プロバイオティクスで疾病を予防する
国立研究開発法人理化学研究所 イノベーション推進センター
辨野特別研究室 特別招聘研究員

辨野 義己①発がんリスクの低減、②アレルギー軽減、③肥はじめに満予防および④“心の病気”の症状軽減について言及する。

プロバイオティクスは“宿主に保健効果を示す生きた微生物、またはそれを含む食品”として定義されている 1 ）。
その微生物株は胃酸や胆汁酸

発がんリスク低減などの消化管上部のバリア ー 中でも生存でき、増殖部位として消化管下部で増殖可能であり、国立がんセンタ ー のがん統計予測によると、便性改善、腸内細菌のバランス改善および腸管大腸がんは、2015年の罹患予測では罹患数では内腐敗物質の低下などの有効効果を発現するこ

男女通じて第1位、死亡数では肺がんに次ぐ2位となどが挙げられている。とされている。

プロバイオティクスはヒトの正常な腸内細菌突起状になったポリープががん化して発生すの維持と調節に重要な機能をもっている。プロるものが8割で、残り2割は粘膜への直接的な刺バイオティクスのもつ保健効果に関する研究は激が原因とされている。早期には自覚症状はな十分になされているとはいいがたいが、様々なく、進行とともに血便や下痢と便秘の繰り返し機能研究がなされ、より優れたプロバイオティなどの症状が起こってくる。大便による検診をクスが開発されると期待されている（表1 ）。本はじめとする検査で早期に発見できれば予後は項ではプロバイオティクスの様々な機能の中で、決して悪くない。

表1

すでに明らかにされているプロバイオティクスの機能および期待される機能

科学的に証明されている健康表示◦ロタウイルス下痢症改善作用◦抗生物質誘導下痢症改善作用◦乳糖不耐症軽減作用◦乳児食餌性アレルギー症軽減作用◦整腸作用

ヒト試験が求められる試験研究◦発がんリスク低減作用◦免疫能調節作用◦アレルギーの低減作用◦血圧降下作用◦胃内ピロリー抑制作用◦腸内環境改善作用◦過敏性大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎の軽減作用◦デイフィシール菌下痢症の低減作用◦食餌性コレステロールの低減作用◦乳児および児童の呼吸器感染症の抑制作用◦口腔内感染症の低減作用2007年に世界がん研究基金（ WCRF ）と米国腸内代謝活性の変動（発がん物質産生の抑制）、がん研究協会（AICR）が発表した報告書（ザ・レ3 ）腸粘膜透過性の正常化（毒素吸収の阻害あるポート）には、大腸がんのリスクを高める要因といは遅延）、4）免疫活性の亢進（化学物質、炎症物して肉類・加工肉の過剰摂取、野菜不足、運動不質およびその他の因子の抑制促進）および5 ）腸足、アルコールの多飲が挙げられた。

管内バリアーの強化などが挙げられる。現時点

大腸発がんは腸粘膜そのもののダメージと言で、発がんと腸内細菌についての報告は散見さえる。2009年に米国の研究チームが腸内バクテれるが、腸内細菌の全容解明や食習慣・運動習慣ロイデスの一部が大腸がんの発症に深くかかわとの関連なども重要な課題といえる。

ることを発表した 2 ）。バクテロイデスには毒素産生タイプと非産生タイプがある。毒素産生タイ
プは下痢を誘発したり、大腸炎を発症させたり、アレルギー軽減作用

大腸に障害を与え、大腸にがん発症を促進するというのである。

アレルギーとは免疫システムのバランスが崩一方、発がんを抑制するメカニズムについてれて暴走した状態である。現在では国民の３分は突き止められていないが、プロバイオティクの１が何らかのアレルギーを持っていると推定

ス の ひ と つ で あ る ロ ン グ ム 菌 BB 536（以下される。

BB536）を投与することで、常在している腸内ビ体に入ってきた異物を攻撃して殺したり、排フィズス菌が増加し、腸内環境が良くなると、が除したりしようとする働きが免疫である。これ

ん発生を促進する様々な物質の生成抑制されるは生きていくために欠かせないシステムであると報告されている 。

が、この免疫の力が強くなりすぎると、反応しな

3）

プロバイオティクスの発がん予防効果に関すくてもいい物質や刺激にも過剰に反応してしまる研究のうち、発がん物質ジメチルヒドラジンをうことになる。病原菌やウイルスだけではなく、ラ ットに投与し、牛肉食のみを与える群と牛肉

本来は無害である食品や花粉などにも攻撃をし食にプロバイオティクスを添加して与える群にかけている状態がアレルギーである。

分けて調べた研究では、牛肉食のみの群で77%

腸内細菌は、アレルギー症状と大きな関係をに発がんが認められたのに対し、添加した群で持 っ ており、腸が「免疫の総司令部」といわれては40%に発生が低下することを認めている 。

