日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

特集 213

脳画像研究により精神疾患はどこまでわかったか，そして今何をやるべきなのか

1 ．早期精神症の脳形態特徴と臨床応用への課題
高橋努＊

抄録：早期精神症（early psychosis）とは精神疾患に対する早期介入活動と関連して発展した概念であり，一般的には統合失調症をはじめとする精神症の初回エピソードおよび精神症の臨床的発症高危険群（at‑risk mental state：ARMS）が含まれる。早期精神症を対象とした磁気共鳴画像（magnetic resonanceimaging：MRI）研究の結果から，灰白質体積などの脳形態特徴が病初期の統合失調症患者と健常者の判別や ARMS 症例の将来の精神症発症予測に寄与する可能性が示唆されている。これらの研究知見の臨床応用のためには，多施設共同研究による早期精神症を対象とした脳画像研究のさらなる進展および脳画像所見と他の生物学的指標（事象関連電位や血液マーカーなど）の組み合わせなどが有効と考えられるが，その実現に向けた課題も多い。
日本生物学的精神医学会誌 34（1）：13‑18, 2023
Key words：first‑episode schizophrenia，at‑risk mental state，magnetic resonance imaging，
early psychosis，differential diagnosis，clinical application

はじめに精神疾患が 2013 年に医療計画上の「5 大疾病」のひとつと位置付けられてからすでに 10 年が経過しようとしている。その間，統合失調症をはじめとする精神症（psychosis）の長期的転帰改善を目的とした早期介入の重要性が広く認識されるようになり，その実践が広がりをみせている。早期精神症（early psychosis）とは，これらの早期介入活動と関連して発展した概念であり，一般的には統合失調症をはじめとする精神症の初回エピソードおよび精神症の臨床的発症高危険群（at‑risk mental state：33）
ARMS） が含まれる。ARMS の基準を満たす症例が 2 年以内に精神症に移行する率は 3 割程度と考えられ，移行する疾患は統合失調症（約 6 割）や28）精神症症状を伴う気分症群など多彩である 。またARMS 症例では高率に併存するうつ病や不安症がQOL 低下や援助希求性に繋がることが注目されて26）いる 。
初回エピソード精神症や ARMS は臨床症状に基づき診断されるため，早期精神症に対して脳画像検査を行うもっとも重要な臨床的意義は脳器質因の除 外 で あ る。 一 方， 磁 気 共 鳴 画 像（magneticresonance imaging：MRI）などを用いた過去の研究では，脳形態を含む客観的な生物学的指標が病初期の統合失調症患者と健常者の判別や ARMS 症例の将来の精神症発症予測に有効である可能性が示唆されている。しかし，これらの研究知見が臨床場面において個別症例の診断や経過予測に有用とは言えず，臨床応用に向けた課題は多い。本稿では，早期精神症における脳画像研究の知見を概説するとともに，臨床応用に向けた今後の展望と課題について考えてみたい。

1．早期精神症にみられる脳形態特徴
脳画像研究の進展により，精神症における前駆期を含む各疾患ステージの脳形態特徴やその進行性変化が次第に明らかになりつつある。ここでは初回エピソード統合失調症および ARMS にみられる脳形態特徴の概略を示す。

Brain morphological characteristics in early psychosis and challenges for clinical application＊富山大学学術研究部医学系神経精神医学講座（〒 930‑0194 富山県富山市杉谷 2630）Tsutomu Takahashi：Department ofNeuropsychiatry, University of Toyama Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences. 2630 Sugitani, Toyama 930‑0194,
Japan【高橋努 E ─ mail：tsutomu@med.u‑toyama.ac.jp】

