がん化学療法の副作用対策：
特に血球減少時の生活指導・医学的対応について
董仙会 恵寿総合病院
山﨑雅英

抗がん剤治療と副作用
抗がん剤治療では多かれ少なかれ, 必ずといっていいほど副作用が発生する。
抗がん剤によってもたらされる主な副作用としては，嘔気，嘔吐，食欲不振，脱毛，骨髄抑制，下痢，便秘，口内炎，味覚の変化，貧血，感染症，皮膚の異常，血圧上昇，肝機能障害，腎障害など様々なものがある。
これらの副作用は，その持続期間によって大きく２つに分けることができる。一つめは，抗がん剤治療が終了すればまもなくおさまる一時的な副作用であり，二つめは，抗がん剤治療が終わっても続く長期的な副作用である。

骨髄抑制とは• 骨髄抑制とは：白血球・好中球減少による感染（発熱）、血小板減少による出血傾向、赤血球減少による貧血症状が出現した状態をいう。
• 骨髄＝造血組織（赤血球、白血球、血小板の造血）。
とくに、頭蓋骨、胸骨、肋骨、背骨、骨盤に多くある。
• 化学療法は、骨髄にある分裂増殖の速い細胞に作用する（単球＞好中球＞赤血球＞血小板＞リンパ球）。
• 化学療法が始まると、赤血球、白血球、血小板などの生産機能が阻害される。骨髄抑制は、どの血液細胞の数が減少しているかによって、白血球減少症、血小板減少症、貧血として現れる。

Nadir（ナディア）• 化学療法の期間中に、最下点（ナディア、ネイダー：nadir）という言葉が使われる。
• 体の中の血球数が一番少ない数になった状態を意味する。

• Nadirは化学療法に使われる薬の種類（レジメン）によってわかっており、いつごろ少なくなるか予想がつく。
• たとえばある薬では7日から14日間後に、最下点がくる。つまり、化学療法が始まって7日から14日までは、白血球、赤血球、血小板が最低数にあるということになる。
• この期間が過ぎれば、血球数はまた正常値に近づいていく（ことが多い）。
• nadirは治療の内容、スケジュールによって異なるため、知っておくことが重要。

好中球減少症

好中球減少の予想• 化学療法は、骨髄にある分裂増殖の速い細胞に作用する（単球＞好中球＞赤血球＞血小板＞リンパ球）• したがって、単球の推移で血球減少・回復が予想できることが多い（単球の％が低下→血球減少が生じる、単球の％が上昇→血球回復期）• 多くの場合、化学療法開始3日目前後より血球減少が出現、7～14日目が最も低値となる

発熱性好中球減少（FN)• 好中球＜500/μLになると重症感染症のリスクが高くなる• 好中球＜500/μLまたは1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予想される状態で、かつ
腋窩温 37.5℃以上（口腔内温 38℃以上)の発熱＝発熱性好中球減少症（Febrile neutropenia；FN)という

化学療法に伴う副作用評価：
Common Terminology Criteria for Adverse Events
v4.0 (CTCAE) Grade• Grade はAE の重症度を意味する。CTCAE ではGrade 1－5 を以下の原則に従って定義しており、各AE の重症度の説明を個別に記載している：• Grade 1 軽症; 症状がない, または軽度の症状がある; 臨床所
見または検査所見のみ; 治療を要さない• Grade 2 中等症; 最小限/局所的/非侵襲的治療を要する; 年齢相応の身の回り以外の日常生活動作の制限*• Grade 3 重症または医学的に重大であるが, ただちに生命を脅かすものではない; 入院または入院期間の延長を要する; 活動不能/動作不能; 身の回りの日常生活動作の制限**• Grade 4 生命を脅かす; 緊急処置を要する• Grade 5 AE による死亡

白血球・好中球減少
WBC(/μl）
好中球(/μl）

Grade13300～
3000
2000～
1500

Grade23000～
2000
1500～
1000

Grade32000～
1000
1000～500

Grade4<1000

Grade5死亡<500

死亡

白血球数<1000/μl、好中球数<500/μlが重症の目安

FNの重症化リスク（MASCCスコア）
項目スコア＊臨床症状無症状

5軽度の症状5中等度の症状3＊血圧低下無し

5＊慢性閉塞性肺疾患なし

4＊固形がんまたは造血器腫瘍で真菌感染症の既往なし

4＊脱水症状なし

3＊外来管理中の発熱

3＊16歳以上60歳未満2＊最大26点、21点以上：低リスク症例、20点以下：高リスク症例

FN高リスク因子（IDSA)① 7日以上持続する高度好中球減少（<100/μL)② 嚥下障害や高度の下痢を伴う消化管粘膜障害③ 消化器症状（腹痛・悪心・嘔吐・下痢）④ 新たに出現・変化した神経学的異常または精神症状⑤ 血管内カテーテル感染症⑥ 肺浸潤の出現または慢性肺疾患の存在⇒このような症状を伴う発熱時には血培が必要⇒CVカテ挿入時にはカテ逆血培養も必須＊呼吸器症状を伴う場合には胸部Xp施行＊感染徴候を示す身体部位での培養検査施行

血液培養を行うタイミング• 広域抗菌薬を使用する前には必ず実施• 38℃以上の発熱時に限らず、悪寒・戦慄時が最もよいタイミング• 敗血症（菌血症）を疑うべき臨床症状• 悪寒・戦慄時• 嘔吐・下痢などの消化器症状• 血圧低下• 意識障害• 36℃以下の低体温