いる。免疫システムのうち60%以上は腸に集中

4）

発がんと発酵乳の消費量の相関関係を明らかしており、特に乳酸菌、ビフィズス菌や酪酸産生にする疫学的な調査研究が1981年から1992年

菌などがその免疫システムの働きに大きな影響にかけてなされ、発酵乳と乳がん 5,6 ）、膵がん 7 ）おを与えている。

よび大腸がんとの関係についての疫学調査報

8, 9）

告がフランス、オランダおよびアメリカの国 々１）花粉症発症への予防効果： 免疫システムので報告されている。その結論として、発酵乳の摂バランスが崩れてアレルギー症状が出てしまう

取が、乳がん、膵がんおよび大腸がんの発症を軽のは、特定の腸内細菌が優勢にな っ て腸内環境減することが報告されている。

が乱れていることが大きな原因とされている 11）。

また、石川ら 10 ）は、腺腫及び早期がんの大腸腫

我が国におけるアレルギー疾患の代表とも言瘍を持つ患者に乳酸菌製剤を投与すると、再発うべき花粉症発症にビフィズス菌の予防効果を防止効果が認められることを報告している。以検討するために、軽度から中程度の花粉症患者上の成績から、プロバイオティクスが発がん抑40人を2グループに分け、ビフィズス菌入りの制ならびに再発防止効果が期待されるであろう。

ヨーグルト摂取による花粉症症状の緩和や腸内今後、プロバイオテ ィクス摂取と発がん予防環境の改善との関係について解析が実施されに関連する研究を推進することが望まれる。そた 12 ）。研究内容はビフィズス菌のBB536を含むの内容として、1）
腸内細菌の変動（有益効果）、2）

ヨーグルト摂取群と、BB536を含まないヨーグルト（プラセボ）摂取群に、それぞれ1日200グラ～ 4週前からLGGの入ったカプセルを与え、出ム、1月から4月までの14週間摂取させところ、産後6カ月間も摂取させ、対照群にはプラセボをくしゃみ、鼻水、涙などの6つ自覚症状の変化と摂取させたのである。両グループで、生まれた子アレルギー発症の指標である血中マーカーを調が2歳になるまでにどれだけアトピー性皮膚炎べられた。その結果は、すべての自覚症状においを発症するかを確認したところ、LGG群でのアてBB536群のほうが、プラセボ群よりも症状がトピー発症率が23％だったのに対し、プラセボ軽度となり、特に目や鼻の症状に顕著な改善が群では46 ％ となり、LGG群の優位が明らかに見られ、「目のかゆみ」は3分の1に低下した（図なった。この報告は母親がアレルギー体質でも1 ）。また、血液検査でもBB536群で、Ｔ細胞バラ妊娠・授乳中の腸内環境を整えることによって、ンスの指標となるTh1マーカーのインターフェロン - γ（ＩＮＦ - γ ）の減少が抑えられ、身体の生まれてくる子のアトピー発症を抑える可能性

どこかで炎症が起きている時に上昇する血中乳酸菌やビフィズス菌を摂るだけでアトピーがマーカー（好酸球比）の上昇を抑制することも明治るとはいえないが、予防の可能性や症状の緩らかにされた。さらに、腸内菌叢を構成している和に有効であると評価されている。

が高まるという画期的な成績といえる。一方で、バクテロイデス・フラギリスグループの菌数がヒトの体を病原菌やウイルスの感染、がんかプラセボ投与の患者群で有意に高いことも明らら守る上で大切なのが免疫力である。この免疫かとなっている 13）。
これらの研究成果は「国民病」

力が低下すると、感染しやすくなり、がんが起こであるスギ花粉症の改善・軽減に繋がっていくりやすくなる。従って、免疫力を高めておくことものと期待される。

が病気の予防や治療にとって重要であることが知られるようになった。この免疫力を高めるた

２）アトピー発症も予防可能：アトピー性皮膚めに、マクロファージの活性化や消化管関連リ炎の発症や抑制に腸内細菌が関与することにつンパ系組織を介しての免疫グロブリンA産生をいては、多数の研究成果が報告されている促進する機能にプロバイオティクスが有効であ。

14 ）フ ィ ンランドのツルク大学の研究グル ー プがると言えよう。

2001年に医学誌「ランセット」に、ラクトバチル
ス・ラムノーザス・GG株（LGG）のアトピー症状

肥満予防効果に期待軽減に関する研究成果が掲載された 15 ）。その内
容は本人あるいは家族にアレルギー症状のある妊婦132人を2グル ー プに分け、片方には出産2

