「様式３」課題番号 ３３

新規 PI3K/HDAC dual inhibitor の開発とin vivo の抗腫瘍活性の評価［１］組織代表者：加藤 正（東北薬科大学）
対応者：石岡 千加史（東北大学加齢医学研究所）
分担者：西條 憲（東北大学加齢医学研究所）
研究費：物件費 40 万円［２］研究経過進行がん患者に対する薬物療法の効果は不十分であり，新たなメカニズムを有する画期的な新規がん分
子標的薬剤の開発が待望されている。HDAC、PI3Kはいずれも有力ながん治療の標的分子であり、さらに、これらの阻害剤の併用は抗腫瘍効果の相乗作用をもたらすことが報告されている（図 1）。われわれは、デプシペプチド類縁体（研究代表者が合成）がHDAC/PI3K 2 重阻害活性を有することを確認した。
以下，研究活動状況の概要を記す。
①デプシペプチド新規類縁体の活性の評価
新規類縁体の合成（東北薬科大学）を行い、In vitroでの活性の評価およびその作用機序に関する生化学的および物理化学的解析（加齢医学研究所）を行った。活性の評価が終了後には、随時研究の打ち合わせを行った。

② 動物実験による抗腫瘍効果の評価
ヒト前立腺癌細胞移植マウスモデルにおいてFK-A11 の抗腫瘍効果を確認した（図２）。また、病理学的な解析から、抗腫瘍効果に HDAC/PI3K 2重阻害活性が働いていることを確認した。
（３－２）波及効果と発展性など
有機合成化学を専門とする当東北薬科大学・医薬合成化学教室と分子生物学的実験手法を得意としている加齢医学研究所・臨床腫瘍学分野の共同研究は、創薬プロセスの過程で非常に効率的かつ効果的に実施できている。
本研究により HDAC/PI3K 二重阻害剤として開発されたデプシペプチド新規類縁体は、PCT 特許出願していたが、平成 26 年に米国、欧州、日本への出願へ移行が完了した。また、特許の侵害調査を終え、FK-A11 が他者特許を侵害しないことを確認した。
FK-A11 のHDAC/PI3K の2 重阻害というメカニズムは注目度も高く、Cancer Science 2015; 106;
208-15 の論文中の図は、表紙画像に採用され、またハイライトにも選出された。今後は非臨床試験を展開させ、POC の取得とともに毒性、安全性の評価を固める。日本発の医薬品開発につながることが期待される。
図1②動物実験による抗腫瘍効果の評価
ヒトがん細胞を移植したマウスに本試験物を腹腔内投与し、抗腫瘍効果を評価している。同時に、非臨床での POC 取得のため、作用メカニズムの生化学的解析を行っている。
［３］成果（３－１）研究成果① デプシペプチド新規類縁体の合成と活性の評価
活性の強い FK-A11 という類縁体を同定した。
FK-A11 について、キナーゼのうち PI3K を選択的に阻害すること、ATP 競合的に PI3K を阻害すること、PI3K（p110α）の 4 つすべての isoform を阻害することを示し、論文発表を行った。（CancerScience 2015; 106; 208-15）

図2

［４］成果資料（１） 論文Biochemical, biological, and structural propertiesof romidepsin (FK228) and its analogs as novel
HDAC/PI3K dual inhibitors.
Ken Saijo, Jin Imamura, Akifumi Oda,Hideki
Shimodaira, Tadashi Katoh, Chikashi Ishioka.
Cancer Science 2015; 106; 208-15

Predicting the structures of complexes between
phosphoinositide
3-kinase(PI3K)
andromidepsin-related compounds for the drug
design of PI3K/histone deacetylase dual inhibitors
using
computational
docking andtheligand-based drug design approach
Oda A, Saijo K, Ishioka C, Narita K, Katoh T,Watanabe Y, Fukuyoshi S, Takahashi O. J Mol
Graph Model. 54:46–53, 2014.

Romidepsin (FK228) and its analogs directlyinhibit PI3K activity and potently induce
apoptosis as HDAC/PI3K dual inhibitors. Ken
Saijo, Tadashi Katoh, Hideki Shimodaira,Akifumi Oda, Ohgi Takahashi, Chikashi Ishioka.
Cancer Science, 103, 1994-2001, 2012
（２）学会発表・In vivo antitumor activity of Romidepsin analogs
as novel HDAC/PI3K dual inhibitors. Ken
SAIJO, Jin LEE, Koichi NARITA, Tadashi
KATOH, Hideki SHIMODAIRA, and Chikashi
ISHIOKA, 第 73 回日本癌学会学術総会 2014
年 9 月 27 日横浜・In vitro および in vivo における PI3K/HDAC 2重阻害剤としての FK228 類縁体の抗腫瘍効果の評
価 李 仁、西條 憲、下平 秀樹、成田 紘一、加藤 正、石岡 千加史 第 18 回日本分子標的学会学術集会 2014 年 6 月 27 日 仙台

・Romidepsin (FK228) and its analogs exhibit
potent cytotoxicity through HDAC/PI3K dual
inhibition in colorectal cancer cell lines. KenSaijo1, Tadashi Katoh2, Jin Lee1, Hideki
Shimodaira1, Akifumi Oda3, Ohgi Takahashi4,and Chikashi Ishioka1
AACR/JCA joint
conference, Feb,24 , 2013, Maui, Hawai
・Identification of romidepsin and its analogs as
HDAC/PI3K dual inhibitors. Ken Saijo,Tadashi Katoh, Hideki Shimodaira, Akifumi
Oda, Ohgi Takahashi, Chikashi Ishioka.
American Association of Cancer Research
Annual meeting, April 4, 2012, Chicago
・HDAC/PI3K dual inhibitor としての FK228 類縁体の同定と開発 西條憲、李仁、加藤正、小田章史、下平秀樹、石岡千加史 文部科学省 新学術
領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 2014 年 1 月 30 日（東京）・HDAC/PI3K dual inhibitor としての Romidepsin
新規類縁体の開発と最適化
2013 年 6 月 12 日（京都）第 17 回がん分子標的治療学会学術集会 李仁、西條憲、下平秀樹、成田紘一、加藤正、石岡千加史
・新規 HDAC/PI3K 2 重阻害剤としてのロミデプシン類縁体の同定 西條憲 加藤正 石岡千加史、
第 16 回がん分子標的治療学会学術集会2012 年
6 月 27 日（北九州）
・出芽酵母を用いた新規 PI3K 阻害剤のスクリーニ
ング 西條憲 加藤正 石岡千加史、第 70 回日本癌学会学術総会 2011 年 10 月 3 日（名古屋）