腸内フローラと健康―乳幼児期のフローラの重要性―
前東京大学大学院 農学生命科学研究科教授

伊藤 喜久治レステロ ー ル血症、腎臓病、心臓病、肺病、肝臓はじめに病、皮膚病、眼病などほとんどの病気とかかわりを持っている。最近Gut-Brain Axis（脳腸相関）

腸内フローラが種々の病態とかかわっているばかりでなくGut-Renal Axis, Gut-Skin Axis,

ことはよく知られることで（図1 ）、腸管の炎症

Gut-Lung Axis, Gut-Retina Axisなどの表現が性腸疾患（ IBD ）、大腸ガン以外にも過敏性腸症散見される。
（Gut：腸、Renal：腎、Skin：皮膚、候群（ IBS ）、糖尿病、うつ病、肥満、高血圧、高コ

Lung：肺、Retina：網膜）
腸内フローラのはたらきとからだに対する影響

腸内フローラのバランス
菌数（糞便1g当り）菌種（有用性）

共生関係

バクテロイデス109〜1011

ユウバクテリウム嫌気性レンサ球菌
ビフィズス菌105〜108

ビタミン合成
消化・吸収
感染防御
免疫刺激

腸球菌

（有害性）

大腸菌

腸内腐敗
細菌毒素
発がん物質産生

乳酸桿菌
ベーヨネラ
ウェルシュ菌

病原性

0〜104

下痢・便秘
発育障害
肝臓障害
動脈硬化
高血圧・がん自己免疫病
免疫抑制ブドウ球菌
プロテウス
緑膿菌

病原性（宿主側要因）
抗生物質・ステロイドホルモン・免疫抑制剤・放射線治療・大手術・老化図1

健康維持

日和見感染・
膀胱炎・腎炎・髄膜炎・肝膿瘍・肺膿瘍・脳膿瘍・腹膜炎・敗血症

腸内フローラと宿主の関係
Mitsuoka T. 1969, Pharmacia. 5:608-609

腸内フロ ー ラの生体への影響は主に免疫機

腸内腐敗を起こしやすいウェルシュ菌などが増能（炎症）と腸内代謝 により 生成 される 生成物加し、ビフィズス菌の菌数は減少する（図2 ）。近によるものと考えられる。いわゆる“ dysbiosis ”

年、分子生物学的手法を用いたデーターが多く状態（腸内フロ ー ラの乱れ）では生体と共生菌報告されているが基本的パターンは光岡らの培との関係に異常が発生し疾病へとつながる。腸養法の結果と同様である。

内フローラと生体とのかかわりは成人のその時点での腸内フロ ー ラが影響していると考えら

2．乳幼児期の腸内フローラ

れるが、出生直後から定着する腸内細菌の違いにより乳幼児期での壊死性腸炎、喘息、食品アレルギーなどの発症が左右され、さらに一生涯に培養法を用いた検査の結果、出生後 3 ～ 4 時

わたり乳幼児期の腸内フロ ー ラの乱れが糖尿間で大腸菌、レンサ球菌、ブドウ球菌などの好病、肥満、炎症性の疾患などの発症に影響する気性菌 が 検出 さ れ、出生後 １ 日目 に は 1010 〜ことが明らかとなってきた。また、乳幼児期の腸1011 /gの菌数に達する。母乳栄養児では2 ～ 3日

内フロ ー ラ形成は出生前の母体の体内環境も後にビフ ィ ズス菌が検出され、7日後までに最含めた種 々 の要因が関与することが報告され優勢となる。これとは逆に好気性菌数は減少すている。

る（図3 ）。この変化は出生後の腸内に発育速度

本稿では出生直後から形成される腸内フローラの一生涯にわたる影響について考える。の速い大腸菌のように酸素を利用できる菌が増殖して嫌気状態を誘導し母乳中のオリゴ糖を利用しやすいビフィズス菌が増殖する。それにより腸内に酸が生成され大腸菌などが抑制

1．腸内フローラの年齢による変化される。
乳幼児では菌のバリエーションが少なく徐々ヒトの一生涯にわたる腸内フローラ構成の変に増加していくこと、離乳前は乳糖分解に関連化は、出産直後から外界の細菌と接触し、生後1した遺伝子が腸内菌に豊富で、離乳食が始まる日目からすでに腸内に菌が検出される。離乳後と植物性ポリサッカライドを分解する遺伝子がにその構成が大きく変動し成人型の構成とな存在するようになり、Bacteroides 群が増加する。

る。成人型の腸内フローラは生後2 ～ 3才までに分子生物学的手法を用いた解析結果も基本的移行する。健康成人では安定した構成を維持すパターンは同様なものとなっている。乳幼児でるが年齢が進むにつれ変動が見られ、日和見感

はActinobacteria, Proteobacteriaが優勢で、離染を起こしやすい大腸菌、レンサ球菌ならびに乳後にBacteroidetesやFirmicutesが優勢になる。