生活習慣病の症状として、メタボリ ッ クシン

目の症状

水性鼻水

花粉飛散

花粉飛散

上に行くほど症状が重い

BB536
プラセボ

週間スコア

図1

ロングム菌BB536の花粉症症状への効果

ドロ ー ム（内臓脂肪症候群）が知られている。おいことが判明したのである。これはヒトの場合なかの周りに脂肪が蓄積した内臓脂肪型肥満がも同様で、肥満の人ほどファーミキューテス類起き、これに高血圧、脂質異常、高血糖のどれかが多く、バクテロデス類が少なかったというの１つでも併発していれば、「メタボ」と診断されである。研究グループは、ファーミキューテス類ることは周知の事であろう。の中に、消化されにくい多糖類までも分解してメタボを引き起こす主な要因として、食生活カロリーにする細菌があることを指摘した。つの乱れ、運動不足、喫煙、飲酒、ストレスなどが挙まり、同じエサを食べたとしても高カロリー状げられているが、この分野で近年、腸内細菌との態になり、肥満するという。一方のバクテロイデ関係が注目されてきた。

ス類は、脂肪細胞への脂肪の取り込みを防ぐ短メタボと腸内細菌との関係は、動物レベルで鎖脂肪酸（酢酸など）を作り出し、筋肉で脂肪をは20世紀半ばには明らかになっている。ニワト

燃焼させることで肥満を防いでいると推察され

リやネズミにある種類の抗生物質を与えると、ている。

肥満が促進されるという事実である。家畜でのまた同じ研究で、無菌のマウスを2つのグルー短期間での肥育促進のため、飼料添加物としてプに分けて肥満マウスと通常マウスの腸内細菌の抗生物質が利用されてきた。実はその肥育のをそれぞれに与えたところ、肥満マウス群ではメカニズムは解明されていないが、栄養素の奪脂肪が47％増えたのに対し、通常マウス群では取を促進する腸内細菌の減少により、その体内27％の増加と述べられている。さらに、肥満の人吸収が促進されるため、肥育が促進されると理に１ 年間食事指導したところ、バクテロイデス解されたり、抗生物質で乳酸菌の活動が抑えら菌が増えて、やせた人に特徴的な腸内細菌バラれることで、腸内細菌がサポ ー トするはずだ っンスに近付いたと報告している（図２）。

た免疫システムも動きが鈍り、そこで消費されそして、肥満の親を持つ双子のうち、１人が肥るはずだったカロリーが肥満化のほうに向かう

満、もう１人がやせ型という対象を集め、肥満体のではとも考えられている。

質が親から子に受け継がれた時、そこに腸内細2006年、腸内細菌が肥満に影響しているとす菌は関係しているのかを調べたところ、双子のる研究論文が「ネイチ ャ ー」に掲載された 16 ）。肥うち肥満の子は腸内細菌の構成が肥満の母親と満のマウスと通常マウスを対象に、腸内細菌を似ていること、やせた子のそれは母親とは違うバクテロイデス類とファーミキューテス類に分腸内細菌構成であるという 17 ）。これまで、食生活けて分析した結果、肥満のマウスにはファーミに偏りや太りやすい遺伝体質とされていた肥満キューテス類が多く、バイテロイデス類が少なの常識に一石を投じる研究となった。

図2

肥満と腸内細菌は密接に結びついている辨野義己「腸内細菌の驚異のパワーと仕組み（C&R研究所）

木村ら 18, 19）は、腸内細菌がつくりだす短鎖脂肪クス」の研究も進んでいる。腸の状態が精神状態

酸（酢酸など）が脂肪の蓄積を防ぐしくみを解明に影響するという説は100年以上前からあったした。つまり、脂肪組織に多く存在し、脂肪の蓄らしいが、特に近年、腸内細菌が神経伝達物質や積 を 防 ぐ 働 き の あ る「 GPR 43 」
（ G-protein-

代謝物などに働きかける化合物を通して脳に作

coupled receptor 43 ）というタンパク質に着目用しているらしいことが報告されている。うつし、マウスを、①普通マウス、②GPR43欠損マウ病の発生メカニズムはまだはっきりとは解明さ

ス、③GPR43過剰マウス、に振り分け、それぞれれているとは言い難いが、脳の中で感情をコンに 脂肪 を 多 く 含 んだえさを 与 えた 結果、GPRトロールしている神経伝達物質であるセロトニ

43 欠損マウスは体重と脂肪量が増加して肥満ンやドーパミンなどが足りなくなって生じる病の傾向を示したのに対し、過剰マウスはやせる気だと考えられ、この2つは腸内細菌により制御傾向を示し、脂肪を多く含んだえさを与えてもされているらしい。

