【シンポジウム 「Which drug for which pain ?」」 】 13:10-15:30
座長 林田眞和（東京大学）、佐藤公道（京都大学）
13:10
各種慢性疼痛に対するモルヒネの効果−DCTの結果から
各種慢性疼痛に対するモルヒネの効果−
S1
有田英子、
有田英子、林田眞和，矢島 直，澤村成史，関山裕詩，山本博俊，齋藤勇一郎，
中川陽子，目野亜希，花岡一雄（東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター）
中川陽子，目野亜希，花岡一雄（東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター）
The analgesic effect of morphine on clinical chronic pain, Hideko Arita, et al , Department ofAnesthesiology and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital
148-154

13:40
S2

薬理学的疼痛機序判別試験(ドラッグ・チャレンジ・テスト，の意義と臨床応用
薬理学的疼痛機序判別試験 ドラッグ・チャレンジ・テスト，DCT)の意義と臨床応用
ドラッグ・チャレンジ・テスト，
小川節郎（日本大学医学部麻酔科）
小川節郎（日本大学医学部麻酔科）
Selection of drugs for the treatment of neuropathic pain -Parmacological tests in pain analysisSetsuro Ogawa, Department of Anesthesiology, Nihon University School of Medicine

14:10
S3

帯状疱疹痛および帯状疱疹後痛モデルマウスの疼痛関連反応に対するモルヒネの効果
高崎一朗 1、野島 浩史 1、白木 公康 2、倉石 泰 1 （1 富山医科薬科大学薬学部薬品作用学、2 富山医科薬科大学医学部ウイルス学）
Effect of morphine on acute herpetic and postherpetic pain-related responses in mice
Ichiro Takasaki, et al, Department of Applied Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical
Sciences, Toyama Medical and Pharmaceutical University
159-162

14:40
S4

神経傷害モデルマウスにおける末梢性モルヒネ鎮痛効果の欠如
植田弘師、川島敏子、井上誠（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学研究室）
植田弘師、川島敏子、井上誠（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学研究室）
Lack of peripheral morphine analgesia in nerve injury type of neuropathic model mice
Hiroshi Ueda, et al, Division of Molecular Pharmacology and Neuroscience
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences
163-165

155-158

各種慢性疼痛に対するモルヒネの効果－DCT
各種慢性疼痛に対するモルヒネの効果－DCT の結果から
有田英子，林田眞和，矢島 直，澤村成史，関山裕詩，
山本博俊，齋藤勇一郎，中川陽子，目野亜希，花岡一雄
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター

The analgesic effect of morphine on clinical chronic pain
Hideko Arita, Masakazu Hayashida, Choku Yajima, Shigehito Sawamura, Hiroshi Sekiyama,
Hirotoshi Yamamoto, Yuichiro Saito, Yoko Nakagawa, Aki Meno, Kazuo Hanaoka
Department of Anesthesiology and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital
Summary:

It has been observed that different types of chronic pain are resistant to a variety oftherapies.

In particular, basic research has suggested that morphine has low efficacy against

neuropathic pain, which represents the major part of chronic pain.
challenge testing (DCT) for seven drugs:

In this study, we performed drug

morphine, ketamine, lidocaine, thiopental, phentolamine,midazolam, and ATP, in patients with chronic pain, to search for effective drugs.
groups:In all four disease

postherpetic neuralgia, Complex Regional Pain Syndrome (CRPS), prolonged postoperative or

posttraumatic pain, and lumbago syndrome, morphine was at least as effective as the other drugs.

To

the morphine-test-effective cases, we administered an opioid analgesic, and it was effective in most of
the cases.

Morphine was considered effective for any chronic pain, including neuropathic pain.

緒言

対象と方法

ペインクリニックで扱う慢性疼痛のほと

1997 年から 2001 年までの最近５年間に、んどは神経因性疼痛であるが、これらの中に難治性疼痛に対して少なくとも 1 種類の薬物は、通常の薬物や神経ブロックによる治療にに対する DCT を施行された 56 症例(年齢

抵抗性を示すものが少なくない。特に、モル53±18 歳、男性/女性 30 症例/26 症例)を対象

ヒネについては、動物実験の結果から神経因とした。対象疾患は、ヘルペス後神経痛

1)性疼痛に対する有効性が疑問視されている 。

(n=13) 、 Complex regional pain syndrome

しかしながら、実際には、臨床的にオピオイ(CRPS) (n=14) 、 術 後 ･ 外 傷 後 遷 延 性 疼 痛

ドは有効であることが多い。今回は、7 種類(n=14)、難治性の腰痛症候群(n=9)、視床痛の薬物による Drugなどその他の慢性疼痛(n=6)であった。

2)challenge test （DCT）の結果より、各疾患群に対するモルヒネと複数の薬物による DCT を受ける場合は、少他薬物との有効性の比較を行い、また、モル

なくとも一日以上の間隔を空けて別の日に

ヒネテストの結果の詳細と、実際にオピオイ

各薬物のテストを行った。各テスト薬の投与

ドを用いて治療を行った結果を提示し、考察

スケジュールを下記に示す（表 1）
。概ね偽薬

を加えた。

(生理的食塩水：NS：以下、生食)の実薬相当
量を 5 分間隔で 2 回投与した後、実薬を 5 分

148

間隔で 3 回にわたって分割投与した。
その間、

た。

Visual Analogue Scale (VAS：０mm=無痛，各薬物の知覚に及ぼす影響を検討するた

100mm=想像できる最強の痛み)による疼痛ス

め に 、 DCT の 前 お よ び 後 に Neurometer

コア、および副作用を、最初の NS 投与前、(Neurotron, Inc., USA) を用いて電流知覚

偽薬または実薬各回投与 1 分後と 5 分後、さ閾値 (Current Perception Threshold: CPT)らに最終実薬投与後 30 分後と 1 時間後、お3)

