ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

ラモトリギン錠〈掲載一覧〉

配列順 製剤名

製造販売元

1

ラモトリギン錠 100mg「アメル」

共和薬品工業株式会社

122

2

ラモトリギン錠 25mg「アメル」

共和薬品工業株式会社

124

3

ラモトリギン錠 100mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

126

4

ラモトリギン錠 25mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

128

5

ラモトリギン錠小児用 5mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

130

6

ラモトリギン錠小児用 2mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

132

7

ラモトリギン錠 100mg「トーワ」

東和薬品株式会社

134

8

ラモトリギン錠 25mg「トーワ」

東和薬品株式会社

136

9

ラモトリギン錠小児用 5mg「トーワ」

東和薬品株式会社

138

10

ラモトリギン錠小児用 2mg「トーワ」

東和薬品株式会社

140

11

ラモトリギン錠 100mg「日医工」

日医工株式会社142

12

ラモトリギン錠 25mg「日医工」

日医工株式会社

144

13

ラモトリギン錠小児用 5mg「日医工」

日医工株式会社

146

14

ラモトリギン錠小児用 2mg「日医工」

日医工株式会社

148

15

ラモトリギン錠 100mg「JG」

日本ジェネリック株式会社

150

16

ラモトリギン錠 25mg「JG」

日本ジェネリック株式会社

152注）製造販売元の社名 50 音順にて配列した．

114

ページ

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止ジェネリック研究 2018 ; 12：115–153〔付録〕

ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集
武藤「ジェネリック研究」編集委員会委員長 緒方

日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会代表理事

正樹
宏泰

先般よりジェネリック医薬品の使用促進が図られています．ジェネリック医薬品は，先発医薬品製剤が示す臨床上の有効性・安全性をそのまま受け継げる医薬品であり，薬価が安いこと
により，患者，国民からの期待が強い医薬品です．ジェネリック医薬品の臨床上の有効性・安全性が先発医薬品と同等であることは，ジェネリック医薬品が先発医薬品に対し生物学的同等性を示すことによって保証されます．そのため，患者，医療スタッフに生物学的同等性データを正しく伝え，正しい理解を求めることが，ジェネリック医薬品に対する信頼性を高めるための基本的な条件と考えられます．
日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会は，ジェネリック医薬品への正しい理解を拡げる活動を行ってきましたが，新たな取り組みとして，ジェネリック医薬品の基本的なデータである生物学的同等性データを中心とする情報を，統一したフォーマットに従って，学会誌であります「ジェネリック研究」にて公表していくことを決定しました．この情報集によって，生物学的同等性について正しい情報が医療の中に伝えられ，誤解が払拭されることを期待しています．
■編集方針としましては：・該当する医薬品を製造販売している全メーカに依頼する・統一のフォーマットに従った表記とする
・生物学的同等性試験ガイドラインに従った内容とする製造販売承認年月日の明記
標準製剤の明記
生物学的同等性を示すために用いた試験
生物学的同等性を示す生データの表示
統計的評価の結果の表示
付帯情報としての溶出挙動のデータの表示
・生物学的同等性試験データの読み方の解説を付記する
以上の条件によって，公平で，見やすく，理解しやすい情報集にしたいと考えております．
今後，要求度の高い医薬品から同様の企画で，随時，情報のご提供をお願いし，学会誌「ジェネリック研究」にて公表していく予定にしております．利用の便宜のために，今後，まとめた形での出版も考えております．
また，公平性を担保するため，該当各社にご依頼したことは，情報集には記載させていただ
きます．
■今回は，第 11 回目として，ラモトリギン錠について情報の提供をお願いし，回答のあった全メーカの情報を掲載しております．
■今回の掲載データの読み方については，121 ページを参照してください．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止115

調査対象医薬品の一覧
商品名

情報提供依頼先（販売会社を含む）

ラモトリギン錠 100 mg「アメル」

共和薬品工業株式会社

ラモトリギン錠 25 mg「アメル」

共和薬品工業株式会社

ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

ラモトリギン錠 25 mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

ラモトリギン錠小児用 5 mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

ラモトリギン錠小児用 2 mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」

東和薬品株式会社

ラモトリギン錠 25 mg「トーワ」

東和薬品株式会社

ラモトリギン錠小児用 5 mg「トーワ」

東和薬品株式会社

ラモトリギン錠小児用 2 mg「トーワ」

東和薬品株式会社

ラモトリギン錠 100 mg「日医工」

日医工株式会社

ラモトリギン錠 25 mg「日医工」

日医工株式会社

ラモトリギン錠小児用 5 mg「日医工」

日医工株式会社

ラモトリギン錠小児用 2 mg「日医工」

日医工株式会社

ラモトリギン錠 100 mg「JG」

日本ジェネリック株式会社

ラモトリギン錠 25 mg「JG」

日本ジェネリック株式会社

注）製造販売元の社名 50 音順

ジェネリック医薬品の生物学的同等性試験データ情報集

バックナンバージェネリック研究 第 2 巻 第 2 号（2008 ; 2 : 196-269）

アムロジピンベシル酸塩製剤

ジェネリック研究 第 3 巻 第 1 号（2009 ; 3 : 078-108）

プランルカスト水和物製剤

ジェネリック研究 第 3 巻 第 2 号（2009 ; 3 : 172-214）

ツロブテロール貼付剤

ジェネリック研究 第 4 巻 第 1 号（2010 ; 4 : 062-090）

ラタノプロスト点眼液

ジェネリック研究 第 5 巻 第 1 号（2011 ; 5 : 138-187）

ラベプラゾールナトリウム製剤

ジェネリック研究 第 6 巻 第 2 号（2012 ; 6 : 175-210）

ジクロフェナクナトリウム局所皮膚適用製剤

ジェネリック研究 第 7 巻 第 2 号（2013 ; 7 : 138-189）

タムスロシン塩酸塩 OD 錠

ジェネリック研究 第 8 巻 第 2 号（2014 ; 8 : 088-145）

ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠

ジェネリック研究 第 9 巻 第 1 号（2015 ; 9 : 025-061）

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤

ジェネリック研究 第 11 巻 第 2 号（2017 ; 11 : 087-111）

ジエノゲスト製剤

116

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止生物学的同等性試験データの読み方【解説】 明治薬科大学名誉教授「ジェネリック研究」編集委員会委員長

薬物血中濃度測定によって得られた比較項目，
AUC，Cmax

緒方

宏泰するため，両製剤を投与した場合に全身クリアランスは等しいという条件に揃えることが必要である．それには，二つの方法がある．一つの方法は，両製剤を服用す

同一被験者に，標準製剤（先発医薬品）と試験製剤

るそれぞれの被験者群が示す全身クリアランスの平均値（ジェネリック医薬品）を交差試験の試験計画の割り付が両被験者群で等しくなるようにすることである．個々に従って，投与し，それぞれの場合に得られた血中薬物の被験者ではやや異なっているため，平均値として同じ濃度から，個々の被験者における AUC が算出され，ま値にするには被験者数を多く取ることが必要となる．こた，実測値として Cmax が得られる．その平均値としのような条件で得られた血中薬物濃度の違いは，製剤要てまとめた値が示される．これらの試験計画，例えば，

