日本発・世界初の「細胞シート工学」技術
による再生医療株式会社セルシード 知的財産部長
東京女子医科大学 教授

坂井 秀昭
岡野 光夫

抄録
患者本人の細胞を培養し組織化させる細胞シート工学技術により、角膜、心筋、食道、歯根膜、膝軟骨に疾患を持つ患者への治療が実際に始まった。その細胞シート工学の開発は、従来の培養技術とは全く異なる発想の温度応答性培養基材の開発から始まる。そして、その基材から酵素処理されずに作製される細胞シートは予想通り細胞表層のタンパク質の破壊がなく、細胞自身が産生した細胞外マトリックスも全く損傷していないなどの多くの特性が確認され、細胞シートを積層化する技術も開発され、細胞シート工学の基盤が構築された。本稿では、この細胞シート工学のこれまでの開発経緯について述べる。細胞シート工学関連特許出願件数はすでに 90 件にのぼり、その約 1/3 を海外主要各国へ出願しているが、こうした再生医療研究成果を特許化するにあたり、現行の特許法では依然として制約がある。
最後に、こうした特許法のさらなる整備の必要性について問題提議したい。

1. はじめにグ技術である「細胞シート工学」というコンセプトを世界に先駆けて提案した 1）。この技術によれば、温度応答性ポ失われた臓器や損傷、或いは機能が低下した臓器を再生リマーであるポリ− N −イソプロピルアクリルアミドしようとする再生医療が、今、医学ばかりでなく工学、理（PIPAAm）（図 1）がナノスケールの厚さで均一に固定化さ学の広範囲な技術が融合されさまざまな形となって実現された温度応答性細胞培養基材上でコンフルエントになるまれている。その中で細胞を利用した再生医療技術は、細胞で培養した細胞は、温度を下げるだけでシート状に剥離さシート工学、さらには iPS 細胞技術が相次いで開発され著せられる（図 2）。細胞を基材上で培養すると、細胞はフィしく発展している。一方で、2013.4.26 に議員立法の再生ブロネクチンやラミニンなどの接着タンパク質を分泌して医療推進法が成立し、今後、本格的な再生医療が推進され、細胞外マトリックスを形成させながら基材表面に接着す優れた技術の創出、開発を通し臨床応用、治療への普及をる。これまで、培養した細胞は、蛋白酵素、EDTA などを世界に先駆けて実現できるようになる。さらに、政府は用い基材−細胞間のタンパク質を化学的に破壊させる方2013.6 月に再生医療と医療輸出を成長戦略の中核の一つ法、或いはラバーポリスマンを用い基材−細胞間のタンパとして決めた。医療分野については、医療の国際展開をはク質を物理的に破壊させる方法でしか基材表面から剥離さか る 官 民 共 同 組 織 の 設 立、iPS 細 胞 の 研 究 に 10 年 間 でせられなかった。本基材を用いれば、こうした操作が全て1100 億円の支援、再生医療製品の審査機関の大幅短縮な不要となり、温度を変えるだけで培養した細胞を剥がせる

どの医療分野の産業化策をはじめ、米の医学研究拠点であようになる。本基材から回収した細胞シートは、化学的、る国立衛生研究所（NIH）の日本版の創設などを打ち出さ物理的にも損傷を受けておらず、細胞自身が分泌した接着れた。これまで先進国の中で遅れをとっていた医薬品、医性タンパク質をそのまま保持しており、生体組織にも速や療機器の承認制度の問題を、この機会に抜本的に変えようかに付着することができる。本基材から得られる細胞シーとしている。これからの日本は、医療分野においても世界

