寄稿１

iPS細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん
審査第三部生命工学 審査監理官

上條 肇

抄録

2007 年に京都大学山中伸弥教授のチームがヒト iPS 細胞（人工多能性幹細胞）の作製に成功したと発表してから 12 年になりました。山中さんはこの科学的功績により 2012 年にノーベル医学生理学賞を受賞しました。本稿では iPS 細胞はどのような細胞なのか、当初は整形外科医を志した山中さんがどのような経緯で分子細胞生物学の研究者となり、世界的な競争を勝ち抜いてこのような細胞を発明するに至ったのか、そして、現在の iPS 細胞を利用した臨床応用への動きについて紹介します。

ようです。しかしその一方で、「 iPS 細胞 」について

1. はじめに名前は聞いたことがあるが内容までは良く知らない2007 年に京都大学山中伸弥教授（ 以下、 山中さ方が多数という調査もあります 3 ）。私自身、山中さん ）のチームがヒト iPS 細胞（ 人工多能性幹細胞 ）のんの iPS 細胞基本特許群のうちいくつかの特許出願作製に成功したと発表してから十二年になりましの審査に携わったこともあり、この機会に iPS 細胞

た。その科学的功績によりノーベル医学・生理学賞とその発明者山中さんの発明に至る道筋の概要につを受賞した 2012 年頃から、再生医療に関する報道

いて紹介したいと思います。なお、本稿は、筆者のも多くなされるようになり、「 iPS 細胞 」という用語

私見に基づくものであり、筆者が所属する組織の見もテレビや新聞などを通じて認知度が高まってきた解を示したものではないことを申し添えます。

図1 線
 維芽細胞から樹立したヒト iPS 細胞のコロニー（集合体）1）

1）京都大学 iPS 細胞研究所

図2

 ール 16 世グスタフ スウェーデン国王から
カ
メダルと賞状を手渡される山中教授 2）

http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/media.html

2）Copyright（C）Nobel Media AB 2012 Photo：Alex Ljungdahl3）NTT データ経営研究所 2016 年「再生医療に関する社会意識調査」https://www.keieiken.co.jp/aboutus/newsrelease/170307/
supplementing01.html

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皮膚細胞

皮膚

iPS細胞

目
筋肉

遺伝子を導入図3

大量保存・大量
増殖が可能

骨iPS 細胞の作製 4）血液細胞となることはありません。ここの部分では

1.1.iPS 細胞（人工多能性幹細胞（induced

この細胞だけを作りますと決まるのです。細胞が自pluripotent stem cell））とは
生き物は、植物も動物も含めてすべて細胞とよば由に役割を変えていってしまったら、人間を含め生れるものの組み合わせでできています。細胞は生命

き物は、体を維持できなくなってしまうからです。

の基本の単位です。生き物の中には細胞一つだけで

iPS 細胞は、 私たちの皮膚や血液の細胞など、生きている単細胞生物というものもありますが、私

いったん運命の決まった普通の細胞に特定の少数のたちヒトの体はたった 1 個の受精卵と呼ばれる細胞

遺伝子を導入することで細胞の運命がリセットさが分裂に分裂を重ねてできた約 270 種類、合計 60 兆

れ、まるで生まれ変わったように体のどのような部

個の細胞から構成されています。これらの細胞のほ分の細胞にもなれる能力である「 多能性 」をもつよう

とんどは「 体細胞 」といい、分裂中に運命と果たすに性質が変化したものです。すべての普通の細胞の役割が決められていき、見た目も変わってきます。

もとである受精卵に近い性質を取り戻したものといこの過程を専門的には「 分化 」といいます。

えます。直径が約 10 マイクロメートルと一般の細胞

いったん運命と果たす役割が決まると、例えば皮の半分程度の大きさしかありませんが、ほぼ無限に膚の細胞であれば皮膚のままで、皮膚の細胞が突然増殖する能力があり、自然界では決して生じえない、
魔法のような細胞です。

1.2. E
 S 細胞（胚性幹細胞（Embryonic Stem cell））とは
iPS 細胞の発明のお手本となった細胞があります。私たちの体はたった 1 個の受精卵から分裂に分裂を重ねてできるわけですが、 受精卵 1 個が細胞 2個になり、2 個が 4 個になりと分裂を繰り返して数日たつと「 胚 」と呼ばれる状態になります。哺乳動物の胚であれば母親の子宮の壁に潜り込みます。これを着床といい妊娠が成立することになります。その後、胚は母体から様々な栄養や酸素を吸収し、分裂を繰り返すうちに臓器ができ赤ちゃんに成長して
図4いくことになります。この着床の直前の「 胚 」を実

幹細胞の分化 5）4）厚生科学審議会科学技術部会 再生医療の安全性確保と推進に関する専門委員会（第 1 回：平成 24 年 9 月 26 日）
資料 4：
「再生・
細胞医療の現状及び課題」https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002h9ie-att/2r9852000002kfqy.pdf
5）（独）
科学技術振興機構
revised10_141215.pdf

再生医療研究推進部「幹細胞ハンドブック」http://www.jst.go.jp/ips-trend/pdf/stemcellhandbook_tokugikon

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寄稿１

目

ES細胞

受精卵

筋肉

大量保存・大量
増殖が可能

内部細胞塊

図5

骨

ヒト ES 細胞の樹立方法 6）のではありません。山中さんは「 レベルの高い高校の取り出して特殊な条件の下で培養したものが ES 細理科のクラブでできる技術だ 」と話しています。

胞です。Embryo は胚、Stem Cell はまだ運命と果たす役割が決まっていない幹細胞のことで、さまざま

1.4. iPS 細胞の命名

な細胞になることができる能力を持っています。普山中さんは研究を始めた当初は細胞の運命を人工

通の細胞は、新陳代謝等でどんどん入れ替わります

的にリセット（ 初期化 ）した細胞について名前をつが、その入れ替わる細胞の供給源となるのが幹細胞

けていませんでした。できるかどうか分からなかっです。木の枝を切り落としても、幹がしっかりしてたので名前をつける気にならなかったのです。しかれば、そこからまた新しい枝が生えてきて元通りにし、作製に成功すると、新たに発明した細胞を人工なってくれます。

多能性幹細胞（ induced pluripotent stem cell：誘導

ES 細胞にも iPS 細胞と同じく他の細胞にはないされた多能性をもつ幹細胞 ）、略して iPS 細胞と名大きな特徴があります。一つ目は、増殖のスピード付けました。最初は覚えやすくするために ES 細胞が速く、またいつまでも増えることです。普通の細（ 胚性幹細胞 ）と同じ二文字で表すことを考えてい胞は一定回数増殖したらそれ以上増えなくなるといたのですが、調べてみると思い浮かぶような二文字

う限界がありますが、ES 細胞の場合、一億個でもの表記はすでに他の物質に使われていました。

かんたんに増やすことができます。もう一つの特徴

2003 年に山中さんは ES 細胞（ 胚性幹細胞 ）で特は ES 細胞から皮膚の細胞や神経の細胞など約 270

異的に発現する遺伝子を見出し、ECAT4（ ES cell

種類以上の細胞をすべて作り出すことができるといassociated transcript 4 ）と名付けました。しかし、うものです。もちろん ES 細胞も iPS 細胞と同じく同時に発見した他の研究者がケルト語で永遠の若さ

自然界には全く存在せず、人間の操作によって生みを意味する Nanog というより魅力的な名称を付け、出された「 人工的な細胞 」です。

その名称が一気に普及したこともあり、山中さん自らも他の研究者のつけた名称を使わざるを得なくなったという苦い経験がありました。

1.3. iPS 細胞の高い再現性
iPS 細胞の大きな特徴は、きわめて簡単に再現・

そこで三文字でもできるだけ二文字に近づけよう、製造できることです。分子生物学の基本的な技術のそれに当時流行していた米国アップル社の携帯音楽

ある大学の研究室であればどこででもできます。原料

プレーヤー「 iPod 」のように一文字目の I を小文字にとなる細胞もただの皮膚細胞などありふれたもので入し、広く世界で受け入れられてほしいという山中さ手は容易です。細胞の扱いに微妙なコツ・ノウハウがんの思いを込めて命名されました。この作戦は完全含まれ、それを無意識的に会得している神の手をもに成功し、iPS 細胞という名称は世界で完全に定着

つ医師・研究者でなければ再現できない技術というもしています。

6）厚生科学審議会科学技術部会 再生医療の安全性確保と推進に関する専門委員会（第 1 回：平成 24 年 9 月 26 日）
資料 4：
「再生・
細胞医療の現状及び課題」https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002h9ie-att/2r9852000002kfqy.pdf

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

験室でばらばらにして中心の細胞の塊の部分だけを

つの可能性が考えられてきました。1 つめは、この

2. iPS 細胞につながる先駆的研究

すべての設計図を 1 冊の本にたとえると、神経細胞となる細胞には神経細胞の設計図が記載されたペー

2.1. 核移植による体細胞の初期化研究
iPS 細胞もまた突然できたものではなく、先人たジのみがコピーされ、皮膚細胞となる細胞には皮膚ちの業績や先行研究の積み重ねの上に新しい知の地

