研 究 最 前 線

躁うつ病の克服に挑む
加藤忠史 KATO Tadafumi
脳科学総合研究センター 老化・精神疾患研究グループ
精神疾患動態研究チーム チームリーダー

そう躁 状態とうつ状態を繰り返す躁うつ病（双極性障害）は、およそ 100人に1 人という高い割合で発症する脳の病気である。再発を繰り返すことが多く、人生の半分近くをうつ状態で過ごす人や、自殺する人も少なくない。躁うつ病の発症メカニズムは未解明であり、リチウムなどの予防薬
ただ ふみはあるが副作用が強く、効果も不十分である。加藤忠 史 チームリーダー
は、躁うつ病が細胞小器官であるミトコンドリアの機能障害と関係しているという仮説を提唱し、研究を進めてきた。そして今年4月、脳だけでミトコンドリア機能障害が起きるように操作したマウスが、躁うつ病によく似た行動異常を引き起こすことを明らかにした。このマウスは、世界で初めての躁うつ病のモデル動物となる可能性があり、躁うつ病のメカニズム解明や治療薬の開発に大きく貢献すると期待されている。

躁うつ病などの精神疾患は、脳の病気繰り返す病気である（図1）。躁状態を伴わないうつ日本人の死亡率を見ると、がんや心疾患、脳血管病は約15％の人が一生に一度かかるが、再発しな疾患が上位を占めている。ただし、例えば80歳でがい場合も多い。一方、躁うつ病は、激しい躁状態んにかかって死亡する場合と、若いころに精神疾患を伴う双極Ⅰ型が0.8％、軽い躁状態を伴う双極Ⅱを発症して長い期間仕事ができなかったり、自殺し型を含めると2〜3％の人が発症する。躁うつ病は、たりする場合を同列には論じられない。そこで、死再発を繰り返しやすいため長期の治療を必要とし、亡率に死亡時の年齢や生活への影響を加味した患者やその家族の人生に大きな負担を強いる。

ダ2

リー

DALY（障害調整生存年）という指標が用いられる

躁うつ病は、セロトニンなどの神経伝達物質のようになった。DALYを見ると、 がん と脳卒中や糖やりとりが不安定になることが原因だと考えられて尿病などの 生活習慣病 に並んで、うつ病や統合失いるが、はっきりとした発症メカニズムは分かって調症、躁うつ病などの 精神疾患 が大きな割合を占いない。躁うつ病には遺伝子が深く関係しており、める。ただし、がんや生活習慣病に比べて、精神疾一卵性双生児では一人が躁うつ病を発症すると、患の原因解明や診断法・治療法の開発は大きく遅

もう一人も7 〜 8 割が発症する。しかし親から子にれている。さらに精神疾患に対する社会的な偏見も単純に遺伝する病気ではなく、躁うつ病を発症し残っていると、現役の精神科医でもある加藤忠史チた人の子供でも、9割の人は発症しない。

ームリーダーは指摘する。
「心臓の具合が悪いと心臓「躁うつ病の発症に関係する遺伝子は1個ではな病になるように、脳の機能に不具合があると精神疾いことは確かですが、10 個程度なのか、数十個あ患になる場合があります。精神疾患も脳という体のるのかは、まだ分かりません。例えば、躁うつ病に一部分の病気ですが、一般には、心の問題 だとか、なりやすくなる遺伝子が、10個そろうと発症してしまとても特殊なものに思われています。精神疾患の原うが誰でも5 個くらいは持っている、という感じだと因を詳しく解明できれば、より良い診断法や治療法思います。なぜ多くの人が躁うつ病にかかりやすくを開発できるとともに、偏見もなくなると思います」

なる遺伝子を持っているのか。それは、それらが何

加藤チームリーダーは、躁うつ病の原因解明に長らかの形で有利に働くからだと考えられます。例え年取り組んできた。躁うつ病は躁状態とうつ状態をば、躁うつ病との関係が指摘されているある遺伝子