トは、従来の技術では得られなかったような高付着性で高をリードする立場になるものと確信している。

活性なものとして得られ、しかも生体組織に極めて良好に付着する。また、細胞シート同士を積層化すれば組織化す

2. 細胞シート工学

ることもでき、今後の再生医療技術の展開のためのプラットホーム技術と位置付けられる 2,3,4）。

東京女子医科大学 岡野は、ティッシュエンジニアリン

この細胞シート工学を駆使し、東京女子医科大学ではこ

1）Yamada N., Okano T., Sakai H., Karikusa F., Sawasaki Y., Sakurai Y.; Makromol. Chem., Rapid Commun. 11, 571-76（1990）
2）Yamato M., Utsumi M., Kushida A., Konno C., Kikuchi A., Okano T.; Tissue Engineering, 7, 473-480（2001）
3）Kushida A., Yamato M., Konno C., Kikuchi A., Okano T.; J. Biomed. Mater. Res., 51, 216-223（2000）
4）Harimoto M., Yamato M., Hirose M., Takahashi C., Isoi Y., Kikuchi A., Okano T.; J. Biomedical Materials Research, 62, 464（2002）

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医療技術のと構造と機能の破壊

温度応答性培養皿上の細胞シート

疎水性表面

酵素処理

構造と機能の保持

20nm

温度変化
（37→20℃）

温度応答性高分子
Poly(N-isopropylacrylamide)(PIPAAm)

図1

温度応答性ポリマー

図2

親水性表面
世界初・日本発の基盤技術

細胞シート工学の基本概念（ポリ－ N －イソプロピルアクリルアミド（PIPAAm））

角膜上皮

食道・角膜輪部細胞や口腔粘膜細胞シートによる角膜の再生治療

・食道癌の内視鏡切除後の口腔粘膜シートによる再生治療

心臓病・
重症心不全
・間葉系幹細胞や筋芽細胞シートによる拡張型心筋症または虚血性心疾患の再生治療

細胞シートによる移植組織・臓器の作製

歯周組織

中耳・歯根膜細胞シートによる歯周組織の再生治療

細胞シート

厚100um〜200umの積層細胞シート

血管網を有する厚い組織・臓器

肺気漏・線維芽細胞シートによる気胸などの再生治療

・鼻粘膜細胞による中耳腔粘膜組織の再生治療

軟骨

肝臓

膵臓

・遺伝子修飾した高機能化肝臓細胞シートによる肝再建治療

図3・軟骨細胞シートによる関節軟骨の修復再建治療

・膵島細胞シートを用いた新規糖尿病治療の実現

細胞シート再生医療の研究例

れまでに多くの臓器に対する再生医療技術が開発され、実く、細胞シートが細胞シート同士においても速やかに付着際に角膜、食道、心臓、歯周、軟骨等の各疾患に対してはすることから、細胞シートを自由自在に重ね合わせて 3 次

東京女子医科大学、及び関連大学においてヒトへの臨床研

元組織を構築させ、生体外で厚い組織を構築することにも究、治験が世界に先駆けて始めており、現在までに角膜（治成功している。

験（欧州）26 例）、 食道（臨床研究 9 例）、 心臓（臨床研究3. 温度応答性細胞培養基材

17 例、治験実施中）、歯周（臨床研究 6 例）、軟骨（臨床研
究 4 例）の実績をあげている（図 3）。今日では、肺、耳、細胞シートを作製する上で必須な温度応答性細胞培養基

肝臓、膵臓疾患などに対する適応拡大をはかるばかりでな

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材とは、基材表面に温度応答性ポリマーである PIPAAm を角膜輪部組織に局在している角膜上皮幹細胞がゆっくりとナノスケールでグラフト化させたものである。PIPAAm と分裂し、その基底細胞を補うことで恒常性を維持していは水中において 32℃に下限臨界溶解温度（LCST）を持つる。その角膜輪部組織が何らかの原因で損傷し幹細胞がなポリマーであり、32℃以上では脱水和し、ポリマー鎖がくなってしまうと、幹細胞から上皮基底細胞の供給ができ収縮した構造をとる。逆に、32℃以下ではポリマー鎖はなくなり、隣接する結膜上皮組織の細胞が角膜に進入し、水和し、水中に大きく広がった状態となる（図 1）。このポ血管を伴った結膜組織が被覆することとなる。これによりリマーを基材表面に固定化させると、基材表面は培養が行角膜混濁が起き、著しい視力障害をきたす。このように角われる 37℃では疎水性（細胞付着性表面）に、32℃以下膜上皮幹細胞が欠損する疾患群を、角膜上皮幹細胞疲弊症に冷却すると親水性（細胞非付着性表面）となる。温度応と呼び、 熱傷や酸・アルカリ腐蝕、 薬剤毒性、Stevens-答性細胞培養基材とはこうした表面を有する細胞培養基材

