写薬 生 薬 審 発 1225 第 1 号
平 成 29 年 12 月 25 日
各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（公 印 省 略）

エクリズマブ（遺伝子組換え）製剤の使用に当たっての留意事項について

エクリズマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：ソリリス点滴静注 60mg）（以
下「本剤」という。）については、本日、「全身型重症筋無力症（免疫グロブ
リ ン 大 量静 注 療 法 又 は 血 液 浄化 療 法 に よ る 症 状 の管 理 が 困 難 な 場 合 に限る）」を効能又は効果として追加する、製造販売承認事項一部変更承認（以下「本承認」という。）したところですが、本剤については、髄膜炎菌感染症の発症のリスクが高まることが懸念されること等から、その使用に当たっては、特に下記の点につきご留意いただくよう貴管下の医療機関へのご周知方よろしくお願いします。

記
１．本剤については、本承認に際し、製造販売業者による全症例を対象とした製造販売後調査等の実施、適正な流通管理の実施等を承認条件として付しましたので、その実施にご協力をお願いします。
【承認条件】＜全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）＞
１. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
２. 国内の臨床試験成績は限られていることから、製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本29.12.25
291017

剤の適正使用に必要な措置を講じること。
３．本剤の投与が、全身型重症筋無力症の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう、製造販売
にあたって必要な措置を講じること。

２．本剤の使用上の注意における、警告欄の記載は以下のとおりであり、髄膜炎菌感染症の発症のリスクには特段の留意をお願いします。本剤の投与に伴う髄膜炎菌感染症の発症のリスクを低減させるための方策の一つとして、髄膜炎菌ワクチンの接種が有用であると考えられます。特に全身型重症筋無力症患者には、本剤投与前の治療により免疫抑制状態となっている懸念のある患者が存在すると考えられますので、このような懸念のある患者へ本剤を投与する場合は、必要に応じて髄膜炎菌に対するワクチンの追加接種を考慮してください。その他の使用上の注意についても別添の添付文書を参照いただき、本剤を適正に使用していただく
ようお願いします。
【警告】（下線部は本承認に伴う追記箇所）
１．本剤の投与により、髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡例も認められているため、以下の点に十分注意すること（＜効能・効果に関連する使用上の注意＞及び「重大な副作用」の項参照）。
(1) 本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部 硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
(2) 緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること。
(3) 髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
(4) 髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、髄膜炎菌感染症に関連する副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
２. 本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、あるいは全身型重症筋無力症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与するこ
と。

＊＊２０
１７年１２月改訂（第９版）＊２０
１７年９月改訂（第８版）

貯法：遮光し、凍結を避け、２〜８℃で保存すること。
使用期限：製造後２年６ヵ月（外箱に表示の期限内に使用すること）
注）注意−医師の処方箋により使用すること

日本標準商品分類番号
８
７６
３９
９

抗補体（C５）モノクローナル抗体製剤
生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品注）

Eculizumab（Genetical Recombination）
エクリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤【効能・効果】
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障
害の抑制＊＊ 全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限
る）

＊【警告】
＊＊ 1．本剤の投与により、髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡例も認められているため、以下の点に十分注意すること（＜効能・効果に関連する使用上の注意＞及び「重大な副作用」の項参照）。
(1) 本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴
候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
(2) 緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること。
(3) 髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
(4) 髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、髄膜炎
菌感染症に関連する副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
＊＊ 2．本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶
血性尿毒症症候群、あるいは全身型重症筋無力症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
共通
1．本剤は補体C5の開裂を阻害し、終末補体複合体
C5b-9の生成を抑制すると考えられるため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。また、本剤投与に際しては、緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与開始の少なくとも2週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。特に小児への本剤投与に際しては、肺炎球菌、インフルエン
ザ菌b型に対するワクチンの接種状況を確認し、未接種の場合にはそれぞれのワクチンの接種を検討すること（【臨床成績】の項参照）。
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
1．フローサイトメトリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること。
2．本剤を投与開始する際には、溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ、今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること。
3．本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効
果及び延命効果は確認されていない。
4．本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない。
5．本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。
非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制
1．本剤の適用にあたっては、日本小児科学会及び日本腎臓学会の診断基準等を参考に、非典型溶血性
尿毒症症候群と診断された患者を対象とすること。
＊＊ 全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
1．本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に投与すること。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
1．髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。
］
2．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者【組成・性状】
１バイアル（ストッパー付）
３０mL中
有効成分

エクリズマブ（遺伝子組換え）３００mg

添加物

塩化ナトリウム
リン酸二水素ナトリウム
リン酸一水素ナトリウム
ポリソルベート８０

性状

無色澄明な液

pH

pH６．
８〜７．
２

２
２
０
０AMX０
０
３
１
６
０
０
０
承認番号 ２
薬価収載
２
０
１
０年６月
販売開始
２
０
１
０年６月
２
０
１
７年１
２月
＊＊ 効能追加
国際誕生
２
０
０
７年３月

