編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

緒

言Human Mortality Databaseによれば，約100年前の1914年生まれ人が100歳まで生きている確率は1%にすぎないが，．つまり2107年の世界では100歳以上が珍2007年生まれの子供達の約半数は，100歳以上生きることが推定されている 1）
しくないということになる．これらのデータは，加齢が重要な危険因子である Parkinson 病の増加を予想させる．現在，本邦の Parkinson 病の有病率は，10 万あたり 150 前後と言われており，全患者数は 20 万人あまりと推定されている．世
界規模では，2030年までに3,000万人に達すると推定されている．運動障害のみならずうつ，認知症など非運動症状も伴うParkinson病の病態解明及び新規治療法の開発は喫緊の課題と言える．そのような背景を考えると寿命が延び，一般人
口と大差ないまでに改善していることを考慮すると発症からの経過が益々長くなることが予想される．Parkinson 病は，運動症状のみならずうつ，認知症など非運動症も呈することが分かっており，トータルマネージメントが不可欠である．
この運動症状と非運動症状の関連性については，ドパミン投射先の関与が明らかであるが，一方でmulticentric disorderとしてドパミン，セロトニン，ノルアドレナリン，アセチルコリンの複数の神経伝達物質の低下が明白になっている．運動症状が改善すれば非運動症状も改善することも期待されており，エクササイズなどの運動療法で高いレベルまで改善させることの重要性が唱えられている．進行性疾患であることを考えると全経過を薬物療法のみでは限界があるのは明白であり，そのような点で device aided therapy の登場は大きな意味があると言える．脳深部刺激療法（DBS）は，既に1995年頃より開始され20年以上の歴史がある．ターゲットは視床下核，淡蒼球内節がある．このDBSに加えて世界的に，アポモルフィンポンプがある．本邦ではデバイスの選択肢は 3 つあり，Levodopa /carbidopa intestinal gel（LCIG）
は，DBS と LCIG の 2 つの選択肢があり，それぞれの適応を考える必要がある．本標準治療では，Parkinson病の device
aided therapy の適応，その調整方法をエキスパートの先生に執筆して頂いた．本書を有効に活用して欲しいと切に願っている．
文 献
1) Human Mortarity Database, University of Calfornia, Berkley (USA) and Max Planck Institute for Demographic Research (Germany). Available at www.mortality.org（The 100 year Life Edited by Gratton L and Scott A：邦訳：100 年
時代の人生戦略：リンダ・グラットン，アンドリュー・スコット著，池村千秋訳 東洋経済）2018年 8 月

服部 信孝

神経治療

Vol. 35642

No. 5（2018）日本神経治療学会「標準的神経治療」

エビデンスレベルおよび推奨度について（2016年 6月）
エビデンスレベルの分類は，エビデンスの科学的妥当性の指標となるものであり，わが国では，日本医療機能 評価機構の運営するMindsによってまとめられた「Minds診療ガイドライン作成の手引き 2007（以下，Minds 2007と略記）」が，現時点で最も標準的と考えられ，本標準的神経治療ではMinds 2007で示されているエビデンスレベルを採用している（http://minds4.jcqhc.or.jp /minds/glgl/glgl.pdf）
エビデンス・レベルの分類
I

システマティック・レビュー/ RCT のメタアナリシス

II

1 つ以上のランダム化比較試験によるIII

非ランダム化比較試験によるIVa

分析疫学的研究（コホート研究）

IVb

分析疫学的研究（症例対照研究，横断研究）

V

記述研究（症例報告やケース・シリーズ）

VI

患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見

推奨度の分類
強い科学的根拠があり，行うよう強く勧められる

A
B

科学的根拠があり，行うよう勧められる

C1

科学的根拠はないが，行うよう勧められる

C2

科学的根拠がなく，行うよう勧められない

D

無効性あるいは害を示す科学的根拠があり，行わないよう勧められるE

行わないように勧められる＊本稿についてはエビデンスが困難な項目もあるので，エビデンスは部分的な記載に留めている

神経治療

Vol. 35643

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

執筆担当者一覧緒言I服部

信孝（順天堂大学附属順天堂医院 脳神経内科）

Device aided therapy の適応と注意点
杉村容子（仙台西多賀病院

武田

篤（同

神経内科）

上）

II レボドパ/カルビドパ経腸溶剤（LCIG）の作用機序およびその特徴
村田III

美穂＊（国立精神・神経医療研究センター病院）

脳深部刺激療法の作用機序およびその特徴
深谷親（日本大学医学部脳神経外科）

IV レボドパ/カルビドパ腸溶剤（LCIG）の効果的な調整方法
波田野V

琢（順天堂大学附属順天堂医院 脳神経内科）

大山

彦光（同

上）

下

泰司（同

上）

服部

信孝（同

上）

脳深部刺激療法の効果的な調節方法木村活生（横浜市立大学附属市民総合医療センター神経内科）

岸田

日帯（同

上田

直久（横浜市立大学大学院医学研究科神経内科学・脳卒中医学）

田中

章景（同

上）
上）

＊村田美穂先生は2018 年9月に逝去されました．享年60歳です．本稿はご逝去前に書かれた原稿で遺稿となりました．

神経治療

Vol. 35644

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

標準的神経治療：Parkinson 病の device aided therapy

緒 言

III 脳深部刺激療法（DBS）の作用機序およびその特徴

エビデンスレベル

はじめに

I Device aided therapyの適応と注意点

2. DBSの作用の特徴

1. DBSの作用機序
はじめに

おわりに

1. DATの適応
IV レボドパ/カルビドパ経腸溶剤（LCIG）の効果的な調整方法

1) DATの検討時期
2) LCIG腸管内持続投与の適応

はじめに

3) DBSの適応

1. LCIGを用いた治療の実際

a) STN–DBS

2. LCIGのメリットとデメリット及びトラブルシューティングb) GPi–DBS

おわりにc) Vim–DBS
V 脳深部刺激療法（DBS）の効果的な調節方法

2. DAT導入時の注意
1) LCIG腸管内持続投与の注意点

はじめに

2) DBSの注意点

1. 刺激治療にあたり必要な情報
2. プログラミングのパラメータ

3. 本邦におけるDATの今後の可能性

3. 刺激導入の考え方

おわりに

4. 刺激導入後の長期的な調整の考え方
II

レボドパ/カルビドパ経腸溶剤（LCIG）の作用機序およびその

1) 適切な刺激変更の間隔

特徴2) 外来診療時の準備

はじめに

3) 刺激強度の強め方

1. 運動合併症の発現機序

4) 刺激誘発性の有害事象への対応

2. LCIGとは

5) ジスキネジアへの対応

3. LCIGの効果と安全性

6) 精神症状への対応

4. LCIG導入に際しての注意点

7) そのほかの症状への対応

おわりに

8) 突然の刺激中断を避ける
おわりに

神経治療

Vol. 35645

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

振戦を含む薬剤抵抗性の振戦に対して視床中間腹側核 Vim が良い

I Device aided therapyの適応と注意点

ターゲットである．PD に対する STN–DBS や GPi–DBS の効果は主
はじめににレボドパ反応性の運動症状改善にあり，導入によりオフ時の運動

レボドパを中心とする薬物療法は初期 Parkinson 病（Parkinson

症状が改善される一方で，オン時の運動症状や日常生活動作に対す

disease：PD）患者では特に有効であるが，長期に経過したPD患者る改善効果は小さい．すなわち術前の最良のオン状態を維持する時では必ずしも薬効が一定せず，症状の日内変動（ウェアリングオフ）

間の延長が最も期待される効果であるため，オン時の運動機能が保やドパ誘発性ジスキネジアといった運動合併症が出現する．その頻たれている症例に対して特に良好な結果が期待される．実際のDBS

度は薬物治療開始後5 年で約50%の患者においてみられるとされる．

による運動症状の改善効果はレボドパ反応性と正の相関があること

これらの運動合併症を伴った PD 患者に対しては機器を用いた治療から，適応を検討する際には事前に良くレボドパ反応性を確認する（device aided therapy：DAT）が選択肢となる．

．またこのような運動症状改善効果については，より若必要がある 6）

本邦で承認されているDAT は2 種類あり，レボドパ/カルビドパ腸年の方が効果が高いことも知られている．一方で70 歳以上において管内ゲル剤（levodopa continues intestinal gel：LCIG）持続注入

はオフ時の運動機能改善が乏しく，またオン時の運動機能が多少悪と脳深部刺激（deep brain stimulation：DBS）である．海外では．さらに DBS は前頭葉機能低下を化する可能性も報告されている 7）

他に apomorphine の持続皮下注療法が実用化されている．これら主とする認知機能への影響が指摘されている．特に，高齢者や術前DAT は薬物治療で運動合併症のコントロールが難しい症例に対しての使用レボドパ換算量が多いこと，術前の体幹障害が強い症例ではも有効性がみとめられている．さらにうつや意欲低下といった非運リスクが高く，そのような潜在的な術後の認知機能低下のリスクを動症状に対する改善効果も期待される．しかし一方で，手術を要す．実際の適応判断の際に術前に詳細に評価することが重要である 8）

る等，導入時の侵襲が小さくない点が障壁となる．さらに実施後もは，年齢による一定の基準はないが，臨床症状やレボドパ反応性や種々の合併症や副作用に注意が必要であり，特にDBSにおいては認

認知機能などを総合的に勘案し判断する必要がある．

知機能や嚥下機能に対する影響が問題となる．DAT の適応，また導上記に加え，DBSはターゲット部位によりそれぞれの効果に特色．
があり，導入の可否やターゲットを選択する際に重要である 9）