細胞の設計図が記載されたページのみがコピーされ平線を開いたものといえます。iPS 細胞に関わる分るという考え方です。2 つめは、神経細胞となる細野の研究は、医学、分子生物学、細胞生物学、生命胞にも皮膚細胞となる細胞にもすべての設計図が含

情報科学、遺伝子工学解析技術など様々な領域にままれた 1 冊の本がそのままコピーされるが、神経細たがる多くの研究に支えられています。

胞となる細胞には神経細胞の設計図のページにしお

その中でも特筆すべきは 2012 年ノーベル医学・生りが挟まれ、皮膚細胞となる細胞には皮膚細胞の設

理学賞を山中さんと同時受賞した英国ケンブリッジ

計図のページにしおりが挟まれるためそのしおりを

大学のジョン・ガードン教授の研究成果があります。

挟んだページだけが読み込まれそれぞれの細胞になるというものです。

人間の体の中には現在分かっているだけで 270 種
類以上の細胞が作られているわけですが、それら多学会ではこの 2 つの説のうちどちらが正しいのか

種多様な細胞がたった 1 つの受精卵から出発しまをめぐり 100 年以上におよぶ論争が続いてきました。

す。建物を建てるときに設計図が必要なように私た

ドイツの発生生物学・進化生物学・遺伝学の大家でちの体も設計図から作られますが、その設計図が遺

フライブルク大学動物学研究所所長のオーギュス

伝子です。受精卵には 270 種類以上の細胞を作るこ

ト・ワイスマン博士は、先ほどの 1 つめの説であるとができるすべての設計図がそろっていることにな

設計図のすべての完全なコピーを持っているのは生ります。受精卵から細胞分裂を繰り返しながらこれ

殖細胞のみであり、それ以外の細胞はそれぞれの細ら設計図のうち神経細胞の設計図を元に神経細胞が胞になるために必要な設計図のページしかもっていでき、皮膚細胞の設計図を元に皮膚細胞ができるこ

ない、つまり細胞が分化すると絶対に元には戻れなとになります。

い状況に固定化されるという理論「 生殖質説 Das

今でこそ、すべての細胞が同じ設計図すなわち遺Keimplasma 」を 1892 年に提唱しました。ワイスマン

伝子のセットを持っているということは生物学の常博士は学者として非常に影響力が大きく、世界中の識であり、高校生が「 生物基礎 」で学習する内容で多くの研究者によりワイスマン博士の説は支持されす 。しかしこの設計図の伝わり方には古くから 2

ました。

7）

図6

ガードン博士による小腸上皮細胞からのクローンカエルの作製 8）

7）文部科学省 , 高等学校学習指導要領（平成 30 年告示）解説 理科編 , 2018.7, p.119-120
http://www.mext.go.jp/component/a_menu/education/micro_detail/__icsFiles/afieldfile/2019/03/28/1407073_06_1_1.pdf
8）日本学術振興会「2012 年ノーベル生理学・医学賞ポスター」https://www.jsps.go.jp/information/data/nobel_poster.pdf

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Stem cell ）と呼ぶことを提案しました。現在はこの

究がガードン教授の成果となります。1962 年にオタ呼び名が定着しています。

マジャクシの腸の細胞から、もう一度完全な機能をマーティン教授のマウス ES 細胞樹立から 17 年

もった新しいオタマジャクシを作り出して、カエルの後、1998 年にウィスコンシン大のトムソン教授のグ成体にまで成長させられることを、核移植という技術

ループが人工授精の余剰胚からヒト ES 細胞の樹立を使って示し、細胞が分化した後にもすべての遺伝を報告しています 11 ）。

寄稿１

その旧来の生物学の定説を覆す決定打となった研

情報が細胞内に残っていることを証明しました 9 ）。今でいう教科書を完全に書き換える画期的な成果とい2.3. 体細胞クローン羊ドリー

えます。

ジョン・ガードン教授のクローンカエルの作製という研究成果により、両生類ではどの細胞も持ってすでに有名な生物学者が別の種類のカエルを用いている設計図は同じであったことが証明されました。

別の結論を示していたこと、核移植という技術は高しかし次に問題となったのはほ乳類でもどの細胞も度のテクニックを必要とし、再現も難しかったこともっている設計図は同じであるのかという点でした。

から、ガードン教授の結論は多くの研究者に受け入これに答えを出したのが 1997 年スコットランドのロれられませんでした。しかし、ガードン教授はこれ

スリン研究所のイアン・ウィルムット博士の研究成にくじけることなく、肺、心臓、肝臓、腎臓、皮膚

果です 12 ）。

など成体のカエルの様々な種類の細胞を使って核移

乳腺細胞はミルクを作るのに特化した細胞であ植からオタマジャクシを発生させ、自らの論文を支り、培養するとミルクが生成されてきます。顔の白持する報告を続けていきました。

2.2. 胚性幹細胞
ケンブリッジ大学のマーティン・エバンス教授はがん細胞由来のいろいろな組織に分化する細胞を用
い て 研 究 を 行 っ て い ま し た。 共 同 研 究 者 の マ
シュー・カウフマン教授とともに、がん細胞由来でないものを得ようとマウスの受精卵から発生がある
程度進み胚と呼ばれる細胞の塊となったものから一部の細胞を取り出し培養したところ、活発に増え続け、しかも様々な細胞に分化する能力をもつ細胞が得られました。この細胞を二人の名をとって EK 細胞と名付け 1981 年 7 月に公表しました 10 ）。 また、同じ年の 12 月にカリフォルニア大学のゲイル・マー
ティン教授が同じような細胞の樹立を報告しまし図7た。ゲイル・マーティン教授は EK 細胞の代わりに胚性幹細胞の頭文字をとり、ES 細胞（ Embryonic ィンドーセット種の羊の乳腺細胞由来のフ
クローン羊ドリー（左）とスコティッシュ
ブラックフェイス種の代理母（右）13）

9）Gurdon, J. B., The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology
and Experimental Morphology, 1962, 10, p.622-640 http://dev.biologists.org/content/develop/10/4/622.full.pdf10）Evans MJ, Kaufman MH., Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos., Nature, 1981, 292（5819）, p.154-156
11）Thomson J.A. et al., Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts, Science, 1998, Vol.282, p.1145-1147
http://science.sciencemag.org/content/sci/282/5391/1145.full.pdf12）Campbell et al., Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells, Nature, 1997, 385, p.810-813
https://www.nature.com/articles/385810a013）エジンバラ大学ロスリン研究所−クリエイティブ・コモンズ
http://dolly.roslin.ed.ac.uk/wp-content/uploads/2016/01/Dolly-and-surrogate-mother.jpg

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

しかし、ガードン教授は当時まだ大学院生であり、い羊の乳腺細胞の核を、顔の黒い別の種類の羊由来

年に打ち上げた 50kg 級小型実証実験用人工衛星「 まの核を抜き出した卵子に移植して刺激を与えると、

いど 1 号（ SOHLA-1 ）」はニュースにもなりました。

細胞が初期化され、乳腺細胞を持っていた羊と遺伝

山中さんの実家は電動ミシンの部品工場山中製作

的に全く同一の顔の白い羊が生まれました。このこ所を経営していました。創業者は山中さんの祖父山とによりミルクを作ることに特化した細胞の核に

中熊吉さんです。当時の日本の輸出を支えたのは綿あったのはミルクを作るためだけの設計図ではなく、織物であり、電動ミシンはその綿織物の効率的な工羊の個体をまるごと作り出すことができる完全な設業生産を支える最先端技術の結晶でした。山中熊吉

計図のセットであったことが証明されたことになりさんは電動ミシンのモーターの動力をミシンに伝えます。 両生類に続き哺乳類でも分化した細胞をリるトランスミッターという動力伝動装置に目をつけセットすることができることが明らかになったのでます。当時のミシンのトランスミッターはほぼ欧米した。

からの輸入品であったところ、山中製作所は国産ト

しかし、ドリーがどうして生まれたのか、乳腺細ランスミッターの生産を始めました。山中製作所の胞の核になぜ受精卵のような万能性がよみがえった

トランスミッターは評判がよく事業は大成功を収めのか、細胞の中の分子レベルでの仕組みは全く分かました。その成功を支えたのが、当時はまだ裁縫機らないままでした。

械の分野では少なかった実用新案登録「 昭和八年実用新案出願公告第三二八六号 」「 裁縫機械用傳動機構 」です。登録請求の範囲が「 軸管の先端に溝條を3. iPS 細胞の発明者山中伸弥教授

