The Informed Prescriber

第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行（隔月１回 28 日発行）

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June 2014Vol.29 No.3

新規製剤の批判的吟味：治療上の進歩はあるのか ?

そのデータを批判的に吟味するなど，* Reviewing a new drug: Is it a therapeutic advance?

特別な吟味・評価能力が要求される．
新しい製剤の吟味・評価に要する時

国際医薬品情報誌協会（International Society of Drug Bulletins：以下 ISDB

間とエネルギーは膨大なものであると略）は，企業からの資金提供を受けずに運営されている医薬品情報誌の集ため，医薬品情報誌の編集者は，各まりであり，1986 年に設立された．日本からは，設立時に TIP 誌が加盟し，人が同じ仕事を重複して行うのでは2001 年からは薬のチェックは命のチェック誌が加わった．2005 年 9 月のなく、互いに協力して新製品の評価

第 7 回総会にあわせて編集発行された ISDB マニュアルは，新しく医薬品情を行ったり，情報を共有することを報誌を作るためのマニュアルである．その第 8 章は，新規製剤の評価方法に関する記述である．新たな医薬品情報誌作りに必要なだけでなく，多くの医薬品情報誌がどのような考え方で薬剤を吟味・評価して情報誌の記事作りをしているかを知る上で参考になる．2005 年に作成されたものである

考慮してもよいのかもしれない．
ただし，ある医薬品情報誌が，別の情報誌の評価結果を利用する際にが，その作成の原則は，現在でもそのまま通じるものであり，TIP 誌や薬は，その国の事情（例えば，罹患率のチェックは命のチェック誌がどのような考えで記事を作成しているのか，や死亡率，代謝酵素の人種差，入手

読者に理解していただくためにも大いに参考になるので，その章だけを独可能性，コストなど）についても当立した論説として紹介する．

然ながら考慮すべきである（この点

なお，非臨床試験は，とくに TIP 誌，薬のチェックは命のチェック誌で重視していることである．次号で紹介したい

R. H.

については本稿の V のＡ節を参照
されたい）．
医薬品情報誌によっては，吟味・分の処方リストに加える価値がある

評価の特定の側面に熟練している場

毎年市場に出てくる新製品（新成かどうかについて，読者の判断を助合がある．例えば，日本の医薬品情分のほか，既存薬剤の新適応，新剤

けるという重要な役割をはたしてい報誌（TIP 誌と薬のチェックは命の型，あるいは既存薬剤の用法変更をるのである．

チェック誌）は，薬剤を評価する際

Ⅰ．序論

含む）
のうち，既存製剤と比較して，本論では，新製品を吟味・評価すには常に前臨床試験（動物実験）の吟

患者に新たな利益をもたらすものはる方法の原則を概説する．これはい味・評価を行っているが，これは特1,2)．こうした新製

ま情報誌の編集に携わり、自国でのに（人で長期試験がない場合でも），品が既存製剤と比較して，患者に本新製品の評価を行うにはどうすれば長期使用した際の害を検出するため

当に役立つのか，差がないか，ある

良いかを模索している編集者のために役立つ．この点の詳細は，本稿のいは逆に悪い結果をもたらすものでに書かれたものである．記事の計画，原本である ISDB マニュアル第 8 章

はないかを，医療専門職が判断しよ

執筆，編集のより一般的な原則につの Annex 参照 (Annex は次号で紹介うとしても，製薬企業の宣伝があっ

いては，ISDB マニュアル第 7 章をする )．

て，適切な判断が困難となっている．

参照されたい．

わずかしかない

医薬品情報誌（Drug Bulletins）は，

多くの独立医薬品情報誌は，新製新製品のレビュー結果を公表するこ品について自らが吟味・評価した結とで，それが本当に治療上の進歩と果を公表している．そのため編集者

処方医が新製品を採用するにあ言えるのか、そしてその新製品を自には，関連したデータにアクセスし，たっては，既存の標準治療よりもⅡ．どのような場合に，新治療が進歩だといえるか？

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優れていると確信する必要がある．

患者と見なすべきではない．

誌の記事を執筆しなければならない．

新製品が既存の治療と比較して進歩

２）治療が必要である場合，他に有（いかに企業の主張には誤誘導があがあると判断するための要件は：* 効力が優れている

効な非薬物治療はあるか？

るかについては，次のような事例が

３）薬物療法が必要である場合，標ある：▼ Is Yasmin a truly different* 害が少ないか重篤でない

準（またはすでに利用できる）治療

pill? DTB 2002;40:57-9; ▼ Yasmin* 使用に際し利便性が高い or 安全は，何であるか？

advert withdrawn—why and how?

のいずれか，またはすべてに当ては

次のステップは，新規治療が既存

DTB 2003;41:17-18）．

まることである．
治療上の進歩は，それだけを切り離して判断できるわけではない．費の治療法よりも効果的であるか，よ●規制当局のウェブサイト：米国

り安全であるか，便利か，について

食品医薬品局（FDA），日本の医薬品調べることである．

医療機器総合機構（PMDA），欧州医

用は治療上の進歩とは無関係だが、薬品局（EMA）( ウェブサイトのア

新製品の吟味・評価を行うにあたっ

Ⅲ．製剤に関する証拠の収集

ドレスは巻末参照 ) の情報は役立つて、費用を考慮することはもちろん

A．新製品についての主な情報源

ことも多いが，フルデータではな

重要である。評価にあたって、費用

新製品についての主な情報源は，

く，企業が規制当局に提出する概をどのように考慮するかはⅥで論じ以下の通りである：

要情報であるため，重要な知見がる．

● ISDB に属する医薬品情報誌：他

除かれている可能性もある（おそらの独立医薬品情報誌がすでに新製品

く意図的に）．例えば，タクロリム

を吟味・評価していれば参考になる．

ス軟膏（ISDB マ ニ ュ ア ル 第 8 章 のISDB ネ ッ ト ワ ー ク（www.isdbweb.

Annex-3.5 参 照； 次 号 で 紹 介 の 予

まず 3 点を考慮する

org 参照）で医薬品情報誌の編集者

定）（訳註 1）．

１）
本当に必要な治療か？

に連絡のこと．

●当局の医薬品評価機関のウェ

すなわち，本剤は対象集団におい●製薬会社：当該新製品の製造・販

ブ サ イ ト： 英 国 の 医 薬 品 安 全 性て，本当の意味の治療目標を達成す

売会社に，前臨床と臨床試験データ

委 員 会（Committee on Safety of

るか．つまり，あなたの国の人々ののすべてを提供するように要請する．

Medicine:CSM）や国立医療技術評価

健康を改善するか？

これに答えら

必ずしも要請したものが得られるわ

機 構（National Institute for Healthれるランダム化比較試験（RCT）の証けではないが，提供された情報の中and Clinical Excellence: NICE）な ど

拠は通常，ほとんどない（Box 1 と 2，には，その製品の否定的な側面を示が含まれる（次号掲載予定の Annex

およびⅣの目標から見たエビデンス

している重要なデータ（例えば害にを参照）．

の強さの項目を参照）．

関して，あるいは効力がないことを● 出 版 情 報 の デ ー タ ベ ー ス（ 例 え示す実質的な証拠）を発見すること

ば PubMed）：見落としをなくすたがある．

めに，自分自身でデータベースをA．新製品で検討すべき事項
新製品の吟味・評価のためには，

しかしながら，転帰として死亡を調べた長期観察追跡調査（非ラン
ダム化であっても）を利用できるこ

当該製剤が，どのように宣伝されチェックすることは，常に必要であとがあり，これが役立つ場合があているかが確認できる場合もあり興る．
（ISDB マニュアルの第 7 章参照）．

る．例えば，血清総コレステロール

味深い．メーカーに依頼すれば，広値 6.21-6.71mmol/l（240-259mg/

告など，プロモーションの材料のコdL）は、西欧諸国では一般に高値とピーが提供されることがある．直接新製品の場合，公表された臨床試されるが，日本では，通常の生活を医療専門職に送られる材料を集める

験データは非常に少ない．未発表の送り、最も死亡率が低く，最も健康ことによって，新製品が，いかに専

情報は，アブストラクトだけの場合な人々に見られる値である（訳註：

門学術誌，一般紙・誌，企業のウェなど，不完全な情報であることがこの点については既にいくつもの長

ブサイト上の情報などで宣伝・広告

多く，それら情報の使用に関して

期観察研究で示されている．TIP｢が繰り広げられるかを知ることがでは，医薬品情報誌の編集者間で意見

正 し い 治 療 と 薬 の 情 報 ｣14(6):61-

きる．新製品の効力と害に関するエが異なっている．未発表の情報を回

70,1999; ibid 16(3):23-25,2001 等

ビデンスは，批判的に評価し，企業避する意見の編集者が理由とする点

を参照）．したがって，日本においが主張している効力や害評価（の正は，査読がないので医薬品情報誌のては，これらの人々を「高脂血症」の当性について）を比較検討し，情報読者が評価できないということにあＢ．未発表の情報の使用は？