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a．初回エピソード統合失調症における所見
統合失調症患者では特に前頭葉や側頭辺縁 ‑ 傍辺縁系構造において灰白質体積減少や皮質の菲薄化が27）報告される。これらの所見は初回エピソード患者と比較して慢性患者でより程度が強いことが報告されており，初回エピソード患者を対象とした縦断研究の結果などから，統合失調症をはじめとした精神症では顕在発症の前後から初回エピソード中にかけて進行性の脳灰白質減少が想定される。これらの縦断的変化は症状形成とも関連し，筆者らの研究結果では，発症後の進行性脳変化は抗精神病薬により抑制されることが示唆される。一方，早期神経発達障害を反映すると考えられる粗大な脳形態特徴（脳溝脳回パターンの偏倚や視床間橋の短縮など）は，病期によらず認められる精神症の脆弱性にかかわる比較的固定的な所見と思われる。病初期からみられる広範な脳領域における局所脳回指数（皮質表面の複雑18）性）の上昇 は患者の認知機能障害とも関連し，早期神経発達障害を反映すると考えられるが，疾患
16）経過中の変化も報告されており ，統合失調症の病態における意義は今後さらに検討が必要である。初回エピソード患者にみられる下垂体体積の増大は，視床下部 ‑ 下垂体 ‑ 副腎系の過活性を反映するストレス指標と考えられる。
b．ARMS における所見
ARMS 群で報告される脳形態変化は初回エピソー
ド統合失調症と類似しており，主に前頭葉および側頭辺縁 ‑ 傍辺縁系構造において灰白質体積減少およ8，34）。これらび皮質菲薄化が生じているようであるの所見のなかでも，下前頭回や上側頭回，前部帯状回，島回の変化は後に精神症を発症する ARMS 群
7，8）（ARMS 発症群）で特に顕著であった 。これらの結果から，精神症前駆状態においてすでに脳灰白質の減少がある程度存在すること，それらの少なくとも一部は同様の前駆期症状を示しながら発症しない（または発症までより長時間を要する）者に比較して顕著であることが示唆される。国内多施設共同研
究（富山大学，東京大学，東邦大学，および東北大学）の結果からは，後頭葉領域の局所脳回指数上昇
19）が後の精神症発症と関連することが示されている 。
一方，縦断研究の結果から，前頭葉領域や上側頭回，島回には精神症発症前後に比較的活発な灰白質減少4，27）。ARMS 群の粗大脳形態特が生じるようである
徴には後の発症有無にかかわらず偏倚を認め，早期神経発達障害と関連した精神症への脆弱性を反映す27）ると考えられる 。下垂体体積増大は ARMS 発症群で特に顕著であり，ストレス脆弱性と精神症発症の関連が示唆される。
24）

2．臨床応用の可能性
前述の早期精神症における脳形態変化は，群間の統計学的比較により見いだされる変化であり，個別の症例で診断に有用とは言えないであろう。しかし，複数の脳部位の計測値の組み合わせや脳全体の形態変化のパターンを用いた判別分析により，客観的指標に基づく病初期の統合失調症患者と健常者の判別や ARMS 症例の将来の精神症発症予測などの取り組みが行われている。
過去に筆者らが行った構造 MRI による全脳灰白質所見を用いた判別分析では，慢性患者と比較して脳形態変化が軽度とされる初回エピソード統合失調症患者においても，8 割程度の精度で健常者と判別
30，31）。一方，さまざまな可能であることが示された撮像条件（MR スキャナ，パラメーター）で収集した画像データを用いた国内多施設共同研究では，慢性例を対象に機械学習による判別率向上の取り組みを行った場合であっても判別精度は 7 割強程度に14，32），実臨床への導入に向けてさらなる精度留まり向上が望まれる。
ARMS 群における発症予測に関しては，全脳形態パターンを用いた機械学習による判別分析で健常群，ARMS 発症群，および ARMS 非発症群が 8 割を超える精度で判別可能であることが報告されてい12）
る 。 こ の 結 果 か ら は， 脳 画 像 が 症 例 レ ベ ル でARMS 症例の発症予測に有用である可能性が示唆さ10）れる 。一方，ARMS 症例は非発症群であっても閾値下精神症症状の持続や併存精神疾患のため長期に渡る生活機能の低下をきたすことが多い。このため，精神症早期介入の臨床場面においては ARMS 症例の精神症移行を指標とするのみでは不十分と考えられており，今後は機能的転帰などを含む臨床経過を予測する客観的指標の開発が望まれる。

3．今後の展望と課題
近年では多施設共同による多数例を対象とした早期精神病の脳画像研究が進展し，信頼性の高い知見が集積されてきている。これらの知見を他の生物学的指標（事象関連電位や血液マーカーなど）と組み合わせることで，より高精度の判別研究が可能になることが期待しうる。脳画像による早期精神症の臨床経過予測の取り組みも行われており，これらの取日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

り組みが奏功すれば，精神症早期介入における脳画像所見の臨床応用が実現に近づくであろう。一方，早期精神症の脳形態特徴に関する研究知見を臨床応用に繋げるためには，未だ多くの課題が残されている。ここでは疾患特異性および介入効果の問題を取り上げたい。

