レムディー通信

第１1 号

2014 年 06 月

発行

皆さん、こんにちは。梅雨の晴れ間に紫陽花が美しい季節になりました。今年度初めての Remudy 通信をお届けします。
Remudy は新しい研究として再スタートしました。是非、Web サイトもご覧ください。現在はまだ登録の対象になっていない患者さん方からのご要望にも、できる限り努力してお応えしてまいります。では、紙面をお楽しみ下さい。
木村 円（Remudy 事務局）

国立病院機構刀根山病院

神経内科部長松村 剛

2014 年 5 月デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドラインが南江堂より出版されました。
これは、一般臨床医の先生が稀少疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者様を診療する際に、本症の抱える多様な医療課題に専門機関とも連携して、適切に対応することを支援する目的で、筋ジス臨床研究班(小牧班)と日本神経学会、日本小児神経学会が合同で作成したものです。診断から定期検査、リハビリ、ステロイド治療、合併症管理まで幅広い領域をカバーし、多分野の専門家と筋ジストロフィー協会の代表者に参加いただきました。公募による臨床疑問の募集、網羅的文献検索によるエビデンス評価と患者代表者も参加した合議制での推奨採択、研究班や各学会での外部評価・パブリックコメントなどの過程を経て作成された、稀少疾患では本邦初の診療ガイドラインです。
ガイドラインは法律や指針のようなものでは無く、医師の裁量を縛るものではありません。また、医療者向けに書かれているため、患者様・御家族が理解しにくい部分もあると思いますが、担当の先生にガイドラインを知っていただき、「A さんの場合はこの状況によく当てはまるので、この治療を選択しましょう」とか「B さんの場合は、この点が異なるので違う治療法を選択しましょう」といったふうに、医療者と患者様が相談し納得して治療法を選択するためのツールとして利用いただければありがたいと考えています。本ガイドラインにより一般臨床医の先生方でも本症の診療への垣根が低くなること、どこでも一定のレベルの医療が可能になることを期待しています。また、ガイドラインの作成過程では、未解決の臨床課題が明らかになる効果もありました。こうした課題への臨床研究を促進することで医療レベルの向上を図り、次版のガイドラインへ反映させたいと考えます。皆様に色々なお願いすることもあると思いますが、ご協力のほどよろしくお願いします。

京都大学 iPS 細胞研究所(CiRA) 臨床応用研究部門

講師

櫻井 英俊

Remudy 通信をご覧の皆さん、こんにちは。京都大学 iPS 細胞研究

この患者さん由来の筋肉細胞で、病所の櫻井です。私たちは iPS 細胞を使って、筋疾患に対する新規治気が進行するのと同じ状態を作り出療法の開発研究を行っています。新規治療法開発に向けた研究戦略

せば、なぜ進行するのか？といった病は大きく 2 つあります。1 つは皆さんも耳にすることがある「再生態を明らかにすることが可能です。ま医療」による治療法です。もう一つは、筋疾患患者さんから作製さた、さまざまな化合物（薬の候補にな竹島泰弘

れた iPS 細胞を用いた「病態研究・創薬」による治療法です。

る化学物質）を患者さん由来の筋肉細まず再生医療による治療法開発では、細胞移植により治療ができ▲ヒト iPS 細胞から誘導された筋肉細胞（黄緑部分）ないかどうかを研究しています。マウスモデルにおいて、大人の筋胞に投与し、「病気の進行が止められる」化合物を探し出すことができれ肉に存在する幹細胞（筋サテライト細胞）を移植すると、筋ジスト