よび鎮痛作用の持続が見られた場合は、その維、C 線維の知覚閾値を個別に測定すること

後、適宜測定した。

が可能とされている。

を測定した。これにより、Aβ線維、Aδ線

各個人における薬物の鎮痛効果は、2 回目

全体、または各疾患群における VAS の変化、の偽薬投与 5 分後、すなわち最初の実薬投与

および CPT の変化は、繰り返し測定における直前の VAS を Control（postNS VAS）として、

ANOVA、および必要な場合は Bonferroni‑Dunn

実 薬 投 与 後 の VAS 最 低 値 (postD VAS) の検定を加えて解析を行った。また、有効率はpostNS VAS に対する割合(％Control)を取

カイ二乗検定で比較した。カイ二乗検定とり、％Control が０‑19%を著効、20‑59%を有ANOVA では p<0.05，Bonferroni‑Dunn 検定で効、60‑89%を微効、90%以上を無効と判定しは p<0.167 の場合を統計学的有意と解釈した。

表1

DCT の薬物投与スケジュール。

NS:偽薬(生理的食塩水)

テスト薬

投与スケジュール

モルヒネ（M）(1)NS(2)NS (3) M:3mg (4) M:3mg (5)M:3mg (6)M:3mg (7)M:3mg

ケタミン（K）(1)NS(2)NS (3) K:5mg (4)K:5mg (5)K:5mg

リドカイン（L） (1)NS(2)NS (3) L:1mg/kg (4)L:1mg/kg/30min 持続静注

ﾁｵﾍﾟﾝﾀｰﾙ（T）(1)NS(2)NS (3) T:50mg (4)T:50mg (5)T:50mg

ﾌｪﾝﾄﾗﾐﾝ（Ph）(1)NS(2)NS (3) Ph:5mg (4)Ph:5mg (5)Ph:5mg

ﾐﾀﾞｿﾞﾗﾑ（Mm）(1)NS(2)NS (3) Mm:2.5mg (4)Mm:2.5mg (5)Mm:2.5mg

ATP(1) ATP を 80‑100µｇ/kg/min の投与速度で 3 時間

結果

ケタミン、リドカインとチオペンタール投与

テ ス ト 薬 投 与 に 伴 う VAS の 変 化 を ％ン投与後には有意な変化はなかった。術後･Control の形で表 2 に示す。全 56 症例におい外傷後遷延性疼痛では、モルヒネとチオペンて VAS はモルヒネ、ケタミン、チオペンター

タール投与後のみ VAS は軽度低下したが、ケル、ミダゾラムおよび ATP 投与後有意に低下

タミン、リドカイン、フェントラミンとミダしたが、リドカインとフェントラミン投与後ゾラムは無効であった。難治性腰痛症候群も有意な変化はなかった。

同様であったが、術後･外傷後遷延性疼痛よ

後に VAS は有意に低下したが、フェントラミ

り VAS の低下が大きい傾向が見られた。

疾患別に検討した場合、ヘルペス後神経痛
では、モルヒネ、ケタミン、チオペンタール、

薬物別に検討した場合、モルヒネおよびチおよび ATP 投与後に VAS は有意に低下したが、オペンタールは、検討したすべての疾患群でリドカインとフェントラミン投与後には有多かれ少なかれ有効であったが、ケタミンは、

意な変化はなかった。CRPS では、モルヒネ、

帯状疱疹後神経痛および CRPS 以外の、術149

後・外傷後遷延性疼痛および腰痛症候群にはェントラミンは検討したすべての疾患に無無効、リドカインは CRPS 以外には無効、フ効であった。

表2

テスト薬投与後の Visual Analogue Scale (％Control)テスト薬投与後の VAS は、2 回目の偽薬投与 5 分後・テスト薬投与直前（post NS）の VAS を 100%とした場合の％で表示．*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001

vs．Control（post NS）

CRPS

術後･外傷後薬物

ヘルペス後神

ケタミン

リドカイン

ﾁｵﾍﾟﾝﾀｰﾙ

ﾌｪﾝﾄﾗﾐﾝ(n=13)(n=14)(n=14)(n=9)(n=56)

47±35% ** 61±31%**

70±30%**

58±31%*

62±31%****(n=8)(n=11)(n=13)(n=7)(n=42)

47±34% ***40±27%****

80±39%

71±34%

58±36%****(n=10)(n=14)(n=13)(n=6)(n=48)

138±115%54±37%**

95±12%

85±40%

88±59%(n=8)(n=11)(n=11)(n=8)(n=44)

72±28% *69±43%*

76±24%**

65±34%*

71±32%****(n=7)(n=12)(n=11)(n=9)(n=44)

98±18%

86±37%

95±30%

90±14%

92±26%(n=7)(n= 9)(n=10)(n=8)(n=39)

86±16%

65±24%

79±21%*

(n=4)

(n=4)

(n=4)

ミダゾラム
(n=1)
ATP

(n=1)

41±36%*(n=4) 

表3

全症例

遷延性疼痛

経痛

モルヒネ

腰痛症候群

41±36%*
(n=0)

(n=0)

(n=0)

(n=4)

各疾患群における VAS の変化の程度からみたモルヒネテストの有効性

著 効 (postD VAS が

ヘルペス後

CRPS

術後･外傷後遷

腰痛症候群

全症例

神経痛 (n=8)(n=11)

延性疼痛(n=13)(n=7)(n=42)

２(25%)

１(9%)

１(8%)

１(14%)

５(12%)

２(25%)

４(36%)

３(23%)

３(43%)

12(29%)

４(50%)

２(18%)

６(46%)

２(29%)

15(36%)０(0%)

４(36%)

３(23%)

１(14%)

10(24%)

postNS VAS の 0-19%)
有効 (postNS VAS の
20-59%)
微効 (postNS VAS の
60-89%)
無効 (postNS VAS の90%以上)

150

有効性の割合からも、モルヒネの効果は各疾

次いでモルヒネテストの結果を詳しく検討した。図にモルヒネテストにおける VAS の変患間で統計学的差異はなかった。

化を示す。検討した４つの疾患群すべてにおCPT に関しては、全症例、各疾患別とも、

いて偽薬の生食で VAS は変化せず、実薬のモ

モルヒネテストの前後で CPT の有意な変化はルヒネ投与後はじめて VAS は有意に減少した。

見られなかった(表 4)。これはフェンタニルにすなわち、検討した４疾患群すべてにおいてより CPT は影響を受けないという Liu らの報

モルヒネは鎮痛効果を発揮すると思われた。

告 4) と一致している。

VAS が前値の 0-19%、20-59%、60-89%、90%以上まで低下した場合をそれぞれ、著効、有効、微効、無効と判定した場合のモルヒネテ
ストの効果を表 3 に示す。VAS の変化からも、

