Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.1, 2020

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特集 2

うつ病や認知症予防を食生活や環境から考える

2 ．微量なリチウムの可能性〜自殺や認知症を予防できるか〜
石井啓義 ，平川＊博文 ，寺尾＊岳＊

抄録：元素のひとつであるリチウムは，双極性障害や治療抵抗性うつ病の治療薬として広く使用されている。最近の研究では，リチウムは自殺予防効果や認知症予防効果を有することを示唆する報告が散見され，さらにこれらの効果は臨床的に使用される治療濃度よりもはるかに低濃度でも発揮する可能性がある。今回，水道水や血中に含まれる微量なリチウムと自殺や認知症との関連について，筆者らの調査を含めて解説する。微量なリチウムのメンタルヘルスへの効果を明らかにするにはさらなる調査が必要である。
日本生物学的精神医学会誌 31（1）：30‑34, 2020
Key words：trace lithium，tap water，dementia，self‑harm，suicide，community mental health

はじめに1817 年に発見されたリチウムは鉱物界に広く存
在 す る 元 素 で あ る と い う 意 味 で， ギ リ シ ャ 語 のlithos（石）にちなんで命名された，アルカリ金属元素の一つである。リチウムの大半は海水中に存在し，筆者らの調査では海水中のリチウムは 300 μg/Lと淡水や水道水よりもはるかに高濃度であった。一方，土壌中のリチウム含有量は，有機物低含有砂岩
質土壌中の 1.3 μg/g に対し，石灰岩質土壌では 56μg/g と高値を示す。すなわち，火成岩中のリチウムよりも石灰質，つまり生物起源のサンゴや貝殻等の炭酸塩鉱物を含む生物源石灰岩，あるいはカルサイトのような石灰岩に起因する堆積岩土壌からのリ31）チウムの存在が有意であろうことが示唆される 。
向精神薬の中でももっとも歴史のある薬剤で，1949 年に John Cade がモルモットに対して炭酸リチウムの鎮静効果を発見して以来，リチウムはうつ病や双極性障害など気分障害の治療薬として用いられている。欧州各国で 1960 年代に，米国では 1970
年に入ってから医薬品として認可され，本邦では1980 年に炭酸リチウム剤が上市された。
リチウムの作用メカニズムの大部分は未知であるが，神経伝達の調整制御を支えるセカンドメッセンジャーシステム内の多くの分子に作用し，神経保護的な特性を発現する。グリコーゲン合成酵素キナー
ゼ 3β（GSK3β），イノシトールモノフォスファター
ゼ（IMPase） な ど の 酵 素 や 脳 由 来 神 経 栄 養 因 子（BDNF）などが標的候補として挙がっているが，結論は得られていない。リチウムは中枢神経系の病理学的再構築，すなわち躁うつエピソードの繰り返しによってもたらされる組織脆弱性および進行性の機能変化に結びつく神経毒性プロセスのカスケード
35）を妨げる神経保護特性があるとの意見もある 。
リチウムは，いくつかのメタ解析で気分障害の患者に対して抗自殺作用があると報告されている。リチウムが気分安定化作用を介して自殺を予防する効果を発揮する可能性はもちろん，気分安定化作用と2，7，33）を発揮する可能性が指は独立して抗自殺作用摘されている。さらに，この抗自殺作用は水道水に含まれる微量な，いわゆる治療濃度よりもかなり低27）
い濃度でも発揮される可能性がある 。

1．大分県での水道水リチウム濃度と自殺率
私どもは，大分県において主要な水源を含む 79か所のリチウム濃度を測定し，18 市町村で調査点が複数存在した場合には，それぞれの調査点の水道

Potential power of micro‑dose lithium：can lithium prevent suicide and/or dementia?
＊大分大学医学部精神神経医学講座（〒 879‑5593 大分県由布市挾間町医大ケ丘 1‑1）Nobuyoshi Ishii, Hirofumi Hirakawa,Takeshi Terao：Department of Neuropsychiatry, Oita University Faculty of Medicine. Idaigaoka 1‑1, Hasama‑machi, Yufu‑city, Oita
879‑5593, Japan）【石井 啓義 E─ mail：nobuy@oita‑u.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌31 巻 1 号

31

水中リチウム濃度の平均値を代表値として採用した。2002 年から 2006 年の自殺率を年齢分布や性比討は，気象条件の影響を解析結果に反映できなかった可能性がある。そこで筆者らは，気象条件の大きで 補 整 し た う え で 標 準 化 死 亡 比（standardizedmortality ratio：SMR）として表現した。そのうえで，18 市町村の人口で補整するために，重み付け最小

