原著論文

診療と新薬 2020; 57: 340-348膵外分泌機能不全を有する低 BMI 患者におけるパンクレリパーゼ製剤（リパクレオンⓇ）
投与量別の安全性および有効性の検討

診療と新薬 Web長谷部裕子 1）／春名成則 1）／神蔵 巧 1）／大竹一嘉 1）● 要旨
目 的： 体 格 指 数（Body Mass Index；BMI） 低 値 の 膵 外 分 泌 機 能 不 全（Pancreatic Exocrine
Insuﬃciency；PEI）患者の臨床症状，生活の質（Quality of Life；QOL）および栄養指標に及ぼすパンクレリパーゼ製剤（リパクレオンⓇ）の投与量別による安全性，有効性について検討した。
方法：リパクレオンの特定使用成績調査（長期投与）において本剤を投与された 547 例の PEI患者のうち，BMI が 18.5 kg/m2 未満で，初回投与量が 1800 mg/ 日（1800 mg/ 日群）もしくは
900 mg/ 日（900 mg/ 日群）の 113 例を対象とした。PEI 関連臨床症状（脂肪便，排便回数，下痢，便の悪臭，食欲不振，腹部膨満），QOL および栄養指標（血清総蛋白，アルブミン，総コレ
ステロール，中性脂肪，ヘモグロビン）を有効性評価項目として，投与開始前と投与開始後の各項目を評価した。
結果：1800 mg/ 日群で PEI 関連臨床症状，QOL，血清総蛋白，アルブミン，ヘモグロビンに有意な改善が認められた。900 mg/ 日群においても同様に PEI 関連臨床症状の改善が認められたが，栄養指標については全項目で変化が認められなかった。有害事象の発現率は，1800 mg/ 日
群と 900 mg/ 日群の間で有意な差は認められなかった。
結論：BMI 低値の PEI 患者において，リパクレオン 1800 mg/ 日の投与は PEI 関連臨床症状，
QOL および栄養指標の改善に有効であることが示された。
キーワード：膵外分泌機能不全，膵酵素補充療法，リパクレオン，体格指数（BMI），投与量

緒になっている 3）7）〜 10）。Min らが最近実施した研究に

言よると，PEI 患者では低栄養の中〜高リスク者が３膵外分泌機能不全（Pancreatic Exocrine Insuﬃciency：

分の１以上を占めているとともに，脂溶性ビタミン以下，PEI）は膵酵素の欠乏により脂肪，蛋白質，の欠乏や骨粗鬆症の有病率が高いことが示されてい

1）
〜3）

。

る 6）。さらに下痢，食欲不振，腹部膨満といった

PEI の症状として，脂肪便，排便回数増加，下痢，

PEI 症状による食事摂取量の減少や，PEI を引き起

便の悪臭，食欲不振，および腹部膨満などが挙げらこす病態に起因するエネルギー消費量の増加によっ

炭水化物などの消化吸収障害を有する疾患である。臨床的に体格指数（Body Mass Index：て低栄養状態が悪化し 3）7）〜 11），体重減少および栄養

以下，BMI）低値で定義される低栄養状態は，PEI

不良のリスクが PEI の重症度とともに上昇すると患者において死亡率の増加や生活の質（Quality of

報告されている 3）8）。

れる

1）
2）
4）〜 6）

Life：以下，QOL）の低下と関連することが明らか

PEI の主な治療方法は食事療法と膵酵素補充療法

1）マイラン EPD 合同会社 メディカルアフェアーズ本部【連絡先（責任著者）】マイラン EPD 合同会社 長谷部裕子（電話：03-5656-0600，E-mail：yuko.hasebe@mylan.com）

