学術奨励賞受賞者論文

睡眠・生体リズム失調の生理的基盤と健康影響
北村 真吾✉
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 精神保健研究所睡眠・覚醒障害研究部
的・内的環境による修飾を強く受けることが知られま

１. はじめに
このたびは 2017 年度日本時間生物学会学術奨励賞す。これらの修飾がマスキングです。概日リズム特性を受賞させていただき大変光栄に存じます。嬉しさをの精密評価には、このマスキングをいかに抑制（デマ覚えることと同時に、身が引き締まる思いです。

スキング）するかが重要となります。

自分が睡眠・リズム研究を本格的に開始したのは現デマスキングとして、概日リズム位相評価ではコン在所属している三島先生の研究室に入ってからの 9スタントルーチン法、概日リズム周期評価では強制脱年程度ですが、非常に多岐に渡る研究に携わる機会を同調プロトコルが標準的な手法とされています。デマ頂きました。その多くに共通しているテーマが、内因スキングには時間隔離実験室が必要になります。私が性の生物時計機構と物理的・社会的環境との不一致に所属する睡眠・覚醒障害研究部（2018 年 4 月に精神よって生じる同調関係の不調和でした。視床下部の視生理研究部から改称）はありがたいことに最大 6 名を交叉上核（SCN）を中心とした全身的な生物時計機構同時に評価可能な大規模時間隔離実験室（図 1）を保によるヒトの内因性概日リズム周期（τ）は平均 24.18有しているため、デマスキングのための時間隔離実験時間（24 時間 11 分）とされ 1、1 時間超の個人差をを行うことが可能でした。

示します 2。この個人ごとに異なる τ のズレを、日々、光をはじめとした同調因子によって外界の 24 時間周期に同調していくことになりますが、しかし、現代社
会では生物時計の個人特性や、人工照明をはじめとした社会的要因により、この同調関係が適正な関係を維持できないケースが増加しています。これまで、こうした同調関係の崩れにつながる生理的基盤と、結果として生じる種々の健康問題との関係を明らかにしてきました。本稿では、一連の研究で得られた主要な知見を紹介させていただきます。
２. ヒトの概日リズム特性評価の難しさ
およそどのような研究領域であっても特有の苦労はあるものですが、ヒトの概日リズム位相や周期の精密評価にもまた、さまざまな制約が存在します。その図 1 精神生理研究部が保有する時間隔離実験室（左）と低照度にした様子（右）代表的なものがマスキングです。ヒトの多くの生理機

コンスタントルーチン法では、被験者を低照度（＜能や内分泌ホルモン、認知行動機能が日内変動を示し15 lux）の隔離実験室に導入し、睡眠覚醒、姿勢、体ますが、体温調節中枢である視索前野・前視床下部と運動量、カロリー摂取、照度、放熱などのマスキング

メラトニン分泌の中枢である松果体はいずれも SCN

要因を厳密に統制して、概日リズム指標の連続的またからの神経投射が存在し、明瞭な概日リズムを示すこは間欠的な測定を行い、その時点でのリズム位相を精とから、深部体温、メラトニンが概日リズム位相マー度高く決定する方法になります。睡眠を取らせない方カーの代表的な指標になります。ただし、深部体温、法が多く用いられ、その場合、24 時間～40 時間の持メラトニンのいずれも環境光や行動、食事などの外続覚醒を行います。低照度環境下で行動統制をされて✉s-kita@ncnp.go.jp
時間生物学Vol. 24, No. 1 (2018)35

いる被験者の覚醒を維持することはなかなかに困難示さないように振る舞う必要があります。ただ、28 時

で、刺激しすぎない程度に覚醒を促すようさまざまな間周期の睡眠・覚醒スケジュールとなると昼夜逆転を手段を講じました。実験者側は刺激の強度に制約はな含むあらゆる不規則生活が含まれます。被験者は脱同いので覚醒の維持は比較的容易ではありますが、強制調状態とはいえ一定時間の睡眠を取っていますが、実脱同調プロトコル直後のコンスタントルーチン法と験者側は睡眠脳波の測定もあり同じような睡眠を取なると余裕もなくなります。

