2022 APRIL
No. 623

第 68 巻 第 2 号（通巻 623 号）2022 年（令和 4 年）4 月

挨拶・巻頭言ポストコロナへの挑戦.................................. 笹 川 千 尋（ 2 ）レビュー
マクロファージ病理学
第 3 回：マクロファージと肝毒性（その 1）.................................. 山 手 丈 至（ 3 ）腸内菌叢と感染症研究..................................平 山 和 宏（10）記録
学会発表演題 ...................................（16）

おしらせ
編集後記 ..........................................（16）日生研たより

2（20）

ポストコロナへの挑戦
笹川千尋

コロナ禍も 3 年目に入りパンデミックの収束を期待する報道も増えつつありますが、「大自然を見く
びってはならない」との教訓を改めて思い知らされる日々が続いています。世界はコロナ禍に加え、今この拙文に筆を入れている最中にも、大国の覇権主義による国際的な抗争（戦禍）の危機が迫り、二つの “禍” に翻弄される日々に遭遇している虚しさを感じます。いずれも、人間社会が引き起こした惨禍として歴史に長く記されるでしょうが、世界の人々が互いに助け合い速やかに克服されることを願うばかりです。
禍 の歴史を見ると、惨禍においては科学・技術の革命的進歩が見られます。過去 2 年半に及ぶコロナ禍でも、従来の価値基準では予測できなかった破壊的技術、すなわち「破壊的イノベーション」を間近に多く見ることができます。医療に革命をもたらした「破壊的イノベーション」として、新型コロ
ナウイルス mRNA ワクチン（RNA ワクチンと略す）があげられます。世界中の人々に接種され「コロナ禍で神がヒトに与えた宝物」とも言われる RNA ワクチンは、ワクチン学にパラダイムシフトをもたらしましたが、ご存知のようにヒトや動物用ワクチン開発では、基礎研究から 20 年以上の歳月を費やして開発・承認されることは珍しいことではありません。RNA ワクチン開発もこの例に漏れません。
開発者達は、従来のワクチン概念に埋没することなく、一心に「真髄をつく基礎研究は応用に繫がる」の格言を信じて幾多の難関を克服し、安全性と有効性に優れた RNA ワクチンを作り上げ、多くの人命を救ったことには驚嘆させられます。
一方で、コロナ禍の社会活動でも様々なイノベーション（変革・新機軸）が起こり、新たな価値が生み出されていることにも気付かされます。パンデミックで対面会議や打ち合わせが制限され、在宅勤務も増えた結果、Web による会議がすっかり定着しました。即ち、情報やコミュニケーションのアナロ
グからデジタルへの急激なシフトが世界中で起こりました。それに伴い「ニューノーマル（新しい常態）時代」における人と組織のあり方にも急激な変革がもたらされています。同時に製造業界でも「サプライチェーン戦略の抜本的な見直し」や、「カーボンニュートラル（脱炭素社会）に伴うグリーン成長戦略」等、新たな分野においてパラダイムシフトをもたらす破壊的イノベーションがグローバルな規
模で、急ピッチに進行していることを見ることができます。さらに第 5 次産業革命の担い手となる、例
えば AI・ビッグデータを駆使したデータサイエンス技術とバイオテクノロジー・医療技術・ゲノム医療の融合、メタバース（バーチャル空間）によるイベントやマーケティング戦略等の到来も、このコロナ禍で一挙に縮まったと言われています。
さて冒頭にも触れたポストコロナの到来までに解決すべき命題でもある「新型コロナウイルスはどこからきてどこに向かうのか？」の研究においても、獣医学、微生物学、疫学、数理統計学、情報生命科学などの新進気鋭の研究者により新たなパラダイムが生まれつつあります。鳥インフルエンザやアフリカ豚熱をはじめとするグローバルな新興・再興感染症の包括的対策につながるイノベーションも、彼らからもたらされることを願ってやみません。
（所長）

68（2）
，2022

3（21）

レビュー

マクロファージ病理学
第 3 回：マクロファージと肝毒性（その 1）
山手丈至（大阪府立大学名誉教授）
タンパク質や核酸を破壊し、その結果細胞が傷害さはじめに（毒性とは……）れる。化学物質による細胞毒性は、母化合物やその中「日生研たより」の読者の方には、「感染症」・「ワ間代謝物により細胞の構成成分（膜、核酸、小器官）クチン」がキーワードとなる職域の方が多いかと拝が傷害されることで生じる（図 1）。もちろんそれぞ察します。
「毒性」と聞くと異分野のイメージをもたれ複雑なメカニズムは存在するが、微生物も化学物れるかもしれません。しかし、よくよく考えると、細質も細胞を傷害するという点においては同じである。

菌は、LPS（リポポリサッカライド）のような内毒素

さらに、微生物では、感染するとまず自然免疫が、や、ジフテリア毒素などの外毒素を産生することで、その後獲得免疫による液性免疫と細胞性免疫が働き、そしてウイルスは感染細胞に侵入・増殖することで感 染 防 御 が 機 能 す る。そ れ に は、微 生 物 由 来 の

化学物質
母化合物

③

①

代謝酵素

シトクロームP450など

中間代謝物

②

細胞傷害
クッパー細胞
グリソン鞘；
間質樹状細胞
ピット細胞（門脈 ‑ 肝関門）膜

ミトコンドリアDNA

細胞膜 リソソーム膜

ATP↓

Ca²＋流入 ↑自己融解↑

活性酸素種↑

細胞周期
停止
形質転換

オートファジー処理能力
ＤＡＭＰｓ（HMGB ‑1など） ‑ TLRs / RAGE

M1/M2マクロファージ分極化
炎症誘導（自然免疫）

この過程で抗原性獲得？
（獲得免疫）

局所・全身への悪影響
；作用方向

図1

化学物質誘発肝毒性の発現メカニズム（本文参照）；相互に関連日生研たより4（22）PAMPs（pathogen – associated molecular patterns）
が一役を演じる。一方、化学物質では、その曝露に1．肝発生過程の肝マクロファージの特性