図．各種疼痛におけるモルヒネテスト前後の Visual Analogue Scale (mm)の変化
pre NS=1 回目の偽薬投与前、post NS=2 回目の偽薬投与 5 分後・テスト薬投与直前
post NS=実薬投与後*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001,

vs．Control（post NS）VAS####p<0.0001 vs. pre NS VAS

151

表4

モルヒネテスト前後の CPT の変化（％Control）

モルヒネ投与後の CPT を、モルヒネ投与前の CPT を 100%としたときの％で表した。
5Hz が C 線維に、250Hz が Aδ線維に、2000Hz が Aβ線維に対応する。
ヘルペス後神

CRPS

術後･外傷後遷

腰痛症候群

全症例

経痛 (n=3)(n=9)

延性疼痛(n=12)(n=7)(n=33)

5Hz

CPT

129±92%

196±190%97±68%

138±108%136±123%

250Hz

CPT

170±33%118±73%134±176%112±38%128±112%

2000Hz CPT

141±76%102±33%105±51%114±19%109±42%

モルヒネテストに基づく薬物投与による効られた｡他の薬物では、テストの結果と実際の果の結果を表 5 に示す。投与した薬物は、ブ治療の結果に差異のあることがあり 5)、このプレノルフィン舌下錠（BN 舌）、ブプレノル

意味でもオピオイドによる治療は、神経因性

フィン坐薬（BN 坐）、モルヒネ錠（Ｍ錠）、疼痛を含む難治性疼痛に不可欠と思われた。

モルヒネ坐薬（M 坐）、ペンタゾシン錠（P 錠）

実際の臨床においては、オピオイド、特にモであった。薬物投与による効果は、患者が有ルヒネやペンタゾシンを非癌性疼痛患者に投効性を認め継続投与を希望した場合を有効、与することは、保険、中毒、また、悪用され患者が有効性を認めず投与を中止した場合をる危険性などの面から大いに問題がある。

無効とした。モルヒネテストで著効、有効、様々な治療を試みて、なお疼痛のコントロー

微効であった症例では、オピオイド投与によ

ルに難渋する患者に限り、モルヒネテストをりほとんどが有効であり、テストと実際の治施行した上で、有効であればオピオイドを投療結果がよく一致した。

与するのが適当であると考える。

考察
結語

ペインクリニックで扱う難治性疼痛の多くは神経因性疼痛である。動物実験においては、

難治性疼痛患者、56 症例に DCT を施行し、この種の疼痛に対するモルヒネの有効性は疑有効な薬物を検索した。神経因性疼痛を含む問視されている｡しかしながら、今回の研究で全ての疾患群で、モルヒネは有効性が高く、は、モルヒネテストで、神経因性疼痛を含む他剤と同等あるいはそれ以上の鎮痛効果を示

全ての難治性疼痛でモルヒネが有効であるこした。実際に、モルヒネテストで微効以上のとが示された。しかも他の 6 種類の薬物と同症例にオピオイドを投与したところ、ほとん等あるいはそれ以上の効果を示した。この結どの症例で有効性が認められた。神経因性疼

果は、加藤ら 5)が示した結果と一致している｡

痛に対するオピオイドの有効性は、動物実験

また、モルヒネテストに基づいて、オピオイに基づく研究では疑問視されているが、臨床ドを投与したところ、モルヒネテストの結果の場では、有効であることが示された。

が微効以上の症例のほとんどで有効性が認め152

表 5 各疾患群におけるモルヒネテスト結果に基づくオピオイド投与による効果
BN 舌：ブプレノルフィン舌下錠、BN 坐：ブプレノルフィン坐薬、M 錠：モルヒネ錠、M 坐：
モルヒネ坐薬、P 錠：ペンタゾシン錠。患者が有効性を認め、投薬を継続した場合を有効とし、患者が有効性を認めず、中止を希望した場合を無効とした。

疾患群

投与薬物

モルヒネテスト結果

薬物投与による効果

ヘルペス後神経痛

BN 舌

著効

有効

BN 舌

著効

不明

BN 舌

有効

無効

BN 舌

微効

有効

BN 舌

微効

有効

BN 舌

著効

有効

BN 舌

微効

有効

BN 舌

微効

有効

BN 舌

施行せず

有効

M 錠、M 坐

有効

有効

M錠

有効

無効

M錠

微効

有効

術後・外傷後遷延性疼

BN 舌

著効

有効

痛

BN 舌

有効

有効

BN 舌

有効

有効

BN 舌

有効

有効

BN 舌

微効

有効

BN 坐

無効

有効

P錠

微光

有効

BN 舌

著効

有効

BN 舌

有効

有効

BN 舌

有効

有効

BN 舌

微効

有効

BN 舌

微効

有効

CRPS

腰痛症候群

その他

153

参考文献
1) 植田弘師、井上誠：動物実験モデルとメカ

4) Liu SS, Gerancher JC, Bainton BG, et al.:

ニズム④神経因性疼痛の評価法と分子機構

Effects of electrical stimulation at

オピオイド治療

鎮痛

different frequencies on perception and

薬・オピオイドペプチド研究会編集、エル

pain in human volunteers : Epidural

ゼビア・サイエンス

versus intravenous administration of

課題と新潮流、

ミクス、東京、2002、

fentanyl.

pp219‑231

Anesth Analg 82: 98‑102,

1996.

2) 有田英子、花岡一雄：帯状疱疹および帯状
帯状疱疹の5) Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Mariko Tamura,

診断と治療、真興交易医書出版部編集、東et al.: Pharmacological Tests in 100

京、1998、pp226‑238

Patients with Intractable Pain.

疱疹後神経痛の診断と治療

3) 有田英子、花岡一雄：CPTック

RESEARCH 14:89‑95, 1999.

