●うつ病――［ I ］基礎・病態

3．抗うつ薬の薬理作用機序：最近の知見
神庭重信＊・橋岡禎征＊・門司晃＊

イミプラミンなどの三環系抗うつ薬が主としてノルアドレナリンやセロトニンある
いはドーパミンのトランスポーターに結合し，トランスポーター機能を阻害することで，モノアミンの細胞外レベルを増加させることが古くから知られていた．従来の抗うつ薬は，この主作用に加えて，抗コリン作用，抗アドレナリン作用，抗ヒスタミン作用を強く併せ持っていたために，臨床的には口渇，便秘，立ちくらみ，眠気などの副作用が有害作用として現れるという欠点をもっていた．近年開発されてきた選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）あるいはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）
は，モノアミントランスポーターの阻害作用だけを選択的に残し，他の受容体への阻害作用を削り取った化合物として合成され，開発されてきた，モノアミン伝達に作用する薬物が抗うつ効果を持ち合わせていることは異論の無いところであり，今後もモノアミン伝達の修飾作用をもつ化合物が新規抗うつ薬として登場してくると考えられる．
しかし，モノアミン取り込み阻害仮説では，阻害作用は抗うつ薬が作用点に達した直後から起こる急性期の作用であるにもかかわらず，うつ病の回復にはおよそ 6 週間かかる，という現象が十分に説明できなかった．
抗うつ薬は，モノアミン取り込み阻害を介して，ゆっくりとした時間経過で脳内変化を起こし，その変化がうつ病の改善につながるのではないか，と考えられてきた．うつ病の回復と関係する現象を直接に起こせる薬物を開発できれば，より早く，よりよくうつ病を改善できることが期待できる．
その機序として，受容体のダウンレギュレーションが候補にあがったが，SSRI がダウンレギュレーションを起こさないことから，一般的な機序とはみなされなくなった．
近年注目されている機序の一つが，海馬神経新生（ニューロジェネシス）の促進作用である．基礎研究では，SSRI は電撃療法とともに，神経新生を促進することが示された．逆に神経新生を阻害しておくと抗うつ薬の作用が消去される．うつ病はストレスを誘因として発症することが多いが，ストレスはグルココルチコイドの産生増加を介して海馬神経新生を抑制する．また我々は，うつ病を起こすサイトカインであるインターフェロンが海馬新生を阻害することを明らかにした．このように，海馬の神経新生をめぐってうつ病あるいは抗うつ薬の作業機序が論じられている．本稿では，最近の知見を紹介しつつ，作用機序仮説ならびにうつ病の病態仮説を展望してみたい．

Mechanism of antidepressants : an update review
SHIGENOBU KANBA Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University
かんば・しげのぶ：九州大学大学
院医学研究院精神病態医学分野教授． 昭和55年慶應義塾大学卒業．
昭和61年山梨医科大学医学部教授．平成16年現職．主研究領域／精神医学，神経化学，行動遺伝学．
＊
はしおか・さだまさ：九州大学大学院医学研究院精神病態医学分野．
＊
もんじ・あきら：九州大学大学院
医学研究院精神病態医学分野．
＊

24 第 129 回日本医学会シンポジウム

Key words

抗うつ薬
うつ病神経新生サイトカインインターフェロン

かかる，というタイムラグを十分に説明するはじめにことができなかった．そこで新たな推定作用抗うつ薬の開発の歴史は，1950 年代に結核機序として，抗うつ薬の慢性投与によって起の治療薬として開発された iproniazid と，抗こる後シナプスニューロンにおけるモノアミヒスタミン剤として開発されたイミプラミンン受容体のダウンレギュレーションが 1980に抗うつ作用があることが幸運にも偶然発見

年代に注目されたが，SSRI を慢性投与しても．また抗うつ薬のノルアドレナリン β 受容体のダウンレギュ開発とともに，その作用機序を通してうつ病レーションは起こらないことが判明したたの病態メカニズムを明らかにしようとする研め，一 般 的 な 機 序 と は み な さ れ な く な っ