よ り、傷 害 さ れ た 細 胞 か ら、DAMPs（damage –ラットの肝発生過程に出現するマクロファージのassociated molecular patterns）が放出される。DAMPs

特性を解析した。その結果、胎子では、CD68 発現は自然免疫を誘導することで炎症反応を導く。さらM1 型（いわゆる原始 / 胎生マクロファージ）が数には、その機序は未だ不明な点は多いが「薬物アレ多く出現し、肝造血で役割を終えたアポトーシス小ルギー」が惹起されることがある。特に、ペニシリ

体を貪食することで、肝臓の組織発生に係わること

ン系やセフェム系の抗生物質は、獲得免疫が係わるが分かった。また、生後においては、M1 型は減じアナフィラキシーを誘起する恐れがある。微生物やるが、代わって CD163 発現 M2 型が出現しはじめ、化学物質が引き起こすこのような免疫応答は、傷害

肝組織が完成する生後 15 日ごろまで増加した。組

局所のみならず、さらには、全身に悪影響をもたら織形態の形成に伴い CD163 発現 M2 型は、類洞にすことがある（図 1）。

沿って配列し、いわゆるクッパー細胞として機能しさて、前置きが長くなったが、肝固有のマクロはじめた。なお、クッパー細胞には脂質代謝と関連

ファージ（クッパー細胞やグリソン鞘間質樹状細する CD204 の発現も認められた。MHC クラス II胞）は肝構成細胞の約 20％を占め、解毒、異物除去、発現マクロファージも生後出現しはじめるが、そのそして増殖因子を産生することで、生体の恒常性維増加は一過性で、肝臓の組織形態が完成するのに伴持に係わっている。化学物質の多くは、肝臓で代謝い減少し、成体の肝臓ではそのほとんどがグリソンされることから、肝マクロファージの機能異常は恒鞘に分布した。これは、間質樹状細胞として機能す

常性の破綻を招く。しかし、肝毒性の研究の多くは、る。新生子期に出現するマクロファージは CSF – 1

化学物質の母化合物（図 1 の①）やその中間代謝物

や IGF – 1 を産生することで細胞分化や組織の成熟（②）の毒作用に焦点が置かれ、化学物質と生体がを促すとされる［2, 3］。

織りなす現象、すなわち肝マクロファージが係わる

すなわち、肝発生過程で出現するマクロファージ

生命現象（③）に基づいた肝毒性の発現機序に関すは、胎生期には貪食活性の高い CD68 発現 M1 型が、る 研 究 は ほ と ん ど 行 わ れ て い な い［1］。マ ク ロ

新 生 子 期 に は、ク ッパ ー細 胞 と な る CD163 発 現ファージは、自然免疫にも獲得免疫にも係わる細胞M2 型と、樹状細胞として機能する MHC クラス II群である。

発現抗原提示細胞が機能し、肝臓のモデリングが進

第 3 回では、肝臓の恒常性維持と、化学物質によ展することが示された。肝発生の過程に依存してマる肝毒性に関与するマクロファージの機能特性につクロファージ機能が異なることが分かった［2, 3］。

いて、M1/M2 分極化の観点で解析した研究成果を基に「その 1」と「その 2」に分けて紹介する。「その 1」では、肝恒常性維持と、化学物質による急性2．肝マクロファージと恒常性維持

肝障害に係わるマクロファージ機能について、「そラットに毒性のないリポソームを投与すると、その 2」（次号）では、クッパー細胞を介した肝毒性と、れを貪食した CD163 発現クッパー細胞は増数し、肝硬変などの慢性病変に出現するマクロファージの細胞質が肥大化した。一方、リポソーム包含クロド

役割について紹介する。

ロネートを投与するとそれを貪食したクッパー細胞
は、クロドロネートの毒性でアポトーシスにより枯68（2），20225（23）渇した。興味ある所見として、肝逸脱酵素である
AST と ALT の値は、リポソームによるクッパー細胞活性化状態では低下し、クロドロネート投与によるクッパー細胞枯渇下では増加した。どちらの状態（クッパー細胞の活性あるいは枯渇）においても、肝細胞には形態学的な異常はみられなかった。すな
わち、肝マクロファージ、特にクッパー細胞は、肝逸脱酵素のクリアランスに係わることが示された［4, 5］。クッパー細胞の機能状態を把握しておくことは肝毒性における血液生化学的な解析結果を評価

写真 2

M1 型 CD68 免疫陽性細胞

写真 3

M2 型 CD163 免疫陽性細胞する上で重要である。

3．‌化
 学物質誘発肝障害に出現するマクロファージの特性
3 – 1．チオアセトアミド（TAA）誘発ラット肝障
害；TAA は、薬物代謝酵素である CYP2E1 や flavincontaining monooxygenase（FMO3）により生成された中間代謝物が肝毒性を惹起する。投与後 10 時
間では異常はみられないが、投与後 1 日で肝小葉中心性の凝固壊死を誘起（写真 1）し、1 日と 2 日で炎症細胞が浸潤し、3 日と 5 日には線維化が生じ、