白血球低下時の注意点（指導点）(１)• 食事前後、排泄後、外出前後の手洗い、マスク着用• うがいを起床時・毎食前後・寝る前、外出後に行う• 入浴時間の短縮（風呂場は寒くないように）、または清拭・シャワーとする• 食後の歯磨き励行（口腔内を傷つけないよう、軟らかい歯ブラシで）

白血球低下時の注意点（指導点）(2)• 加熱食の意義は確立していない（血液内科では好中球＜300かつ血小板数<2万、または粘膜障害が生じやすいレジメンで加熱食としている。血小板低下により腸管バリアが障害されるため、口腔内の状態で推測可能）• 便秘しないよう注意：特に血小板低下を伴う場合には，浣腸などの腸管刺激により直腸を侵入門戸とする菌血症（敗血症）を惹起するため，浣腸は避ける方が望ましい．

FNの対処• 抗菌剤開始・変更前には必ず血液培養（2セット以上）を行う• 抗菌剤は広域抗菌剤をfull doseで使用• CFPM（セフェピム®）2g X 2回• TAZ/PIPC（タゾピペ® ） 4.5g X (3-)4回• MEPM（メロペネム®)
1g X 3回＊もちろん腎機能等に合わせて調整• ペニシリン系（TAZ/PIPC, SBT/ABPC），カルバペネム（MEPM), セフェム系抗菌剤はPK/PDを考慮
し2時間以上かけて投与• 同じ抗菌剤を漫然と長期使用しない

抗菌剤による投与方法:
時間依存性抗菌薬＊1日2～3回に分割＊1回2時間かけて投与

抗菌剤による投与方法:
濃度依存性抗菌薬＊1日1回投与＊投与時間は薬剤による（1～２時間）

FNにおける抗菌薬の使い方

抗菌薬中止のタイミング

FNにおける真菌感染症対応

G-CSFの投与• 予防的投与• FN発症率>20%のレジメン：G-CSFの予防的投与が推奨• 10～20％：FN 発症または重症化のリスクが高いと考えられる因子を持つ患者ではG-CSF の一次予防的投与を考慮• <10%：予防的投与は推奨されない• 治療的投与• 好中球実数＜500～1000/μlまたはFN発症後に開始

G-CSFの使用＊ジーラスタ（ペグフィルグラスチム）：予防的投与、化学療法終了
48時間以降に使用することが望ましい（白血球のovershootの危険性、回復遷延の危険性）＊フィルグラスチム、レノグラスチム：予防的投与、治療的投与

G-CSF中止のタイミング• 血液像で単球（Monocyte)の％が上昇（>10％）になれば白血球回復期の目安となる• 通常、白血球数>5000/μl（好中球数>2500/μl）となった段階でG-CSFの中止を考慮する• ジーラスタ使用時もFNを発症した場合にはフィル
グラスチム・レノグラスチムの追加投与（＝FNの治療として）は保険上は可能単球(%)

好中球数（/μｌ）

G-CSF中止のタイミング

貧血
Hb(g/dl)
男性
女性

Grade1正常～10Grade2
8～10Grade3
6.5～8

Grade4<6.5

Grade5
死亡

13.7～1011.6～108～108～106.5～8
6.5～8

<6.5
<6.5

死亡
死亡

＊厚生労働省の輸血ガイドラインではHb< 7g/dlが輸血の基準となっている。

貧血• ３系統（好中球、血小板、赤血球）のうちHbの低下で最も遅く、回復も遅い• Ret(網状赤血球数）が血球回復の目安• Ret＞3.0万/μlとなれば確実に赤血球回復が期待できる• Ret＞3.0万/μlで貧血が進行する場合には、出血や溶血を疑って精査する必要あり

網状赤血球数（X10 4/μL)

Hb値（g/dl)

血小板減少Grade1 Grade2 Grade3
血小板数 15.8～ 7.5～5.0 5.0～2.5(X10⁴ /μl） 7.5

Grade4 Grade5＜2.5死亡＊厚生労働省の輸血ガイドラインではPlts< 2万/μlが輸血の基準となっている。
＊出血時、DIC併発時には<３万～5万/μlが目安（傷病詳記が必須）

血小板減少• 原因として、• 骨髄抑制のほか• DIC• TMA(thrombotic microangiopathy)• 網内系活性化（脾機能亢進、血球貪食症候群など）• 出血など、血小板減少の鑑別が重要となる• IPF％(網状血小板比率、幼若血小板比率）が血小板造血障害（骨髄抑制）と消費の鑑別に有用• 当院のIPF正常値：1.1～6.1％

1/29→2/1で突然の血小板減少の出現↓
網状血小板比率（IPF)の高値より産生（造血）障害ではなく、何らかの消費性低下と推察可能↓
INR 1.13 , ＡＰＴＴ 27.0 秒 , フィブリノーゲン 352 mg/dl , Ｄ-ダイマー 8.9 μg/ml→DICは否定的
HIT抗体(ﾍﾊﾟﾘﾝ <= 0.6 U/ml（陰性）→HIT(ヘパリン惹起血小板減少症）も否定
的
ＰＡ－ＩｇＧ 679.0 ng/10M個(正常＜25）、 抗血小板抗体 (-)→特発性血小板減少性紫斑病（ITP)と診断、PSL投与により血小板数は改善

IPFの有用性

IPFの有用性と注意点• IPFが一過性に上昇後に好中球が回復する（Monと同様の推移を取る）• 極端に血小板数が低い場合には、骨髄抑制状態でもIPFが5～10％前後になることがあり注意が必要

まとめ• 化学療法では血球減少が必須である。
• 血球減少時期を確実に把握し、適切な支持療法を行うことでレジメン通りの治療が遂行可能となる。