ペインクリニ20(7): 1035‑1044, 1999

154

PAIN

神経因性疼痛治療における薬物の選択ー薬理学的疼痛機序判別試験ー
小川節郎
日本大学医学部麻酔科

Selection of drugs for the treatment of neuropathic pain
-Parmacological tests in pain analysisSetsuro Ogawa
Department of Anesthesiology
Nihon University School of Medicine
Summary: In order to determine the pain mecanisms in neuropathic pain including RSD and tofind an appropriate pain treatment for each patient, we performed pharmacological tests using iv.
of barbiturate, morphine, ketamine, and lidocaine. The results revealed that determination of pain
mechanism of RSD with these tests contributes to select and apply the further treatment strategies
for RSD.

的でフェントラミンを用い、痛みに中枢性神経機序が関与しているかどうかをバル
ビツレートー（チアミラール）で、さらに
痛 み の 維 持 に N‑methyl‑D‑aspartic acid
(NMDA) 受容体が関与した中枢性神経機序があるかどうかをその受容体拮抗薬のケ
タミンで、また、侵害受容性疼痛の機序の有無をモルヒネで、さらに、損傷された神経（線維）やその神経細胞における異所性の異常活動電位の有無をリドカインを用いて試験している。
以下に、それぞれの意義について述べる。

はじめに
慢性難治性疼痛患者の診療に際しては、その患者における疼痛の機序を判別出来れば、それに見合った治療法がより選択的に適応出来ると考えられる。
このような場合、疼痛に関与する薬物を少
量づつ静脈内投与し、疼痛の消長を観察す
ることによりその疼痛の機序を推察し、治療法の選択にも応用しようとする検査法
が 薬 理 学 的 な 疼 痛 機 序 判 別 試 験 （ Drugchallenge test : DCT）である 1) 。ここでは臨床的に用いられているいくつかの DCTにつき、その意義と方法、および臨床経験につき述べたい。

１）フェントラミンテストの意義
１） フェントラミンテストの意義
交 感 神 経 依 存 性 疼 痛 (Sympatheticallymaintained
pain : SMP)では、交感神経の遠心性インパルスや循環しているカテ
コラミンにより、損傷を受けたりして知覚
神経上に発現した異所性αアドレナージ
ック受容体が興奮して痛みを起こす。また、
SMP 患者では、αアドレナージック作動薬の皮内注射を行うと痛みが出現することが報告されている。このような事実から、

DCT の種類とその意義の種類とその意義
現在用いられている DCT の種類とその診断対象となる疼痛についての概要は以下の通りである。すなわち、痛みに交感神経活動が関与しているかどうかを判断する目

155

SMP かどうかを判別する目的でアドレナー
ジック受容体拮抗薬であるフェントラミ
ンンを用いるのである 2)3) 。

か判断に用いられる。
５）リドカインテストの意義
リドカイン全身投与の除痛機序としては、
リドカインが神経伝導に影響を与えない濃度において脊髄の広域作動性ニューロ
ンや後根神経節の過剰興奮、および損傷された神経線維における異所性発火を抑制することによる 10) 。したがって上記のような機序による neuropathic pain の診断に用いられる。

２） バルビツレートテストの意義
本剤は、（１）興奮性アミノ酸であるグルタミン酸の受容体に作用してカルシウム
イオンの細胞内流入を妨げて抑制効果を発現する 4) 、（２）脊髄後角の単一ニューロン活動記録による研究で、侵害刺激伝達を抑制する 5) 、（３）抑制性ニューロンに関与する GABA 受容体の感受性を増強する
4)、（４）Ｃ線維により引き起こされる痛
覚過敏の発生を予防する 6) 、と報告されており、これらの機序による疼痛の有無の判定に用いられる。

方法
適当な輸液剤（250ー500ml）とカニューラ
針で静脈を確保する。薬物の投与は点滴セットのゴム管を通し、輸液剤を流しながら一回量を 10 秒程度で投与する。
テストは１日１薬剤とする。各薬剤投与前にプラセボ効果をみるため生理食塩水を薬物と同量２回静脈内投与し、生理食塩水
投与１分後、５分後に Visual analog scale(VAS)を記録する。その直後にテスト薬剤
を５分間隔で間欠的に投与し、投与ごとに１分後、５分後の VAS を記録する。VAS が０にならない場合は追加投与を行う。薬剤の投与量はフェントラミンは１回５mg を３回計１５mg まで、サイアミラールは１回５０mg で３回計１５０mg まで、モルヒ
ネは１回３mg を５回１５mg まで、ケタミ
ンは１回５mg を３回計１５mg まで用いる。
リドカインテストは生理食塩水を２回投与した後、まず 1mg/kg を単回静注し、引き続いて 1mg/kg の量のリドカインを３０
分かけて点滴静注しつつ、他の薬物投与時と同様な時間間隔で VAS を調べる。各薬物
ともテスト中に VAS が０になった場合はその時点で終了とする。
モルヒネテストに反応した例では最終判定の５分後にナロキソン 0.2 mg の静注を行い、VAS が７以上に再上昇することを確認する。
テスト結果の判定は、鎮痛効果を薬剤投与開始直前の痛みを１０としたペインス
コアーを VAS であらわし、VAS が０ ２になったものを＋＋、３ ６になったものを＋、７ ９にとどまったものを±とする。

３） モルヒネテストの意義
モルヒネは脊髄後角では I, II, V 層にあるオピオイド受容体に結合し、神経伝達物
質（Ｐ物質やソマトスタチンなど）の遊離を抑制して痛覚の情報伝達を遮断する（直接性の遮断作用）。下行性抑制系では中脳
水道周囲灰白質や巨大細胞様核、傍巨大細胞様核などのオピオイド受容体に作用して下行性ノルアドレナリン神経を興奮させる。また、大縫線核に働いたモルヒネは下行性抑制系セロトニン神経を興奮させる。これら興奮した下行性神経は、脊髄後角において一次求心神経からの侵害性神経伝達をする（間接的遮断作用） 7) 。したがって、モルヒネはこれらの系が関係した
疼痛、特に侵害受容性疼痛の有無の判定に用いる。
４）ケタミンテストの意義
４） ケタミンテストの意義
Neuropathic pain の多くでは、損傷されたり、長く刺激が与えられていた知覚神経からの入力を受けていた神経細胞が長く続く過剰な活動を起こす。この機序として、
一次求心線維から放出される興奮性アミノ酸であるグルタミン酸が結合する
N‑methyl‑D‑aspacid （NMDA）受 容 体 が大き な 役 割 を 演 じ て いる 8) 。 こ の こ と は
wind‑up 現象 、として知られ、いわゆるcentral sensitization の発生機序とされている。ケタミンがこの NMDA 受容体拮抗薬としての作用を持つことから 9) 、疼痛にcentral sensitization が存在するかどう