刻設して之に繊毛片を充填し其外側に嵌装せる連動
輪の管軸に透溝を穿設し先端には内側端に突子を有3.1. 裁 縫機の技術者であった祖父山中熊吉、父する螺子頭を螺着し該突個に周縁に二條の條片を突山中章三郎
iPS 細胞を発明した山中さんが育った東大阪市は出せしめたる繊毛環を嵌装し該條片を透溝に挟容せ「 歯ブラシからロケットまで 」といわれるものづくり

しめ條片を螺子頭の外側面に重合せしめて成る裁縫の街です。ここの町工場の人々が力を合わせて 2009

機械用傳動機構の構造 」というものです。

図 8 祖父山中熊吉さんが取得した実用新案「昭和八年実用新案出願公告第三二八六号」「裁縫機械用傳動機構」」

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の熊吉さんが章三郎さんの町工場の百倍ぐらいの大生じていたのを、接触部分を削って油を含むフェル

工場を営んでいたのは、ある部品の特許をもっていトを入れ駆動を滑らかにしたという工夫を示したもたからであること、祖父が早死にし、特許も一代限のでした。これにより動力の二割削減に成功していりで切れてしまったこと、そのため大きかった工場

るといいますから大発明といっていいかもしれませは一気にほとんど潰れてしまい、もとの百分の一ぐん。昭和 16 年に山中熊吉さんが惜しくも 46 歳の若

らいの小さい町工場を父章三郎さんが引き継ぐようさで亡くなるころと前後して実用新案の権利保護期になったことを語りました。山中さんは子供心に「 特間も切れ、太平洋戦争の勃発により材料が入手しに許というものは恐ろしい。すごい力を持っているも

くくなります。

のだ。」と思ったといいます。
山中さんは、中学時代から始めた柔道で骨折する

場を継ぎますが、売り上げが落ち込みやがて工場をたびに整形外科に通っており整形外科医の先生に慣たたむ決意をします。岡山に移住して取引のあった

れ親しんでいたことから、山中さんは整形外科医をミシン製造会社で部品製造の仕事を始めました。章

志すようになりました。

三郎さんが開発したミシンの部品三つ巻き押さえ

医学部を卒業して整形外科研修医として当時最新（ 布の端を折り返して三重にして縫うために押さえ鋭の設備の整った国立大阪病院に勤務するようにな

る部品 ）の布が入る部分を開閉式にして入れやすくりましたが、まさに鬼軍曹といえる厳しい二人の指するなど改良を加え、地域の縫製工場で人気となり

導 医 が 待 ち 受 けていました。 研 修 期 間 の 二 年 間ました。

「 ジャマナカ 」としか呼んでもらえなかったといいま章三郎さんはその後大阪に戻り、ミシンの部品をす。研修で中学時代の親友の手術を任されたところ

作る町工場を新たに立ち上げました。糸をすくってうまい人なら二十分で終わる良性腫瘍の摘出手術に輪を作り特殊な縫い目を構成させるルーパーという二時間かかり、患者である局所麻酔中の親友に「 す部品の改良に注力し、本格的に製品の輸出も行う、

まん 」と謝ってしまい、「 すまんて、どうゆうことや？

技術者でもあり経営者でした。やがて高度経済成長

ほんま頼むで…… 」とあきれられたというエピソード期を迎え需要が増大し経営は好転しました。

もあります。犬やマウスに対するメスさばきはスピー
ディーで的確だったとのことで、山中さんは人間が相手だと緊張して思い通りにできなかったと語って

3.2. 裁縫機から細胞へいます。

山中さんは数学と物理が好きな科学少年でした。
技術者としての父親の姿から影響を受けているため
か、外でセミを捕まえたりするより時計やラジオを

3.3. アメリカ留学での多能性幹細胞研究との出いじったりするほうが好きでした。特に数学が得意

会いで中学高校の 6 年間のうち解けなかった問題は 2 問整形外科医としての仕事への壁、また高度なテクだけでした。大阪教育大学付属天王寺中学・同付属

ニックを持っている医師にも治せない病気やけがが高校天王寺校舎に進むと中学生の頃から、父親の章あることを目の当たりにして、山中さんは博士号の三郎さんから「 お前は商売には向いとらん。理科と学位を目指し基礎医学に進路変更します。

算数ができるなら医者になれ 」と医師への道を進む

薬理学教室に所属し指導教授の仮説にしたがっことをよく勧められるようになりました。父親の町て、犬に薬剤を投与し血圧を測定するという実験を工場の従業員は多いときでも 20 名程度で、景気に行ったところ、教授の仮説とは異なるまったく新しより浮き沈みが激しく、奈良のおしゃれな住宅街にい現象を見いだすことができました。基本的な実験住んでいたことも、住まいを売却して、東大阪市のであったにもかかわらず、いったいなんでこんなこ

町工場の二階に工員さんとともに住んでいることもとになるのだと心底興奮できたことが、山中さん自ありました。しんどい仕事を息子に継がせたくない

身が研究に向いており、それを確認できたことの原と父は考えたのではないかと山中さんは語っていま体験となっています。

す。また、父親の章三郎さんは、山中さんに、祖父

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山中さんはこの人生初の薬理学の実験を振り返っ

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

山中さんの父章三郎さんは太平洋戦争後実家の工寄稿１

回転する金属部品の摩擦により、駆動力に無駄がて、科学の面白さは、予想通りの結果にならないとクアウトマウスなどの遺伝子改変マウスを作るにはころにあること、予想外のことが起こるからこそ、

分子生物学の知識が欠かせず、山中さんは当時一度新薬や新しい治療方法の安全性や効果を十分に確かも分子生物学に関連する実験をしたことがなく、受めておかなければならず、いきなり患者さんに使用

け入れてくれる研究室は見つかりませんでした。

してはならないこと、教科書や先生のいうことをそところが 1992 年 11 月にカリフォルニア大学サンのまま信じ込まず、先入観を持たずに科学の現象にフランシスコ校と連携しているグラッドストーン研

向き合うことという大切なことを学ぶことができ幸運

究所から一度電話で話したいとの連絡が届きましであったと述べています。山中さんは、この予想外のた。博士研究員としてのちの山中さんを採用した研結果を研究テーマとして評判の高い学術誌に投稿す究者は山中さんが四年のうちに知名度の高い雑誌をることができ、博士号を取得したころには整形外科医

含め四報論文を書いていることを評価し、「 Do youに戻る気はなくなり研究を続けることにしました。

work hard? 」「 Yes, I do. 」というやり取りを経て採用してくれました。

山中さんが研究者を志した頃の 1989 年に新しく登場し、研究のあり方を全く変えた革新的な技術がグラッドストーン研究所ではコレステロール代謝あります。特定の遺伝子だけを働かなくした遺伝子に関する遺伝子の研究を始めた山中さんでしたが、改変マウスであるノックアウトマウスです。この技

予想は完全に外れがん遺伝子であることが分かりま術を開発したマリオ・カペッキは 2007 年にノーベルした。動脈硬化の研究所であるにもかかわらず山中

医学生理学賞を受賞しています。薬のみを使った実さん一人でもっぱらがんの研究をしていました。ま験に限界を感じていた山中さんにとって遺伝子を働たこのがん遺伝子の研究の最中に山中さんは発生のかなくしたことで、その遺伝子がどんな役割を持っ初期段階で重要な働きをしていると考えられる新たているか、どんな病気の原因となっているかを調べな遺伝子を見出しました。1995 年からマウスの ESられる画期的な技法はとても魅力的に映り、山中さ細胞を使用してこの新たな遺伝子の働きを抑制した

んは海外の研究室でノックアウトマウスを使った研ところ、ES 細胞の増殖は抑制されずに、ES 細胞か究をしたいと思うようになっていました。

ら他の細胞への分化だけが抑制されるという現象が海外の研究室に何のつながりもない山中さんは、明らかになり、ES 細胞と密接なかかわりがある遺伝

科学雑誌の「 博士研究員募集 」の欄を見てノックア

子であることが分かりました。こうして山中さんのウトマウスを使った研究ができそうなところに片端

関心はコレステロールからがんへさらに発生と ES 細から手紙を書きました。しかし募集する研究室の立胞へと移っていったのでした。

場から見ると「 ノックアウトマウスの技術をもって博士研究員としても猛烈に仕事をこなしました。

いる研究者 」が受け入れたい人材となります。ノッ

予約が空いていることを確かめつつ研究室の実験機器を全部予約して、違う条件で一気に実験したこともあり、どうやったら他人の 3 倍研究できるかを常に考え、実行するのが快感であったといいます。

3.4. 研究モットー「ビジョンとハードワーク」
山中さんがグラッドストーン研究所に留学中に教えてもらった忘れられない言葉があります。グラッドストーン研究所のロバート・メイリー研究所長は研究所に在籍する研究員を集め「 研究者として成功する秘訣は VW だ。VW さえ実行すれば、君たちは

