博 士 （ 医 学 ） 大 澤 倫子
学 位 論 文 題 名日本人アトピー性皮膚炎及び喘息患者におけるフイラグリン遺伝子変異に関する研究
学位論文内容の要旨【背景と目的】フアラグリンは表皮顆粒層に豊 富に存在するケラトヒアリン顆粒の主要構成成分であるプロフィラグリンを前駆タンパク とする。フィラグリンは皮膚バリア機能の維持と保湿に必要なタンパク質である。日本人 アトピー性皮膚炎(AE)の約27％が1つ以上のフィラグリン
遺伝 子(FLC)変異を保有している ことが解っており、FLG
変異 は日本人AEの発症にも深く関わっていることが報告されて いる。近年、ヨーロッパ人の喘息患者におけるFLG
変異検索(R501X，2282de14)では、喘息患者、特にアトピー性皮膚 炎を合併した喘息患者においてFLG変異が有意に相関している ことが解り、喘息発症とFLG変異との関係が示唆されている。今回の研究の目的は、日 本人において日本人固有のFLG変異が喘息発症に相関があるか否かについて検討することである。
【方法】
＠ア ト ピー 性皮 膚炎 172人、 喘息137人、健常コントロール134人に韜いて、日本人固有の8つの尼ビ変異(R501X，3321delA，S1695X，Q
170
1X，S
25
54X，S2889X，S
3296X，K
4022X)
を検索し、AE全体群、AE（喘息 合併）群、AE（喘息非合併）群、喘息全体群、喘息(AE合併）群、喘息(AE非合併）群に分けて検討した。
＠ ア ト ピ ー 性 皮 膚 炎 患 者 及 ぴ 喘 息 患 者 に 紹 い て 、 血 清非 特異 的IgE値を 測定 した 。
【結果】
FLロ変異保有率
＠アトピー性皮膚炎患者群，
A
E全体群172人中46人(26. 74％ ）、AE（喘息合併）群73人中20人(27.40％）、AE（喘息非合併）群99人中26人(26.26％）にFLG変異を認めた。
AE全 体 お≠ ；X 2p二 ニ1．189X
10− 7， Odds r
atio (95%CI)=9.416 (3.625― 24.450)
AE（喘息合併）ヨ羊；；K
2p二ニ1．909X
10―6，Oddsratio(95%CI)=9.
737(3.
473―27.322)
AE（喘息非合併）群；ズ2p二ニ7．189X10‥，Oddsratio(95%CI)=9.
191(3.
383―24.938)
統計 学的に、上記3群ともにコン トロールと比較してFLG変異 保有率に有意な相関を示した。
◎喘息患者群喘息 全 体群 137人中 11人 (8.03％）、喘息(AE合併）群18人中4人(22. 22％）、喘息(AE非合併）群1
19人中7人(5.88％）にFLG変異を認めた。
喘息 全体君羊；X 2pニニO．1968，Odds ratio (950CI)=
2．2523 (0. 7609−6．6667)‑ 281ー

喘息(AE合併）群；ズ2p =0. 0122，Odds ratio (95%CI)= 7.3692 (1.7715ー30.6748)
喘息(AE合併）君羊；ズ2p =0. 5563，Odds ratio (95%CI)＝1．61
24(0.4979−5．2219)
統 計学 的に 、コ ント ロー ルと比較して喘息全体群、喘息(AE非合併）群はFL
G変異保有率に 有 意 な 相 関 を 示 さ な か っ た が 、 喘 息 (AE合 併 ） 群 に お い て 有 意 な 相 関 を 示し た。
血清Ig
E値にっいての検討
AE全 体 群 ： 中 央 値 2373.9 (IU/ml)， 25― 75 percentiles 536.3― 7487.5
AE（ 喘 息 合 併 ） 群 ： 中 央 値 3141.9 (IU/ml)， 25一 75 percentiles 1276.0−9753.O
AE（喘 息非 合併 ）群 ：中 央値 1743.5 (IU/ml)，25―75 percenti
les 406.6−5106. 55
喘 息 全 体 群 ： 中 央 値 156.O(IU/ml)， 25ー 75 percentiles 71. 05− 441. 45．
喘 息 (AE合 併 ） 群 ： 中 央 値 273.5 (IU/ml)， 25― 75 percentiles126. 45ー 687.4
喘 息(AE非 合 併） 群： 中央 値151.6 (IU/ml)， 25― 75 p
ercentiles