156

結果

ては以下のような組み合わせが考えられる。
１）フェントラミンテスト陽性例：交感神経ブロック、交感神経遮断薬の服用。
２）サイアミラールテスト陽性例：バルビ
タール剤の服用、脊髄：脳電気刺激療法。
３）リドカインテスト陽性例：メキシレチ
ン、抗痙攣剤の服用。
４）モルヒネテスト陽性例：オピオイド・
抗炎症性鎮痛薬の使用、知覚神経ブロック。
５）ケタミンテスト陽性例：ケタミン持続
点滴・持続皮下注入法、脊髄：脳電気刺激療法。
これらのテストを施行した最近の４０例
について、適応した様々な治療法とその効果を調査した。
１） フェントラミンテストにて陽性（++と＋の合計）を示した９例中２例が交感神経ブロックで著効、６例が有効を示した。
１例は無効であった。一方、テスト陰性（±とー）を示した 20 例では内 16 例が無効であった。
２） バルビツレートテスト陽性例６例中、ペントバルビタールカルシウム錠の内服で著効を示したのは２例、有効は４例を数えた。一方、テスト陰性例４例は全例治療に反応しなかった。
３） ケタミンテスト陽性例１８例中、ケタミン持続点滴法にて持続的有効を示したのは９例、一時的有効例は７例、無効は２例に認められた。一方、テスト陰性れいの８例は全例治療に反応しなかった。
４） リドカインテスト陽性例７例の内、メキシレチン内服、あるいはリドカイン点滴療法にて著効を示した例はなく、有効が６例となった。一方、テスト陰性例５例では、無効３例であったが有効も２例に認めた。
総合的にみると各テスト陽性例の合計４０例中、著効・持続的有効の合計は１３例、それに有効と一時的有効の２３例を加えた３６例（９０％）は治療に反応した。一方、テスト陰性例の合計３７例中、治療に反応した例は僅か２例（５.４％）にすぎなかった。
以上の結果より各テストにおいて陽性を示した例では、テスト薬剤から有効と推測される治療法に比較的良好に反応すると思われた。

各種疼痛性疾患 におけるテスト結果
これまでに計６０例にこれらテストの全部、あるいは一部を施行した。症例の内訳
は complex regional pain syndrome (CRPS)
11 例、求心路遮断性疼痛 15 例、帯状疱疹
後神経痛 17 例、癌性疼痛 3 例、圧迫骨折 2例、頚椎症 2 例、椎間痛ヘルニア 1 例、原因不明の疼痛例 9 例である。
結果をまとめると、
１）フェントラミンテストは、交感神経性機序の関与の程度を反映していると考えられた。
２）CRPS であっても必ずしもフェントラミ
ンテストに反応しない。
３）フェントラミンテストが陰性（ーと表示）であった CRPS の３例ではチアミラー
ルテスト、ケタミンテストに反応し、それらの例では疼痛の機序に中枢神経性の機序の関与の程度がより大きいものと考えられた。
４）求心路遮断性疼痛例ではフェントラミ
ンテスト反応例は少なく、チアミラールテ
スト、ケタミンテストに強く反応する例が多い傾向にあった。したがって、この病態における交感神経の関与は少ないと思われ、四肢断端痛や腕神経叢引き抜き損傷では交感神経ブロックが奏功しない例が多いという臨床的事実と一致すると思われた。
５）帯状疱疹後神経痛では交感神経の関与の程度が大きいと考えられた例、中枢神経系の関与が大きいと考えられた例、および
侵害受容性疼痛の機序の存在を疑わしめる例と、個々の例によって様々な病態を持っていると考えられた。
６）器質的疾患による疼痛例、原因不明例
では症例数が少なく一定の傾向は認められなかった。
本法は、１テストのみを行うより、いくつかのテストを組み合わせて行うことにより、より正確な判断を下せるものと思われる。
治療への応用と結果
これらのテストの主な目的は、テストの結果を治療に反映させることである。各テス
ト陽性例に対する治療法、適応薬剤につい157

barbiturates
onglutamate
receptor
activation in neuronal culture. Brain
Research 611 : 181-186,1993.
5) Jewett, BA., Gibbs, LM., Tarasiuk, A. et
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neurotransmission.
Anesthesiology 77 :1148-1154, 1992.
6) Cleland, CL., Lim FY., Gebhart, GF. :Pentobarbital prevents the development of
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7) 佐藤公道：麻薬性鎮痛薬、天羽敬祐監
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8) Coderre, TJ., Katz,J., Vaccarino,AL., etal. : Contribution of central neuroplasticity
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10) Sotgiu ML, Biella G. Castagna A, et al. :Differential time-courses of i.v. lidocaine
effect on ganglionic and spinal units inneuropathic rats. Neuroreport 5 :873-876,1994.

おわりに以上、各種疼痛性疾患の疼痛機序の鑑別に有用と思われるＤＣＴの意義と方法、結果の解釈について述べた。本法は診断法のひとつであり、非常に有用な検査法と考えられるが、詳細な病歴の聴取、神経学的診察など基本的な診察、診断法と共に用いられるべきものである。それらを総合して判断することにより、より正確な診断、治療法の決定ななされるであろう。
引 用 文 献1) 岩崎賢一、加藤 実、佐伯 茂、他：各種疼痛疾患患者に対するフェントラ
ミン、サイアミラール、モルヒネ、およびケタミンテストの有用性。ペインクリニック 16：673ー678、1995 .
2) Aner,S. : Intravenous phentolamine test :diagnostic and progrostic use in reflex
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3) Raja, SN., Treede, RD., Davis, KD., et al. :Systemic alpha-adrenergic blockade withphentolamine : a diagnostic test for
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Anesthesiology 74 : 691-698, 1991.
4) Cai,Z., McCaslin, *. : Acute, chronic anddifferential effects of several anesthetic158帯状疱疹痛および帯状疱疹後痛モデルマウスの疼痛関連反応に対するモルヒネの効果
高崎一朗 1，野島浩史 1，白木公康 2，倉石泰 1
富山医科薬科大学，1 薬学部・薬品作用学，2 医学部・ウイルス学