（隔月 1 回 28 日発行）

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る．しかしながら一方，企業に好都

たは検査データの改善）がしばしば結を見逃してしまう恐れがあるから合なデータは不都合な結果（効力が使われる．このような試験が実施さである．

ないか／重篤な害がある）よりも公れるのは，試験期間の短縮，あるい患者にとっての本当に意味のある

表されやすいため，未公表データをは対象必要者数を減らすことができ重要なエンドポイントは，あらゆる見ない方法では重要な部分を逃す可るからである．

重大なイベント（例えば癌）5) をも能性がある．

もう一つの問題は，複合エンドポとにした，すべての原因による死亡

どちらの方針をとるにしても，情イントの使用である．例えば，心筋報誌が作成した薬剤評価の根拠を読

梗塞 (definite case) 罹患と心筋梗塞

BOX1 には，エンドポイントの強者が知ることができるように，透明死を組み合わせた複合エンドポイン

さの順にみたエビデンスの分類を示であることが重要である．医薬品情ト（原因別罹患率と原因別死亡率のす．この順序は，米国国立癌研究所報誌によっては，記事を作成するた組み合わせ）がその 1 例である．当(NCI) の「癌治療の評価に関するエンめに用いた情報とその収集方法につ

該治療を実施することで実際には全ドポイントの強さ」を基本としたもいて説明している．これは読者に役

生存（overall survival）を短縮したり，のであるが，他の治療の分野にも当立つし，また，当該記事の主張に反他の重大な合併症を引き起こすようてはめることができる．BOX 2 は，対の意見をもつ読者に対しても，そな場合，複合エンドポイントを用い

研究デザインによるエビデンスの強の記事がしっかりとした根拠に基づると，その治療がもたらす重大な帰さを示したものである．

（総死亡）である．

いて書かれたことを示しうる．
Ⅳ．効力，害，便宜性に関する評価
Ａ．効力の評価
効力とは，当該薬剤が意図した効果（例えば，寿命の延長，罹患の減少，鎮痛，避妊）をどの程度まで達成できるか記述するものである．
１）
証拠の強さ
証拠の強さは，当該新製品の臨床BOX1：目標からみた証拠力の強さ (www.cancer.gov)
A. 総死亡（または全生存）
コメント：患者にとって最も重要．定義が最も簡単で，研究者による恣意が入り難いB-1. 特定臓器別の死亡率
コメント：臓器特異的介入をする場合に生物学的には最も重要と考えられるが，総死亡よりも主観的なエンドポイントであり，エンドポイントの決定に研究者（医師）の主観が入りやすい．また，実際には寿命短縮をしていても，そうした重大な影響を見逃しやすい．例：前立腺癌に対するエス試験で実際に用いられた，あるいはトロゲン療法．

プロトコール（試験計画書）に記載さB-2. 特定臓器別の罹患率あるいは，Ｂ -1 との組み合わせ (*a)

れた主要評価尺度を見ることによって評価する．結果判定法や試験デザイン，あるいは，ランダム化比較試
験の実施がしばしば不適切で，結論が信頼できなかったり，妥当な結論が得られない場合がある．したがっ

コメント：このエンドポイントもまた，総死亡よりも主観的なエンドポ
イントであり，エンドポイントの決定に研究者（医師）の主観が入りやすい．
また，実際には寿命を短縮し，生の質 (QOL) が低下していても，そうした
重大な影響を見逃しやすい．
C. 適切に評価された QOL（日常生活動作を，別の独立指標で評価）(*b)
D. 間接代理エンドポイント
1) 無病生存（Disease-free survival）て，試験結果の信頼性を評価するた

2) 非進行生存（Progression-free survival：PFS）

めには，試験論文を慎重に評価する

3) 腫瘍反応率 (Tumor response rate)必要がある．
患者が死亡するような疾患の治療方法について評価する場合，最も明4) 適切に評価がなされていない指標（scale）や測定値
情報源：米国国立癌研究所ウェブサイトの階層分類に基づいて，ISDB で作成した．

瞭で測定可能な評価指標は，治療が（http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/levels-evidence-adult-

生存を改善するかどうかである．しtreatment/）

かしながら，最も適切な主要エンド*a: 他の疾患に対する介入にも適用できるようにするために，ISDB マニュ

ポイントが生存であるのに，実際の臨床試験では，サロゲートエンドポ
イント（例えば特定の症状緩和，まアルの編者らが追加したもの．
*b:「慎重に評価された生の質」が総生存率と結合される場合には，この複合エンドポイントは A-2 として分類することができる．

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これらのエビデンスの強さには，
非臨床試験から得られるエビデンスを含んでいないが，新製品の吟味・評価には考慮が必要である．例えば，

BOX2

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研究デザインによるエビデンスの強さの分類

1a. 均質なランダム化比較試験（RCT）のシステマティックレビュー，または大規模ランダム化比較試験（メガ試験）．

薬物動態研究，用量設定試験，健常

1b．少なくとも一つのランダム化比較試験（RCT）

ボランティアを対象とした試験，毒2. コホート研究または非ランダム化比較試験のシステマティックレビュー

性試験（BOX4 および Annex 参照：

3. 症例対照研究のシステマティックレビュー

Annex は次号に掲載予定）．
２）エビデンスの信頼性はどの程度か？
臨床試験を評価するとき，エンド
ポイントの強さによるチェックリス

4. 症例シリーズ（低質コホート研究あるいは低質症例対照研究を含む）（*a）．
5. 批判的吟味をしていない専門家の意見
情報源：オックスフォード健康科学研究所，Evidence-Based Medicine センター，
エビデンスレベルと推奨レベル［www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#notes］

ト（BOX1 など）や，試験デザインに*a：症例シリーズの全例または皆無の場合：これは，ある療法の利用前には全患よるチェックリストを使用すると便者が死亡していて，ある療法導入後には何人かが生存可能となった場合．さらに利である．JADAD スケール6）のような単純で確立したスケールは，初は，ある療法が利用できるようになる前には何人かが死亡していたが，その療法導入後は死亡が 0 人となった場合には，1c に分類されうる．

心者が臨床試験の質を評価するために使用するには非常に便利である

Skills Programme（CASP）は，ウェ

使用される際にも同じになることを（原註：これは，最初は，システマ

ブ サ イ ト［www.phru.nhs.uk/casp/

意味しない．例えば，インフルエン

ティックレビューや調査（例えば臨

casp.htm］臨床試験評価のためのい

ザ予防のためのオセルタミビルの効

床試験の質の時間的推移など）のた

ろんなツールを示している．

力は，高リスク者（例えば高齢，慢めに多数の臨床試験を評価するため

３）具 体 的 な 試 験 デ ザ イ ン は 適 切性閉塞性呼吸器疾患，心血管疾患とのツールとして開発された）．臨床か？

糖尿病患者）については，きわめて試験の評価に際して 5 つの質問か●試験で検討した物質（新薬の候補）

限られている 9）． ところが，多くらなる：と，比較群は適切か？

の国で，これら高リスク集団のインときには，間違った比較群が用いフルエンザ予防のために認可されて(1) ランダム化されているか？

られる：例えば，確立した治療（標いる（訳註 2）．

(2) 二重遮蔽がなされたか？

準治療）がすでに存在するにもかか●試験期間は適切か？

(3) 脱落例に関して適切に説明がな

わらず，非標準治療やプラセボと比慢性状態の治療法の妥当性を判断較する，あるいは，標準治療でも最するためには，長期間の研究を必要

適用量以下と比較する，または，よとする．試験の目的によって，試験り多くの害反応が生じるような高用期間が適切かどうかを確認すること．

量の標準治療と比較することは，い終生にわたるような治療で用いる薬

ずれも誤りである．

剤（例えば降圧剤や脂質低下剤）の効されているか？
(4) ランダム化については，適切に記述されているか？
(5) 遮蔽について，適切に記述されているか？
どの質問でも，「はい」なら 1 ポイ

試験で使われる製品は，市場に出力や害反応について，信頼性が高いントを記録する．3 ポイント以上をす製品と正確に同じかどうか，すな

結論を出すのに 2 か月や 3 か月の「質のよいランダム化比較試験」とす

わち，同一製剤，同一添加物，同一

試験期間は不十分である．薬剤の発る．

使用ルートかどうか，なども考慮す

癌性が認められるようになるまでにべき点である．治療に対するアドヒ

は，何年もの長期間を要する（訳註（シスの ）CONSORT statement ，アランスや害作用の面で影響があり

3）．

テマティックレビューのための）

うるかもしれないからである．

●統計学的検定は，試験目的に照ら●試験の対象となった集団（適応状

して適切か？

他のツールは（臨床試験のため
7）

や QUORUM statement

8）

が あ る

（QUORUM は 臨 床 試 験 や シ ス テ マ

況）
は適切か？

比較試験は，しばしば，新製品がティックレビューの報告基準を述べ臨床試験が実施された時の対象集標準治療に劣らない（非劣性），また

ている）
．英国の
「Critical Appraisal

団や，適応疾患は，新製品が実際には，同程度に有効（同等性）というこ

（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber37

第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行とを証明するだけのようになっていp 値と統計的検出力を点検すること．

員 2 人 と 11 人 の paid consultant

る．これらは，新製品が既存の治療害の分析に際しては，害反応が使用

有報酬顧問医）は，対照薬剤としたよりも優れているかどうかの判定に製剤とは無関係の有害事象として誤ナプロキセンには心保護作用があは役立たない．製薬企業による臨床分類されていないか，という点をはると書くことによって，ロフェコ