Johnson 症候群、眼類天疱瘡等が含まれる。これらの疾患であり、この固定化された PIPAAm 鎖は細胞培養中に分により、非可逆的にその透明性が失われた角膜上皮組織は解、切断されることなく安定である。温度応答性細胞培養再生できず、角膜移植が必要になる。しかしながら、これ基材は、例えば N −イソプロピルアクリルアミドモノマーまでの角膜移植は献眼に依存しており、その献眼数は国内溶液を塗布し、その状態で電子線を照射することで得られにおいては絶対的に少なく角膜不足の状況である。国内でる。その際、ポリスチレンが化学的に極めて安定な材質では年 2 万〜 5 万人、世界的にも年 100 万人以上の患者が角あるため、このものへ温度応答性ポリマーを所定量固定化膜移植を必要としている。現状ではこうした患者に対し直させるには、非常に大きなエネルギーを必要とする。株式ちに移植手術を行うことは困難であり、新しい技術・治療会社セルシードは、高エネルギーな電子線を利用すること法が緊急かつ重要な課題となっていた。細胞シート工学にで市販のポリスチレン製細胞培養皿への温度応答性ポリよれば、従来、ドナーから取り出した 1 つの臓器を患者のマーを薄層固定化する方法をとっている。電子線照射条

1 つの臓器に置き換える 1：1 の治療に代わり、患者の臓件、モノマー溶液濃度を変えることで、さまざまな量の器に正常な組織が残っていさえすれば、その組織のごく一PIPAAm を固定化した温度応答性細胞培養基材が得られ部の細胞を取り出すだけでその臓器を治療することができる。PIPAAm の固定化量が多くなると細胞の付着性、増殖るようになる。

性が悪くなり、逆に、PIPAAm 固定化量が少なすぎると増大阪大学 西田らは、この細胞シート工学による再生角殖させた細胞を冷却だけで剥離させることができなくな膜シートの開発を精力的に進め、その有効性や安全性に関る。この温度応答性細胞培養基材の特性は基材表面に固定する知見を得てきた 5）。その結果、温度応答性細胞培養基化されている温度応答性ポリマー量に大きく影響すること材より得られた角膜再生細胞シートは透明性に優れ、しかが分かっている。上述したように、温度応答性細胞培養基もその細胞シートには接着性タンパク質がそのまま残って材上で細胞をコンフルエントになるまで培養すると、本基いるため、移植時に角膜再生細胞シートを眼球へ縫合させ材から蛋白分解酵素を使わずに温度を下げるだけで培養細る必要がなく、5 分程度の間、患部へ載せているだけで付胞を剥離させられる。蛋白分解酵素を使わないため、培養着することも確認した。このことは患者側の手術の負担軽した細胞と細胞間も破壊されないため、細胞シートとなっ減はもちろんのこと、移植を行う医師側の負担も顕著に軽て剥離されることとなる。

減させられることとなる。これらの結果をもとに西田らは、患者本人の口腔粘膜細胞を培養しシート化させ、それ4. 角膜再生細胞シートの再生医療への展開を移植することで角膜上皮組織の再生に成功し、患者自身の口腔粘膜細胞シートを移植利用するヒトへの臨床研究を