理研ニュース No. 304 October 2006

を持つ人は、記憶力が良いといわれています」
図1 躁うつ病（双極性障害）の症状

ミトコンドリア仮説
加藤チームリーダーが躁うつ病の原因解明に挑むようになったきっかけは、1980年代末、精神科医うつ状態

躁状態

気分が落ち込む

高揚した気分何にも興味が持てず楽しめない

発想があふれて集中できない

生きている価値がないと思う

自信満々としてある躁うつ病患者に出会ったことだった。

頭が回転しない

止めどもなくしゃべり続ける「前日まで苦しそうな顔をして元気がなかった人

食欲がなく体重が減る

食事もせず活動し続ける

決断力がなくなる

何百万円も無駄遣いをするが、一夜明けると急におしゃべりになって、まった眠れない

一晩中眠らなくても平気で活動するく別人のようになったんです。 心の問題 などでは自殺を考えるなく、脳の中で何かが変化していることは明らかです。こんなにはっきりした現象を、現代の科学技術で解明できないはずはないと思いました」
加藤チームリーダーは、NMR（磁気共鳴法）によって、躁うつ病の患者の脳内でどのような物質的変化が起きているかを探り始めた。そして、うつ状態のときに、脳内でクレアチンリン酸というエネルギー物質が減っていることを突き止めた。
「文献を調図2 細胞核とミトコンドリア細胞核（青）の周りに、たくさんのミトコンドリア（緑）が見える。精神疾患動態研究チー
ムは、ミトコンドリア DNA の個人差（多型）を調べ、8701番目と 10398 番目の塩基の個人差がカルシウム濃度調節に関係していることを突き止めた。
しかしその2ヶ所と躁うつ病との関係は、まだ明確ではない。

がん けん

べてみると、まぶたが垂れる（眼 瞼 下垂）などの症状を示すミトコンドリア病でも、クレアチンリン酸の低下が見られることを知りました。躁うつ病の患者

加藤チームリーダーは、ミトコンドリア仮説を実証さんでも、そういう症状の人を見たこと思い出し、する研究を進めた（図2）。そして2006年4月、細胞躁うつ病はミトコンドリアの機能障害と関係してい核にある、ミトコンドリアDNAをつくる合成酵素のるのではないかと考え始めました」

遺伝子に変異を起こし、脳内だけでミトコンドリアミトコンドリアは細胞内にある小器官であり、エDNAの欠失を持つマウスの作製に成功した（表紙

ネルギー物質を生産するとともに、情報伝達にかか

上段 撮影：笠原和起研究員）。このマウスは、躁うわるカルシウムの濃度調節などをつかさどっている。

つ病患者に見られる不眠や行動量の変化と似たよミトコンドリアは細胞核の DNAとは別に、約 1 万うな行動異常を起こす。さらに、このマウスに躁う6000 塩基対からなる独自の DNA がある。一つのつ病の予防薬として使われるリチウムを投与する細胞の中には多数のミトコンドリアがあるが、そのと、行動異常が改善した（図3 ）。また、躁うつ病の一部のDNAに異常があると、ミトコンドリア病が発症状を悪化させる三環系抗うつ薬を投与すると、行症する。
「ミトコンドリア病の患者さんの一部に躁う動異常が顕著になった。このマウスは、世界で初めつ病の症状が見られることも報告されていました」ての躁うつ病モデルマウスとなる可能性がある。

その後、分子遺伝学の研究のため渡米した加藤

ミトコンドリアの機能異常が、躁うつ病の唯一のチームリーダーは、躁うつ病で亡くなった患者の脳原因ではないが、例えば何らかの神経回路の情報を調べる機会を得た。そして、一部の患者の脳に伝達の変化など、躁うつ病に共通する現象を引きミトコンドリアDNAの異常があることを発見した。

起こすと加藤チームリーダーは考えている。しかし1 万6000 塩基対のうち約5000 塩基対がごっそり失まだ、その共通する現象が分かっていない。

われている「欠失」という異常が、微量ながら見つ「例えば糖尿病では、インシュリンをつくるβ細胞かったのだ。

が死んでいくⅠ型、インシュリンに対する細胞の感

こうして加藤チームリーダーは、ミトコンドリアの受性が悪くなるⅡ型、それぞれに原因はいろいろ機能障害によって情報伝達にかかわるカルシウムあると考えられますが、インシュリンの分泌量が相調節がうまくいかなくなり、躁うつ病が発症すると対的に不足し、血糖値が上昇するという、発症へいう「ミトコンドリア仮説」を提唱した。の最終経路は共通です。ですから、血糖値を測って糖尿病の検査をしたり、インシュリンを注射して躁うつ病のモデルマウス
2001年、精神疾患動態研究チームを立ち上げた治療ができるわけです。糖尿病の研究は今、β細胞が死んだりインシュリンへの感受性が悪くなる分

