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2022 年 11 月

バセドウ病のメカニズムおよび新規治療法と今後の展望
和歌山県立医科大学 内科学第一講座
日本赤十字社和歌山医療センター 糖尿病内分泌内科
稲葉秀文

副部長

1 はじめに
これまで、バセドウ病に対して抗甲状腺薬、131Ｉ内用療法(アイソトープ治療)や甲状腺手術療法が行われてきた。近年、バセドウ病およびバセドウ病眼症に対する治療法が進歩し、モノクローナル抗体、小分子化合物、ペプチド等が臨床応用され始めている。本稿においては、それらの治療の進歩を振り返るとともに、最新の話題を紹介し、今後の展望について述べる。

Key words: バセドウ病、HLA、TSH 受容体、IGF-1 受容体

2 バセドウ病の病態
バ セ ド ウ 病 (GD)は 甲 状 腺 刺 激 ホ ル モ ン 受 容 体 (TSHR)を 抗 原 と す る
臓 器 特 異 的 自 己 免 疫 疾 患 で あ り 、 抗 TSHR 抗 体 (TRAb)に よ る 甲 状 腺機 能 亢 進 症 を 特 徴 と す る [1-3](図 1)。GD の 発 症 に は 遺 伝 因 子 お よ び 環
境 因 子 が 関 与 し 、 Human histocompatibility leukocyte antigen(HLA)が 最 も 重 要 な 遺 伝 因 子 で あ る [4]。
TRAb は 甲 状 腺 機 能 亢 進 症 を 引 き 起 こ す ほ か 、 甲 状 腺 眼 症 （ GO） の原 因 と な る [1]。 GO は GD の 約 50%に 発 症 し 、 眼 球 突 出 、 複 視 等 を 認める。

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図 1 バセドウ病における TSHR 抗原および HLA
血中 TSHR 抗原が抗原提示細胞にエンドサイトーシスされ、プロセシングを受けた後に HLA-DR とともに細胞表面に提示され、T-cell 受容体(TCR)が認識し B-cell にサイトカイン/ケモカインを放出し、TRAb が産生される。

3 TSH 受容体の構造と抗 TSH 受容体抗体産生
TSHR は、7 回膜貫通型のＧ蛋白共役型受容体ファミリーに属し、黄体ホルモン(LH)受容体および卵胞刺激ホルモン(FSH)受容体との類似性がある。TSHR は、細胞外に位置するロイシンリッチリピート領域ドメイン(LRR：TSHR30-279)、ヒンジ領域、細胞膜貫通部位(TMD)、細胞内外ループ、細胞内 C 末端部分より成り立つ[4-6](図 2)。TSHR は LH 受容体や FSH 受容体と異なり、分子内分解によって、細胞外ドメインの中の A-サブユニットと、TMD、細胞内外ループ、細胞内 C 末端部分からなり立つ B-サブユニットに分かれる。この際に、約 50 個弱のC-ペプチドが除去される(図 2)。その結果、細胞表面から A-サブユニットが遊離し、GD において抗原性を有することが示唆されている[4-10]。永山らのグループ
は、TSHR の各領域を発現したアデノウィルスを用いた検討を行い、TSHR-Aサブユニット遺伝子をコードした組み換えアデノウィルスが最も効率的にマウス GD を誘導することを証明した[5]。GD における TRAb の産生機構に関連し
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2022 年 11 月て、Jin らは、MHC クラスⅡ分子と結合し抗原性が変化した TSHR に対してTRAb が産生される可能性を報告し、さらに検討がなされている[11]。

図 2 TSHR の構造（アミノ酸配列を省略・簡略化した）

4 バセドウ病の治療の歴史と現状
GD による甲状腺機能亢進症の加療が適切に行われなければ致死的な場合があるため、いくつかの治療法が試みられてきた。1880 年代には、GD に対する甲状腺手術療法が報告され始め、1940 年代には 131I 内用療法(アイソトープ治療）、チウラジール・プロパジール(PTU)やメルカゾール(MMI)といった抗甲状腺薬(ATD)が開発された。本邦では、2021 年に MMI の最小用量(2.5mg 錠)が発売され、病態に応じた治療調整が可能である。しかしながら、GD の長期寛解率は 50%程度と報告され、ATD の副作用が致死的な場合もあり、アイソトープ治療や手術療法は甲状腺機能低下症のリスクがあるため、現行の治療は理想的ではない。
GO の治療としては、1950 年代から副腎皮質ステロイド薬および球後放射線照射、ボツリヌス毒素局注療法、眼窩減圧術、眼筋手術等が行われてきた。残念3公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団

