2024.7.4

ナイスステップな研究者2023講演会

多細胞集団の秩序形成を物理学と統計学の視点から理解する
杉村 薫（東京大学理学部生物情報科学科）

1. 自己紹介

経歴
1997

京都大学理学研究科上村匡研究室「樹状突起のパターンの多様性を生みだすメカニズム」の研究に従事
理化学研究所基礎科学特別研究員
BSI宮脇敦史研究室「機械的な力による上皮形態形成制御」の研究に従事独立した研究室を主宰

最初のポスドクが加わったのが2014年

東京大学理学部生物情報科学科准教授

京都大学理学部入学

2000

学位取得
2006

学振特別研究員
実験と数理の両輪で研究を進める

上村研

2007

望月研（基礎生物学研究所）

2011
2011

京都大学物質－細胞統合システム拠点助教

2017

京都大学物質－細胞統合システム拠点
特定拠点准教授

2012

2021
所属は当時

研究歴
京都大学理学部入学
1997

京都大学理学研究科上村匡研究室「樹状突起のパターンの多様性を生みだすメカニズム」の研究に従事

主に物理学と化学を学んだのち、生物系に進学

2000

学位取得

Class I

2006
Class IV理化学研究所基礎科学特別研究員
BSI宮脇敦史研究室「機械的な力による上皮形態形成制御」の研究に従事

学振特別研究員
実験と数理の両輪で研究を進める
上村研

望月研（基礎生物学研究所）

2007

2019

哺乳類培養細胞集団の物理学へと研究を拡張

研究テーマの履歴
2000〜2006

2007〜現在

樹状突起のパターンの多様性を生みだすメカニズム

機械的な力による上皮形態形成制御

形→転写因子

力形

情報処理

数理モデル

一貫して、学際研究による生命システムの秩序形成の理解の深化に取り組んできた

2. 研究内容

生き物は“動き” “パターンを作る”

Ascidian neural tube closure: Hashimoto et al. Dev. Cell (2015)

Fly retina: Hayashi and Carthew. Nature (2004)

Zebrafish epiboly: Behrndt et al. Science (2012)

Xenopus Multiciliated cells: Chuyen et al. Dev Cell (2021)

多細胞秩序形成の原理を理解したい
個々の細胞は全体像が見えていなくても集団としての秩序が形成されるロジックどうして力学？

“なぜ物体は崩れ落ちないでいられるか？”
JE Gordon. Structures: Or Why Things Don't Fall Down

温故知新
20世紀
前半

GenotypeとPhenotypeをつなぐ力学
D’Arcy Thompson(1917)

2000

The (dual) origin of epigenetics. Haig (2004)

力学
Phenotype

Genotype

ライブイメージングによる変形の可視化

変形を駆動する機械的な力が再注目
F-actinmyosin

“ぐいっ”

下村脩博士

2010

生体内力学計測手法の開発

力推定

http://www.nature.com/scitable/topicpage/
Waddigton. The epigenotype. (1942)
Haig. The (dual) origin of epigenetics. (2004)
https://commons.wikimedia.org/
https://www.youtube.com/watch?v=ZEGvhkoVu_g
Tomer et al. Nat. Methods (2012)
九州大学水野研究室ウェブサイト
Salmerón-Sánchez and Dalby. Chem. Commun. (2016)
Gómez-González et al. Nat. Rev. Phys. (2020)

生き物のかたち・パターンの力学の研究が大きく発展
計測*

個体発生の力学制御
表面張力
組織内応力
分子内張力
降伏応力
etc.

力
機械物性
変形
遺伝子発現

Maitre et al. Nat. Cell Biol. (2015); Campas et al. Nat. Methods (2013); Grashoff et al. Nature (2010);
Chu et al. Curr. Opin. Genet. Dev. (2020); Petridou and Heisenberg. EMBO J (2019); Swift et al. Science (2013)

生命科学諸分野とのつながり：細胞の力学と代謝、免疫Mechano-induced cell metabolism
promotes microtubule glutamylation toforce metastasis
Torrino et al. Cell Metab. (2021)

Mechanical Stiffness Controls Dendritic
Cell Metabolism and Function
Chakraborty et al. Cell Rep. (2021)

