原著

トラスツズマブに関連した心機能障害の臨床的特徴
Clinical Characteristics of Trastuzumab-Associated Cardiac Dysfunction
岡田 義信 1,*

大倉 裕二 1 神林 智寿子 2 佐藤 信昭 2

Yoshinobu OKADA, MD1,*, Yuji OKURA, MD1, Chizuko KANBAYASHI, MD2, Nobuaki SATO, MD2
1

要

新潟県立がんセンター新潟病院内科，2 新潟県立がんセンター新潟病院外科

約目的

近年，乳癌患者に投与されるようになったトラスツズマブは，重大な副作用として心不全を引き起こすことがある．日本
人におけるトラスツズマブによる心機能低下例の臨床的特徴を明らかにする．

方法

当院にて2003 年12月から2009 年 2月までトラスツズマブが投与された連続127例を検討した．

結果

127例のうち，心エコー法による左室駆出率（EF）が投与前より10% 以上かつ 55% 以下に低下した例は6 例（4.7%）
存在した．労作時の息切れが1例に生じた．6 例とも心血管系疾患を有していなかった．トラスツズマブによる心障害の形態は，左室壁運動はび漫性に低下し，左室は拡張して拡張型心筋症に類似した．トラスツズマブを中止後，5 例
中 4例でEFは改善した．心不全死はなかった．年齢およびトラスツズマブの投与量は心機能低下に影響しない傾向であった．アントラサイクリン系薬剤ならびにタキサン系薬剤の投与歴や投与開始時の EF 低下および左室拡張末期径の拡大を有する例において，本剤による心機能低下が出現しやすい傾向であった．

結論

日本人におけるトラスツズマブによる心障害の形態は，アントラサイクリン系薬剤による心障害に酷似したが，予後は良好であった．本剤による心機能低下の診断には確定的な手段はなく，他の原因を除外することによる．

<Keywords> トラスツズマブ
心毒性
駆出率

J Cardiol Jpn Ed 2010; 5: 6 – 12

はじめにによる心機能低下例についての詳細な報告はない．このたⓇ

トラスツズマブ（Trastuzumab，商品名ハーセプチン ）は，Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2（HER2）に対するヒト化モノクローナル抗体である．近年，欧米に遅れて本邦でもHER2 陽性乳癌に広く投与されるようび当院にて経験した本剤により心機能が低下した 6 例の臨床的特徴について報告する．

対象になった．乳癌患者の 20%から25%に HER2 が過剰に発現

2003 年12月から2009 年2月まで当院において，トラスツズ

するが，この蛋白を有する癌細胞は細胞増殖が早く予後不マブが投与された連続 129 症例（全例女性）のうち，EF が1,2）良である ．従来の抗癌剤とは異なり血球減少等の副作用低下したが進行乳癌のため全身状態が不良で歩行不能な2はないが，代表的副作用は心機能低下およびそれに伴った例を除外した．残りの127例中，本剤を投与中にMモード心心不全である．欧 米では左 室駆出率（ejection fraction:エコー法から求めた EF が本剤投与前より10%以上かつ55%EF）をモニターしながら本剤を投与することが強く推奨され以下に低下した 6 例を対象とした．EFの低下しなかった121ており，本邦でも既に多くの施設において EFをモニターし例をEF 非低下群とした．当院では本剤を投与するにあたり，ながら本剤を投与しているが，現在まで日本人における本剤

原則として全例に本剤開始時および投与中は 3 から6カ月毎に心エコー法を行い，EF が 55%以下に低下したら本剤の投与* 新潟県立がんセンター新潟病院内科

951–8566 新潟市中央区川岸町 2-15-3
E-mail: okada@niigata-cc.jp
2009年7月14日受付，2009年 8月24日改訂，2009年9月9日受理

J Cardiol Jpn Ed Vol. 5 No. 1 2010を中止している．数%の例には乳癌の胸壁転移や心エコー法の明瞭な画像が得られないために適時心プールシンチグラフィーを行って EFを求めた．

