BASICRESEARCH

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抑肝散加陳皮半夏の不眠症に対する作用機序と副作用について
クラシエ製薬株式会社 漢方研究所 村田 健太、藤田 日奈、高橋 隆二

そこでわれわれは、睡眠薬の評価系として広く用いられている動物

はじめに試験である、ペントバルビタール誘発睡眠モデルおよび隔離ストレ近年の急激な社会環境や生活様式の変化によって、不眠をはじス誘発不眠モデルを用いて、抑肝散加陳皮半夏の作用機序を検討した。

めとした睡眠問題を抱える人の数は年々増加傾向である。疫学調試験の結果、以下のことが明らかとなった。

査によると、日本全体の21.4%の人が不眠症の症状を呈してい①抑肝散加陳皮半夏は通常のマウスの睡眠に影響を与えず、隔離ることが報告されている。また、睡眠薬の処方率は加齢に伴い一ストレスによって誘発される睡眠時間短縮にのみ保護効果を貫して増加を続け、65歳以上では9.4%もの人が睡眠薬を処方さ示す（図1A, B）。

れている。

②表現型の違いから、ベンゾジアゼピン系睡眠薬とは作用機序が不眠症の薬剤療法は、GABAA受容体作動薬であるベンゾジアゼ ピ ン 系 睡 眠 薬（ B Z D ）お よ び 非 ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン 系 睡 眠 薬

異なる（図1A）。
③GABA受容体の阻害剤を投与することで、抑肝散加陳皮半夏は（non-BZD）が主流であるが、これらの薬剤ではふらつきや前向効果を示さなくなる（図1B）。

性健忘等の副作用が出やすいという問題点がある。また、加齢に④G A B A 受 容 体 の 正 の 調 節 因 子 で あ る ア ロ プ レ グ ナ ノ ロ ン

伴い薬剤消失期の延長と体内蓄積が生じやすいことや、BZDの感（ALLO）とその合成酵素の発現量を増加させる（図1C）。

受性が亢進することなどから、高齢者に対してはnon-BZDのみGABA受容体はGABAが結合することで、細胞外のCl−イオンが推奨されている。

を神経細胞内へ流入させ、神経を抑制する。ALLOは脳内ステロイ

一方、鎮静系抗うつ薬や向精神薬も、不眠症の治療目的に使用されドの一種であり、GABAA受容体に結合することでGABAの反応性るが、効果や安全性の点で、高齢者の治療に対しては選択が難しい。

を上げるだけでなく、ALLO単独でもCl−イオンを流入させること

そこで依存や離脱症状が少ないとして、2010年よりメラトニで、神経を抑制する。また、アルツハイマー病モデルに投与するこン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬の服用が承認されていとで、記憶障害やBPSD様症状が改善することも報告されている。

るが、依然として副作用の発生頻度は高いのが現状である。

本検討から、抑肝散加陳皮半夏はALLOの脳内含量を増加させ、抑肝散加陳皮半夏は、抑肝散に、悪心・嘔吐・胃内停水などのGABA作動性神経の活性化を介し不眠症に対して効果を示すこ

消化器症状の改善作用を有する陳皮と半夏を配合した処方で、認と、およびGABA作動性神経を活性化させるという点で、BZDと知症に伴う心理症状（BPSD）に対して有効であることが判明し、類似した作用を有すると考えられた。

精神疾患領域において多く処方されている。

実際に、健常者に対して実施された臨床研究において、抑肝散本稿は、2020年2月にFrontiers in Nutrition で発表した拙稿1）と2018年から2019年にかけて実施された一般使用成績調査2）の加陳皮半夏はノンレム睡眠に対して、BZDと類似した効果を示す
ことが報告されている4）。

内容を中心に、近年明らかになった抑肝散加陳皮半夏の作用機序と副作用について記述する。

しかしながら、ALLOを介したGABA作動性神経の活性化は副作
5）用発生頻度が低い可能性が示唆されている（詳細については後述）。

図2に現在販売されている睡眠薬の作用機序を示した。抑肝散
加陳皮半夏は、既存睡眠薬とは異なる作用機序で不眠症に対して抑肝散加陳皮半夏の作用機序効果を示していることが明らかとなった。

