臨床検査技術の系統化調査
Study on the Lineage of Clinical Examination Technology

1
伊藤 道雄 Michio Ito■ 要旨
臨床検査は、患者の病態を科学的・客観的に調べ、診断に必要なデータを提供する業務の総称である。
臨床検査を構成する各種計測・分析技術の分野で、重要なブレークスルーが 19 世紀後半から 20 世紀前半に次々と成し遂げられ、今日の検査技術の基礎が打ち立てられた。ただし、患者一人一人に臨床検査が施されるよ
うになるのは、事実上、第二次大戦後からである。特に我が国では、欧米からの技術情報の流入が戦前・戦中に殆ど途絶えていた影響で、戦後の医療水準は、アメリカとは 10 年以上の技術格差があった。それでも 1950
年代後半には多くの病院で臨床検査が日常的に実施されるようになり、1970 年代には多くの機器、試薬が国産化されるようになった。さらに 1980 年代になると、いくつかの分野で日本独自の製品が生まれ、国際的にも活躍するようになっていった。検査項目も、CT や超音波などの画像診断や、ウイルス検査や腫瘍マーカーな
どの免疫測定法の新分野で発展・拡充が進み、医療を大きく変える役割を果たしてきた。
なかでも血液を検体とする検査は、事実上 1950 年代からようやく実用化が始まった検査群で、X 線などに比べむしろ遅いスタートと言えるが、その発展はめざましく、500 床クラスの病院の検査数は、この 60 年間
で年間約 2 万件から 200 万件へと、100 倍もの拡大を果たした。検査対象項目数、すなわち分析される物質の種類の数も、今日では保険収載項目だけで約 600 種類を数え、測定感度はサブ pg/mL レベルに達している。
臨床検査のこうした飛躍的な発展を支えたのが、病院とそのスタッフ、および試薬・機器メーカーの協働作業であり、投入された数々の新技術であった。
本調査では、臨床検査を構成する基幹技術の、出発点となったブレークスルー以降の系統的発展と、戦後の急激な検査数拡大を担ってきた新規検査分野の創成、装置試薬の技術革新のあらましを、技術の流れを追って明らかにする。
臨床検査を構成する技術については、ともすれば、病気のメカニズムの一端を明らかにする測定原理、および臨床意義に関心が集中しがちである。しかし、これはいわばミクロの視点であって、日常的に膨大な件数が実施される臨床検査の実態を踏まえて技術を理解するには、病院運営や医療経済、そして検査のための機器・試薬を製造する企業活動の産業としての評価など、マクロな視点が欠かせない。従って、努めてマクロな視点からの技術の特徴、評価についても言及した。
以上のような観点を踏まえ、本報告書は、次のような構成を取っている。
第 1 章：はじめに調査研究の範囲、取り組み方針の説明

第 2 章：臨床検査とは何か

医療現場、診療報酬、検査関連ビジネスなどの観点での分析

第 3 章：検査技術の種類・歴史

細菌細胞観察、画像観察、物理計測、成分分析という 4 つの柱に基づく技
術系統化解析

第 4 章：臨床化学

血液成分の分析、項目拡充の歴史、発展を支えた周辺環境

第 5 章：自動分析機

臨床化学、生化学の自動測定装置・試薬技術との相互発展経緯
自動血球計数装置の進化

第 6 章：免疫測定法

抗原抗体反応に基づく高感度測定法の発達の歴史

第 7 章：免疫測定法の自動化

ラテックス凝集法、化学発光法の自動化技術

第 8 章：高感度測定項目

ホルモン、肝炎ウイルス、腫瘍マーカー分野と、その他大型製品

第 9 章：検体検査周辺動向検査の標準化、診療報酬の変遷、コンピュータ化

第 10 章：今後の動向と考察

検体検査の問題点と今後の方向性、日本の貢献に関する考察

第 2 章と 3 章では、臨床検査全般の技術系統の動向を、4 つの柱としての展開と位置づけて分析した。
第 4 章から 9 章では、検体検査を中心とした検査技術が、臨床化学、生化学、免疫測定法と、高感度化、高性能化を果たしていった様相について解析し、系統化を試みた。
そして、第 10 章で、検体検査技術の直面している問題について分析し、私見を述べた。また、日本の研究者や企業が、臨床検査技術の発展に果たしてきた役割についてまとめた。

■ Abstract
Clinical examination is a generic term for the practice of scientifically and objectively examining thepatient's condition and providing the data necessary for diagnosis.
From the second half of the 19th century right up to the Second World War, a succession of important
breakthroughs was achieved in the field of the analytical technologies and measurement

methodologies

constituting clinical examination that ended up establishing the foundations of today's testing technology.
However, it was not until after the Second World War that clinical examination became available for every
patient. In Japan, in particular, due to the difficulty of using technical information from Europe and the UnitedStates before and during the war, immediately post-war Japan found itself more than a decade behind theUnited States in technology. Nevertheless, starting in the late 1950s, clinical examinations were routinely
implemented in many hospitals, and in the 1970s, a wide range of instruments and reagents were domestically
produced. In addition, in the 1980s, Japan managed to create a number of unique products in several fields
which became widely used internationally. Test items have expanded and been enhanced as a result of
emerging fields of imaging diagnostics such as CT and ultrasound and immunoassays such as virus testing andtumor marker testing. These new and expanded test items have had profound impacts on medical care.
Of these new developments, laboratory testing using blood as a specimen is an examination group which
was effectively in use back in the 1950s. While certainly a late starter compared to X-ray technology, its
development has been remarkable. Over the past 60 years, the number of annual tests in hospitals witharound 500 beds has expanded a hundredfold, from about 20,000 to 2,000,000. Today, the number of items
to be tested（the number of different substances to be analyzed）is some 600 items even restricting them
just to the health insurance reimbursement list, and measurement sensitivity has reached the sub pg/mLlevel. Behind this dramatic expansion of clinical examination has been the collaboration between hospitals
and their staff, and reagent/equipment manufacturers, not to mention the number of new technologies
incorporated.
In this survey, we investigated the following while tracing technological trends: the systematic developmentof those core technologies which constitute clinical examinations along with the technical breakthroughthat formed the starting point, the creation of a new examination field that has been responsible for rapidly
expanding the number of laboratory tests after the war, and an overview of the technological innovation oflaboratory testing instruments and reagents.
In terms of clinical testing technologies, in general too much attention is focused on the measurement
principle that clarifies part of the disease mechanism and its clinical significance. However, this is a rather
narrow viewpoint: in consideration of the fact that a massive number of clinical examinations are carried out
daily, in order to understand the technology it is also essential to have a broader perspective, looking at suchareas as hospital operation, medical economics, and also evaluate the business activities involved in the
manufacture of test reagents and equipment as an industry. Therefore, consideration was paid to discussing
the characteristics and evaluation of clinical examination technologies from a macro viewpoint.
In consideration of this, the structure of this report is as follows.
Chapter 1: Introduction
Scope of the research, research direction.
Chapter 2: About clinical examination
Analysis in terms of medical settings, medical fees, examination-related business, and so on.
Chapter 3: Types and histories of clinical examination technologies
Technical systematization analysis based around four pillars: bacteria & cell observation, diagnostic
imaging, physical measurement, and component analysis.
Chapter 4: Clinical chemistry
Analysis of blood components, history of item expansion, and the environment that supported thisdevelopment.
Chapter 5: Automated analyzer
The mutual development of automated measurement devices and chemical/biochemical reagent
technology, and the development path of automatic blood cell counters.

Chapter 6: Immunoassay
History of development of the highly-sensitive assay method based on the antigen-antibody reaction.
Chapter 7: Automated immunoassay
Latex particle agglutination immunoassay and chemiluminescent immunoassay automation technology
Chapter 8: High-sensitivity examination items
Hormones, hepatitis virus, tumor markers, and other major items with large sales.
Chapter 9: Trends in clinical testing environment
Standardization of clinical testing, transition of medical fee reimbursements, computerization
Chapter 10: Future trends and discussion
Problems and future trends of clinical examination, and a discussion of Japan's contributions in this area.
In Chapters 2 and 3, trends in the technical lineage of general clinical examinations were analyzed as adevelopment of the four pillars. In Chapters 4 to 9, an attempt at systematization was made by analyzing
the aspects of examination technology focused on specimen examination that progressed in capability fromclinical chemistry, to biochemistry, to immunoassays, gaining higher sensitivity and performance. In Chapter
10, problems faced by the specimen testing technology were analyzed, and the author’s opinions offered. The
roles that Japanese researchers and companies have played in the development of clinical testing technology
were also summarized.

■ Profile伊藤 道雄

Michio Ito

国立科学博物館産業技術史資料情報センター主任調査員
1973 年 東京工業大学理学部化学科卒業
1975 年 東京工業大学理工学部大学院修士課程卒業
三菱化成工業（株）入社中央研究所配属
1990 年 米国セラダイン社出向
1994 年 三菱化成工業（株）診断事業部マネージャー
1995 年 三菱化学（株）総合研究所診断システム研究所長
1998 年 三菱化学（株）診断事業部技術担当マネージャー
2001 年 （株）ユカ・メディアス筑波センター長兼製造部長
2003 年 （株）三菱化学ヤトロン学術開発部長
2004 年 （株）三菱化学ヤトロン取締役研究開発部長
2007 年 （株）三菱化学ヤトロン常務取締役八千代事業所長
社団法人日本臨床検査薬協会理事（－ 2009 年 3 月）
2009 年 （株）三菱化学メディエンス理事役
2010 年 （株）三菱化学メディエンス退任■ Contents
1．はじめに… …………………………………………    42．臨床検査とは何か… ……………………………    53．臨床検査技術の種類と歴史… ……………………

11

4．臨床化学… …………………………………………

35

5．自動分析機… ………………………………………

42

6．高感度測定法を求めて－免疫測定法… …………

57

7．免疫測定法の自動化… ……………………………

67

8．免疫測定法による高感度試薬群… ………………

79

9．臨床検体検査の周辺動向… ………………………

88

10．まとめ… ……………………………………………

94

1｜はじめに患者が病気で医者にかかると、医者は患者の訴えをそして、物理学と並ぶ科学の大きな分野である化学

聞き、患者の身体所見を様々な見地、角度から調べ検の進歩は、生物や人体の構成成分の分析、定量を可能討する。これが診察と呼ばれるステップである。医者にし、各種分析技術が相俟って、生体成分の分析・定は、診察に基づいて病気が何であるか、どの程度かを

量技術を医療に生かす道筋が開けていった。

診断し、治療方針を決める。治療は診断なしでは成り

以上、初期の診察技術から発展したこれらの測定技立たないので、診察は一連の医療行為の中でも大変重術は、今日では総称して「臨床検査」と呼ばれるようになった。これら発展の変遷を振り返ってみると、要なステップである。
診察では様々な技術が駆使される。患者の主訴の理「細菌・細胞観察」、「物理計測」、「画像観察」、「成分

解、身体の外見、皮膚所見、発熱、脈拍、呼吸、触診

分析」という 4 つの柱の上に展開してきたことが分かなどで患者の状態を把握する事は、大昔より広く行わる。19 世紀以前の素朴な患者観察の技術が、科学のれてきた。更に、尿、糞、痰などの排泄物の観察や、勃興・発展に支えられ、こうした大きな分野へと成長

初歩的な用具による口、鼻、耳、のどなどの体内観察したのである。

も行われ、時代と共に進化してきた。これらは、今日でも診察の基本となる重要な技術である。しかし昔の技術は数値のような客観的指標に乏しいため経験の集調査報告では、次の方針で臨むこととした。

積の域を出られず、師から弟子への口伝で、技術が継（1）臨床検査を構成する、各種計測技術そのものに注目し、それらの技術系統化としてとらえる。検査

承された時代が長く続いた。
こうした状況は、近世、科学的な観察のための道具が次々に発明され、大きく変貌を遂げた。17 世紀に結果の診断的意義、意味付けについては、原則、計測技術の説明に必要な範囲に止める。

顕微鏡が発明されると、これを用いて血球や細胞、微（2）計測技術群を、「細菌・細胞観察」、「画像観察」、

生物の発見がなされた。さらに 19 世紀末には、炭疽

「物理計測」、「成分分析」という 4 つの柱を構成

病や結核などの病原体細菌が発見され、細菌により感する視点でとらえる。

染症が発症するという、病気における因果関係が科学（3）計測を可能とする機器や試薬は「製品」である。

的に明らかにされ、診察技術は新たな段階を迎える。

従って、技術系統化には、これらを開発製造する

即ち、科学的観測に裏打ちされた客観的で再現可能な企業での努力や事業としての展開の歴史について観察が、従来の経験主義的診察技術を補い、あるいはも、重要な対象として取り組む。

とって代わるようになったのである。

（4）技術の系統化研究事業が始まって 15 年になるが、同様の変化は、科学の夜明けと共に他の分野にも波臨床検査関連のテーマは、今まで X 線 CT の 1

及し、聴診器や体温計等の物理的計測手段が発達し件のみであることから、まずは「臨床検査」を理た。中でも特筆すべきは、1903 年の心臓が発する微解してもらう報告を目指す。そのため、臨床検査

弱電流の計測の成功であった。これが後に心電図の開の中核を成す血液を試料とする検体検査に止まら

発につながり、身体内部で起こっている現象を、全くず、広く主要検査群を構成する技術系統の関係性

新たな視点から解析する道を開いた。

を明らかにする。

また、1895 年、物理学研究での陰極線管実験の際また、報告書執筆に当たっては、第二次大戦後の臨に、偶然発見された X 線とその人体透過像は、身体床検査が実現した驚くべき発展とそのエネルギーを、を傷つけずに体内観察する道を開き、後の CT 等、今出来るだけ感得できるような構成を心がけ、個々の技

日も発展し続ける画像診断の一大分野を形成するに術の羅列に陥らないように心がける事とした。

至った。

4

こうした臨床検査の技術系統化を扱うに当たり、本

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

2｜臨床検査とは何か
第 1 章で、臨床検査が、診察技術にルーツを持つ、

千万円～数億円もかかる大型装置が必要な試験は、専

医療行為の一分野であることを説明した。しかし、臨門業者へ外注するか、あるいは患者自身を、そうした

床検査がどういうものであるか、正しく説明できる人

設備の充実している大病院へ紹介している。

は、あまりいないのではないだろうか。臨床検査は、

図 2.1 は、こうした診療における診察、検査、治療

医療目的で行われる種々雑多な試験の総称であるが、の関係を説明している。検査の結果から、病名や病気

一般には医療における一つの概念的存在に止まり、明の程度を判断し、さらに患者の状態を考慮して、医師

瞭な実体として把握、認識されているとは言えないよは診断を下し、治療方針を決定する。治療を始めて適うに思う。

当な時期に治療効果を確認して、更に追加の検査や、そこで、臨床検査の技術論に入る前に、本章では、臨床検査全般に対する理解を進めるため、以下の観点

治療の継続が必要か否か判断する。
検査のうち、患者の身体の機能を直接計測評価するから臨床検査の特徴を検討する。

のが生理検査で、通常比較的簡単な計測用の医療機器①

患者と医師の診療場面を用いて、診察室、あるいは専用の検査室で行われる。

②

検査費用支払いの仕組みの面

③

病院運営面

て、別途分析するもので、血液と尿の検査が最も頻繁④

臨床検査関連ビジネスの面に行われる。通常、診察室とは別の、専用の臨床検査

検体検査とは、患者の身体や排泄物の一部を採取し室あるいはラボ（実験施設）で行われる。

2.1 診療と臨床検査

画像検査は、超音波の小型装置以外は、レントゲン、CT、MRI など大型装置を用いるものが多いので、中病気に苦しむ患者が、初めて医師の診察を受ける

規模以上の病院の専用の設備で行われることが多い。

と、医師は、患者の問診や観察で、暫定的な診断を下図 2.2 は、血液検査の検査結果の例である。医院かし、次に、その暫定診断を検証するために必要な各種ら外注に出された血液の検査結果は、このような形検査をオーダーする。体温とか血圧などの一般的検査

で、それぞれの項目の検査結果が示され、正常か、異は、受診前に一律に行う施設も多い。一般の医院で常か判断される。今日では、医師が検査結果、診断のは、大がかりな機器は要らずにその場で出来るインフ

根拠について、出来るだけ患者に納得のいくよう説明

ルエンザ検査や心電図検査などは、医者や看護師自らすることが求められているので、患者がこのような検が行うが、血液検査や X 線 CT のような、試験に数

査結果用紙を目にする機会も増えた。ここに示されて

図 2.1

医療ののプロセスにおける検査

臨床検査技術の系統化調査5図 2.2

血液検査項目

図左の表は、生化学項目、すなわち血液の液体部分（血清）に含まれている成分項目の定量結果を示す。
図右の表は、血液の血球部分の分析値で、赤血球の個数、ヘモグロビン含有量から計算した各種赤血球パラメータと、白血球と血小板の種類別個数を示している。

いる試験結果は、それぞれの項目について、個別に分析定量した結果である。後述するように、今日では、
自動分析装置が発達しているので、こうした個別項目の試験の組みあわせの場合でも、生化学、血液それぞれが全自動で検査が行われている。

2.2 検査項目と検査費用
医師は、医師の責任においてどんな検査も行うことができるが、検査に要した費用は、厚生労働省が保険償還の対象として認可した検査を行った時のみ、健康保険から支払われる。支払われる金額は、検査に認められた保険点数の 10 倍で、患者は、その 3 割を個人負担として支払わねばならないしくみとなっている。
保険償還対象外の試験では、全額患者の負担となる（2016 年現在；75 歳以上の後期高齢者は別制度）。
検査の種類、項目数は非常に多い。表 2.1 に、平成
28 年度の健康保険の対象となる検体検査及び画像診断の検査の種類と項目数をまとめた。
保険償還の対象となる項目はすべて、厚生労働省に、検査方法、検査の材料や使用機器、検査の用途・適用症、場合によっては臨床試験結果、等々の詳細な

6

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表 2.1


各種検査法と項目数（引用文献 1）の内容を集計）

第3部 検査項目数
第1節 検体検査料
第1款 検体検査実施料（尿・糞便等検査）60（血液学的検査）60（生化学的検査(I)）
119（生化学的検査(II)）
135（免疫学的検査）234（微生物学的検査）
49（基本的検体検査実施料）
2
第2款 検体検査判断料
8
第2節 削除
第3節 生体検査料（呼吸循環機能検査等）
47（超音波検査等）
20（監視装置による諸検査）
34（脳波検査等）18（神経・筋検査）15（耳鼻咽喉科学的検査）
33（眼科学的検査）48（皮膚科学的検査）
1（臨床心理・神経心理検査）
9（負荷試験等）
25（ラジオアイソトープ諸検査）
7（内視鏡検査)39
第4節 診断穿刺・検体採取料
50
第4部 画像診断第1節 エックス線診断料
16
核医学診断料（シンチグラム、第2節
13
ポジトロン）
コンピューター断層撮影診断料
12
第3節（CT、MRI）

科学的データを付与して申請され、審査を受け、認可された項目である。従って、保険償還を受ける項目として認定されるには、相当の手間・時間と、それを支える資金、そして薬事手続きに関する十分な知識が必要である。
検査を実施する医療機関は、要した経費すべてをこ① 予防医療：

予防は保険の対象外。具体例としては、定期健診や、人間ドックなど。
②

妊娠出産：

正常な妊娠・出産は病気ではないため。
③ 新薬の臨床試験や、臨床研究目的での検査。通常の医療ではないため、保険償還の対象外。

の償還金額から捻出しなければならない。また、検査 臨床試験の費用は、新薬の開発費用ということに使用する試薬や装置は、医薬品、医療機器として申で、通常は製薬会社が負担する。

請・認可されたものを使用しなければならない。
例として、図 2.2 の検査を見てみよう。検査項目の基準値の右側に、保点（保険点数の略）というカラムがあり、左側の生化学には 17 点が 2 つ、11 点が 5 つ④ OTC（一般用）検査：

薬局（Over The Counter）

で購入して、自分で行う検査。医者が直接関与しな
いので、医療行為でない。
⑤ 健康増進目的の検査：

今日、多くがコンビニなある。右側の血液学では、22 点と 18 点があり、合計

いしは郵送ベースで運営されているもの。

129 点になる。他に静脈血採取料として 25 点が加算

 一部、医薬品や医療機器・用具の認可を得ていなされ、合計 154 点となるので、検査の経費として請求いものもある。

が認められるのは、1,540 円となる。この 1,540 円のいずれも費用は自己負担となるが、①、②は病院、中から、血液採取の注射針と採血管、および採血に要医院で実施するもので、状況によっては医療に認めらする人件費と、検査の外注費を支払い、それが 1,540

れ、保険適用されるか、あるいは何らかの補助が受け円以内になれば、検査を実施した医院に利益が残る。

られる場合も少なくない。③は病院で医師の監督下で医者にはこれとは別に、生化学 125 点、血液学 144 点行われるが、治療目的ではないので、保険適用外となの判断料（月 1 回）の加算が許されているので、別途る。そもそも臨床試験段階の検査項目には保険点数が2690 円の収入がある。患者はこれらの合計 4,230 円のない。それに対して④、⑤は、医師の目の届かないと

3 割、1,269 円を支払い、残りは健康保険組合が負担ころでの検査であり、受診者はリスクに対する自己責する事になる。また、検査を受注した検査会社は、受任を求められる一方、事業者は、いわゆる保険行政の注金額（保険による支払い合計 1,290 円以下が目処）

枠から離れたビジネスモデルを展開する余地があるわの中で、試料の血液の運搬料、検査用試薬料、検査装

けで、やりようによっては保険適用外の検査、装置、置のランニングコストと減価償却分、さらにこれら作試薬が、事業として成立する可能性がある。例えば、業に従事する従業員の人件費等のコストを負担してい高額所得者向け人間ドックなど、今後新しい市場を形るわけである。項目によっては、コスト高になるの成すると期待する意見もあり、注目されている。

で、検査会社が項目の保険点数以上の金額を、発注者（医者）に請求する場合もある。
このように、医療行為の対価については、保険点数

2.3 病院の臨床検査部

制度によって厳格に決められているので、一種の統制

次に、臨床検査が病院でどのように運営されている経済市場といえる。使用される診断薬、医療機器そののか見てみる。図 2.3 は東京済生会中央病院の診療科

ものの価格が統制されている訳ではないが、市場競争の案内図である。これを見ると、病院の診療機能が、原理の働きにくい市場といえる。

組織としてどう構成されているかよく分かる。

また、保険償還が約束されている以外の検査を実施

同病院は、病床数 535 床を数える、都内の代表的病

しようとすると、健康保険適用外となり、保険外診療院の一つで、他の大病院の多くも、大体同様の組織構ということで、その検査だけでなく、関連した医療行成をしている。病院を訪れる患者は、病気に応じた診為すべてが保険償還の対象外となるため、患者に請求

療科を受診することになるが、この図の中の「中央部される金額は高額となる。そのため、非承認検査を行門」は、患者が初診段階から直接には訪れることのな

うのは、実際にはきわめて難しい。言い換えれば、保い部署で、この中の放射線科、臨床検査医学科、病理

険償還が認められない検査用装置や試薬は、事業的に診断科が、臨床検査を担当している部署である。放射は成功する可能性はほぼ無いと考えて良い。

線科は名の通り、X 線、γ線など、放射線を使用す

一方、同じ内容の検査ながら保険償還の対象外となる場合がある。具体的には次のようなものがある。

る医療行為を担当し、診療放射線技師という専門職がこれに当たる。放射線は用いないが、画像診断という

臨床検査技術の系統化調査

7図 2.3

東京済生会中央病院の診療科構成 2）（同病院のご厚意により掲載）

共通した技術を扱う MRI や超音波診断も扱っている。

総スタッフ数の 7-10% 程度の検査技師が就業してい臨床検査科は血液や尿などの人の身体から採取した検ると思われる。患者の見えないところで、かなりの数体の分析を主業務とし、生化学自動分析計、自動血算の職員が、こうした機能を支えている。検査の件数に計、免疫化学測定装置などの機器を駆使して何百といついては、大分大学医学部附属病院が公開しているのう項目の分析を行っている。臨床検査科と病理組織科

で、技師一人当たりの検査数を概算すると、同病院のは、臨床検査技師が業務を担当している。各診療科に検査技師比率を他の病院並みと仮定して、1 人あたり付属する検査室にも臨床検査技師がいて、循環器科の

表 2.2

心電図計、呼吸器科の呼吸器計（スパイロメーター）

病院規模と医療スタッフ数および検査数など、それぞれの診療科の主要な検査に携わっている。他の専門職とオーバーラップする職域として、臨床検査技師は、採血、超音波、MRI 検査も担当することが出来る。このように、病院においては、検査は慶應義塾大学病院

大分大学医学部

（H26）

（H25）

附属病院(H26)(臨時、⾮常勤除く)
病床数
外来患者数（延数）（研修医除く）

403

1,044

618

265,835

797,263245,222

医師や看護師ではなく、診療放射線技師、臨床検査技

医師

78

812

141

師の担当となっている。この 2 つの技師資格は、いず

看護師

321

964

659

薬剤師

20

91

れも国家資格であり、取得には専門学校を修了し、試診療放射線技師

1677

臨床検査技師

18

124
130

験に合格する必要がある。業務を担当するのに技師資格が必須ではないが、近年は病院の検査部門は慢性的
就職難の状況にあり、資格保有者以外が就職するチャンスは事実上ないといって良い。
それでは、診療放射線技師、臨床検査技師は、病院に何人いて、検査数はどのくらいあるのか。表 2.2 に
ネット上にデータを公開している 3 病院のデータを示す。大学病院では、講座システムの関係で、一般病院
より医師の数がかなり多めになるが、どの病院でも8

大和市立病院

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

142

その他医療技術員

23

事務員

36

215

106

その他労務員

9

124

32
1,080

職員合計

521

2,537

放射線技師＋
臨床検査技師34201

臨床検査担当合計%

6.5

7.9

画像診断検査数

105,327

臨床検査件数

2,878,875

データ掲⽰サイト（2016.7.9参照）

http://www.med.
http://www.yam
http://www.hosp.
oitaatocitykeio.ac.jp/about/u.ac.jp/hospital/tmh.jp/about/data
data/oukei.html#8/

X 線や MRI などの画像試験で 1 日 10 件、臨床検査の検査数で日に 300 件程度を担当していることになる。
検査業務は 24 時間体制のシフト制を敷いているので、休みの技師がいることを考慮すると、実際の担当分は、この 3～5 割り増しほどと推定される。
臨床検査技師の職域と、診療放射線技師の職域は、超音波診断、MRI 診断など、オーバーラップする一部を除き、通常、明確に区分けされている。この状態を反映して、診療放射線技師の扱う画像診断は、臨床検査に含めず、臨床検査技師の担当する分野のみを、
狭義の臨床検査とすることも多い。

2.4

図 2.4 2
 013 年度臨床検査関連製品分野別出荷額のグラフ

臨床検査関連ビジネス

（引用文献 3）、4）より作成）

臨床検査関連ビジネスの主な分野は、大きく 3 つに分けられる。
① 検査専用の医療機器の開発製造販売（輸入を含む）② 検査試薬の開発製造販売（輸入を含む）③ 検査の代行受託業
以下、順に解説する。
そもそも、検査用医療機器および臨床検査薬の市場
規模はどのくらいであろうか。図 2.4 に、2013 年度の分野別出荷額を、グラフで示す。これらの数値は、保険点数で支払われる金額ではなく、業界団体が所属企業の出荷額を調査集計した額、即ち製造販売業者が販売した金額ベースのデータである。図に見るように、
総額約 1.5 兆円で、検査機器に限るとほぼ 1 兆円、狭図 2.5

 療報酬点数額に基づく医療費に占める検体検査
診割合

（引用文献 5）のデータより作成）

義の臨床検査ビジネス（検体検査機器、生体現象計測、

ギー及び感染症に強く、品揃えも豊富な、国際的総合

臨床検査薬の合計）も、約 1 兆円ビジネスとなってい臨床検査薬・機器メーカーの攻勢にあって、輸入超過

る。画像診断は 4880 億円規模である。

となっている。

また、検査用医療機器の輸出総額は 3300 億円と出荷検査の代行受託業について説明する。検体検査に関

額の 1/3 を占め、輸入額 2370 億円を上回り、約 2 兆円

しては、一般に臨床検査センターと呼ばれる施設が担の貿易赤字を抱える医療業界の優良児的存在である。

当している。臨床検査センターには、地方の医師会な

一方、図 2.5 は、やや古い資料になるが、保険点数

どが運営する一般社団法人組織のもの、企業組織のもベースで見た医療費の項目別割合を示している。このの等いろいろあるが、大手は企業組織が占め、上位 3

中で、医用検体検査機器と臨床検査薬の合計である検社の売上合計は、平成 26 年度で約 2800 億円に達す

体検査は、2007 年度医療費の総額 34.1 兆円の 2.8% にる。大手のセンターは、病院が必要とする殆どすべて

すぎず、医師に加算が認められている検体検査判断料の検査項目をカバーしており、生化学、免疫学、血液と同じパーセンテージである。画像診断、生体検査等学などの一般的な項目は、大型装置や、自動搬送と呼加えても、検査の医療全体に占める割合は、かなり小ばれる検体を検査装置に届ける自動装置を駆使して検さい事が分かる。臨床検査薬については、売上 5300

査人員を合理化し、安い価格で受注している。また、億円のうち、医用検体検査機器に適用して主に血液の遺伝子解析のように、専門性は高いがオーダー数が少検査に使用する試薬が、約 6 割を占める 。輸出は、なく、一病院では専従の検査要員を確保し続けるのが免疫学試薬を中心に総額 692 億円を売上げ、それなり

難しいような検査の受注が増えてきているという 6）。

に健闘していると言えるが、腫瘍マーカー、アレル

また、大手検査センターは、臨床試験をサポートする

4）

臨床検査技術の系統化調査

9ジ：「 売 上 高 」，http://www.jacr.or.jp/katudou/

事業も行っている。
また、X 線 CT や MRI など、高額の装置で、一般の医院などでは実施出来ない検査を代行するビジネス

7）

naiyou/uriage/（2016.7.14 参照）
5） 家次恒：「機器・試薬メーカーの立場から」，日本
臨床検査自動化学会会誌，vol.35（2），182-185 頁，

も普及しつつある。

2010 年
参考・引用文献

6） LSI メディエンス（株）のインタビューから：

1） しろぼんネット：「平成 28 年医科診療報酬点数表」，http://shirobon.net/28/（2016.7.14 参照）
2） 東京済生会中央病院ホームページ：「診療科案内」，https://www.saichu.jp/department/（2016.7.14
参照）
3） 一般社団法人

日本医療機器産業連合会ホーム

ページ：「医療機器産業の国内生産動態概要
療機器

6. 医

大分類項目別金額推移」，http://www.

jfmda.gr.jp/main_outline/index.html， 平 成 25
年，（2016.7.14 参照）
4） 一般社団法人

10

日本臨床検査薬協会ホームペー

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March2016.5.23 取材
7） メディカルスキャニングのホームページから：
http://www.medicalscanning.net/about/index.
html（2016.7.14 参照）

3｜臨床検査技術の種類と歴史
3.1 細菌・細胞観察
細菌・細胞観察技術は、臨床検査 4 つの柱の中でも一番古い歴史をもつ分野である。19 世紀半ばには工業製品としての顕微鏡が市販されるようになり、細菌学、病理細胞学の画期的研究が次々と打ち立てられた。今日でも、顕微鏡観察によって病原体を突き止めたり、細胞の病変を明らかにする病理診断は、ガンを始め多くの疾病で、最終鑑別診断のスタンダードとして君臨している。特に最近では、細胞や細菌の特定の成分を蛍光色素等でその所在を可視化する技術が発達し、臨床検査への応用も、新たな展開が期待できそう

図 3.1

レーウェンフック単式顕微鏡

左図：レプリカ写真 3）
右図：使用法の図 4） （福島県教育センターのご厚意により掲載）

なフェーズに入りつつある。
また血液細胞の検査は、日常検査として広く実施されており、さらに近頃著しい免疫関係の研究の成果が新たな検査分野を形成する可能性を秘めている。
本章では、これら技術の今日までの発展の様子を概
観する。
3.1.1

観察を支えた顕微鏡 1）2）

球面に研磨した鉱物やガラスを通して物を見ると、拡大されて見えることに人間が気づいて以来、多くの試みがおこなわれてきたと考えられるが、17 世紀になってオ
ランダのレーウェンフック（A.V. Leeuwenhoek）が性能

図 3.2

Zeiss 社製顕微鏡（1879 年製）5）の良い単眼顕微鏡（図 3.1）を作成し、人の血球や精子を観察、記録した事が、生体微細構造観察の大きな契ベ（E. Abbe）が製品の改良と品質管理の向上を行い、機となった。彼の顕微鏡は、こんな単純な構成で 300

品質の安定した製品がいつでも供給されるようになっ倍近い拡大倍率を達成し、鮮明な像を得ることができた

た（図 3.2）。後に述べるように、19 世紀後半には、とされている。それ以来、顕微鏡の助けを借りて、人や微生物学、細胞病理学が花咲き誇り、一時代を築いた

動物の組織、血液、排泄物等が観察研究され、歴史に感があるが、それには、こうした顕微鏡技術の実用化

残るものも残らなかったものも含め、多くの知識が集積が果たした役割が、まことに大きい。そして今日の医されてきた。同時に、顕微鏡本体ならびにその観察技療においても、血液検査、組織病理検査では、顕微鏡術も、18 世紀には複眼式顕微鏡が主流となり、液浸法

が中心的役割を担い続けている（図 3.3）。

の開発、色収差を解消する複合レンズの開発などの改良

次なるブレークスルーは、かなり後の 1932 年、ルを重ね、19 世紀中頃までにはバクテリア観察に必要な

スカ（E. Ruska）らによってもたらされた電子顕微鏡

解像度を達成し、19 世紀後半の、細胞や微生物に関すである。それまでの可視光で観察する顕微鏡を、これる数々の発見の舞台を用意した。

と対比して光学顕微鏡と言うが、光学顕微鏡は、可視

19 世紀中頃までは、顕微鏡観察は、顕微鏡の製造

光の屈折現象を応用して像を拡大する技術なので、光から始めなければならなかったが、1846 年、カール・の波長がもたらす分解能の限界があり、理論的に 100

ツァイス（Carl Zeiss）が顕微鏡の製造会社を立ち上

ナノメートル以下の観察は出来ない。一方電子顕微鏡

げ、初めて汎用商品としての顕微鏡を入手する道がでは、可視光の代わりに用いる電子線の波長がずっと開かれた。営業当初は、Zeiss の顕微鏡は、まだ職人

小さいので、理論的分解能は 0.1 ナノメートル程度と、の手造り品の域を出なかったが、1866 年から、アッ光学顕微鏡の 1000 倍にも達する。さらに、電子顕微

臨床検査技術の系統化調査

113.1.2

細菌検査

細菌検査の歴史は、学問としては、1861 年にルイ・
パスツール（Louis Pasteur）の提唱した、微生物自然発生説の否定と、1876 年のロベルト・コッホ（H. H.
Robert Koch）による、炭疽菌が炭疽病の病原体であることの証明が契機となり、近代細菌学が勃興することになった。しかしながら、パスツールにせよ、コッ
ホにせよ、その説が直ちに認められ、広く流布した訳ではない。特に従来支配的であった、微生物の自然発
図 3.3

光学顕微鏡による血球像 6）生説を否定したパスツールの説は、様々な攻撃、中傷にさらされ、認められるようになるまで多くの論争と歳月を経なければならなかった。細菌の研究には、使用する器具や試薬が、細菌に汚染されていない事が必
須条件であることは、今日では明らかであるが、当時は信頼に足る滅菌法も確立されておらず、同じ内容の実験結果が、研究者によって全く異なることは、日常茶飯事であった。パスツールも、自説の正しさを、反論者たちを前にしての公開実験で証明しなければなら

図 3.4

なかったのである 8）。

走査型電子顕微鏡による血球像 7）

ともあれ、こうしたパイオニアたちの不屈の努力の結果、細菌の性質や、細菌実験の方法、留意すべき実鏡には、通常の光学顕微鏡のように、試料を透過する

験条件等が次第に明らかにされ、研究の方法論が固ま像を観察する透過型電子顕微鏡の他に、試料の表面のり定着して、多くの研究者が科学的な研究を成し遂げ

凹凸をレリーフのように観察できる技術である走査型

る環境が整い、成果が上げられてきた。表 3.1 に、こ電子顕微鏡（図 3.4）もあるため、用途が大きく広がっ

うした初期の細菌研究で明らかになった、主要な細菌た。光学顕微鏡の時代には濾過性病原体として存在が感染病原菌と発見者および発見年を示す。これらはい推定はされていたものの、小さすぎて観察出来なかっ

ずれも 19 世紀中に上げられた成果であり、4 つの柱たウイルスも、電子顕微鏡によって観察可能となっの中では画像観察、物理計測、成分分析分野に比べ、た。以上のように、拡大倍率では光学顕微鏡に比べ、早い段階から重要な成果が上がっている点が注目され圧倒的な性能の高さを誇る電子顕微鏡だが、臨床の場る。これは、何といっても当時の医療においては、感では、個々の患者の診断に使われる事は少ない。手間染症が圧倒的に重要課題であったため、従事する研究がかかり費用が高価であることと、拡大倍率が高すぎ者が、数的にも能力的にも他分野を凌駕していたからて、問題となる病巣を特定するような汎用検査には不と考えられる。

向きであるためと考えられる。医療では、ウイルス疾しかしながら、本調査報告の主眼である、臨床検査

患の流行の確認など、より公衆衛生的な用途や、臨床としての技術という見地から、これら細菌研究の勃興

材料を用いた基礎研究で広く使用されている。

を見ると、様子は少し違ってくる。まず、医学研究

表 3.1


12

国立科学博物館技術の系統化調査報告

主要病原菌の発見の歴史（文献 9）、10）、11）を参考に作成）

Vol.24 2017. March図 3.5

主要死因別死亡率（人口 10 万人対）の長期推移 12）

戦前の死因は感染症中心。戦後は抗生物質登場により感染症死が激減と、医療の一環としての検査の立場の違いがある。医療の対象として、20 世紀前半以前に感染症が圧倒的

血液採取に重要な存在であったことは間違いない。しかし当時血液培養ボトルへ接種

は、病気の診断がついても、効果的な治療法が、ま自動機器or孵卵器にセット、培養だ発見されていなかった。消毒法さえ、リスター（J.
Lister）のフェノールによる消毒法が認知されるよう

陽性サインあり
ボトル観察記録になったのは 19 世紀末のことで 8）、抗生物質に至っ

グラム染色による形態観察ては、実用化は実質的に第二次大戦後のことだった。

速報

そうした状況では、一人一人の患者の病気に対し、診断のために細菌検査を行うことの意味が、そもそもなかったと言ってよい。ただし、公衆衛生の観点から、

CO2培養
嫌気培養

流行する疾患を確定するため、公的機関が、時に応じ

好気培養
4～6時間培養速報て細菌検査を実施していたようである。しかしこれは、病気になった個人の医療を目的とした臨床検査と

分離培養

さらに培養

陽性サインなし

同定検査
直接法
薬剤感受性検査4～6時間培養
速報

判定報告

再度培養
判定報告

同定・薬剤感受性検査を前日出来なかった場合、実施は少し性格が異なり、検査を実施する担当者の立場にしても、医療従事者というより研究者的性格が強かったと考えられる。
こうした状況は、戦後、ペニシリンやストレプトマ
イシンなど、強力な抗生物質が医療現場に投入されたことにより激変した。図 3.5 は、我が国における死亡原因の年次推移を示したもので、第二次大戦後急速に胃腸炎、結核、肺炎による死亡者が減少しているのがわかる。臨床検査として細菌検査が必要とされるよう

5～7日間継続
培養観察

必要に応じ菌株同定
薬剤感受性検査等実施

判定報告

図 3.6

判定報告

陽性サインなし
判定報告

陰性報告

細菌検査：血液培養検査の流れ

早くて 1 日以上、全体で数日かかる場合がある（文献 13）をもとに作成）

臨床検査技術の系統化調査13図 3.7

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による DNA の増幅模式図 15）

温度を上げ下げするだけで、加えるプライマーに相補的な DNA だけを連続複製し、増幅できる。

になったのは、こうした抗生物質の登場後のことと言くの場合はこれで治療効果が得られるが、抗生物質のえる。細菌種によって、あるいはその株の違いによっ

こうした使用は乱用につながり、耐性菌を増やす結果て、抗生物質に対する感受性に差があるので、容態がとなっている恐れがある。そこで近年では、菌同定試芳しくなく、感染菌が不明な場合には、病原菌同定の験、あるいは抗生物質感受性試験の判定時間を短縮すための細菌検査が必須項目となっていった。また、近るための様々な試みがなされている。以下に今日普及

年、抗生物質の乱用もあって、病原菌にも抗生物質にしつつある、主な方式を示す 14）。

耐性を持つものが増加しており、抗生物質の感受性検（1）同定検査の簡素化、自動化

査の重要性が増してきている。
一方で、抗生物質の使用を前提とした、近年の細菌検査において、いくつか技術的に深刻な問題が指摘さ

自動化により、手間と人手の大幅短縮を行う方法。
（2）各種菌種に特異的に反応する抗体を用いた試験れている。旧来の細菌検査（例えば図 3.6；血液培養

 色素や蛍光色素標識（註１）した抗体による試料の染色検査）は、技術としては完成、熟成されており、一定観察や、抗体感作微粒子の凝集反応で同定する方法。

の技術訓練を受けた者が実施すれば、再現性良く安定（3）遺伝子診断

した結果が得られる。しかし、昔に完成された技術と 疑わしい病原菌の DNA 配列と相補性（註２）をもついうこともあり、今日の感覚からは、時間と人手がかDNA 断片であるプライマー（註３）を用いて、遺伝子

かり過ぎるという大きな欠点を併せ持つ。

増幅操作（PCR；図 3.7）を行い、病原体の有無を多くの感染症では、病気に冒された組織や血液を検証する方法。

試料としても、顕微鏡で観察するだけで病原菌を発これらは、いずれも従来の 2～3 日という判定に要見、同定することは、困難であることの方が多い。観する時間を、数時間に短縮する狙いで開発されたもの

察に足る絶対的菌数の問題もあるが、それ以上に、混で、多くの製品がすでに市場に出回っている。全自動入する他の微生物や細胞組織が大きな障害となり、鑑別を困難にする。また観察した形状だけでは病原菌が生きているのか、死んでいるのか分からない場合も多い。従って、通常、病原菌の同定には、まず生きた菌
数を増やし、夾雑菌から分離するための培養に 1 日、次に同定のための栄養条件や抗生物質存在条件を変更
しての増殖試験に最低で 1～2 日を要して、やっと検査の答えを得る。しかし感染症では、治療における 3
日以上の遅れは普通許容できないので、とりあえず一番効きそうな抗生物質で治療を開始する事が多い。多14

 分離培養後の判定のための条件設定と試験自体の国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March（註１） 標識物質に同位体・蛍光分子等で目印をつけること。この場合
では、抗体分子に蛍光色素を共有結合させて、抗体が存在する場所を顕微鏡下で確認出来るようにするために行われる。
（註２） 相補性
DNA の二本鎖では、塩基は必ず決まった相手と対になり、二本鎖の塩基の並びは互いに相補的である。従ってある DNA
配列と結合できる配列は必然的に決まり、その配列を、相補性を持つという。
（註３） プライマー
DNA の特定の個所と相補性のある短い DNA 断片。これがDNA に結合すると、そこが起点となって相補的 DNA 鎖の合成が始まり、DNA 増幅（PCR）が行われる。

化細菌検査装置も開発されている。しかし、こうした新規方法の多くは、検査試薬及び機器、用具が高価であるため、財政的に余裕のある大病院を中心に、緊急対応が必要なケースに限定して使用されている段階
で、伝統的な培養による細菌同定検査を完全に置き換えるところまでは、まだ至っていない。
新しい技術の流れの中では、特に遺伝子診断に期待したい。遺伝子診断はまだ発展途上の技術であり、技術の系統化調査で扱うのは時期尚早と考えるが、近い将来、従来の同定検査を根本的に置き換える可能性を秘めており、注目していきたい。
3.1.3

組織病理検査人や動物の組織や臓器、血液といった構成要素の顕微鏡的観察研究は、レーウェンフック以降着々と進んだが、これらの成果を統合し、あらゆる細胞は他の細図 3.8Virchow による細胞説を示す図 17）胞の分裂から生じること、病気は全身が等しく犯され以来、ヨーロッパで活発に繰り広げられた 20）。時期

るものではなく、組織構造の異常を生じた細胞が病気

的、地理的に、細胞染色の研究が、これら染料製品やの本源であることを突き止め、細胞病理学という分野

関連技術から得た恩恵は大きかったと考えられる。

を確立したのがウィルヒョウ（R.Virchow）である。

試料の保存については、細胞や細胞内部構造の保持

彼は 1855 年に細胞病理学という論文を著し、従来ののためには固定と呼ばれる操作を行う。固定には様々

体液疾病説を覆す理論を提唱し、新時代を築いた 16）。

な薬品が使われるが、フォルムアルデヒド、グルタル

この病理という概念が、医療に及ぼした影響は非常にアルデヒト、クロム酸、ピクリン酸といった、タンパ

強力なもので、今日でも、腫瘍や、組織異常を伴う多ク質固定化／変性剤が用いられる。これらはタンパクくの疾患の確定診断は、組織病理検査によって行われ質と共有結合を形成して、タンパク質の立体構造を固ている。

定化することによって、細胞の構造を保持するととも組織病理検査技術について見てみよう。多くの細胞に、防腐効果も付与している。

は、そのまま観察したのでは殆ど無色であり、また、

保存安定化については、種々の物質が試みられて生ものである標本は、保存がきかない。従って、細胞きたが、標本資料の脱水化に続いて組織の空間をパラ

内、細胞間の構造を詳しく観察するには、細胞の特徴

フィンで埋め、全体としてパラフィン埋包物の形にしを見やすくする工夫が望まれ、同時に、貴重な標本をて、これを刃物で薄く切り出して標本とする方法がク

長時間安定に維持出来る技術が必要とされる。今日、レブス（E. Klebs）によって 1869 年に考案され 21）、そ組織病理検査では、観察に当たり、薄く切り出した組の後切り出し法の改良等を加えて今日に至っている。

織切片を、特殊な染料で染色することによって組織の固定や包埋の技術が、一見何の関係もなさそうな顕特徴を観察しやすくしている。組織染色は古い技術

微鏡観察のために、そもそもどのように開発、適用さで、ウィルヒョウが細胞を観察したスケッチ（図 3.8）

れてきたかは、大変興味あるところであるが、少なくでも、細胞核が濃い色で描かれ、細胞質も薄い着色がとも一般的な日本の書物には、ヒントとなる記述は見あるので、すでに染色して観察されていたことが分か

いだせなかった。一方、グルタルアルデヒドやクロる。今日、特に腫瘍組織染色の標準法として広く用い

ム酸、ある種のフェノール誘導体は、皮革のなめし剤られているヘマトキシリン - エオジン染色は、1878 年

として、今日でも用いられている 22）。細胞組織試料にブッシュ（H. Busch）によって考案された 16）（図 3.9を、顕微鏡観察で安定して扱うことが必要とされたと左）。また、白血球の種類を区別するのに使われるギ

きに、皮革のなめし技術の応用を思いついた研究者がムザ染色は 1902 年に発表されている

16）。

いたとは考えられないだろうか。想像になってしまう組 織 染 色 で 使用される染料の多くは合成品 で あが、この辺りに技術のルーツがありそうに思われる。

る。 合 成 染 料 の 開 発 は、1856 年、 パ ー キ ン（W.H.