入時の注意点について本稿では解説していく．

a) STN–DBS

1. DATの適応

視床下核刺激療法（subthalamic nucleus–DBS：STN–DBS）で

1) DATの検討時期
経口や貼付剤による適切な薬物治療を行ってもウェアリングオフ

はオフ時間の短縮，また抗PD薬の減量に関して淡蒼球内節刺激療法

やジスキネジアなどの運動合併症のコントロールが不十分なPD患者（globus pallidus pars interna–DBS：GPi–DBS）より優れている一に対して検討される．本邦での明瞭な検討時期の基準はないものの，方で認知機能への影響が大きいと指摘されている．オン時の運動症

海外の検討では，既存の薬物治療を最適化し，1日の経口内服薬の服状改善効果は小さいため，オン時の運動症状や認知機能が良好に保用回数が 5 回を超えるにも関わらず，一日あたりの off 時間が 2 時間

たれているPD患者で，薬剤減量が望まれる症例や今後の増量が困難

を超える場合，また amantadine などのジスキネジアに対する薬剤と予想される場合にはSTNの適応となる．

を使用してもコントロール困難な troublesome dyskinesia が 1 時間b) GPi–DBS．ただし，以上存在する場合が一つの目安として提案されている 1）

GPi–DBSはオフ時間の短縮効果がSTN–DBSに比較して小さいとDAT には導入に伴う合併症や副作用があるため，実際の適応につい報告されている．一方で，薬剤減量を介さずに直接的にジスキネジては各機器の特徴を踏まえて決定する必要がある．

アを抑制する効果が期待でき，認知・精神面での合併症が少ない傾向にあるとされる．ジスキネジアが問題となり十分な薬剤増量が難2) LCIG腸管内持続投与の適応
LCIG は空腸に直接レボドパを注入する continuous drug delivery

しい症例は特に良い適応となる．また STN–DBS はリスクが高いと．レ
system により，レボドパ血中動態の安定化を可能としている 2）

危惧される症例において GPi–DBS が適応となることもある．また

ボドパ反応性の運動症状に効果がありオフ時間短縮やレボドパ血中

GPi–DBSはジストニアに対する改善効果も期待される．

濃度の安定化によるジスキネジア軽減が期待される．胃瘻造設術前c) Vim–DBSにまず経鼻空腸チューブによりトライアルすることで，導入後の有視床腹側中間核刺激（ventral intermedius–DBS：Vim–DBS）は効性を確認することができる．実際の治療効果としてはオフ時間の難治性振戦を改善する目的で施行される．Vim–DBSについては認知短縮やジスキネジア改善だけでなく，オン時の運動機能やquality of

機能への悪影響は少なく，より高齢者であっても適応となる．

．しかし，日々のデバ
life（QOL）の改善効果も認められている 3, 4）

近年では運動合併症が出現してから 3 年以内に DBS を早期導入すイス管理が必要であり，PD患者または介護者の協力が必須となるた．運ることでより治療効果が良好である可能性も報告されている 10）

め，導入前に認知機能・精神症状といった患者側の要因と介護者の動合併症の出現リスクの高い若年 PD 患者においては，DBS 導入時

協力のバランスを考慮した検討が必要である．導入後の薬剤コスト期について今後も検討を重ねることが必要である．DBSは導入時に，事前に胃瘻造
も高価である．空腸瘻造設時の合併症も少なくなく 5）

侵襲を伴うため適応を慎重に判断すべきであるが，若年での効果と設に関するリスク評価は重要である．

安全性がより高いとされることから適切な時期に導入することが重3) DBSの適応要である．一般診療の中で判断に迷う場合にも，DBS専門外来受診

DBSは持続的に刺激をおこなうことができるため，効果が持続的を提案するなどして，患者がより広い選択肢の中から治療を選択できるように配慮する．

である点が大きなメリットである．PDの運動合併症に対する刺激標的部位としては視床下核 STNや淡蒼球内節 GPi が選択され，本態性
神経治療Vol. 35646

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

2. DAT導入時の注意者などを含む生活環境によりそれぞれの適応を判断する必要がある．

1) LCIG腸管内持続投与の注意点

いずれも導入時には実際の手技に伴う合併症や導入後の有害事象のDBSにて問題となるような認知機能に対する影響はないが，胃瘻可能性を十分に説明する必要がある．特にDBSにおいては若年にて造設が必要となるために消化器内科や消化管内視鏡医との連携が必より大きな有効性と安全性が期待できることから，各症例に適した須である．また導入後も患者本人や介護者による専用ポンプを含む

導入時期を逃さないよう，検討していくことが重要である．DAT 導

機器取り扱いに協力が得られる必要がある．導入時の有害事象とし入により運動症状の改善やQOLの改善がはかられることの意義は大て多いのは，チューブ挿入に伴う合併症で，具体的には創部の感染

きく，薬物治療と併用することで，長期にわたって患者の運動機能や腹痛である．まれではあるが重症度の高い腹膜炎や消化管穿孔のやQOLの維持が可能と考えられる．

．その後報告もある．こういった合併症は導入後2 週間以内に多い 5）は一般的な胃瘻管理が必要となる．経胃瘻空腸瘻を長期的に管理す

文る上で，空腸チューブの閉塞や先端位置のずれなどにより薬液が注入できなくなることもあり，状況により空腸チューブの交換が必要になることもある．以上のように，胃瘻や空腸チューブなどのデバイスに関連する有害事象は比較的多い．デバイスと直接関連しない
合併症としては導入時の肺炎，また LCIG 導入後の転倒や高用量の．
レボドパにより誘発される多発神経炎が指摘されている 3, 11）
デバイス導入時のリスクを軽減するために，本人や介護者の理解度を良く確認し，さらに胃瘻造設が可能かどうか腹部CTを含めた事
前評価をおこなっておく必要がある．またレボドパ誘発性の多発神．
経炎に関しては，ビタミンB12の投与が推奨される 12）2) DBSの注意点
DBS導入時の合併症として手術に伴うものが多く，術後せん妄や感染，また頻度は低いものの重篤な合併症として頭蓋内出血などが報告されている．感染に関しては術後早期だけでなく，導入後の頭部外傷によりデバイスが露出する可能性や刺激装置埋込み部からの二次的な感染などにも注意する必要がある．またDBS導入後に一般
的には抑鬱などの非運動症状の改善が期待される一方で，特にSTN–
DBSの導入後には，意欲低下や抑鬱症状の増悪など精神症状が悪化する例があり，まれに自殺などの衝動的行動のリスクが上昇する症例もみられることから，少なくとも術後1年は精神症状に注意する必要がある．リスク軽減のため，術前に精神疾患や自殺企図の既往などについて把握しておく必要がある．このような衝動的な精神状態
は術後3年程度で術前の状態に復帰し安定化するといわれている．さらに前頭葉機能を主とする認知機能低下が出現することもあり，術後に患者の activity of daily living（ADL）や QOL が低下しないよ
うにサポートする必要がある．また運動機能においても姿勢保持障．
害や嚥下障害の悪化が比較的頻度多く報告されている 3, 13～15）
一般的に，認知機能に対してSTN–DBS>GPi–DBS≫Vim–DBSの順で悪影響が出やすく，術前に潜在的な認知機能低下のリスクを評
価 す る 必 要 が あ る． ま た 嚥 下 障 害 に 関 し て は STN–DBS≧GPi–
DBS≫Vim–DBSの順で悪化しやすいといわれている．
3. 本邦におけるDATの今後の可能性
海外では apomorphine 持続皮下注が既に実用化されている．他，
現在実用化に向けて開発中のDATとしてレボドパ/カルビドパ持続皮下注療法がある．米国では治験が進行しており，今後DAT の選択肢が広がることが期待される．
おわりにLCIG と DBS は薬物療法で効果不十分な運動症状の日内変動とジスキネジアを有した症例が適応となる．DAT には導入に伴う合併症や副作用があり，実際の適応については各機器の特徴を踏まえて，
臨床stageや，年齢や認知機能を含む患者の臨床背景，活動性や介護
神経治療

献1）Odin P, Ray Chaudhuri K, Slevin JT et al : Collective physician perspectives on non–oral medication approaches for the
management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson's disease : Consensus from an international survey
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patients. 2 : DOI 10.1038 /npjparkd.2016.20
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carbidopa intestinal gel in routine care of advanced Parkinson's disease patients ; 12–month interim outcomes. Parkinsonism Relat Disord 21 : 231–235, 20155）Olanow CW, Kieburtz K, Odin P et al : Continuous intrajejunal infusion of levodopa–carbidopa intestinal gel for patientswith advanced Parkinson's disease : a randomised, controlled, double–blind, double–dummy study. Lancet neurol 13 :141–149, 20146）Charles PD, Van Blercom N, Krack P et al : Predictors of effective bilateral subthalamic nucleus stimulation for PD.
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20109）Deep–Brain Stimulation for Parkinson's Disease Study
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pallidus in Parkinson's disease. N Engl J Med 345 : 956–963,
200110）Schuepbach WMM, Knudesen RK, Volkmann J et al : Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med 368 : 610–622, 201311）Toth C, Breithaupt K, Ge S et al : Levodopa, MethylmalonicVol. 35647

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapyIIAcid, and Neuropathy in Idiopathic Parkinson Disease. Ann
Neurol 68 : 28–36, 201012）Müller T, van Laar T, Cornblath DR et al : Peripheral neuropathy in Parkinson's disease : levodopa exposure and implications for duodenal delivery. Parkinsonism Relat Disord 19 :501–507, 201313）Williams A, Gill S, Varma T et al : Deep brain stimulation
plus best medical therapy versus best medical therapy alone
for advanced Parkinson's disease (PD SURG trial) : a
randomized, open–label trial. Lancet Neurol 9 : 581–591,
201014）Volkmann J, Albanese A, Antonini A et al : Selecting deepbrain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson's disease : an evidence–based review. J Neurol 260 :
2701–2714, 201315）Tir M, Devos D, Blond S et al : Exhaustive, one–year follow–
up of subthalamic nucleus deep brain stimulation in a large,
single–center cohort of Parkinsonian patients. Neurosurgery
61 : 297–305, 2007