因による違いと推定できる．もう一つの方法は，同一被血中濃度の測定のためのサンプリング時間，被験者の拘験者に両製剤を服用していただくという方法である．同束条件や拘束時間，拘束期間内の食餌摂取時間や食餌の一被験者内でも，厳密に言うと，時期が異なれば全身ク

内容など，さらに，血中濃度の測定方法や測定条件は，リアランスは少し変化しているが，異なる被験者間の全すべて，同一試験においては，同一の方法，同一条件で身クリアランスの差異に比べれば，遙かに小さい．そのある．このようにして得られた比較項目の両製剤間の比ため，少数の被験者を対象とした試験であっても，両製

較を，90％信頼区間によって行う．

剤を服用した場合の全身クリアランスは等しいという条

具体的には，試験製剤の比較項目の平均値の 90％信件は比較的容易に確保できる．しかし，この場合には，

頼区間（α = 0.05）が標準製剤の比較項目の平均値の相対的に全身クリアランスの差異が小さいという条件を80％～ 125％の間に入っていることを，生物学的に同等確保しているだけであるので，少数例での試験であることする基準としている．この判定方法では，生産者リスとから，全身クリアランスの絶対値は多数の被験者を対ク（本来，同等である製品が非同等と判定される危険象とした平均値と一致した値とは必ずしもならない可能率）は，試験上のばらつきによって変動し，ばらつきが性がある．そのため，生物学的同等性試験結果に示され大きいほど，そのリスクは大きくなるが，消費者リスクている AUC 値や Cmax 値は，同一試験内の相対的比較（本来，非同等である製品が同等と判定される危険率）に用いている値であり，他の試験結果とも比較できる絶は，試験上のばらつきに関係なく 5％以内に維持される．

対的な値ではない．この点を注意していただきたい．

そのため，患者に非同等な製品は渡さないという視点か

参考データとして，tmax，kel の値の平均値も示し，

らは，90％信頼区間法により同等と判定された場合は，それらの値については生物学的同等性の判定には用いな

統計上は前提条件なしに積極的に『同等』を主張していいが，統計の検定の結果を示し，有意な差異が統計上認ると受け取ることができる．

められる場合には，その理由をコメントすることとなっ各メーカが行った試験結果を比較した場合，標準製剤ている．tmax 値は全身循環血中に薬物が移行する速度であっても，AUC や Cmax の平均値が大きく異なる場に依存する．Cmax も同様に全身循環血中に薬物が移行合がある．それは，被験者間で薬物を処理する能力（全する速度にも依存する．そこで，tmax が治療上，重要身クリアランス）が異なるためであり，同一薬物を同一な意味を持つ場合に限って，tmax を評価項目にするこ製剤で同一量投与したとしても，血中薬物濃度は被験者とにしており，通常は参考データという位置づけにして毎に異なる．同一の薬物ではあるが，異なる製剤を異ないる．但し，統計上の手法として検定を行い，有意差がる被験者に投与した場合に示される血中薬物濃度の差異検出された場合には，臨床上の意味については見解を示

は，製剤から放出された薬物量や放出される速度の違い

すことになっている．

か，被験者の有する全身クリアランスの違いによるかを

kel は原則的には，製剤に関わらない薬物固有の値で特定することは不可能である．両製剤を投与した場合にある．そのため，kel も生物学的同等性の評価には用い

全身クリアランスは等しいという条件に揃えるならば，ない．この場合にも，統計上の手法として検定を行い，その場合には得られた血中薬物濃度の違いは，製剤から有意差が検出された場合には，推定できる理由や臨床上の薬物の放出量や放出速度の違いであると推定できる．

の意味については見解を示すことになっている．tmax，

生物学的同等性試験は，製剤間の特性の比較を目的とkel の値を検定により評価する場合，データの変動が少

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止117

なく，まとまりすぎている場合には，小さな差異であっ化が殆どない場合にも，全てヒトを対象とする生物学的ても有意差有りと判定してしまう場合がある．当然，こ同等性試験により，生物学的同等性を確認しなければなの場合は，臨床的な重要性は全くない．検定では，このらないとすることは，非科学的で，不合理である．そこ

ような例が出るので，統計上の有意性と臨床上の有意性

で，ガイドラインでは，すでに臨床上の有効性，安全性を区別して議論しなければならないことがある．

が確認されている製剤の主薬含量と添加剤含量の関係を中心に置き，主薬含量が異なる医薬品において添加剤含

溶出挙動データのみによる
生物学的同等性の判定

量が相対的に変化したとしても，薬物血中濃度を変化させることはない許容範囲内を設定した（含量が異なる経

ヒトを対象とする生物学的同等性試験を行い，その口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン）．ガイドラ

同等性を実証することが基本である．製剤に使っていインでは，添加剤の相対的変更率が許容幅に入っている

る添加剤の量や種類を一部変更した製剤（製剤処方を場合にも，変更された医薬品中の主薬の主要な物理化学

一部変更した製剤）を新たに臨床に提供する場合，変的特性が変化していないことを，更に，溶出挙動の同等

更しない前の製剤とヒトを対象とした生物学的同等性性から判断するという構成を採用している．

試験により同等性が示された場合は，一部変更した製

すでに医療において複数の含量製剤が存在する場合，剤の臨床上の有効性，安全性は変更前の製剤と同等で厚労省はそれぞれのジェネリックメーカに，含量の異なあると判断される．

る製剤をすべて揃えて販売することを求めている．その製剤に使っている添加剤の量や種類の変更の程度はため，今後，ヒトを対象とした生物学的同等性試験に種々あり得るが，その中で，従来の研究や経験からそのよって臨床的同等性を担保した医薬品と，溶出挙動の同変更幅では薬物血中濃度が変化することはあり得ないと等性によって臨床的同等性を担保した医薬品が医療に提考えられる変更もある．その場合も，原則論をもとに，供される例が多くなることが推定される．

全てヒト試験により生物学的同等性を示さなければならないとすることは，非科学的で，不合理である．そこ

以下，生物学的同等性試験を進めるステップに沿って，解説する．

で，ガイドラインでは，ヒト試験を行わなくてもよい変標準製剤の選択

更幅（許容幅）を添加剤の種類との関連で規定している（経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドライ

先発医薬品を標準医薬品として用いる．一般に，医薬ン）．ガイドラインでは，添加剤の変更が許容幅に入っ品製剤はロット毎に製造されるが，それぞれ，品質規格ている場合にも，変更された医薬品中の主薬の主要な物に合格していることを確認して市場に出される．しか理化学的特性が変化していないことを，更に，溶出挙動

