2023年12月期第3四半期
決算説明資料
カルナバイオサイエンス株式会社

目次
1 第3四半期の業績・資金調達の状況
2 臨床試験中のパイプラインの現況
3 導出済みパイプラインの現況
4 補足資料第3四半期のトピックス
BTK阻害剤AS-1763
 フェーズ1b試験（米国）の投与開始（8月）

多施設共同試験
主導：テキサス大学MDアンダーソンがんセンター白血病科准教授

Nitin Jain医師

BTK阻害剤 sofnobrutinib (AS-0871）
 MAD試験の報告書を最終化（11月）
安全性、忍容性、並びに良好な薬物動態プロファイルと薬力学作用を確認
sofnobrutinib
MAD試験：AS-0871の医薬品国際一般名称（INN）：反復投与用量漸増(Multiple Ascending Dose)試験

ギリアド社導出プログラム

DGKα阻害剤GS-9911

 フェーズ1試験のClinicalTrials.gov登録（10月） ギリアド社との共同出願特許に係る米国における特許査定（7月）3第3四半期のトピックス
STING阻害剤
 導出先であるFresh Tracks Therapeutics社が清算・解散計画を発表（9月）
創薬支援事業 通期売上計画902百万円に対して売上実績711百万円（進捗率78％）と好調に推移
 タンパク質販売が第3四半期累計期間（１月～9月）として過去最高の売上（448百万円）
その他
 第19回新株予約権未行使残が行使可能期間の終了に伴い消滅（8月）42023年12月期 第3四半期累計 連結経営成績の概況
（百万円）

売上高

2022年
第3四半期
累計

1,095

2023年
第3四半期
累計

711

増減率
△384
△35.1%

2023年
通期計画

902

進捗率

要因

78.8%

創薬支援

809

711

△98
△12.1%

902

78.8%• 計画に対して順調な進捗• タンパク質販売を中心に堅調に推移したものの、2022
年はギリアド社とのライセンス契約に関連した売上が寄与しており、対前年では減収

創薬

286

―

△286

―

－

• 2022年は、FRTX社から契約一時金、バイオノバ社から
マイルストーンを受領△753△1,201△448△1,890

―

221

98.8%

営業損益
創薬支援

335

218

△117
△34.9%

創薬△1,089△1,420△331△2,111

―

経常損益

△735

△1,203△467△1,911

―

当期損益

△795

△1230

△435

△1,936

―

研究開発費

1,267

1,323

+55

1,968

• 利益率の高いタンパク質販売が好調に推移し、計画に対して高い進捗率• 対前年では、売上高の減少の影響により営業利益減少• 2022年は契約一時金・マイルストーンを受領• 研究開発費の増加により、対前年で営業損失拡大• 開発段階プログラムへの積極的な投資を継続◆創薬事業におけるマイルストーン収入、契約一時金収入は、収入獲得の時期、金額を予想することが困難なため、2023年の事業計画に織り込んでいません。
FRTX社：Fresh Tracks Therapeutics, Inc.

(注) 百万円未満は切り捨てして表示しています。

5

2023年12月期 第3四半期累計 創薬支援事業売上高推移
前年比0.1％増
創薬支援事業 地域別売上高推移（連結）
（百万円）

その他

900

700

636

600

46

711

50

109

米国

•
•
•

88

474
357

387

上半期において大型案件が少なく対前年で減収となったが、第３四半期においてプロファイリング
サービスが好調に推移し対前年で微増

前年比24.6％減

欧州

200
100

•

国内

129

62

400
300

北米

809

800

500

欧州

国内

キナーゼタンパク質販売が大幅に伸長
AI創薬企業を含むバイオベンチャーから高い需要
前年度は、ギリアド社とのライセンス契約に関連した売上が寄与していたため、対前年では減収

前年比74.4％増•

AI創薬バイオベンチャーからの継続した受注により、キナーゼタンパク質が好調に推移

前年比15.2％減
139

154

155

2021年3Q累計

2022年3Q累計

2023年3Q累計

0

その他

•

主要な販売先の中国におけるタンパク質販売が継続して好調に推移しているものの、急激に売上を伸ばした前年度に届かず減収

6

バランスシートの状況（連結）
（百万円）

流

動

2022年12月期

資

2023年12月期
第3四半期末

増減額

主な増減理由

産

4,104

4,050

△53 現金及び預金+11

現 金 及 び 預 金

3,379

３,390

+11 新株予約権行使による調達額+1,349

固

定

資

産

162

141

△20

資

産

合

計

4,266

4,192

△74

流

動

負

債

436

277

△159 未払金△127、1年内償還予定の社債△32

固

定

負

債

188

98

△89 長期借入金△89

負

債

合

計

624

375

△248

計

3,641

3,816

+174 資本金及び資本剰余金+1,388, 利益剰余金△1230

負 債 ・ 純 資 産 合 計

4,266

4,192

△74

自

率

85.0%

91.0%

一 株 当 た り 純 資 産

255.0円

222.61円

P B R ( 株 価 純 資 産 倍 率 )