レボドパ/カルビドパ経腸溶剤（LCIG）の作用機序およ
びその特徴
はじめに
レボドパ合剤は効果は高いが半減期が短いことから，wearing–off

現象の改善にはレボドパの持続投与が効果的であるという考えは古くからあり，1980年代にはレボドパ持続静注での効果も報告されている．1990年代にはスウェーデン Uppsala 大学を中心にレボドパ製剤の腸管内持続投与法の開発が進み，レボドパ/カルビドパ経腸溶剤 （Levodopa/ carbidopa intestinal gel： LCIG， デ ュ オ ド ー パ®）
は EU では 2004 年に承認された．LCIG は経皮的胃瘻を介した腸瘻を作り，専用のポンプ（CADD–Legacy 1400®）を用いてレボドパ・
カルビドパ合剤のゲル状懸濁液（レボドパ 20mg＋カルビドパ 5mg/1ml）を吸収部位である小腸上部に直接持続的に投与するというものである．これにより，レボドパの半減期の短さをカバーし，かつ，
嚥下障害や胃排泄能低下についての克服も期待できるようになった．
1. 運動合併症の発現機序
Parkinson 病（PD）では黒質ドパミン細胞は運動症状発症後 7–8【COI情報】

年で正常の 20% 程度まで低下する．レボドパ出現以前は 7–8 年で寝

杉村容子 なし

たきり，死亡につながったが，レボドパにより生命予後も大きく改武田 篤

善し，一方で長期治療中の運動合併症が大きな問題となってきた．
レボドパとドパ脱炭酸酵素阻害薬との合剤であるレボドパ合剤は講演料： 大日本住友製薬株式会社，協和発酵キリン株式会社
原稿料：アッヴィ合同会社

極めて効果が高く，副作用も少ない優れた薬剤であるが，半減期が1

受託研究・共同研究費：Meiji Seika ファルマ株式会社，久光製薬株

時間程度と短いことが最大の欠点である．病初期には，残存してい式会社，ファイザー株式会社

るドパミン神経終末でドパミンの再取り込み，保持が可能で，血中奨学寄付金：大日本住友製薬株式会社，協和発酵キリン株式会社，日

ドパ濃度が変動しても脳内ドパミン神経シナプス間隙のドパミン量本ベーリンガー株式会社

をある程度維持することが可能である．しかし病態の進行によりこのバッファリング作用が失われると，血中ドパ濃度の変動がそのま
ま脳内ドパミン量，さらには症状の変動につながり，効果持続時間の短縮によるwearing–off現象やパルス様過剰刺激に伴うジスキネジ
ア等の運動合併症が出現する．臨床的に運動合併症発現のリスクとしては疾患の進行以外には発症年齢が若いことと，過剰なドパミン
刺激があげられる．
動物実験では，同様の抗Parkinson効果を得るために1日1回のパルス用投与と持続投与を比較すると，パルス様刺激では効果閾値が．これらのことから持続高く，しかも早期に運動合併症が出現する 1）
的ドパミン刺激（continuous dopamine stimulation：CDS）の重要性が言われるようになり，長時間作用型のドパミン受容体刺激薬やcatechol–O–methyltransferase（COMT）阻害薬などが開発された．
しかしながら，apomorphine を除いては現存のドパミン受容体刺激薬は力価が弱く，ヤール重症度3以上ではレボドパ合剤の併用が不可
欠であるために，パルス様刺激をなくすことはできない．COMT阻
害薬エンタカポンのレボドパ服用1回あたりの半減期の延長は数十分程度であり，現実の治療においてこれらの薬剤でCDSを完成することは困難である．
また，運動合併症にはレボドパ服薬後効果出現までの時間が 1 時間以上かかる delayed on もあるが，この原因の一つは嚥下障害と胃排泄時間の延長と考えられる．レボドパは小腸上部で吸収されるために，薬剤が速やかに小腸上部まで到達しないと適切な効果が得られない．レボドパの腸管での吸収および血液脳関門での脳内移行に
は 同 一 の ア ミ ノ 酸 ト ラ ン ス ポ ー タ ー シ ス テ ム （Large Neutral
神経治療

Vol. 35648

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

Amino Acid Transporter：LNAA トランスポーターシステム）が使も 7.52 時間から 13.10 時間に，いずれも有意に改善した．また QOL

われる．従って，腸管の吸収部位に持続的にレボドパを投与し，レ．これらの結果はについてもPDQ–39の総スコアが有意に改善した 5）

ボドパ血液濃度が維持できれば，脳内にも速やかに移行し，ドパミ

その後の52 週間までの長期試験でもほぼ同様に維持されており，こンに変換されると考えられ，これにより，wearing–off現象やジスキの点でも欧米のオープン試験 6） と同様の結果で，人種に関わらず，

ネジア等の運動合併症改善が期待できる．これらを背景として，レ

既存の治療法よりもオフ時間の短縮，TD のない on 時間の延長効果

ボドパ/カルビドパ経腸溶剤腸管内持続投与療法が開発された．

は明らかである．わが国での長期効果のデータはまだ1年までである

2. LCIGとは．なお，TDが，海外では 2 年以上の有意な改善が報告されている 6）

経皮内視鏡的胃瘻造設後，経胃瘻空腸投与用チューブ先端をトラは明らかに減少するが，軽度のジスキネジアについては出現時間が．
変わらない，あるいは多少増加する場合もある 7）

イツじん帯をこえた空腸に留置し，そこからレボドパ・カルビドパ（4：1）水和物ゲルをポンプを用いて1日16時間持続的に投与するも運動症状のみならず，非運動症状でもオフ時に出現あるいは増悪のである．開始時にラインを満たすためとフラッシュ投与，およびする症状については LCIG で改善することが期待され，実際 Non–

終了時ライン洗浄のためのフラッシュ投与の他は基本的には1日等量

Motor Symptom Assessment scale for Parkinson's Disease

での持続投与となる．日中のフラッシュ投与については1回量（0.5–（NMSS）の改善が多数報告されている．24 か月までの大規模長期

2ml：レボドパ合剤として10mg–40mg）と最短投与間隔を主治医が試験でも，導入直後からのNMSSの改善が24か月まで持続したこと決めることで患者自身がボーラス投与をすることが可能で，入浴前が報告されているが，中でも最も改善度が高いのが睡眠/疲労の項目

後などに使用される．

．夜間投与しないLCIGでで，気分/認知，消化器症状が次いでいた 6）

導入時には使用中の抗PD薬を原則的に経口レボドパ合剤のみに変睡眠が最も改善度が高いことは興味深い．なお，ドパミン調節異常

更し，その投与量を基にマニュアルに沿って起床時の投与量及び持症候群（DDS）や衝動制御障害（ICD）については LCIG で改善す

続投与量を決める．ドパミン受容体刺激薬の減量時にはドパミンア．
ることが多いが，新たにDDSが発現した報告もある 7）
副作用は，ほとんどがデバイスにかかわるものであるが，頻度はゴニスト離脱症候群（dopamine agonist withdrawal syndrome：

か な り 多 い． Lang ら 8） の 北 米 で の 第 3 相 試 験 の 対 象 者 の う ち，DAWS）に十分注意する．
1 日投与時間の16 時間とは，レボドパ24 時間連続投与では効果閾

PEG–J を 設置 し た 395 名と LCIG を 実 施し た（open–label LCIG

値が上昇しやすく，一方で 1 日 16 時間投与では効果閾値はむしろ低

analysis data set：OLAS）412 例（PEG–J の 386 例を含む）での．血中ドパミン濃度は夜間下することが報告されていることによる 2）

有害事象の検討ではPEG–J群のうち，何らかのデバイス関連の有害，現実的な治療として低下し早朝に上昇する生理的日内変動があり 3）

事象は 76%（以下かっこ内は重篤な有害事象；17%）におこり，そも活動量が低い夜間の相対的過剰投与を避けるものである．LCIG導，腹痛 36%（4.3%），のうちデバイス挿入時の合併症が 41%（8.4%）

入前は夜間全く動けなかった患者でも開始後は夜間の状態も良く早処置時の疼痛 27%，術後の瘻孔感染 26%，術部の発赤 26%，過剰肉

朝の LCIG の処置も自らできる場合も多い．必要な場合には rotigo-

芽 22% が主なもので，重篤な有害事象は上記以外にも腹膜炎 2.8%，

tine など長時間作用型ドパミン受容体刺激薬の併用も可能である．

デバイス変位 2.3%，腹腔内気腫 2.3% などが報告されている．一方，

なお，rotigotineは貼付後血中濃度上昇および剥離後血中濃度低下に

OLASでのデバイスに関連しない有害事象は92%，うちLCIGに関連

いずれも 5 時間程度かかるため，夜間のみの使用ではなく，24 時間すると思われるものは 70% で，主なものはジスキネジア 13%，体重

使用し，そのうえでLCIG投与量を調節すべきである．

減少12%，血中ホモシステイン高値11%，不眠 7.8%，転倒7.5%，便3. LCIGの効果と安全性

秘 10% であった．1244 例（平均観察期間 15.5 か月）の 25 試験のレ

LCIG の効果に関する臨床研究は多くはオープン研究であるが，ビュー 9）でも，ほぼ同様の結果であり，デバイス取り扱いに注意がLCIG（37 例）と経口レボドパ・カルビドパ治療（LC–O）（34 例）

必要である．デバイスに関連した副作用は術後1週間以内が最も多いとのダブルダミー 12 週間の二重盲検試験が 2014年に報告 4）された．

が，過剰肉芽形成は徐々に増加する傾向で，デバイスに関連しない

患者日誌による off 時間は投与前に比較して LCIG；−4.04，LC–O；

有害事象は経過とともにやや増加する傾向にあり，体重減少が造設1−2.14 時間でその差は 1.91 時間，troublesome dyskinesia（TD）の．
年以降も徐々に増加しているので注意が必要である 8）

