芳香 SCIENCE 72-13 (2023)

RNA/DNA シトシン脱アミノ化酵素
紙谷 浩之 （29 期 1986 年卒）

ほとんどの生物（ウイルスも含めた広義の生物）の遺

catalytic polypeptide-like（AID/APOBEC）ファミリーで伝情報は、RNA ウイルスを除き、基本的に DNA の塩ある [注 3]。AID/APOBEC ファミリーには RNA に作

基配列に基づいている。すなわち、アデニン（A）・グア用するもの、DNA に作用するもの、その両者に作用すニン（G）・シトシン（C）・チミン（T）の 4 文字の並びであるものが知られている。

る。DNA が転写されて RNA となり、RNA が翻訳され

AID は一本鎖 DNA に作用するシトシン脱アミノ化酵て、私たちの生命活動を担っている蛋白質が産生され素であり、5'-(A/T)-(A/G)-C-3'の C を標的とする。AIDる [注 1]。しかし、RNA 分子の中には processing を受の生理学的基質は、免疫グロブリン（抗体）遺伝子中けて、DNA 配列から予想されるものとは異なる蛋白質の C であると考えられている。AID は、免疫グロブリン

アイソフォーム [注 2] をコードするようになる場合があ遺伝子の体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）る。その processing の一つが RNA 編集と呼ばれるもやクラススイッチ組換え（class switch recombination）をので、A からヒポキサンチン（ヌクレオシドがイノシンで誘導して [注 4]、抗体多様化に貢献している 1)。抗体あるため I と略されることが多い）や C からウラシル（U）の抗原結合部位（可変領域）に相当する DNA の体細の脱アミノ化反応により生じる（図 1）。A→I 編集は胞高頻度変異により、様々な抗原を認識する B 細胞

adenosine deaminase acting on RNA（ADAR）蛋白質フの集団が生じる。また、抗原刺激によって B 細胞からァミリーが、C→U 編集は数多くのシトシン脱アミノ化酵最初に免疫グロブリン M（IgM）が誘導された後に、ク素が触媒している。シトシン脱アミノ化酵素で著名なもラススイッチが生じて IgG 等の高親和性抗体が作られのcytidine

るが、AID が定常領域上流のスイッチ領域を標的とす

deaminase/apolipoprotein B mRNA-editing enzyme,ることでこのクラススイッチが生じるとされている [注 5]。

は、

activation-induced

ヒト APOBEC1 は小腸で発現しており、生理学的な標的分子は apolipoprotein B（APOB）mRNA である。
APOB mRNA の 6666 番目の C が U に特異的に脱アミノ化されると終止コドンが生じるため、短い APOB 蛋白質が産生される 2)。一方、マウス APOBEC1 は主として免疫細胞で発現し、小腸や肝臓を含む様々な臓器でも発現している。マウスにおいては、APOBEC1 により編集された RNA が 100 種類以上も見出されている。
APOBEC2 は心筋・骨格筋で発現している蛋白質で、RNA や DNA を脱アミノ化する作用は報告されていない。しかし、DNA 結合能があり重要な機能を有する可能性がある 3)。また、APOBEC4 は精巣で発現しているが機能はよくわかっていない。
図1

APOBEC3 はマウスにおいては単一の遺伝子により-1-

コードされているが、ヒト（霊長類）においては、7 つの本鎖核酸を基質にしやすい性質と合致していると指遺伝子から発現している（APOBEC3A、APOBEC3B、摘している。さらに、別の研究グループは、RNA を基APOBEC3C 、 APOBEC3D ま た は APOBEC3DE 、質とする APOBEC1、APOBEC3A、APOBEC3G をヒト

APOBEC3F 、 APOBEC3G 、 APOBEC3H ） 4) 。

細胞に発現させ、その細胞に SARS-CoV-2 の配列のAPOBEC3 の分子種のうち、抗 HIV-1 因子（HIV1 は一部（その中には S 遺伝子の一部も含まれている）をAIDS の原因ウイルスである）として同定されたものが導入して RNA に生じる変異を観察した 8)。その結果、

