2023年7月作成

腎癌薬物治療プロトコール Ver.3

福岡大学医学部 腎泌尿器外科学講座
松﨑 洋吏
No.1

転移性腎細胞癌• 主な転移部位は，肺，リンパ節，骨，脳，肝臓および副腎
脳

副腎
腫瘍

肺
肝臓
腎

腎
骨

尿管

・ 一般的な抗がん剤は効果がない
・ 放射線治療は治療的というよりは，骨転移などによる痛みに対して緩和目的に行う場合がほとんど
現在は，免疫チェックポイント阻害薬と分子標的薬が主軸

No.2

腎細胞癌に対する薬物治療の変遷
2020

IO:Immuno-oncology

カボメティクス

TKI:tyrosine kinase inhibitor

IO

IO + TKI

IO–IO combo
2019

2016
2016.8

オプジーボ

2018

2021

2022

2019.122018.8

オプジーボ
＋
ヤーボイ

キイトルーダ
＋
インライタ
バベンチオ
＋
インライタ

2021.82022.2

オプジーボ＋
カボメティクス

キイトルーダ＋レンビマ
No.3

腎癌診療ガイドライン2017年版 （2022年4月小改訂）

一次治療

分 類

推奨治療薬

淡明細胞型腎細胞癌（低リスク）

ペムブロリズマブ＋アキシチニブ併用，ニボルマブ＋カボザンチニ
ブ併用，ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用
アベルマブ＋アキシチニブ併用，スニチニブ，パゾパニブ（ソラフェニブ，インタ－フェロン-α，低用量インターロイキン-2）淡明細胞型腎細胞癌（中リスク）

イピリムマブ＋ニボルマブ併用，ペムブロリズマブ＋アキシチニ
ブ併用，ニボルマブ＋カボザンチニブ併用，ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用，アベルマブ＋アキシチニブ併用，カボザンチ
ニブ，スニチニブ，パゾパニブ（ソラフェニブ，インターフェロン-α，低用量インターロイキン-2）淡明細胞型腎細胞癌（高リスク）

イピリムマブ＋ニボルマブ併用，ペムブロリズマブ＋アキシチニ
ブ併用，ニボルマブ＋カボザンチニブ併用，ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用，アベルマブ＋アキシチニブ併用，カボザンチ
ニブ（スニチニブ，テムシロリムス）

非淡明細胞癌

スニチニブ，テムシロリムス

チロシンキナーゼ阻害薬後

二次治療

三次治療

ニボルマブ，カボザンチニブ，アキシチニブ（エベロリムス，ソラフェニブ）

サイトカイン療法後アキシチニブ，ソラフェニブ（スニチニブ， パゾパニブ）

mTOR阻害薬後臨床試験等

チロシンキナーゼ阻害薬２剤後ニボルマブ，カボザンチニブ（エベロリムス）

チロシンキナーゼ阻害薬／
mTOR阻害薬後その他

ソラフェニブ，アキシチニブ（スニチニブ， パゾパニブ）
臨床試験等

昨年小改訂が行われ，Nivo+Cabo, Pem+Lenが追加記載された．

No.4

転移性腎細胞癌 NCCNガイドライン 2024 Ver.1
FIRST-LINE THERAPY FOR CLEAR CELL HISTOLOGY
Risk

Other recommended

Preferred regimens

regimens
・Axitinib + avelumab

・Axitinib + pembrolizumab(category 1)
Favorable

・Cabozantinib (category 2B)

・Cabozantinib + nivolumab (category 1)
・Lenvatinib + pembrolizumab (category 1)

・Pazopanib
・Sunitinib

Useful in certain circumstances
・Active surveillance
・Axitinib (category 2B)・High-dose IL-2 (category 2B)

・Axitinib + pembrolizumab (category 1)
・Cabozantinib + nivolumab (category 1)
・Ipilimumab + nivolumab (category 1)

・Axitinib + avelumab

Intermediate
・Pazopanib
・Lenvatinib + pembrolizumab (category 1)
Poor・Sunitinib
・Cabozantinib

・Axitinib (category 2B)・High-dose IL-2 (category 3)
・Temsirolimus (category 3)

SUBSEQUENT THERAPY FOR CLEAR CELL HISTOLOGYIO therapy history status

Preferred regimens

IO Therapy NaÏve

・None

Prior IO Therapy

・None

Other recommended regimens

Useful in Certain Circumstances

・Cabozantinib• Axitinib • Everolimus

・Nivolumab• Pazopanib • Sunitinib

・Axitinib• Pazopanib • Sunitinib

・Cabozantinib• Everolimus※本邦未承認のレジメンは除く

全てのrisk groupの1st line治療で，IOを用いた併用療法が推奨.
2nd lineは，IOを用いた治療をしているかどうかで変わる．

No.5

EAUガイドライン 2023
・The treatment of first-line in clear-cell metastatic renal cancer
Standard of care
IMDC
favorable risk

Nivolumab + cabozantinib
Pembrolizumab + axitinib
Pembrolizumab + lenvatinib

IMDC intermediate
and poor risk

Nivolumab + cabozantinib
Pembrolizumab + Axitinib
Pembrolizumab + lenvatinib
Ipilimumab + Nivolumab

Alternative in patients who can not receiveor tolerate immune checkpoint inhibitors
Sunitinib

Pazopanib

Cabozantinib Sunitinib Pazopanib

・Guidelines Recommendations for later-line therapy
Standard of care

Prior IO

Prior TKI

Alternative

Any VEGF-targeted therapy that has notbeen used previously in combination with IO
Nivolumab

Cabozantinib

Axitinib

1st line治療はIOを用いた併用療法が推奨.

