診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

21 （839）

ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験
神谷有 久 理 1）

森田彩香 2）

辻下智也 2）

中根俊治 2）

Bioequivalence study of
ZOLPIDEM TARTRATE OD TABLETS 10 mg「NICHIIKO」
in healthy adults

Uguri KAMIYA, et al:

は じ め に証するため「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1）（以下，「同等性試験ガイドライン」とゾルピデム酒石酸塩は中枢神経系に存在するベン略す）に準じて，健康な成人男性を対象としたバイ

ゾ ジ ア ゼ ピ ン 受 容 体 の サ ブ タ イ プ で あ るω1

オアベイラビリティの比較による生物学的同等性試（BZD 1）受容体に対して選択的な親和性を示し，催験を計画した。本治験は，医療法人社団 快晴会 田眠鎮静作用を示すとされている速効性の短時間型睡奈整形外科・外科 治験審査委員会の承認を得て，眠薬であり，翌朝までの持ち越し効果が少ない不眠医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（省令症治療薬として用いられている。

GCP）を遵守して医療法人社団快晴会

北新横日医工㈱が開発したゾルピデム酒石酸塩 OD 錠

浜内科クリニックにて実施した。なお，本製剤は口10 mg「日医工」（1 錠中にゾルピデム酒石酸塩 10腔内崩壊錠のため，「医薬品承認申請ガイドブックmg を含有）
（以下，「試験製剤」と略す）は，先発

2000」2） に則り，水なし投与試験と水あり投与試験

医薬品であるマイスリーⓇ 錠 10 mg（1 錠中にゾルを実施した。

ピデム酒石酸塩 10 mg を含有）
（以下，「標準製剤」

Ⅰ．試 験 方 法と略す）と同一有効成分を同一量含有する口腔内崩1．治 験 薬壊錠である。
今回，ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mg「日医Ⓡ工」とマイスリー 錠 10 mg の生物学的同等性を検表 1 に使用した治験薬を示した。
同等性試験ガイドラインに従い試験製剤と標準製

1）医療法人社団 快晴会 北新横浜内科クリニック 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：ゾルピデム酒石酸塩，口腔内崩壊錠，健康成人男性，生物学的同等性試験

22 （840）

診療と新薬・第 51 巻

表1
製販

売

治 験 薬剤

試験製剤

標準製剤

名

ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」

マイスリー 錠 10 mg

ZOL10OD-1

H040F01

日医工株式会社

アステラス製薬株式会社

ロット番号
製

第 9 号（2014 年 9 月）

造

成分・含量

1 錠中にゾルピデム酒石酸塩 10 mg を含有

pH 6.8（パドル法，毎分 50 回転）

pH 1.2（パドル法，毎分 50 回転）
100400051080))

2060

溶出率 ％(

溶出率 ％(80100200510時間（分）pH 3.0（パドル法，毎分 50 回転）

水（パドル法，毎分 50 回転）

1510040051080))

6000時間（分）溶出率 ％(

溶出率 ％(

20401510080602060
400150時間（分）51015時間（分）
試験製剤，

図1

標準製剤

溶出試験結果剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての試

水なし投与試験および水あり投与試験の各治験に験条件において判定基準に適合した（図 1）。また，参加した被験者数は，それぞれ 20 名（うち，水あ試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品の製造り投与試験において 1 名は辞退により中止）であっ（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成た。 ま た 年 齢 は，21 〜 35（ 平 均 ± 標 準 偏 差：3）

績 の 取 り 扱 い に つ い て 」 に 従 い， 加 速 条 件 下27.3 ± 4.5） 歳， お よ び 20 〜 35（26.3 ± 4.8） 歳（40℃，相対湿度 75％）における 6 カ月の安定性試で， 体 重 は 55.5 〜 75.5（62.7 ± 5.7）kg， お よ び

験を実施したところ，品質に変化は認められなかっ53.8 〜 80.7（63.1 ± 7.1）kg であった。

た。
2．被 験 者

3．治験デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の本治験の目的と内容および安全性について十分説

