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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

特集 2

脳画像研究により精神疾患はどこまでわかったか，そして今何をやるべきなのか

4 ．精神疾患の神経生理学的知見
─統合失調症の神経振動異常を中心に─
三笘

良 ，平野
1）

羊嗣

1, 2）

抄録：統合失調症をはじめとした精神疾患では病態解明や介入手段の確立をめざして，各領域でさまざまなアプローチが試みられてきた。神経生理学研究においても数多くの指標に着目した報告がある
が，なかでも神経振動は特に有望なバイオマーカーの候補と目されている。神経振動は脳内における興奮性と抑制性の伝達物質のバランスを基盤として，脳内情報伝達を担うリズミカルな皮質電気活動であり，統合失調症においても聴覚定常反応課題をはじめとして一貫性のある異常所見が得られている。また，ベースラインの自発振動と課題刺激で賦活された振動との間で十分な切り替えがなされな
いことも，計算論的神経科学の観点から説明が可能な統合失調症の特徴として指摘されている。神経振動は基礎と臨床を繋ぐトランスレーショナル・リサーチを可能にするだけでなく，今後は大規模デー
タ解析によってもますます発展が見込まれている。
日本生物学的精神医学会誌 34（1）：30‑37, 2023
Key words：schizophrenia，neural oscillation，spontaneous/task switching，ACEP

はじめに
過去数十年に及ぶ基礎神経生物学や遺伝学，神経画像研究の目覚ましい発展にもかかわらず，精神疾患の病態は未だに十分に解明されていない。我々精神科医は，種々の断片的なエビデンスに基づいて，
どうにか目の前の患者の精神的な苦痛を和らげようと対峙しながら日々診療に臨んでいるのが現状であ
45，64）。一方で，個人的かつ社会的損失の大きい統る合失調症をはじめとした多くの精神疾患では，長期35）予後に対する早期治療の有効性が実証されており ，的確な早期診断と治療を可能とするような妥当性の高いバイオマーカーの確立は喫緊の課題である。また，こうしたバイオマーカーは，基礎研究と実臨床を繋ぐトランスレーショナル・リサーチの観点からも重要である。
精神疾患の神経生理学研究では，直接的・侵襲的な脳活動の計測に代わる非侵襲的手法として，機能的 MRI や光トポグラフィー，脳波，脳磁図などがバイオマーカーの探索に用いられてきた。なかでも優れた時間分解能をもつ脳波や脳磁図による定量的な脳内活動電位の計測は，刻々と変化する脳活動の評価には欠かせない重要な手法である。また，近年
では脳波 / 脳磁図を脳画像研究と組み合わせた統合的イメージングによる病態へのアプローチも行われており，今後もますます発展が期待できる領域である 。これまでに統合失調症のバイオマーカーの候32）

補として，聴覚ミスマッチ陰性電位や，聴覚 P300，
視覚 N170 などのさまざまな神経指標が，脳波 / 脳磁図を用いて研究され，数多くの意義深い神経生理学的知見をもたらしてきた。それらのなかでも速い
脳内情報伝達を担うリズミカルな皮質電気活動である神経振動に関する統合失調症の知見は，頑健で再現性の高い有力なバイオマーカーの候補と目されて42）いる 。
本稿では，統合失調症を中心とした精神疾患におAbnormal neural oscillations in schizophrenia
1） 九 州 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 精 神 病 態 医 学（ 〒 812‑8582 福 岡 県 福 岡 市 東 区 馬 出 3 丁 目 1‑1）Ryo Mitoma, Yoji Hirano：
Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University. 3‑1‑1 Maidashi, Higashi‑ku, Fukuoka 812‑8582, Japan2）宮崎大学医学部臨床神経科学講座精神医学分野（〒 889‑1601 宮崎県宮崎市清武町木原 5200）Yoji Hirano：Department of
Psychiatry, Division of Clinical Neuroscience, Faculty of Medicine, University of Miyazaki. 5200 Kihara, Kiyotake‑cho, Miyazaki,
Miyazaki 889‑1601, Japan【三笘
良 E─ mail：3719ryo@gmail.com】

