特集 ■ 心血管イベント抑制を目指した治療選択〜β遮断薬の位置づけを中心に〜

心筋梗塞後の心血管イベント抑制のための治療戦略〜β遮断薬・抗血小板療法・血糖コントロール〜

東邦大学医療センター大橋病院循環器内科／教授

中村正人に想像でき，心筋梗塞患者では，急性期を脱した以はじめに降も，責任病変以外の血管についても脆弱であり，降圧療法の薬物選択の幅が広がったことで，「高血圧治療ガイドライン 2014（JSH 2014）」では主要不安定な粥種がある可能性を常に念頭において二次予防に努めることになる。

降圧薬（Ca 拮抗薬，ARB/ACE 阻害薬，サイアザPROSPECT は 非 責 任 病 変 に お け る イ ベ ン ト とイド系利尿薬，β 遮断薬）のそれぞれの積極的適VH-IVUS 像を検討した研究であるが，それによる応を整理し，合併症を有する（ハイリスク）高血圧と責任病変と非責任病変とではほぼ同率でイベント患者に対するきめ細かな治療選択を推奨するスタイの再発が生じるものの，そのタイミングは最初のイルとなっている。高血圧症に合併する疾患として循ベントが生じた「1 年以内」で極めて高いことが見環器疾患は大きな部分を占めるが，なかでも虚血性出せる。また，REACH-Registry でも 1 年以内のイ心疾患（心筋梗塞・狭心症）を合併する患者に対すベントリスク（全死亡，心血管死，非致死的な心筋る高血圧治療は，患者の予後を左右する二次予梗塞，非致死的な脳卒中）が高いことが示されていとしての観点が不可欠なものとなる。本稿でる。つまり，虚血性イベントを起こした患者は，全は，β 遮断薬をはじめとする，虚血性心疾患の二血管レベルにおいて「1 年以内にイベントを起こす次予防についての薬物療法の現状と課題について述可能性が高い」と，まず考えることができる。

防DAPT study 2） は，冠動脈ステント治療後の抗血べていくことにする。

小板薬をいつまで継続するのが至適であるのかを検Ⅰ 虚血性心疾患二次予防の考え方証するために行われた二重盲検試験で，ステント治急性冠症候群（ACS）患者の診療にあたっては，療後 1 年で 2 群に割付け，1 群は 2 剤（チエノピジ急性期の責任病変以外にも複数のプラークの破綻がリン＋アスピリン）の抗血小板薬を継続，もう 1 群存在することを想定すべきである。このことは以前はアスピリンの単剤投与として，30 カ月まで追跡より血管内視鏡での観察等から指摘されていたが，したものである。この結果，心筋梗塞再発予防の観近 年，OCT（Optical Coherence Tomography： 光点からは，2 剤併用がアスピリン単独に比し良好な干渉断層法）により血管内の病変をより詳細に観成績が得られおり，またサブ解析から，その効果は察 す る こ と が 可 能 と な っ て い る。 そ れ を 用 い安定した狭心症（心筋梗塞の既往がない）でのメ1）て ACS 患者と非 ACS 患者とを比較した検討 にリットは小さいものの，心筋梗塞既往例では 30 カ

よ る と，ACS 例 で は 有 意 に TCFA（thin-cap

月後の時点でも 2 剤併用の優位性は持続していた。

ﬁbroatheromas）と呼ばれる線維性被膜が薄い所見

つ ま り 脆 弱 な プ ラ ー ク が 存 在 す る 可 能 性 が高いが多く，マクロファージの浸潤や血栓も有意差をACS 患者については，発症後 1 年を超えても，さもって多いことが示されている。こうした多発性のらに長期にわたるリスク管理が重要であることを示

プラークを有する患者では再発率が高いことは容易唆している。

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ビソプロロール・テープ剤を貼付し，貼付後の心拍数，

図 1 ビソプロロール・テープ剤を用いた，ACS 患者に対する早期 β 遮断薬投与の検討（大橋病院）

高齢化社会を迎えた現在，心筋梗塞診療では「いかに予後を改善するか」が主眼となり，その管理は

1）再灌流療法 前 の β 遮断薬投与が持つ可能性「1 年間」という期間には決してとどまらないこと

心筋梗塞に対する β 遮断薬投与の意義として，を念頭に置きつつ，二次予防のうち薬物療法（β再灌流療法が登場する以前には，「酸素消費量を減遮断薬，抗血小板療法，血糖コントロール）についらすことで梗塞サイズを縮小する」作用が挙げられて，以下述べていくことにする。ていた。では，再灌流療法が一般的となり，虚血がⅡ 二次予防における β 遮断薬の意義残存しない患者が多い今日においても，β 遮断薬は果たして有用な薬物といえるのであろうか。

