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日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

特集 1

Beyond Hypothesis in Psychiatry：仮説からの脱却のために我々ができること

3 ．うつ病の神経細胞新生仮説を再考する
朴秀賢＊抄録：精神科でもっとも患者数が多いうつ病の診療では，有効率が不十分であるにもかかわらずモノアミン仮説に基づく抗うつ薬がいまだ治療の主役であり，診断に有用なバイオマーカーがいまだ存在せず誤診が多いのが現状である。したがって，モノアミン仮説に代わる新たな病態仮説に基づくうつ病の新規治療・診断法開発が望まれている。うつ病の新たな病態仮説として注目されているのが，うつ病により低下した成体海馬神経細胞新生が治療により増加するという，神経細胞新生仮説である。
この仮説は基礎研究により確立したが，生きているヒトで神経細胞新生を検出できないため，実際にうつ病患者の海馬神経細胞新生が低下しているのかはいまだに不明である。そこで本稿では，まず成体海馬神経細胞新生について概説したうえで，うつ病の神経細胞新生仮説を支持する研究成果を紹介し問題点を指摘する。最後に，神経細胞新生仮説の問題点を克服するための方法について議論する。
日本生物学的精神医学会誌 35（1）：10‑14, 2024
Key words：major depression，hippocampus，neurogenesis，glucocorticoid

近年の生物学的精神医学研究の発展には目を見張るものがある。しかし，もっとも患者数が多いうつ病の診療では，古典といえるモノアミン仮説に基づく抗うつ薬が，その有効性が限定的であるにもかかわらずいまだに治療の主役であり，診断に有用なバイオマーカーがいまだに存在しないため誤診が多いという，残念な状況が続いている。また，モノアミン仮説に基づくと抗うつ薬の作用発現は速いはずであるが，実際には抗うつ薬の効果発現には数週間を要めにかけて数多くの研究により示されたことで確立した。抗うつ薬による海馬神経細胞新生増加には数週間を要するため，この仮説は抗うつ薬の作用発現に時間を要することを説明可能である。また，海馬神経細胞新生を抑制すると抗うつ薬の効果が減弱することから，抗うつ薬の作用機序における海馬神経細胞新生の重要性が示唆されている。したがって，多くの研究者に神経細胞新生仮説は信じられ，現在まで膨大な基礎研究の結果が蓄積されている。しかし，海馬神経細胞新生を検出する方法は，現時点では核酸アナログ・bromodeoxyuridine（BrdU）を投するため，モノアミン仮説には抗うつ薬の作用発現に時間を要することを説明できないという深刻な問

与したうえで脳切片を作成して免疫染色する方法しか存在しない。そのため，生きているヒトで神経細題がある。そのため，モノアミン仮説を超える新たな病態仮説を基にして，うつ病の新しい治療法・診断法を開発していく必要性があると考えられる。
新たなうつ病の病態仮説の代表的なものが，神経胞新生を検出することができず，実際にヒトのうつ病患者の海馬歯状回で神経細胞新生が低下しているのか否かはいまだに不明であるという根源的な問題が，うつ病の神経細胞新生仮説には存在している。

細胞新生仮説である。この仮説は，成体海馬歯状回で神経細胞新生が生じ，ストレスを媒介するホル加えて，いまだにこの仮説に基づく新規治療法・検査法は開発されていない。したがって，うつ病の神

モン・グルココルチコイドにより成体海馬神経細胞新生が低下し，治療（抗うつ薬・電気刺激）により増加することが，1990 年代はじめ〜 2000 年代はじ

経細胞新生仮説は多くの基礎研究によって支持されているとはいえ，克服すべき多くの問題を有している。

はじめに

Rethinking the neurogenesis hypothesis of major depression＊熊本大学大学院生命科学研究部神経精神医学講座（〒 860‑8556 熊本市中央区本荘 1‑1‑1）Shuken Boku：Department ofNeuropsychiatry, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University. Honjo 1‑1‑1, Chuo‑ku, Kumamoto City, Kumamoto 860‑8556, Japan【朴秀賢 E ─ mail：boku.shuken@kuh.kumamoto‑u.ac.jp】

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そこで本稿では，まず成体海馬神経細胞新生について概説したうえで，うつ病の神経細胞新生仮説を体を用いた免疫染色で示していた 。日本人の先駆的な発見が欧米でなかなか認識されない残念な一例

支持するさまざまな研究成果について解説すると同時に問題点を指摘し，問題点を克服するための方法について議論する。ちなみに 2023 年は成体海馬神であるが，日本人が実は欧米に先んじて成体海馬神経細胞新生を再発見していたことは，日本人として誇るべきであろう。