く異なる九州の 118 市と北海道の 35 市を対象に，2010 年と 2011 年の年間日照量，年間平均気温，年間降雨量の平均値で補整したうえで水道水リチウム自乗法にて両者の相関を検討したところ，対数変換したリチウム濃度と自殺率の間に有意な負の相関を20）認めた 。男女別にすると，男性では有意な負の相関を認めたが，女性ではわずかに有意性は失われた。

濃度と 2010 年，2011 年の自殺の標準化死亡比の相関を検討した。全 153 市の水道水リチウム濃度は平 均 3.8 μg/L（SD 5.3；range 0 〜 43） で あ っ た。

2．九州全市町村での水道水リチウム濃度と自殺率

上記 4 つの気象条件で補正したところ，今回も水道水リチウム濃度と男性の自殺の標準化死亡比の間には有意な負の相関を認めたが，女性においては有意な相関はみられなかった。

28）

先の筆者らの大分県での報告は，水道水中リチウム濃度の測定点が少ないことと，自殺率に影響を与4．日本全域での水道水リチウム濃度と自殺率える可能性のある社会経済的要因，医療的要因，気象的要因，栄養的要因などを考慮していないことが限界であった。
そこで筆者らは，水道水中のリチウム濃度と自殺予 防 効 果 と の 関 連 を さ ら に 検 証 す べ く， 研 究 のフィールドを九州全域に広げて検討を行った。九州の全 274 市町村で水道水を採取（総数 434 検体）した。自殺の危険因子として報告されている他の要因，すなわち高齢者率や単独世帯率，第一次産業従事率，完全失業率と，自殺の保護因子として報告されている要因，すなわち婚姻率，短大以上の教育歴を有する率，年間平均気温，郵便貯金の額で補正したうえで，人口による重み付け最小二乗法によって自殺の標準化死亡比と水道水リチウム濃度の相関を検討した。

日本全域 47 都道府県を対象に，東京都は 23 区，他の道府県は 785 市の水道水をすべて（総数 987検体）採取して，リチウム濃度を測定した。水道水リチウム濃度は，平均 2.4 μg/L（SD 4.0；range 0〜 43）であった。自殺率は，同じ 808 市区における自殺の標準化死亡比（SMR）を 2010 年から 2016年の 7 年間にわたって計算し，それを平均したものを用いた。当該地区の自殺の SMR を従属変数とし，2010 年〜 2016 年の平均人口で重み付けしながら，水道水リチウム濃度との相関を算出し，その次に 2010 年と 2015 年の国勢調査による第一次産業就業率，完全失業率，単独世帯率，婚姻率，年間平均気温で補正しながら，重回帰分析を行った。その結果，日本の全 808 市区を対象に，水道水中リチウム濃度と自殺の SMR に総人口および男性においその結果，2011 年において九州では，14,646,121人中 3,485 人が自殺していた。男性では 6,952,255
人 中 2,456 人， 女 性 で は 7,693,866 人 中 1,029 人 が自殺していた。九州 274 市町村の水道水リチウムて有意な負の相関を認め，女性では認めなかった。
男性では微量なリチウム摂取が自殺予防に役立つ可濃度は平均 4.2 μg/L（SD 9.3；range 0 〜 130）であった。水道水リチウム濃度と総人口および男性の自殺の標準化死亡比の間には有意な負の相関を認めたが，女性においては有意な相関はみられなかった。
先述した危険因子や保護因子で補正したところ，水道水リチウム濃度と男性の自殺の標準化死亡比の間には有意な負の相関を認めたが，総人口や女性にお9）いては有意な相関はみられなかった 。

3．九州および北海道，気象要因で補整しての検討
気象条件に大きな違いがない九州地方のみでの検能性が疫学研究のレベルで再確認された（投稿中）。

5．水道水リチウム濃度と自殺率についての小括
筆者らの報告も含めて，合計 14 編の水道水リチウム濃度と自殺に関する報告がある。14 編中 10 編
で水道水中リチウム濃度と自殺率に有意な負の相関
11，15，21，29）では有意な関連は認めなかっを認め，4 編た。有意な相関を認めた 10 編のうち，男性にのみ
9，16，20，22，28），女性にのみ相相関を認めたものが 5 編
12，25）
1，6，27），性差なしが 3 編だっ関を認めたものが 2 編た。特に Knudsen らの報告は単なる疫学データではなく，個人との関連を紐付けたナショナルデータ
ベースを用いて人口の流出や死亡を考慮に入れたり
15）空間的自己相関を補正しているところが興味深い 。

