総説

視交叉上核外概日ペースメーカー
山崎 晋 ✉
テキサス大学 サウスウエスタン医学センター 神経科学科
近代、哺乳類概日リズム研究では、ペースメーカーの場所が同定され、分子振動の基本メカニズムが解明された。
さらに、末梢組織にも概日振動体が存在することが判明し、体内時計と環境サイクル間の脱同調（外的脱同調）に加え、中枢時計と末梢時計間の脱同調（内的脱同調）が生じることがわかってきた。そして、これら脱同調などのリズムの攪乱と疾病との関連が盛んに議論されるようになった。現在、哺乳類概日リズム研究体系は確立したとも思われるが、いまだ場所も同定されていない既知の概日分子振動メカニズム非依存の概日ペースメーカー
も存在する。本稿では、それら未知のペースメーカー研究の歴史をカバーしつつ、その構造と機能を考えてみたい。
ることを示し、実際、その中枢時計と末梢時計間のミ

１．はじめに内因性であり、環境因子に同調でき、周期は環境温

スアライメントがヒトの健康へ及ぼす（悪）影響が盛

度にほとんど影響を受けないという概日リズムの３んに議論されるようになった。一方、哺乳類概日ペー

つの特徴がパイオニアたちにより示された後、多細胞

スメーカーである SCN 以外にも未知の概日ペースメ

生物の概日リズム研究者たちは、同調に係る光受容体ーカーが存在する 28。これらペースメーカーの行動出と時計の場所の同定に全力をそそいだ 1-3。時計組織

力は特殊な条件でないと観察されないことから、研究の同定には、時計候補組織の破壊により行動・生理リは難しい。本稿では、これら未知の哺乳類概日ペース

ズムが消失すること、そのリズムが消失した個体にほメーカーの研究の歴史を記載するとともに、これら振かの個体から採集した候補組織を移植するとリズム

動体の構造と生理・行動的な機能について考えてみたが回復すること、そして、候補組織は生体外に取り出い。

してもリズムを刻むことのそれぞれを確認するアプ
ローチがとられた。これらの条件を満たすということで同定された時計組織は、ゴキブリの視葉 4-6、スズ

２．FEO

7-9 、 げ っ 歯 類 の 視 交 叉 上 核

制限給餌下でみられる餌の予知行動とそれを司る（suprachiasmatic nucleus, SCN）10-19 などがあげら

ペ ー ス メ ー カ ー の 研 究 の 歴 史 は 古 い 。1922 年 にれる（スズメの松果体は小さく、培養下では測定可能

Richter はラットに正午に 25 分間のみ餌を与える制なメラトニンが放出されないため、培養での初期の研限給餌を続けると、その数時間前からラット行動量が究は主にニワトリの松果体が用いられた 20-23、また鳥上昇する現象を報告した 29。1979 年に Stephan は、類では眼、視床下部、松果体に概日振動体が存在し、この餌の予知行動（food anticipatory activity, FAA）

メの松果体

24,25）。

は、SCN を破壊した動物でも観察されることから、1997 年からの数年間は、時計分子研究黄金期で、多SCN 外に存在する振動体によって駆動されていると様な方法で時計遺伝子が必然的・偶然的に同定され、結論した

基本分子振動メカニズムが瞬く間に解明された。この(feeding)-entrainable pacemaker と論文で記載され時計遺伝子の同定により、その挙動（振動）を細胞やたが、Stephan は後に、Jürgen Aschoff に pacemaker

組織から直接観察することが可能となり、末梢組織には SCN のためにのみ使用すべきだと言われたため、も概日振動体があることが証明された 26,27。末梢時計

food-entrainable oscillator（FEO）と呼ぶことにしの発見は、体内時計と環境周期間の脱同調と考えられたと述べている 32。しかし、最近の研究では、FEOていた時計障害が、中枢時計と末梢時計間でも起きうは SCN 同様、末梢の時計の位相を調和することがで

種により主要なペースメーカー組織が異なる✉shin.yamazaki@utsouthwestern.edu
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30,31 。 当 初 こ の 振 動 体 は 、 food

きること、生理・行動リズムを駆動することができる
ことが示され、pacemaker と呼ぶにふさわしいとおもわれるが、本稿では、歴史的に FEO と呼ばれてきたことに準じ FEO と呼ぶことにする。FAA は満腹・空腹により繰り返されるインターバルタイマー(砂時計)で駆動されていることでも説明できるが、FAA は
概日振動体（FEO）により駆動されていると考えなければ説明できない多くの特徴が観察されている。制限給餌により現れる FAA は、自由給餌に移した直後すぐに消失するが、その後絶食をすると以前現れていた時刻とほぼ同じ時刻に再出現する。SCN を破壊して恒暗条件下で飼育したラットでも FAA は観察され、自由給餌下で消失した FAA は、その後の絶食で、制限給餌下で観察された FAA の位相の延長上に現れる
30,31。SCN を破壊した動物でみられる FAA は、制限