経細胞新生再発見（1993 年）から 30 周年，うつ病の神経細胞新生仮説確立（2003 年）から 20 周年である。このような記念すべき年に，うつ病の神経細この再発見後に成体海馬神経細胞新生が注目されるようになるが，その研究の発展を阻んだのは，分裂細胞である神経幹細胞のマーカーとして使用可能
33なものが，当時は H のみであったことである。 Hは放射性同位元素であるため使用に手間を要するう
3えに，免疫染色と同時に施行できないため， H 陽性細胞の性質について詳細な解析を施行できない。

胞新生に関する本稿を執筆させていただける幸運に，神経細胞新生を専門とする研究者として感謝したい。

1．成体海馬神経細胞新生とは1850 年以降にゴルジ，フィルヒョウ，カハールなどの偉大な先駆者によって築き上げられた中枢神

22）

そこで，ソーク研究所でパーキンソン病のニューロン移植による治療をめざして神経幹細胞の培養系を構築していた Gage が，すでに分裂細胞のマー経系の細胞組織学研究の発展の中で，ニューロンは細胞分裂を行わないことが示され，また，成体脳では新たにニューロンは誕生しないと考えられていた。そのような状況の中，マサチューセッツ工科大学精神生理学研究室の Altman は，当時細胞分裂の3マーカーとして汎用されていた H（トリチウム：水素の放射性同位元素，分裂中の細胞にのみ取り込まれる）をラットに投与することにより，海馬歯状3回の顆粒細胞層（granule cell layer：GCL）に H が取り込まれたニューロンが存在すること，顆粒細胞層下帯（subgranual zone：SGZ）に分裂している細胞が存在することを 1963 〜 1965 年にかけて示し
1，2，3）。しかし，あまりにも当時の定説とかけ離たれていたために受け入れられず，Altman の偉大な発見は残念ながら忘れ去られてしまった。

カーとして開発されていた核酸アナログ・BrdU（分裂中の細胞にのみ取り込まれる）に注目し，BrdUの抗体と他の抗体による二重染色を初めて行い，BrdU の神経幹細胞のマーカーとしての有用性を示14）した 。さらに，1998 年には余命 1 ヵ月ほどの難病患者の協力を得て，この患者に BrdU を投与し，死後に脳切片を作成して免疫染色を行うことにより，成人の海馬歯状回で確かに神経細胞新生が生じ11）ていることを確認した 。これらの発見をきっかけに成体海馬神経細胞新生研究が爆発的に発展し，現在まで多くの基礎研究による知見が蓄積されている。
そのような多くの基礎研究の結果，判明した成体
13）
海馬神経細胞新生の概略は以下のとおりである 。
SGZ における神経幹細胞の分化系譜の中でもっとも未分化なものは type1 cell であり，ごく少数が存

Altman の先駆的な発見から 30 年ほど経過した
1990 年代初頭，ロックフェラー大学でストレスが脳に及ぼす作用を研究していた McEwen とその部
下の Gould，Cameron は，成体脳の海馬以外の領在している。一方，SGZ の神経幹細胞の分化系譜の中で大多数を占めるのが，type1 cell から少し分化した type2a cell である。Type2a cell は多能性を有しており，ニューロンだけではなくアストロサイ域ではストレスにより神経細胞数が減少するが，海馬歯状回でのみ神経細胞数が減少しないことに気づトやオリゴデンドロサイトにも分化可能である。
Type2a cell か ら 少 し 進 ん だ type 2b cell は ニ ュ ーいた。そこでいろいろ調べたところ Altman の論文に出会い，成体海馬歯状回で神経細胞新生が生じているために神経細胞数減少が代償されているのではないかと考えた。彼らは 1992 〜 1993 年にかけて
8，12），Gould，Cameron，そのことを実際に示し
McEwen は成体海馬神経細胞新生の再発見者として科学史にその名を刻んだ。しかし，実は彼らに先んロンに分化するよう運命決定されており，その後，さらに分化して type3 cell になると，SGZ から GCLに移動し始め，移動の過程で成熟してニューロンになり，周囲のニューロンとシナプスを形成して機能じること 1991 年，順天堂大学の石龍徳が，発達中のニューロンに特異的に発現している polysialylated‑neural cell adhesion molecule（PSA‑NCAM） の 抗を果たすようになる。この際，適切にシナプスを形成できなかったニューロンは細胞死に至る。