こうした様々な技術を駆使し、また多くの研究者にPerkin）によって最初の合成染料モーブが発表されて恵まれて、組織病理観察の技術は、20 世紀の初めに、

臨床検査技術の系統化調査

15図 3.9 乳がん組織の組織染色標本（左）と酵素標識抗体による染色標本（右）19）矢印で示す集団が「がん細胞の塊」。エストロゲン・レセプターを持つ細胞の核が、レセプターに結合した抗体の標識酵素で褐色に染まっている。
（昭和大学藤が丘病院病理検査室のご厚意により掲載）

すでに完成の域に近づいた。しかし、病原菌の場合と方法は、今日、通常の臨床検査、特にがん細胞の検査

同様、こうした技術はもっぱら研究が目的であり、個では日常的に使われる技術となっているが、それだけ人個人の疾病診断に用いられる検査となるのは、本格でなく、細胞生物学の領域における研究手法として、的には第二次大戦後からとなる。

近年、多くの先進的研究においても必須のテクニッ

次に組織病理検査技術に大きな進歩をもたらしたのクとなっている。また、特定の DNA 配列を蛍光標識

は、1950 年代後半から行われ始めた標識抗体の使用

し、細胞核中の遺伝子と反応させて、対応する相補的である。抗体は、タンパク質などの特定の高分子物質

な遺伝子配列の存在を調べる FISH 法（fluorescenceと反応する性質を持った免疫グロブリンのことで、たin situ hybridization 法）も、遺伝子マッピングや遺とえば乳がんの細胞表面に見いだされる、女性ホルモ

伝子異常の診断に用いられている（図 3.11）。

ンのエストロゲンと反応する受容体であるエストロゲ
ン・レセプターと呼ばれるタンパク質をウサギやマウスに免疫（註４）して、抗エストロゲン・レセプター抗体を得る。次に、この免疫グロブリンに、酵素標識操作を施し、酵素が結合した免疫グロブリン分子を得る。
この酵素標識免疫グロブリンを、乳がんが疑われる患者から採取した試料の標本と反応させ、洗浄後、酵素の基質を加えて発色させれば、エストロゲン・レセプ
ターと結合した免疫グロブリンの標識酵素が、その部分を発色させるので、がん細胞の有無が分かる。酵素の代わりに蛍光色素もよく用いられる。蛍光色素は、顕微鏡で暗視野下、試料に紫外線を当てると、反応し

図 3.10蛍光標識抗体による細胞染色 24）

乳がん細胞の蛍光標識抗体による細胞各器官の染色；細胞核（赤）、F- アクチン（緑）、APC（青）た蛍光色素が、黒い背景の中に光って見られるので、検出感度が高いという長所がある（図 3.10）。
標識抗体を用いる組織検査を免疫組織化学検査と呼ぶ 23）。これにより、試料中にある、抗体と反応する物質（抗原）の局在が分かるので、従来の染色法と併用することで、検査精度を高めることが出来る。この（註４） 免疫
生体に侵入する異物から生体を保護する仕組みによって、病気（疫）を免れること。転じて生体に意図的に異物を投与し、生体を保護する抗体の産生を促すことを、「免疫する」と呼ぶ。

16

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

図 3.11FISH 法で染色体の在処を調べる 25）

ライカ マイクロシステムズ（株）製品情報－
出用 FISH プローブ

染色体の微少欠失検（ライカ マイクロシステムズ（株）のご厚意により掲載）

3.1.4血液細胞検査るので、赤血球数やヘモグロビン含量の測定は、臨床

血液は、血漿とよばれる液体部分と、赤血球、白血検査の重要な項目となっている 28）。

球、および血小板という細胞要素から構成されてい白血球は、ヒューソン以後も研究が進み、エールる。赤血球の存在は、顕微鏡の始祖、レーウェンフッリッヒ（P. Ehrlich）が 19 世紀後半に好塩基球を発見

クによって既に知られていたが、赤血球の扁平な形状したことにより、好中球、好酸球、好塩基球、単球、の発見や、白血球を発見記載し、さらに白血球のサ

リンパ球の 5 種類が、白血球サブタイプの形態学上のブタイプの一種リンパ球の分離を行い、リンパ系の分類として確立した。エールリッヒは細胞観察用に存在を提唱して今日の血液学の出発点を築いたのは、様々な色素を用いて、細胞染色法を大きく発展させた

ヒューソン（W. Hewson：1770 年）である。血液細が、今日、これら白血球サブタイプの観察には、マラ胞のもう一つのメンバーである血小板は、初めは細胞リア原虫の染色法としてギムザ（G.V.Giemsa）が発の破片やゴミと見なされていたようだが、1842 年に展させたギムザ染色法が、広く用いられている 18）。

ドンネ（A. Donne）が初めて血液中の遊離細胞とし16）て同定した （図 3.12､ 3.13 参照）。

白血球は、細菌感染など炎症性疾患のときに数が増えるので、白血球数は、例えば虫垂炎で手術するかどうかの判断材料として、永らく重用されてきた。また、疾患によって、白血球サブタイプの割合に、特徴のある変化がみられる場合があるので、白血球分画は
今日でも広く検査されている。これら、血球の役割、
血液中の存在量（個数）と、その増大、減少に関わる
主な疾患をまとめた表を表 3.2 に示す。
血球数の算定は、永らく血球計算盤上の血球数を、技師が顕微鏡で観察しながらカウンターを用いて算定し、計算盤の目盛と液深から計算される試料の体積から、1µL 当たりの血球数を計算していた（図 3.14）。
しかし、この方法は、算定自体に非常に手間のかかる

図 3.12

血液の構成 26）

全血（左）は、遠心分離で血漿と血球（右）に分けられる


（名古屋記念病院臨床検査部のご厚意により掲載）

こと、血球種毎に調整、前処理が異なることから、多くの検体を検査するには負担が大きかった。
1956 年コールター（W.H.Coulter）が、インピーダンス方式による血球の自動計測装置を考案し、1960
年代に Coulter 社製の、いわゆるコールターカウン
ターが市場に登場したことで、こうした状況は一変する 18）。インピーダンス方式とは、溶液中の血液細胞 な ど の 粒 子 が、 直 径 100µm ほ ど の 細 孔（ ア パ ーチャー）を一定速度で通過するときの、孔の両端での

図 3.13


血球の構成

27）

電気抵抗値の変化を計測し、体積当たりの粒子数を計（日本血液製剤協会のご厚意により掲載）

血液細胞は、血液の容積の 35～50% を占め、その大部分は赤血球である。赤血球には酸素運搬を司るタ
ンパク質、ヘモグロビンが、およそ 33% もの高濃度の溶液となって含まれている 28）。もしヘモグロビン
が赤血球膜という容れ物なしに血液中に同じ量存在す
ると、血液の粘度が大幅に上昇し 29）、循環に支障を来すと考えられる。従って、赤血球という細胞形態
は、動物が進化の過程で多様化した身体中に、酸素を効率よく運搬するという目的に、非常に巧妙に適応した結果である。酸素供給の異常は生命リスクに直結す

図 3.14

 球計算盤（ノイバウエル盤）スライドグラス部全
血
32）
33）
景（上図）
と、計算室部分の拡大像（下図）

臨床検査技術の系統化調査

17表 3.2

血球の種類、基準値、関係する疾患 28）30）31）

測するもので（図 3.15）、発表後も装置の改良や項目

こうしたインピーダンス方式の改良と平行して、電の追加が進み、1970 年代には、血液の前処理自動化、

気抵抗を測定する代わりに、キャピラリーを通過する

1980 年代には白血球の主要サブタイプであるリンパ液にレーザーを照射し、その光学計測値の変化で粒子球、好中球の分類、さらには未成熟赤血球である網赤数を読み取るフローサイトメーターが開発された。技

血球測定が追加され33）、技師は永年の重労働から解術的には、細胞を光学的に観察するという、顕微鏡時
代からの伝統に回帰したとも言えよう（図 3.17）。

放されることになった。
国内でも、1963 年には早くも東亞特殊電機により、

フローサイトメーターでは、粒子のサイズに加え、半自動血球計数装置（図 3.16）が、国産初の装置とし細胞の波長吸収特性による核酸量の定量や、細胞表面て発売されるようになった。

の特定の物質を、その物質と特異的に結合する物質を用いて染色し、その成分の有無を分類する事が出来る。こうした技術によって、白血球サブタイプ分けに止まらない、広範な検査が可能になった。具体的には、後述するモノクローナル抗体技術を用いて、CD

回収管

バック
シース液

オリフィス
フロント
シース液
ノズル

図 3.15

18

インピーダンス方式による血球計数原理 34）

図 3.16（ベックマンコールター株式会社のご厚意により掲載）（シスメックス社（当時：東亞特殊電機㈱）のご厚意により掲載）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

国産初の半自動血球計数装置「CC-1001」

図 3.17

フローサイトメトリー法の原理 36）

（シスメックス社のご厚意により掲載）（Cluster of differentiation）抗原と呼ばれる、白血球

が、近年の細胞生物学の進歩に伴い、フローサイトメの表面に存在する抗原分子を、複数の蛍光染料で染めトリーと CD 分類の組みあわせは、腫瘍や iPS 細胞の分け、白血球サブクラスを更に細かく分類する手法が研究にも欠かせないツールとして定着し、世界中で活開発されている。白血球は様々な免疫機能を担い、生躍している。

体防御機構の中心的役割を果たしている事が知られているが、その多くは白血球の中でもリンパ球が担当している。即ち、リンパ球には更に様々なグループが存

3.2 画像観察

在し、単球に分類されているマクロファージ共々、複画像観察は、今日の検査では画像診断と呼ばれ、最雑な協働ネットワークを形成して、多彩な防御機能も進化の著しい分野である。断層像や 3D 表示、さらを発揮している。従って CD 分類の異なる細胞群をフには画素の細密化によって、半世紀前には想像も出来

ローサイトメトリーで分析することで、患者の免疫機なかったリアルさで、体内の様子を可視化出来るよう能の状態を把握することが出来る。

になった。画像診断の発達は、エレクトロニクス技術

CD の 種 類 は 1982 年 の 国 際 ワ ー ク シ ョ ッ プ で はの発達と密接な関係にあり、今後もエレクトロニクス

CD1～CD15 までであったが、近年は 300 種を越える技術の進化に伴い、新たな診断や健診分野が開拓され抗原が同定され、その多くが細胞の多彩な機能と関連ることが期待できる。

37）

づけられている（表 3.3） 。臨床検査としては、主として白血病の病形分類に使用されるに止まっている
表 3.3

ここでは、X 線画像診断技術の歴史を中心に、画像診断技術の経緯と、相互の関連を検討する。

CD 分類と機能 37）

臨床検査技術の系統化調査

193.2.1

X 線検査と共にいろいろ検討され、応用が進んだ。中でも、胸X 線の技術は、長い時間をかけて徐々に洗練され部の X 線像は、健康な肺は息を吸うと黒に近く映るてきた細菌・細胞観察技術とは対照的に、殆ど突然見が、肺炎等になると炎症組織の水分が増え、白っぽさいだされ、短期間に普及、発展を遂げた、実用化技術が増すので、診断的価値が高い。今日でも、肺炎の診としても希有の存在である。1895 年に発見が報じら

断は胸部 X 線検査によって行われる 42）。また、20 世れると、1896-97 年には早くもシーメンス社が X 線撮

紀前半に猛威をふるった結核の病状の判断に、X 線像

影装置開発に成功、そして、1901 年の栄えあるノーは必須の検査として重用された。

ベル物理学賞の巻頭を飾る業績となった。日本でも、以上は X 線撮影技術としては透過法と呼ばれる。

1909 年には島津製作所が装置を開発しており、当時患者の身体を透過した X 線で感光したフィルムをみの社会環境を考えると、いずれの対応も大変なスピーて診断するからである。もう一つの透視法は、1940

ドであり、X 線技術の発明が与えた衝撃と恩恵が如何

年代、タウシッグ（H.B.Tausig）によって始められた。

に大きかったかを如実に表している 38）。

光電子倍増管という高感度素子を用いて撮影すること

X 線は、陰極線管の研究をしていたレントゲン（W.

で、モニタ画面でリアルタイム画像を観察することがRöntgen）が、黒いボール紙で覆って発光を遮蔽した出来る。これにより、後述の造影剤投与をはじめ、処

陰極線管から、数十センチ離れた蛍光板を発光させ置を画像で確認しながら行えるようになり、臨床でのる、目に見えない未知の放射線が出ていることを突き有用性が、さらに大きく増すことになった 40）。

止め、その性質を調べ、X 線と命名したのが始まりである

39）40）

消化器や心臓、循環器系、泌尿器系などの軟組織は。そして、X 線がフィルムを感光させるこ

密度差が少なく、単純 X 線撮影での判読は、はるかとから、人体を透過した X 線像を、現像したフィルに困難になる。そこで、軟組織に造影剤を注入してムの上で観察するという方法で、医療現場への応用が観察する方法が考案された。1908 年、クラウゼ（P.

可能となった（図 3.18）。X 線管装置の技術について

Krause）によって、硫酸バリウムが消化器の X 線写

は、技術系統化調査報告第 24 集の X 線管に関する神真撮影に初めて用いられた 43）。硫酸バリウムはあら戸の報告を参照されたい 41）。

ゆる物質中最も水に難溶で、生体に投与しても安全性が高く、しかもバリウムは原子番号 56 で密度が高い
ため、造影効果にも優れ、広く使われるようになった。
今日、広く使われているもう一種類の造影剤はヨ
ウ素系造影剤である。これは硫酸バリウムとは正反対で、水に良く溶け、尿路や血管内など、体液内への適用を狙ったものである。特に血管内に投与する場合
は、腎臓から容易に排泄され、体内に蓄積しないこと、毒性が低いことが、合わせて求められる。ヨウ素化合物については、梅毒の薬として 1918 年から使われたヨウ化ナトリウムが投与された患者で、膀胱の輪郭が写し出されることが知られたことが、その出発点と考えられる。その後も治療薬として試みられたヨウ素化合

図 3.18 1896 年レントゲン撮影のアルベルト・フォン・ケ
リカーの手の X 線写真（1896.1.23）39）

物に同様の作用が見られ、以降、投与毒性と、描出力の兼ね合いを模索しながら、より効果的な化合物が探索されていった。そして 1954 年には、トリヨードベン

20

X 線が人体に照射されると、X 線が身体組織を透過

ゼン環を基本骨格としたウログラフィンが開発され、する程度は、組織の密度に比例するので、骨や歯など

溶解度に優れ、毒性も低いことから広く使われるよう密度が高い組織は透過度が減り、フィルムを余り感光になった。ただし、これらの物質には、浸透圧が高く、させないために白っぽく映る。軟組織や液体では密度血管造影では激しい血管痛を引き起こす欠点があり、が下がるので黒っぽくなり、空気は密度が殆どないの

一層の改良が図られた結果、1986 年頃から欠点を克服で黒となる。従って、白くくっきりと描出される骨やした新製品が市場に投入されるようになった 44）。

歯が X 線検査対象として向いていると言えるが、そX 線撮影に直接かかわるものではないが、1929 年、の他の身体の軟組織部の撮影も、X 線撮影装置の登場

心臓にカテーテルを通せることを証明したフォルスマ

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchン（W. Forssmann）（図 3.19）の、「画像検査」への有名になったので、CT といえば X 線 CT を指すよう貢献については触れておく必要があろう。彼は尿管カになった。CT では、X 線管と受光部を被験者の身体テーテルを、自らの左腕の静脈から挿入して、カテーの反対側に配置し、これを被験者の回りに 1 回転させ、テルが心臓に達していることを、X 線写真で証明し得られた X 線吸収の濃淡データを数学的に解析する

45）
46）

。これにより、心臓および心臓ことによって、断層像を構築するものである。初期のの血管に直接造影剤を投与する可能性が開け、心疾患

装置は、撮影に要する時間が 4 分と長いため、呼吸のの解析が一挙に進歩した。一般汎用検査として本法が動きが影響する体幹部は未だ撮影対象とならず、専ら普及するようになるには、血管に適した造影剤の完成

頭部だけが検査の対象であったが、それでも、頭蓋骨を待たねばならなかったが、こうしたカテーテルの技というブラックボックスに閉ざされていた、頭の内部術、造影剤技術、X 線撮影の技術それぞれが影響し合が観察出来るようになったインパクトは大きく、X 線

いながら進化し、今日まで、多くの狭心症、心筋梗塞

CT は急速に普及していった。撮影時間も、装置の改患者の命を救ってきたことは、よく知られている。

良によって短縮され、被験者は一時的に呼吸を止めるてみせたのである

だけで、胸部、腹部の撮影も可能になり、適用症例も急速に拡大していった。日本でも医療機器を手がけていた大手電気機械メーカーが参入し、技術を競った。
1990 年には東芝が初のヘリカル CT を発表した 50）。
従来は、断層撮影映像を、被験者を少しずつ動かしては、一枚一枚断層像を撮影するので、時間がかかるし、結果の判定も断層位置を変えたたくさんの写真を観察する必要があった。ヘリカル CT では、患者の乗っ
図 3.19

 929 年フォルスマン撮影の自らの腕から心臓ま1で挿入したカテーテルの写真 45）

3.2.2

コンピュータ断層撮影（CT）

47）

た台を動かしながら刻々と X 線データを取っていき、
データを 3 次元的に配置して、臓器や器官、腫瘍などの 3 次元形態を描出することに成功した。その後、さらに多列検出器を用いて、1mm 以下のスライス幅で

コ ン ピ ュ ー タ 断 層 撮 影 は、 英 語 の Computed

画像を取得できる CT が開発され、より緻密な観察がTomography、略して CT の日本語訳である。1963-64

可能となっている。2016 年の時点で、診療報酬が認

年にコーマック（A.M. Cormack）が明らかにした X

められている最高性能は 64 列マルチスライス CT で線断層撮影の理論をもとに、1971 年、イギリス EMI

あるが、320 列マルチスライスも既に市販されるよう

社 の ハ ウ ン ズ フ ィ ー ル ド（G. Hounsfield） が、X 線になった。同時にたくさんの画像を取得できるので、

CT を開発したのが断層撮影の始まりである（図 3.20）。

息を止めるのも数秒で済むようになった。得られる画CT という語自体は X 線に限った言葉ではないが、像も、心臓の冠動脈の狭窄部が描出出来、カテーテル

1973 年に EMI 社から販売が開始されて以来、急速に血管造影に迫るレベルに達しつつある（図 3.21）。
ま た、CT の 発 展 は、X 線 の 代 わ り に 核 磁 気 共 鳴法を応用した、核磁気共鳴画像（MRI）の開発にも、
つ な が っ た。MRI は 1973 年 に ダ マ デ ィ ア ン（R.V.

図 3.20ハウンズフィールドが初めて臨床での撮影に成功した CT の写真－脳腫瘍の女性の断層写真 48）（AuntMinnieEurope.com のご厚意により掲載）

図 3.21冠動脈狭窄の 3D-CT49）（社会医療法人社団十全会

心臓病センター榊原病院のご厚意により掲載）

臨床検査技術の系統化調査

21

Damadian）が開発し、1980 年代から本格的に実用化さ反映した画像が得られる。超音波法の利点は、非侵襲れた 51）。核磁気共鳴法は、強力な磁界の中で水素原子

で、胎児を含め、どんな生体組織にも適用できること、核が、高周波電磁波を共鳴して吸収する現象をとらえ

小さなプローブを身体に接触させるだけで、直ちにリたもので、有機物分子の構造決定のための試験用装置

アルタイムのエコー画像が観察できることから、肝として、1950 年代にはすでに実用化されていた原理に、臓、胆嚢、腎臓、子宮などの臓器への応用が始まった。

断層像描出技術を組みあわせ、人体計測に応用したも更に、エコーのリアルタイム測定が出来るメリットをのである。CT では X 線の性質から、測定する物質の最大限に活用し、心臓の検査になくてはならない検査

密度に比例した吸収像が得られるのに対し、MRI ではに成長した。また、エコーの反射後波長変化の度合い

水素原子を観察しているので、主として水分の含有量を計測すると、対象物が観測装置に近づく、あるいはを反映した像が観察される。従って、同じ部位の断層

遠ざかる動きの程度を、ドプラー効果として計算でき像でも、異なった見方が出来るので、今日では、病気る。これを心臓検査に応用して、プローブ方向への血によっては CT、MRI 両検査を受ける場合も少なくな流を赤で、遠ざかる方向を青で表示する、カラードプ

い（図 3.22）。それに、MRI には、CT のように放射線ラ法（図 3.23）が 1983 年、世界に先駆けて、日本の被曝の心配がない、という決定的な利点がある。一方、アロカ（（株）によって開発された 55）。この技術によ

MRI 装置は超電導磁石を用いたりするため、装置自体

り、心房、心室からの血液の拍出に遅滞がないか、弁が高価であり、診療報酬も最高性能の CT と比べても、の逆流がないか一目で分かるようになった。

さらに 6 割から倍ほど高価な検査であることから、まエコー法は即時性に優れ、扱いも簡便で、まさに臨だ用途は限られる状況であり、今後の技術革新でより床現場向きの医療機器であるが、画像が粗く、描出力

高性能で安価な検査となることが望まれている。

では CT、MRI に遠く及ばなかった。ところが、1990
年代後半から高速データ処理アルゴリズムが発展し、描出力が大幅に向上してきたことに加え、多数の画像を取得して 3 次元画像を描出する技術が登場、進化してきた。この新しい技術は産婦人科領域で、胎児の観察に大きな成果をあげ（図 3.24）、今日では、胎児の図 3.22

脳転移腫瘍性浮腫における CT（左）と MRI（右）の比較 52）3.2.3

超音波画像装置（エコー）53）

プローブから照射した超音波の反射波（エコー）を受信し、その強度と時間差から対象までの距離と対象の特性を知る方法で、医療用超音波では、扇状に超音波を発生させることで、2 次元平面の画像として試験

図 3.23

心カラードプラ法 55）

血流速度と方向がカラーで一目で分かる

対象を観察できる。もともとは潜水艦を探知する軍用技術から発展したものだが、戦後は水産業で魚群探知機として普及した。医療用には、1942 年のドゥーシック（K.T. Dussik）による、透過法による生体描写が初めて行われ、1953 年にはホウリー（D.H. Howry）
らによる、今日のような 2 次元画像法（B モード）が発表され、実用化が進んだ。国内でも 1950 年ころから、（株）日本無線が装置の開発を行い、国内の研究を支えてきた 54）。
超音波は、水中や固体中はよく通過し、反対に気体は通過しにくいので、組織による反射度合いの違いを

22

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

図 3.24

妊娠 3ヶ月目の胎児の 3D エコー56）

性別判定が当たり前に行われるようになっている。さ大腸と広がり、さらにファイバーの改良による細型装らに循環器分野では、画像の進歩により、心臓の弁の置を用いて、呼吸器科、泌尿器科、産婦人科、耳鼻開閉具合をリアルタイムで観察出来るまでになった。

咽喉科領域へと適用を広げた。近年では、CCD 素子の小型化と LED 照明系の進歩で、内視鏡も光学系を

3.2.4

内視鏡

57）

CCD 素子に切り替えたビデオスコープが登場してい内視鏡は、1950 年に世界に先駆け、東京大学とオる。グラスファイバーが不要になったことで、操作系

リンパス社によって開発された胃カメラを原型とすの充実を計る事が出来るようになり、拡大倍率アップ

る、日本発の世界に誇る発明である。体内を観察するや特殊な光学系（Narrow band）の採用、さらに組織

試みは、1933 年のシンドラー（R. Schindler）によるの染色も活用してガン組織の判定能力を高めるなど、

フレキシブル観察鏡が、胃の内部観察法としては実用

イメージング機能を充実させている。

性を評価できる最初の試みと言えるが、実用化にはほまた、内視鏡の先に超音波プローブを装着して、消ど遠かった。オリンパス社の最初の製品は、フレキシ化管や血管内の同時観察を可能にする技術も実用化さ

ブルチューブの先端に、照明と小さなカメラを装着しれている。

た、文字通りの「胃カメラ」だった。実際の画像観察はその場では出来ず、撮影の後で初めて内容が分かるという大きな制約があった（図 3.25）。

3.3 物理計測

1960 年代に入ると、先端カメラの代わりに、グラ

人の身体に、計測の対象となり得る部分や生理現象

スファイバーで画像を手許に取り込む方式が開発さは、非常にたくさんある。身長、体重、胴回りなど

れ、1964 年には画像を観察、確認しながら撮影でき

は、はなはだ単純な尺度ではあるが、健康の度合いをる画期的新製品が登場した。更に、鉗子でサンプリン

見積もる尺度としては、重要なものばかりである。しグするなど、処置可能な仕組みも導入され、内視鏡はかし、これらはその測定自体が、医療の進歩における消化器の医療現場に欠かせない医療機器となった（図技術のブレークスルーというほど大げさなものではな

3.26）。検査対象も、胃から食道、十二指腸、胆管、い。物差しやはかりといった簡単な計測手段が手に入れば、人体を測ってみようとするのは自然の成り行きと考えられるからである。
それより少し高級になって、体温計や聴診器はどうか。身体に触れて発熱度合いを確かめる、あるいは身体の中で発せられる音を聞いて患者の健康状態を把握するということも、恐らく大昔の医師も行っていたことと思われるが、上昇した最高温度を安定して測定できる体温計、身体の音を周囲のノイズを余り気にせずに、十分な強さで聞き取れる聴診器は、これはもう

図 3.25

開発初期の胃カメラ 58）

（オリンパス株式会社のご厚意により掲載 おなかの健康ドットコム（http://www.onaka-kenko.com）より）

立派なブレークスルーと言える。しかもいずれも、今日、殆どの臨床場面で必須の検査である。しかしそれでもなお、技術の系統化を論ずるほど、奥の深い技術とは言えないのではないか。しかも肝心の重要な技術
革新は、100 年以上昔に、すでに達成されている。
この節では、従って、物理計測で医療史上重要なブ
レークスルーであり、しかも技術革新が続けられてきたものとして、血圧計、心電図計、脳波計およびパル
スオキシメーターの技術の系統を論じたい。
3.3.1

図 3.26

今日の内視鏡 58）（オリンパス株式会社のご厚意により掲載 おなかの健康ドットコム（http://www.onaka-kenko.com）より）

血圧計

そもそも血液が全身を相当のスピードで循環している事が知られるようになったのは、1628 年に、ハーヴェー（W. Harvey）によって発表された血液循環説

臨床検査技術の系統化調査

23

による 59）。病人の「脈を診る」ことは、古今東西を奮の度合いに応じた電位を発生する。心電計は、体表問わず、大昔からの診断方法であったようだが、これに装着した複数の電極で、電位の時間変化を計測するを循環説と結びつけて積極的に解釈しようとは誰も考もので、その変化を記録した図が心電図波形である。

えなかったのか、今日までそうした研究成果は伝えら

心臓が電気を発していることは 19 世紀後半には知られており、その値を計測しようという試みがいろい

れていない。
一方、ヘイルズが馬の頸動脈に直接管を差し込んろなされたが、電圧にして体表でわずか 1mV 程度ので、動脈血が管内を上昇する高さを測定する事で、実差を、ノイズを抑えてとらえなければならず、再現性

質的に血圧を測定したのが 1730 年のことであった。

のある結果は得られなかった。当時は、まだ電気信号

これは今日、観血的血圧測定という手法であるが、血を増幅する手立てがなかったのである。

管に管を差し込まない、非観血的血圧測定法もいろい

そうした中、今日見るような心電図波形の観測にろ研究され、1896 年にはリバロッチ（S. Riva-Rocci）

初めて成功したのが、オランダの生理学者アイントー

によって、水銀マノメータとカフを用いた、今日の水フェン（W. Einthoven）で、彼は強力な電磁石の間に銀血圧計の原型が作られた。しかしながら、どう測定

置いた細い導線に電流を流し、磁場の作用で生じる導したら正しい、有益な結果が得られるのか、まだ定見

線の動きを、光を照射して出来る影として巻き取り感がなかった。

光紙に記録して、電圧の変化を記録することが出来た。

こういった状態に終止符を打ったのが、コロトコフ

1903 年のことである 61）。この装置の挿絵を図 3.27 に（N.S. Korotkov）で、彼は、カフ下の動脈に聴診器を示す。そして心電図の波形を、今日でも使用されてい当て、血流の音を聞くことによって、最高／最低血圧

る P、Q、R、S という要素に分類し、心電図解析の基が測定できる事を発見し、1903 年に論文で発表した。

礎を打ち立てたのである。心電計に関する数々の業績

この方法は現在でも使用されている方法である

60）。

により、彼は 1924 年にノーベル賞を受賞した 62）。

こうして医師や看護師なら誰でも正確に血圧が測れる

アイントーフェンの業績は、医療史上に冠たるものようになり、血圧と循環器系の疾病との関係の研究がだが、彼の用いた心電図計は重量が 270kg もあり（図進んだ。

3.27）、とても臨床で使える代物ではなかった。実用

20 世紀も後半になって、入院患者の心電図、心拍数、呼吸数、体温などの、いわゆるバイタル・サインを自動連続計測したいという需要が高まってきたとき、コロトコフ式血圧測定法では自動化出来ないので、聴診器で判断する以外の方法が種々検討された。その結果、血流の脈波が発生する音をとらえるのでなく、振動を計測した方が良い結果が得られることが分かり、1979 年にアメリカのクリティコン（Criticon）社が最初に製品化した。今日では電子式血圧計はすべて振動式で、全世界生産高の 85% を、日本が製造している。
3.3.2

心電計

昔から、人の死とは、心臓が止まることと同義語で

図 3.27

アイントーフェン発明の心電計（270kg）65）

図 3.282016 年現在最小のホルタ心電計（53g）66）あった。生体臓器移植に関連して、脳死の概念が心停止に変わりつつあるが、多くの人々にとって、いまでも生死は心臓が動いているか否かで理解されている。
それほど心臓は我々の意識の上で特別な臓器であると同時に、心疾患は日本人の死亡原因の第 2 位（16%）
を占める、約 16% の人が亡くなる、医療政策上も非常に重要な対象である。そして、心臓の状態の診断に最も重要な役割を果たしているのが、心電計である。心臓の拍動は、心臓自身が発する微弱な電流で刺激された心筋が興奮することで起こり、興奮した心筋は、興24

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March（フクダ電子株式会社 HP、ホルター心電検査関連装置より、同社のご厚意により掲載）

化はシーメンス社が 1928 年に発売開始した装置からに、脳からも微弱な電流が観測されることが、動物実で、これは 1906 年に発明された 3 極真空管による信験で確認されていたが、人で脳の活動電位を初めて計

63）

。しか

測し発表したのは、バーガー（H.Berger）で、1929

し、装置があれば、すぐに診断が出来るわけではない。

年のことである 70）。脳の活動電位は、心臓より更にアイントーフェンの発明以後、多くの医師、研究者た小さく µV オーダーであり、シグナル増幅とノイズ回

ちが、心電図の波形と、心臓の筋肉の動きとの関係を

避の技術は、心電図より更に高いレベルでの完成度が詳細に調べ、また波形と疾患との関係を一つ一つ明ら求められる。日本国内での国産機発売および研究、臨かにしていった結果が、心電図計を優れた臨床検査機

床応用も、従って本格化したのは戦後になってからの器に育て上げたのである。

ことである。

号増幅法を採用して小型化を達成していた

日本においても 1931 年には早くも試作機が作られ、測定には多数の電極を頭部に装着し、各電極の電位

1939 年には研究が始まったが、なかなか安定して測の変化を、多数のペンを持つ記録計で描いてゆく。そ定が出来ない状況が続いた。比較的手軽に臨床で使用の記録紙上の特有の波形から、電位変化の図が「脳波」できるようになったのは、1951 年、フクダ電子が熱と呼ばれるようになった。脳波計測は、脳の各場所のペン直記式の心電計を発売してからであった

64）。

活動電位を反映したシグナルとして計測されるので、臨床検査としての心電計を語る上で、付け加えてお多点電極を用いれば、脳の位置情報をある程度反映しきたい技術が、運動負荷心電図法と、ホルタ心電計でたシグナルを得ることができる。他に脳の状態を調べある。心疾患を患う患者は、常に異常な心電図波形をる手段がなかったころは、脳腫瘍や脳出血の場所の推来しているとは限らない。特に、胸痛で気付かれる狭定等にも盛んに利用された（図 3.29）。しかし、1980心症などの虚血性心疾患では、異常波形は安静時より年代以降になると、こうした場所占拠性障害の特定

運動負荷をかけた場合に出現することが多い。マスは、CT、MRI に役割を譲ることになり、使用頻度は

ター（A. Master）は 1941 年、心電図検査の前に運動減っていく。現在では、主として、負荷をかけて調べる方法の標準化を提案し、同方法は①

異常脳波の出現を特徴とする、てんかんの診断②

睡眠障害患者の睡眠時の脳活動の観察

今日でも標準検査法として使用されている

67）

。一方、

日常生活の中で起こる不整脈は、病院に来て検査を受③ 脳
 の活動の程度を把握する必要のある検査、研究

けただけでは分からないことが多いので、携帯型装置など、時間経過の中での脳の活動変化に注目した観察でデータを 24 時間記録する方式を、1961 年にホルタに使われる。しかし、③についても、特に研究用で（N.J. Holter）が、データをテープレコーダに保存では、近年 SPECT（Single Photo-Emission CT；単一68）。

光子放射断層撮影）や、fMRI（functional Magnetic

ホルタ心電図計は、その後更に、エレクトロニクス技

Resonance Imaging；磁気共鳴機能画像法）に取ってきる装置として発表した術の進歩による装置の小型化と、1970 年代に実用化さ代わられつつある。

れたマイコンによる、24 時間データの自動解析プログラ

技術の基本に立ち返って考えてみる。身体の神経－ムの実装化を経て、今日では液晶画面と半導体メモリに筋肉組織は、すべて、細胞が発する微弱な電位の伝達より、手のひらに隠れるサイズで重量わずか 50g 台の製によって制御されているので、この電位を測定して、品が出現している（図 3.28）。アイントーフェンの 270kg

被験者の神経－筋関連疾患の状態を把握する、というの装置から見れば夢のようで、この心電計の進化の歴史
は、まさにエレクトロニクス技術の進化の歴史でもある。
そして、治療の面でも、心臓病の一番のリスクである高血圧の各種治療薬、および狭心症の発作治療薬ニトログリセリンが、1960 年代から実用化されたのを皮切りに、多くの新薬がこの分野に投入されている 69）。その開発の成功も、心電計という優れた評価技術があればこそ、得られた成果であることを強調しておきたい。
3.3.3

脳波計

脳波の計測も、心電図の計測のように、エレクトロニクスの進歩が大きな鍵を握っていた。20 世紀前半

図 3.29

脳波検査 71）（株式会社法研・市田様のご厚意により掲載）

臨床検査技術の系統化調査25

方法論および技術課題は、心電図も脳波も本質的には術に置き換えられつつある。現在では、まだ研究段階同じと考えられる。しかし、心電図解析が今日もなであるが、検査の 4 つの柱の「物理計測」の流れと「画お、心臓の検査の最前線を担っているのに対し、脳波像観察」の流れが融合した、新しい方向性の検査が登計は、その役割を徐々に減じている。心電図では、幸場する日も近いと期待される。

いなことに、そのパターンと心臓の解剖学的部位および機能との対応が、十分に解明されているので、古典

3.3.5

パルスオキシメーター74）

的方法であるにも拘わらず、得られる情報が豊富であfMRI に続いてもう 1 件、日本が発明、開発に重要る。一方、脳波は、活動電位の位置情報も機能（脳のな役割を果たした診断医療機器を紹介する。パルスオ

活動の意味付け）も、心電図と比較すると十分とはいキシメーターは、脈拍に連動して、体内を流れる血中えない。この差が、心電図と脳波の臨床検査としての

ヘモグロビンの光学特性を測定することによって、動重要度評価の差となっている。脳波は、今日も、例え

脈血中ヘモグロビンの酸素飽和度を測定する装置で、ば認知症の分野では、病態解析の可能性を求め、いろ1974 年、日本光電の技術者であった青柳卓雄らが発いろ検討されている。近年のビッグデータや人工知能

明、特許を申請し、国内メーカーが試作したが、まずの技術を応用して、脳波の膨大なデータの処理とそのアメリカで商品化が進み、1980 年代からさかんに使意味付けに関して、新たなブレークスルーがもたらさ

われるようになった。

れることを期待したい。

人体は生命に必要なエネルギーの大部分を酸化反応で得ているので、酸素を十分取り込むことは生命維持

3.3.4

fMRI

の第一優先事項である。健常人では、肺でガス交換を

1990 年、小川誠らによって見出された fMRI は、通受けた動脈血のヘモグロビンは、ほぼ 100% 酸素で飽

常の水素原子からの信号ではなく、ヘモグロビンが酸和している。しかし、肺機能の未熟な新生児や、肺炎素を渡した脱酸化ヘモグロビンのシグナルを見る。酸などで肺機能の落ちた患者では、この酸素飽和度が低

素消費が活発化し、局所血流が増加した部分のシグナ

下し、静脈血の 40% に近づくほど重症で、命に関わルが強まる（画像の黄色～赤で着色した部分）のを見る。従って、酸素飽和度の検査は、疾患重篤度の指標72）ることで、脳の活動部位を特定する技術である （図として非常に重要である。昔は、大腿動脈や上腕動脈3.30）。精神疾患で脳の活動部位を特定するため、陽電から注射器で動脈血を採取し、ただちに酸素電極で酸子を放出する同位体で標識したグルコースを用いて血素分圧を測定して求めていた。しかし動脈血採取は熟流量を見る、PET（Positron Emission Tomography）

練を要する侵襲性の強い手技であり、気軽に何回も検に代わる技術として、特に脳の研究目的中心に、近年査するわけにはいかなかったし、未熟児適用は困難を非常に活発に用いられるようになった。

極めたと推察される。

脳の疾患部位特定脳波計測では脳の活動位置を、電そこで、体表から動脈血の酸素飽和度を測定する方

極毎の電位の相対的強度から推定するので、位置精度

法が、1960 年代からいろいろ考案され、実用化されは相当曖昧であるのに対し、fMRI ではシグナル位置ていった。これらの方法も酸素電極で酸素濃度を測は mm オーダーで観測可能である。従って、かつてる点では同じだが、体表に電極を密着させて漏れ出て脳波計に期待された、脳の活動部位解析は、fMRI 技

くる酸素を測定することと、電極のセットされている部分を 44℃ほどに加温して血行を促進して、計りやすくするところが技術のポイントであった。ただし44℃加温は、長時間は続けられず、皮膚へのセットにもいろいろ気を遣う必要があった。
こうした状況で登場したパルスオキシメーターは、酸素を直接計るのではなく、ヘモグロビンの酸素飽和度を分光学的に計測する装置である。測定原理の詳細については、酸素を結合したヘモグロビンと結合しないヘモグロビンの吸収スペクトルを、3.4.2 項に示しているので参照されたい。例えば波長 660nm（赤色）と

図 3.30

表情と言葉の認識を fMRI で比較

73）

表情と言葉が一致しない情報が与えられたときに反応する部位を比較

26

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

910nm（赤外）のように、酸素の結合有無で異なる変化を示す 2 波長で、透過光ないしは反射光で体内を流れる血液の光吸収特性を、体表から皮膚を通して測定研究も、早くから進んでいた。糖尿病患者の尿中にし結果を計算すると、ヘモグロビンの酸素飽和度が求グ ル コ ー ス（ ブ ド ウ 糖 ） が あ る こ と は、18 世 紀 にめられる。ただ測定するだけでは静脈血の分も含まれは 知 ら れ て い た し、1815 年 に は シ ェ ヴ レ イ ユ（E.

てしまうが、脈拍がとらえられた瞬間に流れているの

Chevreul）によって、糖尿病患者の血中にも見いだは動脈血なので、この増加分から動脈血分を計算する。

されている 75）。尿素も、1780 年頃にはシェーレ（K.H.

パルスオキシメーターは扱いが楽で、体表に熱をか

Scheele）が、人の尿から単離している。ちなみに尿ける必要がないので長時間連続して測定でき、応用範

素は、従来は生気論といって、他の有機物共々、生囲も広いため、普及に弾みがついた。今日では、指先物のみが作る事が出来る物質であると信じられていに装着するだけのセンサーと、片手に収まるサイズのたが、1824 年にヴェーラー（F. Wöhler ）が、銀の本体で長時間計測したデータを保管して、ホルタ心電

シアン酸塩と塩化アンモニウムという無機物質から計のように酸素飽和度の推移、異常を確認出来る。こ合成出来ることを示して、永年信じられてきた生気

うした簡便さから、パルスオキシメーターは、従来の論を覆すきっかけになった記念碑的物質である 76）。

電極法がカバーしていた分野だけでなく、心電計や血尿 酸 も シ ェ ー レ が 尿 結 石 か ら 単 離 し、 ヴ ェ ー ラー

圧計と一体化して、ベッドサイドモニタの必須項目とら も 研 究 し た が、19 世 紀 後 半 に フ ィ ッ シ ャ ー（E.