診療と新薬・第 57 巻

表1

第 4 号（2020 年 4 月）

57 （341）

患者背景BMI：18.5 未満

安全性解析

有効性解析

（安全性解析対象症例）

対象症例

対象症例

初回投与量
900 mg/ 日

初回投与量1800 mg/ 日

症 例 数

553

547

33

80

性別

男
女

343（62.0）210（38.0）339（62.0）
208（38.0）

18（5.2）15（7.1）42（12.2）
38（18.1）

年齢

平均 ± SD

65.2 ± 12.7

65.2 ± 12.7

65.6 ± 13.0

64.0 ± 11.7

合併症の
有無

無
有
不明・未記載138（25.0）414（74.9）
1135（24.7）
411（75.1）
1

9（6.5）
24（5.8）024（17.4）
56（13.5）
0

既往歴の
有無

無
有
不明・未記載313（56.6）234（42.3）
6

310（56.7）
231（42.2）
620（6.4）13（5.6）032（10.2）
48（20.5）
0（Pancreatic Enzyme Replacement Therapy：以下，
PERT）であり

1）〜 3），本邦では 2011 年にパンクレリⓇ

下，900 mg/日群）の患者を対象とし，本剤長期投与時の安全性および有効性を評価した。有害事象はパーゼ製剤（リパクレオン ：以下，本剤）が非代

MedDRA/J（Medical Dictionary for Regulatory

償期の慢性膵炎，膵切除，膵嚢胞線維症等を原疾患

Activities/Japanese）version 21.1 で評価した。

とする PEI に対する膵消化酵素補充剤として承認を受けた

12）〜 14）。

3．データ解析
すべての安全性および有効性の評価は，本剤を少本邦における本剤の承認から約９年が経過していなくとも 1 回投与された症例で評価した。

る が， 本 邦 に お い て 低 栄 養 状 態（BMI 低 値 ） の安全性評価として，投与量別の有害事象発現症例

PEI 患者に対する，本剤の PERT の至適用量に関率および副作用発現症例率は Chi-square 検定によ

6）15）。以上のことから，今り 検 定 し た。 有 効 性 評 価 と し て， 栄 養 指 標，回，市販後の使用実態下で慢性膵炎や膵切除後のQOL，排便回数の変化は，投与開始前と投与開始する報告は限られている

2

PEI を有する BMI 18.5 kg/m 未満の患者において，後のデータを対応のある t 検定により検定した。他

本剤の安全性と有効性を検討することとした。

の PEI 関連臨床症状の変化は McNemar 検定によりⅠ．方法検定した。両側 p ＜ 0.05 を有意とみなした。
Ⅱ．結

1．調査の実施
本剤承認後の臨床使用実態下における長期使用に果

1．患者背景関する特定使用成績調査を「医薬品の製造販売後の特定使用成績調査において本剤を投与された安全調 査 及 び 試 験 の 実 施 の 基 準 に 関 す る 症 例（Good性解析対象症例は 553 例，有効性解析対象症例はPost-marketing Study Practice：GPSP）」に基づき547 例であった。また，BMI が 18.5 kg/m2 未満の企画 ･ 実施した。また，Clinical Trials. gov に登録

PEI 患者は安全性解析対象症例 113 例，有効性解析（NCT1427725）し，本剤の特定使用成績調査とし対象症例 112 例であった。本評価項目では，安全15）て報告した 。

性解析対象症例 113 例を集計対象とした。1800 mg/

2．評価方法日群は 80 例，900 mg/日群は 33 例であった。性別

特定使用成績調査の安全性解析対象症例のうち，
2は 1800 mg/日群で男性 42 例（12.2％），女性 38 例

BMI が 18.5 kg/m 未満で，初回投与量が 1800 mg/（18.1 ％） で あ り，900 mg/日 群 で 男 性 18 例（5.2日（ 以 下，1800 mg/日 群 ） ま た は 900 mg/日（ 以％），女性 15 例（7.1％）であった。平均年齢（ ±58 （342）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

