標準的神経治療：
自律神経症候に対する治療

編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

緒

言

日本神経治療学会の治療指針作成委員会編集による「標準的神経治療」シリーズの一つ「自律神経症候に対する治療」が完成した．
自律神経は全身の血圧を維持し，循環動態をコントロールするとともに，発汗機能により，全身の体温調節も行っている．また，消化管の運動を制御し，全身の代謝のホメオスターシスもつかさどっている．さらに，排尿シ
ステムをコントロールすると同時に，勃起などもコントロールし，生殖にもかかわっている．
このように，ヒトが生きていくためには，自律神経系が全身で順調に働くことが不可欠である．この自律神経系の障害により頻繁に認められる症候として，起立性低血圧，食事に伴ってみられる低血圧（食事性低血圧），発汗
障害，消化管の機能異常，排尿障害，勃起機能障害などが挙げられる．
標準的神経治療の中で今回取り組むことになった「自律神経症候に対する治療」は，神経内科医のみならず，多くの内科医にとっても日常診療上，非常に役に立つ内容になったと確信している．
本指針では，自律神経学会発刊の「自律神経機能検査」の主編集者である田村直俊先生に「起立性低血圧（体位性頻脈症候群も含めて）」について担当していただいた．また，食事に伴ってみられる低血圧について長く研究してこられた長谷川康博先生に「食事性低血圧」についてまとめていただいた．後天性全身性無汗症である IPSF
（idiopathic pure sudomotor failure）の概念を世界ではじめて報告した中里良彦先生には「発汗障害」の項をお願いした．消化器内科で長らく自律神経の研究に従事されてきた中村正彦先生には「消化管機能異常（便秘も含めて）」について，まとめていただいた．さらに排尿障害に関する研究で多くの業績のある榊原隆次先生に「排尿障害」を，また勃起機能障害について多くの研究業績のある泌尿器科の中島耕一先生に「勃起機能障害」を担当していただいた．すべての先生方は，その道，20–30 年にわたり研究をされてきたエキスパートばかりで，日常診療で大変役に立つ指針になったと自負している．
最後に，小生の手際が悪く編集に時間がかかってしまったため，早く原稿をいただいた著者の方々に追記をお願いすることとなった．ご負担をお詫びするとともに感謝申し上げたい．
本指針「自律神経症候に対する治療」により，自律神経障害の診療に役立つ実践的な知識が整理され，多くの医師に有効に活用され，自律神経障害に悩まれているたくさんの患者さんのために役立つことを期待して序にかえたい．

2016 年11 月

荒木

神経治療

Vol. 33655

No. 6（2016）

信夫

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

執筆担当者一覧
緒言I荒木信夫（埼玉医科大学神経内科）

起立性低血圧（体位性頻脈症候群も含めて）
田村

直俊（埼玉医科大学短期大学・埼玉医科大学神経内科）

II

食事性低血圧長谷川康博（中部大学生命健康科学部作業療法学科）

III

排尿障害

榊原

隆次（東邦大学医療センター佐倉病院神経内科）

内山智之（獨協医科大学排泄機能センター）山本

達也（千葉大学医学部神経内科）

舘野冬樹（東邦大学医療センター佐倉病院神経内科）

岸

雅彦（同

上）

露崎

洋平（同

上）

IV

消化管機能異常（便秘も含めて）
中村

正彦（北里大学薬学部臨床薬学研究センター病態解析学）

土本

寛二（同

中里

良彦（埼玉医科大学神経内科）

V

発汗障害

VI

勃起機能障害（ED）
中島

上）耕一（東邦大学泌尿器科学講座）

神経治療

Vol. 33656

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

目 次

3 過活動膀胱（OAB）と残尿が同時にみられる場合～脊髄疾患，

緒 言

多系統委縮症
おわりにI 起立性低血圧（体位性頻脈症候群も含めて）

後記

はじめに
1 起 立 性 低 血 圧 （OH） の 治 療 と evidence–based medicine

IV 消化管機能異常（便秘も含めて）

（EBM）

はじめに

2 起立性低血圧（OH）と臥位高血圧

1 上腹部愁訴の種類

3 起立性低血圧（OH）の非薬物療法

2 上腹部愁訴の原因

4 起立性低血圧（OH）の薬物療法

3 上部消化管症状の治療

5 体位性頻脈症候群（PoTS）の治療方針

4 下部消化管愁訴と疾患

おわりに

5 下部消化管愁訴，特に便秘の治療

後記

後記

II 食事性低血圧

V 発汗障害はじめにはじめに

1 食事性低血圧

1 多汗症

1) 食事性低血圧の定義・判定基準

1) 手掌・足底・腋窩多汗症

2) 食事性低血圧の臨床像

a) 疫学

3) 食事性低血圧の病態b) 症状・診断・重症度

2 食事性低血圧の治療

c) 治療

1) 治療原則

2) 頭部顔面多汗症

2) 非薬物療法

2 無汗症a) 血圧低下増強因子への対応

1) 特発性後天性全身性無汗症（AIGA）

b) 食事療法

a) 疫学

c) 飲水

b) 病因・病態生理d) 理学療法・運動

2) 診断・症状

3) 薬物治療3) 治療a) 交感神経機能刺激薬

おわりにb) 血漿増量作用薬

後記c) 消化管ホルモン分泌抑制薬d) 糖吸収遅延作用薬

VI 勃起機能障害
はじめにe) その他
おわりに

1 ED治療の第一選択肢
2 陰茎海綿体注射（PGE1）の有効性

III 排尿障害

3 陰圧式勃起補助具

はじめに

4 陰茎プロステーシス挿入術

1 過活動膀胱（OAB）～多発性脳梗塞などおわりに2 残尿・尿閉～糖尿病性ニューロパチーなど

神経治療

Vol. 33657

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

I 起立性低血圧（体位性頻脈症候群も含めて）降圧薬は朝でなく就寝前に服用させる．夜間の臥位高血圧が高度なときは，就寝時にnitroglycerineパッチを貼付し，起床時にはずす方

はじめに．
法がある 12, 13）

起立性低血圧 orthostatic hypotension（OH）
・体位性頻脈症候群

3. 起立性低血圧（OH）の非薬物療法

postural tachycardia syndrome（PoTS）
・神経調節性失神 neurally

OHの治療においては可能な限り，臥位高血圧を惹起する薬物療法

mediated syncope（NMS）は，起立によって立ちくらみ症状を生じを避けるべきで，QOLを改善するためのきめ細かな生活指導が最優る近縁の病態で，いずれも心・血管系の自律神経調節（広義の圧受先である（Table 1）．EFNS のガイドライン公表以降に，吸気時に容器反射）に何らかの機能異常があり，起立時に重力の作用による唇をすぼめる，鼻から吸気する，吸気時の流入量だけを選択的に抑．発生機
下半身の静脈系への血液貯留を代償することができない 1, 2）制する装置を用いるなどの方法で呼吸ポンプを賦活し，過換気を抑序の詳細は割愛するが，交感神経活動に注目すれば，OHでは活動低．
制すると，OHが改善することが報告された 23）

下，PoTS では活動亢進，NMS では発作前駆期の活動亢進と発作時

4. 起立性低血圧（OH）の薬物療法の活動停止がみられる．本稿では OH と PoTS の治療方針を概説す

Table 2 に主要な OH 治療薬を示す．これらのうち，etilefrine，
dihydroergotamine（経口剤），amezinium の 3 薬は，ドイツなどでる．

randomized controlled study がなされ エビデンスレベルIIa ，日本

1. 起立性低血圧（OH）の治療と evidence–based medicine

でも OH治療薬として承認されているが，英語圏では未発売である．

（EBM）
2006 年， 欧 州 神 経 学 会 連 合 European Federation of Neuro-

この 3 薬に加えて，EBM の概念が登場する前から汎用されていた

logical Societies（EFNS）の OH 治療ガイドラインが公表された

ﬂudrocortisone エビデンスレベルIIa （本邦では保険適応未承認；．本稿の記述のうち，とくに文献引用のない箇所は，こ（Table 1）3）

薬価が安いため，適応の申請が行われる見込みもない）と ephe-（およびdrine エビデンスレベルIV （保険適応未承認・覚醒剤取締法適応対筆者の経験）に基づいている．欧州心臓学会による失神のガイドラ

象）も，新薬に比べるとEBMに基づく治験が少ない．いずれにして，日本循環器学会など関連 6 学会による失神のガイド
イン（2009）10）も，これほど多数の OH 治療薬が試みられている事実は，逆にいえライン（2007） の中にもOH についての記載がある．

ば，OHの薬物治療の困難さを意味するものである．

のガイドラインとその公表以降に出版された英文の総説

4～9）

11）

しかしながら，OH の治療は本来，EBM や標準化にはなじまない

第1選択薬としては，2006年以降に執筆された英文の総説6編中4
編 4, 6, 7, 9）（うち 2 編 6, 7） は同じ著者が執筆）が ﬂudrocortisone，1 編 8）問題である．その理由は以下の通りである．
①OHの原因疾患は多岐にわたる上，同一疾患によるOHでも症例がmidodrine＋pyridostigmine，1編 5）がpyridostigmineを推奨してごとに病態生理が異なり，同一症例であっても経過と共に病態生理いる．ただし，いずれの総説も効果が不十分のときは，最初に用いが変容する．それゆえ，OH の治療においては画一的な対応でなく，た薬物の用量を増加するより，ﬂudrocortisone と midodrine の併用

当該症例の病態生理（および患者の生活状況）に基づいたきめ細かを勧めており，現在のところ，ﬂudrocortisone・midodrine・pyri-

なオーダーメイドの対応が必要である．

dostigmineの3薬が最も標準的なOH治療薬であるといえよう．

②OH 治療の目的は血圧の数値の改善ではなく，quality of Life

Fludrocortisone24～28）（保険適応未承認）は類 aldosterone 作用に（QOL）の向上にあるので，たとえ起立時の血圧下降幅が大きくてよる循環血漿量の増加作用を有し，同時に血管壁 α1 受容体の感受性も，症状が軽微であれば治療の必要はない（治療すべきでない）．

を高める作用もある．半減期が7時間と作用時間が長いこと，低K血OHに関する全ての治験は血圧の数値を指標としているが，治療効果症を惹起するという重篤な副作用があることに注意が必要である．

を血圧の数値で評価することに大きな意味はない．

それゆえ，0.1g（1 錠），1×朝の少量処方とすること（英語圏では③ 最も重要なことであるが，OH の薬物治療は多かれ少なかれ，

1.0g/日まで増量可能とされている），定期的に血清K値の追跡を行うことが不可欠である．

臥位高血圧を惹起する（後述）ので，長期の投薬は脳血管障害や心Midodrine37～41）は血液脳関門を通過せず，作用時間も短い選択的筋障害の危険を増大し，間違いなく生命的予後を悪化させる．効果が大きい治療薬ほどその危険も大きい．極言すれば，OHの薬物治療

α1 刺激薬で，非特異的な交感神経刺激薬（ephedrine，phenylpro-とは「QOLと生命の引き替え」であり，長期的予後についての検討

panolamine，droxidopa など）に比べて安全である．標準 3 薬の中が十分集積されるまでは，治療法を標準化すべきでない．

で最も高いエビデンスレベルIを有し，しかも日本で唯一保険適応が認められているので，日本では本薬が第1選択薬とされる場合が多い

2. 起立性低血圧（OH）と臥位高血圧と思われる．0.4g（2 錠），2×朝，午後（6 時前）の処方で開始し，OH患者は圧受容器反射が破綻しているので，もともと臥位高血圧

最大0.8g/日まで増量可能である．

を伴う症例が多い上，OHの薬物治療の目標は血圧の「底上げ」であるので，治療が奏効すれば，臥位高血圧が必発である．すなわち，

Pyridostigmine45, 58～60）（保険適応未承認）は重症筋無力症に用いOHを治療すれば臥位高血圧が増悪し，高血圧を治療すればOHが増られる cholinesterase 阻害薬で，交感神経節前線維の作用を賦活し，．
悪するという重大なジレンマが存在する 12, 13）

節後線維終末からの noradrenaline 放出を促進するとされる．臥位
高血圧を惹起する危険は比較的小さいが，理論上，交感神経節後線OHの診療においては，とくに夜間臥床時の血圧に留意し，可能なら24 時間自動血圧測定を実施する．日中は臥位にならないこと，夜維の機能が一部残存している軽症例にしか効果が期待できない（こ間も頭部を 15～25cm 挙上して就寝することを指導する．もともとのことは yohimbine，amezinumなどにも該当する）．報告された成

臥位高血圧を伴っている場合，なるべく作用時間の短い OH 治療薬．60mg（1 錠），功例の多くは midodrine などとの併用例である 59, 60）（例えば midodrine）を選び，午後 6 時以降の服薬を避ける．一方，

2×朝，夕で開始し，90mg～180mg，分3 を維持量とする．

神経治療

Vol. 33658

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 1

欧州神経学会連合のOH治療ガイドライン 3）（一部補足して改変）

一般的な原則○高温環境，熱い湯への入浴の回避○日中の長時間の臥床，とくに朝・起床時の急激な起立の回避○大量の食事，とくに炭水化物とアルコールの回避（食事性低血圧の予防）○運動訓練（水泳，エアロビクス，可能ならサイクリングやウォーキング））○臥位高血圧への対策（例えば，就寝時の降圧薬内服やnitroglycerine舌下錠 12, 13）

非薬物治療○ゆっくりした起立（起立前にしばらく座位をとったり，ストレッチをしたりする，とくに朝の起床時）
14～17）○重力に抵抗する身体動作（足組み，筋肉の緊張，しゃがみ込み，折り畳み式のイスの携帯など）：エビデンスレベルIIb，推奨度C：IIb，C○弾性ストッキングや腹部緊縛 18）○夜間睡眠時の頭部挙上（20–30cm）：IIb，C○適度の食塩（最低限，8g /日以上）
・水分（2–2.5ℓ/日）の摂取

：I，C

19）

○ 500mℓの飲水で即時の昇圧効果あり 20～22）○心臓ペースメーカ植え込みは推奨されない

薬物治療○ ﬂudrocortisone：エビデンスレベルIIa，推奨度C○ midodrine：I，A○ droxidopa：I，A○ octreotide：III，C○ ephedrine：IV○ yohimbine：III○ dihydroergotamine：III○ desmopressin：IV○ erythripoietin：貧血を伴う場合はIII○ indomethacin：III

療法 67） を Table 3，各治療法のエビデンスレベル 68） を Table 4 に

上記 3 薬を組み合わせても十分な効果が得られないときは，当該症例の病態生理，すでに投与した薬物の効果や副作用を考慮した上示す．

で，作用機序の異なる他の薬物をさらに追加するか，一部の薬物とPoTS（≒NMS の準備状態）の病態生理は heterogeneous で，発入れ替えて，根気強く有効な組み合わせを模索する．どのような薬生機序についてのコンセンサスも確立されていないので，現在のと物の組み合わせが最適であるかは，症例ごとに驚くほど異なる．近ころ，PoTS の治療や NMS の予防は全て理論的裏付けのない経験的年，欧米ではnoradrenalineの前駆物質であるdroxidopaの有効性がな方法である．おおまかには OH に対する治療と同じであるといえ強調されている エビデンスレベルI 51～54）が，本薬はもともと日本でるが，以下，筆者の独断で PoTS の治療（≒NMS の予防）と OH の開発された薬物で，日本には欧米に先行する長い使用経験があ