2．うつ病の神経細胞新生仮説
Cameron と Gould は 1994 年に，グルココルチコ

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イドが成体海馬神経細胞新生を抑制することを示し7）た 。グルココルチコイドはストレスを媒介するもっとも主要なホルモンであり，うつ病患者で視床response element binding protein（CREB） の リ ン
酸化増加を介して成体海馬神経細胞新生を増加さ20）せることを明らかにした ，筆者の当時の上司の下部─下垂体─副腎皮質系が亢進する結果，グルココルチコイドの血中濃度が増加していることがすで
9）に知られていた 。また，うつ病患者において海馬
25）体積が減少していること ，グルココルチコイド分泌が亢進するクッシング病で海馬体積が減少してい23）ることも知られていた 。これらの知見から，うつ病におけるグルココルチコイド血中濃度増加と海馬中川伸先生（現・山口大学精神科教授）の提案で，体積減少をつなぐ現象として，成体海馬神経細胞新生が注目されるようになった。続いて 2000 年にイエール大学のデュマンが，うつ病の治療である抗うつ薬と電気刺激（電気けいれん療法の動物モデル）がともに成体海馬神経細胞新生を増加させることを15）示した 。この研究を端緒にストレス，うつ病様行動，抗うつ薬，電気刺激と成体海馬神経細胞新生の関係に関する研究が数多く行われた。そのような研究の中で，うつ病の神経細胞新生仮説を確立した金字塔といえる研究が，コロンビア大学のルネ・ヘン
21）が 2003 年に発表したものである 。放射線への感受性は分裂細胞である神経幹細胞のほうが非分裂細胞であるニューロンよりも高いことを利用し，放射線照射を工夫して施行することにより成体マウス海馬歯状回の神経幹細胞を選択的に減少させたところ，うつ病様行動への抗うつ薬の効果が減弱することが示された。したがって，成体海馬歯状回の神経幹細胞が実際にうつ病の病態や治療の作用機序において機能的な役割を有していることが示された結果，うつ病の神経細胞新生仮説が信じられるようになり，その後現在まで多くの研究により固められている。さらに，うつ病のリスク因子として臨床でも注目されている炎症と幼少期ストレスがいずれも成体海馬神経細胞新生を抑制することも，うつ病の神18，19）。ちなみに筆者
経細胞新生仮説を支持しているは，幼少期ストレスが成体海馬神経細胞新生を抑制するメカニズム（DNA メチルトランスフェラーゼ１増加を介して神経幹細胞からニューロンへの分化6）が抑制される）を示した 。
しかし，ほとんどの研究がマウスやラットに抗うつ薬を投与して免疫染色を行うことにより成されていたため，抗うつ薬が実際に神経幹細胞に直接作用するのか，神経幹細胞の周囲に存在するニューロンやアストロサイトを介して間接的に作用するのかは，長年不明であった。筆者が北海道大学精神科で基礎研究を始めた際，イエール大学留学中に抗うつ薬 が 転 写 因 子 cyclic adenosine monophosphate

筆者はこの謎に挑むことになった。抗うつ薬が実際に神経幹細胞に直接作用するのか否かを明らかにするには，成体海馬歯状回由来神経幹細胞の培養系を構築する必要があり，筆者は中川先生の指導のもとで成体ラット海馬歯状回由来神経幹細胞の培養系構5）築に成功した 。この培養系の細胞は，SGZ に存在
す る 神 経 幹 細 胞 の 分 化 系 譜 の 中 で も っ とも多い
type2a cell に相当していたこと，神経幹細胞の分化系譜の中で抗うつ薬の作用に関与するのは type2
10）cell であることから ，抗うつ薬の神経幹細胞への直接効果の有無を検討するのに適した培養系であると考えられた。この培養系を用いて検討を行ったところ，抗うつ薬は神経幹細胞に直接作用しないが，ノルアドレナリン作動性ニューロンないしアストロサイトを介して間接作用することにより神経幹細胞4，17）。特にアストの増殖を促進することが示された
ロサイトを介する経路は興味深く，抗うつ薬がアストロサイトに作用するメカニズムを明らかにすることにより，新規抗うつ薬の創薬標的が見出される可能性が期待される。

3．うつ病の神経細胞新生仮説の問題点とその克服に向けて
この 20 年間でうつ病の神経細胞新生仮説に関する多くの基礎研究が成されているが，いまだに仮説から脱却できず，この仮説に基づく新規治療・診断法がいまだに開発されていない。その原因として第一に挙げられるのが，生きているヒトで海馬神経細胞新生を検出する方法がいまだに存在しないことである。現時点で海馬神経細胞新生を検出する唯一の手法は BrdU の免疫染色であるが，免疫染色は生きているヒトで行うのが不可能である。そのため，うつ病の神経細胞新生仮説を仮説から脱却させるためには，生きているヒトで海馬神経細胞新生を検出可能な手法の開発が必要不可欠である。
生きているヒトで海馬神経細胞新生を検出する試みはすでにいくつか成されている。その中で筆者がもっとも衝撃を受けたのは，2007 年に発表された
1
H‑magnetic resonance spectroscopy（MRS） を 用16）いた手法である 。この研究では，まず脳内に存在する各細胞種（神経幹細胞，ニューロン，アストロサイト，オリゴデンドロサイト，ミクログリア）の日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

