ENDOCRINE DISRUPTER

NEWS LETTER

August 2023

Japan Society of Endocrine Disrupter ResearchVol. 26 No. 1

日本内分泌撹乱物質学会(旧

環境ホルモン学会）
http://www.jsedr.org/

目次

巻頭言.................................. 1

I

研究最前線 ........................ 2

INFORMATION..................................８

第1号

巻頭言
PFASとは多フッ素化アルキル化合物(per- and poly uoroalkyl substances、
一般的には「有機フッ素化合物」と紹介されることが多い)の総称である 。 P FA S の 中 で も 特 に P F O S ( p e r u o r o o c t a n e s u l f o n a t e ) や P F O A(per uorooctanoic acid)の毒性については、欧米では2000年代に既に指摘されており、段階的に生産や使用が廃止されてきた。ストックホルム条約(POPs条約)のCOP(締結国会議)でも2009年にPFOSが付属書B(制限物質)に特定されたのを皮切りにPFOAやPFHxなどが特定され、規制強化が続いている。これらの決定を受け、日本でも2010年より化学物質審査規制法(化審
群馬大学大学院
医学系研究科
応用生理学 教授
鯉淵 典之

法)によりこれらの物質の製造や輸入が原則として禁止された。しかし、Forever Chemicalと呼ばれるように、環境中ではほぼ分解されず、また、生体内への蓄積性も高く、半減期もヒトでは数年に及ぶことから世界各地
で河川や地下水の汚染が注目されるようになった。2020年に日本全国の河川や地下水での汚染状況が公開され、一部の地域で暫定指針の50 ng/Lを大幅に上回り、1,000ng/L以上の地点があることが明らかになり、注目されるようになった。そして政府も本格的な対策を開始し、内閣府や環境省の呼びかけで専門の委員会が立ち上がり、情報収集や市民向けのQ & A作成などが続いている。
詳細は執筆者の先生方のご報告を参照していただきたいが、現在、疫学研究を中心に毒性の解析が進み、発達毒性、腎毒性、肝毒性、発がん性、甲状腺系への影響など様々なリスクが指摘されるようになってきた。しかし、測定方法が完全に確立されているわけではなく、また、基礎研究も進められてはいるものの、データはまだまだ不足している。いままで我々が研究材料としてきた物質と異なり、多くのPFASが疎水性・疎油性という二つの化学的性質を併せ持ち、また、標的となりそうな受容体や酵素、代謝システム、シグナル伝達システムが十分に確立できないまま現在に至っている。さらにいまや10,000種をこえるというPFASのどの物質にどのような毒性があるのか、何を手掛かりに解析すればよいのか、実験室を主戦場とする筆者は途方に暮れている。とはいってもこれから注目して研究していく物質であることは間違いない。今回のニュースレターでは異なる研究分野でPFAS研究を進めている４名の先生方に原稿を依頼し、PFAS研究の現状と問題点、また今後の対策についてご報告いただいた。会員諸氏が興味をもち、研究を開始するきっかけとなれば幸いである。

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[1]

