第29回日本Cell Death学会学術集会
The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

日時2021年7月26日月 ~27日火
会場

オンライン開催
会頭

鍔田 武志（東京医科歯科大学）

第 29 回
日本 Cell Death 学会学術集会
プログラム抄録集【日時】 2021年７月26日（月）～27日（火）【会場】 オンライン開催

【会

頭】 鍔田

武志（東京医科歯科大学）【組織委員】 三浦正幸（東京大学）

中野

裕康（東邦大学）

高橋良輔（京都大学）【事 務 局】 東京医科歯科大学〒113-8510

難治疾患研究所

免疫疾患分野内

東京都文京区湯島1-5-45

TEL：03-5803-5835
E-mail：celldeath29.imm@mri.tmd.ac.jp

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

ご挨拶
昨年来世界は、COVID-19の流行というスペイン風邪流行以来の世界的な公衆衛生の危機に見舞われています。このため2020年に予定されていた第29回日本 Cell Death 学会学術集会が１年延期となり、もともと2021年の学術集会の会頭に決まっていました東京医科歯科大学の鍔田が、第29回日本 Cell Death 学会学術集会の会頭をつとめることになりました。
細胞死研究は、その黎明期のような万能感こそありませんが、着実にそのメカニズムや疾患における役割の解明が進んでいます。本学術集会では、このような研究の発展を背景に、「除去の細胞生物学」「細胞死と炎症・疾患」「フェロトーシス研究の最前線」の３つのシンポジウムをそれぞれ京大の鈴木淳先生、名古屋大の菅波孝祥先生、北里大の今井浩孝先生にオーガナイズ頂きました。若手の第一線の研究者を中心に、臨床部門の研究者や女性研究者も含め多様な研究者に発表頂きます。特別講演は、虚血再灌流傷害の制御での制御性
T 細胞の役割の解明などで優れた研究を展開されている慶應大の吉村昭彦先生と、細胞老化研究の第一人者である原英二先生にお願いしています。一般演題はオンライン開催の利点を生かし、全ての演題を一般口演として発表して頂きます。大学院生や若手研究者の優秀発表には、ベストプレゼンテーション賞を授与いたします。なお、コンピューター関係のスタッフは配置していませんので、トラブルがあった場合にはすぐに対応できない場合があります。あらかじめご了承ください。
COVID-19の流行により移動が制限された結果、研究者が交流を深め、研究におけるアイデ
アを交換することが難しくなっています。本学術集会もできるだけ対面で行いたいと準備を行なって参りしたが、会期中も緊急事態宣言が発令された状態となり、オンライン開催とせざるをえなくなりました。このような状況の中でも、本学術集会では専門性や背景の異なる研究者や大学院生が細胞死をキーワードとして少しでも交流を深め、アイデアを交換することで、創造的な研究が生まれる場にできればと考えています。有意義な学術集会となりますよう多くの皆さんの積極的なご参加をお願いいたします。なお、総会終了後にオンライン懇親会を開催いたしますので、是非交流にご活用ください。
第29回日本 Cell Death 学会学術集会会頭
東京医科歯科大学難治疾患研究所
1

鍔田武志

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

日程表

１日目

7月26日（月）２日目

7月27日（火）9：00-11：00

9：00
9：30
10：00
10：30
11：00
11：30

9：30

開会のことば

シンポジウムⅢ「フェロトーシス研究の最前線」10：00

9：50-10：00
10：00-12：00

座長：今井 浩孝
闐闐 孝介

シンポジウムⅠ「除去の細胞生物学」

11：10-12：10

座長：鈴木 淳
池田 史代

特別講演Ⅱ

演者：原 英二
座長：椛島 健治

12：00
12：30
13：00
13：30
14：00
14：30

13：00-15：00

13：10-15：00

シンポジウムⅡ「細胞死と炎症・疾患」

一般口演Ⅱ
A会場

座長：菅波 孝祥
七田 崇

一般口演Ⅱ
B会場

座長：刀祢 重信 座長：瀬川 勝盛
清水 重臣
齊藤 達哉

15：10-15：40

総会

15：30

17：00
17：30

11：00
11：30
12：00

13：00
13：30

15：20-16：35

16：30

10：30

12：30

15：00

16：00

9：00

一般口演Ⅰ

14：00
14：30
15：00
15：30

ベストプレゼンテーション賞発表と閉会のことば
16：00
16：00-17：30

座長：須田 貴司

16：30

16：45-17：45

オンライン懇親会

特別講演Ⅰ

演者：吉村 昭彦
座長：中野 裕康

17：00
17：30

18：00

18：00

2

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

参加者へのご案内□受付◆本学術集会についてのご問い合わせは以下にお願いします。
第29回日本 Cell Death 学会学術集会事務局 celldeath29.imm@mri.tmd.ac.jp◆当日参加の際には、参加登録フォームにご記入の上、上記事務局までご連絡ください。参加費は以下の要領で後ほどお支払いください。
◆事前登録された方で、まだ参加費をお支払いでない場合は、以下の要領で参加費をお支払いください。
参加費

一般（会員）

5,000円一般（非会員）10,000円

学部学生

無料

大学院生

2,000円

銀行名

ゆうちょ銀行

店番

138

店名

預金種目
記号
番号
口座名義

一三八（イチサンハチ）
普通預金
11310

02657191

第29回日本 Cell Death 学会学術集会組織委員会（ダイニジュウキュウカイニホンセルデスガッカイガクジュツシュウカイソシキイインカイ）□学術集会への参加方法◆本学術集会はZoom meeting roomを用いて行います。あらかじめソフトのダウンロードなどの準備をお願いします。
◆ Zoom meeting room の ID とパスコードは参加登録されている方にメールでお知らせします。１日目、２日目とオンライン懇親会で別の ID とパスコードを使用します。ID とパスコードは参加登録者以外には開示しないようにお願いします。
◆ Zoom meeting roomにログインする際には、本名でログインを行い、所属も記載してください。例：山田太郎（東大薬学）◆発表内容の録音・録画はご遠慮ください。
◆発言される場合を除いて常にミュートをオンにし、また、通信の負荷を軽減するためにビデオはオフにしてください。発言される場合には、ビデオをオンにしていただいて結構です。
◆質問の際には、チャットまたは挙手でお願いします。挙手の場合には座長の指示にしたがって、ミュートをオフにし、質問してください。
◆２日目の一般口演Ⅱは２つのブレイクアウトルームに分かれて行います。ブレイクアウトルームはセッシ
ョン開始30分前に開場します。A 会場または B 会場を選択してご参加ください。セッション中は自由に両会場間を移動できます。メインセッションからブレイクアウトルームへの移動は「ブレイクアウトルーム」
をクリックしてください。また、A 会場と B 会場間の移動の際には、「詳細」→「ブレイクアウトルーム」とクリックしてください。メインセッションに戻る場合には「ルームを退出する」→「ブレイクアウトルー
ムを退出」とクリックしてください。
◆コンピューター関係のスタッフは配置していませんので、トラブルがあった場合にはすぐに対応できない
場合があります。あらかじめご了承ください。
3

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

発表者へのご案内●発表者および座長の皆様へ◆セッションが始まる前に必ず接続のテストをお願いします。
◆発表中はビデオオンでお願いします。
◆タイマーの表示を行いますが、不具合があった場合に備えご自身でも計時をお願いします。
◆発表および質疑応答の時間はプログラムでご確認ください。時間厳守でお願いします。
◆質疑応答の時間は十分にとっていますが、時間が足らない場合には、チャットでの質疑応答をご利用ください。
□ベストプレゼンテーション賞
本学術集会では、以下の要領でベストプレゼンテーション賞を授与します。
◆資格：40歳以下の一般口演の発表者でエントリーをしたもの◆カテゴリー：大学院生とそれ以外の40歳以下の研究者（若手研究者）の２つのカテゴ
リーで選考を行います。
◆受賞者の人数：大学院生と若手研究者のそれぞれのカテゴリーで若干名◆副賞：未定◆発表：２日目総会終了後

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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

協 賛 企 業

アレクシオンファーマ合同会社
中外製薬株式会社
日本メジフィジックス株式会社
50音順



ご協力いただきましたことを、心より感謝申し上げます。
5

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

プログラム
第１日目

2021年７月26日（月）９：50－10：00

開会のことば10：00－12：00

シンポジウムⅠ「除去の細胞生物学」
座長：鈴木 淳（京都大学） 池田 史代（九州大学）

S1-1 10：00－10：25

スクランブラーゼ Xkr4の活性制御機構

京都大学

S1-2 10：25－10：45

細胞競合の敗者を決定づける分子メカニズム
S1-3 10：45－11：10

新規ユビキチンコードとその生理学的役割


高等研究院

物質－細胞統合システム拠点

圓岡真宏

生命科学研究科永田理奈

生体防御医学研究所

池田

史代

京都大学
九州大学

傷ついたリソソームを除去するメカニズムとその生理学的意義
S1-4 11：10－11：35 
大阪大学 大学院生命機能研究科／大阪大学 大学院医学系研究科／大阪大学
S1-5 11：35－12：00

