日本神経治療学会

標準的神経治療：高齢発症てんかん

編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

緒言

てんかんは神経疾患の中では最も頻度が高い疾患の一つとされ，1,000 人当たり 5〜10 人の割合でみられる．
欧米では人口の約 1.2％の患者数と推定され，てんかんは患者数が非常に多い common disease である．
高齢（65 歳以上）発症てんかんが最近注目されている．高齢発症てんかんの有病率は 1 〜 2％と推定されているが，我が国では正確な疫学データはない．発病率でみると英国のデータでは，65〜70 歳では年間 10 万人に 90
人，80 歳以上では 10 万人当たり 150 人といわれている．Hauser, W.A. ら（Epilepsia 1993）の疫学研究では，高齢になると成人期で低下していたてんかんの発病率 incidence が再び増加に転じることを明らかにしている．
また，てんかんが高齢者で初発するときには，約 30％がてんかん重積状態をきたすといわれている．この理由
は，急性脳病変によるてんかん発作のため，病初期からてんかん原性が高いことと関連していることが推測されている．
高齢発症てんかんは，稀な病態ではないことも示されている．てんかんの病因は，脳卒中後遺症をはじめとする加齢に伴う脳の器質性病変を原因としていることが多い．日本の高齢者人口は現在約 2,600 万人（人口の約 20％）であり，2055 年には約 3,600 万人と推測されている．この様に我が国では高齢化社会を迎える現況なので，高齢発症てんかん患者が増加し，てんかん診療は今後ますます必要性が高くなる．更には，一般臨床医が高齢者
てんかんを診療する機会が増加すると予測される．
高齢者のてんかん診療にあたってはいくつかの特殊性を理解しておく必要がある．高齢者においてもてんかんと失神や一過性脳虚血発作との鑑別が困難であり，高齢者のてんかん診断は容易ではないことが多い．多くは部
分てんかんであり，器質性病変にもとづくことが多い．しかしながら，てんかん発症の原因は，明らかでないものが最も多く，明らかなものでは脳血管障害，脳腫瘍，中枢神経感染症が多い．認知症でもてんかんを合併する．
また，複雑部分発作のようにけいれんのない意識減損発作では誤診されることがある．一方，適切な抗てんかん薬内服により，高齢発症てんかんの大部分は発作を抑制することができる．しかしながら，高齢者は併発症を有することが多いために他の薬剤を服用していることが多く，薬物代謝も低下しており，抗てんかん薬との相互作用を考慮する必要がある．併存症は，特に虚血性心疾患や不整脈などの心疾患が多く，抗血小板・凝固薬の使用頻度が高いため，抗てんかん薬との併用には注意が必要である．
てんかんが高齢者でも発症することを知らない人々が多く，子供の病気であるとの誤解があるため，高齢発症
てんかんにおいては，身体的のみならず精神・心理的な影響をきたすことを考慮して治療にあたることが重要であり，心理的なケアも若年者とは異なる．
上記のように高齢者のてんかん治療は一筋縄ではいかない面があるが，高齢者てんかんの特性を理解することによって効果的な治療を行うことができる．
脳血管障害や脳炎などの急性期に，てんかん発作をきたすものは急性症候性発作 acute symptomatic seizureと呼ばれる．急性病変にもとづく部分発作であるが二次性全般化をきたし全身けいれん発作を呈することも多い．
脳血管障害が最も多い原因であるが，脳炎，代謝異常，電解質異常，重症感染症等も重要な病因である．これらの急性症候性発作では，原因となる病態が消失すれば，必ずしも発作は再発しないので，一時的には抗てんかん薬を投与するが，長期間の抗てんかん薬内服は必要としない．
高齢者では，一度てんかん発作を生じた場合には若年者よりもてんかん再発のリスクが高いとされているので，
高齢発症てんかんでは，孤発発作後から抗てんかん薬治療を始めることが多い．日本神経治療学会も協力学会と標準的神経治療：高齢発症てんかん

459

なっている，日本神経学会てんかん治療ガイドライン作成委員会による「てんかん治療ガイドライン 2010」では，一般的原則として，孤発発作症例の 5 年以内での発作出現率は約 35％であり，2 回目の発作後の 1 年以内の再発率は 73％と高率になるので，2 回目の発作後よりてんかん治療を開始することを推奨している．しかしながら，若年者と比較して高齢者（65 歳以上）では初回発作後の再発率が高い（66〜90％）事実から，初回発作後に治療を開始することを推奨している．特に脳梗塞などの既往がある場合は再発発作のリスクが高くなる．
高齢発症てんかんのてんかんおよびてんかん症候群診断では，側頭葉てんかんが最も多く（72.5 ％），次いで
前頭葉てんかん（12.5％）である 1）．
予後に関する産業医科大学神経内科での疫学的研究 1）では，高齢発症てんかん（60 歳以上初発てんかん 40 例，
60 歳未満初発てんかん 36 例の検討）は，抗てんかん薬の治療反応性は良好であり，1 〜 2 剤の少ない抗てんかん薬で，かつ低用量で発作を抑制（抑制率：90％）できることを明らかにしている．また，新規抗てんかん薬も有効であるとの報告もある．更に，我が国における高齢発症てんかん（65 歳以上での発症）に対する治療開始後の長期経過の検討報告はないので，てんかん治療開始後 108 週間追跡調査可能であった 117 例で治療効果を検討した 1）．てんかん治療開始後 108 週間でのてんかん発作消失率および治療継続率は共に非常に高率（81.0％および88.5％）であり，長期予後は非常に良好であった．
しかしながら，我が国では高齢者の特性を考慮した治療の標準化についての知見や高齢者てんかんに対する治療ガイドラインはない．
「てんかん治療ガイドライン 2010」では，「高齢発症での選択薬はなにか」という clinical question をもうけ，推奨と解説を示している．
最近，国会の委員会でも高齢者てんかんに関する質問がでている．具体的には，第 174 回通常国会 衆議院・決算行政監視委員会第三分科会（2010 年 5 月 20 日開催）で，高木美智子議員（公明党）からてんかんに関する多くの質問がなされている．詳細は衆議院・決算行政監視委員会第三分科会 第 3 号に報告され，高木分科員の質問
および長妻国務大臣の回答が記載されている．高木分科員の質問の内容は，てんかんは小児期に発症する病気であると思っていたが，30〜50 歳代での発症率が減少して，高齢者で再び増加する病気であることを米国・アイスランドの例で示されている．この高齢発症てんかんに関連して，患者さんがどの医療機関を受診すべきか，精神科なのか神経内科なのか脳神経外科なのか，なかなか受診する先が見えないという質問である．更には，てんかん専門医という呼称が必要であるとの考えを示しておられる．長妻国務大臣は，関係学会から専門医の広告に関する届け出や相談があれば，適切に対応していきたいと述べている．
以上のように，高齢発症てんかんの治療は今後，日本神経治療学会でも重要と考え，標準的神経治療疾患の一つとして取り上げた．内容に関してはこの緒言でも少し述べたが，疫学的事項，診断・治療，てんかん重積状態
および頻度の高い脳卒中後てんかんの治療について，それぞれ専門の先生方にお願いしている．
今後，この標準的神経治療：高齢発症てんかんが日常診療で役立つことを願っている．

1 ）赤松直樹，山野光彦，辻文
献
貞俊：高齢者のてんかん，医学のあゆみ 232 : 973‑977, 20102012 年 5 月
産業医科大学 神経内科

辻

460

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）貞俊

執筆担当者一覧
緒言I辻

貞俊（産業医科大学神経内科）

高齢発症てんかん─疫学的事項
重藤 寛史（九州大学神経内科）

II

高齢発症てんかんの診断
赤松 直樹（産業医科大学神経内科）

III

高齢発症てんかんの治療
宇佐美清英（京都大学大学院医学研究科神経内科）
池田 昭夫（同 上）IV

高齢発症のてんかん重積状態
ね しげ

音成 龍司（音成神経内科・内科クリニック）
V

高齢者脳卒中後てんかんの治療
平野 照之（大分大学第三内科）

標準的神経治療：高齢発症てんかん

461

標準的神経治療：高齢発症てんかん

目 次
高齢発症てんかん─疫学的事項

I

4．死亡率

はじめに

5．発作型

1．てんかんの罹患率─ WHO 108 ヵ国の集計から

6．発作の初発の有無

2．先進国でのてんかん発症率・罹患率の変化

7．治療手順a．用量

3．高齢発症てんかんの原因
4．高齢発症てんかんのてんかん分類

b．病脈確保ができないとき

5．将来の高齢発症てんかんの増加

c．初期 SEd．他の治療選択肢II

高齢発症てんかんの診断

e．難治性 SE

はじめに

f．非けいれん性 SE

1．初発発作とてんかん
2．急性症候性発作とてんかん

V

高齢者脳卒中後てんかんの治療

3．高齢者てんかんの診断

はじめに

4．複雑部分発作重積状態

1．脳卒中後けいれん（poststroke seizure）の分類
a．Early seizure

III 高齢発症てんかんの治療

b．Late seizure

はじめに

2．脳卒中後てんかんの頻度と発生関連因子

1．Management の要点

3．臨床像：発作型

2．薬剤治療4．診断と検査所見

a．部分発作に対する処方

a．脳波

b．部分発作以外に対する処方，および抗てんかん薬の概説

b．画像所見

3．外科的治療

5．治療
a．予防的投与

IV 高齢発症のてんかん重積状態

c．けいれん重積

1．定義

d．Late seizure

2．疫学

e．Poststroke epilepsy

3．病因

462

b．Early seizure

はじめに

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）

I

高齢発症てんかん─疫学的事項

Table 1 てんかんの原因（多い原因 5 つを答えるアンケートから集計）─収入での比較

はじめに

全体
（149 ヵ国）

高収入国（32 ヵ国）

低収入国（43 ヵ国）

外傷

92.0

87.5

93.0

中枢神経感染症

60.4

40.6

79.1

周産期障害

57.7

34.4

76.7

伴い，先進国での高齢者てんかん罹患率は増加している．日本も未

脳血管障害

55.0

75.0

25.6

曾有の高齢化社会に突入し，高齢者のてんかん罹患数は加速度的に

特発性

54.4

53.1

39.5

増加していると思われるが，日本での疫学データは無い．この稿で

脳腫瘍

40.9

56.3

23.3

先天性

27.5

40.6

11.6

していないものや 1），発症の定義が国際抗てんかん連盟（Interna-

寄生虫

22.1

0.0

44.2

tional League Against Epilepsy：ILAE）の定義である「24 時間以* 疾患を回答した国の割合を表示（％）（文献 2）より）特発性全般てんかんは小児〜若年での発症が多く，症候性てんかんも周産期障害や外傷，感染症が多い発展途上国では小児での発症率・罹患率が高い．先進国では小児の人口に占める割合が減少し，かつ周産期管理や感染症治療が発達していることから小児のてんかんは発症率・罹患率とも減少している．一方，高齢者人口の増加に