トラスツズマブに関連した心機能障害方法

ブが投与されたが，11月に EF が 50%に低下したため中止さ

EF が低下した対象 6 例の臨床的特徴を調べ，次にEF 非低れた．総 量は 6,696 mgであった．中止時，身長 162 cm，下群121例と比較検討した．数値は平均± 標準偏差で示した．

体重 58 kg，血圧 108/62 mmHg．心拍数 82/分であった．

結翌年に乳癌が進行して全身状態が悪化したために以後心エ果コー法は行われなかった．

6 例とも高血圧や虚血性心疾患などを含め，心血管系の症例 3．59 歳女性．左乳癌の肺転移のため2003 年12月疾患を有しなかった．EF 低下時，感染症などもなく歩行可から2005 年10月までトラスツズマブが投与された．2006 年

能な状 態であった．6 例のEF 低下時のヘモグロビン値は2月から2007年 7月までエピルビシン842 mg/m2 が投与され8.6 g/dl から15.2 g/dl， 平 均11.3±2.5 g/dl， 総 蛋 白 値はた． 同年12月からトラスツズマブが 再 開されたが EF が6.4 g/dl から7.8 g/dl，平均 7.1±0.5 g/dlと保たれ，血清ク51%に低下したために 2008 年 3月に中止された．総 量はレアチニン値は全例1.0 mg/dl 未満であった．

13,205 mgであった． 中止時， 身長 156 cm， 体 重 55 kg，6 例のなかで唯一心不全症状を訴えた症例1の経過を図 1に提示する 3）．症例は45 歳女性．HER2 蛋白3+（過剰発現）の進行した左乳癌のため，2006 年 9月27日からアントラサイ
2

クリン系薬剤であるエピルビシン 90 mg/m とサイクロフォス
2

血圧 91/69 mmHg，心拍数 66/分であった．中止 14カ月後もEFは 55%とほとんど回復しなかった．
症例 4．49 歳女性．2008 年 2月から6月まで骨転移を伴った右乳癌のために1,504 mg のトラスツズマブが投与された．

ファミド600 mg/m を3 週間ごとに11月29日まで計 4コース

9月に EF が 53%に低下し中止した．低下時，身長 160 cm，投与された．12月20日からトラスツズマブ 141 mg（初回の体重47 kg，血圧 121/74 mmHg．心拍数 53/分であった．

み 282 mg）とタキサン系抗癌剤であるドセタキセルが 1 週間

10月に EFは 58%に，翌年の3月には 66%に回復した．

ごとに投与された．2007年1月5日の心エコー法では，左室症例 5．82 歳女性．2007年12月に左乳癌術後の腋下リン

拡 張 末 期 径（left ventricular end-diastolic dimension:

パ節再発のため2008 年1月から 4,613 mg のトラスツズマブ

EDD）54 mm，EF 71%，弁や心筋壁に異常を認めなかった．

が投与されたが，11月に EF が 43%に低下したために中止さ4月8日の心エコー法では，EDD 56 mm，EF 56%であった．

れた．身長 148 cm，体重 53 kg．血圧 110/55 mmHg，心8月上旬から労作時に息切れを自覚するようになったため，拍数 65/分であった．翌年1月に EFは 66%に回復した．

トラスツズマブは 8月8日以降中止された．8月15日の心エ症例 6．34 歳女性．進行した左乳癌のため2005 年 4月かコー法にて EF が 37%に低下したために，循環器内科を8月ら6月までエピルビシン360 mg/m2 が投与された．2007年29日に受診した．受診時，身長 161 cm，体重 70.5 kg，血12月に肺脳転移が出現したために 2008 年 2月からトラスツズ

圧 120/76 mmHg．脈拍数 96/分，整．心肺腹部に異常所マブが 4,900 mg 投与された．EF が 49%に低下したために見なし．浮腫や頸静脈の怒張を認めず，胸部 X 線写真では同年11月に中止された．身長 163 cm，体重 62 kg．血圧

