Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.3, 2020

134

特集 2

生物学的自殺研究の最前線

1 ．自殺の遺伝学的研究の現況
大塚郁夫，菱本1，2）明豊

3）

抄録：双生児研究などから，自殺には生来の遺伝負因が存在すると考えられている。自殺行動の致死性が高いほど遺伝負因も強くなることが示唆されており，自殺の生物学的機序の解明には自殺完遂者を対象とした研究が非常に重要である。しかしながらその試料は入手自体が困難なため，相応のサンプル数を要するゲノムワイド関連解析（genome‑wide association study：GWAS）などの報告は他の精神科領域に比して大きく遅れている。筆者らは遺族の深いご理解の下，世界最大規模の自殺完遂者
DNA 試料を保有し，日本人自殺完遂者を対象とした GWAS を初めて遂行するなど，「日本人の自殺」に関する興味深い遺伝学的知見を得てきた。それらを中心に自殺の遺伝学的研究の現況を紹介する。
日本生物学的精神医学会誌 31（3）：134‑140, 2020
Key words：suicide，genetics，GWAS，polygenic effect，telomere，epigenetic aging

1．疫学背景自殺は世界的に死因上位を占める深刻な表現型で17）ある 。日本の自殺者数は全世代総計では減少傾向とはいえ，10 歳〜 39 歳の死因 1 位を自殺が占めており，特に若年層の自殺率が下がらないことが強く
22）
懸念されている 。また精神科医療の普及にも関わらず，米国においては 2001 年〜 2017 年の間に自殺者数が 31％も増加しており，特に近年，若年層
25）自殺の増加が顕著である（図 1） 。

2．自殺の遺伝負因
一卵性双生児の片方が自殺した場合，もう片方の自殺率は，一般人口の自殺率の 11 倍に達する。また一卵性双生児の双方自殺完遂率（きょうだいの片方が自殺した場合，もう片方も自殺に至る確率）は二卵性双生児のそれに比べ 2.5 倍以上高いとされる。一卵性双生児は同一の受精卵から生まれるため，基本的には互いに 100％同一の DNA 配列を持っている。一方，二卵性双生児は二つの異なる受精卵から生まれるため，年齢の異なるきょうだいと同程度（およそ 50％）に互いの DNA 配列は異なっている。一卵性にせよ二卵性にせよ双生児は互いに似通った養育環境で育つことが予想されるため，この双方自殺完遂率の違いは環境因ではなく，一卵性と二卵性の DNA 配列一致率の差によるところが大きいと考えられる。このように，ある表現型の遺伝成分を推定する際，双生児研究由来のデータは堅固な証左となり，「自殺」という表現型には強い遺伝負23）因が存在すると考えられる。
自殺行動には「死にたいと願うが自傷行為には至らない（＝自殺念慮）」，「自傷行為に踏み切ったが，死亡しなかった（＝自殺未遂）」，「自傷行為が原因で死亡した（＝自殺完遂）」といった幅があり，ある個人の自殺行動の致死性が高いほど，その家族のThe current state of suicide genetics
1）コロンビア大学精神科（1051 Riverside Drive, New York, NY 10032, USA.）Ikuo Otsuka：Department of Psychiatry, Columbia
University.
2） 神 戸 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 精 神 医 学 分 野（ 〒 650‑0017 兵 庫 県 神 戸 市 中 央 区 楠 町 7‑5‑1）Ikuo Otsuka：Department ofPsychiatry, Kobe University Graduate School of Medicine. 7‑5‑1 Chuo‑ku, Kobe, Hyogo 650‑0017, Japan
3）横浜市立大学大学院医学研究科精神医学部門（〒 236‑0004 神奈川県横浜市金沢区福浦 3‑9）Akitoyo Hishimoto：Departmentof Psychiatry, Yokohama City University Graduate School of Medicine. 3‑9 Fukuura, Kanazawa, Yokohama, Kanagawa 236‑0004,
Japan【大塚 郁夫 E ─ mail：otsuka19@med.kobe‑u.ac.jp】【菱本明豊

E─ mail：hishipon@yokohama‑cu.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌31 巻 3 号