は海外の文献を参考にして疫学的側面を述べるが，引用した文献によっては高齢者（elderly）を WHO の定義である 65 歳以上に限定

原因疾患

上 あ け て 生 じ た 2 回 以 上 の 非 誘 発 性 け い れ ん（unprovoked seizure）」である場合や 2, 3），後にてんかんと診断された人の初回発作である場合など様々であり発症率に差が出ている 4）．罹患率にしても，活動性てんかんの定義が調査時直近の 5 年間に 1 回以上のてんかん発作があった場合や 5），2 年間に 1 回以上の発作があった場合など 4），調査によって微妙に異なる．いずれにしても高齢発症てんかんが増加しているデータとなっており，これら先進諸外国のデータを基に日本での高齢てんかんの罹患数を推定する．
1．てんかんの罹患率− WHO 108 ヵ国の集計から 5）2005 年，WHO からの報告によると，2005 年の世界人口約 65 億人の 85.4％をカバーする108 ヵ国を対象とした集計では約 4,400 万人のてんかん罹患者が存在し，1,000 人あたり8.93 人の罹患数であった．
地域や収入によりてんかんの罹患率は異なっており，1,000 人あたりFig. 1

年齢別てんかん発症数（文献 3）より改変）の患者数を地域別でみると，アメリカ12.59 人，アフリカ11.29 人，
東南アジア 9.97 人，東地中海 9.4 人，ヨーロッパ 8.23 人，西太平洋域での診療レベルの向上や両親のケアの改善，ワクチンの広範囲に

3.66 人となっており，収入別でみると，収入が高い国では 7.99 人でわたる使用や小児期感染症の治癒率の上昇などが要因として考えらあるのに対し，収入の低い国では 9.50 人となっている．地域別でみれている 7）．また，外傷は上述したようにてんかんの大きな原因でた場合は診断力，医療体制や集計方法の異なった様々な国が同一地あるが，例えばフィンランドでは 1971 と 1995 年の外傷発生率は男域に含まれるため，どの地域の罹患率が高いとは断定できないが，児の場合 250/10 万人・年から 120/10 万人・年に，女児の場合も収入の面からみると高収入の国では罹患率が低くなっている．

150/10 万人・年から 100/10 万人・年に減少している 8）．これら複数

てんかんを引き起こす原因を 5 つ答えるアンケート形式での集計
結果を Table 1 に示している．149 ヵ国からの回答を収入別に分けの要因が重なって小児期のてんかん発症が減少しつつあると考えられる．

てみると，高収入の国では外傷以外に脳血管障害や脳腫瘍が原因の一方先進国での高齢者のてんかん発症率は増加しつつある．フィ

上位にランクされるのに対し，低収入の国では外傷に次いで中枢神

ンランドからの報告では 65 歳以上のてんかん発症数は 1986 年には経感染症，出産時の障害が多くなっている．ただし，てんかんの原

62.7/10 万人・年であったが，2002 年には 76.9/10 万人・年と増加

因は 30 〜 60％で不明であり，診断を下すための臨床力の違いや画している 7）．1997 年のアメリカ合衆国からの報告では初回発作の発像装置の有無もこの違いに関与していると思われる．

症率は 50 歳以降で増加し，60 歳を超えると年間 127/10 万人・年で先進国でのてんかん発症率・罹患率の変化あった 1, 9, 10）．アイスランドでは初回発作を生じる人は全年齢で2.

先進国では小児のてんかん発症率は低下しつつあり，アメリカ合56.8/10 万人であり最低発症率の 35〜44 歳が 31.9/10 万人であるの衆国からの報告では 0 〜 9 歳の 1 回以上の非誘発潜因性てんかん発に対し，65〜74 歳では 70.5/10 万人，75〜84 歳では 168.5/10 万人

作 の 発 症 数 は 1935〜1944 年 の 間 は 85/10 万 人・ 年 で あ っ た が，と高齢で増加していた 3）．このように先進国での 65 歳以上のてんか

1975 〜 1984 年には 60/10 万人・年に低下し 6），イギリスからの報告

んの発症率は高く，特に高齢男性で高くなる 3, 11, 12）（Fig. 1）．

では 20 歳未満でのてんかんの発症数は 1974 〜 1983 年の 152.4/10

てんかんの発症率が高齢で増加することと，元々てんかんを有す

万人・年から 1984 〜 1993 年には 60.9/10 万人・年に低下 4），フィンる人の高齢化で，高齢者のてんかん罹患率も増加する 9, 10, 13）．1997

ランドからの報告では 15 歳以下での発症数は 1986 年の 113.5/10 万年のアメリカ合衆国からの報告では 65 歳以上の活動性てんかんの人・年から 2002 年には 71.7/10 万人・年に低下している ．小児期罹患率は 1.5％で，65 歳未満の成人の 2 倍であった 1, 9, 10）．オランダ

発症のてんかんが減少する原因は明確にはなっていないが，産科領からの報告では 55 歳から 64 歳までのてんかん罹患率は 0.7％である

7）

標準的神経治療：高齢発症てんかん

463

のに対し，85 〜 94 歳では 1.2％と高齢で増加していた 14）．
3.

高齢発症てんかんの原因

若年成人の症候性てんかんとして割合が多いのは出産時外傷や，脳皮質形成異常，脳炎後遺症，頭部外傷，脳腫瘍などであるが，高齢者の場合最も多いのは脳卒中で，原因の 30 〜 40％を占める 9, 15）．
脳卒中後 2 週間以内に起こる早期けいれん（early seizure）は 2 〜 8％に生じ，主に 24 〜 48 時間以内に起こるが，早期けいれんの 32％が遅発性けいれん（late seizure）を生じる．14 日以上経ってから起こるけいれんを再発も含めて遅発性けいれんと称するが，遅発性けいれんは再発することが多く 16, 17），半数は最初の 3 年間のうちに症候性てんかんを生じる．脳出血，心原性塞栓，血栓性脳梗塞の順にてんかんになりやすく，また皮質に損傷があった方がてんかんになりやすい．脳卒中後に症候性部分てんかんを生じる頻度は総じて
2 〜 4％である 16）．てんかんを有する人がどれくらい脳卒中を発症す

Fig. 2

高齢者てんかんの病因（文献 12）より改変）るかを見た場合，60 歳を超えた年齢でてんかんを初発する人は，てんかんを生じない人に比べ脳卒中を起こすリスクは 2.89 倍であるとは 7,330 万人（同 19.8％）に増加する 31）．日本でも 65 歳以上の人口いう報告があるは 2000 年 2,200 万人（同 17.3％），2010 年 2,940 万人（同 23.1％），．脳卒中自体の死亡率や発生率は低下しつつあ

18, 19）り脳卒中後遺症の程度も軽くなりつつあるが，脳卒中後も生存する

2030 年 3,660 万人（同 31.8％）と急峻に増加し，しかも総人口に占人が増加していることがてんかん発症増加の一つの要因と考えられめる高齢者の割合はアメリカ合衆国に比べてはるかに高い 31）．高齢

る．また初発脳卒中の年齢が高齢方向に偏移してきているため，高者でのてんかん罹患率を単純に 1.2 〜 1.5％として計算すると，日本

齢で発症してしまうとより重症となり，てんかんの発症リスクも高における高齢てんかん患者数は 2010 年に 35.3 〜 44.1 万人であった

くなると考えられる 7）．

ものが 2030 年には 43.9 〜 54.9 万人に増加すると予想される．

Alzheimer 病の場合は，注意障害や昏迷がてんかんによるものか否かの診断が困難であり，認知障害や Alzheimer 病におけるてんかん発作の発症率は 5％から 64％と報告により差がある．Scarmeas
らは，てんかん専門医が診断を行った前向きコホートでは，けいれん，失神，意識変容を含む新たな発作は 418/10 万人・年に生じ，
これは 5 年間で 2％の Alzheimer 患者に相当し，Alzheimer 病を有しない場合の約 8 倍の発症率であると報告している 20）．アミロイド
β蛋白を過剰発現する Alzheimer モデルラットでは非けいれん性自発てんかん発作を生じることから，Alzheimer 病と海馬関連のてんかんには共通の病態が存在するのでは，と推測されている 21, 22）．
脳卒中や神経変性疾患以外に外傷や脳腫瘍も高齢発症の症候性てんかんの原因となるが，原因が特定できない場合が 25 〜 40％あり，原因不明のてんかんは脳卒中に次いで多い 10, 11, 23）（Fig. 2）．
4.