して、さらには睡眠時に一時的に呼吸が停止する睡眠

Fischer）によって構造が決定され、DNA、RNA な時無呼吸症候群の検査や、スポーツ選手のトレーニン

どの核酸の構成成分であるプリンの仲間で、プリン

グ効果の判定、登山での高地順化の確認など、医療以型核酸代謝の最終産物である事が明らかにされた 77）。

外の用途にまで利用を拡大している。

3.4 成分分析

血液中のタンパク質は、種類が多く、分子量も大きいので、低分子物質に比べ単離ははるかに難しいが、それでも 19 世紀には、存在量の多いアルブミン、フィブリンが単離され、研究されている。最も存在量の多

今日、ルーチンで日常的に行われている臨床検査項

いタンパク質であるヘモグロビンは、19 世紀後半に目のうち、生化学検査、免疫学的検査、および血液学

ホッペ＝ザイラー（E.F. Hoppe-Seyler）によって結晶的検査の凝固線溶関係の項目が、技術的には成分分析化され酸素と可逆的に結合することも見いだされた 78）。

に該当する検査である。対象となる成分／項目は、保以上は典型的な例であるが、多くの生体成分は、19険収載されているだけで数百件を越え、臨床検査の世紀から 20 世紀の初め頃には存在が確認されてい中核をなす存在である。しかしながら、こうした項目

た。図 3.31 は、最近の測定技術による、血液中の主の検査としての実用化は、1960 年代以降、急激に成成分の分析結果である。図の上下では、濃度レンジ

し遂げられたもので、それ以前、とくに戦前は、個々が 1000 倍違っている。20 世紀後半に見いだされたの患者を対象とした検査は、殆ど実施されていなかっRNA（リボ核酸）以外は、20 世紀初めには血中に存たと言って良い。従って、成分分析としての臨床検査

在することが知られていた。ここには存在量の多いは、画像観察、細菌・細胞観察、物理計測といった他

ものから 15 種類を掲げたが、生体を構成維持していの検査より、むしろ立ち後れて実用化されたといえる。その後わずか 50 年の間の急激な発展を支えた技
術は、一連の工程に関わる化学反応の洗練化もさることながら、装置の進歩やコンピュータの進歩、その他
関連する医療用具の発展など、多くの関連技術のパ
フォーマンスの向上に負うところがはなはだ大きい。
この 1960 年代以降の発展の技術、およびそれを可能とした社会的要件の解析は、次章以降で扱うこととし、この節では、こうした飛躍を可能にした、戦前の成果や臨床検査の位置づけの違いについて検討する。
3.4.1

生体成分の分析と比色法

化学的研究は、身の回りの物質に含まれる成分の解明から始まっている。従って人体の成分に関する

図 3.31


血液中の主な成分量（文献 79）、80）を参考に作図）

臨床検査技術の系統化調査

27

くのに必須である主要成分と、その代謝産物が並んで着色溶液の濃度決定や、呈色反応の反応度合いの測いるのが分かる。従ってこれらの値の変動を見ること定に使われ、扱いが簡便で、定量性が良いので、大学で、患者の健康状態の概観を把握するのに役立つ。

や大手病院の検査室がこぞって導入した。これによ

しかし、こうした成果はあくまで研究としての成果

り、それまでは容量分析が中心であった生体成分の分であって、臨床検査にこれらが反映されるようになる

析法も、次々に呈色反応に基づく分析法に切り替えるのは、ずっと後のことである。グルコースを例に見てことになった。この光電光度計導入以降の検査の変貌

みよう。かつては臨床検査関係者の必読書とされた、の詳細については、次章で扱う。

の戦後初めての版である 1947

呈色反応を利用して成分を定量する方法について

年版の目次を見ると、グルコース（ブドウ糖）の分析

は、実は光電比色計発明の前から、電気的計測に依らは、尿の項目にはあるが、血液の検査にはない。これない、目視で行う比色計が 19 世紀後半から使用されは 1941 年版と全く同じで、戦後になっても、血中グていた（図 3.34）。

「臨床検査法提要」

81）

ルコースを検査するという臨床からの要請が、まだなかったことが分かる。しかも、尿中グルコース検査をとっても、陽性／陰性を判断するだけの定性試験が主であって、反応液と混和したときの呈色の有無で判定する方法であった。同じ定性試験といっても、尿試験
紙のない時代のことで、今日の尿検査の簡便さとは大きな隔たりがあった。定量分析法も紹介されているが、試験管やビーカー、滴定ビューレットを用いる容量分析法であるため、試料をたくさん必要とし、操作自体も大変時間と手間のかかる方法である。研究用にはともかく、日常のルーチン検査への適用は、当時は余り行われなかったものと考えられる。
こうした状況は、1950 年ころから、光電比色計が

図 3.34

デュボスク比色計（1870 年）84）

標準液と試料液の色の濃さを見比べて、濃度を測定する。試料、標準液それぞれのセルは、シリンダを上下して光路長を調節出来る。

普及するようになって急激に変わってゆく。光電比色計は、可視光領域での特定波長の光を試料が吸収する比色計は、色見本の標準品セルと、光路長を変えな

度合を、光電管により電気的に計測し、目盛で読み取

がら観測できる試料セルを目視で見比べて、試料中のる装置である（図 3.32、図 3.33））。

発色物質濃度を算出する装置である。呈色反応を定量化する評価系の多くは、この比色計を用いて行われ、中には後述するランベルト・ベールの法則の発見のような重要な研究もある。しかしながら目視の判断によるため、測定精度に難があったことは想像に難くなく、実質的な取扱い上も制約が少なくなかったと想像される。そのため、呈色反応による成分定量分析は、あまり大々的には進まなかったものと考えられる。

図 3.32 昭和 36 年（1961年）日立製作所製の光電比色計 82）（信州大学自然科学館のご厚意により掲載）

3.4.2

光電比色計を用いた呈色反応による定量法

血色素ヘモグロビンの溶液は、赤く見える。これはヘモグロビン分子が可視光のうち、550nm 付近の青
緑色の光を主に吸収するので、我々は残った赤色を目にするからである。ヘモグロビンのように、着色した物質の多くは、特定の波長の光を主に吸収するので、その波長の光を照射し、着色物質がなかったときに比べ、どのくらい光が吸収されたかを光電管で測定すれ

図 3.3328

光電比色計による吸光度測定のしくみ

83）（（株）日立ハイテクサイエンスのご厚意により掲載）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

ば、着色の度合いを定量化できる。
今、厚さ d、着色物質の濃度 c の溶液に光が入射したとき、入射光の強度 I0 と透過光の強度 I との間に【例 1

は、一般にランベルト・ベール（Lambert-Beer）の①

2Cu2+ + 還元糖 → Cu2O

法則と呼ばれる次の関係が成り立つ：②

Cu2O + H2SO4 → 2Cu+③

2Cu+ + MoO42+ ＋ SO42+ → 2Cu2+ + モリブデン青- log（I/I0）= εc dSomogyi-Nelson 法】

この系では、最終反応物である、モリブデン青の発色

ここで -log（I/I0）を吸光度、ε を吸光係数と呼ぶ。

度合いを、660nm の吸光度によって調べる。還元糖

即ち、物質の濃度 c と、吸光度とは比例関係が成り立としてのグルコースの特性を利用した測定法で、今日

つので、吸光計数εを、既知濃度試料の測定で求めてでも研究に使われている方法であるが、他に還元物質

おけば、濃度の分からない試料も、吸光度を求めるこが共存すると、値に影響が出る。

とによって簡単に濃度が分かるのである。ヘモグロビ
ンのようにもともと色のある生体成分は、これで濃度が求められる。図 3.35 にヘモグロビンを試料とした
ときの、測定波長と吸光度との関係を表したグラフ【例 2

グルコースオキシダーゼ法】（反応1）D-グルコース+ ATP
ヘキソキナーゼ（吸収スペクトル）を示す。強い吸収を示す 400nm 付
近の吸収は紫色の領域で、補色の黄色としては肉眼的には余り強く感じられない。その一方で、ヘモグロ
ビンは酸素を結合しているかどうかによってスペクト（反応2）G-6-P + NADP+

G-6-P + ADP
G-6-Pデヒドロゲナーゼ

D-グルコノラクトン-6-リン酸+ NADPH + H+

ルが異なり、酸素を結合しているヘモグロビン（HbO2）は、600～750nm の赤色領域を、結合していない

ATP

アデノシン-3-リン酸

ヘモグロビン（Hb）に比べ、1 割程度しか吸収しな

ADP

アデノシン-2-リン酸

いため、赤色がより鮮やかに見える。動脈血が鮮やかG-6-Pな赤色であるのに対し、静脈血が黒っぽく見えるのNADPは、この吸光度特性の違いのためである。3.3.5 項でNADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）

D-グルコース-6-リン酸+

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（酸化型）

述べたパルスオキシメーターは、この特性を応用している 86）。

図 3.36

NADP+、NADPH の酸化還元構造変化

この系ではグルコース代謝系の 2 種類の酵素を用い、中間生成物である G-6-P を仲立ちとし、NADP+が NADPH になって生じる 340nm の紫外線領域の吸収強度を見る（図 3.36）。この反応は、ヘキソキナー
図 3.35

ヘモグロビンの可視吸収スペクトル 85）

ゼという酵素の基質特異性を利用し、グルコースに対し高い特異性があることが利点で、今日の臨床検査の一方、例えばグルコースのような、それ自体として多くは、本法に準拠した方法を用いている。しかしなは色を持たない物質を、吸光度法で定量する場合はどがら、波長域が紫外線領域であるため、光電比色計でうしたらよいのか。グルコースと反応する物質を使は、このグルコースオキシダーゼ法に対応出来なかっい、その物質が反応して発色するか、あるいは反応後た。紫外線領域での測定には、より紫外線測定に合っの物質が、さらに他の物質と反応して発色するようにた光源を装備し、照射する光の波長の選択をフィル工夫して、加えたグルコース量に見合った発色具合をターでなくプリズムや回折格子を用いて、より正確に計測する。以下に 2 つの例を示す

87）。

実施できる分光光度計と、紫外線吸収の少ない石英セルが必要であったが、いずれも光電比色計に比べはるかに高価で、普及には時間がかかった。

臨床検査技術の系統化調査

29

3.4.3

機器分析時代の幕開け 88）89）

質の分析へと発展していった。ここで用いられる分析

分析化学は、化学的研究成果を分析手段に応用する技術は、Na、K などの元素の分析に関しては、電位

性格上、他の化学分野より遅れて発達した。それで差分析を取り入れているものの、大部分の項目に対しも 19 世紀終わりから 20 世紀前半にかけては、溶液平ては、可視光ないしは紫外線の吸光度分析法を、一貫

衡論の進歩から、pH や錯イオン、溶解度積などの理して今日に至るまで採用してきた。1950 年代にガスク解が進み、指示薬を用いる容量分析が発達した。しロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー、赤外分

かし分析技術の真のブレークスルーは、20 世紀前半

光光度計、電位差滴定計などの製品が、研究用途に用に始まる一連の機器分析技術の開発である。1922 年

いられるようになったころ、臨床検査の分析方法としには電極を用いるポーラログラフィーの原理が発表さても、これらが検討されたことが文献からうかがえる

れた。可視光吸収を分析に利用する試みは 1926 年にが、結局、可視／紫外吸光度法が君臨し続けている。

フィッシャー（H. Fischer）が実用例を示し、1940 年

一方で、他の分析化学分野では状況はかなり異な代には分光光度計が欧米で市販され、これを用いた分る。臨床化学に比較的近い天然物化学を例にとり、あ析が一般に行われるようになった。また、1940 年代

る種の植物から薬効成分を抽出、同定して構造決定すには、赤外分光器、ラマン分光器、質量分析計のプロることを想定すると、以下のような種々の機器分析手

トタイプが現れ、研究応用が始まった。

法が駆使され、新しい方法も積極的に取り入れて行わ

1946 年 に パ ー セ ル と ブ ロ ッ ホ（E.M. Purcell、F.
Bloch）のグループが、NMR（核磁気共鳴）の信号れる。
①

有効成分の抽出、精製：
遠心分離、液体カラムクロマトグラフィーの観測に成功した。この発明のインパクトは大きく、
1952 年のノーベル賞に選定され、1950 年代後半には②

純度の確認：③

構造決定：

分析用液体カラムクロマトグラフィー

高分解能 NMR 分光器が市販されるようになると、有機化合物の構造解析に活躍するようになる。

赤外分光光度計、核磁気共鳴法、質量分析法

分析の前提となる物質の分離に関しても、1903 年の ツ ヴ ェ ッ ト（MS.T. Twett） に よ る 吸 着 ク ロ マ
ト グ ラ フ ィ ー の 発 見、1940 年 代 の マ ー テ ィ ン（A.

④

定量法：液体クロマトグラフィー、
可視／紫外分光光度計

Martin）らによる分配クロマトグラフィーを経て、

最近では、高速液体クロマトグラフィーと質量分析

ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーへ計を直結した、LC/MS、LC/MS/MS が、成分の網羅と実用化が進んだ。更に 1990 年ころには超臨界流体

的解析に活躍している。

クロマトグラフィーが実用化され、20 世紀初めの頃とは比較にならないくらいの進歩を遂げている。
以上は、欧米における機器分析技術の流れのあらま
しだが、日本においてはどうであったろうか。

この違いは、どこから来るのであろうか。既知物質の定性・定量分析が目的である臨床検査と、未知物質の同定が目的である天然物化学では、使われる技術が違ってくるのは当然だが、どちらも他の夾雑物の影響

戦後、日本における新たな分析機器の普及は、欧米を排除して目的の成分だけを扱うことが技術の核心でより 5 年～10 年遅れて始まった。戦争で 1940 年代以あることには変わりがない。ただし、夾雑物の影響の降の欧米からの技術導入が一時途絶した影響もあっ排除技術として、天然物分析ではクロマトグラフィーて、各種分析装置の市場投入は、1950 年代、1960 年の分離能に、臨床検査では反応試薬の特異性に依って代になってからであった。表 3.4 は国内における主ないるところに本質的な違いがある。また、天然物分析

分析機器類の特徴と、発表時期をまとめたものであでは、工程ごと、機器ごとに段取り操作が入り、技師る。臨床検査を構成する臨床化学と同様、他の分析化／研究者の操作が介在するが、臨床検査では出来るだ

学の分野でも、戦後 5 年から 10 年ほどで、一気に機け工程を簡略化し、ついには試料と試薬をセットすれ器分析の時代に突入し、新たな分析手段に触発された

ば、あとはすべて機械が自動的に分析を行う、全自動研究が花開いたことが窺える。

化の方向へ進化してきている。
即ち、臨床化学技術の特徴は、同じ項目を多数、効

3.4.4

30

臨床化学技術の特徴

率良く定量することに照準を合わせ、反応特異性の高

さて、臨床化学は、グルコースなど尿中の低分子代

い試薬の開発と、作業効率の高い、原理的に安価で精謝物の比色法を事実上の出発点とし、1950 年代以降は度の高い可視／紫外吸光度法の自動化に、その本質が血液を試料とした低分子代謝物、酵素、更にタンパクあると考えられる。

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March表 3.4

主要機器分析法の特徴と、日本における発表時期

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臨床検査技術の系統化調査

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Vol.24 2017. March

原子・分子の科学の発展」，

4｜臨床化学

1）2）3）4）

本章では臨床化学の成立と、扱う検査項目について

これらを統合した中央検査室の設置を勧告した。それ検討する。主として低分子代謝物、無機物及び酵素かを受け、1950 年から東京第一病院、名古屋大学病院

らなる項目群であり、診療報酬点数表では生化学検査などで中央検査室が設置され、各種検査を一括してに分類されている。戦後の臨床検査の普及拡大を代表

管理、実施する体制が整い、専門スタッフの養成、検する項目群であり、本章および次の 5 章で、その技術

査装置の充実化が計られた 5）。こうした取り組みを反展開を辿る。

映し、ようやく血液を検査試料として、血漿タンパク

4.1 臨床化学の成立

質、A/G 比、フィブリノーゲンといった主要タンパ
ク質をはじめ、尿素、尿酸、クレアチニン、コレステ
ロール、血糖など、生体で重要な役割を担っている低臨床化学とは、医療を対象とする化学を意味する。

分子成分の項目が並ぶようになる。なお、血液を試料

臨床検査が「検査」という実技、診療行為を意味するとする臨床化学検査では、血液から血球だけ除いた血のに対し、臨床化学は、「学」が付く学問の一分野で漿を、フィブリノーゲンなどの血液凝固系タンパク質ある。東京大学医学部図書館の蔵書を検索すると、本の分析に使用し、血液を凝固させて血球及び凝固系成のタイトルに「臨床検査」という言葉が初めて登場す

分をともに除いた血清を、その他の項目の検査試料にるのが「内科臨床検査」の 1930 年、2 冊目が 3.4.1 で用いる。こうした血清を試料とする検査項目拡充の推引用した「臨床検査法提要」の 1941 年である。一方、移を、「臨床検査法提要」の内容の 1975 年までの変遷

臨床化学は、「臨床化学実験法」の 1933 年で、両者はを中心に、表 4.1 で辿ってみた。1957 年時点での東京

ほぼ同じ時期に、医療、医学の分野の一つとして、国厚生年金病院の採用項目（図の中央の灰色カラム）は、内で認知されるようになったものと考えられる。折臨床検査法提要の内容と良く符合している。また今日

しも、1931 年に満州事変が始まり、日本が軍備強化の検査の例として、2015 年の検査ガイドライン推奨のへと本格的に舵を切った時期である。このことは恐ら

入院時基本検査項目を右端カラムに示した。検査が可

く偶然でない。徴兵検査や軍隊における傷病管理のた

能な項目数は、往時と比べ飛躍的に増加しているが、め、検査技術も、より一般化、統一化され運営される

必要最低限の検査項目は、このように絞り込まれてい体制が求められていた結果ではないだろうか。時期はる。

さらに半世紀も遡るが、医療の先達であるヨーロッパ

技術面で特筆すべきは、光電比色計の導入であっにおいて、医療関係の研究の進歩を促した大きな要因た。光電比色計の普及により、容量滴定による分析法

が、軍隊における衛生管理の必要性にあったことは、より試料が少なくて済み、操作が遙かに簡便な吸光度

よく知られている。

分析法が利用できるようになったことが、血液分析実

1947 年出版の「臨床検査法提要」第 3 版によれば、

施の流れを大いに加速することになった。ただし、こ臨床化学に相当する成分分析を行う検査対象は、主との頃の低分子物質測定では、血液中に大量に存在する

して尿である。血液の成分分析は、アルブミン、グロタンパク質の影響を避けるために、あらかじめ試料とブリン、フィブリノーゲンのタンパク質に限られ、尿する血液のタンパク質の大部分を除去する、除蛋白と素、尿酸、クレアチニン、カルシウム、リンなどの低いう操作が必要であった。具体的には血液に酸や重金

分子成分の測定はまだ取り上げられていない。血糖で属イオンを加えてタンパク質を変性沈殿させ、その上すら取り上げられていない。こうした状況は、戦前

澄みを、遠心分離ないしは濾過によって分け取り、試1941 年の初版の内容と変わっていない。戦後とは言料としていた。

え 1947 年では、第二次大戦による物資、情報の欠乏

1960 年代になると、さらに酸性／アルカリフォス

から来る新規技術の導入の遅れが、まだ尾を引いていファターゼ、コリンエステラーゼ、アミノトランス

たと考えられる。

フェラーゼ（GOT、GPT）、アミラーゼ（ジアスター

1950 年代になると、状況は大分変わって来る。当ゼ）といった血中酵素の測定が加わる。酵素の測定に

時大学病院や大手病院では、臨床検査は病院の医局毎は、反応の進行による吸光度の時間変化を計測する方に、若手の研修医らを中心に行われていたが、1948 年

法（レート法）が取られるので、こうした測定に、よに GHQ が東京第一病院（現国立医療センター）に、り適した分光光度計が使われるようになった。さらに

臨床検査技術の系統化調査

35

表 4.1☆：定量法

臨床化学検査項目の推移☆☆☆：吸光度法による定量法 6）7）

尿、糞便、痰の検査が主流であったのは、主として60 年代後半には、乳酸脱水素酵素、クレアチンリン酸
キナーゼといった酵素の検査も加わった。また従来項

以下のような事情によるものだった。

目についても、除タンパク操作が不要な、新しい測定①

試料の非侵襲採取が可能で、採取の手間もさほどかからない。

法が徐々に採用されていったのも、この頃からである。
そして 1956 年にアメリカで登場した自動分析装置② 1950 年代以前は、感染症対応が医療の中心であ（オートアナライザー）が、用手法に頼っていた血液

り、特に喀痰による結核の検査、糞便による下痢感染症および寄生虫卵検査が重要であった。

中成分測定を、根本から変えていくことになる。オー
トアナライザーは、日本にも 1960 年頃から少しずつ③

尿も、色調の異常（血尿、高ビリルビン尿）、混濁（感染症）が、検査の主要眼目であった。

導入が始まり、70 年代には、日本のメーカーも自動分析装置の製作に参入するようになった。自動分析

臨床化学の項目としては、グルコース、尿素、尿装置導入では、アメリカと日本とで 20 年の時間差が酸など、含量が多く、重要な中間代謝物成分の検査

あったわけで、アメリカと比較した、当時の日本の医の重要性は認識されていた。尿は一般に除蛋白操作

療全般の遅れを象徴している。ともあれ我が国では、が不要であることも幸いし、余り手間がかからない

こうして 1970 年代に、本格的臨床検査時代の幕開け

定性試験なら当時の診療の中で実施が可能だった。

を迎えることになった。自動分析装置およびその影響

その一方で、尿は、そもそも生体にとって不要とについては、次章で詳しく検討する。

4.2

なった物質の廃棄手段であり、患者の体調や生活状況に応じて、成分の質、量ともに大幅に変動するため、血液を検査する

成分濃度が正常か異常か、判断がしにくいという、試料として本質的な欠点をかかえていた。

このようにして、1950 年代を境に、臨床検査の対

他方、血液を検査対象とする事については、当初は、象の主役が、尿や糞便、痰から血液にと入れ替わるの

次のような状況で実施が遅れていた。

だが、この変化の意味するところ、変化を支えた医療① 血液の採取は、尿などと違って、程度は小さいな

環境の変化について考えてみたい。

36④

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

がら侵襲的な行為であり、患者の不快、感染などの副作用の懸念など、マイナス面も無視できなかった。

分に関する生化学的研究を踏まえた検査項目という意

当時、採血用のガラス注射筒、注射針は、いずれ味で、今日でもこれら項目類は、生化学的見地から、も繰り返し使用するものであった。都度煮沸滅菌が蛋白質、非蛋白性窒素、血糖、脂質、無機質、酵素と必要で、使用後もすぐ洗浄しなければならず、患者呼ばれるグループに分類されている。表 4.2 に、こう数が多いと、その手間だけで相当な負担であった。

したグループ分けと、各項目の検査目的をまとめた。

②③

尿で行われていた測定項目は、血液でも除蛋白操作を加えれば、技術的には実施可能と思われるが、
除蛋白はめんどうな時間のかかる操作で、その手間

以下、若干の説明を加える。
表 4.2

血を試料とする生化学検査の項目別目的 8）の割には、診断的意義が今ひとつと見なされたと考えられる。特に診察する医師が、自分で検査もしなければならない状況では、面倒な試験が好んで採択されることはなかった。
しかし、1950 年代に入ると、以下のように検査
環境、評価が変わってくる。
①

中央検査室の稼働により、診療と検査の分業が進み、医師が検査を選択しやすくなった。検査室でも試料検体をまとめて取り扱うことで、検査効率が大幅に向上した。

②

光電比色計が検査室に導入され、その操作の簡便さ、正確さから、定量法検査が当たり前になり、血液試料の示す微妙な差異も、正しく評価できるよう
になった。

③

そもそも血液は、身体の恒常性維持機構の働きで、尿より遙かに厳格に成分がコントロールされているので、異常値の鑑別がしやすく、尿での結果に比べ、グルコース、尿素、尿酸、クレアチニンといった成分検査の診断的価値が高まった。

④

戦後の公衆衛生の改善、抗生物質の普及により、感染症検査の負荷が大幅に減り、代わって内臓疾患の医療における優先順位が上がり、臨床化学項目への要求が高まった。
そうして、血液を試料（検体）とする検査がルーチンで行われるようになり、病院における医療の一分野（1） 蛋白質として定着した。1960 年以降には、臓器からの逸脱 血中のタンパク質は、アルブミンを含め多くは肝酵素を測定する検査項目が拡充され、また、除蛋白を臓で合成されるので、総タンパク量と、アルブミン、

必要としない測定法が次々に開発された。また測定機

グロブリンの量比をみる A/G 比、あるいはタンパ

器では、分光光度計での測定の簡便化に始まり、測定

ク質の各分画％をみることによって、患者の栄養状の殆ど全行程を自動的に行う、自動分析装置も市販さ

態、肝臓の状態が分かる。タンパク質は巨大分子でれるようになり、血液を試験試料とする臨床化学検査あり、1950 年ころはまだ解明が進んでいなかったは、完全に検査室の中心的業務に位置づけられるようになっていった。

4.3 検査項目の拡充

ので、大まかな分類、分画として検査されていた。
（2） 非蛋白性窒素
 血清からタンパク質を除いた時の主な含窒素成分の項目である。尿素は体内のタンパク質分解で生じるアンモニアを材料に産生され、アンモニアを体外1960 年頃までに定着した、血清を試料とする試験に排泄する役割を果たす。同様に、尿酸は核酸成分

項目は、今日では生化学検査項目と呼ばれる。血液成のプリン体の排泄に、クレアチニンは筋肉の活動に

臨床検査技術の系統化調査37不可欠なクレアチンの廃棄物として、それぞれの生（5） 無機質

体内代謝の最後に位置する重要な産物である。元々 無機質、特に金属イオン類は、元々炎光分析法や窒素分の排泄が役割である成分であるから、これら

原子吸光分析法が得意とする対象で、臨床検査にの異常高値は、排泄を司る腎機能の異常を示唆する。

おいても、1950 年代まではこれらの手法が使われ（3） 血糖ていた。しかし、炎光分析は測定精度にやや難が 血中の糖はグルコースが圧倒的に多いので、血糖あり、Na、K といった正常濃度範囲が狭い項目は、はグルコース（古くはブドウ糖）と同義である。生正確性に勝り、扱いの容易な電極法に代わっていっ体の細胞はグルコースを主なエネルギー源としてた。Ca、Fe はキレート法で、無機リンは今日ではいるので、血中には元々相当量（約 0.1%）のグル酵素法を応用して、いずれも吸光度法で分析されてコース濃度が維持されているが、この維持機構あるいる。

いは細胞への取り込み機構に異常があると、血中グ（6） 酵素 10）

ルコース濃度が異常高値となり、糖尿病となる。グ 生体内の細胞では、生命を維持するため、個々のルコースはタンパク質のアミノ基と反応する性質が細胞に与えられた役割を遂行するための、各種生化あるので、血中グルコース濃度が高いと、この反応

学反応が絶えず進行しており、この反応を触媒としが昂進して異常タンパク質が生じ、血管壁が傷害をて推進させているのが各種酵素である。もしある臓受ける。そのため身体の細血管が詰まり、視力減器が病気のため傷害されると、構成する細胞の一部

退、四肢のしびれ、果ては血行阻害による四肢潰瘍が壊れ、中にある酵素が漏れ出して、体内を循環しなど、重篤な合併症に至る。ヘモグロビン A1c とている血中に検出される場合がある。これを漏出酵いう検査は、グルコースがタンパク質と反応する性

素、あるいは逸脱酵素と呼ぶ。したがって特定の臓質を逆用したもので、血中に一番多いタンパク質で器に特異的に存在する酵素の活性が血中に検出されあるヘモグロビンが、グルコースと反応して出来る

ると、それは診断的価値がある。このような典型的

糖化ヘモグロビン、即ちヘモグロビン A1c を測定な例としては、膵炎の時に上昇するアミラーゼ活性する。血中グルコース濃度は、食事、運動量に大きがある。肝臓が傷害されたときは、その傷害の具合く左右されるが、ヘモグロビンは分解されるまでにによって、各種酵素の活性上昇の具合に特徴がある

100 日ほどかかるので、ヘモグロビン A1c 濃度は、ので、これを利用して診断に役立てている。

2ヶ月ほどの間のグルコースへの曝露履歴を反映す 検査項目としての酵素項目は、アミラーゼ（ジアる。従って、糖尿病合併症可能性を判断する、よりスターゼ）に始まるが 11）、1954 年に報告されたト

信頼性の高い指標として、近年では糖尿病検査の筆ランスアミナーゼ（アスパラギン酸を基質とする頭にあげられるようになった。

AST（GOT）、アラニンを基質とする ALT（GPT））（4） 脂質12）

映することから話題となり、1963 年には国産第 1への関与が疑われていた。その後、特に心冠動脈疾号の検査キットが発売された 13）。1968 年以降は、患の危険因子として注目され、1948 年から米国フラさらに肝臓をはじめ臓器の障害程度の目安となる乳ミンガム市で行われた前向き疫学研究で、評価が固酸脱水素酵素、筋肉から漏出するので心筋梗塞等のまった 。従って、検査法の研究も戦前に遡るが、診断価値の高いクレアチンリン酸キナーゼ、飲酒に

コレステロールは脂質であるため水溶液に本来難溶よる肝障害を良く反映するγ - グルタミルトランスであり、当初は有機溶媒抽出した後にケン化するな

フェラーゼなどの項目が加わった。検査の主な項目

ど、非常に手間のかかる検査法であった。1970 年代

は表 4.2 に示したものだが、今日では 16 項目が保に酵素法により、前処理が不要な試薬が開発され、険点数の対象として認可されている。

9）

中性脂質と共に、検査が他の項目並みに容易にな

4.4 臨床化学検査を支えた周辺技術と環境

り、採用にはずみがつく。折しも 1970-1980 年代は、動脈硬化のメカニズム研究や抗コレステロール薬の開発が盛んとなった時期でもあり、こうした研究成

臨床化学検査技術の主役は何か、と問われれば、以果を受けて、検査項目も、脂質を結合・運搬するリ

下の 3 点が衆目の一致するところであろう。

ポタンパク質項目である LDL、HDL が、1980 年代①に追加された。

38

が、肝臓並びに心臓の急性疾患の病状を良く反 コレステロールは、1910 年代から循環器系疾患

国立科学博物館技術の系統化調査報告

検査データの質を担保する、感度、特異度、安定性の高い試薬Vol.24 2017. March

②

試薬の性能が十分に発揮出来る測定機器時代であった。充填包装についても、劣悪な品質のガ③

検査の医療的価値を高める、臨床研究成果

ラス瓶、湿気ですぐはがれるラベルなどの問題を一つ

しかし、検査は、この 3 つがそろえば直ちに誰もが出

一つ解決して、やっと製品化にこぎ着けたという 13）。

来る訳ではない。また、医療現場でも、検査室でも、他にもキット試薬を販売する会社が次々と参入し、病検査の遂行を、他の業務とのやりくりの中で無理なく院の臨床検査室の作業合理化に貢献した。

進行させるためには、主要技術以外にも補助的技術や用具等の工夫が不可欠であった。そうした中で、特に技術的な面から、1950 年代、60 年代の検査体制の発展に貢献したものを、いくつか紹介したい。

4.4.3

分注器、フローセル

図 4.1 は、1971 年に出版された臨床検査の解説本 14）に掲載されている写真である。既に検査薬キットを使用しているが、反応は試験管、秤量はガラスピペット

4.4.1

臨床検査技師の国家資格化で、当時の典型的なラボ（検査室）の様子を示してい

戦後まもなくの GHQ による病院の検査体制の改革る。試薬ボトルから一回一回必要量を計り取り、試験

勧告で、検査の中央化、即ち中央検査室の設置が始管で反応させた溶液を、光電比色計のキュベット（註５）

まった。これにより医師と検査の分業体制が確立するに移し替えて測定する。使い終わった器具は洗浄、乾が、そのためには検査を専門に担当する技能者を早急燥して繰り返し使用するのが当時は当たり前の作業工に養成する必要があった。そこで 1958 年に、まず臨程であった。

床検査技師（厳密には衛生検査技師）等に関する法律施行規則が制定、施行された。これにより検査技能の専門家である検査技師が国家資格となり、衛生検査技師養成機関としての技師学校も、京都大学をはじめ、国立大学医学部に併設されるようになった。こうして臨床検査技師の養成、供給への道が開かれた。なお、
1971 年に同法は臨床検査技師、衛生検査技師等に関する法律へと改訂された。臨床検査技師は、衛生検査技師資格の業務に加え、医師の監督下で採血や各種生
理機能検査の実施も認められている。
4.4.2

試薬キット

臨床検査で使用する反応用試薬および緩衝液は、文献に従って、個々の試薬単品を購入し、自分で要時調

図 4.1

用手法による臨床検査の実施（栄研化学社のご厚意により掲載）

製するのが普通だったが、調製した試薬の品質や、保存安定性を気にしながら、各種試薬を用意、保管管

一方で、臨床検査が盛んになると、同一項目の検査理するのは、担当者にとっては相当骨の折れる作業

件数が何十と増えてくるので、同一試薬を繰り返し分であった。国内では 1960 年頃には、研究用試薬メー

注するため、分注器が使われるようになった。分注器

カーが、購入しやすいように検査項目毎に必要な単品を使用すれば、同じ液量を、ピペットを使わずに続け

試薬のカタログを用意していた。一方、アメリカではて分注出来るので、作業の効率化に役立った。

50 年代にはシグマ社からトランスアミナーゼ試薬のまた測定でも分光光度計測定用のキュベットに、オキットが既に発売されていたという。日本でも 1958

プションでフローセル（註６）が使われ始めた。通常、測年から輸入が始まったが、高価であり普及は限られていた。そうした中、1963 年、国内では初めてヤトロン社が自社製トランスアミナーゼ試薬キットを発売した 13）。今日の感覚では、数種類の単品試薬を溶かして瓶詰めしたり、凍結乾燥したりするだけの手間の問題と捉えがちである。しかし、当時は、単品試薬の純度にしても、たとえ特級グレードを購入しても、再精製しないと使用に耐えないことが、決して珍しくない（註５） キュベット
分光光度計や光電比色計で吸光度測定に用いられる試料用セル。通常 1cm × 1cm × 4.5cm 高の四角管状で、可視光用にはガラス、プラスチックも使われるが、紫外線用には、吸収のない石英を用いる。
（註６） フローセル
フローセルは装置に備え付けで、ポンプで自動的に試料を出し入れ出来るので、通常のキュベットのように上の開口部から試料を出し入れする手間がいらず、作業を効率化出来た。

臨床検査技術の系統化調査39

定には、試料をガラスや石英製の 1cm 角のキュベッようになった。また専門誌も発刊され、新しい検査

トに注ぎ込んで、装置に装着して測定する。測定が終の動向、技術手技や機器の紹介などを積極的に行い、わったら、試料は試験管に戻すか、廃棄し、キュベッ

臨床検査技術の普及、向上に寄与した。最初の動き

トは洗浄して次の測定に備える。このように、光度計はやはりアメリカで、1948 年に第 1 回米国臨床化学での測定操作は、手間がかかるし、ミスを起こしやす会（American Association of Clinical Chemists; 略

い工程でもある。一方フローセルを利用すれば、ポン

称 AACC）の年次総会が開催され、1955 年には、そプなどで試料液を吸引し、キュベットに満たせば良の専門誌、「Clinical Chemistry」が発刊され、今日にい。測定が終わった試料は自動的に廃棄されるし、洗至っている。AACC の年次総会には臨床化学関連の浄液でキュベットをすすぐのも吸引させるだけで良い

医療機器、試薬、その他関連製品の展示会も開催され、ので、試料毎にいちいち試験管とキュベットの間で移

この分野では世界最大の催しとして、世界をリードしし替えなくてもすむメリットがあった。

ている。
日本では、医師の学会である日本臨床病理学会の学

4.4.4

ディスポ用品

会誌、「臨床病理」が 1953 年に発刊されているが、臨検査に用いる用具は、注射器、注射針に始まり、試料の容器、実験用容器・器具に至るまで、洗浄し、繰床化学としては、雑誌、「臨床検査」が 1957 年に創刊
され、技術情報の交流に貢献している。

り返し使用するのが当時は普通であった。しかし、患者の血液がこびりついた注射器、注射針や実験器具の参考・引用文献

洗浄には、再使用時の汚染リスクを避けるための特別

1） 金 井 泉：「臨床検査法提要」， 金 原 出 版，1941，

な配慮が必要であったし、後述する B 型肝炎ウイル
ス感染の危険も懸念材料であった。こうした状態は1960 年代後半まで続いたが、その頃から徐々に使い捨てのディスポーザブル（略してディスポ）製品が使

1947，1954，1960，1962，1968，1975 年
2） 日本衛生検査技師会

3） 藤井達三，渡辺富久子，奥田潤

われるようになった。テルモ社では 1964 年、日本初

学総論のプラスチック製ディスポーザブル注射器の販売を開

4） 河合忠15）始した（図 4.2） 。後の始末を気にせずに使える注射器セットは、従来の検査に伴う作業を合理化しただ
けでなく、検査オーダーの拡大にも少なからず寄与したことと考えられる。特に 1985 年以降、ヒト免疫不全ウイルス（HIV: Human Immunodeficiency Virus）
感染予防策として、普及が急激に進んだ。他にも、小容量用のピペットチップ、小型試験管、試薬ボトルなどに次々とプラスチック製のディスポ製品が導入され、検査作業の利便性、安全性向上に大きく寄与した。

臨床検査小史編集委員会：「臨床検査小史」，1987
編集：
「臨床化

第 5 版」，1977 年
編集：「我が国の臨床検査の歴史」，株式会社エス・アール・エル，2000 年5） 加藤延夫：黎明期の臨床検査
会誌

Vol.25 No.2 p1-11

日本臨床微生物学

2015 年

6） 木村隆吉：私の検査室－東京厚生年金病院
検査

臨床Vol.1 No.5 p304-307 1957 年

7） 日本臨床検査医学会ガイドライン作成委員会編：
臨床検査のガイドライン

JSLM2015

2015 年

8） 株式会社 LSI メディエンス：「総合検査案内」，
2014 年9） 梅津浩平：医薬品創製技術の系統化調査
学博物館

国立科

技術の系統化調査報告 Vol.22 p79-216

2015 年10）織田敏次：「酵素化学の臨床検査への応用」，臨床検査，Vol.1 No.6，p333-340，1957 年
11）H . C . N a f f z i g e r , H . J . M c C o r k l e : “ T H E
図 4.2 （株）
仁丹テルモ（現：テルモ（株））使い切り注射器

RECOGNITION AND MANAGEMENT OF（同社のご厚意により掲載）

ACUTE TRAUMA TO THE PANCREAS:
WITH PARTICULAR REFERENCE TO THE

4.4.5

専門誌

USE OF THE SERUM AMYLASE TEST.”,

臨床化学が隆盛となるにつれ、臨床検査にたずさわ40

Ann. Surg., Vol. 118（4）,p594-602, 1943

る医師、臨床検査技師、衛生検査技師、研究者、企業

12）J.S. LADUE, F. WROBLEWSKI, A.KARMEN:の情報交換の場として、学会や研究会が組織される“Serum glutamic oxaloacetic transaminase

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchactivity in human acute transmural myocardial
infarction.”, Science, Vol.120（3117）, p497-9, 195413）財団法人緒方医学研究所：の変遷

ヤトロンと臨床検査2011 年

14）松橋直編：「診断と臨床検査」，栄研学術叢書；第11 集，栄研化学，1971 年
15）テルモ株式会社

TERUMO STORY

ドで綴るテルモの歴史

エピソー－多角化の時代 1

http://terumostory.terumo.co.jp/1921_2001/
cat3_1.html（2016.6.14 参照）

臨床検査技術の系統化調査

41

5｜自動分析機
化学分析の臨床検査応用への展開、発展を考えるとき、その中心的役割を担って来たのが自動分析機であ期間を経て、実務に就く必要があった。

る。本章では自動分析機による検査の合理化のみならこれら煩瑣な工程を、出来るだけ短時間で間違いなず、装置が検査そのものをどう変えてきたかという観く行わねばならず、しかも、工程①～⑧、及び⑫では、点からも、その技術史的意味合いを論じてみたい。

必ず工程総数分だけの使用済み実験器具が発生するので、これらを毎日、処置、洗浄乾燥して翌日に備えた。

5.1 用手法検査の問題点

光電比色計のキュベットも、測定毎に洗浄を要した。
試薬キットが発売される 1960 年代前半以前には、さ1950 年代、検査室の設置が中規模以上の病院に行らに、使用する除タンパク液、緩衝液、反応液の調製

き渡り、血清検査のテスト数もどんどん増加していくも、毎日行わなければならなかった。前項で述べた、中、検査室はいろいろ工夫を凝らしながら業務をこな

市販試薬キットの使用、ディスポ注射器やディスポピ

していた。当時の検査室では、検査技師たちが試薬をペットの使用は業務負担の低減に役立ったが、まだ多試験管に分注するのに、1 本当たり 2-3 秒という驚異くの作業が人手頼みで残されていた。

的なスピードで業務をさばいていたそうで、こんなところにも当時の日本の高度成長期の息吹が感じられる。

5.2 オートアナライザーの登場

しかし、当時の検査が、工程の多い手間のかかる、

こうした中、1957 年にアメリカのテクニコン社か

業務効率上問題がある作業であったことは明らかだ。

ら、臨床化学検査を自動的に行う、その名もオートア

以下、この作業工程を簡単に分析してみる。

ナライザー（Auto Analyzer®；自動分析機の意）と臨床化学検査の本質は、検体中の測定すべき成分と、加えた試薬との反応を、吸光度変化として観測す

いう、臨床化学分野で初の自動分析機が発売された。
下の図 5.1 に、その写真および概念図を示す。

ることに尽きるが、作業手順という見地からみれば、装置は今日の分析装置とは異なり、個別工程毎にユ

業務の本質は、「移し替え」と「添加混合」にある。

ニットが独立して用意され、それらが連続的にチュー

表 5.1 に各工程を作業内容から分析した結果を示

ブでつながった、非常にユニークな構造を取っていす。移し替え工程は、注射器を扱ったり、遠心分離をる。サンプルは円形サンプラーにセットされた検体行ったりしながら、しかも患者 ID を取り違えないたから、試薬は試薬ボトルから、それぞれ吸引され、めのラベル化作業なども伴う、神経を使う作業であチューブ内で混ざって加熱槽で反応が進行し、フローる。これを、一つの検体で最低 6 回行わねばならな

セルの比色計で測定された後廃棄されるまで、すべてい。試料はそのままに、試薬を添加する添加混合工程

がチューブライン内で進行する（Continuous Flow 方も、3～4 回必要である。ピペッティングは正確さが式）。即ち、試験管を移し替えたり、ピペットで分注要求されるし、除タンパク液、反応液の添加混合は、したりする代わりに、チューブを試験管代わりとして速やかにむらなく行わねばならず、それなりの熟練が連続的に工程が進行するようになっている。1 試験分

表 5.1

42

要求される工程で、新人は通常 3ヶ月から半年の訓練

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

臨床化学検査用手法の工程

図 5.1

テクニコン社製自動分析機

オートアナライザーの写真および概念図 1）2）のサンプル、試薬及び反応液は、隣の試験分とは気泡で隔てられていて、気泡と気泡の間が、1 試験の反応
試験管に相当する。サンプル希釈倍率設定が容易なのも、この方式の強みである。
このシステムのもう一つ非常にユニークな点は、除タンパク操作の代わりに透析器を用いていることである。透析器にはセロファン膜をメンブランとして、試
薬液と血液が両側から接するようになっている。分子量が数千以下の分子は、セロファン膜を通過できるので、血液側から試薬側にグルコースや尿素などの低分子成分が拡散することで、血球を遠心分離したり、除タンパク剤で血液タンパク質を沈殿させたりすること