13520

自殺率

1510（/10 万人）

52008
図10910

15～24 歳25～34 歳45～54 歳

55～64 歳1112131415

35～44 歳

1617 （年）

米国における年齢階級別の自殺率（2008～2017 年）（文献 25 を改変）

例えば自殺という表現型の遺伝学的解明に挑む場

2000 年初頭に，一個人の染色体全域（約 30 億塩基）のうちの 50 万箇所以上の DNA ポイントをいっきに検出できるチップ（本稿では GWAS チップと記述）が開発された。GWAS チップの DNA ポイントは，
一 塩 基 多 型（single nucleotide polymorphism：SNP）という「個人によって異なる塩基をとりうる場所」に設定され，SNP のほとんどは，ヒトによって「A か G か」「C か T か」など異なる 2 塩基のうちのどちらかをとる。この GWAS チップは，過去の知見とは無関係に，染色体全域に適当な間隔で網をかけて，「50 万箇所の各 SNP がどちらの塩基か」という情報を拾ってくるだけである。もしこうしたデータが恣意的に加工されることなくオープンソースデータとして集積し（例えば，統合失調症患者 1万人と非精神疾患罹患対照者 1 万人の GWAS チッ合，1990 年代までは，自殺者の死後脳や生前の追跡研究で報告された神経内分泌・生化学的変化とプデータがオンライン上に無償登録され），フェアに統計学的手続きがなされたなら，誰が解析をしていった「過去の生物学的知見」を手掛かりとして，変化を来している物質や経路に関連する遺伝子領域に絞り込んで解析を行う候補遺伝子解析が主流であった。この方法ではまず「どの遺伝子領域を探りも同じ結果が得られるはずである。候補遺伝子解析が孕んでいたバイアスの多くは，GWAS データが真に共有された世界では解消されるように思われる。にいくか」という対象領域選定のバイアスがかかる。
また「統計学的に陽性かつ新奇」の領域を発表した

当然サンプル数が多ければ多いほど，「対照群に比して，ある疾患の罹患群で有意に高い（または低いという研究者側あるいは出版側のモチベーションによって報告される結果は偏りをもち，「統計学的に陰性だった」「すでに他の論文で陽性報告がなされてしまった」「先行研究で陽性だったが我々の解い）頻度で特定の塩基をとる SNP」が真に見つかる確率は高くなる（逆に偽陽性の箇所は脱落していく）。数多くの疾患で GWAS が施行され，その結果をより大きいサンプルサイズの GWAS で追試し知析結果は陰性だった」といった領域のデータの多くは引き出しにしまわれてしまう（出版バイアス）。

見が更新され……といった時代がおよそ 15 年間続いている。うつ病では 2019 年の段階で 24 万人超

実際，発表された候補遺伝子解析の結果の多くは，その後の追試に成功しなかった。のうつ病罹患者（vs 2 倍以上の非罹患対照者）の
5）
GWAS メタアナリシスが報告されている 。

自殺行動の頻度も増すことが報告されている 。このことは，自殺リスクに関わる DNA 情報を探索する場合，もっとも致死性の高い自殺完遂者の試料を用いた研究が最重要であることを推測させる。しかしながら自殺 “ 未遂者 ” 試料を用いた研究は比較的多く存在するものの，自殺 “ 完遂者 ” 試料は入手自体が困難を極めるため，相応のサンプルサイズの研究は世界的に見てもほぼない。
「自殺の生物学的研究」が他の精神科領域の研究に比して大幅に遅れて
15，17）。
いる主因といえる1）

3．ゲノムワイド関連解析（genome‑wideassociation study：GWAS）とは

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.3, 2020

136

④ PRS がもっとも高い群（10）は，もっと0.1

Base data のうち P＜0.1の SNP（18,413 個）すべてを用いたときに，もっとも予測力が強くなり，統計学的に有意（P＝4×10 ‒6）

Target data の表現型のオッズ比

Target data の表現型の予測力② Target data の表現型の予測力を算出する際，

0.05

05E‒08 0.05

①0.1

0.2も低い群（1）よりTarget data の表現型（初回エピソード 精神 病）のオッズ比が7.7 倍高いことを示唆

1086420123456789

10

ポリジェニックリスクスコア（PRS）に基づいた10 群

0.5③ ②の PRS 解 析で，Base data 中の P＜0.1の SNP 群

Pt：解析に用いるSNP 群を選択する際のBase data の P の閾値（任意で無数に試せる）

Base：統合失調症 vs 対照者（ほぼ白人）の GWAS データA 解析結果
Target：初回エピソード精神病 vs 対照者（白人）の GWAS データB

（Base data とTarget data は互いに独立し，サンプルが重複していない）

図2

すべてを用いて算 出した PRS の 値を元に，Targetdataセットの対象者を低い順から高い順に等しい人数ずつ10 群（任意）に分けて，各群のTarget dataの表現型（初回エピソード精神病）のオッズ比を解析する

