研究最前線

生物にとってエネルギーは不可欠で、その枯渇は死を意味する。逆に、過剰なエネルギーは肥満を引き起こし、さまざまな疾患の原因にもなる。そのため、生物には体全体のエネルギーの蓄積と消費のバランスを調整する機能が備わっているはずである。しかし、その仕組みは複雑で、よく分かっていなかった。そうした中、
理研脳科学総合研究センター 神経膜機能研究チームの平林義雄チームリーダー（TL）は2012年、GPRC5Bというタンパク質がエネルギー代謝に関わることを発見。GPRC5Bは、。従来、脂質ラフトは細胞膜の“脂質ラフト”と呼ばれる領域にあった（タイトル図）細胞の内と外をつなぐ情報伝達の場だと考えられてきたが、今回の発見により、体全体のエネルギー代謝の制御にも深く関わっていることが明らかとなった。
脂質ラフトがつかさどる巧妙な生命の仕組みを見ていこう。

脂質ラフトから生命の根源に迫る増加は現在、社会問題になっている。
今回の発見は、肥満やそれに伴う疾患の発症メカニズムの理解、さらには新しい治療法の開発にもつながるものとして注目されている。しかし、「最初から肥満に関する研究をしようと狙っていたわ

高脂肪食をたくさん食べても太らないしました。そのタンパク質を持たないマけではありません。研究は、どう発展し、──この言葉に、興味をそそられる人もウスは、高脂肪食をたくさん与えても太何につながっていくか分からない。だか多いだろう。
「私たちは、細胞膜に存在らないのです」と平林義雄 TL。

ら面白い。この研究はさらに、“生きるとするGPRC5Bというタンパク質がエネル

肥満は糖尿病や高脂血症、高血圧症は何か”という生命の根源的な問いにもギー代謝に関係していることを明らかになどのリスクファクターであり、肥満のつながっていきそうです」。GPRC5B の脂質ラフト
スフィンゴミエリン
スフィンゴ糖脂質

糖鎖
細胞外

細胞膜

リン脂質

コレステロール

膜タンパク質 GPRC5B

細胞内脂肪滴イラスト：矢田 明

脂肪細胞の細胞膜に存在する脂質ラフト（脂肪滴は顕微鏡写真を合成）

08 R I KE N NE WS 2013 M ay

撮影：STUDIO CAC

平林義雄（ひらばやし・よしお）

脳科学総合研究センター
神経膜機能研究チーム チームリーダー

1948年、群馬県生まれ。薬学博士。静岡薬科大学薬学部卒業。同大学大学院薬学研究科薬学専攻博士課程修了。米国チューレン大学ポスドク研究員、カリフォルニア大学サンディエゴ校客員研究員、静岡県立大学薬学部講師などを経て1991年、理研国際フロンティア研
究システム糖細胞情報研究チーム チームリーダー、1999年、脳科学総合研究センター神経回路メカニズム研究グループ平林研究ユニッ
ト ユニットリーダー。2009年より現職。

機能について詳しく紹介する前に、ここぞれ生体膜上を自由に動き回っているとをつかさどる海馬の神経細胞や小脳のに至った経緯をひもといてみよう。

して、その様子をラフト（いかだ）に例プルキンエ細胞の生存に、グリア細胞のえたのだ。
「うまい名前を付けたもので一つであるアストログリア細胞が分泌すす」と平林 TL。
「私は、脂質ラフトは情るアミノ酸のセリンが不可欠であること

平林 TL は 1991 年、国際フロンティア報伝達を担う膜タンパク質を支えるだけを明らかにした成果だ。
「神経細胞はセ研究システム（当時）に糖細胞情報研究ではなく、脂質ラフト自体が情報伝達のリンを取り込み、それを材料にスフィンチームを立ち上げ、理研での研究をス主役ではないかと考えて研究を進めてきゴ糖脂質を合成します。セリンが枯渇すタートさせた。脂質に糖が結合した糖脂ました」

