グリア細胞を標的にして、難病の克服を目指す
「ALS」

研究最前線

山中宏二
脳科学総合研究センター

そく さく

山中研究ユニット

ALS（筋萎縮性側索硬化症）は残酷な病気だ。 ユニットリーダー

ALS を発症すると筋肉を動かす運動神経が徐々に死んでいくため、手足がまひし、発声が不自由になり、やがて食べ物が飲み込めなくなる。そして発症から 2 〜 5 年後には呼吸をつかさどる筋肉がまひし、人工呼吸器が欠かせない状態になる。ただし、感覚や記憶、思考能力は正常に保たれるので、患者は病気の進行をすべて自覚している。

しかし、ALSの有効な治療法はいまだ開発されていない。これまで、ALS の研究は運動神経に注目したものが主流だったが、脳科学総合研究センターの山中宏二ユニットリーダー（UL）たちは運動神経の周りの細胞に注目し、その中のグリア細胞が運動神経にダメージを与え、ALS を進行させていることを発見した。この発見は、ALS の進行を食い止める治療法の開発につながると、大きな期待が寄せられている。

ALS 発症期

ALS進行期運動神経の病的変化が発症に重要な役割

グリア細胞における病的変化が運動神経の変性を促進
変異型SOD1

運動神経アストロサイト
毒性？

運動神経アストロサイト

ミクログリア
変異型
SOD1
毒性のある物質（一酸化窒素や炎症を引き起こすタンパク質）

変異型SOD1活性化？

筋肉活性化
変異型
SOD1

グリア細胞が ALSを進行させる
変異型 SOD1 遺伝子を持つアストロサイトがミクログリアを活性化させ、活性化したミクログリアが一酸化窒素や炎症を引き起こすタンパク質（サイトカイン）を放出することで運動神経にダメージを与え、ALS が進行すると考えられる。変異型 SOD1を持つ運動神経がミクログリアを活性化させたり、アストロサイトが直接、運動神経に毒性をもたらしている可能性もある。

ミクログリア筋肉

YAMANAKA Koji
1967 年、三重県生まれ。医学博士。京都大学医学部卒業。神経内科医として臨床研修後、京都大学大学院医学研究科博士課程修了。米国カリフォル
ニア大学サンディエゴ校研究員を経て、2006年より現職。

かし実際には、原因が未解明で、薬物治療すらできない病気がたくさんあります。“患者さんに対して何ができるのか”、臨床現場で大きなジレンマを経験しました。そして私は、神経変性疾患の原因を解明して治療法を開発したいと思うようになったのです」
山中 UL は臨床医を 4 年間務めた後、基礎研究に身を転じ、2001 年からALS の研究に取り組み始めた。なぜ ALSを研究テーマに選んだのか。
「難病中の難病だからです。

ALS の病気の進行はとても早く、患者さんは日ごとに症状が悪くなっていきます。病院に来た次の年には歩けなくなり、その次の年には寝たきりになり、その 1 年後には生きていないかもしれません。臨床医として ALS の患者さんを担当したときの衝撃的な体験が、ALS の研究に取り組む大きなモチベーションになっています」

運動神経の周りの細胞に注目

1993 年、ALS の研究を大きく進展させる発見があった。

運動神経だけが死んでいく難病中の難病

ALS を発症する家系の人たちに、活性酸素を解毒する酵素
エスオーディ

1939 年春、米国メジャーリーグベースボール、ニューヨ“SOD1”というタンパク質の遺伝子に変異があることが発見

ーク・ヤンキースのルー・ゲーリックは極度の打撃不振にされたのだ。ALS 患者の約 2％は、この変異型 SOD1 遺伝陥った。長年、高打率を誇った強打者の不振にファンやチ子が原因で発症すると推定されている。

