2017 年 11 月号(No74）の記事要旨と参考文献
参考文献はアクセスが容易になるように、できる限りネットへのリンクをつけたものにしています（特に PubMed アブストラクトへリンクできるよう）EditorialFree

http://www.npojip.org/chk_tip/74-Editorial.pdf p123

ただし、不要な「薬」をごみとして捨てれば、大気汚染になるでしょう。川や海に捨てれば海洋汚染になり、魚が迷惑をこうむり人に返ってくるかもしれません。薬局へ返すか、処方した医者に処分を依頼するしかありません。しかし、それでは、国民医療費の無駄遣いになります。やはり、処方された時に断るのが一番でしょう。
New ProductsP124-127

睡眠剤

スボレキサント（商品名ベルソムラ）

ナルコレプシーを起こす物質 これは薬なのだろうか？
Web 資料あり http://www.npojip.org/chk_tip/No74-f05.pdf
参考文献1)

浜六郎、不眠と最適な睡眠時間、睡眠剤の害、薬のチェック TIP 2017;17:110-112.
http://www.npojip.org/chk_tip.html#No73
2) ベルソムラ（スボレキサント）承認情報：審査報告書、申請資料概要、添付文書
http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400117/170050000_22600AMX01302_A100_4.pdf（審査報告書）
他は http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/ で薬剤名を入力すればアクセス可能。
3) Ohno K, Sakurai T. Orexin neuronal circuitry : Role in the regulation of sleep and wakefulness. Front
Neuroendocrinol. 2008;29:70-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17910982
4) Saper CB Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature
2005;437:1257-1263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16251950
5) Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, Komuro I, Fukuda Y, Kuwaki T.
Attenuated defense response and low basal blood pressure in orexin knockout mice. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol. 2003 Sep;285(3):R581-93.
http://ajpregu.physiology.org/content/285/3/R581.long6) Kuwaki T, Zhang W.
Orexin neurons and emotional stress.
Vitam Horm.
2012;89:135-58.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22640612
7) 桑木共之、オレキシンと睡眠障害、The Lung-perspective 2016: 24(1): 82-87.
http://med.m-review.co.jp/magazine/detail1/J0013_2401_0082-0087.html
8) Xu TR, Yang Y, Ward R, Gao L, Liu Y. Orexin receptors: multi-functional therapeutic targets forsleeping disorders, eating disorders, drug addiction, cancers and other physiological disorders.
Cell Signal. 2013 Dec;25(12):2413-23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23917208
9) 赤松直樹・辻貞俊：カラー版内科学 初版 22章神経疾患 (14)機能性疾患 ③ナルコレプシー,睡眠異常.2012; 1689-1690.西村書店
10) Dauvilliers Y, Arnulf I,Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet 2007;369:499-511.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17292770
11) Ritchie C, Okuro M, Kanbayashi T, Nishino S. Hypocretin Ligand Deficiency in Narcolepsy: Recent
Basic and Clinical Insights. Curr Neurol Neurosci Rep.2010;10:180-189.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20425033
12) Vermeeren A, Sun H, Vuurman EFPM, Jongen S,Leeuwen CJV, Oers ACMV, Palcza J, Li X,Laethem T,Heirman I, Bautmans A, Troyer MD, Wrishko R, McCrea J. On-the-Road Driving Performance theMorning after Bedtime Use of Suvorexant 20 and 40 mg: A Study in Non-Elderly Healthy Volunteers..
SLEEP 2015;38:1803-1813. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26039969
13) Ito N, Yabe T, Gamo Y, Nagai T, Oikawa T, Yamada H, Hanawa T. I.c.v. administration of orexin-Ainduces an antidepressive-like effect through hippocampal cell proliferation. Neuroscience. 2008 Dec10;157(4):720-32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18952152
14)高久史麿・矢崎義雄監修：治療薬マニュアル 2015 新薬 （オレキシン受容体拮抗薬）スボレキサン
ト.2015;2318-2319.医学書院
15) ベルソムラ錠、インタビューフォーム(2016) http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1190023F1024_1_09/

