オピオイド併用硬膜外バルーン式持続注入器の術後使用中止症例の検討
関山裕詩１）、角田俊信２)、鎮西美栄子１）、有田英子１）、花岡一雄１）
１）

東京大学医学部付属病院麻酔科・痛みセンター
２）

虎の門病院麻酔科【要旨】オピオイド併用硬膜外バルーン式持続注入器の術中からの使用はほぼルーチンといえる。しかし覚醒後、種々の理由によりその注入器の使用を中止せざるを得ない症例がある。その場合麻酔処理の煩雑さや術後鎮痛手段の喪失に悩むことになる。
そこで術後使用中止症例を retrospective に検討し、中止理由や患者背景について考察する。これらの情報は術後使用中止回避に役立つと考えられる。

演題取り消しμオピオイド受容体遺伝子多型と覚醒剤依存との相関
聡一郎 1) ,2)、小林

井手尾崎紀夫 3)、稲田秀昭 1)、田中俊也 3)、原野慶子 1)、沈睦生 3)、小宮山

糸川 昌成 3)、池田
1)（財）東京都医学研究機構
2)4)寛 3)、関根徳太郎 3)、山田光彦 3)、伊豫和隆 1)、曽良良統 3)、雅臣 3)、一郎 1) ,3), 4)

東京都精神医学総合研究所

京都大学大学院薬学研究科3)昊偉 1)、氏家

分子精神医学研究部門

生体機能解析学分野

薬物依存ゲノム解析研究グループ（JGIDA）

東北大学大学院医学系研究科

神経科学講座精神神経生物学分野

Polymorphisms in the human µ opioid receptor geneassociated with addiction to methamphetamine
Soichiro Ide1),2), Hideaki Kobayashi1), Keiko Tanaka1), Haowei Shen1), Hiroshi Ujike3), Yoshimoto Sekine3),
Norio Ozaki3), Toshiya Inada3), Mutsuo Harano3), Tokutaro Komiyama3), Mitsuhiko Yamada3),
Masaomi Iyo3), Masanari Itokawa3), Kazutaka Ikeda1), Ichiro Sora1), 3), 4),
1)

Department of Molecular Psychiatry, Tokyo Institute of Psychiatry,Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, Tokyo, JAPAN
2)

Department of Molecular Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Kyoto University, Kyoto, Japan
3)
4)

Japanese Genetics Initiative for Drug Abuse (JGIDA)

Division of Psychobiology, Department of Neuroscience,

Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, JAPANSummary:

We have identified new polymorphisms in µ-opioid receptor gene (OPRM) and investigated theassociations with polymorphisms in OPRM and methamphetamine (METH) abuse in Japanese subjects. Therewere differences in allelic frequencies between of Japanese subjects and of previously reported Caucasian andAfrican American subjects. We found a significant difference in allele frequency of single nucleotide
polymorphism (SNP), IVS (intervening sequence)2+G691C between Japanese control and METH abusers.
Further analysis using detail clinical data revealed that several SNPs are also associated with METH psychosis.
These data suggested that alleles of OPRM may provide information about vulnerability of METH abuse andprognosis for METH psychosis.

緒言

多型の中から、頻度の高い遺伝子多型を含む領域を、健常人 179 サンプル及び METH 依存患者 128

μオピオイド受容体はモルヒネなどの麻薬性サンプルに関して遺伝子多型の解析を行った。ま

鎮痛薬の主たる作用部位であり、鎮痛のみならず、た、A118G 並びに IVS2+G691C の二つの SNP に依存・耐性や様々な副作用にもその関与が知られ関しては、これまでの多くの報告と異なる多型頻ている。さらに、オピオイド系の薬物のみならず、度が見られたため、さらに健常人の例数を増やしアルコールやコカインなどの物質に対する依存て解析を行った。

においても、μオピオイド受容体の関与が示唆されている 1-5)。μオピオイド受容体の遺伝子多型を解析することで、これらのμオピオイド受容体

結果を介した鎮痛・依存などの作用に個人差が生じる

健常人 44 サンプルを用いた解析により、既に機構を解明する有用な知見が得られることが期報告のあった 3 つの一塩基多型（SNP）を含め 98待される。本研究では、近年日本国内で深刻化しの遺伝子多型を見いだした。日本人においては、ている覚醒剤（メタンフェタミン：METH）依存