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

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関連領域

関連機能

視床，皮質

記憶，シナプス可塑性

シータ帯域（4～7 Hz）

海馬，感覚中枢

記憶，シナプス可塑性，トップダウン伝達，長距離同期

アルファ帯域（8～12 Hz）

視床，海馬，網様体，感覚中枢，運動中枢

興奮抑制，注意，意識，
トップダウン伝達，長距離同期

ベータ帯域（13～30 Hz）

皮質，視床下核，
基底核，嗅球

感覚ゲーティング，注意，運動，長距離同期

ガンマ帯域（30～200 Hz）

皮質，基底核，網膜，嗅球

知覚，注意，記憶，意識，シナプス可塑性

デルタ帯域（1～3 Hz）

図 1 各周波数帯における神経振動の概要
脳波や脳磁図で記録される神経振動の周波数帯別の関連領域と関連機能（文献 22 の図を改変し，作成）

ける神経生理学的知見として，神経振動の異常に関する報告を概説し，今後の研究の展望について述べる。また，近年の統合失調症研究において指摘されている自発活動 ‑ 課題関連活動間における神経振動の切り替え（spontaneous/task shift）の変調が，その病態において果たす役割についても取り上げる。

1．神経振動と統合失調症
ヒトの脳内では，興奮と抑制のバランス（E/I バ
ランス）が安静時や外部からの刺激を受けた際にそれぞれ適切に調整されることで，はじめて正確な神経振動が生じ，その働きで時間空間的に円滑な脳内
神経ネットワークが維持されることが知られてい54，66）。近年のゲノムワイド関連解析や死後脳研究，る
神経画像研究によって，従来の「ドパミン仮説」で想定されてきたドパミン系だけではなく，興奮性のグルタミン酸や抑制性の GABA によって作動する
E/I バランスで規定された神経振動も，神経伝達に
26，48）。
おいて重要な役割を果たすことが示されてきた
実際に，
リズミカルな神経振動は，パルブアルブミン
やソマトスタチンを発現する GABA 作動性抑制性を果たすものと考えられていた。しかしながら，最近の系統的レビューによると，E/I バランス異常がNMDA 受容体だけでは説明できず，より広範で複雑な分子的メカニズムに依拠していることがわかっ
6）てきた 。
正常な脳においては，機能的に結合した神経細胞
群間の情報処理とコミュニュケーションと並行して，input された情報の優先づけと取捨選択，そして output に向けた事前経験に基づく予測との照合などが統合的に行われることで，効率的に情報を伝
13，51）。この領域間の機能的結合
達し，処理しているに基づく情報伝達には，神経振動による同期活動が52）
必要不可欠であるとされている 。また興味深いことに，ヒト以外のネコやイヌ，サルなどの哺乳類でも，その脳容積の大きな違いにもかかわらず，パターンを変えながらもおおむね共通した規則に基づいた神経振動同期による脳内情報伝達を観察できる
ことから，このメカニズムは進化の過程で獲得された脳神経ネットワークの普遍的な特性とも考えられ9）ている 。
神経振動はその周波数によってデルタ帯域（1 〜
3 Hz），シータ帯域（4 〜 7 Hz），アルファ帯域（8介在ニューロンが，NMDA 受容体や AMPA 受容体を介したグルタミン酸系の活性化を受けることで興〜 12 Hz），ベータ帯域（13 〜 30 Hz），ガンマ帯域（30〜 200 Hz）に分類されるが，属する周波数帯域に奮性錐体細胞を適切に抑制することで生成されると
8，10，17，61）。ヒト健常群や動物におけ理解されてきた
る NMDA 受容体機能不全モデルで，認知機能障害

よって特性や，関与する脳機能には違いがある（図1）。各周波数帯の神経振動のなかでもガンマ帯域の神経振動は，局所〜遠隔を問わずに，神経細胞間の精密な同期に基づく情報伝達において重要な役割を2，15）果たす 。つまり，この特性を介して，視覚や聴覚，や行動異常と神経振動異常の密接な関係が再現できることから，従来は統合失調症をはじめとした精神疾患の神経振動異常には NMDA 受容体が主な役割

