解禁時間（ﾃﾚﾋﾞ、ﾗｼﾞｵ、WEB）：平成 26 年 8 月 19 日（火）午後 6 時（日本時間）（新聞）：平成 26 年 8 月 20 日（水）付朝刊＊配信先：
筑波研究学園都市記者会・文部科学記者会・科学記者会

平成 26 年 8 月日

報道関係者各位
国立大学法人 筑波大学
Tel：029-853-2039(広報室)
科学技術振興機構（ＪＳＴ）
Tel：03-5214-8404(広報課)

貪食細胞が細菌感染を感知する仕組みを解明
研究成果のポイント
1.

病原体を貪食する免疫細胞が細菌感染を感知する重要な分子を発見しました。

2.

この免疫分子の介在により貪食細胞が感染局所に集積するメカニズムの一端を解明しました。

3.

これにより、敗血症などの重症感染症の予防や治療の技術開発が期待されます。

国立大学法人筑波大学医学医療系 渋谷 彰教授らの研究グループは、病原体を貪食する免疫細胞の感染局所への集積に重要な役割を担う免疫分子を発見し、そのメカニズムを世界に先駆けて解明しました。
細菌、ウイルス、寄生虫などの病原体が人体に侵入し感染すると、血液中を流れている炎症性単球注１と呼ばれる免疫細胞が血管壁を通過し、感染局所に集積します。炎症性単球は、そこで病原体を貪食するなどして感染から体を守る重要な働きをしています。しかし、炎症性単球がどのようなメカニズムで感染局所に集積するかについては長い間、未解明のままでした。
本研究グループは、感染した細菌から放出される菌体成分を感知した炎症性単球が、トル様受容体 (TLR4) 注２とメア２（MAIR-II）注３と呼ばれる炎症性単球の細胞膜上に存在する分子を介して、炎症局所の血管の内壁に強固に接着し、感染局所に集積することを発見しました。また、TLR4 やMAIR-II を欠損させたマウスで、細菌の感染が進展しショックで死亡する敗血症注４を誘導すると、野生型マウスと比較し、およそ９倍も高い確率で死亡することを見いだしました。これらの結果は、これまで不明であった病原体の感染を免疫細胞がコントロールするメカニズムの一端を世界で初めて明らかにしたものです。
この研究成果に基づいて、今後、炎症性単球をより強力に働かせる技術が確立されれば、敗血症などを含む種々の重篤な感染症に対する新しい予防法や治療法の開発につながります。
本研究の成果は、2014年8月19日付「Nature Communications」で公開される予定です。
本研究成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。
戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）
研 究 領 域： 「アレルギー疾患・自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」（研究総括：菅村和夫 宮城県立病院機構 理事長）
研究課題名： ヒト肥満細胞活性化制御技術の開発によるアレルギー疾患の克服研究代表者： 渋谷 彰（筑波大学 医学医療系 教授）
研 究 期 間： 平成２２年１０月～平成２８年３月
ＪＳＴはこの領域で、アレルギー疾患や自己免疫疾患を中心とするヒトの免疫疾患を予防・診断・治療することを目的に、免疫システムを適正に機能させる基盤技術の構築を目指しています。
上記研究課題では、アレルギーの原因となる化学物質の放出を抑制する免疫系受容体の探索とその仕組みを解明することで、花粉症や喘息などに対する革新的医薬品の開発を目指します。

1

研究の背景細菌、ウイルス、寄生虫などの病原体が人体に侵入し感染すると、血液中を流れている炎症性単球注１と呼ばれる免疫細胞が血管壁を通過し、感染局所に集積します（図１）。炎症性単球は、そこで病原体を貪食するマクロファージ注１と呼ばれる細胞に分化して感染から体を守る重要な働きをしています。しかし、炎症性単球がどのようなメカニズムで血液中から感染局所に集積するかについてはこれまで長い間、未解明のままでした。
本研究グループは、すでにMAIR-IIと名付けたマクロファージなどの細胞膜上に存在する分子を発見していました（参考文献１）。しかし、MAIR-IIがマクロファージでどのような働きをするかはわかっていませんでした。今回、MAIR-IIが血液中に存在する炎症性単球の細胞膜上にも存在することを見いだし、その働きを解析しました。