研究最前線

PFASのリスク評価の現状と課題
一般財団法人化学物質評価研究機構 安全性評価技術研究所
広瀬 明彦

ペル及びポリフルオロ化合物（PFAS）は、耐熱性、化学薬品 コレステロール及びLDLコレステロール値の増加、ALT値の上への耐性、低摩擦性などの特性により、様々な産業で広く使用 昇、出生時体重の減少、免疫系への影響の4つのエンドポイント
されている。安定性の高い炭素-フッ素結合とPFAS特有の物理化 が感受性の高い疫学指標として評価された。しかし、その後の学的性質により、これらの物質は高い汎用性と耐久性を持つ製 2020年の再評価8)では免疫系への影響以外の指標は、生物学的品の貴重な成分となり、1940年代からの工業的生産により製造 不確実性、毒性学的及び統計学的な妥当性の評価によりPODと者や消費者に利益をもたらしてきた。しかし、1980年代から毒 して採用するには不充分であることから、新生児期のワクチン性を懸念する知見が溜まり始まるとともに、曝露状況としても 接種後の抗体価の減少と相関する母親の血中濃度を指標とした製造工場の職員だけでなく、通常の米国市民においても体内で 評価が採用されている。米国EPAも2022年に同様の指標を採用し検出されるほど汚染は広まり、PFOSやPFOA等のPFAS類の環境中 た評価案（現時点では未確定）を公表した。しかし、抗体価のの残留性、生物濃縮、その毒性に関する認識が高まってきた 個人のバラツキが大きいことに加え、子の免疫機能に影響をお
1） 。2000年代には規制当局として、米国EPAがPFOAの生産を よぼす母親の血中濃度を見積もるという間接的な曝露量解析のフェーズアウトする事態となると同時に、このPFOA及びPFOS類 正確性を考慮すると、この評価手法にはある程度の限界があるの環境問題は国際的な懸念事項にも発展し、ストックホルム条 ように思われる。現に疫学調査の対象地域が異なるとはいえ、約においてPFOS（2010）、PFOA（2019）、PFHxS（2022）が EFSAの評価と米国EPAの評価案の健康影響評価値の間には、次々に廃絶に向けて合意された2)。さらに、PFOSやPFOA以外の PFOAに関して約3桁もの違いが存在する。さらに、米国EPAが多くのPFAS類も生態系やヒト、食品中で検出され、他のPFAS類 2023年3月に示した飲料水に関する生涯健康勧告値における評への懸念も高まってきている中、ストックホルム条約で長鎖ペ 価10)では、最新の疫学知見に腎臓がんのリスクも高いことが評
ルフルオロカルボン酸(PFCA)も対象とする状況となっている 価されている。これまでの多くの国際機関の評価では、発がん
他、EUではPAFS類全体の全廃を目指す動きにまで拡大している 性に関する情報は限定的であるとされてきたが、今年の11月に3)。このような状況の中、PFOS 及びPFOAの管理規制に直接関わ はIARCにおいてPFOSとPFOAの再評価が予定されている。しかる健康影響リスク評価の状況も、各時期の毒性学的な知見の集 し、IARCのヒトにおける発がん性の蓋然性評価は定性的なものであり、PFOSとPFOAの遺伝毒性が陰性であると考えられている積に応じて変遷してきている。
当初はPFOAやPFOS が核内受容体PPARαを介した肝臓の脂質代 状況からは、健康影響評価値設定などの定量的なリスク評価に
謝系を中心とした酵素誘導や慢性試験における発がん性のある 与える影響は限定的であると思われる。
一方、PFOS及びPFOA以外のPFAS類の評価に関しては、EFSAのことが注目されてきた4)が、肝臓への影響においても、PPARαを介さないメカニズムが存在し得ることに加え、低用量曝露実験 2020年の評価8)では4つのPFAS (PFOA、PFNA、PFHxS、PFOS)の合により引き起こされる生殖機能や免疫反応に対する有害影響の 計値として評価されており、個々のPFASの評価は行われていな
一部にもPPARαに依存しない影響もあることが示されている5い。その後にEUで採用された飲料水指令でも20種のPFAS類の検8)。齧歯類によるPPARαを介した毒性反応は定性的にヒトに起こ出濃度の合計値が管理対象とされた11)が、各々のPFAS類に対すり得る蓋然性はあるものの定量的には特に齧歯類における脂質 る評価が行われたわけではない。2023年の米国の飲料水に関す代謝系の酵素の誘導などはヒトより著しく感受性が高いことが る生涯健康勧告値では、PFNA、PFHxS、PFBS、GenXの規準値も知られており、影響の強さをそのままヒトに対しての定量的な 設定されているが、設定根拠となるPODは疫学データではなくリスク評価に用いることは適切ではないと考えられている。そ 動物実験データが採用されている。また、それら4物質の管理手のため、以前の各国評価機関の健康影響評価値等の設定根拠法としては各々の基準値に対する検出濃度の比（ハザード指（POD：Point of Departure）とされたエンドポイントは、PPARα数）を合算した評価法が採用されているものの、評価基準となを直接介した影響でないと考えられる動物実験の毒性指標が用 る毒性指標が統一されたものではない。さらに、EUでは表流水いられてきた。現在の我が国の水道及び環境水質の目標設定項の環境品質基準値案において24種のPFASが管理対象とされてい目等の暫定目標値の根拠としている耐容摂取量は、米国EPAがる12)が、各々のPFAS類にはPFOAの毒性強度を1とした相対効力
2017年に評価に採用したもの4,5)と同様の齧歯類の生殖発生毒性係数（REP）を設定し、ダイオキシン類の評価と同様にPFOAのをPODとしている。その際、実験動物におけるPODの摂取量か毒性等量に変換したPFAS類の複合曝露評価手法が提案されていらヒトへの摂取量への外挿には、ヒトと齧歯類でPFOS及びPFOAる。しかし、各PFAS化合物のREPは実験動物における肝臓への影の血中消失半減期が著しく異なることから、体内動態モデルに響を基に設定されおり、それら24種のPFAS類の毒性メカニズム
よる補正を行っている。ただし、ここで使用されるヒトの血中が同じものであるという仮定に立っているものの、合算された
濃度半減期を解析した研究の多くには、汚染源となった飲料水
PFOA等量値を評価する指標はヒトへの免疫影響が根拠となって以外の食品などからの曝露源の評価を組み込んでいないというおり、論理的に一貫した評価手法とはなっていない。以上の状指摘もあり、値の不確実性が指摘されている9)。
況を纏めると、現状ではPFOA/PFOSに限らず、疫学研究により昨今のPFOS及びPFOAを中心とした曝露にする健康影響評価値
PAFS 類の低用量曝露による健康影響を引き起こすメカニズムはなどのPODには、2018年頃の評価から疫学データが使用される
ほとんど明らかになっていないと言わざるを得ない。それ故、ようになってきている。EFSA（2018）の評価７）では、血清総[2]より精緻な疫学データを重ねるよりも、有害影響の毒性メカニズムを明らかにするような基礎的な毒性学研究を先に行うことが必要であり、その結果に基づいて適切な毒性学的指標を設定し適切な疫学研究を計画していくことのほうが回り道のように思えるが、より適正なリスク管理に貢献できるのではないかと思われる。
【文献】
1.