究が進められた．やがてイミプラミンをはじた1）．

1,2）

されたことから始まった

め三環系抗うつ薬は共通してモノアミントラ

このように抗うつ薬の作用機序，またそこンスポーターを阻害し，シナプス間隙に放出から推定され得るうつ病の病態メカニズムはされたモノアミンの前シナプスニューロンへ

未だ解明には至っていないのが現状である．の再取り込みを阻害することが明らかにな

しかし近年は，これまで作業仮説の中心とり，一方 iproniazid は主要なモノアミン分解なっていたモノアミン仮説とは異なる視点，酵素である MAO（monoamine oxidase）を阻害

アプローチでこれらの機序を解明しようと試し，再取り込みされたモノアミンの分解を抑みる研究も多数報告され，新たな展開が繰り制することから，シナプス間隙におけるモノ広げられている．そこで本稿では，これら最アミン濃度の上昇によって抗うつ作用が発揮

近の知見の中からいくつか代表的なものに焦3）されるというモノアミン仮説（図 1）が 1960

点を当て，総説を試みた．

1,2）

年代に提唱されるようになった．モノアミンの中でもとりわけセロトニンとノルアドレナリンの関与が指摘された．その後このモノアミン仮説に基づき，三環系抗うつ薬に比べ

1．神 経 新 生!
BDNF（brain derived
neurotrophic factor）

抗コリン作用，抗アドレナリン作用，抗ヒス

古典的には成体脳では新たに神経細胞は作

タミン作用が弱く，口渇，便秘，起立性低血られないと信じられていたが，少なくとも海圧，眠気といった副作用の少ない選択的セロ

馬歯状回の顆粒細胞下や脳室上衣下などの特ト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬（SSRI ; selective

定領域では，成体脳でも神経新生が起こるこ

serotonin reuptake inhibitor）あるいはセロトとが近年明らかにされた4）．抗うつ薬の効果

ニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬

発現に時間がかかる理由として機能タンパク（SNRI ; serotonin!noradrenaline reuptake in-質の発現を介する神経可塑的変化が注目されhibitor）が開発された．モノアミンによる神経ているが，中でも脳内で最も豊富な神経栄養伝達を修飾し，優れた抗うつ作用をもつこれ因子である BDNF および海馬顆粒細胞下にらの薬剤は，現在でもうつ病における薬物治おける神経新生について多くの研究がなされ

1）

療の主流である ．しかし従来のモノアミンている．

仮説だけでは，シナプス間隙におけるモノア抗うつ薬の慢性投与により，海馬，大脳皮ミン濃度の上昇が急性薬理作用として比較的質 に お い て 転 写 因 子 の 一 つ で あ る CREB

短時間に起こるにも関わらず，実際の臨床場（cAMP response element binding protein）お面においてうつ病の回復にはおよそ 6 週間

よびその活性型であるリン酸化 CREB が増うつ病 25

モノアミン仮説（セロトニンシナプス）
トリプトファン

5-ヒドロキシトリプトファン
5-HIAA

5-HTMAO阻害剤（iproniazid）
5-HT

MAO
5-HT
5-HTトランスポーター

三環系抗うつ薬（イミプラミン）
SSRI

5-HT レセプター

図1

セロトニンシナプスにおける抗うつ薬の薬理作用（文献 3 を改変）三環系抗うつ薬・SSRI は再取り込みを，
MAO 阻害剤は MAO による分解をそれぞれぞれ阻害することにより，シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させる．

