日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

特集 17

精神疾患とオミックス研究最前線

2 ．精神疾患の血液メタボローム解析研究：
うつ病から社会的ひきこもりまで
加藤隆弘

，松島

1，2）

敏夫

，瀬戸山大樹

1，2）

3）

抄録：うつ病など精神疾患をもつ患者が発症初期から精神医療機関を受診することはまれであり，適切な精神医療の導入は遅れがちである。他方，こうした患者は身体症状のために身体科を受診していることがまれではない。しかるに，筆者らは精神科以外でも実施可能な採血による血液バイオマーカーの開発が，精神疾患の早期発見・早期介入につながることを期待して，血液を用いた精神疾患の客観的バイオマーカー開発を進めている。本稿では，血液メタボローム解析について概説し，うつ病やひきこもりに関連した研究の成果を紹介する。筆者らはこれまで抑うつ重症度と 3 ヒドロキシ酪酸，自殺とキヌレニン経路代謝物，ひきこもりとアシルカルニチン／アルギニンとの関連を萌芽的に見いだしてきた。こうした研究の発展により精神疾患を採血で客観的に生物学的に評価できるシステムが構築されることで，精神疾患の早期発見・早期介入の実現に加えて精神疾患への偏見解消が期待される。
日本生物学的精神医学会誌 34（1）：7‑12, 2023
Key words：metabolome analysis，blood biomarker，depression，suicide prevention，hikikomori，
stigma

うつ病をはじめとする精神疾患をもつ患者では，偏見（特にセルフスティグマ）に基づく恥意識などから，抑うつ気分や自殺念慮といった自らの症状を隠しがちであり，発症初期から精神医療機関を受診することはまれである。したがって，適切な精神医療の導入は概して遅れがちである。他方，こうしたイオマーカーは，簡便，低侵襲，既存の多くの医療機関そして健診などでも行えるといったさまざまな利点がある。
筆者らは，2013 年に九州大学病院内に「気分障害外来」（2014 年より「気分障害ひきこもり外来」に名称変更）を立ち上げ，臨床研究を兼ねた気分障害やひきこもりの専門外来を運用してきた。本専門外来では，九州大学病院検査部と連携し，血液メタ患者は精神疾患に伴いやすい身体症状や体の痛みのために内科やペインクリニックなど身体科を受診していることがまれではない。しかるに，筆者らは精神科以外でも実施可能な採血による血液バイオマー

ボローム解析によるバイオマーカー開発研究を進めている。本稿では，血液メタボローム解析について概説し，筆者らが実施してきた血液メタボローム解析研究の成果の一部を紹介する。

はじめにカーの開発が，精神疾患の早期発見・早期介入につながることを期待している。
血液（末梢血）を用いた客観的バイオマーカーは，がんや糖尿病をはじめとする多くの身体疾患における重要な指標としてすでに用いられている。血液バ

1．メタボローム解析とはオミクス（omics）解析は，生物中の分子全体の変動を探索し生命現象を包括的に調べる手法であBlood metabolome analysis focusing on mental disorders from depression to hikikomori
1） 九 州 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 精 神 病 態 医 学（ 〒 812‑8582 福 岡 市 東 区 馬 出 3‑1‑1）Takahiro A Kato, Toshio Matsushima：Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University. 3‑1‑1 Maidashi, Higashi‑ku, Fukuoka 812‑8582, Japan2） 九 州 大 学 病 院 精 神 科 神 経 科・ 気 分 障 害 ひ き こ も り 外 来（ 〒 812‑8582 福 岡 市 東 区 馬 出 3‑1‑1）Takahiro A Kato, Toshio
Matsushima：Mood Disorder/Hikikomori Clinic, Department of Neuropsychiatry, Kyushu University Hospital. 3‑1‑1 Maidashi,Higashi‑ku, Fukuoka 812‑8582, Japan3）九州大学病院検査部（〒 812‑8582 福岡市東区馬出 3‑1‑1）Daiki Setoyama：Department of Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine, Kyushu University Hospital. 3‑1‑1 Maidashi, Higashi‑ku, Fukuoka 812‑8582, Japan

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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

り，現在のバイオマーカー探索手法として主流となりつつある。オミクス解析は，遺伝子を解析するゲ3HB はケトン体の一種であり，ヒトでは絶食・飢餓時にエネルギー源が枯渇すると肝臓でアセチルノム解析，タンパク質を解析するプロテオーム解析，脂質を解析するリピドーム解析，そして代謝物を解析するメタボローム解析が代表的な手法である。オ

コエンザイム A（coenzyme A：CoA）から作られ，脳のエネルギー源として使われる。3HB はてんかん患者の脳内炎症を介した病態へのかかわりが知られミクス解析の一種であるメタボローム解析は質量分
析装置（Mass spectrometry）を用いて血液や髄液中の分子量 2,000 以下の代謝物を網羅的に測定する。ている

