研究

最前線

動物は、餌など好きな匂いがすれば近づき、敵など嫌いな匂いがすれば逃げる。
匂いの情報を取り入れ、正しく認識して、適切な行動を取ることは、生存を左右する重要な課題である。
では、匂いは脳の中でどのように認識され、好き嫌いが決められ、行動が引き起こされるのだろうか。
脳科学総合研究センター（BSI）知覚神経回路機構研究チームの風間北斗チームリーダー（TL）は、その大きな謎の解明に挑んでいる。そして、匂いをかいだときの神経活動から行動を予測できる数理モデルの作成に世界で初めて成功した。
そこまでの道のり、そして、これからを紹介しよう。

匂いに対する神経活動と行動を数理モデルでつなぐ
きゅう か く■ 匂いを感じる脳を解く

びこう「嗅現在の主なターゲットは嗅 覚だ。

分子は、哺乳類では鼻 腔の奥に並んで「私たちは常に外界から情報を得てい覚は進化的に最も古い感覚で、脊椎動物いる嗅細胞という神経細胞の表面にあます。感覚器官が受け取った情報が正しだけでなく昆虫にもあります。にもかかる、特定の嗅覚受容体に結合する（図 2）。

く処理され、適切な行動ができるかどうわらず、視覚や聴覚、触覚などと比べて嗅細胞は、それぞれ１種類の嗅覚受容かは生死にも関わる重要な問題ですが、研究が遅れています。分からないことが体だけを発現している。嗅覚受容体にそのメカニズムには分かっていない部分多い。だからこそ面白いと思ったのです」

匂い分子が結合すると嗅細胞が活性化がたくさんあります。それを明らかにし動物はどのように匂いの情報を受け取し、その情報は軸索を通って嗅球に伝えようというのが、知覚神経回路機構研究り、処理し、行動しているのだろうか。

られる。嗅球は左右に1 対あり、糸が丸匂いの正体は化学物質である。匂いくまとまったような糸 球 体がたくさん並チームの大きな目標です」と風間 TL。

きゅうきゅう

し きゅう

マイク
カメラ

匂いショウジョウバエ

LED パネルマイク

図 1 仮想空間におけるショウジョウバエの匂い応答
右の羽音トライアル開始
トライアル開始

0.5V
0.5 V
100ms
100 ms

匂い空間内
匂い空間内2- メチルフェノール
2-メチル
フェノール90º90

匂い空間外

匂い空間外
空気

匂い
匂い

飛行方向を解析
して匂いと背景を変える

180180º

空気

空気

匂いの放出

直進

右の羽音

左の羽音
左の羽音

(45˚)

リンゴ酢

リンゴ酢

空気
空気

旋回
飛行方向
飛行方向
飛行方向

飛行方向

ショウジョウバエの背中をピンで固定し、匂いを放出する。羽ばたきの音の大きさを左右のマイクで捉え、飛行方向を解析する。それに応じて匂いとLED の表示を変える。リンゴ
酢の匂いを放出すると真っすぐ飛行し、消毒液に使う2- メチルフェノー
ルの匂いを放出すると逃げた。グラフはそれぞれ 15 回ずつ与えたときの飛行軌跡で、空気は対照実験。

匂い空間
匂い空間
(45˚)
匂い

飛行方向

匂い
匂い0º 0-90º-90-180-180º

時間
撮影：STUDIO CAC

02 R I KE N NE WS 2017 Feb ru a r y

撮影：STUDIO CAC

風間北斗（かざま・ほくと）脳科学総合研究センター
知覚神経回路機構研究チーム
チームリーダー1978年、米国ミシガン州生まれ。博士（理学）。東京大学大学院理学系研究科物理学専攻修了。東京大学大学院理学系研究科博士研究員、米国ハーバード大学大学院医学系研究科神経生物学科博士研究員などを経て、2010年より現職。

んでいて、同じ種類の嗅覚受容体を発いうアプローチが好きです。そこで、ヒに迫ろうと考えた。
「誰もやったことの現している嗅細胞の軸索は全て同じ糸球トの脳よりシンプルなショウジョウバエない実験です。実験装置を自作すると体につながるという決まりがある。糸球の脳を対象にしたのです」

