芳香 SCIENCE 72-5 (2023)

薬物代謝酵素の遺伝的多型の実例〜薬物治療を受ける年齢になってからの経験〜
清水 瓊子（10 期 1967 年卒）
50 歳頃になって「薬物代謝酵素の遺伝的多型」というも主に肝臓で代謝される薬物を服用した時、体内から排泄のの存在を知りました。

されにくく、薬効や副作用が強まることになります。代謝さ私は学部卒業後、札幌医大病院薬剤部に勤務し定年まれてから有効となる薬の場合は、逆に効果が減弱します。

で、調剤からはじまり、薬にまつわる仕事に従事しました。

解析の結果としてもらった 2 枚のプリントには、「Newこれから記述することは、1994 年、試験研究係に配属されCYP 2D6 variants 」と「CYP 2C19 m1 variant 」のタイトルがた以降のことになります。出身の分析学講座は卒業後も忘あります（下図）。私たち家族は、PM (poor Metabolizer) と年会などに参加する機会があり、先輩、後輩とのつながりいうことになります。

が生きていました。どのような経緯で私が講座の研究に参この原稿依頼を受けた頃は、薬物治療を受け始める年加することになったのかは覚えていないのですが、仕事齢になってきている全員年下のいとこ達に、注意すべきこの内容が「研究」ということになったので、アドバイスを求めとを伝えなければと考えて、資料を作り、実行し始めていて鎌滝哲也先生のもとに行きました。そうしているうちに道ました。ネットからの医療用医薬品の情報の入手方法も教立衛生研究所とのつながりもでき、のちに発表されることえました。に な る「 日本人家系に お ける シ ト ク ロ ー ム P450 2D6

以下は自分が向き合っている疾患と治療薬、さらに今後、(CYP2D6) の遺伝的多型の解析」の論文 のもととなる研罹患するかもしれない病気をいくつか予想して、その場合究に参加することになりました。の薬物治療の注意を具体的な医薬品を例にして書きます。

最初に分析学教室で数日かけて遺伝子の増幅作業のまた、後々「多型であること」が理由であったと判明または実習をさせてもらいました。しかし、私がこの研究の一員と推測される、在職中のエピソードもいくつか。

1)

して名前をつらねることになった理由は、メンバーの中で唯一、私の家系だけが「多型」を示したからなのです。

71 歳の 2015 年冬、友人のお供として受けた心臓の CT父母と私、弟、妹の家族全員に多型が認められました。

検査で冠動脈の狭窄が見つかりました。その 3 日後、ステ-1-

ント 2 個挿入。以降これまで 4 回、計 5 個のステント挿入、ています。意欲がわかないなどの体調不良を感じ、下がり1 回のレーザー治療を受けました。これ以前も以降も心筋過ぎだなと思う場合は、ロスバスタチン錠を少し削り、20％梗塞の胸痛を経験することが無かったのは幸運でした。

くらい減らして服用しています。すると、元気が出てきます。

「こんなに（狭窄が）ひどいのに、どうして無症状なのだろう」

実に微妙な調節ですが、現実なのです。ロスバスタチンとは施術をしながら発した医師の言葉です。頭上には拡錠の最小規格は 2.5 mg です。この薬の半減期は長いの大モニター画面があり、私は自分の血管の画像を見ていで、2 日に 1 回、1 錠を服用することで 1 日量を 1.25 mg とました。

表現しています。この薬は LDL 値の低下が不十分な場合治療後、ただちに効果は実感できました。1 回目のステは漸次、1 日 10 mg まで増量できることになっています。

