日本神経治療学会

標準的神経治療：ボツリヌス治療

編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

標準的神経治療：ボツリヌス治療

緒言

ボツリヌス毒素は，近年，その作用機序が神経筋接合部の遮断による筋緊張の緩和であると解明され，自然界で最強の毒素から治療薬にドラスティックに進化した．本邦でのボツリヌス治療は，A 型ボツリヌス毒素製剤が，1996 年に眼瞼攣縮に初めて認可され以来，2000 年に片側顔面攣縮，2001 年に攣縮性斜頸，2009 年に小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足，さらに 2010 年に上肢痙縮・下肢痙縮，2012 年に腋窩多汗症へと徐々にその適応症が拡大されてきた．また，B 型ボツリヌス毒素製剤も 2011 年に攣縮性斜頸に対して適応が認められ今年から使用可能になった．
顔面，咽頭・喉頭部における異常運動のボツリヌス治療では，眼瞼攣縮と片側顔面攣縮に対して A 型ボツリヌス毒素製剤のみが本邦で認可され，現在ではほとんどの神経内科外来で施行されるに至った．海外では同治療の適応が上記 2 疾患以外に対しても拡大されている．目崎高広先生には保険適応外の疾患も含め，同治療の海外におけるエビデンスを紹介，推奨グレードを呈示して戴いた．
攣縮性斜頸のボツリヌス治療は，本邦では限られた施設の外来でしか施行されていないのが現状である．その理由として，1）基本型よりも，症例毎に異なる複合型がほとんどであり，複数存在する原因筋の関与の度合いを正確に評価しなければならず，2）表在筋のみならず深部筋が原因筋である症例では超音波検査や針筋電図のモニタによる詳細な原因筋の評価を要し，3）深部筋に近接する動脈への針穿刺を避けることが必須であり，さらに 4）本治療によりモグラ叩き現象が惹起され，治療セッション毎に施注筋・量を微調整しなければならない
こと，5）副作用として胸鎖乳突筋への施注による嚥下障害が生じうること，などが挙げられる．著者は，現在までの約 600 例での攣縮性斜頸に対するボツリヌス治療の経験に基づき，その治療成績向上の視点から紹介した．
上肢痙縮・下肢痙縮に対するボツリヌス治療が，神経内科とともにリハビリテーション科で急速に拡大してきている．治療手技は，日常臨床上，筋電図検査に精通している上記専門医にとって困難ではなく，さらに電気刺激や超音波検査により原因筋の同定が容易である．痙縮のリハビリテーションにおいて，本治療を中核とする包括的アプローチが推奨されている．宮城 愛先生と梶 龍兒先生には痙縮のボツリヌス毒素による標準的治療を，エビデンスを含めて紹介して戴いた．
上記疾患以外にボツリヌス治療が海外で既に認められているが，本邦では保険適応ではない疾患として，局所性上肢ジストニア，本態性振戦，唾液分泌過多，慢性片頭痛，難治性疼痛などが挙げられる．中村雄作先生には，
これらの疾患のボツリヌス治療を，エビデンスを含めて紹介して戴いた．
本指針「ボツリヌス治療」により，従来の治療では充分な改善が得られなかった疾患を，ボツリヌス毒素をもって制し，より多くの患者に福音をもたらすことを期待して序にかえたい．

2013 年 6 月
東京女子医科大学 神経内科

大澤 美貴雄神経治療

Vol. 30
473

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

執筆担当者一覧
緒言I

大澤美貴雄（東京女子医科大学神経内科）

顔面，咽頭・喉頭部における異常運動のボツリヌス治療
目崎 高広（榊原白鳳病院神経内科）

II攣縮性斜頸のボツリヌス治療
大澤美貴雄（東京女子医科大学神経内科）

III

痙縮のボツリヌス治療
宮城
梶

IV

愛（徳島大学神経内科）
龍兒（

同 上

）

その他の神経疾患のボツリヌス治療
中村 雄作（近畿大学堺病院神経内科）

神経治療

Vol. 30474

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

標準的神経治療：ボツリヌス治療

目 次I

顔面，咽頭・喉頭部における異常運動のボツリヌス治療

3．治療

はじめに

1）エビデンス

1．斜視（strabismus）

2）痙縮のボツリヌス治療の実際

2．眼瞼攣縮（blepharospasm）

3）注射翌日以降の効果判定と注意事項

3．開瞼失行（apraxia of lid opening）
IV その他の神経疾患のボツリヌス治療

4．片側顔面攣縮（hemifacial spasm）
5．下顎ジストニア（mandibular dystonia）

はじめに

6．咽頭ジストニア（laryngeal dystonia）

1．局所性上肢ジストニア

7．その他

1）局所性上肢ジストニアとは？
2）局所性上肢ジストニアにボツリヌスは有効か？

II

攣縮性斜頸のボツリヌス治療

3）いかに局所性上肢ジストニアのボツリヌス治療を行うか？

はじめに

4）局所性上肢ジストニアへのボツリヌス治療の推奨度

1．頭頸部筋の機能解剖学

2．本態性振戦

2．ボツリヌス治療の実際

1）本態性振戦とは？

1）調剤の調整

2）本態性振戦にボツリヌスは有効か？

2）施注に用いる針

3）いかに本態性振戦にボツリヌス治療を行うか？

3）投与法・量と間隔

4）本態性振戦へのボツリヌス治療の推奨度

4）標的筋決定のためのモニタ

3．唾液分泌過多

5）一筋当たりの投与量と施注部位数1）唾液分泌過多とは？

6）針刺入深度2）唾液分泌過多にボツリヌスは有効か？

7）合併症への対処

3）いかに唾液分泌過多にボツリヌス治療を行うか？

3．モグラ叩き現象の針筋電図モニタによるボツリヌス治療成績4）唾液分泌過多へのボツリヌス治療の推奨度の向上

4．慢性片頭痛に対する治療

4．特定の方向への頭頸部運動制限の筋電図モニタ

1）慢性頭痛とは？

5．無効例

2）片頭痛にボツリヌスは有効か？

6．有害事象

3）慢性片頭痛にボツリヌスは有効か？

7．A 型ボツリヌス毒素と B 型ボツリヌス毒素間での治療効果の4）いかに慢性片頭痛へのボツリヌス治療を行うか？

比較

5）慢性片頭痛へのボツリヌス治療の推奨度

おわりに

6）慢性緊張型頭痛へのボツリヌスは有効か？
7）薬物乱用頭痛へのボツリヌス治療は有用か？

III 痙縮のボツリヌス治療

5．難治性疼痛

はじめに

1）難治性疼痛とは何か？

1．概念，病因，疫学

2）末梢神経性疼痛にボツリヌスは有効か？

1）病因

3）神経痛へのボツリヌス治療の推奨度
まとめ

2）疫学
2．痙縮の病態生理

神経治療

Vol. 30475

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

I

顔面，咽頭・喉頭部における異常運動のボツリヌス治療

ンダム化比較試験がなかったために，2008 年に出版された American Academy of Neurology の結論は probably effective であり，はじめに推奨レベルは，B（should be considered）であった 9）．カナダ 10），

顔面，咽頭・喉頭部における異常運動の多くがボツリヌス治療のイタリア 11），および European Federation of Neurological Societ-

対象となりうる．しかし，この部位において，わが国でボツリヌス

ies/Movement Disorder Society‑European Section Task Force（以毒素製剤の使用が承認されているのは眼瞼攣縮（適応症名は眼瞼痙

12, 13）は，ボツリヌス治療を第一選択と考えており，
下 EFNS/MDS）攣）・片側顔面攣縮（適応症名は片側顔面痙攣）の 2 疾患のみであ

英国のガイドラインでも 8），ボツリヌス治療は spectacularly ef-

り，使用できる製剤は A 型毒素製剤ボトックス ®（グラクソ・スミ

fective であるとしている．わが国の「眼瞼けいれん診療ガイドラ

スクライン株式会社，わかもと製薬株式会社：製造は Allergan，Ir-

イン」（日本神経眼科学会）でも，ボツリヌス治療を第一選択とし

vine，CA）のみである．このほか美容目的では，65 歳未満の成人ている 14）．

における眉間の表情皺に対し，ボトックス ® と同一の A 型毒素製剤

ボツリヌス毒素製剤の高い有用性を考えると，眼瞼攣縮においてであるボトックスビスタ ®（アラガン・ジャパン株式会社）が承認

新たにプラセボ対照比較試験を行うことは，倫理的に許容し難いとされている（薬価基準適用外）．顔面，咽頭・喉頭部における他のする考えがあった 15）．しかしその後，Dysport®16）と Xeomin®（Merz

病態・状況に対するボツリヌス治療はすべて適応外使用となり，わ17）
Pharma，Frankfurt am Main，Germany）
について，プラセボ

が国では認められない．

対照比較試験の結果が出版され，有効性が明らかにされた［レベル

本稿では，斜視・眼瞼攣縮・開瞼失行・片側顔面攣縮・下顎ジス

Ib］．

トニア・喉頭ジストニアについて，A 型毒素製剤を用いたボツリヌ

Dysport® とボトックス ® との比較では，用量比 4：1 で治療成績にス治療に関する既存のエビデンスを紹介し，推奨グレードを提示す

18, 19）明らかな差はなかった［レベル Ib］．Xeomin® とボトックス ® とる．なお執筆に際し，2011 年 11 月末までに出版された文献を参照の比較では，有効性・安全性の差は認められなかったとする報告

した．
1.

20）
［レベル Ib］と，ボトックス ® の方がやや優ることを示唆する報告

斜視（strabismus）

21）［レベル Ib］とがある．

斜視は，両眼の視線が同じ対象物に向かっていない，眼位の異常

本来，製剤間の単純な比較は困難である．また，従来の評価スケである．内斜視，外斜視，上斜視，下斜視，回旋斜視に大別される．

ールでは，製剤間の効果の差異を十分に検出できないと指摘されてまた，先天性斜視と後天性斜視とがある．斜視は，ボツリヌス毒素

いる 22）．しかし，Dysport® および Xeomin® の成績をボトックス ® にの臨床応用が最初に行われた病態であり，米国で最初に（1989 年）

適用することは許容されると考えられる．

承認された適応症のひとつである．眼筋麻痺による麻痺性斜視が対以上から，眼瞼攣縮に対してはボツリヌス治療を行うよう強く勧象となる．麻痺筋の拮抗筋へ注射する．

められる（グレード A）．

偏位角度の減少からみたボツリヌス治療の有効率は 29.4 〜 95.5％

3.

開瞼失行（apraxia of lid opening）と大差があるが 1 〜 4），背景病態が異なるため相互比較はできない 5）．

開瞼失行（開眼失行）は，上眼瞼挙筋を随意に駆動できないため手術との比較では，差がないとする報告［レベル Ib］と 3, 4），手術にに開瞼困難を来す病態である．上眼瞼挙筋の麻痺ではなく，しばし比べて劣るとする報告［レベル Ib］ とがある．また，急性外転神ば眼瞼攣縮に合併することから，開瞼失行は眼部の局所性ジストニ

2）
経麻痺後の斜視予防には効果が確認されなかった［レベル Ib］．有アであり，眼瞼攣縮と一連の病態であると考えられる 23, 24）（反論も害 事 象 の 頻 度（ 患 者 数 で 計 算 ） は，Dysport®（Ipsen，Slough，ある 25））．

1）

Berkshire，UK）で 27％ 2），ボトックス ® で 52.17 〜 55.54％ 3, 4） と純粋な開瞼失行では，ボツリヌス治療の効果は期待できない．実された．

際，開瞼失行の程度が強いほどボツリヌス治療の効果が劣るので海外のガイドライン（またはこれに準ずる提言：以下，本稿では26）［レベル IV］，両者の合併例ではボツリヌス治療と手術とを併用す

ガイドラインと総称する）のうち，米国では National Institute of

べきであるとする報告がある 27）．しかし，眼瞼攣縮のうち瞼縁（瞼6）Health が有効性を認めていた（1991 年）．英国でも 1993 年のガイ

板前部および Riolan 筋）の収縮を主とする病型では，多くの場合，ドラインにおいて，偏位角度の小さい一部の患者で有効であると記

眼輪筋の不随意収縮を視診で確認できず，開瞼失行との鑑別が困難載された 7）．米英とも最新のガイドラインでは記載がない 8, 9）．

である．この場合の本態は眼瞼攣縮であるため，ボツリヌス治療の多数の症例報告がボツリヌス治療の有用性を示唆している［レベ十分な効果が期待できる．そのため，純粋な開瞼失行にみえても，

ル IV］．しかし，ボツリヌス治療の有効性をプラセボと比較した質

23, 28 〜 30）
ボツリヌス治療を試みる意義がある［レベル IV］．

の高い試験はない．また，上記のランダム化比較試験は，ボツリヌ

すなわち，開瞼失行が疑われる症例に対しては，眼瞼攣縮と同等

ス治療の有益性を一貫して支持する結果ではない．そのため，エビの病態とみなしてボツリヌス治療を試みてよい（推奨）．眼瞼攣縮

デンスに基づく推奨レベルは設定しがたいが，海外の承認状況や広を伴わない純粋な開瞼失行では治療効果が不良であると推定できるく使用されている実情を考えると，麻痺性斜視においてはボツリヌ

が，このような病型を抽出することは困難であるため，エビデンス

ス治療を考慮する意義があると考えられる（推奨）．

に基づく推奨レベルは設定できない．

2.

眼瞼攣縮（blepharospasm）

4.

眼瞼攣縮は，閉瞼に関与する眼輪筋などが不随意に収縮して自由片側顔面攣縮（hemifacial spasm）

狭義の片側顔面攣縮は，顔面神経が動脈に圧迫されることで顔面な開閉瞼を妨げる，眼部の局所性ジストニアである．

神経核の興奮性が高まり，支配筋に不随意収縮を来す病態である．

米国で最初に適応承認された疾患のひとつであるが，質の高いラ神経治療

広義には，顔面麻痺や顔面神経外傷の後遺症として生じた攣縮（通Vol. 30476

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

ボツリヌス治療の有効性を示す多数の症例報告がある［レベル IV］．

常は顔面連合運動 facial synkinesis の方がめだつ）を含む．
狭義の片側顔面攣縮に対して，ボツリヌス治療は安全・有効であ夜間の歯ぎしりについても，有効性を示すランダム化比較試験があると考えられる 31）．質の高い試験は少ないが，既報の高い有効率を38）
る［レベル Ib］
．歯ぎしりに伴う筋膜痛（安静時・咀嚼時）に対考えると，新たにプラセボ対照比較試験を行うことは困難であるとしても効果を認めたが，咀嚼時の痛みをプラセボ群と比較した結果，考えられた ．少数例における過去のプラセボ対照比較試験［レベ1 週間後および 1 ヵ月後に有意差はなく，6 ヵ月後のみ有意差を認

32, 33）に 基 づ い た American Academy of Neurology の 結 論 はル Ib］

めた 39）．

31）

possibly effective

で あ り， 推 奨 レ ベ ル は，C（may be consid-ered）である ．一方，カナダ
9）10）およびイタリア11）

他の病型でも有効性を示す報告があり，海外の推奨状況を考慮す
ると，下顎ジストニアに対して，ボツリヌス治療を行うよう推奨さのガイドラインでは第一選択と考えられ，英国 8）でも spectacularly effective とれる（推奨）．

記載されている．なお，EFNS/MDS のガイドライン 12, 13）はジスト

6.