し，規格内であっても品質はロット毎に変動している．

の同等性から判断するという構成を採用している．

そこで，試験に用いる標準製剤は，先発医薬品の 3 ロッ

この場合，注意しなければならないのは，溶出挙動のトの溶出挙動を検討し，それらの中間に位置するロット

差異と投与後の血中薬物濃度の差異が対応しているといをあてる．現実に標準製剤の品質が規格内ではあってもうことを前提にはしていない．もともと，薬物血中濃度

変動していることへの対応である．

が変化するとは考えられない許容幅を決定し，更に，変試験製剤更された製剤の溶出挙動から見た物理化学的特性も同等とする範囲内に収まっていることで，変更後の医薬品のジェネリック医薬品として開発しようとしている製剤

生物学的同等性は担保できていると見極める目的で行っを試験製剤とする．既に実生産として大量生産に移ってている．

いるものではないので，ロットはない．また，通常，実また，すでに臨床で用いられ，その臨床上の有効性，生産で行われる 1 ロットよりも小スケールで生産されて安全性が確認されている医薬品とは，その主薬の含量はいるため，実生産時の製剤特性とは異なる可能性がある．

異なるが，同用量を投与した場合の臨床上の有効性，安そのようなことの歯止めとして，実生産ロットの 1/10 以

全性は同等である医薬品を開発する場合には，同用量を上の大きさのロットの製品であることを求めている．ま用いてヒトを対象とする生物学的同等性試験を行い，同た，承認後，実生産に移った場合に得られる製品と試験等性が示された場合には，含量を同一に合わせた場合に製剤は品質的に同等であることが必要とされている．

は臨床上の有効性，安全性が同等となる医薬品として判被験者の選択断している．
この場合も，原則的には，ヒト試験により生物学的同被験者は，一般には，健康成人を用いる．2 製剤の相等性を示さなければならないが，主薬含量のみが異な対的関係を検討することが試験目的であるため，相対的り，製剤に使用されている添加剤の種類や量の相対的変関係が患者の場合と同じであれば，必ずしも患者を対象

118

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止とした試験は必要としない．但し，適用患者が限定され，で，製剤特性の評価を目的としているため，製剤特性のしかも，4 条件（pH1.2，pH5.5 ～ 6.5，pH6.8 ～ 7.5，水）

差異が大きく出る可能性のある条件を試験条件として設で測定された標準製剤と試験製剤の溶出曲線の比較にお定し，その条件においても生物学的に同等であることにいて，1 試験条件においても溶出挙動が大きく異なる場

よって，患者における過誤のリスクを抑える立場を堅持

合には，健常人試験によって生物学的に同等であるとさしている．

れても，患者群で生物学的に非同等となる可能性を否定できないので，該当する患者を被験者とする試験を行う．

本試験データに基づく生物学的同等性の評価
血中薬物濃度の実測値に基づき，各被験者の Cmax

予試験

値，AUC 値を得る．原則，各パラメータ値の対数値を開発メーカが該当する薬物の検討が初めての場合，生物学的同等性試験のプロトコル作成のための基礎情報を分散分析し，総残差値を用いて 90％信頼区間を算出し，生物学的同等性の基準にそって評価する．

得る目的で，予試験を行う．その結果を元に，本試験の参考資料として，tmax および kel（消失速度定数）はプロトコルを作成する．血中濃度のサンプリング時間，

仮説検定法に基づいて統計的評価を加える．有意な差異

被験者数などである．AUC 値は実測値のみで台形法で算が認められたときには，その原因について考察する．こ出し，無限大時間まで外挿して算出した場合の 80％以上の結果は生物学的同等性の評価には加えない．

になるようにサンプリング時間を設定する．被験者数は試験製剤の評価パラメータ値の平均値の 90％信頼区得られたそれぞれのパラメータ値の平均値と分散から，間が同等性の評価基準に入らなかった場合，更に，1 回

統計的に同等性を満たすための被験者数を見積もり，その追加試験を行うことが出来る．追加試験の結果は 1 回の値を参考に本試験の被験者数を決定する．但し，少数目の試験結果と統合し，同様に 90％信頼区間により同例での検討であるため，本試験での結果とは異なる可能等性を評価する．但し，試験製剤の評価パラメータ値の性を有している．本試験での結果から見ると，サンプリ

平均値が標準製剤の 90 ～ 111％の範囲にあるが，90％ング間隔が疎になってしまった，サンプリング期間が短

信頼区間が生物学的同等性の評価基準を満たさなかった

くなってしまった，被験者数が少なくなってしまったな

場合は，主に，該当する薬物の個体内変動が大きいためどの乖離が起こってしまっている可能性があるが，それと推定される．その場合，4 条件（pH1.2，pH5.5 ～ 6.5，

ら，全てのケースで，評価において，試験者（企業）側

pH6.8 ～ 7.5，水）における試験製剤の溶出挙動に標準製のリスクを上げる要因とはなっても，患者側のリスクは剤との類似性が認められた場合は，ヒトを対象とした追5％以下に維持されるので，予試験による見積もり間違い

加試験を行うことなく，生物学的に同等と判定できる．

は，生物学的同等性の評価レベルを下げることにはならない．そのため，ガイドラインが示す試験条件にあわな

溶出挙動の比較4 試験条件（pH1.2，pH5.5 ～ 6.5，pH6.8 ～ 7.5，水）いデータは認めないという縛りはかけていない．

で測定された溶出挙動の製剤間の比較に関するデータ

経口通常製剤は，上記追加試験の免除として用いた場合は，類似性を試験条件有することが同等性の評価データとなる．一方，追加試

原則的には，空腹時投与条件で試験を行う．但し，用験の免除に用いていない場合は，単なる参考データであ法に食後投与が規定され，かつ，空腹時投与した場合，る．この場合には，当然，溶出挙動の類似性を有する

被験者への副作用の危険性が高まるおそれがある場合

ことは，生物学的同等性の条件とはならない．本情報集

や，血中薬物濃度が低すぎ測定出来ない場合に限って，においても，溶出挙動に関する比較データを収載してい食後投与条件で試験を行うとしている．この場合にも，るが，生物学的同等性評価に用いる場合と，単なる参考

食餌は脂肪含量が低いものとし，しかも，食餌摂取 30

データである場合がある．溶出挙動は類似していなくて分後に製剤を投与し，可能な限り製剤が食餌の影響を受も，ヒト試験で同等が示されれば良い．溶出挙動の類似

けないように規定している．

性が生物学的同等性の前提ではない．

このように，臨床条件では多くの場合食後投与である製剤処方を一部変更した製剤，含量が異なる経口固形が，生物学的同等性試験では，原則，空腹時投与として製剤のそれぞれの生物学的同等性を溶出挙動の同等性いる．これは，食餌によって，消化管の蠕動運動の昂

データによって担保するケースの場合，その根拠となっ

進，分泌液の分泌昂進，さらに食餌との直接的な混合なている製剤処方変更の程度（水準）を明らかにし，そのど，製剤に対し外部的な力が加わることによって，製剤上で，溶出曲線および溶出挙動の同等性の程度を表す数の崩壊や製剤中の薬物の溶出が促進され，製剤間の差値を示す．この数値が生物学的同等性を評価するデータ