図 5.2

オートアナライザーによる測定結果 3）
再現性の高さが見て取れる

なく、成分と試薬の反応が安定して実施できる。血液SMA6/60、SMA12/60 ではラインを並列増設し、同が透析器を通過する時間は限られるので、その間の透時に 6 ないし 12 項目の検査を可能とし、濃度値を自析効率はせいぜい十数パーセントのようだが、この効動計算して出力することができた。

率はいつも安定しているので、標準品の測定値と比較することで、精確な定量が可能である。

日本においても、オートアナライザーの出現は驚きをもって受け止められた。しかし、日本への導入

このように、テクニコン社製のオートアナライザー

は、高価な上に当時の極端な円安為替レートが災いしは、従来からの用手法を、工程毎に機械化し統合したて、購入できる病院は限られていた。また用手法と異ものだが、表 5.1 に示した用手法の工程③および⑤からなり、反応が文字通りブラックボックスで進行するた⑫までを、自動的に処理してしまう画期的なパフォー

め、全自動機の導入には慎重な意見もあったようだ。

マンスと斬新なアイデア、そして高い測定精度（図 5.2）

恐らく全く新しいシステムゆえ、導入初期には現場でで、たちまち高い評価を獲得した。アメリカでは、発のトラブルも少なくなかったものと考えられる。しか売後数年で、主な病院の大部分に導入されたという。

し、そのパフォーマンスの高さが知れ渡るにつれ、まテクニコン社のオートアナライザーは、その機構た日本の経済事情の改善も相俟って、オートアナライ

上、必然的に 1 項目専用機である。しかし検査室は複ザー及びその後継機が次第に日本の病院にも浸透して数の項目を、しかも同一患者検体について検査を行う

ゆく。1960 年代後半から 1970 年代前半にかけては、場合が多い。そこでオートアナライザーは、後継機

雑誌、臨床検査などにも、オートアナライザー及び臨床検査技術の系統化調査

43

後継機を用いた研究レポートがいくつも登場する。また、1972 年ころから、試薬メーカーも、オートアナ
ライザー用の試薬キットを発売するようになった 4）。
こうして、テクニコン社の製品は、1960 年代および 1970 年代前半にわたり、日本の大学病院、大病院の検査室に君臨したと考えられる。しかし、普及は進んでもアメリカ製の装置は依然高額で、欲しくても手が出ない病院も多かった。そうした病院は、用手法にいろいろ工夫を加えて日常の検査に対応していた。
メーカーでも、例えば日立製作所は、二波長分光光度
計 156 形で試験管タイプのキュベットでの測定を可能にし、オートサンプラー機構を装備して、測定の生産5）性を高める工夫を提供していた 。

5.3 オートアナライザー後の装置

②試薬腔

③資料室

④導入口

 心方式アライザーの反応キュベット／ディスク
遠の概念図

・試薬、サンプルは、遠心によって外周部に矢印に沿って移動、混合される。
・測 光は、遠心で外周部のセルに収まった反応溶液を、垂直方向（CentrifiChem）か、水平方向（COBAS）に測光する。

手法の試験管をベルトコンベアに載せたようなタイプが主流で、日立が 400 形を 1968 年に発表したのを始め、日本電子、東芝、島津製作所、オリンパスなど

テクニコン社のオートアナライザー出現を受け、海が自動分析機分野に参入した。日立 400 型の概念図

外でも、日本でも、独自の自動分析機の開発が始まを、図 5.4 に示すが，用手法の試験管に相当する反応

り、オートアナライザーとは異なる様々な方式の装置

チューブがコンベアに一定間隔でつけられ、検体、第が、1960 年代後半から登場するようになる。中でも、一、第二試薬の分注と、測光のための資料吸い上げが、アメリカ・オークリッジ（Oak Ridge）国立研究所のコンベア上の定位置で行われるようになっている。反研究者によって 1968 年に発表されたセントリフィケ

応を終えたチューブは、コンベアの裏側で、転倒状態

6）

ム（CentrifiChem） は、テクニコンのコンティニュ

で洗浄、乾燥されるようになっていた。

アス・フロー方式とは異なり、一つ一つの反応容器がオートアナライザーと比較すると、反応チューブは個別になっている、ディスクリート（discrete）方式

試験毎に独立しているので、試料・試薬がコンタミすの一つである遠心方式を採用していた。反応はトラ

る可能性は、この方式の方が遙かに少なく勝っていンスファーディスクと呼ばれる円盤状の容器で行わる。しかし、低分子項目測定に必要な除蛋白は別途行

れ、テフロン製のトランスファーディスクの中には凹う必要があり、また酵素活性測定に適した、反応速度

凸のある 30 本の放射状の溝が切ってあり、そこに試を求めるレート法は、実施するのに大きな制約があっ

料、試薬を外側、内側にそれぞれ分注する（図 5.3 参たと考えられる。

照）。分注し終わったディスクを 1000rpm で回転する

一方、検査件数については、1960 年代になると、臨と、試薬が試料を洗い流しながら、外周側にある吸光床化学検査のオーダーは段々増加し、1966 年の資料 8）

度セルに入る。遠心混合後 3 秒から測定を開始し、8に依れば、ベッド数 300 床以上の大病院で、月平均オー回の測定で吸光度を計算、濃度単位で結果を出力する

ダー数が 1000 件に達し、用手法から自動分析装置導入

もので、日本にも大学病院などに導入された。

への流れが出来つつあった。こうした流れに乗って、遠心ディスクリート方式は、テクニコン方式の欠国産機も 1970 年代には、徐々に医療施設に導入されて点である、チューブに残存する前の試料の持ち込みいったと考えられる。臨床検査室で希望の多かった、（キャリーオーバー）の心配が少なく、試料、試薬の複数項目同時測定などの機能の付加や、試薬量の削減

必要量も少なくて済み、ディスクの回転により 30 テなどの改良も図られた。国産自動分析機のリーダー格

ストすべての反応／測定条件は一緒なので、測定までである日立の製品を例に取ると、400 形の 2 項目型 120の条件を安定してコントロール出来るのが強みであっテスト／時の能力からスタートし、1977 年の 706D 形

た。遠心混合を行うディスクリート方式の自動分析機

では 12 項目の同一ライン測定が可能で（図 5.5）
、試薬

は、他にも海外の数社が生産し、中でもロッシュ社の量も 1.2ml まで削減され、240 テスト／時のパフォーマ

COBAS シリーズは、1990 年代まで遠心方式の装置をンスを持っていた。しかし、国産機の普及は、先発のラインアップに置いていた。

テクニコン改良品や、前述のセントリフィケム等、外日本では、同じディスクリート方式でも、いわば用

44①保持つまみ図 5.3

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

国勢と比べると、どれもあまり順調とはいえなかった。

図 5.4

国産ディスクリート分析機、日立 400 形の構成 7）

サンプル吸引ノズルには洗浄機構がつき、キャリーオーバーを防いでいる。測光はフローセルへ反応液を吸引して行い、終わったセルは反転して、洗浄、乾燥される。
（日立ハイテクノロジーズ社のご厚意により掲載）

この苦戦の原因については、価格等の営業やサービ

反応時間など、ある程度の自由度はあったが、ユース面まで考慮しないと本当の比較は難しいが、敢えてザーが自由に最適化できるほどではなく、仕様的に技術面の要因について考えてみる。特に初期の国産中途半端であった。

ディスクリート型自動分析機については、次のような②

もともと単項目測定が基本であり、複数項目を測問題があったと推察出来る。

定するには、ラインの切り替え時の試薬ロスが避け①

基本コンセプトが、用手法をそのまま自動化するられなかった。一方、複数項目同時測定方式の装置という方針であり、そのため検体／試薬量、温度、でも、検体毎にオーダーが異なっても試薬項目セッ

図 5.5

日立 706D 形の構成 9）400 形に比べ、試薬項目選択の幅が広がり、それに対応して光学系を強化した後分光方式で、エンドポイント法、レート法いずれも可能とした。
また、マイコンを本格的に利用したモデルとしても特筆される。
（日立ハイテクノロジーズ社のご厚意により掲載）

臨床検査技術の系統化調査

45

トは同じなので、オーダーがないのに空測定項目が増強が図られた 736 形自動分析装置である。日立 705

発生するなど、無駄が多かった。

形もディスクリート方式であるが、チェインコンベア方式

反応後期にフローセルで測定する方式なので、一とも遠心方式とも違い、ターンテーブルに装着したキュ

定時間後の吸光度増加分を求めるエンドポイント法

ベットで反応も測光も行う。また使用済み反応容器（キュではブランク値の補正が出来ず、かといって反応速ベット）を、上部からノズルを挿入して洗浄出来るように度を求めるレート法では日立 706D でも測定が 22した、初めての装置である（図 5.7）。

③

秒間に限られるため、精度上の問題を抱えていた。
④

遠心方式の自動分析機に比べ、チェインコンベア
方式は横長の大きなスペースを取るので、どうしても装置が大きくなった。
これらを総合的に判断すると、用手法の高い技術を持つ検査室にあっては、わざわざ高額の装置を導入するメリットが、この時点では必ずしも明らかでなかったのではなかろうか。
そんな中でも、日立 706D では、マイコンによる測定項目選択機能と 2 波長測光の連動による精度向上
や、15 分測光に適した試薬アプリケーションの開発、

図 5.6

日立 705 形自動分析装置 10）

また、除蛋白操作を回避出来る試薬の改良の取り進めなど、単なる用手法の自動化を越えた、新たな取り組
みの兆しが見られることが注目される。

これにより、20 秒間隔連続測光が可能となり、測定精度の向上につながった。
ターンテーブルのキュベットに、検体、第 1 試薬、第5.4 日立 705 形自動分析装置の登場

2 試薬を注入する位置は決まっていて、それぞれを分注

こうした中で、技術的にもビジネス的にも国産機最初ベットを誘導する。そしてターンテーブル全体では、毎の成功例となったのが、1980 年に発表された日立 705

回ターンテーブルが 1 回転＋ 1 キュベット分進むことで、形（図 5.6）、および 705 と同じコンセプトで処理能力の反応と測定が連続的に進行する。測定については、ター

図 5.7するタイミングに合わせてターンテーブルが回転し、キュ

日立 705 形の構成 11）

チェインコンベア式からターンテーブル回転式への変更が、最大の特徴。
これにより、20 秒間隔連続測光が可能となり、測定精度の向上につながった。
（日立ハイテクノロジーズ社のご厚意により掲載）

46

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchンテーブルが回転するごとに、すべてのキュベットの吸酵素反応との相性の良さにつながる。これらを合わせ光度が測定される（図 5.8）
。こうした方式の採用によっると、従来は化学反応で発色を見ていた各項目を、酵て、日立 705 形は、遠心方式のコンパクトさ、小回りの素反応に切り替えれば反応特異性が高まるので、2 波良さを継承しつつ、検体を装着すれば連続的に測定を長法と合わせ、除タンパクなしの検査の可能性が一気実行できる、大型ディスクリート機の扱いの良さも兼ねに現実のものになった。今までのディスクリート式備えた、初めてのモデルとなった。

は、いわば、用手法の試薬および方式をそのまま装置化する、という考え方がベースにあったが、ここに来て、日立 705／736 形の装置特性に合わせた試薬の開発、および反応・測定条件の合わせ込み（アプリケー
ション）を行って、より臨床検査現場のニーズにマッチした検査方式にする、という、臨床化学検査の新たな枠組みへの転換が始まることになった。
発表当時の専門誌での掲載状況を見ると、日立 705
形は、発表当初はあまり注目を引かなかったように見図 5.8 日
 立 705 形自動分析装置におけるターンテーブ
ルの模式図ならびに吸光度データの概念図 12）

えるが、時代にマッチしたパフォーマンスが徐々に評価され、累計 3000 台を超える出荷を果たす大ヒット（日立ハイテクノロジーズ社のご厚意により掲載）となった｡ 736 形も大型装置としては異例の 1200 台の出荷に成功した 13）。

日立 705／736 形は、さらに次のような技術上の特徴を備えていた。

これを契機に、日立の自動分析装置は本格的に海外①

検体 10 µl、試薬 350 µl と、少量で測定可能。

への進出を果たし、このターンテーブル・ランダムア②

2 波 長 測 光 方 式 を 採 用 し、 溶 血 や 濁 っ た 検 体、クセス方式が、その後の自動分析機の世界標準となっキュベットの傷等の影響をキャンセル出来る。
③ていくのである。

1 回転ごとに吸光度データが連続的に得られるの705 形自動分析装置が臨床化学検
5.5 日立査を変えたで、反応速度の観測に都合がよい（図 5.8）。
④

マイコンの採用で、検体と測定項目の組み合わせが自由に選べる、ランダムアクセス方式を実現。

⑤

前項で日立 705 形の技術上の特徴の概略について述

検体や試薬液量のメニューの選択肢が多く、測定

べたが、それらがユーザーにとっては、どういう点で条件の変更、新規検討がしやすい。

従来の装置より優れていると評価され、購入に至った

溶血や濁った検体の影響を受けにくくなれば、血清のだろうか。

検体を除タンパク操作なしで扱える可能性が出てく

オートアナライザーから、日立 400、706D、705 と、る。一方、③の反応速度解析に適したデータ取得は、

自動分析機の主な仕様の変遷を、表 5.2 にまとめた。

表 5.2 自 動分析装置の仕様の変遷
オートアナライザーから日立 705 形まで 1）2）11）15）16）
液量は、実施可能最小量の目安
仕様
発売年
反応・測定方式
測光タイミング
光学系
試料の除蛋白前処理
反応時間
1時間当テスト数
試料（検体）ml
試薬 ml
反応温度
項目設定方式
項目数

オートアナライザー
テクニコン社

⽇⽴400形

⽇⽴706D形

1957

1971

1977

1980

コンティニュアス・
フロー⽅式
フローセル1回（反応管直結）ディスクリート
チェインコンベア⽅式
フローセル1回(反応管から吸引)

ディスクリート
チェインコンベア⽅式
22秒間連続測光（反応管直接測光）

フィルター⽐⾊計

フィルター⽐⾊計

後分光分光光度計

ディスクリート
円盤回転⽅式
20秒間隔連続測光（反応管直接測光）
後分光分光光度計2波⻑測光

透析

条件付き省略

条件付き省略

不要

約5分

36分

15分

10分

60

120（2項⽬）

240

180

0.2

0.03

0.01

0.003

⽇⽴705形

5

3.5

1.2

0.35

任意（37℃）

25〜37℃

37℃

37℃

1ライン1項⽬

max.6チャンネル

1ライン12項⽬

16項⽬ランダムアクセス

1

2

12

16

臨床検査技術の系統化調査

47

そうした中でも、日立 705 の主要な改良点 5 項目につとにより、個々の試料毎に液量比に見合ったバック

いて、少し詳細に分析してみる。

グラウンド補正が行える。また、第二試薬投入後数（1）装置の大きさ、処理能力のバランスがとれていた

分間、吸光度変化として反応速度が求められるの チェインコンベア型ディスクリート式の装置は長で、フローセルで最大 22 秒間しか測定できなかっい反応ラインを持つので、どうしても装置が大型化た 706D 形に比較して、遙かに精度の高い反応速度した一方で、遠心方式の輸入品は、コンパクトで机計測が可能になる。従来の装置設計は、当時主流のの上にのせられるものが多く、スペース効率に優

エンドポイント法に適した設計となっていたため、れる傾向があった。日立 705 はフロアタイプながら酵素法には相対的に不利であったが、こうした測光

ターンテーブル方式の利点を生かして、遠心方式の方式の改良のおかげで、本来、反応の特異性に優れ装置並みの専有面積にまとめ、事務机並みの大きさ

る酵素法試薬の採用に有利な条件が整った、と考えを達成した。その割には 180 テスト／時の処理能力られる。

を持ち、当時の中規模病院には十分な能力で、使い 他にも、反応容器（キュベット）が小さく、液量

やすい、バランスのとれた装置であったと評価できも 350 µl と少ないこと、キュベットが 20 秒に 1 回る。加えて、操作用の CRT を要領よく組み込んだ

全周を回転することなどは、温度コントロールの面

デザインはスマートで、当時の国産の無骨な自動分で従来のチェインコンベア方式より明らかに優れて

析機とは一線を画す出来映えであり、営業面でも大いた。更に、試料や試薬の分注ノズルに液面セン

いにプラスになったと推察される。

サー（導電式）が付き、常にノズルの外側汚れを最小かつ一定にコントロールした事、キュベット内容（2）試薬が少量化された
 初代のオートアナライザーに比較すると、試薬及混合のための撹拌翼が用意されていて、反応系の均び試料の必要量は 10 数分の 1 に少量化されており、一化を確実にした事など、先行モデルの経験に学ん

試薬コスト削減に大きな効果を発揮したものと思わだ精度向上策がいくつも盛り込まれていた。

れる。同時に、少量化出来れば、高価な原料費が問題となる酵素法も、検査コスト的には容認出来るレ

保冷庫がつくなど、使い勝手が良かった

ベルの試薬価格で運用が可能となるというメリット マイコンが本格的に使用され、分注用シリンジポも生まれた。

ンプ液量をパルスカウントで都度制御出来るように 少量化を達成するのに最も効果のあった対応策なったため、測定項目と、検体および試薬の分注量は、測光用キュベットをそのまま反応容器として用を、検体毎に自由に選択出来るようになった。これいたことである。これによって、測定のために反応に対応して、試薬分注工程でも、試薬毎にディスペ液移し替えを行わないで良くなったので、反応液量

ンサーと吸引ラインをセットする方式から、2 本のを、直接測定するのに必要な、ギリギリの量まで絞

ピペッターで、都度指定された項目の試薬を吸引、り込むことが出来た。代償として、日立の研究者

分注する方式に変更となる。こうして試薬は、所定

は、ターンテーブルに上向きにセットされたキュの場所に置く以外の管理も不要となり、しかも試薬ベットを短時間の間に洗浄乾燥するという難題をク置き場（トレー）は冷蔵機能付きで、試薬の劣化をリアしなければならなかった。洗浄用の注水・吸引防ぐように設計されていた。要するに、オペレー

一体型ノズルと、水切れワイパ付き吸引ノズルの組

ターは試薬のセット、管理について、従来よりずっ

みあわせは、今日では当たり前の技術となっていると手間のかからない、それでいて品質的にはより安が、この日立 705 形が、この方式を実用化した最初

定したオペレーションを手にしたのである。
（5）反応経過を吸光度時間変化として追跡出来、反応のモデルとなった。

条件の変更も比較的容易など、研究用装置としても（3）検査精度が優れていた48（4）項目選択の完全ランダムアクセスが可能で、試薬 日立 705 形では、図 5.8 に見られるように、吸光優れていた

度は 20 秒に 1 回連続的に測定されるので、従来の オートアナライザーの登場以来、自動分析機によフローセル方式では無視せざるを得なかった、試る検査の欠点の一つが、試験実施状況が全くのブ

料固有の着色や濁りの影響を、測定結果に反映出来

ラックボックスで、打ち出された結果を信じるしかるようになった。具体的には、反応を開始する第二ない、反応過程で予期せぬトラブルがなかったの

試薬注入前の吸光度を測定していること、後分光か、確認しようがないことであった。日立 705 で方式の利点を生かして 2 波長測光演算が出来るこ

は、検体と第一試薬が分注されたあとは、20 秒お国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchきの吸光度データが得られるので、反応途中で、少すべき項目数が増えてくると、項目の切り替えの段取なくとも吸光度的な異常、例えば試薬の分注量が少りに手間取り、試薬のロスも馬鹿にならず、検査全体なかった可能性とか、光路を妨げる異物が混入してとしてはかえって煩雑さを増すことになったと考えら

いた等のトラブルの有無は確認が容易である。まれる。

た、反応系の設計自体に問題がある疑いの生じたと

日立 705 形は、そうしたジレンマの中、完全ランダ

きは、波長や検体／試薬量を変更して解析したりす

ムアクセスを可能にするというコンセプトのもとに、（註７）る事が、簡単に出来るようになっていた。これ思い切った仕様の見直しを行った結果行き着いた答え

は見方を変えれば、新規項目の測定条件最適化などである。機械に試薬を合わせなければいけないというの研究的な使い方が容易であることも意味し、本装発想の転換は、当時の試薬開発者には衝撃であった 14）

置は試薬開発用ツールとしても広く使われた。

ようだが、この思い切りが、新たなパフォーマンス獲日立 705 形は、従来出来たことをすべて温存して、得への扉を開く役割を果たしたのだ。

その上に新規の合理化策、新しい機能を追加したモデルではない。むしろ、従来当然視されていた機能を、大胆に切り落としている部分がある。
（1）試薬は 2 試薬系（1 試薬系は可能）で、分注タイ

5.6 試薬と装置の協働進化
前 2 項で、臨床化学検査項目の自動分析装置の変遷

ミングも固定されている。

と、日立 705 形が達成した技術的ブレークスルーの持 この方式となったため、試薬の反応系に対し、以

つ意味について考察した。本項では、装置側の変化に

下のような制約が生まれた。

呼応した形で、試薬側に生じた変化、および試薬の変・反 応停止液のような、第 3 試薬が使えなくなっ化が、逆に装置に及ぼした影響について考察し、総体た。
・試薬注入のタイミングがサンプル注入後のすぐ次としての、臨床検査技術の試薬と装置の協働進化の関係について検討する。

と 5 分後に固定された。
（2）完全ランダムアクセス実現のため、反応時間は10 分に短縮、反応温度も 37℃に固定された。

5.6.1

低分子代謝物のエンドポイント法試薬

ま ず、 国 内 で ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ 試 薬（ 今 日 の そのため、項目毎に、反応時間や反応温度を変更

AST、ALT）の製品化を最初に成し遂げたヤトロン

することが出来なくなり、従来の試薬の中には、そ社（当時；現 LSI メディエンス社）製品の、生化学のままの構成では、使用できないものが少なくな

主要項目試薬の上市時期、方法の変遷を、表 5.3 に示かった。

す。これによると、窒素化合物、血糖、脂質などの低以上の変更は、一言で言えば、エンドポイント法の分子代謝物の製品は、殆どが測定すべき成分と反応し終焉を意味する。従来通りの条件では、化学反応中心て発色する化学物質を試薬とした反応系で、初めて製のエンドポイント法に十分な反応時間も無ければ、反品化されたのは、まだ国産自動分析装置があまり一般

応停止液を用いた中断も出来ないということで、必然的でない 1970 年代始めであることから、用途の中心

的にレート法（反応速度法）への転換が、試薬メー

は、用手法と光電比色計による測定であったと考えら

カーに求められることになった。臨床化学で用いられれる。ただ、これら試薬の殆どは、光電比色計が普及

る反応の殆どは、1950 年以前から開発されていたもする以前に開発された方法で、必ずしも反応特異性がので、まだ光電比色計すら発明されない時代の産物で十分とは言えないものもあり、また、除タンパクや有ある。従って、試薬の種類、量、反応時間、反応温度

機溶媒抽出など煩瑣な前処理や、強酸・強塩基を使うなどは、実は開発者の恣意的判断で一方的に決められものも多く、安全や測定装置の保全に注意が必要であていた面が少なくない。そして、後から登場した自動るなどの問題を抱え、一言で言えば、時代遅れの技術

測定装置の開発は、必然的に、与えられた反応条件にであった。1950 年以降の臨床検査数の増加、検査室の縛られるため、結果、単項目エンドポイント法を基本運営にどうマッチしていくか、様々な課題を抱えていとした装置として始まることになった。しかし、検査

た。特に、除タンパクなどの前処理は、検査技師への負担が大きく、改良が望まれていたため、例えばモリ（註７） 吸光度時間変化追跡機能
少なくとも初期の 705 形には、マイクロコンピュータのメ
モリの制約から、この機能は搭載されていなかった。本格的には日立では 7070 形以降の機能となる。

ブデン酸還元法の無機リン、Jaffe 法のクレアチニンなどの項目では、界面活性剤の使用法を工夫して、除タンパクの要らない直接法を開発し、対応が行われた。

臨床検査技術の系統化調査49

表 5.3 診 断薬メーカー、ヤトロン社（当時）の生化学主要項目試薬の製品 17）
上市時期と、エンドポイント法からレート法への変遷

5.6.2

酵素試薬（レート法）

まっていったと考えられる。

一方、血中の酵素を測定する方法（レート法）については、アルカリフォスファターゼ（ALP）、トラン

低分子代謝物試験の酵素法化

スアミナーゼ（AST、ALT）、乳酸脱水素酵素（LD）

しかし、低分子代謝物の酵素法化には、もともとのなどの主要項目の測定法は、すでに 1950 年代までに

酵素法項目とは異なる難しさがあった。測定対象そのは研究としては一応の完成を見ていた。1970 年代半

ものが酵素であるアルカリフォスファターゼなどでばからは国産試薬も次々と製品化されていて、意外には、測定用試薬は基質となる化合物で、価格的にも安も低分子代謝物測定試薬（エンドポイント法）の登場

定性的にも、低分子代謝物の試薬とあまり変わらないから数年しか遅れていない。これは日立 705 形自動分ですむ。ところが血糖や尿素などの低分子代謝物検査

析装置が上市されるより前なので、遠心形自動分析装

の酵素反応化には、高価で不安定な酵素や NAD など

置や、用手法の分光光度計による利用に合わせた製品の成分を試薬とせねばならず、エンドポイント法に比化であったと思われる。

べ製造の難度、コストが格段に高くなってしまうの

こう見ていくと、1970 年代の試薬は、旧来の低分だ。遠心法の自動分析装置では、試薬量は数百 µl で子代謝物のエンドポイント法と、酵素検査のレート法

済んだようだが、ディスクリート型の日立 706D 等での混在状態といえ、当時の大中病院の検査室の多くは、1.2ml の試薬量が必要であった。日立 706D では、は、エンドポイント法の検査項目とレート法の項目

不十分ながらレート法アッセイも可能であったが、試を、別システムで運営していたと推察される。しか薬の使用量を考えると、レート法で血糖や尿素を測定し、別システムとするには、検体をさらに分注小分けすることは無かったであろう。試薬量が 0.3ml で済む

する煩雑さや、小分けに伴う取り間違いリスクなど問

日立 705 形が出て、ようやく価格問題の目処が立った題が多く、合理的な解決策が求められていた。そこでのではないか。試薬メーカー側でも、酵素の使用量が低分子代謝物測定も、酵素を活用したレート法とす

増えるにつれ、国際的なマーケットで割安な原料を調れば、同じ自動分析装置で対応が可能となるので、低達する等の努力を行った。

分子代謝物測定のレート法への切り替えへの機運が高

50

5.6.3

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

試薬安定性は、試薬メーカーにとっては、原料価格

以上に骨の折れる、技術的にも苦労する分野であっず、メーカーとしても製剤工程設備投資、ランニング

た。酵素のような常温で不安定な物質を試薬化する際コストがかかるので、（3）以降の対策が徐々に奏功しには、以下の例をはじめとして、様々な技術が投入さてくると、「液状試薬」へと切り替えられていった。

れた。
（1） 試薬の凍結乾燥化

こうした対策の多くは試薬メーカーのノウハウに属し、文献や学会発表の形で公にされることはめったに 酵素のようなタンパク質は溶液ごと凍結し、真空ない。特許では一部公開されていると思われるが、何下で乾燥して水分を除くと、保存安定性が大幅に向が実際に製品化され、何がされなかったかまで知るこ上するので、好んで用いられた。凍結乾燥といってとは難しい。従ってなかなか日の当たらない技術分野

も、ただ乾燥すれば良いのではなく、溶液組成、特ではあるが、製品の実用化にとっては、大変重要な技に乾燥後の粉末飛散を防ぎ、かつ再溶解しやすい賦術群である。

形剤の選択や液組成の工夫、凍結条件の工夫などが必須であった。
（2） 試薬の錠剤化

5.6.4

ランダムアクセス出現以降の懸案と対応

日立 705 形に始まり、やがて多くのメーカーおよび タンパク質でない原料も、乾燥状態の方が安定な装置が採用した、検体ごとに項目選択が可能な完全ラ

ので、要時溶解用とした錠剤化もよく行われた。錠

ンダムアクセス方式は、検査室の業務合理化にとって剤は粉末を賦形剤とともに錠剤化し、容易に溶解す

は大変な福音であり、検査業務管理のあり方を変えるるよう工夫されていた。

出来事であった。同時に、上記で述べたように、試薬（3） 安定化剤の添加
 安定化剤としては、成分の凝集を阻止する界面活設計にも大きな変化となり、装置と試薬が協働して、新しい検査体制の構築へとつながっていった。

性剤、酵素を失活させる不純物対策、特にタンパク

ランダムアクセスを実現させる上で鍵となった技術

質分解酵素の阻害剤など、多くの種類が検討され、が、ステップモーターなど駆動系のデジタル制御化に採用されてきた。

よる分注液量の即時切換機能と、十数種類以上もの試（4） 過剰量添加

薬を都度、自由に分注できる、ピペッティング方式に

 保存中に溶液状態では徐々に失活する物質でも、よる試薬分注機構である。これらは、マイクロコン

過剰量が反応系に存在すれば、観測すべき反応速度

ピュータの実用化が進んだおかげで実現した技術であには影響がない場合は少なくない。こうした物質

る。ピペッティング方式の採用により、チェインコン

は、コスト的に許されるならば、初めから失活分をベア型の装置で用いられていた、ディスペンサー形分見越した過剰量を添加し、有効期限内の性能を保証

注機構より部品点数が減り、装置の安定性、整備性がする、という対応も行われる。

向上した。さらに、ディスペンサー方式の長いライン（5） 耐熱酵素の利用
 低分子代謝物の多くは、生命維持に中心的な役割

での試薬滞留がなくなり、試薬の無駄も減るなど、ランダムアクセス以外のメリットも大きかった。

を果たしている代謝システムの産物なので、これにしかし、ピペッティング方式では、異なる項目試薬

関わる酵素は、バクテリアを始めとして、多くの生を同じノズルで分注するので、洗いきれずに残った試物種に共通して存在する。実際、試薬で用いられる薬を別の試薬に持ち込む「クロスコンタミ」のリスク

酵素の多くはほ乳類由来ではなく、製造のより容易がある。遠心式の装置など、ピペッティング方式を採な微生物発酵によって得られている。そして、微用していた装置で問題となった案件だが、ランダムア

生物によっては、例えば高温の温泉環境で生育する

クセス方式になって、同時平行的に用いられる試薬のものがあり、こうした微生物の酵素は一般に高温で組みあわせがずっと多彩になったため、問題が顕在化も失活しにくいので、耐熱酵素とよばれ、生化学のしやすくなった。装置には、反応キュベットはもとよ

様々な分野で利用されている。臨床検査試薬でも保り、試薬／検体分注ピペットや撹拌翼を使用直後に洗存安定性向上の目的で、一部耐熱酵素が利用されて浄する機能が用意されている。従って前の測定の持ちいる。

込み量といってもわずかなはずだが、試薬の組みあわせによっては、pH の変動による反応性の変化や、酵全体としてみると、試薬キット製造は、まず
（1）
、
（2）
のような剤形の工夫から始まった。しかし、
（1）
、
（2）
の試薬では、ユーザーが都度試薬を再溶解せねばなら

素活性の妨害などで、予想を超えた値の変動につながる場合がある。
他方、残存する検体を持ち込む「キャリーオーバー」

臨床検査技術の系統化調査

51

のリスクについては、もともと殆どの装置で検体分注

海外のメーカーには、キュベットの洗浄工程が複雑にピペッティング方式が採用されていたため、ランダ化することを嫌い、ディスポキュベットを採用してムアクセス装置に限った話ではなかった。しかし、測いるところもある（COBAS INTEGRA®800 など）。

定項目選択の自由度が広がると、当初は予想しなかっ また、このようにトラブルを回避する策を検討す

た、血清検体と尿検体の混在測定等が実行されるな

る一方で、トラブルの発生をデータの特性から読み

ど、リスクは増える傾向にあったといえる。ランダム取り、注意喚起のメッセージを出すことも行われた。

アクセスが盛んになった 1980 年代後半は、ちょうど（3） ユーザー（検査室）の対応

免疫比濁法やラテックス凝集法など、従来からの化学 検査室も、偽陽性、偽陰性報告のリスクを避ける

法や酵素法とは、特性も液量も異なる試薬類の適用もため、いろいろの工夫を行って対応した。撹拌翼や始まりつつあった。自動分析装置にとっては、設計当

サンプルノズルからの持ち込み、あるいは項目試薬

時には予測・確認していなかった試薬や検体の組み合間の干渉を避けるため、試薬の測定順序、配列を工

わせを相手にする状況が生じたと考えられる。

夫して、影響の起こりやすい組みあわせを回避した

また、免疫系試薬の測定では、7 章で述べるように、り、干渉の危険のある項目間にダミー測定を挿入しこれら試薬特有のプロゾーンや非特異反応のリスクがて、直接干渉する機会を減らすなどの工夫をした。

あるが、レートアッセイの採用に合わせ、反応の進行

また、他の検査結果、あるいは過去の検査結果を参過程をモニタ出来る機能を備えた装置が現れたこと

照し、偽陽性の疑いがある結果については再試験でが、皮肉にも測定異常を見つけやすくした面もあった

確認することも行われている。

と考えられる。
こうした一連の問題点への対策としては、試薬メー
カー、装置メーカーおよび検査室ユーザーそれぞれの立場で、あるいは協力して以下のような施策がとられ

自 動分析装置専用試薬化など（1980 年代
以降）

以上見て来たように、ランダムアクセスの実現で、てきた。

検査品質の管理が複雑化したこともあり、測定系の曖（1） 試薬メーカーの対応

昧性を減らして問題点を分かりやすくするため、試薬 試薬組成、特に添加物関係で、他の項目への影響を自動分析装置ごとに専用試薬化し、運用するようにが大きいものを見直し、影響の少ない組成に改めなっていった。もともと、試薬は液量ベースで販売さた。また、他社製品も含め、試薬組みあわせの総当

れ、装置の試薬分注量と対応しているとは限らなかったり実験を行って、リスクの発見に努めた。こうしたが、使用量を正確に把握し、測定途中での液切れをた見直し検討に当たり、試薬メーカー各社は原則、防ぐなど、使用上の便宜のため、主な装置向けの適正装置を購入して検討し、試薬の最適化を図ったが、試薬量に合わせた包装単位とした専用試薬が供給されすべての装置を購入することは難しいので、装置るようになった。

メーカーに出向いて検討する協働作業も盛んに行われた。

しかし、1980 年代前半には、試薬量を節約するため、分注量を減らしたり、あるいは試薬を薄めたりし（2） 装置メーカーの対応て測定することは、実は、少なからぬ施設で行われて 試薬および検体の分注・洗浄機構や、ノズル、撹いた。これは今日の見方では、明らかに薬事法に抵触

拌翼およびキュベットの洗浄機構は、装置設計の根する行為で許されないことだが、当時は、測定結果の幹を成す部分であり、様々なレベルでの改良努力が品質責任は臨床検査室の現場が担っているという気概

今日まで続けられてきた。ノズルの接触部分を最が強く、検査品質に影響しない範囲で試薬を節約して小限とする液面センサーは早い段階で採用され使いこなすのは、むしろ腕の見せ所的な意識さえあっ

18）、

洗浄効率を強化する仕様変更や、試料 ･ 試薬に触れたといえる。

る部分の材質の見直しなどが行われた。さらに、試

しかし、その後の薬事法運営の強化、後述するサー薬メーカーと改良のための協議も行われ、洗浄用のベイや ISO の影響などから、試薬を恣意的に扱うこ特別工程を追加したり、アルカリ洗浄液での洗浄をとを極力排除する方向に、検査室の運営も変わり、そ選択出来るようにする機構、さらには検体の自動希れに合わせて、試薬バーコード化による縛りなどが強釈機構を搭載した装置も開発されるようになった。

化され、分注量を勝手に変更したり出来なくなって

また、接触面積の大きい撹拌翼をやめ、非接触で撹いった。その反面、オペレーターは試薬を装置にセッ19）トするだけで、直ちに検査出来るようになった。何の拌するために超音波撹拌を採用した装置もある

52

5.6.5

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March。

試薬がセットされていて、残量がどれだけあるかも装が 2000 検体台に達し、さらに装置のモジュール化に置が管理するようになった。試薬を使い切ると、新しよって、自動分析装置を組み合わせることで、時間当い予備ボトルに自動的に移行する運用も、当たり前とたり 7000～8000 検体の処理速度を実現している。こなっていった。

れに伴い、検体を供給する機構も、9.3 節で触れる検他にも装置専用試薬の登場が、思わぬ方向で試薬性能に影響した例として、保冷庫保存の問題がある。日
立 705 以来、装置の試薬ボトル置き場が保冷庫となって、温度上昇による試薬の劣化加速を防ぐようになったのは喜ばしいことだが、専用試薬化で試薬の装置内

体搬送システムを組みあわせ、検査の高速化、省力化を図っている。

5.7 自動血球計数装置

配置や使い方が定型化したこともあり、装置の試薬保

臨床化学からは少しそれるが、血液を採取して行う冷庫の中に試薬を開封したまま数日間、場合によって臨床検査のもう一つの大きな分野である、自動血球計

は数週間放りっぱなしにしておくユーザーが現れるよ

算（略して血算）分野での自動化技術について論じる。

うになった。元来、装置にセットした試薬は、終了後先に 3.1.4 血液細胞検査の項で簡単に述べたが、血栓をし、冷蔵庫で保管したもので、翌日使う際には瓶算の自動化はコールターによるインピーダンス方式でを振り混ぜてから開栓し、装置にセットするのが一般の細孔通過血球数の自動測定に始まり、後にレーザー的だったのが、長時間開封のまま置きっ放しとなる光を用いたフローサイトメトリー方式により、昔は検と、蒸発の問題、液組成によっては特定成分の沈降の査技師が顕微鏡でいちいち血球数を数えていた検査が問題に新たに対処しなければならなくなった。今日、自動化され、さらには測定できる血球の種類が、技術

この問題は、試薬の改良と、標準物質運用の両面からの進歩、革新につれて追加されていった。その流れを対応が取られている。

まとめたのが、図 5.9 である。

その後、自動分析装置は、キャリーオーバーやクロ

当初のインピーダンス方式は、100µm 径ほどの細スコンタミ等の課題対応を強化しつつ 1980 年代から

孔（アパーチャー）を血球が通過することによる電気1990 年代へと向かい、検体・試薬の少量化、高速化

抵抗変化を見て血球を認識し、全血球数を測定するもへと進化を遂げていった。中でも日本電子が 90 年代のであった。全血球数と言っても、血小板は小さすぎに上市したバイオマジェスティシリーズは、試薬使用るため、当初の技術では背景ノイズや細胞の断片と区量の事実上の半減化に成功して、一時代を築いた。今別できず無視されていたし、白血球は赤血球より数が日では、装置の高速化は、1 時間当たりの検体処理量

2 桁以上少ないので、全血球数とは事実上赤血球数と図 5.9

自動血球計数技術の変遷

図の左から右方向（矢印）に向かって、時間の経過と技術の変遷の関係の大略を示す

臨床検査技術の系統化調査

53

同じ事であった。程なく、赤血球を溶血させ、残った

 第 4 章で取り上げた、臨床化学が扱う生体成分

白血球を数えることで、赤血球と白血球 2 項目測定とは、基本的に同一の物質を測定対象としている。酵なった。更に 1970 年代には、通過時のインピーダン

素などは厳密には個人差があるが、酵素活性としてス（抵抗値）の大小や変化の時間経過パターン解析に現れる性質は、量的な差に過ぎない。対して血球計

より、大きさと種別の判定の精度が増した結果、赤血

数では、血球の大きさや光散乱の度合いは、個人差

球容積、白血球 3 分類および血小板の個数算定が可能

や、試料の扱いによるバラツキを、もともと抱えたになった。これにより、赤血球数、赤血球容積とヘモ測定系である。

グロビン濃度から、ヘマトクリット値（全血中に血球の占める容積％）も計算で求められるようになった。

る

また、個数算定とは別に、赤血球を界面活性剤で溶血 臨床化学の測定項目は、検査をオーダーした時点

し、赤血球内のヘモグロビン量を吸光度法で測定し、で決まっており、いわば「見たいものだけ見る」検

ヘモグロビン濃度を求める機能も付加された。

査法である。試料中の他の成分は、反応に影響が無

こ の お か げ で、 貧 血 の 診 断 と 原 因 の 把 握 に 重 要

い限り、無視される存在である。ところが、血球計

な、血球産生量とヘモグロビン産生量を、独立して評数の基本原則は「あるものを全部見る」ことである。

価出来るようになった。これは後に、ウィントロー

測定試料には全血が供せられ、そこに含まれる血球ブ（M.M.Wintrobe） の 赤 血 球 恒 数（ 平 均 的 大 き さ

全部を対象として分類していく中で、どうやってノ（MCV）、1 個当平均ヘモグロビン量（MCH）、平均

イズ部分を分別し、異常な血球、特殊な血球を他とヘモグロビン濃度（MCHC））の計算という、より診

切り分けて認識するかが、技術のポイントである。

断的価値の高い指標へとつながっていく。しかしなが測定精度が向上すると、見られるもの、分類基準もら、白血球については、顕微鏡観察で実施される種別

変わっていく場合がある。要するに、「何を計るか」

判定 5 種類（リンパ球、好中球、単球、好酸球、好塩というより「どう計るか」が技術の本質であり、ゆ基球）を区別して数えることは、電気抵抗測定だけでえに絶えず装置、測定系の技術改良が求められ、変は困難であった。

貌していく検査法といえる。

血算の次のブレークスルーは、1970 年代後半に登（3）顕微鏡での目視計数が基準法である

場した半導体レーザーを用いるフローサイトメトリー もともと顕微鏡で行う血算の自動化ということ方式である。フローサイトメトリーでは、シースフ

で、全く異なったインピーダンス方式が発明された

ロー方式により、一列に流れていく血球にレーザー光

訳だが、こうして出来た自動血球計数装置は、白血を照射し、その散乱光と、発する蛍光を測定出来る。

球分類等の高度な機能についても、顕微鏡での測定

散乱光も前方散乱と側方散乱の 2 つのパラメータが使という基準法に従う、という制約を負うことになっえるため、血球の大きさに加え、その細部構造の違いた。

を反映した解析が可能となり、血球の分別能力が向上

要するに、血球計数装置は、生化学分析装置とは異した。更に、溶血剤の工夫と、核酸の蛍光染色によるなり、もともとバラツキ要因の多い試料中の全血球を染色度合いの測定を組み合わせることによって、顕微対象とした測定を行わねばならず、原理的にもトラブ

鏡の目視検査よりも高性能で迅速な、白血球全 5 種類

ルの発生しやすい測定系である。インピーダンス方式

が計測できるようになり、構成パーセンテージ判定がにせよ、フローサイトメトリー方式にせよ、測定原理可能になった。溶血剤等の工夫により、今日では、更は素人にも分かりやすい、ある意味単純な技術であに、未成熟な網赤血球や幼弱顆粒球、幼弱血小板などるが、それだけに、どんな試料が来てもユーザーが納の異常細胞の検出、破砕赤血球と血小板の区別などが得できる結果が出るようにするには、試料の前処理条実用化されている。

件、シースフロー条件、光学測定のカットオフ設定な

さて、こうして見てくると、血球計数技術は、主なブレークスルーやいくつかの革新技術のおかげで順調

どの細かい改良の積み重ねが欠かせない分野であると言える。

に成長してきたかに見えるが、例えば生化学自動分析

血球計数の国内市場では、今日、シスメックス社が装置等とは、また別の難しさを本質的に抱えた技術でマーケットリーダーとなっている 20）。同社は 1990 年あると考えられる。その要点を以下に述べる。

頃から海外にも本格展開し、かつては米国コールター（1）血球の状態は、個人間、採取試料間のバラツキが社の牙城であったこの領域で実績を重ね、生化学自動

大きい

54

（2）血球計数は、あるもの全部を分類する検査法であ

国立科学博物館技術の系統化調査報告

分析計などの臨床化学系装置も含めた、並み居る臨床Vol.24 2017. March

検査機器メーカーの年間売上げで、世界のトップ 10査としても、白血球のサブクラスに踏み込んだ試験方に食い込んでいる 21）。同社の製品およびその歴史を見法が求められる可能性は非常に高い。実際、血球計数ても、コールターや他社に比べ、圧倒的に優れた技術

装置メーカーでも、コールター（ベックマン・コールがあったわけではない。しかし、上記で考察したようター社）は白血病タイピング検査（病型を免疫学的にに、細かい技術改良と、ていねいな顧客サービスや学区別する検査）として、CD45、CD3、CD38、CD138

術活動の積み重ねで、コールターに対抗するほどの力などを取り入れている。しかし、日本では例えば白血をつけてきた事は、注目されて良い。特に装置の自動病細胞の検査の保険点数は 2000 点であり、従来の病理化という観点での特徴ある取り組みに、次のようなも学的な検査に加えて、高価な標識抗体を用いたフロー

のがある

22）

。

サイトメトリーが普及出来るかどうかは微妙である。

前処理工程も自動化し、すべての項目測定を、全

一方、シスメックスは、これまで溶血剤、染色剤の血試料を装置にセットするだけで出来るようにし工夫と、レーザー散乱、側方蛍光測定の精度を上げた。

て、高価な試薬を用いることなく、試料細胞に関する①

検体の自動搬送装置の開発導入。処理速度を上げより多くの情報を取得することに力を入れている（図るため、複数台の血算計を用いるとき、特に省力化5.10）。血球計数検査は、その基本性格上スクリーニ

効果が大きい。

ング検査であり、その意味では、高価な試薬が必要な②

装置とメーカーのサービスが、ネットで直接つな

確定診断検査とは別に、異常の存在可能性を見出す安がった、装置の自動監視、Web による情報提供等

価な方法があれば、その機能を実用化する方が、血球を行う仕組みの導入。

計数装置としては理に適っているとも考えられる。免これは対応策の一例であるが、血球計数計を、その疫細胞分野の検査の今後の進展を注視したい。

③

装置だけを対象としたビジネスとしてとらえるのでな
く、検査室の総合システムの中でのあり方という視点
で、改革案を提言してきたことが、自動分析装置としての一つのあり方への提言となっている。
3.1.4 血液細胞検査の項でも述べたように、フロー
サイトメトリーという方法論は、細胞生物学の研究分野で必須の実験ツールとなっており、いわゆるバイオの研究分野における試験方法としては、遺伝子配列解析、LC-MS/MS による網羅的分子解析と並んで、最も華やかな成果を誇る試験法の一つである。ただ、臨床検査と異なるのは、扱う試料が全血ではなく、多くが培養細胞であることもあって、血球検査の「全部見蛍光－側方散乱光スキャッタグラム
横軸：側方散乱光強度
縦軸：螢光強度る」方式でなく、CD 抗原を蛍光標識した抗体を反応させることによって見分ける「見たいものを見る」試験が中心となっていることだ。従って、原理的には殆ど同じで、臨床検査機器とは兄弟のようなスペックを

図 5.10

フローサイトメトリー解析図 23）（シスメックス株式会社のご厚意により掲載）持ちながら、お互いに領域を共有することはあまりな
く、装置メーカーも異なっていたりする。
しかし、そうは言いながら血球計数のフローサイト
メトリー分野は、臨床化学などよりは、臨床検査と基礎研究、臨床研究の距離がずっと近い分野だ。免疫学
研究の進歩により、白血球の中のリンパ球には、更に機能別のサブクラスが多く存在することが知られており、サブクラス毎の細胞表面の CD 抗原の違いも解明が進んでいる。他の白血球にもサブクラスが存在しているものがある。近い将来、こうした細胞免疫学の成果と疾患との関連が、より明らかにされれば、臨床検

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4）（財）緒方医学化学研究所：「ヤトロンと臨床検査の変遷」，17 頁，2011 年

臨床検査技術の系統化調査

55

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アルブミン測定用

アルブミン

BCP 溶液」，製品カタログ

17）（財）緒方医学化学研究所：「ヤトロンと臨床検査の変遷」，2011 年
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19）今井恭子：「健康社会を支える生化学・免疫分析と規模，臨床検査，Vol.10（3），p241-253，1966

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ローバルビジネスの歩み」，4 頁，2008 年
10）日立ハイテクノロジーズ：「日立自動分析装置グ

市場」，富士経済，p209，201421）Statistica; The statistics Portal：” Global in

ローバルビジネスの歩み」，14 頁，2008 年

vitro diagnostics revenues by top companies

11）日立ハイテクノロジーズ：「臨床検査自動分析装

2014 and 2020 “ より，http://www.statista.com/

置など」，67 頁，2003 年ころ
12）（株）日立ハイテクノロジーズの社内資料より
13）横田浩充，大久保滋夫

編集：「検査機器総論・

検査管理総論」，医学書院，4 頁，2013 年

statistics/331718/top-global-companies-by-invitro-diagnostics-revenue/（参照 2016.8.22）
22）シ ス メ ッ ク ス（ 株 ） イ ン タ ビ ュ ー 情 報 か ら（2016.7.14 実施）

編：「産学協同を基にした分

23）シスメックス株式会社ホームページ，企業情報＞

析機器の誕生」，ぶんせき，Vol.8 p460-466，2005

ニ ュ ー ス リ リ ー ス 2011 年，http://www.sysmex.