嗅覚，体性感覚などの身体感覚，ならびに注意機能，

32

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

ワーキングメモリーなどの高次認知機能と関連している。また，感覚刺激に対するフィードバック伝達

り，より神経振動解析の指標を比較検討していく必
18，46）
要がある。

を低周波の神経振動が担当するのに対し，ガンマ帯域神経振動はフィードフォワードな情報伝達によって，予測や計画などの未来志向性の認知機能に寄与
38）
していると考えられている 。近年の研究ではガン
マ帯域神経振動が単独で果たす機能に加えて，ガンや体性感覚課題
聴覚課題以外の，視覚課題を用いた研究でも統合失調症の神経振動異常は確認されている。統合失調症では，こうした複数のモダ

マ帯域振動と低周波数帯振動の位相と振幅とが結合（位相振幅結合）して相互作用することで高次認知プロセスが補強されることも明らかにされており，
ますますヒトの脳機能における重要性が認知される
3，21）。
ようになっている
幻覚や妄想などの多彩な精神病症状と認知機能障害とを呈する統合失調症においては，その病態の中核に神経振動異常と関連する機能的結合の障害があることを示す知見がこれまでに数多く報告されてい37）
る 。統合失調症では視覚や聴覚などの身体感覚情7，23，50），報の処理に顕著な障害が認められることから
神経振動異常の検討に際してガンマ帯域神経振動に22）注目する研究が多い 。
異常体験の中では聴覚モダリティに関連する幻聴が統合失調症において特徴的だが，高周波数帯域の聴覚刺激を用いた研究は，統合失調症におけるガン
マ帯域神経振動異常についてさまざまな知見をもたらしてきた。連続したクリック音を提示した際の聴性定常反応（auditory steady‑state response：ASSR）
34）を用いた研究の嚆矢となった Kwon らの報告 では，統合失調症では健常者と比較して 40 Hz 刺激時の刺激誘発パワーが低下していることが示された。
その後も統合失調症における 40 Hz ASSR の刺激誘発パワーの低下は，（時間周波数解析の進歩によって解析可能となった）試行間の位相同期性（phaselocking factor：PLF）の低下とともに繰り返し報告
33，36，60）
59），Thuné らのメタアナライシス によっされても両者の頑健性が確認されている。さらに，この誘発パワーや位相同期性の異常は慢性期患者だけで56，63）
57）
や統合失調症ハイリスク群
なく，初発患者でも認めることから，臨床症状や経過を問わない
エンドフェノタイプの候補の一つと考えられている。初発患者で認められるガンマ帯域 ASSR の経時
的低 下 が ハ イ リ ス ク 群 で は 認 め ら れ な い とい う
44）
Oribe らの報告 を踏まえると，神経振動研究は縦断的な視点から統合失調症概念を現在以上に洗練させる可能性すらあるのではないかと思われる。一方で，神経振動ではパワーや PLF 以外にもさまざま
な解析指標を算出可能だが，そのそれぞれの指標で統合失調症に対する感度は異なるという報告もあ19，55）

58）

リティの感覚信号を統合する能力（multisensory
integration：MSI）自体にも障害がある可能性も指20）
摘されていることから ，E/I バランス異常に根ざした神経振動の変調がその病態で果たす役割を明らかにするためには，複数の感覚を統合的に評価でき67）
るような実験体系も有効であると考えられる 。

2．統合失調症の自発 / 課題関連活動
切り替え異常（spontaneous/task shift）
これまで述べてきたような ASSR 課題をはじめとした課題処理中に観察される神経振動の異常は，果たして “ 脳活動の異常を直接的に反映 ” したものなのか，それとも “ ベースラインの自発的な脳活動の異常が課題処理に関連した活動（課題関連活動）の正常な働きを阻害 ” しているのかという疑問が生じ1）11）る。例えば，Arieli ら や Churchland ら の検証
では，外部からの感覚情報処理のプロセスが自発活
動と活発に相互作用していることを示しており，課
題関連活動の変調は自発活動の強い影響を受けた結果としての二次的なものと考えられている。
特に統合失調症では，自発活動の時間空間的な変調に伴う信号 / ノイズ比の低下が，ASSR 研究において認めるような誘発パワー低下や PLF 低下といった課題関連活動の異常に繋がる可能性が指摘さ65）れている 。筆者らも 40 Hz ASSR 課題提示中の自発ガンマパワーが統合失調症において著しく上昇
し，かつ課題刺激に対する位相同期性の障害と相関25）することを報告している 。また，この自発活動と課題関連活動の関係の変化は機能的結合性や，ネッ
トワークの複雑性といったさまざまな神経指標でも40）確認されている 。NMDA 受容体機能不全モデル
において自発活動の亢進は比較的一貫して確認でき
6，53），課題関連活動を妨げる原因と想定ることからされる自発活動異常は，脳内神経回路における E/I
バランス異常を強く反映していると考えられている（図 2）。
この自発活動の変調と，その結果として二次的に
課題刺激による賦活が不十分に終わるという現象
は， 自 発 活 動 か ら 課 題 関 連 活 動 へ の 切 り 替 え（spontaneous/task shift）の障害として捉えること25）が可能である 。特に興味深いのは，幻覚などの陽日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