肥満型糖尿病になりにくいため、GPR43が肥満を抑えたと判断された。

ヒトの脳は無数の神経細胞で構成されていて、神経細胞同士は神経伝達物質を介して様々な情

この研究で、肥満とGPR43というタンパク質報を伝え合っているが、ストレスや疲労がたまの関係が明らかにされたが、そこに腸内細菌がり身体が弱ってくると、落ち着きと安定感にかかかわっているのではないかと試験を進め、無かわるセロトニン、生き残るために必要なノル菌マウスでGPR43欠損マウスとGPR43過剰マアルドレナリン、快感を増幅するド ー パミンのウスをつくって、同様の試験をしたところ、両者機能が低下してくる。その結果として感情をうの脂肪量に差が認められなかったのである。こまくコントロールできなくなり、うつ状態を招のことから、GPR43は腸内細菌により機能するいてしまうと言われている。

ことが解明されたのである。さらなる分析で、腸内細菌とこれらの物質の関係について、動GPR43は腸内細菌がつくる短鎖脂肪酸で活性物を対象にした研究が多数行われてきた。アイ

化され、脂肪細胞に脂肪酸が蓄積することを防ルランドのコーク・カレッジ大学の研究報告にぐことが判明した。

よると、ビフィズス菌の一種であるインファン「過度な食事によって過剰なエネルギーが得テス菌を投与したネズミではトリプトファンがられた時、腸内細菌がつくりだす短鎖脂肪酸が増加したと述べられている 20 ）。すなわち、ビタミ増えることによ っ て、GPR43が活性化し、脂肪ンＭやビタミンB 3、ビタミンB 6 などが神経伝達組織に過剰なエネルギーが蓄積されることを防物質の前駆体トリプトファンの産生を促すとさぎ、筋肉によるエネルギー消費を増やす方向にれている。

誘導することで、肥満や代謝機能の異常を防ぐ」と結論付けている。

また、無菌マウスは成長後に脳のセロトニン濃度が低下しており、その傾向は特にオスに顕短鎖脂肪酸は多くの腸内細菌が産生するが、著だったと報告され、腸内細菌の役割の大きさ

特にビフィズス菌が多くつくる酢酸や乳酸、さが示唆されている 21 ）。腸内環境のバランスを常らに酪酸産生菌による酪酸などに肥満予防効果に整えることは、セロトニンやド ー パミンなどが期待されている。の神経伝達物質が安定して産生される下地を整えることになり、めぐりめぐって、うつ病の緩和“心の病気”の症状軽減や予防にもつながると考えられる。
腸内細菌と脳機能との関係についての研究は進歩が目覚ましく、近年は人間の治療への応用

近年、腸内環境が脳の状態に影響しているとにも研究分野が広がっている。例えば、自閉症のいう「腸脳相関」が注目されている。うつ病や気子どもにはある種のクロストリジウムが多いこ分障害など脳に関係する疾患が現れた時、これとが知られており 22 ）、このクロストリジウム属を利用して治療しようという「サイコバイオティの増殖を抑える抗生物質を用いた治療を行ったところ、自閉症の症状が大きく改善されたとさいる 24 ）。自閉症を改善するメカニズムなどの解れている 23）。

明はこれからの課題であるが、腸内細菌の構成

自閉症は様 々 な生活局面で、対人的あるいはとの関係に着目し、いずれ、腸内環境を改善に強対社会的なコミュニケーション活動をしなけれ力に作用するプロバイオティクスの開発研究がばならない時に不具合が生じる障害であるが、進展するものと期待されている。

しばしば、親の育て方や子どもの暮らす環境がその原因だと決めつけてしまう風潮もあったが、現在では自閉症は先天性の脳機能障害であり、おわりに育て方や環境が原因ではないという説が主流になっている。

我が国ではすでに 1990 年より健康増進法の最近、マウスに人為的な操作を加えて神経発下「特定保健用食品制度」が確立され、優れたプ達障害を発生させ、自閉症的な症状をつく っ た

ロバイオテ ィ クスが市場に出ており、国民一人うえで腸の状態を調べたところ、腸内細菌の構ひとりがそれの効能を享受している。今後、乳酸成が通常マウスとは異なっており、このマウス菌やビフィズス菌に代表されるプロバイオティにバクテロイデス属の一種であるフラギリス菌

クスの研究開発は菌株選定基準やヒト試験におを与えたところ、他のネズミと積極的にコミ ュける有効性の指針、新規機能の開発研究の進展ニケーションをとるようになり、自閉症の症状により医学的・栄養学的意義についてさらに論の１つである反復運動が減少したと報告されて議されることになるであろう。

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