●プリオン病――［ I ］プリオン病の臨床と病理

2．医原性 CJD と変異型 CJD佐藤猛＊

ヒトのプリオン病は孤発性，遺伝性，感染性プリオン病に分類される．感染性プリオン病の中で，硬膜移植後の CJD と，英国で発生した変異型 CJD との特徴と診断について報告する．
1）硬膜移植後 CJD：硬膜移植歴のある CJD はわが国で最も多く，患者数は 90
名近くになっている．
ヒト硬膜が移植された時期は 1983〜1987 年が多い．
移植から発症までの期間は 16 カ月〜17 年で，新患者はなお発生している．使用された硬膜は，ア
ルカリ未処理の Lyodura が大半である．臨床的に 2 群存在する（北本，東北大）．!
Dura-classic CJD：孤発性 CJD と同様の症状，経過を示す．" Dura-varinat CJD：
約 10％ 存在する．緩徐な経過，脳病理で florid plaque が認められる．
2）変異型 CJD : 1996 年，英国でウシ海綿状脳症（BSE）から感染した変異型 CJDが初めて報告された．欧州で BSE が増加するとともに変異型 CJD も発生しつつあり，現在 139 名に達している．特徴は若年者に多く（平均発症年齢 26 歳），精神病症状で初発し，緩徐な経過を示す．脳波では，孤発性 CJD にみられるような PSD を欠く．
MRI で視床枕の信号異常が診断的価値が高い．脳病理では無数の florid plaque が認められている．
わが国では BSE は 5 頭発生しているが，変異型 CJD はまだ発生していない．診断と鑑別診断について述べる．さらにプリオンが腸管から侵入して中枢神経系への伝達する経路と血液を介しての感染の危険性についての知見を紹介する．

Iatrogenic CJD and variant CJDTAKESHI SATO Kohnodai Hospital, National Center of Neurology and Psychiatry
さとう・たけし：国立精神・神経センター国府台病院名誉院長．昭和37年新潟大学大学院医学系研究科修了．昭和42年米国ウイスコ
ンシン大学留学．昭和59年順天堂
大学医学部脳神経内科助教授．平
成４年国立精神・神経センター国府台病院副院長． 平成10年現職．
主研究領域!
クロイツフェルト・
ヤコブ病の臨床，筋萎縮性側索硬化症の治療．
＊

Key words

クロイツフェルト・ヤ
コブ病
プリオン
硬膜
変異型 CJD

プリオン病 17

行 わ れ て お ら ず，1991 年 に な っ て も 旧Lyodura が原因と疑わ れ る CJD 患 者 が 発 生

1．医原性プリオン病，特に硬膜移植後している．1997 年 3 月，厚生省はヒト乾燥硬CJD膜の使用禁止の緊急命令措置を行っている．

医原性 CJD には，深部脳波電極からの感染責任をめぐって訴訟となり，2002 年 3 月，被2 例，脳外科手術の疑い 6 例，角膜移植後 3

告であるドイツの会社と国と，原告との間に例，ヒト脳下垂体由来成長ホルモンの皮下注和解が成立している．

射 146 例，
ゴナドトロピン注射 4 例がある．

硬膜移植後 CJD の特徴を以下にまとめる．

ヒト死体硬膜移植後の CJD は，わが国では

1）ヒト乾燥硬膜が移植された時期は 1979

90 例（未登録を含む），外国では 51 例知られ

〜1991 年，特に 1983〜1987 年が多かった．

1）2）移植から発症までの期間
（潜伏期）
は 16

ている ．
1987 年 2 月，米国 CDC（疾病管理・予防セカ月〜17 年で，なお患者は増加している
（図 1）
．

ンター）
はヒト硬膜「Lyodura」の移植を受け

3）硬 膜 移 植 後 の CJD 患 者 数 は 2002 年 8

た CJD の第 1 例を発表し，この硬膜の使用禁

月現在で 90 名，ほとんどの症例は旧 Lyodura

止を勧告した．わが国では 1991 年に第 1 例が使用されていた2,3）．しかし，米国では 1 例，が報告されているが，同様の患者の多発が指他社製品である Tutoplast を使用された CJD

