野依分子触媒による光学活性化合物の合成
Preparation of optically active compounds with Noyori Molecular Catalysts

関東化学株式会社 中央研究所

村田 邦彦

Kunihiko Murata
Central Reseach Laboratory, Kanto Chemical Co.,Inc.

スキーム 1

1．はじめに光学活性化合物は、キラル医薬品や農薬、機能性材料の合成中間体などとして利用される。特に、最近世界で承認されたキラルな構造をもつ合成医薬品の70 %以上が光学活性体であり1）、医薬品の分野での光学活性化合物の重要性はますます高まってきている。当社は平成

この触媒の特徴は、様々な官能基をもつケトン類を効９年に科学技術振興事業団（現 独立行政法人 科学技率的に不斉還元できることにあり、数多くの応用例が報術振興機構）野依分子触媒プロジェクト展開試験に参加

告されている2d,e,f）。最初に、側鎖に官能基をもつ芳香族して以来、野依分子触媒を機軸とする不斉合成技術をケトン類の反応について説明する。我々は、この触媒を開拓してきた。その結果、様々な構造をもつ光学活性ア利用して側鎖に窒素官能基をもつアセトフェノン類が効率ルコール類を効率的に合成できるようになり、その一部は的に不斉還元されることを見出した3）。α‐ニトロアセトフェ

医薬品原料として工業化レベルに達している。

ノンは、S/C（基質/触媒モル比）= 200の条件で還元され、本稿では、当社が提供できる、野依分子触媒を機軸と98% eeのニトロアルコールを90 %収率で与える。また、α‐する特徴ある不斉合成技術と、それらを利用した光学活

シアノアセトフェノンは、スキーム２に示すように、S/Cが1000性化合物の合成に関して紹介する。

を超える条件でも効率的に不斉還元され、98% eeのシアノアルコールを定量的に与える。このアルコールは、ボラン

2．当社所有の不斉合成技術

還元により、光学純度を損なうことなく、対応するγ‐アミノアルコールに誘導化できる。これらは、フロオキセチン4）な2.1 ケトンの水素移動型不斉還元触媒
野依分子触媒プロジェクトで開発されたアレーンとトシルジアミンを配位子とする不斉ルテニウム触媒は、ケトン類やイミン類の不斉還元触媒として実用性に優れている2）。
当社は、科学技術振興機構のライセンスを得て、スキーム１に示したこれらの不斉ルテニウム錯体を試薬として製造、販売しており、キログラム以上のバルク供給にも対応している。また、当社試薬カタログに示した構造の触媒以外にも、種々の置換基をもつ錯体も取り揃えており、触媒のスクリーニングの依頼にも応えている。

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どの一連のγ‐アミノ構造をもつキラル医薬品に誘導可能である。
スキーム 2

野依分子触媒による光学活性化合物の合成

ギ酸/トリエチルアミン中で反応することの特徴を生かし、化合物の受託製造や製法の受託開発にも応じている。

スキーム３に示すように、ベンジルの不斉還元により光学活

尚、不斉ルテニウム触媒を用いるケトン類の還元は、初性ヒドロベンゾインを合成することに成功した5a）。ラセミ体

出の論文では2‐プロパノールを水素源として用いられたが、のベンゾインからも、光学活性ヒドロベンゾインが定量的にケトンの濃度やS/Cなど熱力学的平衡に起因する制限が見得られることから、ベンジルの反応は、中間に生成するベ受けられた。ギ酸を水素源として使用することで、これらのンゾインの動的速度論分割を伴って進行することがわか問題は解決され、多くの応用検討は、ギ酸/トリエチルアミン

る。同触媒を利用する動的速度論分割を伴う反応例としを水素源として実施された。その後、ギ酸塩を水素源とす5b）、2位る方法が開発された。最初、Deng教授によりスルホニル基にアミノ基をもつβ‐ケトエステル類 、および、α位にハロゲを有するDPEN（1,2-ジフェニルエタンジアミン）をもつルテニン基をもつ環状ケトン類5d）の反応などが報告された。

