第10回学術奨励賞受賞者論文

交替制勤務者の発がんリスク評価に関する
時間生物学の進展
久保達彦✉
産業医科大学

医学部

公衆衛生学

交替制勤務は日中に加えて本来は休息を取るべき

Stevensは1984年に米国エネルギー省関連の研究夜間にも及ぶ長時間の連続操業を必要とする産業労所に異動、上司が電磁波に関する少額の研究資金を働現場で広く導入されおり、その従事者数は非常にもっていたことをきっかけに電磁波の健康影響につ多い。厚生労働省が実施した平成19年労働者健康状

いて情報を収集しはじめた。当時、電磁波の健康影

況調査によれば本邦では労働者の17.9％が深夜業

響に対する懸念は環境保護運動の色彩も帯びて社会（午後十時から午前五時の間に行われる業務）を含問題化していた。Stevensにとってそのことはどちむ交替制勤務あるいは深夜業に従事している。交替らかといえば敬遠したいような状況であったようだ

制勤務従事が労働者に与える影響は多彩であり、そが、様々な分野の多くの研究者とコンタクトを取りれらは健康リスクにとどまらず、安全リスク（労働つつ1960年代の論文まで遡って情報収集を行った結災害事故等）、そして社会リスク（地域社会からの果、動物実験研究によるエビデンスに基づいて電磁孤立等）として整理されている。本稿では交替制勤波を入り口に全く新しい研究仮説が構築できること

務による健康リスクのなかから近年特に注目が集を見いだした。

まっている悪性腫瘍（がん）リスク評価について、1987年、36歳の時にStevensは電力使用の増加がその進展がどのようにもたらされたかを一人の米国乳がん患者を増加させるという研究仮説を単著で発人疫学者の足跡を辿りながら報告する。

表した（１）。彼は電磁波曝露と夜間光刺激によっ当該研究分野のオリジンをたどると一人の米国人てメラトニン分泌が抑制されること、メラトニン分がん疫学者、Richard G. Stevens（現コネチカット

泌低下は女性ホルモン（エストロゲン等）の分泌を大学教授）に行き着く。1980年代、彼はフィラデル亢進させて乳がんリスクにつながることを既存の動フィアの癌研究所で乳がんの疫学研究に取り組んで物実験研究結果をもとに指摘、結論として欧米化いた。疫学的に乳がんの罹患率（発生率）には大き（すなわち近代化）と一体的におこる環境変化であな地域差があり（北欧や北米で高くアジアでは低る電力使用量の増加（電磁波及び夜間光刺激）が乳い）、また局所的に乳がん罹患率が急増している地がんの地域差や急増の原因であるという仮説を提唱域が存在していることが知られている。なぜそのよした。しかし何より論文発表時点ではこの仮説を直うな地域差がもたらされるのか、多くの疫学者がそ接的に検証した疫学研究は全く存在してなかった。の原因究明に参加しており、当時、特に注目されて電力というありふれた曝露要因に発がんリスクがあいたのが食習慣（高脂肪食）であった。これは日本りうるという指摘は医学的にも社会的にも受け入れ人移民を対象にした研究で日本在住日本人より米国られることはなく、当時の周囲の研究者の反応は実在住日本人移民は乳がんリスクが高いことがわかりに冷ややかなものであったという。加えてStevens

生活様式の欧米化を一因と指摘する報告があったか

自身、当時、急激な経済発展を遂げた日本の乳がんらであった。しかし引き続く検証研究では地域差や罹患率が米国より未だ低いことに疑問を持つように一部地域での急増を説明できるほどの大きな高脂肪なった。彼はすぐさま電力の専門家にコンタクトを食による影響はどの研究グループからも報告されとり計算を依頼、日本が高度経済成長を果たしたず、どちらかといえば疫学者の期待は空振りに終1973年時点でも米国と比較して家庭電気使用量は低わっていた。

かったこと（1.9ＭＷh vs. 8.2MWh）、その後10年間✉kubo@med.uoeh-u.ac.jp（〒807-8555
時間生物学福岡県北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1） TEL: 093-691-7244