プロテアソームの機能制御と病態


東京大学

高等共創研究院中村 修平

大学院薬学系研究科

村田茂穂

高等研究院ヒト生物学高等研究拠点

柳田

素子

12：00－13：00

昼休み

13：00－15：00

シンポジウムⅡ「細胞死と炎症・疾患」
座長：菅波 孝祥（名古屋大学） 七田 崇（東京都医学総合研究所）

S2-1 13：00－13：20

精緻な細胞間相互作用からみた腎臓病
京都大学 医学研究科腎臓内科学／京都大学

S2-2 13：20－13：40

脳組織の虚血壊死に伴う炎症と修復の開始メカニズム東京都医学総合研究所脳卒中ルネサンスプロジェクト／日本医療研究開発機構 AMED-CREST

S2-3 13：40－14：00

肝細胞の恒常性維持に関与する BH3-only タンパクの検討
大阪大学 大学院医学系研究科

消化器内科学

七田

崇

疋田

隼人

NASH 発症における死細胞貪食・処理の病態生理的意義
S2-4 14：00－14：20 
名古屋大学 環境医学研究所メタボ栄養科学寄附研究部門／

神奈川県立産業技術総合研究所「貼るだけ人工膵臓」プロジェクト 伊藤 美智子
S2-5 14：20－14：40

細胞死を起点とした線維化研究


S2-6 14：40－15：00

CD72による死細胞への B 細胞自己免疫応答の抑制
東京医科歯科大学

15：00－15：20

休憩

15：20－16：35

一般口演Ⅰ
座長：須田

九州大学

薬学研究院疾患制御学分野

難治疾患研究所

免疫疾患分野

仲矢

赤津

道雄

ちづる

貴司（金沢大学）

O1-1 15：20－15：35

ミトコンドリアマトリックスに存在するカスパーゼ活性の解析
東京大学

大学院薬学系研究科

篠田

夏樹

O1-2 15：35－15：50

NET 形成機構における MPO 依存的な脂質酸化の関与
東京薬科大学 大学院 生命科学研究科

免疫制御学研究室

徳弘

拓斗

O1-3 15：50－16：05

Tim4を介するカーボンナノチューブ認識機構


薬学部免疫微生物学研究室

中山勝文

O1-4 16：05－16：20

FGF18は NASH における肝線維化に関与する
東邦大学 医学部生化学／東京理科大学

先進工学研究科生命システム工学専攻

小林謙太

O1-5 16：20－16：35

うつ病モデルマウスにおける NETs 形成を介したフィブリン血栓形成機序の解明

京都府立医科大学 循環器腎臓内科

16：45－17：45

立命館大学

特別講演Ⅰ 脳内組織損傷後の自然免疫と獲得免疫慶應義塾大学
座長：中野 裕康（東邦大学）

6

医学部

微生物学免疫学教室

杉本
吉村

健
昭彦

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

プログラム
第２日目
９：00－11：00

2021年７月27日（火）シンポジウムⅢ 「フェロトーシス研究の最前線」
座長：今井 浩孝（北里大学） 闐闐 孝介（理化学研究所）

S3-1

９：00－９：20

GPx4による制御されるフェロトーシスとリポキシトーシスの分子メカニズムの解析
北里大学 薬学部衛生化学

今井

浩孝

S3-2

フェロトーシス誘発に関わる酸化脂質はどのような分子が、どこで生成しているのか？
９：20－９：40

九州大学 大学院薬学研究院／AMED-CREST

山田

健一

酸化ストレス誘導性ネクローシスを制御する化合物の開発：フェロトーシスとの関連性
S3-3 ９：40－10：00 
理化学研究所 開拓研究本部 袖岡有機合成化学研究室／

理化学研究所 環境資源科学研究センター 触媒・融合研究グループ 闐闐 孝介
S3-4 10：00－10：20

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）におけるフェロトーシスの関与
国際医療研究センター研究所／東京大学

定量生命科学研究所

田中稔

冬眠する哺乳類シリアンハムスターのフェロプトーシス様低温誘導性細胞死への耐性とS3-5 10：20－10：40 そのビタミン E 依存性
北海道大学 低温科学研究所 冬眠代謝生理発達分野

山口良文

フェロトーシス抵抗性と発がん
S3-6 10：40－11：00


豊國

伸哉

名古屋大学

大学院医学系研究科生体反応病理学

11：10－12：10

特別講演Ⅱ 細胞老化の役割とその制御

大阪大学 微生物病研究所／大阪大学 免疫学フロンティア研究センター／
大阪大学感染症総合教育研究拠点 原 英二
座長：椛島 健治（京都大学）

12：10－13：10

昼休み

13：10－14：49

一般口演Ⅱ
座長：刀祢

A 会場
重信（東京電機大学） 清水重臣（東京医科歯科大学）

O2A-1 13：10－13：21

Scribble 欠損細胞から ASK1-p38経路を介して分泌される FGF21は細胞競合を誘導する東京大学 大学院薬学系研究科細胞情報学教室 小川

基行

O2A-2 13：21－13：32

排出器官での炎症が駆動する恒常性破綻
O2A-3 13：32－13：43

停留精巣における細胞死の関与について－器官培養法による解析
東京電機大学O2A-4 13：43－13：54

Identification of metabolic pathways involved in murine primitive streak formation

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 発生再生生物学分野 PU Jing

O2A-5 13：54－14：05

軟骨形成過程における GPx4の機能解析と GPx4遺伝子変異


東京大学
理工学部

薬学部

大井

綾乃

生命科学系

刀祢

重信

北里大学院

薬学部

太田

真優

Analysis of tissue-specific ER stress-mediated apoptosis induction by using medaka
O2A-6 14：05－14：16 fishGraduate school of science, Kyoto University Jin Byungseok
O2A-7 14：16－14：27

Caspase 活性化阻害により表出する発生頑強性の個体差と生理的意義の探索
東京大学 大学院薬学系研究科遺伝学教室

榎いずみ

ストレスに応じた脂肪体トリプトファン－キヌレニン代謝が司る組織恒常性制御機構の解明
O2A-8 14：27－14：38
東京大学 大学院薬学系研究科遺伝学教室 樫尾

宗志朗

SMART Tg マウス由来細胞を用いたネクロプトーシスのライブセルイメージング
O2A-9 14：38－14：49

東邦大学 医学部生化学講座
13：10－15：00

一般口演Ⅱ
座長：瀬川

B 会場
勝盛（東京医科歯科大学） 齊藤村井晋達哉（大阪大学）

O2B-1 13：10－13：21

近接依存性標識法 APEX2によるショウジョウバエ
O2B-2 13：21－13：32

ショウジョウバエにおける老化依存的なカスパーゼ活性を制御するカスパーゼ近傍タンパク質の解析
東京大学 大学院薬学系研究科 村本 雅哉

O2B-3 13：32－13：43

テロメラーゼ逆転写酵素 TERT のミトコンドリア局在による細胞死制御

東京大学 大学院理学系研究科生物科学専攻

O2B-4 13：43－13：54

局在型 mSCAT3を用いた細胞内局所的カスパーゼ活性の解析

東京大学

O2B-5 13：54－14：05

ネクローシスに応答した Toll シグナル経路活性化機構と生理的意義の解明
東京大学 大学院薬学系研究科遺伝学教室

7

アポトーシス実行カスパーゼ近傍タンパク質の解析
東京大学 大学院薬学系研究科 小木曽 和志

江端

大学院薬学系研究科

平

中野

拓志
雄介
翔太郎

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

プログラム
第２日目

2021年７月27日（火）

脳修復作用をもつアラーミンの生成・作用機序の解明
O2B-6 14：05－14：16 
東京都医学総合研究所 脳・神経科学研究分野 脳卒中ルネサンスプロジェクト

東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 医歯学専攻 中村 朱里
O2B-7 14：16－14：27

KIF11を介した細胞死と自然免疫応答の制御
金沢大学

がん進展制御研究所

免疫炎症制御分野

木下健

TRAIL 誘導性細胞死を亢進させる新規化合物の同定
O2B-8 14：27－14：38 
東邦大学 医学部生化学講座生化学分野／

東京理科大学 大学院先進工学研究科生命システム工学専攻免疫学研究室 仙波 愛望
無細胞タンパク質再構成系を用いた自己炎症疾患治療薬探索
O2B-9 14：38－14：49 
愛媛大学 プロテオサイエンスセンター 病理学部門／愛媛大学

O2B-10 14：49－15：00

抗炎症作用を有する新規化合物の腸炎制御剤としての活性評価
徳島大学

15：10－15：40

総会

15：40－16：00

ベストプレゼンテーション賞発表と閉会のことば

16：00－17：30

オンライン懇親会

8

大学院医学系研究科

大学院

医歯薬

解析病理学
増本 純也

医用理工学

東

優一

The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research����

脳内組織損傷後の自然免疫と獲得免疫�
吉村 昭彦 1)、伊藤美菜子 2)1) 慶應義塾大学医学部・微生物学免疫学教室,
2) 九州大学生体防御医学研究所
脳血管障害（脳卒中）のなかでも、脳の血管が詰まるなど血流が減少することによって、酸素や栄養が不足して脳組織が壊死に至る脳梗塞は患者数が多いものの、有効な治療法は限られている。脳梗塞による組織破壊によって炎症が惹起され梗塞体積の増大や神経症状の悪化につながることが古くより指摘されて来た。我々はマウス脳梗塞
モデルを用いて、脳梗塞発症後の炎症プロセスを明らかにしてきた。その結果発症1日目には炎症性のマクロファージが梗塞部位に浸潤し、死細胞由来の物質(DAMPs)を認識して炎症性サイトカインを放出する（Nature Med������;�����������）。
その後3日目にγδT細胞が浸潤しIL-17を放出して神経細胞死が亢進する（NatureMed������;�����������）。それ以降はマクロファージが修復性に転換し炎症物質を除去、およそ1週間で炎症反応が収束する（Nature Med������;�����������）というプロセスが明らかとなった。しかし、それ以降の慢性期の炎症や免疫細胞の役割についてはほとんど解析されていなかった。しかし我々は梗塞2週間後の慢性期には大量の制御性T細胞（Treg ）が浸潤することを見出した。脳Tregはアンフィレグリン（Areg）を分泌してアストロサイトの活性化を制御し、結果的に神経症状の回復を助けていることを見出した（Nature������;������������）。このような組織に常在、ないし蓄積されるTregを組織Tregと呼び、組織の修復や恒常性維持に重要な役割を担っていることが知られるようになってきた（Int Immunol������;�������������）。脳に集積したTregは脳Tregと呼ぶべき特徴的な性質を獲得して、特にセロトニン受容体（Htr7）を発現しており、セロトニンによって増殖・活性化された。脳梗塞モデルマウスにセロトニンや脳内のセロトニンを増やす薬を投与したところ、脳Tregが増加し神経症状が改善された。今後、他の神経炎症においても脳Tregの意義の解明が進められるであろう。

E-mail：yoshimura@keio.jp��

9The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research����

細胞老化の役割とその制御○原���

英二 ��������

大阪大学微生物病研究所� � ��大阪大学免疫学フロンティア研究センター�

大阪大学感染症総合教育研究拠点�

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私たちの身体を構成する細胞は、異常を感知すると増殖を停止する安全装置を備えている。細胞老化はこの安全装置の一つであり、細胞の異常増殖を抑えるがん抑制機構として生体の恒常性維持に寄与していると長い間考えられてきた。しかしその一方で、組織幹細胞に細胞老化が起こると、組織修復能が低下して個体老化を促進する
可能性も指摘されてきた。また、最近の研究により細胞老化を起こした細胞（老化細胞）は単に細胞増殖を停止して大人しくしているだけではなく、炎症性サイトカイン、
ケモカイン、増殖因子や細胞外マトリックス分解酵素など、炎症や発がんを引き起こ
す様々な分泌因子を高発現する SASP と呼ばれる現象を起こすことで加齢性疾患や生活習慣病の発症に関与していることも明らかになりつつある。 我々は細胞老化には SASP に限らず様々な発がん促進作用があり、加齢や肥満に伴い体内に老化細胞が蓄積することが恒常性を破綻させ、がんを含めた様々な炎症性疾患の発症を促進する
ことにつながると考えている。本講演では、細胞老化研究のこれまでの経緯と最近のトピックスを中心に細胞老化の恒常性維持に対する正と負の役割について紹介する。
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10The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

