研究最前線

世界的に高齢化が進む中、加齢に伴い発症率が高まるアルツハイマー病の克服は、人類社会の最重要課題だ。
その発症メカニズムの研究や創薬が世界中で進められてきたが、いまだに根本的な予防・治療法が確立されていない。
その大きな原因に、適切なモデルマウスが存在しなかったことが挙げられる。
理研脳科学総合研究センター 神経蛋白制御研究チームの西道隆臣チームリーダーと斉藤貴志 副チームリーダーたちは2014年、アルツハイマー病患者の症状に近い病態を示す。
新しいモデルマウスの作製に成功した（タイトル図）
それを用いて、診断・予防・治療法の確立を目指している。

患者の症状に近いモデルマウスでアルツハイマー病の克服に挑む
第二世代のアルツハイマー病モ
デルマウス
マウスの A βは凝集しないためアミノ酸配列をヒト化するとともに、A β量を増加させる「スウェーデン変異」と悪玉の比率を高める「イベリア変異」の配列に置き換えた（B）。すると、患者と同様に悪玉の比率が高いアミロイド斑がマウスの脳内に形成された（C）。

■ 人格を破壊し、家族や国家財政に重い負担を強いる
日本の認知症患者数は 460 万人を超え、その 6 割がアルツハイマー病だ。その症状は、最近の出来事が覚えられなくはいかいなる短期記憶の障害に始まり、徘徊や不潔行為、妄想や暴力行為などが現れ、やがて家族の顔さえ分からなくなる。患者の人格を破壊し、家族に多大な負担を長期にわたり強いるアルツハイマー病
は、老化に伴い誰もが発症する可能性がある。社会の高齢化に伴いその患者

A 第二世代モデルマウス

数は今後、急増することが予想されていマウスAPPる。

Aβ「米国アルツハイマー協会の予測に基アミノ酸配列

EVKM DAEFGHDSGFEVRHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV IA TVIVIT
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Y H
NL
F
スウェーデン変異 Aβ配列のヒト化
イベリア変異Aβ量が増加が増Aβx-42x 42が増加

Aβx-42比率増加（悪玉）

10 兆円に迫るアルツハイマー病の医療費は、2050 年には 40 兆～50 兆円に達する可能性があります。それは、近年の国の一般会計の税収に相当する額です。

B モデルマウスの作製原理
Aβx-40

づいて計算すると、現在、日本全体でアルツハイマー病は、医療制度や国の財Aβx-42

Aβ1-x政を破綻させてしまう恐れがあります」

Aβ3pE-xと西道チームリーダー（TL）は指摘する。

第二世代
マウス

アルツハイマー病は、発症の 25 年以Aβx-40Aβx-42Aβ1-x

上前から、脳内の神経細胞の外側に「アAβ3pE-xミロイド斑（老人斑）」が形成され蓄積し患者

50μm
善玉

C 脳内のアミロイド斑

08 R I KE N NE WS 2014 Au gu st

悪玉

善玉と悪玉の混合物悪玉ていくことが引き金になると考えられている。アミロイド斑とは、「アミロイドβ（A β）」というタンパク質の断片（ペプチド）が凝集したものだ。さらに発症の15西道隆臣（さいどう・たかおみ）

撮影：STUDIO CAC

脳科学総合研究センター
神経蛋白制御研究チーム
チームリーダー

1959年、宮崎県生まれ。薬学博士。東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了。
東京都臨床医学総合研究所 研究員を経て、1997年より現職。これまでに、東北大学・横浜市立大学・筑波大学・名古屋大学・京都大学・東京大学・千葉大学・熊本大学の非常勤講師および早稲田大学・日本女子大学の客員教授を兼任。

状に凝集した「神経原線維変化」が形成て適切でない特徴があった。生後 12ヶ■ 次世代モデルマウスの作製に成功「私たちは、APP を過剰発現させずに、A β産生量が増え、悪玉の比率が高い第され蓄積していく。やがて軽度の認知障

月からアミロイド斑が形成されて学習能二世代のモデルマウスを開発することを害が現れ、神経細胞の機能不全や細胞力が低下するなどアルツハイマー病と似目指してきました」と西道 TL。2002 年