試験の大部分はこのような試験であじめとして，有害事象について害反キシブの心毒性を隠そうとした 11,12)．

る．優位性試験は，新製品がプラセ

応の兆候を注意深く検討すること

PubMed などのデータベースでは，ボに対してすぐれているかどうかの（Ⅳの B 節と Annex を参照：Annex

タイトルとアブストラクトのみが表試験にしか実施されていない．

は次号に掲載予定）．臓器別罹患率

示され，論文そのもののデータが掲

４）その臨床試験にバイアスはない

が，新製品で増加したような場合に載されていないために，紛らわしい．

か？

は，二次アウトカムとしてではなくしたがって，本文を読まずに要約だて，単に有害事象として分類されてけでは，いかなる結論もしないこと．

いる場合がある．

６）研究者の利益相反は？

重大なバイアスがないかどうかは，慎重に考慮しなければならない．バイアスのチェックは比較的容易であ論文の著者は，結論の理由や根拠

利益相反の記述をみること．出版

る：となる引用文献を明らかにすることされたものは，製薬会社の従業員や，●試験開始時（ベースライン・デー

なく，結果の解釈をしていることが有報酬顧問専門医によって書かれた

タのチェック）：あるので，注意が必要である．例

ものなのか，あるいは利益相反はな

両群のベースライン・データの違い

えば，ロフェコキシブの VIGOR 試

いと明言した著者によって書かれたをチェックする．重要なベースラ

験の著者ら（スポンサー企業の従業ものか？

提示されたデータからはイン・データの差に関して，p 値が0.05 に近い場合や，0.05 未満とな

BOX3

臨床試験の評価に際してチェックすべき事項のまとめる場合さえしばしばある．それでも著者が「背景データに差はない」と主張している可能性があり，しかも主要な結果の分析に際して，背景因子の差を調整していない場合がある．
●試験期間中の脱落で両群にアンバ
ランスは？：

1. その試験の目的は何か？
a) 治療は必要か？（Ⅱ .A と BOX1 参照）b) アウトカムの指標（エンドポイント）は適切か？（BOX1 参照）c) 有効な治療が利用可能か？
2. 研究デザインのエビデンスの強さは？（BOX2 参照）．
3. 具体的な試験デザインは適切か？
a) 試験の対象物質（新薬の候補）と，比較群は適切か？

害反応により試験から脱落した患者b) 試験の対象となった集団（適応状況）は適切か？

を，試験報告で考慮しているかどうc) 試験期間は適切か？

かは，非常に重要である．考慮していない場合には，両群の比較性にアンバランスが生じ，結果に影響する（訳註 4）．
●試験終了時の結果の測定：
アウトカムの評価が操作されているかどうかのチェックは，最も重要なチェック事項である．主観的アウトカム尺度が用いられている場合には特に注意が必要である 10)．
５）
結果の解釈
著者の
「結果の解釈」は慎重に点検しなければならない．著者に利益相反がある場合には，しばしば誤った解釈をする ( 註 5)．効力判定のための統計的検定，有意水準，信頼区間，d) 統計学的手法（優越性，同等性，非劣性）は試験目的に照らして適切か？
4. その臨床試験にバイアスはないか？
a) 試験開始時：ランダム化の方法，両群の比較性（ベースラインデータの差の有無）b) 試験期間中と終了時：遮蔽は保たれているか？脱落は害反応の結果
では？
c) 試験終了時：結果の測定が操作されていないか点検を（主観的評価指標が用いられている場合，特に）5. 結果が誤解釈される要因はないか？
a)intention-to-treat 解析（ITT）：試験計画書で規定されていたか．結果はITT を基礎として解析されたか？
b) 効力の解析で：統計的検定，有意水準，信頼区間，p 値，統計的検出力c) 害の解析：害反応が新製品に無関係の有害事象として誤分類されていないか？
6. 研究者の利益相反は？

38

The Informed Prescriber（完全に）理解不能な結果が記載されている場合には，その理由として，
著者に利益相反がある，という解釈が可能である．
BOX3 には，エビデンス評価に際第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）

Box4：害反応リスクの完全な評価に必要なデータ
1) 前臨床データ（Annex-3 参照）a) 化学特性（構造類似性を含む）：重篤な害を生じた薬剤との類似性（Annex-3.2 参照）

して確認が必要な事項を要約した．

b) 薬理試験（一般，有効性，安全性）

例えば，全生存率を評価した介入試c) 毒性試験（急性 / 単回毒性，亜急性 - 慢性 / 反復毒性試験，癌原性，遺験が発見できなかった場合には，それが欠けていることを記事で明確に記述することが大切である．しかしながら，データ操作には，ますます洗練された複雑な手法が用いられるようになってきたため（特に製薬会伝毒性，生殖毒性）d) 薬物動態学的データ（吸収，分布，代謝，排出：ADME），特に曲線下面積（AUC），Cmax，tmax，プロドラッグ，活性成分，代謝物について．
肝代謝性か，腎排泄性か？
2) 臨床データa)ADME，特に AUC，Cmax，tmax など薬物動態データ．プロドラッグ，
活性成分，代謝物についても必要．第 I 相試験データ．

社が後援する試験で），臨床試験のb) 用量反応関係を示すデータ

欠陥をすべて指摘することは，だc) 第 II 相試験（小規模の，効力と安全性に関する予備的試験，用量設定

んだんと困難になってきている 14)，という点についても認識が必要であ
ろう．

目的試験，ブリッジング目的の試験として実施される）
d) 第 III 相試験（大規模なランダム化比較試験）．
3) 市販後の長期ランダム化比較試験，もしくは，有効性と安全性のための市販後大規模比較試験（第 IV 相試験）．

4) 市販後のファーマコビジランスデータ（市販後監視）．
Ｂ． 害 作 用 (adverse effect) / 害

5) 大規模長期の疫学的観察的な死亡率データ．

(harm)

6) 疫学研究（エコロジカル調査，症例対照研究，コホート研究）：これは新製品は通常，効力を指標として承認され，有害面の結果については，
二次的な問題として扱われている．
しかしながら，害作用 / 害を考慮す
ることは，効力と同程度に重要であ

市販後に問題提起された害反応の危険性を明確にするために実施される．例えば，相互作用の可能性や，高齢者や小児，妊婦，腎不全患者などの高リスク群の人で害の程度はどうかについて知るためである．
7) 上記の研究に関するシステマティックレビューとメタ解析．
8) 症例報告：モニタリングセンター（FDA や WHO）に送付された害反応
症例報告，訴訟事件の症例（判例報告，裁判で得られる証拠類）など．

る．
「risk リスク」
ではなく
「harm 害」という語を用いるべきであるとの議の有害性を斟酌する必要がある．

論については，Annex-1 を参照され新製品の安全性については，（臨たい（Annex は次号に掲載予定）．

床試験期間中，つまり）市販までのBOX4 に記載したデータの多くは，［http://npojip.org］）の経験を Annexに載せているので，参照されたい（Annex は次号に掲載予定）．

何年もの間，確実なことはわから

新製品の場合には公開されていないない 15,16)( 訳註 6)．そのため，新製ので，製薬会社に提供するよう要請

品は常に点検が必要である．市販製品が使いやすいことは，患者のする必要がある．

後，時間の経過とともに様々な情報ために有益といえる．例えば，錠剤

効力評価のための試験には通常，が利用できるようになり，害反応のを小型にすること，1 日の服用回数何百人程度の患者が対象となるため，

程度（リスク）が確認できるようになを減らすこと，皮下注射よりも経口まれな重篤害反応，たとえば 500

る．BOX4 にあげた情報源から，で剤とすること，治療期間が短いこと

人に 1 人といった頻度の反応を初きるだけ多くのデータ（一例の症例などで，患者が治療計画を遵守する期の臨床試験で示すことは困難であ

報告でも）が示唆する害反応のシグ可能性は高まる．使用法が容易になる．理想的には，BOX4 で示したよ

ナルに注意を払う必要がある．

ることは保健医療サービスにとってＣ．利便性について

うな，できるだけ多くの情報源から

新製品の害反応の危険性に関すはプラスであり（たとえば、静注製の情報で，その新製品の害の完全リる因果関係の評価方法や動物実験剤であったものが経口剤に代われば，

スク情報を確認する必要がある．しデータを用いた評価の例の詳細につ医療スタッフの時間を節約でき，必かしながら，新製品では，重要な情

いては，日本の医薬品情報誌（TIP

要器材も減らすことができる），安報は未知であるため，用心深く未知誌と薬のチェックは命のチェック

全性も高まる（たとえば細胞毒製剤

（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriberの場合、使用前に製剤調整の必要がなくなれば，安全性が増す）．貯蔵時の要件（特に気温の高い地域においては）も考慮する必要があり、品BOX5

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新製品の利点 / 欠点の総合的評価

例 1 明らかに安全だが，効果が劣る
短期臨床試験では，エトドラク（英国で 1986 年に最初に市場に出た
非ステロイド抗炎症剤）は，ナプロキセンと比較して胃障害は少ないと質の保持、安全性および取り扱いの報告された．しかし，後に英国の Drug Safety Research Unit（DSRU）の容易さ、似たような包装のため異なPrescription-Event Monitoring システムを用いたところ，9109 例の患者

る種類の薬剤や異なる用量の薬剤をのわずか 56% にしか効果がなかった，とエトドラクを評価した．DSRU は，取り違えるリスクを避けることも重要である．
包装に関する評価は，フランスの医薬品情報誌 La Revue Prescrire とエトドラクの平均常用量（400mg）では，効力を得るためには低用量過ぎると結論した 17)．
例2ある害反応が減少しても他の害反応が増加する

コキシブ系非ステロイド抗炎症剤 (NSAIDs) は，胃腸障害の多い従来型

その英語版（Prescrire International）

NSAIDs と比較して，内視鏡で見た場合の胃十二指腸潰瘍や胃のびらんがを参照されたい：Prescrire Editorial

少ない．疫学的研究からも，セレコキシブは従来型 NSAIDs と比較して上Staff 著，包装の質について：規制

部消化管出血を生じる頻度が低いことが示唆される．しかしながら，長期

当局の無視，Prescrire Int 2005;14(77)：114., Prescrire Editorial Staff
著，2004Packaging 賞，Prescrire
Int 2005;14(76)：66.