治療の微妙な相違点を指摘しておく．①PoTSでは圧受容器反射が完．Droxidopaは昇圧効果が強く，難治の症例に対する「最後の全には破綻していないので，臥位高血圧に対する配慮はそれほど必切り札」になり得る（全く無効の症例もある）が，長期の投薬で脳要でない．②PoTSは交感神経機能亢進と起立性頻脈を示すので，理血管障害や心筋障害を引き起こす危険が大きく，使用に踏み切るに

論 上，β 受 容 体 も 刺 激 す る 非 特 異 的 な 交 感 神 経 刺 激 薬 （例 え ばる

49, 50）

あたっては，臥位高血圧に対する十分な注意と informed consentがdroxidopa や amezinium）は使用すべきでない．③ ティルト台・ト

不可欠である．

レッドミル・ジョギングなどによる運動訓練 69, 70） と β 遮断薬 70, 71）

5. 体位性頻脈症候群（PoTS）の治療方針

は，OH に対してはそれほど推奨されていないが，PoTSに対してはPoTS の研究を先導する Mayo Clinic で行われている PoTS の治

第1選択といえるかもしれない．

神経治療

Vol. 33659

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 2 OHに用いられている主要な薬物
薬物

主な作用機序備考

循環血液量増加作用を有する薬物
類aldosterone作用による循環血漿量増加

ﬂudrocortisone24～27）
desmopressin

28）

erythropoietin29）

vasopressin作用による循環血漿量増加

夜間頻尿の改善で，排尿のため
夜間に起立し転倒することを防止

赤血球増加

貧血を伴った症例に有効（皮下注）

血管収縮作用を有する薬物
直接的・非選択的なα・β 刺激作用

etilefrine30, 31）
dihydroergotamine

静脈選択性のα 刺激作用（静脈はα2 受容体＞α1 受容体）

phenylephrine36）

選択的α1刺激作用

31～35）

midodrine

選択的α1刺激作用

clonidine35, 42）

選択的α2 刺激作用（中枢性降圧薬）

重症例に有効，交感神経節後機能残存の軽症例では血圧下降の危険あり

yohimbine43～45）

選択的α2遮断作用

交感神経節後機能残存の軽症例に有効

amezinium26, 46）

noradrenaline再吸収阻作用

交感神経節後機能残存の軽症例に有効

atmoxetine

noradrenalineトランスポータ阻害作用

交感神経節後機能残存の軽症例に有効

droxidopa49～54）

noradrenalineの前駆物質

37～41）

47, 48）

間接的交感神経刺激作用（noradrenaline放出促進）

effedrine36, 39, 55）
phenylpropanolamine

間接的交感神経刺激作用（noradrenaline放出促進）

pyridostigmine45, 58～60）抗cholinesterase作用（交感神経節前線維賦活）

44, 56, 57）

交感神経節後機能残存の軽症例に有効

血管拡張抑制作用を有する薬物
propranolol/pindolol61～63）

β2 遮断作用

Indomethacin/ ibuprofen

prostaglandin 遮断作用

octreotide65, 66）

somatostatin同族体

44, 64）食事性低血圧を伴った症例に有効（筋注）Table 3 1993 年から 2003 年までの間に Mayo Clinic 神経内科で行われたPoTSの治療 67）（一部補足して改変）

進歩は明白である．30 年間で最も大きく変わった点は，臥位高血圧
が OH 治療の最大の問題点であり，薬物療法はできるだけ回避すべ

治療法（n：調査した全患者数）

患者数（%）きであると認識されたことである．また，1990 年代に OH の近縁病

循環血液量の増加（水分・食塩摂取）（n＝147）136（92.5）

態である PoTSの概念が登場している．PoTSの病態生理については

β遮断薬（n＝150）

116（76.7）

未だコンセンサスが得られていないが，治療の観点だけからいえば，

ﬂudrocortisone（n＝152）

60（39.5）

OHの「軽症型」とみなし得る．

midodrine（n＝152）

48（31.6）

選択的serotonin再吸収阻害薬（n＝147）

76（51.7）

phenobarbital（n＝119）

19（16.0）

acetazolamide（n＝119）

5（4.2）

clonidine（n＝119）

14（11.8）

pyridostigmine（n＝150）

8（5.3）後 記
本 稿 脱 稿 後， OH に 対 し て noradrenaline 再 吸 収 阻 害 薬 の ato，PoTS
moxetine の方が midodrine より効果が大きいとする成績 73）
に対して睡眠リズム調整薬の melatoninが有効とする成績 74）が報告された．欧米の心臓病学関係の学会（複数）による PoTS（およびNMS など）の診断と治療に関する合意声明（2015）75) が発表され，PoTS の治療については，持続的な運動訓練，midodrine または低ティルト・トレーニング（n＝145）

103（71.0）

弾性ストッキング（n＝150）

用量の propranolol が最も高い推奨度を有すると明記された（共16（10.7）．また，下記の比較的重要な総説 76～79） が発表された．
に 推奨度B ）1つはOHに対する36治験のエビデンスレベルを初めて検証した総説
で，EBMの観点からいえば，全てエビデンスが不十分であると結論

おわりに．1 つは米国高血圧学会が推奨する OH の治療方針の紹介
している 76）

約 30 年前（1986），筆者は本誌に「起立性低血圧の病因と治療」

であり，OH の治療法は全てエビデンスが乏しいことを指摘した上を執筆したが，本稿と読み比べて頂くと，30年間ので，まず非薬物療法から開始すること，薬物としては高血圧を伴わと題する総説72）

神経治療

Vol. 33660

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 4 PoTSに対する各治療法のエビデンスレベル 68)（一部補足
して改変）
治療法

文

エビデンスレベル

非薬物療法
水および塩分の補充III運動（ティルト・トレーニング）

Ib

弾性ストッキングIV

薬物療法
ﬂudrocortisoneIII

midodrine

IIb

β 遮断薬

III

中枢性交感神経遮断薬（clonidineなど）

III

pyridostigmineIIbivabradine（洞結節遮断薬）

III

octreotideIIIerythropoietin

III

desmopressinIV

選択的serotonin再吸収阻害薬

IV

methylohenidate（amphetamine様中枢神
経刺激薬）

IV

な い 症 例 に 対 し て ﬂudrocortisone， 高 血 圧 を 伴 う 症 例 に 対 し て．もう 2 つはmidodrine を第 1 選択薬とすることを推奨している 77）．
OHの非薬物療法を詳細に論じた総説である 78, 79）
［註］
（一般名）

（商品名）

nitroglycerine

貼付剤：ニトロダームTTS，ミリステープなど
舌下錠：ニトログリセリン，ニトロペン

ﬂuorocortisone

フロリネフ

midodrine

メトリジン

dropidopa

ドプス

octreotide

サンドスタチン LAR

ephedrine

塩酸エフェドリン，エフェドリン「ナガヰ」

yohimbine

ガラナポーン

dihydroergotamine

ジヒデルゴット

desmopressin

デスモプレシンerythropoietin

エスポー，エポジン

indomethacin

インテバンSP

etilefrine

エホチール

phenylephrine

ネオシネジン

clonidine

カタプレス

amezinium

リズミック

atmoxetine

ストラテラ

phenylpropanolamine

単剤としては本邦未発売（市販の感冒薬に含有）

pyridostigmine

メスチノン

propranolol

インデラル

pindolol

カルビスケン

ibuprofen

ブルフェン

phenobarbital

フェノバールacetazolamide

ダイアモックス

ivabradine

本邦未発売

methylphenidate

リタリン，コンサータ

melatonin

本邦未発売（類似薬ramelteon；ロゼレム）

神経治療

献

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標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

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神経治療

Vol. 33
663

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

II 食事性低血圧

Table 1食事性低血圧が認められる疾患・病態
神経疾患

はじめに

自律神経不全食事性低血圧 postprandial hypotension（PPH）は食事後に血圧多系統萎縮症が異常に低下する現象である．PPH は，高度のものは主に自律神経

Parkinson病

障害が目立つ自律神経機能不全（症）autonomic failure（AF）など

Lewy小体型認知症に認められるが，広く高血圧や糖尿病の頻度の高い疾患，さらには

純粋自律神経不全

健常と思われる高齢者においても観察される．日常診療の中ではAlzheimer病

PPH の認識が必ずしも十分とは言えず，見過ごされている症例も少前頭側頭型認知症

な く な い． PPH の 歴 史 は， 起 立 性 低 血 圧 orthostatic（postural）

進行性核上性麻痺

hypotension（OH）よりも新しい．食事摂取後の血圧の異常低下は

脳血管障害

高血圧患者において観察されていた 1）が，PPH の臨床的意義の重要性が初めて指摘されたのは1977年で，parkinsonismの1例 2）におい

脊髄損傷

てである．

脊髄癆
亜急性脊髄連合性変性症

PPH は，失神，転倒，骨折をきたすなど，日常生活を制限し，疾患予後に悪影響を及ぼす．PPH は無症状であってもその程度が高度

末梢神経疾患となれば治療すべきである．治療法については，種々の非薬物療法，

糖尿病性ニューロパチー．しかし，現在，経験的治療法が中心
薬物治療が試みられてきた 3～5）

家族性アミロイドニューロパチー

で，EBMの観点からは高い有効性や安全性が立証された治療法は稀

その他疾患・病態であり，今後検討されるべき課題が多い．ここでは，主にこれまで糖尿病のPPHの治療に関する知見を紹介し，治療指針の作成を試みた．

高血圧

1. 食事性低血圧

慢性腎不全（血液透析）

1) 食事性低血圧の定義・判定基準

高齢者

健常者では，食事後には心拍出量が有意に増加し，収縮期血圧は

薬物

一過性に上昇する．拡張期血圧は低下してもその程度はわずかである．PPH は，食事後に血圧が異常に低下する病態と定義される．臨

β 遮断薬

床症候が発現する場合は，主にめまい，失神など血圧低下に関連し利尿薬た諸症状である．

その他降圧薬PPH の判定基準は，国際的合意が得られた基準はないが，食事後抗精神薬

2 時間以内において収縮記血圧で 20mmHg ないし 30mmHg の低下，
あるいは食前100mmHg以上で90mmHg以下に低下，が一般的であ．拡張期血圧の低下は収縮期血圧に比べて軽度である．高齢者でる 6）
は食後ほぼ 1 時間前後で血圧低下が最大となりやすいが，AF患者で症状の発現有無に関しては，とくに規定はないが，血圧低下が判

は食事中既に血圧低下が急速に生じたり，PPH の程度も高度であっ定基準を満たさないものの症状が出現する場合，また，食事後のたりする．

OH，即ち食事性起立性低血圧 postprandial orthostatic hypoten-

測定法は，通常，一定の栄養成分，カロリーを調整した検査食やsion（PPOH）の基準などをどう設定するかは未解決の問題である．

ブドウ糖（50gあるいは75g）水の経口摂取 7）による方法で実施され

2) 食事性低血圧の臨床像

る．食後の血圧低下は朝食時に目立つことから早朝空腹時の試験がPPHがみられる疾患・病態をTable 1に示す．PPHを呈する疾患，姿勢条件は，座位や臥位での安静保持である．食前およ
望ましく 8）には神経疾患が多く，中枢性，末梢性の神経障害にかかわらず観察さび食後2～3時間は観察し，この間10分毎での血圧，心拍数を自動血れている．中でも，高度のPPHを呈するのは多系統萎縮症などのAF

圧測定機などにより測定する．加えて，心拍出量，門脈血流，静脈が中心である．軽度のPPH は，自律神経障害が臨床的に明らかでな

コンプライアンスなど血行動態的な諸指標，他に心電図 R–R 変動，

い糖尿病や高血圧の患者，さらには高齢者において多い傾向がある．

筋交感神経活動など電気生理学的指標，血中の糖，インスリン，カPPHの頻度は，施設入居高齢者で25～67%10）である．Parkinson病

テコールアミン，消化管ペプチドなど諸液性因子を測定することで，，40～100%5）であり，便秘と同様にPPHの頻度は高患者では83%11）

PPH の病態をさらに詳しく解析，評価することができる ．非拘束い．PPH の諸疾患における正確な頻度は，判定基準や判定法が一定

自由行動下での 24（～48）時間携帯型自動血圧計を用いた測定法．
せず，不明であるが，OHの有病率よりも高い可能性がある 5）

7)（ABPM）は，一日の食事毎での PPH の有無や程度，再現性や評価

PPH を誘発あるいは増強する危険因子には，脱水，発熱，高熱環も可能である．1 回の血圧値の測定精度は高くはなく，OH の影響な境，長期臥床，運動不足，起立保持，食事時刻（とくに朝食），高炭

どを受けて純粋にPPHを示すとは言いがたい難点があるが，PPHの，大食，高温食，高血圧，神経疾患や糖尿病など疾患
水化物食 12）

スクリーニングや治療の判定法としても簡便で有用である．各個人の 合 併， 降 圧 薬 や 抗 Parkinson 病 薬 な ど の 内 服， 高 齢 な ど が あ

内でのPPHの再現性は高い ので検査は1 回のみで十分である．

．レボドパは投与開始あるいは増量時に一過性に血圧を低下
る 3～5, 10）

9）

神経治療

Vol. 33664

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療させることがあるが，食後にめまい感を訴えた Parkinson 病例にお意であるが，PPH を有する Parkinson病や多系統萎縮症患者では欠いてレボドパの内服が PPH と OH の両者を増強していることが確認．これは交感神経遠心路如しているか軽度の増加に留まっている 27）．PPHにはOHや臥位高血圧を伴うことが多く 14），降圧されている 13）機能の障害の反映と考えられる．

薬が不適切に処方されていることがあり，注意が必要である．

PPH に関与すると推測される主要な消化管ペプチドホルモンにPPHがみられてもほとんどは無症状であることが，PPHが見過ごは，ニューロテンシン（NT），血管作動性腸管ペプチド（VIP），ソ

されやすい要因の1つである．PPHに関連した臨床症候は，めまい，マトスタチン（SMS），サブスタンス–P，ブラデイキニン，グルカゴ

立ちくらみ，全身脱力，視症状，失神，吐き気，狭心痛，肩痛 coat

ン様ペプチド–1,2（GLP–1,–2）などが挙げられる．NT は，強力なhunger pain，転倒など，血圧低下，脳環流低下に起因する症候が主

血管拡張作用，血圧低下作用を有し，ブドウ糖の経口摂取で分泌さである．臨床症候とPPH の程度との関連性についての知見はほぼ皆れやすい．PPH を有する AF や Parkinson 病では健常者よりも食後無であり，個人差があり，個別に観察評価すべきである ．食事は，また，その血中濃度の増加度と血圧低下度との分泌度が大きく 28）