２６３．
１mg
１３．
８mg
５３．
４mg
６．
６mg

浸透圧比
約１（日局生理食塩液により希釈後（５mg／mL））（生理食塩液対比）＊ 本剤は、マウス骨髄腫由来細胞を用いて製造される。製造工程において、培地成分としてウシの血清由来成分（アルブミン）及びウシの胎仔由来成分（血清）を使用している。

１【用法・用量】
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
通常、成人には、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、１回６００mgから投与を開始する。初回投与後、週１回の間隔で初回投与を含め合計４回点滴静注し、その１週間後（初回投与から４週間後）から１回９００mgを２週に１回の間隔で点滴静注する。
非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障
害の抑制
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。
年齢又は体重

導入期

維持期

18歳以上

1回900mgを
週1回で計4回

初回投与4週間後から
1回1200mgを2週に1回＊＊患者では、本剤の投与中止を検討すること。
非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリ
ン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
1．血漿交換により本剤の一部が除去されること、新
鮮凍結血漿内には補体C5が含まれることから、本剤投与中に血漿交換又は新鮮凍結血漿輸注を施行する必要がある場合は、血漿交換の施行後又は新鮮凍結血漿輸注の施行前に、下表を参考に本剤の補充投与を考慮すること。なお、下表はシミュレーション結果に基づき設定されたものであることから、補充投与後は患者の状態を慎重に観察す
ること。

18歳未満
40kg以上

1回900mgを
週1回で計4回

初回投与4週間後から
1回1200mgを2週に1回

30kg以上40kg未満1回600mgを
週1回で計2回

初回投与2週間後から1回900mgを2週に1回20kg以上30kg未満1回600mgを
週1回で計2回

初回投与2週間後から
1回600mgを2週に1回

10kg以上20kg未満1回600mgを
週1回で計1回

初回投与1週間後から
1回300mgを2週に1回

5kg以上
10kg未満1回300mgを
週1回で計1回

初回投与1週間後から
1回300mgを3週に1回

血漿交換
新鮮凍結
血漿輸注

本剤の補充用量

補充投与の
時期

300mg

1回につき300mg

施行後600mg以上 1回につき600mg

60分以内

300mg以上 1回につき300mg

施行
60分前

【使用上の注意】
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
1）髄膜炎菌感染症の既往のある患者［本剤により髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなる可能性がある。］
2）感染症の患者又は感染症が疑われる患者［本剤は補体C5の開裂を阻害し、終末補体複合体C5b-9の生成を抑制すると考えられる。特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなる可能性がある。］＊＊ 全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法

又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
通常、成人には、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、1回900 mgから投与を開始する。初回投与後、週1回の間隔で初回投与を含め合計4回点滴静注し、その1週間後（初回投与から4週間後）から1回
1200 mgを2週に1回の間隔で点滴静注する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
共通
日局生理食塩液、日局ブドウ糖1．本剤を投与する際には、注射液（５％）又は日局リンゲル液を用いて５mg／mLに希釈すること。
（「適用上の注意」の項参照）
2．本剤は独立した点滴ラインより、希釈した液を18
歳以上では25〜45分、18歳未満では1〜4時間かけて点滴静注するが、患者の年齢、体重に応じて適宜調整すること。
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
1．本剤の血中濃度の低下により急性の溶血発作の発現が懸念されるため、投与間隔を遵守すること。
2 ．本剤投与開始2週までに血清中乳酸脱水素酵素（LDH）活性の低下が認められない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。
＊＊ 非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制
1．本剤の血中濃度の低下により、血栓性微小血管障
害の増悪が懸念されるため、投与間隔を遵守すること。
＊＊ 全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法
又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
1．本剤の血中濃度低下により症状悪化が懸念されるため、投与間隔を遵守すること。
2．本剤の全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験では、ほとんどの治療反応例で投与開始後12週までに症状の改善が得られた。全身型重症筋無力症患者で他の免疫抑制剤を併用している患者においては、髄膜炎菌感染症のリスクが高い可能性があることから、リスクベネフィットを考慮し、投与開始後12週までに症状の改善が認められない

直近の
本剤投与量

＊ 2．重要な基本的注意（1）発作性夜間ヘモグロビン尿症においては、本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがある。本剤の投与を中止した患者に対しては、
最低８週間、血管内溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
（2）非典型溶血性尿毒症症候群においては、本剤投与開始後は血小板数等を定期的にモニタリングし、改善傾向が認められない場合は、本剤の投与継続の要否を検討すること。なお、本剤を中止した場合に重度の血栓性微小血管障害が発現するおそれがあるた
め、本剤の投与中止後、最低12週間は患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
＊＊ 3．相互作用併用注意 （併用に注意すること）
薬剤名等
人 免 疫 グロブリン製剤
（ポリエチレングリコール処 理 人免疫グ ロブ リン等）