APOBEC3G である 5) [注 6]。このように、APOBEC3 蛋

3 者共に RNA に変異を導入させる能力があることを示

白質はウイルス RNA や逆転写によって生成された一した。一方、同研究グループは、これらの蛋白質の 1

本鎖 DNA を脱アミノ化し、ウイルスから私たちを防御種を発現する細胞を作製し、その細胞に SARS-CoV-していると考えられる。脱アミノ化された RNA/DNA が2 を感染させた。いずれの蛋白質を発現させた場合で切断されて分解されればウイルスの増殖が抑制される。

もウイルス RNA の量は減少しないことから、これらの蛋

しかし、脱アミノ化されたものの切断に至らない場合は、白質の抗 SARS-CoV-2 作用は低く、むしろ SARS-ウイルスの変異を誘発することになるため、ウイルスのCoV-2 の進化を促進しているだけである（残念な）可能進化を促進すると考えられる（後述）。7 分子種のうち、性を指摘している。SARS-CoV-2 とシトシン脱アミノ化

APOBEC3G 以外は 5′-TC-3′ 配列（DNA の場合）の酵素との関連を調べた論文は他にもあるので、興味がC を、APOBEC3G は 5′-CC-3′ 配列の 3′-側の C を脱ある方は調べられたい。

アミノ化しやすいことが知られている。

最後に、がんとの関連について述べる。様々ながん

さて、私たちの生活を一変させた新型コロナウイルスで見出された変異のシグネチャーを解析した論文が（Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2、報告されている。それによると、APOBEC3 が原因と推SARS-CoV-2）は、RNA ウイルスの一種である。様々な定される変異が多くのがんで見出されている 9)。微生配列の変化（変異）がデータベースに登録されている物に感染した際に食細胞が活性酸素を放出すると、が、その膨大なデータを基に生じた変異のパターン

周辺組織のゲノム DNA を酸化しがん化に寄与するこ（変異シグネチャー）が解析され、主として 3 つのシグとが考えられていた。がんゲノム解析研究の進展によネチャーが見出された 6)。その一つが C→T/G→A 変

り得られた結果は、感染により APOBEC3 が発現亢進

異 で あ り 、 APOBEC3 に よ る 変 異 と 推 定 さ れ て い る

するとゲノム DNA 中の C を脱アミノ化し、この現象も（SARS-CoV-2 は RNA ウイルスであるが、データベーがん化に寄与することを示唆している。また、スとの整合性のために DNA の塩基として記述する）。

APOBEC1 も DNA を脱アミノ化することができ、がんとまた、残りの二つは G→T/C→A と A→G/T→C 変異での関連も予想されている 10)。なお、紫外線で生じる損あり、それぞれ、活性酸素で生じる損傷塩基（8-oxo-傷塩基（皮膚がん）や前述した酸化損傷塩基である 8-7,8-dihydroguanine（8-hydroxyguanine））と ADAR（上oxo-7,8-dihydroguanine なども重要な変異の原因と推述）によるものと推定された。一方、別の研究グループ

定されている。

は、SARS-CoV-2 の配列のうち、変化している割合がさて、手前味噌で恐縮だが、最近、私たちは、8-oxo-高いのはスパイク蛋白質をコードする S 遺伝子であり、7,8-dihydroguanine の存在により APOBEC3 による変生じた変異のほとんどが C→T であると報告している 7)

異が損傷部位から離れた場所で生じることを見出した[注 7]。S 遺伝子は G:C の割合が低いため一本鎖にな（遠隔作用変異と命名した） 11) 。がんの重要な原因でりやすい可能性があり [注 8]、それは APOBEC が一あると考えられている二つの要因である酸化損傷塩基-2-

と APOBEC3 がリンクしていることも考えられ、様々な[5] ただし、本庶佑研究室の web site では、体細胞高観点からの研究を行っているところである。