Effect of morphine on acute herpetic and postherpetic pain-related responses in mice
Ichiro Takasaki1, Hiroshi Nojima1, Kimiyasu Shiraki2, Yasushi Kuraishi1
1

Department of Applied Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, 2Department of Virology, Faculty of
Medicine, Toyama Medical and Pharmaceutical University

Summary: Herpes simplex virus type-1 (HSV-1) infection induces herpes zoster-like skin lesions and pain-related
responses (acute herpetic pain, AHP) in mice. Recently, we have shown that about half of mice infected with HSV-1show
long-lasting pain-associated responses (postherpetic pain, PHP) even after the skin lesions have healed. In the present study,
we compared inhibitory effects of morphine between AHP and PHP. Morphine (3 and 5 mg/kg, s.c.) dose dependently
reduced both AHP and PHP, but inhibition of PHP was less than that of AHP. There were no apparent differences in theµ-opioid receptor (MOR)-like immunoreactivity between naive mouse and mouse with AHP. On the other hands, theintensity of MOR-like immunoreactivity of mouse with PHP was markedly less than that of naive mice. The results
suggest that the down-regulation of MOR in the spinal dorsal horn is at least partly involved in the reduction of efficacy ofmorphine in the treatment of PHP.

緒言

モデルマウスの皮疹を抗ウイルス薬 acyclovir の帯状疱疹は，神経節に潜伏感染していた水痘・帯処置により治癒させると，約半数のマウスにおいて状疱疹ウイルスが再活性化して生じる，神経支配領

疼痛関連反応が長期間持続していることを見出した

域に沿った皮膚病変を特徴とする疼痛疾患である。

(3)

帯状疱疹の皮疹治癒後も慢性的に持続する帯状疱

療に困窮している PHN の治療薬の開発に有用なモ

疹後神経痛 (postherpetic neuralgia, PHN)は，灼熱

デル動物であると考える。

。これは PHN の発症機序の解明，および現在治痛，刺痛，電撃痛，アロディニアを特徴とする。PHN

本研究では，HSV-1 感染により皮疹が生じているは既存の鎮痛薬に抵抗性を示すことから，副作用のときの疼痛関連反応を acute herpetic pain (AHP)，皮少ない新規鎮痛薬の開発が待たれている。

疹治癒後も持続する疼痛関連反応を postherpetic

我々はこれまでに，マウスに単純ヘルペスウイル

pain (PHP)と分類し，AHP および PHP に対する

スⅠ型（HSV-1）を経皮接種することにより，ヒトの帯

morphine の効果を比較・検討した。さらに，脊髄後状疱疹に類似した皮膚病変と，それに伴う疼痛関連

角におけるµ-opioid receptor (MOR)の発現を免疫組反応（アロディニアおよび痛覚過敏）を誘発すること

織学的に検討し ，AHP および PHP に対する

(1, 2)

を報告してきた。

最近我々は，この帯状疱疹痛morphine の抑制効果の違いを考察した。

159

実験方法

実験結果

実験動物

1.

HSV-1 感染による帯状疱疹様皮膚病変および疼痛関連反応の発症

BALB/c マウス（雌性，実験開始時6 週齢）を使用した。

HSV-1 を接種したマウスにおいて，接種 5 日目かHSV-1 感染ら接種部位と同神経支配領域の背部に皮疹が出現

除毛したマウス右後肢膝関節下部の表皮を乱切し，6した。以後徐々に皮疹が帯状を形成し悪化していく

HSV-1 (1x10 pfu/10 µl)を滴下・塗布することにより，という経緯をたどった。皮疹の出現と同時期より顕著

経皮接種した。皮膚病変は次のようにスコア化した：に増大し，0.17 g および 1.20 g VFF に対する反応性0，病変なし；2，背部に 1 ないし 2 個の疱疹；4，背部が顕著に増大し，アロディニアと痛覚過敏が観察さに複数個の疱疹；6，帯状に軽度の皮疹；8，帯状にれた。(1)

中程度の疱疹；10，帯状に重度の疱疹。治癒段階におけるスコアは以下の通り：10，帯状に重度の疱疹；5，痂皮が剥がれ落ちるが，発赤が残っている；0，完2.

HSV-1 感染マウスに対する acyclovir 連投の効果

全治癒。
疼痛関連反応の測定

まず，acyclovir の用量を検討する実験を行った

強度が 0.17 g と 1.20 g の 2 本の von Frey filament（Table. 1）。Acyclovir は 5，10 および 20 mg/kg の用(VFF)を使用した。マウスを観察用ケージに入れ，量で経口投与した。水投与群では，6 匹中 3 匹が死

数分間環境に慣らした後，後肢足蹠に VFFを軽く曲亡したが，acyclovir の用量に依存して死亡率は低がる程度に適用した。このときの反応を，０：反応な下した。10 および 20 mg/kg 投与群では死亡率はし，1：後肢の lifting，2：後肢の鋭い逃避反応あるい0％であったが，20 mg/kg 投与群において，接種 8

は flinching，と 3 段階スコア化した。

日目における皮疹スコアを抑制する傾向がみられ

Acyclovir 投与たので，本実験では 10 mg/kg の acyclovir を投与しマウスに HSV-1 を感染させると，接種 8 日目あたりた。

から後肢の運動麻痺が生じ，接種 10 日後には半数以上のマウスが死亡してしまう。そこで，後肢の運動麻痺を抑制し死亡率を減少させる目的で，抗ウイルス薬 acyclovir を接種 5 日目から 11 日目までの 7 日
間，1 日 5 回（9, 12, 15, 16, 21 時）経口投与した。
薬物
Morphine hydrochloride（三共）は生理食塩水に溶
解し，AHP マウス（接種 6 日目）および PHP マウス

Table 1. Effect of acyclovir treatment on pathologic
parameters in mice with HSV-1 infection. (Ref. 3)
AgentnMortality
Lesion score(mg/kg)Rate (%)(day 8)Water
650
9.0 ± 0.7
Acyclovir
5540
8.3 ± 1.710608.7 ± 0.820606.7 ± 1.1

（接種 25 日目）に皮下投与した。
免疫組織学的方法
マウスを 4％PFA にて灌流・固定後，脊髄を摘出し，厚さ 16 µm の凍結切片を作成した。切片を一次抗体（guinea pig anti MOR antibody）で一晩反応後，3.

