修士学位論文

パラジウム触媒を用いる新規な有機合成反応の開発−分子状酸素存在下における Heck 反応−
Development of Novel Synthetic Organic
Reactions with Palladium Catalysts−The Heck Reaction in the Presence of Molecular Oxygen−
Oxygen−

平成１４年３月２０日

高知工科大学大学院工学研究科基盤工学専攻
博士前期課程 環境システムコース

1045001 上池 泰介

−目次−
１章． 緒言２章．分子状酸素存在下におけるアクリル酸メチルのアリール化反応
２−１ 緒言２−２ 結果と考察
２−２−１ 反応生成物の解析
２−２−２ 酸素吸収量の測定
２−３ 実験の部
３章．分子状酸素存在下におけるα− ヒ ドロキシメチルアクリル酸エステルのアリール化反応
３−１ 緒言３−２ 結果と考察
３−２−１ 反応生成物の解析
３−２−２ 酸素吸収量の測定
３−３ 実験の部
４章．分子状酸素と第３級アミンの反応
４−１ 緒言４−２ 結果と考察
４−２−１ 第３級アミンの酸化的脱離アルキル化
第３級アミンの酸化的脱離アルキル化
４−２−２ イミニウムイオン中間体
４−２−３ 第３級アミンの酸化的脱アルキル化の機構
４−３ 実験の部

参考文献
謝辞

1

１章．緒言１章．緒言
本論文は，筆者が高知工科大学大学院工学研究科，博士前期課程において行
った「パラジウム触媒を用いる新規な有機合成反応の開発−分子状酸素存在

下における Heck 反応−」に関する研究結果についてまとめたものである．
遷移金属錯体触媒を用いる新規な有機合成反応の開発研究は，近代の有機化学の一分野となり，精密有機合成化学やグリーンケミストリーへの適用などの視点からも重要である．遷移金属の中でも，パラジウム錯体触媒は多種多様な反応性と触媒活性を示し，広く有機合成に利用されている 1)．特に，パラジウム触媒により，芳香族ハロゲン化物（ArX）とアルケンとの反応から，アルケンのアリール化生成物を得る反応は Heck 反応と呼ばれ 2)，展開力のある合成手法の一つとなっている．
1971 年に溝呂木 3)，その翌年に Heck4)によって報告されたこの反応は，現在でもなお，数多くの反応例および合成的応用例が報告されている 5)．
この反応の基質としては，芳香族ハロゲン化物が一般的に用いられる．アルケンとしては，アクリル酸エステルが高い位置選択性を示し，ケイ皮酸エステ
ル誘導体を容易に高収率で合成することができる（式１）．
X+

Pd(OAc)2
CO2Me

CO2Me
(1)

NR3

この型の反応は，分子内環化にも応用され，天然物や複雑な構造を持つ環状化合物の効率的な合成反応として広く利用されている 6)．
この Heck 反応は、次に示す反応経路（スキーム 1）を経て進行する．（１）芳香族ハロゲン化物への０価パラジウムの酸化的付加（２）アリールパラジウ
ム中間体へのアルケンの挿入（３） β− ヒドリド脱離を経てアリール化されたアルケンが生成する．この際生成するパラジウムヒドリドから，共存する塩基によって酸が捕獲されて，０価パラジウムが再生され，触媒サイクルが形成される．このパラジウムヒドリドが，もし分子状酸素と反応するなら，パラジウ
ムヒドロペルオキシドが形成されると考えられ 7)，触媒活性種としての作用が期待される．こうした観点から，不活性ガス条件下で一般に行われる Heck 反応を，
分子状酸素存在下で行ったところ，酸捕獲剤として用いられる第３級アミンの酸化的脱アルキル化が起こり，生成した第２級アミンが，反応生成物に組み込

2

まれる新規反応を見出した．その代表例を以下に示す．
Pd(0)
ArX
Ar-Pd-X

Ar

Ar
Pd
X

H
H

Ar

Pd-X
X-Pd-HO2

X-Pd-OOH

Scheme 1
分子状酸素とトリエチルアミン共在下で、パラジウム触媒を用いヨードベン
ゼンをアクリル酸メチル(1)に反応させた．その結果，アルケンのアリール化生
成物 2 と共に，アクリル酸メチルに第２級アミンが付加した生成物 3 が得られた(式２)．次に，α位に ヒドロキシメチル基を持つアクリル酸メチル 4 では，基質アルケンがアリール化された後， β− ヒドリド脱離がヒドロキシル基側で起こり，その後生成したアリール化生成物に第２級アミンが反応し，エナミン体 5が得られた(式３)．

CO2Me+ PhI + NEt3

Ph

Pd cat.

Et2N
+
CO2Me

O2

1

2

OH
+ PhI + NEt3
CO2Me

Pd cat.

Ph

O2

CHO

(2)
CO2Me
3

Et2N
Ph

(3)

CO2Me

4

CO2Me
5

パラジウム触媒を用いたこれらの新規反応の一般性について検討すること，反応機構を解明することを目的とした研究をここでは行った．2 章以下の要点は次のとおりである．
２章では，分子状酸素存在下におけるヨードベンゼンとアクリル酸メチルのHeck 反応への適用について述べる．
３章では，分子状酸素存在下におけるヨードベンゼンと α− ヒドロキシメチ
ルアクリル酸エステルの Heck 反応への適用について述べる．
４章では，２章と３章で述べた結果から得られた知見をもとに，第 3 級アミ3ンの酸化的脱アルキル化の反応機構について述べる．

4

２章．分子状酸素存在下におけるアクリル酸メチルの２章．分子状酸素存在下におけるアクリル酸メチルのアリール化反応２−１ 緒言一般に Heck 反応はアルゴンなどのような不活性ガス条件下で行われるが，ア
クリル酸メチル(1)とヨードベンゼンとの反応を分子状酸素存在下で行ったとこ
ろ，アリール化された生成物 2 と同時に，共存する第３級アミンがアルケンに付加した化合物 3 が得られた（式１）
．

CO2Me

+ PhI + NEt3

Et2N
+
CO2Me

Ph

Pd cat.
O2

1

2

(1)
CO2Me
3

酸素雰囲気下で０価パラジウムと亜鉛を用い，ハロゲン化アリールをカップリングさせる反応（式 2）が報告されているが 8)，ハロゲン化アリールの酸化的付加を伴う反応で，酸素分子が直接反応に関与したという例は，これまでに報告されていない．

X

Pd(0) cat.
O2(2)Zn, H2O/ acetone

トリエチルアミンやトリブチルアミンのような第３級アミンは，パラジウム触媒を用いる反応の助触媒として広く用いられるが 9)，反応系中でこれらの第３級アミンが化学的に変換される例は非常に少ない 10)．例えば，０価もしくは２価パラジウム触媒を用いる第 3 級アミンの C−N 結合開裂については，報告されている例があるのみである 11, 12)．この反応ではイミニウムイオンのパラジウ
ム錯体の生成を経由していると考えられる．このようにパラジウム触媒を用いる反応において，第 3 級アミンが基質として関与する例もほとんど知られておらず，次のような報告例がある．例えば、ヨウ化パーフルオロブチルにトリエ
チルアミンが反応してエナミン体を与えるという報告がある 13)(式３）．また，トリフルオロアセチレンとヨードベンゼンとの反応をトリエチルアミン共存下で試みたところ，本来のアリール化反応が進行せず，代わりにトリエチルアミ5．
ンが反応し，エナミン体を与えたという報告もある 14)(式４）CF3(CF2)2CF2I+

