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非ステロイド系抗炎症薬ナプロキセンの励起状態の緩和過程と光反応
青学大理工 ○鈴木綾，鈴木正Relaxation Processes of Excited States and Photoreaction of Non-Steroidal
Anti-Inflammatory Drug Naproxen○Aya Suzuki, Tadashi Suzuki
Department of Chemistry and Biological Science, Aoyama Gakuin University, Japan【Abstract】Naproxen (NP, Fig. 1) is known as a non-steroidal
anti-inflammatory drug, but photosensitization on human skin wasreported as its side effect. To clarify its photoreaction mechanism, Fig. 1 Structure of naproxen.
we studied the reaction dynamics of NP with triethylamine (TEA)
both in the ground and the excited states by using laser flash photolysis. The acid-baseequilibrium state between NP and TEA was observed in the absorption spectra. Based on theacid-base equilibrium, we successfully elucidated the relaxation and the reaction process inthe excited state both of NP carboxylic acid and its carboxylate ion. In addition, the formationof NP radical was found in the basic condition, suggesting that the radical should be produced
from the carboxylate ion through decarboxylation. Besides, we also studied photoreaction ofNP and amino acids. These results will be great help with exploring photoreaction of NP,causing photosensitization.
【序】ナプロキセン (NP, Fig.1) は非ステロイド系抗炎症治療薬の一種であり、広く湿布剤や鎮痛薬として使用されているが、副作用として薬剤性光線過敏症が報告されており、NP の光反応性及び作用機序について研究が進められている［1］。特に NP の過渡吸収スペクトルにおいて 440nm にピークをもつ吸収帯が観測され、一重項酸素生成の原因となる NP の励起三重項状態であると帰属された。しかし、当研究室で過渡吸収スペクトル測定を行ったところ、この吸収帯には NP の励起三重項状態の他にもう一つ別の過渡種による成分が含まれていることが明らかとなった。そこで本研究では NP と TEA の酸塩基平衡を用い、この未知の過渡種について検討を行った。またNP とアミノ酸の光反応性についても調べ、光線過敏症の初期過程について議論・検討した。
【実験】
NP と TEA のメタノール溶液の吸収スペクトルと過渡吸収スペクトルの測定、及び一重項酸素の近赤外発光測定を行った。過渡吸収スペクトル測定では励起光に XeClレーザー (308 nm) 、検出光に Xe ランプを使用した。近赤外発光測定では励起光源として XeCl レーザー (308 nm) を用いて 1270 nm における一重項酸素の近赤外発光を測定した。これらの測定では試料をフローさせながら実験を行うことで生成物の影響を取り除いた。
NP とアミノ酸 (ヒスチジン、チロシン、トリプトファン) のリン酸緩衝溶液 (PBS)の定常光照射実験では水銀 Xe ランプを光源として用い、光照射前後の吸収スペクトル変化を調べた。NP とヒスチジン (His) の過渡吸収スペクトル測定も併せて行った。
実験はすべて室温で行った。

【結果・考察】
様々な TEA 濃度における NP のメタノール溶液の 325 nm の吸光度を Fig. 2 に示す。
吸光度は TEA 濃度が増加するにつれて増加し、TEA 濃度が 1.0 M を超えると一定値となった。この TEA 濃度に対する吸光度変化を NP と TEA の酸塩基平衡を仮定した
式 (1) を用いて解析した。

(1)
ここで K は平衡定数、ε はモル吸光係数を表す。解析結果が実験結果とよく一致したことから、NP と TEA はメタノール中で酸塩基平衡となっていると考えられる。また平衡定数を 16 ± 3 と求めた。
TEA 存在下で NP の過渡吸収スペクトルを測定したところ、TEA 濃度が増加するにつれ、NP の励起三重項状態のピークは 440 nm からレッドシフトした。これは NP とTEA の酸塩基平衡に起因する NP⁻の励起三重項状態であると帰属した。この吸収帯をさらに詳細に検討したところ、NP⁻の励起三重項状態に加え、もう一つ別の過渡種による成分があることが分かった。この未知の成分は、NP の PBS 溶液の過渡吸収スペクトルでも観測されており、レーザー強度依存性から一光子過程で生成することも分かった。NP⁻が光吸収後に脱炭酸反応を起こすこと［1］からこの未知の成分は NP ラジカルであると考えた。各波長における前指数因子から、NP ラジカルの過渡吸収スペクトルを初めて実験的に決定した。一光子過程で NP ラジカルが生成することは NPの高い光反応性を示唆しており、これは NP が薬剤性光線過敏症を引き起こす原因と考えられる。NP と TEA のメタノール溶液における一重項酸素の近赤外発光測定を行ったところ、TEA 存在下で Φ∆ の値が小さくなった。これは一重項酸素生成量子収率の原因である NP⁻の励起三重項状態だけでなく NP ラジカルも併せて生じるためであると考えられる。
NP とアミノ酸の PBS 溶液に定常光を照射し、照射前後の吸収スペクトルを測定した。NP と His の光照射前後の吸収スペクトルの差スペクトルを Fig. 3 に示す。200 ~ 400nm で吸光度が増加したが、His 存在下では吸光度変化が小さくなった。今回測定を行った他二種類のアミノ酸 (チロシン、トリプトファン) についても同様の結果が得られた。また His を含む PBS 溶液の NP の過渡吸収スペクトルでは、His 存在下で NPラジカルの減衰が速くなった。これらのことからアミノ酸が NP ラジカルまたは反応中間体を消光することで NP 単体の光分解反応に影響を与えていることが明らかとなった。
2.00.57
AbsorbanceAbsorbance

0.54
0.510.48
NP AbsorbanceAcid-Base equilibrium Fitting function

0.45

Differential Spectra 0, 10, 60 min
NP
NP + His

1.5

1.00.5

0.42
0.0

05

1015
[TEA] / M

20x10

200-3250

300
350
400
Wavelenght / nm

450500Fig. 2. The plots of absorbance at 335 nm of NP in

Fig. 3. Differential spectra of NP absorptionmethanol against the concentration of TEA added.

spectra before and after the irradiation with andwithout His.

【参考文献】[1] F. Boscá et al., J. Photochem. Photobiol., 2001, 74, 637-655.