学術大会シンポジウム報告

時間生物学の進歩と展望
海老原史樹文✉関西学院大学理工学部生命医化学科
昨年の日本時間生物学会学術大会（九州大学）において、特別企画シンポジウムとして標記タイトルのシンポジウムが開かれた。本小文は、そのシンポジウムの趣旨説明で発表した内容について簡単にまとめたものである。

１．世界における生物リズム研究の流れングされ、概日リズム研究は時計遺伝子の時代へと生物リズム研究の歴史は古く、遡れば18世紀のフ入っていった。最近では、末梢組織にも時計遺伝子ランスの天文学者、De Mairanの植物の葉の開閉リが発現していることが示され、ほとんどの末梢組織ズムの報告に行き着く。その後、ほとんど研究が行がSCNと同様な振動性を備えていることが明らかわれていなかったが、20世紀の中頃から徐々に研究になってきた。これらの発見により、概日リズムがが 行 わ れ る よ う に な り、Bunning、Aschoﬀ、環境に対する単純な適応現象ではなく、生命の本質Pittendrighなどが概日リズムの基本的特性を明らに関わる重要な機能を持つ現象であると認識されるかにし、今日の時間生物学研究の基礎を築き上げようになってきた（図１）。

た。1960年にコールドスプリングハーバーで開催されたシンポジウムがそれまでの研究の集大成となっ２．我が国における生物リズム研究の流れている。その後、概日時計の場所を特定する研究が我が国における生物リズム研究の歴史は、欧米に進められ、ゴキブリの視葉やスズメの松果体除去手比べて浅い。本学的な研究が行われるようになった術が概日リズムの消失をもたらすことから、これらのは、SCNが概日リズム発現に重要な役割を担っての組織にリズム発振のペースメーカーが存在するといることが明らかになった1970年初頭からである。

考えられるようになった。哺乳類では、Richterが日本においてもIbuka & KawamuraによるSCN破

概日時計の存在場所を探すために、様々な内分泌器壊実験をはじめとして、多くの研究者が生物リズム官や脳の一部を取り除く実験を行い、部位は特定で研究に関わるようになってきた。当時の研究は、概きないものの、視床下部にペースメーカーが存在す日リズムのペースメーカーの局在を明らかにする解る こ と を 示 し た。 そ の 後、1972年 にStephan &剖学的／生理学的研究が主流であり、様々な動物種ZuckerやMoorらが、網膜からの視神経が投射するを使った研究が行われた。リズムを発振する組織が視床下部の視交差上核（SCN）を破壊すると概日決まると、in vitroでの実験も行われるようになり、リズムか消失することを見出した。これらの時計組細胞レベルでの研究が始まった。

織の発見により、リズム発振機構が組織、細胞レベ

このような状況のなか、我が国でも生物リズム研

ルで調べられるようになった。
一方、概日リズムの変異体を分離して、分子レベ

Clock localization

Clock genes

ルでのリズム発信機構に迫ろうとする研究も行われ
2SWLFOREHUHPRYDOるようになってきた。ショウジョウバエやアカパン

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カビでは多くの変異体がとられていたが、ショウ

ジョウバエでは、period遺伝子が1980年代の初めに、アカパンカビのfrequency遺伝子が1980年代後半にクローニングされた。1990年代に入ると哺乳類やシアノバクテリアで多くの時計遺伝子がクローニ✉ebihara@kwansei.ac.jp
時間生物学─ 30 ─

Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）
6&1OHVLRQ)XQGDPHQWDOSURSHUWLHV&ROG6SULQJ+DUE6\PS

図１

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初から今日までの発表演題のカテゴリー分類を示している。これを見ると、学会結成当初は、基礎系と80 80
6040 40
20

Joint Congress with JSSR

100

Joint Congress with ASRS, JSSR

120120

Joint Congress with WCC㩷N䌵䌭䌢䌥䌲 of Presentations

1400
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Year

臨床・社会系の演題割合は同程度であったが、次第に臨床・社会系の割合が減少し、最近では基礎系の演題割合が８割程度になっている。この原因は、おそらく臨床・社会系の発表が睡眠学会の方に流れているためと思われる。生物リズム研究の基礎的成果を応用に結びつけ、人類の健康と福祉に寄与することが本学会に課された使命であるとするならば、今後このアンバランスを解消する方策を検討すべきで

