160

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

特集 1

うつ病の解明と新規治療標的の探索─基礎と臨床の双方向アプローチ─

3 ．The Exercise‑Glucocorticoid Paradox からみた運動と脳機能
陳

冲 ，中川
＊

伸

＊

抄録：慢性ストレスが認知・感情に悪影響を及ぼし，うつ病を含むさまざまな精神疾患を引き起こすメカニズムの一環として，糖質コルチコイドが中心的な役割を果たすことが提唱されている。一方，運動や身体活動が精神的ストレスと同様に糖質コルチコイドを上昇させるが，メンタルヘルス促進効
果・認知向上効果を有する。本稿ではこの The Exercise‑Glucocorticoid Paradox に関するエビデンスを紹介し，その解釈を 1）新たなストレッサーに対する HPA 系の感受性，2）糖質コルチコイド受容体，
3）内側前頭前野におけるドーパミンの観点から考察する。そのうえで，ストレス対応における糖質
コルチコイドの役割や慢性ストレス・うつ病の病態生理を再検討する。
日本生物学的精神医学会誌 33（4）：160‑168, 2022
Key words：physical exercise，cortisol，chronic stress，dopamine，glucocorticoid receptor

1．ストレスと糖質コルチコイド
精神的や肉体的なストレッサーにさらされると，視床下部 ‑ 交感神経 ‑ 副腎髄質系および視床下部 ‑下垂体 ‑ 副腎系（hypothalamic‑pituitar y‑adrenal
87）
axis：HPA 系）が活性化する 。前者からはアドレ
ナリン，ノルアドレナリン，後者からは糖質コルチ
コイド（glucocorticoid）が分泌される。糖質コル
チコイドは，ヒトではコルチゾール（cortisol），ラットやマウスなどの齧歯動物ではコルチコステロン（corticosterone），がそれぞれ主体である。これらのホルモンは，糖質や脂質代謝，免疫反応などに影響を与えることで，生体の恒常性を保つための闘争・逃走反応において大きな役割を果たすため，「スト61）
レスホルモン」ともよばれている 。ストレッサーの特徴によるが，ストレスホルモンは十数分あるいは数十分でピークに達し 1 〜 2 時間で正常レベル
26，28）。
に戻る
しかし，慢性的あるいは過度なストレス負荷がかかると，HPA 系の過活動によって糖質コルチコイ
61）
ドの分泌亢進を引き起こす 。糖質コルチコイドの受容体は，脳内の幅広い部位に分布し，感情調節・認知・記憶などの高次脳機能を支える前頭前野，海馬などにおいて特に発現が多いため，糖質コルチコ
イドの分泌亢進によって神経細胞の興奮性が抑制さ
58，59，61）れ，さまざまな脳機能障害が起きる。また，
前頭前野と海馬は HPA 系のフィードバック調節を87）行う脳部位でもあるため ，慢性的あるいは過度なストレス負荷によって HPA 系のフィードバック機能が低下し，HPA 系の機能亢進が持続することとなり，血中糖質コルチコイドの濃度が持続的に高値
15）
となる 。
これまでの研究では，慢性ストレスが認知・感情に悪影響を及ぼし，うつ病を含むさまざまな精神疾
患を引き起こすメカニズムの一環として，糖質コル
チコイドが中心的な役割を果たすことが提唱されて
41，58 〜 60，79，80）。ラットやマウスに数週間連続しきたてコルチコステロンを皮下注射あるいは飲水投与す
ると，強制水泳試験において無動時間が増加し，ショ糖嗜好性が低下するなど抑うつ様行動をはじめ，T‑maze や Y‑maze，Morris water maze な ど の 学 習
86）
や空間作業記憶の課題での成績低下がみられる 。
神経生物学的には，血中脳由来神経栄養因子（brain‑derived neurotrophic factor：BDNF）の減少，前
頭前野と海馬における樹状突起の萎縮，海馬にお86）ける神経新生の低下などもみられる 。機能的にExercise and the Brain：A Journey from the Exercise‑Glucocorticoid Paradox＊ 山 口 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 高 次 脳 機 能 病 態 学 講 座（ 〒 755‑8505 山 口 県 宇 部 市 南 小 串 1‑1‑1）Chong Chen, Shin
Nakagawa：Division of Neuropsychiatry, Department of Neuroscience, Yamaguchi University Graduate School of Medicine. 1‑1‑1
Minami‑kogushi, Ube, Yamaguchi 755‑8505, Japan【陳冲 E ─ mail：cchen@yamaguchi‑u.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