肺うっ血像なく心胸比 56%の心拡大が認められた．EDD

118/81 mmHg，心拍数 81/分であった．翌年 2月に EFは61 mm，EF 33%，BNP 523 pg/mlであった．トラスツズマ

53%に，3月には 61%に回復した．

ブの総量は 3,948 mgであった．心不全の診断でフロセミド

6 例の臨床的特徴を表 1ならびに表 2 に示す．年齢は平均20 mg，スピロノラクトン 25 mg，カンデサルタン8 mgを54.5±16.3 歳であった．投与されたトラスツズマブの総量は投与した．以後，息切れは徐々に軽快消失し，10月17日に5,811±3,994 mgであった．トラスツズマブの投与以前に，は EDD 59 mm，EF 57%，BNP 141.3 pg/mlに改善した．

アントラサイクリン系薬剤の一種であるエピルビシンが 4 例に

図 2 にMモード心エコー図を提示する． 2008 年2月8日に投与されていた．4 例のエピルビシンの 総 量は481±241

フロセミド，スピロノラクトン，カンデサルタンをすべて中止

mg/m2 であった．タキサン系抗癌剤は全例に投与されていしたが，以後も良好である．

た．心エコー図所見は，いずれの例でも開始時は異常がみ

症例 2．58 歳女性．2004 年12月に両側乳癌の手術を受られなかったが，投与中に全例において左心室の壁運動がけたが，骨転移が発見され 2006 年1月から5月までエピルビび漫性に低下した．症例 2，4，5，6 の 4 例においては特に2シン360 mg/m が投与された．2007年 7月からトラスツズマ

前壁中隔の運動が低下した．左室径は症例1において拡張

Vol. 5 No. 1 2010 J Cardiol Jpn EdEPI Σ360 mg/m2

TRA Σ3948 mg

CPA Σ2400 mg/m2

DTX Σ768 mg

9/27 ―― 11/2912/20 ―― 8/8
息切れ
フロセミド 20 mg
スピロノラクトン 25 mg
カンデサルタン 8 mg

左室駆出率（%）

71563733

4157

5857

左室拡張末期径（mm）

54566261595960

52141

63

10/17

12/19

BNP（pg/ml）

523
1/5

2006

4/88/15 8/29

9/12

2007

2/811/172008

図 1 症例 1 の臨床経過.
EPI：エピルビシン，CPA：サイクロフォスファミド，TRA：トラスツズマブ，DTX：ドセタキセル．

図 2 症例 1 の M モード心エコー図．
A：2007 年 1 月 5 日トラスツズマブ開始時．左室拡張末期径 54 mm，左室駆出率 71%．B：2007 年 8 月 29 日 3,948 mg投与後．左室拡張末期径 61 mm，左室駆出率 33%．C：2007 年 10 月 17 日中止後．左室拡張末期径 59 mm，左室駆出率 57%．

J Cardiol Jpn Ed Vol. 5 No. 1 2010

トラスツズマブに関連した心機能障害

表 1 トラスツズマブに関連した心機能低下例．
症例

年齢

トラスツズマブ（mg）

エピルビシン（mg/m2）

タキサンの有無

1453,948360

258

6,696

3594

＊

開始時

EF（%）
最低値回復時EDD ＊（mm）

有71

3357

54360

有6250

未測定

4913,205842

有6451

55

53

49

1,5040

有66

5366

54

582

4,6130有74436653

6344,900360

有76496151

EDD：開始時の左室拡張末期径 .