スクランブラーゼ Xkr4 の活性制御機構○圓岡 真宏 ��、������������� １�� 、鈴木 淳１�����
京都大学 高等研究院 物質�細胞統合システム拠点�
�
アポトーシスを起こした細胞膜上では、ホスファチジルセリン����が“������”シグナルとして細胞表面に提示される。我々はこれまでに、��� ファミリータンパク質である ���� を、�� 露出に関わるアポトーシス刺激依存的スクランブラーゼとして同定してきたが、その詳細な活性化メカニズムについては明らかではなかった。今回、我々は ���� の活性が、カスパーゼによる切断に伴う二量体化形成と、活性化因子との相互作用による � 段階で制御されることを明らかにした。���� の活性化因子を特定するために、我々は ������������ ライブラリーを用いて、アポトーシスを起こした死にゆく細胞からでも候補因子の同定を可能にするスクリーニング法、リバイバルスク
リーニングを開発し、それを用いることで核内タンパク質 ����� を ���� の唯一の活性化候補因子として同定した。����� は通常 ��� 修復複合体に含まれているが、アポトーシス刺激を受けるとカスパーゼによって切断され、その � 末端領域のみが細胞質に放出された。この断片は、二量体化した ���� に直接相互作用して活性化することが明らかになった。これらの結果は、細胞死のシグナルが核内より放出され、細胞膜上の脂質の動態を直接制御するという新規のシグナル伝達経路の存在を示している。本大会では未発表データと共に ���� の生理的役割についてあわせて議論したい。
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11The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research

�����細胞競合の敗者を決定づける分子メカニズム○永田理奈 ��、越智直孝� ��、中村麻衣� ��、井垣達吏� ������
京都大学大学院 生命科学研究科�
�
細胞競合とは、組織中で生体内環境への適応度が高い細胞（勝者）が低い細胞（敗者）を排除する現象であり、細胞集団のクオリティを最適化する恒常性維持機構として機能していると考えられる。我々はこれまで、勝者細胞に近接する敗者細胞でオートファジーが活性化し、その下流で NFB を介して細胞死遺伝子 hid が誘導されることで細胞死が起こることを見いだしてきた。しかし、どのようにして敗者細胞特異的にオートファジーが誘導されるのか、また勝者­敗者間のどのような性質の違いがオートファジーを誘導するのかはわかっていなかった。そこで、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、細胞競合の敗者を決定づける分子メカニズムの探索を行った。その結果、敗者細胞のオートファジー誘導には勝者­敗者細胞間のタンパク質合成能の相対的な差が重要であることを見いだした。さらに、種々の細胞競合トリガーによって敗者細胞内でタンパク質合成が低下する分子メカニズムを明らかにした。一方、細胞競合を誘発した組織を用いて single-cell RNA-seq を行い、敗者細胞で特異的に発現上昇する遺伝子群を探索した。その結果、細胞間相互作用に直接関わる分子を同定することに成功した。以上の解析により明らかになった細胞競合メ
カニズムは、種々のトリガーにより引き起こされる細胞競合を共通して制御することがわかったため、細胞競合の普遍的なメカニズムである可能性が高いと考えられた。
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12The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

新規ユビキチンコードとその生理学的役割○池田 史代 ������九州大学 生体防御医学研究所�
�
基質のユビキチンによる翻訳後修飾（ユビキチン化）は、基質の活性や安定性、細胞内動態などを制御し、あらゆる生物学的効果に関わる。ユビキチン分子同士は異なる位置で連結し、様々な分子長の鎖をも形成することが可能であることから、その制御機構は複雑である。実際に、ユビキチン化は ��、��、�� の � 段階の酵素活性により、標的基質の選択と、ユビキチン鎖の連結型や長さ（ユビキチンコード）が決定される。～��� 種あるとされる �� も、それらの活性の有無や分子学的な制御機構、生理的意義については不明なものが多い。�
本研究では、炎症制御や細胞死に深くかかわる �� 複合体 ����� の構成因子������� に着眼した。����� は直鎖型ユビキチン鎖を誘導するヒトにおける唯一のリガーゼ複合体である。����� において ������� は直鎖型ユビキチン鎖形成の触媒
活性中心を持たないことから、�� リガーゼ部位�����が同定されていながらも、その活性の有無については議論されてきた。さらに、������� には直鎖型ユビキチン鎖を特異的に認識する部位�����が同定されている。本研究では、ヒトにおける自己免疫疾患の制御にも関連する ������� の炎症制御機構を詳細に理解する目的で、��� と
��� の各部位の変異体を用いることにより、酵素活性制御への影響、新規ユビキチン
コードについての生化学的知見を得た。また、負染色と架橋質量分析による �����
の構造学的解析と、������ 法による ������� ノックインマウスにおける炎症反応の解析から得られた結果について議論する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

傷ついたリソソームを除去するメカニズムとその生理学的意義�
○中村修平 ��������、吉森保� �����
���
大阪大学� 大学院生命機能研究科�
���
大阪大学� 大学院医学系研究科�
���
大阪大学� 高等共創研究院�
�
細胞内外成分の分解を担う酸性オルガネラであるリソソームは、様々な要因によって損傷を受けることが知られている。傷ついたリソソームは酸性の内容物の漏出により酸化ストレス、炎症などを惹起し、細胞死を引き起こすため、細胞にとって非常に有害な存在となるが、細胞がこれにどのように対処しているかはあまりよく分かってない。我々は以前、細胞内分解システムとして知られるオートファジーが傷ついたリソソームを隔離・除去することで、リ
ソソームならびに細胞の恒常性維持に寄与することを見出し、この選択的なオートファジー
をリソファジーと名付けた������������������������������。リソファジーがどのように制御されているのか、未だ不明な点が多いが、ごく最近我々はオートファジーやリソソーム生合成のマスター転写因子として知られる ���� がリソソーム損傷時に活性化し、損傷リソソームの隔離・除去に必須な働きをすることを見出した��������������������������������������。また、
この ���� の働きがリソソーム損傷を伴う腎症の悪化を防いでいることを明らかにした。興味深いことに、この ���� の活性化には、これまでオートファジーで働くことが知られていた ��� タンパク質のオートファジー以外の機能が必要であることが分かり、��� の新たな機能の一端も見え始めている。本セミナーでは我々の最新の研究成果を中心に細胞が傷ついた
リソソームを隔離・除去するメカニズムとその生理学的意義について紹介したい。�

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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

プロテアソームの機能制御と病態○村田茂穂 ������
東京大学大学院薬学系研究科�
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細胞内のタンパク質は恒常的な生成・分解により、その量および質が緻密に制御されている。なかでもユビキチン・プロテアソーム系は多数の細胞内タンパク質の選択的・特異的な分解に関与し、細胞周期、DNA 修復、シグナル伝達、タンパク質品
質管理など様々な生命現象の調節を担う。近年、プロテアソーム機能の増加あるいは低下が、がん、炎症、神経変性、老化をはじめとした様々なヒトの病態に関わっていることが知られ、プロテアソーム機能を制御する機構の理解は、これら疾患に対する新しい治療戦略を開発するうえで、重要な課題となっている。しかし、プロテアソー
ム機能がどのように制御されているのか、未だ不明な点が多い。我々は、ゲノムワイドスクリーニングより、プロテアソーム機能低下時にプロテアソームサブユニット群の転写を活性化させる因子 DDI2、プロテアソームの活性を維持する機構として
O-GlcNac 化修飾など、新しいプロテアソーム機能制御機構を明らかにしつつある。
プロテアソームの機能制御による生体調節機構および病態との関わりについて、我々の最近の仕事を中心に紹介したい。
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

精緻な細胞間相互作用からみた腎臓病�
柳田素子 ������
��� 京都大学医学研究科腎臓内科学、��京都大学高等研究院ヒト生物学高等研究拠点�
�
腎臓には �� 種類を超える多彩な細胞群が存在し、協調的に働くことで体内恒常性が制御される一方、その破綻はさまざまな腎臓病を惹起する。多くの腎臓病では進行に伴い、「尿細管障害」と「線維化」が起こり、その程度は予後と相関する。私達は以前の解析で、線維芽細胞が形質転換することが線維化と腎性貧血の原因であること、その形質転換のきっかけは近傍に位置する近位尿細管の障害であることを見出してきた。近位尿細管は腎臓の機能単位であるネフロンの中でもっとも障害されやすい部
位だが、障害後に修復しうる部位でもある。私達は系譜追跡実験の結果、生き残った
近位尿細管が急激に増殖することで修復を担うこと、しかしながらその修復は完全ではなく、障害修復を繰り返すたびに近位尿細管が短縮することを見出した。一方で、形質転換した線維芽細胞はレチノイン酸合成能を獲得し、近位尿細管の修復を促進することから、線維芽細胞と近位尿細管の密接な関係性が明らかになった。私達は ����������� マウスを用いてエネルギー代謝の観点からもこの細胞間相互作用を可視化している。さらに、高齢個体の腎臓では、近位尿細管障害後に線維芽細胞が特徴的な機能を獲得し、腎臓内に３次リンパ組織が形成され、炎症が遷延することで修復が遅延することも報告した。本会では腎臓内の精緻な細胞間相互作用とその破綻が引き起こ
す病態について議論したい。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

