講義予定・統計解析の基礎

北大・統計解析の基礎①

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臨床研究と生物統計学
北海道大学 医学統計学
横田 勲

1

臨床研究と生物統計学
データの記述と統計的推測
推定と検定
2群の比較
分散分析と線形回帰分析
分割表の解析
生存時間解析
統計モデルの作り方

2

統計学

データサイエンス34

 データから何か知見を得るための学問 もともと国勢を検討するための学問 統計学は大きく貢献

 帰納的な考え方

 計算機科学、情報工学、機械学習なども貢献 演繹的な議論を展開する数学からすれば異端 頻度流統計学の思想

 最近は「データサイエンス」

 データ生成過程をもとに仮説をおき、 不確実性を扱うため確率を用いて結果を示す

得られたデータが仮説に従うかを判断する

 数字自体の意味を常に考える

 データサイエンスの思想

 単位を意識する

 データから予測された内容が当たり、利益をもたらせばよしとする

34

手元にあるデータをどう活用するか

生物統計学 Biostatistics

5 記述統計6

 「生き物」を扱う分野に応用する統計学

 どのようにデータが得られたかを明らかに 特にヒトは異質性（個体差）が大きく、なかなか計画通りにデータを測定できないし単純な確率分布からデータは生成されない

 データのタイプに応じた要約
 連続量、カテゴリカル、生存時間

 臨床試験や疫学研究の計画・解析の 推測統計理論的基礎となる

 想定する源泉集団において、

 データをどう取るかが最も重要曝露や治療とアウトカムの関連を検討

 因果関係を明らかにしたい、予測を行いたい 統計的検定、推定を利用

526

今回の内容John Snowとコレラ

78

John Snow. On the Mode of Communication of Cholera. 1855

 疫学研究 1854年ロンドンのBroad St.でコレラ発生

 John Snowとコレラ 半径250ydの所で10日間で500人以上が死亡

 脚気論争住民の1割以上

 交絡とランダム化臨床試験
 倫理的で公正な試験実施のためにポンプの位置と死亡者を地図上にプロット

78あるポンプに注目
救貧院では535人中5人(1%以下)のみ死亡
・ポンプで水は汲まず、構内井戸を使用していた各日の発生数と死亡数

9
醸造所社員70人中死亡者ゼロ
・水は飲まずにビールを飲んでいた

10

発生者数
160
140
120
100
8060
4020

1854/9/30

1854/9/28

1854/9/26

1854/9/24

1854/9/22

1854/9/20

1854/9/18

1854/9/16

1854/9/14

1854/9/8

1854/9/12

1854/9/6

1854/9/4

1854/9/10

1854/9/2

1854/8/31

1854/8/29

1854/8/27

1854/8/25

1854/8/23

1854/8/21

1854/8/19

0

9/8にポンプの栓を除去

本物ポンプはロンドン大学熱帯衛生医学大学院に展示

当時の縁石が1枚残されている

910

Lambeth社とSouthwark&Vauxhall社

コレラ死亡率の比較

11

 どちらも同じような水の汚さ テムズ川の下流から水をひいていた 水洗便所普及により下水は川に垂れ流し 顧客の大半は庶民

111万戸あたり死亡

契約戸数

コレラ死亡者数

S & V社

40,046

1,263

Lambeth社

26,1079837

その他

256,423

1,42259

 Southwark & Vauxhall社のほうが8.5倍の死亡リスク

 1852年、Lambeth社 取水地を上流にLambeth取水地(1852～)

12S&V取水地

Lambeth取水地(～1852)

12315

水を介して感染する

交絡 confounding13 悪臭（空気感染）説14

 曝露による効果を調べる際に、曝露が結果に影響する他の因子と関連することで、歪められた効果が観察されてしまう現象

 同じ部屋にいただけで感染しないよ 標高説

 標高が高い地域ではコレラが少ない

 交絡因子:交絡をひきおこす因子

 水供給の違いで説明

 水道会社の選択とコレラのなりやすさは交絡因子独立（交絡がない） 一方の会社が取水地を変えたら死亡者減 ポンプ栓を抜いたらコレラ発生者減

曝露

13

結果

14

交絡因子の定性的必要条件

コレラの例

15

 結果に影響を与える

16

 もしコレラにかかりやすい人が、特定の水道会社を選んでいたら・・?

