参考１

最適使用推進ガイドライン
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）（販売名：キイトルーダ点滴静注 100 mg）～非小細胞肺癌～

平成２９年２月（令和３年８月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P20
P22
P24

1

1. はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：キイトルーダ点滴静注 100 mg（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え））
対象となる効能又は効果：切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
対象となる用法及び用量：通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1
回 200 mg を 3 週間間隔又は 1 回 400 mg を 6 週間間隔で 30 分間
かけて点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：MSD 株式会社2

2．本剤の特徴、作用機序
キイトルーダ点滴静注 100 mg（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）は、PD-1（programmed cell death-1）とそのリガンドである PD-L1 及び PDL2 との結合を直接阻害する、ヒト化 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 経路は T 細胞免疫監視機構から逃れるためにがん細胞が利用する主な免疫制御スイッチで、PD-1 は、健康な状態において活性型 T 細胞の細胞表面に発現し、自己免疫反応を含む不必要又は過剰な免疫反応を制御する。すなわち、PD-1 はリガンドと結合することにより抗原受容体によるシグナル伝達を負に制御する受容体である。PD-L1の正常組織における発現はわずかであるが、多くのがん細胞では T 細胞の働きを抑えるほど過剰に発現している。がん細胞における PD-L1 の高発現は、腎細胞癌、膵臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、非小細胞肺癌などの様々ながんで予後不良因子であり、低い生存率との相関性が報告されている。
複数のがんの臨床的予後と PD-L1 発現の相関性から、PD-1 と PD-L1 の経路は腫瘍の免疫回避において重要な役割を担うことが示唆されており、新たながん治療の標的として期待されている。
本剤は、PD-1 と PD-L1 及び PD-L2 の両リガンドの結合を阻害することにより、腫瘍
微小環境中の腫瘍特異的細胞傷害性 T リンパ球を活性化させ、抗腫瘍免疫を再活性化することで抗腫瘍効果を発揮する。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を
示す。
【有効性】
①国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024 試験）
化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び PD-L1 陽性（PDL1 を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下「TPS」という。
）≧50%）の切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌患者 305 例（日本人 40 例を含む）を対象に、本剤 200 mg 3 週間間隔（以下「Q3W」という。）投与の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む標準的化学療法（以下「SOC」という。）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた*。主要評価項目は無増悪生存期間（以下「PFS」という。）、副次評
価項目は全生存期間（以下「OS」という。）とされ、本剤はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、PFS、及び OS（中間解析）を有意に延長した。
*：24 カ月まで投与された場合は本剤の投与を中止し、その後、疾患進行が認められた場合に投与再開できることとされた。

表 1 有効性成績（KEYNOTE-024 試験）
本剤 200 mg Q3W（154 例）

PFS*1

OS*4

中央値［月］（95%CI）
ハザード比*2（95%CI）
P 値*3
中央値［月］（95%CI）
ハザード比*4（95%CI）
P 値*3

10.3（6.7, NE）
0.50
（0.37, 0.68）＜0.001
NE（NE, NE）
0.60（0.41, 0.89）
0.005

プラチナ製剤を含む化学療法（151 例）
6.0（4.2, 6.2）－
NE
（9.4, NE）－

CI：信頼区間、NE：推定不可、*1：RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく独立中央判定、*2：
層別 Cox 比例ハザードモデルによるプラチナ製剤を含む化学療法との比較、*3：層別ログラン
ク検定、*4：中間解析時のデータ：2016 年 5 月 9 日カットオフ

4図1 中央判定によるPFSの最終解析時のKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-024試験）（PD-L1陽性（TPS≧50%）の患者集団）

図2 OSの中間解析時のKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-024試験）（PD-L1陽性（TPS≧50%）の患者集団）

5

②国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（KEYNOTE-010 試験）
プラチナ製剤を含む化学療法歴*1 を有する PD-L1 陽性（TPS≧1%）の切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌患者 1,033 例（日本人 91 例を含む）を対象に、本剤 2 mg/kg
Q3W 投与及び 10 mg/kg Q3W 投与の有効性及び安全性が、ドセタキセル水和物（以下「DOC」という。）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与継続を可能とされた*2。主要評
価項目は OS 及び PFS とされ、本剤は DOC と比較して、OS を有意に延長した。
*1：EGFR 遺伝子変異陽性又は ALK 融合遺伝子陽性の患者では、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴に加え、それぞれ EGFR 阻害作用又は ALK 阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤による治療歴を有する患者が組み入れられた。
*2：24 カ月まで投与された場合は本剤の投与を中止し、その後、疾患進行が認められた場合に投与再開できることとされた。

