©	 2013 D-アミノ酸研究会	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 D-アミノ酸研究会誌 Vol.1, No. 1, 1-6 (2013)	  	 	  	 Award Accounts	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	 	 	  1 回 D-アミノ酸研究会奨励賞
第	 	 グルタミン酸／D-セリン系と精神疾患	 	 上里	  彰仁	 	 東京医科歯科大学大学院	  精神行動医科学分野	 	 
明しておく必要がある。統合失調症は人種や地

１.はじめに	 域に関わらず人口の約 0.8％に発症し、社会の	  D-セリンは、細菌・真菌、カイコ・ミミズな一員としての正常な機能を脅かす重大な精神疾

どの無脊椎動物の組織に含まれていることは知患である。ほとんどが思春期から 20 代にかけ(1)られていたが 、哺乳類の組織には恒常的に存て発症するため、脳神経の発達異常との関連が在しないと考えられていた。しかし 1990 年代示唆される。また、双生児の一方が発症した場

初頭、西川らが統合失調症の研究を進める過程

合、もう一方が発症するリスクは一卵性で約で、遊離 D-セリンが他の神経伝達物質と比較し50％、二卵性で約 15％であるため、遺伝的要因得るほどの高濃度で恒常的にラット脳に存在すが関連していると考えられている。	 

ることを発見し、その定説を覆した(2, 3)。	 	  統合失調症では精神機能の統合が失調するこグルタミン酸は、ドパミン、セロトニン、とにより多彩な精神症状を呈するが、これらはGABA、アセチルコリンなどと並び、中枢神経大きく陽性症状・陰性症状・認知機能障害に分において重要な役割をもつ神経伝達物質である類される。陽性症状は、正常な精神機能では存が 、 D- セ リ ン は NMDA(N-methyl-d-aspartate) 型在しないものが出現するという意味で、幻覚やグルタミン酸受容体のグリシン結合部位に作用妄想、統制を欠いた行動や興奮を示す。一方陰して受容体機能を促進する選択的アゴニストで性症状は、正常な精神機能から減弱・脱落するあるため、グルタミン酸／ D- セリン系の異常がという意味で、意欲減退、感情鈍麻、会話・思精神神経疾患の病態と関連している可能性があ

考内容の貧困化、引きこもりなどを示す。さらり、現在までに多くの基礎・臨床薬理学的研究に認知機能障害は、記憶・注意・判断力の低下や臨床研究が行われてきた。そこで本稿では、を始め、抽象化能力・実行機能障害など、高次統合失調症および双極性障害の病態と D-セリンな精神機能の障害を示す。	 の関連を概説し、臨床応用への可能性を探る。	 	 
２.２.統合失調症とドパミン仮説	 	  統合失調症の薬物療法は、麻酔薬としてのク	 

２.D-セリンと統合失調症	 

ロルプロマジンの薬理作用が報告された 1950

２.１.統合失調症とは	 	  D-セリンと統合失調症の分子生物学的な関連年代まで遡る。クロルプロマジンが精神病の錯を論じるためには、統合失調症の臨床症状を説としての使用が示唆された。その後、抗精神病	 乱や幻覚を改善することがわかり、抗精神病薬1	 

D-アミノ酸研究会誌	  Vol.1, No. 1, 1-6 (2013) 	  Award Accounts	 

薬が脳内のドパミン代謝産物を増加させることのイオンチャネル内にある特異的結合部位に作がわかり、これは抗精神病薬が後シナプスのド用して、グルタミン酸伝達を非競合的に阻害すパミン受容体を遮断することにより、ドパミンることがわかり、PCP の NMDA 受容体遮断作代謝が代償性に亢進する結果であると推測され用が精神症状の形成に関与している可能性が推た。さらに、多くの抗精神病薬が共通してドパ測された。すなわち、統合失調症患者の脳内にミン受容体の阻害作用を持つことが確認され、おいて何らかの理由によりグルタミン酸伝達がまた臨床薬理学的研究やドパミン作動薬を用い障害されているとする考え方がグルタミン酸仮た動物実験により、統合失調症においてはドパ説である。	 