高齢発症てんかんのてんかん分類

前述したてんかんの原因からもわかるように，高齢発症のてんかんはほとんどが症候性部分てんかんである 23）．ただし稀ではあるが全般てんかんが高齢で初発することもある 24 〜 27）．部分てんかん，全般てんかん，いずれの場合でも高齢者の場合，全般性強直間代発作を生じる割合は 26％と，若年者の 65％に比べて少なく 12），意識の変容，一過性の記憶障害やめまいといったけいれんを伴わない発作が多い 18, 28）．また，高齢では重積が多いのも特徴的であり，アメリ
カ 合 衆 国 か ら の 報 告 で は 重 積 を 呈 す る て ん か ん は 61 歳 以 上 で62.5/10 万人・年と 60 歳以下の成人での発症 5.3/10 万人・年にくらべて高く 29），ドイツからの報告でも 60 歳以上で 54.5/10 万人・年に発症し，18 〜 59 歳が 4.2/10 万人・年であるのに対し 10 倍以上の発症率になっている 30）．
5.

将来の高齢発症てんかんの増加

アメリカ合衆国において高齢者の人口は最も急峻に増大するセグ
メントであり，2000 年には 3,570 万人（総人口の 12.4％）であった
65 歳以上の人口が，2010 年には 4,130 万人（同 13.0％），2030 年に464

神経治療Vol. 29

No. 4（2012）

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高齢発症てんかんの診断

II

はじめに
てんかんは小児期に発症して，高齢者ではほとんど発症することがないという誤解がある．近年の疫学調査の集積により，てんかん発症率は高齢者で最も高いことが明らかになっている 1 〜 4）．高齢者
は疫学的には一般に 65 歳以上と定義されている．老年人口の急激な増加に伴い，高齢者のてんかん患者を診療する機会が増加している．さらに高齢者では，てんかん発作が身体的および精神的に患者に与える影響が大きいが，一方，適切に診断・治療すれば，抗てんかん薬による治療効果がよいことも知られている．今後本邦が超高齢化社会を迎えるにあたり，高齢てんかん患者の病態，診断およびその特殊性等を理解することは非常に重要である．
1.

初発発作とてんかん初発の明らかな誘因のないてんかん発作 first unprovoked seizure をきたした場合，その時点では理論的にはてんかんとは診断できない．なぜなら，てんかんは慢性疾患でありてんかん発作を繰り返して生じる病態と定義されるからである．しかしながら，高齢者では一度発作を生じた場合，若年者よりも再発のリスクが高いとされている．特に脳梗塞の既往がある場合は再発発作のリスクが高く，16.4 倍になるという報告もある 3）．最初の発作では抗てんかん薬を開始しないことが原則であるとされているが，脳波でてんかん波がある，もしくは原因となる脳病変があるような場合は再発のリスクが高いと判断して，初発発作後から治療を始めることも多い．
2.

急性症候性発作とてんかん

高齢初発のてんかんは大部分が症候性てんかんである．ここで症
候性てんかんと急性症候性発作の区別が重要となる．脳血管障害や脳炎などの急性期に，てんかん発作をきたすものは急性症候性発作
acute symptomatic seizure（急性反応性発作）と呼ばれる．刺激により誘発された発作 provoked seizure と呼ばれることもある．急性病変にもとづく焦点性発作であり，二次性全般化をきたし全身けいれん発作を呈することも多い．単純部分発作，複雑部分発作のこともある．脳血管障害が最も多い原因であるが，脳炎，代謝異常，電解質異常，重症感染症等も重要な病因である．向精神薬，抗うつ薬，
theophylline，抗生物質，なども原因としてあげられる．これらの急性症候性発作では原因となる病態が消失すれば，かならずしも発作は再発しないので，一時的には抗てんかん薬を投与することがあっても長期間必ず抗てんかん薬が必要というわけではない．脳血管障害や脳炎は，脳の破壊性病変をきたすので後遺症としててんかんを発症することがある 5, 6）．脳出血やくも膜下出血はヘモジデリン沈
着がてんかん原性となるので，てんかんの頻度が脳梗塞より高い．
3.

高齢者てんかんの診断

高齢者がてんかんを発症した場合の診断手順を Fig. 1 に示した 5）．
発作の目撃者から発作時の症候を聴取する．診断に病歴が最も重要であることはいうまでもない．複雑部分発作はけいれんをきたさな
いので（二次性全般化発作を生じない場合），てんかんの診断が遅れることがしばしばある．一見初発発作にみえても，よく病歴を聞
くと以前から部分発作があることが判明することもある．てんかん発作との鑑別が必要な疾患を Table 1 に示した．
てんかん発作型は，国際抗てんかん連盟（International League
Against Epilepsy：ILAE 1981）の発作型分類を用いる．発作型
診断は，その後の患者への対応，抗てんかん薬の選択に重要である．
標準的神経治療：高齢発症てんかん

465

Fig. 1 高齢者てんかんの診断と治療の流れ
高齢者てんかんの診断と治療の流れを示した．診断には病歴と脳波がもっとも重要であるが，高齢者では，心肺疾患等鑑別疾患を十分考慮する．初発てんかん発作は，必ずしも抗てんかん薬治療を必要としないが，高齢者では発作がもたらす身体的影響が大きいので再発リスクを考慮した上で初発発作から，抗てんかん薬治療を開始することもある．

Table 1

高齢者におけるてんかん発作の鑑別診断

神経疾患
・一過性脳虚血発作（TIA）
・一過性全健忘（TGA）
・片頭痛
・ミオクローヌス

循環器疾患
・神経調節性失神・起立性低血圧・不整脈（Adams‑Stokes 症候群）・弁膜症，心筋症
・頸動脈洞症候群

代謝・内分泌疾患
・低血糖・低ナトリウム血症
・低カリウム血症
・高カルシウム血症の評価をする．胸部 X 線写真，心電図検査は心血管系の疾患の鑑別に必要である 6）．必要に応じて Holter 心電図検査を行う．
脳波検査はてんかんの診断に最も重要な検査であることは言うまでもない 7, 8）．臨床的に発作があり，脳波でてんかん性放電（棘波，鋭波）が確認されればてんかんの診断はほとんど確実である．しかしながら，高齢者てんかんにおいては脳波でのてんかん波捕捉の感度は必ずしも高くなく，30 〜 70％とされている．ルーチン脳波で睡眠異常症
・睡眠時無呼吸症候群
・REM 睡眠行動異常症
・入眠時ミオクローヌス

きない．繰り返して脳波検査をする，睡眠脳波を記録するといった精神・心理的疾患
・非てんかん性心因発作
・パニック発作・過呼吸発作る 7）．

高齢者では，他の疾患による発作も典型的でない場合があり，表の鑑別診断を念頭において診断を行う．

てんかん波がないという理由でてんかんの診断を否定することはでてんかん放電を捕捉するための工夫が必要である．ルーチン脳波でてんかん放電がなくて診断に苦慮する場合は，長時間連続ビデオ脳波モニター検査のできるてんかん専門施設に紹介することを考慮す
高齢者で初発のてんかん発作の場合，脳画像検査を行う必要がある．脳出血等の緊急処置が必要な場合は CT 検査を行うが，通常はMRI 検査を行うべきである．てんかんの原因診断としては，MRI
は最も有力な検査である．加齢によってしばしば認められる脳萎縮，ラクナ梗塞等とてんかん発作は必ずしも関連がない．画像検査で病

てんかんの診断は患者にとって，身体的，精神的，社会的，経済的変が確認された場合，てんかんの原因となる病変かどうかは慎重にに重要な意味をもつので，てんかん診断に習熟している医師が行う判断する．FDG − PET，脳血流 SPECT などの機能画像検査は焦点べきである．

性てんかんの焦点検索には有用であるが，てんかんか否かの検査と身体診察は，心血管系の診察と神経学的検査が重要である．血液しては有用性が低い．MEG 検査によるてんかん波の検出は，てん検査を行い，貧血，電解質異常，低血糖，肝機能障害，腎不全など

かんの診断に有用であるが，非常に限られた施設でのみ可能な検査

466

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）

法である．
4.

III

高齢発症てんかんの治療

複雑部分発作重積状態

複雑部分発作重積状態は，非けいれん性てんかん重積状態のひとはじめにつである．高齢者で原因がよくわからない意識障害の患者の場合，同じてんかんという疾患であっても，高齢者（以下断りがない限鑑別診断に複雑部分発作重積状態を思い浮かべることが必要であり，基本的には 65 歳以上を指す）は，若年者と異なり，併存疾患

る．意識障害以外の特徴的な臨床徴候がないため，脳波を検査しなや内服している薬剤も多様であり，認知機能，身体機能が様々な面

いと診断は困難である．一度全身けいれん発作を生じた後に意識がで低下している．このことは高齢者のてんかん治療に特有の問題を回復しない場合も，発作後朦朧状態との鑑別のために脳波検査を行もたらす．具体的には，認知機能の低下は，薬剤の自己管理が不確

うべきである．脳波は，複雑部分発作重積状態では持続性のてんか実になってしまうこと，病歴聴取が難しく治療効果の判定も困難にん発作パターンを示す．

なるといったことにつながり，また，身体機能の低下は，薬物動態が変化することによって同じ投与量でも効果が出やすくなること，文
献1 ）Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT : Incidence of epilepsy
and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota : 1935‑
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the elderly : a review of 94 patients. Epilepsia 43 : 165‑169,
20028 ）Van Cott AC : Epilepsy and EEG in the elderly. Epilepsia 43（suppl 3）: 94‑102, 2002

逆に副作用が発現しやすくなることにつながる．
本稿では，上記を踏まえた上で，まず個々の高齢者のてんかん患者で management を行うときの要点を述べ，その後，実際に推奨される，薬剤を含む治療につきこれまでに得られたエビデンスも含め
て述べる．
1.