15）日立製作所：「日立自動分析装置 400」
，製品カタ

co.jp/corporate/news/2011/110526.html（参照 2016.

14）保田和雄，塚田勝男

ログ5616）和光純薬工業株式会社：「日立自動分析装置 706，

計による化学分析」，臨床検査，vol.19（3），p247-

国立科学博物館技術の系統化調査報告

11.23）

Vol.24 2017. March

6｜高感度測定法を求めて－免疫測定法
生化学検査、すなわち血清中の低分子成分の分光学
的測定、および酵素活性の測定は、1970 年代には方法論として確立し、80 年代に黄金期を迎えた。しかし、量的にも種類の数でも、血清中の主要成分は、実はタンパク質である。タンパク質は、総タンパク質、
アルブミン、α- グロブリン、β- グロブリンなど、グ
ループの総称として検査されることはあっても、個別成分としてのタンパク質の検査は、なかなか本格的に実現に至らなかった。その主な理由を考えてみると、以下の要素が浮かんでくる。
①

個別のタンパク質は、研究レベルでは、液体クロ

図 6.1

抗体の構造

抗体は Y 字形の分子で、抗原と結合する可変領域の構造が、分子によって微妙に異なる。

イムノグロブリンには、生体内での役割の違いを反単離され、性質も調べられていたが、こうした方法

映して、IgG、IgA、IgM、IgD、IgE という 5 種類のは手間がかかり臨床検査向きでなかった。低分子物

クラスがあるが、Y 字形の基本構造は共通している。

質や酵素のように、特異的に反応し、他成分と容易

ただし、IgA では Y 字形分子の 2 量体（註８）、IgM ではに区別出来る実用的方法がなかった。

5 量体（註８）の形で存在している。

②

マトグラフィーや電気泳動などの精製法を駆使して1970 年代には、すでに 100 を超す血漿タンパク

イムノグロブリン分子は、どうして異物に特異的に結合できるのか？

臨床診断上の意義が明確でないものが多かった。

細部の微妙に異なる 1011 種類もの分子セットが用意③

質が同定されていたが、低分子成分や酵素に比べ、それは、イムノグロブリンには、

一方、ホルモンなど生理活性的、病理学的に興味されているため、どんな異物が侵入しても、その異物のあるタンパク質は、概して微量しか存在せず、従と結合しうる分子が選択され得るからである 1）2）。具来の検査法では感度が全く足りなかった。

体的には、図 6.1 の可変領域を構成する 2 本のペプチ

こうした状況を打破したのが、抗原抗体反応を巧み

ド酸鎖にそれぞれ数カ所、抗体分子ごとにアミノ酸に利用した、新しい測定系の発明である。これによ

配列の異なる部分があり、これらの変化の組みあわせり、今日、医療経済的には臨床化学検査、すなわち生で構造のすこしずつ異なる膨大な数の分子が用意され化学検査をも凌ぐ、新しい臨床検査の分野が形作られる。1 つの細胞から産生される抗体分子の構造は常にた。本章では、こうした検査技術の進化の軌跡を辿っ

一種類であるが、こうした細胞の種類が 1011 あるとてみる。

考えられる。こうした微妙に異なる分子のバリエー

6.1 抗原抗体反応
6.1.1

ションが形作られる仕組みは、利根川進によって遺伝子的に解明され、この功績により、利根川は、1987
年のノーベル生理学・医学賞を受賞している 3）。

抗体とは

我々の血液中には、体外から侵入した細菌などの異6.1.2

抗体を人為的に作る物（抗原）と特異的に結合する、抗体と呼ばれる物質

抗体は、生体内に侵入した異物に対して産生されが存在することが、19 世紀の終わりには明らかにさる。この性質を利用して、動物の体内に人為的に異物れていた。抗体は、イムノグロブリンと呼ばれるタンを投与することで、投与した物質（抗原）に対する抗パク質グループで構成され、白血球の一種であるリン体を作らせることが出来る。例えば、ヒト血漿タンパ

パ球から変化した細胞が産生している。イムノグロブ

ク質であるアルブミンに対する抗体を得るには、ウサ

リンは、図 6.1 に示すように、4 本のペプチド鎖（アギにアルブミンを少量ずつ、1 週間おきに注射する事

ミノ酸ポリマー）からなる Y 字形構造をしており、Yを 2-3ヶ月続ければ、ウサギの血中に抗ヒトアルブミ

字の 2 つに分かれた先端部分が異物（抗原）と結合する部位である。

（註８） 2 量体、5 量体
2 量体は、タンパク質 2 分子が結合して大きな分子を形成したもの。5 量体は 5 分子の結合を指す。

臨床検査技術の系統化調査

57

ン抗体（ヒトアルブミンに対抗する抗体）が産生され

6.1.3

抗原抗体反応を用いた初期の検査法

るので、採血して抗体を得ることが出来る。こうして血清療法の発明以来、感染症の病原菌に対する抗体

特定の抗原に対して作られた抗体を特異抗体と呼ぶ。

を作成することは多くの研究機関で行われるようにな

ヒトや動物の体内、特に血液中には、通常数 mg/

り、罹患した病原体の同定などに研究や公衆衛生目的

mL から十数 mg/mL の多種多様な抗体があって、体で使われるようになった。臨床検査として抗原抗体反内に侵入する異物を排除する役割を果たしている

応が本格的に利用されたのは、梅毒感染の試験であるが、人為的に抗原を投与されると、多い場合には、数ワッセルマン（Wassermann）反応や凝集法、ガラス

mg/mL もの特異抗体が産生される。特異抗体産生

板法で、これらは梅毒病原菌スピロヘーターに対すは、特に抗原に対する結合力の強い分子を産生する細る患者血中の抗体が、リン脂質の一種であるカルジオ

胞が選別され、選択的に増殖して産生された結果といリピンと交差反応することを利用した試験法で、1950える。そのため抗原－抗体の結合は、酵素と基質の結年代ころから用いられていた 6）。抗原抗体反応を用い合よりさらに強固で、生体内で最も特異性の高い反応

る測定法をイムノアッセイ（immunoassay）と呼ぶ。

の一つと考えられている。試験管内で、抗原溶液と抗動物に免疫して作られた抗体を用いた初めての実体溶液を混合すると、瞬時に抗体が抗原と結合し、沈用検査は、血中の CRP タンパク質を測定する毛細管殿する。抗体は 1 分子中に結合サイトが 2 個所あるの混合法であった。CRP（C-Reactive-Protein；C- 反応

で、抗原が抗体によって架橋し、難溶性の複合体を形性タンパク）は、1930 年にティレットとフランシス

成するためである（図 6.2）。

（WS. Tillett, T. Francis）によって発見されたタンパ
ク質で、肺炎双球菌の C- 糖鎖に結合する性質のあることが注目されたが、その後、肺炎に限らず、細菌感
染や癌性の炎症性疾患時に、炎症の度合いに応じて血中濃度が上昇することが見出された 7）。CRP は健常
人には微量しか存在しないので、CRP の確認は炎症の診断に役立つ。そこで、抗 CRP 抗血清を患者血清と毛細管内で混合し、中に生じる CRP －抗 CRP 抗体
複合体が沈降する程度を観察する検査が、1960 年ころから広く日常的に行われ、感度的には、µg/mL オー

図 6.2

抗原－抗体（イムノグロブリン）
凝集塊のイメージ図

ダーの血清中 CRP を検出する事が出来た。CRP は現在でも救急外来における重要な検査として、後述する
自動分析機による免疫測定法で検査されている。

免疫によって作らせた抗体を医療に用いることには、実は古い歴史がある。天然痘の感染予防のために、牛痘を接種する方法がジェンナー（E. Jenner）
によって発明されたのは、1796 年の事であった 4）。

前項で述べた CRP 測定法である毛細管混合法は、

これは今日の予防ワクチン療法の先駆に当たり、弱毒反応開始から判定まで、同一組成（ホモジニアス）の化した病原菌やウイルスをあらかじめ投与し、病原体ままで実施される。こうした系で抗原抗体反応を利用に対する抗体を作っておくことで、後に本当の病原体した測定法が、ホモジニアスイムノアッセイと呼ばれに感染しても、発病を未然に防いだり、軽症で収まっる。ホモジニアスイムノアッセイには 2 通りの流れがたりすることが期待できる。また、致死率の高い細菌ある。前項で触れた CRP の毛細管混合法がその一方感染症である、破傷風やジフテリアの病原菌が産生すのルーツである。試料中の抗原と抗体が反応して生じる毒素や、蛇毒などを弱毒化して馬などに免疫し、得る複合体の沈降物を溶液の濁りとして、目視で反応結られた抗体を患者に投与して毒素を中和する血清療法

果を判定する方法であった。この複合体生成の測定をが、1890 年にベーリング（E. Behring）と北里柴三装置化したのがレーザーネフェロメトリー法で、反5）58

6.2 ホモジニアスイムノアッセイ郎によって開発されている 。さらに近年になって、応溶液にレーザー光を照射し、照射光が直接当たらな

自己免疫疾患や各種ガンの発症機構に関わる成分に対い、光軸から 10°以上偏位して置かれた検出器で、微する抗体を、医薬として用いる抗体療法が、脚光を浴

弱な散乱光を測定することによって、測定感度向上をびている。

図る方式であった。そのため、専用の測定装置が必要

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchで、標準物質となる濃度既知の抗原溶液を測定して分光光度計測定による定量試験にふさわしい性能・仕得られる検量線から、未知試料の濃度計算機能を持つ様の試薬へと進化・洗練させたものといえる。詳しく装置も開発された。しかし、複数項目に対応する自動は 7.1 節で述べる。

化装置が登場するのは､ 1980 年代後半であり、項目では CRP やイムノグロブリンの IgG、IgA、IgM な
どが取り上げられ、後に各種血漿タンパク質へと項目追加がなされていく。達成感度は、百 ng/mL 程度であったと思われる。また、イムノグロブリンのように、もともとの存在濃度が高く、感度をあまり必要としない項目に対しては、レーザーネフェロメトリーの陰性ような特別な光学系でなく、通常の生化学自動分析計を利用した免疫比濁法も用いられるようになった。

図 6.3

陽性（凝集）

ラテックス・スライドテストのイメージ図

も う 一 つ の 流 れ は、 血 球 凝 集 法 を 起 源 と す る。
血 球 凝 集 は、1900 年 に ラ ン ト シ ュ タ イ ナ ー（K.

この血球凝集法やラテックス凝集法も、毛細管混合Landsteiner）が ABO 血液型を発見する契機となった法も、抗体が抗原と反応して凝集塊を形成する抗原抗現象で、A 型血液と B 型血液を混ぜると、血球が凝体反応を、直接観察するという点では共通している

集して細かいつぶつぶ状の凝集塊が観察される。そのが、凝集形成を鋭敏に検出するための手段が異なって後、血液型とは異なる抗原抗体反応の場合でも、血球いると考えることが出来る。毛細管混合法から発展しに人為的に抗体を付着させることで凝集反応が観察さたレーザーネフェロメトリー法では、毛細管混合法でれることが分かり、血清学検査の一手法として定着し見られる抗原抗体反応を、レーザーという強力な光源た。具体的には、ヒツジ等の赤血球に抗原ないしは抗と光学測定法の工夫により感度アップを図っているの体を固定化（感作）し、抗原抗体反応によって血球がに対し、凝集法では、血球やラテックス微粒子という凝集するか否かで抗原ないしは抗体の有無を判定す

担体によって光学計測シグナルを増強し、感度アップ

る。8.2 節で述べるが、日本赤十字社が 1972 年から実を図っていると言える。

施した B 型肝炎抗原検査も、血球凝集法で行われてい血球凝集法からのもう一つの展開として、ラテッた。しかし、血球凝集法ではヒツジ赤血球という生もクスのような微粒子ではなく、血球に近い数 µ サイのを用いるため、試薬は要時調製が基本で、メーカー

ズの人工粒子を用いた凝集法があった。ラテックス・がキットを提供するのは技術的に制約があった。また

スライド法は反応時間が 3 分ほどと短いため、非常に検査の質の管理の上でも、再現性等の問題があった。

簡便ではあるが感度は高くない。その点血球凝集法

そこで赤血球より安定した素材である、ポリスチレ

は、ゆっくり血球が沈降するまで場合によっては 1 時

ンラテックスビーズ（微粒子）に抗原ないしは抗体を間以上時間をかけるため、感度はスライド法よりか固定化した検査薬が開発されるようになった。最初のなり優れていた。この長所を生かしたのが人工粒子

報告は、直径が 1µm 未満のポリスチレンの微粒子にによる凝集法で、特に肝炎ウイルスや HIV（Human

ヒト IgG を固定化した、リウマチ因子（抗ヒトイム

Immunodeficiency Virus；免疫不全ウイルス）の検査

ノグロブリン抗体；リウマチ患者に出現する自己抗に用いられた PA 法（ゼラチン粒子凝集法）は、一時体）を測定する試薬である 。乳状の懸濁液となって評判を呼んだ。しかし、同時並行的に多くの検体を測いる微粒子が、リウマチ因子によって凝集し、目視可定することや、反応に時間がかかるという方法論上の能な凝集塊に成長するのを、黒いガラス盤上で観察す制約から、自動化装置へと発展することはなかった。

る定性試験（スライド・テスト）である（図 6.3）
。こホモジニアスイムノアッセイの長所は、何といっのリウマチ因子検出定性試験に続き、ヒト絨毛性ゴナてもその簡便さにある。スライド・テストを例に取れ

ドトロピン（Human Chorionic Gonadotropin；hCG）

ば、ガラス盤の楕円内に試料を 1 滴、試薬を 1 滴滴下に対する抗 hCG 抗体を用いて、尿中の hCG の有無

し、楊枝のような小さな棒で混合し、3 分放置して判から妊娠診断する試薬、血中のフィブリン分解産物

定すればよい。後述する酵素免疫測定法では、分注と（FDP）検出により、血液の凝固状態を診る試薬など洗浄工程を 3 回以上繰り返し、判定までに通常 2 時間が、1980 年代には販売されていた。ラテックス凝集

以上を要する事を思えば、その簡便さは際立っている。

法の自動化は、これら目視による定性試験用試薬を、

しかしながら、添加した試料成分が最後まで反応系

8）

臨床検査技術の系統化調査

59

に残ることで、目的とする反応に好ましくない影響が結合し、そのカウント量は、血清内に元々存在するイ

おこりやすいという、ホモジニアス法特有の大きな欠

ンスリン量が多いほど少なくなる傾向にあることが分点を併せ持つ。その一つが、非特異反応である。試料

かった。すなわち、加えた標識インスリンの抗体への由来の非特異的に反応する成分が、ホモジニアス法で結合量から、血清中インスリン量が推定できることをは後述するヘテロジニアス法とは違って反応計測終

見出し、放射性同位元素を用いた免疫測定法、すなわ

了時まで共存し続けるため、影響の可能性、度合いがちラジオイムノアッセイのアイデアに到達した 10）。

ずっと強くなる。

図 6.4 にヤローの文献に掲載されているガストリン

もう一つは抗原過剰域（プロゾーン）と呼ばれる現のラジオイムノアッセイ系の検量線図を示す。ガスト

象で、反応系に大過剰の抗原が存在すると、抗原を捕リンは胃で作られるペプチドホルモンである。驚くべ

捉すべき抗体のすべての反応領域が、過剰の抗原分子き事に、検出限界濃度が 0.1pg/mL という極低濃度でで埋め尽くされてしまい、反応沈降体ないしは凝集体あり、如何にラジオイムノアッセイが低濃度の物質の生成がかえって阻害されてしまう。そのため、一見の定量に役立ちうるか示した、記念碑的なデータであもっと低濃度の抗原による反応と見誤ってしまう可能る。この検量線で縦軸は、標識ガストリンのうち、抗性がある。抗原が大過剰存在する状態は、取りも直さ

ガストリン抗体に結合したもの（Bound；B）と、結ず疾病が進行している場合であることが多く、それを合しないもの（Free；F）の割合（B/F）を示す。B/

低濃度と見誤ることは、診断としては致命的なミスにF 値を算出するためには、結合した分画 B と、結合つながりかねず、大きな問題となる。後述するヘテロ

しない分画 F を分離し測定する必要がある。こうしジニアス法の一種であるサンドイッチ法では、抗原をた B/F を分離する操作を必要とする反応測定系を、反応させた後に洗浄して過剰の抗原が除かれるので、ヘテロジニアスイムノアッセイと呼んで、ホモジニア

こうした見誤りは起こらない。ホモジニアス法を採用

スイムノアッセイと対比させることがある。

する場合は、こうした欠点の回避策が不可欠となる。

6.3 ラジオイムノアッセイ（放射免疫測定法）

サンプル中ガストリン濃度が 0 であれば、すべての標識ガストリンが抗体に結合するが、サンプル中のガ
ストリン量が増えると、抗体への結合を標識ガストリンと競合するため、抗体に結合する標識ガストリン量免 疫 反 応 の 通 念 を 一 変 さ せ た の が、 ヤ ロ ー（R.

が減る。従って図 6.4 のような検量線が得られる。こYalow）とバーソン（S.A. Berson）が 1959 年に Na-

れを利用すると、ガストリン濃度が未知の試料の B/Fture に発表したラジオイムノアッセイ（Radioimmunoassay、RIA；放射免疫測定法）である 9）。ラジオイ
ムノアッセイは、イムノアッセイ（抗原－抗体反応を利用した免疫測定法）と放射性同位元素（ラジオアイ
ソトープ）を組み合わせた測定法である。
ヤローらはインスリン投与で治療されている糖尿病患者で、インスリンが効きづらくなる、インスリン抵
抗性の原因を研究していた。彼らは、インスリン抵抗性の患者では、体内でのインスリン分解が健常人に比べ亢進していて、投与したインスリンがすぐに分解され、有効濃度が維持できないのではないかと考えた。
それを立証するために、放射性同位元素であるヨウ素131（131I）で標識したインスリンを健常人と患者に投与したところ、予想に反し健常人に比べ、患者の血中では標識インスリンが長い時間止まっていることが分かった。その原因を調べると、患者の血液中には健常人にはない抗インスリン抗体が存在して、これがインスリンと複合体を作り、インスリンを不活化すると共に、分解を妨害していることが判明した。更に、患者の抗インスリン抗体は、加えた 131I 標識インスリンも60

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

図 6.4 ガ ストリン・ラジオイムノアッセイ（競合法）の検量線
（引用文献 10）のデータをもとに作図し直す）

一般論として、分析感度を上げようとすると、計測しているシグナルのノイズも増える傾向にあるので、測定系の高感度化には、ノイズ低減策への配慮が不可欠である。ラジオイムノアッセイは、従来の分光学的方法に比べてケタ違いの感度を達成しているが、感度とノイズの関係は、技術面からはどう理解したら良いのだろうか。次の 3 点を、指摘したい。
①

抗原抗体反応は、酸化還元反応などの化学反応に比べ、ケタ違いに特異性が高い。
図 6.5

②

ラジオイムノアッセイ（競合法）の原理

競合法という測定法では、抗原と抗体の特異的な反応以外の、非特異的なシグナルが介在する可能性
は他法に比べ非常に低い。あるとすればより結合力値を測定すれば、ガストリン量を知ることが出来る。

の弱い類似物質の影響であるが、結合性が低いためこうした競合法の原理の模式図を、図 6.5 に示した。

に、事実上競合に殆ど影響しない。

この図を見れば、ラジオイムノアッセイの本質が、③

放射性同位元素が崩壊して放射線を出す際、温度標識抗原と標識されていない抗原の比を、標識のシグや液体組成等の条件には殆ど影響されない。しかも

ナル量の変化として捉えるところに存するのが分か

γ線の測定は非常に感度がよいので、反応系、反応る。ラジオイムノアッセイの発明を機に、後述するよ工程を単純化できるため、外乱に強い。

うに、放射性標識を用いない様々な方式が提案され、こうした好条件が幸運にも組み合わさった測定系で実用化されてきた。中には標識当たりのシグナル収率あったため、ラジオイムノアッセイは奇跡的に、始めが、ラジオイムノアッセイと同等、もしくはそれ以上から驚嘆すべき高感度を達成できたものと考えられる。

と豪語するアッセイ系も散見されるが、確実に高い感

医療の歴史に燦然と輝くラジオイムノアッセイで度で微量物質を定量するには、今日でもラジオイムノ

あったが、臨床検査としては無視できない欠点もいく

アッセイが標準法として存在し続けている。

つかある。以下に紹介すると、ところで、ラジオイムノアッセイが高感度といって①

感度が良すぎて、例えば数 µg/mL 程度の濃度がも、生化学検査と比べ、どのくらい高感度なのだろう

ある成分は相当希釈しないと測定出来ないため、こか。いくつかの仮定が必要だが、ざっと比較してみる。

うした物質の測定法としては実用的でない。

生化学検査で低分子物質を化学反応させ、分光学的に②

何といっても放射性物質を扱うので、施設管理、担当者の教育・安全、廃棄物処理など、規制が厳し

呈色反応で定量する事を想定してみると、例えば、

く、通常の検査ラボとは比較にならない位管理の手・検査すべき物質の分子量：100・呈色反応収率：100%③

2 × 104（ホルマザン発色用色素が、1～3 × 10 ）・装置検出限界吸光度変化（ΔE）

基本的に用手法であり、実質的に測定出来る検体数に限度がある。放射性物質を扱う上での設備的、

4・発色物質の、モル吸光係数
間がかかる。

人的制約から、単純にオペレーターを増員して対応すれば済むわけではない。

0.002

こうした問題点のため、後々ラジオイムノアッセイ-7-5とすると、検出限界濃度＝ 1 × 10 mol/L ＝ 1 × 10
g/L = 10 ng/mL

一方、ラジオイムノアッセイによるガストリンの検-14

出限界は、0.1 pg/mL = 5 × 10

mol/L と、ヤローの文献にある。従って、重量で十万倍、モル換算では、7に代わる高感度免疫測定法が種々検討されていく。

6.4 ラジオイムノアッセイ法の改良
ヤローの発明した、競合法ラジオイムノアッセイ

10 倍すなわち 1 千万倍の差があることになる。生化は、実用技術としても大変完成度の高い、良く出来た

学検査では反応時間はせいぜい 10 分、ラジオイムノ方法と言えるが、汎用技術とするには、以下のようなアッセイでは、場合によっては一晩反応、というよう課題があった。

に時間の違いはあるが、それを考慮しても、ざっと数① 標識に使われる 131I が、半減期が約 8 日しかなく、十万倍の違いはあると考えられる。

せっかく調製した試薬の使用可能な期間が短すぎる。

臨床検査技術の系統化調査

61

②

ヤローの行った B/F 分離法である電気泳動法（図 6.6）は、分離性能は優れているが取り扱いが煩雑で、大量の試料の検査向きでない。
③

競合法の検量線は試料濃度ゼロで最大となる双曲線状の形状であるため、高濃度試料での測定精度に難がある。そのため、実用上の検量線レンジが狭く、高濃度検体があると希釈再検を頻繁に行う必要
があった。
図 6.8

固相による B/F 分離

る方法が、1969 年に提案された。この方法では、2 つの抗体分子が、抗原をサンドイッチのようにはさむ（図 6.9）ことから、サンドイッチ法と呼ばれる 12）。
サンドイッチ法では抗原を標識しなくてよいので反応系が単純化出来、分子量の大きいイムノグロブリンを標識するため、標識量を増やし感度アップが図れるこ
図 6.6

電気泳動による B/F 分離の原理と、および高濃度試料でも測定精度を確保しやすいのが特徴である。

これらの解決法であるが、まず①については、131Iに代わり半減期が 59 日と長い 125I が 1967 年頃から実用化され、この問題は解消された。
また、②の B/F 分離法については、ポリエチレン
グリコール（PEG）などのグロブリン凝集剤や抗体に対する他種動物の抗体を用いて、イムノグロブリンを凝集させ、B/F 分離を効率的に行う方法（図 6.7）、また、イムノグロブリンをプラスチック等の固相表面に結合させ、抗原を含む液を出し入れするだけで反応と
11）

B/F 分離を行う固相法（図 6.8）

図 6.9

サンドイッチ法などが提案され、実用化されていった。

以上、ラジオイムノアッセイの順調な発展を中心に最後の③対策については、競合法以外のアッセイ系

述べてきたが、免疫測定法（イムノアッセイ）の特有として、固相に固定化した抗体に、抗原を完全に捕捉の問題も指摘しておきたい。ヤローの抗インスリン抗させた後、放射性同位元素で標識した抗体を反応させ体の発見でも分かるように、頻度は少ないが測定対象に対する自己抗体を保有している患者がある。自己抗体が反応系に入り込むと、反応の抗原－抗体の量的バランスを崩し、誤った結果となる恐れがある。特に、インスリンのように体外から投与されている場合、自己抗体産生の可能性が高まるので、注意が必要である。またアッセイに用いる特異抗体は、ウサギ、ヤギ、マウスなどの異種動物イムノグロブリンであるが、これら動物イムノグロブリンに対する抗体や、イムノグ
ロブリン分子と結合する物質がヒト試料中に存在する
場合があり、同様に結果に影響する心配がある。こう

図 6.7

62

凝集剤＋遠心分離による B/F 分離

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

した反応は非特異反応と呼ばれ、免疫測定法に基づく臨床検査キット開発上、また検査室での精度管理上でも、克服すべき大きな課題であった。インスリン等

疫測定法は、抗原や抗体の標識に、放射性同位元素にのラジオイムノアッセイで非特異反応が疑われる場合

代わり、酵素を用いるところが特徴である。酵素では、試料検体を加熱変性させて自己抗体を沈殿させ、標識した抗体は、病理検査標本の染色法として、すで上清を分析する方法や、試料の希釈による確認法などに実績があり、酵素免疫測定法のアイデアも、ラジオが提案されている

イムノアッセイと、病理検査用標識抗体という 2 つ13）。

のルーツに根ざしていると推察される。B/F 分離を

6.5 酵素免疫測定法（EIA）

行ったあと、放射性同位元素標識では、直ちに放射能をカウントすれば良いが、酵素免疫測定法の場合は、ラジオイムノアッセイの発展を学術雑誌から追って

さらに、残存する酵素抗体を洗い流す工程と、酵素のみると、西欧では 1964 年ころから論文の数がどんどん基質を添加し、インキュベートして酵素反応を行わせ増加し、始めはホルモン中心に、そして 1960 年代後半

る工程と、反応を停止する工程を経て、基質の反応量には他の分野でもラジオイムノアッセイが活躍し始めを分光光度計で測定する必要があった。こうして繰りを返し洗浄するため、洗浄に便利なサンドイッチ法が好皮切りに、1970 年代には雑誌、「最新医学」を中心とんで用いられた。酵素としては、安定性が高く、血液してラジオイムノアッセイを用いた医学系の研究が多の他の成分から影響を受けにくく、発色基質の感度が数報告されている。しかし一方では、病院の臨床検査

良いペルオキシダーゼ、あるいはアルカリフォスファ

室向けの雑誌、「臨床検査」や、放射線医学等の検査・ターゼがよく用いられた。図 6.10 に、サンドイッチ

治療系雑誌には、ラジオイムノアッセイは 1975 年に法による酵素免疫法の概念図を示す。

る。我が国においても、1965 年の堀内らの報告

14）

なっても数えるほどしか報告がなく、検査室の日常検

酵素免疫測定法では、免疫測定法としての基本コン査としては、大学病院などを除きあまり行われなかっセプトは、ラジオイムノアッセイと共通している。たたように見受けられる。これは一つには、ホルモン中

だし、酵素を放射性同位元素の代わりに使用するため心の内分泌領域は、医療の中でも専門性の高い領域でに生ずる、以下のような技術上の制約も考慮する必要あるため、患者の診療が大学病院や一部の大病院に限があった。

られていたからではないかと推察する。また中規模以①

標識に酵素を用いれば、基質がある限り反応が進下の病院には、ラジオアイソトープ管理施設を保有す

み色素が産生されるので、理屈上は反応に時間をかる余裕がなかったことも、その理由として考えられる。

けるほど増感出来る。しかし実際には、反応系の微施設のない病院は、臨床検査専門の検査センターにラ

妙な不均一性などのために、時間をかけるとかえっ

ジオイムノアッセイを外注することで対応していた。

て測定誤差が影響し、ラジオイムノアッセイと同レ

また、1975 年ころでも日常検査に利用できるキット製

ベルの感度は達成が難しかった。

品は、輸入品が中心だった。放射性同位元素を用い、②

ラジオイムノアッセイの標識である 131I あるいは

抗原や抗体の調製に高度な専門知識を要するラジオイ

125

ムノアッセイは、製品化が容易でなく、流通路の確保、識される抗原ないしは抗体の立体構造にはあまり影市場形成にも時間がかかったものと思われる。

響を与えず、抗原抗体反応をあまり損なわずにすん

I は 1 原子がチロシンを修飾するだけなので、標

こうした中、安全性、施設管理に大きな制約のあるだ。一方、酵素標識を行う場合、ペルオキシダーゼ

ラジオイムノアッセイに代わる高感度免疫測定法としの分子量は約 40,000、アルカリフォスファターゼのて、酵素免疫測定法に期待が集まっていった。酵素免

分子量は約 100,000 もあり、反応時の立体障害が問

図 6.10

酵素免疫測定法（サンドイッチ法）

臨床検査技術の系統化調査

63

題となった。そのため分子量 30,000 以下が大部分ごとの作用解析にまことに有効なツールとなる。イムであるホルモン抗原の標識には向かず、抗体標識がノアッセイの実用目的でも、例えば、妊娠関連ホルモ

選択される場合が多かった。それでも立体障害によンの hCG、LH、FSH、TSH はいずれも 2 つのサブユ

る反応効率の低下による抗原抗体反応への影響は無ニットから成り、その一つ（α- サブユニット）はホ

視出来なかった。

ルモン間で共通なので、普通に免疫すると、出来た抗ラジオイムノアッセイより、酵素反応にかかわる体は抗α- サブユニット抗体を含むため、他のホルモ工程分だけ操作が多く、誤差の生ずる余地が多い

ンとも反応してしまう。しかし、モノクローナル抗体という本質的な欠点があった。特に、用手法でたを作成し、それぞれの共通サブユニット（α- サブユ

くさんの試料を測定する場合、洗浄効率や反応時ニット）用の 1 種類と、独自のサブユニット（βサブ間の管理が難しい。研究で広く用いられた ELISA

ユニット）それぞれと反応するモノクローナル抗体 4（Enzyme-Linked-ImmunoSorbent-Assay） で は、種類を選び、サンドイッチ法に応用すれば、4 項目す

5mm 径× 10mm 高ほどの小さな穴（well）が 1 枚

べてを、それぞれ交差反応なしに測定できる反応系がのプレートに 96 個あるマイクロプレートを、反応構築できることになり、8.1.2 項で後述する（４）の容器に使用するが、マイクロプレート内のすべての課題を、エレガントに解決できる。

③

穴の条件を同一にする事は、用手法では不可能であ

このように理論上は非常に有用なモノクローナル抗り、酵素免疫法、ひいては抗原抗体反応を用いる測体であるが、抗原提示を受けて分化した形質細胞の一定法は同時再現性が悪い、という定評を生んだ。

つ一つを取り出して培養する方法がないため、長らく

酵素免疫測定法は、こうした制約から、ペプチド／作成は不可能であった。ところが、1975 年にケーラー

タンパク質ホルモンの測定では、なかなかラジオイムとミルスタイン（G. Köhler and C. Milstein）が、次ノアッセイに対抗できない状態が続いた。しかし、放のような巧妙な手段で、マウスのモノクローナル抗体

射能を気にせずどこでも実験できる利便性や、固相をを産生する方法を確立した 15）。

摺りガラス状の直径数ミリのボールとして固定化抗体①

量を増やし、感度、洗浄効率を上げる等の努力の結果、る。しかし抗体産生細胞は、そのままでは培養できそれほど高感度を必要としない項目中心に、一般病院ない。

の検査室にも広く浸透していった。ただし、懸案の再
現性と絶対感度の改善については、7 章で述べる化学
発光法の自動化を待たねばならなかった。

6.6 モノクローナル抗体②

培地での培養が可能なガン細胞の一種、マウス骨髄腫細胞を用意する。
③①の抗体産生細胞を脾臓から取り出して、②の骨髄腫細胞と混合し、融合操作を加える。
④

融合操作を行った細胞を、骨髄腫細胞単独では生きられないが、抗体産生細胞の酵素があれば生きら

高感度系免疫測定法の開発に、さらなる技術革新をれる環境で培養する。この環境で生き残れるのは、もたらしたのが、モノクローナル抗体の発明である。

培地での培養が可能な骨髄腫細胞の機能と、抗体産11

生体内には 10 もの構造の異なる抗体を産生するた生細胞の酵素を合わせ持つ融合細胞だけとなるのめの免疫細胞が用意されていて、その一つ一つをクで、融合細胞だけを選別出来る。融合細胞は、ハイローンと呼ぶ。異物が投与されると、この細胞の中か

ブリドーマと呼ばれる。

ら結合力の強い抗体を産生する細胞が選別され、形質細胞と呼ばれる抗体産生細胞に分化増殖し、大量の抗体産生を始める。この状態では細胞は多数選別される⑤

ハイブリドーマをさらに培養し、投与した抗原と結合する抗体を産生している細胞だけを選別する。
⑥

選別された細胞をさらに希釈して、5mm 径×（ポリクローン）ので、出来る抗体は異なる構造の混10mm 高ほどの小さな反応容器（96 穴マイクロプ

合物、すなわちポリクローナル抗体となる。

レート）に希釈液を分注し、細胞を培養する。細胞

それに対し、選別された細胞を一つ一つ分離できれの希釈倍率を十分大きく取り、一つの反応容器に 1ば、それぞれが産生する抗体は、細胞ごとに同一アミ個の細胞しか培養されないようにする。こうして増ノ酸配列で同一構造となるので、モノクローナル抗体

殖した細胞はモノクローンであり、産生される抗体と呼ばれる。モノクローナル抗体は構造が同一である

はモノクローナル抗体となる。

ため、抗原との結合部位も、それぞれの抗体ごとに同一となるので、研究に用いれば、抗原の異なった部位

64

マウスに抗原を投与して、抗体産生細胞を作らせ

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March⑦

モノクローンとなったハイブリドーマは、液体窒素で凍結でき、いつでも解凍して培養再増殖が可能である。大量の抗体を得るには、培養のスケールを

ローナル抗体を、関節リウマチなどの炎症性疾患に対大きくしてもよいし、またがん細胞の性質を利用しし医薬品として投与する研究が進み、大きな成果を上て、マウス腹腔内に投与して腹水を大量に作らせ、げた 16）。さらに、マウスモノクローナル抗体はヒト

そこから抽出することも出来る。

に投与すると抗体が産生され、副作用につながること

モノクローナル抗体製造法の発明は、偶然の発見がから、マウスにヒト細胞を移植するなどして、ヒトモ

決定的なきっかけとなったラジオイムノアッセイとはノクローナル抗体を作成、医薬品化する技術が開発さ異なり、理詰めの研究戦略で成功した典型例と言えれた。今日では、モノクローナル抗体を用いた医薬品る。もちろん、こうした可能性に気付く何らかのきっが、医薬品業界の稼ぎ頭となっていて、2015 年の医かけがあったろうし、各ステップの条件決めも一筋縄

薬品世界売上高ランキングベスト 10 のうち、何と 7

ではいかなかったと想像するが、出来上がった手順は品目が抗体医薬であった。総売上は 600 億ドルを越え

非常にエレガントで印象的だ。ケーラーとミルスタイている 17）。

ンは 1984 年にノーベル賞を受賞している。
モノクローナル抗体が出来たことは、イムノアッセ
イ検査薬の分野に次のような技術革新をもたらした。
（1） 反応特異性の改善

参考・引用文献
1） 松島綱治，山田幸宏監訳：「分子細胞免疫学（原著第 5 版）」，エルゼビア・ジャパン，2008 年

 動物に免疫して得られる抗体は、特異抗体以外の

2） 高津聖志，清野宏，三宅健介監訳：「免疫イラス

抗体成分が混入しているので、イムノアッセイに用

トレイテッド（原著第 7 版）」，南江堂，2009 年

いるには、特異抗体だけを精製して用いるか、ある3） 小林典裕：「免疫測定法－基礎から先端まで」，2.1

いは混入抗体による交差反応がないことを厳密に確認して用いる必要があったが、モノクローナル抗体
は容易に特異抗体化出来るので、モノクローナル抗体の使用によって、反応特異性が容易に改善できるようになった。
（2） 抗原分子の抗体との結合部位選択による試薬性能改良
 抗原分子上には抗体と結合できる部位がいくつも存在する。ポリクローナル抗体では、どの部位にど抗体の構造と機能，p22-33，2015 年4） 梶田昭：「医学の歴史」，講談社学術文庫，219221 頁，2003 年5） 梶田昭：「医学の歴史」，講談社学術文庫，267268 頁，2003 年
6） 社団法人

日本臨床衛生検査技師会：「臨床検査小史」，199 頁，1987 年
7） 松橋直：「C 反応性蛋白試験（CRP-Test）」，臨床検査，第 1 巻（3），176-178 頁，1957 年

れだけ反応するかは個体ごとに微妙に異なるので、

8） Singer J M & Plotz C M. : “The latex fixation

抗体の品質管理に苦労する場合があったが、モノク

test. I. Application to the serologic diagnosis

ローナル抗体では、抗原のどの部位と結合するかはof rheumatoid arthritis.”, American Journal of

決まっているので、モノクローナル抗体の選択およMedicine Vol.21, p888-92, 1956

び組み合わせで、反応性を自由に、一定に調節できるようになった。
（3） 原料品質の安定化

9） Yalow, R.S and S.A. Berson : “Assay of Plasma
Insulin in Human Subjects by Immunological
Methods.”, Nature, Vol.184, p1648-1649, 1959

 ポリクローナル抗体の作成には、毎度抗原を使用

10）R.S. Yalow : “RADIOIMMUNOASSAY  A Probe

して免疫するため抗原量がたくさん必要になるこ

for Fine Structure of Biologic Systems”, Nobelと、抗体が出来るまでに数か月かかること、出来た

Lecture, 8 December, 1977

抗体の品質を安定させるのが難しいこと等、品質管

11）Catt K, Niall HD, Tregear GW. ：”Solid-phase

理上の問題を常にかかえていたが、モノクローナル

radioimmunoassay of human growth hormone.”,抗体になって、こうした問題の管理が格段に容易になった。

Biochem J., 100（3）,p31-33c, 1966
12）Salmon SE, Mackey G, Fudenberg HH.：“"Sandwich" solid phase radioimmunoassay

余談になるが、モノクローナル抗体の発明は、検査

for the quantitative deterimination of human

薬の分野より医薬品の分野に、より大きな果実をもた

immunoglobulins.”, J Immunol. Vol.103（1）, p129-

らした。1980 年代より、がん細胞の表面抗原や炎症37, 1969性サイトカインである TNF-αや IL-6 に対するモノク

13）Harvey RF, Dowsett L, Hartog M, Read AE.：

臨床検査技術の系統化調査

65

“Radioimmunoassay of cholecystokinin-

predefined specificity.”, Nature Vol.256（（07pancreozymin.”, Gut. Vol.15（9）, p690-699, 1974