図２あろう。
120120⥃ᐥ䋯␠ળ♽㩷へ
概日リズム研究の流れを俯瞰して眺めると、リズ

60

40

40
20

Joint Congress with JSSR

80

Joint Congress with ASRS, JSSR

80

Joint Congress with WCC㩷N䌵䌭䌢䌥䌲 of Presentations

３．時計機構の解明から時計による制御機構の解明ၮ␆♽10001994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

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ム発振の分子機構については、まだまだ多くの謎が残されているが、時計の特性、局在、リズム発振機構など、時計機構そのものを明らかにしようとする研究から、時計によって制御される様々な生体機構を明らかにしようとする研究の方に主体が移りつつあるように思われる（図４−１、４−２）。実際、その推移は基礎系の演題数における時計による制御

図３

究に携わる研究者が集まって情報交換をする場が設けられるようになってきた。基礎系研究者を中心とFrom Clock mechanisms to ClockRegulated mechanisms

する「生物リズム研究会」と臨床系研究者を中心と㪝㫆㫉㫄㪸㫃㩷㪧㫉㫆㫇㪼㫉㫋㫀㪼㫊㩷

する「臨床時間生物学研究会」がそれであり、これ㪤㫆㪻㪼㫃㫀㫅㪾㩷㪧㪩㪚㩷

らはほぼ同時期に結成された。第１回の生物リズム研究会は、1984年に開かれ、SCNが話題となった。

㪚㫃㫆㪺㫂㩷㪚㪼㫃㫃㩷㪫㪼㫄㫇㪼㫉㪸㫋㫌㫉㪼㩷㪚㫆㫄㫇㪼㫅㫊㪸㫋㫀㫆㫅㩷㪚㫃㫆㪺㫂㩷㪞㪼㫅㪼㫊㩷

その後、毎年研究会が開かれ、1993年の第10回まで続いた。一方、臨床時間生物学研究会は、1986年に第１回が開催され、1993年間で続いた。その後、二㪜㫅㫋㫉㪸㫀㫅㫄㪼㫅㫋㩷䌐䌩䌮䌥䌡䌬㪚㫆㫄㫇㪸㫉㪸㫋㫀㫍㪼㩷㪪㫋㫌㪻㫀㪼㫊㩷

日本時間生物学会となった。この間約10年の演題

㪪㪚㪥㩷㪣㫆㪺㪸㫃㫀㫑㪸㫋㫀㫆㫅㩷㫆㪽㩷㪚㫃㫆㪺㫂㩷

つの研究会は発展的に解消し、両研究会が合体して
図４−１

数、参加者数は徐々にではあるが増加の傾向にあった。
日本時間生物学会が結成されると、演題数はさらFrom Clock mechanisms to ClockRegulated mechanismsに増加し、その後は、80演題前後のほぼ一定数で推移した。しかし、2003年に第１回のWorld Congress㪚㪸㫉㪻㫀㫆㫍㪸㫊㪺㫌㫃㪸㫉㩷 㪛㫀㫊㪼㪸㫊㪼㩷䌁䌬䌬䌥䌲䌧䌩䌥㪧㫊㫐㪺㪿㫆㫃㫆㪾㫐㩷㪸㫅㪻㩷㪜㪻㫌㪺㪸㫋㫀㫆㫅㩷of Chronobiologyが日本時間生物学会と合同で開催されてから、演題数は増え始め、最近では、110 〜120演題となっている（図２）。そもそも、生物リズ㪚㪿㫉㫆㫅㫆㫋㪿㪼㫉㪸㫇㫐㩷㪤㪼㫅㫋㪸㫃㩷㪛㫀㫊㫆㫉㪻㪼㫉㫊㪺㩷㪚㪿㫉㫆㫅㫆㫇㪿㪸㫉㫄㪸㪺㫆㫃㫆㪾䌹は、臨床系研究者が集まって結成されたため、両研㪚㪿㫉㫆㫅㫆㫅㫌㫋㫉㫀㫋㫀㫆㫅㩷究会が合体した後の発表演題はいずれかのカテゴ㪤㪼㫋㪸㪹㫆㫃㫀㫊㫄㩷㪸㫅㪻㩷㪥㫌㫋㫉㫀㫋㫀㫆㫅㩷