角膜は角膜上皮、角膜実質、角膜内皮の各組織からなる実施した 6）。

眼の最表層にある組織であり、眼内への光を導く役割と眼これらの成果をもとに、株式会社セルシードは、口腔粘内組織を物理的、生物学的に保護する役割を持っている。

膜細胞シート（図 4）を用いた自家移植治療を早期に実現

角膜上皮に損傷がない場合、角膜上皮細胞が脱落しても、するために、先進医療の治験承認の豊富なフランスで、しそれを補う為に角膜上皮組織の基底細胞が増殖することでかもすでに皮膚の再生医療を実現しているリヨン国立病院平衡を保っている。そして、この基底細胞は無限に増殖性と共に治験を実施した。2007 年 8 月にフランス倫理委員を持つ細胞でないため徐々に分裂能が低下してしまうが、会および厚労省より治験承認を受けることができ、20075）N ishida K., Yamato M., Hayashida Y., Watanabe K., Maeda N., Watanabe H., Yamamoto K., Nagai S., Kikuchi A., Tano Y., Okano T.; Transplantation,
77（3）, 379-385（2005）6）N ishida K., Yamato M., Hayashida Y., Watanabe K., Yamamoto K., Adachi A., Nagai S., Kikuchi A., Maeda N., Watanabe H., Okano T., Tano Y.; NewEngland Journal of Medicine, 351, 1187-1196（2004）

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医療技術のと現時点で角膜上皮幹細胞疲弊症の治療に対する再生医療製品は国内外ともに上市されておらず、特に献眼が極端に少ない日本においては、患者本人の組織から作製された角膜再生細胞シートは細胞源の問題や免疫抑制のリスクを回避できる有効な手段であり、従来の医学的／社会的問題点を克服する治療としても社会的要請が高いだけではなく、患者の QOL を向上しうる有効な技術であるものと考えて図4いる。今後も、欧州での再生角膜治療の実現のため欧州医角膜再生細胞シート薬品庁との相談を続けていく方針である。

5. 心筋再生細胞シートの再生医療への展開
心臓病は先進国の多くで第 1 位の死因とされ、日本でも生活習慣の変化により癌に続く第 2 位の死因となっている。その心臓病の中で特に近年増加傾向にあるのが虚血性心疾患であり、心臓病による死亡原因の 8 割近くを占めるとされ、国内に現在 70 万人の患者がいるとされている。
この虚血性心疾患により心筋組織が機能不全に陥った場合、心筋組織は再生困難な状態であり、外部から循環補助、或いは心臓そのものの供給が必要となる。これとは別に、心筋組織そのものに障害が起こる病気として、遺伝子等が原因とされているが未だ詳細な原因が分かっていない拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症等の心筋症がある。この心筋症については、他の心臓病に比べると発症頻度は少ない（拡張型心筋症：数万人に 1 人、肥大型心筋症：数千人に 1 人の割合で発症。）が、現時点で根本的な治療はなく、重篤な状態になると外部から循環補助、或いは心臓そのものの供給が必要となる。
東京女子医科大学 清水はこうした機能不全に陥った心筋組織部位に心筋組織の細胞シートを貼付して心機能を改善させる移植用の心筋シートの開発に成功した 8）。 細胞移植前

図5

移植 1 年後シート工学によれば、心筋細胞もシート状に回収できる。

角膜再生細胞シートの治験結果

また、その心筋シートはシート同士が速やかに接着するため容易に 3 次元的に積層化できる。心筋シートを重層し、3 次元的培養を行うと、組織と組織が構造的にも機能的に

年 9 月より両眼性の角膜上皮幹細胞疲弊症患者を対象としも一体化して、心筋シート全体が同期して拍動する心筋様た治験を実施した。フランス リヨン国立病院 眼科 ブリオ組織を構築させられた。さらに、心筋シートをヌードマウン教授の下で実施された治験では、重篤な角膜上皮幹細胞スの皮下に移植することで、心筋シート内に血管形成が観疲弊症患者 26 症例に対して角膜再生細胞シートによる移察され、その結果、長期に渡り自律的な拍動する心筋様組植治療が行われ、その中の 16 例において総合評価のもと織を構築することにも成功している。本技術により作製しでの成功が認められた。また、術後 1ヵ年の経過観察が可た心筋シートは、冠状動脈の閉塞ラットモデルで損傷した能であった 23 例のうち、22 例で羞明や潰瘍の改善が、17

虚血部に簡単に生着し、機能障害に陥った心機能の改善が例で視力の向上が認められ本治療の有効性が示唆された見られた。注射針を用いて細胞懸濁液を組織に注入する細（図 5） 。

胞移植では、移植細胞の生着率の低さや細胞の逸散が問題

7）7）C Burillon et al. Invest Ophthalmol Vis Sci.;53:1325-1331（2012）8）Shimizu T., Yamato M., Isoi Y., Akutsu T., Setomaru T., Abe K., Kikuchi A., Umezu M., Okano T.; Circulation Research, 90, 40（2002）

