抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査
Systemized Survey on the Technologies of Antibiotics and Antibacterial Drug Discovery

草間 健 Takeshi Kusama■ 要旨
抗生物質という言葉の定義は、ストレプトマイシンを発見したセルマン・ワックスマンにより提唱されたもの
で、厳密にいえばペニシリンやストレプトマイシンのように“微生物により生産され、微生物の発育を阻止する物質”とされる。しかし、感染症の治療を目的として、化学合成法により創られた抗菌薬の歴史はさらに半世紀以上も古く、治療薬として重要な役割をはたした。この報告書では両者をまとめ、抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査とし、その開発の歴史および創製技術の系統化について調査し記載した。また、この調査報告書の中では、抗がん剤や抗ウイルス剤（これを抗生物質に含める記述もある）は除き、抗生物質をあくまで細菌（病原菌）に対する薬と定義している。
古代からほんの 70 年位前の終戦直後までの長い間、病気と言えばそのほとんどが感染症のことであり、感染症はまさに死に至る病であり続けた。医学者や化学者を中心に多くの人々がこれら病気の克服を目指して、その原因究明に奔走し、闘いの武器を見出しさらにそれを洗練させていった。彼らが発見し開発した抗生物質・抗菌薬は、うまく使えば、感染症を根本から治療してしまう薬である。近年、がんや心筋梗塞、それに生活習慣病と呼ばれる高血圧や糖尿病の深刻さが叫ばれ、その治療薬が注目を浴びているが、長い歴史の視点で考えれば、感染症治療薬が人類の歴史に及ぼした影響はとてつもない重さを持っていた筈である。この領域の薬がどのような経緯で研究・開発され、どのような人々の努力によって開拓されてきたかを第 2～6 章にまとめた。各章のタイ
トルは、欧米の著名な科学技術史家が当時の研究者達の働きを克明に調べ書き残した書物の中で、研究者達ある
いはその成果に対して使った言葉であり、このタイトルを見れば、本系統化調査の要旨を理解できるものと考える。また、系統化の趣旨に従い、創製された薬剤、技術については可能な限り時系列に書いた。第 7 章 1～6
項は各論として抗生物質・抗菌薬を 6 つのグルーブにまとめて、個々の薬剤の開発経緯を示し、主として日本の研究者が果たした役割について書いた。最後にこれらの薬剤で淘汰される筈であった細菌の逆襲についても短く記した。
本報告書は以下のような構成で作られている。
1 章．はじめに2 章．感染症の歴史および社会的背景（日本／江戸後期以降）
3 章．目に見えぬ物との闘い（微生物の狩人）
4 章．魔法の弾丸を求めて（化学療法剤の開拓者達）
5 章．奇跡の薬（ペニシリンの発見および再発見）
6 章．白いペスト・結核との闘い
7 章．各論7 章 1．アミノ配糖体系抗生物質（水溶性塩基性抗生物質）
7 章 2．マクロライド系抗生物質
7 章 3．キノロン系抗菌薬
7 章 4．βラクタム系抗生物質（ペナム系、βラクタマーゼ阻害薬、カルバペネム系など）
7 章 5．βラクタム系抗生物質（セフェム系）
7 章 6．その他の抗菌薬と耐性菌の問題
8 章．おわりに

3

■ Abstract
The definition of the word“antibiotic”was proposed by Selman Waksman, who discovered streptomycin,
and is strictly defined as‘any substance produced by a microorganism that is antagonistic to the growth ofother microorganisms,’such as penicillin or streptomycin. The history of using antibacterial agents createdby chemical synthesis to treat infectious diseases had started well over half a century earlier, and suchagents had played a vital role as therapeutic drugs. This report both systematically surveys the technologies
of antibiotics and antibacterial agent discovery, and examines and reports on the history of their development
and of the systemization of drug discovery technology. In this survey report, antibiotics are defined as drugs
targeting bacteria (pathogenic bacteria), excluding anticancer agents and antiviral agents (some descriptions
include these in antibiotics).
In the long period of time since antiquity until the end of World War II only around 70 years ago, references
to illness almost always pointed to infectious diseases, and such infectious diseases remained mortal
illnesses. Many people, especially in medicine and chemistry, strove to conquer these illnesses. They madeevery effort to uncover their causes, discovered weapons to fight them, and refined such weapons. The
antibiotics and antibacterial drugs that they discovered and developed, if used wisely, can cure infectious
diseases at the source. In recent years, the gravity of cancers, heart attacks, and lifestyle diseases including
high blood pressure and diabetes have been highlighted and their therapeutic drugs have received focus.
However, in the context of long human history, the impact of antimicrobial agents has been monumental.
Chapters 2 to 6 detail the events in how drugs in this area were researched and developed, describing theefforts of all those who discovered them and pioneered their development. The titles of each chapter are
suitable translations of expressions used by well-known Western historians of science and engineering intheir books about the researchers or their outcome as they scrupulously researched and wrote down the workof researchers at the time. These titles should give a clear overview of this systemized survey. In line with the
purpose of systemization, the discovered drugs, agents, and technologies are written about chronologicallyas much as possible. Chapter 7-1 to 7-6 discusses in detail antibiotics and synthesized antibacterial agentsgrouped under six categories, with the history of development of each and the roles played by Japanese
researchers. The counterattack by the bacteria which were supposed to be culled by these drugs and agentsis also briefly discussed.
The structure of this document is as shown below.
Chapter 1. Introduction
Chapter 2. History of Infectious Diseases and Social Background (in Japan since Late Edo Period)
Chapter 3. The War with Invisible Foes (Microbe Hunters)
Chapter 4. Seeking the Magic Bullet (the Pioneer of Chemotherapy)
Chapter 5. The Miracle Drug (the Discovery and Rediscovery of Penicillin)
Chapter 6. The War against the White Plague—Tuberculosis
Chapter 7. Discussion in Detail
Chapter 7-1. Aminoglycoside Antibiotics (Water-Soluble Basic Antibiotics)
Chapter 7-2. Macrolide Antibiotics
Chapter 7-3. Quinolone Antibacterial Drugs
Chapter 7-4. β -lactam Antibacterial Drugs (e.g. Penams, Carbapenems, β -lactamase inhibitors)
Chapter 7-5. β -lactam Antibacterial Drugs (Cephem Antibacterial Drugs)
Chapter 7-6. Other Antibacterial Drugs and the Problem of Resistant Bacteria
Chapter 8. In Closing

■ Profile

草間 健

Takeshi Kusama

国立科学博物館産業技術史資料情報センター主任調査員
1969 年 山梨大学工学部発酵生産学科卒業
明治製菓（株）入社 薬品開発研究所配属
1970 年 同 開発二室（抗生物質の培養、精製、合成）
1980 年 同 生化学室 主任研究員（バイオ医薬品、タンパク質）
1988 年 明治製菓本社 薬品開発企画部課長（中枢薬担当：SSRI-PL）
1996 年 明治製菓本社 臨床開発センター副部長
1998 年 日本製薬工業協会（製薬協）研究開発委員会委員
1999 年 臨床開発センター長（SSRI 承認取得）
2000 年 明治製菓ロンドン事務所所長
2003 年 明治製菓退職
2009 年 英語塾主宰
2011 年 グローバルスクエア講師コース
2012 年 3WST 英語公認講師（TOEIC：975）
2016 年 横浜若葉台 CS 英語講師

■ Contents
1．はじめに… ………………………………………    2102．感染症の歴史および社会的背景（日本／江戸後期以降）……………………    2133．目に見えぬ物との闘い（微生物の狩人）……………………………    2204．魔法の弾丸を求めて  （化学療法剤の開拓者達）……………………    228

5．奇跡の薬（ペニシリンの発見および再発見）………    2376．白いペスト・結核との闘い… …………………    2477．各論… ……………………………………………    2548．おわりに… ………………………………………    310

1｜はじめに2016 年 12 月 5 日公表の「平成 27 年度厚生労働省

人口動態調査」における年次別に見た死因順位によると、1958 年から 2010 年までの約半世紀にわたり１位
から３位までを独占してきた、悪性新生物（ガン）、
心疾患、脳血管疾患の上位三疾患のうち、2011 年以降の統計では感染症の一つである肺炎が、脳血管疾患を抑え３位に浮上した（図 1-1）
。この順位の変動は、脳血管疾患がほぼ横ばいであったにもかかわらず、肺炎が増加したことに起因する。肺炎は戦前の一時期死因のトップであったこともあるが、戦後の衛生状態の改善や抗生物質のおかげで患者数は大幅に減っていった。しかしながら、社会の高齢化が進み、肺機能の低下あるいは細菌に対する抵抗力の低下した高齢者が増えるに従って、肺炎患者数が増加したことが主な原因

平成 27 年度厚生労働書人口動態調査より 7）

図 1-1

主要死因別にみた死亡率（人口 10 万対）の推移と考えられている。ちなみに 2010 年の統計では肺炎死亡者の約 97％が 65 歳以上の高齢者であり、さらに高齢になればなるほど肺炎による死亡率が高くなる傾向が認められる 1）。また、同様の傾向は 2014 年の統計においても認められている（図 1-2）。
歴史を通して病気の推移を見てみると、1347 年から1352 年にかけてヨーロッパで大流行し、全文明世界で約 7,000 万人もの死者を出したといわれるペスト 2）、また 1918 年から 1920 年にかけて流行し約 4,000 万人もの死者を出し、第一次世界大戦を終了させた影の主役との説もある「スペイン風邪」と呼ばれるインフルエンザ、
更に 1822 年から数回にわたって世界的流行を引き起こしたコレラなどが有名である。即ち、ごく最近まで病気とは感染症のことであった。当時の人々が抱えた感染症に対する恐怖は、患者自身の経験する病気の症状の激しさ、病体の醜さ、死亡率の高さだけではなかった。これ

平成 27 年度厚生労働書人口動態調査より 7）

図 1-2

肺炎の年齢階級別死亡率の（人口 10 万対）の年
次比較らに加え、介護者を筆頭に患者以外の身近な人々に広がっていく“何か目に見えない物”に対する感覚的な恐そんな状況下でも、産褥熱が医者の汚れた手によっろしさであり、それに起因する社会的影響は時として人て伝染することを見出したハンガリー人医師ゼンメル

類の歴史をも変えてしまうこともあった。現在では感染

ワイス（1818〜1865 年）、石炭酸を殺菌剤として使う症が「微生物（細菌）が人の身体に入って引き起こす病ことを実践したイギリス人医師リスター（1827〜1912

気」であるという誰にでも理解しうる概念も、顕微鏡を年）3）、ロンドンに発生したコレラの疫学的検討を行見たことのない時代の人々にとっては想像することさえい、特定の井戸と疾患に深い関係のあることを解明し難かしいことであったろう。後述するようにレーウェン

た英国人医師ジョン・スノー（1813〜1858 年）など、

フック（1632〜1723 年）が自作の顕微鏡下に初めて微未知の“目に見えない何か”と正面から対峙し、問題生物を確認し、コッホ（1843〜1910 年）やパスツール

解決に取り組んだ多くの医者・研究者がいた。彼らの（1822〜1895 年）が病原菌としての微生物、発酵・腐敗思想・行動の中には物事を客観的に見るという自然科

菌としての微生物を発見するまでは、感染症と病原微生学の概念が既に取り入れられている。

物の関係は明らかではなかった。

210

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

19 世紀の終わりにかけて、コッホやパスツールら

によって感染症の原因となる病原細菌が次々に明らか改善した薬剤ノルフロキサシンが、1978 年世界に先にされる一方、その病気に対する解決策としての治療

駆けて日本の製薬会社から発表され、ニューキノロン

薬の開発は遅れていた。発想そのものが無かったといという新規な抗菌薬群の幕開けをもたらした。

うほうが正確かもしれない。感染症治療薬の先駆け

しかしながら、それまでに開発された様々な薬剤となる物質を発想し、実際に開発して見せたのは“化の、効き目の良さ、使いやすさから多くの有用な抗生学療法の父”とも呼ばれるパウル・エールリッヒであ物質・抗菌薬に“使い過ぎ”という問題が生じ、結果る。彼は 1878 年に 24 歳で医学博士の学位を取得してとして多くの耐性菌、多剤耐性菌を生み出した。現在いるが、彼の論文は『組織学的染色の理論及び実用へ

では、もはや新しい抗生物質・抗菌薬の開発を目指すの貢献』というタイトルであり、この論文の中には既だけでは、耐性菌に対応できなくなってきている。ペ

に、細菌に特異的に結合する色素が存在するのであれ

ニシリンの再発見者であるフローリーは、1944 年のば、その中に細菌だけを殺す薬剤（色素）があるので時点で既に、ペニシリンを無差別に使用すべきでないはないか、との思想の萌芽が見える。これこそが彼がと提言し、医療従事者に感染を媒介しないよう予防手生涯の研究テーマとした化学療法の基本となる“選択段を取るように訴えると同時に「最終的な解決は新し毒性”の考えであり、危険な寄生生物のみを標的といより広範な攻撃力を持つ抗生物質の開発を待つしかし、宿主である人間の細胞には障害を与えることのな

ないが、たとえその時でもそうした新薬を賢明に、かい“魔法の弾丸”を求める長い旅の始まりであった。

つ慎重に管理したうえで使用する必要がある。」と述

医者で細菌学者でもあった明治の日本人は感染症

べている 4）。また、抗生物質・抗菌薬の売り上げは近の領域で驚くほど早い時期から世界で活躍している。

年低迷しており、薬品メーカーにとって商業的な魅力

エールリッヒの下に留学した志賀潔は、1904 年動物の少ない分野になってきてもいる。

の感染症に有効な色素トリパンロートを発表したが、一方で、2000 年 9 月には極度の貧困と飢餓の撲滅

これが世界で初めての合成化学療法剤である。また秦計画「ミレニアム開発目標」が国連において採択され、佐八郎もエールリッヒと共同して梅毒の治療薬である

世界三大感染症としてエイズ、結核、マラリアが取り化合物 606 号（サルバルサン）を見出し、1910 年に上げられた。同時に熱帯病の撲滅が目標に挙げられ、発表している。彼らは明治の人であり、誠実で我慢強WHO を中心にアフリカなどの貧しい国々での活動がいという日本人の特徴を持っていた。一方で、彼らを活発化している。このような環境下、北里大学の大村迎え入れた医学先進国ドイツも、これら極東からの客智らは感染者数 1.2 億人といわれる寄生虫疾患リンパ人を驚くほど対等に扱っている。

系フィラリア症、年間 4 万人の失明者を出すというオ

その後も魔法の弾丸を見つける努力が多くの研究

ンコセルカ症の治療薬として、マクロライド系抗生物者によって重ねられた。ドイツの IG ファルベン染料

質のアイバメクチンを実用化し、2015 年のノーベル会社のドーマクは 1932 年、合成法により最初のサル

生理学・医学賞を受賞した。この薬剤は現在、南米、

ファ剤となる赤色プロントジルを見出した。1928 年

アフリカを中心に年間 3 億人が治療や予防に服用してフレミングによってカビから発見されたペニシリン

いる 5）。

は、1940 年にフローリーらによって再発見されると、今日、病原体による感染症は決して克服されたわけ

即座に大量生産が試みられ、第二次世界大戦に参戦しではない。ウイルス感染症を別にしても結核、マラリていた多くの兵士の命を救った。当時、この物質はそ

アが世界三大感染症に入り、肺炎は死因３位となっの優れた有効性と毒性の低さから、エールリッヒのた。また主に寄生虫を病原体とする「顧みられない熱

求めた魔法の弾丸に最も近い物質であった。その後

帯病：Neglected Tropical Disease=NTDs」はアフリ

1943 年にはワックスマンにより放線菌からストレプ

カ、東南アジアを中心に今も 10 億人もの患者を抱えトマイシンが発見され、続いて同じく放線菌から、テている。長命であった志賀潔が後年自伝の中で「あのトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマ

頃（明治の時代）は自分の研究を進めることが、国のイシンなどの有用な抗生物質が次々と発見された。ま

未来を拓くことに直接結びつくと感じられる時代でた、これら微生物由来の物質探しとは別に、サルファあった」と感慨を述べているが 6）、現在のグローバル剤に次ぐ全合成による抗菌薬探しも営々として続けら化し競合の激しい複雑な研究・開発環境はナイーブなれた。そのうち、ピリドンカルボン酸類というまった

それを許さない。新しく有用な抗生物質・抗菌薬の研く新しい構造の一連の合成抗菌薬が検討される中で、究・開発は今後も必要であるが、並行して耐性菌を新

それまでの類似体に比べ抗菌活性と体内動態が劇的にたに作らない抗生物質・抗菌薬の適正な使い方につい抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

211

ての検討を、国際的な視野に立って進める必要性もあ

参考・引用文献る。しかし、近年、新たに提示された問題を考慮した

1） 平成 26 年度

としても、長い間人々を恐怖に陥れてきた感染症の治療を可能にした化学療法の成功は、20 世紀の科学技術が人類にもたらした最大の恩恵であることは疑いの

生労働省大臣官房統計情報部，2015 年
2） 立川昭二：病気の社会史，p88，岩波書店，2007
年
3） シャーウイン・B・ヌーランド著，曽田能宗訳：ない事実である。
本報告書は学術論文・学術書の類ではない。もちろん、治療の参考を目的に書かれたものでもない。様々な文献を調査し、筆者の知識の及ぶ範囲を可能な限り

医 学 を き ず い た 人 び と（ 下 ）， 河 出 書 房 新 社，
1991 年
4） レナード・ピッケル著

中山善之訳：ペニシリン

経験に基づいてまとめた物で、この領域のすべての薬に賭けた生涯，p269，佑学社，1976 年

剤を網羅しているものでもない。また、本報告書は調5） 日本経済新聞：2015 年 12 月 4 日記事

べうる限り実名を入れて書いた。技術は人によって創

6） 志賀潔：ある細菌学者の回想，p23，日本図書セられ、継承されるものと考えるからである。この領域に基礎的な知識を持たない読者でも、第 6 章までを読んでもらえば、この領域の薬が如何に重要なものであったのか、そして、それを創り出す作業がいかに危険で苦労の多いものであったのかを理解することは可能であろう。
＜抗生物質と抗菌薬の定義＞「微生物が作り微生物の発育を阻止する物質を抗生物質（antibiotics）と呼ぶ」という定義がワックスマ
ンにより提案され、抗生物質という言葉が生まれた。
このため、サルファ剤やキノロン系抗菌薬は合成抗菌薬と呼ばれてきたが、キノロン系抗菌薬は抗生物質を対照薬として臨床試験が進められたように、抗生物質と合成抗菌薬の区別は無意味になっており、今日では両者を合わせて「抗菌薬」と呼ばれるようになってきた。この報告書では広い意味で「抗菌薬」を使うが、歴史的な記述では抗生物質の方が用語として適切な場
合があり、その場合は「抗生物質」を使用する。
また、微生物の生産する制がん作用や抗ウイルス作
用を示す物質を抗がん抗生物質、あるいは抗ウイルス
抗生物質と呼ぶ場合もあるが、この報告では、抗細菌物質の創製技術に限定して記載する。

212

日本における人口動態，p115，厚国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

ンター，1997 年
7） 国民衛生の動向・厚生の指標

増刊・第 63 巻 9号，p69，厚生労働協会：2016 年 8.31

2｜感染症の歴史および社会的背景（日本／江戸後期以降）

古代から中世に至るまで、多くの人命を奪った感染

これ以降もコレラは数年おきに流行し、明治初期の衛症の歴史については、2015 年の「技術の系統化調査

生行政に次々と課題を投げかけ、結果的に衛生システ

報告 22 号」の中で梅津浩平が担当した「医薬品創製

ムの整備を促した。また、江戸時代を通してはコレラ

技術の系統的調査 p90～：感染症の歴史（古代～1800のほかに天然痘、梅毒、赤痢、麻疹、結核等の感染症

年）」の中に、世界史におけるペスト、マラリア、天が繰り返し発生し日本各地で記録されている 3）。

然痘、結核、コレラ等個々の感染症について詳しく述

この鎖国と呼ばれる時代にも長崎出島のオランダ商

べられている。従って、この報告書では 1800 年（江館を窓口にして、蘭学と呼ばれる医学・自然科学が日戸後期）以降 1945 年の敗戦までの日本に限定して、本に入ってきた。1641 年以降オランダ商館には、ド感染症の歴史および社会的背景について記述する。な

イツ人医師シーボルトを始めとする合計 63 名にも及お、太平洋戦争中および終戦後の社会環境および感染

ぶ西洋人医師が駐在し、当時のヨーロッパ医学を日本症については第 5 章「奇跡の薬」、第 6 章「白いペス

各地から集まった漢方医に教示した。

ト・結核との闘い」の中に記載する。

な機構・組織が徐々に機能不全に陥り始めた頃、ロシ

2.1 感染症の歴史
2.1.1

200 年以上続いた鎖国状態の中で、徳川幕府の様々アをはじめとする西洋諸国が通商を求めて日本に来航し始めた。1840 年に起こったアヘン戦争において、イ

江戸後期

ギリスの暴挙という他ない一方的な開戦にも関わら1639 年（寛永 16 年）のポルトガル船入港禁止以降、ず、清国があっけなく敗れ去るのを見て多くの知識人

1854 年（嘉永 7 年）の日米和親条約締結までを「鎖は衝撃を受けた。日本を開国へ向かわせた直接のきっ国」の時代と呼んでいる。しかし、実際には江戸幕府

かけは、1853 年のアメリカ東インド艦隊司令官ペリーは長崎で清国やオランダと、また対馬藩を通して朝の来航、いわゆる黒船ショックであったが、清国の惨

鮮国と貿易を行っていたし、薩摩藩は琉球国を通して状を見た幕府が開国と同時に採ろうとしたのは、外国

清国と、松前藩も蝦夷地のアイヌを通して大陸と交易

船及び外国人を打ち払う“攘夷”の思想であった。攘を行っていた。鎖国のような政策が感染症の蔓延にど

夷の必要性を感じた幕府は諸外国の強力な軍事力に対の程度の効果を持つものかは、今ひとつはっきりしな

抗するため、近代的な海軍の創設を目指してその支援い。しかし、コレラを例に取ると 1822 年（文政 5 年）を以前から交流のあったオランダに求めた。これにの最初の世界流行の時、鎖国下にも関わらず下関に上対しオランダは軍艦の製造を引き受けるだけでなく、陸したコレラは瞬く間に広がり大阪で大流行した。一海軍教育に必要な教官を日本に送った（1855 年）。続方、1829 年に始まった 2 回目の世界流行時には日本はいて幕府は第二次教官隊として日本に医学を教える

無傷であった。鎖国が終わった 1858 年（安政 5 年）の軍医の派遣を要請したが、この中に海軍軍医ポンペ

3 回目の世界流行は長崎に始まり大阪、江戸、東北と（Pompe van Meerdervoort）がいた。ポンペは 1857

全国に広がっている。また、1863 年に始まった 4 回目

年長崎に着いて西洋医学の講義を始めたが、日本人学の世界流行は 1877 年（明治 10 年）に初めて日本に至生に西洋医学の知識がまったくないことに気づき、幕り、鹿児島、長崎、横浜に上陸した。さらにその 2 年

府にベッド数が 120 床程度の病院と医学伝習所の新設

後には愛媛に再度上陸し、九州、西日本、東日本にもを要請した。この病院には伝染病患者のための隔離室

広がり、酒井シヅの「病が語る日本史」にはこの年のが用意されていたが、1858 年（安政 5 年）アメリカの患者数は 162,637 人、死者が 8,027 人であり、我が国の軍船によってコレラが持ち込まれた時、ポンペは感染1）

統計史上最高値を記録したとある 。しかし、同じ年した乗員をこの施設に隔離収容し治療にあたった 4）。

のコレラの流行を記述した北里柴三郎の「日本におけ

日本における西洋医学の本格的な開始である。

るコレラ」（1887 年）によれば「それは近年で最大の大流行だった。162,637 人が罹患しそのうち 88,319 人
が男性、74,318 人が女性だった。死者数は 105,786 人
2）

2.1.2

明治

のちに明治維新が起こり、時の明治政府が選んだの（65％）にのぼった」とあり 、その他の資料を見てもはオランダ医学ではなく当時世界最高水準にあったと

この 105,786 人という死者数が正確であると思われる。

されるドイツ医学であった。東京（帝国）大学医学部

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査213

（医科大学）にはミュルレル（Benjamin Karl Leopold

な努力が払われたにもかかわらず全て失敗に終わっ

Muller）やホフマン（Theodor Hoffmann）ら多くのた。条約の改正が難航した最大の要因は、当時の日本

ドイツ人教師が着任したが、国は同時に東京大学医学の経済力、軍事力が当該諸国に比べて余りに貧弱で国部の初期の卒業生の中から優秀者を選び、ドイツに国際的な存在感に乏しかったせいである。その後 18945）

費留学生として送り出した 。後に彼らが帰国して後

年に日英通商航海条約が明治政府とイギリスの間で結進の指導・教育に当たるようになり、日本の医学が自ばれたのをきっかけに、1899 年にようやくその他の立への道を歩むようになるのは 1886 年（明治 19 年）

国との不平等条約が解消されたが、これは日清戦争に頃とされる。なお、当時の医学の中で最も華々しかっ勝利した 1895 年以降のことであり、不平等な条約をたのは衛生学の一部とされていた細菌学であり、これ失効させるのに約 40 年もの年月を要した。当時は国を始めて我が国に輸入したのは、後に東京大学医学部

連のような国際的な調停機関があるわけでなく、欧米の初代衛生学教授になった緒方正規とされている。彼

列強に対して国力が対等であることを見せつけないかは明治 13 年にドイツに渡り 4 年間生理学、衛生学、ぎり、条約の改正などおぼつかない時代でもあった。

細菌学を学び帰国したが、当時ベルナール（Claude

明治政府は欧米列強と対等の軍事力、経済力を

Bernard）の唱えていた「実験医学」の思想を日本に持つ近代国家の成立を目指して富国強兵と殖産興もたらした。緒方の指導法について述べた北里柴三郎

業を国是としたが、開国したばかりの国に重工業の言葉によれば「（北里ら）後進者に、医学は必ずこが短期間に移植できる筈もなく、富国は繊維産業

れを実験的になさねばならぬ、ことを示されて指導さなどの軽工業に頼らざるを得なかった。ちなみに

6）れた。」とされている 。ベルナールは 1865 年に「実1859 年から昭和の初期まで、生糸は日本の輸出品

験医学序説」を刊行しその中で、近代医学とは比較実の首位を占め続け明治前期には輸出の 35～40％を験を必要とする実験医学のことで、比較実験こそは実占めた。また、同時期の輸入品もほぼ 30％を綿製

験的科学医学の「絶対必要な条件」であると書いてい品が占めた 10）。当時の繊維産業は労働集約型産業る 7）。なお、当時の国力差から判断して当然のことかの典型であり、その主役は若い女子労働者で、特もしれないが、1870 年から 1914 年の間にドイツの大に農村出身の女子が出稼ぎ労働者として集められ学で医学を学んだアメリカ人は約 15,000 人にも及ぶた。近年、世界文化遺産に登録された民営化前の8）と推定され 、この事実からも当時のドイツ医学が最「官営富岡製糸場」などで紹介されている女工の労先端にあったことが分かる。

働条件などは例外と言ってよく、多くの製糸工場、

幕末の動乱を過ぎ元号がそれまでの慶応から明治に紡績工場などの職場環境・労働条件は劣悪を極め変わったのが 1868 年、明治新政府は新しい国家体制た 11）。日本の綿工業や製糸業の国際競争力は女子を目指して翌年、政治の中心を京都から東京に移し

労働者の低賃金と過酷な労働によって支えられてた。この時の革命と言ってもいいほどの大規模な変革いたと言える 12）。労働者の密集化が進み、栄養不は社会に様々な痛みをもたらしたが、その中で明治政足、長時間労働、特に昼夜二交代制の 12 時間ある

府が最も力を入れたのが諸外国との不平等条約の改定

いは 16 時間ともいわれる労働の強制により結核、である。財政難に苦しむ明治政府にとって「関税自主胃腸炎などの感染症が広がりを見せ始めた。特に権」の回復は逼迫する財政の改善問題に絡む重要な政結核は潜伏期が長く、労働不適格者として解雇さ治課題であった。同時に、コレラが伝染病であることれた瀕死の労働者が出身地である農村に返されたが誰の目にも明らかであるにも関わらず、不平等条約

ため、田舎でも結核が広がる結果となった 13）。

を理由に患者の乗る外国船の船舶検査を自ら行うこと

また、富国強兵策と殖産産業の振興は兵営、工場、が許されず、その結果として、みすみす国内に多数の学校など、人がたくさん集まる場所を生みだした。一

犠牲者を出してしまっているという自国の置かれた状方で、国家が富国強兵を目指すとき「衛生」の普及は況への危機感が、庶民や政治家の間で急速に高まって不可欠でもある。国民一人ひとりが健康でなければ富来たことも不平等条約を一日でも早く改正しようとす

国も強兵もあり得ない。しかし、現実には近代化が進9）る重要な動機の一つになった 。

214

み産業が発展するのと並行して、また、農村では地租一般に不平等条約と呼ばれる修好通商条約が江戸幕改正の副作用として農民の急速な階層化が進み、家族

府とアメリカ・オランダ・ロシア・イギリス・フラン

全員で働いてかろうじて最低生活を維持できる貧民層

スとの間で結ばれたのが 1858 年であるが、条約改正が次々と形成され、小作農民の離農や都市への流入がにあたっては岩倉使節団はじめとして長年に渡り多大目立つようになった。人口の稠密化、不衛生な環境と

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

十分な栄養も取れない食生活のもとで、重労働に携わ社会は多くの貧しい人々を産み出す一方で、「適者生る貧民から病人が多く出たのは自然の成り行きであっ存」の論理により一代で巨額の資産を築いた人物が続。これに加え、外国との交流が盛んになること出した。しかし、巨額の富を抱いたまま死ぬことは恥

は皮肉にも様々な伝染病の蔓延を促すのに格好の場所

辱であるとの考えもあり、事業を引退して慈善事業にを提供することになる。

没頭する者もあった。この中でスタンダード石油でのた

14）

この時代には結核以外にもコレラ、天然痘、腸チフ

独占的な利権により巨額の富を築いたロックフェラース、赤痢等の急性伝染病がたびたび大流行し、庶民層

は、1913 年にロックフェラー財団を設立し医学に対に“貧困と疾病の悪循環”を引き起こした。他方、軍する貢献を志した。ロックフェラー財団の一部局であ隊内では日清・日露戦争において当時は伝染病の 1 つる China Medical Board が、中国だけでなく日本にではないかとも思われていた脚気（後にビタミン欠乏も積極的な援助を申し出たことをきっかけに、日米のが原因と判明する）により、戦死者を上回る一万人と医学交流が活発になる。そのさきがけとして聖路加病も数万人とも報告される病死者を陸軍内に出すに至院の創立者でもあるトイスラー（Rudolf B. Teusler）

り、軍においても蔓延が予測される伝染病（結核、コが仲介し、当時の代表的な医学者である三浦謹之助、

レラ、赤痢・疫痢、腸チフス、天然痘等）の原因解明

長与又郎、秦佐八郎らをアメリカ・カナダの医学施設

および対策は喫緊の課題となっていった。このようなに招待し、彼らにアメリカ医学の目覚ましい発達を事態に対応するため 1880 年（明治 13 年）には内務省

見せて日米交流の重要性を認識させた 15）。その結果、により伝染病予防規則が制定され、続いて 1897 年（明この頃から日本で刊行される医学雑誌にも英語の論文

治 30 年）には伝染病予防法が制定された。これらはが多くなり始める。またこの当時、主に戦争による輸治療というより、患者を隔離し病原菌を封じこめて蔓入途絶のため高価になった医薬品が原因で、医師の診延を防ぐという性質のものではあったが、1900 年代

療業務に支障が生じ始めた。この問題に対処するたに入りようやく急性伝染病の流行が抑制され始める。

め、政府は 1917 年（大正 6 年）1 月に一方的に「工業所有権戦時法」を発令してドイツの持つ特許権を消

2.1.3

大正

滅させ、医薬品を自国で自由に製造できるようにし

ドイツ医学の普及により徐々に外国薬品の輸入が増た。一例としてサルバルサンを挙げると、東京帝国大

加し始めるなかで、日本の薬品問屋は新薬の輸入・販学など多くの大学でサルバルサンの合成検討が開始さ

売に力を入れるとともに、自らも新薬の製造を試みる

れ、東京帝国大学農科大学の鈴木梅太郎のグループをようになる。第一次世界大戦は 1914 年（大正 3 年）7

はじめとして多くの大学のグループがこの試作に成功

月に始まり 1918 年 11 月まで続いたが、日本は日英同した。このように大正時代は日本の医学・薬学が独自盟を口実に 1914 年 8 月ドイツに対し宣戦布告した。

の姿を持ちつつ立ち上がった時期であるが、これは日

このドイツとの国交断絶により合成染料や医薬品など

独が敵対関係になった結果というより、日本人自身のの輸入が止まるとともに、それまで 40 年以上にもわ

自覚が高まったせいであるとする説もある 16）。

たりドイツを模範として成長してきた日本の医学は一

第一次世界大戦末期の 1918 年（大正 7 年）の春、時的に混乱に陥る。しかし株式市場で「遠くの戦争は

のちに「スペイン風邪」と呼ばれるインフルエンザの買い」と言われるように、欧州を中心にした世界大戦

流行が始まり、翌年にかけて世界中に広まった。最初の勃発は日本に対し未曽有の大戦景気をもたらすことの発生はアメリカで、連合国の援軍として参加した米になる。1915 年（大正 4 年）から 1918 年（大正 7 年）

兵により欧州に運ばれたとされている。欧州戦線でまでの間に日本の工業生産力は 6 倍に高まり、初めて大流行し、特にそれまで優勢であったドイツ軍の被害

工業生産が農業生産を上回るようになる。またこの間が甚大であり、第一次世界大戦でドイツ軍を敗北に導に、理化学研究所（1917 年設立）をはじめ多くの自いた影の主役ともいわれている。戦時下にあった参戦

然科学研究機関が新設・拡充されている。このような国では報道管制が敷かれていたため、何も報じられな事情により、それまでドイツ一辺倒であった医学研究かったが、当時、中立国であったスペインには報道統においてもドイツ以外の西洋諸国や新興のアメリカに制が敷かれておらず、国内での流行が世界中に知れ渡も範を求めるようになっていく。

り「スペインだけで流行しているもの」と解釈され二十世紀初頭のアメリカには著しい貧富の差を科「スペイン風邪」という名前がついてしまった。スペ

学的に正当化する論理があり、「社会進化論（Social

イン風邪は日本においても大流行し、1918 年（大正 7Darwinism）」と呼ばれたが、急激な経済発展の中で年）8 月から 1920 年（大正 10 年）7 月までの患者総

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

215

数は当時の我が国の人口の 3 分の 1 に相当する 2,380に、国産の抗生物質・抗菌薬が次々に上市され、感染万人にも及び、死亡者数は 389,000 人を数えた 17）。

症による死亡率が大幅に減少していくのは 1945 年の敗戦により第二次世界大戦が終了して以降、数年を経

2.1.4

昭和

てのことになる。

昭和前期の病気として特に重要な位置を占めるのが結核である。1900 年（明治 33 年）以来、常に死因別
死亡率の首位を独占し続けてきた肺炎・気管支炎に替わって 1935 年（昭和 10 年）には結核が死因順位の第

2.2.1

細菌学を志すということ

1 位を占めるに至る。昭和前期の感染症の歴史を述べ筆者が若いころ知り合った細菌学教室の教授があるるにあたっては、日本の「国民病」と言われた結核を

時「俺が細菌学教室を選んだ時に、これで 40 歳まで

中心に概略する。1908 年結核菌の発見者であるコッは生きられないと思った」と話したことがあった。昭ホ（Heinrich Hermann Robert Koch）の来日をきっ

和初期に生まれたこの医者でさえこれくらいの覚悟がかけに結核の予防対策が講じられ始めた。日本赤十字あったことを考えると、明治の時代に細菌学を志したが結核予防運動を開始したのと並行して 1911 年には人々はどんな気持ちであったろうか。解剖用のゴム手工場労働者の保護を目的とした「工場法」が制定され、袋もなくコロジオン（ニトロセルロースとエタノール

財界の反対などの紆余曲折を経てようやく 1916 年にの溶液：液を蒸発させると透明膜を作る）を手に塗っ施行された。同じ頃、主に患者の隔離を目的とした公て手袋代わりとし、マスクと白衣程度の防御装備のみ

立の結核療養所も設置され始めた。1918 年から 1920

で、死体の解剖を行ったり、コレラ患者などの吐しゃ年にかけて「スペイン風邪」の流行により統計上は最物から病原となる菌を見いだす作業などを行ったりしも高い結核死亡率を示すが、そこで一種の淘汰が起こた。この時代に伝染病の研究をするということは自分

りその後死亡率は徐々に減少する。しかし、1931 年の命を直接死に曝すことでもあった。ちなみに現在での満州事変以降の戦時体制の中、結核患者死亡者数はも治療薬がない感染症は非常に恐ろしいものであり、再び上昇を始める。戦時体制下、特に 10 代後半から2014 年にアフリカのギニア、リベリア、シエラレオネ

20 代の若者に結核死亡率が多発し、政府、軍隊は官等で発生したエボラ出血熱の場合、2015 年 3 月の時点

民一体となって防止策を強化する。結核治療への要望

で合計患者数（確定患者、可能性の高い患者、疑い患は強く、日本結核病学会も化学療法への期待から生ま者を含む）は 25,000 人を超え、死亡者も 10,000 人を超れたものであったが、「結核」第一巻の出された 1923

えた。この 3 か国では約 850 名の医療従事者の感染が年以降、終戦後の 1949 年にストレプトマイシンが輸報告され、このうち、約 500 名が亡くなっている 20）。

入されるまでの約 25 年間は暗中模索の時代であった。

19 世紀の医学における最大の進歩は、多数の病気

この間、民間薬でなく大学人が作った薬でも 50 種類

が微小な生物によって引き起こされることを立証したほどあったとされるが 18）、有効とされるものは見出ことであると言われる。また、微生物学はパスツール

されていない。

とコッホによって確立されたとされる。パスツールは

終戦の直前および直後である 1944 年から 1946 年に“特定の因子が特定の病気を引き起こす”というそれは統計が無く推計になるが、極端な食糧不足の中で多以前の医学の世界にはなかった「特定病因説」を打ちくの結核犠牲者を出したと思われる。この間は戦後の立て、続いてコッホは結核やコレラの原因菌を発見し混乱の中、食糧不足と最悪の衛生状態の下、結核だけてその説の正しさを立証した。「特定病因説」は一つでなく、赤痢、ジフテリア、腸チフス、発疹チフス、の原因に対して一つの結果という科学の論理性に見事

天然痘等の急性伝染病が蔓延した。その後、連合国に当てはまり、科学的根拠に則った近代医学の地位は総司令部（GHQ）の指示により傷痍軍人療養所が国不動のものとなる。

立結核療養所になるなど対策が取られるようになり、

表 2-1 に病原菌の発見者と発見年を示したが、1870

1949 年ストレプトマイシンが進駐軍を介して輸入さ年代（明治 10 年代）から 1890 年代（明治 30 年代）

れ、続いて国産のストレプトマイシンが生産されるよにかけて病原菌の発見競争が活況となっている。きっうになり結核死亡率は急速に減少していく

19）

。また、

急性伝染病についても国産のペニシリンなどの抗生物質が生産されるようになり、死亡率が急速に減少していく。このように国民の栄養状態が向上するととも

216

2.2 感染症を取りまく環境

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

かけはコッホによる炭疽病の原因となる炭疽菌の発見である（註１）。コッホは炭疽病が確認できる細菌によっ学の開祖と呼ばれていたコッホに師事することを希望て起こる病気だということを証明し「細菌と病気」のし、1886 年（明治 19 年）コッホが教授となっていた関係を「原因と結果」として組み合わせて見せること

ベルリンのフリードリッヒ・ウイルヘルム大学衛生学

により、病原菌が特定できればワクチンのような治療教室の研究室に入る。ここで破傷風菌の純培養に成功

薬あるいは治療方法の確立が夢でないことを証明してし、その毒素の存在も証明した。また、抗血清を作成見せた。明治時代の日本の細菌学者はこの領域で早くし今日の血清療法の基礎になる研究も成し遂げた。こ

から活躍し、世界的によく知られた研究者が輩出されの実績を持って 1892 年（明治 25 年）ドイツから帰国た。この時代に細菌学という分野を志した医者、細菌した彼は「伝染病研究所設立の必要性」を訴えた。一

学者の本音はどこにあったのだろう。細菌学を語ると方、内務省衛生局長の長与専斎はコッホが開発したツき北里柴三郎と並んで必ず出てくるのが野口英世であベルクリンによる結核の治療研究所を、北里を中心とる。野口は梅毒の研究を始め、1911 年にはその病原して設立することを考えていた。しかし、1890 年（明体であるスピロヘータ・パリダの純粋培養に成功した

治 23 年）に始まった第一回帝国議会では、政府の予と発表した。またその後、狂犬病と小児麻痺の病原体

算案の大幅な削減がなされ研究所設立の可能性は遠のの純粋培養にも成功したと発表し 1913 年、1914 年と、いた。長与は「適塾」で 1 年先輩の塾頭であり、当時たて続けにノーベル生理学・医学賞の候補となった

啓蒙思想家・教育者として成功していた福沢諭吉からが、後年この 3 つの成果はいずれも誤りであったこと

結核治療の経緯について尋ねられた際、その悲観的状が判明している。野口の研究上の誤りはコッホの三原況を訴えた。その結果、福沢は芝公園の土地を提供す

則を無視したためだったとも言われている。近代化へると共に、実業家の森村市左衛門からの資金提供を仲の道をひた走る当時の日本には、世界的な英雄が欲し

介し、1892 年（明治 25 年）に東京芝公園の中に小さかったと思われる。また当時は細菌学ほど個人の功名な伝染病研究所が建てられた。ここでは細菌学の研究心を刺激する研究分野は、他にはなかったと言えるか

だけでなく結核治療の研究、及び少数であるが結核患もしれない。

者の診察・治療も行われた。2 年後により広い敷地を

表 2-1

病原菌の発見者および発見年求めて、芝の愛宕町に移る。また、ほぼ同時期に福沢の提案により、芝区広尾に日本最初の結核専門病院として「土筆ヶ岡・養生園」が建設され結核患者の治療が行われた。その後、伝染病研究所は 1899 年（明治32 年）内務省所管の国立研究所となり、1906 年（明治 39 年）には芝区白金台の広大な敷地に移ることになる。この研究所は旧伝染病研究所と痘苗製造所、血清薬院を統合したものであり、パリのパスツール研究所、ベルリンのコッホ研究所に匹敵する規模の研究棟を有し、日本における感染症研究のメッカとなった。
この間、伝染病研究所は志賀潔、秦佐八郎そして野口英世など著名な細菌学者・医学者を次々と世に送り出すことになる。
2.2.3※イエルザンと北里柴三郎が別々に発見したとする意見もある。
（病気の近代日本史：秦邦彦、2011 年と、シンガーとアンダーウッ
ドの医学の歴史 2 巻を参考に筆者が作成）

肺炎、結核、胃腸炎

2016 年に発表された厚生労働省の「人口動態統計」には明治時代中期の 1899 年から近年 2014 年までの主要
死因別死亡率が載っているが、太平洋戦争以前の死亡率
は肺炎、結核、胃腸炎が上位を占めている（図 2-1）。

2.2.2

伝染病研究所日本で細菌学を学んでいた北里柴三郎は、近代細菌（註１）ダヴェーヌは炭疽菌の発見者とされているが、炭疽菌の芽胞を発見して土壌中に長期に存続して感染源となることを証
明し、純培養も成功させたコッホを発見者とする説もある。

（1） 肺炎倉敷の大原美術館は事業家大原孫三郎が設立した美術館であるが、その中に画壇の仙人と呼ばれた熊谷守一の「陽の死んだ日」という作品がある。わずか 4 歳

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査217

図 2-1

主要死因別死亡率（人口 10 万人対）の長期推移（〜2015 年）21）のわが子が＜肺炎＞で死に行く姿をその枕元で描いた肺結核が圧倒的に多いが、結核菌は全身どこにでも到作品だが、幼すぎてこの世に何も残せなかったわが子

達する全身病でもある。また感染してから発病までがの無念を思いながら短時間で書き上げた作品と言われ半年から数年と遅いのが特徴である。我が国の結核はている。また、画家は回想の中で幼くして逝った子供

1886 年頃の明治産業革命の後、急速に蔓延した。紡のことを考えると 40 年経った今でも胸が締め付けら績業を中心に劣悪な条件で若年女性が働かされたたれると語っている。幼子があっという間に死んでしまめ、1936 年（昭和 11 年）までは女性の結核死亡率がうという状況は今日では簡単には起こりえないことで常に男性を上回った。一方、日本が本格的な重工業国

あろうが作品の描かれた 1928 年（昭和 3 年）当時はとなった 1930 年代以後は男性の結核患者が急速に増

ごく当たり前に見られた光景であった。内務省保健衛

加した 22）。1899 年（明治 32 年）に初めて肺結核死亡

生調査会による 1879 年（明治 12 年）から 1913 年（大者数の全国調査が行われたが、この年の肺結核死亡

正 2 年）までの乳児死亡原因調査では呼吸器疾患が最者数は 67,599 人に及んだ。その後も増加の一途をた

上位を占めている。

どり 1909 年（明治 42 年）には 10 万人を超えている。
1882 年（明治 15 年）にコッホにより原因菌である結核菌は発見されたが、結核そのものの治療が難しく抗生物質が開発される第二次世界大戦後まで死因の上位を占め続けた。因みに我々になじみのある下記の人々
が結核で亡くなっている。樋口一葉（24 歳）1896 年、
正岡子規（34 歳）1902 年、 滝廉太郎（23 歳）1903
年、青木繁（28 歳）1911 年、石川啄木（26 歳）1912
年、中原中也（30 歳）1937 年などである。なお、近年、衛生状態の向上や医学の進歩にも関わらず、社会が高齢化するのに伴い、細胞性免疫の弱まった高齢者を中

図 2-2 「陽の死んだ日」大原美術館所蔵

心に結核患者死亡者数の減少が停滞している。

（美術館および著作権者の許可を得て掲載）（3） 感染性胃腸炎（2） 結核

感染性胃腸炎は、多種多様の原因によるものを包含

結核はヒト型結核菌によって起こる伝染病であり、218

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchする症候群であり、旧の感染症発生動向調査ではウイ

ルスまたは細菌による感染性胃腸炎を一括したもので参考・引用文献ある。明治時代の胃腸炎による死亡数の中にはコレ

1） 酒井シヅ：病が語る日本史，p153，講談社，2002 年

ラ、腸チフス、赤痢、疫痢など代表的な細菌性胃腸炎

2） 北里大学一般教育紀要 20，p167-173，2015 年

以外にウイルス性の胃腸炎が含まれていると思われ

3） 酒井シヅ：病が語る日本史，講談社，2002 年

る。 表 2-2 は 1877 年（ 明 治 10 年 ） か ら 1926 年（ 昭4） 小高健：日本近代医学誌，p5，考古堂書店，2011 年

和 1 年）までの、主な伝染病の罹病者数と死亡者数を

5） 東京大学医学部百年史：p24-30，p151-158，1967 年

示す統計表である（この表からは結核やインフルエン

6） 小高健：伝染病研究所，p14，学会出版センター，

ザ等の感染症は省略されている）。これを見ると明治前期に蔓延したコレラのような襲来型の感染症は、明治の後期以降にはその患者数を大幅に減らしているが、赤痢、腸チフスやジフテリアなどの常在型の感染症は常に一定で、しかも多くの患者数を示し長年に1992 年
7） クロード・ベルナール著，三浦岱栄訳：実験医学
序説，p314，岩波書店，1978 年
8） ジョン・ダフィー著，網野豊訳：アメリカ医学の歴史，p202，二瓶社，2002 年

渡って日本の社会を脅かし続けている。このうち幼児

9） 立川昭二：病気の社会史，p222，岩波書店，2007 年や小児がかかりやすいジフテリア、疫痢（統計上は赤10）集英社版日本の歴史（17），p181，集英社，1992 年

痢に含まれた）等や最初に示した肺炎などは幼児や小11）小松良夫：結核 p70，清風堂書店，2000 年

児を持つ親にとって常に恐怖の的であった。読者も法横山源之助：日本の下層社会，岩波書店，1985 年

事などで寺に行く機会があったら近くにある墓を見て

細井和喜蔵：女工哀史，岩波書店，1980 年ほしい。没年月日から分かる戦前の墓誌には、如何に

12）中村哲：明治維新の基礎構造，未来社，1968 年

多くの幼児・小児の没年齢・戒名が刻まれているか。

13）福田真人：結核の文化史，p30～，名古屋大学出

その死因の多くは感染症によるものである。
表 2-2．主要伝染病の罹患と死者数 23）

版会，1995 年
14）新村拓：日本医療史，p249，吉川弘文堂，2006 年
15）小高健：日本近代医学誌，p233～，考古堂書店，
2011 年16）小川鼎三：医学の歴史：p114，中央公論者，1977 年
17）小高健：伝染病研究所，p252，学会出版センター，
1992 年18）小 高 健： 日 本 近 代 医 学 史，p338， 考 古 堂 書 店，
2011 年19）岡田晴恵：感染症は世界史を動かす，p202～，
筑摩書房，2006 年20）厚生労働省検疫所発表 FORTH，2015 年 3 月 26
日更新，エボラ出血熱の発生状況（第 12 週）
21）本川裕：「社会実情データ図録」主要死因別死亡率推移（2016.11.13）
22）青木正和：結核の歴史，p161，講談社，2003 年
23）秦 郁 彦： 病 気 の 日 本 近 代 史，p80， 文 芸 春 秋，2011 年

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査219

3｜目に見えぬ物との闘い（微生物の狩人）

3.1 細菌の発見、ワクチン、抗毒素

は、イギリス人物理学者ロバート・フックと、オランダ

19 世紀の医学における最大の進歩は、多数の病気は彼が顕微鏡下に観察した世界を 1665 年に「ミクログが病原性細菌と呼ばれる小さな生物によって引き起こ

ラフィア：微小世界図説」にまとめ、その中でコルク切

1）人商人アントニー・レーフェンフックであった。フック

されることを立証したことだと言われる 。微生物学

片の構造を小部屋＝ cell と名付け、後に細胞（cell）のあるいは病原微生物学はパスツールとコッホにより発見者と呼ばれるようになった。一方、レーフェンフッ

創設されたとされるが、人類の健康に対する貢献といクは、彼の顕微鏡下に「我々人間や動物そして植物の存う意味で医学に最も影響を与えた功績は、特定の因子在している世界は、一方で我々の目には見えない小さな（細菌）が特定の病気を引き起こすことを彼らが実験生物で満ち溢れている。」ことを示し、それまでこの世（註２）に証明して見せたことである。これにより病原に存在していなかった（目に見えなかった）微生物とい菌を健康な人から遠ざけることを目的として衛生管理

う生物の存在を明らかにし、最初の微生物の狩人（註３）とや予防対策の実施がなされると共に、一般の人々に対呼ばれることになる。

的

しても衛生観念の教育が実施され、20 世紀の初頭には
当時の先進国に限られてはいるものの、感染症による

3.1.2

ワクチン

死亡率が大幅に減ることになる。続いてパスツールに1776 年頃、英国グロスターシャー州バークレー生より、弱毒化された病原菌を繰り返し投与することにまれの開業医だったジェンナーは、天然痘の流行をた

より病気の予防が行えることが証明され、炭疽病や狂びたび経験していた。当時、天然痘患者の膿疱から抽犬病のワクチンが開発される。さらにこの流れはその出した液を健康な人間に接種する人痘法は既に知られ後の北里による破傷風の、ベーリングによるジフテリていたが、接種を受けた者の何％かは死亡するなど危アの血清療法へとつながっていく。

険を伴うものであった。1796 年、彼は牛痘に感染し病原性細菌の発見は、それまで死にゆく人間を黙った「乳しぼり人」は、局所に潰瘍を生じるのみで痘瘡て見守るしかなかった感染症に対しても、これに対す（天然痘）にかからないことを知り、牛痘を使った天る対処法そして治療法が存在することを明らかにし、然痘の予防接種を思いついた。彼の場合、ヒトの感染

その後の化学療法の発展へとつながる医学・薬学史上症に似た弱い病気（牛痘はヒトにも感染するが天然痘の重要なターニングポイントを作り出した。

に比べはるかに安全な病気であった）をヒトに起こさせて、より恐ろしい病気の感染を防いだと言える。

3.1.1

220

細菌の発見

しかしこの流れは、その後約 100 年間ものブランク

細菌、酵母、カビ等、顕微鏡を使わなければ見ることを生じる。理由はジェンナーの見つけた牛痘のようのできない微細な生物には非常に多くの種類がある。そに、ヒトに対しヒトの感染症に似た適度に弱い病気をのほとんどは人に無害で、土壌細菌や発酵細菌のように起こす「もの」は簡単には見つからなかったためであ

有益なものもある一方で、ごくわずかだが毒性が強く人る。1870 年代後半、パスツールは家禽コレラで死亡に有害なものがある。これが病原菌と呼ばれるもので、した雄鶏から新しい細菌を分離し、サンプルとして

