ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

ラタノプロスト点眼液〈掲載一覧〉

配列順

製剤名

製造販売元

ページ

1

ラタノプロスト点眼液 0.005％「イセイ」

株式会社イセイ71

2

ラタノプロスト点眼液 0.005％「科研」

科研製薬株式会社

72

3

ラタノプロスト点眼液 0.005％「キッセイ」

キッセイ薬品工業株式会社73

4

ラタノプロスト点眼液 0.005％「アメル」

共和薬品工業株式会社

74

5

ラタノプロスト点眼液 0.005％「KRM」

キョーリンリメディオ株式会社

75

6

ラタノプロスト点眼液 0.005％「コーワ」

興和株式会社76

7

ラタノプロスト点眼液 0.005％「サワイ」

沢井製薬株式会社

77

8

ラタノプロスト点眼液 0.005％「三和」

株式会社三和化学研究所

78

9

ラタノプロスト点眼液 0.005％「センジュ」

千寿製薬株式会社

79

10

ラタノプロスト点眼液 0.005％「タカタ」

高田製薬株式会社

80

11

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TS」

テイカ製薬株式会社81

12

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TOA」

東亜薬品株式会社

82

13

ラタノプロスト点眼液 0.005％「トーワ」

東和薬品株式会社

83

14

ラタノプロスト点眼液 0.005％「日医工」

日医工株式会社84

15

ラタノプロスト点眼液 0.005％「NS」

日新製薬株式会社

85

16

ラタノプロスト点眼液 0.005％「ニットー」

日東メディック株式会社

86

17

ラタノプロスト点眼液 0.005％「ケミファ」

日本ケミファ株式会社87

18

ラタノプロスト点眼液 0.005％「AA」

バイオテックベイ株式会社

88

19

ラタノプロスト点眼液 0.005％「マイラン」

マイラン製薬株式会社

89

20

ラタノプロスト点眼液 0.005％「わかもと」

わかもと製薬株式会社

90注）製造販売元の社名 50 音順にて配列した．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止61

ジェネリック研究〔付

2010 ; 4 : 062‒090

録〕

ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

日本ジェネリック医薬品学会代表理事『ジェネリック研究』編集委員会委員長

武藤 正樹
緒方 宏泰

先般よりジェネリック医薬品の使用促進が図られています．ジェネリック医薬品は，先発医薬品製剤が示す臨床上の有効性・安全性をそのまま受け継げる医薬品であり，薬価が安いこと
により，患者，国民からの期待が強い医薬品です．ジェネリック医薬品の臨床上の有効性・安全性が先発医薬品と同等であることは，ジェネリック医薬品が先発医薬品に対し生物学的同等性を示すことによって保証されます．そのため，患者，医療スタッフに生物学的同等性データを正しく伝え，正しい理解を求めることが，ジェネリック医薬品に対する信頼性を高めるための基本的な条件と考えられます．
日本ジェネリック医薬品学会は，ジェネリック医薬品への正しい理解を拡げる活動を行ってきましたが，新たな取り組みとして，ジェネリック医薬品の基本的なデータである生物学的同等性データを中心とする情報を，統一したフォーマットに従って，学会誌であります『ジェネリッ
ク研究』にて公表していくことを決定しました．この情報集によって，生物学的同等性について正しい情報が医療の中に伝えられ，誤解が払拭されることを期待しています．
■編集方針としましては：・該当する医薬品を販売している全メーカに依頼する・統一のフォーマットに従った表記とする
・生物学的同等性試験ガイドラインに従った内容とする製造販売承認年月日の明記
標準製剤の明記
生物学的同等性を示すために用いた試験
生物学的同等性を示す生データの表示
統計的評価の結果の表示
付帯情報としての溶出挙動のデータの表示
・生物学的同等性試験データの読み方の解説を付記する
以上の条件によって，公平で，見やすく，理解しやすい情報集にしたいと考えております．
今後，要求度の高い医薬品から同様の企画で，随時，情報のご提供をお願いし，学会誌『ジェネリック研究』にて公表していく予定にしております．利用の便宜のために，今後，まとめた形での出版も考えております．
また，公平性を担保するため，該当各社にご依頼したことは，情報集には記載させていただ
きます．
■今回は，第 4 回目として，ラタノプロスト点眼液について情報の提供をお願いし，回答のあった全メーカの情報を掲載しております．
■今回の掲載データの読み方については，69 ページを参照してください．

62

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止調査対象医薬品の一覧
調査対象医薬品名

情報提供依頼先

ラタノプロスト点眼液 0.005％「AA」

あすか製薬

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TS」

アルフレッサファーマ株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「イセイ」

株式会社イセイラタノプロスト点眼液 0.005％「科研」

科研製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「キッセイ」

キッセイ薬品工業株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「アメル」

共和薬品工業株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「KRM」

キョーリンリメディオ株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「コーワ」

興和株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「コーワ」

興和テバ株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「サワイ」

沢井製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「三和」

株式会社三和化学研究所

ラタノプロスト点眼液 0.005％「センジュ」

千寿製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「タカタ」

高田製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「AA」

武田薬品工業株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「センジュ」

武田薬品工業株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TS」

テイカ製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TOA」

東亜薬品株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「トーワ」

東和薬品株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「日医工」

日医工株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「NS」

日新製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「ニッテン」

株式会社ニッテン

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TOA」

日東メディック株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「ニットー」

日東メディック株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「ケミファ」

日本ケミファ株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「TOA」

ニプロファーマ株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「ニッテン」

株式会社日本点眼薬研究所

ラタノプロスト PF 点眼液 0.005％「日点」

株式会社日本点眼薬研究所

ラタノプロスト点眼液 0.005％「AA」

バイオテックベイ株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「マイラン」

マイラン製薬株式会社

ラタノプロスト点眼液 0.005％「わかもと」

わかもと製薬株式会社

注）情報提供依頼先の社名 50 音順

ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集
バックナンバージェネリック研究 第 2 巻 第 2 号（2008 ; 2 : 196-269）

アムロジピンベシル酸塩製剤

ジェネリック研究 第 3 巻 第 1 号（2009 ; 3 : 078-108）

プランルカスト水和物製剤

ジェネリック研究 第 3 巻 第 2 号（2009 ; 3 : 172-214）

ツロブテロール貼付剤

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止63

生物学的同等性試験データの読み方【解説】 明治薬科大学名誉教授『ジェネリック研究』編集委員会委員長

薬物血中濃度測定によって得られた比較項目，
AUC，Cmax

緒方 宏泰

中薬物濃度は被験者毎に異なる．同一の薬物ではあるが，異なる製剤を異なる被験者に投与した場合に示される血中薬物濃度の差異は，製剤から放出され同一被験者に，標準製剤（先発医薬品）と試験製