No. 304 October 2006 理研ニュース3

子メカニズムを探り、根本的な原因治療を目指す

副作用が少なく効果が高い薬をつくれる可能性があ研究が進められています。ところが躁うつ病の場ります。また、ミトコンドリアDNA が欠失した結果、合には、糖尿病のインシュリンや血糖値に当たるも細胞内のカルシウムによる情報伝達に変化が起きまの、最終共通経路が分かっていないのです。糖尿す。
その情報伝達の変化の鍵となる分子を突き止め、病の研究と比べると何十年も前のレベルです」

その分子に作用する薬が行動異常を改善させるか

現在、躁うつ病の診断材料は患者の話す内容やどうかを調べたいと考えています」

行動しかないが、最終共通経路が分かれば、それミトコンドリア仮説は米国でも注目され始め、あを何らかの方法で測定し、躁うつ病とほかの病気をる製薬企業がミトコンドリア病の治療薬を躁うつ病明らかに区別する客観的な診断法を開発できるだ

患者に投与する臨床試験を進めている。小規模のろう。研究チームが作製したマウスを調べれば、そ予備的な試験では、有効性があるという結果がすの最終共通経路を解明できるかもしれない。
「このでに出ており、さらに大規模な試験が進められよう

マウスの脳内のどこにミトコンドリアDNAの異常がとしている。うまく試験が進めば、ミトコンドリア仮蓄積しているのか。行動異常は脳内のどの部位の説に基づく躁うつ病の薬が、今後 10 年くらいの間変化によるものなのか。それを突き止めることが重にも実用化される可能性がある。

要です。ミトコンドリアDNAの異常は、ミトコンドリ
ア病などいろいろな病気に関係していますが、躁う心の問題 に挑む脳科学

つ病だけに特徴的な変化は何なのか。それを調べ将来、躁うつ病の研究の進展により、どのようなていくことで、すべての躁うつ病の患者さんに共通す治療が可能になるのだろう。
「検査で躁うつ病になる、神経回路の変化などが見えてくるはずです」

りやすい体質だと分かれば、発症しにくい生活のまた、このマウスは創薬研究に大きく貢献すると期仕方を心掛けるようにアドバイスをすることができ待されている。
「現在使われている躁うつ病の薬はどます。例えば、夜、決まった時間に寝るだけでもれも、ほかの病気の薬を躁うつ病の患者さんに使っ効果があります。発症してしまった場合にも、躁うてみたら効果があった、というものです。原因治療でつ病だと客観的に診断できれば、適切な治療をすはなく、明らかに対症療法なんです。薬の開発が進ぐに始められます。うつ病のうつ状態では、まず抗まなかった原因の一つは、躁うつ病のモデル動物がうつ薬が選択されますが、躁うつ病のうつ状態でなかったことです。私たちが作製したマウスには、リは気分安定薬を使う必要があります。最初の発症チウムが効きました。リチウムにはさまざまな作用がのときにすぐに原因治療を行い、再発を防ぐ。そあり、強い副作用も現れます。リチウムのどの作用がのような治療ができる日を早く実現したいですね」

マウスの行動異常を改善させるのかを調べることで、精神疾患動態研究チームでは、躁うつ病の研究以外にも、近年、大きな社会問題となっている子供への虐待に関係する研究を始めている。
「そもそも

図3 モデルマウスに投与したリチウムの効果

なぜ、子育てをしようとするのか。マウスを使って

1
日 80000
当
た 60000
りの 40000
輪 20000
回し00
量

子育てに関係する神経回路を探しています。そしリチウム治療て、その神経回路がどのように発達していくのか、あるいは、なぜ発達がうまくいかない場合があるの
510152025
日数30354045躁状態とうつ状態に似た行動量の波が、リチウム投与後になくなった。

50かを調べ、将来はヒトを対象にした研究につなげていきたいと考えています」
従来、 心の問題 だと思われていたテーマに脳科学が挑み、私たちの人生や社会に大きく貢献しようとしている。

精神疾患の原因を解明できれば、より良い診断法や治療法を開発できるとともに、病気への偏見もなくせるはずです。

4理研ニュース No. 304 October 2006

関連情報：
● 2006 年 4 月 18 日プレスリリース（ http://www.riken.jp/rworld/info/release/press/2006/060418/index.html）●『こころだって、からだです』日本評論社（2006）●「双極性障害の動物モデル」『分子精神医学』2006年10月号● 特願2003-360679「トランスジェニック非ヒト哺乳動物」