給餌の時間をシフトすると、移行期を経て新しい餌の時刻に再同調する 33。この移行期の存在は、概日振動
体の特徴の１つである。制限給餌を異なる周期で行うと、24 時間に近い一定の範囲の周期で餌を与えたときにのみ FAA が観察される 34,35。この同調範囲が存在することも概日振動体としての特徴である。これら
間接的な証明に加え、1992 年に Stephan は FAA が特殊な条件下で、フリーランするという現象を観察した。SCN を破壊したラットを恒暗条件下で、同調範囲より短い、23 時間の周期で制限給餌を行うと、25
時間よりも長い周期の活動リズム（FAA）がフリーラ
ンした 33。この現象は、長い間追試されることはなかったが、近年高須らは、SCN を破壊した Cry1 ノッ
クアウトマウスで 36、我々のグループは、SCN や末梢組織の概日リズムが機能していない Per1/2/3 トリ
プルノックアウトマウスで 37、同調範囲を超える周期で制限給餌をしたときに FAA がフリーランすることを観察している。これらの観察結果は、FEO は概日
振動体であることと、特殊な条件下では、FEO に駆動されるフリーランする行動リズムを観察できることを示している。
FEO の場所の同定は、脳の部分破壊、内分泌組織の除去などにより試みられつづけたが、まだ候補の組織もわかっていない 38。dorsomedial hypothalamus
は FEO の候補としてあげられたが、その後論文中の実験的、倫理的問題が指摘された 38-45。その後の研究により、dorsomedial hypothalamus は FAA の現れ方には関係しているが、FEO の振動には必須ではない（FEO 本体ではない）というのが現在の共通した認識である 46,47。脳幹の parabrachial nucleus を破

時間生物学

図１

FEO

Per1/2/3 トリプルノックアウトマウスに明暗条件下（A）、
恒暗条件下（B、C）で 6 時間の制限給餌を行った。Per1/2/3
トリプルノックアウトマウスは、SCN や末梢組織の内因性振動機能は失われているが、明暗条件では明瞭な日周行動リズムを示す（A）。昼に制限給餌を行うと、夜間の行動に加え、昼間餌の時間の数時間前から餌を予知する行動（FAA）
が見られるようになる。恒暗条件では、トリプルノックア
ウトマウスは、内因性の概日行動リズムは観察されず、ウ
ルトラディアンリズムを示す（B）。この動物に 6 時間の制
限給餌を 24 時間周期で行うと、ウルトラディアンリズムは消失し、活動リズムが出現する。しかし、このリズムは、餌の時間に同調することはなく、一部の個体では、21 時間
周期でフリーランする現象が観察された。制限給餌を 21 時
間周期で行うと、餌の時間の前に活動が集中する、餌を予知する（餌の時間に同調した）概日行動リズムが観察された（C）。線で囲んだ部分は、制限給餌中に餌を食べられる時間を示している。行動図の右の文字は、FD は絶食、RF は制限給餌を示している。それ以外は、自由給餌である。活動図は、A、B は１日を 24 時間、C は 21 時間として、ダブ
ルプロット法で表示している。明暗条件は、活動図の上に、明期を白で、暗期を黒で示してある。これらは、Pendergast
et al37 に発表した行動データをオリジナルとはすこし異なるパラメータで再表示した。

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壊すると FAA が消失するという報告があるが、このれた周期の長いリズムのみとなった。この現象は、恒論文の著者らは、parabrachial nucleus は FEO では

暗条件でも観察された。数年後、本間らは、メタンフ

なく、その入力か出力であると結論している 48。

ェタミンでも同様の現象が観察されることを報告した 51。さらに、重要なことに、本間らは、SCN を破興味深いことに時計遺伝子の欠如や変異は、FEO

壊して無周期となったラットでも、メタンフェタミンにほとんど影響を与えない 45,49。行動リズムが消失しを与えると明瞭な行動リズムが出現することを観察た概日リズム変異体マウスでも、制限給餌により予知した 52。このメタンフェタミンにより誘導されるリズ

行動が正常に出現する。 Bmal1 ノックアウトや、

ムは、ラットの飲水行動（砂時計）によって引き起こ

Per2

Brdm1 変異体マウスでは FAA がみられないことがされている可能性もある。しかし、この可能性は、メ報告されたが、のちにこれらの結果は他の研究者によタンフェタミンを腹腔常駐させた浸透圧ポンプにより否定されている 49。我々は、SCN や末梢組織で概り恒常的に放出させる実験で否定された 52。また、メ日リズムが検出されない Per1/2/3 トリプルノックア