17 世紀当時にはそんな小さな生き物がこの世に存在す

保存している間に強毒菌が死滅し弱毒菌に置き換わっることを誰も信じてはいなかった。のちに「微生物」とているのを見つけた。この経験をヒントに、強い病気呼ばれるこの小さな生き物の存在が認められ始めたのを起こす細菌から弱い病気を起こす細菌を人工的に作は、顕微鏡が発明された後である。凸レンズと凸レンズ

り出し、これを予防目的で投与する予防接種という方を組み合わせると、小さな物が大きく見えるという現象

法を考え出した。科学としての「免疫学」はこの時のが発見され、オランダのガラス磨き職人であったヤンセ

彼から始まったと言える 2）。彼は 1881 年ロンドンのン親子によって顕微鏡が発明されたのは 1590 年頃であ国際医学会議に出席した際、予防接種一般に「ワクチる。この顕微鏡という道具を科学の世界に持ち込んだのネーション：vaccination」という言葉を使うよう提（註２）実験的にとは、ただ自然を客観的に観察することで調べるのではなく、まず事前に自ら仮説を立て、後にこれを検証することにより理論を証明する方法を言う。

（註３）「微生物の狩人」という言葉は、研究者から伝記作家に転身した米国生まれのポール・ド・クライフが 1926 年に出版したベストセラーのタイトルから来ている。

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March案した。その後「ワクチン」という言葉は、予防に用献を見ると、フックの顕微鏡は現在の顕微鏡に近く極めいられる弱毒微生物一般をも指すようになる。しかて精巧なものであるのに対し、レーフェンフックの顕微し、免疫の本体をなす「もの」については明らかでは

鏡はガラスの小さな分厚いレンズ一つを金属板につけなかったし、ある個体の免疫状態を他の個体に移すこた、虫眼鏡ともいうべき単純なものであった。顕微鏡のともできなかった。免疫は個の物であった。

権威であるブライアン・J・フォードはレーフェンフッ
クの顕微鏡を再現するため、ブンゼンバーナーの炎の中

3.1.3

抗毒素

で作ったガラス玉を、研磨しないまま金属に固定した単ワクチンは有望だったがワクチンでは治療できない式顕微鏡を作成し、この簡単な器具が驚くほどの解像度

病気もあった。のちに北里柴三郎が病原菌の純培養にを示したことを『ニュー・サイエンティスト』に発表し成功した破傷風と、クレーブスによって病原菌が発見ている。その倍率はフックの複レンズ系の倍率約 20 倍されたジフテリアである。これらは病原菌自身が引きよりはるかに高く、200 倍近い倍率を達成しており解像起こす病気ではなく、病原菌が産生する「毒素」が原度も優れていた 3）（図 3-1）。

因で起きる病気であったためである。北里は破傷風菌の毒素を薄めて動物に注射するという行為を、少しずつ毒素濃度を高めて繰り返した後、致死量の毒素を注射した。この結果、実験動物は大量の毒素を注射されても破傷風にならなかった。彼は破傷風菌の毒素を中和する何かが動物の中に出来たと考え、血清画分中に存在すると思われる中和物質を「抗毒素」と名付けた（1890 年）。抗毒素は現在「抗体」と呼ばれており、この時に血清療法の基礎が確立されたと考えられる。抗毒素は生物の体内で生産されるが、ワクチンと異なり他の個体にも投与することが可能である。彼の師匠であるコッホは、当時同じ研究室でジフテリア菌の研究をしていたベーリングに対して、北里の方法に

図 3-1

ブライアン・J・フォードの描いたルーフェン
フックの顕微鏡の再現図 4）

基づいて同様の研究を行うように指示し、ベーリン

レーフェンフックは疑い深い人であり、また徹底した

グもジフテリアに破傷風と同様の現象があることを発頑固者と言われたが、それはある意味で研究者としての見した。二人はこれをまとめ、両名の名で「ジフテリ

大切な資質である。例えば、彼は顕微鏡の下に一度見たア菌及び破傷風菌の血清療法について」のタイトルでものをそのまま記載することはなかった。彼の中ではた1890 年「ドイツ医事週報」に発表している。

とえ顕微鏡下であっても、一定の条件の下では常にまっ

3.2 細菌、ワクチン、抗毒素の発見者
3.2.1

レーフェンフック

たく同じものが見える必要があり、従って彼は時間を空けて何度も繰り返し観察を行い、変化のなかった物のみを記載した。彼にとっても、また彼以外の人間にとっても幸運なことに、彼の才能と技術を見出した人間が彼のアントニー・レーフェンフックは 1632 年、オランダ近くにいた。レーフェンフックと同じデルフトに住んでのデルフトで生まれた。彼は 16 歳の時アムステルダム

いた英国王立協会海外会員の医学者レニエ・ド・グラーの織物屋に丁稚奉公に入り、その後に故郷に帰って織物フである。彼はレーフェンフックの仕事を確認したの店を開いた。また、デルフト市の町役場の収入役でもち、直ぐに推薦状を英国王立協会へ送った。後に王立協あった。彼は科学者ではない。レンズを覗くことが彼の会の会員となったレーフェンフックは、協会に送った多唯一の楽しみでも遊びでもあり、レンズの中の小さなそくの手紙の中で、雨水や井戸水の中で動き回る肉眼ではして多様な世界は彼を興奮させた。彼は織物店と収入役

見ることのできない生物について、また、彼が下痢で悩をやりながら、眼鏡づくりの職人のところへ行ってはレんでいる時の排泄物の中にも「それ」が群れているのをンズの作り方を教わった。また、錬金術師や薬剤師のも報告している。それまで一般の人々は、チーズに生えたとへも通って、レンズを留めるための金属細工に関する

蛆虫を世界で一番小さな生き物だと考えていたし、彼自技術を習得しようとした。すべては、より完全な顕微鏡

身も、彼の下痢がこの小動物が原因であろうとは夢にもあるいは拡大用のレンズを作るためであった。当時の文考えていなかった。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

221

繰り返すが、彼の慎重さ、厳格さは研究者として極をした小さな生物を見つけたのに対し、酸敗した樽かめて大切な資質であった。それは彼の登場から数百年

らは酵母よりはるかに小さな桿状体の塊を見つけた。

の間に、名声を求める多くの研究者によって、何千と後に、丸いものはアルコールを作る酵母であり、桿状いう種類の微生物がいくつもの病気の原因であるとの体は乳酸を作るバクテリアであることを証明した。更

報告がなされたが、そのほとんどは間違いであったかに酵母も桿菌も分裂しながら増殖することを確認すらである。彼の研究生活 50 年の間にイギリス王室協会

る。これをきっかけに「微生物学」という新しい科学に送った報告書は数百通にも及ぶといわれている。そが始まるが、基本的に彼は医師ではなく醸造化学者でれまで観念的にしか知られていなかった微生物の世界あり病気についてはあまり知らなかった。

を、初めて目に見えるものとして世に知らせ、結果とパスツールが有名になったのは、いわゆる「自然発して微生物学の夜明けを開いた。言葉を変えれば、彼生説の否定」である。生物が「親なし」で無生物からが顕微鏡で見つけるまでは、病原性の細菌を含めた「微発生するという自然発生説については、彼の前にイタ生物の世界」はこの世に存在しなかったとも言える。

リア・レギオ大学のラツアロ・スパランチーニが「微生物は自然に発生するのではなく、どこか別のところ＜近視＞
約 100 冊にも及ぶ「パスツールの実験ノート」を調べ、彼の私的な実験ノートと公開された報告との間の齟齬について書いたプリンストン大学の歴史学教授ジェラルド・ギーソンによれば、パスツールの成功の要因の一つは彼が近視であった
ことだという。奇妙なことに彼のライバルであったコッホも同じ視覚上の欠点を持っており、更にレーウエンフックも同じ仲間だったと言う。パスツールの共同研究者によれば、近視のおかげで彼の近接視覚は非常に鋭いものがあり、顕微鏡下に対象を見るとき正常な視覚者には見えない物も見えたのだという。ちなみに日本においても、ペニシリン開発の初期から一貫して抗生物質の発見・開発に指導的役割を果たした梅澤浜夫も、自分はからやってきて物の上や液体の中に発見される。」と主張していたが、彼の実験は不十分であるとされていた。パスツールの実験はスパランチーニの弱点を補うものであった 5）。自然発生説の否定は、瘴気（ミアズマ）説が唱えるように伝染病が山や川の自然の悪気により起こるのではなく、病気を起こすには必ず原因（病原細菌）があり、それが増殖することにより病気が起こることを明らかにした。彼の研究は医学分野においては、空気中に浮遊する病原菌の存在を強く認識させることになり、イギリスの外科医であるリスターの消毒法などに理論的根拠を与えることになる。消毒法の発見される前の外科手術が、どんなに悲惨な結果をもたらすものであったかを想像すると、これがいかに重要な発見であるかが分かる。

若い時から毎日何時間も、時には 10 時間以上も顕＜炭疽病＞

微鏡を見過ぎたので片目が小さくなったと述懐しているが、顕微鏡下にしか見えない小さな生物と長時間向き合って対処するためには、特殊な資質と特別な持久力が必要であったと思われる。

当時「炭疽病」と呼ばれる深刻な感染症があった。
時には人にも感染し深刻な事態を引き起こしたが、主に羊や牛などの家畜の感染症である。致死率は極めて高く、このヒツジの殺害者である炭疽病は農業経営者
ばかりでなくフランスという国にとっても極めて重3.2.2

ルイ・パスツール

大な経済的関心事であった。この病気の年間損失は1822 年フランスの片田舎ドールのなめし皮職人の222

フランスで推定 2000 万～3000 万フランとされていた子として生まれた絵の上手な少年ルイ・パスツール

6）

は、父親の勧めに従ってパリのエコール・ノルマール

ンス中央政府の税収総額は、年額約 30 億フラン、直（国立高等師範学校）に入った。そこで化学者デュー

接税で 4 億フラン 7） で、単純比較することは難しいマの講義に感激して化学者になることを目指し、26が、当時のフランスで炭疽病が経済に与える影響は非

歳の時に酒石酸には光学異性体のあることを発見す

常に大きなものであったと考えられる。炭疽病というる。この功績により 1854 年にはリールに新設された病気がなぜ時を経ても同じ土地に繰り返し起こるのか

理科大学の学部長兼教授になった。パスツールの微生が「なぞ」とされていたが、1876 年にこの菌は胞子物との係わりは、このとき甜菜（テンサイ）からアルを形成し極めて抵抗性の強い「休眠型」に変身し、そコールを作る醸造業者の相談を受けたことに始まる。

の土地に土着して次の流行の原因となることがコッホ

彼は順当にアルコールを生産している樽からは丸い形

によって報告される。

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March。ちなみに筆者が調べた限りでは 1881 年度のフラ一方、パスツールは実学における微生物学の応用を目指していた。パスツールのやり方は明快で、微生物病の予防接種（ワクチン）から得られる実利を明示しており、時のフランス政府は彼の研究を金銭面および物質面で援助した。因みに、彼がワクチンの研究を開始した 1871 年頃の研究費は年に約 6 千フランであったが、1880 年に鶏ワクチンを発見した際には研究所用に広い土地と 5 万フランの追加予算が付けられた。
1880 年代初期のフランスにおける科学研究に向けられた政府の年間支出費の 10％かそれ以上をパスツー
ルは受けていた 8）。
彼は 1881 年に、生きてはいるが弱毒化された炭疽菌を接種した後で、強毒の炭疽菌を動物（ウシ、ヒツジ）に与えるという大規模な予防実験を行い、ワクチ
ンの有効性を示し大成功をおさめた。この実験は農場の場所にちなんでピュイ・ル・フォールの実験と呼ばれるが、この炭疽病の予防接種はすぐに確立した方法となり、フランスおよび外国で 1894 年までに 340 万頭の羊と 43 万 8 千頭の牛にワクチンが接種されている。ジェンナーのワクチンとパスツールのワクチンの違いは、ジェンナーのワクチンが自然界から見いださ＜伝記＞
パスツールは多くの名言を残しており、最も完璧な科学者と呼ばれ偉人伝などにも多く登場する。
パスツールの神話のほとんどは 1900 年に娘婿のル
ネ・ヴァレリー・ラドにより書かれた「パスツールの生涯」から来ており、パスツール自身も内容をチェックしていたと言われている。しかし近年、
孫のパスツール・ヴァレリー・ラドがパスツールの実験ノートをパリの国立図書館に寄贈し、研究者に公開されるようになると、彼の論文に書かれている事実と異なっていることも多く、実験ノートを解読したジェラルド・ギーソン（前記）は「科学者としての彼の偉大さが否定される訳ではない
が、偉人伝に伝えられる内容と異なる点も多いようである」と感想を述べている 11）。ワインの腐敗、カイコの微粒子病、家禽コレラ、ヒツジ・ウシの炭疽病など、狂犬病を除くとパスツールが次々と取り組んだ問題は、全て当時のフランスで成長しつつあった重要な産業を悩ませていた問題ばかりであった。

れたものであるのに対し、パスツールの物は実験室からの産物であることである 9）。しかし、この時ライ

3.2.3

ロベルト・コッホ

バルであったコッホは「ジェンナーの天然痘ワクチン

ロベルト・コッホは、1843 年ドイツの鉱山町クラは、ヒツジよりヒトにとって価値のあるものだった」

ウシュタールに鉱山技師の子として生まれた。ゲッチと皮肉にも聞こえる発言をしている。

ンゲン大学で医学を学び、ドイツ各地を勤務医として

炭疽病の予防接種の成功に続いて、パスツールは渡り歩いた。ドイツの片田舎で町医者をしていたコッ1885 年、今度はヒトでの狂犬病の予防接種にも成功

ホに転機が訪れたのは、彼の妻エムミーが彼の 28 歳を収める。結核、ジフテリア、腸チフス、コレラ等のの誕生日に顕微鏡をプレゼントした後であった。その死者は年間数万人に上ったのに比べ、狂犬病は稀な病

頃ヨーロッパの農民を悩ましていた病気に炭疽病があ気で死者は年に数十人と少なく、さらに狂犬病動物

り、朝方には元気であったヒツジやウシが夕方にはに咬まれても病気の発症する可能性は高くても 60％、ぐったりして死んでいき、なかには全滅する牧場も低ければ 5％とされる。しかし狂犬病の持つ恐ろしあった。コッホは炭疽病で死んだヒツジの血液を顕微

い特徴は、その悲惨な症状と必ず死に至ることであ鏡で観察している時、血液中に棒のような微生物がたる。ちなみに 1977 年時点での米国疾病管理センター

くさんいるのを発見し、これらが健康な動物にはまっ（CDC）の記録では、あらゆる人類史上で、発症したたく見られないこと、増殖すること、胞子を形成し条

狂犬病からの治癒例と考えられるものはわずか 3 例し件さえ適当であれば長期間生きながらえること、さら

かない

10）

。潜伏期が長いヒトの狂犬病の場合、イヌにこの病原菌だけが炭疽病を引き起こすことを明らかなどによる咬傷を受けた後でも発病を逃れることが出にした。1876 年、炭疽病の発見をプレスラウ大学の来ることから治療薬とも考えられ、ワクチンとしては公開実験で発表したが、これが「特定の微生物が特定

かなり特殊な性格を持っている。

の病気の原因となる」ことを証明する世界で最初の実験となった。
コッホが炭疽菌の研究で病気の原因を証明したとき、その細菌とヒトの病気を結びつけるためには、①病気の患者からその原因となる病原菌が見つかり、その病原体を体外で純粋培養できること、②その純粋培養の病原体

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

223

を生体（実験動物、ヒト）に接種すると、その病気を起べき徹底ぶりが発揮されたのはかつてない。コッホはこすことができること、③その病気を発症した実験動物

この作業をほとんど一人で行った。』と書かれている。

から同じ細菌を再び単離できることを証明すること、が実験に対しては愚直で徹底した研究者であった。

必要であると述べ、のちにこれは「コッホの必要条件あるいは三原則」と言われるようになった。

結核菌の発見に続き、インドで流行したコレラがエジプトからヨーロッパに広がるのを防ぐため、アレキ

コッホとパスツールの違いは、液体の培養基だけにサンドリアに遠征し、持ち帰った試料からコレラ菌の頼っていたパスツールに比べ、コッホは最初はジャガ

分離にも成功した。1885 年ベルリン大学の教授に就イモ、次にゼラチンや寒天などの固形培地を利用する任し、そこで後に細菌学の泰斗となる多くの研究者をことにより、多くの研究者が長い間探し求めていた画育てた。コッホは欧米だけでなく日本の細菌学にも大期的な「細菌の純粋培養法」を完成したことにある。

きな影響を与えている。ベルリン大学では後にサルバ

彼の開発した方法により、数年のうちに多くの病原菌

ルサンを発見するエールリッヒや、日本から留学してが明らかになった。ジフテリア、腸チフス、肺炎、ペきた北里柴三郎を指導したが、コッホから教えを受けスト、破傷風等だが、これらのほとんどは彼の弟子たた彼らも、のちにドイツと日本において自分達の弟子ちの仕事である。当然のこととして、病原菌を発見しである志賀潔や秦佐八郎らを育てた。また、ドイツのただけでは病気をなくすことはできない。しかし病原ベルリンおよびヴェルニゲローデにあるコッホ研究所

菌の発見により病人を隔離し、汚物を排除し、水や食は現在も、感染症のメッカとして世界中から多くの研料の汚染をなくすことにより病気の伝染を食い止める究者を集めている。

ことができる。実際コレラもチフスもこれらの処置により大幅に感染が減っている。

3.2.4

北里柴三郎

北里柴三郎については多くの伝記や書物が出されて＜顕微鏡＞
コッホの業績の一つは光学顕微鏡の使い方において、油浸レンズとアッペの集光器を最初に使用したことである。カール・ツアイス顕微鏡会社の光学顧問であったエルンスト・アッペは倍率と分解能の違いを理論的に明らかにして、顕微鏡観察に必須ともいえる最初の油浸レンズを作った。また、
アッペは集光機として知られる効率の良いコンデ
ンサーも発明している。コッホは 1878 年にカール・ツアイス社を訪問し、最初の油浸レンズ顕微
鏡を購入している。この関係のおかげでコッホは細菌学者として成功し、カール・ツアイス社は優れた顕微鏡製造会社になることが出来た 12）。

いる。1875 年北里は東京医学校（東京帝国大学医学部）を卒業したのち内務省衛生局の技師となった。これは海外留学制度を利用して西洋での医学を学ぶためであったとされている。またその間、熊本の医学所で同級であった東京大学医学部教授の緒方正規の助手となり、細菌学の基礎を学んだ。1886 年に選んだ留学
先はドイツで、結核菌の発見で有名なベルリン大学のコッホの所であった。コレラ、チフスに関して与えられたいくつかのテーマをこなした後、コッホから破傷
風菌の純粋培養をテーマとして与えられる。破傷風
は土壌中に存在する破傷風菌が傷口から侵入することにより発症するが、1870 年に始まった普仏戦争では、泥田や牧草地など地中を這いまわるために、多くの兵隊が破傷風にかかり死んだといわれている。当時破傷224＜結核菌、コレラ菌＞

風菌は他の細菌と共生しないと生育できないとされてコッホはその後、当時 7 人に 1 人がこのために命をおり、純粋培養は不可能であると考えられていた。彼

奪われるという結核の研究に移り、生育が非常に遅いは混在した他の菌はゼラチンの表面で増殖するのに対ため多くの人が不可能と考えていた結核菌の純粋培養

し、破傷風菌は深部で増殖する嫌気性菌であることをに成功する。彼の仕事ぶりがうかがえるので、クライ発見した。また 70～80 度の高温では他の細菌が死ん

フの「微生物の狩人」から一文を引用すると『肺病ででしまうのに対し、破傷風菌だけは生き残ることにも死んだ人々の蝕まれた身体から取った罹患組織を何百

気づき、1889 年破傷風菌の純粋培養に成功した。そというモルモットやウサギ、それに 3 匹のイヌ、13 匹の後、破傷風は菌が出す毒素によって起こること、さの猫、10 羽のニワトリ、12 羽のハトに注射した。さららに弱った病原菌や破傷風の毒素を少しずつ動物に投に同じチーズのような材料をハツカネズミやダイコク

与すると、次第に動物は破傷風に耐性となり、致死量

ネズミ、野ネズミやマルモット（モルモットとは違うの破傷風毒素を投与しても動物は生き残ることを見出げっ歯類）に注射した。微生物狩りでもかくまで驚くした。血清療法の発見であった（1890 年）。

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March帰国後の 1894 年香港でペストが流行した時、政府

イセンのハンスドルフで小学校教師の子として生まれはペスト研究班の一員として北里を香港へ派遣した。

た。彼は医学者になることを目指しフリードリッヒ・

彼はそこでペスト菌を発見しランセットに報告した

ウイルヘルム研究所で医学生になったが、代わりに軍が、なぜかグラム染色の所見を書かなかった。ほぼ同医として比較的長い勤務年限を義務付けられた。当時

時期にパスツール研究所から派遣されたスイス人研究のドイツでは病気治療と並行して病気予防が重要と者アレキサンダー・イエルサンも、グラム陰性桿菌の認識されており、1870 年から始まった普仏戦争では、ペスト菌を発見した。北里からペスト菌のサンプルをフランス軍が 23,000 名の兵士を天然痘で失ったのに送られたコッホは、この菌がグラム陰性でイエルサン

対し、ドイツは強制的に種痘を導入していたため犠牲の発見したものと同じであることを確認している。一者は 297 人に過ぎなかった。彼は軍医として活動しな方で後日、北里は患者の血液中からグラム陽性菌を発がら個人の医師としても活動していたが、そこでジフ見し、これをペスト菌としたため彼の記述には誤りが

テリアのことを知った。当時ドイツだけでも年間 7 万あったとされ、医学事典などには「北里とイエルサン

人の子供がジフテリアで亡くなり、死亡率は 51.7％にが別個にペスト菌を発見」とするものと「イエルサン

も上っていたが、対処方法としては気管切開のみが行菌＝北里菌」とするもの、「イエルサンをペスト菌のわれていた。ベーリングは軍医のまま 1889 年助手と発見者」とするものがある。この辺はパスツール研究

してコッホの下に入る。当時はパスツール研究所と所とコッホ研究所の争いのようにも思われる。なお、

コッホ研究所が激しく競争していた時期で、コッホ研

北里自身はこの経緯について 1899 年（明治 32 年）の究所のレフラーはジフテリア菌の純粋培養に成功し、伝染病研究所研究会の第 53 回例会において、神戸で一方パスツール研究所のエミール・ルーとイエルサン

ペストが流行した際に現地に赴いて菌の検査にあたっはジフテリアによる死亡は菌そのものではなく、菌がた経験を踏まえ「ペストに就いて」という題で講演し産生する毒素が原因であることを実証していた。ベー

た際、「今日はエルザン（イエルサン）菌がペストのリングはジフテリアワクチンの開発研究ではなく、毒原因となると云う説が正しいと思います」と話してい素の中和研究を選んだ。予防法ではなく治療法の研究

る13）を選んだことになる。

。

ドイツから帰国した北里の努力により 1892 年東京

コッホ研究所の同僚であった北里は、破傷風菌の毒

芝公園の中に建てられた小さな伝染病研究所は、1906

素を少量ずつモルモットに注射した後、すぐ同じ場所

年には、パリのパスツール研究所、ベルリンのコッホにヨウドホルムを接種して毒性を弱めるという方法で、研究所、エールリッヒの研究所に匹敵する規模の研究

免疫力の高まったモルモットをつくることに成功して所となり、日本の感染症研究のメッカとなった。そのいた。また、破傷風毒素に免疫を持つモルモットの血後、彼は国の助けを借りない私立の北里研究所を設立

清を、破傷風菌を接種した別のモルモットに注射してした。また後に福沢諭吉に頼まれていた慶応大学医学も、そのモルモットは破傷風の症状を起こさないこと

部の設立 1920 年（大正 9 年）にも携わっている。彼も確認していた。コッホの指導もあり、ベーリングはの業績を見れば細菌学の巨人という言葉がふさわしい

破傷風と同じことがジフテリアでも再現されることをが、志賀潔が“ある細菌学者の回想”の中で「大学出確認した。ベーリングと北里は動物の血清中に存在す

身（この場合東京大学医学部のこと）でない者を、学る何か（抗毒素）が毒素を中和すると考えた（図 3-2）。

究者としての素質を見抜いて自分の門に迎え、鍛え上

また、各々の毒素を予防用のワクチンとして用いるよ

げて行かれた北里先生の包容力と指導力もまた讃嘆す

りも、この免疫力を持った動物血清を治療に用いる方べきであろう。」と述べているように、実務の教育者がよいと考えた。現在でも菌体外毒素を産生する破傷としての面も見るべきであろう。

風、ジフテリアや毒蛇の咬傷などに使われている血清療法の誕生であった。二人は病原菌の毒素を中和する

3.2.5

エミール・フォン・ベーリングには大量の血清が必要と考え、血清製造に使用する動エミール・フォン・ベーリングは第 1 回のノーベル物をモルモットからウサギに替えた。ベーリングは次生理学・医学賞の受賞者であるが、日本では翻訳本もにヒツジ、その次は更に大型のウマに切り替えた。二含めてベーリングについて書かれたものが極めて少な

人は別々に臨床実験を行ったが、北里が患者に少量のい。筆者が東京、横浜の図書館で探した限りでは、翻抗血清を投与したのに対しベーリングは大量の血清を

訳本は比較的新しいが、原本はかなり古いと思われる投与したため、破傷風では限られた効果であったのに小冊子一冊のみである

14）。ベーリングは 1854 年プロ

対し、ジフテリアでは劇的な効果が認められた 15）。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

225

北里は 1892 年に日本に帰国したが、ベーリングは25％）、東京では患者 7,000 名、死者 2,000 名を数えた。

その後も破傷風、ジフテリアの抗血清について様々な

また、赤痢は一過性に流行するタイプの伝染病ではな検討を実施している。抗毒素は酵素のように触媒的なく常に存在し毎年多くの死者を出した。赤痢の原因菌作用を取らず定量的に作用したため、血清の作成はウの研究は志賀以前にも多く試みられていたが、赤痢はマなどの大型動物に頼る必要があった。その後、彼は腸内感染症であり、ヒトの腸内には大腸菌をはじめとジフテリア血清の安定供給に必要な資金の捻出のためする多くの桿菌、球菌が常時存在しているため、これに色素会社ヘキストと契約したり、抗毒素量の正確ならの中から赤痢菌のみを単離することが難しかった。

測定法を構築するため、同じコッホ研究所にいたパウ

また、当時アメーバ赤痢の病原が明らかにされ、このル・エールリッヒに協力を求めたりして、一貫して血知識が細菌性赤痢の病原解明をかえって混乱させたよ

清療法の確立に邁進した。また、血清療法をジフテリうである。また、赤痢菌に対してヒトと同じように感

アだけでなく、結核や肺炎に広げようとしたが効果は受性を持ち、似たような症状を示す実験動物がなかっ

認められなかった。後にベーリングベルゲという会社

たことも赤痢菌研究を難かしくしていた。志賀は伝染を設立し、ウマを使って大量の抗血清を作り販売する病研究所に収容された 34 名の赤痢患者の検体を染色などもした。1901 年の第 1 回ノーベル生理学・医学

し、顕微鏡検査によってしらみつぶしにあたっていく

賞は「ジフテリアの血清療法に対する業績」に対してなかで、ヴィダール反応の応用を思いついた。つまり与えられたものである。

多くの候補菌の中から赤痢回復者の血清とのみ反応する腸内細菌を探して病原とした。その結果、患者から共通に得られたチフス菌に似た一種の桿菌を発見し、いわゆるコッホの三原則に則って解析を行い赤痢菌の発見に至っている 17）。
＜若気の至り＞
志賀は治療用の血清を得るための予備試験として、

図 3-2

抗毒素による毒素中和の概念図（文献 15 より引用）

3.2.6

自らの背部に殺菌した赤痢菌の培養液を注射している。彼の記述によれば「投与後 7 日目には体温が 39 度 9 分に達し 9 日目には注射個所を切開して膿を出しこの中に一つの菌体も見ず、菌体の産生

志賀潔

志賀潔は 1871 年仙台藩士の子として生まれた。のちに仙台藩の藩医である志賀家に養子に入り、養家が医者であることから医者になったが、病人を診るのが嫌いで基礎医学を志し、当時、新興科学の花形であった細菌学を選んだと述べている。1896 年に北里の主した毒素による浸潤である。
」ことを示している。
つまり赤痢ワクチンの最初の人体実験を自分の身体で試みている。のちに少し乱暴な試験であり若気の至りであったとしているが、自分ではやったことに満足していると述べている 18）。

宰する伝染病研究所に入所したが、のちに自叙伝の中で自分は非常に幸運であったと話している。一つは参考・引用文献「細菌学や免疫学を勉強している者は、自分の研究結

1） 小 高 健： 日 本 近 代 医 学 史、p125、 考 古 堂 書 店、果が人間の不幸の防止、伝染病の予防や治療に必ず役立つと考えられたこと」、そして彼が細菌学を志した
時代が「細菌学、免疫学の勃興期であっただけでなく、個人として日本にあっては北里柴三郎、外国にあって

2） 山内一也・三瀬勝利：ワクチン学、p9、岩波書店、2014 年
3） ブライアン・J・フォード著、伊藤智夫訳：シン

はドイツのエールリッヒから科学の手ほどきを受け、グルレンズ、p88、法政大学出版局、1986 年

科学的精神と学究者として努力し精進し修養すべきこ

4） ブライアン・J・フォード著、伊藤智夫訳：シンとを学んだ」ことだと言い、研究すること自体が面白

グルレンズ、p105、法政大学出版局、
  1986 年

くてたまらなかったとも述べている

226

2011 年

16）。

5） 川喜田愛郎：パスツール、p86、岩波書店、1995 年

赤痢の歴史は古く日本では平安時代に熱痢の一種と

6） ジェラルド・L・ギーソン著，長野敬＋大田英彦

して書かれている。1897 年（明治 30 年）に流行した

訳：パスツール（実験ノートと未公開の研究）、

赤痢は関東を中心に広まり、患者総数 9 万人（死亡率p171、青土社、2000 年

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

7） ブライアン・R・ミッチェル編著，中村宏・中村 牧 子 訳： ヨ ー ロ ッ パ 歴 史 統 計

1750〜1993，

p829，原書房，2001 年
8） ジェラルド・L・ギーソン著，長野敬＋大田英彦
訳：パスツール（実験ノートと未公開の研究）、
p54、青土社、2000 年9） ルイーズ・E・ロビンス著、西田美穂子訳：ルイ・パスツール、p109、大月書店、2010 年
10）United States Center for Disease Control, 1977
Morbidity and Mortality Weekly   Report 26：
27511）ジェラルド・L・ギーソン著，長野敬＋大田英彦
訳：パスツール（実験ノートと未公開の研究）、

青土社、2000 年12）トーマス・D・ブロック著，長木大三・添川正夫
訳：ロベルト・コッホ、p57、シュプリンガー・
フェアラーク東京株式会社、1991 年
13）北里柴三郎、宮島幹之助、高野六郎：北里柴三郎
読本（上）p290、書肆心水、2013 年
14）ハインリッヒ・ザッター著、岡本節子訳：免疫学者ベーリングの生涯、近代文芸社、1999 年
15）石田寅雄：ノーベル賞から見た免疫学入門、p1314、科学同人、2002 年
16）志賀潔：或る細菌学者の回想、p21-23、1966 年
17）細菌学雑誌第一号、1895 年
18）志賀潔：或る細菌学者の回想、p47-50、1966 年

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

227

4｜魔法の弾丸を求めて（化学療法剤の開拓者達）

19 世紀末における様々な病原性細菌の発見をきっれた。彼の発明した合成染料はその色が鮮やかで退色かけにして、それまで苦しむ患者を放置するしかなもせず、多様な色を出すことが出来たため注目されかった感染症に対しても対処法、治療法の存在するこた。当初、染料工業は英国ロンドン郊外で発展した。

とが明らかにされた。なかでも血清療法は特に有望と一方、19 世紀のドイツは新しい国家であり国内統考えられた。実際にベーリングとエールリッヒはこの一がなされたのは 1870 年代に入ってからで、イギリ方法で多くのジフテリア患者を救い、血清療法ですべス、フランスのように植民地帝国となるにはその成立ての病気が治療可能に見えた。しかし、この有望と考が遅すぎた。また、自国には天然資源をほとんど持たえられた療法もジフテリア、破傷風、蛇毒等においてない国でもあり、植民地主義とは別の手段で他国と競は成功したが、その他の感染症に対しては著しい効果

争しなければならなかったが、ここで自然科学は重要は認められなかった。実験動物に特定の細菌あるいはな手段となった。大学は自然科学研究を奨励し、国もその菌体の一部を接種し、動物側から強い免疫応答を

この分野に国家資金を投入した。また、ドイツの特徴

引き出すための注射を一定期間繰り返せば、接種しとしては、民間企業の寄付金により成立した研究所のた細菌に対する抗体を含む血清が得られる。この血清存在も重要な役割を果たした 2）。国が大学と企業とのをヒトに投与すれば特定の細菌が引き起こす病気を治共同研究を奨励し産業の発展をはかる中、特に染料化療することが出来る。理論は簡単だったが、問題は動

学は国の重要な競争手段となり、ドイツのコールター物に接種した細菌が患者を発病させた細菌と必ず同じ

ル染料はどの国でも非常に人気となった。染料工業はでなければならないことであった。血清はあまりに厳ライン川沿いの化学工業地帯で急速に発展し、合成染格過ぎた。一つの病気を発症する細菌には何種類かの料の生産が国の主要産業となる。1860 年代にはバイ異なった株が存在する場合があり、医師は治療の前にエル、BASF、ヘキスト等をはじめ多くの合成化学・侵入細菌を単離し、培養し、厳格に同定する必要があ

染料会社が設立される。

るが、この操作の間に多くの患者は病状が悪化して死んでしまう。さらに血清療法は費用がかかるだけでな
く、異種動物の血清をヒトに投与するため、時にアレ

4.1 合成抗菌剤―1（トリパンロート、サル
バルサン、ゲルマニン）

ルギーを引き起こし危険でもあった。この中でジフテ

1880 年頃、既に顕微鏡は細菌学者の重要な機器でリア血清が良く効いたのは相手が細菌ではなく、細菌あったが、細菌も組織も顕微鏡下ではすべてが透明なの産生する毒素であり、この毒素はすべてのジフテリ

いし半透明で、その形を詳細に見ることが困難であっア患者で同一であったためである 。

た。一方、組織や細胞そして細菌をありのままに染め1）て識別できれば、生きた細胞や細菌を直接見ることが＜ 19 世紀末のドイツを取り巻く環境＞

でき、これらの構造・活性を研究するのに有用であ

19 世紀半ばまでの欧州では、鯨油や、ミツバチからる。のちにこの問題は新しく作り出された様々な合成得られた蜜ローソクなどが照明として使用されていた染料が解決したが、医学を目指していたパウル・エー

が、19 世紀の末頃、照明用の新しい原料として石炭ガ

ルリッヒは、当時開発された合成染料のいくつかが動スが広く使われるようになった。石炭を乾留器の中で物の神経線維などの組織や、細菌を「特異的」に染め

高温に熱すると可燃性のガスが得られる。ガス灯時代

るという現象に興味を持った。その後の研究生活のなの始まりであった。しかしながら、この時やっかいなかで彼はメチレンブルーがマラリア原虫だけを染め、廃棄物として大量のコールタールが副生される。しかヒトの組織は染めないことから「選択毒性」の考えをし、すぐにこの副生物は宝の山であることが明らかに思いついたといわれている。これは後に合成色素の中なる。コールタールは鉄道枕木の保護材として、あるから「魔法の弾丸」と呼ばれる化学療法剤を探索する

いは道路の砂利のつなぎ剤として使われた。さらに、という新しい概念の基となる。

この黒色のかたまりはアゾ色素の原料となるナフタレ
ンやベンゼン、アニリンといった芳香族化合物を含ん

228

4.1.1

トリパンロート

でおり、合成染料の重要な出発原料となることがイギ

1899 年、フランクフルトの国立実験治療研究所のリス人化学者ウイリアム・パーキンにより明らかにさ所長に就任したエールリッヒは、1902 年から伝染性

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

疾患に対する化学療法の研究に着手した。彼の化学療ると最初に生殖器の炎症が起こり発熱や疲労感が 2〜

法の研究はアニリン色素から始まっているが、アニリ

3 年にわたって繰り返し、10～20 年の潜伏期の後、神ンやナフタレンを出発物質とすれば、療法剤の候補と経系や骨または軟骨までが容赦なく破壊される。サル

して多種多様な色素の誘導体が合成できる。また、彼

バルサンの発見前までは水銀化合物の使用が主な治療

が被検菌として最初に選んだのは動物の病原体であ法であったが、水銀剤は記憶喪失、手足のしびれ、知り、細菌より大きいカデーラ・トリパノゾーマという覚異常や失明、果ては死亡などの重篤な副作用を持っ原生動物であった。トリパノゾーマは熱帯地方に発生ていた。梅毒菌は 1905 年にドイツの細菌学者フリッするウシ、ウマ、ヒツジ等の伝染病でツェツェバエに

ツ・シャウディンと皮膚科医エリック・ホフマンによより媒介される。原生動物に属する病原体にはマラリり発見され、トレポネーマ・パリダム（旧名スピロ

ア原虫、アメーバ、トリパノゾーマ等があるが、これ

ヘータ・パリダ）と命名されていたが、シャウディン

を対象に選んだ理由は①原生動物は細菌より構造がはその形と動きが似ていたため、真正細菌であるスピ

複雑であり、それゆえに弱点も多く破壊されやすいとロヘータを原生動物であるトリパノゾーマの近縁種だ考えられたこと、また、②それまでに血清療法はジフと誤った報告を発表する。この誤った報告が結果的にテリア、破傷風等においては成功していたが、原生動

エールリッヒをスピロへータの研究に目を向けさせる物に対しては有効性が認められなかったこと、などがことになる 5）。アニリンの窒素（図 4-2）に注目して挙げられる 3）。

いたエールリッヒは窒素に類似するリン、水銀、ヒ素、

因みに、志賀潔は 1902 年にエールリッヒの実験治

アンチモンなどが組み込まれた化合物の抗菌活性を調療研究所に入所し、トリパノゾーマ病の研究に従事しべ始めた。当時、アトキシル（図 4-3）というヒ素をている。エールリッヒの指導のもと化学者達は数百近含んだ薬物がトリパノゾーマに効いたとの報告が注目

い色素を新たに合成し、志賀はこれをマウスに注射されていたが、彼の同僚ベルトハイムによりその構造

して有効性を調べ続けた。その結果、約 20 か月後のが明らかにされた。当時も今も化合物の構造決定は極1904 年に、ネズミに感染させたトリパノゾーマに有効めて重要であり、構造が明らかにされたことで、そのな赤色のアニリン系色素薬剤トリパンロート（トリパ

後次々とヒ素化合物の誘導体が合成され、その有効性

4）

ンレッド：図 4-1）を見出した 。これが合成化学療が検討され始めた。その中で 606 番目に合成された物

法剤として動物の感染症に使われ、効果を示した世界

質が、サルバルサン（ジアミノ・ジヒドロオキシ・ア

で最初の薬剤である。志賀によればトリパンロートは

ルゼノベンゼン・二塩酸塩：図 4-4）である。被験菌

カデーラ・トリパノゾーマに感染したマウスには有効としてはトリパノゾーマに続いてヒトに病原性のあるだったが、ウシなどの病気を起こすナガナ・トリパノ

回帰性スピロヘータが用いられ、最終的に梅毒トレポ

ゾーマには効かなかったとしており、トリパノゾーマ

ネーマ（スピロヘータ）が用いられた。

病すべてに有効な物質ではなかった。しかし、その後フランスのグループによりナガナ・トリパノゾーマにも有効なトリパンロートの誘導体であるトリパンブラウ（トリパンブルー）が合成される。そして後述する
ように当時アフリカ各地で問題となりつつあった、ヒトのトリパノゾーマ病であるアフリカ睡眠病に有効な

図 4-2

アニリン

図 4-3

図 4-4

サルバルサン

アトキシル

ゲルマニンの発見へとつながっていく。

図 4-1

トリパンロート（トリパンレッド）

1909 年、エールリッヒと当時彼の下へ留学していた秦佐八郎は、梅毒トレポネーマに感染されたウサギに化合物 606 号を投与した。翌日ウサギの体内にスピ

4.1.2

サルバルサン

ロヘータはまったく見られず、化合物 606 号がウサギ

梅毒はコロンブスらにより南米より欧州に持ち込まの梅毒を治癒することが確認された。のちに臨床でれ、急速に世界中に広まった性感染症である。感染すの有効性も確認され、公式に発表されたのが 1910 年

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査229

のウィーズバーデン国際内科学会議であった。化合ハンブルグの熱帯病研究所で睡眠病患者に初めて投与さ物 606 号については、当時ドイツで世界的な製薬会社

れた。続いて同年バイエル社の研究隊により、アフリカとなっていたヘキスト社が途中から研究援助を行ってで多くの睡眠病患者に投与することでその効力が確認さおり、その特許を手にして「救済」という意味のサル

れ、睡眠病の治療薬として完成した 9）。バイエル社がドバルサンと名付け、ヒトの梅毒治療薬として世界中にイツ化学の名誉を表すためゲルマニン ® と名付けるほ

供給・発売した。この物質は梅毒トレポネーマに良いど注目した薬剤であり、もっと評価されるべき物質であ活性を示すが、ヒトに対しても臓器親和性すなわち有ろう。しかしながら初期投与が必須であることと、発見

害な作用を持ちエールリッヒが長年夢見た、いわゆる者のレォールが 48 歳と比較的若くして亡くなったこと、「魔法の弾丸」の条件を完全に満たすものではなかっ欧州大戦（第一次世界大戦）の敗戦国であったドイツのた 。しかしサルバルサンは 1940 年代にペニシリン

特許が戦勝国により破棄されたことなどのため、科学史が登場するまで、梅毒に対する唯一のまともな治療薬に登場する機会が極めて少ない。

6）であり圧倒的に多くの梅毒患者を救った。
＜国産サルバルサン＞
1914 年に第一次世界大戦が始まりドイツからのサ
ルバルサンの輸入が途絶えたため、国産品の合成が必須となり、国産サルバルサンの合成競争が始まった。
東京帝国大学の鈴木梅太郎のグループなど数組が合成に成功した。当初に合成されたものは不純物を含み毒

図 4-5スラミン（ゲルマニン ®）性が強かったが、徐々に毒性の少ない合成品が作られるようになった。また、溶解性を改善し注射に適した
サルバルサンの誘導体ネオサルバルサンについても国産化が進められ、1915 年（大正 4 年）から 1920 年（大正 9 年）にかけて三共、万有、第一製薬、国産製薬、
日本新薬から発売された 7）。
4.1.3

志賀潔のエールリッヒ伝の中にウイルヘルム・
レォールのことが書かれている。彼の人となりがよくわかるので紹介する。
『或る日会社の重役が来て、レォールの苦心を慰めようとして、「レォール君、睡眠病を治すには矢張

ゲルマニン

トリパノゾーマの一種でトリパノゾーマ・ガムビエ
ンセによって引き起こされる病気に、ヒトのアフリカ睡眠病がある。コッホがアフリカ探検に行った時、ビクト
リア湖に浮かぶセッセ諸島には 35,000 人の黒人が住んでいたが、睡眠病がこの島に侵入した後、たちまちのう
ちに 20,000 人の犠牲者が出たと言われていた 8）。アフリカ睡眠病の化学療法剤はバイエル社のウイルヘルム・
レール（志賀潔はレォールと呼んでいる）によって発見される。当時、彼の師匠エールリッヒは、次のサルバル
サンを目指してヒ素化合物を検討していたが、レォー
ルはヒ素を使うのを避けていた。彼は 1909 年、エール
リッヒの研究所からバイエル社の研究部に移り、染料の中から新しい抗細菌物質を探す検討を始めるが、彼は患者を赤や青に染めることを嫌い「無色の染料」を目

230＜ウイルヘルム・レォール＞

り赤く青く染め出すのかね」と戯談を言うと、ドクトル・レォールは、「トリパンロートは身体を赤に、トリパンブラウは青く染める。いくら黒人だというて、人間に用いる薬だから、身体を赤や青に染めては面白くないな。睡眠病には、土人ばかりが罹るものとは極まって居らんからな。我輩は無色の色素を造ることに苦心して居る。きっと成功するから君見て居って呉れ給へ。
」重役は、「無色の色素・・・」と云うて驚きの目を見張ったが、レォールは唯黙々として考案を練っていた。幾年かの彼の努力が遂に報いられる日が来た。205 号という番号を付けられた製品が出来上がり、無色の治療薬が発見された』＜志賀潔著：エールリッヒ伝 p174-175 ＞

指していた。彼は 1916 年にバイエル 205 号（ゲルマニ

これまでの経緯から、エールリッヒと志賀により発ン：図 4-5）を発見する。この物質はトリパンロートの見されたトリパンロートが初めての動物に有効な合成誘導体ではあるが、アゾ色素を含まず無色であり、サル

化学療法剤であり、1910 年に発表されたサルバルサ

バルサンのようにヒ素を含んでおらず毒性も低いうえ、ンが、人体に用いられた純粋に化学合成法によって作

トリパノゾーマに対し 100％の効果があった。1921 年にられた最初の化学療法剤とされる。一方、睡眠病がア

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchフリカの地方に限定された病気であるとはいえ、ウイ

生物学者レベッカ・ランスフィールドにより明らかに

ルヘルム・レォールが発見したゲルマニンも、もっとされる。後日、多くの研究者により最終的に 40 種以評価されるべき合成医薬品であろう。

上の菌種が明らかにされた 10）。
ドーマクは研究の標的を“連鎖球菌”に定めてお4.2 合成抗菌剤―2（サルファ剤）

り、会社の同僚であるクラレルらの化学者が次々と新1909 年のエールリッヒと秦によるサルバルサンのという作業を続けた。彼は試験管内で細菌を使って抗発見により、化学合成により創られた医薬品が梅毒に菌力を調べる in vitro の方法と並行して、必ず細菌を有効であることが証明され、医薬品開発における一つ感染させたマウスを使って合成化合物の評価を行っての方向性が示された。その後多くの研究者が、当時のおり、1931 年までに約 3,000 種の化合物を調べたとさ

深刻な感染症である肺炎、結核、髄膜炎、敗血症等のれている。その後 4 年近く経っても新物質は発見され治療薬を求めて、合成化学によるアプローチを試みなかったが、1932 年ついにアゾ色素にスルファニルた。しかしながらサルバルサン以降 20 年以上経ってアミドの結合した赤色のプロントジルに行き当たったも有望な物質は発見されず、合成医薬品についてはあ（図 4-6）。ドーマクはプロントジルに関する最初の論

きらめムードが蔓延し始めた。1918 年に第一次世界

文「細菌感染症に対する化学療法」の中で、マウスの大戦が終わり、敗戦国ドイツは自国の国力が衰えるな

溶血性連鎖球菌による「敗血症」に有効なプロントジ

か、イギリス、アメリカをはじめとする戦勝国が世界ルの実験成績について発表し、細菌に有効な化学療法の織物・染料市場を支配することを恐れた。そこで短に活路を開いたことを強調した。また、同年に発表し期に自国経済を復活させることを目指し、得意の染料た論文の中で彼は、動物の体内で細菌を殺すプロント

技術を使った合成繊維で世界をリードしようとの考え

ジルは、培地中（in vitro）ではまったく効果がなかっの中から、1925 年に BASF、バイエル、ヘキスト等たと述べている 11）。

しい化合物を合成すると、すぐにその抗菌力を調べる

を含むドイツの全ての染料・製薬会社と、全ての化学

なお、アゾ色素はエールリッヒが発見した、マウス

会社を支配する利益共同体（カルテル）IG ファルベのトリパノゾーマ病に有効なトリパンロートの一部でン社が設立された。IG ファルベン社は従業員数からあり、硫黄はドーマクの上司であったヘルラインのア

見ると当時世界最大の化学会社であった。

イデアで、硫黄を含んだ側鎖を持つアゾ色素が退色し難い色素であったことによる。この化合物を連鎖球菌

4.2.1

プロントジルに感染したマウスに投与すると、対照群がすべて死亡

巨大な化学会社 IG ファルベンの医薬部門の中心はしたにも関わらず、薬剤投与群は元気にケージの中をゲルマニンを発見したウイルヘルム・レォールであっ走り回っていた。2 年後、この化合物はヒトに投与さた。その一方で、彼が得意とする寄生虫病の分野とはれ、連鎖球菌に感染した患者で得られた劇的な効果

別に、「細菌疾患」に特化する全く新しい部門の組織は、この物質のヒトでの有効性を十分に証明するもの

化が計画された。その責任者に選ばれたのが医師で細だった。

菌学者でもあったゲルハルト・ドーマクである。1927

その数か月後にドーマクは連鎖球菌に感染した自分

年に彼がバイエル社で働き始めた頃、連鎖球菌がさまの娘にプロントジルを投与しなければならない事態にざまな病気の原因になることが認識され始めていた。

陥るが、幸い彼女は回復する。しかし副作用として彼

この頃、最も深刻だとされていた感染症は蜂窩織炎、女の肌は、ゆでたロブスターの様な色に染まったとい

丹毒、外傷感染、産褥熱であり、すべての原因菌は連われている。

鎖球菌であった。因みに 1920 年代には連鎖球菌が原因の疾患で欧州、北米だけで毎年 150 万人もの人が死亡したとされている。1920 年代においては、細菌感染が始まったあとの唯一の治療方法は血清療法であっ

図 4-6

プロントジル

たが、連鎖球菌には無効であった。一つの血清は一種類の連鎖球菌には有効だが、細菌の型や群が異なれば効かない。病原性の連鎖球菌は、溶血性連鎖球菌（溶連菌）のグループに含まれるが、致死性の株はβ溶連菌に属し多くの菌種が存在することが、アメリカ人微抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

231

による回復という報道は誤報である）。イギリス製と＜副作用＞
ドーマクの娘の予後については気になるところではある。のちに書かれたいくつかの書物の中にプはいえドイツで最初に発見・開発された医薬品が敵国の首相を救うという皮肉であった。

ロントジルを投与された患者の肌色は容易に消えなかったとするものや、2、3 日後にはその肌の色が薄くなったなどの記載が見られるが、いずれも

図 4-7

スルファニルアミド

図 4-8

スルファピリジン

後日確認されたものではないようである。一方、志賀潔は「エールリッヒ伝」の中でプロントジルと同じアゾ系色素であるトリパンロートを使ったマウスの実験について記載する中で、色素系薬剤
投与後の経過について記述している。トリパン
ロートの投与により全身が真っ赤になったマウス
も 2、3 日経つと赤みがやや薄くなり、約 2 週間で色が消失したと述べている 12）。

1930 年の終わりから 1940 年初めにかけて、サルファ剤研究の中心はイギリスとアメリカに移った。抗菌力の増強、副作用の軽減、持続性の維持が検討され、スルファピリジンに続いて 1939 年にはスルファ
チアゾール（図 4-9）が合成されるがこれはブドウ球菌にも有効であった。また、1940 年にはスルファジ

4.2.2

スルファニルアミド類（サルファ剤）

アジン（図 4-10）が合成されるが、このサルファ剤のプロントジルの発見と同じ時期、仏パスツール研究

特徴は連鎖球菌に対してそれまでのどのサルファ剤よ所のフルーノは化学療法の研究室を率いていた。彼はり有効であるだけでなく、その毒性の低さにあった。

プロントジルおよび類似の化合物の有効性を確認中、

その後、より極性の高いグアニジル基を導入したスル

たまたま余ったマウスに、各種の類似化合物に共通のファグアニジン（図 4-11）が合成される。この物質は化学構造であるスルファニルアミド（図 4-7）（この構消化管から吸収されず腸内病原細菌に有効で、他のサ造を含む薬剤はサルファ剤とも呼ばれる）のみを投与

ルファ剤が効かなかった細菌性赤痢に効果を示した。

した。この物質はそれまで抗菌作用に必須の要素とさ

因みに 1941 年に米国アメリカン・サイアナミド社がれていたアゾ色素の入っていない化合物であった。そ開発したスルファジアジンの抗菌力はプロントジルのの結果、彼らはそれまで考えられていたのと違って、100 倍にも達し、第二次世界大戦の初期に広く使用さ殺菌効果はアゾ色素ではなく無色のスルファニルアミ

れ、髄膜炎に罹ったアメリカ兵の死亡率は 39％から

13）。しかもスルファニル

3.8％に低下したとされる。ドーマクはスルファジア

アミドは 1908 年にウイーンのパウル・ゲルモが博士

ジンのデータを見て「これ以上新しいサルファ剤を探論文に取り組む過程で既に合成しており、特許の対象

すのはやめよう」と冗談を言ったとされている 14）。

ド自身によることを発見したとならない物質であった。この実験でプロントジルがin vitro で効かずに in vivo でのみ有効な理由も明らかとなった。薬が効果を発揮するためには、プロントジ
ルからスルファニルアミドが遊離する必要があった。

図 4-9

スルファチアゾール 図 4-10

スルファジアジン

1936 年フランクリン・ルーズベルト・Jr、すなわ
ちアメリカ大統領の息子が、重い連鎖球菌性扁桃腺炎からスルファニルアミドにより回復したことが刺激となって、多くの製薬会社がより抗菌力の強い誘導体を求めて研究を始めた。そのなかで 1937 年イギリスの