図9 現
 在のグラッドストーン研究所（米国カリフォ
ルニア州サンフランシスコ）14）

必ず成功する。 研究者にとってだけでなく人生に

14）グラッドストーン研究所 https://gladstone.org/

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4.1. 学生獲得競争

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4. iPS 細胞発明への発想の転換

1999 年 12 月にノックアウトマウスの技術を持つ人を求めていた奈良先端科学技術大学院大学に助教授として採用され、独立した研究室を持てることになりました。多くの実績がある他の応募者の中で、山中さんは「 ES 細胞の特性を解明する 」と大風呂敷
 ラッドストーン研究所
グリー研究所長を広げました。選考委員であった安田国雄・元学長

ロバート・メイは後に、山中さんは挑戦的だった、質問に「 できます 」だけではなく、「 やります 」と答えたのは山中さ

とっても大切なのは VW だ。VW は魔法の言葉だ。」

んだけ、人柄とやる気で彼がベストだったと明かしと説きました。

ました。

VW の V は、Vision（ ビジョン ）で、長期的目標、

奈良先端科学技術大学院大学は学部を持たない大研究の場合は解き明かす対象、研究仮説ととらえる学院大学です。いずれかの大学を出た学生が集まっことができます。VW の W は Work Hard の W で一てきますが、毎年 120 人入るバイオサイエンス研究生懸命働くということです。研究者として、また人科の大学院新入生の配属先は学生の希望によって決間として成功するにはビジョンとハードワークが必まります。当時助教授であった山中さんの研究室以要で、どちらが欠けても成り立ちません。メイリー

外の研究室の主宰者はすべて教授で研究室の面積は所長にお前の Vision は何だと聞かれた山中さんは助教授が主宰する研究室の倍、スタッフの数も倍、「 良い論文を書きたい、いい職に就きたい 」と答え

一方で山中研究室の研究予算は全体で 300 万円と少ました。メイリー所長は、シンヤ、それは Vision じゃなく、学生獲得競争で優位に立つことが困難な状況

ない、Short time goal だ。本当の Vision は何だ？

にありました。そこで山中さんが思い出したのがグ

お前はどうして医者を辞めてアメリカまで来たん

ラッ ドストー ン 研 究 所 で 繰 り 返 し 教 え 込 まれただ？」と問い詰められました。山中さんは研究者へ「 VW 」でした。

の道を進んだ理由が高度なテクニックを持っている

この 2 年前の 1998 年にウィスコンシン大のトムソ

医師にも治せない難病の患者さんを救うことであっン教授のグループから人工授精の余剰胚からヒトたことを思い起こしました。山中さんにとって、こES 細胞の樹立が報告されていました。

の VW の教えは大変心に響き、以来 5 年、10 年単位

山中さんは新入生たちを前に「 ヒトの胚を使わずのビジョンをもつことを忘れないように心がけてしに、体細胞から ES 細胞と同じような細胞を作る 」ています。

という魅力的なビジョンを示し、これができたらど

メイリー所長は当時の山中さんについて「 彼は私んなに素晴らしいかを一生懸命訴えました。

の教えをとくに真剣に受け止め、粘り強く失敗から

ヒトの ES 細胞は医学研究に役立つ大きな可能性学んでいた。彼の目を見て、将来、抜きんでた科学を秘めたものですが、ヒト ES 細胞を作成するには、者になるだろうと感じた。」と振り返っています。まヒトの受精卵から発生が進んだ胚を壊す必要がありた、「 彼は単に一つの研究室の一つの集団で研究します。また、ヒトの胚から ES 細胞を作り、さまざていたわけではなく、何かのやり方を知る必要があ

まな細胞に分化させそれを患者さんに移植しようとるときは、少しも憚ることなく助けを求めに行った。

しても、もとの胚の DNA をもっているため、免疫拒

進んで質問すること、これは若い科学者が成長する

絶反応を起こす恐れがあります。この倫理的問題と秘訣だ。時にはばかげたように見える質問もあるか

免疫拒絶問題が ES 細胞由来の細胞を医療応用するもしれないが、夢を持っている若い科学者に「 ばか際に問題となりますが「 ヒトの胚を使わずに、体細げた質問 」などないのだ。」と山中さんのことを語っ

胞から ES 細胞と同じような細胞を作る 」ことができています。

ればこれらの問題は解決できることになります。

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

図 10当時の ES 細胞研究の主流は、ES 細胞をさまざま組み合わせを見つけるのは困難に思われました。まな種類の細胞に分化させる研究でした。当時の最新ず、ES 細胞にとって大切な因子は ES 細胞でたくさの遺伝子解析技術を利用して、受精卵が発生していん働いており、ES 細胞以外の細胞ではあまり働いく中であるタイミングで A というたんぱく質が働きていないような遺伝子が ES 細胞にとって大切な因始め次いで何日か後には B というたんぱく質が働き子をコードしていると山中さんは考えました。そこ始めると神経が発生し始めるということがどんどんで、マウスの ES 細胞を用いて特異的に発現してい発表されるようになりました。この受精卵が行ってる遺伝子を探しましたが、このような実験は時間もいることをまねつつ工夫を加え ES 細胞を目的の細

お金もかかり、実験の規模をなかなか大きくするこ

胞にいかに分化させるかということを世界中の研究とができず、研究は早々に暗礁に乗り上げました。

室が競い合っていました。
山中さんはそのような厳しい競争環境に飛び込ん

4.3. データベースとコンピューターに助けられるでも立ち上げたばかりの研究室では勝ち目がない、

当時生物の設計図をすべて解読することを目的と20 年か 30 年あるいはもっと長い時間を要するかもしたゲノムプロジェクトが進行していました。世界中しれないが、分化の逆である初期化を目指そう、との研究者が協力していろいろな生物、細胞、組織でいうビジョンを立てたのです。

働いている遺伝子を片っ端から調べては働いている

クローン羊ドリーが誕生したのであれば、理論的遺伝子の部分構造を登録するデータベースであるにはどんな細胞であっても分化する前の状態に戻せ

EST（ Expressed Sequence Tag ）データベースに登る、初期化できるということであり、多くの人が「 こ録しており、山中さんが研究を進め始めたころ理化

んなん絶対無理 」と思うようなことも必ずできるよ学研究所の林崎さんがマウスの ES 細胞で働いている

うになると山中さんは考えました。

遺伝子のデータベース FANTOM を公開しました 15 ）。

この魅力的なビジョンに惹かれ 2000 年 4 月には山ES 細胞で働いている遺伝子が他の臓器の細胞で働

中研究室は見事に三人の新入生を迎えることができいている遺伝子として見つからなければ、それは ESました。

細胞にとって大切な因子をコードしている遺伝子と山中さんは研究室の運営に加えて半年は授業も担なります。当初は手作業で他の臓器で発現していな

当し、分厚い教科書を順番に学生に教えました。山

いか検索していたところ、米国の国立生物工学情報

中さんによると教えていながら知らないことばっかセンター（ NCBI ）が同じことをしてくれるソフトりで、知らないことを教えるって困ったなと感じてウェアをインターネットで無料公開していました。

いました。よく勉強している学生もいて「 絶対、バ

このソフトウェアを使ってマウスの ES 細胞で働い

レるな 」と思いながら、冷や汗を流して続けていたている数万の遺伝子を探したところ、わずか 2〜3 時そうです。 山中さんはある意味怖いもの知らずで間で数万の遺伝子が 100 個に絞り込まれました。そやっていた、知識があったら怖くてできなかった、の中では ES 細胞のみで働いていることが分かって知らないものだからやってみようかと思えたところいる遺伝子や山中さんが手作業で確認した遺伝子ががあると語っています。

含まれており、100 個の遺伝子が ES 細胞にとって大切であることの信頼性は非常に高いものでした。
この 100 個の遺伝子をもとに ES 細胞を使い、重要

4.2. ES 細胞のしおり探しな遺伝子であるか確認する実験を始めました。

皮膚の細胞など分化しきった体細胞の時間を巻き戻すものを「 初期化因子 」といいます。その初期化因子も複数あってその組み合わせであると山中さん

4.4. 24 の遺伝子候補

はにらんでいました。たった一つの「 初期化因子 」がわずかな研究費でつづけていた「 細胞の初期化 」

すべてを決めているのであれば他の研究者がもう見研 究 で し た が、2003 年 に 科 学 技 術 振 興 機 構 のつけているはずと思われたからです。いきなりそのCREST（ 戦略的創造研究推進事業 ）に採用され、年15）理化学研究所 FANTOM データベース

http://fantom.gsc.riken.go.jp/

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膚の細胞から ES 細胞のような細胞はできませんでました 16 ）。これで 1 回の実験で何万もの遺伝子の働した。当時の山中研究室の中にはこの研究を嫌がっきを同時に調べることができるマイクロアレイといた学生もいたといいます。むしろ成績が優秀な学生

