最 新 ･ 血 液 内 科シリーズ/ vol. 5【監修】自治医科大学学長 高久史麿白血病の分子病態研究
師の教えを胸に刻み、最善を尽くす
私は、東京大学を卒業後、母校の第三内科に入局した。
不治の病であった白血病が移植によって治癒するのを目の当たりにし、迷うことなく血液学をやろうと決心した。
日本の血液学をリードするグループで、厳しくもあたたかい師に守られ、心置きなく血液学に没頭することができた。
染色体研究から始まった私の歩みは、白血病発症機構の解明を経て、分子標的療法の開発へと向かっている。
「自分の置かれた環境で最善を尽くしなさい」。
若い頃に高久史麿先生からいただいた言葉の意味を、
獨協医科大学で10年間教授を務めた今、ようやく実感することができた。
これからも師の教えを大切にし、与えられた機会を精一杯生かしていきたい。
獨協医科大学内科学（血液・腫瘍）教授

三谷 絹子

P r o f i l e

日本癌学会奨励賞受賞
日本医師会奨励賞受賞
ベルツ賞受賞
東京大学医師会医学賞【学会活動】
日本血液学会（理事）、日本癌学会（評議員）、日本内科学会、
日本臨床腫瘍学会、日本臨床分子医学会（評議員）、
日本造血細胞移植学会、日本輸血・細胞治療学会、日本免疫学会、
American Society of Hematology（Member）、
European Hematology Association（Member）【研究費】
平成 16 年〜平成 18 年
厚生労働省 難治性疾患克服研究事業 重点研究「骨髄異形成症候群に対する画期的治療法の開発に関する研究」主任研究者
平成 19 年〜平成 21 年
厚生労働省 難治性疾患克服研究事業 重点研究「骨髄異形成症候群に対する病態解明・治療法の開発に関する研究」主任研究者■ PAGE 

獨協医科大学内科学（血液・腫瘍）教授

1994 年 10 月
1995 年 11 月
1995 年 12 月
1998 年 4 月

三谷 絹子

【賞】

Kinuko Mitani

1958（昭和 33）年、新潟県に生まれる
1984 年 3 月 東京大学医学部卒業
1984 年 6 月 東京大学医学部内科研修医
1986 年 6 月 東京大学医学部第三内科医員
1989 年 2 月 米国ロックフェラー大学客員研究員
1991 年 5 月 東京大学医学部第三内科医員
1993 年 7 月 東京大学医学部第三内科助手
1998 年 5 月 東京大学医学部血液・腫瘍内科助手
2000 年 4 月 獨協医科大学内科学（血液）教授
2010 年 4 月 獨協医科大学内科学（血液・腫瘍）教授

PAGE  ■

PART-1 Talk with You

師から贈られた「努力」の文字。
臨床に、研究に最善を尽くしたい
高久史麿先生は、わが国の医学界において、長年にわたりリーダーとして類まれなる貢献をされ、今なお、その叡智は輝きを放っている。
現在、数少ない女性教授として活躍される
三谷絹子先生が東大第三内科に入局された当時、高久先生率いる医局は、
まさに血液学王道の時代を迎えていた。
伝統ある医局の歩みを振り返る中で、医師として、人として、リーダーとしてのあり方が見えてくる。

血液学王道の時代に、高久教授率いる
東大第三内科に入局
高久 三谷先生は1984年に東京大学を卒業され、1986年に東大第三内科に入局されました。私が、自治医大から東大に戻ったのが1982年ですから、ちょうど同じ頃ですね。
三谷 高久先生が自治医大教授から東大第三内科教授に転任されたころ、私は学部の5年生でした。おそらく、先生が東大に戻られ講義を担当された最初の学年だと思います。黒板に書かれた「high dose Ara-C」の文字を今でも鮮明に覚えています。
高久 第三内科を選ばれたのは、どうしてですか。
三谷 雰囲気が明るくて楽しそうだったからだと思います。
ただ、学生時代には血液学は難しい学問だなあと思い、特に魅力を感じていたわけではありませんでした。
ところが、第三内科で1期目の研修を受けることになり、病棟に出て驚きました。教科書で血液学を学ぶのと、実際に病棟で患者さんを診るのとでは、全く印象が違っていたので

三谷絹子

獨協医科大学 内科学（血液・腫瘍）教授

す。
高久 そうでしょうね。
三谷 ちょうど先生が、東大で骨髄移植を開始された頃です。私は、不治の病であった白血病が移植によって治癒す■ PAGE 最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

るのを目の当たりにし、大変衝撃を受けました。迷う余地もな
く、研修1か月目には血液学をやろうと決めていました。
先輩の先生方が、寝ずの番をして患者さんを診ていらした様子が非常に印象的でした。ぜひ、私も血液の臨床をやりたいと思ったのです。当時は、研究をするつもりはありませんでした。
高久 研修医の頃は皆、そうでしょう。指導医はどなたでしたか。
三谷 多くの先生にご指導を受けましたが、浦部晶夫先生（現 NTT 関東病院予防医学センター所長）にいろいろと面倒をみていただきました。
高久 私の指導医は衣笠恵士先生でした。当時、冲中内科に入って血液学をやろうと思ったきっかけは、衣笠先生からのお誘いでした。それまで私を勧誘してくれたのは眼科だ
けでしたので、最初はそちらに行くつもりでした。
衣笠先生から「中尾先生はいい方だし、血液をやろうよ」と誘っていただ
き、冲中内科に入れていただきました。
当時の冲中内科は神経、循環器、内分泌代謝が主流でした。助教授の中尾喜久先生の血液グループ、講師の三好和夫先生の血液グループがありましたが、
血液はどちらかというと亜流でした。
三谷 私は浦部先生にお誘いいただいて血液学の道に入りましたが、高久先生が教授でいらっしゃいましたので、もう血液学は第三内科の王道であった時代です。血液学が亜流であった時代があったというのは、想像がつかないのですが。
高久 あの頃は、第三内科が神経・循環器・内分泌代謝に力を入れ、第一内科は消化器と肝臓、第二内科は循環器が強かったです。血液疾患の患者さんがそれほど多くないことに加え、血液学をやる人が第一内科から第三内科まで、少しずつ分散していたことが、マイノリティであった一因ではなかったかと思います。

