【ポスターセッション】
セッション 3：： オピオイド、非オピオイド鎮痛薬の臨床応用
P16
開腹術後の持続硬膜外鎮痛の効果−手術臓器および薬物による差−
林田眞和、小松郷子、佐藤義明、佐藤泰雄、有田英子、花岡一雄
林田眞和、小松郷子、佐藤義明、佐藤泰雄、有田英子、花岡一雄
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター
Analgesic effects of postoperative continuous epidural analgesia after major abdominal surgery-Impacts of the surgery type and opioid choice-, Masakazu Hayashida, et al
Department of Anesthesiology and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital

P17

術後痛に対する硬膜外オキシコドンとＮＳＡＩＤの併用
柳舘富美、土肥修司
柳舘富美、土肥修司
岐阜大学麻酔・蘇生学
Postoperative analgesia with epidural oxycodone and NSAID,
Fumi Yanagidate, et al, Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine,
Gifu University School of Medicine

100-104

105-107

P18

帝王切開術におけるクモ膜下モルヒネと持続硬膜外フェンタニルの術後鎮痛効果の比較
鈴木正寛、佐藤泰雄、広田桂子、林田真和、久米川博之、相川和之、沢木裕子、
鈴木正寛、佐藤泰雄、広田桂子、林田真和、久米川博之、相川和之、沢木裕子、
河手良一、花岡一雄
NTT 東日本関東病院麻酔科
Intrathecal morphine and continuous epidural fentanyl for postoperative analgesia after
cesarean section, Masahiro Suzuki, et al,
Department of Anesthesiology, Kanto Medical Center NTT EC
108-111P19

硬膜外オピオイドの術後の呼吸に及ぼす影響
一石典子 、林田真和 、花岡一雄
聖母病院麻酔科
Post-operative respiratory function after epidural opioid,
Noriko Ichiishi, et al,
Department of Anesthesiolosy, Seibo International Catholic Hospital

112-115

外傷患者にモルヒネ皮下注入を施行し、疼痛管理を行った５例の検討
小松孝美、坂本哲也、西田昌道、鈴木聡、花岡一雄
小松孝美、坂本哲也、西田昌道、鈴木聡、花岡一雄
東京大学医学部附属病院救急部、Pain management with subcutaneous morphine infusion in traumatic patients
Takami Komatsu, et al, Department of Emergency Medicine,
The Unversity of Tokyo Hospital

116-118

開腹術後鎮痛に対する PCA 付き静脈内持続フェンタニルの有効性
碓井久子、一石典子、内田寛治、斉藤勇一郎、松下芙佐子、林田眞和、花岡一雄、一石典子、内田寛治、斉藤勇一郎、松下芙佐子、林田眞和、花岡一雄
碓井久子
公立昭和病院麻酔科
Optimal infusion rate of fentanyl in intravenous patient-controlled analgesia after major
abdominal surgery, Hisako Usui, et al.
Department of Anesthesiology, Showa General Hospital,

119-125

癌性疼痛患者に対する薬剤管理指導業務の標準化と効率化
山上 潤 １、小原 康 １、美濃興三 １、江口久恵、江口久恵 １、斎藤真一郎 2、遠藤一司 １
2１
国立札幌病院 薬剤科、 国立療養所西新潟中央病院
Practice in pharmaceutical care for cancer pain, Jun Yamakami, et al,
Department of pharmacy, National Sapporo Hospital

126-130

P20

P21

P22

P23

癌性疼痛患者に対する硬膜外モルヒネ使用量の検討
木下 勉 １、菊地博達 2、牧 裕一 2、市原靖子 2、前原康宏 2、佐々木順司 2、
亀井俊哉１

1

特定医療法人愛仁会太田総合病院、2 東邦大学医学部麻酔科学第一講座
Cancer Pain management with Epidural Morphine, Tsutomu Kinoshita, et al
Department of Anesthesia, Ohta General HospitalP24131-134

帯状疱疹後神経痛に対する塩酸クロニジン軟膏の有用性(第帯状疱疹後神経痛に対する塩酸クロニジン軟膏の有用性 第 2 報)
目野亜希 1、山本博俊 1、林田真和 1、山村喜一 2、有田英子 1、花岡一雄 1

東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター1 、東京大学医学部附属病院薬剤部 2
Efficacy of clonidine hydrochloride ointment for treatment of post-herpetic neuralgia

P25

P26

P27

(The second report), Aki Meno et al, Department of Anesthesiology and Pain
Relief Center, The University of Tokyo Hospital

135-137

リン酸コデイン内服が著効を示した難治性疼痛の一例
松本真希、並木昭義、本間真理、川股智之、伊藤徹雄、山本浩貴、林路子
松本真希、並木昭義、本間真理、川股智之、伊藤徹雄、山本浩貴、林路子
札幌医科大学医学部麻酔科
Effectiveness of Codeine in Chronic Pain – A Case Report-, Maki Matsumoto, et al,
Department of Anesthesiology, School of Medicine, Sapporo Medical University138-139

静脈麻酔下における過換気によるフェンタニルの鎮痛延長効果
井手康雄 1、長田理 2、藤原治子 1、碓井久子 1、山田芳嗣 3、花岡一雄 1
1
東京大学医学部麻酔学教室、2 東京女子医科大学麻酔学教室 、
3
横浜市立大学医学部麻酔科学教室
Hyperventilation increases the effective time of fentanyl under intravenous anesthesia
Yasuo Ide, et al, The University of Tokyo, Faculty of Medicine,
Department of Anesthesiology
140-144

Heterologous µ-opioid receptor modification by repeated stimulation of κ-opioid
receptor: Up-regulation of G-protein activation and antinociception
Junaidi Khotib, Minoru Narita, Masami Suzuki, Satoru Ozaki,Yoshinori Yajima
and Tsutomu Suzuki
Department of Toxicology, School of Pharmacy and Pharmaceutical Science,
Hoshi University145-147

開腹術後の持続硬膜外鎮痛の効果－手術臓器および薬物による差－
林田眞和，小松郷子，佐藤義明，佐藤泰雄，有田英子，花岡一雄
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター

Analgesic effects of postoperative continuous epidural analgesia after major
abdominal surgery-Impacts of the surgery type and opioid choiceMasakazu Hayashida, Kyoko Komatsu, Yoshiaki Sato, Yasuo Sato, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka
Department of Anesthesiology and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital
Summary: At our department postoperative continuous epidural analgesia (CEA) with opioid-local
anesthetic combinations is now routinely used after major abdominal surgery using various opioids
including morphine, fentanyl and buprenorphine. In this study, we compared analgesic effects of CEA
with a local anesthetic alone and various local anesthetic-opioid combinations. We also comparedpostoperative analgesic requirements in different types of abdominal surgery. We retrospectively studied
574 patients who underwent 3 different types of abdominal surgery: gastrectomy for gastric cancer(n=244), colectomy for colon cancer (n=136) and hepatectomy for liver cancer (n=194) in the past2-year period (1994 and 1995), when postoperative CEA was not necessarily a routine practice. Patients
undergoing each surgery were divided into 5 groups according to regimens of CEA: Groups C, L, B, F
and M. Patients in Group C did not receive postoperative CEA. Patients in Group L received CEA with
0.25% bupivacaine at a rate of 2ml/hr while patients in Groups B, F and M received one-day infusionsof 0.25% bupivacaine combined with buprenorphine (0.3mg/day following an epidural bolus 0.1mg),
fentanyl (0.3mg/day) and morphine (3mg/day following an epidural bolus 2mg), respectively. Intensityof postoperative pain was estimated with analgesic requirements during the first 24 hours after surgery.
After gastrectomy, the analgesic requirement was lower in Groups L, B, F and M than in Group C. After
colectomy and hepatectomy, the analgesic requirement was lower in Groups B, F and M than in Group
C. After all types of surgery, the analgesic requirement in Group M was the lowest of all the Groups.
When analgesic requirements were compared among Groups C after different surgery, the analgesic
requirement was higher after gastrectomy than after colectomy, and higher after colectomy than after
hepatectomy. We thus conclude that postoperative pain is more intense after gastrectomy than after
colectomy, and more intense after colectomy than after hepatectomy. We also conclude that pain relief isachieved much more effectively with local anesthetic-opioid combinations, especially including
morphine, than with a local anesthetic alone.

100

緒言

時間の補助鎮痛薬(非ステロイド性抗炎症薬

われわれの施設では、外科の主要な開腹手

すべてを含む)の必用回数である。NSAIDｓに術において 1990 年代前半からバルンインフ

ついては使用目的が不明瞭な症例も見られ

ューザを利用した術後持続硬膜外鎮痛(CEA)たため発熱に対して NSAIDs を使用した場合が施行されるようになったが、その簡便性とも含めて 1 回として数えた。

NSAIDs、オピオイド、および局所麻酔薬など有効性から爆発的に普及し 1990 年後半には各手術後において CEA を受けなかった症例

硬膜外麻酔を使用して外科開腹手術を受けをＣ群、局所麻酔薬(LA)のみの CEA を受けた

るほぼ全症例で術後 CEA が施行されるように症例をＬ群、局所麻酔薬に加えてブプレノルなった。ベースとして局所麻酔薬の 0.25%ブ

フィン、フェンタニルおよびモルヒネによるピバカインを時間 2ml の速度で 24 時間持続

CEA を受けた症例をそれぞれＢ群、Ｆ群、お硬膜外注入しており、それに適宜オピオイド

よびＭ群として群別した。

を加えて投与している。オピオイドとしては、

データは Mean ±SD で表示し、統計解析は

ブプレノルフィン、フェンタニル、およびモ

ANOVA および Fischer の PLSD による post‑hoc

ルヒネの３種類が選択されてきた。術後 CEA

テストによって行い、p<0.05 を統計学的有意がどの程度有効なのか、オピオイドの選択にとした。

よって鎮痛効果の差が見られるのか、術式によって術後痛の程度に差が見られるのかを

結果明らかにするために、過去の外科開腹術施行
例を後ろ向きに調査した。術後 CEA の効果は、各群における CEA の代表的処方例を Table

CEA 非施行例を対照として比較する必要があ

1 に示した。大部分の症例はこれらの処方にることから、術後 CEA が必ずしもルーチンに従って投薬を受けており、CEA 施行有無に関行われていなかった過去の２ヶ年(1994 およわらず鎮痛不足例においては、ジクロフェナ

び 1995 年)に開腹手術をうけた症例においてック坐薬、ペンタゾシン筋注または点滴静注、検討を行った。

ブプレノルフィン筋注、点滴静注、または硬膜外投与、局所麻酔薬の硬膜外投与などの処対象と方法置が、概ね回数に上限を設けずに施行されて今回は、開腹手術として、過去の２年の期

各術式後の各群における術後 24 時間の追間(1994 および 1995 年)に当院の第一および

加鎮痛薬の必用回数を Table 2 に示した。各

第二外科において胃がんに対する胃切除術

群内において、特に各手術後のＣ群において(胃部分切除術または胃全摘除術、結腸がん

術後 24 時間の鎮痛薬の必用回数は個人差がに対する結腸切除術(直腸切除術は含まず)、

大きく、例えば結腸切除術後のＣ群では全く肝がんに対する肝切除術を受けたそれぞれ鎮痛薬の必要なかった症例から８回も鎮痛244 症例(年齢 60.6±11.3 歳)、136 症例(年齢

薬を要した症例まで見られたように、鎮痛薬

62.4±11.4 歳)、および 194 症例(年齢 59.9±

必要回数におおきなばらつきが見られた。局

11.3 歳)の合計 574 症例を対象として、主に所麻酔薬とオピオイド混合液による CEA を受

入院病歴の麻酔記録、回復室での経過表と看けた症例においてですら、例えば胃切除術後護記録を後ろ向きに調査した。調査項目は、のＢ群において、全く鎮痛薬の必要なかった

年齢、性別、術式、バルンインフューザを使症例から７回も鎮痛薬を要した症例まで見用した術後 CEA の有無および種類、術後 24られたように、鎮痛薬必要回数にはおおきな

いた。

101

Ｃ群より有意に少なく、結腸切除術および肝ばらつきが見られた。

切除術後において、Ｂ，Ｆ，Ｍ群の鎮痛薬必

各手術後のＣ群間での比較では、鎮痛薬必用回数は胃切除術後が結腸切除術後より有用回数は、Ｃ群より有意に少なかった。各手

意に多く、また、結腸切除術後は、肝切除術術後において鎮痛薬必要回数の平均値は M後より有意に多かった。各手術後のＬ群間の群で最低値を示したが、統計学的には胃切除

比較では、鎮痛薬必用回数は胃切除術後が肝術後のみにおいて、Ｍ群の鎮痛薬必用回数は、切除術後より有意に多かった。胃切除術後にＢおよびＦ群より有意に少なかった。

おいてＬ，Ｂ，Ｆ，Ｍ群の鎮痛薬必用回数は、GroupsLocal anesthetic

Ｌ

0.25%bupivacaine 48ml/day

−

−

−

Ｂ

0.25%bupivacaine 48ml/day

Buprenorphine

0.1mg *

0.3mg/day

Ｆ

0.25%bupivacaine 42ml/day

Fentanyl−

0.3mg/dayＭ

0.25%bupivacaine 48ml/day

Morphine

2mg **

3mg/day

OpioidInitial bolus dose Continuous dose

Table 1. Typical prescriptions for postoperative continuous epidural analgesia* Buprenorphine was epidurally injected en-bolus after the end of surgery** Morphine was epidurally injected en-bolus at the start of or during surgery

GroupsGastrectomy

Colectomy

HepatectomyＣ

4.0 ± 1.3 (1‑7)#(n=42) 3.1 ± 1.8 (0‑8) #G (n=39)

2.2 ± 1.3 (0‑5) #GC (n=45)Ｌ

3.2 ± 1.5 (0‑7)*# (n=38) 2.8 ± 1.6 (0‑6) # (n=28)

2.2 ± 1.4 (0‑5) #G (n=30)Ｂ

1.9 ± 1.8 (0‑7)*# (n=41) 1.3 ± 1.2 (0‑4) * (n=22)

1.2 ± 1.0 (0‑3) * (n=19)Ｆ

1.5 ± 1.5 (0‑6)*# (n=47) 1.5 ± 1.1 (0‑4) * (n=13)

1.3 ± 1.0 (0‑3) * (n=11)Ｍ

1.0 ± 1.4 (0‑6)*

0.8 ± 1.1 (0‑4) * (n=89)(n=76) 0.8 ± 0.9 (0‑3) * (n=34)

Table 2. Postoperative analgesic requirements after each surgery
Analgesic requirements in time during the first 24hours after surgery were presented in Mean ± SD
(Range). The number of patients in each group after each surgery was depicted in parentheses.
* p<0.05 vs. Group C, # p<0.05 vs. Group M, G p<0.05 vs. Gastrectomy, and C p<0.05 vs. Hepatectomyには大きな個人差が認められる。

考察(2) 同じ処方による硬膜外持続鎮痛を受けた

今回は、後ろ向き研究であり、術後痛の強場合でも術後痛の強さには大きな個人差さおよび CEA の鎮痛効果は、術後 24 時間のが認められる。すなわち鎮痛薬の効果に追加鎮痛薬必用回数から判断した。今回の研も大きな個人差が見られる。

究から判明したことは、以下のようにまとめ(3) 硬膜外持続鎮痛を受けない場合、術後痛られる。

の強さは、胃切除術後が最も強く、肝切(1) 同じ手術を受けた場合でも術後痛の強さ

除術後が最も弱く、結腸切除術後はその102

中間である。このように、術後痛の強さ揮するが、フェンタニルは CSF からのクリアラン

は、手術臓器によって明白に異なる。

スが早いため、鎮痛効果の持続時間は短く、長(4) 2ml/hr の速度で投与された 0.25%のブピ

時間の鎮痛効果を得るためには持続投与を要

バカインの鎮痛効果は単独では非常に弱する。脂溶性のオピオイドは CSF 中を上行しにく、ブプレノルフィン、フェンタニル、

くいので、遅発性呼吸抑制を生じにくい利点がモルヒネなどのオピオイドを添加して初ある 1)2)3)。

めて明白な鎮痛効果が発揮される。

今回の研究では硬膜外モルヒネは鎮痛効果(5) 今回の処方の中では、モルヒネの鎮痛効発現が遅く、鎮静作用に基づく覚醒遅延は生じにくい点を考慮して、手術開始時あるいは術中果が最も高い。

に投与を開始した。一方、硬膜外フェンタニル

以上のような知見が明らかとなった。
フェンタニルとモルヒネはµ−agonist、ブおよびブプレノルフィンは鎮痛効果発現が迅速

プレノルフィンは partial µ−agonist であり、本だが鎮静作用に基づく覚醒遅延は生じやすい邦においてはいずれも硬膜外投与によく用い点を考慮して、術後覚醒を確認してから投与しられるオピオイドである。モルヒネは水溶性た。また、フェンタニルは効果発現が迅速なため、で、硬膜およびくも膜を通過しにくいため、硬膜

bolus 投与は併用せず持続投与で開始した。

外投与後の鎮痛効果発現は 1~3 時間後と遅い。

今回の処方においては、硬膜外モルヒネのほ

しかし、硬膜外腔の脂肪組織や脂肪に富む脊

うが、硬膜外フェンタニルや硬膜外ブプレノルフ

髄白質への取り込みが少ない分、高濃度が脳ィンより鎮痛効果が高い傾向が見られた。われ脊髄液(CSF)および脊髄灰白質に移行するのわれの投与量は、安全性を考慮して他で推奨さで、全身投与の 1/5 量の投与で強力な鎮痛効

れている量 4) よりやや控えめの投与量を採用し果が得られる。投与量の少ない分血中濃度の上ていたこともこの結果に寄与していであろう。硬

昇が少なく、投与早期の傾眠や鎮静、呼吸抑制

膜外フェンタニルにせよ硬膜外ブプレノルフィンといった脊髄上中枢作用に基づく副作用の発にせよ投与量を増やせば、更に高い鎮痛効果

現は少ない。CSF からのクリアランスは遅く一回が得られると思われるが 5)６）。投与量増加によっ投与で８時間から 24 時間に及ぶ長時間の鎮痛て、副作用発現症例も増すことを念頭に置く必効果を得ることができる。ただし、投与量が多い

要はある。

場合には、CSF 中の高濃度モルヒネが頭側に従来、上腹部手術後のほうが下腹部手術後よ移動し延髄に到達するのにともなう遅発性呼吸りも傷みが強いというイメージが抱かれてきた。し抑制が生じる可能性が指摘されている 1)2)3)。

