筋萎縮性側索硬化症及び前頭側頭型認知症の⾎液診断法の開発
量⼦科学技術研究開発機構
医⻑

脳機能イメージング研究部

徳⽥ 隆彦
2024年1⽉25⽇

1(1) アルツハイマー病で脳のタウ蛋⽩質の蓄積量を推定する⾎液診断法の開発(2) 筋萎縮性側索硬化症及び前頭側頭型認知症の⾎液診断法の開発

筋萎縮性側索硬化症

タウ

認知症・神経疾患の多くは異常(凝集)蛋⽩蓄積病
Alzheimer’s
disease:
アルツハイマー病:
senile plaque
脳実質・⽼⼈斑タウ

Alzheimer’s
disease:
アルツハイマー病:
NFT & neuropil thread
神経細胞内・神経原線維変化

タウ蛋⽩;

アミロイドβ(Aβ)蛋⽩

クロイツフェルト・ヤコブ病:
CJD:
脳実質
PrP deposits,
Cbll(リン酸化)

パーキンソン病:
Parkinson’s
disease:
神経細胞内・レビー⼩体
Lewybody & neurite, SNALS:
HunCngton’s disease:
筋萎縮性側索硬化症(ALS):
Skein-likeinclusion,Ub(+)
hunCngCnincl.MN
神経細胞内封⼊体

α-シヌクレイン
プリオン蛋⽩TDP-43
Haass C, Selkoe DJ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8:101-12.を改変

認知症・神経疾患の多くは異常(凝集)蛋⽩蓄積病
Alzheimer’s
disease:
アルツハイマー病:
senile plaque
脳実質・⽼⼈斑タウ

Alzheimer’sdisease:
アルツハイマー病:
NFT & neuropil thread
神経細胞内・神経原線維変化

タウ蛋⽩;

アミロイドβ(Aβ)蛋⽩

クロイツフェルト・ヤコブ病:
CJD:
脳実質
PrP deposits,
Cbll(リン酸化)

パーキンソン病:
Parkinson’sdisease:
神経細胞内・レビー⼩体
Lewybody & neurite, SNALS:
HunCngton’s disease:
筋萎縮性側索硬化症(ALS):
Skein-likeinclusion,Ub(+)
hunCngCnincl.MN
神経細胞内封⼊体疾患ごとに(蓄積する蛋⽩質ごとに)治療⽅法は異なる⇒これらの疾患の治療法開発には、各々の蛋⽩質の蓄積を正確に診断できる特異的なバイオマーカーが必要
α-シヌクレイン
プリオン蛋⽩Haass C, Selkoe DJ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8:101-12.を改変

TDP-43

認知症疾患の治療法開発には、各々の蓄積蛋⽩質に特異的なバイオマーカーが必要
アルツハイマー病の脳病理例＞
アルツハイマー病

特異的なバイオマーカー

アミロイドPET

タウPET

画像(PET)バイオマーカー＞
長所: 病変の脳内分布の情報が得られる,病理と対応=病理診断の代用となりうる
短所: 低効率, 侵襲あり, 高価, 可能な施設が限定

⾎液Aβ42/40

⾎液pTau血液バイオマーカー＞
⾎液NfL
長所: 高効率, 低侵襲, 安価, 医療施設なら可能
短所: 空間情報なし, 脳病理との一致＜PET,検査の安定性認知症疾患の治療法開発には、各々の蓄積蛋⽩質に特異的なバイオマーカーが必要
アルツハイマー病の脳病理例＞
アルツハイマー病

アルツハイマー病のような頻度の多い疾患では, 全例でPET検査を⾏うことは不可能

特異的なバイオマーカー

アミロイドPET

タウPET

画像(PET)バイオマーカー＞
長所: 病変の脳内分布の情報が得られる,病理と対応=病理診断の代用となりうる
短所: 低効率, 侵襲あり, 高価, 可能な施設が限定