な い On 時 間 が LCIG；＋4.11， LC–O；＋2.24 時 間 と， い ず れ もLCIGではわが国でもレボドパ換算平均投与量は1000mgを超えてLCIG 群は LC–O 群に比較して有意に改善し，この変化は DBS のおり，このレボドパ大量投与に関連すると考えられる副作用に，

オープン研究の結果にほぼ匹敵するとされている．さらにより日常

ニューロパチーがある．PD 患者に認めるニューロパチーは PD の重生活の評価に近い，UPDRS II は LCIG；−1.8，LC–O；＋1.3，や症度や病歴とは関係なく，レボドパ高用量投与，ビタミンB12低値，

quality of life（QOL）の指標である PDQ39 も LCIG；−10.9，LC–，LCIG に特異的ではない
ホモシステイン高値が関連するとされ 10）O；−3.9 と LCIG 群は LC–O 群に比較して有意な改善を示した．こが，少なくともわが国では 1000mg を超えるレボドパを経口で投与のようなQOL の著明な改善はこれまで脳深部刺激療法（deep brain

することは稀なため，注意が必要である．LCIG に伴うニューロパ

stimulation：DBS）を除いてはなく，この点からも効果は DBS にチーは通常は慢性型といわれる比較的軽症の緩徐進行性感覚性

匹敵するといえる．

ニューロパチーであるが，頻度は低いものの Guillain–Barré 様の急

わが国では韓国，台湾とともにアジアの国際共同治験（日本人 23性重症型もある．急性型の発症機序は不明であるが，慢性型では高例，台湾人 4 例，韓国人 4 例）として 12 週間のオープン試験とそのシステイン血症，ビタミン B6, B12 低値が関連するとされている．

後の長期試験を実施した．その結果標準化した1日当たりの平均オフ

レボドパ合剤大量投与によりCOMTが活性化されることによりホモ時間は 7.37 時間から 12 週間後には 2.72 時間に，TD なしのオン時間

システインが大量に生成され，ホモシステインの代謝にビタミンB6,

神経治療

Vol. 35
649

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

かった症例も複数経験している．導入前には，すでに導入している

B12を消費するためで，血中ビタミンB6，B12値のモニターとこれ．
らの予防投与やCOMT阻害薬の少量投与が推奨されている 10）

患者を紹介し，実際の状態をみてもらうのも患者自身の治療法選択に効果的と思われる．

4. LCIG導入に際しての注意点
本療法により高度の運動合併症の改善が期待できる．これまでのおわりに筆者らの経験でも，全介助状態になるようなオフはほぼ消失可能で

LCIG により著明な wearing–off 現象や高度のジスキネジアを改善あり，TDもかなり改善する．オフが心配で職場はおろか外出もできし，患者・家族のQOLの格段の改善が期待できる．一方で，コストなかった患者が家族で海外旅行をし，職場復帰もできるようになっや様々な手数がかかり，現在のすべての症状が改善するわけではな

たり，オフ時にパニックになるために，本人及び家族の負担が非常

く，レボドパ反応性の症状のみ改善することを医師，患者・家族とに大きいためにさらにレボドパを服用しさらにジスキネジアがひども十分に理解したうえで，導入する必要がある．適切な患者に導入

くなっていた患者が，パニックがなくなり1日安定した生活を営める

すれば，生活の質の改善が期待できるので，この治療法を上手に利ことで本人はもちろん家族のQOLが格段に改善したことなども経験用していくべきと考える．

している．しかし一方で，胃瘻留置やラインの処置など，医療者側

文にとっても患者や介護者側にとってもこれまでの治療とは比較にな

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らないほどするべきことが多く，コストもかかる．医療者側の負担としては，神経内科医のみでは実施不可能で，腸瘻造設やチューブトラブルの対応に，消化器外科医または消化器内科医，内視鏡室，透視室，時に手術室等もかかわるため，多職種，多部署との連絡体制の整備が重要で，これらも含めて日常の問題点に対処するためにも LCIG に通暁した看護師の存在は不可欠である．一方患者側にとっては毎日のカセット交換やポンプのセット，チューブ接続などの処置の他，入浴前後の処置等も必要である．これらの処置は比較的若年患者では早朝でも患者自身で可能なことがほとんどであるが，高齢患者では最初から介助者に任される場合も少なくなく，老々介
護では介護者の負担感が非常に強くなる．海外での LCIG 治療中止
．早期の中例では介護者の希望での中止が最多と報告されている 11）
止は導入後の結果と期待の齟齬が大きな原因と思われる．このように，導入に際しては毎日朝夕の薬剤のセットをだれがするのかを確認しておく必要がある．薬物のセット自体は医療関係者でなくても可能なため，ヘルパーなどが毎日対応してくれれば，独居，施設などでも導入は可能である．しかし，すべてのヘルパーが対応可能とは限らず，介護者の確保可能かどうかが，適応を決定する一つのポ
イントになるともいえる．
LCIGの効果はオフ症状の改善，オフ時間の短縮であり，今以上にオンが改善することはない点を医師，患者とも十分理解する必要がある．そのうえで，患者および家族にとっての現在の問題点を明らかにし，それが LCIG で改善可能かどうかを吟味したうえで導入を勧める必要がある．効果持続時間が短くはなっているがレボドパを服用して満足できる症状を得られる時間が比較的規則的にある人な
らば，LCIGで適切なレボドパ濃度に合わせることで満足できる時間を延ばすことができる．しかし，長期に不規則に過剰なパルス刺激をしてきた結果，効果出現が極めて不安定になっている場合には，本人が満足できる結果を得られることは少ない．これはレボドパ合剤1回服用後の効果を丁寧にみることである程度予測可能である．規則的に服薬してもなお，効果出現が極めて不安定になっている場合
は，DBS でもコントロール困難なことが多く，本来はもう少し早い
時期にこれらの治療を導入すべき患者であると思われる．
承認後は腸瘻造設前に経鼻チューブでの導入は必須ではなくなっているが，効果や機器使用の手順が自宅で可能かどうかなどを医師
及び患者，家族が確認し，納得して治療を始めるためにも，この手順は必須と考えている．実際我々の施設ではこの経鼻チューブ投与【COI情報】

段階で本人の希望とは異なる点があることが判明し，導入に至らな

村田美穂 なし

神経治療

献Vol. 35650

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

III

脳深部刺激療法（DBS）の作用機序およびその特徴

tico–striato–thalamo–cortical：CSTC）回路内の情報伝達の障害がPD の病態の要諦を成しており，これを DBS は修正していると推測

はじめに

された．

脳深部刺激療法（deep brain stimulation：DBS）は，脳深部に発火パターンの異常としては，とくに STN やGPi にて記録される

直径 1.3mm 程度の電極リードを挿入留置し慢性的に電気刺激を送

局所電場電位（local ﬁeld potential）の β 帯域成分の増加（β–oscil-

り，神経機能を修正制御して疾病の治療を行うものである．国内で．β–oscillation は，主に STN や GPi のlation）が重要視されている 9）は，運動障害性疾患の治療選択肢の一つとして広く認知されている，PD の運動症状の悪化と関係しており，運動感覚領域で記録され 10）が，海外では認知機能障害や精神疾患，てんかんなどの治療法とし．さらに，STN への高頻度刺激後
レボドパの投与により減弱する 11）ての臨床研究も進められている．

．高頻には，β–oscillationの減弱がみられたことが報告されている 12）

様々な疾患に適応が広がることが期待される DBSであるが，現状

度刺激は，β–oscillationを正常パターンであるγ 帯域のoscillationにで最も 適応となる 症例が多い のは Parkinson 病 （Parkinson dis-

．さらに，β 帯域の頻度
変換し，PD 症状を改善するとされている 13）

ease：PD）である．PD に対する DBSに関しては，すでに多くの研．β–での刺激では β–oscillation を増強し PD 症状を悪化させた 13）

究がなされ，運動症状に対する有効性については高いエビデンスが

oscillation は STN のみならず GPi や運動皮質など CSTC 回路内のあるが，その作用機序については不明な点が多い．また，これまで様々な部位で記録され，同調（phase–amplitude coupling）していの経験からDBSの効果が期待できる症状と期待できない症状も明ら．STN への高頻度刺激はこうした GPi や運動皮質の β–oscillaる 14）

かとなりつつある．本稿では，PD に対する DBS の作用機序とその．
tionをも抑制することが報告されている 15）
したがって，PDの病的発火パターンは，CSTC回路から脳全体に効果の特徴について知見を述べる．
1. DBSの作用機序

広く影響を及ぼしていると考えられ，こうした推測はfMRIなどの機

DBSで一般的に用いられる高頻度刺激は，標的部位に対して機能

能画像による検討結果からも支持されている．Iwamuroらは，STN

抑制的に作用すると考えられてきた．こうした考えは，従来から行の高頻度刺激にて同側の前頭葉，大脳基底核，視床のみならず，対われてきた定位的破壊術の効果とDBSの効果が類似していることに側の前頭葉，視床にも BOLD 信号の変化がみられたことを報告して由来する．さらに，発火頻度の増減によって神経機能の興奮と抑制．DBSの作用機序を考える上では，PDを広範な回路の機能不いる 16）

を理解するという従来からの見方が，その背景にはあった．

全を意味する「Circuitopathy」という概念が適切かもしれない．

こうしたいわゆる抑制仮説の妥当性を支持する研究結果は，これOkun らは，DBS を electorical neuro–network modulation と呼称

まで少なからず報告されてきた．視床下核（subthalamic nucleus：，こうした広い回路あるいはネットワークの機能不全による病
し 17），STN）への高頻度刺激は STN ニューロンの発火頻度を低下させ 1）