異が縮小することを避けるための方法である．あくまとなる．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止119

性は維持されている．規格を作成する場合は，当然，経口徐放性製剤

対象試験製剤の同等性を保証することを目的にしており，

経口徐放性製剤の場合には，上記の通常製剤とは異な処方が異なる多銘柄製剤全ての同等性を保証するためのる条件が負荷される．投与された製剤は消化管の多様な検討は行われていない．また，規格設定においては，溶生理的環境を通過しながら薬物を放出する．生物学的同出速度と血中薬物濃度の相関性を基本に設定したものば等性を安定的に保証するためには，ヒト試験による血中

かりでなく，同等性を保証するための下限の検討のみで濃度が類似の挙動を取っているという確認だけでなく，設定された場合もあり，以上の理由から，記載された溶製剤からの薬物放出が類似していることの担保も必要と出試験条件によって，多銘柄製剤の溶出挙動を測定し，考えた．そのため，試験製剤が標準製剤と製剤の大き比較しても，その場合の，早い，遅いは，血中濃度の高さ，形状，比重，が類似し，しかも，見かけ上似通った

い，低いとは，関係のない情報となり，比較することは放出挙動を示すことを，絶対的な条件としている．見か

無意味である．規格に入った製剤であるかどうかという

け上似通った放出挙動を示すことは，複数試験条件（パ点においてのみ用いる．

ド ル 50 rpm；pH1.2，pH3.0 ～ 5.0，pH6.8 ～ 7.5， 水，

全身適用を目的とした貼付剤の生物学的同等性評価

pH6.8 ～ 7.5 にポリソルベート 80，1.0％（W/V）添加，
そ の 他， パ ド ル 100 rpm，200 rpm； 回 転 バ ス ケ ッ ト
法 100 rpm，200 rpm；崩壊試験器 30 ストローク / 分，

評価パラメータ，評価方法，評価基準

ディスク無し，30 ストローク / 分，ディスク有り）で全身適用を目的としている場合は，全身循環血中薬物の溶出挙動がすべて類似していることで確認する．但

濃度が医薬品の有効性，安全性に関わるので，全身適用し，この複数試験条件での類似性は，品質評価や品質管を目的とする経口製剤と同様のパラメータを対象に同様

理には適用していない．

の方法，基準で評価する．なお，貼付剤という製剤とし以上の条件にある医薬品について，ヒトを対象としたて開発される場合，ある意図，例えば持効性などによる

生物学的同等性試験を行う．この場合，空腹時投与での場合にも，Cmax，AUC では不十分とならない限り，通比較と合わせ，食後投与での比較も行い，両条件で生物常通りの評価項目で評価する．経口徐放性製剤と同様で学的同等性を示すことが必要である．食餌は脂肪含量がある．

高い食餌とし，消化管内で製剤が受ける外部的環境を相対的に過酷にした条件での試験である．このような条件

放出速度であっても，消化管内で両製剤の薬物放出の挙動が類似

貼付剤中の薬物の放出速度は，一般には薬物血中濃度し，その結果として生物学的に同等であることを求めてとの対応は悪い例が多く，ヒトに替わる評価方法とはさいる．食後投与による試験は，臨床では食後投与が多い

れていない．但し，処方内容が限られた範囲での放出速からと言った考察から選ばれたのでなく，製剤を過酷条

度とバイオアベイラビリティとの関連性は成立するかも件においても，制御機構の頑強さが両製剤で同等であるしれない．また，経口固形医薬品の溶出挙動の類似性，と確認することを目的に実施する．

同等性と，ヒトを対象とした生物学的同等性との対応な
どの基礎研究も進んでおらず，そのため，放出挙動の

口腔内崩壊錠データを生物学的同等性の判定に補助的にしろ使うこと

口腔内崩壊錠の場合，ガイドラインには特別な記載はないが，運用上，付加的な試験が要求されている．服用は行っていない．
品質管理を目的とした試験は，全身適用を目的としたされる条件は一般的には，水を用いない条件での服用と貼付剤においても規定し行うことが求められる．USP 法

なるが，場合によっては，水と共に服用される可能性がを準用した方法などを設定している例が多い．規格設定ある．そこで，水で服用されても生物学的同等性が保証にあたっては，経口固形製剤と同様に，放出速度と血中されていることは，安全性の観点から重要である．そこ

薬物濃度の相関性をもとに設定したものばかりでなく，で，水を用いる条件，水を用いない条件でも，生物学的同等性を保証するための下限の検討のみで設定された場
合もあり，以上の理由から，記載された放出試験条件にに同等であることを要求している．

よって多銘柄製剤間の比較を行っても無意味である．規

溶出試験

格に入っているかどうかという点においてのみ用いる．

実 生 産 のロットごとの品 質を 確 認 するための 試
験 法 で あ る． 原 則，1 時 点 に お け る 評 価 と な っ て い

詳しくは，平成 24 年 2 月 29 日

薬食審査発 0229 第る．この規格に合格した製品が臨床に供給される．試10 号別添資料を見ていただきたい．ジェネリック研究，

験 規 格に 合 格していれ ば，ロット間の 生 物 学 的同 等

2012；6：123–138 に掲載している．

120

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止ラモトリギン錠の生物学的同等性試験データの読み方
明治薬科大学薬物動態学教授

花田和彦

明治薬科大学名誉教授

緒方宏泰

先発医薬品であるラミクタール錠には 25 mg，100 mg，

pH を示す試験液と，さらに水を加えた 4 つの 900 mL 試

小児用 2 mg，小児用 5 mg がある．製剤は錠剤（チュア験液を用い，パドル法 50 rpm の緩やかな回転速度およ「少量の水と共に
ブル・ディスパーシブル錠）1）であり，

び 100 rpm の激しい回転速度で，標準製剤と試験製剤のそのまま服用する，あるいは咀嚼又は少なくとも錠剤が溶出速度を比較し，1 つ以上の液性条件で溶出率に著し浸る程度の少量の水に溶かして服用するよう指導するこい差が認められた場合，即ち溶出速度の両製剤間の相対と」（適用上の注意）2）としている．

関係が，ある液性で異なっていることが認められた場合，

当該の医薬品製剤の生物学的同等性の評価には，通常ある生理的な状態において両製剤間の溶出挙動が健康成の医薬品製剤とは異なる次のような事項が考慮され，評人と適用集団で異なる可能性があると判断し，健康成人価が行われている．