高久史麿
自治医科大学 学長

PAGE  ■PART-1 Talk with You

若き高久教授の英断──古い制度を改め、分子生物学的手法を血液学へ

三谷 当時、自治医大にいらした佐藤裕子先生（現国立国際医療センター）に3か月間手ほどきを受けた後、六研（当時の東大第三内科の血液グループの研究室）で1人、細々

三谷 第三内科では当時、学会前になると教授の前で学と染色体の写真をとり、核板の切り貼りをしていました。あの会予行を行うのが慣例でした。高久先生が医局のいちばん頃、研究室にある顕微鏡は1台のみで、臨床の塗抹標本が奥の定位置に座られ、医局員全員が注視する中で学会発くると先輩に顕微鏡を譲る毎日でした。その合間をぬって写表の予行を行います。それはもう、非常に厳しい雰囲気の真を撮り、現像して切り貼りをし、ささやかな成果をまとめまし中で行われていました。

た。

私がある時、Ph 染色体陽性のリンパ腫について発表さその頃、脾臓原発の悪性リンパ腫の症例からPh 染色体

せていただいたところ、高久先生が「それは慢性骨髄性白を見つけました。染色体の核板を分析するだけではなく、in

血病（CML）
じゃないの」とおっしゃったのです。
「骨髄細胞

situ hybridizationの手法を使って切断点がCMLタイプでが全部正常核型で、脾臓の腫瘍細胞だけがPh 染色体をはなく、急性リンパ性白血病（ALL）
タイプであることを見つ持っていたので…」と必死にご説明したのをよく覚えています

けました。患者さんを診ながら新しいことを見つけていくのが、（笑）
。

とても楽しかったです。

高久 学会予行は学会発表の練習になり、非常に重要な

結局、論文は「BLOOD」はだめで、「British Journal of

機会です。三谷先生は、初めは染色体を研究されていましHaematology」に掲載されました。

たね。

高久 それはすごい。その頃先生はまだ、研究を始めて間もない頃ですね。ところで、その後、留学され、生化学の仕事をされましたね。
三谷 ロックフェラー大学にいらした第三内科の先輩・故佐々茂先生の下に2年間留学させていただきました。研究の内容は、ヘムオキシゲナーゼのストレスに伴う発現誘導を
mRNAレベルで解析するというもので、主に用いたのは分子生物学的手法でした。
ロックフェラー大学で過ごした期間は、私の研究歴の中で異色の2年間です。私は白血病の染色体異常を研究し、染東京大学第三内科第六研究室にて（1988 年頃）

高久先生時代の血液グループの研究室。三谷先生（後列右）は「浦部先生のご指導の下、楽しい研究室でした」と当時を振り返る。浦部晶夫先生（前列右）、臼杵憲祐先生（前列左）、東條有伸先生（後列中央）。

■ PAGE 

色体の転座切断点から白血病の原因遺伝子をクローニン最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

東京大学第三内科第六研究室同窓会にて（1988 年） 当時、年に 1 回開かれていた同窓会。高久史麿先生（2 列目中央）、前川正先生（高久先生左隣）、溝口秀昭先生（3 列目中央）らの大先輩とともに。前列左から 6 人目が三谷先生。

グし、その機能を解析することによって白血病の発症機構を平井先生に研究室主任になってもらいました。八研を作る

明らかにする仕事をライフワークにしています。佐々先生のにあたっては、それまで第三内科にあった助手の選挙制度下では、赤血球のヘモグロビンの合成・代謝にかかわる酵を改めました。選挙とは名ばかりで、極めて保守的な制度で素群のストレス誘導に関する仕事を行いました。よいテーマした。医局員の名簿順に皆、助手になるのです。助手が必をいただき、熱心なご指導を受け、いくつもの論文をまとめま

要以上に多い研究室もあれば、助手がいない研究室もある。

した。

加えて他大学の人には、機会が閉ざされていました。

高久 その後、東大に戻り、平井久丸先生（故人・前東京「僕が教授を辞めるか、

大学大学院血液・腫瘍内科教授）の研究室で成果を挙げ助手の選挙制度をやめられましたね。

るか」と医局長に談判し、私が自治医大から東大に戻った当時、大学紛争の影響

結局、講師以上の3人もあってか、関西の大学に比べて関東の大学は勢いがありで助手を選ぶことになませんでした。私はその状況を何とかしたいと思いました。

りました。それで、平井

その頃、すでに分子生物学の研究が盛んになっており、基先生を助手にして八礎研究では分子生物学的手法が取り入れられていました。
私は、細胞を取りやすい血液学は、分子生物学的手法を導入するのに最適だと考えました。すでに平井先生が栄養学教室で癌遺伝子の研究をしておられましたので、第三内科の神経グループの部屋であった八研をP3の研究室にし、「British Journal of
Haematology」に掲載された論文佐藤裕子先生のご指導による三谷先生の最初の論文。脾臓原発の悪性リ
ン パ 腫 に Ph 染 色 体 を見つけた。

PAGE  ■PART-1 Talk with You

ロックフェラー大学を去る日に佐々研テクニシャンの Luba さんと、三谷先生の部屋のネーム・プレートの前で記念撮影。プレートは今でも大事に保管されている。

佐々茂先生の研究室があった
ロックフェラー大学構内の建物
四季の花々が咲き乱れる
美しいキャンパス。
写真はチューリップの季節。
佐々研は当時 5 階にあった。

ロックフェラー大学の門の前で（1991 年）

佐々研で三谷先生を指導された
藤田博美先生（現北海道大学教授）とともに。

研ができたのです。

Molecular Biology of Hematopoiesis 会議（インスブルック）にて（1990 年）
晩餐会の折、佐々茂先生（後列左）と三谷先生（前列左）、高久先生ご夫妻。