的発火パターンを修正することにより，DBSは効果を発揮するので

淡蒼球内節（internal segment of globus pallidus：GPi）への高頻はないかと推測している．

度刺激は GPi ニューロンの発火頻度を低下させることが報告されてDBS では，異常発火パターンの主軸をなす β 帯域以下の oscilla-

いる ．

tion を低下させ，破壊術では全ての帯域の oscillation を低下させる

2）

しかし，抑制仮説あるいは発火頻度の増減のみでは，DBSの作用のかもしれない．β–oscillationはPDの病態を把握するための新たな機序を十分に説明できないことは，かなり以前より指摘されていた．

指標としても期待されており，β–oscillation を感知して DBS を駆動

さらに，抑制仮説に否定的な見解をもたらす研究結果も報告され，．
するという，より脳状態に順応したモードの試みもなされている 18）
一方，これまでは電位記録による神経生理学的知見に基づく仮説

それまでの議論では不十分であることが明らかとなった．
Hashimoto ら の 1–methyl–4–phenyl–1,2,3,6–tetrahydropyridine

が主体であったが，近年は神経伝達物質の測定などによる神経化学（MPTP）サルを用いた実験では，STN の高頻度刺激は GPi の発火的知見を基にした仮説も注目されている．DBSは，刺激誘発性の活．STNからGPiへは興奮性の出力があるため，高頻度を増加させた 3）

動電位を発生させ，神経伝達物質をreleaseすることが報告されてい頻度刺激にてSTNが抑制された結果とは解釈できず，むしろ興奮性

る．ヒトの micrdialysis を用いた検討では，STN への高頻度刺激はを高めた結果と考えられた．こうした結果を支持する神経伝達物質．DBS にて，グルタミン
GPi のグルタミン酸レベルを増加させた 19）の変化や ，糖代謝の変化 も報告されている．

酸やアデノシンなどの神経伝達物質の放出が促進されるとの報告は

4）5），脳内ドパミンレベルが上昇するとの報告もある 21）．
他にもあり 20）

McIntyreらは，model–based analysisの結果から，局所における高頻度刺激は，細胞体に対しては抑制性に作用し，軸索に対しては

さらに，DBS は，アストロサイトに作用し propagating calcium．細胞体よりも軸索の方が，閾値が低興奮性に働くと推定している 6）

waveを引き起こし，グリアを活性化し，神経伝達物質を放出して神いため，DBSで用いる刺激強度では，主たる作用は軸索を興奮させ．このためグリアの関経ネットワークを修飾するとの仮説もある 17）た結果として表出すると考えられる．

与も最近では注目されており，DBSは，グリアを介して神経化学的変化を引き起こすため，neuroprotectionあるいはneurogenesisを誘

また，高頻度刺激によって発生した逆行性活動により，病的な情，概念的には広く受報伝達が妨害される jamming 効果が提唱され 7）．
導する可能性が高いと推測されている 9）

け入れられたが，実態は明らかではなかった．これと似た見解とし

現在，様々な視点から様々な仮説が提唱されているが，一元的にて，DBSは情報伝達に特化した破壊巣（informational lesion）であDBSの作用機序を説明することはできない．少なくとも機序を考え．こうした考えを基に，作用機序を説明るとの見方も示されている 8）

る上では，疾患単位というより症候単位で考えるべきなのであろう．

する上では，発火頻度よりも発火パターンが重要視されるように症候ごとに効果が出現するまでに時間差があることから伺えるが，なってきた．異常発火パターンによる皮質–線条体–視床–皮質（cor-

複数の機序が重積してDBSの効果を形成していると考えられる．

神経治療

Vol. 35651

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

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2. DBSの作用の特徴
DBS の作用の特徴は，「底上げ効果」と「肩代わり効果」としばしば表現される．この点は，視床下核の DBS（STN–DBS）でも淡蒼球内節のDBS（GPi–DBS）でもほぼ同様である．
底上げ効果は，wearing–off の激しい症例の off–period の状態を
on–period まで底上げし，終日 on の状態を維持できるようにする効果をいう．肩代わり効果は，副作用が強いため抗PD薬が十分量内服
できない症例の薬の肩代わりをして，日常生活動作を改善する効果をいう．肩代わり効果には，副作用に耐えながら抗PD薬の内服を続けている症例の内服量を減らし，副作用を軽減するという効果も含まれるが，この効果はGPi–DBSでは弱い．
いずれにしても作用の主体は off–period の改善にあり，レボドパに反応性のある症状か否かが重要となる．ただし，このことは振戦には当てはまらない．薬剤抵抗性の振戦はDBSのよい適応となる．
Off–period の改善を主体とした効果の特徴は，長期的にみても同様であり，off–period の改善は比較的長期にわたって維持されるが，on–periodの改善はみられても早期に術前のレベルまで戻り，その後は悪化する傾向を示すことが多い．比較的最近の10～13年の長期効果を検討した研究でも，off–period の運動症状の改善は有意であり，
運動合併症のコントロールも良好であったが，on–periodの運動症状．
およびレボドパに反応しない症状は有意に悪化していた 22）
レボドパに反応しない症状としてよく問題となるのは，姿勢反射
障害，姿勢不安定性，すくみ足などの体軸症状である．こうした症状は，レボドパに対する反応性がある場合には改善が期待できるが，術後時間が経ち病期が進行するに従い，反応性が低下し日常生活動
作を低下させる要因となる．
11 文献をもとにした meta–analysis では，姿勢不安定性と歩行障
害は術後に改善がみられても2年以内に悪化し，術前のレベル以下に．STN–DBS群とコントロール群の7年なってしまう傾向があった 23）間のfollow–upの結果を比較した報告でも，すくみ足が問題となりや．8～10 年の長期 follow–up の結果でもますいことが示されている 24）．一方，体軸症状にず効果が低下してくるのは体軸症状であった 25）
対してはSTN–DBSとGPi–DBSで作用に差があることを指摘した研究もある．22 症例において，GPi–DBS，STN–DBS，コントロール
グループを比較した研究では，STN–DBS のみにおいて転倒回数の．
増加がみられたという 26）
おわりにDBSの作用機序は未だ明らかではないものの，近年の様々な研究の成果からその概観が徐々に垣間見られつつある．新たな見解のポイントは，以下のような点と考える．① 細胞体へは抑制性，軸索には興奮性に作用する，② 発火頻度のみならず発火パターンが重要，③ 脳 の 広 範 囲 に 存 在 す る 異 常 発 火 パ タ ー ン に 広 く 作 用 する，④neural tissue のみならず non–neural tissue も重要，⑤ 神経伝達物質の放出に影響する．
一方，作用の特徴については臨床の場で得られた経験から，かな
り明確なことがいえる段階に達している．今後は，作用機序と作用の特徴を相互補完的にみる研究が期待される．
文献1）Filali M, Hutchison WD, Palter VN et al : Stimulation–induced inhibition of neuronal ﬁring in human subthalamic

神経治療

Vol. 35652

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

IV レボドパ/カルビドパ経腸溶剤（LCIG）の効果的な調整方法

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はじめにParkinson 病（PD）は運動症状が発現してから 5 から 7 年の間に．こ
ドパミン神経細胞の脱落が急激に進行することが知られている 1）の状態になると，高度に脱落したドパミン神経細胞に変わり，セロ．
トニン神経細胞が線条体へ hyperinervation を生じるようになる 2）
セロトニン神経細胞はレボドパをドパミンへ代謝することはできるが，蓄積する事ができなくなり，補充されたレボドパの血中濃度に．レボドパの半減期は 2 時間程
依存して症状が変動するようになる 2）度であり，患者の症状はオンとオフで変動が強くなる．また，吸収は腸と脳のアミノ酸トランスポーターを介するため，レボドパの効
果は食事の影響を受けやすい．これらの問題点を解決するための治療としてレボドパ/カルビドパ経腸溶剤（levodopa/carbidopa intestinal gel：LCIG）が開発された．この薬剤は上部空腸までチューブを挿入し，持続してゲル状のレボドパ/カルビドパ製剤を投与する．
薬剤の投与量は流入速度で調整し，一日中安定した血中濃度を保つ．血中濃度を適した状態に保つ事が出来れば，患ことが可能である 3）．一方で，therapeutic window が者の日内変動は劇的に改善する 4）狭い症例は治療に難渋することも多い．また，チューブを持続的に留置していることによるトラブルは非常に多く，軽度なものを合わ．それせると 70–80% 程度と報告されている エビデンスレベルII 4～6）
，るい痩 5）などが報以外にも，ビタミン欠乏症による末梢神経障害 7）
告されており，注意する必要がある．本稿では，LCIGの調節の実際と注意点について述べる．
1. LCIGを用いた治療の実際【COI情報】

LCIG の薬剤は 2000mg/500mg のレボドパ/カルビドパ水和物を含深谷 親 なし

有する100mlのゲルがカセットに梱包されている．レボドパ/カルビ
ドパの比率は25% であり，内服薬の10% とは異なる．この薬剤はポンプを用いて持続的にレボドパ製剤を腸管へ送り出す．一日のレボ
ドパ合計投与量は2000mg（1カセット）以内で最大投与時間は16時間である．夜間には持続投与が出来ないため，朝は多めに投与してレボドパの血中濃度を立ち上げる必要がある．通常，成人では朝の投与量は 5～10mL を 10～30 分かけて投与する．その後，症状に合わせて，2～6mL/時間で持続投与する．しかし，食事の影響による吸収障害や日中運動することによるレボドパの消費の影響を受ける
ため，持続的に投与していても症状が変動することがある．その時点で，追加投与が必要になるが，概ね0.5～2.0mLをボーラスで投与する．この薬剤の投与量は症状により適宜増減するが，朝の投与は15mL で持続投与は 10mL/時間を超えないこととする．この製剤におけるレボドパ/カルビドパ水和物の濃度は20mg/5mg/mL であるため，例えば朝の投与量が 5mL，持続投与が 3mL/時間，ボーラス投
与が 3mL を一日 2 回とすると，以下の計算式に当てはめ一日の総量
は（5mL×20mg）＋（3mL×20mg×16時間）＋（3mL×20mg×2 回）＝100mg＋960mg＋120mg＝1180mg/日となる（Table 1）．
経口レボドパと LCIG の血中濃度について比較検討した解析が行．血中濃度のわれており，LCIG では明らかに血中濃度が安定する 3）．一方で，最も効果
安定は，運動の日内変動に対して有用である 4, 8）
神経治療