喉頭ジストニア（laryngeal dystonia）

ニアのみを対象とするため，片側顔面攣縮は対象外である．神経血

喉頭ジストニアは喉頭の局所性ジストニアであり，主として声門管減圧術が根治療法であるが，ボツリヌス治療との比較は今後の課の 不 随 意 閉 鎖 に よ っ て 呼 吸 困 難 を 来 す adductor laryngeal

題である 31）．ボトックス ® と Dysport® との比較では，効果は同等とbreathing dystonia ＊と，発声に支障を来す攣縮性発声障害（spas-19）．
考えられた［レベル Ib］

modic dysphonia）とに大別できる．攣縮性発声障害は，内転型・広義の片側顔面攣縮に対するボツリヌス治療の成績は，しばしば

外転型・混合型に分類される．内転型では努力性発声，外転型では

狭義の片側顔面攣縮と区別せず検討されている．有効であるとする

嗄声，混合型ではその両者を認める．また，ジストニアと近縁の病多数の症例報告がある 34）．また，顔面神経の異所性再生によって連態として，音声振戦（voice tremor）がある．

合運動が生じることを抑制するために，ボツリヌス毒素の予防投与

内転型攣縮性発声障害では，プラセボ対照比較試験において有効35）が有効である［レベル Ib］．異所性再生が涙腺に及んだ場合の流40）性が確認されている［レベル Ib］．Watts らは，このほかいくつか

涙の治療にも試みられている［レベル IV］．このほか，麻痺の対側の治療成績［レベル Ib］を加味し，内転型攣縮性発声障害に対する（健側）へボツリヌス治療を行い，顔面の対称性を改善する治療法

ボツリヌス治療の有効性は確立されていると報告したが 41），より厳も報告されている［レベル IV］ ．

格に典拠を取捨した再解析においては，症例数が少ないことなどの36）以上より，本指針の定義に従うならば，狭義の片側顔面攣縮に対問題点を指摘し，推奨レベルについて結論しなかった 42）．なお，外して，ボツリヌス治療を行うよう強く勧められる（グレード A）．広

転型についても海外ではボツリヌス治療が汎用されているが，客観

義の片側顔面攣縮においては，狭義の片側顔面攣縮における成績を43）
的な効果は証明できなかったとの報告がある［レベル IIb］
．他の外挿できるか否かで評価が異なる．外挿できると考える場合には，病型については，音声振戦について有効性を示した報告［レベル

ボツリヌス治療を行うよう強く勧められる（グレード A）
．両者を分

44）
IIa］
などがある．経皮的に注射を行う場合，通常は針筋電図モニ

けて考える場合も，攣縮や連合運動に対する有用な代替の治療法がタを用いると思われるが，その意義は必ずしも明らかでない［レベ乏しいことを考えると，広義の片側顔面攣縮に対しても，ボツリヌ

45）
ル III］．

ボツリヌス毒素の作用機序を考えると，治療直後に意図的に発声ス治療を行うよう推奨される（推奨）．
5.

下顎ジストニア（mandibular dystonia）

を行うことで治療効果が増強すると推測される．しかし実際には，

下顎ジストニアは，下顎の運動に関与する筋の不随意収縮により，46）治療効果を高めるとの報告［レベル Ib］と，逆に治療効果が減弱

円滑な開口・閉口に支障を来す局所性ジストニアである．不随意な47）したとの報告［レベル Ib］があり，成績は一貫していない．一方，閉口を生じる jaw closing dystonia（咬筋ジストニア），開口を生じ

治療後にリハビリテーションとして音声治療（voice therapy）を併る jaw opening dystonia，下顎の片側への偏倚を来す jaw deviation

48）
用することで，治療効果が高まる可能性がある［レベル IIa］
．なdystonia，下顎突出を来す jaw protrusion dystonia，下顎後退を来お，治療効果は音声に関連する生活の質（Voice‑Related Quality

す jaw retraction dystonia に大別できる．これらのいくつかが複合

of Life）に反映されなかったとする報告がある 49）．

する場合があり，また，下顎振戦などの不随意運動を伴うこともあAmerican Academy of Neurology の 結 論 は， 内 転 型 に つ い てる．なお通常，夜間の歯ぎしり（bruxism）は睡眠異常に分類されprobably effective

るが，下顎ジストニアにしばしば合併することなどから，ジストニ

ered）としたが，外転型についてはデータ不十分とした 9）．また，

アの一型と考える立場がある．

であり，推奨レベルを B（should be consid-

American Academy of Otolaryngology‑ Head and Neck Surgery

痙縮による，咬筋肥大を伴う開口障害に対しては，B 型毒素製剤をFoundation によるガイドラインでも，内転型へのボツリヌス治療

37）用いたプラセボ対照比較試験で有効性が証明された［レベル Ib］．

は「推奨」（最高ランク「つよく推奨」に次ぐ）であり，治療を行

しかし，下顎ジストニアに対する質の高い試験成績は報告されていうか，または，可能な施設に紹介すべきであるとした 50）．なお，英ない．英国のガイドラインでは，下顎筋攣縮はボツリヌス治療に re-

国のガイドラインでは，内転型・外転型ともにボツリヌス治療を

10）
spond very well としており 8），カナダ（口・下顎ジストニア），イ11）
タリア（jaw closing dystonia）
でも，ボツリヌス治療を第一選択に

脚注：Gerhardt 症候群は麻痺性の声門閉鎖による呼吸困難を意味することが多いが，この病型に対して用いられることもある．なお，この病型を含み，不随意な声門閉鎖により呼吸困難を生じる病態を総称する用語として， paradoxical vocal cord movement がある（他に気道刺激性
薬物の影響や心因性の病態などを含む）．

してよいとしている．一方，EFNS/MDS は，ボツリヌス治療を第一選択とする疾患から口・下顎ジストニアを除外している

＊

．米国か

12, 13）

らは推奨レベルを示されていない 9）．
下顎ジストニアのうち，とくに jaw closing dystonia については，

神経治療

Vol. 30477

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

treatment of choiceとしている 8）．カナダ（攣縮性発声障害），

on the diagnosis and treatment of primary（idiopathic）dystonia and dystonia plus syndromes : report of an EFNS/MDS‑ES Task Force. Eur J Neurol 13 : 433‑444, 200613）Albanese A, Asmus F, Bhatia KP et al : EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonia. Eur J Neurol 18 :5‑18, 201114）日本神経眼科学会 眼瞼痙攣診療ガイドライン委員会：眼瞼けいれん診療ガイドライン．日眼会誌 115 : 617‑628, 201115）Costa J, Espirito‑Santo C, Borges A et al : Botulinum toxin
type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst
Rev 1 : CD004900, 200516）Truong D, Comella C, Fernandez HH et al : Dysport Benign
Essential Blepharospasm Study Group. Efficacy and safety of
purified botulinum toxin type A（Dysport）for the treatmentof benign essential blepharospasm : a randomized, placebo‑
controlled, phase II trial. Parkinsonism Relat Disord 14 : 407‑
414, 200817）Jankovic J, Comella C, Hanschmann A et al : Efficacy andsafety of incobotulinumtoxin A（NT 201, Xeomin）in thetreatment of blepharospasm‑A randomized trial. Mov Disord
26 : 1521‑1528, 201118）Nussgens Z, Roggenkamper P : Comparison of two botulinum‑toxin preparations in the treatment of essential
blepharospasm. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 235 :197‑199, 199719）Sampaio C, Ferreira JJ, Simoes F et al : DYSBOT : a single‑
blind, randomized parallel study to determine whether any
differences can be detected in the efficacy and tolerability of
two formulations of botulinum toxin type A ─ Dysport andBotox ─ assuming a ratio of 4 : 1. Mov Disord 12 : 1013‑1018,
199720）Roggenkämper P, Jost WH, Bihari K et al : Efficacy and safetyof a new botulinum toxin type A free of complexing proteins in
the treatment of blepharospasm. J Neural Transm 113 : 303‑
312, 200621）Wabbels B, Reichel G, Fulford‑Smith A et al : Double‑blind,randomised, parallel group pilot study comparing two botulinum toxin type A products for the treatment of blepharospasm. J Neural Transm 118 : 233‑239, 201122）Wabbels B, Jost WH, Roggenkämper P : Difficulties with differentiating botulinum toxin treatment effects in essential
blepharospasm. J Neural Transm 118 : 925‑943, 201123）Krack P, Marion MH : Apraxia of lid opening, a focal eyelid
dystonia : clinical study of 32 patients. Mov Disord 9 : 610‑
615, 1994
24）Esteban‑Garcia A : Blepharospasm and blapharocolysis. Different sides of the same coin. Revist Neurol 40 : 298‑302, 200525）Jankovic J : Apraxia of lid opening. Mov Disord 10 : 686‑687,
199526）Aramideh M, Ongerboer de Visser BW, Devriese PP : Electromyographic features of levator palpebrae superioris and orbicularis oculi muscles in blepharospasm. Brain 117 : 27‑38,
199427）Kerty E, Eidal K : Apraxia of eyelid opening : clinical features
and therapy. Eur J Ophthalmol 16 : 204‑208, 200628）Defazio G, Livrea P, Lamberti P et al : Isolated so‑called

イタリア（喉頭ジストニア）でも，ボツリヌス治療を第一選択としてよい，としている 10, 11）．EFNS/MDS は，内転型については probably effective ，外転型および「緊張型発声障害 muscular tension
dysphonia」については有効性を支持する十分なエビデンスがないとしている 12, 13）．
以上より，本指針の定義に従うならば，内転型攣縮性発声障害についてはボツリヌス治療を行うよう強く勧められる（グレード A）．
また，音声治療を併用するよう勧められる（グレード B）．音声振戦
についてもボツリヌス治療を行うよう勧められる（グレード B）
．
7.

その他

イタリアのガイドラインでは，口蓋振戦・チック・吃音について，
ボツリヌス療法を accepted therapy としている 11）．
また近年，咽頭〜食道上部の筋緊張亢進による嚥下障害に対して，同部へのボツリヌス治療の有効性が報告されつつある［レベル IV］．
文献1 ）Carruthers JD, Kennedy RA, Bagaric D : Botulinum versus
adjustable suture surgery in the treatment of horizontal misalignment in adult patients lacking fusion. Arch Ophthalmol
108 : 1432‑1435, 1990
2 ）Lee J, Harris S, Cohen J et al : Results of a prospective randomized trial of botulinum toxin therapy in acute unilateralsixth nerve palsy. J Pediatr Ophthalmol Strab 31 : 283‑286,
19943 ）Tejedor J, Rodriguea JM : Retreatment of children after surgery for acquired estropia : reoperation versus botulinum toxin. Br J Ophthalmol 82 : 110‑114, 1998
4 ）Tejedor J, Rodriguez JM : Early retreatment of infantile esotropia : comparison of reoperation and botulinum toxin. Bri
J Ophthalmol 83 : 783‑787, 1999
5 ）Rowe FJ, Noonan CP : Botulinum toxin for the treatment ofstrabismus. Cochrane Database Syst Rev 2 : CD006499, 20096 ）Clinical use of botulinum toxin. National Institutes of HealthConsensus Development Conference statement, November
12‑14, 1990. Arch Neurol 48 : 1294‑1298, 1991
7 ）Williams A : Consensus statement for the management of focal dystonias. Br J Hosp Med 50 : 655‑659, 19938 ）Lees A : Summary. In: Round Table Series 74‑Optimal PatientManagement with Botulinum Toxins : Evidence and Experience（ed Lees A）, Royal Society of Medicine Press, London,
2002, p77‑78
9 ）Simpson DM, Blitzer A, Brashear A et al : Assessment : botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders（an evidence‑based review）: report of the Therapeutics andTechnology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 70 : 1699‑1706, 2008
10）The Canadian Movement Disorders Group : Consensus statement on physician training for the treatment of dystonia withbotulinum toxin. Can J Neurobiol Sci 19 : 522, 1992
11）Berardelli A, Abbruzzese G, Bertolasi L et al : Guidelines forthe therapeutic use of botulinum toxin in movement disorders. Ital J Neurol Sci 18 : 261‑269, 199712）Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP et al : A systematic review

神経治療Vol. 30478

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

apraxia of eyelid opening : report of 10 cases and a review ofthe literature. Eur Neurol 39 : 204‑210, 1998
29）Inoue K, Rogers JD : Botulinum toxin injection into Riolanʼsmuscle : somatosensory ʼtrick . Eur Neurol 58 : 138‑141, 200730）Kanazawa M, Shimohata T, Sato M et al : Botulinum toxin A
injections improve apraxia of eyelid opening without overt
blepharospasm associated with neurodegenerative diseases.
Mov Disord 22 : 597‑598, 200731）Costa J, Espirito‑Santo C, Borges A et al : Botulinum toxin
type A therapy for hemifacial spasm. Cochrane Database Syst
Rev 1 : CD004899, 200532）Yoshimura DM, Aminoff MJ, Tami TA et al : Treatment ofhemifacial spasm with botulinum toxin. Muscle Nerve 15 :1045‑1049, 1992
33）Park YC, Lim JK, Lee DK et al : Botulinum a toxin treatmentof hemifacial spasm and blepharospasm. J Korean Med Sci 8 :334‑340, 199334）Wiener A, Touloei K, Glick BP : A novel long‑tern therapy offacial synkinesis with botulinum neurotoxins type A and fillers. J Clin Aesthet Dermatol 4 : 45‑49, 201135）Monini S, De Carto A, Biagini M et al : Combined protocol fortreatment of secondary effects from facial nerve palsy. Acta
Oto‑Laryngologica 131 : 882‑886, 201136）de Maio M, Bento RF : Botulinum toxin in facial palsy : an effective treatment for contralateral hyperkinesis. Plast Reconstr Surg 120 : 917‑927（discussion 928）
, 200737）Fietzek UM, Kossmehl P, Barthels A et al : Botulinum toxin B
increases mouth opening in patients with spastic trismus.
Eur J Neurol 16 : 1299‑1304, 200938）Lee SJ, McCall WD Jr, Kim YK et al : Effect of botulinum toxin
injection on nocturnal bruxism : a randomized controlled trial. Am J Phys Med Rehabil 89 : 16‑23, 201039）Guarda‑Nardini L, Manfredini D, Salamone M et al : Efficacy
of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers : a