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組織は内側から外側へ向かって粘膜、粘膜下層、固有筋層、外膜の 4 つの層からなっている。粘膜下層には血管やリンパ管が豊富にある。日本人の食道癌は、その半数が食道の中央付近から発生し、次いで約 1/4 が食道の下部に発生すると言われている。また、食道癌の 90％以上が扁平上皮癌で、粘膜層の表面にある上皮から発生すると言われてい図6る。食道粘膜の扁平上皮癌に対して、従来の外科切除術で心筋再生細胞シートによる心筋組織の再生は侵襲性が高く、患者の心身的な負担が大きい。近年、内になっているが、心筋シート移植ではこのような問題は生視鏡を用いて病変部を局所的に切除するという治療方法とじない。本技術は組織周辺の血管の新生を促すとともに心して内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）が開発された。この機能を回復されられるものと期待される。

方法であれば 0 期（癌が粘膜組織内にとどまりリンパ管へ大阪大学 澤は、東京女子医科大学と共同で細胞シート浸出していない状態）の癌であれば短時間で低侵襲の治療を利用した臨床研究に向けて精力的に研究を進めた。澤らができ、しかも食道の機能を温存することができる方法とは移植する細胞として骨格筋筋芽細胞を選択し、それをして注目されている。しかしながら、この ESD は術後に食シート化させ（図 6）、拡張型心筋症動物モデルを用いて心道の切除部分が癒着し、狭窄を起こす恐れがあるというこ筋再生細胞シートの有効性を検証した 。そして、大阪大とで、日本食道学会では粘膜層内に限定した癌と診断さ学内倫理委員会の承認を得て、2007 年 8 月より患者へのれ、かつ周在性 2/3 以下のものを内視鏡的な適応範囲とし治療が開始され、その後、厚生科学審議会科学技術部会でている。ESD 後の狭窄予防のために、通常、数十回に及ぶ承認を得て適用患者を拡大し、現在までに 17 例の重症虚バルーンなどを用いた拡張術がなされ、その際の痛み、狭9）血性心疾患患者、及び重症拡張型心筋症患者への臨床研究

窄による嚥下困難性等の患者のクオリティ・オブ・ライフを終え、治験が実施されている 10）。従来の治療法では心臓（QOL）を著しく低下させてしまう。

移植しか選択肢のなかった患者に対し細胞シート工学によ東京女子医科大学 岡野、大木らは ESD 後の食道潰瘍のり根本治療できる可能性があり極めて注目される成果と言治癒促進や、術後の狭窄の防止を目的として、患者本人のえる。

口腔粘膜細胞から細胞シートを作製し（図 7）、それを内視鏡を使って粘膜切除部へ移植するという新しい方法を開発

6.食道上皮組織再生細胞シートの再生医療への展開

し、 東 京 女 子 医 科 大 学 内 の 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 て、2008 年より臨床研究が実施され、細胞シートの生着、上皮再生の程度を内視鏡的な観察、食道狭窄の有無、嚥下困

食道は喉（咽頭）と胃の間をつなぐ管状の臓器で、そのCPC へ輸送採取された口腔粘膜組織

酵素処理による口腔粘膜細胞の単離手術室へ輸送

冷却して口腔粘膜細胞シートを剥離

図7

口腔粘膜細胞を培養

温度応答性細胞培養基材に口腔粘膜細胞を播種

食道上皮組織再生細胞シートの臨床例

9）K ondoh H., Sawa Y., Miyagawa S., Sakakida-Kitagawa S., Imran A. Memon, Kawaguchi N., Matsuura N., Shimizu T., Okano T., Matsuda H.;
Cardiovascular Research, 69, 466-475（2006）10）Sawa Y., Miyagawa S., Sakaguti T., et al.; Surg. Today, 42, 181-184（2012）

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医療技術の内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）と食道狭窄

