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第74回日本体力医学会大会
つくば国際会議場 B会場
9月20日（金）9:00～10:30
AI×疫学～体力科学分野への人工知能（AI）活用の実例とさらなる可能性～

IoT、ビックデータ、AIを活用した N-of-1 研究の可能性－集団を対象としない疫学研究－

東北大学大学院 医学系研究科
運動学分野 講師
門間 陽樹
h-momma@med.tohoku.ac.jp

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COIの開示
発表者名：門間 陽樹

本研究に関して、開示すべきCOIの関係にある企業等は（残念ながら）ありません。

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本日の内容
 エビデンスレベルとランダム化比較試験

 N-of-1 試験の概要

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本日の内容
 エビデンスレベルとランダム化比較試験

 N-of-1 試験の概要

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ぼく、足が速くなりたい。

膝の痛みが軽くならないかの。

身体を動かす時間がなくて…

この人たちにとって、最もいい方法はなんだろうか？

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研究デザインとエビデンスレベル高い

メタ分析

弱い介入研究
エビデンス
レベル

コホート研究症例対照研究横断研究

症例報告・記述的研究

研
究
結果の偏り

権威者の意見や考え低い

細胞・動物実験強い© 2019 Haruki MOMMA.

ランダム化比較試験｜メリット・デメリット
 メリット- 内的妥当性は高い。
⇨ ランダム割付による選択バイアスの除去。
⇨ ランダム割付による既知および未知の交絡因子の均等化。
⇨ 盲検化による情報バイアス等の除去。

 デメリット- 外的妥当性は低い。
⇨ ランダムサンプリングされることは少ない。
⇨ 厳格な除外基準により、対象者が限定される。
☞ 医学研究では平均73%の対象者がその試験から除外される。
Rothwell. Lancet. 2005. PMID: 15639683- 個々人に対しても同様の効果が得られると想定するのは困難。

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ぼく、足が速くなりたい。

膝の痛みが軽くならないかの。

身体を動かす時間がなくて…

この人たちにとって、最もいい方法はなんだろうか？

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本日の内容
 エビデンスレベルとランダム化比較試験

 N-of-1 試験の概要

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概要と歴史を紹介しています。

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N-of-1 試験｜症例報告とは違います。
※ A：介入条件、B：対照条件

中断法／反転法（A-B-AやA-B-A-Bなど）
N-of-1 試験
実験研究

多層ベースライン法

ランダム化条件交替法

基準変更法
シングルケースデザイン

A-Bのみのデザイン

フェーズが1つのみ

前後比較デザイン

症例報告

実験研究
ではない

Shamseer et al. BMJ. 2015. PMID: 25976162 を改変

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ランダム化 N-of-1 試験｜典型的なデザイン
導入期間測定A
B
BAAB（介入） （対照） （対照） （介入） （介入） （対照）測定

ウォッシュアウト
期間

測定

ウォッシュアウト
期間

測定

ウォッシュアウト
期間

ウォッシュアウト
期間

ペア1

A（介入）
測定
測定

測定

測定

測定

ウォッシュアウト
期間

ペア2実施される比較vs.

測定

ウォッシュアウト
期間

ペア3

B
（対照）
測定

測定
測定

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N-of-1 試験の性質
 効果が早期に現れ、かつ、効果が早く消失するような介入内容に適している。
 系統誤差を小さくすることできる。
- ペア内の介入期間・対照期間の順番をランダムに割り付ける。
- 対象者、介入者、測定者、分析者に対してブラインド化を行う。
- 複数回のクロスオーバーにより、対象者自身がコントロールになる。
⇨ 交絡の影響が除去される。

 個々人の治療について決定を下す際、最もレベルの高いエビデンスを提供するとまで言われている。

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例えば…
Guyatt et al. JAMA. 2000. PMID: 10979117 を和訳順位研究デザイン

1

N-of-1ランダム化比較試験

2

ランダム化比較試験のシステマティックレビュー

3

単一のランダム化比較試験

4

観察研究のシステマティックレビュー

5

単一の観察研究6

生理学的研究7

非組織的観察（unsystematic observation）

オックスフォード大学EBMセンターのエビデンスレベル表でも治療効果に関して最高レベルに位置づけられている。

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N-of-1 試験の性質
 効果が早期に現れ、かつ、効果が早く消失するような介入内容に適している。
 系統誤差を小さくすることできる。
- ペア内の介入期間・対照期間の順番をランダムに割り付ける。
- 対象者、介入者、測定者、分析者に対してブラインド化を行う。
- 複数回のクロスオーバーにより、対象者自身がコントロールになる。
⇨ 交絡の影響が除去される。