被験者ではなく，適用集団を対象とした生物学的同等性試験の実施が必要であるとしている．このように，被験1） 投与条件

者選択のために，まず溶出挙動の比較を行っている．

チュアブル・ディスパーシブル錠であり，上述したように，適用上の注意に服用条件として，「少量の水と共にそ

3） 有効成分の含量が異なる製剤の同等性評価のまま服用する，あるいは咀嚼又は少なくとも錠剤が浸る

生物学的同等性の評価は，原則，先発製剤と後発製剤程度の少量の水に溶かして服用」としていることから，生との間で評価する．ただし，後発メーカにおいて，ヒト

物学的同等性試験における投与方法は，通常通り，空腹を対象に先発医薬品との同等性が確認できている製剤が時に水とともにそのまま経口服用する場合に加え，空腹時ある場合，その製剤処方を「基準処方」とおいて，そのに水とともに咀嚼して経口服用する場合の 2 条件で行い，基準処方からわずかに変更されている製剤（わずかな変それぞれにおいて生物学的同等性の確認を行っている．

更幅は別に規定）で，更に溶出挙動が同等である場合には，ヒト試験が免除され「同等」であると評価される．

2） 小児用ヒトを対象に先発医薬品との同等性が確認できている

小児用という対象患者を限定した錠剤が評価対象と場合で，その製剤を対照に含量が異なる製剤について，なっている．
「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラ

含量を同じにした条件での比較試験を行って生物学的同イン」では，被験者は原則として健康成人志願者とする等性を評価することはよく行われる．この状況では，有と規定している．生物学的同等性試験では，同一被験者

効成分の含量を変えていれば，同時に製剤処方の変更をに投与し，製剤間の相対関係を知ることを目的としてい伴う場合が殆どである．そこで，ヒトを対象に先発医薬

る．絶対値を知ることを目的とせず，
あくまで「相対関係」

品との同等性が確認できている製剤の製剤処方を「基準が評価対象である．そのため，製剤間の絶対値が異なっ処方」とし，その基準処方からわずかに変更されているても相対関係が把握できるのであれば，健康成人被験者

製剤（わずかな変更幅は別に規定）で，更に溶出挙動がを対象として試験を行うことは，実施が容易で，製剤間同等である場合には，ヒト試験が免除され「同等」であ

差の検出力が高いので合理的である．このような視点で，ると評価される．

血中濃度を評価指標とする生物学的同等性試験では，被引用文献

験者を原則，健康成人としている．
しかし，健康成人の被験者で評価した製剤間の「相対関係」は，どのような患者においても，また，どのような消化管の生理的状態にあっても，同様の相対関係となるであろうか．まだまだ，未知の事柄は多いと考えられる．そこでガイドラインでは，適用集団が限定されている経口固形医薬品について，以下のような被験者選択基
準を設定している．pH 1.2 ～ 7.5 の範囲で 3 つの異なる

1） グラクソ・スミスクライン株式会社．医薬品インタビューフォーム，ラミクタール錠小児用 2 mg，
小児用 5 mg，25 mg，100 mg，2018 年 11 月改訂（第11 版）．
2） グラクソ・スミスクライン株式会社．添付文書，
ラミクタール錠小児用 2 mg，小児用 5 mg，25 mg，100 mg，2018 年 10 月改訂（第 14 版）．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止121

ラモトリギン錠 100 mg「アメル」
製造販売元：共和薬品工業株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 100 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠 100 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：14039
添加剤
ラモトリギン錠 100 mg「アメル」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，ポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，アセスルファムカリウム，
スクラロース，香料，ステアリン酸マグネシウム

ラミクタール錠 100 mg 1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
ヒト試験1）ラモトリギン 100 mg を 23 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 100 mg を 23 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

122

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して
水で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

1741.61 ± 232.46

1761.47 ± 229.76

1.01（0.97 ～ 1.06）

AUC 0-96h，ng·h/mL

76924.95 ± 13728.85

78024.51 ± 13759.65

1.01（1.00 ～ 1.03）

tmax，h

1.5 ± 1.0

1.4 ± 0.9

有意差無 a）

消失半減期，h45.2 ± 14.5

43.9 ± 10.1

有意差無 a）

Cmax，ng/mL

1754.84 ± 208.87

1793.21 ± 316.70

1.01（0.96 ～ 1.07）

AUC 0-96h，ng·h/mL

77360.29 ± 11321.29

77901.28 ± 11011.07

1.01（0.99 ～ 1.02）

tmax，h

1.2 ± 0.9

1.5 ± 1.1

有意差無 a）

消失半減期，h48.1 ± 11.9

49.7 ± 13.2

有意差無 a）（参考資料）（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
水（パドル法，50 rpm）
，15 分：80％以上

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止123

ラモトリギン錠 25 mg「アメル」
製造販売元：共和薬品工業株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 25 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠 100 mg「アメル」（製造販売元：共和薬品工業株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：13J4-031-T1

添加剤
ラモトリギン錠 25 mg「アメル」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，ポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，アセスルファムカリウム，
スクラロース，香料，ステアリン酸マグネシウム

ラモトリギン錠 100 mg「アメル」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，ポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，アセスルファムカリウム，
スクラロース，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠 100 mg「アメル」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．
ラモトリギン錠 100 mg「アメル」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は A 水準である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

124

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

5
10
15
30

91.6
97.2
100.0
100.2

71.1
92.1
97.2
99.5

-20.5
-5.1
-2.8
-0.7

50 rpm

pH 4.0

5
10
15
30

93.8
97.3
98.4
98.8

96.4
98.8
99.5
99.6

2.6
1.5
1.1
0.8

50 rpm

pH 6.8

5
10
15
30

76.2
86.2
89.6
92.2

76.6
89.1
93.0
95.7

0.4
2.9
3.4
3.5

50 rpm

水

5
10
15
30

83.4
93.3
96.1
98.0

84.1
96.0
99.3
100.5

0.7
2.7
3.2
2.5

溶出規格
水（パドル法，50 rpm）
，15 分：80％以上

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止125

ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」
製造販売元：沢井製薬株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 100 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠 100 mg ( 製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：15002
添加剤
ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」
1 錠中 a）

エチルバニリン，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，サッカリンナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，炭酸カルシウム，デンプングリコール酸ナトリウム，バニリン，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピレングリコール，ポビドン，香料

ラミクタール錠 100 mg 1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
ヒト試験1）ラモトリギン 100 mg を 20 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 100 mg を 20 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

126

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して水
で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

1598 ± 310

1638 ± 334

1.02（0.99 ～ 1.06）

AUC 0-72h，ng·h/mL

56495 ± 6866

55877 ± 6321

0.99（0.98 ～ 1.00）

tmax，h

1.4 ± 0.8

1.4 ± 0.9

有意差無 a）

消失半減期，h39.4 ± 5.5

38.9 ± 5.6

─Cmax，ng/mL

1666 ± 196

1624 ± 158

0.98（0.94 ～ 1.02）

AUC 0-72h，ng·h/mL

57310 ± 6457

57457 ± 7211

1.00（0.99 ～ 1.02）

tmax，h

1.2 ± 0.8

1.2 ± 0.7

有意差無 a）

消失半減期，h40.3 ± 7.5

39.9 ± 8.9

─（参考資料）（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
非開示

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止127

ラモトリギン錠 25 mg「サワイ」
製造販売元：沢井製薬株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 25 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」（製造販売元：沢井製薬株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：739T2S6517