コラム参考文献
1)浜六郎、未発表仮説
2) Inoue W, Baimoukhametova DV, Füzesi T, Wamsteeker Cusulin JI, Koblinger K, Whelan PJ, Pittman
QJ, Bains JS. Noradrenaline is a stress-associated metaplastic signal at GABAsynapses. Nat Neurosci.
2013 May;16(5):605-12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23563580
3) Bali A, Randhawa PK, Jaggi AS. Stress and opioids: role of opioids in modulating stress-related
behavior and effect of stress on morphine conditioned place preference. Neurosci Biobehav Rev. 2015
Apr;51:138-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25636946

P127-130

骨粗しょう症:テリパラチド注（商品名フォルテオ、テリボン）
害のほうが大きい、推奨しない

キーワード：テリパラチド、副甲状腺ホルモン、PTH、フォルテオ、テリボン、骨粗しょう症、脊椎骨折、血圧低下、高カルシウム血症、高薬価、PMDA、自発報告、ページェット病、骨肉腫

Web 資料あり

http://www.npojip.org/chk_tip/No74-f05.pdf

参考文献
1）浜六郎、骨粗しょう症に使うデノスマブ、薬のチェック TIP 2017：17（72）：76-80
http://www.npojip.org/chk_tip.html#No72
2）フォルテオ、審査報告書、申請資料概要、添付文書、インタビューフォーム
http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/ で薬剤名を入力すればアクセス可能
3）テリボン、審査報告書、申請資料概要、添付文書、インタビューフォーム
http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/ で薬剤名を入力すればアクセス可能4）Longo DL et al eds Harrison’s Principles of internal medicine 18th ed McGrawHill Medical New York
20125）Guise TA, Mundy GR. Physiological and pathological roles of parathyroid hormone-related peptide. Curr
Opin Nephrol Hypertens. 1996 Jul;5(4):307-15.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8823527

6）Martin TJ, Moseley JM, Williams ED. Parathyroid hormone-related protein: hormone and cytokine. JEndocrinol. 1997 Sep;154 Suppl:S23-37.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9379134

7 ） Usdin TB, Wang T, Hoare SR, Mezey E, Palkovits M. New members of the parathyroid
hormone/parathyroid

hormone receptor

family:the parathyroid

hormone 2

receptor

andtuberoinfundibular peptide of 39 residues. Front Neuroendocrinol. 2000 Oct;21(4):349-83.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11013069
8） Goldman L et al edds Goldman’s Cecil Medicine 24th ed Elsevier. 20129）PMDA, 副作用が疑われる症例報告に関する情報
http://www.info.pmda.go.jp/fsearchnew/jsp/menu_fukusayou_base.jsp
10） Prescrire team. Teriparatid. Prescrire Int. 2005 14(75): 5-9.
11）University of Washington Parent Directory https://courses.washington.edu/conj/bess/bone/bone2.html

P130

P131-132

総説

PPI で肺炎は増えなかったとする論文の問題点――特に、事前危険度による調整方法について――

キーワード：プロトンポンプ阻害剤（PPI）、肺炎、コホート研究、自己対照ケースシリーズ、事前発生率比補正法、背景因子、交絡因子、免疫抑制剤

結論
Othman らの研究では、事前事象が薬剤処方に影響し、背景因子が処方前後で大きく変動します。事前発生率比 補正法（PERR 法) の誤用です。適切な方法を用いた狭義の肺炎罹患の危険度は 3.9 倍（コホート研究）、2.7-3.2 倍（自己対照ケースシリーズ）でした。従来のメタ解
析結果と一致し、PPI が肺炎を増加させるという結論は変わりません。