や多．一方，SMS は，ブドウ糖よりも蛋の間に相関が認められている 29）

系統萎縮症などのAF患者に多いが，どちらか一方しか見られない例

白質や脂質の経口摂取時に分泌されやすく，NTとは逆に昇圧作用を

3）

OH を増強する．PPH と OH の併存例はとくに Parkinson 病

15）．Parkinson病では，PPHはOHに示す．この作用はインスリンや各種消化管ペプチドの分泌を抑制す

先行しやすいと考えられる．これらの事実は，PPH と OH の病態がることにより発揮される．GLP–1 は，インスリン分泌を促進し，胃完全に共通したものでなく異なった点のあること示している．PPH

排出時間を遅延し，昇圧作用があり，このペプチドの分泌低下ともおよそ数～数十%存在する

16, 17）の病態には自律神経障害以外の消化管ペプチドホルモンなどの液性

PPH の関連が推測される．VIP，サブスタンス–P，ブラデイキニン因子の関与も推測される．

には血管拡張作用があるが，PPH における役割は否定的である．食

PPHの臨床的意義について，高度なPPHは立ちくらみや失神を呈事中に含まれる成分の違いにより分泌される消化管ペプチドの種類

し，転倒，骨折を来し，さらには脳を含め諸臓器の機能障害をもたや量に差があることから，食事内容に依っては血圧変動が異なるこらす可能性がある．さらには基礎疾患の予後の悪化にも結びつく．

とが推測される．
2. 食事性低血圧の治療

PPHとOHが併存すれば，低血圧症状はいっそう出現しやすくなる．
．食後の血圧低下

PPH の治療法には，食事療法，理学療法などの非薬物療法，およは血行動態的一過性脳虚血発作（transient ischemic attacks：TIA）．PPHの治療効果についてのこれまでの知見はび薬物治療がある 3～5）や脳梗塞の誘因となりうる 20）ため，とくに脳血管の主幹動脈に狭窄

AFなどの一部の疾患や高齢者にほぼ限られたもので，対象となったや閉塞がある例では注意が必要である．高齢者では，転倒・骨折や例数もそれほど多くはない．また，急性効果をみた結果がほとんど

心血管イベントの発現，高死亡率との関連が強く，寿命短縮の独立

で，長期的な有効性や安全性を検討したものは稀である．非薬物療因子となる．

法，薬物治療にかかわらず EBM の観点からの RCT などで有効性や認知症では認知機能の増悪因子ともなりうる

18, 19）3) 食事性低血圧の病態

安全性が確認された治療法は少なく，多くは経験的使用によるもの

食物の栄養成分の中で，血圧低下が最も早く生じるのは，ブドウ．
であり，確立されていない 3～5）糖，炭水化物である．水分のみでは血圧低下は生じない．同カロ

1) 治療原則

リー同浸透圧に調整した食物成分毎の血圧に及ぼす影響を調べた結治療法では，PPH の病態に対応した特定の方法を選択することが果，血圧低下効果はブドウ糖が最大であり，次いで脂質，蛋白質の理想的である．しかし，実際上はすべて個々の症例で原因や病態を．ブドウ糖による血圧低下の順であったことが明らかにされている 3）

明らかにすることは容易なことではなく，また種々の要因が複雑に度合いが蛋白質に比較して大きいのは，心拍出量の増加が乏しく，絡んで存在することも少なくない．PPHの治療は，PPHの病態にお一方門脈血流および下肢血流の増加が大きいことによると考えられ

いて神経原性OHと共通した要因があることから，OHの治療内容と．PPH の血行動態学について，自律神経障害を呈する多系統萎る 21）

かなり重なっているが，PPH 特有のものも存在する．

縮症などの中枢性神経疾患と末梢性自律神経ニューロパチーとの比治療の原則は，非薬物療法の導入を先決として，次に薬物治療を

較検討では，前者は血圧低下が高度で遷延したが，これに対して後併用する（Table 2，Table 3）．両者の治療を効果的にするために．前者では副交感神経機能障害に加者では軽度で一過性であった 22）

は，個々の患者においてわかりやすい説明と生活上の注意など指導えてα 系と β 系両者の交感神経機能障害が強く，一方後者ではα 系交が大切である．治療法の選択では，治療の原則に則り，今回提案す感神経機能を除いた自律神経機能が比較的保存されていることが，る治療の流れ（Fig. 1）に従うのが望ましい．
2) 非薬物療法

両者のPPHの程度や内容に違いがある理由と推定できる．

a) 血圧低下増強因子への対応

微小神経電図検査（法）microneurography を用いた検討で，AF患者では健常者とは異なってブドウ糖の経口摂取後に交感神経活動

PPH の危険因子（脱水，発熱，高熱環境，長期臥床，運動不足，が賦活化されず，交感神経障害がPPHの要因であることが確認され，飲酒，大食，貧血，高血圧，神経疾患，
起立保持，高炭水化物食 30）

た ．高齢者においても同様にブドウ糖摂取後の交感神経活動の賦

糖尿病など疾患の合併，血液透析，薬物（降圧薬，利尿薬 31）などの．
活化が減弱している結果が得られている 24）

使用，高齢など）について，患者に説明し，それらへの具体的対処

23）

インスリンの役割は明らかでない ．ブドウ糖の静注では，経口法について生活指導することが先決である．正しく実施されている摂取に比較して，血清インスリンの増加は高度であったにもかかわか，時々確認する．脱水には水分のみでなくミネラルの補給も欠からず血圧低下は生じず，PPH におけるインスリン単独の関与は否定

せない．血液透析中の食事は避ける．PPH や OH のある患者では同的である ．食後の血中ノルアドレナリンの増加は，健常者では有時に臥位高血圧を合併することは少なくないので，夜間高血圧が高

25）

26）

神経治療

Vol. 33665

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

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Fig. 1 食事性低血圧の治療の流れ
食事性低血圧（PPH）の判定・評価で症状を伴うものであれば，直ぐに治療を開始す
る．無症状でも，PPH の程度が高度であれば治療するのが望ましい．まずは，I. 非
薬物療法が選択され，それが無効であれば
II. 薬物治療を併用する．非薬物療法および薬物治療では，それぞれにおいて複数の治療法や薬物が組み合わせて使用可能である．

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齢者において確認されており，PPH の有望な治療法として注目され度であれば夜間は頭部を数十度高くして就寝する．
b) 食事療法．胃血管反射‘gastrovascular reﬂex’ による交感神経機能の賦る 5）

食事療法は，PPH の治療法としての独自性が高く，重要で基本と活化や潜在的脱水の改善効果などが推測されている 42, 43）が，飲水に．食物の消化吸収を遅延させる方法および胃壁の伸展を増す方
なる 4）よる昇圧機序の詳細は不明である．本邦では常温の水道水が使用で法が追求される．ブドウ糖や炭水化物の摂取は日中は少なくし，夕き，費用のかからない簡便な治療法として期待されるが，長期的治

食に多く配分する．大食，一気食いは避け，頻回に分割して摂取す療としての有効性や安全性についての知見はない．至適飲水量の設．食事の温度は高すぎないようにする 33）．冷食は胃排出時間を遅る 32）

定，水中毒など副作用の問題など，検討課題は少なくない．

らせる作用がある ．飲酒は臥位及び起立時の血圧を低下させる
34）d) 理学療法・運動

35）

ので禁止し，昇圧効果が期待できるコーヒーや紅茶を摂るようにす．腹帯の併
両下肢全体への弾性包帯・靴下の装着は有効である 44）

る．胃排出時間が短縮している病態や十二指腸に直接栄養液を注入用でいっそう効果が高まる．OH 合併例では是非使用すべきである．

ため，経管栄養液の注入速度を速すぎ

施設入所中のPPHを有した高齢者では食後10分間の歩行中に有意なないように調節する．入浴直後や暑い部屋での食事摂取は避ける．

血圧上昇が認められている 45） が，歩行中止後血圧はすぐに低下し発熱に対して早めに対処する．

PPH は持続する．一方，AF などの患者においては，臥位での運動すると血圧が低下しやすい36）

グアガムguar gumはグア豆から抽出される水溶性の食物繊維の一．AF 患による PPH 改善効果は認められない（無作為非盲検試験）46）

種で，糖尿病，高コレステロール血症，便秘，高血圧，肥満の予防者においては運動時/後低血圧が稀ではないことからも，食後の運動や改善を期待して用いられている．本邦ではサプリメントやお茶とが妥当であるか否かは未解決問題といえる．少なくとも食後安静起しても一般に市販されている．恐らく胃排出時間および消化管から立の保持は避けるべきである．リハビリテーション実施時刻とも絡の糖の吸収の遅延作用によりPPH に有効である．高齢者や糖尿病患んで重要と思われるが，症例毎で注意深い観察を基に判断する必要（無作為非盲検試験）あるいは 4g39）（無作為単盲者の PPH に 9g37, 38）がある．

検試験）のグアガムが有効であった．副作用として下痢，鼓腸，腹3) 薬物治療痛などがある．

PPHに対して有効とする薬物が報告されているが，RCTにより確認されたものは少ない．多くは OH に使用されている薬物でもある

c) 飲水
40）
，480mL（無作為非盲
食前の飲水350ml（非無作為非盲検試験）

検試験） による 1 時間以上にわたる昇圧効果
41）

42）

が，一部，octreotideなどPPH独自と考えられる治療薬が知られる．

が AF 患者や高神経治療

実際上は，作用の異なる薬物を複数組み合わせて使用することが薦Vol. 33
666

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 2食事性低血圧の非薬物療法

amineとの併用 50）で用いられる．多数例での検討が必要である．

避けること④ Droxidopa（L–DOPS）

高炭水化物含有食事

Droxidopa（L–DOPS）は，ノルアドレナリンの前駆アミノ酸で，大食

本邦で開発され販売に至り，Parkinson病やOHの治療薬として汎用

短時間での食事（一気食い）

されている．本薬は AF 患者での PPH に対してもかさ上げ的効果が
51）．PPHへの有効性と安全主体であるが有効である（オープン試験）

経管栄養液の急速注入性が，DL–DOPS ではあるが，二重盲検試験（無作為プラセボ対照

高温食交叉試験）の結果 52）によって裏付けされた．閉塞隅角緑内障，妊婦

高温環境下での食事には禁忌である．副作用には，食思不振など消化器症状，胸焼け，

飲酒頭痛などがある．本薬は第一選択薬となりうる．

脱水状態b) 血漿増量作用薬

立ち食い① Vasopressin

食後の息こらえ（排尿，排便時）

Arginine–vasopressin（AVP）は，点滴静注療法（0.3単位/分）で食後の立位での排尿．
AF 患者の高度の PPH をほぼ完全に抑制できる（オープン試験）23）

食後の起立保持，歩行

抗利尿作用の他に，腹部内臓の細動脈の収縮作用（門脈血流の減少）

食直後の入浴を介して効果が発揮されると考えられる．PPH の程度に応じて注入量が調節でき，効果がほぼ確実に期待できる治療法となる．静注療法推奨されることであり，毎日使用しづらいのが難点である．1回1～2単位の点鼻投与

飲水（1回数百ml，とくに食前）法もある．本邦では，下垂体性尿崩症，食道静脈瘤出血に効能が認め

ミネラルの摂取られている．冠動脈硬化，心不全，慢性腎炎には投与禁忌である．

食物繊維を多く摂る

Lysine–vasopressin（LVP）の点鼻もAVPとほぼ同様にPPHに高い

低温食．Desmopressinは，血管の直接的収縮作用は弱く，効果が得られる 53）

食事の少量頻回摂取

臥位高血圧は出現しにくいのが利点とされる．

食事に時間をかける② Fludrocortisone

数杯のコーヒー，紅茶，緑茶

Fludrocortisoneは硬質コルチコイドであり，血漿増量作用が主で両下肢への弾性包帯・靴下の装着あるが，ノルアドレナリンの末梢血管に対する収縮反応を増強させ

食事中・後の体位の工夫（脚交叉，足踏み，横臥）る作用もある．αアドレナリン受容体刺激薬との併用によって昇圧効果が高まり，とくに欧米では OH の第一選択薬に位置づけられてい．本邦
る．PPH の治療薬としても，第一選択薬として推奨される 54）

められる．ほとんどの薬物は低血圧やPPH の保健適応が認められてでは副腎機能不全に適応がある．内服薬で使用しやすい．

いるものではない点に留意すべきである．

漸増が基本であり，重度高血圧，心不全，水中毒，電解質異常なa) 交感神経機能刺激薬

どの出現に注意すべきである．定期的血圧測定，血液検査などが必① Dihydroergotamine

須である．

Dihydroergotamine は α アドレナリン受容体刺激薬で，おもに末c) 消化管ホルモン分泌抑制薬

梢の静脈系に作用し内臓血管への影響は少ない．カフェインとの併

Somatostatin の長時間作用型注射薬octreotideのPPH への有効性

用で高齢者のPPH に軽度有効である（無作為プラセボ対照交叉単盲は高い．最初，自律神経ニューロパチー患者において有効性が報告

47）が，多系統萎縮症などのAF患者では無効 48）であった．
検試験）．AF 患者 48），高齢高血圧患者（無作為プラセボ対照交叉単された 55）② Midodrine

盲検試験）56）においても有効である．これらの薬剤はおもにインス

α1 受容体選択的刺激薬の midodrine と β1 受容体選択的刺激薬

リンや消化管ペプチドの分泌を強力に抑制して内臓の血管抵抗を上

denopamineとの併用は，前者の単独使用よりも，AF患者のPPHにげて血流を減少させる 57） ことで昇圧効果を発揮する．Octreotide．食後の血管抵抗の増加，心拍高い有効性を示す（オープン試験）49）

acetateは，本邦では先端巨大症や消化管ホルモン産生腫瘍を適応症

数，心拍出量の増加が有意となり，即ちα系とβ系の交感神経機能がとして使用されている．皮下注射であることが使用しづらく，吐き賦活化される結果，PPH が抑制される．この治療法は，somatosta-

気・嘔吐，下痢，腹痛，めまい，高血糖，QT延長，徐脈などの副作

tin や octreotide とは異なり，門脈血流の低下およびインスリンや消用がある．

化管ペプチドの分泌抑制を来さず，食後の内臓の生理学的状態を保d) 糖吸収遅延作用薬

つ点で，自然で理にかなっている．α系とβ系の両者の交感神経機能

α グルコシダーゼ阻害薬である acarboseやvoglibose は糖の腸管でが障害されている場合には理想的治療法と言える．通常量での使用の吸収を遅延し，恐らくインスリンや消化管ホルモンの分泌を低下