Blake BE, Fenton SE. Early life exposure to per- andpoly uoroalkyl substances (PFAS) and latent healthoutcomes: A review including the placenta as a target ssue
and possible driver of peri- and postnatal e ects. Toxicology.
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methylene (-CF2-) carbon atom (without any H/Cl/Br/I
a ached to it) (VERSION NUMBER: 2, , DATE: 22.03.2023).
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U.S. EPA. (2016), Drinking Water Health Advisory for
Per uorooctane Sulfonate (PFOS), EPA 822-R-16-004(h ps://www.epa.gov/sites/default/ les/2016-05/documents/
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December 2020, on the quality of water intended for humanconsump on (recast), (h ps://eur-lex.europa.eu/eli/dir/2020/2184/oj)
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26.10.2022. (h ps://environment.ec.europa.eu/publica ons/
proposal-amending-water-direc ves_en)

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研究最前線

PFASのバイオモニタリングと疫学の状況
1京都大学医学研究科 , 2第一薬科大学
原田浩二1, 藤井由希子2flPer- and poly- uoroalkyl substances (PFASs)による環境汚染につ 年に公表した1。 これを超える場合には曝露を低減する対策がいて関心が高まっている。これまで沖縄や大阪、東京多摩地区 必要であり、また個人への医療相談も勧めている。同様に米国での事例に関わってきており、その中でも、実際の住民の体内 アカデミー（科学・工学・医学アカデミー合同）が2022年8月
濃度を知るためのバイオモニタリングを行ってきた。そのこと に公表した臨床ガイダンスでは7つのPFAS（PFOS, PFHxS, PFOA,について選んで紹介したい。
PFNA, PFDA, PFUnDA, MeFOSAA）の合計値で20 ng/mLを超える患
まず、PFASsが1940年代から商業的な生産がはじまり、種々 者へは特別な健康観察を勧めている2。上記の沖縄県でのバイオの用途に利用されてきた。しかし2000年に3M社がペルフルオロ モニタリングでは6つのPFAS（上記７つのPFASのうちMeFOSAA以オクタンスルホン酸PFOS、ペルフルオロオクタン酸PFOAの自主 外）で20 ng/mLを超える参加者が半数以上いたことから、個々的な生産廃止の発表を行い、環境問題として認識されはじめ のリスクは少なかったとしても集団としての影響は大きくなる
た。PFOSは特に、撥水撥油剤、泡消火剤の成分、半導体製造な ことが懸念される。東京多摩地区では2022年末から2023年にかど、PFOAはフッ素樹脂製造時の添加剤などに使用されてきた。 けての調査であり、国分寺市、立川市などの北多摩地域で高い
上記の自主的廃止の後も、いくつかの企業では製造、使用が続 PFAS濃度が観察された。調査した650人のうち、ドイツのHBM-II
いたが、ストックホルム条約においては2009年PFOS使用の制 について55人、米国アカデミーについては4つのPFAS合計値で限、2019年PFOAの廃絶が決定された。現在、ほぼ新規のPFOS、 335人（52%）、PFOS・PFOA合計値で132人（20%）がこの数値