タンフェタミンにより誘導される行動リズムは、メタ

ウトマウスへ制限給餌を行った（図１）37。恒暗条件

ンフェタミンを含まない飲み水に切り替えた後も 2下では、このマウスは、3 時間から 6 時間周期のウル週間継続することが観察されている 53。これらの実験

トラディアンリズムを示す。この動物に 24 時間周期

結果は、メタンフェタミンで誘導される行動リズムはで制限給餌を行うと、連続する活動リズムが現れたが、SCN 外概日ペースメーカーにより駆動されているこ

餌の時間に同調せず、一部の個体では約 21 時間周期とを示している。このメタンフェタミン誘導行動リズ

でフリーランした（図１B）。我々はこの活動リズム

ムは、本間らが中心となり、ラットで研究されてきたは FEO により駆動されており、また 24 時間の制限

が、2006 年に Menaker のグループは、同様なリズム

給餌は同調範囲外であると仮定し、この周期に近いが SCN を破壊したマウスでも観察できることを報告

21 時間の周期で制限給餌をおこなった。すると、マし た 53 。 Menaker ら は こ の ペ ー ス メ ー カ ー をウスは、餌の数時間前に連続行動をする強い FAA を

methamphetamine-sensitive circadian oscillator

示した（図１C）。この FAA は自由給餌にした直後消（MASCO）と名付け 53、本間グループは、このペー失し、その後の絶食で、前の制限給餌で観察された延スメーカーを methamphetamine-induced oscillator

長上の位相で再出現した。このことは、Per1, 2, 3 の（MAO）と名付けた 54。MASCO はメタンフェタミ

3 つの遺伝子は FEO の振動には必要ではないが、ン非存在下でも振動体としての特徴があること、FEO の周期に影響をもたらしていることを示していMAO はメタンフェタミンを与えたときに振動が開始る。時計遺伝子以外に、空腹や満腹に関係するペプチ

することをそれぞれ想像させ、これらの命名には、各ド、神経伝達物質やその受容体など様々なノックアウ

ラボがどのようにこのペースメーカーの役割を考えト動物で予知行動が測定されたが、制限給餌で FAAて い る か が よ く 表 現 さ れ て い る 。 FEO と 同 様 にが消失した確固たる例はいまだない 45,49。

MASCO/MAO は SCN 外に存在するが、FEO と異なりフリーランを容易に観察できることから、MASCO/MAO の周期は容易に求めることができる

３．MASCO/MAO（図２、３）。C57BL/6J 系統のマウスは恒暗条件で他の SCN 非依存の行動リズムとして、メタンフェ

約 23.6 時間の周期でフリーランする。メタンフェタ

タミンにより誘導される行動リズムが知られている。

ミンを与えると周期が延長し、平均 24.2 時間となる

最初の現象は、アンフェタミン投与により観察された（図２C、図３）。しかし、SCN を破壊して無周期と50。1982年に池田と千葉は明暗条件で飼育されたラなった C57BL/6J マウスにメタンフェタミンを与えットの飲み水を 0.01％のアンフェタミンを含む飲みると SCN インタクトの動物よりもはるかに長い周期

水に差し替えた。こうして恒常的に低濃度のアンフェ（26-29 時間）の活動リズムが出現する（図２D、図タミンを継続投与すると、SCN に支配されている光３）。このことは、メタンフェタミンを投与した SCNに同調する行動リズムに加え、それよりも長い周期でインタクトのマウスで見られる約 24.2 時間の行動リ

光に同調しない行動リズムが出現した。継続してアン

ズムは、結合した SCN と MASCO/MAO によって駆フェタミンを投与するとこの新しく出現したリズム

動されていることを示している 53,55。一方、C3H 系

が徐々に強くなり、最終的には SCN に支配されるリ

統のマウスは、メタンフェタミンを与えても周期が変ズムは見られなくなりアンフェタミンにより誘導さ化しない。この結果は 3 つの可能性で説明できる。一

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図２ MASCO（MAO）
明暗サイクル（18：6）に同調している C57BL/6 野生型マウスにメタンフェタミンを与えると、SCN により駆動される光に同調した活動リズムに加え、光に同調しない周期の長い MASCO/MAO に支配される行動リズムが出現する（A）。恒暗条件下では、メタン
フェタミンを与えた直後、行動リズムの周期は有意に延長する（C）。SCN を破壊したマウスは、メタンフェタミンを与えた直後、
28-30 時間の長い周期の活動リズムが出現することから（D）、SCN インタクトの動物でみられた、周期の延長した行動リズムは、
カップリングした SCN と MASCO/MAO により駆動されているものと考えられる（図３）。遺伝的に、SCN や末梢組織の内因性概日振動が欠損した、Per1/2 ダブルノックアウト（B）や、Per1/2/3 トリプルノックアウト動物でも、メタンフェタミンを与えると、
活動リズムが出現する。これらの動物での活動リズムは、主に 21-22 時間の周期であるが、約 22 時間と 27 時間の周期を交互に繰り返し現れる現象がみられることがある（B）。周期が比較できるように行動図の縦軸は同じ割合で表示してある。行動図の右側に縦のラインで表示している期間中メタンフェタミンを含む飲み水を与えている。これらは、Pendergast et al37,55 に発表した行動データをオリジナルとはすこし異なるパラメータで再表示した。詳しい実験条件は、論文を参照されたい。

