巻 頭 言
伊藤 由美
公益財団法人ちば県民保健予防財団
看護部長
感染対策が、私たちの身近に広く定着しました。消毒液、体温を瞬時に測定する機器があちらこちらに設置されました。また、いわゆる「3 密」を避けるため、窓や扉は開放され、テーブルや椅子は間隔を取って配置し、床に線を引いて人と人の距離を保つ、そういう光景にも慣れました。
昨年 2020 年は、世界の感染管理の基礎を築いたとされるフローレンス・ナイチンゲールの生誕 200 周年でした。偶然にもこの節目の年に、世界中が感染対策に取り組むことにな
ろうとは、予想もしていないことでした。厚生労働省が新型コロナウイルス感染症の基本的対処方針として発信した「三つの密」を徹底的に避ける、「人と人との距離の確保」「マスクの着用」「手洗いなどの手指の衛生」等の基本的な感染対策は、ナイチンゲールの看護の仕事に関わる執筆の中で、1850 年代からすでに行われていたことがわかります。それから 170 年余りが経過した今、「新しい生活様式」としてこれらのことを再び実践することになり、ナイチンゲールに「看護職の皆さんは、しっかり感染対策をしていますか？」と、問いかけられているような気がいたします。
コロナ禍で、自分自身の健康に関する意識が高まったと同時に、身近な人の健康、大切な人の命を守るためにどうすべきか、意識して行動を変えた方が、大勢いらっしゃることと思います。2020 年 6 月に内閣府が発表した第 1 回の「新型コロナウイルス感染症の影響下における生活意識・行動の変化に関する調査」では、何らかの挑戦・取組をしたと回答
した者の割合が全体の 52％で、内容は様々ですが半数以上の方の意識・行動に変化があったことがわかります。私自身は、ビデオ通話ができるように実家と自宅の通信環境を整備
し、また休日のウォーキングは、時間帯や場所を考えて行うようになりました。
個人差はあると思いますが、新型コロナウイルス感染症から学んだこと、健康の大切さを多くの方が再認識したと思います。一人一人の意識の変化が、厚生労働省が 2019 年に打ち出している「2040 年までに健康寿命を男女ともに 3 年以上延伸し（2016 年比）、75 歳以上とする」健康寿命延伸プランの目標の達成にも、ぜひ繋がってほしいと願っています。
感染拡大により低下した健（検）診受診率は徐々に回復しつつあります。常に皆様に安心していただけるよう安全な環境を確保するため、今後も感染対策は継続して行います。
「皆さん、しっかり感染対策ができていますね」と、ナイチンゲールの声が聞こえてきますように。

2021 年 10 月

1

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

総説

目

次

キメラ抗原受容体 T 細胞療法の発展
巻頭言 ······································································································ 1
Ⅰ．調査研究報告石井絢菜１、那須亮 2、本橋新一郎１

総説 キメラ抗原受容体 T 細胞療法の発展■石井絢菜 ほか ·············· 4

総説 心不全対策の重要性～健康寿命の延伸に向けて～■角南祐子 ················· 12

原著 平成 28 年度肺癌検診喀痰細胞診の成績と有用性について■田口明美 ほか ············ 21

Development of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
Ayana Ishii1, Ryo Nasu2, Shinichiro Motohashi1

Case古くから悪性腫瘍に対する免疫療法の有効性が提唱されてきたものの、その効果は長らく限定的であった。
Reports
Administration of α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells in
しかし養子免疫療法などの登場により、現在目覚しい進歩を遂げている。特に、白血病やリンパ腫などの血液Combination with First-line Chemotherapy for Advanced Lung Cancer
悪性腫瘍の治療において、キメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor; CAR）T 細胞は劇的な抗腫瘍効■MasaakiHagiya et al ····· 27
果と長期寛解をもたらし、現在までに 3 製品（チサゲンレクルユーセル、アキシカブタゲン
シロルユーセル、リソ
カブタゲン マラルユーセル）が日本で承認されている。本稿では、がん免疫療法の発展と CAR-T 細胞療法の開発、B 細胞性白血病・リンパ腫患者に対して承認された CD19 標的 CAR-T 細胞 3 製品の概要、さらに今Ⅱ．論文・学会発表等
後の課題について最新の動向を含めて概説する。
（調査研究ジャーナル 2021;10(1):4-11）
キーワード：養子免疫療法、キメラ抗原受容体、がん免疫療法
１．論文発表等 ······················································································ 36

２．学会発表等······················································································ 38

1．はじめにや克服に焦点を当てた治療法が続々と開発されてきがん免疫の存在や意義については長きにわたり議Ⅲ．研究助成た。近年ではその成功例として、抗CTLA-4抗体や論され、現在の臨床応用に至るまで様々な課題に直抗PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤

１．「調査研究事業」の概要 ············································································
42
面してきた。遡ること19世紀末、Coleyによって、（Immune Checkpoint Inhibitor; ICI）や、キメラ抗原
細菌感染による免疫応答により腫瘍退縮を誘導させ受容体（Chimeric Antigen Receptor; CAR）を遺伝子
２．調査研究事業内容 ·················································································
42
る治療法がはじめて報告された1)。20世紀後半には、導入したT細胞による養子免疫療法（Adoptive Cell

Ehrlich の考えを継承したBurnetとThomasによって、Therapy; ACT）が報告され、さらなる適応拡大に向３．「ちば県民保健予防基金」の概要 ··································································· 44

４．ちば県民保健予防基金助成事業の内容 ···························································
44
けて臨床開発が進められている。
免疫応答により異常細胞（がん細胞）が監視され、排除されるとする「がん免疫監視機構」が提唱された2,3)。その後、21世紀初頭にSchreiberらによって、

2．ACTの発展とCARの誕生

がんの免疫監視機構の存在が確かめられ、排除相・［投稿規程］

1980年代に、IL-2などを用いたT細胞の大量培養

平衡相・逃避相からなる「がん免疫編集機構」とし法が確立されたことで、様々なアプローチによる

4)
公益財団法人ちば県民保健予防財団
調査研究ジャーナル
投稿規定 ··························· 56
ACTが開発され、臨床への応用が盛んに試みられた。
て提唱された。臨床で発見される“がん”は、「逃避相」にあるとされ、すでに免疫抑制の状態に傾い

世界に先駆けて、米国国立衛生研究所の Rosenbergており、がん細胞が免疫監視から逃避し増殖していらによって、がん患者由来のリンパ球を大量培養しる段階にあるとされる。そのため、免疫抑制の解除て患者に戻す、活性化自己リンパ球（LymphokineActivated Killer cell; LAK）療法が確立された5)。し1

千葉大学大学院医学研究院免疫細胞医学
千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
連絡先：〒260-8670 千葉市中央区亥鼻1-8-1
千葉大学大学院医学研究院免疫細胞医学
本橋新一郎（E-mail: motohashi@faculty.chiba-u.jp）（Received 20 Jul 2021 / Accepted 17 Aug 2021）
2

42

かし期待に反して、十分な臨床効果が認められず、同時に大量投与するIL-2による副作用の課題も浮き彫りとなった。LAK療法に続き、患者のがん組織から採取した免疫細胞を培養し、体内に戻す腫瘍浸潤リンパ球（Tumor-Infiltrating Lymphocyte; TIL）療法

石井ほか：CAR-T 細胞療法の発展

Ⅰ．調査研究報告

総 説 キメラ抗原受容体 T 細胞療法の発展■石井絢菜 ほか ··········· 4

総 説 心不全対策の重要性～健康寿命の延伸に向けて～■角南祐子··············· 12

原 著 平成 28 年度肺癌検診喀痰細胞診の成績と有用性について■田口明美 ほか ········· 21
Case Reports

Administration of α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells in
Combination with First-line Chemotherapy for Advanced Lung Cancer■Masaaki Hagiya et al ··· 273調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

総説

キメラ抗原受容体 T 細胞療法の発展石井絢菜１、那須亮 2、本橋新一郎１Development of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
Ayana Ishii1, Ryo Nasu2, Shinichiro Motohashi1

古くから悪性腫瘍に対する免疫療法の有効性が提唱されてきたものの、その効果は長らく限定的であった。
しかし養子免疫療法などの登場により、現在目覚しい進歩を遂げている。特に、白血病やリンパ腫などの血液悪性腫瘍の治療において、キメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor; CAR）T 細胞は劇的な抗腫瘍効
果と長期寛解をもたらし、現在までに 3 製品（チサゲンレクルユーセル、アキシカブタゲン シロルユーセル、リソ
カブタゲン マラルユーセル）が日本で承認されている。本稿では、がん免疫療法の発展と CAR-T 細胞療法の開発、B 細胞性白血病・リンパ腫患者に対して承認された CD19 標的 CAR-T 細胞 3 製品の概要、さらに今後の課題について最新の動向を含めて概説する。
（調査研究ジャーナル 2021;10(1):4-11）
キーワード：養子免疫療法、キメラ抗原受容体、がん免疫療法

1．はじめにや克服に焦点を当てた治療法が続々と開発されてきがん免疫の存在や意義については長きにわたり議た。近年ではその成功例として、抗CTLA-4抗体や論され、現在の臨床応用に至るまで様々な課題に直抗PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤

面してきた。遡ること19世紀末、Coleyによって、（Immune Checkpoint Inhibitor; ICI）や、キメラ抗原

細菌感染による免疫応答により腫瘍退縮を誘導させ受容体（Chimeric Antigen Receptor; CAR）を遺伝子1)る治療法がはじめて報告された 。20世紀後半には、導入したT細胞による養子免疫療法（Adoptive Cell

Ehrlich の考えを継承したBurnetとThomasによって、Therapy; ACT）が報告され、さらなる適応拡大に向免疫応答により異常細胞（がん細胞）が監視され、けて臨床開発が進められている。

排除されるとする「がん免疫監視機構」が提唱された2,3)。その後、21世紀初頭にSchreiberらによって、

2．ACTの発展とCARの誕生

がんの免疫監視機構の存在が確かめられ、排除相・1980年代に、IL-2などを用いたT細胞の大量培養

平衡相・逃避相からなる「がん免疫編集機構」とし法が確立されたことで、様々なアプローチによる

4)て提唱された 。臨床で発見される“がん”は、「逃ACTが開発され、臨床への応用が盛んに試みられた。

避相」にあるとされ、すでに免疫抑制の状態に傾い

世界に先駆けて、米国国立衛生研究所の Rosenbergており、がん細胞が免疫監視から逃避し増殖していらによって、がん患者由来のリンパ球を大量培養しる段階にあるとされる。そのため、免疫抑制の解除て患者に戻す、活性化自己リンパ球（LymphokineActivated Killer cell; LAK）療法が確立された5)。し1

千葉大学大学院医学研究院免疫細胞医学
千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
連絡先：〒260-8670 千葉市中央区亥鼻1-8-1
千葉大学大学院医学研究院免疫細胞医学
本橋新一郎（E-mail: motohashi@faculty.chiba-u.jp）（Received 20 Jul 2021 / Accepted 17 Aug 2021）
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かし期待に反して、十分な臨床効果が認められず、同時に大量投与するIL-2による副作用の課題も浮き彫りとなった。LAK療法に続き、患者のがん組織から採取した免疫細胞を培養し、体内に戻す腫瘍浸潤リンパ球（Tumor-Infiltrating Lymphocyte; TIL）療法

石井ほか：CAR-T 細胞療法の発展が試みられた。転移性の悪性黒色腫患者において、

AICD）を起こすこと、さらには交差反応などを含高い奏功率が報告されたものの6)、がん抗原に対しめ多くの課題が残されている9)。

高い親和性を持つT細胞を十分量確保できる患者が限られていたため、汎用性に乏しかった。

多角的なアプローチによってACTが開発されていく中、画期的な方法として、抗原特異的なTCRを人

一方、1980年代から1990年代にかけてウイルス

工的に設計する試みが数多くなされた。はじめにT

ベクターによる遺伝子導入法が確立されたことをき

細胞を効率的に活性化させるため、T細胞の活性化

っかけに、がん患者由来の非特異的T細胞に依存しシグナル伝達を担う構成分子の一つであるCD3ζ鎖た手法から脱却し、腫瘍特異的な遺伝子改変T細胞と、CD810)、CD411)、CD2512) をそれぞれ組み合わせを大量に確保することが可能になった。加えて、がたζ鎖融合体が開発された。さらに抗原特異性を付ん抗原の発見がその後のACTの開発に大きな影響を与するため、免疫グロブリン（Immunoglobulin; Ig）

及ぼした。1943年にマウスにおいて、がん抗原の由来の可変領域（Variable; V）とTCR の定常領域存在が示唆されてから長らくして、1991年にBoon（Constant; C）を用いたキメラTCR遺伝子を作製

ら によ って、 悪性 黒色腫 患者 からヒ トが ん抗原する手法が提唱された。しかしながら、当初は二つ

7)

MAGE-A1がはじめて同定された 。これらの進歩にのキメラTCR遺伝子（CαVLとCβVH）の導入が必

よって、がん抗原特異的なT細胞受容体（T Cell

要であったため、安定して二つの遺伝子をT細胞に

Receptor; TCR）遺伝子を導入したT細胞を患者に投発現させることは非常に煩雑であった13)。そうした

与する、TCR-T細胞療法の手法が確立された。実問 題 を 解 決 す べ く 、 Ig の 軽 （ Light; L ） 鎖 と 重際に、悪性黒色腫患者などにおいて、安全性や抗腫（Heavy; H）鎖の可変領域（antigen binding Frag₋8)瘍活性が示されているものの 、残念ながら保険適

ment; Fab）を直列に結合させた一本鎖抗体（single

応となったものは存在しない。加えて、ほとんどのchain variable Fragment; scFv）をCD3ζ鎖と融合さがん抗原が正常組織にも少なからず発現しているこ

せた一本鎖キメラ受容体（scFv-ζ）が開発されたとや、親和性が高すぎるTCRを導入したT細胞は、14)活性化誘導細胞死（Activation-Induced Cell Death;

によってはじめて報告され、のちに第一世代CARと

図1。この基本構造は、1993年にEshharらのグループ

CAR の構造CAR は、CD19 などの標的となる分子を認識する scFv、細胞外ヒンジドメイン、膜貫通ドメイ
ン、細胞内シグナル伝達ドメインから構成される。第二世代 CAR では、CD3ζ鎖とともに T細胞の活性化に重要である CD28 や 4-1BB（CD137）などの共刺激分子が一つ組み込まれている。第三世代 CAR になると、共刺激分子が複数組み込まれている。

5

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
呼ばれるようになり、ACTの発展に大きな希望をも

エフェクター機能を有するが、scFv-BB-ζはT細胞たらした。CARの開発によって、主要組織適合性複の維持を長期に促し、抗腫瘍効果が長期間もたらさ合体（Major Histocompatibility Complex; MHC）に依れるという異なる特徴がある19)。加えて、現在まで存せず、抗原特異的なT細胞の活性化を誘導するこにOX40、CD27、ICOS、MYD88やCD40などといっとが可能となった。しかしながら、第一世代CARでた様々な共刺激分子を複数組み込んだ第三世代CAR

は細胞傷害性は認められたものの、休止期のT細胞も開発されている。

を活性化させるシグナル伝達が不十分であることや、T細胞の不応答性が誘導されることが問題であった。

3．CD19標的CAR-T細胞の臨床応用

加えて、T細胞の十分な活性化シグナルの欠如に伴現在臨床で用いられているCAR-T細胞は、がんい、長期の細胞増殖が維持できないことなどから、抗原を特異的に認識するscFvを組み込んでいるため、臨床試験では十分な抗腫瘍効果が認められず、新た腫瘍局所へ積極的に輸送され、がん細胞を効率良くな戦略が求められた。そうした課題を解決すべく、死滅させることが可能であり、さらに増殖能や長期2000 年 前 後 に 共 刺 激 分 子 で あ る CD2815) や 4-1BB

生存能を有する点で秀でている。CAR の標的候補

16)（CD137） の細胞内ドメインを組み込んだ第二世としては、がん細胞に発現している表面タンパク質

代CAR（scFv-28-ζ、scFv-BB-ζ）が開発されたや糖タンパク質などが挙げられる。その中で、通常（図1）。これらは第一世代CARに比べ、細胞傷害性

B細胞分画で普遍的に発現しているものの、ほとんや増殖反応が強力であることから、高い抗腫瘍効果

どのB細胞性の白血病やリンパ腫で発現が認められを示し、一部の患者では長期寛解が認められた17,18)。

るCD19は、非常に有望な標的として見出された 20) 。

第二世代CARは最もよく研究されているCAR であ

特にB細胞性の血液悪性腫瘍のうち、慢性リンパ性り、現在までに3製品が国内外で承認を受け、臨床白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia; CLL）18)やで用いられている。さらにscFv-28-ζはscFv-BB-

急性リンパ性白血病（Acute Lymphoblastic Leuke₋ζよりも、活発な増殖反応とIL-2の産生など強力な

mia; ALL）21)、濾胞性リンパ腫（Follicular Lympho₋

図 2 CAR-T 細胞療法の歩み
第一世代のCAR導入T細胞は1993年に報告され、その後第二世代のCAR-T細胞を用いた臨床試
験の成功に繋がった。その結果、米国においては2017年、日本においては2019年にキムリアが承認され、その後イエスカルタ、ブレヤンジと承認された。
6

石井ほか：CAR-T 細胞療法の発展
ma; FL ） 17) な ど の 非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 （ Non-

Grade B-cell Lymphoma; HGBL）、FLから形質転換

Hodgkin Lymphoma; NHL）を対象とした、CD19標

したDLBCLへの適応拡大が承認された。一方日本

的CAR-T細胞を用いた臨床試験が2010年以降に積では、2019年3月に再発又は難治性B-ALL、DLBCL

極的に実施された。その後、続々とCD19標的CAR-

を対象に承認された。

T細胞療法による革新的な抗腫瘍効果が示されてき現在新たに、対象疾患の拡大に向けて、中枢神経た。現在までに国内外で承認された3製品について

系原発悪性リンパ腫（Primary Central Nervous Sys₋

順に紹介する（図2）。

tem Lymphoma; PCNSL） を 対 象 と した 第 I相 試 験（NCT04134117）が米国で進行中である。またFL

3-1．チサゲンレクルユーセル（Tisagenlecleucel; Tisa-cel）を対象に、日本を含む国際多施設共同第II相試験（ELARA study, NCT03568461）が実施されている。

まず世界に先駆けて、scFv-BB-ζCAR-T細胞がペンシルベニア大学Juneらのグループによって初めて開発され、のちにチサゲンレクルユーセル

3-2．アキシカブタゲン シロルユーセル（Axicabtagene ciloleucel; Axi-cel）（Tisagenlecleucel; Tisa-cel, 開発コードCTL019, 商Tisa-celに続いて承認されたのが、アキシカブタ