※本邦未承認のレジメンは除く

2 nd lineは，IO後ならTKI，TKI後ならNivolumabかCabozantinib． No.6

 一次治療では，すべてのリスクグループでIOを用いた併用療法が推奨．
 IMDCリスク分類はFavorable, Intermediate, Poorの3グループに分けられるが，Favorableと，Intermediate/Poorの2つで治療レジメンを変えている．
 IO併用療法は，一次治療のみに認められている．
リスク別全生存率

IMDCリスク分類

生存期間の中央値:

43か月

23か月

8か月

リスク分類と，年齢や全身状態から治療方針を判断．
No.7

本邦における一次治療の選択肢

Favorable

 PEM + AXI
 AVE + AXI NIVO + CABO
 PEM + LEN
 TKI単剤

Intermediate
Poor NIVO + IPI
 PEM + AXI
 AVE + AXI NIVO + CABO
 PEM + LEN

バイオマーカーがないため，どの治療レジメンを選択するかは臨床医の判断に委ねられている．

No.8

mRCCに対する1st line IO併用療法の各試験における結果
CheckMate 214*1
Ipi/Nivo(N = 1096)

KEYNOTE-4262,3
Axi/Pembro(N = 861)

CheckMate 9ER4
Cabo/Nivo(N = 651)

CLEAR5,6
Len/Pembro(N = 1069)

Median PFS, mo
HR (95% CI)

12.3
0.86 (0.73-1.01)

15.7
0.69 (0.59-0.81)

16.6
0.58 (0.48-0.71)

23.9
0.47 (0.38-0.57)

Median OS, mo
HR (95% CI)

55.7
0.72 (0.62-0.85)

47.2
0.84 (0.71-0.99)

49.5
0.70 (0.56-0.87)

53.7
0.79 (0.63-0.99)

ORR, %
CR, %

42
12

61
12

56
12

71
18

Sarcomatoid
Features, %

13

12

11.5

7.9

AEs leading to d/c

23

10.7

7

37.2

IMDC Risk ,%Favorable
Intermediate
Poor

23
61
17

32
55
13

23
58
20

31
59
9

67.7

67

44.0

48

Median follow-up,
mo※全ての試験で対象はSunitinibであるが，異なる試験であり患者背景が異なるため参考程度

ORR/CRの割合は，Len+Pemが最も高い．
しかし，継続不可となった有害事象の割合も最も高い．
1. Motzer. Cancer. 2022;128:2085. 2. Rini. ASCO 2021. Abstr 4500. 3. Rini. ASCO 2023. Abstr LBA4501. 4. Burotto. ASCO GU 2023. Abstr 603.
5. Choueiri. Lancet Oncol. 2023;24:228. 6. Motzer. ASCO 2023; Abstr 4502.

No.9

各試験のITT集団における奏効率と疾患進行率

奏効率（ORR）

疾患進行率（rate of PD）※異なる試験の比較であり，患者背景が異なるため参考程度

各試験の背景が異なるため単純比較は出来ないが，N+IはORRが最も低く
PD率が高い．どの患者さんに効果があるか，投与前に予測ができない.
No.10

ASCO GU 2022
Real-World Assessment of Changing Treatment Patterns andSequence for Patients With Metastatic RCC in the First-Line Setting
Shah, Neil J, et al.

リアルワールドにおけるｍRCC 1st lineの治療選択の割合（n=1,538）
IO後にカボザンチニブを60mgで開始した群と減量して開始した群の比較
・ 2020年第3四半期では，
IO+IOが42%で最多
・ 2nd lineへ移行した割合：35%
・ 3rd lineへ移行した割合：12%

1st lineと2nd lineの治療戦略を組み立てることが重要！

新たなIO+TKIレジメンが増えたことで今後割合が変わる可能性
No.11

各試験の治療関連有害事象（trAE）と高容量ステロイド使用率

trAE Grade ≥3(%)

TreatmentRelated Deaths(%)

AE-AssociatedDiscontinuation(%)

Prednisone ≥ 40mg(%)