摘されたのは 1996 年 7 月，厚生省の CJD 全が報告されている．1985 年 10 月以降，わが国

2,3）

国調査班中間発表による．ドイツ B. Braun

では Lyodura に加え Tutoplast も使用されて社 の 製 品 で あ る「Lyodura」の 輸 入 は 1973

おり，いずれの硬膜を使用されたかの詳細な年に開始されたが，当初の製品はアルカリ処調査が必要となっている．

理がされておらず，プリオンの感染性は失活

4）発症年齢は平均 53 歳（15〜79 歳）と，

さ れ て い な い た め，1987 年 5 月 か ら は 1 N

孤発性 CJD に比し硬膜例は若年発症の傾向

NaOH 処理が加わった新製品に切り替わってがある．

いる．しかし，旧 Lyodura の回収はきちんと

（名）

1983年

18
16
14

1984年

患 12
者 10
数
8

1986年

5）初発症状は歩行不安定など，小脳失調

1985年

1987年

6
4
2
0

（年）
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

潜伏期

図1

18 第 121 回日本医学会シンポジウム

硬膜移植年別の患者発生状況

13

14

15

16

で始まる症例がやや多い4）．

Florid plaque は，発症後 6〜7 カ月で死亡し

6）硬膜移植 CJD には 2 群がみられること
5）を北本らが強調している（図 2）．

た硬膜 CJD でも認められている．さらに孤発性 CJD でも，コドン 129 が Met!
Val の多型をDura-classic CJD：孤発性 CJD と同様の症示した剖検例で florid plaque が認められてい状，経過をとる．急速に痴呆が進展し，数カる．
Florid plaque を示す硬膜例の特異性は，
今月以内に無動性無言になり，死亡する．脳波後さらなる検討が必要である．

では典型的な周期性同期性徐波群（PSD）が認められる． 病理所見も孤発性 CJD と同一で，
全脳にわたる神経細胞の脱落，グリオーシス，2．変異型 CJD

海綿状変化が認められる．プリオン蛋白の免

ウシ海綿状脳症（BSE）は 1986 年英国にお疫染色では，シナプス型と呼ばれるびまん性

いてはじめて報告されてから，1992〜1993の沈着がある．

年には毎月 3,500 頭以上発生し，現在までにDura-variant CJD（緩徐進行例）：約 10％ の

18 万頭以上に達している．その後徐々に減少

硬膜移植 CJD 患者では経過が緩徐で，発症 1

している（図 3）．英国では，以前からウシの年後でも簡単な応答可能で無動性無言になら成長促進と牛乳の分泌を増加させるためにヒず，脳波で PSD が認められない．脳病理はツジの肉骨粉を餌に混ぜて与えていたが，レdura-classic CJD に比し軽度で，病変分布も限ンダリング操作が 1981 年に変更されてから

局性，神経細胞は比較的残存している．後述

加熱処理が不十分となり，感染性プリオン蛋

す る 変 異 型 CJD の 特 徴 で あ る florid plaque

白が失活せずにヒツジからウシへと感染した（花弁状クールー斑）が，この緩徐進行例にもとされている．BSE は，英国のみならず欧州認められる．硬膜 CJD の剖検脳のプリオン蛋