添加剤
ラモトリギン錠 25 mg「サワイ」
1 錠中 a）

エチルバニリン，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，サッカリンナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，炭酸カルシウム，デンプングリコール酸ナトリウム，バニリン，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピレングリコール，ポビドン，香料

ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」
1 錠中 a）

エチルバニリン，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，サッカリンナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，炭酸カルシウム，デンプングリコール酸ナトリウム，バニリン，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピレングリコール，ポビドン，香料a）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．
ラモトリギン錠 100 mg「サワイ」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は A 水準である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

128

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

5
10
15
30

90.5
98.0
98.9
99.6

93.3
97.5
97.9
98.2

2.8
-0.5
-1.0
-1.4

50 rpm

pH 5.0

5
10
15
30

66.0
83.0
88.7
94.5

77.7
90.5
93.8
96.4

11.7
7.5
5.1
1.9

50 rpm

pH 6.8

5
10
15
30

56.7
75.9
84.5
93.4

66.4
84.7
90.7
95.6

9.7
8.8
6.2
2.2

50 rpm

水

5
10
15
30

71.0
87.5
92.9
97.8

78.2
91.9
95.3
97.8

7.2
4.4
2.4
0.0

溶出規格
非開示

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止129

ラモトリギン錠小児用 5 mg「サワイ」
製造販売元：沢井製薬株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 5 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠小児用 5 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：14056
添加剤
ラモトリギン錠小児用 5 mg「サワ エチルバニリン，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，サッカリンナトリウム，ステアリイ」1 錠中 a）
ン酸マグネシウム，炭酸カルシウム，デンプングリコール酸ナトリウム，バニリン，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピレングリコール，ポビドン，香料
ラミクタール錠小児用 5 mg
1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
被験者の選択
本剤は小児に限定して適用される薬剤として開発しているが，被験者の選択にあたっては，溶出試験の 1 つ以上の条件において標準製剤と試験製剤の溶出率の間に「著しい差」は見られなかったことから，健康成人
男性を被験者として選択した．
ヒト試験
1）ラモトリギン 5 mg を 20 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 5 mg を 19 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

130

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して水
で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

67.26 ± 9.12

65.48 ± 8.36

0.97（0.94 ～ 1.01）

AUC 0-72h，ng·h/mL

2327 ± 261

2279 ± 2980.98（0.95 ～ 1.00）

tmax，h

1.2 ± 0.8

1.3 ± 0.8

有意差無 a）

消失半減期，h45.9 ± 9.0

44.7 ± 8.5

─Cmax，ng/mL

73.41 ± 15.47

72.16 ± 10.93

0.99（0.94 ～ 1.05）

AUC 0-72h，ng·h/mL

2549 ± 314

2544 ± 272

1.00（0.98 ～ 1.02）

tmax，h

1.0 ± 0.6

1.0 ± 0.5

有意差無 a）

消失半減期，h44.7 ± 6.6

44.2 ± 7.0

─（参考資料）（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出挙動（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
非開示

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止131

ラモトリギン錠小児用 2 mg「サワイ」
製造販売元：沢井製薬株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 2 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠小児用 2 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：15005
添加剤
ラモトリギン錠小児用 2 mg「サワ エチルバニリン，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，サッカリンナトリウム，ステアリイ」1 錠中 a）
ン酸マグネシウム，炭酸カルシウム，デンプングリコール酸ナトリウム，バニリン，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピレングリコール，ポビドン，香料
ラミクタール錠小児用 2 mg
1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
被験者の選択
本剤は小児に限定して適用される薬剤として開発しているが，被験者の選択にあたっては，溶出試験の 1 つ以上の条件において標準製剤と試験製剤の溶出率の間に「著しい差」は見られなかったことから，健康成人
男性を被験者として選択した．
ヒト試験
1）ラモトリギン 2 mg を 19 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 2 mg を 18 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

132

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して水
で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

35.72 ± 4.73

34.44 ± 3.89

0.97（0.92 ～ 1.01）

AUC 0-72h，ng·h/mL

1233 ± 190

1227 ± 207

0.99（0.97 ～ 1.01）

tmax，h

1.0 ± 0.8

1.4 ± 0.8

有意差無 a）

消失半減期，h49.6 ± 19.8

50.7 ± 23.2

─Cmax，ng/mL

34.03 ± 4.10

33.31 ± 3.70

0.98（0.93 ～ 1.03）

AUC 0-72h，ng·h/mL1137 ± 157

1152 ± 138

1.02（0.99 ～ 1.04）

tmax，h

1.0 ± 0.8

0.9 ± 0.7

有意差無 a）

消失半減期，h43.8 ± 8.8

46.8 ± 9.7

─（参考資料）（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出挙動（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
非開示

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止133

ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」
製造販売元：東和薬品株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 100 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠 100 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：15009
添加剤
ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」
1 錠中 a）

D - マンニトール，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，アスパルテーム（L - フェニルアラニン化合物），ステアリン酸マグネシウム，その他 3 成分

ラミクタール錠 100 mg 1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
ヒト試験1）ラモトリギン 100 mg を 19 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 100 mg を 31 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

134

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま
水で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

2304.904 ± 498.135

2536.476 ± 521.100

1.0959（1.0062 ～ 1.1935）

AUC 0-72h，ng·h/mL

67176 ± 9003

67890 ± 7901

1.0124（0.9928 ～ 1.0323）

tmax，h

0.987 ± 0.963

0.671 ± 0.409

有意差無 a）

消失半減期，h46.00 ± 8.49

43.68 ± 6.58

─2110.553 ± 473.429

2380.258 ± 477.184

1.1338（1.0447 ～ 1.2305）

AUC 0-72h，ng·h/mL

62411 ± 9492

63295 ± 9171

1.0146（1.0007 ～ 1.0286）

tmax，h

0.726 ± 0.765

0.508 ± 0.489

有意差無 a）

消失半減期，h48.31 ± 10.99

47.92 ± 12.90

─（参考資料）

Cmax，ng/mL2）咀嚼して水で服用（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
15 分 80％以上（パドル法，50 rpm，水 900 mL）

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止135

ラモトリギン錠 25 mg「トーワ」
製造販売元：東和薬品株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 25 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」（製造販売元：東和薬品株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：LAM-403

添加剤
ラモトリギン錠 25 mg「トーワ」
1 錠中 a）

D - マンニトール，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，アスパルテーム（L - フェニルアラニン化合物），ステアリン酸マグネシウム，その他 3 成分

ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」
1 錠中 a）

D - マンニトール，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，アスパルテーム（L - フェニルアラニン化合物），ステアリン酸マグネシウム，その他 3 成分a）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．
ラモトリギン錠 100 mg「トーワ」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は D 水準である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

136

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

15

102.7

102.4

-0.3

50 rpm

pH 5.0

15

100.9

101.9

1.0

50 rpm

pH 6.8

15

96.1

100.1

4.0

50 rpm

水

15

96.5

100.0

3.5

溶出規格
15 分 85％以上（パドル法，50 rpm，水 900 mL）

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止137

ラモトリギン錠小児用 5 mg「トーワ」
製造販売元：東和薬品株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 5 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠小児用 5 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：15007
添加剤
ラモトリギン錠小児用 5 mg
「トーワ」1 錠中 a）