翻訳領域の存在する多型は A118G（Asn40Asp）と日本人におけるμオピオイド受容体遺伝子多のみであり、これまで欧米人で報告されていた他型との相関性を検討した。の翻訳領域に存在する多型（e.g. C17T）6-10)は見られなかった。また、さらに高頻度の多型に関し実験方法
ゲノムサンプルは日本人の健常人並びにサンプル数を増やして検討したところ、日本人でも見られた多型の頻度も欧米人と比較して有意に異なるものであった（日本人の多型頻度、METH 依存患者より採取した血液よりフェノー

A118G 45.6％、IVS2+G691C

ル抽出法を用いて精製した。血液を採取する際に、多型頻度 6-10）、A118G 7.5 - 25.8％、IVS2+G691C

全ての対象者に文書による同意を得て、東京都精42.5 - 53.3％）。また、intron 3 内の一部多型と 3’

神医学総合研究所及び関連施設の倫理指針に沿非翻訳領域内に存在する一部多型で、ほぼその発って実験を行った。集めたサンプルの平均年齢生が一致する SNP 群が見いだされ、約 55kbp に（35.91.0）、性別（男：女=3：1）、並びにわたって存在する 32 の多型が完全に同時に見ら居住地域分布は健常人と METH 依存患者群で差れた。さらに、それら SNP 群と他の多型に関しが見られなかった。まず、健常人 44 サンプルをても、ハプロタイプ解析、並びに連鎖不平衡解析

用いて全エクソン領域（exon 1-4）、開始コドンよを行った結果、一部の多型を除き、μオピオイド

り５’上流側 5.5 kbp、終止コドンより 3’下流側 14受容体遺伝子の全域にわたり広範囲で有意な連kbp、及び intron 2 全領域と intron 1, 3 の繰り返し鎖不平衡が存在することが明らかとなった。

±81.9％。欧米人の配列を含む一部の領域に関して PCR-sequence 法

この解析から、その多型頻度が高い 10 箇所のを用いて解析を行った。見いだした 98 の遺伝子

SNPs 及び 3 つの塩基繰り返し配列に関して

METH 依存患者のサンプルを用い解析を行った

IVS3+C8497T)の多型頻度は有意に異なっていた。

ところ、intron 2 内に存在する SNP、IVS2+G691C
に関して、その genotype 及び allele 頻度が健常

考察人（GG 3%, GC 31%, CC 66% : allelic frequency =81.9%）と METH 依存患者群（GG 9%, GC 33%, CC

μオピオイド受容体は薬物依存を始めとして58% : allelic frequency = 74.8%）で有意に異なって様々な作用に関与しており、また、それらのμオいた(Chi-square test, P=0.023 and P=0.021)。

ピオイド受容体を介した作用には個人差が多くさらに、これら METH 依存患者を臨床情報を存在する。μオピオイド受容体遺伝子多型の研究

基に覚醒剤精神病の発生時期・持続期間・再燃性、を行うことで、薬物依存治療に繋がる知見が得らさらに多剤乱用に関して分類して、解析を行った。

れることが期待される。

まず覚醒剤使用から妄想・幻覚を生じるようにな今回の実験において、これまで報告されてきたるまでの期間（三年以内(n=54)、それ以上(n=53)）

欧米人の OPRM 内に存在する遺伝子多型頻度とで分類したところ、その期間が三年以内の群にお比較し、日本人の多型頻度は大きく異なっており、

い て 健 常 人 と 比 較 し ３ つ の SNP(A118G,あらためてそれぞれの人種を用いた多型解析のIVS2+G691C and IVS3+A6151G)においてその多重要性を示唆する結果となった。また、OPRM 内型頻度に有意な差が見られた。次に覚醒剤の使用には強い連鎖不平衡が存在することが新たに明を止めてからも妄想・幻覚が続いた期間（一週間らかとなり、今後、この連鎖が何らかの疾患・症以内(n=72)、一週間から一ヶ月(n=17)、一ヶ月以状に影響を与えているのか、さらなる検討が必要

上(n=26)）で分類したところ、その一週間以内にである。

妄想・幻覚が起こらなくなった群において健常人

METH 依存患者を臨床情報により分類し解析と比較して IVS2+G691C において多型頻度に有したところ、妄想・幻覚の発現時期、持続期間並意な差が見られた。さらに、再燃性の有無(有びに再燃性の有無において、いくつかの SNP で(n=86)、無(n=42))に関して分類したところ、再燃有意な群が見られ、これらはいずれも健常人と比性 が 存 在 す る 群 で 健 常 人 と 比 較 し て SNP