２

臨床症状・措置方法

機序・危険因子人 免 疫グロブリン 本剤のエンドソーム
製 剤との 併用投与 におけるリサイクリ
によって本剤の血清 ング機構が、人免疫
中濃 度が 低下する グロブリン製剤とのことがあるので、併 継続的な併用投与用する場合には、患 により阻害され、本者の状 態を十分に 剤の血清中濃度が観察すること。
低下する可能 性がある1)2)3)。

4．副作用
発作性夜間ヘモグロビン尿症
国内臨床試験の 29 例中 27 例（93.1％）に副作用が認められ、主なものは頭痛（51.7％）、鼻咽頭炎（37.9％）及び悪心（20.7％）等であった。
（承認時）
海外臨床試験の 195 例中 193 例（99.0％）に有害事象が認められ、主なものは頭痛（51.3％）、鼻咽頭炎（42.1％）、
上気道感染（30.8％）、悪心（25.1％）、下痢（22.1％）及び背部痛（20.0％）等であった。
（承認時）
非典型溶血性尿毒症症候群
国内臨床試験及びレトロスペクティブ調査の 3 例中 2
例に副作用が認められた。2 例のうち 1 例に医療機器関
連感染及び鼻咽頭炎が複数回認められ、別の 1 例には悪心、嘔吐、体温上昇、高アルブミン血症、口腔咽頭不快感、脱毛症、多毛症が認められた。
（効能追加時）
海外臨床試験の37例中16例（43.2%）に副作用が認められ、主なものは白血球減少症（10.8%）、頭痛（8.1%）等であった。また、海外レトロスペクティブ調査の30例中22
例に有害事象が認められ、主なものは発熱（30%）、嘔吐（23%）、咳嗽（23%）、上気道感染（20%）等であった。
（効能追加時）＊＊ 全身型重症筋無力症
国際共同試験及びそれに続く長期投与試験の 123 例（日本人 11 例を含む）中 81 例（65.9%）に副作用が認められ、主なものは頭痛（14.6%）、下痢（12.2%）、上気道感染（12.2%）、悪心（9.8%）、鼻咽頭炎（8.9%）等であった。この
うち、国内症例は 11 例中 5 例に副作用が認められ、鼻咽頭炎（27.3%）、頭痛（18.2%）等であった。
（効能追加時）

10％以上

血液

-

耳及び 迷路障害
眼
＊＊ 胃腸

悪心、
嘔吐

白血球
減少症

大球性貧
血、好中
球減少症

貧血、リンパ球減少症、凝固因子異常

耳鳴-

回転性めまい、耳痛

結膜出血 白内障、強膜出血

眼痛、結膜炎

上腹部痛 腸炎

下痢、腹痛、便秘、消化不良、腹部膨満、
腹部不快感、歯痛、
アフタ性口内炎、嚥
下障害、直腸出血、胃の不快感

全身障害 発熱及び投与局所

胸部不快 腋窩痛、悪 インフルエンザ様疾感、疲労 寒、注射部 患、無力症、胸痛、
位硬結、倦 注射部位疼痛、溢出、怠感、末梢 疼痛、冷感、腫脹
性浮腫

肝胆道

-

-

-

-

＊＊ 筋骨格

-

筋肉痛

頭痛

-

食欲減退、 低カリウム血症、ヘ糖尿病、 モクロマトーシス
高アルブ
ミン血症
関節痛、 筋痙縮、背部痛、頸四肢痛
部痛、関節腫脹、筋
骨格痛、側腹部痛、筋骨格系胸痛浮動性めま 味覚異常、振戦、失い、頭部不 神、嗜眠、片頭痛、快感、感覚 知覚障害
鈍麻

生殖系

-

-

呼吸器

-

上気道炎 咳嗽、鼻閉、 呼吸困難、鼻出血、鼻漏、口腔 咽喉頭疼痛、湿性咳
咽頭不快感 嗽、咽喉乾燥

湿疹

発疹

＊＊ 皮膚

以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
頻度不明 注 1）

代謝

神経系

その他の副作用＊（2）

5%未満

頻度不明 注 1）

鼻咽頭炎 インフル 単純ヘルペ 肺炎、上気道感染、
エンザ
ス、麦粒腫、 尿路感染、真菌感染、
口腔ヘルペ ウイルス感染、気管ス、咽頭炎、支炎、膿瘍、蜂巣炎、医療機器関 消化管感染、膀胱炎、連感染
感染、副鼻腔炎、歯感染、下気道感染、膿痂疹、気道感染、鼻炎、胃腸炎、ウイ
ルス性胃腸炎、限局
性感染、耳部感染、扁桃炎、腹膜炎、帯状疱疹、ＢＫウイル
ス感染、敗血症
臨床検査 ALP 上 C 反応性 ヘモグロビン減少、昇、ビリ 蛋白増加、 ハプトグロビン減少
ルビン上 肝酵素増加、
昇
白血球数増
加、尿中白
血球陽性