D - マンニトール，黄色三二酸化鉄，軽質無水ケイ酸，アスパルテーム（L - フェニルア
ラニン化合物），ステアリン酸マグネシウム，その他 3 成分

ラミクタール錠小児用 5 mg
1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
被験者の選択
本剤は小児に限定して適用される薬剤として開発しているが，被験者の選択にあたっては，溶出試験の 1 つ以上の条件において標準製剤と試験製剤の溶出率の間に「著しい差」は見られなかったことから，健康成人
男性を被験者として選択した．
ヒト試験
1）ラモトリギン 5 mg を 15 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 5 mg を 16 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

138

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま
水で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

92.910 ± 19.303

98.831 ± 18.725

1.0664（0.9905 ～ 1.1482）

3159 ± 368

3157 ± 361

0.9988（0.9716 ～ 1.0269）

tmax，h1.183 ± 0.938

0.783 ± 0.339

有意差無 a）

消失半減期，h

42.81 ± 11.17

43.89 ± 10.84

─

94.704 ± 14.359

102.559 ± 11.856

1.0858（1.0164 ～ 1.1599）

3254 ± 499

3374 ± 534

1.0366（1.0180 ～ 1.0556）

tmax，h

0.984 ± 0.504

0.656 ± 0.301

有意差無 a）

消失半減期，h

44.96 ± 7.97

44.50 ± 9.29

─

AUC 0-72h，ng·h/mL（参考資料）

Cmax，ng/mL2）咀嚼して水で服用

AUC 0-72h，ng·h/mL（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
15 分 85％以上（パドル法，50 rpm，水 900 mL）

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止139

ラモトリギン錠小児用 2 mg「トーワ」
製造販売元：東和薬品株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 2 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠小児用 5 mg「トーワ」（製造販売元：東和薬品株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：LAMY-203

添加剤
ラモトリギン錠小児用 2 mg
「トーワ」1 錠中 a）

D - マンニトール，黄色三二酸化鉄，軽質無水ケイ酸，アスパルテーム（L - フェニルア
ラニン化合物），ステアリン酸マグネシウム，その他 3 成分

ラモトリギン錠小児用 5 mg
「トーワ」1 錠中 a）

D - マンニトール，黄色三二酸化鉄，軽質無水ケイ酸，アスパルテーム（L - フェニルア
ラニン化合物），ステアリン酸マグネシウム，その他 3 成分a）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠小児用 5 mg「トーワ」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．ラモトリギン錠小児用 5 mg「トーワ」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は B 水準である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

140

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

15

102.6

101.6

-1.0

50 rpm

pH 5.0

15

102.1

100.8

-1.3

50 rpm

pH 6.8

15

100.0

100.1

0.1

50 rpm

水

15

100.5

99.6

-0.9

溶出規格
15 分 85％以上（パドル法，50 rpm，水 900 mL）

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止141

ラモトリギン錠 100 mg「日医工」
製造販売元：日医工株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 100 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠 100 mg ( 製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：15052
添加剤
ラモトリギン錠 100 mg「日医工」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース，デンプングリコール酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ポビド
ン，香料，ステアリン酸マグネシウム

ラミクタール錠 100 mg 1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
ヒト試験1）ラモトリギン 100 mg を 25 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 100 mg を 24 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

142

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して水
で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

1944.4 ± 548.5

1942.4 ± 429.8

1.0083（0.9076 ～ 1.1203）

AUC 0-72h，ng·h/mL

58923 ± 6628

58936 ± 7741

0.9975（0.9772 ～ 1.0181）

tmax，h1.20 ± 1.14

1.10 ± 0.92

有意差無 a）

消失半減期，h43.75 ± 8.77

44.61 ± 8.84

─Cmax，ng/mL

2119.7 ± 529.8

2140.2 ± 489.6

1.0094（0.9087 ～ 1.1214）

AUC 0-72h，ng·h/mL

60656 ± 10102

59154 ± 9792

0.9729（0.9554 ～ 0.9907）

tmax，h

0.89 ± 1.08

0.63 ± 0.69

有意差無 a）

消失半減期，h43.97 ± 8.31

43.33 ± 7.87

─

（参考資料）（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
試験液に溶出試験第 2 液 900 mL を用い，パドル法により，毎分 50 回転で試験を行うとき，本品の 30 分間の溶出率は 75％以上である．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止143

ラモトリギン錠 25 mg「日医工」
製造販売元：日医工株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 25 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠 100 mg「日医工」（製造販売元：日医工株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：LAM100T-1

添加剤
ラモトリギン錠 25 mg「日医工」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース，デンプングリコール酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ポビド
ン，香料，ステアリン酸マグネシウム

ラモトリギン錠 100 mg「日医工」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース，デンプングリコール酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ポビド
ン，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠 100 mg「日医工」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．
ラモトリギン錠 100 mg「日医工」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は A 水準である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

144

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

5
10
15
30

78.8
93.0
95.3
95.6

78.5
86.8
91.2
94.5

-0.3
-6.2
-4.1
-1.1

50 rpm

pH 5.0

5
10
15
30

80.3
89.7
92.4
93.9

89.2
94.1
95.1
95.9

8.9
4.4
2.7
2.0

50 rpm

pH 6.8

5
10
15
30

72.8
82.7
88.3
93.4

77.6
88.4
92.5
95.4

4.8
5.7
4.2
2.0

50 rpm

水

5
10
15
30

81.3
91.9
95.2
97.2

86.9
93.9
95.4
96.4

5.6
2.0
0.2
-0.8

溶出規格
試験液に溶出試験第 2 液 900 mL を用い，パドル法により，毎分 50 回転で試験を行うとき，本品の 15 分間の溶出率は 75％以上である．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止145

ラモトリギン錠小児用 5 mg「日医工」
製造販売元：日医工株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 5 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠小児用 5 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：15055
添加剤
ラモトリギン錠小児用 5 mg
「日医工」1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース，デンプングリコール酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ポビド
ン，香料，ステアリン酸マグネシウム

ラミクタール錠小児用 5 mg
1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
被験者の選択
本剤は小児に限定して適用される薬剤として開発しているが，被験者の選択にあたっては，溶出試験の 1 つ以上の条件において標準製剤と試験製剤の溶出率の間に「著しい差」は見られなかったことから，健康成人
男性を被験者として選択した．
ヒト試験
1）ラモトリギン 5 mg を 24 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 5 mg を 24 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリギ
ン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

146

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して水
で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