日と 2 日で増加した。TAA 誘発肝障害では、M1 型

7 日までには肝細胞は再生し、修復した［6 – 8］。

と M2 型 が 同 時 に 出 現 し て い た。CD68 は、リ ソ

3 – 1 – 1．M1/M2 型マクロファージの出現；このソーム膜に位置し、その発現の増強は活発な貪食活

病態推移において、CD68 発現 M1 型（写真 2）と性の指標とされる。貪食能に加え、CD68 発現 M1

CD163 発現 M2 型（写真 3）は、どちらも投与後 1型は、炎症誘導に係わるとされる。CD163 は、ヘモグロビン–ハプトグロビン複合体のスカベン
ジャーレセプターで、それを発現する M2 型は抗炎症作用と修復性線維化に関与するとされる（図 2）。
さらに、傷害部位に出現するマクロファージの機
能特性を二重免疫染色で解析したところ、MHC ク
ラス II と Iba – 1 を発現するマクロファージは M1型に、CD204 と galectin – 3 発現マクロファージは
M2 型に、それぞれ優位に分極していることを見出した。MHC クラス II 発現は抗原提示能と関連し、Iba – 1 はアクチン架橋に基づく細胞の遊走能に係わ

写真 1

肝小葉中心性凝固壊死（HE 染色）る。また、CD204 はスカベンジャーレセプタータ

日生研たより

6（24）イプ A で、マクロファージの泡沫化（脂質の取り

NK 細胞（肝固有のピット細胞）が、顕著に増加し込みと代謝）に係わるとされ、galectin-3 はレクチ活性化していることが示された。また、M1 型とンファミリーに属する糖結合タンパク質で、マクロM2 型の誘導に係わるそれぞれ IFN –γと IL – 4 のファージへの分化誘導や、TGF –β介在性の筋線維発現が、投与後 10 時間のポイントですでに有意に芽細胞の形成と膠原線維の産生を促すとされる。

増加していることも示された。肝臓の血行動態におM1 型あるいは M2 型のマクロファージには多彩ないて、門脈血はグリソン鞘にある小葉間静脈を経て、機能が備わっていること、そしてその機能特異性は

類洞を経由し、中心静脈に流入する。すなわち、投免疫組織化学的に評価できることが示された［6 – 8］
。 与された化学物質は、グリソン鞘とその周辺にある
3 – 1 – 2．
「門脈 – 肝関門」と肝毒性；TAA 誘発肝

既存の間質樹状細胞（MHC クラス II 発現）や CD204

障害では、投与後 1 日で小葉中心部に肝細胞の凝固

細胞、そしてピット細胞により異物としてまず認識

壊死が誘起されるが、投与後 10 時間では組織学的されている可能性が示された。その結果、活性化しな異常は未だ生じていない。実際、小葉中心部にはたそれら細胞から IFN –γや IL – 4 が産生され、そM1/M2 型マクロファージの浸潤も認められない。

の後に続く小葉中心性の肝細胞傷害部位に CD68 発

しかし、詳細な解析を進めたところ大きなイベント

現 M1 型と CD163 発現 M2 型のマクロファージをがグリソン鞘を中心に生じつつあることが分かった。 それぞれ誘導していると考えられた（図 2）。
それは、グリソン鞘と門脈周囲領域において、投与

グ リ ソ ン 鞘 に は MHC ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ

後 10 時 間 で、CD68 発 現 M1 型 や CD163 発 現 M2

ファージやピット細胞が通常存在している。これら型のマクロファージの出現はみられないにも拘わら

細胞は「門脈‐肝関門」として自然免疫の機能を果ず、MHC ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ フ ァージ と CD204

たしている可能性が考えられた（図 1）。また、投発 現 マ ク ロ フ ァージ、さ ら に granzyme B 発 現 の

与 後 10 時 間 で は、M1 型 因 子 で あ る TNF –α や傷害細胞
DAMPs（HMGB‑1）

M1（CD68）

TLRs / RAGE

マクロファージ

グリソン鞘；
間質樹状細胞
ピット細胞
図2

炎症誘起
貪食活性
組織傷害

IL- 10, IL- 4,
IGF- 1,TGF- β

炎症抑制
線維化
組織修復

単球由来（CCR2）
クッパー細胞由来

M2（CD163）

誘導因子産生
M1：IFN‑γ
M2：IL‑4

TNF‑α, IFN‑γ,
IL‑6, IL‑1β, MCP‑1,
ROS（活性酸素種）

M1 型（CD68）

傷害

炎症

M2 型
（CD163）修復（線維化・再生）

小葉中心性肝細胞傷害

小葉中心性肝細胞傷害部位に出現するマクロファージの特性（本文参照）

68（2），20227（25）IL – 6 もすでに増加しており、MHC クラス II 発現

効果的に機能することが肝細胞傷害後の組織修復に

マクロファージが M1 型として機能しはじめている

おいて重要であることが分かった。これは、また、可能性がある。一方、抗炎症作用や線維化に係わる

マクロファージ機能に依存し肝毒性の病態が修飾さ

M2 型 因 子 で あ る IL – 10 や TGF –β の 発 現 は、れることを意味する（図 1 の③）［10］。

CD163 発現 M2 型の増加に伴い投与後 2 日と 3 日

3 – 1 – 4．ダメージ関連分子パターン（DAMPs）とに上昇しており、その後の修復性の線維化を誘導し肝毒性；DAMPs は、生理的状態の細胞内に存在すていると考えられた（図 2）［8］。

る低分子の総称で、細胞が傷害されることで細胞外3 – 1 – 3．マクロファージ枯渇条件下での肝障害；に放出され TLRs などの自然免疫に係わる受容体をクロドロネートの投与は、クッパー細胞やグリソン介して炎症を誘導すると考えられている。DAMPs

鞘間質樹状細胞など、肝マクロファージのほとんどに は high mobility group box（HMGB – 1 と – 2）、を枯渇させる［6, 9］。クロドロネート前処置による

S100 proteins や heat shock proteins な ど が あ る

肝マクロファージの枯渇状態での TAA 誘発肝障害［11］。そこで、TAA 誘発肝障害で増加することをの病態を解析した。その結果、TAA により生じる確認した HMGB – 1 に注目して解析したところ、正肝小葉中心性の凝固壊死が遷延し、その部位に出現