発することがある。髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化することがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。髄膜炎菌に対するワクチンを接種しても発症した例や、死亡に至った例が認められている。
＊＊ 2）infusion reaction（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー等があらわれることがある。発現した場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5%〜10%未満

5%未満＊＊ 感染症

重大な副作用＊（1）＊＊ 1） 髄膜炎菌感染症（頻度不明）：髄膜炎菌感染症を誘

10％以上

5%〜10%
未満

陰嚢障害

腟出血

皮膚乾燥、 そう痒症、蕁麻疹、紅斑、多形 点状出血、発汗、皮紅斑、脱毛 膚炎
症、多毛症

免疫系

-

-

-

季節性アレルギー

精神系

-

-

-

不眠症、うつ病、不安、憂鬱感＊＊ 血管・
心臓-

高血圧、 動悸

進行性高血圧、ほてり、血腫、静脈硬化症

腎及び 尿路障害--

排尿困難、血尿、腎
疝痛

傷害

-

-

挫傷、擦過傷、転倒・転落、関節捻挫、四肢損傷-

皮膚乳頭腫 ＊＊ その他 ＊＊ 注1）発 現頻度は発 作性夜間ヘモグロビン尿症を対 象とした国内臨 床試 験

C07-001、非典型溶血性尿毒症症候群を対象とした国内レトロスペクティブ
調査研究試験 C11-004J及び国内臨床試験 C11-005J、ならびに全身型重症筋無力症を対象とした国際共同試験ECU-MG-301及びECU-MG-302における日本人患者の結果から集計し、それ以外の海外臨床試験、海外市販後及び国内市販後での報告は頻度不明とした。

5．高齢者への投与
高齢者では一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下しているので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。
6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］（2）授乳婦
授乳中の婦人には、授乳を中止させること。
［授乳中の投与に関する安全性は確立していない。］

高ビリルビ 黄疸ン血症

３

＊＊ 7．小児等への投与
250

エクリズマブ血清中濃度（μg ／mL）

発作性夜間ヘモグロビン尿症患者及び全身型重症筋無力症患者において、低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
非典型溶血性尿毒症症候群患者において、低出生体重児、新生児又は2ヵ月未満の乳児に対する安全性は確立されていない（使用経験がない）。
8．適用上の注意（1）調製時
調製後、微粒子及び変色がないか、目視検査を行うこと。（変色、異物、その他異常を認めたものは使用しな
いこと。）
1） 滅菌シリンジでバイアルから全量を抜き取り、必要量を点滴バッグ等に注入する。
2）日局生理食塩液、日局ブドウ糖注射液（5％）又は日局リンゲル液を点滴バッグ等に添加し、本剤を5mg/mLに希釈する。（希 釈した液の容量は本剤 3 0 0 m gの場 合
60mL、600mgの場合120mL、900mgの場合180mL、1200mgの場合240mLである。）
3） 希釈した液を含有する点滴バッグ等を静かに倒立させるなど、緩やかに溶解し、混和する。（抗体タン
パクが凝集するおそれがあるため、決して激しく振らないこと。）
4 ）調製後、希釈した液は速やかに使用すること。な
お、やむを得ず保存する場合は、希釈した液は２〜２５℃で保存し、２４時間以内に使用すること。
5 ）希釈した液を投与前に室温になるまで放置すること。（加熱しないこと。
）

200

150

100

50

0
0

2

4

6

8

10

12

週

図：国内臨床試験におけるエクリズマブの血清中濃度推移
血清中濃度の被験者数は１０週のみ２８例、他は２９例であった。

2．海外臨床試験
C04-001（TRIUMPH study６））
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者（４３例）に本剤６００mgを
週１回で計４回、その１週間後から本剤９００mgを２週に１回の頻度で計１１回静脈内投与した時の血清中トラフ濃度は、投与１週時４５．
１±３．
８１µg／mL、投与４週時
１１３．
５±８．
７０µg／mL、投与６週時１０４．
３±８．
６５µg／mL、投与１２週時９６．
５±９．
３８µg／mL、投与２６週時１０１．
８±１０．
８４µg／mLであった（n=４０〜４２）。
C04-002（SHEPHERD study７））
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者（９７例）に本剤６００mgを
週１回で計４回、その１週間後から本剤９００mgを２週に１回の頻度で計２４回静脈内投与した時の血清中トラフ濃度は、投与１週時４５．
８±３．
００µg／mL、投与４週時
１０４．
５±５．
０８µg／mL、投与６週時１００．
６±５．
７７µg／mL、投
４±６．
６３µg／
与１２週時９２．
６±５．
３６µg／mL、投与２６週時９８．
mL、投与５２週時１１０．
３±８．
９２µg／mLであった（n=９２〜９６）。