休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を（表 2）。投与は 10 時間以上絶食後，試験製剤 1 錠

事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施を口腔内で崩壊させ唾液とともに服用または標準製し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さ剤 1 錠を水 150 mL とともに服用する水なし投与試れた健康成人男性志願者を被験者とした。

験と，試験製剤または標準製剤のいずれか 1 錠を水診療と新薬・第 51 巻

表2
被験者群

第 9 号（2014 年 9 月）

治験デザイン

第Ⅰ期

A 群（A01 〜 A10）

休薬期間

試験製剤投与C 群（C01 〜 C10）

23 （841）

第Ⅱ期
標準製剤投与

5 日間以上B 群（B11 〜 B20）
D 群（D11 〜 D20）

標準製剤投与試験製剤投与表 3 治験スケジュール

時 刻

経 過時 間（hr）

薬 剤
投 与測定用採 血〜 15：30
前 日

自覚症状
他覚所見
入体 温
脈 拍
血 圧
心電図

臨床検査
診 察 （採血・採尿）

食 事

院

15：30

○

19：00

○〜 8：30
○

8：45

0.25

○

9：00

0.5

○

9：15

0.75

○

9：30

1

○

10：00

1.5

○

10：30

2○

11：30

3

○

12：30

4

13：30

5

○

16：30

8

○

19：00

10.5

20：30

12

○

8：30

24

○

観0○

時
○
察

２日目

8：30

○

常

１日目

○

○

11：30

○
退

○

○

院

表 4 観察・検査項目
＊

＊

医師の診察

既往歴 ，現病歴 ，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，CK，
T-Cho，TG，BUN，Crea，Na，K，Cl

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，
尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

そ の 他＊

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（TPHA，STS），HIV 抗原・抗体＊：スクリーニング検査時のみ実施

400
300
200
1000061218時 間（hr）

24300
200
1000061218時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218時 間（hr）

300
200
1000061218時 間（hr）

24400
300
2001000061218時 間（hr）

3002001000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

24

試験製剤，1000061218
時 間（hr）

24400
300
200
1000061218
時 間（hr）

24400
300
200
1000061218
時 間（hr）

300
200
1000061218
時 間（hr）［被験者識別コード B19］

300
200
100
0061218
時 間（hr）

24

200
1000061218
時 間（hr）

24400
300
200
1000061218
時 間（hr）

24400
300
200
1000061218
時 間（hr）

24［被験者識別コード B16］

24400

300

［被験者識別コード B12］

24400

400

［被験者識別コード A08］

［被験者識別コード B15］

24

400

200

［被験者識別コード B11］

24

400

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

400300［被験者識別コード A07］

［被験者識別コード B18］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード B17］400

24

［被験者識別コード B14］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード B13］
400

61218
時 間（hr）［被験者識別コード A10］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード A09］
4000

［被験者識別コード A06］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード A05］

0

［被験者識別コード A04］

血漿中濃度（ng/mL）

24100

400

血漿中濃度（ng/mL）

61218時 間（hr）

200

血漿中濃度（ng/mL）

0300

血漿中濃度（ng/mL）

100［被験者識別コード A03］

血漿中濃度（ng/mL）

200

400

血漿中濃度（ng/mL）

3000［被験者識別コード A02］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード A01］400

第 9 号（2014 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 51 巻

400
300
200
100
00612
18
時 間（hr）

24［被験者識別コード B20］
血漿中濃度（ng/mL）

24 （842）

400
300
200
10000612
18
時 間（hr）

24標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中ゾルピデム濃度推移〈水なし投与〉

150 mL とともに服用する水あり投与試験を実施し5．安全性の評価項目た。

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し4．治験スケジュール
第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。

た。
1）治験薬投与前の健康状態
第Ⅰ期治験薬投与前には，臨床検査に加え，スク診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