PFOA製造はないと考えられるが、これまでに使用され、環境中 を上回っていた。なお、欧州食品安全庁（EFSA）のCONTAMパに排出されたPFOS、PFOAはほぼ分解されず、存在している。ま ネルは4つのPFASs（PFOS, PFOA, PFHxS, PFNA）の耐用摂取量を免た代替PFASsが導入され、これらも環境残留性があり、欧州化 疫影響から4.4 ng/kg/weekとして、これに相当する1 歳児の血清学品庁はPFASsの包括的規制案を2023年1月に提案している。
中の 4 PFAS の合計のもっとも低いBMDL10は17.5 ng/mLであった
現在、調査により検出されてきているPFASsはPFOS、PFOAの 3。このことからも20 ng/mLは当面、妥当ではないかと考える。
ようにペルフルオロアルキル鎖を持つ酸性物質（カルボン酸、
日本人における疫学調査は少ないが、小児を対象とした北海
スルホン酸など）がある。残留性有機汚染物質の中では少数派 道スタディでの調査が重要である4。そこでは母胎血中PFAS濃度
である酸性物質で、水への溶解性がある。そのため、水環境で と出生児の体格、甲状腺ホルモン値との負の相関、アディポネの検出が多く、土壌へ吸着しつつも、徐々に溶出する。この性 クチン値の上昇などが報告されてきている。成人集団ではほと質から地下水汚染を引き起こしやすい。これまでは特にフッ素 んど調査がない。がん罹患との関連についての研究では、性ホ樹脂製造を行う工場、泡消火剤を使用する飛行場、軍事基地の ルモン感受性がんである乳がんの症例対照研究では正の相関は周辺での汚染事例が多く報告されてきた。燃料火災に対して使 みられなかった5。他のがん腫との関連についての調査も望まれ用されるPFOSを含む泡消火剤が1960年代に米軍に最初に採用さる。海外での調査では腎臓がん、精巣がんなどとの関連が注目れて、訓練も含めて長期に使用されてきたものであり、米国以 されている6。
外の国、民間にも導入されてきた。
PFASについてはこの20年ほどで数多くの研究がなされてきた
沖縄県の北谷浄水場は40万人を超える県民へ配水していたが、主要なPFOS、PFOAはともかく、数千を超えるその他のが、嘉手納空軍基地付近の水源の汚染が起こった。また東京都
PFASsについて知見は乏しい。環境中の存在、ヒト曝露、毒性な
多摩地区では水道水源に地下水を利用していたが、米軍横田基どもこれからの研究が必要であるし、一方で、個々の評価では地から東側の地下水でPFOSが高濃度で検出されている。大阪府
リスクの未然防止には間に合わないとも考えられる。欧州化学
摂津市にはダイキン工業淀川製作所があり、フッ素樹脂製造を品庁の包括的規制案もそのような背景がある。このような管行ってきており、地下水のPFOA汚染が生じている。この地域で理、規制へ貢献する包括的毒性評価を可能とする研究も重要では水道水源に地下水は使用されていないが、生産緑地地区がああろう。一方で、PFOS、PFOAの残留汚染が連日のように発表さり、農業用水への利用、また毛細管現象によると考えられる農れている。代替物質の調査の必要性はもちろんのこと、PFAS使
地へのPFOA移行が見られている。
用の履歴の把握、汚染実態の早期発見、対策を講じなければな
これらの地域ではPFASへの曝露が懸念され、住民からの調らない。
査を要望され、バイオモニタリングの実施を行ってきた。2022
2000年代に一度PFOS、PFOAの研究が盛んになったが、それ年夏期に沖縄県6地域で387名の血液中PFASを分析した。下図にについて、「ダイオキシン研究が一段落して増えた」とみな示すように主要なPFAS6物質の合計値では、水源が異なり対照 し、「ダイオキシン類ほど大きな環境リスク因子となるとは判地域となる大宜味村より高くなっており、最大の北谷町などで 断されない」と評した専門家がいる7。また、「日本ではもう終は平均値が2倍ほどになっていた。これは水道水の汚染による わった話でしょう」とはPFAS問題を追ったジャーナリストの著ものと考えられた。
書にも記された専門家の言葉である8。一つの問題がしっかり把
この血液中濃度から健康リスクがあるのか、関心のあることで握されるまで何と長い道のりであろうか。PFAS汚染はその残留あろう。種々の疫学研究から示されている健康リスクから、ド性の面から、今後も長期の対応が必要である。流行りのように
イツ環境庁は健康リスクの予防のための目安である血液中濃度
扱われるべきではなく、汚染の影響を受ける当事者の視点も含の勧告値HBM-IIを設定している。PFOSは血中濃度20 ng/mL、めてこの問題への取り組みが広がることを期待している。
PFOAは10 ng/mL（妊娠可能年齢の女性はそれぞれ半量）と2019
[4]