ミン神経伝達が過剰となっていると仮定するド	  グルタミン酸仮説は、次に挙げるような臨床(4)パミン仮説が提唱されるに至った 。	 

研究により支持される。Kim らは統合失調症患	  メタンフェタミンやコカインは、前シナプス者の脳脊髄液中グルタミン酸が低下しているこのドパミントランスポーターに作用し、シナプとを見出した (5) 。西川らは、統合失調症患者死ス間隙へのドパミン放出を促進するため間接的後脳においてグルタミン酸伝達系の検討を行い、ドパミン作動薬と呼ばれるが、その乱用は幻覚カイニン酸型グルタミン酸受容体の結合能が前や妄想などの症状を誘発する。またドパミン神頭前野で増加していることを明らかにし、これ経伝達を改善する目的で投与される抗パーキンがグルタミン酸伝達の低下に対する代償的変化

ソン病薬は、幻覚・妄想の副作用を引き起こすである可能性を指摘した (6)。この所見は Deakin

ことがある。強力なドパミン D2 受容体遮断作らにより追認された。この視点と一致して、用をもつ抗精神病薬はこれらの症状を改善する。	  MRS を用いて脳内におけるグルタミンやグルタ一方、ドパミン D2 受容体遮断薬は、統合失ミン酸を測定した研究では、未治療の統合失調調症の幻覚や妄想には効果があるが、陰性症状症患者の内側前頭前野で有意な増加が認められ、や認知機能障害には効果不十分である。これら代償性変化の推察を裏付けた。またこの変化はの事実から、統合失調症におけるドパミン過剰治療中の患者には見られず、抗精神病薬によりは、幻覚や妄想などの陽性症状に関連があるこ正常化している可能性が示唆された(7)。	 とが示唆される。それでは他の症状、すなわち現在では PCP が臨床的に使用されることはな陰性症状や認知機能障害はどうであろうか。	 

いが、同じく NMDA 受容体遮断作用のあるケ	 ２.３.統合失調症とグルタミン酸仮説	 

タミンは麻酔薬として使用されている。Krystal	  抗精神病薬により陽性症状がよく治療された

はじめ、感情鈍麻や思考障害など幅広い統合失後でも、陰性症状や認知機能障害が残存するこ調症様症状が誘発されることを確認した (8) 。まとは、統合失調症患者の社会復帰に大きな障壁た Lahti らは症状の安定している統合失調症患となる。	 

者にケタミンを負荷することにより精神症状が	  フェンサイクリジン（phencyclidine, PCP）は、増悪し、しかもそれはそれぞれの患者が急性増陽性症状・陰性症状・認知機能障害を包括的に悪時に体験した症状と酷似していることを報告誘発する薬物である。1958 年に麻酔薬として開した(9)。	 

らは健常者にケタミンを投与し、幻覚・妄想を発された PCP はその精神症状の副作用により臨統合失調症におけるグルタミン酸伝達の障害床応用が断念された。しかし 1970 年代の米国が、NMDA 受容体を細胞膜上に維持する足場タ

では「Angel Dust」などの呼び名で乱用されるンパクの異常に起因する可能性が示唆されていようになり、陽性症状・陰性症状・認知機能障る。Nawa らのグループは、NMDA 受容体や alp害を呈するため、統合失調症患者が急増したと

ha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic

一時誤認されるほどであった。その後、PCP がacid (AMPA)受容体などの足場タンパクの一つでNMDA 型グルタミン酸受容体（NMDA 受容体）ある Synapse-associated protein 97 (SAP97)が統合	 2	 D-アミノ酸研究会誌	  Vol.1, No. 1, 1-6 (2013) 	  Award Accounts	 

失調症死後脳前頭部で低下していることを報告
した

(10)

合失調症患者に対して抗精神病薬に併用してグ。更に筆者らは患者血液の DNA を用いリシンが投与され、陰性症状に対して効果が認た SNP 解析により、独立したコホートで SAP97められたとする報告が 1988 年になされた (14)。