（2）投与時1 ）本剤は点滴静注用としてのみ用い、急速静脈内投
与、皮下投与、筋肉内投与をしないこと。
2）本剤は独立したラインより投与するものとし、他の注射剤、輸液等と混合しないこと。
3）希釈した液を18歳以上では25〜45分、18歳未満では
1〜4時間かけて点滴静注すること。
4）本剤の投与中に副作用が発現した場合は、医師の判断で投与速度を遅くする又は投与を中止し、投与終了後、患者の症状が安定するまで慎重に観察すること。

非典型溶血性尿毒症症候群
1. 国内臨床試験 C11-005J
本剤投与中の非典型溶血性尿毒症症候群患者3例に本剤1回600mg又は1200mgを2週に1回の頻度で静脈内投与
した時の投与12週時の血清中濃度を測定した。
投与12週時の血清中濃度（µg/mL）

9．その他の注意
1）臨床試験において抗体反応が検出された患者が認められたが、抗体発現と臨床効果又は有害事象との相関は認められなかった。
2）マウスの胚・胎児発生試験（６０mg／kgを器官形成期に静脈内投与）において、網膜形成異常が認められ
た４）。

年齢

体重

1回投与量

ピーク濃度

トラフ濃度

8歳

27.3kg

600mg

553.6

352.1

6歳

18.9kg600mg a)

524.1

384.8

1200mg

517.1

377.1

【薬物動態】
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者
1．国内臨床試験 C07-001（AEGIS study５））
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤６００mgを週１回で計４回、その１週間後から本剤９００mgを２週に１回の頻度で計５回静脈内投与した時の血清中濃度は、
下図のように推移した。また、投与１２週後における血清中トラフ濃度は１１６．
５±１０．
９３µg／mLであった。

2. 海外臨床試験
C08-002A/B
非典型溶血性尿毒症症候群患者（17 例）に本剤 900mg
を週 1 回で計 4 回、その 1 週間後から本剤 1200mg を 2
週に 1 回の頻度で静脈内投与した時の投与 1 日目の血清中ピーク濃度は 188.3±47.1µg/mL であり、血清中トラフ濃度は投与 4 週時 152.6±61.8µg/mL、投与 26 週時
194.8±83.1µg/mL であった（n=13 〜 16）。
C08-003A/B
非典型溶血性尿毒症症候群患者（20 例）に本剤 900mg を
週 1 回で計 4 回、その 1 週間後から本剤 1200mg を 2 週に
1 回の頻度で静脈内投与した時の投与 1 日目の血清中ピー
ク濃度は 222.7±48.9µg/mL であり、血清中トラフ濃度は投与 4 週時 222.4±53.3µg/mL、投与 26 週時 276.8±101.0µg/mL であった（n=18 〜 20）。

31歳 53.9kga）10kg以上20kg未満の患者に対する1回あたりの承認用量は300mgである。

４

で血漿療法抵抗性の非典型溶血性尿毒症症候群患者 17 例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤 900mg を
週 1 回で計 4 回、その 1 週間後から本剤 1200mg を 2 週に 1回の頻度で静脈内投与した。
その結果、血小板数（平均値 ±標準偏差）は、ベースライン時 10.9±3.2×104 /µL から投与
26 週時 21.0±6.8×104 /µL に増加し、ベースラインから投与
26 週時の変化量の最小二乗平均値［95%信頼区間］は7.3×104 /µL［4.0×104 /µL、10.5×104 /µL］であった。
C08-003A/B
18 歳以上、又は 12 歳以上 18 歳未満かつ体重 40kg 以上
で血漿療法を 8 週間以上施行されている非典型溶血性尿毒症症候群患者 20 例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤 900mg を週 1 回で計 4 回、その 1 週間後から本剤 1200mg を 2 週に 1 回の頻度で静脈内投与した。その結果、血栓性微小血管障害イベントフリー※1 を達成した患者割
合は 80%（16/20 例）であった。
3. 海外レトロスペクティブ調査 C09-001r
本剤の投与歴を有する非典型溶血性尿毒症症候群患者 30例（生後 2 ヵ月以上 12 歳未満 15 例、12 歳以上 15 例）を対象としたレトロスペクティブ調査が実施された結果、血小板数の正常化※2 を達成した患者割合は、12 歳未満 93.3%（14/15 例）、12 歳以上 73.3%（11/15 例）であった。また、血栓性微小血管障害イベントフリー※1 を達成した患者割合は、12 歳未満 73%（11/15 例）、12 歳以上 60%（9/15 例）であった。
※1
ベースライン値からの 25% を超える血小板数の減少、血漿療法施行、新規透析施行のいずれも認められなかった状態が 12 週間以上持続した場合と定義※2
2 回以上の連続した測定で血小板数が 15.0×104 /µL 以
上が 4 週間以上持続した場合と定義＊＊ 全身型重症筋無力症

