2022/3/16

今回の内容

2

 Kaplan-Meier法
 ログランク検定

生存時間解析

 Cox比例ハザードモデル
 ハザード比一定という仮定

 無情報な打ち切り
 時間依存性共変量

北海道大学 医学統計学
横田 勲

12

例:Gehanの白血病データ

t検定をやってみよう3

 プラセボ群の再発までの時間(week)4 時間は連続的だし・・
 t検定は左右対称な分布のときなら大体OK 1, 1, 2, 2, 3, 4, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11, 11, 12, 12,15, 17, 22, 23 (n=21)

 時間データはたいてい右すそが重い 6-MP群の再発までの時間(week) 追跡不能例もいるけど、まあいいや 6*, 6, 6, 6, 7, 9*, 10*, 10, 11*, 13, 16, 17*, 19*,

 まあよくないよね?

20*, 22, 23, 25*, 32*, 32*, 34*, 35* (n=21)

 t=3.24, 自由度40のt分布よりp=0.002!

 *付はその時点で追跡不能となった 再発までの時間の平均が遅くなった?
 他の違いを検出しただけ?

34

カイ二乗検定をやってみよう

Time-to-event アウトカム

5

 追跡不能ってことは、

 連続量、カテゴリカルのほか、再発しなかったとみなしてしまおう

医学研究でよく登場するアウトカム

 もっと追跡したら再発したのでは?

 あらかじめ定義した「イベント」が

 2x2の分割表
プラセボ
6-MP
𝜒

再発した

再発しなかった

21
9012

起こるまでの時間

 死亡、再発、入院、治癒、寛解など
 のぞましくない場合も、のぞましい場合も at risk:まだイベントを起こしていない状態= 16.8, 𝑝 < 0.001

 時間の⾧短に関する情報を使っていない

566

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追跡データ

発生率7

 4人目の正確な死亡時点がわからない 単位時間あたりの発生 （右側）打ち切りデータ

観察人時間= 0.14(/年)

死亡

脱落
1

 のべ観察した人数に対する発生数



死亡

02

死亡
34時点（年）

7

死亡

脱落
01

2

34時点（年）8

打ち切りのあるデータ

生存時間データの要約912

 生存率 survival rate

 ある時点までイベントを起こしていない

 その時点でイベント未発生者の割合（確率） その先で起こるはずのイベントの 多くはKaplan-Meier法を用いて推定正確な時点が分からない

 生存率の時点に対するプロットをKaplan-Meier曲線

 脱落や研究終了等による

 中央生存期間 Median Survival Time, MST

 適切に考慮する解析方法が生存時間解析

 生存率が50%となった時点

 単に除外すると有病率を過大評価しがち 半分の方がイベントを起こす時点

 イベントなしとすると有病率を過小評価

 境界付き平均生存期間 Restricted Mean Survival Time 無情報な打ち切りの仮定

 境界時点までの生存期間の平均値

912生存率、MST、RMST
生存率
10.5

0138

Kaplan-Meier法①1314

 直前までat riskである人について、イベントを起こさなかった確率を乗じる

境界付き平均生存期間RMST

 生存例は、それまでの間、常に生存してきた 以下のデータセットを想定

Kaplan-Meier曲線

中央生存期間 ある時点
（境界時点）
MST時点

14

イベント発生時点（年）

内容

1死亡

23死亡
脱落（打ち切り）45死亡
研究終了（打ち切り）

2022/3/16

Kaplan-Meier法②
 5人中1人死亡したため、生存率は1 − 5人中2人死亡したため、生存率は1 −

生存率

4人中1人死亡したため、0.8 × 1 −0.80.6= 0.6

 1年、2年での生存率を計算する際には、= 0.6

 4年、5年での生存率計算では分母に入らず

at riskであった人として解析に寄与

 生存率の計算自体には反映されている

 直前での生存率は0.6であり、2人中1人死亡したため、10.6 × 1 −= 0.3
20.3
12345期間（年）1516

追跡開始時は5人でスタート

Kaplan-Meier推定量17

 1人あたり、20%の確率をもつ予後で置き換えよう?

1234518𝑑𝑛

 𝑑 :時点𝑡 におけるイベント数

 3年でat riskな人の?