参考文献
1) Lambert AA, Lam JO, Paik JJ, Ugarte-Gil C, Drummond MB, Crowell TA. Risk of community-acquired
pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis.
PLoS One. 2015 Jun 4; 10(6): e0128004
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26042842
2) 浜六郎、プロトンポンプ阻害剤（PPI）による肺炎、薬のチェック TIP、2017；17(73): 114-115.
http://www.npojip.org/chk_tip.html#No73
3) Othman, F、Crooks, C.J、Card, T.R. Community acquired pneumonia incidence before and after proton
pump inhibitor prescription: Population based study. BMJ (Online): 355,i5813
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28715344
4) Tannen RL, Weiner MG, Xie D. Use of primary care electronic medical record database in drug efficacy
research on cardiovascular outcomes: comparison of database and randomised controlled trial findings.
BMJ 2009;338:b81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19174434
5) Yu M, Xie D, Wang X, Weiner MG, Tannen RL. Prior event rate ratio adjustment: numerical studies of astatistical method to address unrecognized confounding in observational studies.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21(Suppl 2):60-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22552981
6) Uddin MJ, Groenwold RH, van Staa TP, et al. Performance of prior event rate ratio adjustment methodin pharmacoepidemiology: a simulation study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:468-77.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27091131
7) Hama R. Prior pneumonia influence the prescription of PPI and serious confounder"immunosuppressant use" differ between before and after. Rapid response to Ref.3)
http://www.bmj.com/content/355/bmj.i5813/rapid-responses

糖尿病に使う薬剤を評価する
必要、不要、危険など
浜 六郎
糖尿病用の薬剤については、「薬のチェックは命のチェック」の創刊号（2001 年１月）で特集し、その後も 44 号、45 号などで扱ってきました。その総まとめを講演する機会があり、
脂質栄養学 2017 年 26 巻 1 号 https://www.jstage.jst.go.jp/browse/jln/26/1/_contents/-char/ja/で総説にしました。
その中から、主な糖尿病用薬剤の作用機序と、その臨床試験結果を解説します。
詳細と文献は本誌、Web 資料 http://www.npojip.org/chk_tip/No74-f05.pdf、または、元の論文 https://www.jstage.jst.go.jp/article/jln/26/1/26_59/_pdf を参照してください。
また、2016 年脂質栄養学会シンポジウムで発表したスライド
http://www.npojip.org/chk_tip/No74-f06.pdf も参照ください。

キーワード：糖尿病、インスリン、心血管疾患、がん、総死亡、寿命、糖質制限食、適度な運動、睡眠剤、睡眠、SU 剤、メトホルミン、ミトコンドリア毒、肥満、ピオグリタゾン、DPP-4 阻害剤、GLP-1 作動剤、
SGLT-2 阻害剤、ACCORD 試験、エンドポイント、インクレチン関連薬剤

参考文献
1. Brunton LL et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th ed McGraw-Hill Companies,Inc., 2011.
2. 日本糖尿病学会編、糖尿病専門医研修ガイドブック、日本糖尿病学会専門医取得のための研修必携ガイド」
改訂第 4 版、診断と治療社、2009.
3. 日本糖尿病学会、糖尿病治療の目標と指針、糖尿病診療ガイドライン、南江堂、2016.
http://www.fa.kyorin.co.jp/jds/uploads/GL2016-02.pdf
4. 薬のチェック TIP 編集委員会、GLP-1 作動剤（リラグルチドなど）、薬のチェック TIP. 16(67):108-112, 2016.
5. Parks, MH, Clinical Perspectives on FDA Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating CV Risk in New
Antidiabetic Therapies to Treat T2DM
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM209087.pdf
6. 富永祐民、長期的に見た有用性の評価、in 砂原茂一編、臨床薬理－新薬開発と薬物療法の基礎、講談社サイエンティフィク、1975.
7. Meinert CL et al., A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset
diabetes. Diabetes 19(suppl 2):747-830, 1970.
8. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD), Gerstein HC et al.,Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 358(24): 2545-59, 2008.