ント挿入後から、急な坂道での息切れは減りました。我が私がいかに少量で十分な効果を得ているかがわかると思家は藻岩山の中腹にあるのです。

います。なお、家族性高コレステロール血症などの重症患

定年後、健康診断で血圧、コレステロール値はやや高者には、1 日 20 mg までの使用が認められています。

めでした。しかし、私は「収縮期血圧は 140 くらいなければ血圧も服用量の調節が必要でした。当初内科医の処方

元気が出ない、コレステロールも質素な食事なのに、なはバルサルタン 20 mg でしたが、10 mg になりました。最ぜ？」と薬物治療には消極的でした。しかし、これ以降は小規格 20 mg を半分に割って毎日服用します。

血圧と脂質の値を管理しなければなりません。71 歳にしてなお、減塩と飽和脂肪酸をなるべく避ける食事を続けて薬物代謝酵素の遺伝的多型の現実を経験することになりいます。LDL の測定キットがあるそうですが、使用したことました。具体的には薬物血中濃度時間曲線下面積（AUC）はありません。の増加、半減期の延長がもたらす薬効増強と体調不良の薬物の体内動態などの情報は医薬品の「添付文書」と呼発現です。

ばれるものに記載されています。これはネットで入手でき初診時、LDL 178 mg/dL (↑)なので高コレステロール治ます。独立行政法人医薬品医療機器総合機構と入力し、療薬のロスバスタチンが 5 mg、1 日 1 回処方されました。

「医療用医薬品」を選択。次に一般名・販売名（医薬品の次回は 130 mg/dL と正常値になりましたが、スタチンは 10名称）欄に医薬品の名称を入力し、「検索」をクリックします。

mg に増量され、日記には「非常に疲れる」の記載がありま

次画面の＜添付文書 PDF＞をクリックすると、最新の添付す。

文書そのものが見られます。適応症、副作用、体内動態

20 日後、97 mg/dL を示し、ここで主治医に薬物代謝酵など、多くの情報が得られます。代謝酵素に関する情報は素の遺伝的多型の説明をするも、全く受け入れられず「と記載されていないこともありますが、通常は相互作用、薬にかくコレステロールを下げる」の一点張り。スタチン 10

物動態、代謝、血中濃度といった項目か、半減期などがmg は続行されました。

わかるグラフのそばにあります。

あまりにも体調が悪く、気力もなく、通常の自分とは別人

ロスバスタチンの記載は、in vitro 試験として「N-脱メチルのようなので、友人の内科医のもとへ 2 度行きました。1 度

化 に 関 与 す る 主 な P450 分 子 種 は CYP2C9 及 び

目にスタチンは 2.5 mg に減量し、エゼチミブ 10 mg（小腸CYP2C19 であったが、CYP2D6 や CYP3A4 が関与すコレステロールトランスポーター阻害剤）を併用することにる可能性も示唆された」となっています。先に示したようになりました。エゼチミブの作用は小腸でのコレステロール

私は CYP2D6 と CYP2C19 には多型のあることがわかっ（食事＋胆汁由来）の吸収を 54％抑制するとなっています。ています。まさに、常用量の服用では効きすぎて＜具合

2 度目にはスタチンをさらに 1.25 mg と半減させました。

が悪くなるはず＞なのです。

初診から 5 ヶ月後、心臓外科医に服薬の変遷と総コレスバルサルタンの代謝は「主として CYP2C9 の関与が示テロール他の脂質値を見せ「今後の薬物療法は内科医と唆されている」 との記載があります。私の場合、CYP2C9相談して行きたい」と申し出て、了解を得ることができましは遺伝的多型があるかどうかはわかっていません。それた。以後は数年おきに CT 検査を受け、直近の 2021 年 12でも、服用量を調節（最小規格よりも少なく）しなければな

月は「問題なし」の結果でした。

らないので、CYP2C9 にも多型があるのかもしれないと推最近の検査では、LDL 67 mg/dL と正常値を少し下回っ測しているのです。収縮期血圧が 110 あたりでは無気力と-2-なり、140 前後が安心できます。