では，副作用は少ない．

させ，内臓血流を減少させることでPPHへの有効性 58, 59）を発揮する③ Ameziniumと考えられる．高齢者において，二重盲検無作為交叉試験法で，Amezinium はノルアドレナリンの不活性化を抑制して交感神経機

acarbose 100mg が蔗糖水の経口摂取 60） および十二指腸への注入 61）

能を高める間接型交感神経作用薬である．単独使用や dihyderergot-後の血圧低下に対して軽減効果が認められている（無作為交叉二重神経治療

Vol. 33667

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 3食事性低血圧の治療として使用される薬物

薬物

主な作用機序用量・用法

推奨度

dihydroergotamine*

αアドレナリン受容体刺激

3～9mg /日，分3，経口

B

midodrine*

α1 受容体選択的刺激

2～8mg /日，分2，経口

B

denopamine

β1 受容体選択的刺激

10mg/回（midodrineと併用）

B

amezinium*

間接型交感神経賦活作用

20mg/日，分2，経口

C1droxydopamine（L–DOPS）*

ノルアドレナリン前駆物質

300～900mg/日，分3，経口

Aarginine–vasopressin（AVP）

0.3単位/分/回，点滴静注B

lysine–vasopress（LVP）

5～10 単位/回，点鼻C1

desmopressin（DDAVP）

5～20µg/回，点鼻，静注

C1

0.1～0.3mg/日 分1，経口

C110～50µg/回，2～3回/日，皮下注（食前）（0.4～0.8µg/Kg）

B

I. 交感神経機能刺激薬

II. 血漿増量作用薬
抗利尿ホルモン，血管収縮

vasopressin

ﬂudrocortisone

硬質コルチコイド

III. 消化管ホルモン分泌抑制薬
octreotide（ソマトスタチン誘導体） 消化管ホルモン分泌抑制

IV. 糖吸収遅延作用薬
acarbose

αグルコシダーゼ阻害150～300mg/日，分3，経口（食直前）A

voglibose

αグルコシダーゼ阻害600～900µg/日，分3，経口（食直前）

B

カフェイン

アデノシン受容体拮抗50～250mg/回，経口A

indomethacin

プロスタグランジンE2合成阻害50～75mg/回，経口

C1

protirelin（TRH誘導体）

交感神経緊張0.5～2mg/日，皮下注，筋注，静注

C1

vildagliptin

ジペプチジルペプチダーゼ–4 阻害100mg/日，分2，経口

C1

V. その他

用法・用量は，これまでの知見および本邦での各保険適応疾患における使用法を基に設定した．食後よりも食前の使用で有効性が得られやすい．適宜増減して使用するが，原則漸増し，とくに適応外使用では注意が必要である．推奨度はAgency of Health Care Policy and Research（AHCRP）に基づいて評価された日本神経治療学会提示の基準に依った．
＊本態性低血圧，起立性低血圧などに保険適応がある．

盲検試験）．施設入所中の高齢者においては acarbose50mg はABPM制を目的に2型糖尿病に用いられており，下痢や鼓腸など消化器症状法で評価した PPH の 63% に有効であった（非無作為交叉単盲検試の副作用がある．解決すべき点はあるが，現在のところPPH の治療． 疾 患 で は， PPH を 有 す る 純 粋 自 律 神 経 不 全 （PAF） で，
験）62）．
薬としては最良のものとされる 5）

acarbose100mg 内服は，プラセボに比較して，食後の血圧は有意に

e) その他

63）．多系統萎縮症のPPHに対し高かった（無作為交叉二重盲検試験）① カフェインても，acarbose の有効性が認められている（非無作為交叉単盲検試

Caffeine はアデノシン受容体拮抗薬であり，高齢者 65）（無作為交験） ．Acarbose投与後，内臓血流増加作用があるGLP–2の分泌抑制

叉二重盲検試験）や AF 患者（無作為コントロール交叉試験）66） の．
傾向がみられ，内臓血流増加の抑制が PPH の一因と推測される 64）

PPH に対して軽度ないし中等度の効果が認められている．作用機序

一方，vogliboseについては，Parkinson 病や多系統萎縮症の患者にとしては，交感神経機能賦活作用やアデノシン受容体に拮抗した内於いて，voglibose200µg の内服によりブドウ糖の経口摂取後の血圧

臓血管の拡張抑制などが推定されている．PPH に有効な caffeine の低下抑制作用が血中ニューロテンシンの分泌抑制と共に認められてい必要量は50～250mgであり，この量は，日常飲用しているコーヒー

る（オープン単試験） ．αグルコシダーゼ阻害薬は，食後の高血糖抑，や紅茶（無作為コントロール平行試験，無作為交叉二重盲検試験）

64）

59）

神経治療

Vol. 33
668

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

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65, 67）
緑茶 68）（無作為コントロール交叉試験）
では少なくとも数杯に当たる．高齢者においては二重盲検法によりその効果が否定された報告もあり，有効性の評価が一定していない．しかし，簡便かつ安価で使いやすく，日常先ずは試みられるべきものとして推奨できる．
副作用には胃腸症状が多く，不眠，精神症状の出現や増悪には注意が必要である．
② Indomethacin
Indomethacin は PPH に対する効果が認められた最初の薬物であ．本剤はプロスタグランジンE2合成阻害作用があり，PPHへのる 69）
有効性はおもに血管拡張の抑制効果によると考えられる．胃腸障害などの副作用のために長期的には使用しづらいが，低血圧が増悪しやすい感染症や発熱時に短期的に使用するには好都合である．消化性潰瘍，重度高血圧，アスピリン喘息，重篤な肝，腎障害，妊婦には投与禁忌である．
③ Protirelin
Protirelin tartrate（TRH 誘導体）は，本邦で小脳性運動失調症に使用されている．本薬は，交感神経緊張作用も知られ，OHに有効．多数例での検討であり，PPH においても昇圧効果が期待できる 70）が必要である．
④ 降圧薬
食前の血圧が高いほどPPHが高度となりやすいため，高齢高血圧患者のPPHの治療として降圧薬投与の試みがある（無作為交叉二重71）．食後血圧降下の減弱効果はそれほど高いものではなく，盲検試験）

高度の高血圧患者に限って慎重な投与が望まれる．
⑤ Dipeptidyl peptidase–4 阻害薬
Dipeptidyl peptidase–4 阻害薬の vildagliptin は 2 型糖尿病に使用されるが，100mg/日（分 2）の内服 1 週間後，糖尿病のない高齢高．本薬は，血圧例において，PPH の減弱効果が認められている 72）
GLP–1の分解を阻害してその血中濃度を増加させるが，GLP–1の血管収縮作用や胃排出時間の延長作用によりPPHが改善すると考えられる．他の dipeptidyl peptidase–4 阻害薬による効果も期待できるが，多数例での検討が必要である．
おわりに
PPH の治療には非薬物療法および薬物治療が知られるが，EBMの観点での高い有効性を示す治療法は少なく，また長期的な効果や安全性についての検討はほぼ皆無な現状である．PPH の治療は，非薬物療法を先行し，その後薬物治療を併用することが原則であり，日頃の生活指導が大切である．可能な限りPPHの病態に応じた治療法が試みられるべきである．非薬物療法では飲水が，薬物治療では．ここに提示糖吸収抑制薬の使用が現実的であり，先ず推奨できる 5）する治療指針を基本的参考にして，患者毎に最適な治療が施されることが望まれる．
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神経治療

Vol. 33671

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

III

排尿障害

． 正 常 圧 水 頭 症 （normal pressure
し て い る と 考 え ら れ て い る 6）hydrocephalus：NPH）においても，MRI 上の脳室拡大は広汎であはじめにるが，シャント手術前の排尿障害は前頭葉の血流低下と関連し，さ排尿障害（urinary dysfunction）は，自律神経症候の中で非常にらに，シャント手術後の排尿障害の改善は，前頭葉の血流回復と関頻度が高いものである．このうち過活動膀胱（overactive bladder：．Parkinson病ではOABが70%にみられる．Parkinson
連している 7）OAB，尿意切迫・頻尿・尿失禁）は生活の質を悪化させ，残尿病においても，脳機能画像において蓄尿時（DO時）の前頭葉賦活が（post–void residual）
・尿閉（retention）は尿路感染症，腎後性腎不．これは黒質病変に伴うD1基底核–前頭葉系（排尿反低下している 8）

全をきたし予後を悪化させる懸念もある．本稿では，排尿障害の治，深部脳刺激によ射に抑制的に働く）の低下によるものと考えられ 9）療について，高齢者の白質型多発脳梗塞，生活習慣病を起因とする．Levodopa の全身投与
り，前頭葉賦活と共に膀胱容量が増大する 8）

糖尿病性ニューロパチーの2 疾患を例示しながら述べる．

による膀胱変化については，視床下部脊髄ドパミン系の関与も想定

1. 過活動膀胱（OAB）～多発性脳梗塞など．小脳–前され，改善と増悪の両者が報告され，結論が出ていない 9）脳血管障害の原因の多くは，動脈の粥状硬化（アテローム硬化）

頭葉系も排尿反射を調節していると考えられ，その病変で軽度のであり，その危険因子としては，インスリン抵抗性をベースとした

OABがみられる．

肥満，糖尿病，高血圧，脂質異常症に加えて，喫煙，飲酒などが良OABに対して，膀胱（ムスカリンM3 typeアセチルコリン：Ach，

く知られている．脳卒中の約半数に排尿障害，とくにOABがみられ受容体が豊富）の異常収縮を抑制し，膀胱からの求心性入力を低下．一方，高齢者の大脳白質変化（white
ることが知られている 1）させる末梢性抗コリン薬：propiverine，tolterodine，solifenacin，matter disease：WMD）が，近年，脳ドックの普及等により広く

imidafenacin などを投与する 10, 11） エビデンスレベルI ．抗コリン薬

注目されている．脳 MRI 画像でグレード 4 /9 以上，体積＞1.5mL 以の副作用として便秘（消化管M2,3 受容体が関与），口渇（唾液腺M3

上の WMD は，55 歳以上一般人口の約 10%（7.6–24%）に認められ受容体が関与）があり，膀胱抑制が強いと残尿を来すこともある．

る．WMD は高齢者に多く，脳卒中と同様に，動脈硬化の危険因子

抗コリン薬が，万一，血液脳関門（blood–brain barrier，BBB）を（喫煙，高血圧，脂質異常症，メタボリック症候群，頚動脈プラー

通過して中枢M1受容体等に結合した場合，認知機能を悪化させる懸ク，CAVI（脈波による血管硬化度），アンギオテンシン変換酵素遺念がある 12）．抗コリン薬の中でoxybutyninは脂溶性が高く，BBBを伝子多型などを有するものに多い．病理では，虚血に伴う脱髄が認． 一 方，
通 過 し や す い た め， 認 知 症 患 者 に は 薦 め ら れ な い 12, 13）

め ら れ る． WMD の 症 状 と し て，（脳） 血 管 性 Parkinson 症 候 群

imidafenacin などの新しい OAB 治療薬は，比較的 BBB を通過しに（vascular parkinsonism），血管性認知症（vascular dementia）と．本邦ではまだ使用できないが，M3 受容体にくいと考えられる 13）

共に，近年，脳血管性失禁（vascular incontinence）をきたすこと

選択的な darifenacin は，中枢に移行しても，認知機能に影響しにが知られるようになってきた．WMD は高齢者に非常に多いことかくいと考えられる．1 人の患者に，認知症と OAB がある場合は，ど．
ら，高齢者OABの原因として脳血管性失禁が注目される 2）う対処したら良いだろうか？最近の報告によれば，認知症と OAB

WMD での排尿症状の頻度として，夜間頻尿は 75% と非常に高頻がある 26 名に対して，donepezil 5mg/日に，末梢性抗コリン薬であ度であり，MRI での4 段階法に従うと，夜間頻尿は grade 1 で60%；

る propiverine 20mg/日を追加したところ，mini–mental state ex-

grade 2で58%；grade 3で93%；grade 4で91%と，gradeが上がる

amination（MMSE），Alzheimer's Disease Assessment Scale cog-ほど増加する．同様に，切迫性尿失禁は 40% にみられ，grade 1 で．
nitive subscale（ADAScog）の増悪を伴わず，OAB が改善した 14）

33%；grade 2 で25%；grade 3 で57%；grade 4で45%と，gradeが動物実験による検討でも，2 剤の薬理学的相互作用は少ないとされ上がるほど増加する．これらのOABの頻度は，歩行障害，認知症よている．最近発売された，アドレナリン β3 受容体（膀胱弛緩作用がりも高頻度であった．すなわち，WMDで OAB が初発症状になる場

あり，残尿もきたしにくいとされる）に選択的な mirabegron も，．これらの患者にウロ合があると思われ，注意が必要と考えられる 2）．
認知機能に影響しにくいと考えられる 15）

ダイナミクス（urodynamics：尿流動態検査，尿道カテーテルを通OAB治療の第一選択である末梢性抗コリン薬が，副作用のため使してゆっくり注水し，蓄尿排尿を再現するもの）を行うと，排尿筋用できない，または効果が充分でない場合，様々な治療の試みがな

過活動（detrusor overactivity：DO，患者の意志と無関係に膀胱が（以下，本邦で認可されていない薬剤も含まれる）．末されている 16）

勝手に収縮してしまうもの）がみられ，正常では 500ml 程の膀胱容

梢性薬物の中で phosphodiesterase（PDE）5 inhibitor は，cGMP
を介して一酸化窒素 NO を増加させ，平滑筋を弛緩させる作用があ

量が100–200mlに減少している．
WMD で OAB をきたすのはなぜであろうか？ 排尿には脳の様々る．勃起機能障害（electile dysfunction：ED）治療薬として開発さな部位が関与していると考えられるが，脳卒中の症例から考えるとれた sildenaﬁl，tadalaﬁl，vardenaﬁl が，最近，OAB も改善するこ

特に，前頭葉が深く関わっていると考えられる．WMD は，MRI 上．ただし，PDE 5 inhibitor は，起立性低血圧を増とが報告された 17）の病変は広汎であるが，病理学的には前頭葉で高度に認められ ，脳悪させる可能性があるので注意が必要である．

3）．前頭葉については，古くから血流も前頭葉で高度に低下している 4）

中枢性薬物の中で，抗うつ薬の副作用として排尿困難・尿閉が以排尿との関連性が指摘されており，Andrew と Nathan らは 1964 年

前から知られている．縫線核セロトニン系は，5–HT1A 受容体を介に，前頭葉内側面で帯状回を含む部位の血管障害，腫瘍で排尿障害，serotonin norepinephrして下行性に排尿反射を抑制しており 18, 19）をきたすと報告した ．近年の機能的脳画像による検討でも，前頭

ine reuptake inhibitor（SNRI）であるmilnacipranは，抗コリン薬．前頭葉病変で OAB を呈す
葉・帯状回での賦活が報告されている 6）が禁忌である重症筋無力症その他の神経疾患のOABに対して有用でることが多いことから，総じて，前頭葉は排尿反射に抑制的に作用．慢性疼痛に使用されている tramadol/acetaminophen 合
あった 20）5）