患者用情報

リーフレット（不十分で理解不能な試験の結果では，セレコキシブは従来型 NSAIDs と比較して，重大な潰瘍
合併症（例えば出血や穿孔）を有意に減少しなかった．VIGOR スタディで発見された予想外の知見は，ナプロキセンに比較してロフェコキシブで心筋梗塞が有意に高率に発症したことであった．また，最近回収されたロフェ
コキシブの使用経験によれば，コキシブ剤による胃腸障害の認容性の良さと重篤な心血管イベント発症リスクには『トレードオフ』の関係があるよう

古い情報のために使用過誤の危険性

である．

が高まる）
も参照のこと．

（参考資料：コキシブをじっくり検討すること．DTB 2005; 43:1-6.）

しかしながら，楽に使用できることが高い代償を要する可能性につながりうることにも留意しておく必要便性）はそれぞれ，切り離して考慮

Ａ．新製品に関して，各国の事情，がある．1 日に用いる回数が少ない

することはできない．既存の治療と個別の事情を考慮するということは，薬剤吸収に要する時比較して新製品に利点が大きいかど

ランダム化比較試験は通常，効力間や，排泄半減期が長いことを意味

うかを，総合的に判断しなければなを評価する．すなわちある一定の管する．したがって，患者によっては，らない．例えば，新製品は標準治療理された条件（例えば，詳細に定義

蓄積して血中濃度が増加する可能性と比較して効力がわずかしかすぐれされた患者が密接にモニターされがある．そして，害反応のために中ない場合，害反応が標準治療よりもる）の下で使われるときに示された止したとしても，高いレベルの血中大きければ，その新製品は有用と評

効力の評価である．したがって，文

濃度がしばらく持続するために，反価できない．新製品が標準治療に比化や人種など異なる集団に，この研応がさらに重篤になる可能性がある．

較して安全にみえるとしても，それ究結果を外挿できるかどうかについ

例えば，中毒性皮膚壊死融解がさまは単に使用経験が浅いだけ，あるては，慎重な配慮が必要である．新

ざまな薬剤で生じる（長時間作用型

いは用量が比較的少ない（したがっ

製品の価値を考慮する際には，それの薬剤でより重篤例が多い）．徐放て効果も少ない）ためだけかも知れ

ぞれの国により人々の構成の違い

性のテオフィリン剤では痙攣が生じない（実例については BOX5 参照）．

（人種，年齢など），保健医療システ

やすい．患者にとって薬剤の害／益あるいは，新製品は安全性に関して

ムの違いなどを考慮することが必須

比率が増加するなら，使い方が容易

従来のものとは異なる側面を持っである．例えば，年齢や合併症のな薬剤は，総合的に考慮すると，不ている可能性もあり（例えば，肝代有 無， 妊 娠， 文 化， 人 種， さら に利な点が大きくなる．

謝ではなくて腎排泄性である可能性，は，経済的，その他の因子（診断設あるいは，異なる種類の相互作用が備の違い，貯蔵設備など）によってⅤ．当該製剤の全体的な価値を判断

関係している），それは特定の明確も，介入の効果は変化しうる．

するな状況に役立つとみなされうる．

上記の 3 つの基準
（効力，害，利以下は，考慮すべき因子である：●製剤の安全域（中毒域と治療域と40

The Informed Prescriber

第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）

くの薬剤がこの酵素で代謝されるのしている．例：BOX6 および BOX7

例えば，ジゴキシンやテオフィリ

で，個人における酵素活性の差は，参照．

ンの安全域は狭く，これらによる毒その個人における薬剤に対する反応性はしばしば深刻であり，死亡に至の差となって現れうる．

Ⅵ．費用ることすらある．これらの薬剤（例●重篤な害反応の出現が予測可能か，

Ａ．治療上の真の価値（進歩と言ええば重篤な喘息に対するアミノフィ防止可能か，検出が容易かるのか）に照らした比較の差）の幅リン）の使用には，テオフィリンの

もっぱら腎で排泄される薬剤の最費用（価格）は，新製品を使用する

血中濃度測定などによってきちんと適用量は，患者の腎機能に応じて計べきかどうかを決める際に重要な要したモニタリングが必要である．し算することが可能であり，必要に応素である．したがって，新製品を評

かし，薬物のモニタリングが，費用

じて（濃度測定が可能なら），薬物モ

価する際，既存薬剤との価格比較をや設備の関係で容易に実施できない

ニタリングの手法でモニターをする

通常含まなければならない．しかし場合には，たとえ喘息重積状態でことができる．しかしながら，チトながら，薬剤の選択は，もっぱらあったとしても（特に 1 年未満の乳クローム P450 薬物代謝酵素活性の新製品の臨床的価値（効力，安全性，

児では），これらの薬剤は安全には低い人では，薬剤の血中濃度が高く利便性）を標準的治療と比較してな使えない．

なる危険があることを薬剤使用前にされてきた．

●薬物代謝酵素活性の人種差：知ることはできない．

チ ト ク ロ ー ム P450（CYP2D6）は，抗不整脈剤や抗うつ剤，神経通常は，新製品は，標準的従来型●重篤な害反応が出現した際，治療薬剤よりもはるかに高価である．具が可能かどうか体例は多数ある：抗ヒスタミン剤

遮断剤など重要な薬剤群の代謝に多くの害反応は，一旦出現してし（鎮静性 対 鎮静の少ない薬剤），抗関係している．一部の人々ではこまうとコントロールが困難である．

うつ剤（三環系抗うつ剤 対 セロトの酵素活性が非常に低いか，欠損

た と え ば，torsade de pointes 型 不ニン再取り込み阻害剤 SRI）
，抗ア

しているために，CYP2D6 で代謝さ整脈，脳内や髄膜内の出血，脳卒中，

レルギー剤（吸入ステロイド 対 ロ

れる薬剤の代謝が阻害され薬物が蓄

肺動脈塞栓症，神経障害や神経損傷

イコトリエン受容体拮抗剤），降圧

積され，害反応のリスクが増加すなどである．これらの害反応は，比る．例えば，白人の約 7% は降圧剤

較的まれな場合であっても，深刻とBOX6：La revue Prescrire（仏）debrisoquine の代謝酵素活性が低い

考える必要がある．このことを考慮が用いているスケール（poor metabolizer である）が，東洋

した場合，重大かつ不可逆性反応

すばらしい（Bravo）

人ではそうした poor metabolizer はを呈する前に，軽度の害反応が出現

真に進歩あり（A real advance）

わずか 1% しかいない 18)．

する薬剤がむしろ好ましいと考える

利点あり (Offers an advantage)●疾患罹病率の人種差，ならびに治必要がある．筋緊張異常や静坐不能療に対する反応性の人種差：症（アカシジア），パーキンソン症状

白人の 25% は虚血性心疾患（IHD）のような錐体外路症状は，軽度の害で死亡するが，日本人は虚血性心反応ではないけれども，torsade de

疾患（IHD）では 7% しか死亡しない．

pointes 型不整脈よりは，コントロー

したがって，たとえ，スタチン剤のルが容易である．じんま疹やアレル効果が白人において証明されたとし

ギー性鼻炎の治療に伴って生じる鎮ても（註 7），そのエビデンスは日本

静は不都合な害反応ではある．しか人には外挿できない．そして，これし，非鎮静性抗ヒスタミン剤テルは発展途上国に住んでいる人々にフェナジンの高用量を用いて致死性

とっても同様と考えられる．

の不整脈が生じる危険性と，眠気の●薬物代謝酵素活性の個人差：

不都合を比較する必要がある（註 8）．

有益かも (Possibly helpful)
新規性なし (Nothing new)
判断保留 (Judgment reserved)
不可 (Not acceptable)［www.prescrire.org］

BOX7:Worst Pills Best Pill( 米 ) の総合評価スケール
使用しないこと (Do not use)
限定使用 (Limited use)
販売開始後 5 年間は使用しない(Do not use until 5 years after
release)

チトクローム P450 薬物代謝酵素（アイソザイム）の活性には，個人差Ｂ．総合評価尺度がある．例えば，CYP3A4 の活性は，情報誌によっては，新製品に関し

最高 40 倍もの個人間差がある．多て総合評価尺度を，絵や短文で表現＊「使用（を推奨する）」という分類自体がない点に注意［http://www.worstpills.org/］（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行