ウム触媒で6a）、その後Xiao教授らによりRuCl（Tsdpen）（p-ては、その後、2位に置換基をもつ1.3‐ジケトン類5c）

スキーム 3cymene）を用いる反応が詳細に検討された6b）。反応は、ギ酸塩を含む水とケトン基質（ケトンが固体の場合には、溶媒を添加する）との二相系反応条件で実施される。ギ酸/トリエチルアミン中の反応に比べて反応速度は大幅に向上する。例えば、アセトフェノンの反応では、ギ酸を用いると、ここまでは側鎖に置換基をもつケトン類の反応に関してスキーム５に示すように、0.5時間ではわずか1 %の転化率述べたが、芳香環上に置換基をもつアセトフェノンの反応にしか得られず、反応が完結するには12時間が必要である。

ついても紹介する。反応のエナンチオ選択性は、置換基これに対し、ギ酸ナトリウムを用いる二相系反応条件では、の位置により大きく影響されることがわかる。メタ位やパラ

0.5時間で、76 %の転化率が得られると報告されている。

位に置換基をもつアセトフェノン類の反応では95% eeを超え高い触媒活性は、触媒が水中で安定化されているとの説

るエナンチオ選択性が得られる場合が多いが、オルト置換明がされている。実際にこの反応を追試すると、ギ酸/トリアセトフェノンの反応ではエナンチオ選択性の低下が見らエチルアミン中の反応に比べて高い反応性や触媒活性がれる。例えば、スキーム４に示すように、2‐クロロアセトフェ得られた。また、反応の初期と終了時にpHの大きな変化

ノンや2‐メチルアセトフェノンは、ギ酸ナトリウムを水素源とすがないことやガスの発生が見られないことから、反応進行にる反応において、それぞれ、89% ee、および、80% eeの置伴って副生する二酸化炭素は反応系から遊離せず、ギ酸換フェニルエタノールを与えることが報告されている6a）。そこ

ナトリウムは、最終的に炭酸水素ナトリウムの形で系中に残で、種々検討した結果、最適な触媒配位子を選択するこ存し、反応系のpHを調節していることが推測される。ギ酸とによりエナンチオ選択性は向上し、95% eeを超える置換塩を用いる二相系反応は、不斉アレーンルテニウム触媒のフェニルエタノールを得ることができた。

活性を向上させたが、わずかに不斉収率の低下が見られスキーム 4る。これらの問題点に関しても、反応条件や触媒の最適化によりかなり解決できることがわかった。
スキーム 5

このように、当社はスルホニルジアミンを配位子とする不斉ルテニウム触媒を製品化し、それらのバルク供給、さらに、改良をおこなってきた。その結果、プロトタイプの触媒では不満足なケトン基質にも良好なエナンチオ選択性を示す触媒を開発できた。様々な構造の触媒を用意しており、触媒のスクリーニングや、これら不斉還元触媒を用いる光学活性

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9二相系の反応は、その後同じ著者らにより改良された。
Cp*RhCl（Tscydn）を触媒として用いることで、アセトフェノBINAP系触媒と使い分けることができるようになった。
スキーム 7ンの反応はS/C = 1000、室温の条件で、わずか0.25時間で完結し、95% eeのフェニルエタノールが定量的に得られるようになった6c）。さらに、カンファースルホニルジアミンを配位子とするロジウム、および、イリジウム触媒は、水素移
動型不斉還元触媒としては非常に高い触媒活性をもつことが報告されている6d,e）。
2.2 ケトンの不斉水素化触媒
野依分子触媒プロジェクト展開試験では、ルテニウム

一方、DAIPENをもつXylSKEWPHOS触媒の不斉認前駆体とジアミンから調製済み触媒を調製し、これを用識能は、基質によってはさらに向上し、スキーム８に示すよ