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ながら、いずれも効果が十分ではなく、例えば副腎皮質ステロイド薬の大量投与時における肝障害等の副作用も懸念されている。

図 3 バセドウ病眼症における TSHR および IGF-1R の作用

5 バセドウ病およびバセドウ病眼症の新規治療薬開発
A TSHR を介したシグナルをターゲットとした治療法
GD や GO では、甲状腺濾胞細胞あるいは眼窩線維芽細胞等に発現する TSHRを介したシグナルが重要である[12-15]。TSH や刺激型抗 TSHR 抗体が TSHRに結合することによって、甲状腺濾胞上皮細胞では細胞増殖作用が増強し、眼窩線維芽細胞からは hyaluronic acid(HA)の分泌が増加する(図 1、3)。このことから、
TSHR を介したシグナルの阻害が GD および GO に有効であると考えられる。
(1) 阻害型抗 TSHR 抗体：K1-70 による GD および GO の治療
K1-70 は、ヒト由来モノクローナル阻害型抗 TSHR 抗体(アンタゴニスト)であり、TSHR へのリガンド(TSH や TRAb)の結合を阻害し、TSHR を介したシグナルを抑制する。このため K1-70 による GD および GO に対する効果が期待される。K1-70 の結合部位は TSHR の LRR である(図 2)。
Ryder らは K1-70 を使用した 1 症例を報告した[16]。甲状腺濾胞癌、GD、およびGO の 51 歳女性に対して K1-70 を投与した結果、GO による複視や炎症所見が改善
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2022 年 11 月した。引き続いて、Smith らのグループは K1-70 を用いた GD および GO 治療の治験第Ⅰ相試験の興味深い結果を報告した[17]。抗甲状腺薬（ATD）による治療中の 18 名の GD 患者(8 名が GO を合併)を対象とした。12 名は甲状腺機能正常、6 名が甲状腺機能亢進症であった。K1-70 は筋注(IM)あるいは静注(IV)で単回投与された。低用量(0.2mg IM, 1.0mg IM, 5.0mg IM)および高用量(25mgIM, 50mg IV, 150mg IV)を合わせた計 6 群（各群 3 名ずつ）が投与され、高用量群の 9 名において血中 TRAb 値は薬剤投与後に測定感度以上(>40 IU/L)に増加した。高用量群においては、振戦等の GD に関連した症状が有意に改善し、9 名全員が薬剤投与前の甲状腺機能にかかわらず甲状腺機能低下症になった。同群においては複視、眼瞼浮腫、眼球突出といった GO の症状も軽快したことから、眼窩組織における TSHR 発現細胞に対しても K1-70 が有効であることが示唆された。
重度の副作用を認めず、K1-70 は安全かつ十分な忍容性を有し、GD および GOにおいて TSHR のシグナルを阻害する新規薬剤の一つとして考えられた。当試
験のリミテーションとしては clinical activity score: CAS3 点以上の GO が除外されていること、6 群で各群が 3 名ずつであり比較的少数の試験であること等が挙げられた。本邦においても同様の第Ⅰ相試験[18]が行われており、効果が期待される。
(2) 小分子化合物 TSHR アンタゴニスト/インバースアゴニストによる治療
TSHR に対するアンタゴニストおよびインバースアゴニスト(アンタゴニスト活性に加えて、アゴニスト非依存的な受容体活性を抑制する)作用を有する小分子化合物が TSHR を介したシグナルを抑制することが明らかとなり、GD およびGO に対する治療が試みられている。小分子化合物に関して、Neumann らは、
TSHR アンタゴニス ト [19]やインバース アゴニスト [20]を開 発した。 Van
Koppen らは、TSHR への結合親和性がより高いインバースアゴニスト：Org274179-0 を発見した[21]。それらの小分子化合物の TSHR 結合部位は TMD 周辺であり、TSH や TSAb の結合部位である LRR と異なるため、細胞外ドメインから TMD を介した TSHR のシグナルが効率的に阻害される(図 2)。また、他の小分子化合物と結合部位がやや異なる TSHR アンタゴニスト：S37a は、LH 受容体や FSH 受容体よりも TSHR に特異性が高い[22]。抗 TSHR 抗体に比し、小分子化合物は経口投与が可能で製造コストが安価であることがメリットであるが、TSHR への親和性が低く LH 受容体や FSH 受容体との交差反応も懸念されている。
TSHR アゴニストあるいはアンタゴニストによる TSHR 活性化の機序の相違についても、最近興味深い研究結果が報告された。Duan らは、TSH あるいは刺激型抗 TSHR 抗体である M22 が TSHR に結合した場合は TSHR 細胞外領域が直立化しシグナルが伝導されるが、阻害型抗 TSHR 抗体である K1-70 が5

