ジェネリック研究〔付

2020；14：086 – 095録〕

ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集
武藤「ジェネリック研究」編集委員会委員長 緒方

日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会代表理事

正樹
宏泰

先般よりジェネリック医薬品の使用促進が図られています．ジェネリック医薬品は，先発医薬品製剤が示す臨床上の有効性・安全性をそのまま受け継げる医薬品であり，薬価が安いこと
により，患者，国民からの期待が強い医薬品です．ジェネリック医薬品の臨床上の有効性・安全性が先発医薬品と同等であることは，ジェネリック医薬品が先発医薬品に対し生物学的同等性を示すことによって保証されます．そのため，患者，医療スタッフに生物学的同等性データを正しく伝え，正しい理解を求めることが，ジェネリック医薬品に対する信頼性を高めるための基本的な条件と考えられます．
日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会は，ジェネリック医薬品への正しい理解を拡げる活動を行ってきましたが，新たな取り組みとして，ジェネリック医薬品の基本的なデータである生物学的同等性データを中心とする情報を，統一したフォーマットに従って，学会誌であります「ジェネリック研究」にて公表していくことを決定しました．この情報集によって，生物学的同等性について正しい情報が医療の中に伝えられ，誤解が払拭されることを期待しています．
■編集方針としましては：・該当する医薬品を製造販売している全メーカに依頼する・統一のフォーマットに従った表記とする
・生物学的同等性試験ガイドラインに従った内容とする製造販売承認年月日の明記
標準製剤の明記
生物学的同等性を示すために用いた試験
生物学的同等性を示す生データの表示
統計的評価の結果の表示
付帯情報としての溶出挙動のデータの表示
・生物学的同等性試験データの読み方の解説を付記する
以上の条件によって，公平で，見やすく，理解しやすい情報集にしたいと考えております．
今後，要求度の高い医薬品から同様の企画で，随時，情報のご提供をお願いし，学会誌「ジェネリック研究」にて公表していく予定にしております．利用の便宜のために，今後，まとめた形での出版も考えております．
また，公平性を担保するため，該当各社にご依頼したことは，情報集には記載させていただ
きます．
■今回は，第 12 回目として，ブデホル吸入粉末剤について情報の提供をお願いし，回答のあった全メーカの情報を掲載しております．
■今回の掲載データの読み方については，88 ページを参照してください．

86

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

ブデホル吸入粉末剤〈掲載一覧〉

配列順 製剤名

製造販売元

ページ

1

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」

東亜薬品株式会社

90

2

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」

ニプロ株式会社

92

3

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「JG」

日本ジェネリック株式会社

94注）製造販売元の社名 50 音順にて配列した．

調査対象医薬品の一覧
商品名

情報提供依頼先

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」

東亜薬品株式会社

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」

ニプロ株式会社

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「JG」

日本ジェネリック株式会社

注）製造販売元の社名 50 音順

ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

バックナンバージェネリック研究 第 2 巻 第 2 号（2008 ; 2 : 196-269）

アムロジピンベシル酸塩製剤

ジェネリック研究 第 3 巻 第 1 号（2009 ; 3 : 078-108）

プランルカスト水和物製剤

ジェネリック研究 第 3 巻 第 2 号（2009 ; 3 : 172-214）

ツロブテロール貼付剤

ジェネリック研究 第 4 巻 第 1 号（2010 ; 4 : 062-090）

ラタノプロスト点眼液

ジェネリック研究 第 5 巻 第 1 号（2011 ; 5 : 138-187）

ラベプラゾールナトリウム製剤

ジェネリック研究 第 6 巻 第 2 号（2012 ; 6 : 175-210）

ジクロフェナクナトリウム局所皮膚適用製剤

ジェネリック研究 第 7 巻 第 2 号（2013 ; 7 : 138-189）

タムスロシン塩酸塩 OD 錠

ジェネリック研究 第 8 巻 第 2 号（2014 ; 8 : 088-145）

ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠

ジェネリック研究 第 9 巻 第 1 号（2015 ; 9 : 025-061）

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤

ジェネリック研究 第 11 巻 第 2 号（2017 ; 11 : 087-111）

ジエノゲスト製剤

ジェネリック研究 第 12 巻 第 2 号（2018 ; 12 : 115-153）

ラモトリギン錠

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止87ブデホル吸入粉末剤の生物学的同等性試験データの読み方