2.0倍

3.3倍

（ 参 考 ） 当 社 株 価

520円

727円

純

資

己

産

資

合

本

比

（注）当社株価:各期末終値

7

資金調達
第20回新株予約権行使状況

2023年1-9月新株予約権行使状況

調達額

第19回
新株予約権

第20回
新株予約権

合計

47百万円

1,302百万円

1,349百万円

5万株

283.6万株

288.6万株

行使株数

2022年12月

2023年1-4月

合計

300百万円

1,302百万円

1,602百万円

行使株数

55万株

283.6万株

338.6万株

行使進捗率

16.2%

83.8%

100％

調達額

第20回新株予約権はすべての行使が完了（4月）
第19回新株予約権未行使残は行使可能期間の終了に伴い消滅（8月）

2023年9月末現在の手元資金：3,390百万円
今後の資金調達
当社の最重点テーマである、AS-1763の臨床試験を遅滞なく進めるために、必要に応じて資金調達を実施してまいります。調達方法については、現在色々な手法を研究しておりますが、その時点で最適、最善の方法を選び実施していく所存です。

8

臨床試験中のパイプラインの現況
1

AS-17632

sofnobrutinib（AS-0871）

3

monzosertib（AS-0141）

sofnobrutinib ：AS-0871の医薬品国際一般名称（INN）
monzosertib ：AS-0141の医薬品国際一般名称（INN）

9

臨床開発中のパイプライン
化合物

AS-1763

標的

BTK

対象疾患

血液がん

概況
・健康成人を対象としたPhase1試験 SADパート及びBAパートを完了（オランダ）・Phase1b試験（米国）
2023年8月に最初の患者様に投与開始
多施設共同試験
主導：テキサス大学MDアンダーソンがんセンター
白血病科 准教授 Nitin Jain医師

sofnobrutinib（AS-0871）

monzosertib（AS-0141）

BTK

CDC7/ASK

Phase1試験（健康成人対象、オランダ）・SAD試験及びMAD試験BAパートを完了
免疫・炎症・MAD試験の報告書を最終化（11月）
疾患
安全性、忍容性、並びに良好な薬物動態プロファイルと薬力学作用を確認
がん

Phase1試験 （がん患者対象、日本）
・用量漸増パートを実施中
治験実施施設：国立がん研究センター中央病院及び東病院
SAD試験 : 単回投与用量漸増(Single Ascending Dose)試験
MAD試験 : 反復投与用量漸増(Multiple Ascending Dose)試験
BA : バイオアベイラビリティ

10AS-1763：概要
詳細はP.27-P.36

作用機序
対象疾患

耐性患者に
有効な薬剤を目指す

副作用低減

BTKキナーゼを阻害してB細胞性悪性腫瘍（血液がんの一種）の治療を目指す経口剤です
先発薬であるイブルチニブが効かなくなった患者様にも有効な薬剤を目指して、可逆的にBTKキナーゼを阻害する
非共有結合型の阻害剤を研究開発しました
副作用低減のため、BTK以外のキナーゼの阻害がなるべく少ない薬剤を目指して、研究開発しました11

AS-1763：Phase I試験の結果
試験の目的

詳細はP.28, P.32-P.35

健康成人にAS-1763を単回経口投与して、以下の項目を調査
 血液中のAS-1763の濃度
 安全性（血液検査、心電図、バイタルサイン等）
 B細胞の活性化をどの程度抑制するか試験の結果

5mg, 25mg, 100mg, 300mg, 500mg, 600mgを投与した結果、以下のことを確認
 血液中のAS-1763の濃度は投与量に応じて十分に上昇した すべての安全性評価項目において、医学的に意味のある問題はなく、安全性が確認された
 投与量に応じてB細胞の活性化が強く抑制された
経口投与用新製剤

新たに開発されたAS-1763を100mg含有するタブレット製剤（錠剤）を健康成人に投与
して、血液中のAS-1763の濃度を測定
 その結果、この錠剤を投与すると上記試験に用いた簡易製剤とほぼ同等の血中濃度が得られる
ことが明らかとなり、タブレット製剤を次のPhase Ib試験に用いて問題ないことが確認された

12

AS-1763：Phase Ib試験
多施設共同試験
主導：テキサス大学MDアンダーソンがんセンター 白血病科 准教授 Nitin Jain医師
実施中の試験

対象疾患

詳細はP.36

米国で、患者様へAS-1763を投与するPhase Ib試験を開始いたしました。
対象疾患は、CLL/SLL（慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫）、B-cell NHL（ B細胞性非ホジキンリンパ腫）

臨床試験実施施設（6施設）において契約を完了、最初の用量試験の状況群において、3名の患者に投与が開始され、安全性、忍容性が確認されたため、次用量に移行（10月）。
13AS-1763：市場予測（ B細胞性悪性腫瘍）
現在
市場予測

共有結合型BTK阻害剤 ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinibが使用されている（共有結合型BTK阻害剤 ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib)

9 billionドル（約1兆2000億円）
2029年予想売上 17 billionドル（約2兆3000億円） ※年率8％の成長が見込まれている
2021年推定売上

ビジネスチャンス
共有結合型BTK阻害剤 を使い続けると、耐性を生じ阻害剤が効かなくなる
共有結合型BTK阻害剤が効かなくなった、B細胞性悪性腫瘍の治療薬が強く求められている
 これに有効な阻害薬として、非共有結合型BTK阻害剤が注目されており、当社はAS-1763の創製に成功した。
先行競合品との差別化を図り、この超巨大市場で一定のシェアを獲得してブロックバスター（年間売上1000
億円以上の医薬品）となることを目指す。