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TSHR に結合した際は、そのような TSHR の構造変化は起きないことを分子レベルで証明した[23]。Faust らも同様のメカニズムを支持している[24]。
B IGF-1R をターゲットとした治療法(1) インスリン様成長因子 I 受容体阻害薬による GO の治療
TSHR の構造と異なり、インスリン様成長因子Ⅰ受容体(IGF-1R)は受容体型チロシンキナーゼである。GO においては眼窩線維芽細胞等に TSHR およびIGF-1R が過剰発現している[12]。そこで活動性 GO の治療を目的として、ヒト由来モノクローナル抗 IGF-1R 抗体：teprotumumab による治験第Ⅲ相二重盲検試験が行われた[25]。中程度から重症の GO 患者が teprotumumab（T）群(初回 10mg/kg、2 回目以降 20mg/kg を 3 週毎に 21 週まで IV 投与)、あるいはプラセボ群に分類し検討された。41 名が T 群、42 名がプラセボ群に分類された。
T 群では眼球突出、CAS、複視および QOL が有意に改善した。MRI 検査を受けた T 群患者 6 名において外眼筋腫大や脂肪織容積の減少を認めた。若干名において下痢、筋攣縮、高血糖症、聴覚異常、infusion reaction を認めた。長期予後は現在不明だが、活動性の GO に対して teprotumumab の有効性が示され、本邦においても同薬を用いた治験第Ⅲ相試験[26]が開始された。
(2) GO における TSHR/IGF-1R の役割
Place らは、1)IGF-1R のアンタゴニストは低濃度の TSHR アゴニストを阻害するが高濃度の TSHR アゴニストを阻害できず、2) TSHR アンタゴニストはIGF-1R 依存性および非依存性の TSHR シグナルの両者を阻害したことを証明した[13]。すなわち、TSHR アゴニストは低濃度で TSHR と IGF-1R の相互作用(IGF-1R 依存性)を刺激し、高濃度で IGF-1R 非依存性の TSHR のシグナルを刺激することが判明した(図 3)。さらに Krieger らは、TSHR、IGF-1R および βarrestin による signalosomes の形成や、β-arrestin による両受容体の近接化を報告した[14](図 3)。加えて、1）teprotumumab は用量依存性に GO 患者由来
IgG による HA 分泌刺激を抑え、TSHR には結合しないこと、2）teprotumumab
は、TSHR/IGF-1R crosstalk による IGF-1R 依存性の M22 刺激による HA 産生を抑制するが、IGF-1R 非依存性の M22 による HA 産生刺激を抑制できないことが明らかとなった[15]。また、β-arrestin をノックダウンすると TSHR/IGF1R crosstalk が阻害されたことから、teprotumumab は TSHR/IGF-1R crosstalkの阻害によって GO 患者線維芽細胞からの HA 産生を抑制すると考えられた[15]。
以上より、GO においては TSHR、IGF-1R 両者においてシグナル下流に位置する β-arrestin シグナルが誘導され、β-arrestin は TSHR および IGF-1R の形態的および機能的相互作用や共通のシグナル伝達に関与することが示唆された[13-15](図 1、3)。
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C HLA 分子上における TSHR 抗原提示をターゲットとした治療法
欧米人では HLA-DR3 が、日本人では HLA-DP5 が GD の主な疾患感受性
HLA である[4]。我々はまず、GD と HLA-DR および TSHR の関連に関する実験を行った。HLA-DR をホモ接合にて有する個体から単離された B-cell に EBウイルスを感染させ不死化し、その細胞を用いて CNBr に抗 HLA-DR 抗体をカップリングさせたアフィニティーカラムによって数種類の HLA-DR を精製した[7,9,10]。また、in silico の抗原予測プログラム(EpiMatrix)を用い 45 種類のTSHR ペプチドを作成し、in vitro において各 HLA-DR 分子との結合アッセイを行った。さらに、GD 患者および HLA-DR3 トランスジェニックマウスを用いて 、 主 に 3 つ の エ ピ ト ー プ [TSHR ペ プ チ ド10(132-150) ：GIFNTGLKMFPDLTKVYST 、 TSHR ペ プ チ ド 33 (137–150) ：GLKMFPDLTKVYST、TSHR ペプチド 37（78-94)：ISRIYVSIDVTLQQLES]を同定した[7-9](図 2、4)。さらに、HLA-DR 結合溝の 4 番目が D：アスパラギン酸あるいは E：グルタミン酸である TSHR ペプチドが最も強い抗原性を有することが明らかとなった[9](図 4)。次に、HLA-DR3 トランスジェニックマウスにおいて最も強力なエピトープである TSHR ペプチド 37 を同定した。そのエピトープを改変した TSHR ペプチド 37m：ISRIYVSIDATLSQLES(TSHR ペプチド 37 における HLA-DR 結合アミノ酸モチーフの 5 番目と 8 番目のアミノ酸を低分子量アミノ酸に置換し T 細胞刺激性を減弱させた）を作成した[10]。次に、HLA-DR3 トランスジェニックマウスにおいて TSHR ペプチド 37m はエピ
トープ TSHR ペプチド 37 による T 及び B 細胞反応性を減弱させることを見出した。
(1) TSHR ペプチドによる治療開発
GD の TSHR 抗原特異的治療法の一つとして、T-cell を標的とした TSHR ペプチド治療が開発されている。Dagen らは、我々が同定した前述の TSHR ペプ
チド 10 (132-150)や TSHR ペプチド 37(78-94)を用い、HLA-DR3 とテトラマー分子を作成した[27](図 4)。フローサイトメトリーや ELISA の結果、HLADR3 トランスジェニックマウスの脾臓細胞や HLA-DR3 陽性 GD 患者の末梢血単核球における TSHR 抗原特異的 T 細胞がそのテトラマーに結合し、TSHR ペプチド 10(132-150)を用いたテトラマーが最大の免疫反応を惹起することが確認された。この結果に基づき、TSHR ペプチド治療の臨床応用が期待される(2) TSHR ペプチド：ATX-GD-59 による治験
Pearce らは、
TSHR ペプチド：ATX-GD-59 を用いた治験第Ⅰ相試験を行った。
ATX-GD-59(TSHR137-151:GLKMFPDLTKVYSTD,TSHR8295:KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK）は、我々が同定した TSHR ペプチド 10、7

