第12回学術奨励賞受賞者論文

光曝露およびメラトニン分泌量に関する時間疫学研究
大林賢史✉
奈良県立医科大学医学部

はじめに地域健康医学講座由」でした。それまでにしっかりとした研究をした私が生体リズムの研究を開始したのは2010年からことがなかった私は苦痛に感じることもありました

で、生体リズム研究との関わりはたかだか４〜５年が、先行研究を調べていくと医学と建築学の間にだけであることをはじめに告白しなければなりませは、ネグレクトされ続けた広大なフロンティアが存ん。それにも関わらず今回、日本時間生物学会学術在することが分かってきて、次第にのめり込んでい奨励賞という栄誉ある賞をいただいたのは、同学会きました。
「住環境」に注目した医学研究をするこおよび選考委員の先生方の懐の深さによるものと、とを決めた頃、すでに温熱環境と血圧の研究を独自ここに記して深謝いたします。に立ち上げていた奈良医大の佐伯圭吾（さえきけいご）先生と出会いました。最も注目すべき住環境因“Heart”リズムから“Biological”リズムへ

子は「光」と「温度」であると考えていたので、私リズムに興味をもちが「光」を担当することとして、「温度」の佐伯先循環器内科医として臨床業務に従事してきました。

生と２人で大規模疫学研究を立ち上げることになり学生時代から医学と同じくらい興味を持っていた建ま し た。 そ の 名 も 平 城 京 ス タ デ ィ（Housing

築学を学びたいという気持ちが徐々に強くなってき

Environments and Health Investigation among

たある日、秋葉原の書店で「住居医学」というタイJapanese Older People in Nara, Kansai Region: A

トルの小さな本が目に止まりました［１］。その本

Prospective Community-Based Cohort Study）。

を読み、どうやら自分は医学と建築学の間を埋める

ちょっとダサいなと思いながらも、他に良い名称もような仕事をしたいのではないか、と思うようにな思いつかずに決定してしまいました。

私は大学卒業後、 Heartりました。「住居医学」の編者であった筏義人（い現代人は日中に屋内で生活することが多いため日かだよしと）先生に連絡をとり、とりあえず話を伺

中光曝露量が少なく、夜間は人工照明を使うため夜いに奈良県立医科大学まで行くことにしました。奈

間光曝露量が多い傾向があります（図１）［２］。現良は修学旅行以来であったように思いますが、どこ代人のこのような光の浴び方が、生体リズムの変化か懐かしく、ゆっくりとした時間が流れていましやメラトニン分泌の減少を引き起こし、現代社会でた。住居医学なるものを教えてもらえると思い込んでいた私は、「やりたいことがあれば自由にやりなさい」という筏先生の言葉に幾分戸惑いを覚えながら、京都駅で新幹線に乗り換え東京に帰ったことを覚えています。その後に分かったのですが、筏先生はバイオマテリアルの父と呼ばれるような再生医療工学の偉大な先生であったということで合点がいきました。とにもかくにも、自分がやりたいことが何となく見えてきていたので、奈良県立医科大学に行くことにしました。
奈良医大での研究生活は筏先生の言葉以上に「自図１．現代人の光の浴び方（文献［２］より引用）✉obayashi@naramed-u.ac.jp
時間生物学

Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）─ 13 ─

増加している肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧い作業でありました。平城京スタディは対象者宅を症、不眠症、うつ病など多くの疾病の原因になって１件１件訪問する調査スタイルをとっています。住いるのではないか？これが私どもの研究仮説です。

環境を測定するためには家の中におじゃまして、たこの仮説は、先行する動物実験や少人数のヒトを対くさんの照度センサーや温度センサーなどを設置し象にした実験研究によりすでにその可能性が示唆さなければならないので、避けられない調査スタイルれていました。例えば、三島先生らは睡眠障害のあでした。訪問調査は自動車で奈良の狭い路地を通っる高齢者（n＝10）に日中2000luxの光照射を４時間て行っていました。ナビゲーションシステムに対象行い、その後のメラトニン分泌量が増加し、睡眠障者の住所を入力したはずなのに、古墳の中に案内さ害 が 改 善 し た こ と を 報 告 し て い ま す［ ３］。