表 2 EF 低下群と非低下群の比較．
年齢

トラスツズマブ（mg）

アントラサイクリンの投与（%）

タキサン投与（%）

開始時の EF（%）

開始時の拡張末期径（mm）

EF 低下群=654.5 ± 16.3

5811 ± 3994

66.7

10068.8 ± 5.7

52.3 ± 2.0

EF 非低下群= 121

53.5 ± 11.2

6443 ± 6564

55.4

84.1

72.4 ± 5.3

45.6 ± 4.8

体表面積（m2）

Hb（g/dl）

EF 低下群=61.56 ± 0.11

12.5 ± 1.1

EF 非低下群= 121

1.52 ± 0.13

12.0 ± 2.0

した．EFはトラスツズマブの投与前が 68.8±5.7%，投与後

分布は 31 歳から75 歳，平均 53.5±11.2 歳であり，EF 低下のEFは46.5±7.4%，中止後のEFは 61.0±5.0%に回復し群とは差がみられなかった．EF 非低下群の投与されたトラた．心不全症状がみられたのは症例1だけであった．症例1

スツズマブの総量は 216 mg から30,576 mg，平均 6,443±以外では本剤を中止するだけで心不全治療薬の投与は行わ6,564 mgであり，むしろEF 低下群より多い傾向であった．

れなかった．症例1，4，5，6 は本剤中止後，EFは 10%以アントラサイクリン系薬剤（エピルビシン49 例，アドリアマイ上回復した．また，6 例中，不整脈が問題になった例はなかっ

シン18 例）の投与割合とタキサン系薬剤の投与割合は EF 低た．症例 6 の安静時

99m

Tc 心筋シンチグラフィー短軸像を

図 3 に示す．EF が低下したときには，前壁中隔の99mTcの取り込みが低下した．

下群で高い傾向がみられた．トラスツズマブ開始時のEF 値は，EF 非 低下群では 60 %から85%，平均 72.4±5.3 %とEF 低下群より高い傾向がみられた．開始時のEDD は，EF次に，EF が 低下しなかった例との比較を表 2 に示す．

非低下群では 36 mm から58 mm，平均 45.6±4.8 mmとEF 低下例が 6 例と少数であったために，いずれの項目も統EF 低下群より小さな傾向であった．体表面積ならびに Hb

計学的な有意差検定は困難であった．EF 非低下群の年齢値は両群間に差はないと考えられた．

Vol. 5 No. 1 2010 J Cardiol Jpn Ed図 3 症例 6 の安静時 99mTc 心筋シンチグラム（短軸像）．
A：2008 年 11 月 19 日トラスツズマブ 4,900 mg 投与後．左室駆出率 49%．前壁中隔に集積低下を認める．
B：2009 年 3 月 31 日中止後．左室駆出率 61%．

考察の回復にも重要であるらしい．HER2レセプターからのシグナ

欧米で報告されているトラスツズマブに関連した心障害のうルの欠如したマウスでは心収縮能低下，心室の拡張などが認ち，無症候性心機能低下は投与された患者の3%から17%に，められる10）．また，胎児の心臓の発育にも重要な働きを有す

症候性心不全は1%から11%に生ずる 4-6）．アントラサイクリン

ることがわかった 11）．トラスツズマブはこのようなHER2レセプ系抗癌剤の投与歴を有すると心機能低下が 27%に生ずるとい

ターシグナルを介した心保護作用を阻害する．

7）

う報告もある ．本剤の中止後，心機能 EFは約 80%の例が今回の自験例の検討では，トラスツズマブが投与された

回復して予後は良好といわれているが，少数ながら心不全死127例中 6 例，4.7%にEFの低下がみられた．127例の56%に例も報告されている．

アントラサイクリン系抗癌剤が前投与されていたが，より高頻

トラスツズマブに関連した心障害を来しやすい危険因子とし度に投与されていれば EF 低下例が増加した可能性が高い．ては，アントラサイクリン系抗癌剤の投与歴，基礎心疾患，EFは心に対する負荷に左右されるために，全身状態の不良

高齢，投与前のEF 低値，タキサン系抗癌剤の投与などが欧な例は除外し，心血管系疾患を有した例や高度貧血ならびに4-8）

米では報告されている ．特にアントラサイクリン系抗癌剤の腎不全例も含まれなかった．また，エピルビシンは総量が投与歴がいずれの報告でも一致した危険因子であった．一方，