25 （843）

表 5 各採血時間における平均血漿中ゾルピデム濃度〈水なし投与〉
採血時間（hr）

00.25

0.50.75

11.523581224

試験製剤
投 与 群

087.3
± 81.3114± 72.4116± 58.0122± 51.4116± 45.6114± 41.2100± 44.9

34.9± 15.415.0± 8.24

5.14± 3.450.451± 0.717

標準製剤

0

投 与 群

58.7

12113713010810686.132.714.4

4.740.364± 88.2± 99.8± 60.1± 49.1± 28.3± 26.1± 27.9± 14.5± 8.20± 3.34± 0.748（ng/mL，平均 ± 標準偏差，n ＝ 20）200

血漿中ゾルピデム濃度（ng/mL）

試験製剤
標準製剤

1000061218

24時間（hr）（平均 ± 標準偏差， n =20）

図 3 平均血漿中ゾルピデム濃度推移〈水なし投与〉

表 6 薬物動態パラメータ〈水なし投与〉
パラメータ

試験製剤

標準製剤

171 ± 53.8
Cmax
（ng/mL）
AUCt （ng･hr/mL） 602.3 ± 196.3
AUC ∞ （ng･hr/mL） 600.6 ± 200.7（hr）
1.31 ± 1.02
tmax
2.81 ± 0.90（hr）
t1/23.51 ± 0.75（hr）
MRT

184 ± 75.1562.5 ± 171.5
559.0 ± 175.5
1.04 ± 0.84
2.59 ± 0.75
3.50 ± 0.81（平均 ± 標準偏差，n ＝ 20）

リーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治間後までの間，被験者による治験責任（分担）医師

験責任（分担）医師による問診により確認した。まへの報告により確認した。

た，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加3）生理学的検査

え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の使用等を治験薬投与前，治験薬投与後 24 時間目に体温，確認した。
2）自覚症状および他覚所見
治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任

脈拍，血圧検査および心電図の測定を実施した。また，必要に応じて追加検査を実施した。
4）臨床検査（分担）医師による診察および聴取により確認し治験薬投与前，治験薬投与後 24 時間目に血液学た。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期退院 1 週的検査，生化学的検査および尿検査を実施した。ま24400300
200
1000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

400
300
200
1000061218
時 間（hr）

300
200
1000061218
時 間（hr）

300
200
1000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

24

試験製剤，061218
時 間（hr）

24400
300
200
1000061218時 間（hr）

24400
300
200
1000061218
時 間（hr）

3002001000061218
時 間（hr）

24300
200
1000061218
時 間（hr）

24400
300
200
1000061218
時 間（hr）

24［被験者識別コード D12］

24400

400

［被験者識別コード C08］

［被験者識別コード D15］

24400

100

［被験者識別コード D11］

24400

200

［被験者識別コード C07］

24400

300

0

［被験者識別コード C04］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

24［被験者識別コード D19］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード D18］
400

61218
時 間（hr）［被験者識別コード D14］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード D13］4000

［被験者識別コード C10］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード C09］
4000

［被験者識別コード C06］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード C05］

100

400

血漿中濃度（ng/mL）

61218
時 間（hr）

200

血漿中濃度（ng/mL）

0300

血漿中濃度（ng/mL）

100［被験者識別コード C03］

血漿中濃度（ng/mL）

200

400

400
300
200
100
00

61218
時 間（hr）

24［被験者識別コード D17］
400
300
200
10000

61218
時 間（hr）

24［被験者識別コード D20］
血漿中濃度（ng/mL）

3000［被験者識別コード C02］
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード C01］400

第 9 号（2014 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 51 巻

血漿中濃度（ng/mL）

26 （844）

4003002001000061218時 間（hr）

24標準製剤

図 4 個々の被験者の血漿中ゾルピデム濃度推移〈水あり投与〉

た，必要に応じて追加検査を実施した。
6．血漿中濃度の測定定を実施した。なお，当該定量法の定量下限は 0.5
ng/mL であり，定量下限未満を N.D. とした。