研究内容と成果
MAIR-II がマクロファージのほか、炎症性単球にも存在することから、マクロファージや炎症性単球が感染防御に重要な役割をになう敗血症注 4 のモデルマウスを用いて、MAIR-II の機能を解析しました。
野生型マウスと MAIR-II 遺伝子欠損マウスを用いて、細菌による腹膜炎が全身に進展しショックで死亡する敗血症注４を誘導しました。その結果、野生型マウスでは生存率が 90%であったのに対し、MAIR-II遺伝子欠損マウスでは 10%しか生存しませんでした。この際、野生型マウスに比較し、MAIR-II 遺伝子欠損マウスで腹腔内のマクロファージの数が有意に減少していました（図２）。そこで、野生型マウスとMAIR-II 遺伝子欠損マウスから炎症性単球を分離し、これをそれぞれ MAIR-II 遺伝子欠損マウスの血管内に注入しました。その後、腹膜炎による敗血症を誘導すると、MAIR-II 遺伝子欠損マウス由来の炎症性単球を注入したマウスでは腹腔内のマクロファージの数が少なく、10%しか生存しなかったのに対し、野生型マウス由来の炎症性単球を注入したマウスでは、有意に腹腔内のマクロファージの数が増加し、生存率も 70%へと有意に高くなりました（図３）。以上の結果から、炎症性単球の感染局所である腹腔内への集積に、炎症性単球の MAIR-II が重要な役割を担っていることが明らかとなりました。
次に、炎症性単球がどのようなメカニズムで腹腔内に集積するかを解析しました。はじめに、炎症性単球が細菌由来の何らかのシグナルを感知しているのではないかと仮定し、敗血症を引き起こす細菌の菌体成分であるエンドトキシン注２を感知するトル様受容体 (TLR4)に着目しました。そこで野生型マウスと TLR4 の遺伝子欠損マウスから同様に炎症性単球を分離し、これをもともと炎症性単球の腹腔内への集積に異常がある MAIR-II 遺伝子欠損マウスの静脈内に注入してから、敗血症を誘導しました。その結果、野生型マウス由来の炎症性単球を注入したマウスでは腹腔内のマクロファージの数が増加したのに対し、TLR4 遺伝子欠損マウス由来の炎症性単球を注入したマウスでは有意に腹腔内のマクロファージの数が少なく、死亡率も有意に高いことが判明しました（図４）。以上の結果から、炎症性単球はエンドトキシンを感知し、感染局所に集積することが判明しました。また、炎症性単球の感染局所である腹腔内への集積に、MAIR-II に加えて TLR4 も重要な役割を担っていることが初めて明らかとなりました。
MAIR-II と TLR4 が同じような働きを示すことから、MAIR-II と TLR4 との関係を解析したところ、炎症性単球の TLR4 がエンドトキシンを感知すると、TLR4 が MAIR-II に結合し、その結果細胞内で信号が伝わり、最終的に VLA-4 注 5 と呼ばれる接着分子が活性化し、炎症性単球が血管の内壁に強固に接着することがわかりました（図５）。以上の結果をまとめると、血液中の炎症性単球は細菌から放出される菌体成分であるエンドトキシンを感知し、炎症性単球の細胞内で TLR4 と MAIR-II を介した信号により血管2の内壁に強固に接着し、感染局所に集まって行くことが明らかとなりました（図６）。これらの一連の現象は、これまで不明であった病原体の感染を免疫がコントロールしているメカニズムの一端を世界で初めて示したものになります。

今後の展開
本研究により、感染した細菌、ウイルス、寄生虫などの病原体を貪食して生体防御を担う炎症性単球の感染局所への集積のメカニズムが明らかになったことより、この炎症性単球をより強力に働かせる技術の開発が今後の課題となります。たとえば、TLR や MAIR-II に結合し、これらを刺激する抗体などが可能性として考えられます。これが確立されれば、敗血症などを含む種々の感染症に対する新しい予防法や治療法につながります。
一方、炎症性単球は感染症のみならず、血管壁、癌組織などにも浸潤し、動脈硬化、心筋梗塞やがんの発症メカニズムに深く関与していることが知られています。炎症性単球のそれぞれの局所への集積を自由にコントロールすることができれば、これらの疾患の治療にも応用できる可能性があります。

参考図

図１：炎症性単球の感染局所への集積

血液中を循環する炎症性単球は、病原体の感染する部位を感知し、血管内壁（血管内皮細胞）の接着した後に、これを通過し、組織に侵入しマクロファージとなる。マクロファージは感染した細菌、ウイルス、寄生虫などの病原体を貪食するなどして、感染から生体を守る。

3100
M!/Mo
P < 0.0001
80
***
60

Cell number (×106 ml-1)

3

WT
AF251705 –/–Survival (%)Cell number (×106 ml-1)

S.

