胞を伴う遠ところで、シアル酸を用いた治験の日米位型ミオパチー（DMRV）、欧米では遺伝性封入体ミオパチーの第Ⅰ相試験の結果の差は何によるも（HIBM）と呼ばれてきた疾患です。この疾患は糖の一種であるのなのでしょうか。一つの可能性はシア竹島泰弘

シアル酸が体内でできにくくなっていることが原因であり、モデル酸の測定方法の違いです。

ルマウスを用いた研究では、シアル酸またはその前駆体である N-シアル酸には結合体とフリー体があります。製剤になっているアセチルマンノサミン（ManNAc）を投与することで発症をほぼのはフリー体ですが、体内のシアル酸の大半は結合体になって完全に抑制できることが分かっています。

います。日本ではこれらを併せた総シアル酸量を測定していましたが、米国ではフリー体だけを測定していました。もう一つ３つの治験
これまでの研究成果に基づいて、現在、日米で 3 つのラインのは、単純なシアル酸よりも徐放剤の方が血中シアル酸の上昇効果が高いという可能性です。何れが正しいのか、現状では分か治験が行われています。
①単純なシアル酸製剤を用いた方法。これは、安全性評価を目的とした第Ⅰ相試験が 2011 年に東北大学で行われました。安りません。
日本にとっての最善の選択は？

全性に大きな問題がないことを確認できましたが、一方で、十何れにしても、シアル酸徐放剤を用いた米国での治験が順調に進分なシアル酸の血中への移行を確認することができませんでしんでいることから、そのプロトコールに準拠して行うのが最も近た。②シアル酸の徐放剤を用いた方法。これは、米国のウルト道です。そこで、近々東北大学で、徐放剤を用いた日本での安全ラジェニックス社が 2011 年～2012 年にかけて第Ⅰ相試験を行性試験を行うことになっており、Remudy を通じてもその情報のい安全性とシアル酸の血中濃度の上昇を確認した後、2012 年 5提供を開始したところです。この試験がうまくいけば、近い将来、月からは有効性を評価する第Ⅱ相試験を実施しています。③

米国で先行している治験に相乗りする形で、国際共同治験に持っManNAc を用いた方法。米国の国立衛生研究所（NIH)が安全性て行ける可能性が高まります。そうすると日本でも米国とほぼ同評価のための第Ⅰ相試験を最近実施しました。まだ結果は公表

時に薬を市場に出せることになります。

されていませんが、安全性に大きな問題は無かったようです。

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター病院 リハビリテーション科

有明 陽佑

初めまして。私は NCNP で理学療法士をしておて支援しています。筋疾患患者さんの多くは脊柱の側彎(そくわります有明陽佑と申します。

ん)予防のために骨盤前傾位の保持を目的とした長下肢装具や起私は NCNP では２年目になりますが、以前は総合病院で４年間立台を用いることがあります。呼吸障害が出現する前より胸郭の勤務しておりました。当時は難病の患者さんに出会う事は稀でし

可動性を十分に引き出し、効果的な咳が維持できるよう最大強制た。何人かの患者さんとの出会いを経て、「きっと患者さんだけで吸気量(MIC)や咳の最大呼気流速(CPF)を測定・訓練しています。

なく、同じく困っているセラピストもたくさんいるはず。自分が難また、呼吸障害が進行した場合、非侵襲的人工呼吸器や排痰機器病の世界に飛び込んで、いろんな人に良いことを広めよう！」と一を利用し、生活の質が低下しない支援を実施しています。歩行障丁前に一念発起して今に至ります。

害が進行した場合は、リハビリテーション専門医、業者と相談し当科の取り組みには大きく４つあります。

患者さんに適合する車椅子を作成します。また、作業療法士が中①臨床業務（リハビリテーション）、②臨床研究、③治験、④情報心となり、患者さんやその家族が直接情報共有できる場を提供す発信です。詳細は当院で 9 月から始まる「医療連携ニュース No.11」

る「MD クラブ」を定期的に開催しています。具体的な話題としからの連載記事を参考にして頂ければと思います。て、就労、単身生活、患者会創設等があります。直接参加できな→http://www.ncnp.go.jp/hospital/region/rentai_news.html

い場合もメーリングリストに登録することで情報を得ることがで臨床業務では幼少期から幅広い年齢層の病状の進行に合わせ、患きます(詳しくはリハビリテーション科までお問い合わせくださ

者さんやその家族の人生が豊かになるよう多専門職種の一員としい)。言語聴覚士は、どのような食形態が良いのか専門的に指導す

有明 PTることや食事時の姿勢や飲み込むときの工夫等を行っています。
情報発信では各個人がテーマを持って学会発表や論文発表を行ったり、市民公開講座（各地域）や国際交流（中国・韓国）で講演のお手伝いもさせて頂いたりしております。
先日当院で行われた市民公開講座では約 160 名の患者・家族・医療従事者が集まり、私は呼吸リハビリテーションについて講演と実技を交えて発表しました。みなさんとても熱心で発表後も列を作って日頃の悩みやリハビリテーション内容について医療相談をさせて頂き、とても充実した時間を過ごしました。

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター病院 治験管理室

玉浦 明美
明美

Remudy 通信の読者の皆様、こんにちは！今号でも紹介されてい薬の今後の開発において欠かせない重要な試験に貢献してますが、いよいよデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治験が開始さいただくことになります。