国際共同試験 ECU-MG-301
全身型重症筋無力症患者（62 例（日本人患者 3 例を含む））に本剤 900mg を週 1 回で計 4 回、その 1 週間後から本剤1200mg を 2 週に 1 回の頻度で静脈内投与した時の投与 1
日目の血清中ピーク濃度は 336±112µg/mL であり、血清中
トラフ濃度は投与 4 週時 373±135µg/mL、投与 26 週時
341±172µg/mL であった（n=57~61）。日本人患者（3 例）の血清中ピーク濃度及び血清中トラフ濃度は、外国人患者の 5〜 95 パーセンタイルの範囲内であった。
【臨床成績】
発作性夜間ヘモグロビン尿症
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象とした臨床試
験は、すべて髄膜炎菌ワクチン接種下で実施された。
1．国内臨床試験 C07-001（AEGIS study５））
過去 2 年以内に赤血球輸血が必要と判断され、赤血球中のGPI 欠損赤血球クローン（PNH タイプⅢ）の存在比が 10％以上の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者 29 例を対象とし、本剤を投与した。ベースラインの LDH（中央値［最小値、最大値］）は 1,814.0 U/L［627.8 U/L、3,642.5 U/L］、投与 12 週目の LDH は 244.0 U/L［187.0 U/L、2,715.0 U/L］であり、LDHの低下が認められた（p<0.0001、Wilcoxon の符号付順位
検定）。
2．海外臨床試験 C04-001（TRIUMPH study６））
過去 1 年間に少なくとも 4 回赤血球輸血を受けており、赤血球中の GPI 欠損赤血球クローン（PNH タイプⅢ）の存在比
が 10％以上の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者 87 例を対象とし、本剤又はプラセボを投与した。Hb 安定化※はプラセ
ボ群で 0.0%（0/44 例）及び本剤群で 48.8%（21/43 例）の患者で達成された（p<0.001、Fisher の正確検定）。また、濃厚赤血球輸血単位数（中央値［最小値、最大値］）は、プラセ
ボ群で 10 単位［2 単位、21 単位］、本剤群で 0 単位［0 単位、
16 単位］であった（p<0.001、Wilcoxon の順位和検定）。
※
各患者において、観察期間中（定義）における輸血時のHb値を輸血設定値とし、投与期間中にHb値が輸血設定値を上回り、かつ輸血を受けなかった場合にHb安定化が達成されたと定義＊＊ 全身型重症筋無力症

全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験は、すべて髄膜炎菌ワクチン接種下で実施された。
1. 国際共同試験 ECU-MG-301８）
全身型重症筋無力症患者 125 例（日本人患者 11 例を含む）
を対象に、プラセボ又は本剤 900mg を週 1 回で計 4 回、その 1 週間後からプラセボ又は本剤 1200mg を 2 週に 1 回の頻度で静脈内投与するプラセボ対照無作為化二重盲検
並行群間比較試験を実施した。その結果、主要評価項目であるベースラインに対する投与 26 週の MG-ADL 総スコアの変化量は下表のとおりであり、プラセボ群と本剤群の間に統計学的に有意な差が認められた。

非典型溶血性尿毒症症候群
非典型溶血性尿毒症症候群患者を対象とした臨床試験
はすべて髄膜炎菌ワクチン接種下で実施された。また、髄膜炎菌ワクチン接種前又は接種後 14 日以内に本剤が投与される場合には抗菌剤が予防的に投与された。なお、国内臨床試験（C11-005J）の小児患者では肺炎球菌ワ
クチン及びインフルエンザ菌b型ワクチンの接種下で実施された。
1．国内臨床試験 C11-005J
本剤投与中の非典型溶血性尿毒症症候群患者3例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤1回600mg又は1200mgを2週に1回の頻度で静脈内投与したときの血小板数の推移は下表のとおりであり、投与期間中3例とも
施設基準下限値以上で推移した。また、投与期間中に血漿療法及び新規の透析を実施した患者は認められず、ベースラインから透析を実施していた1例では透析を離脱した。

