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内分泌に関する最新情報

2023 年 2 月

転移を有するハイリスク去勢感受性前立腺癌(mHSPC)に対する治療～アビラテロンによる upfront 治療(King Kong study)～
京都府立医科大学

泌尿器科学教室

学内講師

上田崇【はじめに】
従 来 転 移 を 有 す る 去 勢 感 受 性 前 立 腺 癌 (metastatic hormone sensitive
prostate cancer: mHSPC)に対する初期治療は、外科的去勢手術や GnRH アゴ
ニストもしくは GnRH アンタゴニストによる去勢療法(androgen deprivationtherapy:ADT)が主体であった。
しかし 2015 年に CHAARTED 試験(1)、STAMPEDE 試験(2)の結果 mHSPCの初期治療として ADT にドセタキセルを併用することで予後が改善することが報告された(図 1)。
図1

さらに 2017 年以後 LATITUDE 試験(3)、ARCHES 試験(4)、TITAN 試験(5)の結果 mHSPC に対するアビラテロン、エンザルタミド、アパルタミドなどの第二世代アンドロゲン製剤 upfront での使用の有効性が示された。LATITUDE 試
験 ではハイリスク予後因子(①Gleason スコア 8 以上、②骨スキャンで 3 か所以上の骨病変、③リンパ節転移を除く内臓転移のうち 2 つ以上の因子を有する)を有する mHSPC の治療においてプラセボ群と比較してアビラテロン群で生存率の延長が認められ、2018 年 2 月にわが国でもハイリスク予後因子を有する
mHSPC に対するアビラテロンの使用が適応となった。我が国では GnRH アナ
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ログ製剤とビカルタミドを初めとした第一世代抗アンドロゲン剤を併用する
Complete Androgen Blockade (CAB)療法が転移を有する前立腺癌に対する標準的初期治療となっているが、LATITUDE 試験では対照群が CAB 療法ではなくプラセボとなっている。その背景として mHSPC に対する初期治療として
European Association of Urology(EAU)や National Comprehensive Cancer
Network (NCCN)のガイドラインでは CAB 療法が推奨されていないことが挙げられると考えられる(6)。

Key words:前立腺癌 去勢感受性前立腺癌 アビラテロン ビカルタミド【LATITUDE ハイリスク予後因子を有する mHSPC 症例におけるアビラテロ
ンとビカルタミドの効果の比較】
我々はまず京都府立医大およびその関連施設で治療を行った LATITUDE ハ
イリスク予後因子を有する mHSPC 症例におけるアビラテロンとビカルタミドの効果の比較を行った(7)。50 例の患者に対してアビラテロンおよびプレドニゾ
ロンが投与されており、99 例の患者に対してビカルタミドが投与されていた(Table 1)。傾向スコアマッチング法を用いて患者背景の調整を行った 28 例ずつ
において PSA 無増悪生存期間(PSA-PFS)および全生存期間(OS)を観察した(図2,3)。その結果、アビラテロン群において PSA-PFS および OS の有意な延長を認めた。以上より LATITUDE ハイリスク mHSPC の治療におけるビカルタミドに対するアビラテロンの優越性が示唆された。
Table 1 患者背景(京都府立医大症例)
A: ア ビ ラ テ ロ ン 群

B: ビ カ ル タ ミ ド 群

A vs B,(n=50)(n=99)

p-value

診断時年齢中央値

73.5 (53–85)

77 (57–91)<0.001

治療開始前 PSA 中央値

663.68 (2.72–24,201)357.23 (4.177–32,548)

0.554

711 (124–12,122)

519 (126–7060)

0.0411120.0439

826

31

62

99

抗アンドロゲン剤(ng/mL)
治療開始前 ALP 中央値(IU/L)
病理学的悪性度

Gleason score
7Gleason score
8Gleason score
9Gleason score102公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団

EOD スコア

観察期間中央値 (月)内分泌に関する最新情報

EOD033EOD1

523

EOD21332

EOD31723

EOD41114

10.5 (3–23)

23 (3–88)2023 年 2 月

0.0402<0.001

Ueda T et al.: Sci Rep. 2021; 11: 10094.