ることもままなりません。そのため、睡眠不足で時差強制脱同調プロトコルは文字通り強制的な脱同調ボケを抱えたまま、被験者に時刻をさとられないようを生じさせて、τ に従ってフリーランした概日リズム

元気に入室して測定を行うものの、長い隔離実験中にを、前後の概日リズム位相の差分から推定する手法と暇を持て余し、時間を聞き出そうとする被験者に苦労なります（図 2）。被験者はコンスタントルーチン法させられることもしばしばでした。と同様に低照度隔離実験室内で 2 週間以上にわたり28 時間（または 20 時間）周期の睡眠・覚醒スケジュ

３. 概日リズム睡眠覚醒障害の病態生理基盤ールに導入されます。この 24 時間から 4 時間外れた

私にとって時間隔離実験による最大の成果であり、周期は、ヒトの生物時計が同調できない周期であるた

もっとも印象的な研究は、概日リズム睡眠覚醒リズム

め、概日リズムマーカーである深部体温やメラトニン障害（CRSWD）の病態生理研究です。CRSWD は個分泌リズムは同調することができずフリーランし、内人の睡眠／生体リズム特性が 24 時間周期の昼夜サイ的脱同調状態を惹起します。さらに、概日リズム評価

クルに適合できない睡眠障害ですが、その一型であるの最大のマスキング要因である環境光は低照度なが非 24 時間睡眠／覚醒リズム障害（N24SWD）は毎日ら存在しますが、全位相にわたって均等分散曝露する1 時間程度、睡眠覚醒サイクルが後退し、周期的な夜ことで、この低照度光の影響さえも相殺されます。そ間の不眠と日中の過剰な眠気を経験する疾患です 3。のため、強制脱同調プロトコルはヒト概日リズム周期

N24SWD は経口メラトニンや高照度光曝露といったの厳密な測定手法とされています。強制的脱同調プロ時間療法に対して難治性であり、さらに気分障害をはトコルではまた、時刻の知識を与えないことも重要でじめとした精神疾患との高い併存を示しますが、そのあるため、時計を実験室に持ち込まないことだけでな病態生理基盤については不明でした。この N24SWD

く、実験者側も時刻が推測されるような言葉や態度をは視覚障害者で高頻度にみられ、また古典的なフリーラン実験での睡眠・覚醒サイクルと近似した表現型であるため、同調の問題が指摘される一方、τ が長いことがリスクとなることが示唆されていたことから、我々は視覚が健常な N24SWD の発症に τ の異常な長周期が関わるという仮説をもち、隔離実験室を⽤いた
強制脱同調プロトコル及びコンスタントルーチン法
による精密測定によって N24SWD 患者 6 名の τ を健常対照者（中間型クロノタイプ 9 名、夜型クロノタイプ 8 名）と比較しました 4。その結果、中間型クロノタイプの平均 24.12 時間（24 時間 7 分）に対して、N24SWD では平均 24 時間 29 分と、τ が異常に延長していることを初めて明らかにすることができました（図 3）。一方、夜型生活者の概日リズム周期とは大きな重複が認められたことから、N24SWD 発症においては、τ の延長のみならずそれ以外の要因（光感受性などの同調障害など）の多段ヒットの可能性が示唆されました。この研究では足掛け 3 年に渡って 2 週

図 2 概日リズム周期を精密評価する強制脱同調プロトコル。
同調できない 28 時間の「1 日」によりフリーランさせ、さらに覚醒中の低照度（<15lux）を各概日リズム位相に均等曝露し影響をキャンセルする。前後にコンスタントルーチン法（CR）による位相推定を行い、差分（⊿τ）から概日リズム周期を算出する。