自発活動

33

課題関連活動shift

健常群
統合失調症群
正常な shift
減損した shift時間
図 2 統合失調症における自発活動から課題関連活動への切り替え（spontaneous/task shift）
課題を通じた健常群における神経活動の shift（青線）と統合失調症群における減損した shift（赤線）（文献 40 の図を改変し，作成）性症状の発生機序として提唱されている感覚処理のメカニズム異常と，この spontaneous/task shift が密接に関連している可能性がある点である。
我々の脳が感覚信号を処理し，適切に認識する際の計算論モデルとして，予測符号化理論（predictive
12，16）。これは，脳は外部から
coding theory）があるの bottom‑up な感覚信号を予測して説明するために，階層的な予測仮説を積極的に構築し，推論するための top‑down なメカニズムを生来的に有しており，その予測仮説と実際の感覚信号の誤差を最小化できるように外部環境を認識しているという仮説である。この “ 得られたデータをもとに絶えず主観的な予測仮説が更新され続けることで最適化された感覚認知が得られる ” というベイズ統計学に基づく認知理論に則ると，陽性症状の発生機序は，“ 外部刺激に応じた top‑down な予測仮説の更新に支障をきたした結果，感覚信号と感覚認知の誤差を最小化できなくなるために，実際の感覚信号から乖離した感
5）
覚認知（錯覚）や「対象なき知覚」 （幻覚）が生じる ” と理解される。また，一方で精神病理学から
薬理学，そして神経生理学に至るまでの幅広い分野を射程に入れて陽性症状を説明しうる説として，異常セイリエンス仮説（aberrant salience theory）も31）
提唱されている 。こちらは過去のエピソードや感覚にまつわる記憶に対する内部認知が，異常な報酬
学習を経ることで，内界において強いセイリエンス（際立ち）を獲得することが，陽性症状の発生と持続に寄与しているという仮説である。報酬学習にはドパミン系伝達回路が密接に関係することから，異常セイリエンス仮説は抗精神病薬によるドパミン遮断が陽性症状に対して効果を発揮する機序をも説明しうる臨床的にも説得力のある有力な理論と考えら27）れている 。予測符号化理論と異常セイリエンス仮説とは相補的な理論であり，組み合わせることによって，“E/I バランス異常に由来するセイリエン
ス亢進が bottom‑up な予測符号を混乱させ，それが感覚信号との外的認知の間に生じる誤差の変調に繋がり，その結果陽性症状が出現する ” という陽性症状の発生機序に関する体系的な仮説を構築しうる
14）。この仮説ではセイリエンス亢進は自発活動の変調を，感覚信号と外的認知の齟齬が課題関連活動の変調をそれぞれ意味すると考えられ，spontaneous/task shift の障害は，この陽性症状に至る一連の神
経振動変調を包括的に表出する現象として理解することができる。自発ガンマパワーの上昇と幻聴の症
40）
状スコアの相関を明らかにした筆者らの報告や ，
自発活動と課題関連活動のスペクトルパワーの確率分布（スペクトルエントロピー）の差分と陽性症状4）の相関を示した報告 などは，この仮説を実証したものであると考えられる。
以 上， 統 合 失 調 症 に お い て 確 認 さ れ る
spontaneous/task shift 異常が，ベイズ統計学に基づく予測符号化理論と異常セイリエンス仮説で説明可能な理論的に妥当な臨床症状と関連した現象である可能性を示した。しかし一方で，この神経生理学的所見をバイオマーカーや病態解明のツールとして導入するまでには解決すべき疑問もいくつかある。
例えば，自発活動異常は統合失調症に留まらずに陽34

