研 究 最 前 線

パーキンソン病とALSの病因解明・治療法の開発を目指す
高橋良輔
脳科学総合研究センター
運動系神経変性研究チーム チームリーダー

神経細胞が死んでしまう病気、それが神経変性疾患である。神経変性疾患は高齢者に多いため、高齢化社会を迎える日本にとっては、その克性するのは筋肉を支配している運動神経細胞だけなので、感じることも考えることも服が大きな課題となっている。高橋良輔チームリーダー率いる運動系

できる。
「意識は正常ですから、患者さん

神経変性研究チームでは、運動にかかわる神経細胞が変性するパーキは本当につらい。何とか治療法を見つけ、「運ンソン病と筋萎縮性側索硬化症（ALS）を中心に研究を進めている。

患者さんを苦しみから救いたいというの動系神経変性疾患の病因を解明して、治療法の開発につなげたい。苦が、私たちの願いなのです」

しんでいる患者さんを救いたいのです」と高橋チームリーダーは力強く語る。かつて「原因不明の難病」といわれた神経変性疾患だが、発症異常タンパク質が神経細胞に蓄積メカニズムの解明が進み、治療に結び付く研究成果も出始めている。

高橋チームリーダーが臨床から研究へと転向したのは1989年だ。当時はまだ、神経神経細胞が死んでいく萎縮性側索硬化症（ ALS：amyotrophic変性疾患の分子生物学的研究に本気で高橋チームリーダーは大学卒業後、神経lateral sclerosis）という運動系神経変性疾取り組もうという人は少なかったという。神

内科の専門医として 6 年間、臨床の現場患に焦点を絞って研究をしています」

経変性疾患研究の大きな転機は、1990年にいた。
「医者にとって、自分の治療によパーキンソン病とは、中脳の黒質にあ代にやってきた。
「遺伝学の進歩によって、って患者さんの病気が良くなることが、る、神経伝達物質ドーパミンを作り出す病気の原因となっている遺伝子が染色体やりがいになります。ですが、神経内科神経細胞が死んでしまう病気である。ド上のどこにあるのかを特定できるようになで扱う神経変性疾患の場合は、それがーパミン神経細胞は運動の制御を行ってったのです。まずハンチントン病の原因遺ほとんどないんです。医者にできることいるため、この神経細胞が死ぬとスムー

伝子の染色体上の位置が80 年代に見つは診断まで。その後は看護師によるケアズな運動ができなくなり、病気が進行す

かり、90年代になって遺伝子そのもののクが中心になります。私が臨床にいた20年ると寝たきりになってしまう。65 歳以上ローニングに成功し、神経変性疾患の研ほど前、神経変性疾患は原因が分からず、の 100 人に 1 人が発症し、日本には約 10究に大きなインパクトをもたらしました」

従って原因に基づいた治療法もまったく万人の患者さんがいる。

ハンチントン病は、意志と無関係に手ALS の患者は 10 万人に 2 〜 5 人、日本

足が動いてしまう病気で、舞踏病ともいわ

神経変性疾患とは、神経細胞が死んででは5000 〜6000 人ほどだが、「ALSはヒれ、100％遺伝的要因で起きる。ハンチンいく病気だ。その代表的な疾患であるアルトの病気の中でも最も過酷な病気といってトン病の原因遺伝子では、アミノ酸の「グツハイマー病では、大脳皮質の神経細胞もいいと思います」と高橋チームリーダーはルタミン」を指定する C（シトシン）・A（アが死滅し、思考や記憶といった高次の機言う。ALSでは全身の筋肉を支配していデニン）・G（グアニン）という塩基配列が能が失われていく。80 歳以上では5 人に1る運動神経細胞が死んでいくため、手足40〜100回も繰り返されていることが分か人が発症するといわれ、日本には 60 万人が動かせなくなるだけでなく、話をしたり、った。正常な遺伝子での繰り返しは20回の患者さんがいる。
「アルツハイマー病の次食べ物を飲み込んだりもできなくなる。発に患者数の多い神経変性疾患がパーキン症後2〜5年で呼吸もできなくなり、人工呼ソン病です。私たちは、パーキンソン病と筋吸器が必要になることが多い。しかし、変ない難病でした」と、当時を振り返る。