Pd(PPh3)4

NEt3

CF3(CF2)2CF=CHNEt2

(3)

45%
+ CF3(CF2)2CF2H

F3C

Pd(PPh3)4
F3CC CH + PhI+ NEt3

(4)
NEt2
25%

式５のように Heck 反応において第２級アミンが基質として反応に関与して，アリルアミドが生成したという報告例もある 15)．しかし，Heck 反応で酸捕獲剤として用いられる第 3 級アミンが反応に組み込まれた例はない．
Pd(OAc)2P(o-tol)3

H
N
Br

+

CH(OMe)2+CH(OMe)2+CH(OMe)2
N

(5)

73%

22%

２−２ 結果と考察
２−２−１ 反応生成物の解析
０価パラジウム触媒を用い，ヨードベンゼンとアクリル酸エステルを塩基共存下で反応させると，パラジウムがヨードベンゼンに酸化的付加してアリール
パラジウム中間体を生成し，アルケンが挿入した後，β−ヒ ドリド脱離を経て，ケイ皮酸エステルが合成されることが知られている．この際，生成するパラジ
ウムヒドリドから，第３級アミンにより酸が捕獲されてアンモニウム塩となり，０価パラジウムが再生される．つまり，Heck 反応では共存する第 3 級アミンは

6

酸の捕獲剤として働く．
この反応は，一般に不活性ガス雰囲気下で行われるが，分子状酸素とトリエ
チルアミン (４当量) 共在下で，PdCl2(MeCN)2 (５mol％) を触媒に用い，ヨー
ドベンゼン (１当量) とアクリル酸メチル(1)（４当量） の反応を行った．その結果を表１に示す．反応の経過はガスクロマトグラフィーによって追跡し，生成物の同定は 1H-NMR，13C-NMR および質量スペクトルにより行った．表１の結果からわかるように，分子状酸素存在下で行った反応では，アルケンのアリール化生成物 2 (1960％ Pd 基準) と共に，アクリル酸メチルに第２級アミンが付加した生成物 3 (2113％ Pd 基準) が得られた（Entry 1）．一方，アルゴン雰
囲気下で行った反応では，化合物 2 のみを与え，化合物 3 は得られなかった（Entry 2）．この結果から，本反応への分子状酸素の関与は明らかである．すなわち，この分子状酸素により，第３級アミンを第２級アミンへと酸化的に脱アルキル化する機構が推測される．そして，生成した第２級アミンがアルケンに付加し，アミン体 3 を与える．

CO2Me+ PhI + NEt3

Ph

PdCl2(MeCN)2
DMF, 75℃, 24h

1

2

Et2N
+
CO2Me

3

CO2Me

Table 1. Pd-catalyzed Arylation of Methyl Acrylate with Iodobenzeneaand Triethylamine under Different atmosphere

Yield (%)b (based on Pd)

Entry

Atmosphere1O21960 (96)

2

Ar

1960

a

3

2
c

2120 (26)dReaction condition: 1 (4 mmol), PhI (1 mmol), NEt3 (4 mmol)and PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on PhI. d Yield based on NEt3.

ヨウ化物を基質に用いると，Heck 反応は２価パラジウム触媒を用いた場合でも反応が進行することが知られている．これは第３級アミンの酸化的脱アルキル化を伴っているものと考えられる．そこで触媒の種類による反応性の検討を行った（表２）．

7

CO2Me+ PhI + NEt3

Pd cat. (5 mol%)O2

Ph

DMF, 75℃, 24h

1

2

Et2N
+
CO2Me

CO2Me
3

Table 2. Pd-catalyzed Arylation of Methyl Acrylate with Iodobenzene
and Triethylamine with Various Pd Catalysts under Oxygena
Entry

a

Yield (%)b (based on Pd)

Pd cat.

2

3

1

PdCl2(MeCN)21960 (96)c2120 (26)2e

Pd(OAc)2

1740

1600

3

PdCl2(MeCN)2 / NBu4Cl

1860

1460

4

Pd(PPh3)4

1960

2220

d

Reaction condition: 1 (4 mmol), PhI (1 mmol), NEt3 (4 mmol)and Pd cat. (0.05 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on PhI. d Yield based on NEt3. e 48h.

その結果，２価パラジウムである塩化パラジウムアセトニトリル錯体を触媒に用いた反応では，０価パラジウム錯体とほぼ同様の収率で化合物 3 が得られた（Entry 1, 4）．酢酸パラジウムは若干収率が低下した（Entry 2）．また，Bu4NClのような相関移動触媒を添加すれば，反応性が向上することが知られているが16)，収率は低下した（Entry 3）．これらの結果から，本反応の最適条件として，反応の単純化といった観点から，配位子（トリフェニルホスフィン）に起因す
る反応の複雑さが除去できる塩化パラジウムアセトニトリル錯体を用いることにした．
次に，この反応に用いる反応基質の最適当量を検討した（表３）．ヨードベン
ゼンに対し，アクリル酸メチル(1)とトリエチルアミンをそれぞれ２当量用いて反応を行った場合は，それぞれ４等量用いた場合に比べ，化合物 3 の生成は著しく低下した（Entry 1, 2）．このことから，化合物 2 の生成が引き金となり，化合物 3 の生成が促進される可能性を考え，アクリ酸メチル(1)とトリエチルア
ミンを大過剰に用いて反応を行った（Entry 3）．しかし，化合物 2，，3 共に収量は低下した．よって，ヨードベンゼンに対し，アクリル酸メチル(1)とトリエチ
ルアミンをそれぞれ４当量用いて，反応を行うことにした．

8

CO2MePdCl2(MeCN)2
O2+ PhI + NEt3

Ph

DMF, 75℃

1

2

Et2N
+
CO2Me

CO2Me
3

Table 3. Pd-catalyzed Arylation of Methyl Acrylate with Iodobenzene andTriethylamine under Various Conditionsa
Yield (%)b (based on Pd)

Entry

1 (eq.)

1

2

1

2

2

4

1

3

40

1

a
b

PhI (eq.) NEt3 (eq.)

Time (h)

2

3

26

1820

160

4

24

1960

2120

40

48

60

30

Reaction condition: PhI (1 mmol) and PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol) were used.
NMR yield.

この反応における反応溶媒についても検討を行った．結果を表 4 に示す．

CO2Me

+ PhI + NEt3

PdCl2(MeCN)2O2

PhSolvent, 48h

1

2

Et2N
+
CO2Me

CO2Me
3

Table 4. Pd-catalyzed Arylation of Methyl Acrylate with Iodobenzene
and Triethylamine in Various Solvent under Oxygena
Entry

Solvent

1e

DMF

2

a

Temperature (℃)

Yield (%)b (based on Pd)
2

3

75

1960 (96)c2120 (26)

DME

75

860

280

3

DMSO

75

1400

1060

4

MeCN

75

1700

240

5

CH2Cl2

r.t.