吸入粉末剤は作用発現部位を気管支，肺とする局所作

明治薬科大学薬物動態学教授

花田和彦

明治薬科大学名誉教授

緒方宏泰

4）における曝露量試験と同じ位置づけとなっている．

用を期待する局所適用製剤である．そのため，全身循環
血中薬物濃度は吸入剤投与時の有効性に関連した指標に

先発医薬品であるシムビコートタービュヘイラーは，ならない．また，作用発現部位中薬物濃度は測定できな

1 回の吸入で，ブデソニド 160μg とホルモテロールフ

い．そのため，先発医薬品に対する後発医薬品の有効

マル酸塩水和物（ホルモテロール）4.5μg を放出するド性，安全性の同等性を評価するためには，臨床指標のライパウダー吸入器（タービュヘイラー ®）を用いた配比較を行うことが必要である．
「吸入粉末剤の後発医薬合剤である．30 吸入と 60 吸入がある．肺に到達させる品の生物学的同等性評価に関する基本的考え方」（以下，ためにブデソニド及びホルモテロールフマル酸塩水和

基本的考え方，と略す：厚生労働省医薬・生活衛生局審物を粒子径中央値が 3μm 以下になるよう微細化してい査管理課；平成 28 年 3 月 11 日） において，吸入粉末

る 2）．

1）

剤の生物学的同等性の評価の考え方が以下のように示されている．

ブデホル吸入粉末剤の生物学的同等性の評価において，1）製剤学的同等性試験，2）薬物動態試験，3）臨
床試験の評価が行われた．吸入器とのセットによって医

1）原則として，臨床試験の実施が必要となる．標準製

薬品製剤が成り立っているため，これらの評価は医薬品

剤と試験製剤について，公表資料を参考に，主要評

本体部分のみではなく，吸入器を含むセットから放出さ価項目（同等性評価パラメータ）及び同等性の許容域

れた有効成分の特性をみている．

を事前に設定する．同等性を検証することを目的とした並行群間比較試験またはクロスオーバー試験を

1）製剤学的同等性試験実施する．評価項目は，ベースラインからのトラフ 1

代表的な患者集団を対象として行った治療学的同等性

秒率（FEV1）変化量，ベースラインからの朝の PEF

評価を補完するために実施された試験である．吸入量均

変化量，ベースラインからの FEV1 −時間曲線下面積一性試験と微粒子量試験の 2 種類で検討された．標準製（FEV1 − AUC t）変化量など，各医薬品の特性を踏ま剤と試験製剤の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以

え，適切な項目を選択する．臨床試験の同等性の許容内にあることを基準に判定を行っている．

域に基づいて，95％信頼区間法で評価を行う．
2）後発医薬品の臨床試験において，当該医薬品の適応患者集団が限定されていない場合で，先発医薬品の投参考値として評価され報告されていた．同等であるこ

与対象となるすべての患者集団を対象とすることが困とは求められず，全身循環血に移行した薬物濃度の高さ難であり，かつ，患者の病態等によって有効成分の患あるいは移行量を対象に安全性の視点から評価すること部への到達量が製剤学的特性に大きく依存する場合，になる．

代表的な患者集団を対象として行った治療学的同等性

具体的には，試験製剤と標準製剤をクロスオーバー法

評価を補完する目的で製剤学的同等性の評価を行う．

にてそれぞれ 4 吸入（ブデソニドとして 640μg，ホルモ

この場合，臨床試験を行うための前提となる．評価パテロールフマル酸塩水和物として 18μg），絶食時単回吸ラメータは送達量，微粒子量，空気力学的サイズから入投与で行われた．評価は，試験製剤と標準製剤の C max