 曝露の有無によって分布が異なる

 L社はコレラにかかりにくい人ほど選ぶ

 曝露から影響を受けない

 S&V社はコレラにかかりやすい人ほど選ぶ
 水道会社の比較では、水質の影響をみるのか、かかりやすさによる影響をみるのか不明

交絡因子
曝露

かかりやすさ
結果

水道会社

15

コレラ

16

手術成績の比較（仮想例）①

手術成績の比較（仮想例）②17

 30日死亡率を比べてみよう 30日死亡率を比べてみよう 専門医がたくさんいる病院A:2%

 専門医がたくさんいる病院A:2%

 一般的な病院B:1%

 一般的な病院B:1%

 病院Aは近隣の医療機関から紹介をたくさん受けている

 より重症な人ほど病院Aにかかりやすい

この結果だけから、あなたは病院Bを選びますか?

重症度

病院

1718

重症度による交絡30日死亡率18交絡を防ぐには曝露群が曝露を受けなかった場合の結果

20

 曝露を受けた場合の結果を知った後に異なればバイアス

理想の対照

個人では基本的にムリ

19

曝露を受けさせないことはできない

現実の対照
実際に曝露を受けなかった群の結果

 集団で議論することはできないだろうか

曝露群で観察される結果

なんとかして理想的な対照を作りたい

19

20

ランダム化 randomisation
実際に観察される内容

脚気論争

21

ランダムに対象者を曝露群と非曝露群に割付曝露を受ける

松田誠. 慈恵医大誌. 2002, 2003.

22

 ビタミンB1欠乏症
 白米ばかりの食生活

曝露を受けない 大正時代は結核と並ぶ二大国民病

 高木兼寛 (1849-1920)
 William Willisより半分の人の結果で代用

イギリス医学を学ぶ

 海軍軍医になり、曝露群で観察される結果

理想的には知りたい内容

イギリス留学中(1875-80）
疫学の方法論を学ぶ

曝露群が曝露を受けなかった場合の結果

21

 帰国後、脚気調査に

22

栄養欠陥説
 龍驤艦

海軍は麦食に23

明治15(1882)～16年

 洋食はウケが悪かった 378名中169名が脚気に罹患、25名死亡

年次

脚気患者数

死亡者数

明治11(1878)年 米食 4,528

1,48532

 寄港したハワイで食料を全部入れ替えて以降、

明治12年

米食 5,030

1,97857

明治13年

米食 4,956

1,72527

 タンパク質を多くすれば予防できるのでは

明治14年

米食 4,641

1,16330

明治15年

米食 4,769

1,92951

明治16年

米食 5,346

1,23649

明治17年

洋食 5,6387188

明治18年

麦食 6,918410

明治19年

麦食 8,475

30

明治20年

麦食 9,01600明治21年

麦食 9,18400

 外国で停泊中は脚気患者が減る

誰も罹患しなかった

 筑波艦

明治17年

 食事を洋食に変え、龍驤艦と同一航路
 333名中14名が罹患、死亡者ゼロ
 14名のうち12名は洋食を拒んだ

2324

24

食事 兵員数栄養欠陥説への批判

ランダム化比較試験の示唆

25

 緒方正規「脚気病菌発見」(1885)

 一つの兵団を二分して、一方に麦食を、もう一方に米食を与え、両者を同一の地に住まわせ、他の生活条件も同じにすべき 北里柴三郎により実験不備を指摘され消える 大沢謙二「食物消化の試験」(1887)

 栄養吸収は米のタンパクのほうがよい もし米食者のみが脚気に罹り、

 森林太郎「統計ニ就テノ分疏」(1889)

麦食者は罹らなかったら、米食が原因だ

 患者の減少時期と麦食への切り替え時期が偶然一致しただけ
 スタチスチックは科学でなく方法であり、原因を探り法則を知り得るものではない

森林太郎「統計ニ就テノ分疏」(1889)2526

日清戦争から日露戦争

疫学的観点から27

 日清戦争(1894-95)