 個々人の治療について決定を下す際、最もレベルの高いエビデンスを提供するとまで言われている。
- 個人におけるベストエビデンスを提供する研究デザイン。

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簡単な歴史（1） 1676年 リチャード・ワイズマン- 浮腫に対するストッキングの効果⇨ クロスーバーデザインの先駆け 1786年 カレブ・パリー- 3種類のダイオウ（植物）の下剤効果⇨ 計画されたクロスオーバーデザイン☞ 値段が高いトルコ産と値段が安いイングランド産で違いはなし。

 1800年 ジョン・ヘイガース- リウマチにおける金属製の “トラクター（2本の金属棒）” の治療効果⇨ 木製のトラクターを使用したプラセボ効果の証明。
Mirza et al. J R Soc Med. 2017. PMID: 28776473

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簡単な歴史（2） 1932年 ポール・マルティーニ- 計画されたクロスーバー試験の立案

 1952年 ホグベンとシム- 今日につながる N-of-1 試験の方法論の基礎を実施。
⇨ 介入のブラインド化、ウォッシュアウトを考慮した解析、クロスーバーの多実施 1986年 ゴードン・ガイアット（EBMの名付け親）- N Engl J Med. PMID: 2936958⇨ Determining optimal therapy--randomized trials in individualpatients.

Mirza et al. J R Soc Med. 2017. PMID: 28776473

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Guyatt et al. PMID: 2936958

単一の対象者に対して実施するランダム化比較試験||N of 1 randomized control trials© 2019 Haruki MOMMA.

簡単な歴史（3） 2014年（アメリカ保健省）- Design and Implementation of N-of-1 Trials: A User’s Guide 2015年（BMJ）- CONSORT extension for reporting N-of-1 trials (CENT) 2015
Statement⇨ CONSORT： 臨床試験報告に関する統合基準 2016年（J Clin Epidemiol 特集号）
- The Single-Case Reporting Guideline In BehaviouralInterventions (SCRIBE) 2016 Statement

 現在- A SPIRIT Extension for N-of-1 Trials (SPENT) の作成に向けて⇨ SPRIT：臨床試験のための標準的なプロトコール項目の規定© 2019 Haruki MOMMA.

身体活動分野における研究例（1）

Sniehotta et al. Psychol Health. 2012. PMID: 22353025

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研究の概要｜PMID: 22353025
アウトカム：歩数（歩数計）

要因1
目標設定の有無
目標設定なし：30日
目標設定あり：30日

×要因2
歩数確認の有無
歩数確認なし：30日
歩数確認あり：30日

毎朝6時にその日の条件がメッセージとしてランダムに届く。

× 6人（19-67才）
全体の分析（マルチレベル分析）と個人毎（回帰分析）で検討。

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結果の示し方（1）
目標設定の有無による歩数
対象者

年齢、性、BMI

目標確認の有無による歩数© 2019 Haruki MOMMA.

結果の示し方（1）

全体個人本文中にマルチレベル分析の結果が記載されている。
（集団を対象とした通常の分析と同じもの）

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結果の示し方（2）
目標設定による影響

目標確認による影響

時間経過に伴う変化

個人毎に時間に対して歩数を回帰し、各要因をダミー変数としてそれぞれ別モデルに投入している。
（Bの値は 「その要因があることで B だけ歩数が増減する」 と解釈できる）

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身体活動分野における研究例（2）Nyman et al. Psychol Health. 2016. PMID: 26387689
先ほどの研究デザインを高齢者に適用した研究。

欠損値や自己相関への対応を実施。

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さらなる研究の発展例（3）Kravitz et al. JAMA Intern Med. 2018. PMID: 30193253
モバイルヘルスアプリを用いた N-of-1 デザインの治療効果を検討。
（N-of-1 による治療が介入内容となっている）

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n-of-1 試験用のアプリ

Guide to N-of-1 Studies検索© 2019 Haruki MOMMA.

まとめ N-of-1 試験はシングルケースデザインに含まれており、条件をランダムに割り付ける場合と割り付けない場合がある。
 N-of-1 試験は個人に対する効果を明らかにし、介入に対して反応しやすいアウトカムを設定することが望ましい。
 N-of-1 試験を用いるための合理的な説明は必須。
- なぜ、わざわざ N-of-1 試験を適用しないといけないのか？
- そもそも、グループに対する効果は認められているのか？
⇨ 人数が集まらなかった “言い訳” にはならない。

 時代の流れに相まって、N-of-1 試験は今後身近な研究デザインになっていく可能性がある。
- 時代は集団のベストエビデンスから個人のベストエビデンスへ？

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教養としての疫学

Epidemiology as a liberal art.