CheckMate 214

ipilimumab +nivolumab

49

1.5

23**

29

Keynote 426

pembrolizumab +axitinib67

0.9

31*/11**27

JAVELIN renal101

avelumab +axitinib

57

0.7

23*/7.6**

11

CheckMate 9ER

nivolumab +cabozantinib

61

0.3

15*/3.1**

19

CLEAR

pembrolizumab +lenvatinib

72

1.1

37*/13**15* 1剤の継続不可**2剤の継続不可

Pem+LenはG3以上の治療関連有害事象およびAEによる薬剤中止が多い.
Ave+Axiは高容量ステロイド使用率が低い.
No.12

IOによる免疫関連有害事象（irAE）とその発現時期

症状が多岐に渡り，いつ何が生じるかがわからない．
本人はもちろん，家族やかかりつけ医など，患者を取り巻く
医療スタッフにも周知が必要．
No.13

IO-TKI併用療法における有害事象プロファイル

免疫チェックポイント阻害薬
による有害事象

分子標的薬による有害事象

重症筋無力症
間質性肺炎
皮疹
心筋炎
下痢
副腎不全
肝障害
甲状腺機能低下脳炎
血管炎
甲状腺機能亢進
TKIの消失半減期：
レンバチニブ ：35.4時間
アキシチニブ ：5-6時間
カボザンチニブ：111時間

高血圧
味覚障害
口内炎
血球減少
手足症候群
タンパク尿

有害事象が出た場合：
まずTKIを中止して改善するかを判断．
アキシチニブは半減期が短く，どちらのAEなのかを早期に判断しやすい．
No.14

福岡大学におけるリスク分類別の薬物治療（逐次治療）
IMDC

Favorable risk

1st line
Pem+Len
Pem+Axi
Ave+Axi

75歳以上，併存疾患

Pazo

2nd line

3rd line

Cabo

Any TKIs
Nivo

腫瘍量多い，多発骨転移

Axi

Cabo

腫瘍量多い，多発骨転移

Any TKIs

Cabo

Any TKIs
Nivo

Pazo
Cabo

Cabo
Axi

Any TKIs

Nivo+Ipi
Pem+Len

Cabo

Cabo

Axi

IO不適

Axi

Nivo+Ipi

PS良好，CRP高値，SarcomatoidIntermediate risk

Pem+Len
Pem+Axi
Ave+Axi

1st Aveの症例

75歳以上，併存疾患

IO不適Poor risk

1st Aveの症例

IO不適

Any TKIs
No.15

淡明細胞癌以外/presurgical症例の薬物治療
NCCNガイドライン 2024 Ver.1
SYSTEMIC THERAPY FOR NON-CLEAR CELL HISTOLOGY
Preferred regimens

Other recommended regimens• Nivolumab• Clinical trial• Nivolumab + cabozantinib• Cabozantinib• Sunitinib

Useful in Certain Circumstances• Axitinib• Everolimus• Ipilimumab + nivolumab• Pazopanib※本邦では未承認のレジメンは除く

当院では，Non-clearの症例においても1st line治療では，IOを用いた併用療法を行う. 基本的にはNivo+Caboを選択．
presurgicalの症例についての薬剤選択：
腫瘍の周囲浸潤が疑われる症例，下大静脈腫瘍塞栓がある症例，
微小転移があるが，薬物治療先行でsurgical CRを狙えそうな症例
有害事象の原因が特定しやすく，術前のwash outの早いAxiの入ったレジメンを考慮．

→ Ave+Axi ，Pem+Axi
No.16

Intermediate/Poorの一次治療 どちらを選ぶか？
治療の確実性治療効果の永続性

IO + TKI
 初回奏功確認まで時間的余裕が無い
 重篤なirAEを避けたい
 有症状
 PS不良 IrAE管理が難しい

Nivo + Ipi
 若年症例 Ｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄ PS良好 CRP高値

その他にも，家族環境や性格，理解度，治療に対する意思・希望を総合的に勘案し，患者さんと一緒に治療のゴールを設定する必要がある．

治療効果と治療継続性の両立ができる治療レジメンを選択する！
No.17

レンバチニブについて
適応疾患：
甲状腺癌，胸腺癌，子宮体癌，腎細胞癌，肝細胞癌
効能又は効果根治切除不能な甲状腺癌
切除不能な胸腺癌

用法及び用量成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する

がん化学療法後に増悪した切除不能なペムブロリズマブとの併用において、成人には進行・再発の子宮体癌
レンバチニブとして1日1回20mgを経口投与する
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌切除不能な肝細胞癌

成人には体重にあわせてレンバチニブとして
体重60kg以上の場合は12mg，体重60kg未満の場合は8mgを1日1回，経口投与する

癌腫によって投与量がかなり異なる
No.18

肝癌におけるレンバチニブの効果と用量
Impact of Relative Dose Intensity of Early-phase Lenvatinib
Treatment on Therapeutic Response in Hepatocellular Carcinoma
Takahashi et al. Anticancer Res.2019