41剤（利尿剤 対 アンギオテンシン受師，看護師，検査室スタッフならび

容体拮抗剤 ARB）
．しかし，高価なに患者に対して時間をかけること

医療専門職用の情報は，医療専門

薬剤に治療的価値が伴っていない例になる．これら関連経費はしばし職が知っておくべき情報に限られは枚挙にいとまがない．そして，新ば，かなりなものとなる．

ている場合がある．患者が治療につ製品が有害なだけで効力は劣り，ただ高価なだけであるという可能性をⅦ．患者が知っておくべきこと

図 1：新規降圧剤と，従来型降圧剤の 1 か月分薬剤費比較 ( 日本 )（情報源：薬のチェックは命のチェック）

常に考慮する必要がある．
同じクラスの新製品がいくつか市場に出回ってくると（例えば鎮静の少ない抗ヒスタミン剤やスタチン，
ロイコトリエン受容体拮抗剤，アンギオテンシン受容体抑制剤 ARBなど）薬剤名は異なっても，製剤としての差はほとんどなく，「me-toodrug（ゾロ品）」と呼ばれる．
費用の比較は，さまざまな方法で示すことができる．棒グラフ（図 1，
図 2，図 3）や表で示すこと（表 1）もできる．

図２：スタチン剤「me too」の価格比較（28 日分の薬価）( 情報源：Dialogo sui Farmaci; イタリア )Ｂ．比較は適切かつ実際的でなければならない
価格は通常，1 日量（または他の
適切な用量），あるいは適切な包装
単位で，少なくとも一つの標準治療
薬剤あるいは，臨床試験で比較した標準薬剤と比較する必要がある．価
格比較は，期間も考慮して比較する．
たとえば，長期間使用する薬剤の場

図３：新規薬剤 ( テリパラチド ) と標準薬剤（ビスホスホネート）の価格比較 (28 日分 )（情報源：Dialogo sui Farmaci: イタリア）

合には 1 か月単位など．抗生物質の場合には，実際的な治療期間を考慮して比較する．1 日当たりの価格
ベースだけの比較は誤解を生む場合がある．
Ｃ．薬剤使用による追加費用を念頭に製薬企業によって（あるいは国のレベルで）決められている価格は，薬剤を使用する際の総費用の一部だけであることに留意が必要である．

事例紹介：Dialogo sui Farmaci（イタリア）「me too」新製品（いわゆるゾロ新）が販売されるとき，イタリアの医薬品情報誌 Dialogo sui Farmaci は，新製品と同じクラスの薬剤，例えばロスバ
スタチン 対 他のスタチン（図 2 を参照）を比較する．新製品が新しい系統の薬剤の場合（例えば，骨粗鬆症用のテリパラチド）では，臨床試験で比較

例えば，薬剤の使用には器材を要すに用いた有効性が似た薬剤の費用と比較する（図 3 を参照）．新製品の臨床る場合がある（例：静脈注射）．また，試験がプラセボを対照としたものしかない場合には，従来第一選択薬剤（標

処方をし，調剤し，使用し，モニタ準治療）と考えられているものと比較する．

リングを行う場合には，医師，薬剤（Dialogo sui Farmaci; イタリア［www.dialogosuifarmaci.it］

42

The Informed Prescriber

第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）のシステマティックレビュー 19）の

表 1：英国におけるスタチン剤の年間薬剤費用

結果，オセルタミビルを高齢者に予防使用した場合，とくに，精神病神経症状，糖尿病悪化（高血糖），腎障害，徐脈と QT 延長，四肢痛など，高リスクの合併症を有する人にとって有害な害反応を生じることが判明したため，むしろ高リスクの人には禁忌と考えるべきである．

* 薬価は Drug Tariff and Chemist & Druggist prices から算出．
スタチンの中間的用量（例：アトルバスタチンやシンバスタチン）の薬剤費は，最大量をいた場合よりも高価な場合がありうる．
情報源：スタチン療法は今？ DTB 2001;39：17-21.
*a: セリバスタチンは 2001 世界中で回収された．

BOX8

テンシン受容体拮抗剤，タクロリム
スなど）による発癌は，使用開始 1
臨床的な癌を生じる短期間の発癌と，

1. Worst Pills Best Pills（Public Citizen Health Research Group）

7 ～ 8 年以降に生じる新たな癌があ［www.citizen.org/］

る．そこで，試験開始 1 年までの

2. Treatment Notes ［www.dtb.org.uk/dtb/tnotes/titles.htm］

癌を除き，試験期間を 4 ～ 5 年と3. 薬のチェックは命のチェック

すると，実際には発癌性があっても，［www.npojip.org/english/check-up1/check-up03.htm］

プラセボ群との間に有意差を生じな

4. USP-DI（Advice for the Patient）― MEDLINE plus より検索可［www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginformation.html］

いことがあるので，試験期間はきわ[www.healthtalkonline.org]

6. 健康と病いの語りディペックス・ジャパン

めて重要である 20）．

［www.dipex-j.org］

7. オーストラリア National Prescribing Service: 消費者に便利な情報源のリンクあり（コレステロール低下剤，アンジオ

年以内に潜在癌の成長が促進されて患者のための情報の例

5. Healthtalkonline

訳註 3：免疫抑制作用のある薬剤［www.nps.org.au］

訳註 4：二重遮蔽ランダム化比較試験であっても，たとえば，ピモベン
ダンのような強心剤の場合，重篤な不整脈が生じた場合には，おそらくいて何を望み，何を知っておく必要（害反応の結果として生じうる症状

プラセボではなくピモベンダンと推があるか，を考えて，医薬品情報誌

を含めて）が記載され，どのような察可能であるため，その時点で脱落の記事に組みこむとよい．患者や市場合に薬剤の服用を中止すべきか，させると，ピモベンダン群の害反応

民を対象にした医薬品情報誌には，

あるいは，症状の改善や新たな症状が過小評価される 21)．

患者のための情報は必須である．医の出現などで用量を調整する必要

訳註 5：薬剤に対する評価のし方は，療専門職が患者に提供する情報のがあるか，などについても記載がな

国の各種審議会委員や研究班員になモデルを専門家向け医薬品情報誌

されていなければならない．

れるかどうか，あるいは学会内での発言力などにも影響しうるため，当が用意することも大切である．欧州連合（EU）は，製薬会社が患者用説

訳註 1：ノイラミニダーゼ阻害剤

該企業に対する直接的な利益相反は明書を薬剤パッケージに添付する（オセルタミビルやザナミビル）のなくとも，しばしば誤った解釈がなことを法律で義務づけている．しかコクラン共同計画チームでは，製される場合があり注意が必要である．

しながら，この説明書はあまりに長薬企業や EMA から得た試験総括報

特に日本の場合にこの傾向が著しい．

たらしく形式的で，本当に重要な情告書をもとにシステマティックレ

註 6：一般的にはこの通りであるが，

19)

．こ

薬害事件に至ったような薬剤の場合患者のための情報や説明は，薬剤

れはコクラン共同計画でも初めてには，承認のために添付した動物実を短期に使用した場合や長期使用の試みであるが，今後は，このよう験や臨床試験を点検するとすでに判で生じうる利益と害についての説

な試験総括報告書をもとにした薬明していること，1 例で因果関係を明が，バランスよくなされていなけ剤の評価も可能となってくる．

疑いうる場合が相当に多い 22)．しればならない．また，個々の害反応

訳註２：最近のコクラン共同計画

たがって，薬害防止の観点から，承報が隠されてしまっている．

ビューを行うことができた（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

認に用いた資料の早期開示が必須で

43

第 29 巻 3 号 2014（平成 26）年 6 月 28 日発行

Trials 1996; 17: 1-12.

15. Lasser KE, Allen PD, Woolhandler

ある．最近では，企業のデータ隠し

7. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton

SJ, Himmelstein DU, Wolfe S, Bor DH.

（報告バイアス，出版バイアス）によR, Moher D, Olkin I, Pitkin R, Rennie

Timing of new black box warnings

る効力の過大評価，害の過小評価のD, Schulz KF, Simel D, Stroup DF.

and w ithdrawals for prescript ion

結果，多くの人々が不要な薬剤を処Improving the quality of reporting

medications. JAMA 2002; 287: 2215-

方され害を被る傾向が著しくなってof randomized controlled trials. The

20.

きている．そのため，情報開示が必須である 23)．
註 7：2004 年以降のスタチン剤のランダム化比較試験では，白人を対象とした場合でも効果が証明されていない 24)．
註 8：テルフェナジンは販売中止となった．しかし，頻度は減少しているものの，代替薬剤フェキソフェナ
ジ ン に も，torsade de pointes は 生
じうる．他の非鎮静性抗ヒスタミン剤も同様である．
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21． 柳 元 和， ピ モ ベ ン ダ ン の 長 期 使 用

12. Juni P, Nartey L, Reichenbach S,

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Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk ofcardiovascular events and rofecoxib:

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年版（出版予定）

（隔月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

第 29 巻 4 号 2014（平成 26）年 8 月 28 日発行

新製品の批判的吟味：追加資料：害の評価

61

ぎる．そして，多くの医師は，利益と害について明確に説明する技量がISDB Manual (2005) Chapter 8 Reviewing a new drug: Is it a therapeutic advance?

