日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

特集 2

29

せん妄を科学する

2 ．新しいせん妄予防法の検証〜メトホルミンと抗炎症薬を中心に〜
山梨豪彦 ，篠崎1）

元

2）

抄録：せん妄の発症を予防することが重要であることに議論の余地はない。せん妄予防に関する取り組みの報告は数多くあるが，単一の予防法のみでは効果が不十分であったり，必ずしも広く適用できないことから，さまざまな角度から新規介入の可能性を検討することが必要である。筆者らはせん妄予防の候補物質として加齢性疾患を改善し抗老化作用を有する可能性が報告されているメトホルミンと，せん妄の病態に大きく関与していると想定される炎症を抑制する抗炎症薬に着目した。これらの薬剤の使用がせん妄リスクの低下および死亡率の低下にかかわると仮説を立てた。これらの仮説に基づき，これまでの研究でリクルートした患者のデータを調査し，各薬剤とせん妄リスク，および死亡率の関係について検証した。
2 型糖尿病（DM）患者のメトホルミン使用とせん妄の有無の関連を調べたところ，メトホルミン使
用歴は DM 患者のせん妄のリスクの減少および 3 年死亡リスクの低下と有意に関連していた。抗炎症薬のせん妄予防効果および死亡率の低減効果についての検証では，NSAIDs の使用歴がせん妄の有病リ
スクの低下と関連する傾向と 1 年死亡リスクの低下と関連が示された。これらのデータは，メトホル
ミンと NSAIDs が新たなせん妄予防の候補物質として今後検討される意義を示している。
日本生物学的精神医学会誌 35（1）：29‑35, 2024
Key words：delirium，metformin，anti‑inflammatory，medication，NSAIDs，mortality

はじめにせん妄は，安静保持困難，ルート類の自己抜去，処置の施行困難，転倒や転落などの短期的な問題のみならず，在院日数の延長，死亡率の上昇，認知機能障害のリスク上昇，といった予後にも重大な影響
9）を与えることが知られている 。そのため，せん妄の発症を予防することが予後改善のために重要であることは議論の余地がない。
せん妄の成因は，せん妄のなりやすさ，脳の脆さである準備因子と，せん妄の原因となる直接因子（身体疾患や薬剤），せん妄を助長する促進（誘発）因子である。これらの成因が重なることにより，せん
妄の病態として何らかの生物学的な変化が脳内で起12）き，その結果せん妄が生じると想定される 。そうであるならば，せん妄予防の方法の候補としては，
その生物学的な変化を抑制する方法や，促進（誘発）因子を軽減する方法，そして可能ならば準備因子を軽減する方法に可能性があるといえる（図 1）。例
えばアセチルコリン（Ach）低下はせん妄の病態の一 つ と さ れ て お り， コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬（ChE‑I）の使用はせん妄予防の戦略の一つとして考えられる。ランダム比較試験（RCT）では ChE‑Iの使用がせん妄予防に有用であるというエビデンス
16 〜 18）は示されていないものの，最近の観察研究では ICU に入室した認知症患者においてはドネペジ
ルの使用がせん妄のリスク低下と関連していたこと
15）が報告されており ，ChE‑I のせん妄予防効果が見直されている。抗精神病薬はせん妄患者に対する治療介入として臨床現場で頻繁に用いられているもの

Metformin and anti‑inflammatory medication use associated with reduced delirium risk and all‑cause mortality
1）鳥取大学医学部附属病院 精神科（〒 683‑8504 鳥取県米子市西町 36‑1）Takehiko Yamanashi：Tottori University Hospital,
Department of Psychiatry. 36‑1 Nishi‑cho, Yonago, Tottori 683‑8504, Japan2）スタンフォード大学医学部精神科（〒 94304 アメリカ合衆国カリフォルニア州 パロアルト ポータードライブ 3165）Gen
Shinozaki：Stanford University School of Medicine Department of Psychiatry and Behavioral Sciences. 3165 Porter Drive, Palo Alto,
CA 94304【山梨 豪彦 E ─ mail：yamatake@tottori‑u.ac.jp】

30

日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024
予防戦略
予防（治療）戦略

準備因子 × 直接因子

誘発（促進）因子⎧｜ ドパミン↑，NA↑
せん妄の生物学的変化＝病態 ⎨ Ach↓グルタミン酸↑｜ 脳内炎症，etc⎩
予防 / 治療戦略？
せん妄＝意識障害⎧｜ 睡眠覚醒サイクル異常
興奮 / 抑制対症療法
せん妄症状・・・ ｜｜ 幻覚，妄想，｜ 認知機能障害｜ 注意障害，etc⎩

