88――( 1146 )−臨牀と研究・巻号(令和年月)−

軟部組織障害に対する高気圧酸素治療― 難治性皮膚潰瘍と重症軟部組織感染症に有効に作用する ―はじ

玉 木 英 樹①

松 谷 真由美②

木 村祐 太③

西 山 光 郎③

徳 光

幸 生③

合 志清 隆④めに代表的な軟部組織障害として難治性皮膚潰瘍と軟部組織感染症とがある。近年，高齢患者あるいは糖尿病やリウマチなどの基礎疾患を有した患者(compromised host）の増加に加えて薬剤耐性菌の蔓延のなかで，この両者は日常診療のなかで治療に難渋する。なかでも代表的な皮膚潰瘍の糖尿病足病変は国際的にも社会問題になって久しく，その切断原因の ％は感染の合併によることから )，病初期で創傷治癒を促進させ細菌感染を防ぐことが治療の つの要点である。さらに，軟部組織感染のなかで広範な壊死を伴う壊死性軟部組織感染症（necrotizing soft tissue infections：NSTIs）へと進むと，その致死率は治療技術が進んだ現在でも約 ％と高い )。この両者に高気圧酸素治療（hyperbaric oxygenation： HBO ）が用いられてきたが，ランダム化比較試験（randomized controlled trials： RCTs）によるエビデンスの確認が不十分との理由から HBO の治療効果には否定的な意見も散見された。しかし，臨床試験のメタ解析を詳細に検討すると HBO は軟部組織障害に対して有力な治療手段になり得ると判断される。本稿では治療経験の事例を交えて HBOの効果，さらに創傷治癒と細菌感染症に対するHBO の作用機序について紹介する。また，わが国で HBO の応用が進まなかった要因の つは診療報酬にあったと考えられるが )，年に国際標準に沿った改正がなされ，今後は軟部組織障害に対する HBO の活用が普及するものと思われる｡

Ⅰ．高 気 圧 酸 素 治 療. 治 療 の 実 際HBO は専用の治療装置を用いて高い気圧下で①玉木病院外科・総合診療科 ②玉木病院看護部③山口大学大学院医学研究科消化器・腫瘍外科学④西日本病院脳神経外科

酸素吸入を行う治療法である。装置にはシリンダータイプの 人用のものと，医療者が同伴して処置が可能な大型の多人数用とがあり，前者は％の酸素で加圧されることが多いが，後者では空気で加圧されマスクで酸素吸入が行われる。
HBO の基準は国際的にも多少は異なるが，わが国では 絶対気圧（atmospheres absolute： ATA)以上の治療圧で 分間以上と保険診療上の規定があり，このなかで HBO が行われる。
. 禁忌と副作用
絶対的禁忌は緊張性気胸であり，相対的禁忌は上気道感染症，CO 上昇を伴う肺気腫，胸部 X 線
写真で確認される肺のう胞性病変，胸部ないし耳の手術歴，高熱，妊娠，さらに閉所恐怖症などである。副作用は，中耳，副鼻腔と肺の気圧外傷，近視と白内障，痙攣，減圧症，さらに遺伝的障害などがある。なかでも中耳の気圧外傷は経験されやすく，初回の治療で耳の圧迫感を訴える傾向にあるが，鼓膜穿刺や切開まで行うことは少ない。
また，副鼻腔の気圧外傷は顔面の痛みや頭痛として稀に経験され，治療の継続は困難である。

Ⅱ．難 治 性 皮 膚 潰 瘍
治癒が遷延する皮膚潰瘍には陰圧治療が行われることもあり，その原因が静脈性のものには弾力包帯ないしストッキングも用いられてきたが，これらの治療効果は満足するものとはいい難い。
一 方 で，こ の 病 状 の 治 療 に 年 ほ ど 前 か ら
HBO が行われている。下肢の難治性潰瘍を対象に HBO の効果を検討した の RCTs のなかで )，の報告（対象者：症例）は糖尿病足病変に関するものである。HBO は 回/週の 週間行われているが，その終了後に皮膚潰瘍の縮小をみた つの RCTs のメタ解析では HBO の有効性が示されている（Risk ratio（RR)： . ， ％ confidence interval（CI） . ， . )。しかし，治療−臨牀と研究・