ームメートは驚いた。満塁ホームラン 23 本というメジャー記

その後、変 異 型 SOD1 遺 伝 子を導 入することにより、録を持ち、“鉄の馬（Iron Horse）”と呼ばれたゲーリックの打ALS の症状を示す ALS モデルマウスがつくられた。この撃を狂わせ、2130 試合連続出場の大記録を途切れさせた

ALS モデルマウスにより、ALS の発症や病気が進行する過のは、ALS だった。ゲーリックはこの年の 6 月に引退、2 年程を詳しく調べることが初めて可能になった。
変異型 SOD1 遺伝子は、どのようにして ALS を発症させ後に亡くなった。37 歳の若さだった。
米国で “ルー・ゲーリック病”として知られるALS は、神るのか。ALS モデルマウスとは別に、正常な SOD1 遺伝子経細胞が徐々に死んでいくことで起きる神経変性疾患の一を取り除いたマウスも作製された。しかし、そのマウスは種である。代表的な神経変性疾患であるアルツハイマー病

ALS を発症しなかった。これは、SOD1 遺伝子がつくる酵は、記憶に関係する神経細胞が死んでいき認知症になる。

素が機能せず、活性酸素を解毒できないために ALS が発

一方 ALS は、全身の筋肉をコントロールする大脳や脊髄に症するのではないことを示している。その後の研究により、ある運動神経が死んでいき、動けなくなる病気だ。

SOD1 遺伝子の変異によりタンパク質の形が変わり、元のせき ずい

日本の ALS 患者は約 6000 人。毎年、新たに 2000 人ほど酵素としての働きとは異なった未知の毒性を持つようになが ALS を発症すると推定されている。発症する年齢は、60り、その蓄積が運動神経にダメージを与え、ALS を発症さ代前後が多いが、ゲーリックのように若くして発症するケーせると考えられるようになった。

スもある。

「ALS モデルマウスを用いて運動神経をダメージから救う

ALS 患者の約 1 割は原因遺伝子を遺伝により受け継ぐこ研究が続けられ、発症の時期を少し遅らせるなど治療の手とで発症するが、残りの約 9 割の患者の遺伝子に異常はない。

掛かりとなる成果が少しずつ得られ始めました。しかし治療。
「つまり、ALS は誰がなってもおかしくない病気なのです」

へ向けた画期的な成果は得られませんでした。運動神経だ

こう語る山中 UL は、神経内科の臨床医として ALS 患者をけに注目していたのでは不十分なのではないか。そう思われ担当した経験を持つ。

始めた時期に、私は ALS の研究を始めました」「神経内科は薬物治療ができる神経の病気を扱います。し2001 年、山中 UL は運動神経の周りにある細胞に注目した
RIKEN NEWS No.325 JULY 2008



研究をいち早くスタートさせた。運動神経の周りには筋肉細胞

でも、変異したSOD1 遺伝子が何らかの形で ALSに関係してやたくさんのグリア細胞がある。グリア細胞にはいくつかの種いると考えてもおかしくありません。
それが発想のきっかけです」

類がある。数が最も多いアストロサイトは、神経細胞に栄養を送るなどその活動を助ける働きがある。ミクログリアは、傷付いたり死んだりした神経細胞の断片を除去する働きがある。

衝撃の研究結果運動神経やその周りの細胞で、変異型 SOD1 遺伝子はどある意味“賭け”だった。
グリア細胞に注目したALS の研究は、のように働いているのか。それを調べるために、山中 UL たち「ALS で亡くなった患者さんを調べると、グリア細胞が増えていは、特定の種類の細胞群だけから変異型 SOD1 遺伝子を取ることは以前からよく知られていました。
しかし、それは運動神経り除いた ALS モデルマウスを作製することに取り組み始めが死んだことによる二次的な現象であり、グリア細胞が ALSにた。そして 2003 年、まず運動神経だけから変異型 SOD1 遺積極的に関係しているとは考えられていなかったのです」