神経治療

Vol. 33
672

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療剤は，mu–type opioid と SNRI の性質を併せ持つ薬剤である．mor-．これらのが多いが，OAB（48–55%）もしばしば同時にみられる 31）

phineなどのopioid製剤の副作用として，排尿困難・尿閉が以前から患者にウロダイナミクスを行うと，排尿筋低活動（detrusor under-

知られている．中脳水道灰白質 opioid 系は，mu–type，delta1 typeactivity，排尿企図時に膀胱が充分に収縮しないもの）が48%にみら21）を介して下行性に排尿反射を抑制していると考えられており ，れ，30ml 以上の残尿が 57% にみられた（平均残尿量 102.9ml）．残．抗tramadolは神経障害に伴うOAB患者に有用と報告されている 22）

尿は糖尿病の罹病期間に伴って増加する傾向がある．さらに，蓄尿てんかん薬のgabapentinは，欧米では神経因性疼痛，不安，睡眠障．
期の膀胱知覚低下が32% にみられた 31）

害などに対しても使われている．Gabapentinは，前シナプスでカル

糖尿病で排尿筋低活動，膀胱知覚低下をきたすのはなぜであろう

シウムの流入を抑制し，神経伝達物質の遊離を抑え，また，脳内か? 排尿筋低活動，膀胱知覚低下はそれぞれ，膀胱を支配する運動

GABA 量を増加させ，GABA 神経機能を維持・増強させる．Gaba-

神経（骨盤神経）および感覚神経（骨盤・陰部・下腹神経など）の23）

pentin は，神経障害に伴う OAB 患者に有用と報告されている ．

障害を示唆する．病理学的に，糖尿病患者では膀胱壁内神経（細径Pregabalinは，gabapentinと同様，中枢神経内でカルシウムの流入，膀胱壁のコリン性線維が減少線維）の軸索膨化・変性がみられ 32）を抑制し，神経伝達物質の遊離を抑える薬物である．Pregabalinは，．糖尿病性膀胱障害は，四肢の痛覚低下（細径有髄 Aδ・している 33）

欧米では抗てんかん薬として広く用いられているが，本邦では末梢無髄 C 線維），運動・感覚神経伝導速度低下・低振幅（大径有髄神性神経障害性疼痛に対して用いられる．Pregabalinも，OAB患者に

34），交感神経性皮膚発汗反応低下（細径有髄Aδ・無髄C線維）と経）．
有用と報告されている 24）．一方，膀胱知覚低下が，過伸展膀胱損傷を引き起こし，相関する 35）

経口薬物抵抗性のOAB患者に対して，残尿を同時に有している場

2次的に膀胱運動線維が障害された可能性もある．ストレプトゾトシ合（脊髄疾患による排尿障害など），抗コリン薬の自己導尿カテーテ

ン誘発糖尿病ラットでは，著明な多尿と頻尿が良く知られており，．難治性OAB 患者に対し
ルからの膀胱内注入が有効な場合がある 25）

これらのラットでは膀胱の神経線維，平滑筋，上皮に形態的・機能．さらに，て，自己導尿施行中の場合，膀胱拡大術が有効である 26, 27）

的変化が生じる．その機序として，ブドウ糖・ポリオール代謝の変

欧米では pulse generator（ペースメーカー）埋め込み型 S3 根刺激化，膀胱過伸展，血管障害による虚血，酸化ストレス，膀胱求心線治療（neuromodulation）が認可され，難治性 OAB患者に対して行維–後根神経節における神経成長因子の軸索輸送の障害が指摘されてわれている ．

．最近の研究では，末梢神経障害の一部で，括約筋弛緩不全
いる 36）

28）．
も伴うことが明らかになってきた 37）

A 型ボツリヌス毒素は，SNAP–25（SNARE 蛋白の一つで，コリン作動性運動神経終末でのアセチルコリンの開口分泌に関与）を選

膀胱知覚が低下している場合，過伸展を防ぐため，膀胱内に400–

択的に阻害し，骨格筋を麻痺させる神経毒である．A 型ボツリヌス

500ml 以上溜めないように定時排尿を指導する．膀胱知覚低下は，毒素は，顔面痙攣，痙性斜頚，痙縮に対して用いられている．欧米

一旦出現してしまうと，一般に回復は難しい．Imidapril HClは降圧

では，多汗症に対して用いられ，Parkinson 病の流涎に対しても耳薬であり，アンギオテンシン転換酵素/キニナーゼ II 阻害作用を有す

下腺内注射が試みられている．これは，分泌腺を支配するコリン作

る．このため，末梢/中枢でのサブスタンス P を増加させ，気道感覚

動性交感神経終末に対する効果である．同様に，コリン作動性副交の亢進による咳がみられる場合がある．これを利用して，高齢者の感神経終末に対して，A 型ボツリヌス毒素の膀胱平滑筋内注射が行誤嚥を治療する試みが報告されている．最近，imidapril HClが膀胱．その他，下腹部のわれ，神経障害に伴う OAB患者に有効である 29）．
知覚低下を改善させることが報告された 38）

干渉低周波，下半身皮膚の電気刺激，鍼灸，会陰部の磁気刺激が行

100ml 以上の残尿に対して，まず清潔間欠導尿（clean, intermit-．
われ，OAB患者にある程度有効とされる 30）．
tent catheterization， CIC） を 指 導 す る エビデンスレベルII 39）

2. 残尿・尿閉～糖尿病性ニューロパチーなど

CIC は残尿 100ml に対して 1 日 1 回，200ml に対して 1 日 2 回行うよ

国民成人の約 10% が糖尿病を有しているといわれ，厳格な血糖コう指導する．夜間多尿があり頻回の CIC が困難な時は，ナイトバ

ントロールを行っても，糖尿病性ニューロパチーの進行を止めるこ

ルーン（間欠式バルーンカテーテル）を併用すると良い．神経疾患にとは困難ともいわれる．糖尿病性ニューロパチーの成因として，代伴う残尿に対しては，なるべくウロダイナミクスを施行し，排出障害

謝障害（アルドース環元酵素によるポリオール経路の亢進など）との機序を明らかにすることが望ましい．ウロダイナミクスが施行でき

微小血管障害（基底膜の肥厚，内皮の膨化など）が良く知られていない時，尿道抵抗を減少させるα交感神経遮断薬を開始する．薬剤とる．糖尿病性ニューロパチーでは，大径線維が障害されると，四肢して，urapidil（受容体非選択的），naftopidil，tamsulosin（尿道選の腱反射消失，遠位部主体の筋力低下，歩行時ふらつき（深部感覚．起立性低血圧のある患者
択的）などがある エビデンスレベルII 40）

障害による）がみられ，Aδ・C線維などの細径線維が障害されると，に，受容体非選択的薬剤を投与すると，尿道のα1A/D 受容体と末梢血管のα1B受容体を同時に遮断してしまい，起立性低血圧を増悪させ

表在感覚低下・しびれ，排尿障害を含めた自律神経障害をきたす．
糖尿病における排尿障害の頻度は報告によってかなり差があり，るので，注意が必要である．逆に，起立性低血圧に対する（受容体非2–83% と報告されている．無自覚の糖尿病患者でも，検査上の異常

選択的）交感神経刺激薬は，尿道の α1A/D 受容体と末梢血管の α1B

が 43–87% にみつかったとの報告もある．その理由の一つとして，．
受容体を同時に刺激するため，尿閉をきたす可能性がある 41）

末梢性疾患では，中枢性疾患と異なり，求心線維が同時に障害され排尿筋低活動に対して，コリン作動性薬物であるbethanechol HCl，るため，患者の自覚症状になりにくいことが考えられる．その場合，．
distigmine，pyridostigmineなどをもちいる エビデンスレベルIV 42～44）

残尿があっても患者に余り自覚されず，高度な場合，尿閉状態に

distigmine は末梢性抗コリンエステラーゼ薬であり，重症筋無力症

なっても痛みが全くなく，高齢女性で下腹部の腫瘤として受診するの治療薬でもある．コリン作動性ニューロンは，α 運動ニューロン

こともある．排尿症状として，尿勢の低下/排尿時間の延長（71%）

として，仙髄オヌフ核を含めた脊髄前角，脳幹部運動諸核に広く分神経治療

Vol. 33
673

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Fig. 1 （説明は次頁へ）布しており，その受容体はニコチン性受容体である．副交感神経の組み合わせや，多発性脳梗塞のOABに対して抗コリン薬を使用中に節後線維もコリン作動性であり，その受容体はムスカリン性受容体

効きすぎてしまった時などにもみられる．脊髄疾患，多系統萎縮症である．ウブレチドは，神経平滑筋接合部でのアセチルコリン濃度

では，さらに排尿筋括約筋協調不全（括約筋が弛緩しないもの，を高めることにより，排尿筋低活動を改善させる．一方，脊髄中間detrusor–sphincter dyssynergia：DSD）を伴う場合もある．これ

外側核に分布する自律神経節前ニューロンもコリン作動性であり，らの場合，残尿の治療をまず行い，CIC を指導しながら抗コリン薬

胸腰髄では交感神経節内のアドレナリン作動性ニューロンに結合し．
を追加投与すると良い 39, 46, 47）ている（受容体は主にニコチン性）．急性自律神経ニューロパチー

おわりには，神経性ニコチン性アセチルコリン受容体に対する自己免疫疾患

排尿障害の治療は，エビデンスレベルの高い大規模研究がまだ少であり，尿閉と起立性低血圧を同時にきたす．pyridostigmine は，なく，今後の研究が期待される．このうち，OABに対して抗コリン

自律神経節前ニューロンを刺激することにより，尿閉と起立性低血薬，残尿・尿閉に対してCIC，α交感神経遮断薬，コリン作動薬を組

圧を同時に改善する場合がある ．排尿筋低活動に対して，欧米でみ合わせながら投与することが勧められる．排尿障害の治療を積極は pulse generator 埋め込み型 S3 根刺激治療（neuromodulation）

的に行い，患者の生活の質を向上させることが望まれる．

44）．
が行われ，有効と報告されている 28）

後記

3. 過活動膀胱（OAB）と残尿が同時にみられる場合～脊髄疾患，

本稿脱稿後，Parkinson 病/Parkinson 症候群の排尿障害についての国際ガイドライン 48） が出版された．その中では ①2016 年時の文

多系統萎縮症など
脊髄疾患，多系統萎縮症などでは，OAB と残尿が同時にみられ

献レビュー，②Parkinson 病の診断がついている患者の排尿障害のる．ウロダイナミクスでは，蓄尿期の排尿筋過活動と，排出期の膀

診療フローチャート，③ 歩行障害（Parkinson 症候群）と排尿障害

胱 麻 痺 （排 尿 筋 低 活 動） が し ば し ば 同 時 に み ら れ る （detrusor

を同時に有する患者をどのように診療すると良いかのフローチャー．多系統萎縮症
hyperactivity with impaired contraction：DHIC）45）

トが示されている．このうち ③のフローチャートをFig. 1 に掲載す

．DHIC
での排尿障害の病態については，既報告を参照されたい 46, 47）

るので参照されたい．

と同様の病態は，多発性脳梗塞と腰椎症/糖尿病性ニューロパチーの神経治療

Vol. 33674

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Fig. 1 排尿障害と歩行障害がある高齢者の診療フローチャート
神経疾患の鑑別診断は，歩行障害を扱う神経内科医が行うことが多い．一方，下部尿路機能障害と歩行障害の両方がある患者さんが，泌尿器科外来を最初に受診することは少なくないものと思われる．その際，泌尿器科医も，ある程度の神経疾患の鑑別法を知っておくと良いと思われる．泌尿器科医と神経内科医が協力して患者さんの診療にあたることが，患者さんの生活の質（quality of life，QOL）を高めることにつながると思われる．
高齢者の歩行障害/転倒（Parkinson 症候群，左右差のない緩徐・小刻み歩行）はしばしば下部尿路症状（lower urinary tract symptom，
LUTS），特に OAB を伴う．その理由は十分に明らかでないが，同じ脳の病変（前頭前野，大脳基底核など）が，同時に歩行障害と OAB をきたすことが知られるようになってきた．
下部尿路機能障害と歩行障害がある高齢者では，まずコモンな泌尿器科疾患の有無を診断し対処する．これらの中で，50歳以上の男性患者の場合，前立腺肥大の有無を，超音波前立腺計測（正常＜20ml，30ml位から典型的な排尿困難・頻尿症状を呈する），膀胱鏡，前立腺特異抗原などを行って確認する．出口部閉塞は，ウロダイナミクスでの閉塞パターンで確認できる．同様に，50歳以上の女性患者では，腹圧性尿失禁の有無を問診する（咳，笑う，急に立ち上がるなどの腹圧動作で尿失禁がみられる）．腹圧時膀胱尿道造影（腹圧時の骨盤底の下降と膀胱尿道角の開大），腹圧負荷ウロダイナミクスで確認できる．排尿日誌（排尿量と症状を24 時間で記載するもの）を行うと，多尿（一日尿量が3000ml 以
上），夜間多尿（夜間尿量が一日の33%以上）が確認できる．
次に（または上記の前に），残尿測定を超音波（携帯型超音波残尿測定器～ブラダーマネージャー BVI6100 など）またはカテーテルで行う．
コモンな泌尿器科疾患がないにもかかわらず，多量（100ml 以上）の残尿がある場合は，末梢性の神経因性膀胱が考えられる．これらの中で，コモンな末梢神経疾患として，糖尿病性ニューロパチー（末梢神経炎）と，腰椎症がある．糖尿病性ニューロパチーの典型例では，左右差のない両足先のしびれがみられ，血糖，神経伝導検査，ウロダイナミクスでの膀胱知覚低下により確認できる．腰椎症は，一側下肢後面から尻（サドル領域）にかけてのしびれがみられ，腰椎 MRI で確認できる．脊髄疾患（多発性硬化症など）では，しびれ・歩行障害がなく，残尿のみをきたすことは稀である．
これらが否定された場合，多系統萎縮症（multiple system atrophy–parkisonian type，MSA–P，Parkinson 型）の可能性がある．Parkinson 病（Parkinson disease：PD）とMSA–Pの歩行障害は区別が難しいことが少なくない．しかし，PD と異なり，MSA–P では頚部前屈，足のジストニア，錐体路徴候，下部尿路以外の自律神経症候（起立性低血圧，睡眠時無呼吸など）がしばしばみられ，脳 MRI での被殻のスリッ
トサイン，橋のクロスサイン，小脳萎縮により確認できる．MSAの頻度は少ない（★）．
多量の残尿がない場合，LUTSの主体はOABと考えられ，OABを伴うParkinson症候群の鑑別を行う．これらの中で，安静時振戦はPDで特徴的にみられる．認知症を伴う場合，Lewy小体型認知症が病名となる．便秘，大人の寝言（レム睡眠行動異常）をしばしば伴い，嗅覚低下が一部の患者にみられる．脳 DAT（dopamine transporter scan）SPECT（感度・特異度 85% 程度），心筋 MIBG（metaiodobenzylguanidine）
シンチグラフィー（感度・特異度90% 程度）で確認できる．PDの頻度は中等度である（★★）．
振戦がない場合，上半身の動きの乏しさ（小声/仮面様顔貌/手の使いにくさ）があると MSA その他の変性疾患の可能性が高い．MSA は，初期（発症から 2 年以内）には残尿がみられず，その後多量の残尿・尿閉に至ることが多い．変性疾患の1 つである進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy，PSP）は，核上性眼球運動障害（呼んでも目線が合わないなど），認知症をしばしば伴う．MRIでの中脳萎縮（ハチドリサイン，皇帝ペンギンサイン）により確認できる．PSPの頻度は少ない（★）．
上半身の動きの乏しさがない場合，非変性性の下半身のParkinson症候群が考えられ，開脚をしばしば伴う．代表的な疾患は白質型多発性脳梗塞（white matter disease，WMD，かくれ脳梗塞ともいわれる）である．WMDの3徴として，（脳）血管性Parkinson症候群，（脳）血管性認知症，（脳）血管性尿失禁があり，尿失禁の前にOABの時期が通常みられる．進行すると，感情失禁，誤嚥性肺炎もみられる．MRIでの白質病変により確認できる．WMD の頻度は多い（★★★）．WMD と鑑別を要する疾患として正常圧水頭症（normal pressure hydrocephalus，NPH）がある．ベッドサイドでの3 徴はWMDと区別が難しく，MRI前額断での脳室拡大，穹窿部圧排，シルビウス裂開大により確認できる．
NPH の頻度は少なく（★），WMD の 1 /10 程度とされる．しかし，シャント手術で改善することから，見落とさないようにする必要がある．
さらに稀な疾患，フローチャートに当てはまらない症例もあるが，まずこれらに留意すると良いと思われる．