⾎液Aβ42/40

⾎液pTau血液バイオマーカー＞
⾎液NfL
長所: 高効率, 低侵襲, 安価, 医療施設なら可能
短所: 空間情報なし, 脳病理との一致＜PET,検査の安定性認知症疾患の治療法開発には、各々の蓄積蛋⽩質に特異的なバイオマーカーが必要
アルツハイマー病の脳病理

特異的なバイオマーカー

⾎液BMと画像BMを⼀体化した診断システム
例＞
アルツハイマー病

⾎液バイオマーカーによるスクリーニング/初期診断
アルツハイマー病のような頻度の多い疾患では, 全例でPET検査を⾏うことは不可能

アミロイドPET

⾎液Aβ42/40

PET画像(⼀部は髄液BM)による確定診断・病変分布診断
タウPET

⾎液pTauQSTでは, ⾎液・画像BM単独ではなく, 両者を統合したBMシステムの構築を⽬指している(⾎液でスクリーニング, 画像で診断)
画像(PET)バイオマーカー＞
長所: 病変の脳内分布の情報が得られる,病理と対応=病理診断の代用となりうる
短所: 低効率, 侵襲あり, 高価, 可能な施設が限定

血液バイオマーカー＞
⾎液NfL
長所: 高効率, 低侵襲, 安価, 医療施設なら可能
短所: 空間情報なし, 脳病理との一致＜PET,検査の安定性

従来技術とその問題点
⾎液BMと画像BMを⼀体化した診断システムに必要な２つの技術とその背景(1)アルツハイマー病で脳のタウ蛋⽩質の蓄積量を推定する
⾎液診断法の開発⇒脳内のタウ蓄積を、アミロイドに影響されずに選択的に反映する⾎液バイオマーカーは国際的にも存在しない。
(2)筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び前頭側頭型認知症(FTLD)の⾎液診断法⇒脳内のTDP-43蓄積を検出できるバイオマーカーは未だ開発されていない。競合技術であるQuanterix社のTDP測定キット(Ver.1)は発売中⽌になり、後継であるVer.2キットは実際のヒトサンプルでは測定ができておらず広く利⽤されるまでには⾄っていない。

5

各種の⾎漿pタウ分⼦種の測定値と(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

アミロイド- & タウ-PETとの相関を検討(McGill Univ)

国際的に標準的なATN-バイオマーカー⇒しかし, 体液p-タウでタウ病態を評価するのは問題がある(診断/層別化にBMが不可欠)

ATNバイオマーカー(Jack CR. 2018)

MCI
MCI

⾎液pTauAmyloid PET

Tau PET

pTau181

認知症
認知症

年齢(歳)

認知機能障害N:構造MRI(神経細胞障害:N)
FDG-PET
髄液総タウ(NfL)

神経細胞毒性にはタウ病理が必須凝集タウ蛋⽩の蓄積
T: タウPET
神経原線維変化:
T
髄液リン酸化タウ

アルツハイマー病のタウ病理

新⽪質へ拡散(spread)N

pTau217T

正常加齢で出現する内側側頭葉のタウ蓄積

A:
アミロイドPET
アミロイド蓄積
髄液Aβ42 orA
Aβアミロイド:Aβ42/40⽐

アミロイド病理は認知機能障害に20年先⾏

認知機能障害出現時にはすでに飽和しているA

pTau231

Therriault, et al. JAMA Neurol. 2022.12

各種の⾎漿pタウ分⼦種の測定値と(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

アミロイド- & タウ-PETとの相関を検討(McGill Univ)

国際的に標準的なATN-バイオマーカー⇒しかし, 体液p-タウでタウ病態を評価するのは問題がある

⾎液pTauAmyloid PET

Tau PET

pTau181

現在の髄液・⾎液p-タウは脳の年齢(歳)タウ蓄積を正確に反映しない(診断/層別化にBMが不可欠)