予防 / 治療戦略

図1

せん妄およびせん妄症状の成り立ちとせん妄予防 / 治療戦略の考え方の，せん妄発症予防効果については結論が出ておらず，さらには近年では治療介入効果でも RCT で否定的な結果の報告が散見され，せん妄の病態の一部を抑える力があるのか，対症療法に留まるのかも13）
はっきりしていない 。ラメルテオンやスボレキ
7，8），睡眠障害といサントによるせん妄予防効果はう促進（誘発）因子を軽減している可能性のほかに，
脳内伝達物質の制御による直接的な効果の可能性も33）ある 。
このように，せん妄に至るまでのいずれかの経路を抑制，阻害することがせん妄予防につながる可能性があると考えらえる。そのため，筆者らはせん妄予防の新たな候補物質としてメトホルミンと抗炎症薬に着目した。本稿ではメトホルミンと抗炎症薬のせん妄予防効果を検証した筆者らの研究を概説する。

1．メトホルミンのせん妄予防効果
メトホルミンはビグアナイド系の糖尿病治療薬であり，糖尿病治療の第一選択薬の一つであるが，ほかの糖尿病治療薬と比較しても認知症リスクを低下させたり，死亡リスクを下げる可能性が示唆されて
3，5，11，19，21，26，27）。また，基礎研究によれば，メいる
トホルミンは多くの老化関連メカニズムを標的とし
1，14），IL‑6 や TNF‑α なていることが示されており
どの炎症性サイトカインに影響を与え，NF‑kB 経
2，34），AMPK を路の調節を通じて炎症を抑制したり活性化し，老化プロセスに重要な役割をもつことが知られている mTOR を阻害することなどが報
6，32）。こうしたメトホルミンの抗老化
告されている
作用は，せん妄の主要な準備因子である加齢性変化やせん妄の病態と関連が強いとされる炎症を抑制することが期待でき，これらの作用を介したせん妄予防があると仮説を立てた。
筆者らは過去にアイオワ大学でのせん妄研究でリクルートした患者のデータを追加調査し，メトホルミン使用歴とせん妄の有無について検証し28）
た 。電子カルテを追加レビューし，2 型糖尿病
（DM）診断の有無，体格指数（BMI），インスリン
20，23，24，29，30）

使用歴，メトホルミン使用歴，認知症の有無，そして生存状況に関する情報を収集した。参加者は過去 の せ ん 妄 研 究 の リ ク ル ー ト 時 に Confusion
Assessment Method for Intensive Care Unit（CAM‑
4）
ICU） ，Delirium Obser vation Screening Scale
22）（DOSS） ，Delirium Rating Scale‑Revised‑98（DRS‑25）
R‑98） を用いて評価されており，CAM‑ICU 陽性，
DRS‑R‑98 ≧ 19，DOSS ≧ 3，あるいは錯乱または精神状態変化の証拠を示すカルテの臨床記述，のいずれかが満たされた場合に，患者はせん妄ありと定10）義された 。
合計 1,404 名の参加者のうち 506 名が DM を有しており，そのうち研究参加までにメトホルミンの処方歴がない参加者（DM‑non Met 群）は 242 名，
メトホルミンの処方歴がある（研究参加時点でメトホルミンを使用していたか否かは問わない）参加者（DM‑Met 群）は 264 名であった。研究参加時点でのせん妄の有病率は，DM‑non Met 群 36.0％，DM‑Met 群 29.2％と，メトホルミンの使用歴のある患者で低かったが，この結果は統計学的に有意ではな
かった（P ＝ 0.25）（図 2）。DM 患者のみを対象として，年齢，性別，認知症の有無，BMI，インスリン使用歴を共変量として含むロジスティック回帰分析を行ったところ，メトホルミン使用歴はせん妄の有病 率 の 低 さ と 有 意 に 関 連 し て い た（OR ＝ 0.50，
95％ CI：0.32 〜 0.79，P ＝ 0.003）（表 1）。ロジスティッ
ク回帰分析を認知症のある DM 対象者と認知症のない DM 対象者に分けて行ったところ，非認知症
群ではメトホルミン使用歴とせん妄の有病率の低さと 関 連 が あ る こ と が 示 さ れ た（OR：0.54，95 ％CI：0.32 〜 0.91，P ＝ 0.02）。認知症群においても同様の傾向（むしろより低い OR）が示されたが，日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