なく，また，これらの側面について

Annex to Chapter8 (Evaluating harm)の重要な情報を持っていないことも

前回（2014 年 6 月号）「新製品の批判的吟味：治療上の進歩はあるか？」と多い．

題して，ISDB マニュアル第 8 章の本文を翻訳紹介し，解説した．欧米では，「害」という意味で「リスク」という薬剤の評価で動物実験，とくに毒性試験の結果を利用する習慣が乏しいため，言葉が使われることが非常に多く，同マニュアルでは，「害の評価」
に関して用いるべき毒性試験などに関する記

これが曖昧さや混乱を招いている．

述が追加資料（Annex）扱いとなった（起草を担当した訳者（HR）の初稿の段階広く用いられている「利益対リスクでは本文に含めていたのだが）．今回は，害の評価に関して必要な事項を解比」という表現は無意味である（その説した追加資料 (Annex) 部分を翻訳し，解説を加える．

ような比は存在しない）．医療介入

TIP 誌や「薬のチェックは命のチェック」誌の記事に初めて接した読者からを行う決定を下す前に，介入によるは，「なぜそんなことまで言えるのか？」「極端すぎる」との批判が寄せられ

利益と害の重要性を比較検討するべてくることがある．しかし，臨床的・疫学的な害のデータが揃っていない段きであり，それは医師と患者が一緒

階で，一見極端ともいえることを大胆に予測できたのは，因果関係の判定にに行うことが理想的である．その他，

前臨床データを積極的に活用してきたからである．

利便性や費用などの有利または不利

この方法と，それによって導き出された予測が正しかったことは，その後な点も重要であるかもしれない．この臨床的・疫学的データによって裏付けられてきた．前回紹介した本文との分析には，利益と害の両方を考慮

ともに，今回の害の評価の方法についても，じっくりと読んでいただけれする際と同じ観点を用いることが必ば，薬剤の批判的吟味を，医薬品情報誌がどのようにして行っているかを理要となる．これらの観点は明白であ

解し，疑問のかなりの部分が解消されるのではないかと考える．2013 年にるが，一般的に認知されてこなかっ医学ジャーナリスト協会賞・特別賞を受賞することができたが（http://meja.

た．このような状況において，利益jp/），その授賞理由はまさしく、こうした実績によるものと認識している．

または害には以下の 4 項目の観点

基本的心構えとしての「リスクというより害を議論すべき」という含蓄の深い言葉も，心にとどめていただきたい．用語は重要である（HR）．

がある 1（訳註 1，2）．
1. 害の性質，すなわち，症状，重症度 ，時間的経過（発症，期間，

1.「リスク」
より「害」
を議論すべきくことが大切である．医療介入を薦

可逆性）

医療従事者は，治療による利益とめる医師は，その利益が起こりうる

2. 頻度

害に関する自らの理解や認識を，で害を上回ると信じて薦めるものであ3. 発症する人にとっての重大性

きるだけ詳しく患者とその家族に話る．多くの場合，どのような利益と4. 発症を予知，減じ，予防する手す必要がある．その際，利益や害に害があるのかを詳しく説明するには，立てがあるか，どうすれば利益を関する重点の置き方は，人によってまた，その説明を患者がどう感じた

最大にできるか．

大きく異なるという点を認識しておかを知るためには，診察時間は短す

訳註 1：上記 4 点に加えて，次の項目で述べる因果関係がどのように評価されているかを意識する必要がある．
「因果関係なし」という国やメーカーによる評価は，しばしば意図的になされるので，それを信じるとしばしば評価を誤るので注意が必要である．例：タミフルによる突然死や異常行動後の事故死（薬のチェックは命のチェック，No122005 年増刊，TIP 誌 2008 年
7/8 月号，2011 年 7 月号，12 月号など多数 )訳註 2：上記 4 項目（因果関係を加えて 5 項目）は，医療に用いることが適切であると評価できる薬剤についての観点である．
一方，日本では（海外でも）数々の薬害事件があり，害のために薬剤としての使用が不適切であるにも関わらず，使用し続けられているものも少なくない（イレッサや，タミフル，非ステロイド抗炎症剤 (NSAIDs) 系解熱剤がその例である）．これら
重大な害の場合には，以下の 3 項目について，検討が必要である（TIP 誌や，「薬のチェックは命のチェック」
誌では，常にこのことを意識して，薬剤の害を批判的に吟味してきている）．
1．その薬剤はどうしても必要か？
2．前臨床段階でわからなかったのか？
3．市販前にはわからなかったのか？

62

The Informed Prescriber

医師に期待されることは，それぞれの利益と害の性質および確率を知ったうえで，利益を最大化し害を最低限に抑える方法を知っているか，

第 29 巻 4 号 2014（平成 26）年 8 月 28 日発行（隔月 1 回 28 日発行）

Box 1. 因果関係分析のための基準（訳註 3）
１．関連性（Association）－何らかの疫学的な関連が認められる．バイアスと交絡要因を考慮する．

知らなければ調べて見つけることで２．時間性（Temporality）－原因となる事項が，結果となる事象に先行しある．しかし，期待する利益と潜在ている．その疫学調査は，時間性が証明されるように，適切に計画さ的な害をどうみなすのかを語れるのれているかを検討する．

は（明確に考えるために助けを必要とするが），患者だけである．医師は利益がどの程度患者にとって重要であるかを明らかにすべきである．

３．
一貫性（Consistency）－異なる集団で，かつ異なる状況の下で（すなわち，場所と時期を異にして），繰り返し関連が認められる．
４．強固性（Strength）－
a) オッズ比が高い（訳註 4a）b) 有意性が高い（p 値が低い）または，オッズ比の 95％信頼区間の下限

例えば，薬剤の服用や手術の利益が値が高い（訳註 4b）「それを受ける時の労力（面倒さ）にc) 用量反応関係がある

見合うものかどうか」，そして特定の害が特定の患者にとって特に危険
または耐えられないものであるかど
うかなどの点である．人が抱く恐れ，
望み，また優先事項は，大いに，そ５．特異性（Specificity）－例えば，サリドマイド胎児障害：関連性が特異である．（訳註 5）
６．整合性（Coherence）－他のエビデンスと首尾一貫している :・他の臨床的エビデンスと矛盾しない
・非臨床的（基礎的）実験から得られたエビデンスと一致している＊情報源 : 他の文献 2,3 による．

して予測不能なほどに多様である．
2. 害作用の因果関係の評価
薬剤の使用と害作用との関連は，（基本的には）疫学的手法に基づいて評価すべきである（Box1 を参照）．
これは，一例の臨床症例から因果関係を評価することができないということを意味するものではない．臨
床試験において重要な有害反応症例（訳註 6）が 1 件ないし数件報告されていることを発見した場合には，医学文献（例えば PubMed や Embase）
で公表された症例シリーズおよび／または疫学的分析研究報告を検索すればよい．もし 1 件とか数件だけて認められることが非常によくあしか症例報告が見つからなかった

る．症例対照研究のような疫学的分場合には，次のアルゴリズムを用い

析データが，有害事象と薬剤の有意てそれらを個別に評価することがな関連を示唆していれば，Box2 に可能な場合がある（Box2 を参照）
（訳

ある基準を使って因果関係を分析註 7）．

するとよい．

このアルゴリズムは，臨床試験報

例えば，糖尿病用薬剤ピオグリタ

告の著者らが，有害事象は研究対象

ゾンの臨床試験で，心筋梗塞，入院の薬剤とは無関係であると結論付の必要な重篤な動悸，虚血性発作なけた際に有用となり得る．著者ら

どの心血管イベントが時折報告さが治療とは無関係であると誤ってれたが，治験医師は，たいていそれ分類した有害事象が，このアルゴリ

らを無関係なイベントとして分類ズムを使うと疑わしい害反応とししていた 5．薬剤以外の原因が有害

訳註 3：因果関係が海外でも激しく議論された例として，たとえばフェノテロールによる突然死があり，疫学的関連，
時間性，一貫性，強固性，整合性について，すべて該当するため，因果関係が明瞭であることを論じた（TIP 誌 2002
年 1 月号）．
訳註 4a：リスク比，あるいはハザード比で表されることもある．いずれにしても，これは，点推定値が高いかどうかの議論である（95％信頼区間については，4-b）
で述べている．
訳註 4b：害についての議論であるから，当該薬剤群にイベントが多いかどうかが問題になるため，オッズ比（ハザード比などを含む）の点推定値が 1 を超え，95％信頼区間の下限値についても，1 を超えるかどうかが問題であるので，
このような表現となっている．
訳註 5：特異性が認められるのは，ごく限られた例であり，一般的には必要としない．
訳註 6：担当医が因果関係を否定し，単なる「有害事象」として報告されていることのほうが多い．