品名キムリアⓇ）として、ノバルティス社が製品化

ゲン シロルユーセル（Axicabtagene ciloleucel; Axi-に向けた開発を行った。2014年7月に、米国食品医

cel, 開発コードKTE-C19, 商品名イエスカルタⓇ）

薬品局（Food and Drug Administration; FDA）は、である。Axi-cel は、米国国立がん研究所（National

CTL019を画期的治療薬（Breakthrough Therapy）にCancer Institute; NCI）のRosenbergらのグループに指定し、優先審査を認めた。臨床では、小児ならびよって開発され、ギリアド・サイエンシズ社の子会に 成 人 ALL を 対 象 と し た 試 験 （ NCT01626495,

社カイト社が製品開発を担った。NHLを対象とした

NCT01029366）が実施され、高い完全寛解率（小児試験（NCT00924326）では、15名の完全寛解率が25名のうち90％、成人5名のうち100％）が認めら

53％であった26)。その後、長期にわたるフォローア

れた22)。また日本を含む世界25施設が参加した、国ップにおいて、4名の患者で38ヶ月以上の長期寛解

際 多 施 設 共 同 第 II 相 試 験 （ ELIANA study,が報告されている27)。難治性大細胞型B細胞リンパNCT02435849）では、小児と成人併せてALL患者75

腫患者を対象とした、世界36施設が参加した国際

名の完全寛解率が81％であった23)。以上の結果を受

多 施 設 共 同 第 I ・ II 相 試 験 （ ZUMA-1 study,

けて、2017年8月にFDAにより、25歳以下の再発又NCT02348216）では、最低1年のフォローアップをは難治性B細胞性ALL（B-ALL）を対象としてTisa-

受けた108名の完全寛解率が58％であった 28)。さら

celが世界初のCAR-T細胞療法として承認された。

に、24ヶ月生存率の推定値は50.5％であり、従来の加えて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

治療法に比べ、著しく臨床成績が改善されることが（Diffuse Large B-Cell Lymphoma; DLBCL）とFLを予想されている29)。以上の結果を受け、2017年10月

対 象 と し た 、 米 国 単 一 施 設 第 IIa 相 試 験にFDAによって、2ライン以上の全身療法を受けた（NCT02030834）では、成人28名の完全寛解率が再発又は難治性DLBCL、原発性縦隔型大B細胞リン

57％（DLBCL患者14名のうち43％、FL患者14名のパ 腫 （ Primary24)

Mediastinal

B-CellLymphoma;

うち71％）であった 。その後、日本を含む国際多PMBCL）、HGBLを対象にAxi-celが承認された。日

施設共同第II相試験（JULIET study, NCT02445248）

本では、2021年1月に再発又は難治性DLBCLを対象が実施され、DLBCL患者93名の完全寛解率が40％に承認されている。なお現在、再発又は難治性FL、25)であった 。以上の結果を元に、2018年5月にFDA

辺縁帯リンパ腫（Marginal Zone Lymphoma; MZL）、により、2ライン以上の全身療法を受けた再発又は低悪性度NHLを対象とした国際多施設共同第II相試

難 治 性 DLBCL 、 高 悪 性 度 B細 胞 リ ン パ 腫 （ High-験（ZUMA-5 study, NCT03105336）が進行中である。
7

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
また、高リスク大細胞型B細胞リンパ腫のファース

床試験を通じて、CAR-T細胞治療後に急性アナフトラインへの適用を目指して、米国を中心とした国ィラキシーや腫瘍崩壊症候群（Tumor Lysis Syn₋

際 多 施 設 共 同 第 II 相 試 験 （ ZUMA-12 study,

drome; TLS）が発生する可能性がある他、頻発する

NCT03761056）が実施されている。

合併症として、サイトカイン放出症候群（Cytokine
Release Syndrome; CRS）や免疫エフェクター細胞関3-3．リソカブタゲン マラルユーセル（Lisocabtagene maraleucel; Liso-cel）

連神経毒性症候群（Immune effector Cell-Associated
Neurotoxicity Syndrome; ICANS）などが報告されて承認済みのCAR-T細胞の3製品目となるリソカブいる31)。CRSは、CAR-T細胞の投与によって直接的

タゲン マラルユーセル（Lisocabtagene maraleucel;

または間接的に産生誘導されたサイトカインによっ

Liso-cel, 開発コードJCRA017, 商品名ブレヤンジⓇ）て引き起こる全身性の炎症反応であり、不可逆的なは、米国フレッド・ハッチンソン癌研究センター

臓器機能障害が誘発される可能性がある。ICANSは、（ Fred Hutchinson Cancer Research Center ） の脳症（認知障害や記憶障害など）、せん妄、失語症、Maloneyらのグループによって開発され、現在のブ

運動失調、痙攣、頭痛などの多様な症状が見受けら

リストル・マイヤーズ スクイブ社の子会社セルジれる。CAR-T細胞療法の使用においては、これらーン社が製品化に向けて開発を行った。Liso-celは、の病態生理を理解し、抗腫瘍効果を損なうことなく、++

CD8 とCD4 CAR-T細胞を等量、順に投与する点で可能な限り毒性を軽減することが求められる。また、

Tisa-celやAxi-celと異なる。米国で14施設が参加し毒性や合併症の管理に関しては、今後さらなるデー

た 多 施 設 共 同 第 I 相 試 験 （ TRANSCEND-NHL-001

タの蓄積や解析が必要であり、CAR-T細胞療法のstudy, NCT02631044）では、再発又は難治性大細胞発展には不可欠である。

型B細胞リンパ腫患者256名の完全寛解率が53％であった 30) 。この結果を元に、2021年2月にFDAによ

5．CAR-T細胞療法の今後の展望
現在までに、CD19の他に、CD20（NCT03277729）って、2ライン以上の全身療法を受けた再発又は難治性DLBCL、HGBL、PMBCL、FLグレード3Bを対32)や、CD22（NCT04088890） 33) などを標的とした

象にLiso-celが承認された。日本では、2021年3月にCAR-T細胞を用いた臨床試験が実施されている。

再発又は難治性DLBCL、再発又は難治性FLを対象

さらに、がん細胞による抗原逃避を克服するために、に承認された。なお現在、NHLを対象とした、世界複数の抗原を標的とする二重特異性のCAR-T細胞20施設（日本を含む）が参加している国際多施設も開発され、すでにCD19/CD20（NCT03207178）

共 同 第 II 相 試 験 （ TRANSCENDWORLD study,

34)

NCT03484702）が実施されている。さらに、米国に

CAR-T細胞を用いた臨床試験が報告されている。

て進行性 NHLを対象とした、TRANSCEND-PILOT-

また、神経膠芽腫などの固形がんへの適応を目指し

017006 試 験 （ NCT03483103 ） や 、 TRANSCEND-

た試みも多数実施されており、今後もCAR-T細胞

OUTREACH-007試験（NCT03744676）が進行中で療法の拡大とさらなる発展が期待される。

や CD19/CD22（ NCT03185494） 35) を標的とするある。
6．利益相反4．CAR-T細胞療法の課題

開示すべき利益相反はない。

上述した通り、CAR-T細胞はB細胞性の血液悪性腫瘍に対し、持続的な寛解と長期生存をもたらすこ文献とが報告されてきた。しかしCAR-T細胞による重1) Coley WB. Contribution to the knowledge of sarcoma. Ann

篤な有害事象が数々報告されていることから、適切なマネジメントが重要視されている。これまでの臨
8Surg 1891; 14: 199-220.
2) Burnet FM. The concept of immunological surveillance.

石井ほか：CAR-T 細胞療法の発展
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3) Thomas L. On immunosurveillance in human cancer. Yale J
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Hematol Oncol 2020; 3; 13: 30.

石井ほか：CAR-T 細胞療法の発展

Review Article

Development of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
Ayana Ishii1, Ryo Nasu2, Shinichiro Motohashi1-Abstract Although immunotherapy has been proposed as a promising treatment for malignant tu₋mors for a long time, its effectiveness is limited. Under such circumstances, the emergenceof adoptive cell therapy made remarkable progress in this field. Especially, chimeric antigen
receptor (CAR) T cells have exhibited dramatic anti-tumor activity and long-term remission
in the treatment of hematological malignancies such as CD19-positive leukemia and lym₋
phoma. Since then, three products of tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, and lisocab₋
tagene maraleucel have been approved in Japan. This article outlines the history of cancer
immunotherapy, most notably the evolution of CAR-T cell therapy. In addition, we describe
the overview of three anti-CD19 CAR-T cell products, which were approved for patientswith B-cell leukemia and lymphoma.
(Chiba Survey Res J 2021;10(1):4-11)
Keywords: Adoptive Cell Therapy; ACT, Chimeric Antigen Receptor; CAR, Cancer immuno₋therapy

1 Department of Medical Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University
2 Department of Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University11

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

総説

心不全対策の重要性～健康寿命の延伸に向けて～
角南祐子 1Taking Appropriate Preventive Measures for Heart Failure:
A Key to Extend Healthy Life Expectancy
Yuko Sunami1

心疾患による死亡者数は日本人の死亡原因の第 2 位であり、年々増加傾向が認められる。その内訳をみると心不全が最も多い。要介護となった原因は心疾患が 4.5％であるが、高齢化に伴い心不全患者数は増加傾向にあるため、今後心不全が原因である要介護者の増加が予想される。入院した心不全患者の原因疾患のトップ 3 は虚血性心疾患、高血圧及び弁膜症である。心疾患死の予防および健康寿命の延伸の方策の一つとして、心不全やこれら心不全の原因疾患の予防および早期発見・治療が重要と考えられる。
（調査研究ジャーナル 2021;10(1):12-20）
キーワード：心不全、健康寿命、心陰影拡大、胸水

1．はじめに日本人の平均寿命は延伸を続け超高齢化社会をむ患にも着目し、健康寿命延伸のための対策が重要でかえているが（図1） 1）、自立して暮らせる健康寿ある。心不全患者は日本だけではなく世界的にも増命との間には約10年の乖離がある2)。また、死亡原

加してきており3,6)、「心不全パンデミック」と呼ば因も変化してきており、日本人の死因別死亡率を見れている。パンデミックとは「爆発的な流行」といると2018年の時点で心疾患が第2位であり、年々増う意味で、喫緊の対策が必要な疾患の一つと考えら

加傾向が認められる3）。さらに心疾患の内訳をみるれる。

と心不全が最も多く、心不全患者数も年々増加してきている（図2）3,4）。年齢別心不全患者数をみると

2．千葉県の心疾患及び心不全死の現状

高齢者ほど多く、高齢化に伴い心不全患者数は増加

人口動態統計特殊報告における全国及び千葉県の傾向にある5）。また、要介護となった原因は心疾患

心疾患の年齢調整死亡率を見ると、千葉県は変動がが4.5％であるが5)、今後高齢化が進むに伴い心不全あるものの増加傾向が続いている8,9)（図4）。平成29

患者数はさらに増加し6,7) （図3）、心不全が原因の

年度人口動態特殊報告10)の都道府県別年齢調整死亡

要介護者も増加していくことが予想される。

率を見ると、心疾患は男性1位、女性3位と高率だ

人生100年時代に向け、充実した人生を送るためった。千葉県の保健所管内別年齢調整死亡率 11） をには死亡原因疾患だけではなく要介護となる原因疾

見ると、心疾患は山武保健所管内、心不全は君津保健所管内で最も高率だった。また市町村別では心疾

1

公益財団法人ちば県民保健予防財団
連絡先：〒261-0002 千葉市美浜区新港32-14
公益財団法人ちば県民保健予防財団
角南祐子（E-mail: yuk-sunami@kenko-chiba.or.jp）（Received 17 Jun 2021 / Accepted 30 Jul 2021）

12

患では芝山町、九十九里町、鋸南町の順、心不全では芝山町、君津市、山武市の順に高かった（図5、図6）。これらの地区においては特に心不全対策が重要と思われる角南： 心不全対策の重要性

図 1 日本人の将来推計人口 1）
180
160
140
120
100
80
60
40
20

2019

2018

2017

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

0

心疾患全体（高血圧性を除く）
心不全
急性心筋梗塞
その他の虚血性心疾患
不整脈及び伝導障害
心筋症

図 2 年次別にみた心疾患の死因別死亡率（人口 10 万対） 3）
令和元年 厚生労働省 人口動態統計 上巻 死亡 表5.13年次別にみた死因簡単分類・
性別死亡数及び率(人口10万対)より

13

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

図 3 日本における高齢心不全発症予測数 6,7)

図 4 全国及び千葉県の心疾患年齢調整死亡率 8,9)

図 5 千葉県内市町村別心疾患の標準化死亡比（2012～2016）

図 6 千葉県内市町村別心不全の標準化死亡比（2012～2016）14角南： 心不全対策の重要性
は労作時呼吸困難、息切れ、乏尿、四肢冷感、四肢3．心不全の定義・症状
日本循環器学会・日本心不全学会合同の急性・慢の浮腫、食思不振、腹部膨満、肝腫大などであり、性心不全診療ガイドラインによると「なんらかの心進行するとQOLの低下や自力での生活が困難にな

臓機能障害、すなわち、心臓に器質的および／あるっていく12）（表1、図7）。

いは機能的異常が生じて心ポンプ機能の代償機転が破綻した結果、呼吸困難・倦怠感や浮腫が出現し、それに伴い運動耐容能が低下する臨床症候群」と定
12）

4．心不全とQOL・フレイルとの関係
フレイルとは日本サルコペニア・フレイル学会の義されている 。一般向けには「心不全とは、心臓診療ガイドによると「要介護状態に至る前段階としが悪いために、息切れやむくみが起こり、だんだんて位置づけられるが、身体的脆弱性のみならず精悪くなり、生命を縮める病気」とされている12,14)。

神・心理的脆弱性や社会的脆弱性などの多面的な問心不全には左心不全と右心不全があり、左心系の機題を抱えやすく、自立障害や死亡を含む健康障害を能が低下し、肺循環系にうっ血が著明になるものを招きやすいハイリスク状態を意味する。」とされて左心不全、右心系の機能が低下し、体循環系にうっいる15）。心不全患者のフレイル推定有病率は44.5％

血が著明になるものを右心不全と呼ぶ。主要な症状とされており16）、一般高齢者（65歳以上）の有病率

表 1 心不全の診断：心不全の自覚症状、身体所見 12)

図 7 心不全とそのリスクの進展ステージ 13,14)
日本循環器学会／日本心不全学会：急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017 年改訂版）
15

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1の11.3％ 16） より高率である。心不全が増悪すると

5．心不全の治療

QOLもさらに低下し、要介護状態になる可能性が2021年3月に「2021年JCS/JHFSガイドライン

高いといえる。要介護となる原因疾患の4.5％が心ォーカスアップデート版 急性・心不全診療」が公17）

フ疾患であり 、高齢化に伴い心不全患者数は増加傾表され、治療アルゴリズムが変更された14)。2017年

向にあるため4）、今後心不全が原因の要介護者の増版との最も大きな変更点は①薬物治療と非薬物治療

加が予想される。図4に示したように心不全発症後の位置付けの明確化、②薬物治療から非薬物治療をも増悪と寛解、入退院を繰り返しながら進行し、最考慮する際に、薬物治療が十分に行われているかを

終的には死に至るのである。

確認してから非薬物治療を加えて行くという基本的

表 2 心不全患者、家族および介護者に対する教育内容 18)
教育内容

項目および具体的な支援方法

心不全に関する知識

定義、原因、症状、痛みの軌跡、重症度の評価、検査内容、増悪の誘因、合併疾患、薬物治療、非薬物治療

セルフモニタリング

必要性とスキル、患者手帳の活用

増悪時の対応

増悪時の症状と評価、医療者への連絡方法

治療に対するアドヒアランス

薬効、服薬方法、治療に関する生活上の注意事項

感染予防とワクチン接種

インフルエンザ、肝炎予防

塩分・水分管理重症心不全患者の飲水制限、塩分６ｇ未満

栄養管理

バランスの良い食事の必要性、合併症を考慮した食事内容

アルコール、禁煙

過度な飲酒の回避、禁煙

身体活動、入浴

安定期、症状悪化時の身体活動と安静

旅行

高温多湿な地域を避ける、身体活動量の増加

心理的支援

ストレスマネジメント

定期的な受診必要性の理解、症状増悪時の医療機関へのアクセス方法

図 8 心不全治療アルゴリズム 14)16角南： 心不全対策の重要性な考え方を示したこと、③アルゴリズムの最も下に含めた動脈硬化危険因子対策に尽きるといえよう。

位置していた「疾病管理」の項目を「薬物治療や非薬物治療を行った後、最後に行うことのように見ら

8．心不全の早期発見のためにれるとの指摘があったことから、運動療法、緩和ケ

8-1．住民への啓発

アも合わせてアルゴリズムの最も上流に位置付けた

前述した労作時呼吸困難、息切れ、乏尿、四肢冷ことの3点である。さらに近年心不全治療薬が次々

感、四肢の浮腫、食思不振、腹部膨満、肝腫大などと開発され、それらを取り入れたアルゴリズムになの症状が出たら心不全の可能性があり、医療機関にっており、心不全の予後改善が示されているACE阻

相談するように健診時や広報誌などを活用して周知

害薬/ARB+β遮断薬を初回診断時から忍容性がある

していくことが必要であろう。労作時呼吸困難や息限り最大限用いるように変更されている12,14)（図8）。

切れなどは出現しても年齢のせいとして放置される

18)

心不全患者への生活指導のポイントを表2に示す 。

可能性が大きいので要注意である。また高齢者の食疾病管理は心不全患者の再入院を予防するうえで重欲は自覚がないまま減少することがあり、周囲の者要な要素である。また表2の内容は心不全予防にもが気付いたら病院受診を進めることも重要である。

通ずると考える。
8-2．健診とのかかわり
無症状の心不全が増加してきていることから、高6．心不全の予後
安定期心不全患者を対象とした我が国のコホート齢者の場合心不全も念頭に問診と診察を実施し、胸研究JCARE=GENERAL研究（2004年に心不全で通院

部X線所見・心電図所見・血圧値などを総合的にチ中の2,685人:平均年齢72歳を対象）によると、1年ェックし、心不全が疑われれば医療機関で精査を進

19）

死亡率は約8％、1年心不全再入院率は40％であり 、

めていくことが求められる。特に胸部X線写真ではCHART-1研究（2000年に開始された東北地区26病

左心不全における肺うっ血像が重要で、心陰影拡大院に心不全で入院および通院中の1,154人:平均年齢

とともに肺静脈拡張像がみられると心不全である可68歳を対象）によると1年死亡率は約7％、1年心不能性が高い。右肺は還流容積が大きく、左肺はリン20）

全再入院率は18％である 。またフラミンガム研究

パ管が太いため、胸水や肺水腫は右側により多く見（1948～1988年に心不全を発症した652人:平均年齢

られる傾向がある12)。当財団の事業報告によると平

70歳を対象）によると1年死亡率は男性で43％、女

成22年度から令和元年度まで継続して当財団が胸19）

性で36％であり 、一見日本人の予後は良いように

部レントゲン検査を受託している29市町村おいて、見えるが、今後生活の欧米化、高齢化が進むことに

胸部レントゲン所見での心陰影拡大及び胸水有所見

より死亡率が増悪していくことが予想される。

率は増加傾向にある。高齢者ほど高率となっており、心不全患者が増加している傍証と考えられる。胸水に関しては呼吸器疾患が原因の場合もあるが、特に7．心不全の予防
入院した心不全患者の原因疾患のトップ3は虚血
2）