そう ぼう

ころから始めなければならず、苦労しま

体には僧帽細胞という神経細胞の樹状

ショウジョウバエは、視覚、聴覚、嗅した。2010 年に研究チームを立ち上げ、突起が伸びていて、嗅細胞からの情報覚、触覚、味覚、平衡感覚など、ヒトと一連の実験ができるまでに 3 年かかりまを受け取ると活性化する。そして僧帽細同じ知覚を備えている。にもかかわらず、した」胞の軸索を通って高次嗅覚中枢へ情報神経細胞の数が少ない。ヒトの神経細ショウジョウバエでは触角の付け根にが伝えられ、そこで処理され、適切な行胞は 1000 億個、嗅覚受容体は 400 種類、ある触角葉という脳領域が、哺乳類の嗅動が選択される。これが一連の流れだ。

糸球体は 5,500 個。対してショウジョウ球に相当する。触角葉は左右に1 対あり、匂いには複数の匂い分子が含まれてバエの神経細胞は 10 万個、嗅覚受容体それぞれ 50 個の糸球体がある。全てのいることも多く、また匂い分子は数種類は 60 種類、糸球体は 50 個だ。モデル動

糸球体の、全ての神経細胞の活動を捉の嗅覚受容体と結合するため、ある匂い物として長い歴史があり、特定の遺伝子えたい。しかし、従来からある電極を用をかぐと複数の嗅細胞が活性化され、を欠損させたり過剰に発現させたりといる手法では、限られた数の神経細胞それらとつながっている複数の糸球体がいった遺伝学的な実験が容易なことも、の活動しか計測できない。そこで、二光活性化される。
「匂いが変われば活性化ショウジョウバエを使う利点である。

子励起レーザー顕微鏡を用いたイメージ

される糸球体の組み合わせが変わること
は、これまでの研究から明らかになってしょっ か く よ う

れい きングを行うことにした。神経細胞が活動■ 全ての糸球体の活動を観察したい

すると細胞内のカルシウムイオン濃度がいます。しかし、脳がその糸球体の活動物は、餌の匂いは快いと感じて近上昇する。カルシウムイオン濃度に応じ動パターンをどのように解読して匂いをづき、敵の匂いは不快と感じて逃げる。て蛍光の明るさが変化する蛍光タンパク

判断し、適切な行動を引き起こすのか、

風間 TL は、匂いをかがせたときの糸球質をあらかじめ哺乳類の僧帽細胞に相そのメカニズムは分かっていません」

体の活動パターンと行動を観察し、二当する投射細胞に発現させておき、二■ 小さくシンプルな脳から原理を学ぶつを結び付けて解析することで、脳が光子励起レーザー顕微鏡で観察すると、匂いの好き嫌いを解読するメカニズム

糸球体の活動を可視化できる。

「私は、その問題を解明するためにショウジョウバエを使うことにしました」と風間 TL。なぜショウジョウバエなの

嗅覚受容体

嗅細胞

嗅球（触角葉）図 2 嗅覚神経回路か。
「将来的には自分の脳の中で何が起高次嗅覚中枢きているのかを理解したいのですが、それは簡単ではありません。そこで、物理学の手法に倣ったのです」

糸球体風間 TL は大学の学部時代は物理学を専攻していた。脳神経科学に専攻を変

僧帽細胞（投射細胞）

匂い分子

えたのは大学院からだ。
「物理学では、問題をシンプルにして普遍的な原理を学んだ上で、より複雑なシステムを理解するという戦略が取られます。私は、そう

鼻腔
（触角）

匂い分子は、哺乳類では鼻腔に並んだ嗅細胞の嗅覚受容体に結合する。嗅球には糸球体が並んでいる。同じ種類の嗅覚受容体を持つ嗅細胞の軸索は全て、一つの糸球体につながっている。匂いによって活性化する糸球体の組み合わせが変わり、その情報が高次嗅覚中枢へ伝わって匂いが認識され、行動が生み出される。
かっこはショウジョウバエでの相当する領域。

R I K E N N E W S 2 0 1 7 Fe b r u a r y 03

研究

最前線イメージング

触角葉（糸球体群）

酢酸アミル

糸球体の種類カルシウムイメージングは最近よく使わ個の糸球体全てを一度に観察することは難しく、顕微鏡の改良などに苦心しました。現在は、37 個の糸球体の活動を観察することができるようになっていま

