臨床環境医学（第27巻第2号）

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関連総説 教育講演

気分障害とω３系多価不飽和脂肪酸
浜崎景

富山大学 医学部 公衆衛生学

Mood disorder and omega-3
polyunsaturated fatty acids
Kei Hamazaki
Department of Public Health, Faculty of Medicine, University of Toyama

抄録

日本では気分障害（うつ病・双極性障害）の患者数が統計上明らかに増えており、90年代には40万人程度であったのが、現在では優に100万人を超えている。様々な要因が言われているが、我々は食事の変化すなわち多価不飽和脂肪酸ω 6 ：ω 3 比のアンバランスも関与しているのではないかと考えている。ω 3系多価不飽和脂肪酸はもともと1970年代に急性心筋梗塞などといった動脈硬化症の分野における臨床試験や疫学調査などで研究されてきた。それ以来様々な分野でのω 3 系多価不飽和脂肪酸のエビデンスが蓄積されるようになり、2000年代には精神疾患分野での研究が飛躍的に増えた。現在までのところメタ解析の結果によると、うつ病に対してω 3 系多価不飽和脂肪酸はリスク低下の効果があることが示唆されている。
本稿では日本で行われたいくつかの疫学調査や臨床試験を紹介する。
（臨床環境 27：77－82，2018）《キーワード》ω３系多価不飽和脂肪酸、うつ、疫学調査、臨床試験

Abstract
The prevalence of mood disorder (depression and bipolar disorder) in Japan has increased from around
400,000 in the 1990s to over 1 million today. Multiple factors are thought to be involved in the etiology
of mood disorder, and we hypothesize that a change in dietary habits, especially a change in the balanced ratio of omega-6 to omega-3 (ω6/ω3) polyunsaturated fatty acids (PUFAs), is also partly involved.
Investigations into the effects of ω3 PUFAs started in the 1970s in clinical and epidemiological studies
受付：平成30年12月27日 採用：平成31年１月24日
別刷請求宛先：浜崎 景
富山大学医学部公衆衛生学講座〒930-0194 富山市杉谷2630

Jpn J Clin Ecol（Vol.27 No.2 2018）

78of atherosclerosis, including acute myocardial infarction. Evidence of their effects in various fields has
been accumulating, and studies of ω3 PUFAs increased dramatically in the 2000s in psychiatric fields.
To date, meta-analyses have suggested that ω3 PUFAs play a role in depression. In this review, weintroduce the findings of Japanese epidemiological and clinical studies into the effects of ω3 PUFAs on(Jpn J Clin Ecol 27 : 77－82, 2018)

mood disorder.

《Key words》ω3 polyunsaturated fatty acids, depression, epidemiology, clinical trial

はじめに

日本における疫学調査

ω 3 系多価不飽和脂肪酸とうつ病に関しての初

1．少年期めての報告は、おそらくは1981年に報告されたイ

最も年齢が低い調査として、沖縄県の那覇市とギ リ ス の Fehily ら に よ る 症 例・ 対 照 研 究 で あ

名護市の公立中学生（12-15歳）6,517名を対象と1）

る 。内因性うつ病患者の血中 ω 3 系多価不飽和した報告がある6）。魚介類と ω 3 系多価不飽和脂脂肪酸が対照（年齢・性別でマッチングさせた健肪酸摂取と抑うつとの関連を調べた結果、男児の常者）と比べて低下していることが報告された1）。

みで魚介類と抑うつとの関連があり、さらに個々

これ以降、この分野の報告は少しずつ増えてくるの脂肪酸の内訳でみると男児で EPA では有意なが、1998年に Hibbeln が行った多国間の地域相関連があったが、女児では関連はなかった。

2）

関研究（図 1 ） を皮切りに、うつ病と ω 3 系多価不飽和脂肪酸に関する疫学調査・ランダム化比較

2．青年期試験が飛躍的に増えた。血中 ω 3 系多価不飽和脂我々は以前某大学の学生4,190名（平均年齢20.5

肪酸と抑うつ＋うつ病とのケース・コントロール歳）を対象に横断研究を行ったところ、魚の摂取研究14個をまとめたメタ解析が報告されていると抑うつとに負の関連が認められた7）。男女を分が、抑うつ＋うつ病群は対照群と比較して末梢血けてサブ解析を行ったところ、女性でその関連がの ω 3 系多価不飽和脂肪酸が有意に低いことが確強く見られた。また驚いたことにこの大学生全体認されており、更に Diagnostic and Statisticalのおよそ13％は魚をほとんど摂取していないとい