少なくとも 4 グループに分けたグループ毎の薬物量なの対数変換値について，分散分析の結果，製剤間に有意どとする．科学的妥当性が示される適切な判定基準を差（p ＜ 0.05）が認められないことをもって，試験製剤設定し評価する．

の C max は標準製剤の C max を上回らないとされている．

3）後発医薬品の安全性が許容範囲にあることを確認す

882）薬物動態試験

有意差検定という統計手法で「有意差なし」であるとのる目的で薬物動態試験を行う．試験製剤が標準製剤の結果をもって評価することは，試験目的からすれば，ず

全身移行量と同程度または許容される程度であることれている感はある．安全性の視点からの考察，言及が必を確認する．この試験は，「局所皮膚適用製剤の後発要ではないかと思われる．また，血中薬物濃度時間曲線

医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン」（平

下面積 AUC の評価の記載はなかった．全身暴露量を表

成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号，別紙

す AUC での評価も必要ではなかったかと思われる．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止3）臨床試験（治療学的同等性評価試験）± 0.185L としている．

吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2 刺激剤の併用を継続的に受けている気管支喘息患者を対象とした

なお，3 医薬品の試験データは同じであり，共同開発されたと推定される．

並行群間比較試験法で行われた．評価項目として，スパ
引用文献

イロメトリーによる FEV1 を採用し，治験薬投与 8 週時
（吸入前）のトラフ FEV1 の治験薬投与前 FEV1（ベースライン）からの変化量の治療群間差の 95％信頼区間が± 0.185 L の範囲内の場合に，同等と判定されていた．
同等性の許容幅については，1 回 2 吸入，1 日 2 回吸入の 12 週間反復吸入後の FEV1 のベースラインからの変化量において，先発品とプラセボとの差が 0.37L であったとの報告から，本治験での同等性のマージンを

1） 吸入粉末剤の後発医薬品の生物学的同等性評価に関する基本的考え方，厚生労働省医薬・生活衛生局審査管理課（平成 28 年 3 月 11 日）
2） 医薬品インタビューフォーム「シムビコートター
ビュヘイラー 30 吸入，シムビコートタービュヘイ
ラー 60 吸入」アストラゼネカ株式会社，2020 年 1月（改訂 14 版）

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止89

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」
製造販売元：東亜薬品株式会社
製造販売承認年月日：2019 年 2 月 15 日

有効成分：ブデソニド 160μg ／日局ホルモテロールフマル酸塩水和物 4.5μg

剤形：ドライパウダー式吸入剤

標準製剤：シムビコートタービュヘイラー 60 吸入（製造販売元：アストラゼネカ株式会社）
剤形：ドライパウダー式吸入剤

ロット番号：XCVD

添加剤
ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」a）
シムビコートタービュヘイラー 60 吸入

乳糖水和物（夾雑物として乳蛋白を含む）
b）

乳糖水和物（夾雑物として乳蛋白を含む）

a）企業からの回答．b）添付文書より引用

1．製剤学的同等性試験
試験方法

試験製剤と標準製剤において，吸入量均一性及び微粒子量を 3 流量で測定

吸入量均一性：1 吸入中に含まれる有効成分量の検証；ドーズユニットサンプリング（送達薬剤捕集）装置で測定
微粒子量：肺に到達できる有効成分量の検証（粒子径範囲：0.5〜5μm）；アンダーセンカスケードインパク
ターで測定
判定基準
吸入量均一性：平均送達量の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以内
微粒子量：平均送達量の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以内
表 1.  吸入量均一性試験：平均送達量（平均値）及び平均値の差の 90％信頼区間（％）
ブデソニド