MCI
MCI

認知症
認知症

ATNバイオマーカー(Jack CR. 2018)
認知機能障害N:構造MRI(神経細胞障害:N)
FDG-PET
髄液総タウ(NfL)

神経細胞毒性にはタウ病理が必須

凝集タウ蛋⽩の蓄積
T: タウPET
神経原線維変化:
T
髄液リン酸化タウ

アルツハイマー病のタウ病理

新⽪質へ拡散(spread)N

pTau217T

正常加齢で出現する内側側頭葉のタウ蓄積

A:
アミロイドPET
アミロイド蓄積
髄液Aβ42 orA
Aβアミロイド:Aβ42/40⽐

アミロイド病理は認知機能障害に20年先⾏

認知機能障害出現時にはすでに飽和しているA

pTau231⇒⾎漿pタウ181, 217, 231は,すべて脳のタウ蓄積よりもAβ蓄積との相関が⾼かった.
Therriault, et al. JAMA Neurol. 2022.12

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発
Pontecorvo, et al. JAMA Neurol. 2022.10
⾎漿ドナネマブ第2相試験:アミロイドの下流の病理変化の解析⇒タウ病理を⾎漿pTau217で評価しているが, それはタウ病理を”正確に”反映しているのか？

pTau217はドナネマブ治療群で低下(NfL変化せず)
pTau217の変化はcentiloid(アミロイドの量)と相関
pTau217

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発
Pontecorvo, et al. JAMA Neurol. 2022.10
⾎漿ドナネマブ第2相試験:アミロイドの下流の病理変化の解析⇒タウ病理を⾎漿pTau217で評価しているが, それはタウ病理を”正確に”反映しているのか？

pTau217がアミロイドを主に反映するならば,抗アミロイド薬によって脳アミロイドが減少すれば, タウの変化に関係なく, pTau217も低下するはず.
pTau217はドナネマブ治療群で低下(NfL変化せず)
pTau217の変化はcentiloid(アミロイドの量)と相関
pTau217

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発
Pontecorvo, et al. JAMA Neurol. 2022.10
⾎漿ドナネマブ第2相試験:アミロイドの下流の病理変化の解析⇒タウ病理を⾎漿pTau217で評価しているが, それはタウ病理を”正確に”反映しているのか？

pTau217がアミロイドを主に反映するならば,抗アミロイド薬によって脳アミロイドが減少す
れば, タウの変化に関係なく, pTau217も低下するはず.
pTau217はドナネマブ治療群で低下(NfL変化せず)
pTau217の変化はcentiloid(アミロイドの量)と相関
pTau217

現在の髄液・⾎液”T”-BMは脳のタウ蓄積(Tau-PET)を正確に反映しないことが問題

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

抗アミロイド薬には, “A”-BMだけでなく, その下流の”T”-BMも必要: ex. ドナネマブ治験
ドナネマブ第2相試験での成功⇒タウ蓄積の重症度で患者を層別化して最適患者をリクルート
Alz Forum(2021.3.19

Mintun (Eli Lilly),“Donanemab in Early
Alzheimerʼs Disease”
2021.3.13, NEJM

SUVRs below 1.1⇒

⇐SUVRs above 1.46
SUVR=1.1~1.46

ほとんどtangleのない患者(左)は(治験期間中に)測定可能なほどの認知機能低下を来さない, ⼀⽅, tangle蓄積が重度の患者(右)はすでに抗アミロイド薬の効果のある範囲を超えて 病態が悪化してしまっている. ちょうど適切なtangle loadの患者(中)を選択したことがドナネマブ治験の成功を助けた可能性が⾼い.