れました。前回第 2 回目の掲載では、「治験の一般的な流れ」に関しそして不利益として、非臨床試験（動物試験）での治験薬に関する安て、Q＆A 方式でお伝えしましたが、今回は治験の開発段階の中で、全性データはありますが、これまで人に投与したことがない為、今回第Ⅰ相試験の「早期探索的臨床試験」を中心に説明し、治験の理解治験薬を使用していただく方々において、有害事象（または副作用）を深めていただきたいと思います。など好ましくないことが起こるかどうかが分かりません。
竹島泰弘

早期探索的臨床試験って何？

どのようにくすりの候補の将来性を検討するの？
この試験で使用される治験薬の量は、非臨床試験で得られたデータから、ガイドラインで決められている換算方法を用いて初回投与量が設定されます。そして、治験薬の体のなかでの動きや働きを見るために、治験薬投与後に時間毎の採血を行ったり、24 時間心電図を見て心機能に影響がないかを確認したり、筋肉の小片から採取するための筋生検が行われる場合もあります。そのため、入院していただき、医師・看護師の観察下で慎重に治験薬の投与が行われます。そして、投与できる期間も 12週間までとガイドラインで決められています。
次の治験に参加できるの？
一般的には、A 治験薬の第Ⅱ相試験の治験に参加した場合、その次治験は、通常３つのステップがあり、順番に各段階で有効性や安に開始される A 治験薬の第Ⅲ相試験の治験には参加できません。次回全性を確認しながら進められますが、３つの段階の最初の試験であ二重盲検試験について詳しく説明しますが、その理由として第Ⅲ相試

る第Ⅰ相試験のなかでも、これまで人に投与されたことはなく初め験で行われる二重盲検試験では、治験薬以外にプラセボを使用してくて人に投与するヒト初回投与試験で、臨床開発の早い段階で実施さすりの効果を検証する為、一度でも A 治験薬を投与したデータがあるれる試験を「早期探索的臨床試験」といいます。また早期探索的臨と、くすりの効果を評価することが出来なくなるからです。

床試験は、初期の段階で、少人数の患者さんを対象に、「くすりの候

しかし、二重盲検試験の後には、その後治験薬を長期間使用した場合補」の体のなかでの動き（薬物動態）や働き（薬理効果）を調べ、の安全性を確認する試験が組まれている場合があり、その場合は二重その将来性を検討する試験となります。

盲検試験に参加された患者さんでも、次の長期投与試験に参加できた

なお、「医薬品の臨床試験及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験の実施についてのガイダンス」１）においては、「ヒトに薬り、Ⅱ相試験に参加された患者さんでも、長期投与試験に参加できた
りする場合があります。

物を投与したときのデータをより早く入手することにより、ヒトにまた、治験に参加中は別の治験薬の治験に参加ができない事、参加おける生理学／薬理学に関するより深い理解や、候補薬物の特性及中の治験が終了または中止した後も別の治験薬の治験に参加したい

び疾病に対する適切な治療標的についての知見が得られる場合があと思った時は、前に参加した治験から一定期間空けないと別の治験にる。合理的な早期の探索的アプローチにより、この目的は達成でき入れない事などがある場合があります。

る。このガイダンスが目的とする早期探索的臨床試験は、第Ⅰ相試験の初期に実施されることを意図しており、限定的なヒトへの暴露で、治療を目的とせず、かつヒトにおける忍容性を求めるものではない。
」と説明されています。
１）薬食審査発 0219 第 4 号平成 22 年 2 月 19 日の厚生労働省医薬食品局審査管理課長予測される利益と不利益は？
早期探索的臨床試験は、初めて人に対して治験薬の投与を行い薬物動態や薬理効果等の将来性を検討する事を目的としていますので、残念ながらこの試験では治療として利益はありませんが、この治験－ ま とめ －1. 開発段階およびリスクとベネフィットを理解した上で、治験への参加を決めていただきたい。※他の治療法(他の治験の状況)の情報も重要
2. 早期探索的臨床試験では安全な医療体制の下、慎重に治験薬の投与を行い、安全性および薬物動態や薬理効果等の検討が行われる
為、入院が必要となる。
次回第 4 回は、「治験の３つのステップ～二重盲検試験～」について、お伝えします。

編集後記（独立行政法人 国立精神･神経医療研究センター病院 小児神経科 竹内芙実）
今号は、治験の最新情報、地域病院や中国での取り組みなど、筋ジストロフィー医療に関わる様々なトピックスで構成させて頂きました。
皆さま、いかがでしたか？これからも、読者の皆さまの役に立つ情報を少独立行政法人 国立精神・神経医療研究センターＴＭＣしでも発信していければ幸いです。また、Remudy 通信で扱ってほしい情神経・筋疾患患者登録センター(Ｒｅｍｕｄｙ)患者情報登録部門
報など、ご要望がございましたらお気軽にお寄せ下さい。
責任者 ： 木村 円
現在、DMD のステロイド治療に関するアンケート調査を準備中です。
〒187-8551
沢山の患者さん・先生方に調査に御協力頂ければ幸いです。
東京都小平市小川東町 4-1-1 Tel/Fax:042-346-2309（直通）
これから日を追うごとに秋の深まりを感じられるようになります。お風邪
E-mail: remudy@ncnp.go.jpなど召されぬよう、皆さまお元気にお過ごしください。
HP(ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ): http://www.remudy.jp
原稿を綴って下さった方々へ、改めて御礼申し上げます。(9 月末）