脳組織の虚血壊死に伴う炎症と修復の開始メカニズム○七田 崇 ������
���
東京都医学総合研究所脳卒中ルネサンスプロジェクト
���
日本医療研究開発機構 AMED­CREST
我が国では健康寿命の延伸が主要な目標に掲げられており、寝たきりの原因の第 1位である脳血管障害に対する治療薬開発が期待されている。脳梗塞では脳組織の虚血壊死に伴って、細胞内の分子が細胞外に放出される。これらの分子の中には、周囲の免疫細胞を活性化して炎症を惹起する因子が含まれており DAMPs（damage-associatedmolecular patterns）と総称されている。我々は最近、脳組織ライゼートの中から炎症を惹起する活性を有する画分を見出し、炎症誘導活性を持つ脳内の DAMPs としてPeroxiredoxin、DJ-1 を同定した。これらのタンパク質は、脳細胞への虚血ストレスによって細胞内で発現が誘導され、細胞内では抗酸化作用により保護的に働く。一方で、脳細胞が虚血壊死に陥った場合には、これらのタンパク質が細胞外に放出され、周囲のマクロファージを Toll 様受容体依存的に活性化して炎症を惹起するものと考えられた。
脳梗塞後の炎症は発症 1 週間を経て次第に収束に至り、やがて死細胞の除去や栄養因子の産生が行われる修復期へ移行する。このプロセスにおいて、免疫細胞に作用して炎症を制御する脂質の動態が変化している。炎症を収束させて神経修復を誘導するための内在性メカニズムを、脳組織傷害に対する治療薬開発に応用する必要があると考えられる。
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17The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

肝細胞の恒常性維持に関与する BH3­only タンパクの検討○疋田 隼人 ��、工藤慎之輔 ��、竹原徹郎 ������
大阪大学大学院医学系研究科 消化器内科学�
�
生理的な肝細胞では �������� タンパクである ��� および ��� が常に活性化しており、肝細胞特異的に ������ や ����� を欠損させたマウスでは、生理的条件下でも ��� や��� の刺激を介した肝細胞アポトーシスが惹起されることを報告してきた。しかし、その他の �������� タンパクの関与は依然不明である。�
肝細胞特異的な ������ 欠損 ����� ヘテロ欠損マウスは、肝臓の低形成を認めほとんどが肝不全のため生後 � 日以内に死亡したが、� 週齢まで成長したマウスの ��� は �����
���� を超えていた。このマウスの ��� を欠損させると ��� は低下し、������� を欠損させるとさらに ��� は低下した。������������ を欠損させるとさらに ��� は �������
にまで低下したが、������� を欠損させたマウスの ��� より有意に高かった。�
������ および ����� 遺伝子が ���� 配列で挟まれた ������������ 欠損マウスから初代
培養肝細胞を単離し、���� にて不死化させて ��� 誘導性の ��� 発現遺伝子を挿入した細胞株を樹立した。��� 投与にて ������������ 発現は低下し、培養上清中の���������� は上昇した。この細胞株には ����、���、��� は発現していたが、���、��� の発現は認めなかった。���� のノックダウンでは ���������� 活性は抑制されたが、���、��� のノックダウンでは抑制されなかった。�
生理的な肝細胞において ������� を活性化する �������� タンパクとして ���、��� に加えて ����、���� の存在が示唆された。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����NASH 発症における死細胞貪食・処理の病態生理的意義�○伊藤美智子 �����、田中都 ��、小川佳宏 ��、菅波孝祥� ������名古屋大学環境医学研究所メタボ栄養科学寄附研究部門�
��
� 神奈川県立産業技術総合研究所「貼るだけ人工膵臓」プロジェクト����名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野�
��� 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学��
予後良好な単純性脂肪肝では細胞障害性のない中性脂肪が蓄積するのに対し、非アル
コール性脂肪性肝炎（NASH: non-alcoholic steatohepatitis）ではコレステロールをはじめとする脂肪毒性を有する脂質の蓄積が肝細胞死をもたらすと考えられる。我々は、NASH の肝臓において細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲んで貪食処理する病理学的構造 (Crown-like structure (CLS))が NASH 発症の核となることを報告したが、CLS 内部にはコレステロール結晶が存在し、CLS 構成マクロファージではコレステロール含量の増加とリソソームストレス増強を見出している。コレステロールを包接するβ-cyclodextrin (βCD)と線状高分子を組み合わせたβCD-polyrotaxane(PRX) は、細胞内コレステロールを排泄するよう設計されている。NASH を発症した
NASH モデルマウスに対してβCD-PRX を 6 週間皮下持続投与したところ、肝重量低
下と ALT 改善、肝線維化の抑制が認められた。肝コレステロール含量に有意な変化は認められなかったが、CLS 構成マクロファージのコレステロール含量が有意に低下した。コレステロールを包含する死細胞が貪食処理を受けることでマクロファージのリソソームストレスを増強し、NASH の病態形成に寄与すること明らかとなった。
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

細胞死を起点とした線維化研究○仲矢道雄 ������
九州大学薬学研究院疾患制御学分野�
�
組織が損傷すると多くの死細胞が生じる。死細胞部は、筋線維芽細胞によってコラーゲン等の細胞外マトリックス蛋白質が産生されて補填され、やがてもとの実質細胞に置き換わる。一方で、この創傷治癒過程が破綻したり、慢性的な炎症が起こったりすると、組織においてコラーゲン等が過剰に沈着する（線維化）。�
線維化は、組織を硬くすること等により、各種組織の機能を大きく低下させる。従って線維化の制御は、心筋梗塞後の心臓や肺線維症、慢性腎不全、脂肪肝等、様々な病気において極めて重要な課題となっている。しかしながら、未だ決定的な線維化治療薬は無く、革新的な線維化治療法•薬の開発が望まれている。�
筋線維芽細胞は、組織が正常な時には存在せず、炎症をきっかけにして、様々な細胞が分化する事により生じる。従って、筋線維芽細胞の分化を阻害すれば、線維化を抑制できる可能性がある。しかしながら、筋線維芽細胞の分化メカニズムについては未だ不明な点が多い。�
そこで我々は、筋線維芽細胞の分化に関連する分子を探索した。特に、筋線維芽細胞への分化に伴って発現量が顕著に増加し、かつ、線維化を促進する分子に着目した。
その結果、線維化を促進する分子を新たに見出すことができた。興味深いことに、この分子は、正常な心臓にはほとんど発現せず、線維化病態時の筋線維芽細胞に特異的に発現していた。本発表ではそれらの成果について紹介したい。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����CD72 による死細胞への B 細胞自己免疫応答の抑制○赤津ちづる ��、遠藤萌恵 ��、Quan-Zhen Li� ��、沼本修孝 ��、関根英治� �� 、藤田禎三
��、伊藤暢聡� �� 鍔田武志� ������
東京医科歯科大・難治疾患研究所・免疫疾患分野�
���
Department of Immunology and Internal Medicine, UT Southwestern Medical Center, USA���
東京医科歯科大・難治疾患研究所・分子構造情報学分野
���
福島県立医科大学・免疫学講座�
���
福島県立総合衛生学院�
�
生体内で不要となった細胞はアポトーシスなどを起こして死滅し、死細胞が適切に除去されることで組織の恒常性が保たれる。全身性エリテマトーデス（���）は、種々の核成分に対する自己抗体産生を特徴とする全身性自己免疫疾患で、患者ゲノムやマウスモデルの解析から、核酸、とりわけ ��� を認識する ���� などの核酸センサーが疾患発症に重要であるとされる。死細胞が正常に除去されないと ��� 様の自己免疫疾患を発症することが知られ、死細胞への免疫応答亢進と ��� 発症の関連が示唆される。���� は、主に � 細胞に発現する抑制性受容体で � 細胞抗原受容体（���）シグナル伝達を抑制する。我々や他グループにより ���� が ��� 発症を抑制することが示されている。さらに、��� 特異的自己抗体の標的分子である ��� 関連自己抗原������ を ���� が特異的に認識し、������ が認識された際の ��� シグナル伝達を���� が抑制し、� 細胞の ������ への応答を阻害することを明らかにした。������
は ���� により認識される ���� であり、���� が死細胞由来の ���� を認識して死細胞への � 細胞応答を抑制することが示された。さらに、���� のリガンドの探索
により、リボソームと補体成分 ��� も ���� により認識されることが示された。これ
らの分子への自己抗体は ��� 疾患活動性とも相関し、��� 発症で重要な役割を果たす。さらに、��� は、アポトーシス細胞に結合してその除去に関わることが知られ、
��� を欠損すると、重篤な ��� を発症する。���� がこれらの ��� 関連自己抗原を認識して死細胞への � 細胞応答を抑制し、��� 発症を阻害することが示唆される。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

GPx４による制御されるフェロトーシスとリポキシトーシスの分子メカニズムの解析�○今井浩孝 ��� ����
北里大学薬学部衛生化学������ は生体膜リン脂質の酸化による生じたリン脂質ヒドロペルオキシドをグルタ
チオン依存的に還元する抗酸化酵素である。様々な組織特異的 ���４欠損マウスは正常細胞に細胞死を誘導する。我々は ���４欠損による鉄非依存性の細胞死をリポキシ
トーシスと名付け、����� ライブラリーのスクリーニングにより、細胞死実行因子
���� 遺伝子を同定した。一方、��������� らは抗がん剤のスクリーニングよりエラス
チンや ���３に代表される鉄依存性の脂質酸化依存的細胞死をフェロトーシスと名付けたが、���３が ���４を阻害することから、現在まで ���４欠損細胞死とフェロ
トーシスは同じ細胞死と考えられている。������� 遺伝子のノックダウン（��）は、リポキシトーシスを抑制するが、フェロトーシスは抑制できない。また ������ の阻害剤はリポキシトーシスのみを阻害し、フェロトーシスを見分けることができる。さらに我々は大村記念天然化合物ライブラリーを用いて �������� により細胞死を抑制できる化合物をスクリーニングしたところ、������ 依存的な細胞死を誘導できる化合物を見出した。さらにこの化合物は他の ���� 遺伝子 �� により抑制できたが、鉄キレーターでは抑制できず、リポキシトーシスを誘導できる化合物であることを明らかとした。本シンポジウムでは、リポキシトーシスが関与する疾患も含めて紹介したい。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

フェロトーシス誘発に関わる酸化脂質はどのような分子が、�どこで生成しているのか？�
○山田健一 ������
���
九州大学大学院薬学研究院、��������������
�
近年、鉄依存的な脂質過酸化反応に制御される新規細胞死、フェロトーシスが報告された。しかしながら、フェロトーシスの誘導メカニズムは未だ不明な点が多く、酸化脂質の生成部位についても明確な解は得られていない。これまでに、蛍光プローブを用いた局在評価から、本細胞死進行過程に生じる酸化脂質の局在は、小胞体やミトコ
ンドリア、形質膜などの細胞小器官がその候補とされている。しかしながら、同じ細胞でも検出プローブが異なれば生成部位が違う、あるいは同じ細胞でもフェロトーシ
ス誘導剤が異なれば生成部位が違うなど、統一した見解が得られていない。これは、これら検出プローブが、フェロトーシス誘導の原因となる酸化脂質を検出しているのか、あるいはフェロトーシス誘導の結果生じる酸化脂質を検出しているのか、区別できていないことが原因であろう。�
一方で、近年我々が開発した蛍光プローブ ������� は、脂質過酸化反応の中間体である脂質ラジカルを高選択的に捕捉し蛍光発光する。また、このプローブを用いる
ことで脂質ラジカルの構造解析もྍ⬟であった。さらに、最近では酸化脂質のノンターゲット分析にて、多くの酸化脂質の構造解析にも成功している。�
そこで本シンポジウムでは、フェロトーシス誘導により生じる酸化脂質の構造解
析、並びに酸化脂質の局在について、我々の最近の知見を紹介する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