1−{ };

予後は分からない

10𝑆 𝑡 =

 3年で打ち切りとなった人の生存率

 打ち切りのみ観察される場合は0 𝑛 :時点𝑡 の直前におけるat risk数 4年では、＋＝30%だけ生存率が低下

 縦軸にKaplan-Meier推定した生存率、横軸に追跡時間とした曲線をプロット

期間（年）

1718

練習① Gehanの白血病データ

プラセボ群のみ

19

 6-MP群のKaplan-Meier曲線を描こう

1916

 3年で打ち切りとなった対象者= 0.8

 直前での生存率は0.8であり、10

打ち切り例の扱い

1520202022/3/16

両群ともプロット

ログランク検定2122

 2群の生存関数の間に有意差があるか
 帰無仮説は、「2群の生存関数が等しい」

 ログランク検定統計量∑ 𝑂 −𝐸∑ 𝑉

 𝑂 :時点𝑘での観察イベント数
 𝐸 :時点𝑘での期待イベント数
 𝑉 :時点𝑘での分散

2122

期待死亡数

時点𝑘における分散

23

 時点𝑘に対する分割表

死亡

死亡
生存計

生存計

6-MP群

𝑑𝑛−𝑑𝑛6-MP群

𝑑𝑛−𝑑𝑛

プラセボ群

𝑑𝑛−𝑑𝑛

プラセボ群

𝑑𝑛−𝑑𝑛計𝑑𝑛 −𝑑𝑛計

𝑑𝑛 −𝑑𝑛 分割表の解析の考えから、

𝑑 𝑛 −𝑑 𝑛 𝑛𝑛 (𝑛 − 1)

𝑉 =6-MP群の期待死亡数は𝐸 = 𝑑 × 𝑛 /𝑛2324

Gehanデータの例;時点1死亡

生存計

6-MP群

02121プラセボ群

219計

240

Gehanデータの例;時点225

死亡

生存計

6-MP群

0212121プラセボ群

2171942計

23840

 期待死亡数
𝐸=2×

 期待死亡数=1

𝐸

 分散
𝑉

25

24= 2×= 1.05

 分散

=×××(×𝑉)

26=×××(×)26

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Gehanデータの例;全時点
∑𝑂 = 9, ∑ 𝐸 = 19.249

∑𝑉 = 6.25696

重み付きログランク検定2728∑ 𝑤 𝑂 −𝐸
∑ 𝑤 𝑉
 重み𝑤 を導入

 時点を層とした層別解析

𝑤= 1なら通常のログランク検定= 𝑛 （at risk数）ならGehan-Breslow流の一般化Wilcoxon検定
 𝑤 = 𝑆(𝑡 ) なら
Peto-Prentice流の一般化Wilcoxon検定
1−𝑆 𝑡（𝜌, 𝛾は予め設定）なら
𝑤 = 𝑆 𝑡
Fleming-Harringtonの𝐺(𝜌, 𝛾) class検定

 Mantel-Haenszel検定統計量に同じ

𝑤

2728

一般化Wilcoxon検定

F-Hの𝐺 0,1 class重み付き検定29 追跡早期に差が現れる場合に効率的

30

 追跡後期に差が現れる場合に効率的

1.012340.5

survival rate
00.0

0.50.0survival rate

1.0

 感染症の治癒までの期間など

5time012345time

2930

通常のログランク検定

発生しやすさの表現

31

 差の現れ方が一定である場合に効率的

 発生リスク、発生オッズ

1.0
12345

 ハザード

0.5

survival rate
0time

31

 打ち切りがない場合に利用可能

 発生率
 似ているが、ちょっと違う
0.0

0.5
0.0

survival rate

1.0

 ある期間における発生数を基に計算

 率比とハザード比の解釈はほぼ同じ
012

345time32

32

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発生率 incidence rate

ハザード hazard

33 単位時間あたりのイベント発生

 直前まで生存している下で微小時間あたりのイベント発生

 単位は1／(人)時間

死亡01 単位は1／時間

死亡

2

脱落

3

死亡
4

死亡
研究終了

5

15時点（年）
ハザード= 0.2（／人年）

33

01

12

死亡
1脱落
42

3

死亡
4研究終了5時点（年）34

時点とともに変化するハザード

ハザードの比較35

 前スライドでは、

36

 試験群のハザード
ハザード

0.00

 要約指標には向かない

0.01

0.02

1年時点で1/5、2年時点で1/4、4年時点で1/2、それ以外の時点では0

 時が経つにつれ、発生しやすさが

0

12345

追跡年

2345

追跡年

 対照群のハザード

 術後すぐは再発は少ないが、しばらくしてから再発が起こりうる

ハザード

0.00

 ある期間経過後は再発がまれ（治癒する）

0.01

0.02

変化することを柔軟に捉えられる

035

136

ハザード比

生存関数とハザード関数

37

 生存期間を表す確率変数𝑇

 ハザード自体はとびとびの値をとるので、期間全体を通して、何倍の違いであるか

𝑆 𝑡 = Pr(𝑇 ≥ 𝑡)
 ハザード関数𝜆 𝑡
Pr 𝑡 ≤ 𝑇 < 𝑡 + Δ𝑡 𝑇 ≥ 𝑡
𝜆 𝑡 = lim→Δ𝑡 時点によらずハザード比は一定、という仮定（比例ハザード性）