ば、それは将来治療薬になる可能性があります。つまり iPS 細胞がロフィーマウスの筋肉を再生し治療効果があることが 2005 年に示患者さんに成り代わって病気の状態を再現することで、病気の原因されています。しかし人間の体からこの筋サテライト細胞をたくさ解明や創薬に応用することができるのです。我々は昨年、三好型ミん取ってくることは不可能です。そこで我々は、iPS 細胞から筋サオパチー患者さん由来の iPS 細胞を用いて、その病態を再現するこテライト細胞と同じ能力を持った細胞を作り出すことを研究してとに成功しました。それ以外にもデュシェンヌ型やベッカー型筋ジいます。これはなかなか難しく、世界でもまだ完全に成功したと言ストロフィー、筋強直性ジストロフィーなどでは患者さんのご協力える報告はありません。現在のレベルは、ごくわずかな筋再生を起が得られ、すでに多くの iPS 細胞が作成され病態研究を進めていまこすのがやっとです。NCNP の武田伸一先生のグループなどと共同す。また、特に先天性ミオパチーの中には、原因の遺伝子は明らか研究体制を構築して、日本代表チームとして筋再生医療研究を進めになっているものの、なぜ筋肉が弱ってしまうのか病態が分からなていきます。

い疾患が多く存在します。これらの疾患についても病態解明に向次に病態再現・創薬研究についてでけ、患者さん由来の iPS 細胞を樹立しています。

す。iPS 細胞を使って、どうやって薬iPS 細胞を用いた研究が応用に達するにはまだまだ時間がかかりを作るのか？と思われる方も多いとます。しかし非常に大きな可能性を持った細胞であるので、たゆま思います。我々は筋疾患患者さんの協ず研究を続けていきます。

力のもと、患者さんから iPS 細胞を作成し、患者さん由来 iPS 細胞から筋肉細胞を大量に作り出すことに成功し櫻井 英俊 先生ています。

①

長効果が認められました(7 歳以上では 7ｍ)。血清 CK 値
(独)国立精神･神経医療研究センター 神経研究所の低下以外は、副次評価項目においても投与群で有意な永田 哲也改善は認めていません。Prosensa 社は、他の第 2 相試験

遺伝子疾患治療研究部の結果と合わせて解析を行っており今後、単独で試験計
今回はデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の治療として期待されているエクソン・スキップ治療の臨床試験の現状について説明します。
エクソン 51 スキップ

画を再検討して再投与を検討中です。一方、eteplirsen ですが、Sarepta 社は、2012 年から 30 mg/kg、50 mg/kg で 24 週間の第 2 相臨床試験を実施しました。現在は、長期安全性・有効性を検証する竹島泰弘試験として継続されています。48 週の時点で、投与期間に比例しエクソン・スキップの標的エクソンとして最初に臨床試験の対てジストロフィンの発現は増加し、6MWT においては有意な改善象となったのはエクソン 51 です。エクソン 51 スキップは図 1 がが認められています。投与症例数はまだまだ少ないですが、今後示す通り最も対象患者が多いエクソンです。2006 年には Prosensaの開発に期待が持てます。

社がオランダで人工核酸 2’-O-メチルでエクソン 51 に対するアンチセンス核酸 drisapersen を合成し、ヒトの前脛骨筋に筋肉内投与し、また 2007 年からは Sarepta 社がイギリスで人工核酸モルフォリノを用いたエクソン 51 に対するアンチセンス核酸 eteplirsen で筋肉内投与を行い、両者ともジストロフィンの発現を確認しています。その後、Prosensa 社は GSK 社と提携して有効な用量を決める第 2 相試験を実施後、治験薬の有効性を検証する為に皮下投与(6mg/kg)による長期投与(48 週間)で全世界で 186 名を対象とした第 3 相試験を 2010 年 12 月から開始しました。昨年末に公表された結果では、有効性を判断する主要な評価項目である 6 分間歩行(6MWT)では、残念ながら治験薬投与群で有意な改善を認めませんでした。しかしながら、年齢層を分けて行われた解析では、7 歳以下では、有意ではないものの 6MWT において 21m の歩行距離延エクソン 44 スキップ
エクソン 44 スキップは、図 1 に示す通りの欠失変異が対象となります。欧米や日本の報告でも、対象患者は 4 番目に多いと報告されています。現在 Prosensa 社が PRO044 (2'-O-メチル)の臨床試
験を 2009 年に開始しています。皮下投与と静脈内投与で 5 週間の投与で実施され、皮下投与では 13 例中 6 例で、静脈投与では 8 例
6 例でジストロフィンの発現が認められています。静脈投与での6~9mg/kg が効果的な投与量であり、安全性では特に重篤な副作用は認めていません。2014 年の後半より延長試験が行われる予定です。
エクソン 45 スキップ
2013 年よりエクソン 45 に対するエクソン・スキップの臨床試
験が、Prosensa 社に PRO045(2'-O-メチル)を用いて開始されていま