創傷治癒促進
狭窄防止
食道上皮組織再生細胞シートの移植

術後 3 週間

図8

食道上皮組織再生細胞シートの臨床例

難性等について検討し、患者 9 例中 8 例で、嚥下困難性や子医科大学と長崎大学の間での共同臨床研究ではそれを実食道狭窄を予防する良好な臨床結果を世界で初めて示し施できることを示す有意義な成果と考えている。

た。
（図 8）11）。これにより、入院期間が短く、術後に早く本法は、現在さらに、スウェーデンのカロリンスカ研究食事ができるようになり、また術後の予防的拡張術が不必所においてもその有効性を検討するために、2010 年より要となり、患者の QOL を高めることのできる新しい治療臨床研究が進められている。の可能性を示した。

7. 歯根膜再生シートの再生医療への展開

この食道再生治療は、2011 年より東京女子医科大学と長崎大学の間での共同臨床研究も進められており、患者の口腔粘膜組織を空輸し、それより細胞シートを東京女子医

歯根膜は歯周靭帯とも呼ばれ、歯根と歯槽骨の間に存在科大学内の GMP 準拠のセルプロセシングセンター（CPC）し、歯槽骨に歯を植立させる懸架組織である。歯根膜は、で作製し、得られた細胞シートを長崎大学へ送り返す方法

歯槽骨、セメント質、歯肉と共に歯周組織を構成する組織がとられている。移植用の細胞シートは GMP 準拠のセルである。歯周疾患は、その歯周組織に歯周病原性細菌にプロセシングセンターで作製する必要があるが、全ての医よって惹起される炎症性疾患であり、歯の支持組織を徐々療機関にその施設があるわけではなく、広く治療を普及すに破壊し、成人において歯の喪失の主要な原因となっているためには、組織、自己血清、および細胞シートなどの輸る。自覚症状はほとんどないが、大人の 7 割以上が軽い歯送システムの確立や輸送先医療機関でも細胞シートの移植周病の症状があり、40 歳以上では 2 割近くが重症といわができるような体制を構築する必要があり、今回の東京女れる。従来の治療法は病原因子の除去を主体としたもので歯根膜再生シート

移植した歯根膜細胞が・歯根膜、歯槽骨を形成・周囲の細胞を活性化

歯周組織再生図9

歯根膜再生細胞シートの臨床例

11）Ohki T., Yamato M., Ohta M., et al.: Gastroenterology, 143（3）, 582-588（2012）2013.11.1. no.271

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あり、歯周組織の再生は期待できない。

る。65 歳以上の成人の約 50％が多少なりとも変形性関節

東京医科歯科大学 石川（その後、東京女子医科大学）は症に罹患しているとされ、高齢化に伴い誰もがかかわりそ東京女子医科大学と共に、自己の歯根膜細胞を温度応答性うな疾患の一つと考えられている。このように多くの患者細胞培養基材上で培養し、歯根膜細胞をシート状に回収すがおりながら、変形性関節症の根本的な治療法は未だ確立ることに成功した 。この歯根膜再生細胞シートを歯周病されていない。実際に、治療現場では痛みを消炎鎮痛剤で患部に貼付して、歯肉退縮症や中度から重症の歯周炎の歯抑え、軟骨表面の滑りを関節内に直接ヒアルロン酸注射す周組織を再生した（図 9）13）。細胞接着分子が無傷なため、ることで改善することを行っているに過ぎない。消炎鎮痛

容易に損傷部位に生着し、歯根膜の再生、歯槽骨の再生を剤、ヒアルロン酸を投与し続け、病状の進行をいかに阻止促すことが分かった。これらの治験をもとに、東京女子医するか、最終手段である人工関節置換術までの期間をいか科大学 岩田らは 2010 年に東京女子医科大学内倫理委員会に延ばせるかが焦点となっているだけなのである。

12）の承認を得て、2010 年 12 月に厚生科学審議会科学技術

そのような中で、東海大学 佐藤は温度応答性細胞基材部会で歯周領域では初となる承認を得て、現在までに 6 例を利用した細胞シート工学に着目し、自家軟骨細胞をシーの患者への臨床研究を終えている。細胞を用いないこれまト化することに成功し、さらにその軟骨細胞シートを積層での再生医療に比べ、高い臨床効果、適応症の拡大を期待化することで軟骨様組織を作製することに成功した（図している。