ちょうどその頃、癌学会総会の前癌状態のシンポジウム

三谷 平井先生はまだお若くて、大抜擢でした。

で何か話をしてくれないかということになりました。当時、骨高久 私も、あの頃、51歳でしたのでバイタリティがありまし

髄異形成症候群（MDS）の中で急性白血病になる患者がた。その後、様々な大学出身の先生が入ってきて、だんだん少なくないことから、MDSは前白血病状態ではないかと考バランスがとれてきました。八研には若い人が集まるようにな

えられていました。

り、白血病の癌遺伝子、特にN-rasの変異を中心とした仕そこで私は、急性骨髄性白血病細胞で見られるN-ras

事が出るようになりました。病院内の内科の研究室にP3のの点突然変異がMDSでも見つかるのではないかと、平井施設を作ったのは、東大第三内科が初めてだったと思いま

先生に相談しました。予想通り、N-rasの点突然変異が一す。

部のMDS 症例で見つかりました。

■ PAGE 最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

癌学会総会の前癌状態のシンポジウムで発表すると、当時九州大学におられた関口睦夫教授が、立ち上がって激ループがt（8;21）転座型白血病の転座切断点にある遺伝子をクローニングされ、AML1と名づけていました。

賞されたことを思い出します。前癌状態の時に癌遺伝子の

私は自験例のCMLの急性転化に伴って現れたt（3;21）

変異があることを示した、最も初期の仕事であると自負して転座で、AML1とEVI1が融合遺伝子を形成することを明らいます。この仕事は、平井先生がfirst authorで「Nature」

かにし、1994年に「EMBO Journal」に発表しました。これに掲載されました。

が私の出世作となりました。
高久 東大の血液グループは当時、日本の血液学をリード

平井研での出世作“AML1-EVI1”。
キメラ遺伝子のクローニングと機能解析していました。平井先生の下、三谷先生をはじめ、田中智

三谷 その後、平井先生はUCSFに留学され、帰国後は大学大学院血液・腫瘍内科教授）が分子生物学的解析を

東大の血液グループの指導者になられました。

発展させました。

高久 ちょうど、その頃、三谷先生がロックフェラー大学から

三谷 平井先生は本当にお忙しい中、cDNAライブラリー

戻られました。

を作成し遺伝子をクローニングするステップを1つ1つご指導

三谷 留学中の2年間は染色体研究から遠ざかっていましくださいました。AML1-EVI1をクローニングした後、黒川先たが、平井先生から「日本に帰って、ぜひ、染色体の仕事を生をはじめ、優秀な後輩たちが機能解析の仕事を発展させ発展させてください」と言っていただき、東大に戻りました。

てくれました。私はAML1-EVI1以外にもMLL-MEN(ENL)

高久 三谷先生は平井先生の下で、有名なAML1-EVI1のクローニングにも成功しています。この機能解析の仕事もの仕事をされましたね。

同様に、平井研の重要なプロジェクトになりました。

之先生（現英国 Dundee 大学）や黒川峰夫先生（現東京

三谷 当時、埼玉がんセンターにおられた大木操先生のグ

浦部晶夫先生とともに（1991 年） 三谷先生が留学から帰国された年、京都での日本血液学会の折の桜巡り。三谷先生いわく「いちばんのんびりしていた時期」。

AML1 と EVI1 が融合遺伝子を形成することを明らかにした論文
平井久丸先生ご指導の下、1 年がかりでまとめられた。染色体研究が分子生物学研究に発展した三谷先生の出世作。

PAGE  ■PART-1 Talk with You

ベルツ賞銀賞メダル（1995 年） 三谷先生は「白血病の遺伝子診断と遺伝子治療」で第 32 回ベルツ賞を受賞された。

ベルツ賞受賞式後のパーティー会場にて（1995 年） 共同受賞の平井久丸先生（中央）、
田中智之先生（中央左）、小川誠司先生（左端）、平野直人先生（右端）とともに。

医師はチーム医療のリーダーですから1番目、せめて2番

リーダーには４つのタイプがある。
医師に求められるリーダー像とは？

目のタイプであってほしいものです。

高久 東大の血液グループからは、たくさんいい論文が出者とミーティングを行い、研究の進捗状況をチェックされ、意ました。

見を述べておられました。私も平井先生を見習いたいと思っ

三谷 平井先生は、人を育てることを大事にされていました。

ているのですが、若い研究者が少なく、なかなか思うように弟子たちを次々と血液学会のシンポジウムに送り出しては、いきません。

「武士にかみしもを着せて送り出すのが僕の仕事だから」

高久 あの頃は研修医が皆、大学に残りましたから。今は三谷 平井先生はどんなに忙しくても、毎週1人1人の研究とおっしゃっていました。細胞遺伝学・分子生物学分野の研究のみならず、移植療法や免疫療法の専門家もたくさん世に送り出されました。平井先生は非常に幅広い分野でご活躍でしたが、指導者として、その1つ1つに全て自分で目を通していらっしゃいました。
高久 私は、リーダーには4つのタイプがあると考えています。
1つ目は先頭を切って引っ張っていくタイプ。2つ目は皆の意
見をまとめ、皆に持ち上げられて先頭に立つタイプ。3番目は何もしないタイプ。4番目は下の者の足を引っ張るタイプ（笑）
。
当時、平井先生は若く、まさに1番目のタイプのリーダーですね。私は41歳の時に初めて教授になり、60歳まで務めま
したが、40歳代から50歳代の半ばまではやはり1番目のタイプでした。60歳を過ぎてからは2番目のタイプです。今はだんだん、3番目のタイプに近づいているかな（笑）
。