7）

いてケトン類を効率的に水素化することに成功した 。ス

うに、アセトフェノンの反応で、98% eeが達成できた。他

キーム６に示す調製済み触媒の性能は非常に高く、アセの芳香族ケトン類でも高い光学純度のアルコールが得られトフェノンの反応でS/C = 2,400,000というケトン基質に対る。また、シクロヘキシルメチルケトンの反応では94% eeがして触媒をわずか240万分の1モル当量使用するだけで、得られ、この基質に対しては最も高いエナンチオ認識能水素化反応が完結するという結果が得られた。当社は、が得られる不斉水素化触媒の一つである。

科学技術振興機構の許可を得て、以下に示す調製済みスキーム 8触媒を試薬として販売しており、また、キログラム単位のご要望にも応えている。
スキーム 6

かさ高い三級アルキル基をもつケトン類の効率的な不斉これらの触媒は、非常に高い触媒性能を発揮する。但水素化触媒は知られていなかったが、大熊教授、野依教し、基質の種類にもよるが、DPENに比べてDAIPEN授らにより開発されたRuCl2（binap）（pica）触媒は、これ（1,1‐ビス（p‐メトキシフェニル）‐2‐イソプロピルエタン‐1,2‐ジらのケトン類の効率的な水素化触媒となる8）。例えば、スアミン）を配位子とする触媒がより高い性能を示す場合がキーム９に示すように、ピナコロンの反応で97% eeが得ら多い。しかし、DAIPENは、その製造過程において爆発れるようになった。当社は、財団法人を使用する問題が性、かつ、猛毒のアジ化水素酸（HN3）研究所の実用化研究開発事業に参加し、これらの触媒あり、DAIPENを用いない触媒についても開発をおこなっの使用権を取得している。

た。すなわち、以下に示すようなXylSKEWPHOS（2,4‐ビス［ビス（3,5‐ジメチルフェニル）ホスフィノ］ペンタン）を配位子とする触媒は、DPENとの組み合わせにおいても高いエナンチオ選択性を示すことを見出した。
この触媒 RuBr2（xylskewphos）（dpen）
は、スキーム７に示すように、RuCl2（binap）（daipen）触媒に比べても高いエナンチオ選択性を示す場合が多く、基質により前述した

10

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スキーム 9名古屋産業科学野依分子触媒による光学活性化合物の合成

また、同じ名古屋産業科学研究所の実用化研究開発

この触媒系は、スキーム１１に示すように、4‐クロマノン以事業において、新規に開発した不斉ルテニウム触媒が3‐外の塩基性条件で不安定なケトン類の反応にも効力を発

キヌクリジノンの不斉水素化に有効であることを見出した。

揮する。例えば、フェナシルクロリドは、S/C = 1000の条件

触媒の効率は非常に高く、S/C = 500,000、水素圧10気ではあるが本触媒により定量的に水素化され、98% eeの圧の条件でも、数時間で3‐キヌクリジノンの水素化は完結

クロロフェニルエタノールを定量的に与える10b）。また、類似し、光学的に純粋な（R）‐3‐キヌクリジノールが得られるよう構造をもつイリジウム触媒はα‐ヒドロキシアセトフェノンの不になった。キヌクリジン骨格をもつ光学活性アルコールやア斉水素化に効力を発揮する10c,11）。例えば、α‐ヒドロキシアミンは医薬品の部分構造として頻繁に活用されることから、セトフェノンは、メタノール中、Cp*Ir（OTf）［（S,S）-Msdpen］