皮疹治癒後における疼痛関連反応の持続実験には 23 匹のマウスを使用した。すべてのマウスにおいて，HSV-1 接種により接種 5 日目から帯状疱疹様皮膚病変と疼痛関連反応が発症した（Fig. 1）。

biotin 標識 anti guinea pig IgG および FITC-avidin にAcyclovir (10 mg/kg. p.o.)の連投により，接種15日目てインキュベーションし，共焦点レーザー顕微鏡にまでにすべてのマウスにおいて皮膚病変は完全にて観察を行った。

160

もに疼痛関連反応は消失した（Fig. 1A, C, E）が，残り 12 匹のマウスにおいて，皮疹の治癒後も疼痛関連反応が持続していた（Fig. 1B, D, F）。アロディニアと痛覚過敏は少なくとも接種 40 日目まで持続していPain-related score

治癒した。23 匹中 11 匹のマウスは，皮疹の治癒ととPain-related score

A. Skin lesion

Pain-related score

Lesion score

PHP group10

non-PHP group
B. Skin lesionn = 11n = 12

5
0
1

D. Allodynia

C. Allodynia

A. Allodynia

*
*

*

0
2

た。

B. Hyperalgesia

*

1

*

*

VehicleMorphine 3 mg/kg
Morphine 5 mg/kg
Contralateral001Time after injection (h)202Pain-related score

1

Fig. 2. Effects of morphine on allodynia (A) and hyperalgesia(B) of mice with PHP. (Ref. 3) Morphine at doses of 3 (n = 5)
and 5 mg/kg (n = 5) and vehicle (n = 4) were injectedsubcutaneously on day 25 post-inoculation. Data are presented
as means ± SEM. * P < 0.05 as compared withpre-administration values (Dunnett’s test).

F. Hyperalgesia

E. Hyperalgesia

inoculated
contralateral1acyclovir

acyclovir

0
10

20

30

Days after inoculaiton

40

0

10

20

30

40

Days after inoculaiton

Analgesic effect (%)

0

4.

Analgesic effect (%)

Fig. 1 Effects of acyclovir on skin lesions (A, B), allodynia(C, D) and hyperalgesia (E, F) after HSV-1 inoculation.
(Ref. 3) Mice were given HSV-1 inoculation on theunilateral hind paw on day 0, with the contralateral hindpaw untreated, and acyclovir (10 mg/kg, five times a day)from day 5 to 11 post-inoculation. When mice showedeither allodynia or hyperalgesia on day 20
post-inoculation, they were considered to have
postherpetic pain, and 23 mice were classified into twogroups, non-postherpetic pain (A, C, E; n = 11) andpostherpetic pain (B, D, F; n = 12). The data given aremeans and SEM. Hatched columns and dotted lines
indicate the period of acyclovir administration.

AHP および PHP に対する morphine の効果

A. Allodynia
100

*
50

*

0

B. Hyperalgesia
100

*
50

0
3 mg/kg

5 mg/kg

Morphine（1-5mg/kg, s.c.）は AHP を用量依存的に抑制した(2)。また morphine （3, 5 mg/kg, s.c.）は PHP

Fig. 3 Comparison of analgesic effect of morphine between
AHP (open column) and PHP (closed column). *P < 0.05
vs. open column.

を用量依存的に抑制した （Fig. 2）が，PHP に対する効果は AHP に対する効果と比較して有意に減弱していた （Fig. 3）。

161

5.

脊髄後角における MOR の発現

無処置，AHP（接種6 日目），PHP および PHP 非発

疼痛関連反応に対する morphine の効果は，ヒトの症マウス（接種 45 日目）より摘出した脊髄の切片を帯状疱疹後神経痛と類似しており，その効果の減弱

作製し，免疫組織学的手法により脊髄後角の MORに，脊髄後角におけるμオピオイド受容体発現の減の発現を調べた。AHP マウス脊髄後角における少が一部関与していることが示唆される。

MOR 様免疫陽性 (n = 4)は，無処置マウス (n = 3)と比較して差はなかった。しかしながら，PHP マウス脊参考文献

髄後角における MOR 様免疫陽性 (n = 4)は，無処置マウス，AHP マウスと比較して有意に減少してい(1) Takasaki I, Andoh T, Shiraki K, Kuraishi Y,

た。また，皮疹治癒後，疼痛関連反応が消失したマ

Allodynia and hyperalgesia induced by herpes

ウス (n = 4)の MOR 様免疫陽性は無処置マウスと比

simplex virus type-1 infection in mice. Pain 86:

較して差はなかった。

96-101, 2000
(2) Takasaki I, Andoh T, Nitta M, Takahata H,

結語

Nemoto H, Nojima H, Shiraki K, Kuraishi Y,

マウスに HSV-1 を接種し，抗ウイルス薬の連投characterization of mouse model of acute herpetic

Pharmacologicalandimmunohistochemical

により皮疹を治癒させると，約半数のマウスにおいpain. Jpn. J. Pharmacol. 83: 319-326, 2000て疼痛関連反応（アロディニアと痛覚過敏）が長期(3) Takasaki I, Sasaki A, Andoh T, Nojima H, Shiraki

間持続することを示した。この皮疹治癒後も持続す

K, Kuraishi Y, Effects of analgesics on delayedるpostherpetic pain in mice. Anesthesiology 96:
1168-1174, 2002162

神経傷害モデルマウスにおける末梢性モルヒネ鎮痛効果の欠如
植田弘師、川島敏子、井上誠
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学研究室

