神経伝達物質グルタミン酸をシナプスから浄化するしくみに迫る【概要】
この度、名古屋⼤学⼤学院理学研究科 (松本邦弘研究科⻑) の⽊下 専教授と上⽥-⽯原奈津実講師を中⼼とする共同研究グループは、神経細胞（ニューロン）の活動に伴って⼤量に放出されるグルタミン酸（興奮性神経伝達物質）を周囲のグリア細胞が吸収・浄化する際、特定の蛋⽩質複合体がその効率化に寄与していることを発⾒しました。グルタミン酸浄化効率の低下は⼩脳では運動障害、⼤脳ではてんかんや統合失調症などの⼀因となるため、これらの疾患の病態解明や新たな診断法の開発につながることが期待されます。
名古屋⼤学の研究グループを中⼼とする共同研究グループは、神経細胞（ニューロン）の活動に伴って細胞外に⼤量に放出されるグルタミン酸（興奮性神経伝達物質）をシナプス周囲のグリア細胞が効率よく吸収・浄化（クリアランス）するしくみの⼀端を明らかにしました。グルタミン酸クリアランスの障害は神経の過活動を引き起こし、⼩脳では運動障害、⼤脳ではてんかんや統合失調症などにつながるため、この発⾒は精神・神経疾患の病態解明に寄与します。また、グルタミン酸クリアランス機能の低下を鋭敏に検出する負荷試験の開発につながることも期待されます。
まこと

あげ た

この研究成果は、名古屋⼤学⼤学院理学研究科⽊下 専教授と上⽥(⽯原)奈津実講師を中⼼とする研究グループが、⽂部科学省科学研究費補助⾦、包括型脳科学研究推進⽀援ネットワーク等からのサポートを受け、新潟⼤学⼤学院医学研究科﨑村健司教
授、北海道⼤学⼤学院医学研究科渡辺雅彦教授、広島⼤学⼤学院医学研究科橋本浩⼀教授、藤⽥保健衛⽣⼤学総合医科学研究所宮川剛教授、本学医学研究科⾙淵弘三教授などの研究グループと⾏った共同研究によるもので、英国科学誌 NatureCommunications（12 ⽉ 10 ⽇発⾏）に発表される予定です。

【研究の背景】
ヒトの脳は 900 億個もの神経細胞（ニューロン）がシナプス（接続装置）を通じて複数のニューロンと連絡する複雑なネットワークです。ニューロンの活動に応じてシナプスから放出される神経伝達物質は、後続のニューロンの活動を⾼める「興奮性」と、活動を抑える「抑制性」に⼤別され、最も重要な興奮性神経伝達物質がグルタミン酸（アミノ酸）です。
シナプスから細胞外へと放出されたグルタミン酸は迅速に除去されますが、その効率が落ちるとグルタミン酸がシナプス周囲に残留し、ニューロンの興奮が⻑時間持続するために神経機能に⽀障をきたします。さらに、ニューロンの興奮が連鎖的に伝播して「てんかん」発作を引き起こしたり、細胞死を誘発するなど、病態をもたらす「有害」物質となります。
グリア細胞はニューロンとほぼ同数存在し、その過半数を占めるアストログリアは使⽤済みの神経伝達物質を吸収・代謝することで脳内環境を浄化し、恒常性を維持する役割を担っています。グリア細胞の表⾯にはナトリウムイオンや⽔素イオンとともにグルタミン酸を細胞内に取り込むトランスポーター（膜蛋⽩質）が存在し、グルタミン酸が絶えず放出されるシナプス周囲に集中しています。（グリア細胞内に回収されたグルタミン酸は無害なグルタミンに代謝されてニューロンに戻され、グルタミン酸へとリサイクルされます。）トランスポーターがシナプス周囲に集積することはグルタミン酸除去の効率化に寄与すると推測されますが、検証されたことはなく、そのしくみも不明でした。
【本研究の成果】
シナプスを包み込むグリア細胞の突起の中に CDC42EP4、セプチン、ミオシンなど 10 種類以上の蛋⽩質成分を含む複合体が存在し、トランスポーターをつなぎ留める⾜場ないし囲い込むフェンスとして機能することによって、トランスポーターをシナプス周囲に集積させていることを⽰しました。CDC42EP4 の役割は全く不明でしたが、この蛋⽩質を⽋損させたマウ
スでは、トランスポーターがシナプス周囲から遠ざかり、グルタミン酸浄化効率が低下し、運動能⼒が低下したことから、⼩脳の運動制御機能に必須であることがわかりました。
⼩脳の神経回路は可塑性や予備能に富み、かなりの異常があっても代償・軽減されることが知られています。そこで、CDC42EP4 ⽋損マウスにトランスポーター阻害剤を投与したところ、正常なマウスには全く影響を与えない低容量にも過敏に反応して運動障害が著しく悪化しました。すなわち、代償作⽤によって隠されていたグルタミン酸浄化機能の障害が薬剤によって⼀時的に顕在化したといえます。ヒトの疾患においても、多様な原因によるグルタミン酸浄化機能の障害が潜在していると推測されるため、この⼿法を改良すれば、現在は⾒過ごされている脆弱性を早期・鋭敏に検出できる新たな負荷試験の開発につながる可能性があります。