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から ヵ月後と 年後では潰瘍の縮小が持続する. ， ％CI . ， . )。また，潰瘍縮小の比傾向ではあるものの有意には至っていない。さら率さらに死亡率の比較では差はみられていない。に切断率は抑制される傾向を示しながら有意差は皮膚潰瘍の完全回復率と縮小比率とで相反していみられていない（RR： . ， ％CI . ， . )｡ るが，後者での評価時期が 週後から 週後と異なるからである。
静脈性潰瘍を検討した つの RCT（対象者：難治性皮膚潰瘍の主な原因は糖尿病さらに静名）では，HBO の開始から 週後で潰瘍の縮小脈灌流障害であり，HBO の治療効果は高く完全が示されているが（平均の差； Mean difference回復が得られやすいと判断される。しかし，その(MD)： . ％， ％CI . ， . )， 週後効果の持続は数ヵ月ほどであり，対象が comproの評価では有意差はみられていない（MD： .
mised host であることから当然の結果と考えられ％， ％CI − . ， . )。糖尿病と静脈性との混在した難治性潰瘍を対象とした つの RCTる。提示の事例は高齢者での皮膚潰瘍で治療に難では，治療から 日後の潰瘍の縮小率が顕著であ渋していたが，HBO のみで改善が得られた（図ることが紹介されている（MD： . ％， ％CI)。難治性潰瘍に対する HBO （ ATA， 〜. ， . )。以上の RCTs の結果は下肢の難分間）は 回/週として，創傷治癒の状況を観察しながら 〜 回を連続して行う。皮膚潰瘍の治
治性潰瘍に対する HBO の短期的な効果が高いこ
癒遷延は日常的に経験されるものであり，この治とを示している。逆に長期的な HBO の効果は乏療法の つとして HBO は早期から考慮してもしいことも示唆されている。
よいと思われる。
近年，難治性の下肢潰瘍のなかで糖尿病足病変に限って年までに報告された の RCTs とⅢ．重 症 軟 部 組 織 感 染 症つの対照臨床試験（controlled clinical trials）で症例を対象とした詳細なメタ解析の結果が紹NSTIs はガス壊疽に壊死性筋膜炎を含めた呼称介されている )。HBO は完全回復率で有効性がであるが，四肢や体幹部に 痛，さらに発赤と腫高いこと（Odds ratio（OR)： . ， ％CI . ， 脹がみられ広範な組織壊死を伴う。その診断には. )，さらに大切断の抑制が示されている（RR：
単純 X 線写真や体部 CT 検査で組織内ガス像の確. ， ％CI . ， . )。しかし，小切断の抑認が有用である。敗血症性ショックを招きやすく，制はみられず（RR： . ， ％CI . ， . )， 早急な外科的処置と抗菌剤の使用が必要である。
抗菌剤は複数の細菌感染であることからエンピわずかに有害事象が高いことが示されている（RR：

図A

高 気 圧 酸 素 治 療 前 の 皮 膚 潰 瘍図B

高 気 圧 酸 素 治 療 後 の 皮 膚 瘢 痕

90――( 1148 )−臨牀と研究・リック治療として広域の抗菌剤が使用される。補助療法は主に免疫グロブリンと HBO であるが，この 年間でも致死率は約 ％と高い状況にある )。
Cochrane review では NSTIs を対象とした つの RCTs が紹介されており，①抗菌剤の種類，②CD 拮抗薬の有無，③免疫グロブリンの使用で検討されている )。最初に，抗菌剤では 症例を対象に Moxifloxacin と Amoxicillin-Clavulanate との比較で， 日以内の 致 死 率（RR： ， ％CI. ， . ）と重大な有害事象（RR： . ，％CI . ， . ）とが示されているが，両群間での差は明らかではない。次いで，CD 拮抗剤とプラセボとを 症例で比較した検討では， 日以内の致死率（RR： . ， ％CI . ， . ）と重大な有害事象（RR： . ， ％CI . ， . )において明らかな差はみられていない。また，免疫グロブリンを対象とした症例の比較検討では，致 死 率（RR： . ， ％CI . ， . ）と有害事象（RR： . ， ％CI . ， . ）とに両群間で差はない。以上の つの治療法で検討した RCTs では明らかなエビデンスは見いだせていない。
このレビューからも NSTIs の補助療法で有効性が確立されたものがない。Hedetoft らは年から年までの NSTIs を扱った の報告から評価可能な の報告を抽出して，Cochrane グルー

巻号−

プが推奨する non-RCTs でのバイアスリスクの評
価法に準じて， critical と判断された の報告を除いて検討している )。その結果，対象とした, 例で ヵ月後の致死率において HBO の高い有効性が示されている（OR： . ， ％CI . ，. )。さらに，バイアスリスクの moderateと serious とで分けて解析されているが，それぞれ致死率のオッズ比（OR）は . （ ％CI. ， . ）と . （ ％CI . ， . ）とが示され，概ね前述の結果と同様である。しかし一方で，この non-RCTs のメタ解析では HBO による四肢の大切断率に差はみられていない（OR： . ，％CI . ， . )。この報告では RCTs の必要性が述べられているが，HBO のエビデンスの確立において重要な課題と考えられる。
NSTIs を対象とした臨床試験は限られているが，non-RCTs のメタ解析の結果から HBO は NSTIsに効果的に作用しやすい と考えられる。提示の事例は感染組織のデブリードマンと筋膜切開を行い抗菌剤の使用で改善せず，その後に HBO の追加で良好な肉芽形成が得られた（図 )。国外の専門施設では HBO は . ATA と高い治療圧で分間，さらに 日に複数回を行うとこともあるが )，compromised host では身体に負担の少ないHBO がよいと判断している｡ 具体的には ATAで 〜 分間を 回/週を行うが, 〜 回の HBOで 反応 をみることも重要であり，具体的には