抑肝散加陳皮半夏はアルツハイマー型認知症にみられる日周リズ

また、弊社で実施した不眠症患者に対する一般使用成績調査のムの不調を改善したと報告3）されたが、その作用機序は不明であった。

有効性判定において、有効性判定対象症例1,110例に対する有効

抑肝散加陳皮半夏の作用機序の検討
A）通常マウスの睡眠時間＊

Control

抑肝散加 ジアゼパム
陳皮半夏B）不眠モデルの睡眠時間

（S）
6,000

＊

5,000

＃

4,000
3,000
2,000
1,0000ControlVehicle

抑肝散加
陳皮半夏

Vehicle

抑肝散加
陳皮半夏

GABA受容体阻害剤(% of control)
1401201008060
40200

ALLO content inolfactory bulb

（S）
14,00012,00010,000
8,000
6,000
4,000
2,000
0

Duration of sleep

Duration of sleep

図1C）脳内ALLO量の変化＊＃Control

Vehicle

抑肝散加
陳皮半夏

隔離ストレス隔離ストレス
Mean±SE、#：p<0.05 vs. control、＊：p<0.05 vs. vehicle、Peritz F-test

32 phil漢方 No.81 2020

性は、有効492例（44.3%）、やや有効501例（45.1%）、無効117試験の結果、眩暈や傾眠の発生頻度はアルプラゾラムで11/14例（10.5%）であった2）。

（78.6%）であったのに対し、XBD173は19/43（44.1%）であっ

以上のことから、抑肝散加陳皮半夏は非臨床試験のみならず、た。また、離脱症状の発生頻度はアルプラゾラムで8/14（57%）

臨床においても不眠症に対して有効であることが示唆される。

であったのに対し、XBD173では2/43（4.6%）であった。以上より、ALLOを介したGABA受容体の活性化はBZDと比較して、副作用の発生頻度が低い可能性が示唆されている。

抑肝散加陳皮半夏の有害事象報告

実際、抑肝散加陳皮半夏の一般使用成績調査の解析結果では、

表に、現在広く使用されている睡眠薬の副作用報告をまとめた。

安全性解析対象症例1,200例中、本剤との因果関係が否定できな

BZDは前述した副作用に加えて、一部の臨床研究によると180い有害事象（副作用）は26例28件で、副作用発現症例率は2.17%

日以上の連続服用によってアルツハイマー型認知症の発症リスクであり、主な副作用は胃腸障害が11例（0.92%）12件で最も多く、が2倍近くになると報告されている6）。また、non-BZDでも、ア次いで神経系障害が4例（0.33%）4件ですべて頭痛であった2）。

ルツハイマー型認知症の発症リスクがあるという報告がある 。

表に示す睡眠薬の副作用発生頻度と比較しても、抑肝散加陳皮

一方、メラトニン受容体作動薬は、BZDとは異なり、GABA受

半夏の副作用発生頻度は低く、高齢者の服用に際し骨折や転倒の7）

容体などへの結合能を持たないため筋弛緩作用がなく、連用によ原因となる、ふらつきや傾眠は認められていない。

る蓄積効果や依存形成のリスクが低いことが報告されている。

以上のことから、抑肝散加陳皮半夏は副作用の発生頻度が低

また、オレキシン受容体拮抗薬も12ヵ月間の長期服用時の安く、高齢者に対しても適応しやすい医薬品であると考えられる。

全性と、その後の休薬時に強度の離脱性不眠が生じないことが報告されている。

おわりにしかしながら、有害事象の発生率は、メラトニン受容体作動薬で約10%、オレキシン受容体拮抗薬で20〜28%と未だに高いの

本稿では、睡眠に対して明らかになっている抑肝散加陳皮半夏が現状である。の作用機序や副作用について解説した。

前項より、抑肝散加陳皮半夏はALLOを介して、GABA作動性神作用機序について、本稿ではALLOを介したGABA作動性神経経を活性化することが明らかになった。の活性化を述べたが、ALLOを介さないGABA作動性神経の活性抗不安薬であるXBD173は、脳内ALLO産生量を上昇させる効化経路の関与も示唆されている8）。また、メラトニン受容体を介果があり、健康な男性71名に対して、アルプラゾラム（BZD）とした概日リズムの調節機能も報告されており、多成分系ならでは副作用の発生頻度を比較検討した臨床試験が実施されている 。の複雑な作用機序を有していることが考えられ、今後の研究報告

