戦略的創造研究推進事業CREST「アレルギー疾患・自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」領域

Part.2

研究課題「ペア型レセプターを標的とした免疫細胞と病原体の終わりなき戦い

大阪大学微生物病研究所の研究室で。CREST研究代表者の荒瀬尚教授（中央）と研究チームの皆さん。

ペア型レセプターの働きから炎症抑制の機構を解明生じるが、炎症が過剰になると臓器障害やさんは「ペア型レセプター（受容体）PILR自己免疫疾患、アレルギー疾患を引き起こα」がそれを抑制している物質であることす。このため、体には好中球が局所に集まを、初めて明らかにした。

白血球の中で最も数の少ない好塩基 球

りすぎないように、組織内に増殖し広がっこの言葉はあまりなじみがないが、好中（Part １）に対し、逆に最も多い血球が「好ていくことを何らかの形で抑制する機構が球やマクロファージなどの免疫細胞の表面中球」だ。好中球は細菌やウイルスなどが体存在する。しかしその解明には至っていなに多く発現する一連のレセプター群だ。免

内に侵入した際、それらと戦い貪食する心かった。

疫細胞の機能を抑制したり、活性化したり強い免疫細胞である。このとき体に炎症がそこで大阪大学微生物病研究所の荒瀬尚するなど、２つの正 反 対 の 機 能をペア で持つことで、免疫反応を制御しているセン

免疫システムの解明には、専門外の領域にも視野を広げて研究を行うことが必要です。

サーのような働きをしている（右ページ図参照）。
荒瀬さんは、「ペア型レセプターがなぜ単体ではなくペアで存在しているのかに関心があり、ペア型レセプターを発現する好中

荒瀬 尚 あらせ・ひさし
大阪大学 微生物病研究所・免疫学フロンティア研究センター 教授
1990年、北海道大学医学部卒業、94年、同大学院医学博士課程修了後、千葉大学
医学部高次機能制御研究センター、サンフランシスコUCSFなどを経て、2004年2月、大阪 大学 微 生物 病研究所助 教 授、06年6月、同教 授に就任。07年10月、大阪大学 免疫学フロンティア研究センター
教 授。09年からCREST「 アレル ギ ー 疾患・自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」領域研究代表者。

球に着目していたのです」と狙いを話す。
ペア型レセプターからどのようにして炎症抑制の機構を解明できたのだろうか。
感染などで炎症が進むと、局所に好中球が集まってくる。その細胞表面にはペア型レセプターの1つ「PILRα（抑制型）」が数多く発現していることを発見した。
PILRαの働きを調べるため、PILRα欠損マウスを作って通常マウスと比較してみた。
すると、PILRα欠損マウスでは通常マウスよりも過剰な炎症応答が見られ、組織破壊やショック症状で死亡がたくさん起こることから、「PILRαが過剰な炎症を調節して6|

March 2013

免疫・感染制御技術の開発」

特集1：免疫の仕組みを理解する新しいアプローチ■ペア型レセプターの認識機構セプターの研究で、荒瀬さんは新たな発見をした。脳炎や皮膚疾 患、眼 疾 患など、さ抑制化
レセプター
PILRα
Ly49A
KIR2DL
NKR-P1A
SIRPα
LILRB
DCIR
MAIR-I
Siglec-2自己抗原
正常細胞

ペア型レセプターの認識機構

免疫細胞

免疫細胞

抑制化レセプター

活性化レセプター

免疫逃避

ウイルス抗原

攻撃？

？

ウイルス
感染細胞？

活性化レセプター
PILRβ
Ly49H
KIR2DS
NKR-P1C
SIRPβ
LILRA
DCAR
MAIR-II
Siglec-14？
原虫
感染細胞？

？
がん細胞

まざまな疾患を引き起こすことで知られる
HSV（単純ヘルペスウイルス）の表面には、gBと呼ばれる分子が存在している。このウイルス側のgBが宿主側の何らかの分子と相互作用し、膜融合することでウイルスが宿主内に侵入・感染する。
その機構自体は知られていたが、宿主側の相手が何であるか、それは20年以上に及ぶウイルス研究でも特定できなかった。それをペア型レセプターから解明することによって、PILRαであることを突き止めた。
同様の手法を使ってHSVウイルス以外にも、水痘帯状疱疹ウイルスでも成果を上げ、更にバクテリア、原虫にも挑戦している。
例えばマラリア原虫の場合、感染したヒトの赤血球の表面上に抑制化レセプターと結細菌合する分子が出ていることがわかった。原虫側は、ヒトのこの抑制化レセプターを利ペア型レセプター（受容体）は「抑制化」と「活性化」の機能を持つレセプターのペアとして存在する。抑制化レセプターは自己抗原の認識を抑制することで自己への攻撃を回避するが、ウイルス、細菌（バクテリア）、マラリア原虫などはその仕組みを逆手にとって免疫逃避を行い、宿主の体内へと入り込む。宿主側は活性化レセプターを用いてそれら「ニセの正常細胞」をターゲットに攻撃を加える。