10）14,15）。得られた積層化軟骨シートは優れた組織修復・再生能、組織接着能を有しており、変形性膝関節症に対す8. 軟骨再生シートの再生医療への展開る根治治療の再生医療製品として大いに期待される。佐藤らは、この積層化軟骨細胞シートによる再生医療を早期に軟骨とは、軟骨とそれを取り囲む基質からなる支持器官実現すべく、骨軟骨損傷治療を対象としたヒトへの臨床研であり、血管、神経、リンパ管を欠く組織である。膝関節究実施について 2011 年 2 月に東海大学内倫理委員会の承軟骨の機能としては、荷重分散性、低摩擦性が求められ、認、2011 年 10 月には厚生科学審議会科学技術部会の承この機能に何らかの障害が起きると関節症となる。その中認を得て、現在までに 4 人の患者へ移植し、全例においてで関節痛を伴う変形性関節症患者の割合は高く、国内で約良好な経過を得ている。

1000 万人の患者がいるとも言われ、国内では年間 90 万

上述のように、変形性膝関節症の初期から中期に見られ人のペースで増え続けていると言われている。変形性膝関る軟骨部分欠損に関しては、従来有効な治療法がなく、積節症とは、肥満、加齢、遺伝、職業、スポーツ、外傷など層化細胞シートからなる 3 次元複合体による新規治療法がを原因とした、関節軟骨がすり減り、痛みを伴う疾患であ確立されれば、軟骨の変性抑制効果、変形性膝関節症の進り、疾病の程度により初期、中期、末期の 3 段階に分かれ行遅延、防止が期待でき、まさに画期的な治療法となる。

積層化軟骨細胞シート

図 10

軟骨再生細胞シートの臨床例

12）Hasegawa M., Yamato M. Kikuchi A., Okano T., Ishikawa I.; Tissue Engineering, 11, 469-478（2005）13）Iwata T., Yamato M., Tsuchioka H., et al.; Biomaterials, 30（14）, 2716-2723（2009）14）Kaneshiro N., Sato M., Ishihara M., Mitani G.., Sakai H., Mochida J.; Biochemical and Biophysical Research Communications, 349, 723-731（2006）
15）Ebihara G., Sato M., Yamato M., et al.; Biomaterials, 33, 3846-3851（2012）

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医療技術の9. 今後の展開と体の一部を切開し特定の場所へ意図的に移植する形となる。特許法では特許法第二九条第一項柱書において人間をこれまでに、細胞シート工学による角膜、心臓、食道、手術、治療又は診断する方法を特許化することを認めてい歯根膜、軟骨再生の臨床研究成果を報告してきた。細胞ない。しかしながら現実には、同じ材料を用いて移植場所、シート工学は、現在、さらなる展開がなされており、東京移植手順などを変更させ、より良い移植法が開発され、す慈恵医科大学と東京女子医科大学とで行われている耳腔再

なわちこの行為そのものが再生医療技術に含まれており、生医療が厚生科学審議会科学技術部会の承認を受けてお移植法の違いによって多大な効果が見出されても特許化でり、ヒトへの臨床研究が準備されつつある。また、東京女きない状況になっている。こうした問題を解決するために

子医科大学では、肺における気漏や肝臓等の臓器からの出2003 年より産業構造審議会（2003 年）、内閣府知財戦略

血を止める機能を有する細胞シートについて厚生科学審議本部（2004 年）、内閣官房知的財産戦略推進事務局（2008会科学技術部会での承認を得るための申請を準備してい〜 2009 年）と何度かにわたって審議されてきたが、結果る。細胞シート工学は、さらに蛋白質、ホルモン、酵素なとして特許法条文は変わらず、特許庁内の審査基準が少しどを産生、分泌している実質組織の再生を目指しており、ずつ変えられてきたに過ぎず、現在に至っている。

肝臓機能の中心的な機能を担う肝実質細胞を含む細胞シー治療方法と同様に、最近では、たとえば、一度、生体のト、膵臓機能の中心的な機能を担うβ細胞を含む細胞シー中に細胞を含む構造物を埋入し、特定の状態になるまでトが調製され、現在、その機能を確認している。