OS

表 2 有効性成績（KEYNOTE-010 試験）
本剤 2 mg/kg
本剤 10 mg/kg
Q3W
Q3W（344 例）（346 例）
10.4
12.7
中央値［月］（9.4,
11.9）（10.0,
17.3）（95%CI）
*1
0.71
0.61
ハザード比
（0.58,
0.88）（0.49,
0.75）（95%CI）*2＜0.001＜0.001
P値

DOC（343 例）
8.5（7.5, 9.8）－

CI：信頼区間、*1：層別 Cox 比例ハザードモデルによる DOC との比較、*2：層別ログランク検定

図3

OS の最終解析時の Kaplan-Meier 曲線（KEYNOTE-010 試験）（PD-L1 陽性（TPS≧1%）の患者集団）

6

③国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-189 試験）
化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進
行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者 616 例（日本人 10 例を含む）を対象に、本剤
200 mg（Q3W）、ペメトレキセドナトリウム水和物（以下「ペメトレキセド」という。）
及びプラチナ製剤（シスプラチン又はカルボプラチン）の併用投与（本剤併用群）*1 の有効性及び安全性が、プラセボ、ペメトレキセド及びプラチナ製剤の併用投与（化学療法群）*2 を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、プラチナ製剤は担当医師
が患者ごとに選択し、投与は最大 4 コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤とペメトレキセドの併用投与を継続することが可能とされた*3。主要評価項目は OS 及び PFS とされ、本剤、ペメト
レキセド及びプラチナ製剤の併用投与はプラセボ、ペメトレキセド及びプラチナ製剤の併用投与と比較して、OS 及び PFS を有意に延長した。
*1：本剤 200 mg、ペメトレキセド 500 mg/m2、シスプラチン 75 mg/m2 又はカルボプラチン
AUC 5（mg・mL/min）の順に Q3W（各コースの 1 日目に投与）で 4 コース投与後、本剤 200 mg 及びペメトレキセド 500 mg/m2 が Q3W で投与された。
*2：プラセボ、ペメトレキセド 500 mg/m2、シスプラチン 75 mg/m2 又はカルボプラチン AUC
5（mg・mL/min）の順に Q3W（各コースの 1 日目に投与）で 4 コース投与後、プラセ
ボ及びペメトレキセド 500 mg/m2 が Q3W で投与された。
*3：24 カ月まで投与された場合は本剤の投与を中止し、その後、疾患進行が認められた場合に投与再開できることとされた。

OS*1

PFS*1, *4

表 3 有効性成績（KEYNOTE-189 試験）
本剤併用群
化学療法群
（410 例）（206 例）NE
11.3
中央値［月］（NE, NE）（8.7, 15.1）（95%CI）
0.49
ハザード比*2（0.38, 0.64）（95%CI）－*3＜0.00001
P値
8.8
4.9
中央値［月］（7.6, 9.2）
（4.7, 5.5）
（95%CI）
*2
0.52
ハザード比
（0.43, 0.64）（95%CI）－*3＜0.00001
P値

CI：信頼区間、NE：推定不可、*1：中間解析時のデータ：2017 年 11 月 8 日カットオフ、*2：層別 Cox 比例ハザードモデルによるプラセボ、ペメトレキセド及びプラチナ製剤併用化学療法の併用療法との比較、*3：層別ログランク検定、*4：RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく盲検下
独立中央判定7

図 4 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（KEYNOTE-189 試験）

図 5 盲検下中央判定による PFS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（KEYNOTE-189 試験）

8④国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-407 試験）
化学療法歴のない、切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者 559 例（日本人 50 例を含む）を対象に、本剤 200 mg（Q3W）、カルボプラチン及びパクリタキセル
又はパクリタキセル（アルブミン懸濁型）（以下「nab-PTX」という。
）の併用投与（本*1剤併用群） の有効性及び安全性が、プラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又は nab-PTX の併用投与（化学療法群）*2 を対照とした二重盲検試験で検討された。両群
とも、パクリタキセル又は nab-PTX は、担当医師が患者ごとに選択し、投与は最大 4 コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた*3。主要評価項目は OS 及びPFS とされ、本剤、カルボプラチン及びパクリタキセル又は nab-PTX の併用投与はプラ
セボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又は nab-PTX の併用投与と比較して、OS 及
び PFS を有意に延長した。
*1：本剤 200 mg、パクリタキセル 200 mg/m2 又は nab-PTX 100 mg/m2、カルボプラチン AUC
6（mg・mL/min）の順に Q3W（本剤、パクリタキセル及びカルボプラチンは各コースの 1 日目に投与、nab-PTX は各コースの 1、8、15 日目に投与）で 4 コース投与後、本剤 200 mg が Q3W で投与された。
*2：プラセボ、パクリタキセル 200 mg/m2 又は nab-PTX 100 mg/m2、カルボプラチン AUC 6（mg・mL/min）の順に Q3W（本剤、パクリタキセル及びカルボプラチンは各コースの1 日目に投与、nab-PTX は各コースの 1、8、15 日目に投与）で 4 コース投与後、プラセボが Q3W で投与された。
*3：24 カ月まで投与された場合は本剤の投与を中止し、その後、疾患進行が認められた場合に投与再開できることとされた。