2- ペンタノン

100μm「二光子励起レーザー顕微鏡を用いたれている技術ですが、触角葉にある50ヘキサン酸

ペンタン酸

2- メチルフェノール

時間

匂いの放出

図 3 ショウジョウバエの糸球体の匂い応答イメージング
左上の図はショウジョウバエの脳を前から見た様子。赤い円が触角葉で、左右 50 個ずつの糸球体がある。そのうち 37 個の糸球体それぞれに属する神経細胞が活性化したときに発する蛍光シグナル（緑）を捉えた。画像処理した結果が左下の図で、匂いによって活性化する糸球体の組み合わせが変わることが分かる。右は 3 種類の匂いに対する 37 個の糸球体の応答の時間変化。青色は定常的な活動レベル、寒色は活動の減少、暖色は活動の上昇を表す。

す」。得られた画像から自動的に糸球体1 個 1 個を認識し、活動の状態を数値化

すぐ飛んでいれば匂いに近づこうとしてして逃げる。また、84 種類の匂いに対するプログラムも開発した。

いるので匂いを出し続け、旋回していれする 37 個の糸球体の活動を二光子励起ば匂いから逃げようとしているので匂いレーザー顕微鏡で観察（図 3）。さまざまを止めて空気を放出する。

な糸球体の活動パターンが見られた。

嗅覚の研究ならではの難しさもある。
視覚や聴覚であれば、モニターに画像を示したり音を聞かせたり、毎回同じ刺激ショウジョウバエの行動に応じて、正「私たちが本当にやりたかったのは、を与えることができる。しかし匂いは揮面に設置した LED パネルの表示も変えこの先です」と風間 TL。匂いに対する発性で、濃度を一定に保つことも難しる。しかし、匂いに対する行動を調べる糸球体の活動と行動の関係性を式で表い。そういった点も嗅覚研究が遅れていのであれば、視覚情報は不要ではないした数理モデルをつくることだ。
「これた理由の一つだ。
「たくさんの匂いを任か。
「一生懸命に旋回しているのに見えまでは、匂いの好き嫌いは特定の少数の意の順番、タイミングで再現性よく与える景色が変わらないと、ショウジョウバ

糸球体の活動によって決定されるというることができる匂い刺激装置の開発だけエは匂いから逃げることを諦めてしまう仮説が主流でした。でもショウジョウバ

でも納得いくまでに時間がかかりました」のです。LED パネルの景色を変えるとエの糸球体は 50 個あり、匂いをかぐと長く飛び続けてくれることが分かり、採複数の糸球体が活動します。匂いの好用しました。この仮想空間には、さまざき嫌いの決定には、活動する全ての糸まな工夫が詰め込んであります」

球体が貢献しているのではないかと、私■ 匂い応答を観察できる仮想空間与えた匂いを好きと判断したのか嫌いと判断したのかは、ショウジョウバエが羽ばたきの音からショウジョウバエの匂いに対して近づくか逃げるかで評価

行動を計算し、5ミリ秒ごとに匂いと景実験データを詳細に解析すると、糸できる。試行錯誤の末にたどり着いたの色を変えることができる制御プログラム

球体には、誘引性の匂いに対して活動が、仮想空間を飛行させる方法であるも作成。装置の準備が整い、いよいよ実するものと、逃避性の匂いに対して活（図1）。

験に着手した。

動するものがあることが分かった。割合は、ほぼ同じだ。また、糸球体によっショウジョウバエは背中をピンで固定しておく。飛び回ることはできないが、羽ばたくことはできる状態だ。匂い刺激は考えていました」■ 神経活動から行動を解読するて、誘引性あるいは逃避性への貢献度

数理モデルを作成が違うことも分かった。
「同じ賛成とい装置から匂いを放出し、ショウジョウバ仮想空間を用いて 84 種類の匂いに対う意見でも、発言力の強い人と弱い人エの羽ばたきの音を左右に設置したマイするショウジョウバエの行動を観察しがいますよね。そんなイメージです」とクで捉える。左右の音の大きさの違いかた。匂いによって、真っすぐ飛び続ける