15が望まれる。
b．臨床応用に向けた課題

前述のように統合失調症と健常者の脳画像による判別分析においては 7 〜 8 割程度の精度が期待できるが，統合失調症と双極症の脳画像による判別精度は 6 割程度まで下がるようである

a．研究の進展と今後の展望。またARMS 発症群にみられる脳形態特徴も移行する精神学，および東邦大学）を含む 31 施設から収集した
3,192 名（ 健 常 者 1,377 名，ARMS 症 例 1,792 名 ）多く，早期精神症における脳画像所見を臨床応用に繋げるためには，さまざまな精神疾患における脳形態の類似点・相違点について前駆期を含む各疾患スの MRI データを用いて，紡錘状回や上側頭回，中心傍回の皮質菲薄化が後の精神症発症と関連するこ6）とを示した 。同じ枠組みにおいてデータの二次解1）
析 や縦断データ解析が精力的に行われており，今後さらにさまざまな信頼性の高い結果が公表されることが期待できる。
早期精神症において指標となる生物学的因子として，脳形態変化や嗅覚機能障害に加え，ミスマッチ13）陰性電位などの事象関連電位が挙げられている 。
ミスマッチ陰性電位は統合失調症の病初期から振幅9）低下を認め ，ARMS においては発症群で特に振幅3）が低いことが示されている 。興味深いことに，
22）Schmidt ら による発症予測シミュレーションでは，事象関連電位と病前社会適応，MRI 所見，および血液マーカー（炎症，酸化ストレス，ホルモン，代謝などを反映する網羅的解析）の 3 モデルで発テージでさらに検討する必要がある。
最後に，臨床的な早期治療介入の生物学的な効果が未だ不明である点に触れたい。精神症発症に際しては，発症前後から初回エピソード中に比較的活発な進行性灰白質減少が報告される。この進行性変化の程度は精神症状の重症化と関連するようであり，精神症への早期介入において治療標的となり得るかもしれない。筆者らの縦断的検討では，統合失調症の顕在発症後にみられる上側頭回の進行性灰白質減少は抗精神病薬により抑制されることが示唆され29）た 。一方，ARMS 症例に対する抗精神病薬使用は一般的に推奨されておらず，ARMS 症例に対して同様の抗精神病薬による脳病態進行抑制効果が期待できるかは不明である。リチウム内服により ARMS群にみられる経時的な海馬の微細構造変化が防がれ2）たとする報告があるが ，ARMS 症例に対して有効症群と判別された ARMS 症例の発症確率が 98％であった。このことから，生物学的指標同士を組み合性が示されている介入（認知行動療法や不飽和脂肪酸投与など）と進行性脳形態変化との関連は不明であり，今後の検討が待たれる。

国 際 的 な 共 同 研 究 の 枠 組 み で あ る Enhancing
Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis（ENIGMA）Clinical High Risk for Psychosis
Working Group は，本邦 3 施設（富山大学，東京大わせることで，臨床応用に繋がる高精度の発症予測が可能となるかもしれない。
次に，脳画像による早期精神症の臨床経過予測の15）
取り組みについて紹介したい。脳回形成の程度
25）や後頭皮質厚 が初回エピソード統合失調症における治療反応性を予測するとの報告があり，また広範な脳領域の灰白質減少は ARMS 症例における後11）の機能的転帰不良と関連しているようである 。筆者らのグループでは，後頭領域の局所脳回指数の上21）20）
昇 や中心傍回の皮質菲薄化 が初回エピソード統合失調症の後の再燃や ARMS 症例の機能的転帰不良とそれぞれ関連することを示している。これらの研究デザインは単に統合失調症の診断や ARMS群の後の精神症発症を予測する判別研究よりも実臨床での有用性が高いと思われ，さらなる知見の集積

17，23）症（統合失調症や精神症症状を伴う気分症群など）
5）によって異なることが報告されている 。精神疾患
における脳形態の疾患特異性については不明な点がおわりに
本稿では，早期精神症における脳形態特徴について概説し，その臨床応用に向けた取り組みを紹介した。脳画像研究の進展により，精神症における前駆期を含む各疾患ステージの脳形態特徴が次第に明らかになりつつある。しかし早期介入活動における脳画像所見の有用性は限定的であり，さまざまな研究知見が現時点で個別症例の診療に有用とは言えないのが実情である。正確な病因・病態が未だ不明かつ確立した客観的指標のない精神疾患に対して生物学的指標を用いた早期介入をめざすことに対する懐疑的な意見もあろうが，今後さらに研究が進展するこ16

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023とで，より発症リスクの高い ARMS 症例の同定やARMS 症例における機能的転帰予測，また統合失調9 ）Haigh SM, Coffman BA and Salisbur y DF（2017）症の治療反応性予測などが可能となることに期待したい。
なお，本稿に記載した筆者らの研究に関してすべ

A meta‑analysis. Clin EEG Neurosci, 48（1）：3‑10.て倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。

Mismatch negativity in first‑episode schizophrenia：10）Koutsouleris N, Borgwardt S, Meisenzahl EM, et al（2012）Disease prediction in the at‑risk mental statefor psychosis using neuroanatomical biomarkers：
results from the FePsy study. Schizophr Bull, 38（6）：1234‑1246.