う実験ができるようになり、ES 細胞にとって特に大からは「 うまくいくはずがない 」と敬遠されました。

切な遺伝子を 24 種類まで絞り込むことに成功しま

山中さんは「 実験をやり通すことに、成績の良さはした。

あまり関係ない。むしろ成績がいい学生ほど結果を先に読んでしまうので研究には向かないことがある 」

は医学部がなくヒトの細胞を扱うための倫理委員会と指摘しています。予想はしていたものの 24 種類のがなく、倫理委員会を作る働きかけもなかなか進み

遺伝子いずれでも初期化できなかったことで山中さませんでした。その頃ヒト ES 細胞の培養に成功しんは途方に暮れていました。実験を粘り強くやり続ていた京都大学再生医科学研究所から移籍の誘いがけることから深い信頼を寄せていた高橋和利さんとあり、山中さんはヒト細胞の研究もできると考え、いう学生が「 とりあえず 24 個いっぺんにいれてみま

初期化因子を 24 個の遺伝子に絞り込んだ研究成果

すから 」という提案をしました。当時の遺伝子工学を携えて 2004 年に京都大学に移籍しました。

の常識からみると 1 つの遺伝子を導入するのでさえ確率は数千分の 1 でしかなく、複数の遺伝子を同時に導入できる確率はその確率の重ね合わせになりま

4.5. iPS の初期化因子 4 つをついに突き止める
山中さんはこの 24 個の遺伝子の中に初期化に必す。山中さんは高橋さんが工学部出身であったこと要な遺伝子があると予想し、この 24 個の遺伝子を 1からふつうの生物学研究者には絶対にできない発想

つずつ皮膚の細胞に送り込んでみました。しかし皮ができたとふり返っています。

図 11

24 因子から初期化に必要な 4 因子をついに突き止めた 17）16）科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業「免疫難病・感染症等の先進医療技術」平成 15 年度採択分 研究代表者 京都大学 山中伸
弥 教授「真に臨床応用できる多能性幹細胞の樹立」https://www.jst.go.jp/kisoken/crest/report/sh_heisei15/menneki/yamanaka.pdf
17）Kazutoshi Takahashi et al., Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined
Factors, Cell, 2006, Vol.126, Issue 4, p.663-676 より改変 , https://www.cell.com/action/showPdf?pii ＝ S0092-8674％2806％2900976-7
図 A は 24 因子のうち 1〜24 のうち 1 因子だけ除いた 23 因子を導入して ES 細胞に似た細胞ができるか確認したところ色囲みの因子についてはできず、初期化に必須であることが明らかになった

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

当時所属していた奈良先端科学技術大学院大学で

寄稿１

間 5000 万円の研究費が 5 年間支給されることになり実際に 24 個の遺伝子をすべて導入したところ、た。研究室外に初めて公表したのは 2006 年 3 月カナ

ES 細胞に似た細胞ができました。高橋さん以外のダのウィスラーで行われた分子細胞生物学の研究交研究員に何度も確認の追試をさせましたが、結果は流のためのシンポジウムであるキーストーンシンポジ

同じでした。結果は何かの間違いではありませんでウムで四つの遺伝子を入れるだけでマウスの線維芽した。

細胞が ES 細胞のような細胞に初期化できるという発これにより 24 個の遺伝子の中に初期化遺伝子があ表 20 ）でした。質疑応答の中で四つの遺伝子の一つがることは間違いなくなりましたが、これらのどれも単Oct3／4 であることが明らかにされただけで、残りの独では初期化できないことは確認済みでした。しか遺伝子は明かされませんでした。シンポジウムに居合し、組み合わせとなると膨大な数字となります。高橋

わせた細胞生物学分野の最高権威の米国科学誌「 セさんは「 そんなに考えないで、1 個ずつ除いていったル 」の編集者は山中さんの発表に大変興味を持ち、らええんやないですか 」と提案しました。24 個から 1

編集者の勧めで論文は「 セル 」誌に 2006 年 4 月に投番目の遺伝子を除いて 23 個を入れる。次に 2 番目の稿され 2006 年 8 月10日に電子版に、25日発行の同遺伝子を除いて 23 個を入れる。これを 24 回繰り返し誌に掲載されました 21 ）。発表は世界中の研究者やメます。本当に重要な遺伝子ならそれが欠けただけでもディアに衝撃をもって迎えられました。

初期化できなくなります。山中さんはまさにコロンブ
スの卵のような発想だったとふり返ります。高橋さん

5. iPS 細胞とその基本特許を巡る国際的な競争はこの実験を 1 年間かけて丹念に実行しました。最終的に残った遺伝子は 4 つ（ Oct3／4（ オクトスリー

5.1. ヒト iPS 細胞の発表を巡る競争

フォー ）、Sox2（ ソックスツー ）、Klf4（ ケーエルエフ

ヒト iPS 細胞の開発競争がすぐに始まりました。

フォー ）、c − Myc（ シーミック ））でした。この 4 つのマウスとヒトの細胞は性質が異なります。ES 細胞

遺伝子のうちのどれか 1 つが欠けたときは ES 細胞にを作製することについてもマウスで成功してからヒ似た細胞ができなかったのでした。

トで成功するまで 17 年かかっています。山中さんた
ちはマウスの iPS 細胞を論文発表する前から実験を開始し培養方法を工夫しながらヒト細胞でもできる

4.6. マウス iPS 細胞の発表
2005 年にはこの成果を得て論文で発表することをことは突き止めていました。2007 年の夏に山中さん

準備していたところ 2005 年末に韓国ソウル大学の黄が出張で米国に行った際に、他の研究室がヒト iPS禹錫（ ファン ウソク ）教授によるヒトクローン胚か細胞の樹立に成功し論文を投稿したらしいという噂らの ES 細胞作製についての論文捏造が発覚しましたを聞きました。もう半年くらい実験して年明けに論19 ）。山中さんはこの事件により細胞生物学分野の科文を投稿しようと思っていた山中さんでしたが、ラ学論文に疑念の目が向けられることを予測し、しっイバルはすぐ後ろまで追いついていたのでした。論

かりしたデータでなければ信じてもらえないと考え、文が書けるだけのデータは揃っていたため、帰路す

何度も同じ実験を繰り返し現象の再現性を確認しまぐに論文を書き始め 10 月末には論文を投稿、セルした。また、論文発表前に、iPS 細胞の作成方法がの編集部がある米国とは時差がある中で何度も徹夜

外部に漏れるのを防ぐため情報の共有者を 4 人に限して編集者との対応にあたり 11 月 20 日にオンライ

定し、研究成果を共有する研究室ゼミを中止しましン版で発表されることになりました 22 ）。

18 ）18）ヒトの体細胞の核を、未受精卵から核を取り除いて作成したヒト除核卵に移植することにより生ずるものであり、胎内に戻すと人クローン個体となる可能性があるもの。
19）I nvestigation says Hwang lied, Nature, doi:10.1038/news051219-17, https://www.nature.com/news/2005/051219/full/news051219-17.html
20）S hinya Yamanaka, Pluripotency and Nuclear Reprogramming, KEYSTONE SYMPOSIA on Molecular and Cellular Biology, Mar 28, 2006
https://www.keystonesymposia.org/index.cfm?e ＝ web.Meeting.Program ＆ meetingid ＝ 786
21）Kazutoshi Takahashi et al., Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined
Factors, Cell, 2006, Vol.126, Issue 4, p.663-676, https://www.cell.com/action/showPdf?pii ＝ S0092-8674％2806％2900976-7
22）Kazutoshi Takahashi et al., Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors, Cell, 2007,
Vol.131, Issue 5, p.861-872, https://www.cell.com/action/showPdf?pii ＝ S0092-8674％2807％2901471-7

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また、クローン羊のドリーを生み出した英国ロスに世界で初めて成功した米国ウィスコンシン大学のリン研究所のイアン・ウィルムット博士は、この成ジェイムズ・トムソン教授から「 シンヤ、競争に負果を聞き、「 私はこれまでのクローン ES 細胞を使っけたのは残念だ。 しかし負けた相手がシンヤでよた研究は捨てる。ES 細胞とほぼ同じ能力を持ちなかった。」とメールが届きました。噂のヒト iPS 細胞

がら、受精卵を使わずに作ることができる iPS 細胞樹立に成功していたチームはジェイムズ・トムソンのほうが社会的にはるかに受け入れられやすい 」と教授でした。しかもトムソン教授の使った遺伝子はコメントしました。

寄稿１

論文が発表される 1 週間前にヒト ES 細胞の作製

山 中 さ ん が 使 っ た、Oct3／4、Sox2、Klf4、c −Myc のうち Oct3／4、Sox2 までは同じでしたが、残りの 2 つは Nanog と Lin28（ リントゥエンティエイ

日本におけるヒト iPS 細胞やその樹立にかかる基ト ）という別の遺伝子で明らかに別の手段でヒト

本特許出願は、 山中さんが所属する京都大学の他

iPS 細胞の樹立にたどり着いたといえます。

に、米国のウィスコンシン大学、マサチューセッツ

しかもトムソン教授の論文の投稿は山中さんの論文

工科大学、 ハーバード大学、 ドイツのバイエル・の投稿より早かったのです。トムソン教授の論文は山シェーリング・ファーマと 2007 年 3 月から 6 月までわ中さんの論文が「 セル 」オンライン版に掲載される翌