ホルモテロールフマル酸塩水和物

吸入流量

平均送達量の平均値（％ LC）（L/min）

標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

40

83.7

88.1

60

95.8

90

97.0

平均送達量の平均値（％ LC）
標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

1.54〜9.07

79.1

85.9

4.91〜12.31

92.9−6.20〜−0.02

92.1

92.2

−3.57〜3.72

101.6

0.96〜8.40

92.8

102.3

6.52〜14.07

表 2.  微粒子量試験：平均送達量（平均値）及び平均値の差の 90％信頼区間（％）
ブデソニド

ホルモテロールフマル酸塩水和物

吸入流量

平均送達量の平均値（％ LC）（L/min）

標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

40

42.4

40.6

60

60.4

90

58.5

平均送達量の平均値（％ LC）

平均値の差の90％信頼区間（％）

標準製剤

試験製剤

−9.25〜0.81

39.3

38.7

−7.10〜4.19

60.2−3.74〜3.04

57.9

61.2

2.82〜8.65

60.7−0.36〜7.99

53.3

60.7

9.49〜18.48

製剤学的同等性の評価
吸入量均一性：標準製剤と試験製剤において 1 吸入中に含まれる有効成分の量は同等であると考えられた．
微粒子量：標準製剤と試験製剤において肺に到達できる有効成分量は 90L/min において差異がみられたが，これらの差異が有効性，安全性に及ぼす影響は極めて小さいと考えられた．

2．薬物動態試験（参考値）

90

試験方法

試験製剤と標準製剤をクロスオーバー法にてそれぞれ 1 回 4 吸入（ブデソニドとして 640μg，ホルモテ
ロールフマル酸塩水和物として 18μg）投与．投与前及び投与後 0.05，0.083，0.117，0.167，0.25，0.33，
0.67，1，2，3，4，6，8，10 及び 12 時間に採血を行い，遠心分離にて分離後，血漿を測定検体とした．

判定基準

試験製剤と標準製剤の C max の対数変換値について分散分析を行い，被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められない場合，試験製剤の Cmax は標準製剤の Cmax を上回らないこととした．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止表 3.  薬物動態パラメータ（参考値）（n=40）
ブデソニド
平均値±標準偏差

薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL）

標準製剤

ホルモテロールフマル酸塩水和物
平均値±標準偏差

対数の平均値の差の90％信頼区間

試験製剤

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差の90％信頼区間

2.8037 ± 0.9507

3.3986 ± 1.9668

log（0.9639）–log（1.2357） 0.0314 ± 0.0102

0.0351 ± 0.0185

log（0.9255）–log（1.1713）

AUC0-12（ng・h/mL） 4.3761 ± 1.5019

4.5924 ± 2.2874

log（0.9130）–log（1.1035） 0.0452 ± 0.0201

0.0479 ± 0.0296

log（0.8337）–log（1.1350）

3.01 ± 0.81

t1/2（h）

2.93 ± 0.77

4.68 ± 2.28

4.85 ± 2.14

薬物動態試験の評価 得られた薬物動態パラメータ（C max）について，対数変換値の分散分析を行った結果，被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められず，ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」の Cmax は標準製剤の Cmax を上回らないことが確認された．
注）試験製剤と標準製剤の C max について，対数変換値の分散分析表の被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められない場合，試験製剤の C max は標準製剤の C max を上回らないと判定することとした．ただし，薬剤に有意差が認められても，対数変換値の平均値の差が log（1.25）以下の場合は，試験製剤の C max は標準製剤を上回らないと判定することとした．

3．臨床試験（治療学的同等性評価試験）
試験デザイン：

部分遮蔽，並行群間比較試験

被験者：

次の治療を継続的に受けている気管支喘息患者
・吸入ステロイド剤／・吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2 刺激剤の併用

投与方法：

試験製剤または標準製剤を部分遮蔽，並行群間比較試験で 1 回 2 吸入（ブデソニドとして320μg，ホルモテロールフマル酸塩水和物として 9μg）
，1 日 2 回，8 週間投与した．

評価項目：

スパイロメトリーによる FEV1

評価方法：

治験薬投与 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 の治験薬投与前 FEV1 ＜ベースライン＞からの変化量同等性判定基準：