■ PAGE 10東京大学第三内科第六研究室にて（1996 年頃） 厳しく活気のある六研で、平井久丸先生（前列中央）と三谷先生（後列中央）、神田善伸先生（前列右）、山形哲也先生（後列左）、そのほか秘書・実験助手の方々。

最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

大学も大変です。

とずっと、そう思ってきました。今でも、そう思っています。

三谷 東大時代に白血病の発症機構解明を目的として分

それから、東大に限らず、他大学の優秀な人をサポートし子生物学的解析を始め、獨協に異動してからも、その仕事たいと考えていました。ある時、血液学会で若い人の発表を継続しました。マウスを使って発生工学的にキメラ遺伝子に対して、古手の教授がおかしな質問をしました。せっかくが白血病を起こすことを証明することができました。このこと

若い人が一生懸命仕事をしているのに、ケチをつけるようなは私にとって、
とても感慨深いことです。

質問でした。私は「それはおかしい」と反論し、後からその白血病の発症機構が分子生物学的に解明されてきまし

人の上の教授に「あの時は助けられた」と感謝されました。

たから、これからは分子標的療法の開発ができればと思い

三谷 高久先生は細かいことはおっしゃらず、医局員を叱ます。

ったりもなさらず、
ただ皆が頑張っていくのをさりげなくサポー

高久 そこまでいくとすごいですね。

トしてくださる教授でした。医局員は皆、高久先生の期待にこたえるべく頑張り、現在多くの方が様々な分野で活躍され高久先生は医局員の憧れの“パーパ”。
大きく皆を包み込む理想の教授像
高久

ています。
高久 正月には毎年、たくさんの方が自宅に遊びに来てくれました。

私は東大に赴任した時、何かやろうと、学生たち

三谷 私も毎年、伺わせていただきました。奥様もご一緒にと「The New England Journal of Medicine」のcase

いろいろなお話をさせていただき、高久先生のお人柄そのもreportを使ったディスカッションを始めました。取り上げる論の、それは和やかな会でした。当時は私も若すぎてよくわか文を1人だけがあらかじめ全部読んでおき、論文の最初のらなかったのですが、高久先生は本当に若い人に配慮され、部分だけをコピーして出席者に配ります。そこから先は、皆大事に育てていこうとされていました。そのお姿が今、改めで内容を推論していきます。毎回、大変面白い議論が繰りて思い出されます。

広げられました。

ローマ法王のことをイタリア語で“パーパ”と言いますが、三谷 先生が始められた学生さんたちとの勉強会は、平井先生が引き継がれました。私も平井先生の代理で何回か出席させていただきましたが、大変緊張したのを覚えています。
“当てもの”ですから、はずれたらどうしようかと（笑）
。
臨床カンファレンスも盛んに行われていました。高久先生
ご在任中の第三内科のカンファレンスには速記者が来て記録を取り、医局員の発言内容をすべて記載して本にしていました。本当に歴史と伝統を感じさせられました。
高久 私が東大教授になった時、衣笠先生は「高久君がこんなに偉くなるとは思わなかった」とおっしゃいましたが、私自身も“できすぎ”
だと思いました。これからは自分のことはもういい、若い人を育てようと思いました。これまでは自分自身のことで評価されてきましたが、これからはいかに人を育てるかで評価される。それが、自分のいちばん重要な役目だ

高久史麿先生とともに（1999 年頃） 日本血液学会の懇親会にて。三谷先生いわく「尊敬する恩師はいつもにこやか」。

PAGE 11 ■PART-1 Talk with You

高久先生はまさに私たち医局員のパーパでした。仰ぎ見るシンボルであり、憧れでした。私は若く、雲の上の人である
高久先生と直接お話することもあまりなかったのですが、いつも高久先生に守っていただいているという安心感がありました。当時の医局員は皆同じように感じていたと思いますし、だから、心置きなく頑張れたのだと思います。
高久先生は大局を見て皆を引っ張っていかれる理想の教授でした。私などは本当にまだまだです。

高久先生から贈られた「努力」の皿高久先生が東大退官時に、医局員ひとりひとりに贈られた。
同じものは 2 枚とない直筆の益子焼の皿である。

高久 今度、国会議員に訴えましょう。そうは言っても、やは

高久先生の教え、“努力”の文字を胸に、与えられた環境で最善を尽くしたい

り人間は自分の置かれた条件の中で最善を尽くすことが大高久 血液学で女性の教授は、三谷先生お1人ですか。

三谷 若い頃から高久先生は「自分の置かれた環境で最

三谷 東京女子医大に泉二登志子先生、埼玉医科大学

善を尽くしなさい」とおっしゃっていました。私は、若い頃はそ国際医療センターに新津望先生がいらっしゃいます。日本はのお言葉が十分に理解できませんでしたが、こうして10年間、

まだまだ、女性の教授が少ないですね。

獨協医科大学で教授を務めさせていただき、その意味が実高久 少ないですね。教授だけでなく、女性の医師もまだ感できました。

少ないですね。

切です。

私に与えられたチャンス、それは自分1人で得たものでは

三谷 若い女性医師はたくさんいるのですが、最後まで続ありません。皆様のご支援の賜物ですし、できるだけのこと

けられる人が少ないですね。ぜひ先生、国家レベルでも女をやっていくのが大切だと感じています。

性医師をサポートしていただきたいです。

東大では年に数えるほどだった新患の白血病の患者さん

柴田昭先生（新潟大学名誉教授）を囲む会（2004 年）

東北地方にゆかりのある先生方の集い。柴田昭先生（前列中央）、
佐々茂先生（前列左）、森真由美先生（前列右）、千葉滋先生（後列左）、押味和夫先生（後列右）。ちなみに、三谷先生は「東北地方とは無関係」とのこと。