死が進み、脳が萎縮してアルツハイマーた症状を示す一方で、アミロイド斑形成にチームに加わった斉藤副 TL が、その病を発症する（図1）。

以前から気性が激しいなど行動異常が開発で中心的な役割を果たしてきた。

「現在、アルツハイマー病には症状の見られたり、原因不明の突然死を起こし斉藤副 TL たちは、マウス APP 遺伝子進行を少し遅らせる薬はありますが、根たりするなど、アルツハイマー病患者とに、A β量を増加させる「スウェーデン本的な予防・治療法がまだありません。

は異なる症状も現れるのだ。

変異」と、悪玉の比率を高める「イベリ

年ほど前になると、神経細胞の内部に研究や創薬に使われてきた。

「タウ」というタンパク質が糸くず・糸玉

しかし第一世代にはモデルマウスとし脳の萎縮が大きく進んでしまった後ではその原因として、マウスの DNA にヒア変異」を導入する実験を続けた（タイ

手遅れになります。アルツハイマー病をト APP 遺伝子をたくさん挿入すること

トル図 B）。スウェーデン変異とイベリア克服するには、診断・予防・治療法ので、マウス本来の遺伝子が破壊される変異は、家族性アルツハイマー病の原因確立が必要です」と西道 TL。

ことが考えられる。また、APP を過剰発となる変異として知られている。
「それ現させると、そこから切り出される A βらの変異を同時に導入するには、DNA以外の断片（図 2 の断片 1〜3）も増加すの長い塩基配列を置き換える必要があり進まなかった理由

る。それらの断片の中には毒性を持つもます。それが難しい点でした。新しいマアルツハイマー病を若くして発症するのがある。その増加も、アルツハイマーウスをつくるのに 1 年半、そのマウスを人が多い家系がある。1990 年代、その病患者とは異なる症状が現れる原因とし増やすのに半年。そしてマウスの脳や学家族性アルツハイマー病の原因となる遺て考えられる。

習能力を、生後 3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月と、■ 根本的な予防・治療薬の開発がそのような第一世代のモデルマウスで寿命が尽きる生後 2 年半くらいまで定期症の引き金となる A βは、神経細胞の細効果を示す予防・治療法が、アルツハイ的に調べて、モデルマウスとして使える胞膜に埋め込まれた APPというタンパクマー病患者には効かないケースもあっかどうか判断する必要があります」。斉質から、2 種類の切断酵素により切り出た。A β以外の毒性のある断片に作用す

藤副 TL は時間のかかるモデルマウスのされてつくられる（図 2）。その APP や切る治療法が、マウスの症状を緩和するこ開発過程をそう説明する。

断酵素の遺伝子に変異が見つかったのとがあっても、毒性のある断片が増加し「遺伝子変異を導入した新しいマウスだ。それらの変異は、いずれも A βの産ないヒトの患者の症状には効果を現さなをつくり調べる実験を 2 回行いましたが、生量を高める作用がある。

い可能性が考えられる。

A βの蓄積は見られませんでした。変異

伝子変異が次々と発見され始めた。発1995 年には、アルツハイマー病のモ第一世代は Aβの蓄積の仕方にも違いの導入手法の試行錯誤を重ねて 3 回目にデルマウスが開発された。それはマウスが見られる。A βには毒性や凝集性が高つくったマウスで、やっと生後 6ヶ月のの DNA にヒト APP 遺伝子をたくさん挿い＂悪玉＂と低い＂善玉＂がある。患者の脳に A βが蓄積していることが分かりま入したマウスだった。APP が通常の 10脳では悪玉が多く善玉が少ないが、第した。しかも悪玉の比率が高く善玉が低倍も過剰発現するため、APP から切り出一世代では善玉が多く、悪玉が少ない。