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Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.1, 2020

興味深い報告有意な関連を認めなかった 4 編のうち 3 編は水道水リチウム濃度の最大値が 31 μg/L 未満で，有意である。Fajard らの報告では，年齢調整後の AD による死亡率は加齢に伴い当然上昇な関連を認めた 10 編はすべて水道水リチウム濃度の最大値が 32 μg/L 以上，特に米国テキサス州での1）Blűml らの報告 は，最大リチウム濃度が 219 μg/Lと非常に高濃度であった。低濃度でのリチウム曝露していくが，その上昇率とテキサス州の飲料水中のリチウム濃度（平均 40 μg/L：range 3 〜 539）とは3）有意な負の相関を認めた 。すべての報告でリチウ
ム と 認 知 症 に 関 連 が あ る と い う わ け で は な く，は自殺の発生率に影響を与えないことが示唆される。

Parker らの研究では，米国の地下水中リチウム濃23）
度と認知症の有病率に有意な関連はなかった 。

6．微量なリチウムと認知症および認知機能おわりに自殺と同様に，リチウムが認知症の予防に役立つ可能性が近年指摘されている。動物実験にて，リチ

水道水による疫学研究の限界としては，水道水はリチウム摂取の 1 つの方法に過ぎず，食物やミネウムが GSK3 を阻害して amyloid precursor protein（APP）の切り出しを抑制し，アミロイド β（Aβ）
24）の生成を抑え ，不溶性タウ蛋白の凝集や神経軸索17）の変性を減少させる という報告がある。ヒトを対象とした研究でも治療用量のリチウムが認知機能低下の予防および認知症の発症リスクを低下させる
13，18，34）。
可能性があることが示唆されている
Forlenza らは軽度認知障害を対象として 12 か月，リチウム（0.25 〜 0.5 mmol/L）とプラセボの認知障害予防効果を比較検討した。リチウム投与群は髄4）液中のリン酸化タウ蛋白濃度が有意に減少し ，Aβ5）
42 を増加させ ，認知機能の増悪を予防した。逆に，アルツハイマー型認知症（AD）発症後にリチウムを投与しても，プラセボ群と比較して 10 週後の認8）知機能は変化がなかったという報告もある 。
微量なリチウムと認知症については，
Nunes らは，300 μg/ 日とごく微量なリチウム曝露群がプラセボ

ラルウォーターからもリチウムは摂取されるということである。ヒトは 1 日に消費されるリチウム量30）の 66 〜 90％以上を穀物と野菜から得るとされる 。
玉利らの報告では，穀物（精米，玄米，小麦粉）では 5 〜 15 n/g，野菜（タマネギ，ジャガイモ，ネギ，大根，レタス）では 3 〜 9 ng/g，肉（牛，豚，鶏）で 6 〜 8 ng/g のリチウムを含む。さらにリチウム含有量が高値な食品として煮干し（4740 ng/g），乾燥ヒジキ（3400 ng/g），乾燥わかめ（2000 ng/g），乾燥コンブ（1200 ng/g）といった乾燥海産物を紹32）介している 。さらにミネラルウォーターからの水10）分摂取も考慮に入れる必要がある。筆者らの調査では，国産のミネラルウォーターと水道水中リチウム濃度の間に有意な差はなかったが，海外のミネラルウォーターのリチウム濃度は国産よりも有意に高値だった。つまりミネラルウォーターから摂取されるリチウム量を研究モデルに組み込むにはミネラルウォーターの消費量だけでなく産地まで考慮する必要があるが，現実的には困難である。

群と比較して，AD 患者の認知障害増悪を予防した
19）と報告した 。飲料水と認知症の関連についても少数だが報告はある。Russ らの報告では，飲料水中のアルミニウムおよびフッ化物濃度が認知症の発症
26）リスクと有意な関連を認めた 。飲料水とリチウムについては，Kessing らはデンマークの飲料水中のリチウム濃度を 4 群に分け，認知症発症率比との関連性を検証する集団ベースコホート内症例対照研究を行った。リチウム濃度がもっとも低い 2.0 〜 5.0μg/L に曝露された群と比較し，もっとも高濃度の15.0 μg/L 以上群で有意に減少し，2 番目に低濃度の 5.1 〜 10.0 μg/L 群で有意に増加するという非線形の結果が得られた。さらに AD および血管性認知症でも同様の結果が認められた。高濃度の水道水リチウムで認知症リスクが低下する一方，中濃度ではリスクが上昇する，という結果となり，何らかの交絡因子が存在する可能性も否定できないが，非常に14）