1.DMD 変異型に対するエクソン･スキップの適応性す。現在も臨床試験が継続中です。また日本国内でも、2013 年 2月に第一三共株式会社が ENA (2'-O,4'-C-Ethylenebridged NucleicAcids)を用いたエクソン 45 スキップ治療薬の開発を発表しています。
エクソン 53 スキップ
エクソン 53 スキップ対象患者は欧米や日本国内の報告でも、DMD の変異の中では対象患者が 3 番目に多いと考えられています。(図 1) 国立精神・神経医療研究センターと日本新薬株式会社
は、2009 年から共同研究を進めてきた DMD 治療薬 NS-065/NCNP01 を用いて、2013 年 6 月より、医師主導で早期探索的臨床試験を開始しています。本治療薬はモルフォリノであり、現在、静脈内投与で実施しています。また同じく 2013 年に Prosensa 社が臨床試験(PRO053)を開始しています。こちらもエクソン 44 と同じく皮下投与と静脈内投与の両方で実施中です。

2.DMD に対するエクソン･スキップ治療薬の治験の状況その他のエクソン
現在、臨床試験が行われている対象エクソンは図 2 のとおりですが、これ以外にもProsensa 社ではエクソン 52 や55 (PRO052/PRO055)が Sarepta社でもエクソン 45 や 53(SRP4045/SRP-4053)に対しての治療が開発予定のようです。
DMD は希少疾患であり、臨床的な評価が難しい面がありますが、国内外で、多くの臨床試験が進行中であり、また計画されています。

ジストロフィン異常症

さらに目的はそれのみにとどまりません。筋強直性ジストロフィ(デュシェンヌ型やベッカー型筋ジスーは、筋肉以外の様々な臓器にも症状が現れる多臓器疾患です。こトロフィー)、縁取り空胞を伴う遠位れらの合併症治療の標準化が不十分なことも、本症の医療管理にお型ミオパチー(DMRV)、福山型筋ジスける課題の一つです。今回、登録していただく情報から、患者さん

トロフィーの患者登録が順調に進んが困っておられる症状や、受けておられる治療の効果を分析するこでいます。現在、新たに「筋強直性ジとで、最適な医療管理の方法を明らかにしていこうと、刀根山病院ストロフィー」の患者登録を大阪大、の松村先生をはじめとする国立病院機構の各病院の先生達との臨Remudy、国立病院機構のグループが床研究に活用することも計画しています。

共同で準備中ですので御紹介いたします。

筋強直性ジストロフィーの登録はこれまでと少し異なり、大阪大筋強直性ジストロフィーは、10 万人に 8 人程と成人で最も多い遺と Remudy が共同で行って参ります。患者さんが登録用紙をお送り

伝性筋疾患で、全国で約 1 万人の患者さんがいると推定されていまいただく事務局は大阪大です。データは Remudy のサーバに保存さす。病気のメカニズムが最近かなり解明されたことから、治療に向れます。大阪大としては初めてのことで木村円先生をはじめとすけた研究が急速に進んでおります。実際いくつかの海外製薬メーカ