力と機械特性（力学パラメータ）を計測したい！
ショウジョウバエ蛹期の翅の単層上皮
蛹

力?
機械特性?
前A
近P

遠D
後P

上皮細胞の力学の定量手法を開発
1

力のベイズ推定法

Ishihara and Sugimura. J. Theor. Biol. (2012)2

力学パラメータ推定法

Ogita et al. PLoS Comput. Biol. (2022); Xin et al. Submitted

物理法則を取り込んだ統計手法を開発
画像データからその背後にある生命システムの法則を抽出

上皮細胞の力学の定量手法を開発
1

力のベイズ推定法

Ishihara and Sugimura. J. Theor. Biol. (2012)2

力学パラメータ推定法

Ogita et al. PLoS Comput. Biol. (2022); Xin et al. Submitted

上皮組織の構造と力学
細胞接着面の張力と細胞の圧力が細胞の形と配置を決定
上皮組織の例

ハエ翅上皮

Top View

Side View

構造アクトミオシン
カドヘリン

https://www.brainkart.com/article/Epithelial-Tissue_33167/

細胞配置換え細胞形態変化

力学𝑻𝑻𝒊𝒊𝒊𝒊

細胞接着面の張力

𝑷𝑷𝜶𝜶細胞の圧力

張力の上昇

力と形の逆問題
見えない力を見える形から知る
杉村薫

θ1F1cosθ1+F2cosθ2+F3cosθ3=0F1sinθ1+ F2sinθ2+F3sinθ3 =03未知数, 2条件数
力の相対値 F2/F1 F3/F1

力形石原秀至
東大・総合文化

力と形の逆問題
見えない力を見える形から知る

θ1

上皮組織

F1cosθ1+F2cosθ2+F3cosθ3=0F1sinθ1+ F2sinθ2+F3sinθ3 =0

頂点における力の釣り合い方程式

3未知数, 2条件数

未知数 > 条件数

力の相対値 F2/F1 F3/F1

細胞接着面の張力
細胞の圧力差の相対値

Tij ΔPi𝑻𝑻𝒊𝒊𝒊𝒊

𝑷𝑷𝜶𝜶形と力の逆問題をベイズ推定で定式化

尤度関数（力の釣り合い）c(+error)

事前分布（系に期待する性質）‘張力は正’
T0 > 0

力の釣り合いと系に期待する性質から最も尤もらしい逆問題の解を計算する
Ishihara and Sugimura. J. Theor. Biol. (2012)

形と力の逆問題をベイズ推定で定式化

見えない力を形から非侵襲的に定量！
Ishihara and Sugimura. J. Theor. Biol. (2012)

whole tissueにおける応力の時空間動態を世界で初めて計測
応力テンソル

前A
近P

遠D
後P

偏差応力Ishihara and Sugimura. J. Theor. Biol. (2012); Sugimura and Ishihara. Development (2013);
Ishihara et al. EPJE (2013); Sugimura et al. IEEE EMBC (2013) ); Guirao et al. eLife (2015)

力のベイズ推定法/力学パラメータ推定法のまとめ
1. 画像に含まれる「情報」を抽出する統計手法

2. 生体組織力学計測の困難さを克服
 非侵襲的 → 力・応力、力学パラメータの時間発展を定量
 104細胞の力を一度に計測 → 細胞から組織まで階層をつなぐ

3. 今後の発展
 手法の相互検証

複数の手法で同じ量を計測して比較

 相補性を生かした統合的な計測

絶対値を計測できるが歩留まりが悪い光ピンセット法と相対値しか得られないがバッチ計測できる力推定法を組み合わせる

多細胞パターン形成の力学
1

細胞の六角格子化

Sugimura and Ishihara. Development (2013)
Ikawa et al. Cell Sturc. Func. (2023)

2細胞接着面の切り替わり

Ikawa et al. Curr. Biol. (2023)
Ikawa and Sugimura. Nat. Commun. (2018)

力学と幾何の協奏

翅上皮における組織応力の異方性
遠近軸方向に強い引張り応力

応力テンソル

力が情報
生物学的をコード
意義？
前A
近P

遠D
後P

細胞六角格子化の組織特異性・頑強性
力学エネルギー最小化過程

細胞が並び替わることで六角格子化が進む

32 hr APF
24 hr APF

26 hr 40 min APF

組織特異性と頑強性
背板

27 hr 20 min APF

27 hr 40 min APF

六角形細胞 ~60 %翅
六角形細胞~75 %細胞六角格子化の組織特異性を決める
物理メカニズムとは?

