2024.02.02 訪問＆病院看護師むけ臨床研究・治験研修会

臨床薬理学の基礎等
京都⼤学医学部附属病院

次世代医療・iPS細胞治療研究センター（Ki-CONNECT）
早期医療開発科深堀理

本⽇の内容• 臨床薬理学の基礎- 臨床薬理学とは︖- 薬の吸収・分布・代謝・排泄（ADEM）- 薬の作⽤と作⽤機序- 薬の⽤量反応曲線と⽤語の説明- 治療薬物モニタリング／症状モニタリング• プロトコル・治験薬概要書の読み⽅- 治験実施計画書（プロトコル）- 治験実施計画書の確認事項- 治験実施概要書- おわりに

臨床薬理学とは︖
薬理学の知識をもとに、臨床における薬物の理論と実際について研究する学問

患者
薬物の情報提供
医療スタッフ

薬物動態学

薬⼒学

合理的な薬物投与量
薬理学

薬物

新薬開発・臨床研究
薬物を有効かつ安全に⾏うための情報を提供すること

最適な薬物療法とは患者の状態を把握し、治療効果や副作⽤をモニタリングし、投与量の調整や投与⽅法の変更、新たな薬物療法の提案など、医療チームに貢献すること。
① ⽣理的要因、病態的要因、遺伝的要因から治療反応性を予測し、最適な治療⽅法を協議できる。
② 併⽤薬による薬物動態への影響を考慮し、最適な治療⽅法を提案できる。
③ 治療薬や服薬アドヒアランスを考慮し、最適な治療⽅法を提案できる。
④ 副作⽤を軽減するための薬物療法や⽤法⽤量の変更を提案できる。

薬の吸収・分布・代謝・排泄
薬の⽣体内での動き（薬物動態）

投与された薬物が薬理作⽤を⽰し、⾝体から消失するまで①吸収（Absorption）②分布（Distribution）③代謝（Metabolism）④排泄（Excretion）
薬物の体内動態のそれぞれの頭⽂字をとって「ADME（アドメ）と呼ぶ。」
薬がみえる vol.4 第１版

吸収• 投与された薬物が吸収され、⽣体内循環系（⾎液循環など）に移⾏すること• 消化管と消化管以外（⼝腔・⿐・直腸粘膜、⽪膚、肺）などで⾏われる。
• 経⼝薬は⼝腔内や消化管内で崩壊し、消化液で溶解されることで吸収される。

薬物

⽪膚・粘膜etc.
⾎管• 静脈内投与は薬物が直接⾎液内に⼊るため、吸収の過程がない。

吸収全⾝へ• ⾎液循環内に⼊る薬物量とその速度が作⽤発現に密接に関係し、有効性や安全性に影響する。
薬がみえる vol.4 第１版

分布• ⾎中に移⾏した薬物が全⾝に運ばれ、末梢⽑細⾎管を介して各組織に移⾏すること。

⾮結合型薬物
⽑細⾎管組織結合型薬物• 組織への移⾏は、⾎管壁の構造や⾎管の分布による⾎流量などの⽣体側の因⼦と、脂溶性や分⼦量などの薬物側の因⼦により決定する。

⾎漿タンパク分布• 薬効を得るためには、薬物が適切な標的組織に分布する必要がある。
• 標的組織以外に分布することは副作⽤に繋がることがある。
薬がみえる vol.4 第１版

代謝• 体内に⼊った薬物が、参加・還元・加⽔分解・抱合といった反応を受け、体外に排出されやすい化合物（⽔溶性薬物）へと化学構造が変わること。
• 肝・腎・消化管・肺・⽪膚・胎盤。⾎液中など。
肝代謝

⽔溶性UP

• 肝臓は薬物代謝酵素（シトクロムP450など）が豊富に存在し、多くの薬物代謝過程に関与する。
• 接頭語のCYPはシトクロムP450を指す。

• ⼀般に、薬物は代謝を受けることで不活性化（解毒）されるが、逆に代謝を受けることで活性化する薬物もある（プロドラッグ）。
薬がみえる vol.4 第１版

排泄• 薬物が代謝物として、もしくは未変化体のまま体外に排出されること。
腎臓肝臓• 肝・腎機能は薬物の消失速度に⼤きな影響を及ぼすため、機能障害による排泄能が低下すると⾎中濃度が上昇し、副作⽤の増強に繋がる。

尿排泄

胆汁排泄

⽔溶性薬物や代謝物（ほとんどの薬物）

分⼦量が500以上ある程度の脂溶性薬がみえる vol.4 第１版

薬が効く仕組み・薬理作⽤• 薬理作⽤︓薬物が体に何らかの影響を及ぼす作⽤- 投与された薬物が特定の標的分⼦に結合することで効果を⽰す。
• 薬物の作⽤は、⽣体が有する機能を亢進（興奮 stimulation）させるか、減弱（抑制 depression）させるかのいずれかである。
リガンド（⽣理活性物資や薬物）