かし、患者の自覚的な痛みの強さは、実際は上脂溶性のフェンタニルとブプレノルフィンは硬腹部術後も下腹部術後も変わりがないという報膜やくも膜の通過が容易で、脳脊髄液から脊髄告がある 7)。今回はさらに、術後痛の強さが上腹への浸透も早いため、最大鎮痛効果発現は 10部の胃、下腹部の結腸、上腹部の肝臓の順に分程度と迅速である。しかし、脂肪や脊髄白質

強かったことから、上腹部・下腹部の別よりも、むへの移行が大きい分、脊髄灰白質への移行がしろ手術対象となる臓器の種類によって術後痛限られる。このため両薬物とも、全身投与時とほの強さが大きく影響されることが強く示唆された。

ぼ同量を硬膜外投与する必要がある。したがっ

胃や結腸といった管腔臓器の手術後の方が、肝て血中濃度は全身投与時と同等に上昇するの臓のような実質臓器の手術後よりも、消化管運で、投与早期の傾眠や鎮静、呼吸抑制といった動異常に伴う内蔵痛を生じやすいのかもしれな

脊髄上中枢作用に基づく副作用の発現はモルい。今後、対象臓器の範囲を拡げて更なる検討

ヒネより多い。ブプレノルフィンはµ−receptor とを行う予定である。

の親和性がごく高いので長時間鎮痛効果を発

103

結語
外科開腹手術を受けた症例において術後

3) 林田眞和, 矢島直, 花岡一雄：術後痛

硬持続硬膜外鎮痛の鎮痛効果を検討した。同じ

膜外オピオイドを中心に．ペインクリニ

手術を受けた場合でも術後痛の強さには大ック 20: S61-S67,1999

きな個人差が認められ、鎮痛薬の効果にも大4) 松永万鶴子，赤司和彦，檀健二郎：術後きな個人差が見られた。術後痛の強さは、手疼痛管理．図説最新麻酔科学シリーズ２，

術対象臓器によって大きく異なった。2ml/hr

周術期管理，釘宮豊城，高橋成輔，土肥の速度で投与された 0.25%のブピバカイン単修司他編，メジカルビュー社，東京，1996，

独の鎮痛効果は弱かったが、これにオピオイ

163-171

ドを添加した場合、モルヒネでもフェンタニ

5) 平林由広，光畑裕正，清水禮壽，他：ブ

ルでもブプレノルフィンでも明白な鎮痛効

プレノルフィンの硬膜外持続注入におけ果が発揮された。

る術後鎮痛−第１報：下腹部開腹術における検討−．麻酔 42: 1618-1622, 1993
6) 平林由広，光畑裕正，清水禮壽，他：ブ

引用文献

プレノルフィンの硬膜外持続注入におけ

1) 林田真和, 花岡一雄：硬膜外モルヒネ．

る術後鎮痛−第２報：上腹部開腹術におペインクリニック 18(1):40-46,1997

ける検討−．麻酔 43: 988‑992, 19942) 林田眞和, 佐藤泰雄, 花岡一雄：くも膜下7) 光畑裕正，平林由広，清水禮壽，他：光薬液注入による鎮痛：オピオイド，ペイ

畑裕正，平林由広，斉藤和彦，清水禮壽．

ンクリニック 20(6):836-843,1999

手術部位により術後疼痛の程度が異なるか？麻酔 42：1592‑1598，1993104

術後痛に対する硬膜外オキシコドンと NSAID の併用
柳舘富美、土肥修司
岐阜大学麻酔・蘇生学教室

Postoperative analgesia with epidural oxycodone and NSAID
Fumi Yanagidate, Shuji Dohi
Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Gifu University School of Medicine

Summary: Oxycodone analgesic action is a rapid onset in contrast to morphine and mediated by kappa-opioid receptorsof the spinal cord. We compared analgesic and side effects of epidural oxycodone with those of morphine on the similardose basis. We studied prospectively, 100 women in the double-blind, randomized manner; epidural morphine-6; 6
mg/day, n=25, epidural oxycodone-6; 6 mg/day, n=25, epidural oxycodone-12; 12 mg/day, n=25, and epidural oxycodone
with NSAID; oxycodone 6 mg/day, n=25. All patients had gynecological surgery under general (isoflurane and nitrous
oxide) and epidural anesthesia. Visual analogue scale (VAS) pain scores at rest and cough, verbal descriptive scale(VDS) satisfaction scores, sedation scores, pruritus scores, and nausea / vomiting scores were recorded for 3 postoperativedays. VAS pain scores at rest in patients received oxycodone-6 were higher than in patients of other three groups. The
scores of nausea, vomiting, and pruritus in patients received morphine were higher than patients of other groups.
Epidural oxycodone with NSAID was a rapid onset and suitable method for pain relief with less side effects for lower
abdominal surgery, when compared with the same dose basis of epidural morphine.

オキシコドンの脊髄鎮痛効果は速効性で、かつ内緒言因性にκ‑opioid 受容体を刺激することによるとオキシコドンとモルヒネは中等から激しい疼

報告されている（1）ので、硬膜外投与ではモル痛の治療に対して WHO が推奨する古くから臨床使

ヒネ以上の効果が期待される。オキシコドンとモ用されているオピオイドである。硬膜外モルヒネ

ルヒネの硬膜外投与での検討ならびに、硬膜外オの鎮痛法が臨床に導入され、約 20 年が経過した

キシコドンに NSAID を併用して術後鎮痛と副作用が、モルヒネによる悪心嘔吐、掻痒感などの副作について検討した。

用のため、患者の術後 QOL は必ずしも高くない。
オキシコドンの徐放錠がガン患者の疼痛緩和の方法

ためにモルヒネに代わって欧米広く使用され始
めたが、わが国ではその注射薬が 1920 年代に市ASA Ⅰ-Ⅱの硬膜外麻酔併用全身麻酔（下腹部手販されているものの全く注目されてこなかった。

術）を受ける患者 100 人を対象とした。OR 入室105心拍数、呼吸数に 4 群で有意差はなかった。

90 分前にジアゼパム 10mg, ファモチジン 20mg を内服させる。麻酔の導入はフェンタニール 3μg/kg, チオペンタール 4‑5mg/kg で行い、ベクロ考察

ニウム 0.1‑0.2mg/kg を投与し挿管した。麻酔の維持は、硬膜外麻酔併用（T12/L1 あるいは L1/L2）、

オキシコドンの硬膜外投与は、モルヒネと同量

笑気、酸素、イソフルレン(0.5‑1.5%)で行い、適投与では、鎮痛効果が弱く、倍量投与、あるいは、

宜フェンタニール、ベクロニウムを投与した。患NSAID を併用した場合は、モルヒネ群と同様の鎮者を 4 つのグループ、モルヒネ群、とオキシコド

痛効果が得られ、副作用の頻度は有意に低い結果

ン群 3 群（モルヒネと同量群、2 倍量群、モルヒであった。

ネと同量に NSAID を併用した群）に分けた。モル

鎮痛作用は投与経路によりモルヒネと逆転し、経ヒネ群は、閉腹開始時に 0.25%ブピバカイン 10ml

口投与ではオキシコドンの方が生物学的利用率にモルヒネ 2mg をボーラス投与し、術後の持続硬が高く、モルヒネの 1.3‑2 倍の鎮痛効果をもつ。

膜外は手術終了時にモルヒネ 18mg/3 日とした。

静脈内投与では慢性痛に対しモルヒネの 0.7 倍

モルヒネと同量のオキシコドン群も閉腹開始時(2)、急性痛に対し 1.3 倍といわれている(3)。ク

に 0.25%ブピバカイン 10ml に 2mg ボーラス、

モ膜下投与では、オキシコドンがモルヒネの 1418mg/3 日とし、オキシコドン倍量群は、4mg ボー

分の 1、硬膜外投与では、10 分の 1 の鎮痛効果とラス、36mg/3 日、NSAID 併用群は、2mg ボーラス、

報告されている 4,5)。

18mg/3 日に、手術終了時にフルルビプロフェン

オキシコドンのμオピオイド受容体への親和性（ロピオン）50mg を静注、さらに 5０ｍｇを 約

は、モルヒネの1/10 1/14 程度と低い(6)ことが、

5 時間かけて投与した。血圧、心拍数、呼吸数、モルヒネよりも鎮痛効果が得られなかった理由

鎮静度、side effects（悪心、嘔吐、掻痒感）、のひとつかもしれない。本研究では、オキシコド

VAS pain scores、満足度を術後 3 日間確認した。

ンの量を倍量にしても、副作用の頻度は増加しなかった。どの投与経路においても、オキシコドン
は、モルヒネと比較して副作用は、同等あるいは

結果

頻度は低いといわれている。オキシコドンは、モ4 群で患者背景、手術時間、麻酔時間、術中フェ

ルヒネと違い脳幹網様体での鎮痛作用がなく脊ンタニール使用量に差はなかった。安静時 VAS

髄クモ膜下腔で鎮痛作用を持つと報告されていpain scores は、モルヒネと同量のオキシコドン

るが(7)、脊髄上部での作用が少ないことが鎮痛群で他の 3 群に比べ有意に高く、鎮痛効果が弱か

効果が弱く副作用が少ない理由の一つかもしれったが、咳をした時や、体動時の VAS pain scoresない。

は、4 群で差はなかった。また、術後の満足度はモルヒネと同量のオキシコドンに NSAIDs を併

4 群で差はなかった。副作用では、モルヒネ群で用することで、弱い鎮痛効果を補い、副作用の頻他の 3 群に比べ有意に高い結果となった。血圧、度は増加させなかった。NSAIDs の硬膜外投与は、106

ラットにおいて鎮痛効果を発揮すると報告され

4. Poyhia R, Kalso EA: Antinociceptive effects andて い る (8) 。 NSAIDs の 鎮 痛 効 果 は 、central nervous system depression caused bycyclooxygenase‑2 (COX‑2)阻害の親和性によるとoxycodone and morphine in rats. Pharmacol Toxicol

報告されているが、本研究で用いた静注用

70: 125-30, 1992

NSAIDs、フルルビプロフェン（ロピオン）は COX‑2

5. Backlund M, Lindgren L, Kajimoto Y, Rosenberg

阻害に親和性は低いが、硬膜外オキシコドンと併

PH: Comparison of epidural morphine and

用することで、良好な鎮痛効果が得られ、副作用

oxycodone for pain after abdominal surgery. J Clinの頻度は、硬膜外モルヒネよりも少ない結果であAnesth 9: 30-5, 1997

った。

6. Kalso E, Vainio A, Mattila MJ, Rosenberg PH,
Seppala T: Morphine and oxycodone in the結論

management of cancer pain: plasma levels

硬膜外オキシコドンは NSAIDs を併用すること

determined by chemical and radioreceptor assays.

で、硬膜外モルヒネ群と同等の鎮痛効果が得られ、Pharmacol Toxicol 67: 322-8, 1990

副作用は少なく、良好な術後鎮痛法の一つである。 7.

Ma HC, Dohi S, Wang YF, Ishizawa Y, Yanagidate
F: The antinociceptive and sedative effects ofcarbachol and oxycodone administered into

参考文献

brainstem pontine reticular formation and spinal
subarachnoid space in rats. Anesth Analg 92:

1. Ross FB, Smith MT: The intrinsic antinociceptive

1307-15, 2001

effects of oxycodone appear to be kappa- opioid
receptor mediated. Pain 73: 151-7, 1997

8.

Masue T, Dohi S, Asano T, Shimonaka H. Spinal
antinociceptive effect of epidural nonsteroidal

2. Kalso, E. et al.:Clin Pharmacol Ther, 47: 639-646,

anti-inflammatory drugs on nitric oxide-induced

1990.

hyperalgesia in rats. Anesthesiology 91: 198-206,

3. Kalso, E. et al.:Acta Anaesthesiol Scand, 35:

1999

642-646, 1991.

107くも膜 下 モルヒネと持 続 硬 膜 外 フェンタニルの帝 王 切 開 術 後 鎮 痛 効 果 の比 較

鈴 木 正 寛 ,佐 藤 泰 雄 ,広 田 桂 子 ,林 田 真 和
久 米 川 博 之 ,相 川 和 之 ,沢 木 裕 子 ,河 手 良 一 ，＊花 岡 一 雄
NTT 東 日 本 関 東 病 院 麻 酔 科 ，＊東 京 大 学 医 学 部 附 属 病 院 麻 酔 科

Intrathecal Morphine and Continuous Epidural Fentanyl for
Postoperative Analgesia after Cesarean Section
Masahiro

Suzuki,Ya s u o

Sato,

Keiko

Hirota,Masakazu

Hayashida

H i r o y u k i K u m e g a w a , K a z u y u k i A i k a w a , Yu k o S a w a k i , R y o i c h i K a w a t e ,＊Kazuo Hanaoka
D e p a r t m e n t o f A n e s t h e s i o l o g y, K a n t o M e d i c a l C e n t e r N T T E C＊ D e p a r t m e n t o f A n e s t h e s i o l o g y , T h e U n i v e r s i t y o f To k y o H o s p i t a l
Summary: We compared efficacy of postoperative analgesia produced by intrathecal morphine and continuous
epidural fentanyl. We enrolled in the study 60 parturients who underwent cesarean section under spinal anesthesia.
Patients were divided into 3 groups: Group C serving as control (n=20), Group M receiving intrathecal morphine(n=20), and Group F receiving continuous epidural fentanyl (n=20). For spinal anesthesia, isobaric 0.5%
bupivacaine 2.5 ml combined with morphine 0.1mg was injected intrathecally via the L2/3 or L3/4 intervertebral
space in group M, whereas bupivacaine alone was injected in groups C and F. Postoperatively, women in Group F
received continuous epidural infusion of 0.25% bupivacaine 80 ml coupled with fentanyl 0.45-0.6mg at the rate of
2ml/hr using a balloon infuser incorporating a PCA circuit. All women were followed up with regard torequirement of additional analgesics and development of side effects until 48 hours after spinal anesthesia. There
were no differences among groups in age, body height, body weight, gestational age, level of spinal blockade, andoperation time. Time from spinal anesthesia to the first requirement of additional analgesics was significantly
longer in Group F (41±14 hours [Mean±SD]) than in Group M (24±17 hours), and significantly longer in GroupM than in Group C (5.8±4.8 hours). Major side effects were not observed except for mild hypotension in one
case from Group F. We thus conclude that continuous epidural fentanyl exerts longer-lasting analgesic effects
than intrathecal morphine though both produce extremely long-lasting postoperative analgesia with minimal
adverse effects in parturients undergoing cesarean section with spinal anesthesia.
有効な術後鎮痛を図るためには、脊椎麻酔の際

緒言に局所麻酔薬に長時間作用性のオピオイドを添帝王切開術の麻酔法としては、脊椎麻酔あるい加する方法と、硬膜外麻酔併用脊椎麻酔においは硬膜外麻酔併用脊椎麻酔を用いることが多い。

て、術後に局所麻酔薬とオピオイドの混合液を

108

度で持続的に硬膜外注入した。

持続硬膜外投与する方法がよく行われる。手技の簡便さの点では前者が勝るものの、有効な鎮脊椎麻酔のブロック域は pinprick test にて確認

痛時間、副作用の出現頻度を考慮した両手技のした。術後 48 時間後までを観察期間とし、術後最比較には議論の余地が残されている。今回は、初の鎮痛薬を必要とするまでの時間および合併症

モルヒネのくも膜下投与と、フェンタニルの術の有無を後ろ 向き に比較検討し た 。デ ー タ は後持続硬膜外投与の鎮痛効果持続時間を比較しMean±SD で示し、統計処理は Student のｔ検定、てみた。

logrank 検定を用い、P＜0.05 をもって有意差ありと
した。

対象と方法
結果

当院において過去に脊椎麻酔下で帝王切開を受けた産婦の中から、以下の基準にそって計 60

産婦の年齢、身長、体重、妊娠週数、手術時間、症例を任意に選択した。(1) 合併症のない ASAⅠ

および術前のブロック域について群間に有意差はまたはⅡの満期産産婦で、(2) 25 ゲージの 10ｃm

みられなかった(Table１)。術後最初の鎮痛薬投与

針を用いての L2/3 または L3/4 腰椎椎間からのまでの時間は C 群 5.8±4.8 時間に対し、M 群 24

0.5%等比重ブピバカイン 2.5ml のくも膜下投与に±17 時間、F 群 41±14 時間であり、M 群は C 群

よる脊椎麻酔を施行され、(3)術後鎮痛目的で、くより有意に長く（p<0.001）、F 群は M 群より有意にも膜下モルヒネの投与を受けた 20 症例（M 群）、長かった(p<0.001)。Kaplan-Meier 法による最初の持続硬膜外フェンタニルの投与を受けた 20 症例

鎮痛薬投与までの時間の生存率曲線を Fig.１に示（Ｆ群）、あるいはそれらのいずれの鎮痛処置も受す。また術後、フェンタニル群１症例での昇圧剤不けなかったコントロールの２０症例（C 群）、以上の要の軽度血圧低下の他には、頭痛、嘔吐、掻痒等

60 症例である。M 群においては、0.5%等比重ブピの合併症は各群内に生じなかった。またすべてのバカイン 2.5ml に塩酸モルヒネ 0.1mg を加えた混

新生児は Apgar スコア１分で８点以上、５分で９点合液によって脊椎麻酔を施行した。F 群において以上であり、その後、傾眠、哺乳力減退や呼吸抑は、術前に T12/L1 または L1/2 の椎間から留置し制がみられることも無かった。F 群ではほとんどのた硬膜外カテーテルを使用して、術後 0.25%等比

症例で手術翌日より歩行開始可能であったのに対重ブピバカイン 80ml とフェンタニル 450～600μg

し、C 郡と M 群では歩行開始時期は術後２日目以の混合液を、Patient-controlled analgesia (PCA)回降であった。

路付きの簡易インフューザーを用いて 2ml/時の速Table 1

Demographic data
Maternal
Maternal
Age(yrs)
Height(cm)33.0±4.6
156.2±5.8

Maternal
Weight(kg)63.5±10.3

Gestationalage(weeks)38.5±2.0Pre-operative
block level
T6(T3-9)

Operationtime(min)60.2±10.4

158.1±6.3

61.7±9.739.1±1.5

T6(T3-10)52.8±16.4

158.9±4.3

65.2±8.438.5±1.3

T5(T2-8)64.2±13.5

GroupsC(Control)M (Intrathecal 30.4±4.6morphine)
F (Epidural 31.3±4.9fentanyl)

Values are mean±SD. Pre-operative block level is indicated as median (range).
No significant differences among groups.