は，コルチコステロンを慢性投与することによって，学習や記憶の神経機構である海馬や前頭前野における興奮性シナプスの長期増強（long‑term
6，70）
。これ
potentiation：LTP）の形成が抑制される
ら コ ル チ コ ス テ ロ ン 投 与 に よ る 影 響 が，chronic
mild stress や拘束ストレスなどの慢性ストレスによ
10，23，42，93）
や，うつ病患者における血中コルチ
る影響
51，65）
50，72），前頭前野と海馬の容積減少
ゾールの上昇などと一致する。これらのことから，血中や唾液，毛髪におけるコルチゾール濃度がストレスのバイオマーカーとして広く使われている。実際に健常者を対象とした 1 年間のコホート研究では，早朝（日内変動のピーク時）の唾液コルチゾールの基礎値が高いほど，うつ病になりやすいことも報告されてい34，39）。
る

2．運動と糖質コルチコイド
一方，近年，ストレス緩和作用やメンタルヘルス
促進効果，認知向上効果を有することが知られている「運動」が，上記のストレスと同様にコルチゾー
ルを上昇させることが明らかとなってきた。
まず，運動，特に中等度から高強度の有酸素運動
がメンタルヘルス・認知機能・脳健康にポジティブ
1，13）（運な影響を与えることが多く報告されている
動強度の定義に関してはアメリカスポーツ医学会の
4）。例えば，運動療法
基準をご参照いただきたい ）がうつ病や認知症に有効であることが多くの RCT
7，24，37），定期的運動がうつ病・試験で示されており
40，49，52）
や実行機認知症を予防する効果があること
21，77，83），子どもの学業成績を向上させるこ
能・記憶
38）と ，海馬・前頭前野などの脳部位の容積を増加さ
20，30）が報告されている。また，ラットやせることマウスを用いた動物実験では，数週間のトレッドミ
ルランニング（強制的運動）あるいはホイールラン
ニング（自発的運動）が，強制水泳試験やショ糖嗜好
16，29，35，45，69，84，94），
性試験などにおける抗うつ様効果
Y‑maze や Morris water maze などにおける学習や91）
空 間 作 業 記 憶 促 進 効 果 を 有 し て お り， 血 中
BDNF の濃度を上昇させ，前頭前野と海馬におけ161

際に，中等度以上の運動・身体活動（最大酸素摂取
量の約 60％以上の強度）を行う際に，筋肉へエネ
ルギーを提供するため，糖質コルチコイドが放出されることで，筋グリコーゲンの分解，肝での糖新生，脂肪組織での脂肪分解による遊離脂肪酸の供給，アミノ酸の輸送と吸収，タンパク質の分解などが促進
71）
され，エネルギー生成が増加する 。ヒトを対象とした研究では，ランニングやサイクリング，漕艇などの一過性運動が糖質コルチコイドの濃度を上昇さ
33，89），定期的運動が糖質コルチコイドの基礎濃度せ15）を上昇させること が多く報告されている。ラットやマウスを用いたトレッドミルランニングとホイールランニング研究でも，同様に糖質コルチコイ
15）
ドの上昇が確認されている 。

3．The Exercise‑Glucocorticoid Paradox
糖質コルチコイドに対して運動による影響が慢性ストレスによる影響よりも小さいのではないかという可能性を検証するため，筆者らはラットやマウスを対象とした研究のシステマティック・レビューを15）行った 。その結果，数週間から数カ月間にわたって行うトレッドミルランニングとホイールランニン
グが chronic mild stress と拘束ストレスと同程度に血中コルチコステロンを上昇させることがわかった。特に，多くの研究に用いられている自発的運動であるホイールランニングが chronic mild stress と同様に血中コルチコステロンを対照群の約 300％ま15）で上昇させることが明らかとなった （図 1）。また，
ラットやマウスの 24 時間糞便サンプルを用いた研32）
究では，3 週間のホイールランニング と 5 週間
64）の chronic mild stress が同様に糞便中コルチコス
テロンを約 1.6 倍に上昇させることも報告されている。
このように，運動が精神的ストレスと同様に糖質
コルチコイドを上昇させるにもかかわらず，メンタ
ルヘルス促進効果，認知向上効果を有するという現象を，筆者らは「The Exercise‑Glucocor ticoid
15）
Paradox」と名付けた 。なお，以前からコルチコ
ステロンが血中 BDNF や海馬歯状回における生体る樹状突起の長さ・分枝・スパインの数を増加させ，海馬における神経新生や LTP の形成を促進するこ
67，91）が報告されている。
とこのように，運動は慢性ストレスや慢性コルチコ

