2020/5/25

2020/5/25

授業の予定

北⼤SPH・統計的因果推論と臨床疫学①

 5/25
 6/1
 6/8

疫学研究デザイン

 6/22
 6/27
 6/29
 7/6

北海道⼤学 医学統計学
横⽥ 勲

成績評価

 7/133

 講義への参加度

横⽥の個⼈メールアドレスに

 ⼩レポート メール質問は加点されません biostat-hw@pop.med.hokudai.ac.jpは

 授業内⼩テスト

送信専⽤

 最終レポート フラミンガム研究 サリドマイド事件
 Nurses’ Health Study エコチル調査

4

 どうしても急ぎで質問したい場合は、（1⽇あたり最⼤3点）

 疫学研究（観察研究）の例

質問
 授業に関する質問は、次回冒頭で 全員への質問1回につき1点

 実験研究と観察研究

疫学研究デザイン
反事実アウトカムと効果の修飾
因果DAG
傾向スコア法
操作変数法（篠崎先⽣）
因果と予測（坂巻先⽣）予測指標と統計モデルの作り⽅
臨床疫学の実際（⼤野先⽣）

 発表者にでなく、全体に向けて ⾳声やチャットの発⾔数・内容

本⽇の内容①

2

5

本⽇の内容②6

 観察研究デザイン
 コホート研究 ケースコントロール研究 ネスティッド・ケースコントロール研究
 ケースコホート研究

 観察研究の報告

 効果の指標1

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Evidence Based Medicine

7

RCTのメタアナリシス
Ⅱ

1つ以上のランダム化⽐較試験によるⅢ

⾮ランダム化⽐較試験による

Ⅳa

分析疫学的研究（コホート研究）

Ⅳb

分析疫学的研究（症例対照研究、横断研究）

Ⅴ

記述研究（症例報告やケース・シリーズ）

Ⅵ

患者データに基づかない、専⾨委員会や専⾨家個⼈の意⾒ リスク因⼦の検討では︖︖
 例）ジカ熱と⼩頭症児

Minds診療ガイドライン作成の⼿引き2007
なお、2014版ではこの分類は削除されている

介⼊の有無による分類

9

 実験研究、介⼊研究

National Geographic より疫学研究の例

10

 コホート研究 介⼊（治療）を⾏う フラミンガム研究 新規治療の有効性 efficacy をみたい場合

 ケースコントロール研究

 対象者への負担は通常ある サリドマイド事件

 観察研究、疫学研究 ネスティッド・ケースコントロール研究 介⼊はしない Nurses’ Health Study

 曝露の影響を知りたい場合

 ケースコホート研究

 ⽇常診療からリスクファクターを⾒つけたい エコチル調査

 健康な⼈における、よい⽣活習慣を⾒つけたい 対象者への負担が少ない

フラミンガム研究8 治療法のエビデンスならそうかも・・

システマティック・レビュー／

Ⅰ

RCTが観察研究より上︕︖

11

 ボストン郊外の都市部
 1948年スタート

 ⽶国の死亡原因1位は⼼⾎管疾患(CVD)だった

 冠動脈疾患歴のない成⼈男⼥5,127⼈

 CVDに対するリスク因⼦の探索が⽬的
 ⾼⾎圧、⾼コレステロール症がリスク因⼦として発⾒

Dawber TR, et al. Am J Public Health Nations Health. 1957; 4-24.
Dawber TR, et al. Am J Public Health Nations Health. 1959; 1349-56.