Vol. 35
653

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

Table 1 レボドパ換算量（文献 10 を改変）と LCIG の一日投与量の計算式

きない，②認知症が重篤である，③精神症状が重篤である，④LCIGの良い点を生かせないような重篤な合併症，⑤LCIG 導入の禁忌

薬剤名

変換倍率

症例，⑥LCIGを維持するための介護が受けられない人，を挙げていL–dopa×1．実際に臨床現場で患者に LCIGを導入する際にはどれも重要な
る 9）

LCIG

×1.11

ポイントである．

entacapone

L–dopa×0.33

selegiline

×10

rasagiline

×100

LCIGは脳深部刺激療法と異なり，従来の薬物を持続的に投与する
た め， 比 較 的 精 神 症 状 や 認 知 機 能 の 増 悪 な ど の リ ス ク は 低 い
エビデンスレベルII ．その一方で，常にチューブとポンプのトラブルに対して注意を払う必要がある．チューブの管理は非常に複雑で，

bromocriptine

×10cabergoline

×66.7

pergolide×100

pramipexole

×100

ropinirole

×20

rotigotine

×13.3

ターに取り付けチューブを洗浄する．最後にコネクターを外し蓋をapomorphine

×10

するが，慣れていないと一連の作業に5–10 分程度時間がかかる．特amantadine

×1に洗浄をする際には，強い力でシリンジの洗浄液を押し出す必要が夜間にポンプを外す際にチューブ内に残っているレボドパゲル剤を洗い流さなければならない．洗い流す作業は少し複雑であり，①チューブを外し，② 蒸留水（もしくは生理食塩水）で満たされたシリンジ（洗浄用シリンジ）を用意し，③ 洗浄用シリンジとチューブへつなげるためのコネクターをつなぎ，④ 洗浄シリンジをコネクある．また，薬を外してからの作業となるためオフになってしまっ

LCIG（レボドパ/カルビドパ水和物の濃度；20mg/15mg/mL）の一日量の 計 算 式 ；（朝 の 投 与 量×20mg）＋（持 続 投 与 量×20mg×16 時間）＋（ボーラス投与量×20mg×ボーラスの回数）

た場合はこの作業はかなり難しくなる．しかし，洗浄が不十分であるとチューブが閉塞する可能性があり，欠かすことはできない．ポンプの取り付けは起床時で取り外しは寝る前であり，これらの理由から，原則介護者がそばにいることが重要である．介護施設ではこがある状態については経口レボドパと LCIG に差は無い 4）．つまり，の作業への介助は時間と煩雑さが障壁となり困難である場合も多く，

LCIGを導入する際はレボドパに十分な反応性があり，オン時は日常

それを理由に入所が断られる可能性がある．そのため，本治療法は生活動作（activity of daily life：ADL）が保たれている必要がある．

オンの状態を保つことができれば自宅で生活ができ，さらに介護者

オン時のADL がどの程度保たれているのか，レボドパに有用性があがサポートできる環境であることを確認する必要がある．

るのかを検討するためにはレボドパチャレンジテストが有用である．

LCIGの導入するにあたって，まず患者が内服している一日のLED

レボドパチャレンジテストに決まったやり方は無いが，当院ではレを計算する．Tomlinsonらの報告しているsystematic review10）を参

ボドパの最終内服から 12 時間程度間隔を空けてオフ時の状態を考に，Abbvie 社より推奨された換算量を元に計算する（Table 1）．

uniﬁed Parkinson's disease rating scale（UPDRS）運動スコアで朝の投与量は経口で内服している量の1.5 倍程度を投与する．注意す評価する．抗 PD 薬の一日総内服量のレボドパ換算量（L–dopa

べきは NJ チューブの場合は 5mL はチューブを充填する量になるの

equivalent dose ：LED）（Table 1）をレボドパで内服する回数で割で，その分を追加して投与する．PEGJ に変更した場合は 3mL になり，1 回内服の1.5 から2 倍程度のレボドパ（ドパストン注®）を静脈るので，減量する必要がある．

内投与（最大 300mg）し，1 時間程度の経過観察後，患者本人が最2. LCIGのメリットとデメリット及びトラブルシューティング

も効果があると自覚した段階でオンと判断し UPDRS 運動スコアでLCIGの良い点は，レボドパを持続投与するため，比較的生理的な評価する．オン時とオフ時の改善度が 30% 以上で有効性ありと判断状況であるcontinuous dopaminergic stimulation（CDS）を実現でするが，その際に客観的な評価をするため，ビデオで状態を記録し．薬剤に関連する副作用は経口レボドパ製剤と概ねきる事である 11）

オン時とオフ時の両方を比較する事が大事である．レボドパ製剤に．一方で，脳深部刺激療法は導同じであり，ある程度予測がつく 12）

十分な有効性があることを確認できれば，治療の導入を考えるが，入後精神症状や構音障害が問題になる．そのため認知機能障害や精経過や鑑別診断，さらに LCIG 以外の代わりとなる薬がないかどう

神症状がある場合は導入しにくい．つまり，高齢者に対して，脳深かを吟味する必要がある．その際にUK国民保険サービスからLCIG．また，頭蓋内出血，感染症などの問
部刺激療法はリスクがある 13）の適応について判断基準が報告されており参考になる ．導入を行う

題もある．

9）

場合の判断基準として，① 十分な薬物療法がなされていても重度の

LCIGは，精神症状を経口薬剤以上に悪化させることは少なく，悪ウェアリングオフもしくはジスキネジアがある，②1 日で 50% 程度化したとしても薬剤調整で改善させることが可能である．また，構オ フ 症 状 が あ る，③ レ ボ ド パ で 改 善 で き そ う も な い 障 害 が な．そのためデバイスを携帯していること
音障害のリスクは少ない 12）

い．④PSPやMSA の可能性を除外するために少なくとも 5 年以上経を認識できるようであれば，導入することが可能である．また，過している，⑤ 合併症や後期 PD の周辺症状のために他の薬剤の選LCIGはレボドパ関連の非運動症状に有効性があることが報告されて択がない，⑥apomorphine の持続皮下注（本邦では未承認）が使用．衝動制御障害や dopamine dysregulation syndrome など薬
いる 14）

できない，⑦ 脳深部刺激療法の適応がない，もしくは希望しな剤に関連した精神症状に対しても有効であったとする報告もある

い，⑧ 経鼻胃管からの LCIG トライアルで有用である，を挙げていエビデンスレベルV 15, 16）．LCIGを導入することで，薬の併用もシンる．一方で除外基準として，① 解剖学的に PEGJ チューブを挿入でプルになることが期待出来る．Abbvie 社は導入する際に全ての抗神経治療Vol. 35
654

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

PD 薬はLCIGに変換すべきであると推奨している．しかし，実際に調整方法や副作用，問題点が浮き彫りになると思われる．DAT はデはレボドパ以外の薬をやめる際には注意が必要である．特にドパミバイスの管理が重要であり，社会的背景が導入に重要である．症例

ンア ゴニ ストは 中止す るこ とで，dopamine agonist withdrawal

が増えることにより，環境が整えば LCIG の適応は拡大する事が期

syndrome （DAWS） に な る リ ス ク が あ る エビデンスレベルIII ．

待出来る．ただし，LCIGはチューブという異物を体内に挿入し生活

7）

また amantadine をジスキネジアの治療目的に投与されている場合，をしなければならないため，その点は生活の質を下げる要因になる．

突然中止することで日常生活に支障をきたすようなジスキネジアが今後，より簡便な投与経路が開発されれば生活の質を向上できる治．そのため，薬の調整
出現する可能性がある エビデンスレベルII 18）

療法になると思われる．

はLCIGが安定してから行う方が良い場合もある．
一方で，LCIGでは薬剤量を減量することは難しい．経口レボドパ

文の場合は内服することで急峻に血中濃度が上昇し，治療域に達する
ため患者は有効性を感じるが，LCIGは急峻な血中濃度の立ち上げる
ことはできず，血中濃度を治療域で安定するように調整する．そのため LCIG の力価は経口レボドパより低く，量多く投与する必要が．一方，脳深部刺激療法で視床下核を選択した場合は LED をある 10）．
下げることが可能である エビデンスレベルI 13）
また，LCIGの問題点として夜間にレボドパを投与できない事が挙げられる．そのため，夜間症状に対する治療に対しては不十分である．夜間も投与することで，症状が改善したという報告はある 14）
が，現時点で本邦では夜間の投与についての適応はない．そのため，エビデンスは無いが，寝る前に経口のレボドパ製剤，レボドパ/
carbidopa/entacapone の合剤，ドパミンアゴニストを投与することで調整できる場合もある．
LCIG は 先 述 し た 通 り continuous dopaminergic delivery に
よ る CDS を 実 現 で き る が， therapeutic window が か な り 狭 い
症例については，peak dose ジスキネジアと diphasic ジスキネジアが併発し，レボドパによる運動合併症が問題になることがある
エビデンスレベルV ．LCIG ではレボドパの量が増えてしまうことに関連している可能性が考えられる．このような症例についてはLCIGの量を不随意運動が出現しない程度にまで持続を下げて，効果が低いと感じたら追加投与を行いレスキューさせる．また，夜間の状態を改善させる事で朝の投与量を減らし，血中濃度の安定化につながる事で症状改善が期待出来る．
チューブ関連の副作用の頻度はとても多く，LCIGの導入で最も困難な問題である．位置の移動，閉塞，食物残渣のチューブへの絡み，ポンプ不良，刺入部の感染，チューブによる潰瘍などが挙げられ．多くは軽微なものであるが，チューブトラブルを疑ったら，まる 5）ずは腹部単純XPを行い，先端位置の確認が大切である．なお，腹部CTでは先端を確認するのは困難であることは留意する．チューブト
ラブルの影響でLCIG が使えない場合，経口投与にする必要がある．
その際はLED換算表（Table 1）を参考にLCIGのレボドパと当量の経口レボドパ製剤へ戻す．
LCIGの薬物としての副作用の中で，ビタミンB群の欠乏症状をひきおこすことが問題点として挙げられる．ビタミンB12欠乏に伴う末，時にGuillain–Barré症候
梢神経障害との関連が報告がされており 12）．そのためビタミンB12やB6の血群のような症状になることもある 7）
中濃度は定期的に確認する必要がある．ビタミンの欠乏は吸収障害や利用障害などによる影響と考えられているが，詳細は不明な点も多い．
おわりにLCIGの導入及び調整方法，トラブルシューティングについてまとめた．本邦でLCIGが上市されてまだ2年程度であり，導入された症
例数に限りがある．今後，症例が蓄積されることで，より効果的な
神経治療