微量なリチウム摂取が認知症および認知障害の予防に役立つ可能性については疫学研究レベルで示唆されてはいるが，報告はまだ少数で，予防効果の有無を明らかにするにはさらなる調査が必要である。
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない。これらの研究は大分大学医学部倫理委員会にて承認されている。また，本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
文

献1 ）Blüml V, Regier MD, Hlavin G, et al（2013）Lithium
in the public water supply and suicide mortality inTexas. J Psychiatr Res, 47：407‑411.
2 ）Cipriani A, Pretty H, Hawton K, et al（2005）Lithium
in the prevention of suicidal behavior and all‑cause日本生物学的精神医学会誌

mortality in patients with mood disorders：a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry, 162（10）：1805‑1819.

31 巻 1 号

33‑1010.
15）Knudsen NN, Schullehner J, Hansen B, et al（2017）
Lithium in drinking water and incidence of suicide：3 ）Fajardo VA, Fajardo VA, LeBlanc PJ, et al（2018）a nationwide individual‑level cohort study with 22

Examining the relationship between trace lithium inyears of follow‑up. Int J Environ Res Public Health,drinking water and the rising rates of age‑adjusted

14（6）
：627.

Alzheimerʼs sisease mortality in Texas. J Alzheimers
Dis, 61（1）：425‑434.
4 ）Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, et al（2011）
Disease‑modifying properties of long‑term lithium16）Liaugaudaite V, Mickuviene N, Raskauskiene N, et al（2017）Lithium levels in the public drinking watersupply and risk of suicide：a pilot study. J Trace
Elem Med Biol, 43：197‑201.

treatment for amnestic mild cognitive impairment：17）Noble W, Planel E, Zehr C, et al（2005）Inhibition ofrandomised controlled trial. Br J Psychiatry, 198（5）：glycogen synthase kinase‑3 by lithium correlates

351‑356.

with reduced tauopathy and degeneration in vivo.

5 ）Forlenza OV, Radanovic M, Talib LL, et al（2019）

Proc Natl Acad Sci U S A, 102（19）：6990‑6995.

Clinical and biological effects of long‑term lithium18）Nunes PV, Forlenza OV and Gattaz WF（2007）Lith-treatment in older adults with amnestic mild cogni-

ium and risk for Alzheimerʼs disease in elderly pa-tive impairment：randomised clinical trial. Br J Psy-

tients with bipolar disorder. Br J Psychiatr y, 190：

chiatry, 5：1‑7.

359‑360.

6 ）Giotakos O, Nisianakis P, Tsouvelas G, et al（2013）19）Nunes MA, Viel TA and Buck HS（2013）Microdose

Lithium in the public water supply and suicide mor-lithium treatment stabilized cognitive impairment intality in Greece. Biol Trace Elem Res, 156：376‑379.

patients with Alzheimerʼs disease, Curr Alzheimer

7 ）Guzzetta F, Tondo L, Centorrino F, et al（2007）Lith-Res, 10（1）：104‑107.

ium treatment reduces suicide risk in recurrent ma-20）Ohgami H, Terao T, Shiotsuki I, et al（2009）Lithi-

jor depressive disorder. J Clin Psychiatry, 68（3）：um levels in drinking water and risk of suicide. B J

380‑383.

Psychiatry, 194：464‑465.

8 ）Hampel H, Ewers M, Bürger K, et al（2009）Lithium21）Oliveira P, Zagalo J, Madeira N, et al（2019）Lithium

trial in Alzheimerʼs disease：a randomized, single‑

in public drinking water and suicide mortality in Por-blind, placebocontrolled, multicenter 10‑week study.

tugal：initial approach. Acta Med Port, 32（1）：47‑

J Clin Psychiatry, 70：922‑931.

52.

