Report

Dr. Lawrence X. Yu（FDA）
連続生産シンポジウム報告
Report of Symposium on Continuous Production by Dr. Lawrence X. Yu (FDA)

今野 勉
Tsutomu KONNO

日本製薬工業協会
品質・環境安全推進部
GMP, PHARMA.
RESEARCH, EHS
Japan PharmaceuticalManufacturers
Association

講演時会場風景

1 はじめにルで、 3 時間に及ぶ貴重な講演をして頂いた。

製剤機械技術学会国際委員会主催の連続生産シン

2 FDA 21 世紀イニシアティブ

ポジウムが、 5 月 25 日（水）に日本橋ライフサイエンスハブにおいて約 80 名参加のもと開催された。本FDA は医薬品製造における製品品質の重要性を鑑

シンポジウムは、国際委員会が 2016 年度活動計画とみて、21 世紀の医薬品のための cGMP イニシアティして予定している海外技術動向の紹介の一環としてブを 2004 年に公表した。さらに、この 10 年間に ICH開催したものである。

Q8 で 示 さ れ た QbD（Quality by Design） を は じ め

講師の Dr. Lawrence X. Yu 氏は、FDA CDER に 2015

PAT（Process Analytical Technology：プロセス解析工

年に新設された Office of Pharmaceutical Quality の Dep-学）、Q9、Q10など品質に関する多くのガイダンスとuty Director であり、ミシガン大学を卒業後、製薬企イニシアティブを公表してきた。

業 に 8 年 間 勤 務、 そ の 後、FDA に て Team Leader、QbD を使用することにより、工程能力および製品Division Director などを歴任し、現在に至っている。

品質の信頼性が大きく改善されるが、そのためには

Dr. Yu 氏の専門分野は化学工学で、QbD をはじめ医ICH の後に FDA が提案した CMA（重要物質特性）、薬品の品質関連の課題推進に貢献されると共に、生物

CPP（重要工程パラメータ）、CQA（重要品質特性）

薬剤学において広く活用されている吸収性予測ソフの関係を理解する必要がある。現在、米国では医薬品TMト GastroPLUSの礎を築いた CAT モデルの考案者での供給不足、回収の問題を抱えており、企業が製品品もある。また、AAPS はじめ数々の学会での受賞実績

質の状態や生産設備の現状を十分に把握していないを有する。今回は、“Modernizing Pharmaceutical Man-

場合には、品質問題が発生したときには手遅れで予防

ufacturing: From Batch to Continuous Production”（新たもできないために供給不足が起こり得る。そこで、な医薬品製造：バッチから連続生産へ）というタイト

FDA は大きな組織再編に取り組み、承認申請の審査

51

製剤機械技術学会誌 (249)審査を行わなければならなかったが、現在では最初にリスク評価を実施するため、ハイリスクの項目に注目できるようになった。
Ⅳ．Quality Metrics：品質に関連する客観的なデータを収集することにより、製品の品質ならびに施設の質の状態を見極めることができる。FDA は昨年ドラフトガイダンスを発行し、現在改訂中である。近々最終化される予定。
Ⅴ．新興技術（Emerging Technology）：OPQ の優先事

ご講演時の Yu 先生

項として、新技術の採用に関して企業との協働アプローチを行うことを掲げており、これを達成す（Review）や査察（Inspection）の際に品質問題が発覚る 目 的 で、OPQ 内 に ETT（Emerging Technology

した際の対応部署として、2015 年 1 月 11 日に CDERTeam）という組織を作った（後述）。の中に Office of Pharmaceutical Quality を設立した。現在の要員数は 1,247 名である。

4 連続生産（Continuous Manufacturing）

3 Office of Pharmaceutical Quality（以下FDA は連続生産を十分に理解することにより企業OPQ）とその役割の技術評価を適切に行いたいと考えている。そのため、2015 年に FDA は連続生産に関する論文を発表した1）。