ると、スフィンゴ糖脂質の量が減ります。

■ 脂質ラフトは情報伝達の場

スフィンゴ糖脂質は細胞の生存に欠か質の構造と機能の解明が、研究チームの目的だった。私たちの体を構成する物■ 脂質にグルコースを結合する質の中で水、タンパク質に次いで多いの酵素の遺伝子を発見が、脂質である。脂質は、脂肪としてエ平林 TL のこれまでの大きな成果を二せないため、神経細胞は死んでしまうのです」
二つの研究に共通しているのは、グルネルギー源となるだけでなく、細胞膜やつ紹介しよう。一つ目は、1996 年のグルコースだ。
「グルコースからアミノ酸がつ細胞内小器官の膜など、生体膜の材料

コシルセラミド合成酵素遺伝子の発見でくられ、アミノ酸から脂質ができ、脂質となる。平林 TL が最も興味を持っていある。この酵素は、脂質に糖の一種であにグルコースが結合して糖脂質ができるのは、生体膜を構成する主要な糖脂るグルコースを1 個結合してグルコシルる。生命現象は、グルコースから始まる質の一つ、スフィンゴ糖脂質だ。

セラミドを合成する。
「グルコースはブドのです。昨年、チリにある電波望遠鏡

生体膜は脂質の二重膜でできていて、ウ糖とも呼ばれる、最も代表的な糖でALMA によって、生命のもととなる糖分内と外を仕切っている。しかし、そのます。また、糖脂質は数百種類あるといわ子がはるかかなたの宇宙空間で発見されまでは、必要な情報や物質を外から取りれていますが、すべての糖脂質はグルコました。グルコースは炭素、酸素、水素入れたり、不要な物質を外に出したりすシルセラミドを経てつくられます。糖脂から成る平凡な物質ですが、それ抜きに生命を理解することはできません」

ることができない。タンパク質が生体膜質の屋台骨ともいえるグルコシルセラミを貫通するように埋め込まれていて、そドを合成する酵素の遺伝子を、世界での膜タンパク質を介して内と外で情報や初めて見つけたのです」

物質がやりとりされているのである。

この遺伝子を持たないマウスは胎児

かつて、生体膜は動かないと考えられ期に死んでしまうことも分かってきた。ていた。生体膜のイメージを大きく変え「糖脂質の合成酵素の遺伝子は生物に広たのが、1988 年にドイツのカイ・シモン

く保存されているので、生存に関わる重ズらが提唱した“脂質ラフト”である。彼

要な機能があることは間違いありませらは、脂質は生体膜に均一に分布してん。では、いったいどのような機能なのいるのではなく、スフィンゴ糖脂質やスか。ようやく最近、その答えの一端が見フィンゴミエリン、コレステロールなどえてきたところです。その話は、もう少ある種類の脂質やタンパク質が集まっし後でお話ししましょう」と平林 TL。て、ミクロドメインと呼ばれる微小領域を形成していると考えた（タイトル図）。
しかも、そのドメインは複数あり、それ■ 神経細胞の生存にはセリンが必須
二つ目は、1998 年に発表した、記憶アルマ■ エネルギーセンサーを発見？
平林 TL は 1999 年、理研脳科学総合

図 1 グルコース濃度変化に応答する
GPRC5B/BOSS
GPRC5B/BOSS は、ショウジョウバエの脂肪体の細胞の細胞膜に存在している。グルコースを投与すると、GPRC5B/BOSS が応答し、情報を細胞内に伝えるために細胞膜から細胞内に取り込まれる。

R I K E N N E W S 2 0 1 3 M ay 09

研

究最前線研究センター（BSI）に籍を移した。
「アエ、マウス、ヒトまで共通して存在して肪に換え、脂肪組織の細胞内に脂肪滴ミノ酸の一種のグルタミン酸やグリシンいる GPRC5B に白羽の矢を立てた。

として貯蔵する。そして、激しい運動をは、神経細胞同士の情報伝達物質としGPRC5B は、ショウジョウバエではしたり飢餓状態になったときに消費すて使われています。セリンも、情報伝達“BOSS”と呼ばれており、複眼の形成にる。エネルギーの枯渇は生物にとって死物質や栄養シグナル分子として使われ関わることが明らかになっていた。
「哺を意味することから、生物にはエネルているのではないか。そんな疑問と期待