神経治療

controlled placebo pilot study. Cranio 26 : 126‑135, 200840）Truong DD, Rontal M, Rolnick M et al : Double‑blind controlled study of botulinum toxin in adductor spasmodic dysphonia. Laryngoscope 101 : 630‑634, 199141）Watts CR, Truong DD, Nye C : Evidence for the effectivenessof botulinum toxin for spasmodic dysphonia from high‑quality research designs. J Neural Transm 115 : 625‑630, 200842）Watts C, Whurr R, Nye C : Botulinum toxin injections for thetreatment of spasmodic dysphonia. Cochrane Database Syst
Rev 3 : CD004327, 2004（revised in 2010）
43）Bielamowicz S, Squire S, Bidus K et al : Assessment of posterior cricoarytenoid botulinum toxin injections in patients with
abductor spasmodic dysphonia. Ann Otol Rhinol Laryngol
110 : 406‑412, 200144）Adler CH, Bansberg SF, Hentz JG et al : Botulinum toxin type
A for treating voice tremor. Arch Neurol 61 : 1416‑1420, 2004
45）Fulmer SL, Merati AL, Blumin JH : Efficacy of laryngeal botulinum toxin injection : comparison of two techniques. Laryngoscope 121 : 1924‑1928, 201146）Paniello RC, Edgar JD, Perlmutter JS : Vocal exercise versus
voice rest following botulinum toxin injections : a randomized
crossover trial. Ann Otol Rhinol Laryngol 118 : 759‑763, 200947）Wong DL, Adams SG, Irish JC et al : Effect of neuromuscular
activity on the response to botulinum toxin injections in spasmodic dysphonia. J Otolaryngol 24 : 209‑216, 199548）Murry T, Woodson GE : Combined‑modality treatment of adductor spasmodic dysphonia with botulinum toxin and voice
therapy. J Voice 9 : 460‑465, 1995
49）Tanner K, Roy N, Merrill RM et al : Spasmodic dysphonia : onset, course, socioemotional effects, and treatment response.
Ann Otol Rhinol Laryngol 120 : 465‑473, 201150）Schwartz SR, Cohen SM, Dailey SH et al : Clinical practiceguideline : hoarseness（dysphonia）. Otolaryngol Head Neck
Surg 141（3 Suppl 2）: S1‑S31, 2009Vol. 30
479

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

II攣縮性斜頸のボツリヌス治療ある．ボツリヌス毒素には血清学的に A 型から G 型まであり，A 型と B 型が海外では臨床応用されている．本邦でも A 型ボツリヌス毒

はじめに素（botulinum toxin type A：BTA）が 2001 年に承認され用いられてきたが，2011 年 1 月，B 型（botulinum toxin type B：BTB）も

攣縮性斜頸（spasmodic torticollis：ST）は，成人に発症する局認可され，使用薬剤の選択肢が拡がるため大いに期待される．

所性ジストニアの代表で，頭頸部・肩の持続的な異常姿勢を惹起す
る同部の異常筋活動がその原因である 1, 2）．因みに，ジストニアは，

本稿では ST のボツリヌス治療の実際につき，現在まで使用され持続性または反復性，捻転性の定型的な筋収縮により随意運動や姿ている BTA を用いた治療を中心に，文献的考察に当科で著者の経勢が障害される病態である 1, 2）．なお，torticollis は，回旋のニュア

験を交えて概説する．
頭頸部筋の機能解剖学

ンスのみを含意するが，ST は，回旋のみならず，他の種々の頭位1.

を呈しうることから，欧米では頸部ジストニア（cervical dystonia）

ST に対するボツリヌス治療の効果を向上させるには，頭頸部筋の機能解剖学の熟知が必須である．頭位の維持・運動には複数の頭がより適切な病名とされ，汎用されている 2）．
ST の基本的異常頭位は，回旋（rotatocollis），側屈（laterocol-

頸部筋が関与し，また，各筋は通常幾つかの頭頸部の運動に関与しlis），と偏倚（lateral，anterior or posterior shift）であり，これている 6）．主な対象筋の起始部と終止部，および頭位と関連した機らに肩挙上，側弯や体軸捻転を伴いうる．臨床上，これらの基本姿

能を Table 1，2 に示す 7）．

勢の幾つかが併存する複合型がほとんどである．さらに過半数に頭

ボツリヌス治療の経過中，ST の原因筋が変化する，いわゆる「モ頸部の疼痛や，頭部振戦，緩徐反復性頭部不随意運動，ミオクロー

グラ叩き現象」がしばしばみられる 6, 8）．これは，主働筋の緊張がボヌスなどの不随意運動を伴いうる．ST は，原因不明の一次（原発）

ツリヌス治療により低下し正常化する代わりに，協働筋の緊張が高性と二次性とに分類され，後者には脳性麻痺，外傷後，薬剤性（遅まり，元の異常姿勢が再現される現象である 6, 8）．例えば，回旋例で発性，tardive）などが挙げられるが，最も多いのは成人発症の孤胸鎖乳突筋に代わって同側の僧帽筋前縁（同筋上部の一部）が，板

発性ジストニアとしての ST である．

状筋に代わって同側の下頭斜筋（obliquus capitis inferior muscle：

ST の内科的治療法としてボツリヌス治療は，American Academy

OCI）が，後屈例で頭半棘筋に代わって上頭斜筋（obliquus capitis

of Neurology による 7 つのエビデンスレベル I の研究の review から，

superior muscle：OCS）あるいは板状筋が，それぞれ筋緊張亢進

有効かつ安全であり（グレード A），さらに内服薬の中枢性抗コリンを呈しうる．したがって，治療ごとに原因筋を針筋電図 9, 10）や超音

薬，trihexyphenidyl に比しより有効で副作用も少ない（グレード

波検査 9, 11）で正確に評価することが，治療効果を向上させるのに肝3）B）と，それぞれ推奨されている ．また，European Federation of

要である．なお，実際には治療前と同一の姿勢には戻らず，若干異

Neurological Societies の review でも同治療が第一に選択されるべなる姿勢を呈することが多い．原因筋が OCI などのように触知困難

4）き治療法として推奨されている（グレード A）．

な深在筋の際にも針筋電図 9, 10）や超音波検査 9, 11）で正確に評価する

ボツリヌス治療は，神経筋接合部で過剰な化学的伝導を神経終板必要がある．
ボツリヌス治療の実際で阻害し，筋緊張を正常化する 5）．その結果，異常姿勢を是正し，

2.

ST に合併する頭頸部痛を著明に低減する 5）．さらに拘縮や，二次的

1） 調剤の調整

な頸椎変性や神経根症などの合併症を予防することにより ST の自1 バイアル（100 単位）を 2ml の，同（50 単位）を 1ml の生理食然経過を修飾する 5）．通常，その効果の発現は 2 〜 6，多くは 3，4塩液でそれぞれ溶解する．調整後直ちに使用し，残液は必ず失活，

日後，ピークは 1，2 週間後であり，その持続期間は 3，4 ヵ月間で廃棄する．

Table 1

主な頸部筋の起始部と終止部，および推奨される BTA 施注量
起始部

終止部

BTA施注量
（単位）

胸鎖乳突筋

胸骨，鎖骨

乳様突起

15 〜 120

僧帽筋上部（前縁）後頭骨，頸椎棘突起

鎖骨，肩甲骨，肩峰20 〜 150

頭板状筋

第 7 頸椎〜上部胸椎棘突起

乳様突起，後頭骨

20 〜 120

上頭斜筋

第 1 頸椎横突起

後頭骨10 〜 60

下頭斜筋

第 2 頸椎棘突起

第 1 頸椎横突起10 〜 60

頭半棘筋

第 7 頸椎〜上部胸椎横（関節）突起後頭骨

10 〜 80

肩甲挙筋

上部頸椎横突起

肩甲骨

10 〜 80

前斜角筋

頸椎横突起

第 1 肋骨10 〜 60

広頸筋

大胸筋，三角筋の上部筋膜

下顎骨，顔面下部，口角の皮膚

10 〜 80（目崎高広ほか：ジストニアとボツリヌス治療改訂第 2 版，診断と治療社，2005 ，および林6）

療社，20107）より引用，一部改変）

神経治療

Vol. 30480

No. 4（2013）

明人：神経疾患のボツリヌス治療，診断と治標準的神経治療：ボツリヌス治療

Table 2主な頸部筋の機能

対側回旋

前屈

後屈

胸鎖乳突筋

◎

◎

僧帽筋上部（前縁）

○

同側回旋

頭板状筋

頭半棘筋

○

頸半棘筋
肩甲挙筋

側方シフト
○（健側）

○

○

○

○

○（健側）

○

○

○

○（患側）

○

◎

○

○

○（健側）

○

◎

○

◎

○
○

◎

○（患側）

○

前斜角筋
広頸筋

前方シフト

○

上頭斜筋
◎

肩挙上

○

◎

下頭斜筋

側屈

◎

◎
○

○（患側）

○

2） 施注に用いる針

図上，筋放電を伴わない 18）．したがって，触診のみでは，受動的牽

23 〜 27 ゲージが用いられるとされる が，太い針では疼痛が強引により二次的に緊張した表在筋により深部の原因筋を見落とす危く，細い針では注入時間が長くなることから，25 ゲージを使用す

険性があることから，筋電図モニタの有用性が強調されている 18）．

6）頭半棘筋は，その主な作用が後屈で，補助的作用が回旋である．

る．
3） 投与法・量と間隔

しかし，同筋が関与する回旋が回旋側か回旋対側かは未だ一定の見

BTA の添付文書では，治験成績より初回投与は 30 〜 60 単位に制解には至っておらず 6, 7, 12, 18, 19），症例により異なる．針筋電図モニタ

限している．実際，この量で満足のいく効果が得られる症例はごくによる著者の検討では殆どの症例では回旋側の頭半棘筋でより高振一部であり，針筋電図モニタ上高振幅を複数筋で呈する重症例，あ幅な筋電位が認められ，少数例ではあるが回旋対側でより高振幅な

るいは複合例では 1 バイアルの上限，約 90 単位を施注している．

筋電位がみられた．したがって，頭頸部を随意的に回旋させ，同筋

添付文書では初回投与で効果が不十分な症例には，4 週間後に合が回旋側か回旋対側のいずれに関与するかを針筋電図モニタにより計 180 単位を上限に booster 投与しうるとしているが，欧米では，判定することが必須である．

booster 投与は中和抗体産生の危険性があることから慎むべきとさまた，複合型の斜頸では，原因筋，すなわち本治療の標的筋が多れている 5, 9, 12）．効果不十分あるいは再発例に対しては，3 ヵ月間以数であるので，それらへの BTA の分配を決める際に，針筋電図モ

上 6, 12, 13），短くとも 2 ヵ月間の施注間隔をあけて再投与する 6, 13）．こニタによる筋放電の振幅を標的筋間で比較検討することが参考になの施注間隔は，最終的な結論には至っていない 14）が，中和抗体産生

る 19, 20, 22）．さらに，標的筋が，肩甲挙筋，OCI などの深在筋の際にが各治療時の投与量とともに施注間隔に依存することから欧米で推は，視診・触診のみでは正確な同定・評価は困難である 20, 22）．
針筋電図では主動筋と拮抗筋との区別が困難であるとの批判 21）が奨されている 13, 15）．なお，1998 年にボトックス注 100® が旧調剤から新調剤に代わり，タンパク質含有量は 25ng から 5ng に減少した．

あるが，ST では異常頭位を呈する筋を機能解剖学的に評価すればその結果，中和抗体の陽性率が 9.5％から 0％になった 10, 12, 16）．

その区別は困難ではない．また，標的筋の同定にはその作用に一致

1回の投与量上限は，添付文書では 240 単位とされているが，そのした頭位を随意的に再現させた際に筋放電の振幅増高により確認で量では不十分なため，300 単位近くまでの増量が望ましい症例もみらき，近接する同様の作用を有する筋からの筋放電の影響は，針刺入れる．因みに BTA の成人の体重当たりの安全量が 4 〜 6 単位 /kgと部位と方向の工夫により，ほぼ解決しうる（Fig. 1）．紙面の関係されており，300 単位はこの基準内である 6）．欧米では，通常 200 〜

上，その詳細はほかの優れた総説 11）を参照されたい．

300 単位用いられている 9）．しかし，本邦での保険診療では現在，

針筋電図には，モノポーラ・ルーメン針（単極筋電図兼用注射針）

100 単位 2 バイアルと50 単位 1 バイアルまでしか認められていない点の使用が推奨されるが，高額なため一般には実用として適さない．

が問題であり，改正が望まれる．

当科ではその代用として，BTA を詰めた 2.5 〜 5ml の注射筒に 254） 標的筋決定のためのモニタ

ゲージの針を装着し，その根本に，針筋電図計に接続された電極リ

a. 針筋電図

ード端の鰐口クリップを噛ませ，もう一方を，第 7 頸椎付近の体表

現在，ST のボツリヌス治療における針筋電図モニタの有用性については未だ一定の見解には至っていない

面に貼付した皿電極に繋いで筋放電を誘導し記録している 20, 22）．針筋電図モニタの有用性を立証する頭頸部回旋例として，回旋側の板．しかし，著者は，

3, 6, 17）

ST 全例で針筋電図モニタを施行し，約 600 例での経験からその有状筋，回旋対側の胸鎖乳突筋に比し，回旋側の OCI の筋放電がより用性を認めている．表在筋で，視診・触診により同定が容易な際に高振幅であり，回旋側への随意的な回旋で OCI でのみ振幅が増高し