用して免疫逃避をしようとするわけだから、HSV同様、特異的に結合するこの分子を原虫側から見つけ出し、それを標的にすればよいと考えたくなる。
ここに大きな障害が立ちはだかる。マラ
リア原虫はウイルスに比べ、そのゲノムがいる」ことを特定した。更に、PILRαが細胞つの「活性化レセプター」が意味を持ってくあまりに巨 大であることだ。このため、ウ接着分子の働きを抑制することにより、そると、荒瀬さんは考えている。

イルスのように単純な1対１の対応（例えばれまで不明であった好中球の過剰な増殖を「抑制化レセプターとは別に、活性化レセHSVにおけるgBとPILRα）ではなく、多く抑制していることも判明した。

プターが存在しているのはなぜなのか。その分子を代替しながら複雑に対応している

こうして、「ペア型レセプター PILRαがれは私たちにとって好ましくないウイルス、と考えられ、それがワクチン開発の壁の１過剰な炎症を抑える」機構を明らかにしたのバクテリア、原虫などを好中球とは別の視点つともなっている。このため、ペア型レセプである。

で認識し直し、攻撃するためにあるのではターがマラリアの免疫逃避にどのように関ないか」係しているのか、また数多くの活性化レセプニセ分子で抑制化レセプターをだます「免疫逃避」

以前、ある活性化レセプターに認識されターの機能を一つひとつ丹念に解明しているような分子をウイルスが持っていると、マくなどの積み重ねで、その障害をクリアしてウスはそのウイルスに抵抗性があることをいくことが期待される。

そもそも、このペア型レセプターは免疫発見したことがある。なぜこのウイルスは、ウイルス研究では通常、特定ウイルスの解とどう関係するのか。免疫とは体外からの異わざわざレセプターに発見されやすく、攻撃析を専門にすることが多いが、荒瀬さんの物の侵入を認識し、好中球などが攻撃するされるような分子を持っていたのか、考えて研究は「免疫を手がけながら、病原体（ウ仕組みをいう。このとき免疫細胞が間違っみると不思議な話ではないか。

イルス等）も研究する」という、多様な領域て自分を攻撃しないように免疫を抑えるの「最初はウイルスがニセ分子を使って抑制にまたがっている。

が「抑制化レセプター」の本来の働きだ。赤化レセプターを巧妙に利用していたが、宿主「ここは『微生物病』研究所ですから、ウ血球が好中球やマクロファージに食べられ側が感染に対抗する手段として、進化の過イルス、バクテリア、マラリア、がんなどさまないのも、抑制化レセプターのおかげとい程で『異物を異物として認識する活性化レざまな研究をされている先生方がいます。おえる。

セプター』を生み出してこのニセ分子を認識

互いの研究を聞く機会も多いのです。専門したのではないか」と考えている。

外のバクテリア、マラリア、がんの話を聞い

ところが、この抑制化レセプターの働きを悪用して、好中球などの攻撃を巧妙にす

実際、ゲノム構造を見ると、活性化レセプていると、その現象は実はウイルスの機構

り抜けるウイルスやバクテリア、原虫（マラターには抑制化レセプターの痕跡が残ってに非常によく当てはまります。そこで、抑制リア等）が存在する。ヒトやマウスなどのいるという。

化レセプターの相互作用もあるのではない

宿主の分子によく似た「ニセ分子」を出すことで、抑制化レセプターから「自分」として認識され、やすやすと体内に侵入してしまう、いわば免疫逃避といわれるものだ。
その免疫逃避を阻止するために、もう１かと気づいたのです」
異なる専門知識の共有と独自のペア型レマラリアへの対応も、ペア型レセプターを使ってセプターという２つを武器に、難病解明やもう１つ、ウイルス感染に関するペア型レ待される。

創薬に向けて大きく前進していくものと期

TEXT：本丸諒 /PHOTO：伊藤雅章