2021/1/21

2021/1/21

今回の内容

医療統計学（３年）⑤2 一般線形モデル
 ロジスティック回帰モデル

回帰分析
北海道大学
横田 勲

医学統計学

12

例:ラットの反復投与実験

ヘモグロビン濃度の分布3 ある薬物Aの影響を調べるために、170

ラット40匹を10匹ずつの4群に分け、薬剤の静脈内投与を35日続けた
A2 : 薬物Aを5mg/kg

 A3 :薬物Aを10mg/kg

A4 : 薬物Aを20mg/kg

160

血中ヘモグロビン濃度

 A1 : 対照群

4150140

 反応:血中ヘモグロビン濃度 (mg/dl)

130 因子:薬物濃度（投与群）

120

 水準:A1, A2, A3, A4の4水準

110

3

A1A2

投与群

A3A44

線形回帰分析

一般線形モデル general linear model5

 対象者𝑘(= 1, … , 𝑛)に対する単回帰分析

 回帰分析のみならず、𝑡検定や分散分析も統一的に扱うことが可能

 𝑖番目の対象者の反応 𝑌 説明変数 𝑋

 𝑡検定の場合
 治療群が1のとき𝑋

 治療群、性別、年齢、血清マーカー、・・・ 回帰パラメータ 𝛼, 𝛽
 ランダム誤差 𝜀6= 1、群が2のとき𝑋 = 0

𝑌 =𝛼+𝑋 𝛽+𝜀 誤差𝜀 は期待値がゼロ∼ 𝑁(0, 𝜎 ) 以下の足し算を用いた方程式を置く

𝑌 = 𝛼+𝑋 𝛽+𝜀5Isao Yokota

612021/1/21

期待値をとってみよう
 群1である𝑘さん𝑡検定の場合

7𝑌 =𝛼+1×𝛽+𝜀𝑌

 群1全員の期待値（平均値）は、𝛼+𝛽+𝜀+ 𝛼+𝛽+𝜀𝑛+⋯8= 𝛼 + 𝑋𝛽 + 𝜀 𝛼:群2の平均値
 𝛽:群間差=𝛼+𝛽 𝛽 = 0であるかの検定が𝑡検定（∵ランダム誤差は期待値が0） 同様に、群2の期待値は、

𝛼+𝜀+ 𝛼+𝜀𝑛+⋯=𝛼78

一元配置分散分析の場合

バラツキ variation

9 治療群が4つ(1,2,3,4)あるならば、10 同じようなものを測定したはずなのに、

 治療群が1のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

値が異なってしまうこと

 治療群が2のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

 統計で問題にするのはこの「バラツキ」

 治療群が3のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

 治療群が4のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

 頻度流統計学では

測定値 ＝ 真値 ＋ バイアス ＋ 誤差
measurement

𝑌 =𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝜀𝛽biaserror

年齢・性別による影響
前治療による影響･･･

腎摘出術を受ける患者の真のeGFR= 𝛽 = 𝛽 = 𝛽 = 0であるかの検定が𝐹検定

9true value

10

バラツキの分解という観点モデルの構築11

 一般線形モデルでも同じ

 例えば、対照群との比較に興味があれば でも真値は分からない

Y = 𝛼+𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝜀

 そもそもあまり興味もない12

 𝑋 :治療群がA2の時だけ1、それ以外は0 とりあえず基準点を置いて、切片と呼ぼう 𝑋 :治療群がA3の時だけ1、それ以外は0 全てモデル因子で分解して、

 𝑋 :治療群がA4の時だけ1、それ以外は0切片を置かなくたっていい

測定値 ＝ 切片 ＋ モデル因子 ＋ 誤差
measurement

interceptmodel factor

𝑌= 𝛼 +𝑋 𝛽

11Isao Yokota

error+ 𝜀122

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解析結果の見方①

解析結果の見方②13

 解析ソフトSASの出力

 整形して14

治療群

推定値 95%信頼区間 両側P値

A2 vs A1A3 vs A1
A4 vs A1

-1.4
-5.2
-16.2

(-6.9, 4.1)(-10.7, 0.3)(-21.7, -10.7)