時間生物学㪪㪿㫀㪽㫋㩷㪮㫆㫉㫂㩷㪪㫇㫆㫉㫋㩷㪪㫃㪼㪼㫇㩷

ム研究会は基礎系の研究者、臨床時間生物学研究会

リーに分類することができる。図３は、学会結成当㪚㪸㫅㪺㪼㫉㩷㪧㪿㫆㫋㫆㫇㪼㫉㫀㫆㪻㫀㪺㩷 㪩㪼㫊㫇㫆㫅㫊㪼㩷㪘㫅㫀㫄㪸㫃㩷㪸㫅㪻㩷㪧㫃㪸㫅㫋㩷㪧㫉㫆㪻㫌㪺㫋㫀㫆㫅㩷

図４−２

Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）─ 31 ─

120

㩷 ᤨ⸘ᯏ᭴㩷 ᤨ⸘೙ᓮᯏ᭴

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60

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20

Joint Congress with JSSR

Joint Congress with WCC㩷

8080

Joint Congress with ASRS, JSSR

100

Inappropriate

Circadian oscillation in
peripheral tissues

01994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

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図５

図６

機構解明の演題数の増加から読み取ることができるいるとされているが、実際には、明期と暗期では大（図５）。その背景には、時計遺伝子の発見がある。

きな差が見られる。恒常性で言う「内部環境が常に時計遺伝子の発見は、分子、細胞，組織レベルで研一定」という概念は、ある一定の時間については成究を展開するブレイクスルーとなった。特に、哺乳立するが、時間軸を考慮に入れた場合は必ずしも正類における時計遺伝子の発見はヒトへの応用を可能しくない。すなわち、恒常性をもたらす体温のセッとするため、医学領域だけでなく栄養学、社会学、トポイントが周期性を持って積極的に変動し、その教育学など多彩な領域で研究が行われるようになっセットポイントを中心として一定の値が維持されてた。その結果、関連領域の多くの研究者が時間生物いるのである。生体の恒常性は、むしろ周期性を学研究に参入してきている。例えば、科学研究費のベースとして成り立っていると理解したほうがよい

系・分野・分科・細目表を見ると、極めて多くの研であろう。この捉え方は、体温に限らず様々な生理究領域が時間生物学に関連しており、従来の学問分的パラメーターについても言えることで、生体内の野を横断する学際的研究分野として時間生物学が位リズムは、それぞれが固有リズムを持ち、互いに適置づけられることが分かる。

正な位相関係を保って生体の恒常性が維持されている。その状態を概念的に示したのが図６（上）であ４．生物リズム研究のインパクトる。適正な位相関係が維持できなくなった状態が下以上のように、時間生物学は目覚ましく発展しての図で、海外旅行での時差ボケや交替勤務での生理きたが、それが及ぼした影響で最も重要な点は、恒的不調などがこの状態にあると思われる。恒常性の常性の概念に新しい視点を加えたことと思われる。

破綻が疾病に繋がることを考えると、必然的に周期言うまでもなく、恒常性は生体の内部環境が外部環性を念頭に置いた病態理解が重要であることが分か境の変化にも関わらず一定に保たれるとする生理学る。このように、時間生物学の発展は、恒常性の概の基本概念であるが、時間生物学の発展は生体の内念に新しい視点を与え、周期性をベースとして生理部環境は常に一定ではなく、むしろ周期性を持って機構を解明することが、極めて重要であることを示

積極的に変化していることを示してきた。例えば、してきた。今後もさらに研究が進み、時間生物学的ヒトの体温は、恒常性によりほぼ一定の値を保って観点から生理機構の解明が進むことを期待したい。

時間生物学

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