（隔月 1 回 28 日発行）

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Box ２. 薬剤の有害反応を評価するためのアルゴリズムの１例 (文献4）
いいえ 分からない 例
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合計スコア*
* 合計スコアが9以上の場合は確実な因果関係（definite），スコア5-8で因果関係の可能性が高い（probable），1-4で因果関係の可能性（possible）を示唆する．
1. この有害反応に関して，確実な証拠となる報告がすでにあるか．
2. 疑わしい薬剤が使用された後で有害事象が発生したか．
3. 薬剤が中止または特定の拮抗剤が使用された際に，有害反応は改善したか．
4. 薬剤の使用を再開した際に，有害反応が再発したか．
5. 単独で有害反応を引き起こした可能性のある他の原因があるか．
6. プラセボを使用した際に，有害反応が再び起こったか．
7. 血中（体液中）に毒性濃度の薬剤が検知されたか．
8. 用量増加で害反応が重症化，もしくは減量で害反応が軽減したか．
9. 当該薬剤または類似薬剤を用いて同様反応を経験したことがあるか．
10.何らかの客観的エビデンスで関連が確認されたか．

反応を引き起こした可能性もあるが，アルゴリズムに基づくと，それらは「因果関係の可能性がある」と分類されるべきである．さらに，ピオグリ
タゾンの動物実験データは，用量依

はい
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Box ３．薬剤の化学構造から作用が予測可能な例
例 1．1990 年 ／ 91 年， 尿 失 禁 治 療 剤 テ ロ ジ リ ン と の 関 連 でTorsades de pointes 不整脈が報告された．
ドイツの情報誌 Arznei-telegramm は，テロジリンの化学構造が，致死的な不整脈を引き起こすとして 10 年前に販売停止となった抗不整脈剤プレニラミンと非常に近いことに気がついた．薬剤の構造類似と害作用の類似

存性の心毒性を示し，その心毒性プ性に関する疑いについて同誌が出版した (arznei-telegramm 1991; no 8: 65)

ロフィ－ルは臨床試験で見られた毒ところ，製薬企業はすぐにテロジリンの販売を停止した (arznei-telegramm

性プロフィールと類似している．こ1991; no.9: 79)．この時まで，製造業者は両剤の化学構造の類似性を認識

れらの所見は，薬剤と有害事象の強い関連を示すものであり，したがって心血管イベントは「因果関係がほぼ確実」なピオグリタゾンの害反応と分類することができる．
抗うつ剤 SRI（訳註 8）の臨床試験における自殺イベントは，悪名高い6

もう一つの例である ．同様の理由
で，これらのイベントも少なくとも「関連の可能性がある」と分類されるべきである．

していなかった．
例２．アトモキセチンは現在，注意欠如多動性障害（AD/HD）の治療に承認されている．この薬剤は以前，国際一般名トモキセチンという名称で，抗うつ剤として臨床試験が行われていた．アトモキセチンは，フルオキセチ
ンなどセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）と化学構造が非常によく似ている．
このことは，両剤で見られる攻撃的行動などの有害反応を理解，評価する
手がかりとなる（arznei-telegramm 2005; 36: 33-4.）．

寄 稿 Arznei-telegramm [www.arznei-telegramm.de]， ド イ ツ，Wolfgang
Becker-Brueser 提供
3. 前臨床データとの一貫性を評価

臨床試験や診療で見られた何らかするの有害事象が，治療に関係している

3.1. 一般的な原則

かどうかを評価したい場合，他の臨訳註 7：1 例のみの場合，承認から間もない新製品の場合には，臨床報告は限られている．この場合には，次項（第 3）で説明するように，a) 前臨床データ（毒性薬理，毒性試験，薬物動態），あるいは，b) 第Ⅰ相試験の結果から，因果関係を推定することが可能な場合が少なくない．a) の例：イレッサでは，EGFR 欠損マウスは生後 8 日以内に，その多くが肺の虚脱，急性呼吸不全で死亡した（TIP 誌 2008 年 9 月号）．タミフルの睡眠中呼吸停止後の突然死は，7 日齢ラット 24 匹中 18 匹が数時間以内に呼吸不全で死亡したことから，因果関係ありと推定できる（TIP 誌 2005 年 2 月号）．b) の例：パキシルの敵意・暴力，他害
行為は，動物実験（サル）の結果（TIP 誌 2004 年 12 月号）
や，ヒト第Ⅰ相試験の結果（2009 年 8/9 月号）
で判明していた .
訳註 8：一般的には SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）と表記されるが，実際には選択的に働いているものではなく，メーカーがそういうイメージを持たせて造語したものであるので，ここでは SRI を用いる．
訳註 9：場合によっては，Cmax（最高血中濃度）や，脳中濃度との比，しかも健康人の血中濃度や脳中濃度ではなく，薬剤を使用する病態モデルでの血中濃度や脳中濃度（Cmax）を比較すべき例がある．タミフルによる突然死の因果関係の推定には，
非病態モデル（成熟ラット）と病態モデル（7 日例ラット）での血中濃度 Cmax や脳中濃度 Cmax との比較が重要であった（TIP 誌
2007 年 12 月号，2008 年 1 月号）．

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Box4：臨床的な影響（毒性）を予測するための動物毒性データ利
用例
例 1: ピオグリタゾン 5, 10

1. ラットでは，血糖低下作用を示すピオグリタゾンの用量 (3.0mg/kg/ 日 )は，慢性毒性を起こす用量 (3.6mg/kg/ 日 ) と大体同じである．
2. 最も重要な所見の一つは，心毒性であり，その内容は以下のようなもの（隔月 1 回 28 日発行）

3.4. 同じ動物での毒性と効力レベルの比
同じ動物での毒性と効力レベルの比も，因果関係を評価するのに重要なもうひとつの情報である（左記，Box4 のピオグリタゾンの例を参照）

がある（訳註 12）．
・心肥大 ( 安全量は 0.9 mg/kg/ 日，毒性量は 3.6mg/kg/ 日 )・局所壊死を伴う心筋症，心／肺の重量増加，あるいは肺出血（安全量は3.6mg/kg/ 日，毒性量は 14.5 mg/kg/ 日）
3. これらの所見は，ピオグリタゾンの有害事象（との因果関係）を解釈する上で重要である．心筋梗塞や心不全が，ピオグリタゾンの重要な害反応

3.5. 動物の毒性（安全）レベルに基づくヒトへの外挿：a) mg/kg( 体重換算 ) を使用してはいけないb) 曲線下面積（AUC）を使用する（訳の一つとして後に明らかになった．

寄稿 「薬のチェック」，日本，浜六郎提供[www.npojip.org] ( 訳註 13)註 9）c) AUC が入手できない場合には，床データだけでなく，前臨床データのような規制当局のウェブサイト

も，イベントとの因果関係を調べる

を検索すべきである．

のに大いに役立つ．
他のエビデンス，とくに実験で得3.2. 新製品の化学構造られたエビデンス（例えば薬理試験

新製品の化学的性質を調べることや毒性試験）との整合性（一致）を議も有用なことがある．新製品の化学論することは重要である．ヒトの構造を既存の薬剤と比べることで，安全性薬理試験と急性・慢性毒性

どのような類の効果が展開するの試験（単回・反復毒性試験）におけかという印象を得ることができる．

る類似した所見を探すとよい．何

この比較は，同じ適応で販売されてらかの所見を見つけた場合，動物いる薬剤に限定するものではないとヒトで活性体（非結合型薬剤がよ（Box3 の例を参照）．

り好ましい）の AUC（曲線下面積）値を比較する（訳註 9）．動物とヒト3.3. 害作用のプロフィールを考慮すの AUC 値が近ければ，ヒトで見らるれた有害事象が薬剤と関連してい心電図の QT 間隔や，ホルモンとることを示している．一般に製薬企

心血管への影響などの安全性薬理業は，リスクを評価するために必要試験のプロフィール，単回投与あな決定的に重要なデータを公開しるいは反復投与における毒性プロ

たがらない，ということを認識しフィール，発癌性試験は，有害事象ておかなければならない．したがっ

との因果関係を評価する際に有用て，それらの重要なデータを請求でである．

きるときにはいつでも請求し，FDA

mg/m2（体表面積換算）を使用する．マウスは mg/kg の 9 ～ 11
分の 1，ラットは mg/kg の 5 ～
6 分の 1 でヒト用量に換算する（訳註 10）AUC は，化合物の血中濃度と生体内での滞留時間を考慮に入れているため，最も包括的な薬物動態学
的エンドポイントであると考えられている (ICH-S1C7,8,9)．動物に毒性を示さない限界量（最大無影響量：
NOAEL）における活性体（訳註 11）の AUC と，ヒト用量（通常の臨床用量）における活性体の AUC を探す．
これら二つの比が，最も重要な薬剤の安全性パラメーターである．亜急性ないしは慢性毒性試験で，比が 1未満であれば，おそらくその物質
は 3 か月以上使用すると非常に有害である ( 例えばピオグリタゾン 10[Box 4 を参照 ] とゲフェチニブ 11)．
亜急性および／または慢性毒性試
験で，比が 1 から 3 であれば，その薬剤は 3 か月以上使用すると非訳註 10：マウス最大無影響量（NOAEL：最低毒性量ではないことに注意）が 100mg/kg の場合は，100÷10 ＝ 10mg/kg がヒト用量と同等とみなしうる．そこで，ヒトの臨床用量 2mg/kg と比較し，10÷2 ＝ 5 を概略の安全係数と考える．
訳註 11：一般には，当該薬物が活性かどうかは，添付文書や申請資料概要などで述べられているが，活性体の毒性が強い場
合には，必ずしもそれが明確に述べられていない場合がある．そして，示されているのは，ほとんどが毒性の少ない未変化体の血中濃度や AUC である場合，評価を誤ることになる．サルメテロールがその例である（TIP 誌 2008 年 4 月号）

