2018/12/7

内容

計量⽣物セミナー@京都

 経時データの組⼊ランドマークモデルによる動的予測北海道⼤学
横⽥ 勲

 がんや⼼⾎管疾患のような重篤なイベント(死亡や再発)を伴う慢性疾患
 臨床家が病態を知るうえで参考
 患者が治療選択する際に有⽤な情報

 ベースライン情報を⽤いた予測 Cox モデルを基に個別に⽣存関数を予測可能 “3年後の予測イベント発⽣確率”のような

Isao Yokota

 ランドマーク Cox モデル
 柔軟なモデリングに向けた擬似値の利⽤

医学統計学

⽣存時間アウトカムに対する予測表現も可能

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治療途中における予測4

 ある時点𝑠まで⽣存した下での条件付き推測 例）診断後2年⽣存した対象者の3年後の死亡確率

 動的予測 (dynamic prediction)
 条件付き⽣存(conditional survival)とも
𝑠0にて通常の𝑤年⽣存割合と同様

𝐹 𝑠𝑤 𝑋𝐹 ⋅𝑠Pr 𝑋 ∈ 𝑠, 𝑠𝑤

𝑋𝑠: イベント発⽣確率 𝑋 : イベント時点を表す確率変数1

動的予測の指す範囲

5 狭い意味で、経時データ𝑍 𝑡 の利⽤

6 予測開始時点𝑠までに観察されたある時点𝑠まで⽣存下での𝑠 𝑤までにイベントを発⽣する確率

患者の経過をせっかくなので取り⼊れたい 時間依存性共変量Coxモデル

 𝑤を予測幅 (window) と呼ぶ

 外⽣ external である必要

Pr 𝑢 𝑋 𝑢 Δ𝑢 𝑍 𝑢 , 𝑋 𝑢
Pr 𝑢 𝑋 𝑢 Δ𝑢 𝑍 𝑡 , 𝑋 𝑢 広い意味で、ある時点まで⽣存下での条件付き推測

0

 ⽣存関数の形で表現

 時点𝑢でのハザードは𝑢までの共変量に従属でよい

𝑢𝑡を満たす任意の 𝑢, 𝑡𝑢𝑋 𝑢 Δ𝑢でのイベント発⽣と将来の共変量𝑍 𝑡 は独⽴

内⽣ internal 変数への対処
 外⽣でない場合をさす

対象者が⽣存していることが確定
 ハザード𝜆との対応が不成⽴𝑡 𝑍 𝑡exp

 同時モデル joint model

𝜆 𝑢 | 𝑍 𝑢 𝑑𝑢 ランドマークモデル landmarking modelIsao Yokota

ランドマークモデル8

 ランドマーク時点 𝑠 における

 𝑍 𝑡 が観察されたということは、

Pr 𝑇

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at risk例で条件付け

 時点 𝑠 までに得られた情報を利⽤
 単⼀の⽣存時間である場合(vanHouwelingen 2007, Scand Stat Theory Appl.)

𝜆 𝑡 𝑠, 𝑍 𝑡

𝜆 𝑡 𝑠 exp 𝑍 𝑠 𝛽 𝑠

 𝑍 𝑠 はこのモデルにおいて外⽣変数

2

適⽤⽅法

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 ランドマーク時点 𝑠 以前のイベント・打ち切り例は左側切断(truncation)

 予測する時点 𝑠時点 𝑠𝑤 で⽣存例は𝑤 で強制打ち切り

ランドマークスーパーモデル

10 ランドマーク時点以外からの予測
 モデルがないので、予測できない
 例︓ランドマーク時点が3ヶ⽉ごとであれば、2ヶ⽉⽬での予測はできない スーパーモデル

 以上の加⼯を⾏ったデータセットに

 ランドマークモデルを複数時点設定し、通常のCox回帰を適⽤するだけそれらのパラメータを時点に対し平滑化

 経時データのハザードへの影響は時点変化とともになめらかに変わるはず

スーパーモデルの構築

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1.

ランドマーク時点の組 𝑠 , … , 𝑠 を⽤意

2.

各時点ごとに左側切断と強制打ち切り

3.

各時点でのデータセットを統合し、解析

同⼀対象者のデータを複数回利⽤するため、対象者IDをクラスターとした推定⽅程式に基づく回帰係数の推定



標準誤差についてロバスト分散を利⽤(Lin, Wei 1989, JASA)

スーパーモデル①（経時データのパラメータのみ平滑化）
 𝛽 𝑠 に時点の多項式関数𝑓 𝑠 を導⼊ 𝜆 𝑡 𝑠, 𝑍 𝑠

𝜆 𝑡 𝑠 exp 𝑍 𝑠 𝛽 𝑠 ,for 𝑠 𝑡 𝑠 𝑤,𝛽 𝑠𝛾𝑓 𝑠

 𝛾は経時データの次元の回帰係数ベクトル
 𝑗は多項式の次数を表す

 時点𝑠を層とした層別Coxモデルのあてはめ
 𝑍 𝑠 と𝑓

Isao Yokota

12𝑠 の交互作⽤項を時間依存性共変量に

3

スーパーモデル②13（ベースラインハザードも平滑化）

14 胃がん患者に対する⼿術法を⽐較する

 時点を主効果にランダム化研究 𝜆 𝑡 𝑠, 𝑍 𝑠

𝜆 𝑡 exp

Dutch Gastric Cancer Trial

 D1 リンパ節郭清術 v.s. D2 リンパ節郭清術

𝜂 𝑔 𝑠 exp 𝑍 𝑠 𝛽 𝑠 ,for 𝑠𝑡𝑠

 1078名の対象者を1:1ランダム化
 711 名が実際に⼿術を受けた𝑤

 𝜂はベースラインハザードに関する係数 D1 リンパ節郭清術:380 名

 𝑘は多項式の次数を表す

 D2 リンパ節郭清術:331 名

𝑠 は定数を含めず、
𝑔 𝑠𝑠 において𝑔 𝑠𝑔⻑期予後の結果⋯0と標準化15

⼿術法ごとに予後予測

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 ⽣存関数がクロスした︕
 異なるリスクを持つ⼈が集まると、それぞれハザード⽐⼀定でも起こりうる現象