常肝細胞では HMGB – 1 は核内に位置しているが、す べ き CD68 発 現 M1 型 と CD163 発 現 M2 型 の マ

TAA 投与後 10 時間においては核から細胞質に移行

クロファージは、どちらもほとんど観察されなかっしはじめ、投与後 1 日では傷害された肝細胞の細胞た。すなわち、クロドロネート投与により傷害部位

質に数多く認められた。また、TLR – 4 の発現増加の炎症反応が抑制されていた。さらには、遷延したも 確 認 さ れ た［11］。こ れ ら 所 見 は、放 出 さ れ た

凝固壊死部位に異栄養性石灰沈着が生じ、肝細胞はHMGB – 1 が TLRs を介して炎症誘導に係わってい再生できず元の組織に復することはなかった（写真る可能性を示唆する［11, 12］。そこで、TAA 投与

4）。これは M1 型の枯渇による傷害組織の異物除去

直後に、HMGB – 1 中和抗体を処置することで TAA

作用の欠失と、M2 型が機能していないことによる誘発の肝毒性の病態を解析したところ、中和抗体投

線維原性因子の産生低下による修復性線維化の欠如

与群において、TAA 投与の中和抗体非投与群に比が、肝細胞傷害後の治癒帰転を阻害していると考え較し、肝逸脱酵素の低下、マクロファージ反応の軽られた。すなわち、M1 型と M2 型が適切な時期に減、M1 型炎症性サイトカイン（IL – 6）の減少がみられ、さらには、初期の炎症細胞として誘導される
好中球やその遊走因子であるケモカイン CXCL1 の発現も抑制されていた。すなわち、HMGB – 1 中和抗体の投与により炎症反応が減じることで TAA 誘発肝障害の程度が軽減されたことが示された。傷害肝細胞から放出される HMGB – 1 は炎症誘導のトリガーとして機能している可能性がある（図 1 と図 2）。
3 – 2．アセトアミノフェン（APAP）誘発ラット
肝障害；上述するように TAA 誘発肝障害の形成にはマクロファージが重要な役割を演じること、そし

写真 4

異栄養性石灰沈着（HE 染色）て、M1/M2 分極化によりその病態を評価できるこ8（26）

日生研たよりとを明らかにした。そこで、肝毒性を有する別の化あった［6, 13］。一方、CD163 発現 M2 型では、CCR2

学物質である APAP を用いてマクロファージ機能を共発現する細胞は少なく、CD163 発現 M2 型ののさらなる解析を加えた。

多くは元来 CD163 を発現するクッパー細胞に由来

3 – 2 – 1．APAP 投与による肝障害；APAP は解熱すると考えられた。また、二重免疫染色により、鎮痛剤として臨床的に広く利用されているが、誤っTAA 誘発肝障害と同様に、MHC クラス II と Iba – 1て過剰に摂取すると肝障害を惹起する。APAP は、

発現マクロファージは M1 型に、CD204 発現マク

CYP2E1 により代謝された中間代謝物の N – アセチ

ロファージは M2 型に分極していた［13］。

ル – p – ベンゾキノンイミン（NAPQI）がタンパク

3 – 2 – 3．HMGB – 1 とオートファジー；HMGB – 1

質成分と共有結合することで肝細胞傷害を惹起する。

のタンパク質発現は投与後 10 時間で増加した。実NAPQI はグルタチオンの欠乏状態で毒性が増強す

際、投与後 10 時間と 1 日では肝細胞の核から細胞ることから、グルタチオン機能が低下する絶食状態

質に移行する HMGB – 1 顆粒が観察された。DAMPsのラットに APAP を投与することで肝障害を誘発の受容体としてよく知られている TLR – 2 と TLR – 4

することに成功した。これまで、APAP 肝障害は感には大きな変動はなかったが、投与後 10 時間にお受性の高いマウスモデルが利用されていたが、ラッ

い て、TLR – 9 と、TLRs の シ グ ナ ル 系 列 の ア ダ プ

トで有用な肝病変を作製できたのはこれが初めてでターである MyD88 の発現が増加した。TAA 誘発肝ある［13］。

障害と同様に HMGB – 1 が起炎因子として起動してAPAP 投与によるラットの肝病変は、投与後 10いることが示された。オートファジーは、細胞内に時間では著変はないが、投与後 1 日に肝逸脱酵素の生じた DAMPs 等の不要物を処理することで、細胞上昇を伴う小葉中心性の肝細胞凝固壊死と炎症細胞の恒常性維持に係わる［13, 14］。そこで、APAP 誘

浸潤がみられ、2 日には炎症反応がより進み、投与発肝障害でのオートファジーの特性を解析した。そ後 3 日では修復性線維化が生じ、5 日までには回復の結果、投与後 10 時間において、オートファゴゾー

した。肝小葉に生じる病態の推移は TAA 誘発肝病

ムのマーカーである LC3B と、HMGB – 1 をリガン

変と同様であった［13］。

ドとしてオートファジーを促進する受容体 RAGE

3 – 2 – 2．M1/M2 型マクロファージの出現；CD68（糖 化 最 終産 物 受 容 体）が 増 加 して い た。ま た、

発現 M1 型は投与後 1 日と 2 日に、M1 型関連因子

LC3B 免疫染色陽性のオートファゴゾームは、通常（IFN –γ、MCP – 1、TNF –α、IL – 6）の増加を伴いは肝細胞質において微細顆粒状に検出されるが、傷出現した。CD163 発現 M2 型は投与後 2 日と 3 日

害肝細胞では大型で空胞状の異様な形態のオートに増加した。M2 型は M1 型よりやや遅れて増加しファゴゾームが散見された。これは、オートファていたが、M2 型関連因子である IL – 4、IL – 1β とジーの機能破綻を示唆する所見かもしれない［13］。