表 2 副作用発現状況（安全性解析対象症例）
BMI：18.5 未満

安全性解析対象症例
有害事象発現症例数（％）
副作用発現症例数（％）
副作用の種類
眼障害

初回投与量

初回投与量

900 mg/日

1800 mg/日

33
9（27.27）0（ 0.00）80
23（28.75）
4（ 5.00）

副作用の種類別発現症例（件数）率（％）
01（1.25）01（1.25）胃腸障害

04（5.00）

下痢
悪心
軟便

0
0
0

2（2.50）1（1.25）1（1.25）01（1.25）01（1.25）01（1.25）01（1.25）視力障害

筋骨格系および結合組織障害
背部痛
一般・全身障害および投与部位の状態倦怠感SD； 標 準 偏 差 ） は，1800 mg/日 群 が 64.0 ± 11.7

0.020）。900 mg/日群では，4 週後時点ではすべて

歳，900 mg/日群が 65.6 ± 13.0 歳であった。また，の臨床症状項目で改善が認められなかったものの，

1800 mg/日群の 56 例（13.5％）および 900 mg/日

52 週後では排便回数，下痢，便の悪臭，食欲不振，

群の 24 例（5.8％）に合併症を認め，1800 mg/日群

腹部膨満で有意な改善が認められた（p ＜ 0.001 〜

48 例（20.5 ％） お よ び 900 mg/日 群 の 13 例（5.60.005）。

％）に既往歴を認めた（表 1）。
2．安全性評価

4．QOL 評価
SF-8 TM スタンダード版質問票による本剤投与後有害事象は BMI 18.5 kg/m2 未満の安全性解析対の QOL の変化を図 1 に示す 16）。1800 mg/日群では象症例 113 例中，1800 mg/日群で 23/80 例（28.75

52 週時に全 QOL 評価項目の有意な改善が認められ％）45 件，900 mg/日 群 で ９/33 例（27.27 ％）18

た（p ＜ 0.001 〜 0.002）。900 mg/日群では 52 週時件認められた（p ＝ 0.874）。重篤な有害事象は 1800に「体の痛み」以外の QOL 評価項目で有意な改善

mg/日群で 17/80 例（21.25％）30 件，900 mg/日群が認められた（p ＜ 0.001 〜 0.047）。

で 6/33 例（18.18％）10 件認められた。副作用は5．栄養指標1800 mg/日群で 4/80 例（5.00％）7 件，900 mg/日a）血清総蛋白群で 0/33 例（0.00％）0 件であり（p ＝ 0.191），主血清総蛋白値の変化を図 2-a に示す。1800 mg/日

な副作用は下痢などの胃腸障害であった（表 2）。

群では投与開始前 6.5 g/dL から 4 週時 7.8 g/dL，また，重篤な副作用は両群とも認められなかった。

52 週時 6.9 g/dL と推移し，52 週時に有意な改善が

3．PEI 関連臨床症状認められた（p ＝ 0.002）。900 mg/日群では投与開PEI 関連臨床症状として脂肪便，排便回数，下始前 6.5 g/dL から 4 週時 6.6 g/dL，52 週時 6.5 g/