た薬物量や放出される速度の違いか，被験者の有剤（ジェネリック医薬品）を交差試験の試験計画のする全身クリアランスの違いによるかを特定する

割り付に従って，投与し，それぞれの場合に得られことは不可能である．両製剤を投与した場合に全身た血中薬物濃度から，個々の被験者における AUC

クリアランスは等しいという条件に揃えるならば，が算出され，また，実測値として Cmax が得られその場合には得られた血中薬物濃度の違いは，製剤る．その平均値としてまとめた値が示される．これからの薬物の放出量や放出速度の違いであると推らの試験計画，例えば，血中濃度の測定のためのサ定できる．

ンプリング時間，被験者の拘束条件や拘束時間，拘生物学的同等性試験は，製剤間の特性の比較を目

束期間内の食餌摂取時間や食餌の内容など，さらに，的とするため，両製剤を投与した場合に全身クリア

血中濃度の測定方法や測定条件は，すべて，同一試

ランスは等しいという条件に揃えることが必要で験においては，同一の方法，同一条件である．このある．それには，二つの方法がある．一つの方法は，ようにして得られた比較項目の両製剤間の比較を，

両製剤を服用するそれぞれの被験者群が示す全身90％信頼区間によって行う．

クリアランスの平均値が両被験者群で等しくなる

具 体 的 に は， 試 験 製 剤 の 比 較 項 目 の 平 均 値 のようにすることである．個々の被験者ではやや異90％信頼区間（α= 0.05）が標準製剤の比較項目のなっているため，平均値として同じ値にするには被平均値の 80％〜 125％の間に入っていることを，生験者数を多く取ることが必要となる．このような条物学的に同等とする基準としている．この判定方法

件で得られた血中薬物濃度の違いは，製剤要因によでは，生産者リスク（本来，同等である製品が非同る違いと推定できる．もう一つの方法は，同一被験等と判定される危険率）は，試験上のばらつきに者に両製剤を服用していただくという方法である．

よって変動し，ばらつきが大きいほど，そのリスク

同一被験者内でも，厳密に言うと，時期が異なればは大きくなるが，消費者リスク（本来，非同等であ

全身クリアランスは少し変化しているが，異なる被る製品が同等と判定される危険率）は，試験上のば

験者間の全身クリアランスの差異に比べれば，遙からつきに関係なく 5％以内に維持される．そのため，に小さい．そのため，少数の被験者を対象とした試患者に非同等な製品は渡さないという視点からは，

験であっても，両製剤を服用した場合の全身クリア

90％信頼区間法により同等と判定された場合は，統ランスは等しいという条件は比較的容易に確保で計上は前提条件なしに積極的に『同等』を主張してきる．しかし，この場合には，相対的に全身クリアいると受け取ることができる．

ランスの差異が小さいという条件を確保している各メーカが行った試験結果を比較した場合，標準だけであるので，少数例での試験であることから，製剤であっても，AUC や Cmax の平均値が大きく

全身クリアランスの絶対値は多数の被験者を対象異なる場合がある．それは，被験者間で薬物を処理とした平均値と一致した値とは必ずしもならないする能力（全身クリアランス）が異なるためであり，可能性がある．そのため，生物学的同等性試験結果

同一薬物を同一製剤で同一量投与したとしても，血に示されている AUC 値や Cmax 値は，同一試験内

64

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止の相対的比較に用いている値であり，他の試験結果り得ないと考えられる変更もある．その場合も，原とも比較できる絶対的な値ではない．この点を注意

則論をもとに，全てヒト試験により生物学的同等性していただきたい．

を示さなければならないとすることは，非科学的で，参考データとして，tmax，kel の値の平均値も示

不合理である．そこで，ガイドラインでは，ヒト試し，それらの値については生物学的同等性の判定に験を行わなくてもよい変更幅（許容幅）を添加剤のは用いないが，統計の検定の結果を示し，有意な差種類との関連で規定している（経口固形製剤の処方異が統計上認められる場合には，その理由をコメン

変更の生物学的同等性ガイドライン）．ガイドライトすることとなっている．tmax 値は全身循環血中ンでは，添加剤の変更が許容幅に入っている場合にに薬物が移行する速度に依存する．Cmax も同様に

も，変更された医薬品中の主薬の主要な物理化学的

全身循環血中に薬物が移行する速度にも依存する．

特性が変化していないことを，更に，溶出挙動の同そこで，tmax が治療上，重要な意味を持つ場合に等性から判断するという構成を採用している．

限って，tmax を評価項目にすることにしており，

この場合，注意しなければならないのは，溶出挙

通常は参考データという位置づけにしている．但し，動の差異と投与後の血中薬物濃度の差異が対応して統計上の手法として検定を行い，有意差が検出されいるということを前提にはしていない．もともと，た場合には，臨床上の意味については見解を示すこ

薬物血中濃度が変化するとは考えられない許容幅をとになっている．

決定し，更に，変更された製剤の溶出挙動から見たkel は原則的には，製剤に関わらない薬物固有の

物理化学的特性も同等とする範囲内に収まっている値である．そのため，kel も生物学的同等性の評価ことで，変更後の医薬品の生物学的同等性は担保でには用いない．この場合にも，統計上の手法としてきていると見極める目的で行っている．

検定を行い，有意差が検出された場合には，推定でまた，すでに臨床で用いられ，その臨床上の有効きる理由や臨床上の意味については見解を示すこと性，安全性が確認されている医薬品とは，その主薬になっている．tmax，kel の値を検定により評価すの含量は異なるが，同用量を投与した場合の臨床上る場合，データの変動が少なく，まとまりすぎていの有効性，安全性は同等である医薬品を開発する場

る場合には，小さな差異であっても有意差有りと判合には，同用量を用いてヒトを対象とする生物学的定してしまう場合がある．当然，この場合は，臨床同等性試験を行い，同等性が示された場合には，含的な重要性は全くない．検定では，このような例が量を同一に合わせた場合には臨床上の有効性，安全出るので，統計上の有意性と臨床上の有意性を区別

性が同等となる医薬品として判断している．

して議論しなければならないことがある．

この場合も，原則的には，ヒト試験により生物学的同等性を示さなければならないが，主薬含量のみ

溶出挙動データのみによるが異なり，製剤に使用されている添加剤の種類や量

生物学的同等性の判定の相対的変化が殆どない場合にも，全てヒトを対象

ヒトを対象とする生物学的同等性試験を行い，そとする生物学的同等性試験により，生物学的同等性の同等性を実証することが基本である．製剤に使っを確認しなければならないとすることは，非科学的ている添加剤の量や種類を一部変更した製剤（製剤で，不合理である．そこで，ガイドラインでは，す処方を一部変更した製剤）を新たに臨床に提供する