0 時間

6 時間

8 時間

16 時間

運動系神経変性疾患の原因が分かってきた。
有効な治療ができるはずです高橋良輔チームリーダー

TAKAHASHI Ryosuke

図1 パエル受容体の蓄積による細胞死
小胞体にパエル受容体が蓄積し（6時間）、やがて細胞内凝集物体を形成する（矢印）。小胞体ストレスによって、やがて細胞は丸くなって死んでしまう。
No.273 March 2004 理研ニュース

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ほどだ。
「 CAG の繰り返しによって、グルに約 10 種類が知られている。研究チー発現していませんが、ドーパミン神経細胞タミンが長く連なったポリグルタミンというムでは常染色体劣性遺伝性若年性パーでは例外的に多く発現している膜タンパ異常なタンパク質ができることが、ハンチキンソン病（AR-JP）
を中心に研究していク質です。また、作られる過程で不良品ントン病の原因だったのです。しかも詳しる。AR-JP の病因遺伝子は 1998 年、順がたくさんできるという特徴もあります」

く調べてみると、ポリグルタミンが神経細天堂大学の水野美邦教授、慶應義塾大タンパク質が正常に機能するには、数胞の中に蓄積している。その結果、神経学の清水信義教授らによって発見され、珠 つなぎになったアミノ酸が正しく折り細胞が死んでしまうことが分かりました」「パーキン」と名付けられている。
「パー畳まれなければならない。この折り畳み

その後、主要な神経変性疾患の原因

キンソン病の患者さんは、パーキン遺伝（フォールディング）が難しい。折り畳みに遺伝子が次々と発見されてきた。
「ハンチ子が欠損しているのです。パーキンの失敗したタンパク質は正常に機能しない

ントン病で明らかになったことは、ほか本来の働きが分かれば、病気の原因がだけでなく、互いにくっついて塊になりやの神経変性疾患にも共通していました。

明らかになります。私たちは、すぐにパすい。パエル受容体など膜タンパク質の現在では、神経変性疾患は、異常なタンーキンの機能解明に取り組みました」

品質管理 を行っているのが、小胞体

じゅずパク質が神経細胞に蓄積することによっそして2000年、高橋チームリーダーのだ。出来上がったタンパク質は小胞体にて神経細胞が死んでしまう病気だというグループをはじめ3つのグループが相前入り、正しく折り畳まれているかどうかをことが分かっています」

後して、パーキンがタンパク質を分解すチェックされ、不良品は分解される。

る酵素であることを明らかにした。
「パ「パエル受容体の場合、50％以上は不パーキンはパエル受容体を分解ーキンが欠損すると、あるタンパク質が良品で、パーキンによってすぐに分解さパーキンソン病やALSのうち、遺伝性の分解されなくなる。すると、そのタンパれています。しかし、パーキンに異常がものは5％で、残りの95％は遺伝的要因

ク質が神経細胞に蓄積し、神経細胞死あると、不良品のパエル受容体が分解がない「孤発性」である。
「私たちの最終を引き起こす。パーキンソン病の発症メされずに小胞体に蓄積します。すると細的な目標は、孤発性のパーキンソン病やカニズムが見えてきました」

胞にストレスがかかり、死んでしまう（図ALS の病因を解明し、治療法を開発すでは、パーキンが分解にかかわってい1）。これがパーキンソン病の発症メカニることです。しかし孤発性は、今のとこるタンパク質は何か。それを明らかにしズムではないかと考えています（図2）」。

ろ原因解明の手掛かりがまったくありまたのも、高橋チームリーダーらであった。

実際、AR-JPの患者さんの脳には、通常せん。まずは、遺伝性の原因を明らか「私たちは、パーキンがパエル受容体のの数倍ものパエル受容体が蓄積していにする方が早道だと考えています」