伝子を取り除いたマウスを作製することに成功した。

ではなぜ、山中 UL はグリア細胞など運動神経の周りにある「すべての運動神経から変異型 SOD1 遺伝子を取り除くこ細胞に注目したのか。
「ALS モデルマウスでは、運動神経だけとは技術的にできませんでしたが、全体の 3 ～ 5 割の運動神でなく、全身のあらゆる種類の細胞が変異型 SOD1 遺伝子を経から変異型 SOD1 遺伝子を取り除くことができました。た持っています。運動神経の周りにある細胞、例えばグリア細胞だし、これだけ原因遺伝子を除去すれば、そのマウスは ALSを発症しないだろうと思いました。ところが結果は衝撃的なものでした。ALS の発症時期が遅くなるだけで、発症後の300

発症時期

羅病期間

12080日日齢2001004000

アストロサイトだけから変異型 SOD1を除去したALSモデルマウスは、すべての細胞が変異型SOD1を持つALSモデルマウスと発症の時期は変わらないが、病気の進行が遅く、発症してから死亡するまでの罹病期間が2倍近く延びた。

100生存率︵％︶

806040200200300

図 1 アストロサイトの変異型 SOD1を除去した効果

400500マウス日齢青：す べての 細 胞 が 変 異 型
SOD1を持 つ ALSモデ ルマウス
赤：アストロサイトだけから変異型 SOD1を除去した
ALSモデルマウス

病気が進行するスピードは変わらなかったのです！」
運動神経を治療のターゲットにすれば、ALS の進行を遅らせることができると期待して、長年、多くの研究者が研究に取り組んできた。しかしこの実験結果は、運動神経だけを治療のターゲットにしても発症時期を遅らせるだけで、病気の進行は食い止められない可能性を示している。
「遺伝性ではない ALS の患者さんは、発症してから病院にやって来ます。その人たちに、発症を遅らせるような治療はまったく意味がありません」

グリア細胞が ALSの進行に関係していた

山中 UL たちは、ミクログリアから変異型 SOD1 遺伝子を除去したマウスをつくることにも成功した。このマウスでは、発症時期に変化はなかったが、病気の進行が明らかに遅くなった。
さらにアストロサイトから変異 SOD1 遺伝子を除去したマウスでも、同じように病気の進行が遅くなり、発症から死亡までの罹患期間が約 2 倍に延びた（図1）。
山中 UL たちは、ALS を発症させる主役は運動神経だが、病気の進行には別の主役がいること、つまり、ミクログリアとアストロサイトが ALS の進行に積極的に関係していることを見いだしたのだ。
「アストロサイトはミクログリアを活性化させ、活性化したミクログリアが一酸化窒素や炎症を引き起こ

図2

ALSモデルマウスの脊髄病巣運動神経（青）の周りに、活性化したミクログリア（赤）や、アストロサイト（緑）が取り巻いている。

No.325 JULY 2008 RIKEN NEWS

すタンパク質などの毒性のある物質を放出することで運動神経にダメージを与え、ALS が進行すると考えられています」（6ページの図・図2）

図3

山中研究ユニットのメンバー

医学、生化学、発生学などの研究者たちが集まり、さまざまな視点からALS の原因解明に取り組んでいる。

り強めたりしてグリア細胞を正常な状態に戻し、ALS の進行を遅らせる治療薬の開発が可能となる。
山中 UL たちの研究により、ALS に対する再生治療への期待も高まっている。ALS 治療のターゲットが運動神経ならば、細胞を移植して機能を回復させる再生治療は難しいと考えられていた。移植した運動神経が正しい神経ネットワークを形成できるかという問題、運動神経の指令を筋肉に伝える軸索の伸びる速度が遅いという問題があるからだ。
山中 UL たちは、ALS の進行を食い止める治療のターゲ「軸索は 1 日に 1mm ほどしか伸びません。運動神経の軸索ットとして、ミクログリアとアストロサイトが重要であることをは長いものでは 1mもあります。1m 伸びるには 1000 日、3