 ハザードは時間経過とともに変化してもよい
ハザード

 𝑡まではat riskであるものの（𝑇 ≥ 𝑡） 、ハザード比

その直後𝑡 + Δ𝑡までにイベント発生する確率 解くと、

𝜆 𝑡 =−
時点

3734

時点

38𝑑log 𝑆(𝑡)𝑑𝑡38

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𝑆(𝑡)と𝜆(𝑡)の対応関係

ハザードが一定の場合

39

 発生率とハザードは同等= exp − ∫ 𝜆 𝑢 𝑑𝑢 より、

𝑆 𝑡
 (t )

40

 Poisson回帰、指数回帰のいずれの方法とも同じ率比、ハザード比を推定可能

S (t )

 生存関数に分布を仮定するので、パラメトリックなモデルとよぶ ハザードが一定なので、当然ハザード比も一定

t0t03940

Cox比例ハザードモデル

Cox回帰の推定結果

41

 ハザード比一定を仮定した下で、

 ハザード比を推定する回帰分析

次のような回帰モデルを考える
𝜆 𝑡 𝑿 = 𝜆 𝑡 exp 𝑿𝜷𝜆42𝑡 :ベースラインハザード関数

 ハザードは経時変化してよい 𝑿 :説明変数（共変量）

対数ハザード比 試験群なら𝑥 = 1、対照群なら𝑥 = 0とコード化
 試験群のハザード関数:𝜆exp 𝛽𝑒.

≈ 0.202

ログランク検定のp値と同じ（設定等によってちょっと違うこともある）

 対照群のハザード関数:𝜆 対照群に対する試験群のハザード比:exp(𝛽)4142

練習② 率比を求める

比例ハザード性のチェック

43

 Gehanデータについて、率比を求めよう 時点を含む共変量を追加

 人時間法によって各群で発生率を計算

 log 𝑡やlog(1 + 𝑡)

 群間で発生率の比をとる

 回帰係数が0に近い、P値が大きいことを確認

 Cox回帰に基づき求められたハザード比と 二重対数プロット比べてみよう 横軸に時点 or 時点の対数 縦軸に生存関数の推定値の二重対数

log − log 𝑆(𝑡) プロットが平行であるかを確認

434444

2022/3/16

二重対数プロット①4546Weibull分布

4846

指数分布

従う場合（例えば、指数分布）

0 1 2 3 4 5time

shape=0.5

0 1 2 3 4 5time

time

shape=1

shape=2

イベント発生しやすさは同じという前提

 効果はすべてexp 𝑿𝜷 で説明 治療効果は全員共通

1.0

1.0

2345time

重症(100人)

HR=0.550

0.5

1survival rate

survival rate

0.500.0

 同じ群である対象者のHR=0.50.0

 全員共通するベースラインハザード𝜆 (𝑡)50

集団全体(200人)

1.0

𝜆 𝑡 𝑿 = 𝜆 𝑡 exp 𝑿𝜷

軽症(100人)

0123time

0.5 比例ハザード性のほかにも・・・

重症な人と軽症な人が混合49survival rate

Cox回帰におかれる仮定

490 1 2 3 4 5480.0

471.00.50.00.0 同じshapeパラメータをもつWeibull分布に

survival rate

1.0
survival rate

 MST（中央生存期間）の比

摩耗故障型

1.0

初期故障型

 イベントが少なければ、リスク比に近い

0.5 ハザードも一定であれば、率比に同じ

survival rate

470.5

ハザード比の解釈

0.045

二重対数プロット②0123

time

45

HR=0.645

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治療効果に異質性
1.02345

 ランダムな打ち切り、とも 打ち切りとイベント発生が無関係

0.0

 研究終了時の生存01234

 偶然の事故による追跡不能

5

 打ち切り例の予後を、

time

0.5

survival rate

0.0

HR=21.0time

マーカー（ー）(100人)

Cox回帰で置かれる仮定

0.5

1

survival rate

survival rate

1.0
00

1

23

4

HR=0.79
そもそも・・?

5time

51

at risk例で置き換えるため

52

情報のある打ち切り

複合エンドポイントの例

53

54

 Composite endpoints 例えば、

 心血管イベント

 重症患者の転院による追跡不能

 脳卒中、TIA 死因不明の死亡

 急性心筋梗塞

 対処法

 狭心症、心不全での入院 イベントの定義を変更

 解離性大動脈瘤での入院 「がんによる死亡」から「あらゆる死亡」に

 下肢動脈閉塞

 競合リスクとみなす

 血栓症

 統計モデルによる対処

 透析

 Cr倍化 IPCW(inverse probability of censoring weighted)法 打ち切り理由を丁寧に測定しておく必要

Sawada T, et al. Eur Heart J 2009: 30; 2461-9. Retracted.