Neutrophils

WT
PBS
AF251705-/-
N.S.
WT
NATURECOMMUNICATIONS| DOI: 10.1038/ncomms
Cl2MBP
AF251705-/-

15

<FITC-A>

103

100

104

105

00102

103
<PE-A>

104

1050102103<APC-A>

104

105

100

80

80

% of Max60

402000102

103<APC-A>

104

105

Max (%)

4060

10g

200e

TNF-α (pg ml–1)

103<PE-A>

CFU (×105 ml–1)

102

Survival (%)

0Ly6C

102

0Survival (%)102103

Survival (%)<PE-Cy7-A>

104

Cell number (×106 ml–1)

105c

104

% of MaxeSurvival(%)
=<>

105

IL-6 (ng ml–1)

6 ml–1)
Cell number (×10
TNF-α (pg ml–1)**
NATURE COMMUNICATIONS*** | DOI: 10.1038/ncomms5710
40
102
24 48 72 96 120 144 168
N.S.
20
Time (h)Mφ/Mo P<0.001
Neutrophils
cells
51
0 3
***
100 15*
N.S.
-/- N.S.**0 25024 48 72
** 96 120 14440*WTTime (h)8000hAF251705 WT
-/- 2200WT-/-
AF25170530WT-/- 10WT
-/-
60++
N.S.
PI CD45 CD11b150
P < 0.0001
8 h 5"20 h
20 h
20 8 h4005"
10 1
5Transferred "100 P<0.05
*iMo
%
WT
04"
104"
20
1050–/–
MAIR&II '
AF251705
WT"
003"
103"0100
0100
-/-"
WT–/–
AF251705 0%
WT MAIR&II
–/– ' %WT–/– 0 ' AF251705
WT144 168–/–
MAIR&II
AF251705
48–/– 72 –/–96 1200WT24 WT–/–
02" WT102"
PBS
AF25170580
WT AF251705 –/–WT AF251705 -/-"80
Mock20 h
AF251705 8Time20 h8h20 hh
(h)
0"0"
 !/!
WT
more0"susceptible
peritonitis
WTand AF251705
mice per group) were60
5"
2" 103" 104"than60
Cl2(n¼MBP15102" 103" 104"to10CLP-induced0" 10105" WT mice. (a)
**
-/-
cells
AF251705**
red every
6hfor
7days
to
determinesurvival.
(b)
Representative
featuresoftheperitoneal
cavityof WT or250
4/80
**N.S.
1,000***
100
40
40
P<0.01
!
/!
図２：MAIR-II
遺伝子欠損マウスにおける腹膜炎の悪化と敗血症による死亡率の亢進
pMo(c) Bacterial
numbers in the peritonealiMo
cavity of WT or AF251705
mice (n¼ 10 per WTgroup) 20 h after CLP.
00"100"800! 注４/ ! mice (n¼ 10 per group). CFU, colony
PBS20020 h after CLPinWTorAF251705
formingunit.
*Po0.05,–/– **Po0.01802020
（上）虫垂結索穿孔
により腹膜炎、敗血症を誘導したところ、MAIR-II
遺伝子欠損マウスで腹膜炎
AF251705
80"80" Student’s t-test in d). Data are representative of three (a) or two (b–d) independent
U-analyses
in c and two-tailed
150600WT0が著明に悪化。（下左）腹膜炎の誘導後、腹腔内のマクロファージの数を測定すると、MAIR-II遺伝子0Cl2MBP60"60" 60–/–(c,d).
**0 40024 48 72 AF251705
96 120 144 1000 24 48 72 96 120 144*** Time (h)欠損マウスで有意に少なかった。（下右）腹膜炎の誘導後、敗血症での生存率を比較すると、MAIR-II
40"40" 40Time (h)
20"20"
20050
遺伝子欠損マウスで有意に低かった。
20 toos were adoptively transferred
To directly demonstrate the involvement of VLA-4 in0"0"++
00yCD45before
CLP.
observedof iMos to the peritoneal
cavity after CLP, CFSE4" 105"
" 102" 103" migration
2" 103" 10We
0" 10CD11b0again104" 105"
0þ!
/!
–/–
5"
WTAF251705) iMos
were detectedin themice were adoptively WT AF251705 –/–45.1
labelled
WT orAF251705
10024
48 iMos
72 from96 120
144–/–
WT
Transferred
"
()!
!
/!
!
!
/!
(CD45.1 ) iMos
at 20 h transferred
mice. These mice weretreated
with5! / ! mice are more
Timeto(h)AF251705