 リスク分類を⾏ってから、各⼿術法を⾏った場合の予後を動的予測 リスクスコア リンパ節転移、年齢、T分類、全摘or部分摘出 残存腫瘍
Lancet Oncol. 2010; 439-449（本体論⽂はN Engl J Med. 1999; 908-914）

Isao Yokota

4スーパーモデル②を適⽤

17

4年間の死亡確率を予測

18

リスクスコアが全体の90%⽬の⼈

リスクスコアが全体の10%⽬の⼈

競合リスクデータの場合

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 Coxモデルの代わりに、Fine-Grayモデルを利⽤ (Nicolaie et al. 2013 Stat Med)

 動的擬似値 (dynamic pseudo-observations)の利⽤(Nicolaie et al. 2013 Biometrics)

𝑠𝑤におけるイベント確率𝜃に興味20 対象者𝑖のイベント時点𝑇 が全員観察
 途中での打ち切りがないデータ

𝜃𝐸 𝐼 𝑋𝑠𝑤

1𝑛𝐼 𝑋𝑠𝑤 イベント時点を表す確率変数𝑇 𝐼 ⋅ は指⽰関数

𝑠 𝑤までに打ち切りとなった対象者では不明

Isao Yokota

5打ち切りを含むデータ

21 全員のアウトカムを擬似値 𝜃

擬似値の定義で置換𝑛𝑠

 打ち切りがなかった場合に観察される予測値

𝜃𝐸 𝐼 𝑋𝑠1𝑛𝑤

𝜃𝜃 𝜃の推定量𝜃 とleave-one-out推定量𝜃

で定義 打ち切りを考慮するための(ex. Kaplan-Meier)推定量

𝜃𝑛⋅𝜃𝑛

 推定したいイベント発⽣確率そのものを直接的にモデル化可能

 ⼀般化線形モデルを導⼊できるため、関数形をより⾃由に設定できる

 多変量⽣存時間アウトカムへ拡張可能
 競合リスクイベント
 繰り返し（再発）イベント・・etc

Isao Yokota𝑛⋅𝜃𝑛

当該対象者 𝑖 を除いた1⼈のデータで推定した𝑤におけるイベント確率

1 ⋅𝜃

当該対象者 𝑖 を含めた𝑛⼈のデータにおけるイベント発⽣⼈数の予測値

当該対象者 𝑖 を除いた𝑛 1⼈のデータにおけるイベント発⽣⼈数の予測値

 𝜃 は打ち切りがなかった場合に観察される予測値
 元々打ち切りがない場合は 𝜃1 ⋅𝜃

ランドマークごとに擬似値を導⼊

2223

𝐼 𝑋𝑠𝑤

ランドマークモデルの利点

24

 データセットの加⼯だけで実⾏が簡便
 モデルにおく仮定が少ない
 ⽐例ハザード性 治療や中間イベント発⽣について時間とともに影響が変わることも考慮可能

 Coxモデルのみならず、⼀般化線形モデルにも応⽤可能

6ランドマークモデルの弱点

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 正しく特定された同時モデルに⽐べ、予測精度は悪い

 経時データの過程にモデルをおかない
 妥当な予測モデルにするためには、
 経時データの過程（分布）を正しく特定
 経時データとイベントの関係を正しく特定をいかなる時点においても達成すべき(Jewell, Nielsen 1993, Biometrika. Suresh et al. 2017, Biom J.)

Isao Yokota

⽂献
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Andersen PK, Klein JP, Rosthoj S. Generalised linear models for correlated pseudo-observations, withapplications to multi-state models. Biometrika 2003. 90: 15-27

Anderson JR, Cain KC, Gelber RD. Analysis of survival by tumor response. J Clin Oncol. 1983; 1: 710-9.

Jewell NP, Nielsen JP. A framework for consistent prediction rules based on markers. Biometrika 1993; 80:
153–164.

Lin DY, Wei LJ. The robust inference for the cox proportional hazards model. J Am Statist Assoc. 1989; 84:1074–1078.

Nicolaie MA, van Houwelingen JC, deWitte TM, Putter H. Dynamic prediction by landmarking incompeting risks. Stat Med. 2013; 32: 2031-2047.

Nicolaie MA, van Houwelingen JC, deWitte TM, Putter H. Dynamic pseudo-observations: A robust
approach to dynamic prediction in competing risks. Biometrics. 2013; 69: 1043-1052.

Suresh K, Taylor JMG, Spratt DE, Daignault S, Tsodikov A. Comparison of joint modeling and landmarking
for dynamic prediction under an illness-death model. Biom J. 2017; 59: 1277-1300.

Taylor JMG, Park Y, Ankerst DP, Bae K, Pickles T, Sandler H. Real-time individual predictions of prostatecancer recurrence using joint models. Biometrics 2013; 69: 206-213.

van Houwelingen HC. Dynamic prediction by landmarking in event history analysis. Scand Stat TheoryAppl. 2007; 34: 70–85.

van Houwelingen HC, Putter, H. Dynamic prediction in clinical survival analysis. 2011. CRC Press, Boca
Raton(FL).

Zheng Y, Heagerty, PJ. Partly conditional survival models for longitudinal data. Biometrics 2005; 61: 379–391.

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