a) 上段: 平均値±標準偏差（評価例数）、下段: 中央値（最小値, 最大値）、レスキュー治療を必要としなかった患者が評価対象b) イベントまでの期間（日）、上段: 平均値±標準偏差（該当例数）、下段: 中央値（最小値, 最大値）c) ①レスキュー治療を受けた患者集団（レスキュー治療実施日までの日数が短い順）、②
レスキュー治療を必要としなかった患者（投与26週のMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（LOCF）に基づく改善が小さい順）の順番で患者に対して最悪順位
から順位付けを行い、その順位を応答変数とした投与群及びMGFA分類（クラス2a又は3a／4a／2b又は3b／4b）を因子、MG-ADL総スコアのベースライン値を共変量とした共分散分析モデルに基づく解析d) 順位の調整平均値±標準誤差（共分散分析モデルに基づく）（評価例数）e) 上段: 群間差、中段:群間差の95%信頼区間、下段: 群間比較のp値

血小板数（×104/µL）

年齢

体重

1回投与量

8歳

27.3kg

600mg

12.0〜41.0

23.7

19.1〜31.1

6歳

18.9kg600mg a) 13.0〜35.0

36.2

24.1〜41.2

1200mg25.9

23.6〜27.8

31歳 53.9kg

臨床的Worst-Rank解析 c)
イベントb)
ベースライン 投与26週
変化量 レスキュー治療
順位 d) 群間比較 e)
プラセボ 9.9 ± 2.64 (51) 7.0± 3.36 (51) -2.8± 3.07 (51) 62.2 ± 55.40 (12)70.8± 4.38 (63)-16.6
群
9.0 (5, 18)
6.0 (2, 16)-2.0 (-8, 7)
43.5 (7, 178)[-28.90, -4.23]
10.3±
3.06
(56)
5.6±
4.11
(56)
-4.7±
4.20
(56)
95.7
±
71.50
(6)
本剤群
54.2± 4.42 (62) p= 0.0089
10.0(5, 18)
5.5 (0, 15)-4.5 (-15, 4)
99.5 (1, 174)
MG-ADL総スコア a)

施設基準値 ベースライン 投与期間中

13.1〜36.2

また、重症筋無力症患者の病態及びレスキュー治療を受けずに症状悪化により早期中止した患者の影響を考慮して、事後的に順位付け方法を変更したWorst-Rank
解析においても、ベースラインに対する投与26週のMG-ADL総スコアの変化量についてプラセボ群と本剤群の間に統計学的に有意な差が認められた。

a）10kg以上20kg未満の患者に対する1回あたりの承認用量は300mgである。

2. 海外臨床試験
C08-002A/B
18 歳以上、又は 12 歳以上 18 歳未満かつ体重 40kg 以上

５非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制
1．国内の臨床試験成績は限られていることから、製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
2．本 剤 の 投 与 が 、 非 典 型 溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群 の 診
断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎
菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。

臨床的イベントb)
Worst-Rank解析 c)
レスキュー治療
ベースライン 投与26週 変化量 MGクリーゼ
順位 e) 群間比較 f)
及び中止 d)プラセボ 9.9 ± 2.64 (51) 7.0± 3.36 (51) -2.8± 3.07 (51)62.2 ± 55.40 (12) 70.2 ±
0
-15.4
群
9.0 (5, 18)
6.0 (2, 16) -2.0 (-8, 7)
43.5 (7, 178) 4.41 (63)[-27.80, -2.92]
54.8
±
10.2±
2.98
(55)
5.6±
4.02
(55)
-4.7±
4.23
(55)
127.0
(1)
80.7
±
76.64
(6)
p= 0.0160
本剤群
10.0 (5, 18) 5.0 (0, 15) -4.5 (-15, 4) 127 (127, 127) 58.0 (1, 174) 4.46 (62)
MG-ADL総スコア a)a) 上段: 平均値±標準偏差（評価例数）、下段: 中央値（最小値, 最大値）、MGクリーゼを発現せず、レスキュー治療を必要とせず26週間の治験薬投与を完了した患者、及び中止例のうちレスキュー治療の実施基準に該当しなかった患者が評価対象b) イベントまでの期間（日）、上段: 平均値±標準偏差（該当例数）、下段: 中央値（最小値, 最大値）
c) ①投与26週までに死亡した患者集団（死亡した日までの日数が短い順）、②MGクリーゼを発現した患者集団（MGクリーゼ発現までの日数が短い順）、③レスキュー治療を受けた患者、又は試験を中止した患者のうちレスキュー治療の実施基準に該当する患者集団（レスキュー治療実施日又は中止日（両方のイベントがある場合には早く発現した方）までの日数が短い順）、④レスキュー治療を受けなかった患者、又は試験を中止した患者のうちレスキュー治療の実施基準に該当しなかった患者集団（投与26週のMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（LOCF）に基づく改善が小さい順）の順番で患者に対して最悪順位から順位付けを行い、その順位を応答変数として投与群及びMGFA分類を因子、MG-ADL総スコアのベースライン値を共変量とした共分散分析モデルd) 試験を中止した患者のうちレスキュー治療の実施基準に該当する患者集団e) 順位の調整平均値±標準誤差（共分散分析モデルに基づく）（評価例数）f) 上段: 群間差、中段:群間差の95%信頼区間、下段: 群間比較のp値＊＊ 全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
1．医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
2．国内の臨床試験成績は限られていることから、製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
3．本剤の投与が、全身型重症筋無力症の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。