FAX: 093-603-4307

Vo l . 19 , No . 1（ 2 0 1 3 ）─ 11 ─

で使用量が急増はしているものの上がり幅は50％ほ

男性乗務員の前立腺がんリスクが繰り返し観察されどであったことを確認した。疑問の解決により確信ていた。

を深めたStevensは以降、四半世紀にわたり粘り強

2001年４月、仮説の精緻化を進めたStevensは光く研究活動を継続していく。なおこの最初の論文で生物学者であるMark S. Reaとの共同執筆論文を発は時間生物学的記述はほとんど登場せず表。
（３）この論文ではもはや電磁波に関する記述（circadianという用語がホルモン分泌日内変動に対はなくなり曝露は夜間光刺激に、提唱するメカニズ

して限定的に用いられたのみ）、交替制勤務（shift

ムのベースも概日周期の乱れに絞り込まれた。ここwork）という用語も登場していなかった。に至って、電力使用が乳がんリスクを増加させると５年後の1992年、Stevensは毒性学者、内分泌学いうStevensの仮説は時間生物学との融合をもって者らと共著で新たな論文を発表。（２）この論文で世に示されることとなった。そして同年末、医学的は多分野からエビデンスがより精巧に引用されて仮ブレークスルーとなる二本の疫学原著論文が奇しく説構築に係る論理の精緻化が進んだ。一方で疫学論も同じジャーナルの同じ号に同時に発表された。一文については相変わらず決め手となる研究はなかっ

報はStevensを含む疫学研究チームが（４）、そしたが、夜間光刺激による影響を受けない盲目の女性てもう一報はNursesʼ Health Studyのグループが10は乳がんリスクが低いことや、乳がん死亡率は地方年間の追跡研究の結果（５）としてそれぞれ女性交より都市部で高いという切り口による疫学的傍証が替制勤務者における乳がんリスクを報告した。とり紹介された。この論文では交替制勤務に関する記述

わけNursesʼ Health Studyという世界最大の前向きも登場し、このとき紹介されたのが12万人の女性看コホート疫学研究による報告のインパクトは大き護師（交替制勤務者を多数含む）を対象に米国で実かった。そして重要なことに、この報告は1987年に施されていた大規模コホート研究であるNursesʼ

StevensがWillettに宛てた手紙によって採用された

Health Studyであった。しかしこの時点では交替制調査項目に基づく研究成果であった。Willettへの手勤務はどちらかと言えばStevensが注目していた松紙から14年、この年、Stevensが多くの動物実験研

果体機能に影響を与える可能性のあるその他の要因究結果と、いくつかの傍証的疫学研究結果にもとづ（むしろ評価を阻害する要因）という取り扱いであいて構築してきた仮説は疫学研究による直接的な裏り、時間生物学的な記述もほとんどなく、曝露要因付けを得たのである。

についても電磁波に関する記述が夜間光刺激より多この後の５年間は世界中の独立した研究グループから女性交替制勤務者の乳がんリスクに関する報告かった。
実は当初の論文を発表した1987年、Stevensは重が相次ぐこととなった。この時期の疫学分野での成要な行動をとっていた。当時計画段階であった第２果の充実は同時期の時間生物学の爆発的な進展と無次Nursesʼ Health Studyを率いることとなる栄養疫関係ではないだろう。影響は後に、航空機乗務員を学者のWalter Willett（現ハーバード大学公衆衛生対象にした研究結果の解釈にも及んだ。すなわち95大学院教授）に手紙を書き、交替制勤務に関する項

年ころから相次いでいた航空機搭乗員における悪性目 を 調 査 に 追 加 す る よ う に 進 言 し た の で あ る。

腫瘍リスクの上昇は電離放射線というより概日周期

Willettはこの働きかけを受けて検討を行い、1989年の乱れ（時差ぼけ）による健康影響を観察した研究にStevensに宛てた返信で同年から開始される第二結果として捉えなおされるようになったのである。