右肺に胸水が認められる場合には症状がなくとも循

性心疾患、高血圧及び弁膜症であり 、これらの疾環器専門医のもとでも精密検査を受けるよう勧奨す

患の予防及びコントロールがすなわち心不全の予防ることが重要と考える（図9、図10）。さらに、問につながる。高齢者の心不全の基礎疾患において弁診および診察時に上述した労作時呼吸困難、息切れ、膜症ではリウマチ性が減少し、大動脈弁狭窄症を代

乏尿、四肢冷感、四肢の浮腫、食思不振、腹部膨満、表とする動脈硬化性変化によるものが増加してきて肝腫大のような所見が認められたら、医療機関受診

21）

いる 。また虚血性心疾患の原因は動脈硬化がメイを勧めることが肝要である。

ンであり、高血圧は動脈硬化の危険因子の一つであ

特定健診などの対策型健診では高血圧など動脈硬る。以上のことから心不全の予防の基本は高血圧を化の危険因子の評価ができるので、心不全の予防及17

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
び早期発見、ひいては心臓死の減少のためにも健診

9．おわりに受診率を上げることが有効と考えられる。また加齢循環器病にかかる医療費は全体の約20％の年間約が発症に関与していると考えられているトランスサ

6兆円を占めている25）。おりしも2021年5月10日、産イレチンなどのアミロイド蛋白によって起こる老人

官学医の新たな連携を目指して循環器病診療・研究

性心アミロイドーシスが高齢者の心不全の原因としの基盤を担う組織として「日本循環器協会」が発足

22）てクローズアップされてきており 、有効な治療薬した。前述したように運動療法、緩和ケアが治療アも出てきている。心アミロイドーシスは著名な心肥

ルゴリズムの最も上流に位置付けられており、早期大が特徴で、左脚ブロックなどの伝導障害や心房細発見し、早期に生活習慣の改善も含めた治療を開始

22）

動を伴うことも多く 、健診時に、胸部X線検査やし、進行を抑えることが重要である。超高齢化社会

心電図検査を同時に実施することが勧められる。さの到来を目前に控え、個々人のQOL維持・向上のらに当財団も含め、心不全のバイオマーカーである

ためにも、また今後増大が見込まれる医療費、介護

BNP/NT-proBNPを人間ドックのオプション項目な費用の抑制のためにも、健康で長生きの旗印のもとどに取り入れている機関が見受けられるが、有用性

心不全対策を含め、健康寿命の延伸に向け有効な方も認められており

23,24）、今後普及させていくことが策を模索していくことが必要と考える。

心不全の早期発見に寄与すると考えられる。

図 9-1 平成 22～令和元年度胸部レントゲン検査
受診者における心陰影拡大有所見率（ちば県民保健予防財団）

図 9-2 平成 22～令和元年度胸部レントゲン検査
受診者における年代別心陰影拡大有所見率の推移（ちば県民保健予防財団）

図 10-1 平成 22～令和元年度胸部レントゲン検査
受診者における胸水有所見率の推移（ちば県民保健予防財団）

18

図 10-2 平成 22～令和元年度胸部レントゲン検査
受診者における年代別胸水有所見率の推移（ちば県民保健予防財団）

角南： 心不全対策の重要性
心不全診療

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san_iryou_data_01.pdf〉（2021/06/09アクセス）

急性・慢性

19

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Review Article

Taking Appropriate Preventive Measures for Heart Failure:
A Key to Extend Healthy Life Expectancy
Yuko Sunami1-Abstract The number of deaths that occur due to heart diseases is on the rise, and heart disease is thesecond leading cause of death in Japan. Heart failure is the most common cause of death re₋sulting from a heart disease. Although heart diseases account for only 4.5% of causes of longterm care, the number of people requiring long-term care due to heart diseases will increase
because the number of patients with heart failure is increasing with age. The most common
diseases that occur in patients with heart failure during hospitalization are ischemic heart dis₋ease, hypertension, and cardiac valvular disease. Prevention and early detection/treatment ofheart failure and its causative diseases can be an effective measure for prevention of deathfrom heart diseases and extension of healthy life expectancy.
(Chiba Survey Res J 2021;10(1):12-20)
Keywords: Heart failure, Healthy life expectancy, preventive measures for heart failure

1 Chiba Foundation for Health Promotion & Disease Prevention

20田口ほか：平成 28 年度の喀痰検診の解析

原著

平成 28 年度肺癌検診喀痰細胞診の成績と有用性について
田口明美 1、金親久美 1、安片恭子 1、鈴木公典 1、藤澤武彦 1、
柴光年 2、澁谷潔 3、中島崇裕 4、吉野一郎 4
Results of Mass Screening for Lung Cancer Using Sputum Cytology
in Chiba During the 2016 Fiscal Year
Akemi Taguchi1, Hisami Kaneoya1, Kyoko Yasukata1, Kiminori Suzuki1, Takehiko Fujisawa1,
Mitsutoshi Shiba2, Kiyoshi Shibuya3, Takahiro Nakajima4, Ichiro Yoshino4【目的】喀痰検診の癌発見率向上を目的に、検診成績と発見された癌を解析した。
【方法】平成 28 年度の地域喀痰検診（A）と千葉市個別喀痰検診（B）について、受診者の男女比・年齢分
布・喫煙指数 600 以上の比率・細胞診判定比率・要精検率・癌発見率・肺癌発見率・Ⅰ期肺癌比率・肺癌
組織型・肺以外の癌につき解析した。
【結果】高危険群比率：(A)66.9％、(B)81.7％（P <0.001）、癌発見率 10 万対比：(A)170（7/4,124）、(B)
238（7/2,941）、肺癌発見率 10 万対比：(A)145（6/4,124）、(B)204（6/2,941）、Ⅰ期肺癌：(A)50.0％（3/6）、(B)50.0％（3/6）。
【結論】(B)は要精検率・癌発見率・肺癌発見率が高い傾向にあり、高危険群比率の高いことが理由の一つに考えられた。早期肺扁平上皮癌のみならず、小型肺腺癌の検出にも喀痰細胞診が貢献できる可能性が示唆された。
（調査研究ジャーナル 2021;10(1):21-26）
キーワード：肺癌検診、喀痰細胞診、肺癌発見率、早期肺癌、喫煙指数

1．はじめにっている。当施設の喀痰細胞診検査は地域喀痰検診、肺癌検診喀痰細胞診は肺門部早期扁平上皮癌の発1)

個別喀痰検診、呼吸器専門外来、人間ドック、一般

見を目的に「肺癌取扱い規約」 に従って実施され健康診断、塵肺検診等様々であるが、受診件数の大ている。喀痰細胞診は上皮内癌を含む胸部CT検査半を占めるのは地域喀痰検診と個別喀痰検診である。

無所見扁平上皮癌の検出には欠かせない検査法であ

平成28年度の検診成績および発見された癌症例をり、当施設でも喀痰細胞診が契機となって上皮内扁

解析し、喀痰検診の有用性について検討した。

平上皮癌が発見されている。近年では受診対象者を喫煙指数（一日の平均喫煙指数×喫煙年数）600以
上の重喫煙者に絞ることによって検診の効率化を図

2．対象と方法
平成28年度の千葉県内における地域21市町村の地域喀痰検診（A）と千葉市個別喀痰検診（B）に1

公益財団法人ちば県民保健予防財団
国保直営総合病院君津中央病院 呼吸器外科
3
千葉大学医学部附属病院成田赤十字病院 肺がん治療センター
4
千葉大学大学院医学研究院 呼吸器病態外科学
連絡先：〒261-0002 千葉市美浜区新港32-14
公益財団法人ちば県民保健予防財団
田口明美（E-mail: a-taguchi@kenko-chiba.or.jp）（Received 1 Oct 2019 / Accepted 16 Oct 2020）
2

ついて、受診者の男女比・年齢分布・喫煙指数600以上の高危険群比率・喀痰細胞診のC判定（中等度異型）/D判定（高度異型・癌疑い）/E判定（癌）の比率・要精検率（D,E判定比率）を解析し、さらに発見された癌における癌発見率・肺癌発見率・Ⅰ
期肺癌比率・肺癌の組織型・肺以外の癌の比率を解析した。(A)(B)の2群間の比較はχ2検定による解析

21

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
を行い、P 値0.05未満を有意とした。なお本研究はは(A) C判定0.65％、D判定0.12％、E判定0.17％、

公益財団法人ちば県民保健予防財団倫理審査委員会(B) C判定1.29％、D判定0.34％、E判定0.24％であり、において、2018年10月16日に承認された（No.30-

D判定とE判定を合わせた要精検率は(A) 0.29％、(B)21）。

0.58％であり、やや（B）に高い傾向が認められた（ P =0.088）（図3）。喀痰検診で検出された癌につ3．結果

いて比較すると、癌発見率(A) 10万対170（癌7例／

受診者数は(A) 4,124人、(B) 2,941人、男女比は4,124人）、(B) 10万対238（癌7例／2,941人）であり、(A) 男82.5％、 女17.5％、 (B) 男87.4％、女12.6％で肺癌発見率は(A) 10万対145（肺癌6例／4,124人）、両群とも男性が80％を超えていた。受診者の年齢(B) 10万対204（肺癌6例／2,941人）（表1）であり、分布は(A) 50歳未満 5.2％、50代 8.4％、60代 33.7％、（B）にやや高い傾向があった。Ⅰ期肺癌比率につ70代 42.3％、80代 10.3％、(B) 50歳未満 3.2％、50

いては(A) 50.0％（肺癌3例／肺癌6例）、 (B) 50.0％

代 6.1％、60代 28.4％、70代 47.8％、80代 14.6％で（肺癌3例／肺癌6例）で両群ともに検出された肺あり、ほぼ同じ分布であった（図1）。喫煙指数600

癌の半数はⅠ期癌であった。発見されたⅠ期肺癌の以上の高危険群比率においては(A) 66.9％（37.6～

組織型の内訳は(A) 扁平上皮内癌1例、腺癌1例、上100％）、 (B) 81.7％であり、2群間に有意差が認め

皮内扁平癌と小細胞癌の重複癌1例、（B）扁平上皮られた（P <0.001）（図2）。喀痰細胞診の判定比率

癌2例、腺癌1例であった（表2）。また検診受診から肺癌が診断されるまでの期間が1年以内の症例比率は(A)83.3％（不明1例）、(B) 100.0％であった。喀
痰検診では肺癌のみならず喫煙に影響を受ける上気道等の癌が発見されるが、本年度の検出頻度は(A)0.14％（下咽頭癌1例／癌7例）、(B) 0.14％（食道バ
レット癌1例／癌7例）であった。
4．考察
喫煙習慣が肺癌の主な要因であることは以前から報告されているが、肺癌の発生率は喫煙者が非喫煙者の4倍以上になるとの調査結果がある2)。地域喀痰

図 1 喀痰検診受診者の年齢階級別受診者数

検診（A）と千葉市個別喀痰検診（B）を比較すると、受診者の年齢分布および男女比はほぼ同じであるが、喫煙指数600以上の高危険群比率が（B）で有意に高率であった。（B）は（A）と比較し要精検率・癌発見率・肺癌発見率の高い傾向が認められたが、受診者の高危険群比率の高いことが理由の一つに考えられ、喫煙と肺癌との関係が示唆される結果であった3,4)。近年喀痰検診の対象者から血痰と有害業務が除外されたため、喀痰受診数は減少傾向にある。喀痰検診をより有用にするためには、喫煙指数が600に達した初回受診者を増加させるとともに、

22

図 2 喀痰検診受診者の高危険群比率

600以上のハイリスクグループの経年受診を促進す（喫煙指数 600 以上）

ることが重要である。喀痰細胞診は自己採取できる

田口ほか：平成 28 年度の喀痰検診の解析

図 3 喀痰検診の各判定比率と要精検率（D, E 判定）
表 1 喀痰検診の癌発見率

表 2 喀痰検診で発見された肺癌症例
症例 年齢 性別

喫煙
指数

細胞
判定

1,000
3,480

病期

組織型

E
E

ⅠA 1

上皮内扁平上皮癌、小細胞癌

ⅠA 2

腺癌

E
E
D
E

ⅠB

扁平上皮癌

Ⅲ

不明

不明

不明

不明

不明

E

ⅠA 1

扁平上皮癌
腺癌

（A）
1
2

74
79

女

3
4
5
6

72
67
69
66

男

男

1,000
930
1,850
0

（B）
1

77

男

600

2

72

男

1,000

E

ⅠA 2

3

73

男

800

E

ⅠA

扁平上皮癌

4

76

男

600

E

ⅢA

腺癌

5

75

男

600

E

ⅢA

腺癌

6

65

男

800

D

不明

扁平上皮癌

男
男
男

Ⅰ期肺癌
％

50％
（3）

50％
（3）

（ n：Ⅰ期肺癌発見数 ）23

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
負荷の少ない検査法であり、重喫煙者における肺癌れた。胸部CT検査無所見の早期肺癌で、喀痰細胞

および咽頭喉頭部癌の検診に適していることを啓蒙

診が画像診断に先行して癌検出の契機となった症例

し、一人でも肺癌死亡者数が減少するよう受診勧奨である10-13)。

する必要がある。

肺癌検診喀痰細胞診の目的は肺門部の扁平上皮癌

両群ともに発見された肺癌の半数はⅠ期癌であり、の発見であるが、（A）（B）のⅠ期肺癌には重喫煙

そのなかには上皮内扁平上皮癌と小細胞癌の重複癌、者の腺癌が含まれており、喀痰検診による小型肺腺

胸部CT検査無所見早期扁平上皮癌、2cm以下のⅠA

癌の検出にも注目する必要がある。腺癌症例の喀痰

期小型腺癌が含まれていた。（A）症例1は上皮内扁中に出現する異型細胞には、腺癌に特徴的な腫大し平上皮癌とⅠA期小細胞癌の重複癌であった。肺扁

た核小体や腺房様配列が認められ、腺癌病巣由来の平上皮癌が上皮内癌で発見されるのは稀であるが、異型細胞であることが示唆された。喀痰検診では肺さらに1cm以下の小細胞癌を併発する希少例であっ

門部早期扁平上皮癌のみならず末梢型小型肺腺癌がた。小細胞癌の5年生存率は19.7％、肺癌の組織型発見されており、腺癌の早期発見においても喀痰細のなかで最も予後不良である5)。抗がん剤や放射線胞診が貢献できる可能性が考えられた。

に対する感受性の高いことから標準治療は化学放射喀痰検診の対象は50歳以上の男女で、喫煙指数が線治療とされているが、その成績は決して良好では600以上の肺癌の高危険群であるが、これらの重喫無い。小細胞癌の5年生存率を向上させるには、治煙者は頭頸部癌の高危険群でもあり、当施設では喀療の選択肢が多様なⅠA期の段階で検出することが痰検診で発見された癌の約17％は頭頸部扁平上皮

求められている6)。今回の症例は、喀痰細胞診に出癌である14-17)。過去に喀痰検診が契機でⅠ期食道扁現した異型扁平上皮細胞による指導区分に従って精平上皮癌が発見されているが、食道バレット癌（腺密検査が施行された結果、気管支鏡検査にて左2nd癌）の検出は今回が初めてであった。喀痰細胞診でCarinaに上皮内癌が発見され、また胸部CT検査で癌が疑われ呼吸器と上気道に異常所見が認められな

左 S6 に 小 型 陰 影 が 確 認 さ れ た こ と で 1.0 × 0.8 ×

い場合には、食道癌も念頭に置く必要が示唆された。

0.5cmの小細胞癌の診断が確定している。早期発見

喀痰検診は肺門部扁平上皮癌の発見に有用なだけでが困難な二つの肺癌の早期発見に、喀痰細胞診が契なく、末梢型扁平上皮癌、末梢型腺癌、頭頸部扁平機となった症例であった。われわれは2年前にも同上皮癌、食道癌も検出される可能性があり、広域に様な重複癌を経験している。上咽頭癌は早期での発わたる複数部位が対象となりえる検診であることを見が困難なため、ほとんどが進行癌で発見されてい認識する必要がある。

るが、喀痰検診が契機でⅠ期上咽頭癌が検出され、ほぼ同時期の胸部CT検査にて径1.5cmのⅠA期肺小7)細胞癌が発見されている 。喀痰細胞診は喫煙を発

本論文の要旨は第57回千葉県公衆衛生学会で発表した。

癌要因とする上気道から下気道に渡る広域発癌領域の早期癌発見に適した検査法であり、増加傾向が認められる重複癌の早期発見と発見率向上にも貢献で

5．利益相反開示すべき利益相反はない。

きる可能性が示唆された8,9)。
（B）症例1は胸部CT無所見の扁平上皮癌であった。喀痰中に出現した小型の異型細胞の検出により精密検査を実施したところ、胸部CT検査は無所見

文献
1）日本肺癌学会編.肺癌取扱い規約第8版.東京:金原出
版;2017;193-7.

であったが気管支鏡検査にて中枢気管支に隆起性病

2）Sobue T, Yamamoto S, Hara M, et al. Cigarette smoking

変が認められた。同部位の生検病理組織検査によりand subsequent risk of lung cancer by histologic type in扁平上皮癌の診断が得られ、重粒子線治療が施行さ

middle-aged Japanese men and women: the JPHC study.

24田口ほか：平成 28 年度の喀痰検診の解析
Int J Cancer 2002;99(2):245-51.
3）田口明美,金親久美,沢田ひとみ,他.肺がん検診喀痰細胞診の癌発見率向上に関する要因の検討.調査研究ジャーナル2014;3:108-13.

10) 川原正明,古瀬清行,森隆,他.肺野末梢部のradiologicallyoccult lung cancer の2例.肺癌1989;29(3):305-9.
11) 西村光世,西山祥行,児玉哲郎,他.5次気管支発生の Oc₋
cult lung cancer の2例.気管支学1992;14(5):495-501.

4）WHO IARC Monographs on the Evaluation of Carcino₋12) 沖津宏,川田正史,朝倉奈都,他.喀痰細胞診E判定で局在

genic Risks to humans, Tobacco smoke and involuntary

診断に難渋した微小末梢型肺扁平上皮癌の1切除例.気smoking.Vol. 83. IARC, Lyon.2002.

管支学1998;20(5):425-8.