文献11）Koutsouleris N, Kambeitz‑Ilankovic L, Ruhrmann S,1 ）Baldwin H, Radua J, Antoniades M, et al（2022）

et al（2018）Prediction models of functional out-Neuroanatomical heterogeneity and homogeneity incomes for individuals in the clinical high‑risk state

individuals at clinical high risk for psychosis. Transl

for psychosis or with recent‑onset depression：APsychiatry, 12（1）：297.

multimodal, multisite machine learning analysis.

2 ）Berger GE, Wood SJ, Ross M, et al（2012）Neuro-JAMA Psychiatry, 75（11）：1156‑1172.

protective effects of low‑dose lithium in individuals12）Koutsouleris N, Meisenzahl EM, Davatzikos C, et alat ultra‑high risk for psychosis. A longitudinal MRI/（2009）Use of neuroanatomical pattern classification

MRS study. Curr Pharm Des, 18（4）：570‑575.

to identify subjects in at‑risk mental states of psycho-

3 ）Bodatsch M, Brockhaus‑Dumke A, Klosterkötter J,

sis and predict disease transition. Arch Gen Psychia-et al（2015）Forecasting psychosis by event‑related
potentials‑systematic review and specific meta‑analysis. Biol Psychiatry, 77（11）：951‑958.

try, 66（7）：700‑712.
13）McGorry PD, Hickie IB, Yung AR, et al（2006）Clinical staging of psychiatric disorders：a heuristic4 ）Cannon TD, Chung Y, He G, et al（2015）Progres-framework for choosing earlier, safer and more effec-

sive reduction in cortical thickness as psychosis de-tive inter ventions. Aust N Z J Psychiatr y, 40（8）：velops：a multisite longitudinal neuroimaging study

616‑622.

of youth at elevated clinical risk. Biol Psychiatry, 77（2）：147‑157.

14）Nemoto K, Shimokawa T, Fukunaga M, et al（2020）
Differentiation of schizophrenia using structural MRI

5 ）Dazzan P, Soulsby B, Mechelli A, et al（2012）Volu-with consideration of scanner differences：A real‑metric abnormalities predating the onset of schizo-world multisite study. Psychiatry Clin Neurosci, 74

phrenia and affective psychoses：an MRI study in（1）：56‑63.

subjects at ultrahigh risk of psychosis. Schizophr
Bull, 38（5）：1083‑1091.
6 ）ENIGMA Clinical High Risk for Psychosis Working
Group, Jalbrzikowski M, Hayes RA, et al（2021）As-15）Palaniyappan L, Marques TR, Taylor H, et al（2013）
Cortical folding defects as markers of poor treatment
response in first‑episode psychosis. JAMA Psychiatry, 70（10）：1031‑1040.

sociation of structural magnetic resonance imaging16）Pham TV, Sasabayashi D, Takahashi T, et al（2021）

measures with psychosis onset in individuals at clini-

Longitudinal changes in brain gyrification in schizo-cal high risk for developing psychosis：An ENIGMA

phrenia spectrum disorders. Front Aging Neurosci,

Working Group mega‑analysis. JAMA Psychiatry, 78（7）：753‑766.

13：752575.
17）Salvador R, Radua J, Canales‑Rodríguez EJ, et al7 ）Fortea A, Batalla A, Radua J, et al（2021）Cortical（2017）Evaluation of machine learning algorithms

gray matter reduction precedes transition to psycho-and structural features for optimal MRI‑based diag-sis in individuals at clinical high‑risk for psychosis：

nostic prediction in psychosis. PLoS One, 12（4）：A voxel‑based meta‑analysis. Schizophr Res, 232：

e0175683.

98‑106.

18）Sasabayashi D, Takayanagi Y, Nishiyama S, et al8 ）Fusar‑Poli P, Borgwardt S, Crescini A, et al（2011）（2017a）Increased frontal gyrification negatively

Neuroanatomy of vulnerability to psychosis：A voxel

correlates with executive function in patients with‑based meta‑analysis. Neurosci Biobehav Rev, 35

first‑episode schizophrenia. Cereb Cortex, 27（4）：（5）：1175‑1185.

2686‑2694.

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

19）Sasabayashi D, Takayanagi Y, Takahashi T, et al17

atry Res, 257：431‑437.