遺伝子と統合失調症との関連を検出した(11)。	 

1998 年には D-セリンの陽性症状・陰性症状・認	 
２.４.D-セリンと統合失調症	 	  統合失調症における NMDA 受容体機能不全知機能障害に対する効果が報告された (15)。しかをもたらすメカニズムの一つとして、本受容体た。これに対し、 D- サイクロセリンは細胞壁ペのグリシン調節部位にコ・アゴニストとして選プチドグリカン生合成阻害作用を持ち、抗結核択的に作用する D-セリンのシグナル異常が考え薬として 40 年以上使用されてきており、安全られている。 D- セリンは NMDA 受容体と酷似性に関する臨床データが蓄積されている。現在した脳内分布を示し、前脳部組織において D-セ我々の研究室では、統合失調症患者に対し、抗リンを選択的に除去すると NMDA 受容体機能結核薬として用いる 500mg/日の 10 分の１であが低下することから、少なくとも前脳部では D-る 50mg/日の D-サイクロセリンを抗精神病薬とセリンが NMDA 受容体を介するシナプス伝達併用し、効果を検証する臨床研究を行っている。

しこれらの薬剤は脳内移行性が低いため高用量を要し、また腎毒性を持つ可能性が問題となっ(3)に中心的な役割を果たすと考えられている 。

一方、外部からの D- セリンや D-サイクロセリ

統合失調症死後脳の大脳皮質において NMDAンの投与により治療効果を期待するより、脳内受容体グリシン調節部位の増加が検出され、グ在性アミノ酸である D-セリンやグリシンを調節ルタミン酸／ D- セリン系機能低下に対する代償する薬剤の開発の方が、NMDA 受容体グリシン的変化である可能性が考えられている。また調節部位を刺激する長期的な治療戦略としては

Chumakov らが同定した遺伝子 G72 は、D-セリるかに合理性を持つという考え方がある。近年

ン分解能をもつ D- アミノ酸酸化酵素（ D-amino

では、sarcosine を始めとするグリア細胞に発現acid oxidase; DAAO）を活性化する分子をコードするグリシントランスポーター1	 (GlyT-1)阻害するが、この遺伝子が統合失調症と関連するこ薬の統合失調症に対する効果が報告され始めてとが示された(12)

いる(16)。	 

。DAAO の発現増加や、D-セリ	 ン合成能をもつセリンラセマーゼの発現減少の報告もあるが、研究者間で一致した結果ではな

３.D-セリンと双極性障害	 

く今後の検討が待たれる。	 	 
２.５.D-セリンと統合失調症の新規治療薬	 	  詳細は他著(13)に譲るが、ドパミン仮説とグル

３.１.双極性障害とは	 	  双極性障害、いわゆる躁うつ病は、統合失調

タミン酸仮説は互いに矛盾するものではない。

代で発症することが多く、人口の 1%前後が罹むしろ、陽性症状を説明するドパミン仮説を、患すると言われている。また統合失調症のよう陽性症状・陰性症状・認知機能障害を包括的にに遺伝的要因が関連していると考えられている。

説明するグルタミン酸仮説が内包すると考えら双極性障害の患者は精神的エネルギーが亢進しれている。グルタミン酸仮説に基づいて、統合たかのような、気分高揚・過活動・多弁・浪失調症患者の社会適応を阻む陰性症状・認知機費・睡眠欲求の減少、などの躁状態と、その逆能障害に対する新規治療法が模索されている。	 の抑うつ気分・意欲減退・集中力低下・希死念	  NMDA 受容体グリシン調節部位に作用し受容慮、などのうつ状態を交代して繰り返す。躁状

体機能を促進するアロステリック作動薬は、動態、うつ状態とも患者にもたらす社会的損失は物実験により抗 PCP 作用が認められている。統大きい。	 	 

症と並ぶ重大な精神疾患である。統計手法によって報告にばらつきがあるが、20 代から 30

3	 D-アミノ酸研究会誌	  Vol.1, No. 1, 1-6 (2013) 	  Award Accounts	 	  双極性障害の重度の躁病相で幻覚・妄想を呈

４．おわりに	 したり、逆に統合失調症の経過中に躁うつ症状を呈したりすることがあるため、これらの病態

本稿では、精神科領域の代表的な疾患であるには一部共通性があると考えられている。近年

統合失調症と双極性障害について、その病態とでは次に述べるように、双極性障害におけるググルタミン酸／ D- セリン系の関わりを述べてきルタミン酸神経伝達の異常が注目されている。	 

た。両疾患ともその病態理解は十分進んでいる	 
３.２.グルタミン酸／D-セリン系と双極性障害	 とはいえず、現存する治療薬の効果も満足では	  機能的 MRI を用いた研究では、急性躁病患者する有望な治療法につながる可能性を秘めていの前頭前野におけるグルタミン酸・グルタミンる。	 

レベルの増加が観察されている(17)。また海馬のNMDA 受容体の減少を見出した死後脳研究や、	 
文	  献NMDA 受容体サブユニットの遺伝的関連を示し

1.