28

 脚気論争 陸軍:40,000+の罹患、4,000+の死亡

 高木の栄養欠陥説自体は間違っていた 食事に問題があることは正しかった

 戦死者は約300

 海軍:罹患ゼロ

 疫学研究によって特定できた

 義和団の乱(1900)

 航海実験から約30年後の1911年、

鈴木梅太郎によるビタミンB1発見

 第五師団20,000+中、2,351の罹患

 John Snowとコレラ

 日露戦争(1904-05)

 水に問題があることを疫学研究で特定

 陸軍:250,000+の罹患、約28,000の死亡

 メカニズム解明は、約30年後の1884年、

 戦死者は約47,000

Robert Kochによるコレラ菌再発見（発見自体は1854年Filippo Paciniによる）

 海軍:若干の罹患、死亡ゼロ

2728

ランダム化比較試験の歴史Randomised Controll Trial; RCT

臨床研究の倫理的原則

29

 ニュルンベルグ綱領 (1947)

 1946年よりイギリスで計画・実施された

 ナチスの人体実験に関する軍事裁判判決文

結核薬ストレプトマイシンの試験 医学実験に関する最初のガイドライン

 初めてのヒトを対象としたRCT

 ヘルシンキ宣言 (1964、最新は2013修正)

 1962年より米国食品医薬品局ではRCTを2回行い有効性評価(two-trials rule) 世界医師会

 ベルモントレポート (1979)

 背景にサリドマイド事件

 1990年以降Evidence Based Medicine普及

 米国・生物医学・行動研究における被験者保護のための国家委員会により多くのRCTが実施

29

263030ヘルシンキ宣言（全37項）

人間を対象とする医学研究の倫理的原則

臨床試験に必要なもの

3132

 研究仮説

 第8項

 試験実施計画書（プロトコル）

 医学研究の主な目的は新しい知識を得ることであるが、この目標は個々の被験者の権利および利益に優先することがあってはならない。

Planning 診断・評価の基準

 第16項 疾患の定義、有効性・安全性の評価基準

 医療および医学研究においてはほとんどの治療に 実施システム

リスクと負担が伴う。
 人間を対象とする医学研究は、その目的の重要性が被験者のリスクおよび負担を上まわる場合に限り行うことができる。

Designing スポンサー、施設（IRB, 事務局）
 サポート体制（ARO, CRO, SMO）

 第22項前半

 統計家の参画と統計解析計画書

 人間を対象とする各研究の計画と実施内容は、

 症例報告書とその標準化研究計画書に明示され正当化されていなければならない。

 第35項 データの質管理・保証システム

 人間を対象とするすべての研究は、最初の被験者を募集する前にPublishing データマネジメント、モニタリング、監査一般的にアクセス可能なデータベースに登録されなければならない。

31

Conducting

32

CREATE-X試験

34

Kaplan-Meier曲線とハザード比36

臨床試験の科学的妥当性

38

 術前化学療法、原発巣手術を施行後、Non-pCR乳癌症例

 術後補助療法としてのカペシタビンの有効性、安全性を検討

 主要評価項目（有効性）Disease Free Survival 目標症例数:900例（1群450例）
 臨床試験登録:UMIN000000843.

