第163 回日本医学会シンポジウム
心と脳と体をつなぐ神経免疫

期日2023 年 12 月 16 日（土）会場 日 本 医 師 会 館

日本医学会

第 163 回日本医学会シンポジウム
心と脳と体をつなぐ神経免疫日時：2023 年 12 月 16 日（土）13：00～17：00

場

所：日本医師会館〒113―8621
TEL

13：00

開会の挨拶

13：05

シンポジウム概説（序論）大講堂
東京都文京区本駒込 2―28―1603―3946―2121（代）澤（座長） 高明（‌ジョンズホプキンス大学医学部，公衆衛生学部，附属病院センターディレクター・教授）

柳広（‌東京大学大学院医学系研究科免疫学教授）

13：15

1．神経免疫から見た心と脳の体系的医学，医療

13：45

2．アルツハイマー病の分子病態と治療：神経免疫学とのクロストーク

澤明

岩坪威伊藤美菜子（‌東京大学大学院医学系研究科神経病理学教授/
国立精神・神経医療研究センター神経研究所）

14：20

3．虚血性脳血管障害と神経免疫（九州大学生体防御医学研究所アレルギー防御学准教授）（座長） 澤
14：55

明

4．自己免疫性精神疾患：統合失調症を中心に塩飽裕

紀智之（東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学准教授）

15：30

5．うつ病・ストレス関連疾患と神経免疫

古屋敷（神戸大学大学院医学研究科薬理学教授）

16：05
16：20

休憩
総合討論（質疑応答・総括）（司会） 高柳広澤
16：55

閉会の挨拶

髙明
橋雅英（日本医学会副会長）

17：00終了

第 163 回日本医学会シンポジウム組織委員澤明

高柳広1．神経免疫から見た心と脳の体系的医学，医療澤明

ジョンズホプキンス大学医学部，公衆衛生学部，附属病院センターディレクター・教授
Director and Innovation Chair, Johns Hopkins Initiative for Medical Innovation andNeuroDiscovery, Johns Hopkins Schizophrenia Center；Professor, Departments ofPsychiatry, Neuroscience, Biomedical Engineering, Pharmacology, and Genetic Medicine,Johns Hopkins University School of Medicine；Professor, Department of Mental Health,Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health；Johns Hopkins Hospital andMedical Institutions, MD, USA「心」の表れと考えられる，認知，感情な断における分類と呼応しあうものではな

どの臨床表出，行動変化のそれぞれは，そく，それぞれの病態生理に対応する．同じれが病的な意味合いを持つとき，精神疾患疾患名を持っていても，病態要素の組み合として分類される．これらの疾患群は，臨わせは異なることがあるし，同じ病態要素床評価を基本とした医学診断の基礎的価値は異なる疾患においても重要な役割を果た観，妥当性（validity）と信頼性（reliability）す．こうした妥当性に立脚した視点は，信のうち信頼性のみを最大限担保して，分類

頼性の担保を最大のゴールとした現在の診されてきた．診断が，生物学的妥当性を持断分類を否定するというより，相補的な視つ検査の組み合わせで行われるときには妥点として活用することが，医学，臨床医療当性と信頼性との齟齬は少なく，多くの医には合理的で生産的だとされている．

学領域は分子マーカーの更なる充実などで本発表では，この 21 世紀の神経科学の発その齟齬はますます減る方向にある．これ

展における最大のトピックである「免疫系に対して，脳高次機能，精神機能，行動のに代表される生体恒常性をつかさどる生体評価においては，妥当性と信頼性との齟齬システムが，神経回路の形成，機能調整，は大きく，この克服が待たれている．超高老化の根幹をなすこと」について，その概齢化社会を迎えてさらに大きな問題となっ説を分子，細胞メカニズムレベルから行い，てきた神経変性疾患に限らず，多くの身体その臨床的意義について述べることをめざ疾患においても，精神機能，行動の妥当性す．免疫系のダイナミックな変化は神経回ある評価は，その理解，治療に向けて必須路に直接影響し，脳高次機能，精神機能，の課題である．

行動にインパクトを与える．こうした変化

一方，21 世紀の神経科学の発展は，医科は脳内だけで起こるのでなく，全身での変学の最も還元的な要素である遺伝子，分子化が神経回路，脳機能に影響を与えることから，細胞，神経回路，行動，臨床表出へがわかってきた．まさに「神経免疫」は，の，階層性，論理性を持った科学的理解の心と脳の，もしくは心と脳と体をつなぐ体可能性を示してきた．しかしながら，ここ系的医学，すなわちプレシジョンメディスでの行動，臨床表出のそれぞれは，統合失ン（precision medicine）の根幹をなすもの

