腸内細菌が健康寿命を決める！

〜プロバイオティクスで腸内環境コントロール〜

国立研究開発法人理化学研究所 イノベーション推進センター
辨野特別研究室 特別招聘研究員

辨野 義己

ともに、一部は吸収され長い間には宿主の各種はじめに内臓に障害を与え、発がん、肥満、糖尿病、肝臓障害、自己免疫病、免疫能の低下などの原因になる

21 世紀は腸内細菌の構造と機能が全面的にであろうと考えられている（図1）。

解明され、それを人類は自らの健康管理に応用し得る時代である。現在、年間発表されるヒト腸内細菌に関する論文数（ PubMed上での調査）を腸内細菌の全容解明検索してみると、右肩上がりに著しく増加し、総論文数は年間3000報を軽く超えており、いかにヒトの大腸内には多様な細菌が常在し、複雑腸内細菌への関心が高いかを物語っている。腸な腸内細菌叢を形成している。ヒトが毎日排泄内細菌への関心は健康寿命を担う宿主におけるする糞便の約10%は生きた細菌で占められ、そ加齢、ストレスおよび肥満への腸内細菌の役割の大部分が嫌気性細菌である。詳細な研究によについて関心が高まってきている。

りヒトの大腸内には実に1,000種類以上、その数たるや糞便1グラムあたり約1兆個近い細菌が現代医療解明のトップランナーとしての腸内細菌棲みついている。現在、起きている多くの病気がその関与なしには語れないほど、腸内細菌は重要な存在としてクローズアップされている。そ

ヒトの腸内細菌の構成は極めて個人差が大きして21世紀に入り、腸内細菌の研究も新しい段いために、腸内細菌が棲む場である大腸はヒト階を迎え、これまでの培養可能な腸内細菌の解の臓器の中で最も種類の多い疾患が発症する

析から培養・単離を介さない分子生物学的手法場である。腸内細菌を構成している細菌が直接を用いた培養困難な腸内細菌を含む多様性解析

腸管壁に働き、消化管の構造・機能に影響し、宿が行われ、ようやくその全容が見えてきた 1－3 ）。

主の栄養、薬効、生理機能、老化、発がん、免疫、感すなわち、それを 構成 している 腸内細菌 の 約

染などにきわめて大きな影響を及ぼすことにな20%は培養可能な既知菌種であるが、残り80%る。腸内細菌が産生した腐敗産物（アンモニア、は培養困難かあるいはその菌数が低いため、未硫化水素、アミン、フェノール、インドールなど）、同定・未分類な菌種である。
ところがこの腸内細細菌毒素、発がん物質（ニトロソ化合物など）、二菌の70〜80%を占める未同定菌種の解析に16S

次胆汁酸などの有害物質は腸管自体に直接障害リボゾーム（r）RNA遺伝子を指標とする分子生を与え、発がんや様々な大腸疾患を発症すると物学的手法が導入され、ようやく難培養・難分離

の腸内細菌の全貌が見えてきたのである 4－6）。

え、その削減は国家財政上で喫緊の課題にな っ培養可能な腸内細菌の最優勢菌種である12菌ている。
そこで国民生活のQOL（生活の“質”）を種に特異的なプライマーを用いた半定量的な解大きく損なわない予防医学的手法の開発が切望

Faecalibacterium（以下Fb. ）. prausnitzii 、析によって、されているが、未だ具体的な突破口は見出されRuminococcus（現在 Blautia ）productus 、Clostridiumていない。

clostridioforme などがヒト腸内に最優勢で存在

そこで、腸内細菌解析の成績と生活特性とのすることを示した 7 ）。さらに、Matsuki et al.8 ）は関連性を解明し、完成した腸内細菌 - 生活特性

Bifidobacterium（以下Bif. ）の菌種特異的プライデータベースを駆使して、生活習慣の予測およマーを用いて、ヒト成人46名の糞便サンプルかび罹患予測と現状の比較の実施が可能となるでら抽出したDNAを用いてBifidobacterium の菌あろうと確信している。つまり、腸内細菌の成績

Bif. adolescentis
種分布を解析した。
その結果、が健康維持・増進および疾患リスクの軽減に結group、Bif. catenulatum group および Bif.