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

抗アミロイド薬には, “A”-BMだけでなく, その下流の”T”-BMも必要: ex. ドナネマブ治験
ドナネマブ第2相試験での成功⇒タウ蓄積の重症度で患者を層別化して最適患者をリクルート
Alz Forum(2021.3.19

SUVRs below 1.1⇒

Mintun (Eli Lilly),“Donanemab in Early
Alzheimerʼs Disease”
2021.3.13, NEJM

⇐SUVRs above 1.46

抗アミロイド薬では(レカネマブも),SUVR=1.1~1.46
このようなタウ蓄積による患者の層別化が有効と考えられる.
ほとんどtangleのない患者(左)は(治験期間中に)測定可能なほどの認知機能低下を来さない, ⼀⽅, tangle蓄積が重度の患者(右)はすでに抗アミロイド薬の効果のあ⇒しかし,従来の体液バイオマーカー(pTau)は脳のタウ蓄積を正確に反映せず,る範囲を超えて 病態が悪化してしまっている. ちょうど適切なtangle loadの患者の脳内タウ蓄積の重症度を判定するには,これまではタウ-PETしか患者(中)を選択したことがドナネマブ治験の成功を助けた可能性が⾼い.

⽅法がなかった.

脳のタウ病理(タウPETでの蓄積)を正確に反映する⾎液pTauバイオマーカーが必要

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

新技術の特徴・従来技術との⽐較: (1)(1)被験者の脳のタウタンパク質の蓄積量を推定する⽅法及び装置 (特願2023- 065877)• 脳のタウ蛋⽩蓄積を, アミロイドに影響されずに, 正確に反映する⾎液p-Tau測定
⽅法は未だ存在しない。
• QSTでは、オリジナルのタウPETにより、アルツハイマー病患者の脳内のタウ蛋⽩蓄積量を、患者の存命中に正確に判定できる(⽇本ではこのような施設は少数)。
• 徳⽥らが新規に開発したタウ蛋⽩断⽚(mid-pTau)定量法で測定した⾎液中midpTauは、脳のアミロイド蓄積とは相関せずに、タウPETで検出される脳のタウ蓄積と有意な相関を認めた。
• 徳⽥らの⾎液mid-pTau測定法は、これまで存在しなかった世界初の「アミロイドの影響を受けずに脳のタウ蓄積量を判定できる⾎液バイオマーカー」である。

Mid-pTau181: QSTでAmyloid & Tau PETを施⾏したAD患者&対照者(164例)で検証
Braak ROI analysis

AD-signature ROI analysis

6442

Correlations with p-tau181 assay (Quanterix)
N-pTau181(Conventional)

1.0

1.5

2.0

2.5

0SUVR (Temporal meta)
0.5 1.0 1.5 2.0

4
200.5

3.0

2.5

3.0

64

62402
0.0
1.00

SUVR (Temporal)

642

r=0.287,p=0.0482=0.402R
R2=0.402
8

10864
20
0.5 01.0
0.5

64
2

2.5
00.5

1.0

1.5

2.0

r=0.508, p=0.0003*
R2=0.258

86420
0.5

2.5

1.0

1.5

2.0

2.5

SUVR (Braak Ⅰ/Ⅱ)

SUVR (Braak Ⅲ/Ⅳ)

SUVR (Braak Ⅴ/Ⅵ)

Braak I/II

Braak III/IV

Braak V/VI

1.5
1.0

2.0
1.5

2.5
2.0

3.0
2.5

SUVR (Temporal meta)
SUVR (Temporal meta)64
2R2=0.223
plasma N-p-tau181 (pg/mL)8

1.0
2.0 1.5 2.52.0

r=0.430, p=0.003*
R2=0.185810

p-tau181 (Quanterix)

N-pTau181
pg/mL
plasma N-p-tau181 ,(pg/mL)

0p-tau181 (Quanterix)

T-score5.5

0.5
1.5tau score
SUVR
Ⅴ/Ⅵ)
0.5 (Braak1.0AD 1.5
2.0
2.5

SUVR (Temporal meta)10

r=0.216, p=0.149
R2=0.142

800.5
3.0

r=0.121, p=0.414

108642

1.00

1.5

2.0

2.5

0.5
1.0
1.5
2.0
SUVR(BraakⅤ/Ⅵ)