風間 TL。

ら、真っすぐ飛ぼうとしているのか、旋場合と、旋回する場合が見られた（図1）。

匂い環境への適応を反映させるため回しようとしているのかが分かる。真っ嫌いな匂いの場合、わずか 0.2 秒で旋回に各糸球体の活動を規格化し、重み付

04 R I KE N NE WS 2017 Feb ru a r y

関連情報

2016年6月17日プレスリリース
匂いの好き嫌いを決める脳内メカニズムを解明

けをした後、全てを足し合わせるというを予測できる数理モデルは、世界で初め得られたデータを定量的に解析するため数理モデルを作成（図 4）。各糸球体の重てです。糸球体の活動パターンを脳がの数学など、さまざまな知見の組み合わみ付けの値は、少しずつ変えながら実際どのように解読しているか、それを私たせが必要です。それらをうまく融合しての行動に合うように決めていった。このちは理解できたといえるでしょう」

研究を進める環境を実際に整えることができています」

数理モデルを用いると、糸球体の活動パターンから行動を正しく予測すること■ 数理モデルで予言し、現象を発見ができた。
「少数の人だけの意見を聞く、「さらに興奮すべき発見がありました」

固定せず、非侵襲で特定の神経細胞のという仮説を覆す結果となりました。発と風間 TL は声を弾ませる。この数理モ活動を計測できる画期的なシステムを開言力に違いはありますが、全員の意見をデルから、匂いの相対的な好き嫌いは周発中だ。
「物理学実験で用いられている聞いているのです。多くの糸球体の活動りにある別の匂いによって変わり、時に手法をいくつも組み合わせたものです。

を捉えたからこそ分かったことです」

は好き嫌いが反転するという予測が導きその分野の専門家が研究チームにいる

この数理モデルを用いると、新しい匂出された。実験してみると、ショウジョからこそ、できることです」

いに対する行動も正しく予測できる。ま

ウバエの匂いの好き嫌いは相対的なものた、糸球体の活動を人為的に阻害したりで、環境によって変わった。数理モデル活発にしたりすると、ショウジョウバエの予測どおりだ。

■ さまざまな感覚情報の統合を目指す
風間 TL は、「脳科学の研究は臨床への行動は数理モデルの予測どおりに変「2016 年 2 月、アインシュタインが予の応用が期待されていますが、工学に化することも確かめられた。この数理モ言した重力波の観測に米国の研究グ応用できることもあります」と指摘する。

デルは、糸球体の活動と行動の相関だ

ループが成功して大きな話題になりましショウジョウバエは少ない神経細胞で、けでなく、因果関係も表しているのだ。

た。このように物理学では、数理モデヒトと同じような情報処理を実現してい「神経細胞の活動から匂いに対する行動ルからある現象の存在が予言され、そる。そのメカニズムは、少ない素子とエれが観測で確認されることがよくありまネルギーで効率的に計算できるデバイす。生物学は逆で、まず観察によってスの作製に応用できる可能性がある。

糸球体の活動

規格化
規格化された
糸球体の活動重み付け加算

行動a1a2...

a37a1-m1a2-m2 ... a37-m37a1ʼ

a2ʼ

σ1

ω1σ2ω2Σ

σ37...

a37ʼ

ω37VI

図 4 ショウジョウバエの匂いの好き嫌いを解読する数理モデル
糸球体の匂い応答を規格化した後、それぞれの糸球体について誘引もしくは忌避に対する貢献度を掛けて、全てを加算することで、匂いの好き嫌いを解読する数理モデ
ルをつくった。この数理モデルは、かいだことがない匂いに対する行動も予測できる。

研究チームでは、ショウジョウバエをデータを集め、次に数理モデルをつくっ今後はどのように研究を進めていこうています。今回は、数理モデルから出と考えているのだろうか。
「糸球体の先た予言を実験で確かめることができたのより深い嗅覚領域での神経回路、さらのです。物理学的手法を好む私としてには嗅覚から運動までをつなぐ神経回路はツボにはまり、大変満足感が得られまを解き明かしたいですね。また、生物はした」

一つの感覚だけに頼って行動しているわ

風間 TL は「こうした研究ができるのけではありません。ゆくゆくは、視覚やは、私たちの研究チームの特性によると味覚、嗅覚などいろいろな感覚情報がころが大きい」と言う。
「理論神経科学どのように統合されて適切な行動が生みや数学、さらには原子核物理学と、研究出されているのかを明らかにしたいと員のバックグラウンドが多彩なんです。

思っています。そこまで見据えて、知覚脳を理解するには、生物学だけでなく、神経回路機構研究チームの名前を付け実験装置をつくるための工学、操作するているのです」

ためのコンピュータ・エンジニアリング、（取材・執筆：鈴木志乃／フォトンクリエイト）

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