薬物受容体複合体
受容体

活性化
シグナル伝達シグナル伝達薬物が受容体に到達

薬物が受容体と結合し、受容体が構造変化を起こす（受容体の活性化）

シグナル伝達が⽣じ、薬理作⽤を⽰す

薬がみえる vol.4 第１版

薬理作⽤の分類• 主作⽤︓病気の症状を治す、軽減させる働き• 副作⽤︓本来は意図していない、有害反応のこと
副作⽤
主作⽤• 副作⽤が主作⽤を上回らない様に投与量を決定する必要がある。

薬の作⽤点薬剤の作⽤点受容体

特徴• リガンドが結合することで⽣体反応を引き起こす。
• 多くが細胞膜に存在するが、細胞内に存在するものもある。
• 多くの薬剤の標的分⼦である。

イオンチャネル• 細胞内外のイオンを輸送する。
• エネルギーを必要としない能動輸送をする。
• イオンは濃度勾配に従って、濃い⽅から薄い⽅へのみ移動できる。

トランスポーター（輸送体）• 細胞内外の物質（イオン、⽣理活性物質、糖質etc. ）を⼀定⽅向に輸送する。
• イオンチャンネルと異なり、物質を濃度勾配に逆らって輸送できる。

酵素• ⽣体成分の代謝などの反応において触媒作⽤を⽰す。

薬がみえる vol.4 第１版

リガンドと受容体• 受容体とは、細胞膜上や細胞膜内にあるタンパク質からなる構造体を指す。
• 薬物が結合することで薬理作⽤を⽰す標的分⼦を薬物受容体（レセプター）といい、この受容体に結合する物質全般（薬物・整理活性物質etc.）をリガンドという。
リガンド⾮存在時リガンド存在時

⾮特異的リガンド存在時

結合不可
シグナル伝達シグナル伝達リガンドが結合していな
い受容体は不活性化状態

受容体は活性化し、シグナル伝達が起こる。

シグナル伝達特異的ではないリガンドは結合できず、活性化す薬がみえる vol.4 第１版
ることはない。

アゴニスト（作動薬、刺激薬 agonist, stimulant）• 受容体に結合して受容体の活性化状態に影響を与え、体内に存在する⽣理活性化物質と同様の作⽤を⽰す薬物。
⽣理活性物質（内因性リガンド）
アゴニスト（作動薬・刺激薬）

アゴニスト投与時

薬物⾮投与時受容体活性化

通常の作⽤

⽣理活性物質と同様に受容体を活性化させる。

作⽤増強薬がみえる vol.4 第１版

アンタゴニスト（拮抗薬、遮断薬 antagonist, blocker）• 受容体に結合してもシグナル伝達などに影響を及ぼさないもの。
⽣理活性物質やアゴニストの作⽤を阻害することができる。
⽣理活性物質（内因性リガンド）
アンタゴニスト（拮抗薬・遮断薬）

アゴニスト投与時

薬物⾮投与時受容体活性化

通常の作⽤

アンタゴニストが結合した受容体には⽣理活性物質が結合できない。

作⽤低下
薬がみえる vol.4 第１版

⽤量ー反応曲線• 薬物の投与量の対数値を横軸に、特定の⽣体反応（主作⽤、中毒作⽤、致死作⽤）を⽣じる対象（患者・実験動物etc.）の割合を縦軸にとる。
• いずれの反応もS字状の曲線（シグモイド曲線）となる。
100%

無効量

有効量（治療量）

中毒量

致死量

最⼤有効量
反応率

50%

50%有効量(ED50)

0%
最⼩有効量

最⼩中毒量

50%中毒量(TD50)
最⼩致死量(最⼤耐量)

50%致死量(LD50)

薬がみえる vol.4 第１版

⽤量ー反応曲線（⽤語の説明）• 最⼩有効量︓主作⽤が出現し始める⽤量• 50％有効量（ED50:effective dose）︓集団内の半分の個体に主作⽤が現れる⽤量• 最⼤有効量︓主作⽤が頭打ちとなる⽤量• 最⼩中毒量︓中毒作⽤が出現し始める⽤量• 50％中毒量（TD50:toxic dose）:集団内の半分の個体に中毒作⽤が現れる⽤量• 最⼩致死量（最⼤耐量）︓致死作⽤が出現し始める⽤量• 50％致死量（LD50: lethal dose）:集団内の半分の個体が死に⾄る⽤量薬がみえる vol.4 第１版

治療係数（安全係数）• LD50/ED50を安全域（利⽤係数）といい、薬物の安全性の指標。
• 安全性が⼤きいことは、有効量と致死量が⼤きく異なり、毒性が現れにくいことを⽰す。つまり安全性が⾼い。
安全域が⼤きい（LD50/ED50が⼤きい）

安全域が⼩さい（LD50/ED50が⼩さい）
100%

50%

反応率

反応率

100%

0%

50%

ED50

TD50

LD500%

ED50

TD50

LD50
薬がみえる vol.4 第１版

治療薬物濃度モニタリング（TDM: Therapeutic Drug Monitoring）• 添付⽂書に従う決められた⽤法・⽤量では、効果が不⼗分あるいは副作⽤が強く出ることがある。
• 患者の⾎中薬物濃度を測定し、最適な⽤量を設定する必要がある。
TDM:
治療効果や副作⽤に関する患者情報をモニタリングしながら、患者ごとに適した投与設計を⾏うこと。