ベースラインからの変化量の治療群間差の 95％信頼区間が± 0.185L の範囲内の場合に同等と判定

判定基準の設定理由：スパイロメトリーは，喘息において気流制限を測定する基本的な検査であり，肺胞気道系の病的変化を正確に反映している．
このため，肺機能検査においてスパイロメトリーにより測定する FEV1 を主要評価項目とし，吸入 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 のベースライン（無作為割付時）からの変化量より，試験製剤と先発医薬品との治療学的同等性を判定した．
同等性の許容幅については，1 回 2 吸入，1 日 2 回吸入の 12 週間反復吸入後の FEV1 のベー
スラインからの変化量において先発品とプラセボとの差が 0.37L であったとの報告から，本治験での同等性のマージンを± 0.185L とした．
表 4.  FEV1 のベースラインと変化量（平均値±標準偏差）及び群間差（95％信頼区間）
標準製剤

試験製剤

被験者数

122

126

ベースライン（L）

2.827 ± 0.770

2.700 ± 0.704

ベースラインからの変化量（吸入 8 週時（吸入前））（L）

0.101 ± 0.252

0.065 ± 0.263

群間差（95％信頼区間）−0.036［−0.101, 0.029］

平均値±標準偏差臨床試験（治療学的同等性評価試験）での評価得られたパラメータ（吸入 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 のベースライン（ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「MYL」：2.700 ± 0.704L，標準製剤（ドライパウダー式吸入剤，60 吸入）：
2.827 ± 0.770L）からの変化量）について 95％信頼区間法にて統計解析を行った結果，同等の許容域± 0.185L の範囲内であり，両剤の治療学的同等性が確認された．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止91

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」
製造販売元：ニプロ株式会社
製造販売承認年月日：2019 年 2 月 15 日

有効成分：ブデソニド 160μg ／日局ホルモテロールフマル酸塩水和物 4.5μg

剤形：ドライパウダー式吸入剤

標準製剤：シムビコートタービュヘイラー 60 吸入（製造販売元：アストラゼネカ株式会社）
剤形：ドライパウダー式吸入剤

ロット番号：XCVD

添加剤
ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」a）

乳糖水和物（夾雑物として乳蛋白を含む）

シムビコートタービュヘイラー 60 吸入

乳糖水和物（夾雑物として乳蛋白を含む）

b）a）企業からの回答．b）添付文書より引用

1．製剤学的同等性試験
試験方法

試験製剤と標準製剤において，吸入量均一性及び微粒子量を 3 流量で測定

吸入量均一性：1 吸入中に含まれる有効成分量の検証；ドーズユニットサンプリング（送達薬剤捕集）装置で測定
微粒子量：肺に到達できる有効成分量の検証（粒子径範囲：0.5〜5μm）；アンダーセンカスケードインパク
ターで測定
判定基準
吸入量均一性：平均送達量の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以内
微粒子量：平均送達量の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以内
表 1.  吸入量均一性試験：平均送達量（平均値）及び平均値の差の 90％信頼区間（％）
ブデソニド

ホルモテロールフマル酸塩水和物

吸入流量

平均送達量の平均値（％ LC）（L/min）

標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

40

83.7

88.1

60

95.8

90

97.0

平均送達量の平均値（％ LC）
標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

1.54〜9.07

79.1

85.9

4.91〜12.31

92.9−6.20〜−0.02

92.1

92.2

−3.57〜3.72

101.6

0.96〜8.40

92.8

102.3

6.52〜14.07

表 2.  微粒子量試験：平均送達量（平均値）及び平均値の差の 90％信頼区間（％）
ブデソニド

ホルモテロールフマル酸塩水和物

吸入流量

平均送達量の平均値（％ LC）（L/min）

標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

40

42.4

40.6

60

60.4

90

58.5

平均送達量の平均値（％ LC）

平均値の差の90％信頼区間（％）

標準製剤

試験製剤

−9.25〜0.81

39.3

38.7

−7.10〜4.19

60.2−3.74〜3.04

57.9

61.2

2.82〜8.65

60.7−0.36〜7.99

53.3

60.7

9.49〜18.48

製剤学的同等性の評価
吸入量均一性：標準製剤と試験製剤において 1 吸入中に含まれる有効成分の量は同等であると考えられた．
微粒子量：標準製剤と試験製剤において肺に到達できる有効成分量は 90L/min において差異がみられたが，これらの差異が有効性，安全性に及ぼす影響は極めて小さいと考えられた．