酸化ストレス誘導性ネクローシスを制御する化合物の開発：フェロトーシスとの関連性○闐闐� 孝介 ������
���
理化学研究所� 開拓研究本部� 袖岡有機合成化学研究室�
���
理化学研究所� 環境資源科学研究センター� 触媒・融合研究グループ�
これまで細胞死は生体内で不必要な細胞を除去するシステムとして、アポトーシス
を中心に研究されてきた。しかしながら近年、アポトーシス以外にも様々なタイプの細胞死が重要な役割を果たすことが明らかとなっている。�
このような背景で我々は、過酸化水素などの酸化ストレスで誘導されるネクローシ
スを抑制する ����������������（��）誘導体を開発し、その動物疾患モデルへの適用を検討してきた。さらに最近様々な非アポトーシス型細胞死に対する効果を調べる中で、脂質過酸化物により誘導されるフェロトーシスとの関連性も明らかとなってきた。
本講演ではこれらの研究の展開に関して発表する。�
�
参考文献���� ��� ������ ��� ��������� ��� ���������� ��� �������� ��� ���������� ��� ������� ��� ������� ����������������;�������������������������������2018��������–�����
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������������2019����������–������
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）におけるフェロトーシスの関与�
○田中 稔 ������
���
国際医療研究センター研究所�
��� 東京大学定量生命科学研究所�
�
非アルコール性脂肪性肝炎������は肝臓における生活習慣病の表現型とも言われ、飲酒を背景としない脂肪肝から何らかの要因で肝炎を発症し、やがては肝硬変・肝発癌に進展しうる疾患である。その発症機序には不明な点が多く残るが、脂肪を蓄積した肝細胞の死が引き金になっていると想定される。���� の病態形成に関わる細胞死としては、これまでにアポトーシスやネクロプトーシスが報告されていたが、脂肪を蓄積した肝細胞がどのような細胞死様式で死んでいるのかについては不明であった。
最近、我々はコリン欠乏エチオニン添加（���）食餌による ���� モデルマウスを用いた解析から、脂肪肝形成後に起こるフェロトーシスが、のちの炎症反応の惹起に関与していることを初めて実験的に示した�Cell Death Dis.������。その後の検討から、初代肝細胞に対して ��� ����� でフェロトーシスを誘導できる条件を見出しており、肝臓におけるフェロトーシスの実行メカニズムが明らかとなりつつある。�
本シンポジウムでは ���� とフェロトーシスとの関連性について、これまでに得られた ��� ���� 及び ��� ����� の研究結果から考察するとともに、その実行メカニズムについても未発表データを交えて議論したい。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

冬眠する哺乳類シリアンハムスターのフェロプトーシス様低温誘導性細胞死への耐性とそのビタミン E 依存性○山口� 良文 ��� 、大塚玲桜 ��、姉川� 大輔 �����、三浦正幸 ��� 、曽根正光 ������北海道大学� 低温科学研究所� 冬眠代謝生理発達分野�
���
東京大学� 大学院薬学系研究科� 遺伝学教室�
�
冬眠は、長期にわたる寒冷・飢餓などの過酷な環境を、体に蓄えた脂肪や貯蔵食料で乗り切るため、熱産生を抑制し長時間の低体温状態となることでエネルギー節約す
る生存戦略である。リスやハムスターなどの一部の哺乳類が冬眠を行う「冬眠動物」
であるのに対し、マウス、ラット、モルモットなど多くの医学研究に用いられる実験動物とヒトは長期間の低体温には耐えられない非冬眠動物である。冬眠機構の解明は、
低体温療法や移植の際の臓器保存法の改良だけでなく、肥満・脂質異常症・糖尿病・
冬期うつ症などの病態理解など、医学薬学への応用展開も期待される。私たちは冬眠動物の中でも実験的操作が比較的容易なシリアンハムスター（以後、ハム）を用いて、冬眠機構の解明を目指している。ハムは冬眠の際、体温が ���� 以下まで低下した「深冬眠」状態で長期間生存する。こうした長時間の低温下では、ヒトやマウスの細胞はフェロプトーシス様の低温誘導性細胞死を生じる。これに対して、ハムをはじめ冬眠
動物の細胞は、この低温誘導性細胞死への細胞自律的低温耐性を示すことが知られる。
その分子機構に迫る解析の過程で、私たちはハムの初代培養肝細胞の低温耐性が、動物を飼育する餌中の高ビタミン � 量に依存することを見出した。一方、マウス由来の初代培養肝細胞は高ビタミン � 餌で飼育しても低温耐性が賦与されなかった。このとき、低温耐性の度合いと肝細胞中のビタミン � 類縁体（α�����������：αT）含有量との間にも相関があった。さらに冬眠中のハムでは血中 αT 濃度が上昇することも判明した。以上の結果は、ハムが冬眠時に経験する長時間の低体温やそこからの復温の際のストレスへの対抗策として、食餌由来の αT を有効活用することが示唆される。一方、ハム由来のがん細胞株も同じく低温耐性を示すものがあるが、培地中の αT 含有
量はそれほど多くないことから、αT には依存しない別の機構も存在すると予想される。こちらの機構解明のために現在行なっている機能的スクリーニングについても紹介したい。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

フェロトーシス抵抗性と発がん○豊國 伸哉 ��� ����名古屋大学大学院医学系研究科生体反応病理学�
�
地球上のすべての生命体にとって鉄は必須金属であり、高等生物の生命は鉄・酸素・食物で紡がれている。発がんはがん遺伝子とがん抑制遺伝子のコンセプトの確立
により論理的に理解できる。しかし日本では ���� 年以降、がんが死因第１位であり、しかも右肩上りである。私はがんの独走を私たちが酸素と鉄を使用していることの副作用と理解したいと考える。����� ���� のラットに ������ 反応を起こすことでヒトがんのゲノム変化と酷似したがんが発生することはこの仮説を支持する。アスベストによる発がんも基本的には過剰鉄を介するものであり、ラットとヒトで類似したゲノム変化が見られることも注目に値する。食物に関してはカロリー制限の効用が唱道され、酸素に関しては環境の変更は困難である。最近２価鉄依存性で制御された壊死として
フェロトーシスという概念が提唱された。がんは、その発生経過からフェロトーシス
抵抗性を有し、しかも鉄依存性があると考えられる。鉄は一旦、血液に入ってしまうと、体外への積極的な排泄経路は知られていない。となると、鉄の制御こそが今、がん予防に重要であろう。また、感染症や老化ともフェロトーシスは関係していることが明らかになりつつある。�
参考文献：� ����������������������������������������������������;������������������������
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

ミトコンドリアマトリックスに存在するカスパーゼ活性の解析○篠田夏樹 ��、三浦正幸 ������
東京大学大学院薬学系研究科�
�
細胞死実行因子として有名なカスパーゼは�� 細胞死を超えて多くの生理機能を発揮する�� ショウジョウバエを用いた研究から我々はこれまでに�� 同一のアミノ酸配列を切断するカスパーゼ ����� と ����� はタンパク質周辺微小環境が異なり�� それぞれに固有の機能を担うことを示した�� 同様な機構がヒトにも存在することを考え�� 我々はヒトカスパーゼについて�� 近接依存性標識法 ������� により�� タンパク質周辺微小環境を解析した�� その結果�� 驚くべきことに�� 一部のカスパーゼは選択的スプライシン
グによりミトコンドリアマトリックスに局在することを見出した�� ���� を基盤としたカスパーゼ活性検出プローブ ����� を応用し�� ミトコンドリアマトリックスにおけるカスパーゼ活性検出系を構築した�� その結果�� 定常状態においてミトコンドリア
マトリックスに活性が存在すること�� アポトーシス実行時に活性が変化しないこと��
酸化ストレスにより活性が抑制されることを見出した�� ミトコンドリアにはユビキチ
ンプロテアソーム系及びオートファジー系が存在せず�� プロテアーゼがプロテオーム
リモデリングに大きく寄与する�� 我々の研究結果は�� カスパーゼがミトコンドリアマ
トリックスにおいて�� 酸化還元状態を感知することで�� 非細胞死性にプロテオームのリモデリングに寄与する可能性を示唆する����������：��������������������������������������
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

NET 形成機構における MPO 依存的な脂質酸化の関与
�○徳弘拓斗 ��� 田中正人 ������
東京薬科大学 大学院 生命科学研究科
�

免疫制御学研究室�

概要�
好中球細胞外トラップ（���）は好中球が起こす細胞死の１種であり、脱凝縮したクロマチン� ��� が細胞外に放出される現象を指す。この ��� 形成は、放出されたクロマチン� ���にミエロペルオキシダーゼ（���）や好中球エラスターゼ（��）などの顆粒成分が付着することや、細胞膜や核膜の崩壊を伴うことを特徴とした細胞死である。さらにこの ��� 形成は
様々な疾患の病態に関与することが報告されており、��� 形成機序の解明は治療戦略を確立する上で非常に重要な情報となる。�
��� 形成機序に関しては、活性酸素種（���）の生成が ��� 形成の引き金となっていることがよく知られているが、��� 形成中の ��� 産生の下流の細胞内シグナル伝達の詳細は不明である。我々は ��� の下流メカニズムを明らかにすることを目的として研究を行なった。�
我々はリン脂質の過酸化が、������� でホルボール ���ミリステート ���アセテート（���）または免疫複合体によって、������ でリポ多糖（���）によって誘発される ��� 形成に重要な役割を果たすことを明らかした。さらにこのリン脂質過酸化が、��� の酵素活性に触媒されることを示し、形成された酸化脂質が ��� 形成に寄与している可能性を示唆した。�
この ��� 依存的な脂質酸化メカニズムは、��� 発生後の ��� 形成機序において重要な位置付けにあり、
未解明の ��� 形成機序の全体像を明瞭にするための機序になると考えている。
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