加する5）．リン酸化 CREB により発現調節を

遺伝子操作技術で BDNF を約 50％ 減少させ受けているタンパク質の 1 つに BDNF があたヘテロマウスでは，海馬神経新生が野生型

り，抗うつ薬の慢性投与により，ラットの海に比べ有意に減少し，歯状回の容積も減少し馬において BDNF およびその受容体であるていたという報告がある6）．これらのことか

trkB（tyrosine kinase B）双方の mRNA の発現

ら海馬における神経新生が抗うつ薬の作用機が CREB を介して増加することが示されて序に関与しており，そこに調節因子として5）いる（図 2）．ヒトにおいては，未治療うつ病

BDNF が介在している可能性が示唆されてい患者の血清 BDNF が健常者に比べ減少してる．

いるが，抗うつ薬にて治療中のうつ病患者のそれは健常者と同レベルであるという報告がある6）．一方，抗うつ薬の慢性投与により成体ラットの海馬における神経新生が促進され

2．HPA（Hypothalamic-PituitaryAdrenal）系!
海馬傷害ることが明らかになり，さらには X 線照射にうつ病はストレスを誘因として発症するこよって海馬神経新生を阻害すると抗うつ薬のとが多いが，生体がストレスにさらされると効果が出なかったことから7），抗うつ薬の作視床下部からの CRH（corticotropin-releasing

用発現には海馬神経新生を要することが示唆hormone）分泌が増加する．CRH は下垂体門されている．また神経新生は種々の神経栄養脈系を介して下垂体前葉からの ACTH（adre-因子に調節されているが，興味深いことに，nocorticotrophic hormone）分泌を促し，これ26 第 129 回日本医学会シンポジウム

抗うつ薬投与
5-HTN

DNF
TrkB

AB

PLC

RafcAMPPKC

MEKPKA

Erk1/2
Rsk2

P
CREB
核P
CREB

ストレス図2細胞膜Ras

AC

BDNF mRNA

グルココルチコイド

BDNF

神経新生
神経可塑性

抗うつ薬投与による BDNF 発現機序（文献 5 を改変）

抗うつ薬の慢性投与により，CREB はリン酸化され，活性化する．活性化した CREB は神経栄養因子である BDNF を発現させ，神経新生を促進すると考えられている．

が外胚葉由来である副腎皮質からのグルココ下などを含むが，これらは全て CRH の分泌増ルチコイド分泌を促す．分泌されたグルココ加に伴う 2 次的現象といわれている1）．うつルチコイドは，生理的レベルにおいては海馬病患者では，脳脊髄液中の CRH 濃度の増加，にあるグルココルチコイド受容体に結合し，CRH 刺激に よ る ACTH（adrenocorticotrphic

視床下部からの CRH 分泌を抑制するというhormone）
分泌反応の平板化，デキサメサゾン

ネガティブフィードバック機構を形成してい抑制試験の非抑制などが報告されている1,2）．

る（図 3）．しかしストレス負荷が持続しグルまたうつ病患者同様，げっ歯類における幼少ココルチコイドの上昇が遷延すると，海馬，期母子分離モデルにおいても HPA 系の亢進2）

特に CA3 ニューロンが傷害される ．またグがみられる2）．HPA 系の亢進とともにうつ病

ルココルチコイドの上昇は，海馬における患者における海馬萎縮がよくいわれている

BDNF の減少および神経新生の抑制を引き起が，これらがうつ病の原因か，結果なのかは

2）

こす ．海馬傷害は HPA 系への抑制を減弱さ不明である．

せ，グルココルチコイド分泌を増加させ，そ

このような観点から，グルココルチコイドの結果，海馬はさらに傷害されるという循環または CRH 受容体アンタゴニストが新規抗を導く．
このような HPA 系の亢進およびネガうつ薬として期待されている．
動物実験では，ティブフィードバック機構の障害は，うつ病

グルココルチコイドアンタゴニストと，ステ2）患者の約半数にみられるといわれている ．

ロイド合成阻害剤である metyrapone がうつHPA 系の亢進とはグルココルチコイド分泌病モデルの一つである強制水泳試験においての増加，下垂体・副腎の肥大，GR の感受性低無動時間を減少させ，これらの抗うつ作用がうつ病 27