14

AS-1763：競合薬との差別化
イブルチニブに耐性となったB細胞性悪性腫瘍に効果が期待される非共有結合型BTK阻害剤
化合物

開発会社

開発段階

pirtobrutinib (LOXO-305)

Lilly (Loxo)

承認/P3

nemtabrutinib (ARQ 531)

Merck (ArQule)

P3

TT-01488

TransThera

P1

HMPL-760

HutchMed

P1





最も先行している競合品のpirtobrutinibが本年米国で迅速承認された。
pirtobrutinibとの差別化が最も重要な課題。
pirtobrutinibに不応となったB細胞性悪性腫瘍患者で、すでに報告*されている複数の耐性変異型BTKに対しても、AS-1763の効果が期待されている。
*N. Engl. J. Med. 2022;386(8):735–743.

15sofnobrutinib (AS-0871)：概要
詳細はP.37-P.44

作用機序
対象疾患

BTKキナーゼを阻害してB細胞、マクロファージ、マスト細胞などの免疫細胞の活性化を抑制して、自己免疫性炎症疾患の治療を目指す経口剤です

副作用軽減

特徴

副作用軽減のために、BTK以外のキナーゼの阻害がなるべく少ない薬剤を目指して、研究開発しました
安全性を高めるため、可逆的にBTKキナーゼを阻害する
非共有結合型の薬剤を研究開発しました16sofnobrutinib (AS-0871) ：Phase I 試験の結果(1)
SAD試験の目的

詳細はP.38, P.41-P.43

健康成人にsofnobrutinibを単回経口投与して、以下の項目を調査
 血液中のsofnobrutinibの濃度
 安全性（血液検査、心電図、バイタルサイン等）
 B細胞、好塩基球の活性化をどの程度抑制するか
SAD試験の結果

5mg, 25mg, 100mg, 300mg, 600mg, 900mgを投与した結果、以下のことを確認
 血液中のsofnobrutinibの濃度は投与量に応じて十分に上昇した すべての安全性評価項目において、医学的に意味のある問題はなく、安全性が確認された
 100mg以上投与すると、投与量に応じてB細胞および好塩基球の活性化が強く持続的に抑制されたMAD試験 BAパートの内容・結果

新たに開発されたsofnobrutinibを50mg含有するカプセル製剤またはタブレット製剤（錠剤）を健康成人に投与して、血液中のsofnobrutinibの濃度を測定
 その結果、タブレット製剤を投与すると上記試験に用いた簡易製剤とほぼ同等の血中濃度が得られたことから、タブレット製剤を次のMADパート試験に用いて問題ないことが確認された

17

sofnobrutinib (AS-0871) ：Phase I 試験の結果(2)
MAD試験MADパートの内容

詳細はP.44

 健康成人男女を対象とした二重盲検、プラセボ対照、無作為化反復投与用量漸増試験
 sofnobrutinib 50、150、300 mgの3用量を1日2回、14日間反復投与
 安全性、忍容性、血中薬物濃度および薬力学的作用を評価
MAD試験MADパートの結果

 有害事象のほとんどは軽度 有害事象の頻度及び重症度について、用量依存的に増加する傾向は確認されず
 投与用量に依存して血中薬物濃度が増加、良好な薬物動態プロファイルを確認
 sofnobrutinib 150 mg BID及び300 mg BID投与群において、薬力学的作用の指標である好塩基球活性化を強力に阻害（90%以上）
MAD試験において、安全性、忍容性及び良好な薬物動態プロファイルと薬力学的作用を確認
これまで実施したフェーズ１試験の結果からフェーズ２試験に移行することが支持された18

sofnobrutinib：重要な治療標的

慢性特発性蕁麻疹（CSU）（開発コード：AS-0871）

原因が不明で、１か月以上持続する蕁麻疹（瘙痒を伴った一過性の紅斑と膨疹が出没を繰り返す皮膚疾
患）を慢性特発性蕁麻疹と呼ぶ。症状が数か月から数年続く。患者のQOLを大きく損なう。
慢性特発性蕁麻疹の課題
 既存の治療薬でコントロールできない患者がいる
 医療経済的損失が大きい。特に疾患活動性の高い患者さんにおいて、社会的・経済的に大きな負担となっている* 患者数が多い。人口の1％が罹患している*

有効な治療のアンメットニーズが高く大きな潜在市場が存在する＊Br J Dermatol 2021;184:226-36.

競合薬
化合物

開発会社

開発段階

remibrutinib (LOU064)

NovartisP3

コントロールが不十分な慢性特発性蕁麻疹の患者において迅速かつ効果的な疾患コントロールが認められたことを示す第IIb相試験の肯定的なデータが発表された*

ビジネスチャンス
••*J Allergy Clin Immunol.2022;150:1498-506.