4"iMo
10Figure1|AF251705
susceptible
toCLP-induced
peritonitis than WT mice20hs indicatethat MAIR-II
either anti-VLA-4 mAb or control antibody immediately before
TransferrediMo plays an5h

104

0102

103
<APC-A>

104

105

60

104

105

"

CD45.1+ or CD45.1– cells/CFSE+ cells (%)

CD45.1+ or CD45.1- cells"/CFSE+ cells (%)Cell number (×103 ml-1)"

0CD45.1

105Max (%)

104

20

Cell number (×103ml–1)

103<APC-A>

Max (%)

40CD45.1+ or CD45.1- cells"/CFSE+ cells (%)103
<PE-A>

Survival (%)% of Max80102

CD45.1F4/80
Ly6G100

0CD45.1
Survival(%)

=<>

0

Ly6C

105

Cell number (×1033!mlml-1&1)")
!(x!10104

Ly6C

103
<PE-A>

0102

103

102

Max (%)102<FITC-A>

to CLP. Mice more
were monitored
everyWT
6 h for7 daystodetected
determine
%
WT
10+3"
of iMo to sitesWTof inflammation
insubjected
CLP. !Significantly
CFSE-labelled
iMos
werein survival. (b) Repres– CD45+e/ ! mice 20 h100
P<0.05PICD11b**
-/-"
4"4"
AF251705
afterCLP.
(c)
Bacterial
numbersintheperitoneal
cavity of WT or AF
10"
10 of mice that were 80"
AF251705'
10
the*peritoneal cavity
treated MAIR&II
with control
2"
3"
3"
10!
/!
105
51010
"
80
(d)10Plasma
levelsof TNF-aand IL-6
20 h after CLP in WT orAF251705
*(Mockantibody
compared
within micewithanti- mice (n¼ 10 per62.5 that were treated
8"
102"
102"
0"
Transferred
60"(log-rank
testin a,(Fig.
Mann–Whitney
U-analyses
in cwith
and anti-VLA-4
two-tailed Student’s
1" However,1" 4VLA-4mAb3b).
treatment
mAbiMo t-test in d). Data1060
410103" 104" 105" 0.09
" 102" 103" 104" 105"37.502" 1010
1006"100"Error bars
indicates.d.
(c,d).
did not affectthe numberof CFSE-labelled
AF251705 ! / ! iMos
gration0"to the peritoneal
cavityexperiments.
-/-
40"
100"101"102"103"104"WT
3AF251705
3101004" iMos and its ligand CC- 10(Fig. 3b). Taken together,40
as wellessedonP < 0.01
104" iMoCFSE these results indicate that VLA-4
pMo
–/–
AF251705
3"
plays a criticalrole in transmigrationof iMos into they an 10
importantrolein the egress as100"
22 MAIR-II!
/!
þ20"
10102"
20
80 were adoptively transferred Mock
12 2"
AF251705(CD45.2) iMos
toTo directly
peritoneal
cavityafter CLP.
to the10
peripheral blood80" , several!
/!
101" 00
mice immediately
before CLP.0"We observed again migration of iAF251705
0.03
0"at the10interaction
between
CCR20"
60 þ34" 104 1054 105 060"01"10102"2103"
100"100 102 103-/-"10+
wereCD45.1
detectedin the- labelled iMos f
thatsignificantly
more
WT(CD45.1
1010"0 24 48 ) iMos
72 96
120
144
%
he migrationof iMos from theCD45.1
MAIR&II '
WTAF251705
F4/80
TLR4and
MyD88
areinvolved
iniMo
migration
tothe!
/!
!
CFSE
440"