い、ヒトの患者と似た蓄積の仕方を示しされる A βの産生量が増えて蓄積する。

アルツハイマー病を克服するため、患ていました（タイトル図 C）。そして、生後

この APP 過剰発現型の＂第一世代＂モデ者の症状により近いモデルマウスの開発

18ヶ月後から学習能力の低下が見られまルマウスが、現在まで発症メカニズムのが待ち望まれていた。

した」。斉藤副 TL たちは、そのマウスのR I K E N N E W S 2 0 1 4 Au g u s t 09

研

究最前線
撮影：STUDIO CAC

斉藤貴志（さいとう・たかし）
脳科学総合研究センター
神経蛋白制御研究チーム副チームリーダー

1973年、福岡県生まれ。医学博士。大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了。

2002年、理研脳科学総合研究センター
神経蛋白制御研究チーム 研究員。2011年より現職。2012年より科学技術振興機

構 さきがけ研究者を兼任。また、これまでに、同志社大学・名古屋大学の非常勤講師を兼任。

性 質 を 詳しく分 析 す る実 験 を 続 け、脳内の A β蓄積量を調べる診断法が開きれば、A βの除去がアルツハイマー病

2014 年に論文発表した。

発されている。しかし、PET の施設数の予防に有効であることの証明となる。

世界のほかの研究グループも同じようや 1ヶ所の施設で 1日に検査できる人数

ただし抗体療法は、2 週間に1回点滴な手法で新しいモデルマウスをつくる試は限られ、また費用も1回に 30 万円ほど注射を受ける必要があり、年間 200 万～みを行ってきたはずだ、と西道 TL は言掛かる。

400 万円も費用が掛かってしまう。

う。
「ただし、米国などでは期限内に成血液検査で脳内の A β蓄積量を調べ

脳にはもともと A βを分解する仕組み

果を出せないと、研究費が打ち切られてる方法が確立できれば、一般的な健康が備わっている。西道 TL たちは 2001しまうケースが多いようです。私たちは診断でアルツハイマー病のリスクを診断

年、神経細胞の細胞膜にあるネプリライ

理研の内部資金などで長期にわたり支することができるようになる。
「私たちはシンが A βを分解する主要な酵素である援を受け、10 年以上かけて第二世代の第二世代モデルマウスの血液を分析しことを発見した。そして現在、その遺伝開発に成功しました。このマウスは、理て、A β蓄積量を知る目印（バイオマー子を外部から導入して脳内の神経細胞研バイオリソースセンターを通じて世界カー）を探す実験を進めています」と西だけで発現させ、A βの分解を促進する中の研究者に提供されます。アルツハイ

道 TL。

遺伝子治療の開発に取り組んでいる。

マー病モデルマウスの世界標準になるでしかし、診断で A βの蓄積が進行して2013 年には、マウスの実験でアミロイドいることが分かっても、それを除去する斑を 50％近く減少させ、学習能力を改予防法が確立されていない。軽度認知善させることに成功した。

■ 第二世代モデルマウスで障害がまだ現れていない人を対象に、「現在、霊長類を使った前臨床試験を診断・予防・治療に挑む抗体で A βを除去する臨床試験が現在、行っており、今年度で終了します」と西

現在、がん検診などに使われている行われている。それにより、発症を防い道 TL。
「それがうまくいけば、ヒトでのPET（陽電子放出断層画像法）を用いてだり発症時期を遅らせたりすることがで臨床試験に進みたいと思います。発症しょう」

時期が推定できる家族性アルツハイマー病の原因遺伝子を持つ方にご協力いた

図 1 アルツハイマー病発症までの過程
患者数

発症の 25 年以上前から A β蓄積が、10 年以上前からタウ蓄積が始まり、神経細胞死により脳が萎縮して、アルツハイマー病を発症する。

発症

MCI

（軽度認知障害）

だき、発症前に遺伝子治療を行うことで発症を防ぐことができるかどうか確かめたいと思います。この手法には、40 万円ほどの費用は掛かりますが、1回 10 分ほ蓄積量

どの治療で効果が約 10 年間持続するとタウ蓄積いう大きな利点があります。発症後でも神経原線維変化
神経細胞死初期ならば、症状の進行を食い止めることができる可能性もあると期待しています」

蓄積量

より簡便に、薬でアルツハイマー病をAβ蓄積予防することは可能なのか。APP からA βを切り出す切断酵素の働きを阻害す
50607080（歳）『アルツハイマー病にならない！』（井原康夫・荒井啓行 著、朝日新聞社）より

10 R I KE N NE WS 2014 Au gu stる薬が開発されたが、副作用が現れることが分かった。APPを切断する酵素は、

図 2 APP からアミロイド斑が形成される過程

APP

断片1

アミロイド斑

関連情報

2014年4月14日プレスリリース「次世代型アルツハイマー病モデルマウスの開発に成APP から 2 種類の酵素により A βが功」

切り出されて凝集し、アミロイド斑を形成する。

Aβ酵素①
細胞外酵素②

細胞膜
細胞内

断片2

断片3

アミロイド斑

APP 以外のタンパク質にも働き、重要なの寿命はせいぜい 3 年。第二世代モデル語る。
「アルツハイマー病は脳の老化が役割を果たしているからだ。

マウスは、タウ蓄積が始まる前に寿命を急速に起きる病気だと考えられます。新迎えてしまうと考えられる。

しいモデルマウスをつくり分析する手法

2005 年、西道 TL たちは、ソマトスタチンという脳内のペプチドが、A βを分アルツハイマー病を発症した患者でを駆使して、アルツハイマー病の発症メ解するネプリライシンの働きを活性化す