60

d

Reaction condition: 1 (4 mmol), PhI (1 mmol), NEt3 (4 mmol)and PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on PhI. d Yield based on NEt3. e 24h.

9

種々の溶媒を用い，分子状酸素とトリエチルアミン (４当量) 共在下で，
PdCl2(MeCN)2 (５mol％) を触媒に用い，ヨードベンゼン (１当量) とアクリル酸メチル(1)(４当量) の反応を行った．その結果，反応溶媒としては，DMF が最良であることがわかる（Entry 1）．これは，DMF が酸素を取り込みやすい溶媒であることが理由として考えられる．また，DMSO でも中程度の収率で化合物 2，33 が共に得られた(Entry 3)．アセトニトリルでは，化合物 3 の生成量が低下した（Entry 4）．DMSO やアセトニトリルは，Heck 反応において一般的に反応溶媒として用いられている．しかし，ジクロロメタンでは，反応はほとん
ど進行しなかった．
２−２−２ 酸素吸収量の測定
分子状酸素の反応への関与をさらに明確にするため，ガスビュレットを用いて分子状酸素の吸収量の時間変化を観察した（図 1）
．

CO2Me

+ PhI + NEt3

PdCl2(MeCN)2

Ph

DMF, 75℃, 24h

1

2

Et2N
+
CO2Me

CO2Me
3

O2 Uptake (mmol)

1.5
3 / O2TimeO23(h) (mmol) (mmol)

1.0

0.5

0

12

0.79

0.73

1.08

24

1.29

1.25

1.03

Reaction condition: 1 (4 mmol),
PhI (1 mmol), NEt3 (4 mmol)and PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol)
were used.
0612Time (h)1824

Figure 1. Measurement of O2 Uptake in Pd-catalyzed Arylation of Methyl
Acrylate with Iodobenzene and Triethylamine
興味深いことに，本反応の酸素吸収量は，アリール化生成物 2 の生成量ではなく，アミン体 3 の生成量の変化に対応していることがわかった．
反応開始から酸素は徐々に吸収されていき，12 時間後には酸素分子 0.79

10mmol の消費に対しアミン体 3 は 0.73 mmol，
24 時間後には酸素分子 1.29 mmolの消費に対しアミン体 3 は 1.25 mmol 生成する．すなわち，アミン体 3 1 molの生成に対し，酸素分子がほぼ 1 mol 消費されたことがわかった．

11

２−3
２−3 実験の部
General.
1H and 13C-NMR spectra were obtained on a UNITY INOVA400 (400MHz

for 1H and 400MHz for 13C) spectrometer by use of CDCl3 as solvent andtetramethylsilane( δ 0.00) as an internal standard. Splitting patterns aredesignated as s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br,broad. Lnfrared spectra were measured on a JASCO FTIR-610 spectrometer.
GLC for analysis were carried out on a Shimadzu GC-17A by using DB-1
glass capillary column (0.25 mm × 30 m) under the conditions of injection
temperature (200℃), column temperature (60℃-250℃), and nitrogen gas
pressure (0.5 kg/ cm2). Mass spectrum was obtained on a Shimadzu
GCMS-QP5050 gas chromatograph-mass spectrometer at 0.7 eV by using
DB-1 glass capillary column (0.25 mm × 30 m) under the conditions ofinjection temperature (200 ℃ ), column temperature (60 ℃ - 250 ℃ ), andhelium gas pressure (0.5kg/ cm2). Analytical and preparative thin-layer
chromatography (TLC) were performed on Merck silica gel plates with F-254
indicator.

PdCl2 was obtained from Nakalai Tesque.

PdCl2(MeCN)2 was

prepared by using PdCl2 in MeCN for several hours at reflux temperatureand recrystallyzed from MeCN.

Materials without noted were allcommercially available and used without purification.

PdPd-catalyzed Arylation of Meth
Methyl Acrylate with Iodobenzene andTriethylamine under Various Atmosphere.
Atmosphere.
In a 25 mL side-armed round-bottomed flask, methyl acrylate (0.38 mL,
4.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol), PhI (101 mg,
1.0 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in DMF (4.3 mL), and the solution
was stirred at 75℃ under various atmosphere. The progress of reaction
was monitored by GLC analysis.

After 24 hours, the reaction wascompleted, and the resulting mixture was diluted with Et2O (40 mL) andwashed with brine (3 × 10 mL).

The organic layer was dried over anhydrous

Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
filtrate gave the crude products 2 and 3 as oil.

Evaporation of the

Which were isolated,

respectively, by preparative TLC (SiO2) (hexane : AcOEt = 4 : 1).
2 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.52(m, 2 H),

12

7.37(m, 3 H), 6.44(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.80(s, 3 H), 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 167.4, 144.9, 134.4, 130.3, 128.9, 128.1, 117.8, 51.7, EI-MS m/e162(M+).
3 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68(s, 3 H), 2.80(t, J = 6.8 Hz, 2 H),
2.52(q, J = 7.2 Hz, 4 H), 2.46(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.03(t, J = 7.2 Hz, 6 H), 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.3, 51.6, 47.3, 46.9, 32.1, 11.8, EI-MS m/e
159(M+).
Chemical yields were illustrated in Table 1.
PdPd-catalyzed Arylation of Meth
Methyl Acrylate with Iodobenzene andTriethylamine with Various Pd Catalysts under Oxygen.
Oxygen.
In a 25 mL side-armed round-bottomed flask, methyl acrylate (0.38 mL,
4.0 mmol) was added to a mixture of Pd catalysts (0.05 mmol), PhI (101 mg,
1.0 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in DMF (4.3 mL), and the solution
was stirred at 75℃ under argon atmosphere. The progress of reaction wasmonitored by GLC analysis.

After 24-48 hours, the reaction was completed,and the resulting mixture was diluted with Et2O (40 mL) and washed withbrine (3 × 10 mL).

The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, andthe insoluble material was filtered off.
crude products 2 and 3 as oil.

Evaporation of the filtrate gave theChemical yields were illustrated in Table 3.

PdPd-catalyzed Arylation of Meth
Methyl Acrylate with Iodobenzene andTriethylamine
Triethylami
ne in various solvent under Oxygen (except DMF).
In a 25 mL side-armed round-bottomed flask, methyl acrylate (0.38 mL,
4.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol), PhI (101 mg,
1.0 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in solvent (4.3 mL), and thesolution was stirred at 25℃‑75℃ under oxygen atmosphere. The progressof reaction was monitored by GLC analysis.

After 48 hours, the reaction

was completed, and the resulting mixture was diluted with Et2O (40 mL) andwashed with brine (3 × 10 mL).

The organic layer was dried over anhydrous

Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
filtrate gave the crude products 2 and 3 as oil.
illustrated in Table 4.