でに臨床上の有効性，安全性が確認されている製剤

場合，変更しない前の製剤とヒトを対象とした生物の主薬含量と添加剤含量の関係を中心に置き，主薬学的同等性試験により同等性が示された場合は，一含量が異なる医薬品において添加剤含量が相対的に部変更した製剤の臨床上の有効性，安全性は変更前変化したとしても，薬物血中濃度を変化させることの製剤と同等であると判断される．

はない許容範囲内を設定した（含量が異なる経口固製剤に使っている添加剤の量や種類の変更の程度

形製剤の生物学的同等性ガイドライン）．ガイドラ

は種々あり得るが，その中で，従来の研究や経験か

インでは，添加剤の相対的変更率が許容幅に入ってらその変更幅では薬物血中濃度が変化することはあいる場合にも，変更された医薬品中の主薬の主要なジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止65

物理化学的特性が変化していないことを，更に，溶し，適用患者が限定され，しかも，4 条件（pH1.2，

出挙動の同等性から判断するという構成を採用してpH5.5 〜 6.5，pH6.8 〜 7.5，水）で測定された標準

いる．

製剤と試験製剤の溶出曲線の比較において，1 試験

すでに医療において複数の含量製剤が存在する場

条件においても溶出挙動が大きく異なる場合には，合，厚労省はそれぞれのジェネリックメーカに，含健常人試験によって生物学的に同等であるとされて量の異なる製剤をすべて揃えて販売することを求めも，患者群で生物学的に非同等となる可能性を否定ている．そのため，今後，ヒトを対象とした生物学できないので，該当する患者を被験者とする試験を的同等性試験によって臨床的同等性を担保した医薬行う．

品と，溶出挙動の同等性によって臨床的同等性を担予試験

保した医薬品が医療に提供される例が多くなることが推定される．

開発メーカが該当する薬物の検討が初めての場

以下，生物学的同等性試験を進めるステップに沿って，解説する．

合，生物学的同等性試験のプロトコル作成のための基礎情報を得る目的で，予試験を行う．その結果を元に，本試験のプロトコルを作成する．血中濃度の標準製剤の選択サンプリング時間，被験者数などである．AUC 値

先発医薬品を標準医薬品として用いる．一般に，

は実測値のみで台形法で算出し，無限大時間まで外

医薬品製剤はロット毎に製造されるが，それぞれ，挿して算出した場合の 80％以上になるようにサン

品質規格に合格していることを確認して市場に出さプリング時間を設定する．被験者数は得られたそれれる．しかし，規格内であっても品質はロット毎にぞれのパラメータ値の平均値と分散から，統計的に変動している．そこで，試験に用いる標準製剤は，同等性を満たすための被験者数を見積もり，その値

先発医薬品の 3 ロットの溶出挙動を検討し，それらを参考に本試験の被験者数を決定する．但し，少数の中間に位置するロットをあてる．現実に標準製剤例での検討であるため，本試験での結果とは異なるの品質が規格内ではあっても変動していることへの可能性を有している．本試験での結果から見ると，対応である．

サンプリング間隔が疎になってしまった，サンプリ
ング期間が短くなってしまった，被験者数が少なく試験製剤なってしまったなどの乖離が起こってしまっている

ジェネリック医薬品として開発しようとしている

可能性があるが，それら，全てのケースで，評価に製剤を試験製剤とする．既に実生産として大量生産

おいて，試験者（企業）側のリスクを上げる要因とに移っているものではないので，ロットはない．まはなっても，患者側のリスクは 5％以下に維持された，
通常，
実生産で行われる 1 ロットよりも小スケーるので，予試験による見積もり間違いは，生物学的ルで生産されているため，実生産時の製剤特性とは同等性の評価レベルを下げることにはならない．そ異なる可能性がある．そのようなことの歯止めとしのため，ガイドラインが示す試験条件にあわないて，実生産ロットの 1/10 以上の大きさのロットのデータは認めないという縛りはかけていない．

製品であることを求めている．また，承認後，実生

経口通常製剤産に移った場合に得られる製品と試験製剤は品質的に同等であることが必要とされている．

試験条件
原則的には，空腹時投与条件で試験を行う．但

被験者の選択し，用法に食後投与が規定され，かつ，空腹時投与

被験者は，一般には，健康成人を用いる．2 製剤

した場合，被験者への副作用の危険性が高まるおその相対的関係を検討することが試験目的であるたれがある場合や，血中薬物濃度が低すぎ測定出来な

め，相対的関係が患者の場合と同じであれば，必い場合に限って，食後投与条件で試験を行うとしてずしも患者を対象とした試験は必要としない．但いる．この場合にも，食餌は脂肪含量が低いものと66

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止し，しかも，食餌摂取 30 分後に製剤を投与し，可能な限り製剤が食餌の影響を受けないように規定している．

溶出挙動の比較4 試験条件（pH1.2，pH5.5 〜 6.5，pH6.8 〜 7.5，水）で測定された溶出挙動の製剤間の比較に関するデー

このように，臨床条件では多くの場合食後投与でタは，上記追加試験の免除として用いた場合は，類あるが，生物学的同等性試験では，原則，空腹時投似性を有することが同等性の評価データとなる．一与としている．これは，食餌によって，消化管の蠕方，追加試験の免除に用いていない場合は，単なる動運動の昂進，分泌液の分泌昂進，さらに食餌との参考データである．この場合には，当然，溶出挙動

直接的な混合など，製剤に対し外部的な力が加わるの類似性を有することは，生物学的同等性の条件とことによって，製剤の崩壊や製剤中の薬物の溶出がはならない．本情報集においても，溶出挙動に関す促進され，製剤間の差異が縮小することを避けるた

る比較データを収載しているが，生物学的同等性評めの方法である．あくまで，製剤特性の評価を目的価に用いる場合と，単なる参考データである場合がとしているため，製剤特性の差異が大きく出る可ある．溶出挙動は類似していなくても，ヒト試験で能性のある条件を試験条件として設定し，その条同等が示されれば良い．溶出挙動の類似性が生物学件においても生物学的に同等であることによって，的同等性の前提ではない．

患者における過誤のリスクを抑える立場を堅持している．

製剤処方を一部変更した製剤，含量が異なる経口固形製剤のそれぞれの生物学的同等性を溶出挙動の同等性データによって担保するケースの場合，その本試験データに基づく生物学的同等性の評価