分解にかかわっていることを突き止めましることも明らかになっている。

遺伝性のパーキンソン病は、現在までた。パエル受容体は神経細胞ではあまりモデル動物から治療へ
正常に折り畳まれた（フォールディングされた）パエル受容体正常

パーキン

ビ ン ウ ェ イ

である米国スタンフォード大学の Bingwei
ルー

パエル受容体は正常な機能を果たす

小胞体核

フォールディングに失敗したパエル受容体

高橋チームリーダーは最近、共同研究者ドーパミン神経細胞た。
「このショウジョウバエがパーキンソン病のモデル動物になるだけでなく、過剰発現ドーパミン神経細胞させたのが正常なパエル受容体の遺伝

パーキン欠損

フォールディング不全のパエル受容体の異常蓄積

小胞体ストレスによる子である点に、多くの研究者が注目してい細胞死ます」と高橋チームリーダーは解説する。
このショウジョウバエは、遺伝子に変異が

図2 パーキンソン病の発症メカニズムなくても、折り畳みが難しいタンパク質の%100(0)

ALS

0(100)

生存
ALS/XIAP 率

罹病期間24.8日

50(50)ALS

発症
ALS/XIAP 率

34.6日（53%延長）
050

100

150

パエル受容体を過剰に発現させるとパーキンソン病と似た症状を示すことを発見し常に分解

遺伝性パーキンソン病

フォールディングに失敗したパエル受容体

Lu教授らとともに、ショウジョウバエの脳に200

250

300

350 年齢（日）図3カスパーゼ9抑制によるALSモデルマウスの発症率および生存率の変化

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理研ニュース No.273 March 2004

カスパーゼ9の活性を抑制
する XIAP遺伝子を発現させることにより、発症してから死亡するまでの罹患期間が 24.8日から 34.6日に 53 ％も延長した。発症時期には変化がないこと か ら 、カ ス パ ー ゼ 9 はALS の病態の進行にかかわっていることが分かる。

場合や分解システムに異常がある場合、神経変性疾患の原因になることをはっきり示しているのだ。
パーキン遺伝子が正常な人でも、加齢によってパエル受容体を分解する能力が下がってくる。その結果、パエル受容体が分解されずに蓄積し、パーキンソン病を発症することがあり得ると高橋チームリることを発見しました（図 3）。これは、カーダーは考えている。
「遺伝性のパーキン

スパーゼ9を標的にしてALSの治療薬がソン病で明らかになった成果を、残りの開発できる可能性を示しています」

95 ％を占める遺伝的な要因がない孤発

カスパーゼは、細胞の中の重要なタン性の解明に何とか結び付けたいですね」

パク質を切断してしまう酵素で、 細胞そして、次のステップが治療だ。その実の自殺 であるアポトーシスにおいて非現に絶対必要なのが、パーキンソン病の常に重要な役割を担っている。カスパーモデルマウスだと高橋チームリーダーは言ゼは14種類ある。今回、カスパーゼ9以う。ショウジョウバエは、遺伝子導入が簡外に発症時期を早める役割を持つカス単で世代交代が早いため、有用なモデルパーゼがあることも明らかになった。

Ca2+

1
4 2 3

4 3 3

Ca2+不透過型受容体= GluR2を含む

Ca2+透過型受容体= GluR2を含まない

ほとんどの中枢神経細胞

脊髄運動神経細胞に多い

図4 2種類のAMPA型グルタミン酸受容体
AMPA型グルタミン酸受容体は、GluR1-4という4種類のサブユニットから構成される。

体の性質の違いによるのではないかと、動物である。しかし、治療薬の開発を目

実は、高橋チームリーダーが研究生活指す場合には、ヒトと遺伝子が似ているマをスタートさせた米国の留学先は、アポト「遺伝子操作によって、運動神経細胞ウスでなければできない実験も多い。
「今、ーシスの研究室であった。
「私は、神経変のグルタミン酸受容体を、Ca2+を通しに私たちを含め世界中で、遺伝性パーキン性疾患の原因にアポトーシスが関係してくい性質に変えました。すると予想通り、ソン病のモデルマウス作りが熱心に進めらいるのではないかと考えていたのです」と変異 SOD1 が塊を作りにくくなったのでれていますが、まだマウスでは症状が出て当時を振り返る。高橋チームリーダーは、す。これは、ALSの治療薬に結び付く大いません。モデルマウスができれば、治療その研究室でアポトーシスを阻害するタンきな成果です」