次調査に交替制勤務に関する項目を追加したことを一方、国際的動向をよそに日本では2001年以降も報告した。

交替制勤務者の発がんリスク疫学評価はまったく手Stevensが２報目の仮説提唱論文（２）を発表しつかずの分野であった。当時、筆者は泌尿器科医でたしばらく後、1995年頃から別の領域で奇妙な報告ありながら母校の産業医科大学大学院で疫学研究をが散見されるようになっていた。国際線航空機に乗開始していたが思うような進捗を得られない日々を務するパイロットやキャビンアテンダントにおける過ごしていた。そのような折り、筆者をはげますよ

悪性腫瘍リスクに関する報告である。これらはもとうに普段から飲みに連れてくれていっていた先輩泌

もと航空機乗務中の電離放射線（宇宙線）暴露に伴尿器科医から大学近くの行きつけの店である研究をう腫瘍リスクの上昇を検討するため研究として実施紹介された。それがNursesʼ Health Studyによる交されていたが、予測されていた皮膚癌などのリスク替制勤務者の乳がんリスク報告であった。乳がんとは観察されず、なぜか女性乗務員の乳がんリスクや前立腺がんはそれぞれ女性・男性のがんであるが、時間生物学

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Vo l . 19 , No . 1（ 2 0 1 3 ）性モルモン感受性があるなど共通点が多い。そこでによって健康な者が交替制勤務者に選別される、あ我々は女性交替制勤務者で乳がんが増加するのであるいは何らかの疾病に罹患した交替制勤務者が日専れば、男性では前立腺がんが増加しているのではな勤務に配置転換されることで、交替制勤務者の疾病いかと考え検証を思い立った。当時、筆者は時間生リスクが低く見積もられてしまうこと（いわゆる物学という言葉すら知らず、このテーマについてはHealthy Worker Eﬀect）、③交替制勤務従事者と日産業衛生曝露による泌尿器疾患をアウトカムとした勤者の社会経済的格差が結果に与える影響を無視で研究という認識しかなかった。しかし論文を辿るたきないこと（社会経済因子による交絡）、である。

びに分野を超えて広がっていく研究世界の広大さにこれらはどれも重大で疫学研究結果の妥当性に直結圧倒され、また前立腺がんリスクの存在を示唆するする課題である。今後、疫学研究を進め研究成果の動物実験研究を中心とした傍証が驚くほど多く、そ社会応用を果たしていくためには特に①曝露評価のして手つかずのまま存在していることを知り胸が高手法を向上させていくことが何より求められてお鳴る日が続いた。幸運なことに筆者は日本の代表的り、ここに時間生物学の貢献が強く期待されていな大規模コホート研究であるJACC Study（Japanる。

Collaborative Cohort Study）に若手として参加しまた研究の社会的影響については、研究開始当初ており、更に幸運なことにJACC Studyが1988年にから「交替制勤務は決して無くすことはできない実施したベースライン調査票には勤務時間帯に関すし、すでに社会はそのリスクを受容している（現状る項目が含まれていた（Stevensのように手紙を書で問題になっていない）。それでも評価を行う必要いて追跡結果を14年間も待つ必要がなかった）。

があるのか？そのような研究は社会の混乱を招くば2006年、我々は約１万４千人の男性労働者を９年間かりではないか？」という指摘があった。これは当追跡した結果として、働く時間が昼夜決まっていな時、大学院生だった筆者には手に負いきれない指摘

い交替制勤務者では 仕事の時間が昼間に限られるであった。

日勤者にくらべて前立腺がんリスクが3.0倍上昇し筆者は2006年に大学院卒業後、産業医として企業ていることを報告（６）、我々の研究は男性交替制に就職し労働現場で交替制勤務者の健康管理実務に勤務者の前立腺がんリスクを疫学研究によって実証従事した。この際、筆者が理解したことは交替制勤したファーストリポートとなった。