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V

脳深部刺激療法（DBS）の効果的な調節方法
はじめに
脳深部刺激療法（deep brain stimulation：DBS）の効果を最大限に高め，刺激誘発性の有害事象を防ぐためには適切な刺激導入と調節が重要である．本稿では DBS，とくに視床下核脳深部刺激療法（subthalamic nucleus–DBS：STN–DBS）の効果的な刺激導入と調節方法について述べる．
1. 刺激治療にあたり必要な情報
DBS の刺激を導入するためには，標的神経核に対しどのようなDBSリードをもちい，DBSリードの各電極が標的神経核にどのように留置されているのかを把握することが重要である．DBSリード留
置術中には神経細胞活動を採取し，標的神経核を同定するのが一般的である．その上でDBSリード留置位置を推定した上で試験刺激を行い，効果，刺激誘発性の症状を評価する．これらを総合しDBSリー【COI情報】

ドの最終的な留置位置が決定される．刺激効果や誘発された症状から

波田野琢 講演料：ノバルティスファーマ株式会社，日本ベーリン

標的神経核の位置や周辺の解剖学的構造物を推測し，これらとリード

ガーインゲルハイム株式会社，大日本住友製薬株式会社

上の電極の位置関係を三次元的に把握することが重要である．

大山彦光 なし

現在，本邦で用いられるDBSデバイスは3社から供給されており，

下 泰司 奨学（奨励）寄付などの総額：ノバルティスファーマ株

直径約1.3mm，長さ 1.5mm 幅の Ring型の電極を4 または 8 極配置し式会社

たリードと，刺激の電極水平方向への方向性を設定できる Direc-

企業などが提供する寄付講座：日本メドトロニック株式会社，tional lead（D–lead）が上市されている．（Fig. 1）1） D–lead では，

ボストンサイエンティフィックジャパン株式会社，協和発酵キ

4極のRing型電極リードのように電極が配置されているが，中央の2リン株式会社，日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社

極が水平方向に 3 分割され，リード水平面に対し 3 方向（120° ごと）

服部信孝 講演料：アッヴィ合同会社，エフピー株式会社，大塚製薬に刺激を調整できるよう設計されている．Medtronic 社製の DBS

株式会社，協和発酵キリン株式会社

リ ード に は 電極 が 4 極 配 置 され て おり 電 極 間隔 の 違い で 2 種類

研究費・助成金などの総額：エーザイ株式会社，エフピー株式（1.5mm 間隔の #3387 リードと，0.5mm 間隔の #3389 リード）が上会社

市されており，各電極に先端から 0, 1, 2, 3 とナンバリングされてい奨学（奨励）寄付などの総額：アッヴィ合同会社，ノバル

る．Boston Scientiﬁc 社製の DBS リードはリード上に 8 極の電極がティスファーマ株式会社

配置された Twist® リードと 4 極の電極のうち，先端と近位は従来通企業などが提供する寄付講座：大日本住友製薬株式会社，大塚りの電極，中央 2 極がリード水平面方向に 3 分割された D–lead リー

製薬株式会社，協和発酵キリン株式会社，日本ベーリンガーイ

ド（Cartesia® リード）が上市されている．それぞれ先端から 1,

ンゲルハイム株式会社，日本メドトロニック株式会社，ボスト

2, …, 8 とナンバリングされており，D–lead では 2–4 と 5–7 が Direc-

ンサイエンティフィックジャパン株式会社，アッヴィ合同会社

tional 電極に相当する．アボット社製の Inﬁnity® シリーズでは電極間隔の違いにより 2 種類の D–lead が上市され，先端から 1, 2A, 2B,
2C, 3A, 3B, 3C, 4 とナンバリングされており，2A–3C までが Directional 電極である．左右リードを 1 つの刺激発生装置に接続した場
合，右側の電極は異なった番号が付番されている．各社毎に電極の付番法や呼び方が異なるので設定の際には注意が必要である．
ヒトのSTNはアズキ豆大の大きさの神経核であり，その大きさを考慮するとDBSリード上の電極すべてがSTN内に配置されないことが理解できるであろう．
施設毎にリードの選択やリード上のどの電極をSTN のどの位置に配置するかは様々であり，STN と電極の配置，試験刺激結果を把握した上で刺激導入をはかることが重要である．
2. プログラミングのパラメータ
DBSの刺激は高頻度矩形波である．リード上のどの電極を刺激点として用いるか，どの程度の電流値（電圧）を設定するか，刺激頻度をどうするか，1回の刺激の持続時間（パルス幅）はどうするかといったパラメータを考慮する．
（Fig. 2）
刺激を初回導入する際，各電極のスクリーニングを行い，効果の神経治療

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標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

Fig. 1 本邦で上市されているDBSリード（文献1 Fig. 3 より引用改変）
BSC ; Boston Scientiﬁc, STJ ; Abott / St
Jude Medical, MDT ; Medtronic

値を確認すると良い．またさらに刺激を強め，内包症状など有害事
象出現閾値を記録し，その therapeutic window（TW）を評価し，最良の電極を検索する．STN の中でも特に motor component である，背外側部の刺激が有用であることが知られており，通常，この部位の刺激効果が最良であることが多いので，同等の効果が複数の電極でみられた場合には，背外側部の電極を選択すると良い．
スクリーニングに時間を要し外来診療時など施行が難しい場合，
1.0～1.5mA程度の定電流設定を各電極に対して行い，刺激効果を比較することで最良の刺激効果が上がる電極を検索してもよい．複数の電極で同等の効果を認めた場合，より TW の広い電極が最良の電極ということになる．
D–lead をもちいた場合は，刺激方向性の検索も合わせて行う．
Ring モードで十分な刺激効果が上がり，TW も広い場合，direc-

Fig. 2 DBS刺激プログラミングパラメータ

tional モードは必要ない可能性もあるが，刺激治療導入長期経過後に発声障害などの有害事象がみられることも知られていることか
マップを作成しておくと，以後の調整の際に有用である．現在上市，directional モードでさらなるTW拡大がはかれないか検索すべら 3）

さ れ て い る DBS 刺 激 発 生 装 置 （implantable pulse generator：

きである．Directionalモードの検索は，ring モードで刺激効果が上IPG）の中には，各電極の刺激効果記録を保存できるものもあり，

がった電流値設定を directional 電極の 1 つに設定し，刺激部位を変初期に入力しておくとその後の調整の際有用である．スクリーニン化させて効果・TW を評価する．独立定電流設定（multiple inde-

グは内服薬の効果がないOff期に行うとわかりやすい．Parkinson病

pendent current control：MICC）のできるIPGでは刺激を30°毎に（PD）の様々な症状に対しDBS 刺激は効果があるが，スクリーニン

連続的に変化させることができる．それほかの IPG では 3 方向につグの際は短時間で効果が判定できる固縮をメルクマールにすると良いて検索する．

い．（Fig. 3）2） 各電極に対して 0.5mA から刺激を開始し，0.5mA 刻

3. 刺激導入の考え方

みで電流値を上昇させ固縮に対する効果を判定する．UPDRS日本語

DBSの刺激方法であるが，DBSリード上の電極を陰極，IPGを陽版 Part3 22. 固縮 のスコアが1（軽微）以下への改善に必要な電流極と設定する単極刺激が基本である．そのほか，DBSリード上の電神経治療

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標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

Fig. 3 DBS刺激効果の出現時期（文献2 Fig. 1より引用）

極にそれぞれ陰極と陽極を設定した双極刺激を用いることもある．

は延長し，充電式 IPG の充電時間は短縮できる．また，刺激周波数

単極刺激は陰極を中心に線香花火のように放射状に電流が拡散し，と刺激効果の関係は非線形的であるとされており，通常50Hz以上の刺激強度を高めると刺激の到達領域は拡大するため，周辺の構造

刺激で Parkinson 症状に対する効果が現れ，130Hz 以上では効果が物へ刺激波及を招きやすい．それに対し双極刺激では，設定されプラトーになると考えられてきたが，一部振戦などに対してはた電極間のより狭い範囲で刺激が行われ，陽極部位で強力に刺激が．
180Hz程度の高頻度刺激が有用との見解もある 5, 6）

ブロックされることから周囲への刺激波及が懸念される場合に用い残念ながら刺激誘発性の副作用がみられた場合，周辺構造物への．双方を比較した場合，単極刺激のほうが IPG 電池消耗は少な
る 4）