れたりすることもしばしばありました。その日の機

Riemersma-van der Lekらはグループケア施設に入器設置などが終わると、２日後に機器を回収するた所している高齢者（n＝189）を日中の照度レベルめに再訪問し、大学に戻ってデータをパソコンに落が 異 な る ２ 群（1000lux と300lux） に 無 作 為 に 分とす作業をしました。疲労のためか、大学へ戻る際

け、3.5年後の認知機能とうつ症状を測定しました。の走行速度が無意識に上がってしまい、２人ともス

結果では、1000lux群が300lux群に比較して有意にピード違反で免許停止処分をくらいました。私は京認知機能が保たれており、うつ症状も少なかったと

都に住んでおり、奈良県曽爾村を調査中には往復いうことを報告しています［４］。また、Fonkenら

200kmの移動をする必要があり、帰宅途中に事故ではラットを３つの異なる12時間ずつの明暗サイクル自動車が廃車になることもありました。このよう（①LD：150lux＋0lux③に、住環境調査のデータコレクションは過酷ゆえ、DM：150lux＋5lux）で８週間飼育したときの体重「医学と建築学の間のネグレクトされ続けた広大な変化を報告しています［５］。結果では、LD群に比フロンティア」の必然性に気づきました。こんなにべてLL群で有意に体重が増加し、興味深いことに大変な調査は誰もやらないでしょう。そういう意味DM群（暗期を5 luxにしただけ）でもLL群と同様にでは、私どもの後にも誰も続かない可能性があり、体重増加がみられ、耐糖能障害を発症していまししっかりと結果を報告していかないといけない責務た。

を負っているものと考えています。

②LL：150lux＋150lux

このような先行研究から、光が生体リズムを介し徐々に調査・作業は効率化されてきましたが、昨て疾病発症に関わっている可能性が十分に考えられ年に1127人のベースライン調査（のべ3000回の訪ましたが、日常生活で浴びる光が他の要因にかき消問）が完了するまでの４年間はとても大変でした。

されないほどの影響力を持っているのでしょうか？

しかし、今後、ベースライン調査後の疾病発症など私どもは疫学的手法を用いて、そのことを明らかにを追跡調査する上で、対象者とのface-to-faceのやりし た い と 考 え て い ま す。 こ う し て、 私 の 興 味 は取りで得た信頼関係は何より大きな財産です。とはHeartいえ、このスタイルの調査はもう二度としたくないリズムからBiologicalリズムに移っていきました。と今は思っています。

データコレクション＝４年＋免停＋廃車

光曝露量を実測した世界ではじめての大規模疫学研究

疫学研究はどろ臭い。エレガントさは微塵もな

先に述べたように、光曝露情報を含めた住環境をい。私がもつ疫学研究に対してのイメージです。私実測して健康指標との関連を調査する大規模疫学研

どもの研究は、自力で対象者を募集するところから究はこれまでにありませんでした。私どもは対象者始まりました。自治会や老人会の会長さんが集まる

全員の日中（離床〜入床）の光曝露量を腕時計型の会合があると聞けば行って、研究への参加を呼びか

照 度 ロ ガ ー（Actiwitch 2, Respironics Inc., USA,

けました。健康診断の会場に出向いて健康講座とわ

図２）を用いて、夜間（入床〜離床）の光曝露量をずかな謝礼で、また研究への参加を呼びかけまし

寝室に設置した照度ロガー（LX-28SD, 佐藤商事, 日た。そんな地道な努力をしながら、やっとの思いで本, 図３）を用いて１分間隔で48時間測定しまし１年分の対象者（n＝250 〜 350程度）の参加同意た。以下に横断解析の結果を示します。

を得て、実際のデータコレクションに移ることができたわけです。
データコレクションは、対象者集め以上にどろ臭時間生物学─ 14 ─

Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）

表１に初期対象者192人の日中および夜間の光曝露量を示します。日中平均光曝露量は435.7lux（４分位範囲：253.1−808.5）、1000lux以上の光曝露時