は針筋電図モニタは一般に不要と考えられている．しかし，筋は収たことから OCI と同定され，同筋への BTA の追加施注が極めて有縮のみならず受動的な牽引によっても緊張するが，後者では針筋電20, 22）効であった難治性 ST 例を経験している（Fig. 2）．多数例での神経治療

Vol. 30481

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

Fig. 1

各頭頸部筋への針刺入の部位と方向

Fig. 2

針筋電図モニタによる頭板状筋と下頭斜筋の鑑別

著者らの検討では，OCI への BTA（追加）投与以前の症例群に比し，横指上が OCS への施注部位となる 20, 22）（Fig. 3）
．なお，これらの施

同筋への投与以降の症例群で，著明改善または消失が 36％から 61

注部位は，近接の頭半棘筋の外側に位置し，両者の重なりがごく僅％に，改善以上が 59％から 85％に，それぞれ上昇した．

かであり，また筋電図モニタ上，頭半棘筋からの筋放電の重畳も少針筋電図モニタによる OCI や OCS の同定法を以下に示す．すななく，両者間での筋放電の乖離を示す症例を経験している 20, 22）．

わち，後頸部正中線上，第 1 頸椎棘突起部，すなわち後頭部と上部

針刺入が感覚トリックとなり，その直後に ST の症状が消失する

頸椎間の境界部より約 3cm の側方の点が OCI（OCS）の第 1 頸椎横症例が時にみられる．このような症例には，ST の症状をジェスチ

突起への終止部と想定され，そこより半横指下・正中側が OCI，半ャーで再現させ針筋電図を記録する．因みに感覚トリックとは，特神経治療Vol. 30482

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

Fig. 3下（上）頭斜筋への針刺入部位の同定法

定の感覚刺激によりジストニアが軽快または増悪する際，その刺激

え直接刺入されなくともその作用を同筋に及ぼしうると考えられる．

をもたらす動作を指す 2）．

通常，標的筋は複数存在するが，超音波検査では個々の標的筋へ

以上より，ST のボツリヌス治療に先立ち，頭位により原因筋との施注を正確に施行しうるが，ボツリヌス毒素の的確な分配には適想定されるすべての頭頸部筋に針筋電図を施行し，頭頸部筋の視さない．したがって，標的筋の正確な同定に加えボツリヌス毒素の診・触診とともに針筋電図上の筋放電の振幅を被検筋間で比較検討

的確な分配には針筋電図モニタが超音波検査に比しより優れている

し，各被検筋の機能解剖学とボツリヌス毒素施注による副作用の危と考えられる．

険性を総合的に考慮し，標的筋を適切に選択し，ボツリヌス毒素量c.

頸部画像検査（PET/CT/MRI）

未治療時には原因筋が異常収縮の持続により肥大していることがの配分を決定することが肝要である．
b. 超音波検査

多いことから，CT/MRI がその位置関係把握に有用であり 6），本治

目崎 11）は，深在筋の同定には，超音波検査が，針先端を確認し易療により原因筋が萎縮するため，治療効果を把握しうるとされる 6）．

いことから針筋電図よりも有用であるとしている．また，OCI への施

また，PET/CT が深在筋や限局した筋への施注時に有効とされる 25）．

注では同筋への体表面からの距離が 3.7cm に達する症例

しかし，1）ST は臥位で殆どの症例で軽減・消失することから，臥

18）

があり，

針筋電図で用いられる針では到達困難であること 11），さらに同筋の近位で施行される画像検査では，肥大筋の検出が困難であること，2）

傍に椎骨動脈が位置しており，針穿刺の危険性があるとの指摘があ

その検査のために余分に時間・場所と治療費を要すること，3）針る 11）．ただし，OCI の表面に存在しうるのは，椎骨動脈ではなく，胎筋電図や超音波検査モニタで充分な効果が得られていること，の生期における同動脈と内（外）頸動脈間の吻合遺残，すなわち遺残3 点より実際にはあまり施行されていない．
5） 一筋当たりの投与量と施注部位数（Table 1）（ 原 始 ）前 環 椎 動 脈 persistent（primitive）proatlantal（interseg．同動脈は，椎骨動脈や各筋への初回・最高投与量は BTA の添付文書に記載されている．

外頸動脈の狭窄病変を合併する症例では重要な側副血行路として拡

mental）artery（PPA）といわれている

一般に，筋の状態，大きさ，振戦の程度，体格，年齢，性を考慮張するので，OCI への施注時には穿刺しないよう注意を要する．現する 12）．痩せ，小柄，高齢者，あるいは副作用に神経質になってい在まで，著者は，前記したように後頸部の体表面から垂直に穿刺し，る症例では通常より少量から開始する 12）．

23, 24）約 200 例全例で針筋電図モニタによりOCI を同定することができ，

1 回の単一筋への施注量は，100 単位以上では効果の向上を示さ

BTA 施注によりOCIと同側への回旋の著明な改善を認め 20, 22），針にないとされる 6）が，著者は，症例により板状筋や胸鎖乳突筋などによるPPPIA への穿刺事故は1 例も経験していない．しかし，OCI へ

対して 100 単位を越えて施注し，良好な効果を経験している．

の BTA 施注の際には，同筋の表面に PPA がみられないことを超音波

標的筋への施注部位数の検討では，単一よりも複数の方が，疼痛，検査で予め確認することによりPPA への針穿刺のリスクを避けるこ

異常頭位，頭部の運動範囲に対してより優れているとされる 6）．各とが最良である．本邦では，欧米人とは異なりよほどの肥満や後頸筋の代表的な施注部位数は文献 6）を参照されたい．

部筋の大きく発達したスポーツ選手でなければ，著者が用いている

6） 針刺入深度3cmを超えない 25G 針でも後頸部体表面からOCI への到達は可能と表在筋への針刺入は容易であるが，後頸部の深在筋である OCI へ考えられる．また，ボツリヌス毒素は，効果が施注部位から筋膜を超の刺入深度が 3cm を越えると，前記したように同筋の表面に存在しえ約 2 〜 3cm までの範囲に到達しうることからも，針が OCI にたとうる前記の PPA に刺入する危険性があり注意を要する 11）．胸鎖乳突

神経治療

Vol. 30
483

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

し，著者による頭頸部回旋例の検討では，回旋側の同筋が最大の筋

筋へは，表皮直下で短軸が皮膚面に垂直であり表皮に垂直に針を刺入すると貫通する危険性があるため，針を同筋の走行に平行に，体放電を示す例が最も多く，また，同側への随意的回旋で著明な筋放表面と約 30 度以下で刺入する．また，同筋を親指と人差し指で摘電の増高を示すことから，同筋は頭頸部の同側回旋に少なからず関

むと針の刺入時に同筋を固定しうる．

与すると考えられる．

7） 合併症状への対処

未治療時の回旋側の頭板状筋で最大を示した筋振幅は，ボツリヌ

a. 頸部痛ス治療により回旋側の OCI，回旋対側の胸鎖乳突筋，あるいは僧帽筋前縁に変化しうる．なお，未治療時に最大振幅が回旋対側の僧帽

ST の 43 〜 91％に頸部痛が合併するとされ，ボツリヌス治療は，筋前縁に，まれではあるがみられうる．

頸部痛にも 32 〜 100％有効とされる ．筋弛緩を惹起しない少量の
7）

BTA でも有効であることから，同薬の筋弛緩による二次的な作用で肩甲挙筋は，同側への回旋に対して本来補助的な作用しか示さなはなく，一次的な作用として抗侵害受容作用が示唆されている 27）．

いが，前記の回旋関連筋への BTA の施注反復によりモグラ叩き現緊張亢進を示す筋のみならず，疼痛を示す筋にも ST の治療に支障象が惹起され，筋放電が最大になった肩甲挙筋への BTA 施注が有がないことを条件に施注対象になる 7）．ST の初期に頸部痛のみを呈効であった症例も経験している．

する症例が少なからず経験され，その時点でも本治療が有効と考え

b. 側屈られる．しかし，頸部痛のみでの本治療の適応は，ST を越えた適主な原因筋が同側の肩甲挙筋と斜角筋とされるが，著者の検討で応外使用になる危険性もある．なお，BTA の抗侵害受容作用が期待は，未治療時での最大の筋放電は肩甲挙筋にみられることがほとんされるが，斜頸の消失後にも強い頸部痛のみが残存する症例も稀にどである．しかし，ボツリヌス治療により同側の斜角筋やその他のみられる．

補助的な筋，すなわち僧帽筋上部，胸鎖乳突筋，特に鎖骨枝，頭板

b. 頭部振戦状筋，頭半棘筋，OCS での筋放電の振幅増高がみられうる．

頭部振戦を合併する ST は持続性筋緊張を呈する ST に比し，ボツc.

後屈リヌス治療の効果が低いとされ，その一因として原因筋がより多い

主な原因筋は，頭（頸）半棘筋，頭板状筋，僧帽筋上部，OCS のことが挙げられる 28）．頭部振戦には，頭部を左右に回旋する「no‑ほか肩甲挙筋が挙げられる．最大振幅は，頭半棘筋にみられること

no」 型，前 後 に 振 る「yes‑yes」 型，まれ に 左 右 に 振 る「metro-が多いが，ボツリヌス治療により OCS，頭板状筋，僧帽筋上部など

nome」型がある 28）．
「no‑no」型で胸鎖乳突筋または僧帽筋前縁と，に変化しうる．

板状筋または OCI が左右相反性に，「yes‑yes」型で胸鎖乳突筋と，

d. 前屈

頭半棘筋，板状筋または OCS が前後相反性に，「metronome」型で主な原因筋は，両側の胸鎖乳突筋であり，ボツリヌス治療によりは側屈側の胸鎖乳突筋，板状筋，OCS，肩甲挙筋，斜角筋などが収

斜角筋，広頸筋，さらに前頸部の深部筋である頸長筋の筋緊張が代縮する 28）．頭部振戦の原因筋は針筋電図上，規則的な群化放電を呈わりに亢進しうる 29）．頸長筋へのボツリヌス治療には，針筋電図とすることから，その同定とボツリヌス毒素の配分には針筋電図モニ

超音波検査の同時モニタが有用とされる 29）．しかし，頸椎前面に付タが有用である ．

着する同筋への針刺入時，近傍の頸（椎骨）動脈，気管，甲状腺な

28）

c.

その他の頭頸部不随意運動

どを避けることが肝要であるが，同手技は，頭頸部の前屈時には容緩徐反復性頭部不随意運動，すなわち振戦よりも緩徐な頭頸部の易ではなく，本邦ではその成功例が未だ報告されていない．
特定の方向への頭頸部運動制限の筋電図モニタ

反復性の動きを呈する ST がみられ，針筋電図モニタ上，頭位に関4.

連する頭頸部筋において間歇的な群化放電が認められることから，

ボツリヌス治療により斜頸が消失するも，未治療時の斜頸の方向

持続性 ST と同様に針筋電図モニタにより原因筋を選択しうる．

とは対側への頭頸部運動制限のみが残存する症例がみられる．針筋

頭頸部回旋がごく短く電撃様に繰り返される，頭頸部のミオクロ電図モニタ上，制限された頭頸部の運動をさせると，それに拮抗すーヌスもまれにみられる．針筋電図モニタ上，持続 100msec 以下のる運動に関与する頸部筋に異常筋放電が誘発される．例えばまれで筋放電が拮抗筋間で同期性に不規則に出現する．頭部振戦と同様にはあるが，広頸筋が対側への頭頸部の回旋時にその筋放電が誘発，

針筋電図モニタにより原因筋を同定しうる．
3.

増大し，その制限とともに同筋のつっぱり感を自覚する症例がみら

モグラ叩き現象の針筋電図モニタによるボツリヌス治療成績れる．したがって特定の方向への頭頸部運動制限に関与する筋を針の向上

筋電図モニタにより同定し，その筋へのボツリヌス毒素施注により，ボツリヌス治療を反復する際に最も考慮すべきジストニアの特徴

頭頸部運動制限を消失させうる．
無効例的症候として，前記したモグラ叩き現象が挙げられる．ST では，

5.

ボツリヌス治療により標的筋の筋緊張亢進が改善するも，類似する本治療が適切であっても最初から無効な場合を一次耐性（prima-

機能を有するほかの頸部筋の緊張が代わりに亢進し，同治療前の異ry failure/non‑response），最初は有効であったが，その後効果が常頭位に近似した頭位が惹起される現象である．針筋電図モニタを失われた場合は二次耐性（secondary failure/non‑response）と称

毎回施行することは，ボツリヌス治療によるモグラ叩き現象で微妙される 30）．一次耐性では，筋萎縮がみられない場合，① 標的筋へのに変化する原因筋を的確に選択し，治療を重ねる毎に治療効果をよ

毒素不注入，② 用量不足，③ 初回の治療での中和抗体の誘発が，り向上させうる．

他方，筋萎縮がみられる場合には，① 投与筋の選択や位置の誤り，

以下に異常頭位毎に代表的な実例を呈示する．

② 用量不足，③ 深部筋の緊張亢進，④ モグラ叩き現象，⑤ 変形性a. 回旋

頸椎症の合併，が挙げられている 6, 30）．二次耐性の原因としては，

頭板状筋は，頭頸部の回旋作用が殆どないとされている 11）．しか① モグラ叩き現象，② 用量不足，③ 反復治療による中和抗体の誘神経治療

Vol. 30484

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療発が挙げられる 30）．ただし，前記したように新調剤では中和抗体は白質を開裂（cleave）するが，この標的となる膜蛋白質複合体が異認められていない 10, 12, 16）．

な り，BTA が SNAP25，BTB が synaptobrevin で あ る 33）． 未 治 療

無効例の具体的な例として前屈や側・前方シフトが挙げられる．

例における両者間の二重盲検法での比較検討では，4 週間後の効果，

前屈では，前記したように治療困難な深部筋の頸長筋が原因筋で持続期間，施注部位の疼痛，嚥下障害に有意差がなく，軽度の dryある症例が考えられる．近年，ST を原因筋が環椎後頭骨関節に作

mouth が BTB に合併頻度がより高かったが，中等度か重度では有用する ‑caput，第 2 〜 7 頸椎に作用する ‑collis，および両者の併存

意差がなかったとされる 34）．BTB は，副作用として dry mouth ととに細分し，その原因筋をより詳細に評価し，本治療の効果を向上さもに中和抗体の産生が BTA に比し多いとの報告 3） がみられるが，せようと試みられている 31）．すなわち，前方シフトでは，斜角筋にBTA 有効例のみならず無効例に対しても有効であるとされる 35）．本より頸部が躯幹上部に対して前屈する anterocollis と頭板状筋，頭邦でも 2011 年 1 月に BTB が ST を対象として承認されたことは，ボ半棘筋や OCS により頭部が頸部に対して後屈する retrocaput の組

ツリヌス治療の選択肢が広がるため大いに期待される．

．側方シフトでは，斜角筋，頸半棘筋
合せが考えられる（Table 2）

おわりにや OCS により頸部が躯幹上部に対して側方シフト側に側屈し（lat-

ST に対するボツリヌス治療技術は，科学と芸術との中間に未だ

erocaput），胸鎖乳突筋，頭板状筋や頭半棘筋により側方シフト対

とどまっているとされる 36）．今後，頭頸部筋の機能解剖学とともに側に頭部が頸部に対して側屈する（laterocollis）の組合せが考えら

ST の病態をより深く理解し，針筋電図や超音波検査，特に前者のれる（Table 2）．したがって，側・前方シフトでは，‑caput と ‑collis

モニタを併用することにより，本治療技術の向上が純粋に科学に依別に原因筋を選択し，それぞれへのボツリヌス毒素施注によりその拠することを証明しうると考えられる．

難治例に対する治療効果の向上が期待される．
6.