109

Fig.１ % patients requiring no additional analgesics after cesarean section
By Kaplan-Meier method, the percentage of patients who did not require additional analgesics after cesarean
section was significantly higher in Group F than in Group M, and significantly higher in Group M than in Group C.
Time to the first requirement of an additional analgesic (48 hours at maximum) was significantly longer in Group F(41±14 hours) than in Group M (24±17ｈours) and significantly longer in Group M than in Group C (5.8±4.8
hours).
頭側に移動するのにともなう遅発性呼吸抑制が生じ考察る可能性が指摘されている。

今回の検討では、硬膜外フェンタニル群において今回、フェンタニルは持続硬膜外鎮痛に用いた。

鎮痛時間が最も長く、データは示さなかったもののフェンタニルは脂溶性が高く、硬膜やくも膜の通過

ペンタゾシン等の追加鎮痛薬の投与回数が最も少が容易で、硬膜外投与後の CSF 濃度上昇、およびなかった。これは、フェンタニルによる持続硬膜外鎮

CSF から脊髄への浸透も早いため、鎮痛効果発現

痛が術後２日目まで継続されたことは言うまでもなく、は迅速である。最大鎮痛効果は硬膜外投与後でも患者がPCAを適宜利用できたことの利点も多かった

わずか 10 分、くも膜下投与ではわずか５分後に認１）と思われる 。実際、フェンタニル群において、手術められる２）。しかし、脂肪や血中への移行が大きく、

当日 9~14 回、翌日に 0~6 回の PCA が利用されてCSF からのクリアランスが早いため、CSF 中の頭側いた。

移動にともなう遅発性の呼吸抑制は生じにくい反面、今回、塩酸モルヒネはくも膜下鎮痛に用いた。モ

鎮痛効果の持続時間は短い。実際、最近の Review

ルヒネは水溶性で、硬膜とくも膜を通過しにくいため、Study において、くも膜下のフェンタニル投与は術硬膜外投与やくも膜下投与後の鎮痛効果発現は遅後鎮痛として効果なしと結論づけられている３）。

く、最大鎮痛効果発現は硬膜外投与で 1~3 時間後、以上のことを考慮すると、術後鎮痛の点から脊椎

２）

くも膜下投与でも約１時間後である 。その一方、脳麻酔時に局所麻酔薬と併用するオピオイドはモルヒ

脊髄液(CSF)中のクリアランスは遅く一回投与で長ネの方がフェンタニルより持続時間の点ではるかに時間の鎮痛効果を達成することができる。ただし、投優れていると考えられる。一方、硬膜外投与で用い与量が多い場合には、CSF 中の高濃度モルヒネがる場合もフェンタニルの持続時間はモルヒネよりはる110

かに短い２）。しかしながら、持続投与を行えばその欠結語

点を補うことができる。遅発性呼吸抑制発生の可能性の面からは、硬膜外フェンタニルの方がモルヒネ

帝王切開術においてくも膜下モルヒネと持続硬膜より有利である。

外フェンタニルによる術後鎮痛法の比較を行った。

今回、硬膜外フェンタニル群では硬膜外カテーテ

鎮痛効果持続時間は、後者で有意に長かった。持ル挿入後、症例によっては test dose を投与されて続硬膜外フェンタニルはくも膜下モルヒネに比べ、よいなかった。結果的に、術後広範なブロックの残存り有用な鎮痛法であると考えられた。

を呈した症例はなく、硬膜外カテーテルのくも膜下迷入を生じた症例はないと考えられたが、脊椎麻酔

参考文献と硬膜外麻酔の組み合わせを使用する際は、偶発症を防ぐ意味で test dose は必須である 4)。

1) 青木正：持続注入バルーン(DIB)を用いた硬膜外フェンタニルを持続硬膜外投与することによる母麻酔.分娩と麻酔,76:52-56,1996

乳を介した新生児への影響については Spigset が2) 林田真和,佐藤泰雄,花岡一雄：オピオイド.ペイン

50~400μg 静注後の母乳中の濃度を調べており、クリニック 20:836-843,1999

ほとんどの症例で検出限界以下であり、新生児の神

3) Dahl JB, Jeppesen JS, Jorgensen H, Wetterslev J,

経行動学的検査がすべて正常であったことが報告さ

Moiniche S: Intraoperative and postoperative

れている 5）。

analgesic efficacy and adverse effects of intrathecal

脊椎麻酔に塩酸モルヒネを使用する場合、副作

opioids in patients undergoing cesarean section with

用と鎮痛効果を考慮し 0.1mg が推奨されているがspinal anesthesia. A qualitative and quantitative6）7）

systematic review of randomized controlled trials.

、Abboud らは約 40%の患者が掻痒感を訴えたと
7）

報告している 。今回モルヒネ群ではそのようなAnesthesiology 91:1919-27,1999

患者がみられなかったのは術後疼痛管理のため、

4) Mercier FJ, Bouaziz H, Benhamou D: Transition

ペンタゾシン、ヒドロキシジンを用いた症例が多from intrathecal analgesia to epidural anesthesia for

く、掻痒感がマスクされた可能性がある。塩酸モ

emergency cesarean section using a combined spinal

ルヒネの量を増加させた場合、くも膜下モルヒネ

epidural technique. Anesth Analg 83: 435, 1996

群と持続硬膜外フェンタニル群で術後鎮痛の有意

5) Spigset O: Anaesthetic agents and excretion in breast

差が消失する可能性も考えられるが、前述のmilk. Acta Anaesthesiol Scand 38: 94-103, 1994

Review にも述べられているように、0.1mg 以上の6) Palmer CM, Emerson S, Volgoropolous D, Alves D:

モルヒネでは鎮痛効果の増大は見込めず、副作用

Dose-response relationship of intrathecal morphineを増大させるだけとされており、本研究で使用しfor postcesarean analgesia. Anesthesiology 90:

た 0.1mg は適量であったと考えられる。

437-44, 1999

硬膜外麻酔併用脊椎麻酔法においては、脊椎麻7) Abboud TK, Dror A, Mosaad P, Zhu J: Mini-Dose

酔施行時の効果範囲が狭い場合に、硬膜外麻酔にintrathecal morphine for the relief of post-cesarean

よってブロック域の拡大や術中の疼痛コントロー

section pain: safety, efficacy, and ventilatory

ルの補助が行なえるという有用性がある。また、

responses to carbon dioxide. Anesth Analg 67:

早期離床は、凝固系の亢進した妊婦での静脈血栓

137-43, 1988
8) 上山博史：産科麻酔の基礎と最近の知見.臨床麻8）形成に由来する肺梗塞予防に重要である ことも酔：24(増)；411-420, 2000

考慮すると、術後鎮痛効果の高く早期離床を促進する可能性のある脊椎麻酔と持続硬膜外フェンタ
ニルの併用法は優れた方法であること考えられた。

111

硬膜外オピオイドの術後の呼吸に及ぼす影響1

1

一石典子、2 林田真和、2 花岡一雄
聖母病院麻酔科、2 東京大学医学部付属病院麻酔科・痛みセンター

Post-operative respiratory function after epidural opioid
1

Noriko Ichiishi, 2Masakazu Hayashida, 2Kazuo Hanaoka
Department of Anesthesiolosy, Seibo International Catholic Hospital,
2
Department of Anesthesiolosy, Faculty of Medicine, The University of Tokyo
1

Summary: Patients undergoing upper abdominal surgery are at increased risk of postoperative pulmonary
complication due to impaired diaphragmatic function. We evaluated whether epidurally administrated
lipophilic opioids allowed for improvement of postoperative respiratory function. Thirty-eight adultpatients undergoing upper abdominal surgery were randomly allocated to receive postoperative epidural
injection of fentanyl 0.1mg, butorphanol 1mg, butorphanol 2mg or pentazocine 15mg for pain relief.
Before and after epidural injections, pulmonary function was assessed with respiratory inductive
plesthysmography. With epidural fentanyl, the minute ventilation volume (VMIN) was maintained anddiaphragmatic fraction of VMIN (VMINABD) was increased whereas with epidural butorphanol andpentazocine, VMIN was decreased and VMINABD was unchanged though pain scores were decreased
similarly with 3 drugs. Therefore, epidural fentanyl seemed superior to epidural butorphanol orpentazocine in improving pulmonary or diaphragmatic function after upper abdominal surgery.

緒言

今回、術後呼吸機能低下、中でも横隔膜機能低下が著明に生ずるとされる上腹部開腹術
症例において、硬膜外に投与された種々の脂溶性オピオイドが、術後呼吸機能、中でも横隔膜機能にどのような影響を及ぼすかを、換気量を胸郭による換気量と横隔膜による換気量に分離して無侵襲に定量可能なRespiratory
Inductive Plesthymography (RIP法) 6)7) を用いて詳細に検討した。

上腹部手術後は下腹部や四肢の手術後に比べ呼吸器合併症が高頻度に起こり、術後管理上大きな問題となっている 1)2)3)。術後痛が上腹部手術後の合併症発生に大きく関与することから、様々な術後鎮痛法が、術後合併症の発生率を改善しないか検討されてきた。その中で唯一硬膜外鎮痛が、特にハイリスク症例における術後合併症を減少させ得ることが明らかになってきた 4)5)。本邦では局所麻酔薬とオピオイドの併用による術後持続硬膜外鎮痛が広く行われている。
硬膜外腔に投与されたオピオイドは創部痛の抑制を通して術後の呼吸機能、横隔膜機能を改善する可能性がある一方、オピオイド特有の呼吸抑制作用によりこれらを悪化させる可能性もある 5)。硬膜外オピオイドの呼吸に及ぼす影響は、モルヒネにおいてよく研究されているが、フェンタニルなどの脂溶性オピ
オイドの呼吸に与える影響を詳細に検討した報告は少ない。また、κ-アゴニストはµ−アゴニストに比べ呼吸抑制の副作用を喧伝されることが少ないが、ペンタゾシンやブトルファ
ノールなどのκ-アゴニストの硬膜外投与後の呼吸機能の変化について詳細に検討した報告はほとんど見られない。

対象及び方法
20 歳から 70 歳までの合併症のない、胆嚢摘出術または胃切除術の腹部手術を受けた患者を対象とした。硬膜外オピオイド投与の薬物の種類により以下の 4 群に分けた。
F 群：生食 5ｍｌとフェンタニル 0.1mg を硬膜外投与(n=10)
B1 群：生食 5ｍｌとブトルファノール 1mg を硬膜外投与(n=11)B2 群：生食 5ｍｌとブトルファノール 2mg を硬膜外投与(n=7)
Ｐ群：生食 5ml とペンタゾシン 15mg を硬膜外投与(n=10)
手術室入室後、硬膜外カテーテルを挿入、チオペンタール、ベクロニウムにて麻酔を導入した。維持は GOS 及び硬膜外カテーテルより112

適宜 1%メピバカインを投与した。術中オピオ
イドは一切使用しなかった。手術終了後、RIPを装着し、痛みの出現の確認後、測定を開始した。硬膜外にオピオイドを投与し、次の鎮痛薬投与前まで持続的に測定した。なお、RIPの測定値は、Baseline を 100%とした相対値で報告されるので、データは原則として%Baseline で示した。

静スコアは 4 群とも投与後 15 分値より増加し、F 群では投与 15 分後から 120 分まで有意に増加したのに対し、他の 3 群では全経過を通じて有意な増加が継続した。鎮静スコアは B2
群が最も高い傾向が見られ、B1 群 B2 群とも
90 分以後 F 群より有意に高かった。
Table 1. Changes in the minute ventilation
volume as %baseline (%VMIN)

結果
年齢、身長、体重、性別、術式、麻酔時間、手術時間に群間差はなかった。鎮痛効果持続
時間は B2 群及び P 群において F 群及び B1 群
より有意に長かった。
RIP において呼吸数％RR はオピオイド硬膜
外腔投与後、F 群、B2 群、P 群で有意に減少
したが、B1 群では変化せず、他群に比べるとむしろ増加した。一回換気量％VT はオピオイ
ド硬膜外投与後 F 群と P 群で有意に増加したが、B2 群では変化せず、B1 群ではむしろ有意に減少した。分時換気量％VMIN はオピオ
イド硬膜外投与後 F 群では変化しなかったが、B1 群、B2 群及び P 群では投与 15 分後に減少
し、B1 群では有意な減少が 60 分後まで続いた(Table 1)。換気による胸郭の仕事率(％RC)
は、仰臥位での成人の正常値が 30-50％である
ことを考慮すると、4 群ともオピオイド投与
前値は正常値以上または正常値上限であり、胸郭優位の呼吸であった。オピオイド投与
後％RC は F 群において 75 分から 105 分にかけて有意に減少(すなわち横隔膜の呼吸への寄与率 100-%RC は有意に増加)したものの、他の群では有意な変化は見られなかった。胸
郭分時換気量(％VMINRC)は B2 群で投与後15 分値で有意に減少したが、F 群、B1 群、P群では変化は見られなかった。横隔膜分時換
気量(％VMINABD)はオピオイド投与後、F 群において投与後 90 分値で有意に増加したが、B1 群及び P 群においてそれぞれ投与後 45 分
及び 120 分後に有意に減少し、B2 群では不変であった(Table 2)。
血液ガス検査結果では、PaCO2 は F 群、B1
群と P 群で変化はなく、B2 群のみ硬膜外投与
後軽度ながら有意に増加した。SpO2 は経過中
全例で 99％以上を示した。
ペインスコアは 4 群とも投与後 15 分より低下し、全経過を通じて投与前値と比較して有意な低下が継続した。投与後 150 分値まで 4群間のペインスコアに有意差はなかった。鎮113

Table 2. Changes in the diaphragmatic fractionof the minute ventilation volume (%VMINABD)

無呼吸は B1 群、B2 群、P 群では投与後早期から発生し始め、B1 群では 90 分以後無呼吸が見られなくなったものの、B2 群と P 群では測定終了時(180 分後)まで無呼吸が頻発した。特に B2 群では 7 例中 5 例と高率に無呼吸が発生し、無呼吸発生回数が多く持続時間も長かった(このため７例で検討中止)。F 群では投与後 45 分から 120 分まで無呼吸の発生が見られたが、発生回数および無呼吸持続時間は
B2 群と P 群に比べて、程度が軽かった。

考察
今回の結果を要約すると、硬膜外フェンタ
ニルは鎮痛効果の持続がやや短いものの、分時換気量は維持され、横隔膜呼吸をむしろ増強した。また、鎮静と無呼吸の発生は軽かった。一方、硬膜外ペンタゾシンとブトルファ
ノールでは、横隔膜機能は改善されずにむしろ呼吸抑制が生じ、鎮静と無呼吸が多く見られた。以上、硬膜外フェンタニルは上腹部開
腹術後の横隔膜機能を改善させたが、他の薬物はその作用は認められず、むしろ呼吸抑制と無呼吸の発生が問題となった。
硬膜外投与された脂溶性オピオイドが、脊髄レベルで鎮痛作用を発揮するのか、それとも、上昇した血中濃度を通して脳のレベルで鎮痛作用を発揮するのかは今でも議論がある。
硬膜外と静脈内に投与された脂溶性オピオイ
ドの鎮痛作用、鎮静作用や血中濃度に差がないので主に脳のレベルで鎮痛作用を発揮しているのだろうとする報告と、硬膜外投与の方が静脈内投与より鎮痛効果が強く永続するので、脊髄レベルで効いているのだろうとする
報告の両論があるがある 8)-12)。
今回、ペンタゾシンおよびブトルファノー
ル投与後には血中濃度が上昇すると思われる
投与後早期に一致して、分時換気量減少、無呼吸、鎮静などの上位中枢での作用が発現しているので、投与早期から脳のレベルで薬物が作用していることが示唆された。これに対して、フェンタニルでは同様の投与直後の分時換気量低下や無呼吸は認められず、投与直後のフェンタニルの鎮痛作用は主に脊髄作用
を通して発揮されている可能性が示唆された。
脳のレベルと脊髄レベルでの鎮痛効果を比較すると、モルヒネの硬膜外投与後の方が、オピオイドの全身投与後よりも呼吸機能の改善が大きいことから、呼吸機能改善のためには脊髄上鎮痛より脊髄鎮痛の方が有利と考えられる 13)14)15)。硬膜外フェンタニル投与後の横隔膜呼吸による分時換気量増加は、強力な脊髄鎮痛効果を通して上腹部開腹術後の術後痛による横隔膜呼吸抑制(小さい一回換気量と頻回呼吸)が軽減され大きく深い呼吸が可能になり、結果的にモルヒネなどの µ-agonist
で報告されている横隔膜呼吸増強作用 16)が働いたと考えられる。

114

鎮痛効果の程度が同様だったにもかかわらず、ペンタゾシンとブトルファノールでは逆に呼吸機能、横隔膜機能が不変または低下したことは、µ-agonist と κ-agonist の呼吸に及ぼす影響が異なることを示唆している。硬膜外κ-agonist による呼吸抑制と無呼吸は、薬物血中濃度が最も高まると思われる投与早期から発生しており、特に無呼吸は鎮静とともに研究終了まで出現が続いているので、ペンタゾ
シンとブトルファノールの硬膜外投与では上昇した血中濃度を通して脊髄より上位のレベ
ルでの作用が強く出ることが示唆された。ヒトにおいては、κ-レセプターの脊髄分布が希薄であるとの報告があり 17)、κ-agonist は主に脳に作用し鎮痛効果を発揮する一方、脊髄鎮痛が不十分なために、疼痛による反射性の横隔膜可動制限が軽減されず、深い呼吸が得られなかったのかもしれない。
今回の結果より、κ-agonist は µ-agonist より
横隔膜機能改善効果が劣る上に、µ-agonist よりも κ-agonist の方が呼吸抑制と無呼吸が強く出るので、上腹部手術後の硬膜外鎮痛にはµ-agonist の方が κ-agonist より適すると考えられた。ただし、µ-agonist としてフェンタニル
を選択した場合、鎮痛効果の持続が短いので、持続投与を組み合わせる必要があろう 18)。

まとめ
上腹部開腹術後の呼吸機能低下、特に横隔膜機能低下を改善することを目標として、3種類の脂溶性オピオイドの硬膜外投与の効果を検討した。硬膜外ペンタゾシンとブトルフ
ァノールによっては、十分な鎮痛が得られたにもかかわらず、呼吸機能改善、横隔膜機能改善はみられず、むしろ呼吸機能悪化あるいは横隔膜機能悪化が生じ、無呼吸も頻回に発生した。一方、硬膜外フェンタニルによって一回換気量は大きく増加し深く大きな呼吸が得られた。分時換気量は維持され、横隔膜による分時換気量はむしろ増加し、硬膜外鎮痛の初期の目的を十分達したと考えられる。鎮痛効果に薬物間の差異は認められなかったので、呼吸効果の差異は、µ-agonist と κ-agonistの呼吸に及ぼす影響の差異に由来することが示唆された。今回の結果より、上腹部開腹術後の硬膜外鎮痛は、κ-agonist よりも µ-agonistの方が適切であることが示された。