つは、C3H マウスは MASCO/MAO が機能していなも行動周期の延長が観察されないことを示しているい。二つ目の可能性は、C3H マウスはメタンフェタ

53。

ミンにインセンシティブである。最後の可能性は、

タンフェタミンを与えても周期が延長しない。しかし、

C3H マウスの MASCO/MAO の周期は、SCN の周期

それは、上にあげた３つの可能性以外に由来する。

と同じであるために、SCN に駆動されるリズムと区SCN を破壊した Per2ldc ノックアウトマウスは、SCN

別できない。これらの可能性を検討するために SCNを破壊した WT（C57BL/6J）マウスと同様の長い約の破壊実験がなされた。SCN を破壊して無周期とな

28 時間の周期のリズムがメタンフェタミン投与によったマウスにメタンフェタミンを投与すると SCN をり出現する。SCN インタクトの Per2ldc ノックアウト

Per2ldc ノックアウトマウスも C3H マウス同様メ破壊した C57BL/6J マウスに見られるよりも短い約

マウスを恒明条件で飼育し、メタンフェタミンを与え24.5 時間周期の活動リズムが出現したのである。こると、約 23 時間の周期と 30 時間の周期の２つの活のことは、C3H 系統のマウスの MASCO/MAO の周動リズムが独自にフリーランすることが観察された。

期は、C57BL/6J 系統のマウスよりもはるかに短く、Per2ldc ノックアウトマウスは、WT マウスと異なり光SCN の周期に近いため、メタンフェタミンを与えてによる周期の延長がみられないので（フリーラン周期

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図３ 光とメタンフェタミンがマウスの行動を司るペースメ
ーカーへ及ぼす影響（予想図）
DD：恒暗条件、LL：恒明条件、MA：メタンフェタミン、SCN：
視交叉上核、MASCO：メタンフェタミンによって誘導される概日ペースメーカー、*Pendergast et al55, より C57BL/6J マウスから得られた行動周期を示してある、**Tataroglu et al53,
より、C57BL/6 マウスからの行動周期を四角内、C3H マウスからの行動周期を四角外に示してある。

は恒暗条件と恒明条件と同じ）、恒明条件でメタンフ

興味深いことに、行動リズムが観察されない時計遺ェタミンを与えたときに観察される 2 つの成分のう

伝子変異体マウスでも、メタンフェタミンを与えると

ち 、 短 い 周 期 は SCN に よ り 、 長 い 周 期 は明瞭な活動リズムが出現することから、FEO 同様

MASCO/MAO により駆動されていることが示唆さ

MASCO/MAO も既知の概日リズム振動機構に非依れる。また、Per2

ldc ノックアウトマウスでは、SCN

存で振動していると考えられる 37,58-60。Per1/2/3 トリと MASCO/MAO は少なくとも、恒明条件ではカップ

プルノックアウト動物にメタンフェタミンを与える

リングしていないと考えられる。恒暗条件でも同様にと、約 21 時間周期の活動リズムが出現する。Per1/2/3

SCN と MASCO/MAO はカップリングしていないとトリプルノックアウトは SCN の時計は機能していな

仮定し、MASCO/MAO に駆動される行動が（おそら

いため、出現したリズムは MASCO/MAO により駆動

く SCN により）マスクされて観察されないと考えれされている。これは、FEO 同様 MASCO/MAO の振ば、Per2ldc ノックアウトマウスで、メタンフェタミ

動には３つの Per は必要ではないが、Per は周期決定

ンにより周期が延長しないという結果を説明できるにかかわっていることを示している 37。次に、３つ

Rev-erbα ノックアウトマウスと R6/2 ハンティン

トントランスジェニックマウスも、メタンフェタミン

Per のうちどれが MSCO/MAO の周期短縮に関係しているか確かめるため、我々は SCN を破壊した Perを投与しても周期が延長しない 56,57。しかし、これらシングルノックアウト動物の MASCO/MAO の周期の動物では、SCN 破壊の実験がなされていないためを測定した 55。SCN を破壊した Per1, 2, 3 いずれのなぜ周期が延長しないのかはわかっていない。

シングルノックアウトでも、SCN を破壊した WT と

55。

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同様の約 27-29 時間の周期のリズムを示したことか刺激すると 24 時間に近い行動リズムが出現すること

