情報ご担当者様
2011 年 12 月
株式会社 山田養蜂場本社
み つ ば ち健 康 科学 研 究 所

山田養蜂場

研究成果を論文発表

レスベラトロール類を豊富に含むメリンジョはがんの血管新生を抑える―血管内皮細胞とマウスにて確認―
株式会社 山田養蜂場 （本社：岡山県鏡野町、代表：山田英生） は、予防医学の観点からレスベラトロール類を豊富に含むインドネシア原産の植物“メリンジョ注 1)”に着目して研究に取り組んでいます。この度、武庫川女子大学
や もり ゆ き お

く に ま さ か ずひろ

国際健康開発研究所所長 家森幸男教授および国政和宏研究員らとの共同研究により、メリンジョエキスが血管新生に関わる内皮細胞機能を抑制し、マウスにおいてがんの血管新生を抑制することを明らかにしました。本研究の成果は、国際学術誌 『Molecular Nutrition & Food Research, 55(11), 1730-4, 2011※1)』 に掲載されました。

がん細胞は増殖に必要な栄養素や酸素を補給するために新しい血管を作ります。これをがんの血管新生と言います。血管新生の抑制は、がんの増大や転移の抑制に繋がるため、がんの予防や治療に有効と考えられています。
また、長寿作用をもつといわれているトランスレスベラトロールは抗がん作用を発揮することが報告され注目を集めています※2)。

本試験ではメリンジョと、メリンジョに含まれるトランスレスベラトロー＊ルの二量体注 2)“グネチン C”の血管新生抑制作用を以下の方法で検討しました。
さ い た い じ ょうみゃ くないひ さ い ぼ う① 血管新生促進因子で活性化したヒト臍帯静脈内皮細胞注 3) (以下、血管内皮細胞) の内皮細胞機能 (細胞増殖、生体内の血管のように中が空洞の血管様構造に変化する管腔形成注 4))を、メリンジョエキスおよびグネチン C がどの程度抑制するか調べました。
② メリンジョエキスを 5%含む餌を与えたマウスで、がん細胞が誘導する血管新生がどの程度抑制されるか新生血管数を数え
図 マウスのがんの血管新生に対するることで調べました。
メリンジョエキスの抑制作用
n = 5 – 6, ＊p ＜ 0.05 (vs. 対照)① メリンジョエキスとグネチン C は、血管新生に関わる内皮細胞機能 (細胞増殖、管腔形成） を顕著に抑制しました。一方、グネチン C と同濃度のトランスレスベラトロールでは同様の作用は見られませんでした。
(詳しくは 3 ページ目の結果②をご覧下さい)② メリンジョエキスを 5％含む餌の摂取は、がん細胞が誘導する新生血管の数を有意に減少させました (図)。

メリンジョエキスは、血管新生に関わる内皮細胞機能やマウスにおけるがんの血管新生を抑制しました。さらに、グネチン C がトランスレスベラトロールよりも強力な血管新生抑制作用を有することを細胞レベルで明らかにしました。
これらの結果から、メリンジョエキスは、がんの予防に有効な食品である可能性が明らかとなりました。
＜本件に関するお問合せ先＞
株式会社 山田養蜂場 広報室 寺田、木村〒708-0393 岡山県苫田郡鏡野町市場 194
TEL:0868-54-1906（月～金 9:00～17:30、土日祝除く） /FAX:0868-54-3346/

http://www.3838.com

1参考資料

メリンジョエキスとレスベラトロール類の血管新生抑制作用

厚生労働省の統計によると、平成22年の日本人における死因の第1位はがんで、全体の29.5%を占めています。つまり、日本人の3人に1人はがんで亡くなっています。また、平成21年には、新生物 (がんと良性腫瘍)に年間3兆円を越す医療費がかかっており、がんが社会に与える影響は、生活の質や経済の面から非常に大きいものとなっています。