Novartisは、現在慢性特発性蕁麻疹の潜在市場を顕在化すべく全力で取り組んでいる。
remibrutinibは共有結合型BTK阻害剤、sofnobrutinibは非共有結合型BTK阻害剤であり、この違いが安全性と有効性にどのような影響を及ぼすかを明らかにすることが差別化のポイント。

19

monzosertib (AS-0141)：概要
詳細はP.45-P.51

作用機序
対象疾患

CDC7キナーゼを阻害して細胞の増殖を抑制し、悪性腫瘍の治療を目指す経口剤です

副作用軽減

副作用低減のため、CDC7以外のキナーゼの阻害がなるべく少ない薬剤を目指して、研究開発しました

様々ながんに有効？

ファーストインクラスの可能性基礎研究では、monzosertibがさまざまな種類のがん細胞株の増殖を強く抑制することが示されました
現在のところ、承認されているCDC7キナーゼ阻害剤はなく、
monzosertibが最初のCDC7キナーゼ阻害薬になる可能性があります20monzosertib (AS-0141)：Phase I 試験
治験実施施設：国立がん研究センター中央病院及び東病院
実施中の試験

詳細はP.46

がん患者を対象としたPhase I 用量漸増試験を実施中
用量漸増試験の目的は、安全性、忍容性の確認、最大耐用量(MTD)の決

試験の目的

定、薬物動態（monzosertibの血液中濃度、持続時間）の測定、探索的
抗腫瘍効果の確認等

投与方法

投与スケジュール：１日２回経口投与
これまでに、20mg, 40mg, 80mg, 150mg, 250mg, 300mgを投与したと試験の状況

ころ、300mgで用量制限毒性が発現したため、現在、投与用量を下げて、安全性、忍容性を確認しており、最大耐用量（MTD）及び次のステップである拡大パートでの推奨用量・用法を求める予定。

21

導出済み
パイプラインの現況
1 DGKα阻害剤（Gilead Sciences, Inc. )2 住友ファーマ株式会社との共同研究

22導出済みパイプライン

化合物（対象疾患）

進捗状況

契約一時金

マイルストーン
総額

ロイヤリティ

契約地域

契約時期受領済マイルストーン

10M＄（約11億円）
2021年12月

DGKα阻害剤
上市後の売上高Phase1試験
20M＄
450M $
GileadGS-9911
ClinicalTrials.gov （約21億円） （約585億円） に応じた一定の（がん免疫）
Sciences
料率
に登録
へ導出

全世界

2019年6月

上市後の売上高に応じた一定の料率

全世界

2018年3月

住友ファーマとの共同研究－80百万円
前臨床候補化合物（精神神経（契約一時金＋を探索中
研究マイルストーン）疾患）

約106億円*STING阻害剤については、導出先のFresh Tracks Therapeutics社が2023年9月に清算・解散計画を発表したため記載しておりません。

*受領済の契約一時金及びマイルストーンは受領時の為替レート、マイルストーン総額は130円/ﾄﾞﾙで換算。

23

DGKα阻害剤
Gilead Sciences, Inc.
2019年6月にライセンスアウト（対象地域は全世界）

パートナー
契約金額

•
•

契約一時金 20百万ドル（約21億円）
開発状況や上市などに応じたマイルストーン最⼤450百万ドル（585億円）

ロイヤリティ

•上市後の売上⾼に応じた一定比率のロイヤリティ① 臨床候補化合物：GS-9911② 対象疾患：がん（免疫療法） 2022年4月にギリアドが開催した説明会”Oncology Deep Dive”で、GS-9911がT細胞を活性化す
ること、動物モデルで、併用により抗PD-1抗体の効果が増強されることが示された。また、抗PD1抗体との併用に加えて、これに、抗TIGIT抗体や、抗Trop抗体を上乗せする3剤併用療法への展開の可能性も示された。

③ 固形癌患者を対象としたフェーズ1試験、 ClinicalTrials.gov に登録（2023年10月）
Official Title

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety and Tolerability of GS-9911 as Monotherapy and in
Combination With an Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Adults With Advanced Solid Tumors

ClinicalTrials.gov ID

NCT06082960

24

住友ファーマ株式会社との共同研究
住友ファーマ株式会社
2018年3月に契約締結（対象地域は全世界）

パートナー
契約金額
ロイヤリティ

• 契約一時金 80百万円 （契約一時金＋研究マイルストーン）• 開発状況や上市などに応じたマイルストーン最⼤106億円• 上市後の売上⾼に応じた一定比率のロイヤリティ① 精神神経疾患と関連のあるキナーゼを阻害する低分子化合物の探索研究を共同で実施する② 2021年12月に共同研究契約の期間を延長③ 現在前臨床候補化合物を探索中

25

補足資料

26

AS-1763：次世代BTK阻害剤
AS-1763：血液がんを対象に開発
 低分子化合物

 BTK野生型およびC481S変異型細胞株を使った

 非共有結合型リンパ腫モデルで強力な抗腫瘍効果

 高いキナーゼ選択性 がん免疫モデルにおいても効果を発揮

 イブルチニブ耐性BTK(C481S変異体)にも強い

 米国INDが完了

阻害活性を示す 2023年8月にフェーズ1ｂ試験（米国）の投与開始

 経口投与可能
2022年

フェーズ１
SADパート• 健康成人対象• 簡易製剤
（完了）

BAパート
• 新製剤

（完了）

2023年

米国IND

2021年

（完了）

フェーズ1b
B細胞性悪性腫瘍• 用量漸増パート（単剤）• 用量拡大パート（単剤）
（実施中）

2025年

フェーズ2
B細胞性悪性腫瘍• イブルチニブナイーブ患者（単剤）• イブルチニブ耐性変異患者（単剤）

IND: Investigational New Drug application、新薬臨床試験開始届
FPI: First Patient In、 最初の患者登録
SADパート: 単回投与用量漸増(Single Ascending Dose)パート
BA: バイオアベイラビリティ
B細胞性悪性腫瘍：慢性リンパ性白血病（CLL）・小リンパ球性リンパ腫（SLL）およびB細胞性非ホジキンリンパ腫（B-cell NHL）など