図 4-11

スルファグアニジン

メイ＆ベイカー社（フランスのローヌ・プーランの子

232会社）で合成されたスルファピリジン（図 4-8）はス

1940 年には英国オックスフォード大学の研究者ドナルファニルアミドよりも抗菌作用が強く抗菌スペクト

ルド・ウッズとポール・フィルディスによりサルファ剤

ルも広く、肺炎球菌にも有効であることが確認されての作用機序が解明される。細菌の成長に必須の因子であいた。1943 年、チュニスに滞在していたイギリス首るパラアミノ安息香酸（PABA）とスルファニルアミド

相ウインストン・チャーチルは肺炎に罹るが、スルの構造がよく似ており、スルファニルアミドが PABA

ファピリジンを投与され無事に回復した（ペニシリンの代わりに使われると葉酸合成を阻害し、細菌の増殖に

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March必須のプリン塩基の合成を抑制する。微生物は必須栄養

戦後は、より抗菌力が優れて副作用も少ないペニシリ

素である葉酸を自らが生合成して用いているので葉酸合ンなどの抗生物質に取って代わられる運命となる。し成が阻害されると生育できない（図 4-12）。一方、哺乳かしながら、サルバルサンの発見以後 20 年の空白期

類はもともと葉酸を合成できず、食物から葉酸そのもの

間に、研究者の間に蔓延した「合成医薬品では病気をを摂取するのでサルファ剤の影響を受けない。サルファ

治せない」という悲観主義を打ち砕き、重篤な感染症

剤は代謝拮抗剤の先駆けである。サルファ剤の作用は静でも適切な抗菌薬の全身投与によって克服できること

菌的であり、感染細菌を殺すには免疫力などの自然防御を明らかにした点で、また、実際に多くの人々を致死の力を必要としたが、それまでの薬剤と比べ圧倒的に毒的な病から救ったという点で極めて重要な薬剤群で性も少なく、エールリッヒの求め続けた選択毒性を持っあった。

た薬剤であり、1915 年に亡くなったエールリッヒが生きていれば、これこそ「魔法の弾丸」だと思ったのではないか。ただ、魔法の弾丸は永遠の物ではないことが次第に明らかになってくる。

＜アメリカ食品医薬品局（FDA）＞
1937 年、アメリカでも様々な会社がサルファ剤を開発あるいは販売していた。その中でマッセンギル社というテネシー州の小さな会社がサルファ剤の賦形剤（医薬品の取り扱いや服用を便利にする
ために加えられる添加剤）としてジエチレングリ
コールを使っていたが、会社は溶媒についても、最終製品についても、毒性試験を行っていなかった。このエリクシールという薬剤により、子供を中心に 100 人を超える死者を出す事件が起こった。
ジエチレングリコールの持つ毒性が原因のこのエ
リクシール事件は、小さな組織であった FDA が
医薬品の安全性に対し極めて強力な権限を持つ現

図 4-12

葉酸と PABA およびスルファニルアミドの構造

その効き目が極めて優れていたことから、サルファ剤は大量に合成され多くの国々で使用された。1943
年までにドイツ、イギリス、アメリカの兵士は各自サルファ剤を携行していた。因みに第一次世界大戦では在の FDA へと移行するきっかけとなった 16）。

4.3 化学療法剤の開拓者達
4.3.1

パウル・エールリッヒ

インフルエンザ、肺炎、気管支炎等で約 5 万人のアメ

パウル・エールリッヒは 1854 年ドイツ系ユダヤ人

リカ兵が死亡したのに対し、第二次世界大戦ではそのとして生まれ、ライプチッヒ大学の医学生となった。

死者数は約 1200 人と大幅に減ったとされている 15）。

彼は学生時代から色素に深い関心を持っていた。エー

一方で構造が比較的簡単なことも原因であるが、1942

ルリッヒの研究歴は 1880 年代の色素あるいは生体細年までにアメリカでは 3,600 種類以上の誘導体が合成

胞生理の研究、1890 年代の血清学・免疫学の研究（こされ 30 種以上が発売された。初期には医師の処方下れは「側鎖説」として知られている）、1900 年代の化でなくても入手可能であったことから、一般家庭で学療法の研究に分けられる。彼の研究を特徴づけていも大量に使用された。特にアメリカではサルファ剤にたのは、生命という複雑な現象を化学的な方法で究明よる治療が活発で、1941 年には何百万人もの患者にしようとするところにある。また、すべての研究期投与可能な 1,700 トンのサルファ剤が合成された。サ

間を通して一貫しているのは、「物質はまず親和力にルファ剤の生産はその後も増え続け 1943 年には 4,500

よって結合したのち、始めて反応する＝結合なくしてトンにも達した。問題だったのは、臨床での安易な使は作用なし」の思想である。

用に加え、在庫として残されたサルファ剤が家畜の治1890 年にコッホの伝染病研究所に客員として迎え

療薬として使われ始め、次に家畜の健康を保つためのられるが、ここで彼はベーリングや北里の研究に協力予防薬として、更には成長を早める促進剤として大量する中で、免疫現象は細菌毒素によってのみ引き起こに使われ始めたことであった。

されるのではなく、ある種のたんぱく質によっても引その結果として耐性菌が次々と発生したことがサルき起こされ、かつその反応を定量的に測定しうること

ファ剤の寿命を縮めることになる。そして第二次世界を実験的に示した。また、ある細胞の表面には特定の抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

233

抗原と反応できる側鎖が存在し，細菌毒素などの外来

気概が感じられる。余談だが、司馬遼太郎が日露戦争の抗原が側鎖と反応するとその細胞は破壊され、大量前後の日本を描いた「坂の上の雲」の長い物語の最後の側鎖が血中に放出され、毒素に結合することによりに、2 人の陸軍大将のその後を描いている。身を犠牲

毒性が抑えられると考えた。この原理は免疫療法としにするといいながら、台湾総督を務めたり伯爵になって実際に応用された。

たりした乃木希典と対比して、退役した後の秋山好古

エールリッヒは化学療法の開拓者であり、これを研がすべての名誉職に背を向け、故郷である松山の名も究し、開発し、完成した人であり、抗生物質を含むない中学校の校長で人生を終える姿を「武士」に例え

化学療法剤の開発は彼から始まったといえ、いわゆて描いているが、現在残されている志賀の文章の中にる「微生物の狩人達」とは一線を画す。医学研究史も同じものを感じる。

家 W・I・B・ビバリッジはエールリッヒの梅毒治療

講談社が出版した、写真家土門拳の「風貌」という薬の発見を「越えられないように見える困難に対して写真集の中に昭和 24 年に仙台郊外の自宅で撮られたも、打ち勝てるはずだと信じた例として、おそらく医志賀潔の写真がある。筆者は小さな図書館の寄贈本の学研究の歴史の中で最も素晴らしいものである」と書中にこの写真を見つけたが、晩年の志賀潔の生き方が

いている

17）

。彼の功績により今日の化学療法の時代ので紹介する。

が切り開かれることになる。
4.3.2

土門拳の写真（図 4-13）と短文に見事に描かれている

志賀潔

志賀潔は北里の紹介により 1901 年にドイツに渡り、
エールリッヒの実験治療研究所に入所した。翌年の1902 年からエールリッヒは、化学療法の最初の研究であるトリパノゾーマに対する合成化学療法剤の研究を開始したが、志賀はエールリッヒの助手としてこの研究に従事しており、マウスのトリパノゾーマ病の治療薬となる色素トリパンロートの発見に貢献し、1904
年エールリッヒ・志賀の名で『トリパノゾーマ疾病に対する色素治療試験』として発表した 18）。
彼は科学史の中に 2 度登場する。1 度目は微生物

土門拳「風貌」より志賀潔（土門拳記念館の了解を得て掲載）（赤痢菌）の狩人として、もう 1 度はエールリッヒと

以下、土門拳の文章

共に化学療法剤の開拓者として。筆者が今回の調査を『志賀博士は、丸顔の小さなお爺さんだった。村夫始めるまで赤痢菌発見者としての志賀潔の名は知って子然たる「もんぺ」をはいていられたので、余計小さ

いたが、その“人となり”に触れる機会はなかった。

く見えた。自分で修繕した眼鏡をかけてポールド・ク

しかし自伝に書かれている彼の文章には、科学者としラーフの「細菌の狩人」を読んでいられた。僕たちのての哲学が縷々述べられており、その人柄が感じられ突然の来訪を非常に喜ばれて、とっときの煙草などのて面白い。例えば、科学に向き合う態度について「真封を切って、すすめられるのだった。病身の息子さん

剣勝負の気魄で取り組むと同時に、ゆうゆうと学問をと、その奥さんと、三人のお孫さんが一緒に暮らして楽しみ、学問を愛するゆとりを失ってはならない。
」

いられた。随分貧しい暮らしのように見受けられた。

や「研究の途上でつまらぬ取り越し苦労は無用であ障子一面に新聞紙が貼ってあった。つまり、障子紙のる。この秋は風か嵐か知らねども今日の務めに田草と代わりに新聞紙を使ってあるのだった。だから部屋がるなり、ただコツコツと科学する事、これ自らに与え重苦しく暗かった。僕は撮影の旅で方々の農村も歩いられた天職と心得るべし。
」などの言葉がある234

図 4-1319）。

たが、こんなにひどい障子は初めてだった。志賀博士

彼は自伝の中で自分のことをただ幸運だったと述べが明治 30 年（1897 年）に赤痢菌を発見して以来、今日ているが、研究者としての大切な要素をいくつも備えまでに人類が受けた恩恵は決して少なくない筈である。

ている人であった。彼は長命で 1957 年 88 歳で生涯をしかもここに、その発見者は赤貧洗うが如き生活に余閉じ、没後に正三位勲一等瑞宝章を授与されるが、晩生を細らせているのである。僕たちはひどく矛盾を感

年の一時期は経済的に不遇であった。ただ彼には「人じないわけにはいかなかった。（数行略）現在、博士は生ですべてを出し終わった後は不遇でも良し」とする

色々と名誉職に就いてはおられるが、収入としては学

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

士院会員の年金だけしかないのだった。「自分の選んだ

険な微生物の研究をさせようかと考えていたエールリッ

学問を通じて人類の福祉に貢献する事。それだけであヒにとって、秦はまさにうってつけの人材であった。

る。而して自分の 50 年の仕事は貧しいながらそのため

秦は帰国後も梅毒治療の体験から、特に遺伝梅毒にの捨て石にはなり得たであろう。これが私の自らひそ悩む母子の悲惨さに心を痛め、この害に悩む母子を救かに慰めとするところである。」と博士は「私の信条」

うことに全力を注いだ。梅毒の予防および撲滅は社会に書いていられるが、博士のような人に対して僕たち

的、人道的な課題であると訴えている。サルバルサン

としてそれですむわけのものでない。その日の夕暮れ、は化学合成品が感染症の治療薬となりうることを最初

僕たちは博士一家の人々と、丘の上と下で手を振りなに広く証明した物質であり、当時の梅毒患者に希望をがら別れを告げた。お孫さんたちが、いつまでも小さ与えただけでなく、世界中の研究者に感染症治療の方な手を振っているのが何か切なかった。やがて、それ向性を示したことでも歴史的な快挙であった。

も松林の陰に見えなくなった。僕たちは砂地の道をポクポク歩きながら、思い思いの考えに沈んでいた』。

4.3.4

ゲルハルト・ドーマク

ゲルハルト・ドーマクはここに登場する他の研究者
4.3.3

秦佐八郎

と違い IG ファルベン社という企業の研究者であり、経開国した日本には海外から悪性の伝染病が入ってく済的な視点を持っていた。彼は一つの細菌が原因で起る危険性があった。コレラの流行などにより多くの人

こる様々な病気を治療することを狙った。連鎖球菌は命が失われたため、この事態に対応する目的で 1897

丹毒、蜂窩織炎、扁桃腺炎、中耳炎、産褥熱等の原因

年伝染病予防法が制定された。秦佐八郎は 1898 年にとなる細菌である。彼はエールリッヒと同じく様々な伝染病研究所に入り北里の下で学び始めたが、実験室色素に注目していたが、その中で革の染色用に開発さでの研究だけでなく実際に病気の発生地へ赴いて防疫れたレンガ色のアゾ色素を取り上げた。この色素はスの実務に携わった。1899 年日本に最初のペストが発

ルファニルアミドを構造中に持つプロントジル・ルブ

生したことをきっかけに、翌年から 1907 年までの 8ラムという商品名の色素であった。この色素（合成抗年間をペストの研究にあたり柴山五郎作とともに「ペ菌薬）は連鎖球菌感染症の患者に対し劇的な効果を示

スト予防法」を策定している。また免疫血清を作ってしたにも関わらず、彼の業績はドイツ特許が成立する

日本だけでなくマニラにおけるペストの流行時に使用まで 2 年間秘密にされた。

し、相当の効果を挙げるとともにペストに関する 12

ドーマクの発見したプロントジルをきっかけに、構報のレポートを書いている。当時ペストの研究はどの造中にスルファニルアミドを持つ様々なサルファ剤が国においても医療従事者のなかに相当数の犠牲者を出つぎつぎと開発された結果、歴史上始めて、深刻な感しており最も危険なものとされていた。そのような現染症にかかった患者が手術も受けずに、数回の錠剤投場で 8 年もの間、研究を続けたことは秦の研究者とし与あるいは注射だけで助かるようになった。1939 年ての優秀さを示しており、この実績が後日エールリッ

ドーマクはこの功績によりノーベル生理学・医学賞をヒに認められ、彼の下でのサルバルサンの研究へとつ授与されることになるが、ノーベル賞委員会と敵対関

ながる

20）

。

係にあったナチスの国家社会主義政府により辞退する

秦は 1907 年にドイツに渡り 1909 年にエールリッヒ

ことを強要される。幸い、戦後の 1947 年に賞を受けの研究所に入ってサルバルサンの研究に協力することにることが出来たが、この時にはペニシリンなどの、よなる。サルバルサンは 1907 年に特許となったが、そのり安全で有効な抗生物質が発見されており、彼の功績

後 2 年間は動物に限って使用され、その間何千何万といは色あせたものになったといわれている。

う動物に接種、発病、治療を繰り返し検討された。この一方、活発に行われた新しいサルファ剤の合成研究

時の実験で示した秦の粘り強さが、エールリッヒが彼をは派生的に多くの領域に影響を与えることになる。関褒めてやまなかった理由である。エールリッヒはスピリ連する研究からハンセン病の薬や抗マラリア薬が、まローゼンの『実験的化学療法』という本の中で、秦に対た糖尿病薬や利尿薬なども見つかっている。

して「同君は全能力を傾けて、不撓不屈の熱心さと緻密さをもって私の事業を助けた。ここに私は改めて心から

参考・引用文献の感謝を君に捧げる。注意深き精緻正確なる君の輝かし

1） トーマス・ヘイガー著、小林力訳：サルファ剤，

い実験なくしてはこの好結果を挙げえなかったであろ忘れられた奇跡，p62，中央公論新社，2013 年う。」と書いている。当時、誰にスピロヘータという危2） 世界歴史体系

ドイツ史 3，p73，山川出版社，

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

23512）志賀潔：エールリッヒ伝，p159，富山房，1940 年

1997 年
3） 志 賀 潔： 或 る 細 菌 学 者 の 回 想，p80， 雪 華 社，
1966 年

758：1935 年

4） ベルリン臨床週報 13, 14 号，1904 年
5） モートン・マイヤーズ著，小林力訳：セレンディ
ピティと近代医学，p57，中央公論新社，2010 年
6） ジョン・マン著，竹内敬人訳：特効薬はこうして生まれた，p21-25，青土社，2001 年

14）トーマス・ヘイガー著，小林力訳：サルファ剤，
忘れられた奇跡，p280，中央公論新社，2013 年
15）トーマス・ヘイガー著，小林力訳：サルファ剤，
忘れられた奇跡，p309，中央公論新社，2013 年
16）トーマス・ヘイガー著，小林力訳：サルファ剤，忘7） 秦八千代，秦藤樹：秦佐八郎小伝（秦藤樹：特別寄れられた奇跡，p241-271，中央公論新社，2013 年

稿，秦佐八郎の生涯と業績，p9，大空社，1994 年

17）モートン・マイヤーズ著：小林力訳：セレンディ8） 志賀潔：エールリッヒ伝，p170，富山房，1940 年

ピティと近代医学，p59，中央公論新社，2010 年

9） 志賀潔：エールリッヒ伝，p176，富山房，1940 年

18）ベルリン臨床週報，13,14 号，1904 年

10）トーマス・ヘイガー著，小林力訳：サルファ剤，忘19）志賀潔：或る細菌学者の回想，p14-15，雪華社，れられた奇跡，p120-123，中央公論新社，2013 年
11）Domagk, G.J.P：Deutsh. Med, Wschr. 61（1）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

1966 年20）秦八千代，秦藤樹：秦佐八郎小伝，p32，大空社，
1994 年

p-250-253：1935 年

23613）Trefouel, J., et al：C.R. Soc. Bio. Paris 120 p756-

Vol.25 2018. March

5｜奇跡の薬（ペニシリンの発見および再発見）

1935 年から 1942 年はサルファ剤の時代であった。

ら「ブドウ球菌」に関する項を書くように依頼されてサルファ剤は効いた。新しく開発されたその誘導体はいたため、この菌の病原性に注目していたことも、彼

もっと効いたし、治療しうる病気の種類も増えた。しがこの現象に強く引き付けられた理由であった。

かし、サルファ剤の大量使用は、その後深刻な問題を

フレミングが観察した溶菌現象が起こるためには、ペ引き起こすことになる。1943 年頃からこの薬に対す

トリ皿上にブドウ球菌が繁殖するより先に青カビが発生る耐性菌の問題が深刻になってきた。サルファ剤耐性

し、固形培地中にペニシリンを産生していなければならの連鎖球菌が広がりはじめ、第二次世界大戦末期のない。カビの増殖に適した温度は約 20℃で、一方ブド

1945 年には、この薬剤では連鎖球菌感染症を予防・治

ウ球菌の適温は 37℃である。この時、彼のペトリ皿は療できないことが明らかになってきた。1930 年代末

実験に使用した後の殺菌処理を待つため、孵卵器ではなにはアメリカ軍内の淋病患者の 90％が治療できたもく室温に放置されたままになっていた。後に、フレミンのが、1942 年には 75％に下がりその後も治癒率は急グの同僚で細菌学者でもあったロナルド・ヘアが、当時激に下がっていった。1945 年には、アメリカ海軍で実の気象記録を詳しく調べたところでは、その年のロンド施されていた、予防を目的とした大規模試験が耐性菌

ンは異常な暑さが続いた後、フレミングがペトリ皿の蓋の広がりのため中止となり、ドイツ軍でも耐性菌が問を開けた日から数日間だけはカビの繁殖に適した涼しい題となり、軍隊内で淋病予防にサルファ剤を使用する

日が数日続き、その後ブドウ球菌の繁殖に適した暑い日

1）

ことを止めている 。この薬剤の持つ問題のひとつはがぶり返した 2）。その他にもペニシリンの発見には途方耐性菌が出現しやすいことと、1 種類のサルファ剤にもない偶然が相次いだ。

耐性を持った菌が複数の同系の薬剤に対しても耐性を獲得してしまうことにあった。サルファ剤の耐性遺伝＜アレキサンダー・フレミング＞

子は R 因子（伝達性薬剤耐性遺伝子）上にあり、菌同

アレキサンダー・フレミングは 1881 年スコットラン

士の接合により容易に伝達されることが後日明らかにドに生まれた。地元の学校での成績はずば抜けており、なる。サルファ剤耐性の病原菌は短い期間に欧米中に医学を学ぶためロンドン大学のセント・メアリーズ病

広がり、この薬剤の価値を急速に貶めることになる。

院医学部に入学し 1906 年に卒業する。その後セント・5.1 ペニシリンの発見

メアリーズ病院接種部に助手として採用される。1914
年、第一次世界大戦が始まると同時に召集され、イギ
リス陸軍医学部隊に所属しフランス北部に派遣される。

1928 年の夏に英国セント・メアリーズ病院の研究

ここで敗血症やガス壊疽、破傷風で死んでいく兵士を室で、ペトリ皿に生えたブドウ球菌のコロニーが、空治療するとともに、感染症細菌についての研究を開始

気中から落ちた青カビにより阻害されていたのをアレする。戦死者 1,000 万人のうち半数は感染症で死んだと

キサンダー・フレミングが偶然見つけ、ペニシリンのいわれる第一次大戦を経験して、生涯の仕事として抗発見につながったというエピソードはあまりに有名で細菌性物質の研究をしようと決意する。

ある。しかし、カビはペニシリウム・ノタツムの非常にまれな変異種であり（同じペニシリウム・ノタツム
でもペニシリンを産生しない種も多くある）、実際は5.2 微生物由来の薬階下にあった菌類学研究室が発生源であった。そこで

ペニシリンという名は物質名ではなく、フレミング

は喘息患者の家から採取された何種類ものカビが研究が自ら発見した抗菌性を示す青カビ Penicillium の培養用に育てられており、その一つが空気中を漂ってフレ

後の、ろ過液（カビの汁）を、便宜上 penicillin と名ミングの研究室に舞い降りたと考えられる。フレミン

付けたことに由来する。この培養ろ過液は、腸チフス

グはその後もチーズ、パン、土壌などさまざまな試料

菌、大腸菌には無効であったが、ブドウ球菌だけでなからカビを集めて試験をするが、抗菌活性を示す新たく肺炎球菌、連鎖球菌、ジフテリア菌、炭疽菌、淋菌

なカビは見いだせなかった。また、その頃彼は、ブドなど広い範囲の病原性細菌に対して強い効き目を示し

ウ球菌研究の権威者として既に認知されており、「細た。彼はそれまで長く自分の研究テーマとしていたリ菌学体系」を出版しようとしていた医学研究振興会かゾチームが細菌を溶かす現象を知ってはいたが、病原

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査237

菌が溶かされるのを見るのはこの時が初めてであった。

リンの研究は長く停滞していた。しかし、後にサル

しかし、この時点ではこのカビの汁を、それに“感受ファ剤に発疹、嘔吐や腎毒性、更には骨髄白血球産生性の菌”から“不感受性の菌”を分離するのに有用な能の低下などの深刻な副作用が見られたこと、短期間

実験試薬として捉えていた。

に耐性菌が多く発生し臨床使用に耐えられなくなりつ

当時、インフルエンザ菌（ファイフェル菌とも呼ばつあったことから、新たな抗菌性薬剤が求められ始めれた）は風邪などによる呼吸器疾患の主な原因菌であた。そしてサルファ剤と入れ替わるようにして 1940

ると考えられており、これに対するワクチンを作ろう

年、オックスフォードグループと呼ばれるハワード・とする人々にとって、多種類の無関係な細菌が混在す

フローリー、エルンスト・チェイン、ノーマン・ヒー

る試料から当該菌のみを選び出すことは大変な苦労でトリーらにより、化学療法剤としてのペニシリンが再あった。余分な細菌の発育を阻止する一方で、インフ発見される。実際にペニシリンは、赤痢を除きサル

ルエンザ菌にはまったく無効なペニシリンは、この菌ファ剤が有効であった病気すべてに有効で、サルファを純培養するには極めて魅力的な試薬であった。また、剤が効かなかった炭疽病や梅毒にも効いたし、効果をペニシリンの物質としての極端な不安定さと、分離・発現する時間も早く、副作用も穏やかで少なかった。

精製の難しさ、さらに血液に触れると急速に活性を失ペニシリンはそれまで化学合成によるしかないと思わう一方で、試験管内では菌を殺すのに 4 時間もの時間れていた新薬創製の流れに、微生物を利用する新たな方を必要とするなどの特性から、この物質に治療上の大法が存在することを広く世界に示す薬剤となる。

きな将来性があるとフレミングは考えてはいなかったと思われる。なぜなら、彼は 1929 年に発表した最初の＜ハワード・フローリー＞

論文以降 1940 年までの約 11 年間に、論文と講演を併

ハワード・フローリーはオーストラリアのアデレー

せて計 27 回の発表を行っているが、ペニシリンの治療

ドに生まれた。医学研究者になりたいとの希望を持薬としての将来性についての言及は、1931 年の英国歯ち、1922 年、オックスフォード大学のシェリング教

学雑誌においての一度だけである。事実、彼は治療薬授の教室に入った。1935 年同大学に設立されたばかの開発に最も重要な、動物を使ったペニシリンの感染りのサー・ウイリアム・ダン病理学研究所の所長に任

3）

治療実験を行っていない 。

命される。彼は優秀な研究者を集めようと奔走する

一方で、「ペニシリンの発見を偶然とする記載が多が、その中にチェインとヒートリーという二人の生化

いが、彼が偶然に発見した青かびの抗菌作用を見逃さ学者がいた。フローリーは長年、消化管粘膜の研究になかったこと、及びその培養ろ液をペニシリンと命名

従事していたが、自然界に広く分布しているリゾチー

して論文に残したことは、彼が非凡な研究者であった

ムが何らかの生体防御作用を持ち、「この作用によっことを十分に示している。」と梅澤浜夫は述べているて、動物や植物は病原菌に満ちた環境でも長く生き残

4）。もしフレミングがペニシリンに執着せず、彼が発れたのだ」と確信していたが、一方で彼の研究結果見した青カビの菌株を保存していなかったら、また、は「リゾチームの存在がすべての種の生存に必須では植え接ぎが出来るように株を小分けして他の研究所にない」ことをも示していた。1937 年リゾチームは精送っていなかったら、それから 12 年後（1940 年）の製され、その化学的性質と作用様式は明らかになった

ハワード・フローリーらによるペニシリンの再発見、が、病原細菌感染に対する防御機構は“なぞ”のまま

すなわち「奇跡の薬」の誕生は無かったか、あるいはだった 6）。

大幅に遅れていたと言える。ペニシリンの再発見者の1938 年リゾチームの研究は進行中だったが、フロー一人とされるエルンスト・チェインも、1938 年当時にリーとチェインは自然界に存在する他の抗菌物質につ彼が調査したたくさんの文献の中から、1929 年に発表

いても検討することを決め、文献調査を始めた。そのされていたフレミングの論文を見出した時、「それまころ既に、カビや細菌が、あるいはその生産物が、他で取り上げられたことのない大きなテーマを扱っておの細菌の発育を阻害することが観察されていた。そこ

り、将来、科学的にも臨床的にも重要な新しい抗菌物

でチェインは放線菌、カビ、酵母、細菌による他の細5）質の解明につながると思われた。」と述べている 。

5.3

ペニシリンの再発見と新薬創製の新たな流れ

1935 年以降のサルファ剤の台頭に遭遇し、ペニシ

238

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

菌の発育阻害に関する論文を 200 報ほど集め検討に入ったが、その中に 1929 年に発表されたフレミングのペニシリンの論文があった。フローリーはフレミングが諦めたペニシリンの精製と単離に挑戦し始めた。後年、彼らはその時の動機について「単に科学的な興味に基づいて行った行為だ。」と述べているが、1939 年にフローリーが医学研究振興財団に出した申請書には「前述した抗菌性物質が実用上大きな重要性を持つで5.4 ペニシリンの大量生産あろうことに鑑みて、これを静脈注射に適する形に調

ヒトでの臨床試験を行うには、マウスに投与した量

整し、生体内での抗菌作用を研究することを計画しての数千倍のペニシリンが必要とされる。フローリーはいる。」と書いており、ペニシリンの治療薬としての応

動物実験の結果を持って、ウエルカム研究所をはじめ

7）用が主要な目標になっていたことも明らかである 。

いくつかのイギリス国内の製薬会社を訪ねるが、当時、イギリスの製薬会社は戦争（第二次世界大戦）の＜エルンスト・チェイン、ノーマン・ヒートリー＞

ためのワクチン、抗毒素、血清等の需要に応じるのがチェインとヒートリーの仕事は、小動物を使った有精一杯であり、協力を申し出る会社は無かった。結

効性評価に必要な高純度のペニシリンを採取すること

局フローリーは自分の力でやると決意し、1940 年末、であった。ヒートリーはシリンダー平板法を考案して

ダン校の病理学部をペニシリンの製造工場とする。翌

力価測定の精度と効率を大幅に改良したほか、分配係

年、カビの繁殖に最も都合の良かった病人用便器を数の差を利用した抽出による精製法を考え出した。彼

ヒントに作らせた 600 個の陶製の容器の中で、毎週は続いて連続抽出法をも考案し、マウスの感染治療実

500L の静置培養が実施され、そのろ過液から小規模

験に必要な量のペニシリンの確保を可能にしている。

な臨床試験に必要な量のペニシリンが集められた。予ペニシリンは酸性物質であるので、弱酸性にした培養

備的な臨床試験で好感触を得たフローリーらは、ペニろ液をエーテルと混ぜ、ペニシリンをエーテル層に抽シリンの大量生産を目指し経済的な援助をしてくれる出した後、今度はエーテル層を弱アルカリにしてペニところを探したが、戦争で疲弊した国内では協力を得

シリンを再び水層に移す。その後、再度濃縮作業に適ることができなかった。

したエーテル層に移す。水層と溶媒層の比率をうまく1941 年にドイツ軍によるイギリス本土空爆が開始

調整すれば不純物の除去と濃縮が一度に可能となる。

されたため、国内での生産はあきらめ、フローリーは実際に使われた装置とは異なるが、連続抽出法の原理

ロックフェラー財団をはじめ、個人的な友人の多いアは図 5-1 に示すようなものである。水より軽いエーテル

メリカに目を向けるべきであるとの結論に達した。同を加熱して気化させたのち冷却して液体に戻し、培養ろ

年の夏、フローリーとヒートリーは位置的に欧州戦線

液の下からくぐらせる。エーテルは水より軽いので丸いと無関係で、経済的にもゆとりのあったアメリカに渡粒となって培養ろ液中を通過することにより、ペニシリ

り、製薬産業界の指導者、科学者や役人達に面会し、ンをエーテル中に抽出する。分液ロートでの抽出のよう繰り返しペニシリン大量生産への協力を求めることにに一回ごとに分離作業を繰り返す必要がないので連続抽なる。フローリーらがペニシリンの大量生産に固執し出法と呼ばれる。フローリーは濃縮して凍結乾燥させたていたのは、戦傷者の治療に有効であると確信してい原末を用い、連鎖球菌を接種されたマウスを使った感染たからだが、1941 年のアメリカの参戦後、戦闘が次治療実験を繰り返した。その結果はペニシリンの抗菌活第に激しくなるにしたがって、傷ついた兵士に十分有性の強さと低毒性を示す驚嘆すべきものであり、フロー

効な治療法を提供することが、英米両国にとって必須

リーとチェイン、ヒートリーらの最初の論文「化学療法のテーマとなりつつあった。当時、原子爆弾の開発を剤としてのペニシリン」として 1940 年 8 月、医学雑誌唯一の例外として、ペニシリンの大量生産が国家の最「ランセット」に発表された 。これは医学史上最も重優先事項としての扱いを受けることになる。1942 年

要な論文の一つとなる。

にはメルク社、スクイブ社、ファイザー社が先頭に8）立って開発・生産を行っており、1944 年 6 月 6 日のノルマンディ上陸の日までには月産 1,000 億単位（約60kg）にまで達したが、これは 4 万人、すなわち欧州大陸侵攻連合軍の戦傷者すべてに使えるだけの量であった 9）。ペニシリンの大量生産に協力したイリノイ
州ピオーリアの発酵研究施設の責任者であるロバー
ト・コグヒルは後日「ペニシリンの大量生産は、平和
時なら決して行われない賭けだったと信じている。
」
図 5-1

水よりも軽い溶媒を用いる連続抽出法と述懐している 10）。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査239

5.5.25.5 化学工学

深部培養

アメリカに渡ったフローリーとヒートリーは、ピオーリアにある農商務省管轄で大規模な発酵研究施設を持つ

ケミカル・エンジニアリング（化学工学）という学

北部地帯研究所を紹介された。ここではペニシリンの大問分野を体系化し発展させたのは、アメリカの科学者達

量生産にとって、いくつかの幸運が待ち受けていた。とである。1888 年にはマサチューセッツ工科大学（MIT）

うもろこし澱粉を作る過程でできるシロップ状の副産に化学工学のコースが新設されている。さらに 20 世紀

物の処分に困っていた研究者達は、この副産物コーンに入ると同国の化学工業、石油産業が急速に発展・拡大

スティープ・リカーを培地に使用したことで、ペニシするのに伴い、アメリカでは化学工学の重要性が強く認

リンの生産量が一気に 10 倍になることを発見する。後識されるようになった。1923 年には、ウオーカー（W.H.

日、この生産量の増加はコーンスティープ・リカー液にWalker）、ルイス（W.K. Lewis）、マックアダムス（W.H.

含まれるフェニル酢酸（ペニシリン G の側鎖に相当す

McAdams）らこの分野の先駆者たちが、分離や精製なる）に起因することが判明する。また大量生産には静置

どの単位操作技術を体系化した「Principle of Chemical

培養から大きなタンクを使った深部培養に変更する必要

Engineering 」を刊行し、化学工学の基礎を築いていた。

があったが、そのためには深部培養に適したカビを新たフローリーとヒートリーがアメリカに渡ったのはに探し出さなければならなかった。

1941 年の 6 月であり、化学工学が花開き始めた丁度こ

世界中から有望なカビを精力的に集めるなか、地のタイミングであった。また、1941 年 12 月の真珠湾

元ピオーリアの施設の実験助手であったメアリー・

攻撃をきっかけにしてアメリカの参戦が決まった太平

ハ ン ト の 持 ち 込 ん だ、 マ ス ク メ ロ ン に 生 え て い た

洋戦争は、ペニシリンの開発を同国の国家事業の位置

青カビ、ペニシリウム・クリソゲナム（Penicilliumにまで押し上げるが、資金の提供を含めたこの劇的なchrysogenum）は、フレミングの青カビよりも約百倍

環境の変化は、同時に発酵工学（化学工学の一分野）のペニシリンを生産しうる株であった 11）。その後、にも革命的な進歩をもたらすことになる。

この北部地帯研究所の施設を中心にペニシリンを大量に作る研究が開始され、3 年後の 1944 年には一度

5.5.1

無菌培養

（註４）

に 15,000 ガロン（60 トン：60m3）の深部培養も可能

ブドウ酒製造のように、酢酸菌などの増殖を抑えてになった。1944 年の冬にはブルックリンにあるファ酵母のみをいかに効率よく増殖させるかなどについて

イザー社の工場に、いくつもの 60 トンの培養タンク

は、温度調節など様々な工夫が長い時間をかけてなさが並び、その中には 40 トンのペニシリンの培養液がれていた。しかし、空気中に浮遊する様々な微生物を入っていた 12）（図 5-2）。

完全に遮断し、目的とする微生物のみを増殖させる方
法は、1943 年頃ペニシリンの生産を目的としてアメリカ、イギリスで開発された。ペニシリンは空気中の様々な雑菌の持つペニシリン分解酵素（ペニシリナー
ゼ）により、いとも簡単に分解される。また、化学的にも不安定であり、1940 年にフローリーらがその有効性に再注目してその研究を始めたころ、彼は「精製中にこの物質は簡単に壊れてしまい、純粋な物質を採取することは不可能だと考えていた。」と述べたといわれている。この不安定なペニシリンを効率よく培養し精製するために、第二次世界大戦中のアメリカにおいて様々な改良がなされた。アメリカでの工場生産は
1943 年頃から始められ、当初はたくさんの瓶を使った表面培養（静置培養）で行われたが、同年末頃からタンク培養が開始され徐々に生産量が増加していった。
（註４）この場合の無菌とは細胞培養のように細菌のいない「完全無菌」を指すのではなく、必要な菌以外の雑菌を除くことを
意味する。

240

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

図 5-2

大規模培養槽（Meiji Seika ファルマ社提供）

＜ペニシリン開発物語＞
コーンスティープ・リカーやメアリー・ハントのカビの話は「ペニシリン開発物語」を語る上でのエピソードとして面白いので、書物などでは良く取り上げられるが、いずれも偶然性、一過性の産物である。
むしろ記録されるべきは、1951 番という番号を付けられたメロンのカビを、単胞子分離や X 線、紫外線照射法による改良を繰り返し、その中で 1951B25
株、X-1612 株と順次改良を加え、最終的に最も深部培養（タンク培養）に適した Q-176 株を得るという地道な努力を繰り返したことにある。そして、更に注目すべきは、巨大な無菌培養槽を考案・設計・設置し、大量の培養液を「ろ過」しうる装置を造りあげ、物質として非常に不安定で取り扱いの難しいペニシリンを低温、高速で抽出・精製・単離する装置
をきわめて短時間に開発実用化した、工学分野における当時のアメリカの底力にこそある。

5.5.4

抽出機

ペニシリンの工業化についてはほとんどが民間の製薬企業によって行われたため、使用された装置等の情報については公開されたものが少ない。その中でも深部培養に使われた大型の培養槽と共に重要な役目を果たしたのが、非常に不安定な物質であるペニシリンの精製に使用された抽出機である。ペニシリンを精製するためには、培養ろ液を pH2.5 の酸性にして酢酸ブチルなどの有機溶剤に転溶する必要があるが、ペニシリ
ンはこの条件の水溶液中では数分で 10％以上が分解してしまう。このため、酸性条件を避けながら素早く抽出操作を行う必要があるが、工業生産に必要な大量抽出技術は容易に確立できるものではなかった。
公開されている情報は少ないが、例外としてポド
ビルニアック抽出機（図 5-4）についてだけは、ジョン・シーハンが「ペニシリン開発秘話」のなかに少し詳しく書いている 13）。しかし、彼は勘違いをしている。彼はこの装置を高い塔型をした向流カラムであるとし「二、三のパイロットプラントで使われたものの、

5.5.3

ろ過、精製、濃縮操作が煩雑なためその後用いられなくなった」と書い

当時アメリカでは、既にオリバーフィルターのようているが、ポドビルニアック抽出器は横型の遠心向流

な大型の回転式真空ろ過機がパルプ製造や排水処理、砂抽出器であり、規模にもよるが口径が数十センチから糖製造などに利用されていた。また、不混和性の液を互

1 メータを超える径の円筒型の遠心機が 2, 000～4,000

いに接触させたのちに二層に分離する能力を持ったポドの速度で回転することにより、遠心分離機が水層と溶

ビルニアック多段向流遠心抽出器が、主に石油工業の分媒層の混合（抽出）と分離の両役をほぼ同時に行う極野で潤滑油処理や芳香族の抽出に使われていた。ヒート

めて効率の良い抽出機である。

リーのもたらした知識から、これらの装置をペニシリンの精製に転用することを思いつくのはそう難しくないだ
ろう。オックスフォード大学で、実験器具の改良型のような装置でペニシリンの精製を行っていたヒートリーからすれば唖然とするような光景である。筆者も 1969 年に会社に入り、初めて 100 トン、300 トンの培養槽、そしてその培養液をろ過処理するオリバーフィルター（図5-3）を見、さらにその培養ろ液から抗生物質を抽出・精製・濃縮する大型の装置を見た時は驚いたが、それより 25 年も前に同じ経験をしたヒートリーの驚きは大変なものであったろうと想像される。

図 5-4

ポドビルニアック抽出機（Queer and Swartz, 1979）

この装置はあらゆる面で当時の最新鋭の機器であった。この装置を使う際、抽出溶媒と水系の混合比率や種類、その他の条件を選ぶことにより、培養ろ液からの抽出、精製、濃縮作業を低温で短時間に行うことが出来る。1949 年当時の冷戦の中で、ポーランド、
チェコスロバキア、ユーゴスラビアは世界保健機関（WHO）に対し、アメリカはペニシリン生産設備の主
図 5-3

オリバーフィルター

要部品の輸出を妨害しているとして提訴したが、アメ抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

241

リカは安全保障を理由にノーコメントを通した。その所のアンドリュー・J・モイヤーと一緒にコーン・ス

後ウルグアイ、フィリピン、ノルウエーも同様の抗議

ティープリカーの利用を考案し、数週間のうちにペニをしたが、アメリカは WHO の全会一致の非難決議

シリンの生産量を 12 倍にしたことである 14）。彼はフにも関わらず、断固として態度を変えず、ポドビルニ

ローリーが帰国した後も 1 年近くアメリカに残り、北アック抽出機はついに輸出されることはなかった。

部地帯研究所からメルク社の工場に移って、商業生産

筆者は 1969 年の末に、パイロットプラントでこのを軌道に乗せるための仕事を手伝っている。

抽出装置を使用した経験がある。有機溶媒を使用する

フレミングらのノーベル賞受賞から遅れること半世のと、巨大な横型遠心機が高速で回転するので慎重な

紀近く、イギリスではペニシリン開発における第 4 の操作が求められたが、一旦運転を開始してしまえば極男、静かで、控えめな研究者ヒートリーの業績に対す

めて効率的な抽出装置であった。仮にポドビルニアッ

る見直しが行われた。1990 年、オックスフォード大ク抽出機を 2 台縦列に繋ぎ、水層と溶媒を 3 対 1 の比学は名誉医学博士号を生化学者であるヒートリーに率で抽出操作を行い、同じ比率で水層へ、溶媒へと操贈っているが、大学 800 年の歴史の中で医者以外の作を 2 回繰り返せば、短時間に連続して、精製と 1/9

人物に名誉医学博士号が与えられた初めてのケースまでの濃縮が可能になる。ペニシリンのような不安定であった。この時、オックスフォード大学の著名なな物質には非常に適した装置である。

教授であるヘンリー・ハリスはこう言ってヒートリー

この時、一緒に作業をした先輩社員によれば、このの功績を讃えている。「フレミングなしにフローリー

装置は潜水艦にも使用されていたとのことであった。

とチェインはなく、チェインなしにフローリーはな

潜水艦は潜水する際、燃料タンクに海水を入れ浮力をく、フローリーなしにヒートリーはなかった、しかし減らすが、浮上の際には海水と燃料を急速に分離して『ヒートリーなしにペニシリンはなかった』」と。

海水を艦内から吐き出す必要がある。また、海水は非常に腐食性が強く、燃料に海水が微量でも混じるとエンジンを使用不能にするため、このような繊細な分離工程にこの装置が使われているとの話であった。シー
ハンの話のなかで、アメリカがこだわった安全保障の問題とは、ペニシリンのことではなく、国家秘密にも属するこの抽出機のことではないかと推測する。
＜第 4 の男：ノーマン・ヒートリー＞
1945 年には、フレミングとフローリー、チェインに対して「ペニシリンの開発に対する功績」によりノーベル生理学・医学賞が与えられている。科学史家はあまり重要視していないが、フローリーと一緒にノーマン・ヒートリーがアメリカに渡ったことには重要な意＜天才＞
天才であることの証明は“ひらめき”と“その現実化”であり、苦労するのはこの“現実化の過程”であると言われるが「抗生物質としてのペニシリ
ンを作りその実用化を実現したのはまぎれもなく
ハワード・フローリーであり彼のオックスフォー
ドチームである。と同時にフローリーをはじめとする数多くの研究者、無名の協力者、英国、米国の関係機関の学者、役人、それに多数の製薬会
社、更には医療機関の絶えざる地味な努力によって“作られた”のだ。
」とする「ペニシリンに賭けた生涯」の翻訳者中山善之氏のあとがきは極めて妥当なものと言えるだろう。

味がある。ペニシリンは極めて不安定な物質であり、フレミングの協力者である生化学者ハロルド・レイス
トリックも単離に成功していなかった。10 年後、オックスフォード大学のチームは臨床試験に使用可能な量

242

5.6 日本での開発のペニシリンを得ることに成功するが、これは抜群の

5.6.1 1943 年～1945 年 8 月（第二次世界大戦中）

専門知識を持つ生化学者ヒートリーの貢献に負うとこ

アメリカでペニシリンの大量生産が検討されているろが大きい。ヒートリーは向流分配法という巧妙な精

頃、日本でもペニシリンの研究が開始されていた。日

製方法を開発し、さらにこれを連続して行える装置を本のペニシリン研究は東京大学医学部細菌学教室の梅工夫した。また、凍結乾燥したペニシリン原末を得る

澤浜夫が 1943 年（昭和 18 年）の終わりに、陸軍軍医方法も確立した。しかし、彼とフローリーがアメリカ学校の稲垣克彦少佐の部屋で、ドイツから送られてきに渡った時に、著名な臨床家であるヘレル博士に渡したベルリン大学薬理学教授マンフレッド・キーゼによたのは、純度 1％の黄色粉末が 100mg だけであった。

るペニシリンの研究をまとめた論文「臨床週報：微生

アメリカにおける彼の最初の功績は、北部地帯研究

物から得られた抗菌性物質」を目にするところから始

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchまる。この「キーゼの綜説」は陸軍軍医学校の命令も碧素製造申請書が明治グループに貴重な記録として残あり、梅澤によって翻訳され全国の大学の細菌学教室

されている。なお、第二次世界大戦中にペニシリンのに配られた。当時梅澤が属していた軍医学校の部門責

実用化に成功したのは、米英を除くと日本だけであっ任者である稲垣少佐がこの論文を持って、戦時下におたようである。このように日本では各分野の権威者た

けるペニシリンの必要性を重要課題として取り上げるちが協力して短期に成果をあげたが、それについてべきと軍の上層部に進言する。この結果、1943 年末

は、「ペニシリン研究委員会の研究が、研究者の独創に軍医学校を中心に、主に大学の医学、薬学、農学、性を発揮させるものでなく、既に外国で発見されてい理学部から著名な研究者が集められ、1943 年末にペた研究を追いかける種類のものであったことが幸いし

ニシリン研究委員会が結成された。翌 1944 年 2 月にた。」と梅澤は述べている 17）。

第一回の委員会が開かれる。この間の経緯については
角田房子の「碧素・ペニシリン物語」15）に詳しいが、

5.6.2

1945 年 8 月～ （終戦後）最終的に軍を動かしたのは、後に誤報と判明する朝日

1945 年（昭和 20 年）8 月の敗戦、そして敗戦直後

新聞ブエノスアイレス支局からの「チャーチル首相、の薬をめぐる混乱については、西川隆の書いた「くペニシリンにより命拾い」のニュースであり、また当すりから見た日本：昭和 20 年代の原風景と今日」18）時、軍の上層部からサルファ剤の原料となるトルエンに詳しく書かれており、興味のある方は参照されたを、全部火薬である TNT の製造に回すと言われたのい。敗戦は日本に貧困と飢餓と不衛生をもたらしたが、稲垣少佐がサルファ剤に替わる抗菌性薬剤の早期が、これらはすべて感染症・伝染病の温床であり、実開発を目指すきっかけとなったという。

際に 1945 年から 1946 年にかけて天然痘、発疹チフス

日本軍の劣勢が次第に明らかになってくる中、前線などの大流行をもたらした。これに対する対応としての兵士の士気を高めるために特効薬であるペニシリン

GHQ（連合国軍最高司令官総司令部）は徹底的な防を一日でも早く戦場に送ることは、是非とも必要とさ衛策を取ったが、これら防疫・衛生対策の下で最初にれた。ペニシリン研究委員会の当初の目的はペニシリ登場したのが DDT、種痘、発疹チフスワクチン、ペンを作る青カビを見つけることであったが、自然界かニシリンであった。しかし、これらの薬は敗戦後の混ら得られる青カビは 25℃以上になるとペニシリンを乱の中で使用されたため、種痘後脳炎などの副作用、作らなくなる。このため夏の間、実験は失敗が続いた

ジフテリアワクチンに混入した毒素による薬害渦が引が 9 月に入り、東京大学農学部の薮田貞治郎研究室かき起こされ、後に施行されるさまざまな医薬品に関すら供給された y-176 株からペニシリンを得ることに成る規制や法令が作られていった。

功する。当時は平面培養で生産されていたため、大量

戦後、海外からの医薬品に関する情報が自由に入手生産のためには多くの瓶を必要とした。そこでジューできるようになり、様々な感染症に対するペニシリン

スをたくさん作っていた森永製菓が製造会社として選の劇的な効果が明らかとなる。そして厚生省ならびにばれ、同社の松崎社長が最初に稲垣少佐からペニシリ

GHQ の指導のもと企業間には「ペニシリン協会」が、ン製造への協力依頼を受けた。松崎社長はペニシリン

また大学などの研究機関には「ペニシリン学術協議研究委員会の指導を受けながら 1944 年（昭和 19 年）会」が設置され、これらの組織を通じて産業界、大学

末、三島の食品工場で大量生産に入ることを決めた

等の研究機関、官界が共同してペニシリンの開発、研16）。菌の培養器としては、大量にあったシロップ用の究、製造、臨床等に取り組む体制が組まれた。ペニシ

ガラス瓶が平面培養の容器にあてられるとともに、試リン協会には専業の製薬企業ばかりでなく化学企業、

作期間も早く切り上げられ、100 リットルの培養液か製糖・食品企業、紡績業等さまざまな職種の企業が参ら 3 グラムのペニシリン・カルシウム塩が作られた。

加した。前述したように 1944 年頃から表面培養法に

森永製菓より一足遅れて、万有製薬も岡崎に工場を作

よるペニシリンの生産は試みられていたが、この方法

りペニシリン生産を開始した。

では生産量に限界があり、高単位なペニシリン生産株

この当時の生産量や使用先などの詳細な記録は残さの入手と大量培養のための生産方式（タンクによる深れていないが、一部は北支那や満州の戦場に送られ、部大量培養）を独自に開発するか、アメリカから技術

また 1945 年（昭和 20 年）3 月 10 日の東京大空襲の導入する必要があった。

際にもペニシリンは少量ながら使われたとの記録があ

このような環境下、終戦の翌年 1946 年 GHQ の要る。一例として、一般企業の明治産業株式会社から陸請により日本のペニシリン生産を指導するため、米国

軍省毉務局長へ 1945（昭和 20）年 4 月に提出された

テキサス大学の微生物学教授 J. フォスター博士が来抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

243

日した。博士招聘に至る GHQ の主たる目的は、進駐た。この問題に対する日米両国の対応には大きな差が軍兵士を性病から守るためにペニシリンを大量に得るあり、日本ではペニシリン・ショックへの恐怖心からことにあったとされている。フォスター博士はメルク

ペニシリン離れが起き、テトラサイクリン、クロラム

社でペニシリンの生産を開発の初期から担当し、当時フェニコール、エリスロマイシン等の他の抗生物質への最先端の技術をすべて熟知している人物であり、後の転換が進んだのに対し、アメリカではペニシリンの日、日本のペニシリン生産技術が短期に急速に発展

アナフィラキシー・ショックなど、アレルギー反応のする原動力になった。博士は大量生産に適した菌株 4発生機序の解明の研究や、アレルギーの少ない、より株（Q-176 株を含む）と培地に使うコーンスティープ

安全な新しいペニシリンの開発へと向かっていく。

リカーのサンプルを携え、それらを使用した製造技術の詳細な指導を行うために来日した。1946 年 11 月 13

5.6.3

培養法

日から 3 日間に渡って行われたフォスター博士の講演

空気中に存在する雑菌が培養液中に飛び込んだ場

は米国が 6 年かけて培った研究内容のすべてを含んで合、その菌の持つペニシリン分解酵素によりペニシリいたと言われている。

ンはあっという間に分解される。従って平面培養におしかし、深部タンク培養を日本で実現化するまでにいても深部培養においても、どうやって雑菌の混入は数年を要すると考えられていたため、性病の急速なを防ぐかということが培養工程において最も注意す

蔓延を危惧する GHQ の意向を受け、当初表面培養にべき問題となる。因みに、筆者が 1969 年に明治製菓協力する企業に対してのみ、その先のタンク培養に対に入社し初めて配属になったのは、当時川崎工場内にする援助を行うとされた。将来タンク培養に移ることあった薬品開発研究所の培養室であった。ここにはが義務付けられていたことから、これに必要な設備投パイロットプラントとして 200L の種菌槽に 570L と資は当時の医薬品専業企業にとっては、資金・技術の2,000L の培養槽が併せて 20 機ほど設置され連日稼働両面から実現不可能とも考えられた。このため、三していた。ペニシリンばかりでなく鉄を嫌うストレプ

共、塩野義といった大企業でもペニシリンのタンク製

トマイシン等いろいろな種類の抗生物質を培養するた造を断念する企業があった

19）20）

めに、培養槽から配管を含めすべてステンレスで出来。

一方で、梅澤の指導のもと他社に先駆けて、1947 年ており、雑菌の混入を防ぐため配管内は常に蒸気が通に「Q-176 株を使った合成培地による表面培養法」をされていた。培養槽は図 5-5 に示すような構造をして軌道に乗せた明治製菓のように、医薬品メーカーでな

おり、滅菌された培養液でタンクの 60％近くが満たいにも関わらず、1947 年度の表面培養法によるペニシ

され、その培養液を上部に設置された電動の攪拌機で21）。

攪拌する。攪拌翼の下にはスパージャーと呼ばれる滅1948 年になると万有製薬、台湾製糖、東洋レーヨン、

菌した空気を吹き込む装置が付けられている。培養液

武田薬品、藤沢薬品、科研化学等もタンク培養による中に吹き込まれる空気や菌体が均一に分布するよう攪

ペニシリンの生産を開始し、1949 年にはアメリカ、イ拌効率を高めるため、タンクの側面には邪魔板と呼ばギリスに次ぐペニシリン生産大国になった。企業間のれる何枚かの板が溶接されている。培養中は常に無菌