はじめに述べたように，「JSH 2014」において，この問いに対し，血小板，白血球といった細胞レ循環器系の合併症を有する高血圧に対しては β 遮

ベルにおける β 遮断薬のメリットの検証が進めら断薬の積極的適応が推奨されている。 積極的適れている。いくつかの基礎実験により，脂溶性の応 とは，各種の降圧薬における降圧作用以外のメβ遮断薬の好中球に対する作用が見出され，β 遮

リットを勘案したものであるが，実際，再灌流療法断薬に「再灌流に伴う心筋障害を抑制する作用」がが行われていない時代においては，残存虚血の改善あることが想定された。（なお，β 遮断薬が慢性心の観点からは β 遮断薬のメリットは絶大であっ不全において予防・生命予後の改善を示すのは，ビた。では，今日の再灌流療法時代において，心筋梗ソプロロール，カルベジロールなどの 脂溶性 の塞後の β 遮断薬の投与にどのようなメリットがあβ遮断薬であることが明らかになっており，本稿でるのかについては再考すべき課題であるといえる。

言及する β 遮断薬は脂溶性のものについてであ一方，心筋梗塞後の予後において慢性心不全の影る。）そうした知見を基に，「再灌流療法施行前に響は大きなものであり，その予防・管理の観点からβ遮断薬を投与する」ことのメリットを検討した

は β 遮断薬の意義は極めて高い。高齢化社会に突RCT が行われている 3）4）。限られた対象についての入し，心不全患者の再入院率の高さが社会問題とも検討ではあるが，この試験結果からは，β 遮断薬なっている今日，虚血性心疾患に対する β 遮断薬の再灌流療法施行前の静注投与により，心機能の温の意義は，心不全の予防・管理の側面でも捉えられ存とともに，長期のフォローアップでの心血管事故るべきであろう。

抑制や心不全による再入院の減少，ICD の留置例の診療と新薬・第 52 巻

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表 1 β遮断薬（脂溶性）の二次予防効果● 再灌流 前 投与による再灌流障害防止効果が期待される→ Adrenoceptor-independent inhibition→ ターゲットは心筋から，血小板，白血球へ● 心筋梗塞後の β 遮断薬投与の効果・Depressed EF
・NSTEMI・GRACE score ＞ 121
・New onset AMI・再灌流未施行例減少が示唆された。つまり，β 遮断薬を再灌流療リットは証明されなかった。フォローアップが 1.4法 前 に投与することで，従来想定されていた効年という短期間であったが，この試験結果を受け，果のみならず，心筋の再灌流障害を減弱・低下させ「虚血が残存してない患者」に対する β 遮断薬の有る可能性があると考えられている。

効性について再考を促す機運が高まった。

当院でも，この β 遮断薬の新たな役割を検証す

大阪大学を中心とした前向きの登録試験である

べく，ACS にて搬送された患者に対し，カテーテ

OASIS registry では 6）， Grace score

ル検査施行前からの β 遮断薬投与を試みている。

冠症候群のリスクスコアが高い群では β 遮断薬投近年，β 遮断薬であるビソプロロールに経皮吸収与群での明らかな有用性が示されている。また，型のテープ剤が登場したことから，当院では静注でCypher の前向き登録試験である j-Cypher registryはなく，本製剤を用いて検討を進めている（図 1）。

では 7），STEMI 症例を抽出し，かつ心機能が保た

この剤型は救急診療の流れを断たずに用いることがれている群と保たれていない群で β 遮断薬の効果でき，かかる目的には極めて有用であると考えられを検討している。その結果，EF 40％以下の群ではる。当初，4 mg 製剤を用いていたが，テープ剤のβ遮断薬の効果が有意に高いことが示された。最近

作用は緩徐で，脈拍等への影響も急峻なものではな

も，新規の冠動脈疾患と診断された患者を対象とく，安全性に問題がないという感触が得られたこと

し，β 遮断薬の有無で比較する前向きの登録試験から，現在は，血圧が許容範囲である患者に対してが行われており 8），そこでは，死亡または死亡心筋は 8 mg 製剤を用いている。

梗塞のリスクは β 遮断薬投与群で低く，かつ心筋4 mg 使用群と 8 mg 使用群について現時点での集計で比較すると，心拍数の下降（入室時 HR と入という急性梗塞の既往のある群でメリットが大きかったことが示されている。

室後最低 HR との差）は，4 mg 群で− 11 ± 9 拍 /3）β 遮断薬の二次予防効果についてのまとめ

分，8 mg 群で− 18 ± 8 拍 / 分，心拍数の上昇（入以上のことから現時点で言える β 遮断薬の心筋室時 HR と入室後最高 HR の差）はそれぞれ 10 ±梗塞後（二次予防）効果について表 1 にまとめる。

