2023 年 10 月 31 日
岡山理科大学・企画広報課
北里大学

性腺刺激ホルモン放出ホルモンとプロラクチンが肥満細胞の移動を制御肥満細胞の機能を人為的に調節する手がかりとなるか
アレルギー反応やアトピー性皮膚炎などの新規治療法への応用も期待
岡山理科大学獣医学部（前北里大学獣医学部）の汾陽光盛教授と北里大学獣医学部の久留主志朗教授、寺島涼太講師らの研究グループが、肥満細胞の動態に関する新知見を米国の内分泌学会誌「Endocrinology」に発表しました。炎症やアナフィラキシーなどの生体防御に関わるとされる肥満細胞の新たな生理機能を解明する手がかりになるだけではなく、肥満細胞の機能を人為的に調節する方法の開発につながる可能性も示された画期的な報告で、アレルギー反応やアナフィラキシー、さらにアトピー性皮膚炎などの新規治療法への応用も期待されます。
以下に研究概要をお知らせします。
１． 発表者
Titaree Laoharatchatathanin 講師（Faculty of Veterinary Medicine, Mahanakorn University of Technology, Thailand）
Duangjai Rieanrakwong 博士（北里大学獣医学部獣医生理学研究室、当時在籍）
初貝嘉仁獣医師（北里大学獣医学部獣医生理学研究室、当時在籍）
寺島涼太講師（北里大学獣医学部獣医生理学研究室）
米澤智洋准教授（東京大学大学院獣医臨床病理学研究室）
久留主志朗教授（北里大学獣医学部獣医生理学研究室）
汾陽光盛教授（岡山理科大学獣医学部獣医生理学教室）

２． 本研究のポイント：★ 骨髄由来の組織定着型免疫系細胞である肥満細胞が、性周期に伴って生理的に卵巣内に移動することを発見した。
1

★ 卵巣で組織リモデリングの起こる時に肥満細胞が増加し、黄体が活性化される妊娠時には肥満細胞の卵巣への移動が抑制される。
★ 卵巣で生産される性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）によって肥満細胞の移動が促進され、下垂体ホルモンのプロラクチン（黄体刺激ホルモン）が移動を抑制する。
３． 期待される展開
本報告は、炎症やアナフィラキシーなどの肥満細胞に知られる機能以外に、恒常性維持における肥満細胞の生理機能を解明する手掛かりとなる。更に、肥満細胞の機能を人為的に調節する方法の開発につながる可能性も示された。例えば、アレルギー反応やアナフィラキシー、更にアトピー性皮膚炎などの新規治療法への応用も期待される。

４．発表概要：卵巣組織内の肥満細胞

肥満細胞は、骨髄由来の免疫系細胞で主に血管の外、特に外界との境界部、皮膚や粘膜などに組織定着型細胞として多数分布する。炎症、アナフィラキシー、アレルギーで活性化され、細胞質に多量に存在する大きな顆粒が放出される。ところが、肥満細胞は、通常炎症の起きない様な組織にも分布し、病態を伴わない生理的な役割も推定されるが、その詳細は不明である。
発表者らは実験動物のラットを用い、性周期に伴って卵巣内の肥満細胞数の変化することを明らかにした。ラットは機能的な黄体相を持たない短い性周期を回帰する。卵巣では卵胞の発育と排卵、黄体の形成と退行が数日のうちに繰り返されている。ラットが妊娠すると、卵巣内の肥満細胞の増加は起こらず、機能化した黄体への進入は抑制されていることが明らかになった。これは黄体期に分泌の亢進するプロラクチンの作用によることを見出した。
一方、卵巣に肥満細胞が遊走（移動）してくるのは、卵巣局所で生産される性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）によること、肥満細胞自身も GnRH を生産し遊走による自己増幅効果の存在することも明らかになった。GnRH は視床下部で神経分泌され下垂体のホルモン分泌を調節する重要な神経ホルモンであるが、発表者らは GnRH が卵巣、乳腺や胸腺などの末梢組織においても生産され、局所で機能を担っていることを相次いで明らかにしてきた。本発表はその延長線上にある研究成果である。

５．研究の背景GnRH が下垂体前葉の性腺刺激ホルモン産生細胞で、アネキシン A5 と呼ばれるタンパク質の合成を促進することを発見した。更に、アネキシン A5 が性腺刺激ホルモンの分泌促進に関わっていることを明らかにした１）。GnRH は、下垂体だけでなく末梢の様々な組織でアネキシン A5 合成を促進することを見出した。これを元に、今まで分からなかった末梢組織における GnRH の機能に関する研究を開始した。乳腺では、泌乳後に退縮する乳腺の腺房上皮細胞に、局所で生産される GnRH によってアネキシン A5 が出2現し、細胞死（アポトーシス）の誘導されることを報告した２）。この時、GnRH を発現する肥満細胞が乳腺組織に多量に遊走してくることを観察した。
卵巣でやはり局所の GnRH が、退行する黄体細胞でアネキシン A5 合成を促進し、アポトーシスが誘導されることを明らかにしていた３）。そこで、卵巣における肥満細胞の挙動に興味を持ち、今回は性周期を回帰するラット卵巣内での肥満細胞の動態と GnRH さらに黄体刺激作用を持つ下垂体ホルモンであるプロラクチンの関係を追求した。