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

性症状を呈さない種々の精神疾患でも確認できるが，陽性症状の出現の有無を決定的に分ける他の要考慮すると，当プロジェクトによってもたらされる因とは何か？ または，Charles Bonnet 症候群をはじめとした感覚入力の障害に由来する仮性幻覚でも
spontaneous/task shift 異常との関連は想定されて
49）
いるが ，精神疾患における真性幻覚との精神病理
学的な色彩の差はどこにあるのか？など疑問は多岐

大規模脳波データは，さまざまな形で統合失調症の実臨床に還元しうる知見を提供してくれるものと確信できる。
本稿に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
COI：本稿において COI が発生する記載内容はにわたり，今後の研究の進展が待ち望まれる。

ない。

3．神経振動研究の展望
ここまでは主に統合失調症における神経振動異常
29，30，41）
や自閉を概説してきたが，双極性感情障害
47）
スペクトラム障害 といった統合失調症以外の精神疾患でも，神経振動の異常は認められることが知られている。そのため，神経振動異常の背景にある神経生理学的メカニズムは，従来の操作的診断基準に基づく疾患概念の枠組みを超えて通底しているものと考えられる。近年では research domain criteria（RDoC）プロジェクトをはじめとして，さまざまな生物学的知見に基づいて精神疾患を多角的に検討
28）
し直そうという動きもあり ，神経振動異常研究はカテゴリー診断が前提とする表現型分類から離れた観点から，E/I バランスの異常を呈する一群を新たに見いだす契機となる可能性もある。脳画像やゲノ
ムワイド関連解析などの知見と組み合わせて包括的に把握されることで，究極的には個別化医療にも資することを期待して，今後の研究の発展を待ちたい
ところである。
また，機械学習などのデータ解析技術の著しい進歩に伴い，昨今では医学分野に限らず，あらゆる科
学分野において大規模データの集積がもつ意義は高43）
まり続けている 。神経振動研究も勿論例外ではなく，精神疾患におけるバイオマーカーや，各疾患の病態解明におけるツールとしての可能性を模索し，確立するためには大規模データを集積する体制が望まれる。筆者らはアジア精神病脳波研究コンソー
シ ア ム（Asian Consor tium on EEG studies in
Psychosis：ACEP，https//acep.saturn.bindcloud.
jp）を立ち上げ，アジア圏での精神疾患の脳波デー
タの集積をすでに開始している。日本国内では日本
光電社製の 19 チャンネル脳波計がシェアの大部分

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10）Carlén M, Meletis K, Siegle JH, et al（2012）A criti-

して当プロジェクトの枠組み内での論文報告もすで
24，39，62）。これまで述べてきたよに複数なされている

neurons for gamma rhythm induction and behavior.

うな統合失調症の病態における神経振動の重要性を

11）Churchland MM, Yu BM, Cunningham JP, et al

cal role for NMDA receptors in parvalbumin interMol Psychiatry, 17（5）：537‑548.

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Abnormal neural oscillations in schizophrenia

Ryo Mitoma ，Yoji Hirano
1）

1, 2）

1 ） Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University2 ） Department of Psychiatry, Division of Clinical Neuroscience, Faculty of Medicine, University of Miyazaki
In schizophrenia and other psychiatric disorders, the proximity of various neural indexes to the disease mechanisms has
been investigated in order to elucidate the pathophysiology and to establish effective treatments. Neural oscillations,rhythmic cortical activity that is based on the balance in excitatory and inhibitory neurons, are considered to be particularly
promising candidates for neurophysiological biomarkers among these indices. Abnormal findings of neural oscillations,
including impaired smooth shift between spontaneous and task‑related activity, are consistently observed in schizophrenia.
In addition, the upcoming large‑scale EEG data will reinforce these findings and may facilitate further translational
research.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（1）：30 ─ 37, 2023）