調査⽅法

12 初回の調査項⽬
 既往歴，⾝体所⾒，⽣活習慣，⾎圧，⼼電図，⾎清総コレステロール，⾎糖，ヘモグロビン，居住地域，教育歴，出⽣国，喫煙 将来発⾒される指標での評価のため、⾎清の凍結保存 2年に1回の追跡調査 剖検、近隣のクリニックのカルテ、死亡診断書を⽤いて予後調査

2

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ASHDへの⾼⾎圧の影響

13

サリドマイド14

 4年間の動脈硬化性⼼⾎管疾患(ASHD)発⽣ 1957年⻄ドイツで発売

 45-62歳男性サブグループ
ASHD発症 未発症

合計

18 (8.7%)
22 (6.6%)

188
313

206
335

8 (2.6%)302

310

⾼⾎圧 (SBP≥160 or DBP≥95)
境界性 (others)
正常⾎圧 (SBP<140 and DBP<90)

 1958年⽇本で発売「イソミン」

 ⽬覚めのよい睡眠薬 しかも副作⽤が少ない︕
 妊婦のつわりの症状改善にも使われた

 カイ⼆乗検定で有意Dawber TR, et al. Am J Public Health Nations Health. 1957; 4-24. より⼀部改変

催奇性から薬害問題へ

15

Lenz (1959) での調査

 Lenz医師の報告(1959)
 精緻な後ろ向き研究 1962年⽇本で発売中⽌奇形

⾮奇形

計

90

292

⾮服⽤

22186

208

計

112

188300

サリドマイド服⽤

 アザラシ状奇形

英 Sunday Timesより

 アメリカでは発売されることはなかった

16

 ケースコントロール研究 奇形児を産んだ⺟親とそうでない⺟親へ

過去のサリドマイド服⽤の有無を聞き取り

 FDA審査官 Kelsey 医師の功績

 オッズ⽐︓380.4 (95%CI: 87.5-1653.4)
Lenz W. Acta Genet Stat Med. 1959; 249-83.

Nurses' Health Study 1976年開始、現在NHS 3が実施中
 20万⼈超が追跡 全⽶の看護師が対象
 経⼝避妊薬が及ぼす影響の検討が主⽬的
 その後、様々な曝露と疾患の検討へ ⾎液検体の保存

17

遺伝⼦(TGF-β1)発現と乳がん

18

 3万⼈超の⾎液検体のうち ケース（乳がん発症）1,311名
 コントロール（乳がん⾮発症）1,760名のTGF-β1を測定
 ケースとコントロール例を特定した後に曝露を測定

Cox DG et al. BMC Cancer. 2007; 175.

3

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エコチル調査19 環境省主導

サブコホートの設定

20

 曝露とアウトカムは全員測定

 2011年追跡開始

 交絡（調整）因⼦は

 胎児期から13歳までランダムに選んだ
⼀部の者のみ測定 現在10万⼈超が登録

 胎児期〜⼩児期の環境因⼦、化学物質曝露 複数のアウトカムに 妊娠・⽣殖、先天奇形、精神神経発達、興味がある場合有⽤

免疫・アレルギー、代謝・内分泌系等への影響

http://www.env.go.jp/chemi/ceh/about/outline.html

効果の指標
指標
率
ハザード
リスク、割合オッズ

21差の指標率差
リスク差率 rate

22 単位時間あたりのイベント発⽣⽐の指標
率⽐
ハザード⽐
リスク⽐
オッズ⽐

 単位は⼈／時間

死亡0 他にも、NNT(number needed to treat)

相対リスク減少など

123 直前まで⽣存している下で

23

リスク、割合 risk,proportion

死亡

ハザード

0

123

死亡

脱落

死亡
13脱落

424

 単位なし 単位は1／時間

15時点（年）

 観察⼈数に対するイベント発⽣⼈数

微⼩時間あたりのイベント発⽣

死亡40.14（⼈／年）ハザード hazard

死亡脱落時点（年）01234時点（年） イベント発⽣確率は2/5 = 40 %4

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オッズ odds

25

イベント発⽣⼈数
 単位なし 治療Bの再発リスクが80%であったら︖

死亡死亡

脱落
126

「治療Aの治療Bに対する再発リスクは0.5倍」

 イベント未発⽣⼈数に対する0差か⽐か

23

 リスク差︓40% － 80% = -0.4

4時点（年）

 治療Bの再発リスクが0.2%であったら︖
 リスク差︓0.1% － 0.2% = -0.001

 イベント発⽣オッズは2/3

デザイン各論27

 縦断研究 と 横断研究

観察を⾏う時間による分類

28

 縦断研究 longitudinal study コホート研究 複数の時点から情報が得られる研究 横断研究、断⾯研究 cross-sectional study ケースコントロール研究