OPQ では、メンバー間の連携により“One QualityVoice”というスローガンを達成する事が最も重要と1 ）連続生産とは認識しており、その目標は審査と査察の統合である。

連続生産は、工程システムを通して原料の仕込みまた、リスクと医薬品アクセスのバランスを取ること（input）から製品の工程からの取り出し（output）まにより、患者第一に仕事をすることが目標である。以でが連続的に行われる製造方法である。一方、バッチ

下、項目別に説明する。

生産では原料が工程システムの中に仕込まれ、その後Ⅰ．施設の評価／査察：以前は多くの組織が審査と査時間をおいて一旦製品（工程品）全てが同時に取り出察に関わっていたが、それぞれが独自のデータされるため、これらの間に処方成分がシステムの境界ベースを構築しており、お互いにコミュニケーを越えることがない（処方成分は一定という意味）。

ションはできない状態であった。そのため、これ生産の方式としては、完全な連続生産のほか、従来のらを統合し、品質、施設に関わる資料を１つのバッチ生産と連続生産を組み合わせたハイブリッドデータベースにした。

生産が存在する。

Ⅱ．チームによる Integrated Quality Assessment：原薬、製剤設計、バイオ医薬品、それぞれの専門家が集2 ）連続生産の意義と課題まって承認申請資料の審査を行う。リーダーは

連続生産は、生産効率、柔軟性、機敏性、頑健性をOPQ のメンバーであり、申請品目ごとに新しい向上させ得るという観点から現在注目を集めている。

チームが結成される。FDA では現在までに、 2その引き金になったのがオンラインモニタリング、オつの連続生産を用いた申請について承認を行っンラインコントロールが可能になったことである。連たが、この仕組みが非常に役に立った。

続生産では、工程処理を統合することでステップ数をⅢ．リスク管理とコミュニケーション：新しい仕組み

減らせること、手作業が無いこと、そして処理時間がが導入されるまでは、審査官はセクションごとに短いことが特徴である。一つの申請事例では、従来14（250） Vol.25 No.3（2016）52

日を要していた処理が 1 日で完了するようになった。のようなインパクトを与えるかを把握し、それに基づそして設備、施設も小さくて済む。従来のバッチ生産

いて、アラームや処置限界を周知しなければならない。

では、製品を出荷するまでに 1 、 2 ヶ月を要していた最初から最後までの工程中で、限度値外（out of limit）が、連続生産ではリアルタイムで製品の品質保証が可となった場合には、必ずアラームを発するとともに直能となる。これに加えて、品質が向上することによりちに対処する必要がある。その様なシステムでないと供給不足が解消されることから、患者、業界、規制当

連続生産の場合には低品質のものが下流の工程に流れ局にとっても有益である。ていってしまうため対処することができない。

一方、連続生産は新しい手法であるため、多くの不5 ）Process Dynamics とは確実性や未知の事柄がある。企業にとっては多額の初期投資にもかかわらず、FDA からの承認が得られなバッチ生産の場合では、バッチが不合格と判定されいかも知れないとの不安もある。連続生産の場合は、た場合には廃棄すれば問題はなかった。一方、連続生

何か不具合があったときにそれを全部捨てるという産の場合には、原料やシステム全般の乱れの伝播を予ことは出来ない。したがって、そのような場合には、測すること、すなわちある問題が生じた際にどのようどの過程にある製品あるいは仕掛品を廃棄するかにな時間軸で不良品が生成するかを予測できなければついて定義しておく必要がある。そのためには PATならない。これを Process Dynamics と呼んでいる。工など高度なシステムエンジニアリング手法の採用が程における原料の滞留時間の分布を特定すること、原不 可 欠 と な り、 さ ら に バ ッ チ 生 産 に は な か っ た