27

AS-1763：開発進捗状況

フェーズ1：オランダ（健康成人対象）

 preINDミーティング IND申請

SADパート

簡易製剤を用いて、安全性、忍容性及び薬物動態を確認
 SADパートの全ての投与が完了

 良好な薬物動態プロファイル

 安全性および忍容性を確認

 強い薬力学的作用

フェーズ1b：米国
BAパート（CLL/SLL/B-cell NHLの患者対象）

新製剤を用いた相対的バイオアベイラビリティを評価 フェーズ1b：2023年8月に投与開始

28

AS-1763: 変異型BTKに対する強い阻害活性 野生型および変異型BTKに対する酵素阻害活性IC50 (nM)
AS-1763

BTK[A]BTKC481S

0.85

0.99

J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14129-14141.

29

AS-1763: 強い細胞活性と高いキナーゼ選択性 キナーゼ選択性プロファイリング

 細胞を用いた各種阻害活性評価
IC50 (nM)
AS-1763

イブルチニ
ブ

BTK自己リン酸化(Ramos細胞)

1.4

1.1

CD69活性化(ヒト全血)

118.1

がん細胞増殖OCI-Ly10細胞

1.8

0.75

がん細胞増殖OCI-Ly10 [BTK C481S]細胞

20

1030

正常細胞に対する影響
HEL299細胞

6370

6870

Ramos: ヒトバーキットリンパ腫細胞株
OCI-Ly10: ヒトB細胞非Hodgkinリンパ腫細胞株
OCI-Ly10 [BTK C481S]: BTK[C481S]ノックインOCI-Ly10細胞株
HEL299: ヒト胎児肺細胞株
J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14129-14141.

BTK

BTK以外に6キナーゼ
のみを阻害

50倍以上
強い活性

IC50
< 1 nM
1 – 10 nM
10 – 100 nM
100 – 300 nM

30

AS-1763: ヒトB細胞リンパ腫に対する抗腫瘍効果
 ヒトB細胞非Hodgkinリンパ腫OCI-Ly10細胞株を皮下移植したマウス担癌モデル (n=8-10)

イブルチニブ耐性BTK[C481S]ノックインOCI-Ly10細胞株を皮下移植したマウス担癌モデル (n=11)
2000

溶媒投与群

600

400

**

イブルチニブ投与群

200

0

***
30

40

50

60

溶媒投与群

腫瘍の大きさ (mm3)

腫瘍の大きさ (mm3)

800

1500
イブルチニブ投与群

1000
AS-1763投与群

500

***

AS-1763投与群

0

37

42

47

52

57

62

腫瘍移植後の日数

腫瘍移植後の日数

イブルチニブ投与群：25 mg/kg QD
AS-1763投与群：60 mg/kg BID

イブルチニブ投与群：25 mg/kg QD
AS-1763投与群：60 mg/kg BID**: p<0.01***: p<0.001***: p<0.001

J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14129-14141.

31

AS-1763:FIHフェーズ１試験（健康成人対象）
試験デザイン
Step 1
用量漸増単回経口投与（SAD）パート
•
•
•
•
•
•

Step 2
相対的バイオアベイラビリティ（BA）パート

プラセボ対照無作為化二重盲検試験
簡易製剤（溶液）
６用量（８名/コホートA、8名/コホートB）
各用量：実薬6例、プラセボ2例
安全性，忍容性の評価
薬物動態および薬力学的評価（PD; CD69を指標としたB細胞活性化抑制活性）登録(n = 16)

ランダム化

コホート A(n = 8)5 mg
実薬 n = 6
プラセボ n = 2

コホート B(n = 8)•••

オープンラベル試験
別コホート（8名）を対象
100 mgタブレット製剤を簡易製剤と比較し、相対的BAを評価

100 mg
実薬 n = 6
プラセボ n = 2

25 mg
実薬 n = 6
プラセボ n = 2

600 mg
実薬 n = 6
プラセボ n = 2

300 mg*
実薬 n = 6
プラセボ n = 1

完了(n = 8)500 mg*
実薬 n = 5
プラセボ n = 2* 300 mg 投与時に、プラセボ投与予定の１名の被験者でグレード２の有害事象が観察されたため、医師の判断により投与を中止。
当該有害事象は薬剤投与とは無関連と判定。被験者の補充はぜず、300 mg, 500 mgの投与を実施。

完了(n = 7)32

AS-1763：SADパート
安全性および忍容性AS-1763の600 mg（最高用量）単回投与までの用量で忍容性が確認されました

重篤な有害事象（AE）の発現はありませんでした

1名の被験者において、2件のグレード2のAEが報告されたが、薬剤には無関連と判断されました

その他に報告されたAEは、軽度のものであり、発現頻度に用量相関性はありませんでした

安全性評価として実施した全てのパラメータ（血液検査、心電図、バイタルサイン等）においても、薬剤投与に関連する変化はなく、安全性が確認されました＜AS-1763の単回投与後の血中薬物濃度の時間推移＞