根拠となっている製剤処方変更の程度（水準）を明

血 中 薬 物 濃 度 の 実 測 値 に 基 づ き， 各 被 験 者 のらかにし，その上で，溶出曲線および溶出挙動の同Cmax 値，AUC 値を得る．原則，各パラメータ値

等性の程度を表す数値を示す．この数値が生物学的の対数値を分散分析し，総残差値を用いて 90％信同等性を評価するデータとなる．

頼区間を算出し，生物学的同等性の基準にそって評

経口徐放性製剤価する．
参考資料として，tmax および kel（消失速度定数）

経口徐放性製剤の場合には，上記の通常製剤とはは仮説検定法に基づいて統計的評価を加える．有意異なる条件が負荷される．投与された製剤は消化管な差異が認められたときには，その原因について考の多様な生理的環境を通過しながら薬物を放出す

察する．この結果は生物学的同等性の評価には加える．生物学的同等性を安定的に保証するためには，ない．

ヒト試験による血中濃度が類似の挙動を取っている試験製剤の評価パラメータ値の平均値の 90％信という確認だけでなく，製剤からの薬物放出が類似

頼区間が同等性の評価基準に入らなかった場合，更していることの担保も必要と考えた．そのため，試に，1 回の追加試験を行うことが出来る．追加試験

験製剤が標準製剤と製剤の大きさ，形状，比重，がの結果は 1 回目の試験結果と統合し，同様に 90％

類似し，しかも，見かけ上似通った放出挙動を示

信頼区間により同等性を評価する．但し，試験製すことを，絶対的な条件としている．見かけ上似剤の評価パラメータ値の平均値が標準製剤の 90

通った放出挙動を示すことは，複数試験条件（パド〜 111％の範囲にあるが，90％信頼区間が生物学

ル 50 rpm；pH1.2，pH3.0 〜 5.0，pH6.8 〜 7.5，水，的同等性の評価基準を満たさなかった場合は，主pH6.8 〜 7.5 にポリソルベート 80，1.0％（W/V）添加，に，該当する薬物の個体内変動が大きいためと推定

その他，パドル 100 rpm，200 rpm；回転バスケット

さ れ る． そ の 場 合，4 条 件（pH1.2，pH5.5 〜 6.5，

法 100 rpm，200 rpm；崩壊試験器 30 ストローク /pH6.8 〜 7.5，水）における試験製剤の溶出挙動に

分，ディスク無し，30 ストローク / 分，ディスク

標準製剤との類似性が認められた場合は，ヒトを対有り）での溶出挙動がすべて類似していることで確象とした追加試験を行うことなく，生物学的に同等認する．但し，この複数試験条件での類似性は，品と判定できる．

質評価や品質管理には適用していない．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止67以上の条件にある医薬品について，ヒトを対象と関係のない情報となり，比較することは無意味であした生物学的同等性試験を行う．この場合，空腹時る．規格に入った製剤であるかどうかという点にお投与での比較と合わせ，食後投与での比較も行い，いてのみ用いる．

両条件で生物学的同等性を示すことが必要である．

全身適用を目的とした貼付剤の食餌は脂肪含量が高い食餌とし，消化管内で製剤が生物学的同等性評価受ける外部的環境を相対的に過酷にした条件での試験である．このような条件であっても，消化管内で評価パラメータ，評価方法，評価基準

両製剤の薬物放出の挙動が類似し，その結果として全身適用を目的としている場合は，全身循環血中

生物学的に同等であることを求めている．食後投与

薬物濃度が医薬品の有効性，安全性に関わるので，による試験は，臨床では食後投与が多いからと言っ全身適用を目的とする経口製剤と同様のパラメータ

た考察から選ばれたのでなく，製剤を過酷条件におを対象に同様の方法，基準で評価する．なお，貼付いても，制御機構の頑強さが両製剤で同等であると剤という製剤として開発される場合，ある意図，例

確認することを目的に実施する．

えば持効性などによる場合にも，Cmax，AUC では不十分とならない限り，通常通りの評価項目で評価

口腔内崩壊錠する．経口徐放性製剤と同様である．

口腔内崩壊錠の場合，ガイドラインには特別な記載はないが，運用上，付加的な試験が要求されてい放出速度

る．服用される条件は一般的には，水を用いない条

貼付剤中の薬物の放出速度は，一般には薬物血中件での服用となるが，場合によっては，水と共に服濃度との対応は悪い例が多く，ヒトに替わる評価方用される可能性がある．そこで，水で服用されても法とはされていない．但し，処方内容が限られた範

生物学的同等性が保証されていることは，安全性の囲での放出速度とバイオアベイラビリティとの関連観点から重要である．そこで，水を用いる条件，水性は成立するかもしれない．また，経口固形医薬品を用いない条件でも，生物学的に同等であることをの溶出挙動の類似性，同等性と，ヒトを対象とした

要求している．

生物学的同等性との対応などの基礎研究も進んでおらず，そのため，放出挙動のデータを生物学的同等

溶出試験

性の判定に補助的にしろ使うことは行っていない．

実生産のロットごとの品質を確認するための試験

品質管理を目的とした試験は，全身適用を目的と法である．原則，1 時点における評価となっている．

した貼付剤においても規定し行うことが求められこの規格に合格した製品が臨床に供給される．試験

る．USP 法を準用した方法などを設定している例

規格に合格していれば，ロット間の生物学的同等性が多い．規格設定にあたっては，経口固形製剤と同は維持されている．規格を作成する場合は，当然，様に，放出速度と血中薬物濃度の相関性をもとに設対象試験製剤の同等性を保証することを目的にして定したものばかりでなく，同等性を保証するためのおり，処方が異なる多銘柄製剤全ての同等性を保証

下限の検討のみで設定された場合もあり，以上の理するための検討は行われていない．また，規格設定

由から，記載された放出試験条件によって多銘柄製においては，溶出速度と血中薬物濃度の相関性を基剤間の比較を行っても無意味である．規格に入って本に設定したものばかりでなく，同等性を保証するいるかどうかという点においてのみ用いる．