 ⼀時点の情報のみが得られる研究

 ネスティッド・ケースコントロール研究 国勢調査、医療施設調査

 ケースコホート研究 リスクや率は推定できない
 有病割合を測定することが可能
 ケースコントロール研究の補助情報になりうる

コホート “cohort”

29

 ある期間追跡される、特定の⽬的のために選ばれた個⼈の集まり

 追跡中に疾病発⽣を測定することが⽬的
 別に1つの疾病に限定する必要はない

 背景因⼦の違うコホートで疾病発⽣を⽐較
 曝露群／⾮曝露群

at risk集団

30

 コホートのメンバーである必要条件
 興味のある疾病がまだ発⽣していない 例）様々ながんの発⽣を追跡
 ⼤腸がん発⽣に対するat risk集団は全員かも 乳がん発⽣に対するat risk集団は⼥性
 （いやいや、男性の乳がんもなくはない） （⼥性の乳がん発⽣を興味のある疾病にしよう）

5

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Closed cohort と Open cohort

31

ケース・コントロール研究

32

 症例対照研究とも

 Closed cohort

 コントロールのサンプリング が本質

 ⼀度対象者が設定され、追跡開始されたらclosed cohortには対象者は追加されない 前向き、後向きはどうでもよい フラミンガム研究 疾病発⽣がまれであるとき、

 Open cohort, Dynamic cohort

コホート研究はコストがかかる 時間が経つにつれ、新しい対象者を受け⼊れ （例）アザラシ状奇形の発⽣ 地域がん登録、学校

 ある期間に⽣まれた全員の⺟親にサリドマイドの服⽤有無を調査するのは⼤変 対象者ごとに追跡開始時点を特定

杉⼭博教授の反論

33

奇形

⾮奇形

計

サリドマイド服⽤

90

292

⾮服⽤

22186

208

計

112

188

300

ケース

サリドマイド服⽤（曝露群）

コントロール

サリドマイド⾮服⽤（⾮曝露群）

34

・・・

 ⾮服⽤208例中22例(約10%)もの奇形は多すぎ

元々の集団(源泉集団)

 全300例中92例(約30%)もの服⽤は多すぎ

ケースコントロール
研究で集めたデータ

 ⾮奇形群は場当たりで適当に捕まえてきたから、調査対象に偏りがある

服⽤

 後ろ向き研究は根本的な⽋陥が吉村功. 科学. 1971; 285-90.