体の中に保持させ、最終的に得られたものを本来の臓器

一方で、細胞シート工学は単に細胞シートを重層化、積へ移植する方法、或いは移植するものの機能、強度を補完層化させるのではなく、厚い組織を構築させる技術も積極するため別の生体組織を併用する試みも数多く行われ、実的に研究されている。東京女子医科大学 清水らは動静脈際に多くの良好な成績が上げている。このような生体（ヒを備えた生体組織を支持体としその上へ細胞シートを積層トに限る）を利用する発明も特許化することが認められて化することで 1mm 厚の組織を生体外で構築することに成いない。

功し 、さらにミクロ流路を備えたコラーゲンゲルを支持

また、生体にすでに存在している細胞や生体成分も特許体とすることでも同様な厚い組織を作製することに成功しとしては新規性のないものとして認められていない。このている 。生体内の組織はさまざまな細胞が特定の 3 次元

ことは、たとえば iPS 細胞のような技術が開発されても、構造に並べられ、各組織の機能として発現させている。肝その iPS 細胞と、もともと生体内にある ES 細胞とは同じよ

臓のような多くの機能を持つ臓器もその特定の組織の集合うな機能を持ち今の生物学上では区別がつかず、iPS 細胞体である。細胞シート工学により、それらの組織を一つ一そのものでは特許化することができない。事実、京都大学

つ作製することで、最終的には臓器そのものを作製できるでは iPS 細胞へ誘導する「方法」でしか特許化できない事ものと確信している。

態となっている。

16）17）

細胞シート工学は、当初の数層の細胞シートから厚い組

さらに、再生医療研究は、従来の医薬品開発と異なり、織へ、さらには実質組織の構築へ向けてさらなる研究が活基本的に大学医学部が中心となって進められていることが発に進められている。細胞シート工学は、これまでの医薬特徴としてあげられる。これは再生医療という技術が医療品による治療とは異なり、疾患の根本治療を実現しうる世そのものに直接、かかわっているためと考えている。大学界で初めての技術と確信している。

が中心となって開発される以上、学会発表、論文投稿などによる研究の普及活動も重要視され、これまで企業が行っ10. 再生医療研究における特許法の制約てきたような特許管理（特に特許出願）が必ずしも実行できなくなってきている。こうした課題を解決し、再生医療研

我々は、こうした細胞シート工学による再生医療技術の究のさらなる発展をはかる上で、特許法三十条（発明の新特許化を進めてきた。最後に、この特許化における幾つか規性の喪失の例外）の整備も必要になるものと考えている。の問題点をまとめたい。

上述したように、現在の再生医療研究においては、現行再生医療とは失われた臓器や損傷、或いは機能が低下しの特許法では表現できない発明も数多く見出されてきていた臓器を再生する医療であり、患者を治療するためのものる。今後、何人も平等に受けられる医療という立場は守りである。しかもその方法としては従来の医薬品のように経つつ、発明は発明として産業化の可能性があるものとして口、静注して治療する形ではなく、多くの場合、外科医が整備していく必要があるものと考えている。

16）Sakaguchi K., Shimizu T., Haraguchi S., et al.; Scientific Reports, 3, 1316（2013）17）Sekine H., Shimizu T., et al.; Nature Communications, 4, 1399（2013）2013.11.1. no.271

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profile

profile坂井 秀昭（さかい ひであき）

岡野 光夫（おかの てるお）1983 年 東京工業大学大学院 理工学研究科有機材料工学専攻修了
1983 年 花王株式会社入社
2002 年 株式会社セルシード入社

1979 年 早稲田大学大学院 高分子化学博士課程修了（工学博士）
1994 年 東京女子医科大学 教授
1984 年 ユタ大学薬学部 併任教授
2001 年 東京女子医科大学 先端生命医科学研究所 所長
2004 年 早稲田大学生命医療工学研究所 客員教授
2012 年 東京女子医科大学 副学長
日本再生医療学会理事長、日本学術会議会員

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