ペニシリンの開発および生産競争は激化し、過剰生産の空気が吹き込まれているため、上部には大量の泡が気味の競争は、1956 年に起こった東京大学法学部教授

立ち、これを打ち消すために消泡剤を上部より適宜滴リン全生産量の半分以上を生産する企業も現れた

（註５）

まで

下する必要があった。相手は微生物とはいえ生き物で続くことになる。既にアメリカなどでも観察されていあるから何時何が起こるかわからない。培養槽を看視たペニシリン・ショックの問題は、この薬の有効性にするため 1 日を 8 時間ごとに区切り、作業を交代すのみ注目していた日本の医療関係者の認識を一変させる 3 直制が組まれていた。当時は禁煙などという意識

尾高朝雄博士のペニシリン・ショック死事件のまったくない時代であったので、中二階の管理室で（註５）尾高朝雄氏のペニシリン・ショック死
法哲学の分野で著名な研究者であった東京大学法学部教授尾高朝雄氏は 1956 年 5 月、歯の治療を受け、同時に化膿予防のためのペニシリン注射を受けた後、全身痙攣を起こし都立駒込病院に入院したが間もなく死亡した。彼の死はペニシリン・ショッ
クとして社会問題化し、それまでペニシリンの有効性のみに注目していた医師や一般市民の、薬に対する印象を一変させた。
ペニシリンのアナフィラキシー・ショックが認識されることになる。日本における戦後初の薬害事故としても有名である。

244

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

タバコを吸いながら昔話として汚染話をよく聞かされた。コンタミ（汚染：コンタミネーションの略）が一度でも起こった場合は、即刻所長に呼びつけられ直立不動、時にはコンクリートの床に正座をさせられて、何時間も説教されたと聞かされたものである。培養担
当者にとって“コンタミ”ほど恐ろしいものはないとの話であった。

図 5-55.6.4

大型培養層の設計図 23）

精製法

図 5-7

シャープレス 23）

参考・引用文献

ペニシリンは極めて不安定な物質で、1946 年初め頃

1） トーマス・ヘイガー著，小林力訳：サルファ剤，

は、培養液から最後の製品になるまでにペニシリンの約忘れられた奇跡，p346，中央公論新社，2013 年

80％は壊れてしまった。ペニシリンは水にも溶剤にも溶

2） モートン・マイヤーズ著，小林力訳：セレンディ

けるがその比率は酸性度により変化する。この性質を利ピティと近代医学，p81，中央公論新社，2010 年

用して精製するのだが、ペニシリンは酸性水溶液中で速3） グウイン・マクファーレン著，北村二朗訳：奇跡

やかに分解されてしまうため様々な工夫が重要である。
1949 年に出版された梅澤浜夫の「ペニシリンとスト
レプトマイシン」22）によれば、1949 年当時には既に日の薬，p259，平凡社，1990 年
レナート・ビッケル著，中山善之訳：ペニシリンに賭けた生涯，p128，佑学社，1976 年

本においても四角い板を何枚も重ねその間にろ過用の4） 梅澤浜夫：抗生物質の話，p13，岩波書店，1962 年

布製フィルターを挟んだフィルタープレス（図 5-6）と5） ジョン・シーハン著，往田俊雄訳：ペニシリン開いう菌体および不溶物をろ過する装置が使われており、ペニシリンの溶剤抽出にはシャープレス（図 5-7）という米国産の縦型の遠心分離機を利用した有機溶剤分離装置が使われていた。筆者の入社した 1969 年にはろ過装置としてはフィルタープレスだけでなく、さらに進んで連続してろ過作業の可能なオリバーフィルターも導入されていた。また、抽出作業においてもシャープ
レスより更に大規模な抽出・分離が可能なポドビルニ
アック抽出器も導入されていた。当時は分からなかったが、筆者たちの使っていた培養法、精製法は 20 年以
上も前に確立されており、各々の装置を含めたほとん
どの技術がアメリカから移転されたものであった。

発秘話，p47，草思社，1994 年
6） グウイン・マクファーレン著，北村二朗訳：奇跡の薬，p289，平凡社，1990 年
7） グウイン・マクファーレン著，北村二朗訳：奇跡の薬，p319，平凡社，1990 年
8）「化学療法の能因としてのペニシリン」：Lancet，
p226，1940 年 8 月 24 日号
9） グウイン・マクファーレン著，北村二朗訳：奇跡の薬，p367，平凡社，1990 年
10）レナート・ビッケル著，中山善之訳：ペニシリンに賭けた生涯，p174，佑学社 1976 年
11）モートン・マイヤーズ著，小林力訳：セレンディ
ピティと近代医学，p95，中央公論新社，2010 年
12）レナート・ビッケル著，中山善之訳：ペニシリンに賭けた生涯，p205，佑学社，1976 年
13）ジョン・シーハン著，往田俊雄訳：ペニシリン開発秘話，p110，草思社，1994 年
14）ジョン・シーハン著：往田俊雄訳：ペニシリン開

図 5-6フィルタープレス 23）

発秘話，p89，草思社，1994 年
15）角田房子：碧素・ペニシリン物語，新潮社，1978 年
16）梅澤浜夫：抗生物質を求めて，p34，文芸春秋社，

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

24521）西川隆：「くすり」から見た日本，p172，薬事日1987 年17）梅澤浜夫：抗生物質を求めて，p26，文芸春秋社，

22）梅澤浜夫：ペニシリンとストレプトマイシン，

1987 年18）西川隆：「くすり」から見た日本，薬事日報社：
19）三共株式会社：三共 60 年史，p147，1960 年20）塩野義製薬：シオノギ百年，p276，1978 年

国立科学博物館技術の系統化調査報告

p70，中央公論，1949 年23）太田口和久：プロセスバイオテクノロジー入門，

2004 年

246

報社，2004 年

Vol.25 2018. March

p148，コロナ社，2014 年

6｜白いペスト・結核との闘い
結核は非常に長い歴史を持ち、多くの若い命を奪っ（Streptomyces griseus）という放線菌については、1912た。現在でも世界人口の約 3 割がこの病原菌であるヒ年の時点で既に記載しているが、のちの講演で「そのト結核菌を持っていると言われているが、保菌者の免頃、微生物の作る物質の中に薬が存在するという哲学

疫機能が何らかの原因で弱められない限り発病しなは全く持っていなかった。
」と述べている。土壌中のい。しかし貧困や過密状態が蔓延している国々では、微生物の中から治療薬となるものを発見しようとする

今でも毎年 200 万人近くがこの病気の犠牲になってい試みは、やはり 1941 年に再発見されたペニシリンのる。結核菌の発見は 1882 年コッホによってなされる

驚くべき効果を目にしたことが契機となったと見ていが、有効な治療薬の発見には更に 60 年もの年月を要いのではないか。彼自身は自伝の中で、自分が土壌微した。しかし、その間の医療における主要な進展は、生物学から抗菌性物質探査の研究に方向転換するきっ1924 年にカルメットとゲランによりワクチンが作らかけになったのは、一つは第二次世界大戦の開始であれたことである。これは畜牛から単離した結核菌を人り、各種の病気や流行病への対策が必要とされていた

工培地に何代にもわたって継体培養して作られたワク

ことと、もう一つは後述するように教え子のデュボスチンであり、感染力はないが免疫力は残っており、ヒが土壌微生物からタイロスライシンという抗菌性物質

トにも有効であることが示された。彼らの名前をとっを単離したことであると述べている。

て BCG（Bacille de Calmette et Guérin）と名付けられ、結核の予防に有効な唯一のワクチンとして、その＜レーネー・デュボス＞

後何十年にもわたり多くの国において、主に子供達に1940 年頃も、ワックスマンは土壌中の微生物分類

投与された。しかし結核の治療薬についてはワックスという地味な研究を続けていたが、その前年 1939 年

マンのストレプトマイシンの発見まで待たなければなに彼の教え子の一人であり、当時ロックフェラー研究らなかった。

所に所属していたフランス人研究者レーネー・デュボス（Rene Debos）が、土壌中のバチルス・ブレビス＜セルマン・ワックスマン＞（Bacillus brevis）という細菌から、ブドウ球菌などをセルマン・ワックスマンは 1888 年ウクライナ西部

強く阻害する物質を見いだした 2）。土壌中には無数ののユダヤ系の家系に生まれた。彼は優秀な学生だった

微生物が存在しているが、この土壌を採取して容器にが、当時のロシアではどんなに優秀であっても、ユ

入れ、毎日決まった有機物（あるいは特定の微生物）

ダヤ人に対して名門モスクワ大学への門は閉ざされを与えると、この物質を利用するか、あるいは物質にていた。彼が差別を嫌って単身アメリカに渡ったの抵抗性を示す微生物のみが容器中で生き残ることを彼は 1910 年である。彼はニューヨークの南にあるラトは見いだしていた。デュボスは 1 週間に 1 度、容器中

ガース大学で、糸状の菌糸が放射状に延びる細菌で、の土壌にブドウ球菌を加えていったところ、最終的に分類学上の位置づけのはっきりしない放線菌目というただ 1 種類の菌だけが生き残っており、この菌の培一連の微生物を中心に、土壌微生物学の研究を開始し養液中からブドウ球菌の発育阻止物質を精製し、そのた。ワックスマンは自伝の中でアメリカに渡った後結晶を得てタイロスライシン（グラミシジンを含む環

も、ウクライナの大地の匂いをよく思い出したと述べ状、鎖状のペプチド抗生物質類）と名付け発表した。

ているが 、彼が生涯の仕事として土壌微生物学を選

ただ、この物質はヒトに使用するには毒性が強過ぎんだのは、生まれ故郷であるウクライナの肥沃な黒土た。この論文は当時日本でも入手が可能であり、東京と無関係ではないであろう。彼は 1927 年に 900 ペー

大学医学部細菌学教室の助手であった梅澤浜夫が抗生ジに及ぶ教科書『土壌微生物原論』を著して、この分物質に興味を抱くきっかけとなる 3）。

1）

野を系統的な学問として整理し、当時既に世界的な権威となっていた。その後も 1929 年から 1939 年の間、彼は腐植土（土壌微生物の活動により、動植物の遺体

6.1 ストレプトマイシンの発見

が分解・変質した物質を主成分とする豊かな土壌）の

デュボスの実験結果に刺激を受け、1939 年ワックッ研究に没頭する。のちにストレプトマイシンを作る

スマンの研究グループは手慣れた放線菌を中心に、病ことで有名になったストレプトミセス・グリゼウス

原性細菌に対して活性を持つ土壌細菌の系統的な研抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

247

究に着手した。その中から 1940 年にアクチノマイシ

無かったが、ストレプトマイシン投与により 4 分の 3

ンを、1942 年にはストレプトスライシンを発見した。

あるいはそれ以上の患者が命を取り留めた。

この両物質は強力な抗菌活性を示したが、いずれの物

ストレプトマイシンはそれまで治療法がないとされ質も動物実験で強い毒性を示したため開発を中止せていた結核に対する最初の治療薬であり、実際に多くざるを得なかった。ペニシリンの発見以前、肺炎と結の患者の命を救った。その功績が認められ 1952 年に核が最も深刻な病気とされ、死亡率の双璧を占めておはワックスマンにノーベル生理学・医学賞が与えられり、これに続いて赤痢や腸チフスなどの胃腸炎が死亡ている。

率の上位を占めていた。ペニシリンの導入により肺炎による死亡率は激減したが、この薬は結核には無効で、グラム陰性菌が原因の胃腸炎にも効果が無く、これらの疾患に有効な薬が求められていた。ワックスマ
ンは一連の研究を行う中で、当時最も深刻な疾患であった結核に対して有効な物質の探索に力を入れようとした。ここでの問題は、結核菌は培養するに際しては著しく成長の遅い微生物であり、実験はかなりの時間がかかる作業であることであった。
このような環境の中で彼の研究を促進したのは「成図 6-1

長の遅い結核菌の代わりに、近親で成長の早いチモテ

ストレプトマイシン菌（Mycobacterium phlei：結核菌の仲間で非病原菌）を使おう。」という細菌学者でもあった彼の息子バイ

工業化

ストレプトマイシンを生産する放線菌が、工業化

いるが、土壌サンプル中に結核菌を高濃度に何度も加を目指す製薬会社に提供された時の生産量は数十 µg/

えると“抗結核物質”を作る放線菌が最も良く成長すml であった。一方、動物実験のデータから推測されるだろう。」というデュボスのアイデアを応用するもたこの薬の有効量は患者一人当たり、1 日約 1 グラムのだった。地道な研究の中でストレプトマイシンを産と考えられたため、この薬を発売しようと考えていた

生する放線菌の発見は、ニューブランズウィックの製薬会社はその生産性を急速に高める必要があった。

農事試験場に一人の農民が風邪をひいた鶏を獣医のメルク社、ファイザー社、スクイブ社等アメリカの巨ところに持ち込んだことから始まる。1943 年、土壌

大な製薬会社をはじめとして、多くの会社がそれぞれをついばんだニワトリの喉の粘液に残っていた放線菌

熱心に研究・開発を行い始めた。ペニシリンの時と同Streptomyces griseus から最初の有望な抗結核薬である様、単胞子分離法や紫外線、ナイトロジェンマスター

ストレプトマイシンが発見された（図 6-1）。

ドなどを使った菌株の改良と並行して、深部培養が試

この薬の評価については、メイヨー・クリニックのみられた。ストレプトマイシンのタンク培養法はペニ

W.H. フェルドマンと C.H. ヒンショウによって、結核

シリンのそれと非常によく似ていた。ペニシリンを作

感染動物試験およびヒトの予備試験が行われ、引き続る青カビの場合、カビ同士が集まって生育する傾向がいて約 2 年間にわたり結核患者 100 例についての臨床あるため、高攪拌と大量の無菌空気を必要としたが、試験が行われた。その結果は 1946 年に発表され、「ス

放線菌は青カビに比べると、固まって成長する傾向はトレプトマイシンは結核菌に対し、実験的にも臨床的少なかったため攪拌数は少なくてもよかった。また、にもその発育を阻止する独特の能力のある抗菌性物質

ストレプトマイシンは鉄を嫌うため、ステンレス製のである」と結論された 。それ以前、治療薬は無いと培養槽が作られた。1946 年末には、メルク社でストされてきた結核に対して、初めて有効とされる薬が登レプトマイシン用の培養槽を含む大規模な工場が建て場することになった。ストレプトマイシンは結核菌をられている。ペニシリンの場合、工業化には約 3 年のすべて除いてしまう程強力ではないが、結核患者が死年月を必要としたが、ストレプトマイシンではペニシぬ直前にかかる腸結核や喉頭結核に極めて強い効果を

リン開発時のさまざまな経験が応用され、2 年足らず

示し、結核という病気を治すというより死を防ぐ特効で工業化が可能となった。その結果、アメリカにお薬であることが示された。以前は結核性髄膜炎（脳膜ける生産額は 1953 年までに毎月 200 トンに達し、抗炎とも言われた）の患者が生存する可能性はほとんど

生物質の生産は一大化学工業となっていった。当時こ

4）

248

6.1.1

ロンのアイデアと、「土壌中にはたくさんの放線菌が国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

の薬を生産する企業はアメリカで 8 社、フランスで 3

どの助成を行った。国産のストレプトマイシンの生産社、イギリスで 2 社、日本で 4 社、イタリアで 2 社

は 1951 年に 2 トン、1953 年には 30 トンと急速に増5）に達したと言われている 。特にアメリカでは、感染加していくが、その使用量に反比例するように、結核症治療薬を微生物から得ることで十分な利益が得られによる死亡者数は減少に転じ、1941 年の結核死亡者るとの期待から、1950 年前後には抗生物質研究の場

は 10 万人当たり 215 人であったものが、1951 年にはは、資金が十分にあり研究設備の充実した製薬企業に110 人に、また、1961 年には 30 人、1990 年には 3 人

移って行った。企業における研究は大規模で合理化さ以下と著しい減少を見せている 7）。

れており、メルク社などでは世界中から集められた土

なお、1949 年当時の日本においては、ストレプト

壌の中から様々な微生物を分離した後、震盪培養し、

マイシンの開発に当たって解決すべき問題が二つあっその培養液は試験菌を植えた寒天平板上のカップに乗た。一つは生産性が低かっことであり、もう一つは精せられ、ベルトコンベアに乗って孵卵器に送られると製法が確立されていなかったことである。生産性についったように大規模に機械化され、流れ作業化されていては育種法の改良により徐々に生産性を高めることいった。このため、1955 年頃までに発見された抗生で改善されていったし、大量培養のために日立製作所

物質はペニシリン、ストレプトマイシン、カナマイシや三菱化学工業などの協力により、ステンレス製の大ンを除きクロラムフェニコール、クロルテトラサイク型大量培養槽などが作られていったが、精製法についリン、エリスロマイシン等ほとんどの有望な抗生物質ては根本的な解決策が必要とされていた。1949 年以が、アメリカの「製薬企業の研究所」で発見されてい前は培養液中に活性炭を投入し、これにストレプトマ

る。しかし企業は利益が順調に上がらなければ研究規

イシンを吸着させそれを分離した後、酸性メタノー

模を縮小していくので、企業間の抗生物質開発競争がルで溶出するという方法で作られていたが、この方法激化するにつれて、アメリカの抗生物質研究は次第にでは収率も純度も悪かった。梅澤によれば、1949 年

縮小していくことになる 6）。一方、日本では結核に効

当時、三井化学目黒研究所の研究者は、強酸性のスルく抗生物質の研究を継続的に続けるようにとの国家的ホン酸を活性基とする陽イオン交換樹脂を開発しておな要請があり、研究業務すべてが企業に移行すること

り、これは塩基性物質のストレプトマイシンを良く吸は無かった。このことが、その後日本が抗生物質開発

着したが、強く結合しすぎて溶出率は良くなかった。

大国となる布石になっていく。

そこで彼らはスルホン酸基の代わりに、弱酸性のカル
ボン酸基を持つ陽イオン交換樹脂を試したところ効率

6.1.2

日本における開発

よく容易に溶出することがわかり、塩酸や硫酸で溶出

1946 年、フェルドマンらによるストレプトマイシ

して最後にメタノール中で結晶化することにより、高ンの臨床試験成績の発表は、全世界に伝えられ大きな純度なストレプトマイシンが作られるようになった。

反響を呼んだ。これに反応して 1948 年頃日本でも、

イオン交換樹脂のおかげで日本でも 1951 年（昭和 26

政府により結核の治療対策としてストレプトマイシ

年）頃から高品質なストレプトマイシンの生産が可能

ンを国内生産するという基本方針が立てられた。ことなったが、ほぼ同じころアメリカのローム・ハースの時研究用として、GHQ 経由でワックスマンから生社とメルク社でも同じ方法を発見している 8）。

産菌 Streptomyces griseus が日本の研究者に配布されたが、同時に梅澤らが日本の土壌から独自に分離し、改

6.1.3

ジヒドロストレプトマイシン良が加えられていたストレプトマイシン生産菌も配らストレプトマイシンがペニシリンと異なり、一度にれている。ストレプトマイシンの国内生産計画と並行

1 グラム近い量を注射する必要があるにも関わらず、して、1949 年にはガリオア資金（占領地域救済政府

上市された当初のストレプトマイシンは純度も低く、資金）によりアメリカから研究用として当初 200 キ

注射液の浸透圧も高かったため注射に際して著しい疼

ロ、続いて 1,400 キロの原末輸入が行われた。これら

痛が起こった。アメリカのメルク社の研究者達はストの原末は明治製菓、協和発酵などが販売権を取得し各

レプトマイシンのアルデヒド基を還元してジヒドロ

地の療養所、病院に提供された。政府もストレプトマ

ストレプトマイシンを作ったが、これは局所の疼痛がイシンの国産化・工業化に強い関心を持ち、国内の本はるかに少なく、また、動物実験ではストレプトマイ

格的な生産企業に対し設備奨励金として 3 億 6000 万シンに比べ運動失調などの副作用も少なかったため、円を特別融資したりした。また国産工業化のために資1951 年頃から広く使用されるようになった。しかし、金、資材の確保を図り、製品は国家買い上げを行うな

ストレプトマイシンやジヒドロストレプトマイシンが抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査249

大量投与されるようになると運動失調以外にもいくつかの問題が生じた。そのうち最も重要なものは聴神経の損傷に伴う難聴であった。開発当時すべての点で毒性が低いように思われたジヒドロストレプトマイシ
ンも、長期の臨床試験の結果、ヒトの聴毒性に関してはストレプトマイシンより難聴を起こしやすいとの結論が得られ、次第に使われなくなっていく。その後この副作用に対応するために日本で一般化した投与方法
は、毎週 2 日、1 日用量 1 グラムを注射すると共に、治療中オーディオメーターという機械で聴神経への毒性を試験することであり、難聴に対する危険はほとん
どなくなった。梅澤はその頃、「ストレプトマイシン
及びジヒドロストレプトマイシンは、運動あるいは聴神経に対する副作用はあるが良く効く薬であり、処方するにあたっての原則は治療に十分な量を与え、それ以上の量を与えない事である。
」と述べ、適切な投与量を与えることが重要であることを訴えている

11）。

界中で称賛を得るなか、学術的にも特許を巡る扱いにおいても自分は不当に締め出されていると感じ、自分が主たる発見者であるとの訴訟を起こす。最
終的にワックスマンは「シャッツはストレプトマイ
シンの共同発見者として、法的にも科学的にも名声を受ける資格がある。」と証言し、シャッツはスト
レプトマイシンの共同発見者と認められることになるが、彼は「内部告発者」としてブラックリストに載せられ、実質的にこの分野の研究者としてのキャリアを閉ざされる。1994 年 4 月、ラトガース大学
における「ストレプトマイシン発見 50 周年記念日」に、ストレプトマイシン発見への貢献を賞賛して、シャッツにラトガース大学賞が贈られ名誉回復が図られたが、その時彼は 74 歳になっていた。
6.1.4

菌の耐性化と多剤併用

ストレプトマイシンは多くの大規模臨床試験でその有効性を示し、結核の治療薬として広く使われるよう＜アルバート・シャッツ＞になった。しかしながら、このことが新たな問題を産

一般には、ストレプトマイシンの発見は、後にノーみ出す結果となる。他の多くの感染症と異なり、ストベル賞受賞者となるワックスマンの仕事とされていレプトマイシンは経口吸収され難く筋注を必要としたる。一方で、同薬の発見は、当時ワックスマン研究ため、治療にあたっては、前述したように毎週 2 日は室の大学院生であったアルバート・シャッツ（Albert

通院し 1 日 1 グラムの投与を「少なくとも半年間」継

Schatz）が、ほとんど単独で行った仕事であるとする

続する必要がある。このため、症状が軽減したりする

9）説もある 。シャッツは当初から、グラム陰性菌と結と患者は勝手に薬剤の投与を止めたり、医者の元へ来核菌に有効な物質を放線菌の中から発見しようとしてなくなったりした。こうしたことがストレプトマイシ

いたが、ワックスマンは結核感染を極度に恐れて、地ンの耐性菌を産み出す主な原因となった。時にはスト下室にあったシャッツの研究室を訪ねたことは一度もレプトマイシンでの治療中に、計算上、結核菌を抑制なかったという。また、彼はワックスマン研究室で結するための投与量が初期量の 1,000 倍にも達すること

核菌を研究した初めての、唯一人の人間だと主張してがあり、その原因が耐性菌の出現であることも明らかいる。シャッツは牛糞のまかれた土壌と、ニワトリのにされた。結核の治療のように、薬剤が長期間にわ喉から得られたサンプルから同じ放線菌（Streptomyces

たって使用されると必ずと言っていいほど耐性菌が現griseus）を分離し、この放線菌が産生する抗生物質

れるのは、菌量がある一定以上の数になるとそこにはをストレプトマイシンと命名した。この物質はグラ

必ず突然変異を起こした菌が生まれ、薬剤感受性の菌

ム陽性菌だけでなく、グラム陰性菌にも劇的な抗菌が死に絶えた後、使われた薬剤に耐性の菌だけが生作用を示した。さらに、この物質が加えられた寒天

き残り増殖するためである。この耐性菌に対処するた培地の上に結核菌のコロニーはひとつも現れなかっめ、新たな作用機序の抗結核薬開発の必要性が生じた。1944 年 1 月にシャッツを筆頭著者（ファースト・

た。なお、2 剤を併用すれば病原菌が 2 剤同時に耐性オーサー）としてワックスマンとの連名で短い論文が化するための変異を起こす可能性は極めて低くなる。

発表され 10）、その年の年末にも、結核菌に対するス

3 剤を併用すれば、突然変異による耐性菌の出現は更トレプトマイシンの論文が二人の連名で出る。新しいに低くなると考えられる。初期にストレプトマイシン発見が公表されると、画期的な新薬に強い関心を持っだけに頼ったため、その耐性菌に悩まされた経験を踏たレポーターたちが押し寄せ、研究室長であったワッ

まえて、いくつかの薬剤を併用する治療法が取られる

クスマンは新しい「奇跡の薬」を発見したことで一躍ようになった。

ヒーローとなる。シャッツは自分の「助言者」が世抗結核薬は一般的な抗菌薬とは別途に扱われる。一般に抗生物質・抗菌薬を使った感染症治療には、まず250

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchひとつの薬を投与してその効果を確認し、効果が認め

有効で、PAS の併用によりストレプトマイシン耐性菌

られない場合には別の薬剤に切り替えるという方法がの出現が遅れることが示され、将来の結核療法の鍵が採用される。しかしながら、結核の治療においては 3～「併用療法」にあることが示された 14）。PAS は初めて

4 剤を一度に用いる多剤併用療法が基本となる。そのの内服用の抗結核薬であり、併用によりストレプトマ

理論的背景をグッドマン・ギルマンの薬理書を参考に

イシンの投与量を減らすことが可能となり、ストレプ記載する。「抗結核薬を単独で投与した場合、その薬にトマイシンの聴神経毒性を軽減することも可能となる対する耐性の出現により効果が見られなくなる。ストなどのメリットから、非常な勢いで普及することにな

レプトマイシンに限らず一次治療薬に対する結核菌のる。現在 PAS は二次選択薬の一つとして位置づけら

710

耐性獲得率は菌 10 ～10 に 1 個とされているが、3cm
9

れ、リファンピシンやエタンブトール等の、より有効の肺病変に約 10 CFU（コロニー形成単位）の菌を持

な薬剤の登場によりその重要度は減少している。PAS

つ結核患者では、単一の抗結核薬に対する耐性が出現の抗菌活性は非常に特異的で、結核菌以外のほとんどする可能性が高い。しかし、菌が二つ以上の異なる薬の細菌に無効である。また、PAS は消化管から容易に物に耐性を持つ可能性は二つの突然変異率の積で表さ

吸収され、経口での投与が可能であるが一日量が 10～1420れるため、10 ～10 に 1 個の確立となり耐性菌の出現12g と多く、胃の刺激作用もあり、薬包紙で処方され率は非常に少なくなる。従って、現在結核の治療に推た頃は飲みにくいとあまり評判が良くなかった。

奨できるのは併用療法のみとなっている。その上、多剤併用療法により治療期間の短縮も認められた。」12）

6.2 ストレプトマイシン以外の抗結核薬
図 6-2

以下に述べる薬剤のうち、パラアミノサルチル酸を

パラアミノサルチル酸

除く 4 剤は 2014 年現在、結核治療において WHO により front-line agents として推薦されている。また、リ6.2.2

イソニアジドファンピシンは微生物由来の抗生物質であるリファマ

結核の治療薬としては 1952 年にもう一つの重要なイシンの半合成誘導体であるが、それ以外の薬はすべ抗結核薬が発表された。米国ニュージャージー州のホて合成法によってつくられた化学合成医薬品である。

フマン・ラ・ロシュのグループとカナダのニューブラ
ンズイックにあるスクイブ研究所により、それぞれに

6.2.1

パラアミノサルチル酸（PAS）

独立して合成されたイソニアジド（イソニコチン酸ヒスエーデンの生化学者であるヨルゲン・レーマン

ドラジド：図 6-3）である。彼らはフランスの V・C・

（Jorgen Lehman）は、スルファニルアミドがパラアミ

クリン（V.C. Chorine）が 1945 年にニコチン酸アミノ安息香酸（PABA）に類似の構造を持ち、その拮抗

ドに抗結核作用のあることを報告して以来、多くのピ作用によって細菌に作用することに注目していた。まリジン誘導体について検討を重ねていた。イソニアジ

た、サルチル酸が結核菌の増殖を促進することにヒンドはイソニコチン酸とヒドラジンを反応させてできたトを得て、サルチル酸を変化させることにより促進作薬剤で、結核菌のカタラーゼで活性化されたイソニコ

用を拮抗作用に変えることが出来ると推測した。彼はチン酸（図 6-4）が活性本体である。これはストレプ

1943 年に、後にパス（PAS）と略称されるパラアミノ

トマイシンより効果が強くかつ安価に合成が可能であ

サルチル酸（図 6-2）が結核菌の増殖を阻止することり、さらに、経口投与が可能で重い副作用もほとんどを発見し、その予備的な試験成績を 1946 年医学雑誌

なかったことから、簡単に服用できる結核の治療薬が13）。1944 年にスエーデンで開始さ初めて出現したと歓迎された。この薬剤は非常に強いれた大規模な臨床試験で、結核に有効であることは確

抗結核活性を有することが示され、すぐに結核治療に認されたが、ストレプトマイシンほどの効果は認めらおける最も重要な薬剤となる。イソニアジドは静止状れなかった。そのため PAS 単独ではヒトの結核治療態の菌に対しては静菌的であるが、急速に分裂していにおける価値は少ないとされた。ただ、この時点で 2る菌に対しては殺菌的に働く。結核菌を含むマイコバ

つの抗結核薬が利用できることになり、次のステップ

クテリアに対し顕著に選択的効果を示す 15）。

Lancet に発表したとして、2 つの薬剤を組み合わせて使うことが考え出

イ ソ ニ ア ジ ド は オ ー ス ト リ ア の H・ マ イ ヤ ー（H.

された。2 剤を同時に投与した場合には単剤投与より

Meyer）らによって 1912 年に初めて合成されて以来、抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査251

抗うつ薬（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）として使用

副作用のため、開発は一時中断された。しかしながされたが、副作用のために利用されなくなった既知物質

ら、後に副作用に留意しながら使用すれば抗結核薬とであり特許の対象とはなり得なかった。イソニアジドにして有用であることが示された。その理由は他の薬剤

対して結核菌は急速に耐性を獲得するが、他の抗結核薬より効果は低いが、その副作用もまた非常に低いこととの交叉耐性は起こさない。イソニアジドは経口投与でによる。エタンブトールは広範囲のマイコバクテリア

も非経口投与でも利用可能で、現在でも結核治療の最もに対しては活性を示すが他の属に対しては活性を示さ重要な薬剤に位置付けられている。この薬剤もストレプない。その作用機序はアラビノース転移酵素に作用しトマイシンとの併用で良い結果を示した。

て、細胞壁構成成分のアラビノガラクタン合成を阻害することによる。エタンブトールは結核の治療にイソ
ニアジドと併用されて顕著な成果をおさめている。本剤は経口で投与されるが、毒性や副作用の発現頻度が

図 6-3

6.2.3

イソニアジド

図 6-4

イソニコチン酸

非常に低く患者が服用しやすいことなどから、現在はパラアミノサルチル酸に代わって用いられている。

ピラジナミドピラジナミド（図 6-5）は 1936 年に合成され同年に特許登録された。しかし、米国アメリカン・サイアナ

図 6-7

ミド社レダリー研究所のクシュナー（Kushner）らに

エタンブトール

よってその抗結核作用が見いだされたのは 1952 年になってからである 16）。本剤は in vitro では結核菌に対し

6.2.5

リファンピシン

て活性を示さなかったため、in vivo での活性も期待さ

結 核 の 治 療 に 使 わ れ る も う ひ と つ の 重 要 な薬 はれていなかった。しかしながら、ニコチン酸アミドが1957 年にイタリアのミラノにあるレピティー社の結核菌に有効であったことから、同様な活性が期待さ

P・ セ ン シ（P. Sensi） ら に よ り コ ー ト ダ ジ ュ ー ル

れ、レダリー研究所とメルク社により行われたマウスの土壌サンプルから単離された放線菌ノカルディの実験により、結核菌への効果が確認された。本剤はア（Nocardia mediterranei： 現 在 は Amycolatopsis

経口投与が可能であり、吸収も良く体内に広く分布す

rifamycinica と呼ばれる）から単離されたリファマイ

る。投与後ピラジナミドは結核菌の形成した肉芽腫中

シン SV から、化学修飾によって作られたリファンピに拡散し、結核菌の持つピラジナミダーゼにより活性シンである 19）（図 6-8）
。この薬剤は抗菌スペクトルが本体であるピラジン酸（図 6-6）に変換される。ピラジ

広くかつ抗菌力が強く、MIC はブドウ球菌 0.002㎍ /ン酸は pH5～6 の弱酸性条件下でのみ活性を示す。当ml、結核菌 0.5㎍ /ml ときわめて低い濃度で作用し、初、結核菌の病変部やマクロファージのファゴゾーム

分裂期はもちろん休止期に近いいわば冬眠状態にある

内は酸性であるため、このなかで効果を示すと考えら

結核菌に対しても抗菌作用を発揮する。リファンピシれていたが、現在では酸性状態はむしろ炎症細胞が乳ンは 1966 年に薬として発売された。リファンピシン

酸を生みだす壊死性の結核性空洞の縁にあると考えら

は経口投与で利用可能であり、イソニアジドと本剤の

れている

17）

。活性本体は脂肪酸合成酵素に作用して細2 剤を併用すると、それまでの治療期間を 2 分の 1 か

胞壁のミコール酸合成を阻害すると考えられている。

ら 3 分の 1 に短縮することを可能にした。また、この療法で治療された患者の再発率が極めて低いことも確認されている。リファンピシンの作用機序は、細菌のDNA 依存性 RNA ポリメラーゼに選択的に作用し、

図 6-5

ピラジナミド

図 6-6

ピラジン酸

RNA 合成を阻害することである。リファンピシンとイソニアジドは、結核の治療において利用可能な最も効果的な薬剤とされている。

6.2.4

エタンブトール

エタンブトール（図 6-7）はレダリー研究所のウイルキンソン（Wilkinson）らによって 1961 年に発見された 18）。結核には有効であったが視力障害などの252

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March9） インゲ・アウワーバッハ，アルバート・シャッツ
著，橋本浜明訳：世紀の新薬発見その光と影の物
語，PHP パブリック社，2009 年
10）Schatz, et,al：Proc.Soc.exp. Bio. N.Y.55，p66-69，
194411）梅澤浜夫：抗生物質の話，p69，岩波書店，1962
年
図 6-8

リファンピシン12）グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版）：p2027，
廣川書店，2013 年

参考・引用文献

13）Lehman，J：Lancet. 1，p15-16，1946

1） セルマン・ワックスマン著，飯島衛訳：微生物と

14）ハリー・F・ダウリング著，武田美文，清水洋

ともに，新評論社，1955 年
2） R.J.Dubos：J.Exp.Med.，70，1，1939
3） 梅澤浜夫：抗生物質を求めて，p47，文芸春秋社，
1987 年4） Hinshaw,H.C&Feldman,W.H.：J.Am.Med.Assoc.
132，p778-782，19465） ジョン・マン著，竹内敬人訳：特効薬はこうして生まれた，p98，青土社，2001 年6） 梅澤浜夫：抗生物質の話，p177，岩波書店，1962年
7） 結核の統計 2017，p25，公益財団法人結核予防会，
2017 年

子訳：人類は伝染病をいかにして征服したか，
p293，1982 年
15）グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版）：p2013，
廣川書店，2013 年16）Kushner S., et al.  J. Am. Chem. Soc. 74，3617–
3621，1952
17）グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版）：p2011，
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18）Wilkinson, R.G.; et al.. J. Am. Chem. Soc., 83，
p2212-2213. 196119）P. Sensi, et al. Antimicrob. Ag. Chemoth. p699，
19668） 梅澤浜夫：抗生物質の話，p64，岩波書店，1962 年

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

253

7｜各論

7.1 アミノ配糖体系抗生物質（水溶性塩基性抗生物質群）

アミノサイクリトールを含んでいる。一つは、ストレ1950 年頃のアメリカにおいては、抗生物質探索研究あり、他の一つは、現在市販されているほとんどのアの中心は大学や公的機関から民間企業に移っていた。

ミノ配糖体系抗生物質に共通にみられる 2- デオキシ

一方、日本では、ペニシリン、ストレプトマイシンのストレプタミン（2-DOS）である。

プトマイシンだけに確認されているストレプチジンで研究が一定の成果を上げた後、政府の次の目標は結核

アミノ配糖体系抗生物質のほとんどは、細菌の体内に有効な新しい抗生物質を見出すことであった。国民でリボソームの 30S サブユニットに結合し m-RNA の病と呼ばれた結核に対し、ストレプトマイシンは有効

開始コドンに固定して、細菌のタンパク合成の開始反ではあったが、結核を完全に治癒させる薬ではなかっ

応（initiation）を阻止すると共に、ペプチド鎖の延たため、より有効な薬が必要とされていた。問題は、長過程にも作用し、コドン（遺伝子暗号の単位）の読

ワックスマンらも経験したように結核菌の成長が遅み誤り（codon misreading）を起こす。結果として、く、効率の良い研究を行うことが難しいことであった。

中途での翻訳終結や不完全タンパク質の合成を引き起このため、予防衛生研究所の梅澤浜夫らは、結核菌にこして細菌を死滅させるが、この読み誤りはジアミノ

性質が似ていて成長が早い鳥型結核菌や抗酸性菌など

サイクリトール部分によって引き起こされ、デオキシを被検菌として使い検討を始めた。当初、ストレプト

ストレプタミンの場合 1,3 位の遊離のアミノ基と、2マシンが水溶性の物質であることから、反対に、脂溶位の立体化学構造が重要な役割を果たしていると報告

性の物質を探索したが、得られた物資の多くは試験管されている 2）。

内でのみ結核菌を阻害し、動物実験では効かなかった。
一方、水溶性のストレプトマイシンや 1948 年に発見

7.1.2

天然物アミノ配糖体系抗生物質されたフラジオマイシンは、試験管内と同じように動

現在市販されているアミノ配糖体系抗生物質の中物体内でも結核菌の発育を阻止した。こうした経験かには、天然物とその一部を化学修飾した半合成誘導ら、梅澤らは 1952 年頃からは放線菌の産生する抗生物体があるが、ここでは最初に天然物について記載す質のなかで、抗酸性菌の発育を阻害し、水に良く溶け、る。 天 然 物 の ア ミ ノ 配 糖 体 系 抗 生 物 質 に は 放線 菌

1）

かつ毒性の少ない物質の探索を開始した 。

Streptomyces 属由来のものと、同じ放線菌ではある

このような方法により発見された一連の抗生物質は、が Micromonospora 属由来のものがあり、その起源のアミノ糖がアミノサイクリトールにグリコシド結合し違いにより名称の最後が mycin（St. 由来）と micin

た構造を持っており、アミノ配糖体系抗生物質と名付（Mic. 由来）と記載される。ここでは日本語表記でもけられている。また、「水溶性塩基性抗生物質群」とも前者をマイシン、後者をミシンと記載する。その他に総称されるように、水に良く溶け、陽イオン交換樹脂

はブチロシンのように Bacillus 属などの細菌由来の物に吸着される塩基性の抗生物質群である。アミノ配糖質も存在する。

体系抗生物質の多くは、結核菌だけでなくグラム陰性菌や陽性菌にも広く有効であった。この群の抗生物質（1） ストレプチジン含有群

は、消化管からほとんど吸収されないため、全身的に作用させる場合には筋注で、腸管感染症には内服で投与される。アミノ配糖体系抗生物質は急速な殺菌作用を持ち、濃度依存的に細菌を死滅させるため臨床効果のよい抗菌剤とされる。一方で、可逆的および不可逆的な腎毒性と耳毒性（蝸牛毒性および前庭毒性）が副

図 7-1-1

ストレプチジン

作用として認められる。
＜ストレプトマイシン＞
7.1.1

254

化学構造からの分類＜ジヒドロストレプトマイシン＞

抗菌薬として有用とされ、現在も使用されているアストレプトマイシンは、他の多くのアミノ配糖体系

ミノ配糖体系抗生物質はその構造中にいずれも 1,3 ジ抗生物質と異なり、ジアミノサイクリトールとして

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Vol.25 2018. March

2-DOS ではなくストレプチジンを含んでおり、更にれ、発見から 70 年近く経った現在でも医療の現場で使その結合位置も図 7-1-2 のように末端で、中心ではな

用されている。この物質が初の日本発の抗生物質であい。また、その後開発されたジヒドロストレプトマイる。しかし、その発見はフラジオマイシンより遅いが、シンは L-Streptose のアルデヒド基が化学的に還元さネオマイシンという名称が世界に広く知られてしまっれた物質であり、一時結核の治療薬として多用されたている。

が、その聴覚神経障害等が問題とされ現在は市場から消えている。ジヒドロストレプトマイシンは天然物として Streptomyces humidus の培養液中からも得られている。

図 7-1-2

ストレプトマイシン（2） 2- デオキシストレプタミン（2-DOS）含有群

図 7-1-4

フラジオマイシン＜パロモマイシン＞
パロモマイシンは 1959 年に米国パーク・デービス社の研究陣により、コロンビアの土壌から得られた放線菌 Streptomyces rimosus forma paromomycinus より発見された 4）。本剤はグラム陰性菌をはじめグラム陽性

図 7-1-3

2-デオキシストレプタミン

菌、好酸性菌、原虫などの病原微生物に強い作用を示す。構造はネオマイシンに類似しており、ネオマイ

2-DOS を含む抗生物質群は、その 4,5 位の置換配糖

シンとの交差耐性を認める。また 1959 年イタリアの体であるネオマイシン、パロモマイシン群と、4,6 位

ファームイタリア 研究所の G. Carevazzi と T. Scottiの置換配糖体であるカナマイシン、ゲンタミシン群と

らにより、トスカーナ地方の土壌から得られた放線菌に分けることが出来る。

Streptomyces chrestomycedicus から精製されたアミノサ
イジンもパロモマイシンと同一物質である 5）。パロモ（2-1）4,5 位置換体群

マイシンは腸管から吸収されない特性を活かして、我＜フラジオマイシン／ネオマイシン＞

が国において 1960 年代から 1990 年代にかけて、経口1947 年当時、梅澤浜夫らは日本の土壌からストレプ投与により「細菌性赤痢」の適応で販売された。そのトマイシン生産菌株を探す実験をしていたが、1948 年

後承認は取り下げられていたが、2012 年ファイザー

この実験中に放線菌 Streptomyces fradiae の培養液から製薬により「腸管アメーバ症」の適応を得て再び発売

新しい物質を抽出し、フラジオマイシンと名付け発表されている。

している。この物質は翌 1949 年にワックスマンとその講座の大学院生であった Hubert Lecehevalier が、同じ菌株 Streptomyces fradiae から発見し報告したネオ
マイシンと同一物質であることが判明した 3）。この物
質はグラム陽性、陰性菌や結核菌にも有効であったが、毒性が比較的強く、難聴や腎障害をもたらすことから抗結核薬としては使用されなかった。しかしながら、皮膚、粘膜への刺激が少ないので外用薬として開発さ抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

255

われ、リボスタマイシンの 1 位アミノ基に 4-amino-2hydroxybutyril（HABA 基）が結合した構造をしていることが判明した。その後の研究で 2 －デオキシス
トレプタミンの 1 位アミノ基にこのような置換基が存在すると母核の活性を失うことなく、いくつかのアミノ配糖体不活化酵素に抵抗性を示すことが明らかとなった。1 位アミノ基の置換がリン酸化酵素反応を障害するとの知見に基づいて、後日カナマイシンの 1 位
アミノ基にブチロシンのアシル基（HABA 基）を導入してアミカシンが作られる。

図 7-1-5

パロモマイシン＜リボスタマイシン＞
リボスタマイシンは 1970 年明治製菓中央研究所の庄村喬らにより、三重県津市の土壌から得られた放線菌 Streptomyces ribosidificus から発見された 6）。リボス
タマイシンはその構造から分かるように、ネオマイ
シンからネオサミンの欠損した三糖類構造を持っている。本剤の結核菌に対する抗菌力はカナマイシンより弱く、結核症に対する適応はないが毒性は低く、アミノ配糖体系抗生物質に共通の副作用として知られる第図 7-1-7ブチロシン

8 脳神経障害（内耳の蝸牛管、三半規管の有毛細胞の変性）が少なく、聴器毒性はアミノ配糖体系抗生物質（2-2）4,6 位置換体群の中で最も弱いものの一つである。

＜カナマイシン＞梅澤らは放線菌の中から、結核菌に対し試験管内でも動物体内でも有効で、なおかつ遅延毒性の少ない物
質を探す中で、1955 年から 1957 年にかけてフレオマ
イシン、アルボバチシリン、カナマイシンという三つの新しい物質を発見した。このうちフレオマイシンとカナマイシンは結核菌だけでなくグラム陽性菌もグラ
ム陰性菌も阻止したが、フレオマイシンは収率が低く、カナマシシンの研究がどんどん進んでしまったと梅澤

図 7-1-6リボスタマイシン

は回想している。カナマイシンは長野県の土壌から分離された放線菌 Streptomyces kanamyceticus により産生される 8）。腎や聴力に与える試験など、イヌなどを使った毒性試験に必要な大量のサンプル生産を明治製＜ブチロシン＞
各国で不活化酵素による耐性機構の研究が進んでい菓に依頼する一方で、アメリカの製薬会社ブリストル

た 1972 年に、米国ミシガン州にあるパーク・デービ

社にもカナマイシンの研究協力を依頼した。この結果

ス 研究所の H.W.Dion らは、放線菌ではなくバクテ

1957 年頃には、アメリカにおいてもカナマイシンの臨リアである Bacillus circulans の培養液からブチロシン

床研究が広く行われるようになり、翌年からは世界中

7）

256

を単離した 。本物質は緑膿菌を含む病原性のグラムで広く臨床使用されるようになった。この頃、様々な陽性菌や陰性菌に活性を示した。ブチロシンは臨床抗生物質に対する耐性菌の問題が生じ始めていたが、用としての開発は行われなかったが、カナマイシン耐

当時世界的に問題とされていたのは耐性ブドウ球菌と性菌に対しても有効であったためその構造解析が行耐性グラム陰性菌であり、一方、日本では耐性赤痢菌、

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耐性結核菌が問題とされていた。カナマイシンはこれ抗菌活性と薬物動態学的特徴は次に述べるゲンタミシ

らの耐性菌すべてに有効であったために世界中で広くンに非常によく似ている。

9）

臨床使用されるようになった 。カナマイシンは日本
人が発見・開発した初めての世界的新薬となった。

図 7-1-9

図 7-1-8

カナマイシン＜カナマイシン B ＞

トブラマイシン＜ゲンタミシン＞1957 年当時、米国ニューヨーク州にあるシラキュース大学のカーペンター教授は、自分の定年退職に備え

本物質は、カナマイシン生産菌の培養液中から微量て、彼がそれまでに収集した放線菌類のなかで特異な成分として発見された。カナマイシン B はカナマイ属である「ミクロモノスポラ属」の標本類を廃棄しよシンの 2' 位の水酸基がアミノ基に替わった物質であうとしていた。この時、彼の研究室の A Woyciesjes

る。本物質はその後開発される半合成アミノ配糖体系

は、この標本を使った抗生物質探求の共同研究を計抗生物質、ジベカシンとアルべカシンの原料として重画し、米国シェーリング社に廃棄予定だった標本類

要な物質になる。

を提供した。送られた 300 以上のミクロモノスポラ＜微生物化学研究所＞
カナマイシンは初めての日本発の世界的新薬となり、本物質を販売する内外の製薬会社からの特許料が、発見者である梅澤浜夫が所属する予防衛生
研究所に支払われるようになった。予防衛生研究所は厚生省管轄の公的な組織であったため、当時の橋本龍伍厚生大臣が財団を作って特許料を受け取ることとし、日本における抗生物質研究を更に発展させることを目的として、梅澤を所長として1958 年に微生物化学研究所が設立された。その後、微生物化学研究所は日本における抗生物質研
究の中心的な組織になっていく。

属の培養物の中から 15 種の新規な抗生物質が発見され、その中に一つ特に有望な物質が見つかった。それ は 1963 年 シ ェ ー リ ン グ 社 に よ り Micromonospora
purpurea が産生する抗生物質ゲンタミシンと名付けられ発表された 12）。ゲンタミシンは少なくとも 3 つの成分の混合物であったが、グラム陰性、陽性菌のいずれにも感受性を示す広範囲な抗生物質であり、特にグ
ラム陰性桿菌である緑膿菌、肺炎桿菌、大腸菌に有効であった。このため、臨床上極めて重要な抗生物質との評価を得て、1960 年代後半から 1970 年代にかけて
従来の抗生物質よりも格段に進んだ物質として注目された。ゲンタミシンの特徴は緑膿菌に強い活性を示すことであり、主成分である C1, C2, C1a, の構造を見るといずれもが 3', 4'-dideoxy 糖（パープロサミン）を含＜トブラマイシン＞

んでいる。しかし、シェーリング社の出した特許の発1968 年米国イーライ・リリー社の研究陣によって、明者リストに Woyciesjes の名は含まれず、彼はスト

メキシコの土壌から分離された放線菌 Streptomyces

レプトマイシン発見時のアルバート・シャッツのよう

tenebrarius の培養液中に、ネブラマイシン群という一に裁判を起こすことになる 13）。

連のアミノ配糖体系抗生物質が生産されることが報告

米国においては、ゲンタミシンは多くの重篤なグラムされた 10）。1978 年までに 13 個の構成成分の構造が明

陰性桿菌感染症の治療のための重要な薬物であり、薬価らかにされたが、この中でファクター6 という成分がも低いことからグラム陰性好気性菌以外のすべてに対し最も抗菌活性が強く、トブラマイシンと命名された。

て信頼のおける活性を示すと共に、使用経験も長く第一その構造はカナマイシン B の 3'- 水酸基を欠いた構造

選択のアミノ配糖体系抗生物質とされている。

をしており、3' リン酸化酵素を産生する耐性菌に有効であることが明らかにされた 11）。トブラマイシンの抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査257

近似した物質の中から、目的とする物質のみを収率よく、大量に安定的に分離精製する技術が必要になる。
イ オ ン 交 換 樹 脂 の 発 展 は 1935 年 に イ ギ リ ス 人
B.A.Adams と E.L.Holmes の発表した研究報告に始まり、その後ドイツで硬水の軟化や純水の製造などに使われ始めた。戦後はアメリカでその応用研究が特に盛んになりソルビトールの精製やストレプトマイシンの精製など多方面に使われてきた。製造会社として最も有名なのはアンバーライト（Amberlite）を製造したフィラデル
図 7-1-10

ゲンタミシン

フィアのローム＆ハース社であり、1953 年頃には製造会社は 10 社近くに達している。日本においても三菱化
成工業でダイヤイオンという製品が販売されていた 15）。

＜シソミシン＞

アメリカでは 1949 年頃既にイオン交換樹脂がスト

ゲンタミシンの発見の後も、アメリカのシェーリング

レプトマイシンの生産に使われている。この樹脂は弱社におけるミクロモノスポラ属からのアミノ配糖体系抗酸性のカルボキシル基を交換基に持つポリアクリル酸

生物質の探索研究は継続されていた。その中で 1970 年、の樹脂アンバーライト IRC-50 である 16）。アルカリ性

Weinstein らによりゲンタミシンよりも強い抗菌活性を示にあまり安定でなかったストレプトマイシンは Na イ

す物質として Micromonospora inyoensis からシソミシンがオン型の樹脂に物質を吸着した後、鉱酸で溶出する方

発見された

14）

。本物質はゲンタミシンと異なり単一物質法が採られたが、カナマイシンやネオマイシンはアルとして得られる。この物質は 4' 5' デヒドロパープロサミ

カリ溶液中で安定であったため、NH4 型の樹脂に吸着ンを含んでおり、天然から得られた不飽和糖を含む初めてさせたのちアンモニア溶液で溶出する方法が採用されのアミノ配糖体系抗生物質である。また後に、シソミシンている。1975 年当時、商業的に入手可能な樹脂にはの部分合成によりネチルミシンが製造されることになる。

Amberlite, Duolite, Bio-Rex などがあり、その他にも
Sephadex や Cellulose 等のイオン交換体が入手可能であったが、工業的に使われたのは圧倒的にアンバーラ
イト IRC-50 や CG-50 などのポリアクリル酸系の弱カチオン交換樹脂であった。単一物質で純度の良い天然のアミノ配糖体系抗生物質が工業的規模で製造可能になったのはイオン交換樹脂の発展に負う部分が大きい。

図 7-1-11

7.1.3

シソミシン

イオン交換樹脂

天然物アミノ配糖体系抗生物質は放線菌 Streptomyces 属、Micromonospora 属あるいは細菌である Bacillus 属などによって生産されるが、一般に一つの菌株が多数の構造的に類似した抗生物質を作ることが特徴である。カナマイシン では