(CD45.1) iMos(AF251705
at peri20Ph<-/-0.01
cavity than AF251705(WT)) transferred to ATime(h)
ction . Indeed, the concentrationperitoneal
40
TransferrediMo()
pMoiMo We previously reported that simultaneous stimulatoneal
cavity.
CLP (Fig. 2h). These results indicate that MAIR-II
plays an either anti-VLA
20" after CLPafter
m the peritoneal
cavity100100tion
Transferredof peritoneal macrophages
withan anti-MAIR-IImAbiMoand
図３：炎症性単球の腹腔内への集積と生存率にMAIR-IIが重要。
20Mos were comparable0" in WT andimportant role in the migration of iMo to sites of inflammation in CLP. Significanincreased the production of proinflammatory804" 105"
4"LPS
2" 103" 1080
100" 10105" synergistically02" 103"Fig.
ntary4a,b).
Furtherstudies
野生型マウスとMAIR-II
MAIR-II 遺伝子欠the遺伝子欠損マウスから炎症性単球を分離し、これをそれぞれ
peritoneal
cavityafter CLP.
the peritoneal
17, suggesting0
that MAIR-II functionallycytokines
suchasTNF-a6060
he levels of otherchemokines
andantibody comp
02448
72 that96MyD88
120 144
損マウスの血管内に注入した後に、腹膜炎による敗血症を誘導した。腹腔内のマクロファージの数を測
associates with TLR4. Recent evidence
also suggests
er CLP (SupplementaryFig.
4c).
4040
Time (h)VLA-4 mAb (Fand TLR4 h
are required for protection fromCLP-induced
遺伝子欠損マウス由来の炎症性単球を注入したマウスで有意に少なく、生存率も低
iMo
ed Transferredthat 20the 定すると、MAIR-II
recruitmentof iMos
25,26
VLA-4
is involved
iMo migration
to theperitoneal
cavity did not affect t20peritonitis. Toinexamine
whether iMos
requirethe interaction
tion requires
adhesion moleculesafter CLP. Although CCR2 expressed on iMos and its ligand CC- (Fig. 3b). Taken
 かった。
WTof MAIR-II with 10
TLR4
signalling for their recruitment
after**CLP,
4"
4"80"
10" is also 0*
0 whether VLA-4
10examine!/53"
42 1052 ligand3 102 103 104 105
3"as MAIR-II pla
chemokine(CCL2)
play
animportantrole
intheegress
0
0
10
10
we
adoptivelytransferred
CFSE-labelled
iMos
fromWT,Myd88010
1010iMos into the peritoneal cavity
12!
!
/!
!
/!
2"
2"
62.5
8"
10
10
, several
peritoneal caviof iMosboneinto
marrowto the peripheralblood
or fromTlr4 the mice
AF251705
mice,
as WT
mice.
60"as wellith1" either a monoclonal antibody! / ! and Tlr4 ! / ! mice into the101"from Myd88
10
Recruitment
ofiMoslinesofevidence
demonstratethat
theinteraction
between
CCR2
0.09
37.5
6"
1 0"immediately
CLP. The100"
10! / ! and WT mice wasg -/- before
hAF251705
Transferred iMo andperitoneal
cavityof
both0"101"102"103"10migration
4"
CCL2
is
notinvolvedinthe40"of iMos from the
10AF251705
nealcavityafter
CLP
inmicethat
TLR4 and My
4. Indeed,
104"
WT
impairedcomparedwith
therecruitment
ofiMosWT
4"
CFSE
thefromconcentration
peripheral
blood
tositesofinfection
4480 mice
1010mAbwas
significantly
lowerthan10** cavity.
3"
toneal10* fluid taken Fig.
(Fig. 4aandSupplementary5).3theMoreover,the cavity
adoptivetransferofCCL2
inlavage
fromperitoneal
afterCLP
20"
10103 the neutrophil
ntibody.
However,102"! / ! and Tlr4 ! / ! , mice2"
tion of periton
from WT,
but onnotiMos
Myd88
2 were comparable
62.5
8 iMos1"
10102these two groupsandof
theexpressionof CCR2
in WT
and
10
rable
between
60!
/!
0.03
LPS synergistic
improved
survivalin AF251705101 Fig.
mice4a,b).
after
CLP (Fig.
4b).
!/!
101
100" Further0" 0.09 AF251705
mice (Supplementarystudies
at0"weretreatedwith anti-LFA-1
37.5
3"1000 4"
6cytokines such+-
100"101"102"1010
Theseresults
signallingis critical forthe"-/-" suggest that TLR4/MyD8810
CD45.1
CD45.1
WT
AF251705
did
not
show
any
difference
inthelevels
otherandr number of neutrophils,
butnot
0 101of2 103 10chemokines
4–/–401010CFSE
AF251705with
recruitment of iMos into the peritoneal cavity after(WT)
CLP. (AF251705-/-associates)
104
y after CLP comparedwith micecytokinesin the lavage fluid afterCFSE
CLP (Supplementary Fig.
4c).
Transferred
4 iMo
andTLR4ar3
antibody (Fig.103a).
These results Previous reports demonstrated
4that
therecruitmentofiMos
TransferrediMo
25,2620
2peritonitis.
2 theinduces
LPSof MAIR-IIwith
TLR4 andFcRc
A-1 play an 10importantrole infrom
blood toassociationsites of infection
requiresadhesionmolecules
110of MAIR-II wichain.
We next
whether
MAIR-IIis physicallyutrophils, respectively,
into0.03 thesuch
as VLA-4(refsexamined13,14). To
examinewhetherVLA-4 is andalso
04b