レンバチニブ導入後8週時点での相対用量強度（RDI）による効果の比較

レンバチニブ導入後8週時点のRDIが75%以上だと良好な奏功が得られる．
No.19

レンバチニブの減量又は休薬に至った有害事象
CLEAR試験（KEYNOTE-581/307試験）

国際共同第Ⅲ相試験

例数（%）

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群（352例）
レンバチニブの減量又は休薬に至った
有害事象※
下痢
高血圧
蛋白尿
食欲減退
手掌・足底発赤知覚不全症候群
無力症
疲労
悪心
リパーゼ増加口内炎
嘔吐
アラニンアミノトランスフェラーゼ
増加
アミラーゼ増加発疹

298（84.7）90（25.6）
56（15.9）44（12.5）
41（11.6）
37（10.5）32（9.1）31（8.8）30（8.5）23（6.5）22（6.3）21（6.0）19（5.4）19（5.4）18（5.1）

第3回中間解析

体重減少
腹痛
アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ増加
血中クレアチニン増加
発熱
低ナトリウム血症
関節痛
甲状腺機能低下症
筋肉痛
呼吸困難
頭痛
膵炎
肺炎
好中球数減少血小板数減少高カリウム血症

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群（352例）
16 （4.5）
15 （4.3）
14 （4.0）
12 （3.4）
11 （3.1）
10 （2.8）
10 （2.8）9 （2.6）9 （2.6）9 （2.6）8 （2.3）7 （2.0）7 （2.0）7 （2.0）7 （2.0）7 （2.0）レンバチニブの用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです（一部抜粋）。
非常に高い確率で，減量・休薬が必要．
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋） ＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて電子添文記載の基準を考だが，奏効を得るためには高いRDIが必要． 7.6
慮して、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合には、1日
薬物治療に忍容性の高そうな症例を選択． 1回14mg、10mg、8mg又は4mgに減量すること。
承認時評価資料：国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-581/E7080-307試験）
基本的には若く，KPS100%の症例．
No.20

当院でのレンバチニブ投与の工夫 -Weekends off法Weekends off法：5投2休

レンバチニブの半減期：35.4時間

内服

月

火

RDI =

水

休薬

木

20 mg ｘ 5
20 mg ｘ 7

金土日

= 71.4%2日間の休薬を挟むとレンバチニブはwash outされる．
倦怠感等のAEが軽減でき，翌週の治療意欲にも繋がる．
14mg（1段階減量）連日投与よりも，高いRDIが維持できる．

No.21

カボザンチニブの副作用による減量・休薬（海外第3相）
海外第3相他施設共同ランダム化非盲検試験：METEOR試験
全ての副作用の発現頻度： 97%※添付文書上での推奨開始用量は60mgです

カボザンチニブの副作用による減量は64%，休薬は74%，
平均1日投与量は42.8mgにとどまっている.
No.22

カボザンチニブの副作用による減量・休薬（国内第2相）
国内第2相非盲検単群試験：Cabozantinib-2001試験
全ての副作用の発現頻度： 97.1%※添付文書上での推奨開始用量は60mgです

日本人集団では，カボザンチニブの副作用による減量は85.7%，
休薬は77.1%，用量調整を要した症例割合は91.4%と非常に効率.
No.23

ASCO GU 2022
Final analysis of a non-interventional study on cabozantinib inpatients with advanced renal cell carcinoma after prior checkpoint
inhibitor therapy (CaboCHECK).
Viktor Grünwald,et al.

IO後にカボザンチニブを60mgで開始した群と減量して開始した群の比較

PFS

OS

60mg群と減量群では，PFS，OSに有意差は無かった.

当院では，カボザンチニブの開始doseは40mg/日に設定．
No.24

まとめ

 どのリスクグループにおいても，推奨レジメンが複数あり，どの治療を選択するかは臨床医の判断に委ねられている.
 IO-IOなのかIO-TKIなのかを症例ごとに判断しなければならないが，選択基軸となるバイオマーカーは存在しない.
 個々の患者さんの治療目的・ゴールをどこに設定するか，どの治療法でどの用量だったら継続できるかということも，
治療選択を決定する上で重要である.
No.25

各臨床試験のデータ

No.26

国際共同第Ⅲ相試験

Cabozantinib+Nivolumab (CheckMate 9ER)

主要評価項目：無増悪生存期間（PFS）

CMX：2110-23

副次評価項目：全生存期間（OS）・ Median follow up:18.1ヵ月
CMX：2110-24

CMX：2110-25

CMX：2110-27

国際共同第Ⅲ相試験

Pemblorizumab+Axitinib(Keynote-426)
方 法

対 象

ペムブロリズマブ＋アキシチニブ併用群 432例
化学療法未治療の局所進行性又は転移性腎細胞癌患者
861例（日本人94例）• 淡明細胞型腎細胞癌• 全身化学療法歴なし• Karnofsky PS70以上• 測定可能病変を有する
層別因子• IMDCリスク分類＊1（favorable、intermediate、poor）• 地域（北米、西欧、その他）