較して多型頻度が少なかった。このことは、メジ

IVS2+G691C において多型頻度に有意な差が見ャーアレルを持つ群の方が METH に対して脆弱られた。これらの分類で有意であった群は、いず性を有することを示唆している。また、多剤乱用れも健常人と比較して多型頻度が少なかった。最を形成している群は、遺伝子多型との相関性を検後に、多剤乱用を指標として分類した。モルヒネ、討したところ、METH にのみ乱用歴がある患者にヘロイン、大麻など、他の薬物の乱用歴がある群おいて有意な差が見られた。多剤乱用を形成して(n=43)並びにアルコールやシンナーなどに対しいる群は、METH 依存形成にいたる要因として、て乱用歴を有する群(n=49)と比較して、METH に遺伝要因よりもむしろ環境要因の寄与が大きいのみ乱用歴がある患者群(n=36)において、健常人のではないかと考えられる。と 比 較 し て ２ つ の SNP (IVS2+G691C andMETH は主にドパミン神経系を介してその作用を発現すると考えられており、これまで行われ

9) Gelernter J, Kranzler H, Cubells J: Molてきた METH 依存の遺伝子多型研究の多くは D2、Psychiatry. 4(5) 476‑83 (1999)

D4 受容体に焦点をあてていた 11-12)。μオピオイ

10) Franke P, et al.: Am J Med Genet. 105(1)ド受容体は、アルコールやコカイン依存の形成に

114‑9. (2001)

関与していることが近年の遺伝子改変マウスを

11) Sery O, et la.: Physiol Res. 50(1) 43‑50.

用いた研究を中心として明らかにされてきてお(2001)

り、さらにこれまでの様々な薬理学的研究からド12) Tsai SJ, et al.: Psychiatr Genet. 12(1)パミン神経を介した薬物依存形成のメカニズム

29‑33 (2002)とオピオイド神経系の相互作用の存在が示唆さ

13) King MA, et al.: J Neurosci 21(19)

れてきた 13-15)。本研究は、μオピオイド受容体の7788‑7792. (2001).

遺伝子多型がドパミン神経を介した覚醒剤依存

14) Rouge‑Pont F, et al.: J Neurosci 22(8)形成に対し何らかの影響を与えることを示唆し、

3293‑3301. (2002).

遺伝子多型の研究として初めて、両神経系の相互

15) Smith JW, et al.: Neuroscience 113(4)作用の存在を示唆している。

755‑765. (2002).

引用文献
1) Becker A, et al.: Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol. 365(4) 296‑302 (2002)
2) Contarino A, et al.: Eur J Pharmacol.
446(1‑3) 103‑9 (2002)
3) Reid LD, Hunter GA: Alcohol.

1(1) 33‑7(1984)
4) Roberts AJ, et al.: J Pharmacol Exp Ther.
293(3) 1002‑8 (2000)
5) Hall FS, Sora I, Uhl GR: Psychopharmacology(Berl). 154(1) 43‑9 (2001)
6) Bond C, al.: Proc Natl Acad Sci USA. 95(16)9608‑13 (1998)
7) Bergen AW, et al.: Mol Psychiatry. 2(6)490‑4 (1997)
8) Sander T, et al.: Alcohol Clin Exp Res.
22(9) 2108‑10 (1998)

モルヒネの至適投薬時刻の設定を指向した研究松尾綾香、吉田都、大戸茂弘、藤秀人、樋口駿
九州大学薬学府薬物動態学講座

The influence of dosing time on morphine analgesic effectAyaka Matsuo, Miyako Yoshida, Shigehiro Ohdo,
Hideto To, Shun Higuti
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka Japan

Summary: In ICR mice, there was a significant 24-hr rhythm in the latency of thermal response at 30 min aftermorphine (15 mg/kg, i.p.) injection. The rhythmic pattern resembled overall the rhythm occurring in thelatency of thermal response under nondrugged state. The µ-opioid receptor expression was significantly
greater at the dark phase than the light phase. The present study suggests that 24-hr rhythm of morphineanalgesic effect is consistent with 24-hr rhythm of µ-opioid receptor expression.