血液中にはアミノ酸，ヌクレオチド，脂質など数千種に及ぶ代謝物が存在しており，それらはゲノム情報に支配された遺伝子・タンパク質発現による細胞環境の相互作用によって生み出される最終表現型として，さまざまな生理機能を反映している重要な情報源である。

2．抑うつ症状に注目した血液メタボローム解析
筆者らは，いわゆる診断としての「うつ病（majordepressive disorder：MDD）」の枠に拘りすぎずに，生物学的データと相性がよいと思われる「抑うつ重症度」に着目したメタボローム解析研究を初期から進めてきた。最初に行ったのは，九州大学病院専門外来（抑うつ症状を呈する未服薬の大うつ病および大うつ病診断閾値未満の患者 26 名），大阪大学医学部附属病院（服薬中の大うつ病患者 23 名），国立精神・神経医療センター（未服薬・服薬を混合した双極性障害の患者 41 名）といった 3 施設の協力を得て実施した血液解析である。それぞれ独立に収集したサンプルセットを九州大学病院検査部に集めてメタボローム解析を実施した。3 施設のサンプルでそれぞれ独立して血中代謝物プロファイリングの多変量解析を行い，抑うつ重症度（自記式の抑うつ重症度尺度〔Patient Health Questionnaire‑9：PHQ‑9〕，半構造化面接によるハミルトンうつ病評価尺度〔Hamilton Depression Rating Scale：HDRS〕）に相22）関する血中代謝物を予備的に同定した 。3‑ ヒドロキシ酪酸（3‑hydroxybutyric acid：3HB），ベタイン，クエン酸，クレアチニン，γ‑ アミノ酪酸（gammaamino butyric acid：GABA）は，施設によらず共通22）して抑うつ重症度に関連していた 。この 5 つの代謝物は診断や服薬の有無にかかわらず，抑うつ重症度に特に重要な役割を担っている可能性が示唆された。また，3 施設すべての血液メタボローム解析において，3HB の増加が抑うつ重症度ともっとも
22）強く関連していた 。他施設での報告でも，血中の 3HB の増加が自殺念慮や治療反応と関連してい21）た 。

。 う つ 病 の 病 態 に は NLR‑family pyrin
domain contaning 3（NLRP3）インフラマソーム活8）性化の関与が示唆されており ，単球などを用いた基礎研究では 3HB がこの活性化を抑制することで20，30）炎症性サイトカイン産生を抑制することが報告され30）ている 。さらに 3HB の受容体の 1 つである 2 型ヒドロキシカルボン酸受容体（hydroxycarboxylicacid receptor 2：HCA2）は，抹消ではマクロファー
7）
ジに，脳内ではミクログリアに多く存在し ，3HBはこの受容体を介して脳内炎症抑制・脳保護に貢献
6，19）。他方，鳥取大していることが示唆されている
学では，社会的敗北モデルラットにおいて，うつ病関連行動が 3HB 投与により軽減されることを報告29）
している 。3HB は脳保護的な作用を持つことが示唆されており，ヒトへの臨床試験も始まっている。
筆者らの血液メタボローム解析結果の 3HB が高いほど抑うつ重症度が高いという結果とは相反するように思われるが，3HB 高値は抑うつに対する生体防御機構としてのフィードバック現象を反映している可能性を筆者らは考えている。
PHQ‑9 や HDRS は，抑うつ気分，意欲低下，罪責感，自殺念慮などの抑うつ症状のスコアの総和であり，それぞれの症状ごとの生物学的意義を理解するには，それぞれの症状ごとに解析する必要があると筆者らは考えている。前述の九州大学病院での未服薬抑うつ患者の血液メタボローム解析においてPHQ‑9 および HDRS の症状スコアを用いた血中代謝物との相関ネットワーク分析を行ったところ，アンヘドニア（喜びの喪失），抑うつ気分，罪業感，自殺念慮などのそれぞれの症状ごとに関連する代謝22）物が異なることを見いだした（図 1） 。キヌレニン
経路代謝物のキヌレン酸，キヌレニン，3 ヒドロキ
シキヌレニンの血漿中の低値が自殺念慮と相関して22）いた 。トリプトファン代謝経路は，セロトニン経路とキヌレニン経路に分岐している。従来のうつ病
セロトニン仮説を再構築するうえで，キヌレニン経5，18）。キヌレニン経路は脳内で路が注目されているはミクログリアやアストロサイトの活性化調整に重要な役割を担っており，グリアを介した自殺の病態
24，25）。自殺とキヌレニン経路仮説も提唱されているとの関連を示唆する臨床研究はすでにいくつか報告されており，こうした代謝物の血中濃度が高いこと