本不斉水素化技術の有用性は高いものと考えている。

存在下（S/C = 6000、H2 10 atm、12 h）水素化され、96%

これまで述べてきたように、不斉水素化触媒としてRuCl2eeの（R）体のフェニルエタンジオールを97 %収率で与える。

（binap）（dpen）に代表される不斉ルテニウム触媒を製品

配位性ケトン基質の不斉水素化に有効なRuX2（binap）
は化し、それらの改良や、それら触媒を用いる不斉合成技本基質の反応では中程度のエナンチオ選択性しか与えな術を開発してきた。これらの触媒システムでは、触媒前駆いので、α‐ヒドロキシアセトフェノンの不斉水素化触媒として体であるハロゲン化された錯体と強塩基とを系中で混合し有効な触媒であることがわかる。て触媒活性種を調製するため反応系は塩基性であり、塩スキーム 11基に不安定なケトン類には適用困難であるという問題点があった。また、学術的な観点からは、RuCl（Tsdpen）（pcymene）
は2‐プロパノールやギ酸などの有機水素源を用いる不斉還元触媒としてのみ働き、水素の活性化能が低いという問題が存在した。名古屋産業科学研究所の実用化研究開発事業では、この問題を解決することができた。
すなわち、解離性のアニオン性配位子をもつ不斉ルテニウ
ム触媒Ru（OTf）（Tsdpen）（p-cymene）は、メタノール中、ケトン類の効率的な水素化触媒となることを見出した。
この触媒は塩基を添加することなしに反応するため、これまで困難であったケトン類の不斉水素化が可能になった。例えば、4‐クロマノンは塩基性条件で不安定であり効9）

2.3 その他の触媒
我々は、東工大 碇屋隆雄教授のご指導のもと、不斉率的な不斉水素化触媒は限られていたが 、本触媒系をルテニウムアミド錯体が有機化合物を活性化することで、用いると、スキーム１０に示すように、メタノール中、Ru（OTf）アルデヒドの不斉ニトロアルドール反応や環状エノンに対す［（S,S）-Tsdpen］（p-cymene）存在下（S/C = 3000、60 ℃、る不斉マイケル反応が進行することを見出し、報告してい15 h）効率的に水素化され、97% eeの（S）‐4‐クロマノールる。一例としては、環状エノンとマロン酸ジエステルは、ス10a）を定量的に与えることがわかった
スキーム 10。

キーム１２に示すように、不斉ルテニウムアミド触媒存在下反応し、高い光学純度をもつMichael付加体を定量的に与える12a）。この反応は、種々の応用展開につながっている12）。
スキーム 12

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11

また、名古屋産業科学研究所の実用化研究開発事業にく御礼申し上げる。

より、名古屋大学で開発されたアルキンのシス選択的部分水素化触媒を展開することができた。この触媒を用いると、様々な構造のアルキンが部分水素化され、高い純度のシス−アルケンが得られるようになった。例えば、本触媒存在下、4‐オクチンは部分水素化され、シス含量99.7 %の4‐オクテンを定量的に与える。リンドラー触媒に代表される既存の触媒に比べてより高い触媒活性やシス選択性を示すこと。また、リンドラー触媒で用いられる鉛化合物を添加することなしに、生成したアルケンの過反応が抑制され、異性化したアルケンやアルカンの副生が見られないことから、アルキンの立体選択的部分水素化触媒として今後の展開が期待される。

引用文献
1）新開一郎監修、「キラル医薬品中間体ビジネスの展望」、シーエムシー出版、2002年。
2）（a）Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Takehara, J.; Ikariya, T.;
Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562.（b）Fujii, A.;
Hashiguchi, S.; Uematsu, N.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am.
Chem. Soc. 1996, 118, 2521.（c）Uematsu, N.; Fujii, A.;
Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 4916.（d）Noyori, R.; Hashiguchi, S. Acc. Chem. Res.
1997, 30, 97.（e）Ikariya, T.; Murata, K.; Noyori, R. Org.
Biomol. Chem. 2006, 4, 393.（f）Ikariya, T.; Blacker, A. J.
Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1300.
3）Watanabe, M.; Murata, K.; Ikariya, T. J. Org. Chem. 2002, 67, 1712.

スキーム 134）Corey, E. J.; Reichard, G. A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207.