る、国立精神・神経医療研究センターの皆様にいろいろと教えてい－は新薬を開発しており、一社は治験を開始したところです。

ただきながら準備を進めております。また、登録用紙の記載に書きこのような背景から、治療研究を促進し臨床試験・治験を円滑に誤りなどおかしなところがないかなどをチェックするキュレータ行うことを目的に患者登録を開始します。フランス、アメリカ(ロチーの業務は、全国の専門家の先生方にも参加していただくことになェスター)など世界各地で先行する筋強直性ジストロフィー登録とっております。

国際的に協調して、匿名化された患者登録の開始は本年夏を予定しております。その際には、登録情報は広く利用されることRemudy のホームページ等よりご案内させていただきます。主治医を想定しています。の先生方には新たな登録で御面倒に思われるかもしれませんが、何卒よろしくお願いいたします。

こんにちは。今年度から、林由起子先生から Remudy の遺伝子解析部門の担当を引き継ぎました三橋と申します。
「遺伝子解析部門」は、Remudy 登録の流れのなかで、遺伝子の「シークエンス解析」を行っている部門です。遺伝子の情報は、4 種類の文字で構成された長い暗号で書かれています。たとえば、ジストロフィンの場合、1 万数千個の文字で書かれています。それを一文字一文字読み取っていく技術がシークエンス解析です。現在のところ、私の他に後藤・小山の 3 名で解析を行っています。最近では、「次世代シークエンサー」とよばれる新しい技術も導入しはじめています。
遺伝子解析部門は、みなさまのお役に立てるよう、一生懸命がんばっていきますので、どうぞよろしくお願いいたします。
いう影響を与えるのか、どうやって病気を引き起こすのかということに興味を持って研究してきました。アメリカのボストンに留学中に、ジストロフィンを初めて同定した遺伝学者 Kunkel 先生のお仕事に接し、遺伝子解析の重要性を学びました。今後も、病気の診断と治療技術開発に役立つような研究をしたいと思っています。

ＴＭＣの次世代シークエンサー

ィー（DMD）の登録者の方に、ステロイド治療に関するアンケート調査を実施中です。
（対象となる方にはアンケート用紙を送付しております）5 月末現在、640 人中 263人の御回答を頂いております。本当にありがとうございます。
実施期間は 6 月末頃を予定してさて、少し私の紹介もさせていただきます。私は、遺伝子の情報の違いが、筋肉の機能にどう今後とも、宜しくお願いいたします。

昨年の 12 月から、5 歳から 20歳のデュシェンヌ型筋ジストロフ

ジストロフィン
遺伝子解析件数おります。回答が済んでいない方はお早めにお願いいたします。

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター 臨床研究支援部 臨床研究推進部

玉浦 明美
明美

皆様、こんにちは！臨床研究コーディネーター（CRC）の玉浦でそこで事務局の CRC は、治験や臨床研究が開始された時に、疾患す。早いものでこのコーナーも 2013 年 1 月から連載を開始し、第五登録の段階で今回の試験の対象となる方や治験情報を知り対象とな回目の掲載となりました。Remudy 事務局の木村先生から、私の記事るか等の問い合わせに対して、①電話で正確な治験・研究情報を伝えが好評と聞き大変嬉しく、ますます皆様の役に立つ内容をお届けし参加の基準に該当しているかの聞き取りを行う、②治験や研究の説明たいと思う限りです。

文書を郵送、また了解後に主治医宛にも治験・研究情報を郵送、④必

今回は研究治験・治験をさらに促進・加速させるために発足した、

竹島泰弘
要に応じて担当医と事務局医師との間で病状の詳細を確認、⑤患者さ筋ジストロフィー臨床試験ネットワーク（Muscular dystrophy clinicalん・ご家族が近くの医療機関に受診できるように調整を図る、以上のtrial network : MDCTN）の昨年度の活動報告と CRC の役割について業務を行っています。このように、CRC は患者さん・ご家族が、治験お伝えしていきます。