13

Evaporation of the

Chemical yields wereMeasurement of O2 Uptake in PdPd-catalyzed
catalyzed Arylation of Meth
Methyl Acrylate
Triethylamine..
with Iodobenzene and Triethylamine
In a 25 mL side-armed round-bottomed flask, methyl acrylate (0.38 mL,
4.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol), PhI (101 mg,
1.0 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in DMF (4.3 mL), and the solution
was stirred at 75℃ under oxygen atmosphere. The uptake of oxygen wasmeasured by gas buret.

The result is given in Figure 1.

14

３章．分子状酸素存在下における３章．分子状酸素存在下における α−ヒドロキシメチルアクリル酸エステルのアリール化反応
３−１ 緒言前章では，分子状酸素存在下におけるアクリル酸メチルのアリール化反応において，アリール化された化合物と同時にオレフィンに第 3 級アミンが反応した化合物が生成したことについて述べた．そこで，この反応の適用範囲を探る
ため，官能基としてα位 に ヒドロキシル基を持つアクリル酸エステル（ α−ヒドロキシメチルアクリル酸エステル）4 を用いて，分子状酸素存在下におけるア
リール化反応について検討した．
アリル型アルコールとハロゲン化アリールを不活性ガス条件下で通常のHeck 反応を行うと， β− ヒドリド脱離がヒドロキシル基側で起き，アリール化されたアルデヒド体が合成されることが知られている．香料であるリリアール
は，この方法により合成できる 17)（式１）
．

HO

OH

Pd(OAc)2+ ArBr + NEt3

PPh3
Ar

OH
Ar

H
PdBr
H-Pd-Br
(1)

CHO
Ar

Ar = t-Bu

α位に ヒドロキシメチル基を持つアクリル酸エステル 4 を基質オレフィンに用いて，酸素雰囲気下でのアリール化反応を行った．その結果，ヒドロキシル基側での β− 水素脱離により生成したアルデヒド体と共存する第３級アミンが反応して，アリール化されたエナミン体 5 を与えた（式２）．

OH+ PhI + NEt3
CO2Me

Pd cat.

Ph

O2

CHO

Et2N
Ph

(2)

CO2Me

4

CO2Me
5

15

エナミン体は従来，縮合反応 18)，Wittig 型反応 19)，Retro Diels-Alder 反応20)，異性化反応 21)，Tebb’s 試薬（アミドのメチル化反応）による反応 22)などの方法で合成される．エナミノエステルは，求電子剤と反応するだけでなく，セリウムアンモニウム塩を触媒として用いると，求核剤とも反応することが知られている 23)（式３）．また，アセチレンジカルボキシレートと反応させることによって，ピロリジンやピペリジンなどの複素環化合物を与えることも報告されている 24)（式４）．このことから，本反応で得られたエナミノエステル体は，有機合成の反応剤としての利用が期待できる．

+ 2
CO2Me

N

COPri

OSiMe2But

2 CAN

Pri

CH3CN, -23℃

CO2Me

CAN = (NH4)2Ce(NO3)6

E
E1
R

E1

N

R

n

( )

E1

E1
N

19%

E1

E1

E
H

(3)

N

+

E
H

R

(4)

N

( )n

n = 1, 2, 3, 4 ; and diethylamine
E = CO2Me, CO2Et ; E1 = CO2Me
R = H, Me, Ph

３−２ 結果と考察
３−２−１ 反応生成物の解析原料となる２−ヒドロキシメチルアクリル酸エステルはトリメチルホスホノ
アセテートに，２等量のホルムアルデヒドを用い，Wittig-Hornor-Emmons 反応を利用し合成した 25)（式５）．

(MeO)PCH2CO2MeO

HCHO, H2O, K2CO3
r.t., 2h

16

OH
(5)
CO2Me
4

α位に ヒドロキシル基を持つ２−ヒドロキシメチルアクリル酸エステル 4 を用いて，酸素雰囲気下で Heck 反応を行ったところ，酸捕獲剤として用いた第３級アミンが反応に関与し，分子内に組み込まれてエナミン体 5 を与えることを見出した．トリエチルアミン (２当量) 共在下で、パラジウム触媒(５mol％) を用い、ヨードベンゼン (1.1 当量) と α−ヒドロキシメチルアクリル酸エステル
4 (１当量) の反応を行った．
表 1 に示した結果から，分子状酸素存在下，酢酸パラジウムのみ，あるいは
塩化パラジウムアセトニトリル錯体のみを触媒に用いてもこの反応は進行する
ことがわかる（Entry 2, 3）．この反応は，0 価あるいは 2 価パラジウム触媒を用いても進行するが，２価パラジウム触媒を用いた場合の方が，反応速度が促進される（Entry 1, 2, 3）．一方，アルゴン雰囲気下で行った反応からはエナミン体 5 は生成しなかった（Entry 4）
．
Et2N
OH
+ PhI + NEt3
CO2Me

Ph

Pd cat.
DMF, 80℃

CO2Me
5

4

Table 1. Pd-catalyzed Arylation of Methyl 2-(Hydroxymethyl)propenoate
with Iodobenzene and Triethylamine under Various Conditionsab, cTime (h) Yield of 5 (%)

Entry

Pd cat.

atmosphere

1

Pd(PPh3)4

O2

8

34

2

Pd(OAc)2

O2

5

51

3

PdCl2(MeCN)2

O2

6

57

4

PdCl2(MeCN)2

Ar

6

a

Reaction condition: 4 (2.0 mmol), PhI (2.2 mmol), NEt3 (4.0 mmol)and Pd cat. (0.1 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on 4.

この結果からもこの反応への分子状酸素の関与が示される．分子状酸素は，反応生成物であるアルデヒド体からエナミン体への生成を促進するものと考えられる．すなわち，第３級アミンの酸化的脱アルキル化が起き，生成した第２級アミンがアルデヒド体と反応し，エナミン体を与える．
種々の溶媒を用い，分子状酸素とトリエチルアミン (２当量) 共在下で、パラ

17

ジウム触媒(５mol％) を用い，ヨードベンゼン (1.1 当量) と α−ヒドロキシメ
チルアクリル酸エステル 4（1 当量） の反応を行った．結果を表２に示す．ア
クリル酸メチルを基質アルケンに用いた反応と同様に，DMF が最良な反応溶媒であることがわかった．この場合も，DMF が酸素を取り込みやすい溶媒である
ことが考えられる．また，アセトニトリルや DME でも中程度の収率でエナミン体が得られた．しかし，ジクロロメタンでは，反応はまったく進行しなかった．

OH+ PhI + NEt3

Pd cat. (5 mol%)
O2

CO2Me

Et2N
Ph

Solvent

CO2Me
5

4

Table 2. Pd-catalyzed Arylation of Methyl 2-(Hydroxymethyl)propenoate
with Iodobenzene and Triethylamine in Various Solvent under Oxygen
Entry Solventa

Pd cat.

Temperature (℃)

aTime Yield of 5 (%)b, c

1

DMF

PdCl2(MeCN)2

80

6h

57

2

DME

Pd(OAc)280

3 days

26

3

DMSO

Pd(OAc)280

3 days

21

4

CH3CN

Pd(OAc)2

80

24 h

29

5

CH2Cl2Pd(OAc)2r.t.

2 daysReaction condition: 4 (2.0 mmol), PhI (2.2 mmol), NEt3 (4.0 mmol) andPd cat. (0.1 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on 4.