うつ病・ストレス負荷時

平常時
海馬

視床下部
CRH

CRH

下垂体
ACTH

ACTH

副腎皮質

グルココルチコイド

図3

グルココルチコイド

HPA 系・海馬とうつ病

グルココルチコイドは生理的レベルにおいては視床下部からの CRH 分泌を抑制し，ネガティブフィードバック機構を形成している．また海馬も HPA 系に対し抑制的に働く．うつ病，ス
トレス負荷時は HPA 系が亢進し，ネガティブフィードバック機構は障害される．またグルココルチコイドの上昇が持続すると，海馬が障害され，海馬による HPA 系への抑制も減弱する．

示されている1）．一方，CRH 受容体には主にの免疫細胞で炎症性サイトカインが生成され中枢神経系に存在する CRHR1 と，末梢によるが，これが中枢神経系に作用し食欲不振，り多く存在する CRHR2 があり，動物実験で睡眠障害，意欲減退，といったうつ病と共通は選択的 CRHR1 アンタゴニストが，やはりした症状がみられることがあげられる8）．動うつ病モデルの一つである学習性無力試験に物実験では，ラットにうつ病モデルの 1 つでおいて逃避失敗を減少させ，この抗うつ作用ある CMS（chronic mild stress）を施行したとが報告されている1,2）．

ころ，IL-1，IL-2 の上昇がみられ，イミプラミンの慢性投与を行った結果，IL-1，IL-2 の上昇は消失し，それに伴いうつ症状の 1 つとされ3．サイトカインている快感消失も改善したという報告があ

うつ病における免疫系の変調，特に炎症性る8）．

サイトカイン・レベルの上昇がよくいわれてIFN-α，IFN-γ，TNF-α（tumor necrosis fac-いる1,8）．臨床的には C 型肝炎の治療に使わtor-α）といった炎症性サイトカインは，セロれる IFN-α（interferon-α）や転移癌の治療にトニンの前駆物質であるトリプトファンをキ使われる IL-2（interleukin-2）がしばしばうつ

ヌレニ ン に 分 解 す る IDO（indoleamine 2，3-症状を引き起こす1,8）

ことや，感染時には末梢28 第 129 回日本医学会シンポジウムdioxygenase）を活性化し，結果的にセロトニ

ンを減少させる8,9）．またこれらの炎症性サイつ作用があることが報告されていたが，近年トカインはセロトニン・トランスポーターをうつ病患者に無作為化二重盲検比較試験が行活性化し，シナプス間隙のセロトニンを減少

われ，うつ病の評価尺度である HAM-D（Ham-させる9）．どちらもモノアミン仮説に一致しilton Rating Scale for Depression）に お い てており興味深い．さらに IL-1β をラットに全NK-1 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト で あ る MK869

身投与すると海馬において BDNF の mRNAが，SSRI の 1 つである paroxetine と同等の抗発現が減少することや，IFN-α が海馬神経新うつ作用があること が 示 さ れ た12）．し か も生を阻害すること，また炎症性サイトカイン

paroxetine に比べ性機能障害といった副作用は潜在的に HPA 系を亢進させる8）こともうつが少なく，その臨床的有用性が注目されてい病の病因仮説と一致しており，少なくともうる．今後はより選択的な NK-1 受容体アンタ

つ病のいくつかのケースにおいては炎症性サゴニストの抗うつ効果の評価を含め，さらなイトカインの過剰産生が原因であるとされてる臨床試験の結果が待たれるところである．

1,7）

いる

．このような観点から，
Asnis らはインターフェロン誘発性のうつ病予防にはNSAID（ non-steroid anti-inflammatory drug ）が有効なのではないかと提唱している10）．一5．GABA （ γ-aminobutyric acid ）!
ニューロアクティブ・ステロイド方，抗うつ薬の慢性投与によるラット脳内でGABA は中枢神経系における代表的な抑制の IL-1 受容体アンタゴニ ス ト（IL-1ra ; IL-1性の神経伝達物質である．脳内の GABA 濃度11）receptor antagonist）の mRNA 発現増加 や，を上昇させるバルプロ酸が躁うつ病患者に功ラットの学習性無力試験における IL-1ra 投を奏したこと か ら，う つ 病 に お け る GABA