発⽣オッズ⽐と曝露オッズ⽐

35

奇形

⾮奇形

計

90292

コントロールサンプリングケース

コントロール

曝露

90

2

曝露

90

2000

⾮曝露

22

186

⾮曝露

22186000

計

112

188

計

112

188000 曝露オッズは︖
 ケース︓⁄

 コントロール︓ ⁄ 曝露オッズ⽐
90/22
2/186

380

 発⽣オッズは︖
 曝露︓⁄

 ⾮曝露︓⁄

 発⽣オッズ⽐
90/2000
22/186000

服⽤

奇形

⾮奇形

計

90

2000

2090

⾮服⽤

22186

208

⾮服⽤

22186000

186022

計

112

188

300

計

112

188000188112

発⽣オッズ⽐とリスク⽐
ケース

 累積 (cumulative) サンプリングの場合
ケース

サンプリングコントロール

36
計

曝露

90

20002090

⾮曝露22186000

186022

計112188000188112

 リスク⽐= リスク⽐//364

発⽣オッズ⽐ まれな疾病の仮定

3806

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サンプリングの種類

37

 Cumulative sampling 研究終了時の発⽣有無でコントロールをサンプリング 曝露オッズ⽐は発⽣オッズ⽐に⼀致

ケース

コントロール

曝露902

⾮曝露

22計

112

38
発症 ⾮発症サンプリング

⼈時間

曝露

90

1100

2000

186

⾮曝露

229900186000

188

計

112

11000

188000 コントロールは⼈時間を反映したもの

 まれな疾病の仮定のもと、リスク⽐に近似

 曝露と独⽴にサンプリング Density sampling, Incidence sampling 追跡時間の⻑い⼈ほど選ばれやすい 追跡⼈時間に応じて

 確率サンプリング

コントロールをサンプリング

 リスクセットサンプリング 曝露オッズ⽐は発⽣率⽐と⼀致

Density sampling ②

Density sampling ①39観察集団を事前に決めよう

40

 Density samplingをするなら、

 確率サンプリング

at riskとなりうる集団を特定しておいたほうがよさそう 全員の追跡時間を把握
 追跡時間(at risk time)の⻑さに⽐例するよう各対象者にサンプリング確率を振り分け

 ケースが発⽣するごとに、

 リスクセットサンプリング

リスクセットを定義し直すなんて⾯倒 ケースが発⽣した時点で、

at riskな⼈々（リスクセット）からランダムにコントロールをサンプリング

ネスティッド・ケースコントロール研究 時点マッチング
Greenland S, Thomas D. Am J Epidemiol. 1982.

ネスティッド・ケースコントロール

41

 コホート内症例対照研究とも
 事前に定めたコホートを追跡 ケースとコントロールをサンプリング Density samplingでも、Cumulative samplingでも サンプリングされた⼈に曝露の有無を調査

 全員曝露を調べる必要がない
 遺伝⼦検査のような曝露を調べるために、酸化ストレスと⼤腸がん

42 521,448名のコホート研究The European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition

 385,747の⾎液を保存 1,053例のケース
 1︓1の時点マッチング
 ⾎液を解凍し、活性酸素代謝物(ROM)を測定
 ROMの⽔準を3分位(tertile)を⽤いて分割コストがかかる場合

Leufkens AM, et al. Am J Epidemiol. 2012.

7

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発⽣率⽐を推定43

マッチング matching44

 交絡因⼦が同じ（似ている）ペアを作る
 マッチングをしたら層別解析
 マッチしたペアを層とみなす
 前スライドの違いは、層別解析を⾏ったからマッチング因⼦を条件づけた正しい解析結果
 ROM1に対するROM2の率⽐//マッチングを⾏うことがしばしば

1.37/
1.70/
Leufkens AM, et al. Am J Epidemiol. 2012.⼀部改変

 ROM1に対するROM3の率⽐

条件付きロジスティック回帰

 ケースコントロール研究では効率上昇のため

45

 層別解析を組み合わせた回帰分析

 信頼区間が狭くなる
 交絡の制御にはなっていない

複数のアウトカムに興味46

 コホート研究では複数アウトカムが追跡

 マッチング＋回帰もしたい、時に有⽤ ネスティッド・ケースコントロール研究では、アウトカムごとに、コントロールを選択した

 mやnが⼤きいm:nマッチングでは 10個アウトカムがあれば、無条件のロジスティック回帰を⾏うべきという考えも10回コントロールのサンプリング
 100個アウトカムがあれば・・・︖︖︖