SUVR (Braak Ⅰ/Ⅱ)

plasma N-p-tau181 (pg/mL)

00.5

26r 2=0.496*
R2=0.177
R=0.258
p = 0.0003
plasma Mid-p-tau181 (pg/mL)

R2=0.257

8p-tau181 (QSTOriginal)
plasma Mid-p-tau181(pg/mL)068
r=0.506,p=0.0003*
2=0.257rR=0.536*
2R
r=0.506, p=0.0003*
p ==0.257
0.00038

p-tau181 (QST Original)p-tau181 (QST Original)

T-scoreMid-pTau181, pg/mL
plasmaMid-p-tau181(pg/mL)8

plasma Mid-p-tau181 (pg/mL)

Correlations with p-tau181
assay (QST Original)
Mid-pTau181(QST)

5.5

Braak staging
ROIs

Temporal meta
ROI

2.5

r=0.231, p=0.114
R2=0.30710

plasma N-p-tau181 (pg/mL)

Voxel-wise analysis

864
200.5

1.0

1.5

2.0

SUVR (Braak Ⅲ/Ⅳ)

2.5

r=0.190, p=0.196
R2=0.223

10864
200.5

1.0

1.5

2.0

SUVR (Braak Ⅴ/Ⅵ)

2.5

Mid-pTau181: QSTでAmyloid & Tau PETを施⾏したAD患者&対照者(164例)で検証
Braak ROI analysis

AD-signature ROI analysis

644

200.5

Correlations with p-tau181 assay (Quanterix)
N-pTau181(Conventional)

21.0

1.5

2.0

2.5

0SUVR (Temporal meta)
0.5 1.0 1.5 2.064
200.5

3.0

2.5

3.0r 2=0.496*
R2=0.177
R=0.258
p = 0.0003

6r=0.216, p=0.149
R2=0.142

8462402
0.0
1.00

SUVR (Temporal)

642

2.5
00.5

1.0

1.5

2.0

r=0.508, p=0.0003*
R2=0.258864200.5

2.5

1.0

1.5

2.0

2.5

SUVR (Braak Ⅰ/Ⅱ)

SUVR (Braak Ⅲ/Ⅳ)

SUVR (Braak Ⅴ/Ⅵ)

Braak I/II

Braak III/IV

Braak V/VI

6R2=0.223
r=0.121, p=0.414

10plasma N-p-tau181 (pg/mL)

68

r=0.287,p=0.048
2=0.402
RR2=0.402
8

plasma N-p-tau181 (pg/mL)

810

1.0
2.0 1.5 2.52.0

r=0.430, p=0.003*
R2=0.185810p-tau181 (Quanterix)

N-pTau181
pg/mL
plasma N-p-tau181 ,(pg/mL)

p-tau181 (Quanterix)

5.5

0.5
1.5tau score
SUVRⅤ/Ⅵ)
0.5 (Braak1.0AD 1.5
2.0
2.5

SUVR (Temporal meta)

10

特願2023- 65877(2023.4.13出願)

plasma Mid-p-tau181 (pg/mL)

R2=0.2578

p-tau181 (QSTOriginal)
plasma Mid-p-tau181(pg/mL)06

8
r=0.506,
p=0.0003*
2=0.257
rR=0.536*2
R
r=0.506, p=0.0003*
p ==0.257
0.00038p-tau181 (QST Original)p-tau181 (QST Original)

T-scoreMid-pTau181, pg/mL
plasmaMid-p-tau181(pg/mL)8

plasma Mid-p-tau181 (pg/mL)

Correlations with p-tau181
assay (QST Original)
Mid-pTau181
(QST)

5.5

Braak staging
ROIs

Temporal meta
ROI

8r=0.231, p=0.114
R2=0.30710

plasma N-p-tau181 (pg/mL)