外科切除が不可能ながんの主な治療法としては、放射線照射および化学療法があります。これらの療法は、がん細胞を直接殺す方法ですが、がん以外の正常な細胞にも大きなダメージを与えてしまうため、副作用が大きな問題となっています。そこで、副作用を軽減させる治療方法として、がん細胞が誘導する血管新生を標的とした血管新生阻害剤が注目されています。
がんに見られる血管新生は、がん細胞が自らの増殖に必要な栄養分や酸素を補給するために、周辺の既存血管から新しい血管が作られる現象です。そして、成長したがんは、新しい血管を通り道にして全身へ転移することが知られています。従って、がんの血管新生を抑えれば、正常な細胞への影響をより少なくしつつ、がんの成長や転移を防ぐことができるものと期待されています。その為、血管新生抑制作用を有する食品の日常的な摂取は、がんの予防法として有効であると考えられます。
血管新生は、がん以外にも、肥満、動脈硬化性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症などの生活習慣病の進行に深く関わることがわかってきています。その為、現在では医薬品分野に限らず食品分野においても、生活習慣病の予防の観点から、血管新生抑制作用を有した食品成分の探索研究や健康長寿に向けた応用利用について、研究が重ねられています。

最近、長寿に関する疫学研究から、インドネシア を原産とし生命の樹と言われる植物メリンジョ (Gnetumgnemon L.) の種子が現地の人々の健康長寿に役立っている可能性が示されました。弊社は、武庫川女子大学
国際健康開発研究所と共同でこのメリンジョの研究に取り組んで参りました。これまでの研究で、メリンジョは、長寿作用が報告されたトランスレスベラトロールの二量体 (グネチン C) を豊富に含むこと、また、グネチン C ががん細胞の増殖を抑え、さらに、グネチン C はトランスレスベラトロールよりも強いがん細胞増殖抑制作用をもつことを見出し、学会報告して参りました※3）。
今回、予防医学的観点からがんの血管新生に着目し、ヒト臍帯静脈内皮細胞およびマウス血管新生モデルを用いて、メリンジョエキスとその構成成分であるレスベラトロール類 （グネチン C など） の血管新生抑制効果を検討しました。

【方法①】
がん細胞が産生する主要な血管新生促進因子 (血管内皮細胞増殖因子 (VEGF)注 5) 又は塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF)注 6)) 存在下で、血管内皮細胞（ヒト臍帯静脈内皮細胞） を以下のサンプルと共に 72
時間培養し、血管内皮細胞の増殖に対する作用を検討しました。

サンプル
メリンジョエキス(メリンジョ種子のエタノール抽出物)
グネチン C
トランスレスベラトロール濃度40μg/ml
5μM
5μM2【結果①】メリンジョエキスおよびグネチン C は、血管新生促進因子による血管内皮細胞の増殖を顕著に抑制しました。
一方、グネチン C と同濃度のトランスレスベラトロールでは、増殖抑制作用は認められませんでした (図１)。

＊

＊
＊

＊

図１ 血管内皮細胞の増殖に対するメリンジョエキスの抑制作用
n = 4，＊p ＜ 0.05 (vs. 対照)【方法②】血管新生促進因子存在下で、血管内皮細胞を以下のサンプルと共に 24 時間培養し、血管内皮細胞の管腔形成に対する作用を検討しました。

サンプル

濃度

メリンジョエキス(メリンジョ種子のエタノール抽出物)
グネチン C
トランスレスベラトロール

80μg/ml
10μM
10μM

【結果②】
メリンジョエキスおよびグネチン C は、血管新生促進因子が誘導する管腔形成を抑制しました。一方、グネチ
ン C と同濃度のトランスレスベラトロールは、管腔形成抑制作用は認められませんでした (図２)。

対照

メリンジョエキス添加

グネチン C 添加

ﾄﾗﾝｽﾚｽﾍﾞﾗﾄﾛｰﾙ添加

図２．血管内皮細胞の管腔形成に対するメリンジョエキス，グネチンＣの抑制作用3

【方法③】＊

マウスにメリンジョエキスを 5%含む餌を与え、メリンジョエキス摂取
4 日目にがん細胞 （マウス肉腫細胞株 S180 細胞） を背の皮下に移植し、摂取 9 日目に、背の皮膚にできた新生血管を観察しました。
3 mm 以上に伸張した新生血管の数を計測し、メリンジョエキスを添加しなかった通常食の場合と比較しました。
【結果③】
新生血管数は、通常食群で平均 5.2 本、メリンジョエキス入り通常食群で平均 2.3 本であり、メリンジョエキス 5％を含む餌の摂取は、移植したがん細胞が誘導する新生血管の数を有意に減少させました(図３)。