ずか 3 か月の間に海外の 4 機関が相次いで出願してお日の 11月21日に最高に権威ある科学誌の一つ「 サイり、激しい競争が行われたことを物語っています。

エンス」で発表される予定であったところ、「 サイエン

山中さんのグループは 2005 年 12 月にまず特許をス」誌は「セル 」誌に合わせて掲載を1日早めるという国内に出願し、2006 年 12 月にはヒト iPS 細胞に関

科学誌では普通行われないことを行い発表を同日にする研究成果を加えて国際出願をした上で、早期の揃えてきました。ただトムソン教授は胎児や新生

特許成立を目指しました。最も主要な部分を先行し児の皮膚細胞を使ったのに対して、山中さんが用いて分割出願し早期成立させるというものです。京都

た細胞は成人の細胞であり、「 初期化 」についての科

大学は 2007 年に知的財産部を改編強化し、産官学学的な難易度や学術的な価値としてはやはり山中さ連携本部を新設し、手厚い後方支援をしています。

んが発表した内容のほうが高かったと考えられます。

最先の特許第 4183742 号は 2008 年 9 月に登録され当然社会的インパクトも大きく 2007 年 11 月 21 日ました。基本特許出願から 8 件の分割出願が公開さ

全国紙各紙 1 面は山中さんのヒト iPS 細胞の樹立のれうち 7 件が早期審査の対象となり 8 件の特許が成ニュースで飾られました。カトリックの総本山であ立しています 26 ）。京都大学の寺西豊・産学官連携セるローマ法王庁は、山中さんの研究発表の翌日すぐ

ンター教授（ 当時 ）は「 山中先生は知的財産への関に「 受精卵を壊すことなく、多くの病気を治すこと

心が高く、 知識もあったので非常に早く相談されにつながる重要な発見だ。」と称賛しました 24 ）。また。 一方京大にはバイオ系知的財産を扱う基礎がた、ブッシュ米国大統領は今後 1 年の施政方針を議あった。それが迅速な特許化に奏功した。」と語っ会に示す 2008 年 1 月 28 日の一般教書演説において、

ています。

23 ）

ヒト iPS 細胞の成功は「 画期的な成果 」であるとしウィスコンシン大のトムソン教授のグループはた上で、「 倫理面を重視するこのような研究に対してジュンイン・ユー研究員を中心に研究の時間を節約

は積極的に支援していきたい。」との異例の声明をするためにマウスを対象とせず、ヒト万能細胞を目発表しました指し、2003 年より研究を始めました。 遺伝子を探

。

25 ）

23）Junying Yu et al., Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells, Science, 2007 Dec 21, Vol.318, Issue
5858, p.1917-1920, http://science.sciencemag.org/content/318/5858/191724）「人工多能性幹細胞の作製成功でローマ法王庁、
「倫理的問題とみなさず」」AFPBB ニュース、2007 年 11 月 22 日発信（バチカン市国）、
http://www.afpbb.com/article/life-culture/religion/2315537/2381232
25）George W. Bush, Address Before a Joint Session of the Congress on the State of the Union, https://www.presidency.ucsb.edu/
documents/address-before-joint-session-the-congress-the-state-the-union-18
26）特 許 第 4183742 号、 特 許 第 4411362 号、 特 許 第 4411363 号、 特 許 第 5098028 号、 特 許 第 5248371 号、 特 許 第 5467223 号、 特 許 第5603282 号、特許第 5943324 号

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

5.2. 日本における iPS 細胞基本特許を巡る競争

図 12

iPS 細胞関連技術の出願系統図 27）

しているところ山中さんたちのマウス iPS 細胞の成成したが、アイデアはわれわれが最初 」というイェー

果に先を越されてしまいましたが、ヒトでは山中さ

ニッシュ教授の言葉を紹介しています 29 ）。しかしこんとは異なる遺伝子の組み合わせ Oct3／4、Sox2、

れら一群の出願に具体的に記載されていることは、

Nanog と Lin28 を見出し特許出願しました。この初

Oct3／4 遺伝子を導入したトランスジェニックマウ

期化因子の組み合わせで iPS 細胞を樹立する方法がスから繊維芽細胞を取り出し、マウス受精卵に繊維特許 5813321 号として登録されています。

芽細胞の核を移植してマウス ES 細胞を作成したこ

マサチューセッツ工科大のホワイトヘッド研究所と、Oct3／4 遺伝子が働いている場合はそうでないのイェーニッシュ教授のグループからの iPS 細胞作

場合に比べて効率的にマウス ES 細胞が得られるこ製法の出願 2010 − 502158 号は山中さんたちの先願とが記載されているのみです。京大 iPS 研究所はこと同一という理由で拒絶審決（ 不服 2014 − 25448

れら出願に対して「 特許の記載データを見るかぎり

号）が出された他、分割出願が繰り返されましたが、iPS 細胞を作製したものでないと考える。 京大が特許権の成立には至っていません。

もっとも早く出願しており、影響がないと考える。」

なお、これらの出願に先立ってイェーニッシュ教とコメントをしています。

授のグループは 2004 年に出願された発明の名称をハーバード大学マサチューセッツ総合病院のホッ「 体細胞を初期化する方法 」とする米国特許出願を

ケドリンガー准教授はもともとヒトES 細胞の研究者基礎とした出願とその一部継続出願について米国にでしたが、2006 年秋の山中さんの iPS 細胞作製の講おいて特許を取得し、あらゆる細胞になる iPS の演を聞きヒトiPS 細胞の研究に方向転換し、 特願作製に関する基本技術であると主張しています。ブ2010 − 510528 号として、Oct3／4、Sox2、Klf4、c

ルームバーグニュースは「 山中教授は iPS 細胞を作

− Myc の 4 因子を用いて、ヒト細胞を初期化する方28 ）27）特許庁 , 平成 20 年度 iPS 細胞関連及びヒト ES 細胞関連技術に関する出願動向調査報告書 , 2009.3, p.5 図 1-2-1 を元に改変
28）米国特許第 7682828 号、米国特許第 8940536 号、米国特許第 8071369 号、米国特許第 8927279 号、米国特許第 8932856 号、米国特許
第 8951797 号、米国特許第 9169490 号、米国特許第 9670464 号、米国特許第 10017744 号
29）Rob Waters, Fate Therapeutics, MIT Scientist Get Stem Cell Patent, Bloomberg News, 2010.2,
https://www.bloomberg.com/news/articles/2010-02-04/fate-therapeutics-mit-scientist-get-stem-cell-patent-update1-

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はノーベル賞受賞者の選考を行うカロリンスカ研究

審査請求料が支払われずに取り下げとなっています。

所から評価委員を依頼されていましたが、多忙を理もっとも社会的に注目を浴びたのはドイツの製薬

由に断っていました。これを断る人はほとんどいなメーカー「 バイエル・シェーリング・ファーマ 」の関

いとのことで、カロリンスカ研究所側は非常に驚い

連会社バイエル薬品の神戸リサーチセンターで再生ていました。それもあって、山中さんは当面自分が医療の基盤研究に取り組んでいた桜田一洋博士らの受賞することはないと考えていました。
2012 年 10 月 8 日（ 月 ）は体育の日の祝日で山中さ

初は Oct3／4、Sox2、Klf4 の 3 遺伝子を導入するこんは大学には行かず、昼間から 20km くらい走って、とで、ヒト多能性幹細胞を誘導するというものでし

晩御飯にビールを飲もうと楽しみにしていました。

た。バイエル薬品は再生医療分野からの撤退に伴い

ところが、山中さんの奥さんから「 洗濯機がガタガ

米国ベンチャー企業アイピエリアン社に特許権を譲タいうからなんとかして 」といわれ転がって一生懸渡しました。米国特許商標庁がヒト iPS 細胞を山中

命直している最中に、大学に待機していた秘書さん

さんと桜田博士とどちらが先に発明したかを決めるから「 先生、今どなたかわかりませんけど、英語の審判（ インターフェアランス ）の開始を決定し、係電話がかかってまいりました。先生の連絡先を教え争になる恐れがありました。2010 年 12 月に、「 山中てと言われるので携帯の番号をお教えしました。」と教授の発明を尊重し、特許係争を回避するため譲渡連絡があり「 あっ、そう？」といってそのまま転がっしたい 」との申し出がアイピエリアン社より京都大て修理を続けていたら本当に携帯に英語の電話がか学にあり、京都大学はアイピエリアン社が世界中にかってきました。
「 ノーベル賞を授与することに決出願中のヒト iPS 細胞に係る特許権を譲り受ける代まった。受けますか？」と聞かれたので山中さんはわりに京大の iPS 細胞製造に関する基本特許（ 特許「 断る人いるんですか？」と逆に驚きました。
「 正式