sferred iMoTransferred
()! !
iMo
WT

0.09

+/+
Myd88
d300d-/-

0.01
Tlr4-/-6!

P<0.01
**

4!

2!

0!

80
60

P<0.01 **

40

P<0.001
***

20
00

-/- ' Tlr4-/-%
MyD88
TLR4
'WT
Myd88

0.01
01!102!103!104!

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WT!
-/-!
Myd88
MyD88
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Tlr4
TLR4 '100Survival
 (%)

Cell number (×103 ml-1)!


P<0.001
***

24

48

Transferred()iMo72 96 120 144Time (h)

図４：炎症性単球の腹腔内への集積と生存率に TLR4 が重要。

野生型マウス、TLR4 遺伝子欠損マウスおよび MyD88 (TLR4 のシグナル伝達を行う蛋白）遺伝子欠損マウスから炎症性単球を分離し、これをそれぞれ MAIR-II 遺伝子欠損マウスの血管内に注入した後に、腹膜炎による敗血症を誘導した。腹腔内のマクロファージの数を測定すると、TLR4 遺伝子欠損マウス由来および MyD88 遺伝子欠損マウス由来の炎症性単球を注入したマウスで有意に少なく、生存率も低かった。

ARTICLEP<0.05***LPS (–)LPS (+)**


Adherent
cell number(40 sec–1)

***

40

*

LPS (–)LPS (+)

30

P<0.0?

**20100uman VCAM-1 Human VCAM-1
gG1
IgG1-Fc-Fc

Human VCAM&1!
VCAM-11:49;8
Human VCAM-1
VCAM&1!
1:49;8
IgG1 "
-Fc
IgG1-Fc"
""

AF251705 –/–WT*

P<0.05

–/–AF251705
MAIR&II '

WT%

*図５：MAIR-II は炎症性単球上の VLA-4 が血管内皮に存在する
VCAM-1 への結合に重要。

N.S.
野生型マウスとMAIR-II 遺伝子欠損マウスから炎症性単球を分離し、エンドトキシンで刺激した
TransferrediMo*（LPS(+)）。エンドトキシンで刺激しない炎症性単球をコントロールとした（LPS(-)）
。 これらの炎症–/–
3Tyrobp

Cell number (103 ml–1)