頻度変異とクラススイッチ組換えが AID の DNA シトシ

以上、シトシン脱アミノ化酵素に関して述べてきたが、ン脱アミノ化酵素に依存するという考え方に疑問を呈

この一群の蛋白質は免疫などに関与し私たちヒトを含しむ生物にとって有益であるとともに、がん化や感染症

u.ac.jp/aid_project.html）。に関係する微生物の進化にも関わっている二面性が[6] 一方で、HIV はアクセサリー蛋白質 Vif をコードすある。今後もさまざまな観点からの研究が進展していくる遺伝子を有する。Vif はユビキチン・プロテアソームものと思われる。

系を介して選択的に APOBEC3G を破壊する。興味深ている（

http://www2.mfour.med.kyoto-いことに、ウイルス産生細胞内で発現する
注

APOBEC3G がウイルス粒子内に取込まれると次の感[1] マイクロ RNA（miRNA）や長鎖ノンコーディング

染細胞において逆転写反応等を阻害する。

RNA（lncRNA）のような蛋白質に翻訳されないものも[7] この論文の著者は、ウイルスの「生存」に有利な変存在する。

異が選択される現象の影響を避けるために、同義語コ[2] 同一遺伝子や同一ファミリーの遺伝子に由来するドンへの変異（コードするアミノ酸の変化を伴わない変蛋白質であるが、アミノ酸配列が完全に同一ではなく、異）のみに着目している。

生物学的な役割も多少異なるとされている。基本的な[8] G:C 塩基対は A:T（または A:U）塩基対に比較して機能に関わるアミノ酸部分は同一である。

熱的に安定である。これは前者には 3 本の、後者には[3] RNA 中の C（リボースと結合したヌクレオシド名は2 本の水素結合があることに由来している。

シチジン）を脱アミノ化することから cytidine deaminaseと呼ばれることが多いが、DNA に作用する分子を考慮

参考文献

し て 、 本 稿 で は シ ト シ ン 脱 ア ミ ノ 化 酵 素 （ cytosine1)

M. Muramatsu, et al. Cell 102, 553‒563 (2000).

deaminase）と呼ぶ。

2)

B. Teng, CF. Burant, NO. Davidson, Science 260,
1816‒1819 (1993).

[4] ヒトを含めた哺乳動物の抗体には、抗原に結合する部位と抗原との結合に関与しない部位がある。抗原

3)結合部位に相当する遺伝子の領域は、抗体を産生す

Y. Sato, et al. J. Biol. Chem. 285, 7111–7118(2010).

る B 細胞において、通常の体細胞変異と比較してはる

4)

RS. LaRue, et al. J. Virol. 83, 494–497 (2009).

かに高い頻度で変異を蓄積する。この現象を体細胞

5)AM. Sheehy, et al. Nature 418, 646‒650 (2002).

高頻度変異あるいは体細胞超変異と呼ぶ。様々な抗6)

A. Graudenzi, et al. iScience 24, 102116 (2021).

原を認識する多様な抗体を産生するための仕組みと

7)

X. Liu, et al. RNA 28, 917–926 (2022).

考えられる。また、抗体の定常領域（抗原との結合に8)K. Kim, et al. Sci. Rep. 12, 14972 (2022).

関与しない部位）には、大別して 5 種類があり、その違9)

LB. Alexandrov, et al. Nature 578, 94–101 (2020).

いにより抗体が 5 つのクラス（IgG、IgM、IgA、IgE、IgD）

10) IB. Rogozin, et al. Cancers 11, 211 (2019).に分類される。クラススイッチ組換えとは、抗体遺伝子11) T. Suzuki, et al. DNA Repair 111, 103276 (2022).

中での組換えにより、抗体の定常領域が別のクラスの定常領域に変わる現象のことをいい、B 細胞中で生じ

同窓会 HP：2022 年 11 月 25 日公開

る。

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