緒言
多くの生体機能や疾患症状には約 24 時間を周実験方法

期とする日周リズムが認められ、薬物の効果や副作用の発現が投薬時刻により変化することが報告されており、モルヒネもその一つである。

実験動物：明暗周期（明期：7:00~19:00）、自由摂

このため、モルヒネの鎮痛効果の日周リズムを食条件下もしくは時間制限摂食条件下（摂食：9:00考慮した薬物治療（時間治療）により、より有~17:00）で 2 週間飼育した 6 週齢 ICR 雄性マウス

効かつ効率の良いペインコントロールが可能にを使用した。

なると考えられる。
一方、生体リズムは明暗周期、摂食、睡眠など鎮痛効果の日周リズム：モルヒネ（15mg/kg, i.p.）の影響を受けて変化し、中でも摂食時間帯（食を 09:00, 13:00, 17:00, 21:00, 01:00, 05:00 の 6 時点

事を摂る時間帯）は、薬物活性の日周リズムにいずれかに投薬後 30 分目に Hot-plate 法で測定し大きな影響を及ぼすことが報告されている。

した。

本研究では、まずモルヒネの鎮痛効果に及ぼす投薬時刻の影響を検討し、さらにモルヒネの鎮脳内モルヒネ濃度：上記 6 時点のうち 2 時点を選痛効果に及ぼす時間制限摂食の影響を薬力学的択して、モルヒネ（15mg/kg, i.p.）を投薬後 30 分目側面から検討した。に脳を採取し、HPLC 法で測定した。

μ-opioid receptor の mRNA 発現量：上記 6 時点

そこで、時間制限摂食によるμ-opioid receptor 発のうち 2 時点を選択して、脳幹を採取し総 RNA

現の日周リズム位相変化の機序について検討をを抽出後、RT-PCR 法で測定した。

行なった。その結果、時間制限摂食条件下では、多くの生体内物質の転写制御と関連している内

μ-opioid receptor の特異的結合量：上記 6 時点
３因性ステロイドであるコルチコステロンの分泌のうち 2 時点を選択して、脳幹を採取し 【 H】リズムが変容していた。このため、μ-opioid-DAMGO を用いた binding assay 法で測定した。

receptor 発現の日周リズム変容機序としてコルチコステロンの関与が示唆された。

血漿中コルチコステロン濃度：上記 6 時点のいず以上の結果から、作用部位であるμ-opioid

れかにマウス眼窩静脈から採血後 Radio-Immuno-receptor 発現の日周リズムを把握することでモル

sorbentassay 法で測定した。

ヒネの至適投薬時刻の設定が可能となることが示唆された。

結果及び考察引用文献

自由摂食条件下において、モルヒネの鎮痛効果は、休息期である明期に低値、活動期である暗期に高1) Yoshida M, Ohdo S, Takane H, Tomiyoshi Y,値を示す有意な日周リズムが認められた。その機

Matuo A, Yukawa E and Higuti S (2003)

序として薬物動態学的側面から検討したところ、

Chronopharmacology of analgesic effect and its

モルヒネの脳内濃度には投薬時刻による差は認

tolerance induced by morphine in mice.

められなかった。一方、薬力学的側面から検討し

J Pharmacol Exp Ther 305: 1200-1205.

たところ、作用部位である脳幹のμ-opioid
receptor 発現に日周リズムが認められた。

2)

Ohdo S, Koyanagi S, Suyama H, Higuti S,

以上の結果から、モルヒネの鎮痛効果の日周リズ

Aramaki H (2001) Changing the dosing

ムの成因として、作用部位であるμ-opioid

schedule minimizes the disruptive effects ofreceptor 発現の日周リズムが関与していることがinterferon on clock function. Nat Med 7:示唆された。さらに、摂食時間帯を自由摂食時の356-360.

暗期から明期にシフトさせる時間制限摂食条件
下において、モルヒネの鎮痛効果及び作用部位である脳幹のμ-opioid receptor 発現の日周リズ

ムについて検討をした。その結果、鎮痛効果の日周リズムは、自由摂食群に比較して位相（ピークを示す時刻）が逆転していた。さらに、
μ-opioid receptor 発現の日周リズムについて検討したところ、鎮痛効果と同様に、自由摂食群と比較してμ-opioid receptor 発現の日周リズムの位相は逆転していた。

Antishivering action のための塩酸ペチジン術後使用の季節性変動についての検討
関山裕詩１）、角田俊信２)、鎮西美栄子１）、林田真和１）、有田英子１）、花岡一雄１）
１）

東京大学医学部付属病院麻酔科・痛みセンター
２）

虎の門病院麻酔科【要旨】術後シバリングの治療薬として塩酸ペチジンが知られており、その機序としては、モノアミン再取り込み抑制作用、脊髄 NMDA 受容体拮抗作用、そして k レセプタを介した作用等が挙げられている。しかし、その季節性変動についての報告は少ない。そこで当院における過去３年間の Antishivering action のための塩酸ペチジン使用の季節性変動を retrospective に検討し報告する。

演題取り消し