薬物動態PK評価において、薬剤経口投与後、AS-1763の血中濃度は速やかに上昇し、その後、2相性で低下しました（tmax中央値：0.5～1.5時間、t1/2平均値：8.4～12.1時間）



暴露量は、500 mgまで概ね用量依存的に増加が確認されました33

AS-1763の薬力学的作用

副次的に評価した薬力学の試験で、AS-1763の5 mg投与から用量依存的にB細胞の活性化（CD69を指標）が抑制されました



B細胞の活性化抑制は、100～600 mgのAS-1763投与後1～2時間で最大に達し（80%以上の抑制）、その強い抑制効果は、
100, 300, 500, 600 mgの投与後、それぞれ2, 6, 8, 8時間まで持続しました

PK-PD相関解析の結果、B細胞活性化抑制のIC50値は10.5 ng/mLと算出されました＜AS-1763の単回投与後のB細胞活性化抑制活性＞＜PK-PD相関＞34

AS-1763：BAパート
 BAパートにおいて、100 mgタブレット製剤は、溶液製剤と比べて少し暴露が低いものの、ほぼ同等のPKプロファイルを示しました これらの結果から、再発/難治性CLLおよびB-cell NHL患者を対象とした第1b相試験において、AS-1763タブレット製剤の1日2回投与レジメンが推奨されました＜AS-1763の単回投与後の血中薬物濃度の時間推移：簡易製剤 vs タブレット製剤＞

簡易製剤（溶液）100 mg (n=6)

タブレット製剤 100 mg (n=8)

35AS-1763：フェーズ1b試験デザイン（米国）Phase 1b Dose Expansion
3用量レベルPhase 1b
Dose Escalation
3 + 3 デザイン
CLL/SLL and B-cell NHL*

コホート１
(CLL/SLL*)

暫定
第2相推奨用量 (RP2D)

RP2D
3用量レベルコホート2(B-cell NHL*) 2023年8月に投与開始

暫定
RP2D

*治療歴を有する患者

36

sofnobrutinib (AS-0871)：非共有結合型BTK阻害剤
AS-0871：免疫・炎症疾患を対象に開発
 低分子化合物

 関節炎モデルで高い治療効果 非共有結合型

 全身性エリテマトーデスモデルで効果 高いキナーゼ選択性 フェーズ１MAD試験完了

 経口投与可能 ライセンスアウトもしくは共同開発を目指す

2020年

2021年

2022年

フェーズ１
SAD試験
• 健康成人対象• 簡易製剤（完了）

MAD試験• 健康成人対象• 新製剤BAパート• MADパート

（完了）

2025年

フェーズ２
慢性特発性蕁麻疹(CSU)• 小規模試験• 短期の試験期間
ライセンスアウトもしくは共同開発

CSUで開発することで短期間でのPOC取得が可能！
リウマチ、全身性エリテマトーデス、
多発性硬化症などの自己免疫疾患等への適応拡大

SAD試験: 単回投与用量漸増(Single Ascending Dose)試験
MAD試験: 反復投与用量漸増(Multiple Ascending Dose)試験
BA: バイオアベイラビリティ
POC：新薬候補化合物のコンセプト（作用部位や作用機序）が有効性や安全性を含めて臨床で妥当であることが確認されること。 (Proof of Concept)

37

sofnobrutinib (AS-0871)：開発進捗状況

フェーズ1：オランダ
SAD試験（健康成人対象）
 全ての用量で安全性および忍容性を確認

フェーズ1：オランダ
MAD試験（健康成人対象）

 良好な薬物動態プロファイル
 強い薬力学的作用
 簡易製剤で実施

複数の新製剤を開発

BAパート

複数の新製剤を用いた相対的バイオアベイラビリティを評価し、ベストな製剤を選択

MADパート

2週間反復投与試験による、安全性・忍容性、血中濃度、
薬力学的作用を評価

38

sofnobrutinib (AS-0871) : 優れたキナーゼ選択性 不活性型BTKキナーゼを標的にして高選択的BTK阻害剤を創出 キナーゼ選択性プロファイリングBTK
BTK以外には同じTEC
ファミリーのTECとBMXのみを阻害

BTK[A]BTK[U]BTK IC50 (nM)sofnobrutinib

BTK[A]BTK[U]

3.4

0.3

IC50
< 10 nM
10 – 100 nM
100 – 1000 nM

39

sofnobrutinib (AS-0871) : 優れた薬効 薬物動態／薬力学（PK/PD）解析 受身皮膚アナフィラキシー反応マウスモデル

sofnobrutinibをマウスに経口投与後、血液中BTKの自己リン酸化阻害活性を解析した
sofnobrutinib

sofnobrutinib

100

sofnobrutinib% of Vehicle

溶媒群

120

80
60

*

40
20
0

sofnobrutinib(30 mg/kg)

溶媒群

 コラーゲン誘発関節炎マウスモデル
溶媒群

sofnobrutinib

sofnobrutinib (μM)