5）公益財団法人がん研究振興財団:がんの統計’16

13) Tao LC, Chamberlain DW, Delarue NC, et al. Cytologic<https://ganjoho.jp/data/reg_stat/statistics/brochure/201

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6/cancer_statistics 2016.pdf〉（2018/09/03アクセス）

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6）大塚倫之,岡本紀雄,倉田香菜子,他.ナビゲーションシ

14)田口明美,柴光年,沢田ひとみ,他.肺がん検診喀痰細胞診

ステムとガイドシース併用気管支腔内超音波断層法

で発見された頭頸部扁平上皮癌の検討．日臨細胞誌（EBUS-GS）が診断に有用であったⅠA期小細胞肺癌

2015;54(1):8-15．

の1例.気管支学 2014;36(1):63-7．
7) 田口明美,柴光年,金親久美,他.肺癌検診喀痰細胞診で発見されたⅠ期上咽頭癌とⅠ期肺小細胞癌の重複癌の1例.
日臨細胞誌 2018;57(3):169-76.
8) 藤澤武彦,渋谷潔,斎藤幸雄,他.肺と咽・喉頭、食道との重複癌における背景因子と治療成績.日気食会報
1998;49(2):161-7.
9) 園田聡,鈴木幹男,瀬野悟史,他.頭頸部多重癌の検討.耳鼻臨床2006;99(4):333-8.

15)佐藤雅美,斉藤泰紀,永元則義,他.肺癌集検喀痰細胞診によって発見された肺癌以外の悪性腫瘍症例の検討.気管支学1992;14(4):328-33．
16) 田口明美,柴光年,田島ひとみ,他.肺癌検診喀痰細胞診で発見された下咽頭扁平上皮癌の検討．日臨細胞誌
2006;45(3):177-83．
17) 斎藤裕夫,小野勇,海老原敏,他.喀痰細胞診から発見に至った頭頸部癌（肺癌検診 と頭頸部癌）．癌の臨床
1985;31(13):1665-8．

25

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Original Article

Results of Mass Screening for Lung Cancer Using Sputum Cytology
in Chiba During the 2016 Fiscal Year
Akemi Taguchi1, Hisami Kaneoya1, Kyoko Yasukata1, Kiminori Suzuki1,
Takehiko Fujisawa1, Mitsutoshi Shiba2, Kiyoshi Shibuya3, Takahiro Nakajima4,
Ichiro Yoshino4-Abstract Objectives: To improve the early detection rate of lung cancer through mass screening using
sputum cytology, we analyzed the results of screening and cancer cases detected in Chiba dur₋ing the 2016 fiscal year.
Methods: We analyzed the sex ratio, age distribution among subjects with a smoking index of≥ 600 (high-risk group), cytology diagnostic ratio, detailed examination rate using chest com₋puted tomography and/or endoscopy, histologically cancer detection rate, lung cancer detection
rate, stage I lung cancer detection rate, lung cancer histologic type, and ratio of patient withcancers other than lung cancer among the results of mass screening using sputum cytology un₋dertaken in 21 Chiba prefectural municipalities (group-A) and Chiba-city individual sputum
examination centers (group-B) during the 2016 fiscal year.
Results: It was observed that 66.9% in group-A fell in the high-risk group as opposed to 81.7%
of patients in group-B (P < 0.001). Cancer detection rate was 0.17% and 0.238 %, lung cancer
detection rate was 0.145 % and 0.204%, and stage I lung cancer detection rate was 50.0% and50.0% in group-A and group-B, respectively.
Conclusions: More patients in group-B were positive for detailed examination rate, cancer de₋tection rate, and lung cancer detection rate. A possible explanation for this difference is thehigher proportion of the high-risk group. Sputum cytology may be a beneficial technique usedin the detection of peripheral small lung adenocarcinomas. In our study, patients with stage I
adenocarcinomas, in addition to patients with negative chest computed tomography for squa₋
mous-cell carcinoma were identified using sputum cytology.
(Chiba Survey Res J 2021;10(1):21-26)
Keywords: lung cancer mass screening, sputum cytology， cancer detection rate，early lung cancer, smoking index

Chiba Foundation for Health Promotion & Disease Prevention
Department of Thoracic Surgery Kimitsu-chuo Hospital
3 Chiba University Hospital Department of Chest Surgery, JRC Narita Hospital
4 Department of General Thoracic Surgery Chiba University Graduate School of Medicine
12

26

Hagiya, et al.：α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells for Lung Cancer

Case Reports

Administration of α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells
in Combination with First-line Chemotherapy for Advanced Lung Cancer
Masaaki Hagiya1, Takeshi Tanaka1, Keisuke Aita1, Risa Shiragami1, Fumie Ihara2, Ayana Ishii2,
Mariko Takami2, Toshiaki Homma1, Yuichi Wada3, Shinichiro Motohashi2
Background: Antigen presenting cells (APCs), which can activate natural killer T (NKT)
cells, have been studied for their application in cancer immunotherapy. In a previous trial of
α-galactosylceramide (αGalCer [a specific ligand for NKT cells])-pulsed APCs, patients withadvanced non-small cell lung cancer (NSCLC) showed a relatively long survival time. In thepresent study, we report two cases of αGalCer-pulsed APC injection for patients with chemo₋
therapy-naïve advanced NSCLC.
Patients and Methods: Two patients received intravenous injections of αGalCer-pulsed
APCs on twice, with a one-week interval. At one week after the second injection of APCs,
they received platinum-doublet chemotherapy.
Results: No severe adverse events related to cell injection were observed. The numbers ofcirculating NKT cells decreased after cytotoxic chemotherapy in two cases. In case 1, the in₋creased numbers of NK cells, CD8+ T cells, and αGalCer-specific IFN-γ-producing cells wereobserved after the chemotherapy, while the numbers of these cells remained the same level
as the baseline in case 2.
Conclusion: NKT cell-specific immune responses induced by αGalCer-pulsed APCs could
persist after one course of cytotoxic chemotherapy.
(Chiba Survey Res J 2021;10(1):27-33)
Keywords: non-small cell lung cancer, NKT cell, α-galactosylceramide, antigen presenting cells,
cancer immunotherapy
1．INTRODUCTION

ficant improvement of outcomes in patients with ad₋

For decades, platinum-based chemotherapy has beenvanced NSCLC, and has been approved as a standard

the standard of care for first-line therapy of patientstreatment for advanced NSCLC 2). Recently, the addi₋with non-oncogenic-driven advanced, unresectabletion of immune checkpoint inhibitors to platinum-based

1)

non-small cell lung cancer (NSCLC) . Immunotherapy

chemotherapy has been shown to improve pro ₋with immune checkpoint inhibitors has led to the signi₋

gression-free and overall survival in comparison toplatinum-doublet chemotherapy alone in patients with

Division of Respirology, Third Department of Internal Medi₋cine, Teikyo University Chiba Medical Center, Ichihara
2
Department of Medical Immunology, Graduate School of
Medicine, Chiba University
3
Department of Orthopaedic Surgery, Teikyo University Chiba Medical Center
Correspondence to : Shinichiro Motohashi
Department of Medical Immunology, Graduate School of
Medicine, Chiba University
1-8-1, Inohana, Chuo-ku, Chiba, 260-8670, Japan（E-mail: motohashi@faculty.chiba-u.jp）（Received 20 Jul 2021 / Accepted 1 Sep 2021）
1

chemotherapy-naïve
NSCLC

squamousornon-squamous

3, 4)

.

CD1d-restricted invariant natural killer T (NKT)
cells are characterized by the expression of the invari₋
ant T cell receptor, which recognizes a specific glycoli₋pid antigen, α-galactosylceramide (αGalCer), pre₋sented by the CD1d molecule on antigen presenting
cells (APCs) 5). Activated NKT cells exhibit potent an₋
27

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
ti-tumor activity against various tumor models 6-8).

(GeneTech Co., Ltd, China) and 100 JRU/mL of re₋

Several clinical studies using αGalCer-pulsed APCs,

combinant human IL-2 (Imunace; Shionogi, Japan). The

which activate endogenous NKT cells, have been car₋cultured cells were pulsed with 200 ng/mL of αGalCer

ried out in patients with advanced non-small cell lung

(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Japan) on days 6cancer (NSCLC) 9, 10). In a recent clinical trial, the in₋and 13. After 7 or 14 days of cultivation, the cells weretravenous injection of αGalCer-pulsed APCs after

harvested, and resuspended in approximately 100 mL

first-line chemotherapy was well-tolerated and pro₋of bicanate containing 20％ autologous serum. After. Based on these results, we

the shipping criteria were met, APCs (1 × 109

herein report two cases of advanced NSCLC in whichcells/m2/injection) were delivered to the Teikyo Uni₋patients underwent intravenous injection of αGalCer₋

versity Chiba Medical Hospital. The intravenous injec₋

pulsed APCs combined with platinum-based chemo₋tion of αGalCer-pulsed APCs was performed twice attherapy for previously untreated advanced NSCLC.

one-week intervals. One week after the second admin₋

longed overall survival

11)

istration of APCs, the case 1 received chemotherapy
2．Patients and Methods

consisting of cisplatin (80 mg/m2) and pemetrexed (500

We included patients of 20–75 years of age with his₋mg/m2) every 3 weeks, and the case 2 received car₋tologically- or cytologically-diagnosed NSCLC. The

boplatin (area under the concentration-time curve, 5patients had not previously received chemotherapy formg per milliliter per minute) and docetaxel (60 mg/m2)

advanced NSCLC. The additional inclusion criteria

every 3 weeks. A schematic illustration of the treat₋

were as follows: a performance status of 0 or 1; the ex₋

ment protocol is shown in Figure 1A. Adverse events

istence of a measurable lesion; and expected survival ofand changes in laboratory values were graded accord₋

3 months or more. The exclusion criteria were as fol₋ing to the National Cancer Institute Common Termi₋

lows: the presence of active inflammatory disease or

nology Criteria for Adverse Events version 4.0

active autoimmune disease; a history of hepatitis; preg₋(CTCAE).

nancy or lactation; concurrent corticosteroid therapy;

To evaluate the systemic immune responses, PBMCs

or evidence of another active malignant neoplasm. Af₋

were obtained before αGalCer-pulsed APC treatment,

ter informed consent was obtained, the patient re₋and an additional three times during the study period.

ceived two intravenous injections of αGalCer-pulsed

Flow cytometry was performed to detect NKT cells (PEAPCs. αGalCer-pulsed APCs were prepared using aanti-Vβ11 and FITC anti-Vα24 were purchased frompreviously described method with some modification 12).

Beckman Coulter, Allophycocyanin anti-CD3 from Bio₋

Briefly, eligible patients underwent peripheral blood

Legend), NK cells (Allophycocyanin anti-CD3 and PE-

apheresis (Spectra Optia, TerumoBCT, Lakewood,

Cy7 anti-CD56, BioLegend) and CD8+ T cells (Al₋CO). Apheresis products were shipped to the cell pro₋lophycocyanin anti-CD3, Pacific blue anti-CD4 andcessing center (Fujisoft Tissue Engineering Co., Ltd,PE-Cy7 anti-CD8, BioLegend) in blood using aTokyo, Japan) and the cell culture procedure was per₋

FACSCanto II (BD). A single-cell enzyme-linked im₋formed according to the standard operating proceduremunospot (ELISPOT) assay was performed to detect

as follows. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)

the αGalCer-specific IFN-γ-secreting cells, as pre₋were separated by density gradient centrifugation

viously described 13, 14).

(OptiPrep, Axis-Shield, Oslo, Norway), and re ₋

The trial (UMIN000027782) was approved by the in₋suspended in AIM-V (ThermoFisher Scientific., Wal₋

stitutional review boards of Teikyo University and Chi₋tham, MA) containing 800 U/mL of human GM-CSF

ba University (December 22, 2016), and the committee

28

Hagiya, et al.：α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells for Lung Cancer
for regenerative medicine at Correct health Information

lung adenocarcinoma with mediastinal invasion of T4

for Cooperative and lnnovative Development of society(c-T4N2M0, c-stage IIIB). He had been treated for(January 26,2017).

asthma, which was controlled by an inhaled steroid. His
performance status score was 1. Case 2 was a 68-

3．Results

year-old man diagnosed with lung adenocarcinoma

Case 1 was a 55-year-old man who was diagnosed(sensitizing EGFR mutations [-], ALK translocations [-])

with sensitizing epidermal growth factor receptor

with T4 intrapulmonary metastasis (c-T4N2M0, c-(EGFR) mutation-negative, ALK translocation negative

stage IIIB). He had no comorbidity related to any ac₋

Figure 1
A. Study design of αGalCer-pulsed APC treatment followed by platinum-based chemotherapy. The
timing of apheresis (▽), αGalCer-pulsed APC treatment (▲) and chemotherapy is shown. Apheresis
was defined as day 0.
B and C. The number of circulating NKT cells, NK cells, CD8+ T cells and IFN-γ-producing cells
during the course of treatment in case 1 (B) and case 2 (C). The percentages of peripheral blood
Vα24+Vβ11+ NKT cells, CD56+CD3- NK cells and CD8+CD3+ T cells were measured by flow cytome₋try. The absolute number of NKT cells, NK cells and CD8+ T cells in 1 mL of peripheral blood was cal₋
culated. The number of αGalCer-reactive IFN-γ-producing cells was quantified by an ELISPOT as₋say. n.d.= not done.

29

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
tive autoimmune diseases, no active interstitial lung

αGalCer-pulsed APC treatment in case 1. In contrast,

diseases and no history of treatment with glucocorti₋

the numbers of NK cells, CD8+ T cells and αGalCer-

coids. His performance status score was 1.

specific IFN-γ-producing cells gradually increased

Adverse events, regardless of cause and attribution

after the injection of αGalCer-pulsed APCs, even af₋

to treatment, are listed in Table 1. No severe adverse

ter treatment with cytotoxic chemotherapy. As shown

events were observed during the course of cell injec₋in Figure 1C, a slight increase in the numbers of NKTtion in both cases. In case 1, obstructive pneumonia

cells, NK cells and IFN-γ-producing cells was evident(grade 3) and mild back pain (grade 1) occurred due toafter two courses of αGalCer-pulsed APC injection,

the growth of the primary tumor prior to the first

but returned to baseline within one month in case 2.

αGalCer-pulsed APC injection. In addition, left-side

No obvious change was observed in the number ofchest pain (grade 1) occurred after the second admin₋

CD8+ T cells.

istration of αGalCer-pulsed APCs. In case 2, grade 3

Chest CT was performed nine weeks after apheresis.

neutropenia and pneumonia occurred during chemo₋

In case 1, the sum of the diameter of the intrapulmo₋

therapy treatment, but were fully resolved after treat₋nary tumor in the right lower lobe was reduced by 30％,

ment with granulocyte-colony stimulating factor (G-and was assessed as a partial response (PR). PatientCSF) and antibiotics. Other adverse events are listed

follow-up was performed on an outpatient basis andin Table 1. In both cases, adverse events did not in₋progressive disease (PD) was evident at 15 weeks afterduce discontinuation of chemotherapy, and no grade ≥4

study enrollment, at which time second-line chemo₋

adverse events were evident.

therapy was administered. In case 2, the sum of the di₋As shown in Figure 1B, a decreased number of cir₋ameters of the intrapulmonary tumor in the right lower

culating NKT cells were detected after two rounds oflobe was reduced by 27％, and assessed as stable dis₋
ease (SD). In addition, serum CEA levels were signifi₋

Table 1The patient was followed on an outpatient basis andCase 1

showed no evidence of disease progression at eightleft lateral chest
pain

grade 1back pain

grade 1obstructive
pneumonia

grade 3months after first-line chemotherapy.

4．Discussion
We presented two cases of chemotherapy-naïve ad₋vanced NSCLC patients who received intravenous in₋Case 230

cantly decreased after two courses of chemotherapy.

jections of αGalCer-pulsed APCs. It has been hy₋

general fatigue

grade 1

neutropenia

grade 3pneumonia

grade 3diarrhea

grade 2kill or suppress activated lymphocytes. However,anorexia

grade 2chemotherapy or radiotherapy can induce tumor celldermatitis

grade 1

apoptosis, which may provoke or upregulate the immu₋

eye disorder

grade 1

nogenicity of tumors 15). In cases 1 and 2, peripheral

general disorder

grade 1pothesized that the concurrent combination of immu₋
notherapy and platinum-based chemotherapy would not
be synergistic, since cytotoxic drugs are believed toblood NKT cells were decreased after the first courseof chemotherapy (day 42). We already confirmed that

Hagiya, et al.：α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells for Lung Cancer
the number of NKT cells was significantly decreased

treated advanced NSCLC.

after an intravenous injection of αGalCer-pulsed
APCs in a phase II study of αGalCer-pulsed APCs for11)

5．Acknowledgements. Therefore, theWe thank Yoshinori Yamamoto, Saki Ishihara,changes in NKT cell numbers are believed to be quite

Chieko Maruyama, Saori Tagi, Hiromi Chiku, and Emi

advanced or recurrent NSCLC+

reasonable. The number of NK cells or CD8 T cells

Sato for their excellent technical assistance.

increased after chemotherapy in case 1. The enhance₋
ment of these immune cells might be induced by an ad₋

6．Conflict of interest disclosure

juvant effect of activated NKT cells. However, theShinichiro Motohashi

number of these cells transiently increased and re₋(FUJI SOFT INCORPORATED)

turned to baseline levels after chemotherapy in case 2.
In general, cytotoxic anti-cancer drugs damage theReferences

immune effector cells and attenuate their function.

1) Hanna H, Johnson D, Temin S, et al. Systemic therapy for

From this viewpoint, the persistence of these cells andstage IV non-small-cell lung cancer: American Society ofmaintenance of their cytotoxic function, including cy₋

Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update sum₋

tokine production, are important for establishing anmary. J Oncol Pract 2017;13(12):832-7.

anti-tumor immune response. Therefore, the preserva₋2) Assi HI, Kamphorst AO, Moukalled NM, et al. Immune

tion of the NK cell, CD8+ T cell or IFN-γ-producing

checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung can₋cell counts at baseline must have some benefit, sincecer. Cancer 2018;124(2):248-61.

case 2 demonstrated relatively long progression-free3) Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembroli₋survival after chemotherapy (>8 months). In the next

zumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cellclinical trial using αGalCer-pulsed APCs in combina₋lung cancer. N Engl J Med 2018;378(22):2078-92.

tion with chemotherapy, a more detailed analysis of4) Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus

these immunological mechanisms should be performed

chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N

to elucidate the role of activated NKT cells in theEngl J Med 2018;379(21):2040-51.

treatment of advanced NSCLC.
The adverse events that occurred in the two cases
during the treatment protocol were similar to those

5) Kawano T, Cui J, Koezuka Y, et al. CD1d-restricted andTCR-mediated activation of Vα14 NKT cells by glyco₋
sylceramides. Science 1997;278(5343):1626-9.

previously reported in the patients who received first-

6) Toura I, Kawano T, Akutsu Y, et al. Cutting edge: inhibi₋line cytotoxic drugs. Obstructive pneumonia and tumor

tion of experimental tumor metastasis by dendritic cells

pain occurred in one patient. Antibiotics and analgesics

pulsed with α-galactosylceramide. J Immunol 1999;163

were prescribed and tumor pain recovered to pre-(5):2387-91.

enrolment levels within four days. We concluded that

7) Taniguchi M, Seino K, Nakayama T. The NKT cell system:

these events were unrelated to the current cell-bridging innate and acquired immunity. Nat Immunol

therapy since they occurred before the injection of

2003;4(12):1164-5.