・ペムブロリズマブ（200mg、Q3W、点滴静注）
・アキシチニブ※（5mg、BID、経口投与）*2
無
0週時
作
3週間
為
化
1：1

12週時

疾患進行、許容できない
有害事象の発現、医師又は患者による中止決定まで投与を継続（ペムブロリズマ
ブ投与は最大35サイクル）

スニチニブ群 429例

抗腫瘍効果評価・スニチニブ（50mg、QD、6週サイクル*3、経口投与）*4
0週時
2週間
ペムブロリズマブ点滴静注

ベースライン時、12週時、その後6週間毎、54週以降は12週間毎に評価

12週時

アキシチニブ経口投与

スニチニブ経口投与

抗腫瘍効果評価（ベースライン時、12週時、その後6週間毎、54週以降は12週間毎に評価）*1 IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）リスク分類：6つのリスク因子［Karnofsky PS80未満、初診から治療開始までの期間（本試験の無作為化までの期間）が1年未満、ヘモグロビン値が正常範囲の下限未満、補正血清カルシウム値が正常範囲の上限超、好中球絶対数が正常範囲の上限超、血小板数が正常範囲の上限超］で構成され、IMDCスコア0をfavorable、
1-2をintermediate、3-6をpoorに分類 *2 安全性基準［5mg BIDが連続する2コース（6週間）以上忍容であり、Grade2を超えるアキシチニブの副作用が認められず、血圧が150/90mmHg以下に管理された
場合］を満たす場合に7mg BID、同様の基準で10mg BIDへの増量、副作用管理を目的として3mg BID、2mg BIDへの減量を可能とした *3 4週間連日投与後、2週間休薬 *4 副作用管理を目的として各6
週サイクルの最初の4週間は37.5mg QD、25mg QDへの減量を可能とした※ アキシチニブの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりです。
4. 効能又は効果 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
6. 用法及び用量 通常、成人にはアキシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回10mg1日2回まで増量できる。
7. 用法及び用量に関連する注意 7.1 抗悪性腫瘍剤（サイトカイン製剤を含む）による治療歴のない患者に対しては、PD-1/PD-L1阻害剤と併用すること。 7.2 1回5mg1日2回、2週間連続投与し、本剤に忍容性が認められる場合には、1回7mg1日2回投与に増量することができる。連続2週間投与して本剤に忍容性が認められる場合には、更に最大1回10mg1日2回に増量することができる。 7.3 副作用がみられた場合は、必要に応じて、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合は、副作用の症状、重症度等に応じて、1回3mg1日2回、又は1回2mg1日2回に減量すること。

承認時評価資料：国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426試験） Rini BI et al. N Engl J Med 2019; 380: 1116-1127
Powles T et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1563-1573

KEYNOTE-426試験はMSD社の資金提供により行われた。著者に同社から顧問料などを受領している者、MSD社員が含まれる。

No.32

Keynote-426 Final Analysis：無増悪生存率
ITT Population

PFS
End of Pembrolizumab
Treatment

100

PFS (%)

80

48%
35%

60
40

Median,Mo (95% CI)
Pembro + 15.7 (13.6-20.2)
Axitinib
Sunitinib
11.1 (8.9-12.5)

20
0

33%
20%

0

6

12

18

24

Patients at Risk, n
432
298
429
244

233
155

180
107

136
72

HR: 0.68(95% CI: 0.58-0.80; P <.0001)
29%
15%

30

36

42

48

54

110
47

80
28

28
10

0
0

0
0

Mo

Data cutoff: January 11, 2021; median follow up: 42.8 mos‒ Continuing tx: 14.5% with pembro + axi vs 9.4% with sunitinib‒ Discontinued tx (most for radiographic PD): 81.4% with pembro + axi vs 90.6% with sunitinib
Rini. ASCO 2021. Abstr 4500.

No.33

Keynote-426 Final Analysis：全生存率
ITT PopulationOS
End of Pembrolizumab
Treatment
81%
67%
72%
59%

100

OS (%)

80

63%
54%

60
40
Pembro +Axitinib
Sunitinib

2000Median,Mo (95% CI)
45.7 (43.6-NR)

HR: 0.73(95% CI: 0.60-0.88;
P <.001)40.1 (34.3-44.2)

6

12

18

24

Patients at Risk, n
432
407
429
379

384
336

345
306

318
279

30

36

42

48

54

286
252

259
252

141
110

16
12

0
0

Mo

PFS,OSどちらの評価項目においても，24ヵ月でペムブロリズマブを終了した後も2群間の差が維持されていた.
Rini. ASCO 2021. Abstr 4500.

No.34

Keynote-426 Final Analysis： Response
Response(ITT Population)
ORR, % (95% CI)

Pembro +Axitinib(n = 432)

Sunitinib(n = 429)

60.4(55.6-65.1)

39.6(35.0-44.4)

P value*Best response, n (%)
 CR
 PR
 SD
 PD
 NE
 NA

<.000143 (10)218 (50.5)
99 (22.9)
49 (11.3)
7 (1.6)16 (3.7)

15 (3.5)
155 (36.1)
152 (35.4)
73 (17.0)
6 (1.4)28 (6.5)*Nominal P values reported.

