ヒト疾患における異常な臨床表現型を記述する
Human Phenotype Ontology
2019年12月17日

東北大学東北メディカル・メガバンク機構
医療情報ICT部門 ゲノム医療情報学分野
東北大学未来型医療創成センター
荻島 創一 <ogishima@megabank.tohoku.ac.jp>
1

Human Phenotype Ontology (HPO)
Human Phenotype Ontology (HPO) はヒト疾患における表現型を記述する統制語彙・オントロジー

13,000 terms
156,000 annotations
2

HPOの主な構造・臨床的修飾・頻度・遺伝様式・死亡/加齢・表現型異常の大分類の構造3

毛細血管拡張症
頭痛発作

4Can we help machines understandphenotype terms?
Human phenotype“Palmoplantar
hyperkeratosis”

I have absolutely
no idea whatthat means

Courtesy of Mellisa Haendel
5診療テキストからのHPOによる表現型の抽出
希少疾患や未診断疾患では、診療テキストの自然言語処理によるフェノタイピン
グがなされている。Human Phenotype Ontology (HPO) に収載された用語を認識して、表現型を抽出する

HPOの用語の自動認識とキュレーション
HPOの日本へのローカライゼーションを進めており、これにより日本語の診療テキストからのフェノタイピングが可能になるテンプレートによるHPOによる表現型の入力
Genomics England

Phenotype capture7テンプレートによるHPOによる表現型の入力
Australian Genomics

Phenotype capture

Acute Care: HPO terms in REDCap(via Ontoserver and REDCap Ontology Module)

8他統制語彙・オントロジーとのマッピング
185の他オントロジーへのマッピング

910

HPOの用語の追加・拡大
1,725の用語を追加・拡大、123,724の希少疾患のアノテーション、
132,620の多因子疾患のアノテーション11Köhler S, et al. (2017) The Human Phenotype Ontology in 2017. Nucleic Acids Res. 45(D1):D865-D876.

疾患関連遺伝子の探索で広く利用されるHPO

12Köhler S, et al. (2017) The Human Phenotype Ontology in 2017. Nucleic Acids Res. 45(D1):D865-D876.

HPOを利用したツール、アプリケーション

13
Köhler S, et al. (2017) The Human Phenotype Ontology in 2017. Nucleic Acids Res. 45(D1):D865-D876.

Phenopackets

14
Melissa Haendel “Making Phenotypic data FAIR++ for Disease Diagnosis and Discovery”
2016 All Hands Meeting and Open Data Science Symposium (Nov 29, 2016)

HPOによる表現型の類似度の評価

GA4GHによる国際的なハーモナイゼーションへの取り組み

50ケ国の500超の機関が参加する
ゲノム医療・医学の促進を目指す対話の場

Roadmap & Leadership Roles
GA4GH Driver Projects are real-world genomic data initiatives
that help guide our development efforts and pilot our tools.
Stakeholders around the globe advocate, mandate, implement,
and use our frameworks and standards in their local contexts.
GA4GH Foundationaland Technical Work
Streams developstandards and toolsthat are designed toovercome technicaland regulatory
hurdles tointernational genomic
17
data-sharing.

The GA4GH PartnerEngagement
initiative facilitates
two-way dialoguewith the internationalcommunity, including
national initiatives,
major health care
centres, and patientadvocacy groups.

Clinical & Phenotypic Data Capture Work Stream

GA4GHの国際的なハーモナイゼーションと日本の対応について議論
18

患者1
臨床遺伝医1

HPOによる記述

MatchMaker
Exchangeによる臨床試験･治験支援

患者2
臨床遺伝医2

MatchMaker Exchange API
データ種
Patient

属性

データ例

概要

データ型

id

“F0000011”

Unique, persistent patient identifier

Stringlabel“174 170258”

Human-readable identifier, no personallyidentifiable information

Stringspeciessex“NCBITaxon:9606” NCBI taxon identifier

String“FEMALE”

Genetic sex (“FEMALE”, “MALE”, “OTHER”)

StringageOfOnset“HP:0003623”

Age interval at onset of the majority of thesymptoms (HPO term identifier)StringDisorderFeature

inheritanceModeidid“HP:0000006”“MIM:136140”“HP:0004322”

Mode of inheritance (HPO term identifier)
OMIM or ORDO identifier
HPO term identifier

StringStringString

GenomicFeaturezygosity

Allelic dosage (1: hetero, 2: homo)

Number

GeneidGene symbol, Ensembl gene ID, or Entrez gene
ID

StringVariant

assemblyreferenceNamestart“GRCh37”“16”“30748691”

Reference assembly identifier
Chromosome
Start position (0-based)

StringStringNumberend“30748692”

End position (0-based, exclusive)

Number“1”“SRCAP”

referenceBases“C”

VCF-style reference allele of at least one base

StringalternateBases“T”

VCF-style alternate allele of at least one base

String“SO:0001587”

SO term identifier

String“STOPGAIN”

Human-readable description

String

GenomicFeatureType idlabel(Human Mutation, July 2015)
http://www.irdirc.org/wp-content/uploads/2015/04/humu22850.pdf

MatchMaker Exchangeにおける類似度計算手法• 既存の類似度計算13手法を検証比較し、PhenoDigmを推奨• PhenoDigm, simGICが同程度の高い精度(top1:69％,top5:90%)• PhenoDigmはsimGICよりノイズに強くロバスト
 PhenoDigm
top1:11%,top5:29%
 simGIC
top1:3%,top5:9%• ただし、PhenoDigmの処理時間はsimGICの17.64倍
1000 termに対する類似度
計算実行時間はsimGICが34秒、PhenoDigmが10分
Buske OJ, et al. (2015) PhenomeCentral: a portal for phenotypic and genotypic matchmaking of patientswith rare genetic diseases. Hum Mutat. 36(10):931-40.