薬がみえる vol.4 第１版

患者背景で異なる⾎中薬物濃度
⾎中薬物濃度いずれの患者にも同じ⽤法・⽤量で投与した場合

治療域代謝能⼒が低い

⼀般的な代謝能⼒

代謝能⼒が⾼い薬剤投与

投与量や投与頻度を減らす

投与量や投与頻度を増やす
時間

⾎中薬物濃度を治療域に保つことで適切な治療効果が得られる。

薬がみえる vol.4 第１版

TDMの実際TDMが必要となる場⾯

代表的な薬剤

有効治療域が狭い

リチウム、リドカイン、テオフィリン、ジゴキシン

体内動態が線形に従わない

フェニトイン代謝酵素の⾃⼰誘導を起こす

カルバマゼピン、フェノバル
ビタール

体内動態の個⼈差が⼤きい

テオフィリン、フェニトイン

腎障害・肝障害、⼼不全等で体内動態が変化する

アミノグリコシド系抗菌剤、フェニトイン、リドカイン併⽤薬・飲⾷物との相互作⽤が起こりやすい

抗てんかん薬、抗不整脈薬、免疫抑制剤

症状と治療効果の評価が困難であり、⾎中薬物濃度で判断がいる

抗てんかん薬、抗不整脈薬

重篤な副作⽤がある

抗菌薬、免疫抑制剤

副作⽤・中毒症状が疾患そのものの症状と類似している

ジゴキシン
薬がみえる vol.4 第１版

本⽇の内容• 臨床薬理学の基礎- 臨床薬理学とは︖- 薬の吸収・分布・代謝・排泄（ADEM）- 薬の作⽤と作⽤機序- 薬の⽤量反応曲線と⽤語の説明- 治療薬物モニタリング／症状モニタリング• プロトコル・治験薬概要書の読み⽅- 治験実施計画書（プロトコル）- 治験実施計画書の確認事項- 治験実施概要書- おわりに

治験実施計画書（プロトコル）• 試験の⽬的を達成するために適切に実施できるように、⽬的・期間・患者適格性・投薬⽅法・スケジュール・検査項
⽬・併⽤禁⽌薬などが記載されたもの。
• 試験に携わるメンバーは、プロトコルを深く理解し、それに従って実施することが必須である。

治験実施計画書（プロトコル）の内容① 治験実施体制⑪ 治験の品質管理及び品質保証② 背景情報⑫ 倫理③ 治験の⽬的⑬ データの取扱い及び記録の保存④ 治験のデザイン⑭ ⾦銭の⽀払い及び保険⑤ 被検者の選択・除外・中⽌基準 ⑮ 公表に関する取り決め⑥ 被検者に対する治療⑯ 治験期間⑦ 有効性の評価⑰ 参考資料⑧ 安全性の評価⑨ 統計解析
※参考プロトコルに含まれるべき具体的な内容はガイダンスに決⑩ 原資料等の直接閲覧められているため、治験実施中に知りたい項⽬は⽬次から参照すると⾒つけやすい。

治験実施計画書（プロトコル）の確認事項
プロトコルの記載内容によっては意味を取り違える注意点- 検査等の確認

・バイタルサインの測定⽅法（座位︖臥位︖）
・⼼電図の測定⽅法（回数や間隔）- スケジュールの確認・同意取得から治療開始までの期間（明確な記載が無い場合）- 治験薬の投与
・治験薬投与終了後の定義（投与開始から︖投与終了後から︖）※参考
事前に記載内容を確認し、疑問点はスタッフ内で協議のうえ、治験依頼者に確認することが重要です。

治験薬概要書••••••••

秘密保持に関する記述
⽬次要約序⽂物理的・化学的及び薬剤学的性質ならびに製剤組成薬理、毒性、薬物動態及び薬物代謝臨床試験成績
データの要約及び治験責任医師に対するガイダンス• 内容を年１回以上⾒直す• 市販後は広範なものは不要• 編集に医師を参加させるのが望ましい
GCPポケット資料集 2023年版, P231

本⽇お話しした内容• 臨床薬理学の基礎- 臨床薬理学とは︖- 薬の吸収・分布・代謝・排泄（ADEM）- 薬の作⽤と作⽤機序- 薬の⽤量反応曲線と⽤語の説明- 治療薬物モニタリング／症状モニタリング• プロトコル・治験薬概要書の読み⽅- 治験実施計画書（プロトコル）- 治験実施計画書の確認事項- 治験実施概要書- おわりに

おわりに•

薬理学の基礎的内容を学ぶことは、治験・臨床試験に携わるメディカルスタッフのモチベーション・業務の質を⾼めることに繋がる。

•プロトコルを遵守することは、倫理に基づく研究に従うことであり、医学の進歩に貢献する第⼀歩である。

演者の私⾒