せん妄有病率

表1

40
30
20
10
0

図2

せん妄の有病との関連を調べたロジスティック回帰分析＊（％）

non-DM

DM
Met-

DM
Met+

N＝898

N＝242

N＝264

DM 状態およびメトホルミン使用歴に基づく
3 つの患者群の比較によるせん妄の有病率

P ＜ 0.05（Yamanashi T, et al：Aging（Albany N Y）
, 14（22）：28）
8927‑8943. 2022 を改変して引用）＊

サンプル数（N ＝ 92）が少なかったためか統計学的に有意なレベルには達しなかった（OR：0.40，
95％ CI：0.13 〜 1.21，P ＝ 0.11）。
次に，3 年死亡率を非 DM 群，DM‑non Met 群，
DM‑Met 群の 3 群間で比較した。DM‑non Met 群の死亡率（生存率：0.595，95％ CI：0.512 〜 0.669）
は，非 DM 群の死亡率（生存率：0.715，95％ CI：0.672〜 0.753） よ り も 有 意 に 高 か っ た（P ＝ 0.0036，
Holm 法 で 補 正 し た log‑rank 検 定 ）。 一 方，DM‑
Met 群 の 死 亡 率（ 生 存 率：0.695，95 ％ CI：0.604〜 0.770）は，DM‑non Met 群の死亡率より有意に低かった（P ＝ 0.035，Holm 法で補正した log‑rank

31

2 型糖尿病患者のみに限定（N ＝ 506）
OR

95％ CI

P値

年齢

1.02

1.00‑1.04

0.03

性別（男性）

1.04

0.69‑1.59

0.84

認知症

6.80

3.97‑11.60＜ 0.001

BMI

0.97

0.95‑1.00

0.04

インスリン使用者

2.85

1.71‑4.74＜ 0.001

メトホルミン使用歴

0.50

0.32‑0.79

0.003（Yamanashi T, et al：Aging（Albany N Y）, 14（22）：8927‑
28）
8943. 2022 を改変して引用）
表 2 死亡リスクとの関連を調べた Cox 比例ハザード回帰モデル
2 型糖尿病患者のみに限定（N ＝ 506）
HR

95％ CI

P値

年齢

1.05

1.03‑1.07＜ 0.001

性別（男性）

1.37

0.97‑1.92

0.07

CCI

1.15

1.10‑1.20＜ 0.001

BMI

1.01

0.99‑1.03

0.35

インスリン使用者

0.91

0.63‑1.32

0.62

せん妄

1.55

1.10‑2.18

0.01

メトホルミン使用歴

0.69

0.48‑0.98

0.04

略語：CCI；Charlson Comorbidity Index，BMI；Body Mass
Index（Yamanashi T, et al：Aging（Albany N Y）, 14（22）：28）
8927‑8943. 2022 を改変して引用）

2．抗炎症薬のせん妄予防効果
前述のように炎症を抑制することがせん妄の予防につながる可能性があることから，抗炎症薬の使用もせん妄リスクの低下と関係するといった仮説も立
てられる。

検定）
。DM‑Met 群の死亡率は非 DM 群とほぼ同等であった（P ＝ 0.91，Holm 法で補正した log‑rank
検定）
（図 3）
。DM 患者のみを対象として，年齢，
性別，チャールソン併存疾患指数（CCI），BMI，イン

筆者らは抗炎症薬のせん妄予防効果についても同31）
様の方法で検証した 。1,274 例の過去の研究参加者の中で，572 人にアスピリン使用歴，439 人に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）使用歴，71 人にスリン使用歴，せん妄状態を共変量として含む Cox
比例ハザードモデルを行ったところ，メトホルミン

グルコサミン使用歴，23 人にその他の抗炎症薬使
用歴があった。

使用歴が死亡リスクの低下と有意に関連していることが示された（HR ＝ 0.69，95％ CI：0.48 〜 0.98，P ＝0.038）（表 2）。コックス比例ハザードモデルを DM
群のうち認知症の有無で 2 群に分けて行ったところ，非認知症 DM 群ではメトホルミン使用歴は死

各抗炎症薬の使用歴に基づくせん妄の有病率は，
ア ス ピ リ ン 非 使 用 群 31.9 ％ / ア ス ピ リ ン 使 用 群
29.5 ％（P ＝ 0.40），NSAIDs 非 使 用 群 35.0 ％ /NSAIDs 使用群 23.0％（P ＜ 0.001），グルコサミン