料の供給ばらつきなどによる典型的な欠陥モデルやProcess Dynamics（後述）の確立も課題となる。規制変動を確立すること、運転の開始／終了操作の影響を当局は工程を十分知っている訳ではないため、従来は把握すること、が特に重要である。Process Dynamics

企業にサンプルの抽出を要請してきた。しかし、連続を確立することで、問題が生じた時でもすぐに是正措生産においては特定のバッチを抽出して見ることが置を講じることが可能となる。

出来ない。
6 ）管理戦略3 ）承認実績

FDA は管理戦略を 3 つのレベルで定義している。

FDA は 2015 年に連続生産方式による新医薬品を 10レベルの低いほうから説明すると、レベル 3 は QbDヶ月で承認し、2016 年にはバッチ生産から連続生産導入前の申請レベル、レベル 2 は QbD にて高品質確への変更申請を 4 ヶ月で承認した。いずれも標準的な保のためにパラメータを使用する申請レベルで、例え審査期間内で承認することができた。実地調査を含めば含量均一性ではそれに影響するパラメータを使っ書簡ではなく面談を密に行ったことにより、コミュニて管理し、個々の錠剤の含量を測定することは行わなケーションが迅速かつ効率よく行われたこと、また、い。レベル1は最高レベルで、連続的にリアルタイム

2015 年に FDA が発表した論文により規制当局側の要で製品の CQA を測定する。例えば NIR により個々の求事項が企業側に十分理解されていたことが早期承錠剤含量を測定することでより高品質の製品を提供認に結びついた。

できる。連続生産もこのレベルに入るが、それを達成するためには、原料の特性が製品の特性にどのように4 ）開発における重要要素影響するかを完全に把握しておく必要がある。

連続生産の管理戦略を構築するうえで最も重要な要7 ）工程モニタリング、不適合品の排除

素は、工程に関する理解、管理の状態、RTRT、バッチの定義そして管理戦略の検証である。まず、連続生連続生産に関しては、原料の供給速度が重要な操作

産では十分な工程の理解が不可欠となる。例えば、パとなる。測定の迅速さと精度も重要である。バッチ生

ラメータの変更があった場合には、最終的な品質にど産の場合は、測定する際には生産は停止している状態

53

製剤機械技術学会誌 (251)であったが、連続生産の場合は測定時に製品（工程品）談を受け入れるために ETT（Emerging Technology Team）が流れているため、測定結果をもとに変更を加えるにという機能横断的な組織を 2013 年に設立した。以前

はタイムラグが生じる。また、製品が不適合となったは新技術への対応と申請の審査は別の組織が受けて場合、自動的にそれを識別し、隔離、廃棄するといういたが、現在は新興技術に関する承認前の企業とのコシステムが確立されている必要がある。これを管理戦ミュニケーション、審査と承認権限も含めて一貫して略として行うためには、変動に関する科学的でリスクETT が担当することになった。また、承認申請前かに基づくモデリング、シミュレーション、予測が重要ら企業と協議あるいは企業への実地調査を行うことである。これを技術的に可能にするのがオンラインのも可能になった。FDA は申請前から品目に関する理PAT である。なお、オンライン測定システムが故障解を深めるとともにリスクを把握できるので、早期にした場合は、製品品質保証のための代替法としてどうアクションをとることが可能となった。
連続生産や 3 D プリント製剤の承認が標準審査期間対処するのかをあらかじめ定めて記載しておく必要内で達成できたのも ETT がリーダーシップをとるこがある。とで審査プロセスが効率的に機能していることの証
8 ）バッチの定義しである。この仕組みは、新規送達システム、新規包装技術などすべての新技術が対象である。

連続生産における典型的なバッチの定義は稼働時間を基にしているが、FDA はフレキシブルに対応してい6 まとめる。FDA が考えているバッチは、ある一定の決められた範囲で単に均質の特性や品質を持った製品というばかりではなく、主にトレーサビリティーを担保するた連続生産を導入するに当たり、規制のハードルは全めに提供される。例えば、バッチ生産と同様に、医療くないので、早期かつ頻繁に FDA とコンタクトする