120

【文献】

Total 6PFASs

1) Schümann M, Lilienthal H, Hölzer J. Human biomonitoring (HBM)II values for per uorooctanoic acid (PFOA) and per uorooctane
sulfonic acid (PFOS) - Descrip on, deriva on and discussion.
Regul Toxicol Pharmacol. 2021;121:104868. h ps://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484797/
2)
Na onal Academies of Sciences, Engineering, and Medicine.
Guidance on PFAS Exposure, Tes ng, and Clinical Follow-Up.
2022. Washington, DC: The Na onal Academies Press. h ps://doi.org/10.17226/26156.
3) EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain. Risk to humanhealth related to the presence of per uoroalkyl substances infood. EFSA Journal 2020;18.9: e06223.
4) 岸玲子; 荒木敦子. わが国で初めての本格的な出生コーホート研究から見た環境化学物質の濃度レベルと次世代影響. 保
健医療科学 2018; 67(3): 292-305.
Itoh H., et al. Serum per uoroalkyl substances and breast cancer
risk in Japanese women: A case-control study. Sci Tot Environ
2021;800: 149316.
6) 原田浩二. 有機フッ素化合物（PFAS）とがんリスク. がん治療の今 No.499, 20230704. h p://www.com-info.org/www_test/
medical.php?ima_20230704_harada
科学技術政策研究所. 急速に発展しつつある研究領域調査.

NISTEP REPORT No. 95. 2005, pp. 200. h ps://nistep.repo.nii.ac.jp/records/4412
8) 諸永裕司. 消された水汚染 「永遠の化学物質」PFOS・PFOAの死角. 平凡社新書 994, 2022. ISBN 978-4-582-85994-2.

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沖縄市

嘉手納町

宜野湾市喜
友名

宜野湾市長

金武町

北谷町

大宜味村

田
調査地点

2022年沖縄県におけるPFASバイオモニタリングの結

5)

7)

平均

果. 棒グラフは平均値と標準偏差、◯は男性、●は女
性、赤マーカーはHBM-IIを超過したサンプルを示す。

研究最前線なぜヒトの長鎖ペルフルオロアルキル化合物の半減期は長いのか？
城西大学 薬学部衛生化学研究室
工藤 なをみ1. はじめに
フッ素化学は1940年代から盛んになり、以来、様々な有機
フッ素化合物が生み出されてきた。1968年に初めて人の血漿中に非イオン性フッ素の存在が指摘され1)、その後有機フッ素化合物であることが判明した。さらに、フッ素化学工場の労働者の血液中からペルフルオロオクタンスルホン酸(PFOS) やペル
フルオロオクタン酸(PFOA) 等の長鎖ペルフルオロアルキル酸（これらをレガシーPFASと総称する）が検出され2)、更には、一般人の血液や環境中の動物内内からも検出されることが報告され始めた3)。レガシーPFAS は化学的に安定で難代謝性であるため環境中に長く残留することに加え、ヒト体内での蓄積性が高いことが判明し、ヒトの健康への影響が懸念されることとなった4)。これを受けて2000年ころから主要生産企業は自主的にレガシーPFAS の生産を中止し、生体残留性が低いとされる短鎖の化合物へと生産はシフトした。
PFASはペルフルオロまたはポリフルオロ化合物の総称であり、2018年のOECDの定義では約4700化合物であったが、2021年に「少なくとも1つの完全にフッ素化されたメチルまたはメチレン基（フッ素が結合している炭素に水素や他のハロゲン元素が結合していない）を含むフッ素化物」と再定義され、相当数の化合物が該当する。PFAS の有害性評価には、これらの化合物がターゲット組織内にどのくらい存在するか、すなわ
ち動態(PK) とどのようなメカニズムで生体に作用するか、作用点(PD) の解析が必要となる。

3.