図３ マウスのがんの血管新生に対するメリンジョエキスの抑制作用
n= 5–6, ＊p＜0.05 (vs. 対照)

メリンジョエキスは、血管内皮細胞およびマウスにおいてがんの血管新生を抑制しました。また、メリンジョエキスに含まれる 5 種類のレスベラトロール類の血管新生抑制作用を検証した結果、トランスレスベラトロール二量体であるグネチン C がメリンジョエキスの血管新生抑制作用の中心的な成分であることが分かりました。さらに、グネチン C がトランスレスベラトロールよりも強力な血管新生抑制作用を有することを細胞レベルで明らかにしました。これらの結果から、メリンジョエキスは、血管新生を標的とするがん予防食品として有効である可能性が示唆されました。

※1 Kunimasa K, Ohta T, Tani H, Kato E, Eguchi R, Kaji K, Ikeda K, Mori H, Mori M, Tatefuji T, Yamori Y. Resveratrol
derivative-rich melinjo (Gnetum gnemon L.) seed extract suppresses multiple angiogenesis-related endothelial cellfunctions and tumor angiogenesis. Molecular Nutrition & Food Research , 55 (11), 1730-4, 2011.
① 国政和宏ら, メリンジョ (Gnetum gnemon L.) 種子由来レスベラトロール二量体の血管新生抑制作用, 日本薬学会第 131 年会 (静岡), 2011、② Kunimasa K, et al. Antiangiogenic properties of resveratrol dimers isolated
from ethanol extract of melinjo (Gnetum gnemon L.) seed. 第 69 回日本癌学会学術総会 (大阪), 2010、③ 国政和宏ら, インドネシア果実メリンジョから単離されたレスベラトロール 2 量体グネチン C の血管新生抑制作用, 第 82 回
日本生化学会大会 (神戸), 2009
※2 Fulda S, Resveratrol and derivatives for the prevention and treatment of cancer, Drug Discovery Today , 15 (17-18),
757-65, 2010
※3 柳原美弥子ら，インドネシア産メリンジョのがん細胞増殖抑制効果，日本農芸化学会 2009 年度大会 （福岡）, 2009

注１) メリンジョ・・・インドネシア原産のグネツム科の植物の一種。その実は赤や黄色、オレンジ色に染まり美しい姿を見せる。インドネシアでは古くから栽培され、種子、葉や花が食料として利用されている。特に、ドングリ大ほどのメリンジョの種子は栄養価が高く、炭水化物、タンパク質およびレスベラトロール類 (トランスレスベラトロール、グネチン C、グネモノシド A、グネモノシド D など) が多く含まれている。その有効性として、抗酸化作用や抗菌作用、抗炎症作用などが報告されている。
注２) 二量体・・・2 つの同じ種類の分子が結合した分子。グネチン C はトランスレスベラトロールの二量体。
注３) ヒト臍帯静脈内皮細胞・・・血管新生に対する基礎研究や創薬研究で幅広く使用されている細胞。ヒトの生体内における血管内皮細胞とほぼ同様の機能を示し、臨床に近い効果の検討法として優れている。
注４) 管腔形成・・・血管内皮細胞が新生血管を作る際のプロセスの 1 つ。血管内皮細胞が集まって生体内の血管のように中が空洞の血管様構造に変化する現象。従って、管腔形成の抑制は血管新生の抑制に繋がると考えられている。
注５) 血管内皮細胞増殖因子 (VEGF)・・・がん細胞やマクロファージにより産生される血管内皮細胞の強力な増殖因子。がんによる血管新生ステップの促進作用等を有することから、がん、動脈硬化性疾患、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患との関連が研究されている。がん患者の血清中では VEGF レベルの上昇が観察されており、がんの増殖・転移への密接に関与するものと考えられている。
注６) 塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF)・・・がん細胞やマクロファージにより産生される増殖因子。VEGF と同様に、がんによる血管新生ステップの促進作用等を有する。

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