Management の要点治療を開始する前に，以下のことを確認しておきたい．
① てんかんの診断は確実か？ 病因，発作分類は確実か？
高齢者のてんかんはその多くは局所性病変に伴うもので部分発作をもたらす 1）．失神や一過性脳虚血発作など他の鑑別診断を想起す
ることなく，一過性に生じた意識障害や麻痺を安易にてんかんと診断し，抗てんかん薬を処方しようとすることは厳に慎まねばならな
い．
いったん診断が定まったら，高齢者の場合，一度目の発作後から治療を開始することを推奨する 2）．高齢者のてんかんは初回発作後に再発しやすいことが知られているからである．
② 基礎疾患は？ 併用薬剤は？ 介護者は？ ⇒総合的 management の重要性
高齢者の抗てんかん薬に関して薬理学的に検討した研究は乏し
く，年齢が肝臓での薬剤代謝に与える影響ははっきりしない 3）．しかし，治療の主体であり，かつ，ある意味脳の活動を抑制してしまう抗てんかん薬という薬剤は，患者の持つ基礎疾患によっては，思いもよらない合併症，副作用をもたらす可能性がある．後の各論でも述べるが，高齢者は低アルブミン血症になっていることが多い 4）．
蛋白結合率の高い phenytoin（PHT），carbamazepine（CBZ），valproate（VPA）などの薬剤は低アルブミン血症下では結合率の低い
薬剤より遊離濃度が増加する傾向にあるため，血中濃度から示唆される以上に効果が出やすく，ひいては副作用を発現しやすくなるといわれる．
抗てんかん薬の処方によって認知障害が増悪し，これまで自力で生活していたのにできなくなってしまう，また，他疾患のために処方されていた薬剤を内服できなくなってしまうといったことや，抗てんかん薬のせいでふらつきが出て，転倒しやすくなり，ここにもともと骨量減少があれば骨折するということも予想される．また，
抗てんかん薬は肝臓で代謝されるものが多く，抗てんかん薬同士，
また他の薬剤同士で代謝を変化させるため，薬効の変化，合併症や副作用の出現には十分気を付けるべきである．代表的な薬剤に関し相互作用を Fig. 1 に示す．
Management は単に薬剤を処方するのみではない．抗うつ薬や抗精神病薬などの併用薬剤，電解質異常，低血糖などの内科的問題はてんかん発作の閾値を下げる可能性があるので，併診科とも連携し標準的神経治療：高齢発症てんかん

467

Fig. 1 各種抗てんかん薬同士および他剤との相互作用
図の上下関係からも関係が推測できるように作ってある．例：PHT は下にある薬剤の濃度を下げ，上げるのはワルファリンのみ．（佐藤岳史，
池田昭夫，柴崎 浩：症候と治療，てんかん . 脳神経外科診療指針，橋本信夫編，中外医学社，東京，2002，p20‑33 より改変引用）て，これらの問題にかかわること自体も重要な治療の一環である．

推 奨 さ れ る 2）． こ れ ら の 薬 剤 の 二 重 盲 検 無 作 為 化 試 験（LTG：

また，服薬確認や状態確認のために患者の家族に協力を依頼したり，150mg/ 日，GBP 1,500mg/ 日，CBZ 600mg/ 日）では，発作抑制率

患者が独居であれば介護保険によるサービスを利用したりする．

に差はなかったが，耐用性は CBZ が最も低かった 7）（エビデンスレ2.

薬剤治療

ベル Ib‑ 推奨度 A）．他の LTG と CBZ の効果を比較した試験ではてんかん治療のゴールとして，発作の消失・軽減を目指すことはLTG 100mg/ 日と CBZ（一つは徐放製剤の試験）400mg/ 日で，発当然であるが，これに関しては高齢者では少量の抗てんかん薬で達作の抑制率に差はないが耐用性は CBZ のほうが低かった 8, 9）（エビデ

成されることが多い ．基本的には少量から開始し，増量は徐々に

ンスレベル Ib‑ 推奨度 A）．Levetiracetam（LEV）も効果的 9） で，行う必要がある．先にも述べたように，高齢者においては，患者の特に内科的合併症の多い高齢者には推奨される 2）（エビデンスレベ

quality of life（QOL）を高めるために，治療にまつわる合併症，副ル IV‑ 推奨度 C1）が，新しい薬剤ということもあり，他の薬剤と比5）作用をも可及的に低減させるという意識が特に必要である．

較しエビデンスが少ない．上記以外の薬剤では topiramate（TPM）

高齢者のてんかんの薬物治療における本邦のエビデンスは存在せもあり，高齢者では若年者より少量の投与が望まれる 2）．60 歳以上ず，現在の日本において保険診療上第一選択で処方できる薬剤と，の高齢者を対象とし，TPM 投与目標値 50mg/ 日と 200mg/ 日（最終海外で得られた実際のエビデンスから推奨される薬剤との間には乖

的には 39 〜 200mg/ 日）を比較した試験では，単剤では発作抑制効

離が存在し，臨床上戸惑うことも多い．本稿ではこれを踏まえた上果に差はなかった 11）（エビデンスレベル Ib‑ 推奨度 B）．

で，日本神経学会の「てんかん治療ガイドライン 2010」 ，日本てん

なお，海外のエキスパートオピニオンを見ると，第一選択薬としかん学会の「高齢者のてんかんに対する診断・治療ガイドライン」て，2005 年の米国では，健康な高齢者の部分てんかんでは LTG，

6）

2）をもとに，海外のエビデンスを主に概説しながら，日本における適

LEV，GBP，CBZ の順に推奨され（エビデンスレベル IV‑ 推奨度

用を示す．

C1）
，内科的合併症を有する高齢者においては，LEV，LTG，GBP

a. 部分発作に対する処方の順に推奨している 12）（エビデンスレベル IV‑ 推奨度 C1）．また部分発作では lamotrigine（LTG），gabapentin（GBP），CBZ が2006 年の International League Against Epilepsy（ILAE）は level

468

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）A（本稿における grade A に相当）として GBP，LTG を推奨している 13）（エビデンスレベル Ia‑ 推奨度 A）．
上記薬剤の中で現在の日本で単剤使用が認められているのは CBZ
しかないことを踏まえて，患者の背景を見ながら考えられる処方を検討する．

の発売であり高齢者のデータが少ない．
LEV はアレルギー反応が少なく，維持量に速く到達できることは利点であるが，副作用として鎮静や行動障害に注意が必要である．
3.

外科的治療

現在 65 歳以上のてんかん患者を主な対象としたてんかん外科的b. 部分発作以外に対する処方，および抗てんかん薬の概説

治療のエビデンスは存在しない．日本てんかん学会のてんかん外科

高齢者の部分発作以外の発作型に関するエビデンスレベルの高い的治療の適応に関する指針 18）にあるように，一般的には，手術適応研究は存在しない．成人の抗てんかん薬のガイドライン 14）などを参は薬物抵抗性の症例に限られ，2 〜 3 種類の抗てんかん薬による薬考にしつつ個々の患者の状況に合わせて処方を検討していく必要が剤治療がなされ，かつ，発作が抑制されていない状態が 2 年以上持ある．下記にそれぞれの抗てんかん薬についての注意点を特に記し続しているということを基準に判断される．上にも述べたように，

た．

高齢者のてんかん発作は，少量での抗てんかん薬でコントロールが

VPA は，広域スペクトラムであり，成人の全般発作の第一選択薬

良好になる例が多いこと，手術が高齢者にとってはかなり侵襲性のである 14）．また，これも上記の CBZ，PHT と同様に蛋白結合率が高い治療手段であることなどを考慮すると，実際にてんかん外科的高く（90％以上），低アルブミン血症があるときには注意が必要で治療として手術適応があると判断される例はかなり稀であると考えある．その他，動作時振戦，体重増加，Parkinson 症候群の副作用られる．しかしながら，日本てんかん学会は「単に年齢のみで手術にも注意する．なお，気分安定化作用もあるので，精神症状が併存

適応外とみなされる必要はない」としており，治療法の選択肢の一しているときには好ましい処方となる可能性がある 1）．

つとして考慮しておくことが望ましい．

CBZ は加齢に伴いクリアランスが 20 〜 40％低下するといわれる
ので 15），使用する際は若年者への処方量より少量がよい．皮疹，
SIADH，不整脈の惹起に注意する必要がある．
PHT は，上に述べたように蛋白結合率が高齢者では一般人の 90％より低下を示し，低アルブミン血症で遊離血中濃度が上がりやすい．また，20μg/ml 前後の高濃度になると非線形代謝になるので，副作用の発現には特に注意が必要である．定常状態の投与量としては若年者の 5mg/kg より少ない 3mg/kg が推奨されており，投与量の調節は 10％以下の量で変更することが望ましい 16）．副作用が出やすいことに加え，CBZ 同様に心伝導系の障害があるので，もともとそのようなリスクのある患者では使う際は細心の注意を払う 15）．
GBP は薬剤相互作用が少なく，アレルギー反応も少ないため，多剤併用中の高齢者には使いやすい．ただ，腎障害でクリアランスが低下するため，調節が必要である．ミオクローヌスや鎮静，体重増加といった副作用にも注意を要する．
なお，PHT，GBP などで副作用として骨量減少や骨折が言われている 15）が，その原因に関しては酵素誘導の問題以外にも，薬剤内服による鎮静や失調に伴う運動量の減少・転倒が関わっていることも否定できない 1）．
Phenobarbital（PB）は 1 日 1 回投与でよいことは好ましいが，
鎮静，認知障害，うつ症状の悪化などの副作用があり，耐用性の問
題がある．
LTG は広域スペクトラムで薬剤相互作用も少なく，グルクロン酸
抱合での肝代謝のため加齢でのクリアランス低下がないことから，高齢者に使いやすい．ただ，徐々に増量することが必要で，使用初期には高濃度での皮疹があること，他の抗てんかん薬との併用で血中濃度が変化しやすく，用量調節を行う必要があることに注意する．
TPM は広域スペクトラムである．徐々に増量することが必要であり，副作用として，認知機能への影響や体重減少，腎臓結石があると同時に，PHT との併用時に PHT の血中濃度が上昇することがあるので注意が必要である．
ZNS は広域スペクトラムで，かつ 1 日 1 回投与でもよく，薬剤相互作用が少ない．しかし，副作用で精神・行動障害が指摘されており，体重減少もある．慢性使用患者の 1 〜 2％で腎結石が出るという報告がある 17）．国内では 1989 年の発売であるが，海外では近年