ための下限の検討のみで設定された場合もあり，以上の理由から，記載された溶出試験条件によって，

詳しくは，平成 18 年 11 月 24 日

薬食審査発第多銘柄製剤の溶出挙動を測定し，比較しても，その1124004 号別添資料を見ていただきたい．ジェネ

場合の，早い，遅いは，血中濃度の高い，低いとは，

リック研究，2008；2：50-66 に掲載している．

68

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止【以下は，第 4 巻第 1 号における追記である】

同等性を評価する方法である．臨床効果又は皮膚からの薬物のバイオアベイラビリティと相関のある薬
理学的反応を対象とする．』

薬力学的試験，臨床試験による

4．薬物動態学的試験：『製剤を適用した後の薬物の治療学的同等性の証明

血中濃度を測定し，薬物動態パラメータから生物学

ラタノプロスト点眼液を主な例に，データの読み方を解説する．

的同等性を評価する方法である．薬物の作用部位が角層内又は角層より下部あるいはその両方にあり，

ラタノプロスト点眼液の適応は緑内障，高眼圧症

薬効又は作用部位濃度と，薬物動態が良い相関を示であり，局所作用を期待する点眼剤である．そのたす場合には有用な方法である．』

め，投与後の血液中薬物濃度が作用発現のための原5．臨床試験：『臨床効果を指標として生物学的同等

因要因とはならない．薬力学的試験，臨床試験によ性を評価する方法である．薬物に応じて治療効果にる治療学的同等性の証明が求められる．

関連する適切な項目を選択する．統計的に同等性を評価し得る被験者数で試験を行う．薬物毎に適切な

1）ガイドライン中，薬力学的試験，臨床試験によ同等性の許容域を設定し，標準製剤と試験製剤の臨る治療学的同等性の証明に関連した記載

床効果の同等性を判定する．』

a）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン

7．動物試験：『製剤を適用することにより動物の皮（平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第 1124004 号）

膚表面に生じる薬理学的反応を指標として生物学的Ⅲ．薬力学的試験：『本試験は，ヒトにおける薬理同等性を評価する方法である．…（中略）…薬物毎効果を指標に，治療学的同等性を証明する試験であに適切な同等性の許容域を設定し，標準製剤と試験る．血中又は尿中の未変化体又は活性代謝物の定量

製剤の効力の同等性を判定する．』

的測定が困難な医薬品，及びバイオアベイラビリ

同ガイドライン Q&A

ティの測定が治療効果の指標とならない医薬品に対Q14して適用される．薬力学的試験においては，薬理効物を対象とした薬理学的試験法による生物学的同等

果の時間的推移を比較することが望ましい．…（中性の評価方法が認められていないが，その理由はな

略）…本試験の同等の許容域は，医薬品の薬効を考にか．

慮し，個別に定められる．』（A）後発医薬品ガイドラインにおいては，原則とⅣ．臨床試験：『本試験は臨床効果を指標に，治療してすべての医薬品でヒトを対象として生物学的同学的同等性を証明する試験である．生物学的同等性

等性試験を実施することとされている．動物試験は，及び薬力学的試験が困難あるいは適切でないときに生物学的同等性の結果がヒトの結果と相関し，且つ適用される．本試験の同等性の許容域は，医薬品の製剤間のバイオアベイラビリティの差を識別しやす

薬効の特性を考慮し，個別に定められる．』

い場合に，ヒト試験の代替となり得る．…（後略）

本ガイドラインでは，従来の試験法である動b）局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン

2）薬力学的試験法（平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第 1124004 号）

a）測定指標Ⅱ．生物学的同等性の許容域：『同等性評価パラメー

ラタノプロスト点眼液は，局所作用を期待する医タが対数正規分布するとみなせる場合には，試験製薬品である．そのため，全循環血中薬物濃度ではな

剤と標準製剤のパラメータの母平均の比で表すと

く，作用発現部位中薬物濃度の時間推移を測定す

き，作用が強い医薬品では 0.80 〜 1.25，作用が強る，あるいは，臨床効果と関連性を有する薬理効果

い医薬品以外の医薬品では 0.70 〜 1.43 である．』の指標の時間推移を測定することが，治療学的（生Ⅲ．生物学的同等性試験：

物学的）同等性を実証するために必要となる．ラタ

2．薬理学的試験：『局所皮膚適用製剤を適用するこノプロスト点眼液では，眼圧低下度が指標とされてとにより生じる薬理学的反応を測定して，生物学的いる．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止69b）試験対象

眼圧の変化値（低下値）を算出する方法は限定さ基本的にヒト試験である．ヒト試験に代わって動れていない．

物試験を行う場合の条件は，『動物試験は，生物学

標準製剤，試験製剤を投与する前日に，同一被験的同等性の結果がヒトの結果と相関し，且つ製剤間者において薬物を投与せず，あるいはプラセボを投のバイオアベイラビリティの差を識別しやすい場合

与し，規定した時間に眼圧を測定する．医薬品を投に，ヒト試験の代替となり得る．』の規定がガイド与した場合にも，規定された時間に眼圧を測定する．

ラインの基本的スタンスである．動物試験がヒト試同一時間において測定された両眼圧値の差を変化値

験の代替になり得ることを示すデータ，即ち，動物（低下値）とする．この場合には，医薬品を投与し試験での生物学的同等性の結果がヒトの結果と相関た場合にも，ベースライン（医薬品が投与されない

し，且つ製剤間のバイオアベイラビリティの差を識場合の眼圧値）が前日のベースラインと同じである

別しやすい，ことを示すことが求められると考えらと仮定して算出している．しかし，これは仮定に過れる．

ぎず，ベースラインの個体内での日間変動が，算出

ラタノプロスト点眼液では，原則，健常被験者を対象に眼圧の測定が行われている．イヌを用いた試された低下値の誤差に含まれる．
また，別な方法としては，医薬品を投与する直前

験が 1 社で行われ，承認を受けている．

に眼圧を測定し，投与直前眼圧値とする．医薬品投c）同等性の判定基準

与後に規定された時間に眼圧を測定する．投与直前

作用発現部位中の薬物濃度を指標とする場合，全眼圧値と投与後の眼圧値の差を変化値とする．この身作用を期待する医薬品の場合には，原則，『同等場合には，医薬品が投与されない場合のベースライ

性評価パラメータが対数正規分布するとみなせる場

ンの眼圧値が 1 日一定に保たれると仮定して変化値

合には，試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均を算出している．実際には変化しており，算出されの比で表すとき，0.80 〜 1.25』である．また，局所た低下値には，個体内でのベースライン値の時間に皮膚適用製剤においては，『作用が強い医薬品ではよる変動が誤差として含まれる．

0.80 〜 1.25，作用が強い医薬品以外の医薬品では
0.70 〜 1.43』であると規定している．

以上の 2 つの方法のどちらがよいかはケースバイ
ケースである．より，誤差が少ない方法を選択すべ

薬理学的作用を指標とする場合には，全身作用をきである．

期待する医薬品においては，『本試験の同等性の許変化値ではなく，測定値を比較の対象とする場合

容域は，医薬品の薬効を考慮し，個別に定められる．』

があるが，それは，誤りである．例えば，医薬品がとし，局所皮膚適用製剤においても，同様のスタン投与されていない場合の眼圧が 15 mmHg，投与しスであると想定される．