PFOAの半減期における動物種差

実験動物におけるPFOAの半減期は、雄性ラット7-12日、ウサ
ギ5-7時間、サル3-30日であるのに対し、ヒトでは2.3-8.5 年と非常に長い11)。ヒトにおける半減期が極めて長いことがヒトへの健康影響に関する大きな懸念材料であるが、この理由は十分には解明されていない。実験動物とは異なり、ヒトの半減期の算
出は職業曝露者を対象とした追跡調査や一般人を対象とした調査の結果に基づいていることも一因かもしれない。初期の動物実験において、投与量はヒトの暴露量に比べはるかに多量であることが半減期算出に影響しているとの考えもあったが、低用量曝露の動態研究でも短半減期であることが示されている。また、ヒトでは腎クリアランスが低いとされているが、現段階では尿中排泄や再吸収に関与するトランスポーターの動物種差では十分な説明はつかない。尿中排泄が少ない場合の主要排泄経路は糞便であるが、この場合には胆汁中への分泌と消化管からの再吸収が排泄量を決定する要因となる12)。また、PFOA の動態に影響する因子として、アルブミンや脂肪酸結合タンパク質(FABP) 等のタンパク質成分に加え、膜脂質や脂肪などの生体構
成成分への分配なども解析されているが13)、動物種差の原因解明には至っていないのが現状である。
4.

PFAS の毒性評価

疫学調査からPFAS のヒトへの毒性として懸念されるのは、免疫機能への影響、生殖発生への影響、発達毒性、血清脂質異常などである10)。レガシーPFASはPPARα活性化作用が顕著であるが、KOマウスを用いた研究からPPAR依存性作用に加え、非2. ペルフルオロカルボン酸(PFCA) の体内動態
依存性の作用が示されている14)。また、PPARs に対するPFAS の
我々の研究室では、PFOA のラットに対するペルオキシソー 活性化作用におけるげっ歯類とヒトの動物種差は大きくはない
ム増殖作用に大きな性差が存在することに着目し、その原因を ようである15)。
探る研究を行ってきた。炭素鎖長にかかわらず肝臓中のPFCA
レガシーPFAS の体内動態や毒性に関する研究が数多いのに濃度と肝ペルオキシソーム酵素の活性に高い相関が認められる 対し、それ以外のPFAS に関する研究はそれほど多くはない。
こと明らかにした5)。また、初代培養肝細胞を用いてペルオキ 我々はラットにおいてペルフルオロドデカン酸の体内分布がシソーム酵素誘導能を比較したところ、PFCA の炭素鎖長の違 PFDAやPFOAとは大きく異なり脳に分布しやすいため、中枢神
いや性差は認められなかった6)。PFCA は難代謝性で動態研究 経への影響があることを明らかにした16)。異なる構造のPFAS はが容易であり、PFCA の血中消失半減期がPFCA の炭素鎖長が それぞれ生体内半減期や分布などの動態が異なり、また、ター
長いほど長くなること、PFOA及びペルフルオロノナン酸の半 ゲットも多様である可能性を示唆している。また、ヒトが暴露
減期には大きな性差があること、これらが腎クリアランスに起 するのは種々のPFAS の混合物であることに注意を必要とする。十分な毒性評価がなされていないPFASに関しては各々の有因することを明らかにした7)。
PFOAの腎クリアランスにおける性差は去勢や性ホルモン投 害性を相対効力係数(RPF) により補正し、総PFAS をして扱うこ与により大きく変化することから、我々はPFOA の尿中排泄に とも提唱される17, 18)。
はトランスポーターによる輸送が関与するものと考え8)、
5. 総括
Xenopus oocyte にトランスポーターを発現させて輸送活性を
他の化合物にはない特徴的なPFASの物理化学的性質は、我々
調べ、oatp1 およびoat3 がPFOAを輸送することを明らかにした9)。現在までに、ヒトではOAT1, 2, 3、OAT4, URAT1がラッ の生活をより便利にするために役立ってきたが、環境中またヒト体内に長期に残留するという負の側面が明らかになり、規制
トではoat1, 3、oat2、urat1、oatp1a1 がPFOAトランスポーター
は厳しくなりつつある。規制には科学的根拠が必要であるが、として同定されており、尿細管におけるPFOA の分泌あるいは 多様なPFAS 全てを個別に評価するのは困難であろう。PFASがヒ再吸収を担うと考えられている10)。 しかしながら、個々のトラ トにおいて長半減期を示す理由の解明に関しても今後の研究のンスポーターの寄与、腎臓以外の組織における役割に関しては 進展が待たれる。
十分な知見は得られておらず、今後の進展が待たれるところで
[6]
ある。