Voxel-wise analysis

8r=0.190, p=0.196
R2=0.223

108T-score

QST mid-pTau181はBraak stageIII/IV,V/VIの領域(新⽪質)のタウ蓄積量(タウPETで444判定)と有意に相関した。
222
⼀⽅, Quanterix pTau181(従来の⾎液p-tau)では,タウPETとの相関は,
どのBraak0000.5
1.0
1.5
2.02.50.5 01.0 1.5 2.0 2.5 3.00.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0stage領域においても, 認められなかった。
SUVR (Braak Ⅴ/Ⅵ)
SUVR (Temporal meta)
SUVR (Braak Ⅰ/Ⅱ)
664
200.5

SUVR (Temporal meta)

1.0

1.5

2.0

2.5

64
200.5

1.0

1.5

2.0

SUVR (Braak Ⅲ/Ⅳ)

2.5

64
200.5

1.0

1.5

2.0

SUVR (Braak Ⅴ/Ⅵ)

2.5

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

⾎漿pTauとAmyloid- & Tau-PETとの相関を検討
Amyloid PET

Tau PET

Amyloid PET

Tau PET

Plasmamid-p-tau181(In-house Simoa)

PlasmaN-p-tau181(Quanterix)

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

⾎漿pTauとAmyloid- & Tau-PETとの相関を検討
Amyloid PET

Tau PET

Amyloid PET

Tau PET

Plasmamid-p-tau181(In-house Simoa)⇒mid-pTauは,これまで⽋けていたタウPETと互換性のある
PlasmaN-p-tau181
⾎液T-マーカーである.
(特願2023-65877;2023.4.13出願)(Quanterix)

⾎漿mid-pTau181 (QST original)は, アミロイドPETの影響を受けずに, タウPETと有意な相関を⽰しており, 従来の⾎漿pTau(NTF)と異なり, 脳のタウ蓄積を正確に反映する”純粋な”T-マーカーである.

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

QST mid-pTau181
assayのさらに重要な有⽤性:⬇
抗アミロイド治療の有効性が⾼い患者を⾎液検査で選別できる可能性

徳⽥の考察＞Clarity AD試験(レカネマブ第3相試験)では27％の進⾏抑制であったが, ドナネマブ第2相試験のように, 脳のtau蓄積で層別化して(Tau-PETあるいはmid-pTau181 assayを⽤いて), 最適な適応患者を選択すれば, 更に進⾏抑制の程度が⼤きくなる可能性がある.

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発想定される⽤途• アルツハイマー病の疾患修飾薬の実臨床への応⽤①: 効果判定
⇒最近承認された抗アミロイド薬および開発中の抗タウ薬が、脳のタウ病理(神経細胞障害の直接的な原因)を減らすことができているか否かの客観的な診断が⾎液検査で可能(これまではタウPETが必要)• アルツハイマー病の疾患修飾薬の実臨床への応⽤②: 患者選択
⇒じつは抗アミロイド薬はタウ病理が始まってから投与しても無効。
アミロイド蓄積があってタウ蓄積がない患者の選定が、⾎液検査で可能(これまではタウPETが必要)• アルツハイマー病の疾患修飾薬の臨床試験への応⽤:⇒適切な患者の選定及び効果判定が画像診断より遥かに安価に可能

13

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

実⽤化に向けた課題• 現在、アミロイドPET/タウPETで脳の異常蛋⽩蓄積の有無を確認した約200例での検証は完了。診断が確実な⼤規模検体での検証が必要である点が未解決である。
• 実際に抗アミロイド薬(使⽤可能な唯⼀の治療薬)を投与した患者で、タウPETのタウ蓄積量の変化と⾎液midpTau測定値に相関があるかを検証する必要がある。
14