OS*1

PFS*1, *4

表 4 有効性成績（KEYNOTE-407 試験）
本剤併用群*1
化学療法群*2（278 例）（281 例）15.9
11.3
中央値［月］（13.2, NE）（9.5, 14.8）（95%CI）
*2
ハザード比
0.64
（95%CI）（0.49, 0.85）－*30.0008
P値
6.44.8
中央値［月］（6.2, 8.3）
（4.2, 5.7）
（95%CI）
*2
0.56
ハザード比
（0.45, 0.70）（95%CI）－*3＜0.0001
P値

CI：信頼区間、NE：推定不可、*1：中間解析時のデータ：2018 年 4 月 3 日カットオフ、*2：層別 Cox 比例ハザードモデルによるプラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又は nab-PTXの併用療法との比較、*3：層別ログランク検定、*4：RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく盲検下独立中央判定9

図 6 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（KEYNOTE-407 試験）

図 7 盲検下中央判定による PFS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（KEYNOTE-407 試験）

10⑤国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-042 試験）
化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び PD-L1 陽性（TPS≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 1,274 例（日本人 93 例を含む）を対象に、本剤 200 mg Q3W 投与の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた*1。主要評価項目は OSとされ、本剤はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、OS を有意に延長した。
*：24 カ月まで投与された場合は本剤の投与を中止し、その後、疾患進行が認められた場合に投与再開できることとされた。

表 5 有効性成績（KEYNOTE-042 試験）（PD-L1 陽性（TPS≧1%）の患者集団）
プラチナ製剤を含む
本剤 200 mg Q3W
化学療法
例数
637 例
637 例
16.7
12.1
中央値［月］TPS≧1%（13.9, 19.7）（11.3, 13.3）（95%CI）
OS*1の患者集団
ハザード比*20.81（全体集団）（95%CI）（0.71, 0.93）
－
*3
0.002
P値
例数
299 例
300 例
20.0
12.2
中央値［月］TPS≧50%（15.4,
24.9）（10.4,
14.2）
OS*1（95%CI）
の患者集団
*2
0.69
ハザード比
－
（0.56, 0.85）（95%CI）
例数
338 例
337 例
13.4
12.1
中央値［月］
50＞TPS≧1%*1（10.7, 18.2）（11.0, 14.0）
OS（95%CI）の患者集団
0.92
ハザード比*2－（0.77, 1.11）（95%CI）
CI：信頼区間、*1：中間解析時のデータ：2018 年 2 月 26 日カットオフ、*2：層別 Cox 比例ハザードモデルによるプラチナ製剤を含む化学療法との比較、*3：層別ログランク検定11

図 8 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（KEYNOTE-042 試験）（PD-L1 陽性（TPS≧1%）の患者集団）12

【安全性】①国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024 試験）
有害事象は本剤群 148/154 例（96.1%）及び SOC 群 145/150 例（96.7%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、それぞれ 113/154 例（73.4%）及び 135/150 例（90.0%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 6 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-024 試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）
本剤群
SOC 群
154 例
150 例
Grade 3-4
Grade 5
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Grade113 (73.4) 40 (26.0)
1 (0.6) 135 (90.0) 77 (51.3)
3 (2.0)全副作用
血液およびリンパ系障害
8 (5.2)3 (1.9)066 (44.0) 29 (19.3)
0
貧血
1 (0.6)00
8 (5.3)2(1.3)
0
白血球減少症
1 (0.6)0034 (22.7) 20 (13.3)
0
好中球減少症000
17 (11.3)
8(5.3)
0
血小板減少症
内分泌障害
11 (7.1)00000
甲状腺機能亢進症
12 (7.8)00
1 (0.7)00
甲状腺機能低下症
胃腸障害
6 (3.9)00
17 (11.3)00
便秘
22 (14.3)
6 (3.9)020 (13.3)
2
(1.3)
0
下痢
15 (9.7)
0065 (43.3)
3
(2.0)
0
悪心
4 (2.6)00
18 (12.0)
2
(1.3)
0
口内炎
4 (2.6)
1 (0.6)030 (20.0)
1
(0.7)
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
5 (3.2)1 (0.6)0
11 (7.3)
2
(1.3)
0
無力症
16 (10.4)
2 (1.3)043 (28.7)
5
(3.3)
0
疲労
1 (0.6)00
9 (6.0)00倦怠感
16 (10.4)
00
8 (5.3)00
発熱
臨床検査
10 (6.5)
00
7 (4.7)0
0
ALT 増加8 (5.2)2 (1.3)0
5 (3.3)0
0
AST 増加3 (1.9)00
15 (10.0)1(0.7)
0
血中クレアチニン増加00020 (13.3)
6(4.0)
0
好中球数減少00
0
18 (12.0)9(6.0)
0
血小板数減少1 (0.6)00
16 (10.7)
3(2.0)
0
白血球数減少代謝および栄養障害
14 (9.1)
0039 (26.0)
4
(2.7)
0
食欲減退
1 (0.6)00
9 (6.0)00低マグネシウム血症
筋骨格系および結合組織障害
13 (8.4)00
4 (2.7)
0
0
関節痛
神経系障害
1 (0.6)00
15 (10.0)
00
味覚異常
2 (1.3)00
9 (6.0)1(0.7)
0
末梢性ニューロパチー
呼吸器、胸郭および縦隔障害
8 (5.2)4 (2.6)0
1 (0.7)
1
(0.7)
0
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害000
12 (8.0)
00
脱毛症
8 (5.2)00
1 (0.7)00
皮膚乾燥
12 (7.8)
00
3 (2.0)00
そう痒症
11 (7.1)
1 (0.6)0
3 (2.0)00
発疹