9 ）Ishii N, Terao T, Araki Y, et al（2015）Low male sui-22）Palmer A, Cates ME and Gorman G（2019）The as-cide and lithium in drinking water. J Clin Psychiatry,sociation between lithium in drinking water and inci-76（3）：319‑326.

dence of suicide across 15 Alabama counties. Crisis,10）Ishii N, Terao T, Shiotsuki I, et al（2017）Comparison of lithium levels between Japanese and foreign
mineral waters. CNPT, 8：13‑15
11）Kabacs N, Memon A, Obinwa T, et al（2011）Lithium in drinking water and suicide rates across theEast of England. B J Psychiatry, 198（5）：406‑407.
12）Kapusta ND, Mossaheb N, Etzersdor fer E, et al（2011）Lithium in drinking water and suicide mortality. Br J Psychiatry, 198（5）：346‑350.

40（2）：93‑99.
23）Parker WF, Gorges RJ, Gao YN, et al（2018）Association between groundwater lithium and the diagnosisof bipolar disorder and dementia in the United States.
JAMA Psychiatry, 75（7）：751‑754.
24）Phiel CJ, Wilson CA, Lee VM, et al（2003）GSK‑3alpha regulates production of Alzheimerʼs disease amyloid‑beta peptides. Nature, 423（6938）：435‑439.
25）Pompili M, Vichi M, Dinelli E, et al（2015）Relation-13）Kessing LV, Søndergård L, Forman JL, et al（2008）

ships of local lithium concentrations in drinking wa-Lithium treatment and risk of dementia. Arch Gen

ter to regional suicide rates in Italy. World J Biol Psy-Psychiatry, 65：1331‑1335.

chiatry, 16：567‑574.

14）Kessing LV, Gerds TA, Knudsen NN, et al（2017）26）Russ TC, Killin LOJ, Hannah J, et al（2019）Alumini-

Association of lithium in drinking water with the inci-um and fluoride in drinking water in relation to later

dence of dementia. JAMA Psychiatry, 74（10）：1005dementia risk. Br J Psychiatry, 14：1‑6.

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.1, 20203427）Schrauzer GN and Shrestha KP（1990）Lithium in31）玉利祐三，土屋和幸（2004）海洋魚中のリチウム

drinking water and the incidences of crimes, sui-含有量─生魚，干物魚及び缶詰魚の調査．Biomedcides, and arrests related to drug addictions. BiolRes Trace Elements, 15（3）：248‑258.
32）玉利祐三，土屋和幸，宇野澤景子，他（2005）食品，

Trace Elem Res, 25（2）：105‑113.
28）Shiotsuki I, Terao T, Ishii N, et al（2016）Trace lithium is inversely associated with male suicide after adjustment of climatic factors. J Affect Disord, 189：

食塩，化学薬品及び炭酸塩鉱物中のリチウム含有量．甲南大学紀要

理工学編，52（2）：167‑188.

33）寺尾岳，石井啓義，塩月一平（2013）リチウムの自 殺 予 防 作 用． 臨 床 精 神 医 学，42（11）：1381‑

282‑286.
29）Sugawara N, Yasui‑Furukori N, Ishii N, et al（2013）
Lithium in tap water and suicide mortality in Japan.

1387.
34）Terao T, Nakano H, Inoue Y, et al（2006）Lithiumand dementia：a preliminary study. Prog Neuropsy-

Int J Environ Res Public Health, 10：6044‑6048.
30）Szklarska D and Rzymski P（2019）Is lithium a micronutrient? from biological activity and epidemiological observation to food fortification. Biol Trace Elem

chopharmacol Biol Psychiatry, 30：1125‑1128.
35）吉岡充弘（2013）リチウムの作用機序．臨床精神医学，42（11）：1405‑1413.

Res, 189（1）：18‑27.

■ ABSTRACT
Potential power of micro‑dose lithium：can lithium prevent suicide and/or dementia?

Nobuyoshi Ishii, Hirofumi Hirakawa, Takeshi Terao
Department of Neuropsychiatry, Oita University Faculty of Medicine
Lithium, a naturally occurring element, is generally accepted for bipolar disorder and treatment‑resistant depression.
Recent researches have indicated that lithium may exert preventive effects of suicide and/or dementia. Furthermore, theseeffects may work even at concentrations much lower than the clinically therapeutic concentrations. In this review, weshowed relevant articles regarding the association of trace lithium with suicide, dementia to assess the present state oftrace lithiumʼs effect on mental state. Further studies are warranted to investigate whether trace lithium is effective formental health.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（1）：30 ─ 34, 2020）