研究室紹介

基礎生物学研究所，通称「基生研（きせいけん）」は，愛知県岡崎市にある研究所です．生殖細胞研究部門は，２００８年に吉田が前任の京都大学より着任してスタートし，現在大学共同利用機関法人 自然科学研究機構基礎生物学研究所年目を迎えました．

私たちは，ほ乳類（マウス）の精子形成，特に幹細胞の研究を行っています．次の世代に命を伝える精子，その「おおもと」となる幹細胞がわれわれの研究対象です．
幹細胞の正体はどのようなものなのか？

生殖細胞研究部門

どんなふうに振舞っているのか？
を正しく伝えているのか？

精巣のどこでどうやって遺伝情報これを少しでも明らかにしたい（垣間見たい），というのが，私たちのモチベーションです．
「幹細胞は自己複製と分化をする」というけれ
ど，これですべて分かった気になれるほど簡単なものではない，と，日々幹細胞と格闘しています．
メンバーのバックグラウンドは理学，農学，薬学，理工学，医学などまちまちです．基生研は大学共同利用機
関法人

自然科学研究機構に属する研究所ですが，総合研究大学院大学，通称「総研大（そうけんだい）」の生教授

吉田 松生

命科学研究科基礎生物学専攻として大学院課程をもっています．私たちの研究室でも，名の大学院の学生さんが学んでいます．学生さんの出身学部も多彩です．基
生研では多彩な生物を対象とする研究が行われており，視野を広げてくれる研究環境です．
生殖関連では，メダカやショウジョウバエ，ミジンコなどを対象とした研究が行われており，とても刺激になります．
私たちが挑戦している究極の問いかけは既に記しましたので，研究の内容と位置づけを少し詳しく記そうと思います．ほ乳類精子形成幹細胞研究の扉を開いたのは形態学でした．１９６０―７０年代に，マウス精巣に存在する生殖細胞のなかでも未熟な集団（未分化型精原細胞）の形態的特徴が明らかにされました．単独で存在する細胞（つの細胞質につの核をもつ）とともに，個，１６個，，，という個，個，の n 乗個の精原細胞が数珠つなぎに連結した合胞体がたくさん存在することが見つかったのです．減数分裂する精母細胞や半数体の精子細胞では，何十何百という細胞が連結していることも見つかりました．これらの観察結果から，単独の As（A-single）
型精原細胞こそが幹細胞であり，，，と連結した細胞は不可逆的に分化に向かった細胞であるというモデ
ル「As モデル」が提出され，定説となっています（図）．
As モデルはすばらしいモデルです．当時の最先端の技術で観測された結果に基づいて，幹細胞が枯渇せずに桜満開の岡崎城にて56

日本生殖内分泌学会雑誌（2013）18 : 56-58

分化細胞を生み出し続けるメカニズムに対して，シンプ図従来考えられてきた精子形成幹細胞の「As モデル」

図

単独で存在する As 型精原細胞だけが自己複製する幹細胞であり，われわれの提唱する精子形成幹細胞の新しいモデル個以上連結した精原細胞も，時にちぎれて，個以上つながった細胞は不可逆的個または短い連結細胞となる．As 型精原細胞と比較的に分化に運命づけられているとする説．

短い連結細胞が行ったり来たりすることにより「幹細胞システム」が成り立っている，という考え方．

ルかつ明確な説明を与えています．実際，As モデルは，動も見つかりました．精原細胞同士を繋ぐ細胞間連絡がその後の多くの研究の基盤となってきました．しかし，ちぎれることによって合胞体が断片化して，As 細胞や固定標本に基づく観察は，時間を越えた細胞の挙動を直短い合胞体を生じるという発見です．これらの観察結果接観察できないという宿命をもっています．例えば，などから私たちは，As だけが幹細胞なのではなく，合個連結した Aal―４細胞は，本当に必ず Apr 細胞（胞体を形成する細胞も含めて可逆的な幹細胞システムを結）から生まれて，Aal―８細胞（個連個連結）になってい作っているという可能性を提唱しています（図）．他