亡リスクの低下と有意な関連が示されなかったが非使用群 31.7％ / グルコサミン使用群 16.9％（P ＝0.013），その他の抗炎症薬を使用していない患者で（HR：0.89，95 ％ CI：0.59 〜 1.35，P ＝ 0.59）， 認知症 DM 群ではメトホルミン使用歴が死亡リスクの 低 下 と 有 意 に 関 連 し て い た（HR：0.40，95 ％CI：0.18 〜 0.87，P ＝ 0.02）。

は 30.9％ / その他の抗炎症薬を使用している患者では 26.1％（P ＝ 0.79）であった（図 4）。年齢，性別，認知症の有無，そして入院した病棟を変数としたロジスティック回帰分析では，せん妄の有病率の低下と NSAIDs の使用歴（OR：0.76，95％ CI：0.55 〜 1.03，

日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

32

─ DM なし
N＝898
─ DM あり /Met なし N＝242
─ DM あり /Met あり N＝264

1.0

表3

survival rate
95％ CI
0.672-0.753
0.715
0.512-0.669
0.595
0.604-0.770
0.695
P＝0.0038

0.9
生存割合

0.8
0.7
＊ ＊＊

0.6
0

図3

200

400

600
生存日数

800

オッズ比

95％ CI

P値

年齢

1.01

0.998‑1.02

0.092

性別［男性］

0.95

0.73‑1.25

0.723

認知症

8.66

6.01‑12.50＜ 0.001

アスピリン

0.82

0.62‑1.10

0.185

NSAIDs

0.76

0.55‑1.03

0.077

グルコサミン

0.53

0.26‑1.08

0.081

その他

1.63

0.56‑4.70

0.368［入院病棟］

1,000

非 DM 群，DM‑non Met 群，DM‑Met 群の 3 年間のKaplan‑Meier 曲線

P ＜ 0.05， P ＜ 0.01（Yamanashi T, et al：Aging（Albany
28）N Y）, 14（22）：8927‑8943. 2022 を改変して引用）＊

せん妄の有病との関連を調べた

ロジスティック回帰分析（N ＝ 1,274）

＊＊

一般内科

Ref

Ref‑Ref

‑

整形外科

0.39

0.26‑0.60＜ 0.001ICU

2.52

1.49‑4.26＜ 0.001

救急

0.39

0.25‑0.62＜ 0.001その他

1.80

0.53‑6.06

0.35（Yamanashi T, et al：J Psychosom Res, 168：111212. 2023

31）を改変して引用）
＊

40

30

30

30

30

20

20

20

20

10

10

10

10

0

-

0

+

N＝ 702
502
アスピリン
＊

＊＊＊

40

P ＜ 0.05，+

N＝ 835439
NSAIDs
図4

＊＊＊

-

40

0

-

40

+

N＝1,02371
グルコサミン0-+

N＝1,25123
その他

各抗炎症薬使用群と非使用群の比較によるせん妄の有病率

P ＜ 0.001（Yamanashi T, et al：J Psychosom Res, 168：111212. 2023

P ＝ 0.08）およびグルコサミンの使用歴（OR：0.53，

を改変して引用）31）

95％ CI：0.845 〜 0.906，NSAIDs 使用歴なし：0.776，

95％ CI：0.26 〜 1.08，P ＝ 0.08）が関連する傾向が示された（表 3）。認知症患者と非認知症患者に95％ CI：0.746 〜 0.803，log‑rank 解析 P ＜ 0.001）（図5）。年齢，性別，CCI，入院した病棟で調整した

分けてロジスティック回帰分析を行ったところ，
NSAIDs の使用歴は，非認知症患者では有意にせん
妄 リ ス ク の 低 下 と 関 連 し て い た が（OR：0.69，
95％ CI：0.48 〜 0.98，P ＝ 0.04），認知症患者では

Cox 比例ハザードモデルでは，NSAIDs 使用歴と死亡リスクの低下に有意な関連があることが示された（HR ＝ 0.70，95％ CI：0.51 〜 0.96，P ＝ 0.03）（表4）。非認知症患者と認知症患者に分けて Cox 比例