■ PAGE 12

獨協医科大学血液内科の病棟（新棟 8 階）（2009 年）

回診は、和気あいあいの雰囲気。左端は医局長の仲村祐子先生。

最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

対談を終えて 高久先生は、医局員憧れの“パーパ”——三谷先生の言葉通り、今も高久先生は皆が仰ぎ見る存在である。

時を越え、脈々と流れる師弟の系譜の尊さ、伝えられるものの重さが、改めて浮き彫りとなったひとときであった。

が、獨協医大病院にはたくさん来られます。この臨床経験を

三谷 おっしゃるとおりだと思います。私もこれから高久先生かして、臨床試験を組んだり、あるいは患者さんからいた

生からいただいた“努力”の文字を改めて胸に刻み、歩んでだいた貴重な検体を解析したりして、直接臨床に還元でき参りたいと思います。高久先生、平井先生のお教えを大切る仕事をしていこうと考えています。

にし、与えられた機会を精一杯生かしてまいります。

高久 それはいいですね。あまり無理をする必要はないけ
れど、努力もしなければなりません。

先生、今日はお忙しい中、いろいろとお話しをさせていた
だき、ありがとうございました。

三谷 高久先生は東大教授を退官される時、医局員1人1人に“努力”と書かれた益子焼のお皿をくださいました。
高久 1枚1枚自分で書きましたので、全部文字が違います。
三谷 私自身は努力のみによって生きているような人間ですが、最近の若い方は努力はあまりお好きではないようですね。
高久 自分が最善を尽くすと必ず、それを周りの人が見ています。評価は周りの人が下すわけですから、常に最善を尽くすことが大切です。
私は、卒業式で学生にいつもこう話します。我々医者の世界は狭く、努力すれば必ず誰かが見ていて、評価してくれる。努力をすることが大切ですと。

高久史麿

1931年（昭和6年）、釜山に生まれる1954年 東京大学医学部卒業
1955年
1958年
1960年
1962年

東京大学医学部附属病院冲中内科入局
群馬大学医学部助手
東京大学医学部助手（冲中内科）
米国・シカゴ大学へ留学（〜1963年）

1972年 自治医科大学内科教授
1982年
1987年
1988年
1990年
1993年

東京大学第三内科教授
東京大学医科学研究所教授を兼任
東京大学医学部長
国立病院医療センター院長
国立国際医療センター総長

1996年 自治医科大学学長

PAGE 13 ■PART-2 New Wave

染色体研究から始まった白血病の分子病態研究
三谷 絹子

獨協医科大学内科学（血液・腫瘍）
教授

輩方はほとんど皆造血コロニー・アッセ「人と違うことやりたい」と染色体研究を選択

イを用いて研究を行っていた時代で私は、東京大学医学部を卒業後2体」と紙に書いてくださり、好きなほう年間の研修を終え、1986年（昭和61ある。浦部先生が「コロニー」「染色を選んでよいとおっしゃった。

がる。

佐藤裕子先生に技術を学び、核板を切り貼りする日々
染色体研究を選択することに、高年）に母校の第三内科に入局させて私は「人と違うことをやりたい」と高久先生にも賛成をしていただいた。

いただいた。当時の教授は高久史麿

邁なことを考え（男性と同じ土俵で勝「佐藤裕子先生（当時自治医科大学

先生（現自治医科大学学長）、血液グ

負するのは難しいかもしれないとの思

血液学講師、現在は国立国際医療セ

ループの研究室（第6研究室）のハウいもあった）、染色体の研究を選択しンター研究所室長）みたいになれるとプトは浦部晶夫先生（現 NTT 東日本

た。その際に、初めてJ. D. Rowley

いいね」というお言葉とともに、私はま関東病院予防医学センター所長）で先生の名前も知った。Rowley 先生はず自治医大の佐藤裕子先生の下にいらした。

今でも現役の細胞遺伝学者で（現シ染色体分析を習いに伺った。お忙し研究室に入ると研究テーマを決め

カゴ大学教授、80歳くらいであると思い時間の中染色体の並べ方からご指ることになる。当時の血液学では造血う）、フィラデルフィア染色体が （t 9;22）

導いただき、また、各種の分染法・in研究が花盛りであり（第8研究室で独転座の結果形成されることを初めて

situ hybridization（当時はトリチウ

自の遺伝子研究を展開されていた平報告された先生である。その科学者とムラベル）の技術を伝授していただい井久丸先生は別として）、研究室の先しての洞察力・エネルギーには頭が下た。

■ PAGE 14

最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

東 大の研 究 室に戻ってからは、を行った。マンハッタンでの留学生活

日々症例の核板を切り貼りして過ごはとても楽しかったが、この留学期間しばらくは日々核板をにらみ、面白そした が、そ の 中で、脾 臓 原 発 のB

のみが私の研究者としての経歴の中

うな異常を見つけると、高分子 DNA

細 胞リンパ腫の腫 瘍 細 胞よりフィラで異色の2年間となった。

のゲルブロックを作 製してpulsed-

デルフィア染色体を見つけ、in situ
hybridizationによりBCR 遺 伝 子 の切断点が minor bcrに存在することを明らかにした。

RUNX1/EVI1 遺伝子のクローニングに成功
1991年（平成3年）に帰国して、母いることを強く感じた。

field gel electrophoresisを流す日々が続いた。そう簡単にはうまくいかな
い。染色体の転座切断点にアプロー
チできる日は、遠い先のように思われ2年間でこれらのわずかな成果を残校に戻った。教授は矢崎義雄先生