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神経治療

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Vol. 33676

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

IV 消化管機能異常（便秘も含めて）

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はじめに
自律神経症候としての消化管機能異常は，消化管運動障害に伴う症候がほぼ相当すると考えられる．代表的なものは，嚥下障害，
逆流症状，消化不良（dyspepsia），下痢，便秘などであるが，腹痛，
食欲不振なども消化管の機能的異常に由来する場合も多く，広い意
味では自律神経症候に含まれる．
上部消化管では，潰瘍や腫瘍などの器質的粘膜病変がないもの，
生化学的および内分泌学的異常がないものについては，古くは胃下垂，胃アトニー，胃痙攣などに分類され，最近まで慢性胃炎に伴う上腹部愁訴，不定愁訴の範疇に入れられていたが，1988 年の Rome
委員会の提言に従い機能性 dyspepsia（functional dyspepsia：FDあるいは non–ulcer dyspepsia；NUD）として取り扱われることが多くなった．また，下部消化管の慢性の下痢，便秘症状は，感染症や炎症性超疾患などを除けば，過敏性腸症候群（irritable bowel
syndrome：IBS）の範疇にはいるものが多い．Rome 委員会は，この両者をまとめて，消化器症状を呈しながらその病態を説明しうる
明らかな所見を同定できないものを，機能性消化管障害（functional
gastrointestinal disorders：FGIDs）として取り扱うことを提唱し，諸外国ではそのように分類される場合も多くなっている．
しかし，いうまでもないが，症状が強いあるいは継続する際には，胃，十二指腸潰瘍，炎症性腸疾患，癌などのより重篤な器質的疾患の除外診断が必要となる．また，治療開始後も新たな器質的疾患が現れることを念頭においてある程度の間隔での検査をおこなうべきである．
1. 上腹部愁訴の種類
心窩部痛（胃痛），胃もたれが代表的な症状であるが，心窩部膨満感，食欲不振，嘔気，悪心，嘔吐，胸やけ，呑酸（げっぷ）なども広く用いられる．1998 年にアメリカ消化器病学会が 前述の FD，あるいはNUDを潰瘍症状型，消化管運動不全型，逆流症状型，非特異，その後逆流症状型は食道症状であり，胃食方の 4 型に分類したが 1）
道逆流症（gastroesophageal reﬂux disease：GERD）として別に取り扱われている．最近の Rome III の提言では心窩部痛症候群（epigastric pain syndrome：EPS）と食後愁訴症候群（post–prandial distress syndrome：PDS）に集約されている．FD は，消化器科の外来患者の半数近くを占めることも明らかとなっており，自律神経症候を呈する症例を見た際には忘れてはならない疾患概念ではある．
本邦では，保険病名で慢性胃炎が特定疾患として取り扱われていることもあり，慢性胃炎が診断名として広くつかわれているのは致し方ない面もあろう．しかし，長期予後の面からは胃癌の発症率が大きく異なることから，後述するピロリ菌（Helicobacter pylori：
Hp）が関与する可能性が高い組織学的胃炎と FD を区別することが重要と考えられる．
2. 上腹部愁訴の原因
この原因としては，消化管自体の問題，すなわち胃排出遅延を中心とする消化管運動不全，胃底部進展不全，進展刺激に対する内蔵
知覚過敏などの自律神経に関係した機序が想定され，さらに発育歴における環境要因，社会心理要因などが中枢神経を介して関与することも指摘されている．特に消化管運動不全に関しては，nitric

神経治療

Vol. 33677

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 1
分類

薬品名

商品名

特徴

ドパミンD2受容体遮断薬

metoclopramide

プリンペラン，胃，十二指腸，回腸の運動性，透過性亢進．中枢性作用あり
テルプラン

domperidone

ナウゼリン

抗ドパミンD1作用もあるがD2の方が強い．中枢性作用なし

ドパミンD2受容体遮断＋抵AChE薬 itopride HCl

ガナトン

ドパミンD2受容体遮断作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用により，アセチルコリンの作用を促進する

抗コリン薬

mepenzolate bromide

トランコロン

消化管の攣縮緩解．下部消化管に選択性あり

セロトニン5–HT4受容体作動薬

mosapride citrate hydrate ガスモチン

オピオイド受容体作動薬

trimebutine maleate

セレキノン

消化管神経叢の5–HT4受容体刺激によりアセチルコリンを遊離
消化管神経叢のオピオイド K 受容体刺激，μ受容体拮抗

Fig. 1oxide の産生低下，排出障害などが関与することが想定されており，などの食道への逆流に由来する症状は，慢性胃炎に由来するとされ創薬も行われている．

ていたが，最近は逆流性食道炎（GERD）によるものも多いと考え

さらに，酸逆流症状を呈する場合は，消化管運動障害，特に胃排られている．また，内視鏡検査では食道胃接合部に変化を認めない

出能の低下が病態形成には関与する場合が多いが，治療を考えるとNERD が多いことも明らかとなっており，その成因としては胃酸分

その背景にある酸分泌を抑制することを考える必要がある．また，

泌が多いということよりも，消化管運動障害が関係すると考えられ

GERD によると考えられる酸逆流症状に関しても，内視鏡検査では．
ている 2）

mucosal break な ど の 異 常 を 認 め な い 場 合 も 多 く， non–erosive

各種消化管運動改善薬を Table 1，その作用点を Fig. 1 に示す．

reﬂux disease（NERD）という概念も提唱されており，形態学的診治療の観点からすると，その切れ味あるいはエビデンスレベルは，

断と自律神経症候などの自覚症状が必ずしも対応しない点も念頭に強力な酸分泌抑制薬がより強いと考えられ，proton pump inhibi-

入れておく必要がある．

tor，H2 受容体拮抗薬が用いられることも多いのが現状であろう．

ピロリ菌感染の自律神経症候あるいはFDとの関連については関係

また，明らかなストレスの関与や不安症状が強い場合は，抗不安薬

する，関係しないの両方の意見があり，まだ一致した見解がない．

も用いられる．
4. 下部消化管愁訴と疾患

臨床的には，後述する酸分泌抑制薬や消化管運動改善薬を投与して下部消化管自律神経症候を引き起こす場合，過敏性腸症候群に該も効かない場合には，ピロリ菌のガイドラインに沿った除菌を行う
ことも一部で行われている．

当する場合も多く，その類縁した状態である場合もある．過敏性腸3. 上部消化管症状の治療

症候群の最近の Rome III の診断基準では，過去 3ヶ月間，月に 3 日

胸やけ，呑酸などの酸症状については，以前は，こういった胃酸以上にわたって腹痛や腹部不快感が繰りかえし，排便の頻度，形状神経治療

Vol. 33678

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標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 2
分類
下剤

薬物名

特徴

塩類下剤

酸化マグネシウム 硫酸マグネシウム 腸内に水分吸引し緩下作用

膨張性下剤

carmellose Na

腸管内の水分で膨潤

浸潤性下剤

dioctyl sodium sulfosuccinate

硬便に水分を浸潤させる 宿便対策

クロライドチャンネル活性化剤 lubiprostone（アミテイーザ）

小腸粘膜のCIC–2クロライドチャネルを活性化
便の水分含有量が増加

大腸刺激性下剤

phenovaline sennoside

腸粘膜を刺激し蠕動運動活性化

浣腸剤

グリセリン 薬用石鹸

結腸，直腸粘膜を刺激

消化管運動促進役

metoclopramide mosapride

消化管運動活性化

過敏性超症候群治療薬

mepenzolate bromide

下部消化管鎮痙作用

pipethanate HCl

抗コリン作用で運動抑制

polycarbophil calcium

便の水分バランスを調整

非吸収性整腸薬

Fig. 2の変化を伴うこととなっている．実際の診断にあたっては，器質的．
が，その際には種類によっては便秘の増悪に注意する必要がある 3）疾患の除外診断が必要なのは前述の通りであり，血便，体重減少，成因に関しては，上部消化管と同様に消化管運動不全，進展刺激

家族歴，炎症マーカー上昇などの警告症状（alarm symptom）にはに対する内蔵知覚過敏，社会心理要因などが中枢神経を介して関与注意を要するのは，上部消化管と同様である．

，さまざまな機序の薬剤が開することも指摘されており（Fig. 2）4）
発中であり，今後，治療方針に大きな影響を与えると考えられる．

より軽度な状態であっても，高齢者などでは排便のコントロール

後記に難渋する場合が多い．この多くは，機能性便秘であり，生活習慣などの関与も強いと考えられ，その場合は規則正しい生活，植物性

本稿でふれたramosetron（イリボー）の投与に関して，薬事・食繊維など食生活の改善，体調がゆるせば運動なども薬物治療ととも

品衛生審議会医薬品第一部会から 2015年 4 月より一部変更承認されに重要となる．

たので，その点について追記したい．

5. 下部消化管愁訴，特に便秘の治療

この薬は，下痢型の過敏性腸症候群に対して用いられるが，当初

過敏性腸症候群の治療は，便性状のコントロール，大腸運動以上の治験では男性のみ用量依存的な効果が見出され，女性では有害事の調整，内蔵知覚過敏の是正およびストレスのコントロールを目標

象の発現率が高く，効果にも一定の傾向が認められなかったため，とする．

男性のみ認可されていた．その後，女性においては投与量を少なく

Table 2 に便秘型の IBS にも使われる薬剤を列挙した．下痢型のすることにより効果が確認され，有害事象も減少したため認可とIBS に 対し ては， loperamide や 5–HT3 受 容 体拮 抗薬 ramosetron

なった．その機序には女性では月経期に血中セロトニン濃度が上昇

HCl が用いられる．うつ病が関与する際には抗うつ薬も用いられる

することなどが関与すると考えられている．

神経治療

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No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

そのため，男性と女性で投与量が異なる薬であり，男性は，5µg

V

発汗障害

を 1 日 1 回経口投与．1 日最高投与量は 10µg まで，女性では，2.5µg
はじめにを 1 日 1 回経口投与，1 日最高投与量は 5µg までとなっている点には手掌や腋窩の多汗が原因で機能上，美容上の問題で悩む人は多い

留意する必要がある．

が，多汗のみで機能的障害をきたすこと少ないことから，これまで
文

美容外科の領域以外では多汗症は疾病として認識されてこなかった．

献

しかし，発汗過多で日常生活に支障をきたすこともしばしばあり，

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適切な治療が必要である．一方，多汗症に比べ無汗症の頻度は少なく，その病態が一般内科医はもとより神経内科医にもよく知られて，特発性後天性全身性
いるとはいえない．近年，原発性局所多汗症 1）
無汗症 2）の診療ガイドラインが作成され，治療のアルゴリズムが示された．本稿ではこのガイドラインを中心に紹介し，発汗障害の標
準的治療について述べる．
1. 多汗症
多汗症は発汗過多の分布によって全身性多汗症と局所性多汗症に分類される．全身性多汗症は感染症（結核など），内分泌疾患（甲状，薬剤性など二次性に生じることが多腺機能亢進症，褐色細胞腫）
く，原発性全身性多汗症はまれである．一方，局所性多汗症の多くは未だ原因疾患が明らかになっていない一次性局所多汗症（原発性
局所多汗症）で，手掌，足底，腋窩，頭部・顔面に生じることが多い．二次性局所多汗症は，耳下腺手術後に食事によって顔面発汗が生じるFrey症候群などが知られているがその頻度はまれである．
本稿では，多汗症のうち頻度の高い原発性局所多汗症の標準的治療について述べる．発汗過多の治療について，米国の自律神経学の標準的教科書では，発汗過多の部位，誘引によって分類し標準的治．本邦では 2010 年，日本皮膚科学会
療を提示している（Table 1）3）
．この中で適誌に原発性局所多汗症診療ガイドラインが発表された 1）
切な治療により多汗症患者の苦痛を軽減するとともに勤勉・勤労意
欲を高めることを目的とした基本的な標準的治療を定めている．このアルゴリズムで挙げられている標準的治療法について解説する．
1) 手掌・足底・腋窩多汗症a) 疫学
手掌多汗症の罹患率はイスラエルで 0.6～1%，アメリカ合衆国で2.8%，中国で4.36% との報告がある．本邦では2009年度厚生労働省
難治疾患克服研究の特発性局所多汗症研究班の全国調査で5.3% と報．
告されており，本邦での頻度は比較的高い 1）b) 症状・診断・重症度
手掌・足底は精神的発汗が生じる部位である．発汗は覚醒時にのみ認められ，睡眠中は発汗が停止する．掌蹠（手掌・足底）多汗症
は，幼小児期ないし思春期ころに発症し，両側の手掌，足底に精神的緊張により多量の発汗を認める病的状態である．一方，腋窩は精神性発汗と温熱性発汗が生じる部位である．腋窩多汗症は左右対称
性に多汗を認め，掌蹠多汗症を伴っていることがある．
診断基準としてHornbergerら 4）は局所的に過剰な発汗が明らかな原因がないまま 6 カ月以上認められ，以下の6 症状のうち 2 項目以上あてはまる場合を多汗症としている．
① 最初に症状がでるのが25歳以下であること② 対称性に発汗がみられること③ 睡眠中は発汗が止まっていること④ 1 週間に1回以上多汗のエピソードがあること⑤ 家族歴がみられること