出願を含む ）の非独占的なライセンスをアイピエリ

発表は二時間後だから、それまでは誰にも言ってはアン社に無償で許諾すること、山中さんがアイピエいけない。」と念押しされたのですが、そういうわけ

リアン社の科学諮問委員会委員となることを含む契にもいかず、すぐに京都大学総長に連絡し、18：30

約を締結し係争は回避されました。その後、日本でのノーベル賞受賞正式発表から間もない 19：20 には Oct3／4、Sox2、Klf4 の 3 遺伝子に加えヒストン

は京都大学に到着していました。野田総理大臣（ 当デアセチラーゼ（ HDAC ）阻害剤または ROCK 阻害時 ）からお祝いの電話を受けた後、記者会見に臨み剤を用いるヒト人工多能性幹細胞を作出する方法がました。山中さんは、これまで，研究を共に行って特許第 5547064 号として登録されました。

きた多くの研究者仲間，お世話になった方々，私を支えてくれた家族に心から感謝すること、iPS 細胞
は，長年に渡る細胞核の初期化研究の成果の賜物で

6. 山中伸弥教授ノーベル医学生理学賞受賞あり、多くの先達に心より敬意を表すること、今後も，難病の患者さんの体の細胞から作られた iPS 細6.1. ノーベル医学生理学賞受賞決定
2009 年ごろから山中さんはノーベル医学・生理学

胞を用いて，新しい薬剤や治療法を開発することを，賞の候補者としてとりざたされるようになりました。

1 日も早く実現するために，仲間の研究者とともにノーベル医学・生理学賞の発表は毎年 10 月の月曜

一生懸命頑張りたいと思うとコメントしつつ、来週日です。大学は勤務日なので毎年大学職員が教授室からは気持ちを切り替えて研究者として現場に戻りにやってきて、記録のために山中さんをビデオカメ

たいと思っていますという研究者としての強い決意

ラでずっと撮り続け、インターネットで違う人が受も示されました。

賞したことがわかったら、その職員は何も言わずにそのまま去っていくということが繰り返されました。

6.2. スピード受賞

山中さんはノーベル賞を受賞してこのビデオカメラ

山中さんは iPS 細胞を作製したことを 2006 年にの撮影が終わると思ったらすごくうれしかったと冗発表してからわずか 6 年でノーベル医学生理学賞を談めかして語っています。2012 年の初めに山中さん

スピード受賞しました。

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

グループによる出願特願 2010 − 511743 号です。当

寄稿１

法を出願しました。ただし、同グループからの出願は

4 つを挙げています 31 ）。後述の iPS 細胞ストックを柱とした「 再生医療 」の普及、iPS 細胞による個別化医療の実現と難病の「 創薬 」、iPS 細胞を利用した新たな生命科学と医療の開拓、そして日本最高レベルの研究支援体制と研究環境の整備です。再生医療分野は、どんな組織にでもなれる iPS 細胞から病気で機能を失った部位の細胞や組織を作り、患部に30）移植して治療します。

これまでの日本人自然科学三賞の受賞者の業績を

7.1. iPS 細胞ストック

図 13 山中教授ノーベル賞受賞を伝える新聞号外

挙げた年から受賞年までの待ち時間は山中さんを除iPS 細胞は、 患者本人の体細胞から作成可能で

くと抗体生成の遺伝的原理の解明を行った利根川進

あって、この iPS 細胞から分化させた細胞や組織をさんが最短の 11 年、最長はオワンクラゲから緑色蛍患者へ移植した場合、免疫拒絶反応はほとんど起こ

光たんぱく質を発見し、生命科学、医学研究用の重らないと考えられています。そのため iPS 細胞を治要なツールを提供した下村脩さんの 46 年で平均して療に用いる場合、患者本人の細胞から作ることが理

26 年程度です。

想です。 しかし患者自身の細胞から治療に使える

ノーベル医学生理学賞の受賞者を選ぶカロリンス

iPS 細胞を作り、再度分化させて移植する際に実際

カ研究所ノーベル賞選考委員会事務局長を務めるに 11 か月という長期の時間と、安全性を確認する

ヨーラン・ハンソン教授は、iPS 細胞の開発につい各種試験を含め 1 億円程度と高額な費用が必要となて細胞を受精卵に近い状態に初期化するボタンを押りました。そこで山中さんたちは免疫拒絶反応が起す方法の発見であり、既存の認識を覆す基礎科学のこりにくい細胞の型（ ホモ HLA 型 ）をもつ健康なボ

根本的に重要な成果と評価しています。受賞に必要

ランティア提供者の血液等から、あらかじめ再生医な要件として、科学界がその成果を認めていること、療用 iPS 細胞を作っておき、備蓄する計画を進めて他の研究者によって再現され正しさが確認されていいます。

ること、既存の概念を覆す重要な発見であると認め2019 年 3 月の段階で日本人の約 40％をカバーすられることの 3 つを挙げ、山中さんの発見は、もっる iPS 細胞ストックが製造され提供が開始されていとも早い受賞の一つだが、条件がすべて整っており、ます 32 ）。山中さんたちは 2022 年度を目途に日本人

これ以上待つ必要がないと判断したと語っていまの約 50％をカバーする iPS 細胞ストックを構築するす。山中さんはノーベル賞受賞時に 50 歳。これまでことを目指しています。

の医学生理学賞の受賞者の平均年齢約 60 歳と比べると相当若く、また再生医療研究や幹細胞研究が急7.2. iPS 細胞から作った細胞を用いた再生医療

速に進展し続ける今、先頭に立って走り続けてほし

理化学研究所は 2014 年、世界で初めて iPS 細胞

いと思います。

を使う臨床研究を実施しました。 目の難病である「 加齢黄斑変性 」の患者自身の細胞から iPS 細胞を経由して網膜色素上皮細胞という細胞へ分化させ、7. iPS 細胞を用いた再生医療と創薬への歩み

患者に移植しました。移植までの期間は 11 か月と山中さんたちは 2030 年までに達成する目標として長期で、費用も 1 億円と高額であったことが課題と

30）京 都大学渉外部広報・社会連携推進室 , 京大広報号外 , 2012.10
documents/1210n.pdf

http://www.kyoto-u.ac.jp/contentarea/ja/issue/kouhou/2012/31）京都大学 iPS 細胞研究所 , 2030 年に向けた、新たな 4 つの目標を設定しました , 2015.4,
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/other/150401-151454.html
32）京都大学 iPS 細胞研究所 , 4 種類目の「末梢血由来の iPS 細胞ストック」の提供開始について , 2019.3,
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/190319-140000.html

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臨床研究を開始し、2017 年 11 月までに 5 人の患者10 分の 1 となる他人の細胞由来の iPS 細胞を使ったに移植を行いました 33 ）。

図 15

再生医療用 iPS 細胞ストック 34）

iPS 細胞由来網膜色素上皮細胞を用いた臨床研究 35）33）神戸市立医療センター中央市民病院 ,「滲出型加齢黄斑変性に対する他家 iPS 細胞由来網膜色素上皮細胞懸濁液移植に関する臨床研究」
における被験者募集の終了について ,2017.11 http://chuo.kcho.jp/media/chuo/department/D010211/pdfs/press2017110101.pdf
34）日本医療研究開発機構 , 再生医療用 iPS 細胞ストック開発拠点 , 再生医療研究開発 2019, 2019.2, p.10-11
https://www.amed.go.jp/content/000043089.pdf35）日
 本医療研究開発機構 , iPS 細胞由来網膜色素上皮（RPE）を用いた網膜変性疾患に対する臨床研究 , 再生医療研究開発 2019, 2019.2, p.67
https://www.amed.go.jp/content/000043089.pdf

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

図 14

寄稿１

なりましたが、次のステップとして、期間や費用がドパミン
神経前駆細胞

iPS細胞

図 16

iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞を用いた臨床研究 36）

図 17

iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞を用いた臨床研究 37）

京都大学は 2018 年 10 月に、ドパミン神経細胞がiPS 細胞を経由して誘導される血小板を当該患者に投失われ、ドパミン産生量が減少することにより発症与する臨床研究を2019 年に予定しています 39 ）。