 Pearce N. BMJ. 2016; 352

 もっと効率よくやれないだろうか︖

ケースコホート研究

ケースコホート研究47

ケースコホートデータ

 コホート全体から⼀部をサンプリングしたサブコホート

サブコホートを⽤意

曝露有無や共変量を測定

 サブコホートに対し、詳細な曝露、共変量の測定を⾏う

全体コホートでの曝露有無をサブコホートを⽤いて推定 サブコホートが「コントロール」に

 ケースである疾病発⽣例は後から曝露や共変量を測定
 サブコホート中の疾病発⽣例は、ケースとコントロール両⽅でカウント

48

全体コホートケース

コントロール

曝露

56

⾮曝露

36

曝露オッズ⽐︓//1.67＝リスク⽐82020/5/25

前向き prospective 後向き retrospective 49

後向きコホート研究 研究開始時から追跡を始めるか（前向き） 既存 (historical) コホート研究とも 過去に遡って情報を集めるか（後向き） 既に記録された情報からコホートを設定

 ものの本には・・・

50

 追跡開始時点は研究開始時より前 近年流⾏りのデータベース研究「コホート研究は前向き、ケースコントロール研究は後向き」

 必要な情報が過去の記録にないと困る

 いい加減、古すぎる 研究開始時までに脱落した⼈の脱落理由は不明であることがほとんど

 しかも、もともとこれは誤り

 疾病に関係する理由であるかさえ分からない

古典的ケースコントロール研究51

 累積サンプリングを⾏い、「後向き研究は妥当性が低い」

52

 ⾒事な誤り

発⽣オッズ⽐を推定する研究

 後向き研究の妥当性を損なう事柄は前向き研究においてもあてはまることが多い 後向きであることがほとんど

 ケースコントロール研究は

 前向きなケースコントロール研究も可能

コホート研究より妥当性が低い、も誤り ネスティッド・ケースコントロール

 近代疫学⽅法論の発展による賜物

 ケースコホート

 疫学研究で肝となる効率を改善するデザイン

 ケースコントロール研究の本質はコントロールのサンプリング

コホート研究の特徴

53

ケースコントロール研究の特徴

 観察の時間的順序と因果の順序が同じ

 費⽤、時間がかからない

 実験に近い いろいろな要因について調べられる（前向きコホート研究の場合）

 いろいろな疾病について調べられる 費⽤、時間がかかる まれな疾病には適さない
 リスク差、リスク⽐、率差、率⽐、ハザード⽐、オッズ⽐すべて推定可能54

 まれな疾病にも適している 時間的順序が因果の順序と逆（古典的なケースコントロール研究の場合）

 バイアスが⼊りやすい 思い出しバイアス 選択バイアス

 曝露オッズ⽐は発⽣オッズ⽐に⼀致

92020/5/25

ネスティッド・ケースコントロール研究の特徴

5556

 コホート研究同様、

 ケースの4倍のコントロールで、効率はほぼ80%となるので資源の節約に
Breslow, Day. 1987

 コホート研究を実施するものの、曝露や疾病発⽣は測定するものの、交絡因⼦の測定が⼤変な場合
 （例）⾷事調査を実施した場合
 7⽇間の⾷事記録は膨⼤な量曝露の測定が⾼価な場合

 様々な疾病に対して、共通のコントロール とりあえず⾎液検体を保存しておいて、後から必要な分だけ測定すれば資源の節約に

 曝露オッズ⽐が正確に発⽣率⽐ ネスティッド・ケースコントロールでは効率的にならない場合があるため

 曝露オッズ⽐が正確にリスク⽐

 Density sampling, 時点マッチングの場合

妥当性

ケース・コホート研究の特徴

57

内的妥当性と外的妥当性

58

A病院で⽣まれるであろう
⼦供源泉集団 内的妥当性 internal validity
 研究対象集団で調べたいものが調べられているか︖

 外的妥当性 external validity 内的妥当性を満たす研究結果を、研究対象集団以上の集団に⼀般化できるか︖

 ⼀般化可能性 generalizability
 代表性 representativeness

まずは内的妥当性の確保
 よくある誤解 ⾃分の研究結果の外的妥当性を求めたがる 内的妥当性に乏しい結果を⼀般化してどうするのか︖︖

 内的妥当性を損なう要因（バイアス）が⼦供
標的集団

59

A病院で⽣まれた
⼦供
対象集団

外的妥当性を確保するには①60

 「得られた結論を抽象化し、特定の研究結果からその研究を実施した時期や地域を越えた普遍的な仮説を⽣み出す」というプロセスの積み重ねが重要 喫煙は肺がんの原因である少ない研究を実施することを⼼がける

10

2020/5/25

外的妥当性を確保するには②61

 対象者の選択的な脱落はないか ?