でしまうよ」 と、すっかり変わった私の顔を見ての第一声

薬物代謝酵素の遺伝的多型は、少ない量の薬で十分なでした。後日、その時のテオフィリン血中濃度グラフを、薬薬効が期待できるので、有利な体質と考えることもできま剤部長室で、板谷幸一部長と大和田栄治教授から見せてすが、常用量の服薬が思わぬ体調不良の原因になり、まもらいました。「ひどい目にあったね」の言葉とグラフ用紙

た副作用の増強は大変危険なことです。の上方の、不気味な血中濃度が一直線になった図は忘

最近の週刊誌に取り上げられる「薬についての注意」のれられません。この薬は CYP1A2 で代謝されることを、こ記事の背景に、「多型」の存在があるのではと想像していの原稿のために調べて知りました。自分はこの酵素にも多ます。内容のチェックにと思い数冊を購入してみましたが、型なのかな？ 今後、新たに服用することになるかもしれ全くの期待外れ、学術的な説明はありませんでした。

ない薬への参考になります。この時に診察してくれた N 先「ゲノム解析サービス」として、CYP2C19 遺伝子多型受生は学生時代から薬剤部によく来る、珍しい方でした。私託解析を行う事業があるようです。この「多型」は日本人ではその後も、開業された先生のもとに患者として行くことがの頻度が約 20％とされています。

あります。

自分にとって祖先から受け継いだ資質のうち、コレステロール産生能力は絶大な効果があったと思います。他人とこれから私が罹患した場合、注意すべき薬剤と副作用の違いを感じたこととして＜食事なしで、お腹が減っても乳がん：病巣摘出手術後、通常 5 年間処方される抗エスト活動できる。空腹感がほとんどない＞があります。

ロゲン剤のタモキシフェン錠による脳血栓症。（代謝酵素；

その謎は 2000 年代に相次いで発売されるようになった

CYP2D6 他）

コレステロール合成阻害薬を服用することによって解かれ肺がん：ゲフィチニブ錠。抗悪性腫瘍剤には多種の重篤ました。LDL（悪玉コレステロール）こそが私の元気の源だ

な副作用があり、患者の全身状態が悪いと致命的になる。

ったのです。

（代謝酵素；CYP2D6 他）
アルツハイマー型・レビー小体型認知症：認知症症状ののちに判明した中毒事件のこと

進行抑制とされるドネペジル錠による心筋梗塞など。（代トキシラボという薬物検出装置がありました。薬物の関与

謝酵素；CYP2D6 他）が疑われる救急患者の尿や胃液などから薬物を検出するものです。薬科大学の学生さんが病院実習に来た時、こ最後に、鎌滝先生はじめ、冒頭の研究に関わりのあったれを行う計画で自分が被検者となり、抗うつ剤（普通薬イミ皆様へ、感謝の気持をお伝えいたします。おかげさまで、プラミン錠）をのみました。ところが尿を採取する前に倒れ「多型」の当事者であることが、薬剤師としての任務に説得て立ち上がれなくなり、実習は中止となってしまいました。

力をもたらしていることをお知らせいたします。ありがとうご

あらためて調べると、この薬は CYP2D6 で代謝され、ざいました。

CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4 も関与していると考えられているそうです。

参考文献
1) Y. Katoh, K. Shimizu, A. Kubo, H. Ogawa, Rep.

新発売の徐放製剤の品質評価研究に参加して、意外なHokkaido Inst. Pub. Health (道衛研所報), 58, 11-17

展開に(2008)

古くから使用された気管支喘息の薬、テオフィリンの 1 日の服用回数を減らす目的で発売された徐放性の錠剤についての研究を北海道薬科大と行った時、ボランティアとして数日服用しました。ところが、浮腫が発生し脚、顔などがパンパンに腫れました。病院に勤めていても、診療受付時間外だったので、近隣の札医大呼吸器科出身の先生がいる病院に駆け込みました。「アンタ、このままじゃ死ん-3-

同窓会 HP： 2022 年 9 月 20 日公開