3436

臨床試験の計画37

 対照 control をどうおくか

 再現実験が困難

 試験のタイプをどうするか

 同条件で繰り返すことは困難

 並行群間、クロスオーバー、用量漸増 デザインとプロセスの正しさで保証 ランダム化するか単群試験か プロトコルを定め、倫理審査を受ける

 ランダム化するなら盲検化 blind をするか

 標準業務手順書(SOP)等を作成し、

 何をもって評価するか手順書通りに実施した記録を残す

 どの程度の効果があれば有意義か

 統計的仮説を設定し症例数設計

37

38

ディオバン事案

Jikei Heart Study論文撤回の理由

39

 ノバルティス社の高血圧治療薬を用いた

42

 血圧データが市販後臨床試験

信頼できない 東京慈恵会医大、京都府立医大、滋賀医大、

 統計解析で何らかの千葉大、名古屋大が関連操作が入った可能性

 臨床試験データ操作等があった

 統計解析責任者の 企業の社員が身分を隠して行った所属がある大学の存在しない組織

 試験結果の信頼性、利益相反の問題から社会問題化

 企業の社員である

 ノバルティス社を薬事法のことを隠した

誇大広告禁止規定違反の疑いで刑事告発

39

42

KYOTO HEART study

ディオバン事案の教訓

43

 京都府立医大の調査報告

44

 研究事務局（たいてい医局）でデータマネジメントを行ったことが問題

 3031例中、223例（府立医大でカルテ閲覧可能）の主要評価項目（複合イベント）を調査

 試験担当医師がデータベース全体にアクセスできてはならない

 統計解析担当者がイベント判定委員会に出席していたことが問題

 統計解析担当者はデータ固定されるまでデータベースにアクセスできてはならない

質管理・質保証システム全体の不備

4344

臨床試験の質管理・質保証
原資料（カルテ等）
転記、入力

担当医師、CRC

症例報告書 CRF
入力、問合せデータマネジャデータベース
プログラミング

統計担当者

統計解析報告書
結果の解釈

品質

45

 顧客の要求をどれだけ満たせるか

手順書・計画書・報告書
直接閲覧、逸脱報告（モニター）
手順書・計画書・報告書
症例報告書設計
システムバリデーション
ダブルエントリ、データ照会

 研究ごとに目標を定めよう

 治験の場合・ICH-E6(R2) 被験者保護監
査 治験結果の信頼性保証

手順書・計画書
ダブルプログラミング

試験統計家や責任医師

総括報告書や論文

45

46

46

出口管理からプロセス管理に

データマネジメント47

 出口管理48

 研究目的に関して、必要かつ十分な質の高いデータを効率よく収集する行為

 成果物から事後的にチェック 試験開始前; データの最終的な質を決める

 エラーが見つかってから対処を考える

 収集方法、収集すべき内容を決める

 いまさら遅い、なんていうことも・・・ プロセス管理 何でもかんでも収集することが質が高いとはいえない（むしろ質は下がる）

 成果物が作られるプロセスを明確に

 試験終了後; データ固定し、統計家へ提供

 誰でも実施できるような手順書を作成

 品質マネジメントシステムの構築

47

48

そのデータ使いますか?

データをとれていますか?

4950

 PDはCTもしくはMRIで判定

 プロトコル遵守を確認する内容

 治療中止時に追加でCTをとった 選択基準・除外基準のチェック

 主要評価、副次評価、安全性評価項目

 中止時CRF（症例報告書）にCTやMRIの記載欄がない

 参考情報 イベントの取りこぼしに・・・

 全時点の服薬状況

 自由記載欄は必ずしもイベント判定に利用されるとは限らない クエリ発生、CRFの再設計、記載やり直し

49

50

CRFの設計

モニタリング51

 プロトコルからCRFをデザイン

 試験の進行を監視し、試験が計画書、手順書、規制要件等に従って実施、記録、報告されていることを保証する行為

 データマネジャーが行う

 できたCRFをレビュー

 目的は次のことを確認すること

 臨床家、統計家、CRCが行う

 被験者の人権と福祉が保護されていること
 報告された試験データが正確かつ完全で、 プロトコルの不明瞭な部分を洗い出せる

原資料から検証できること

 試験が最新のプロトコル、GCP、および

 CRF設計時に、適用される規制要件を遵守して実施されていること

プロトコルの修正箇所も見つかる

51

52

52

臨床研究・疫学研究の法規制
未承認・適用外の臨床試験

治験

医薬品医療機器等法

 疫学研究や臨床試験の例や歴史

個人情報保護法 交絡という現象
 ランダム化比較試験による制御

企業から資金提供を受ける試験

特定臨床研究
臨床研究法

まとめ

53

 公正な医学研究のために

その他臨床試験
疫学研究

人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針

先進医療、再生医療、遺伝子治療などが該当

53

5454