図 7-1-12

A,B,C が知られており、ネブラマイシンにおいても 13 個の大型イオン交換樹脂塔（Meiji Seika ファルマ社提供）

類似構成成分が、また、ゲンタミシンについても、今日では培養液中に十数種類の同族成分が知られている。従って特

258

7.1.4

耐性菌についての研究

定物質の構造を決定するに際しては、各々の成分を単離する

カナマイシンは耐性菌に有効であることが評価されことが必須となる。また、ごく初期の物質については混合物

臨床の場で広く使われ始めたが、1965 年頃からカナマ

でも薬として製造承認が得られた時期もあったが、すぐに単イシンの耐性菌が現れ始めた。1963 年のゲンタミシン

一物質での開発が要求されるようになった。このため、工業の発見も一つの契機となったと思われるが、梅澤らは化・商品化にあたっては、培養液中に多数存在する構造的に臨床から得られた耐性菌の不活化酵素による耐性機構

国立科学博物館技術の系統化調査報告

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の研究を開始した。1965 年に国立予防衛生研究所の岡7.1.5

半合成アミノ配糖体系抗生物質

本季彦と鈴木義昭は、R 因子大腸菌がクロラムフェニ

耐性菌に対するアミノ配糖体系抗生物質の化学的修

コールをアセチル化する酵素を産生することを発見す

飾のアプローチは、二つに分けられる。一つは耐性菌

ると同時に、この耐性菌がカナマイシンをアセチル化の不活化酵素に攻撃されやすい 3'-OH 基などの官能基17）。

を除去することであり、この方針に従って半合成されそこで梅澤らはこの耐性菌が作るアセチル転移酵素にたのがジベカシンである。もう一つの方向として採用

よって不活化されたカナマイシンを分離精製し、それされた化学修飾は、既存のアミノ配糖体系抗生物質のが 6'-N- アセチルカナマイシンであることを確認し 1967

1 位アミノ基に HABA などのアミノ酸あるいはエチする別の不活化酵素を産生していることを示唆した

18）

年に報告した （図 7-1-13）。これが不活化酵素によるル基を結合することにより、耐性菌の持つ不活化酵素

アミノ配糖体系抗生物質の耐性機構を解明した最初のの結合サイトへの接近を、立体的に阻害することであ研究である。続いて R 因子大腸菌の産生するもう一つる。この方針に従って最初に合成された物質がアミカの不活化酵素が、ATP のリン酸基を転移させてカナマシンであり、いずれも日本の研究者により発見・半合

イシン 3' リン酸とすることを発見した。また、この 3'成された。

リン酸化転移酵素はアミノ配糖体系抗生物質耐性菌に広く分布していることも明らかにし、1967 年にアメリ
19）＜ジベカシン＞

カの科学雑誌「サイエンス」に発表した （図 7-1-14）。

R 因子大腸菌の耐性機構を明らかにした後、梅澤はこの研究法が明らかにされた後、表 7-1-1 に示すよ

兄である慶応大学教授梅澤純夫と協力し、この耐性菌

うにアミノ配糖体に作用する様々な転移酵素の存在がの影響を受けないカナマイシンの合成検討を開始し次々と明らかにされた。アミノ基（-NH2）のアセチ

た。3'-OH がリン酸化されることで不活化することか

ル化酵素および水酸基（-OH）のリン酸化酵素に加え、ら 3'-OH を、あるいは 3' 及び 4'-OH の両方を同時に同じく水酸基をアデニル化する不活化酵素も発見され取り除く方法が検討され 1969 年に 3'-OH を除去したた。原則として立体構造上同じ部位にアミノ基、水酸

カナマイシンおよび 3' 4'-OH を除去したカナマイシン基を持つアミノ配糖体系抗生物質は同一の酵素で不B が合成された 20）。両物質は期待通りに耐性菌を抑活化される。これらの発見はアミノ配糖体系抗生物質

え、同時にリン酸化酵素を持っていた緑膿菌にも効果を研究する化学者に耐性菌に対する新しい化学的アプを示した。その後、3'4' ジデオキシカナマイシン B は

ローチへの道筋を示すものであった。

明治製菓によって工業化されジベカシンとして 1975
年に発売される。

図 7-1-13

カナマイシンのアセチル化

図 7-1-14

カナマイシンのリン酸化

表 7-1-1

アミノ配糖体系抗生物質修飾酵素

図 7-1-15

ジベカシンの工業的製法

ジベカシンの工業的製法については「プロセス化学の現場」21） に詳しく述べられている。筆者も 1971 年
から 1974 年にかけて、ジベカシンの工業化に関係したのでその時の経験について話してみたい。のちに工業的製法は、より効率的な合成法に変更されるが、1971
年時点では図 7-1-15 に挙げたような全 11 工程に及ぶ製造法であった。このように合成工程が長い場合、反応条件の最適化を図ることはもちろんであるが、各工

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査259

程後に沈殿化、ろ過、乾燥などの後処理工程を必要と

光光度計）しか知らなかった筆者が、参考書と格闘しするため、規模にもよるが最終工程に行き着くまでにながらではあるが、当時まだ珍しかったバリアン社製

はかなりの日数を必要とする。またスケールを上げるの 60MHZ の NMR（核磁気共鳴装置）を使って副成ごとに異なった規模の設備が必要とされる関係で、川物の構造決定に行き着いた時は、今までとは違った新崎研究所、横浜研究所および淀川工場の別々の合成設しい時代が来ているように感じた。

備を使って作業を行う必要があった。このため、各セクションから合計で 15〜16 名程度の担当者が選出さ＜アミカシン＞

れ、交互に出張しあい作業にあたった。まとめ役はこ1971 年にバクテリアの培養液から単離されたブチの連合組織について自画自賛していたが、実際に現場

ロシンの構造解析をした結果、リボスタマイシンの 1で作業した人間からみれば、各組織の性格が異なるた

位アミノ基に HABA 基が結合していることが明らか

め協力体制を作るのは容易ではない。唯一はっきりしになった。この物質はリボスタマイシンより強い抗菌ていたのは、収率さえ上げればこの製品が上市され、力を持つと同時に、カナマイシン耐性菌に対しても強それなりの利益を上げることが出来るだろうという共い抗菌力を示した。その後の検討により、1 位に導入

通認識だけだったように思われる。このような場合、された（S）-4-amino-2-hydroxybutyryl 基（HABA 基）

目標がはっきりしていることは何よりである。

が、耐性菌による 3' 位のリン酸化酵素反応を障害す

この当時、化学反応の進行度の判断は薄層クロマトることが明らかとなり、既存の様々なアミノ配糖体

クラフィー上での目視が唯一の方法であった。それで系抗生物質に HABA 基の導入が試みられた。その中も導入時の収率が 2～3％であったものを、3 年後にはで、カナマイシンの 1 位に HABA 基を導入したアミ20％弱にまで向上することに成功した。あくまで噂だ

カシン（BB-K8）がブリストル万有製薬研究所の川口が、新しい合成工場が建つという程の利益を上げたと洋らによって合成された 22）。アミカシンは感受性菌

言われている。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に対しても原料であるカナマイシンより少し強い抗菌が比較的低価格で購入可能となり、各工程の反応過程力を持つうえ、立体的な配置が他の不活化酵素反応にの確認が定量的に行えるようになるのは数年後のこと

対しても障害となり、リン酸化酵素を産生するカナマである。

イシン耐性菌に有効なだけでなく、ゲンタミシン、トブラマイシン、ジベカシンなどを不活化する酵素にも抵抗力を持っていた。また、その腎毒性、聴器毒性はアミノ配糖体の中で最も弱いものの一つである。ちな
みにカナマイシンは 4 つのアミノ基を持つが、HABA
基が 1 位以外のアミノ基に導入された場合には、その抗菌力はカナマイシンの数％以下に低下する。また、
HABA 基の（R）体では、たとえ 1 位に導入しても、（S）体の 1/4〜1/15 の抗菌力を示すに過ぎない 23）。
図 7-1-16

ジベカシン

アミカシンは 1977 年に万有製薬から発売された。

工場での合成検討が開始された 1973 年頃、ある合成ロット以降、急に原末の毒性が高まったことがありその原因が不明であった。今より管理の緩い時代で、自分のノルマを果たせば残り時間は自由な研究が出来た。たまたま最終工程のイオン交換樹脂からの溶出条件を検討していた時、今までより少しテーリングが長いと感じたので何か別物質が混入しているのではと思い、勝手に X 物質と名付け単独で単離と構造決定を試みた。最終的にこの微量物質は合成工程の途中で副図 7-1-17

アミカシン

成される 2- デオキシストレプタミン 5 位の OH 基が脱離した 5- デオキシ体であり、その混入が毒性の高260＜ネチルミシン＞まる原因であることが判明するのだが、それまで分析

本剤はシソミシンの 1-N- エチル誘導体であり、米機器と言えば UV（紫外分光光度計）か IR（赤外分

国シェーリング社の J.J. Wright により 1976 年に合成

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Vol.25 2018. March

され 24）、1986 年に上市された。1 位のアミノ基にエシリン・セフェム耐性黄色ブドウ球菌）感染症に対す

チル基を導入することによりアミカシンと同様に耐性る臨床試験が行われ、1990 年 MRSA 感染症（敗血症、菌に対する抵抗性の改善が見られた。同時にシソミシ肺炎）を適応として承認された 27）。アルべカシンは各ンに比較して聴器毒性と、腎毒性が改善されている。

種アミノ配糖体系抗生物質不活化酵素に対して抵抗性が強く、ゲンタミシン、アミカシン耐性菌の一部にも強い抗菌力を示す。表 7-1.2 に各種アミノ配糖体系抗生物質の修飾酵素に対する作用を示す。

図 7-1-18

ネチルミシン

図 7-1-20＜イセパミシン＞イセパミシンは、米国シェーリング社によりゲンタ
ミシン群の一成分であるゲンタミシン B のアミノサ

表 7-1.2

アルベカシン

各種アミノ配糖体系抗生物質に対するアミノ配糖体修飾酵素の作用（抗生物質大要から改変 28））

イクリトール 1 位のアミノ基にイソセリン（3- アミ
ノ -2- ハイドロキシプロパノイル基）を導入することによって創製されたアミノ配糖体系抗生物質でありその抗菌スペクトルはゲンタミシンと同等である。腎
毒性、聴器毒性ともにアミカシンより弱いとされ、神経・遮断作用もアミノ配糖体系抗生物質のなかで最も弱い部類に属する 25）。日本では、1988 年 4 月に発売された。

ペプチド合成試薬
ペプチド合成は 19 世紀後半から徐々に進展してきていたが、1932 年の Bergmann らによるアミノ保護
基ベンジルオキシカルボニル基（Cbz 基）の開発が一つの転機になった。これは接触還元という穏やかな操作で除去されることが示され、それまで不可能
図 7-1-19

イセパシン＜アルべカシン＞アルべカシンは 1973 年微生物化学研究所の近藤信一らによってジベカシンに続いて合成されたジベカシ
ンの 1-N-HABA 誘導体である。本剤はアミノ配糖体
修 飾 酵 素 で あ る APH（3'）、AAD（4'） お よ び APH（2''）、AAC（3）に安定で 26）、それらの耐性菌の発育を阻止し、緑膿菌を含むグラム陽性・陰性菌に対し広い抗菌作用を示したが、その開発は著しく遅延していた。しかしながら、本剤は感受性のブドウ球菌のみならずその耐性菌にも強い抗菌力を示したので、当時深とされてきた複雑なペプチド合成も可能になった。
Cbz 基は条件によってアルコール性の水酸基、フェノール水酸基の保護基としても使われる。さらに1950 年頃より様々なアミノ保護基、カルボキシル保護基が開発され始めた。NMR などの分析技術の発展により、構造決定が迅速に正確になされるようになったことに加え、その当時開発され始めた様々なアミノ酸、ペプチド合成試薬の応用により比較的穏やかな条件での化学修飾が可能になったことが、ジ
ベカシン、アミカシンなどを始めとする様々な半合
成アミノ配糖体系抗生物質の開発・発展に多大な貢献をしたと考えられる。

刻な院内感染症として問題になり始めた MRSA（メチ抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

261

7.1.6ホータミン関連抗生物質

2） H. Masukawa N. Tanaka：J. Antibiot., 21, p70-72

アミノ配糖体系抗生物質の中には 1,3 ジアミノサイ
クリトールではなく、ホータミン（fortamine）と呼ばれる 1,4 ジアミノサイクリトールを含み、二環性で他のアミノ配糖体とは異なる立体配置を持ち、同時に（1968）
3） Selman Waksman and Hubert Lecehevalier：
Science, 109，p305-307（1949）
4） Park, Davis & Co.：Austria Patent, 198, 888,

アミノサイクリトール部分にグリシン残基を有するJuly 25（1958）

fortimicin、sporaricin、istamycin、dactimicin 等 一

Haskell,T. et al.：J. Am. Chem. Soc. 81, p3480-

連の物質群がある。1977 年に協和発酵の奈良高らに

3481,（1959）

より、Micromonospora olivasterospora から生産される
ホーチミシン（fortimicin）が報告されて以来

29）

、い

5） G Carevazzi, T Scotti：Giorn. Microbiol., 7, p242
（1959）

ずれも日本の研究者により発見・開発そして報告され

6） T.Shomura, et al.：J. Antibiot., 23, 155（1970）

た。これらの抗生物質は、それ以前に上市されたアミ

7） H. W. Dion et al.：Antimicrob. Ag. Chemoth., 2,ノ配糖体系抗生物質に比べ聴器毒性も低く、ゲンタミ

p84（1972）

シン耐性菌にも有効であるなどの特徴を有しており上Woo, P.W.：Tetrahedron Lett. p2625-2628,（1971）

市されたものもあったが、現在は市場から消えている

8） H.Umezawa et al.：J. Antibiot., 10A, p181（1957）

のでここでは詳しくは触れない。

9） 梅澤浜夫：抗生物質を求めて，p64，1987 年
10）Stark, W. M. et al.：Antimicr. Ag. Chemoth.,p314-323（1968）11）Koch, K. F., et al.：J. Org. Chem. 43, p1430-1434（1978）
12）Weinstein M. et al.：Antimicr. Ag. Chemoth.,

図 7-1-21

ホーチミシン

1-7（1963）
13）Antibiotic Discovery and Development：Thomas

7.1.7

スぺクチノマイシン

J. Dougherty，Michael J. Pucci：編集：Springer

も う 一 つ、Streptomyces spectabilis か ら 単 離 さ れScience+Business Media，p17（2012）た物質で、1,3 ジアミノサイクリトールであるアク14）Weinstein, M. J.：J. Antibiotics 23, p551-554（1970）

チナミン（actinamine）を含むスぺクチノマイシン

15）清水博：イオン交換樹脂，p4，共立出版，1953 年（spectinomycin）がある。この物質は 1,3 ジアミノサ

16）H.Umezawa,

S.Kondo：Method in Enzymology,

イクリトールと中性糖がアセタールおよびヘミアセ

Vol.43 p265, Academic Press, New York（1975）

タール結合を形成した特異な構造を持つ二環性の水溶17）Okamoto, S. and Suzuki, Y.：Nature, 208, p1301-

性塩基性の抗生物質である。しかし、アミノ配糖体系
抗生物質とはアミノ糖を構成成分とする抗生物質の総称であり、その意味ではスぺクチノマイシンはこのグ
ループには含まれない。しかしながら、本剤をアミノ配糖体系抗生物質に含める記載もあることや、淋菌に対する抗菌力が強く、ペニシリンが無効であるかペニシリンが使用できない淋菌疾患に現在でも使用されていることから、ここに記載しておく。

1303（1965）
18）H. Umezawa.   et al.：J. Antibiot., 20, p136-141（1967）
19）H. Umezawa, et al.：Science, 157, p1559-1561（1967）
20）H. Umezawa, et al.：J. Antibiot., 24, p485-487（1971）
21）日本プロセス化学会編：プロセス化学の現場−事
例に学ぶ製法開発のヒント，p168，（株）化学同人，2009 年
22）H. Kawaguchi：J. Antibiot. 25 , p695-708（1972）23）田 中 信 夫・ 中 村 昭 四 郎： 抗 生 物 質 大 要 第 4 版，

図 7-1-22

スペクチノマイシン

p104，東京大学出版会，1992 年24）Wright, J. J.：J. Chem. Soc. Chem. Commun. ,p206-208（1976）

参考・引用文献

25）酒井克治：抗生物質要覧，vol.10，p144，薬業時

1） 梅澤浜夫：抗生物質の話，p124，岩波書店，1962 年

262

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

報社，1996 年

26）The Japanese  J. Antibiot. 47-6, p567（1994）
27）橋本一，井上松久編：病原菌の薬剤耐性，p98，
学会出版センター，1993 年
28）田 中 信 夫・ 中村昭四郎：抗生物質大要第 4 版，
ｐ -376，東京大学出版会，1992 年
29）Nara T. et al.：J. Antibiot. 30, p533-540（1977）

7.2.1

狭義のマクロライド系抗生物質

狭義のマクロライド系抗生物質については現在までに約 100 種の物質が発見されており、これまでにわが国で臨床的に使われた天然物由来のものとしては、エリスロマイシン、スピラマイシン、ロイコマイシン、
ジョサマイシン、ミデカマイシン等があるが、現在ではその内いくつかが販売中止となっており、2016 年

7.2 マクロライド系抗生物質

時点ではエリスロマイシン、ジョサマイシンのみが市販されている。
また天然物を化学的に修飾したアセチルスピラマイ

ラクトンとは環状エステルのことで、同一分子内のシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、ロキシスロ

水酸基とカルボキシル基が脱水縮合することにより形

マイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン等成される。ある程度の長さを持った（12 個以上と言が上市されたが、このうち現在でも市販されているのわれる）直鎖炭素原子の片方の末端に水酸基があり、はアセチルスピラマイシン、ロキシスロマイシン、ク他の末端にカルボキシル基がある場合、縮合反応が起

ラリスロマイシン、アジスロマイシンである。しかしきて 1 個の水分子が取れると環状の分子構造を持ったながら、市販が中止された物質の中にも技術の系統化

物質が出来、これをマクロサイクリックラクトン（マ

調査における歴史的な位置づけとして重要なものがあクロライド）と呼ぶが、放線菌が作る抗生物質にはこり、これらについても記述する。

のマクロライドに糖がついた物質が数多くある。1951
年に発見されたピクロマイシンをはじめ、続いて発見

7.2.2

員環数の違いによる分類

されたメチマイシン、エリスロマイシン、カルボマイ

現在市販されているマクロライド系抗生物質はラクシン等の抗菌性物質の化学構造が 1956 年から 1957 年

トン環の大きさの違いにより、14 員環、15 員環、16にかけて次々と明らかにされた。これら抗生物質の構

員環に分類される。（図 7-2-1）

造上の共通骨格がマクロサイクリックラクトンであったことから、1957 年 R.B. ウッドワードによりこれら一群の抗生物質はマクロライド系抗生物質と名付けられた 1）。その後、糖鎖を含まない物や抗菌活性以外の活性を持つ大環状ラクトンが次々に見出され、大村智により発見されたグルタミン酸作動性クロライドチャ
ネル作用薬エバーメクチンや、免疫抑制剤として良く知られる FK-506（タクロリムス）などもマクロライ

図 7-2-1

ドに含められるようになった。一般に前者を狭義のママクロライド系抗生物質の分類

クロライド系抗生物質、後者を含めたものを広義のマ
クロライド系抗生物質と呼ぶが、ここではそのうち抗

7.2.3

16 員環マクロライド系抗生物質

菌活性を持つものを主に取り上げる。

（1） 天然物 16 員環マクロライド

この抗生物質群は開発当時、ペニシリン、ストレプ

16 員環マクロライド系抗生物質の抗菌スペクトル

トマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコーは 14 員環のエリスロマイシンに比べて狭い（表 7-2-

ルに耐性のブドウ球菌に対し、交叉耐性を示さずに有1）が、エリスロマイシンのような耐性誘導がなく、日効であり、毒性も低く、副作用も比較的軽微であるな

本人に特有の消化器系の副作用が少ないことから日本どの特徴を持っていたため注目された。マクロライド

市場に受け入れられ易かった 2）。天然物由来 16 員環系抗生物質はグラム陰性桿菌には無効とされるが、グマクロライドの上市後、経口投与時の胃酸に対する安ラム陽性菌、グラム陰性球菌、マイコプラズマ、クラ定性の改善や、苦みや胃刺激性の改善などを目指し

ミジアなどに有効で、特に肺組織への移行性が良くマて、マクロラクトン環あるいは糖鎖中の水酸基をエス

イコプラズマ肺炎によく使用される。また、抗菌薬とテル化した様々な半合成誘導体が作られた。なお、ス

して実用化された天然物の全てが放線菌からの生産物

ピラマイシンを除き、日本で上市された天然由来あるであり、細菌や真菌からの生産物は見出されていない。

いは半合成の 16 員環マクロライド系抗生物質は全て、抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査263

日本の研究者により発見あるいは半合成されたものである。
表 7-2-1＜ジョサマイシン＞
ジョサマイシンは、微生物化学研究所の梅澤浜夫

マクロライド系抗生物質の有効菌種

臨床と微生物：27、No6 2000.11.p-785、八木澤守正氏作成の表より抜粋と山之内製薬の大園卓らの共同研究により、高知県の 土 壌 か ら 分 離 さ れ た Streptomyces narbonensis var.
josamyceticus から 1964 年に発見された。後日その化
学構造はロイコマイシン A3 と同一であることが示されたが、ジョサマイシンはロイコマイシンと異なり単一の成分からなることに特徴がある 3）。生産菌を A3
成分のみを生産するように育種改良して開発されたとされている。筆者も 1970 年当時明治製菓において、後にミデカマイシンと名付けられる 16 員環マクロラ
イドの精製を担当したことがあるが、その時、対照試料としてロイコマイシンとジョサマイシンの原末を使用した。薄層クロマトグラフィー上でロイコマイシン
は 10 種類近い成分の混合物であるのに対し、ジョサ
マイシンは天然物であるにも関わらず、驚くほど単一な物質であったのを記憶している。ジョサマイシンは＜スピラマイシン＞
1952 年 に フ ラ ン ス の ロ ー ヌ・ プ ー ラ ン 社 の S.

1970 年に山之内製薬から発売された。

Pinnert-Sindico 夫 人 に よ り Streptomyces ambofaciens
から分離された。1956 年にスイスの Corbaz らによって得られたフオロマシジン（foromacidines）も同一物質である。

図 7-2-4

ジョサマイシン＜ミデカマイシン＞
図 7-2-2

スピラマイシンⅠ

1971 年に明治製菓研究所の鶴岡崇士らは、放線菌
Streptomyces mycarofaciens の 培 養 液 か ら 新 規 な 16 員環マクロライド系抗生物質ミデカマイシンを単離し発表した 4）。しかし、本物質の培養液中の含有量は＜ロイコマイシン＞
スピラマイシンの発見とほぼ同時期の 1953 年、北里

約 20％程度であり、残りのほとんどがロイコマイシ

研究所の秦藤樹らにより、都内の同研究所内敷地からン群のどれかという混合物であった。特許上の問題得られた放線菌 Streptomyces kitasatoensis から 16 員環

や、当時既に混合物については成分ごとに個別に毒性

マクロライドであるロイコマイシン（キタサマイシン）試験などが求められる可能性があり、筆者にこれを単が発見された。本物質が日本で発見された初めてのマ一に精製せよとの指示があった。向流分配クロマトグ

クロライド系抗生物質である。ロイコマイシンは培養

ラフィーやカラムクロマトグラフィーを使って精製を液中に 10 種近い類似体（A1、A3～9、A13）を含む混合試みたが、混合物の構造は極めて類似しており、単一物である。1956 年に東洋醸造から発売されている。

スポットの製品を工業的に採取することはほとんど不可能ではないかと思われた。しかしながら開発研究所の板花俊二らが当該放線菌の育種と、培地の改良により、ほぼ単一な成分を培養液中に産生するのを可能にし、精製担当者としては解放された思いであった。ミデカマイシン発見者の一人は、この物質を見出したも

図 7-2-3264

ロイコマイシン

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchのの「商品化は不可能だろう」と考えていたそうで、後日、培養液中に主成分として産生された本物質の薄層クロマトグラフィーを見て「育種担当の勝ちだな」

も開発された。以下に代表的な 3 薬剤を示すが、2016と語ったのを覚えている。ミデカマイシンは 1974 年

年時点ではアセチルスピラマイシンを除く両薬剤はい

明治製菓から上市された。

ずれも販売中止となっている。
＜アセチルスピラマイシン＞
最初の 16 員環半合成マクロライド系抗生物質として、1965 年協和発酵研究所においてスピラマイシン
Ⅰのラクトン環 3 位の水酸基とマイカロース 4'' 位の水酸基をアセチル化したアセチルスピラマイシンが開図 7-2-5

ミデカマイシン発された。アセチルスピラマイシンは耐酸性で、臨床試験においてスピラマイシンの 1/2 の投与量で治療効＜抗生物質生産菌の育種＞果が認められ、組織移行性が良いなどの特徴を有して新規な抗生物質を生産するとして野生から見出さいた 6）。1967 年に協和発酵から発売され、現在も市れた放線菌も、多くの場合当該物質の生産量はごく販されている唯一の半合成 16 員環マクロライド系抗微量であり、その上、培養液中に多くの構造的に生物質である。

類似した混合物を含むことが多い。このため、抗生物質の工業化に当たっては放線菌が特定の物質を高単位に生産するよう改良する必要がある。放線菌などの抗生物質生産菌の改良には、単胞子分離法
や人工変異誘発法などが用いられる。人工的な変異誘発は、紫外線などを照射することや、亜硝酸や

図 7-2-6ニトロソグアニジンなどの変異誘発剤を使って菌体を処理することにより、抗生物質を高単位に生産

アセチルスピラマイシン＜ミオカマイシン＞

したり、ある特定の構成成分だけを特別に多く生

1976 年、ミデカマイシンのラクトン環 9 位及びマイ産する変異株を作り出す。この他にも培地組成やカロースの 3'' 位水酸基をアセチル化したミオカマイシ

培養方法などを組み合わせて、目的の抗生物質だけンが、明治製菓研究所の尾本捷二らにより半合成されたを高単位に作り出す工夫がなされる。この分野は

7）

抗生物質大量生産のノウハウにかかわるためか外マイシンと同等であったが、マウス感染治療実験では 2

部発表が極めて少ないが、工業化にあたっては重要～10 倍の治療効果を示した。またミデカマイシンに較な業務である。抗生物質の精製を担当した者にはべ安定性、吸収性、苦みが改善されている。当時、マク分かるが、培養液中に高純度、高単位で物質が生産

ロライドの原末は苦いものとの共通認識があり、事実ミされるようになると、精製作業は劇的に楽になる。

デカマイシン原末は口に入ると強烈な苦みが数時間消え。ミオカマイシンは in vitro における抗菌活性はミデカなかった。しかし、ミオカマイシン原末に苦みはまった（2） 半合成 16 員環マクロライド系抗生物質（エステル誘導体）

くなく、製剤学的にも有用な物質であった。ミオカマイ
シンは 1985 年に明治製菓から発売された

1984 年以前、天然の 16 員環マクロライドを母核として様々な化学修飾が検討された。その中からの知見
として、ラクトン環 9 位の水酸基をアシル化しても invitro の抗菌活性には大きな影響を与えないこと、血中濃度や in vivo の抗菌活性が高まる場合のあること、あるいは苦みの緩和が認められることなどが分かってきた。さらに中性糖であるマイカロースの 3'' 位の図 7-2-7

ミオカマイシン

水酸基をアシル化すると血中濃度を高める場合や、一部の耐性菌に対する抗菌力の改善などが認められるこ＜ロキタマイシン＞

とも明らかになってきた 。これらの知見をもとにしロキタマイシンは 1981 年東洋醸造医薬品研究所のて、16 員環マクロライドのエステル誘導体がいくつ榊原秀夫らと北里研究所の大村智らによりロイコマイ

5）抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

265

シンより半合成された 8）。ロキタマイシンはロイコマ物質であり、日本化学療法学会の始まりにも結びつい

イシン A5 の中性糖マイカロースの 3'' 位にプロピオニている 9）。

ル基を導入して開発された化合物で、ロイコマイシン
A5 に比べ臨床分離株の感受性が 2～8 倍優れると共に、経口吸収性が改善され組織移行性にも優れている。ロ
キタマイシンは東洋醸造により 1986 年に上市された。

図 7-2-9

エリスロマイシン（2） エリスロマイシンの酸分解過程の研究
図 7-2-8

エリスロマイシンはマクロライド系抗生物質の中でロキタマイシン

最も強い抗菌力と広い抗菌スぺクトルを示し、発売以
来広く使われてきた。しかしながら経口投与時に胃酸

7.2.4

14 員環および 15 員環マクロライド系抗生による分解を受けやすく、服薬量も服薬回数も多くす

物質る必要があること、また消化管への副作用が出やす（1） 天然物 14 員環マクロライド系抗生物質

いなどの欠点も有していた。このような状況下、1971＜エリスロマイシン＞

年 Kurath らによりエリスロマイシンの酸分解機構が戦後の製薬企業同志の激しい抗生物質探索競争の明らかにされた。それによると経口投与されたエリス

中でイーライ・リリー社も独自の探索計画を持ってロマイシンは胃酸の中で数分間のうちに、6 位 OH 基

おり世界中から土壌を集めていた。同社の McGurieと 9 位カルボニル基の間でのヘミアセタールを経てらはフィリピンから送られた土壌中の試料、放線菌

エノールエーテルが形成され、更に 6,9 位、9,12 位のStreptomyces erythreus の培養液から、ペニシリン G に

スピロケタールが形成されて抗菌活性を失う 10）。（図匹敵する抗菌スペクトルを持つ新しい抗生物質を発7-2-10）

見し、その物質をエリスロマイシンと名付け 1952 年に発表した。1957 年にその化学構造が決定されると、この物質は二つの糖が結合した“14 員環”のマクロ

1970 年代の後半になると、エリスロマイシンの酸

ラクトン環を持っていることが分かった。エリスロマ

分解反応に注目し、この分解反応に関与している 6

イシンはブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌等のグラム

位 OH 基、9 位カルボニル基、更に 11 位および 12 位

陽性菌ばかりでなく、作用点である細胞壁を持たない

OH 基に着目した誘導体研究がなされるようになっためペニシリンが無効であったマイコプラズマにも、た。これらの合成研究の中からエリスロマイシンの 9

また一部のグラム陰性桿菌にも有効であった。本物質

位ケトンをオキシムエーテルに変換したロキシスロマ

はその有用性からか 1952 年のアメリカでの発売に続

イシン、6 位 OH 基のみを選択的にメチル化したクラ

いて、わずか一年後の 1953 年には日本でも上市されリスロマイシンが開発された。そして同じくエリスロている。エリスロマイシンは、日本において抗生物質

マイシン 9 位のケトン基を変換し、メチルアミノ基をの臨床開発が系統的かつ科学的に行われ始めた最初の導入することによって 15 員環に環拡大されたアジス

図 7-2-10266（3） 半合成 14 員環マクロライド系抗生物質

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

エリスロマイシンの酸分解過程

ロマイシンが開発された。これらの物質については後＜クラリスロマイシン＞に詳述するが、いずれもエリスロマイシンの酸に対す

クラリスロマイシンは大正製薬で開発され、世界的る安定性が改善された結果、ロキシスロマイシンではに見ても最も成功したマクロライド系抗生物質の一つ

高い組織移行性や長い半減期を、クラリスロマイシン

である。物質特許は 1980 年に日本で出願され、1981

では肺への選択的かつ高濃度での移行や、高い尿中排年以降順次アメリカ、欧州へも出願された。本剤は現

泄率などをもたらし、アジスロマイシンでは高い組

在、世界 130 か国以上で使用されている。大正製薬の織移行性と長い半減期により 1 日 1 回投与を可能にしマクロライド系抗生物質研究は、1968 年の 14 員環マた。これらはのちにニューマクロライドと呼ばれるよ

クロライド系抗生物質クジマイシンの発見がきっかけ

うになる

11）

である。同社医薬研究所の森本繁夫によれば、1973 年。

これらエリスロマイシン誘導体の研究は、世界中でに誘導体研究の出発原料を、クジマイシンより抗菌活ある時期に集中して行われたと思われる。日本発のク性が強く、市販品として入手が容易であったエリスロ

ラリスロマイシンは 1984 年に国内で発表されたが、マイシンに切り替えたところが、ターニングポイント

前年の 1983 年にはフランスからロキシスロマイシンとなったとされている。他物質の研究で学んだペプチが発表され、更にその前年の 1982 年にはアジスロマ

ド化学の経験から、アミノ酸・ペプチド関連試薬でアイシンがユーゴスラビアから発表されている。これら

ミノ基を保護すると、ジメチルホルムアミドなどの溶有望な半合成 14 員環および 15 員環マクロライド系

媒中でエリスロマイシンの持つ水酸基の O- メチル化

抗生物質の発展は、1970 年代に NMR（核磁気共鳴）、

反応が速やかに進行したことが、クラリスロマイシン

質量解析、X 線解析などの機器分析技術が急速に進歩

発見のきっかけとなった。クラリスロマイシン（6-O-することにより、複雑なマクロライドの構造解析を効

メチルエリスロマイシン）はエリスロマイシンの率的に行うことが可能となり、構造活性相関などの基

2'-OH 基、3'- ジメチルアミノ基をベンジルオキシカル

礎研究が急速に進んだ成果と思われる。

ボニル基（Cbz 基）で保護した後、6-OH 基をメチル化し、保護基を還元的に脱保護した後、3' 位を N- メ
チル化して合成されるが、この合成反応の主な生成物＜ロキシスロマイシン＞
ロキシスロマイシンは、フランスのルセル・ユクラ

は 11-O- メチル体であり、クラリスロマイシンは微量フ社から 1983 年に発表された物質であり、エリスロ

な副生成物として発見された。クラリスロマイシンはマイシン 9 位のカルボニル基をオキシムに置換した

酸性条件下で極めて安定であり、かつエリスロマイシ

後、有機溶剤中で塩基の存在下、その水酸基にハロゲンを上回る抗菌力を持つことが明らかとなった。

ン化アルキルを反応させることによりオキシムエーテ
ルにした誘導体である

12）

しかしながら、工業化に当たっての課題は製造コス。先に示したようにエリストの低減であり、収率の良い合成法の創造であった。

ロマイシンは、図 7-2-10 に示した分解過程を経て失エリスロマイシンに 5 個ある水酸基の中から、最も反活するが、9 位をオキシムエーテル（methoxy-ethoxy-

応性の低いと予想される 6 位の三級 OH 基のみをメ

methyl ether oxime 誘導体）とすることでこの問題チル化する効果的な合成法の確立が必要であった。医を解決した。in vitro での抗菌活性はエリスロマイシ

薬化学研究所の安達孝らが中心となり検討した結果、ンに若干劣るが、経口吸収が優れ、半減期も長く、組9 位置換のオキシム誘導体を用いると 11 位 -OH 基の織移行性も良好なため in vivo マウス感染治療実験で反応性が低下し、6 位 -OH 基の選択的メチル化に成功。我が国では 1991 年に日本したとしている 14）。クラリスロマイシンはエリスロ

ルセル社より上市され、後にアクネ菌による「ざ瘡」

マイシンに比べ、グラム陽性菌に対し１～2 倍の抗菌の効能・効果が追加された。

力を持ち、胃酸中でより安定で、肺への移行性、尿中良好な結果が示された

13）排泄、血中持続性が特に優れるなど、それ以前のマク
ロライド系抗生物質に勝る特徴を備えていた。本剤は1991 年、大正製薬から発売された。また同年に小児用製剤の製造も承認されている。1985 年には米国アボット社に技術導出され、現在広く世界で販売されている。
図 7-2-11

ロキシスロマイシン

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

267

の結果アジスロマイシンはファイザー社より、1991
年ジスロマックス ® の商品名でアメリカでの発売が開始された。日本においては 2000 年にファイザー社
から発売が開始されている。

図 7-2-12

クラリスロマイシン＜アジスロマイシン＞
アジスロマイシンはエリスロマイシンの 9 位ケトンを変換し、ラクトン環にメチルアミノ基を導入す

図 7-2-13

ることにより“15 員環”に環拡大された半合成のマ

アジスロマイシン

クロライド系抗生物質である。本剤は旧ユーゴスラ
ビア（現クロアチア）の製薬会社 PLIVA 社の研究者

7.2.5

Gabrijela Kobrehel、Slobodan Djokic ら に よ り 1980

＜テリスロマイシン＞

年に合成され、1981 年に特許登録された

268

15）

ケトライド系抗生物質。当時す酸に対する安定性が増すことにより体内動態が画期

でに、エリスロマイシンはグラム陽性菌やマイコプラ的に改善された半合成 14 および 15 員環マクロライド

ズマに有効で、有用な抗生物質として知られていたは優れた臨床効果を示したが、マクロライド耐性菌にが、同時にグラム陰性菌に対しては弱い抗菌力しか示

対しては有効ではなかった。1977 年、エリスロマイ

さず、胃酸などの酸に対しても不安定な性質を持つ

シンのラクトン環 3 位に結合する中性糖クラジノース

ことが知られていた。そのため、Djokic らはグラムの代わりに、ケトン基を持つ天然物 14 員環マクロラ

陰性菌に対する抗菌力の強化と、酸に対する安定性のイド系抗生物質ピクロマイシンやナルボマイシンが、改善を目指して、1967 年頃から様々なエリスロマイ

S. aureus の耐性誘導を欠くと同時に、十分な抗菌活性シンの誘導体研究を行ってきた。その中からラクトンをも持っていることが Allen により示された 18）。フ

環 9 位のアミン体はグラム陰性菌に対し強い抗菌活性ランスの製薬会社ルセル・ユクラフでは、クラジノーを示し、同じく 9 位のオキシム体とアミン体は、酸にスをケトンに変換した一連の誘導体の研究が企画・実対してエリスロマイシンより優れた安定性を示すこと施された。このとき得られた誘導体は 3 位クラジノーが明らかになってきた。これらの知見を基に、さらにスの代わりにラクトン環の中に、もう一つのカルボ

抗菌力と安定性の改善を目指して 9 位オキシム体からニル基を持つ構造となっていたため、ケト基（3-ketoベックマン転移を利用して 15 員環のアジスロマイシ

group）と olide（lactone）を取ってケトライド系抗ンを合成するに至った 16）。

生物質と名付けられている。

ラクトン環へのアミン導入による環拡大は生物的、誘導体を検討する中で、エリスロマイシンの脱クラ物理化学的な変化をもたらした。この群の誘導体はそジノース体は抗菌力が著しく低下することから、別部の構造上の特徴からアザライドとも呼ばれる。アジス位での抗菌力の増強が企画され、11 位と 12 位の化学

ロマイシンは酸に安定で組織移行性も良く、特に血修飾による抗菌力及び耐性菌に対する活性の増強が試

中半減期の顕著な延長が認められ 1 日 1 回投与が可能みられた。この結果クラジノースの代わりにカルボニとなった。また、食細胞により感染組織へ薬物が輸送

ル基が導入され、6 位の水酸基がクラリスロマイシン

されるという特長も有している。グラム陽性菌に対すと同じく O- メチル化され、更に 11 位、12 位の環状カる抗菌力はエリスロマイシンに劣るが、グラム陰性

ルバメートの窒素にピリジルイミダゾリルブチル基を菌に対する抗菌力が増大しており、特に Haemophilus

導入したテリスロマイシンが、ヘキスト・マリオン・や Neisseria に優れると報告されている 17）。Djokic ら

ルセル社の研究員により半合成された 19）。テリスロマ

はアジスロマイシンの発見（合成）を含む化学への

イシンはマクロライド系抗生物質の抗菌スペクトルを貢献が認められ、2000 年 8 月に American Chemical

保ちつつ、耐性肺炎球菌だけでなく、マクロライド耐

Society よ り“Heroes of Chemistry” メ ダ ル を 授 与性になった多くのグラム陽性菌に対し優れた抗菌活性されている。1986 年 PLIVA 社はアメリカの製薬会社を有しており、世界初のケトライド系抗生物質としてファイザー社と共同開発と共同販売の契約を結び、そ日本でも 2003 年に承認され、アベンティスファーマ

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

社より販売が開始された。テリスロマイシンは他のマンに糖が結合した物質のうち抗細菌活性を持つものにつクロライドと同様、細菌のリボソームに作用しタンパ

いて名付けられたが、のちに抗菌活性以外にも様々な生ク質合成を阻害するが、① 23S rRNA との結合部位が物活性を持つ大環状化合物が次々と発見された。これら

ドメインⅤの A2058、A2059 以外にも、ドメインⅡのは大村智らにより、そのオリジン別に細かく分類されてA752 と 2 か所にあること、② リボソームとの結合能いる 22）。このうち代表的な広義のマクロライド系抗生物が 10 倍以上も強く、解離も遅いこと、③ メチル化リ質について簡単に記載する（図 7-2-15）。

ボソームに対しても結合能を持つこと、④ マクロライ
ド耐性誘導能を欠くことなどが示されている 20）。
しかしながらその後「意識消失」などの重大な副作用の懸念から、2012 年販売中止となっている。

図 7-2-15

図 7-2-14

テリスロマイシン

広義のマクロライド系抗生物質（1） ＜アンホテリシン B ＞
アンホテリシン B は放線菌 Streptomyces nodosus から生産されるポリエンマクロライド系抗生物質である。この

7.2.6

マクロライド系抗生物質の作用機序

物質は現在、深部真菌症に有効な抗真菌剤として重要な細菌の持つ 70S リボソームは 30S と 50S の二つの位置を占めている。その作用機序は真菌の膜中のエルゴ

サブユニットより構成されるが、マクロライド系抗生ステロールと結合して膜の機能を阻害するとされている。

物質は 50S サブユニットに選択的に結合し、ペプチド転移反応を阻害することにより、細菌の蛋白質合成を阻止する。一方、ヒトのリボソームは 80S（40S サ
ブユニットと 60S サブユニットよりなる）であり細菌のリボソームとは構造が異なっているため宿主細胞への影響は少ない。このような理由からマクロライ
ド系抗生物質は選択性があり、毒性が少ない抗菌薬と考えられており、一部の薬剤は小児への適応をも得て

図 7-2-16

アンホテリシン Bいる。その作用機序については不明な点も多いが，近年研究が進みマクロライド系抗生物質は 50S サブユ（2） タクロリムス

ニットの構成要素である 23 rRNA 分子に存在するド

新規な抗菌抗生物質を探す作業の中から 1978 年

メイン V の 2058 位および 2059 位のアデニン塩基付

まったく異なった分野の物質が発見された。スイスの近に可逆的に結合することで、蛋白合成の延長反応を

サンド社の研究所でノルウエーの土壌から得られたカ阻害すると考えられている。また、エリスロマイシン

ビ Tolypocladium inflatum Gams の産生する環状ポリペの場合はペプチジル tRNA が A 部位から P 部位へ転

プチドであるシクロスポリンの性質を調べている中座するのを阻害してペプチド鎖の伸長反応を阻害するで、同社の研究員 J.F.Borel がこのカビの産物が培養ことで、細菌のタンパク合成を阻害し抗菌作用を発揮

細胞での免疫系を抑える作用を持つことを発見する。

すると考えられている

21）。

免疫抑制作用を持つこの薬の発見によりそれ以降、ヒトの臓器移植が爆発的に発展する。

7.2.7

広義のマクロライド系抗生物質

既述のようにマクロライド系抗生物質は大環状ラクト

一方、1984 年に藤沢薬品工業の木野亨らにより、筑波山麓の土壌中から得られた放線菌 Streptomyces

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

269

tukubaensis から、マウスリンパ球の幼若化反応を抑制

性や殺昆虫活性もあることから農業用としても広く使する物質として発見された FK506（タクロリムス）23）

われるようになった。後にアイバメクチンはヒトのは、環状ポリペプチドのシクロスポリンと異なり、23

オンコセルカ症にも著効を示すことが明らかにされ員環のマクロライドである。T 細胞の活性化を選択た。アイバメクチンのヒト用製剤はメルク社から無償的に阻害することにより強力な免疫抑制作用を示し、供与され、WHO の指導の下にアフリカなどの流行地

動物での様々な移植モデルで有用性が確認された。タ

域で使用されている。オンコセルカ症は回旋糸状虫

クロリムスはシクロスポリンに比べて臓器移植時の急（Onchocerca voltulus）の感染によって引き起こされる性拒絶反応の発生率が低いなどの利点により、免疫抑が、特に問題となるのは、幼虫が目に侵入し重症化す

制剤や自己免疫疾患治療薬として現在世界中で臨床使ると失明することである。アフリカや中南米の 35 か用されている。

国ほどで蔓延し、WHO の報告によると 1980 年当時の感染者数は 1,800 万人で、そのうち本症による失明者または重度の視力障害者は 77 万人に達していた。
WHO は 1988 年から、本剤を使って西アフリカ 11 か国で制圧プログラムを開始し、その結果、2002 年までに 60 万人が失明から救われたと言われている 26）。
アイバメクチンの成功要因として年 1 回の経口投与で著効を示し副作用が少ないこと、投与時に医師や看護師の立ち合いを必要としないことなどが上げられてい図 7-2-16

タクロリムスる。また、抗生物質で問題となっている耐性についても認められていない。

（3） エバーメクチンとアイバメクチン
エバーメクチンは、1973 年から開始された、北里研究所の大村智のグループと米国メルク社の研究所との微生物代謝産物を対象にした探索研究の中から、
1979 年に放線菌 Streptomyces avermectinius が産生する
抗寄生虫薬として発見された 24）。彼らはヒトの病原菌に対する抗生物質はそれまでにあらかた発見されていると考え、未開拓の動物用抗生物質の開発を目指し

図 7-2-17

アイバメクチンた。この時用いられたスクリーニング方法の特徴は、寄生性線虫 Nematospiroides dubius を感染させたマウ＜抗生物質生産菌の探索＞

スに分離放線菌を直接投与するという方法が取られた

地球の誕生はおよそ 45 億年前と考えられていることである。畜産動物に対して有効であれば、安全性

が、地球上に最初の生命が誕生したのはおよそ 10の面も含めて人の治療に利用される可能性もあると考億年後の 35 億年前とされている。ある地質学者がえたとしている25）。天然から得られた 16 員環マクロ南アフリカで、カンブリア紀の地層から微小生物

ライド構造のエバーメクチンは A1a から B2b の 8 つを含んだ化石を発見したおかげで生命誕生の時期の物質の混合物であるが、このうち B1a と B1b が最が推定された。この長い期間を生き抜いて来た微も強い活性を示した。エバーメクチンは細菌や真菌に生物が自分の身を守るため、抗生物質産生を含むは活性を示さず、こう頭虫類や回虫などの線虫類やダ様々な方法を身に着けてきたのは当然のことのよ

ニ、ハエの成虫やうじなどの節足動物など幅広い寄生

うに思える。採取場所によって異なるが、多い場

虫に対して優れた活性を示した。

合１グラムの土壌中には 100 万個のカビ、1000 万

その後、毒性の軽減と活性の強化を目指して様々の個の放線菌、1 億個の細菌が住んでいるとされてい誘導体が作られたが、このうち B1a と B1b の混合物る。また、確率は非常に低いがそれぞれの微生物のジヒドロ体がアイバメクチンである。ウシ、ヒツは有用な抗生物質を産生する可能性を秘めている。

ジ、ブタなど家畜の寄生虫駆除やイヌのフィラリア症

アメリカの製薬メーカーは、戦後いち早く土壌微生の予防薬として広く用いられている。また、抗ダニ活270

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

物の有用性に目を付けて、世界中から土壌を集めるシステムを作り上げた。珍しい土壌サンプルを得るために、布教を目的に東南アジアなどの未開の奥地に入って行ったキリスト教の宣教師などにも、
土壌サンプル採取を依頼したようである。一方で、日本の研究者も多くの有用な抗生物質産生微生物を効率よく日本の土壌から発見している。業務の一部として新しい抗生物質の発見を担当していた
横浜研究所の友人は、学会などで地方に行くときは常に小さなビニール袋とスパチュラ（実験用スプーン）を持ち歩いて、普段あまり人の立ち行かない
神社の裏や、山のふもとなどの土を採取していた。
南北に長く、雨が多く肥沃な日本の土壌は有用な微生物の宝庫であるとよく聞かされたものである。

16）Djokic, S., et al.：J.Antibiot.，40, p1006-1015（1987）
17）J Retsema, etal.：Antimicrob. Ag. Chemoth., 31,
p1939（1987）
18）Allen, N.E.：Antimicrob. Ag. Chemoth., 11, p669674（1977）
19）A. Bryskier,：Japanese J. Antibiot. 54 Supple.A,  
p64（2001）
20）明石敏：治療薬シリーズ（19）抗細菌薬②：日薬理誌（130），p294～298：2007 年21）グッドマン・ギルマン薬理書（第 11 版）：p-1494，
廣川書店，2007 年22）Omura S. Ed.：Macrolide Antibiotics 2ndedition, Academic Press. London. p1-56（2002）23）Kino T. et al：J Antibiot 40：p1249-1265（1987）
24）B u r g R W e t a l . ： A n t i m i c r o b . A g e n t s

参考・引用文献
1） Woodward RB：Angew Chem 69, p50-58（1957）
2） 砂塚敏明：清水喜八郎，大村智監修：炎症・免疫とマクロライド update，p19，医薬ジャーナル，1996 年
3） アステラス製薬インタビューフォーム：ジョサマ
イシン：改訂第 14 版：2015 年

Chemother. 15：p361-367（1979）
25）馬場錬成：大村智物語，ノーベル賞への歩み，
p111，中央公論社，2015 年26）O m u r a S . , C r u m p A . ： N a t u r e R e v i e w s
Microbiol., 2：p984-989，2004
27）Omura S.：Japanese J. Antibiot. 59 p106-113,（2006）Supple.A4） T. Tsuruoka et al.：J.Antibiot., 24, p476（1971）
5） Omura S. Ed.：Macrolide Antibiotics 2ndedition,  Academic Press. London. p146（2002）
6） S. Nakazawa et al.：J.Antibiot., Ser B 19-2, p90（1966）

7.3 キノロン系抗菌薬
ニューキノロン系（フルオロキノロン系）抗菌薬と

7） Omoto, S., et al.：J.Antibiot.，p29，536-548（1976）

はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌作用

8） Sakakibara, H. et al.：J.Antibiot.，34，p1001-を持つ全化学合成の抗菌薬である。合成化学療法剤の1010（1981）

歴史は 20 世紀初頭のトリパンロート、サルバルサン

9） 工藤翔ニ：マクロライド新作用研究の進歩：p13の発見に始まり、1932 年の色素プロントジルの発見

10）P. Kurath, et al.：Experientia, 27, p362（1971）

をきっかけとした様々なサルファ剤の開発により、広11）明石敏：治療薬シリーズ（19）抗細菌薬②：日薬

く認知されるようになった。しかし、その後のサル理誌（130），p-294～298（2007）12）S. Gouin d’Ambrieres, etal.（Roussel-Uclaf）：
Us 4, 349,545（1982）
13）城塚美喜雄ほか：マクロライド抗生物質製剤「ルリッド錠」の製剤設計とその評価，化学療法の領域 7：p92～97：1991 年
14）a）森本繁夫：意地が生んだ新薬との出会い：ファ

ファ剤に対する急速な耐性菌の出現と、1941 年のペニシリンの再発見を契機とする微生物由来の多くの優れた抗生物質の登場により、合成抗菌薬開発の分野は長く停滞していた。
キノロン系抗菌薬という新しいタイプの合成抗菌薬の開発が始まるきっかけは、ナフチリジン環を母核に持つナリジクス酸の発見である。本薬はグラム陰性菌

ルマシア，p9，p44：2008にしか有効でなかったが、サルファ剤や抗生物質に交b） 大 村 貞 文 ほ か， 薬 学 雑 誌，112（9）p593-

差耐性を示さないことから一部の研究者から注目され

614：1992 年た。1962 年のナリジクス酸の発見から、既存の抗生15）Kobrehel G, Djokic S（PLIVA）. ；BE. 892 357,

物質に匹敵する抗菌力を持ついわゆるニューキノロン

July 1（1982）

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査271

系抗菌薬（註６）の創製・開発に至るまでには、下に示すならない。細菌の DNA 複製に重要な役目を果たす物

ように構造活性相関の点から見て、いくつかの重要な質として、DNA ジャイレースとトポイソメラーゼⅣ発見があった。

という二つの酵素があるが、キノロン系抗菌薬はこ・「薬剤の親水性」に関連する基本骨格や側鎖の修飾

れらを阻害することにより作用を示す。DNA ジャイ・「両性イオン化」に関連する 7 位側鎖ピペラジニル

レースは二本鎖 DNA を同時に切断・再結合すること基の発見

により DNA の立体構造を変化させ、その複製に必須

・「6 位フッ素」の導入の役割を果たす。一方、トポイソメラーゼⅣは複製後・シクロプロピル基を始めとする「1 位および 8 位のに絡み合った二本鎖 DNA の切断と再結合を行うこと