5354

競合リスク解析

競合リスク版”3(4)種の神器”

55

 累積発生割合 cumulative incidence function

 Competing risks
 イベントが複数あり、

 Kaplan-Meier推定の代わりいずれか一つが発生すると、他のイベント発生を観察できなくなる

骨髄移植

 Gray の検定
 ログランク検定の代わり

 原因別ハザード回帰、Fine-Grayモデル

原病悪化

GvHD

 Cox比例ハザードモデルの代わり

糖尿病
再発

55

52

 Kaplan-Meier法、ログランク検定、集団全体(200人)0.50.0

マーカー（＋）(100人)
HR=0.5

無情報な打ち切り noninformative censoring51

 回帰係数の解釈に多くの議論

がん死

56

56

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練習③ 同じハザード比

ハザード比は相対指標

57 ハザード比0.5倍もの治療効果!

58

 同じハザード比でも、印象は大きく異なる

 生存曲線はきれいな指数分布に従っている 1) 50%0.0

 標準治療群の3年生存率:90%2) 80% 3) 90% 4) 95% 5) 99%

1.00123450.52) 50% 3) 60% 4) 70% 5) 75% 6) 80%

 試験治療群でのMSTは?

survival rate 1) 25%0.0

 標準治療群の3年生存率:50%

0.5

最も近い試験治療群での3年生存率は?

survival rate

1.0

 以下の場合、

01time57

2345time

58

絶対的な効果指標

時間依存性共変量 𝑿(𝑡)59 中央生存期間60

 time-dependent covariates 中央生存期間まで達しなかったら・・?

 時間経過とともに値が変化しうる共変量

 中央値を用いる恣意性 大気汚染、気圧 ○年生存率 年齢

 ○年を用いる恣意性 血圧、血清脂質、炎症マーカー

 複数時点の生存率をなるべく表示

 発作の回数

 発生率

 生存時間の分布に依存

 指数分布に従っていそうならいいかも

いくつか示しておくべき

5960

時間依存性共変量Coxモデル

練習④ 内生変数はどれ?

61

 大気汚染𝜆 𝑡 = 𝜆 𝑡 exp 𝑿 𝑡 𝜷 外生変数 external variable である必要

 気圧
 年齢

 𝑿(𝑡)が観察されるかとイベント発生は無関係
 外生変数でないものを内生 internal 変数

 血圧
 血清脂質 炎症マーカー 発作の回数

616262

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内生変数の場合

関連や予測なら・・63 いくつかの対処法

 𝑿(𝑡)が観察されたということは、対象者がイベント未発生だと確定

 ランドマークモデル

 ハザード𝜆との対応が不成立

Pr{𝑇 > 𝑡 𝑿 𝑡≠ exp −64

 同時 joint モデル
 多状態 multi-state モデル

𝜆 𝑢 | 𝑿(𝑢) 𝑑𝑢 ・・・ 因果関係を調べるなら慎重に
 結果で他の結果を単に条件付けてはならない
 予後のよい人を選択することのバイアス

63

64

ランドマークモデル

ランドマークモデルの解釈

65

 ランドマーク時点 𝑠 における66

 𝑡 = 0でなく𝑡 = 𝑠を研究開始時点とみなす

at risk例で条件付け

 標的集団は

 時点 𝑠 までに得られた情報を利用「時点𝑠にて生存しているような集団」
 研究開始時に定義できる集団ではない

 単一の生存時間である場合(vanHouwelingen 2007, Scand Stat Theory Appl.)

𝜆 𝑡 𝑠, 𝑿 𝑡= 𝜆 𝑡 𝑠 exp 𝑿(𝑠)𝜷(𝑠) 𝑿 𝑠 はこのモデルにおいて外生変数

6566

例:脂質低下と心血管イベント

ランドマークモデル適用方法

67

 スタチンによる脂質低下は

 ランドマーク時点 𝑠 以前の心血管イベントと因果関係があるか?

イベント・打ち切り例は左側切断(truncation)

 脂質低下したからイベントが起こりにくい?

 除外するだけ イベント発生しにくい人は脂質低下しやすい?
 逆因果が生じうる

 以上の加工を行ったデータセットに 治療開始から半年間で脂質低下した人はその先の予後がよい

通常のCox回帰を適用するだけ 関連はいえる 半年後の脂質低下で予後を予測できそう 半年以内にイベントを起こすような人は?
 議論を諦める（万能ではない）

67

68

68

2022/3/16

まとめ 生存時間の3種の神器
 Kaplan-Meier法、ログランク検定、Cox回帰 ハザード比の意味
 無情報打ち切り
 競合リスク解析

 時間依存性共変量の扱い

69

69