痢，便の悪臭，食欲不振，腹部膨満の本剤投与後のdL と推移し，有意な変化は認められなかった。

変化を表 3 に示す。1800 mg/日群では，すべてのb）アルブミン

臨床症状項目において，すべての評価時点で投与開アルブミン値の変化を図 2-b に示す。1800 mg/

始前からの有意な改善が認められた（p ＜ 0.001 〜

日 群 で は 投 与 開 始 前 3.5 g/dL か ら 4 週 時 3.8 g/

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

59 （343）

表 3 PEI 関連臨床症状の変化
投与開始前
初回投与量
900 mg/日
脂肪便
初回投与量1800 mg/日

排 便
回 数
（回/日）

初回投与量
900 mg/日

初回投与量1800 mg/日

初回投与量900 mg/日
下 痢
初回投与量1800 mg/日

初回投与量900 mg/日
便 の
悪 臭
初回投与量
1800 mg/日

初回投与量900 mg/日
食 欲
不 振
初回投与量
1800 mg/日

初回投与量900 mg/日
腹 部
膨 満
初回投与量
1800 mg/日

例数

4 週後

8 週後

24 週後

52 週後

29

18

22

24

21

有訴者数（％）

6（20.7）2（11.1）1（4.5）

1（4.2）

1（4.8）

McNemar 検定−

p ＝ 0.317

p ＝ 0.025*

p ＝ 0.059

p ＝ 0.059

例数
有訴者数（％）

75
15（20.0）62
6（9.7）

55
4（7.3）

54
4（7.4）

422（4.8）

McNemar 検定−

p ＝ 0.003**

p ＝ 0.011*

p ＝ 0.034*

p ＝ 0.008**

28
3.07 ± 2.11

17
2.35 ± 1.97

21
2.05 ± 1.72

23
2.26 ± 1.91

20
2.00 ± 1.38−

p ＝ 1.000

p ＝ 0.317

p ＝ 0.044*

p ＜ 0.001**70
2.73 ± 1.82

57
2.07 ± 1.63

50
2.27 ± 1.88

51
1.70 ± 0.99

41
1.55 ± 0.75

対応のある t 検定−

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.013*

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

例数
有訴者数（％）

29
14（48.3）

18
4（22.2）22
6（27.3）24
3（12.5）21
3（14.3）

McNemar 検定−

p ＝ 0.655

p ＝ 0.257

p ＝ 0.004**

p ＝ 0.004**

例数
有訴者数（％）

76
36（47.4）

64
19（29.7）

56
14（25.0）56
10（17.9）

44
7（15.9）McNemar 検定−

p ＝ 0.013*

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.002**

例数
有訴者数（％）

29
10（34.5）

181（5.6）

22
3（13.6）24
1（4.2）

21
1（4.8）

McNemar 検定−

p ＝ 0.564

p ＝ 0.414

p ＝ 0.011*

p ＝ 0.005**

例数
有訴者数（％）

72
18（25.0）60
7（11.7）53
5（9.4）

53
3（5.7）

423（7.1）

McNemar 検定−

p ＝ 0.020*

p ＝ 0.008**

p ＝ 0.002**

p ＝ 0.007**

例数
有訴者数（％）

29
16（55.2）

18
6（33.3）22
8（36.4）24
4（16.7）21
1（4.8）

McNemar 検定−

p ＝ 0.317

p ＝ 0.414

p ＝ 0.007**

p ＜ 0.001**

例数
有訴者数（％）

76
31（40.8）64
13（20.3）

55
9（16.4）55
9（16.4）44
4（9.1）

McNemar 検定−

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.005**

p ＝ 0.002**

p ＜ 0.001**

例数
有訴者数（％）

29
15（51.7）

18
3（16.7）222（9.1）

24
2（8.3）

21
3（14.3）

McNemar 検定−

p ＝ 0.317

p ＝ 0.014*

p ＝ 0.002**

p ＝ 0.003**

例数
有訴者数（％）

75
23（30.7）

63
9（14.3）55
7（12.7）55
7（12.7）43
2（4.7）

McNemar 検定−

p ＝ 0.003**

p ＝ 0.008**

p ＝ 0.005**

p ＜ 0.001**

例数
平均 ± SD
対応のある t 検定
例数
平均 ± SD

dL，52 週時 3.8 g/dL と推移し，4 週時，52 週時には認められなかった。

有意な改善が認められた（p ＜ 0.001，p ＝ 0.002）。

c）総コレステロール

900 mg/日群では投与開始前 3.6 g/dL から 4 週時

総コレステロール値の変化を図 2-c に示す。1800

3.5 g/dL，52 週時 3.7 g/dL と推移し，有意な変化

mg/日 群 で は 投 与 開 始 前 157.4 mg/dL から 4 週 時

60 （344）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

020

a. 初回投与量 900 mg/日
10

30

40

50

60

**
**
*

身体的健康（サマリー）***

精神的健康（サマリー）

**
**
**

全体的健康感
身体機能

**
N.S.
*

日常役割機能（身体）

**
*
*
**
*

体の痛み

N.S.