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33 および 37 由来の 2 種のペプチドであり、GD 患者に 2 週間おきに 10 回皮内注射した結果は、①12 人の軽症 GD が対象でコントロール群がなく、②7 名に対して効果を認めたが 3 名は逆に悪化し、③TRAb も完全に正常化しなかったことから、エピトープ同定および投与法などの改善の余地があると思われた[28](図 4)。
GD と HLA に着目した治療法は、治療効果が高く副作用の少ない抗原特異的な治療法となる可能性がある。我々は TSHR 抗原特異的な GD 治療の臨床応用に向けて研究を継続している。

図 4 バセドウ病における TSHR エピトープと改変 TSHR ペプチド6 その他の薬剤を用いた GD および GO の治療
GO の治療において、放射線治療、副腎皮質ステロイド薬と併用される
cyclosporine 等の免疫抑制剤のほか、抗 CD20 抗体(rituximab)、抗 TNF-α 抗体(etanercept)[29]、抗 interleukin-6 抗体(tocilizumab)[30]、抗 CD40 モノクローナル抗体(iscalimab)[31]が報告されている(図 1)。サイトカイン治療による GD や GO の発症[32]も報告されていることから、これらの B-cell あるいはサイトカイン拮抗薬の効果が期待される。マウス実験の結果からは、
intracellular adhesion molecule-1 に対するモノクローナル抗体や TSHR8

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siRNA[33]が GD の治療に、胎盤由来間葉系細胞[34]、AMPK/mTOR 阻害剤のIcariin[35]、IL-17 阻害剤の fucoxanthin[36]等が GO の治療に、それぞれ応用される可能性がある。最近、橋本らは GD 患者における Siglec1 遺伝子の役割を明らかにしており、今後の臨床応用が期待されている[37]。

7 おわりに本稿では省略したが、抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 CTLA-4 抗体といった免疫チェックポイント阻害剤による GD[38](図 1)や、COVID-19 やそのワクチン接種による GD においても HLA と甲状腺抗原が関連する可能性があり[3941]、それぞれの研究進展に期待がもたれる。
謝辞：御高覧いただきました永山雄二教授に深謝申し上げます。

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