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

企業への期待• ⾼感度測定系の技術を持つ企業との共同研究の可能性。
• アルツハイマー病の疾患修飾薬を開発中の企業、認知症疾患分野への展開を考えている企業には、本技術の導⼊が有効である可能性。
15

(1)脳内のタウ蛋⽩蓄積量を推定できる⾎液診断法の開発

本技術に関する知的財産権• 発明の名称：被験者の脳のタウタンパク質の蓄積量を推定する⽅法及び装置• 出願番号：特願2023-065877• 出願⼈：国⽴研究開発法⼈量⼦科学技術研究開発機構• 発明者：徳⽥隆彦、建部陽嗣• 参考特許:「リン酸化タウタンパク質の測定⽅法 」
特願2017-14827 (登録番号: 7029718)
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(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発

TDP-43プロテイノパチー (神経系にTDP-43が異常蓄積する疾患)
TDP-43プロテイノパチー・純粋型
疾患名
A.家族性fALS ([家族性]筋萎縮性側索硬化症)
FTLD-MND (前頭側頭葉変性症-MND型)
FTDU-17
IBMPFD (多系統蛋⽩質症MSPの1型)
Perry症候群
B.孤発性遺伝⼦TARDBP(TDP-43)
PGRN
VCP
DCTN1

ALS (筋萎縮性側索硬化症)FTLD (前頭側頭葉変性症)
LATE (⼤脳辺縁系優位型加齢性TDP-43脳症), 海⾺硬化症, FOSMN, など
TDP-43プロテイノパチー・複合型
疾患名
A.家族性
Guam & Kii ALS/PDC
FBD
HD
MJD (SCA3)
B.孤発性
AD, DLB, CBD, AGD, DNTC, PSP, TBI, LATE, など

蓄積タンパクtau, α-syn, TDP-43
ABri, tau,TDP-43
huntingtin, TDP-43
ataxin-3, TDP-43

筋萎縮性側索硬化症

タウ

(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発
TDP-43プロテイノパチー
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)

前頭側頭葉変性症 (FTLD)

疫学＞!⼈⼝10万あたり約5⼈(登録患者数は約10000⼈)!そのうち約90%は孤発例（約10%が遺伝性）!約90%が40歳以降に発症

疫学＞!⼈⼝10万あたり約11.2⼈(2017⿃取県の調査)!全認知症の中で4番⽬(1%), 若年性認知症では3番⽬(9.4%)に多い
前頭葉

臨床症状＞以下の症状が潜在性に発症して徐々に進⾏
１）筋⼒低下(四肢⿇痺, 嚥下障害, 呼吸障害), 筋萎縮,筋線維束攣縮
２）腱反射亢進、病的反射、痙性⿇痺
神経細胞内封⼊体

臨床症状＞以下の病型がある
１）前頭側頭型認知症 (FTD)
２）意味性認知症 (SD)３）進⾏性⾮流暢性失語 (PNFA)

病理＞神経細胞内のTDP-43凝集体は孤発性ALS患者の約90％に認められる.

病理＞タウおよびTDP-43が蓄積するFTLD-tauとFTLD-TDPに⼤別される.

治療・予後＞根本治療薬はない.
⼈⼯呼吸器を⽤いない場合は平均的な⽣存期間は2〜5年

TDP-43抗体染⾊

側頭葉

治療・予後＞根本治療薬はない.

UPS (1%)

(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発
前頭側頭葉変性症(FTLD)の臨床病型と背景病理
FTLDの臨床病型

0

FTLDの臨床病型に応じた背景病理所⾒の⽐率

100bvFTD(⾏動異常型前頭側頭型認知症)(運動ニューロン病)

PNFA

ALS(筋萎縮性側索硬化症)(進⾏性⾮流暢性失語)

SD

FTLD(前頭側頭葉変性症)(意味性認知症)(認知症)