た。

し、1989年（平成元年）から2年間米に替わられており、血液グループは

そんなある日、慢性骨髄性白血病

国のロックフェラー大学に留学し、
佐々

UCSF から戻られた平井久丸先生がの巨核芽球性急性転化の症例より、

茂先生のご指導の下「ヘム・オキシゲ

率いていらした。染色体研究から分（
t 3;21）（q26;q22）という興味深い付

ナーゼのストレス誘導」に関する仕事

子生物学研究に、時代は大きく流れて加的異常を見つけた（図 1）。21番染

図 1 付加的染色体異常 t（3;21）（q26;q22）を保有する慢性骨髄性白血病急性転化症例より樹立した白血病細胞株 SKH-1 の核型（
t 3;21）の結果、3番と21番の派生染色体、der（3）とder（21）が形成される。本細胞株では、der（21）が欠落している。白血病発症に重要なのは、der（3）であると考えられる。

PAGE 15 ■PART-2 New Wave

色体の切断点は、分化型急性骨髄性electrophoresisまで面倒をみていた

ミナント・ネガティブ効果を発揮すること

白血病（AML-M2）に特徴的なt（8;21）

だいた。再構成バンドが観察された時も見出した。この間、約1年である。血（q22;q22）と同じである！ 当時埼玉には感激した。結局、この再構成バン

液学の領域で、転写因子研究が花開

がんセンターの大木操先生のグルードはサザン解析でも観察されたが、そいた時代にほぼ重なる。

プが、（
t 8;21）（q22;q22）の21番染色の後はcDNAライブラリーを作製し、体の切断点に位置するRUNX1遺伝

一気にRUNX1/EVI1キメラ遺伝子

子（最初はAML1遺伝子と命名されがクローニングされた（図 2）。

RUNX1/EVI1のおける多彩な機能にた）のクローニングに成功したところで

RUNX1もEVI1も転写因子であり、

RUNX1/EVI1は、慢性骨髄性白あったが、「t（3;21）（q26;q22）におい

RUNX1/EVI1はキメラ型転写因子

血病の急性転化あるいは骨髄異形ても、まさにこのRUNX1遺伝子が関である。DNA 結合領域であるRUNT成症候群の白血病化の原因遺伝子

与しているのではないか？」と考えた。

ドメインまで のRUNX1のN 末 に、である。数％程度の出現率であり、頻

大 木 先 生と共 同 研 究 の 話 がま

EVI1の全長が結合した構造をとっ度の高い異常ではないが、その機能

とまり、RUNX1遺 伝 子 プローブをている。RUNX1/EVI1は 野 生 型 のを解析することは、白血病発症機構

ご 供 与 い た だき、pulsed-field gel

RUNX1の転写活性化能に対して、
ドのモデルを構築するうえで意義がある

図 2 RUNX1/EVI1 cloning in t（3;21）（q26:q22）

Mitani K, et al.：Generation of the AML1-EVI-1
fusion gene in the （t 3;21）（q26;q22） causes
blastic crisis in chronic myelocytic leukemia.
EMBO J 13（3）：504-510, 1994.

RUNX1

RUNX1/EVI1

21

EVI1

3
chr 3

der（3）

chr 21 der（21）

RUNX1

EVI1

Runt

1st zinc ﬁnger
1

2nd zinc ﬁnger

2 3 4 5 6 7

8 9 10

EVI1
Non-coding

MDS/leukemia

CML blastic crisis

AML(M7)t（3;21）は、骨髄異形成症候群から進展した白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化、急性巨核芽球性白血病で観察される。t（3;21）の結果、der（3）上で RUNX1/
EVI1 キメラ遺伝子が形成される。RUNX1/EVI1 キメラ蛋白では、RUNX1 の N 末と EVI1 の全長が結合している。

■ PAGE 16

最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5と考えられた。
RUNX1/EVI1が 発 現 すると、短縮 型のRUNX1が 発 現 することと、化酵素複合体の結合は、転写因子の能に対してドミナント・ネガティブ効果を機能を失活させる一般的な分子基盤発揮する。RUNX1は造血制御に重である。

要な遺伝子であり、このドミナント・ネガ

本来造血細胞では極めて発現の低東大の平井先生の研究室（一部はティブ効果により骨髄球系細胞の分いEVI1遺伝子が RUNX1遺伝子の獨協医科大学の私の研究室）で明ら化を抑制すると考えられた。

プロモーター化に異所性に発現するかにされたRUNX1/EVI1の多彩な（2）RUNX1/EV1はC/EBPαと結合ことの2つの事象が同時に起こる。ま

機能をまとめる（図 3）。オリジナルのし、そのDNA 結合能および転写活

た、RUNX1/EVI1には多 彩な機 能図は平井久丸教授の手によるもので性化能を抑制する。特に後者の機能が存在するが、そのうちのいくつかあるが、私が一部改変させていただには、EVI1部 分 でのHDACのリクの機能において中心的役割を演じるいた。

ルートが必須である。C/EBPαは顆粒

のは、EVI1部分でのコリプレッサー（1）DNA 結合領域のみを保有する

球分化に必須の役割を担う転写因子

CtBPを介するヒストン脱アセチル化

短縮型のRUNX1が発現し、EVI1部であることから、この機能も骨髄球系

酵素（HDAC）のリクルートである。こ分でCtBP/HDACと結合することに細胞の分化を抑制すると考えられた。

のコリプレッサー／ヒストン脱アセチル

より、野生型 RUNX1の転写活性化（3）RUNX1/EVI1は、EVI1部 分 で

図 3 RUNX1/EVI1 is a multi-functional oncoprotein.