TGF –βは投与後 1 日と 2 日にすでに増加していた

3 – 2 – 4．APAP 誘 発 ラ ット 肝 障 害 の 発 現 機 序；ことから、APAP 誘発肝障害では、TAA 誘発肝障害

TAA と同様に、APAP 誘発肝障害においても、肝小と同様に、M1 型と M2 型がほぼ同時に機能してい葉中心性に生じた凝固壊死部位に、CD68 発現 M1ることが示された。

型が出現し傷害細胞の貪食と炎症誘導が、そしてなお、CD68 発現 M1 型は、そのほとんどが CCR2

CD163 発現 M2 型による抗炎症作用と修復性線維（単球系マーカー）を共発現しており、かつそのリ化が進むことで、肝組織が再生した（図 2）。また、

ガ ン ド で あ る MCP – 1（CCL2）や CCL7 の 増 加 がこれらマクロファージの出現に先立ち HMGB – 1 と68（2），20229（27）その受容体である TLR – 9 と RAGE の発現上昇がみM1 型と、クッパー細胞から誘導される CD163 発られた。HMGB – 1 は、TAA 誘発肝障害と同様に炎

現 M2 型が、瞬時に効率よく機能することで良好な症のトリガーとして機能している可能性がある。まリモデリングが成立するものと考えられた（図 2）。

た、HMGB – 1 の出現に伴い、オートファジーが起動していることが分かった。神経変性疾患や免疫疾患など様々な病態においてオートファジーは重要な

5．肝毒性評価手法の緻密化（図 1）

役割を担うことが報告されている［14］。肝毒性の化学物質の多くが肝臓で代謝される。クッパー細初期誘導におけるオートファジーの詳細な役割はさ

胞は肝逸脱酵素のクリアランスに係わっていること

らなる研究が必要であるが、異常な形態を示すオーから、肝細胞自体に影響を与えない化学物質であっトファゴゾームが観察されたことから、「DAMPsても、クッパー細胞に直接的な影響を及ぼし、その（HMGB – 1）– オートファジー – M1/M2 マクロファー

結果肝逸脱酵素が変動する可能性がある。化学物質

ジ分極化」を軸にした生体反応が、APAP 誘発肝毒の特性として、クッパー細胞への影響があるのか否性の発現メカニズムに関与していると考えられたかを把握する試験が必要となる。また、これまでの

（図 1）
。

毒性試験では、母化合物（図 1 の①）やシトクロー
ム P450 などの薬物代謝酵素により生成される中間代謝物（②）により惹起される肝細胞への毒作用の4．プロメテウスの肝臓みが評価されていた。しかし、クロドロネート前処

ギリシャ神話に登場するプロメテウスは岩山で磔

置により M1 型と M2 型のマクロファージを枯渇さの刑に処せられ、その際に鷲エトンに生きながらにせると TAA 誘発肝病変が増悪したように、化学物して肝臓を啄まれるが、不死である彼の肝臓は夜中質による病態は、出現するマクロファージの状態には再生したとされる。肝組織の強い再生力は紀元（機能）に依存し大きく修飾される（③）
。この M1/

前より知られていたようである。前号（第 68 巻・M2 型マクロファージの病変部位への初期誘導には第 1 号）で紹介した皮膚と心筋の創傷治癒（マクロ「門脈 – 肝関門」として機能しているグリソン鞘既存

ファージ病理学第 2 回）では、組織傷害後 M1 型がの間質樹状細胞（MHC クラス II 発現）やピット細まず現れ、その後数日遅れて M2 型が誘導されると胞が係わっている可能性がある。また、傷害細胞かともに肉芽組織が形成されはじめ、器質化による線ら放出される DAMPs、特に HMGB – 1 が炎症のト維化が生じつつその構成細胞が減じ、組織が修復さ

リガーとなっている可能性も示され、それには、れる。傷害の程度や範囲にもよるが、この皮膚と心オートファジーの機能異常が関与していると考えら筋の創傷治癒の過程には数週間を要する。この過程れる（図 2）。生体反応としての「DAMPs（HMGB –で、M1 型と M2 型のマクロファージは、出現時期

1） – オートファジー – マクロファージ M1/M2 分極に応じ、明確な役割分担（分極化）（図 2）を担い、化」を軸にした新たな解析手法の構築は、肝毒性評

それらが効果的に機能することで組織が復する。今

価の緻密化に繫がると考える［15］。

回紹介した TAA と APAP 誘発の肝障害では、「細胞傷害⇒炎症⇒線維化⇒修復」が数日以内で完了した。
まさに「プロメテウスの肝臓」である。これは、肝細胞傷害部位に、単球から動員される CD68 発現まとめ
肝マクロファージは、肝臓の組織発生や恒常性維日生研たより10（28）

持に重要であること、そして化学物質誘発の肝病変

1 – 6208 – 162 – 7. Nova Scientific Publication Inc.

はマクロファージの M1/M2 分極化に基づいて評価

2. Golbar Md., et al. 2012. Exp Toxicol Pathol, 64 : 1 – 8.

で き る こ と を 示 し た。ま た、そ の よ う な マ ク ロ

3. Matsuyama S., et al. 2018. J Toxicol Pathol, 31 : 207 –ファージの起動には、「門脈 – 肝関門」構成細胞や、212.

傷害肝細胞から放出される DAMPs、特に今回紹介

4. Pervin M., et al. 2016. J Toxicol Pathol, 29 : 139 – 44.

した HMGB – 1 が、そのトリガーとして関与してい5. Pervin M., et al. 2016. Exp Toxicol Pathol, 68 : 113 –る可能性が示された。このような肝マクロファージ124.

の反応には自然免疫が係わっている。しかし、この6. Mori Y., et al. 2009. Toxicol Pathol, 37 : 463 – 73.