WT性単球を、それぞれ VCAM-1 蛋白またはコントロール蛋白を付着させた直径 0.69mm のガラス管に一定の圧力を加えて流し込み、付着した細胞数を数えた。LPS で刺激すると、どちらの炎症性単球も VCAM-1 へ**2の接着が亢進したが、MAIR-II 遺伝子欠損マウス由来の炎症性単球は、野生型に比較して、VCAM-1 への0.040.05接着が少なかった。
AF251705 –/–Fcer1g –/–0.020.02

150T–/––/––/–

図６：まとめ

炎症性単球細の胞膜上に存在する TLR4 が、細菌から放出される菌体成分のエンドトキシン（LPS）を感知すると、MAIR-II と結合する（１）。一方で、TLR4 は特定の遺伝子発現を介して MAIR-II を活性化し、最終的に接着分子である VLA-4 への信号が伝達され（２）、VLA-4 が活性化される（３）。その結果、炎症性単球は血管内壁への接着が亢進し、血管壁を通過していく。

用語解説
注１） 炎症性単球、マクロファージ
炎症性単球は血液中を循環している免疫細胞（＝白血球）の一種。感染や炎症があると、血管壁を通過し、組織に移行し、マクロファージや樹状細胞と呼ばれる細胞に分化する。
マクロファージは血液中の単球から由来し、組織に移行して分化した細胞。主に異物や病原体などを貪食する働きがある一方、炎症などにも関与する。
注２） TLR4、エンドトキシン
トル様受容体(Toll-like receptor; TLR)と呼ばれる一群(ヒトでは TLR１−TLR10 までの 10 種類が知られている)の免疫細胞膜上に存在する分子のひとつ。TLR は種々の病原体を感知する働きを持つが、そのうち TLR4 は大腸菌などの細菌の菌体成分であるリポポリサッカライド(LPS)（エンドトキシンとも呼ばれる）の受容体として結合し、細胞内に信号を伝え炎症反応を起こす。
注３） MAIR-II
本 研 究 グ ル ー プ が 発 見 し 、 2003 年 に 報 告 し た 免 疫 細 胞 膜 上 に 存 在 す る 分 子 ( 参 考 文 献 １ ) 。
Myeloid-associated immunoglobulin-like receptor-II の略。別名として CLM−４または LMIR2 とも呼ばれる。

6注４） 敗血症、敗血症モデル
細菌感染症が全身に波及したもので非常に重篤な状態であり、無治療ではショック、多臓器不全などから早晩死に至る。毎年、米国だけでも 100 万人が死亡する。
本研究で作製したマウスでの敗血症モデルは、虫垂結索穿孔法（腹腔内から虫垂を取り出し、根元を縛ってから先端に針で穴をあけ腹腔内に戻すと、穴から糞便が漏れることによって大腸菌による腹膜炎が生じ、全身に広がり敗血症が誘導されるモデル）によるものであり、広く用いられている。
注５）VLA-4
免疫細胞膜上に存在する接着分子の一種。接着分子は、接着する相手方の細胞に存在する別の接着分子に結合し、細胞同士を結びつける。本研究では、炎症性単球に存在する VLA-4 は血管内壁の細胞（血管内皮）の細胞膜上に存在する VCAM-1 と呼ばれる接着分子に結合する。

参考文献
１. Yotsumoto, K. et al. Paired activating and inhibitory immunoglobulin-like receptors, MAIR-I
and MAIR-II, regulate mast cell and macrophage activation. J Exp Med 198, 223-233 (2003).

掲載論文
【題 名】

Toll-like

VLA-4-mediatedreceptor

4andMAIR-II/CLM-4/LMIR2

immunoreceptor

regulate

inflammatory monocyte migration（トル様受容体 4 と MAIR-II/CLM-4/LMIR2 は VLA-4 を介した炎症性単球の移動を制御する。
）【著者名】

Naoya Totsuka, Yun-Gi Kim, Kazumasa Kanemaru, Kouta Niizuma, Eiji Umemoto, KeiNagai,Satoko Tahara-Hanaoka, Chigusa Nakahasi-Oda, Shin-ichiro Honda, Masayuki
Miyasaka, Kazuko Shibuya & Akira Shibuya【掲載誌】

Nature Communications (ネイチャー コミュニケーションズ)

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筑波大学 医学医療系・生命領域学際研究センター 教授〒305-8572 茨城県つくば市天王台 1-1-1
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