RUNX1
Runt

EVI1
1st zinc ﬁnger
1

2 3 4 5 6 7

2nd zinc ﬁnger
PLDLS

8 9 10CtBP

RUNX1/EVI1

HDAC

Dominant negativefor RUNX1

Repression of
TGFβ signaling

Inhibition of
C/EBPα activity

Activationof AP-1

Block ofdifferentiation

Abnormality ingrowth inhibition

Block ofdifferentiation

Constitutive
proliferation

RUNX1/EVI1 は、EVI1 部分で CtBP を介してヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすることにより、分化抑制、増殖刺激等の多彩な機能を発揮する。

PAGE 17 ■PART-2 New Wave

TGFβシグナルの細胞内シグナル伝

機能はRUNX1/EVI1分子では証明て進められた仕事である（（2）は獨協

達分子 Smadと結合してその機能をされていないが、同様の機能が存在

医科大学の大学院生鴇田勝哉先生抑制する。この抑制にもHDACのリすると推測される。

の仕事）。研究者として幸運な時代でクルートが必須である。このことによっ（5）RUNX1/EVI1は、EVI1と同様にあった。

て、RUNX1/EVI1はTGFβの伝えるAP1活性を刺激する。このことは恒常増殖抑制シグナルを遮断するが、これ的な増殖刺激と関連する。

はEVI1の機能そのものである。

私はR U N X 1 / E V I 1 のほかに、（
t 11;19）（q23;p13.1）の結果形成されこれらの研究は平井先生のご指導

るMLL/ELL（MEN）のクローニング（4）EVI1は、MAPキナーゼJNKと結の下、田中智之先生（現英国 Dundeeにも成功した。残念ながら、本稿では合することによりその酵素活性を抑制

大学）、黒川峰夫先生（現東京大学

詳細は省略するが、MLL/ELLの機し、アポトーシス誘導を回避する。この血液・腫瘍内科教授）が中心になっ能は神田善伸先生（現自治医科大学

図 4 Phenotypes of RUNX1/EVI1 knock-in mice

A

E

E

8kb

4.5kb

MurineCbfa2 allele

exon5

Targeting
vectorRUNX1/EVl1 neo

E

10.3kb

E

1kb

B

B

CNS

RUNX1/EVI1 bleeding

DT-A

E

E
Deterioration of fetalliver hematopoiesis
RUNX1/EVI1 ノックインへテロマウスは RUNX1 ノックアウ

Targetted
mutant allele

トマウスとほぼ同様の表現型をとり、胎生中期に中枢神経系への出血と胎仔肝造血の廃絶により致死となる。

RUNX1/EVI1 ノックインベクターの構造CD（bp） WT

WT

R/E

R/E

WT

404

RUNX1
/EVI1

307

307
240

β-actin
RT-PCR（Fetal liver）
骨髄における RUNX1/EVI1 mRNA の発現■ PAGE 18

WT

R/E

liver（×80）
peripheral blood
RUNX1/EVI1 ノックインへテロマウスの胎仔肝には造血細胞はほとんど観察されない。末梢血には卵黄嚢の一次造血由来の有核赤血球が認められる。

最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

附属さいたま医療センター教授）や牧

協医科大学に来てくれた牧和宏先生

ナント・ネガティブに作用することが証

和弘先生（現獨協医科大学講師）のの仕事である。

明された。

手によって解析が進められた。

まず、マウスのRUNX1ゲノムにしかしながら、詳細に検討していく

RUNX1/EVI1 の発生工学的機能を解析

EVI1 cDNAをつないでターゲティンと、RUNX1/EVI1ノックインヘテロマ

グ・ベクターとし、これをマウスのES 細ウスとRUNX1ノックアウトマウスの表胞に電気的に導入する。
このES 細胞現型は同じではないことがわかった。

平成12年に、獨協医科大学に異からキメラマウスを作製し、交配によりすなわち、RUNX1ノックアウトマウス

動した。新規のプロジェクトとして、

ヘテロマウスを得た。興味深いことに、の胎仔肝細胞を用いて造血コロニー・

12p13転座の標的遺伝子 TELの機RUNX1/EVI1のノックインヘテロマウ

アッセイを施行してもまったくコロニー

能解析を開始したが、RUNX1/EVI1

スは、RUNX1のノックアウトマウスとほは 形 成されないが、RUNX1/EVI1の 仕 事も発 展させ ることにした。

ぼ同様に胎生中期に脳出血と胎仔肝

ノックインへテロマウスの胎仔肝細胞

RUNX1/EVI1の機能を発生工学的造血の廃絶により致死となった。このを用いて同様の実験を行うと野生型に解析する目的で、ノックインマウスを観察から、個体レベルでもRUNX1/

胎仔肝細胞を用いた場合よりも多くの作製した（図 4）。これは、東大から獨

EVI1は野生型 RUNX1に対してドミ

CFU-GEMM が形成された（図 5）。

図 5 Increase of dysplastic hematopoietic progenitors in RUNX1/EVI1 knock-in fetal liver［colonies/104 cells］

StagesGenotype

Embryos No

BFU-E

CFU-GM

CFU-GEMM

CFU-M

E12.5

WT
R/E

13
6

10±3
0

32±8
0

20±9
0

8±2
27±18

E13.5

WT
R/E

9
5

8±3
0

58±14
0

25±11
154±5410±3
4±3

Cytospin preparations of CFU-GEMM of E13.5
day 7
Wright-Giemsa

Benzidine

replatable
at least till the
7th roundday 10Choline esterase

EM

Wright-Giemsa

WT
×1000

×100

×600

×1000

×100

×600

×1000

R/E
demarcation membraneabnormality

×1000

RUNX1/EVI1 ノックインへテロマウスの胎仔肝造血は形態学的には廃絶しているが、コロニーアッセイを施行すると CFU-GEMM が増加している。しかしながら、この CFU-GEMM からは赤芽球は分化せず、顆粒球には顆粒形成不全、巨核球には分離膜形成不全が観察される。

PAGE 19 ■PART-2 New Wave

しかも、このCFU-GEMMは少なくとる機能は不明であった。しかしなが性骨髄性白血病や骨髄異形成症候

も7回の継代が可能であった。

ら、幸運なことに、RUNX1/EVI1ノッ群のような造 血 幹 細 胞 腫 瘍を白血

これらのことは、RUNX1/EVI1ノッ

クインキメラ個体は、急性巨核芽球化させるだけではなく、急性巨核芽

クインヘテロマウスの胎 仔 肝には、性白血病を発症した（図 6）。このこと

球性白血病も発症させる）ことから、自己複製能の亢進した造血前駆細は、RUNX1/EVI1はワンヒットでも白RUNX1/EVI1には腫瘍の表現型を胞が多数存在することを意味してい血病を発症させる可能性を示唆して決定する機能もあると考えられた。