過程で抗原性を獲得するような物質（非自己）が生

7. Wijesundera K. K., et al. 2013. Exp Toxicol Pathol, 65 :じれば、獲得免疫が誘導され、薬物アレルギーが惹起される可能性がある（図 2）。肝マクロファージ（クッパー細胞や間質樹状細胞）は多種多彩な機能

799 – 808.
8. Wijesundera K. K., et al. 2014. Histol Histopathol, 29 :497 – 511.

を有することから、肝毒性に係わるマクロファージ

9. Pervin M., et al. 2018. Toxicol Pathol, 46 : 540 – 552.

の機能特性についてはさらなる解析が必要である。

10. Golbar Md., et al. 2016. Toxicol Pathol, 44 : 246 – 58.

次号では、「その 2」として、肝固有のマクロファー

11. Kuramochi M., et al. 2016. Exp Toxicol Pathol, 68 :ジであるクッパー細胞への影響を介した肝毒性と、471 – 477.

肝硬変や胆管線維症に関与するマクロファージ機能

12. Kuramochi M., et al. 2021. J Vet Med Sci, 83 : 390 – 396.

について紹介する。

13. Tsuji Y., et al. 2020. Int J Mol Sci, 21 : 8998.
14. Wu M. and Lu J. 2020. Cells, 9 : 70.
15. Yamate J., et al. 2016. Food Saf（Tokyo）, 4 : 61 – 73.

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腸内菌叢と感染症研究平山和宏（東京大学大学院農学生命科学研究科獣医公衆衛生学教室）
生態系、すなわち腸内菌叢を構成している。腸内菌
はじめに叢は宿主の代謝を上回るといわれる活発な代謝活性

我々の腸内には膨大な数の細菌が住んでいる。特を有し、我々宿主とも密接な相互関係を持ちながらに大腸には内容物 1 g 当たり 1011 個以上の多様な細その健康や疾病、生理機能などに様々な影響を与え菌がおり、互いに複雑に関係しあいながら安定したている。その影響は、宿主にとって有益な場合もあ68（2），2022

11（29）

れば、有害な場合もある。近年では、免疫系の正常感染防御における腸内菌叢の重要性は、動物実験な発達に重要な役割を持つことや、肥満や糖尿病へでも証明されている。抗生物質処置によって腸内菌の関与など、腸管以外の全身への影響についての報

叢 を 抑 制 す る と、マ ウ ス 腸 管 へ の Salmonella

告もみられる。行動や脳の機能への影響にも注目がTyphimurium の定着と消化管病変が引き起こされ集まっている。本稿では、腸内菌叢の宿主の感染防る［2］。腸内菌叢の総菌数が減少していなくても、御に対する影響をご紹介する。

そのバランスが乱れると S. Typhimurium 腸炎に対腸内菌叢が腸管における病原菌の感染を抑制する

する感受性は上昇し、腸内菌叢のかく乱が大きいほ能力を持っているということは、非常に古くから言ど、S. Typhimurium の菌数が高く、腸炎も激しくわれていた。腸内菌叢の感染防御における役割は、なることが報告されている［17］。

これまで主として腸管における細菌感染に対する効

無菌動物には腸内菌叢が全く存在していないため、果が研究されてきたが、最近ではウイルスなど細菌

腸内菌叢を持った通常の動物では感染や発症が起こ以外の感染に対する腸内菌叢の影響に関する研究もらない病原菌でも、容易に感染が成立する。抗菌性みられる。また、宿主の免疫系への影響を介して、物質を投与する必要がないので、薬剤耐性を持たな

肺など腸管以外の組織における感染防御についても

い細菌についても感染症研究を行うことができる。

腸内菌叢の重要な役割について報告がされている。

無菌動物を利用することにより、感染症起因菌以外の菌株を同時に定着させ、特定の菌株（菌種）の感染防御効果あるいは促進効果を調べることも可能に

腸内菌叢の感染防御効果なる。

経口的な抗菌性物質の投与による治療中あるいは近年では、ウイルスをはじめとする細菌以外の病治療直後に、抗菌薬耐性菌による感染が見られるこ原体による感染の防御にも腸内菌叢が関与しているとがある。これは、抗菌性物質によって正常な腸内ことが明らかになりつつある。そのような腸内菌叢

菌叢の構成がかく乱されると、本来腸内菌叢が持っの感染に対する影響は、腸管局所の感染にとどまらている腸管感染に対する防御効果が失われることをず、呼吸器などの消化管以外における感染にも及ん示している。腸内菌叢の感染防御効果は、一般にでいる。例えば、無菌マウスは通常マウスに比べて「Colonization Resistance」とも呼ばれる。抗菌性物

インフルエンザ A ウイルスやコクサッキー B ウイ質の投与により、外来の病原菌に対する感受性が上

ルス、フレンドマウス白血病ウイルスなどの各種ウ

昇するだけでなく、通常は腸内で低い菌数に抑制さ

イルス感染に対する感受性が高いことが報告されてれている菌が過剰に増殖して感染を引き起こす例もおり、マウスの常在腸内菌叢がウイルスの感染防御

知られている。例えば、抗菌性物質の投与による腸に対して何らかの効果を持っていることは明らかで

内 菌 叢 の バ ラ ン ス の 崩 れ に 伴 っ て Clostridioides

ある［16］。また、様々な抗菌性物質でマウスを処

difficile（2016 年に Clostridium 属から Clostridioides

置した研究では、インフルエンザ A ウイルスの感属に分類が変更になった）が大腸で増殖することに染防御に関与する菌群がネオマイシンに感受性のあ

よって起こる C. difficile 感染症は時として重篤な大るグループであることが示されている［10］。ヒト

腸炎を引き起こす。緑膿菌やブドウ球菌あるいは真を対象とした臨床研究においては必ずしもすべての菌などの感染力が弱いいわゆる日和見菌が、過剰に研究で明快な結果が得られているわけではないが、増殖して感染を引き起こすこともある。