40

sofnobrutinib (AS-0871) :フェーズ１SAD試験
SAD試験（完了）
Step 1単回投与用量漸増試験 (SAD)••••

６用量（８例／群）
各用量：実薬6例、プラセボ2例
安全性，忍容性の評価
薬物動態および薬力学的評価

Step 2•

食事の影響 全ての用量で安全性および忍容性を確認
 薬物動態も良好
 薬力学的評価として実施したB細胞および好塩基球の活性化も100 mg以上の用量で強力に阻害 MAD試験は新製剤に切り替えて実施

41

sofnobrutinib (AS-0871) の薬力学的作用
 副次的に評価した薬力学の試験で、sofnobrutinibの投与量依存的に好塩基球およびB細胞の活性化が抑制され、100 mg以上の用量で強い阻害活性が持続的に観察されました。
 好塩基球は、アレルギー疾患の発症に重要なヒスタミンやロイコトリエンのような化学伝達物質の放出に関与しています。またB細胞は、リウマチや全身性エリトマトーデスのような自己免疫疾患において、異常なBCRシグナルによる自己抗体の産生に関わっていると考えられています。
 今回の臨床試験において、sofnobrutinibは、B細胞および好塩基球の作用を抑制するのに十分な効果を示したことから、免疫・炎症疾患の治療に効果が期待できることが示されました。

sofnobrutinib

sofnobrutinib

42

sofnobrutinib (AS-0871) : フェーズ１MAD試験BAパート
 健康成人を対象とした非盲検、単回投与試験
 空腹時及び食後投与のクロスオーバー試験としてデザイン
 カプセル製剤およびタブレット型製剤を用いた本BAパートでの投与が完了
ピリオド 1

カプセル製剤タブレット製剤

コホート A ランダム化
登録
(n=8)

コホート
Aa
登録
(n=8)

グループ 1

空腹時投与(n = 4)食後投与(n = 4)

完了

グループ2

食後投与
(n = 4)

空腹時投与(n = 4)完了

グループ 1

空腹時投与(n = 4)食後投与(n = 4*)完了

グループ 2食後投与(n = 4)

空腹時投与(n = 3**)

完了

ランダム化

* 嘔吐した１名（治験薬との因果関係なし）のPKデータは不採用** ピリオド２の投与前に、１名辞退

ピリオド 243

sofnobrutinib (AS-0871) : フェーズ１MAD試験MADパート
 健康成人男女を対象とした二重盲検、プラセボ対照、無作為化MAD試験
 3段階の用量について、14日間の反復投与後、sofnobrutinibの安全性、忍容性、血中濃度、薬力学的作用を評価
 すべての投与がスケジュール通り完了
 確定結果を反映した報告書を最終化（2023年11月）

それぞれ14日間の反復経口投与
コホート D
300 mg BID
コホート C
150 mg BID
コホート B
50 mg BID

44

monzosertib (AS-0141)：CDC7阻害剤
AS-0141：がんを対象に開発


低分子CDC7阻害剤



様々ながん種のがん細胞の増殖を強く阻害

高いキナーゼ選択性

各種ヒト腫瘍移植動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果ファーストインクラスの可能性



日本で固形がん患者を対象としたフェーズ１試験を実施中



経口投与可能

血液がんを対象とした試験も実施予定

2021年

2022年

2023年

2026年

フェーズ１
固形がん
（実施中）

フェーズ2
+ 血液がん• 用量漸増パート
• 多施設

（準備中）

固形がん・血液がん• 拡大パート

単剤 ／ 併用• 多施設

45

monzosertib (AS-0141)：フェーズ１試験
がん患者を対象にしたフェーズ１試験

2021年上期に切除不能進行・再発又は遠隔転移を伴う固形がん患者を対象としたフェーズ１試験を開始



フェーズ１試験は、用量漸増パートおよび拡大パートの２段階



安全性、忍容性、最大耐用量（MTD）、探索的抗腫瘍効果、薬物動態/薬力学（PK/PD）等を評価するとともに、フェーズ２
試験の推奨用量を決定することが主要目的



40 mg-80 mg BID以上で薬力学的作用を確認

 用量漸増パート
20 - 300 mg
BID
5 Days ON / 2 Days OFF 拡大パート
固形がん
単剤投与用法・用法

2-3 用量
BID
連日投与

実施中
*BID: 1日2回、5 Days ON / 2 Days OFF: 5日投与・2日休薬

血液がん
単剤

フェーズ２試験
の推奨用量

計画中
血液がん
併用
用量漸増

血液がん
併用
用量拡大

46

monzosertib (AS-0141)
CDC7キナーゼ阻害剤：monzosertibの作用機序
 CDC7 (cell division cycle 7) は、セリン／スレオニンキナーゼの1種であり、細胞周期において染色体複製開始の制御に重要な役割をしています。
 近年、様々ながんでCDC7が過剰発現していることが報告されており、CDC7阻害剤は、がんの新しい治療薬として期待が寄せられています。
O