0.61
0.06
<0.01

 治療群A2はA1に比べ、ヘモグロビン濃度の平均の差は-1.4

治療群

推定値 95%信頼区間 両側P値

 A2のヘモグロビン濃度のほうが低い

A2 vs A1A3 vs A1
A4 vs A1

-1.4
-5.2
-16.2

 その信頼区間は(-6.9, 4.1)(-6.9, 4.1)(-10.7, 0.3)(-21.7, -10.7)

0.61
0.06
<0.01

1314

薬物濃度を連続量として扱う

回帰直線の推定1516 薬物Aを与えるごとに、どれだけヘモグロビン濃度は低下するか?
 A1～A4は0,5,10,20mg/kg投与

 薬物を1mg/kg増やすごとに、

 薬物増加に従い、ヘモグロビン濃度は-0.84mg/dLだけ変化

ヘモグロビン濃度は直線的に変化すると仮定

 𝑋は薬物Aの濃度として、モデルを構築

Y = 𝛼 + 𝑋𝛽 + 𝜀1516線形回帰モデル

例:単回帰分析17

 反応𝑌の変化を、

18

 水疱性角膜症の術前中心角膜厚説明変数（共変量）𝑋 で説明 説明変数が群（カテゴリカル）であれば、群間差が求まる

 説明変数が連続量であれば、1単位変化あたりの反応の変化が求まる

ID
1

年齢[歳]

術前中心角膜厚[μm]68760260964358727471792

5496376747757727508576579636491082741

1156725

Kinoshita S, et al. N Engl J Med. 2018; 995-1003.

17Isao Yokota

1832021/1/21

散布図

角膜厚と年齢の関連

19

中心角膜厚[μm]100020 直線的な関係があるか?
 年齢が1歳上がるごとに、角膜厚は平均的にどれだけ変化するか

 角膜厚と年齢の関係を表す

800

最も適切な直線を求めたい𝑦600
0=𝛽 +𝑥 𝛽 +𝜀

 𝛽 :切片 𝛽 :傾き4565

85

年齢

1920

残差平方和を最小に

最小二乗法

21

中心角膜厚[μm]1000∑𝑦 −𝑦 =∑ 𝑦 − 𝛽 +𝛽 𝑋を最小にする𝛽 , 𝛽

予測値𝑦 = 𝛽 + 𝛽 𝑥800 推定量や推定値について∑残差

観察値𝑦600
0452265∑=0=0

̂（ハット）を付すを解く

 一般的には𝑿 𝑿𝜷 = 𝑿 𝒀を解く85

 正規方程式

年齢2122単回帰の場合連続量の回帰モデル23

 ① 𝑦と𝑥の平均をみつける ここまで扱った反応𝑌は連続量のみ

 ② 平均値を中心に直線を回転し、 反応あり／なしのような二値データや、人時間データでも行いたい残差平方和最小となる場合をみつける

23

Isao Yokota

24244

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効果の指標

2つの治療法を比較する
1800名の観察研究

25

 治療(曝露)効果の方向や大きさの表現

指標
リスク、割合オッズ率
ハザード差の指標
リスク差率差

治療法
試験治療
標準治療
合計比の指標リスク比
オッズ比率比ハザード比26

イベントあり イベントなし
22 (2.2%)
20 (2.5%)
429787801758

合計10008001800

 標準治療に対する試験治療の
 リスク差:2.2% − 2.5% = −0.3%
 リスク比:2.2%⁄2.5% = 0.88
 オッズ比:25⁄⁄= 0.877 … ≈ 0.88

26

リスク差の回帰モデル①

リスク差の回帰モデル②27 一般線形モデルで行ったら?