器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.20.1）

13なお、本剤群において間質性肺疾患 9 例（5.8%）、大腸炎・重度の下痢 8 例（5.2%）、
神経障害（ギラン・バレー症候群等）2 例（1.3%）、肝機能障害 22 例（14.3%）、甲状腺機能障害 21 例（13.6%）、下垂体機能障害 1 例（0.6%）、1 型糖尿病 1 例（0.6%）、
腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）1 例（0.6%）、膵炎 1 例（0.6%）、筋炎・横紋筋融解症は 1 例（0.6%）及び infusion reaction 5 例（3.2%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、副腎機能障害、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血及び赤芽球
癆は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む
集計結果を示す。
②国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（KEYNOTE-010 試験）
有害事象は 2 mg/kg Q3W 群 331/339 例（97.6%）、10 mg/kg Q3W 群 330/343 例（96.2%）
及び DOC 群 297/309 例（96.1%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害
事象は、それぞれ 215/339 例（63.4%）、226/343 例（65.9%）及び 251/309 例（81.2%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 7 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-010 試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）
器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
2 mg/kg Q3W 群
10 mg/kg Q3W 群
DOC 群
基本語（PT: Preferred Term）
339 例
343 例
309 例
（MedDRA ver.20.1）
全 Grade Grade 3-4 Grade 5 全 Grade Grade 3-4 Grade 5 全 Grade Grade 3-4 Grade 5215 (63.4) 41 (12.1) 3 (0.9) 226 (65.9) 53 (15.5) 3 (0.9) 251 (81.2) 107 (34.6) 5 (1.6)
全副作用
血液およびリンパ系障害
10 (2.9) 3 (0.9)
014 (4.1) 1 (0.3)
040 (12.9) 5 (1.6)
0
貧血
1 (0.3)00
1 (0.3)0044 (14.2) 38 (12.3)
0
好中球減少症
内分泌障害
25 (7.4)
00
23 (6.7)
00
1 (0.3)00
甲状腺機能低下症
胃腸障害
24 (7.1) 2 (0.6)
022 (6.4)0056 (18.1) 7 (2.3)
0
下痢
37 (10.9) 1 (0.3)
031 (9.0) 2 (0.6)
045 (14.6) 1 (0.3)
0
悪心
13 (3.8)00
7 (2.0) 1 (0.3)
043 (13.9) 3 (1.0)
0
口内炎
12 (3.5)
00
13 (3.8) 1 (0.3)
024 (7.8) 2 (0.6)
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
20 (5.9) 1 (0.3)
019 (5.5) 2 (0.6)
035 (11.3) 6 (1.9)
0無力症
46 (13.6) 4 (1.2)
049 (14.3) 6 (1.7)
076 (24.6) 11 (3.6)
0疲労
5 (1.5)00
4 (1.2)00
21 (6.8)
00
末梢性浮腫
10 (2.9) 1 (0.3)
014 (4.1)
00
17 (5.5) 1 (0.3)
0
発熱
臨床検査
0
0
0
2 (0.6)00
24 (7.8) 19 (6.1)
0
好中球数減少神経系障害
3 (0.9)00
3 (0.9)00
17 (5.5)00
錯感覚
皮膚および皮下組織障害
3 (0.9)00
2 (0.6)00101 (32.7) 2 (0.6)
0脱毛症
25 (7.4)
0032 (9.3)00
5 (1.6) 1 (0.3)
0そう痒症
29 (8.6) 1 (0.3)
044 (12.8) 1 (0.3)
014 (4.5)00
発疹