文献1 ）Leppik IE, Birnbaum AK : Epilepsy in the elderly. Ann N Y
Acad Sci 1184 : 208‑224, 2010
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newly diagnosed epilepsy in the elderly. Epilepsia 48 : 1292‑
1302, 2007
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blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 37 : 81‑87, 1999
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monotherapy for elderly patients with epilepsy. Seizure 13 :58‑60, 200411）Groelj J, Guerrini R, Van Oene J et al : Experience with topiramate monotherapy in elderly patients with recent‑onset
epilepsy. Acta Neurol Scand 112 : 144‑150, 2005
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in adults : expert opinion, 2005. Epilepsy & Behavior 7 : S1‑
S64, 200513）Grauser T, Ben‑Menachem E, Bourgeois B et al : ILAE treat-

標準的神経治療：高齢発症てんかん

469

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drug efficacy and effectiveness as initial mootherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 47 : 1094‑1120, 2006
14）井上有史，日本てんかん学会ガイドライン作成委員会：成人てんかんにおける薬物治療ガイドライン．てんかん研究 23 :249‑253, 200515）Leppik IE, Cloyd JC : General principles, epilepsy in the elderly. In : Antiepileptic drugs, 5th edition, Levy RH, Mattson
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16）Leppik IE, Birnbaum AK : Drug treatment in the elderly, In :Epilepsy : a comprehensive textbook, 2nd edition, Engel JJr,
Pedley T, eds. LWW, Phildelphia, 2008, pp1269‑1277
17）Wroe S : Zonisamide and renal calculi in patients with epilepsy : how big an issue? Curr Med Res Opin 23 : 1765‑1773,
200718）三原忠紘：日本てんかん学会ガイドライン作成委員会：てんかん外科の適応に関する指針．てんかん研究 26 : 114‑118, 2008

IV

高齢発症のてんかん重積状態

はじめに
高齢社会を迎え，高齢者医療が重要になっているにも関わらず，高齢者発症のてんかん重積状態（Status Epilepticus，以下 SE と略す）に対するエビデンスレベルの高い報告はない．しかし，高齢者発症の SE は，明らかに，小児〜壮年とは異なる原因，発作像，経過，治療，結末をきたすことが知られている．
1.

定義

国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy：
ILAE，1981）によれば，SE とは，「発作がある程度の長さ以上に続くか，または，短い発作でも反復し，その間の意識の回復がないもの」と定義されている 1）．これまで持続時間については，30 分とするのが一般的である．本論文も，この定義に基づいて疫学，病因，
死亡率について言及した．しかし，持続時間は，短くなり 10 分 2），
さらに 5 分 3）とする報告がある．5 分以上続けば SE と診断し，治療を始めるように推奨されている．また，本稿では高齢者とは 65 歳以上を指す．
2.

疫学

SE の大規模な疫学調査は最近行われていない．SE の年齢別頻度は，乳児と高齢者で高く，2 峰性の年齢分布が見られる．年齢別では，1 歳未満が最大頻度であるが，乳児を除外して，年齢を 1 ヵ月
〜 15 歳，16 歳〜 59 歳，60 歳以上の 3 つに分類すると，高齢者での発症率が最大となる（DeLorenzo et al, 1996）4）．カリフォルニアでも，全身性けいれん SE の頻度は，10 万人あたり 6.2 であり，年齢別では，5 歳未満は 7.5，75 歳以上が 22.3 と最大頻度であった 5）．
非けいれん性 SE は高齢者で多くなる 6, 7）．Privitcra et al（1994）8）は意識障害だけで，明らかな痙攣のない患者から，脳波を記録した
ところ，37％に非けいれん性 SE を認めたと報告している．非けいれん性 SE の診断には脳波は必須である．しかし，マンパワーの問題などから，脳波を急性期に記録できる施設は多くないことを考慮す
ると，高齢発症の SE の頻度はさらに高いことが推測される（Fig.
1）
．
3.

病因

Richmond における調査（1995）9）では，60 歳以上における SE の病因は脳卒中の頻度が高い．急性期が 35％，古い脳卒中が 26％で，合わせて 61％であった．一方，小児の主要な病因は，全身性感染症
が 51％以上，てんかん患者における抗てんかん薬血中濃度低下が31％であった．
別の調査では，非けいれん性 SE を起こした 65 歳以上 10 名の病因は 4 名が脳卒中，2 名が全身性代謝性疾患であった 10）．さらに，
70 歳以上になると，複雑性部分 SE が多くなり，病因も多因性で，全身の代謝性疾患（60％），薬物誘発性（51％），認知症関連（44％）が，脳血管障害（37％）よりも多くなる 11）．高齢者の SE は多
くは症候性であるが，稀に特発性の欠神発作様状態（de nove oflate onset absence, spike & wave stupor）が初発することがあることも留意する 12）．
4.

死亡率

SE による小児の死亡率は 3％であったのに対し，高齢者の死亡率
は 22％であった．81 歳以上だと，死亡率は 50％に近くなる（DeLorenzo et al, 1996）4）．このように，年齢にしたがって，SE の死亡率は高くなる（Fig. 2）．高齢者の SE の最大頻度の原因に脳卒中があ
470

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）

40

140
120

30

100

Percent

Incidence/100,000

160

80
60
40

10

20
0

20

＜1

1‑4

0

5‑9 10‑15 16‑39 40‑59 60‑79 80＋
Age Groups

Fig. 1 SE の年齢別頻度，10 万人あたり SE を初めて起こした患者数
再発の場合は除外されている．（文献 4）より引用）

Total

Pediatric

Adult

ElderlyFig. 2 SE による死亡率（文献 4）より引用）

る．死亡率は，急性期の脳卒中に SE を合併すると 39％，急性期の10mg の口腔粘膜注入では 40 例中 30 例（75％），diazepam 10mg

脳卒中だけで SE を起こさないと 14％，古い脳梗塞が原因の SE は 5の注腸では 39 例中 23 例（59％）であった 17）．

％であった 13）．
5.

c.

発作型

初期 SE

SE では，初期は高血糖になり，普通 2 時間後に低血糖が併発す

Richmond における高齢者の調査 4, 14）では，部分発作グループ 74

るために , 全症例に 50％ブドウ糖の静注が望ましい．しかし , 栄養障％（部分発作のみ：29％，部分発作の全般化：45％），全般発作が

害性急性脳症であり，ビタミン B1 の急速な消費により惹起される26％であった．一方，小児の部分発作グループは 50％であった．

Wernicke 脳症では，ブドウ糖の投与がけいれんを増強することが高齢者では小児に比べ，部分発作が多くなる．
6.

発作の初発の有無あるために，低栄養状態で Wernicke 脳症が疑われるときは，まずビタミン B1 100mg を静注した後に，糖液を静注する 18）．

てんかんの既往があるのは，小児では 38％，青・壮年では 54％，

Diazepam が第一選択薬である．Diazepam 5 〜 10mg を筋注では4）

高齢者では 70％であった ．高齢者 SE の場合，3 割は過去にてんかなく，静注する 19）．Diazepam は，生理食塩水，ブドウ糖で混濁すん発作を起こしていない．

るので，希釈せずに，2mg/ 分で緩徐に静注する．無効ならば，5 〜

7.

治療手順

10 分後に追加できる．呼吸抑制に十分注意する．Diazepam を静注

a. 用量した場合，けいれん抑制効果は 20 〜 30 分と言われている．そこで，高齢者では臓器機能や免疫力が低下していることから薬の副作用が生じやすい．高齢者では，効果の増強，効果持続の延長などが起発作が止まれば，すぐに作用時間が長い phenytoin を静注しなければならない．

こり得る．ただ，その程度には個人差が大きく，予測がつかない．

Phenytoin は，第二選択薬に位置づけられている．欠神発作 SE・

高齢者の薬用量は青・壮年者の 1/2 〜 1/3 より開始したほうが良い

ミオクロニー発作 SE 以外の，多くの SE に有効である．Phenytoin

であろう．

は，作用時間は長いが，効果発現まで約 20 分を要し，さらに緩徐Fig. 3 は，日本神経学会が中心となり作成した，てんかん（けいれん）重積状態の治療フローチャートに静注する必要があるため，目の前の発作に対しては，即効性の di-を一部改編したものである．

azepam が使われ，その直後に phenytoin を静注する．Phenytoin

標準的な用量を含む治療法はなく，あくまでも目安であり，患者の投与は再発予防と考えるべきである．Phenytoin 静注液は糖などで状態を考慮した匙加減が必要である．

沈殿を起こすため，比較的大きな血管に，希釈せずに，25 〜 50mg/15）b. 静脈確保ができないとき

分以下の速度で緩徐に投与する．静注の前後に輸液ラインを生理食

Diazepam 注射液 5 〜 20mg を注腸する．Diazepam 注射液の注

塩水によってフラッシュする．Phenytoin は心循環系障害（主に低腸は，有効で，呼吸抑制などの副作用も起きにくく，静注に比べて，血圧，不整脈）による心不全を起こしやすい．最小限，血圧，脈拍安全である 16）．Diazepam を注腸した場合，多くは 10 分以内に効果はモニターする．心電図モニターも必要である．また，注射液が血をあらわし，少なくとも 8 時間は治療域にある．ただし，SE に有効

管外に漏れたときに，壊死を起こしやすい．

なのは，座薬ではなく，注腸製剤としてのゲル，あるいは注射液をこれらを改善する目的で，phenytoin のプロドラッグである fos-

代用して使用した場合である（ゲルは本邦では未発売である）．Di-

phenytoin が開発され，米国では phenytoin に取って代わっている．

azepam 座薬は即効性に乏しい．また，diazepam の筋肉注射は，効

わが国でも 2012 年 1 月に市販された．Fosphenytoin は生理食塩液，果発現が遅く，ばらつきが大きいので，勧められない．
Midazolam 注射液（SE に対しては保険適用外） 5 〜 10mg の鼻腔・口腔内投与，注腸，筋注も推奨されている．Midazolam の有効5％ブドウ糖液などの輸液に希釈して投与でき，phenytoin と比較して，早い速度で静注が可能であり，組織障害性も少ない．今後
phenytoin に代わって使用することが望ましい．