9. 薬のチェック TIP 編集委員会、Editorial、糖尿病用薬剤の評価方法は、なぜ「甘い」、薬のチェック The InformedPrescriber. 16(67):102, 2016.
10. NCI-NIH, Strength of Endpoints, Levels of Evidence for Adult and Pediatric Cancer Treatment Studies (PDQ®)–
Health Professional Version https://www.cancer.gov/publications/pdq/levels-evidence/treatment#section/_43
11. ISDB manual chapter 8“Reviewing a new drug: is it a therapeutic advance? In Starting or Strengthening a Drug
Bulletin A Practical Manual, 2005. http://www.isdbweb.org/documents/uploads/manual_full_text.pdf
日本語訳：新規製剤の批判的吟味：治療上の進歩はあるのか？ The Informed Prescriber. 29 (3): 33-43, 2014.
http://www.npojip.org/contents/link/tip-free/2014/2014_06.pdf
12. 糖尿病と癌に関する委員会, 糖尿病と癌に関する委員会報告, 糖尿病 56:374-390, 2013.
13. 浜六郎、メトホルミンは本当に有効か、薬のチェックは命のチェック、12(45):28-35, 2012
14. Hinke SA et al. Methyl succinate antagonises biguanide-induced AMPK-activation and death of pancreatic beta-cells
through restoration of mitochondrial electron transfer. Br J Pharmacol. 150(8):1031-1043, 2007.
15.メトグルコ審査報告書、医薬食品局審査管理、2009.
http://www.pmda.go.jp/drugs/2010/P201000009/40009300_22200AMX00234_A100_1.pdf
16. メトグルコ申請資料概要、大日本住友製薬株式会社、2010.
http://www.pmda.go.jp/drugs/2010/P201000009/index.html
17. Hamdy O. A brief history of the diabetes diet. Joslin diabetes center, 2014.
http://blog.joslin.org/2014/06/a-brief-history-of-the-diabetes-diet/
18. Shichiri M et al., Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients.
Diabetes Care. 23 (Suppl 2):B21-9, 2000.
19. Currie CJ et al. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 52 (9):1766-77, 2009.
20. Hemkens LG et al. Risk of malignanciesin patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: acohort study. Diabetologia. 52(9): 1732-44, 2009.
21. Jonasson JM et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies: A population based follow-up studyin Sweden. Diabetologia. 52 (9): 1745-54, 2009.
22. Colhoun HM et al, Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from Scottish Diabetes Research
Network Epidemiology Group. Diabetologia. 52 (9): 1755-65, 2009.
23. Prescrire 誌編集チーム、Cancer risk in diabetic patients with insulin glargine? Prescrire Int. 19(108):162-163, 2010.
翻訳版： The Informed Prescriber. 25 (10): 133-137, 2010.
24. 浜六郎、ガチフロキサシンの血糖異常と市場回収の必要性について. The Informed Prescriber. 21 (6):49-55,2006.
25. Matthews DR et al., UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabet Med. 15(4):297-303, 1998.
26. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 352(9131):854-65, 1998.
27. 浜六郎，遅すぎたトログリタゾン（ノスカール）の回収－ピオグリタゾン（アクトス）はさらに危険と考えるべき－, The Informed Prescriber. 15(4):35-40, 2000.
28. Spiegelman BM. PPARgamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes. 47(4):507-14.
29. 薬のチェック TIP 編集委員会, アクトスの発がん性、薬のチェック TIP 16(63):14-18, 2016. English version:
http://www.npojip.org/english/MedCheck/Med%20Check-TIP%2005-08-08.pdf
30. 浜六郎，ピオグリタゾン（アクトス）は中止を，The Informed Prescriber. 2000:15(10): 107-109
31. 浜六郎，ピオグリタゾン（アクトス）と骨折. The Informed Prescriber. 2010: 25(12): 166-168.
32. Dormandy JA, et al., Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive
Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet.
366:1279-89, 2005.
33. 浜 六郎、木元康介. ピオグリタゾン含有製剤（アクトスなど）は中止・回収すべき. The Informed Prescriber.
26(6):86-91, 2011.
34. Turner RM, et al., Thiazolidinediones and associated risk of bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. BrJ Clin Pharmacol. 78(2):258-73, 2014.
35. Lewis JD, et al., Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes.
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36. MedCheck TIP team, GLP-1 Agonists (liraglutide etc.), MedCheckTIP (in English) 2(6):36-42, 2016.
http://www.npojip.org/english/MedCheck/Med%20Check-TIP%2006-12-12.pdf
37. Marso SP et al., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 375(4):311-22, 2016.
38. Margulies KB, et al., Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure andReduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 316(5):500-8, 2016.