関連していなかった（OR：1.38，95％ CI：0.63 〜 3.02，
P ＝ 0.42）。一方，アスピリン使用歴は，認知症患

ハザードモデルを行ったところ，非認知症患者では
NSAIDs の使用歴が死亡リスクを低下させる傾向が者（OR：0.51，95 ％ CI：0.25 〜 1.03，P ＝ 0.06）
ではせん妄のリスクを低下させる傾向があったが，非認知症患者（OR：0.84，95％ CI：0.61 〜 1.17，P ＝0.30）では関連がみられなかった。

あることが示されたが（HR：0.71，95％ CI：0.50〜 1.03，P ＝ 0.07），認知症患者（HR：0.73，95％
CI：0.37 〜 1.44，P ＝ 0.37）では同様の HR を示したものの，サンプル数が少なかったためか（N ＝次に，各抗炎症薬使用歴の有無で 1 年間の死亡率を比較したところ，NSAIDs 使用歴のある患者の206），統計学的な有意差には達しなかった。

死亡率は，NSAIDs 使用歴のない患者の死亡率より有意に低かった（生存率：NSAIDs 使用歴あり：0.879，

日本生物学的精神医学会誌 35 巻 1 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.1, 2024

生存割合

1.0

33

アスピリン アスピリン +

0.9
0.8
0

50

100

150
200
生存日数

250

300

350

生存割合

NSAIDs NSAIDs +

1.0
0.9

＊＊＊

0.8
0

50

100

150
200
生存日数

生存割合

1.0

250

300

350

グルコサミン グルコサミン +

0.9
0.8
0

50

100

150
200
生存日数

250

300

350

生存割合

その他 その他 +

1.0
0.9
0.8
0

50

100

150
200
生存日数

250

300

350

図 5 （A）アスピリン使用歴，（B）NSAIDs 使用歴，
（C）グルコサミン使用歴，（D）その他の抗炎症薬使用歴に基づく
1 年間の Kaplan‑Meier 曲線＊＊＊

P ＜ 0.001（Yamanashi T, et al：J Psychosom Res, 168：111212. 2023

を改変して引用）31）

表 4 死亡リスクとの関連を調べた
Cox 比例ハザード回帰モデル

おわりに

ハザード比

95％ CI

P値

年齢

1.03

1.01‑1.04＜ 0.001

性別［男性］

1.11

0.86‑1.44

0.416

CCI

1.18

1.14‑1.22＜ 0.001

せん妄

1.96

1.51‑2.55＜ 0.001

アスピリン

1.10

0.85‑1.44

0.466

NSAIDs0.70

0.51‑0.96

0.027

グルコサミン

1.02

0.55‑1.88

0.959

その他

0.59

0.15‑2.42

0.467

本稿では，せん妄予防の新たな候補物質として，
メトホルミンおよび抗炎症薬の使用歴とせん妄の発症リスクや死亡リスクとの関連について調べた筆者らの研究を概説した。本研究のデータはメトホル
ミンや NSAIDs のせん妄予防効果や死亡リスク低減効果を示唆しており，さらなる検証をする意義があると考えられる。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。

［入院病棟］
一般内科

Ref

Ref‑Ref

整形外科

0.67

0.40‑1.10

0.114

ICU

2.33

1.59‑3.40＜ 0.001

救急

0.82

0.51‑1.30

0.388

その他

1.07

0.27‑4.35

0.920（Yamanashi T, et al：J Psychosom Res, 168：111212. 2023
を改変して引用）文

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Metformin and anti‑inﬂammator y medication use associated with reduced delirium risk
and all‑cause mortality

Takehiko Yamanashi ，Gen Shinozaki
1）2）1 ） Tottori University Hospital, Department of Psychiatry2 ） Stanford University School of Medicine Department of Psychiatry and Behavioral Sciences
Novel approaches to prevent delirium are needed. Metformin has been reported to improve age‑related disorders,
including dementia, and to lower mortality. Furthermore, anti‑inflammator y drugs attenuate inflammation, which isthought to be a risk of delirium. Thus, we hypothesized that metformin or anti‑inflammatory drug exposure would be
associated with reduced prevalence of delirium and lower risk of mortality.
We conducted retrospective cohort studies using data from our previous studies. It was found that a history of metformin
use reduced the risk of delirium and the risk of 3‑year mortality in patients with a type 2 diabetes mellitus. It was also foundthat a history of NSAIDs use tended to reduce the risk of delirium and decreased risk of one‑year mortality. These data
showed the potential benefit of metformin and NSAIDs on delirium risk and mortality.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 35（1）：29 ─ 35, 2024）