αGalCer-pulsed APCs and before progression of the
primary tumor was apparent.

8) Fujii S, Motohashi S, Shimizu K, et al. Adjuvant activity
mediated by iNKT cells. Semin Immunol 2010;22(2):97-102.

In conjunction with previous reports, we hypothesize9) Motohashi S, Okamoto Y, Yoshino I, et al. Anti-tumor

that the NKT cell-specific immune response could per₋

immune responses induced by iNKT cell-based immuno₋sist after cytotoxic chemotherapy for previously un₋therapy for lung cancer and head and neck cancer. Clin

31

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
Immunol 2011;140(2):167-76.

13) Motohashi S, Ishikawa A, Ishikawa E, et al. A phase I10) Takami M, Ihara F, Motohashi S. Clinical application of

study of in vitro expanded natural killer T cells in patients

iNKT cell-mediated anti-tumor activity against lung cancer

with advanced and recurrent non-small cell lung cancer.

and head and neck cancer. Front Immunol 2018;9:2021.

Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 1):6079-86.

11) Toyoda T, Kamata T, Tanaka K, et al. Phase II study of14) Motohashi S, Nagato K, Kunii N, et al. A phase I-II study

α-galactosylceramide-pulsed antigen-presenting cells inof α-galactosylceramide-pulsed IL-2/GM-CSF-cultured

patients with advanced or recurrent non-small cell lung

peripheral blood mononuclear cells in patients with ad₋cancer. J Immunother Cancer 2020;8(1):e000316.

vanced and recurrent non-small cell lung cancer. J Immu₋

12) Ishikawa E, Motohashi S, Ishikawa A, et al. Dendritic cellmaturation by CD11c- T cells and Vα24+ natural killer Tcell activation by α-galactosylceramide. Int J Cancer
2005;117(2):265-73.

32

nol 2009;182(4):2492-501.
15) Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: thecancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10.

Hagiya, et al.：α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells for Lung Cancer

症例

進行非小細胞肺癌に対するαガラクトシルセラミドパルス
抗原提示細胞と一次化学療法の併用投与
萩谷政明 1、田中健 1、會田啓介 1、白神梨沙 1、伊原史英 2、石井絢菜 2、
高見真理子 2、本間敏明 1、和田祐一 3、本橋新一郎 2―要旨―
NKT 細胞特異的リガンドであるαガラクトシルセラミドを提示させた抗原提示細胞（以下 APC）の投与によって、体内で活性化された NKT 細胞は強力な抗腫瘍効果を発揮する。進行・再発非小細胞肺癌の標準治療後に対して APC 投与を行い、長期生存が得られる可能性を臨床研究で示してきた。今回、未治療の進行非小細胞肺癌患者 2 症例に対する初回治療として、APC の静脈内投与を 2 回行い、その後プラチナ製剤を含む抗癌剤治療を 2 コース行った。その結果、APC 投与に関連する重篤な有害事象を認めなかった。APC 投与後の抗癌剤投与により、末梢血 NKT 細胞数は 2 例ともに減少したが、NKT 細胞により活性化される NK 細胞数や CD8+ T 細胞、αガラクトシルセラミド特異的インターフェロン-γ産生細胞数は 1 例で増加し、もう 1 例では治療前値レベルを維持した。NKT 細胞により誘導される抗腫瘍免疫応答は、細胞傷害性抗癌剤治療後も持続する可能性が示唆された。
（調査研究ジャーナル 2021;10(1):27-33）
キーワード：非小細胞肺癌、NKT 細胞、α-ガラクトシルセラミド、抗原提示細胞、がん免疫療法

帝京大学ちば総合医療センター第三内科（呼吸器）
千葉大学大学院医学研究院免疫細胞医学3
帝京大学ちば総合医療センター整形外科
1233

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

34

Hagiya, et al.：α-galactosylceramide-pulsed Antigen Presenting Cells for Lung Cancer

Ⅱ．論文・学会発表等

１．論文発表等 ･･････････････････････････････････････････････････････ 36

２．学会発表等 ･･････････････････････････････････････････････････････ 3835

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
１．論文発表等
2020 年度に職員が論文発表をしたものをまとめた。
論文発表等「発表者」欄の斜字体は財団外の共同発表者である。

著書・学術論文等の題名（共著等含む）掲載雑誌等の名称及び発行または発表の年月

発表者

川端秀仁、柳瀬加那、大輪孝子、稲田正貴、長東金市における成人眼検診の報告

日眼会誌.2020;124(4):307-16.

谷部勉、角南祐子、藤澤武彦、茂田章一、石田ゆかり
Sex difference in the association between surrogate

J Diabetes Complications.

markers of insulin resistance and arterial stiffness

2020;34(6):107442.

特定健康診査当日に特定保健指導初回面接を予防医学ジャーナル.

行うことの重要性について

2020;513:59-61.

Nakagomi A, Sunami Y, Kawasaki Y, Fujisawa T,
Kobayashi Y
金澤久美子、香西ヒロミ、長谷川茜、藤江さなえ、中村由里絵、大木いづみ、國友史雄

Additional outreach effort of providing an
opportunity to obtain a kit for fecal immunochemical
test during the general health check-up to improvecolorectal cancer screening rate in Japan: A

PLoS One.
2020;15(8):e0238474.

Fujita M, Fujisawa T, Hata A

longitudinal study
内視鏡による対策型胃がん検診の課題
結核感染診断における QuantiFERONⓇTB ゴー

調査研究ジャーナル.
2020;9(1):4-8.
調査研究ジャーナル.

中川由紀、山口和也

鈴木公典

ルドプラス検査―特徴と臨床的有用性－

2020;9(1):9-19.

Prevalence of positive IGRAs and innate immune

J Infect Chemother.

Igari H, Takayanagi S, Yahaba M, Tsuyuzaki M,

system in HIV-infected individuals in Japan

2021;27: 592-7.

Taniguchi T, Suzuki K

36

論文発表等○論文発表等の概要
特定健康診査当日に特定保健指導初回面接を行うことの重要性

5.8％ポイント（95％信頼区間、3.5-8.1％ポイント）であった。

について【考察】特定健診時にキットを渡す試みは、大腸がん検診の受診

金澤久美子、香西ヒロミ、長谷川茜、藤江さなえ、中村由里絵、率を有意に向上させたが、その効果は限られており、十分な受診大木いづみ、國友史雄

率を確保するためには、
さらなる対策が必要であることが示唆さ予防医学ジャーナル.2020;513:59-61.

れた【はじめに】
特定健康診査及び特定保健指導の実施率の向上を達成する観点から、平成 30 年度より必要な改正が行われた。新
しい取り組みとして、三市町（延べ 65 日間 622 人）の実施状況について検討した。
【実施方法】特定健康診査当日に、腹囲・BMI、血圧、服薬状況から特定保健指導の対象者を健診スタッフが選定し、健診の最後に特定保健指導を受ける流れで、全スタッフが統一した指導内容で初回面接 1 回目を実施した。
【結果】
（1）概ね
50％は対象者として選定できた。また、対象者として健診当日に選定された者のうち、95％以上に初回面接 1 回目を実施すること
ができた。
（2）
特定保健指導対象者として選定された者に対して、希望した者には初回面接 2 回目の予約を行った。
初回面接 1 回目を実施した者のうち、2 回目を予約した者の割合は、
A 市は22.3％、B 市は 49％、C 町は 47.2％であった。
（3）初回面接実施数のうち、初回面接 1 回目を実施した者の割合は B 市 62％、C 町 87％となり、A 市は健診の後半から予約を取り始めたが、65％となった。
【考察・まとめ】特定保健指導の実施とはならなくても、健康への意識付けの機会にもなると考えられる。一方、引き続き実施する場合、その方法、内容について更に検討を行い、実施率の向上と健診当日の保健指導の質の向上を、目指していきたい。
Additional outreach effort of providing an opportunity to obtain a kit for
fecal immunochemical test during the general health check-up to
improve colorectal cancer screening rate in Japan: A longitudinal study
Fujita M, Fujisawa T, Hata A
PLoS ONE. 2020;15(8):e0238474.
【目的】我が国の大腸がん検診受診率は低く、検診の効果を十分に享受するには、有効な受診率向上対策が必要である。本研究は、特定健康診査（以下、特定健診）時に、検査キットを渡す試
みが受診率向上に寄与するかを明らかにすることを目的とする。
【方法】本研究は、九十九里町（以下、町）で管理する既存情報を利用した縦断研究である。
対象者は、2017 年 4 月 1 日から 2019年3月31日の間、町の国民健康保険被保険者であった者とした。
町は、2017 年度には、対象者全員に通常の手順（検診希望者は胃がん検診会場でキットを受け取り、検体採取後、キットを町に持参）にて、大腸がん検診を実施した。一方、2017 年度は、偶数年齢の者にのみ新たな手順（通常の手順で検診を受けなかった
場合に、特定健診時にキットを受け取れる旨を通知。希望者は特定健診時にキットを受け取り、検体採取後、キットを町に持参）にて、検診を実施した。奇数年齢の方をコントロール群、偶数年
齢の方を介入群と定義した。
【結果】対象者は 3,530 人であった（コントロール群 1,708 人、介入群 1,822 人）。一般化推定方程式の結果、年度と群の交互作用が有意であり（P <0.0001）、介入
群では、コントロール群に比べて、検診受診率向上効果が有意に高いことが明らかとなった。2018 年度の両群の受診率の差は37

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
２．学会発表等
2020 年度に職員が筆頭として学会発表を行ったものをまとめた。
「発表者」欄の斜字体は財団外の共同発表者である。

月日

講演・学会名2020 年

第 44 回日本遺伝カウンセリング

7月3～5日学会

8 月 21 日

演題名・内容発表者名

健診（検診）施設における遺伝性腫

渡邉綾子、稲田麻里、北橋菜那、斎藤智子、

瘍問診票の活用～担当看護師によ橋本秀行、山口和也、中川由紀、野村文夫、

る受診案内の試み

藤澤武彦

第 26 回日本遺伝性腫瘍学会学術

健診施設における遺伝性腫瘍サー集会

ベイランスの現状

稲田麻里、野村文夫、渡邉綾子、北橋菜那、
斎藤智子、橋本秀行、山口和也、中川由紀、
河西十九三

医療従事者におけるQFT-Plus陽性

岡田奈生、露崎みづ枝、鈴木公典、藤澤武

10 月

第 95 回日本結核・非結核性抗酸率の検討

彦、林文、猪狩英俊

11～19 日菌症学会総会・学術講演会

高齢者施設における QFT-Plus と露崎みづ枝、岡田奈生、鈴木公典、藤澤武

T-SPOT の比較検討

彦、林文、猪狩英俊

10 月

16th World Congress on Public

12～16 日Health 2020

Cost-effectiveness analysis forpreventing hepatitis B virus
reactivation-related death in Japan

Fujita M, Kusumoto S, Sugiyama M, Fujisawa
T, Mizokami M, Hata A
羽田明、稲田佳美、安片恭子、石井健司、

11 月 18 日

第 65 回日本人類遺伝学会

脊髄性筋萎縮症の千葉県新生児マ

房枝みち子、藤田美鈴、小海誠、村山圭、

ススクリーニングへの新規導入

高柳正樹、糸賀栄、細川淳一、小原収、中村公俊、遠藤文夫

12 月 20 日

第 45 回日本超音波検査学会学術

乳房超音波検査技師をどのように梶原崇恵、神保直美、西岡香織、久我若菜、集会

育てるか ～私達の教育法～

大鹿倫代、稲田佳奈、渡邉美香、橋本秀行○学会発表等の概要
健診（検診）施設における遺伝性腫瘍問診票の活用～担当看護師受けているから 8 人、仕事が忙しい 4 人、今後検討したい 4 人、による受診案内の試み

家族と相談して考えたい 3 人、ピンとこない 3 人、その他（すで第 44 回日本遺伝カウンセリング学会学術集会に検査済・主治医と相談したい又は検討中・遠方）4 人であった。

渡邉綾子、稲田麻里、北橋菜那、斎藤智子、橋本秀行、山口和也、

電話案内後の受診率は問診票配布初年度からの2 年間で 32％、3

中川由紀、野村文夫、藤澤武彦

年目 61％であった。
【考察】電話による受診案内では①どのよう【背景・目的】検診・健診受診者の中にも一定数の遺伝性腫瘍

な不安や疑問を持っているのか傾聴し②目的は遺伝学的検査だ症候群の方が存在すると推測され、当施設では 2015 年に遺伝カ

けでなく、カウンセリングを通して今後について一緒に考えるこ

ウンセリング外来を開設した。
遺伝外来の一員である看護師としとであることを話し③時間をかけて接するようにしたところ、検ての運営におけるこれまでの取り組みと工夫、
課題について検討査を受けた場合のメリットや料金についての質問(疑問の明確する。
【方法】2017 年 7 月より消化管内視鏡検査受診者に遺伝性化)や、子供のことも心配していて(不安の具体化)などの反応がみ腫瘍の問診票の配布を開始した。
配布時は看護師が遺伝外来の説

られ、遺伝外来受診率向上へとつながった。受診案内の段階で、明を行った。回収された問診票より各種ガイドライン上、遺伝性

すでに私たち看護師はプレカウンセリングの役割を担っている腫瘍の可能性を考慮すべき対象者に看護師より、電話で受診案内

と考える。

を行った。
【結果】回答された問診票は 1,832 枚（回収率 38％）であった。遺伝性腫瘍の可能性を考慮すべき方は 112 人であり、健診施設における遺伝性腫瘍サーベイランスの現状問診票で受診案内の連絡を希望した方は 70 人で、電話による受第 26 回日本遺伝性腫瘍学会学術集会

診案内ができた方は 63 人であった。案内後、遺伝外来受診を希

稲田麻里、野村文夫１、渡邉綾子、北橋菜那、齋藤智子、橋本秀望した方が28人で（3名の方が途中でキャンセル、1人受診予定）行、山口和也、中川由紀、河西十九三

24 人が受診した。電話案内後、遺伝外来受診を希望しなかった【背景・目的】近年がん診療における遺伝子検査が普及する中方は 35 人で、希望しない理由は、関心なし 9 人、すでに検診をで、遺伝性腫瘍と診断される機会が増加し、未発症血縁者への対38

学会発表等
応や、診断後のサーベイランスの体制整備が求められている。当116 人（91.3％）で、高い一致率を示した（κ=0.62）。陽性率は

財団では、健診施設の特性を生かした遺伝外来を設置し、未発症

QFT-Plus 13.4％（17/127）、T-SPOT 12.6％（16/127）で有意差者への対応及びサーベイランスの提供を試みており、その現状とはなく、年代別（QFT-Plus、T-SPOT）では 60 代 33.3％、0％、

課題を報告する。
【方法】当施設は、遺伝カウンセリング外来を70 代 16.7％、16.7％、80 代 6.5％、10.9％、90 代 14.5％、11.3％、開設し、健診（検診）受診者及び地域医療機関受診者の中で、既100 歳以上 50％、50％であった。末梢血 CD4 値は平均±SD で往歴・家族歴より遺伝性腫瘍症候群の可能性がある方々を対象に646±278、CD8 値は 513±285 であった。
【考察】QFT-Plus、

遺伝カウンセリングを開始し、2017 年からは、遺伝性腫瘍症候

T-SPOT の検査結果は、高い一致率を示した。

群と診断された方及びがん発症ハイリスク群と考えられる方に

1

九十九里ホーム病院

サーベイランスを提供している。
また地域医療機関からコンパニ2

千葉大学医学部附属病院感染制御部

オン診断前後の血縁者も含めた遺伝カウンセリングを受け入れ、診断後のサーベイランスの継続が可能となるよう地域医療機関

Cost-effectiveness analysis for preventing hepatitis B virusと連携体制を構築している。
【結果】2020 年 2 月の時点で、遺伝

reactivation-related death in Japan

外来の新規受診者数は 96 例で、その中には、サーベイランス目

16th World Congress on Public Health 2020

的紹介 8 例が含まれる。
当財団のサーベイランス対象となっていFujita M1, Kusumoto S2, Sugiyama M1, Fujisawa T, Mizokami M1, Hata Aる症例は、遺伝性腫瘍の診断がついた遺伝性乳がん卵巣がん【目的】Hepatitis B virus(HBV)に感染すると、いったん治癒し（HBOC）6 例、リンチ症候群（LS）8 例とその他がん発症ハイたとしてもウイルスを完全に排除することはできず、
悪性リンパリスク群 12 例、併せて 26 例である。サーベイランス対象者中、腫の治療等をきっかけに再活性化することが知られている。
世界

未発症血縁者はHBOC3 例 LS１例である。
【考察・結論】サーベ

各国で予防対策が講じられているが、共通して推奨されている予

イランスは、将来にわたり継続が期待されるもので、若年で診断防法はない。本研究は、よく用いられる 2 つの予防法の費用対効された場合は特に、心理的負担も大きく、身体的及び社会的負担

果を比較することを目的とする。
【方法】対象とする予防法は①を減らす配慮が求められる。
地域医療施設間での連携体制構築が、予防投与法（悪性リンパ腫の治療開始時から Entecavir を投与す

サーベイランス継続支援の一助になると考えられるる方法）と②モニタリング法（治療開始後、定期的に HBV DNA

1

千葉大学医学部附属病院遺伝子診療部

量をモニタリングし、上昇が認められた場合に Entecavir を投与

医療従事者における QFT-Plus 陽性率の検討

HBV 再活性化による死亡で評価し、費用は我が国の診療報酬をする方法）である。効果は、先行研究のメタアナリシスで求めた第 95 回日本結核・非結核性抗酸菌症学会

もとに算出した。メタアナリシスの結果、両群の効果は等しかっ

岡田奈生、露﨑みづ枝、鈴木公典、藤澤武彦、林文 1、猪狩英俊 2たため、費用最小化分析を採用した。各パラメータの不確実性を【目的】医療従事者における QFT-Plus の陽性率を示すことで考慮するために、感度分析を実施した。シナリオ分析として、ある。
【方法】2018 年 10 月から 12 月の間に某社会福祉法人施設

Entecavir の代わりに Zefix または Vemlidy を投与した場合の分析(病院、高齢者施設)において本研究に同意を得た職員 369 人（平も実施した。
【結果】悪性リンパ腫の治療開始後30 カ月に必要な均年齢 41.5±12.4 歳）を対象とし、QFT-Plus を測定し検討した。

費用は、予防投与法で 1,513 ドル、モニタリング法で 1,265 ドル【結果】陽性者は 30 人で、TB1 のみ陽性は 5 人、TB2 のみ陽性と推定された。感度分析の結果、モニタリング法は予防投与法には 5 人、TB1・TB2 とも陽性は 20 人であった。QFT-Plus の陽性比べて一貫してcost-effective であった。
Zefix を用いた場合には、