引張り応力が細胞六角格子化を促進させる
引張り応力が翅上皮の細胞六角格子化に必要
コントロールの翅(35 hr APF)

外科的操作により機械的にリラックスさせた翅 (35 hr APF)

多細胞集団スケールで外力と内力のバランスを取るように細胞が並び替わる

灰色の六角形細胞の数が減少

引張り応力は細胞六角格子化促進に十分
1. Control 2. Isotropic stretch

3. Horizontal stretch

六角形細胞の割合

数値計算

Horizontal stretch→ 六角形細胞の割合が増加

Horizontal stretch
Isotropic stretch
Control

Isotropic stretch→ 六角形細胞の割合に変化なし

六角形細胞が遠近軸方向に沿って並ぶ
異なる向きに並んだ六角形細胞集団の境界に非六角形細胞が生じる

時間

黒: 非六角形細胞

組織応力の異方性→細胞の蜂の巣パターン
異方的な応力場（翅）等方的な応力場（背板）好まれる

引張りを緩めた翅

グラフェン
量子ドット

Ghafouri. 2016

好まれない力のバランスから六角形細胞の方向が揃う
背板
翅
六角形細胞 ~75 %応力の異方性強い

六角形細胞が特定の方向に揃わない六角形細胞 ~60 %応力の異方性弱い

Sugimura and Ishihara. Development (2013)

多細胞パターン形成の力学: 力学と幾何の協奏
12細胞の六角格子化

細胞接着面の切り替わり

力学

幾何

生物

力学

幾何

生物

引張り応力

細胞タイルの幾何学的制約

発生時間

濡れの力学

細胞接着面の長さと向き細胞の接着面、頂点における分子動態

細胞の集団の力学応答
緩和時間スケール 𝜏𝜏𝜏𝜏 =𝜂𝜂1 𝐴𝐴𝛾𝛾0 +4𝜅𝜅0 𝐴𝐴

力応答、力抵抗の分子機構

Wetting/De-wetting

張力の方向依存性

引張りを緩めた翅A : 細胞の面積γ0, κ0: 細胞接着面の張力のパラメータ(originally in CVM)

個々の細胞が六角形細胞の数を数えている訳ではない
力のバランスと細胞タイルの幾何学的制約、発生時間の兼ね合いで最終的な六角形の割合が決まる

細胞接着面は切り替わりの向きを知っている訳ではない
細胞配置換えに伴う細胞接着面の収縮と伸長に伴って自発的に細胞接着面の切り替えが起こる

Sugimura and Ishihara. Development (2013); Ishihara, Marcq, Sugimura. Phys. Rev. E (2017);
Ikawa and Sugimura. Nat. Commun. (2018); Ikawa et al. Curr. Biol. (2023); Ikawa et al. Cell Strut. Func. (2023)

3. その他の活動

「生命科学総力戦」の時代
数理科学・物理学・工学の発想、技術を取り込んだ生命科学

定量生物学の会
 2008年設立
 学際研究のインキュベータや教科書の共同執筆など、研究と教育の両面で精力的な活動を継続

従来の教育体系の枠を超えた学際教育プログラムの開発と実践

 教科書がない教育 → 教育コンテンツを一から開発
 「何を学ぶのか」を主体的に選択できる、次世代の研究者の育成

芸術家とのコラボレーション

京都大学総合博物館企画展 2018.12–2019.1

Michael Whittle 『思考の肖像』- 美術と科学のダイアグラムhttps://www.youtube.com/watch?v=wQZcno_v158; iCeMSニュースレター vol. 7

ラボメンバーと共同研究者
ラボメンバー (2024年度)

Xin
Yan

松田 真弥

国内外の共同研究者

ZepingQu

Shuji Ishihara

Toshinori Namba

Takefumi Kondo

Yasuyuki Fujita

Keisuke Kuromiya

Univ. Tokyo

Univ. Tokyo

RIKEN BDR

Kyoto Univ.

Stanford Univ.

Boris Guirao

Philippe Marcq

ラボ卒業生
名古屋大学
テニュアトラック
助教
2022.5~

井川 敬介

荻田 豪士

理化学研究所
予測科学プロジェクト
博士研究員
2022.7~Inst. Curie

Univ. Paris 6

Univ. Paris 7