諸国で数年前から発生し始め，わが国で 2001

白免疫電気泳動は dura-classic，および dura-

年 9 月から 5 頭発生している．この BSE から

varinant，いずれも孤発性 CJD と同様の 1 型

ヒトへと感染したのが変異型 CJD（vCJD）
で

を呈する．

ある．

（％）
35
30

孤発性

25

Synaptic

169例

硬膜移植 73例

20
15

Florid plaque

10
5
0
1

2

3

4

図2

5

6
8
7
9 10 11
無動性無言までの期間

12

13

14

15 16

17 （月）

孤発性!
硬膜移植 CJD の無動性無言までの期間

プリオン病 19

（頭）40,000（名）
30

35,00025

B 30,000
S
E 25,000
頭
数 20,000

20
患
者
数

15

15,000

10

BSE
vCJD

10,000

5

5,000
0

0
1986 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02

図3

（年）

英国の BSE と変異型 CJD の年次推移（2002 年 8 月）

表１

孤発型と変異型 CJD の差異

孤発型 CJD

変異型 CJD

発症年齢（歳）

63 ± 1029 （12 〜 74）

罹病期間

数カ月

6 〜 12 カ月

痴呆，筋強剛，ミオクロ−ヌス

不安，引きこもり，不眠，行動異常，
記憶力低下，疼痛，歩行不安定

＋

−

症状
脳波での PSD
画像：信号異常脳病理：プリオン沈着

線条体

視床枕 （Pulvinar）

シナプス型

プラ−ク型

1型

2型

プリオン蛋白ウエスタンブロット

英国における vCJD は，
1996 年 Will らが 10
6）ンも両者が同じパターンを呈すること，vCJD例を報告してから 年々発生数が増加して，の脳を接種したマウスの臨床，病理像が BSE

現在では 128 例に達している
（図 3）
．さらに

を接種されたマウスと類似していることなど

フランス 6 例，アイルランド，イタリアで各からである．

1 例，香港，米国，カナダでは英国在住歴のあvCJD の特徴は以下のごとくである（表 1）．

るものから各 1 例発症しており，BSE と同様

1）若年者が多く，初発症状は不安，引きこに欧州で徐々に症例が増加している．

もり，不眠，異常行動，強迫観念，記憶障害

vCJD が BSE から感染した根拠は以下のごなどの精神異常である．初期の神経症状としとくである．BSE と vCJD とでは脳の病理像ては，痛みを伴う感覚障害，頭痛などである．

が類似しており，孤発性 CJD ではみられない

やがて失調性歩行障害，構音障害，振戦，ミflorid plaque が多数出現すること，脳のウエ

オクローヌス，舞踏病様の不随意運動，眼球スタンブロットによるプリオン蛋白のパター

上方視障害などの神経症状がみられる．100

20 第 121 回日本医学会シンポジウム

例の vCJD のまとめでは，精神症状のみの初発が 63％，神経症状のみ 15％，精神と神経症

表２

若年発症 CJD, vCJD として届け出 された症例の最終診断状を同時に初発したものが 22％ である．
2）6 カ月以上精神症状のみで経過する，比較的緩徐な経過を示す症例が多い．
3）脳波では PSD がみられない．しかし，基礎律動では徐波化等の異常がみられる．
4）MRI では，視床枕（Pulvinar）に T 2 強調最終診断

例数

視床型 CJD, probable1

若年発症 CJD

2

脳外科手術後 CJD

1

若年性前頭葉萎縮症

2

CJD 以外の疾患（悪性症候群，てんかん，脳幹脳炎の疑い）

3

画像や FLAIR で高信号がみられ，90％ に陽性で診断的価値が高い．
5）髄液の 13-4-4 は 50％ に陽性，タウ蛋白と両者を測定することにより 90％ の陽性率である．なお，わが国の孤発性 CJD では，髄液 中 の 14-3-3 は 96％ の 陽 性 率 を 示 し て お
り，CJD の診断上重要な検査である（堂浦克美，未発表データ）．

3．わ が 国 で 若 年 発 症 CJD，あ る い は
vCJD 疑いとして届出のあった症例の追跡調査
わが国では 1996 年の全国緊急調査に続い

6）脳病理では，プリオン蛋白の免疫染色て，厚生労働省「遅発性ウイルス研究班サーで全脳に florid plaque が無数に認められる．

ベイランス委員会」で CJD の症例の把握にあ

さらに，神経細胞の周辺には密にプリオン蛋たっている．これまで若年発症 CJD，あるい白陽性顆粒が染色されている（perineuronal

は vCJD として届け出のあった 9 症例は，実positive granules）．

地調査と検討会などで検討された結果，すべ

7）末梢組織（リンパ節，虫垂，扁桃）にも感て vCJD は否定されている（表 2）．9 症例では

染性プリオン蛋白が存在し，神経症状の発現

全例 MRI で pulvinar sign は認められなかった．

前に末梢組織に異常プリオンが発現している．
8）罹患脳のウエスタンブロットによるプ
リオン蛋白パターンは，孤発性 CJD では視床型を除き 1 型を示すのに，vCJD では 2 型を示す．