当社は前述したように、不斉触媒を開発し販売しているが、医薬品中間体として、これらの不斉触媒技術を利用する各種光学活性化合物の受託合成や製法の受託開発もおこなっており、併せてお問い合わせいただければ幸いである。

3．謝辞
本研究は、当社が野依分子触媒プロジェクトに参加することで始まり、RuCl2（binap）（dpen）などの不斉水素化触媒の製品化を実施することができた。その後、東工大
碇屋隆雄教授のご指導のもと、RuCl（Tsdpen）（p-cymene）
をはじめとする不斉還元触媒の製品化や応用研究をおこなった。その間、不斉還元触媒の知見を蓄積し、当社の研究の不斉合成に関する研究の基盤をつくることができた。その後、名古屋大学
大学

野依良治特別教授、北海道大熊毅教授のご指導のもと、名古屋産業科学研究所の実用化研究開発事業に参加し、中性から弱酸性で働く新しい不斉水素化触媒を見出し、ケトン基質の種類を拡張することができた。また、不斉炭素形成反応に関しては、碇屋教授のご指導をいただいた。
本稿に記載した不斉触媒技術は、名古屋大学
良治特別教授、東京工業大学
道大学

12

野依

碇屋隆雄教授、北海大熊毅教授らのご指導を受けた賜物であり、厚THE CHEMICAL TIMES 2008 No.3
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5）（a）Murata, K.; Okano, K.; Miyagi, M.; Iwane, H.; Noyori,R.; Ikariya, T. Org. Lett. 1999, 1, 1119.（b）Eustache, F.;
Dalko, P. I.; Cossy, J. Org. Lett. 2002, 4, 1263.（c）Mohar, B.;
Valleix, A.; Desmurs, J. R.; Felemez, M.; Wagner, A.;
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（d）Ros, A.; Magriz, A.; Dietrich, H.; Fernandez, R.; Alvarez,E.; Lassaletta, J. M. Org. Lett. 2006, 8, 127.
6）（a）Ma, Y.; Liu, H.; Chen, L.; Zhu, J.; Deng, J. Org. Lett.
2003, 5, 2103.（b）Wu, X.; Li, X.; Hems, W.; King, F.; Xiao, J.
Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1818.（c）Wu, X.; Vinci, D.;
Ikariya, T.; Xiao, J. Chem. Commun. 2005, 4447.（d）Li, X.;
Blacker, J.; Houson, I,; Wu, X.; Xiao, J. Synlett 2006, 1155.
（e）Wu, X.; Xiao, J. Chem. Commun. 2007, 2449.
7）（a）Ohkuma, T.; Ooka, H.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.;
Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675.（b）Ohkuma,T.; Ooka, H.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 10417.（c）Doucet, H.; Ohkuma, T.; Murata, K.;
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8）Ohkuma, T.; Sandoval, C. A.; Srinivasan, R.; Lin, Q.; Wei, Y.;
Muniz, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8288.
9）Zhang, X.;Takemoto, T.;Yoshizumi, T.;Kumobayashi,H.;Akutagawa, S.;Mashima, K.;Takaya, H. J. Am. chem. Soc.
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10）（a）Ohkuma, T.; Utsumi, N.; Tsutsumi, K.; Murata, K.;
Sandoval, C.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8724.
（b）Ohkuma, T.; Tsutsumi, K.; Utsumi, N.; Arai, N.; Noyori,R.; Murata, K. Org. Lett. 2007, 9, 255.（c）Ohkuma, T.;
Utsumi, N.; Watanabe, M.; Tsutsumi, K.; Arai, N.; Murata, K.
Org. Lett. 2007, 9, 2565.
11）白井慎洋、奈良秀樹、碇屋隆雄 3C4-38、2005年日本化学会春季年会。
12）（a）Watanabe, M.; Murata, K.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc.
2003, 125, 7508.（b）Watanabe, M.; Ikagawa, A.; Wang, H.;
Murata, K.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11148.
（c）Ikariya, T.; Wang, H.; Watanabe, M.; Murata, K. J.
Organomet. Chem. 2004, 689, 1377.