時間生物学

Vol. 24, No. 1 (2018)間の時間隔離実験を繰り返して完了しました。関わったスタッフも費用も膨大であり、このような大変貴重な知見を得ることができた研究に関わらせて頂けたことのありがたさを改めて感じます。

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４. クロノタイプの評価と抑うつ状態

多くは平日に睡眠負債を蓄積し、休日の寝だめで解消

クロノタイプ、いわゆる朝型夜型は一般にも広く膾しようとしてしまうため見かけ上、MSF は本来より炙された考えではありますが、はっきりと「朝型」「夜も後退してしまうので、この睡眠負債を調整したもの型」と二群に分類されるものというよりも、ゆるやか（MSFsc）をクロノタイプとしています。我々は原作な連続性を示す表現型です。クロノタイプは個人の活者の Roenneberg 教授に許可を取り、バックトランス動に対する時間的な指向性であり、主に質問紙で評価レーションを経て MCTQ の日本語版を作成し、妥当されますが、双生児研究や大規模 GWAS 解析でも遺性を検証しました 7。MCTQ 日本語版は原作と同様に伝的基盤が確認されていること、また τ や概日リズムMEQ と有意な相関がみられただけでなく、原作では位相と関連がみられることから、個人の生物時計の表検証されていない概日リズム位相（唾液メラトニン分現型のひとつとみなされています。当然ですが、睡眠泌開始時刻）との有意な相関を観察し、MCTQ のクのタイミングもクロノタイプで異なります。しかし、ロノタイプ指標 MSFsc の生理的妥当性を確認しまし現代社会では朝型生活を強いられるため、夜型の個人た。現在、MCTQ 日本語版を広く利用可能とするたは会社や学校に間に合わせるように目覚まし時計なめの Web サイトを運営しています（https://mctq.jp/、

どで強制的に覚醒します。早起きする分、寝る時間を図 4）。こちらのサイトからは質問紙 PDF のダウンロ

早められれば問題ないのですが、実際には入眠のタイードや、各パラメータ算出方法の参照ができるようにミングは生物時計の関わりが大きく、多くの場合、本して普及に努めています。また、Web 版 MCTQ でク

人の概日リズム位相から大きく前進させることは困

ロノタイプ、睡眠負債、社会的ジェットラグを自己評難です。そのため、遅い時間まで寝付けず早起きせざ価できるセルフチェックも同サイト上に実装中です。

るを得ない夜型の個人は平日に睡眠の借金、睡眠負債

夜型クロノタイプは近年、抑うつ状態のリスク要因を抱えやすい状態にあります。

として指摘されてきましたが、上記の通り、夜型に著クロノタイプの評価尺度として最も広く用いられ名にみられる睡眠負債もまた抑うつ状態のリスクでて い る も の は Horne-Östberg の 朝 型 夜 型 質問 紙

あることから、夜型であることそれ自体が関連するの（Morningness-Eveningness Questionnaire: MEQ）5か、夜型に付随する睡眠負債が媒介しているのかが不ですが、近年、Roenneberg らによるミュンヘンクロ明でした。我々は、一般成人 1,170 名を対象とした疫ノ タ イ プ 質 問 紙 （ MunichChronoType

学調査により、睡眠状態や日中の眠気とは独立して、Questionnaire: MCTQ）6 の使用も増加しています。

強い夜型であることそれ自体が、抑うつ状態の存在とMCTQ の考え方は、社会的制約（仕事や学校、育児な有意な正の関連を示す（相対危険度= 1.93）ことを明ど）が存在する平日の睡眠は目覚まし時計による強制らかにしました 8。この結果は横断的研究ですので夜覚醒などで個人の生物時計との関係が薄くなってい型クロノタイプと抑うつ状態との因果関係を保証しるが、社会的制約が存在しない休日の睡眠のタイミンたものではありませんが、生物時計機能と気分調節とグ（睡眠中央時刻 MSF）は個人の生物時計を強く反の間に機能的関連が存在すること、および夜型クロノ映している、すなわちクロノタイプの指標として有用タイプが気分障害への罹患脆弱性を高める可能性をであるというものです。ただし、現代に生きる我々の示唆しています。