このエナミン体生成反応は，ヨードベンゼンと α− ヒドロキシメチルアクリ
ル酸エステルとの反応から生じるアルデヒド体の生成を経由していると考えられる．そこで，対応するアルデヒド体の合成を行い，そこで得られたアルデヒ
ド体を，分子状酸素存在下，パラジウム触媒を用いて第３級アミンと反応させ，第３級アミンの脱アルキル化が起こり，エナミン体が生成するのかどうかを検討した．
アルデヒド体は式６に示す方法に従い合成した．ヨードベンゼン（1.1 当量）と α− ヒドロキシメチルアクリル酸エステル 4（1 当量）にトリエチルアミン（0.8当量）を共存させ，酢酸パラジウムと塩化テトラブチルアンモニウムを用いて，

18

アルゴン雰囲気下で反応を行ったところ，アルデヒド体 6 が 62%の収率で得ら
れた．

OH
+
CO2Me
4

+ NEt3PhI(1.1 eq) (0.8 eq)

Pd(OAc)2 (5 mol%)
NBu4Cl (30 mol%)
Ph
Ar

CHO
(6)

DMF, 80℃, 1.5h

CO2Me
662% (NMR yield)

合成したアルデヒド体とトリエチルアミンとの反応を，パラジウム触媒を用いて，分子状酸素存在下で，反応を行ったところ，エナミン体 5 が生成した（式
7）
．

Ph

CHO
+
CO2Me

NEt3

Pd(OAc)2 (5 mol%)
PPh3 (10 mol%)O2
DMF, 80℃, 5h

Et2N
Ph
(7)
CO2Me

6

5
42% (NMR yield)

この結果より，エナミン体の生成はアルデヒド体を経由して進行していることが明らかになった．すなわち式 8 に示すようにヨードベンゼンと α−ヒドロ
キシメチルアクリル酸エステルとの反応によってアルデヒド体が生成する．そして，第 3 級アミンの酸化的脱アルキル化により生成した第 2 級アミンとアルデヒド体との縮合反応により，エナミン体が生成すると考えられる．

OH

Pd cat.
O2

Ph+ PhI + NEt3
DMF, 80℃
CO2Me

CHO

Et2N
Ph

(8)

CO2Me

4

6

CO2Me
5

３−２−２ 酸素吸収量の測定
分子状酸素の反応への関与をさらに明確にするため，ガスビュレットを用いて分子状酸素の吸収量の時間変化を観察した（図 1）．興味深いことに，本反応の酸素吸収量は， α−ヒドロキシメチルアクリル酸エステルの消費量よりもむ19

しろ，エナミン体 6 の生成量の変化に対応していることがわかった．
反応開始から酸素は徐々に吸収されていき，
３時間後には酸素分子 0.83 mmolの消費に対しエナミン体 6 は 0.78 mmol，６時間後には酸素分子 1.28 mmol の消費に対しエナミン体 6 は 1.15 mmol 生成する．2 章で述べたアクリル酸メチルの反応同様，エナミン体 6 1 mol の生成に対し，酸素分子がほぼ 1 mol 消費されたことがわかった．この結果からも，エナミン体 6 の生成に，分子状酸素が関与していることが明らかである．
Et2N

PdCl2(MeCN)2OH+

PhI + NEt3

CO2Me
4

Ph

O2

CO2Me

DMF, 80℃
5

O2 Uptake (mmol)

1.555 / O2Time O2(h) (mmol) (mmol)

1.0

0.5

3

0.83

0.78

1.06

6

1.28

1.15

1.11

Reaction condition: 4 (2.0 mmol),
PhI (2.2 mmol), NEt3 (4.0 mmol)and PdCl2(MeCN)2 (0.1 mmol)
were used.

0
0

2

4

6

Time (h)Figure 1. Measurement of O2 Uptake in Pd-catalyzed Arylation of Methyl
2-(Hydroxymethyl)propenoate with Iodobenzene and Triethylamine203−3 実験の部
General..
General..
1H and 13C-NMR spectra were obtained on a JEOL JNM GSX-270(270 MHz

for 1H and 68 MHz for 13C) spectrometer by use of CDCl3 as solvent andtetramethylsilane( δ 0.00) as an internal standard. Splitting patterns aredesignated as s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br,broad.

Lnfrared spectra were measured on a JASCO FTIR-610

spectrometer. GLC for analysis were carried out on a Shimadzu GC-8A flame
ionization chromatography by using a 1 m x 4 mm analytical column packed
with 10% silicone SE-30 on 60-80 mesh Uniport HP under the conditions ofinjection temperature (200 ℃ ), column temperature (60 ℃ -250 ℃ ), andnitrogen gas pressure (0.4 kg/ cm2).

GLC for analysis were carried out on a

Shimadzu GC-17A by using DB-1 glass capillary column (0.25 mm × 30 m)
under the conditions of injection tempereture (200℃), column temperature(60℃-250℃), and nitrogen gas pressure (1.23 kg/ cm2). Mass spectrum was
obtained on a JEOL JMS-DX303 mass spectrometer at 80 eV, Shimadzu
GCMS-QP5000 gas chromatograph-mass spectrometer at 70 eV by using
DB-1 glass capillary column (0.25 mm × 30 m) under the conditions ofinjection temperature (200℃), column temperature (60℃-250℃), and heliumgaspressure(0.5kg/cm2).

Analyticalandpreparativethin-layer

chromatography (TLC) were performed on Merck silica gel plates with F-254
indicator.

PdCl2 was obtained from Nakalai Tesque.

PdCl2(MeCN)2 was

prepared by using PdCl2 in MeCN for several hours at reflux temperatureand recrystallyzed from MeCN.

Dimethylformamide(DMF) was distilledfrom benzophenone ketyl under argon atmosphere. Acetonitrile (MeCN),
dimethoxyethene(DME), triethylamine were distilled over calcium hydride
under argon atmosphere.
distilled prior to use.

Iodobenzene, were commercially available andMaterials without noted were all commerciallyavailable and used without purification.
Preparation of Methyl 22-(Hydroxymethyl)propenate.
In a 200 mL three-neck round-bottomed flask equipped with 50 mL
dropping funnel and thermometer and a magnetic stirring bar, a mixture of
methyl (dimethoxyphosphonyl)acetate (25.0 g, 137 mmol) and 30 % aq.
formaldehyde (41.1 mL, 548 mmol) was stirred at room temperature for 15

21

minutes. Sat. K2CO3 in water (13.5 g, 98 mmol) was added dropwise over
1.5 hours. During the addition, the temperature reached 38 ℃ . The
temperature was adjusted by water bath(<38 ℃ ).
stirring was continued for 2 hours.

After the addition,

A sat. NH4Cl solution in water (60 ml)

was added, and the mixture was extracted with Et2O (150 mL × 3).
combined organic layers were dried over MgSO4.