**
**
**

活力
社会生活機能
*

**
**
*

心の健康

*
*

**
*
*

日常役割機能（精神）b. 初回投与量 1800 mg/日
0

10

20

30

40

50

60

**
**
**

身体的健康（サマリー）
精神的健康（サマリー）

**
**
**

全体的健康感

**
**
**
**
**
**

身体機能

**

日常役割機能（身体）

**
**
**
**
**

体の痛み
**
**
**

活力

**
**
**

社会生活機能

**
**
**

心の健康

**
**
**

日常役割機能（精神）

投与開始前

8週後

24週後

52週後

検定：*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01；対応のある t 検定（vs 投与開始前）

図1

QOL 評価項目の変化（SF-8TM スタンダード版）

診療と新薬・第 57 巻

a. 血清総蛋白（g/dL）

第 4 号（2020 年 4 月）

61 （345）b. アルブミン（g/dL）

18

5

12
10
8

4

**
7.8
6.5

6.5

6.6

6.5

6.9

アルブミン（g/dL）

血清総蛋白（g/dL）

14

6

**

**

16
4
3.6

3

3.8
3.5

3.5

3.7

3.8

2
1

2
0

（n＝25）（n＝69）（n＝17）（n＝56）（n＝17）（n＝36）

投与開始前

4週後

52週後

250

250

200

200

150
147.6

157.4

166.4 160.3

152.5 151.8

100
50
0

（n＝26）（n＝70）（n＝18）（n＝56）（n＝18）（n＝37）

投与開始前

4週後

52週後

d. 中性脂肪（mg/dL）

中性脂肪（mg/dL）

総コレステロール（mg/dL）c. 総コレステロール（mg/dL）

0

150
100

118.1
84.5

50

（n＝19）（n＝49）（n＝10）（n＝28）（n＝11）（n＝25）

投与開始前

4週後

52週後

0

92.4

106.4

106.3
72.7

（n＝17）（n＝45）（n＝10）（n＝23）（n＝10）（n＝23）

投与開始前

4週後

52週後

e. ヘモグロビン（g/dL）
16.00
ヘモグロビン（g/dL）

14.00

*

12.00
10.00

11.3

11.6

11.3

11.6

12.2
11.5

8.00

初回投与量 900 mg/日

6.00
4.00
2.00
0.00

初回投与量 1800 mg/日

平均 ± 標準偏差
検定：*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01；対応のある t 検定（vs 投与開始前）（n＝30）（n＝74）（n＝19）（n＝56）（n＝20）（n＝39）

投与開始前

4週後

52週後

図 2 栄養指標の変化

160.3 mg/dL，52 週 時 151.8 mg/dL と 推 移 し た。

なかった。

900 mg/日群では投与開始前 147.6 mg/dL から 4 週d）中性脂肪

時 166.4 mg/dL，52 週時 152.5 mg/dL と推移した。

中性脂肪値の変化を図 2-d に示す。1800 mg/日

両群ともに投与開始前からの有意な変化は認められ

群 で は 投 与 開 始 前 118.1 mg/dL か ら 4 週 時 106.3

62 （346）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

mg/dL，52 週時 106.4 mg/dL と推移した。900 mg/

は対象患者の組み入れ基準の一つに「1 日の脂肪摂

日 群 で は 投 与 開 始 前 84.5 mg/dL か ら 4 週 時 92.4

取量が 40 g 以上」の項目があったが，本調査におmg/dL，52 週時 72.7 mg/dL と推移した。両群ともいては実臨床下での調査であったことから，1 日あに投与開始前からの有意な変化は認められなかったりの脂肪摂取量の規定は設けなかったことが脂肪た。

に関する栄養指標に影響があったものと推察する。

e）ヘモグロビン

一般的に，患者因子である年齢，性別，食事，ライ

ヘモグロビン値の変化を図 2-e に示す。1800 mg/

フスタイル，全般的な健康状態の項目は，膵消化酵

日群では投与開始前 11.6 g/dL から 4 週時 11.6 g/

素薬の量や力価に影響を及ぼす可能性のあることがdL，52 週時 12.2 g/dL と推移し，52 週時に有意なすでに示されている 18）〜 22）。その中でも，食事中に変化が認められた（p ＝ 0.039）。900 mg/日群では含まれる脂肪量により必要な膵酵素量が変動するこ

投与開始前 11.3 g/dL から 4 週時 11.3 g/dL，52 週とから 21）〜 23），膵外分泌機能不全を有する患者では

時 11.5 g/dL と推移し，有意な変化は認められな摂取すべき必要な脂肪量を適切に管理し，その脂肪かった。

量に見合った膵酵素補充量を決定すべきであると考Ⅲ．考察える。また，これらの患者因子は BMI とも関連があり，患者間での有効性のばらつきの一因となって

PERT 実施により栄養状態が改善する報告は数多患者ごとに必要といる可能性も考えられており 24）25），

く存在するが，栄養不良状態にある BMI 低値の患なる栄養分を食事療法により適切に管理し，その上者における PERT での膵酵素補充量の詳細な検討で必要となる膵酵素を十分補充することによって，は見当たらない。そこで，本剤の PEI 患者を対象