Tim4 を介するカーボンナノチューブ認識機構○中山勝文�
立命館大学薬学部免疫微生物学研究室�
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マクロファージによる結晶 微粒子やナノ粒子等 の貪食と消化不良（ �����������
������������）によりパイロトーシスと ����� インフラマソーム活性化が誘導され慢性炎症が起きる。特にナノテクノロジーの代表的産物であるカーボンナノチューブ（����）の一部は ����������������������� を介してアスベスト様の毒性を示すことが動物実験で明らかになり、現在国際的に大きな問題となっている。しかしながらマクロ
ファージがどのように ���� を認識するのかは不明である。本研究で我々は貪食受容体のスクリーニングにより ���� と ���� を ��� 受容体として同定した。興味深いことに ���� と ���� の細胞外 ��� ドメインには芳香族アミノ酸クラスターが存在し、そのクラスターと ��� 表面との芳香環相互作用により安定的な結合が維持されることが分子動力学シミュレーションにより示唆された。����������� システムにより新たに作製した ������ 二重欠損マウスや抗 ���� 中和モノクローナル抗体等を用いた実験から、マクロファージによる ��� 認識、炎症応答、および中皮腫初期段階に起きる肉芽腫形成に ���� が関与することが明らかになった。以上の結果は、���� は ���受容体として機能し、��� 毒性発現に関与することを示唆する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research����

FGF18 は NASH における肝線維化に関与する○小林謙太 ��� ��、土屋勇一� ��、関崇生 ��、駒澤幸子 ��、西山千春� ��、三上哲夫 ��、今村亨 ��、田中稔 ��、中野裕康� �����
東邦大学医学部生化学、��� 東京理科大学先進工学研究科生命システム工学専攻、��
東邦大学医学部病理学、��今村生命医学研究所、��国立国際医療研究センター研究所細
胞組織再生医学研究部�
�����������������������������������は、様々な細胞の増殖や分化誘導にかかわる成長因子であるが、正常な肝臓での発現は極めて低く、肝臓における生理的及び病理的な意
義はよくわかっていない。我々はアポトーシス抑制タンパク質である ���������������
�������������������������を肝細胞特異的に欠損させたマウス��������� マウス�に、コリン欠乏エチオニン添加�����食を � 週間投与し非アルコール性脂肪肝炎������を誘導したところ、コントロールマウスに比べて ���� が増悪し肝線維化が亢進することを見出した。また ������� 解析から ���� の増悪に伴い、肝細胞で ����� の発現が上昇することを見出した。そこで ���� モデルマウスの肝臓において ����� が果たす役割を明らかにするため、肝細胞特異的 ����� 欠損マウス��������� マウス�および����������� 二重欠損������� ���;���������マウスを作製し、肝細胞における ����� の機能を検討した。�������� マウスに ��� 食を � 週間投与したときの肝障害や線維化は、コントロールマウスと同程度であった。一方 ������ ���;�������� マウスに ��� 食を � 週間投与したところ、血清 ��� の上昇は �������� マウスと比べて軽減傾向にあった。続いて肝線維化の程度を調べるため、���������������� 染色、��������������������
および ������� を行ったところ、��������;�������� マウスでは �������� マウスと比べて肝線維化が減少し、線維化関連遺伝子の発現低下が見られた。以上より、���� の増悪時には肝細胞で ����� が発現して肝線維化を誘導することが示唆された。このことから、����� が ���� における肝線維化の治療標的となる可能性がある。今後は ����� による肝線維化誘導のメカニズムについて解析する予定である。�
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31

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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

排出器官での炎症が駆動する恒常性破綻○大井綾乃 ��� 、三浦正幸� ��� 、小幡史明� ������
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東京大学薬学部、��� 理化学研究所生命機能科学研究センター�
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生物の老化に伴ってあらゆる臓器の機能低下が起きる。中でも腎臓は体液恒常性の維持に働くため、機能低下の進行により老廃物が体内に蓄積し全身性の症状を引き起こす。老化に伴う慢性炎症が臓器の機能低下につながることが知られているが、炎症の下流で起きる現象の詳細なメカニズムは明らかになっていない。そこで、寿命が短く遺伝学操作が容易なショウジョウバエを用いて、炎症による腎機能低下がもたらす
全身的影響の記述とその原因の解明を行った。ショウジョウバエのマルピーギ管は哺
乳類の尿細管に相当し、イオンや水を排出することで体液恒常性の維持に働く。遺伝学操作によりマルピーギ管特異的に炎症を誘導すると、排出される水分量の低下に加え、代謝変化や摂食量低下といった全身的な症状が現れた。この原因として、マルピーギ管細胞で誘導される細胞死の関与が示唆されている。マルピーギ管での炎症の下流で生じる現象について、現在までに考えられる仮説を議論したい。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

停留精巣における細胞死の関与について­器官培養法による解析�○刀祢重信、奥木健介、桑原奈月、矢野目夏海、伊藤拓真、山田魁人、高野温＊�
東京電機大学・理工・生命科学系、＊� 理化学研究所・開拓研究本部
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多くの哺乳類では、腹腔内にあった精巣が精囊に移動することで、精子形成阻害を免れて造精機能を獲得する。またヒトでは、停留精巣という疾患が知られ、何らかの原因で精巣が腹腔内にとどまるために精子ができない。これまでに、げっ歯類を用いて外科的に停留精巣のモデルが作製できることが報じられている。この停留精巣の原因として、��℃におくことでアポトーシスをおこすためであると考えられてきた。一方、正常な精子形成過程においても多くの細胞が細胞死をおこすことも知られている。�
私達はマウスの生後 � 日の精巣を ��℃または ��℃で培養し、精子形成とアポトー
シスの状態を解析したので報告する。�
�� 材料と方法� � ������������ ノックインマウスの生後 � 日目の精巣を ���� らの方法（������ 471, 504-7）に従って、アガロース上で培養した。培養開始後、� 週間おきに固定、����� 法で調べた。�
�� 結果� � �）��℃で培養した場合、� 週目で ���� の蛍光を検出し、また精子頭部の形態をもつ細胞が見られた。��℃の場合は、これらは検出できなかった。�
�）��℃または ��℃で培養した両方の組織とも、����� 陽性細胞の頻度は、数％程度であり、特定の時点で増加するということはなかった。また、器官培養していない精巣組織でも同程度の ����� 陽性細胞が観察された。�
�）��℃で培養した精巣を ��℃に移すと、��℃に移して � 週間で蛍光が観察された。
これは、��℃で細胞死が増加したのではなく、細胞周期が停止している可能性を示唆する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

Identification of metabolic pathways involved in murine primitive streak
formation○� ���������������������������������������������
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

軟骨形成過程における GPx4 の機能解析と GPx４遺伝子変異�○太田���真優 ��、鶴田

佳保里 ��、王铮 ��、郭龍 ��、池川志郎 ��、今井浩孝 ���

北里大院・薬����� 理化学研究所・生命医科学研究センター・骨関節疾患チーム�

�【目的】���� は生体膜に生じた酸化リン脂質を還元する抗酸化酵素でリポキシト
ーシス制御因子である。我々は、骨形成に異常を持つヒト患者で複数の ���４アミノ酸変異を見出したが、骨形成における ���� の機能は明らかではなかった。本研究では ���４アミノ酸変異による ���４の機能変化および軟骨特異的 ���� 欠損マウス（�� マウス）を作成し、軟骨形成における ���� の役割について解析した。�
【結果】ヒト骨疾患で見出した ���４アミノ酸変異における ���４活性と ���４欠損
細胞死に対する抑制効果をタモキシフェン誘導型 ���４欠損 ��� 細胞を用いて解析した。���４アミノ酸変異は著しい ���４活性低下を示し、���４欠損細胞死の抑制
効果を消失した。軟骨特異的 ���４�� マウスは生まれ難く、出生しても成長せず約� 日で致死となった。骨幹端において増殖軟骨細胞に ���４の高い発現がみられたが、
�� マウスでは軟骨増殖細胞が減少し、成熟軟骨細胞が消失した。�� 軟骨組織では脂質酸化が亢進していた。また増殖軟骨細胞を単離初代培養し、タモキシフェン依存的に ���４欠損させると、増殖軟骨細胞に細胞死が誘導された。さらに、阻害剤による細胞死の検討から、リポキシトーシスが誘導されていると考えられた。以上より、
���４アミノ酸変異は ���４活性低下による細胞死を介し骨軟骨異形症の発症原因となることを明らかにした。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

Analysis of tissue­specific ER stress­mediated apoptosis induction by using
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

Caspase 活性化阻害により表出する発生頑強性の個体差と生理的意義の探索○榎いずみ ��、樫尾宗志朗� ��� 、三浦正幸� ������
東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室�
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発生の過程において生物は、遺伝的背景、環境変動、確率ノイズに起因する撹乱を受ける。このような体内外からの撹乱にも関わらず、種として正常な発生を維持できるのは、発生頑強性という性質が備わっているためである。しかしながら、撹乱の大きさや撹乱に対する緩衝能力次第で、表現型に揺らぎが生じうる。�
ショウジョウバエの背中に存在する感覚大剛毛は野生型では通常 � 本であるが、������� 活性化因子である ������� 変異体では、大剛毛を � 本より多く持つ個体が野生型より高い割合で生じる。������� 活性化阻害により大剛毛数の増加が見られるのは、直接的には幼虫期におけるプロニューラルクラスター内での������� の非アポトーシス的機能によるものである。しかし、大剛毛数が増加している個体はプロニューラルクラスター以外でも ������� が司る発生頑強性を介した緩衝機能が低下していることも考えられるが、������� 活性化阻害により増加する大剛毛数の揺らぎが、どのような環境応答や生理的機能の違いを個体レベルで示すのかは明らかになっていない。そこで、������� 変異体の大剛毛数を発生頑強性の指標とし、大剛毛数を変化させる幼虫期環境の探索や、大剛毛数の異なる成虫の遺伝子発現解析に基づく生理状態の違いを解析したので、ここで議論する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