神経治療

Vol. 33680

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 1

発汗過多に対する治療 3）

発汗過多
の部位

発汗過多
のタイプ

治療薬・治療内容

製剤・手技

頭頸部

味覚性

Glycopyrrolate

0.5–2% クリーム

治療の実際（投与方法・投与量など）
1 日1～2回局所塗布

1, 2mg 錠

1mgから開始，必要に応じて2mgまで増量（2～4回/日）
0.6～1.2mg /日（分2～3 回）まで増量

Clonidine

0.1mg 錠；0.1–0.3mg/日

Topiramate

25mg 錠50mg/日（分2回）から開始，50mg/週づつ増量し100～
200mg/日（分2 回）

腋窩・掌蹠・
頭頸部

Aluminumchloride

20%塩化アルミニウム（無水エチルアルコール溶液）
12%塩化アルミニウム（炭酸ナトリウム水溶液）

充分な効果が得られるまで毎晩局所に塗布し，その後，1回/
週まで漸減

掌蹠・腋窩

Iontophoresisunit

15–30mAの電流，
0.1% glycopyrrolate溶液

局所に各々30分，1～2回/日，または各々20分，2, 3日ごとに，または10分，3–5回/週，グリコピロレート溶液は効果を増強する．

Botulium toxin A（BT–A）

0.1% BT–Aを0.9%
生理食塩水で希釈腋窩：BT–Aを12–20回皮内注射（計75–100単位），手掌：各20回皮内注射，足底：各24–36回皮内注射．4–8か月有効．
再注射は効果あり．

局所切開

真皮の汗腺の脂肪吸引と掻爬

Minor法で発汗領域を決定し，小切開し掻爬カニュラで吸引．
効果は永続的で発汗の40–70%減少で有効とする．

頭頸部

掌蹠・腋窩

腋窩

味覚性，
局所発作性

味覚性

手掌・腋窩
交感神経遮断術（他の治療に抵抗する重症例）

様々な手法による
T2と星状神経節の交感神経節切除で代償性発汗は最小限
T2, T3 and /or T4の交感神経節と 選択的T3交感神経節切除では代償性発汗は少ない
その連絡路遮断腋窩多汗症に対するT2–4の交感神経切徐は体幹の代償性発汗と味覚性発汗の発生頻度が増加する．

⑥ それらによって日常生活に支障をきたすこと障害を与えないが，長年の使用では廃用性に汗腺が萎縮するとされ原発性局所多汗症の重症度は，Struttonら によりhyperhidrosisている．10–50% の塩化アルミニウム（本邦では塩化アルミニウム

disease severity scale（HDSS）が提唱されている．HDSS は自覚

六水和物を主成分とすることが多く，院内製剤として調整される．
）

症状により，以下の4 つに分類されている．

を，就寝時に多汗部位へ外用することが勧められる．症状に応じて，

5）① 発汗は全く気にならず，日常生活に全く支障がない② 発汗は我慢できるが，日常生活に時々支障がある③ 発汗はほとんど我慢できず，日常生活に頻繁に支障がある④ 発汗は我慢できず，日常生活に支障がある．

水基剤やエタノール基剤の濃度を調整し，ODT療法（ガーゼや綿手．
袋に含ませてラップやゴム手袋で覆う）が適応となることがある 6）
外用の副作用としては，掻痒や灼熱感などの接触性皮膚炎などがあるが，休止やステロイド外用対応が可能である．本邦では保険診療

このうち，③，④を重症としている．

の適応薬はなく，院内製剤として処方されている．

c) 治療②水道水イオントフォレーシス

原発性局所多汗症診療ガイドラインでは，手掌（Fig. 1），足底

掌蹠多汗症に特に有効で塩化アルミニウム液の外用と並んで第一（Fig. 2）
，腋窩（Fig. 3）の3 部位に分けてそれぞれのアルゴリズム．機器内に手・足選択である（手掌： 推奨度B ，足底： 推奨度C1 ）が示されている．これによれば，全ての部位に対して塩化アルミニを浸して10–15mAの電流を約20分間通電する．2–3か月中止後に再ウム液の単純外用/密封（occlusive dressing technique：ODT）療法

発することが多い．通電する電流量と溶媒pH低下に比例して汗孔数が第一選択である．さらに，手掌，足底についてはイオントフォが減少することが解析されており，水素イオン汗孔部を障害して狭レーシスも第1 選択とされている．全ての部位で第2 選択治療はA型

窄させると考えられている．ピリピリする不快感，小水疱出現など

ボツリヌス毒素（BT–A）の局所療法である．内視鏡的胸部交感神経．外来診療の医療機器との合併症はあるが，比較的問題にならない 7）遮断術（endoscopic electrocautery of thoracic ganglia：ETS）は手して，保険請求が可能．家庭用の機器と併せて，ガイドラインに購

掌多汗症のみ条件付で推奨される．内服治療は主体的治療にはなら．
入方法なども紹介されている 1）③A型ボツリヌス毒素（BT–A）の局注療法

ないが併用療法として推奨される．以下に各治療法の内容を述べる．
①塩化アルミニウム液の単純外用/ODT療法

コリン作動性神経の接合部に作用し，アセチルコリンの放出を抑原発性局所性多汗症の全ての部位に第一選択とすることが推奨さ制することで発汗を抑制する．手掌，足底，腋窩で第二選択の治療れている（手掌，腋窩：推奨度B，足底：推奨度C1）．表皮内汗管が．本邦で法である（腋窩： 推奨度B～C1 ，手掌・足底： 推奨度C1 ）閉塞するという病態で発汗の減少がおこる．汗の分泌細胞自体にはは，BT–Aはボトックス®（Allergan Inc.）とディスポート®（Ipsen）

神経治療

Vol. 33681

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Fig. 1 原発性手掌多汗症の診療アルゴリ
ズム 1）

Fig. 2 原発性足底多汗症の診療アルゴリ
ズム 1）が使用されている．施術時の疼痛には局所麻酔薬の外用を併用する

発汗低下），神経損傷，血胸，代償性発汗（施術反対側の多汗）など．合併症としての筋力低下は手掌・腋窩とも一か，冷却で対応する 8）を起こす可能性があるため，前述の治療に難渋，かつ十分な説明の過性で経過観察のみで軽快するといわれている．重症度に応じて投もと患者本人の強い希望があるという条件付きで，手掌多汗症のみ

与単位数を調整するが，片手・片足にはボトックス® 50–100 単位，．交感神経の遮断法についてもに推奨されている（手掌： 推奨度B ）ディスポート 100–200 単位．腋窩にはボトックス 50 単位，ディ．
熱凝固，部分切除，全切除のほか，切除しないクリップ法がある 9）

スポート 100–200単位を目安とされている．2012年11月に重症腋

遮断部位としては，T4 が T2・3 と比して治療効果が同等で，代償性窩多汗症に対して保険診療の適応となった．

多汗の合併が少ないとされている．

®

®

®

④交感神経遮断術⑤内服治療 10）
主体的治療法にはならないが，侵襲が低い治療法であり，推奨度

内視鏡的胸部交感神経遮断術が，近年保険診療として認められた．
手術での交感神経遮断は確実であるが，全身麻酔下で内視鏡を胸郭

C1～C2で勧められる．

内に挿入する必要がある．合併症に Horner 症状（縮瞳，眼瞼下垂，神経治療

副交感神経遮断薬は口渇，調整麻痺性視力障害（緑内障），便秘なVol. 33
682

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Fig. 3 原発性腋窩多汗症の診療アルゴリ
ズム 1）

どの副作用に注意し，propantheline bromide 60mg/分 2（推奨度も多い．2013年，厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究

C1），oxybutynin 推奨度C1 などを使用．情動での発汗量増加を抑事業）特発性後天性全身性無汗症の病態解析及び治療指針の確立班制する目的に，ベンゾジアゼピン系の toﬁsopam150mg/分 3（推奨の監修，「特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン」作成委員会

度C1），SSRI の中で抗コリン作用を持つparoxetine，三環系抗うつ．
の編集により診療ガイドラインが発表された 2）

薬の amitriptyline，抗てんかん薬の clonazepam などは併用療法とa) 疫学して試みる価値がある 推奨度C1～C2 ．

AIGA は 2006 年の集計 11） では，93 例（男性 84 例，女性 9 例）の各治療法には利点と欠点があるので，多汗症の部位，重症度を考報告があり，3例（韓国人，イスラエル人，インド人）を除いて全て

慮しガイドラインに従って治療法を選択する必要がある．

日本人である．発症年齢は平均27±12歳．まれな疾患と考えられて

2) 頭部顔面多汗症

いたが，前述の研究班の行った疫学調査では過去5年間で145例（男頭部，顔面に温熱性あるいは精神性に生じる発汗にも多汗が生じ性 126 例，女性 19 例）が集積され，本症は決してまれではないこと

ることが知られている．中高年の男性に生じることが多い．原発性が示された．発症年齢は 1 歳から 69 歳（好発年齢は 10 歳代～30 歳

局所多汗症の1タイプと位置づけられている．前述の米国の教科書で代，平均30.3歳）で，若年男性が多かった．

は，clonidine（中枢性交感神経抑制薬），topiramate などの内服治b) 病因・病態生理療が推奨されている（Table 1）．本邦では厚生労働省班会議のガイ

AIGA はその病巣部位から，① 発汗神経障害（sudomotor neuro-

ドライン作成委員会で頭部顔面多汗症についての診療ガイドライン

pathy），② 特発性純粋発汗不全（idiopathic pure sudomotor fail-が検討中である．

ure：IPSF），③ 特発性汗腺不全（sweat gland failure）の 3 つの病

2. 無汗症．このうち，IPSFの頻度が最も高い．IPSFで態が推定されている 12）

無汗症は無汗の部位が全身性か局所性かによって対応が異なる．

は発汗系交感神経末端から放出されるアセチルコリンに対し，汗腺

全身性の場合には暑熱時や運動時に容易にうつ熱になるため，熱中のコリン受容体が反応しないために無汗になっていると考えられる．

症の予防目的に治療を検討する．全身性無汗は多系統萎縮症や

2) 診断・症状

Parkinson 病の進行期に生じるが，完全無汗となることはまれで無AIGA は後天性無汗症のうち，神経疾患，内分泌・代謝疾患を基汗に対する積極的治療は行われていない．基礎疾患が明らかでない，

礎に生じる後天性無汗症，薬剤性無汗症などの続発性無汗症を除く，

全身性無汗症は特発性後天性全身性無汗症（acquired idiopathic「後天的に明確な原因なく発汗量が低下し，発汗以外の自律神経異常

generalized anhidrosis：AIGA）と診断されている．一方，局所性および神経学的異常を伴わない疾患」と定義され，表に示す AIGA

無汗症では無汗自体は直接の治療適応となることは少ない．無汗との診断基準が提示された（Table 2）．AIGA の症状は運動や暑熱環

反対側の代償性発汗過多を訴えることがあり，この場合は美容上，境下でうつ熱を起こし，全身のほてり感，体温上昇，脱力感，疲労

生活上の問題で治療が考慮される．本稿では AIGA の標準的治療に感，悪心・嘔吐，頭痛，めまい，動悸などがみられ熱中症に至るこついて述べる．

ともある．IPSFの特徴は，温熱性発汗は障害されるが手掌・足底の1) 特発性後天性全身性無汗症（AIGA），運動や暑熱環境下で誘発される全身
精神性発汗は保たれること 13）

本症では全身無汗のため，体温調整ができずに暑熱時には容易に皮膚のピリピリする痛み，発疹（コリン性蕁麻疹）がしばしば認められることである．

うつ熱となる．熱中症を予防するために日常生活が制限されること
神経治療

Vol. 33
683

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 2 AIGAの診断基準 2）
A ：明らかな原因なく後天性に全身の無汗/減汗（発汗低下）を生じる．ただし，発汗以外の自律神経症候および神経学的症候を認めない．
B1：発汗試験で全身の広範にわたる温熱性発汗の低下・消失がみられる．
2：発汗低下によると思われる症状の既往がある．
．
（運動や暑熱環境での全身のほてり感，体温上昇，脱力感，顔面紅潮，悪心・嘔吐，頭痛，めまい，動悸など）
参考項目
1．発汗誘発時に皮膚のピリピリする痛み・発疹（コリン性蕁麻疹）がしばしばみられる．
2．発汗低下に左右差なく，腋窩の発汗ならびに手掌・足底の精神性発汗は保たれていることが多い．
3．アトピー性皮膚炎はAIGAに合併することがあるので除外項目には含めない．
A＋B1またはA＋B2をもってAIGAと診断する．

Table 3 AIGAの重症度分類 2）
重症度レベル分類
レベル1： 生活や仕事に支障がない．
レベル2： 熱中症は起こさないが，暑熱環境や運動を避ける必要性や，皮膚の痛みのために生活や仕事に時々支障がでる．
レベル3： 熱中症は起こさないが，暑熱環境や運動を避ける必要性や，皮膚の痛みのために生活や仕事に頻繁に支障がでる．
レベル4： 体温上昇のために，めまい・たちくらみ・筋肉痛・筋肉の硬直・気分不快・意識障害・痙攣などの熱中症の症状がみられるため暑熱環境や運動を避ける必要性がある．

3) 治療

．
対する正しい知識を持つ必要がある 13, 14）

AIGA では副腎皮質ステロイド薬の全身投与が推奨される（推奨

後記

度 C1）
．ステロイドの有効性を検討した無作為比較試験の報告はな

本稿を脱稿後に原発性局所多汗症，特発性後天性全身性無汗症のガ

いが，多数の症例報告の知見からは推奨される治療である．発症かイドラインが改訂された．以下の論文を参考にされたい．また，特発ら治療開始までの期間が長い場合には治療反応性が不良であり，治性後天性全身性無汗症は2015年7月に厚生労働省の指定難病（http://．ただし，自然寛解（夏に寛療は発症早期に行うことが勧められる 2）

www.nanbyou.or.jp /entry/4391）に指定されたことを付記する．
1. 日本皮膚科学会ガイドライン 原発性局所多汗症ガイドライン
2015改訂版．日皮会誌 125 : 1379–1400, 2015
2. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン作成委員会：特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版．自律神経 52 :352–359, 2015

解，冬に増悪することが多い）することがあり，重症度レベル分類（Table 3）でレベル 1 では疾病教育・生活指導を行う．重症度レベ
ル分類でレベル 2～4 では治療を考慮する（治療法アルゴリズム）．
とくに熱中症をおこす危険が高い場合（レベル4）には早期からステ
ロイド治療を検討すべきである．ステロイド治療の内容は，① ステ
ロイドパルス療法単独（metylprednisolone 500～1000mg/日）の 3

［註］
（一般名）

（商品名）

propantheline bromide

プロ・バンサイン

oxybutynin

ポラキス

prednisolone 内服），③ ステロイド内服治療単独（30～60mg/日の

toﬁsopam

グランダキシン

prednisolone 内服で開始し漸減）が行われている．ステロイドパル

paroxetine

パキシル

amitriptyline

トリプタノール

clonazepam

ランドセン, リボトリール

時期から改善がみられるため，短期間での改善を期待する場合に適clonidine

カタプレス

している．とくに，重症例ではステロイドパルス療法が勧められる．

mexiletine

メキシチール

topiramate

トピナ

metylprednisolone

メドロール

日間点滴静注を1～2クール行う．②ステロイドパルス療法後に後療法としてステロイド内服を追加（パルス療法後に 30～60mg/日のス療法はしばしば治療開始直後～数日に寛解するなど，かなり早い