務には大きな利点（表１）があるということであっ研究発表後はStevensを含め海外の研究者からはた。実際の労働現場では健康上のリスクが明らかな驚くほど多くの反応があった。一方で国内の研究者場合でも交替制勤務従事継続を希望する労働者がほの反応は実に冷ややかなものであった。その背景にとんどだった。働く目的はそもそも健康ではなく幸は疫学研究の限界と、研究結果の社会的影響というせになることという当たり前のことにようやく気づ二つのことがあったと筆者は考えている。

きつつ、筆者は勤務先企業の健康管理データを用い

交替制勤務による健康影響評価においては以下３て研究活動を細々と継続していった。

点にまとめられる重大な疫学的課題がある。すなわ

2007年、この課題に社会的ブレークスルーが起きち①暴露情報（数十年に及ぶ交替制勤就業歴）の正た。世界保健機関WHOの下部機関で発がん性に関確な把握が一般的に困難で、また把握できたとしてする権威ある科学的分類を発表している国際がん研

もシフトスケジュール（二交替や三交替など）毎に究 機 関IARC（International Agency for Research

異なる影響をそれぞれ定量的に評価する方法が未だon Cancer）が交替制勤務による発がんリスクに関十分には確立されていないこと、②産業保健的配慮するエビデンスの蓄積を受けて

表１

交替制勤務（概日交替制勤務従事に伴う利点の例
深夜業従事に対する割増賃金が得られる
日専勤務と比べて時間外労働が少ない
日勤職と比較して業務内容が確立されていることが多い
平日に休みがあるのでプライベートでの活動がしやすい（買い物・通院・旅行）
職場や社会を守っている自負・充実感を感じられる

時間生物学

Vo l . 19 , No . 1（ 2 0 1 3 ）─ 13 ─

周期の乱れを含む） による発がん性を五段階評価

スク因子と比較しても相対リスクが大きいこと、③（表２）の二番目であるGroup2A（おそらくヒトに職業性曝露であるため個人が危険を知らされないま対して発がん性がある）に分類すると発表したのでま不本意に暴露されている可能性があること（現場ある。
（７）IARCのレポートは各国の行政施策にはリスクを知らされなければ対応の検討すらできな強い影響力を持っているが、このレポートによる社いこと）、④ゼロには出来ないリスクであるとして会的影響も甚大でデンマークでは20年以上の交替制も何もできないリスクではないこと（定期健診での勤務従事の後に乳がんに罹患した女性労働者に対し不適応者早期発見や仮眠ルール導入、がん検診実施て同国の労働者災害補償保険による給付が2008年かなど）、そして⑤すでに海外では労災として扱われ

ら 開 始 さ れ る こ と と な っ た。 提 唱 か ら21年、る事例がでてきおり、今後、本邦でも行政裁判等のStevensの仮説は一国の制度の改変に行き着いたの係争が起こる可能性があること（関係者が疲弊するである。

ような混乱を予防するために科学的根拠を備えてお日本でもIARCのレポートをきっかけに産業衛生く必要がある）、である。特に、交替制勤務を無く専門家の認識が「まだ支持はできないが無視もできせずともやれることは多々ある（逆に言えば専門家ない課題のようだ」というように少しずつ変化してがなさねばならぬことが多々ある）ことを産業衛生いった。IARCの判断と日本の産業衛生専門家の認の実務経験に基づいて確信できたことは、筆者が労識のずれが生じている原因としては、①時間生物学働現場で得た大きな成長であった。

を中心とした動物実験研究の爆発的な発展を判断材

IARCの発表から２年後、筆者は産業医科大学医料に加味するか（IARCは加えているが日本では疫学部公衆衛生学に異動した。産業医科大学は働く学研究のみで議論される場合がほとんど）というこ

人々の健康を予防的に管理する産業医を専門に養成とと、②専門家にとってメカニズム等が馴染み深くするために設立された目的大学である。大学に異動かつ管理可能な課題であるか（例えば広く受け入れして1年半後、ようやく研究と医学部学生教育の仕られている交替制勤務者の循環器疾患リスクとの間事に慣れてきた2011年３月、東日本大震災、そしてに疫学的評価の質に大差はない。しかし循環器疾患東京電力福島第一原子力発電所事故が発生した。大リスクは古くから指摘されており、また生活習慣病学は国の要請を受け福島第一原発の免震重要棟に産として理解および管理が可能である。一方、悪性腫