参考文献
１．Kawaminami M, Etoh S, Miyaoka H, Sakai M, Nishida M, Kurusu S, Hashimoto I.
Annexin 5 messenger ribonucleic acid expression in pituitary gonadotropes is induced by gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
and modulates GnRH stimulation of gonadotropin release. Neuroendocrinology. 2002 Jan;75(1):2-11.
２．Kawaminami M, Shibata Y, Yaji A, Kurusu S, Hashimoto I.
Prolactin inhibits annexin 5 expression and apoptosis in the corpus luteum of pseudopregnant rats: involvement of local
gonadotropin-releasing hormone. Endocrinology. 2003 Aug;144(8):3625-31.
３．Rieanrakwong D, Laoharatchatathanin T, Terashima R, Yonezawa T, Kurusu S, Hasegawa S and Kawaminami M
Prolactin suppression of Gonadotropin releasing hormone initiation of mammary gland involution in rats Endocrinology 57(7)2750-8, July, 2016

Fig. 2６．発表内容
A

用いたラットの性周期は 4 日なので、各日のそれぞれの時間に卵巣GnRH

per ova hyを採取し、組織切片を作製して、顕微鏡下で肥満細胞を数えた。すると
iton ry potealmahalamust cs
発情休止期 2 日目（D2）の2000 と発情前期（P）1700 時に肥満細胞数ell

Bが有意に増加した（右図）。
a肥満細胞に GnRH 遺伝子の発b

現 し てい る こと を確 認し て から、免疫組織化学法で卵巣内の200 µmc

100 µmdGnRH の 分 布 を 観 察 し た 。

GnRH は様々な細胞で観察されたが、肥満細胞が最も濃く染色された（左図 c の赤矢印）
。

50 µm

卵巣内肥満細胞の性周期中の変化

50 µm

卵巣内での GnRH 免疫染色3卵巣組織中の GnRH mRNA を経時的に測定すると肥満細胞数の変化に近似した変動が見られた（右下図）。卵巣に遊走してくる肥満細胞の GnRH 生産を反映していると考えられるが、卵巣では卵胞や黄体など他のコンパートメントでも GnRH の産生が見られた。両側の卵巣の一方に GnRH 製剤を微量投与するとそちら側の肥満細胞数の増加することを観察した（左図）。これ以外に GnRH 作動薬が肥満細胞の遊走を促すのに対し、それをプロラクチン
GnRH 作動薬投与による肥満細胞の増加が抑制することを確かめた。プロラクチンはラットにおける黄体刺激ホルモンであり、黄体刺激作用

卵巣内 GnRHmRNA の変化の少なくとも一部は、卵巣への肥満細胞の遊走を抑制することによると考えられた。
肥満細胞そのものに対する GnRH の作用を調べるために、腹腔洗い液から肥満細胞を調整して培養した。培養液に GnRH 作動薬を加え、肥満細胞の遺伝子発現を調べると、GnRH のバイオマーカーであるアネキシ
ン A5 と GnRH 自身の遺伝子発現の促進された（左図）。
観察された肥満細胞の変動が性周期に特徴的なものであることを、妊娠ラットと比較することで確かめた。
右図に示した様に性周期ラットでは卵巣内肥満細胞が増加するが、妊娠させると白抜きのカラムで示した様に、それは見られなくなる（A）。更に GnRHmRNA も低いままだった（B）。妊娠ラ
腹腔肥満細胞に対する GnRH の効果

ットでは、プロラクチンが大量に分泌されているので、その効果と考えられた。そこで、ラットにプロラクチンを投与して卵巣内の肥満細胞を数えたところ、プロラクチンを投与すると卵巣肥満細胞に対するプロラクチン卵巣の肥満細胞数が減少し（左図 A,B）、プロラクチン分泌を抑制する処置をすると肥満細胞数が増加した（C）。 の効果
以上の実験結果から、ラットの性周期（排卵周期）では、生理的に肥満細胞が GnRH によって動員され、正常な卵巣活動の遂行に寄与していると考えられる。肥満細胞の体内移行には、卵巣で生産される GnRH の作用に加えて、肥満細胞自身の産生する GnRH が自己増幅的に機能して卵巣肥満細胞に対するプロラクチンいると考えられた。黄体が機能化し多量の黄体ホルモンを生産する時にの効果は、プロラクチン分泌が増加しており、卵巣での肥満細胞の働き（恐ら4くは退行の促進）に拮抗しており、その一部は肥満細胞の働きを阻害するものと考えられた。

■ 研究成果のイメージ図 ■卵巣への肥満細胞の遊走が GnRH によって促進され、プロラクチンによって抑制される。

GnRH

prolactin

肥満細胞

７．論文情報掲載誌：Endocrinology
論文題目：Mast cell dynamics in the ovary are governed by GnRH and prolactin
書誌事項：doi: 10.1210/endocr/bqad144. Online ahead of print.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37797313/
８．研究助成本研究の一部は、学術振興会科学研究費基盤（B） (23380175)と萌芽研究 (24658249) による。
９．お問い合わせ先：（本研究について）
岡山理科大学獣医学部獣医生理学教室教授
汾陽光盛（かわみなみ・みつもり）
電話 0898-52-9093 メール：m-kawaminami@ous.ac.jp
北里大学獣医学部獣医学科

獣医生理学研究室

久留主志朗（くるす・しろう）
電話：0176-24-9415

メール：kurusu@vmas.kitasato-u.ac.jp5（報道について）
岡山理科大学（岡山キャンパス）企画部企画広報課
電話：086-256-8508 メール：kikaku-koho@ous.ac.jp
岡山理科大学（今治キャンパス）学部運営支援部学部運営支援課
電話：0898-52-9024
学校法人北里研究所 総務部広報課
電話：03-5791-6422 メール：kohoh@kitasato-u.ac.jp

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