するパーキンソン病患者に対して再生医療用 iPS 細

また、 大阪大学は、2019 年秋を目途に iPS 細胞

胞ストックをドパミン神経前駆細胞に分化させ脳深から作った「 心筋シート 」を重症心不全患者の心臓部に細胞移植する治験を行いました 38 ）。

に移植する臨床研究を予定しています 40 ）。

京都大学は他者から血小板を輸血しても異物として認識され血小板が破壊されてしまう再生不良性貧血患

7.3. 難病の「創薬」者を対象に、患者自身の細胞から作製した血小板で進行性骨化性線維異形成症（ FOP ）という難病があれば、自身の免疫細胞に破壊されず輸血の効果があります。FOP は筋肉や腱、靭帯などの軟部組織の得られることを期待して患者の血液細胞から作製する中に「 異所性骨 」と呼ばれる骨組織ができてしまい、36）日
 本医療研究開発機構 , パーキンソン病に対するドパミン神経前駆細胞を用いた医師主導治験を開始 , 再生医療研究開発 2019, 2019.2, p.4
https://www.amed.go.jp/content/000043089.pdf
37）日 本医療研究開発機構 , 重症心筋症に対するヒト iPS 細胞由来心筋細胞シート移植による治療法の開発 , 再生医療研究開発 2019,2019.2, p.68 https://www.amed.go.jp/content/000043089.pdf
38）京都大学 iPS 細胞研究所 ,「iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞を用いたパーキンソン病治療に関する医師主導治験」における第一症例
目の移植実施について , 2018.11, https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/181109-120000.html
39）京都大学医学部付属病院 ,「血小板輸血不応症を合併した再生不良性貧血」患者を対象とする iPS 細胞由来血小板の自己輸血に関する臨床研究について ,2018.8 https://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/press/20180820.html
40）大阪大学大学院医学系研究科・医学部 , iPS 細胞から作製した心筋細胞による臨床研究の開始について , 2018.5.16,
http://www.med.osaka-u.ac.jp/archives/12498

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寄稿１

筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者由来 iPS 細胞を用いてボスチニブという既存薬の新たな薬効を発見 41）

手足や首、体全体が動かなくって変形してしまう上、また、筋萎縮性側索硬化症（ ALS ）は、脳からの眠れないほどの痛みを伴う病気で、国内の患者さん

司令を骨格筋に伝える神経細胞である運動ニューロは約 80 人といわれている希少難病の一つです。体にンに異常に折りたたまれたたんぱく質が蓄積し運動メスを入れたり、筋肉に負荷がかかりすぎたりするニューロンが変性・死滅することで骨格筋が動かせなと、その部分が骨になる「 骨化 」が進むため、手術

くなるという進行性の疾患です。筋萎縮性側索硬化や圧迫はできません。

症の患者から提供を受けた細胞を用いてこの病気の京都大学は FOP の患者から提供を受けた細胞を情報を持つ iPS 細胞を作り、運動ニューロンの細胞用いてこの病気の情報を持つ iPS 細胞を作り、培養死を抑えるかどうかのスクリーニングを行ったところ、皿の中で病気を再現することに成功しました。そし慢性骨髄性白血病の治療薬として用いられているボてその細胞を用いて、炎症時に分泌されるたんぱく

スチニブという既存薬は、オートファジーといわれる質であって正常な細胞なら骨化を促すことのないア

不要なタンパク質を分解する働きを促進し、ALS のクチビン A と呼ばれるたんぱく質が原因であること

病態の一つである異常に折りたたまれたタンパク質をを突き止めました。FOP 患者にはある遺伝子の変異減らすことが分かりました。 この研究成果を基にがあるためアクチビン A を骨になるための信号とし2019 年 3 月から治験が開始されています 43 ）。

て間違って受け取ってしまうのです。さらに治療薬を開発するために、FOP の患者から提供を受けた細8. おわりに胞を基にした病気の情報を持つ iPS 細胞に 7000 種
類の薬の候補となる物質を試したところ、免疫抑制2018 年 10 月から 2019 年 3 月まで放送された NHK剤などに用いられている「 ラパマイシン（ シロリム

朝の連続テレビ小説『 まんぷく 』は、インスタント

ス）」がアクチビン A と呼ばれるたんぱく質の働きをラーメンを生み出した夫婦の物語を描き、ヒロイン

抑え、骨化を抑制する薬として有効である可能性がは安藤サクラさん演じる今井福子、“ 発明家 ”として分かりました。この研究成果を基に 2017 年から治「 世の中の役に立つこと 」を理想に掲げ、「 まんぷく験が開始されています 42 ）。

食品 」を率いて邁進し続ける夫・立花萬平を長谷川41）日
 本医療研究開発機構 , ドラッグリポジショニングによるALS 治療薬開発のための薬物動態評価 , 再生医療研究開発 2019, 2019.2, p.76
https://www.amed.go.jp/content/000043089.pdf42）京都大学 iPS 細胞研究所 , FOP における骨化を抑える方法の発見 〜FOP の異所性骨形成のシグナル伝達メカニズムの解明〜, 2017.8,
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/170801-091500.html
43）京都大学 iPS 細胞研究所 , 筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象とした治験開始について , 2019.3,
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/190326-140000.html

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ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）と山中さん

図 18

博己さんが好演しました。モデルとされたのは、イ

ば iPS を巡る興味の尽きないエピソードをさらに楽ンスタントラーメンの祖ともいえるチキンラーメン、しむことができると思います。

そして誰もが知っているカップヌードルを発明した
日清食品創業者・安藤百福さんとその妻・仁子（ ま朝日新聞大阪本社科学医療グループ，iPS 細胞とはな

さこ ）さんです。ドラマ終盤の 2019 年 2〜3 月にはにか  万能細胞研究の現在，2011 年，講談社

カップヌードルならぬまんぷくヌードルを発明する

益川敏英・山中伸弥，「 大発見 」の思考法   iPS 細胞 vsまでの麺の揚げ方や具材、容器を完成させるまでの素粒子，2011 年，文芸春秋

試行錯誤や競業者「 テイコー食品 」との特許・商標

山本育海 他著，神様からの宿題，2012 年，ポプラ社

戦争、果ては主人公の夫・立花萬平が特許庁に呼び山中伸弥・畑中正一，ひろがる人類の夢  iPS 細胞がで出され、特許審査官と面接審査を行うシーンなど、

きた！，2013 年，集英社

まさに画期的新商品開発にまつわる発明の裏のドラ毎 日新聞化学環境部著，素顔の山中伸弥，2013 年，

マが深く鮮やかに描かれており、毎回楽しみにして

ナカニシヤ出版

いました。視聴率も 20％を超えており絶好調だった

N HK スペシャル取材班編， 生命の未来を変えた男，といえます。

2014 年，文芸春秋

今回 iPS 細胞について特にその発明に至った道筋

川 口 淳 一 郎・山 中 伸 弥 著， 夢 を 実 現 する 発 想 法，をいろいろと追ってみると山中さんを始めとする多く2015 年，致知出版社の方の努力はもちろんのこと、それらの努力が偶然や

黒木登志夫著，iPS 細胞，2015 年，中央公論新社

幸運をさらに引き寄せていることもわかり、このサク山中伸弥・緑慎也，山中伸弥先生に、人生と iPS 細胞

セスストーリーは山あり谷ありのとても良質のドラマについて聞いてみた，2016 年，講談社の素材となるような感があります。つい最近では新元京 都大学 iPS 細胞研究所著，iPS 細胞が医療をここま

号「 令和 」を決定する際に原案への意見を聴く有識者

で変える，2016 年，PHP 研究所

会議「 元号に関する懇談会 」のメンバー44 ）にもなるな

山中伸弥著，走り続ける力，2018 年，毎日新聞出版

ど、ご活躍は多方面にわたりとどまることがありま山中伸弥・羽生善治著，人間の未来  AI の未来，2018

せん。すでに山中さんと iPS 細胞の発明を題材とし年，講談社

た多数の書籍、放送が世に出ていますが、それも山中村真哉編，ニュートン別冊   山中伸弥教授が語る最中さんにも iPS 細胞にもその発明に至る道筋にもそ

新 iPS 細胞，2018 年，ニュートンプレス

れをぜひ世の中に伝えたい魅力があるということなNHK スペシャル「 人体 」取材班編，山中伸弥人体を語のだろうと思います。

る，2019 年，小学館

人間の体にはまだまだ分かっていないことがたく

profileさんあります。今はただの夢物語でも多くの研究者の研究が積み重なり「 世の中の役に立つ 」素晴らし

上條 肇（かみじょう はじめ）

いものがさらにできるかもしれません。私たち審査

平成 6 年 4 月
平成 10 年 4 月
平成 11 年 10 月
平成 14 年 7 月
平成 17 年 4 月

特許庁入庁（審査第四部食品加工）審査官昇任（審査第四部生命工学）
調整課審査企画室
調整課審査基準室長補佐
東京医科歯科大学大学院
生命情報科学教育部非常勤講師
平成 18 年 4 月 東京大学大学院新領域創成科学研究科准教授
医薬基盤研究所実用化研究評価委員会委員
平成 20 年 4 月 審判部審判第 22 部門（生命工学）審判官
平成 27 年 1 月	審査第三部生命工学（食品・微生物）技術担当
室長
平成 28 年 7 月	審査第三部医療（バイオ医薬）技術担当室長を経て
平成 30 年 7 月より 現職

官もそのような研究成果を世に出していくために今後も貢献していきたいと考えています。

9. 参考図書
本稿を執筆するにあたり以下に記載した多くの書籍を参考にしました。専門的な内容が多く含まれているものもありますが、ここまで読み進めていただ
いた方は、是非、これらの書籍もお読みいただけれ

44）首相官邸 , 新元号の選定について, 2019.4.1 https://www.kantei.go.jp/jp/headline/singengou/singengou_sentei.html

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