10) Cooper DW, Ryall DM, Desira WR:
Extradural fentanyl for postoperative
analgesia. predominant spinal or systemic
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115

外傷患者にモルヒネ皮下注入を施行し疼痛管理を行った５例の検討
小松孝美 1, 坂本哲也 2，西田昌道 2，鈴木聡 2，花岡一雄 1
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター 1，同救急部 2

Pain management with subcutaneous morphine infusion in traumatic patients
Takami Komatsu1, Tetuya Sakamoto2, Masamichi Nishida2, Satoshi Suzuki2, Kazuo Hanaoka1
Department of Anesthesiology1, Department of Emergency Medicine2,
The Unversity of Tokyo Hospital
Summary: For pain management in traumatic patients, opioids can be administrated continuously or enbolus via various routes such as oral, sublingual, transrectal, intravenous, intramuscular, and epidural.
Compared with opioids via these routes, subcutaneous opioid infusion is less frequently used to control
traumatic pain. Subcutaneous opiod infusion, however, has various advantages. It is easy and safe toperform and is associated with lower incidence of adverse effects of opioids, including nausea, vomiting,constipation, deep sedation, and respiratory depression. Herein we present 5 traumatic patients
successfully treated with subcutaneous morphine infusion in the Intensive Care Unit, and discuss
advantages and disadvantages of this method.
精密持続ディスポーザルバルーン式注入器

緒言を用いる。翼状針を任意の胸部（不可能な場外傷患者でのオピオイドを使用した鎮痛方

合空いている部位）の皮下に穿刺し、24 時間

法は様々ある。特に持続的な強い痛みを伴うでモルヒネ 10mg と 1%リドカイン 50ml の混際に、鎮痛効果の確実性、副作用の少なさか合液がこの注入器にて皮下 24 時間で投与さら最も一般的に施行されるのは持続硬膜外麻れるようにし、24 時間後空になったら、同量酔である。しかし、硬膜外麻酔を用いた鎮痛を補充し、数日間使用した。

方法が困難な症例もある。他の方法として持続静脈内投与、経口鎮痛薬、坐薬投与なども症例１ある。今回我々はモルヒネの皮下注入により６０歳女性、全身熱傷（Ⅰ度８％、Ⅱ度３３

疼痛管理が行えた５症例経験した。他のオピ％）。浴槽にて入眠し、受傷する。背部はほぼオイド投与方法との比較を行い、その利点、

全面熱傷部のため、硬膜外麻酔は困難であっ欠点、注意点などを検討することとした。

た。当初は NSAIDs 坐薬にて管理するも出血方法

性胃潰瘍なども出現し、さらに便秘などの症状も出現したため、モルヒネの皮下注入を施

116

よる鎮痛の範囲外のため６日間持続皮下注入行した。

を施行した。
症例２

症例 3 は骨盤骨折の出血により、凝固異常が５３歳男性、交通事故による顔面外傷。胃潰生じた。持続皮下入にて十分な疼痛管理をす

瘍の既往があり。手術翌日よりモルヒネの皮ることが出来た。

下注入を６日間施行した。

症例 4 は慢性の腎不全のため、透析を施行中の患者で、出血傾向があったため、持続皮下入を行い、十分な疼痛管理をすることが出出

症例３
４６歳女性、交通事故による開放性骨盤骨折、来、約２週間施行した。

恥骨結合理解鎖骨骨折、鎖骨骨折、肋骨骨折。

症例 5 では抗凝固剤による出血傾向があった

受傷後、骨盤骨折に対し、塞栓術を施行。出ったため、モルヒネの皮下注入を施行し十分血により、血小板減少あり、モルヒネの皮下な疼痛管理をすることが出来、約 2 週間継続

注入を約 2 週間施行した。

した。

症例４

考察

５６歳男性、交通事故による全身打撲、肋骨骨折。慢性腎不全のため透析を施行中。全身

持続硬膜外麻酔による鎮痛法が禁忌、不可能の出血傾向あり、モルヒネの皮下注入を約 2な症例として、①出血傾向(薬剤による場合、週間施行した。

大量出血による場合など)、②穿刺部位（背部）が外傷面などで穿刺出来ないとき、③疼痛部位が胸部硬膜外麻酔領域より上位にある場合
症例５などがある。この様な場合経口、静脈内、座薬投与などがあるが、消化器症状があったり、

７２歳、男性。交通事故による全身打撲、橈

悪気、さらに便秘などのため、いずれも投与骨骨折。既往に脳梗塞、心筋梗塞あり、抗凝し難いことがある。この様な際に皮下注入法

固療法施行中。モルヒネの皮下注入を施行しが優れた効果を発揮する可能性があると思わた。

れる。また手技も容易でかつ器具もあまり必要としない。皮膚への固定は翼状針を用いる

結果と比較的簡単で確実に、長期に固定すること

症例 1 では、当初、非ステロイド系鎮痛薬にベルを一定に保ちやすく、嘔気、便秘などオて疼痛管理を行っていたが、消化管からの出

ピオイド投与時に認められる副作用も少ない。

血、腹痛、便秘などが生じたため、受傷 3 日

欠点としては十分な鎮痛が得られない場合、目より持続皮下注入法を用い、十分な鎮痛が増量などをしても効果が現れるまで時間がか得られた。

かり、なかなか適切で一定な鎮痛効果が得ら

症例２では部位が顔面のため、硬膜外麻酔にれない症例があった。

が出来る。また他の投与方法に比べ、意識レ

117

結語
オピオイド持続的モルヒネ皮下注入による鎮痛は症例をよく検討し用いれば、効果的であり、有用な投与方法であると思われた。

118

術後鎮痛における
PCA 付き静脈内持続フェンタニル投与の有効性
碓井久子，一石典子，内田寛治，斉藤勇一郎，松下芙佐子，林田眞和†，花岡一雄†
公立昭和病院麻酔科 †東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター

Optimal infusion rate of fentanyl in intravenous patient-controlled analgesia
after major abdominal surgery
Hisako Usui, Noriko Ichiishi, Kanji Uchida, Yuichiro Saito, Fusako Matsushita
Masakazu Hayashida††, Kazuo Hanaoka††
Department of Anesthesiology, Showa General Hospital†Department of Anesthesiology and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital
Summary: To determine an optimal basal iv infusion rate of fentanyl in postoperative iv PCA analgesia, we
compared analgesic and adverse effects of fentanyl infused at various infusion rates. Thirty-nine patients undergoing
major abdominalh surgery were randomly divided into 5 groups: patients receiving iv PCA fentanyl with basal
infusion at rates of 0.50, 0.75, and 1.00μg/kg/h (Groups iv0.50 [n=9], iv0.75 [n=7], and iv1.00 [n=9], respectively),
those receiving epidural PCA fentanyl with basal infusion at a rate of 0.50μg/kg/h (Group EF [n=7]), and thosereceiving continuous epidural morphine infused at 4-7mg/day following an initial bolus 2-3mg (Group EM [n=7]).
Analgesic and adverse effects during the first 2 days after surgery were compared among groups. Pain scores were
not different among Group iv 0.50, Group iv0.75 and Group iv1.00 throughout the follow-up period though painscores at 1 hour after surgery were higher in these 3 iv groups than in Group EF and Group EM. Bolus PCA
requirements and needs for rescue analgesics were not significantly different among Group iv0.50, Group iv0.75,
Group iv1.00 and Group EF. Although incidence of nausea/vomiting was not different among 5 groups, the numberof patients who required antiemetics tended to be larger in Group iv1.0 than in Group iv0.5. Sedation scores at 1 and3 hours after surgery were higher in Group iv1.0 than in Group iv0.5 and Group iv0.75, and were higher in the latter 2groups than in Group EF and Group EM. In one patient from Group iv1.0, a reduction in the basal infusion rate was
required because of significant side effects: agitation and delirium. Our results suggest that 0.50μg/kg/h or 0.75μg/kg/h is preferable to 1.00μg/kg/h as a basal infusion rate of fentanyl for iv PCA.

における開腹術後の鎮痛法として主に持続硬緒言

膜外鎮痛法が用いられているが、出血傾向や術後疼痛は患者に苦痛を与えるだけでなく、禁忌とされる患者や、脊椎の変性などから硬術後合併症の発現にも関与するため、積極的に術後鎮痛を図る必要がある

1),2)

穿刺部の感染などで硬膜外カテーテル挿入が。現在、本邦膜外カテーテル挿入の困難な症例も少なから119

ず存在する。したがって、開腹術後の持続硬からフェンタニルを 0.50μg/kg/h、0.25％ブピ

膜外鎮痛に代わる鎮痛法として、PCA を併用

バカインを約 2ml/h の投与速度で持続硬膜外したフェンタニル持続静脈内投与の有効性と投与した。24 時間後に基礎持続投与速度を半安全性を検討することは有意義と思われる。

減し第２病日まで投与した。硬膜外 PCA は 1

海外においてはフェンタニルの投与経路別

回投与量をフェンタニル 25μg＋0.25％ブピ

間の鎮痛効率の比較が数多く報告され、フェバカイン 1.5ml、ロックアウトタイム 15 分にンタニルの持続静脈内投与は 1.00µg/kg/h 前後設定した。持続硬膜外モルヒネ群は手術開始の投与速度が多く採用されている

3)-12)。しか時に 2〜3mg のモルヒネを硬膜外投与し、抜し本邦におけるフェンタニルの持続静脈内投管後モルヒネ 4〜7mg/day と 1.5-2％メピバカ13)-15)。そこで日本人におけイン約 2ml/h の持続硬膜外投与を開始した。

る至適フェンタニル持続静脈内投与速度を検術後 1、3、6、12、24、36 時間の各時点で討し、われわれが通常行っているフェンタニ

鎮痛、鎮静の状態と副作用の有無を記録した。

ルやモルヒネの硬膜外投与法と比較した。

評価と記録は受け持ち看護婦が行った。疼痛

与の報告は少ないの程度は次の 4 段階で評価した。
1：疼痛の訴えなし。
2：体動時には疼痛の訴えあるが自制内。

対象と方法

3：安静時にも疼痛の訴えあり。補助鎮痛薬

開腹術を受ける 20 歳から 72 歳の ASA I、IIの使用を考慮。

の患者 39 人を対象とし、無作為に 5 群:フェ4：疼痛の訴え強く、すぐに補助鎮痛薬を要

ンタニルの投与速度が 0.50、0.75、および 1.00する。

μg/kg/h の３つの PCA 併用持続静脈内フェン

補助鎮痛薬としてはまずジクロフェナク坐

タニル群(iv0.50, iv0.75, iv1.0 群)、PCA 併用持薬 50mg を投与、無効時にはペンタゾシン

続硬膜外フェンタニル群(EF 群)、および持続15mg 筋注を追加することとした。

硬膜外モルヒネ群(EM 群)に群別した。

鎮静の程度は次の 5 段階で評価した。

前投薬として硫酸アトロピン 0.5mg、ミダ

1：覚醒している。

ゾラム 2〜4mg を手術室入室 30 分前に筋注し

2：呼びかけで覚醒た。プロポフォール 1.5mg/kg、フェンタニル

3：刺激で覚醒し、命令に従う

2μg/kg、ベクロニウム 1.5mg/kg にて気管内挿

4：命令に従わず管し、静脈内投与群はプロポフォール、フェ5：反応なしンタニル、ベクロニウムで、硬膜外投与群は副作用については呼吸数、心拍数、血圧をプロポフォール、ベクロニウム、および硬膜測定し、嘔気・嘔吐、掻痒の有無を聴取観察

外局所麻酔薬投与で麻酔を維持した。

した。併せて、歩行開始、腹鳴聴取、ガス排３つの静脈内フェンタニル群においては、

出までの日数も記録した。

抜管直後よりそれぞれ、0.50μg/kg/h、0.75μ統計学的検定はカイ 2 検定および Student t

g/kg/h、1.00μg/kg/h の基礎持続投与速度にて検定を用い、p＜0.05 を有意差ありとした。

フェンタニル開始した。24 時間後に基礎持続投与速度を半減し、第２病日まで継続した。
PCA は 1 回投与量をフェンタニル 25μg、ロ

結果

ックアウトタイム 15 分に設定した。硬膜外フ術中のフェンタニル投与量は、３つの静脈ェンタニル群においては手術終了約 1 時間前

120

内フェンタニル群で硬膜外フェンタニル群と投与速度 1.00μg/kg/h の静脈内フェンタニ

硬膜外モルヒネ群より多かった。それ以外にル群においては 0.50 あるいは 0.75μg/kg/h のは、患者の背景因子に群間差は認められなか群よりも、術後 1 時間および 3 時間におけるった（Table 1）。

鎮静スコアが有意に高かった(Fig.2)。また、静脈内フェンタニルの３群の間では、各時投与速度 1.00μg/kg/h の静脈内フェンタニル

点において疼痛スコアに群間差はなかった

群中の 1 症例においては、譫妄・興奮を生じ(Fig.1)。手術の 1 時間後には静脈内フェンタ

たために投与速度を 0.50μg/kg/h に減量せざ

ニルの 3 群において、硬膜外フェンタニル群

るをえなかった。硬膜外投与群との比較では、と硬膜外モルヒネ群に比べて疼痛スコアが高術後 1 時間および 3 時間後の鎮静スコアが硬かったが、それ以後は５群の間で疼痛スコア

膜外フェンタニルおよび硬膜外モルヒネの２の差は見られず、0.50μg/kg/h、あるいは 0.75

群より静脈内フェンタニルの３群で有意に高μg/kg/h のフェンタニル持続静脈内投与でもかったが、それ以後は各群間に有意差はなく、良好な鎮痛が得られた(Fig 1)。フェンタニル

0.50μg/kg/h、0.75μg/kg/h の両静脈内フェン

PCA の利用頻度には、静脈内フェンタニルのタニル群では臨床的に問題となるような過鎮

３群の間、および硬膜外フェンタニル群も加静は見られなかった(Fig.2)。嘔気・嘔吐の頻えた４群の間で有意な群間差は見られなかっ度に群間差はなかったが、1.00μg/kg/h の静た (Table2)。 術後早期に PCA では満足でき

脈内フェンタニル群において 0.50μg/kg/h のず補助鎮痛薬を要した患者が 0.50μg/kg/h の群に比べてより多くの症例で制吐剤メトクロ

静脈内フェンタニル群で９人中 2 人、0.75μプラミドによる治療を要する傾向が見られた

g/kg/h の群で 7 人中 1 人見られたものの、静(p=0.0578)

脈内と硬膜外フェンタニルの４群間で補助鎮の症例でも胃内容の吸引やメトクロプラミド

痛薬を要した人数に有意差は認められず、まの投与で軽快した(Table 3)。

(Table 3)。嘔気・嘔吐は、いずれ

た、いずれの症例もジクロフェナク坐薬 50mg

術後経過(歩行開始と腹鳴聴取)で 5 群間にを 1 回投与したのみで疼痛は改善した(Table2)。

差はなく、いずれの群でも呼吸抑制や循環動態の著しい変動は認められなかった(Table3)。

Table 1 Demographic and Surgical Data
iv0.50Iv0.75iv1.00(n =9)
(n=7)
(n=9)

EF
(n=7)

EM
(n=7)

Age (yr)59.8±2.461.1±3.459.0±3.059.7±4.0

60.7±1.9

Sex (m/f)

5/4

2/5

4/5

3/4

4/3

Weight (kg)55.4±4.854.3±2.755.2±3.1

56.3±2.558.1±2.1

Duration of operation (min)207±48159±41181±39198±51220±52

Total dose of fentanyl given
during surgery (μg)

365±40295±25395±19121±25140±13iv0.50, 0.75, and 1.00=intravenous PCA fentanyl with basal infusion at rates of 0.50, 0.75 and 1.00μg/kg/h, respectively, EF=epidural PCA fentanyl with basal infusion at a rate of 0.5μg/kg/h, and
EM=continuous epidural morphine

121Pain score
4iv0.50iv0.75iv1.00
EF

3

EM
※
2

1

1

3

6

12

18

24

36 (hrs)※ p<0.05 iv0.50 or 0.75 or 1.00 vs. EF or EM

Fig.1

Pain score after surgery

iv0.50, 0.75, and 1.00=intravenous PCA fentanyl with basal infusion at rates of 0.50, 0.75 and 1.00μg/kg/h, respectively, EF=epidural PCA fentanyl with basal infusion at a rate of 0.5μg/kg/h, and
EM=continuous epidural morphine

Table 2.