850 mg/m2 では心不全の発生が 3.1%と少数であると欧米でトラスツズマブの総量は関係しないといわれている．

は報告されている12）．以上より，6 例のEFの低下は他にEF

トラスツズマブに関連した心機能低下が発症する機序につを低下させる原因が存在しないことから，トラスツズマブに関いては，心臓が種々のストレスにさらされて傷害を受けた状態連した低下と考えられる．左心室の壁運動はび漫性に低下し，から回復してゆく過程にHER2レセプターからのシグナルが非心筋壁の厚さは正常範囲内であった．EFの低下が高度にな

9）

常に重要な働きをする ．アントラサイクリンによる心毒性から

10

J Cardiol Jpn Ed Vol. 5 No. 1 2010

ると左心室は拡張して拡張型心筋症と同様の形態を示した．

トラスツズマブに関連した心機能障害

心エコー図ならびに図 3 から特に前壁中隔が障害されやすい

結論と考えられたが，その原因は不明である．トラスツズマブによ

日本人におけるトラスツズマブに関連した心機能低下の形態

るEF 低下例の予後は，5 例中 4 例において EF が回復したこ

は拡張型心筋症に類似したが，特に前壁中隔の運動が低下とから欧米の報告と同様に良好と考えられる．

する傾向であった．本剤を中止後は，EF が 5 例中4 例におい自験例ではトラスツズマブによるEFの低下の危険因子に，て回復し，予後は良好であった．心機能低下は年齢やトラス年齢，トラスツズマブの総量は該当しないように思われる．アツズマブの投与量とは無関係な傾向であった．アントラサイク

ントラサイクリン系抗癌剤ならびにタキサン系抗癌剤の投与

リン系抗癌剤やタキサン系抗癌剤の投与歴を有する例やEF歴，本剤開始時のEF 低値とEDDの拡張は危険因子である

低値ならびにEDD が大きな例には，トラスツズマブによる心可能性があるが，症例数が少ないため断定はできない．潜在機能低下が発生しやすいと考えられる．本剤に関連した心機的に心機能が低下している例に本剤を投与したときEF が低能低下の発見に心エコー法によるEFのモニターは非常に有下しやすい可能性がある．

用である．

本剤によるEFの低下の診断に確定的な手段はない．心筋生検でも特徴的な所見は得られず，ほとんど正常な組織像といわれている

6,13）．トラスツズマブを投与中に上記のような心エコー図所見が得られ，他に心機能低下を来たす原因を除外することにより診断する．タキサン系抗癌剤自体には心毒性はないといわれているが，アントラサイクリン系抗癌剤による心毒性との鑑別が必要である．アントラサイクリン系抗癌剤による心障害は心筋細胞変性が限局的かつ炎症所見がないなどの病理組織像を呈し，その診断に心筋生検が有用といわれているが 14），無症状のEF 低下例に心筋生検を行うのは非現実的である．アントラサイクリン系抗癌剤の投与歴が鑑別に有用である．アドリアマイシンは投与量が 500 mg/m2 以下では心不全を発生する確率は低く，最終投与から心不全を発生させるまでの期間は 0日から231日，平均 33日との報告がある15）．
既述したようにエピルビシンは総量が 900 mg/m2 以下では心不全の発生は少数であると報告されている12）．トラスツズマブ
を中止数カ月以内にEF が改善すれば，本剤に関連した心機能低下が強く疑われる．
当院外科では本剤を投与するにあたり，投与中に心エコー法をモニターして，EF が 55%以下に低下したら中止しているが，欧米の報告ではより低値になるまで投与を続けている 6,16）．
予後が良好なことからEF がかなり低値になるまで投与を継続できると思われる．
トラスツズマブではないが，抗癌剤の心毒性の早期発見にトロポニンI 17）やN-terminal pro-B-type natriuretic peptide18）の測定が有効であると報告されている．自験例ではそれらを測定しなかったが，今後トラスツズマブにおいても検討する価値が十分あると考えられる．

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