率は、職員全体では 8.1％（30/369）、各年代では 10 代 0％（0/3）
、

予防投与法で 2,762 ドル、モニタリング法で 1,401 ドル、Vemlidy

20 代 6.2％（4/65）、30 代 3.9％（4/103）、40 代 8.0％（8/100）、

を用いた場合には、予防投与法で 4,857 ドル、モニタリング法で50 代 13.8％（9/65）、60 歳以上 15.2％（5/33）、職種別では看護

1,629 ドル必要であると算出された。
【考察】本解析から、HBV

師 15.5％、事務職 9.1％、介護士 5.2％、作業・理学療法士 3.4％

再活性化による死亡を予防するためには、我が国ではモニタリンの順であった。
【考察】医療従事者における QFT-Plus の陽性率

グ法が推奨されるべきであると示唆された。

は 8.1％で、従来の報告より高かった。高齢につれ陽性率は高く

1

Genome Medical Sciences Project, National Center for Global Healthなる傾向を示し、職種別では看護師の陽性率が最も高かった。

and Medicine, Chiba

1

九十九里ホーム病院22

千葉大学医学部附属病院感染制御部

Graduate School of Medical Sciences

高齢者施設入所者における QFT-Plus と T-SPOT の比較検討

脊髄性筋萎縮症の千葉県新生児マススクリーニングへの新規導Department of Hematology and Oncology, Nagoya City University

入第 95 回日本結核・非結核性抗酸菌症学会
1露﨑みづ枝、岡田奈生、鈴木公典、藤澤武彦、林文 、猪狩英俊

2第 65 回日本人類遺伝学会【目的】高齢者施設の入所者において、QFT-Plus と T-SPOT

羽田明、稲田佳美、安片恭子、石井健司、房枝みち子、藤田美鈴、の検査結果を比較検討する。
【方法】2018 年 10 月から 12 月の間

小海誠、村山圭 1、高柳正樹 2、糸賀栄 3、細川淳一 3、小原収 3、に高齢者施設において本研究に同意を得た入所者 127 人（平均年

中村公俊 4、遠藤文夫 5

齢 88.1±7.5 歳）を対象とし、QFT-Plus、T-SPOT、末梢血 CD4

脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atrophy: SMA)は、脊髄の前角細値と CD8 値を測定した。
【結果】QFT-Plus、T-SPOT の一致は胞の変性による筋萎縮と進行性筋力低下を特徴とする常染色体39

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
劣性遺伝形式の遺伝子疾患である。乳児期発症のⅠ型の 95％は容に漏れが無い事を確認している。
また研修生は毎日研修簿に反SMN1 遺伝子欠失が原因であるが、呼吸管理を行わなければ 2 歳

省点や疑問点を記入し、それを教育担当者と共有する事でその人までに死亡する。最近、数種類の遺伝子治療が開発され、わが国に会った研修がスムーズに行えるよう工夫している。
更に教育担

でも保険収載された。その予後は治療開始時期に大きく依存し、当者に向けても研修マニュアルを作成し教育担当者が変わって障害を防ぐためには可能な限り早期に開始する必要がある。
既にも同じ教育が行えるようなシステムとなっている。

台湾、米国では新生児マススクリーニングへの導入が始まり、大きな成果を上げている。
わが国でも早急に導入するべきであるとの意見は専門家間で一致しており、既存の新生児マススクリーニ
ングへの導入をめざした試験研究を千葉県で 2020 年 5 月から始めたので報告する。試験研究を始めるにあたり、以下の手順で準備を進めた。1．産婦人科医会の協力同意を得る、2．既存の新生児マススクリーニングに使われている血液ろ紙の本研究への使用許諾を千葉県および千葉市から得る、3．解析機関および解析手法の決定、4．検体調整および解析機関への送付と結果報告の手順に関するプロトコールを作成。1.は産婦人科医会理事会、学術集会での説明、質疑応答の機会を得て、協力が得られることになった。2.は千葉県および千葉市の母子保健の担当者に説明し、庁内に持ち帰って検討していただき、許可が得られた。3.は以前
より難病遺伝子解析などで連携をとっていたかずさDNA 研究所に協力を求め、協力が得られることになった。4.は既存のスクリーニングのデータベースから研究への協力を得られた方を抽出し、そのろ紙をパンチアウトして 96 穴プレートに入れ、かずさ
DNA 研究所に送付して解析、結果を得る流れを確立した。現時点までにまだ陽性例は見つかっていないが、80％以上の方の参加が得られている。
本試験研究は一般社団法人日本小児先進治療協
議会の研究助成を 2021 年 3 月まで受けて実施している。
1

千葉県こども病院2

帝京平成大学3

かずさ DNA 研究所遺伝子検査室

4

熊本大学

5

くまもと江津湖療育医療センター

乳房超音波検査技師をどのように育てるか ～私達の教育法～
第 45 回日本超音波検査学会学術集会
梶原崇恵、神保直美、西岡香織、久我若菜、大鹿倫代、稲田佳奈、
渡邉美香、橋本秀行
超音波検査は検査者の技量に大きく左右される検査でもあり、精度管理、特に乳房超音波検査技師の育成においては指導者でも苦慮しているのが現実である。
そこで年間 48,486 人（2018 年度）の検診を行い 16 人の技師が所属する当施設での教育方法を紹介する。当施設では技師の育成プログラムを「プレ研修」「初期研修」「中期研修」「後期研修」の 4 段階に分けて行っている。
「プレ研修」では乳房超音波検査に必要な知識を学び、「初期研修」
はスキャンに必要な技術を習得するため見学中心の研修を行う。
「中期研修」
は滞りなく検査ができる事を目的に研修生がスクリーニングを行った後、指導者がダブルスクリーニングを行う。
「後期研修」は単独で検査し医師が画像や報告書の確認を行い、見落としなく検査が行える事を最終目的としており、
約 1 年間を研修の目安としている。
それぞれの研修にはおよその期間を決めているが最終判断は合格ラインを決め、期間を調整するなど個々に合わせた研修を行っている。
研修の際にはチェックリストを用い内40

学会発表等

Ⅲ．研究助成１．「調査研究事業」の概要 ･････････････････････････････････ 42
２．調査研究事業内容 ･･････････････････････････････････････ 42
３．「ちば県民保健予防基金」の概要 ･･･････････････････････ 44
４．ちば県民保健予防基金助成事業の内容 ････････････････ 44

41

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
1．「調査研究事業」の概要「調査研究事業」とは、千葉県民の健康保持増進
や疾病予防等に貢献するため本県における健康課題等に関する調査研究に助成する事業である。事業の実施にあたって県内の研究機関等から研究課題を公募しており、選考の基準として当財団の健診等を通じて県民の健康づくりに寄与できるような研究等を対象としている。2020 年度は新型コロナウイルス感

染拡大を受け募集中止となった。
2．調査研究事業内容
2019 年度に交付した団体及び調査研究事業は以下のとおりである（所属は申請当時のもの）。なお、研究期間延長のため、前号に掲載しなかった No.6の事業報告書を次頁に掲載した。

2019 年度調査研究事業（6 件）
No.

事業名

申請者所属

1

千葉出生コホート調査を基盤とした小児
肥満・メタボリックシンドロームのリスク因子に関する研究

千葉大学予防医学センター

櫻井健一

2

慢性閉塞性肺疾患(COPD)のスクリーニ
ングのための呼気ガス成分分析を含むバ
イオマーカー探索研究千葉大学医学部附属病院
呼吸器内科

川田奈緒子

3

胃癌検診における AI(artificial intelligence)を用いた 2 次読影支援機能の開発

千葉大学大学院医学研究院
消化器内科学加藤直也

4

千葉県におけるロコモティブシンドロー
ム、サルコペニアの発生、進行のリスク因子に関する前向きコホート研究

千葉大学国際教養学部
千葉大学大学院医学研究院
整形外科学

山口智志

5

IoT 活用による、歩行・姿勢・ロコモティブシンドローム分析と身体活動量測定
による介護予防リスク低減の評価

千葉大学予防医学センター
社会予防医学研究部門

武藤6

特定地区における優勢分布結核菌株の特定

千葉県衛生研究所
細菌研究室

中村正樹

※No.1～5 の事業報告書は前号 Vol.9 No.1 に掲載した。

42

代表者

剛

研究助成
学会発表等
研究助成

６．特定地区における優勢分布結核菌株の特定
千葉県衛生研究所細菌研究室

目的

中村正樹

い、検出法の確立と上記①、②の影響の評価を行う。

千葉県では、2008 年度より県内の結核患者から分離された全結核菌株を収集して、24 領域の反復配列
多型 MLVA(multi-locus variable numbers of tandem

成果2019 年末までに搬入された結核菌株のうち、

repeats)型別により、分子疫学解析を行っているが、modern Beijing lineage で、MLVA が同一パターンまた

感染経路の特定には必ずしも至っていない。そこで、は SLV であった 33 株（Y 保健所から搬入のあった 7

特定の地域に着目して、その地域で優勢に分布する株を含む）を抽出し、次世代シーケンサーを用いて結核菌株を特定することにより、今後の結核予防活

全ゲノム解析を行った。データの解析には、国立国動に寄与することを目的とした。

際医療研究センターで公開されている結核菌のゲノムを包括的に解析出来るオンライン解析システム

内容
結核の感染経路の特定に至っていない原因として、

CASTB(The Comprehensive Analysis Server for the
Mycobacterium tuberculosis complex)を使用した。

①他の自治体居住者との接触で感染する可能性があ

CASTB により lineage 解析と薬剤耐性遺伝子のスクること、②MLVA の解像度の限界により、本来は無リーニングを行った結果、33 株全てが関係である患者が紛れ込んでいること、の 2 点が影

lineage2(East-Asian lineage)に分類され、ストレプト

響していると思われる。そこで、調査対象地区としマイシン(Streptomycin:SM)耐性であることが判明して年齢区分別人口の割合が千葉県に近似し、人口規た。

模と域内産業が一定数あり、東京を中心とした他自治体都市部への通勤通学者の割合が限定的であると考察考えられる X 地区を選定した。X 地区を管轄する Y

2019 年度の結果から、MLVA が同一パターンまた保健所から搬入のあった結核菌株を中心に、MLVA

は SLV であった 33 株は全ゲノム解析によって、パターンにより lineage に型別し、感染伝播力が高く、

lineage2(East-Asian lineage)に分類され、SM 耐性であ発病率が高いと言われている modern Beijing lineage

ることが判明したが、これら 33 株の菌株間の関連性を選択する。そのうち、MLVA パターンが同一のもを確認するためには、今後 SNP 解析によって異同判のと、1 領域だけ異なる SLV(Single Locus Variant)を定を行う必要がある。

抽出し、次世代シーケンサー(Miseq，Illumina 社製)を2020 年度は 2019 年度に解析した 33 株の異同判定用いて全ゲノム解析を行い、データベースを作成すを行うとともに、2020 年度に搬入された結核菌株もる。作成されたデータベースの結果から優勢な結核

含めて MLVA が同一パターンまたは SLV である株の菌株に特異的な SNP(Single nucleotide polymorphism)

全ゲノム解析を行い、データベースを作成する。SNPを抽出し、その検出法の確立を目指すとともに、上解析による異同判定により患者間の関連性が疑われ

記①、②の影響の評価を行う。

るものについては、疫学的関連性を精査し、感染経研究は 2019 年度から 2021 年度の 3 年間で、2019

路の解明を進める。また、特異的な SNP の抽出も行

年度、2020 年度については全ゲノム解析を行い、デい、検出法の確立が出来るような土台を整備したい

ータベースを作成する。2021 年度は、前年度までにと考えている。

作成されたデータベースをもとに、SNP の抽出を行

43

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
３．
「ちば県民保健予防基金」の概要

４．ちば県民保健予防基金助成事業の内容「ちば県民保健予防基金」は千葉県民の公衆衛生向上、交付した団体及び事業名は以下のとおりであり、各団

健康増進を目的とした、結核等感染症・がん・生活習慣

体からの事業報告書を次頁以降に掲載した（所属は申請

病などの疾病対策や予防活動を支援するために毎年度、当時のもの）。

交付を行っている。2020 年度は 25 件の応募があり、当財団基金審査委員会における厳正なる審査により11件の事
業への助成金交付が決定した。

区分

事業名

申請者所属

代表者

Ⅰ-１

間質性肺炎の認知度調査と認知度向上に向けた啓発活動

千葉大学医学部附属病院
呼吸器内科

安部光洋

Ⅱ-１

光干渉断層計を用いた新規老化バイオマーカーの開発

千葉大学医学部附属病院眼科

横内裕敬

Ⅱ-２

Muse 細 胞 投 与 に よ る 関 節 軟 骨 損 傷 修
復の検討 -変形性膝関節症の予防-

千葉大学医学部附属病院
整形外科

渡邉翔太郎

Ⅱ-３

パーキンソン病の発症機構の解明‐効
果的な予防・治療法確立を目指して

千葉大学大学院医学研究院

守屋彰悟

Ⅱ-４

簡易嚥下リスクスコアの開発と肺炎、要介護予防に対する妥当性の評価

旭神経内科リハビリテーション病
院

柴崎孝二

Ⅱ-５

ヒト肺検体を用いた難治性呼吸器疾患の発症予防策の検討

千葉大学大学院医学研究院
呼吸器内科学川﨑

Ⅱ-６

学齢期の骨量調査

千葉大学予防医学センター

高谷里依子

Ⅱ-７

抗体関連拒絶反応に対する免疫グロブ
リン分解酵素による予防

千葉大学大学院医学研究院
呼吸器病態外科学

松本寛樹

Ⅱ-８

不眠を対象としたインターネット・コ
ンピュータ認知行動療法の有効性を検討するランダム化比較試験

千葉大学大学院医学研究院
認知行動生理学佐藤大介

Ⅱ-９

炎症性腸疾患患者の多施設共同前向き
長期観察研究Features Japanese Patients with
Inflammatory Bowel Diseases: A
multicenter prospective longobservational study (Far East 1000)

千葉大学大学院医学研究院
消化器内科学太田佑樹

Ⅲ-１

千葉看護学会第 26 回学術集会

千葉看護学会石丸美奈

区分：Ⅰ健康づくり・普及啓発活動、Ⅱ研究活動、Ⅲ保健予防に関する会議開催等活動※No.Ⅱ-８は研究期間延長のため、報告書は次号に掲載予定。

44

剛

研究助成
学会発表等
研究助成

Ⅰ－１．間質性肺炎の認知度調査と認知度向上に向けた啓発活動
千葉大学医学部附属病院呼吸器内科

目的
間質性肺炎（IP）の中でも最も多い特発性肺線維安部光洋

会（2021 年 4 月東京）で発表した。現在、原著論文の執筆作業中である。

症（IPF）は慢性進行性かつ不可逆性の疾患であるが、早期治療介入によって生命予後延長が可能となって②ホームページ上での情報発信きている。そのためには一般市民や非呼吸器専門医

一般市民および当院通院中の患者に向けた情報提の疾患認知度向上が重要であるものの、一般市民に供を目的として、千葉大学医学部附属病院呼吸器内おける認知度は不明である。IP に対する認知度を患科のホームページ上者アンケートという手法を用いて明らかすること、（https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/respir/sinryo/ip/）

さらにはホームページ上での情報発信や市民向けのに IP についての解説を作成した。イラストや図を用

公開講座を通じての疾患啓発を目的とした。

いて一般の方も理解がしやすいように心がけた。

内容③市民向け公開講座（WEB 開催）

千葉大学大学院医学研究院倫理委員会での承認の上記ホームページおよび千葉大学医学部附属病院

下（承認番号 3492）、2019 年 10 月から 2020 年 9 月

内でのアナウンスの下、2021 年 3 月 5 日（金）に一までの期間に、当院呼吸器内科外来および 4 関連施

般市民および通院中の患者さん向けの公開講座（勉設において患者アンケート調査を実施した。調査対強会）を開催した。当初は集合形式での開催を予定

象の疾患（IP および IPF）を知っているかという質したものの、昨今の社会事情を鑑みてオンライン開問に対し、「知っている」または「聞いたことがある」

催とした。社会的に関心の高い新型コロナウイルスと回答したものを「何らかの知見がある」と定義しについて IP との関連やワクチン接種についての情

た。統計解析は名義変数については Fisher 正確検定

報提供などを行った。当日のスライドについてはを用いて行った。

2021 年 5 月現在 research map

5 施設で総計 1,327 名から調査票を回収した（回（https://researchmap.jp/mthr1983/%E7%A0%94%E7%

収率 64％）。自分自身や家族が IP または IPF と診断

A9%B6%E3%83%96%E3%83%AD%E3%82%B0）からダウンされていると回答した 189 例・43 例を除く 1,138 例・

ロードできるようにしている。総勢 44 名の方の参加

1,284 例を解析の対象とした。
「何らかの知見がある」

があり、事後のアンと答えたのは IP、IPF でそれぞれ全体の 29％・11％

ケート調査ではであった。いずれも全年代を通じて 70 代の認知度が96％の方が「満足」

最も高かった（IP 35％、IPF 38％）。IP の認知度は、という高い評価を大学病院よりも関連 4 施設の方が有意に高かった（P得た（前述の=0.002）。また、いずれの認知度も、高血圧症、脂質

research map に結果異常症、糖尿病などの基礎疾患を有している患者のの掲載あり）。

。
方が有意に高かった（P =0.02, P =0.03）
成果①間質性肺炎の認知度調査
本研究の成果を、第 61 回日本呼吸器学会学術講演
45

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Ⅱ－１．光干渉断層計を用いた新規老化バイオマーカーの開発
千葉大学医学部附属病院眼科 横内裕敬

目的6.74μm ,健常群;62.8±2.47μm ; P >0.05）（図 1）。

加齢と共に変動し老化や加齢を予測できる因子を脈絡膜は、Werner 群は 250.4μm±57.8μm であり、老化マーカーと位置付けており様々な因子がわかっ

健常群（327.8±68.7μm）と比べて菲薄化がみられてきている。光干渉断層計（OCT）は非侵襲的かつ（図 2, 図 3）
。本症例の平均が 48.7 歳た（P >0.05）

簡便であり検査時間も数十秒程度と短く負担も少なであり、健常群のデータと比較検討すると、正常人いため高齢者の眼検査として注目を浴びている。今の 80 代の脈絡膜厚に相当し、Werner 症候群におけ回、ヒト加齢モデルである Werner 症候群（早老症）

る脈絡膜の早期の加齢性変化が明らかになった。今に OCT を応用し、低コスト・迅速・簡便・安全性

後 OCT にて本疾患を時系列で眼局所（網膜・脈絡に優れた新規老化マーカーの確立を目指す

膜）の変化をみていくことで、眼の老化をみるだけ
でなく、全身の老化の新しい指標（新規老化マーカ

内容ー）となりうる可能性が示唆された。

Werner 症候群は思春期以降に発症する遺伝性早期老化症候群の代表疾患である。眼合併症として白内障の陽性率は 100％（両眼は 96％）とされている。
（ウェルナー症候群の診断・診療ガイドライン 2012年版） 。正常加齢では網膜構造の菲薄化が起こるため、早老症である Werner 症候群でも網膜構造に同様の加齢変化が起こりうることが推察されるため、今回 Werner 症候群 6 例 12 眼（Werner 群；48.7±8.95