調症，気分症（気分障害）といった臨床診である．

2．アルツハイマー病の分子病態と治療：
神経免疫学とのクロストーク
岩坪威

東京大学大学院医学系研究科神経病理学教授/
国立精神・神経医療研究センター神経研究所
アルツハイマー病（AD）患者脳の病理学的変化は，神経細胞の脱落，β アミロイド蓄積，タウタンパク質蓄積を 3 主徴とす
る．β アミロイドを AD の病因分子と考えるアミロイド仮説が支持され，病態メカニズ
ム を 標 的 と す る 疾 患 修 飾 療 法（diseasemodifying therapy；DMT）の中で進展が著しいのが免疫療法である．1999 年米国のSchenk らは，Aβ 蓄積を生じるモデルマウ
スを Aβ ペプチドで免疫し，脳アミロイドの除去を達成した．直ちにヒトで Aβ ワクチン療法の治験が開始されたが，副作用として自己免疫性の脳脊髄炎が発症したため，ヒト化抗 Aβ 抗体を用いた受動免疫に切り替えられた．
これらの治療抗体の中で，高いアミロイド除去能を示す抗体は，いずれも凝集アミロイドに親和性が高く，Fc 受

オマーカーなどの客観評価法を駆使して，MCI 期など早期段階での DMT 実用化を目標に，大規模観察研究 AD NeuroimagingInitiative（ADNI）が米国で開始され，日本でも J-ADNI が実施され，MCI を中心に537 例が登録・追跡された．J-ADNI の完遂によりアミロイド PET などの評価体制が確立され，アミロイド陽性 MCI（プロドローマル AD）における認知機能変化の日米での高い類似性が実証され，レカネマブなどの成功につながった．タウタンパク質の細胞外拡散とその除去メカニズムは不明であった．我々は脳細胞外液流経路である「グリアリンパ系（glymphatic system）」の維持に重要なアクアポリン 4（AQP-4）のノックアウト（KO）マウスでは，脳細胞外imaging abnormalities-edema などの副作腔を介したタウの拡散と脳脊髄液への排出が遅延することを見出した．さらに脳脊髄液中のタウは頭蓋外の深頚部リンパ節に向けて急速に排出されており，脳脊髄液と全用の出現により実用化は難渋したが，2010年代に入り，Aβ が線維を形成する中間過程身循環には密なクロストークが存在することに着目した．AQP-4 KO マウスをタウ過で生じ，毒性を示す「プロトフィブリル」を抗原とする抗体レカネマブの臨床開発が進み，早期 AD（軽度認知障害［MCI］か剰発現マウスと交配すると，大脳の不溶化タウ蓄積と神経細胞の変性脱落が増悪したことから，伝播能を有する病原性タウの排ら軽症 AD 認知症）に対する 18 ヶ月間の第三相治験で CDR-SB の増悪が 27 . 1％抑制さ除がグリアリンパ系により担われることが示唆された．

れる効果が示された．レカネマブは米国
FDA により 2023 年 7 月 6 日に承認を受け，本邦でも薬事承認が間近とされる．

本講演では AD の分子病態研究に基盤を置く DMT 開発の流れを概観し，神経免疫学や脳―末梢連関研究が与えたインパクト

DMT の奏功には，認知症症状が完成する以前の軽症期が重要となる．画像・バイについて考察したい．

容体介在性メカニズムによりミクログリアによる貪食を増強した．当初 Aβ related

3．虚血性脳血管障害と神経免疫伊藤美菜子

九州大学生体防御医学研究所アレルギー防御学准教授近年，神経系と免疫系の連関が注目されまた，脳梗塞慢性期患者の末梢血中ではている．多発性硬化症や抗 NMDA 受容体免疫細胞の変化が認められ，特に Treg の抗体脳炎などの自己免疫性疾患はもちろん増加が顕著であった．脳梗塞慢性期のヒトのこと，パーキンソン病やアルツハイマー

Treg は炎症抑制能の高いフェノタイプに病などの神経変性疾患に加え，自閉スペク変化していた．マウスモデルにおいても脳トラム症や統合失調症などの精神疾患の病

梗塞慢性期に末梢血 Treg が増加し，脳梗態においても免疫系の関与が強く示唆され塞の再発時には脳内 Treg の増加と炎症抑ている．

制が認められ，脳梗塞が軽減することが分

我々はマウス中大脳動脈閉塞モデルを用かった．初発時と再発時には同じ T 細胞受いて，脳梗塞後急性期から慢性期にかけて

容 体 を も つ Treg が 浸 潤 し や す い こ と かの免疫応答の意義について研究を行っていら，一度抗原を認識した Treg が再活性化る．発症後急性期にはマクロファージやして速やかに応答する可能性が示唆され

γδT 細胞を中心とした自然免疫関連炎症がた．また，脳梗塞慢性期に脳内や末梢血で脳内炎症の主役であること，また慢性期に上昇するもう一つの抑制性因子としてオキは多量の T 細胞が浸潤しており極めて特シトシンを同定した．オキシトシンは脳梗殊な様相を示すことを見出した．特に制御塞の軽減をもたらし，オキシトシン受容体性 T 細胞（Treg）が脳特異的な性質を獲得のアンタゴニストは神経症状の回復を遅らすることでミクログリアやアストロサイトせたため，脳梗塞時の炎症抑制と組織修復の過剰な活性化を制御して神経症状の回復にオキシトシンが重要である可能性が示唆に寄与する．脳の Treg はセロトニン受容された．Treg と幸せホルモンであるセロト体を発現しており，セロトニンに応答してニンやオキシトシンが脳梗塞後の組織修復増殖・活性化し，神経症状の回復に重要でや再発時の脳梗塞の軽減をもたらす新規治あることが分かった．