乳類は複眼ではありません。にもかかわギー状態を感知するセンサーや、貯蔵とから研究を進めていきました」。セリン

らず GPRC5B を持っているということ消費のバランスを保つメカニズムがあるが情報伝達に使われているのであれば、は、GPRC5B/BOSS には複眼の形成以はずだ。しかし、エネルギーセンサーはセリンと結合する受容体があるはずだ。

外の機能もあるはずです。その機能を突酵母以外では見つかっていなかった。

平林 TL はセリンの受容体を探し始めた。

き止めようと考えました」

詳しく調べた結果、BOSS はショウジョ

細胞外の情報を細胞内に伝える最もまず遺伝的な解析が容易なショウジョ

ウバエの脂肪体（哺乳類の脂肪組織に一般的な受容体が、G タンパク質共役ウバエを用いて実験を行った。
「実験を相当）の細胞の細胞膜に存在し、細胞外受容体（GPCR）である。細胞膜を 7 回始めてすぐ、BOSS 遺伝子を欠損させたのグルコースの濃度変化を感知してその貫通する特徴的な構造をしており、そのショウジョウバエは体が小さいことに、情報を細胞内に伝えていることが分かっ

仲 間 は 800 種 類 ほ ど 知 ら れ て い る。

研究員が気付きました。けれども、よくた（図1）。また、BOSS 遺伝子を欠損さ

GPCR には、結合する分子（リガンド）食べるというのです。その報告を聞き、せたショウジョウバエを絶食状態に置くや生理的役割が分かっていないものが

GPRC5B/BOSSはエネルギー代謝に関と、野生型より短時間で死んでしまうこあり、オーファン受容体と呼ばれている。

係しているのではないかと直感しました」とも分かった。
「BOSS 遺伝子欠損ショウ平林 TL は、その中にセリンの受容体が生物は、血液中にグルコースなどのエジョウバエでは、貯蔵されている脂質があると予想し、線虫からショウジョウバネルギー成分が過剰にあると、それを脂野生型と比べて急激に減少していました。エネルギーの貯蔵と消費のバランス

40
体重（g）うした結果から、BOSS はグルコース濃/度の情報を細胞内に伝えるエネルギー30

センサーの可能性のあることが分かりまGPRC5B遺伝子欠損（ / ）20した。しかし、その分子機構は、まだ十100400分に理解されていません」
0510

週齢1520グルコース負荷試験

100+/+

300/200100
010 R I KE N NE WS 2013 M ay+/+

野生型（+/+）

血糖値（％）

高脂肪食を与えると、野生型マウス（＋ / ＋）は太る が、GPRC5B 遺 伝 子欠損マウス（─ / ─）は太 ら な い。 グ ル コ ー スとインスリンを投与すると、高脂肪食を与えられている野生型マウスは血糖値が下がりにくく、2 型 糖 尿 病 を 発 症 す る。
GPRC5B 遺 伝 子 欠 損 マウスでは、速やかに血糖値が一定値まで下がるため、肥満による 2 型糖尿病が抑制される。

を正常に保つことができないのです。こ高脂肪食

血糖値（mg/dl）

図 2 GPRC5B 遺伝子欠損マウスにおけるエネルギー代謝

0306090時間（分）12080+/+6040■ GPRC5B と肥満との関係
次 に 平 林 TL は、 マ ウ スを 使 っ て
GPRC5B の機能を調べることにした。そのプロジェクトをスタートして 5 年後の2010 年、ゲノムワイド相関解析（GWAS）
により、ヒトのGPRC5B 遺伝子の上流領インスリン負荷試験/0306090時間（分）120