図２．腕時計型照度ロガー

図３．寝室用照度ロガー

表１．日中・夜間の光曝露量（文献［６］より引用改変）
日中・夜間光曝露量の測定結果（192人）
相関係数（rs）
日中
平均曝露照度
1000luk以上の曝露時間中央値（４分位範囲）

day 1 vs. day 2

day 3 vs. day 4

435.57luk（253.1−808.5）

0.1

0.61

72.3分（37.1−123.8）

0.62

0.73

1.4luk（0.4−5.3）

0.660.70

夜間平均曝露照度rs, Spearmanの相関係数間は72.3分（37.1−123.8）で、夜間平均光曝露量はを同時投入した多変量線形回帰分析モデルにおい1.4 lux（４分位範囲：0.4−5.3）でした。また連続て、 日 中 光 曝 露 量（ 日 中 平 均 光 曝 露 量 お よ び

２日間の再現性は相関係数（rs）0.61−0.73であり1000 lux以上の光曝露時間）はメラトニン分泌量とました［６］。

有意に関連していました（ともに回帰係数0.101, P

夜間のメラトニン分泌量は夜間蓄尿により分泌総＜0.05）。それぞれの項目に平均値を代入した回帰量を算出しました。メラトニン分泌量を従属変数と式より、1000 lux以上の光曝露時間とメラトニン分した単変量線形回帰分析において、メラトニン分泌泌の関連を図4に示します［６］。

量と関連を認めた因子は、年齢・喫煙状況・ベンゾ528人を夜間平均光曝露量 = 3luxをカットオフ値

ジアゼピン内服・日長時間・身体活動量および日中として、夜間光曝露量が多い群（145人）と少ない

光曝露量でした。夜間光曝露量はメラトニン分泌と群（383人 ） の ２ 群 に 分 け、 年 齢・ 性 別・ 喫 煙 状関連を認めませんでした。これらの潜在的交絡因子

況・飲酒習慣・世帯収入・教育年数を同時投入した

図４．日中光曝露とメラトニン分泌量の関連（文献［６］より引用改変）

図５．夜間光曝露と肥満・脂質異常症の関連（文献［７］より引用改変）

時間生物学

Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）─ 15 ─

多変量ロジスティック回帰分析モデルにおいて、夜（天理医療大学看護学科

間光曝露量が＜3luxの群に比較して、≧3luxの群にを提供くれる刀根庸浩先生（奈良県立医科大学産学おける肥満症および脂質異常症のオッズ比は、それ官連携推進センター

ぞれ1.89、1.72と有意に高いことが分かりました（と緒に実施してくれた調査スタッフの上村幸子さん、もにP＜0.05, 図５）［７］。

竹中直美さん、中島圭伊子さん、その他、多くの関これらの結果は、先に述べた三島先生やFonken教授）、興味深いデバイス

特任助手）、過酷な調査を一係者の方々に深く感謝申し上げます。

らの先行実験研究で示されていた日中・夜間光曝露

最後に、本奨励賞受賞講演の際に座長を快く引きによる生体影響が日常生活でも同様で起こる可能性受けていただいた九州大学の樋口重和先生に「彗星を一般高齢者集団で実証した点で重要なものであるのごとく現れた」という一節でご紹介いただき大変と思われます。さらに夜間の光曝露量はアクチグラ光栄に思っております。しかし同時に「彗星のごとフで測定した睡眠の質、質問票を用いて測定した睡く消えない」ようにしなければいけないとも思い、眠の質やうつ症状、頚動脈超音波検査による動脈硬気持ちを引き締め息の長い研究をしようと心に強く化指標などと関連することを報告しました［８−