療法として期待される．

4．自己免疫性精神疾患：統合失調症を中心に塩

飽

裕

紀

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学准教授
統合失調症は，幻聴や妄想，感情の平板膜の両方に局在し，シナプス結合を強固に化や認知機能障害を呈し，100 人に 1 人が罹することが知られている．また NRXN 1 の患するまれではない精神疾患である．日常

遺伝子異常は統合失調症や発達障害に強く生活や社会活動に支障をきたす治療抵抗性関連することが知られており，シナプスのの患者が多い一方で，現在の治療薬は，ド多彩な分子と結合してハブとして機能するパミン病態に対するものに限定されている重要な分子である．これらの自己抗体を患ため，さらなる病態解明に基づいた治療法

者から精製し，マウスの髄液中に投与するの開発が必要である．統合失調症のこれまと，統合失調症に関連した分子病態・シナでの遺伝子解析や疫学的な研究から，統合プス病態・行動異常が引き起こされること失調症と自己免疫の関連が指摘されてきたを明らかにした．

が，その具体的な病態は十分に解明されてこなかった．

これらの自己抗体は現在の治療薬に難治な統合失調症で，除去すべき治療ターゲッ

我々は，脳炎患者から神経シナプス分子トになる可能性がある．また，バイオマーに対する自己抗体が発見されてきたことをカーの不在が指摘される精神疾患におい背景に，精神症状のみを呈する未知の自己て，これらの自己抗体は統合失調症のサブ抗体が統合失調症に存在する可能性についタイプを特定するバイオマーカーになるかて仮説を立てた．そこで未知の自己抗体をもしれない．また，これらの自己抗体は量発見するスクリーニング系を確立し，統合が多く存在すれば脳炎を引き起こす可能性失調症患者の血清・髄液を探索した結果，もあり，原因不明の脳炎の病態解明につな統合失調症患者の一部から，シナプス分子がる可能性もある．

neural cell adhesion molecule 1（NCAM 1）

我々は，これら以外にも未知の自己抗体や neurexin 1（NRXN 1）に対する，これまを発見しており，本講演では統合失調症をで に 報 告 の な い 自 己 抗 体 を 発 見 し た．

中心に，精神疾患の自己抗体病態についてNCAM 1 は，シナプス前終末とシナプス後議論する．

5．うつ病・ストレス関連疾患と神経免疫古屋敷智之

神戸大学大学院医学研究科薬理学教授
脅威や困難，物理的・心理的な障壁によはマウスの社会敗北ストレスモデルを用る心身の機能の歪をストレスと称する．ス

い，急性ストレスが高次脳機能を司る内側

トレスの作用はストレスの条件により大き前頭前皮質のドパミン系を活性化して神経く異なる．短期的で制御可能な急性ストレ突起を増生しつつ心の不調を防ぐこと，慢スは，ストレスへの順化や抵抗性を高める．

性ストレスが自然免疫受容体を介して脳内一方，長期的で制御不可能な慢性ストレスの炎症担当細胞であるミクログリアを活性は，抑うつ，不安亢進，認知機能障害など化し，内側前頭前皮質のドパミン系の抑制

心の不調を引き起こし，うつ病などの心のや神経突起の退縮とともに心の不調を促す病のリスクを高める．さらに，睡眠障害，ことを明らかにした．並行して，ストレス疼痛，食思不振の他，消化器や循環器などが骨髄から好中球や単球の動員を誘導し，多様な臓器の疾患のリスクも高めるとも考心の不調を促すことも見出した．これらのえられている．長らくストレスの作用にお結果は，ストレスによる心の不調におけるける自律神経系や内分泌系の重要性が示さ神経炎症の意義を確立し，心の不調と身体れてきた．しかし，これらの機能はストレの不調の併存を理解するための手がかりをスの条件によらず活性化されることから，与える．

ストレスの条件による作用の違いをうまく説明できなかった．

しかし，ストレスによる神経炎症の働きには依然不明な点が多い．また，実験動物

長らく臨床研究では，身体の炎症状態にでの結果がヒトのうつ病・ストレス関連疾伴って抑うつなど心の不調が生じること，患にも外挿できるかの検証も必要である．

うつ病など多様な心の病に伴って末梢血や今後さらなる研究が進み，神経炎症を標的脳内の炎症状態が高まることが報告されてとする新たな予防・治療技術が開発される

きたが，意義は不明であった．近年，我々ことを期待したい．

総 合 討 論（司会）高柳広

東京大学大学院医学系研究科免疫学教授
澤明

ジョンズホプキンス大学医学部，公衆衛生学部，附属病院センターディレクター・教授