域のコピー数が個人によって異なっており、そのコピー数と肥満度（BMI）との間

関連情報

2012年11月21日プレスリリース「肥満に関わる膜タンパク質GPRC5Bの機能を解明」

2008年9月23日プレスリリース「エネルギー恒常性維持にかかわるグルコース応答細胞膜受容体を発見」

グループから報告された。
「その論文を■ 脂質ラフトがエネルギー代謝を制御？
1996 年に平林 TL が遺伝子を発見しに強い相関のあることが、ヨーロッパの読み、GPRC5B がエネルギー代謝に関たグルコシルセラミド合成酵素の阻害剤わっている重要なタンパク質であり、エが今、注目を集めている。すでにゴーネルギー代謝制御の機構は進化的に保シェ病やリソソーム病などの糖脂質が蓄存されている、という私たちの予測は間積してしまう代謝異常症の治療薬に使違っていないと確信し、研究を進めていわれているほか、パーキンソン病などのきました」

神経変性疾患、さらには糖尿病の治療

まず、GPRC5B は脂肪細胞の細胞膜薬としても期待されているのだ。の脂質ラフトに局在していることが分

2 型糖尿病は、インスリンの分泌も受かった（タイトル図）。さらに、GPRC5B容体も正常であるにもかかわらず、インの細胞の内側に出ている部分がチロシンスリン感受性が低いために発症する。そリン酸化酵素（Fyn）と結合し、その酵れに対してグルコシルセラミド合成酵素素活性を制御していることも明らかにを阻害すると、インスリン感受性が高まなった。Fyn は、情報伝達に重要な役割り発症しない。
「脂質に1 個のグルコースを担っていることが知られている。

を結合する反応を制御するだけで、イン

図 3 糖脂質ホスファチジルグルコシド
緑がホスファチジルグルコシドを特異的に認識する抗体。アストログリア細胞の表面にドット状に見えることから、ホスファチジルグルコシドは細胞膜で脂質ラフトを形成していることが分かる。赤色は神経細胞で、ホスファチジルグルコシドは存在しない。

次に、GPRC5B 遺伝子を欠損させたスリン感受性、つまりエネルギー代謝がに、グルコースが結合している新しい糖マウスを作製。そのマウスに高脂肪食を変わるというのは、とても不思議なこと脂質、ホスファチジルグルコシドを発見与えたところ、体型に変化はなく、脂肪です」と平林 TL。
「そのメカニズムはよしている（図 3）。その糖脂質は、これま組織の慢性炎症も見られず、血液中のく分かっていませんが、グルコシルセラで知られていたスフィンゴ糖脂質を中心グルコースの量である血糖値も正常だっミド合成酵素によってつくられるスフィとする脂質ラフトではなく、別の脂質ラた（図 2）。一方、野生型のマウスに高脂ンゴ糖脂質を含む脂質ラフトが体全体フトを形成している。現在、詳しい解析

肪食を与えると、劇的に太り、脂肪組織のエネルギー代謝に関わっているのではを進めているところだが、神経細胞の分に慢性炎症が起きて血糖値が上昇し、2ないかと考えています。エネルギー代謝化や、神経細胞の軸索の先端にある成型糖尿病を発症した。
「これらの分子機のバランスは、生命の根本に関わる重要長円錐の動きを制御するなど、新しい機構を詳しく調べていくことで、肥満によな問題です。脂質ラフトの研究は、“生能を持っていることも分かってきた。

る 2 型糖尿病やエネルギー代謝が関係しきるとは何か”という根源的な問いにつている、さまざまな疾患の発症メカニズながっていくのです」

つい最近、GWAS によって GPRC5B

平林 TL は最後にこう語った。
「脂質ラフトは、情報を細胞の外から中へ伝えるだけでなく、自ら外に向けて情報を出ムの理解や治療法の開発につながる可能性があります」

えんすい■ 情報発信機能を持つ新たなグルコース化脂質を発見す場でもあります。そして、体全体のエネルギー代謝の制御にも関わっているこは発達障害・多動性障害（ADHD）のリ糖脂質の研究が急速に進んでいる背とが分かってきました。脂質ラフトをめスクファクターでもあるという報告が景には、質量分析計の進歩がある。性ぐる研究は、これからますます面白くなあった。GPRC5B は謎に満ちた膜タン能が急激に向上し、少ない試料から今るでしょう」

パク質であり、これからの研究に期待がまで見逃していた微量の糖脂質も検出集まる。

できるようになった。平林 TL も2009 年（取材・執筆：鈴木志乃／フォトンクリエイト）

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