修飾」

によって、分裂後の細胞に DNA を効率よく分配する

これらの化学修飾上の展開については各薬剤発見の経役目を担っている。キノロン系抗菌薬の種類によっ

緯の中で順次記述する。

て、あるいは対象となる細菌によって第一標的酵素が異なるとされている。また、近年開発された肺炎球菌

7.3.1

キノロン

に強い抗菌力を示すレスピラトリーキノロンと呼ばれキノロン（quinolone）とは、キノリン骨格の 1 かるものは、両酵素に対して同レベルで阻害作用を示す

所をカルボニル基で置き換えた構造を持つ化合物の総デュアルインヒビターとして作用することが明らかに称である。ただし、医療分野でキノロンあるいキノロ

されている（図 7-3-2）。

ン系抗菌薬という言葉が使われる場合には、基本骨格としてキノリンの 4 位にカルボニル基を持ち、3 位にカルボキシル基を、また 1 位にアルキル基を持った一連の合成抗菌薬を指す。なお、現在までに開発された
キノロン系抗菌薬においては、その基本骨格としてキノリン環だけでなく、ナフチリジン環、シンノリン環、あるいはピリドピリミジン環のどれかが採用されているが、これらは母核内に共通の構造として、いずれもピリドンカルボン酸基を有しているため、キノロン系
抗菌薬 はピリドンカルボン酸系抗菌薬とも呼ばれる。

図 7-3-2

7.3.3

キノロン系抗菌薬の作用機序

初めてのキノロン系抗菌薬＜ナリジクス酸＞
キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の 開 発 は、1962 年 に 米 国
ス タ ー リ ン グ・ ウ イ ン ス ロ ッ プ 社 の リ ー シ ャ ー（G.Y.Lesher）らが、マラリアの治療薬であるクロロ
キンを開発している途中に、副産物として得られたク
図 7-3-1

ピリドンカルボン酸およびキノロン系抗菌薬の
母核各種

ロロキノリン誘導体に抗菌作用を認めたことから始まった。この物質を参考に母核をナフチリジンに変えた誘導体の合成研究を試みる中で（註７）、ナリジクス

7.3.2

キノロン系抗菌薬の作用機序

細菌が増殖するには正確な DNA の複製が必須であ効な薬剤が多かった当時としては、ナリジクス酸がグる。細菌が二つに分かれる時、正確に同じコピーのラム陰性菌に有効なことから注目された。しかし、こDNA が合成され二つの細胞に均等に分かれなければの物質は経口吸収が可能である一方、吸収後すぐに活（註６）7 位にピペラジン基を 6 位にフッ素を持った 薬物は、いずれもそれまでのキノロン系抗菌薬に比べ驚くほどの広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を持っていたことから、東京慈恵会
医科大学の上田泰によりニューキノロンと命名された 1）。我が国ではこの名前が広く使われているのでこの報告書でも使うが、アメリカなどではフルオロキノロンの名が使われている。

272

酸が合成された 2）。ペニシリンなどグラム陽性菌に有国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

性のないグルクロン酸抱合体となってしまうため、尿（註７）キノロン系抗菌薬の開発において、どの母核を採用するかについての各社のアプローチの違いは、ここに述べたように
化学的・生物学的特性を追及ばかりでなく、特許対策に基づいたものもあるかもしれない。

路、腸管、胆道感染症等の適応に限られて使用されてられる 5 位と 7 位への様々な置換基の導入を試み、最終いた。ナリジクス酸は日本においても、第一製薬によ的に 7 位に電子供与性のピロリジニル基を導入すること

りウインスロップ社からの導入品として輸入・販売権に行き着いた。この結果、ピリドピリミジン環の 7 位にが取得され、1964 年ウイントマイロン錠 ® として発ピロリジニル基を持つピロミド酸が合成され、これが国3）売された 。この薬剤は、当時サルファ剤や抗生物質

産最初のキノロン系抗菌薬となった。

などに耐性であった耐性赤痢菌をはじめ、グラム陰性の大腸菌が原因となる尿路感染症や腎盂炎など泌尿器疾患に使用された。現在も尿路感染症に有効な薬剤として使用されている。
図 7-3-4

ピロミド酸＜シノキサシン＞また、ピロミド酸と時を同じくして、米国イーラ
図 7-3-3

イ・リリー社から 1973 年に発表されたシノキサシン

ナリジクス酸は、グラム陰性菌に対する抗菌力はナリジクス酸と同
7.3.4

親水性の向上程度であったが、基本骨格にシンノリン環を有する薬＜ピロミド酸＞物で、親水性が高く生体内でほとんど代謝されないた

国産初のキノロン系抗菌薬は、1967 年に大日本製

め、ナリジクス酸と異なり比較的高い尿中活性物質濃薬が開発した母核にピリドピリミジン環を持つピロミ度が得られた 7）。

ド酸である 4）。本剤は、グラム陰性菌に対する抗菌力
はナリジクス酸よりやや弱かったが、ブドウ球菌に対しては逆に少し強かった。ピロミド酸は、1972 年に経口剤として国内発売が開始され、その後、西ドイツのグルネンタール社をはじめいくつかの国に導出された 5）。当時の状況が良く分かるので、以下ピロミド

図 7-3-5

シノキサシン

酸開発の経緯の一部を、三橋進編纂の「ニューキノロ
ン・明日の新薬を目指して」の中で、大日本製薬の松6）＜薬剤の親水性と代謝物＞

本純一により書かれた文章から抜粋する 。
「われわ

ピロミド酸の代謝物の物性を検討する中で、主要

れはナリジクス酸が抗菌剤として類をみない構造を持代謝産物であるピロリジニル基の 3' 位が水酸基につこと、当時臨床で問題視され始めたグラム陰性菌にな っ た β -hydoroxypiromidic acid が、 グ ラ ム 陰 性活性を示すこと、ならびに既存の抗菌薬と交差耐性を菌に対してピロミド酸より若干強い抗菌力を示すこ

示さないことなどの特徴に興味を持った。天然物由来とが明らかになった 8）。このように、代謝物が元のの抗生物質を化学修飾することによって多くの半合成

物質より強い活性を示すなどの情報が得られたため、ペニシリンが開発されたように、ナリジクス酸はより

この頃以降、キノロン系抗菌薬の薬効評価に際して優れた薬剤への展望が可能であると考えた。
」と述べは、必ずその代謝物についても効果・性質が調べらているが、これは当時キノロン系抗菌薬の開発を目指れるようになった。また、ピロミド酸およびシノキ

して検討を始めた多くの研究者にとっての、共通の思サシンの開発において得られた親水性に関する知見いであったろう。

から、これ以降キノロン系抗菌薬の開発においては

一般に疎水性の高い化合物ほど体内で代謝を受けや「親水性を高めることが代謝的安定性に寄与する」とすいことから、松本らは母核の親水性を高めることを目いうことが研究者の共通認識とされるようになった。

的としてナリジクス酸の母核であるナフチリジン環の代わりに、孤立電子対を持つ窒素原子が一つ追加されたピ
リドピリミジン環の採用を決め、研究に着手した。ま7.3.5

た、彼らが活性の重要な因子と考えていた母核中の 4 位＜ピペミド酸＞

カルボニル基に対し、電子効果が大きく影響すると考え

7 位ピペラジニル基の導入

1975 年、大日本製薬からピペミド酸が合成、発表

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

273

された 9）。これはピロミド酸の７位置換基がピロリジラクタム系などの抗生物質に匹敵する抗菌活性・スペニル基から塩基性のピペラジニル基に変換されたもの

クトルを持ち、ヒトに安全に投与できる合成抗菌薬がである。親水性を高めることを目指して構造修飾を検出現しうるとは想像しておらず、成果の挙がらないま討していた同社の研究者らは、親水性の大きな代謝物

ま合成担当者がβラクタム系抗生物質へのテーマ変更

である前述のβ -hydoroxypiromidic acid が、ピロミを申し出るほどであったとしている。このような状況

ド酸より少し強い抗菌力を持つことに注目し、ピロリ

下でも、彼らは同じ合成抗菌薬であるフルメキン（図ジンをはじめとする種々の環状アミンに親水性の水酸

7-3-7）類似体の研究において、キノリン環の 6 位置換基やアミノ基の導入することを検討する中で、環内に基が H、Cl、F と替わるにつれて抗菌力が上昇するこ

アミノ基を含むピペラジンに行き着いた。７位に塩基とを見出していた。また、対照薬としてピペミド酸や性のピペラジニル基を持つこの物質は、母核の 3 位に7 位にピペラジニル基を含むその他の物質の合成を試

酸性のカルボキシル基も有しており、酸性のナリジク

みていたことや、吉富製薬の特許公報から 6 位にメチス酸やピロミド酸とは異なり両性物質であった。このル基の入った物質を目にしたことが、後日フッ素とピため代謝的にも安定であり、また組織移行性が非常にペラジンの結びつきを発想させる下地となったと述べ良好であったことから注目された。更に、この物質はている 10）。その他いくつもの関連化合物の合成検討

当時徐々に問題になりつつあった緑膿菌やナリジクスをする中から、彼らは 6 位へのフッ素の導入が 7 位置酸耐性菌に対しても、ある程度の活性を示した。両性換基の持つ特徴的な抗菌スペクトルを保持したまま抗イオン化することにより、それまでの物質と異なった菌力を著しく増加させることを見出した。

抗菌スペクトルを示す現象は、βラクタム系抗生物質
でも見られたことである。ピペミド酸は 1979 年に大日本製薬より発売された。

図 7-3-7

図 7-3-6

ピペミド酸

フルメキン

＜ノルフロキサシン＞
6 位にフッ素の入ったノルフロキサシンは 1978 年
杏林製薬の入倉らにより合成され 11）、1980 年に群馬大学の三橋進らとの共同名で雑誌に発表された 12）。

＜両性化合物＞
ピペミド酸の開発を期に、母核中に酸性のピリ

本剤の抗菌力はそれまで市販されていたキノロン系抗ドンカルボン酸を含み、7 位に塩基性のピペラジニ

菌薬に比べ１桁以上も強く、抗菌スペクトルは緑膿菌

ル基を導入した多くの両性化合物が合成されるこを含むグラム陰性菌だけでなく、グラム陽性菌のブドとになる。この両性イオン型の構造は代謝的安定

ウ球菌にまで拡大していた。この抗菌力の増強および性と優れた組織移行性を併せ持ち、これ以降のキ

抗菌スペクトルの拡大は 6 位フッ素の効果と考えられノロン系抗菌薬の開発に大きな影響を与えた。実た。ノルフロキサシンはそれまでに大日本製薬が開発際に 1980 年以降開発されたニューキノロン系抗菌していた、ピリドピリミジン環を母核とするピロミド

薬のほとんどが７位にピペラジニル基か、これと酸、ピペミド酸や、シンノリン環を含むシノキサシン

同様に塩基性の性質を示す 3- アミノピロリジニルなどの一連の化合物とは異なり、キノリン環を母核と基を有した両性化合物である。

している。彼らはピぺミド酸とまったく同一の側鎖群を持ちながら基本骨格のみが異なる物質の比較研究か
ら、キノリン環を持つ誘導体がピリドピリミジン環を

7.3.6

274

6 位フッ素の導入持つ誘導体に比べ経口吸収性が劣ることを確認してい1960 年代当時、サルファ剤やβラクタム系抗生物

たが、同時に 6 位にハロゲンを導入すると抗菌力の増質に対する耐性菌が大幅に増加し、これに対する対応

加と共に経口吸収性も増加することも見出していた。

策が急務となっていた。このような環境下、杏林製薬

この傾向は大動物になるほど顕著で、ヒトではノルフの研究陣もキノロン系抗菌薬の研究に着手していた

ロキサシンとピペミド酸は、ほぼ同等の血中濃度を示が、入倉勉や鈴江清吾らによれば、開発開始当初はβすことを確認している 13）。ノルフロキサシンは 1984

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March年に世界で最初に開発・承認されたフルオロキノロン持っていた。エノキシサンは 1986 年に国内で発売さ系抗菌薬あるいはニューキノロン系抗菌薬として杏林

れ、のちに欧米諸国でも販売が開始された。

製薬から発売された。また、アメリカのメルク社、ス
エーデンのアストラ社に採用され、1989 年には世界100 か国以上で市販されるようになった。

図 7-3-10

図 7-3-8

ノルフロキサシン

エノキサシン＜オフロキサシン＞
1978 年には第一製薬よりオフロキサシンが発表された 16）。この物質もピリドンカルボン酸を含むキノリン環を母核に持ち、その 6 位にフルオロ基を 7 位に＜ペフロキサシン＞
ほぼ同時期、フランスのロジャーベロン社でも 6 位

N-メチル-ピペラジニル基を併せ持っているが、同時

置換キノリン誘導体についての検討がなされており、にオキサジン環を持つ三環性のニューキノロン系抗菌

その中でもフッ素のついた化合物では顕著な抗菌活性薬である。オキサジン環はキノリン環の 1 位と 8 位をの増強が認められていた。ペフロキサシンと名付けら架橋して形成されており、1 位エチル基の立体配置をれたこの物質のノルフロキサシンとの違いは、7 位側規制している。オフロキサシンはペフロキサシンと同鎖がピペラジニル基か N- メチルピペラジニル基であじ 4-N-メチルピペラジニル基を 7 位に持ってはいた

るかだけであり、抗菌スペクトルもほぼ同等であっが代謝的に安定であった。オキサジン環の採用についた。しかし特許出願は杏林製薬のほうが若干早かったては、それまでに検討していたリポフィリック（親油14）。また、ペフロキサシンは 1985 年にフランスで上性）なタイプの化合物類の検討中に得られたオキサジ

市されているが、代謝的に不安定であったためか日本

ン環を持つ化合物が、類似の化合物に比べて毒性も低では市販されなかった。

く生物活性も高まるという知見を、ハイドロフィリッ
ク（親水性）なタイプの化合物のデザインに反映させたとしている 17）。オキサジン環については 3 位にメチル基を持つ誘導体が最も強い活性を示した。また、ピペラジン環の N-メチル基については、ピペラジニ

図 7-3-9

ペフロキサシンル基、N-エチル-ピペラジニル基に比べ高い血中濃度と良好な尿中排泄を示したことから採用された。ペフ
ロキサシンやオフロキサシンのようにピペラジニル基＜エノキサシン＞の 4 位にメチル基が導入されると経口吸収性が高まる

同じ頃、大日本製薬はそれまで一貫して採用してきと考えられている。オフロキサシンは 1985 年日本でた基本骨格であるピリドピリミジン環ではなく、ナフの発売が開始された。また、アメリカをはじめ多くのチリジン環を母核としたキノロン系抗菌薬の検討を開国に導出され 1985 年末の時点で発売予定国は 120 か始していた。この研究は主にキノリン環を母核とした国に及んだとされている 18）。

誘導体の検討を分担していたフランスのロジャーベロン社との共同研究で、ピペミド酸の構造特性であるピペラジニル基を 7 位に残したまま他の位置への置換基導入を検討している。最終的に７位にピペラジニル基を、6 位にフッ素を導入したエノキサシンが開発された 15）。これは一連の関連化合物の 2266 番目に合成さ

図 7-3-11

オフロキサシンれたため AT-2266 と呼ばれたことから、当時いかにたくさんの化合物が合成されたかが分かる。この物質＜レボフロキサシン＞

は緑膿菌を含むグラム陰性菌にも、またグラム陽性

先に述べたようにオフロキサシンはオキサジン環の菌にも有効であり、ピペミド酸の 10 倍近い抗菌力を3 位にメチル基を持ち、この部位が不斉炭素となるた抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

275

め二つの光学異性体 S 体と R 体の 1：１のラセミ化合（2） 8 位置換基：フッ素の導入物であった。その後の研究で S 体の活性はオフロキサ＜ロメフロキサシン＞

シンの 2 倍強く、同薬で見られた軽い不眠などの副作
用も 1/3 程度に軽減されていることを発見した

19）

8 位置換基が注目されたのはオフロキサシンの開発。レがきっかけであると考えられている。 8 位がオキサ

ボフロキサシンは当初光学分割により得られていたが、ジン環の一部となったオフロキサシンが、置換基のな

第一製薬はこの 3S 体（レボフロキサシン）の工業的いペフロキサシンに比べ抗菌力が少し強くなっている

合成法を開発し、1993 年に発売した。この物質は 2007

こと、および代謝も受けにくくなっていることから注年、2008 年には各々世界で 30 億ドルの売り上げを記録

目され、8 位置換基についても様々な検討が開始され20）た。その結果 8 位のフッ素体が、8 位水素体に比べ抗し、最も成功したキノロン系抗菌薬の一つとなった。

菌力が上昇すること、および経口吸収性が良好となることが明らかとなった 22）。ロメフロキサシンは母核中に 2 個のフッ素原子を導入した新規のキノロン系抗菌薬で、キノリン環の 6 位および 8 位へのフッ素の導入、ならびに７位側鎖への 3- メチルピペラジニ
図 7-3-12

レボフロキサシン

ル基の導入により抗菌スペクトルの拡大、抗菌力の増強と良好な体液・組織移行性が認められている。本剤

7.3.7

1 位および 8 位の修飾、その他（1） 1 位置換基：シクロプロピル基の導入

は北陸製薬中央研究所で創製されたキノロン系抗菌薬
であり、1990 年に発売された。

＜シプロフロキサシン＞
1962 年のナリジクス酸の登場以来 20 年近く、母核の１位についてはエチル基が最適と考えられており、それまでに市販されたキノロン系抗菌薬のほとんどが１位にエチル基を有していた。しかし 1982 年、ドイツのバイエル社の研究陣はノルフロキサシンの 1 位をシクロプロピル基に変えて in vitro の抗菌力がノルフ

図 7-3-14

ロメフロキサシン

ロキサシン、エノキサシン、オフロキサシンの数倍も向上したシプロフロキサシンを開発した 21）。その後（3） プロドラッグ型

研究が盛んに行われるにつれて、キノリン環の 1 位が＜プルリフロキサシン＞

抗菌活性に大きく影響することが明らかにされ、そのキノロン系抗菌薬の中には in vitro の抗菌活性が優れ重要性が認識され始めた。シプロフロキサシンはグラているが、経口吸収が悪く体内で効果を発揮できない

ム陽性菌から、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しても物質もある。プルリフロキサシンは日本新薬で合成さ強い抗菌力を示し、その抗菌力の強さと抗菌スペクトれたプロドラッグ型のキノロン系抗菌薬である 23）。同

ルの広さから多くの国で承認・販売された。日本にお社研究陣はキノリン環の 2 位の置換基を、1 位の窒素

いては 1988 年に経口剤が、2,000 年にはキノロン系抗との間で架橋した化合物の合成検討を行う中で、キノ菌薬として初めての注射剤が日本で承認され、バイエ

リン環にチアゼチジン環が縮合したチアゼトキノリン

ル薬品より発売されている。なお、1995 年には本剤系誘導体に強い抗菌活性があることを見出した。7 位の売り上げは世界中で 12 億 5,000 万ドルに達し、すにピペラジニル基を持つ化合物はグラム陽性菌およべての薬効分野を含めてその年世界で最も売れた薬剤

びグラム陰性菌に幅広い抗菌力を有し、特に緑膿菌なの第 2 位に位置した。

どのグラム陰性桿菌に対して強い抗菌力を示した。動物実験において経口投与での吸収性が低かったことから、プロドラッグ型誘導体を検討した結果、ピペラジ
ニル基の 4 位にオキソジオキソレニルメチル基を結合した化合物が、最も吸収性が高まることが明らかになり、プルリフロキサシンが選ばれた。本剤は明治製菓

図 7-3-13276

シプロフロキサシン

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

により臨床開発が行われ、2002 年に発売された。

7.3.9

レスピラトリーキノロン

1929 年のペニシリンの発見以来様々な抗生物質、合成抗菌薬が開発されてきたが、いずれもその有用性の裏返しとして過剰な投与が行われ、耐性菌の出現を促した。これらの問題に対処することを目的に新しい
図 7-3-15

プルリフロキサシン

物質が検討されてきたが、近年、新しい骨格の抗生物
質、合成抗菌薬の開発はますます難しくなってきている。しかし、このような環境下でも、キノロン系抗菌＜ 6 位フッ素の導入＞

薬の開発研究は比較的活発に行われている。レスピラ

ノルフロキサシンの発見後、キノロン系抗菌薬のトリーキノロンの概念は Ball が提唱したキノロン系

開発動向は 7 位にピペラジン基を、6 位にフッ素を抗菌薬の世代分類から始まるとされる 25）。東北大学

持った化合物に収斂していく。特に、6 位にフッ素教授渡辺彰は「レスピラトリーキノロン系薬とは、呼の導入された薬剤は、それまでのキノロン系抗菌薬

吸器各組織への移行が高率であり、かつ呼吸器感染症に比べて格段に優れた抗菌活性と抗菌スペクトルをの起炎菌として重要な肺炎マイコプラズマや肺炎クラ示したことから、新時代のキノロン系抗菌薬としミジアなどの非定型病原菌に加えて、細菌性肺炎の起て、多くの誘導体が合成されるようになった。

炎菌として最も高頻度で重症化しやすい肺炎球菌にも有効なキノロン系薬であると理解される。」と述べている 26）。ここでは表 7-3-2 でレスピラトリーキノロン

7.3.8

日本メーカーの果たした役割に分類された比較的新しい薬剤について記述する。

キノロン系抗菌薬の開発および発展に、日本の研究・開発担当者が果たした役割は非常に大きい。ピ＜トスフロキサシン＞

ロミド酸（大日本製薬）により、グラム陰性菌にしシプロフロキサシンの開発以来、1 位についてはエか有効でないと考えられていたキノロン系抗菌薬がチル基かシプロプロピル基が定着していたが、1984

グラム陽性菌にも有効なことが示され、ピペミド酸

年米国アボット社の研究陣により、低級アルキルでは（大日本製薬）の開発により緑膿菌を含むグラム陰性ない p-フルオロフェニル基、あるいは o, p - ジフルオ

桿菌にも有効な化合物が作られ、更に基本骨格の 6ロフェニル基を持つ物質が優れた抗菌活性を示すこと

位にフッ素の導入されたノルフロキサシン（杏林製が明らかにされた 27）。トスフロキサシンは富山化学

薬）が登場した。この物質はグラム陰性菌・陽性菌

総合研究所において開発され、1990 年に富山化学かに有効で、かつそれまでのキノロン系抗菌薬に比べ 1ら発売された経口キノロン系抗菌薬である。トスフロ

桁かそれ以上の高い抗菌力を持っており、本系統のキサシンは、母核としてナフチリジン環が使われてい薬剤が、βラクタム系抗生物質などに匹敵する抗菌る。また７位に 3-アミノピロリジニル基を有すると力・抗菌スペクトルを持つに至ったことを示す“節共に、ナフチリジン環の１位に 2,4- ジフルオロフェニ目”となった物質である。

ル基が置換された物質である。これにより、グラム陽

ノルフロキサシンに行き着くまでの発想の変遷について、杏林製薬の鈴江は、単に机上のデザインではな性菌への抗菌力増強と、嫌気性菌にまで抗菌スペクト
ルを拡大をすることが可能となった。

く、合成法によって母核に付けられたそれぞれの置換基が生物活性に及ぼす効果を、一つ一つ体験した後での発想であったと回想している。また種々の経験が新しい組み合わせを着想させ、それらの経験が着想の実現を迅速かつ容易にすることは確かであるとも述べている 24）。この項の途中（表 7-3-1）と最後（図 7-3-21）に現在日本で市販されているキノロン系薬の一覧を示すが、その多くが日本の製薬会社で創製された物質で

図 7-3-16

トスフロキサシン

あり、この領域は基礎科学を含め日本の製薬メーカーが最も貢献した分野といえる。

＜パズフロキサシン：注射用＞
パズフロキサシンは富山化学において創製された薬

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査277

表 7-3-1

キノロン系およびニューキノロン系抗菌薬の一覧（母核別にまとめて記載）剤である。本剤はレボフロキサシンと同じ 3（S）
-メチ

用、急性毒性および細胞毒性が少なく、また、in vitro

ルオキサジン環を持ち、キノロン骨格の 7 位に 4-N-の実験では細菌特有の DNA ジャイレース阻害作用とメチルピペラジンの代わりに、C-C（炭素−炭素）結

ヒトなどの哺乳類のトポイソメラーゼⅡ阻害作用にお合を介して 1-aminocyclopropyl 基を導入した物質でける選択性が見られたとされている 28）。パズフロキある。本剤は従来のニューキノロン系抗菌薬に匹敵す

サシンは日本で創製された初の注射用キノロン系抗菌

る強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有し、高い血薬として 2002 年に発売された。

中濃度を示す注射剤で、動物実験ではけいれん誘発作

278

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March＜シタフロキサシン＞
シタフロキサシンは第一製薬により開発された。本剤はキノロン骨格の 1 位置換基が（1R、2S）-2-フルオ
ロシクロプロピル基で、7 位にスピロ型の二環性アミ
図 7-3-17

パズフロキサシン

ノピロリジニル基を有するキノロン系抗菌薬であり、オフロキサシンに比べて抗菌活性が強く、特にグラム陰性菌、グラム陽性菌、マイコプラズマ属等に強い活性を示す。また、従来のニューキノロン系抗菌薬の耐＜モキシフロキサシン＞
モキシフロキサシンはドイツのバイエル社により性菌に対しても良好な抗菌活性を有している。DNA

創製された。ドイツでは 1999 年に承認され、日本にジャイレースとトポイシメラーゼⅣ両酵素を強く阻害

おいてはバイエル薬品により 2005 年承認取得がなさするデュアルインヒビターであり耐性化を起こしにくれた。モキシフロキサシンは 7 位にフェーズ型二環性いとされている。シタフロキサシンは 2008 年第一製

アミノ基を 8 位にメトキシ基を有するニューキノロン

薬より発売された。

である。本剤はキノロン系抗菌薬として日本で初めて
PK/PD の概念に基づき開発された。

図 7-3-20
図 7-3-18

モキシフロキサシン

シタフロキサシン

新しく開発されたレスピラトリーキノロンを図 7-321 にまとめた。一覧にして見ると、構造的な多様性が一目で認識される。なかでもガレノキサシンにおけ＜ガレノキサシン＞
ガレノキサシンは富山化学により開発された薬剤

る 6 位フッ素の欠如が目立っている。

である。本剤はニューキノロン系抗菌薬の特徴であり、抗菌力に大きく関与するとされていた 6 位のフッ素を欠いている。このユニークな構造が副作用の少なさと関連すると考えられている。構造がニューキノロ
ン登場以前のキノロン系抗菌薬と同様であるにも関わらず、ガレノキサシンは幅広い抗菌活性を有している。更に、ガレノキサシンではパズフロキサシン同様 7 位置換基が C-C で結合されている。本剤はキノロン耐性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌に対しても、また、クラミジア、レジオネラ、マイコプラズ
マに対しても強い抗菌活性を有する。加えて、PRSP、
MRSA、VRE 等近年問題となっている耐性菌についても、従来のニューキノロン系抗菌薬より強力な抗菌活性を有している 29）30）。ガレノキサシンは 2007 年に発売された。本剤は 1 日 1 回投与が可能である。

図 7-3-21

レスピラトリーキノロンの一覧

日本で承認された薬剤の一覧が渡辺によりまとめら
れ分類されているが、ここでは本項に関連する薬剤のみ抜粋して記載する（表 7-3-2）、なお、表中に記載されている薬剤のうち、ピロミド酸、シノキサシン、エノキサシンは 2016 年時点で市場から撤退している。
図 7-3-19

ガレノキサシン

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査279

表 -7-3-2

日本で販売されているキノロン系抗菌薬剤など、広く臨床使用されていたいくつかのキノロン系
抗菌薬がアメリカ市場から撤退した。すべての場合に
おいて、これら薬剤の副作用は上市後の市販後調査において発見されたものであると記されている 32）。日本においても、いくつかの薬剤が市場から撤退している。
参考・引用文献
1） 熊 澤 浄 一： 日 本 化 学 療 法 学 会 雜 誌 48（12），p884，2000 年
2） G.Y. Lesher et al.，J.Med.Chem.，5，p1063-1065（1962）
3） 第一製薬九十年史，p114，2007 年
4） S h i m i z u M ， e t a l . ， A n t i m i c r o b A g e n t s
Chemother 1970，p117-122（1971）
5） 大日本製薬 100 年史：p155，1998 年
6） 三橋進，ニューキノロン・明日の新薬を求めて，

7.3.10

耐性菌に対する対応

学会出版センター，p35，1991 年

キノロン系抗菌薬は尿路感染症や性感染症の第一選択薬として長く使われてきたが、近年キノロン系抗

7） W i c k W E ， e t a l . ， A n t i m i c r o b A g e n t s
Chemother，4，p415-420（1973）

菌薬に対する耐性菌が急速に増加してきている。これ

8） 清水當尚，他，新抗菌剤 piromidic acid の研究

ら耐性菌に有効な新しいキノロン系抗菌薬の開発へのⅡ，Chemotherapy，19，p387-393，1971 年

努力がなされる一方で、臨床の場では耐性菌を作らな

9） S h i m i z u M ， e t a l . ， A n t i m i c r o b A g e n t s

い工夫もなされている。一例として、日本呼吸器学会が 2000 年に作成した市中肺炎診療ガイドラインでは、有用性の高い抗菌薬に対する耐性菌の出現を抑制

Chemother，8，p132-138（1975）
10）ニューキノロン，明日の抗菌剤をめざして：三橋進編，学会出版センター，p14，1991 年

し、将来にわたりその有用性を保持する目的のために

11）入倉「ニューキノロン薬とカルバペネム系薬は軽症、中等1978症の市中肺炎のエンピリック治療（病原菌が判明する
前に医師が経験に基づいて行う治療）における第一選
択薬としない」という方針が示されているが、この考え方は 2007 年の改訂版においても引き継がれている。

勉他：日本公開特許公報，昭 53-141286，

12）Ito A，et al.，Antimicrob Agents Chemother，
17，p103-108（1980）
13）上田泰他：chemotherapy，29，（Suppl.4），p202219（1981）

また、アメリカにおいても、米国感染症学会の 2003

14）a）入倉勉他：日本特許公開，昭 53-141286，1978

年版の市中肺炎ガイドラインの中で「耐性菌の蔓延防b）M.pesson et al.， ド イ ツ 特 許，2，p840，

止を目的に、この系統の薬剤の乱用を抑制するためフ

p910，1979

ルオロキノロン薬（ニューキノロン薬）を健常外来患者の第一選択薬に推奨しない」などの方針が示されている

15）Nakamura S，et al.，Antimicrob. Agents.
Chemother.，23，p641-648，1983
16）Sato K et al.，Antimicrob. Agents. Chemother.，31）。

22，p548-553（1982）
7.3.11

副作用など

17）三橋進，ニューキノロン・明日の新薬を求めて，

キノロン系抗菌薬は広範な抗菌活性を持っており、学会出版センター，p31，1991 年

様々な感染症に対して「経口投与」で有効であったた

18）第一製薬九十年史，p-181，2007 年

め臨床の場で広く使われ、一時その使用量は化学療法

19）Hayakawa I，et al.，Antimicrob. Agents

剤全体の 30％近くに達したと言われている。しかしながら、発生は「まれ」であっても致死的な副作用が認められたため、スパルフロキサシン（光毒性、心電図における QTc 間隔の延長）、ガチフロキサシン（低血糖症）

280

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

Chemothr. 29，p  163-164（1986）
20）早 川 勇 夫， フ ァ ル マ シ ア Vol.46，No.6，p-529，
2010 年21）R. Wise et al.，Antimicrob. Agents. Chemother.，しれない。しかし、1970 年頃からは様々な画期的な化

23，p559-564（1983）
22）D.T.W.Chu & P.B. Fernandes：Antimicrob.

学修飾を発見し、その後のこの系統の薬剤開発に大きAgents Chemothr.，33，p131-135（1989）

な影響を与え、多くの有用な薬剤の上市に貢献した。

23）Kotera Y，Mitsuhasi S，Antimicrob. Agents
Chemothr.，p1896-1900（1989）

なお、セフェム系抗生物質はこのグループの重要な一員であり、1993 年には、すべての薬剤群の中で最も24）ニューキノロン，明日の抗菌剤をめざして：三橋進編，学会出版センター，p19，1991 年

大きい市場を形成したこともある。このため、これまでに開発された品目数も非常に多く、開発の経緯も複25）Ball P，J Antimicrob Chemother.，46（S-T1），

雑になるため 7.5 項として別に記述する。

p17-24（2000）
26）朝野和典：渡辺彰編：レスピラトリーキノロン系（１）奇跡の薬：その後薬最前線，p6，7（株）ユニオンエース，2011 年

ペニシリンの開発において、実用化に最も貢献した

27）D.T.W.Chu et al.，J. Med. Chem.，28，1558-のはフローリーらのオックスフォード大学のグループ

1564，1985 ; ibid.，29，2363-2369 1986 : ibid.，であったが、1942 年以降大量生産のほとんどはアメ

30，p504-509（1987）

リカに移り、第二次世界大戦中のイギリスにおけるペ28）富山化学インタビューフォーム，p1，2016 年

ニシリン生産量は限られたものであった。ここで再29）Christiansen KJ et al.，Antimicrob. Agents.

びフレミングが登場する。1942 年 8 月、フレミング

Chemother.，48（6），p2049-2055（2004）の家族の友人が重い髄膜炎に罹り、彼は治療のためフ30）Azoulay-Dupus E，et al.，Antimicrob. Agents.

ローリーにペニシリンの提供を求めた。フローリーはChemother.，48（3），p765-773（2004）

当時彼が持っていた在庫のすべてを提供したと言われ

31）朝野和典：渡辺彰編：レスピラトリーキノロン系ている。フレミングはペニシリンを患者の筋肉内だけ薬最前線，p14-19（株），ユニオンエース，2011 年

でなく脳の血管に直接注入するという大胆な処方をす32）グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版），p1892，

るが、結果として患者は回復する。当時、ペニシリンの発見者として圧倒的な知名度を持っていた彼は、政廣川書店，2013 年

府内の友人に彼の得た治療成績を持ってペニシリン生

7.4

βラクタム系抗生物質（ペナム系、βラクタム阻害薬、カルバペネム系など）産の説得を試みた。その結果、イギリス国内にもペニシリン委員会が設立され、製薬企業の協力を得てペニシリンの本格生産が始まる。薬の効果が明らかになる

ペニシリンを含めβラクタム環を持った抗生物質は、に従って、戦争中の殺伐とした世相の中で心温まる記

日本では最も好まれた系統の薬剤で、今日でも頻繁に事を求めていた新聞は、この奇跡の薬の発見者を大々使用される。理由は他の抗菌性薬剤には見られないす

的に取り扱い始める。後世に伝わる「ペニシリンとフぐれた細菌学的特徴、体内動態および臨床効果と安全

レミングの神話」はこの時に決定的となる。

1）性などを兼ね備えているからであるとされる 。ペニ

同じ 1942 年、アメリカでは最初の大規模な臨床実シリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系など

験がエール大学とメイヨークリニックで開始され、翌が属するこのグループはβラクタム環という共通構造

年ペニシリンの劇的な効果が確認された。その後もペと、細胞壁合成阻害という共通の作用機序を持つ。細

ニシリンおよびその母核であるβラクタム環を含む物

菌の細胞壁に相当するものは哺乳動物細胞には存在せ質群は、病原微生物を対象とした抗生物質開発の中核

ず、この活性が特異的であることが、ペニシリン類がとなり、大きな発展を見せることになる。

非常に安全な薬剤であるとされる根拠となっている。
しかしながら、有意な割合の患者がアレルギー反応を（２）ペニシリンの構造決定

経験することがあり、それは軽度の湿疹から致死的なペニシリンの化学構造の決定および全合成について

アナフィラキシーまでさまざまである 2）。βラクタム

は、戦時中、米国メルク社およびオックスフォード大系抗生物質開発の歴史は、抗菌力の増加と抗菌スペク

学のグループが多くの時間を費やして精力的に検討をトルの拡大を追求すると同時に、この系統の薬剤に対行ったが成功せず、その化学合成は不可能であるとのする耐性菌との闘いでもあった。初期のβラクタム系

結論に達した。一方で発酵法によるペニシリンの生産

抗生物質開発に対する貢献という視点から考えれば、

法はほぼ完全に確立され、大量のペニシリンが単離さ日本の研究者の寄与はあまり大きくないと言えるかも

れるようになった。ペニシリンの化学構造決定につい抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

281

ての検討は、その後も引き続き精力的に行われ、1945

P. chrysogenum から得られたアミダーゼを利用して、年オックスフォード大学のホジキンにより、X 結晶解ペニシリン側鎖と 6-APA が形成しているペプチド結析を使って主たる有効成分であるペニシリン G の構合を開裂することにより大量に生産されている 5）（一造決定がなされた 3）。

方、化学的な脱アシル化により 6-APA を生産しているとする説もある）。

（３）発酵か合成か
この当時、企業が合成法に執着するには一つの理由があった。1942 年前後、米国製薬会社のビッグスリー
であるメルク、スクイブ、ファイザーの 3 社は、既にペニシリンの発酵設備に巨額の資金を使っていたにもかかわらず、これと並行してペニシリンの合成研究を進めていた。その理由はメルク社が過去に味わった
苦い経験にあった。1930 年代にメルク社は巨額な投資をして“もみ殻”からビタミン B1 を抽出するためのプラントを建設した。しかし、その後の 1940 年頃、
ビタミン B1 の化学合成法が開発されたため、このプ

図 7-4-1

ラントが稼働することはなかった。比較的低分子の物

天然ペニシリン質に限るが、その当時一般的に、化学合成法による物
質製造は天然資源から有効成分を抽出する方法より、（５）βラクタム系抗生物質の作用機序

圧倒的に安価ではるかに信頼性が高いと考えられてい細菌は細胞壁を持つが、ヒトの細胞は細胞壁を持たたためである。ペニシリンが大きな分子でなく、それない。細菌の内圧は 5〜20 気圧と高く、その構造を保ほど複雑な構造をしていないと分かった時、その全合

つために細胞壁は重要な構成要素であり、細菌の正常

4）

成は企業にとって魅力あるテーマとなった 。

な発育に必須である。その主要構成成分である細胞壁
ペプチドグリカンは糖鎖とペプチドが高度に架橋され（４）天然ペニシリンおよび 6-APA の生産
カビが生産するペニシリンには K､ F､ X､ G、V、菌にもたらしている（図 7-4-2）。ペプチド結合はトラN が存在するが、その構造から分かるように各ペニシ

ンスペプチダーゼ（PBP）により触媒されるが、そのリンには共通の構造部分が存在する。1957 年にペニ

酵素がペニリシンにより阻害される。この最終段階を

シリン V の全合成に成功したマサチューセッツ工科

阻害され、細菌は細胞壁の網目構造を構築できなくな

大学（MIT）のジョン・シーハンは、1956 年に共通

り、高い内部浸透圧により外部から水が浸透し、その部分の合成にも成功し、これを 6- アミノペニシラン

結果細胞は膨れ上がり破裂し死滅する。

酸（6-APA）と命名した（図 7-4-1）。

なお、黄色ブドウ球菌には分子量の異なる 4 種のシーハンの全合成に続き、1959 年には英国ビーチャ

PBP が存在し、高分子量の PBP はトランスペプチ

ム社の Rolinsom らが発酵液からの抽出による 6-APA

ダーゼ活性とトランスグリコシダーゼ活性の両方をの製造に成功する。このように 6-APA を発酵法で作持っている。

ることも可能であることは分かっていたが収率が低（略語

かった。一方で発酵法の最終産物として大量に作られアセチルグルコサミン、PBP：ペニシリン結合タンパ

るペニシリン G や V を、何らかの処理により分解しク質、MM：ムレインモノマー）て 6-APA を取り出すことが出来れば、はるかに効率的である。この研究はビーチャム研究所、ブリストル
研究所、ファイザー研究所およびドイツのバイエル研究所で、微生物中の酵素の探索を中心に行われた。最終的に大腸菌とその近縁の細菌は、ペニシリン G を分解して 6-APA を生産する酵素を含んでおり、この酵素を利用すれば 6-APA を工業的に大量に生産することが出来ることが分かった。なお、現在 6-APA は282

た格子構造を有することで強固な力学的安定性を細国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

NAM：N- アセチルムラミン酸、NAG：N-中耳炎などの治療に使われている。一方で、ペニシリ
ン G は酸に弱く、胃酸で容易に分解される。その原因は一般のアミド結合と異なり、ペニシリンのβラクタ
ム環ではその立体的制約のため窒素の非共有電子対が窒素原子上に局在化するため、共役により起こる安定化効果が得られないためであると考えられている（図7-4-4）。

図 7-4-2βラクタム系抗生物質の作用機序
図 7-4-3

7.4.1

ペニシリン G

ペニシリンの分類

抗菌活性の増強や抗菌スペクトルの拡大、酸やペニシリナーゼに対する安定性の増大を目指して、天然型ペニ
シリンの母核である 6-APA の 6 位に様々なアシル基を導入した誘導体が合成されている。これらを臨床で用いる

図 7-4-4

際、その抗菌スペクトルに従って分類することは有益なことであるとされ、グッドマン・ギルマンの薬理書 6）でβラクタム環の不安定要因＜ペニシリン V ＞

は ①ペニシリン G とペニシリン V ②ペニシリナーゼ耐

1948 年 Behrens らの研究により、培養液中にフェ性ペニシリン系薬、③アミノペニシリン系薬、④抗緑膿

ニル酢酸とは別の有機酸など“側鎖の前駆体”を添加

菌ペニシリン系薬のように分類されているが、日米ではすると、これらの側鎖を取り込んだペニシリンが生産

承認薬の種類も異なっていることから、ここでは微生物されることが分かり、約 100 種類ほどの新しい構造の7）

薬品化学（改訂第 4 版） に書かれている分類を参考に、

ペニシリンが生産された。この中で唯一つだけ性質の天然ペニシリンを別項として、半合成ペニシリンについユニークな物質が見つかり、この側鎖にフェノキシ酢ては次のように 4 つに分けて記載する。（第 1 群）耐酸性

酸の取り込まれたペニシリンは、ペニシリン V と命名

ペニシリン、（第 2 群）ペニシリナーゼ抵抗性ペニシリン、された（図 7-4-5）。胃酸によるβラクタム環の開裂に（第 3 群）広域ペニシリン（緑膿菌に無効）、（第 4 群）広は 6 位に結合したアミドのカルボニル基が隣接基関与

域ペニシリン（緑膿菌に有効）。

するが（図 7-4-6）この物質には電気陰性度の大きな酸素原子が測鎖上に存在するため、側鎖カルボニル基に7.4.2

天然ペニシリンよる隣接基関与を阻害し、酸分解を抑制する。ペニシ

ペニシリン G や V など微生物により生産されるペリン V は酸に抵抗性を示し経口投与が可能であった

ニシリンを、生物合成ペニシリンあるいは天然ペニシ

ため、医者にとっても患者にとっても扱い易い薬となリンと呼んでいる。

り、一般医も大量に処方するようになる。半面この大量使用が耐性菌の早期な出現を促すことにもなる。

＜ペニシリン G ＞
カビの生産するペニシリンのうち G が最も効力が強いが、その化学構造から分かるように側鎖としてフェニル酢酸を持っている。1947 年 Coghill, Moyer らは
図 7-4-5

フェニル酢酸を実際に培養液中に添加してみた。そのペニシリン V

結果フェニル酢酸はカビによって側鎖として利用され、培養液中に主成分としてペニシリン G（図 7-4-3）が作られるようになった 8）。ペニシリン G はグラム陽性菌だけでなく一部のグラム陰性球菌に対して抗菌活性を示すと共に、梅毒トレポネーマに対しても有効であり、現在でも主として注射薬で咽頭・喉頭炎、肺炎、

図 7-4-6βラクタム環開裂における側鎖カルボニル基の隣接基関与

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査283

7.4.3

半合成ペニシリン

最初に発見されたペニシリンの耐性機構は、βラク1932 年のサルファ剤の発見は、感染症に対する医タム環を切断するペニシリナーゼを産生するブドウ球

学を著しく発展させた。最初のサルファ剤であるプロ菌によるものであった（図 7-4-8）。ちなみに 1946 年

ントジルの化学構造を研究することで、宿主の細胞ににロンドンの病院で単離されたブドウ球菌は、約 15％は害が少なく細菌だけを殺す分子の構造を知ることががペニシリン G に対して耐性であったが、二年後の出来た。分子構造が特定できれば、この情報を基にし1948 年にはその耐性率は 60％に達していている 9）。

て更に好ましい選択毒性を持った物質をいくつも合成

このため緊急に耐性菌に対応できる新しいペニシリンすることが出来る。ペニシリンに対して同様の考えがが必要とされたが、培養液中に有機酸を加える方法に出てきても不思議ではない。

は生合成上の限界があり、カビに取り込まれない側鎖ペニシリンの母核すなわち 6- アミノペニシラン酸（6-も多かった。

APA）に有機酸の無水物、酸塩化物を作用させるとその有機酸が結合したペニシリンが作られる。この方法によれば培養液に有機酸を添加する方法では不可能だった新規なペニシリンも作ることが出来る。この発見をきっかけに世界中で新しいペニシリンの開発競争が始まることになる。この新しいペニシリン類は、発酵法と化学合成

図 7-4-8βラクタマーゼによる分解法の組み合わせによって作られることから“半合成ペニシリン”と呼ばれた。ペニシリン開発の歴史の中では数＜メチシリン＞

多くの半合成ペニシリンが創製されたが、ここでは現在

1960 年、ビーチャム社とブリストル社の共同研究も市販されている物質を中心に主な薬剤のみを記載する。

により、フェネチシリンと同じく化学的な合成法を使って、当時発見されたどの耐性ブドウ球菌にも有効（1） 第 1 群ペニシリン（耐酸性ペニシリン）

なメチシリンが作られた 10）。本剤はペニシリナーゼ＜フェネチシリン＞に対してはペニシリン G より約 100 倍も分解され難フ ェ ネ チ シ リ ン は 6-APA の 6 位 ア ミ ノ 基 に α -かったが、酸に不安定であったため筋注あるいは静注

フェノキシプロピオン酸を N- アシル化することによなど注射により投与されなければならなかった。メ

り得られる。1959 年米国ブリストル研究所の Cheney

チシリンの抵抗性は、6 位側鎖の立体的な「かさ高さらにより、英国ビーチャム社の協力を得て作られた。

（bulky）」によるβラクタマーゼの接近阻害が理由でこの物質は、ペニリシン V と同じく側鎖に電子吸引あり、本剤はペニシリナーゼを産生する黄色ブドウ球性の酸素を持っていることから、酸分解に対して安定菌に対して広く使用されたが、のちに開発されたセで経口投与が可能である。この物質の抗菌力・スペク

フェム系抗生物質の登場に伴って使用頻度が低下し、トルはペニシリン G と同程度であるが、胃酸に対し

現在は販売中止となっている。

て安定であるだけでなく、ペニシリナーゼを産生する耐性のブドウ球菌に対してもある程度抵抗性を示した。βラクタマーゼに対する安定性と消化管からの吸収性は、ペニシリン V より優れている。フェネチシ
リンは第 1 群ペニシリンに分類される。

図 7-4-9

メチシリン＜クロキサシリン＞
一方、1962 年ビーチャム研究所で合成されたクロ
図 7-4-7

フェネチシリン

キサシリンは、ペニシリナーゼだけでなく酸にも安定であることから、注射のみならず経口投与も可能であ284（2） 第 2 群ペニシリン（ペニシリナーゼ抵抗性ペニシリン）

り、後に述べるアンピシリンとの配合剤として現在で第 1 群のペニシリンは経口投与が可能で、商業的にも使用されている。クロキサシリンの特徴は側鎖全体は劇的な成功をおさめたが、多くの感受性菌が急速にの「かさ高さ」に加え、側鎖の 5 員環イソキサゾール

耐性を獲得することが明らかになった。

の電子吸引性による酸への安定性の向上により、βラ

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchクタマーゼへの抵抗性が増すと同時に経口投与が可能

菌の両方に広く有効で、経口投与も可能であったこととなっている点にある。メチシリンとクロキサシリン

から最も成功したペニシリン系医薬品となった。アン

は第 2 群のペニシリンに分類される。

ピシリンとアモキシリンは第 3 群ペニシリンに分類される。

図 7-4-10

クロキサシリン

（3） 第 3 群ペニシリン（広域ペニシリン：緑膿菌に無効）

図 7-4-12アモキシリン＜バカンピシリン＞

セファロスポリウムというカビは、のちにセファロ

アンピシリンには 3 位のカルボキシル基をエステ

スポリンという抗生物質を作ることで有名になるが、ル化して腸管吸収性を更に高めた、いわゆるプロド

途中までの生合成経路がペニシリンと同じであること

ラッグの形で開発されたものがある。これらは腸管内から、ある種のペニシリンを作ることが知られていたエステラーゼにより加水分解されてアンピシリンに

11）。このカビが作るペニシリン N はそれまで得られてなり活性を発揮する。このうち、スエーデンのアス

いたペニシリンと異なり両性物質であり、1954 年にトラ社によりアンピシリン 3 位のカルボキシル基をオックスフォード大学のグループにより構造決定がな

etoxycarbonyloxyethyl 基でエステル化することによされると、側鎖にアミノ基を含むα - アミノアジピンり作られたバカンピシリンは、酸に安定で脂溶性が高酸を持っていることが分かった。この物質の抗菌力はく経口吸収性の良い広域ペニシリンとして現在でも使弱かったが、従来のペニシリンと違ってブドウ球菌、用されている。

肺炎球菌、連鎖球菌等のグラム陽性菌以外にも、チフス菌、赤痢菌、大腸菌等のグラム陰性菌も阻止した。
＜アンピシリン＞
その後も両性物質であることに注目し、側鎖にアミノ基を持つ様々なペニシリンの合成が検討される中か

図 7-4-13

バカンビシリンら、1961 年ビーチャム研究所の Doyle らによりアンピシリンが作られた。アンピシリンや次に示すアモキ

アンピシリン、アモキシシリンのように、6 位に塩基

シシリンは耐酸性であるが、これは側鎖窒素がラクタ

性側鎖の導入された第 3 群の広域ペニシリンはその後もム環の窒素よりも優先してプロトン化されることによいくつか開発された。これらは抗菌スペクトルも拡大さり、側鎖カルボニル基の隣接基関与を阻害するためとれ、グラム陰性桿菌にも有効で経口投与可能なものも多考えられている。アンピシリンは外膜を通過しやすい

かったが、いずれの薬剤も緑膿菌には無効であった。

ことで、グラム陰性菌にも有効であったことが、のちの作用機序の検討の中で解明される。

（4） 第 4 群ペニシリン（広域ペニシリン：緑膿菌に有効）＜スルベニシリン、カルベニシリン、チカルシリン＞
βラクタム系抗生物質のターゲットは細胞質膜の外にあるムレイン（ペプチドグリカン）架橋酵素群であるが、グラム陰性菌はリン脂質二重膜で形成された外膜を

図 7-4-11

アンピシリン持つので、薬剤が効果を発揮するためにはこの外膜を通過する必要がある。外膜にはポーリンと呼ばれる小孔が＜アモキシシリン＞

あり分子量 600 以下の親水性化合物が良く通過する 12）。

ビーチャム社の Rolinsom らは 1968 年に側鎖にアミアンピシリンがグラム陰性桿菌にも有効なのは、親水性ノ基を含む両性物質であるアモキシシリンを半合成すが高くポーリンを通過できるためであるが、緑膿菌のる。アモキシシリンは特に経口吸収性に優れていた。

ポーリンは他のグラム陰性菌に比べて孔が小さく特別に

アンピシリンとアモキシシリンはグラム陽性菌と陰性

親水性の高い薬剤でないと通過できない（図 7-4-17）。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

285

基を導入することにより、グラム陽性菌だけでなく、緑膿菌を含むグラム陰性桿菌に対しても抗菌スペクト
ルが拡大されている 13）。ピペラシリンはペニシリン系
薬剤の中で最も広い抗菌スペクトルを有する。本剤は1980 年に注射用として発売された。ピペラシリンに使われている特異な側鎖は、のちに同じ富山化学のセフェム系抗生物質セフォペラゾンにも応用され、更に
図 7-4-14

グラム陰性菌の構造

図 7-4-15

ピペラシリン自身もβラクタマーゼ阻害薬であるタゾ
バクタムとの配合剤として現在も市販されている。

スルベニシリン

図 7-4-18

7.4.4

ピペラシリン

βラクタマーゼ阻害薬

第 3 群ペニシリンの最大の問題点は、各種グラム陽性、陰性菌の作るβラクタマーゼにより簡単に加水分解されることであり、βラクタマーゼ産生耐性菌に
図 7-4-16

カルベニシリン

対する対策が必要であった。そこでβラクタマーゼ阻
害薬との配合剤とすることにより、失われたペニシリ
ンの抗菌力を回復することが試みられた。下に示すクラブラン酸やスルバクタム、タゾバクタムは、いずれも抗菌活性は弱いものの広範なβラクタマーゼと反応することが可能である。この結合は不可逆的で、酵素であるβラクタマーゼは不活化される。阻害剤自身は

図 7-4-17

チカルシリン

自殺基質として作用し、βラクタマーゼに対する保護作用を配合相手となるペニシリンに与える。これらの緑膿菌にも有効な第４群のペニシリンとして開発された物質に、6-APA の 6 位に負の電荷を持つ側鎖を化合物が貴重なのはグラム陽性、陰性両方のβラクタ
マーゼの効果的な阻害薬であることである。

付加したスルベニシリン、カルベニシリンとチカルシリンがある。これらは緑膿菌の外膜透過性が改善され＜クラブラン酸＞

抗緑膿菌作用を示す。いずれも緑膿菌のβラクタマー

1974 年にビーチャム社の Brown らにより放線菌

ゼには抵抗性を示すが、一般に緑膿菌以外のβラクタ

Streptomyces clavuligerus の培養液から発見されたクラマーゼによって加水分解されるのでペニシリン耐性菌

ブラン酸（CVA）は、オキサペナム骨格を持つ化合には効かない。これらの薬剤は酸性条件下で不安定で物であり経口投与が可能である。この物質自身の抗あり経口投与出来ず、注射剤としてのみ使用された。