August）,p 495 – 497, 1975

14）堀内淑彦、中川昌一、木下真二、加瀬一夫、花16）岸本忠三，中島彰：「新現代免疫物語－抗体医

井尚志、柿沼光明、入山禄郎、鈴木素子：「ホル

薬と自然免疫の驚異」，講談社ブルーバックス，

モンの免疫学的定量について：インシュリンの87-90 頁，2009 年

Radioimmunoassay をモデルとして」，最新医学，
Vol.20（9），2590-2600 頁，1965 年
15）G. KÖHLER & C. MILSTEIN : “Continuous
cultures of fused cells secreting antibody of66

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

17）「2015 年世界の大型医薬品売上高ランキング」，
医 薬 経 済 社，http://www.risfax.co.jp/beholder/beholder.php?id=699（2016.9.10 参照）

7｜免疫測定法の自動化
臨床化学項目の検査は、1970 年代から測定用の自ロテイン（AFP）濃度が測定できる自動化システム

動化の動きが進み、1980 年代から本格的な全自動測も、1983 年に世界に先駆けて上市された（図 7.1）。

定時代に入った。一方、免疫測定法は、1970 年代中頃からラジオイムノアッセイが本格化し、1980 年代には、酵素免疫測定法が次々に市場に投入されていった。しかし、これらはいずれも試験担当者が検体や試薬を分注し、一つ一つ測定装置で計測する用手法であり、自動化は臨床化学項目に比べ、10 年以上遅れている状況であった。
なぜ自動化が遅れたのか？一番の理由は、1980 年
代には免疫測定法の検査項目、すなわちホルモン、ウ

図 7.1

ラテックス自動分析計 LPIA-1（1983 年；（株）三菱化成社（当時；現 LSI メディエンス）製）

イルス感染症、腫瘍マーカーの検査依頼数が、臨床化
学項目に比べれば、まだまだ少なく、しかも保険点数

以後、海外も含め、1990 年代にかけて多くの会社

は臨床化学項目より 10 倍近く高かったため、免疫測がこの分野に参入してきたが、今日でも日本のメー

定法を自動化によって省力化しても、あまり人件費抑カー数社が、ラテックス試薬の主要供給元として世界制に寄与しなかったという検査室の事情が影響してい的に活躍を続けている。

たと考えられる。しかし、一番の理由は、免疫測定法
自動化の技術的難度の高さにある。特に、ラジオイム

以下、ラテックス凝集法の自動化技術について、主に三菱化成社の技術を例にとって説明する。

ノアッセイや酵素免疫測定法に不可欠な B/F 分離工
程をどう自動化するか、ランダムアクセスをどうやって成立させるかが、装置／試薬設計にとって頭の痛い問題であり、様々な試行錯誤が行われてきた。

7.1.1

ラテックス凝集法の原理と自動化

ラテックス凝集法では、普通、直径 0.5µm 以下の粒径のラテックス粒子を担体として用いる。ラテック

そうした状況のなか、最初に自動化の道筋をつけた

ス粒子はポリスチレンなど、合成ポリマーを乳化重合のは、B/F 分離を必要としない、ホモジニアスイムノ

で微小粒子としたもので、表面にスルホン基、カルボ

アッセイと呼ばれる方式での製品群であり、具体的にキシル基などの陰イオン性官能基ないしは界面活性

はレーザーネフェロメトリー法（レーザー光散乱測定

剤処理を施し、（－）荷電の反発力で粒子間の自然凝法）による抗原抗体反応物測定、およびラテックス凝集を防ぎ、懸濁液として安定化させている。この表面集測定法であった。レーザーネフェロメトリー法につを抗体ないし抗原分子で覆い、安定化処理を施したもいては、6.2 節で簡単に説明した。1980 年代から専用のを試薬とする。こうして出来た試薬は、試料と混合装置が製品化されたが、初期の装置は検体の前処理がされると、図 7.2 に示したように、試料中の抗原ない必要であり、自動化装置とはまだ言えない状況にあっしは抗体と反応し、粒子がお互いに凝集する。その過た。そこで、ホモジニアスイムノアッセイ法の自動化

程を光学的に測定し、微少な変化を正確に捉えることについては、ラテックス凝集法を中心に説明する。

で、凝集反応を定量化し、目視のスライド・テストよ

7.1 ラテックス凝集法

り格段の感度アップを図っている。
1）

ラテックス凝集を専用の装置で計測して、血漿タン
パク質や血中腫瘍マーカーを測定し、臨床検査に供しようという動きが、1980 年代初期から国内数社で本格化し、80 年代前半には栄研化学、三菱化成・ヤトロン（当時；現 LSI メディエンス社）など各社から製品が相次いで発売された。ラテックス凝集法は感度が低いという定説を覆し、10 ng/mL のα- フェトプ

図 7.2

ラテックス試薬の凝集反応

臨床検査技術の系統化調査

67図 7.3 に同一ラテックス濃度で粒径の異なるラテッ
クス懸濁液の波長と吸光度の関係を示す。厳密に言え
ばラテックス粒子が光を吸収するわけではないが、粒径によって光の散乱特性が変わるので、入射光の透過率が変わり、吸光度変化として測定される。たとえば、破線で示した波長 940nm では、粒径が大きくなるにつれ、吸光度も増大するのが分かる。すなわち元の粒径が 234nm の試薬が凝集して、凝集物の見なし
粒径が 481nm､ 804nm と増大すれば、吸光度の増加分として計測出来る。なお 940nm という近赤外波長
は、反応パターンの頭打ちが起こりにくく、検量線レンジが大きくとれること、試料の着色、濁りの妨害を

図 7.4

AFP ラテックス凝集反応パターン

図 7.5

AFP ラテックス凝集反応検量線

受けにくいことから選択されている。

図 7.3

ラテックス粒径と吸光度スペクトル

実際に抗α- フェトプロテイン（AFP）抗体を感作

図 7.6 に示す。測定用のキュベットに抗原を含む試料

したラテックス試薬と、濃度の異なる AFP 試料とのを分注し緩衝液を加えたものを装置にセットすると、反応パターンを図 7.4 に示す。この反応パターンの傾後は装置が自動的にラテックス試薬を分注し、撹拌翼

きより反応速度を計算し、試料の各濃度に対してプで反応系を混合し、反応経過を計測して反応速度を求ロットすると、検量線（図 7.5）が得られる。

め、内蔵された検量線を用いて濃度計算を出力するま以上の手順をシステム化した測定装置の概念図を、

図 7.6

68

国立科学博物館技術の系統化調査報告

で、人手を要さずに測定が完了する。

ラテックス凝集の測定装置概念図

Vol.24 2017. March

7.1.2スライド試薬から自動化試薬への適用が可能となった。感度についても、自己凝集に

ラテックス試薬測定の自動化構想は、既存のスライ

よるノイズ発生がなくなったおかげで S/N が劇的にド・テスト用ラテックス試薬を用いて、光学計測装置改善した結果、見かけの吸光度変化量の低下にも拘わで評価するところから始まった。しかし、目視で凝集らず、実効感度の向上が可能となった 1）。

を判定するスライド・テストを、光学装置で自動計測するシステムへと応用するのは、一見簡単そうに見え

7.1.3

非特異反応対策て、実際に取りかかると、苦難の連続であった。一言

開発途上で検討されていた抗 AFP 抗体は、ウサギ

で言えば、スライド試薬に要求される特性と、光学計

抗体（イムノグロブリン）を使用していた。ところが、測に適した試薬に要求される特性が全く異なっていた

ヒトイムノグロブリンを抗原として認識するリウマチからである。ポイントは大きく分けて 3 つあった。

因子は、ヒトとウサギイムノグロブリンの類似性が高（1） 試薬の分散安定性

いため、ウサギイムノグロブリンを感作した試薬に対 既存のスライド試薬は、当然の事ながら目視判定

しても、交差反応で凝集を起こす。すなわち、リウに適した特性を持っていた。後に判明したのである

マチ因子を保持する患者の検体中の AFP を測定してが、大きな凝集塊が生じやすいように、一部自然凝も、リウマチ因子の反応を AFP の反応と誤って解釈集したラテックス微粒子が混在していた方が、スラする危険があった。当時、スライド試薬の分野でも同

イド・テストには都合が良く、従ってスライド試薬様の問題があり、リウマチ因子の反応を吸収する吸収の製造プロトコールは、そうした試薬を作るのに適剤の存在が知られていたが、装置計測するラテックス

した条件だったのだ。しかし、こうした試薬を光学試薬の場合は、リウマチ因子の凝集力が非常に強いた装置で評価すると、自己凝集傾向が強いためベース

め、反応の 99% を吸収抑制してもまだ不十分であり、ラインが安定せず、ノイズも頻発して、自動化用試

根本的な解決策が必要であった。そこで、イムノグロ

薬としては使い物にならなかった。

ブリンの分子をタンパク質分解酵素で部分切断し、リ（2） 緩衝液ウマチ因子が結合する Fc と呼ばれる Y 字の根本部分

 スライド試薬用の緩衝液組成は、一液構成で保存を除いた F（ab’）
2 フラグメント（図 7.7）を用いた試用、反応用を兼ねており、血清学の実験でよく使用薬が開発され、リウマチ因子による非特異反応を完全される組成であったが、コロイド粒子であるラテッに回避することが出来た。

クス微粒子を安定に保つには、成分的にも pH 選択に関しても、問題があった。
（3） 試薬調製工程
 当時知られていたスライド試薬を調製するプロトコールは、原料がすべて準備された上で、1 名の作業者が 3 日工程で 6 種類の試薬を調製するものであった。一方、（1）、（2）の問題を抱えた製品の開発検討には、非常に多種の試薬調製条件を評価する必要があり、3 日で 6 種類の試薬を検討するペース
では、開発に支障を来すことが懸念された。

図 7.7

F
（ab’）
の構造 2）
2

試薬の感度を上げるためには、凝集しやすい仕様の

他にも、頻度は少ないが、ラテックス表面安定化処

方が、見かけの反応性は上がるが、同時に自己凝集が理剤に対する抗体による非特異反応なども、ヒト検体起こりやすくなり、自動化には適さなくなるというジによる検討が進むにつれ、存在が明らかになった。特レンマがあった。そこで発想を転換し、感度追求よりに非特異反応の起きやすい項目では、非特異反応の原コロイドとしての試薬安定化を第一優先として、緩衝因となる抗体の大部分を占める IgM 分子を無力化す

液等の反応系の全面見直しが行われた。同時に調製工るため、抗 IgM 抗体を反応の緩衝液中に加え、原因程も全面的に見直され、1 名で 1 日 24 種類の試薬をとなる IgM を凝集させて、非特異反応を抑える方法

調製出来るように改めるなどの努力の結果、自己凝集も開発されている 1）。

のない、ほぼ完全分散に近い、ベースラインと保存安

また、ラテックス粒子の懸濁液は、粒子の電荷によ定性に優れる試薬の開発に成功し、自動化システムへる反発によって、溶液中に分散しているコロイドであ

臨床検査技術の系統化調査

69

るため、リポプロテインや（＋）荷電を多く持つカチが高ければ、検量線上限より反応速度の大きいレンジ

オン性高分子が存在すると、コロイドの安定状態に影オーバー濃度領域が広範囲に及び、誤判定は避けられ響し、反応性が変化する場合がある。こうした一種のる。

妨害反応に対しても、メーカー各社のノウハウベースで実施される、各種吸収剤等や界面活性剤などの工夫が効果を上げている 1）。
以上の非特異反応は、患者の体内で起こる種々の現象に基づいており、自然現象と言っても良いものであるが、中には人工的な原因で生じる非特異反応もある。検査に供せられる患者血液を採取するのに用いられる採血管に含まれる成分が、ラテックスコロイドの安定性に影響し、反応を阻害する場合がある。採血管は、ガラスの小試験管内部を陰圧としてゴム栓で封じ、針を刺すだけで血液が必要量採取されるというもので、人手のかかる採血業務の合理化のため、1980
年代後半以降盛んに用いられるようになった。

図 7.8

ラテックス反応濃度依存性とプロゾーン現象

採血管には他にも凝固促進剤、血球分離剤、さらにこれら材料の塗布や遠心時の滑りを均一化するための以上は試薬設計の側からの対策であるが、自動化装添加剤がいろいろ配合されていると推定され、詳細は置サイドでも、例えば検量線域と抗原過剰域の反応時

企業秘密である。すべての採血管でこうした人工的非間経過パターンの特徴の違いを自動的に判断して、過特異反応が起こるわけではなく、ある特定のメーカー

剰域かどうか判定し、リマークする機能を加えるなどの一部の製品、さらにはある特定の製品ロットに限っの対応が、専用機中心に行われた。

て起こる場合もある。通常こうした場合は、まずトラ
ブルの鎮静化のため、ユーザーに採血管のメーカーあ7.1.5

ラテックス自動化の進展

るいは品番の切り替えをお願いするが、ユーザーに非ラテックス試薬は、1980 年代に国内でも数社が自動があるわけではないので、概して評判は芳しくなかっ化システムを上市し、鎬を削った。当初はいずれも専た。結局、当初から主に使用されていた、ポリスチレ用装置と試薬のシステムとして始まったが、2～3 年しン微粒子に抗体を物理吸着で感作していた方式が、よて、生化学自動分析装置への適用が始まり、売上げをり影響の少ないカルボキシル化ラテックスに、抗体を拡大していった。多くのラテックス試薬は 2 試薬構成

化学結合（共有結合）する方式に切り替えられ、対応

で、測定時間も 5～10 分で一応の結果が得られるので、された。とはいえ、すべてを対応するのに数年を要しレート法対応の生化学自動分析装置への適用は比較的たという。

順調に進展した。生化学自動分析装置を使っての測定は、専用機に比べ性能は若干見劣りしたが、取り扱い

7.1.4

70

プロゾーン現象対策の容易さ、検体を別に分注しないで一括試験できる便

ラテックス反応のプロゾーン現象は、感作抗体が過利さが評価され、感度を厳しく追及しない項目を中心

剰量の抗原で飽和し、ラテックス凝集がかえって抑制に普及していった。特に、1980 年代後半から、海外のされることで生じる。具体的には図 7.8 の濃度依存性

臨床検査機器・試薬の一流メーカーへ、OEM ベース

カーブのピークより右側の部分を指すが、これが自動で試薬を供給するビジネスが始まり、国産の試薬が海測定上問題となるのは、図の低反応性試薬のように、外で広く使用されるようになっていった。

プロゾーンで反転した濃度依存性カーブが、正常な検生化学自動化装置適用の初期には、水溶液である臨量線域と同じ反応速度となってしまうと、誤判定につ

床化学試薬と違って、コロイド懸濁液のラテックス試

ながることである。この一つの解決策として、抗体を薬を扱うには撹拌能力の不足している装置が多く、まより反応性の高いロットに切り替えるなどして、ラたラテックス試薬がキュベットに付着しやすい等の問

テックスを高反応性試薬化することが行われた。高反題も生じたが、ラテックス試薬の適用が増加するにつ応性試薬でも、図の太線カーブのように、抗原濃度がれ、生化学装置の方でも、ラテックス試薬の適用があ上がるにつれ反応の頭打ちは見られるが、試薬反応性るのを前提として、撹拌や洗浄能力を意識した設計が

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

とられるようになり、ラテックス適用に拍車がかかっあったか、以下、化学発光免疫測定法の自動化を可能た。特に、IgG、IgA、IgM や CRP など、血中濃度がにした要素技術の展開を中心に述べる。

比較的高い項目、またリウマチ因子や抗ストレプトリ
ジン-O といった抗体測定項目が、専用機から生化学分析装置へと主役が移っていった。
一方、専用装置の方は、1980 年代後半には AFP、CEA やβ2 マイクログロブリン、フェリチンといった腫瘍関連マーカーと肝炎ウイルス項目を戦略項目として展開し、血液凝固線溶関連の FDP、D ダイマーな
どの準高感度項目を充実させていった。しかし、ホルモン、肝炎ウイルス抗原／抗体および腫瘍マーカーについては、1990 年代に入ると、感度的に数 ng/mLが限界のラテックス法に比べ、項目によっては数 pg/
mL に迫る感度を持つ化学発光法に、徐々にその座を奪われていった。その一方で、取り扱いが簡単で結果が早く得られるラテックス法の長所を生かし、多くの

図 7.9


2014 年臨床検査薬売上げ比率 6）（日本臨床検査薬協会データ）

血漿タンパク質項目や、血中／尿中薬物濃度試験の領域に項目を増やしていった。中でも、栄研化学が便潜血検査用に抗ヘモグロビン・ラテックス試薬を用い、腫瘍マーカー試薬の国内売上げ 2 位と健闘しているのは特筆に値する 3）。また、血中薬物など低分子物質の測定では、重量当たりの分子数が多いのが幸いし、一般にタンパク質を測定するより、低濃度の測定が可能である。強心剤であるジゴキシンの測定では、最小検出濃度 0.12 ng/mL が達成されている 4）。
2011 年の調査結果によれば、ラテックス試薬の国
内市販項目数は 78 項目、売上げは 213 億円と、免疫測定法検査全体の 12% に達し、免疫測定法検査の一翼を担っている 5）。
図 7.107.2 化学発光法



免疫測定法の中でも、化学発光物質を標識とする測

7.2.1

2014 年免疫測定試薬売上げ比率 3）（富士経済データ）

化学発光自動化以前の状況

定法は、ラジオイムノアッセイに代わりうる究極の高自動化ではホモジニアス法のレーザーネフェロメト

感度免疫測定法として期待され、1980 年代から多く

リーやラテックス凝集法に遅れを取った酵素免疫測定の企業が研究開発に着手し 1980 年代終盤にはいくつ法も、1986 年には装置をオリンパス、試薬を和光純

かの試薬および小型の測定システムが発表された。そ薬・三洋化成の共同開発で、PK-300 自動酵素免疫分して 1990 年代前半から大手メーカーが次々と製品を析システムが発表された。1988 年には臨床検査の国

上市し、熾烈な競争を繰り広げて、今日に至ってい際的リーディングカンパニーであるアボットが、酵素る。富士経済のデータ3）によれば、2014 年の免疫測

定法試薬市場の売上げ総額 1953 億円のうち、化学発

免疫自動測定システム IMx（図 7.11）を発表している 7）。

光法は 851 億円と、44% を占めるトップランナーでIMx は短時間に多くの測定項目をそろえ、ビジネ

ある（図 7.9、7.10）。化学発光測定には専用の測定装スでも成功したが、検査スピードではターンテーブル

置が事実上必須であり、その大部分が全自動測定装置に手動で反応セルごとセットした 24 検体を、30～40

によって行われていると考えてよい。ここに至るまで

分で 1 バッチ測定するのが精一杯であった。臨床化学に、どのような紆余曲折や技術上のブレークスルーが項目で日立 705 が 1980 年には完成させていた、検体

臨床検査技術の系統化調査

71

つ不安定な高エネルギー結合のエネルギーが光子として放出されるために生じる現象である。そのため、発光物質は一般に不安定で容易に分解し、また水の存在
下では Quenching（消光）現象によって、発光の量
子収率が極端に悪くなる性質があるため、ルミノール
反応以外に実用に用いられることは、なかなか機会が図 7.11

アボット社製自動酵素免疫測定装置 IMxなかった。
ところが 1983 年にウィークス（I. Weeks）らによの自動分注や項目のランダムアクセス機能は、まだ備り、アクリジニウムエステルが免疫測定法の標識体

えず、自動といっても実体は小型の半自動単能機でとして感度的にも安定性でも有用であることが示さあり、検査数の多い検査センターや大病院では、IMx

れた 8） のをきっかけに、種々の化学発光物質が精力を多数並べて、検査オーダーに対応していた。

的に検討され、臨床検査分野への応用研究が盛んに「自動化」という観点からは中途半端ともいえるなった。そして 80 年代終盤には、酵素免疫法を遙かIMx が開発され、しかも市場でそれなりに成功したにしのぎ、ラジオイムノアッセイに匹敵する感度のということは、当時の検査室における免疫測定項目の化学発光測定法が登場するに至ったのである。

テスト数やそれにかける手間が、まだまだ臨床化学項

今日、実用化されている化学発光測定の方式には、目の比ではなかった事を示している。しかしながら、大別して以下の 3 通りがある。

肝炎ウイルスを中心とした感染症や、腫瘍マーカーの（1） CLIA（Chemiluminescent immunoassay；

検査オーダーがどんどん増加していくと、酵素免疫

化学発光免疫測定法、図 7.12）：

測定検査にも、サンプルフィーダからの検体自動分注および測定項目の完全ランダムアクセス自動化を望む
声が強くなり、アボットも 1993 年には IMx の後継機
で、検体自動分注、項目ランダムアクセス機能を備えた AxSYM を発表している。
このように、大筋では臨床化学項目の自動化を後追

図 7.12

アクリジニウムエステル

いしてきたように見える酵素免疫測定法装置の変遷であるが、臨床化学自動分析装置がキュベットは洗浄し 標識体が過酸化水素等の直接作用でフラッシュ発て使い回し、分注ノズルも検体用と試薬用各 1 本でま光する。アクリジニウム誘導体が専ら用いられ、抗とめたのに対し、酵素免疫測定法では B/F 分離およ体や抗原の分子に直接共有結合させて用いる点でびそれに伴う洗浄工程の問題があり、臨床化学自動分

は、ラジオイムノアッセイから進化した形態と考え

析装置とは異なった進化を遂げる事になる。

られる。短時間に強い発光を生じるのが特徴で、分子量が小さいため抗原抗体反応の進展の立体障害が7.2.2

化学発光物質と測定法の種類少ないという利点を持つ。光子の発生量としては理

化学発光の現象は戦前より知られていて、例えばルミノールが塩基性溶液中、過酸化水素の存在下で、鉄論的にはラジオイムノアッセイを凌ぐ可能性があるという 9）。

錯体等の触媒で強い青白色の光を発する（ルミノール（2） CLEIA（Chemiluminescent enzyme immu-反応）ことを利用して、血痕の鑑識に用いられてきた。

noassay；化学発光酵素免疫測定法、図 7.13）：

化学発光は、発光物質、あるいはその反応中間体の持 標識体はアルカリフォスファターゼ等の酵素で、

図 7.13

AMPPD の分子構造と発光メカニズム 10）

笠原靖：「酵素と発光物質を用いる発光免疫測定イムノアッセイ」、臨床検査、Vol.42（3）、287-292 頁、1998 年

72

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchこれが高エネルギー結合を持つ化合物を分解してあくまで発光計測に依り、電極の電流値ではない。

発光する。従って、形態としては酵素免疫測定法

Ru キレートは、酸化還元サイクルで繰り返し反応の発展形と考えられる。酵素反応なので、反応すが継続するので、CLEIA と同じく発光が経時的になわち発光が経時的に増幅されるのが強みである増幅される 11）。また、標識である Ru キレートは、が、酵素反応に適した水溶液中では、発生した光CLIA と同じく低分子なので CLEIA のような立体

子 の 量 子 収 率 が 極 端 に 低 下（ 消 光；Quenching）

障害や、タンパクに起因する非特異反応を拾いにくするため、発光環境の疎水性を強化するエンハン

い利点があると考えられる。

サーの選択が、技術上重要な要素となる。化学発
光免疫測定試薬の国内売上げで、国産品ではトッ

7.2.3

化学発光の感度プのルミパルス（富士レビオ）と国内外の数社は、CLIA、CLEIA、ECL とほぼ 3 種類の化学発光製品

発光基質として AMPPD（スピロアダマンタン -4-が市場をリードしているが、高感度化の元祖であるラ

メトキシ -4- ホスホリルオキシフェノール -1,2- ジオ

ジオイムノアッセイも含め、感度的にはどれが優れて

キセタン）を用いている。この物質は、高エネルいるのだろうか。表 7.1 は 1 個の光子を発するのに要す

ギー結合部位、電子供与基、発光基、酵素認識部位、る分子数と、光子がセンサーに実際に受け止められる

安定化／疎水部位といった高い発光量を得るのに割合である量子収率を方法別に比較したものである。

必要な要素が、1 分子内に用意されているのが特長

放射性同位元素 125I の原子数が 7.5 × 106 も必要でである 10）。

ある理由は、半減期から計算して、1 秒に 1 原子の崩

（3） ECL（Electrochemiluminescence； 電 気 化
学発光免疫測定法、図 7.14）：

壊を観測するには、これだけの原子数が要るからである。一方化学発光の方は、1 分子あれば確実に 1 光子を発生するので、一見、ラジオイムノアッセイより遙かに感度が高そうに見えるが、発光物質分子を励起して発光する反応が 1 秒以内に起こるかどうか、抗原や抗体を標識するとき、1 分子当たりどのくらいの数の有効な標識数を導入できるかも考慮しなければならない。例えば抗体を 125I で標識する場合には、分子量約15 万の分子中に 50 前後のチロシン残基が含まれており 12）、またチロシン残基 1 分子中 125I は 2 原子導入されうるので、かなりの数の標識が抗体 1 分子に行われる可能性がある。ただし標識量を増やせば、導入原子が小さいとは言え相応の活性低下は避けられない。一図 7.14

電気化学発光メカニズム
文献 11）を参考に作成

方酵素標識の場合、アルカリフォスファターゼの分子量は 10 万もあるので、抗体 1 分子に何分子も結合させられるとは考えられないし、無理して導入数を増や 化学発光にはエネルギーの供給が必要で、CLIA

しても、立体障害で却ってお互いの活性を殺してしま

で は 過 酸 化 水 素 が 介 在 す る 酸 化 還 元 反 応 か ら、う可能性が高い。その代わり、酵素標識には酵素によ

CLEIA では分子内高エネルギー結合から、エネル

る基質分子切断を繰り返すことで、発光が継続できる

ギーが供給されるが、電気化学発光は、その名の強みがある。

通り、発光体であるルテニウム（Ru）キレートと、

また、アクリジニウムエステルという低分子が標識

それにカップルするトリプロピルアミンの酸化還元である CLIA は、125I ほどではないにしろ、ある程度を、電極を介して電気的に行うものである。計測はの個数の分子を 1 抗体分子中に導入できる強みがある

表 7.1

発光基質と放射性同位元素のシグナル特性 10）

臨床検査技術の系統化調査

73

と考えられるが、発光は 1 分子一度に限られる。たなる度合いを計測しており、しかも完全透過時の光量だし見方を変えれば、1 回の発光がみな反応初期に終も、光源の制約と波長による分光の結果、大幅な光量わってしまうことで、言い換えれば短時間で測定出来低下となり、光電子増倍管の能力の一部しか使われなるという長所につながる可能性がある。

い場合が少なくない。そもそも 6.3 節で考察したよう

ECL も Ru 錯体という低分子を標識に用いるので、に、可視光／紫外領域での色素量を測定する分光光度

導入上有利であり、しかも酵素反応と同じく、標識が計での色素の分子吸光係数は 104 の桁であり、吸光度

繰り返し働けるため、CLIA、CLEIA の長所を合わせとしての感度限界は濃度にして 10-7mol/L、すなわち持つようにも見える。とはいえ、Ru 錯体は疎水性が分 子 数 で は 1016 個 /L 台 で、 液 量 200µL で も 1012 も強くバルキーな構造なので 11）、タンパク質に導入すの分子数の色素が必要となる。ところが、光電子増倍るにも、反応系で電極に有効に電子を供給するにも、管では理論的には 1 個の光子の観測が可能なので、全恐らく特有の技術的ハードルがあると推察する。

く桁違いの感度が得られる計算になる。

また、この表で初めて登場するルシフェリンは、ホ

また、測定の S/N に着目すれば、吸光度測定では、

タルなどの生物が光を発する生物発光の原理を応用し通常反応ゼロのバックグラウンドが吸光度もゼロの場たもので、化学発光物質であるアクリジニウムエステ

合はまずなく、しかも装置上、あるいは工程上の制約

ルや、AMPPD のようなジオキセタン系構造を持つから、バックグラウンド吸光度を正確に求めることが合成化合物より、圧倒的に優れた量子収率が魅力であ出来ない場合が多いので、低濃度の感度を追求するにる。しかしルシフェリンの反応を触媒するルシフェ

は、吸光度測定は優れた方法とは言いがたい。1980

ラーゼという酵素が非常に不安定で扱いづらく、実用年代になって、臨床化学もレートアッセイが主流に化を阻んできた。近年、ルシフェラーゼの遺伝子組みなったのは、このバックグラウンド問題の回避が大き

（註９）

換え品

が利用可能となり、ようやく品質管理の目処がついて実用化も始まっている。
要するに、化学発光技術としての優劣は、いろいろな要因であるが、「暗くなる」度合いを計測することに起因する感度の限界は、依然吸光度測定につきまとう本質的な制約である。

な見方はあるものの、実用化感度という意味では、標それに比べると、化学発光は、迷光さえ遮断できれ識技術や Quenching をカバーする技術など、関連すば、真の闇からのシグナルを検知すればよく、しかもる様々な技術の総和として理解すべきものであろう。

微弱な光の測定に対応したフォトンカウンターを用いそして CLIA、CLEIA、ECL いずれもが今日検査業

れば、理論上は 1 光子の発生でも検知できるので、検界をリードする上位数社に採用されていて、数十項目

出感度的には、はるかに有利である。実際にはバックの日常検査で、ラジオイムノアッセイに劣らない十分

グラウンドが完全にゼロという条件は難しいであろうな性能を発揮している事実がある。各社が見える技

が、吸光度測定に比べれば、S/N 的に圧倒的に有利

術、見えない技術含め、互いに切磋琢磨してきた成果であることは間違いない。
表 7.2 は、2 種類の酵素基質の測定法を変えて、感と言えよう。

度比較した結果である。前提条件が各方法間で実際に7.2.4

光電子増倍管／フォトンカウンターによる計は異なるという条件付きではあるが、方法間の違いは測の特徴

歴然としている。

光 の 計 測 は、 光 電 効 果 を 応 用 し た 光 電 子 増 倍 管

また、光電子増倍管は計測可能レンジが 107 もある（Photomultiplier；フォトマル）によって行われる。

が、分光光度計で吸光度を測定する分には、実用レン

臨床化学が分光光度計による呈色反応の定量化によっ

ジはせいぜい 104 程度しかない。従って発光測定は、てブレークしたとき以来、光電子増倍管は検査にとっ

吸光度測定に比べ段違いに広い検量線レンジがとれ、て必須のセンサーであり続けている。

過剰抗原による頭打ち現象にも対応しやすいことも、

しかしながら、臨床化学における吸光度測定は、入射光の完全透過状態を 100% として、だんだん「暗く」（註９） 遺伝子組み換え品
細菌・酵母などの微生物や動物の培養細胞の遺伝子中に、作成したいタンパク質をコードする遺伝子を挿入すること
で、組み換え遺伝子をもつ微生物や細胞から産生された目的のタンパク質。この例では、ルシフェラーゼをコードするホタルの遺伝子を微生物に組み込み、産生させている。

74

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

この方法の大きなメリットである。
実は、表 7.2 でも示されているが、蛍光測光も、化学発光と比べて遜色ない感度を出しうると考えられる。ゼロバックグラウンドからの計測や、計測可能レンジの広さは、蛍光測光にもそのまま当てはまる性質である。1988 年に登場したアボットの IMx システム
も、蛍光基質を用いた酵素免疫測定法であり、ホルモ表 7.2

AL-P（アルカリフォスファターゼ）と POD（ペルオキシダーゼ）の各種基質に対する検出感度の比較（単位：amol = 105 分子）10）

ンや腫瘍マーカーの通常項目の一通りを製品化するに足る感度を持っていた。
しかし、蛍光測光系の問題は、生体由来物質にも投与薬剤にも、化学発光物質とは違って、そもそも蛍光を発する物質が多数存在することである。特に後者の中には強力な蛍光を発するものもあり、B/F 分離工
程での洗浄に、特段に注意を要する。また、蛍光は光を照射しながら計測するので、散乱光などの迷光を拾いやすいという問題もある。こうした実用上の問題が多いため、化学発光技術が洗練されるにつれ、蛍光から化学発光への方式の切り替えが、業界全体として進んでいったと考えられる。

図 7.15 富士レビオ社製化学発光免疫測定装置ルミパル
ス・フォルテ 14）
（同社のご厚意により掲載）

7.3 化学発光法自動化のための工夫
原理的にメリットの大きい化学発光法ではあっても、免疫測定法として実用に足る性能を測定装置で発揮出来るように最適化して、初めて市販できる製品といえる。試薬について言えば、いつでもどのような検体に対しても、安定して正確な結果を出せる、言い換
えれば測定に際して品質的に高度に管理された試薬でなければならない。装置にしても、試薬性能を最大限発揮し、化学発光法特有の弱点をカバーした装置に仕上げるには、単に試験工程を自動化し、光学測定系を

図 7.16

ルミパルス・フォルテの試薬カートリッジ 14）（同社のご厚意により掲載）

用意するだけでなく、実際の測定場面を考慮したきめの細かいチューニングが不可欠となる。こうした工請している。恐らく製品レベルでも、それぞれの試

夫・対策の実体は、多くの場合企業秘密とされ、表に薬特性に応じて、使い分けたり、混合したりする工出る事の少ない技術情報であるが、製品の実用化の鍵夫を行っているものと推察する。

を握る重要な技術と考える。

3） ルミパルスでは、免疫反応の固相として、サブミ

こうした点を、化学発光測定システムの 2015 年売

クロンの磁性微粒子を用いている 13）。微粒子とす上げではアボット社のアーキテクトに次ぐ、国産製品ることで固相の表面積を稼ぎ、感作抗体／抗原量を中第一位の富士レビオ社製ルミパルスを例に取り（図増やして増感を図るとともに、磁石による B/F 分

7.15、図 7.16）、公知文献等から知られる範囲で見て離によって、操作性の向上を果たしている。

みる。

4） 磁性粒子は比重が大きいので、溶液中に分散させ（1） 試薬の工夫ても製品保存中に沈降し、場合によっては凝集した

1） 発光基質 AMPPD については、分子の基本構造

り、容器壁に固着して反応の均一性に悪影響を与えに各種官能基を加えたりして発光量や安定性の最適る場合がある。そこで磁性粒子を分散する溶液にゼ化を図っている。

ラチンを加え、使用するまでは低温でゲル化保存す

2） 酵素法の弱点である水溶液中での Quenching を防ぐ発光増強剤を精力的に検討し、特許を何本も申る技術を考案している 15）。
5） サンドイッチアッセイにおける固相への非特異吸

臨床検査技術の系統化調査

75

着を軽減する策として、固相である磁性粒子に抗体

ムアクセスといった機能にも対応しなければならないをリンカーで固定し、試料と反応させ洗浄の後、酵ので、装置設計は非常にチャレンジングな作業であっ素でリンカーを切断して、固相に非特異的に吸着したと推察する。こうした開発競争の過程で消えていった成分と分離する方法を発表している。また磁性粒た製品もあるが、生き残って技術を洗練させてきた製子のゼラチン処理自体が非特異軽減に役立っている

品は、免疫測定法は精度が劣るとの悪評を返上し、変と思われる。

動係数 2-3% 程度という、臨床化学自動分析装置に迫

なお、固相に磁性微粒子を用いる方式は、海外製のる再現性が得られるまでに、性能向上を達成している。

アーキテクト（アボット）、エクルーシス（ロッシュ）

7.4 高感度免疫測定法事業の推移など、他にも多くのシステムで採用されている。また、アーキテクトでは、発光物質アクリジニウムエス
テルの標識効果を高めるために、独自のリンカーを用

化学発光標識による高感度免疫測定法の装置と専用

いる等の工夫をしている 16）。

試薬によるシステムは、1980 年代終盤から市場に出（2） 装置の工夫始めたが、これらは半自動小型機である。本格的な自1） 分注ノズルおよび反応容器カートリッジのディス

動化学発光分析装置と試薬のシステムは、1990 年か

ポ化、形状工夫により、サンプルや反応液のキャ

ら 1999 年のわずか 10 年以内に、各社から次々と発売

リーオーバーや、液移送時の飛び散りによる測定飛された。図 7.17 に見られるように、少なくとも国内 5

び値発生のリスクを最小限にしている。臨床化学の社、海外 6 社がこの市場に参入したが、国内企業では、

自動分析装置では検体や試薬の分注ノズル及び反応

富士レビオだけが本格的な市場獲得に成功し、他の企

キュベットは、備え付けのものを洗浄し繰り返し使

業はニッチでの特殊項目検査、あるいは撤退に甘んじ用するのが普通だが、ルミパルスでは汚染対策を優ることになった。

先して、ディスポ化している。高感度項目は単価が海外組では、アボット、ロッシュといった国際大手

高いので、ディスポ化に伴うコスト増を吸収しやすは、参入はむしろ遅めだったが、結局市場をしっかりい。

獲得するのに成功している。これには次のような要因

カートリッジをディスポ化するデメリットは、1
テスト当たり 1 カートリッジを消費するので、項目が考えられる。
①

アボットもロッシュも、化学発光装置に先行して酵素免疫測定製品群で市場を確保していた。

ランダムアクセスに対応するには装置内に多項目のカートリッジを保管し、移送するための大きなス

先行市場を持つ分だけ開発に余裕があり、同時にペースが必要なことと、カートリッジの選別・装着

市場ニーズ把握でも優れており、その経験を新製品のために要する時間が、全体の処理速度の低下要因に生かすことが出来た。

となる恐れのあることである。

76

②

③

製品発売に当たっては、ホルモン、肝炎マーカー、

2） 磁性粒子の磁石による分離収集と残液の除去、お腫瘍マーカーといった主要項目群を品揃えして投入

よび粒子の洗浄・再分散は非常にデリケートな工程したので、ユーザーが古いシステムから切り替える

で、装置のパフォーマンスに大きく影響する。粒子のが容易だった。

を集める磁力が強すぎれば粒子の再分散が不均一に要するに、事業戦略もしっかりしていて、短時間になるリスクが増え、弱すぎれば残液除去や洗浄工程

多くの製品を完成させることの出来る開発陣をそろえで、粒子のロスが大きくなり、再現性の低下を招く。

ている大手だからこそ出来た事業展開と考えられる。

粒子を集める位置や洗浄液の注入の仕方も、結果に一方、国内組は、富士レビオを除き、いずれも開大きく影響する。洗浄については、装置のセッティ

発原資の確保に苦しんだと推察される。国内の大部分ングだけでなく、洗浄液の設計も重要なポイントとの診断薬メーカーは、国際市場から見れば小規模企業なり得る。

である。1980 年代の好景気時に化学発光の基礎検討

化学発光分析では臨床化学分析よりも多くの複雑なR&D を進め、事業化を始めたが、バブル崩壊後の不工程を要し、しかも検査ごとに一つ一つディスポチッ

景気と後述する保険点数環境悪化の中で、思い切った

プやカートリッジをセット・移送するとなると、臨床開発投資をする余力がなく、先細りになったのではな

化学自動分析装置よりずっと複雑なロボティクスが必かろうか。90 年代に国内 5 社が新規参入を目指したほ要である。その一方で、臨床化学の装置が開拓してきど、日本のメーカーの開発力は高かったが、事業戦略

た、採血管からの直接分注や、分析項目の完全ランダの面で、海外大手に差をつけられていたと言えよう。

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March図 7.17 化学発光測定による高感度免疫測定検査分野への体外診断薬各社の参入状況
※
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※

社名は、1998 年当時の販売会社名／2016 年社名、赤矢印は国内、青矢印は海外企業
参入年は、日本臨床検査自動化学会誌における製品評価レポート初出年
太い矢印は、2015 年国内試薬売上げ上位 3 社；アボット＞富士レビオ＞ロッシュ
撤退したシステムの撤退年は不明
2016 年項目数は、保険点数収載項目数

また、1980 年代に免疫測定項目を巡る市場環境が腫瘍マーカー材料を活用した試薬メニューの充実で、大きく変わって来た影響も大きかったと考えられる。

国内他社に差をつけることが出来た。しかし富士レビ

ホルモン、肝炎ウイルス、腫瘍マーカーの高感度測オも、装置に関しては独力で開発したのではなく、臨

定は、1980 年代にはそのうちの限られた項目数測定

床検査機器の国内有力メーカーとの共同開発であるとでも、手動から半自動装置に切り替える需要があっいう。日本の臨床検査機器・試薬業界は、開発・製造

たが、90 年代になると、これらの測定項目も項目と技術では海外大手に劣らぬ潜在力を示しながら、事業しての新味は薄れ、検査室全体の自動化への対応能力

戦略、経営資源の点で後塵を拝す状況が続いている。

が、トータルで問われる状況へと様変わりしていっ

ルミパルスのように、国内の装置・試薬メーカーの連た。大手病院には検体搬送システムが導入され、採血携が、今後のビジネス環境下では、ますます焦眉の急管からの検体自動分注と完全ランダムアクセスが出来となろう。

ないと、システムの競争力が半減する時代に入っていたのだ。

参考・引用文献

その点、富士レビオは、国内大手といっても年間売

1） 伊藤道雄著，生物化学的測定研究会編：「免疫測上げ 200 億円台で、アボット、ロッシュの国際大手と定法－基礎から先端まで」，講談社，234-241 頁，

は大きな開きがあるが、限られた開発資源を効果的に2014 年

用いて成功したと言えよう、すなわち AMPPD 発光

2） F（ab’）
2 の構造，出典：

技術の実用化研究への重点化と、ゼラチン凝集法でhttps://commons.wikimedia.org/wiki/File:F_

培ったゼラチン技術のノウハウを生かした試薬開発、

ab2_pFc.png?uselang=ja（2016.10.14 参照）

および HIV や肝炎ウイルス試薬の経験と、米国セン

3）「臨床検査市場 No.1 イムノアッセイ市場」，富士

トコア社の事業買収で手に入れた CA19-9、CA125 ら

経済，2016 年

臨床検査技術の系統化調査

774） Scholer A1, Boecker J, Engelmayer U, et al.:

11）難波祐三郎，金島才二：「電気化学発光イムノアッ

test with other immunochemical tests and withセイ」
， 臨 床 検 査，Vol.42（3），293-300 頁，1998

HPLC--a multicenter evaluation.”, Clin Chem,

年12）M . M . D o r n e r , E . W . B a s s e t t , S . M . B e i s e r ,vol.43, p92-99, 1997
5）「2011 臨 床 検 査 市 場 No.1 － イ ム ノ ア ッ セ イ 市

E.A.Kabat, S.W.Tanenbaum：“STUDIES ON
HUMAN ANTIBODIES V. AMINO ACID

場－」
，富士経済，2011 年
6） 日本臨床検査薬協会 HP：協会の活動－売上高，COMPOSITION OF ANTIDEXTRANS OF THE

http://www.jacr.or.jp/katudou/naiyou/uriage/

SAME AND OF DIFFERING SPECIFICITIES

index.html（2016.10.14 参照）

FROM SEVERAL INDIVIDUALS”, J Exp Med.,

7） M. Flore et al.: “The Abbott IMx AutomatedBenchtop Immunochemistry Analyzer System”,
CLIN CHEM, Vol. 34（9）, p1726-1732, 1988
8） I. Weeks, I. Beheshti, F. McCapra, A. K.
Campbell, J.S. Woodhead : “Acridinium Esters as
High-Specific-Activity Labels in Immunoassay,
CLIN CHEM, vol.29（8）, p1474-1479, 1983
9） 中井利昭，磯部和正：「発光性化合物を用いる化
学発光イムノアッセイ」，臨床検査，Vol.42（3），イムノアッセイ」，臨床検査，Vol.42（3），287-292

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.125（5）,p823-831, 1967
13）前川真人：「各種発光分析装置の種類と特徴」，臨
床検査，Vol.42（3），301-307 頁，1998 年
14）富士レビオ株式会社：化学発光免疫測定装置ルミ
パルス製品カタログ，2006 年
15）芦原義弘，猿田弘子，五反田光司，岡田政久：「免
疫測定用試薬の安定保存方法」，特開平 5-180836，
1993 年
16）生物化学的測定研究会編：「免疫測定法－基礎から先端まで

283-286 頁，1998 年
10）笠原靖：「酵素と発光物質を用いる発光免疫測定

78頁，1998 年“Comparability of a new turbidimetric digoxin

Vol.24 2017. March

8.2.2 化学発光法（芦原義弘著）」，

講談社，241-246 頁，2014 年

8｜免疫測定法による高感度試薬群
免疫測定法は、その感度の高さと、検出特異性の高さのおかげで、それまでには測定出来なかった、タンである。今日、臨床検査でも広く測定されている代表的なホルモンを、表 8.1 に示す。

パク質やペプチドなど数多くの生体内物質、およびウ
イルスなどの病原体の検出を可能にした。そのため、

8.1.1

ホルモンについて基礎医学研究の全く新しい分野がいくつも立ち上がホルモン発見・研究の歴史はかなり古く、高峰譲吉

り、それに伴って新しい検査項目群も誕生した。本章らが 1900 年に副腎髄質ホルモンであるアドレナリン

では、その中で医学的にも治療の上でも特にインパクの精製・結晶化に成功したのが、単一成分としてのホトの大きかった、ホルモン、肝炎ウイルス、腫瘍マー

ルモン発見の第一号である 5）。ペプチド／タンパク質

カー項目群、及び特に臨床からのニーズの大きい項目

ホルモンも、インスリンが 1921 年に精製、抽出され、について検討する。

程なくインスリンが糖尿病の治療薬として実用化され8.1 ホルモン検査ている。しかし、ラジオイムノアッセイによるホルモンの定量が行われる前は、ホルモンの試験はその生理活性を動物に投与して調べるか、摘出した動物組織へ

ヤローらの発見・発明は、実は 1955 年に達成されの作用として調べるしか方法がなかった。一例を挙げていたが、インスリン投与患者の体内に、インスリンれば、妊娠しているかどうか診断するには、ラジオイに対する抗体が産生され、インスリンを不活化するとムノアッセイ以前は、被験者の尿を雌ウサギに注射いう考え方が、当時の常識から見ると余りに突飛でし、後日、ウサギの卵巣に出血ないしは黄体形成を認あったため、彼らの投稿した論文は掲載を認められめれば妊娠としていた 6）。これは、妊婦の尿に排泄さなかった。投稿先を変更し、内容・表現の大幅な変れてくる妊娠関連ホルモンの生理作用で判定している

更、特にインスリンに結合する物質を「抗体」と特定わけで、手間もかかれば、信頼性も十分とは言いがた

しないことを条件に、やっと受理された経緯があっかった。それが、ラジオイムノアッセイでホルモン量1）

た 。しかし、ヤローらの発見と、そうして得られたが直接測定出来るようになり、検査が一変した。その抗体を用いておこなうラジオイムノアッセイの論文は後、妊娠診断には、ラジオイムノアッセイほど高感度

徐々に評判になり、1960 年代の中頃には、ラジオイ

でなくても、排泄ホルモン量が多いので、もっと簡単

ムノアッセイは内分泌研究に欠くべからざるツールとな免疫測定法で判定可能なことがわかり、さらに試験して、急速に普及していった。そして、1977 年には、が簡便化された。今日では、薬局で求めたキットを使

内分泌関係の研究における功績に対し、ノーベル生理

い、個人が自分で調べられるようになっている。

学・医学賞が贈られた 2）。ちなみに、ヘイブン（K.F.