ら、特定の Per 遺伝子の欠損が MASCO/MAO の周期から、MASCO/MAO は周期が延長したドーパミンウを短くしているわけではないことが分かった。Per1/2

ルトラディアン振動体であると考えた 63。半面、われダブルノックアウトは、Per1/2/3 トリプルノックアウ

われは、Per1/2/3 トリプルノックアウトマウスにメタ

ト同様に 21 時間の周期を示したが、一部のマウスは、

ンフェタミンを与えると、ウルトラディアンリズムの

22 時間と 27 時間を交互にジグザグに変化するパター

周期が徐々に延長することはなく、突如サーカディアンを示した（図２B）。これは、バイリズミシティとンリズムが出現することを観察している 64 。また呼ばれる現象 61,62 なのかそれとも、MASCO/MAO は

Menaker グループは、マウスでは、MASCO の周期

22 時間と 27 時間の 2 つの振動体から成り立っているは、メタンフェタミンの濃度に依存しないことを報告のか興味深い現象である。また以下に述べるが、ヒトしている 53。MSCO/MAO は、どのような振動機構で、の内的脱同調でみられる深部体温と乖離した睡眠リ

またメタンフェタミンがどうして MASCO/MAO にズムの周期が、34 時間か、18 時間であることと類似

由来する行動を出現させるのか、MASCO/MAO はメしているように思われる。結論として、MSCO/MAO

タンフェタミンがない状態でも振動しているのかなの周期短縮には、Per1 と Per2 の 2 つの遺伝子を欠ど興味は尽きない。

如させることが必要であることがわかった。
Storch らは、Bmal1 ノックアウトマウスの行動に

４．PICO と WICO

みられるウルトラディアンリズムは、メタンフェタミ

ラットやマウスへ、チョコレートやピーナッツバタ

ンの濃度依存的に周期が延長することや、ドーパミンーなどの好みの食物を毎日同じ時刻に与えるとそれ

ト ラ ン ス ポ ー タ ー を 発 現 す る ventral tegmentalを予知する行動がみられる。この好みの食物の予知行

area/ substantia nigra 領域の神経を化学遺伝学的に動は、餌の予知行動と異なり、好みの食物を与えるの

図４ PICO と WICO
恒常暗条件下では、Per1/2/3 トリプルノックアウトマウスはウルトラディアンリズムを示す。ウルトラディアンリズムの周期は、回し車があると長く（A） 、回し車をロックしてあると短い（B）。21 時間周期で、1 時間の間ピーナッツバターを与えたり（A） 、ロックを解除し回転輪行動ができるようにすると（B）、活動リズムが出現し、それらの操作を終了した後も、何日にもわたりフリーランする様子が観察できる。行動動図中の縦のバーは、それぞれ、ピーナッツバターを食べられる時間、回し車のロックを解除した時間を示している。マウスの行動は、回転輪（A）、IR センサー（B）でそれぞれ測定している。これらは、Flôres et al64,に発表した行動データをオリジナルとはすこし異なるパラメータで再表示した。詳しい実験条件は、論文を参照されたい。

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を中止しても数日間継続する 65。著者らのグループは先行実験では FAA が夜間の SCN 支配の活動期にマ

Per1/2/3 トリプルノックアウトマウスを恒暗・自由給

スクされてしまい強い結論が導きだされなかったが餌条件下で飼育し、1 時間だけピーナッツバターを与67,68、我々は、長日条件で実験を行うことでそれを回えた。これを 21 時間の周期で継続すると、ウルトラ

避した 69。マウスを長日明暗条件で飼育し、昼間に制

ディアンリズムが消失し、活動リズムが現れた。この

限給餌を行い FAA を観察する。その後マウスは自由

活動リズムは、ピーナッツバターを与えるのを終止し給餌におかれ、FAA が消失することを確認した後、た後、約 21 時間の周期で、数日間フリーランした（図光サイクルの位相を前進、もしくは、後退させた。

４A）。著者らは、このピーナッツバターにより出現

SCN に支配される活動リズムが新しい光条件に再同

す る 活 動 リ ズ ム を 駆 動 す る 振 動 体 を palatable

調したとき、マウスを絶食させ FAA の現れる位相を

meal-inducible circadian oscillator（PICO）と名付測定した。絶食により再現した FAA は、光条件のシ

けた 64。好みの食物は、脳のドーパミン報酬系を活性フトに対応した位相上に現れた。この結果は、制限給化することが知られているので、次に、我々は、ほか

餌により作られた SCN と FEO の位相関係は、自由の報酬系を活性化することが知られている回転輪運

給餌下でも継続すること、SCN の位相を変化させる

動の影響を調べた。先行研究で山仲らは、マウスを毎と FAA の位相も平行に変化することを示唆している。

日３時間回転輪のあるケージに移すと、回転輪を予知する行動がみられ、それは、操作を終了した後 30 日

先に少し述べたように、SCN と MASCO/MAO も以上も続くことを報告している 66。これは、操作終了

カップリングしている。メタンフェタミンを与えた直後も継続する好みの食物の予知行動と似ている。我々後に見られる行動リズムの周期の延長は、カップリン

は、Per1/2/3 トリプルノックアウトマウスを、恒暗・グしている SCN と MASCO/MAO によって駆動され自由給餌条件下に置き、物理的にロックした回転輪がている。なぜなら、SCN を破壊した動物に、メタンあるケージで飼育し、行動を IR センサーにより測定