Manual of Mental Disorders（DSM）でうつ病う状況であった。と診断されている 6 試験に限るとその差が顕著であった3）。また、最近の前向き研究のメタ解析の結果をみると、魚介類摂取はうつ病を予防してい4）

3．中高年期中高年を対象にした研究は比較的多く、我々がることが示唆されている 。日本ではもともと魚調べて範囲では 6 つ8-13）存在する。そのうち職域介類を多く摂取しており、うつ病が少ないことがにおける横断研究が 2 つあるが、 1 つは九州地方示されているが（図 1 ）、食の欧米化により魚介の公務員517名を対象としたもので、ω 3 系多価5）

類よりも肉食が増えており（図 2 ） 、2006年を不飽和脂肪酸摂取とに関連は認められなかっ境に逆転しその差はどんどん開いている。そのよた11）。もう 1 つは、都市部の 3 つの大手企業で働うな状況の中、すでに日本でも魚介類摂取（あるいている523名を対象にした調査で、魚食と抑ういは ω 3 系多価不飽和脂肪酸摂取）と抑うつとにつの低下とに関連が認められた10）。次にコミュニ関連があるのではないだろうかという仮説より、ティを対象とした調査であるが、まず松岡らとの日本における疫学調査やランダム化比較試験を調共同研究13）を紹介したい。長野県佐久保健所管内

べてみた。の南佐久郡の住民1,181名を対象に行ったコホート調査で、スクリーニングに加え精神科医によって95名が（DSM-IV の基準に従って）大うつ病

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図1

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うつ病の発症率と魚の消費量との関連

Hibbeln による、9カ国における魚介類摂取量とうつ病の発症率との関連を示した地域相関研究（発行元の Elsevier Ltd より転載承諾済み）。
2）

図2魚介類と肉類の年次推移

国民健康・栄養調査5）をもとに作成した、1日の魚介類摂取量と肉類摂取量の年次推移。と診断されていた。その結果、魚食では一部（第では、 2 年前に同地域において血清脂肪酸と抑う3 四分位）で大うつ病の危険率の低下と関連してつとの関連も調べているが、やはり同様の結果でおり、個々の脂肪酸をみると EPA や DHA とはあった12）。久山町研究でも血清脂肪酸と抑うつと関連が認められなかったが、EPA と DHA の中の 関 連 が 横 断 的 に 調 査 さ れ て い る9）。 全 体

間代謝産物であるドコサペンタエン酸（DPA）（n=2,529）では、アラキドン酸（AA）/EPA 比と一部（第 3 四分位）で大うつ病発症の危険率低および AA/DHA 比と抑うつには関連は認められ13）下と関連していた 。次に愛知県のあるコミュニな か っ た が、 炎 症 所 見 の あ る 集 団（CRP ≧ティ2,335名を対象に行われたコホート研究であ1 mg/L, n=581）でサブ解析を行うと、AA/EPAるが、EPA と DHA 摂取と抑うつの危険率低下

比と抑うつの危険率とに関連が認められた9）。なとに関連が認められている8）。この研究グループ

お、AA/DHA 比とには関連は認められていない。

Jpn J Clin Ecol（Vol.27 No.2 2018）80

日本におけるランダム化比較試験があげられる。動物実験によると ω 3 系多価不飽

この分野におけるランダム化比較試験は海外で和脂肪酸欠乏食では脳内セロトニン 2 受容体が増は数多く行われているが、日本では著者が調べた加し、ドーパミン 2 受容体が減少することが報告限り 2 つ14, 15）しかなく、いずれも著者が共同研究されている16）。また、健常者において血漿中の者として携わっている。まずは、渡辺らとの共同