びつき、やがては健康QOLの向上に結びついてlongum の3菌種が健常成人の最優勢菌種であるいくことである。これらの試みは健康予防効果ことを報告した。これは定量的PCR法が従来のを促進し、これから増え続ける国民医療費の大培養法の検出限界以下の低菌数で常在している幅削減に拍車をかけることになろう（図2）。

菌種を検出できることを明らかにした。

そこで、現代日本人3220名の腸内細菌の構成

このように、培養を介さない手法による腸内と143項目におよぶ属性（年齢、性別など）
や食生細菌の解析は、これまでブラックホールであっ活、生活習慣、運動習慣などのアンケート調査をた腸内に「科学の光」をさし込ませたと言っても実施し、腸内細菌と食生活・ 生活習慣との関係過言ではない。

を検索したところ、ヒトの腸内細菌のパタ ー ンが、食生活や生活習慣などによって、8ページ表増え続ける「国民医療費」の削減に寄与する腸内細菌データベース構築の緊急性
急速な高齢化と飽食による生活習慣病患者群の増大に起因し、国民医療費は既に30兆円を超

図1

腸内常在菌と疾患の関係

1のように8グループに分類された。
この解析結果をもとにして、腸内細菌デ ー タベースを構築し、生活習慣の予測や将来の健康状態の把握により、個人毎の健康維持・ 増進や病気予防などに利用することも可能となるであろう。

図2

増え続ける“国民医療費”をどう削減すべきかえられるのである。

“長寿菌”が健康長寿のカギを握る！

健康成人、Biagiら 9）の2010年の報告によると、70歳老人および百寿者の腸内細菌の多様性解析◦加齢：現在、我が国の女性の平均寿命は3年連について、培養を介さない手法で解析したとこ

続して世界1位で86.83歳であり、男性は世界第ろ、健康成人および70歳老人の腸内細菌の構成3位で80.5歳となっている。ともに過去最高を更およびその多様性は百寿者のそれとは有意に異新したことが、厚生労働省の調査で分かった。女なることを 認 めている。とくに 百寿者 の 腸内性は3年連続世界一、男性は前年の4位から3位

類は再構築
ファーミキューティス
（ Firmicutes ）になり、世界有数の長寿国であることを改めてされる特徴を有しており、腸粘膜の炎症状態が示した。

増悪と関連しているらしいとしている。とくになぜ、我が国の平均寿命が高いのであろうか？

Fb. prauznitzii およびその関連菌種の著しい減

また、なぜ、男性より女性の平均寿命が高いので少をともなう腸内細菌の変動が指摘されている。

あろうか？

腸内細菌にその答えが隠されていさらにEubacterium limosum とその関連菌種がる。実は、通常、動物はオスよりメスの寿命が長健康成人および70歳老人に比べて、百寿者の腸い。さらに、無菌動物と通常動物の平均寿命を比内で10倍ほど増加していると述べている。健常

較すると、無菌動物が通常動物の約1.5倍長生き人であれば、腸内細菌の構成における恒常性をするとされている。このように性差における腸維持し、生体防御機能が成立することになる 。

内細菌の構成が寿命に影響をあたえていると考私 どもは 3220 名 の 腸内細菌解析 と 個人属性表13220名の腸内常在菌のパターンと生活特性（性別、年齢、BMIなど）・生活特性との相関性を頻度で分離されることが判明した。酪酸はがん検索したところ（表1 ）、腸内細菌（属、群）が明ら細胞の抑制、腸粘膜の正常化、整腸作用などが知かに性差に依存していることが判明した。グルーられている。この腸内細菌を構成している酪酸

プ1〜4は女性が優位、グループ5〜8は男性が優Fb. prausniztii が知ら産生菌の代表菌種として、位となっている。これまで明確でなかった性差れている。1974年、HoldemanとMoore 10 ）はハワが腸内細菌の構成に強い影響を持つことになるイ在住の日系一世を大腸がんリスクの低い人々のである。さらに、年齢との間には腸内細菌構成として設定し、かれらの大便を用いて培養法にに密接な関係があることが判明した。すなわち、よる腸内細菌を解析したところ、その構成菌種前述のグループ1、3、7は60歳以上の被験者に多のうち、高菌数・ 高頻度に検出される腸内細菌く認められ、グループ2、6、8は59歳以下の被験Bacteroides vulgatus や Fb. prausniztii でとして、者に多いことが判明した。このように、腸内細菌あると報告し、さらに同報告で酪酸を産生するの構成は性差や加齢に大きな影響を受けること優勢腸内細菌として新属 Coprococcus を提唱しも明らかになった。