102.3 ± 27.2

108.9 ± 30.8

1.0616（0.9339 ～ 1.2069）

AUC 0-72h，ng·h/mL

2852 ± 405

2858 ± 392

1.0026（0.9889 ～ 1.0165）

tmax，h

0.97 ± 0.72

0.84 ± 0.58

有意差無 a）

消失半減期，h39.86 ± 5.79

39.91 ± 5.26

─Cmax，ng/mL

114.1 ± 24.5

110.2 ± 21.3

0.9708（0.8905 ～ 1.0583）

AUC 0-72h，ng·h/mL

3102 ± 259

3077 ± 291

0.991（0.9784 ～ 1.0039）

tmax，h

0.77 ± 0.79

0.82 ± 0.86

有意差無 a）

消失半減期，h

42.94 ± 6.05

42.24 ± 4.97

─

（参考資料）（参考資料）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
試験液に 0.05 mol/L 酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（pH 4.0）900 mL を用い，パドル法により，毎分 50 回転で試験を行うとき，本品の 15 分間の溶出率は 80％以上である．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止147

ラモトリギン錠小児用 2 mg「日医工」
製造販売元：日医工株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 2 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠小児用 5 mg「日医工」（製造販売元：日医工株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：LAM5T1-5

添加剤
ラモトリギン錠小児用 2 mg
「日医工」1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース，デンプングリコール酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ポビド
ン，香料，ステアリン酸マグネシウム

ラモトリギン錠小児用 5 mg
「日医工」1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース，デンプングリコール酸ナトリウム，サッカリンナトリウム水和物，ポビド
ン，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠小児用 5 mg「日医工」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．ラモトリギン錠小児用 5 mg「日医工」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は A 水準
である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

148

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

5
10
15

96.2
96.3
96.4

98.7
99.9
100.1

2.5
3.6
3.7

50 rpm

pH 5.0

5
10
15

70.6
82.6
89.4

71.2
85.7
92.5

0.6
3.1
3.1

50 rpm

pH 6.8

5
10
15
30
45
60
120
240

67.1
72.0
74.1
76.8
78.2
79.4
82.8
86.0

63.9
71.6
74.7
78.6
80.3
81.6
84.9
88.8

-3.2
-0.4
0.6
1.8
2.1
2.2
2.1
2.8

50 rpm

水

5
10
15
30
45
60
120

72.4
75.2
76.6
79.4
81.1
82.2
85.6

72.5
76.3
77.8
80.5
82.2
83.5
87.4

0.1
1.1
1.2
1.1
1.1
1.3
1.8

100 rpm

pH 6.8

5
10
15

98.0
99.2
99.4

96.6
98.5
98.8

-1.4
-0.7
-0.6

溶出規格
試験液に 0.05 mol/L 酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（pH 4.0）900 mL を用い，パドル法により，毎分 50 回転で試験を行うとき，本品の 15 分間の溶出率は 80％以上である．

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止149

ラモトリギン錠 100 mg「JG」
製造販売元：日本ジェネリック株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 100.0 mg 剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラミクタール錠 100 mg（製造販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：14039
添加剤
ラモトリギン錠 100 mg「JG」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，ポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，
アセスルファムカリウム，スクラロース，香料

ラミクタール錠 100 mg 1 錠中 b）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，デンプングリコール酸ナトリウム，ポビドン，サッカリンナトリウム水和物，香料，ステアリン酸マグネシウムa）企業からの回答．b）添付文書より引用

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：標準製剤と比較したとき，C max 及び AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が許容域内（0.80～1.25）．
ヒト試験1）ラモトリギン 100 mg を 23 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（そのまま服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 1. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

2）ラモトリギン 100 mg を 23 名の健康成人男性に水とともに絶食投与し（咀嚼して服用），血漿中ラモトリ
ギン濃度を測定図 2. 標準製剤と試験製剤の平均血漿中ラモトリギン濃度及び個々の被験者の血漿中濃度

150

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1. 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）及び対数の平均値の差

1）そのまま水で服用

2）咀嚼して
水で服用

パラメータ

標準製剤

試験製剤

対数の平均値の差（90％信頼区間）

Cmax，ng/mL

1741.61 ± 232.46

1761.47 ± 229.76

1.01（0.97 ～ 1.06）

AUC 0-96h，ng·h/mL

76924.95 ± 13728.84 78024.51 ± 13759.65

1.01（1.00 ～ 1.03）

tmax，h

1.5 ± 1.0

1.4 ± 0.9

p<0.05 a）

消失半減期 ，h45.2 ± 14.5

43.9 ± 10.1

p<0.05 a）

Cmax，ng/mL

1754.84 ± 208.87

1793.21 ± 316.70

1.01（0.96 ～ 1.07）

AUC 0-96h，ng·h/mL

77360.29 ± 11321.29 77901.28 ± 11011.08（参考資料）（参考資料）

1.01（0.99 ～ 1.02）

tmax，h

1.2 ± 0.9

1.5 ± 1.1

p<0.05 a）

消失半減期 ，h48.1 ± 11.9

49.7 ± 13.2

p<0.05 a）

a）平均値の検定（分散分析，有意水準 5％）

溶出試験（参考資料）
溶出挙動の比較結果：以下の結果より，両製剤の溶出挙動は類似していると判断した．

図 3. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

溶出規格
15 分間，80％以上（水 900 mL，パドル法，50 rpm）

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止151

ラモトリギン錠 25 mg「JG」
製造販売元：日本ジェネリック株式会社
製造販売承認年月日：2018 年 2 月 15 日

				

有効成分：ラモトリギン 25.0 mg
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠）
標準製剤：ラモトリギン錠 100 mg「JG」（製造販売元：日本ジェネリック株式会社）
剤形：素錠（チュアブル・ディスパーシブル錠） ロット番号：13J4-031-T1

添加剤
ラモトリギン錠 25 mg「JG」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，ポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，
アセスルファムカリウム，スクラロース，香料

ラモトリギン錠 100 mg「JG」
1 錠中 a）

沈降炭酸カルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム，ポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，
アセスルファムカリウム，スクラロース，香料a）企業からの回答．

生物学的同等性試験
生物学的同等性の判定：ラモトリギン錠 100 mg「JG」を標準製剤とする，含量が異なる製剤として開発．ラ
モトリギン錠 100 mg「JG」（標準製剤）を基準処方とした場合，本剤の製剤処方は A 水準である．本剤の溶出挙動は標準製剤に対し同等性が認められたことにより，生物学的に同等と判定された．
溶出試験

図 1. 標準製剤，試験製剤のラモトリギンの溶出挙動（平均値±標準偏差）
溶出試験：パドル法．

152

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止表 1．平均溶出率の差（パドル法）
回転数

試験液

時間（分）

平均溶出率（％）
標準製剤

試験製剤

溶出率の差（％）

50 rpm

pH 1.2

15

100.0

97.2

-2.8

50 rpm

pH 4.0

15

98.4

99.5

1.1

50 rpm

pH 6.8

15

89.6

93.0

3.4

50 rpm

水

15

96.1

99.3

3.2

溶出規格
15 分間，80％以上（水 900 mL，パドル法，50 rpm）

ジェネリック研究 Vol. 12, No. 2（2018）

無断転載禁止153