神経発生を抑制する一方，運動がコルチコステロンを上昇させるにもかかわらず，血中 BDNF を増加
2）させ ，海馬歯状回における生体神経発生を促進す82）
る パラドックスの存在が指摘されている。このステロン投与による影響と真逆な効果を及ぼすが，身体的ストレッサーとして HPA 系を活性化し糖質
コルチコイドを上昇させることも明らかである。実「The Exercise‑Glucocorticoid Paradox」の解釈として，いくつか考えられる（表 1）。
まず，新たなストレッサーに対して，慢性ストレ162

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022
Chronic mild stress% of CON

Chronic wheel running% of CON

Corticosterone

Corticosterone

1000
400
300
200
100
0

図1

4

8

12

16

20

24h Light-dark cycle

400
300
200
100
0

4

8

12

16

20

24h Light-dark cycle

ラットとマウスを用いた chronic mild stress とホイールランニングが血中コルチコステロンに与える影響

縦軸：各研究において対照群に比較したコルチコステロンの割合。横軸：日内変動においてサンプリングする
時刻。青：メス。赤：オス。形が動物の品種を表しており，形内の色の濃さが介入の期間を示している。
（文献 15 より改訂）
表1

The Exercise‑Glucocorticoid Paradox の解釈
慢性ストレス

定期的運動

抗うつ薬

新たなストレッサーに対する HPA 系の感受性

↑

↓

↓

糖質コルチコイド受容体↓↑ or ‑↑

内側前頭前野におけるドーパミン

↓

↑

↑

スが HPA 系の反応を活性化させる一方，運動がHPA 系の反応を抑制し，ストレス緩和作用を有する。chronic mild stress や拘束ストレスなどの慢性ストレスを受けたラットが新たな一過性ストレッサーに対して HPA 系の感受性が亢進することが報
3，54，75）。また，うつ病患者も健常者よ
告されているり精神的ストレスやデキサメタゾン抑制試験（DEX/CRH 試験）に対して HPA 系のフィードバック機能が低下しているため血中コルチゾール濃度が過剰増
8，47，51，65）。
加し，抗うつ薬治療によって改善される
これらの HPA 系の感受性亢進・糖質コルチコイド
25，46）
73），反すう思考過反応が無力感や受動的対処と関連することが提唱されている。一方，数週間のホイールランニングやトレッドミルランニングは新たなストレッサーに対するラットの HPA 系の反応を抑制し，糖質コルチコイドへの曝露を低下さ
11，16，48，81，90），強制水泳試験における無動時間を減せ病態生理学的なメカニズムの一つである 。また，抗うつ薬が GR の発現増加や機能回復を介して抗う
5）
つ効果を有することも提唱されている 。一方，数週間のホイールランニングによって GR の発現は増19，27）
16，31）
あるいは変動しない。
加，
三つ目に，chronic mild stress や拘束ストレスなど多くの慢性ストレスが内側前頭前野におけるドー
パミンの濃度を低下させる一方，運動が内側前頭前野におけるドーパミンの濃度を上昇させる（文献15）による総説）。SSRI や SNRI などの抗うつ薬投与によって内側前頭前野におけるドーパミンの濃55，57），内側前頭前野におけるドーパミン
度が上昇し
5）

濃度が能動的対処行動や強制水泳試験における無動
44）
時間の減少と相関すること が報告されている。
また，筆者らの脳微小透析法を用いた研究では，内側前頭前野にドーパミン D2 受容体の拮抗薬を投与少させるなどストレス緩和作用・抗うつ様効果を有16）する 。健常者において，トリーアの社会ストレス
テスト（Trier Social Stress Test：TSST）に対する
唾液中コルチゾール濃度の上昇や不安感の増加，ポすることによって，強制水泳試験におけるホイール
ランニングの抗うつ様効果がブロックされることが16）わかった 。そのため，能動的対処行動や抗うつ様効果と関連する内側前頭前野におけるドーパミンに与える影響が，慢性ストレスと運動において異なる

ジティブ感情の低下が定期的運動によって緩和され
18，76）。
る

ことが The Exercise‑Glucocorticoid Paradox 解釈の一つであると考えられる。さらに，内側前頭前野に

次に，慢性ストレスとうつ病において糖質コルチ
コイド受容体（GR）の発現が減少する一方，運動おけるドーパミンが，分界条床核に投射する GABA
ニューロンを介して HPA 系のフィードバック調節を行い，ストレッサーに反応する血中糖質コルチコ
イドの濃度増加を抑制する機能を持つことが提唱さ74）れており ，内側前頭前野におけるドーパミンの変によって GR の発現は，増加あるいは変化しない。
慢性ストレスによる海馬や前頭前野などの脳部位における GR の発現減少や機能低下はストレッサーに
63）
対する HPA 系反応亢進の原因であり ，うつ病の化が一つ目の解釈「新たなストレッサーに対する