ポリジェニック効果の解析の流れ（文献 24 を改変）

GWAS 研究が盛んとなった当初は，無作為に網をかけることで，各疾患のリスクに決定的に強い効果を有する SNP がついに特定できると期待された。
しかしながら，現実にはほとんどの疾患の GWASが微弱な効果の SNP の検出にとどまった。結果，ほとんどの疾患における GWAS 研究成果の現時点のコンセンサスというのは，「膨大な数の SNP がそれぞれ微弱なリスクを孕みながら，総体として疾患の表れに寄与している」（＝ポリジェニック効果）という事象である。臨床貢献にほど遠い着地にみえるかもしれないが，そうではない。統合失調症と初回エピソード精神病についての互いに独立した 2 つの GWAS を 用 い た ポ リ ジ ェ ニ ッ ク リ ス ク ス コ ア24）
（polygenic risk score：PRS）解析の文献 を例示
したい（図 2）
。統合失調症群 vs 非統合失調症対照群（対象はほぼ白人）の GWAS データ A について一般的な関連解析を行った解析結果を Base data とする。Base data は解析済み結果のため，「GWAS チップ上の約 50 万個の SNP それぞれが，“ 統合失調症罹患リスク ” にどの程度寄与するかの統計値（効果サイズや P 値）」が並んだエクセル表のようなデータ形式をとる。ここで古典的な GWAS 解析では「P‑8＜ 5 × 10 と い う GWAS 有 意 水 準 を ク リ ア す る
SNP」 の み に フ ォ ー カ ス す る が，PRS 解 析 で は，GWAS データ A 解析結果から P ＜ 0.1，P ＜ 0.5 な
ど任意の緩い閾値で有意基準をさまざまに設けて「“ 統合失調症罹患リスク ” に微弱な効果を有するSNP 群」を任意に選出する（図 2‑ ①）。選出した
SNP 群の統計学的効果をすべて足し合わせ，Target
data に設定した GWAS データ B（初回エピソード精神病群 vs 非発症対照群：対象は白人のみ）における “ 初回エピソード精神病発症リスク ” の予測力4）を探索する 。本解析では，GWAS データ A 解析結果において P ＜ 0.1 だった SNP（18,413 個）のみすべてを用いて GWAS データ B を探索した場合に，GWAS データ B の “ 初回エピソード精神病発症リスク ” の予測力がもっとも強くなり，その事象が統計学的に有意であるため，「二つの独立した GWAS
データ A と B はポリジェニック効果を共有している≒ “ 統合失調症罹患 ” と “ 初回エピソード精神病発症 ” という 2 つの表現型は，白人集団においてポリジェニック効果を共有している」ことがわかる（図2‑ ②）。この際，GWAS データ A 解析結果で “ 統合失調症罹患リスク ” に P ＜ 0.1 の効果をもつ 18,413個の SNP の統計学的効果をすべて足し合わせた単一 の ポ リ ジ ェ ニ ッ ク リ ス ク ス コ ア（PRS） が，
GWAS データ B の対象者一個人ごとに得られている。この PRS の低い群から高い群に，GWAS デー
タ B の対象者を均等に 10 群（任意）に分けて（図2‑ ③），各群が初回エピソード精神病を発症するリスクをどの程度抱えているかを比較することで，「“ 統合失調症罹患リスク ”SNP 群に基づいた PRSが高い GWAS データ B の白人群ほど，初回エピソー
ド精神病の臨床的な発症リスクも高まり，両極の群日本生物学的精神医学会誌
Pt＝0.1

Target data の表現型の予測力

0.03

Pt＝0.2

Pt＝0.331 巻 3 号
Pt＝0.4P＝1.6×10 ‒12137
Pt＝0.5P＝2.7×10 ‒13

0.02

0.01

0Base：1st set
Target：2nd set

Base：2nd set
Target：1st set

1st set：自殺完遂者 386 例，非自殺者 7,458 例
2nd set：自殺完遂者 360 例，非自殺者 6,591例
図3

日本人自殺者 GWAS データはポリジェニック効果を有する（文献 16 を改変）

では約 7.7 倍もオッズ比が違う」（図 2‑ ④）ということがわかる。将来的には，疾病発症や薬剤副作用発現などさまざまな表現型のリスク指標として，PRS が臨床の現場で扱われる可能性もあるとされている（ただし人種間のデータ蓄積の偏りなど解決す11）
べき点は多い） 。