Number offentanyl boluses
administrated bypatients (times)

Requirements of bolus PCA fentanyl and additional analgesics

iv0.50Iv0.75iv1.00EF

0-24hrs2.2±0.5

1.9±1.1

1.3±0.6

1.6±0.8

24-36hrs

0.8±0.4

0.3±0.2

1.0±0.6

0.7±0.3

2/9

1/7

0/9

0/7

Number of patients requiring
Diclofenac suppository (n)iv0.50, 0.75, and 1.00=intravenous PCA fentanyl with basal infusion at rates of 0.50, 0.75 and 1.00μg/kg/h, respectively, EF=epidural PCA fentanyl with basal infusion at a rate of 0.5μg/kg/h, and
EM=continuous epidural morphine122

Table 3．
．Postoperative course and events

iv0.50Iv0.75iv1.00EF

EM

No. of patients experiencing
nausea and vomiting

3/9

3/7

4/9

2/7

2/7

No. of patients requiring
metoclopramide

0/9

1/7

3/9

1/7

0/7

Time to walking (day)2.2±0.4

2.1±0.6

2.6±0.3

2.0±0.5

1.7±0. 2

Time to borborygmus (day)

1.3±0.2

2.5±0.8

1.6±0.5

1.5±0.6

2.0±0.4

Time to gas passing (day)

4.0±0.4

3.7±0.7

4.2±0.2

4.1±0.7

4.3±0.8

iv0.50, 0.75, and 1.00=intravenous PCA fentanyl with basal infusion at rates of 0.50, 0.75 and 1.00μg/kg/h, respectively, EF=epidural PCA fentanyl with basal infusion at a rate of 0.5μg/kg/h, and
EM=continuous epidural morphine

Sedation scoreiv0.505

iv0.75iv1.00

4

EF
EM

3
＊

＊

2
1

※

1

※

3

6

12

18

24

36 (hrs)＊ p<0.05 iv0.50 or 0.75 vs. iv1.00※ p<0.05 iv0.50 or 0.75 or 1.00 vs. EF or EM

Fig.2

Sedation score after surgery

iv0.50, 0.75, and 1.00=intravenous PCA fentanyl with basal infusion at rates of 0.50, 0.75 and 1.00μg/kg/h, respectively, EF=epidural PCA fentanyl with basal infusion at a rate of 0.5μg/kg/h, and
EM=continuous epidural morphine123

していれば、術後早期の鎮痛スコアを硬膜外考察投与群と同程度まで下げられた可能性が考えられる。

開腹術後の鎮痛に 0.50、0.75、1.00μg/kg/hのフェンタニル静脈内持続投与はいずれも有術後 3 時間までの鎮静度は静脈内投与群に効であり、呼吸抑制や循環動態の大きな変動

おいて，ことに 1.00μg/kg/h の静脈内投与群といった重篤な副作用は生じなかった。しかにおいて硬膜外投与群より有意に高かった。

し、鎮静度の上昇や嘔気、嘔吐の程度を考慮

フェンタニルの血中半減期は 3.7±0.4 時間とすると 1.00μg/kg/h よりも 0.50μg/kg/h また

比較的長く、術中に使用したフェンタニル量0.75μg/kg/h の投与量が適当であると考えらが静脈内フェンタニル群で硬膜外フェンタニ

れた。これは濱中らによる開腹術後の投与量

ル群より多かったことが影響したと思われる。

とほぼ一致する

15)。

術後早期の疼痛に対し、PCA フェンタニル

フェンタニル持続静脈内投与と持続硬膜外のみでは満足できずに補助鎮痛薬が必要とな投与の比較は、海外から数多く報告されていった症例が静脈内投与群で認められた。今回るが、その優劣について一定の見解は得られは PCA の bolus 投与量、ロックアウトタイムていない。Ngan らは帝王切開術後を対象に、については検討しておらず、今後の検討課題

PCA を 用 い た フ ェ ン タ ニ ル 静 脈 内 投 与と考えている。

(PCIVA)と硬膜外投与(PCEA)とを比較しておフェンタニル静脈内持続投与は硬膜外持続り、鎮痛効果や副作用に差はないが、静脈内投与に比べ、術後 1 時間までの鎮痛、術後 3投与群の方がフェンタニル使用量と血中濃度時間までの鎮静の点では劣るものの、それ以9)。上腹部手術後には 0.50 あるいは 0.75μg/kg/h の静脈内持後を対象にした Welchew らの研究でも同様

続投与によっても硬膜外投与と同等の良好なの結果で、フェンタニル使用量は PCIVA 群で鎮痛が得られた。術後経過、その他の副作用が高くなったと報告している

10)。Salomaki らはの発生頻度にも違いはなかった。従って、0.50

開胸術後を対象に、鎮痛スコアが同程度になあるいは 0.75μg/kg/h のフェンタニル静脈内るようにしてフェンタニル静脈内投与と硬膜持続投与により開腹術後の鎮痛を安全かつ効外投与を比較しているが、前者の方が投与量果的に行うことができると考えられた。

は PCEA 群の 2 倍であったが多く、鎮静度や嘔気の発生頻度が高かった
11)。一方 Lersberghe らは、静脈内投与では血

引用文献

中フェンタニル濃度がプラトーになるが、硬膜外投与では血中フェンタニル濃度が上昇し

1) Baron,J.F.,Bertrand,M.,Barre,E.et al.Combined

続け、投与開始 48 時間後には低酸素血症を起general and epidural anesthesia versus general

こしたと報告している 12)。

anesthesia

我々の研究では、静脈内投与群と硬膜外投forabdominalaorticsurgery.

Anesthesiology.75:611-618,1991

与群で術後の PCA フェンタニル使用量に差

2) Mangano,D.T.,Siliciano,D.,Holenberg,M.et al.

はなかった。術後 1 時間までの鎮痛効果は静脈内投与群で劣っていたものの、以後は硬膜

Postoperative

外群と差がなく、良好な鎮痛が得られた。術

trials using intensive analgesia following surgery.

後の覚醒遅延の可能性を考慮して、静脈内投
与群では抜管・覚醒確認後よりフェンタニル

Anesthesiology.76:342-353,1992
3)
Loper,K.A.,Ready,L.B.,Downey,M.et投与を開始したが、術中から持続投与を開始

Epidural and intravenous fentanyl infusions are124

myocardialischemia:therapetical.

clinicallyequivalent

after

knee

surgery.

for postoperative pain: A comparison of theAnesth.Analg.70:72-75,1990

epidural,intravenous, and transdermal routes.

4) Glass,P.S.A.,Estok,P.,Ginsberg,B.et al. Use of

J.Clin.Anesth.6:308-314,1994

patient-controlled analgegia to compare the13) 矢野裕子,小河原利帆子,松永万鶴子・他

efficacy of epidural to intravenous fentanyl

開胸術後痛における静脈内 PCA モルヒネ,フadministration.Anesth.Analg.74:345-351,1992

ェンタニール,ペチジンの比較.日本ペインク

5) Guinard,J.P.,Carpenter,R.L.,Chassot,P.G.

リニック学会誌.353,1992

Epidural and intravenous fentanyl produce

14) 千草寿々子,阪井啓一,坂上光子,他. 術後equivalent

鎮痛に対するフェンタニール静脈内投与とeffects

duringmajor

surgery.

Anesthesiology. 82:377-382,1995

硬膜外投与との比較.麻酔.42:949,1993

6) Wekchew,E.A.,Breen,D.P. Patient-controlled

15)濱中紀子,竹田清,大住俊, 他. フェンタニ

on-demand

epiduralfentanyl

ル持続静脈内注入による術後疼痛管理−鎮delivered

epidurally or intravenously. Anaesthegia.46:

痛効果と副作用の経時的変化−臨床麻酔438-441,1991

22.954-957,1998

7) Grant,R.P.,Dolman,J.F.,Harper,J.A.et al.
Patient-controlledlumbarepiduralfentanylcompared with patient-controlled intravenous
fentanylforpost-thoracotomy

pain.

Can.J.Anaesth.39:214-219,1992
8) Baxter,A.D.,Laganiere,S.,Samson,B.et al. A
comparison of lumbar epidural and intravenous
fentanyl

infusionsforpost-thoracotomy

analgesia. Can.J.Anaesth.41:184-191, 1994
9) Ngan

Kee,W.D.,Lam,K.K.,Chen,P.P.et al.

Comparisonofpatient-controlled

epiduralanalgesia with patient-controlled intravenous
analgegiausingpethidineorfentanyl.

Anaesth.Intensive.Care.25:126-132,1997
10) Welchew,E.A.,Breen,D.P. Patient-controlled
on-demand epidural fentanyl. A comparison ofPatient-controlled on-demand fentanyl delivered
epidurally or intravenously. Anaesthesia.46:
438-441,1991
11) Salomaki,T.E.,Laitinen,J.O.,Nuutinen,L.S.
A randomized double-blind comparison of
epidural versus

intravenous fentanyl infusion

for analgesia after thoracotomy. Anesthesiology
75: 790-795,199112) van Lersberghe,C.,Camu,F.,de Keersmaecker,
E.et al. Continuous administration of fentanyl

125癌性疼痛患者に対する薬剤管理指導業務の標準化と効率化
山上潤，小原 康，美濃興三，江口久恵，斎藤真一郎 1），遠藤一司
国立札幌病院薬剤科、1）国立療養所西新潟中央病院

Practice in pharmaceutical care for cancer pain.
Jun Yamakami, Yasushi Obara, Kouzou Mino, Hisae Eguchi, Shinichiro Saito1）, Kazushi Endo
Department of pharmacy, National Sapporo Hospital
1）

Department of pharmacy, National Nishi-Niigata Central Hospital

Summary:

Pain is an unpleasant sensation disturbing a patient’s comfort, thought, sleep, or normal daily

activity and is only symptomatic of an underlying disease process. It is influenced by attention, anxiety,suggestion, fatigue, prior conditioning, and a host of other psychological variables as well as the extent oftissue damage. Pain is experienced by 20-50% of cancer patients at diagnosis and varies according to theprimary site and by up to 75% of patients with advanced cancer. Morphine is a widely used analgesic forthe treatment of severe cancer pain. However, personal prejudice against the use of morphine that may
prevent objective therapy. Therefore, improvement toward this thing was tried by clinicians and division
pharmacists visit inpatients and give advice on taking medicine, focusing especially on pain control withmorphine and the assessment, management of cancer pain. The results of the trials were an increase inefficiency of the pharmaceutical care, and improved quality of life for the patient.
きたため、患者は種々の不安を抱くことが多はじめにく、その不安の多くは知識の不足および誤解

がんの診断、治療は年をおって進歩はしてに起因している。従って、モルヒネの服薬指いるが、依然としてがんは我が国の死亡原因

導を医師および薬剤師が患者に対して行うこ

第１位である。

とにより、服薬の意義を知り、安心して服用

がん患者がもつ苦痛は、精神的・肉体的・してもらうことが可能となる。

社会的・経済的・宗教的とあらゆるものが複

そこで、理想的なペインコントロールを行

雑に絡み合っているが、患者の苦痛として最うために、がん性疼痛患者に対する服薬指導も quality of life(QOL)を悪化させているのはに必要な問診表、チェックリストとその内容

身体的な疼痛であり、がん患者は病期に関わに基づいた指導内容を記載できる疼痛記録用らずこの身体的痛みからの一刻もはやい解放

紙および患者が記載する服薬日誌の作成を行を必要としている。

った。

がん性疼痛の治療法の主軸は鎮痛薬による

この結果、薬剤管理指導業務の効率化・標治療法であり、なかでもモルヒネの投与が主準化が可能となった。さらに、患者の治療に流となっている。しかし、モルヒネに対する対する不安解消や薬に対する理解の向上に効

誤った認識が世間一般にはいまだ存在してい果が得られたので症例を加えて報告する。

る。モルヒネは「危険な薬」として扱われて126

薬学的管理内容 （麻薬使用者患者用）

薬剤管理指導業務

ID ：
患者氏名

―

指導上のポイント

薬剤管理指導業務は、薬学的管理業務と服薬指導業務から成り立っており、患者の薬学的管理情報や薬歴、服薬指導記録など、多項

月
痛みの程度
お通じの程度
昼間の眠気
吐き気の程度

目にわたる記録の作成と保管が義務付けられ日（ ＋ ／ ― ）（ ＋ ／ ― ）（ ＋ ／ ― ）（ ＋ ／ ― ）

コメント

ている。
服薬指導の目的は処方された薬剤の期待さ

月
痛みの程度
お通じの程度
昼間の眠気
吐き気の程度れる効果や治療目標を、患者の理解度に合わ
せて、わかりやすい言葉で伝えるとともに、

日（ ＋ ／ ― ）（ ＋ ／ ― ）（ ＋ ／ ― ）（ ＋ ／ ― ）コメント

薬物療法と日常生活の融和に努め、コンプラ
薬剤師

イアンスを高めることである。さらに、患者
図1とのコミュニケーションを中心とした服薬指疼痛記録用紙導のみだけではなく、薬物治療における計画、

疼痛管理

実施、評価の各場面において最良の薬物治療が実践できる環境や条件を整えることが薬剤管理指導業務の重要な役割となってきている。

がん疼痛治療を実施する際には、モルヒネをはじめとする鎮痛薬に関する情報提供を行

現在、疼痛管理の場での薬剤師の業務におい、疼痛治療の重要性を患者に理解してもら

いては、麻薬管理指導加算（50 点）が保険請

う必要がある。

求として認められている。これは、薬剤師ががん疼痛における薬物療法の中でモルヒネ

がん患者の疼痛管理に重要な役割、つまり薬は重要な役割を果たしているが、依然として物治療の評価、危険回避の予測といった業務を担うと考えられるものである。したがって、モルヒネに対する誤解や不安を感じている患者は少なくないのが現状である。モルヒネに今後薬剤師は、モルヒネ適正使用・がん疼痛
患者のペインコントロールに積極的に参画し、関する情報が適切に提供されていない状況では、誤解や不安を抱えたまま服用を余儀なく

患者の QOL の向上に関与していかなければされる可能性があり、その後の疼痛治療を円ならない。

滑に進めるためには、モルヒネを必要とする

平成 14 年の診療報酬改定変更に伴い「薬剤理由や薬理作用、あるいは副作用対策などの管理指導、麻薬管理指導、退院時服薬指導を情報が適切に提供される必要がある。

行った場合は、必要に応じてその要点を医師

そこで当院では、モルヒネが処方された時に文書で提供すること」となった。当薬剤科

点あるいは処方される前に、痛みに関する問

では、薬剤科で管理する服薬指導記録とは別

診表「モルヒネ（麻薬）に対する印象」（図 2）に、服薬指導を行った患者の主治医及び看護を回答してもらい、その疑問や不安について師への報告を、図 1 の報告書形式を用い、除服薬指導を行っている。問診表は、モルヒネ

痛効果、副作用の初期症状の確認を中心に薬に対して漠然とした不安を抱きかかえている

物療法における情報提供を行っている。

患者、自分の思いを言葉にすることが得意でない患者の疑問や不安を明確に把握できる。
それによって服薬指導を効率的に行うことが可能となった。

127加えて、除痛の程度や副作用の発現状況と副痛みに関する問診表

作用対策薬の効果などを時間経過とともに記

この度、服用することになったお薬は「モルヒネという麻薬」を含む痛み止めです。
今までにモルヒネについて聞いたことがありますか？

録し、ある程度の自己管理を可能とするだけ

A. 聞いたことがない。

ではなく、患者と医療従事者との間におけるB. 聞いたことがある。

コミュニケーションツールとして機能するよ1. 今までに聞いたことがある方は、モルヒネに対する印象をお聞かせください。
いくつ ○印 をつけても結構です。
□ 1.飲みつづけると中毒になる。
□ 2.飲み始めたら、やめることはできない。
□ 3.精神あるいは頭が変になる。
□ 4.モルヒネを使うと命が縮む。
□ 5.モルヒネが効かなくなった時に、使う痛み止めがなくなってしまう。
□ 6.強い薬だから使うことに不安がある。
□ 7.麻薬だから使うべきではない。
□ 8.強い痛み止めだから、副作用も強い。
□ 9.モルヒネに限らず、薬で痛みを無理におさえるのは良くない。
□ 10.□1～9 以外に悪い印象がある。
（□ 11.強い薬だが、すぐれた痛み止めだと聞いている。
□ 12.医師の指示通りに使えば中毒にならないと聞いている。

誌に記載された経過を参照することにより、その後の疼痛治療や副作用対策にもきわめて重要な情報源となることから、服薬日誌の活用は有用と思われる。
）

副作用対策

2. モルヒネに関して聞きたいこと、知りたいことをお聞かせください。
いくつ ○印 をつけても結構です。
□ 1.副作用について知りたい。
□ 2.必要がなくなったら中止できるかどうかについて知りたい。
□ 3.今までの痛み止めとの違いについて知りたい。
□ 4.その他（
国立札幌病院 薬剤科

図2

うな服薬日誌の作成を行った（図 3）。服薬日

がん患者の痛みにモルヒネを使用し始めても、副作用が出現すると投与を続けられなくなるケースがある。便秘、吐き気、眠気はモ）

ルヒネの３大副作用であり、長期反復投与に痛みに関する問診表

際してはこれら副作用防止策を確実に行うことが極めて重要である。特に消化器系の副作用は適切な投与量でも発生するため、予防という観点で対応する必要がある。

服薬日誌

お名前
痛みの強さを数字で表す際に参考にしてください

月 ／ 日
時間

／
4

／

8 12 16 20

4

8 12 16 20／
4

8 12 16 20／
4

8 12 16 20／
4

8 12 16 20／
4／

8 12 16 20

4

痛みの強さを数字で表す方法

8 12 16 20

痛みの程度
お通じの程度と有無

吐き気の程度

5 ： 耐えきれないほど強い痛みがある
4 ： かなり痛みがあり、とてもつらい3 ： 中程度の痛みがあり、つらい2 ： 軽度の痛みがあり、すこしつらい1 ： ほとんど痛みがなく、かなり快適な状態
0 ： まったく痛みがない

備考

便の状態を記号で表す際に参考にしてください

昼間のねむけ× ： 下痢
○ ： 普通△ ： 硬い便
ねむけの強さを数字で表す際に参考にしてください

月 ／ 日
時間

／
4

／

8 12 16 20

4

8 12 16 20／
4

8 12 16 20／
4

8 12 16 20／
4

8 12 16 20／
4／

8 12 16 20

4

8 12 16 20

ねむけの強さを数字で表す方法

痛みの程度
お通じの程度と有無

3 ： ねむくてたまらない。日中ほとんどボーツとしている
2 ： ややねむけがある
1 ： ほとんどねむけがない
0 ： まったくねむけがない

昼間のねむけ吐き気の程度吐き気の強さを数字で表す際に参考にしてください

備考

3 ： むかつき感だけでなく、もどしてしまった
2 ： むかつき感が強く、食事ができない
1 ： むかつき感はあるが、食事に影響ない
0 ： まったくむかつき感がない
国立札幌病院 薬剤科

図3

服薬日誌

モルヒネの副作用のうち、最も頻度の高い

さらに、モルヒネ製剤の服用状況の確認にものが便秘である。便通の管理を怠ると、頑128

固な便秘となり、患者にとって新たな苦悩に

患者は 43 歳女性。胃癌、リンパ節転移。

なる。この作用は鎮痛のために必要なモルヒ

H12 年 5 月に上腹部痛があり地元病院受診。

ネ量によって発現し、耐性ができにくいため、CT にて著明な腫脹が確認され胃癌と診断。そどの経路で投与したモルヒネによっても投与の後黄疸を認めたが、胆管拡張はなく胃癌にが続く限り便秘が続く。したがって、モルヒ伴うものと判断し、家族への informed consent

ネを反復投与するときには便秘防止策を必ずのもと FP therapy 2 クールを施行。黄疸は消行わなければならない。なお、下剤の投与量

失し、リンパ節の著明な縮小を認めるも原発

は個人差が大きいため、下剤の調節が困難には不変だったため、家族の希望にて当科紹介

なり下痢と便秘を繰り返すこともある。当院となる。外来にてドキシフルリジン 1200ｍｇ

では国立がんセンター中央病院薬剤部作成の投与で経過観察していたが原発に変化はなく

下剤調整方法のフローチャートを一部改変し、10 月 12 日治療のため入院となる。この時、このフローチャート（図 4）を用いることに腹腔内リンパ節の腫脹が有り胃癌によるリンより、モルヒネ服用前の平常通りの便通に戻パ節転移と診断し塩酸イリノテカン（CTP-11）

すことを目標に患者の服用している下剤等の80mg、シスプラチン（CDDP）100mg 投与を

適量を見出すように服薬指導を行っている。

行ったが骨髄抑制が見られたため治療は一時中断し、効果は胃、リンパ節とも不変であった。12 月 12 日より CTP-11 60mg , CDDP 80mg
にて２クール目の治療を再開。特に副作用も下剤の調節方法なかったが原発への効果は見られなかった。
本人と相談の結果、１月 30 日退院後、外来に今朝お通じがありましたか？
はい