68. 325
ー438.
5

【考察】
FLロ変異と喘息
＠アトピー性皮膚炎 コホート
喘息の有無にかかわらず、アトピー性皮膚炎全体群、喘息を合併したアトピー性皮膚炎群、喘 息を 合併 しな いア トピ ー性皮膚炎群の3群と もにコントロールに比較してFL
G変異保有率 は有 意に 高か った。 この 結果 は欧 米か らの 報告 とほ ぼ同 様の 結果 であ った。
◎喘息コホート
アトピー性皮膚炎合 併喘息患者群においてはコントロールに比較してFL
G変異保有率は有意に高かったが、喘 息全体群及びアトピー性皮膚炎を合併しない喘息患者群においては有意差を認めなかった 。喘息全体群においてF
LG
変 異保有率に有意差を認めなぃ点がヨーロッパの既報告との相 異点であった。今回の結果から、喘息とフィラグリン遺伝子変異に関して、アトピー性皮 膚炎を合併する喘息に関しては、FLG変異が有意に関係していることが解った。アトピー性 皮膚炎に合併する喘息の発症機序の仮説としては、F
LG変異により皮膚のバリア機能が障害 され、アレルゲンが表皮に侵入し、表皮に存在するランゲルハンス細胞などの抗原提示細 胞がアレルゲンを捕捉しTh2免疫反応を惹起することにより、アレルギー性鼻炎や喘息な どのアレルギー疾患を発症させるとされている。今回の結果は、この仮説と矛盾しない結 果と考えられた。
Ig
E値について喘息を合併したアト ピー性皮膚炎患者のIgE
中央 値は3141.
9であり、喘息患者全体群においては156であり、喘息を合併したアトピー性皮膚炎が著明に高値であることがわかった。
このことから、外因 性アレルギー感作がアトピー型喘息の発症に重要であることが示唆された。
【結論】
日 本人 喘息 患者 にお ける 日本人固有のF
LG
変異 検索においてF
LG変異がアト ピー性皮膚炎を合併した気管支喘 息の重要な発症因子であることが示された。FLG
遺伝子変異による皮膚バリア機能障害の結 果、アレルゲンによる経皮感作が促進され、アレルギー性鼻炎や喘息などのアレルギー疾 患を発症させるアトピックマーチの仮説を裏付ける結果と考えた。ア
トピー性皮膚炎患者 において、アレルゲンの経皮感作を予防するために、早期からの保湿剤 に よ る ス キ ン ケ ア に よ り 続 発 す る 喘 息 の 発 症 を予 防す る可 能性 があ ると 考え た。

‑ 282―

学位論 文審査の要旨
主査 教授 有賀 正
副査 教授 清水 宏
副査 教授 山本有 平
副査 教授 守内哲 也
副査 准教授 篠原信雄

学 位 論 文 題 名日本人 アトピー性皮膚炎及び喘息患者におけるフイ ラグリ ン遺伝子変異に関する研究審査会では、申請者より「，日本人アトピー性皮膚炎及ぴ喘息患者におけるフィラグリン遺伝子変異に関する研究」について発表された。近年欧米より喘息とフィラグリン遺伝子(FLG)変異との関連が報告されており、日本人アトピー性皮膚炎と喘息患者における日本人固 有のFLG変異検 索結果が示された。アトピー性皮膚炎コホートにおいては、喘息の有無にかかわらず、アトピー性皮膚炎全体群、喘息合併アトピー性皮膚炎群、喘息非合併アトピ ‐性皮 膚炎群の 3群 ともにコ ントロー ルと比 較してFL
G
変異保有率は有意に高く、この結果は欧米からの報告とほば同様の結果であった事が示された。喘息コホートにおいては、
ア トピー 性皮膚炎 合併喘息患者群においてはコントロールと比較してF
LG
変異保有率は有意に高いが、喘息全体群及びアトピー性皮膚炎非合併喘息患者群においては有意差を認めな かぅた 。喘息全 体群においてFL
G
変異保有率に有意差を認めない点がヨーロッパの既報
告 との相 異点であ った。今回の結果から、喘息とF
L
G変異に関して、アトピー性皮膚炎合併喘息、喘息合併アトピー性皮膚炎に関しては、F
LG変異が有意に関係していることが解った。アトピー性皮膚炎に合併する喘息の発症機序の仮説としては、FLG変異により皮膚のバリア機能が障害され、アレルゲンが表皮に侵入し、表皮に存在するランゲルハンス細胞など の抗原 提示細胞 がアレルゲンを捕捉しT
h2免疫反応を惹起することにより、喘息などのアレルギー疾患を発症させるとされている。今回の結果は、この仮説と矛盾しなぃ結果と考えられた事が示された。FLG
変異を保有するアトピー性皮膚炎患者において、アレルゲンの経皮感作を予防するために、早期からの保湿剤によるスキンケアにより続発する喘息の発 症を予 防できる 可能性がある事を報告した。血清Ig
E値については、喘息合併アトピー性 皮膚炎 患者のIg
E中央 値は3141.9で あり、喘 息患者全体群においては156であり、喘息合併アトピー性皮膚炎が著明に高値であることから、外因性アレルギー感作がアトピー型喘息の発症に重要である可能性にっいて示された。