有害事象

文
献
1 ）梶 龍兒，大澤美貴雄：シンポジウム ジストニー，座長の言葉．臨床神経 46 : 961, 20062 ）目崎高広：ジストニアの歴史的考察と現在の概念．医学と薬学
51 : 327‑334, 2004
3 ）Simpson DM, Blitzer A, Brashear A et al : Assessment : Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders（an evidence‑based review）: report of the Therapeutics andTechnology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 70 : 1699‑1706, 2008
4 ）Albanese A, Asmus F, Bhatia KP et al : EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol 18 :5‑18, 20115 ）Jankovic J : Botulinum toxin therapy for cervical dystonia.
Neurotoxicity Res 9 : 145‑148, 20066 ）目崎高広，梶 龍兒：攣縮性斜頸（頸部ジストニア）．ジストニ
アとボツリヌス治療 改訂第 2 版，診断と治療社，東京，2005，
pp214‑261
7 ）林 明人：攣縮性斜頸．神経疾患のボツリヌス治療，診断と治療社，東京，2010，pp54‑64
8 ）目崎高広，梶 龍兒，木村 淳：Botulinum toxin の治療における筋電図変化．臨床脳波 34 : 359‑362, 1992
9 ）Ramachandran TS, Molloy FM : Botulinum toxin（Botox®）,dystonia treatment.emedicine, 1‑10, 201010）Jankovic J : Botulinum neurotoxins in the management ofcervical dystonia. http://ntiasiapacific.org/chapter cervicaldystonia print.htm, 2011, pp1‑15
11）目崎高広：II マニュアル編 3．攣縮性斜頸．ボツリヌス治療
実践マニュアル，診断と治療社，東京，2012，pp46‑79
12）Swope D, Barbano R : Treatment recommendations of practical applicatons of botulinum toxin treatment of cervical dystonia. Neurologic Clinics 26（Suppl）1 : 54‑65, 2008
13）Lange O, Bigalke H, Dengler R et al : Neutralizing antibodies
and secondary failure after treatment with botulinum toxin
type A : much ado about nothing? Clin Neuropharmacol 32 :213‑218, 200914）Naumann M, Carruthers A, Carruthers J et al : Meta‑analy-

ST へのボツリヌス治療の主な有害事象として，① 嚥下障害，②
頸下がり，③ 開口障害が挙げられる．しかし，いずれも軽症かつ一過性で特別な処置が不要である．嚥下障害が ST の約半数に合併し，
うち約 35％で自覚されるとされるため，本治療の有害事象かどうかの判定には治療前のチェックを欠かせない 6）．
嚥下障害は，用量依存性に増加し，胸鎖乳突筋，特に両側への施注例に多いとされる 6）が，同筋以外の施注でもまれに経験する．また，頸の周囲径の小さい女性に多いとされる 6）．本邦における BTA
治療での合併頻度は約 12％とされ，5 〜 8 日で発現し，10 〜 14 日
持続するとされる 6）．通常は軽度であり，著者の経験では約 600 例
中，嚥下障害のため外来で経管栄養を要したのは 2 例のみであり，
最近では 1 例もみられない．本治療による嚥下障害の主な発症機序として，本薬の咽頭筋への直接浸潤が想定されているが，そのほかの機序も否定できない 32）．
頸下がりは，頭半棘筋，板状筋などの後頸部筋の筋力低下により，本邦では BTA 治療例の約 13％とされ，嚥下障害とともに最も発症頻度の高い有害事象である 6）．
開口障害は，文献上検索し得た限りでは見当たらないが，当科では，後頸部の深在筋，特に OCI（OCS）や，頭半棘筋への BTA 施
注 例 の 一 部 で 認 められ て いる．す なわ ち，BTA 施 注 量 は，OCI（OCS）で一側 10 〜 40 単位，あるいは左右各 20 単位，両側合計 40
単位，頭半棘筋では一側 40 〜 60 単位，あるいは左右各 50 単位，
両側合計 100 単位であり，施注 3 〜 21 日後に発現し，持続が 2 週間
〜 2 ヵ月間であった．しかし，程度は軽度であり，特別の処置を要しなかった．開口は，外側翼突筋による顎関節の前方への引き出しと，補助筋である舌骨筋による下顎の下方への牽引により実現する．
開口障害が OCI（OCS）などの後頸部深在筋でみられたことから，
BTA の後頸部深在筋からの外側翼突筋への浸潤が開口障害の主因と考えられる．その予防には BTA を 10 または 20 単位より開始し，慎重に漸増すべきと考えられる．
7.

A 型ボツリヌス毒素と B 型ボツリヌス毒素間での治療効果の比較

両者はともに神経終板からのアセチルコリン放出に関与する膜蛋

神経治療

Vol. 30485

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

sis of neutralizing antibody conversion with onabotulinumtoxin A（BOTOX®）across multiple indications. Mov Disord
25 : 2211‑2218, 201015）Greene P, Fahn S, Diamond B : Development of resistance tobotulinum toxin type A in patients with torticollis. Mov Disord 9 : 213‑217, 199416）Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J : Comparison of efficacy andimmunogenicity of original versus current botulinum toxin in
cervical dystonia. Neurology 60 : 1186‑1188, 200317）Kenney C, Jankovic J : Botulinum neurotoxin treatment of
cranial‑cervical dystonia. In : Botulinum toxin. Therapeuticclinical practice and science. Ed. by : Jankovic J, Albanese A,
Atassi MZ, et al : Saunders, Elsevier, Philadelphia, 2009,
pp92‑10118）Walker FO : Botulinum toxin therapy for cervical dystonia.
Phys Med Rehabil Clin N Am 14 : 749‑766, 2003
19）Dressler D : Botulinum toxin for treatment of dystonia. Eur J
Neurol 17（Suppl. 1）: 88‑96, 201020）Osawa M, Aiba S, Yang Y et al : Usefulness of electromyography for botulinum toxin therapy refractory cervical dystonia.
Clin Neurophysiol 121（S1）: S242, 201021）Childers MK, Stacy M, Cooke DL et al : Comparison of two injection techniques using botulinum toxin in spastic hemiplegia. AM J Phys Med Rehabil 75 : 462‑469, 1996
22）大澤美貴雄：知っておきたいボツリヌス療法 5．攣縮性斜頸．Modern Physician 31 : 822‑829，201123）Piske RL : Arteries of the head and neck. In : Atlas of vascular
anatomy. an angiographic approach. Ed. by Uflacker R : Williams & Wilkins, Baltimore, 1997, pp3‑80
24）難波克成，根本 繁：原始血管吻合：症例報告とレヴュー．
Primitive carotid‑basilar anastomosis: case report and review. 第 3 回ニッチ脳神経脈管カンファレンス 2009 http://
nnac.umin.jp/nnac/Download_2009html
25）Lee IH, Yoon YC, Sung DH et al : Initial experience with imaging‑guided intramuscular botulinum toxin injection in patients with idiopathic cervical dystonia. AJR 192 : 996‑1001,

神経治療

2009
26）Borodic GE, Pearce LB, Smith K et al : Botulinum A toxin forspasmodic torticollis : Multiple vs single injection points per
muscle. Head Neck 14 : 33‑37, 1992
27）大 澤 美 貴 雄， 岩 田 誠： 攣 縮 性 斜 頸（ST） に お け る 頸 部 痛（NP）─特にボツリヌス療法の効果．神経治療 21 : 314, 2004
28）大澤美貴雄，内山真一郎：攣縮性斜頸に合併する頭部振戦に対する A 型ボツリヌス（BTA）治療．第 5 回不随意運動ジストニ
アクリニック研究会抄録，201029）Glass GA, Ku S, Ostrem JL et al : Fluoroscopic, EMG‑guided
injection of Botulinum toxin into the longus colli for the treatment of anterocollis. Parkinson Related Disord 15 : 610‑613,200930）目崎高広，梶 龍兒：ボツリヌス治療総論．ジストニアとボツリヌス治療 改訂第 2 版，診断と治療社，東京，2005，pp52‑
9731）Reichel G : Cervical dystonia : A new phenomenological classification for botulinum toxin therapy. Basal Ganglia 1 : 5‑12,201132）大澤美貴雄，三戸部扶美，松村美由起ほか：攣縮性斜頸（ST）
に対するボツリヌス療法の安全性の検討─胸鎖乳突筋（SCM）と嚥下困難との関連─．臨神経 43 : 1055, 2003
33）大 澤 美 貴 雄：I． ボ ツ リ ヌ ス 毒 素 構 造， 作 用 機 序， 種 類．
MB Med Reha 144 : 1‑5, 201234）Pappert EJ, Germanson T : Botulinum toxin type B vs. type A
in toxin‑naïve patients with cervical dystonia : randomized,
double‑blind, noninferiority trial. Mov Disord 23 : 510‑517,
200835）Lew MF, Brasher A, Factor S : The safety and efficacy of botulinum toxin type B in the treatment of patients with cervicaldystonia : summary of three controlled clinical trials. Neurology 55（Suppl 5）: S29‑S35, 2000
36）Brasher A : Botulinum toxin type A in the treatment of patients with cervical dystonia. Biologic : Targets & Therapy 3 :1‑7, 2009Vol. 30486

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

III

痙縮のボツリヌス治療

Table 1

痙縮に関連のある神経機構

1．筋伸張反射回路の制御機構

はじめに
痙縮は脳卒中，脳性麻痺，頭部外傷，無酸素脳症，脊髄損傷，多発性硬化症，神経変性疾患などを原因とする，上位運動ニューロン症候の 1 つであり，日常診療で遭遇する機会の非常に多い病態である．ボツリヌス治療が保険診療として認可されるまでの痙縮治療はリハビリテーション以外に内服治療，フェノールブロック，baclofen 注療法などがあったが，効果が不十分であったり，手技的に難しかったり，侵襲的であったりしたため，治療が困難であることが多かった． 2010 年 10 月に本邦でようやく上肢痙縮・下肢痙縮に

A：促進系

B：抑制系

1）γ運動ニューロンの活動性の亢進2）α運動ニューロンの過剰興奮性・筋紡錘の感受性の上昇
・Ia 群線維の発芽現象
・シナプス後膜の感受性の増大

1）Ia 群線維終末のシナ
プス前抑制の減少
2）相反性抑制の低下
3）反回抑制の低下
4）Ib 抑制の低下

2．脊髄より上位からのコントロール経路

対するボツリヌス治療が認可され，従来の治療法と比較して手技的には比較的容易で，治療効果の高いものと期待される．しかし，標準的治療を示すには最適な開始時期や投与量，投与部位，投与間隔など不明な部分も多い．そのような状況であるので，2009 年に発

A：促進系

B：抑制系

1）前庭脊髄路
2）内側網様体脊髄路

1）皮質網様体路・
背側網様体脊髄路

表された英国内科医師会のガイドライン 1） や 2010 年に European
Journal of Neurology が発表した Botulinum toxin assessment 2, 3）を参考にしながら，本邦での標準的治療を作成した．

その他，痙縮は錐体路の障害とされているが，動物実験などから

本稿では現状での標準的治療を作成したもので，不明な点が解決

は，錐体路のみの損傷では痙縮は出現せず，他の経路も含んだ障害によって起こると考えられている 2, 10, 11）．つまり，一次運動野，延髄され，痙縮のボツリヌス治療が発展することを期待したい．
1.

概念，病因，疫学

錐体路，外側皮質脊髄路をそれぞれ単独に障害しても，筋力低下や筋緊張の低下は生じても痙縮は生じてない 14, 15）．運動前野や補足運

痙縮とは上位運動ニューロンの障害により運動速度依存性の伸張

動野の損傷が加わることで痙縮が生じると報告されている 14, 15）．

反射の亢進を呈し，腱反射の亢進を伴う運動障害と Lance により定義され 4），その定義は現在も広く使用されている．

3.