おわりに発汗異常は生命を脅かすほど重症となることはまれであるため，日常診療では軽視されがちである．しかし，患者は発汗異常により文

quality of life（QOL）が損なわれ，治療を希望していることが多い．原発性局所多汗症は医療機関を受診していない潜在性の患者も多く，患者への啓蒙が必要である．一方，AIGA は未だ医療者にも充分に認知されていないため，多くの患者は適切な治療を受けられていない．早期治療で改善する可能性があり，神経内科医は疾患に神経治療

献1）田中智子，横関博雄，片山一郎ほか：日本皮膚科学会ガイドラ
イン 原発性局所性多汗症診療ガイドライン．日皮会誌 120 :
1607–1625, 2010
2）特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン作成委員会：特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン．自律神経 50 : 67–74,

Vol. 33684

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

VI 勃起機能障害

20133）Fealey RD, Atkinson JLD, Cheshire WP Jr : Hyperhidrosis
and Anhidrosis. Clinical Autonomic Disorders, 3rd ed (edLow PA, Benarroch EE), 2008, p560–578, 20084）Hornberger J, Grimes K, Naumann M et al : Recognition, diagnosis and treatment of primary focal hyperhidrosis. J Am
Acad Dermatol 51 : 274–286, 2004
5）Strutton DR, Kowalski JW, Glaser DA et al : US prevalenceof hyperhidrosis and impact on Individuals with axillary hyperhidrosis : results from a national survey. J Am Acad Dermatol 51 : 241–248, 2004
6）藤本［田中］智子，横関博雄：皮膚疾患治療のポイント 掌蹠
多汗症に塩化アルミニウムの ODT（密封療法）が効く．臨皮65 : 104–109, 20117）嵯峨堅次：掌蹠多汗症 水道水イオントフォレーシス治療．皮膚臨床 52 : 1548–1551, 20108）伊東慶子，玉田康彦，大嶋雄一郎ほか：掌蹠多汗症 ボツリヌ
ス毒素注射．皮膚臨床 52 : 1552–1555, 20109）安部洋一郎：掌蹠多汗症 胸腔鏡下交感神経切除術．皮膚臨床52 : 1556–1559, 201010）中里良彦：掌蹠多汗症の治療：神経内科的アプローチ．発汗学
15 : 19–22, 2008
11）中 里 良 彦 ： 特 発 性 無 汗 症． Annual Review 神 経 : 309–317,
200612）Nakazato Y, Tamura N, Ohkuma A et al : Idiopathic pure sudomotor failure : anhidrosis due to deﬁcits in cholinergictransmission. Neurology 63 : 1476–1480, 2004
13）中里良彦：無汗症と多汗症．自律神経 48 : 187–191, 201114）二宮充喜子：発汗障害の治療．神経治療 30 : 22–28, 2013

はじめに勃起機能障害（erctile dysfunction：ED）の診療・治療について
は日本性機能学会が編集した「ED診療ガイドライン」が存在している．2008年1月に第1版が，2012年5月には第2版が刊行された．このガイドラインは性機能障害を専門としていない泌尿器科医も含めた一般医家を対象にしており，疫学から診断・治療に至る一連の流れがまとめて理解できる一冊である．世界にあっては European
Association of Urology， American Urological Association， British Society for Sexual Medicineなども ED の診療に関したガイドラ
インを発行し version up を行っている．欧米と本邦では認可されている薬剤・医療器具の違いもあり必ずしも同様な治療方針が示されているわけではないが，本稿においては「ガイドライン」とは日本性機能学会編集の第2版ED診療ガイドラインを指すものとして，これに則して解説していきたいと思う．
1. ED 治療の第一選択肢
ED 治 療 の 第 一 選 択 肢 は phosphodiesterase type 5 inhibitor（PDE5阻害薬）である 推奨度A ．
現在本邦では 3 種類の PDE5 阻害薬が使用可能である．Sildenaﬁlが 25mg と 50mg，vardenaﬁl，tadaraﬁl が 5mg，10mg，20mg である．血管内皮細胞や非アドレナジック非コリナージック神経末端から供給された nitric oxide（NO）は平滑筋細胞に取り込まれるとsoluble guanylyl cyclase（可溶性 GC）を活性化して GTP を cGMPに変換して平滑筋の弛緩をもたらす．PDE5 阻害薬は cGMP の分解を阻害することで目的とする効果を発揮している．
これら3剤に関しては国内外で十分な有効性・安全性の報告がなされている．1999年のバイアグラ発売当初は心血管系の評価など使用前検査がかなり慎重に行われたが現在はほとんど実施されていない．
むしろ血管内皮機能への賦活作用などが報告され 1～4）心血管系への利点が明らかになってきており，ED治療目的以外にも内服を推奨す
る向きもあるほどである．ただし硝酸剤/NO 供与薬との併用禁忌は変わらないので問診上の留意点である．
使用方法であるが最初から高用量とするかは必ずしも一定のコンセンサスがあるわけではないが，3 剤に関する国内臨床試験の結果（いずれも用量依存性に効果発現が認められ，合併症の増加が認められなかった）や治療脱落例の検討 5) から，我々は特に問題のない患者に対して sildenaﬁl は 50mg，vardenaﬁl と tadaraﬁl は 20mg の高用量を開始量として用いている．先述したとおり硝酸剤との併用の確認は絶対的に必要であるが，それ以外に各社のインタビューフォー
ムを参照すると，高度腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜
30ml/m）や肝機能障害（child–pugh class B），65 歳以上においては留意が必要である（Table 1）．糖尿病患者での PDE5 阻害薬の有効率は 56%6）と報告されており決して高くない．しかし血糖コント．糖ロール良好な患者はより治療効果が高いことも報告されている 7）
尿病患者においては血糖コントロールを是正したうえでの PDE5 阻害薬投与が重要である．糖尿病のみならず，ED のリスクファクターとしてガイドラインにおいては 13 項目（Table 2）を挙げているが，この中で治癒可能な疾患や対応可能なリスクファクターについてはそれぞれの対応が推奨されている．
効 果 無 効 例 に つ い て は， ま ず 服 薬 状 況 の 確 認 が 大 切 で あ る．

神経治療

Vol. 33685

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 1 PDE5阻害薬使用上の主な留意点（各社インタビューフォームより抜粋）
条件および併用薬

シルデナフィル

バルデナフィル

タダラフィルCYP3A4阻害剤

25mgから開始

5mgが最大量

10mgが最大量

抗HIV薬/抗真菌薬

25mgから開始禁忌10mgが最大量

65歳以上25mgから開始

5mgから開始

制限なし

腎機能障害（Ccr<30mL/m)

25mgから開始

透析患者は禁忌

5mgが最大量肝機能障害（Child–Pugh:B)

25mgから開始

5mgから開始

10mgが最大量

α遮断薬

25mgから開始

5mgから開始

制限なし

硝酸剤

禁忌

禁忌

禁忌

不整脈薬

塩酸アミオダロン禁忌

QT延長症候群
クラスIA，III抗不整脈薬
塩酸アミオダロン禁忌なし

Sildenaﬁ と vardenaﬁl においては高脂肪食摂取後では吸収が抑制さ

うな薬剤開発のコンセプトも見直されている機運も存在する．

れ効果減弱するし，内服タイミングの間違いによっては必要な時にまた sildenaﬁl の特許が世界各国で切れつつある．韓国では 2012

効果が発現しない事態に陥る．また 3 剤に共通していることだが，

年 5 月，タイでは 2012 年 9 月に特許が切れており，早速多種多様な

PDE5 阻害薬を催淫薬と勘違いして内服しただけで性的刺激をしてジェネリック製品が登場し始めている．本邦においても 2014 年4 月

いないケースも散見される．PDE5 阻害薬は血流を改善するだけでにsildenaﬁlの特許が切れ複数のジェネリック製剤が登場した．またあり性的刺激あるいは性的興奮がないと勃起には至らない．このよ

錠剤しか本邦には存在していなかったが，2016年8月にsildenaﬁlのうな不適切な服用が，初期治療失敗の原因の 8 割以上を占めており，

口腔内崩壊フィルムが登場し使用に際しての利便性の向上も図られ．ま再教育することで約半数は救済されることが報告されている 8, 9）ている．

た偽造薬の使用についても留意が必要である．インターネットなど

2. 陰茎海綿体注射（PGE1）の有効性．またテストステロン
を介しての購入には十分注意が必要である 10）

陰茎海綿体注射（PGE1）の有効性は高い 推奨度Bが低下している可能性もあるのでこれをチェックする．テストステ

PGE1 の陰茎海綿体注射は有効性が高く，これで勃起が誘発されロンの分泌は日内変動があるので午前中の採血を心がける．国際的

れば血管系は正常に作動していると診断できる（ファーマコテスには総テストステロン値の測定が推奨されているが，本邦では「加ト）．注意すべき副作用は持続勃起症でありこれには専門医による速齢男性性腺機能低下症候群診療の手引き」で遊離テストステロン値

やかな対応が求められる．

測定を推奨している．テストステロンの低値が認められればホルモ

2011 年 2 月に注射用プロスタンディン® 20 が「勃起障害の診断」

ン補充療法を検討する．補充療法そのものは本稿の主題から外れるの効能・効果を取得して ED の診断薬として保険診療が可能となっので詳述はしない．成書をご参照いただきたい．

た．しかし治療薬としての認可は未だ取得に至らず，自主臨床研究

このように他の PDE5 阻害薬への変更を試みたり再教育でも効として施行されているのが実情である．使用方法はPGE1を5–40µg

果が認められなければ，cAMP を介する作用機序をとるプロスタグの範囲で生理食塩水 1–2ml に溶解して陰茎海綿体に直接注射する．

ランジン E1 （prostaglandin E1：PGE1）の陰茎海綿体注射を検討

PDE5阻害薬無効例に対するテストでは 70.6–77% が有効な反応を示する．

．PDE5阻害薬やPGE1といった薬物治療に反応しなけしている 12, 13）―新規PDE5阻害薬とジェネリック薬品―

れば陰圧式勃起補助具（vacuum constriction device：VCD）か陰
茎プロステーシス移植手術を選択することになる．

本邦では3剤のPDE5阻害薬のみが使用可能であるが，世界的には新規の PDE5 阻害薬の開発も進んでおりさらには上梓に至っている

3. 陰圧式勃起補助具製品も存在している．PDEは現在のところ11種のファミリーに分類

陰圧式勃起補助具（VCD）は性交に可能な勃起状態を90%で達成されている．そのうちで PDE6 との交差反応により副作用として色可能であるが，満足度や長期の継続率は高くない．副作用は軽度の覚異常が出現することはよく知られたところであるが，より選択性ものが多い 推奨度B ．

を高め，半減期（Thalf）や最高血中濃度到達時間（Tmax）を短縮．しVCD は安全で，すべての原因による ED に高い効果がある 14）

することで必要な時に，十分な効果を発揮すれども副作用の軽減を

かし，VCDは装着に手間がかかり，リングや陰茎の阻血による疼痛図るというコンセプトで新規薬剤の開発が今なお進んでいる．そのがあるため脱落者も多い．以前はいわゆる雑貨として何等の規制も中で avanaﬁl が注目されている．REVIVE と命名された PhaseIIIのなく販売されていたが1998年以降は厚生労働省による「医療用具と結果を受けて 11）2014 年に FDA が承認している．この PDE5 阻害薬

して製造（輸入）承認および許可」が必要になった．依然成人雑誌

は Tmax が 35 分と短く速やかな効果が期待されている．今後の本邦の広告等には各種のVCDが宣伝・販売されてはいるがこれらを医療への導入が見込まれている薬剤である．

用として用いることは問題である．現在認可を受けている VCD は

一方で血管内皮機能の改善の効果など anti–aging の観点から

VCD 式カンキ（快生薬研製：http://kaiseiyakken.jp）のみである．

PDE5 阻害薬の使用を試みる考え方もあり，作用時間を延長するよ

購入に際して処方箋は不要であるが自費購入となる．上記インター

神経治療

Vol. 33686

No. 6（2016）

標準的神経治療：自律神経症候に対する治療

Table 2 EDのリスクファクターと推奨される対応
リスクファクター

推奨される対応

推奨度

加齢
喫煙

禁煙を促す

B

高血圧

専門医に紹介し適切な治療を受けさせる

C1

糖尿病

専門医に紹介し適切な治療を受けさせる

C1

生活習慣病の改善指導や運動の指導

B

高脂血症（注）
肥満と運動不足
うつ病

専門医に紹介し適切な治療を受けさせる

C1

下部尿路症状/前立腺肥大

α遮断薬による治療を考慮するか，泌尿器科専門医を紹介する

C1

慢性腎臓病

専門医に紹介し適切な治療を受けさせる

C1

睡眠時無呼吸症

専門医に紹介し適切な治療を受けさせる

C1

主治医に連絡を取り，原疾患の治療に差支えのない範囲で，原因薬剤の減量・変更・中止を図る

C1

神経疾患
不妊症
薬剤

注：本邦ではリスクファクターとは言い難い文

ネットへのアクセスで購入可能である．
4. 陰茎プロステーシス挿入術
陰茎プロステーシス挿入術は侵襲的かつ不可逆的な治療であり，非侵襲的かつ可逆的なほかの治療が失敗に終わった器質的ED患者にのみ実施されるべきである 推奨度B ．
陰茎プロステーシスは2007 年 8 月末まではノンインフレータブル型の AMS600 マレアブル ™ と DuraII™，インフレータブル型のAMS700CXM™ が 承認 さ れて いた が， いず れも 表面 に 抗菌 薬をコートしたタイプにモデルチェンジされたために承認がはずれ，現在のところ医師の個人輸入などによる以外事実上入手不可能な状況となっている．インフレータブルタイプは three–piece type が主流
で腹部にリザーバを留置して，陰嚢にポンプそして陰茎海綿体に1対のシリンダーを挿入する．インフレータブルタイプは必要な時に陰茎を増大させより自然な勃起状態とやわらかい非勃起状態を再現できるため，患者・パートナーともに満足度が高いが，構造が複雑な．
ため故障や感染が起きうる欠点がある 15）
おわりに
現在本邦において実施可能な ED の 3 段階の治療戦略，1．PDE5阻害薬 2．PGE1 陰茎海綿体注射あるいは VCD 3．陰茎プロス
テーシス挿入術を概説した．
薬物治療については新規の PDE5 阻害薬やジェネリック薬品の登場あるいは剤形を変え利便性の改善した先発品の登場など，一般医家の先生方にとっても選択肢が広がるものと思われる．2段階以降の治療法は泌尿器科医でも性機能を専門医扱っている医師に相談する必要がある．
［註］
（一般名）

（商品名）

sildenaﬁl

バイアグラ

vardenaﬁl

レビトラ

tadaraﬁl

シアリス

神経治療

献

1）Mazo E, Gamidov S, Iremashvili V : The effect of vardenaﬁlon endothelial function of brachial and cavernous arteries.
Int J Impot Res 18 : 464–469, 2006
2）Rosano GM, Aversa A, Vitale C et al : Chronic treatment
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神経治療

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No. 6（2016）