4．プリオン蛋白の腸管への侵入
BSE 由来の異常型プリオン蛋白が経口摂取され，腸管から取り込まれる際，粘膜上皮

vCJD の診断基準には扁桃生検が入ってい細胞層にある M 細胞（membranous epithelial

るが，英国の Will は probable vCJD は扁桃所

cells）が注目されている7）．この M 細胞は免見がなくとも十分診断可能であり，possible

疫に関与し，細菌やウイルスなどの異種蛋白

vCJD でも慎重に経過をみることにより診断を取り込む働きがある．異常プリオン蛋白もできるので，安易に扁桃生検を行うべきでな

この M 細胞にまず取り込まれ，transcytosis

いと強く警告している．

により細胞内を移動したのち，上皮細胞下のリ ン パ 組 織 に あ る 濾 胞 樹 状 細 胞（folliculardendritic cell；FDC）や神経細胞，グリア細胞に取り込まれる．FDC や神経細胞内には正常
プリオン蛋白が存在しており，この正常型と接触して，正常型が異常型に変換すると推定
プリオン病 21

されている．粘膜下の神経叢に取り込まれた
感染性プリオン蛋白は，迷走神経を逆行性に上行して，延髄にある迷走神経背側核に達す
る．ここから神経連絡網を介して中枢神経系全体に感染が拡大する．一方，FDC に侵入した異常型プリオン蛋白は，リンパ網を介して
脾臓，腸間膜リンパ節，大動脈周囲リンパ節，扁桃等へすみやかに伝播する．

5．感染性プリオン蛋白と輸血の安全性
vCJD 患者では末梢のリンパ組織にも感染性プリオン蛋白が存在することから，輸血の安全性が問題となる．BSE 脳をヒツジに経口投与し，神経症状が発現前の無症状期に採っ

5）クロイツフェルト・ヤコブ病診療マニュアル（改訂版）．厚生労働省遅発性ウイルス研究班（班長：北本哲之）．2002 年 1 月．
6）Will RG, Ironside JW, Zeidler M, et al. : A new variantof Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996 ;
347 : 921―925.
7）Heppner FL, Christ AD, Klein MA, et al. : Transepithelial prion protein transport by M cells. Nature Med
2001 ; 7 : 976―978.
8）Houston F, Foster JD, Chong A, et al. : Transmissionof BSE by blood transfusion in sheep. Lancet 2000 ;356 : 999―1000.
9）Bons N, Lehmann S, Mestre-Frances N, et al. : Brainand buffy coat transmission of bovine spongiform encephalopathy to the primate Micrcebus murinus .
Transfusion 2002 ; 42 : 513―516.
10）Foster P : Transmission of TSEs through blood. In International Workshop on vCJD and the safety of bloodand plasma derivatives. Bergen, Norway, April 2002 ;18―19.

た全血を羊 19 頭に輸血したところ，2 頭が発症している8）．BSE 脳をキツネザルの脳内に接種したのち，このサルの脳乳剤を 2 匹のサ質

ルの脳内に接種した．さらに buffy coat を他

疑

応

答

の 1 匹の脳内に接種したところ，3 匹ともに発症した9）．また，BSE 脳を接種したマウス

座長（金澤） 大変示唆に富むお話をいただの血液を用いた実験で，最初のクレオシピ

きました．いろいろな論点があろうかと思いテート（エタノール）とフラクション （I depthますが，それぞれのお立場でご質問いただき

filtration），II（chromatography），III（nanofil-

ましょうか．

tration）に感染性があることが示されてい
10）

立石

潤
（九州大・名誉） 先ほどの Hous-る ．食品や輸血の安全性を高めるには，厳ton の実験が，私も一番気になりました．人間

しい感染防止対策が必要である．

の輸血と同じスタイルの実験で，長い間 19
頭のヒツジのうち 1 頭しか発症しないとい〔文献〕
1）Brown P, Preece M, Brandel JP , et al . : Iatrogenic
Creutzfeldt-Jakob disease at the millenium . Neurology 2000 ; 55 : 1075―1081.
2）厚生省「クロイツフェルト・ヤコブ病等に関する緊急全国調査研究班報告書」（班長：佐藤 猛）．1997
年 3 月．
3）Sato T, Hoshi K, Yoshino H, et al. : Creutzfeldt-Jakob
disease associated with cadaveric dura mater grafts inJapan , January 1979-May 1996. MMWR 1997 ; 46 :1066―1069.
4）Hoshi K, Yoshino H, Urata J, et al. : Creutzfeldt-Jakob
disease associated with cadaveric dura mater grafts inJapan. Neurology 2000 ; 55 : 718―721.

