オセルタミビル(タミフル)と精神神経障害に関する疫学調査のデザイン・解析方法検討の前提となる薬理学的・毒性学的・臨床的知見と仮説設定
NPO法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）
○浜六郎
1

背景
• オセルタミビル(タミフル)服用後の死亡例計87人（突然死55人、異常行動後の事故死が8人）が確認済み。
• タミフル服用後の害反応（副作用）合計1529人• 重篤な精神神経症状例707人（うち異常行動313人）• 突然死・異常行動は日本の重要な薬剤疫学の課題。
• しかし、異常行動に関する疫学調査では、未変化体オセルタミビル(OT)や、その活性代謝物(oseltamivircarboxylate:OC)の基本的性質（薬理学的・毒性学的性質）を反映したデザインや解析がされていない。
• また、突然死に関しては疫学調査の計画さえない。
• しかし、因果関係はもはやあるものとの認識ができつつある• 公式見解だけはまだ因果関係を認めない。
2

目的
そこで、
• 突然死も含めた精神神経障害との関連に関する疫学調査のデザイン・解析方法検討の前提となる薬理学的・毒性学的・臨床的知見について考察する。

3

【方法】
疫学研究の方法は一般に1.事実の集積とモデル化
6.解析・結果の評価

2.仮説の設定
5.データ収集,記録,蓄積

3.観察
4.分類

タミフルの薬理学的性質（ADME、一般薬理学的性質）
毒性学的性質（急性、亜急性、慢性など各毒性、toxicokinetics）、臨床的性質に関して集積された事実を、以下の資料により記述しモデル化⇒仮説設定。 現状ではすでに仮説⇒定説化の段階に
4

方法-2• ﾀﾐﾌﾙ申請概要（治療/予防）、基礎/臨床WGﾃﾞ-ﾀ⇒ADME、OT/OCの性質・毒性所見、TKﾃﾞｰﾀ、ﾗﾝﾀﾞﾑ化比較試験（RCT）ﾃﾞｰﾀ• 文献検索⇒1)血液-脳関門(BBB)におけるOTの排出ﾄﾗﾝｽﾎﾟｰﾀがP-糖タンパク(P-gp)であること
2)OTの体温への影響、
3)OTとジアゼパムの脳中ドパミン遊離作用の類似性、
4)肺水腫と脳浮腫の発症への低酸素血症の影響
5)OCの哺乳動物ノイラミニダーゼに対する影響など• 死亡例、重篤例、後遺症症例←当センターへの相談
例、厚労省公表死亡例・重篤例、FDA公表例等• 疫学調査（厚労省研究班２件、医師ｸﾞﾙｰﾌﾟ調査など）5

【結果・考察】• リン酸オセルタミビル（OP）は消化管内でOTに→OTが吸収され• 肝エステラーゼ（hCE-1）によりウイル活性あるOCに変化。
• 7日齢ラットにOP投与後、低体温、運動抑制、呼吸抑制、死亡が用量依存性かつ脳中濃度依存性に増加。
• 死亡例の大部分は初回投与後死亡。予備試験では18/24死亡。
死亡前にチアノーゼ6/18。肺水腫9/18。
• Toxicokinetics試験（TK試験）死亡のあった7日齢群の生存ラットの脳中濃度(Cmax)は、成熟ラットの64倍。
• 成熟ラットではOPは２相性：少量で運動亢進、大量で運動失調• OP少量投与時の運動亢進は脳内ドパミン増加を伴う• この機序はベンゾジアゼピン類似。アンフェタミンとは異なる• 成熟ラットでも用量依存性に低体温が生じた。以上、• 低体温、運動抑制、呼吸抑制による死亡、死亡例の肺水腫を含め、OP投与時の諸症状・所見は、ベンゾジアゼピン剤など中枢抑制剤と類似したOTの中枢抑制作用によると考えられる。 6

タミフルと中枢抑制症状・死亡に用量-反応関係（幼若ラット）

タミフル用量(mg/kg）

N94
対照 14521407 日齢： 死亡

00

7日齢：体温低下、 自発運動低下、 呼吸緩徐・不規則

014日齢：体温低下、自発運動低下

014日齢：死亡

0500 94

00145214

第1実験1000mg/kg；
14.3

E/N
700 2/14
6/14

18/24死亡,6/18に死亡前チアノーゼ
9匹に肺水腫4 2 .929.81000 28/94
12/141/524/140

中枢抑制作用8 5 .71.9
28.6

20406080

明瞭な用量-反応関係E:event発現動物数
N：実験動物数合計
生存7日齢ラットの脳中濃度が、成熟ラットの６４倍

100％

7【結果・考察】• リン酸オセルタミビル（OP）は消化管内でOTに→OTが吸収され• 肝エステラーゼ（hCE-1）によりウイル活性あるOCに変化。
• 7日齢ラットにOP投与後、低体温、運動抑制、呼吸抑制、死亡が用量依存性かつ脳中濃度依存性に増加。
• 死亡例の大部分は初回投与後死亡。予備試験では18/24死亡。
死亡前にチアノーゼ6/18。肺水腫9/18。