― 283―

審査では、FLG変異が人種間で異なっているが、人種間のでアトピー性皮膚炎重症度の差、変 異の部位による重症度の差について質問があり、申請者からは、人種間でのアトピー性皮 膚 炎 の 重 症 度 に つ い て 検 討 し て い る 報 告 が な い 事 、 現 在 ま で に FLG変 異 のgenotype/phenotypecorrelationの報告がなぃとの回答が得られた。今回、日本人に報告され ている8つの F
LG
変異 に関して のみ検 討してい るが、 その他の新規の変異を見逃している 可能性はぬいか、との質問があり、申請者からは、日本人尋常性魚鱗鮮患者及びアトピー性皮膚炎患者において、FLGの全長シークエンスを行い変異検索をしてきたが、現在のとこ ろ、8つの変 異のみが 報告され ており、その他の新規の変異は認められていないとの回答が得られた。また、FLG
変異は喘息との直接的な関連はないのではないかとの指摘があり、申 請者からは、フィラグリンは皮膚、口腔粘膜、鼻粘膜には発現しているが、気道上皮には 発現しないことが解っており、喘息コホートにおいても、アトピー性皮膚炎合併喘息患者 においてのみコントロールと比較してF
L
G変異保有率に有意差があったことから、FLG変異 により皮 膚のバ リア機能 が障害され、アレルゲンが表皮から侵入しTh2免疫反応が惹起されることにより喘息の続発が誘発される可能性があり、F
LG
遺伝子変異は喘息発症の直接的 な関与は否定的な結果であったとの回答が得られた。また、本研究は成人喘息患者を対象にしているが、小児喘息を対象に行った場合は、F
L
G変異の保有率が高い結果となったので はないかとの指摘があり、申請者からは、今回の喘息コホートは平均年齢が58.
2歳と高く 、非アトピー型喘息が多く含まれていた可能性が考えられる事、ヨーロッパから喘息全体 群に韜い てFLG変異の保 有率が有意に高い報告は小児喘息での検討であった事から、今後 、日本人 小児喘 息患者で の検討をすることによルアトピー型喘息におけるFLG変異との関 連性の検討を考えているとの回答を得た。ア卜ピー性皮膚炎コホートにおいて、皮膚炎の重症度において患者群を分け、FLG変異保有率の検討は行っていなぃかとの質問があり、申 請者からは、今回は皮膚炎の重症度によって患者群を分けた検討は行っていないとの回答 を得た。また、喘息のアレルゲンは主にダニであるが、アトピー性皮膚炎のアレルゲンと の違いはないのかとの質問があり、申請者からは、アトピー性皮膚炎のアレルゲンも主に ダニやハウスダストが多く、喘息とほば同様のアレルゲンであるとの回答が得られた。
この論文は、アトピー性皮膚炎合併喘息と．F
LG
変異のメカニズムを解明する重要な手掛
か り を提 起 し た点 で 高 く評 価 さ れ、 今 後 の予 防 治 療へ の 応 用 、開 発 が 期待され る。
審査員ー同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども併せ 申 請 者が 博士 （医学） の学位 を受ける のに充 分な資格 を有す るものと 判定した 。

ー 284―