The

Removal of the solvent

gave crude products as oil. Distillation gave methyl 2-(hydroxymethyl)propenate (11.1 g, 95.7 mmol, 70%); bp 80-83℃ (10 mmHg). Purificationby column chromatography gave methyl 2-(hydroxymethyl)propenate.
(SiO2 45 g, hexane : AcOEt = 7 :3) (58 %yield): 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ
6.26(dt, J = 1.0, 1.0 Hz, 1 H), 5.84(dt, J = 1.5, 1.2 Hz, 1 H), 4.33(s, 2 H), 3.79(s,3 H), 2.42((br, 1 H, ), 13C N MR (68 MHz, CDCl3) δ 166.8, 139.4, 125.8, 62.4,
51.9, IR (neat) 3885, 3840, 3620, 3520, 3465, 3430, 3405, 2955, 2365, 2340,
1725, 1715, 1635, 1335, 1310, 1275, 1200, 1160, 1055, 505 cm-1, EI-MS m/e
115(M+-1), 99(M+-OH), 87,68, 55, 35.
PdPd-catalyzed Arylation of Methyl 22-(Hydroxymethyl)propenoate with
Triethylamine
Iodobenzene and Triethylami
ne under Oxygen.
In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl 2-(hydroxymethyl)propenoate (232 mg, 2.0 mmol) was added to a mixture of Pd catalyst (0.1mmol), PhI (0.25 mL, 2.2 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in DMF (10mL), and the solution was stirred at 80℃ under oxygen atmosphere. The
progress of reaction was monitored by GLC analysis.

After 6-8 hours, thereaction was completed, and the resulting mixture was diluted with Et2O(100 mL) and washed with brine (3 × 60 mL).

The organic layer was driedover anhydrous Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
Evaporation of the filtrate gave the crude product 5 as oil.

It was purified

by column chromatography (Al2O3 (neutral) (hexane : AcOEt = 9 : 1): 1H
NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.62(s, 1 H), 7.19(m, 5 H), 3.78(s, 2 H), 3.65(s, 3H), 3.18(q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 6 H), 13C NMR (68 MHz,CDCl3) δ171.6, 148.3, 142.6, 128.2, 127.5, 125.5, 93.0, 51.0, 47.0, 30.9, 14.8,
IR (neat) 2975, 2945, 1680, 1615, 1495, 1430, 1380, 1360, 1345, 1315, 1260,
1135, 1085, 735, 700, 480 cm-1, EI-MS m/e 247(M+), 232(M+-Me), 218(M+-Et),
186, 156(M+-PhCH2), 131, 115, 121, 91.
Table 1.

22

Chemical yields were illustrated inPdPd-catalyzed Arylation of Methyl 22-(Hydroxymethyl)propenoate with
Iodobenzene
Iodobenzene and Triethylamine under Argon.
In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl 2-(hydroxymethyl)propenoate (232 mg, 2.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.1mmol), PhI (0.25 mL, 2.2 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in DMF (10mL), and the solution was stirred at 80℃ under argon atmosphere. The
progress of reaction was monitored by GLC analysis.

After 6 hours, thereaction was completed, and the resulting mixture was diluted with Et2O(100 mL) and washed with brine (3 × 60 mL).

The organic layer was driedover anhydrous Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
Evaporation of the filtrate gave the crude product 5 as oil.

No enamin

compound was obtained in this experiment.
PdPd-catalyzed Arylation of Methyl 22-(Hydroxymethyl)propenoate(Hydroxymethyl)propenoate with
Iodobenzene and Triethylamine in Various Solvent under Oxygen (except
DMF).
In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl 2-(hydroxymethyl)propenoate (232 mg, 2.0 mmol) was added to a mixture of Pd catalyst (0.1mmol), PhI (0.25 mL, 2.2 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in solvent (10mL), and the solution was stirred at 80℃ under oxygen atmosphere. The
progress of reaction was monitored by GLC analysis.

After 1-3 days, thereaction was completed, and the resulting mixture was diluted with Et2O(100 mL) and washed with brine (3 × 60 mL).

The organic layer was driedover anhydrous Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
Evaporation of the filtrate gave the crude product 5 as oil.

Chemical yields

were illustrated in Table 2.
Preparation of Methyl 33-PhenylPhenyl-2-formylpropenoate.
In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl 2-(hydroxymethyl)propenoate (696 mg, 6.0 mmol) was added to a mixture of Pd (OAc)2 (67.3 mg,
0.3 mmol), Bu4NCl (500 mg, 1.8 mmol), PhI (0.74 mL, 6.6 mmol), and NEt3
(0.67 mL, 4.8 mmol) in DMF (30 mL), and the solution was stirred at 80℃
for 1.5 hours under argon atmosphere.
monitored by GLC analysis.

The progress of reaction was

After cooling, the mixture was diluted with

Et2O (300 mL) and washed with brine (3 × 180 mL).

The organic layer wasdried over anhydrous Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.

23

Evaporation of the filtrate gave the crude product as oil (1316 mg, 62% NMR
yield).

It was purified by column chromatography (SiO2 : 40 g, hexane :AcOEt = 9 :1) (462 mg, 40% yield).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.74(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.23(m, 5 H), 3.72(s,3 H), 3.65(ddd, J = 7.8, 6.7, 1.9 Hz, 1 H), 3.22(d, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.20(d, J =7.8 Hz, 1 H), 13C NMR (68 MHz, CDCl3) δ196.1, 172.5, 161.9, 140.0, 128.8,
128.7, 128.4, 128.3, 126.9, 126.2, 104.4, 60.2, 52.4, 51.5, 33.1, 32,2.
PdPd-catalyzed Arylation of Methyl 33-PhenylPhenyl-2-formylpropenoate with
Triethylamine under Oxygen.
In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl 3-phenyl-2-formylpropenoate (1 eq.) was added to a mixture of PdCl2 (0.05 eq.), PPh3 (0.1 eq.),
and NEt3 (2.0 eq.) in MeCN, and the solution was stirred at 80℃ underoxygen atmosphere.
analysis.

The progress of reaction was monitored by GLC

After 5 hours, the reaction was completed, and the resulting

mixture was diluted with Et2O and washed with brine.

The organic layer

was dried over anhydrous Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
Evaporation of the filtrate gave the crude product 5 as oil (73% NMR yield).
Measurement of O2 Uptake in PdPd-catalyzed Arylation of Methyl
2-(Hydroxymethyl)propenoate with Iodobenzene and Triethylamine.
In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl 2-(hydroxymethyl)propenoate (232 mg, 2.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.1mmol), PhI (0.25 mL, 2.2 mmol), and NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) in DMF (10mL), and the solution was stirred at 80℃ under oxygen atmosphere. The
uptake of oxygen was measured by gas buret. The result is given in Figure1.