5）にも期待をしていきたい。

図2

睡眠薬の作用機序

また、臨床報告は国内で実施されたものが主であり、Pubmed
では5件しか該当しないなど、非臨床・臨床試験共にまだまだ報告数が少なく、エビデンスが乏しいのが現状である。

GABAA受容体
プロゲステロンSRD5A1
抑肝散加陳皮半夏

レンボレキサント
スボレキサントCl−

今後、不眠症患者、特に高齢者の不眠に対するエビデンスが集
ジアゼパム
ゾルピデム

積されることにより、不眠症の薬物治療法の早期の選択肢の一つに抑肝散加陳皮半夏が入ることを期待したい。

ALLO【参考文献】

ベンゾジアゼピン
結合部位

ラメルテオン1）Murata K, et al.: Front Nutr 7: 8, 20202）下村 歩 ほか: 医学と薬学 77: 263-276, 2020メラトニン
オレキシン 受容体受容体3）Meguro K, et al.: Neurology and Therapy 7: 333-340, 2018Cl−4）Aizawa R, et al.: Psychiatry Clin Neurosci 56: 303-304, 2002
5）Rupprecht R, et al.: Science 325: 490-493, 2009

GABA
メラトニン
オレキシン6）Billioti de Gage S, et al.: BMJ 345: e6231, 2012
7）Billioti de Gage S, et al.: BMJ 349: g5205, 20148）Egashira N, et al.: J Pharmacol Sci 116: 316-320, 2011

表睡眠薬副作用一覧
薬剤名

睡眠薬種類

対象者

抑肝散加陳皮半夏

漢方薬

不眠症患者および神経症患者

ジアゼパム

ベンゾジアゼピン系睡眠薬

ブロチゾラムベンゾジアゼピン系睡眠薬

ゾルピデム非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

ゾピクロン

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

エスゾピクロン

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

ラメルテオン

メラトニン受容体作動薬

スボレキサント

オレキシン受容体拮抗薬

レンボレキサント

オレキシン受容体拮抗薬

統合失調症及び躁うつ病に伴う不眠症を含む患者

不眠症患者

不眠症患者
不眠症患者

調査症例数

副作用発現件数

1,200 例

下痢（0.25%）、腹部不快感、嘔吐、 医学と薬学 77（2）：26 例（2.17%）
軟便（各 0.17%）
263-276, 2020

主な副作用（上位 3 症状）

出典1,221 例

315 例（25.8%）

添付文書より抜粋

6,548 例

残眠感・眠気（2.20%）、ふらつき
256 例（3.91%）（1.01%）、頭重感（0.76%）

添付文書より抜粋

1,102 例

190 例（17.2%）

ふらつき（4.0%）、眠気（3.4%）、頭痛（2.8%）、倦怠感 31 例（2.8%）

添付文書より抜粋

11,677 例

831 例（7.12%）にがみ（4.18%）、ふらつき（0.89%）、眠気（0.51%）、

添付文書より抜粋

325 例

156 例（48%）

味覚異常（36.3%）、傾眠（3.7%）

添付文書より抜粋

1,864 例傾眠（3.4%）、頭痛（1.0%）、
194 例（10.4%）
倦怠感（0.5%）

添付文書より抜粋

傾眠（4.7%）、頭痛（3.9%）、疲労（2.4%）

添付文書より抜粋

254 例（日本人 61 例）

53 例（20.9%）

傾眠（10.7%）、頭痛（4.2%）、249 例（28.2%）（日本人 155 例）
倦怠感（3.1%）
884 例

添付文書より抜粋

phil漢方 No.81 2020 33