（2017b）Increased occipital gyrification and develop-27）Takahashi T and Suzuki M（2018）Brain morpho-

ment of psychotic disorders in individuals with an at‑

logic changes in early stages of psychosis：Implica-

risk mental state：A multicenter study. Biol Psychia-

tions for clinical application and early intervention.

try, 82（10）：737‑745.
20）Sasabayashi D, Takayanagi Y, Takahashi T, et al（2021）Reduced cortical thickness of the paracentral
lobule in at‑risk mental state individuals with poor 1‑
year functional outcomes. Transl Psychiatry, 11（1）：396.
21）Sasabayashi D, Takayanagi Y, Takahashi T, et al

Psychiatry Clin Neurosci, 72（8）：556‑571.
28）高橋努，鈴木道雄（2020）早期精神症概念．講

座精神疾患の臨床 2 統合失調症（笠井清登 / 編）．
中山書店，東京，pp84‑93.
29）Takahashi T, Suzuki M, Zhou SY, et al（2010）A follow‑up MRI study of the superior temporal subregions in schizotypal disorder and first‑episode（2022）Increased brain gyrification and subsequent

schizophrenia. Schizophr Res, 119（1‑3）：65‑74.

relapse in patients with first‑episode schizophrenia.

30）Takayanagi Y, Kawasaki Y, Nakamura K, et al（2010）

Front Psychiatry, 13：937605.

Dif ferentiation of first‑episode schizophrenia pa-22）Schmidt A, Cappucciati M, Radua J, et al（2017）Im-tients from healthy controls using ROI‑based multi-proving prognostic accuracy in subjects at clinicalple structural brain variables. Prog Neuropsycho-

high risk for psychosis：Systematic review of predic-

pharmacol Biol Psychiatry, 34（1）：10‑17.

tive models and meta‑analytical sequential testing
simulation. Schizophr Bull, 43（2）：375‑388.

31）Takayanagi Y, Takahashi T, Orikabe L, et al（2011）
Classification of first‑episode schizophrenia patients

23）Schnack HG, Nieuwenhuis M, van Haren NE, et al

and healthy subjects by automated MRI measures of（2014）Can structural MRI aid in clinical classifica-

regional brain volume and cortical thickness. PLoStion? A machine learning study in two independentOne, 6（6）：e21047.

samples of patients with schizophrenia, bipolar disor-32）Yamamoto M, Bagarinao E, Kushima I, et al（2020）

der and healthy subjects. Neuroimage, 84：299‑306.

Suppor t vector machine‑based classification of24）Shah JL, Tandon N, Howard ER, et al（2015）Pitu-schizophrenia patients and healthy controls using

itary volume and clinical trajectory in young relatives

structural magnetic resonance imaging from two in-at risk for schizophrenia. Psychol Med, 45（13）：dependent sites. PLoS One, 15（11）：e0239615.

2813‑2824.

33）Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, et al（2003）Psycho-25）Szeszko PR, Narr KL, Phillips OR, et al（2012）Mag-

sis prediction：12‑month follow up of a high‑risk

netic resonance imaging predictors of treatment re-（“prodromal”）group. Schizophr Res, 60（1）：21‑

sponse in first‑episode schizophrenia. Schizophr

32.

Bull, 38（3）：569‑578.

34）Zhao Y, Zhang Q, Shah C, et al（2022）Cor tical26）Takahashi T, Higuchi Y, Komori Y, et al（2017）

thickness abnormalities at different stages of the ill-

Quality of life in individuals with attenuated psychotic

ness course in schizophrenia：A systematic review

symptoms：Possible role of anxiety, depressiveand meta‑analysis. JAMA Psychiatry, 79（6）：560‑

symptoms, and socio‑cognitive impairments. Psychi-570.

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 1 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.1, 2023

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■ ABSTRACT
Brain morphological characteristics in early psychosis and challenges for clinical application

Tsutomu Takahashi
Department of Neuropsychiatry, University of Toyama Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences
Early psychosis, which is a concept that evolved in association with early intervention activities for psychiatric disorders,
generally includes first episode psychosis（e. g., schizophrenia）and clinical high‑risk state for developing psychosis（at‑risk mental state：ARMS）. Magnetic resonance imaging studies of early psychosis have suggested that brain
morphological features, such as gray matter volume changes, contribute to discriminating schizophrenia patients fromhealthy controls in the early illness stages and to predicting future psychosis onset in ARMS individuals. Further
development of brain imaging studies for early psychosis in multicenter design and combination of brain imaging findings
with other biological indices, such as event‑related potentials and blood markers, would lead to clinical application of thesefindings, while there are still remaining issues to be addressed before transferring these research findings to the clinicalsetting.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（1）：13 ─ 18, 2023）