患者の体調管理を行う必要性がある。膵炎であることした長期間使用に関する特定使用成績調査から得とによる一律の脂肪摂取制限を行うのではなく，病られたデータを基に，BMI 低値に焦点を当て投与

期に見合った栄養管理と膵酵素補充を適切に行うこ

量別に検討を実施することは，本剤における PEIとによって，患者の QOL 向上に繋がると考える。

患者への適切な膵酵素補充量を考慮する際の重要なDomínguez-Muñoz らは，慢性膵炎患者において指標になると同時に，本剤の安全性および有効性の

PERT に対する PEI 関連臨床症状に改善がみられ知見を得る上で重要であると考えた。結果として，ても，栄養状態の改善が得られるわけではないこと

PEI 関連臨床症状では 900 mg/日群，1800 mg/日群を報告している 26）。同研究では，PERT により脂肪の両群とも改善を示すことが確認された。また，

便症状の減少が認められた患者の半数以上は栄養欠

QOL や栄養指標である血清総蛋白，アルブミン，

乏状態にあり，同集団の 25％を超える患者は BMI

ヘモグロビンに関しては 900 mg/日群では改善が認が低値であったと報告されている 26）。このことからめられなかったが，1800 mg/日群では改善が認め

PEI 関連臨床症状の改善に加えて，背景にある低栄ら れ た。 こ れ よ り，BMI 低 値 の 患 者 に お い て養状態（BMI 低値）に対処することも，長期的なPERT を実施する際は，本剤を用いた膵酵素補充量

治療を要する PEI の特性上，必要不可欠であるこは 1800 mg/日が推奨されると考える。一方，栄養とが示されている。

指標である総コレステロール，中性脂肪に関しては

本結果より，本剤 1800 mg/日の投与により投与

両群ともに投与開始前の値が基準範囲内であり（基期間を通じて PEI 関連臨床症状による患者の負担

準 範 囲： 総 コ レ ス テ ロ ー ル；142 mg/dL 以上 248

軽減，QOL の向上，栄養指標の改善が明らかとなっmg/dL 以下，中性脂肪；33 mg/dL 以上 172 mg/dL

た。低用量（900 mg/日）によるベネフィットも認17）以下） ，本剤を服用後も有意な変化は認められず，められたが 52 週時の PEI 関連臨床症状の一つであ

基準値範囲内で推移していた。本剤の国内第Ⅲ相臨る脂肪便，QOL 指標の一つである体の痛み，すべ床試験では，栄養指標評価項目の一つである総コレての栄養指標は統計学的に有意でなく，低栄養状態

ステロール値は 1800 mg/日，900 mg/日とも数値のが認められる場合には増量する必要がある可能性が改善を示していたが，今回の調査においては数値の示唆された。さらに食事指導を併せて実施すること改善が認められなかった。理由として，臨床試験時も重要である。本調査では食事内容を評価していな

診療と新薬・第 57 巻

いが，非代償期の慢性膵炎における適正なエネル
ギー摂取量は標準体重×30 〜 35 kcal/日であり脂肪摂取量は 40 〜 60 g/日とされており，患者個々に応じた適切な食事指導を行うことが PEI 治療に有用であると考えられている 27）。

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また，本結果より合併症，既往歴を有する患者も含め，BMI 低値の患者において 1800 mg/日の長期投与下の安全性も改めて明らかになった。有害事象，副作用を報告した患者の割合は 1800 mg/日群と 900 mg/日群で差が認められず，投与量に関係な

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《Limitation》
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下での調査によるものであり，無作為化した比較試

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投与用量，頻度，およびタイミングは患者ごとに診断されるものと考えられるが，本調査ではこれらの項目および PEI 治療に必要な食事に関する情報を完全に把握することはできていない。
まとめ

BMI 18.5 kg/m2 未満の患者において，1800 mg/

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た。

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益

相

反

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