（様式 20）成果報告書

TSUBAME 共同利用 令和４年度 学術利用 成果報告書

臨床情報統合データベースの機械学習解析
Machine Learning for Integrated Database of Clinical Information
浅井 聰
Satoshi Asai
日本大学 医学部 生体機能医学系 薬理学分野
Department of Pharmacology, School of Medicine, Nihon University
https://www.med.nihon-u.ac.jp/department/pharmacology/
臨床情報統合データベースに含まれる薬物投与・過去の診断や検査結果の履歴から疾患の発症・合併症進行リスクを予測するベイズモデルを構築しようとした。この目的のため、ベイズモデルにおいて少数のリスク因子を非線形効果まで含めて精密に評価するために、アニールド重点標本可逆ジャンプリーマン多様体上ハミルトンモンテカルロ法の大規模実装を開発した。効率化の工夫により従来の可逆ジャンプモンテカルロ法と異なり、大規模データのベイズマルチカーネル学習に実用可能なものが得られた。さらにこれまで開発した手法を実際の臨床データに適用し、既存の医療統計手法では検出できなかったバイアス効果を明らかにする等の結果を得た。
We developed an efficient large-scale implementation of Bayesian multiple-kernel learning based onannealed-importance-sampling-Riemannian-manifold-Hamiltonian Monte Carlo, with the goal ofestimating risks of disease onset and progression based on clinical information recorded in a large
database of electronic medical records. Developing and applying different techniques for efficientcomputation, we obtained an implementation of the algorithm that can deal with a Bayesian
multiple-kernel model with large numbers of kernels and samples, unlike previously reported
reversible-jump algorithms.

Keywords: electronic medical records, pharmacoepidemiology, Bayesian analysis, multiple-kernellearning, Monte-Carlo method
背景と目的

実際に疾患進行に影響する変数は少数であり、変数選

本研究の背景及び目的は昨年度の我々の同名の課択を効率的に行う必要がある。また臨床医が判断する題と概ね同じであり、まずこれを以下に引用する。（引重症度のような潜在変数の情報をアルゴリズムによっ用開始）近年、電子カルテデータなどを含む大規模なて推定できることも必要だ。これらを変数間の非線形関

医療データベースから薬剤の効果・疾患リスクなどの係も考慮しながら行うことは，潜在変数付きノンパラメト

医学的知見を機械学習・人工知能技術を用いて抽出すリックベイズモデルでスパースな変数選択を行う問題にる試みが注目を集めている。実際に、世界各国の大学帰着される(次ページ図参照)。上記のような潜在変数

病院や地域中核病院の電子カルテデータを用いた解付きのノンパラメトリックベイズの枠組みにおいて、医療析が行われはじめており[1,2]、さらに適切な倫理的なデータベースのような大規模データ上でスパースかつ枠組みのもと、電子カルテデータに患者から採取した効率的な推定に成功した研究はまだ存在しない。先行遺伝•生化学的測定データを組み合わせ、これを患者研究のほとんどで潜在変数のモデリングは巧妙に避け個別医療に役立てようとする試みがはじまっている。

られている。実際、医療データに限らずノンパラメトリッ

しかしながら、近年の機械学習•人工知能技術の発クベイズモデルにおける潜在変数の推定やスパース変展にもかかわらず、上記のような大規模医療データか数選択は、機械学習一般の問題として依然として困難ら有益な医学的知見を抽出するためには解決すべきな問題の一つであり、効率的な解法が模索されている技術的課題が複数存在する。例えば、医療データベー[3]。申請者のグループは、下にも述べるように、この問スの解析では薬剤投与・検査値推移・疾患発症など数題を解決しうる新奇なアルゴリズムを得たので、本課題千以上の予測変数から疾患進行を予測しようとするが、において TSUBAME を利用した大規模実装を行いこ（様式 20）成果報告書の手法の有用性を示そうとする。（引用終了）た。