ORRが60.4%と高い，CRが10%に延長，PD率が低い
Rini. ASCO 2021. Abstr 4500.

No.35

Keynote-426 Final Analysis：IMDCリスク別効果
ITT
OutcomePembro +Axitinib(n = 432)

Favorable Risk
Sunitinib(n = 429)

Pembro +Axitinib(n = 138)

Sunitinib(n = 131)Intermediate/Poor
Risk
Pembro +Axitinib(n = 294)

Sunitinib(n = 298)

OS HR (95% CI)

0.73 (0.60-0.88)

1.17 (0.76-1.80)

0.64 (0.52-0.80)

 42-mo OS rate, %

57.5

72.3

50.6

PFS HR (95% CI)

0.68 (0.58-0.80)

0.76 (0.56-1.03)

0.67 (0.55-0.81)

 Median PFS, mo

15.7

11.1

20.7

17.8

13.8

8.2

ORR, %
 CR, %
 PR, %

60.4
10.0
50.5

39.6
3.5
36.1

68.8
11.6
57.2

50.4
6.1
44.3

56.5
9.2
47.3

34.9
2.3
32.6

48.5

73.0

37.6

低リスク ；全生存期間HR:1.17，42か月OS：併用群72.3%，スニチニブ群73.0%
中/高リスク；全生存期間HR:0.64，42か月OS：併用群50.6%，スニチニブ群37.6%
Rini. ASCO 2021. Abstr 4500.

No.36

Ipilimumab+Nivolumab(CheckMate 214 update)※ Intermediate/poor riskの症例が対象
OS
最少追跡期間OS

Nivo+Ipi
N=425

SUN
N=422

Median.mo

NR

26.0

17.5ヵ月HRMedian.mo

0.63 (0.44-0.89)
NR

26.6

30ヵ月
HR
Median.mo

0.66 (0.54-0.80)
47.0

26.6

42ヵ月
HR

PFS
Tail plateau

0.66 (0.55-0.80)

 IOを用いたコンビネーション治療の中では最も長期成績がある.
 Durable response Favorable riskではスニチニブに対する有用性は無い.
No.37

奏効率（ORR，フォローアップデータ） CheckMate 214 update
 ORR（IMDC Intermediate/Poorリスク集団、IRRC判定）
IRRC判定（％）

ニボルマブ＋イピリムマブ併用群（n=425）

スニチニブ群（n=422）42.1 [37.4, 47.0]

26.3 [22.2, 30.8]

50

：CR

確定奏効率 （ORR）、％ [95％ CI] a)40

P=0.0001c)

CR：10.1％

35
43 (10.1)
136 (32.0)
130 (30.6)
84 (19.8)
32 (7.5)

6 (1.4)105 (24.9)
187 (44.3)
73 (17.3)
51 (12.1)

奏効に至るまでの期間
中央値（TTR）※、b)、月 [IQR]

179例
2.8ヵ月 [2.7, 3.3]

111例
3.6ヵ月 [2.8, 5.6]

奏効継続例(CR+PR)

67.6％ (121/179例)

52.3％ (58/111例)

CR継続例

83.7％ (36/43例)

6例

5

PR継続例

62.5％ (85/136例)

49.5％ (52/105例)

0

奏効率

確定最良総合効果（BOR）、
例数（％）
CR（完全奏効）
PR（部分奏効）SD（安定）
PD（進行）
不明、報告なし

RECIST 1.1、IRRC判定、最小追跡期間：42ヵ月
a) Clopper-Pearson法、b) Kaplan-Meier法、c) DerSimonian-Laird検定※：その他の評価項目：PR

ORR：42.1％

45

ORR：26.3

30

CR：1.4％25
20
PR：32.0％15

PR：24.9％

10

1

2

ニボルマブ
＋イピリムマブ併用群（n=425）

3

4

スニチニブ群（n=422）

Motzer RJ, et al. J Immunother Cancer. 2020; 8(2):e000891. doi: 10.1136/jitc-2020-000891.より作成

5

No.38

国際共同第Ⅲ相試験

Pembrolizumab+Lenvatinib(CLEAR試験）
方 法

対 象

ペムブロリズマブ＋レンバチニブ※併用群 355例

化学療法未治療の根治切除不能又は転移性腎細胞癌患者
1,069例• 淡明細胞型腎細胞癌• 全身化学療法歴なし• Karnofsky PS70以上• 測定可能病変を有する
層別因子• 地域（西欧及び北米、その他）• MSKCCリスク分類＊1（favorable、intermediate、
poor）