なお、2 mg/kg Q3W 群及び 10 mg/kg Q3W 群においてそれぞれ、間質性肺疾患 15 例
（4.4%）及び 14 例（4.1%）、大腸炎・重度の下痢 5 例（1.5%）及び 2 例（0.6%）、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）1 例（0.3%）及び 1 例（0.3%）、

14

神経障害（ギラン・バレー症候群等）2 例（0.6%）及び 3 例（0.9%）、肝機能障害 23 例
（6.8%）及び 22 例（6.4%）、甲状腺機能障害 32 例（9.4%）及び 35 例（10.2%）、下垂体機能障害 1 例（0.3%）及び 1 例（0.3%）、副腎機能障害 2 例（0.6%）及び 1 例（0.3%）、
1 型糖尿病 1 例（0.3%）及び 2 例（0.6%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）4 例（1.2%）及び 0 例、膵炎 1 例（0.3%）及び 0 例、筋炎・横紋筋融解症 1 例（0.3%）及び
0 例、infusion reaction 2 例（0.6%）及び 6 例（1.7%）が認められた。また、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血及び赤芽球癆は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）
を含む集計結果を示す。
③国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-189 試験）
有害事象は本剤併用群 404/405 例（99.8%）及び対照群 200/202 例（99.0%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、それぞれ 372/405 例（91.9%）及
び 183/202 例（90.6%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 8 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-189 試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）
本剤併用群
化学療法群
405 例
202 例
Grade 3-4
Grade 5
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Grade372 (91.9) 193 (47.7) 9 (2.2) 183 (90.6) 80 (39.6) 2 (1.0)
全副作用
血液およびリンパ系障害
154 (38.0)
55 (13.6)
077 (38.1) 27 (13.4)
0
貧血
25
(6.2)
24
(5.9)
0
4
(2.0)
4
(2.0)
0
発熱性好中球減少症
22
(5.4)
8
(2.0)
0
12
(5.9)
1
(0.5)
0
白血球減少症
101 (24.9)
59 (14.6)
045 (22.3) 22 (10.9)
0
好中球減少症69 (17.0)
31
(7.7)
0
27 (13.4) 13(6.4)
0
血小板減少症
内分泌障害
22
(5.4)
2
(0.5)
0
3
(1.5)
0
0
甲状腺機能低下症
眼障害
51 (12.6)
0
0
14
(6.9)
0
0
流涙増加
胃腸障害
67 (16.5)
00
24 (11.9)00
便秘
78 (19.3)
15
(3.7)
0
22 (10.9)
4
(2.0)
0
下痢
187 (46.2)
12
(3.0)
0
90 (44.6)
4
(2.0)
0
悪心
26
(6.4)
2
(0.5)
0
15
(7.4)
1
(0.5)
0
口内炎
74 (18.3)
7(1.7)
039 (19.3)
4
(2.0)
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
53 (13.1)
16
(4.0)
0
31 (15.3)
3
(1.5)
0
無力症
134 (33.1)
20
(4.9)
0
62 (30.7)
3
(1.5)
0
疲労
30
(7.4)
3
(0.7)
0
14
(6.9)
1
(0.5)
0
粘膜の炎症
27
(6.7)
0
0
12
(5.9)
0
0
末梢性浮腫
24
(5.9)
1
(0.2)
0
4
(2.0)
0
0
発熱
感染症および寄生虫症
20
(4.9)
1
(0.2)
0
10
(5.0)
0
0
結膜炎
臨床検査
38
(9.4)
2
(0.5)
0
16
(7.9)
3
(1.5)
0
ALT 増加
28
(6.9)
0
0
10
(5.0)
1
(0.5)
0
AST 増加
32
(7.9)
1
(0.2)
0
12
(5.9)
0
0
血中クレアチニン増加
22
(5.4)
7
(1.7)
0
12
(5.9)
6
(3.0)
0
白血球数減少器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.20.1）

15器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.20.1）
代謝および栄養障害
食欲減退
低マグネシウム血症
神経系障害
味覚異常
皮膚および皮下組織障害
皮膚乾燥
そう痒症
発疹

例数（%）
本剤併用群
405 例
Grade 3-4
全 GradeGrade 5

化学療法群
202 例
Grade 3-4
全 Grade84
22(20.7)
(5.4)

4
5

(1.0)
(1.2)

0
0

42
3

(20.8)
(1.5)

37

(9.1)

1

(0.2)

0

14

11
37
51

(2.7)
(9.1)
(12.6)