DHA と脳脊髄液中セロトニン代謝産物の間には研究であるが、病棟勤務女性看護師（n=80）を正の相関関係が認められている17）。従って、ω 3対象として行った多施設共同・要因デザイン無作

系多価不飽和脂肪酸はセロトニン代謝に影響を与15）

為割り付け対照試験である 。ω 3 系多価不飽和え、それが抑うつ気分を改善するという可能性が脂肪酸（1.8 g/ 日 × 90日間）と、精神療法介入そある。

れぞれの、不安・抑うつに対する軽減効果の有無

さらに、脳由来神経栄養因子（BDNF；Brain-を明らかにする試験である 。その結果、ω 3 系

derived neurotrophic factor）の関与も考えられ多価不飽和脂肪酸群と対照群の間で特に有意差はる。気分障害の患者では血中 BDNF が低下して認められなかった。次に、田山らとの共同研究でおり、重症度とも負の相関があることが知られてあるが、軽中度うつ及び精神的苦痛を有する勤労いる18）。動物実験より ω 3 系多価不飽和脂肪酸が者（n=90）を対象とし、①集団認知行動療法＋脳内の BDNF を増加させることが知られておω 3 系多価不飽和脂肪酸（1.8 g/ 日 × 12週）、もり19）、また我々は人を対象とした介入試験でも血しくは②集団認知行動療法単独介入の抑うつ感軽中 BDNF の増加を確認している20）。その他の機減効果を検討したランダム化比較試験である14）。

序としては、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン

その結果、ω 3 系多価不飽和脂肪酸群と対照群のの調整 , プロテインキナーゼ C の阻害、心拍変動間で特に有意差は認められなかった。の調節、樹枝状分枝とシナプス形成の亢進、神経15）

両試験とも ω 3 系多価不飽和脂肪酸の効果がみられなかったが、その原因としてベースの ω 3 系細胞のアポトーシス抑制、脳血流量の改善などの関与が知られている21）。

多価不飽和脂肪酸摂取量がある。図 2 のように確

米国精神医学会『ω 3 系多価不飽和脂肪酸分科

かに魚介類摂取量は減っているが、それでも欧米会』の推奨としては（米国心臓協会の推奨を改とくらべるとまだ多いのかもしれない。上述の看変）、①全ての成人は週に 2 回以上魚を食べるこ護師を対象とした試験では、念のため週 4 回以上と、②気分障害、衝動制御障害、精神病性障害の魚を摂る対象者は除外しているが、もし “魚をほ患者は 1 日 1 g 以上の EPA ＋ DHA を摂取する

とんど摂取していない” 対象者をリクルートしてこと、③気分障害の患者にとって、サプリメントいれば効果を発揮したのかもしれない。あるい（ 1 ～ 9 g/ 日）は有効であるかもしれないが、 1は、研究デザインとして ω 3 系多価不飽和脂肪酸

日に 3 g を超える場合には医師のモニタリングがの摂取を “増やす” 群ではなく “減らす” 群を設定必要としていることがあげられている21）。日本ですることができるのであれば、対照と比べて有意のこの分野におけるガイドラインはまだないが、差が出るのかもしれない（ただし倫理的に問題がω 3 系多価不飽和脂肪酸の摂取量については2015ある）。この観点では、やはりランダム化比較試

年版「日本人の食事摂取基準」22）で、トータルの験より極端な群を比較できる疫学調査の方で結果

ω 3 系多価不飽和脂肪酸（α- リノレン酸＋ EPAが出やすいのかもしれない。

＋ DHA ＋それ以外の ω 3 系多価不飽和脂肪酸）

作用機序・推奨量を、男女別・年齢別に目安量を設定している。例
えば30～49歳であれば男性2.1 g/ 日、女性1.6 g/

ω 3 系多価不飽和脂肪酸の摂取が、抑うつのリ日、50～69歳であれば男性2.4 g/ 日、女性2.0 g/スクを下げる作用機序としては、ω 3 系多価不飽日である。また、EPA・DHA の割合をどうした和脂肪酸と脳内セロトニンやドーパミンとの関連らいいかという問題が残るが、メタ解析の結果で