本年度では上記に加えて、これまでに開発した機械また、昨年度開発した、非ベイズ設定におけるマル学習アルゴリズムを具体的にデータベースの解析に適チカーネル法を実際にデータベースに適用し、新たな用していくという目的を設定した。そして、具体的に解析医学的知見を得るとともに、開発中のアルゴリズムを実を行ったところ、従来の医療統計の手法の限界を超え際にデータベースに適用するためのインターフェースをて新たな知見を得られたため、その内容を以下にまと開発した。具体的には、近年論争の題材となっていた、める。また、新奇アルゴリズムの開発についても一定のベンゾジアゼピン系薬物・抗コリン作用を持つ薬物の長成果が得られ、論文報告の準備中であり、内容を以下期投与による認知症リスクに関する従来の研究結果ににまとめる。

多分にバイアスが含まれている可能性が高いことを機械学習手法を用いて明らかにした。

概要
臨床情報統合データベースから医学的知見を引き結果および考察出すための新奇アルゴリズムの大規模実装が部分的ベイズマルチカーネル法の大規模実装に完成した。昨年度から引き続きガウス過程に基づい実装すべきアルゴリズムは下図 A のように、薬物投たノンパラメトリックベイズの大規模実装を可能にする与量に対して疾患・合併症発症などのような予測すべく、高効率のモンテカルロ法を開発した。リーマン多べき対象のリスク関数を設定し、それらを統計的に様体上のハミルトンモンテカルロ法とアニールド重点サ推定することである。このとき、疾患発症の予測に役ンプリングとよばれる手法を用いつつ独自の実装上の立つ変数の数は、比較的少数と考えられ、これらの効率化を施すことで高効率のベイズマルチカーネル法

少数の変数が何であるかを見抜きたい。また、疾患の事後過程サンプリングアルゴリズムの開発に成功しリスクは薬物投与量などに対して非線形に変化する

（様式 20）成果報告書ことが通常であり、非線形推定の手法を用いたい。

体 上 の ハ ミ ル ト ン モ ン テ カ ル ロ 法 (RMHMC) は将来的に潜在変数を導入することからベイズの枠組

Girolami らにより 2011 年に提案されているが、そみでアルゴリズムを構築することを考慮すると、ベイの実行のためには、各モンテカルロ試行で毎回修正ズマルチカーネル法が適しているという結論になっヘッセ行列の全ての 3 回偏微分や逆行列を計算すた。ベイズマルチカーネル法はこれまでも理論的にる必要があり、計算コスト上の難点があった。しかしは論じられてきたが[4]、技術的な困難から実用上はながら我々は、修正ヘッセ行列の 3 回微分をもとのあまり用いられてこなかった。議論は省略するもの

ヘッセ行列の微分値と特異値分解を用いて高速にの、いくつかのアプローチの中で我々はノンパラメト計算しつつ、前状態のヘッセ行列の特異値分解の結リックベイズの枠組みで変数選択をする上で根本的果を出発点として現在のヘッセ行列の特異値分解にに問題を解決する可能性が最も高いと思われる可2 次収束する Jacobi 法をベースとするアルゴリズム

逆ジャンプモンテカルロ法を用いた。この方法はを用いて計算することでこの計算量を大幅に低減さ1995 年に Green らによって提唱されて以来[5]、用せ、実用に足るアルゴリズムを得た。

いる変数・カーネルの集合を変更する際の可逆ジャ

このアルゴリズムを、機械学習の標準ベンチマークンプの採択率の悪さが問題とされ、様々な改良案がデータである UCI データセットに適用した結果、及び提案されていた。我々は、図 B に示すように、あるリ以前我々が用いた日本大学医学部における認知症スク関数の集合から、別のリスク関数の集合にジャリスク解析のためのデータセットに適用した結果と合ンプする際に、それらのリスク関数集合に対応するわせて論文公表を準備中である。

モデルを人工的に内挿した中間モデルを多数用意しこれらの間を可逆的にジャンプすると、計算時間を非ベイズマルチカーネル法の大規模実装の日本大増やせば増やすほど理想的な採択率に近づくという学医学部臨床情報統合データベースへの応用アルゴリズムを定式化したが、調査の結果これはア