性は高く，10 分以内に全身けいれんが止まったのは，midazolam
標準的神経治療：高齢発症てんかん

471

静脈確保
可

不可
ジアゼパム注射液の注腸（10〜30mg）あるいはミダゾラム注射液10mgの口腔・鼻腔内投与

気道確保，酸素投与

塩酸チアミン（ビタミンB 1 ）100mg静注した後，50％ブドウ糖50m を静注する
ジアゼパム10mg，5mg/分で静注

＜5分
10分

ジアゼパム10mg追加

フェノバルビタール15〜20mg/kgを ミダゾラム0.1〜0.3mg/kgを50〜75mg/分で静注
1mg/分で静注

20分

ホスフェニトインは15〜22.5mg/kgを3mg/kg/分または 150mg/分のいずれか低い方を超えない速度で静注，
追加投与は不可．
またはフェニトイン5〜20mg/kg静注
最大速度は50mg/min，追加5mg/kg
けいれん持続ミダゾラムの0.05〜0.4mg/kg/h

けいれん消失けいれん継続ホスフェニトインの維持療法，
初回投与から12時間以上あけて5〜7.5mg/kg/日を分2で静注
またはフェニトインの維持療法
5〜8mg/kgを分2で静注
30〜60分

脳波モニタリングチオペンタール
3〜5mg/kgで静注
3〜5mg/kg/hで点滴けいれん消失ミダゾラムのけいれん
消失時の投与量を24時間で持続静注．
徐々に漸減中止

全身麻酔

プロポフォール
1〜2mg/kgで静注
2〜5mg/kg/hで点滴

その他
ミダゾラム
チアミラールFig. 3 てんかん（けいれん）重積状態の治療フローチャート
括弧内は青・壮年の用量
用量はさらに少なく使用するのが安全である．

d. 他の治療選択肢

Phenobarbital は，第一あるいは第二選択薬のオプションの 1 つ

Diazepam は呼吸抑制が強く，phenytoin は心循環系の副作用をで，日本でも静注用製剤が発売された．Diazepam と phenytoin の起こしやすいという欠点がある．薬物の特性より，高齢者に，第一組み合わせと phenobarbital とのオープン試験では，後者の方が，選択肢として，バルプロ酸 7） や levetiracetam20） の静注を勧める報

けいれんの持続時間，効果発現時間（平均 5.5 分）のすべてにおい

告があるが，日本では静注製剤は未発売である．

て，若干勝っており，副作用には差がなかった 22）．Diazepam の後Midazolam は，日本の小児科領域では第二選択薬として推奨されに phenobarbital を使う場合，呼吸抑制の頻度が高くなる．
難治性 SEている 21）．高齢者でも使用できる．その他，第一選択薬，全身麻酔e.

としても使用される．ただし，二重盲検試験はされておらず，我が全身麻酔療法：難治性 SE とは，第一と第二選択薬（diazepam，

国では保険適応外である．ベンゾジアゼピン系薬剤であり，静注な

phenytoin など）で抑制されない SE と定義される． 第一と第二選

いし持続点滴で使われる．即効性で，抗けいれん作用も強力である．

択薬で発作が抑制されない全身性けいれん SE の場合，早急に全身呼吸抑制や心循環系障害も起こしにくい．半減期が短いため，無効麻酔療法を施す必要がある．約 30 分で全身麻酔に移るのが理論的の場合，時間を浪費することなく，他の薬剤に切り替えることがでである．しかし，このタイミングだけでなく，どの全身麻酔薬を，きる．

どの程度の麻酔の深度で，どれくらいの長さ，麻酔をかけるか，に

472

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）

ついてのエビデンスの高い報告はなく，明確な基準はない． 全身麻酔には，barbiturates，propofol，midazolam が使われている．バ
ルビツール系薬剤には，thiopental，thiamylal がある．けいれん発作を抑制するという意味では，thiopental が，propofol や midazolam に勝っているが，これらの麻酔薬と疾患予後（outcome）との関係はみられなかったという報告がある 23）．
Propofol は，抗てんかん作用は強く，多くの患者に有効である．
しかも即効性で，半減期も短いので，他の麻酔薬に切り替えるときにも，時間の無駄がない．致死的な副作用が報告されているが，5mg/kg/ 時（青・壮年量）を超えず，48 時間以内に終了するならば，その可能性は低い 24）．
Thiopental は，効果発現は早いが，中止した後の覚醒に時間を要す．麻酔中の副作用（低血圧，感染症など）の頻度が高い 24）．Thiamylal については thiopental に準じる．
脳波モニターが必要なことは論をまたない． 脳波検査は，1）
psychogenic nonepileptic seizure（PNES）などの非てんかん発作との鑑別，2）全般発作と部分発作の鑑別，3）非けいれん性 SE の診断，4）脳機能の判断，5）予後の推定 ，に重要である．
全身麻酔にて，麻酔深度を深くし，脳波で平坦脳波（flat EEG）
や群発抑圧交代（burst‑suppression）を維持した方が SE の予後がよいとする報告は多いが，Rossetti ら（2005）の 127 回の SE の retrospective cohort study では，burst suppression と疾患予後（outcome）に相関は見られないと報告している 25）．
1 日に 1 度全身麻酔をきり，脳波で発作が再発するときは，さらに 24 時間全身麻酔を続ける．これを繰り返すという方法もある．
その際，胃管より，抗てんかん薬を注入しておく．エキスパート
オピニオン（2005）26）によると，合併症を有する高齢者のてんかんにおいて levetiracetam，lamotrigine，gabapentin の順に推奨している．ただし，日本では，これらの薬剤は併用でのみ認められている．至急単剤使用を許可すべきである．
f.

非けいれん性 SE

高齢者では頻度が高く，予後が悪い 27）ことから，見逃してはいけない．脳波なくして診断できない．非けいれん性 SE は 4 つに分類で き る． ① SE of late onset absence， ② simple partial SE， ③
complex partial SE，④ subtle SE の 4 つである．非けいれん性 SEに対する標準的な治療法はない．SE of late onset absence は，一般に diazepam 5 〜 10mg の静注で治療できる．バルプロ酸の内服でもよい 12）．その他のグループ（②−④）は，GCSE に準じる．難治となっても，全身麻酔などの集中治療は否定的である 6, 27）．
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標準的神経治療：高齢発症てんかん473

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高齢者脳卒中後てんかんの治療

V

はじめに
成人（35 歳以上）がてんかんを新規発症した場合，最も多い原因は脳卒中である 1）．特に高齢者（65 歳以上の新規てんかん患者）における症候性てんかんの原因疾患では，脳卒中が最も多く 30 〜 50％を占める．脳腫瘍，頭部外傷，変性疾患（Alzheimer 病など）がこれに次いで多い．また，脳卒中の後遺症としてのてんかん（poststroke epilepsy）も，脳卒中罹患者の 3 〜 12％にみられ，脳卒中の高い有病率から考えると決してまれな病態ではない．
その治療は抗てんかん薬の使用を中心として行われ，一般的なてんかん治療と変わるところはないが，脳卒中が高齢者に多いこと，併存疾患や抗血栓薬をはじめとする服用薬剤との相互作用，けいれん発作の出現時期や原因疾患（脳梗塞か脳出血か）によるてんかん
移行率の違いなど，いくつか注意すべき点がある．
脳卒中後にみられるけいれん発作（convulsion）と脳卒中後てんかん（epilepsy）とは同義ではないが，歴史的に脳卒中患者にみられるけいれん発作は poststroke seizure として研究されてきた経緯があるため，poststroke seizure という用語で概説する．
1.

脳卒中後けいれん（poststroke seizure）の分類

脳卒中発症からの時期によって poststroke seizure は early‑onset
か late‑onset に区別する．報告によって定義は様々であり，明確な根拠があるわけではないが，脳卒中発症から 14 日以内に生じたものを early seizure，それ以後に発症するものを late seizure とするものが多い 2）．また，early seizure のうち発症 24 時間以内に（症例によっては初発症候として）発症するものは onset seizure と呼称される場合もある 3）．
a. Early seizure
脳卒中に起因する大脳皮質への刺激症状と考えられ，多くは発症から 1 〜 2 日に出現する．国際多施設共同前向き研究である Seizures After Stroke Study 4） では，poststroke seizure の 43％は 24
時間以内に出現していた．
局所脳虚血による急速な代謝変化によって，細胞膜の脱分極，抑制性シナプス伝達の阻害，細胞外グルタミン酸の増加が生じ，けいれん閾値が低下すること．また，病巣近傍の細胞死を免れた，いわゆる虚血性ペナンブラ組織が高濃度のグルタミン酸に曝され，発作の焦点となることも指摘されている．また，低灌流による低酸素性脳症も原因の一つ（anoxic seizure）であり，重積発作をきたし致命的になることもある．
脳出血やくも膜下出血では，血液分解産物が大脳皮質を直接刺激すると推定されている 5）．
b. Late seizure
脳卒中後の皮質の瘢痕化が原因と考えられている．健常な脳皮質がグリオーシスや炎症細胞に置き換わることで，瘢痕組織がてんかん原性焦点となる．脳卒中からけいれん発作初発までの期間が長いほど，脳卒中後てんかんへ移行する可能性も高い 4）．
2.