菌力は弱いが、βラクタマーゼ、特にペニシリナーゼ

この 3 剤は現在は販売されていない。

と不可逆的に結合してその活性を阻害する。各種の臨床分離株を用いた in vitro の抗菌力試験成績により
CVA：アモキシシリンの比率を 1：2 の割合で配合す＜ピペラシリン＞
ピペラシリンは、アンピシリンのアミノ基にウレイることが決められ、この合剤オーグメンチン ® は耐

ド型の側鎖を導入したペニシリンがグラム陰性桿菌に性菌感染症に対する経口投与可能なβラクタム系抗生対して強い抗菌力を持つことに注目して、富山化学の物質配合剤として開発された 14）。本配合剤は 1985 年

才川勇らにより 1975 年に開発された。アンピシリンに発売された。

のアミノ基に 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-yl-carbonyl

286

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March製された。各種細菌が産生するペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼおよび基質特異性拡張型βラクタ
マーゼ（ESBL）を不可逆的に阻害する。ピペラシリ
ン（PIPC）は 1980 年に上市されたペニシリン系抗生
図 7-4-19

クラブラン酸物質であるが、βラクタマーゼ産生耐性菌の増加により重症・難治性感染症の治療に単剤での使用が難しくなってきたため、TAZ と PIPC の力価比が 1：8 の配＜スルバクタム＞
1978 年、ファイザー社の English らにより合成され合剤が注射薬として外国で開発された。一方国内で

15）、はクラブラン酸に比べは、TAZ と PIPC の力価比 1：4 の割合で配合した薬水溶液中ではるかに安定である。ペニシリナーゼ型の剤の開発が進められ 2001 年 4 月に承認された。しかみならずセファロスポリナーゼ型βラクタマーゼも不し、外国に比べ用量が低く、適応症も狭い範囲に限ら活化するが、R- プラスミドの支配する酵素に対してはれたため、国内でも力価比 1：8 の新配合剤の開発を外クラブラン酸より不活化力は弱い。SBT とアンピシリ

国データも参考にして進め、2008 年に承認を得た 16）。

ンを 1：2 の比率で配合した配合剤は 1994 年に発売さ2017 年時点で最も成功した配合剤となっている。

たスルバクタム（SBT）はれた。また、アンピシリンと SBT をエステル結合により 1 分子にしたスルタミシリンが 1979 年ファイザー社で開発された。この薬剤は経口投与により腸管から吸収された後、生体内ではスルバクタムとアンピシリ
ンとして作用する。本剤は 1987 年に上市された。

図 7-4-22

7.4.5

タゾバクタムカルバペネム系抗菌薬

このグループに共通な構造的特徴としては、βラクタム環と 5 員環が結合した構造を有しており、１）ペ
図 7-4-20

ニシリンと異なり 5 員環が不飽和であること、２）硫スルバクタム

黄原子の代わりに炭素原子を含むこと、３）母核の 6位にβラクタマーゼに対する抵抗性に重要なヒドロキ
シエチル基を持ち、４）ラクタム環 5,6 位の水素原子はペニシリンのシス型と異なりトランス型であることなどがある。5 員環 2,3 位の不飽和結合により環のひず
図 7-4-21

みが増大し、ラクタム環の反応性を高めている。この

スルタミシリン系統の薬剤は、ほとんどの系統のβラクタマーゼによる加水分解に対して耐性である。

＜タゾバクタム＞
タゾバクタム（TAZ）は、1983 年に大鵬薬品で創図 7-4-23

配合剤各種

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査287

＜チエナマイシン＞＜パニペネム・ベタミプロン＞

1976 年 メ ル ク 社 の Kahan ら は 放 線 菌 Streptomyces17）

イミペネムに続き、三共の研究者らにより 1981 年。チ

パニペネムが全合成された。パニペネムの特徴として

エナマイシンは当時入手可能であったペニシリンやセは、2 位側鎖にピロリジン環が用いられていることでファロスポリンに比べ、はるかに強い抗菌力と広い抗菌ある。彼らの探索研究の中から得られた、直鎖アミン

スペクトルを示した。この薬剤はβラクタム環を持ち、よりピロリジン環の方がグラム陰性菌に対して強い抗細胞壁合成阻害という他のβラクタム系薬剤と同様の作菌活性を持つ、との知見から 2 位側鎖にピロリジン環

用機序を持つが、2,3 位の不飽和結合によるβラクタムが導入されている。ピロリジン構造は後に示すメロペ環の反応性向上、およびグラム陰性菌の外膜を通過する

ネム、ドリペネムにも使われている。パニペネムはイ際に使用する外膜タンパクが他の薬剤と異なり、通過能

ミペネムに比べ DHP- Ⅰに対する安定性が若干改善さ

力が高いことがその強い抗菌活性の理由とされている。

れてはいたが、まだ分解物が腎毒性を示したため、腎しかしながら、チエナマイシンは化学的に非常に不安定

毒性の軽減剤としてベタミプロンを見出し、パニペであったため医薬品としての開発は見送られた。

ネムとの１対１の合剤として開発された 19）。本剤は

cattleya の培養液からチエナマイシンを発見した

1993 年に我が国で上市された。

図 7-4-24

チエナマイシン
図 7-4-27（1） 配合剤

パニペネム

図 7-4-28

ベタミプロン＜イミペネム・シラスタチン＞
メルク社において、チエナマイシンの薬理効果を保持しながらも、チエナマイシンの化学的不安定性を克服するために多くの試みがなされた。その中からβラクタ（2） 非配合剤
カルバペネム系抗菌薬の画期的な進歩は 1- βメチ
ルカルバペネム誘導体の開発によりもたらされた。

マーゼに対する安定化に必要な 6 位のヒドロキシエチル
基は残し、2 位側鎖のアミノ基をＮ - ホルムイミドイル＜メロペネム＞に修飾したイミペネムが創製された。当初は天然のチエ

メロペネムは 1989 年、住友製薬の研究者により開発さナマイシンから誘導されたが、原体の化学的不安定さにれた世界初の腎毒性軽減剤を必要としないカルバペネム

起因する収率の悪さや副生物の問題などにより方針が変系抗菌薬である。本剤は、カルバペネム骨格の 1 位にβ更され、全合成により問題は解決される。本物質は、水- メチル基を導入することで、抗菌活性が向上すると共に溶液中での安定性がチエナマイシンに比べて大幅に改善

ヒトの腎臓に存在する DHP-I に対しても安定となった物している。イミペネムは、カルバペネム環を有する新型質である。更に彼らは 2 位側鎖内の塩基性基の重要性にのβラクタム系抗菌剤のうち最初に上市された化合物も着目して、低塩基性の天然アミノ酸ヒドロキシプロリ

で、ブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグンから誘導した側鎖を導入することにより、DHP- Ⅰに

ラム陰性菌にまでの広範囲な細菌に強い抗菌力を示し、対する安定性が大幅に改善されると同時に、抗緑膿菌活βラクタマーゼに対しても高い安定性を示す。一方、イ性も高まったとしている 20）。その後の研究で 1- βメチル

ミペネムは腎臓や肺に多いジペプチダーゼⅠ（DHP- Ⅰ）

基の導入によりペニシリン結合蛋白への親和性が特異的によりβラクタム環が容易に加水分解され、更にその分に高まることが、抗菌活性向上の主因であることを明ら

解物が強い腎毒性を示したため、DHP- Ⅰ阻害薬であるかにした。メロペネムは腎毒性軽減剤の配合を必要とし

シラスタチンを等量配合して実用化された

18）

。我が国

ない初めての薬剤である。メロペネムは化学的安定性が低く、分子中に 6 個の不斉炭素を含み合成が難しかったでは 1987 年に上市されている。

ため、1985 年より財団法人相模中央研究所と共同研究を行い製法が確立された。メロペネムの創製、工業的プロセスの確立に対し 1998 年の大河内記念技術賞が与えられている 21）。本剤は 1995 年に上市されている。
図 7-4-25

288

イミペネム

図 7-4-26

国立科学博物館技術の系統化調査報告

シラスタチン

Vol.25 2018. March

ン酸にピバロイルオキシメチル基をエステル結合した
プロドラッグである 24）。適応は小児に限られる。

図 7-4-29

メロペネム＜ビアペネム＞
メロペネムに続いて日本レダリーによりビアペネム

図 7-4-32が全合成された。日本レダリーの研究陣は 300 種以上の化合物を合成して構造活性相関を研究し、2 位側鎖にアミジノ基あるいは 4 級含窒素ヘテロ環を導入する
ことにより抗緑膿菌活性が改善することを見出した。
その結果 2 位側鎖にピラゾロトリアゾリウム基を導入することによりビアペネムが創製された 22）。ビアペネ
ムの DHP- Ⅰに対する安定性はメロペネムよりも更に増加し、ヒトにおける半減期も延長した。これは 2 位側鎖の強いカチオン性によるものと考えられている。
本剤は 2002 年に上市されている。

デビペネム・ピボキシル＜カルバペネム系抗生物質の位置づけ＞
イミペネム以後開発されたカルバペネム系抗菌薬は、全て化学的全合成により製造された物であり、ペニシリンやセファロスポリンなどの半合成抗生物質ではない。従って、構造的にはβラクタ
ム系抗生物質に属するが、サルファ剤やキノロン
系抗菌薬と同じく合成抗菌薬に分類されるとも言え、その意味ではカルバペネム系抗菌薬は新概念の抗菌薬（抗生物質）である。カルバペネム系抗菌薬はグラム陽性菌、グラム陰性菌から嫌気性菌まで幅広い抗菌スペクトルを有する抗菌薬であり、非常に魅力的な薬剤であるが、近年新たな抗菌薬の開発がほとんど行われない状況においては極め

図 7-4-30

ビアペネムて貴重な薬剤と考えられており、耐性菌の出現を防ぐため、第一選択薬としての使用は制限されている。

＜ドリペネム＞
ドリペネムは塩野義製薬により開発され、2005 年に上市された注射用カルバペネムである。開発に当

7.4.6

モノバクタム系抗生物質

たって塩野義製薬の研究者はグラム陰性菌の外膜透過

モノバクタム系抗生物質はβラクタム環単一構造性に焦点を当てて検討を行い、分子量が極力小さくかを有するもので、自然界では主に放線菌やグラム陰つ親水性の高い官能基を 2 位側鎖に導入しようと試み性 菌 が 産 生 す る。 モ ノ バ ク タ ム 系 抗 生 物 質 の 研究た。最終的に最良の化合物として、3'S, 5'S- スルファ

は、1976 年に藤沢薬品の青木初夫らにより Nocardia

モイルアミノメチル置換ピロリジニルチオ基を有する

uniforms subsp. tsuyamanensis から得られた Nocardicin23）から始まっている 25）。その後 1981 年に武田薬品のドリペネムが選択された。

今 田 哲 ら は Pseudomonas acidophila と Pseudomonas
mesoacidophia の培養液中から Sulfazecin およびその光学異性体である Isosulfazecin を発見した 26）。しかし、これら天然のモノバクタム系抗生物質は両者とも
図 7-4-31

ドリペネム

グラム陽性菌に対する抗菌力はほとんどなく、グラム陰性菌にも中程度の抗菌活性しか示さなかった。

（3） 経口剤＜デビペネム・ピボキシル＞＜アズトレオナム＞

経口用プロドラッグ型カルバペネムとしては、デビ

米 国 ス ク イ ブ 医 学 研 究 所 の Sykes ら は ニ ュ ー

ペネム・ピボキシルが日本ワイスレダリーにより合成

ジャージー州の土壌から分離された Chromobacterium

され、明治製菓により臨床開発が行われ 2009 年に上市

violaceum の培養液から天然のモノバクタムを単離された。本剤は経口吸収性を高めるため 3 位のカルボし、これをモデルにして化学修飾を試みた。母核には抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

289

スレオニンから合成した 3- アミノモノバクタミン（3-参考・引用文献

AMA）を用い、その 3 位にペニリシンの 6 位や、セ

1） 上田泰、清水喜八郎編集：βラクタム系薬，序，ファロスポリンの 7 位に利用された側鎖を結合し様々

南江堂，1987 年

な誘導体を合成した。その中から 1980 年にグラム陰2） Paul M Dewick 著，海老塚豊訳：医薬品天然物

性菌に強い抗菌力を示し、βラクタマーゼに安定な物

化学（原書第 2 版），p443，南江堂，2004 年

質アズトレオナムを見出した

27）。本剤は下図に示したように N-1 位にスルホン酸を導入することにより、βラクタム環の活性化を図り、4 位メチル基によりβラクタマーゼに対する安定化が図られている。また、3 位にはセファム系抗生物質であるセフタジジムと同じの側鎖を導入した。本剤は緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌力を示すが、グラム陽性菌に対してはほとんど効果を示さない。また、グラム陰性菌によって産生されるほとんどのβラクタマーゼに対して耐性である。本剤は 1987 年上市され注射剤として使

3） ジョン・シーハン著，往田俊雄訳：ペニシリン開発秘話，p142，草思社，1994 年
4） ジョン・シーハン著，往田俊雄訳：ペニシリン開発秘話，p106，草思社，1994 年
5） グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版），p1903，
廣川書店，2013 年
6） グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版），p1907，
廣川書店，2013 年
7） 上野芳夫，大村智監修：微生物薬品化学（改訂第4 版），p199，南江堂，2003 年
8） US パテント：US54085244A，07/15/1947

用されている。

9） ジョン・マン著，竹内敬人訳：特効薬はこうして生まれた，p83，青土社，2001 年
10）Acred p et al.：B J Pharmao.，p78-81，（1961）
11）田中信夫・中村昭四郎：抗生物質大要［第４版］，
p46，東京大学出版会，1992 年
図 7-4-33

アズトレオナム12）中江大治，二階堂進：日細菌誌 33：715-727（1978）13）才川勇ら：薬学雑誌：97：987-994（1977）
14）Wise, R. et al.：Antimicrob. Ag. Chemoth., 13，

7.4.7

ペネム

p389（1978）15）A.R.English, et al：Antimicrob. Ag. Chemoth.,＜ファロペネム＞
フ ァ ロ ペ ネ ム は 1985 年 サ ン ト リ ー に よ り コ ン
ピュータによる分子設計の手法を使って合成された化合物で、天然には存在しない骨格であるペネムを有14, p414（1978）16）大正富山医薬品インタビューフォーム：ゾシン，
2017 年（改訂第 18 版）

する。グラム陽性菌や緑膿菌を除くグラム陰性菌に17）Kahan JS, et al.：J Antibiotics 32：p1-12,（1979）

有効であるうえ、βラクタマーゼに抵抗性を示す。β18）Kahan FM, et al.：J Antimicrob. Chemother. 12

ラクタム環に隣接する５員環に二重結合を持つことはカルバペネム系抗菌薬と同じであるが、1 位がペニシリンと同じく硫黄になっており、これはペニシリンとセファロスポリンのハイブリッド骨格であるとも言える。1989 年からは山之内製薬と共同で開発が行われ、1997 年に発売された。本剤は経口投与で使用される。

（suppleD）：p1-35,（1983）19）横田健：新しい抗生物質の使い方，第３版，p80，（株）ライフサイエンス，1992 年20）Sunagawa M, et al.：J Antibiotics 49，p1175-1178,（1996）
21）住友製薬 20 年史：p153-154，2005 年
22）金沢勝則，久保田克己著，河野茂編：カルバペネ
ムをどう使うか？ p27，医薬ジャーナル，2010 年
23）西谷康宏：医療 61：p514-515，2007 年24）Isoda T, et al.：J Antibiotics 59，p241-247（2006）

図 7-4-34

ファロペネム25）Aoki,H. et al.：J. Antibiotics 29，p492-500（1976）
26）Imada, A. et al.：Nature

289，p590-591（1981）27）Sykes,R.B.et al.：Nature 291，p489-491（1981）

290

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

7.5 βラクタム系抗生物質（セフェム系）

製のペニシリン N の中から新物質として単離された。

英国オックスフォード大学で化学療法剤としてのペ薄い酸の溶液中でも安定であり、枯草菌が産生するペニシリンの発表が行われた 1945 年頃、イタリア、サニシリナーゼにも抵抗性を示したことであった。更にルディニア島のカリアリにある衛生研究所のジョセッ

注目に値したのは、当時、病院内で問題なりつつあっ

ペ・ブローツは、当時深刻な問題となっていた腸チフ

たペニシリン耐性のブドウ球菌に対しても有効性を示

スに有効な物質を生産するカビはないかと探していしたことである。

興味深かったのはこの物質がペニシリン N と異なり、た。彼は、排水が自然に浄化されるのは、水の中に存在する病原菌も含めた細菌同士の拮抗作用によるので（２）構造決定はないかと考え、カリアリの街の下水溝近くの海水を先に述べたように、この物質の構造決定には長い調べていた。そして、そこに生えていた様々なカビを時間を必要としたが、1961 年 4 月オックスフォード

見つけ、その中の一つが Cephalosporium acremonium

大学のグループにより、新規な抗菌性物質セファロに似た Cephalosporium 属の菌株であることを確認しスポリン C の構造が明らかにされた 1）（図 7-5-1）。こた。このカビの抽出液は寒天培地上でグラム陽性菌、の 物 質 は D- α - ア ミ ノ ア ジ ピ ン 酸 を 側 鎖 と し て 含

グラム陰性菌のいずれにも有効で、同時に彼が目的とみ、母核にはペニシリンの 6-APA の代わりに 7-ACAしていた腸チフス菌にも有効であった。彼はこのカビ（7-aminocephalosporanic acid）を含んでいた。このの抽出物を直接患者の吹き出物に注射して、その効

物質の構造決定には化学分解による方法に加え、当時果を試したのち、腸チフスやパラチフスに苦しむ患者

まだ珍しかった初期の NMR やＸ線構造解析などが使に静脈あるいは筋肉内に投与して効果を確認し、彼のわれている。なお、後日、ペニシリン N はセファロス

所属する機関の報告書に記載した。ブローツは有望なポリン C が生合成される際の生合成中間体であること

カビおよびその抽出物を見つけたものの、彼の所属すが判明する。

る組織ではこれ以上の展開は困難と考え、友人を介してペニシリンの再発見者の一人であるフローリーに彼の試験結果を伝え相談した。フロ－リーはオックス
フォード大学のウィリアム・ダン病理学部にブローツの採取したカビのサンプルを送るよう勧めた。
（１）セファロスポリン C

図 7-5-1

セファロスポリン C

しかしながら、このカビの生産物である新規な化合セファロスポリン C はペニシリナーゼに耐性である

物セファロスポリン C の単離および構造決定には、そことから注目され開発が試みられたが、培養液中の生の後 13 年もの年月が必要であった。ブローツの送っ

産量が微量であることや経口吸収されないこと、そした菌株は何種類かの抗菌物質を産生しており、最初にてほぼ同時期に開発されたペニシリン誘導体のメチシ発見されたものはセファロスポリン P と名付けられリンがペニシリン耐性菌にも有効であったため、原体た。しかし、この物質はある種のグラム陽性菌だけでの開発は中断された。また、この新規な物質を生産に活性を示し、ブローツの予測した物質ではなかっするカビの場合は、その培養液中に側鎖の前駆体を入た。次に発見されたものはセファロスポリン N と名れても、ペニシリン G の場合のように側鎖を取り込ん付けられ、1954 年にオックスフォードの研究者であるだ新しいセファロスポリンを作ることは出来なかった

ニュートンとアブラハムにより構造決定された。このため、利用価値が限られると見なされていた 2）。

物質はペニシリンに共通の母核である 6-APA に、α アミノアジピン酸が結合したもので、新規な構造のペ（３）英国国立研究開発公社（NRDC）

ニシリンであることが明らかにされ、後日ペニシリン

一方で、この Cephalosporium 属の菌株が産生する

N と改名された。続いて、ペニシリン N の精製中に抗新規な抗生物質については、早くから医学的な価値が菌活性はペニシリン N の 1/10 と低いにも関わらず、あるとの考えもあり、セファロスポリンに関するそのグラム陽性菌にもグラム陰性菌にも有効な物質が、微後の様々な研究成果はその都度、英国医学研究評議会

量存在していることが明らかとなった。この物質は（Medical Research Council）の方針に従って特許登1955 年に同じくニュートンとアブラハムにより、粗録され、その権利は英国国立研究開発公社（NRDC：

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査291

National Research Development Corporation） に 譲渡された。この組織は、発明を公衆の利益のために利用することを目的に 1949 年イギリスに設立された組織である。Cephalosporium 属の産生する抗生物質については、開発の初期から多くの製薬会社が興味を示していた。その理由は、母核である 6-APA（図 7-5-2）を原料として多くの有用な半合成ペニシリンがつぎつぎと合成され成功したのと同様に、母核である 7-ACA（図 7-5-3）の部分を残し、側鎖をさまざまに変えることにより、新しい半合成セファロスポリンを開発することが可能であると判断されたからである。このため

文律があった。オックスフォード大学のグループ
によりペニシリンの有効性が確認された時、チェ
インらは特許の取得を強く主張したが、大学の倫理委員会により拒否されてしまったという経緯があった。一方、アメリカにはこのような考え方はな
く、結果的にペニシリン開発に関する多くの特許や工業所有権はアメリカに帰属し、後日イギリスはペニシリンの製造に関して、アメリカに特許使用料を支払うというような矛盾が生じた。NRDC はこのよ
うな過去の苦い経験から設立されたと考えられる。

には、セファロスポリン C をどうやって大量に生産するかという問題と、これをどのような方法で酵素的に（４）多様な半合成セファロスポリンと世代分類

分解して 7-ACA を高収率に得るかは、発酵化学者に

6 位側鎖だけが修飾可能なペニシリン母核の与えられた大きな宿題であった。セファロスポリン C

6-APA と異なり、セファロスポリン母核の 7-ACA はの大量生産については、1957 年に元の菌株から高産生3 位と 7 位の 2 か所が比較的容易に化学修飾できる。

株のミュータント 8650 が得られ解決されたが、このそのため、ペニシリンよりも多様な構造変換が可能で物質から母核である 7-ACA を効率よく得る方法につあり、置換基の組み合わせにより、きわめて多くの誘

いては発酵法（酵素法）では成功しなかった。

導体の合成が可能となった。結果的にβラクタム系

このような状況下、1962 年末にインディアナポリ

抗生物質に分類される薬剤群の中で、セファロスポ

スのイーライ・リリー研究所のモーリンらによって、リンから圧倒的に多くの製品が生み出されることにな

セファロスポリン C から高純度の 7-ACA を得る巧妙る。このため、後日、一定の分類方式が望まれるよう

3）な化学的方法が発明され、NRDC に報告された 。原になった。結果として、少々独断的との意見もあるが料となる 7-ACA を大量に得ることが可能となったこ“世代”による分類方式が受け入れられ易く、また有とから、セファロスポリンの研究・開発は新たな展開用であるとして今日も採用されている。これは薬剤のを見せることになる。また、その後、同じリリー社に開発された時期を中心に、構造的特徴、抗菌スペクトよりペニシリン骨格からセファロスポリン骨格へと化

ル、βラクタマーゼに対する安定性などが加味された学的に変換可能な方法が開発され、これが更に安価に分類方式である。前の世代の持つ弱点を補完する目的

セファロスポリン母核を作り出すことを可能にした。

で、次の世代のセフェム系抗生物質が開発されてきたという経緯ではあるが、世代それぞれに独自の役割があり、時期的に新しい第三世代が第一世代、第二世代
より全ての点で優れている、というような類のものではない。
ま た、 カ ビ の 一 種 で あ る Cephalosporium 属 か ら

図 7-5-2

6-APA

7-ACA 骨格を持ったセファロスポリン C が得られた
ように、後に放線菌 Streptomyces 属から 7 位にα - メ
トキシ基を有するセファマイシンが発見される。これらを併せてセフェム系抗生物質と総称されるが、後には母核の硫黄の代わりに酸素を持つオキサセフェムが全合成された。ここではオキサセフェムも併せてセ

図 7-5-3

7-ACA

＜不文律＞
イギリスには伝統的に、病気の治療法など人の健康に関与するような発明に関しては、これを独占し利益を上げるようなことをしてはならないという不292

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

フェム系抗生物質に分類する。
7.5.1

注射用セフェム系抗生物質

1959 年頃から順次、イギリスのグラクソ社、アメリ
カのリリー、スクイブ、メルク、ファイザー、スミス
クライン各社そして、スイスの CIBA 社、イタリアの

ファームイタリア社などが次々とセファロスポリン開発に関する契約を NRDC と結んだ。1961 年には日本の藤沢薬品が NRDC と特許に関する契約を結んでいる。藤沢薬品の社史には、この時 NRDC に支払った
初回契約金は 15,000 ポンド（1,500 万円相当）であり、

図 7-5-4

セファロチン

図 7-5-5

セファロリジン

当時の藤沢薬品の年間研究費実績の 7.7％に相当したと書かれている。また、その時 NRDC から受け取った菌株のセファロスポリン C 生産能力は、1ml あたり
約 0.14mg と極めて低かったとも述べられている 4）。
（1） 第一世代セフェム系抗生物質
1960 年以前、グラム陽性菌に対して有効な抗生物質＜セファゾリン＞

として、ペニシリン G が広く使われていたが、この薬世界中の製薬会社がセファロスポリン誘導体の研究

はペニシリナーゼ産生ブドウ球菌とグラム陰性桿菌にを活発化する中で、1968 年藤沢薬品中央研究所の刈米はほとんど効果を示さなかった。1960 年頃に新しく開和夫らがセファゾリンの開発に成功した 7）。彼らの誘発された薬剤の中でメチシリンは前者に有効で、アン導体研究における成果は、3 位にメチルチアジアゾリ

ピシリンは後者に有効であったが、両者に対して有効ル基を導入し、7 位側鎖にテトラゾール基を導入するな物質は存在しなかった。セファロスポリンはこの両という画期的な化学修飾を行った点にある。セファゾ者に有効であったことから注目された。

リンは、先に開発されたセファロチン、セファロリジンに比べて抗菌活性、体内動態、副作用が大幅に改善＜セファロチン＞されており、この構造修飾上の成果はその後のセファ＜セファロリジン＞

ロスポリン修飾に多大の影響を与えた。セファゾリン

NRDC と契約した 10 社近い製薬会社が開発競争をは国産初の注射用セフェム系抗生物質として、1971 年

行う中、1962 年には米国リリー社の研究陣が世界初にセファメジン ® の商品名で発売された。セファゾの注射用セファロスポリン誘導体、セファロチンの開リンは肺炎桿菌や大腸菌などのグラム陰性菌にも強い発に成功した。この薬剤は臨床家に提供された初めて抗菌活性を示し、血中の持続時間が長いことや腎毒性

5）のセフェム系抗生物質となった 。次いで 1964 年にが低いことが評価され、1978 年から 1980 年までの 3はイギリスのグラクソ社とリリー社が世界で 2 番目の年間、我が国医薬品売上高でトップの座を占めた。ま注射用セフェム系抗生物質となるセファロリジンの開た、1980 年の日本における注射用セフェム系抗生物質

発に成功した。セファロリジンは 3 位にピリジニウムの売り上げは約 2,000 億の規模であったが、その中でを導入することによりベタイン構造とされた初めてのセファゾリンは 25% 近いシェアを占めた 8）。世界的に薬剤であり、セファロチンに比べ血中半減期が延長し見ても、1984 年の抗生物質の世界市場規模は 95 億ドている。7 位側鎖にチオフェン-2-アセチル基をもつ両ルであったが、その内訳としてはセフェム系抗生物質

剤は広範囲な抗菌スペクトラムを有しており、グラムが 53％で、そのうち注射薬が 62％を占め、なかでも陽性菌への活性は比較的強く、グラム陰性菌への活性

セファゾリンが 15% とトップの位置を占めたとされは少し弱かった。また、梅毒スピロヘータにもペニシている 9）。

リンと同程度の抗菌作用を示し、ペニシリン分解酵素

セファロチン、セファロリジンそしてセファゾリンに安定であるためペニシリン耐性ブドウ球菌にも有効はいずれも当時問題となっていたペニシリン耐性のブであった。その構造の類似性からペニシリンとの交差

ドウ球菌に有効で、かつ大腸菌などの主なグラム陰性

アレルギーが心配されたが、その出現頻度は低く、ペ菌にも良い抗菌力を示した。特にセファゾリンは抗菌

ニシリン過敏症の患者に使用しても特別の反応はほと活性、体内動態、副作用が大幅に改善された薬剤とし

6）

んどないと報告された 。日本においては、1965 年にて、発売から 45 年以上経った今日でもセフェム系抗鳥居薬品がセファロリジンの輸入販売を、また 1966

生物質の標準的な注射用薬剤として使用されている。

年には塩野義製薬がセファロチンの輸入販売を開始しこれらは便宜上、第一世代のセフェム系抗生物質と呼ている。

ばれるが、セファゾリンはその代表的な薬剤である。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

293

図 7-5-6

セファゾリン

図 7-5-7

セフォチアム（2） 第二世代セフェム系抗生物質
第一世代のセフェム系抗生物質はグラム陽性菌に対＜セフロキシム＞

して優れた抗菌活性を有しており、ペニシリナーゼ型βセ フ ロ キ シ ム は 1973 年 に 英 国 グ ラ ク ソ 社 の O'

ラクタマーゼにも安定であったが、グラム陰性菌、特にCallaghan らにより開発されたβラクタマーゼに安定

セファロスポリナーゼ型βラクタマーゼを産生するグラな注射用セファロスポリンである。彼らはβラクタ

ム陰性菌に対しては十分な抗菌活性を有しておらず、臨マーゼに対する抵抗性を高めるために 7 位アミノ基の床上有用性の高い薬剤とは言えない状況が生じてきた。

アシル側鎖について検討し、α-メトキシイミノフリ

このため更なる抗菌スペクトルの拡大とセファロスポリ

ルアセトアミドの導入が、高い抗菌活性を保持したまナーゼに対する抵抗性の強化を目指した開発競争が始め

まβラクタマーゼに対する安定性を増強することを見られ、その中からセフォチアムやセフロキシム、セファ

出した 13）。7 位側鎖のメトキシイミノ基が、βラクタ

マンドールなどが開発されてきた。第二世代の薬剤はグマーゼによるラクタム環に対する攻撃を立体的に阻害

ラム陽性菌に対する抗菌力を保ったまま、グラム陰性菌すると考えられている。セフロキシムは 7 位側鎖にαに対する抗菌活性が大幅に改善されている。これら第二-メトキシイミノ基を導入した最初のセファロスポリ

世代セフェム系抗生物質の 7 位あるいは 3 位側鎖に使用ンであり、この構造も後に開発される多くのセフェムされた様々な置換基の置換基効果は抜群にすぐれてお系抗生物質に応用されることになる。

り、次に続く第三世代のセフェム系抗生物質の開発においても広く採用された 10）。
＜セフォチアム＞
セフォチアムは、1978 年武田薬品の沼田光男らにより開発された、7 位側鎖に 2- アミノチアゾール基を導入した最初のセファロスポリンである。彼らは 7 位側鎖ア

図 7-5-8セフロキシムシル基のα位に存在する活性水素がβラクタム環の反応性を高め、ひいては抗菌力の増強に寄与するのではない＜セファマンドール＞かと考えた。そこで有機化学的に極めて活性な水素を持

セファマンドールは 1972 年アメリカのリリー社によつ様々なβ - ケト酸の７位への導入を検討した。その過り開発された注射用セフェム系抗生物質である 14）。3 位

程で、β - ケト酸のγ位にチオシアネート基（－S－C

側鎖に N- メチルテトラゾール基を持つセファマンドー

＝N）基を導入した化合物が閉環反応を起こすことを見ルはセフォチアムに類似の抗菌スペクトルを示す。セ出し、様々な誘導体検討の中から 2- アミノチアゾリル

ファマンドールに使われた 3 位側鎖、N- メチルテトラ

基に行き着く。7 位にこの基を持つセファロスポリンは

ゾール基はグラム陰性菌全般に対する抗菌力を強化する

抗菌力が極めて強く、かつ広い抗菌スペクトルを持つこと言われており、その後第三世代セフェム系抗生物質やとを見出した11）。7 位側鎖にアミノチアゾールを持った

セフォチアムはペプチドグリカントランスペプチダーゼ

オキサセフェム系抗生物質にも応用されるが、特にセファマイシン系抗生物質に多く採用されている。

に対する親和性が増し、阻害活性が強化されているだけ
でなく、グラム陰性菌外膜の透過性も改善されている。
このため、7 位の 2- アミノチアゾール基はその後開発される多くのセフェム系抗抗生物質に採用された。本研究に対しては、昭和 56 年度の近畿化学工業会化学技術賞が沼田に贈られている 12）。

294

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

図 7-5-9

セファマンドール（3） 第三世代セフェム系抗生物質

とんど代謝を受けず、静注で 80〜90％が尿中に活性第二世代のセフェム系抗生物質の特徴である「グラム陰性菌の外膜透過性の改善、作用点に対する親和性

未変化体として排泄される。本剤は藤沢薬品により1981 年に上市されている。

の増加、そしてセファロスポリナーゼに対する安定性の増強」を一つの抗生物質の構造の中に実現しようとする試みが、世界中の主な製薬会社で活発に開始された。このような状況の中から第三世代のセフェム系抗生物質と呼ばれる多様な誘導体が作り出されてきた。

図 7-5-11

ノカルディシン A

図 7-5-12

セフチゾキシム

特にセフォチアムとセフロキシムの 7 位側鎖を合体した 2- アミノチアゾイルメトキシイミノ基の導入によりセファロスポリナーゼに安定で、抗菌スペクトルの広い様々な薬剤が生まれてきた。
（3-1）第三世代セフェム系抗生物質（ブドウ球菌に適応なし）＜セフォタキシム＞
セフォタキシムは 1978 年、ドイツのヘキスト社と＜セフメノキシム＞

フランスのルセル・ユクラフ社の共同研究により開セフメノキシムは 1976 年武田薬品の落合道彦らに発・発表された注射用セフェム系抗生物質である。7より開発された。武田薬品は 7 位側鎖にアミノチア位側鎖に 2-アミノチアゾイルメトキシイミノ基を導ゾール環を導入することにより抗菌力の優れた第二世入することにより、強い抗菌活性と広い抗菌スペクト代の代表的なセフェム系抗生物質であるセフォチアム

ル、およびβラクタマーゼに対する安定性を強化しの開発に成功していたが、その経験をもとに、よりグ

た、いわゆる第三世代という新世代セフェム系抗生物

ラム陰性菌に有効で、βラクタマーゼにも安定な化合質の先駆けとなった化合物である

15）。この特徴的な物を探索した。その中でアミノチアゾリル基のα位に7 位側鎖は、その後開発される多くのセフェム系抗生ヒドロキシイミノ基あるいはアルコキシイミノ基を持物質に多大な影響を与えることになる。日本ではルセつ誘導体の中に、広い抗菌スペクトルと強い抗菌力をル・ヘキスト社により 1981 年に上市されている。

持つものが見つかり、βラクタマーゼに対する安定性や動物実験による安全性の検討結果から選び出されたのが SCE-1365 と付番されたセフメノキシムである 17）。
セフメノキシムは 1988 年に上市された。

図 7-5-10

セフォタキシム＜セフチゾキシム＞
セフチゾキシムは 1979 年、藤沢薬品研究所で高谷隆雄らにより、エンテロバクター、セラチアや緑膿菌

図 7-5-13

セフメノキシムなどの弱毒性グラム陰性桿菌に有効で、βラクタマー

これら 3 剤（セフォタキシム、セフチゾキシム、セゼに対する高い安定性を兼ね備えた薬剤を目指して開フメノキシム）は第三世代の代表的な注射用セフェム

発された注射用セフェム系抗生物質である

16）

。彼ら

系抗生物質に分類されるが、2- アミノチアゾイルメ

は 1975 年に同じ藤沢薬品研究所で天然から発見されトキシイミノ基という特長的な 7 位側鎖を採用するにた単環性抗生物質ノカルディシン A の 7 位側鎖に認至った経緯はそれぞれ異なる。

められた特異なオキシイミノ基に注目し、7 位側鎖にオキシイミノ酢酸基を持つ数多くの誘導体を合成した。これらの中から 7 位側鎖にメトキシイミノ基を持ち、3 位には置換基を持たないという構造的特徴を持
つセフチゾキシムを見出した。セフチゾキシムはほ（3-2）第三世代セフェム系抗生物質（ブドウ球菌に適応なし／緑膿菌に適応あり）＜セフォペラゾン＞
セフォペラゾンは 1978 年、富山化学の才川勇らに抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

295

より開発された第三世代セフェム系抗生物質で、緑膿菌に有効であることが特徴である。先にペニシリンの開発において 6-APA の 6 位に 2,3-dioxopiperazine
carbonyl 基を導入したピペラシリンを開発していたが、同じ側鎖を 7-ACA に導入して開発された。また、3 位には第二世代のセファマンドールで使われたメチ
ルテトラゾール基を結合して抗菌力の増加が試みられている。また、ピペラシリンと異なり、7 位のフェニ

図 7-5-16

セフタジジムル基に代わりヒドロキシフェニル基が導入され、毒性の低減と体内動態の持続性が高められている 18）。

（4） 第四世代セフェム系抗生物質
グッドマン、ギルマンの薬理書（2013 年版）によれば、第四世代セフェム系抗生物質は、有効菌種に関して第三世代に匹敵するが、ある種のβラクタマーゼ
による加水分解に対する安定度が増加していると記載され、セフェピムについてのみ記載されている 21）。
ここでは日本での分類に従いセフォゾプランもこの群

図 7-5-14

セフォペラゾンに組み入れる。これら 2 剤は 3 位側鎖と 2 位カルボキシル基の間でベタイン構造を取っており、緑膿菌に対（3-3）第三世代セフェム系抗生物質（ブドウ球菌に適応あり）

する抗菌力の増強が図られている。一般に世代が上が＜セフトリアキソン＞

るとグラム陽性菌に対する活性が下がる傾向がある

セフトリアキソンは 1978 年スイスのホフマン・
ラ・ロシュ社で開発された注射用セフェム系抗生物質
であるが、この世代は緑膿菌に加え、ブドウ球菌などグラム陽性菌にも良好な活性を持つ。

19）。この世代の他の薬剤と同じく 7 位側鎖にメトキシイミノ基とメチルチアゾリル基を持ち、セフ＜セフェピム＞

チゾキシムおよびセフォタキシムに非常に類似した in

セフェピムは、1981 年 10 月ブリストル萬有研究所

vitro 活性を示すが 3 位にトリアジン環を持つことににおいて開発された注射用セフェム系抗生物質であより半減期が 7〜8 時間と長いという特徴を持つ。

る。本剤は、セフェム骨格の７位側鎖にアミノチアゾ
リルメトキシイミノ基を持ち、グラム陽性菌に対する抗菌力を保持すると共に、3 位側鎖のＮ－メチルピロ
リジニウムメチル基と 2 位のカルボキシル基との間でベタイン構造を作り、緑膿菌を含むグラム陰性菌の外膜透過性を向上させることにより強い抗菌力を示す。
また、各菌種の産生するβ - ラクタマーゼに対して親

図 7-5-15

セフトリアキソン

和性が著しく低いことが認められている。1995 年６月に承認を得て発売に至った 22）。

（3-4）第三世代セファム系抗生物質（ブドウ球菌に適応あり／緑膿菌に適応あり）＜セフタジジム＞
セフタジジムは 1978 年にイギリスのグラクソ社により開発された注射用セフェム系抗生物質であり、緑膿菌に適応を持つ 20）。グラクソ社では外膜透過性とβラクタマーゼに対する安定性を創り出すことを目的

図 7-5-17

セフェピムに、7 位側鎖にカルボキシプロピルオキシイミノアセ
チル基を導入し、3 位に極性が大きく電子吸引性をつ＜セフォゾプラン＞

ピリジニウムメチル基を導入して、緑膿菌に対しても武田薬品では黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌か有効な本剤を創製した。

296

国立科学博物館技術の系統化調査報告

ら緑膿菌を含むグラム陰性菌にまで有効な、広範囲に及Vol.25 2018. March

ぶ抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有する新しいセフェ（1） セファマイシン系第一世代抗生物質

ム系抗生物質の探索研究を行い、1985 年、セフェム骨＜セフォキシチン＞

格の 3 位側鎖に陽電荷を非局在化させたイミダゾピリダ

セファマイシンの発見をきっかけにしてセファマイ

ジニウム基を、7 位側鎖にはセフェピムと異なり、アミシン系抗生物質の探索が開始され、カラディらによりノチアジアゾリルメトキシイミノアセチル基を導入した

1972 年にセフォキシチンが半合成された 25）。

新しいセフェム系抗生物質セフォゾプランを見いだした。本剤は、ベタイン構造を保つことにより緑膿菌の細胞外膜透過性を保持しつつ、イミダゾピリダジニウム基の陽電荷を非局在化させることにより疎水性を高め、第三世代セフェム系抗生物質の弱点であったブドウ球菌などの厚い細胞壁の透過性を向上させたものである 23）。

図 7-5-20

セフォキシチン

1995 年に武田薬品より発売された。
セフォキシチンに続き 7- α位にメトキシ基を有する
セファマイシン系抗生物質としてはセフメタゾール、
セフォテタン、セフブペラゾン、セフミノクスが開発・上市された。この 7 位の特異な官能基は次の項で述べるオキサセフェムにも採用されている。
図 7-5-18

セフォゾプラン（2） セファマイシン系第二世代抗生物質＜セフメタゾール＞

7.5.2

セファマイシン系抗生物質

国内においては三共の発酵研究所も、1971 年には天然のペニシリンやセファロスポリンなどのβラセファマイシン C を生産する菌の分離に成功していクタム系抗生物質が、いわゆるカビの代謝産物とした。原料としてのセファマイシン C の量産研究とはて得られていたのに対して、1972 年メルク社研究所

別に、誘導体の合成研究は中央研究所で行われ、1976のスタプレイやミラーらにより、放線菌 Streptomyces

年、中尾英雄らにより 7- β位にシアノメチルチオア

griseus の 培 養 液 か ら セ フ ァ マ イ シ ン A と B が、セチル基を、3 位に N- メチルテトラゾールを有する

Streptomyces lactamdurans の培養液からセファマイシ

セフメタゾールを合成した 26）。この薬剤は主要グラ

ン C が単離され構造決定がなされた。これらはいず

ム陰性菌に対する抗菌力において、従来のセフェム系

れも 7 位にα - メトキシ基を持つセフェム系抗生物質

抗生物質より優れていたと記載されている。セフメタ

であり、ストレプトマイシンやエリスロマイシンのよ

ゾールは国産初の注射用セファマイシン系抗生物質とうに放線菌により生産されることからセファマイシン

して 1980 年 2 月に発売された。

（cephamycin）と呼ばれるようになった。名前の「マイシン」は、放線菌の学名 Streptomyces の「-myces」にちなんで付けられている。また、これとは別に、1971 年ナガラジャンらによってもセファマイシン Cの発見が報告されている 24）。この 7 位メトキシ基の存在（立体的な“かさ高さ”の増加が原因とされる）

図 7-5-21

セフメタゾール

によりセファマイシンはβラクタマーゼに抵抗性があることが明らかにされた。

（3） セファマイシン系第三世代抗生物質＜セフミノクス＞
1973 年、明治製菓中央研究所は放線菌 Streptomyces
chartreusis の培養物の中にセファマイシン系抗生物質
SF-1623 を見出した。岩松勝義らは天然のセファマイ
シン系抗生物質の多くが 7 位側鎖にアミノ酸構造を有

図 7-5-19

セファマイシン Cすることに着目し、7 位側鎖にアミノ酸構造を有する
種々の化合物を合成し検討した。その結果、7 位側鎖抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査297

に D- アミノ酸である D- システインを持つセフミノて抗菌力が改善されていることと、MRSA が産生するペクスが、1978 年に開発された 27）。セフミノクスはペニシリン結合タンパク PBP-2' を誘導し難いこと、また体ニシリン結合蛋白に結合して細胞壁合成を阻害するの内でほとんど代謝を受けず未変化体のまま尿中に排泄されに加え、側鎖の D- アミノ酸部分が細菌のペプチドグるなどの特徴を持つ。本剤は 1988 年に発売された。

リカンに結合して溶菌を促すとされている。本剤は1987 年発売された。

図 7-5-24

図 7-5-22

7.5.3

セフミノクスオキサセフェム系抗生物質

7.5.4

フロモキセフ配合剤＜セフォペラゾン・スルバクタム＞
セフォペラゾンは 1978 年富山化学により開発された

オキサセフェム系抗生物質はセフェム骨格の 5 位の硫第三世代のセフェム系抗生物質である。またスルバクタ

黄を酸素に置換すると共に、7- α位にメトキシ基を導入

ムは米国ファイザー社により 1977 年に開発されたβラクした物質であり、抗菌力の強化と抗菌スペクトルの拡大

ラマーゼ阻害薬である。セフォペラゾン・スルバクタム

およびβラクタマーゼに対する安定性の向上を目指して、の配合剤はセフォペラゾンとスルバクタムを 1：1 の割合

理論的に分子設計され合成された化合物である。ラタモで配合した静注用製剤であり、1986 年に発売された。

キセフはグラム陰性桿菌に対する抗菌力に優れ、フロモ

表 7-5-1

キセフはグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌

注射用セフェム系抗生物質力を示す。また、7 位にメトキシ基を持つのでセファマ
イシンで見られたようにセファロスポリナーゼに対して抵抗性を示す。いずれも注射剤として用いられる。
＜ラタモキセフ＞
ラタモキセフは 1978 年、塩野義製薬の成定昌幸、永田亘らにより開発された世界初のオキサセフェム系
注射用抗生物質である 28）。天然に発見される多様な
βラクタム骨格に注目して、化学合成によりセフェム
骨格の硫黄を酸素原子に置き換えた物質である。このオキサ変換はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対する抗菌活性の増大をもたらし、更に 7-αメトキシ基の導入（分類は開発経緯を参考に筆者がまとめたものであり、臨床使用の参考とすべきものではない）

によりβラクタマーゼに対する安定性ももたらした。
7.5.5

本剤は 1982 年に発売された。

経口用セフェム系抗生物質

1962 年には、最初の注射用のセフェム系抗生物質としてセファロチンやセファロリジンが合成されていた。
しかし、これらの薬剤は経口投与しても効率的には吸収されないため、並行して経口用のセフェム系抗生物質の合成も試みられていた。1965 年に最初の経口用セフェ
図 7-5-23

ラタモキセフム系抗生物質としてセファログリシン（図 7-5-25）が開発され、続いて 1967 年にセファレキシンが、1969 年にはセフラジンが、1972 年にはセファトリジンなどが相＜フロモキセフ＞
フロモキセフはラタモキセフに続いて塩野義製薬の辻照次いで開発された。これらはいずれも 7 位側鎖にアミノ

二らにより開発されたオキサセフェム系の注射用抗生物質基を導入して腸管からの吸収性が高められている。ま

である

298

29）

。グラム陽性菌に対してはラタモキセフに比べ

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

た、経口吸収性の改善は 3 位に存在する側鎖の性状に

よっても影響されると考えられている。これらの薬剤は、開発当初グラム陽性菌と一部のグラム陰性桿菌に有効な経口投与可能な抗生物質として脚光を浴びた。

＜セフロキサジン＞
セフロキサジンは 1972 年スイスのチバガイギー社のScartazzini らにより合成された経口用セフェム系抗生物質である。彼らはそれまでに開発された経口投与可
能なセフェム系抗生物質であるセファログリシン、セファレキシンと、注射用セフェムとの構造的な違いを検討する中で、3 位の置換基により吸収性が大きく影響されることに気が付いた。抗菌力および安定性を考慮

図 7-5-25

セファログリシン

して様々な 3 位側鎖を検討した結果、3 位にメトキシ基を有するセフロキサジンに行き着いた。現在、セフロ（1） 経口用第一世代セフェム系抗生物質

キサジンは小児用の経口剤とし販売されている。

この世代の代表的な薬剤としては、アンピシリンの側鎖をセフェム系抗生物質に応用したセファレキシン
がその代表である。後に述べるセファクロル、セフロ
キサジンも含めいずれもアンピシリンと同じαアミノ
ベンジル基が 7 位側鎖に導入され、更に 3 位には立体的に小さな置換基が採用されている。

図 7-5-28

セフロキサジン（2） 経口用第二世代セフェム系抗生物質＜セファレキシン＞
1967 年に英国グラクソ 社と米国イーライ・リリー

第二世代の特徴としては、βラクタマーゼに安定な社から、経口吸収性がよく生体内で不活化されず全身薬剤として開発された第二世代注射用セフェム系抗生感染症に使用可能な経口用セフェム系抗生物質セファ

物質を利用し、母核の 2 位にあるカルボン酸をエステ

レキシンが発表された。セファレキシンはセファログ

ル型に変えたプロドラッグ型の製剤として開発された

リシン 3 位側鎖のアセトキシル基を加水分解により除点にある。これらの化合物はいずれも腸内のエステ

去して得られる。3 位のメチル基が経口吸収に関係しラーゼにより加水分解されて活性本体となる。

ていると言われている。
＜セフロキシム・アキセチル＞
セフロキシム・アキセチルは 1976 年にグラクソ社で開発された経口用セフェム系抗生物質である。注射用
セフェム系抗生物質として開発されたセフロキシムのカルボキシル基をエステル化したプロドラッグである。
図 7-5-26

セファレキシン

彼らはセフロキシムのセフェム骨格 2 位のカルボキシル基をアセトキシエチル化することにより、良好な経口吸収性を示すセフォロキシム・アキセチルを開発し＜セファクロル＞
セファクロルは 1977 年米国イーライ・リリー社により、セファレキシンの合成法を研究している過程で見出た 32）。日本では 1982 年より基礎・臨床試験が開始され、1988 年に上市された。

された。合成法の検討中に 3 位にクロル基の付いた 3- ク
ロロセフェム化合物が得られ、これが優れた抗菌活性を示したため、3 位を固定し 7 位側鎖を様々に修飾する中から、経口吸収性の良いセファクロルが開発された 30）。

図 7-5-29

図 7-5-27

セファクロル

セフロキシム・アキセチル＜セフォチアム・ヘキセチル＞
セフォチアム・ヘキセチルは第二世代の注射用セ抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査299

フェム系抗生物質セフォチアムのエステル型プロド＜セフテラム・ピボキシル＞

ラッグである。武田薬品ではセフォチアムのプロド

セフテラム・ピボキシルは 1984 年富山化学の貞木

ラッグを開発する中から、1983 年、2 位のカルボキシ

浩らにより開発された経口用セフェム系抗生物質であル基に環状アルキルをエステル結合することが優れた

る 34）。富山化学では、より広い抗菌スペクトルを持経口吸収性を示すことを見出し、セフォチアム・ヘキ

ち、かつβラクタマーゼに安定な経口剤を目指して、セチルを開発した。本剤は 1990 年承認を取得し、同セフェム骨格の 3 位に着目して検討を行った。その結

年発売が開始された。

果 3 位 に 5-methyl-2H-tetrazol-2-yl-methyl 基 を 持 つ
物質が強い抗菌力を持ち、更にそのピバロイルオキシ
メチルエステルの経口吸収性が優れていることを見出した。本剤は 1987 年に上市された。

図 7-5-30

セフォチアム・ヘキセチル（3） 経口用第三世代セフェム系抗生物質
第二世代はグラム陽性、グラム陰性菌の両方に対して良い抗菌力を持つが、第三世代になるとグラム陰性菌および

図 7-5-32

セフテラム・ピボキシル

日和見感染菌に対しての抗菌力を有する一方、ブドウ球菌に対する抗菌力の弱いものもある。セフィキシム、セフチ
ブテンおよびセフジニルを除き、すべて経口吸収性を高めるためエステル型のプロドラッグとして開発された。

＜セフチブテン＞
セフチブテンは 1986 年に塩野義製薬の吉田正らにより開発された経口用セフェム系抗生物質である 35）。
本剤はセフェム骨核の 3 位に置換基を持たず、非エス（3-1）経口用第三世代セフェム系抗生物質（ブドウ球菌に適応なし）

テル型で、かつ 7 位にカルボキシブテノイル基を含むという特異な構造を持っており、優れた経口吸収性を示す。本剤は 1992 年に上市された。

＜セフィキシム＞
セフィキシムは 1980 年藤沢薬品の高谷隆雄らにより創製された経口用セフェム系抗生物質である 33）。彼ら
は第三世代の注射用セフェム系抗生物質であるセフチゾ
キシムを開発する過程において、7 位のメトキシイミノ
基を他のアルコキシイミノ基に変換すると経口吸収性に大きな影響を与えることを見出し、様々な誘導体を検討する中から 7 位にカルボキシメトキシイミノ基を持つセ

図 7-5-33

セフチブテン

フェムが、経口吸収性を持つと共に注射用第三世代セ
フェム系抗生物質と同等の抗菌力を持つことを見出し（3-2）経口用第三世代セフェム系抗生物質（ブドウた。更に体内動態、安全性を比較検討する中から 3 位に球菌に適応あり）ビニル基をもつセフィキシムが選択された。セフィキシ＜セフポドキシム・プロキセチル＞