A β蓄積とタウ蓄積が見られないケース

カニズムを解明して予防・治療法の開発ることを発見した。ただし、ソマトスタは知られていない。ただし、A β蓄積とを進めるとともに、神経細胞死や脳の老チンを外部から投与しても体内ですぐにタウ蓄積の関係はよく分かっていない。

化がどのように起きるのか探っていきた分解されてしまう。また脳には血液脳関「A β蓄積からタウ蓄積へ進む経路が分いと思います」

門と呼ばれる物質のやりとりを制限する

かれば、すでに A β蓄積が進んでいる人仕組みがあり、ソマトスタチンはその関でも、その経路を阻害する予防・治療薬

門を通過できないため、ソマトスタチンを開発することで、アルツハイマー病の臨床と基礎の共同研究を進める自体を薬として用いることは難しい。

発症を防ぐことができるかもしれませアルツハイマー病は 80 歳を超えると「ソマトスタチンが神経細胞の細胞膜ん。そのために私たちは第三世代のモデ発症する人の比率が高くなる。1947～にある受容体に結合すると、ネプリライルマウスを開発しました」と西道 TL。

49 年生まれを中心とする＂団塊の世代＂■ 残された 10 年間でシンが活性化します。その受容体に結第三世代は、A β産生量が増えて悪玉合する低分子化合物を薬として用いるこの比率が高くなる第二世代に、悪玉の急増すると予想される。とができる可能性があります」と西道A βが蓄積しやすくなる変異をさらに組「この残された10 年間で研究開発を加「ただし、ソマトスタチンの受容体TL。

み込んだマウスだ。生後 2ヶ月からアミ速し、アルツハイマー病を克服する手法には 5 種類あり、2 種類がペアになってロイド斑の形成、9ヶ月から学習能力のを確立する必要があります。そのため働いているらしいことが分かってきまし低下が見られる。に、臨床と基礎の研究者が一緒になった。そのうちのどのペアがネプリライシ「A βが蓄積した場所には、それを除て診断・予防・治療法を開発する体制

ンの活性化に主要な役割を果たしている去するミクログリアなどの細胞が集まりづくりが望まれます」と西道 TL。特に臨のか、薬のターゲットを突き止める必要炎症が起きます。その炎症が神経細胞床の研究者の参加が重要だと指摘する。

があります。私たちは 2～3 年でターゲッに機能障害をもたらし、学習能力の低下「臨床の先生たちは、平日の昼間は診療トを突き止め、5 年後には薬を開発するを引き起こしている可能性があります。

に当たり、夜間や土日に研究をしていることを目指しています」。その創薬の過第三世代は第二世代よりも早期に激しい状況です。その先生たちの指示のもと、程で、第二世代モデルマウスが大きな貢炎症が起きるため、そのメカニズムを探専任スタッフが実験を進めれば、すごい献を果たすはずだ。

るのに適しています。炎症はタウ蓄積と成果が生まれるはずです。日本においても関係しているかもしれません。A β蓄アルツハイマー病の研究をリードできる積が進むことで、どのような分子が増え臨床と基礎の研究者を、同僚と数えたとたり減ったりしているのか、第三世代のころ、40 名以上の名前が挙がりました。

■ 第三世代モデルマウスでA βとタウの関係を解明するが 80 歳を迎える約 10 年後には、患者がアルツハイマー病患者と同じように脳内を網羅的に解析したいと思います。

オールジャパンで 10 年間にわたる長期A βが蓄積する第二世代モデルマウスだ

その中の特定の分子を制御することで、の共同研究を進めることで、アルツハイが、タウの蓄積は見られない。ヒトの脳タウ蓄積に進む経路を阻害することがでマー病の克服に大きな貢献ができるでで A βの蓄積が始まってから10 年以上きる可能性があります」と西道 TL。

しょう」

してからタウの蓄積が始まるが、マウス

斉藤副 TL は今後の展望を次のように（取材・執筆：立山 晃／フォトンクリエイト）

R I K E N N E W S 2 0 1 4 Au g u s t 11