2. 長期投与試験 ECU-MG-302 ９）
全身型重症筋無力症患者を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を完了した患者を対象に実施した長期投与試験において、有効性の評価尺度であるMG-ADL総スコアの推移は下表のとおりであった。
ベースライン（ECU-MG-301 試験）

1週
4週
12 週
26 週
40 週
52 週
最終評価時（LOCF）

平均値±標準偏差

プラセボ-本剤集団
評価例数 総スコア数 変化量
60
60
60
60
55
31
20
60

9.9±2.60
6.0±3.85
5.1±3.74
5.2±3.25
4.7±3.20
3.8±2.76
4.3±3.06
5.2±3.97-3.9±3.75-4.8±3.73-4.7±3.39-4.9±3.20-5.7±3.55-5.3±3.24-4.7±4.24

本剤-本剤集団
評価例数 総スコア数 変化量
56
55
55
53
49
29
20
56

10.3±3.03
5.3±3.94
5.5±3.81
5.3±3.50
5.1±3.77
5.2±4.22
5.8±3.75
6.1±4.36-5.0±4.07-4.9±4.05-4.8±3.38-5.2±3.77-5.1±4.65-4.4±3.53-4.3±4.11【包装】
ソリリス点滴静注３００mg １バイアル３０mL【薬効薬理】
1．本剤は抗ニワトリ赤血球抗体で感作させたニワトリ
赤血球のヒト血清による溶血を抑制した10）。
2．本剤のヒトC5に対する解離定数（平均値±標準偏５pmol／L（３７差）は４６±１．
６pmol／L（２５℃）、１２０±５．
℃）であった11）。

＊＊【主要文献】
１）Jin F, et al. Hum Immunol, 2005 ; 66(4) : 403-410.
２）Wang W, et al. Clin Pharmacol Ther, 2008 ; 84(5) :548-558.
３）Fitzpatrick AM, et al. J Peripher Nerv Syst, 2011 ;16(2) : 84-91.
４）社内資料：Benjamin RF, et al. マウスにおける胚−胎児発生に関する試験（２００２年）
５）Kanakura Y, et al. Int J Hematol, 2011 ; 93 : 36-46.
６）Hillmen P, et al. New England Journal of Medicine,
２００６;３５５:１２３３-１２４３.
７）Brodsky RA, et al. Blood,２
０
０
８;１
１
１
（４）:１
８
４
０-１
８
４
７.
８）社内資料：第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（ECU-MG-301 試験）（2016 年）９）社内資料：第Ⅲ相 ECU-MG-301 継続試験
（ECU-MG-302 試験）（2017 年）１０）社内資料：Terrie LU, et al. 溶血性試験（２００５年）
１１）社内資料：Rekha P, et al. ヒト補体C5に対する親和性試験（２００５年）【有効成分に関する理化学的知見】
一般名：エクリズマブ（遺伝子組換え）
Eculizumab（Genetical Recombination）（JAN）
本 質：エクリズマブは、遺伝子組換えヒト化モノク
ローナル抗体であり、マウス抗ヒト補体C5α鎖抗体の相補性決定部及びヒトフレームワー
ク部からなる改変部、並びにヒトIgG由来定常部からなる。L鎖の定常部はκ鎖に由来する。
また、H鎖定常部のCH1部、ヒンジ部及びCH2部の一部はIgG２（γ2鎖）からなり、CH2部の残りとCH3部はIgG４（γ4鎖）からなる。エクリ
ズマブは、マウス骨髄腫（NS0）細胞により産生される。エクリズマブは、448個のアミノ酸残基からなるH鎖２分子及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖２分子で構成される糖タンパク質（分子量：約１４５，２３５）である。

【文献請求先】
主要文献に記載の社内資料に関しても下記にご請求下さい。

【承認条件】
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
1．国内の臨床試験成績は限られていることから、製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
2．本剤の投与が、発作性夜間ヘモグロビン尿症の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感
染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った
上でのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。

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