O

正常細胞

O
O

N

CDC7

CDC7

monzosertib

N N
H

monzosertib

正常細胞は、細胞周期の制御が正常であるため、CDC7活性が阻害されても細胞死が誘導されません

細胞周期の停止

異常なM期
に進行

CDC7

O

monzosertib

O
O

N

CDC7

異常なS期
に進行

分裂期崩壊

CF3

N
H

O

がん細胞

N

N N
H

N

CF3

N
H

monzosertib

がん細胞では、細胞周期の制御に異常をきたしているため、CDC7を阻害すると、不完全なDNA複製が引き金となって、染色体の不安定化を引き起こし、がん細胞に細胞死を誘導します47

monzosertib (AS-0141) : ユニークな阻害様式
 monzosertibはCDC7キナーゼに対して時間依存性の阻害活性を示す

 monzosertibは遅い解離速度をもつ可逆的
CDC7キナーゼ阻害剤
CDC7キナーゼと阻害剤をプレインキュベーション後に酵素反応を開始

monzosertib

溶媒コントロール

酵素反応

他CDC7阻害剤

monzosertib
CDC7阻害活性 IC50値（1 mM ATP存在下）
プレインキュベーションなし

プレインキュベーションあり

503 nM

2.4 nMJ Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14153-14164.

0

50

100

150

200

時間（分）

48

monzosertib (AS-0141) : 高いキナーゼ選択性 ヒットキナーゼのIC50値（1 mM ATP存在下）

 キナーゼ選択性プロファイリング
1 mM ATP存在下、プレインキュベーションあり

IC50 (nM)
プレインキュベーション

CDC7

IC50
< 10 nM
10 – 100 nM
100 – 1000 nM

なし

あり

CDC7

503 約210倍に向上

2.4

PIM1

30

34

CLK1

212

206

CLK2

270

227

GSK3α

189

251

プレインキュベーションで阻害活性が向上するのはCDC7のみ
J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14153-14164.

49monzosertib (AS-0141) : 強い細胞活性 持続性のあるキナーゼ阻害作用

 様々ながん種のがん細胞の増殖を抑制

がん細胞をmonzosertibで処理後、薬剤を取り除いたのち、基質（MCM2）のリン酸化阻害作用を測定
1

24 h

0h

0.5

24 h

pMCM2

MCM2

β-actin

J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14153-14164.

乳がん
大腸がん
血液がん
腎がん
肺癌
皮膚がん
頭頸部がん
膀胱がん
骨肉腫
神経膠腫
卵巣がん
膵がん
横紋筋肉腫
子宮がん

24時間後でもリン酸化を阻害

0

-0.5

-1

-1.5
AU-565
Hs 578T
BT-549
BT-20
SW620
SW48
HCT-116
DLD-1
HCT-15SW480
LoVo
LS 174T
SRK-562
CCRF-CEM
Jurkat clone E6-1
MOLT-4
769-P
A-498
786-0
ACHN
NCI-H82
NCI-H460
A-549
A-427
SHP-77
RPMI-7951
A375
MeWo
CAL-27
FaDu
J82
U-2 OS
MG-63
A-172
SK-N-AS
U-87 MG
PA-1
OVCAR-3
BxPC-3SJRH30
A-204
C-33 A
AN3 CA0h

Log10 IC50/IC50mean

Time after wash-out

monzosertib

より効果ありDMSO

44 Cancer cell lines (Oncolines at NTRC)

50

monzosertib (AS-0141) : 優れた抗腫瘍効果
ヒト結腸直腸癌細胞株SW620を皮下移植したマウス担癌モデルに対するmonzosertibの抗腫瘍効果
最終日の腫瘍重量

腫瘍の大きさ平均推移（n=10)

***

2.5

1500

***

溶媒投与群

腫瘍重量 (g)

腫瘍の大きさ (mm3)

2.0

1000

1.5

1.0

500

monzosertib*** 投与群②
***

0

0

5

10
薬剤投与開始後の日数1520monzosertib
投与群①

25

***: p<0.001

0.5
0.0

溶媒群

monzosertib
投与群①monzosertib
投与群②***: p<0.001
monzosertib投与群①: 60 mg/kg TID, 4d ON/2d OFF
monzosertib投与群②: 120 mg/kg QD

J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14153-14164.

51本資料は投資家の皆様への情報提供のみを目的としたものであり、売買の勧誘を目的としたものではありません。
本資料における、将来予想に関する記述につきましては、目標や予測に基づいており、確約や保証を与えるものではありません。
将来における当社の業績が、現在の当社の将来予想と異なる結果になることがある点を認識された上で、ご利用下さい。
ま た、業界等に関する記述につきましても、 信頼できると思われる各 種デ ー タに基 づ い て 作成 さ れてい ま す が 、当 社 はその 正 確 性 、完全性を保証するものではありません。
本資料は、投資家の皆様がいかなる目的に利用される場合においても、ご自身の判断と責任において利用されることを前提にご提示させていただくものです。

カルナ《CARNA》は、ローマ神話に登場する人間の健康を守る女神で、cardiac（心臓）の語源とも言われています。バイオサイエンス《BIOSCIENCES》は、生物科学と言われ、生物学

カルナバイオサイエンス株式会社（Biology）と生命科学（Life Science）から、つ経営管理本部 経営企画部

くられた言葉です。「生命科学の世紀」とも言われる21世紀の初めに、カルナバイオサイエンス社とともに新しい女神“カルナ”が誕生しました。

〒650-0047
兵庫県神戸市中央区港島南町1-5-5 BMA3F
https://www.carnabio.com/
ir-team@carnabio.com