1） 病因

治療

前述したように痙縮に伴う神経症状により，activity of daily liv-

痙縮とは上位運動ニューロンの障害やそのために起こる異常な神

ing（ADL）の妨げになることが多い．例えば，関節の可動域が低経可塑性によってもたらされる病態とされている．原因は様々で大下するために，更衣時などの介護量が増大したり，皮膚の衛生の維

脳から脳幹，脊髄までの中枢神経系内の様々なレベルに生じる機械持が困難になったりする．関節可動域の低下に加え，巧緻性も低下

的損傷，血流障害，変性などの障害である．具体的には，脳卒中，しているため，随意運動の妨げとなる．その他，筋肉の攣縮のため

脳性麻痺，頭部外傷，無酸素脳症，脊髄損傷，多発性硬化症，神経に疼痛が出現し，ADL が低下したり，痙縮や異常な筋緊張により体変性疾患などが挙げられる ．一般に，痙縮は上肢の屈筋群，下肢圧の分散を困難にし，褥瘡の発症の危険性が増大したりする．一方では伸筋群に筋緊張が著しく亢進する．上位運動ニューロン障害ので，痙縮が役立つこともあり，下肢の筋緊張の亢進は下肢の支持性

発症後，様々な期間を経て痙縮は出現する．急性発症での血管障害を増加のために利用することで，立位や歩行が行えていることがあや脊髄損傷ならば，発症直後には筋緊張が低下し，数週間から数ヵる．痙縮の利点と欠点を理解し，治療を開始する．

5）

月をかけて筋緊張は亢進し，痙縮が完成する ．神経障害発症から痙縮の治療としては薬物療法，物理療法，装具療法，baclofen 髄

痙縮の発生までに時間がかかる理由として，脊髄や大脳のレベルで注療法，フェノールブロック，ボツリヌス治療などが挙げられる．ボ

何らかの神経の再編成，ある種の神経可塑性の出現，求心性軸索のツリヌス治療は 2010 年 10 月に上肢・下肢痙縮に保険適用となった．

6）1） エビデンス

発芽の可能性が示唆されている ．
7）

2） 疫学

2008 年の Neurology16） の review で，上肢痙縮に関しては痙縮の軽減の効果，疼痛，介護者の負担軽減や手や肘，脇の衛生の保持，本邦での正確な有病率はわかっていない．しかし，海外の報告では，脳卒中の 35％以上 ，多発性硬化症の 90％ ，重度の頭部外傷

肢位の改善などの受動的運動機能に対するエビデンスレベルは Ia での 75％ 10）の患者が痙縮を呈していると報告されている．

あった．

8）

9）

脳卒中患者は 2008 年の厚生労働省の調査では約 134 万人と報告

しかし，能動的運動機能に関する上肢痙縮に対するボツリヌス治されており，脳卒中後の痙縮患者だけでも 47 万人以上いることと療のエビデンスはオープンラベル試験で改善がみられた報告 17）があなる．その他，脳卒中後以外の原因に基づく重度痙縮症例が 8 万人

るものの，プラセボとのランダム化比較試験では機能改善を示した

以上 11）いると推計されている．

報告はなかった．

2.

痙縮の病態生理下肢痙縮に対するエビデンスは筋緊張の亢進に対してはレベル Ia

痙縮は前述したように上位運動ニューロン障害による運動速度依であり，運動機能に対して Rivermead motor assessment scale で存性の伸張反射の亢進状態である．痙縮の病態生理は Table 112, 13）

評価した報告 18）で優位な改善がみられ，レベル Ib であった．歩行のように筋伸張反射に関連した要素と脊髄より上位の要素に分けて速度に関してランダム化プラセボ比較試験では歩行速度の改善を示考えられる．

したものはなかったが，オープンラベル試験で理学療法単独とボツ

神経治療

Vol. 30487

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

リヌス治療を加えた治療ではボツリヌス治療を加えた方が歩行速度

Table 2
改善点の改善を認めた 19）（レベル IIa）．
2） 痙縮のボツリヌス治療の実際 1 〜 3）

上肢痙縮のパターンとボツリヌス治療により期待される

上肢痙縮のパターン

英国内科医師会によるガイドライン 1） や European Journal of
Neurology が 2010 年 に 報 告 し た Botulinum toxin assessment,

関与する筋

改善点

肩関節内転内旋

大胸筋・広背筋・円筋群・肩甲下筋・菱形筋・肩甲部の筋

座位姿勢
更衣・腋窩衛生歩行のバランス時に肘や手の痙縮肘の屈曲

上 腕 二 頭 筋・ 上 腕筋・腕橈骨筋

屈曲改善・リーチ

前腕の回内

円回内筋・方形回内筋 手の機能

手関節屈曲
Clenched hand

尺 側・ 橈 側 手 根 屈筋・浅指屈筋・深指屈筋・長母指屈筋

intervention and after‑care for upper limb hypertonicity inadults：international consensus statement 2）， Botulinum toxin
assessment, intervention and after‑care for lower limb disordersof movement and muscle tone in adults：international consensus
statement 3）では痙縮治療の進め方が説明されており，参照した．
a. ボツリヌス毒素の注射前
まずは，痙縮を増悪させる要因，例えば，疼痛や不快感，感染，
窮屈な衣服やバルーンカテーテル留置，不良肢位などの有無を確認し，それを改善させる必要がある．ストレッチやポジショニング，手掌の衛生
離握手・把持母指屈曲・手内筋の 母指対立筋・内転筋・ 把持拘縮
短母指屈筋・虫様筋・骨間筋

理学療法による筋や関節周囲の軟部組織の拘縮予防や活動的な動作
コントロールに対する促通を引き出すようにする．個々の患者の痙縮の重症度と分布，麻痺の程度，共収縮の程度などを見て治療を開始するかどうか判断する．また，痙縮が患者にとって有害なものか，
そうではないかを判断し治療の適応を決める．治療の前には治療前

下肢痙縮のパターンとボツリヌス治療による期待される評価，例えば，筋緊張や可動域，疼痛，受動的運動機能と能動的運

Table 3
改善点

動機能評価などを行い，治療前評価に応じたゴールの設定を行う．

下肢痙縮のパターン

関与する筋

改善点

股関節内転筋の痙縮とスパズム

大 内 転 筋・ 長 内 転筋・短内転筋

はさみ様歩行の改善
会陰部の衛生カテーテル操作

股関節と膝関節の屈曲変形とスパズム

大腰筋・腸骨筋・ハ
ムストリング・大腿
二頭筋

体重の負荷
歩行パターン
座位姿勢

膝関節の伸展スパズム

大腿四頭筋

座位姿勢

尖足・内反

腓腹筋・ヒラメ筋・ 尖足変形後脛骨筋
内反Toe clawning

長母趾屈筋・長趾屈
筋

靴の装着
快適さ

母指過伸展

長母趾伸筋

靴の装着
快適さ

ゴールとして具体的には，疼痛改善や関節の変形の予防やその改善，
筋攣縮の予防，介護量の軽減，能動的機能の改善（腕を伸ばしやす
くする，セルフケアしやすくする，飲食しやすくする，歩行パター
ンの改善）をする．また，ボツリヌス療法後のリハビリテーションの計画や，効果の評価方法などを検討する．患者家族へ適切な情報を説明し，治療目標を決定し，インフォームドコンセントを得る．
b. ボツリヌス毒素の注射
治療開始時期や投与部位，投与濃度，投与量，投与間隔，投与方法で最適な方法を示したエビデンスはない．本邦では 1 回に使用できる上肢痙縮に対する最大量は 240 単位，下肢痙縮は 300 単位である．
痙縮のパターンによって対象となる筋は異なる．Table 2，3

16）を参考にし，視診や触診で実際の筋緊張を確認しながら施注筋を決定する．対象筋が深部であったり，前腕部の作用の異なる筋が隣り合うような部位では超音波や筋電図，神経筋電気刺激などを使用し同定する 20, 21）．

3） 注射翌日以降の効果判定と注意事項

投与濃度に関するエビデンスはないが，ボツリヌス毒素の特性か
ら同じ単位数を使うなら，大きな筋肉で広い範囲に効果を期待する

臨床効果は 4 〜 7 日，もしくはそれ以降に発現し，12 〜 16 週間ほなら濃度を薄め，狭い範囲に効果を留めるなら濃度を濃くした方がど神経筋接合部で作用する 24）．ボツリヌス毒素注射の 7 〜 14 日後ス

よい 22）．そのため，我々の施設では筋量や痙縮の程度に応じて 100

プリントや装具の必要性を検討し，注射後 4 〜 6 週後には効果や患者の状況についての評価を行う．抗毒素抗体の産生を避けるために単位を 1 〜 8ml 程度に溶解し，使用している．
投与量は上肢の小さな筋，虫様筋などであれば 1 筋あたり 10 単位

最低 3 ヵ月以上投与間隔をあける必要がある．注射後 3 〜 4 ヵ月に程度，大きな筋であれば 100 単位を目安にしている．下肢の筋は上おいては効果の状況や次回のボツリヌス治療の必要性を検討する．

肢よりも容量が大きいので，小さな筋でも 50 単位，大きな筋であれば 200 単位を目安にしている．しかし，個々の体重や筋量，痙縮

文献1 ）Spasticity in adults : management using botulinum toxin.
London : National Guideline Royal College of Physicians,
20092 ）Sheean G, Lannin NA, Turner‑Stokes L et al : Botulinum toxin assessment, intervention and after‑care for upper limb hy-の程度により投与量を調整する必要がある．
注射当日の注意事項として，ボツリヌス毒素は 12 時間以内に神経筋接合部に取り込まれるので 23），血流増加による毒素の分散を防ぐため，局所のマッサージや入浴，過度の運動は避けたほうがよい．

神経治療

Vol. 30488

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

pertonicity in adults : international consensus statement. Eur
J Neurol 17（Suppl 2）: 74‑93, 2010
3 ）Olver J, Esquenazi A, Fung VS et al : Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for lower limb disorders of
movement and muscle tone in adults : international consensus statement. Eur J Neurol 17（Suppl 2）: 57‑73, 2010
4 ）Lance JW : Symposium Synopsis, in : Spasticity : disorderedmotor Control（ed by Feldman RG, Young RR, Koella WP）,
Year Book Medical Publishers, Chicago, 1980, pp485‑494
5 ）田中勵作：痙縮の神経機構─再訪．リハ医学 32 : 97‑105, 1995
6 ）Little JW et al : Chapter 40. Spasticity and associated abnormalities of muscle tone In : Rehabilitaion Medicine Principles
and Practice Third edition, eds by Delisa JA, Gans BM, Lippincott‑Raven Publishers, Philadelphia, 1998, pp997‑1013
7 ）Bareyre FM, Kerschensteiner M, Raineteau O et al : The injured spinal cord spontaneously forms a new intraspinal circuit in adult rats. Nat Neurosci 7 : 269‑277, 20048 ）Watkins C, Leathley M, Gregson JM et al : Prevalence of spasticity post stroke. Clin Rehabil 16 : 515‑522, 2002
9 ）Paty DW, Ebers GC : Clinical features. In : Paty DW, Ebers
GC, editors. Multiple sclerosis. Philadelphia, F.A., Davis Company, 1998
10）Verplancke D, Snape S, Salisbury CF et al : A randomized controlled trial of botulinum toxin on lower limb spasticity following acute acquired severe brain injury. Clin Rehabil 19 :117‑125, 2005
11）平 孝臣，赤川浩之，岡田芳和ほか：本邦における痙縮の疫学的調査．リハ医 37 : 863, 2000
12）Mukherjee A, Chakravarty A : Spasticity mechanisms ─ forthe clinician. Front Neurol 1 : 149, 201013）Sheean G : The pathophysiology of spasticity. Eur J Neurol 9（suppl.1）: 3‑9, 200214）Sheehan G : Neurophysiology of spasticity. In Upper Motor
Neuron Syndrome and spasticity（ed Barnes MP, Johnson
GR）, 2nd ed, Cambridge, University press UK, 2008, pp9‑63

神経治療15）Brown P : Pathophysiolosy of spasticity. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 57 : 773‑777, 199416）Simpson D M, Gracies JM, Graham HK et al : Assessment:
Botulinum neurotoxin for the treatment of spasticity（an evidence‑based review）: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 70 : 1691‑1698, 200817）Slawek J, Bogucki A, Reclawowicz D : Botulinum toxin type A
for upper limb spasticity following stroke : an open‑label
study with individualised, flexible injection regimens. Neurol
Sci 26 : 32‑39, 200518）Richardson D, Sheean G, Werring D et al : Evaluating the roleof botulinum toxin in the management of focal hypertonia in
adults. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69 : 499‑506, 2000
19）Johnson CA, Burridge JH, Strike PW et al : The effect of combined use of botulinum toxin type A and functional electric
stimulation in the treatment of spastic drop foot after stroke :a preliminary investigation. Arch Phys Med Rehabil 85 : 902‑
909, 200420）Haig AJ, Goodmurphy CW, Harris AR et al : The accuracy ofneedle placement in lower‑limb muscles : a blinded study.
Arch Phys Med Rehabil 84 : 877‑882, 2003
21）Wissel J, Ward AB, Erztgaard P et al : European consensus table on the use of botulinum type A in adult spasticity. J Rehabil M 41 : 13‑25, 200922）Shaari CM, George E, Wu BL et al : Quantifying the spread of
botulinum toxin through muscle fascia. Laryngoscope 101 :960‑964, 1991
23）Schiavo G, Benfenati F, Poulain B et al : Tetanus and botulinum toxin B neurotoxins block neurotransmitter release byproteolytic cleavage of synaptobrevin. Nature 359 : 832‑835,
1992®
24）Aoki KR : Pre‑clinical update on BOTOX（BT‑A）purified
neurotoxin complex relative to other botulinum neurotoxin
preparations. Eur J Neurol 6 : S3‑S10, 1999

Vol. 30489

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

IV

その他の神経疾患のボツリヌス治療

められている．American Academy of Neurology（AAN）による運動異常症への BTX 治療ガイドライン 7）では，書痙には BTX 治療がはじめに有効（レベル B）と推奨され，筋電図ガイド下での治療が推奨され本稿では，ボツリヌス毒素（botulinum toxin：BTX）治療が適ている．
3） いかに局所性上肢ジストニアのボツリヌス治療を行うか？

応となる疾患で，本邦では保険適応がないが，海外ではすでに治療が認められているか，あるいは治療が試みられている疾患群につい治療の第一段階は治療対象となる責任筋の選択にある．症状よりて標準的治療について報告する．

責任筋を決定し BTX 治療を行う．検査は安静時とジストニアが起BTX 療法は，種々の病態に広く治療が試みられているが，その基きる動作時の両方で行う．治療手技は上肢筋の解剖と機能を習熟す

本的作用は，BTX が持つアセチルコリン放出阻害による神経筋伝達る必要があり，各筋肉の機能と解剖に即して筋電図ガイド下に施注

障害や腺分泌阻害である．また機序は不明であるが，substance P，する．主な治療対象筋は，浅指屈筋，深指屈筋，橈側手根屈筋，尺calcitonin gene‑related peptide（CGRP）などの神経伝達物質放出

側手根屈筋や長拇指屈筋などである．初回投与量は，小筋群にはボ阻害による鎮痛作用などの応用にある．BTX は，従来の治療薬より

トックス ® 2.5 単位などの少量で開始する．

効果的であることに加えて，従来用いられていた経口抗コリン薬や

4） 局所性上肢ジストニアへのボツリヌス治療の推奨度

GABA 系作動薬に比して選択的に局所投与が可能で全身への効果が二つのレベル Ib の研究 1, 2）で有効性が確認されており，AAN によ少なく，副作用が少ない利点から広い応用が試みられている．作用る運動異常症への BTX 治療ガイドライン 7）からも，薬剤治療不応性機序から，1）神経筋阻害作用により，筋攣縮，ジストニア，痙縮の場合，行うように勧められる（グレード B）．筋脱力の副作用に注が治療対象となる．2）腺分泌阻害では，唾液腺，前立腺肥大症，

意を要する．
本態性振戦

発汗過多，神経因性膀胱などへの治療が試みられている．3）鎮痛2.