1）測定対象および測定方法

2）採血時間および採血方法

ゾルピデムを測定対象とし，分析法バリデーショ

治験薬投与前，治験薬投与後 0.25，0.5，0.75，ンで保証された定量法（LC/MS/MS 法）により測

1，1.5，2，3，5，8，12 お よ び 24 時 間 目（ 計 12診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

27 （845）

表 7 各採血時間における平均血漿中ゾルピデム濃度〈水あり投与〉
採血時間（hr）

00.25

0.5

0.75

11.523581224

試験製剤
投 与 群

084.1
± 60.6142± 72.1142± 61.5123± 50.8115± 44.8103± 36.889.0± 33.635.1± 14.315.1± 7.434.92± 2.820.407± 0.546

標準製剤
投 与 群

022.0
± 33.8

136
± 101

123
± 70.3117± 60.2107± 41.5102± 35.591.3± 42.939.3± 20.316.9± 9.785.84± 3.91

0.462± 0.614（ng/mL，平均 ± 標準偏差，n ＝ 19）

血漿中ゾルピデム濃度（ng/mL）

200

試験製剤
標準製剤

100006121824時間（hr）（平均 ± 標準偏差， n =19）

図 5 平均血漿中ゾルピデム濃度推移〈水あり投与〉

表 8 薬物動態パラメータ〈水あり投与〉
パラメータ

試験製剤

標準製剤

175 ± 59.4
Cmax
（ng/mL）
AUCt （ng･hr/mL） 588.8 ± 191.5
AUC ∞ （ng･hr/mL） 586.8 ± 192.0
0.86 ± 0.69（hr）
tmax
2.74 ± 0.81（hr）
t1/2（hr）
3.48 ± 0.76
MRT

181 ± 68.1
587.9 ± 216.8
586.0 ± 219.0
1.26 ± 1.03
2.73 ± 0.88
3.76 ± 0.86

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 19）時点）とし，ヘパリン Na 入り真空採血管を用い，た。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標前腕静脈より採血した。採取した血液はただちに冷準偏差）を求めた。なお，N.D. は却遠心分離し，血漿をサンプル管に分取し，測定時て計算した。また，薬物動態パラメータの算出およまで凍結保存した。

び 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び

7．解析方法
薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度

濃度 0としBESTS（㈱ CAC エクシケア）を用いた。
8．生物学的同等性の判定， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，（C max）

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準，最高血漿中濃度到達時間（t max）
，消失半AUC ∞ ）製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出し差の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲

28 （846）

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

表 9 対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間
評価項目
水なし投与
水あり投与

対数変換値の対数変換値の平均値の差平均値の差の 90％信頼区間

log（0.956）
log（1.047）

log（0.830）〜 log（1.103）
log（0.966）〜 log（1.134）

log（0.987）
log（1.033）

log（0.814）〜 log（1.196）
log（0.953）〜 log（1.119）

Cmax
AUCt
Cmax
AUCtにあるとき，両製剤は生物学的に同等と判定するこ

2．生物学的同等性の評価ととした。また，分散分析における薬剤間の検定結解析結果を表 9 に示した。

果（有意水準 α ＝ 0.05）が同等性を支持するもの

試験製剤と標準製剤の C max および AUC t の対数であるかを検討した。
Ⅱ . 試験結果および考察

変換値の平均値の差の 90％信頼区間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の基準を満たしていた。また，分散分析においても薬剤

1．血漿中濃度推移

間に有意水準 α ＝ 0.05 で有意差は認められず，生1）水なし投与試験

物学的同等性を支持するものであった。

治験に組み入れた 20 例全例を解析に用いた。

3．安全性の評価

個々の被験者の血漿中ゾルピデム濃度推移を図 2

1）水なし投与試験に，各採血時間における平均血漿中ゾルピデム濃度

治験薬投与された 20 例中 1 例に 1 件（穿刺部位を表 5 に，平均血漿中ゾルピデム濃度推移を図 3疼痛）の有害事象が認められ，治験薬との関連は否に，薬物動態パラメータを表 6 に示した。