図1歳）と age-matched された眼科疾患既往のない健常人 10 例 20 眼（健常群；47.3±7.53 歳）の 2 群間で、OCT（RS-3000Ⓡ,Nidek）を使用し、Werner 症候群と age-matched された健常人について網膜厚を測定し、Mann-Whitney U-test を用いて統計学的に比較検討することによりヒト網脈絡膜における新規老化バ
イオマーカーの可能性を探った。
図2
成果
視神経乳頭周囲網膜神経線維層厚（pRNFL）、神経節複合体厚（GCC）を測定したところ、pRNFL（Werner 群; 83.6±17.4μm,健常群;104.7±12.6μm;

P <0.05）は、Werner 群において有意に菲薄化がみられた（図 1）。GCC（Werner 群;82.8±18.5μm,健常群;96.8±5.88μm; P <0.05）でも Werner 群で有意に菲薄化がみられた（図 1）。2 群間で網膜外顆粒層（ONL）には有意差がなかった（Werner 群; 61.9±
46

図3

研究助成
学会発表等
研究助成

Ⅱ－２． Muse 細胞投与による関節軟骨損傷修復の検討-変形性膝関節症の予防千葉大学医学部附属病院整形外科 渡邉翔太郎

目的成果

関節軟骨損傷は修復が乏しく硝子軟骨による修復

実験 1 では、4 膝ずつを 8 週で屠殺し評価を行っが得られず長期的には変形性関節症に至る。間葉系

た。ICRS score の平均合計点は Muse 群 9.5 点、幹細胞（MSC）の 1-5％に含まれる Muse 細胞と呼ば

Non-muse 群 5.25 点、PBS 群 7.0 点であった。組織れる細胞集団はいかなる細胞へも分化できる多能性学的評価では硝子軟骨による修復を確認できず、ヒを持ち、損傷部位からの信号によって同部位に遊走

トミトコンドリア抗体（HMA）陽性細胞も存在しな

し組織修復に寄与するという特徴を持つ。免疫抑制

かった（図 1）。Wakitani score（正常 0 点）は 6.25

機能を有しておりヒト Muse 細胞の動物実験（心筋点、10.75 点、8.5 点であった。肉眼的評価、組織学

梗塞、肝障害、脳梗塞、肺挫傷）で遊走および組織的評価ともに、Muse 群、PBS 群、Non-muse 群の順

修復の報告がある。本研究の目的は、関節軟骨損傷に軟骨修復が良好も、いずれも投与細胞は同定できにおいて Muse 細胞が①損傷部位へ遊走するか、まず、硝子軟骨による修復は得られなかった。

た②組織修復に寄与するか、を明らかにすることである。

実験 2 では、Muse iv 4 膝、Muse 直接投与 2 膝、
Non-muse iv 2 膝、Non-muse 直接投与 4 膝、PBS 投

内容

与 6 膝として評価を行った。IVIS では静脈投与ではヒト MSC を培養後に Flow cytometry にて Muse 細

膝の発光はどのタイミングにおいても認めなかった。

胞を抽出した。実験 1 として、12 週齢、雄の SD ラ

直接投与では 3 日までは膝での発光を検知したが 7ットに直径 3mm、深さ 2mm の骨軟骨損傷を作成し日以降で発光を認めなかった（図 2）。Muse 細胞、同時に Muse 細胞、Non-muse 細胞（15 万細胞）、PBS

Non-muse 細胞ともに同様の結果であった。ICRSを尾静脈投与（iv）した。8 週間後に屠殺し、肉眼的score の合計点の平均は上記順に 6.5 点、7.5 点、5評価（ICRS score）と、組織学的評価を行った。さ点、7.25 点、5.67 点であった。組織学的評価では硝らに、実験 2 として様々なタイムポイントで動態評

子軟骨による修復を確認できず、Venus 陽性細胞も価を行うために、投与細胞に蛍光、発光導入

存在しなかった（図 1）。Wakitani score は上記順に（Venus-Akaluc）を行い In vivo Imaging System（IVIS）

10.25 点、11.5 点、9.5 点、11.5 点、9.2 点であった。

による発光評価を実験 1 と同様に行い、また静脈投軟骨修復において各群差はなく、いずれも投与細胞与に追加して損傷部への直接投与も行った。4 週では同定されず、硝子軟骨による修復は得られなかっ屠殺し肉眼的、組織的評価を行った。

た。

図 1 組織学的評価※pDNA Venus-Akaluc は AMED を介して理研 BRC より提供して頂いた。

図2

IVIS 評価※CS2-EF-MCS(導入時使用)は三好浩之により開発され理研 BRC より提供して頂いた。

47

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Ⅱ－３．パーキンソン病の発症機構の解明‐効果的な予防・治療法確立を目指して
千葉大学大学院医学研究院

守屋彰悟

目的

ブラフィッシュを用いて RNA-seq 法によってトラ

パーキンソン病はα-シヌクレインの異常凝集体

ンスクリプトーム解析を行い、ヒトα-シヌクレイン

を主要構成成分とするレビー小体の存在が特徴の神発現に伴って発現変動する遺伝子群を解析した。

経変性疾患の一つである。α-シヌクレインの異常凝集体の形成機構の詳細は未だ明らかになっておらず、成果

パーキンソン病発症機構の解明の障壁となっている。

作成した遺伝子組換えゼブラフィッシュの 5 days

本事業ではパーキンソン病の発症機構の解明を目指

post fertilization （dpf）の稚魚を用いて蛍光の局在をし、予防法確立の基礎的知見を得ることを目的に、蛍光顕微鏡によって解析したところ、マクロファー

ヒトα-シヌクレイン発現ゼブラフィッシュを遺伝ジで発現が確認された。また、脳内でも蛍光が観察

子組換え技術によって作成し、局在の解析やトランされており、発生直後のミクログリアまたは脳内にスクリプトーム解析を通して発現変動した遺伝子の侵入したマクロファージを検出したと考えられる。

抽出を行った。

次に作成した遺伝子組換えゼブラフィッシュと野生型ゼブラフィッシュを用いて RNA-seq 法によっ
内容てトランスクリプトーム解析を行った。遺伝子組換

パーキンソン病では脳内での慢性炎症や、腸の炎

えゼブラフィッシュでは 2,361 遺伝子が有意に高く、症との相関の報告等、免疫システムの関与が示唆さ

2,152 遺伝子が有意に低かった。これら遺伝子をれている。本事業では免疫システムに注目し、α-Gene Ontology により機能別に分類したところ、一例

シヌクレインの影響について解析を行った。

として発現が高い群では神経活動に関連する遺伝子

ゼブラフィッシュにおいてマクロファージやミク
ログリアに特異的に発現する遺伝子として知られている mpeg1 遺伝子のプロモーターをクローニングし、群が、発現が低い群ではアポトーシスや細胞増殖に関連する遺伝子群が抽出された（Table）。
脳内で神経細胞から放出されたα-シヌクレイン

その下流に蛍光標識ヒト野生型α-シヌクレインをはミクログリアに取り込まれていることは知られて組み込んだベクターを構築し、マイクロインジェクいる。本研究の結果はα-シヌクレインを取り込むこション法によりゼブラフィッシュの胚に導入した。

とにより免疫細胞が神経細胞へ影響を及ぼすことをベクターがゲノムに取り込まれた個体をスクリーニ

示唆しており、パーキンソン病の発症機構への関与

ングし、α-シヌクレインの局在を解析した。次に、が考えられる。

作成した遺伝子組換えゼブラフィッシュと野生型ゼ

Table トランスクリプトーム解析により発現差のあった遺伝子の Gene Ontology 解析結果の一例
高発現

低発現

Gene Ontology Term

含まれる遺伝子数

Gene Ontology Term

含まれる遺伝子数

calcium ion transport

19

regulation of apoptotic process

16transmission of nerve impulse

7

regulation of cell growth

7

48

研究助成
学会発表等
研究助成

Ⅱ－４．簡易嚥下リスクスコアの開発と肺炎、要介護予防に対する妥当性の評価
旭神経内科リハビリテーション病院

柴崎孝二

目的

易嚥下リスクスコアが高値の方が、死亡率、発症率

目的は骨・関節疾患患者を対象に嚥下機能の簡易

ともに高値であった （Kaplan-Meier 法（図）、Log

スクリーニングツール （簡易嚥下リスクスコア）のRank test, P <0.001、Cox 比例ハザードモデルによる確立である。本ツールが将来の死亡、肺炎発症の予Hazard Ratio において、総死亡に対する Hazard Ratio,

測ツールとなりうるか、言語聴覚士の介入でアウト

リスクスコア 1: 1.6, P =0.026, リスクスコア 2: 4.1,

カムを予防・改善する効果あるかどうかを検証した。

P <0.001, リスクスコア 3: 8.9, P <0.001）。
食形態の改善に対する言語聴覚士の介入の有用性

内容について、入院時に副菜が常菜であり、食形態の改骨折及び、関節手術後に回復期リハビリテーショ

善がこれ以上は行うことができない 230 人を除いた、

ン病棟に入院した 462 人を対象として、全例言語聴232 人で検討した。232 人のうち、副菜の食形態が改覚士による嚥下評価及び介入を行った。そのうえで、善したのが 32 人（13.8％）、不変 197 人（84.9％）、

院内肺炎の発症、退院後の総死亡、嚥下障害関連死

悪化 3 人（1.3％）であった。これを改善群と、不変

亡（肺炎、脳血管障害による死亡）、肺炎による死亡、/悪化群の 2 群に分けた。食形態の改善群では追跡期及び肺炎の発生を郵送及び、電話で調査した。

間中の肺炎死亡及び、嚥下障害関連疾患による死亡率が有意に低かった。

成果
入院中の肺炎発症は 27/462 例（5.8％）であった。
二項ロジスティック回帰分析による院内肺炎発症に対する測定各因子のオッズ比を計算したところ、各因子で補正後の、男性の Odds ratio (OR) 4.02 (95％、
CI:1.45-10.87, P =0.006)、副菜の種類（常菜：OR 1）
キザミ食：OR 7.55 (95％CI 1.38-41.30,P =0.020)、ミ
キサー食/経管栄養：OR12.57 (95％CI 1.118-141.27,

P =0.040)であった。簡易嚥下リスクスコアを性別と副菜の食形態で作成し、女性：0、男性：1、副菜の種類が、常菜：0、キザミ食：1、ミキサー食/経管栄養：2 とした。スコアの合計は 0～3 点とした。
退院後の平均追跡期間 2.7 年で、140 人が死亡した。死亡原因は肺炎 36 人（25.7％）、悪性腫瘍 29 人
（20.7％）、
老衰 29 人（20.7％）、心疾患 15 人（10.7％）、
脳血管障害 6 人（4.3％）、不明 12 人（8.6％）、その他 13 人（9.3％）であった。簡易嚥下リスクスコアは有意に退院後の一次アウトカム（総死亡、嚥下障
害関連死亡、肺炎死亡）、二次アウトカム（肺炎の発症、嚥下障害関連疾患の発症）と有意に関連し、簡図

簡易嚥下リスクスコアと総死亡の関連(Kaplan-Meier 法)
考察

骨折後に起こる嚥下障害の重要性が明らかとなった。リスク分類に基づいた言語聴覚士による摂食嚥
下介入を行うことで、有効かつ効率的にアウトカムの改善ができる可能性が示唆された。尚、本研究の一部を査読付英文誌に発表した。Shibasaki K et al.
Geriatr Gerontol Int. 21(5) 386-391, 2021.

49

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Ⅱ－５．ヒト肺検体を用いた難治性呼吸器疾患の発症予防策の検討
千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学

川﨑剛

目的

特発性肺線維症（UIP）と異なる最終診断を包括し本事業の目的は、ヒト肺検体を用いた遺伝子発現たグループであったが、Gene ontology 解析によってプロファイルの網羅的解析により、日本人における共通して変化している遺伝子群を抽出することがで

難治性呼吸器疾患の疾患特異的因子を抽出することきた。一方で非喫煙者（Never_smoker）と既喫煙者である。本事業で対象とした間質性肺炎（IP）は難（Ex_smoker）間ではクラスタリングを認めなかった。

治性呼吸器疾患の一つであり、喫煙が発症要因の一以上の結果から、背景肺にあきらかな異常を有さつとされている。しかし、喫煙感受性など患者側のない個体の肺では、喫煙による肺組織の応答に乏し因子により、喫煙暴露への応答が異なり、結果とし

いこと、また IP の発症因子として共通した因子の影て間質性肺炎を発症するかどうかに影響すると考え

響があることが示唆された。

られる。そこで本研究の目的は、IP の発症予防策へ

今回は少ない検体数での検討であり、今後は検体の応用を目標に、ヒト肺組織検体を用いて、非喫煙数を増やして、これまでに得られた知見の検証を行者と喫煙者による肺組織、さらに非 IP と IP の肺組

う必要がある。

織おける遺伝子発現パターンの差異を探索し、喫煙のもたらす肺組織への影響および IP の疾患関連因子を同定することとした。
内容
本事業では「手術適応のある肺癌患者」あるいは「肺移植レシピエント患者」を対象として、患者より同意を取得したのち、千葉大学呼吸器外科との連携の下にヒト肺検体を採取し、RNAseq 解析を行った。肺検体の採取は、肺癌に対して外科的肺切除を実施された検体の非癌部、あるいは肺移植の際に摘図 1 主成分解析

出されるレシピエントの肺を収集した。背景肺についての最終診断は、臨床情報、病理所見、画像所見をふまえて行った。
成果「背景肺異常なし・既喫煙者」、「背景肺異常なし・
非喫煙者」、「背景肺 IP あり」の各群 3 検体について、RNAseq 解析を行った。RNAseq データを取得後に主成分解析（図 1）により 2 つのクラスターを確認した。また遺伝子発現程度を可視化（図 2）し、IP 群と非 IP 群の 2 つのクラスターを確認できた。
今回用いた間質性肺炎の検体については、慢性過敏性肺炎（CHP）、皮膚筋炎合併間質性肺炎（DM）、50

図 2 階層的クラスタリング

研究助成
学会発表等
研究助成

Ⅱ－６．学齢期の骨量調査
千葉大学予防医学センター 高谷里依子

目的成果

我が国での骨粗鬆症患者数は 1,300 万人、医療2020 年度 3 月末までに、小学校 2 年生の男児 56

費・介護費の合計は年間 7,000 億円を超え社会的な名、女児 67 名の骨密度データの解析を行った。平均

課題となっている。小児期から思春期にかけて骨密

海面骨骨密度濃度は男児が 111.4mg/㎤、女児が度は急激に増加するが、この時期に十分骨密度を増109.1 mg/㎤だった。（図 1 および図 2）

加させることが、将来的な骨粗鬆症発症予防に重要である。

これまでに LD100 を用いた小学校 2 年生の骨量の実態が把握できた。今後は、骨密度測定時の血液と本事業では、学齢期の骨密度測定および血液・尿

尿（既に採取ずみである。）にて骨代謝マーカーを測における骨代謝マーカー測定、同時に質問票による定する。これにより、骨量に関与する背景因子が明

食習慣・運動習慣の情報収集を通して、骨量に関与らかになる。将来的には、骨粗鬆症の早期予防対策する因子を明らかにし、将来的な骨粗鬆症予防事業

事業への展開を目指している。

へと展開することを目的とする。
内容
申請者が所属している千葉大学予防医学センター
は、2011 年より全国 15 のユニットセンターで実施している大規模な出生コホート調査であるエコチル
調査の一部を担当しており、千葉県内の約 5,000 組の母児について胎児期から 13 歳になるまでの期間の健康状態や成長の様子を定期的に調べている。
また、骨量に関与しうる背景因子（男女、生活環
境、体格、周産期歴など）についても定期的に情報

図 1 男児 56 名の海面骨骨密度収集を行っている。本事業では、本試験の参加に承諾を得られた児童における 8 歳と 12 歳の骨密度を超音波骨密度測定機（LD-100：写真 1）にて測定する。
8 歳のデータを 2019 年度からの 4 年間、12 歳のデー
タをさらにその後の 4 年間で収集する。

図 2 女児 67 名の海面骨骨密度

写真 1 LD-100 を用いた骨密度測定
51

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Ⅱ－７．抗体関連拒絶反応に対する免疫グロブリン分解酵素による予防
千葉大学大学院医学研究院呼吸器病態外科学

目的

松本寛樹

た。

本研究の目的は、肺移植における拒絶反応の詳細

図 2 は肺移植後の拒絶反応を示した。A はコント

な機序の解明及び、有効な予防手段の探索研究であロール群（同一 MHC 間での肺移植後 7 日後に犠牲る。拒絶反応は細胞性拒絶（ACR）と抗体関連型拒死）、B は異なる MHC 間での肺移植後 7 日後に犠牲絶（AMR）の 2 つに大きく分けられており、AMR の死、C はマウス抗 CD20 抗体を 7 日前に投与後に B

具体的な治療についての知見は乏しい。本事業では、と同様に移植後 7 日後に犠牲死としたものである。

臨床で肺移植後の拒絶反応の予防に使用する薬剤に今回の実験系では、抗 CD20 抗体投与による B 細

おける効果の検証を行う。

胞抑制のみでは拒絶反応の抑制を確認できなかった。
これから DSA やサイトカイン測定による抗 CD20 抗

内容

体の効果の検証を行い、犠牲死のタイミングや、薬異なる主要組織適合遺伝子複合体（MHC）を有す剤の追加投与によって肺病理所見での拒絶反応の有るマウス間（BALBc と BL/6）で肺移植を行う AMR

無を確認していく予定である。

マウスモデルを使用した。コントロールとして同一
MHC マウス間で肺移植を行い比較した。拒絶反応に関わるドナー特異的抗体（DSA）産出の機序の解明、また免疫グロブリン分解酵素（IdeS）によって AMRの抑制が可能かどうかについて検討する。具体的には、抗マウス CD20 抗体をレシピエントマウスに肺移植前に投与することで B 細胞を抑制し、それによる AMR への影響を評価する。評価項目は、①抗 CD20抗体が適切に B 細胞を抑制されているかどうか、②
移植肺の病理像での拒絶反応スコアや C4d 沈着など

図 1 抗 CD20 抗体投与後の脾臓内 B/T リンパ球比の評価、③レシピエントマウス血液中の DSA やサイトカインについてそれぞれ比較検討する。また、同様の解析を IdeS 投与の際にも行い、薬剤効果を検証する。
成果
図 1 では、マウス抗 CD20 抗体投与後のマウス内
での B 細胞の変化を表している。マウスの脾臓内のリンパ球を抽出し、フローサイトメトリーを使用し
図 2 肺マクロ像と病理像て、B 細胞/T 細胞比を比較した。図では示していな
いが、血液内や肺門リンパ節内でも同様の変化が見られた。コントロール群ではリンパ球に対して B 細胞が 60％程度なのに対し、抗 CD20 投与後は著しく減少し、1 週間後には 5％以下の水準まで低下してい
52