2．薬物動態試験（参考値）

92

試験方法

試験製剤と標準製剤をクロスオーバー法にてそれぞれ 1 回 4 吸入（ブデソニドとして 640μg，ホルモテ
ロールフマル酸塩水和物として 18μg）投与．投与前及び投与後 0.05，0.083，0.117，0.167，0.25，0.33，
0.67，1，2，3，4，6，8，10 及び 12 時間に採血を行い，遠心分離にて分離後，血漿を測定検体とした．

判定基準

試験製剤と標準製剤の C max の対数変換値について分散分析を行い，被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められない場合，試験製剤の Cmax は標準製剤の Cmax を上回らないこととした．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止表 3.  薬物動態パラメータ（参考値）（n=40）
ブデソニド
平均値±標準偏差

薬物動態パラメータ

標準製剤

Cmax（ng/mL）

ホルモテロールフマル酸塩水和物
平均値±標準偏差

対数の平均値の差の90％信頼区間

試験製剤

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差の90％信頼区間

2.8037 ± 0.9507

3.3986 ± 1.9668

log（0.9639）–log（1.2357） 0.0314 ± 0.0102

0.0351 ± 0.0185

log（0.9255）–log（1.1713）

AUC0-12（ng・h/mL） 4.3761 ± 1.5019

4.5924 ± 2.2874

log（0.9130）–log（1.1035） 0.0452 ± 0.0201

0.0479 ± 0.0296

log（0.8337）–log（1.1350）

3.01 ± 0.81

t1/2（h）

2.93 ± 0.77

4.68 ± 2.28

4.85 ± 2.14

薬物動態試験の評価 得られた薬物動態パラメータ（C max）について，対数変換値の分散分析を行った結果，被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められず，
ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」の Cmax は標準製剤の Cmax を上回らないことが確認された．
注）試験製剤と標準製剤の C max について，対数変換値の分散分析表の被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められない場合，試験製剤の C max は標準製剤の C max を上回らないと判定することとした．ただし，薬剤に有意差が認められても，対数変換値の平均値の差が log（1.25）以下の場合は，試験製剤の C max は標準製剤を上回らないと判定することとした．

3．臨床試験（治療学的同等性評価試験）
試験デザイン：

部分遮蔽，並行群間比較試験

被験者：

次の治療を継続的に受けている気管支喘息患者
・吸入ステロイド剤／・吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2 刺激剤の併用

投与方法：

試験製剤または標準製剤を部分遮蔽，並行群間比較試験で 1 回 2 吸入（ブデソニドとして320μg，ホルモテロールフマル酸塩水和物として 9μg）
，1 日 2 回，8 週間投与した．

評価項目：

スパイロメトリーによる FEV1

評価方法：

治験薬投与 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 の治験薬投与前 FEV1 ＜ベースライン＞からの変化量同等性判定基準：

ベースラインからの変化量の治療群間差の 95％信頼区間が± 0.185L の範囲内の場合に同等と判定

判定基準の設定理由：スパイロメトリーは，喘息において気流制限を測定する基本的な検査であり，肺胞気道系の病的変化を正確に反映している．
このため，肺機能検査においてスパイロメトリーにより測定する FEV1 を主要評価項目とし，吸入 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 のベースライン（無作為割付時）からの変化量より，試験製剤と先発医薬品との治療学的同等性を判定した．
同等性の許容幅については，1 回 2 吸入，1 日 2 回吸入の 12 週間反復吸入後の FEV1 のベー
スラインからの変化量において先発品とプラセボとの差が 0.37L であったとの報告から，本治験での同等性のマージンを± 0.185L とした．
表 4.  FEV1 のベースラインと変化量（平均値±標準偏差）及び群間差（95％信頼区間）
標準製剤