プロバイオティクスによる腸内菌叢への介入が呼吸日生研たより

12（30）

器感染症の症状を軽減することも報告されている。

活性剤などの代謝産物の中には、病原菌の増殖を抑逆に腸内菌叢の存在がウイルス感染を促進する場

制するものがある。有機酸は腸内の環境を酸性側に合があることも報告されている。抗菌性物質によっ傾け、いわゆる有害菌の増殖を妨げる。一般に有機て腸内菌叢を除菌したマウスでは、抗菌性物質で処酸は無機酸に比べ、同じ pH の低下でも菌の抑制効

理していないマウスに比べてポリオウイルスの感染果が大きい。腸内細菌の代謝の結果として生じる過が抑制され、ポリオウイルスが複製や感染の成立に酸化物や生体界面活性剤も病原菌の宿主への定着阻

何らかの形で腸内菌叢を利用していることが示唆さ

害に関与している。これらの代謝産物は、直接にあれた［14］。また、無菌マウスや抗生物質処置マウ

るいは他の物質の抗菌作用を増強することにより、

スでは、マウス乳腺腫瘍ウイルスが新生子に感染し腸内菌叢の感染防御作用に寄与していると考えられないことから、レトロウイルスの感染成立におけるる。

腸内菌叢の重要性が示唆されている［13］。腸内菌

バクテリオシンのような抗菌性物質を分泌する腸叢の存在はマウス乳腺腫瘍ウイルスの感染持続も促

内細菌もいる。バクテリオシンは、細菌が分泌する進する［12］。腸内菌叢の直接の影響ではないが、抗菌性のタンパク質またはペプチドで、主として近ヒト免疫不全ウイルス感染において腸管から体内移縁の菌に作用するものであるが、抗菌スペクトルが行した腸内菌叢構成菌由来のリポ多糖（LPS）が、広いものもある。例えば、Lactobacillus salivarius にAIDS への進行を促進することも報告されているは Listeria monocytogenes などの病原菌に対して殺［4］。

菌能を持つバクテリオシンを産生する菌株がおり、さらに、寄生虫の感染にも腸内菌叢が関与していマウスを用いた in vivo の実験でも L. monocytogenes

ることが示唆されている。マウスの消化管上皮に侵感染から宿主を防御することができると報告されて入する線虫である Trichuris muris の虫卵からの孵いる［5］。

化が、in vitro において腸内菌叢由来菌株の存在下

宿主の免疫を介した効果で促進され、in vivo においても抗生物質による腸近年、腸内菌叢が宿主の免疫システムの発達と維内菌叢の除菌によって T. muris のマウスへの寄生数

持、調節に重要な役割を果たしていることが明らかが減少することが報告されている［9］。

になってきており、腸内菌叢は免疫系を介しても宿主の感染に影響を与えている。特に、ウイルス感染に対する効果には、免疫系を介した影響が重要であ

腸内菌叢が感染防御に関与するメカニズム

ると考えられる。腸内菌叢が宿主の免疫系に与える

直接作用

影響は腸管粘膜局所だけでなく、全身の自然および外来病原菌よりも先に腸内に存在している腸内菌叢は腸管の表面を覆うように定着しており、定着の獲得免疫の発達と維持、調節にも重要な役割を持っている。

場を競合することにより外来菌の腸管上皮細胞への腸内菌叢に由来する細菌シグナルは、宿主の腸管到達に対する物理的な障害となる。また、多種の菌における抗菌性タンパク質の分泌を誘導することにからなる腸内菌叢は多彩な代謝活性を有しており、より、宿主の感染に影響を与える。腸内細菌由来の栄養を競合することによっても外来菌の定着や感染

抗原は、TLR2 を誘導し、Reg IIIβ C – type レクチンの成立を阻害する。

の発現を増加させる。この作用は、マウスにおいて腸内菌叢が産生する有機酸や過酸化物、生体界面

Yersinia pseudotuberculosis の排除および感染抑制に68（2），2022

13（31）

関与しており、腸内菌叢を抗生物質で乱しておくと、 炎症が正常な腸内菌叢の構成を乱し、かえって病原マウスは Y. pseudotuberculosis に対する反応を起こ体の定着や病態を促進してしまう場合もある。マウ

すことができずに正常な腸内菌叢を持つマウスに比スを抗生物質で前処置した S. Typhimurium 感染モ

べて、より速やかに感染が成立してしまう［6］。マデルでは、サルモネラ菌によって引き起こされる腸ウスに対する抗生物質投与は、腸管の Reg IIIβ C –管 の 炎 症 が 宿 主 の 腸 内 菌 叢 構 成 を 変 化 さ せ、S.

type レクチン、すなわちグラム陽性菌に対する抗Typhimurium が腸内に定着することを可能にして菌活性を持った C – type レクチンの発現も低下させいる。炎症を起こさない変異株の S. Typhimurium

るため、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の腸管

はマウス腸管に定着できないが、前もって腸管に炎への定着が成立しやすくなってしまう［3］。アデノ症を起こさせておくと定着が可能になる［18］。S.

ウイルスは、宿主が産生する抗菌ペプチドである

Typhimurium は炎症によって腸管から放出されるディフェンシンによって複製が阻害されるが、ディ

物質を栄養素として利用することもできるらしい。

フェンシンは腸内菌叢に対する宿主の反応として産一方、腸内菌叢は宿主の過剰な炎症反応を抑制す生される［8］。

ることによって、感染防御に貢献する場合もある。

腸内菌叢の菌体あるいは菌体抗原だけでなく、腸S. Typhimurium 腸炎のモデルにおいてプロバイオ

内細菌の代謝産物も抗菌ペプチドの発現を上昇させティクスを投与すると、過剰な NF –κB 活性化がる。酪酸やリトコール酸などの代謝産物は、上皮細抑 え ら れ、宿 主 の 炎 症 反 応 が 抑 制 さ れ て、S.