刺激波及を抑えるよう双極刺激が選択されるほか，D–leadを用いた

い．DBS 刺激導入はもっとも低い電流値（電圧）で効果が現れ，．ま場合は Directional 設定を行うことで回避できる可能性がある 7）

もっとも高電流値（電圧）まで刺激誘発性の副作用がみられない

た，パルス幅を 60µ 秒以下へ下げることで刺激波及を軽減できるこ

TW の広い電極を選択した単極刺激導入が基本である．初回設定の．刺激頻度は通常130Hz程度の高頻度刺激が選とも報告されている 8）

刺 激 強 度 は， ス ク リ ー ニ ン グ で 検 索 さ れ た UPDRS 日 本 語 版

択されることが多いが，100Hz 以下の低頻度刺激では歩行改善効果

Part3 22. 固縮 のスコアが 1（軽微）以下への改善に必要な電流値がみられること，嚥下や発声障害への影響が少ない可能性も報告さよりもやや低い値（0.5–1.5mA）に設定するのがよい．その理由と．
れている 5, 6）

して無動などの症状に対する刺激効果は徐々に現れること，長期的刺激導入の時期に関しては，手術直後から刺激導入し，DBS リーには固縮への効果は高まること，内服薬服用による peak dose ジス

ド挿入に伴う局所破壊効果消失に合わせ徐々に刺激強度を強める考．
キネジアを避けるためである 2）

え方と，術後早期に DBS 刺激を開始せず，術後 1ヶ月以上経過し局DBS刺激が効果的である症状に対し，刺激強度を高めると刺激効

所破壊効果が消失したことを確認してから刺激を導入する考え方が果は線形的に高まる．しかし，Medtronic 社製 IPG の Soletra の場

ある．術直後から刺激導入することでより早く症状改善効果が得ら

合，3.7V 以上の設定時には電池消耗が 2 倍に増加するため 3.6V を設れるが，局所破壊効果消失に伴いこまめな刺激調整を必要とし，ま定上限と考えることが多かった．現在新規埋込されている IPG ではた，術直後の導入では一過性の精神症状を生じやすいことも考慮し，そうした制限はないが，刺激強度が弱ければ単回使用型 IPG の寿命

症例毎に刺激開始時期を判断する必要がある．

®

神経治療

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STN–DBS では強力な内服薬の減量効果 9, 10）がみられるが，どのめ，レボドパやアゴニストによる非運動症状改善効果が必要な時は，内服薬から減量するべきかに関して一定の見解はない．術前に薬剤内服薬を増量する．改善させるべき症状をはっきりさせ，治療目標による有害事象が見られた場合，被疑薬から減量することが望ましを決めて刺激を強めるべきで，漫然と「よくなりそう」ということ

い．また，刺激導入後には症状の日内変動は減少することから，

で刺激を強めるべきではない．また刺激点の大幅な変更を伴う際はentacapone や補助薬は減量されることがおおい．またレボドパ・ア

外来診療ではなく，入院の上，調整を試みたほうが良い時もある．

ゴニストどちらを優先し減量するかはそれぞれ一方のみの減量で有刺激設定変更後，有害事象がみられた場合は，それが刺激誘発性の害事象を招くこともあり，バランス良く減量することが必要と考えものか判断する．短時間刺激を切ってみて，症状変化を観察し判断られる．術後 3ヶ月程度までの間では刺激強度は電極あたり 1.0–

する．
4) 刺激誘発性の有害事象への対応

2.5mA程度であることが一般である．

刺激の周辺の構造物への波及のため，複視，しびれなどの異常感

4. 刺激導入後の長期的な調整の考え方
1) 適切な刺激変更の間隔

覚，痙縮などの症状がみられることがある．刺激強度を弱めるほか，

前述したとおり，刺激設定後，症状改善効果が十分現れるまでに双極刺激への変更，パルス幅を60µ秒以下に下げることを考慮する．

は時間を要するため，連日の刺激設定変更は刺激効果が十分把握で

D–leadをもちいている場合には刺激の水平方向の向きを調整するこ

きないだけでなく，有害事象発現の可能性も高まるため望ましくなとで回避できる可能性がある．D–leadを調整する場合，有害事象を．十分な刺激効果の観察期間が必要である．
い 2）

起こしにくい方向のみを陰極とするほか，起こしやすい方向を陽極

2) 外来診療時の準備設定とすることで刺激波及をより強力に抑えることができる．

外来診療の際には，まず，DBS システムのインピーダンスを測定

5) ジスキネジアへの対応

することが重要である．刺激効果不十分，IPG 消耗が激しいなどの刺激を強めたあとにジスキネジアが悪化することがある．または場合，インピーダンスを測定し回路上のトラブルを除外することが内服後に peak dose dyskinesia がみられることがある．軽度の場合必要である．インピーダンスが単極刺激で2000Ω 以上（Directional

は経過観察のみで徐々に軽減することもあるが，activity of daily

電極では 5000Ω 以上）の場合，断線・回路異常の可能性を疑う．まliving（ADL）を損なう場合には刺激調整，もしくは内服薬減量がた250Ω未満の場合には回路短絡（ショート）の可能性を疑う．異常必要となる．STN上部はレンズ核束を含むForel H2野と呼ばれる部のある電極を発見した場合，その電極は使用せず，他電極での刺激位であり，この部位に配置された電極の刺激を追加することでジス設定を試みる．異常範囲が大きい場合や不安定な場合は再手術が必

キネジアを抑制できる場合もある．また，刺激のパルス幅や刺激頻要になることもある．

度を下げることで軽減できる場合もある．

IPG 電池残量を確認することも重要である．単回使用型 IPG の場

6) 精神症状への対応

合，電池残量が低下し，交換時期が近づくと ERI 表示となる．ERI

精神症状は刺激調整から遅れて出現することが多い．刺激強度だ

表示を確認した時は，早めに IPG 交換手術を手配した方が良い．電けではなく，内服薬の種類や量にも応じて出現することに留意し，

池切れになると EOS 表示となり，緊急の対応を要することもある．

適切な対応が必要である．いわゆる衝動制御障害（impulse control

充電式 IPG を使用している場合，受診時に充電がきちんと行えていdisorder：ICD）
・ドパミン調整異常症候群（dopamine dysregula-

るか確認と指導が必要である．とくに Medtronic社製 Activa® RC をtion syndrome：DDS）による症状がみられた場合，刺激強度低下，使用している場合，完全放電を繰り返すと使用不能となり交換手術

内服薬の減量のほか，刺激点をより背側へ移す，STN 腹側への刺激を要するため注意が必要である．

波及を抑えるため双極刺激への変更を検討する，刺激頻度を低下させる，パルス幅を下げるといった対処が有効なこともある．

3) 刺激強度の強め方

7) そのほかの症状への対応

術直後から刺激導入開始した場合，局所破壊効果の影響により，刺激導入直後は低電流値（電圧）で良好な症状改善効果を得られる．

DBS の治療効果は非常に高いが，PD のあらゆる症状を改善さ

しかし 1–3ヶ月経過し，局所破壊効果が減弱すると刺激調整の必要せるわけではない．一部非運動症状への刺激効果が報告されているが生じる．刺激強度を強める際には，固縮に対する効果を参考にす，十分なエビデンスはない．したがって非運動症状の改善目的にが 2）

ると短時間で症状が変化するため判断しやすく簡便である．急激な刺激変更を試みるのは適切ではないといえる．
8) 突然の刺激中断を避ける

刺激強度上昇は精神症状発現のリスクも高めるため，1回の調整あたり，0.1–0.3mA（0.1–0.3V）程度の調整にとどめ，経過を見るのがよ刺激治療開始長期経過後に IPG 電池切れなど予期せぬ治療中断をい．可能であれば，刺激変更後 30 分程度は院内にとどまってもら．外来
招いた場合，重大な症状悪化を招く例も報告されている 11, 12）い，症状変化を観察する．局所破壊効果が消失し，十分な刺激設定

診療時には定期的な IPG 電池残量もしくは充電状況のチェックのほがなされると，その後はPDの症状進行に合わせ刺激を変化させればか，DBS 刺激装置の設定（DBS 刺激にもちいられている電極の番良い．症状進行と考えた場合，刺激を強めるべきか，内服薬を増量

号，刺激パラメータ），計測した指標（IPG電池残量，インピーダン

すべきかを判断する必要がある．刺激導入後は術前と比較し，Off症ス），指導内容を診療録に記載し，必要があれば患者手帳にも記載す状の底上げがなされる．症状進行とともにOff症状が再発した，もしる．このことにより在宅振戦等刺激装置治療指導管理料（810 点）

くはOff期の症状が強くなった場合，刺激を強めることで効果を高めが算定可能である．

られる可能性がある．全体的なADL低下の場合，並行して内服薬のDBS治療は長期的に効果をしめす．不適切な投薬が不適切な有害調整・増量を試みる．DBS 刺激治療で改善しやすい，固縮や振戦と症状を招くのと同様，不適切な刺激設定は有害事象を招く．刺激調

いったDBSの効果が上がりやすい症状が目立つ際には刺激強度を強整を行う場合，常に内服薬と刺激設定のバランスを考慮し適切な設

神経治療

Vol. 35
659

No. 5（2018）

標準的神経治療：Parkinson病の device aided therapy

定を行うことが重要である．
おわりにDBS は進行期 PD に対する確立した治療である．とくに STN–DBS は強力な運動症状改善効果と薬物減量効果をもち，PD に対す
る Device aided therapy（DAT）のなかでも中心的な存在である．
治療効果を最大限に高め，刺激誘発性の有害事象を防ぐために，適切な時期に適切な刺激設定を行うことが重要である．
文献1）Rossi P, Gunduz A, Judy J et al : Proceedings of the Third
Annual Deep Brain Stimulation Think Tank : A Review ofEmerging Issues and Technologies. Front Neurosci 20162）Ashkan K, Rogers P, Bergman H et al : Nat Rev Neurol 13 :548–554, 20173）Tsuboi T, Watanabe H, Tanaka Y et al : Distinct phenotypesof speech and voice disorders in Parkinson's disease after
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Parkinson's disease. Mov Disord 28 : 1640–1641, 2013
【COI情報】
木村活生 なし
岸田日帯 なし
上田直久 なし
田中章景 なし

神経治療

Vol. 35660

No. 5（2018）