については，末梢性機序として筋弛緩作用や中枢性機序として sub-1） 本態性振戦とは？

stance P，CGRP などの神経伝達物質放出阻害による鎮痛効果が期

振戦はもっとも多い不随意運動の一つで，姿勢時にリズミックに待され，片頭痛，三叉神経痛などの神経因性疼痛や慢性頭痛，腰痛

起きる不随意運動で，本態性振戦では通常，腕，頭部や発声時に認への治療効果が期待されている．本稿では，① 運動異常症の中で，められる．

局所性上肢ジストニアおよび本態性振戦（上肢，頭部），② 自律神2） 本態性振戦にボツリヌスは有効か？

経系では，唾液分泌過剰症，③ 鎮痛作用を期待するものでは，片頭二つのレベル Ib の研究 1, 2） で有意な有効性が報告されている．

痛，緊張型頭痛，慢性連日頭痛，筋膜痛症候群および末梢神経痛に

Jankovic ら 8） は，25 名の上肢本態性振戦を対象に，前腕屈筋およついて検討する．

び伸筋群に 50 単位のボトックス ® とプラセボによる二重盲検試験で

1.

局所性上肢ジストニア

は，ボトックス ® 治療群でプラセボ群に比して 4 週間後に振戦の程

1） 局所性上肢ジストニアとは？

度，加速度検査，振戦の改善度評価および機能的評価は有意に改善

局所性上肢ジストニアは，書痙や職業性ジストニアがあり，もっした．また，133 例を対象に，50 単位，100 単位およびプラセボのとも多いものは書痙である．書痙は，書字を試みた際に前腕，手指二重盲検試験でも振戦の改善とともに，臨床的な日常生活動作の軽や上腕などの攣縮のために書字が困難になるものである．症状の始度改善を認めた報告 9）がある．AAN による運動異常症への BTX 治

まりは書字動作時の硬さや不快感で始まり，数ヵ月から数年で異常療ガイドライン 7） やヨーロッパ神経学会 BTX 治療ガイドライン 10）

姿位が出現する．臨床的分類として，書痙は単純型と複合型に分け

では，薬物治療不応性の振戦には，BTX 治療が有効（グレード B）

られる．単純型では書字以外の着衣や箸などの動作は障害されない．

と推奨されている．

複合型では書字以外の動作も障害される．診断は，書字動作時の異

3） いかに本態性振戦にボツリヌス治療を行うか？

常姿位に加えて，過剰筋活動，筋電図による共同筋の co‑contrac-

手指振戦の主な前腕対象筋は橈側手根屈筋および尺側手根屈筋でtion や筋活動時間の延長などがメルクマールになる．特に，非動作ある．手指振戦の治療では，伸筋への BTX 治療により筋脱力が生筋への overflow が認められる．

じやすいため主に屈筋群を中心に治療を行う．橈側手根屈筋および

2） 局所性上肢ジストニアにボツリヌスは有効か？

尺側手根屈筋にボトックス ® 15 単位以下で治療を行う．効果が不十

局所性上肢ジストニアあるいは書痙を対象にした治療研究では，三つのレベル Ib の研究

1 〜 3）と二つのレベル IIb の研究

4, 5）分であれば，橈側手根伸筋および尺側手根伸筋にも追加する．頭部がある．

振戦の治療では，No‑No 型振戦では胸鎖乳突筋および頭板状筋へ

Kruisdijk ら 1），Tsui 2） では，有意な改善が報告された．Kruisdijk

施注する．

ら 1）は，40 名の書痙患者を対象に，プラセボと BTX の二重盲検試

4） 本態性振戦へのボツリヌス治療の推奨度

験で，BTX 治療群では 70％に有効性を認め，プラセボ群では 32％

本態性振戦の BTX の治療適応は，薬物療法に抵抗性の場合で，のみ有効性を認め，BTX は有意な有効性を示した．1 年の経過観察

治療適応の部位は，手指振戦と頭部振戦である（グレード B）．筋

で，20 例（39 例中）に有効であった．副作用は一過性の脱力であ

脱力の副作用に注意を要する．

った．一つのレベル Ib の報告 3）では，筋電図を用いず臨床的に責任3.

唾液分泌過多筋を同定し治療を行い，プラセボに対して有意な改善を認めなかっ

1） 唾液分泌過多とは？

た．書痙治療では，効果は用量依存性ではなく治療筋の選択にある

唾液分泌過多やよだれは，Parkinson 病（PD），脳性麻痺（cere-と考えられ，筋電図を用いない場合に 50％以上で目的の筋への施注

bral palsy：CP）や筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral scle-に失敗しており ，特に深部筋には強く筋電図を使用することが進rosis：ALS）などの患者で，衛生面や日常生活や社会生活を阻害す

6）

神経治療

Vol. 30490

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

る．また，重症の PD や ALS などでは，唾液過多は嚥下性肺炎など

2） 片頭痛にボツリヌスは有効か？

を引き起こし生命予後に影響を与えることもあるため，その対策は片頭痛に対する BTX 治療は，9 つのクラス 1 の治療研究 25 〜 34）があ重要である．BTX により，唾液腺内への投与により，Ach 放出を抑る．Aurora ら 30），Saper ら 29） により，BTX‑A を 200 単位前後まで制し過剰な唾液分泌減少が可能であり有効性が高い．A 型 BTX

使用した大規模研究が行われたが有意な結果は得られなかった．

（BTX‑A）および B 型 BTX（BTX‑B）ともに用いられている．

Petri ら 28），Chankrachang ら 25） は，Dysport® を用いた片頭痛への2） 唾液分泌過多にボツリヌスは有効か？

大規模治験を行ったが，プラセボに対して有意な効果は得られなか

主に，CP，PD および ALS に関する応用がなされている．脳性麻った．2009 年 AAN による BTX 治療指針 35） では，片頭痛予防の効

痺には，1 つのクラス Ia11）と 3 つの Ib12 〜 14）の治療報告があり，有意果は認めていない．

な唾液の減少が報告されており，CP では有用性が高い．ALS およ3） 慢性片頭痛にボツリヌスは有効か？

び PD を対象としては，1 つのクラス Ia 論文 15）と 7 つの Ib 論文 16 〜 22）

頭痛発作が 15 日以上の慢性片頭痛を対象に，Dodick，Aurora おがある．Jackson CE ら 16） は，ALS 患者の唾液分泌過剰を対象によび Diener ら 36 〜 38） により，慢性片頭痛への研究報告（レベル Ib）

BTX‑B を用いた二重盲検試験で，両側顎下腺および耳下腺に合計がある．慢性片頭痛への BTX‑A の治験は，4 週間の二重盲検試験

5,000 単位施注し，2 および 4 週間後の 82％の有意の唾液分泌減少に続く 32 週間の実薬試験で，二つの同内容の試験と両者を合わせ効果が得られた．12 週間後の有効率は，プラセボ群 14％に対してた治験成績が報告された．対象患者は，慢性片頭痛の診断基準を満BTX‑B 治 療 群 の 50 ％ で あ り， 特 に 大 き な 副 作 用 は な か っ た．

たし，1 日当たり 4 時間以上続く頭痛発作があり，そのうち 50％以

Guidubaldi ら 17） は，ALS と PD を 対 象 に，BTX‑A と BTX‑B の 比上が片頭痛発作であるものを対象とした．治験デザインは，28 日間

較試験を行い，両者の有意な効果を認めているが，BTX‑B の方がの無治療の頭痛発作評価期間と，2 回の注射薬による治療期間（24より有効であるとしている．ALS では，AAN の ALS のケアガイド週間）およびそれに続く 32 週間の実薬による治療期間（3 回の注射）ライン 23）で唾液分泌過剰への対策として BTX が有効である（レベであった．治療薬の投与方法は，BTX‑A を 155 単位あるいは偽薬ル B）．PD でも有意な効果がある 20 〜 22）．

を，31 ヵ所に一定の投与量を施注する fixed method で行った．ま3） いかに唾液分泌過多にボツリヌス治療を行うか？

た，症状に合わせて，40 単位を側頭筋，後頭筋や僧帽筋に追加投与

治療の対象は，嚥下障害などの危険性があるものや社会的に日常し た（follow‑the pain method）． 投 与 総 量 の 上 限 は，39 ヵ 所 に的に唾液分泌過多のため制限されている場合で，患者本人あるいは195 単位であった．治療の評価は，primary endpoint は，1 ヵ月間

介護者の希望がある場合である．BTX 治療は，1cc 注射器にボトッの 頭 痛 発 作 日 数 の 減 少（ 治 療 期 間 24 週 目 ）とし た．Secondaryクス ®（濃度 100 単位 /2cc）で注射針 30 ゲージを用いる．投与量はendpoint は，頭痛発作および片頭痛発作の回数の減少，中等度から

ボトックス ® で顎下腺には，10 から 25 単位，耳下腺には 15 から 50

高度の頭痛日の減少，蓄積頭痛時間，日常生活への影響（headache

単位を投与する 24）．投与方法については，エコーガイド下での投与

impact test（HIT）‑6 スコア，片頭痛発作の改善および頭痛薬の服が効果的であり，投与量は，用量依存性である．触診での施注を行用回数とした．PREEMPT 1 では 679 人対象となった．同じ試験ス

うには解剖学的知識に熟知する必要がある．効果は一般的に 3 からタイルの PREEMPT 2 では，705 人が対象になった．PREEMPT 1

4 ヵ月持続する．副作用は，施注部位の軽度の痛み，施注後の唾液

と PREEMPT 2 を合わせた報告が，Dodick ら 38）により報告された．

腺の腫脹，血腫がみられることがある．CP，PD および ALS への治対象総数は 1,384 人で，BTX‑A 群 688 人，プラセボ群 696 人であっ療では，嚥下障害の悪化などの副作用はみられていない．

た．Primary endpoint の 1 ヵ月間の頭痛発作日数は，治療開始前

4） 唾液分泌過多へのボツリヌス治療の推奨度

BTX‑A 群で 19.9±0.1 回，プラセボ群 19.8±0.1 回で有意差はなか脳性麻痺，ALS や PD の唾液分泌過多に有用であるとする多数のった．24 週目では，頭痛発作日数の減少は，BTX‑A 群で 8.4 日，プ

論文 11 〜 22）がある．唾液分泌過多には，薬物療法の効果は十分でな

ラセボ群 6.6 日で，有意な改善が認められた．24 週目で，BTX‑A

く，侵襲的手術療法より BTX 治療は安全性が高い．本邦では保険

群ではプラセボ群に対して，頭痛回数，蓄積頭痛時間，HIT‑6 など，適応はないが，エコーガイド下での唾液腺への BTX 治療は推奨さ

頭痛および片頭痛様発作ともに，有意の改善を認めた．50％以上のれる （グレード B）．

頭痛発作回数の減少および頭痛日数の減少は，すべての観察日で，

24）

4.

慢性片頭痛に対する治療

BTX‑A 群ではプラセボ群より減少しており，24 週目では，頭痛発1） 慢性頭痛とは？

作日の減少対患者数の割合で有意であった．副作用では治療中止に

慢性頭痛は，薬物乱用がみられないのに，頭痛が月に 15 日以上至ったものは，BTX‑A 治療群の 3.8％とプラセボ群の 1.2％であっの頻度で 3 ヵ月以上続く頭痛である．慢性頭痛には，主に片頭痛とた．主なものは，頸部痛 0.6％，筋脱力 0.4％，頭痛 0.4％，片頭痛

緊張型頭痛がある．片頭痛は，通常，片側の痛み，拍動性，中等度

0.4％であり死亡例はなかった．

から高度の頭痛で，しばしば日常生活や社会生活を妨げるものであ

この報告に基づき，英国およびアメリカで発売認可された．適応る．また，頭痛に伴って，吐き気，嘔吐，閃輝性暗点などを伴う．

は，1 日に 4 時間以上続く頭痛が 1 ヵ月に 15 日以上ある成人の慢性一方緊張型頭痛は，両側に筋圧痛を伴うことが多く，痛みの程度は片頭痛で，1 ヵ月に 14 日以下の片頭痛には適応はない．投与方法は，軽度から中等度である．吐き気，嘔吐，閃輝性暗点などを伴うこと

頭頸部の 7 ヵ所に，1 ヵ所あたり 5 単位，合計 31 ヵ所に総計 155 単は少ない．国際頭痛分類第 2 版では，一次性頭痛は，1．
片頭痛，2．

位の施注を行う．

緊張型頭痛，3．
群発頭痛およびその他の三叉神経・自律神経性頭痛

Cady ら 39） により，慢性片頭痛の治療に BTX‑A と topiramate のに分類される．片頭痛の合併症として，慢性片頭痛がある．

比較対象試験が報告された（レベル Ib）．Topiramate は，FDA により片頭痛への治療薬として承認され広く用いられている．BTX 治

神経治療

Vol. 30491

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

療と topiramate は，頭痛日の減少，ADL の改善，頭痛程度の改善（レベル Ib）．ボトックス ® 50 単位を下肢遠位部 12 ヵ所に皮内注射などが得られ，両者は有意に改善効果を示し同等の有用性を示した．

を行い，反対側下肢には生理食塩水をプラセボとして投与を行い，

4） いかに慢性片頭痛へのボツリヌス治療を行うか？

BTX 治療のみに痛みの改善を認めた．三叉神経痛には，二つのレベ

慢性片頭痛への BTX 治療法の手技は，① 特定部位に一定量を左ル IIa の試験しかなく，検討は不十分である．Piovesan ら 50）は，13右対称に皮下注射で行う場合（眉，前頭部，側頭筋，後頭筋や頸部

例の三叉神経痛に open‑label 試験を行い，痛みの改善効果を認めて傍正中筋など），② 患者の訴えた部位や診察などにより圧痛部位にいる．
3） 神経痛へのボツリヌス治療の推奨度沿って施注を行う方法がある．治療薬の投与方法は，頭頸部の 7 ヵ所に，1 ヵ所あたり 5 単位，合計 31 ヵ所に総計 155 単位の施注を行十分な治療成績の報告はなく，局所性有痛性末梢神経障害，帯状う．また，症状に合わせて，40 単位を側頭筋，後頭筋や僧帽筋に追疱疹後神経痛や三叉神経痛への治療は推奨できない（グレード加投与した（follow‑the pain method）．投与総量の上限は，39 ヵ