・ペムブロリズマブ（200mg、Q3W、点滴静注）
・レンバチニブ※（20mg、QD、経口投与）*2
0週時
3週間

無
作
為
化
1：1：1

16週時

8週時

レンバチニブ＋エベロリムス併用注）群 357例
・レンバチニブ（18mg、QD、経口投与） *2・エベロリムス（5mg、QD、経口投与）

抗腫瘍効果評価

スニチニブ群 357例
・スニチニブ（50mg、QD、6週サイクル*3、経口投与）*4
0週時
2週間
ペムブロリズマブ点滴静注

スクリーニング時、無作為化
以降は8週間毎に評価

16週時

8週時
レンバチニブ経口投与

盲検下独立中央判定による進行（PD）の確定、許容できない毒性の発現、患者の要望、同意撤回、ペムブロリズ
マブ35回投与の完了又は治験依頼者による治験中止まで投与を継続エベロリムス経口投与

スニチニブ経口投与

抗腫瘍効果評価（スクリーニング時、無作為化以降は8週間毎に評価）
注）国内未承認※ レンバチニブの効能又は効果、用法及び用量は次スライド参照*1 MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）リスク分類：5つのリスク因子［Karnofsky PS80％未満、初診から治療開始までの期間（本試験の無作為化までの期間）が1年未満、ヘモグロビン値が正常範囲の下限未満、乳酸脱水素酵素が正常値上限の1.5倍超、補正血清カルシウム値が10.0mg/dL超］で構成され、MSKCCスコア0をfavorable、1-2をintermediate、3以上をpoorに分類 *2 副作用管理を目的として、段階的な減量（14mg、10mg、8mg）を可能とした *3 4週間連日投与後、2週間休薬 *4 副作用管理を目的として、段階的な減量（37.5mg QD、25mg QD）を可能としたペムブロリズマブの効能又は効果、用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです（一部抜粋）。
4. 効能又は効果（抜粋） 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋） ＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞5.13 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋） ＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞7.3 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。
8. 重要な基本的注意 8.1 本剤のT細胞活性化作用による、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患、8.2 間質性肺疾患、8.3 甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害、8.4 劇症肝炎、肝不全、肝機能障
害、肝炎、硬化性胆管炎、8.5 1型糖尿病、8.6 腎障害、8.7 筋炎、横紋筋融解症、8.8 重症筋無力症、8.9 心筋炎、8.10 ぶどう膜炎（虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）等の重篤な眼障害があらわれることがあるので注意が必要です。詳細はDIをご参照ください。

Motzer R et al. N Engl J Med 2021; 384: 1289-1300

No.39

腎細胞癌編
第3回中間解析

主要評価項目：無増悪生存期間（PFS）
CLEAR試験（KEYNOTE-581/307試験）

国際共同第Ⅲ相試験

 無増悪生存期間（PFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
（%）
100

84.9%
［80.6, 88.3］

90

70.6%

80

［65.3, 75.2］

無増悪生存率70

PFS中央値[95%CI]*1、月
イベント数、n（%）
vs スニチニブ群
ハザード比[95%CI] *2
p 値*3

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群（355例）
23.9［20.8, 27.7］
160 （45.1）

9.2［6.0, 11.0］
205 （57.4）

0.39［0.32, 0.49］
p ＜0.0001

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群

48.9%

60

スニチニブ群（357例）［42.7, 54.9］

スニチニブ群50｜ 打ち切り例

40

57.0%

30

［51.1, 62.5］

20

38.4%
［32.4, 44.3］

20.7%［15.0, 26.9］

10
0
0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 （月）at risk数
期間
ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群 355 321 300 276 259 235 213 186 160 136 126 106 80 56 30 14
スニチニブ群 357 262 218 145 124 107 85 69 62 49 42 32 25 16 9 3

6
2

3
1

1
0

1

0

RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく ＊2 投与群を共変量とし、地域（西欧及び北米、その他）及びMSKCCリスク分類（favorable、intermediate、
poor）を層別因子（無作為化に用いた層別因子）とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく ＊3 層別ログランク検定［両側］（層別因子は無作為化に用いた層別因子）、有意水準α＝0.0411［追跡期間（PFSの打ち切りイベントを反転させたデータを用いKaplan-Meier推定法で算出）中央値（95%CI）ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用群：22.3（21.1, 25.6）ヵ月、スニチニブ群：16.6（13.1, 18.5）ヵ月］
KLERC21SS0001

腎細胞癌編
第3回中間解析

副次評価項目：全生存期間（OS）
CLEAR試験（KEYNOTE-581/307試験）

国際共同第Ⅲ相試験

・ Median follow up:26.7ヵ月

 全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
（%）
100

87.1%

79.2%

［83.1, 90.3］［74.1, 83.3］

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群

70.4%

90

全生存率

91.4%

70

［87.9, 93.9］

60

80.2%＊1†50［75.5, 84.1］｜ 打ち切り例

74.4%［69.3, 78.8］

40
30
20

†：12ヵ月時点の全生存率[95%CI]‡：18ヵ月時点の全生存率[95%CI]#：24ヵ月時点の全生存率[95%CI]

10

スニチニブ群［65.0, 75.2］80

OS中央値[95%CI]*1、月
イベント数、n（%）
vs スニチニブ群
ハザード比[95%CI] *2
p 値*3

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群（355例）
未到達［33.6, ―］80 （22.5）