いいえ

はい

便は普通の硬さでしたか？

怠感が強くなり食事も十分に摂れなくなってきた。6 月 26 日の CT にて腹腔内リンパ節のはい

多数の腫大を認めた。また、リンパ節の圧排

下痢ではないが軟便だった下痢になり、トイレに何回も行った

今晩から

今晩から
（
）を
減らして下さい今日は（）
を飲まないで、明日から下剤を減らして下さい）り効果があったと思われたが、6 月に入り倦

寝る前までにお通じがありましたか？

硬い排便の時
痛みがあった

を増やして
下さい

これからは
（
）
を朝と寝る前に飲んで下さいいいえによると思われる肝機能障害と黄疸も認めた
ため 7 月 2 日治療のため入院となる。
入院時はドセタキセル 60mg, CDDP 80mg
にて化学療法施行。食事による胃痛および下

寝る前に
（
）
をさらに増やして下さい

腹部痛増強のため、疼痛に対し硫酸モルヒネ
20ｍｇ2×、便秘に対し酸化マグネシウム 2ｇ

排便の量、硬さなどを見ながら、排便の調子をチェックしましょう。しかし、便の状態や量は個人差がありますので、神経質になりすぎないことも必要です。これらの方法は一般的なものですが、人によっては身体の負担になる場合があります。
どの下剤をいつ飲むか、どのくらいずつ増やすかなどは、担当医、看護婦や薬剤師と相談しながら行っていくことが望ましいでしょう。また、下剤を増量しても排便がない時は、坐薬を使ったり、浣腸を行ったりして腸を刺激し、排便を促すことが必要になります。こういう時には、担当医、看護婦
や薬剤師に相談し、アドバイスを受けましょう。
国立札幌病院 薬剤科

図4100mg 投与にて経過観察。3 月 29 日の腹部エコーにてリンパ節は明らかでなくな

今まで通り
（
）
を飲んで下さいいいえ（て TS-1

午前中に（）
を追加して下さいを内服投与。主治医に硫酸モルヒネのムンテ
ラ内容について確認した結果、前回入院時塩酸モルヒネ注で眠気が発現し、患者の希望でモルヒネ投与が中止となっていたため、患者下剤調整方法の様子を見ながら服薬指導することとした。
その後硫酸モルヒネを 30ｍｇ3×内服投与す

症例

ることで除痛が得られ、傾眠など副作用の出現は無かったので主治医に確認後、硫酸モル

129

ヒネの服薬指導及び服薬日誌の記載について

傾眠傾向の出現もなく、疼痛管理が行われた

指導を行った。しかし、疼痛コントロール良ため、主治医に確認後「モルヒネ」の服薬指好のため、患者による服薬日誌の記載は当初導を行った。眠気は次第に取れてくること、の３日間のみで中止なり、また痛みが出現す

また目的をもって行動すれば覚醒した状態でるようになったら日誌を書くように指導した。

いられることを患者に説明し、理解良好のた

また、本症例においてはがん化学療法（化め服薬日誌の記載方法も合わせて指導を行っ療）による胃癌の治療が中心であるため副作た。さらにジクロフェナクナトリウム坐薬、用への対応が重要となった。ドセタキセル、

フルルビプロフェン

CDDP 投与により遅延性の下痢が発現しロペ

ルヒネ併用により疼痛管理が良好に行われた。

ラミド投与により下腹部痛の痛みが消失した。

また、下腹部痛は化療の副作用である下痢がしかし、モルヒネによる便秘と化療による下要因の一部であると考えられるが、便秘と下痢を繰り返したため、排便コントロールは下痢を繰り返したため、下剤調整のフローチャ剤調整方法のフローチャートを活用し服薬指ートを活用し、患者の理解も得られたことか導を行った。

ら排便コントロール良好となった。

アキセチル注と硫酸モ

当院は地方がんセンターを併設しているため患者の約 80％以上ががん患者である。

結果及び考察消化器内科におけるがん化学療法は薬物療

本症例は、初期段階で副作用である眠気の法が中心であり病棟薬剤師は、医薬品適正使ためモルヒネ注の投与が拒否されている。眠用の推進を通じて医療の質の向上、またチー

気は通常３〜５日で耐性ができ消失する場合

ム医療の一員として疼痛をはじめとする症状も多いが「１日中ボーっとして自分らしくな緩和に貢献している。

くなる」などの理由から眠気を嫌う患者は多い。この場合、初期段階はモルヒネ以外の鎮痛薬で疼痛コントロールが可能だったため、まとめ投与し慣れたジクロフェナクナトリウム坐薬、

当院薬剤科では薬剤管理指導業務を全科でアキセチル注を組み合実施している。チーム医療の中で薬剤師は、

わせて投与を行った。治療目的のため再度入患者を中心に、医師や看護師など、ほかの医院時には胃および下腹部痛の増強により余儀療スタッフと十分なコミュニケーションを図

なく硫酸モルヒネ投与となった。患者は塩酸りながら、がん患者への QOL の向上を目的とモルヒネ注投与による眠気の副作用を経験しした緩和ケア、特に疼痛管理に貢献していくているため今回の面談時には硫酸モルヒネを責務があると考えられる。

フルルビプロフェン「鎮痛薬」という表現にとどめた説明を行った。副作用を中心に経過観察を行ったところ

130

癌性疼痛患者に対する硬膜外モルヒネ使用量の検討
木下 勉、菊地博達*
勉、菊地博達*、亀井俊哉、牧 裕一*
裕一*、市原靖子*、市原靖子*、前原康宏*、前原康宏*、佐々木順司*、佐々木順司*特定医療法人愛仁会太田総合病院

東邦大学医学部麻酔科学第一講座*
東邦大学医学部麻酔科学第一講座*

Cancer Pain management with Epidural Morphine.
Tsutomu Kinoshita, Hirosato Kikuchi,* Toshiya Kamei, Yuuiti Maki,*
Yasuko Ichihara,* Yasuhiro Maehara,* Junji Sasaki,*Anesthesia of Ohta General Hospital,
First Department of Anesthesiology, Toho University School of Medicine*
Summary:

We compared the morphine dosages between oral or rectal, and epidural administrations incancer pain patients.

By changing from oral and/or rectal to epidural morphine, reduction of morphine

dosages could improve a patient’s quality of life.

緒言
我々は 1994 年来、癌性疼痛患者 91 例に皮与では効果が不十分で硬膜外からのモルヒネ

下埋込式硬膜外システムを用いたモルヒネ投投与に変更した、最近の癌性疼痛患者 18 症例

与による疼痛管理を行い、良好な結果を得てである。(Table.1)

いる。硬膜外モルヒネ投与に到るまでの経緯

TABLE. 1

はAge and Type of cancer in 18 patients

1 群）経口等のモルヒネ投与では疼痛管理

CASE AGE
1
62
2
72
3
71
4
54
5
66
6
64
7
45
8
53
9
44
10
69
11
46
12
62
13
59
14
56
15
65
16
60
17
70
18
76

が不十分で硬膜外投与に変更した例。
2 群）経口等のモルヒネ投与が吐気等の副作用により困難な例。
3 群）経口、座剤等のモルヒネ投与が疾患の為、困難な例からの移行。
とおおよそ 3 群に分けられ、いずれの場合も硬膜外からモルヒネを投与する事で、満足すべき結果が得られている。しかしその投与量について明確に言及した報告はあまりなされていない。今回全身投与から硬膜外投与に変更した 1 群）をレトロスペクテイブに検討したので若干の考察を加え報告する。

対象及び方法

SEX
F
M
M
F
M
M
M
M
F
M
M
M
M
M
M
M
M
F

Type of Cancer
UreterPancreas
Gastric
BreastGastric
Ureter
Lung
Lung
Lung
Recal
Renal
Prostata
Bladder
Lung
Lung
Esophagus
Pancreas
Pancreas

Age : 60.8±9.6 (mean±SD)
対象は 1 群の経口、経直腸投与等の全身投131

対象は男性 14 人女性 4 人、平均年齢は 60.8

効果を注意深く観察しながら硬膜外投与の増±9.6 才、原疾患は表に示す通り胃癌、肺癌、量、及び他の投与の減量から中止を行ったが、膵臓癌等多岐に渡っている。

その方法は症例毎に異なった。また硬膜外投方法は硬膜外投与開始以前の各投与経路の与に移行後少なくとも 1 週間は投与量の変更

モルヒネ 1 日投与量を Pre.とし.、
1 日の総量を行わなくなった時点を疼痛のコントロールも求めた。硬膜外投与の方法はまず硬膜外カがついた時点 Epid.とし、各々の投与量の検テーテルの先端が疼痛部位に一致するよう留討した。値は平均と標準偏差で表し、統計学

置、デイスポーザブルバルーンポンプに必要的検定は P<0.01 を有意とする paired t 検定

量のモルヒネ及び局所麻酔薬を混注、微量持で行った。

続注入(0.36ml 0.5ml/hr)を開始した。そのTABLE. 2
Comparison of mean morphine doses before and after epidural administration (mg/day)
Oral

Pre.

Epid.

Epid / Pre (%)

56.6±21.8

17.3±18.8

45.7±65.5

P<0.01

Rectal

40.0±10.0

10.0± 2.825.0± 7.1

P<0.01

Oral+ Rectal.

278.9±197.2

46.1±63.0

12.7±11.3

P<0.01Pre:Systemic Morphine doses
Epid :Epidural Morphine doses
Pre / Epid =10.3 ±9.3mg

mean±SDされた症例も認められた。

結果
考察

硬膜外投与を開始する以前の投与経路は経口のみ 9 例、経直腸のみ 3 例、両者併用 6 例で癌性疼痛は複雑なメカニズムが色々と組み合あった。今回他の経路からの投与は行われてわさった痛みであり、近年まで難治性疼痛のいなかった。

最たるものであった。しかし最近は NSAIDS

各投与量の変化は経口群が 56.6±21.8mg（非ステロイド系消炎鎮痛薬）やモルヒネ等

から、17.3±18.8mg に、経直腸群が 40.0±のオピオイドをうまく組み合わせる WHO 方式

10mg から 10.0 ±2.8mg 併用群 は 278.9 ±癌性疼痛治療法 1)の普及で、癌の痛みの 90％

197.2mg から 46.1±463.0mg と著明に減量さに鎮痛が得られると言われている。その要点れていた。その減少率は Table.2 に示す通りはであるが、その幅は経口群は 3.1 83.7％、1）投与方法は経口、または経直腸投与（坐薬）

経直腸群で 20.0 30.0％、併用群では 3.3が原則。

29.5％となり、併用群や投与量の多い症例の2）
投与量は 4 時間以上鎮痛効果が得られる量。

減少率が著しい傾向にあった。

3）定時投与が原則。疼痛時に投与する方法はまた全身投与総量を硬膜外投与 1mg あたり

必要以上に耐える患者や、鎮痛薬の使用に罪に換算すると約 10.3±9.3mg 相当であった。

悪感を覚える患者もあり、また痛みが増強後

更に硬膜外投与を開始後、新たに発生したは投与量も増え副作用も強くなる。
等である。

副作用は認められず、嘔気、食欲不振が改善

しかし薬の副作用が強く中止したり、薬効が132

ば十分在宅管理に耐えられている。4)得られず大量に投与せざるを得なくなる等、臨床的には癌性疼痛管理に難渋する事も多い。
一方硬膜外モルヒネ投与法は手技的にも容易【皮下埋込式硬膜外モルヒネ投与法】Fig.1

で、局所麻酔薬を併用すると更にその適応は

１）準

2)

備

広がり高い有用性が期待される。 またモル：疼痛部位に一致するように、硬膜外カテー

ヒネの作用部位は中枢神経系のオピオイド受テルを留置しモルヒネの持続硬膜外注入を開容体であり鎮痛効果は髄液中のモルヒネ濃度始する。効果や副作用を数日間観察し、必要と相関する事からも硬膜外投与は合目的と思最小限のモルヒネ１日量を同定する。

われるが、しかし大量のモルヒネを全身投与

２）埋込術してからでは効果があまり望めないとも言わa.硬膜外麻酔下又は局麻下に背部の至適椎間

れている。

3)

に 1cm 程度の皮切を行いその皮切部位から硬今回、種々の癌性疼痛患者に通常の経口、経膜外針を穿刺し、埋込用カテーテルを留置す

直腸のモルヒネ投与から開始、効果が不十分る。

であったので硬膜外モルヒネ投与法に変更、

b.側胸部に薬液注入用ポートを挿入する皮下顕著に総投与量の減量を計ることが可能であった。
当然、モルヒネの合併症として、嘔気、嘔吐、
食指不振、便秘、眠気、特に下位脊髄レベルからの硬膜外投与では排尿障害等が懸念されているが、今回すでに他の経路からの投与がなされており、硬膜外投与にて新たに発生しepiduralcatheter

た副作用は認められず、全身状態も改善されたのはこれも総投与量が減量された為と考察
される。

port

更に総投与量の減量は患者負担の軽減にも

2ndincision

1stincision

なりひいては医療費の節減にもつながると思われた。
硬膜外投与の副作用として排尿障害以上に問題視されているのが呼吸抑制であるが、少量持続注入で開始する限り、現在まで呼吸抑制を来した症例は認めなかった。

Fig.1[Implantation of
the Epidural Portal System ]硬膜外投与法の問題点としてカテーテル管理

ポケットを作る。

の煩雑さから患者の Quality Of Life（以下c.ポート付属のカテーテルを皮下ポケットか

QOL）に影響をと指摘されていた。また感染のら背部の皮切を行った部位まで、皮下トンネ

恐れもあり、以前は長期間留置は困難でいわルを作成しカテーテルを通す。

ゆるレスキューとして用いられる事が多かっ

d.接続は、ポートのカテーテルを適当な長さた。しかし我々は今回の症例も含めて皮下埋で切断し、これにまた適当な長さに切断した込式硬膜外システムの導入を積極的に薦めて硬膜外カテーテルを最低２cm 程度挿入し、結おり、この方法を用いると患者の QOL は飛躍

紮固定する。ポートより生理食塩水を試験注的に改善され、間欠的な自己注入に移行すれ入しリークや閉塞等が無いことを確認。

133

e.最後にポートを入れた皮下ポケット内を洗浄し止血確認後、縫合して終了抜糸は約 1 週間後に行う。
但し現在硬膜外埋込専用システムも市販されており、これは直接硬膜外カテーテルとポートを接続する事ができる。
3）薬液注入法
最近では多種多様の携帯型デイスポーザブ
ル注入ポンプが用意されており、これを活用

その結果、モルヒネ総投与量を全身投与時よする事で患者本人や家人での薬液注入が可能

り著しく減少させる事ができ、また除痛のみとなって来た。

でなく、総投与量が減少した事から副作用の

我々は PCA リザーバー付きを良く用いてい軽減、全身状態の改善、更に医療費の削減等る。例えば硬膜外モルヒネの１日必要量が満足すべき疼痛管理が可能であった。

15mg とすると、リザーバー１回モルヒネ 5mgの溶液で、薬液を注入、これを定時に１日３引用文献回行う。注入回数の増加、濃度の調整等で患者の状態に合わせて対応が可能であり、これ

1) World Health Organization. Cancer pain relief

が本法の大きな特徴である。また必要に応じ

and active supportive care, WHO Publicationて翼状針を留置し、持続注入にする事も可能

Office,Geneva, 1990

であり、局麻薬を用いれば更にその適応は拡

2) 田上

惠：硬膜外・クモ膜下モルヒネ注入

大される。

5)

法. クリニカ

15：499‑501, 1988

3) Hassenbusch SJ, Pillay PK, Magdinec M, et
al：Constant infusion of morphine for intractable

まとめ

cancer pain using an implanted pump. J

癌性疼痛管理は、麻薬の経口投与や座薬、まNeurosurg 73：405-409, 1990

た最近は貼付剤などでのコントロールが基本

4)木下

であるが、いかにこれらを組み合わせても管疼痛コントロールの実際, 菊地博達編, 医歯理が困難な症例も少なからず認められる。

薬出版, 東京, 47‑51、1997

今回、我々はモルヒネの全身投与では癌性疼5）木下

痛管理が不十分だった症例を硬膜外からの投みを中心に）,臨床と薬物療法, Vol.16(5),与に変更、十分な除痛が得られるまで量の調

441‑444, 1997

整を行いその時点の投与量を検討した。

134

勉, 菊地博達：癌性疼痛の在宅管理.

勉：疼痛管理をどうするか（癌の痛帯状疱疹後神経痛に対する塩酸クロニジン軟膏の有用性（第２報）
目野亜希 1、山本博俊 1、山村喜一 2、林田眞和 1、有田英子 1、花岡一雄 1
東京大学医学部附属病院 麻酔科・痛みセンター1、同

薬剤部 2

Efficacy of clonidine hydrochloride ointment for treatment of post-herpetic
neuralgia (The second report)
Aki Meno1, Hirotoshi Yamamoto1, Yoshikazu Yamamura2, Masakazu Hayashida1,
Hideko Arita1, Kazuo Hanaoka1
Department of Anesthesiology and Pain Relief Center1, Department of pharmacy2,
The University of Tokyo Hospital

Summary: We evaluated the analgesic effect of clonidine hydrochloride ointment specially prepared byour pharmacists. Seven patients with post-herpetic neuralgia were enrolled in a double blind cross-overplacebo-controlled study. During the first week, either of clonidine or placebo ointment was applied
topically 2 times a day for 3 consecutive days (i.e. 6 times a week) in each patient. During the third week,
another ointment was applied in the identical manner. Visual analog scale was measured before and 1
hour after every treatment. Six pairs of VAS data were thus obtained for each ointment in each patient.
When VAS decreased significantly (p<0.05) or tended to decrease (p<0.1) with certain ointment in acertain patient, the ointment was considered effective in this patient. On the contrary, when VAS neither
decreased nor tended to decrease (p= or >0.1), the ointment was considered ineffective. In pooled data (i.e.
42 pairs of VAS data in 7 patients for each ointment), VAS decreased significantly with clonidine
ointment while it did not decrease significantly with placebo. The number of patients who were treatedeffectively tended to be greater with clonidine ointment (n=6, 86%) than with placebo ointment (n=3,43%) (p=0.0943). The results of our preliminary study suggest that clonidine ointment is effective in
reducing pain in patients with post-herpetic neuralgia.