C2）
．
まとめ

所に 195 単位である．
5） 慢性片頭痛へのボツリヌス治療の推奨度

ボツリヌス治療は，薬物治療不応性の局所性上肢ジストニアや本片頭痛に対する BTX 治療では，多数の治験で有用性は示されて態性振戦には，考慮されるべきである（グレード B）．しかしながおらず，片頭痛には BTX 治療は推奨できない（グレード C2）．月にら，筋脱力など副作用があり，治療対象筋の選択や手技には技術を

15 日以上の頭痛を示す慢性片頭痛は，有効性が評価されており治療要する．唾液分泌過多のボツリヌス治療は有用性が示されている方法として推奨される（グレード A）．

（グレード B）
．唾液分泌過多には有用な薬剤がないため，考慮され

6） 慢性緊張型頭痛へのボツリヌスは有効か？

るべき治療である．片頭痛には効果は示されていない（グレード6 つのクラス 1 に該当する研究C2）が，慢性片頭痛では有意な効果が示された（グレード A）．慢

40 〜 45）があるが，多くの研究ではプラセボに対して有意な治療効果は見出されていない．月に 15 日以性緊張型頭痛では有意な効果が認められたが，更なる検討が必要で上 の 頭 痛 を 示 す 慢 性 緊 張 型 頭 痛 を 対 象 に，Harden ら 40） お よ びある（グレード C1）．難治性疼痛には未だ十分な成績がない（グレHamdy ら 41）の二つの治療研究では，BTX 治療により頭痛日の有意ード C2）．

な減少を認めている．しかしながら，対象患者数が少ないため，さらに多数例での治験が必要と考えられる．頭痛日数が 15 日以下の文
献1 ）Kruisdijk JJ, Koelman JH, Ongerboer de Visser BW et al :Botulinum toxin for writerʼs cramp : a randomised, placebo‑
controlled trial and 1‑year follow‑up. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 78 : 264‑270, 2007
2 ）Tsui JK, Bhatt M, Calne S et al : Botulinum toxin in the treatment of writerʼs cramp : a double‑blind study. Neurology 43 :
183‑185, 1993
3 ）Yoshimura DM, Aminoff MJ, Olney RK : Botulinum toxin
therapy for limb dystonias. Neurology 42（3 Pt 1）: 627‑630,
1992
4 ）Cole R, Hallett M, Cohen LG : Double‑blind trial of botulinum
toxin for treatment of focal hand dystonia. Mov Disord 10 :466‑471, 1995
5 ）Wissel J, Kabus C, Wenzel R et al : Botulinum toxin in writerʼs
cramp : objective response evaluation in 31 patients. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 78 : 264‑270, 2007
6 ）Molloy FM, Shill HA, Kaelin‑Lang A et al : Accuracy of muscle
localization without EMG : implications for treatment of limb
dystonia. Neurology 58 : 805‑807, 2002
7 ）Simpson DM, Blitzer A, Brashear A et al : Therapeutics andTechnology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment : Botulinum neurotoxin for thetreatment of movement disorders（an evidence‑based review）: report of the Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 70 : 1699‑1706, 20088 ）Jankovic J, Schwartz K, Clemence W et al : A randomized,
double‑blind, placebo‑controlled study to evaluate botulinum
toxin type A in essential hand tremor. Mov Disord 11 : 250‑
256, 1996

緊張型頭痛では，推奨レベルはグレード C2 であり，慢性緊張型頭痛への BTX 治療の推奨レベルとしては，グレード C1 と考えられる．
7） 薬物乱用性頭痛へのボツリヌス治療は有用か？
薬物乱用性頭痛への BTX 治療の二重盲検試験の報告はなく，一つの非ランダム化試験による報告（Christie ら 46），レベル IIa）のみがある．薬物乱用性慢性頭痛では，頭痛日の減少とトリプタン使用量が有意に減少した．
十分な報告がないため，現状では，薬物乱用性頭痛への BTX 治
療はグレード C2 である．
5.

難治性疼痛

1） 難治性疼痛とは何か？
神経内科領域での主な難治性疼痛には，異型顔面痛，complex
regional pain syndrome，末梢神経痛などがある．末梢神経性疼痛
には，主に三叉神経痛，糖尿病性末梢神経障害と帯状疱疹後神経痛がある．末梢神経自体の障害による痛みであり，異痛症や痛覚過敏などへの治療は困難であることが多い．
2） 末梢神経性疼痛にボツリヌスは有効か？
末梢神経性疼痛への BTX 治療の報告は多くない．Ranoux ら 47）
は，BTX とプラセボによる二重盲検試験（レベル Ib）を報告している．29 名の局所性有痛性末梢神経障害を対象に，痛みのある部位にボトックス ® 20 から 190 単位を皮内投与した．第 2 週より 14 週まで
有意な自発痛の軽減とともに，痛覚閾値と異痛症の改善も得られた．
（レベル Ia）があり，60 名
帯状疱疹後神経痛には，Xiao らの報告 48）
を対象に，BTX‑A，リドカインとプラセボの 3 群間比較試験を行った．BTX‑A は，痛みの部位に皮内注射された．BTX‑A では，治療
後 7 日目と 3 ヵ月目でプラセボおよびリドカインよりも有意に痛みが減弱し，睡眠時間が増加した．糖尿病性有痛性末梢神経障害には，Yuan ら 49）が，18 名を対象に二重盲検クロスオーバー試験を行った

神経治療

Vol. 30492

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

9 ）Brin MF, Lyons KE, Doucette J et al : A randomized, double
masked, controlled trial of botulinum toxin type A in essential
hand tremor. Neurology 56 : 1523‑1528, 2001
10）Rawicki B, Sheean G, Fung VS et al : Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for paediatric and adultniche indications including pain : international consensus
statement. Eur J Neurol 17 Suppl 2 : 122‑134, 201011）Basciani M, Di Rienzo F, Fontana A et al : Botulinum toxin
type B for sialorrhoea in children with cerebral palsy : a randomized trial comparing three doses. Dev Med Child Neurol
53 : 559‑564, 201112）Wu KP, Ke JY, Chen CY, Chen CL et al : Botulinum toxin typeA on oral health in treating sialorrhea in children with cerebral palsy : a randomized, double‑blind, placebo‑controlled
study. J Child Neurol 26 : 838‑843, 201113）Reid SM, Johnstone BR, Westbury C et al : Randomized trialof botulinum toxin injections into the salivary glands to reduce drooling in children with neurological disorders. Dev
Med Child Neurol 50 : 123‑128, 200814）Alrefai AH, Aburahma SK, Khader YS : Treatment of sialorrhea in children with cerebral palsy : a double‑blind placebo
controlled trial. Clin Neurol Neurosurg 111 : 79‑82, 200915）Lipp A, Trottenberg T, Schink T et al : A randomized trial of
botulinum toxin A for treatment of drooling. Neurology 61 :1279‑1281, 200316）Jackson CE, Gronseth G, Rosenfeld J et al : Randomized double‑blind study of botulinum toxin type B for sialorrhea in
ALS patients. Muscle Nerve 39 : 137‑143, 200917）Guidubaldi A, Fasano A, Ialongo T et al : Botulinum toxin A
versus B in sialorrhea: a prospective, randomized, double‑
blind, crossover pilot study in patients with amyotrophic lateral sclerosis or Parkinsonʼs disease. Mov Disord 26 : 313‑319,
201118）Mancini F, Zangaglia R, Cristina S et al : Double‑blind, placebo‑controlled study to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of drooling in parkinsonism. Mov Disord 18 : 685‑688, 2003
19）Steinlechner S, Klein C, Moser A et al : Botulinum toxin B asan effective and safe treatment for neuroleptic‑induced sialorrhea. Psychopharmacology（Berl）207 : 593‑597, 201020）Lagalla G, Millevolte M, Capecci M et al : Long‑lasting benefits of botulinum toxin type B in Parkinsonʼs disease‑related
drooling. J Neurol 256 : 563‑567, 200921）Lagalla G, Millevolte M, Capecci M et al : Botulinum toxin
type A for drooling in Parkinsonʼs disease : a double‑blind,randomized, placebo‑controlled study. Mov Disord 21 : 704‑
707, 200622）Ondo WG, Hunter C, Moore W : A double‑blind placebo‑controlled trial of botulinum toxin B for sialorrhea in Parkinsonʼsdisease. Neurology 62 : 37‑40, 200423）Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ et al : Practice parameter
update : The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis : multidisciplinary care, symptom management, and cognitive/behavioral impairment（an evidence‑based review）:
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 73 : 1227‑1233, 2009

神経治療24）Rawicki B, Sheean G, Fung VS et al : Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for paediatric and adultniche indications including pain : international consensus
statement. Eur J Neurol 17 Suppl 2 : 122‑134, 201025）Chankrachang S, Arayawichanont A, Poungvarin N et al :Prophylactic botulinum type A toxin complex（Dysport®）formigraine without aura. Headache 51 : 52‑63, 201126）Petri S, Tölle T, Straube A et al : Botulinum toxin as preventive treatment for migraine : a randomized double‑blind
study. Eur Neurol 62 : 204‑211, 200927）Shuhendler AJ, Lee S, Siu M et al : Efficacy of botulinum toxin
type A for the prophylaxis of episodic migraine headaches : ameta‑analysis of randomized, double‑blind, placebo‑controlled trials. Pharmacotherapy 29 : 784‑791, 200928）Petri S, Tölle T, Straube A et al : Botulinum toxin as preventive treatment for migraine : a randomized double‑blind
study. Eur Neurol 62 : 204‑211, 200929）Saper JR, Mathew NT, Loder EW et al : A double‑blind, randomized, placebo‑controlled comparison of botulinum toxin
type a injection sites and doses in the prevention of episodic
migraine. Pain Med 8 : 478‑485, 200730）Aurora SK, Gawel M, Brandes JL et al : Botulinum toxin typea prophylactic treatment of episodic migraine : a randomized,
double‑blind, placebo‑controlled exploratory study. Headache 47 : 486‑499, 200731）Relja M, Poole AC, Schoenen J et al : A multicentre, double‑
blind, randomized, placebo‑controlled, parallel group study ofmultiple treatments of botulinum toxin type A（BoNTA）forthe prophylaxis of episodic migraine headaches. Cephalalgia
27 : 492‑503, 200732）Elkind AH, OʼCarroll P, Blumenfeld A et al : A series of three
sequential, randomized, controlled studies of repeated treatments with botulinum toxin type A for migraine prophylaxis.
J Pain 7 : 688‑696, 2006
33）Evers S, Vollmer‑Haase J, Schwaag S et al : Botulinum toxin
A in the prophylactic treatment of migraine ─ a randomized,
double‑blind, placebo‑controlled study. Cephalalgia 24 : 838‑
843, 2004
34）Silberstein S, Mathew N, Saper J et al : Botulinum toxin typeA as a migraine preventive treatment. For the BOTOX Migraine Clinical Research Group. Headache 40 : 445‑450, 2000
35）Naumann M, So Y, Argoff CE et al : Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Assessmen t : Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain（an evidence‑based review）: report of the Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 70 : 1707‑1714, 200836）Diener HC, Dodick DW, Aurora SK et al : Onsbotulinumtoxin
A for treatment of Chronic migraine : Results from the double‑blind, randomized , placebo‑controlled phase of the PREEMPT 2 trial Cephalalgia 30 : 804‑814, 201037）Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC et al : Onsbotulinumtoxin A
for treatment of Chronic migraine : Results from the double‑
blind, randomized, placebo‑controlled phase of the PREEMPT
1 trial. Cephalalgia 30 : 793‑803, 2010

Vol. 30
493

No. 4（2013）

標準的神経治療：ボツリヌス治療

44）Padberg M, de Bruijn SF, de Haan RJ et al : Treatment ofchronic tension‑type headache with botulinum toxin : a double‑blind, placebo‑controlled clinical trial. Cephalalgia 24 :675‑680, 2004
45）Schmitt WJ, Slowey E, Fravi N et al : Effect of botulinum toxin
A injections in the treatment of chronic tension‑type headache : a double‑blind, placebo‑controlled trial. Headache 41 :658‑664, 200146）Christie SN, Giammarco R, Gawel M et al : Botulinum toxin
type A and acute drug costs in migraine with triptan overuse.
Can J Neurol Sci 37 : 588‑594, 201047）Ranoux D, Attal N, Morain F et al : Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain.
Ann Neurol 64 : 274‑283, 200848）Xiao L, Mackey S, Hui H et al : Subcutaneous injection of botulinum toxin a is beneficial in postherpetic neuralgia. Pain
Med 11 : 1827‑1833, 201049）Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM et al : Botulinum toxin for diabetic
neuropathic pain : a randomized double‑blind crossover trial.
Neurology 72 : 1473‑1478, 200950）Piovesan EJ, Teive HG, Kowacs PA et al : An open study of botulinum‑A toxin treatment of trigeminal neuralgia. Neurology
65 : 1306‑1308, 200538）Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE et al : Onsbotulinumtoxin A for treatment of Chronic migraine : Pooled Results fromthe double‑blind, randomized, placebo‑controlled phases of
the PREEMPT Clinical Program. Headache 50 : 921‑936,
201039）Cady RK, Schreiber CP, Porter JA et al : A multi‑center double‑blind pilot comparison of onabotulinumtoxinA and topiramate for the prophylactic treatment of chronic migraine.
Headache 51 : 21‑32, 201140）Harden RN, Cottrill J, Gagnon CM et al : Botulinum toxin a in
the treatment of chronic tension‑type headache with cervicalmyofascial trigger points : a randomized, double‑blind, placebo‑controlled pilot study. Headache 49 : 732‑743, 200941）Hamdy SM, Samir H, El‑Sayed M et al : Botulinum toxin :could it be an effective treatment for chronic tension‑type
headache? J Headache Pain 10 : 27‑34, 200942）Silberstein SD, Göbel H, Jensen R et al : Botulinum toxin type
A in the prophylactic treatment of chronic tension‑type headache : a multicentre, double‑blind, randomized, placebo‑controlled, parallel‑group study. Cephalalgia 26 : 790‑800, 2006
43）Schulte‑Mattler WJ, Krack P : Treatment of chronic tension‑
type headache with botulinum toxin A : a randomized, double‑blind, placebo‑controlled multicenter study. Pain 109 :
110‑114, 2004

神経治療

Vol. 30494

No. 4（2013）