22 第 121 回日本医学会シンポジウム

うことで，私はアーチファクトかと思っていましたが，そのあとの 1 頭の所見はどこに発表されましたでしょうか．
佐藤

インターナショナルワークショップのレビューをしたニュースに入っています．
Houston のグループが，論文では 1 頭だった
けれども，さらに 1 頭あったとワークショッ
プの中で発表していて，そのサマリーとしての記事です．
立石

それは非常に重要だと思います．19

頭のうち 1 頭しか出ないということはありえません．もっと出てこなければエビデンスにならないと思って，私も個人的に英国に聞けで，オリジナルは見ていません．
片峰茂（長崎大） 全く異なる質問です．

きましたら，英国政府の実験だから文献にす

従来のプリオンの考え方からしますと，異なる以前には発表できないという返事をもらいる症状が出る，pathology も違う，PrPSc の電気ました．

泳動上の挙動も違うとなりますと，明らかにほかのデータについて，buffy coat その他

異なる strain が感染していると考えたいと思の実験を挙げられましたが，CJ マウスでもヒうのですが，まずその考え方でよろしいかど

トの材料でも脳内に接種すれば発症するというか．要するにホストのファクターが絡んでうデータは事実です．ただそういうことは普いないのかということです．

通ヒトではありえないので，ヒトの予防医学

もし strain が異なる，agent のほうが違うの場合は分けて考えないといけないかと思いという考え方になりますと，ヨーロッパ，おます．

そらくドイツにその strain がいたことになり

山内一也（日本生物科学研） いまのイギリ

ます．Florid plaque という非常に典型的な所

スの輸血の実験ですが，Journal of General Vi-

見が出ますので，variant CJD と非常によく似

rology の 2001 年 11 月号に，その後の成績がています．ところが時期的なことを考えると

すでに報道されています．
その中にもう一つ，ずれているものですから，BSE との関連は考

スクレイピーで同じような成績が出たというえにくいです．そうなりますと，florid plaque

結果が入っています．BSE のウシは，実験的をつくる strain はどこにいたのでしょうか．

に感染させたヒツジからの輸血で感染しまし従来の sporadic CJD は plaque をつくらない

た．スクレイピーのほうは自然発症のプリオことが診断基準でしたから，そのあたりをどン病で，輸血で感染した．そういう意味でまのように考えたらよいのでしょうか．私はた違う重要性があるという内容です．

ずっと悩んでいまして，どなたかお答えいた

品川森一（帯広畜産大） 山内先生と同じことをコメントしようと思ったのですが，輸血だければ非常にありがたいと思います．
佐藤

これはむしろ北本哲之先生（東北大）を受けたヒツジの 17％ が陽性になったといのお考えですが，硬膜移植で plaque をつくる

う成績が出ています．

タイプとつくらない sporadic タイプは全く

小野寺

節（東京大） すでにインターネッ

別種で，plaque をつくるタイプは，ウシからト の Journal of General Virology で 発 表 さ れ感染した variant CJD のように新しい感染症ていて，25 頭のうち 2 頭が BSE と同じようが日本に持ち込まれたのだろうということに輸血だったという話だと思います．英国ので，agent として明らかに性質は違うというプリオンの感染実験はバックグラウンドにヒことを強調しておられます．ただウエスタン

ツジがあるから，みんな疑問符を重ねていま

ブ ロ ッ ト を 行 い ま す と，classic タ イ プ とすが，フランスの場合でしかもキツネザルを

plaque タイプでは差がないのだそうです．現

使って行っていますから，それはそれで違う在の方法では両方分けることはありませんのbuffy coat を行う意味があるのではないかとで，いろいろな先生方のお話と標本を見た私いう話は聞いています．

自身の感触では，画然と分けられるのかなと佐藤

フランスの場合は詳しい報道がまだ思っています．いまわかっているのはコドンです．インターナショナルワークショップの129 と 219 でしょうか，そこだけですから，まディスカッションの紹介として載っていただ