21

HPOによる表現型の類似度の算出
患者Ａ:a,c,n
患者Ｂ:c,i,oGirardi D et al. (2016) Using concept hierarchies to improve calculation of patient similarity. J Biomed Inform. 63:66-73.

未診断疾患のクリニカルシーケンスによる診断
1. 次世代シーケンサによる
変異解析
SNP

300万

2. フィルタリング
コード領域非同義置換
新規SNP~2万~1万200~500

3. 変異への注釈付け

4. 解釈･レポート作成
専門医､遺伝カウンセラーのチームが治療方針を決定

5. 変異にあわせた診断･治療
23

HPOの表現型からの罹患疾患の推測
疾患とHPOの表現型の関連性のデータを利用した罹患疾患の推測

該当するHPOの表現型の検索・入力
Orphamizer http://compbio.charite.de/phenomizer_orphanet/24可能性のある罹患疾患のランキング

Orphamizer http://compbio.charite.de/phenomizer_orphanet/

25

疾患とHPOの表現型の関連性
OMIM, Orphanet, DECIPHERに登録された疾患とHPOの表現型の関連性が利用可能DECIPHER
1WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME
HP:0000252
DECIPHER:1IEAO
DECIPHER
1WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME
HP:0001249
DECIPHER:1IEAODECIPHER
1WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME
HP:0001250
DECIPHER:1IEAODECIPHER
1WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME
HP:0001252
DECIPHER:1IEAO
DECIPHER
1WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME
HP:0001518
DECIPHER:1IEAO...
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1HP:0000006
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000098
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000189
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000218
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000268
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000272
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1HP:0000275
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000276
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000278
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000347
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000490
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000494
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000501
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1HP:0000518
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000541
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000545
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000565
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1HP:0000577
OMIM:154700
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1HP:0000678
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000767
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0000768
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1HP:0001002
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0001065
IEA
HP:0001083
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0001166
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0001371
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0001382
IEA
OMIM 154700 #154700 MARFAN SYNDROME;MARFAN SYNDROME, TYPE I; MFS1
HP:0001548
OMIM:154700...
OMIM 100100 ABDOMINAL MUSCLES, ABSENCE OF, WITH URINARY TRACT ABNORMALITY ANDCRYPTORCHIDISM...

2013.05.29
2013.05.29
2013.05.29
2013.05.29
2013.05.29
I
TAS
IEA
O
O
O
TAS
TAS
O
O
O
O
IEA
PCSO
O
IEA
IEA
O
O
O
O
O
O
O
O
O
IEA

HPO:skoehler
HPO:skoehler
HPO:skoehler
HPO:skoehler
HPO:skoehler

2012.04.24
HPO:curatorsO2012.04.24
HPO:probinsonO2013.08.18
HPO:skoehler
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curatorsO2012.05.01
HPO:probinsonO2012.05.01
HPO:probinson
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curatorsO2013.01.22
HPO:skoehlerO
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
rareO
2015.07.26
HPO:skoehler
rareO
2015.07.26
HPO:skoehler
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curators
2012.04.24
HPO:curatorsO2013.01.22
HPO:skoehler

HP:0000003

ORPHANET:2970 TAS

typical

ただし、登録対象の症例報告にすべての表現型が報告されているとは限らない
26
症例報告には新奇の表現型が報告される日本語へのローカライズ
AMED臨床ゲノム情報統合データベース整備事業
1次 小崎班・2次 小崎班• エキスパート、自然言語処理によるローカライズを実施• 95%程度完了• AMED GEM Japan ワークショップにおいてローカライズの検討
AMEDの他の希少疾患の研究開発事業での利用• 未診断疾患イニシアチブIRUD• AMED難治性疾患実用化研究事業
難病プラットホーム RADDR-J
27

Human Phenotype Ontology, now with
6,200 plain language synonyms
for patients, families, and non-experts@HP_ontology

www.human-phenotype-ontology.org

28

Courtesy of Mellisa Hendel

Courtesy of Mellisa Hendel

29

Courtesy of Mellisa Hendel

30

Courtesy of Mellisa Hendel

31

Courtesy of Mellisa Hendel

32診療情報に基づく表現型の取得とゲノム医療研究開発への利活用
希少疾患

診療テキスト表現型の取得(phenotypecapture)

EHR

多因子疾患

EHR

表現型

診療データ
病名 (Dx)
投薬 (Rx)検査結果

病型分類(phenotyping)

画像情報

ゲノム医療研究開発

HL7 FHIRによるHPOへのマッピング

HL7 FHIRによりSNOMED-CTによりコードされた検査のアウトカムをHPOの臨床表現型にマッピ
ング

AMED臨床ゲノム情報統合データベース整備事業
1次 小崎班・2次 小崎班開発事業での利用

ご静聴ありがとうございました
Monarch Initiative
Peter Robinson
Melissa Haendel
Orion Bruske
Tudor Groza

山本泰智（ライフサイエンス統合データベースセンター）
成富研二（沖縄南部療育医療センター）
小崎健次郎（慶應大学）

35