【文献】
1. Taves DR, Nature 217:1050-1051 (1968)
2. Olsen GW et al., U.S.EPA Docket AR226-1030020b (2001)
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研究最前線

PFASと発達神経毒性
群馬大学大学院 医学系研究科応用生理学
藤原 悠基
１．はじめにPFASは「パー及びポリフルオロアルキル化合物」の略称であり、PFASの代表的な化合物としてパーフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）やパーフルオロオクタン酸（PFOA）があげられる。このPFASは熱・化学的安定性などの特性を示すことから、
撥水撥油剤、界面活性剤、金属メッキ処理剤、消火剤、および調理用器具のコーティング剤等の幅広い用途で使用されている。しかし、その構造的な安定性から自然界で分解されにくく
高い蓄積性を持つことから問題視されており、PFOS/PFOAなど
一部のPFASが「残留性有機汚染物質に関するストックホルム条
約（POPs条約）」で規制対象に指定されている。そして、PFAS
は肝臓、腎臓、免疫系、甲状腺、心血管系、生殖系、そして脳神経系などに様々な影響を及ぼすことが報告されている [1-3]。
本稿では、様々な影響を及ぼすことが疑われるPFASの中で発達神経毒性に注目し、報告させていただきます。
２．母体から胎児、乳児へのPFAS移行性
PFASはヒト血中においてそのほとんどがアルブミンと結合しているため胎盤を通過することは考えにくいが、PFASには遊離型も存在し、それらが胎盤を通過して胎児へ移行する可能性が考えられている。また、PFASが胎盤に蓄積することがヒト胎盤組織を用いた研究で明らかになっており、母体側、胎児側で有意な差は認めないことが報告されている [4]。そして、臍帯血中においてもPFOS/PFOAが検出されていることから母体血中から胎盤を介して胎児が曝露され、さらに胎児内で蓄積する可能性がある [5,6]。
また、産後においては乳汁を経由したPFASの曝露が考えられる。実際に、ヒト乳汁中においてもPFOS/PFOAが検出されることが報告されている [7]。しかし、胎盤からの曝露と比較して乳汁を経由した曝露では多くのPFASで10〜100倍ほど移行率が低いことが報告されている [8]。また、そのメカニズムは母乳中に含まれる長鎖脂肪酸と似ているためなど仮説があるが明らかではない。
胎盤および乳汁を介して胎児が曝露されるPFASが脳神経系に影響を与えるとき最後の関門となるのが血液脳関門(BBB)であり、そのメカニズムとしてPFASがタイトジャンクションタンパ
ク質に影響を及ぼす、BBB輸送タンパクを介して輸送されることが考えられるが、そのメカニズムは明らかではない。しかし、胎児期においてはBBBの機能は不完全であることが知られており、PFASが通過し脳神経系に影響を及ぼす可能性がある。
３．胎児期におけるPFASによる脳神経系への影響
疫学研究において妊娠時母体血清中のPFOS濃度と子供の知能および運動能力との間に負の相関があることが示されている[9,10]。また、自閉症スペクトラム障害とPFAS曝露の関連性を調
べた疫学調査においては胎児期におけるPFOS曝露によりASDと診断されるオッズ比が高くなることが示されている [11]。 一方
で、北海道スタディにおいて注意欠如・多動症（ADHD）と[8]