令和３年度から令和４年度初頭に我々はベイズマル

ニールド重点標本可逆ジャンプモンテカルロ法

チカーネル法の実装に先立って非ベイズのマルチカ(AIS-RJMC)として 2013 年に一般的•抽象的な形でーネル法の TSUBAME3.0 における複数 GPU を利Karagiannis と Andrieu により提案されている方法用した大規模実装を構築していた。そこで、日本大[6]であった。しかしながら、この方法は実応用上で学医学部倫理委員会の承認のもと、この大規模実の高性能にまだ結びついていないためか、あまり応装の臨床情報統合データベースへの適用を開始し用例が報告されていなかった。なぜ応用上の高性能た。特に令和 4 年度後半は、まず認知症リスクの解に結びついていないかは明らかで、理想的な採択率析に注力した。認知症のリスクは多数知られているの実現のためには可逆ジャンプの一回一回においが、特に長期投与されている薬物によるリスクが論てモンテカルロ法を収束させたまま一つのモデルか争を引き起こしていた。従来法による医療統計解析

ら別のモデルにゆっくりと移行させる必要があったが、によりベンゾジアゼピン系薬物や抗コリン作用を持

通常の AIS-RJMC の実装ではそのようなことが容つ薬物の長期投与が認知症リスクを高めるとする複易でなかったからである(図 B)。しかしながら我々は、数の研究結果が報告されていた一方、これは統計ベイズマルチカーネルの問題設定において応用上解析のデザインに起因する逆因果バイアス・交絡バ十分な精度でこれを達成することに成功した。具体

イアスではないかという疑いを唱える論文も発表され的には、モンテカルロ法としてスケール不変性を持ていた。そこで、我々は逆因果やその他の交絡を表つエネルギーの修正ヘッセ行列(ヘッセ行列の負固す予測変数・カーネルをこれらの薬物の効果を表す有値を正に固有値に置き換えたもの)を計量とするリ予測変数・カーネルと同時に用いて統計解析を行っーマン多様体上のハミルトンモンテカルロ法を組みたところ、逆因果・その他の交絡の影響が明確に示込んだ AIS-RJ-RMHMC を設計した。リーマン多様される結果となった。そしてこれらのバイアスの調整

（様式 20）成果報告書
下では(少なくとも我々のデータセットからは)これらの薬物の長期投与による認知症発症リスクの上昇は有意でないという結果を得た。ベンゾジアゼピン系
薬物の効果の解析結果については論文投稿後、出版社から小修正後に受理する連絡を受けており、抗コリン作用を持つ薬物の影響については論文投稿準備中である。
まとめ、今後の課題完成した大規模実装によって効率的な変数選択を行いながら疾患リスクや薬物効果を判定できるようになった。しかしながら、潜在変数を組み込んだモデルのための実装はまだ行っていない。臨床情報統合データベースのデータのような時系列データの潜在変数の推定のためには、祖先サンプリング付き粒子ギブス法という確立した手法があり、これを上記のAIS-RJ-RMHMC に組み込むことで達成できると考えられるが、データが大規模であるだけにさらなる入念な調整が必要と思われる。令和 5 年度はこの点においてアルゴリズムを向上させつつ大規模応用の応用範囲を広げていくことを展望としている。
参考文献[1]S. Lee and H.-S. Kim J Lipid, Atheroscler.
(2021) 10(3):282-290[2]M. Chowdhury et al., Front. Psychiatry(2021) 738466[3]M. Gönen, Proceedings of ICML (2012)[4]T. Suzuki, CoLT 2012, pp.8.1-8.20[5]P. Green, Biometrika (1995) 82(4):711-732[6]G. Karagiannis & C. Andrieu, J. Comp.
Graph. Stat. (2013) 22(3): 623-648[7]M. Girolami & B. Calderhead, J. R. Stat. Soc.
B (2011) 73(2): 123-214