表 8.1 を見ると、妊娠に関連したホルモンが数多くHaven）著「全時代を通じて最も偉大な 100 の科学的あることが分かる。別の言い方をすれば、内分泌学検発明」の中の一つに、ラジオイムノアッセイの発明が査の主要分野の一つが妊娠診断である。これは今日で取り上げられていて、そこに、ノーベル賞授賞委員

も異常妊娠、不妊治療のための重要な検査群であり、会が授賞理由を、「生物学、医学研究に革命をもたら検査の件数も非常に多い。ホルモンの濃度に関してし．．．X 線の発明より重要である。
」と説明しているは、重量表示でなく、mU/mL のように、生理試験時3）ことが挙げられている 。

代のユニット表示を継承しているものが少なくなく、内分泌学は、いわゆるホルモンと、ホルモンに関わ本当の濃度が分かりにくいが、重量表示換算にする

る疾患を扱う医学の一分野である。今日の定義では、と、多くのものは pg/mL 台の濃度であると言われて「細胞で産生され、標的細胞の受容体に到達して、微いる。すなわち、妊娠の時の一部のホルモンを例外と量で生理作用を発揮する生体内情報伝達物質」4）を、すれば、殆どのホルモンは非常に微量であることが分

広義のホルモンと呼び、神経細胞シナプス間の化学伝かる。従って、これらのホルモンはラジオイムノアッ

達物質、体内局所で起こる免疫細胞間の情報伝達物

セイの登場によって、初めて定量的な議論が満足に出質なども含まれることになるが、伝統的には、血流に来るようになり、ラジオイムノアッセイの発明は、こ乗って全身に及び、生命維持に関わる重要な生理作用の分野の研究にとってまさに革命であった。こうしをコントロールする物質として認識されてきた物質群て臨床的にも、従来から内分泌疾患であるとは認識さ

臨床検査技術の系統化調査

79

表 8.1

代表的なホルモンの種類れていたが、病理学的な機序が定かでなかった多くのよる血中濃度定量法を次々に発表した 7）。他の研究グ疾患に関する理解が進み、ホルモン濃度検査が臨床検

ループによるラジオイムノアッセイの報告も 1964 年

査として定着していった。ただし、後述するように、頃から見られるようになり、ヒト絨毛性ゴナドトロピ

ラジオイムノアッセイに伴う技術的制約も影響して、

8）9）ン（hCG）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、ヒト胎

メーカーが検査キットを提供するようになるには時間

10）
盤性ラクトーゲン（hPL）、アルギニンバソプレシがかかり、その間ラジオイムノアッセイは、専ら研究

11）
ン（AVP）、黄体形成ホルモン 12）などの新規ホルモ

ツールとして活躍した。

ン測定系が、1966 年にかけて次々に発表されるようになった。日本の研究者も、1965 年にはインスリン

8.1.2

ホルモン測定項目の推移と技術課題

ヤローたちは、1959 年の血漿中インスリン濃度の定量法の発表80

1）のラジオイムノアッセイを国内誌に発表している 13）。
これらのアッセイ系は、いずれもペプチド／タンを皮切りに、1964 までに成長ホルモ

パク質ホルモンを抗原としたアッセイ系である。低ン（GH）、副甲状腺ホルモン（PTH）、及び副腎皮質

分子ホルモンについては、1970 年の甲状腺ホルモン

刺激ホルモン（ACTH）のラジオイムノアッセイに（triiodothyronine）が、文献に見られる最初の低分子

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

ホルモンアッセイであった。ステロイド誘導体である
副腎皮質ホルモンは、血液から抽出し濃縮分離し化学反応的に測定する方法を経て、同じく 1970 年からラジオイムノアッセイによる測定が始まっている。

はない形で免疫し、いわば無理矢理違いを強調して抗体を作らせるのである。
（４）ホルモン間に共通した構造の存在
 hCG、FSH、LH、TSH のホルモンは、いずれも

実は、ホルモンはイムノアッセイ（免疫測定法）の

2 つのサブユニット（1 本鎖アミノ酸ポリマー単位）

対象としては、他のタンパク質などと比較すると、決で構成されており、その 1 つ（α- サブユニット）

して測定系の樹立が容易な対象とは言えず、克服すべ

は 4 種類のホルモンに共通している。そのため例

き課題のあるものが少なくなかった。例えば、以下の

えば、精製 hCG で免疫して得られた抗体は、その（１）～（４）のような例が挙げられる。

ままでは FSH、LH、TSH とも反応してしまい役に（１）必要な抗原量の確保立たない。共通のα- サブユニットを精製段階で除 ラジオイムノアッセイに必要な抗体を得るために

くか、出来た抗体からα- サブユニットと反応するは、かなりの量の抗原が免疫のために必要だが、ホ分画を除かなければ利用価値がない。低分子の場合

ルモンはもともと微量しか存在しないので、原料調も、例えばステロイドホルモンは互いに似通ってい達と精製が大仕事になる。甲状腺刺激ホルモン放出

るため、他のホルモンと交差反応する場合がある。

ホルモン（TRH）を視床下部から抽出したギルマ

こうした問題があるため、免疫にあたっては、少なン（R.Guillemin）とシャリー（A.W. Schally）は、

くとも 10 頭以上の動物を用いて免疫し、しかも日を数十万頭のヒツジやブタの視床下部を原料として、変えていくつもの群で免疫をし、抗体の出来のよい個

ようやく抽出に成功したという

14）。

（２）分子量の小さい抗原の抗体作成
 一般に分子量の小さい物質ほど抗体作成が難しい。分子量 5,800、アミノ酸 51 個のインスリンは、体を選出する方法が、通常とられていた。

8.2 肝炎ウイルス検査

抗体が出来るギリギリの大きさであり、これより小ラジオイムノアッセイに始まる高感度免疫測定法

さいペプチドは、そのまま投与しても、満足な抗体は、まずホルモンの分野で始まり、内分泌学を一変さを得るのは難しい。さらに低分子である甲状腺ホルせるほどの大きな成果を上げた。しかし一方、高感モン、副腎皮質ホルモンは、そのまま免疫しても抗度免疫測定法が一般に登場、発展した 1970 年代から

体産生は期待できない。こうした低分子はハプテン

1980 年代の臨床の場で、高感度検査が最も必要とさと呼ばれ、もっと分子量の大きいタンパク質（キャれたのは、肝炎ウイルス検査ではなかったろうか。

リア）と結合させたハプテン－キャリア・コンジュ

肝炎を引き起こすウイルスには少なくとも 7 種類がゲートとして免疫する必要がある。小ペプチドの場

知られているが、そのうち日本で多く見られ、医療行合も同様であるが、1964 年にコンジュゲート作成

政的に重要なのは、B 型および C 型肝炎ウイルスでの実用的な技術が紹介され 15）、以降低分子物質のある。B 型、C 型ウイルスは、単に感染して肝炎を起抗体作成が盛んとなった。

こすだけでなく、キャリアといってウイルスを体内に（３）抗原の異種間差持ち続けている人が、人口の 1～2％存在する。キャ 一般に、動物種が異なると、同じ機能のプチド／

リアの多くは乳幼児時期に母親から感染し、多くは無タンパク質でも、アミノ酸配列のかなりの部分が異症候で過ごすが、一部が慢性肝炎に、さらには肝癌になっている。その違いが大きいほど抗体は出来やす移行する。平成 20 年の調査によれば、キャリアが Bい。ところがホルモン類は、配列に種間の違いが少型、C 型合わせて推定 240～305 万人、そのうち慢性ないものが多い。アミノ酸 51 個からなるインスリ

肝炎、肝硬変、肝がんを発病している患者が推定 61

ンは、ヒトとウサギでわずか 1 個のアミノ酸しか違万人いるという 16）。

わない。従って、抗インスリン抗体の作成には、ウ

これだけの大量の患者群の検査に加え、両ウイルス

サギよりヒトとの差が大きいモルモットが好んで使とも患者の血液を介して感染するため、当時輸血用血われていた。

液を一手に扱っていた日本赤十字社における検査、お 低分子ホルモンである甲状腺ホルモン（アミノ酸

よび医療従事者の感染リスク低減のため、手術予定患誘導体）、副腎皮質ホルモン（ステロイド）に至っ

者や妊婦に対して行われた検査を合わせると、内分泌ては、ヒトと動物で全く差がない。従って、ハプテ

疾患とは比較にならない膨大な検査数の高感度検査がン－キャリア・コンジュゲートという元々の生体に必要とされる状況であった。

臨床検査技術の系統化調査

81図 8.1 に、日本赤十字社における、輸血用血液から

1980 年代になり、C 型肝炎の関与が強く疑われるの輸血後肝炎発生率と、取られてきた改善策や試験法

ようになっていった。まだウイルスは同定されていなの推移のグラフを示す。日本赤十字社が事業開始しかったが、一つには献血の採血量を 400mL と倍増し、た 1960 年当時は、売血中心の時代で、多くの売血者より少ない供血者（ドナー）からの輸血に切り替えたが覚醒剤常習者であり、注射器の使い回しにより肝炎

こと、ウイルス検査ではなかったが、C 型肝炎罹患とウイルスに感染していたとみられる。検査法もまだ

血中酵素の ALT（旧名 GPT）検査値との相関が見らなかったため、輸血を受けた患者の 2 人に 1 人が肝炎れることを利用して、ALT 高値の血液の使用を中止

を発症するという恐ろしい状況であった。そのため、した事が効を奏し、ようやく発生率は 8% 台に下がっ1965 年頃から輸血用血液の確保は、献血者中心の供た。そして 1989 年から C 型肝炎のウイルスに対する給体制に改められ、肝炎発生率は下がっていったが、抗体の試験が段階的に導入され、発生率は 0.5% を切試験法がないためキャリア血液の混入は避けがたく、るまでになった。とはいえ、それでも絶対数としては依然 16％台の肝炎発生が見られた。

万単位の肝炎患者が毎年発生することになり、依然、

意外なのは、1972 年からの B 型肝炎ウイルス検査
である HBs 抗原検査導入が、余り事態の改善に寄与

この過程で、日本赤十字社も、ウイルス検査を高感しなかったことである。当時、日本赤十字で用いられ度免疫測定法の検査に順次切り替えるとともに、段階

た HBs 抗原検査法は、ラジオイムノアッセイや酵素

的にウイルス遺伝子検査を適用していった。高感度免免疫測定法に比べて感度の劣る血球凝集法であった。

疫測定法では、ウイルスの遺伝子由来のタンパク質抗抗 HBs 抗原抗体をヒツジ赤血球表面に固定し、凝集

原、あるいは産生抗原に対する抗体を検出する。しかの有無で抗原の有無を判定する方法で、高感度免疫測

し、ウイルスに感染したばかりの状態では，こうし定法と比較すると 2 桁から 3 桁感度が悪く、そのためたタンパク質抗原や抗体の産生はまだ殆ど見られない

偽陰性の見逃しが少なくなかったと考えられる。まが、ウイルスの増殖は既に始まっていて、血液に感染た、当時は C 型肝炎ウイルスが未だ発見されておら力がある、“ ウインドウ・ピリオド ” の存在が、検査ず、検査に関しては全く野放し状態だったことも、こ法の感度が上がるにつれ問題化していった。そこで、うした結果につながったと推測される。当時はラジオ

遺伝子増幅による感度アップを期待して、ウイルス遺イムノアッセイや酵素免疫測定法の自動分析装置がま

伝子の増幅試験（NAT 試験；Nuclear Amplification

だ開発されておらず、検査工程の多くは手作業で行わ

Test）を段階的に導入していった。NAT 試験は高価れていた。そのため高感度検査の方が良いと分かってで時間がかかるので、当初は 500 検体を 1 プールとしはいても、膨大な数の検体への適用は、血球凝集法以たが、遺伝子増幅法の技術が進歩するにつれ、プール外は事実上不可能であったことも、血球凝集法を使いサイズを 500 から 50、20 と小さくし、感度と歩留ま続けた理由であろう。

りを向上させた。

図 8.1


82

医療行政的には看過できない状態であった。

HBV・HCV 関連検査の輸血後肝炎防止への貢献 17）（「日本赤十字社輸血後肝炎防止に関する特定研究班」報告書（1993.4～1996.3）を基に厚生労働省が作成した資料）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

4.4.4 項でも簡単に触れたが、HIV も輸血感染症の的関心が盛り上がっていった。

脅威として重要であった。罹患者は遙かに少ないが、当時はガンに対する治療は、外科手術が殆どで、し免疫システムをコントロールする白血球中のヘルパーかも手術してみたら「手遅れ」のケースが少なくな

T 細胞に感染し、免疫不全症候群（AIDS）を引き起かった。また、たとえ手術が成功しても、その予後はこす。これに対しても、1990 年頃から肝炎ウイルスといえば 5 年間再発がないのが珍しい状況で、ガンはと同様に順次高感度免疫測定法による試験が導入さ「死病」との意識が蔓延していた。それだけに、ガンれ、さらには NAT 試験も適用されている。こうしたの早期発見への期待が、医学の進歩と共に大きくなっ

努力の結果、2013 年に日本赤十字社供給の血液からていった。そうした中で腫瘍マーカーという言葉がの輸血後感染の件数は、報告数 84 件、うち確定例 8

徐々に一般に浸透していった。

例にまで減少した18）。

腫瘍マーカーとは、腫瘍の存在や、腫瘍の進行度合

以上は、日本赤十字社の献血／輸血事業中心の検査

いを示唆する指標であり、臨床検査では、特にガン／方法の推移であるが、一般病院でも、院内感染、母子腫瘍が産生するか、あるいはガン／腫瘍の存在によっ

感染防止のために、これら検査の実施と高感度化法へて副次的に産生が増強される体内成分を指す。

のシフトが取り進められていった。免疫測定法として

高感度免疫測定法が発明される以前も、腫瘍マー

は、最終的には自動化された化学発光法に落ち着いたカーが存在しなかった訳ではない。例えば、生化学検が、大量の検体を高感度かつ比較的安価に測定出来

査のアルカリフォスファターゼは骨のガンで増加する

る 3 拍子そろった検査法がなかなか登場しなかったた

し、酸性フォスファターゼは前立腺ガンで上昇する。

め、血球凝集法、PA 法、ラテックス凝集法、ラジオ

しかしながら、これら検査で値が高かったら、直ちに

イムノアッセイ、酵素免疫測定法が、それぞれの施設

ガンを疑うわけではない。ガンと診断するには、正診の事情に応じて選択され、検査法の改良状況をにらん

率（切れ味）が低すぎるため、いわば状況証拠の一つで変更する、という対応がしばらく続いた。

でしかない。より診断に直結するものとしては、骨血液を介して感染するこれらウイルス疾患の検査

髄腫という抗体産生細胞のガンで尿中に現れるベンス

は、病気の治療とは少し異なり、より公衆衛生的な目ジョーンズ蛋白検査や、絨毛上皮腫における妊娠検査

的で医療のシステムに組み入れられ、非常に多くの被（hCG 検査）強陽性などが、高感度でない免疫測定法

験者に対し適用される検査である。それだけに検査性でも測定可能であり、臨床検査に取り入れられていた。

能が医療経済や、医療に及ぼす影響は大きく、医療にしかし、ガンとしては頻度の低いやや特殊なケースでおける検査を考える上で多くの示唆を与えてくれる。

あり、市場の期待に応えるほどのものではなかった。

検査技術の進歩は、輸血後肝炎の低下に大きく貢献し1968 年 に ア ベ レ フ（G.I. Abelev） が、 肝 ガ ン が、た一方で、検査による感染防止の限界を露呈する事に胎児血清中のαグロブリンと同一のタンパク質を産生もなった。さらに血液製剤の薬害問題の影響などもあしている事を発見し、ガンと胎児性タンパク質との関り、医療全体としては、手術法の改善による出血量の連がにわかに注目されることになった 19）。ガンは正低減や成分血液製剤へのシフト、さらには自家輸血の常細胞から突然変異によって生まれるが、一般に正常推進の動きなど、輸血離れの動きが加速している状況

細胞が高度に機能分化しているのに比較して、ガンである。

細胞は細胞としては未分化であると考えられていたの

8.3 腫瘍マーカー検査

で、ガンが胎児性タンパク質を産生するのは、いかにも理に適ったことと考えられたのである。アベレフの発見したαグロブリンは、その由来からα- フェトプ

戦前我が国の国民病であった結核が、抗生剤の投入

ロテイン（α-fetoprotein; AFP）と呼ばれることにな

や健診の強化などで、戦後急速に減少に転じたあとり、しかも肝ガンの診断に有用であることが明らかには、脳血管疾患、いわゆる脳卒中が、死亡原因第一位なった。肝ガンは骨髄腫などに比べるとずっと患者のとして君臨した。しかし、1970 年代に入ると脳血管多いメジャーなガンの一つであり、しかもα- フェト疾患による死亡率も横ばいから減少に転じ、変わっ

プロテインが高値であれば、ほぼ肝ガンと診断出来るて悪性新生物、すなわちガンが着実に死亡率を上げ、診断特異性にも優れていたので、腫瘍マーカーとして

1980 年代前半には死亡原因の首位に踊り出る。詳し

一般に有名になった初めての検査となった。アベレフ

くは、第 3 章図 3.5 の主要死因別死亡率の推移を参照

たちと研究成果を競った日本の研究者、平井と西の存されたい。こうした状況を背景に、ガンに対する国民

在 20） も、この検査の診断意義の確立と、一般の認知臨床検査技術の系統化調査

83

に大きな役割を果たしたといえる。α- フェトプロテ

ている。重要な項目を見ていくと、まず第 1 位の便潜インの測定には、健常者の値が 10ng/mL 以下である

血は、大腸ガンのスクリーニングテストとして用いらため、高感度免疫測定法が求められ、始めはラジオイれている。大腸ガンの殆どは大腸ポリープから発生

ムノアッセイ、次いで酵素免疫法の試薬キットが作らし、出血しやすいので、便中の潜血があれば、存在をれ、普及するようになった。

疑う。旧来の便潜血検査は化学法で、動物の肉を食べ

次に腫瘍マーカーとして活躍するのが、ガン胎児ても陽性になる心配があったが、現在のテストは抗原

性抗原（Carcinoembryonic Antigen; CEA）である。

抗体反応を用い、ヒトヘモグロビンとだけ反応する抗CEA は胎児大腸組織には普通に見出されるが、出生体を用いて設計されている。

前に産生がストップする。しかし、大腸ガンを始め、

CA19-9 は消化器ガンのマーカーとしては特異性が消化器ガンの多くで産生され、血中に漏出してくるた

高く、特に他に良いスクリーニング方法がない胆道ガ

め、腫瘍マーカーとして用いられるようになった。しン、膵臓ガンの陽性率が高いので、重要である。昭和

かし、CEA の検査用抗体を得るには、一つ問題があ天皇が入院されたときの記者会見で、ガンであるかどる。CEA は糖含量の多い分子量約 160,000 の糖タン

うかの直接の言及は宮内庁医師団も記者団も避けたパクであるが、その構造の一部に、正常組織と共通すが、記者団から CA19-9 検査結果の質問があり、これる部位がある。そのため CEA を大腸ガンから抽出・に対し陽性という回答のあった検査項目である。また

精製して、動物に免疫して得られる抗体は、健常人のCA19-9 は、CA125 と同じく、ガン組織を抗原として血清中に存在する成分と反応する分画を持つ。従っ得られたモノクローナル抗体をスクリーニングして、て、検査試薬に用いる抗体とするには、この健常人と見出された項目であることも注目に値する。CA19-9、反応する分画を除く操作が必要であった。モノクロー

CA125 はいずれもガン抗原の名前ではなく、細胞表

ナル抗体が用いられるようになって、ガンに固有な分面でガンに多く見出される糖鎖ないしは糖タンパク質

子構造を認識する抗体を得やすくなったのは朗報であと反応するモノクローナル抗体であり、それ自体が検るが、その一方で、ガンの産生する分子は必ずしも均査薬となる点でも特異である。

一でない場合があり、モノクローナル抗体の選択には

PSA は、近年急速に患者が増加している前立腺ガン

注意が必要である。具体的には、タンパク質が部分切のマーカーで、腫瘍マーカーの中ではもっとも正診率断されてフラグメント化したり、一部配列が欠損したの高い項目の一つである。日本では AFP、CEA を皮り、糖鎖の一部構造が欠けたりした分子が産生される

切りに、次々と新しい腫瘍マーカーが保険点数を獲得

ことが往々にしてあるため、モノクローナル抗体も 1していった時期、アメリカ FDA（US Food and Drug

種類のみ用いるのでなく、複数の部分を認識するよう

Administration ）はこれら腫瘍マーカー検査法の認可に、クローンを混ぜて使用するなどの工夫が取られてを、特異性が低いと言うことで認めない態度を一貫しいる。

てとり続けた。しかし、FDA も 1986 年に前立腺ガン

表 8.2 に 2015 年国内での腫瘍マーカー測定試薬売検査を認可し、さらに 1994 年にはガンの早期発見用紹介する。いずれも測定は高感度免疫測定法で行われマーカー第 1 号として、PSA 試験を認可した 22）、と

表 8.2

84

手術後の再発モニタリング目的で、ようやく PSA の

ベスト 10 の項目を取り上げ、その性状も併せ

上げ

21）

国立科学博物館技術の系統化調査報告2015 年腫瘍マーカー国内市場売上げランキングベスト 10 項目

Vol.24 2017. Marchルゲンと肥満細胞表面で結合すると、肥満細胞からいういきさつがある。
今日、これら腫瘍マーカーのなかで、当初期待されヒスタミンなどアレルギー症状を惹起する成分が放たガンの早期発見目的で使用されるものは、便潜血と出され、アレルギー特有の数々の症状が現れる。ス

PSA くらいで、あとは CEA、CA19-9 がオプション

ギ花粉アレルギーを例に取ると、患者はスギ花粉と検査となる程度である。その意味では 1980～90 年代

特異的に反応する IgE 抗体を持っているので、アの腫瘍マーカー人気は、概して期待外れに終わったと

レルギー症状が出る。これを逆に考えれば、抗スギいえよう。国内では、腫瘍マーカーの高い保険点数の花粉 IgE 抗体が検出できれば、スギ花粉症である

魅力もあり、1980 年代後半以降も新規の腫瘍マーカーと診断出来ることになる。今日非常に多くの人が各が次々投入されたが、測定感度とガンの臓器特異性の種のアレルギーに苦しんでいるので、検査数は非常点で今ひとつ切れ味の悪いものが大部分であった。新に多く、試薬の年間売上は 100 億円を越える大型検規投入で乱立気味だった市場も、保険点数の切り下査項目となっている。

げ、新規採用基準の厳格化などの影響を受け、徐々に

 抗原特異的 IgE 検査は、IgE が原因物質である

1980 年代の熱気を失っていった。

ことが判明してまもなく、ラジオイムノアッセイ法

今日これら腫瘍マーカーは、むしろ手術後、化学を用いて実用化された。そのため、Radio-Allergo-

療法後の再発モニタリング用に広く用いられている。

Sorbent Test の 頭 文 字 を と っ て RAST 法 と 呼 ば

1980 年代、まだガンの治療成績が芳しくない時代にれた。今日では、アレルギー検査大手の会社が、は、腫瘍マーカーへの期待が高い一方で、陽性判定はRAST 法の改良型である CAP システムを用いた蛍

死刑判決だ、との辛辣な意見もあった。今日では、腫光酵素抗体法の専用大型自動測定装置を販売し、大瘍マーカー検査は再発の早期発見という役割で、患者量の検査量に対応している 24）。
（2） D- ダイマー25）の延命に立派に貢献している。

 D- ダイマーの名は、フィブリンという、血液凝

8.4 その他の重要項目

固の際にゲル化するタンパク質の断片の分画の呼び名に由来する。フィブリンは D-E-D という分画のラジオイムノアッセイに始まる高感度免疫測定法

結合構造を取るが、血液凝固してゲルを形成するは、ホルモン検査、肝炎・HIV ウイルス検査、腫瘍と、異なるフィブリン分子の D 部分同士が架橋構マーカー検査という新たな検査分野を創出し、200 種造を作り、強固なゲルを形成する。凝固で出来たゲ類近い分析項目を抱え、売上でも検体検査の中核とルは止血に役立つが、血流を止めたままだと組織になっている。しかし、それら以外にも、検査数を比酸素が行かなくなるので、線溶系のプラスミンといべるとやや少ないものの、自己免疫疾患検査、血液凝うタンパク質分解酵素がゲルを徐々に分解する。分

固・線溶マーカー検査、感染症検査、アレルギー検

解により D と E がバラバラになるが D 同士の結合

査、血漿タンパク検査など、多くの分野と項目で、高は残り、D の 2 量体、D- ダイマーが流血中に確認

感度免疫測定法は主要な役割を果たしており、項目単出来るようになる。凝固ゲルが出来なくてもフィ

独としても大きな売上を上げているものがある。本項

ブリンの分解は起こるが、凝固しなければ D- ダイ

では、こうした中で、年間国内売上が 50 億円を越えマーが出来ないので、D- ダイマーの量を測定すれる重要な検査について、特に説明する。

ば、起こった血液凝固の程度が分かる。これは心筋（1） 抗原特異 IgE 抗体

梗塞や脳梗塞とか、血栓性の疾患の場合、治療に緊 アレルギーという病態の存在は古くから知られて急を要する場合が多いので、特に重要な検査項目でいて、1920 年代には、アレルギーが患者血清中のあり、検査数も増えている。測定は検査時間が短い

成分によって引き起こされることが明らかとなり、ラテックス凝集法が主に採用されている。D- ダイ

その物質をレアギンと呼んた。レアギンの正体を突

マーのラテックス試薬開発では、日本のヤトロン社

き止めようと、多くの研究者が挑んだが、存在量がが 1988 年にいち早く製品化を成し遂げた 26）。

極端に少ないため、研究は難渋を極めた。しかし遂（3） BNP（Brain Natriuretic Peptide； 脳 性 Naに 1967 年に石坂公成夫妻により、レアギン活性を示す成分が単離され、イムノグロブリンの新しい種であることが判明し、IgE と名付けられた

23）

利尿ペプチド） BNP は、脳で発見されたので「脳性」の文字がつ。IgEく。ホルモン作用は知られていたが、物質としてのが、アレルギーを引き起こす物質の成分であるアレ

同定は遅く、1987 年に日本の寒川賢治らによって、臨床検査技術の系統化調査

85

単離、構造決定され、その翌年に発表された 27）。しMEASUREMENT BY RADIOIMMUNOASSAY”,

かしその後、BNP は心臓でより活発に産生されてJ Clin Endocrinol Metab., Aug.25, p1136-1139,

いることが分かり、しかも心臓にかかる負荷が増大1965する状況で、血中濃度が顕著に増加するので、心疾

11）Klein LA, Roth J, Petersen MJ : “ Radioimmunoassay

患の重症度評価および予後予測に有用なマーカーとof arginine vasopressin（antidiuretic hormone）”,

なることが、寒川とは別の日本のグループである、

Surg Forum, Vol.17, p240-242, 1966

中尾一和らの一連の研究によって見出された。

12）O d e l l W D , R o s s G T , R a y f o r d P L : 現在、BNP は血液中の循環器マーカーとしては、“Radioimmunoassay for human lutenizing

最も多く測定されている項目の一つで、化学発光法

hormone”, Metabolism, Apr.15（4）, p287-289, 1966

が専ら測定法として採用されている。化学発光を用

13）堀内淑彦，中川昌一，木下真二，加瀬一夫，花い、BNP 測定を想定した緊急検査用の小型装置も

井尚志，柿沼光明，入山禄郎，鈴木素子：「ホル複数種市販されている。

モンの免疫学的定量について：インシュリンのRadioimmunoassay をモデルとして」，最新医学，

参考・引用文献

Vol.20（9），2590-2600 頁，1965 年

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Insulin in Human Subjects by Immunological
Methods.”, Nature, Vol.184, p1648-1649, 1959

店，1992 年15）GOODFRIEND TL, LEVINE L, FASMAN

2） R.S. Yalow : “RADIOIMMUNOASSAY  A Probe

GD.：“ANTIBODIES TO BRADYKININ AND

for Fine Structure of Biologic Systems”, Nobel

ANGIOTENSIN: A USE OF CARBODIIMIDES

Lecture, 8 December, 1977

IN IMMUNOLOGY”, Science, Vol.144（ 3624）,

3） K.F. Haven : “100 Greatest Science Inventionsof All Time,  Year of Invention 1955”, Libraries
4） 前川真人

p1344-1346, 196416）田中純子：「肝炎ウイルスキャリアと患者数の動向について」，厚生労働省第 12 回肝炎対策推進協

Unlimited Inc, 2005
編：
「標準臨床検査学

臨床化学」，医議会（平成 26 年 7 月 9 日開催）資料 3 より
17）一般社団法人 日本臨床検査薬協会：「臨薬協 30

学書院，269 頁，2012 年
5） 石田三雄：「ホルモンハンター－アドレナリンの発見」，京都大学学術出版会，87-91 頁，2012

年の歩み～そして未来へ～」，224 頁，2013 年
18）五十嵐滋：「輸血副作用，遡及調査報告の解析について」，平成 26 年度赤十字血液シンポジウム

年6） 鳥井敏雄，稲垣克彦，橋詰尚雄，川上保雄：「臨

東北，https://tohoku-info.jp/symposium/pdf/

床検査の実際」，第 20 章生物学的妊娠診断法，医shoroku_tohoku_symposium2014.pdf（2016.9.7

学書院，808-809 頁，1959 年第 3 版

参照）

7） YALOW RS, GLICK SM, ROTH J, BERSON19）Abelev GI.：“Production of embryonal serum

SA : “RADIOIMMUNOASSAY OF HUMAN

a l pha -gl o bul i n by he pa t o ma s : r e vi ew of

PLASMA ACTH”, J Clin Endcrinol Metab., Nov

experimental and clinical data.”, Cancer Res.,24, p1219-1225, 1964

Vol.28（7）,p1344-50, 1968

8） WILDE CE, ORR AH, BAGSHAWE KD：

20）Nishi S, Hirai H.：“Diagnosis of hepatoma by“A RADIOIMMUNOASSAY FOR HUMAN

alpha-fetoprotein.”, Rinsho Byori, Suppl:155-6,

CHORIONIC GONADOTROPHIN”, Nature,

197121）「2016 臨 床 検 査 市 場

Vol.205（9）, p191-192, 1965
9） O D E L L W D , W I L B E R J F , P A U L W E :No.1 イ ム ノ ア ッ セ イ 市場」，癌マーカー，富士経済，2016 年“RADIOIMMUNOASSAY OF HUMAN

22）De Angelis G, Rittenhouse HG, Mikolajczyk

THYRPTROPIN IN SERUM”, Metabolism,

SD, Blair Shamel L, Semjonow A.：“Twenty

Apr.14, p465-467, 1965

Years of PSA: From Prostate Antigen to Tumor

10）FRANTZ AG, RABKIN MT, FRIESEN H. :“HUMAN PLACENTAL LACTOGEN IN
CHORIOCARCINOMA OF THE MALE.

8614）ニコラス・ウェイド『ノーベル賞の決闘』岩波書

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

Marker.”, Rev Urol. Vol.9（3）,p113-23, 200723）宮本昭正監修：「臨床アレルギー学

アレルギー

専門医・認定医研修のために（改定第 2 版）
」
，南

26）
（財）緒方医学化学研究所：「ヤトロンと臨床検査

江堂，93 頁，1998 年
24）宮本昭正監修：「臨床アレルギー学

アレルギー

専門医・認定医研修のために（改定第 2 版）」，南27）Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H:“A new natriuretic peptide in porcine brain.”,江堂，186 頁，1998 年
25）桜井錠治：「免疫測定法－基礎から先端までの変遷」，34 頁，2011 年

8.1.8

Nature, Vol.332, p78-81, 1988

血液凝固線溶系」，講談社，224 頁，2014 年

臨床検査技術の系統化調査

87

9｜臨床検体検査の周辺動向
第 4 章から 8 章にかけて、臨床化学検査、免疫測定

りに安定した検査品質を確保出来るようになったが、検査技術について、特に実用化技術の展開について述

検査試薬や装置のメーカー間差や、実験担当者の技量べてきた。しかし一方、臨床検査に用いられる製品の差などから、検査品質を常時安定して維持できるかは、医療が目的であり、病院ないし検査センターで使どうかは、施設間で依然大きな差があった。

用されるので、製品の商品価値に化学分析技術とは別の要素が影響してくることは避けられない。そうした

9.1.2

医師会サーベイ 1）

中で、基幹技術の進展に、特に大きな影響を与えてき

そこで、検査品質を一律同じ土俵の上で評価しようた以下の要素について、その進展と臨床検査製品へのとしたのが、日本医師会が主導した精度管理プログラ

影響について簡単に考察、コメントする。

ムである日本医師会臨床検査精度管理調査、通称医師①

検査品質の追求会サーベイであり、1967 年より毎年 1 回実施されて②検査の保険点数

きた。具体的には次のように取り進められている。

③

検査のシステム化、コンピュータ化

1） プログラムに登録した検査施設に、日本医師会から濃度レベルの異なるサンプルが一斉に渡される。

9.1 検査品質の追求
9.1.1

2） 施設は決められた項目の値を測定して医師会に結果を報告する。

初期の検査

3） 医師会は結果を集計し、項目ごと、試験法ごと、医療における診断では、臨床検査で得られる値にサンプル（高値、低値）ごとに平均値および変動係

よって、疾患の疑いの妥当性を評価するのであるか

数を求め、さらに偏ったデータの影響を除いた調整ら、得られる値が正しいことが大前提となる。しか平均値 Madj、調整偏差値 SD を求める。

し、正しい値を得るということは、実は一般に考えられているほど簡単なことではない。
第二次大戦後まもなくの時期の臨床検査の様子を調

4） これら結果を用い、Madj ± 1SD 以内を A、Madj± 2SD 以 内 を B、Madj ± 3SD 以 内 を C、 そ れ 以
上を D 評価とする。

べてみると、そもそも臨床検査としての成分分析の検こうして各施設、各測定法が全体平均にどのくらい査数は非常に少ないため、検査の専門家は殆どいな

近いかが評価される。D 評価を得ると、病院の格付かった。検査自体は、主に若手の医者たちによって、けや機器試薬製品の評判にも影響するので、各施設も所属する医局単位で行われていたので、同じ検査項目

メーカーも、よい結果が得られるよう努力する結果、でも用いる試薬や、やり方はまちまちであった。用い

全体として検査品質が向上し、精度管理技術の向上もる試薬類は要時調製で、原材料の化学薬品類の品質図られ、評価の悪い製品は淘汰されていった。

も、まだ粗悪品の少なくない時代で、購入するメー

この医師会サーベイは平成 28 年度までに 50 回を数

カーやロットごとに品質、性能が異なるのは珍しいこえ、平成 28 年度は、血清サンプルで生化学、ホルモとではなかった。こういう状態では、検査の品質管理

ン、感染症計 38 項目、尿サンプル 3 項目、血球およはいわば野放しであり、局ごと、病院ごとに大きなバ

び血液凝固 8 項目について、サーベイを実施の予定でラツキがあったと見なければならない。

ある 2）。医師会以外にも、関係学会やメーカー主催の第二次大戦後 GHQ が、日本の病院に中央検査室をサーベイもいろいろ行われてきた。

設けるよう指示したことが、検査品質向上の出発点となった。検査機能の集中化により、検査手法の統一、

88

9.1.3

薬機法、ISO13485

担当の専門化などが進み、検査品質が同一病院内で一サーベイは検査そのものの品質を調べるものだが、元管理され、精度向上が図られていった。しかしなが検査に供せられる体外診断薬や臨床検査機器の品質

ら、依然試薬は要時調製で、品質問題が一段落するのは、薬機法（医薬品、医療機器等の品質、有効性及びは、後に試薬の測定キット化が専業メーカーによって安全性の確保等に関する法律）によって規制されてい行われるようになってからである。

る。ごく簡単に言えば、製造販売する企業は、製造施試薬メーカーや装置メーカーによる資材の供給が得設や会社組織、市販後フォロー体制と、これを支えるられるようになり、一病院の検査室としては、それな

品質管理システムと適正な要員の確保について、要求

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

された基準を満たし、その状況を維持するよう管理していることを書面および査察によって明らかにする必要がある。製品設計についても、どういう目的で、ど9.2 検査の診療報酬点数（保険点数）

ういう性能を発揮し、安全性リスクをどうクリアして2 章で述べたように、臨床検査費用の支払いは、保いるかを、同じく書面や査察によって明らかにする必険制度がコントロールしている。検査は検査項目ごと要がある。実際に製造される製品についても、原料のに保険点数が決められていて、例えば保険点数 100 点

管理、製造工程の管理、品質管理などの手順をすべての検査を病院が行えば、その 10 倍の 1000 円の償還が文書化し、検査して、設計性能を満たしている事を検ある仕組みである。ここで間違えてはいけないのは、証し、記録に残す事が義務づけられている。こうしたこの 1000 円が即、検査試薬の代金ではないことで、具体的な実務関係は、主として ISO13485 によってコ

病院はこうして得た検査の診療報酬を原資として、検ントロールされている。体外診断薬や臨床検査機器の査試薬の購入、検査機器の購入および検査に要する設メーカーは、薬機法および ISO13485 の規定を遵守し備や人件費を賄うのであるから、試薬メーカーや装置なければならない。

メーカーが手にできる代金は、保険点数により医療機関が受け取る金額より、通常ずっと少ない。実際にど

9.1.4

その他検査品質向上に関わる規制、取り組みの程度の差があるのかを 2007 年度について示したの

検査にたずさわる臨床検査技師、診療放射線技師はが表 9.1 で、医療機関の受取額（収入）と製品購入額

国家資格であり、一定の技術を習得したものしか事実（支払）を対比したものである。

上検査にたずさわれない体制となっている。また体外画像診断・X 線関連の検査、生体検査・その他、およ

診断薬は医薬品なので、その製造ないしは販売に当た

び検体検査の 3 項目の、それぞれが占める割合についる施設では、品質保証体制の管理者として、同じく国て記している。画像診断・X 線を例にとって説明する

家資格である薬剤師が必要とされている。

と、この検査をしたことによる医療機関の収入は、医また、日本臨床検査標準協議会の働きかけで、標準療費総収入 34.1 兆円の 5.3% に当たる 1.8 兆円である。

物質や標準試験法、一部の汎用生化学検査試薬の標準

一方、医療機関が画像診断、X 線診断の機器・資材購法の推奨が、試薬メーカーや検査室に対して行われ、入のためにメーカーに支払った額は、1.8 兆円の 34%

検査各項目の標準化を目指している。試薬の評価方法に相当する 6 千億円である。総医療費に対する比率は及び評価基準のマニュアル化は、日本より欧米の方が1.7% に過ぎない。画像診断・X 線検査、生体検査・進んでいて、国内メーカーが欧米の臨床検査大手に試

その他、および検体検査の全検査項目を合わせても、薬を OEM 供給する場合、そうしたマニュアルに則っメーカーに支払われた額は、総医療費の 4.2% でしかて性能評価をしなければならない。

ない。検査は高額機器を使うから高い、というイメー

また、臨床検査室の品質と能力を管理維持する規格として、ISO15189 を取得している検査室もある。アジが世間の一部にあると聞くが、この数字を見れば、それが見当外れであるであることが理解されよう。

メリカでは病院の検査室の精度管理についても、法的

病院収入の面からこれら検査を見ると、心電図なに定められていて、検査の複雑度に応じて 3 段階の管どの生体検査は、1 件当たりの人手がかかる生産性の理に分けられており、検査室はそれぞれに対し認証を低い検査だが、検査用の資材購入が 13％でよいので、受ける必要がある 。

収益を得やすい検査とも言える。反対に検体検査は、

3）

こうした規制条項に加え、病院の検査室、メーカー

検査用試薬と装置の売上げが 61% にものぼるため、の品質管理部門は、独自の精度管理プログラムを用意

病院の経理的には収益を上げにくい検査分野であり、して、臨床検査品質の維持向上を図っている。

納入する企業側に対して、値下げ圧力がますます強

表 9.1

2007 年度各種検査に要する機器・試薬販売額の保険償還額に対する割合



2007年度各種検査
画像診断・X線（引用文献 4）、5）、6）のデータから計算した）

医療費の割合％医療機関保険収入（億円）

製品購入支払
（億円）
6,099

支払／収入
％

5.3

18,10033.7

生体検査・その他

5.5

18,800

2,425

12.9

検体検査

2.8

9,550

5,812

60.9

臨床検査技術の系統化調査

89

くなる状況を招いている。その一方で、病院側にはや異なるが、成著 14） に診療部門、手術部門、入院部

検体検査判断料という名目で、製品供給側とは切り門の保険点数推移の表が掲載されているので、参考ま離された保険収入が確保できる仕組みがあり、検査でに引用する。再診料が 2000 年から 2004 年にかけての人件費など病院側の経費は相当カバー出来るよう

わずかに下がったことを除けば、他のどの部門も、年になっている。

ごとに診療報酬は上昇していることが分かる。

こうした、検体検査の試薬・装置企業に対する逆風
状況は、保険点数の年次推移を見ればさらに明らかになる。図 9.1 に 1985 年から 2015 年までの検体検査の保険点数推移と、1985 年の値を 100 とした各年次の9.3 コンピュータ化、システム化
9.3.1