緒言痛患者の 80％以上で visual analog scale(VAS)帯状疱疹後神経痛（PHN）は、治療困難なは明らかになっていないが、慢性疼痛時に神難治性疼痛のひとつとして知られている。当経終末で多く発現するとされているα2 レセ

科では PHN に対する治療のひとつとして、塩プターに関連した作用であると推測している。

酸クロニジン軟膏を作成し使用している。以

今回は塩酸クロニジン軟膏のダブルブライン

前本シンポジウムで発表したとおり、塩酸ク

ド、クロスオーバー、プラセボコントロール

ロニジン軟膏の使用により、帯状疱疹後神経

スタディを行い、塩酸クロニジン軟膏の有効の低下が認められている１)２）。その作用機序

135

性を客観的に検討した。

膏 A を処方して同様に使用し、同じく VAS を記載してもらった。患者および処方医師には、

対象

調査終了まで軟膏 A,B のいずれがプラセボで調査期間は 2001 年 2 月から 5 月の 3 ヶ月間

経ブロックなど、他の治療はそのまま変更せあるかは伏せておいた。また、抗うつ薬や神である。当科に通院中で、帯状疱疹発症後 3ず継続してもらった。

か月以上経過し、これまでに塩酸クロニジン

データ解析は繰り返し測定の ANOVA とカ軟膏を使用したことがない患者を対象とした。

イ二乗検定で行った。

塩酸クロニジン軟膏とプラセボの作成

結果

塩酸クロニジン軟膏は以下のように作成した。
石川式擂潰器の磁器鉢に流動パラフィンをと

対象者は年齢 53 歳から 81 歳の男女 7 人でり十分なじませた後、1％塩酸クロニジン散をあった。A 群は男性 2 名女性 3 名、B 群は男加え研和して泥状とする。同量のプラスチベ

性 2 名であった。各軟膏の使用量は、3 日間ースを加えてさらに研和し、等量混合して均

計 6 回使用用に処方した 10g 以上を要したも一に製する。今回は、塩酸クロニジンの濃度のはいなかった。使用する面積が各人で異なを 150μg／軟膏 1g としたものを作成した。

ったため、面積あたりの使用量の算定はでき

プラセボは同様の軟膏基材を用い、塩酸クロなかった。各軟膏塗布前後の各症例および全ニジン散の代わりに乳糖を混じて、同等の硬症例における VAS の変化を Fig 1 および Fig 2

度・外見に調剤した。

に示す。各軟膏各人につき 6 対の VAS データが得られ、したがって全症例 7 人では各軟膏

方法につき 42 対の使用前後の VAS データが得ら

方法は、ダブルブラインド、クロスオーバー、

軟膏 B（塩酸クロニジン 150μg／軟膏 1g）でプラセボコントロール研究の手法をとった。

は塗布後有意に低下したが(Fig 1)、軟膏 A（プ

患者には第一筆者から、文書による説明・同ラセボ）では有意な変化は見られなかった(Fig

意をおこなった。まず、患者を生年月日末尾2)。

れた。全症例の集積データにおいて、VAS はの偶数・奇数によりランダムに A,B の 2 群に次に各症例において、軟膏ＡおよびＢ投与

分けた。A 群には軟膏 A（プラセボ）を約 10g、

時の VAS の変化を検討したが、軟膏 B では

B 群には軟膏 B（塩酸クロニジン 150μg／軟

VAS の有 意な減 少(p<0.05) または減少 傾向

膏 1g）を約 10g、3 日間での使用分として処(p<0.10)を示し有効と判断された症例が６人、方した。両群とも 1 日 2 回、自宅で患部に塗VAS が増加または不変で無効と判断された症

布して、軟膏塗布前と塗布 1 時間後の visual

例が 1 人であったのに対し(Fig 1)、軟膏 A で

analog scale (VAS)を、あらかじめ配布した用は有効症例が 3 人、無効症例が４人で(Fig 2)、

紙に記載してもらった。次に 1 週間以上の休軟膏 B（塩酸クロニジン）で有効症例が多い

薬期間をおいて、A 群に軟膏 B を、B 群に軟傾向が見られた(P=0.0943）(Table)。

136

考察
塩酸クロニジン軟膏後はプラセボ軟膏後に比べて疼痛の軽減が大きかった。使用したクロニジンの量は、内服で降圧作用を呈したり、術前前投薬として使用される量よりはるかに
少なく、中枢性の作用は考えにくい。用量としては、文献上、くも膜下腔や硬膜外腔に鎮痛補助目的で使用されている量と近いが、外用薬すべてが短時間にくも膜下腔や硬膜外腔に移行することも考えにくい。よって、作用Fig. 1.

機序には、慢性疼痛の際に神経終末や脊髄後Changes in VAS after application of Ointment Ｂ.

(Clonidine) in each patient and in the whole patients.

角で発現するとされるα受容体への何らかの*P<0.1, **p<0.05, ***p<0.01, ****p<0.001, *****p<0.0001
vs. before Ｂ

作用が推測される。神経因性疼痛治療において、現在では脊髄レベルより中枢側に作用する薬剤での治療が主流である。しかし、帯状疱疹後神経痛の治療においては、本剤やカプ
サイシン軟膏 3）、リドカインクリーム 4）のよ
うに、末梢性作用機序の薬剤も重要であると思われる。塩酸クロニジン軟膏については、
今後さらに症例を重ね、適正濃度の研究が必
要である。

参考文献
1）目野亜希、有田英子、花岡一雄．帯状疱疹
Fig. 2.

後神経痛に対する塩酸クロニジン軟膏の有効

Changes in VAS after application of Ointment

性．麻酔 50(2);160-163,2001

A. (Placebo) in each patient and in the whole patients.

2）目野亜希、有田英子、花岡一雄．帯状疱疹

*P<0.1, **p<0.05, ***p<0.01, ****p<0.001, *****p<0.0001
vs. before A

後神経痛に対する塩酸クロニジン軟膏の有効性．第 21 回鎮痛薬・オピオイドペプチドシン
ポジウム講演要旨集;68-71, 2000

Ointment B

Ointment A(Clonidine ointment)(Placebo ointment)

Effective

6 patients

3 patients

Ineffective

1 patient

4 patients3）岡田貴禎、堀口勇、大竹哲也. 帯状疱疹後神経痛に対する 0.05%カプサイシン軟膏の長期予後の検討アンケート調査の検討. ペイ

ンクリニック 22(2); 219-222, 2001.
4）井関雅子、光畑裕正、宮崎東洋、鳥海栄子、
吉野清高．10％リドカインクリームの反復塗

Table 1

布による帯状疱疹の亜急性期痛と帯状疱疹後

Numbers of patients treated effectively with each ointment

神経痛の改善．麻酔 49(11);1204-1209,2000

137

リン酸コデイン内服が著効を示した難治性疼痛の一例
松本真希,
松本真希 , 並木昭義,
並木昭義 , 本間真理,
本間真理 , 川股智之,
川股智之 , 伊藤徹雄,
伊藤徹雄 , 山本浩貴,
山本浩貴 , 林路子
札幌医科大学医学部麻酔科

Effectiveness of Codeine in Chronic Pain – A Case ReportMaki Matsumoto, Akiyoshi Namiki, Mari Honma, Tomoyuki Kawamata,Tetsuo Ito, Hiroki Yamamoto, Michiko Hayashi
Department of Anesthesiology
School of Medicine, Sapporo Medical University

Summary: A 54-year male who had stiffness, numbness ,and severe pain in the lower legs andleft arm was treated by an oral administration of a small dose of codeine. Symptoms improved
dramatically with codeine. Opioids seemed to be one of the effective tools for the treatment ofchronic pain.

緒言と疼痛を主訴とし、非ステロイド性消炎鎮痛
薬はほとんど鎮痛効果を発揮しなかったため、
１９９９年１月に他院から札幌医大麻酔科を紹介された。

リン酸コデインはしばしば難治性疼痛の治療にも利用されているが、癌性疼痛以外の
疼痛ではその適応、効果については一定の見解を得ていない。
術後に生じた交感神経系の異常を伴う難治性疼痛において低用量のリン酸コデインが劇的な症状改善をもたらした症例を経験したので報告する。

受診時症状
両下肢の冷感、しびれ感、およびジクジクする持続痛を訴え、右上肢もほぼ同様の症状であった。また疼痛出現後は上半身の発汗が強まったことを患者は感じていた。サーモグ
ラフィー上、両下肢および左上肢の皮膚表面
温の２℃以上の低下を認めた。明らかな神経
根症状はなく、杖を用いてほぼ５００メート
ル以内の歩行が可能であった。CMI（Cornell
Medical Index）はIIで正常閾に、SRQ‑D（Self‑rating Questionnaire ofDepression）は２１点で抑うつ状態を示した。
VASは９．２、フェーススケールは１８／２０と高値であった。血液生化学的検査に異常所見はなかった。

症例
当科受診まで５４歳男性。１９９０年より左坐骨神経痛を認め、翌年に第４，５腰椎椎間板ヘルニアの診断のもとヘルニア摘出術を受けるが、症状の改善は認めず、疼痛は両下肢に等しく生じるようになった。その後硬膜外ブロックを始めとした治療を受けたが著変は認められなかった。
１９９８年に転倒による腰背部打撲し左上肢痛も出現した。右下肢と左上肢ともに冷感

138

治療経過
非ステロイド性消炎鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬の内服はほとんど痛みに影響を与えなかった。ドラッグチャレンジテストはケタミ
ン、リドカイン、ミダゾラム、チアミラルで行われ、いずれも無効であり、麻薬性鎮痛薬のテストは未施行であった。
週２，３回の腰部または頚部硬膜外ブロッ
ク施行時にはVASが約半分となると共に歩行可能距離の増加を認めた。左上肢の冷感は左星状神経節ブロックの施行後数時間は軽快傾向を示した。そのため１９９９年と２０００
年に胸部交感神経節ブロックおよび腰部交感
神経節ブロックを行い、サーモグラフィー上は皮膚表面温低下は消失した。しかし、上半
身の発汗、患肢の冷感、持続痛、しびれ感は不変であり、抗不安薬を中心とした内服薬の増量が強まり、日常生活に支障をきたすようになった。
その後も疼痛の強まった時に硬膜外ブロ
ックを中心とした治療を続けていたが、痛みの継続と治療効果が明瞭でないことに対する不満も強まったため、２００２年１月、麻薬性鎮痛薬の使用を検討した。

性疼痛やＣＲＰＳ（complex regional pain
syndrome）では有効性が低いとされる。また同様の理由で下行性抑制系が欠如しているのに痛みを訴える疼痛、つまり中枢神経系の損傷が原因の疼痛にも効果は期待できない1。ニューロパチーでは増加したＣＣＫ(cholecystokinin)がオピオイドを介する鎮痛を抑制している可能性も指摘されている２。
そのためリン酸コデインやモルヒネやニュー
ロパチーに対して第一選択となる機会は少ない。
今回経験した患者において通常の鎮痛薬が効果を発揮しなかったにもかかわらず、少量のコデインが患者のもつほとんどの症状を軽減、消失させた機序は明らかではない。しかし、帯状疱疹後神経痛や脊柱柱狭窄症による腰下肢痛に対して非ステロイド性消炎鎮痛薬で十分な鎮痛ができない場合でも、コデインの内服による満足のいく除痛が得られることは少なくない。そのため臨床ではしばしば難治性疼痛に対してオピオイドが使用されている３。低用量のモルヒネやリン酸コデインによる帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛やアロディ
ニアが劇的に改善した症例も報告されており
４、難治性疼痛に対して比較的副作用の少ない
低用量のコデインの内服投与を試みる意義はあると考えられる。

コデイン内服開始
リン酸コデイン内服（２０ｍｇを１日４回）を試みたところ、内服３０分後より痛みだけ
でなく、冷感、しびれがほぼ完全に消失した。
とくに著しいのは上半身の発汗も減少であった。それまで週に２，３回必要とした各種神経ブロックも月に１回以内に減少した。３月には今まで強い拒否を示していた禁煙を行う
意思を示し、ニコチン・パッチを使用したが３か月後に一度喫煙を再開、７月に二度目のニコチン・パッチを使用して現在に至る。
コデイン内服の有効性は６月にやや低下したため、２０ｍｇを一日６回（一日量１２０ｍｇ）とした。

結語
難治性疼痛患者において低用量のリン酸コデ
イン内服が著効を呈した症例を経験した。

参考文献
１ Bess D, Lombard MC, Zakac JM, et al: Preand post-synaptic distribution of mu, delta, andkappa opioid receptors in the superficial layers ofthe dorsal horn of the rat spinal cord. Brain Res
33:87-107, 1990
２ Xu X, Hao JX, SeigerA et al: Chronic
pain-related behaviors in spinally injured rats:
evidence for functional alterations of theendogenous cholecystokini and opioid system.
Pain 56: 271-277, 1994
３ 加藤佳子、加藤晃：慢性疼痛への麻薬の適
応 医薬ジャーナル37:149〜153, 2001
４ 竹井健二：低用量リン酸コデイン投与により疼痛軽減が得られた難治性帯状疱疹後神経痛の１症例。日本ペインクリニック学会誌
９：２７７、２００２考察
リン酸コデインは吸収されると肝臓で代謝され、その９０％が不活性なかたちで尿に排泄され、残る１０％が脱メチル化されモルヒネになる。モルヒネは主に脊髄後角と下行性抑制系の二箇所で作用する。そのためこれらの系が関与する疼痛、とくに侵害受容性疼痛
に麻薬性鎮痛薬は効果を発揮しやすい。逆に末梢からの侵害刺激が欠如しているにもかかわらず痛みを訴える疼痛、つまり求心路遮断139

静脈麻酔下における過換気によるフェンタニルの鎮痛延長効果
井手康雄，長田理＊，藤原治子，碓井久子，山田芳嗣＊＊，花岡一雄
東京大学医学部麻酔学教室，＊東京女子医科大学麻酔学教室，＊＊

横浜市立大学医学部麻酔科学教室，

Hyperventilation increases the effective time of fentanyl under intravenous
anesthesia
Yasuo Ide, Osamu Nagata*, Haruko Hujiwara, Hisako Usui, Yositsugu Yamada**,Kazuo Hanaoka
The University of Tokyo, Faculty of Medicine, Department of Anesthesiology*Tokyo Women’s Medical University, Department of Anesthesiology**Yokohama City University School of Medicine, Department of Anesthesiology
Summary: It was reported that hyperventilation decreases the amount of anesthetics during surgery. The
purpose of this study was to investigate that the difference for the medication of analgesics formaintaining anesthesia was made by the hyperventilation. Sixteen patients were administered
Midazolam 2.5mg and pentazocine 15mg intramuscularly as premedication. After fentanyl 1μg/kg wasadministered intravenously, computer-controlled propofol infusion was started and the trachea was
intubated with vecuronium 0.15mg/kg. The ventilation was controlled to keep normocapnia with nitrous
oxide and oxygen. EEG, BP, pulse oximetry, end-tidal CO2, and bispectral index(BIS) were monitored.
Fentanyl 1μg/kg was given just before the starting of the operation, and the infusion speed of propofol
was decided to keep BIS 50.

A group was maintained without changing condition, another group wasmaintained with end-tidal CO2 pressure between 22 to 25 mmHg. Fentanyl 0.5μg/kg was added when
BIS was beyond 60. There was no difference in demographic data and the amount of necessity of
propofol between the groups. Significant extension was only seen on the time from the medication
before the performance of the operation to the first additional medication of fentanyl in the group of
hyperventilation. Though the effect on analgesia of fentanyl was extended, hyperventilation could bethought only a certain time to last about this effect.
ニターとしての Bispectral Index (BIS)を用いて，

緒言
過換気に鎮痛効果がある

手術中に過換気で維持することによってフェ１),2），あるいは術中必要とされる静脈麻酔薬の量が減少する3),4),5)ンタニルの投与に差が生じるかどうかを検討したので報告する。

という報告もあるが，客観的な麻酔深度の評価に基づくとは言いがたい。今回我々は鎮静度モ

140

対象と方法

ASAⅠ・Ⅱ度の全身麻酔のみで気管内挿管を受ける患者 16 名を対象とした。特に脳血管障持するときの換気条件は 1 回換気量 10ml/kg で
6〜8 回/分であった。

害の既往がないか注意を払った。麻酔前投薬とFigure 1

してミダゾラム 2．5mg，ペンタゾシン 15mg

Duration of Anesthesia, Duration of Surgery

を入室前 30 分に筋肉内投与した。心電図，非and EtCO2 during surgery

Demographic Characteristics,

観血的血圧，パルスオキシメーター，終末呼気

Normocapnia

Hypocapnia

炭酸ガス分圧をモニターし，鎮静度は EEG モ

Ae

54.5±12.950.3±15.8

ニ タ ー A-1050(Aspect MEDICAL SYSTEMS,

H e i g h t

152.1±5.3158.9±7.4USA)にて BIS を測定して評価した。麻酔はまWeight (kg)50.9±5.3

55.5±8.4

０：８

３：５

ず，フェンタニル 1μg/kg を静脈内投与した後M a l e ：５分間時間をおいた。プロポフォールはシリン

Fe ma leジポンプ Graseby3500( Graseby Medical, UK)をA

用 い ， Macintosh Powerbook 3400( AppleA Ⅰ：６,Ⅱ：２ Ⅰ：５,Ⅱ：３

S

Duration ofComputer, USA)で Con Grace TCI( Ver.1.00)（長An esthesia

田 理 作 成 ） を 使 用 し て Target Control

221.88±19.07

248.25±53.07

150.5±27.92

174.75±47.98

33.69±2.1522.88±0.93*（minutes）

Infusion( TCI)法により導入維持に使用した。血Duration of

中濃度 4μg/ml でスタートし，入眠後ベクロニ

Surger y

ウム 0．15mg/kg にて筋弛緩し気管内挿管を行（minutes）

った。挿管後にプロポフォールを 2μg/ml とし

EtCO2 during

笑気 4L／分・酸素 2L／分にて維持し，人工呼s u r g e r y

吸器により換気を行い終末呼気炭酸ガス分圧が 33〜37mmHg となるようにした。執刀直前

g(*:Significance between groups(p<0.05)) (mean±SD)にフェンタニル 1μg/kg を投与し，執刀後にFigure 2 Total dose of Propofol, Total infusion

BIS が 50 前後となるようプロポフォールの投

time of propofol, Concentration of propofol at

与速度を調節し，その濃度を維持濃度とした。

the first addition of fentanyl,

その後，正常炭酸ガス血症群はこのままの状態

Normocapnia

Hypocapnia

763.8±159.5

1047.3±405.6

197.0±31.77

216.1±50.70

4.64±0.77

5.14±1.44

2.23±0.50

2.18±0.80で維持した。低炭酸ガス血症群は、25mmHg ＜ T o t a l D o s e o f
PaCO2＜30mmHg を目的に終末呼気炭酸ガス分 P r o p o f o l （ m g ）圧 22〜25mmHg で維持した。BIS が 60 以上に Total Infusion Time
なった時点でフェンタニル 0.5μg/kg を追加し o f