• Toxicokinetics試験（TK試験）死亡のあった7日齢群の生存ラットの脳中濃度(Cmax)は、成熟ラットの64倍。
••
•
•
•

成熟ラットではOPは２相性：少量で運動亢進、大量で運動失調
OP少量投与時の運動亢進は脳内ドパミン増加を伴う
この機序はベンゾジアゼピン類似。アンフェタミンとは異なる
成熟ラットでも用量依存性に低体温が生じた。以上、低体温、運動抑制、呼吸抑制による死亡、死亡例の肺水腫を含め、OP投与時の諸症状・所見は、ベンゾジアゼピン剤など中枢8抑制剤と類似したOTの中枢抑制作用によると考えられる。

【結果・考察】• リン酸オセルタミビル（OP）は消化管内でOTに→OTが吸収され• 肝エステラーゼ（hCE-1）によりウイル活性あるOCに変化。
• 7日齢ラットにOP投与後、低体温、運動抑制、呼吸抑制、死亡が用量依存性かつ脳中濃度依存性に増加。
• 死亡例の大部分は初回投与後死亡。予備試験では18/24死亡。死亡前にチアノーゼ6/18。肺水腫9/18。
• Toxicokinetics試験（TK試験）死亡のあった7日齢群の生存ラットの脳中濃度(Cmax)は、成熟ラットの64倍。

• 成熟ラットでも用量依存性に低体温が生じた。
• 成熟ラットではOPは用量依存性にドパミンを増加、アンフェタミンとは異なる（大量で失調）• ベンゾジアゼピンは少量で用量依存性に行動増加、ドパミン増加による（大量で行動抑制）• 低体温、運動抑制、呼吸抑制による死亡、死亡例の肺水腫を含め、OP投与時の諸症状・所見は、ベンゾジアゼピン剤など中枢抑制剤と類似したOTの中枢抑制作用によ9ると考えられる。

タミフルによる低体温10ザナミビルは低下なし
OPは、ジクロフェナクより体温低下が著明
ザナミビル↓ジクロフェナク単独

ジクロフェナク+タミフル →

11

タミフルOPがラット脳中ドパミン増大量では一過性に失調）
ドパミン
セロトニン

12

ジアゼパム：マウス行動に２相性影響
運動量増加（最初を１００％）

少量で増加、大量で抑制
153%

ﾊﾛﾍﾟﾘﾄﾞｰﾙで抑制⇒ドパミンの影響
熱性ケイレン予防目的でアゼパムを使用したRCTで、ジアゼパム群の36％にせん妄、イライラ、興奮
13
錯乱などが出現した

ヒトに対する影響（突発・短期型）
１．突発・短期型反応：突然死、異常行動後事故死
その他異常行動あり
２．１～２回服用後の発症が約80％を占めた。
３．突然死例：肺水腫が高率：
突然死剖検例8人/11人、心停止後蘇生例2人にも肺水腫が一過性にあり呼吸抑制に伴う非心原性・低酸素性の肺水腫
４．予防目的RCTで重大・重要精神障害有意に高率（詳細は次の演題で説明）
５．横田班報告：初日午後に異常言動が有意に増加
６．健常者対象短期臨床試験（臨床WG報告）で、睡眠時間の増加傾向を認めた（次の演題で説明）
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ヒトに対する影響（突発・短期型）
１．突発・短期型反応：突然死、異常行動後事故死など
２．１～２回服用後の発症が約80％を占めた。
３．突然死例：肺水腫が高率：突然死剖検例8人/11人、心停止後蘇生例2人にも肺水腫が一過性にあり呼吸抑制に伴う非心原性・低酸素性の肺水腫

４．予防目的RCTで重大・重要精神障害有意に高率（詳細は次の演題で説明）

５．横田班報告：初日午後に有意に増加(OR4~12）
６．廣田班報告：異常行動が有意に増加（OR1.6)
７．医師ｸﾞﾙｰﾌﾟ調査；有意に増加 (OR>2.0）
８．健常者対象短期臨床試験（臨床WG報告）で、睡眠時間の増加傾向（次の演題で説明）