与による抗うつ効果が報告されており，IL-1系神経の関与が Emirich らによって最初に提受容体の抑制が抗うつ作用の新たな機序とし唱された13）．その後多くの臨床研究の結果，て注目されている1）．

うつ病患者は健常者に比べ血液中，脳脊髄液中，死後脳内において GABA 濃度が低下して4．ニューロキニン（NK ; neurokinin）いることが明らかにされた1）．GABA 受容体には主に，イオンチャンネル結合型受容体でNK は 脳 内 に 分 布 し て い る と さ れ て い る

ある GABAA 受容体，G タンパク結合型受容tachykinin 族に属するペプチドで，痛みの伝体である GABAB 受容体，の 2 種類があるが，達，催吐，炎症反応の促進など様々な生理作

動 物 実 験 に お い て GABAA ア ゴ ニ ス ト，用 を も つ．従 っ て NK-1 受 容 体 と ア フ ィ ニ

GABAB アゴニスト両者とも抗うつ作用があティの高いサブスタンス P のアンタゴニスることが示唆されている1）．

トは，鎮痛，制吐，抗炎症作用などを対象に
1）

一方，近年ステロイドのうち中枢神経系に開発された経緯をもつ ．このうち最も効果存在するいくつかのものは，従来知られていがあると思われていた鎮痛作用は，残念ながたように細胞質内の受容体に結合し核内に移らその効果が証明されなかった．しかし制吐行するのではなく，細胞表面，特に神経伝達作用においてはその効果が認められ，さらに物質の受容体に結合し，神経の興奮性や可塑は意外にも抗うつ作用を有することが示され性を調節していることがわかった．これらは1）ている ．動物実験において NK-1 受容体（サニューロアクティブ・ステロイドと呼ばれてブスタンス P 受容体）アンタゴニストに抗うおり，このうち 3α5α-ALLO（3α-hydroxy-5αうつ病 29pregnane-20-one ）と 3α5β-ALLO は GABAA〔文献〕受容体の正のアロステリック調節因子である

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3）Cooper JR, Floyd EB, Roth RH : The Biochemical Basis of Neuropharmacology . 7th ed , Oxford University
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7）Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al : Requirement ofhippocampal neurogenesis for the behavioral effects
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8）Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M : Cytokines andmajor depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol
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9）Wichers MC, Maes M : The role of indoleamine 2, 3dioxygenase（IDO）in the pathophysiology of interferon-α-induced depression. J Psychiatry Neurosci
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10）Asnis GM, De la Garza R 2nd, Kohn SR, et al : IFNinduced depression : a role for NSAIDs. Psychopharmacol Bull 2003 ; 37 : 29―50.
11）Suzuki E, Shintani F, Kanba S, et al : Induction ofinterleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist mRNA by chronic treatment with various psychotropics in widespread area of rat brain. Neurosci
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12）Kramer MS , Cutler N , Feighner J , et al : Distinct
mechanism for antidepressant activity by blockade ofcentral substance P receptors. Science 1998 ; 281 :1640―1645.
13）Emrich HM, von Zerssen D, Kissling W, et al : Effectof sodium valproate on mania. The GABA-hypothesisof affective disorders . Arch Psychiatr Nervenkr
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14）Uzunova V, Sheline Y, Davis JM, et al : Increase in thecerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine . Proc Natl Acad Sci
USA 1998 ; 95 : 3239―3244.