フェタミンを投与すると、SCN がインタクトの動物した。回転輪は、常時ロックされ回せないが、1 時間

よりもはるかに長い周期の MASCO/MAO に駆動さだけロックが解除され、マウスは回転輪運動を行うこれる活動リズムが見られるからである。SCN がインとができる。これを 21 時間周期で続けると、ピーナ

タクトの動物に、メタンフェタミン投与を継続すると、ッツバターと同様にリズムが出現した。このリズムは、

SCN に支配される光に同調する活動リズムに加え、回転輪のロックの解除を終止したのちも、数週間にわ光に同調しない周期の長い MASCO/MAO に駆動さたり約 21 時間の周期で継続した（図４B）。我々は、れるリズムの両方が観察される（2 つのリズムの間にこの定期的な輪回しによって誘導される行動を司る

相対的協調が観察されることが多い；図２A）。さら

振 動 体 を wheel-inducible circadian oscillatorにメタンフェタミン投与を続けると、SCN に駆動さ

（WICO）と呼ぶことにした 64。この PICO と WICO

れるリズムは消失し、MASCO/MAO に駆動されるリは FEO と同様に一定周期で繰り返される刺激によりズムのみしか見られなくなる。これらの現象は、環境誘導されるが、FEO のように刺激を終止した直後にの光因子のない恒暗条件でも観察できる。これらの結消失することはなく、数～数十サイクルフリーランす

果は、SCN と MASCO/MAO は少なくともメタンフる。このフリーランを観察できるという点は、ェタミンを投与した直後はカップリングしていて、メMASCO/MAO と 似 て い る 。 FEO, MASCO/MAO,

タンフェタミンの投与を継続するとカップリングがPICO, WICO は既知の転写翻訳のフィードバックに弱まり、2 つのペースメーカーは独自の周期でそれぞよる概日分子振動機能が働かない Per1/2/3 トリプルれフリーランすることを示している。

ノックアウトマウスで振動していることと、周期が21 時間であるという点で共通している。
６．SCN 外概日ペースメーカーの行動・生理的機能（作業仮説）
５．SCN と SCN 外概日ペースメーカー間の相互協調

上に述べた SCN 外に存在する概日ペースメーカーは 同 じ 振 動 体 で あ ろ う か ？ FEO, MASCO/MAO,の関係
SCN と FEO との間に相互協調の関係（カップリン

PICO, WICO に駆動される活動リズムを出現させる

グ）が存在していることは、明暗周期の位相を変化さ操作（制限給餌、メタンフェタミン、ピーナッツバタ

せ後の FAA の位相の変化を観察することで示された。

ー、回転輪）は、ドーパミン報酬系神経活動を活発化

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させることが知られている。また、これら振動体の周

強い自律振動をしており、SCN の機能を少なくとも期は、Per1/2/3 トリプルノックアウトで 21 時間と短

部分的には代行できることを示している。それでは、

く な っ て い る こ と 、 SCN 破 壊 を し た ラ ッ ト の自由給餌やメタンフェタミン投与をしていない通常

MASCO/MAO に駆動される活動リズムは光には同状態では、SCN 外概日ペースメーカーは、振動が停調できないが制限給餌には同調できること 70、制限給止しているのであろうか、それとも、この弱い振動体

餌をすると、SCN と MASCO/MAO 乖離が起きやす

は SCN に駆動されて SCN と同じ位相・周期で振動くなること 69 などから我々は、これら SCN 外概日ペしているのであろうか？

ースメーカーは同じ場所に存在する同一振動体では

スメーカーはそれぞれ異なる行動・生理のリズムを支ないかと予想している。

配しているのであろうか？

また、SCN と SCN 外ペー
SCN 外ペースメーカーの場所はまだ同定されていないので、破壊実験ができそれでは、SCN 外概日振動体は、自由給餌やメタない。そのため、これらの問いに答える実験結果はな