ストレスに応じた脂肪体トリプトファン­キヌレニン代謝が司る
組織恒常性制御機構の解明�○樫尾宗志朗� ��� 、三浦正幸� ������
東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室�
�
組織修復は個体が損傷した際に発動される生体防御システムであり、傷害部位からの壊疽や感染、臓器の機能不全、ひいては個体死を防ぐ上で不可欠な恒常性維持機構である。近年離れた組織による遠隔的な修復制御機構が明らかとなってきたが、組織自律的な分子機構の解析と比較して、組織非自律的な因子や体内環境についての理解は依然として立ち後れている。�
ショウジョウバエにおける組織修復の系および代謝産物の解析と遺伝学とを組み合わせることによって、全身性の代謝制御がどのように組織修復に寄与するのか、その分子機構の解明を目指した。その結果、哺乳類の肝臓と白色脂肪組織に相当する脂肪体のトリプトファン�キヌレニン���������代謝が上皮組織である翅成虫原基の傷害によって変化し、体液中のキヌレン酸が修復に必要であることが明らかとなった。�
幼虫期の組織修復においては ������� 代謝は不可欠である一方、成虫期に �������
代謝を抑制すると長寿になることに加え、酸化ストレスや低温ストレスなどの種々のストレスに対して耐性を持つことが分かり、������� 代謝の働きは個体の発生や成長段階において大きく異なることが示唆された。������� 代謝の幼若期と成長期でのス
トレスに対する異なる生理機能と、そのベースにあると考えられる脂肪体のリモデリ
ングおよび代謝経路の調節機構に関して議論を試みる。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

SMART Tg マウス由来細胞を用いたネクロプトーシスのライブセルイメージング○村井晋 ��、隅山健太 ��、森脇健太 ��、高倉加奈子 ��、山口良文 ��、駒澤幸子 ��、寺井健太 ��、三浦正幸 ��、松田道行 ���� 中野裕康 ������
東邦大・医・生化、��� 理研 ���、��� 京大院・医・病態生物医学、��� 北大・低温科学
研、��� 東大院・薬・遺伝学�
�
ネクロプトーシスは、����� と呼ばれるセリンスレオニンキナーゼにより ���� がリン酸化されて多量体化し、細胞膜に移動して ���� を形成することで実行される。
我々はネクロプトーシスをライブセルでイメージングする目的で、�����（�����������
��������������������������������������）と命名した ���� バイオセンサーを開発した。これまでに培養細胞に ����� を導入して ���� 解析することで、ネクロプトー
シスをライブセルでイメージングできることを報告してきた� �������� ���� �������
�����。今回我々はさらにネクロプトーシスを ��� ���� でモニタリングするため、����
システムを用いて ����� を全身性に発現するトランスジェニックマウス（������
�� マウス）を作製した。������� での解析に先行してまず �������� マウスから初代
培養細胞を調製して ���� 解析を行なった。�������� マウス由来の腹腔マクロファ
ージにネクロプトーシスを誘導したところ、細胞膜傷害に先行して �������� 比の上昇が認められた一方で、パイロトーシス誘導時には �������� 比の上昇は認められなかった。また ������ ��;�������マウスや ������ ��;��������� マウス由来の腹腔マクロファージではネクロプトーシス刺激による �������� の上昇は起こらなかったことから、培養細胞と同様に初代培養細胞においても ����� がネクロプトーシスを特異的にモニターできることが示唆された。また �������� マウス由来の ���� では ����の発現が低かったためネクロプトーシスが誘導されなかった。そこでインターフェロンβによって ���� の発現を誘導したところ、 ネクロプトーシス誘導に伴い�������� 比の上昇が観察された。これらの結果から �������� マウス由来の初代培養細胞でもネクロプトーシスがモニタリングできることが明らかとなった。今後�������� マウスを使用して ������� での ����� 解析を行う予定である。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

近接依存性標識法 APEX2 によるショウジョウバエ
アポトーシス実行カスパーゼ近傍タンパク質の解析○小木曽和志 ��、篠田夏樹 ��、三浦正幸 �����
東京大学大学院薬学系研究科�
�
カスパーゼは、活性部位にシステイン残基をもつアスパラギン酸特異的プロテアー
ゼであり、多細胞生物の間で高度に保存されている。活性化されたカスパーゼは、様々な基質タンパク質を切断することでアポトーシスの進行において重要な役割を果た
すことが知られている。また、カスパーゼは細胞死以外の生理機能にも関与している
ことが明らかになっている。例えば、カスパーゼは細胞の移動、増殖、分化に必要とされている。しかし、特に非細胞死性の機能の発揮に際して、カスパーゼが細胞のどこで活性化され、どのような基質を切断するのかについては不明な点が多い。我々はショウジョウバエのアポトーシス実行カスパーゼ ����� に蛍光タグを融合し、ショウ
ジョウバエ胚由来の培養細胞株である �� 細胞に導入することでアポトーシス誘導による局在の変化を解析した。その結果、����� が定常状態において細胞質に多く局在すること、細胞質で一部液滴様の構造をとること、アポトーシス時に細胞質から核に移行することを見出した。また近接依存性標識法 ����� により、����� 周辺微小環境を解析した。������������ と ����� をそれぞれ �� 細胞に導入し比較することで、����� の近傍タンパク質を同定した。その結果興味深いことに、����� の近傍に存在す
るタンパク質として、小胞体内腔やミトコンドリアマトリックスに存在するタンパク質が多数同定された。我々の研究結果は、カスパーゼが細胞質のみでなく、特定のオルガネラの内部に存在することを示唆する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

ショウジョウバエにおける老化依存的なカスパーゼ活性を制御する
カスパーゼ近傍タンパク質の解析�○村本雅哉 ��、花輪望未 ��、篠田夏樹 ��、三浦正幸 ������
東京大学大学院薬学系研究科�
�
カスパーゼは細胞死実行因子として知られるシステインプロテアーゼである。ショ
ウジョウバエの特定の嗅覚受容体神経において、我々は以前、老化依存的にカスパー
ゼが活性化し、神経細胞死を引き起こすことを示した。カスパーゼは、カスパーゼ相
互作用タンパク質によって活性化されうる。例えば、���� のサブユニットとして知られる ������ は、アダプタータンパク質としてカスパーゼを細胞膜に局在させること
で、細胞内の一部でのみ活性化させることが報告されている。そこで我々は、老化依存的にカスパーゼ活性を制御する機構の解明を、カスパーゼ近傍タンパク質の解析により目指した。まず、老化依存的なカスパーゼ活性は、ショウジョウバエにおける実行カスパーゼである ����� のノックダウンによって失われることから、����� がカスパーゼの活性化に必要であることを示した。そこで、我々は、近傍タンパク質を無差別にビオチン化する ������� を、����� の � 末端に融合したノックインした系統を作出した。我々は、ビオチン化タンパク質を ����������� で精製し、����� の近傍タンパク質を質量分析により網羅的に同定した。�� 解析から、細胞膜に局在する多くのタンパク質が同定された。さらに、同定された一部の近傍タンパク質の遺伝学的操作によって、カスパーゼの老化依存的な活性化パターンが変化することを見出した。我々の結果は、カスパーゼの近傍タンパク質が老化依存的な活性化制御に関与することを示唆している。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

テロメラーゼ逆転写酵素 TERT のミトコンドリア局在による細胞死制御○江端拓志 ��、島知弘 ��、白崎義隆 ��、上村想太郎� ������
東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻�
���
東京大学大学院薬学系研究科�
�

テロメラーゼ逆転写酵素 ���� は染色体末端に存在し、テロメア領域を伸長するタンパク質として発見された。近年、���� はテロメア領域の存在しないミトコンドリ
アにも局在することが報告され、既知のテロメア伸長機能以外の機能を有することが予想されている。これまで、���� のミトコンドリア局在と細胞死との関連が複数報告されているものの、���� はアポトーシスを促進するという仮説と抑制するという仮説とで議論が分かれている。私たちは議論の分かれる原因として、これまで行われてきた細胞死計測法に問題があるのではないかと考え、生細胞観察により細胞死に至る様子を直接可視化することで議論に決着がつけられると考えた。���� のミトコン
ドリア輸送変異体、核外輸送変異体を用いて生細胞観察を行ったところ、変異体 ����発現細胞では野生型 ���� 発現細胞に比べ、過酸化水素刺激に対する抵抗性が上昇することが確認された。この抵抗性の変化と ���� の局在との関連を調べるため、蛍光タンパク質を ���� に付加し、細胞死と ���� の局在を同時に可視化することに現在取り組んでいる。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

局在型 mSCAT3 を用いた細胞内局所的カスパーゼ活性の解析�
○平雄介 ��、篠田夏樹 ��、三浦正幸 ������
東京大学大学院薬学系研究科�
�
細胞死実行因子カスパーゼは、種々の非細胞死性の機能を有することが知られている。非細胞死性の機能の発揮には、一過的で、局所的かつ弱いカスパーゼの活性化が重要であると考えられている。しかし、実際の細胞内でいつ、どこで、どの程度カスパーゼが活性化するのかは、高い時空間分解能を有し、定量的なカスパーゼ活性検出
プローブが存在しないことから、知られていない。そこで我々は、細胞死を起こさずにカスパーゼが活性化する制御機構の理解に向け、細胞内局所におけるカスパーゼ活性検出を目指した。カスパーゼ活性検出プローブ ����� は、カスパーゼによる切断
依存的な ���� 消失を利用するため、高い時間分解能での解析に有用である。我々はまず、アクチン繊維、ミトコンドリア外膜、小胞体膜、細胞膜に ����� を局在化させることで、高い空間分解能でのカスパーゼ活性の検出を試みた。しかし、�����
の二量体化によるオルガネラ膜凝集が生じ、正常に機能しなかった。そこで、前述の問題を解決すべく、����� 変異を各蛍光タンパク質に導入した単量体型 ������
��������� を作出した。アクチン繊維、ミトコンドリア局在型 ������ を ���� 細胞に共発現したところ、局所ごとにカスパーゼ活性の異なる細胞が確認された。また、興味深いことにカスパーゼ活性阻害剤 ������� 処理後、細胞移動速度の向上が見られた。これらの研究結果はカスパーゼ活性の細胞内局所的制御機構が存在し、非細胞死性の機能の発揮に重要であることを示唆する。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