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予防目的ＲＣＴで重大・重要精神障害症状

プラセボ
n=973

Peto ＯＲ

タミフル
n=986

数％数％

重大精神障害*a(使用中）

00.00

50.51

重大精神障
*b(使用中,後）

10.10

8

重要精神障害(使用中）*c

70.72

17ＯＲ

95%信頼区間

NNH

Ｐ値

下限

上限

7.32

1.27

42.34

197

0.0262

0.81

4.71

1.27

17.43

141

0.0204

1.72

2.29

1.03

5.13

1000.0433*a：重大例：幻覚、コルサコフ精神病、分裂病、精神病、自殺企図*b：重大例：a＋攻撃性、幻覚増悪、妄想症*c：重要例(a＋b）+うつ病、うつ病増悪、内因性うつ病、錯乱、双極性感情障害
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横田班（タミフル使用vs未使用）（補足集計データ使用）
初日午後のオッズ比：3.69～11.99
Relative risk meta-analysis plot (random effects)
異常言動

abnormal behavior

4.02 (1.52, 10.53)

おびえ・恐怖5.22 (1.85, 14.68)

trrified/fear

幻覚

halucination

11.99 (1.57, 91.30)

突然大声

3.89 (1.56, 9.62)

怒り出す

anger

3.69 (1.40, 9.67)

combined [random]

4.31 (2.64, 7.05)

sudden screem

12

5

10100

relative risk (95% confidence interval)

17

タミフル使用後の異常言動発症オッズ比推移
100

顕著な変化
は初日のみ

幻視・幻覚 13.3
おびえ・恐怖 6.2
突然大声
5.0
怒り出す
4.3
異常言動
4.8

10ッオズ
比
1

分母：タミフル使用/未使用２分の１ずつ, 分子：4/5タミフル使用後
0.1
基準１

朝

横田班報告データを用いて、浜が解析

昼

夜

朝

１日目

発病後の時期

昼
2 日目

夜

3 日目
全日
18

廣田班中間解析
途中経過
タミフル
処方群

他薬剤処方群

受診前eventを除外した結果

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廣田班について→詳しくは、シンポジウムとポスターを• 差がないと仮定⇒オッズ比が必ず１未満に• 仮定と矛盾• 操作は一つ：タミフル群から非タミフル群に編入⇒矛盾の原因はこれ
適切な解析では、オッズ比が1.55～４以上に20

藤原史博らの調査 （ポスター、口演より）
2008.11/15～16 第40回日本小児感染症学会発表
単変量解析結果（全年齢、07年1032人、 08年549人 合計1581人）
タミフル
異常％
言動

他薬剤・薬剤なし
異常n％
言動

受診前異常
言動

nあり

762836.8

28なし

1023102

10.0

合計

1099

130

11.8

オッズ比ORp値

下限

上限

3

10.7 4.86 1.23

22.29

0.0098

454

286.2

1.68

1.07

2.66

0.0173

482

316.4

1.95

1.12

3.000.0011

ロジスティック重回帰分析（20歳未満のみ：07年931、08年493, 計1424人）
なし
合計

2.20 1.17
2.18 1.23

4.14

0.015

3.870.008

ロジスティック重回帰分析（10歳未満のみ：07年649、08年416, 計1065人）
なし
合計

2.13 1.09
2.15 1.18

4.13

0.026

3.91

210.012

考察＜タミフルを継続してどうして異常行動が軽快するのか＞• インフルエンザ感染初期は高サイトカイン血症⇒この時：肝エステラーゼ活性、BBBのP-gp活性↓⇒OT脳中濃度上昇• インフルエンザ軽快とともに活性回復、脳中濃度低下⇒影響消失⇒差が有意でなくなる＜遅発・遷延型反応＞• ノイラミニダーゼ⇒古くなった生体膜を代謝・排除• OCのノイラミニダーゼ阻害⇒生体膜が老化⇒遅発・遷延型反応：出血、肺炎、敗血症など感染症増悪、多臓器不全による死亡例（少なくとも11件）
22

【結論と提案-1】 仮説• 仮説：タミフルは1.OTの中枢抑制作用によりインフルエンザ感染初期に突然死・異常行動を起こす（突発・短期型反応）。
2.OCのノイラミニダーゼ阻害作用により、感染増悪、糖尿病発症/増悪、腎障害、遅発・遷延型反応精神神経障害を生じ得る（遅発・遷延型反応）。
• この仮説はこれまでの知見ですでに、ほぼ証明されていると考える。
23

【結論と提案-2】疫学調査解析のために＜突発・短期型反応（異常行動等）＞• インフルエンザ感染初期の頻度比較を：全体比較は×• 廣田班調査では、（A)重篤な異常行動と（B)幻覚を組み合せた頻度比較を• 突然死に関して、症例対照研究を実施すべき結果がでるまでは「因果関係」を認めるべき。
＜遅発・遷延型反応＞• 敗血症・多臓器不全は、非ステロイド抗炎症剤と組み合わせた症例対照研究とすべき結果がでるまでは「因果関係」を認めるべき。
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