𝑦 t検定のように回帰係数を平均値の差と28∼ 𝐵𝑖𝑛(𝑛 , 𝑝 ) アウトカムは二項分布に従うなるようモデルを作れたし・・ 今は𝑛 アウトカムは連続量ではなく、=1

 イベント発生確率が𝑝

イベントあり／なしの二値

𝐸 𝑦

 アウトカムは二項分布に=𝑛𝑝

 今は𝑦 の期待値がイベント発生確率𝑝従うと考えたほうが自然𝑝

=𝛽 +𝑥 𝛽 𝑥 :試験治療なら1、標準治療なら02728

リスク差の回帰モデル③
パラメータ

推定値

(95%信頼区間)

𝛽
𝛽

0.025
-0.003(0.014, 0.036)(-0.017, 0.011)

一般化線形モデル generalized linear model29

 アウトカムが指数型分布族に従う
 正規分布、二項分布、Poisson分布など

 分布を表現する正準パラメータ𝜃について𝑔 𝜃 = 𝑿𝜷 𝑔(⋅) リンク関数

 試験治療により、イベント発生が-0.3%(95%Cl: -1.7%, 1.1%)だけ減る
 NNTは.

30

 リスク差モデルではそのまま𝑔 𝜃≈ 333=𝜃

 割合の差の検定に基づく信頼区間と同じ

29

Isao Yokota

3052021/1/21

分布とリンク関数の組合せ
分布
リンク関数 効果の指標
二項
恒等
リスク差
二項
対数
リスク比
二項 / 多項 ロジット
オッズ比
恒等率差
Poisson
対数率比
Poisson
指数
対数
ハザード比
二項
プロビット

指数関数・対数関数

31

別名

 log 𝐴 × 𝐵

32= log 𝐴 + log 𝐵 対数の底は𝑒であり、通常省略
 比のモデルは掛け算モデル

ロジスティック回帰

対数変換すれば足し算モデルになる 線形モデルで表現できる

Poisson回帰
指数回帰
プロビット回帰=𝐴𝑒=𝑒 ×𝑒 以降、𝑒• 医学研究ではCox回帰を用いたハザード比推定がほとんど• イベント割合が極端に低い場合に向かない、効果指標がないといった理由でプロビット回帰はあまり使われない31𝑒のことをexp 𝑎と表記する

 exp(𝑎 + 𝑏) = exp 𝑎 × exp 𝑏

32

1800名のデータロジスティック回帰の例33

 年齢でサブグループ化

オッズ 75歳以上
治療法
試験治療
標準治療

イベントあり イベントなし
18 (3.0%)
6 (6.0%)582
94

 logit 𝑝

合計
600100 75歳未満
治療法
試験治療
標準治療

イベントあり イベントなし
4 (1.0%)14 (2.0%)

34

396
686

= log

=𝛽 +𝑥 𝛽 +𝑥 𝛽𝑥:試験治療なら1、標準治療なら0𝑥:75歳以上なら1、75歳未満なら0 交互作用項は含めていないので、合計年齢によらず治療効果は同じという仮定

400
700

33

34

ロジスティック回帰分析結果

年齢を調整した治療のオッズ比

35

オッズ比 (95%CI)
𝜷(95%CI)
切片-3.89 (-4.38, -3.40)
𝑥 ;治療 -0.72 (-1.44, 0.01)
0.49(0.28-1.01)
𝑥 ;年齢 1.13 (0.40, 1.86)
3.10(1.50-6.49)

オッズ
試験治療
標準治療

 治療のオッズ比とその信頼区間

𝑒 .
𝑒 .
𝑒 .

35

Isao Yokota

36

オッズ = exp 𝛽 × exp 𝛽 × exp{𝛽 × 75歳以上 }log オッズ = 𝛽 + 𝛽 × 試験治療 + 𝛽 × 75歳以上= exp(−0.72) = 0.49
= exp −1.44 = 0.28
= exp 0.01 = 1.01

75歳未満

75歳以上

exp(𝛽 + 𝛽 )exp(𝛽 )

exp(𝛽 + 𝛽 + 𝛽 )exp(𝛽 + 𝛽 )75歳未満でのオッズ比
exp 𝛽 + 𝛽
= 𝐞𝐱𝐩 𝜷𝟏
exp 𝛽

75歳以上でのオッズ比
exp 𝛽 + 𝛽 + 𝛽= 𝐞𝐱𝐩 𝜷𝟏exp 𝛽 + 𝛽366

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練習問題

まとめ37

 75歳未満で試験治療を受けた人に対する 一般線形モデル

75歳以上で標準治療を受けた人のイベント発生オッズ比は?

37

Isao Yokota38 ロジスティック回帰モデル
 比のモデルでは対数をとって足し算モデルに

387