た場合に 12 mmHg となった場合を想定する．変化

ラタノプロスト点眼液では，企業によって許容域

値は 3 mmHg であるが，測定値は 12 mmHg である．

の表記が異なっているが，試験製剤の比較指標の薬効による眼圧の変化は 3 mmHg である．測定値

90％信頼区間が先発医薬品の 0.70 〜 1.43 の範囲に

12 mmHg には，医薬品の作用によって 15 mmHg

入っていることを同等とする条件にして，厚労省はが 3 mmHg 低下し 12 mmHg になったという結果承認を行ったことが推定される．局所適用製剤であの中に，間接的に薬効による眼圧変化が組み込まることから，局所皮膚適用製剤ガイドラインにおけれているが，実測値の中で薬効の値が占める率はる作用発現部位中の薬物濃度を指標とする規準に準遙かに小さい．また，12 mmHg の中に占める誤差拠させたと推定される．

（変動）の割合も 3 mmHg の中に占める誤差（変d）薬理学的反応を示す指標のまとめ方

動）の占める割合に比し遙かに小さい．このように，

ラタノプロスト点眼液の場合，薬理学的反応は眼12 mmHg の値には，医薬品の効果の変動を検出す

圧を低下させることである．医薬品を投与した場合る力は小さく，医薬品製剤の評価項目とすることはの，医薬品を投与しない場合を基準にした眼圧の変不適当である．

化値（低下値）が医薬品の効果の指標となる．

70

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「イセイ」
製造販売元：株式会社イセイ
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH025

剤形：点眼液添加剤
リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，ベンザルコニウム塩化物，
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「イセイ」a）1 mL 中 pH 調節剤，等張化剤
キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
クロスオーバー法により，製剤を 16 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定
して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg- 4.58 ± 0.81

- 4.61 ± 0.81

1.0126（0.9932 - 1.0324）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h- 46.44 ± 13.75 - 47.73 ± 13.95

1.0312（1.0047 - 1.0584）（参考資料）

tmax, h7.31 ± 0.48

7.31 ± 0.48

有意差無 a）

a）F 検定（有意水準 5 ％）製剤投与後の眼圧値と製剤投与直前眼圧値の差を眼圧変化値とした．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止71

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「科研」
製造販売元：科研製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH014

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「科研」a）1 mL 中

モノステアリン酸ポリエチレングリコール，ステアリン酸ポリオキシル 40，ベンザルコ
ニウム塩化物，等張化剤，リン酸水素ナトリウム水和物，無水リン酸二水素ナトリウム

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.80 〜 1.25）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 20 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.0 ± 0.3

4.0 ± 0.4

0.9981（0.9836 〜 1.0128）

47.05 ± 4.52

46.67 ± 5.27

0.9903（0.9659 〜 1.0152）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-23.5h, mmHg · h

製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

72

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「キッセイ」
製造販売元：キッセイ薬品工業株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH011

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液 0.005％ リン酸二水素ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，塩化ナトリウム，ベンザ
ルコニウム塩化物，エデト酸ナトリウム水和物「キッセイ」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 11 名の健康成人男性の右眼に 1 滴点眼し，眼圧を測定した．

図 1.

標準製剤，試験製剤の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

3.91 ± 1.14

3.73 ± 1.27

0.89（0.80 〜 0.98）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h

52.09 ± 22.44

56.09 ± 27.31

0.95（0.76 〜 1.18）

製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止73

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「アメル」
製造販売元：共和薬品工業株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH020

剤形：点眼液添加剤
ベンザルコニウム塩化物，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「アメル」a）1 mL 中 ポリソルベート 80，等張化剤，pH 調節剤
キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の平均値の差を標準製剤の平均値に対する比として表すとき，90 ％信頼区間が許容域内（- 0.30 〜 + 0.30）
ヒト試験
3 群 3 期のクロスオーバー法により，製剤を 12 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

平均値の差 a）
（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg- 2.92 ± 1.51

- 2.90 ± 1.07

0.006（- 0.179 〜 + 0.166）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h

29.90 ± 24.33

29.54 ± 21.55- 0.012（- 0.146 〜 + 0.121）

10.7 ± 6.8

11.0 ± 6.8

有意差無 b）（参考資料）

tmax, ha）
（試験製剤の平均値−標準製剤の平均値）／（標準製剤の平均値），b）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の同一測定時間における製剤投与時の眼圧値と無投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした．
眼圧変化値−時間曲線下面積は，符号反転後（+ と−を逆にして）に算出した．

74

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「KRM」
製造販売元：キョーリンリメディオ株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分（1 mL 中）：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH020

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「KRM」a）1 mL 中

ベンザルコニウム塩化物，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，
ポリソルベート 80，等張化剤，pH 調節剤

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の平均値の差を標準製剤の平均値に対する比として表すとき，90 ％信頼区間が許容域内（- 0.30 〜 + 0.30）
ヒト試験
3 群 3 期のクロスオーバー法により，製剤を 12 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

平均値の差 a）
（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg- 2.92 ± 1.51

- 2.90 ± 1.07

0.006（- 0.179 〜 + 0.166）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h

29.90 ± 24.33

29.54 ± 21.55- 0.012（-0.146 〜 + 0.121）

10.7 ± 6.8

11.0 ± 6.8

有意差無 b）（参考資料）

tmax, ha）
（試験製剤の平均値−標準製剤の平均値）／（標準製剤の平均値），b）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の同一測定時間における製剤投与時の眼圧値と無投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした．
眼圧変化値−時間曲線下面積は，符号反転後（+ と−を逆にして）に算出した．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止75

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「コーワ」
製造販売元：興和株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH004

剤形：点眼液添加剤
トロメタモール，クエン酸水和物（pH 調節剤）
，塩酸（pH 調節剤）
，D- マンニトール（等ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「コーワ」a）1 mL 中 張化剤）
，グリセリン，ポリソルベート 80，ヒプロメロース，ベンザルコニウム塩化物
キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の平均値の差を標準製剤の平均値に対する比として表すとき，90 ％信頼区間が許容域内（- 0.30 〜 + 0.30）
ヒト試験
3 群 3 期のクロスオーバー法により，製剤を 14 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

平均値の差 a)（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

3.5 ± 1.2

3.4 ± 1.0

- 0.029（- 0.14 〜 0.09）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h37.3 ± 28.5

39.3 ± 26.8

0.054（- 0.12 〜 0.17）a）（試験製剤の平均値−標準製剤の平均値）／（標準製剤の平均値）
各被験者の同一測定時間における無投与時の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