定された。

試験製剤の血漿中ゾルピデム濃度は，投与 1.31± 1.02 時間後に C max 171 ± 53.8 ng/mL に達した。

当該事象は軽度で，回復を確認しており，安全性には特に問題はなかった。

標 準 製 剤 に お い て は， 投 与 1.04 ± 0.84 時 間 後 に2）水あり投与試験

C max 184 ± 75.1 ng/mL に達した。また，AUC t は試治験薬投与された 20 例すべてに有害事象は認め験 製 剤 が 602.3 ± 196.3 ng･hr/mL， 標 準 製 剤 がられなかった。

562.5 ± 171.5 ng･hr/mL となり，AUC t /AUC ∞ はそ考

れぞれ 100.5 ± 1.3％および 100.8 ± 1.2％を示した。
2）水あり投与試験治験に組み入れた 20 例のうち，中止した 1 例を除く 19 例を解析に用いた。

察

本生物学的同等性試験の水なし投与および水あり投与のいずれにおいても，主要評価項目である C max
および AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％信

個々の被験者の血漿中ゾルピデム濃度推移を図 4

頼区間が生物学的同等性の判定基準を満たしておに，各採血時間における平均血漿中ゾルピデム濃度り，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であるとを表 7 に，平均血漿中ゾルピデム濃度推移を図 5判断された。に，薬物動態パラメータを表 8 に示した。

いずれの投与方法においても吸収はすみやかで，試験製剤の血漿中ゾルピデム濃度は，投与 0.86

試験製剤では投与後 0.86 〜 1.31 時間，標準製剤で± 0.69 時間後に C max 175 ± 59.4 ng/mL に達した。

は 1.04 〜 1.26 時間で最高血漿中濃度に達し，消失

標 準 製 剤 に お い て は， 投 与 1.26 ± 1.03 時 間 後 に

半減期は試験製剤で 2.74 〜 2.81 時間，標準製剤でC max 181 ± 68.1 ng/mL に達した。また，AUC t は試2.59 〜 2.73 時間とほぼ同じと考えられた。

験 製 剤 が 588.8 ± 191.5 ng･hr/mL， 標 準 製 剤 がまた，安全性（副作用）について治験薬と関連が587.9 ± 216.8 ng･hr/mL となり，AUC t /AUC ∞ はそ否定できなかった有害事象は認められず，安全性のれぞれ 100.4 ± 1.2％および 100.5 ± 1.3％を示した。

面からはいずれの製剤も特に問題はなかった。

診療と新薬・第 51 巻

結論

ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」とマⓇ

第 9 号（2014 年 9 月）

29 （847）については，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」1）に従いゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」を標準製剤として実イスリー 錠 10 mg との生物学的同等性を検証し施した溶出試験において，両製剤の溶出挙動が同等た。その結果，C max および AUC t の対数変換値の平であったことより，ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 5

均値の差の 90％信頼区間は同等性試験ガイドライmg「日医工」はゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mgンの判定基準を満たしていた。

「日医工」と生物学的に同等であるとみなされた。

したがって，日医工㈱製ゾルピデム酒石酸塩 OD

文

献錠 10 mg「日医工」とアステラス製薬㈱製マイス
リーⓇ錠 10 mg は生物学的に同等であると判断された。また，治験薬に起因すると思われる重篤な副作用は認められず，安全性に問題はないと考えられた。
なお，ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」と同一有効成分を半量含有する同一剤形の製剤であるゾルピデム酒石酸塩 OD 錠 5 mg「日医工」

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（薬食審査発 0229 第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）
2）㈶日本薬剤師研修センター 編：医薬品承認申請ガイド
ブック 2000
3）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3年 2 月 15 日）