A
B
C

BL/6 → BL/6
BALBc → BL/6
BALBc → BL/6

抗 CD20 抗体投与

研究助成
研究助成
学会発表等

Ⅱ－９．炎症性腸疾患患者の多施設共同前向き長期観察研究
Features Japanese Patients with Inflammatory Bowel Diseases:
A multicenter prospective long observational study (Far East 1000)
千葉大学大学院医学研究院消化器内科学 太田佑樹

目的の合併率、MRCP でのサーベイランスの有用性およ炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease: IBD）

び本邦および欧米の PSC 診断基準の妥当性とした。

は潰瘍性大腸炎とクローン病を包含する概念であり、腸管の慢性炎症を主体とする原因不明の疾患群であ成果る。若年者に好発し、その患者数は欧米と同様に本2019 年 1 月より本研究への症例参加およびデータ

邦でも近年は急速に増加している。また IBD は腸管収集を開始し、現在、千葉県内の 15 病院が参加し症外にも合併症を来すことが知られており、合併によ

例登録を継続中である。試験開始から 2019 年 9 月

り日常生活や予後の悪化を認めることがある。腸管

30 日までを第 1 回目の症例登録期間とし、PSC の合外合併症の中でも、原発性硬化性胆管炎（Primary

併の有無のスクリーニング期間を設けた上で 2020

Sclerosing Cholangitis: PSC）を合併した場合の生命予

年 9 月までに全参加施設のデータの登録・整理が完後が悪いことが欧米より報告されている。今まで本了した。全症例数は 728 例（潰瘍性大腸炎 542 例、

邦では IBD における PSC の合併は稀と考えられてきクローン病 186 例）で、男性が 435 例（59.7％）とたため、PSC 合併のスクリーニングの必要性さえ認なっている。腸管外合併症としては、潰瘍性大腸炎・識されていないのが実情である。今後、IBD 患者のクローン病ともに関節炎が最も多く、その他には皮急増とともに PSC 合併の増加が予想され、PSC を早膚病変や静脈血栓塞栓症などもみられた。第 1 回の期発見することは生命予後の改善に寄与する可能性

症例登録期間の結果に関して現在、論文投稿中であがある。本研究の目的は、IBD 症例を対象とした病る。また PSC に関しては、その合併率や MRCP のサ

勢、治療実態、および PSC 含めた合併症の実態を長ーベイランスの有用性を評価するために、MRCP 画

期間に調査することである。

像の中央判定を行っており、その結果も論文として報告する予定である。

内容
千葉県は人口約 600 万人と多いにも関わらず、隣接する東京都に比べ IBD の専門医療機関が圧倒的に少なく、かつ東葛地域など一部の医療圏を除き患者移動の少ないことが特徴である。そのため結果として、慢性疾患の長期観察研究に適している環境であるため、主に千葉県内の主要な医療機関と連携し、多施設共同前向き観察研究を企画した。

図 1 本研究の参加施設の所在

対象は千葉大学医学部附属病院をはじめとした千葉県内の病院に通院している潰瘍性大腸炎、クローン病の患者とした。目標症例数は 1,000 例以上とした。評価項目は、IBD 患者の治療および増悪の頻度、合併症頻度、生年別患者数と発症年齢の推移、PSC

図 2 本研究のロゴマーク

53

研究助成

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

Ⅲ－１．千葉看護学会第 26 回学術集会
千葉看護学会目的
千葉看護学会第 26 回学術集会のメインテーマは、「協働を通じて生み出す知－看護学の広がりと深ま

石丸美奈
よかった」
「当日の質疑応答で学びを深めることができた」「何度も講演を繰り返し見ることができた」な
ど満足度は高かった。

り－」である。地域包括ケアの推進に焦点を当て、教育講演では、地域包括ケア推進において、看護人々における協働を通じて生み出す知とはどのよう職には個人の QOL の向上を目指す個のアプローチ

なものか、それは看護学にどのような広がりと深まと社会全体の仕組みを整えるエコシステムアプロー

りを与えるか、調査研究の成果を普及啓発し、多くチが必要であること、ケアを追究することがコミュの人々と意見交換ができることを目的とした。

ニティ構築につながる可能性、今後看護の実践知を

本学術集会の参加者は、教育研究者や実践者等であり、県内の看護師・保健師等の実践者に学習の機会として参加を促し、千葉県の公衆衛生と福祉の向上に寄与したいと考えた。

社会政策へ発信していく必要性や社会学者との協働の可能性を確認できた。
シンポジウムではシンポジストの 3 氏から、まさにベストプラクティスと言える協働実践の具体を報告いただき、協働実践の多様性を確認するとともに、

内容

看護職が展開する協働実践の可能性について貴重な

開催日時は 2020 年 9 月 5 日（土）であり、ウェブ

示唆が得られた。少子・高齢社会に地域全体で対応開催となったため、視聴期間は 9 月 4 日（金）～14

していくためには、今後さらなる多領域間の協働実日（月）とした。

践が求められる。今後も多様な協働実践を推進するプログラム内容は、学術集会長講演、理事会合同と同時に、その協働実践により生み出される知をタ

企画教育講演、シンポジウム、ポスター発表、交流イムリーに社会に発信していくことが重要であるこ集会であった。内容は①学術集会長講演：協働を通とを確認した。

じて生み出す知－看護学の広がりと深まり－、②教運営の工夫として Zoom 体験コーナーを設けたこ

育講演：ヘルスケア政策転換期における看護への期とで、午後のポスター発表や交流集会が比較的スム

待－医療の生活モデル化と福祉国家の発達史−、③ーズに運営でき、参加者側も安心して実施できたとシンポジウム：多分野間の協働実践により生み出す

肯定的な評価であった。

知（シンポジスト 3 名）、④ポスター発表 21 演題（優

次年度も Covid-19 の影響がどこまで続くか不明

秀ポスター賞 2 題）、⑤交流集会（2 演題）であった。

だが、予定が重なったり遠方であったりしても、オ開催当日には、Zoom で Live 配信をするため、午前

ンライン開催であると学会に参加しやすいという意

中に Zoom 体験コーナーを設けた。

見もあった。その場合、参加者同士の交流ができるよう工夫が求められる。

成果
134 名の参加者数であった。9 月 5 日の当日参加者
数は 107 名、Zoom 体験 32 名、交流集会 33 名、ポス
ターディスカッション 79 名、シンポジウム 67 名であった。
参加者アンケートでは 63 名（47.1％）から評価を得た。結果より、「感染リスクなく学会に参加できて

54

講演の様子

投稿規程

投稿規定

公益財団法人ちば県民保健予防財団
調査研究ジャーナル 投稿規定 ･･････････････････････････････････ 56

55

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

公益財団法人ちば県民保健予防財団 調査研究ジャーナル 投稿規定
１．研究報告掲載の目的と編集方針
１）本財団の目的である、「結核をはじめとする感染症、がんその他生活習慣病等の予防に関する支援並びに健康の保持増進に関する調査研究及び普及啓発を行い、もって公衆衛生と福祉の向上に寄与する」の具体的な活動として、研究成果を広く県内外の研究者・実践者に時宜を得て提供することを目的とする。
２）特に、学会誌等に発表するまでには至らないが、研究報告として記録に残すことにより今後の研究等で引用ができることが望ましい研究報告や、継続する研究の中間報告の発表の場として、研究歴の少ない職員でも積極的に投稿できる場を提供する。しかし、研究報告として一定の水準を保つため、投稿論文
は査読審査を経ることとする。
２．投稿資格筆頭著者は原則としてちば県民保健予防財団の役職員とし、「投稿承諾書」（様式 1）により共著者全員
が投稿を承諾していることとする。ただし、依頼原稿についてはこの限りではない。
３．論文の採否・掲載
１）調査研究は、医学研究における倫理規定を遵守していなければならない。
（１）人を対象とした研究はヘルシンキ宣言（2013年10月修正）の精神に則り、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針（平成26年12月22日、文部科学省・厚生労働省）等を遵守して行われるものでなければならない。
（２）動物を用いた研究についても「研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針」（平成18年
文部科学省）等を遵守し、動物実験委員会等の承認を受けたものでなければならない。
２）論文掲載の採否は、査読者の意見を参考にし、事業年報等編集委員会（以下、編集委員会）が決定する。
審査の結果、編集方針に従って原稿の加筆、削除、書き直しなどを依頼することがある。
３）投稿論文は、他の学会誌等に掲載されていないものであり、かつ投稿中でないものに限る（二重投稿の禁止、同時投稿の禁止）。
４．執筆要綱１）原稿の区分
総説、原著、短報、症例、実践報告、資料とし、その概要と字数は下表のとおりとする。
総説（Review Articles）

特定の主題についてのこれまでの知見や研究業績の総括

12,000字以内

原著（Original Articles）

独創性・新規性があり、かつ科学的に価値ある事実を含むもの

10,000字以内

短報（Brief Reports)

原著論文としてはまとまらないが報告に値するもの

3,000字以内

症例（Case Reports)

臨床的に価値のある症例等に関する報告

6,000 字以内

公衆衛生の向上に関わる実践活動の報告

6,000 字以内

記録にとどめる価値のある資料や情報

6,000 字以内

実践報告
（Practical Solutions）
資料（Research & Field Notes）※図表は400字を目安とする。
２）投稿原稿（１）原稿は原則として和文もしくは英文とし、コンピュータソフト（MS Word 等）にて作成する。
（２）横書き、新かなづかいのわかりやすい口語体を用いる。
（３）表はコンピュータソフト（Excel 等）で作成し、画像化しない。
（４）線画の解像度は 600dpi 以上、写真の解像度は 300dpi 以上とする。
（５）プリント原稿は A4 に、余白を上下左右 2.0×2.0cm とり、フォントサイズはタイトル 12 ポイント、要旨、本文は 10.5 ポイント、本文は 40 字×50 行の１段組み、数字、英字、英文抄録は半角文字にて原稿を作成する。

56

投稿規程（６）医学用語は日本医学用語辞典（第 3 版、2007、日本医学会）、医学中央雑誌医学用語シソーラス（第7 版、2001、医学中央雑誌刊行会）、呼吸器学用語集（第 4 版、2006、社団法人日本呼吸器学会）などを参照する。
（７）略語は最初に用いるときに必ず略さず書き定義する（例：関節リウマチ(Rheumatoid arthritis；RA)）。
なお、論文タイトルは略語を用いてはならない。要旨中で用いる場合も定義したうえで用いる。
（８）原稿はプリント原稿（正 1 部・副 2 部）と CD 等に保存した電子データを提出する。その際、使用機器、使用ソフト名、保存ファイル名をラベルに明記する。
３）論文の構成（１）原稿の区分、論文タイトル、著者名、所属機関名、著者への連絡先（E-mail アドレスも明記する）、
キーワード（5 項目以内）、ランニング・タイトルを記載する。
（２）英文で表題、著者名、所属を記載する。
（３）和文要旨を 400 字以内で記載する。併せて、200 語以内の英文要旨及びキーワードの英訳をつける。
ただし、実践報告、資料については英文要旨及びキーワードの英訳を省略することができる。総説以外の要旨は目的（Objectives）、方法（Methods）、結果（Results）、結論（Conclusion）に分けて見出しを
つける。
（４）本文
①本文は、原則として、緒言（序、はじめに等）、研究対象・方法（研究方法、調査方法等）、結果（成績、研究結果等）、考察、結語（おわりに等、省略可）、謝辞（必要な場合）、利益相反、文献の順に、区分を設けて記述する。
②図表は本文中に書きこまず、別に図・写真の説明、表、図・写真を作成し、図の文字、数字、記号はそのまま掲載可能な明瞭で十分な大きさのものとする（原則としてカラー不可）。
③図表等は図１、表１、写真１等の番号を付け、本文中に朱書きで挿入希望位置を明示する。
④「人を対象とする医学系研究」に該当する場合は、倫理審査を受けた委員会の名称、承認日と承認番号を本文の「研究対象・方法」の中に記載する。
（５）利益相反本文の後に「自己申告による利益相反(COI)申告書」（様式 2）の内容を記載する。
①利益相反がない場合、以下の定型文を入れる。
開示すべき利益相反はない。
②利益相反がある場合、「自己申告による利益相反(COI)申告書」（様式 2）の項目に係らず利益相反のある著者名とする。定型文は以下のとおりである。
本論文に関する利益相反は以下のとおりである。
例 1）健康花子（○○製薬）
例 2）健康花子（○○製薬、株式会社□□）、保健太郎（株式会社××）（６）文献の記載方法①文献は本文に引用された順に番号（上付き）をつけ、末尾に一括し記載する。
②共著者 3 名以内（4 名以上は、和文誌は他、英文誌は et al とする）．表題．雑誌名（医学中央雑誌及びPubMed の記載に従う）．年（西暦）；巻：頁（開始頁と終了頁）の順に記載する。
和文誌
英文誌
単行本
単行本

堀益靖,北口聡一,大江美紀,他.縦隔原発混合性胚細胞腫瘍の 1 症例.日呼吸会誌 2011;49:44-8.
Denlinger LC, Sorkness RL, Lee WM, et al. Lower airway rhinovirus burden and the seasonal risk of asthma
exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1007-14.
武藤敬,小山信一郎,堀江孝至.び慢性汎細気管支炎 .太田保世,川上義和編.呼吸器病学.東京:中外医学社.1990;165-71.
Rall TW. Central nervous system stimulants (continued) : The xanthines. In: Gilman AG, Goodman LS, Gilman A, ed.
The Pharmacological Basis of Therapeutics.6th ed. New York: Macmillan.1980;595-607.

ガイド日本呼吸器学会医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン作成委員会. 医療・介護関連肺炎（NHCAP）

ライン

診療ガイドライン.2007;21-4.

57

調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1
③新聞記事の場合は、新聞名、記事が掲載された日付、朝夕刊の別、記事のタイトルを記載する。
新聞記事 千葉日報、2012 年 4 月 10 日、「県民健康・栄養調査

成人男性 3 人に 1 人肥満、20 代女性の喫煙が急増」④Web ページ（インターネットの閲覧・オンライン文献）
作成者、Web ページのタイトル、アドレス（URL）、アクセスした日付を記載する。
オンライン
文献

「俗字の字典」 <http://hp.vector.co.jp/authors/VA000964/html/zokuji.htm>（2002/10/27 アクセス）
厚生労働省：平成 22 年国民健康・栄養調査結果の概要<http://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/2r98520000020qbb-att/2r98520000021c0o.pdf>（2012/04/13 アクセス）

５．校正
著者校正は初校の 1 回とする。
６．著作権
本誌に掲載された論文の著作権は、公益財団法人ちば県民保健予防財団に帰属する。論文に他人の図表を転載する場合には、著作権の所有者より転載許可を受け、そのコピーを提出する。
７．利益相反の申告
本誌への投稿に際し、著者全員が「自己申告による利益相反（COI）申告書」（様式 2）により利益相反に関する自己申告を行わなければならない。ただし、利益相反の有無は掲載採用の判定に影響しない。
８．別刷
投稿論文の著者が、別刷を希望した場合、30 部まで無料とする。それ以上の場合は 50 部単位とし、その費用は著者の負担とする。著者校正時に申し込むこと。
９．原稿の提出先・問合せ先〒261-0002 千葉市美浜区新港 32-14
公益財団法人ちば県民保健予防財団 調査研究部調査分析課
TEL: 043-246-8606

附則
１．この投稿規定は平成 24 年 5 月 22 日に制定する。
２．平成 25 年 7 月 25 日一部改正
３．平成 27 年 4 月 25 日一部改正
４．平成 27 年 9 月 2 日一部改正
５．平成 29 年 12 月 4 日一部改正

58

投稿規程

（様式１）

投稿承諾書
ちば県民保健予防財団事業年報等編集委員会御中

論文題名：

著者名（筆頭者から全員の氏名を記載して下さい）

私は本論文の共著者として投稿することを認めます。なお、本論文が、調査研究ジャー
ナルに採用された場合、当該論文の著作権を公益財団法人ちば県民保健予防財団に委譲することを承諾いたします。
筆頭著者(自署)

承諾日

年

月

日

共著者
氏名(自署)

承諾日

年

月

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氏名(自署)

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調査研究ジャーナル 2021 Vol.10 No.1

（様式２）

自己申告による利益相反(COI)申告書
著者名：
論文題名：

（投稿時から遡って過去１年以内で発表内容に関係する企業・組織または団体との COI 状態を記載し、筆頭著者が取り纏めて論文投稿時に提出して下さい。）
項目

該当の状況

①報酬額

有であれば、著者名：企業名などの記載

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間100万円以上②株式の利益１つの企業から年間100万円以上、あるいは当該株式の5％以上保有③特許使用料

有 ・ 無

有 ・ 無

１つにつき年間100万円以上

④講演料

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間合計50万円以上

⑤原稿料

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間合計50万円以上⑥研究費・助成金などの総額
１つの企業・団体から研究経費を共有する所属部
局（講座、分野あるいは研究室など）に支払われた年間総額が200万円以上

有 ・ 無⑦奨学(奨励)寄付金などの総額
１つの企業・団体からの奨学寄付金を共有する所
属部局（講座、分野あるいは研究室など）に支払われた年間総額が200万円以上

有 ・ 無⑧企業などが提供する寄附講座
企業や団体が提供する寄附講座に所属している場合⑨旅費、贈答品などの受領

有 ・ 無

有 ・ 無

１つの企業・団体から年間5万円以上（本 COI 申告書は論文掲載後 2 年間保管されます）

申告日：
記名（自署）

60

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投稿規程

編 集 委 員鈴 木 公 典 （副理事長、総合健診センター長）

杉 山 園 美 （画像診断部長）

角 南 祐 子 （常務理事、総合健診センター副センター長）

橋 本 秀 行 （診療部長）

羽山 口 和 也 （診療部消化器担当部長)

田明 （調査研究センター長）

河西十九三 （総合健診センター顧問）

伊 藤 由 美 （看護部長）

森竹津四志 （調査研究部長）

稲 田 正 貴 （検査部長）

藤 田 美 鈴 （調査研究部主席研究員）

2021 年 9 月 1 日現在

調査研究ジャーナル 2021 第10巻 第1号
2021年10月28日発行
発行人

藤 澤 武 彦編

調査研究ジャーナル編集委員会

集（編集事務担当：調査研究部調査分析課）
発

行

公益財団法人ちば県民保健予防財団〒261-0002 千葉市美浜区新港32番地14
TEL 043-246-8606
FAX 043-246-8640
ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ https://www.kenko-chiba.or.jp

印

刷

株式会社千代田〒266-0026 千葉市緑区古市場町474番25359