への大きなブレークスルーとなるでしょう」

パク質 IAP の研究を行い、IAP がカスパグルタミン酸受容体の代謝阻害剤は、ーゼの働きを阻害することを発見した。

す でにいくつか 臨 床 で 使 われている。

高橋チームリーダーは考えたのだ。

カスパーゼ 9 を阻害しALSの進行を遅らす「IAPを使ってアポトーシスを制御するこ

ALS の治療薬が実現する可能性も高いとで、神経変性疾患の治療ができないかと、高橋チームリーダーは期待している。

「現在、ALS の治療法はありません。しと、ずっと考えてきました。IAP はまさに、かも患者さんの苦しみは並大抵のもの

カスパーゼ9の働きを阻害します。今回の神経変性疾患研究の転機ではない。私自身、神経内科医として何発見は、IAPで神経変性疾患の治療がで高橋チームリーダーは、「現在、神経変人もの患者さんを診ましたから、何とかきる可能性を示したことにもなります」

性疾患の研究は転機にきています」と指したいという思いが強いですね」

摘する。
「今までは、起きていることの原

高橋チームリーダーが取り組むのは、家グルタミン酸受容体阻害剤への期待因を解明することに一生懸命だった。こ族性優性遺伝性ALSである。家族性ALS研究チームではごく最近、治療に結び付れからは、治療をしなければならない。の原因遺伝子はスーパーオキシド・ジスムく成果をもう一つ挙げている。

病因の研究は、虚心坦懐に見ていくことターゼ1（SOD1）で、1993年に発見され「家族性ALSについては、もともと一つが大事です。一方、治療は一種のエンた。SOD1が作るタンパク質は、細胞に有の大きな謎があったのです」と高橋チー

ジニアリングですから、まったく違った害な活性酸素を解毒する酵素である。しムリーダーは言う。SOD1 遺伝子はすべ発想、そして大胆さが必要になってくる。

かし、酵素の活性が低下して病気の原因ての神経細胞に発現しているため、遺伝これからは頭を切り替えて、治療の実現となるのではない。変異を起こしたSOD1子に異常があると、すべての神経細胞でに向かっていかなければなりません」

が作る酵素は塊を作りやすく、運動神経変異 SOD1 が増加する。しかし、変異そして、高橋チームリーダーは自信に細胞に蓄積することが病気の原因だと考

SOD1の塊ができて死ぬのは運動神経細満ちた表情でこう結んだ。
「神経変性疾えられている。
「原因不明の難病といわれ胞だけなのだ。
「運動神経細胞だけに、患の研究は、この20年で大きく進歩しまていたALSについても、今ここまで分かっ変異 SOD1 を塊にする何かの要因があした。その進歩を考えれば、今は具体てきました。幸いにも、変異SOD1を過剰るのでしょう。運動神経細胞にあって、的な治療法を提示できませんが、おそら発現させてALSと似た症状を起こすモデほかにないもの。私たちが目を付けたの

く20 年後には有効な治療法ができていルマウスがすでに作られています。このマが、グルタミン酸の受容体です」

ることでしょう。もちろん、知識や技術きょしんたんかいウスを使って、ALS の治療法の開発を目指して研究を進めています」

普通の神経細胞のグルタミン酸受容体は、細胞にとって毒になるカルシウムイオン

そして 2003 年、高橋チームリーダーら（Ca2+）を通さないが、運動神経細胞のグは、画期的な成果を挙げた。
「カスパー

ルタミン酸受容体はCa2+を通す（図4）。変

ゼ9という酵素の働きを阻害すると、病気異SOD1が運動神経細胞だけで塊を作っの進行が緩やかになり、生存期間も延びて細胞死を起こすのは、グルタミン酸受容の革命が必要です。その革命を起こしていくのが私たちです」

監修 脳科学総合研究センター
運動系神経変性研究チーム
チームリーダー 高橋良輔
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