【掲載論⽂のタイトル、掲載誌、著者名】
A CDC42EP4/septin-based perisynaptic glial scaffold facilitates glutamate clearance.
（シナプスを包囲するグリア突起内の CDC42EP4-セプチン複合体がグルタミン酸輸送体の⾜場となり、グルタミン酸クリアランスを促進する）
Nature Communications 6:10090. （2015.12.10 発⾏）
http://www.nature.com/ncomms/index.html

Ageta-Ishihara N, Yamazaki M, Konno K, Nakayama H, Abe M, Hashimoto K, Nishioka
T, Kaibuchi K, Hattori S, Miyakawa T, Tanaka K, Huda F, Hirai H, Hashimoto K,Watanabe M, Sakimura K, Kinoshita M.
（上⽥-⽯原奈津実、⼭崎真弥、今野幸太郎、中⼭寿⼦、阿部 学、橋本謙⼆、⻄岡朋⽣、⾙淵弘三、服部聡⼦、宮川 剛、⽥中 光⼀、Fathul Huda、平井宏和、橋本浩⼀、渡辺雅彦、﨑村健司、⽊下 専（責任著者））
説明図

【⽤語解説】
１．細胞⾻格：細胞形状の⽀持・変換、物質輸送などの基盤となる蛋⽩質重合体。
２．CDC42EP4 ：細胞形態制御シグナル伝達分⼦である低分⼦量 GTP 結合蛋⽩質
CDC42 の作⽤を媒介するエフェクター分⼦の１つ。⼀部の統合失調症患者の前頭前野における発現増加やセプチンとの相互作⽤が報告されている。
３．セプチン：線維状に重合して細胞⾻格や⾜場となる GTP 結合蛋⽩質。細胞分裂、精⼦形成、神経突起伸⻑など多様な⽣命現象を⽀える。最も多く発現する神経系での⽣理機能には不明な点が多いが、統合失調症患者の前頭前野における発現増加、パーキンソン病などの神経変性疾患における異常凝集、SEPT9 優性変異による遺伝性末梢神経障害などが報告されている。
http://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%BB%E3%83%97%E3%83%81%E3%83%B3

Datta D et al., Altered expression of CDC42 signaling pathway components incortical layer 3 pyramidal cells in schizophrenia. Biological Psychiatry 78,775-785, 2015.
Mujal AM, Gilden JK, Gérard A, Kinoshita M, Krummel MF. A septin
requirement differentiates autonomous and contact-facilitated T cell proliferation.
Nature Immunology in press
Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tomimoto H, Kitano A, Tanigaki A, Hikawa
E, Noda M, Takanashi M, Mori H, Hattori N, Miyakawa T, Kinoshita M. Sept4,a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for thesuppression of α-synuclein neurotoxicity. Neuron 53, 519-533, 2007.
Kuhlenbäumer G et al., Mutations in SEPT9 cause hereditary neuralgic
amyotrophy. Nature Genetics 37, 1044-1046, 2005.
Pennington K et al. Prominent synaptic and metabolic abnormalities revealed byproteomic analysis of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia andbipolar disorder. Molecular Psychiatry 13, 1102-1017, 2008.
Ageta-Ishihara N, Miyata T, Ohshima C, Watanabe M, Sato Y, Hamamura Y,
Higashiyama T, Mazitschek R, Bito H, Kinoshita M. Septins promote dendriteand axon development by negatively regulating microtubule stability via
HDAC6-mediated deacetylation. Nature Communications 4:2532, 2013.
【照会先】〒464-8602 名古屋市千種区不⽼町 名古屋⼤学⼤学院理学研究科 ⽊下 専
Tel/Fax 052-789-3653

kinoshita.makoto@c.mbox.nagoya-u.ac.jp

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http://www.bio.nagoya-u.ac.jp/laboratory/cr.html