9，3.0 ± 3 であり，8 mg 群で，より心拍数が低下・β遮断薬については，再灌流前投与での β 遮断作平坦化していることが見出せる。現在，ビソプロ

用に依存しない再灌流障害予防効果が大きな近年のロール・テープ剤のこのような作用が，ACS 患者トピックとなっており，大きな期待を集めている。の中長期的な予後に対していかなるメリットをもたまた，これまで期待されていた心筋梗塞後予後改善らすのかについて引き続き検証を行っている。

については，再灌流療法時代の今日においても，少2）β 遮断薬の二次予防効果はいかなる患者でなくとも「EF が低い」
「非 ST 上昇型の心筋梗塞」「Grace score が高い」
「再灌流療法が行われていな有効か5）2012 年に報告された REACH registry は，再灌い」「虚血が残存する」といった重症例に対して流療法が一般的となった今日における β 遮断薬のは，β 遮断薬は極めて高い効果を示す必須の薬物

退院後・遠隔期の予後に対する効果について検証しであると考えられる。

たものであるが，この試験において β 遮断薬のメ22 （1062）

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Ⅲ 抗血小板療法はいつまで継続するか
1）抗血小板療法の変遷

第 11 号（2015 年 11 月）のバランスは，「ケース・バイ・ケース」と考えざるを得ない。
DAPT における出血性合併症のリスクを鑑みた

1980 年代にアスピリンの，ST 上昇型（STEMI），場合，その次善の策として「単剤としては何が有用

非 ST 上昇型（NSTEMI）の双方の心筋梗塞におけか」ということになる。それを検討した試験は現時るメリットが証明され，虚血性心疾患の二次予防の点では CAPREIE があるのみで，本試験では「アスおける抗血小板療法の有用性はほぼ確立した。そのピリンよりクロピドグレルが勝る」という結果で後，ステントによる治療が標準となるなかで，「スあったが，これは 1996 年に行われたものである。

テント血栓症」の予防がクローズアップされ，アス

この時代はピリンとチクロピジンの 2 剤併用（dual antiplatelet

前 であり，この両剤はともに 2 割程度の患者にしtherapy：DAPT）が，アスピリン単剤，あるいはか投与されていない。今日の治療環境におけるエビアスピリンとワルファリンの併用に比し有効であるデンスの集積がまたれるところである。

ス タ チ ン 以 前，ACE-I/ARB 時 代 以9）と証明されて以降 ，血栓が関与する急性冠症候群におけるステント治療に対するアスピリンならびにⅣ 血糖をいかに管理するか

チ ク ロ ピ ジ ン 系 の 薬 剤 の DAPT は 必 須 の も の と1） J カーブ

なっている。

周 知 の よ う に，ADVANCE，VADT，ACCORD

10）の存在により，アスピリンに併用して急性といった臨床試験において，HbA1c をターゲット期にクロピドグレルを大量に投与するメリットが大とした（急激な）血糖管理は，少なくとも心血管予きいことが証明され， loadingという概念が登場防の観点においてはメリットが示されなかった。そした。わが国でも J-AMI registry11）

により，ステンれのみならず，これらの試験では低血糖がイベント

ト血栓症が「ステント治療を行った初日に好発すリスクを増大させることも証明しており，むしろこる」ことが示されており，より早期に抗血小板作用れが大きな注目を集めることとなった。

PCI-CUREをもたらす治療が重要であると考えられるようになっている。これに加えプラスグレル（TRITON-

急性心筋梗塞患者の院内死亡率と血糖値と関係には，いわゆる J カーブが存在することが報告さ

13）

TIMI 38，PRASFIT-ACS），チカグレロル（PLATO）

れており ，すなわち，血糖値が高ければ高いほどといった新しい抗血小板薬の，クロピドグレルに対急性心筋梗塞患者の院内死亡率は高まる一方で，あする優位性が示されており，今日，治療早期における水準より血糖が低下することでも死亡率が高まる

る抗血小板薬療法の有用性は確立・進化している。

ことが示されている。

2）抗血小板療法の 期間 をめぐって

2）二次予防の指標としての血糖変動

そこで問題となるのは，「抗血小板薬をいつまで近年，HbA1c といった絶対値での血糖管理に加続けるか」ということである。ACS ガイドライン

え，血糖の変動が注目されている。 mean amplitudeには「1 年間」と記載されているが，この根拠は唯of glycemic excursions（MAGE） は血糖値のピー

一 PCI-CURE の成績のみであり，この臨床試験のクとそれに続く底値との差を測定するものである

フォローアップが「1 年間」であったという理由にが，それを用いて血糖変動と心筋梗塞のサイズの関2）過ぎない。先述したように，DAPT study では 30係を検討した報告がある 14）。本報告において，血糖カ月においても DAPT のメリットが示されており，の変動幅が大きいほど心筋梗塞のサイズが大きいこ