(1.2)

0
0
0

12
12
17

0
0
5

1

Grade 5

0

(0.5)

0
0

(6.9)

0

0

(5.9)
(5.9)
(8.4)

0
0

0
0
0

3

(1.5)

なお、本剤群において間質性肺疾患 16 例（4.0%）、大腸炎・重度の下痢 20 例（4.9%）、
神経障害（ギラン・バレー症候群等）10 例（2.5%）、肝機能障害 62 例（15.3%）、甲状腺機能障害 32 例（7.9%）、下垂体機能障害 2 例（0.5%）、副腎機能障害 1 例（0.2%）、
1 型糖尿病 1 例（0.2%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）25 例（6.2%）、膵炎 2 例（0.5%）及び infusion reaction 5 例（1.2%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、筋炎・横紋筋融解症、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血及び赤芽球癆は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計
結果を示す。
④国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-407 試験）
有害事象は本剤群 273/278 例（98.2%）及び対照群 274/280 例（97.9%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、それぞれ 265/278 例（95.3%）及び249/280 例（88.9%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 9 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-407 試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.20.1）
全副作用
血液およびリンパ系障害
貧血
発熱性好中球減少症
白血球減少症
好中球減少症
血小板減少症
内分泌障害
甲状腺機能亢進症
甲状腺機能低下症
胃腸障害
便秘
下痢
悪心
嘔吐

例数（%）
本剤併用群
278 例
全 Grade Grade 3-4
265 (95.3) 151 (54.3)

化学療法群
280 例
Grade 5
全 Grade Grade 3-4
10 (3.6) 249 (88.9) 152 (54.3)

Grade 56 (2.1)123 (44.2)
14 (5.0)23 (8.3)
97 (34.9)
81 (29.1)

38 (13.7)
14 (5.0)
12 (4.3)
59 (21.2)
18 (6.5)

0
0
0
0
0

117 (41.8)
10 (3.6)
19 (6.8)
86 (30.7)
58 (20.7)

43 (15.4)
10 (3.6)
12 (4.3)
63 (22.5)
16 (5.7)

0
0
0
0
0

17 (6.1)
16 (5.8)

1 (0.4)000

2 (0.7)3 (1.1)000031 (11.2)
61 (21.9)
85 (30.6)
36 (12.9)

1
8
2
1

0
0
0
0

25 (8.9)47 (16.8)
71 (25.4)
25 (8.9)

04 (1.4)3 (1.1)3 (1.1)

0
0
0
0

(0.4)
(2.9)
(0.7)
(0.4)

16

器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
本剤併用群
基本語（PT: Preferred Term）
278 例（MedDRA ver.20.1）
全 Grade Grade 3-4
一般・全身障害および投与部位の状態
46 (16.5)
3 (1.1)無力症
54 (19.4)
7 (2.5)疲労臨床検査
14 (5.0)0
AST 増加24 (8.6)
17 (6.1)
好中球数減少23 (8.3)
5 (1.8)
血小板数減少30 (10.8)
11 (4.0)
白血球数減少代謝および栄養障害
47 (16.9)
5 (1.8)
食欲減退
15 (5.4)
1 (0.4)
低マグネシウム血症
筋骨格系および結合組織障害
36 (12.9)
1 (0.4)関節痛
32 (11.5)
2 (0.7)
筋肉痛
神経系障害
23 (8.3)0
味覚異常
55 (19.8)
3 (1.1)
末梢性ニューロパチー
15 (5.4)
1 (0.4)
錯感覚
31 (11.2)0
末梢性感覚ニューロパチー
皮膚および皮下組織障害
126 (45.3)
1 (0.4)脱毛症
29 (10.4)
0そう痒症
28 (10.1)
0
発疹

例数（%）

Grade 5

化学療法群
280 例
全 Grade Grade 3-4

Grade 50041 (14.6)
52 (18.6)

6 (2.1)7 (2.5)

0
0

0
0
0
0

5 (1.8)28 (10.0)
16 (5.7)
28 (10.0)

1
24
6
10

(0.4)
(8.6)
(2.1)
(3.6)

0
0
0
0

0
0

57 (20.4)
9 (3.2)4 (1.4)2 (0.7)0000

24 (8.6)
26 (9.3)

2 (0.7)1 (0.4)

0
0

0
0
0
0

7 (2.5)37 (13.2)
13 (4.6)
36 (12.9)0
2 (0.7)1 (0.4)2 (0.7)

0
0
0
0

0
0
0

100 (35.7)
15 (5.4)
20 (7.1)