業衛生のスキルを有する医師を派遣することを決瘍リスクの時間生物学的メカニズムは目新しく致死定、筆者はコアメンバーとして今も同支援事業に参性の疾患であるため管理も難しい）ということが指加している。発災直後の福島第一原発免震重要棟内摘できると筆者は考えている。

は使命感のみで我が身を支える復旧作業者の緊張、疲労、そして決意で満たされていた。支援活動の束

また現在、筆者は、この無くすことのできないリの間、当時、照明が失われて星の輝きが増した被災

スクを積極的に評価すべき理由を以下の５点と考え地の夜空を見上げて、私はあらためて日本の夜がいている。すなわち①労働者の15−20％が従事する極かに明るかったかを思い知った。我々は豊かさや安めて一般的な職業曝露であること、②既知の他のリ全、安心を求めて暗闇を照らそうとしてきた。しか表２

IARC発ガン性分類

グループ

評価内容

例

Group 1

ヒトに対して発ガン性がある（carcinogenic to humans）

喫煙、アルコール、アスベスト、ベンジジン
煙突掃除、紫外線ABC

Group 2A

ヒトに対しておそらく発ガン性がある（probably carcinogenic to humans）

塩素化ビフェニル（絶縁油）、アクリルアミド（染料原料）、石油精製作業、交代制勤務

Group 2B

ヒトに対して発ガン性を示す可能性がある（possibly carcinogenic to humans）

クロロホルム（医薬品）、エポキシブタン（合成樹脂原料）、漬け物、コーヒー、木工作業、ドラ
イクリーニング作業

Group 3ヒトに対して発ガン性について分類できない（cannot be classigied as to carcinogenicity
in humans）

エオジン（染料）、ジアゼパム（医薬品）
カフェイン、茶、コレステロール、ペンキ製造業

Group 4ヒトに対しておそらく発がん性がない（probaly not carcinogenic to humans）

カプロラクタム（ナイロン原料）

時間生物学─ 14 ─

Vo l . 19 , No . 1（ 2 0 1 3 ）しその努力や願いと引き替えにあのような事故が起が、今でもこの課題に発展性を感じながれ取り組み

こり、そしてStevensが提唱したように悪性腫瘍ま続けられているのは日本時間生物学会というソサイでも増えているとすれば、それはなんと皮肉なことエティーがあり、その会員の先生方が若手向けの夏なのだろうかと考えた。豊かさについて新しい定義の学校開催などオープンな運営をなさってくれいるが必要になっているのだと思う。

おかげである。オープンな気風をもつ日本時間生物

2012年、交替制勤務者の発がんリスクについて学会の全ての会員の先生方に感謝する。時間生物学

細々と研究を開始してから約10年後、筆者は日本時の大海原のなかでは私が取り組むテーマは非常にマ間生物学会学術奨励賞という栄誉を受けた。現在はイナーものであると自覚しているが、一会員として更なるエビデンスを得るために日本企業が労働安全私なりに役割を見つけ果たして参りたい。

衛生法に基づき実施している健康診断等の情報を利

当該リスクに関する筆者の研究は科研費（課題番用した研究を進めている。またデンマークの状況な

号：19790437, 22590618） 及 び 産 業 医 学 振 興 財 団

どを調査して社会保障制度へのエビデンスの応用を（産業医学に関する調査研究助成金：平成19年度〜模索している。この年の12月、筆者はニューヨーク

平成20年度）による助成を受けて実施されている。

でRichard Stevensと面会する機会を得た。2013年５月に放送予定のＮＨＫスペシャル病の起源の取材

引用文献

班 に 同 行 し て の こ と だ っ た。 そ の 撮 影 で 筆 者 は１）Stevens RG. Electric power use and breast

Stevensが煌煌と光り輝く夜のタイムズスクウェア

cancer: a hypothesis. Am J Epidemiol.の中心に立って人工光に満たされたニューヨークのApr;125（4）:556-61.（1987）