世界で初めて示した。ただし、山中 UL たちが実験に用いた年近くかかります。これではとても間に合わない。ALS は末のは変異型 SOD1 遺伝子を導入した ALS モデルマウスだ。

期まで進行してしまいます」

変異型 SOD1 遺伝子が原因で発症するALS は、全患者数

山中 UL たちが示したように、グリア細胞が ALS の進行にの 2％にすぎない。山中 UL たちの最終目標は、遺伝性では積極的に関係しているのならば、健康なグリア細胞を移植す「遺ない大部分の ALS にも有効な治療法を開発することだ。

ることで治療効果が現れるはずだ。
「グリア細胞ならば、移伝性ではない多くの ALS でも、アストロサイトやミクログリア植した場所ですぐに働き始め、ALS の進行を食い止められに病的な変化が見られます。これらの ALS でも、グリア細胞る可能性があります」

が運動神経に毒性を及ぼし、病気を進行させていると考えています。私たちはそれを確かめるために、変異型 SOD1 遺伝子以外の原因で ALS を発症するモデルマウスをつくる研究を計画しています」

アルツハイマー病の研究にも新たな視点を提供

アルツハイマー病やパーキンソン病も、神経細胞が徐々に死んでいく神経変性疾患だ。
「従来、ALS 以外の神経変性疾患の研究も、ほとんどが神経細胞だけに注目したものでし

ALSの克服へ向けてた。私たちが ALS の研究で示した、異常になったグリア細今年 2 月、2 種類のグリア細胞が ALS 治療のターゲットと胞からの毒性によっても神経細胞はダメージを受け死んでして有効だという研究結果をプレスリリースした山中 UL のもいくという事実は、ほかの神経変性疾患の研究動向にも大きとに、大きな反響が寄せられた。
「患者さんやご家族の方かな影響を与えています。ALS の研究によりグリア細胞を正ら、一日も早く治療法を開発してほしいという切実な要望が常な状態に戻す治療薬が開発できれば、それは ALS だけで多いですね。ALS で手が不自由になった患者さんから直筆なく、アルツハイマー病やパーキンソン病などほかの神経変の手紙を頂いたり、私を実験台でもいいから使ってください性疾患にも効果を発揮する可能性が十分にあると思います」と連絡をくださった患者さんもいます」

グリア細胞を標的にした ALS の治療薬はいつごろ開発でALS の治療の標的とすべきは、アストロサイトやミクログリきるのか。
「まず ALS が進行するメカニズムを分子レベルでアであることは分かった。次に必要な研究は、ALS の進行解明することが、私たちの使命です。そして、10 年後には治を引き起こす異常なアストロサイトやミクログリアの中で起き療薬の効果を確かめる臨床試験が行われるように、研究をている分子メカニズムを解明し、治療の標的とすべき分子を進めていきたいと思います」

突き止めることだ。
「ALS モデルマウスと正常なマウスでは、SOD1 遺伝子以

山中 UL たちは、切実な期待を背負いながら、ALS の克服に向けた基礎研究を着実に進めている。

外にも、アストロサイトやミクログリアで働く遺伝子や分子のR（取材・執筆：立山 晃）

種類や量、それらが機能している場所などに違いがあるはずです。それを調べることで、ALS を進行させる分子メカニズムを解明し、治療の標的とすべき分子を突き止めることができるはずです」
治療の標的とすべき分子が分かれば、その働きを抑えた

関連情報● 2008 年 2 月 4 日プレスリリース「筋萎縮性側索硬化症（ALS）の進行に二つのグリア細胞が関与することを発見」●「ALS
とミクログリア」『BRAIN and NERVE』2007 年 10 月号●「ALS
の発症と進行は運動ニューロンとミクログリアにより規定される」『実験医学』2006 年 10 月号

RIKEN NEWS No.325 JULY 2008