ムはβラクタマーゼに対し安定で、セファクロル、セセフポドキシム・プロキセチルは三共が 1982 年に CS

ファレキシン、アモキシシリン等の耐性菌に対しても強807 として開発した経口用セフェム系抗生物質である。

い抗菌力を有していた。本剤は 1987 年に発売された。

セフポドキシムの 2 位カルボキシル基をイソプロポキシ
カルボニルオキシエチル誘導体として経口投与を可能にしたプロドラッグである。本剤は内服後、腸管壁のエス
テラーゼにより速やかに加水分解されて活性体セフポド
キシムに変換される。セフポドキシムは各種のβラクタ
マーゼに安定で、グラム陽性菌だけでなく、グラム陰性
桿菌に広範囲な抗菌スペクトルを有している一方、緑膿

図 7-5-31300

セフィキシム

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

菌には抗菌力を示さない。1989 年 9 月に承認された。

で創製されたエステル型経口用セフェム系抗生物質である。同社ではグラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅広い抗菌スペクトルを有する化合物を見出すため，セフェム母核の 3 位および 7 位両側鎖部分の化学修飾による合成、スクリーニングを進める中で、セフカペンを創製した。しかし，セフカペンは経口吸収されない
図 7-5-34

セフポドキシム・プロキセチル

ことから種々のエステル化を試み、最も良好な経口吸収を示す化合物として、ピバロイルオキシメチルエステルであるセフカペン・ピボキシルを選択した。1997＜セフジニル＞
セフジニルは藤沢薬品研究所において開発された経口

年 4 月に製造承認を取得し同年販売を開始した 38）。

用セフェム系抗生物質で、非エステル型で 3 位にセフィ
キシムと同じビニル基を持つことが特徴であり、7 位には 2- アミノチアゾリルヒドロキシイミノ基を有する。本剤は各種βラクタマーゼに安定で、グラム陽性菌・陰性菌に対し広範囲な抗菌スペクトルを有している。本剤は1991 年 10 月 4 日に承認を得、同年発売された 36）。
図 7-5-36 セフカペン・ピボキシル
表 7-5-2

図 7-5-35

経口セフェム系抗生物質

セフジニル＜セフジトレン・ピボキシル＞
セフジトレン・ピボキシルは、1984 年、明治製菓薬品総合研究所で、グラム陰性菌と同様にグラム陽性菌にも強い抗菌力を持つ物質を目指して合成された経口用セフェム系抗生物質である。活性本体であるセフジトレン（分類は開発経緯を参考に筆者がまとめたものであり、臨床使用の参考とすべきものではない）の 2 位カルボン酸にピバロイルオキシメチル基（ピボキシル基）をエステル結合させ、経口吸収性を高めたエ

参考・引用文献

ステル型プロドラッグである。3 位側鎖にビニル基を介

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してチアゾール基を有する物質が、グラム陽性菌に対しても強い抗菌力を示すことを見出し開発が決められた。
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37）。

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図 7-5-36

セフジトレン・ピボキシル

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セフカペン ピボキシルは 1985 年塩野義製薬研究所

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抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

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p218，南江堂，1987 年
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7.6 その他の抗生物質と耐性菌の問題
7.6.1

その他の抗生物質

これまで述べてきたように、抗生物質・抗菌薬の開発において日本の細菌学者、科学者は多大な貢献を

18）才川勇ほか：薬学雑誌，99，929-935，1979 年

し、この分野をリードしてきた。これから述べる 4 品

19）Reiner R et al.：J Antibiot 33,  p783-786（1980）目のうち 3 品目は歴史も古く、開発時における日本人

20）O' Callaghan CH et al.：Antimicrob Agents

研究者の貢献はこれまでの物質ほど大きくはない。まChemother 17（5），p876-883（1980）
21）グッドマン，ギルマン薬理書（第 12 版），p1928，
廣川書店，2013 年

た、薬剤としての市場性も大きくはないが、技術史上重要な薬剤である。また、残りの 1 品目は 21 世紀に入って 30 年ぶり上市された新規骨格の抗菌薬である。

22）医薬品インタビューフォーム「セフェピム」ブリストルマイヤーズ

2007 年

23）医薬品インタビューフォーム「セフォゾプラン」
武田薬品

2016 年

第二次世界大戦の終わった頃早くもペニシリンに対する耐性菌が出始めた。それまでに画期的な薬剤とし

24）R Nagarajan et al.： J. Am.Chem. Soc., 93, p2308（1971）て登場したペニシリンやストレプトマイシンが土の中から得られたことから、より広範囲な病原菌に有効な25）S Karady et al：J. Am.Chem. Soc., 94, p1410（1972）

薬剤を、土壌中から見出そうとアメリカを中心に多くの製薬会社が開発競争を始めていた。デトロイトに26）Nakao H et al.：J Antibiot 29,  p554-558（1976）

あるパークデービス社も新たな抗菌性物質の探索計画

27）Iwamatsu K et al.：J Antibiot 36,   p115-124の一環として、エール大学の植物学者ポール・バーク（1983）

ホールダー（Paul Burkholder）への援助も行ってい28）Narisada, M., Nagata, W et al.：J. Med. Chem.
22, p757-759（1979）

た。彼が集めた約 7000 もの微生物生産物を調べる中で、Ehrlich らは 1947 年南米ベネズエラの土壌から

29）Tsuji T et al.：Jpn. J. Antibiot 38, p466-476（1985）

得られた放線菌 Streptomyces venezuelae から、広い抗30）S i l v e r M S e t a l . ： A n t i m i c r o b A g e n t s菌スペクトルを持つ物質を単離した 1）。この抗生物質

Chemother 12, p591-596（1977）
31）Scartazzini R et al.：Heterocycles 7, p1165-1187（1977）を生産する菌は普遍的に存在するらしく、Ehrlich の発見とほぼ同じころ、予防衛生研究所の梅澤浜夫も日本の土壌から分離した放線菌から、またイリノイ大学

32）H a r d i n g S M e t a l . ： A n t i m i c r o b A g e n t s
Chemother 25（1），p78-82（1984）

302（1） クロラムフェニコール

の Gottlieb も別の放線菌から、この物質を単離している。

33）Takaya T et al.：22nd Intersci. Conf Antimicrob

単離された物質の分子量は小さく、パークデービス

Agents Chemother. Abst, No 621, Miami Beach

研究所の化学者達により比較的短時間にその構造が決（1982）

定され、クロラムフェニコールと名付けられた（図国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March7-6-1）。この物質は二つの不斉炭素を持ち、ベンゼン
環にはニトロ基を持つが、天然界からニトロ基を有する化合物が分離されたのはこれが初めてであった。本剤はグラム陽性菌およびグラム陰性菌ばかりでなくリケッチャ、クラミジアなどにも作用し広い抗菌スペクトルを示した。クロラムフェニコールは、同年ボリ
ビアで発生した腸チフスの重症患者 22 人の治療に用いられ、全員が回復するという結果が得られた。本剤は、消化管から容易に吸収されて組織や細胞に迅速に浸透するため、経口投与が可能な薬剤として大量に使用された。また、それまでに得られた抗生物質と異な飲んで数時間後には嘘のように下痢は止まり、甲府駅に着いた時には全く何事もなかったように体調も戻っていた。近年「抗生物質が効かない耐性菌」という言葉が良く使われるが、耐性菌が少なかったせ
いか、筆者が若く応分の免疫力があったためか、この薬は良く効いた。また、1970 年代に抗生物質の研究を担当していた頃、共同研究をしていた細菌学教室の教授は戦争直後の「黄色いペニリシン」は嘘のように効いた、とよく話していたものである。
（2） テトラサイクリン類

り、この薬は構造が比較的簡単で容易かつ安価に合土壌中から結核に有効な物質を見出したというワッ成できるため、発酵法ではなく合成法により生産されクスマンの仕事は、多くの研究者に刺激を与えた。米るようになり、会社は莫大な利益を上げた。商品化さ国ミシシッピ州のアメリカン・サイアナミド社レダれたクロラムフェニコールは 1949 年には 900 万ドル、リー研究所は新しい抗結核薬を探そうと世界中からサ1950 年には 2,800 万ドル、1951 年には 5,200 万ドルをンプルを集めていた。責任者はウイスコンシン大学を売り上げた。しかし、極めてまれではあるが、この薬定年退職した後、同社に入った植物学者のベンジャには骨髄に作用してその造血機能を損なう有害な作用

ミ ン・ ダ ガ ー（Benjamin Duggar） で あ っ た。1945

があり、再生不良性貧血などの重篤な副作用が発生し

年彼のチームはミズーリ州から得られた Streptomyces

たため、売り上げは急激に落ちた。現在は、代替え薬

aureofacience という放線菌からオーレオマイシンといが使用できない場合の、生命に関わる感染症の治療にう抗生物質を発見した。この物質は幅広い抗菌スペク

のみ推奨されている。

トルを示し、ペニシリンの生産で培われていたレダ

この薬剤はリボゾームサブユニット（50S サブユリー研究所の発酵技術で大量生産されるようになり、ニット）と結合し、細菌のタンパク合成を阻害する。

1949 年クロラムフェニコールより先に市場に出た。

その構造が明らかになった後、世界中の製薬会社が類1950 年にレダリー研究所の工場を訪問した梅澤浜夫に似の物質あるいはその誘導体を求めて研究を行ったよれば、オーレオマイシン生産用に 60 トンの培養槽がが、不思議なことに今までにクロラムフェニコールに何本も動いていたそうである 2）。オーレオマイシンは勝る物質は得られていない。

リケッチャだけでなくグラム陽性、陰性を問わずほとんどの病原菌を阻止したが、結核には効かなかった。

図 7-6-1クロラムフェニコール

＜薬の効き方＞

図 7-6-2

テロラサイクリン類

筆者は 1966 年にこの薬剤を使った経験がある。北同じ 1949 年頃、米国ファイザー社の A.C Finlay にアルプスの夏山合宿に参加していた時に、薬師岳かより、インディアナ州にあった彼らの工場の土壌かららの下山途中で悪い水を飲んだらしく、富山駅から得られた Streptomyces rimosus から、テラマイシンが「コメのとぎ汁」のような下痢に悩まされ、10 分お発見された。この物質（当時は培養液）はオーレオマ

きに列車のトイレに駆け込む事態に襲われた。状

イシンと同じくほとんどすべての細菌の発育を阻止し況を察したリーダーがクロマイ（クロラムフェニ

た。オーレオマイシンとテラマイシンは高度な交叉耐

コールの商品名）を飲めと進めてくれ、丸い錠剤を性を示すことから類似の化合物であろうと予測されていた。ハーバード大学のウッドワード（Woodward）

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査303

と、ファイザー社、レダリー研究所の化学者は、ほぼ

実に効果があった。その後の臨床試験では毒性も認め

同時にこれらの構造を決定した。両物質の共通部分にられた（不純物のせいとの説もある）が、1958 年にはテトラサイクリンという名称が与えられ、オーレオ

FDA からの承認を得ることが出来た。だが、2 年後マイシンはクロルテトラサイクリンと、テラマイシンの 1960 年に、毒性も低く黄色ブドウ球菌にも有効なはオキシテトラサイクリンと名付けられた （図 7-6-βラクタム系抗生物質のメチシリンが認可されると、

2）。

毒性が強く薬価も高いバンコマイシンはほとんど忘れ3）

その後、レダリー社のブース博士によりクロルテトられた存在になっていった。

ラサイクリンから塩素原子を化学的に除くことによ

しかし、1980 年代にメチシリンに耐性を持つ黄色

り、母体構造であるテトラサイクリンが作られた。テ

ブドウ球菌（MRSA）が欧州やアメリカの病院で蔓延

トラサイクリンは化学的にも安定で吸収性もよく、クし始めるに従って、この薬剤は再び注目を浴びる。当

ロルテトラサイクリンより優れていることが明らかに時、バンコマイシンは MRSA に有効な唯一の薬剤でなった。これらの抗生物質は経口投与が可能で、多くあり、この細菌に感染した患者の最後の頼みの綱との病原菌に効果を発揮したことから市場で広く使用さなった 4）。バンコマイシンが使われる以前、急性のメれるようになる。一方で、テトラサイクリン類は家畜

チシリン耐性ブドウ球菌性心内膜炎は致命的であったの感染症治療だけでなく成長促進剤として広く使わが、バンコマイシンを投与すれば抑えられた。なお、れ、細菌の耐性化が進んだ。しかし、テトラサイクリ

日本においては、バンコマイシンは 1981 年に経口剤

ン類の特徴として非定形菌に有効なことから、現在もとして承認されていたが、その適応は骨髄移植時の腸リケッチャ、マイコプラズマ、クラミジア感染症に使

内殺菌とクロストリジウム・デフィシルによる偽膜性用されている。この薬の作用機序はアミノ配糖体系抗大腸炎のみであった。しかしながら MRSA 感染症の生物質と同じくリボソームの 30S サブユニットと結蔓延に伴い、アメリカでの実績と日本における高い臨

合して細菌の生合成を阻害する。これらの薬剤は哺乳床効果に基づき、1991 年に MRSA の適応で注射剤の類の細胞内においても同様の作用を示すが、哺乳類の適応が認められた経緯がある。

細胞にはほとんど取り込まれないのでかなりの選択性を持つ。なお、テトラサイクリン類に特異な副作用としては、小児に使用した場合、永続的に歯が褐色に変色してしまうことがある。
（3） バンコマイシン
クロラムフェニコールやテトラサイクリンが発見された後も、アメリカの主な製薬会社は次の有望な抗生物質を求めて世界中から土壌を集めていた。その中でイーライ・リリー社の化学者エドモンド・コーンフェルド（Edmond Kornfeld）は、未知の土壌を集めるのには未開の地で布教する宣教師が適任であると考え

図 7-6-3

バンコマイシンた。こうした経緯の中、サンプル提供を依頼した二人の宣教師からインドネシア各地のサンプルが送られて

304（4） リネゾリドきた。その中のひとつボルネオ島から送られた土壌

リネゾリドの属するオキサゾリジノン系の起源となサンプルに興味深い一つの菌種を発見し Streptomyces

る薬剤は、アメリカの化学会社デュポン社の研究者に

orientalis と名付けた。リリー社の研究者達は複雑なより合成され、1987 年にニューヨークで学会発表さ構造を持つ物質を合計 10 工程近い精製法により単離れている。この系統の薬剤はブドウ球菌、連鎖球菌、することに成功したが、得られた物質は他のどのサン

腸球菌などのグラム陽性菌に有効であった。オキサゾ

プルよりも強力な抗菌力を示した。彼らはこの物質にリジノン系薬剤はそれまでに発見されたどの抗生物「相手を打ち負かす」という意味のラテン語 vanesco

質・抗菌薬とも異なった構造をしており、予備的な試を使いバンコマイシンと名付けた（図 7-6-3）。バンコ

験でも耐性菌に有効な物質と考えられた。しかし、全

マイシンは経口吸収されず大静脈への点滴でしか投与

体にその抗菌活性は弱く臨床導入には至らなかった。

できないが、この抗生物質は黄色ブドウ球菌には確

その後、デュポン社の発表を参考に、アメリカの国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchアップジョン社の研究者達は 1990 年頃から各種オキ獲得してきた。驚くのはその耐性獲得のスピードであサゾリジノン系薬剤の誘導体の探索研究を開始した

る。日本の研究者は、耐性菌についても早くから研究5）。最終的に、多くの候補物質の中からリネゾリドがを開始し多くの功績を遺した。しかし、この分野の発候補物質として選択された（図 7-6-4）。この薬剤は経展は非常に早く、特に近年遺伝子解析などが使われる

口投与が可能であり、その作用機序はタンパク合成阻ようになってからは過去にないほど膨大な情報が集め害を作用機序とするアミノ配糖体、マクロライド、クられ、これをまとめる作業は筆者の能力をはるかに超ロラムフェニコール、テトラサイクリンなど既存のえる。また、技術の系統化調査にはそぐわない内容と抗生物質のどれとも異なり、細菌の蛋白合成の早期も思われる。ここでは耐性菌研究に関連する何人かの段階を阻害する（図 7-6-5）。そのため、既存の各種抗日本人研究者の貢献と、最も代表的な抗菌薬であるβ生物質に耐性を示すグラム陽性球菌（MRSA、VRE

ラクタム系抗生物質に対しそれに対応する変化を遂げ等）に対しても抗菌活性を示した。この薬剤は広域なてきた MRSA、それにバンコマイシンに対する耐性

抗菌スペクトルを求めたセフェム系抗生物質の開発経を獲得した VRE という耐性菌について、その発生の緯と異なり、逆に狭域な抗菌スペクトルを持つ薬剤を背景や抗菌薬との係わりについて一部の所見を述べる

探す中から得られたとされる。リネゾリドはバンコマに留めたい。

イシン耐性腸球菌（VRE）に有効な薬として、2000
年 4 月にザイボックス ® という商品名で FDA に承（1） 耐性赤痢菌の研究認された。我が国においては、2001 年に VRE 感染症

1940 年台後半の終戦の混乱の中、細菌性赤痢が流治療薬として経口薬と注射薬が承認を得ている。そ行し患者数は毎年 10 万人にも及んだ。このため当時の後、2006 年 4 月にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌

日本でも入手が可能であったサルファ剤が大量に使（MRSA）感染症の適応追加が承認された。

用され , その結果 1950 年頃には赤痢菌の多くはサルファ剤に耐性となった。幸い当時米国で次々に発見・開発されたストレプトマイシン、クロラムフェニコー
ル、テトラサイクリンが日本でも入手可能になったため、サルファ剤の耐性はあまり問題とされなかった。
しかしながらその後、赤痢菌は新たに発売された抗菌薬に対しても次々と耐性になっていった。問題であっ図 7-6-4

リネゾリド

たのはその多くが 4 剤すべてに耐性を示す多剤耐性菌であり、治療中に赤痢菌が耐性を示すどれか一つの抗菌薬に曝されただけで、当該の抗菌薬に対してだけでなく、その他の抗菌薬に対しても耐性が惹起されてしまう現象が見られることだった。
薬剤耐性については、当時既にいくつかの機序が知られており、サルファ剤耐性は葉酸合成酵素の増量で、ペニシリン耐性についてはペニシリン分解酵素（ペニシリナーゼ）により説明されていた。これらの耐性機構は全て細菌の染色体上に起こった突然変異によるものと考えられていた。しかしながら突然変異
では説明できないほど高い確率で多剤耐性赤痢菌の発生が観察されることになる。この多剤耐性機構につい

図 7-6-5

リネゾリドの作用機序ては東西の二つのグループによってほぼ同時に発表された。1959 年 11 月に東京で開かれた日本細菌学会で
東京大学教授・秋葉朝一郎と栃木県衛生研究所長の木

7.6.2

耐性菌の問題村貞夫らが、また一日遅れで、神戸で開かれた日本化

これまでは人間の作り出した抗菌薬の開発推移につ学療法学会で名古屋東市民病院の落合国太郎らが、こいて述べてきた。一方で、次々と作り出される抗菌薬の現象の原因は多剤耐性大腸菌ではないかとの仮説をに対抗して生き残るために、細菌はさまざまな耐性を発表し、続いて多剤耐性大腸菌と感受性赤痢菌を混合

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

305

培養することにより、多剤耐性が一挙に伝達することする狭域スペクトルのペニシリンと、第一世代のセを証明した 6）。この多剤耐性が一度に伝達する現象のフェム系抗生物質であった。1960 年に開発されたメ

発見は画期的なものであった。菌から菌に遺伝子が移

チシリンはペニシリナーゼで不活化されず、1962 年

行することは当時も知られてたが、それは実験室内で頃から上市された第一世代のセフェム系抗生物質もペの出来事と考えられており、臨床の場でそれも異なる

ニシリナーゼで分解され難かったため、多剤耐性の黄種の間で起こるとは考えられていなかった。この発表

色ブドウ球菌に良く効いた。しかし、1970 年代後半に続いて、新しい抗菌薬に対する耐性が付加されていになると、幅広い抗菌薬に耐性スペクトルを示す菌（註８）く現象は、薬剤耐性因子（R 因子：R プラスミド）

株の中から、メチシリンにも耐性な黄色ブドウ球菌、という遺伝体が細胞質内にあり、それが菌と菌の接合

MRSA の出現が報告されるようになった。

により他の菌に移っていくことが原因であることが明らかにされる。また、この移行は同一菌種の間だけで（2-2）第三世代セフェム系抗生物質と MRSA

なく、大腸菌と赤痢菌の間のように、異なる菌種に間1970 年代は重症の基礎疾患を持つ患者や、未熟児、でも見られることも示された。この日本で始まった薬老人など免疫力の低下した患者に対する治療法が進歩し剤耐性プラスミドの研究はその後も国際レベルで活発た時代でもあり、これらの患者の間に発生する弱毒グラに行われ、後の遺伝子工学、バイオテクノロジーの発ム陰性桿菌感染症が、より深刻な問題と考えられてい7）

展へとつながっていく 。

た。治療の現場においても、黄色ブドウ球菌よりもこれ
らの細菌による感染症が問題とされ、製薬会社の開発方（2） MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）

針も、これらグラム陰性菌感染症に対する薬剤の開発に

MRSA はその名の由来であるメチシリンに対する移って行った。この方針に従って開発されたのが、第三耐性のみならずその他のβラクタム系抗生物質に加世代セフェム系抗生物質と呼ばれる抗菌薬群である。そえ、アミノ配糖体系、マクロライド系抗生物質に対しして、この世代の抗菌薬の開発は特に日本で活発であっても耐性を示しており、今日最も耐性の進んだ細菌とた。第三世代セフェム系抗生物質は緑膿菌を含むグラムもいわれる。

陰性菌に対しての抗菌力は高まったものの、第一、第二世代のセフェム系抗生物質に比べると黄色ブドウ球（2-1）MRSA の登場

菌に対する殺菌力は弱くなっていた。新規な同系抗菌薬

黄色ブドウ球菌はヒトの常在菌のひとつで、健康なが次々と上市され、市場で大量に用いられるのに並行し人でも鼻の中や皮膚上に持っている。普段はヒトに対て、主として病院内で MRSA 感染症が急速に増加する

して病原性を持たないとされるが、この菌はいろいろ結果となった。MRSA はメチシリン耐性黄色ブドウ球

な種類の毒素を作る能力を持つため、常在菌の中でも菌と呼ばれているが、実際はセフェム系抗生物質によっ比較的病原性の強い菌と言われている。1940 年以前、て選抜されて出てきたもので、多くのセフェム系抗生物

ブドウ球菌による深部感染症は深刻な問題であった質に対しても耐性を示す 8）。

が、1941 年にこの菌に有効なペニシリンＧが実用化された。その後も引き続き、有用な抗生物質が次々と発見され、これらの多くはペニシリン G に耐性を持

MRSA は、ほぼすべてのペニシリナーゼを産生す

つ黄色ブドウ球菌にも有効であったため、これ以上問ると考えられているが、メチシリン耐性はペニシリ

題が広がることはなかった。しかしながら、1950 年

ナーゼ耐性とは全く別の機序により引き起こされる。

代後半になるとこれらの抗生物質全てに耐性の多剤耐PBP（ペニシリン結合タンパク質）は細菌の細胞壁ペ性黄色ブドウ球菌が現れ始めた。

プチドグリカン合成の最終段階を担う酵素であり、βこの問題に対する解決策として登場したのが、メチラクタム薬の結合標的であるが、その結合を回避した

シリンを代表とする主としてグラム陽性菌だけに作用

PBP が耐性の原因であることが順天堂大学の横田健（註８） ほとんどの細菌はその菌特有の必須遺伝子よりなる環状二重鎖 DNA である染色体の他に、細胞質性遺伝体であるプラスミド（DNA 分子）を持っている。グラム陰性桿菌ではテ
トラサイクリン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、
サルファ剤、アミノベンジルペニシリンなど、初期の薬剤耐性に関連する遺伝子はほとんどがこのプラスミド上にあり、薬剤耐性因子（R プラスミド）と呼ばれた。

306（2-3）MRSA の耐性機構

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. Marchらにより明らかにされた。MRSA は染色体上に mecAという外来遺伝子を持ち PBP2’（プライム）という酵素を産生する。PBP2’は他の PBP と同じ細胞壁合成酵素ではあるが、メチシリンなどが結合し難くなったものである。PBP2’はメチシリンだけでなく、第一世代セフェム系抗生物質であるセファゾリンや第三世代セフェム系抗生物質のセフォタキシムなどを含む

Ｄ ア ラ ニ ン（D-Ala-Ala） に 結 合 し て 細 胞 壁 合 成 反

ほとんどのβラクタム系抗生物質にも結合しない。こ応を阻害する。単体ブロックである MM は既存のブのため、MRSA はほとんどのβラクタム系抗生物質

ロック塀（細胞壁ペプチドグリカン）の端に連結するに耐性である。PBP2’はメチシリン耐性ブドウ球菌

際に先端の Ala を切断して連結するが、末端にバン（MRSA）だけにあって、メチシリン感受性ブドウ球

コマイシンのくっ付いた MM は糖鎖部分を連結する菌（MSSA）には存在しない（図 7-6-6）。前述のよう役目の TG（transglycosylase）の作用を受けることに PBP2' というタンパク質は mecA という遺伝子にが出来なくなりブロック塀の合成がストップしてしま

コードされているが、この遺伝子は DNA カセット染う。また、分子量の大きなバンコマイシンが D-Ala-

色体と呼ばれる部分に、他の薬剤耐性遺伝子とともにAla に結合してしまうため、ペプチドの架橋酵素であ

9）

集まっており、ある菌から他の菌へと伝達される 。

る PBP もその掴む相手を失い作用を発揮することが出来ない（図 7.6.7）。この新しい機序によりバンコマ
イシンは MRSA に対して効果を示す。βラクタム薬のように酵素阻害剤の場合、酵素側の一つのアミノ酸残基の変異により耐性が生じる可能性があるが、基質である細胞壁が変化するには大きな変化が必要であり、耐性が生じ難いと考えられていた。

図 7-6-6

MRSA における代替え酵素（PBP2’）の産生（SDS 電気泳動：概念図）
MSSA：メチシリン感受性黄色ブドウ球菌
MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（2-4）その他の抗菌剤と MRSA
1980 年代には MRSA による院内感染が多くの病院で問題となり始めた。しかし日本においてはこの時期、ノルフロキサシンを始め MRSA に有効な多くのキノロン系抗菌薬が開発され、ここでも一時的な解決を見た。しかしながら、その後 MRSA はこれ

図 7.6.7

バンコマイシンの作用機序

らキノロン系抗菌薬に対しても急速に耐性を獲得していった。1995 年に出版された吉川昌之介の「細菌（2-6）バンコマイシン耐性の MRSA（VRSA）の報告の逆襲」によれば、1980 年代に広島と徳島で集めらそのバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌は同じれた MRSA 株はメチシリンだけでなく、フロモキセ

日本人研究者によって発見されることになる。1995

フ、ホスホマイシン、エリスロマイシン、カナマイ

年 12 月に順天堂大学の平松啓一は 64 歳の患者からシン等すべてに耐性であり、ゲンタミシンでは 90％、Mu3 と言うヘテロ耐性の菌株（大量の感受性株の中キノロンに対しても 1994 年時点では半数以上が耐性に微量の耐性株が含まれる）を発見した。この不均10）。これら MRSA 感染症の一なヘテロ耐性菌は薬剤に曝されれば遅かれ早かれ均

深刻な状況に対処するため、日本においては 1990 年

一な耐性を獲得する可能性がある。実際この患者かに、アミノ配糖体系抗生物質であるアルべカシンがら単離した黄色ブドウ球菌に、in vitro の試験で、投MRSA の適応で承認され、続いて 1991 年にはバンコ

与するバンコマイシンを増やしていくと感受性の菌

マイシンが新たに MRSA の適応で承認された。

は死滅し薬剤に耐性を示す菌のみが増殖し、最終的であったと書かれているに MIC は 8mg/L にまで増加した。この耐性の黄色（2-5）バンコマイシンの作用機序

ブドウ球菌が既に市中に広がっている可能性がある

バンコマイシンもβラクタム系抗生物質と同じく細と考えた平松は、順天堂病院の微生物検査室で小栗豊

菌の細胞壁合成を阻害する。しかし、βラクタム系抗子が前もって保管していたバンコマイシン感受性が比生物質のように架橋酵素である PBP に結合してその較的低い 50 個の菌株を調べた。このうち 50 番目に検酵素反応を阻害するのではなく、酵素の基質である

査した菌は、生後 4 か月の乳児から得られたものでMM（ムレインモノマー）の末端にある D アラニルー

MIC は 8mg/L を示しており、Mu50 と命名された。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

307

この細菌は顕微鏡下でその細胞壁が Mu3 に比べて倍使われていたが、この物質と構造的に近いものがバン近く厚かった。彼らの結果は、米国疾病制圧予防セ

コマイシンであった。彼はアボパルシンが広く使われンター（CDC）にサンプルを送って MIC のデータをている養豚、養鶏場を訪問し家畜の糞便を検査した。

確認した後、1997 年 7 月に Journal of Antimicrobial

その結果至る所に VRE が見られ、更にその家畜を食

Chemotherapy に小栗と平松の連名で掲載されるが、べる習慣のある農場主とその家族や近隣住民の便から

これが世界で始めての VRSA 報告となる

11）。

も約 10％の人に VRE が認められた。成長促進剤として使用されたアボパルシンが家畜の腸球菌にグリコペ（3） VRE（バンコマイシン耐性腸球菌）

プチド系抗生物質全般に対する耐性を誘発し、動物の（3-1）腸球菌

腸内でバンコマイシン耐性となった腸球菌が食事を介

腸球菌は腸の中にいる球状の常在菌の事で、同じくして動物からヒトの腸へと移ったと考えられた 12）。つ腸の中の常在菌である大腸菌に比べても病原性は弱くまり VRE の発生は人におけるバンコマイシンの繁用

従来あまり問題とはされていなかった。この菌はもとのみならず、家畜に対するアボパルシンの使用が原因

もと抗生物質が効きにくい性質を持っており、ほとん

ではないかと考えられている。

どすべての抗菌薬が効かないため、たとえ病原性が弱くてもいったん感染がおこると治療することが出来な（3-4）バンコマイシンに対する VRE の耐性機序

い状況に至る。腸球菌感染症の対象となる患者は、こバンコマイシンに対する腸球菌の感受性菌と耐性

こでも抗がん剤の治療を受けている人や臓器移植を受菌の違いは、細胞壁ペプチドグリカンの合成過程にけた患者、乳児や高齢者など免疫機能の不完全な状態ある。バンコマイシンは図 7-6-7、図 7-6-8 で示したよに置かれた易感染宿主（コンプロマイズドホスト）とうに細胞壁合成酵素の基質である MM（ムレインモノ呼ばれる人々である。

マー ）の末端にある D アラニルーＤアラニン（D-AlaAla）に結合して細胞壁合成反応を阻害するが、VRE（3-2）VRE の登場

では MM 末端の D-Ala-Ala が D-Ala-D-lactate に変化

VRE とはバンコマイシンの無効な腸球菌のことである。この腸球菌が注目を浴びるようになった原因はしているため、バンコマイシンはこれに結合できず、抗菌力を発揮できない。

この菌がバンコマイシンに対する高度な耐性を持つに至ったことによる。欧州においては 1986 年にイギリスとフランスでほぼ同時に世界初のバンコマイシン
耐性腸球菌（VRE）が発見された。1993 年には米国のあちこちの病院でも VRE の発生が見られるようになった。CDC の報告によると 1989 年に腸球菌全体の0.3％であったＶＲＥが 1993 年には 7.9％になっている。当初、VRE が急速に蔓延した原因は 1980 年代に病院内でバンコマイシンが大量に使用されたことにあると思われた。

図 7-6-8

VRE の耐性機序①

図 7-6-8

VRE の作用機序② 13）（3-3）VRE 発生の原因
1990 年代前半、ベルリンの壁崩壊後のドイツで、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）を研究していたロベルト・コッホ研究所のウルフガング・ヴィッテは、病院のない小さな町の町はずれにある下水処理場でVRE を大量に発見した。それまで VRE の発生源はバンコマイシンを使用する病院であると考えられていたのでこの事実に困惑したヴィッテは、最終的にバンコ
マイシンとは全く異なる物質に思い当たった。家畜の成長促進剤として認可されたグリコペプチド系抗生物質アボパルシンは、1990 年代においても EU 内で広く

308

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March＜成長促進剤としての抗菌剤＞

参考・引用文献

成長促進剤の歴史は、1949 年に米国レダリー社の

1） J.Ehrlich et al. : Science, 106, p417（1947）

トーマス・ジェークスが偶然に発見したものであ

2） 梅澤浜夫：抗生物質の話：岩波新書，p89，1962 年

るらしい。彼は一般的な家畜飼料に添加するビタ3） 梅澤浜夫：抗生物質の話：岩波新書，p85，1962 年

ミン B12 の天然資源をさがしている時、同社が発見

4） マイケル・シュナイアソン，マーク・プロトキン

し開発した抗生物質オーレオマイシン（クロルテ

著，栗木さつき訳：もう抗生物質では治らない，

トラサイクリン）の培養液残渣の中にビタミン B12

p-58〜，日本放送出版協会，2003 年が大量に含まれていることを発見した。そしてそ5） マイケル・シュナイアソン，マーク・プロトキンの残渣をすり潰し、ニワトリのヒナや子豚の餌に

著，栗木さつき訳：もう抗生物質では治らない，

混ぜて与えたところ目覚ましい成長を示したこと

p-145，日本放送出版協会，2003 年から、ビタミンの効果だけでなく試料中に含まれ6） 落合国太郎ほか，（1959）日本医事新報，1861 号，る微量の抗生物質が有害な腸内細菌の活動を抑制

p34-36

し、その結果家畜の成長が促されたのではないか

秋葉朝一郎ほか，（1960）日本医事新報，1866 号，と考えた。実際に当時入手可能であったどの抗生p46-50物質を試料中に微量添加しても、家畜は早く成長したし、ニワトリは狭い鶏舎の中でも健康で良く太った。

7） 橋本一：薬はなぜ効かなくなるのか，p169，中央公論社，2000 年8） 吉 川 昌 之 介： 細 菌 の 逆 襲，p249， 中 央 公 論 社，
1995 年9） 平松啓一：抗生物質が効かない，p140，集英社，1999 年10）吉 川 昌 之 介： 細 菌 の 逆 襲，p252， 中 央 公 論 社，
1995 年11）平松啓一：抗生物質が効かない，集英社，1999 年
12）マイケル・シュナイアソン，マーク・プロトキン
著：栗木さつき訳：もう抗生物質では治らない，
p75，日本放送出版協会，2003 年
13）今井康之，増澤俊幸編：微生物学―病原微生物と治療薬（改訂第 7 版），p212，南江堂，2016 年

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査309

8｜おわりに抗生物質はなじみのある言葉だが、人によって定義についての系統化調査を示した。幸い、筆者が開発研が異なり、抗癌抗生物質や抗ウイルス抗生物質まで含究所という組織に属していたため、キノロン系以外

めると考える人もいる。この調査報告書の中では抗生の抗菌薬については何らかの形で研究・開発に参画し物質をあくまで細菌（病原菌）に対する薬と定義し、ており、当時の事柄や状況についてもよく記憶していその創製技術の系統化について調査をしてきた。抗生た。引退後に今回のような報告書を書く機会の来るこ物質の定義は“微生物により生産され、微生物の発とが分かっていたら、もう少し詳しく情報を集めてお育を阻止する物質”と言えるが、感染症の治療を目的

けばよかったとも思う。しかし、キノロン系抗菌薬はとして開発された合成抗菌薬の歴史はさらに 50 年以

日本の研究者が先陣を切って開拓した分野と言って良上も古く、ここでは抗生物質・抗菌薬としてまとめ、く、他の分野に比べて日本の研究者が書いたものが多エールリッヒのトリパンロートから書き始めた。

く残っていたことが幸いした。これまでに技術の系統

これまで何度か述べてきたように、古代からほん化調査で取り上げられた多くの領域と異なり、医薬品の 70 年前の終戦直後までの長い間、病気と言えば感という領域は成果が目に見える形として残る分野では染症のことであり、1940 年代以前の感染症はまさにないため、あくまで筆者の調べた範囲の系統化調査で死に至る病であった。1949 年（昭和 24 年）以降の感ある。一人の技術者が一年という限られた時間の中で染症による死亡者数の劇的な減少を見れば（図 2-1：

調べたものであり、多くの間違いがあるかもしれな

p218）、当時開発されたこの領域の薬が人々にとってい。ある事柄を書く場合にも、できるだけ複数の出典

如何に重要なものであったのかを理解することは容易を当たって確認するよう努力したつもりであるが、個であろう。人は生まれた時に存在していたものを当た人の力には限界があることも事実である。しかしながり前の存在だと考えるものだが、実は過去に多くの人ら、執筆者が一人であるから書ける事実もあることも間の努力によって“存在させられた”物が多くあり、理解して頂きたい。

抗生物質・抗菌薬はその典型であるといえる。
繰り返しになるが、図 2-1 に載せた死因別の統計がの出荷額変化を示した表が示されている（表 8-1）
。一示すように戦前までは、肺炎、結核、胃腸炎など病原瞥して分かるように、1990 年には 2 位に位置してい性細菌が原因である病気が非常に多く、特に肺炎や胃た抗生物質のシェアが年々低下し 2011 年には枠外に腸炎は弱者である子供達を、結核は働き盛りの青年のなり、この状況は現在も変わっていない。アメリカに命を奪った。この現状を変えようと多くの細菌学者、

おいても、21 世紀に入ってから FDA が認可した抗医者、科学者がその原因究明に走り、原因となる病原菌薬の数は年々減少し続けている。企業は利益が上菌を発見し、続いて原因を取り除くための研究に没頭がらなければその分野から撤退するのは当然であり、してきた。この経緯については第 2〜3 章に「社会的背事実、最大手の製薬会社である米国ファイザー社は景」も加えて示した。また色素を起源とする合成抗菌

2011 年、コネチカットにあった抗生物質研究センター

剤発見に至る経緯については第 4 章「魔法の弾丸を求を閉じたし、ロッシュ社、ブリストルマイヤーズ社、めて」に、微生物由来のいわゆる抗生物質の開発経緯

リリー社等の大手もこれに続いていると言われていについては第 5〜6 章「奇跡の薬」「白いペスト・結核

る。幸い、アメリカではこれに代わる研究開発組織ととの闘い」に示した。ただ、著名な研究者の記録としして多くのバイオベンチャー企業が設立され、耐性菌て残された書物には、後日その弟子や後継者によって、に対する薬を中心に研究を続けている。抗 MRSA 薬

特定の人物の名誉を高めることを目的に書かれたものについては、それぞれ新規のグリコペプチド系、βラが多い。科学の領域に偉大な功績を遺した人々についクタム系、オキサゾリジノン系、テトラサイクリン系て、その「人となり」や実績を後の世に残す行為その抗菌薬などが開発の後期に入っており、政府も研究費ものは必要なことであり重要な仕事である。しかしなの補助を行っているとされる。新しい抗菌薬が必ずしがら、ある薬剤を開発するという行為の背景には、控も良い抗菌薬であるとは限らないが、筆者としては、えめで無私な多くの研究者の存在があり、筆者としてどんな形であれ新しい抗菌薬の開発が続けられることはむしろそちらに光を当てて書いてみたかった。

が望ましいと考える。しかし、現状、日本の製薬企業

第 7 章に各論として様々な系統の抗生物質・抗菌薬

310

厚労省のホームページに、日本国内の薬効別分類別

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

も多くがこの分野から撤退しており、その理由として

は、いわゆる生活習慣病に使用される降圧薬や高脂血あった。

症薬、糖尿病薬などが長期に渡って（場合によっては研究所でも本社でも筆者の上司であった人は、筆者

一生）ほぼ毎日服用されるのに比べ、抗菌薬は比較的が研究所から本社の開発へ異動した時に、歓迎の言葉

短期間の投与に限られるばかりでなく、場合によっての代わりに出版されたばかりの「ストロング・メディ

は耐性菌対策として使用が制限されることが、売り上スン」（註 9）を渡してこれを読めと言い、研究と開発はげ・利益につながらないためとも言われている。これ違うのだと暗に示してくれた。我が組織にもなかなかについては、将来、良い薬を安く提供し、かつ企業がの上司がいたものだと今更ながら感心する。こういう生き残れるようなシステムが構築されることを祈るば昔話を思い出すことが出来たのは今回の仕事の幸運なかりである。

副作用であった。

表 8-1

薬品薬効分類別国内出荷金額シェア

謝辞
本調査にあたり、貴重なアドバイスをいただきました元明治製菓薬品総合研究所長の尾本捷二氏、開発部で同僚であった佐藤吉和氏と高橋誠氏に感謝いたします。また、論文の校閲をお願いした元山之内製薬の吉長孝二氏、友人で作家でもある廣田文世氏にお礼申し上げます。最後に、拙文の詳細な校閲に貴重な時間をかけて頂きました元第一製薬の半田光氏に厚くお礼申し上げます。

今回、抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査について書く機会を得たが、筆者自身抗生物質の研究・開発に携わったのは 1969 年の入社時から 70 年代の終わりまでの約 10 年間であり、80 年代はインターフェロ
ンなどのバイオ医薬品の研究に移り、1988 年に本社に移動してからは、主に中枢薬の開発を担当してきた。しかしながら、研究所では隣の実験台に必ず抗生物質の開発を担当する研究者がおり、本社では抗生物質を担当するグループが机を接していた。そのため、その都度、新しい情報を得ることが出来た。筆者が今回のこの業務に相応しかったかどうかは不明だが、あくまで企業で働いた経験のある一技術者の目を通した系統化調査であることを了解していただきたい。筆者
にとって、これだけ長文の調査報告を書くのは 20 数
年前に、抗うつ薬の「申請概要」を書いて以来の作業であり、かなりの苦行ではあったが充実した時間でも（註９） ストロング・メディスン
日本では 1988 年に邦訳が発表された米国人作家アーサー・ヘ
イリーの小説、製薬企業のプロパー（新薬を紹介する医薬情報担当者）である女性社員を主人公にした作品。競争の激しいア
メリカの医薬品業界の光と闇について描かれている。サリドマ
イド事件を参考にして書かれたともいわれている。

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

311

312

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

1910： サルバルサン

1960＜年代はおおよその発売年を示す＞★ 1942年のペニシリンの再発見は、抗菌薬創製技術に、化学合成法以
外にも微生物を利用する新たな方法があることを示した。

キノロン系

半合成マクロライド系

2001年：リネゾリド

ン

2001：オキサゾリジノ

2000

ニューキノロン系

2005年：モキシフロキサシン
2007年：ガレノキサシン
2008年：シタフロキサシン

レスピラトリーキノロン系

1991年：クラリスロマイシン
2000年：アジスロマイシン

1990

1984年：ノルフロキサシン
1985年：オフロキサシン

1964年：ナリジクス酸
1974年：ピペミド酸

1953年：エリスロマイシン
1956年：ロイコマイシン

半合成アミノ配糖体系

1980年：バンコマイシン

1984：ニューキノロン

1980

1975年：ジベカシン
1977年：アミカシン
天然マクロライド系

1958年：カナマイシン
1968年：ゲンタミシン

天然アミノ配糖体系

1950年：クロルテトラサイクリン
1950年：クロラムフェニコール

サルファ剤ほか

シンン
1950：ストレプトマイ

1932： プロントジル

1940：スルファジアジ

1940

1904： トリパンロート

1900

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統図 （βラクタムを除く）

マ
ク
ロ
ラ
イ
ド
系

サ
ル
フ
ァ
剤
ほ
か

キ
ノ
ロ
ン
系

ア
ミ
ノ
配
糖
体
系

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

313

1976： チエナマイシン

1974： クラブラン酸

1975：アモキシシリン

1970年：セファレキシン

1982年：ラタモキセフ（オキサセフェム）＜年代はおおよその発売
年を示す＞

経口用セフェム第一世代

Βラクタマーゼ阻害薬

1995年：セフェピム

1987年：セフィキシム

経口用セフェム第三世代

1988年：セフロキシム・アキセチル

経口用セフェム第二世代

1981年：セフォタキシム

注射用セフェム第三世代

1981年：セフメタゾール

1997年：ファロペネム

ペネム

注射用セフェム第四世代

1987年：アズトレオナム

モノバクタム系

1987年：イミペネム

注射用セフェム第二世代

2000

カルバペネム系

1997： ペネム

1990

1985年：クラブラン酸

1987： モノバクタム

1985： カルバペネム

1980＜1980年代＞

1971年：セファゾリン

注射用セフェム第一世代

1963年：アンピシリン

広域ペニシリン

1961年：メチシリン

C

1971： セファマイシン

1970

ペニシリナーゼ耐性ペニシリン

1960年：フェネチシリン

耐酸性ペニシリン

1946年：ベンジルペニシリン

1962： 経口セフェム

ンC

1961：セファロスポリ

1960

天然ペニシリン

再発見

1942： ペニシリンの発見

1928： ペニシリンの1940

βラクタム系抗生物質創製技術の系統図

セ
フ
ェ
ム
系
抗
生
物
質

セ
フ
ェ
ム
系
抗
生
物
質
以
外

314

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

マクロライド系抗生物質

分類
アミノ配糖体系抗
生物質

15 員環

14 員環

14 員環
16 員環

半合成

半合成
天然

天然

半合成

天然

半合成

天然 / 半合成
天然
一般名
ストレプトマイシン
フラジオマイシン
カナマイシン
パロモマイシン
ゲンタミシン
リボスタマイシン
ジベカシン
アミカシン
トブラマイシン
シソミシン
ネチルミシンイセパシン
アルベカシン
エリスロマイシン
ロイコマイシン
アセチルスピラマイシン
ジョサマイシンミデカマイシンミオカマイシンロキタマイシン
ロキシスロマイシン
クラリスロマイシン
アジスロマイシン

発売年
1950
1954
1958
1968
1968
1972
1975
1977
1977
1981
1985
1988
1990
1953
1956
1967
1970
1974
1985
1986
1991
1991
2000

医薬品開発年表（アミノ配糖体系、マクロライド系抗生物質）

イーライ・リリー
東洋醸造
協和発酵
山之内製薬
明治製菓
明治製菓
東洋醸造
ルセル・ユクラフ
大正製薬
PLIVA / ファイザー

明治製菓
パーク・デービス
米国シェーリング
明治製菓
明治製菓
ブリストル萬有イーライ・リリー
米国シェーリング
米国シェーリング
米国シェーリング
明治製菓

研究／開発元

〇

〇
〇
〇
〇
〇
〇

〇

〇
〇
〇

〇

国産

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

315

分類
キノロン系抗菌薬

ニューキノ
ロン系

キノロン系

フッ素なし
フルオロキノロン系

フルオロキノロン系

構造的特徴

医薬品開発年表（キノロン系抗菌薬）
発売年
1964
1972
1979
1983
1984
1985
1986
1988
1990
1990
1993
2002
2002
2005
2007
2008

一般名
ナリジクス酸
ピロミド酸
ピペミド酸
シノキサシン
ノルフロキサシン
オフロキサシン
エノキサシン
シプロフロキサシン
ロメフロキサシン
トスフロキサシン
レボフロキサシン
プルリフロキサシン
パズフロキサシン（注射用）
モキシフロキサシン
ガレノキサシンシタフロキサシン

研究 / 開発元
スターリング・ウインスロップ
大日本製薬
大日本製薬
イーライ・リリー
杏林製薬
第一製薬
大日本製薬
バイエル
北陸製薬
富山化学
第一製薬
日本新薬 / 明治製菓
富山化学
バイエル
富山化学
第一製薬
〇
〇

〇
〇
〇
〇
〇

〇
〇
〇

〇
〇

316

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

ペネム系
βラクタマーゼ阻害薬
カルバペネム系

モノバクタム系
カルバペネム系

βラクタマーゼ阻害薬

発売年
1946
1960
1961
1963
1964
1975
1980
1981
1985
1987
1987
1987
1993
1995
1997
2001
2002
2005
2009

一般名
ベンジルペニシリン
フェネチシリン
メチシリン
アンピシリン
クロキサシリン
アモキシシリン
ピペラシリン
バカンピシリンクラブラン酸スルバクタムアズトレオナム
イミペネム
パニペネム
メロペネム
ファロペネムタゾバクタムビアペネム
ドリペネム
デビペネム・ピボキシル

注射用セフェム系
抗生物質

第二世代

第一世代

第三世代
第三世代

セファマイシン系

1965
1966
1971
1980
1981
1981
1981

セファロリジン
セファロチン
セファゾリン
セフメタゾール
セフォチアムセフォタキシム
セフチゾキシム

医薬品開発年表（βラクタム系抗生物質：セフェム系）

天然
合成

分類
作用機序による分類
βラクタム系抗生 天然
ペニシリン
物質（セフェム系 半合成
ペニシリン
以外）

医薬品開発年表（βラクタム系抗生物質：ペナム系等）

グラクソ / イーライ・リリー
イーライ・リリー
藤沢薬品
三共
武田薬品
ヘキスト
藤沢薬品

ブリストル
ビーチャム / ブリストル
ビーチャム
ビーチャム
ビーチャム
富山化学
アストラ
ビーチャム
ファイザー
スクイブ
メルク
三共
住友製薬
サントリー / 山之内
大鵬薬品
日本レダリー
塩野義製薬
日本ワイスレダリー / 明治製菓

研究 / 開発元

〇

〇
〇
〇

〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇

〇

国産

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査

317

その他

経口用セフェム系
抗生物質

第三世代

第一世代

第四世代

第三世代

第二世代

第二世代

オキサセフェム系

セファマイシン系

第三世代 (オキサ系)

第三世代

クロルテトラサイクリン
クロラムフェニコール
バンコマイシン
リネゾリド

セフォペラゾン
セフロキシムラタモキセフセファマンドール
セフトリアキソン
セフタジジムセフミノクス
セフメノキシム
フロモキセフセフェピム
セフォゾプラン
セファログリシン
セファレキシン
セファクロル
セフロキサジン
セフィキシムセフテラム・ピボキシル
セフロキシム・アキセチル
セフポドキシム・プロキセチル
セフォチアム・ヘキセチル
セフジニル
セフチブテン
セフジトレン・ピボキシル
セフカペン・ピボキシル
アメリカン・サイアナミド
パークデービス
イーライ・リリーアップジョン

イーライ・リリー
イーライ・リリー
チバガイギー
藤沢薬品
富山化学
グラクソ
三共
武田薬品
藤沢薬品
塩野義製薬
明治製菓
塩野義製薬

富山化学
グラクソ
塩野義製薬
イーライ・リリーホフマン・ラ・ロシュ
グラクソ
明治製菓
武田薬品
塩野義製薬
ブリストル萬有
武田薬品

〇
〇
〇
〇
〇
〇

〇
〇

〇
〇
〇
〇
〇

〇

〇

註）世代表記は便宜的なものであり、発売年度と時系列的に一致するものではない。

1950
1950
1981
2001

1981
1982
1982
1984
1986
1986
1987
1988
1988
1995
1995
1969
1970
1982
1982
1987
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1994
1997

318

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.25 2018. March

ル、包装箱、シロ
ップ瓶、バランス
天秤（一部復元品

明治産業株
式会社
明治産業か
ら明治製菓
株式会社
川崎工場

昭和 21 年 10月

昭和 21 年～

25 年

ペニシリン製造許可書

抗生物質生産に関連

ある備品

含）

アンプル、バイア式会社

4月

書類（複写）

申請書

式会社

月

書類

明治産業株

明治産業株

昭和 20 年 4

資料種類

昭和 21 年

製作者

製作年

ペニシリン製造許可

碧素製造許可申請書

名称

ー

総合センタ

プ百合ヶ丘

明治グルー

ー

総合センタ

プ百合ヶ丘

明治グルー

ー

総合センタ

プ百合ヶ丘

明治グルー

資料現状

生田 4-21-2

川崎市多摩区南生田 4-21-2

川崎市多摩区南迎える。第二次世界大戦中に日本が碧素（ペニシ生田 4-21-2ある。

ストレプトマイシンの製造がおこなわれた証拠で終戦後の早い時期に、日本で実際にペニシリンやペニシリン製造が許可になった証拠である。

ペニシリン製造許可書。終戦後わずか 1 年余りで厚生省に申請したペニシリン製造許可申請書及びリン）を製造しようとした事実を伝える。

昭和 20 年 4 月陸軍医務局長宛に提出したが終戦を選定理由

川崎市多摩区南所在

所在確認※明治製菓(株)は、昭和 18 年 12 月 15 日から昭和 22 年 4 月 29 日までの間、明治産業(株)の商号

3

2

1

番号

医薬品産業技術史資料

抗生物質・抗菌薬創製技術の系統化調査 正誤表
技術の系統化調査報告 第25集
2018年3月（誤）全文PDF版
2019年5月
（正）

ページ

段落

行

226

左

下から3

赤痢の歴史は長く赤痢の歴史は古く

234

右下から16 ボールド・クライフ

ポールド・クラーフ

235

左

16

目的で1887年

目的で1897年（右を追記）

一例として、一般企業の明治産業株式会
社から陸軍省毉務局長へ1945（昭和20）年4月に提出された碧素製造申請書が明治グループに貴重な記録として残されて
いる。

243

左

下から2

266

右

5

抗菌スペクトラム

抗菌スペクトル

276

右

24

である23）。

286

右

6

セファム系

である 。
セフェム系

23）