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

94 ヒドロキシプロリン
プロリン
ATPロイシンアグマチン

無価値感
・罪悪感

3 メチルヒスチジン

抑うつ気分

5 ヒドロキシトリプトファン
2 オキソ酪酸

クエン酸

精神運動興奮・抑制
クレアチン

ホスホエノール
ピルビン酸

キサントシン

興味や喜びの喪失

自殺念慮
キヌレン酸
アラニン

N アセチルグルタミン

カルバモイルリン酸

3 ヒドロキシキヌレニン

キヌレニン

図 1 うつ病関連症状と血液代謝物との相関ネットワーク図
太い線ほど相関が高い：赤字は正相関，青字は負相関（文献 22 を改変）が自殺に関連するという報告もなされている。
次に筆者らが行ったのは，キヌレニン経路を中心とした血液メタボローム解析と血液リピドーム解析を組み合わせた血中バイオマーカー探索研究17）である 。九州大学病院専門外来を受診した初発未治療の MDD 患者 15 名とその対照健常者 19 名を対象としてリクルートした。健常者群に対し，MDD 群では血漿トリプトファンとキヌレニン値が低下しており，血漿トリプトファン値が MDD 群を同定するもっとも有意なバイオマーカーであった（area17）
under the curve〔AUC〕＝ 0.740） 。また，同じサンプルセットで，善玉（high density lipoprotein：HDL）
コレステロール値がより低いことが，抑うつ重症2 〜 4）度の有意な予測バイオマーカーであった（決定係17）
数〔confident of determination：R2〕＝ 0.444） 。うつ 病 関 連 症 状（ う つ 病 自 記 式 評 価 尺 度〔BeckDepression Inventory Second Edition：BDI‑Ⅱ 〕 の下位項目をカテゴリー化）はトリプトファン・キヌレニンおよび脂質関連代謝物とさまざまに相関した。特に，その中でトリプトファン，キヌレニン /トリプトファン比，コレステリルエステルと，自殺念慮を含むうつ病関連症状が有意に相関してい17）た 。
実臨床場面では，うつ病患者の中には抑うつ気分や自殺念慮を一切訴えることなく自殺企図に至る患者もいれば，大げさと思えるほどに抑うつ気分や自殺念慮を訴える患者も存在しており，本人の主観を9，14）。筆者
超えた客観的評価法の確立が急務であるらは，前述 3 施設での血液メタボローム解析のクエン酸とキヌレニンの 2 つの血中代謝物情報を用いて，多重線形回帰モデルにより自殺念慮の強さを予測するパイロットアルゴリズムを予備的に開発し22）た（R ＝ 0.26；P ＝ 0.0075） 。加えて，抑うつを呈する患者の中で自殺念慮を有する患者と有さない患者を比較的高い精度で予測判別することができる機械学習モデルも予備的に作成したところ，ロジス
ティック回帰分析による 2 つのモデルとサポート
ベクターマシンによる 1 つのモデルにおいて AUC
22）＞ 0.74, true rate ＞ 70％を満たした 。サンプル数を増やしての精度向上が今後の課題である。

3．ひきこもりにおけるメタボローム解析「社会的ひきこもり（以下ひきこもり）」は，6 カ月以上にわたり，就労・学業など社会参加をせずに家庭内にとどまっている現象で，ひきこもり状況にある者（以下ひきこもり者）は国内で 110 万を越えることが推定され，コロナ禍の影響でさらなる増11，13）。近年では日本ばかりでな加が懸念されている
く海外でもひきこもり現象が報告され，国際的にも10，11，14，15）。こうした背景を踏まえ，注目されている
2022 年に発行された米国精神医学会の診断基準である DSM‑5‑TR では，新たに「Hikikomori」が収1）載された 。
筆者らは九州大学病院内に「気分障害ひきこもり外来」という形で世界初のひきこもりに特化した専門外来を立ち上げており，ひきこもり者の診療を積極的に行っている。従来，ひきこもりは 6 カ月以日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