脳卒中後てんかんの頻度と発生関連因子

これまでに報告されている脳卒中後てんかんの発症頻度を，early
seizure，late seizureの発症率と比較してTable 1にまとめた 3, 4, 6〜20）．
報告によって研究デザイン，early seizureの定義，対象とした脳卒中
病型は様々であるが，脳梗塞よりも脳出血，くも膜下出血での発症率
が高い．
474

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）Table 1
脳卒中
病型

例数

年齢

Poststroke seizure の頻度とてんかん移行率
early seizure

early seizure

の定義

発症率

≦1週
≦1日

けいれん late seizure てんかん
重積

発症率

移行率

6.2％

6.2％

4.1％

1.8％*

3.1％

3.3％

抗てんかん薬Population based study
So et al（1996）

Burn et al（1997）

Labovitz et al（2001）

平均 71.6

脳梗塞

535

脳梗塞

545

脳出血

66

3.0％*

4.5％

6.1％

SAH

33

6.1％*

9.1％

9.1％

脳梗塞

704

脳出血

150

SAH

50

脳出血

123

脳梗塞

508

脳出血

132

7.6％

SAH

71

8.5％

（8‑99）
平均 72.2

平均 70.5（22‑99）

≦1週

3.1％

0.9％

7.3％

2.0％

8.0％

2.0％

≦ 30 日

18.6％

2.4％

≦2日

4.7％

平均 63.7（22‑101）
平均 51.3（21‑94）early seizure 発症後 17/33 例に使用

動脈瘤手術を受けた 5/10 例に PHT 使用

発症 24 時間以内に限った予防的抗てんかん薬
使用

Hospital based registry
Faught et al（1989）

Kilpatrick et al（1990）

Arboix et al（1997）

平田（1999）

TIA

189

脳梗塞

1,012

脳出血

208

脳梗塞

1,947

平均 61.8（23‑85）
ND

≦2日

2％

ND

4.3％
≦2週

0.9％

0.3％

3.0％

680

1.6％

3.2％

373

3.2％

8.3％

脳梗塞

1,632

脳出血

265

ND

3,205

脳梗塞

2,742

脳出血

463

Dhanuka et al（2001）

全て

269

Velioǧlu et al（2001）

全て

1,174

Berges et al（2000）

平均 72.3

平均 67.1（9‑102）
平均 67.1（19‑102）

平均 45.4（0.5‑76）
平均 62.2（17‑103）

≦2週

4.8％

3.8％

2.1％

7.9％

2.6％

2.6％

≦2週

1.8％

≦2週

1.1％

3.1％

2.0％

5.8％

3.5％

2.8％

13.0％

3.0％

1.5％

≦2週

積発作の

761

平均 65.6≦1日

4.2％

Arboix et al（2003）

脳梗塞

452

ND

≦2日

2.2％

Lamy et al（2003）

脳梗塞

581

≦1週

2.4％

脳出血

63

平均 61.5≦1日

28.6％ **

脳梗塞

47

平均 62.7

脳梗塞

1,956

岡本ら（2004）

平均 42.5

平均 72（16‑94）3.2％
102/135 例に抗てんかん薬を使用
ES の 51.2％，LS の 86.2％

CBZ，PHT，PB の monotherapy

1.4％

ND

み）

脳出血

（18‑55）1.0％

ND

0.6％（重
≦1週

Passero et al（2002）

Vespa et al（2003）

ND

2.1％
ND

SAH

Rumbach et al（2000）

かを使用
11.4％

脳出血

Bladin et al（2000）

57％の症例に PHT，PB，PHT＋PB のいずれ

6.5％

1.1％

3.8％

0.9％

予防的 PB 投与（65.1％），脳葉型出血でリス
ク低減効果
ND

0.3％

3.4％

1.9％

ES：VPA 5，CBZ 2，PHT 1，none 6
全例にPHTを予防的投与（血中濃度：14‑18mg/dL）
発作時にはPHT増量，あるいはlorazepam，PBを追加

6.4％ **≦2週

1.0％*onset seizure と記載されている；** 脳波モニターでてんかん波の確認
SAH：くも膜下出血，TIA：一過性脳虚血発作，ND：not described，ES：early seizure，LS：late seizure，PHT：phenytoin，PB：phenobarbital，CBZ：carbamazepine，VPA：valproate，CLB：clobazam

標準的神経治療：高齢発症てんかん

475

Table 2

けいれんを起こす可能性のある薬剤

抗生物質

ニューキノロン系，ペニシリン系，カルバペネム系

抗不整脈薬

リドカイン，β遮断薬

解熱・鎮痛薬非ステロイド抗炎症薬，フェンタニル，コカイン

抗うつ薬

イミプラミン，アミトリプチン，軽度ながら SSRI

b. 画像所見
頭部 CT あるいは頭部 MRI で onset seizure，すなわち脳卒中の再発か否かを判断する．ただし，MRI 拡散強調画像では，けいれん重積後に一時的に大脳皮質，海馬などが高信号を呈することがあり，
急性期脳梗塞と鑑別に注意を要する 25）．
脳血流 SPECT を用いると，てんかん原性焦点は，発作間欠時に向精神薬

ハロペリドール，リチウム，フェノチアジン系は血流低下，発作時には血流増加を示す 26）．脳波所見とあわせ on-

気管支拡張薬アミノフィリン，テオフィリン

set seizure や inhibitory seizure の鑑別を進める．

抗腫瘍薬

ビンクリスチン，メトトレキサート

筋弛緩薬

バクロフェンなど

その他

抗ヒスタミン薬，カフェイン，アルコール離脱

5.

治療

Early seizure と late seizure のいずれについても抗てんかん薬予防的投与の有効性は十分検証されていない（Table 1）．特に early
seizure は，脳卒中後てんかんへ移行することは少なく，初回発作を経験後直ちに抗てんかん薬を投与することの意義は明確にされていない．2000 年以降，poststroke seizure を対象とした薬物療法に発生関連因子のうち最も重要なものは，病巣が皮質に波及するこ関する報告を Table 3 に示す 16, 27 〜 31）．後ろ向き研究ではあるが，脳とである ．脳梗塞では内頸動脈系での頻度が椎骨脳底動脈系より梗塞後の early seizure に対し初回発作時から抗てんかん薬を使用しも高く 3, 6），より細かい検討では，前頭頭頂葉病変や島皮質を含む病ても，その後のてんかん移行率に差がなかったと報告されている変を有する症例に多い 4）．脳出血では皮質型（脳葉）出血での頻度（4.8％ vs. 6.2％）27）．一方，脳出血例では予防的な phenobarbital の4）が深部出血より高い ．この他には，高齢，錯乱，病巣の大きさ，投与によって，early seizure の発症率が 38％低下したという報告も神経学的・内科的合併症が関連因子として報告されている 4）．

ある 16）．

8）3.

臨床像：発作型

薬 剤 間 の 効 果 を 比 較 し た 報 告 と し て，carbamazepine と lam-

多くの脳卒中後てんかんは局所瘢痕病巣に起因するため，部分発

otrigine の 比 較 研 究 27） が あ る． こ の 報 告 で は lamotrigine は car-

作あるいは部分発作の二次性全般化による全身性強直間代けいれん

bamazepine よりも有効性に優れ（71.9％ vs. 43.8％），副作用も少が多い．時にけいれんがなく，麻痺等の神経脱落症状を示す発作なかった（6.3％ vs. 37.5％）．

（inhibitory seizure）を起こすことがあり，脳卒中再発との鑑別がa. 予防的投与必要である 21）．けいれん重積は，脳卒中の経過中 1％前後にみられけいれんは急性期死亡に関係する独立した危険因子であるため 32），

る 15）
（Table 1）．
4.

皮質を含む大きな出血性梗塞を有する高齢者に限って，数日間の予診断と検査所見防的治療を考慮しても良い（推奨度 C1）．抗てんかん薬の多くは，脳けいれん発作を目撃した場合，臨床診断は容易であるが，poststroke seizure と種々の疾患に伴う二次性けいれんの鑑別が必要で卒中後の神経機能回復にとって抑制性に作用するため，リスクとベ
ネフィットを勘案して決定する 10）．

ある．脳疾患のみならず，高血糖や電解質異常，不整脈，薬剤使用

b. Early seizureに伴うけいれん（Table 2）なども念頭におき，原因検索を行う．

発作時はルートを確保して，diazepam 10mg/2ml の静注を行う．

また，けいれん発作の原因が脳梗塞や脳出血の再発（onset sei-

呼吸抑制を伴うのでバッグバルブマスクなどを準備し，注意しながzure）である可能性もあり，再度 CT，MRI での評価を行うことがら 5mg/ 分の速度で投与する．5 分経過しても発作が止まらない場

望ましい．

合，diazepam を再度同量投与する．

一方，early seizure には臨床症状としてのけいれん発作が観察さ発作が持続するときには phenytoin 5 〜 20mg/kg を静注する．でれない非けいれん性てんかん重積（nonconvulsive status epilepti-

きれば生理食塩水で確保した別ルートから投与し，速度は 50mg/ 分cus）も少なくない 22）．脳卒中患者 109 例における脳波連続モニタを超えないようにする．その間，心電図と血圧をモニターする．

ーでのてんかん波の頻度は，臨床的に認められるけいれん発作より

Phenytoin 20mg/kg に達してもてんかん発作が持続する場合は，も高いことも報告されている 19）．

phenytoin 5mg/kg を追加投与する．それでも持続する場合は，けa. 脳波

いれん重積状態として治療する．

Periodic lateralized epileptic discharges（PLEDs）を認める例

Early seizure が再発し，脳卒中後てんかんに移行する率は低でけいれん発症率が高い．脳波所見と poststroke seizure の関係は，

く 4, 13, 14），脳卒中の予後にも影響はなかった 9, 14）（エビデンスグレー

focal spike の存在で 78％，広範囲の大脳皮質病巣を反映する focal

ド III）．継続的な抗てんかん薬の使用は必ずしも必要ではない．
けいれん重積slowing や diffuse slowing はそれぞれ 20％，10％，normal findngsc.