現場で製品の安全性、有効性、品質に問題があった際ことを推奨する。工程の理解と堅牢性、管理戦略が極に、何が原因であったか、どのプロセスに品質が低下めて重要であり、FDA は科学的でリスクに基づくアする要因があったのかをトレースできる（紐付できる）プローチを使って連続生産の技術の導入をサポートことが重要である。バッチ生産の場合は、工程の検証する。私たちは消費者、患者のためであるという共通（Process Verification）が可能であった。一方、連続生の目的と使命を持っているので、企業の方々と是非コ

産 では 稼 動しながら検 証を 行う必 要 が ある。 一 旦

ミュニケーションを図りたい。

Process Dynamics が理解できると、最終製品に何が影

7 参考文献響を与えるかということが理解できるとともに、生産ラインを稼動させながら継続的な工程改善ができるようになる。

1 ）Sau L. Lee, et al., Modernizing Pharmaceutical
Manufacturing: from Batch to Continuous Production,

5 新興技術（Emerging Technology）と ETT

J. Pharm. Innov. 10（3）,191-199,（2015）.

8 Q&A

新興技術とは医薬品開発に関する現在の知識を近代化する可能性のある技術と定義される。
Innovation Technology は既に現実的になっている技

Ｑ：連続生産では時間軸でバッチを定義するが、例え術であるのに対し、Emerging Technology はまだ何物ば 1 バッチを大量生産した後に問題が生じ回収かもわかっていない潜在的な可能性を持っている技

するとなった際に、生産時のデータを回顧して、術として両者を区別している。新興技術については、時間軸を区切ってその一部のみを回収すること開発の早期段階で話をしにきてほしい。FDA では相は薬事的に可能か教えてほしい。

（252） Vol.25 No.3（2016）54

Ａ：バッチサイズは企業が決めることであり、場合にで、またハイブリッドと全工程という観点で、今より大きいリスクを抱え込むことになる。バッチ後どのような連続生産による申請が増えてくるかの定義では、均一な品質を有する特定の量の製品の見通しを教えて欲しい。とされているので、そのうち一部が不良で残りはＡ：現在は製剤が多いが、バイオや低分子原薬メー良質と判定することは難しい。ただし、問題が起カーからの申し出もある。すべてのメガファーきた際に不良部分のトレーサビリティーがあるこ

マが FDA に連続生産のアプローチをしている。とを証明できるのであれば薬事的には問題ない。

また、現在は大半がハイブリッドであるが完全

Ｑ：Process Dynamics のイメージをつかむための具体な連続生産を採用する傾向が見られている。
Ｑ：連続生産でスケールアップする場合、重要要素と例を示してほしい。
Ａ：Process Dynamics というのは、投入される原料特なる滞留時間を同じになるように設定すれば問題は性がどの程度迅速にどの程度大きく製品の CQA解決するのか。また、リアクターや容器が小さい時に反映されるかという関係を示すものである。例には、製品品質を維持しようとすると原料の投入速

えば混合工程で含量均一性を得るためには羽根の度は小さくなってしまうが、滞留時間が異なる状況

回転数が 254 rpm では 30 秒しかかからないが、で投入速度は同じにすべきか教えてほしい。

39 rpm では 150-200 秒かかるなど、回転数によっ

Ａ：企業はトレンドとして余剰生産を懸念して、需要てどの部分の原料を廃棄すればよいかがわかる。

が大きかった場合はスケールアップではなく追加バッチ生産では、どの程度影響するかという量だ設備を作る。小スケールの設備を作れば他の製品け知ればよかったが、連続生産では量と速さの両にも活用できることもメリットである。また、ス方を知る必要がある。Process Dynamics が確立さケールアップは潜在的な課題であるものの、投入れていないと、FDA としては最も保守的に評価速度が品質に与える影響については FDA では実せざるを得ない（どのように生産しようとすべて践的な経験がない。
Ｑ：FDA は添加剤の均一性について許容できるマジッ