る。興味深いことに、この造血前駆いる。RUNX1/EVI1とほぼ同様の分細胞の分化には異常があり、赤芽球

子構造を持つRUNX1/ETO が、ワンにはまったく分化せず、骨髄球にはヒットでは白血病を発症させないこと

顆粒形成不全、巨核球には分離膜から、RUNX1/EVI1の白血病原性に

上述のように、RUNX1/EVI1キメ形成不全が観察された。このように、

はEVI1部分の機能が重要な役割を

ラ型白血病においては、キメラがコリ

RUNX1/EVI1は胎生造血に異形成担っていると考えられる。

プレッサー CtBPを介してHDACをリRUNX1 キメ型白血病に対する分子標的療法を誘導するが、ヘテロマウスが胎生

さらに、この表現型はヒト白血病とクルートすることが、白血病発症の重致死であるため、成体型造血におけ同 様 で あ る（RUNX1/EVI1は、慢

要な分子基盤である。この機序は、ほ図 6 Leukemia（M7）development in RUNX1/EVI1 chimeric micespleenliver

×80

RUNX1/ETO

PPO（＋）leukemia cells

×80

EM

［Leukemia, 2006］+ENU

Cre-conditionalor
hMRP8-tg miceAML

RUNX1/EVI1

Knock-inchimeric mice

AML（M7）

RUNX1/EVI1 causes
leukemia on its own anddetermines phenotypeof leukemia.

RUNX1/EVI1 ノックインキメラマウスは、電子顕微鏡的血小板ペルオキシダーゼ陽性の急性巨核芽球性白血病を発症した。これは RUNX1/EVI1 はワンヒット
で白血病を発症する可能性を示唆するもので、RUNX1/ETO マウスが白血病を発症するにはセカンドヒットが必要なことと対象的である。

■ PAGE 20

最新 ･ 血液内科シリーズ／ vol. 5

か のRUNX1キメラ、RUNX1/ETO

添加したところ、細胞周期停止およびこの間、諸先輩方に暖かいご支援を

および TEL/RUNX1においても共通

アポトーシス誘導を介して細胞は死滅

いただき、多くの優秀な後輩たちと仕である。

した。これに伴い、細胞周期制御因事をする機会に恵まれたことを感謝しそこで、キメラ分子によってリクルー

子 CDKN1Aの発現が増加し、外因ている。

トされるHDACの 酵 素 活 性を抑 制系および内因系のカスペース活性がするヒストン脱アセチル化酵素阻害

亢進した。

近年、
白血病の研究は、治癒を目指した幹細胞研究にシフトしている。私剤（HDACi）が、RUNX1転 座 型 白以上のことから、
HDACiはRUNX1の微々たる努力が、今後何をなし得る血病に有効であるかどうかを白血病

キメラ型白血病に臨床的効果を発揮のかはなはだ心もとないが、少しでも細胞株、SKNO-1（RUNX1/ETO）、

することが期待された（図 7）。

新しい時代に貢献できることを祈念しKasumi-1（RUNX1/ETO）、SKH-1（RUNX1/EVI1）および Reh（TEL/RUNX1）を用いて検討した。

つつ、筆を置きたい。
本稿を、故平井久丸先生に捧げま

最後に

す。

これらの細胞株にHDACiであるト染色体研究に始まった私の白血病

リコスタチンAあるいはバルプロ酸をの分子病態研究の歴史を振り返った。

図 7 Molecular therapy with HDACi in RUNX1 chimera-type leukemia

Co-repressor

RUNX1/ETO

p300

HDACi

HDAC
β

AML-M2

RUNX1/EVI1

β

6
R/1
oR
MTG
N-C in3A
mS

RUNX1

mSin3A, N-CoR

RUNX1/ETOPEBP2 site RUNX1 s target gene

p300

HDACi

HDAC
β

β

CtBP

RUNX1

CtBP

RUNX1/EVl1

M7, CML

TEL/RUNX1

PEBP2 site RUNX1 s target gene

HDACi

p300

HDAC
oR
N-C in3A
mS

β

RUNX1

β

mSin3A, N-CoR

TEL/RUNX1

pre-B ALLPEBP2 site RUNX1 s target gene

RUNX1/ETO、RUNX1/EVI1 および TEL/RUNX1 等の RUNX1 キメラは、それぞれ異なるコリプレッサーを介してヒストン脱アセチル化酵素をリクルートする。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、RUNX1 キメラ型白血病の治療に有効である可能性がある。

PAGE 21 ■

R

E

F

E

R

E

N

C

E

S

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36） Imai Y, Kurokawa M, Izutsu K, Hangaishi A, Maki K, Ogawa S, Chiba S, Mitani K, Hirai H：Mutations of the Smad4 gene in acute myelogenous
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■ PAGE 2239） Izutsu K, Kurokawa M, Imai Y, Ichikawa M, Asai T, Maki K, Mitani K, Hirai H：The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced
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最新・血液内科シリーズ Vol. 5

2010 年 6 月20 日 初版第 1 刷発行［監修］高久史麿
［著者］三谷 絹子［発行］大日本住友製薬株式会社

白血病の分子病態研究
師の教えを胸に刻み、最善を尽くす〒541 - 0045 大阪市中央区道修町 2 - 6 - 8
TEL.06 - 6203 - 5321
［制作］株式会社インターメディカ〒102 - 0072 東京都千代田区飯田橋 2 - 14 - 2
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［印刷］凸版印刷株式会社
PAGE 23 ■AMB-204-0-1006［2010年6月作成］IWA 03 IME