76

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「サワイ」
製造販売元：沢井製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH004

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液 0.005％ 塩酸，クエン酸，グリセリン，トロメタモール，ヒプロメロース，ベンザルコニウム
塩化物，ポリソルベート 80，D‐マンニトール「サワイ」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の平均値の差を標準製剤の平均値に対する比として表すとき，90 ％信頼区間が許容域内（- 0.30 〜 + 0.30）
ヒト試験
3 群 3 期のクロスオーバー法により，製剤を 14 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

平均値の差 a)（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

3.5 ± 1.2

3.4 ± 1.0

- 0.029（- 0.14 〜 0.09）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h37.3 ± 28.5

39.3 ± 26.8

0.054（- 0.12 〜 0.17）a）（試験製剤の平均値−標準製剤の平均値）／（標準製剤の平均値）
各被験者の同一測定時間における無投与時の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止77

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「三和」
製造販売元：株式会社三和化学研究所
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH051

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「三和」a）1 mL 中

塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，ポリソル
ベート 80，エデト酸ナトリウム水和物，濃ベンザルコニウム塩化物液 50，pH 調整剤

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 19 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．標準製剤投与前及び試験製剤投与前は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.61 ± 1.67

4.73 ± 1.27

1.057（0.929 - 1.203）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-22h, mmHg · h

32.78 ± 15.02

32.56 ± 14.71

1.018（0.841 - 1.233）

9.47 ± 2.48

9.26 ± 3.00

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の製剤投与前後における最大眼圧差を最高眼圧変化値とした .
各被験者の同一測定時間における製剤投与前の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした .

78

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「センジュ」
製造販売元：千寿製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液（製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH052

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液 0.005 ％ ベンザルコニウム塩化物，塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸
二水素ナトリウム，塩酸，水酸化ナトリウム「センジュ」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最大眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の平均値の差を標準製剤の平均値に対する比として表すとき，90 ％信頼区間が許容域内（- 0.20 〜 + 0.20）
動物試験
8 頭の正常眼圧犬の両眼を同時に使用し，片眼に標準製剤，反対眼に試験製剤をそれぞれ 25 µL 単回点眼投
与し，眼圧を測定した．

図 1.

標準製剤，試験製剤群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤群の平均眼圧変化値（b），
個々の被験動物の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

平均値の差 a）
（90 ％信頼区間）

最大眼圧変化値，mmHg

9.78 ± 2.61

9.95 ± 2.25

0.02（- 0.10 〜 0.13）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h

188.89 ± 46.86 192.43 ± 33.27

0.02（- 0.11 〜 0.14）a）（（試験製剤−標準製剤）の平均値）／（標準製剤の平均値）
製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

（注）承認申請時に提出したウサギを用いた薬物動態試験成績については今回は割愛した．
なお，当該試験成績は以下の文献を参照のこと．
多鹿哲也ほか：医学と薬学，2010；63：435-40．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止79

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「タカタ」
製造販売元：高田製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH051

剤形：点眼液添加剤
塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，ポリソル
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「タカタ」a）1 mL 中 ベート 80，エデト酸ナトリウム水和物，濃ベンザルコニウム塩化物液 50，塩酸，水酸
化ナトリウムキサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 19 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．標準製剤投与前及び試験製剤投与前は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.61 ± 1.67

4.73 ± 1.27

1.057（0.929 - 1.203）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-22h, mmHg · h

32.78 ± 15.02

32.56 ± 14.71

1.018（0.841 - 1.233）

9.47 ± 2.48

9.26 ± 3.00

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の製剤投与前後における最大眼圧差を最高眼圧変化値とした .
各被験者の同一測定時間における製剤投与前の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした .

80

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「TS」
製造販売元：テイカ製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH004

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「TS」a）1 mL 中

グリセリン，トロメタモール，ヒプロメロース，ベンザルコニウム塩化物，ポリソルベー
ト 80，クエン酸（pH 調節剤）
，塩酸（pH 調節剤）
，D- マンニトール（等張化剤）

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の平均値の差を標準製剤の平均値に対する比として表すとき，90 ％信頼区間が許容域内（- 0.30 〜 + 0.30）
ヒト試験
3 群 3 期のクロスオーバー法により，製剤を 14 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

平均値の差 a)（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

3.5 ± 1.2

3.4 ± 1.0

- 0.029（- 0.14 〜 0.09）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h37.3 ± 28.5

39.3 ± 26.8

0.054（- 0.12 〜 0.17）a）（試験製剤の平均値−標準製剤の平均値）／（標準製剤の平均値）
各被験者の同一測定時間における無投与時の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止81

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「TOA」
製造販売元：東亜薬品株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH051

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「TOA」a）1 mL 中

塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，ポリソル
ベート 80，エデト酸ナトリウム水和物，濃ベンザルコニウム塩化物液 50，pH 調整剤

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 19 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．標準製剤投与前及び試験製剤投与前は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.61 ± 1.67

4.73 ± 1.27

1.057（0.929 - 1.203）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-22h, mmHg · h

32.78 ± 15.02

32.56 ± 14.71

1.018（0.841 - 1.233）

9.47 ± 2.48

9.26 ± 3.00

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の製剤投与前後における最大眼圧差を最高眼圧変化値とした .
各被験者の同一測定時間における製剤投与前の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした .

82

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「トーワ」
製造販売元：東和薬品株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：06AH006

剤形：点眼液添加剤
塩化ナトリウム，ベンザルコニウム塩化物，ポリソルベート 80，pH 調整剤（リン酸
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「トーワ」a）1 mL 中 二水素ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，塩酸，水酸化ナトリウム）
キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 23 名の健康成人男性の右眼に 1 滴点眼し，右眼の眼圧を測定した．製剤投与に先行し，無投与として点眼せずに右眼の眼圧を測定した．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

2.86 ± 1.20

2.91 ± 1.11

1.0324（0.8606 - 1.2385）

眼圧変化値−時間曲線下面積 -1-23h, mmHg · h

29.85 ± 22.75

26.72 ± 17.18

0.9156（0.7009 - 1.1960）

8.9 ± 2.3

9.1 ± 3.7

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）平均値の検定（分散分析，有意水準 5 ％）製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止83

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「日医工」
製造販売元：日医工株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH051

剤形：点眼液添加剤
リン酸水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム，ポリソルベート 80，エデト酸ナト
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「日医工」a）1 mL 中 リウム，ベンザルコニウム塩化物，等張化剤，pH 調整剤
キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 19 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．標準製剤投与前及び試験製剤投与前は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.61 ± 1.67

4.73 ± 1.27

1.057（0.929 - 1.203）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-22h, mmHg · h

32.78 ± 15.02

32.56 ± 14.71

1.018（0.841 - 1.233）

9.47 ± 2.48

9.26 ± 3.00

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の製剤投与前後における最大眼圧差を最高眼圧変化値とした .
各被験者の同一測定時間における製剤投与前の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした .

84

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「NS」
製造販売元：日新製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH014

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「NS」a）1 mL 中

モノステアリン酸ポリエチレングリコール，ステアリン酸ポリオキシル 40，ベンザルコ
ニウム塩化物，リン酸水素ナトリウム水和物，無水リン酸二水素ナトリウム，等張化剤

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 20 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.0 ± 0.3

4.0 ± 0.4

0.9981（0.9836 〜 1.0128）

47.05 ± 4.52

46.67 ± 5.27

0.9903（0.9659 〜 1.0152）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-23.5h, mmHg · h

製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止85

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「ニットー」
製造販売元：日東メディック株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：06AH006

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液 0.005％ リン酸二水素ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，塩化ナトリウム，ベンザ
ルコニウム塩化物液，ポリソルベート 80，pH 調整剤「ニットー」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 23 名の健康成人男性の右眼に 1 滴点眼し，右眼の眼圧を測定した．製剤投与に先行し，無投与として点眼せずに右眼の眼圧を測定した．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

2.86 ± 1.20

2.91 ± 1.11

1.0324（0.8606 - 1.2385）

眼圧変化値−時間曲線下面積 -1-23h, mmHg · h

29.85 ± 22.75

26.72 ± 17.18

0.9156（0.7009 - 1.1960）

8.9 ± 2.3

9.1 ± 3.7

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）平均値の検定（分散分析，有意水準 5 ％）製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

86

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「ケミファ」
製造販売元：日本ケミファ株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH051

剤形：点眼液添加剤
リン酸水素ナトリウム水和物，
リン酸二水素ナトリウム，ポリソルベー
ラタノプロスト点眼液 0.005％ 塩化ナトリウム，
ト 80，エデト酸ナトリウム水和物，濃ベンザルコニウム塩化物液 50，pH 調整剤「ケミファ」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 19 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．標準製剤投与前及び試験製剤投与前は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.61 ± 1.67

4.73 ± 1.27

1.057（0.929 - 1.203）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-22h, mmHg · h

32.78 ± 15.02

32.56 ± 14.71

1.018（0.841 - 1.233）

9.47 ± 2.48

9.26 ± 3.00

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の製剤投与前後における最大眼圧差を最高眼圧変化値とした .
各被験者の同一測定時間における製剤投与前の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした .

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止87

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「AA」
製造販売元：バイオテックベイ株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：08AH025

剤形：点眼液添加剤
リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二水素ナトリウム，等張化剤，ベンザルコニウ
ム塩化物，pH 調節剤

ラタノプロスト点眼液
0.005 ％「AA」a）1 mL 中

キサラタン点眼液 0.005 ％ b） ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一
1 mL 中水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
クロスオーバー法により，製剤を 16 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定
して平均値を求めた．無投与群は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg- 4.58 ± 0.81

- 4.61 ± 0.81

1.0126（0.9932 - 1.0324）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h- 46.44 ± 13.75 - 47.73 ± 13.95

1.0312（1.0047 - 1.0584）（参考資料）

tmax, h7.31 ± 0.48

7.31 ± 0.48a）F 検定（有意水準 5 ％）製剤投与後の眼圧値と製剤投与直前眼圧値の差を眼圧変化値とした．

88

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止有意差無 a）

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「マイラン」
製造販売元：マイラン製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％ （製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH051

剤形：点眼液添加剤
リン酸水素ナトリウム水和物，
リン酸二水素ナトリウム，ポリソルベー
ラタノプロスト点眼液 0.005％ 塩化ナトリウム，
ト 80，エデト酸ナトリウム水和物，濃ベンザルコニウム塩化物液 50，pH 調整剤「マイラン」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 19 名の健康成人男性の両眼のそれぞれに 1 滴点眼し，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．標準製剤投与前及び試験製剤投与前は点眼せずに，両眼の眼圧を測定して平均値を求めた．

図 1.

標準製剤，試験製剤，無投与群の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

4.61 ± 1.67

4.73 ± 1.27

1.057（0.929 - 1.203）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-22h, mmHg · h

32.78 ± 15.02

32.56 ± 14.71

1.018（0.841 - 1.233）

9.47 ± 2.48

9.26 ± 3.00

有意差無 a）（参考資料）

tmax, ha）F 検定（有意水準 5 ％）各被験者の製剤投与前後における最大眼圧差を最高眼圧変化値とした .
各被験者の同一測定時間における製剤投与前の眼圧値と製剤投与時の眼圧値の差を眼圧変化値とした .

ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止89

ラタノプロスト点眼液 0.005 ％「わかもと」
製造販売元：わかもと製薬株式会社
製造販売承認年月日：2010 年 1 月 15 日

有効成分 1 mL 中：ラタノプロスト 50μg
剤形：点眼液標準製剤：キサラタン点眼液 0.005 ％（製造販売元：ファイザー株式会社）
ロット番号：07AH011

剤形：点眼液添加剤
ラタノプロスト点眼液 0.005％ リン酸二水素ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，塩化ナトリウム，ベンザ
ルコニウム塩化物，エデト酸ナトリウム水和物「わかもと」a）1 mL 中
キサラタン点眼液 0.005 ％ b）
1 mL 中ベンザルコニウム塩化物，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム
一水和物，等張化剤a）企業からの回答．b）添付文書より引用．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定： 最高眼圧変化値，眼圧変化値−時間曲線下面積の対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間が許容域内（0.70 〜 1.43）
ヒト試験
2 群 2 期のクロスオーバー法により，製剤を 11 名の健康成人男性の右眼に 1 滴点眼し，眼圧を測定した．

図 1.

標準製剤，試験製剤の平均眼圧値（a）及び標準製剤，試験製剤の平均眼圧変化値（b），
個々の被験者の眼圧変化値（c，d）

表 1.

眼圧パラメータ（平均値 ± 標準偏差）及び対数の平均値の差

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90 ％信頼区間）

最高眼圧変化値，mmHg

3.91 ± 1.14

3.73 ± 1.27

0.89（0.80 〜 0.98）

眼圧変化値−時間曲線下面積 0-24h, mmHg · h

52.09 ± 22.44

56.09 ± 27.31

0.95（0.76 〜 1.18）

製剤投与直前眼圧値と製剤投与後の眼圧値の差を眼圧変化値とした．

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ジェネリック研究

Vol. 4, No. 1（2010）

無断転載禁止