たのである。

長寿者が多い地域での高齢者の腸内細菌解析

酢酸を産生して腸内を常に酸性に傾け有用菌の結果、これまで、健康増進に重要視されてきたとしてのビフィズス菌と酪酸産生菌である大便『ビフィズス菌』
以外に、酪酸産生菌が高菌数・高桿菌および大便球菌のグループを“長寿菌”と定義づけている。この“長寿菌“こそ、健康長寿を維加することを明らかにしている。つまり、無菌マ持するのに欠かせない腸内細菌であると確信しウスに、肥満型マウスとやせ型マウスの腸内細ている 11）。

菌を各々与えたところ、肥満型マウスの腸内細菌を与えると体脂肪が47％増加、やせ型マウス◦ストレス：生体は各種刺激に反応して脳下垂のものを与えると27％増加し、肥満を促進する

体‐ 副腎系の防衛反応が起こり、生体の抵抗性腸内細菌の存在を示唆している。彼らは、腸内細が得られるが、この刺激が過剰に加わると生体菌を大きく 2 つのグル ー プ（ Bacteroidetes とは十分に対応できないでひずみが起こる。生体

Firmicutes ）に分類し、遺伝的な肥満症マウスにに加わる刺激はストレッサーとよばれ、疲労、飢Bactroidetes が少ないというはFirmicutes が多く、餓、細菌感染などの生物的なものから、寒さ、暑傾向があり、ヒトでも、肥満型ほどBacteroidetesさ、打撃などの物理的なもの、薬物などの化学的が少ないことを認めている。本研究の結論としなもの、さらに緊張、不安、怒りや過密、騒音などて、「やせ型」と「肥満型」それぞれに特徴的な腸の精神的・社会的なものまで多岐にわたる。

内細菌が存在すると述べている。

ストレス下では、副交感神経系の抑制により、さらに、肥満型マウスには、消化が難しい多糖その支配を受けている消化管の機能は影響を受類まで消化分解する腸内細菌が発見されている。

け、腸管運動や消化液の分泌が低下する。たとえ肥満型マウスの腸内容物に残ったカロリーは、ば、NASA（米国航空宇宙局）が有人宇宙飛行計やせたマウスのそれ比べて少なく、肥満型マウ

画の進行時、宇宙飛行訓練において、精神的ストスはカロリーを多く摂取していると述べられてレスが相当生じる狭い船内に長期間閉じ込めたいる。

場合、飛行士 の 腸内細菌 を 検索 し た と こ ろ、以上の成績から、肥満原因は過食と運動不足

Bacteroides uniformis が増加することや、逆にといわれてきたが、本来あるべき恒常性が崩れBlautia products が減少することを認めている12 ）。

出す要因が腸内細菌の変動と連結されている

一方、ロシアにおいても宇宙飛行士の腸内細菌と言えよう。このことは腸内細菌のコントローが 検索 さ れ、 飛行中、Lactobacillus お よ び

ルで肥満を防止する可能性があることが考え

Bifidobacterium の減少、大腸菌群およびClostridiumられる。

perfringens の増加が認められるとしている 13 ）。

《次号は「プロバイオティクスによる腸内環境コストレス 条件下で異常増殖する腸内細菌 は 腸ントロール」について解説する》

内で有害物質の生成、あるいは栄養成分の奪取というような腸内代謝を通じてストレスの生体における影響を与え続けている。継続的なス
トレスは腸内細菌の中で、Bifidobacterium やLactobacillus の減少が有害菌の生育を促進するため、それらによる感染症発現のリスクが高くなると考えられる。
◦肥満：生体の肥満という変化は腸内細菌の構成に影響を与える一つの生体防御である 14 ）。
「肥満型」と「やせ型」に特Turnbaugh et al.15 ）は、徴的なヒトの腸内細菌バランスが存在することや、遺伝的な肥満マウスの腸内細菌を無菌マウ
スに摂取させると、そのマウスの総脂肪量が増

《文献》
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