臨床環境医学（第27巻第2号）

はうつ病に関しては EPA の方が効果を発揮する23）ことが示唆されている 。McNamara は総説の中で EPA:DHA 比に関しては 2 : 1 を最適と考えており24）、既述の日本におけるランダム化比較試験はこれに従っている14, 15）。

おわりに日本では着実に魚食離れが進んでいる中、疫学調査からの結果をみるとどの世代でも魚食摂取（もしくは ω 3 系多価不飽和脂肪酸摂取）と抑うつとに関連があることが示唆されている。日本での介入研究ではその効果がまだ示されていないが、そもそも研究の数が少ないのが現状で、結論を下すまでには至っていない。今後、栄養学的な介入でうつ病を少しでも改善できるならば、医療経済学的にも非常に有用である。この分野での日本発の大規模なコホート研究や臨床試験が報告されることを期待したい。

利益相反
本稿に関連して、著者は、精神・神経疾患研究開発費、富山第一銀行奨学財団から研究助成金817） Hamazaki K, Natori T, et al. Fish consumption anddepressive symptoms in undergraduate students: A
cross-sectional analysis. Eur Psychiatry 30: 983-987,20158） Horikawa C, Otsuka R, et al. Longitudinalassociation between n-3 long-chain polyunsaturated
fatty acid intake and depressive symptoms: A
population-based cohort study in Japan. Nutrients
10: 1655, 20189） Shibata M, Ohara T, et al. Association between theratio of serum arachidonic acid to eicosapentaenoic
acid and the presence of depressive symptoms in a
general Japanese population: the Hisayama Study. J
Affect Disord 237: 73-79, 201810）Yoshikawa E, Nishi D, et al. Fish consumption andresilience to depression in Japanese company
workers: a cross-sectional study. Lipids in Health andDisease 14: 51, 201511） Murakami K, Mizoue T, et al. Dietary intake of folate,other B vitamins, and omega-3 polyunsaturated fatty
acids in relation to depressive symptoms in Japanese
adults. Nutrition 24: 140-147, 200812）Horikawa C, Otsuka R, et al. Cross-sectional association between serum concentrations of n-3 long-chain
PUFA and depressive symptoms: results in Japanesecommunity dwellers. Br J Nutr 115: 672-680, 2016

を、DHA・EPA 協議会、新潟県医師会、富山産

13）Matsuoka YJ, Sawada N, et al. Dietary fish, n-3 poly-

業保健総合支援センターから講演料、株式会社大unsaturated fatty acid consumption, and depression

塚製薬工場から監修料を受理している。
文献
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membrane long chain polyunsaturated fatty acids inendogenous depression. Neurochem Int 3: 37-42, 1981

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chousa.html (2018.12.27.)
6） Murakami K, Miyake Y, et al. Fish and n-3 polyunsaturated fatty acid intake and depressive symptoms:
Ryukyus Child Health Study. Pediatrics 126: e623e630, 2010

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fatty acids and psychological intervention for workers
with mild to moderate depression: A double-blind
randomized controlled trial. J Affect Disord 245: 364370, 201815）Watanabe N, Matsuoka Y, et al. Omega-3 fatty acids
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frontal cortex. J Neurochem 66: 1582-1591, 199617）Hibbeln JR, Linnoila M, et al. Essential fatty acids
predict metabolites of serotonin and dopamine incerebrospinal fluid among healthy control subjects,
and early- and late-onset alcoholics. Biol Psychiatry
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supplementation enhances the effects of exercise on
synaptic plasticity and cognition. Neuroscience 155:751-759, 200820）Matsuoka Y, Nishi D, et al. Potential role of brainderived neurotrophic factor in omega-3 fatty acidsupplementation to prevent posttraumatic distressafter accidental injury: an open-label pilot study.
Psychother Psychosom 80: 310-312, 201121）Freeman MP, Hibbeln JR, et al. Omega-3 fatty acids:
evidence basis for treatment and future research inpsychiatry. J Clin Psychiatry 67: 1954-1967, 200622）https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/0000041824.html(2018.12.22.)
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acid supplementation for major depressive disorder.
Transl Psychiatry 6: e756, 201624）McNamara RK. Evaluation of docosahexaenoic aciddeficiency as a preventable risk factor for recurrent
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