試験製剤

被験者数

122

126

ベースライン（L）

2.827 ± 0.770

2.700 ± 0.704

ベースラインからの変化量（吸入 8 週時（吸入前））（L）

0.101 ± 0.252

0.065 ± 0.263

群間差（95％信頼区間）−0.036［−0.101, 0.029］

平均値±標準偏差臨床試験（治療学的同等性評価試験）での評価得られたパラメータ（吸入 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 のベースライン（ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「ニプロ」：2.700 ± 0.704L，標準製剤（ドライパウダー式吸入剤，60 吸入）：2.827 ± 0.770L）からの変化量）について 95％信頼区間法にて統計解析を行った結果，同等の許容域± 0.185L の範囲内であり，両剤の治療学的同等性が確認された．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止93

ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「JG」
製造販売元：日本ジェネリック株式会社
製造販売承認年月日：2019 年 2 月 15 日

有効成分：ブデソニド 160μg ／日局ホルモテロールフマル酸塩水和物 4.5μg

剤形：ドライパウダー式吸入剤

標準製剤：シムビコートタービュヘイラー 60 吸入（製造販売元：アストラゼネカ株式会社）
剤形：ドライパウダー式吸入剤

ロット番号：XCVD

添加剤
ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「JG」a）

乳糖水和物（夾雑物として乳蛋白を含む）

シムビコートタービュヘイラー 60 吸入b）

乳糖水和物（夾雑物として乳蛋白を含む）

a）企業からの回答．b）添付文書より引用

1．製剤学的同等性試験
試験方法

試験製剤と標準製剤において，吸入量均一性及び微粒子量を 3 流量で測定

吸入量均一性：1 吸入中に含まれる有効成分量の検証；ドーズユニットサンプリング（送達薬剤捕集）装置で測定
微粒子量：肺に到達できる有効成分量の検証（粒子径範囲：0.5〜5μm）；アンダーセンカスケードインパク
ターで測定
判定基準
吸入量均一性：平均送達量の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以内
微粒子量：平均送達量の平均値の差の 90％信頼区間が± 15％以内
表 1.  吸入量均一性試験：平均送達量（平均値）及び平均値の差の 90％信頼区間（％）
ブデソニド

ホルモテロールフマル酸塩水和物

吸入流量

平均送達量の平均値（％ LC）（L/min）

標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

40

83.7

88.1

60

95.8

90

97.0

平均送達量の平均値（％ LC）
標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

1.54〜9.07

79.1

85.9

4.91〜12.31

92.9−6.20〜−0.02

92.1

92.2

−3.57〜3.72

101.6

0.96〜8.40

92.8

102.3

6.52〜14.07

表 2.  微粒子量試験：平均送達量（平均値）及び平均値の差の 90％信頼区間（％）
ブデソニド

ホルモテロールフマル酸塩水和物

吸入流量

平均送達量の平均値（％ LC）（L/min）

標準製剤

試験製剤

平均値の差の90％信頼区間（％）

40

42.4

40.6

60

60.4

90

58.5

平均送達量の平均値（％ LC）

平均値の差の90％信頼区間（％）

標準製剤

試験製剤

−9.25〜0.81

39.3

38.7

−7.10〜4.19

60.2−3.74〜3.04

57.9

61.2

2.82〜8.65

60.7−0.36〜7.99

53.3

60.7

9.49〜18.48

製剤学的同等性の評価
吸入量均一性：試験製剤と標準製剤において 1 吸入中に含まれる有効成分の量は同等であると考えられた．
微粒子量：試験製剤と標準製剤において肺に到達できる有効成分量は 90L/min において差異がみられたが，これらの差異が有効性，安全性に及ぼす影響は極めて小さいと考えられた．

2．薬物動態試験（参考値）

94

試験方法

試験製剤と標準製剤をクロスオーバー法にてそれぞれ 1 回 4 吸入（ブデソニドとして 640μg，ホルモテ
ロールフマル酸塩水和物として 18μg）投与．投与前及び投与後 0.05，0.083，0.117，0.167，0.25，0.33，
0.67，1，2，3，4，6，8，10 及び 12 時間に採血を行い，遠心分離にて分離後，血漿を測定検体とした．

判定基準

試験製剤と標準製剤の C max の対数変換値について分散分析を行い，被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められない場合，試験製剤の Cmax は標準製剤の Cmax を上回らないこととした．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止表 3.  薬物動態パラメータ（参考値）（n=40）
ブデソニド
平均値±標準偏差