ンフェタミンが存在しない通常の条件でも、振動していが、ここで、我々の作業仮説を述べてみたい（図５）。

SCN を破壊した動物や、時計

SCN 外概日ペースメーカーは、通常は弱い振動体で遺伝子が欠損し SCN の概日振動が機能していない動SCN に結合し SCN によって駆動されていている物からは、行動・生理の概日リズムを観察することが（SCN とともに振動している）。また、SCN とは異できない。このことは、FEO や MASCO/MAO などなる行動・生理リズム（例えば採餌行動）を駆動しての SCN 外概日振動体は通常条件では SCN の代役をいる（通常 SCN と SCN 外概日ペースメーカーはカ

担うことはできないこと、SCN が存在しない時は、ップリングしているのでそれらのアウトプットは振動をしていないか、非常に弱い振動体（あるいは、

SCN のアウトプットと区別ができない）。ところがドウルトラディアン振動体）であることを示唆している。

ーパミン報酬系を活発化させるような刺激が入るとところが、これらの動物でも、制限給餌やメタンフェ振動体としての特徴が強くなり（振幅が大きくなる）、

タミンを投与すると行動・生理のリズムが観察され、それ自身でも生理・行動リズムを駆動でき、また、振末梢時計の位相も統合される 71-73。このことは、制限幅が大きくなるがために、SCN へも影響を与えるよ

給餌や低濃度のメタンフェタミン投与を受けた動物うになる。自然界では、本来の活動時間帯ではない時の SCN 外概日ペースメーカーは、SCN がなくても、間帯に捕食者に狙われるリスクを負ってでも採餌しいるのであろうか？

図５

マウスの概日振動系の模式図（作業仮説）

時間生物学

Vol . 25, No. 2 ( 2019)106

なければいけないような状況がある。このような特殊

ムは、カップリングした 2 つのペースメーカーによっな環境条件下ではドーパミン報酬系が活発化し、て駆動されているのだろうか？ さらには、ヒトの隔SCN 外概日振動体の振幅が大きくなり、それに駆動離実験で観察される内的脱同調は、メタンフェタミン

される採餌行動などが引き起こされるのではないか

慢 性 投 与 し た げ っ 歯 類 で み ら れ る SCN とと考えられる。そして、人工的なメタンフェタミンのMASCO/MAO の乖離と同じように、SCN と SCN 外慢性投与は、このドーパミン系の活性状態を模倣してペースメーカーの乖離によるものだろうか？

いるのではないかと我々は考えている。

そうならば、げっ歯類でも、SCN は深部体温・メラ

もし

トニンのリズムを、SCN 外ペースメーカーは睡眠覚
醒のリズムをそれぞれ独自に駆動しているのだろう
７．ヒトの 2 振動体モデル

か？

増渕らは、メタンフェタミンを投与し、1970 年代後半にドイツのアンデックスにあるマッ

MASCO/MAO に駆動される行動が現れたラットで、

クスプランク研究所で、Aschoff と Wever はヒトをメラトニンのリズムは、SCN と同位相であることを自然的および社会的環境から隔離した実験室内で、深観察している 80。Per1/2 ダブルノックアウトでみら部体温と睡眠覚醒リズムが異なるフリーラン周期をれた 22 時間と 27 時間のリズムの繰り返しと、ヒト

示す自発的内的脱同調という興味深い現象を観察しの内的脱同調でみられる睡眠の周期が 18 時間か 34

た 74。通常深部体温と睡眠覚醒のリズムは、約 25 時

時間のどちらかなのは、ともに、リミットサイクル振間の周期でフリーランするが、内的脱同調が始まると、動体のバイリズミシティと呼ばれる現象なのだろう

その約 25 時間の深部体温のリズムの周期はわずかにか？ 覚せい剤・興奮薬物依存症などで、人工的にド短縮し、睡眠覚醒のリズムは、30 時間を超える周期

ーパミン報酬系が活発化されたとき、睡眠覚醒リズム

あるいは 20 時間より短い周期となり、それぞれ独自

は SCN と乖離して長い周期でフリーランするのであの周期でフリーランした。その後、本間らは、メラト

ろうか？ヒトと夜行性げっ歯類の直接単純比較はで

ニンと睡眠覚醒リズム間の内的脱同調を観察した 75。

きないが、共通する部分を考慮し、構造・機能を解明

Wever や Kronauer らはこの内的脱同調は、ヒトの生するなにかよいアプローチがみえてこないだろうか。

物時計機構には、深部体温のリズムを制御する概日ペースメーカーと睡眠覚醒のリズムを制御する概日ペースメーカーの２つの振動体があることを示していると考えた 74,76。本間らは、さらにこれらのモデルを