た別の個体側の要素があるのではないでしょプリオン病 23

毛利

うか．

そうなのです．基本的には感染性のもう一つアルツハイマー病もそうですが，

agent ですから，transmission できるのが基本

plaque をつくると plaque そのものは細胞毒です．まだいろいろな strain のマウスに行っ性がなくなるといわれていますので，むしろているわけではありませんが，あるマウスを

plaque をつくることによって，神経細胞の変使ったときには明らかに transmission できま

性をブロックして少し長生きするのではない

すし，あるマウスではできません．できる，

で し ょ う か．も し strain が 違 う と す る と，できないということで区別できますから，

plaque をつくるような脳の中の条件に差がBSE の分類と同じように別のものと考えてあるはずですから，plaque をつくる個体側のもよいのではないかというのが私の感想です．

要因は何であるかを調べる必要があると考え岡田義昭（国立感染研） 二つありまして，ています．これは専門の立石先生に教えてい一つはいまヨーロッパの国々では献血をする

ただけたらと思います．

際に，BSE のリスクが高い国に住んだことの立石

variant CJD の 関 連 で florid plaque

ある供血者が制限されていますが，それはあが騒がれていますが，これは 20 年くらい前

くまでも輸血用血液の採血が制限されているの Moira Bruce の分類です．スクレイピーヒ

だけで，原料血漿については世界的にまだ制ツジで出る plaque のタイプを彼女が数種類限がされておりません．世界の大部分の有償挙げていて，その中の一つです．だからスク

血漿由来の血液製剤は米国で採血されたもの

レイピーにはそのころからあったということが供給されていますが，ヨーロッパで採血さです．ただし日本ではいままでいわれていな

れたものも一部ありますから，今後ヨーロッ

かったわけですから，外来性の agent strain

パの血漿は国によってある程度使用が制限さであろうと思います．

れるかもしれません．それについて，FDA や毛利資郎（九州大） Transmission スタディ

WHO もまだ制限する考えはないようです．

の結果からいえば，いまの Dura-classic タイ

ただ，輸血用の血液に関してはだんだん厳

プと plaque タイプは明らかに違う strain としくなっています．たとえばヨーロッパに認識してよいと思います．というのは，plaque1980 年〜現在まで 5 年以上住んでいる方はは transmission できません．それともう一つ，

国を問わずすべてだめといわれています．現

いま立石先生がおっしゃった plaque タイプ

在日本でも，ヨーロッパの場合は 10 カ国ぐの病変は，明日お見せしようと思っていましらい制限がありますが，おそらく全部だめにたが，マウスの strain の違いによって，本来はなるのではないかと思います．ただ，それはplaque をつくらないプリオンの agent でありあくまでも輸血用の血液の話ですので，そこながら，plaque を形成する例をたまに見るこのところを混同しないようにしなければならとができます．

ないと思います．

座長

確認ですが，plaque タイプは trans-missible でないということですか．
毛利

いまおっしゃっている硬膜移植後のものに限定された現象です．
座長

そ れ は back transmission が で き な

それから，分画製剤の中にプリオンが混入するかどうかが大きな問題になっています．
数年前に行われた福岡 2 株を使ったマウスの実験では，分画の中に低いけれども感染性が認められるということが報告されています．

いということですか．その方は移ったはずで

佐藤

分画のどのレベルまでですか．

すよね．

岡田

I＋II＋III です．グロブリンぐらいま

24 第 121 回日本医学会シンポジウム

では認められるという報告がありました．私う添付文書が配られています．血液製剤が中が一番心配しているのは，いま脳外科領域で枢神経に使われるとすれば，それが一番大き

ヒト由来の硬膜が使えませんので，人工硬膜

な感染ルートだと思いますが，それは一応防（たとえばゴアテックスなど）を代わりに使いげていると思います．

ます．その場合，縫合しても髄液が漏れ出る

ただ末梢に投与されても，量が増えたりしので，それをふさぐためにフィブリノゲンのますと，感染性がないとの証明もされていま糊を使うことがあることです．BSE が問題にせんので，そういうところの検索はこれからなったときに，フィブリノゲン糊の脳神経領も続けていかないといけないと思います．

域での使用を注意するよう添付文書に載せる

座長

どうもありがとうございました．

ようにしましたので，3 年ほど前からそうい

プリオン病 25