では 5％，と報告されている 23）．

第一選択薬として，ベンゾジアゼピンの diazepam を静注する（推脳梗塞後けいれん 110 例（early seizure 12 例，late seizure 98

奨度 A）．Diazepam のけいれん抑制効果は 20 分と言われており 33），例）の脳波所見を，けいれんのなかった脳梗塞 275 例と比較すると，けいれん重積例では，直ちに作用時間の長い phenytoin を静注する

frontal intermittent rhythmic delta activities（FIRDAs） が 24.6

（推奨度 A）．投与法は前述の通りであるが，発作が停止している場％ vs. 1.1％，diffuse slowing が 21.7％ vs. 5.1％の頻度で検出され合も phenytoin は再発予防を目的として使用する．

たのに対し，PLEDs は 5.8％ vs. 0％と少なかった ．
24）

Diazepam，phenytoin を投与してもけいれん発作がコントロー
ルできないときには，気管内挿管，人工呼吸器での管理の下，静脈

476

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）Table 3
研究デザイン対象
2 週 間 以 内，1

Gilad et al（2001）

比較研究

ES

Poststroke seizure に対する治療研究

患者数

年齢

35

65.6±13.6

評価薬

投与量

CBZ 24，ND回の発作で治療

V PA 9 ，

介入

PHT 2

2 週間以内に発2664.7±7.3

none

追跡期間

有効率

67.7±

85.0％

脱落率

副作用
CBZ 8/24 →過敏症で薬剤変31.5 ヵ月更（VPA 5，PHT 3）VPA
2/9 →副作用で CBZ に変更

‑

50.3±

作があっても 2

61.0％−

17.0 ヵ月

回目の発作まで
介入せず
Pa s s e r o e t
al（2002）

脳出血例に予防
観察研究

ES

423

65.6±12.4

PB

的投与
18 歳 以 上 で LS

Sabín et al 観察研究

LS

71

63.9±13.3

GBP

を 1 回確認ES 発 症 率38％低下

900 〜 1,80030.0±

mg/d（ 最 頻

11.4 ヵ月

81.7％

2.8％

38.0％

drawsiness（17％），dizziness（14％），headache（7％），fatigue（7％），nauzea or vomitt-1,200mg/d）（2002）

ing（6％）
32

比較研究

ES

てんかん関連疾＋LS

患合併，重積発67.2±2.4

LTG（38 〜 85）

脳 出 血，SAH，（2007）

30 日

症後に 1 回のみ投与

Alvarez‑

Gilad et al34.9％は発3267.7±2.6

12 ヵ月

71.9％

3.1％

6.3％

somnolence（3.1％），dizzi-

43.8％

31.3％

37.5％

nausea and vomitting（9.4

ness（3.1％）

200mg/dCBZ（42 〜 90）

作は除外

50 〜
200 〜

％）
，skin eruptions（9.4％），

600mg/dconfusion（6.3％），somnolence（3.1％）

García‑Escrivá
et al（2007）
Kutlu et al（2008）

観察研究

LS

60 歳 以 上 で LS

LS

75.2±7.6LEV69.8±6.4

LEV

6 ヵ月

68.0％

24.0％

28.0％

ND

1,000 〜

17.7±

82.4％

8.8％

20.6％

dizziness（8.8％），somno-

2,000mg/d

3.2 ヵ月ND

を 1 回確認
60 歳 以 上 で 2

観察研究

25

回以上の LS

34（61 〜 81）lence（8.8％），headache（2.9％）

ES：early seizure，LS：late seizure，ND：not described，CBZ：carbamazepine，VPA：valproate，PHT：phenytoin，PB：phenobarbital，GBP：gabapentin，LTG：lamotrigine，LEV：levetiracetam

麻酔を行う．全身麻酔薬は，thiopental，propofol，midazolam が使用できる（推奨度 B）．

薬による治療が推奨される（推奨度 C1）．
けいれん発作時は，early seizure における対応と同じく diaze-

Thiopental を使用する場合は，まず 3 〜 5mg/kg を静注し，そのpam，phenytoin を用いてコントロールをはかる．てんかん発作が後 3 〜 5mg/kg/ 時で持続静注する．効果発現は早いが，中止した後おさまった後も，経口摂取が可能になり次第，抗てんかん薬によるの覚醒に時間を要する．また麻酔中は低血圧や感染症などの合併症

薬物療法を開始する．使用薬剤は，発作型に応じて選択する．

に注意する．

e.

Poststroke epilepsy

Propofol を使用する場合は，まず 1 〜 2mg/kg を静注し，その後 2

できる限り抗てんかん薬は単剤でコントロールを行う．脳卒中に〜 5mg/kg/ 時で持続静注する．抗けいれん作用は強く，即効性で半よる皮質瘢痕組織がてんかん原性焦点となっていることを考慮する

減期も短い．多くの患者に有効であるが，血圧低下や横紋筋融解症と，部分発作に有効性を示す薬剤を中心に選択する．合併症のないといった致死的な副作用も報告されている．使用時は投与速度が 5

場 合 に は，carbamazepine，lamotrigine，levetiracetam，gabap-

mg/kg/ 時を超えないこと，48 時間以内に終了する 34）ことを心がけ

entin の順に推奨され，合併症のある場合には，levetiracetam，la-る．
Midazolam は 0.1 〜 0.3mg/kg を 1mg/ 分で静注し，その後 0.05 〜
0.4mg/kg/ 時で持続静注する．即効性で抗けいれん作用も強力であるため，第一選択薬あるいは第二選択薬としても使用できる．しかmotrigine，gabapentin の順に推奨される（推奨度 B）．全般発作の
予 防 に は lamotrigine，valproate，levetiracetam，topiramate の順に推奨される（推奨度 C1）．
高齢発症の新規てんかん患者 593 名を対象にした比較研究で，la-し，長期間の継続使用では徐々に効果が減弱し，同程度の効果を持

motrigine 150mg/ 日，gabapentin 1,500mg/ 日，carbamazepine

続するためには投与量が増大し，覚醒も遅延する．できるだけ早期

600mg/ 日を 12 ヵ月投与したところ，有効性評価である発作抑制率の離脱が望ましいが，漸減中止のスピードが速すぎるとかえってけは carbamazepine が 64.3％，lamotrigine が 51.4％，gabapentin がいれん発作を誘発することがある．
d. Late seizure

47.7％と carbamazepine がやや上回ったが，耐容性は lamotrigine，
gabapentin が有意に優れていた 35）（エビデンスレベル Ib）．

脳卒中発症から 14 日以降にけいれん発作が起こった例では，発2005 年時点でのエキスパート・オピニオンの集計では，高齢者作を繰り返す可能性が高く，将来，症候性てんかんになる可能性がの 症 候 性 て ん か ん へ の 推 奨 薬 は，lamotrigine，levetiracetam，ある 4, 13, 14）（エビデンスグレード III）
．このため継続的な抗てんかん

gabapentin の順であった 36）（エビデンスレベル IV）．脳卒中後の高標準的神経治療：高齢発症てんかん

477

Table 4 高齢者脳卒中後てんかんに処方可能な主要抗てんかん薬
一般投与量（mg/ 日）治療域
半減期 適応となる（μg/ml） （時間）発作型

抗てんかん薬

主な製品名 ®

作用機序

Carbamazepine

テグレトール

電 位 依 存 性 Na＋Ca2 ＋ チ ャ
ネルブロック，モノアミン系への効果

400 〜 1,200

3〜8

12 〜 17

部分発作
全般発作

鎮 静， め ま い， 運 動 失調，過敏症，血球減少，低 Na 血症

Phenytoin

アレビアチン， 電 位 依 存 性 Na＋Ca2 ＋ チ ャ
ヒダントールネルブロック

100 〜 300

10 〜 20

7 〜 42

部分発作
全般発作

小脳萎縮，めまい，運動
失調，歯肉増殖，骨粗鬆症，過敏症

Valproate

デパケン，
セレニカ R

神経伝達物質への作用を介して脳内抑制系の賦活，モ
ノアミン系への効果

400 〜 2,000

50 〜 100

9 〜 12

部分発作
全般発作

体重増加，振戦，血小板減少，高アンモニア血症

Zonisamide

エクセグラン

電 位 依 存 性 T 型 Ca2 ＋ チ ャ
ネルブロック，モノアミン系への効果

100 〜 600

15 〜 25

28 〜 70

部分発作
全般発作

腎結石，めまい，眠気，
消化器症状，精神症状

Clonazepam

リボトリール， GABA 抑制系の賦活
ランドセン

0.5 〜 40.02〜 0.08

20 〜 80

全般発作

眠気，鎮静，過敏症

Gabapentin

ガバペン

300 〜 2,400

2 〜 124〜6部分発作の 眠気，疲労，運動失調，付加的治療 体重増加，血球減少

電 位 依 存 性 Ca2 ＋ ‑α2‑γサブユニットチャネルブロッ
ク

主な副作用

Topiramate

トピナ

GABA 抑 制 系 の 賦 活， 電
位 依 存 性 Na＋Ca2 ＋ チ ャ ネ
ルブロック，グルタミン酸
拮抗作用，モノアミン系への効果

200 〜 400

4 〜 1018 〜 30

部分発作の
付加的治療

Lamotrigine

ラミクタール

電 位 依 存 性 Na＋Ca2 ＋ チ ャ
ネルブロック

100 〜 400

4 〜 1511 〜 60

全般発作
Stevens‑Johnson 症 候 群，
部分発作の 悪心，倦怠感，頭痛
付加的治療

Levetiracetam

イーケプラ

高 電 位 N 型 Ca2 ＋ チ ャ ネ ル
電流の減少，正確な機序は不明

500 〜 3,000

5 〜 40

6〜8

部分発作の
付加的治療

齢者では，aspirin や warfarin 等の抗血栓薬を服用していることも多く，薬物間相互作用の少ない新規抗てんかん薬を推奨している．
また，高齢者では肝・腎機能が低下していること，蛋白結合率の高い薬剤（phenytoin など）は低蛋白血症によって血中濃度が不安定となりやすいことも考慮した，投与量の調整が必要である．高齢者
脳卒中後てんかんに対し，わが国で処方可能な主要な抗てんかん薬の投与量，副作用を Table 4 にまとめた．
文
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478

神経治療

Vol. 29

No. 4（2012）

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標準的神経治療：高齢発症てんかん479