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HPA 系の感受性」の神経基盤であると考えられる。
これらのメカニズムによって，運動が慢性ストレスと同様に糖質コルチコイドの基礎値を上昇させるにもかかわらず，メンタルヘルス促進効果，認知向15）
上効果を有するのではないかと考えられる 。これらの解釈を検討する際に，糖質コルチコイドの役割について再度考察してみた。脳微小透析法を用いて内側前頭前野に GR の拮抗薬を投与することによって，同部位のドーパミン濃度が減少し，ホイールラン
16）
ニングの抗うつ様効果が消失することから ，運動による糖質コルチコイドの上昇は，能動的対処行動と関連する内側前頭前野におけるドーパミンを上昇15）させるためであると考えられる 。その原理は中脳
腹側被蓋野に投射するグルタミン酸作動性ニューロンを介して，内側前頭前野に投射するドーパミン
9）ニューロンを活性化させる神経回路にある 。したがって，糖質コルチコイドの上昇そのものがうつ病などの脳機能障害の原因ではなく，慢性ストレスにおいて能動的対処するための「糖質コルチコイド→ GR →ドーパミン」の回路に不調が生じその代償メカニズムとして糖質コルチコイドの上昇がみられることが考えられる。つまり，慢性ストレスによる
5，63）
あるいはドーパミン神
脳機能障害の問題は GR
17）
経系 にある可能性がある。なお，慢性ストレスと運動がドーパミンに異なる影響を与える原因として，前者が制御不可能な嫌悪的罰である一方，後者が制御可能な愛好的報酬であることが考えら
36，53））。また，本稿でれる（特に自発的運動の場合
はドーパミン神経系を中心に考察したが，慢性スト
レスと運動がセロトニン神経系に与える影響も異な
35，42），The Exercise‑Glucocorticoid Paradox の解り釈になりうると考えられる。

163

やしていくことも強調されている。
これらの身体活動ガイドラインは，中等度〜高強度の運動を中心に推奨しており，低強度や超高強度と比べ中等度〜高強度の運動のほうがより認知向上
12，62，66）
効果をもたらす研究報告と一致する。一方，
低強度運動が糖質コルチコイドを上昇させないため，
中高強度運動よりも海馬歯状回における生体神経発43，85），低強度の歩行・階段昇降でも高次生を促進し
14，56，68），低強度の認知機能の拡散的思考を向上させ運動のほうが体力と運動意欲が低下しているうつ病患者にとって受け入れやすくより効果的であるなども報告・提唱されている。運動強度の影響が脳機能の領域によって異なる可能性があり，さらなる

22，78）

研究が必要である。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在
しない。
文

献

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おわりに

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maintaining cardiorespiratory, musculoskeletal, and

動量などの負荷が高すぎる場合，オーバートレー
71）
ニング症候群 を引き起こすなど心身に逆効果を及ぼす可能性がある。そのため，活動レベルや体力

neuromotor fitness in apparently healthy adults：に応じた適度な運動が一般的に推奨されている。例
えば，WHO や米国の保健福祉省などによる身体活88，92）
では，成人は少なくとも週 150
動ガイドライン〜 300 分の中等度の有酸素運動，75 〜 150 分の高強度有酸素運動，または両者の組み合わせによる同5 ）Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, et al（2011）

等の運動を行うことが推奨されているが，個人の活動レベルや体力に応じて適切に運動を行うことや最
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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

■ ABSTRACT
Exercise and the Brain：A Journey from the Exercise‑Glucocorticoid Paradox

Chong Chen, Shin Nakagawa
Division of Neuropsychiatry, Department of Neuroscience, Yamaguchi University Graduate School of Medicine
Glucocorticoid, also known as a “stress hormone”, has been considered to play a central mediator role in the detrimental
effects of chronic stress on the brain, cognition, and mental health. Yet, physical exercise, despite activating the HPA axis
and increasing glucocorticoid, exerts many beneficial effects to the brain, cognition, and mental health. Here, we will
introduce this Exercise‑Glucocorticoid Paradox and propose three potential solutions to the paradox, 1）, exercise buffers
the HPA‑axis response to novel stressors, 2）, exercise does not downregulate or even increases glucocorticoid receptors,
and 3）, exercise increases medial prefrontal dopamine. Via examining the Exercise‑Glucocorticoid Paradox, we hope toprovide an opportunity to reconsider the functional role of glucocorticoid in stress coping and in the pathophysiology ofchronic stress and depression.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 33（4）：160 ─ 168, 2022）