図 2 PSA-PFS

図 3 全生存期間3公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団

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2023 年 2 月【アビラテロン効果予測因子の探索】以後本邦の様々な施設から LATITUDE ハイリスク mHSPC 症例におけるアビ
ラ テ ロ ン と ビ カ ル タ ミ ド の 効 果 の 比 較 の 報 告 が な さ れ た (8)(9) 。 近 畿 大 学
Matsumura らは傾向スコアマッチング法を用いて患者背景の調整を行った 126
例の LATITUDE ハイリスク mHSPC 症例におけるアビラテロンとビカルタミドの効果の比較を行い、我々の報告と同様にビカルタミド群と比較してアビラテロン群において PSA-PFS および OS の延長を認めたと報告している(8)。一方、
Yanagisawa らは LATITUDE ハイリスク mHSPC アビラテロン治療 100 症例とビカルタミド症例 212 症例を比較し、2 年間 OS に有意な差を認めなかったと報告した(9) 。このように報告間でアビラテロンの効果にばらつきが認められることから、LATITUDE ハイリスク mHSPC 症例におけるアビラテロン治療効果の予測因子の同定が重要であると考えられた。そこで我々は京都府立医大と近畿大学、およびその関連施設における LATITUDE ハイリスク mHSPC ア
ビラテロン治療 200 症例およびビカルタミド治療 300 症例(Table 2)を用いてアビラテロン治療効果の予測因子の探索を行った (10) (Kindai Oncology Study
Group and Kyoto Prefectural University of Medicine Oncology Study Group(KingKong study group))。本研究では OS に関する単変量解析および多変量解析の結果、Gleason score が OS の予後因子として同定された。LATITUDE 試
験では Gleason score によるサブグループ解析がされているが、Gleasonpattern5 (GS5) の 有 無 に よ る サ ブ グ ル ー プ 解 析 は さ れ て い な い (Gleasonscore8-10 が同一グループとされている)。そこで次に GS5 の存在がアビラテロン効果の予測因子である可能性を検討する目的で GS5 の有無でサブグループ解析を行った。その結果 GS5 なしのグループにおいては、アビラテロン治療がビカルタミド治療と比較して OS を有意に延長させたが、GS5 ありのグループにおいては両者に差を認めなかった(図 4,5)。
【おわりに】
以上より原発巣における GS5 の存在の有無が LATITUDE ハイリスク mHSPC症例におけるアビラテロン治療効果の予測因子である可能性が示唆された。これまでのアビラテロン治療効果の報告間での違いは GS5 の存在の割合の違いによるものである可能性が考えられた。アビラテロンレセプターのバリアントである Androgen receptor variant 7(AR-V7)の発現がアビラテロン治療効果の予測因子であるという報告もあり(11) (12) 、GS5 の存在の有無と AR-V7 の発現の相関についての検討が今後の課題であると考えられる。

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2023 年 2 月

A: アビラテロン群

B:ビカルタミド群

A vs B(n=200)(n=300)p-value

74 (53–95)

76 (52–94)

0.001

0139

2190.0049

15654231632

10401

治療開始前 PSA 中央値

466.815 (2.324–283.105 (8.8–(ng/mL)

24201)

32548)

治療開始前 ALP 中央値

404 (55–10154)

422 (70–24280)

0.1902340.0004

6010297

174

38

2020

Yes

186284

No1416

Yes

60

69

No

140231

Yes

153

198

No

47

102

22(3-100)35(3-137)

Table 2 患者背景(King Kong study)
抗アンドロゲン剤

診断時年齢中央値
パフォーマンスステータス(ECOG)

0.9407(IU/L)
病理学的悪性度

Gleasonscore 7Gleason
score 8Gleason
score 9Gleason
score 10Notapplicable

骨転移の有無内臓転移の有無

リンパ節転移の有無

観察期間中央値 (月)0.19970.08110.0273<0.0001

Ueda T et al.: World J Urol. 2022; 40: 2939.

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図 4 全生存期間(GS5 なし)

図 5 全生存期間(GS5 あり)

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2023 年 2 月【参考文献】[1] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA et al. Chemohormonal Therapy inMetastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of theRandomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. Journal of clinical oncology : official

journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018; 36: 1080-7.
[2 ] Clarke NW, Ali A, Ingleby FC et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in lowand high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival
results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol. 2019; 30: 1992-2003.
[3] Fizazi K, Tran N, Fein L et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with
newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE):
final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol.
2019; 20: 686-700.
[4] Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP et al. ARCHES: A Randomized, PhaseIII Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With
Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of clinical oncology : official

journal of the American Society of Clinical Oncology. 2019; 37: 2974-86.
[5] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A et al. Apalutamide for Metastatic, CastrationSensitive Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2019; 381: 13-24.
[6] Hinotsu S, Akaza H, Usami M et al. Current status of endocrine therapy for prostatecancer in Japan analysis of primary androgen deprivation therapy on the basis of datacollected by J-CaP. Japanese journal of clinical oncology. 2007; 37: 775-81.
[7] Ueda T, Shiraishi T, Ito S et al. Abiraterone acetate versus bicalutamide incombination with gonadotropin releasing hormone antagonist therapy for high risk
metastatic hormone sensitive prostate cancer. Sci Rep. 2021; 11: 10094.
[8] Matsumura N, Fujita K, Nishimoto M et al. Comparison of Abiraterone andCombined Androgen Blockade Therapy for High-Risk Metastatic Hormone-Sensitive
Prostate Cancer: A Propensity Score-Matched Analysis. Front Oncol. 2021; 11: 769068.
[9] Yanagisawa T, Kimura T, Mori K et al. Abiraterone acetate versus nonsteroidal
antiandrogen with androgen deprivation therapy for high-risk metastatic hormonesensitive prostate cancer. Prostate. 2022; 82: 3-12.
[10] Ueda T, Fujita K, Nishimoto M et al. Predictive factors for the efficacy of abiraterone
acetate therapy in high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients.

World J Urol. 2022; 40: 2939-46.
[11] Vellky JE, Bauman TM, Ricke EA, Huang W, Ricke WA. Incidence of androgen
receptor and androgen receptor variant 7 coexpression in prostate cancer. Prostate. 2019;79: 1811-22.

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2023 年 2 月[12] Gan J, Zeng X, Wang X et al. Effective Diagnosis of Prostate Cancer Based on
mRNAs From Urinary Exosomes. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 736110.

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