培養系を用いて，正体は不明であるが神経幹細胞のみで認められる強いスペクトルを見出した。続いて，この神経幹細胞特異的なスペクトルの正体が脂質であり，マウスの海馬歯状回でも検出され，神経細胞新生をもっとも強く促進する電気刺激で確かに増加することを示した。さらに，ヒトの海馬歯状回でも検出され，神経細胞新生と同様に加齢により減少することを示した。筆者はこの論文を初めて読んだとき，これでついにヒトのうつ病患者で実際に成体海馬神経細胞新生が減少しているかを検討できるのではないかと強く興奮したものである。しかし，その後，この脂質の神経幹細胞特異性について多くの疑文

13献1 ）Altman J（1963）Autoradiographic investigation ofcell proliferation the brains of rats and cats. Anat Rec,
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義が出され，他の研究室で再現できず否定されたことなどから，MRS による成体海馬神経細胞新生検

gyrus‑derived neural precursors：an involvement of

出の試みは残念ながら頓挫したままである。また，
2016 年には陽電子放出断層撮影（positron emmision
tomography：PET）を用いた成体海馬神経細胞新24）生検出の試みが報告された 。この研究では，分裂している細胞でのみチミジンが細胞内に取り込まれることを利用して，チミジンをフッ素の放射性同位18元素（ F）で標識したものがトレーサーとして使用され，うつ病モデルマウス（コルチコステロン投与）でシグナルが低下し，抗うつ薬でシグナルが回復することが示された。大変興味深い試みではあったが感度が低いと思われ，ヒトで使用するには感度の改善が必要不可欠ではないかと思われた。しかし，その後追加報告がなされていないので，この手法では感度の改善が困難であると推測される。ほかにもさまざまな試みが成されているが，残念ながら成体5 ）Boku S, Nakagawa S, Masuda T, et al（2009）Gluco-

海馬神経細胞新生を検出可能な手法はいまだに開発されていない。臨床への応用を鑑みると，PET はかなり手間と費用を要するため，MRI か MRS が望ましいと思われる。一方で，神経幹細胞特異性を活かすには PET が望ましいと思われる。海馬歯状回の SGZ というかなり狭い領域に存在する少ない細astrocytes. PLoS One, 8：e79371.
corticoids and lithium reciprocally regulate the proliferation of adult dentate gyrus‑derived neural precursor cells through GSK‑3β and β‑catenin/TCF
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10）Encinas JM, Vaahtokari A and Enikilopov G（2006）

胞によって担われている成体海馬神経細胞新生を画像検査の技術で検出するのは現時点ではかなり困難であると思われるが，新技術の開発により，いずれ可能になることを強く期待している。その時こそ，うつ病の神経細胞新生仮説は仮説から脱却し，うつ11）Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork‑Eriksson T, et al病の新規治療・検査法の開発に大きく貢献するであ12）Gould E, Cameron HA, Daniels DC, et al（1992）Ad-ろう。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。

renal hormones suppress cell division in the adult rat

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Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat：of neurogenesis in adult mouse hippocampus byage‑related decrease of neuronal progenitor prolifer-cAMP and the cAMP response element‑binding pro-ation. J Neurosci, 16：2027‑2033.

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20）Nakagawa S, Kim JE, Lee R, et al（2002）Regulation■ ABSTRACT
Rethinking the neurogenesis hypothesis of major depression

Shuken Boku
Department of Neuropsychiatry, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University
Despite recent advances in biological psychiatric research, antidepressants based on the monoamine hypothesis are still
the mainstay of treatment for depression, despite their inadequate efficacy rates, and there are still no useful biomarkers fordiagnosis, leading to frequent misdiagnosis. Therefore, it is desirable to develop new treatment and diagnostic methods fordepression based on a new pathological hypothesis that can replace the monoamine hypothesis. One new pathologicalhypothesis that is attracting attention is the neurogenesis hypothesis, which proposes that treatment increases adulthippocampal neurogenesis, which has been reduced by depression. Although this hypothesis has been established by basic
research, it is still unclear whether hippocampal neurogenesis is actually decreased in depressed patients because
neurogenesis cannot be detected in living humans. In this article, we first provide an over view of adult hippocampal
neurogenesis, and then introduce research findings that support the neurogenesis hypothesis of depression and point out
some of its problems. Finally, we discuss ways to overcome the problems with the neurogenesis hypothesis.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 35（1）：10 ─ 14, 2024）