4．自殺完遂 GWAS の現状
うつ病ではすでに 24 万人超の GWAS が発表された と前述した。ところが自殺完遂者サンプルは入手自体が非常に難しいため，GWAS を施行する研究機関は長らく現れず，2015 年にコロンビア大学
5）Mann らのグループが自殺完遂者 317 例と対照群
1,233 例（ともに白人）の GWAS を発表したのがよ4）
うやく初めてであった 。同研究のサンプル数というのは，現在の GWAS 研究領域のスケールからすると極めて少ないが，それを上回るサイズの研究さえ，（2020 年 2 月時点の正式出版物では）筆者らが15）2019 年秋に発表した論文のみ という侘しい状況である。
上記論文で筆者らは，1996 年〜 2012 年 7 月に収集し た 日 本 人 自 殺 完 遂 者 386 例 の DNA（1st set）
および，2012 年 8 月〜 2017 年 2 月に収集した日本人自殺完遂者 360 例の DNA（2nd set）について，GWAS チップでのジェノタイピングを施行し，それぞれに理化学研究所が保有する日本人非自殺者群のデータ（1st set：7,458 例，2nd set：6,591 例）をコントロールとして比較させ，互いに独立した 2 つの GWAS データセットを生成した。図 2‑ ①②と同様の流れで 2 つのセットを互いに Base ⇔ Target と3）して PRS 解析を行い ，図 3 の通り，1st set と 2ndset が互いに強いポリジェニック効果を共有する（≒
自殺完遂という表現型が強いポリジェニック効果を有 す る ） こ と を 示 し た。 ま た Genomic Restricted
Maximum Likelihood 法（各 GWAS データセットの26）
全 SNP により説明できる表現型分散の推定） を
用 い て SNP 由 来 遺 伝 的 寄 与 率（SNP heritability）を見積もったところ，自殺完遂という表現型が強いSNP heritability（＞ 35％）を有することを示した。
これは，統合失調症や双極性障害に匹敵する遺伝負因が「日本人の自殺完遂」に存在すると示唆される
6，7）ほどに高い数値である 。先行する白人自殺 “ 未遂 ”
を 対 象 と し た GWAS に お け る 同 様 の 解 析 で は，
13，19），自SNP heritability は 3 〜 10％程度に過ぎず
殺 “ 完遂 ” については SNP heritability について検討した先行研究すらなかった。ようやく 2019 年 11月にユタ大学 Coon らのグループによって，筆者らのサンプルサイズを大幅に超える 3000 例以上の白人自殺完遂 GWAS の結果がプレプリントではあるが公開され，そこでは 25％近い SNP heritability が2）報告されており，正式出版が待たれる 。

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.3, 2020138

①若年自殺者でテロメア長が顕著に短縮②若年自殺者で DNAメチル化年齢が顕著に老齢化
末梢血DNAメチル化年齢（歳）P＜0.0001
末梢血テロメア長（比）T/S2.01.5

自殺者群

451.00.50.0

健常者群

504035

健常者

自殺

健常者

34 歳以下自殺

健常者

35～59 歳

30

自殺

25

60 歳以上303540

暦上の年齢（歳）8③若年自殺に強く関わる遺伝子領域をGWASで同定

402－log10（P value）

6

GTF2IRD1

12345678910

11121314

15 16 17 18 19 20 21 22X

・脳構造や情動に関わるGTF2IRD1遺伝子上の rs73135307というSNP・自殺年齢を対象とした GWASで有意（P＝3.3×10 ‒8，β＝12.3）
・re73135307の塩基がG だと自殺年齢が12.3 歳早くなるリスクを示唆
図4