1.5
1.0
0.50.0アルギニン
Signal Intensity（A.U.）＊＊

1.5×105
1.0×105
5.0×105HC Hikikomori

0.0

＊＊＊＊

1.0×105
5.0×105
0.0

HC Hikikomori

オルチニン

HC Hikikomori

アシルカルニチン（C18：1）Signal Intensity（A.U.）

Signal Intensity（A.U.）

アシルカルニチン（C16：0）
1.5×105＊＊＊＊

Signal Intensity（A.U.）

直接ビリルビン比

4×105

＊＊＊

3×105
2×105
1×10

50

HC Hikikomori

1.5×105＊＊

1.0×105
5.0×105
0.0

HC Hikikomori

アシルカルニチン（C18：2）Signal Intensity（A.U.）

102.5×105＊＊＊＊

2.0×105
1.5×105
1.0×105
5.0×105
0.0

HC Hikikomori

Signal intensity は質量分析のシグナル強度を表す＊

図2

ひきこもり者を特徴づける代表的バイオマーカー（文献 23 を改変）

上自宅にひきこもるといった特徴に基づいて評価されてきたが，厳密な診断評価法はなく，ましてや，客観的指標で評価するという試みは皆無であった。
筆者らの専門外来では，臨床研究としてひきこもりの多面的な理解に基づく支援法開発を進めており，その一環として，病的ひきこもりの診断評価法を開11，12），うつ病や発達障害などさまざまな精神発し疾患がひきこもりに並存することを見いだしてき
16，27，28）。
た
筆者らは，メタボローム解析によるひきこもりの血液バイオマーカー開発を進めており，その萌芽的23）な結果を報告したので紹介する 。本専門外来でリクルートした未服薬のひきこもり者 41 名と年齢・性別を合致させた健常者 42 名において血液メタボローム解析を行い，ひきこもり者と健常者の識別，ひきこもり病態の重症度予測，およびひきこもり者の層別化に関連する血液バイオマーカーを探索した。その結果，血中のビリルビン，アルギニン，オルニチン，アシルカルニチンがひきこもり者と健常者との間で有意に違いを認めており（図 2），男性ひきこもり者では血清アルギナーゼが高値であった。また，血液成分と一般臨床検査値を加えた情報に基づいた機械学習判別モデル（ランダムフォレストモデル）により，ひきこもり者と健常者を高い精度で識別することができた。さらに，部分最小二乗法（partial least squares regression：PLS）‑ 回帰モ
デルによって，ひきこもり重症度（25 項目の自記式質問票〔25‑item Hikikomori questionnaire：HQ‑26）25〕の合計点） を高い精度で予測することができ，これらにはアシルカルニチンやアルギニンなどのアミノ酸が関連することを見いだした。さらに，ひきこもり者の臨床像に基づく層別化（クラスター分類）には尿酸やコレステロールエステルが関連していた。これらひきこもりを特徴づけるいくつかのバイオマーカーに関しては，今後，栄養療法などの予防法・支援法としての活用が期待される。

おわりに
本稿では，筆者らが進めてきた血液メタボローム
解析を用いたバイオマーカー開発研究の一端を紹介した。以前筆者らがこうした研究成果をプレスリリースした際，遠方の患者さんからお手紙を頂いたことがある。「・・・心の病気と言われても，それって自分のせいだと言われているみたいで・・・でも血液で病気がわかるようになると体の病気と一緒ですね。そうすると精神疾患に対する偏見がなくなると思います。先生，研究頑張ってください（守秘性および個人情報を保護の観点から実際のお手紙を加工しています）」といった内容が記されていた。これこそが，多くの精神疾患をもつ患者さんのこころの聲なのである。血液バイオマーカーの開発は，最終的には精神疾患への偏見・スティグマの軽減にもつながるのである。こうした研究の発展により精神日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

疾患を採血で客観的に生物学的に評価できるシステ
ムが構築されることで，精神疾患の早期発見・早期介入の実現に加えて精神疾患への偏見解消を期待したい。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。
謝辞：
本 稿 で 紹 介 し た 研 究 の 一 部 は，AMED（JP18dk0307073，JP21wm0425010）および JSPS 科研 費（JP16H06403，19K21591，JP21K07369，JP22H00494）の助成を元に実施した。

11

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cide and microglia：Recent findings and future per-■ ABSTRACT
Blood metabolome analysis focusing on mental disorders from depression to hikikomori

Takahiro A Kato，Toshio Matsushima

1, 2），Daiki Setoyama

1, 2）

3）

1 ） Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University2 ） Mood Disorder/Hikikomori Clinic, Department of Neuropsychiatry, Kyushu University Hospital3 ） Department of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Kyushu University Hospital
Patients with mental disorders rarely visit psychiatrists from the early stages of illness, which tends to delay theintroduction of appropriate medical care. On the other hand, it is not uncommon for these patients to visit non‑psychiatricphysicians for their physical symptoms. Therefore, development of biomarkers by blood sampling that can be performed
outside of psychiatr y will lead to early detection and inter vention of mental disorders. With this expectation, we aresearching for objective blood biomarkers of mental disorders.
We herein introduce about blood metabolome analysis and present our recent studies focusing on depression andhikikomori（pathological social withdrawal）. We have found significant associations between depressive severity and 3‑hydroxybutyrate, suicidal ideation and kynurenine metabolites, and hikikomori and acylcarnitine/arginine. Establishmentof objective biological evaluation systems for mental disorders is expected to lead to the realization of early detection andintervention of mental disorders as well as to the elimination of prejudice and stigma against mental disorders.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（1）：7 ─ 12, 2023）