 ランダムサンプリングをすれば・・︖︖ 測定の妥当性 Measurement Validity 統計的な議論よりもデザインの問題

 観測データの不完全性は⼤きくないか ?

 臨床試験

 ⽐較の妥当性 Comparison Validity

 患者さんの選択を避け、「試験の適格基準を満たす患者さんにはすべて参加をお願いする」という原則を守る

 そもそも⽐較群はよく似ている集団か ?

 解析の妥当性 Specification Validity

 疫学研究 統計モデルの現実からの乖離は⼤きくないか ?

 できる限り代表性のある集団

内的妥当性をおびやかすバイアス 情報バイアス
 交絡62

 追跡の妥当性 Follow-Up Validity

 決して統計的な問題ではない

 選択バイアス

内的妥当性

63

selection bias

バイアスの⽅向64 率やリスクを過⼩／過⼤評価

information bias

 真の率やリスクより⼩さいか⼤きいか 関連や効果を過⼩／過⼤評価confounding 差の指標で0に向かう／0から離れる⽅向
 ⽐の指標で1に向かう／1から離れる⽅向

 バイアスによっては、過⼩評価か過⼤評価かが決まっている 過⼩評価のバイアスがあってもなお、これだけの関連がある、という解釈が可能

まとめ65

 実験研究と観察研究
 関連から因果 or 予測へ 疫学研究（観察研究）の例
 ⼤規模疫学研究によってエビデンスは変わる

 観察研究デザイン

教科書

66

 ロスマンの疫学 第２版. 篠原出版. 2013
 Rothman KJ. Epidemiology: An Introduction 2nded. Oxford. 2012.

 Rothman KJ. Greenland S. Lash TL. ModernEpidemiology 3rd ed. LWW. 2008.

 効率的なケースコントロール研究デザイン
 ケースコントロール研究の本質はサンプリング

112020/5/25

問題①67

 がん登録されている集団におけるがんの（たとえば流⾏期間）が過ぎた後にまだ疾病にかかっていない⼈の中から対照群を標本抽出して⾏われる。
 この標本抽出の⽅法では、なぜオッズ⽐はリスク⽐の過⼤評価となる傾向があるのか説明せよ。

69

 曝露によって本当に疾病が引き起こされるとするならば、適切に誘導期間を考慮しない場合、発⽣率⽐は過⼩評価されるか、過⼤評価されるか、それとも同じか︖
 誘導期間︓曝露の後、因果メカニズムが完了し、疾病発⽣し得る状態になるまでの期間

68

 累積症例対照研究は、疾病のリスク期間発⽣率を計算するとき、通常はがんの新規発⽣件数を登録されている集団全体の⼈時で割るという⽅法をとる。
 ⼈時は、国勢調査の⼈⼝の⼤きさと研究期間の⻑さをかけ合わせて計算する。
 この計算⽅法ではリスク集団における発⽣率を過⼩評価することになる。
 なぜか説明せよ。

問題③

問題②

宿題

70

 問題①〜③を解答 グレースケールPDFでe-mail送信
 メールアドレスはbiostat-hw@pop.med.hokudai.ac.jp

 ファイル名は「cice1_52XXXXXX.pdf」
 52XXXXXX部分が学籍番号

 研究科（コース）名、学籍区分（修⼠/博⼠）、学⽣番号、⽒名をはじめに⽰す ページ番号を余⽩に⽰す

12