3 (1.1)00000

なお、本剤群において間質性肺疾患 14 例（5.0%）、大腸炎・重度の下痢 14 例（5.0%）、
神経障害（ギラン・バレー症候群等）55 例（19.8%）、肝機能障害 26 例（9.4%）、甲状腺機能障害 31 例（11.2%）、下垂体機能障害 2 例（0.7%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）6 例（2.2%）及び infusion reaction 6 例（2.2%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、筋炎・横紋筋融解症、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、免疫性
血小板減少性紫斑病、溶血性貧血及び赤芽球癆は認められなかった。本副作用発現状況
は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
⑤国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-042 試験）
有害事象は本剤群 610/636 例（95.9%）及び化学療法群 606/615 例（98.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、それぞれ 399/636 例（62.7%）及び 553/615 例（89.9%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

17

表 10

いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-042 試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）
本剤群
化学療法群
636 例
615 例
Grade 3-4
Grade 5
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Grade399 (62.7) 104 (16.4) 13 (2.0) 553 (89.9) 246 (40.0) 14 (2.3)
全副作用
血液およびリンパ系障害
35 (5.5)
4 (0.6)0229 (37.2) 80 (13.0)0
貧血
10 (1.6)
0035 (5.7) 10 (1.6)
0
白血球減少症
5 (0.8)1 (0.2)0
88 (14.3) 46 (7.5)
0
好中球減少症
3 (0.5)1 (0.2)056 (9.1) 10 (1.6)
0
血小板減少症
内分泌障害
37 (5.8)
1 (0.2)0
1 (0.2)00
甲状腺機能亢進症
69 (10.8)
1 (0.2)0
2 (0.3)00
甲状腺機能低下症
胃腸障害
8 (1.3)00
68 (11.1)
00
便秘
34 (5.3)
5 (0.8)046 (7.5)
1 (0.2)0下痢
31 (4.9)00184 (29.9)
7 (1.1)0
悪心
7 (1.1)0031 (5.0)00
口内炎
15 (2.4)
00
97 (15.8)
2 (0.3)0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
27 (4.2)
3 (0.5)060 (9.8) 10 (1.6)
0無力症
50 (7.9)
3 (0.5)0102 (16.6)
8 (1.3)0
疲労
臨床検査
45 (7.1)
9 (1.4)053 (8.6)
5 (0.8)0
ALT 増加41 (6.4)
4 (0.6)042 (6.8)
2 (0.3)0
AST 増加2 (0.3)0086 (14.0) 54 (8.8)
0
好中球数減少2 (0.3)0064 (10.4) 20 (3.3)
0
血小板数減少3 (0.5)0071 (11.5) 32 (5.2)
0
白血球数減少代謝および栄養障害
40 (6.3)
5 (0.8)0109 (17.7)
9 (1.5)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
27 (4.2)
0046 (7.5)
00
関節痛
20 (3.1)
1 (0.2)050 (8.1)
0
0
筋肉痛
神経系障害
1 (0.2)0050 (8.1)
5 (0.8)0
末梢性ニューロパチー
3 (0.5)0041 (6.7)
6 (1.0)0
末梢性感覚ニューロパチー
呼吸器、胸郭および縦隔障害
43 (6.8) 19 (3.0)
1 (0.2)000
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
2 (0.3)00136 (22.1)
7 (1.1)0脱毛症
46 (7.2)
2 (0.3)0
15 (2.4)
00
そう痒症
46 (7.2)
3 (0.5)027 (4.4)00
発疹

器官別大分類（SOC: System
Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.20.1）

なお、本剤群において間質性肺疾患 49 例（7.7%）、大腸炎・重度の下痢 10 例（1.6%）、
重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）1 例（0.2%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）1 例（0.2%）、肝機能障害 76 例（11.9%）、甲状腺機能障
害 92 例（14.5%）、下垂体機能障害 3 例（0.5%）、副腎機能障害 3 例（0.5%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）3 例（0.5%）、膵炎 1 例（0.2%）、心筋炎 1 例（0.2%）及び infusion reaction 6 例（0.9%）が認められた。また、1 型糖尿病、筋炎・横紋筋融解症、
重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血及び赤芽球癆は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）
を含む集計結果を示す。