ALS〜認知症を伴う
ALS〜MNDを伴う
FTLD〜FTLDは⼀連の疾患群で,TDP-43 diseaseと考えられる

前頭葉

TDP-43
Type A

TDP-43
Type B

TDP-43
Type CPSP

CBD

D’Alton et al. Front Aging Neurosci. 2014;6:204

側頭葉UPS (1%)

Pick病

(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発

新技術の特徴・従来技術との⽐較: (2)(2)脳のTDP-43病理を検出するヒト⾎液中のTDP-43蛋⽩の測定⽅法 (特願2023- 124849)• 脳のTDP-43病理を検出できる⾎液バイオマーカーは国際的にも存在しない。
• QSTでは、オリジナルのタウPET(PM-PBB3-PET)により、FTLD患者で、FTLDタウなのかFTLD-TDPなのかを、患者の存命中に判定できる(PM-PBB3-PET以外では不可能)。PM-PBB3-PETを撮像したFTLD患者の⾎液を⽤いて、オリジナルのTDP-43測定系で⾎液中のTDP-43濃度を測定した。
• PM-PBB3-PET陽性と陰性(すなわちFTLD-タウとFTLD-TDP)の患者の間で、徳⽥らの測定系で定量した⾎液TDP-43は、FTLD-TDP患者で有意に⾼値を⽰した。
• 以上から、徳⽥らの⾎液TDP-43測定法は、⼤脳のTDP-43蓄積を反映する世界初の⾎液バイオマーカーとして使⽤できる可能性が⾼いことが明らかになった。
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(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発
新規TDP-43測定系(in house)

武⽥薬品⼯業株式会社からの受託研究
出願番号 特願2021-038665; 出願⽇ 2021.3.10.; 登録⽇ 2021.10.15.

(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発
新規TDP-43測定系(in house)

武⽥薬品⼯業株式会社からの受託研究
出願番号 特願2021-038665; 出願⽇ 2021.3.10.; 登録⽇ 2021.10.15.

出願番号: 特願2023-124849; 出願⽇ 2023.7.31.

(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発想定される⽤途• 筋萎縮性側索硬化症(ALS), 前頭側頭型認知症(FTLD)などTDP43が異常に蓄積する疾患の実臨床への応⽤:⇒⾎液検査による客観的な診断が開業医レベルで可能• ALSおよびFTLDの根本治療薬の臨床試験への応⽤:⇒適切な患者の選定及び効果判定が画像診断より遥かに安価で可能• 健常⾼齢者の健康診断への応⽤:⇒未発症だが脳病理を有するALS/ FTLDハイリスク群を抽出することが可能。

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(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発

実⽤化に向けた課題• 現在、ALSについて⾎液診断が可能なところまで開発済
み。しかし、診断が確実な⼤規模検体での検証が必要である点が未解決である。
• 実⽤化に向けて、診断の精度を「感度・特異度が85％以上」まで向上できるよう技術を確⽴する必要もあり。
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(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発

企業への期待• ⾼感度測定系の技術を持つ、企業との共同研究の可能性。
• ALS/FTLDの疾患修飾薬を開発中の企業、脳疾患分野への展開を考えている企業には、本技術の導⼊が有効である可能性。

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(2)ALS及びFTLDの⾎液診断法の開発

本技術に関する知的財産権• 発明の名称：脳のTDP-43病理を検出するヒト⾎液中のTDP43蛋⽩の測定⽅法• 出願番号• 出願⼈：特願2023-124849：国⽴研究開発法⼈量⼦科学技術研究開発機構• 発明者：徳⽥隆彦、建部陽嗣• 参考特許:「⽣体試料中のTDP-43を測定する⽅法及び装置 」
特願2021-38665 (登録番号: 6961278)
PCT/JP/2022/004776
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お問い合わせ先
量子科学技術研究開発機構
イノベーションセンターまでお願いいたします

TEL 043-206-302
FAX 043-206-406
email chizai@qst.go.jp

ご清聴有難うございました
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