誓いました。

10］。また、メラトニン分泌量は血圧変動、夜間頻尿、 白 血 球・ 血 小 板 数、Cardio-ankle vascular

参考文献

indexによる動脈硬化指標などと関連することを報

１）筏 義 人編． 住 居 医 学（ Ⅰ ）． 産 業 図 書．

（2007）

告しました［11−14］。

２）大林賢史、佐伯圭吾. メラトニンと高血圧、動脈硬化. アンチ・エイジング医学．10:692-696

疫学研究の醍醐味
一般高齢者を対象に日常生活における光曝露やメ（2014）

ラトニン分泌量が様々な健康指標と関連することを

３）Mishima K, Okawa M, Shimizu T, Hishikawa

報告してきましたが、これらの多くは横断解析の結Y. Diminished melatonin secretion in the果であり因果について言及することはできません。

elderly caused by insufficient environmental

今後、全対象者を毎年追跡調査し、ベースライン調

illumination. J Clin Endocrinol Metab. 86:129-

査時の光曝露情報とその後の疾病発症や死亡などの34.（2001）

関連を縦断的に解析することにより、よりエビデン４）Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF,スレベルの高い結果が得られると考えています。私

Twisk J, Hol EM, Hoogendijk WJ, Van

どもの研究はまだまだ初期段階であり、これから疫Someren EJ. Effect of bright light and学研究の醍醐味を味わいたいと思っています。

melatonin on cognitive and noncognitive

疫学研究でしか明らかにできないことも多くあり

function in elderly residents of group careます。そのひとつに光曝露の長期的影響がありま

facilities: a randomized controlled trial. JAMA.

す。例えば、夜間の光曝露のような有害である可能

299:2642-55.（2008）

性がある因子をヒトに実験研究で長期間曝露させ続５）Fonken LK, Workman JL, Walton JC, Weil

けることは倫理的にできないということです。疫学

ZM, Morris JS, Haim A, Nelson RJ. Light at

研究の強みをしっかり生かして研究をしてきたいとnight increases body mass by shifting the

思っています。

time of food intake. Proc Natl Acad Sci USA.
107:18664-9.（2010）６）Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,

おわりに
本研究は多くの先生やスタッフのサポートを得てTomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.

行うことができています。一緒に苦楽を共にした佐Positive effect of daylight exposure on

伯圭吾先生（奈良県立医科大学地域健康医学講座

nocturnal urinary melatonin excretion in the講師）、大いなる自由を与えてくれた筏義人先生

elderly: a cross-sectional analysis of the（元HEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab.

奈良県立医科大学住居医学講座教授）、疫学の醍醐味をご指導いただいている車谷典男先生（奈97:4166-73.（2012）教授）、いつも７）Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,私どもを陰ながらサポートしてくれる岩本淳子先生

Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.

良県立医科大学地域健康医学講座

時間生物学─ 16 ─Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）Exposure to light at night, nocturnal urinaryNocturnal urinary melatonin excretion ismelatonin excretion, and obesity/dyslipidemia

associated with non-dipper pattern in elderlyin the elderly: a cross-sectional analysis of thehypertensives. Hypertens Res. 36:736-40.

HEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab.

（2013）

98:337-44.（2013）12）O b a y a s h i K , S a e k i K , K u r u m a t a n i N .

８）O b a y a s h i K , S a e k i K , K u r u m a t a n i N .

Association between melatonin secretion andAssociation between light exposure at night

nocturia in elderly individuals: a cross-and insomnia in the general elderly

sectional study of the HEIJO-KYO cohort. J

population: the HEIJO-KYO cohort. Chronobiol

Urol. 191:1816-21.（2014）

Int. 31:976-82.（2014）13）Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Higher９）Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Ikada Y,

melatonin secretion is associated with lower

Kurumatani N. Exposure to light at night andleukocyte and platelet counts in the generalrisk of depression in the elderly. J Affectelderly population: the HEIJO-KYO cohort. J

Disord. 151:331-6.（2013）10）Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Light

Pineal Res. 58:227-33.（2015）14）O b a y a s h i K , S a e k i K , K u r u m a t a n i N .

exposure at night is associated withAssociation

subclinical carotid atherosclerosis in the

6-sulfatoxymelatonin excretion and arterial

general elderly population: The HEIJO-KYO

stiﬀness in the general elderly population: thecohort. Chronobiol Int. 32:310-7.（2015）

HEIJO-KYO cohort. J Clin Endocrinol Metab.

11）Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,

betweenurinary

99:3233-9.（2014）

Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.

時間生物学Vo l . 21 , No . 1（ 2 0 1 5 ）─ 17 ─