200 秒間は廃棄となる）。
Ｑ：溶出性など一部の品質項目は RTRT が難しいとクナンバーのような数値を持っているか。また、科考えられるが、連続生産において RTRT が要求

学的に妥当で製品が CQA およびパフォーマンスをされるのか教えてほしい

満たしている範囲であれば、添加剤のばらつきは

Ａ：欧米のメガファーマと言われる企業では溶出試験受け入れられるか教えてほしい。

も含めて RTRT を開発しようとしている。そのア

Ａ：対象となるユニット毎に要件が変わるため、マ

プローチの一つは、NIR で錠剤をモニタリングしジックナンバーというのはない。企業は工程を良NIR で得られた数値と溶出の関係を確立すること、く理解することによって品質基準を作る必要があ

もう一つは、溶出と工程特性および原料の物質特り、原薬と同様に投入をどのようにするのかを決性の関係を構築することである。いずれも実際のめる必要がある。一番大事なのは、それが患者の溶出試験の実施を回避することが可能である。

ニーズを満たしているかどうかである。FDA は

Ｑ：連続生産における洗浄について、FDA で考えて科学的に妥当であれば柔軟に対応する。
Ｑ：Process Dynamics は、工程の単位操作ユニット毎いる要件などがあれば教えて欲しい。
Ａ：連続生産を用いる 2 つの既承認品目は、専用設備に評価するのか、それとも全体を統合して行うのか教えてほしい。

を用いている。将来は進歩してプラットフォームベースの連続生産が実現すると思われる。そうな

Ａ：評価の仕方は企業の意向次第である。

ると、複数の製品で使用するので洗浄バリデー

Ｑ：完全な連続生産において包装工程までを含めることについての考え方を教えてほしい。

ションの要件が出てくる。

Ａ：これまでの申請では包装工程は含まれていない。

Ｑ：低分子原薬とバイオ品、原薬と製剤という観点

55

製剤機械技術学会誌 (253)しかし、例えば高分子技術などの進歩によりカプセルに原薬を充填するかのように、容器のような錠剤中に液体原薬を注入するように包装工程までを一体化するような技術が確立されれば、連続生産の一部となりうる。従来とは考え方が違う技術が生まれつつある。

その他、連続生産に関する下記の内容について質疑応答がなされた。

山本理事 _ 閉会挨拶

• 添加剤を含む各原料の組成ばらつき関する頑健性評価の必要性• モデルにおいて予測値と実測値が同等であることを綴った。FDA の Office of Pharmaceutical Quality の責を確認する場合の頻度

任者から承認実績を踏まえた具体的な話を直接聞く• FDA が承認した 2 品目の審査期間についてことができたとともに、時間が足りないほど活発な質• FDA が進めている他国の規制当局との協議状況疑応答がなされた。FDA は新興技術に対して非常に• Rutger 大学のアプローチと MIT のアプローチ前向きであり、企業を本気でサポートするという意気• 無菌の連続生産の検討実例の有無、SIP 実施のタイ込みが感じ取れる講演であった。

ミング
最後に、事前準備と当日のスムーズな会場運営を
講演終了にあたり、山本恵司理事から Yu 先生に対行っていただいた、鈴木正隆理事及び山下計成国際委して、連続生産をはじめとする新興技術について興味員会委員長をはじめとして、国際委員会および製剤機深くかつ有益な講義をしていただいたことへの感謝

械技術学会事務局の皆様に、また講演会を活発な討論の意が伝えられ、閉会した。の場に盛り上げていただいた司会の山村尚弘氏（国際委員会委員長代理）に、この場を借りて厚くお礼申し上げる次第である。

以上、講演会実行委員を代表して、本講演会の内容（254） Vol.25 No.3（2016）56