Propofol

た．筋弛緩は PTC が 10 以下となるよう維持し （ m i n u t e s ）た。フェンタニルの追加にもかかわらず BIS 値 Mean Infusion rateの低下が見られない症例については,プロポフ o f

Propofol( m g / k g / h r )ォールの血中濃度を上昇させて対処した。

Concentration of

結果

Propofol at the First

年齢，身長，体重，ASA 分類，麻酔時間，手 A d d i t i o nof

術時間には両群間で有意差はみられなかった Fentanyl (µg/ml)（表 1）。手術中の呼気終末炭酸ガス分圧は有(mean±SD)

意差が見られた（表１）。また，正常換気を維表２に示すとおり，プロポフォールの総量，使141

用時間，輸液速度，フェンタニル初回追加投与

MAC に影響を及ぼさないとする報告もある 6）。

時の推定血中濃度のすべてに群間の有意差はこの両者の結果の違いは吸入麻酔薬と静脈麻みられなかった。

酔薬の薬理作用が異なるとすれば説明できる

Figure3 Total dose of fentanyl, Interval for firstと考えられる。

additional fentanyl, Mean interval of additional

過換気の鎮痛効果は，Clutton-Brock 以来，脳fentanyl, Total dose of additional fentanylの虚血によるとする説が有力であった。しかし，Normocapnia
To t a lDose ofFentanyl（µg）

我々の実験では，Paco2：20〜30mmHg の範囲

Hypocapnia

でも脊髄後角神経細胞活動の有意な抑制を認
191.25±49.98 211.88±52.32

めた 7)。そしてこの効果は，ナロキソンにより

I n t e r v a l fo r Fi r s t

拮抗されたことから内因性オピオイドの関与

Additional Fentanyl 55.38±12.35 72.88±12.51 *が考えられた 8)。今回の実験の目的は，静脈麻（ m i n u t e s ）酔下に客観的指標を用いて過換気の麻酔に対Mean Interval of

する影響を検討すると共に，動物実験で証明さ

Additional Fentanyl 22.5±14.31

れたような軽度の過換気が鎮痛効果をもたら

26.89±17.76

すかどうかを検討することにある。過換気につ( m i n u t e s )To t a l

いては，Miller の”Anesthesia”を参照して十分にDose of

Additional Fentanyl 90.0±41.74(µg

安全と考えられているレベルであるとされる

104.38±41.94

PaCO2＞25mmHg のマイルドな過換気 9)を用い，)(*:Significance between groups(p<0.05))(mean±±SD)

フェンタニルについては，総使用量，平均追加投与間隔，総追加量は両群間において有意差はみられなかった。しかし，執刀前投与から初回追加投与までの時間は過換気群において有安全性に留意した．プロポフォールの維持濃度
は 2.2μg/ml と両群間に差はなかった．従って，今回の方法による維持濃度の決定は再現性があると考えられる．他の要因に差がないので低炭酸ガス血症群における追加時間の延長は過換気の効果と考えられた．プロポフォールとオ

意な延長がみられた。

ピオイドの相互作用については，いくつか報告考察が見られる．Vuyk らは，女性の下腹部手術に

Clutton-Brock はボランティアを用いた自発呼吸による一過性過換気の鎮痛効果を報告したが，その作用機序は脳の虚血であるとした。
それに対し，Robinson らは，機械換気による過換気の鎮痛効果を検討し，この鎮痛効果は脳の虚血より血液 pH や動脈血 Pco２が原因と結論づけている。
Dundee は，調節呼吸により術中のチオペン
タールの必要量が減少すると報告したが，その必要量の定義はあいまいであり，その基準は論おいてプロポフォールとアルフェンタニルは相乗的に作用する，即ち侵害刺激に対してプロ
ポフォールの濃度を減らせばアルフェンタニ
ルの必要量が増加し，逆にプロポフォールを増やせばアルフェンタニルの必要量が減少すると報告した 10)．また，意識レベルとの関連では
やはり，Vuyk らがアルフェンタニルの併用により意識消失に必要なプロポフォールの量が減少することを報告している 11)．Kazama らは，手術時の侵害刺激を抑制するのに必要なプロ文を読んでも判然としない 4)。過換気による鎮ポフォールとフェンタニルの濃度についての静薬の術中必要量減少効果の報告 3),4),5)はと異isobologram を作成し，フェンタニルとプロポ

なり Eisele らのように過換気は吸入麻酔薬のフォールが synergistic に働くと報告している 12)．
Iselin-Chaves らはプロポフォールとオピオイド

142

の相互作用と BIS の関係について，侵害刺激のに使用した麻酔薬がチオペンタールとプロポない状態ではオピオイドは BIS に影響を与え

フォールとまったく異なっていることと，鎮痛ないが，侵害刺激が加わるときの BIS の上昇を効果についての検討であることから単純に比抑制し，結局 BIS 値は侵害刺激の影響を受ける

較できないものと思われる．

がこの反応はオピオイドの存在あるいはプロ

低炭酸ガス血症群においてフェンタニルのポフォールの増量で抑制できると報告してい追加時間の延長が見られたことは、過換気による

13)．したがって今回 BIS を手術中の鎮痛効

る内因性鎮痛機構の発動が静脈麻酔下におい果の目安としてフェンタニル追加の基準としても生じるが，時間経過と共に内因性鎮痛物質

たことはこの論文から適切であったと考えらの枯渇により効果が消失したものと考えられれる．実際，今回の結果では全例でフェンタニ

た。

ル追加投与により BIS 値の低下が見られ，これ参考文献

はフェンタニルとプロポフォールが synergisticに働くとするこれまでの報告及び Iselin-Chaves

1) Clutton-Brock J. The cerebral effects ofらの侵害刺激下での BIS の上昇はオピオイド

overventilation. Brit J Anaesth. 29:

でも抑制できるとする報告と一致していると1957考えられた．低炭酸ガス血症群においてフェン

111-113,

2) Robinson JS. Gray TC. Observations on the

タニルの追加時間の延長が見られたことは、過cerebral effects of passive

換気による内因性鎮痛機構の発動が静脈麻酔

Brit J Anesth 33: 62-68, 1961

hyperventilation.

下においても生じるためと考えられた。過去の

3) Gray TC, Rees GJ. The role of apnoea in

報告と異なりフェンタニル追加開始後のフェ

anaesthesia for major surgery. Brit Med J 2:

ンタニルの量，追加間隔に両群間で差が見られ

891-892, 1952

ないことは過換気による鎮痛効果が 72 分程度

4) Dundee JW. Influence of controlled respiration

で消失することを意味していると考えられた．

on dosage of thiopentone and D-tubocurarine

ボランティアにおける報告では過換気によるchloride required for abdominal surgery. Brit

鎮痛効果の持続時間についてのはっきりした

Med J 2: 893-896, 1952

報告はないが，Robinson らは，内臓痛に関連し

5) Geddes IC, Gray TC. Hyperventilation for theて過換気中は１時間以上尿意が見られなかっmaintenance of anaesthesia. The Lancet 2: 4-6,

たことを報告している

2)

ことは今回の結果と大きく異なるものではないと考えられる．

1959
6) Eisele JH, Eger EI,II, Muallem M. Narcotic

Dundee らは，チオペンタール／クラーレ／

properties of carbon dioxide in the dog.

笑気／酸素による麻酔の維持において過換

Anesthesiol 28(5): 856-865, 1967

気によるチオペンタールの必要量の減少が 2

7) 井手康雄, 田上恵, 長瀬真幸, 花岡一雄,

時間以上にわたって続くと報告しているが，そ山村秀夫．脊髄鎮痛機構における過換気のの原因としては血液 pH の変化によるチオペン

効果とその作用機序に関する研究（第 1 報）.

タールの血中濃度の減少抑制を原因としてい麻酔 42(2)： 1776-1782, 1993

る．Dundee らの結果が，Eisele らの吸入麻酔薬
6)8) 井手康雄, 花岡一雄, 田上恵, 長瀬真幸,と結果が違う山村秀夫．脊髄鎮痛機構における過換気ののは全身麻酔とはいっても静脈麻酔薬と吸入効果とその作用機序に関する研究ー第２麻酔薬では機序が異なっているためと思われ

報過換気の WDR 細胞活動抑制作用に対する．今回の結果は，Dundee らの報告とは維持るナロキソンの拮抗作用ー. 麻酔 43（3）：における炭酸ガスの麻酔効果

143294-298, 1994

12) Kazama

9) Drummond JC, Patel PM, Neurosurgical
Anesthesia,

ANESTHESIA.

MillerT,

Ikeda

pharmacodynamic

K,

Moritainteraction

K.

The

betweenRD,

propofol and fentanyl with respect to the

CHURCHILL LIVINGSTONE, Philadelphia,

suppression of somatic or hemodynamic

1899, 2000

responses to skin incision, peritoneum incision,10) Vuyk J, Lim T, Engbers FHM, Burm AGL,

and abdominal wall retraction. Anesthesiol

Vletter AA, Bovill JG. The pharmacodynamic
interaction of propofol and alfentanil during
lower

abdominal

surgeryin

89:894-906, 1998
13) Iselin-Chaves IA, Flaishon R, Sebel PS,

women.

Anesthesiol 83: 8-22, 1995

PSA. The effect of the interaction of propofol

11) Vuyk J, Engbers FHM, Burm AGL, Vleter AA,
Griever

GER,

Pharmacodynamic

OlofsenHowell S, Gan TJ, Sigl J, Ginsberg B, GlassE,

interaction

BovillJG.

betweenpropofol and alfentanil when given for
induction of anesthesia. Anesthesiol 84:
288-99, 1996

144

and alfentanil on recall, loss of consciousness,and the bispectral index. Anesth Analg 87:
949-55, 1998

Heterologous µ-opioid receptor modification by repeated stimulation of κ-opioid
receptor: Up-regulation of G-protein activation and antinociception

Junaidi Khotib, Minoru Narita, Masami Suzuki, Satoru Ozaki,
Yoshinori Yajima and Tsutomu Suzuki
Department of Toxicology, School of Pharmacy and Pharmaceutical Science, Hoshi University

Summary: The present study was designed to investigate the effect of repeated administration of a
selective κ-opioid receptor agonist (-)U-50,488H on antinociception and G-protein activation induced byµ-opioid receptor agonists in mice. Using the [35S]GTPγS binding assay, we found that repeatedadministration of (-)U-50,488H caused a significant reduction in the (-)U-50,488H-stimulated G-protein
activation. Under these conditions, chronic treatment with (-)U-50,488H exhibited an increase in
G-protein activation by the selective µ-opioid receptor agonists, endomorphin-1, endomorphin-2 andDAMGO in the mouse thalamus and periaqueductal gray regions. Furthermore, we demonstrated that
repeated injection of (-)U-50,488H significantly enhanced the antinociceptive effect induced by µ-opioid
receptor agonists. These results suggest that repeated stimulation of κ-opioid receptors leads to theheterologous up-regulation of µ-receptor functions to activate G-proteins, which may be associated withthe supersensitivity of µ-receptor-mediated antinociception in mice.

[ Introduction ]The investigation of mechanisms underlying

effects. In order to further clarify the interaction

the κ-opioid receptor-mediated actions has been

between κ  and µ-opioid receptors, the present

attracting much research interest because of its

study was then to investigate the effect of chronic

functional interaction with the µ-opioid receptor

treatment with a selective κ-opioid receptor

1)throughout the brain and spinal cord . A growing

agonist (-)U-50,488H on the µ-opioid receptor

body of evidence suggests that co-administration

agonist-induced supraspinal antinociception andof µ- with κ-opioid receptor agonists attenuates

G-protein activation in mice.

the unpleasant µ-mediated side effects 1-3).
Consideringκ-

thefunctionalµ-opioidinteraction[ Materials and methods ]weMale ICR mice were obtained from Tokyo

hypothesized that the stimulation of both κ- andAnimal Laboratories, weighing 20-25 g at theµ-opioid receptors may constitute a preferable

beginning of experiments. Animals were housed

approach to the treatment of pain with fewer sidein groups of 8 in a temperature-controlled room.

betweenandreceptors,

145

They were maintained on a 12 hr light-dark cycle.

for 10 min at 48,000 g.

Food and water were available ad libitum.

resuspended in [35S]GTPγS binding assay buffer

2.1. Assessment of antinociceptive responsecontaining 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM

Mice were chronically injected

The pellet wass.c. with

MgCl2, 1 mM EGTA and 100 mM NaCl and(-)U-50,488H at 20 mg/kg or saline once a day forcentrifuged at 4℃ for 10 min at 48,000 g. The

7 consecutive days. Two hr after the last injection,

final pellet was resuspended in [35S]GTPγS

all of mice were treated with µ-opioid receptor

binding assay buffer and stored at -70℃ until use.

agonists for the antinociceptive assay. The

The membrane homogenate (3-8 µg protein/

antinociceptive

theassay) was incubated at 25℃ for 2 hr in 1 ml ofµ  o pioid receptor agonist was evaluated by using

assay buffer with various concentrations of thethe tail-flick test (Muromachi Tail Flick Analgesia

agonist, 30 µM guanosine-5’-diphosphate (GDP)Meter Model MK 300B). To prevent tissue

and 50 pM [35S]GTPγS (specific activity, 1000

damage, we established a 10-sec cut off time. The

Ci/mmol; Amersham, Arlington Heights, IL).

tail-flick latency was measured both before and

The reaction was terminated by the filtration

after the challenge with µ  o pioid receptor

using a Brandel cell harvester (Model M-24,

agonists. Antinociceptive response was calculated

Brandel, MD) and Whatman GF/B glass filters

as a percentage of maximum possible effectpresoaked in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and 5 mM

(percentage of antinociception) according to the

MgCl2 at 4℃ for 2 hr.

following formula: % antinociception = (testthree times with 5 ml of an ice-cold Tris-HCl

latency – predrug latency)/(cut off time – predrug

buffer (pH 7.4), transferred to scintillation

latency) x 100%.

-counting vials containing 0.5 ml of a tissue

2.2.Guanosine-5’-o-(3-[35S]thio) phosphatesolubilizer (Soluene-350, Packard Instrument

response

produced

byFilters were then washed

35([ S]GTPγS) binding assay

Company, Meriden, CT) and 4 ml of aMice were repeatedly injected s.c. with

scintillation cocktail (Hionic Fluor, Packard(-)U-50,488H at 20 mg/kg or saline once a day for

Instrument Company), equilibrated for 12 hr and

7 consecutive days. The animals were decapitatedthe radioactivity in the samples was determined

2 hr after the last injection. For the membranewith a liquid scintillation analyser.

preparation, the periaquaductal gray and thalamus

binding was measured in the presence of 10 µM

were rapidly excised at 4 ℃ . The tissue was

unlabeled GTPγS.

Non-specifichomogenized using a Potter-Elvehjem tissue
grinder with a Teflon pestle in 20 volumes (w/v)[ Results and Discussion ]In the present study, repeated s.c. injectionof ice-cold Tris-HCl buffer containing 50 mM

κ-opioid

Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 and 1 mM EGTA.

ofThe homogenate was centrifuged at 4℃ for 10(-)U-50,488H showed a time-dependent decline in

min at 48,000 g. The pellet was resuspended intheice-cold Tris-HCl buffer and centrifuged at 4℃

development of antinociceptive tolerance to146aselective

antinociceptive

effect,receptoragonistindicatingthe(-)U-50,488H. We also demonstrated here thatchronically (-)U-50,488H-treated mice may result

repeatedadministrationoffrom the heterologous adaptation of µ-opioidergic

producedareduction

significant(-)U-50,488H
inthesystems under the condition with the suppression(-)U-50,488H-stimulated [35S]GTPγS binding inof κ-opioid receptor-dependent actions.

the mouse thalamus. These results suggest that

Furthermore, these observations support therepeated (-)U-50,488H treatment causes theidea that further investigation of the mechanisms

down-regulation of κ-opioid receptor function toof adaptive changes resulting from chronic use ofactivate G-proteins in the mouse thalamus region.

opioids may pave the way for new therapeutic

The opioid receptor has been shown to possess

strategies for the control of pain.

the phosphorylation sites regulated by various
enzymes including protein kinases 4,5). Taken

References

together, the present data support the idea that

1. Narita M, Funada M, and Suzuki T (2001)

repeated activation of κ-opioid receptors may lead

Regulations of opioid dependence by opioid

to the phosphorylation of κ-opioid receptors andreceptor types. Pharmacol Ther 89: 1-15.

in turn cause the uncoupling of κ-opioid receptors

2. Suzuki T, Narita M, Takahashi Y, Misawa M, andfrom G-proteins in the mouse thalamus.

Nagase H (1992) Effects of nor-binalthorphimine

The key finding of the present study is thateitherendomorphin-1,

DAMGO-induced

endomorphin-2

antinociceptive

effecton the development of analgesic tolerance to andorphysical dependence on morphine. Eur J Pharmacolwas

213: 91-97.

significantly increased by more than 2-fold

3. Narita M, Takahashi Y, Takamori K, Funada M,

following chronic (-)U-50,488H treatment. The

Suzuki T, Misawa M, Nagase H (1993) Effects of

ED50 values of endomorphin-1, endomorphin-2

κ-agonist on the antinociception and locomotor

and DAMGO in mice treated repeatedly withenhancing action induced by morphine in mice. Jpn(-)U-50,488H were significantly reduced. TheseJ Pharmacol 62: 15-24.

findings suggest that a functional attenuation of

4. Narita M, Mizoguchi H, Narita M, Nagase H,

the κ-opioid receptor resulted in a marked

Suzuki T, Tseng LF (2001) Involvement of spinal

potentiation of the supraspinal antinociceptive

protein kinase Cγ in the attenuation of opioid

effect of µ-opioid receptor agonists.

µ-receptor-mediatedWe also demonstrated that repeated s.c.
injection

with(-)U-50,488H

producedchronic

G-proteinintrathecal

activation

after

administrationof[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-ol5]

an35

enhancement of the increased [ S]GTPγS binding

enkephalin.

J

Neurosci 21: 3715-3720.

induced by either endomorphin-1, endomorphin-2

5. Narita M, Mizoguchi H, Suzuki T, Narita M, Dun NJ,

or DAMGO in membrane fractions of the

Imai S, Yajima Y, Nagase H, Suzuki T, Tseng LF

thalamus and periaqueductal gray. Therefore, we(2001) Enhanced µ-opioid responses in the spinal

propose here that the greater efficacy of µ-opioid

cord of mice lacking protein kinase Cγ  isoform. J

receptor-mediatedBiol Chem 276: 15409-15141.

signaltransductionin147