18

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 200 mg を
Q3W、400 mg を 6 週間間隔（以下「Q6W」という。）又は 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔（以下「Q2W」という。）で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 400 mg を Q6W で投与した際の本剤の定常状態における平均血清中濃度（以下「Cavg,ss」という。）は、本剤 200 mg を Q3W で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。また、本剤 400 mg を Q6W で投与した際の本剤の定常状態における最高血清中濃度（以下「Cmax,ss」という。）は、本剤 200 mg を Q3W で投与した際の Cmax,ssと比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量である本剤 10 mg/kg（体重）を Q2W で投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。さらに、悪性黒色腫患者を対象に本剤 400 mg を Q6Wで投与した海外第Ⅰ相試験（KEYNOTE-555 試験）より得られた実測値に基づく薬物動態
パラメータは、シミュレーションにより予測した薬物動態パラメータと類似した（下表）。
加えて、複数の癌腫における臨床試験成績に基づき、本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、本剤 200 mg を Q3W 又は 400 mg を
Q6W で投与した際の曝露量と有効性又は安全性との関連について検討された結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 11 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cavg
Cmin
Cmax,ssCavg,ssCmin,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
59.1
27.9
18.1
92.8
50.4
30.9
200 mg Q3W†
（58.5, 59.7） （27.7, 28.1） （17.8, 18.3） （91.7, 94.1） （49.8, 51.0） （30.5, 31.4）
123
32.4
10.6
148
50.7
20.3
400 mg Q6W†
（122, 124）
（32.0, 32.7） （10.4, 10.8）（146, 149）
（50.1, 51.3） （19.8, 20.9）
400 mg Q6W
136.0‡
14.9§
NA
NA
NA
NA
（実測値） （135.6, 136.4）（14.4, 15.4）
220
144
119
428
279
197
10 mg/kg Q2W†
（218, 223）
（143, 145）
（117, 121）
（424, 433）
（276, 282）
（193, 200）†：n＝2,993、100 回のシミュレーションにより算出された幾何平均値の中央値（2.5%点, 97.5%点）、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cavg：初回投与後の平均血清中濃度、Cmin：初回投与後（サイクル 2 投与前）の最低血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度‡：56 例の幾何平均値（95%信頼区間）§：41 例の幾何平均値（95%信頼区間）
NA：該当なし

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4．施設について
本剤の単独投与に対して、承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 肺癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、肺癌のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

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③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、大腸炎・小腸炎・重度の下痢、劇症肝炎・肝不全・肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）、内分泌障害（下垂体機能障害、甲状腺機能障害、副腎機能障害）、1 型糖尿病、ぶどう膜炎、筋炎・横紋筋融解症、膵炎、重度の皮膚障害（中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、infusion reaction、脳炎・髄膜炎、重症筋無力症、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、心筋炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、
赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群、結核等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

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5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 本剤の単独投与は下記の患者において有効性が示されている。
 化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び PD-L1 陽性（TPS≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
 プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する PD-L1 陽性（TPS≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（なお、EGFR 遺伝子変異陽性又は ALK 融合遺伝子陽性の患者では、それぞれ EGFR チロシンキナーゼ阻害剤又は ALK チロ
シンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者）
なお、TPSはペムブロリズマブ（遺伝子組換え）のコンパニオン診断薬（販売名：
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 「ダコ」）を用いて測定すること。
② 本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。
 ペメトレキセド及びプラチナ製剤との併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮
非小細胞肺癌患者
 カルボプラチン及びパクリタキセル又は nab-パクリタキセルとの併用投与：化
学療法歴のない切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者③ 化学療法歴のない進行・再発の非小細胞肺癌患者は、PD-L1検査で PD-L1陽性（TPS≧1%）であれば、本剤の単独投与を考慮するべきである。また、標準化学療法に対する忍容性に問題がないと考えられる患者に対しては、PD-L1発現状況にかかわらず、それぞれの組織型に対して適切な標準化学療法との併用投与を考慮することができる。なお、本剤の投与にあたっては、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）
等を参照すること（注1）。
④ 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 術後補助療法
 ②で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与（注1）

例えば、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ドライバー遺伝子変異/転座陰性かつ①ECOG Performance Status 0～1（注 2）で 75 歳以上、又は②ECOG Performance Status 2（注 2）の患者では、第 3世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、このような患者では、標準化学療法に対する忍容性に問題があると考えられる。
（注 2）

ECOG の Performance Status（PS）

Score
0
1
2
3
4

定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

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【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。
 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。
 間質性肺疾患の合併又は既往のある患者
 胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者
 自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者
 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者
 結核の感染又は既往を有する患者
 ECOG Performance Status 3-4（注 2）の患者

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6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて

間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。
infusion reaction があらわれることがある。infusion reaction が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離
T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。

劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査（AST、ALT、
γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の測定）を実施すること。

ぶどう膜炎（虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。

本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。
投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。

1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
④ 本剤の臨床試験において、KEYNOTE-024 試験及び KEYNOTE-042 試験では投与開始から 9 週ごとに、KEYNOTE-189 試験では投与開始から 6 週目及び 12 週目、以降は 48 週目まで 9 週ごと、その後 12 週ごとに、KEYNOTE-407 試験では投与開始から 6 週目、12 週目及び 18 週目、以降は 45 週目まで 9 週ごと、その後 12 週ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

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