ホルモテロールフマル酸塩水和物
平均値±標準偏差

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

2.8037 ± 0.9507

3.3986 ± 1.9668

1.0914（0.9639〜1.2357）

0.0314 ± 0.0102

0.0351 ± 0.0185

1.0412（0.9255〜1.1713）

AUC0-12（ng・h/mL） 4.3761 ± 1.5019

4.5924 ± 2.2874

1.0037（0.9130〜1.1035）

0.0452 ± 0.0201

0.0479 ± 0.0296

0.9728（0.8337〜1.1350）

2.93 ± 0.77

0.1570（−0.0859〜0.400）

4.68 ± 2.28

4.85 ± 2.14

0.0075（−0.0480〜0.0630）

薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL）

標準製剤

3.01 ± 0.81

t1/2（h）

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

薬物動態試験の評価 得られた薬物動態パラメータ（C max）について，対数変換値の分散分析を行った結果，被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められず，ブデホル吸入粉末剤 60 吸入「JG」の Cmax は標準製剤の Cmax を上回らないことが確認された．
注）試験製剤と標準製剤の C max について，対数変換値の分散分析表の被験者内変動要因の薬剤に有意差（p ＜ 0.05）が認められない場合，試験製剤の C max は標準製剤の C max を上回らないと判定することとした．ただし，薬剤に有意差が認められても，対数変換値の平均値の差が log（1.25）以下の場合は，試験製剤の C max は標準製剤を上回らないと判定することとした．

3．臨床試験（治療学的同等性評価試験）
試験デザイン：

部分遮蔽，並行群間比較試験

被 験 者：

次の治療を継続的に受けている気管支喘息患者
・吸入ステロイド剤／・吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2 刺激剤の併用

投与方法：

試験製剤または標準製剤を部分遮蔽，並行群間比較試験で 1 回 2 吸入（ブデソニドとして320μg，ホルモテロールフマル酸塩水和物として 9μg）
，1 日 2 回，8 週間投与した．

評価項目：

スパイロメトリーによる FEV1

評価方法：

治験薬投与 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 の治験薬投与前 FEV1 ＜ベースライン＞からの変化量同等性判定基準：

ベースラインからの変化量の治療群間差の 95％信頼区間が± 0.185L の範囲内の場合に同等と判定

判定基準の設定理由：スパイロメトリーは，喘息において気流制限を測定する基本的な検査であり，肺胞気道系の病的変化を正確に反映している．
このため，肺機能検査においてスパイロメトリーにより測定する FEV1 を主要評価項目とし，吸入 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 のベースライン（無作為割付時）からの変化量より，試験製剤と先発医薬品との治療学的同等性を判定した．
同等性の許容幅については，1 回 2 吸入，1 日 2 回吸入の 12 週間反復吸入後の FEV1 のベー
スラインからの変化量において先発品とプラセボとの差が 0.37L であったとの報告から，本治験での同等性のマージンを± 0.185L とした．
表 4.  FEV1 のベースラインと変化量（平均値±標準偏差）及び群間差（95％信頼区間）
標準製剤

試験製剤

被験者数

122

126

ベースライン（L）

2.827 ± 0.770

2.700 ± 0.704

ベースラインからの変化量（吸入 8 週時（吸入前））（L）

0.101 ± 0.252

0.065 ± 0.263

群間差（95％信頼区間）−0.036［−0.101, 0.029］

平均値±標準偏差臨床試験（治療学的同等性評価試験）での評価得られたパラメータ（吸入 8 週時（吸入前）のトラフ FEV1 のベースライン（ブデホル吸
60 吸入）
入粉末剤 60 吸入「JG」：2.700 ± 0.704L，標準製剤（ドライパウダー式吸入剤，：2.827 ±0.770L）からの変化量）について 95％信頼区間法にて統計解析を行った結果，同等の許容域±
0.185L の範囲内であり，両剤の治療学的同等性が確認された．

ジェネリック研究 Vol. 14, No. 2（2020）

無断転載禁止95