図A

高 気 圧 酸 素 治 療 前 の 創 部

図B

高 気 圧 酸 素 治 療 後 の 創 部

−臨牀と研究・

巻91――( 1149 )号−

高気圧酸素治療

血管新生

コラーゲン形成

毒素抑制

細菌への直接作用好中球の貪
食能の改善

抗菌剤の作用増強

細菌感染の制御

創傷治癒促進軟部組織障害の治療

図

高 気 圧 酸 素 治 療 の 作 用 機 序

浸出液の低下がなければ外科的処置を追加することも必要である。
一般的に compromised host にみられる軟部組織感染症は難治性で，しかも重症化しやすいことから，標準的な治療で改善が遷延すれば HBO の併用が望ましいと思われる。

Ⅳ．HBOの 作 用 機 序

軟部組織障害に対する HBO の主な作用は創傷治癒を促進させ，さらに細菌感染巣の制御である｡
以下にその つの作用機序の概略を紹介する（図)。
. 創傷治癒の促進
HBO が創傷治癒を促進する機序は，線維芽細胞の賦活によるコラーゲン形成，さらに血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）の分泌による血管新生（angiogenesis）の促進は知られていた。近年，広義の血管新生のつとして脈管形成（vasculogenesis）が HBOでみられることが明らかにされた )。脈管形成は胎生期にみられる血管の形成であるが，HBO によって骨髄由来の幹細胞/前駆細胞（stem/progenitor cells： SPCs）の動員と定着が生ずることが明らかにされた。また，SPCs の つである血管内皮前駆細胞（endothelial progenitor cells： EPCs)が HBO による血管内皮 NO 合成酵素（endothelial nitric oxide synthase： eNOS）の活性化による脈管形成につながることが示されている )。したがって，HBO は VEGF による血管新生に EPCsの動員での脈管形成が加わり創部に血管が形成されることで，創傷治癒を促進させることになる。
さらに，糖尿病では eNOS の活性低下から EPCsの機能低下に陥っているが，HBO は EPCs を賦活化することが示されている )。この結果は糖尿病足病変に HBO が効果的に作用する重要な機序の つである。
. 細菌感染巣の抑制
高気圧医学の成書の つには，①細菌の毒素の産生阻害と毒性抑制の作用，②酸素の殺菌ないし静菌的な作用，③好中球の貪食能の改善，さらに④抗菌剤の作用の改善，以上が作用機序として述べられている )。細菌の毒素は Clostridium 属からの毒素で溶血と組織壊死を起こすα‑toxin が代表的なものであるが，この毒素産生の抑制には㎜Hg 以上の酸素分圧が必要で，さらに細菌の増殖抑制には ㎜Hg 以上の組織内の酸素分圧が必要とされている。酸素が細菌に殺菌的か静菌的に作用するかの差異は，スパーオキサイドに代表される活性酸素種（reactive oxygen species）に対して抗酸化作用を有する superoxide dismutase やcatalase，glutathione peroxidase などの抗酸化酵素の有無による。実験的には低い酸素分圧で細菌は発育しやすく . ATA 以上の酸素化では抑制的になるが，好気性菌への HBO は静菌的な作用と考えられる。さらに HBO の作用機序で最も重要なものが酸素による好中球の貪食能の改善である。好中球の膜に存在する nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate（NADPH）oxidase の活性化でつくられた O − が oxidative killing mechanism として殺菌的効果を示すことが細菌の貪食の主たる機序になるが，この機能は組織内酸素が㎜Hg 以下では作用しない。組織感染では炎症による浮腫から血流障害が生じ，さらに好中球のoxygen burst とよばれる酸素消費によって低酸素状態に陥るが，この状態は軟部組織での細菌感染を増悪させる。また，抗菌剤は酸素化で作用が増強されることも不十分ながら紹介されており，その代表的なものが aminoglycoside 系，sulfona-92――( 1150 )−臨牀と研究・

mide 系，fluoroquinolone 系などの薬剤に vancomycin や trimethoprim などである。この抗菌剤と酸素との関連性は今後の重要な検討課題と思われる。

おわりに軟部組織障害に対する治療法を報告文献で検討すると以下のことが明らかになった。難治性皮膚潰瘍に対して HBO は有効な治療手段の つであり，他の治療法と併用することで，さらなる治療効果が期待される。重症の軟部組織感染症では外科的処置と抗菌剤の使用が不可欠であるが，この病状に対して HBO は補助療法として有効性が高いと考えられる。高齢化社会のなかで compromised host の増加から低侵襲性の治療法が要求されるが，HBO は難治性皮膚潰瘍と軟部組織感染症に重要な治療手段の つと考えられる。
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