夜を見上げている情景に出会った。その瞬間、1987

２）Stevens RG, Davis S, Thomas DB, Anderson

年に彼がこの仮説を発表した際に晒された冷笑や、LE, Wilson BW. Electric power, pineal

2001年に起きた科学的ブレークスルーの興奮、そしfunction, and the risk of breast cancer.て2007年の社会的ブレークスルーに伴った緊張が一FASEB J. Feb 1;6（3）:853-60.（1992）

気に目の前を駆け抜けたように感じられた。10年３）Stevens RG, Rea MS. Light in the built

前、筆者はStevensの存在を知らずに産業衛生学とenvironment: potential role of circadian泌尿器科学の境界領域課題として交替制勤務に関す

disruption in endocrine disruption and breast

る研究を細々と開始した。気がつけば筆者の研究進

cancer. Cancer Causes Control. Apr;12（3）:279-捗過程はStevensが20年以上前に作り出した科学的87.（2001）

潮流に流れ込み時間生物学という宇宙にもつながる

４）Davis S, Mirick DK, Stevens RG. Night shift

大海に辿り着いた。Stevensの航跡の神髄は既存のwork, light at night, and risk of breast cancer.

研究領域や概念、そして斬新さゆえの批判にとらわ

J Natl Cancer Inst. Oct 17;93（20）:1557-62.

れることなく、現実世界の現象にあくまで忠実で（2001）あったことだと筆者は考える。彼は今も多くの異分

５）Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE,

野の研究者と協同し、彼が産み出した仮説を更に高Willett WC, Hunter DJ, Kawachi I, et al.

いエビデンスレベルで証明し続けようとしている。

Rotating night shifts and risk of breast cancer（８−10）世界に数名いる彼の熱心なフォロワーのin women participating in the nurses' health

中で筆者の特性は労働と健康の調和に関する労働現study. J Natl Cancer Inst. Oct 17;93（20）:1563-8.

場での実務経験にあると考えている。その特性を活（2001）

かし、今後はリスクコミュニケーションや社会保障

６）Kubo T, Ozasa K, Mikami K, Wakai K, Fujino

制度への反映にも力点をおいてこの時間生物学的課

Y, Watanabe Y, et al. Prospective cohort

題に取り組んでいきたい。またStevensが今なおそ

study of the risk of prostate cancer among

うであるように常にオープンなマインドを持ち領域

rotating-shift workers: ﬁndings from the Japanを超えて仲間をつくっていける研究者であり続けた

collaborative cohort study. Am J Epidemiol.

いと考えている。

Sep 15;164（6）:549-55.（2006）
７）Straif K, Baan R, Grosse Y, Secretan B, El

謝辞

Ghissassi F, Bouvard V, et al. Carcinogenicity

時間生物学の指導者を持たずに研究を開始した筆者

of shift-work, painting, and fire-fighting.

時間生物学

Vo l . 19 , No . 1（ 2 0 1 3 ）─ 15 ─

Lancet Oncol. Dec;8（12）:1065-6.
（2007）and cancers of prostate, colon, and lung in８）Zhu Y, Stevens RG, Hoffman AE, Fitzgerald

men. Chronobiol Int. Jan;26（1）:108-25.（2009）

LM, Kwon EM, Ostrander EA, et al. Testing10）Zhu Y, Stevens RG, Hoﬀman AE, Tjonneland

the Circadian Gene Hypothesis in Prostate

A, Vogel UB, Zheng T, et al. Epigenetic

Cancer: A Population-Based Case-Control

impact of long-term shiftwork: pilot evidence

Study. Cancer Res. Nov 24;69（24）:9315-22.

from circadian genes and whole-genome（2009）
９）Kloog I, Haim A, Stevens RG, Portnov BA.
Global co-distribution of light at night（LAN）

時間生物学

─ 16 ─

Vo l . 19 , No . 1（ 2 0 1 3 ）methylation analysis. Chronobiol Int. Dec;28（10）:852-61.（2011）