スニチニブ群（357例）
未到達［―, ―］101 （28.3）

0.66［0.49, 0.88］
p ＝0.0049

0
0

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 （月）at risk数
期間
ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群 355 342 338 327 313 280 253 222 188 129 66
スニチニブ群 357 332 307 289 264 236 207 186 160 112 60

26
25

10
7

2
2

0
2

1

0

＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく＊2 投与群を共変量とし、地域（西欧及び北米、その他）及びMSKCCリスク分類（favorable、intermediate、poor）を層別因子（無作為化に用いた層別因子）とした層別Cox比例ハ
ザードモデルに基づく＊3 層別ログランク検定［両側］ （層別因子は無作為化に用いた層別因子） 、有意水準α＝0.0161［追跡期間（OSの打ち切りイベントを反転させたデータを用いKaplan-Meier推定法で算出）中央値（95%CI）ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用群：26.7（25.9, 27.4）ヵ月、スニチニブ群：26.3（25.4, 27.2）ヵ月］
KLERC21SS0001

腎細胞癌編
第3回中間解析

副次評価項目：奏効率（ORR）
CLEAR試験（KEYNOTE-581/307試験）

国際共同第Ⅲ相試験

 奏効率（ORR：CR＋PR）（ITT集団）
（%）
100
90
80

71.0%

完全奏効（CR）
部分奏効（PR）

奏効率

16.1%
（57例）

50
40
30
20

36.1
［31.2, 41.1］

完全奏効（CR）

57（16.1）

15（4.2）［95%CI：31.2, 41.1］（129例）

部分奏効（PR）

195（54.9）

114（31.9）

4.2%

安定（SD）

68（19.2）

136（38.1）（15例）

進行（PD）

19（5.4）50（14.0）

不明・評価不能

16（4.5）42（11.8）

奏効期間（DOR）（252例）（129例）

中央値［95%CI］、
月

25.8［22.1, 27.9］

14.6［9.4, 16.7］

31.9%（114例）

0

KLERC21SS0001

71.0［66.3, 75.7］

36.1%（195例）

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群（355例）

スニチニブ群（357例）

最良総合効果、n（%）

54.9%

10

ペムブロリズマブ＋
レンバチニブ併用群（355例）

ORR［95%CI］、%［95%CI：66.3, 75.7］（252例）

70
60

 ORR及び奏効期間（DOR；その他の評価項目）（ITT集団）

スニチニブ群（357例）RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定＊ 第3回中間解析は補助的な目的で行うことが事前に規定されていた

腎細胞癌編
第3回中間解析

部分集団因子別の無増悪生存期間（PFS）
CLEAR試験（KEYNOTE-581/307試験）

国際共同第Ⅲ相試験

 PFSのハザード比のフォレストプロット（ITT集団）
ハザード比［95%CI］＊ 中央値、月P＋L vs S
P＋L S

イベント数/n
ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用群（P＋L） スニチニブ群（S）
全例
年齢
性別
人種
地域
MSKCC
リスク分類

＜65歳
≧65歳
男性
女性
白人
アジア人
西欧及び北米その他

Favorable
Intermediate
Poor
IMDCリスク分類 Favorable
Intermediate
Poor
ベースライン時の 100-90
KPSスコア80-70

160/355 205/357
88/194 134/225
72/161 71/132
120/255 158/275
40/10047/82
119/263 152/270
37/81
40/67
86/198 108/199
74/157 97/158
39/96
60/97
101/227 126/228
20/32
19/32
43/110 67/124
97/210 110/192
18/33
26/37
125/295 172/294
35/60
33/62

0.39 ［0.32, 0.49］
0.37 ［0.28, 0.49］
0.43 ［0.31, 0.61］
0.38 ［0.30, 0.49］
0.42 ［0.27, 0.66］
0.40 ［0.31, 0.52］
0.36 ［0.22, 0.60］
0.42 ［0.32, 0.57］
0.36 ［0.26, 0.49］
0.36 ［0.23, 0.54］
0.44 ［0.34, 0.58］
0.18 ［0.08, 0.42］
0.41 ［0.28, 0.62］
0.39 ［0.29, 0.52］
0.28 ［0.13, 0.60］
0.38 ［0.30, 0.48］
0.44 ［0.26, 0.74］
0.1

123.9 9.2
25.8 7.5
22.1 9.5
23.4 9.2
24.0 7.3
24.3 7.9
22.1 11.1
24.0 7.2
22.1 9.7
27.6 11.1
24.3 7.9
11.8 5.6
28.1 12.9
22.1 7.1
22.1 4.0
25.9 9.7
15.3 5.6

10

ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用優位
スニチニブ優位
ハザード比［95%CI］＊
RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定＊ 投与群を共変量とし、地域（西欧及び北米、その他）及びMSKCCリスク分類（favorable、intermediate、poor）を層別因子（無作為化に用いた層別因子）とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく
KLERC21SS0001

ご覧いただきありがとうございました

No.44