薬と治験に参加する期間や方法を理解し、ご家族でよく検討していた

MDCTN は、全国の筋ジストロフィーなどの神経筋疾患の専門医だき、円滑に治験・臨床研究を実施している医療機関を紹介し安心しおよびその医療機関が加盟するネットワークです。臨床研究・治験がて受診していただけるように、患者さん・ご家族・医療機関の橋渡し開始される時に、参加を希望される患者さんが出来る限りご自宅かを行っています。

ら近い医療機関で治験に参加していただけるよう、加盟施設間で情MDCTN は、全国初の患者登録と連携した臨床試験ネットワークと報共有等を行い、効率的かつ迅速に治験・臨床研究等が実施できる連して活動を開始しましたが、当センターは他の希少疾患・難病のモデ携体制の構築を行っています。2014 年 4 月末現在、全国 31 施設の国ルとして、また当センターの精神疾患の治験・臨床研究にも展開して立病院機構および大学病院等が加盟しました。MDCTN の構成は、加いくことが使命であると考えます。

盟施設とネットワークの運営、活動方針を決定する運営委員会およ

次回は、「治験参び運営・管理に係る事務を行う事務局にて構成されています。

加のメリット・事務局スタッフは医師・CRC・事務で構成され、①年度毎の施設調デメリット」に査（疾患別患者数・医療機関の体制）の取りまとめ、②患者登録制度とついて、治験参の連携、 ②ホームページや外部への広報活動、③製薬会社や研究者

加に伴う通院やからの相談窓口を行っています。昨年度、事務局では施設調査により入院を中心にお加盟施設における全体患者数を発表し、また Remudy と連携した医伝えします。

師主導治験の患者リクルート支援を 2 件、製薬会社が治験を開始する前に医療機関を選定する際の調査の一括受け入れを受託し、2014 年 4 月現在

MDCTN の活動を関連学会やホームページ等で広報を行いました。

医師・研究者
コメディカル
患者・家族
社会・患者会
製薬企業、規制当局

事務局メンバーとして左から、尾方先生、重盛さん、小牧先生、清水先生、玉浦、木村先生、で活動を始めました。

Multidisciplinary collaboration
集学的連携【Q＆A コーナー】
GNE ミオパチー（DMRV）の患者さんから、お問い合わせを頂きました。
Q：（日本で）治験は始まっていますか？
A：はい。東北大学で実施されています。
詳しくは Remudy のウェブサイトのお知らせ(2013 年 10 月 7 日)をご覧ください。
また Clinicaltrials.gov（http://clinicaltrial.gov/）もご覧になってください。米国で行われている臨床試験の情報が紹介されています。
Q：Remudy に登録するメリットと、登録する場合に必要な検査について教えてください
A：Remudy を通じて、患者さんの数や症状を研究者に伝え研究開発を推進します。登録者向けには、臨床研究や医療に関する情報をお知らせしています。登録に際しては、GNE 遺伝子検査が必要です。
Remudy のウェブサイトで登録についての詳細をみることができます。
http://www.remudy.jp/dmrv/をご覧ください。

DMD 患者さんの主治医の先生から、お問い合わせを頂きました。
Q：遺伝子診断『保険診療でできる MLPA 法』について、取扱い検査会社と提出法を教えてください。
A：大手検査会社にて取り扱いがあります。先生の病院で取引のある検査会社にご相談ください。
Remudy のウェブサイトも是非ご覧ください。
（随時更新中）
文字数の都合で掲載できなかった情報をみることができます。

新しく Remudy のスタッフが加わりました！
『少しでも皆様のお役に立てるように頑張ります。（佐々木）』※今回のイラストはしりとりになっています。

独立行政法人 国立精神・神経医療研究センターＴＭＣ
神経・筋疾患患者登録センター(Ｒｅｍｕｄｙ)患者情報登録部門
責任者 ： 木村 円
〒187-8551
東京都小平市小川東町 4-1-1 Tel/Fax:042-346-2309（直通）E-mail: remudy@ncnp.go.jp
HP(ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ) : http://www.remudy.jp