（隔月 1 回 28 日発行）

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常に有害となる可能性がある ( 例えばセリバスタチンの比は ほぼ 2 であった )．
日本では，上記のようなデータ

Box 5
用例
例 2:

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臨床的な影響（毒性）を予測するための動物毒性データ利
フルチカゾン 12

フルチカゾン 200 μ g を 52 週間にわたって吸入したイヌで，副腎萎縮がが，薬剤の販売承認後，数か月以内

引き起こされたことを示す重要な動物毒性データを入手した．12kg のイヌに入手可能となる新薬承認情報パッのフルチカゾン 200 μ g 吸入は，ヒトの 400μg/ 日と同等であり，これはケージ（NAP：国の審査結果報告書

臨床用量の範囲内である．

とメーカーによる申請資料概要の組
み合わせ）から入手可能である．
デー
タはインターネットで入手できる（訳註 14）．

吸入コルチコステロイドの処方のわずか 13％がフルチカゾンであった一方で，副腎障害を起こした患者の 94％がフルチカゾンを使用していた．報
告されたすべての症例で，推奨される用量以上のフルチカゾンが使用されており，臨床用量のフルチカゾンが副腎の機能不全を誘発し得ることが結論付けられた．

Box 5 と Box 6( 次ページ）は，動物ある小児科医は，吸入フルチカゾン・プロピオン酸塩（FP）の使用に関連における毒性データでどのようにヒする副腎機能不全の症例を経験していた．彼は，副腎障害と吸入コルチコ

トでの影響を予測することができる

ステロイドに関する疫学研究を報告する論文をどのように分析するかを当かを示す，別の 2 例である．
参考文献
1. Herxheimer A. Communicating withpatients about risks and harms. PloS
Medicine 2005; 2 (2):e42-43.

方へ質問してきた．その論文は，副腎障害と FP の非常に密接な関連を示していた．われわれは動物とヒトでの FP の薬物動態と慢性吸入毒性試験を検証した．それらのデータは，FP にはコルチコステロイド受容体への結合親和性があり，それはデキサメタゾンよりも 18 倍強力であること，そして排泄半減期は 2.4-3 倍長く（5-6 時間に対して 14.4 時間），通常の臨床用量範囲内（400 μ g/ 日）で組織学的に確認された副腎萎縮をイヌで引き起こすことを示していた．FP の トラフ値は，第 I 相試験で 1 週間後に上昇し2. F i s h e r F D . A n i n t r o d u c t i o n t oて検出閾を超えた．6 か月以内に，通常の臨床用量で吸入 FP の治療を受け

epidemiology – a programmed text.

た患者の数人は，副腎皮質ホルモン（ACTH）を用いた検査で non-responder

Appleton-Century-Crofts/New York (Aとなった．

Publishing Division of Prentice-Hall, Inc)

寄稿 「薬のチェック」，日本，浜六郎[www.npojip.org]（訳註 15）

1975.
3. Rothman K J and Greenland S. Causationand causal inference in Rothman K J andGreenland S eds. “Modern Epidemiology
2nd Edition” Lippincott Williams &Wilkins. 1998.
4. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM,
Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E,
Domecq C, Greenblatt DJ. A method for
estimating the probability of adverse
drug reactions. Clin Pharmacol Ther.

1981 Aug; 30(2): 239-45.
5. P i o g l i t a z o n e h y d r o c h l o r i d e , N e w
Drug Approval Package (NAP): Japan
Pharmacists Education Center 1999 (inJapanese) http://www.jpec.or.jp/.
6. GlaxoSmithKline, Study Reports ofParoxetine for pediatric and adolescent

7. ICH Guidelines : Safety Guidelines
www.ich.org/UrlGrpServer.jser?@_
ID=276&@_TEMPLATE=254.
8. S1C : Dose Selection for Carcinogenicity
Studies of Pharmaceuticalswww.ich.
org/UrlGrpServer.jser?@_ID=276&@_
TEMPLATE=254;

patients: Unipolar Major Depression:

9. Addendum to S1C: (Addition of a Limit

S t u d y 3 2 9 : w w w. g s k . c o m / m e d i a /Dose and Related Notes) www.ich.

paroxetine.htm

org/UrlGrpServer.jser?@_ID=276&@_

訳註 12：このほか，3,6mg/kg 群で，脂肪組織の肥大化と，脂肪細胞と起源を同じくする骨組織の形成異常（骨量減少や骨形
成異常，骨端線閉鎖）などが同じ慢性毒性試験で認められていること，同用量 1 年投与で膀胱癌が増加していたことも TIP 誌
2000 年 4 月号で触れた．
訳註 13：TIP 誌（2000 年 4 月号 10 月号，2006 年 1 月）
，薬のチェックは命のチェック（2001 年 1 月創刊号）
では，ピオグリタゾンの毒性について述べたが，その後，欧州（特にドイツ，フランス）では，前立腺癌の多発，骨折の多発のためにピオグリ
タゾンの販売を停止し，回収措置を講じた（TIP 誌 2010 年 12 月号，2011 年 6 月号）
訳註 14：現在は，PMDA の「医療用医薬品の承認審査情報（検索ページ） http://www.info.pmda.go.jp/info/syounin_index.
html

および http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/shinyaku_previous_index.html（1999 ～ 2000 年分のみ）で入手可能である．

訳註 15：薬のチェックは命のチェック No14（2004 年 4 月）
，TIP 誌 2004 年 3 月号，4 月号

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Box 6. 臨床的な影響（毒性）を予測するための動物毒性データ利用例
例 3：タクロリムス 13-15,
タクロリムス（プロトピック）軟膏のヒトでの使用は，大規模の長期ランダム化比較試験がまだ行われていないため，発癌性があることを示す確実なデータはない．しかし，0.03% と 0.1% のタクロリムスを使用し，偽薬と賦形剤の対照群を用いた 2 歳のマウスでの発癌性研究がある．この研究には AUC など毒性動態学的データと AUC などヒトの薬物動態データが含まれている．
低濃度 (0.03%) のタクロリムスは，すべての部位で賦形剤だけの対照群よりも多く癌を誘発した．したがって，臨
床での長期使用は悪性腫瘍を引き起こし得る．小さな乳幼児のほうが成人よりも影響を受けやすいと考えるのが論理的であろう．
2003 年 6 月 26 日，厚生労働省の諮問委員会は，「薬のチェック」と TIP 誌の動物の発癌性試験とタクロリムスの治療を受けた患者での同剤の濃度を考えると，癌の発生が予測できるとの主張に基づく要請に応えて，タクロリム
ス軟膏の使用に関連する発癌の危険性についての警告を添付文書に記載する決定を行った 13．
2005 年 3 月 10 日，米国食品医薬品局（FDA）
は医療専門家に対して，エリデル（ピメクロリムス）とプロトピック（タ
クロリムス）は潜在的な発癌性があるため，指示に従ってのみ，他の湿疹治療が試され効果がなかった場合にのみ処方するよう忠告した．さらに FDA は同 2 剤に関して医療専門家向けの説明書に黒枠囲みの警告を追加し，患者のための薬剤の使用説明書を開発している 14．
これらの対応は，FDA 小児科諮問委員会の会議（2005 年 2 月 15 日）に続くものである．この会議では，異なる 3種の動物での発癌性に関する所見が再検討された．データによると，エリデルまたはプロトピックの治療を受けた
小児と成人で，癌の報告は数件しかなかったが，薬剤の用量が増えるにしたがって，癌のリスクも増加することが示された．ほとんどの癌は，市販開始の数年後に，初めて明らかになるであろう．
2005 年 5 月 18 日，EMEA もエリデル（ピメクロリムス）とプロトピック（タクロリムス）の潜在的な癌の危険性について調査を始めた 15．

寄稿 「薬のチェック」，日本，浜六郎提供[www.npojip.org]（訳註 16）

訳註 16：その後，ヒトでも疫学的に癌の多発が報告されたので，前臨床段階のデータに基づく指摘が適切であったことが証明された（TIP 誌 2010 年 4 月号）．

TEMPLATE=254.

2003; 18: 86-90. This summary

10.Kusuri-no-Check Editorial team. Don't

is browsable at the following site:take ACTOS !!! Kusuri-no-Check (Check-www.fda.gov/ohrms/dockets/

up your Medicines) No1: 2004 ; p36-39

ac/05/slides/20054089OPH2_09_

and p43-47: browsable at www. npojip.

Rokuro%20Hama%20letter.pdf

org/english/check-up1/check-up04.

and www.fda.gov/ohrms/dockets/

htm.

ac/05/slides/2005-4089OPH2_10_

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2003): 6-9 : www.npojip.org/english/
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Rokuro%20Hama%20slides_files/frame.
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14.FDA pediatric Advisory Committee
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by inhaled fluticazone propionate. The

15.CHMP to look at potential cancer risk

Informed Prescriber. 2004; 19: 25-29:

with pimecrolimus & tacrolimus. SCRIPThis summary will be browsable at the(2005) 3053 (May 11): 30.

following site in a few months: www.
npojip.org/english/
13.Hama R and Shimazu T. Tacrolimus(Protopic) ointment and cancer
risk. The Informed Prescriber