39. 薬のチェック TIP 編集委員会、血糖降下剤リラグルチド－心不全を悪化させる、薬のチェック TIP.
16(68):127-128, 2016.
40. 中西剛明、浜六郎、糖尿病用剤デュラグルチド（GLP-1 作動剤）－発がん性顕著なため危険 使用すべきでない、薬のチェック TIP. 17(69):10-11, 2017.
41. 薬のチェック TIP 編集委員会、SGLT-2 阻害剤 薬剤に値しない欠陥物質、薬のチェック TIP. 15(57):3-7, 2015.
42. Zinman B et al., EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality inType 2 Diabetes. N Engl J Med. 373(22):2117-28, 2015.
43. 薬のチェック TIP 編集委員会、再び、経口血糖降下剤 SGLT-2 阻害剤—エンパグリフロジンも遮蔽不全の影
響大、薬のチェック TIP. 16(68):142-143, 2016.

P136

P137

P138

悪問。受験生がかわいそうだ。

P139

連載：医薬品危険性情報 あれこれ
国立医薬品食品衛生研究所（日本）が発行する「医薬品安全性情報（海外規制機関）」から紹介（趣旨を損なわない程度に原文の表現を一部変更）。コメント・注釈は本誌。
【MHRA】デノスマブ：外耳道骨壊死の報告【Health Canada】２型糖尿病に使うDPP-4 阻害剤：関節痛のリスク【FDA】カナグリフロジン含有糖尿病用剤：下肢切断のリスク上昇【WHO】レボチロキシンとパニック発作P140

前回は、「試験管ベビー」と称されたルイーズ･ブラウンさんの事例から生殖補助医療の受容に触れ、憎悪犯罪や憎悪演説について深めました。今回は、引き続き体外受精の生命倫理を扱います。

P142

プトンポンプ阻害剤（PPI）で肺炎が増えるのはなぜ？
PPI の評価は矛盾しているのでは？
睡眠について：検査値改善で「健康になった」といえるか？

書評

あなたの体は9割が細菌――微生物の生態系が崩れはじめた

編集後記★ 2016 年世界死亡統計によると（Lancet,10100 号）、ここ10年間で小児死亡は著しく減り、その最大要因は１か月未満児の新生児破傷風67.6%減と１か月～４歳児の麻疹72.0%減だった。
★その他、同期間にマラリア、リーシュマニア、消化管感染症が各25.9%、54.1%、14.7%、総死亡が減少した。それらの減り方から環境・栄養状態改善とWHO 拡大予防接種計画が相加または相乗効果を示したようだ。
★ワクチンの評価は総合的見地に基づく必要性を物語り、ぜひ本誌のワクチン・シリーズを参照してほしい。
★多剤投薬はアメリカでも大問題で、標的にスタチン、PPI、ベンゾジアゼピン、喘息・慢性閉塞性肺疾患剤、過活動膀胱剤、抗認知症剤、中枢性筋弛緩剤、降圧剤、サプリと抗菌剤の適正使用があげられる。日本は、抗うつ剤と抗インフルエンザ剤も入れなければならない★近代医学の父、ウィリアム・オスラーは「医師の最初の義務の一つは、薬を飲むなと大衆を教育することだ」と言った。含蓄のある言葉だが、先ずは医師教育が必要だろう。（た）