若年自殺に関わるバイオマーカー候補として筆者らが見いだしている知見①：文献16を改変，②：文献14を改変，③文献15を改変

5．若年自殺リスクのゲノムバイオマーカー
冒頭に述べたとおり，日本そして世界各国で，若年者の自殺に歯止めがかからないことが社会問題化している。
筆者らも現在，若年自殺のリスクマーカーを確立したいと注力しており，最近の研究成果を紹介したい。筆者らは 30 歳代以下の若年自殺完遂者
において，定量 PCR 法測定による末梢血テロメアが同世代の健常者に比して顕著に短縮していること16）を見いだした （図 4‑ ①）。本知見は，ソウル大学のグループが同じく自殺完遂者を対象とした研究で8）追試に成功している 。また性別・年齢を合致させた 10 個人の DNA を 1 つのプーリングサンプルとし て 解 析 す る 節 約 的 手 法 を 用 い て で は あ る が，Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip 由来のCpG データから各プーリングサンプルの DNA メチル化年齢を算出したところ，40 歳以下の自殺群において DNA メチル化年齢が顕著に高齢化していた （ 図 4‑ ② ）。 さ ら に 前 述 の 日 本 人 自 殺 完 遂
GWAS において，自殺群 vs 非自殺群という case‑14）

control デザインではなく，自殺群のみのデータにおいて解析対象を「自殺時年齢」とすることで，N ＝719 という小規模サンプルサイズながら，若年自殺と非常に強い関連が示唆される GTF2IRD1 遺伝子15）上の SNP を同定した （図 4‑ ③）。上記の知見はそれぞれに測定手法やサンプルサイズについての軽視できない limitation を抱えてはいるが，（少なくとも日本人の）若年自殺の予防に貢献できる可能性

日本生物学的精神医学会誌があると考え，筆者らは現在，追試や結果の洗練に取り組んでいる。

31 巻 3 号

1395 ）Howard DM, Adams MJ, Clarke TK, et al（2019）
Genome‑wide meta‑analysis of depression identifies
102 independent variants and highlights the impor-

6．自殺遺伝学的研究の国際コンソーシアム立ち上げと今後の展望

tance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci,
22：343‑352.
6 ）Ikeda M, Takahashi A, Kamatani Y, et al（2018）A

統 合 失 調 症 や 気 分 障 害 の 遺 伝 学 的 知 見 は，Psychiatric Genomics Consortium（PGC）に代表さgenome‑wide association study identifies two novel

れる国際的な研究機関共同体の形成によりいっきに
5，20，21）。自殺については残念ながら国際コン加速したソーシアムはこれまで存在しなかったが，最近にassociated with bipolar disorder. Mol Psychiatry, 23：

な っ て よ う や く International Suicide Genetics
Consortium の立ち上げがなされ，筆者らも協力体制を整えているところである。今後，より大きなサンプルサイズに依拠した自殺関連行動（自殺念慮・未遂を含む）GWAS データの集積がまずは必須である。
そのうえで，自殺行動の幅とポリジェニック効果の相関や，それらのデータがどの程度「合併する精神疾患」と独立したものかについて，精細な数値が人種ごとに報告されてくると，自殺の遺伝負因への理解はいっそう深まるだろう。
遺伝学的研究に馴染みのない読者にも向けてという本稿の性質上，筆者らの独断で平易・簡略化した語彙・表現を用いた箇所があり，ご容赦いただければ幸いである。また紙幅の制約により詳細を省略したが，自殺の候補遺伝子解析の歴史や，自殺未遂を含めた欧米の自殺関連 GWAS 研究については，海10，12，17）があり，ご興味があれば外の優れた総説等参照いただきたい。本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。また開示すべき利益相反開示すべき利益相反は存在しない。

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■ ABSTRACT
The current state of suicide genetics

Ikuo Otsuka，Akitoyo Hishimoto

1, 2）

3）

1） Department of Psychiatry, Columbia University2） Department of Psychiatry, Kobe University Graduate School of Medicine
3） Department of Psychiatry, Yokohama City University Graduate School of Medicine
Epidemiological evidence such as twin studies have indicated high heritability for suicide. Since higher lethality ofsuicidal behavior is deemed to increase familial liability to suicidal behavior, we believe biological research of completedsuicide is crucial to elucidate the genetic architecture underlying suicidal behavior. However, genetic research of complete
suicide lags behind due to difficulty in obtaining samples from individuals who died by suicide. Under the difficult situation,
we now retain one of the largest genomic samples of completed suicide thanks to bereaved familyʼs cooperation, andrecently performed a first GWAS for completed suicide in the Japanese population. Here, we review the latest findings
regarding the genetics of suicide mainly with introducing our own results.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（3）：134 ─ 140, 2020）