24

４章．分子状酸素と第４章．分子状酸素と第 3 級アミンの反応
４−１ 緒言2 章では，分子状酸素存在下におけるアクリル酸エステルのアリール化反応について，また，3 章では分子状酸素存在下における α−ヒドロキシメチルアクリ
ル酸エステルのアリール化反応について述べた（スキーム 1）．
Ph
R+ PhI + NEt3
CO2Me
1 : R=H4 : R=CH2OH

Et2N
+
CO2Me

Pd cat.
O2

CO2Me

2

3
Et2N

Ph

CHO

6

CO2Me

Ph
CO2Me
5

Scheme 1
分子状酸素存在下，アクリル酸メチル(1)のアリール化反応を行った結果、ア
ルケンのアリール化生成物 2 と共に，アクリル酸メチルに第２級アミンが付加したアミン体 3 が得られた．α位に ヒドロキシメチル基を持つアクリル酸メチ
ル 4 を用い同様の反応を行った場合は，基質アルケンがアリール化された後，β− ヒ ドリド脱離がヒドロキシル基側で起こり，生成したアリール化生成物 6に第２級アミンが反応し，エナミン体 5 が得られた．
これらの反応において注目すべき点は，分子状酸素存在下においてのみ，第 3級アミンの酸化的脱アルキル化が促進されることである．また，これらの反応で生成するアミン体とエナミン体 1 mol に対し，酸素分子がほぼ 1 mol 消費されることが挙げられる．この章では，これらの点について焦点を当て，本反応の反応機構について考察する．
４−２ 結果と考察
４−２−１ 第 3 級アミンの酸化的脱離アルキル化
ヨードベンゼンと α−ヒドロキシメチルアクリル酸エステル 4 とのアリール25化反応に，シクロヘキシル基を有する第 3 級アミン（シクロヘキシルジメチルアミン）を用いた場合，脱離したシクロヘキシル基がシクロヘキサノンに転化していることがわかった（式１）．この結果より，第 3 級アミンの脱アルキル化が酸化的に進行していることが示される．

OH
+
COOMe
4

PhI + NMe2Cy

PdCl2(MeCN)2. (5 mol%)O2
DMF, 80℃, 6h
Cy

O
+

Me2N
Ph

+

COOMe
7
19%

22%

Me N
Ph
(1)
COOMe
8
9%

生成したシクロヘキサノンの定量は，内部基準に n−ウンデカンを用い，ガス
クロマトグラフィーを用いて行った．また，エナミン体の定量は，内部基準に
1,1,2,2−テトラクロロエタンを用い，1H-NMR を用いて行った．その結果，生成したエナミン体 7 とシクロヘキサノンの収率はほぼ同じであることが明らかになった．この実験事実は，第 3 級アミンの脱アルキル化が酸化的に進行し，脱離したアルキル基は，アルデヒドもしくはケトンに転化していることがわかる．
４−２−２ イミニウムイオン中間体
パラジウム触媒を用いると，
第 3 級アミンの脱アルキル化は酸と水の存在下，高温で進行することは明らかにされている 11)．ただし，これまで述べた反応が比較的穏和な条件（75℃〜80℃）で進行するのに対し，第 3 級アミン単独の場
合では 200℃近い高温を用いなければ反応は進行しない．温和な条件下で第３級アミンの脱アルキル化が進行しないことは，次の実験結果からも示される．DMF
溶媒中，ヨードベンゼンとトリエチルアミンをパラジウム触媒存在下，80℃で撹拌させ，ガスクロマトグラフィーで反応追跡を行った（式 2）．しかし，第 2級アミンおよび脱離したアルキル基の存在は確認できなかった．この事実は，
基質アルケンを加えない条件では第 3 級アミンの酸化的脱アルキル化が進行しないことを示している．

26

+ NEt3
PhI(1.0 eq)(2.0 eq)

PdCl2(MeCN)2. (5 mol%)O2

No Reaction(2)

DMF, 80℃, 24h

第 3 級アミンの脱アルキル化の反応機構としては，第 3 級アミンからパラジ
ウム触媒によってイミニウムイオン中間体が生成し，このものから第 2 級アミンとカルボニル化合物が生成することが考えられる（式 3）．イミニウムイオン
中間体の分解は，通常加水分解の形で進行する．そこで，分子状酸素が水の生成源になっている可能性を考え，系中に水を加えて，反応を行うことにより，反応が加速される可能性を考えた．
Ⅱ

1 2

R R NCH2R

Pd
H+

R1R2NH + RCHO

R1R2N=CH-R(3)

そこでまず，アクリル酸メチルのアリール化反応における，水の効果を検討した．その結果を表 1 に示す．

CO2Me

+ PhI + NEt3

PdCl2(MeCN)2
O2

Ph

Et2N
+
CO2Me

DMF, 75℃

CO2Me

2

1

3

Table 1. The Effects of Water in Pd-catalyzed Arylation of Methyl
Acrylate with Iodobenzene and Triethylamine under Oxygena
Entry

a

Yield (%)b (based on Pd)

adduct2

3

1

H2O (1.0 mmol)

1960

2380

2

e

DMF - H2O

1800

196

3

MS4A

1600

940

4

none

1960 (96)c2120 (26)d

Reaction condition: 1 (4 mmol), PhI (1 mmol), NEt3 (4 mmol)and PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on PhI. d Yield based on NEt3.

e

4 : 1 mixture of DMF - H2O was used as the solvent.

水を 1 mmol 加えて反応を行った場合，アリール化生成物 2，アミン体 3 の生

27

成は水を加えない場合とほぼ同様であった（Entry 1, 4）．水を DMF 溶媒に対し，4 分の 1 当量加えた場合，アリール化生成物 2 はほぼ同量生成したが，アミン体 3 の生成は大きく低下した（Entry 2）．そこで，系中にモレキュラーシー
ブを加えて反応を行うことにより反応が抑制されるかどうか調べたところ，アミン体 3 の生成は低下した（Entry 3）．このことから，第 3 級アミンの酸化的脱アルキル化に水が関与していることがわかる．
次に，α− ヒ ドロキシアクリル酸エステルのアリール化反応における水の効
果を検討した．その結果を表 2 に示す．

Ph

+
CO2Me

NEt3

Et2N

PdCl2 (5 mol%)
O2

CHO

Ph

CH3CN, 80℃, 8h

6

CO2Me
5

Table 2. The Effects of Water in Pd-catalyzed Arylation of
Methyl 2-(Hydroxymethyl)propenoate with Iodobenzene
and Triethylamine under Oxygena
Entry

adductYield of 5 (%)b, c

1

MS4A

22

2

H2O (2.0 mmol)

31

3

none

73

a

Reaction condition: 6 (2.0 mmol), NEt3 (4.0 mmol)and Pd cat. (0.1 mmol) were used.
b

NMR yield. c Yield based on 6.