８．おわりにSCN 外概日ペースメーカーの研究の歴史は古いが、発展させ、SCN に存在する光に同調する概日ペース

まだまだ解明されてない点が非常に多い概日リズム

メーカーと、SCN 外に存在するノンフォティックシ

研究の（ラスト？）フロンティアである。特殊な条件

グナルに同調するペースメーカーから構成されるヒでないと振動を観察できないこと、既知の時計遺伝子

ト概日系２ペースメーカーモデルを提唱している 77。

による転写翻訳フィードバックが振動に必須ではな

近年、隔離実験でヒトの睡眠覚醒リズムのフリーラン

いことがアプローチを難しくしている。場所が同定さ周期を求めることは少なくなった。現在、主に使われれてないゆえ、トランスクリプトーム、プロテオーム、ている方法は、被験者を 28 時間の睡眠覚醒スケジュ

メタボロームなどで振動をしている分子を探すこと

ールで生活させる強制脱同調法である 78,79。その強制もできない。また、破壊実験により消失する生理機能

脱同調法では、コンスタントルーチン法を強制脱同調を調べることもできない。場所は、ドーパミン報酬系の前後に行い、メラトニンなどのリズム位相の変化かかその下流に存在すると予想できるが、SCN のようらフリーラン周期を算出する。この方法だと、ヒトのに単一神経核内に振動体が存在する可能性もあるが、フリーラン周期は、24 時間に非常に近い値となる。

複数神経核のネットワークによって振動体が構成さ

この強制脱同調法は、睡眠覚醒のリズムを強制的にれている可能性も十分考えられる。既知の時計遺伝子

28 時間に同調させるゆえ、睡眠覚醒を司る時計と体の一部、Rev-erbα や Per1, 2 は、何らかの形で周期

温・メラトニンなどの生理を司る時計を強制的に乖離

決定に関係しているが、振動には必須ではないことかさせている。強制脱同調法により測定されるリズムのら、遺伝学、光学・化学遺伝学的に場所を探す方法も

周期は、深部体温・メラトニンを司るペースメーカー

限られる。核のない赤血球で、peroxiredoxin の酸化（おそらく SCN）の周期なのであろうか？ そして、還元状態にリズムがあることが報告されている 81。こ

古典的フリーラン法により測定される 25 時間のリズの転写時計に非依存のレドックス/メタボリック概日

時間生物学
107

Vol . 25, No. 2 ( 2019)

W.J.) 67-79 (Pergamon Press, 1988).

振動は、転写翻訳のフィードバックにより刻まれる振動よりも、原始な振動体ではないかといわれているが7.

Gaston, S. & Menaker, M. Pineal function: the82、SCN 外概日ペースメーカーは、このメタボリック

biological clock in the sparrow? Science 160,

概日機能によって振動しているのであろうか？

1125-1127 (1968).

私は、SCN 外概日ペースメーカーの場所の特定、分子8.

Zimmerman, N.H. & Menaker, M. Neural

振動メカニズムの解明、行動生理学的役割が近い将来

connections

明らかになればと思いながら、毎日ワクワクしながらcircadian control of activity. Science 190,

研究をしている。また多く人々がこの未知の概日ペー

477-479 (1975).

スメーカーに興味を持ってくださり、研究に参加してくれることを願って本稿を終了したいとおもう。

9.

ofsparrow

pineal:role

inZimmerman, N.H. & Menaker, M. The pineal
gland: a pacemaker within the circadiansystem of the house sparrow. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA 76, 999-1003 (1979).
10. Moore, R.Y. & Eichler, V.B. Loss of a circadian

謝辞
私はアメリカにきて 25 年以上になるが、日本語はadrenalcorticosterone

rhythmfollowing

私の母国語であるし、毎日日本語のメールを書いていsuprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res.

るので、日本語の文章は簡単に書けるだろうとたかを

42, 201-206 (1972).

くくっていたが、いざ書き始めてみるとかなり難しい

11. Stephan, F.K. & Zucker, I. Circadian rhythms

ことに気づいた。恥ずかしながら、インターネットでin drinking behavior and locomotor activity of

単語の意味を確認しながらの作業となってしまった。

rats are eliminated by hypothalamic lesions.

初稿の内容をみてくださり、また日本語を添削していProc. Natl. Acad. Sci. USA 69, 1583-1586

ただいた、山仲勇二郎博士と、瓜生耕一郎博士に感謝の意を表したい。両博士からは、サイエンティフィッ(1972).
12. Inouye, S.T. & Kawamura, H. Persistence of

クな多くの指摘を受けた。また匿名のレビューワーかcircadianらも多くの有意義なサジェッションを受けた。最終原

hypothalamic

稿が読みやすくなったのはこのレビューワーの指摘によるものである。最後に原稿を依頼してくださり、

suprachiasmatic nucleus. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 76, 5962-5966 (1979).

また、リバイズに関して相談にのっていただいた編集

13. Sawaki, Y., Nihonmatsu, I. & Kawamura, H.

委員の吉川朋子博士と沼野利佳博士に感謝したい。

rhythmicity

in"island"a

mammalian

containing

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suprachiasmatic

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