くのか，本当のところは誰も知り得ませんでした．Asにも，幹細胞が精細管のなかで，血管の近くに偏りつつモデルから４０年程時代を下った現在，幸いなことにわれも動き回っていること，分化のタイミングが組織内のレわれは，細胞の時間を越えた挙動を直接知ることができチノイン酸の周期的変動によってもたらされていることるいくつかの手段を手にしています．具体的には，GFPなど，面白いことがたくさん分かってきています．などの蛍光タンパク質を利用した可視化によるライブイ

現在は，精子形成幹細胞システムの真の姿を，２０１３年

メージング，Cre リコンビナーゼを利用したパルス標識の最高の実験と解析の手法で理解しようと努めていまによる運命追跡などです．そこで，これらの手法を使っす．これ以上詳しくは書きませんが，細胞レベルでの幹て，「未分化型精原細胞」の精巣のなかでのありのまま細胞の観察を突き詰めるとともに，網羅的な遺伝子発現の挙動を観測することによって，As モデルを再検討す解析や数理統計学的解析やモデリングを組み合わせて，ることは現実的なチャレンジとなっています．

幹細胞のことがどこまで理解できるか，毎日研究していマウス個体を用いたライブイメージングは，今でこそます．

多くの研究室がトライしていますが，今世紀初頭には，ポリシーというほどのものではありませんが，主宰者

まさに試行錯誤でした．先は見えず，時間もかかりましである吉田自身が，研究を楽しみたいと思っていますし，たが，楽しい時間でした．それはそれとして，ライブイラボメンバーにも心底楽しんで欲しいと思っています．

メージングやパルス標識実験によって未分化型精原細胞一人ひとりが何が大切かを妥協せずに考え続け，実験をのありのままの挙動を精巣内で観察できるようになる

通して生き物に問い続けることは楽（らく）なことではと，いくつかのことがはっきりしてきました．まず第ありません．基盤となる知識や技術，根性が常に問われに， As モデルの提唱する挙動が確かに観察されました．

ます．しかし，真剣に生き物と向き合うことは，楽しみ

つまり，細胞分裂を経て Apr は Aal―４に，次いで Aal―８がいのあることと信じています．そして，後の研究者にへと長くなる様子が観察されたのです．今から思うと技恥ずかしくない貢献をする．簡単ではありませんが，誇術や知識の限られた時代の，先達の慧眼に頭が下がりまりは高く，の心意気です．学会や論文を通して，外国のす．その一方で，As モデルで想定していない細胞の挙（もちろん日本人もですが）見ず知らずの研究者ともす

研究室紹介

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ぐに友だちになれるのは，サイエンスのすばらしさです．
研究なんて所詮，人生のほんの一部ですから，このことを忘れずに，人生の一幕を楽しめるような研究室でありたいと思っています．
大学院生やポストドクで参加されることに興味をおもちの方がいらっしゃいましたら，いつでもご連絡ください．
吉田松生

shosei@nibb.ac.jp

大学共同利用機関法人

自然科学研究機構

基礎生物学研究所生殖細胞研究部門〒４４８―８７８７ 岡崎市明大寺町東山５―１
tel：０５６４―５９―５８６５58

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.18 2013

（代表論文）
・Sugimoto R, et al（２０１２）Retinoic acid metabolism links theperiodical differentiation of germ cells with the cycle of Sertoli cells in mouse seminiferous epithelium. Mec Dev １２８,６１０-６２４.
・Klein AM, et al（２０１０）Mouse germ line stem cells undergo
rapid and stochastic turnover. Cell Stem Cell ７, ２１４-２２４.
・Nakagawa T, et al（２０１０）Functional hierarchy and reversibility within the murine spermatogenic stem cell compartment.
Science ３２８, ６２-６７.
・Yoshida S, et al（２００７）A vasculature-associated niche for undifferentiated spermatogonia in the mouse testis. Science
３１７, １７２２-１７２６.
・Nakagawa T, et al（２００７）Functional identification of the actual and potential stem cell compartments in mouse spermatogenesis. Dev Cell １２, １９５-２０６.
・Yoshida S, et al（２００６）The first round of mouse spermatogenesis is a distinctive program that lacks the self-renewing
spermatogonia stage. Development １３３, １４９５-１５０５.
・Yoshida S, et al（２００４）Neurogenin３ delineates the earliest
stages of spermatogenesis in the mouse testis. Dev Biol
２６９, ４４７-４５８.