ネクローシスに応答した Toll シグナル経路活性化機構と生理的意義の解明○中野翔太郎 ��、樫尾宗志朗� ��� 、三浦正幸� ������
東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室�
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ネクローシスに伴い細胞外へと曝露される ������������������ ���������� ����������
����� は細胞や組織の傷害を伝えるシグナル分子として働き、非感染性の自然免疫応答とそれに伴う様々な疾患を誘発する。哺乳動物を中心に非感染性の自然免疫活性化機構の解析が進められてきたが、生体防御機構として自然免疫のみを有する無脊椎動物での理解は立ち遅れているのが現状である。�
非感染性の自然免疫応答の未解明領域を開拓するべく、本研究室では羽化後ショウ
ジョウバエの翅上皮細胞で起こるアポトーシスを遺伝学的操作により阻害し、ネクロ
ーシスと非感染性の自然免疫 ���� 経路の活性化を誘導する系を確立してきた。感染時の ���� 活性化には、体液中でのセリンプロテアーゼカスケードの活性化と ���� リガン
ドである �������� ������ の切断が必要である。これまでにネクローシス誘導個体での������ 活性化には、���� の切断及び感染時と共通のセリンプロテアーゼが必要であることを明らかにした。さらにネクローシス誘導下で� ����� 経路を抑制した個体群では生存率が急速に低下した。この結果は、ネクローシス誘導個体において、� ����� 経路が個体の生存を保護する重要な生理機能を有する可能性を示唆している。本発表では詳
細な解析の経過及び今後の展望について議論していく。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

脳修復作用をもつアラーミンの生成・作用機序の解明�
○中村朱里 �����、酒井誠一郎� ��、村上誠 ��、七田崇� ������
���
東京都医学総合研究所 脳・神経科学研究分野 脳卒中ルネサンスプロジェクト����
東京医科歯科大学大学院 医歯学総合研究科 医歯学専攻�
���
東京大学大学院 医学系研究科 疾患生命工学センター�
���
日本医療研究開発機構 ����������� 適応・修復領域��

脳梗塞では、脳細胞の虚血壊死が起点となって炎症が誘導されるが、次第に炎症は収束に至り脳組織は修復される。細胞死に伴って壊死組織から生成され、炎症や修復のトリガーとなる分子群はアラーミン（�������）と総称されるが、これまでに炎症惹起に働く分子群は多く同定されているのに対して、脳組織を修復する作用をもつ分子
群はほとんど知られていない。�
脳梗塞巣に含まれる脂質の動態を網羅的に解析したところ、不飽和脂肪酸の量が大きく増減することが判明した。不飽和脂肪酸を遊離させる約 �� 種類のホスホリパー
ゼ� ��（����）サブタイプをスクリーニングした結果、脳梗塞後の炎症を修復へと転換させる ���� サブタイプの同定に成功した。この ���� サブタイプは、主に壊死組
織中のホスファチジルセリンを基質として、脳修復的な作用を持つω�� 不飽和脂肪酸
やその代謝物を生成し、脳梗塞巣周囲の神経細胞における ��������� ��������� ���������
（����）の発現を誘導していた。神経細胞における ���� の発現は神経修復的な作用を持ち、脳梗塞後の機能回復に重要であった。神経細胞に ���� の発現を誘導するω��
不飽和脂肪酸の代謝物を、脳梗塞モデルマウスに経口投与したところ神経症状の改善が観察された。したがって、脳修復的な脂質を食事で摂取し、脳梗塞後の機能回復を促進させる、脳機能回復食の開発が可能であると考えられる。�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�����

KIF11 を介した細胞死と自然免疫応答の制御○木下健、土屋晃介、須田貴司
金沢大学 がん進展制御研究所

免疫炎症制御分野

NLRC4 などの細胞内パターン認識受容体は病原体成分などに応答してインフラマソームと呼ばれる複合体を形成し、カスパーゼ 1 の活性化とそれによる IL-1などの成熟やパイロトー
シスを誘導する。我々は以前、NLRC4 と NOD2 のキメラ分子を細胞に発現させ、ムラミルジペ
プチド(NOD2 リガンド)でカスパーゼ 1 の活性化やパイロトーシスを誘導する実験系を構築した。この実験系でパイロトーシス抑制作用を指標に shRNA ライブラリーをスクリーニングし、モーター蛋白 KIF11 がこの応答に寄与することを見出した。さらに、KIF11 に対する siRNAや阻害剤が NLRC4 刺激で誘導される IL-1分泌および細胞死を抑制すること、KIF11 が NLRC4と結合することを確認した。KIF11 と NLRC4 の結合は NLR ファミリーに共通の NOD ドメインを介していたことから、KIF11 と他の NLR ファミリー分子との結合を検討したところ、KIF11
は多数の NLR 分子と結合することを見出した。また、NOD2 刺激で誘導される炎症性サイトカ
イン遺伝子の発現誘導、および NLRP3 刺激で誘導されるカスパーゼ１活性化や IL-1分泌もKIF11 の阻害で抑制される事をヒト及びマウスマクロファージを用いて確認した。以上より、
KIF11 が複数の NLR 経路に共通する新規の自然免疫システム制御ポイントを構成する可能性が示唆された。

E-mail：tkino@staff.kanazawa-u.ac.jp

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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������TRAIL 誘導性細胞死を亢進させる新規化合物の同定○仙波愛望 �����、高松真二 ��、西山千春 ��、三善英知 ��、中野裕康 ��、森脇健太 ������
東邦大学医学部生化学講座生化学分野、��� 東京理科大学大学院先進工学研究科生命システム工学専攻免疫学研究室、��� 大阪大学大学院医学系研究科機能診断科学講座分子生化学教室��
TRAIL は、デスリガンドファミリーに属するサイトカインであり、TRAIL 受容体に結合してアポトーシスやネクロプトーシスを引き起こす。TRAIL 誘導性細胞死は、細胞傷害性リンパ球によるがん細胞の排除に寄与しており、近年開発が進められているがん免疫療法の効果を規定する重要な要素の一つとされている。また、同じくデスリガンドファミリーに属する TNF や Fas リガンドと異なり、TRAIL はがん細胞に比較的特異的に細胞死を誘導するため、多くの製薬企業が TRAIL 受容体を標的としたがん治療薬の開発を進めている。TRAIL 受容体標的薬のこれまでの臨床試験において、単剤または他の既存薬剤との併用で一定の治療効果が認められる一方で、十分な治療効果が見られない患者もおり、未だ臨床応用には至っていない。そこで、がん治療の新規併用療法の確立に向けて、TRAIL 誘導性がん細胞死を亢進させる新規化合物を同定することを目的として研究を行った。約 25,000 個の化合物を用いてスクリー
ニングを行い、TRAIL 誘導性細胞死を亢進させる 5 種類の化合物を同定した。中でも最も強い効果を示す化合物は、10 nM という低濃度で複数の大腸がん細胞株においてTRAIL 誘導性細胞死を顕著に亢進させた。本研究での知見ががん免疫療法や TRAIL
受容体標的薬によるがん治療の効果を増強させる新たな併用療法の開発につながることが期待される。
��������：��������������������（仙波愛望）、�������������������������������（森脇健太）�
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research������

無細胞タンパク質再構成系を用いた自己炎症疾患治療薬探索������

増本 純也�
愛媛大学・プロテオサイエンスセンター・病理学部門����
愛媛大学・大学院医学系研究科・解析病理学��
NLRP3 インフラマソームは、病原体などを認識する NLRP3、アダプター分子の ASCとタンパク質分解酵素である Caspase-1 からなる細胞内タンパク質複合体である。それぞれ、Death domain (DD)スーパーファミリー(DDSF)に分類される Pyrin domain(PYD)、Caspase recruitment domain (CARD)を介して結合し、IL-1β 前駆体を切断する。
NLRP3 の機能獲得型の遺伝的変異は自己炎症疾患の原因となる。
そこで私たちは、NLRP3 と ASC の結合を直接阻害する分子標的薬の探索を目的として、無細胞 NLRP3 インフラマソーム再構成系を用いて、東大創薬機構から提供された化合物ライブラリーをスクリーニングした。
そのうちのひとつの化合物 KN3014 は、LPS で刺激したヒト末梢血単核球のpyroptosis の指標である ASC-speck 形成と IL-1β産生を抑制した。さらに NLRP3 遺伝
子 の 機 能 獲 得 型 変 異 に よ っ て IL-1 β 産 生 が 亢 進 し て い る 自 己 炎 症 疾 患 で あ る
Muckle-Wells 症候群患者の末梢血単核球からの IL-1β産生を抑制した。
今回、無細胞タンパク質再構成系を用いて、自己炎症疾患の分子標的薬候補を選定することができた。さらに、新たな自己炎症疾患の標的候補を見出すための DDSF 含
有タンパク質の網羅的無細胞再構成系についても紹介したい。
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The 29th Annual Meeting of The Japanese Society for Cell Death Research�������

抗炎症作用を有する新規化合物の腸炎制御剤としての活性評価○東 優一 ��、森田 明典 ��、西山 祐一 ��、村田 貴嗣 ��、酒井 杏樹 ��、金井 昭教 ��、
谷本 大河 ��、坂井 卓磨 ��、中田 健也 ��、武村 直紀 ��、齊藤 達哉 ��、稲葉 俊哉 ��、
椎名 勇 ��
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徳島大院・医歯薬・医用理工学、�� 東理大・理・応用化学、��� 広島大・原爆放射線医科学研究所、��� 島根大・学術研究院環境システム科学、��� 大阪大院・薬・生体応答制御学
�
炎症性腸疾患の 1 つである潰瘍性大腸炎の原因は、未だ完全には解明されていないが、炎症性免疫応答の促進が病態に関与していると考えられている。我々はこれまでに新規化合物 STA（特許出願予定のため仮称）が、マウス腹部照射試験における放射線性腸炎を抑制することを発見した。また、腹部照射マウス空腸粘膜の mRNA-Seq 解析において、STA 投与マウスでは自然免疫応答関連遺伝子の大半が発現低下していたことから、STA には自然免疫担当細胞に対する何らかの抑制作用があるものと考えられた。
本研究では、潰瘍性大腸炎モデルとしてデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘導
大腸炎モデルマウスを用い、放射線性腸炎だけでなく潰瘍性大腸炎にも有効な腸炎制御剤として化合物 STA が作用するか、体重、大腸長、糞便スコア、病理組織学的観察
により検討した。その結果、C57BL/6N マウスに化合物 STA を腹腔内投与した場合、体重減少において有意な抑制効果が認められた。一方、炎症性サイトカインの産生に関わる Casp1/Casp4(11)欠損マウスでは、化合物 STA による DSS 誘導大腸炎の改善が認められなかったことから、化合物 STA による DSS 誘導大腸炎に対する保護作用はCaspase-1/-4(11)依存的であると考えられた。
現在、C57BL/6N マウスにおける体重以外の指標について解析を進めており，その結果を報告する予定である。
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