ない。精神疾患におけるグルタミン酸／ D- セリン系の更なる解明は、今後これらの疾患を克服た研究など、双極性障害におけるグルタミン酸伝達異常を示唆する所見が蓄積されつつある
19)higher organisms. Orig Life Evol Biosph(18,32:103-27.

。さらにケタミンが双極性障害のうつ症状に2.

対して効果を示したという臨床研究が報告されている(20)

free D-serine in rat brain. FEBS Lett 296:33-	  興味深いことに、前述のように統合失調症と6.の遺伝的関連が見出された D-アミノ酸酸化酵素

3.

遺伝子 G72 が、双極性障害とも関連があることが示されHashimoto A, Nishikawa T, Hayashi T, Fujii
N, Harada K, et al. 1992. The presence of。	 

(21)

Fujii N. 2002. D-amino acids in living

Nishikawa T. 2011. Analysis of free Dserine in mammals and its biological、双極性障害の病態における D-セリrelevance. J Chromatogr B Analyt Technolンの関わりが予測される。我々の研究室では、Biomed Life Sci 879:3169-83.

アフリカツメガエル卵母細胞発現系を利用し、4.

Carlsson A. 1988. The current status of the

ラット新皮質 cDNA ライブラリから細胞内 D-セdopamine

リンの蓄積を抑制する遺伝子を同定し、dsm-1

Neuropsychopharmacology 1:179-86.

(D-serine modulator 1)と名付けた 。Dsm-1 はヒ(22)5.

hypothesisofschizophrenia.

Kim JS, Kornhuber HH, Schmid-Burgk W,

ト PAPST1(3’-phosphoadenosine 5’-phosphosulfate t

Holzmuller B. 1980. Low cerebrospinal

ransporter 1)遺伝子の相同遺伝子であるが、我々

fluid glutamate in schizophrenic patients

は PAPST1 について双極性障害との遺伝的関連and a new hypothesis on schizophrenia.

および死後脳における発現変化を見出した（未Neurosci Lett 20:379-82.

発表）。PAPST1 は細胞内 D-セリンの蓄積を抑制

6.

Nishikawa T, Takashima M, Toru M. 1983.

するほかに、リン酸化の基質である PAPS を輸

Increased [3H]kainic acid binding in the送する。PAPS は還元され PAP となるが、代表

prefrontal cortex in schizophrenia. Neurosci

的な双極性障害の治療薬であるリチウムは PAP

Lett 40:245-50.

phosphatase を抑制することが知られており、双7.

Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R,

極性障害におけるリン酸化過程と病態や治療とOjeil N, et al. 2012. Elevated prefrontalの関連が推察される。	 

cortex γ-aminobutyric acid and glutamate-	 	 	 glutamine levels in schizophrenia measured	 

in vivo with proton magnetic resonancespectroscopy. Arch Gen Psychiatry 69:4494	 

D-アミノ酸研究会誌	  Vol.1, No. 1, 1-6 (2013) 	  Award Accounts	 

8.

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effectsof

theantagonist,

noncompetitive

ketamine,

in

17.

12.

14.
15.

elevated

glutamate/glutamine levels within the left

neuroendocrine

dorsolateral

responses.

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for(sarcosine),addedto5	 D-アミノ酸研究会誌	  Vol.1, No. 1, 1-6 (2013) 	  Award Accounts	 	 
上里	  彰仁（うえざと	  あきひと）氏	 
略	  歴	 1992-1996	 東京大学工学部	 
1996-2002	 東京医科歯科大学医学部・医師資格	 
2002-2003	 沖縄米国海軍病院インターン	 
2003-2004	 東京医科歯科大学精神科研修医	 
2004-2008	  米国アラバマ大学精神科	 	 

レジデント・米国医師資格	 

2008-2009	 東京医科歯科大学精神科	 	 

医学博士	 

2009-現在	  東京医科歯科大学大学院	 	 	 精神行動医科学分野・助教	 	 米国アラバマ大学精神科	 	 

臨床助教	 

6