12）

でも新規の抗血小板薬（チとが示されており，ACS の二次予防の観点からは，カグレロル）で 36 カ月においても有意に予後が良血糖コントロールは HbA1c 等の指標に加え，血糖好であったとしている。

変動幅をより小さくする治療が有効と考えられる。

また近年の PEGASUS

一方，抗血小板薬療法では出血の合併症が危惧さ

当院では心筋梗塞の患者に対し持続血糖モニタリれる。PEGASUS でも「イベントリスクを 1％強減ングを行っている 15）。そのデータによると，高血糖らすと出血リスクは 1％強増える」という結果が示患者では 4：1 程度の比率で，持続的に高血糖を示されており，現状では，そのリスクとベネフィットす患者（Persistent）と，血糖の変動幅が大きな患診療と新薬・第 52 巻者（Intermittent） が 存 在 し， 両 群 を 比 較 す る とIntermittent 群は Persistent 群に比し予後が不良であることを見出される。
以上のことから，糖尿病合併心筋梗塞患者の血糖第 11 号（2015 年 11 月）

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2010; 160: 1035-41.
3）Ibanez B, Macaya C, Sánchez-Brunete V, et al: Eﬀect ofearly metoprolol on infarct size in ST-segment-elevation
myocardial infarction patients undergoing primarypercutaneous coronary intervention: the Effect of

管理は，急性期においては低血糖を起こさないこと

Metoprolol in Cardioprotection During an Acuteがまず主眼となり，中長期的には血糖の変動を把握

Myocardial Infarction (METOCARD-CNIC) trial.

してその管理に努めることが重要であると考えられる。
おわりに以上，虚血性心疾患の長期予後改善を展望する薬
物治療について，β 遮断薬，抗血小板療法，血糖コントロールの現状と課題について述べた。心筋梗Circulation 2013; 128: 1495-503.
4）Pizarro G, Fernández-Friera L, Fuster V, et al: Longterm benefit of early pre-reperfusion metoprolol
administration in patients with acute myocardial
infarction: results from the METOCARD-CNIC trial(Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an
Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2014;
63: 2356-62.
5）Bangalore S, Steg G, Deedwania P, et al; REACH

塞の二次予防は，「1 年間」という期間にとらわれ

Registry Investigators: β-Blocker use and clinicalず，そのリスクはより長期に及ぶと考え診療にあたoutcomes in stable outpatients with and without

る必要がある。また，再灌流療法時代にあって二次予防における薬物療法の位置づけについては，さまざまな見直しが進められている。

coronary artery disease. JAMA 2012; 308: 1340-9.
6）Nakatani D, Sakata Y, Suna S, et al; Osaka AcuteCoronary Insufficiency Study (OACIS) Investigators:
Impact of β blockade therapy on long-term mortality

Gruentzig 博士がバルーンによる冠動脈形成術に

after ST-segment elevation acute myocardial infarction

成功したのは 1977 年のことであった。以来 40 年in the percutaneous coronary intervention era. Am J

近くが経過しようとする今日，それにより救命された心筋梗塞患者の多くは高齢に達し，二次予防につCardiol 2013; 111: 457-64.
7）Ozasa N, Kimura T, Morimoto T, et al; j-Cypher
Registry Investigators: Lack of eﬀect of oral β-blocker

いても新たな局面にあると考えられる。これまでにtherapy at discharge on long-term clinical outcomes of

得られた知見をフルに活かした二次予防の診療が望ST-segment elevation acute myocardial infarction after

まれるが，再灌流療法時代にあっても β 遮断薬のprimary percutaneous coronary intervention. Am J

二次予防効果は揺るぎないものであると考えられる。
COI（conﬂicts of interest）の開示：本論文を掲載するにあたり，トーアエイヨー株式会社による財政支援を受けた。
文献
1）Kato K, Yonetsu T, Kim SJ, et al: Nonculprit plaques inpatients with acute coronary syndromes have more
vulnerable features compared with those with non-acuteCardiol 2010; 106: 1225-33.
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months of dual antiplatelet therapy in subjects

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either drug-eluting stent or bare metal stent placement

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for the treatment of coronary artery lesions. Am Heart J12）Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E, et al: Design and24 （1064）

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rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in14）Teraguchi I, Imanishi T, Ozaki Y, et al: Acute-Phase

Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor

Glucose Fluctuation Is Negatively Correlated With

Compared to Placebo on a Background of Aspirin-

Myocardial Salvage After Acute Myocardial Infarction

Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS-

─ Involvement of Monocyte Subsets ─ . Cir J 2014; 78:TIMI 54) trial. Am Heart J 2014; 167: 437-44.

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13）Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, et al:15）Tokue M, Iijima R, Imamura T, et al: Impact ofGlucometrics in patients hospitalized with acuteglycemic variability in patients with ST-elevatedmyocardial infarction: defining the optimal outcomes-

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