水をアルデヒド 6 に対し 1 当量加えて反応を行った場合，反応収率が低下した（Entry 1）．モレキュラーシーブを加えて行った場合は，アクリル酸メチルを用いた反応同様，エナミン体の生成量は低下し（Entry 2），この反応でも水の関与を示している．
これらの結果から，系中に少量存在する水が，第 3 級アミンの脱アルキル化の開始剤になっていると考えられる．そして，分子状酸素は，第 3 級アミンからイミニウムイオン中間体が生成する際に，酸化剤として作用していると考え
られる．

28

４−２−３ 第３級アミンの酸化的脱アルキル化の機構
これまで述べた分子状酸素存在下におけるアリール化反応には不明な点が多くあるが，考えられる反応経路を下に示す（スキーム２）．第 3 級アミンと 2 価
パラジウムを反応させると，パラジウムは 0 価に還元される 26)．生成した 0 価
パラジウムの芳香族ハロゲン化物への酸化的付加，アリールパラジウム中間体へのアルケンの挿入の後，β−ヒ ドリド脱離を経てアリール化されたアルケン 2
あるいはアリール化されたアルデヒド体 3 が生成する．この反応経路から生成するパラジウムヒドリドが酸素分子と反応し，パラジウムヒドロペルオキシドが生成し，第 3 級アミンと反応し，第 2 級アミンとアルデヒドが生成するものと思われる 27)．生成した第 2 級アミンがアクリル酸メチル(1)に付加すると，ア
ミン体 3 が生成する．一方，アルデヒド体 3 と第 2 級アミンとの縮合反応により，エナミン体 5 が得られる．
R
Ph

R=H

R

Ph

Pd I
CO2Me

CO2Me

Ph-Pd-I2
R=CH2OH

H-Pd-I

Ph

Pd0

PhI

CHO
6

O2

CO2Me

1

CO2Me
Et2N

HOO-Pd-I
H 3C

Ⅱ

Pd

Et3N

Et3N

O

3

H
+ Et2NH

H-Pd-I + 12 O2

CO2Me

Et2N
6

Ph
CO2Me

Scheme 25

次に，第 2 級アミンが生成する酸化的脱アルキル化反応について，考えられる反応経路を下に示す（スキーム３）．アリール化反応過程において，生成するパラジウムヒドリドと酸素分子が反応し，パラジウムヒドロペルオキシドが形成される．このパラジウムヒドロペルオキシドがアミンに配位し，イミニウム
イオンと過酸化水素が生成する．過酸化水素から生じた水がイミニウムイオンと反応し，第 2 級アミンとアセトアルデヒドが生成する．吸収された酸素分子 129mol のうち 1 個の酸素原子は脱アルキル化反応に使用される．もし，もう 1 個の酸素原子がアルデヒドの酸化に使われ，酢酸が生成すると考えるならば，第 2級アミン 1 mol の生成に対し，1 mol の酸素分子が消費されるという実験結果を説明することができる．
Et2N
H-Pd-IO

HOO-Pd-I

CH3
HH
Pd
O
I
O
H

Et2N

H H

CH3
H
Et2N
O O
Pd
H
I
H

CH3

CH3
H

Et2N

O2

CH3

Et2N

PdI
H

H
H 2O

Et2NH +

H

CH3
O

H
O O

1O
2 2

H

Scheme 3
なお，最近２価パラジウム触媒を用いたアルコールの酸化反応において，パラジウムヒドロペルオキシドが反応に関与しているのではないかという論文も報告され 28)，パラジウムヒドロペルオキシドの生成は広く受け入れられてきている．さらに，式４に示すように白金ヒドリド錯体と分子状酸素との反応から，白金のヒドロペルオキシド錯体が単離されたという報告もあり 29)，パラジウム
ヒドロペルオキシドの生成を支持するものと思われる．
OH

H
N

N

O
Me
O2

Pt
N

N

B
H

Me

N

N

Me
Pt

C 6D 6
N

N

Me
(4)

N
N

B
H

N
N

以上，これまで分子状酸素存在下における Heck 反応について述べた．Heck
反応において生成するパラジウムヒドリドは酸素分子と反応し，第３級アミン

30

の脱アルキル化に関与することがわかった．なお，第３級アミンの脱アルキル化には不明な点が多くあり，これらの詳細について解明することは今後の課題として残された．

31

４−３ 実験の部
実験の部
PdPd-catalyzed Arylation of Meth
Methyl Acrylate with Iodobenzene andTriethylamine under various conditions.
conditions.
(a) : In a 25 mL side-armed round-bottomed flask, methyl acrylate (0.38mL, 4.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol), PhI(101 mg, 1.0 mmol), NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) and various amount of waer in
DMF (4.3 mL), and the solution was stirred at 75 ℃ under various
atmosphere.

The progress of reaction was monitored by GLC analysis.

After 24 hours, the reaction was completed and the resulting mixture wasdiluted with Et2O (40 mL) and washed with brine (3 × 10 mL).

The organic

layer was dried over anhydrous Na2SO4, and the insoluble material was
filtered off.

Evaporation of the filtrate gave the crude product 2 and 3 as oil.

Chemical yields were illustrated in Table 1.
(b) : In a 25 mL side-armed round-bottomed flask, methyl acrylate (0.38mL, 4.0 mmol) was added to a mixture of PdCl2(MeCN)2 (0.05 mmol), PhI(101 mg, 1.0 mmol), NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol) and MS4A in DMF (4.3 mL),and the solution was stirred at 75 ℃ under various atmosphere. The
progress of reaction was monitored by GLC analysis.

After 24 hours, thereaction was completed and the resulting mixture was diluted with Et2O (40mL) and washed with brine (3 × 10 mL).

The organic layer was dried overanhydrous Na2SO4, and the insoluble material was filtered off.
of the filtrate gave the crude product 2 and 3

as oil.

Evaporation

Chemical yields were

illustrated in Table 1.
PdPd-catalyzed Arylation of Methyl 22-(Hydroxymethyl)propenoate(Hydroxymethyl)propenoate withconditions..
Iodobenzene and Triethylamine under various conditions(a) : In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, methyl
2-(hydroxymethyl)propenoate (232 mg, 2.0 mmol) was added to a mixture of
Pd catalyst (0.1 mmol), PhI (0.25 mL, 2.2 mmol), NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol)and water (2.0 mmol) in DMF (10 mL), and the solution was stirred at 80℃
under oxygen atmosphere.
analysis.

The progress of reaction was monitored by GLC

After 8 hours, the reaction was completed and the resulting

mixture was diluted with Et2O (100 mL) and washed with brine (3 × 60 mL).
The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and the insoluble

32

material was filtered off.
5 as oil.

Evaporation of the filtrate gave the crude productChemical yields were illustrated in Table 2.

(b) : In a 50 mL side-armed round-bottomed flask, mehtyl
2-(hydroxymethyl)propenoate (232 mg, 2.0 mmol) was added to a mixture of
Pd catalyst (0.1 mmol), PhI (0.25 mL, 2.2 mmol), NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol)and MS4A in DMF (10 mL), and the solution was stirred at 80℃ underoxygen atmosphere.
analysis.

The progress of reaction was monitored by GLC

After 8 hours, the reaction was completed and the resulting

mixture was diluted with Et2O (100 mL) and washed with brine (3 × 60 mL).
The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and the insoluble
material was filtered off.
5 as oil.

Evaporation of the filtrate gave the crude productChemical yields were illustrated in Table 2.

33

参考文献
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36謝辞
本研究を行うにあたって，研究活動をはじめ学生生活についていろいろな面
で御指導，あるいは励ましのお言葉をいただきました細川隆弘教授に心より感謝いたします．また，大阪大学大学院基礎工学研究科の村橋俊一教授には，本研究の進行について御助言いただきました．深く感謝いたします．さらに，日ごろの実験活動においてたいへんお世話になりました同輩，後輩の方々に深く感謝いたします．

平成 14 年 3 月 20 日
上池37

泰介