装置のコンピュータ化

点数割合を示す。2015 年の検体検査点数は、1985 年

装置のコンピュータ化に関しては、測定様式が比較の殆ど 3 割まで落ちている。その一方で判断料は直近的単純で、項目数、測定絶対数の多い臨床化学項目対の 10 年間は横ばいとはいえ、2005 年までの 20 年間

応の生化学自動分析計が、常に時代をリードしてきに急激に増えている。

た。1970 年代までの装置は基本的に単項目対応であ

この 30 年間、検査件数は、国民の高齢化に伴う患り、複数の測定項目をオーダーしている検査には、検者増加、免疫測定法などの新規検査項目の増加を反映

査技師の判断と手作業による検体の仕分けで対応してして、爆発的に増大してきた。各病院の検査室では、いた。1980 年代に入ると、日立 705 形のように、検より効率のよい検査装置の導入や、次節で述べる検体

体ごとに異なった複数項目のオーダーに対応できる、

搬送ライン導入による作業合理化等によって、こうし

完全ランダムアクセス方式が盛んになり、技師は検体た検査数の増加に対応した。保険点数の大幅な切り下を仕分けせずに装着し、装置に検査登録するだけで検げにも拘わらず、多くのメーカーが何とか事業を継続

査出来るようになった。測定項目オーダーは検体ごとしてこられたのは、この検査数増大と、合理化努力にに異なり、装置の画面上で指定して行われていたが、呼応した製品開発・供給に重点的に取組んだからであ

程なく装置画面からの入力なしに、ホストコンピューる。しかしその分、将来を見据えた新規製品開発へのタから項目選択情報を受け入れ、測定できるシステム

投資は細らざるを得なかった。

に切り替っていった。こうなってくると、検体情報

なお、年次が 1970 年から 2004 年までと上記とはや

図 9.1と、実際の検体の ID を照合・確認することが取り違

検体検査診療報酬点数の年次推移

左図は点数の推移、右図は 1985 年を 100% とした比率の推移
各年次の保険点数データは、引用文献 7）～13）から採取した

90

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March表 9.2

診療、手術、入院部門の診療報酬点数の推移 14）

い防止のためには必須となり、検体バーコード管理が桁違いに多い大手検査センターでは、各社独自に検査導入される。こうして後述する検体搬送システムを実専用機への検体供給システムや、検査オーダーや検査現するための基礎的条件が整っていった。

データのオンライン管理など、業務合理化策を装置

他の血球計算や免疫測定の装置のコンピュータ化メーカーと進めていた。一方病院の検査では、専用装は、生化学に比べると遅れ、単独装置的な仕様が 80

置あたりの検体数ははるかに少ないが、採血室からの年代も多く見られたが、だんだんバーコード、完全ラ

検体運搬も含め作業動線が長く入り組んでいるため、ンダムアクセス対応が要求されるようになり、前章の検査センターとは異なるアプローチが必要であった。

化学発光でも説明したとおり、装置化の上でのポイン

そこで、採血室から検査室各装置への検体搬送を一トの一つとなっていった。

本化したシステムを、ゼロから手作りで立ち上げたのが、1981 年に開院した高知医科大学（現高知大学医

9.3.2

検体搬送システム

学部）附属病院である。佐々木匡秀検査部長らのチー病院で患者から採血した血液は、通常、臨床化学項

ムは、10 本立てラックを用いて検体をベルトコンベ

目用の血清分離用採血管、一般血液検査（血球検査）

アで搬送する「ザ・ベルトラインシステム」を世界で用抗凝固採血管、血糖検査用（酵素阻害剤入り）採血

初めて構築、実用化した（図 9.2）15）。当時、国立の管等に分けて採取される。特に、臨床化学項目検査用

医大の新設が相次いだものの、いずれも厳しい要員制の血清は、分離後、さらに試験ごとに専用装置用サン限に直面していたため、編み出された合理化策であっプルチューブ／カップに分注され、所定の検査装置た。その後も厳しい予算の中、メーカーの協力も仰いにセットされていた。扱う検体数が多くなると、こので高知医大のシステムは進化をとげ、1990 年にはメー一連の作業は臨床検査技師の業務のかなりの部分を占カーによるシステムの製品が供給されるようになり、め、しかも検体あるいは検査結果の取り違えミスが絶1990 年代前半から、大手の病院に急速に普及していっえず、状況の改善が望まれるようになった。検体数がた（図 9.3）。

臨床検査技術の系統化調査

91

検査装置手前のバーコードリーダー読み取りで認識され、ラックごと装置のサンプルフィード機構に移送され、検査に供された後ラインに戻り、最終的に回収される。異なった複数の測定装置に効率的に対応できるように、装置の配置および運営プログラムがセットされる。受け入れた検体の遠心分離や開栓試験後の保冷庫への自動収納機能を備えた、文字通り全自動型のシステムも開発されている（図 9.4）。
9.3.3
図 9.2

高知医大検査部自製の世界初の検体搬送システム（高知大学医学部付属病院検査部のご厚意により掲載）

検査のシステム化装置および検体搬送の自動化、システム化が進む一方、病院診療部では従来の紙ベースのカルテに代えて、患者情報を電子的に一元管理する電子カルテシス
テムが、2000 年ころから大病院を中心に普及していった。電子カルテシステム以前には、検査オーダーは診
療科ごとに発生し、その場で採血されたものが、中央検査室に運ばれるシステムだった。どの検査を行うかという登録は、検査室で装置ごとに行われ、検査後、検査全般を管理するコンピュータに入力することによって、患者情報と検査結果が紐付けられていったものと思われる。そのうちホストコンピュータで一括登録管理が行われるようになったが、検査オーダーを出した診療科への結果報告は紙ベースで行われていた。

図 9.3

検体搬送システムでつながった臨床検査機器群 15)（シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティックス（株）のご厚意により掲載）

幅に簡略化された。検査オーダーは電子カルテから行
われ、その段階で患者および検査の ID 情報が定義される。患者は診察後、あるいは再診前に採血室に行く

検体搬送システムでは、通常ラックに入った血液検と、そこで電子カルテでオーダーされた情報に従っ体を保持したバーコード付き試験管が、駆動装置の付て、バーコードラベルされた採血管が発行され、患者いた搬送ラインを移動し、目的の検査用の装置に到達の採血が行われる。採血後、採血管は検査室の搬送ラする。各種臨床検査装置が搬送ラインに接して配置

インに乗って検査され、結果は自動的に集約されて、され、ラインからサンプルラックを取り込めるように

最終的に電子カルテに報告される。こうした一連のシなっている。装置での検査が登録されている検体は、ステム化により、検査室だけでなく、診療科や病院全

図 9.4


92

電子カルテが導入されると、こうしたプロセスが大国立科学博物館技術の系統化調査報告

検体搬送システムの概念図 16）（シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティックス（株）のご厚意により掲載）

Vol.24 2017. March

体での検査関係の人手、動線が大幅に合理化され、セキュリティ的にもより信頼性の高い運営が実現したの

学会会誌 Vol.35（2），182 -185 頁，2010 年
5） 一 般 社 団 法 人

日本医療機器産業連合会ホームページ：「医療機器産業の国内生産動態概要

である。
検査数の変遷を直接示す資料ではないが、1957 年

6．医療機器大分類項目別金額推移」，http://

当時の東京厚生年金病院（現東京新宿メディカルセン

www.jfmda.gr.jp/main_outline/index.html，平成ター）の検査数データがある。当時ベッド数は 510 床

25 年

で、1 月当たりの検査概数は、細菌学的検査 140 件、

6） 一般社団法人

日本臨床検査薬協会ホームペー

血液学的検査 500 件、化学検査 200 件、尿検査 850 件、ジ：「売上高」，糞便検査 350 件、組織学的検査 40 件、計 2,040 件でhttp://www.jacr.or.jp/katudou/naiyou/uriage/，

あったという17）18）。もう一つの例は表 2.2 でも示した

2016.7.14 参照

2014 年の大分大学医学部附属病院のデータで、618 床

7） 月刊保険診療，第 40（5）巻，1985 年とやや大きいが、年間検査数が 288 万件あるという。

8） 月刊保険診療，第 45（4,5）巻，1990 年

東京厚生年金病院の年間概数 2 万 5 千件と比較する

9） 月刊保険診療，第 49（4,5）巻，1994 年と、約 100 倍の検査件数になり、この間、如何に臨床10）月刊保険診療，第 55（4,5）巻，2000 年

検査が発展を遂げたかが窺える。

11）月刊保険診療，第 59（4,5）巻，2004 年

検査のシステム化が達成したことは、言ってみれ

12）月刊保険診療，第 65（4,5）巻，2010 年

ば、量的にも質的にも、個人営業の総菜屋が自動製造

13）月刊保険診療，第 70（5）巻，2015 年

ラインの食品工場に変わったほどの大きな変貌であっ

14）遠藤久夫、池上直己：「医療保険・診療報酬制度」，
勁草書房，98 頁，2005 年

たのだ。

15）J o h n . B . H e n r y : “ C l i n i c a l D i a g n o s i s a n d
参考・引用文献Management by Laboratory Methods. 20th Ed.”,1） 大阪府医師会，大阪府：「平成 26 年（通算第 42 回）

W.B. Saunder Co., p79, 2001

度臨床検査精度管理調査結果報告書」，平成 27 年16）シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティックス

3 月，http://www.osaka.med.or.jp/oma/report/

株式会社：「2016 年プレスリリース，アプティオ

seidokanri2015.pdf（2016.10.14 参照）

オ－トメーション販売開始」より，
臨床検

https://www.siemens.co.jp/Japanese/Press/2016/

実施要領」，https://pressrelease/Pages/press_20160224.aspx

2） 公益社団法人日本医師会：「平成 28 年度
査精度管理調査について－

www.jmaqc.jp/sv/parms/prospectus50.pdf（2016.10.14 参照）
3） 玉真健一：「アメリカ合衆国における検査室の精度 管 理 に つ い て；CLIA’88 お よ び CAP 検 査 室（2016.11.23 参照）
17）木村隆吉：「私の検査室－東京厚生年金病院」，臨
床検査，Vol 1（5），304-307 頁，1957 年
18）東京新宿メディカルセンター・ホームページ：「病

認証プログラム」，Lab. Clin. Pract., Vol.26（2），

院概要－沿革」，

p75-77，2008

http://www.tkn-hosp.gr.jp/gaiyou/enkaku.html

4） 家次恒，社団法人日本臨床検査薬協会：「機器・（2016.10.17 参照）

試薬メーカーの立場から」，日本臨床検査自動化

臨床検査技術の系統化調査

93

10｜まとめ診断に用いられる広義の臨床検査各種について、その発展の歴史を技術的に系統立てて論じてきた。第 3強化され、今日、試薬メーカーの技術陣の努力の多くは、この標準化対応に注がれている。

章では、「細菌・細胞観察」、「物理計測」、「画像観察」、

このことは何を意味するのだろうか。失敗学を提唱「成分分析」という 4 つの柱について簡単に技術の流した畑村洋太郎東京大学名誉教授によれば、すべてのれを紹介し、第 4 章からは、「成分分析」について少技術は萌芽期、発展期、成熟期、衰退期をたどり、あし詳しく、生化学検査と免疫測定法、及びその装置化、る技術が発展期に入ってから衰退期に移行するまで、自動化の技術系統について明らかにしてきた。

一般に 30 年ほどかかるという。また、成熟期に入る

10.1と、利益や効率を追求するため、技術に関してはメイ

臨床検査 3 つの柱の今後の動向

ンの技術以外を切り捨てる管理を導入するようになるという 1）（図 10.1）。

これら 4 つの柱のうち、今日とりわけ注目度が高いのは、何といっても「画像観察」の分野で、CT や超音波の 3 次元画像や、解像度の進歩によるガンの早期発見や、血管カテーテルに代わる細部造影技術など、
進歩のすばらしさに驚くほかない。特に手術を行う前に体内の詳細な画像が見られる事は、手術成績の向上に直結するので、治療への貢献度も大きいし、患者にも説明がしやすいなど、医療の理想的なツールとしての条件がそろっている。しかも最近の医療の中心が、ガンや循環器系疾患になってきていることも、画像診断の出番を多くしている。さらには fMRI のような、
今後新たな分野を切り開く可能性のある境界領域的な技術も、研究レベルで発展しつつあり、今後に期待が持てる。
これらに比較すると控えめではあるが、「生体計測」
は心電図など成熟した技術として医療を支えている。
「細菌・細胞観察」は、永らく地味な位置づけであったものが、近年の免疫系細胞研究の進展や、遺伝子増幅法（PCR）の実用化で、基礎研究の発展が著しく、臨床検査への波及効果も出つつあり、近い将来、新たな進展が期待できそうになっている。

10.2 気がかりな検体検査の動向

失敗学の提起する技術の消長スキーム 1）（講談社のご厚意により掲載）

この説は、まさに検体検査の発展と、今日の停滞ま一 方、「 化 学 分 析 」 の 中 心 を 占 め る 検 体 検 査 は、での歴史を言い当てているかのようである。すなわ1970 年代から生化学項目の分析に続き、ホルモン、ち、検体検査が成熟期に入ったと考えれば、検査の標

感染症、腫瘍マーカーと、検査の領域を順調に拡充し、準化によってメインルートの品質を確保しようとした

他に見られない規模で検査数を増やしてきた。

結果、選択肢の多くを切り捨て、新規項目も減っていしかし、1980 年代の腫瘍マーカーの出現、あるい94

図 10.1

ると考えることが出来る。

は 90 年代のモノクローナル抗体の応用の時に見られ

ただし、臨床検査関連業界の停滞は、技術とは別のたような、新概念による検査分野の拡大は、ここしば面の影響が少なくないように思われる。1990 年代にらく見られていない。新規マーカーもなかなか大物が国内で少なくとも 5 社が、次なるフロンティアと目さ登場しない。その一方で、検査の標準化要請は確実にれた化学発光免疫測定法システムの事業化に進出し

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. Marchた。これら企業は 80 年代に研究開発を開始し、90 年ない。例えば数十倍の感度アップが実現された場合代前半に上市にこぎ着けている。この開発スピード

でも、新たな項目群の立ち上げや、検体検査の発展は、欧米の化学発光製品開発と比べても遜色なく、しにつながるかどうかは不透明だ。ただ仮に研究レベ

かも、曲がりなりにも製品化を果たした企業が 5 社をルで数十倍の高感度を達成出来たとしても、成果数えたことは、日本企業の製品開発技術の高さを物を、ディスクリート・ランダムアクセスの可能な検語っている。しかし、前章でも述べたように、既存

査プラットフォームに落とし込むのは、容易な作業製品の 1990 年以降の保険点数大幅切り下げの影響をではなかろう。ここは当分基礎研究の進展を見守る被ったために、多くの企業は測定項目の拡充や装置のしかない。

改良に積極投資する体力を失い、結局、経営リソースを潤沢に持つ海外勢の攻勢に屈する事になったと考え（2） 免疫測定法以外の測定法を臨床検査に取り込む
可能性についてられる。検体検査の保険点数切り下げは、医療経済的 創薬を始め、バイオ関係の研究では、物質の同には有効な処方箋だったかもしれないが、国内臨床検

定、定量は専ら LC/MS で行われている。感度も、査関連企業の新製品開発力、国際競争力をそぎ、検体

最先端機器であれば、化学発光に匹敵するほどの感検査関連事業の衰退に拍車をかけたことは否めない。

度に達している。しかし、LC/MS が普通の病院で10.3 検体検査の今後を考える

臨床検査に使われる事はまれである。理由は簡単
で、LC/MS は装置が高額で維持費もかかるからである。一方で、創薬開発など資金力のあるユーザー

それでは、日本において検体検査関連事業はもう衰は、LC/MS の研究用の使い勝手の良さを手放して、退するしかないのだろうか。技術の系統化は、技術の測定項目の限られる臨床検査プラットフォームでわ

来し方を振り返って、その関係性、必然性、環境要因

ざわざ開発しようとは考えないので、両者の溝がいの及ぼす意味合いを読み解いていく作業である。8 章

つまでも埋まらずに来たと考えられる。大手臨床検までの結果を踏まえて、技術の行く末について少し思査センターでは、LC/MS も血中薬物測定などに利いを巡らしてみたい。

用されていて、懸案の検体処理能力も、最新鋭装置

今日の検体検査技術の主流が、化学分析研究の常道では 1 検体 3 分のペースまで上がってきているといである液体クロマトグラフィーや質量分析によらず、う 2）。従って、LC/MS がもう一息、使いやすさ追分光光度計による酵素反応と標識化抗原抗体反応を中求とコストダウンを近い将来実現すれば、LC/MS

心とした測定システムによって形成されてきたのは何の独壇場であるサイトカイン（註１０）等の一連のタン

故か、今一度以下にポイントを整理してみる。

パク質や代謝産物などの臨床検査化も期待でき、①

LC/MS 装置とオペレーションソフトが臨床検査で酵素や抗体の特異性を生かし、分離操作を不要にしつつ反応時間を短縮化している。

②

色素や化学発光物質、放射性同位元素を標識として、簡便かつ高感度な検出法を達成している。

③

活躍する可能性は十分にある。
（3） 感度、特異度重視の単項目主義から、項目パネルの統計学的判断への転換
 検体検査が本当に大きく変わる可能性があるとすびランダムアクセス方式を実現し、高い時間当たり

れば、単数項目主義から項目パネル方式への転換で処理能力を獲得している。

はないだろうか。そもそも検体検査の化学反応項目④

コンピュータを活用してディスクリート方式およ

こうした技術の合わせ技で、精度の高い測定結果

や初期の酵素項目が開発された頃は、これら生体成を安価な検査料で提供することに成功している。

分の重要な代謝に関わる種々の物質の存在量を測定

これらを踏まえ、検体検査を技術的に次なるパラダ

し、身体の全体状況を把握する、という感覚が強イムに導きうる道筋の方向性を、以下、考察する。

かったように思われる。それが腫瘍マーカーの隆盛（1） 免疫測定法による更なる高感度の追求を契機に、バイオマーカーの重要性が喧伝され、新 化学発光法の技術と製品ラインアップは 2000 年
代には完成の域に達し、その後も新規項目は少しず
つ増えてきている。ただ、現在の化学発光の到達感
度は、ラジオイムノアッセイが手がけた項目の測定
感度を改良した程度であって、一部の研究成果はあるものの、新たな項目群を立ち上げるには至ってい（註１０） サイトカイン
免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、主として免疫細胞間で情報伝達をするものをいう。ホルモンよりもっと低濃度で作用すると考えられている。

臨床検査技術の系統化調査

95

規の検査は、疾患判定の感度、特異度（註１１）が高い

コストも保険点数も高額になりかねないことだが、今ものでなければ価値がないという見方が支配的にまでの方針を変更して、例えば免疫あるいは炎症状態なった。しかし、患者数の多い重要疾患、すなわちを示すサイトカイン項目セット検査が、安価に出来るガンとか循環器疾患などの生活習慣病は、多くの要ような開発の方向性があるべきと考える。自己免疫疾因が複合的に作用しているので、感度、特異度が高患やアレルギー性疾患、またアルツハイマーのようないマーカーがめったに見つからないのは、考えてみ精神神経性疾患の分野も、複合的な要因が作用し、症れば当たり前のことである。事実、保険点数がつく

状とマーカー濃度との関係づけも一筋縄ではいかない

新規項目はなかなか増えていない。診断とは治療方場合が少なくなさそうだ。単項目バイオマーカー開発

針の決定のためのものであるから、感度、特異度がの発想に決別して、新たな領域を開拓するときが来た

高いマーカーが仮に見つかっても、一つのマーカーのではなかろうか。

の測定値だけで治療方針が決まるわけではない。過多項目パネルの臨床価値を証明するのは大変手間と度の感度・特異度信奉は、健全な臨床検査技術の発お金がかかることで、そもそも診療報酬の低い臨床検

展をゆがめる心配がある。単独のマーカーの価値を査には荷が重いことだが、役にたちそうな材料もあ重要視するのは、むしろ創薬技術の考え方であっる。標準化を推し進めた結果、今日の臨床検査の施設て、創薬スクリーニングの都合が、臨床検査の世界

間差、試薬・機器間差は少なくなってきている。そのにまで波及した面が多分にあるのではないか。また

一方で、電子カルテ化が進み、測定データの蓄積が既臨床検査側の問題として、メーカーはマーカーとしに始まっていることから、少なくとも既存項目に関すての価値が高そうな項目では高い保険点数を狙うのる限り、多項目パネルによる疾患判定の統計学的モデ

で、ますます単項目に偏った見方が支配的になりがル構築は、理論的には可能な状況が生まれつつある。

ちである。そうなると保険料が高止まりするのを懸ビッグデータを解析することで、特に疫学的、時系列

念する規制当局は、ますます認可のハードルを高め的視点から、新たな診断的価値を創出出来る可能性がるという悪循環に陥ることが懸念される。

高まったのだ。患者のインフォームドコンセントをど話を戻すと、診断のための臨床検査では、むしろ関う取るか、他の電子カルテ情報へのアクセスに対し、連する多項目をパネル化して総合的に判断する検査とどこまで個人情報保護の方針を越えた連携が成立しうした方が、患者の診断に供するという臨床検査本来のるかなど、課題は山積しているが、多項目測定結果の目的に適っていると思われる。問題は多項目にすると関係性について、今までにない、質の高い解析と成果が得られる可能性が出てきていることを強調したい。

（註１１） 感度、特異度
感度、特異度は、臨床検査においては、次の意味で用いられる専門用語である。
「感度」＝陽性の被験者を、正しく陽性と判定する確度（％）
「特異度」＝陰性の被験者を、正しく陰性と判定する確度（％）
従って、ある新規検査法の臨床試験結果が下の表のようであった場合、この検査法の 感度 ＝ A /（A+C）= 85%
特異度 = D /（B+D）= 90%
となる。
陽性
陰性
合計

ガン患者
A：85 人C：15 人100 人

ガンでない人B：20 人D：180 人
200 人

このガン患者数が国内 12 万人（人口の 0.1%）とすると、
この結果は、次のように解釈出来る。
・感度が 85% というのは、ガンスクリーニング検査で 85%の患者が発見できるということで、スクリーニング検査法
としての価値があるかもしれない。
・一方、ガン患者の 15% は見落とすので、ガンでないという診断（除外診断）には使えない。
・特異度 90% でも偽陽性が 10% あるので、陽性なら必ずガンだという確定診断にも使えない。
・実際に 1 万人のスクリーニング検査を行うと、8-9 人の患者が含まれてくるが、問題なのは陽性が 1000 人出ることであり、この 1000 人に対し、どういう追加検査が出来る
かによって、この新規検査の実用上の価値が決まる。

96

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

また（2）で言及した LC/MS は、そもそも多項目の測定結果を同時に網羅的に解析する、すなわちオミ
クス（omics）解析が出来る分析方法である。LC/MSの検体検査への取り込みを、多項目パネルデータ処理と組み合わせて行うことが出来れば、検体検査の新たな展開が現実のものになろう。
しかしながら同時に強調しておきたいのは、これらの考え方自体は目新しいものではなく、質の高い患者
データの活用も、多くの先進国で同じようにチャンスが訪れていることである。しかもこうしたシステム指向のモデル構築は、今までは日本が苦手としてきた分野でもある。やはり様々な面で、日本の検体検査事業は転換期を迎えていると言えよう。

10.4 終わりに柱のうち、細菌・細胞観察、物理計測、画像観察について主に述べた第 3 章では、出来るだけ中心的な技術は欠かさないよう心がけたが、例えば呼吸機能、視覚、臨床検査は、一般によく知られている技術分野では聴覚などの物理計測といった広大な分野には一切触れない。特にあまり病気をしない若者や、働き盛りの年ることが出来なかった。化学分析系技術についても、齢の人々には、健康診断以外にはなじみの薄い分野で今日、臨床検査売上の 3 割強を占め、イムノクロマト

あろう。その一方で、臨床検査は患者の症状を科学的技術を含む POCT（Point Of Care；臨床検査即時検査）に分析して、病因、重篤度を見極める重要な医療行

は、医療の形態としては重要かつ興味深い要素を多く為であり、社会に役立つ医学研究成果を、すべからく含む分野であるが、臨床検査室とは異なる技術の系統実施可能にする大切な使命を担っている。本報告書のを形作るものなので、本報告書では触れなかった。今

読者は、臨床検査技術の中に多くのノーベル賞受賞の後、系統化技術調査の 1 テーマとして独自に取り上げ

発明・発見が関係している事に驚いたのではないだろ

られ、研究されることを望みたい。

うか。それほど、臨床検査は医学研究の根幹に関わる数々の成果に立脚している。

同様に、遺伝子診断についても取り上げていない。
従来の生化学検査、免疫測定検査が伸び悩んでいる今

医学上の研究成果があがっても、すぐに新規の臨床日、検査室もメーカーも遺伝子検査への対応を強化し検査として組み入れられるわけではない。ガンの新しており、近い将来、非常に重要な分野として日常的にい検査方法や、国民的関心の高い病気の新しい検査方検査されるのは間違いない。今日でも、白血病の遺伝法の研究成果が、よく新聞やテレビで報道されるが、子検査は完全にルーチン化している。しかし、遺伝子

これらのうち実際の臨床検査に採用され、企業が製品

検査は、全体としてはまだまだ発展途上の技術だ。特を提供するようになるケースは、おそらく 1％にも満に、人が生まれながらに保有している遺伝子情報（ゲ

たないのが実情である。大学や研究機関の成果は、研ノム情報）を、検査でどう役立てるか、患者にどう説究のプロが、自分の持てる技術を駆使して得られた研明するか、社会的にどう位置づけるか、といった議論

究成果であり、しかも往々にしてうまくいった結果だ

が、全く準備不足の状況であり、今の段階で取り上げけ公表され、失敗は表に出されない傾向が強い。対しるには時期尚早であると判断した。

て臨床検査に採用される検査法や試薬、装置は、専門

4 章以降の臨床化学検査、免疫測定法についても、学校を卒業したばかりの駆け出しの臨床検査技師で説明の都合上、一部の企業の成果だけ大きく取り上も、正しい結果が得られるようでなければ実用に耐えげ、それ以外の企業の業績に十分に触れる余裕がなない。失敗は基本的に許されないのが臨床検査であかったことをお許しいただきたい。例えば、生化学自り、その分、製品を構成する技術に磨きをかけ、完成

動分析計の開発についても、日立以外の主要メーカー

度を高めるプロセスが、製品化には欠かせない。

である東芝や日本電子、オリンパスの果たした役割は臨床検査の内容について書かれた書物は、実は少な大きいが、殆ど言及できなかったのは心残りである。

くない。各項目の臨床的意義についても、WEB で調また、検査試薬分野でも、臨床的に重要な血液凝固・

べれば大部分の知識は容易に手に入る。しかし、その線溶関係検査については、検査数の圧倒的に多いプロ

技術内容に踏み込んだ情報を知ろうとすると、本当にトロンビン時間（PT）と活性型部分トロンボプラス

基礎的な研究の論文や、あるいは出来上がった製品をチン時間（APTT）両試験は、古い試験法であるが事利用しての医学研究的な情報はたくさんあるが、研究実上の技術交代がなく今日に至っており、製品も海外から製品に至る技術的な流れについて論じたものは、

少数企業の寡占状態で技術情報に乏しいため、検討をまことに少ない。本報告書では、できるだけ、既知の見送った。線溶マーカーについては、8.4 節で簡単に情報の範囲で、こうした産業化に至る技術の流れを紹取り上げた。

介することに努めた。しかし産業化技術は、概して発表された具体的なデータに乏しいため、限られた時間

最後に、臨床検査技術の分野で、日本および日本のの中では抽象的な記述が多くなってしまったことが悔

発明者、企業が上げてきた成果と限界について、一言

やまれる。

触れたい。
画像診断、物理計測の分野では、本文でも触れたよ

この報告書は臨床検査製品の今日まで続く流れを網

うに、内視鏡という一大分野、およびパルスオキシ

羅しようとしたものではない。臨床検査技術の 4 つのメーターの発明は、独創的で、医療への貢献度の大き臨床検査技術の系統化調査

97

さでも、世界に誇れるメイド・イン・ジャパンであ

謝辞

り、開発企業の世界進出にも大きく貢献している。ま

今回の調査・執筆に当たっては、多くの方々にご協たスパイラル CT や超音波カラードプラ法など、有力力、ご助力を賜り、貴重な情報やデータの提供をいたな診断技術への大きな貢献例もある。fMRI も、今後だいた。特にお世話になった方々の組織・氏名を以下の応用開発が楽しみな独創的な発明だ。

に掲げ、厚く御礼申し上げる。

検体検査の分野では、基礎研究では、アレルギーやホルモン分野で、日本人研究者が大きな貢献をしてい一般社団法人近藤る。また、検査カテゴリーを樹立するレベルで日本発の発明・実用化と呼べるのは、日立の自動分析機を中一般社団法人小倉

富士レビオ株式会社が残念だ。日本のメーカーと開発者は、世界を相手に磯村

真の企業家たり得ていない。そうした中で、内視鏡と生化学自動分析計のオリンパス、血球計算計のシス

靖

株式会社

克巳
智憲

氏

光男

氏

三宅

司郎

氏

杉井

香菜

氏

村野

俊夫

氏

柳田

厚司

氏

氏

シスメックス株式会社
臼木大介

LSI メディエンス株式会社
朗

氏した先例に学び、日本の臨床検査関連企業が、国内市

栗原

隆

氏

宇佐波奈々

氏

2） LSI メディエンス（株）のインタビューから：2016.5.23 取材

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

臨床検査技師長

堀場製作所

島村

231-235 頁，2005 年

氏

氏が出来た数少ない成功例として、注目に値する。こう

1） 畑村洋太郎：「失敗学のすすめ」，講談社文庫，士郎

愛子

氏

参考・引用文献

川中

松本

錠治

ブランドで国際的に活躍されることを期待したい。

氏

氏

櫻井

置作りに安住することなく、新規製品群を携え、自社

健一

氏

メックスは、自社ブランドで世界的評価を受けること

場の特殊性に埋没することなく、日本の得意とする装福永

日立ハイテクノロジーズ

検査メーカー大手への OEM 供給という形であること

国際展開するだけの戦略と投資を行う、腕力のある、

98

株式会社

三村

通用するビジネスモデルを構築して、自社ブランドで氏

高知大学医学部附属病院検査部

は、オリンパスの自動分析機を除き、すべて海外臨床渡り合える高い技術力を持ってはいるが、自ら世界に信義

笠原生化学自動分析装置は、世界のマーケットを押さえているといっても過言ではない進出振りだが、その販売

氏

昭和大学医学部客員教授に基づく免疫測定法の試薬である。これらは今日でも医療の世界では数少ない貿易黒字製品群であり、特に義彦

日本分析機器工業会
片岡心とした、ディスクリート・完全ランダムアクセスの連続測定型生化学自動分析装置と、ラテックス凝集法

日本臨床検査薬協会

テルモ株式会社

臨床検査技術の系統化調査

99

成
分
分
析

細
菌
・
細
胞
観
察

物
理
計
測

画
像
観
察

検査の効率化・⾃動化

免疫化学測定法

⽣化学⾃動分析計

低分⼦代謝物定量法

関連基礎科学技術

⾎液学的検査

遺伝⼦検査

細胞検査（組織診断）

細菌検査

パルスオキシメーター

脳波

⼼電計

⾎圧計

内視鏡

超⾳波画像装置（エコー）MRI

Computed Tomography（CT)

分野
X線撮影装置

1970

1980

1990
2000

1896年：⽔銀⾎圧計の発明（S.Riva-Rocci)
1905年：⾮観⾎式最⾼・最低⾎圧測定法(N.S.Korotkov)

1954年：ヨウ素系造影剤ウログラフィンの実⽤化
1950年代：⼼カテーテル法の実⽤化（1929年、W.Forssmann発明, 1950年ノーベル賞受賞）
1967年：CTの考案（G.Haunsfield； 1979年ノーベル賞受賞)
1972年：CT発表（EMI)1975年：国産機上市
1990年：ヘリカル・スキャン（東芝）
1973年：MRIの提案（P.Lauterbur）
1982年：国内診療⽤MRI稼働始まる
1990年：fMRI法の樹⽴（⼩川誠）
1942年：透過法による⽣体描写（Hyperphongraphie）を実施（K.T.Dussik）
1952年：超⾳波断層写真法を開発 （D.H.Howryら）
1983年：超⾳波カラードプラ法（ アロカ）
1933年：フレキシブルチューブによる胃内部観察（R.Schindler)
1950年：胃カメラの試作（宇治達郎、杉浦睦男）
1956年：ファイバースコープの開発（オリンパス）
1983年：電⼦内視鏡（CCD使⽤；Welch Allyn社）

1960

臨床検査技術発展の契機となった主要発見・発明の年表

1910
1920
1930
1940
1950
190
1895年：X線の発⾒（Wilhelm Röntgen； 1901年ノーベル賞受賞）
1890年代：シーメンス社撮影装置開発に成功
1909年：島津製作所、装置開発
1908年：バリウム化合物造影剤の開発（P. Krause)

1979年：⾃動⾎圧計の製品化（Criticon社）
1903年：⼼電流の計測に成功（W.Einthoven； 1924年：ノーベル賞受賞)
1934年：国産初の⼼電計
1941年： 運動負荷⼼電図法発表（A.Master)
1961年：ホルタ⼼電計(N.J.Holter)
1929年：⼈での初めての報告（H.Berger)
1951年：初の国産脳波計（三栄測器）
1974年：パルスオキシメーターの発明（⻘柳卓雄／⽇本光電）
1674年：300倍倍率顕微鏡で⾎球を発⾒（A.Leeuwenhoek）
1857年：複式顕微鏡の製品化（Carl Zeiss)
1932年：電⼦顕微鏡の開発（E.Ruska、M.Knoll； 1986年：ノーベル賞受賞 ）1876年：炭疽菌病原体の発⾒、培養法の確⽴（R.Koch）
1882年：結核菌の発⾒・分離（R.Koch； 1905年ノーベル賞受賞）
1942年：抗⽣物質（ペニシリン）実⽤化→細菌の薬剤感受性試験始まる
1863年：パラフィン包埋法
1893年：フォルマリン固定法（F.Blum）
1878年：ヘマトキシリン・エオジン染⾊（Busch)
1943年：細胞診、パパニコロー染⾊実⽤化
1940年代：蛍光抗体法
1960年代：酵素抗体法
1980年：In situ hybridization法（FISH法；J.G.Bauman）
1984年：PCR遺伝⼦増幅法 (K.F. Mullis； 1993年ノーベル賞受賞）
1992年シータス社PCR法特許（後にロッシュ社に譲渡）
1852年：ヘモグロビン命名（F.Hoppe-Seyler)
1890年：国内初の顕微鏡による⾎球数算定（熊⾕幹）1935年：凝固検査法（プロトロンビン時間）の開発（Quick)
1956年：⾃動⾎球計測器の実⽤化（W.Coulter)
1969年：レーザーによるフローサイトメーターの開発（V.Dilla)
1980年代：⽩⾎球細胞表⾯抗原CD分類始まる
19世紀後半 ：有機化学、天然物化学分野の幕開け
1907年：クロマトグラフィー技術（MS.T.Tswett)
1917年：微量元素分析法（F.Preg； 1923年ノーベル賞受賞)
1941年：光電光度計実⽤化（Beckmann）
1950年代：⾚外分光光度計、質量分析計、ガスクロマトグラフィーなど分析機器新製品ぞくぞく登場
1950年代：⾃動分析に適した試薬の開発
1960年代：酵素と補酵素を⽤いる各種測定法開発
1962年：国産初のGOT、GPT試薬発売（ヤトロン）
1950年：テクニコン・オートアナライザー発表（コンティニュアスフロー）
1970年代：ディスクリート⽅式アナライザー
1980年：⽇⽴705、736形上市。後の⾃動分析機の規範
1900年：⾎液型の発⾒（K.Landsteiner； 1930年ノーベル賞受賞）
1959年：インスリンのRIA法発明（R. Yalow；1977年ノーベル賞受賞）
1968年：腫瘍マーカーの発⾒（G.I. Abelev; αフェトプロテイン）
1975年:モノクローナル抗体の発明（G.J.F.Köhler, C.Milstein；1984年ノーベル賞受賞）
1983年：免疫化学測定法初の⾃動化（LPIA法）
1990年代：化学発光法⾃動化法実⽤化
1963年：国産ディスポシリンジの実⽤化（テルモ）
1981検体⾃動搬送システム開発（佐々⽊匡秀／⾼知医⼤）1990年代：電⼦カルテの普及始まる

1850 -

100

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

画
像
観
察

物
理
計
測

クルックス管ヘモグロビン
発見

脈診

生物電気発
見

19世紀技術

1900

X線
発見

✰

1920

核磁気共鳴

軍事技術

1940

1950

1960

胃カメラ ファイバースコープ

超音波エコーX線TV透視撮影

1970

X線実用化

X線CT

MRI

✰

1980

1990

2000年

(カプセル内視鏡）

CCDビデオスコープ内視
ファイバースコープ内視鏡

CCDビデオスコープ

超音波エコーX線TV透視撮影
3Dエコー

消化管造影(Ba)

血管造影（ヨウ素)

X線撮影

X線CT

fMRI
MRI
３D-CT

パルスオキシメータ

自動連続血圧計

電動血圧計（ 筋電計 ）

脳波計

(ベッドサイドモニタ）

心電計

ホルタ心電計トレッドミル etc.

超音波カラードプラ

カプセル内視鏡

3Dエコー

2000年

今日の製品・試験法

超音波カラードプラ法

3D-CT

fMRI

電動血圧計
自動血圧計

✰

1990

ベッドサイドモニタ

1980

パルスオキシメータ

1970

ヘモグロビン化学

ホルタ心電計1960

酸素飽和度/電極法

1950

血管造影実用化（ヨウ素）

胃内部観察

消化管造影（Ba)

✰

電気⽣理学

負荷心電図

1940

脳波

製品化

筋電計

1920

最高最低血圧計

心電計

1900〇抗生物質の実用化 〇健康保険法施行〇自動DNAシークエンサー発売〇第二次大戦〇分析機器ブーム〇パソコン普及〇電子カルテ始まる〇中央検査室始まる 〇ディスポ実用化 〇マイコン実用化〇検体搬送システム普及

臨床検査技術系統図

臨床検査技術の系統化調査

101

成
分
分
析

細
菌
細
胞
観
察

有機化学

抗血清

染色技術

固定技術

細菌培養

複式顕微鏡

✰

1920

1940

1950

1960

オートアナライザー

分光光度計

1970

1980

ラテックス凝集法

1990

FISH法

迅速同定(遺伝子)

2000年

2000年

化学発光法

✰

ランダムアクセス装置

国産ディスクリート機

装置化

血中低分子／酵素法

ラテックススライド凝集法✰

自動化

PCR法発明1990

モノクローナル抗体✰

酵素抗体法
ラジオイムノアッセイ

抗原抗体反応／免疫化学

赤血球凝集法

1980

フローサイトメトリ

1970

酵素抗体法

組織病理学

微生物学

薬剤感受性試験

血中低分子／化学法

蛍光抗体法

1960

血球自動計算パパニコロー染色

✰

胃カメラ

1950

・ 装置あるいは測定法の開始時期は、セルの左端、ないしは本流からの分枝時点。
・ 灰色太字のセルは、新分野を開拓した、エポックメイキングな装置、手法を表す。
・ 右端に☆のついたセルは、ノーベル賞受賞技術を表す。
・ 破線のセルは、臨床検査以外の分野の技術。破線でのつながりは、基礎技術の影響を表す。
・ 矢印は、技術の分枝を越えた技術的影響を表す。曲線矢印は、柱間に跨がる技術伝播、影響を表す。
・ 2重線枠セルの技術/製品は、日本発技術。
・ （ ）内製品名は、本文で殆ど触れる機会が無かったが、技術系統上無視できない存在として示した。

図の説明

1900

✰

ABO血液型

菌種同定

1940

電子顕微鏡

酵素化学

1920

血球検鏡カウント

1900

生化学検査項目
低分子代謝物、逸脱酵素項

生化学自動分析装置

化学発光自動分析装置
モジュール型臨床検査装線溶ﾏｰｶｰ、血漿蛋白、薬

ﾎﾙﾓﾝ､ｳｲﾙｽ、腫瘍ﾏｰｶｰ（抗体医薬）

ﾎﾙﾓﾝ、ｳｲﾙｽ、腫瘍ﾏｰｶｰ
ペプチドホルモン

血液型判定キット

FISH遺伝子検査

組織病理学検査

細胞診（感染症対策）菌種分離培地感受性試験培地

電子顕微鏡
迅速細菌分類同定装置

血球自動計算計

102

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.24 2017. March

1970年
ころ

仁丹テルモ採⾎管（⽸⼊り）

⽇⽴705形⾃動分析装置

ザ・ベルトラインシステム

3

4

5

1981年

1980年

1964年

1

2

1963年

半⾃動⾎球計数装置
CC-1001JINTAN DISPOSABLESYRINGE（使い切り注射器）

製作年

名称

番号

保管
⾒学者向けに
展⽰

展⽰

展⽰

展⽰

資料現状

当時のシス
保管
テムの⼀部と ⾒学者向けに
写真
展⽰

製品

⽇⽴製作所(株)（現：⽇⽴ハイテクノロジーズ(株))⾼知医科⼤学（現：⾼知⼤学医学部）
付属病院検査部製品

テルモ(株)

製品

製品

東亞特殊電機(株)（現：TOA(株)／シスメックス(株)）

仁丹テルモ(株)（現：テルモ(株)）

資料種類

製作者

臨床検査技術 産業技術史資料 所在確認

・国産初の市販⾎球計算装置、先発アメリカ・コール
ター社に遅れること1年で発売
・国内臨床検査機器で最も早期の製品の⼀つ
・今⽇世界中に知られるシスメックス社最初の製品

選定理由

・世界初のターンテーブル型連続⾃動分析装置
・世界初の測定項⽬完全ランダムアクセスを達成
・複波⻑分光、試薬保冷庫などの新技術を駆使・以後の⾃動分析装置の世界標準となる・世界初の病院-検査室検体搬送システム
⾼知医科⼤学・検査部メンバーが⾃ら設計・製作し稼働させた（現：⾼知⼤学医学部）
・検査業務の⼤幅合理化を実証
付属病院検査部・以後のメーカー量産化製品の先鞭となる（⾼知県南国市）
・検査室業務の効率化に多⼤なる貢献をした

⽇⽴ハイテクノロジーズ
那珂⼯場（茨城県ひたちなか市）

テルモメディカルプラネックス ・ディスポーザブルシリンジに1年遅れで発売された（神奈川県⾜柄上郡中井 ・⾎清肝炎防⽌で⽇本発の市場導⼊町）
・後に採⾎業務のスタンダードとなる

・⽇本初のプラスチック使い切り品、アメリカの最⼤⼿
テルモメディカルプラネックス
ベクトン・ディッキンソンに遅れること3年で発売（神奈川県⾜柄上郡中井・⾎清肝炎感染防⽌⽬的でディスポの先鞭をつける町）
・検査における採⾎業務のあり⽅を変えた

シスメックス(株)テクノパーク（兵庫県神⼾市）所在地

臨床検査技術の系統化調査 正誤表
ページ

段落

行

8

右

4
表2.2

8

技術の系統化調査報告 第24集
2017年3月(誤）全文PDF版
2017年8月(正）大分大学付属病院

大分大学医学部附属病院

大分大学医学部付属病院

大分大学医学部附属病院

18

左

7

1961年

1963年

18

左

7

東亜特殊電機東亞特殊電機18

左8

半自動血球計算装置

半自動血球計数装置18

右図3.16 半自動血球計算装置

半自動血球計数装置18

右図3.16 東亜特殊電機

東亞特殊電機47

表5.2 日立706D形 フローセル1回（反応管から吸引）

22秒間連続測光（反応管直接測光）

54

右

44

進出し

本格展開し

54

右

46

含めた臨床検査機器メーカー

含めた、並み居る臨床検査機器メーカー

93

左

11

大分大学医学部付属病院

大分大学医学部附属病院

99

画像観察

7

ComputerComputed

102

見出し行

制作年

制作者

製作年

製作者

102

名称

番号 1 計算

計数

102

製作年

番号 1 1961年

1963年

102

製作者

番号 1 東亜特殊電機

東亞特殊電機102

名称

番号 2 SYLINGESYRINGE