ことが知られている．うつ病患者では，脳脊髄 液 中 の 3α5α-ALLO 濃 度 と 3α5β-ALLO 濃度の総和が健常者より低下しており，その値は SSRI の慢性投与によって回復し，HAM-Dにおいても改善がみられたという報告14）がある．このことからニューロアクティブ・ステ
ロイドのホメオスタシス障害がうつ病の増悪因子になっている可能性が示唆される．

6．オピオイド!
コレシストキニン（CCK ;cholecystkinin）
かつては抗うつ薬としてオピオイドが使われていたが，現在はその重篤な副作用のため臨床的にあまり受け入れられていない．しかし基礎研究において，fluoxetine がラット脳内のオピオイド µ 受容体を増加させることや，オピオイドが HPA 系を抑制することが示されている1）．また CCK は脳内でオピオイドと共存しているが，中枢神経系に存在するCCKB 受容体のアンタゴニストはオピオイドの抗うつ作用を増強するといわれている1）．

おわりにこの他，新規抗うつ薬の候補物質としてNMDA（N-methyl-D-asparate）受容体アンタゴ
ニスト，ヒスタミン H3 受容体アンタゴニス
ト，NO（nitric oxide）合成酵素阻害剤，ニコチン，ヒペリカムなどがある．
抗うつ薬の作用機序研究は，主な流れとして対象をモノアミン系神経伝達物質からその受容体，さらには細胞内シグナル伝達機構へとシフトさせており，うつ病の病態メカニズ
ムの解明とあわせて今後の研究発展が期待される．

30 第 129 回日本医学会シンポジウム

物学の分野で，ステムセルを使う実験が非常

質

疑

応

答に進歩しております．いろいろなステムセルを使った心臓とか脳への試みがあります．

座長（樋口） 神庭先生，どうもありがとう

今，海馬のお話がありました．その中で，ございました．神庭先生からは，1950 年代に例えば BDNF を使うとか，あるいはナーブ見つかった抗うつ薬の発展の過程を追いながファクターを使うとかして細胞をグロースさら，特にこの 10 年ぐらいの間に急速に進展せ，それをモデル実験動物のラットとかそうしてきました細胞内情報伝達系，あるいは核いう動物に投与して，果たして移植が可能で内の情報伝達系を介しての神経のプロテクしょうか．つまり，移植実験が可能であればション，神経新生といったレベルで，抗うつ治療にも結びつく研究になるわけです．そう

薬が働いているのではないかというお話でしいう実験のトライアルというのはあるのですた．

か．

その中で特に注目されている海馬．それは神庭先生がおっしゃった遺伝子細胞治療

一方では，ストレスあるいはうつ病で海馬のは，おそらく精神疾患の病態がはっきりして神経細胞が，障害あるいは萎縮をしているのきますと，現実的な射程に入ってくるのではではないか．それに対して抗うつ薬は，それないかと私は思っています．

をリバースする方向に働くのではないかとい

特に，うつ病はリバーシブルなのですけれ

うたいへん興味深いお話でございました．

ども，一部の難治性の 5 年，10 年と続くようそれから，先生のところでこれまで続けてなうつ病の方で，海馬の萎縮がたいへん強いこられております，インターフェロンを用い方ですとか，統合失調症あるいは発達障害，た動物モデル．先ほども，動物モデルはなか

自閉症，アスペルガー，多動症，こういったなか難しいという話もございました．イン領域では，その病態が細胞レベルでかなりターフェロンを用いることによって得られる

はっきりしてくれば，先生のお話しになった情報というものを，またうつ病の 1 つのモデ

遺伝子細胞治療というのは，まったく夢ではルとしてフィードバックしていこうという試ありません．

みのお話をしていただきました．

座長

ありがとうございました．まだまだ!山昭三（昭和大） 今お話を伺っておりま

たくさんご質問はあろうかと思いますが時間して，神経細胞が新生するという話はたいへがございません．神庭先生，どうもありがとん興味深かったのですけれども，いま発生生

うございました．

うつ病 31