図 3 強制脱同調プロトコルによる非 24 時間睡眠／覚醒リズム障害（N24SWD）の概日リズム周期評価の個人値（A）と群平均（B）。中間型健常者と比較して有意な延長がみられたが、夜型健常者とは重複がある。

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図 4 ミュンヘンクロノタイプ質問紙（MCTQ）
日本語版サイト。（https://mctq.jp/）37

図 5 睡眠延長試験によって得られた必要睡眠量と潜在的睡眠負債。15 名の若年成人男性で約 1 時間の自覚のない睡眠負債がみられた。

５. 潜在的睡眠負債の推定し、推定された必要睡眠量は平均 8.41 時間（8 時間

睡眠はタイミングだけでなく適性量を確保するこ25 分）であり、潜在的睡眠負債（必要睡眠量と実際のともまた重要です。睡眠不足は眠気やパフォーマンス習慣的睡眠時間の差）は平均して約 1 時間で、15 名の低下をはじめ、記憶・学習、代謝、免疫などの種々中、13 名は睡眠が不足している状態に陥っていましの精神・身体機能を阻害することが報告されています。

た（図 5）。ただし、必要睡眠量には個人差があり、15一方、睡眠時間と種々の健康リスクの関係を調べた疫名のうち、もっとも短い人では 7.29 時間（7 時間 17

学研究の結果では、およそ 7-8 時間を底とした U 字分）、もっとも長い人で 9.26 時間（9 時間 15 分）と、型の関係がみられていますが、個人差を考慮すること約 2 時間の違いがみられたことから、やはり画一的ななく睡眠の必要量を画一的に決定することは困難で睡眠不足の判断は慎むべきといえます。睡眠延長によす。例えば米国睡眠財団（National Sleep Foundation）

る睡眠不足の解消は、眠気だけでなく生活習慣病やスが推奨する睡眠時間をみると、成人（26-64 歳）ではトレスに関わる内分泌機能でも改善がみられました。

Recommended が 7-9 時間、May be appropriate が睡眠不足から回復する前と比べて、十分に解消された6-10 時間と大きな幅が示されています 9。そのため、後では、空腹時血糖値が減少し、基礎インシュリン分同じ短時間睡眠であったとしても、個人によって睡眠泌能（HOMA-β）は向上しました。また、甲状腺刺激不足なのかどうか、またどの程度不足しているのかをホルモンや遊離サイロキシン（T4）の増加、ストレス定量的に判定することはできません。我々は、睡眠不ホルモンである副腎皮質刺激ホルモンやコルチゾー足の個人に十分な睡眠機会を設けた時、睡眠の恒常性ルの減少がみられました。

機能による睡眠の延長が飽和した時に個人の必要睡

本研究の手続きは多くの人員や日数が必要であり眠量が得られるとの仮説を持ち、睡眠に問題のない健必要睡眠量の推定を実施することは困難ですが、睡眠康な成人男性 15 名を対象に睡眠延長試験を実施しま

延長初日の延長した睡眠時間と、習慣的睡眠時間とのした 10。約 2 週間の在宅での睡眠時間記録に続いて、差分である睡眠リバウンドは、潜在的睡眠負債とよく実験室内で 9 日間にわたり睡眠機会を 12 時間と設定相関していました（r=0.769）。この睡眠リバウンドはし、得られた睡眠時間にフィッティングさせた指数減

いわゆる「寝だめ」に相当すると考えられることから、衰曲線の漸近線を個人の必要睡眠量とみなしました。

休日での寝だめを行わないで済む睡眠時間の確保が、また、この必要睡眠量と在宅での習慣的睡眠時間との潜在的睡眠負債を予防するひとつの目安になると考差を、自覚されていない睡眠不足（潜在的睡眠負債）えられます。

として算出しました。

本成果は、必要睡眠量の個人差を考慮する必要性を本研究の結果、睡眠に問題のない若年成人男性の習指摘することに加え、深い睡眠だけでなく浅い睡眠も慣的睡眠時間は平均 7.37 時間（7 時間 22 分）で全国また心身の健康に重要であることを示唆しています。

調査の同年代の睡眠時間とおおむね同じでした。しか時間生物学

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2.