胞株において抗菌ペプチドの発現を上昇させること

Typhimurium 感染の症状を軽減できる［15］。腸内が報告されており、腸内菌叢の代謝の結果として宿菌叢の一部である Clostridium 属の菌群には、結腸主の感染防御能を誘導する可能性が示唆されている。 における制御性 T 細胞を誘導することにより、過腸内菌叢は宿主の適切な粘膜免疫システムの成立

剰な炎症反応が起こることを防ぎ、宿主の免疫状態に貢献しており、例えば Bacteroidetes 門の菌数が高を調節する作用を持つものがいる［1］。炎症は宿主

い と IL – 17 産 生 ヘ ル パ ー T 細 胞 が 発 達 し［11］、が感染に対処するための反応であるが、過剰に起こ

Lactobacillus は菌種によって異なるものの、樹状細れば宿主にとって害となる。腸内菌叢は、その正し胞を活性化し、ナチュラルキラー（NK）細胞を活性いバランスを保つための宿主の免疫システムの調節化して、消化管免疫を強化する［7］。マウスの腸内に貢献している。

に常在するセグメント細菌（Segmented filamentous
bacteria; SFB）は腸管の IgA 誘導に関与しており、上皮内リンパ球の活性化や腸管上皮細胞の MHC ク

おわりにラスⅡ発現の誘導にも関与している［19］。SFB は感染症の成立やその制御には、宿主の健康状態や腸管における Th17 の発達にも不可欠である。腸内

遺伝的背景などの要因や、用いる治療法など様々な菌叢に由来する細菌シグナルは、Th1 : Th2 バラン

要因が関係する。その一つとして、腸内菌叢は重要スの調節や骨髄系およびリンパ系細胞の腸管への招である。個人がもともと持っていた腸内菌叢の構成集にも影響を与える。

やその安定性の違いや、治療に用いる抗菌性物質な炎症どを含めた腸内菌叢に影響を及ぼす様々な要因が、宿主の病原体に対する反応のひとつに炎症がある。 直接あるいは宿主の免疫反応などを介して間接的に炎症は本来病原体を排除するための反応であるが、感染の成立や進展に影響を与えている。病原体に日生研たより

14（32）

よっては、宿主または腸内菌叢との相互作用によっ

G. and Douek, D. C. 2006. Microbial translocation is aて腸内菌叢をかく乱することを感染成立に利用する

cause of systemic immune activation in chronic HIV

ものもある。

infection. Nat. Med. 12 : 1365 – 1371.

このような宿主と病原体と腸内菌叢の間の複雑な

5. Corr, S. C., Li, Y., Riedel, C. U., Oʼ Toole, P. W., Hill, C.

相互関係を正しく理解し、その背景にあるメカニズ

and Gahan, C. G. M. 2007. Bacteriocin production as

ムを解明していくことは、効果的な感染症の治療法

a mechanism for the anti – infective activity of

あるいは予防法を開発していくことに貢献するであLactobacillus salivarius UCC118. Proc. Natl. Acad.

ろう。将来的には、患者個人個人の腸内菌叢構成のSci. USA 104 : 7617 – 7621.

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日生研たより

16（34）

学会発表演題（2021 年 4 月～2022 年 3 月）
●第 164 回日本獣医学会学術集会

会期：2021 年 9 月 7 日〜 2021 年 9 月 13 日

開催方法：リモート方式（酪農学園大学）
発表演題：Prohibitin-1 は MAPK/ERK シグナル経路を介して HSV-1 の細胞間感染に寄与する○渡邉瑞季1、有井潤2、竹島功高3、福井文望3、丸鶴雄平3、小柳直人3、加藤哲久3、川口寧3（1日生研（NIBS）製品開発部、2神戸大学大学院医学研究科 附属感染症センター、
3
東大医科研 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野）
発表演題：実験室内における鶏コクシジウム弱毒 2 価生ワクチンの安全性及び有効性評価〇上野晃聖、張国宏、小野浩輝、棚橋えりか、児島広枝、渋谷一元（日生研（NIBS）研究部）
発表演題：野外農場における鶏コクシジウム弱毒 2 価生ワクチンの安全性及び有効性の評価〇張国宏、上野晃聖、小野浩輝、棚橋えりか、児島広枝、渋谷一元（日生研（NIBS）研究部）●第 9 回日本獣医病理学専門家協会学術集会

会期：2022 年 3 月 30 日〜 2022 年 3 月 31 日
開催方法：Web 開催
発表演題：ニワトリの心臓〇小野浩輝（日生研）

編 集 後 記
桜花満開の麗しい春の日がやってまいりました。皆様におかれましてはいかがお過ごしでしょうか。
今号をもって令和 3 年度の編集委員で行ってまいりました編集作業は終了となります。関係者の皆様には多大なご協力を賜りましたこと、この場をお借りして厚く御礼申し上げます。さて、今年度より編集委員長を高橋真理に引き継ぎ、編集委員は河島奈悠と古澤貴章が担当いたします。
読者の皆様におかれましては、時節柄どうかご自愛ください。今後とも、引き続き日生研たよりをご愛読賜りますよう、よろしくお願い申し上げます（FT）。

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 623 号） 令和 4 年 3 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 4 年 1 月 1 日発行（第 68 巻第 2 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 – 0024 東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
URL：http://nibs.lin.gr.jp/
発行人
編集室
印刷所

土屋耕太郎

委

員／高橋真理（委員長）、古澤貴章、河島奈悠

事務／経営企画部

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