Lack of peripheral morphine analgesia in nerve injury type ofneuropathic model mice
Hiroshi Ueda, Toshiko Kawashima and Makoto Inoue
Division of Molecular Pharmacology and Neuroscience
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences
Summary : In clinic, neuropathic pain is reported insensitive to morphine. However, the mechanism of thismorphine-insensitivity is not clear. Here, we demonstrate a possible mechanism of morphine-insensitivity tobradykinin (BK)-induced nociception after partial sciatic nerve injury by use of algogenic-induced nociceptive
flexion test in mice. Intraplantar (i.pl.) injection of bradykinin induced dose-dependent nociceptive flexion responses
in mice. After nerve injury, the dose-response curve of bradykinin were shifted at about 100 times lower doses.
Peripheral morphine treatment (i.pl.) completely inhibited the BK-responses in sham-operated mice while it had noeffect on the BK-induced nociception in nerve-injured mice. In sham-operated mice, the BK-induced nociception
was blocked by intrathecal NK1 receptor antagonist, CP-99994. However, in nerve-injured mice, MK-801, but not
CP-99994 blocked the BK-induced nociception suggesting a switch in spinal neurotransmitter for BK-nociception
after injury. Neonatal capsaicin treatment, which degenerates small diameter primary afferents, abolished the
BK-induced nociceptive responses in sham-operated mice, but not in injured ones further indicating a change in fiber
type that mediates BK-nociception after injury. Pharmacological characterization by use of specific antagonists
revealed that BK-responses in sham-operated mice were mediated through B2 receptor, while that in injured micethrough B1 receptor. Altogether, these findings suggest that loss of morphine analgesia to BK-nociception after nerve
injury could be attributed to the functional switch of fiber types that mediate BK-responses.

発痛物質誘発性屈曲反射試験（ANF 試験）を行い、緒言

末梢性モルヒネ鎮痛効果の欠如とそのメカニズム

神経因性疼痛は難治性の慢性疼痛症候で、帯状を解析した。

疱疹後神経痛、カウザルギー、三叉神経痛、糖尿病性神経炎などをはじめ数多く認められる。しかし、最も強力な鎮痛薬として知られるモルヒネで実験方法

さえも十分な鎮痛効果を示さないことが知られて発痛物質誘発性屈曲反射試験（ANF 試験）1)

おり、未だ理想的な治療薬が存在しないのが現状

マウスを布製の袋に入れ、布にあけた穴から四肢である。今回、坐骨神経部分結紮マウスを用いてを出しそれぞれの肢に糸を取り付けた。右後肢に163

取り付けた糸はアイソトニックトランスデューサ

考察ーに連結し、それに接続されたレコーダーを利用して屈曲反射の軌跡を記録した。他の三肢に取り

本研究の結果から、神経傷害時には Type1 神経

付けた糸は床に固定しマウスを空中に浮かせた状を介する反応が消失し、それに伴って Type3 反応態で保持した。マウスの右後肢足蹠皮下にカニュが過敏となることが示された。坐骨神経部分結紮

ーレを挿入しこれより薬物を投与し数秒以内に生マウスにおいて SP 含有一次知覚神経線維の退縮

じる屈曲反応を侵害反応として評価した。

が生じること 2)、また神経損傷により A 線維のsprouting が起こり脊髄後角の深層から表層への新たな侵入が起こること 3)が報告されていることを結果考慮すると、今回の我々の知見から図 1 のような当研究室では ANF 試験を用いて、神経線維の種仮説を呈することができる。すなわち、脊髄にお類と脊髄における伝達物質から、一次知覚神経線

いて SP を遊離する C 線維である Type1 神経が傷害

維を 3 種類に分類した。サブスタンス P（SP）、ノ

によって退縮し、カプサイシン非感受性線維であ

シセプチン（N/OFQ）、ブラジキニン（BK）による Type3 神経が突起伸展を起こすことによって、って刺激される Type1 は脊髄で NK-1 受容体を駆動

両者の反応性に変化が生じたのであろう。

する C 線維、ATP によって刺激される Type2 は更に、神経傷害後に BK 反応がモルヒネ非感受

NMDA 受容体を駆動する C 線維、プロスタグラン性となったメカニズムとしては、図 2 のようなモ

ジン I2（PGI2）によって刺激される Type3 はカプデルが考えられる。正常時、BK は Type1 一次知覚

サイシン非感受性線維であり脊髄で NMDA 受容神経終末の B2 受容体に作用し、この反応は同じ線体を駆動する。坐骨神経部分結紮 1 週間を経たマ維に存在するμオピオイド受容体にモルヒネが作

ウスにおいて、SP、N/OFQ などの Type1 反応は消用することによって完全に抑制された。しかし、失し、Type2 反応は Sham 群と比較して変化が見ら

神経傷害時にはモルヒネ非感受性の Type3 神経にれず、Type3 は 100 1000 倍もの低用量で Sham 群存在する B1 受容体へと作用点をスイッチしたこと同程度の反応を示し、すなわち過敏応答が認めとが示唆された。このようなメカニズムが、神経られた。ところが、Type1 を刺激する発痛物質の中因性疼痛時のモルヒネ非感受性の一因であると考で唯一ブラジキニン（BK）のみは、坐骨神経部分えられる。

結紮マウスにおいて反応の消失が認められず、Type3 反応同様の過敏応答を示した。Sham 群における BK 誘発性屈曲反応は足蹠皮下投与したモル
ヒネによって完全に抑制された。この反応は、足蹠皮下投与した B2 受容体拮抗薬、脊髄くも膜下腔内投与した NK1 受容体拮抗薬、新生時カプサイシ
ン処置によっても完全に抑制された。一方、坐骨
神経部分結紮マウスにおける BK 反応はモルヒネ
によりほとんど抑制されなかった。更にこの反応
は、Sham 群では全く影響を受けなかった B1 受容体拮抗薬と NMDA 受容体拮抗薬によって完全に

図 1抑制され、新生時カプサイシン処置による影響は

の変化

無かった。

164

神経因性疼痛モデルにおける疼痛伝達機構

引用文献
1) Inoue M, Kobayashi M, Kozaki S, Zimmer A,
Ueda

H.

Nociceptin/orphanin

FQ-induced

nociceptive responses through substance P releasefrom peripheral nerve endings in mice. Proc Natl
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Pain.
図2

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3) Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Peripheral
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165

of