６. おわりに

Duffy, J. F. et al. Sex difference in the near-24-

振り返れば、これまでに多くの研究に携わらせてhour intrinsic period of the human circadian

いただきましたが、いずれも夜型化や睡眠負債非常

timing system. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.に現代的なテーマであり、将来に渡ってより研究の108, 15602-15608 (2011).

重要性が高まるであろう課題です。その研究を進め3.

AmericanAcademyofSleepMedicine.

る上で求められる視座として、私自身は多様性の容"International classification of sleep disorders–認を大事に考えています。睡眠を制御可能な行動とthird edition (ICSD-3)." Darien, IL: Americanみなす人は少なからず存在していると感じますが、Academy of Sleep Medicine (2014).

実際の自由度が低いことはこれまでの研究から明ら

4.

Kitamura, S. et al. Intrinsic circadian period ofかです。個人ごとにそれぞれ適したパターンが存在

sighted patients with circadian rhythm sleep

するにもかかわらず、意志による可塑性を過大評価

disorder, free-running type. Biol. Psychiatry 73,

して「からだの声」に耳を傾けないことが、種々の63-69 (2013).

現代的な睡眠・リズム問題を蔓延させている一因と5.

Horne, J. A., & Ostberg, O. A self-assessment

感じています。多様性を認めることは個人のみならquestionnaireず共同体にとっても考えの幅を広め、新たな価値をeveningness in human circadian rhythms. Int.

生み出す基盤となりえます。それぞれの個人が、一J. Chronobiol. 4, 97-110 (1976).

般に流布している睡眠神話に惑わされず、また近視

6.

todetermine

morningness-Roenneberg, T., Wirz-Justice, A., & Merrow, M.

眼的な効率性やパフォーマンスを追い求めることな

Life between clocks: daily temporal patterns of

く、個々人の自然な睡眠・リズムに従った生活を送

human chronotypes. J. Biol. Rhythms 18, 80-

ることを理解することそのものが、睡眠・リズム問

90 (2003).

題の克服の要諦といえます。私自身も、時間生物学

7.

Kitamura, S. et al. Validity of the Japaneseの多様性の一端を担い、領域を豊かにする一助を担versionえるような存在になれるよう、今後も研究に邁進しQuestionnaire. Chronobiol. Int. 31, 845-850ていく所存です。

(2014).

最後になりましたが、これまでご指導頂きました8.

oftheMunich

ChronoType

Kitamura, S. et al. Evening preference is

睡眠・覚醒障害研究部の三島和夫先生、肥田昌子先related to the incidence of depressive states

生、九州大学の樋口重和先生をはじめ、とても多くindependentの方に支えられてこれまで研究を行ってくることがChronobiol. Int. 27, 1797-1812 (2010).

できました。この場を借りて深く感謝申し上げま9.

Hirshkowitz,
Foundation'sす。

ofsleep-wake

M.

etal.

sleep

conditions.

National
time

Sleep

durationrecommendations: methodology and resultssummary. Sleep health 1, 40-43 (2015).
10. Kitamura, S. et al. Estimating individual

参考文献
1.

Czeisler, C. A. et al. Stability, precision, andoptimal sleep duration and potential sleep debt.

near-24-hour period of the human circadianSci. Rep. 6, 35812 (2016).

pacemaker. Science 284, 2177-2181 (1999).

時間生物学

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