PFOSおよびPFOAとの関連性を調査した結果、むしろPFAS濃度がADHDリスクが低いことが報告され [12]、その他の疫学調査においてもPFASとADHDとの相関はないとの報告がある [13]。
動物実験では、出産後の母マウスにPFOSを曝露し乳汁を介して仔マウスに曝露した結果、雄マウスにおいて学習と記憶[14]、運動調整と運動学習の障害が報告されている [15]。さらにマウスの乳児期におけるPFOSの曝露によりニューロンの成長とシナプス形成に重要なタンパク質の発現が変化し [16]、神経行動異常が引き起こされることが報告されている [17]。
また、in vivo研究においてはラット幹細胞にPFOS曝露を行ったのちに分化させた結果、ニューロンへの分化率が上昇し、アストロサイトについては変化しないことが報告されている。このように、発達期におけるPFASの曝露は様々な毒性影
響が報告されているが、そのメカニズムについては、まだ明らかではない。
４．甲状腺ホルモンを介した脳神経系への影響
前述のようにPFASによる脳神経系への毒性影響メカニズムは明らかではない。しかし、PFASが甲状腺機能に影響を及ぼすことが指摘されていることから、甲状腺ホルモン(TH)を介した毒性影響について検討されている。これは甲状腺ホルモンが樹状突起の伸長をはじめ神経発達において重要な働きを示すためである。実際に、北海道スタディにおいてPFOS/PFOAの曝露により母親および乳児の両方において甲状腺刺激ホルモン(TSH)の分泌に影響を与えることが報告されている [18]。
動物実験においては、胎児期においてPFOSに曝露されたマ
ウスにおいて一時的ではあるが、甲状腺ホルモンであるT4、T3の血中濃度が減少することが報告されている [19]。このことから胎児期において低サイロキシン血症状態となり神経発達に影響が及ぼす可能性がある。さらに、当研究室において初代培養を行ったラット由来プルキンエ細胞にT4およびPFOSを共曝露した結果、有意にT４のみ曝露した群と比較して樹状突起の形成を阻害し、T3では樹状突起の形成阻害を認めず、この結果がT4をT3変換する酵素であるDIO2にPFOSが影響を与えることによると報告した [20]。しかし、これらの結果はPFASの神経発達毒性メカニズムを明らかにするには十分ではなくさらなる検証が必要であると考えられる。
５．まとめ
PFASはその特性から非常に使いやすく様々な分野で用いられてきた。しかし、その難分解性であるという特徴からヒト
体内における蓄積が指摘され、様々な影響が示唆されており、脳神経系への影響もその一つである。これらの影響を明らかにし対応するためにもさらなる研究データの蓄積が必要になると考える。

【文献】
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Information■第32回環境化学討論会■第26回日本内分泌撹乱物質学会研究発表会（2024年環境化学物質2学会合同大会）
開催日時：2024年12月6日(金)・7日(土)開催会場：東京大学本郷キャンパス内 (予定)

会期：2024年7月2日（火）〜5日（金）予定

大会実行委員長：鑪迫

会場：JMSアステールプラザ

典久 (愛媛大学)

開催形態：本会単独開催（〒730-0812 広島市中区加古町4番17号）

開催方法：オンサイトおよび一部オンライン(予定)
主催：一般社団法人日本環境化学会（JEC）、
日本環境毒性学会（JSET）

NL25-4掲載山室真澄先生著『米作が盛んな地域における水道水中ネオニコチノイド濃度』
が記事になりました。詳しくはこちらをご覧ください。
朝日新聞デジタル(2023.6.3)
h ps://www.asahi.com/ar cles/
ASR626SFPR62ULUC00K.html『秋田県中部の水道水から高濃度の農薬検
出 昨年8月 東大院教授が分析』■「海外学会の理事長・会長等になりすまし」詐欺メールにご注意ください。
最近、海外学会の理事長・会長等になりすまし、資金詐取を狙うEメールが 送付されるケースが発生しております。 複数の海外学会名の事例が既に確認されており、メールアカウントの乗っ取りが 世
界各地で発生している模様です。 既に、アカウントが乗っ取られ、過去のメールからこちらの情報が 把握され、その情報に合ったメールが送られてくるといった大変巧妙な手口も発生しています。
本学会関係者にも類似のメールが届いた事例が確認されており、 被害も発生しているとの連絡を受けております。 国内外問わずやり取りされるメールの内容には十分注意をお払い頂き、 特に相手方からの資金提供の要請等については慎重に対応を頂くよう お願い申し上げます。

編集後記「環境ホルモン学会」が「内分泌撹乱物質学会」となって半年が過ぎようとしています。また、種々の規約も整備がすすんでいます。ニュースレターは原則公開となり、編集委員会も立ち上がり、北海道大学の石塚真由美先生、愛媛大学の岩田久人教授が編集幹事をお引き受けくださいました。また、他学会との連携についてもいろいろな学会との連携を模索していきたいと考えています。とりあえず、次回大会は東京に戻り東大での開催ということで、鑪迫副会長が準備を進めています。次回大会まで少し間が空いてしまいますが、会員諸氏におかれては、ぜひこれからも本学会をご支援いただきたく、この場を借りてお願い申し上げます。

環境ホルモン学会事務局：〒150-0013 東京都品川区東五反田4-7-27 フィンチビル２F㈱プライムインターナショナル内
Tel: 03-6277-0095 Fax: 03-6277-0118 E-mail:secretariat@jsedr.org

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