糞便１ｇ 当りの菌数の対数

1210

ビフィズス菌

8大腸菌、腸球菌

6乳酸桿菌

4ウェルシュ菌

2

図2

バクテロイデス、ユウバクテリウム、嫌気性レンサ球菌

出生日

離乳期

年齢ともに移り変わる腸内フローラ

成年期

老年期

Mitsuoka T. & Hayakawa K, 1972,
Zbl. Bakt. Hyg., I. Abt. Orig. A 223:333-342

幼児に定着する菌種はオリゴ糖の利用能が高

3．乳幼児の腸内フローラ構成に影響する要因

く母乳に含まれる各種オリゴ糖を利用するため に 優勢 に 存在 す る こ と が で き る。 ま た、

そもそも乳幼児の腸内細菌はどこから来るの

Matsukiらは、乳幼児に定着するビフ ィ ズス菌か。子宮内は無菌状態と考えられているが子宮の菌種でも株により母乳中のオリゴ糖の主成内では細菌との接触があり、これらの細菌が免分であるフコシルラクトースの利用能が異なる。

疫や代謝機能に影響を与えているとの報告も利用能のない菌株が定着した場合、腸内の酢酸あるが更なる検討の余地がある。また、胎便か濃度が低く、pHが高くなり腸内環境が異なるこら 菌 が 検出 されたとの 報告 もある。乳幼児 のとを報告した。この菌株間の違いは、ABC輸送

Bifidobacterium は自然分娩では母親由来であ体の有無によることを明らかにした。

ることが明らかにされており、菌種だけでなく人工乳と母乳による腸内フロ ー ラ構成を比タイプにおいても母体と乳幼児で同様なもの較すると、どちらもBifidobacterium が優勢となが検出されている。帝王切開児では産院ごとでるが人工乳では大腸菌群やレンサ球菌、嫌気性タイプに特徴があるとの報告もあり、環境から菌の菌数検出率が高く、成人型のフローラ構成の菌が乳幼児腸内に侵入したものと考えられ菌が混在すると報告されている。これは人工乳る。大腸菌やカビについても母親からの移行でが改良され、オリゴ糖などが添加されたことにあると報告されている。帝王切開で生まれた乳よると考えられる。

幼児の腸内フロ ー ラは母親の皮膚のフロ ー ラ

Matsukiらの報告で人工乳にガラクトオリゴに類似しているとの報告もあり、乳頭周辺に生糖を添加するとビフ ィ ズス菌の増加がみられ息する菌や接触による皮膚からの移行と考えるがその他の菌群では著しい差はみられなかっられる。

た。腸内菌のα-diversityは減少するが糞便のpHや有機酸の濃度はコントロ ー ルの非添加群

乳幼児の腸内フロ ー ラは成人に比べその構と有意な差はなかったと報告している。

成 は 単純 で 個体差 が 大 きい。乳幼児 の 腸内 フローラ構成に影響する要因を表１に示す。乳幼HarmsemらはFISH法で母乳と人工乳を比較児から分離されるBifidobacterium の菌種は成し、母乳では全例でビフィズス菌が優勢となる人のものとは異なり、乳幼児ではB. infantis , B.

が人工乳ではビフィズス菌とBacteroides が同

brave が主で、成人ではB. longum , B. adrescentis

程度の菌数となり、さらに、母乳では乳酸菌やグループが主となる。この一つの理由として乳streptococci が、人工乳 で は staphylococci,11

糞便１ｇ 当りの菌数の対数

乳幼児の腸内フローラ構成に影響する要因

ビフィズス菌表18大腸菌
腸球菌

1

妊娠期間

早産 ⇔ 正常期間

7乳酸桿菌

2

栄養摂取

母乳 ⇔ 人工乳

5ブドウ球菌3分娩方法

自然 ⇔ 帝王切開

4クロストリジウム

4

環境5

医療処置

抗生物質 ⇔ プロバイオティクス

6

母体の健康状態

肥満、ストレス

1096320

出生日
図31234

日齢56

集中治療室、家庭（ペットの有無、兄弟の有無）

7

出生直後の腸内フローラ変動
Mitsuoka T. & Hayakawa K, 1972,
Zbl. Bakt. Hyg., I. Abt. Orig. A 223:333-342

Escherichia coli , clostridiaが検出されたと報膣のフローラに類似しているとの報告もある。

告している。また、乳幼児腸内でのClostridium

帝王切開児ではActinobacteriaとBacteroidetes

difficile の定着は生後5日以内に母乳から人工の菌数や多様性が低く、Firmicutesの菌数と多乳にかえることで急激に減少または離乳時まClostridium やLactobacillus 属の菌様性が増え、でに消失し、離乳期間Bacteroides spp., Blantiaがより定着する。

spp., Parabacteroides spp., Coprococcus spp.,

母親の状態が乳幼児腸内フロ ー ラに影響す

Ruminococcus spp., Oscillospira spp. は増加、るとの報告もある。肥満や体重増の妊婦の腸内Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp.,

フローラは正常体重妊婦に比べてBacteroides,Escherichia spp., Clostridium spp. は減少する。

Clostridium, Staphylococcus の菌数が高く、それに伴い糞便のpHは5.5から7.0に変化した。

Bifidobacterium の菌数が低い。正常体重妊婦でRT-qPCRを用いて生後1日～ 3年までのフローはAkkernansia muciniphilia, Staphylococcus,

ラ検査でBifidobacterium は生後3カ月で最優勢Clostridium difficile の菌数が低い。これらのフとなり、7日から3カ月まででBifidobacterium とローラが乳幼児に移行しdysbiosisを介して子Enterobacteriaceae の菌数は負の相関がみられの肥満へと影響する。また、ストレス状態の母た。さらに早い時期に人工乳に切り替えた場合、親から生まれた子の腸内では大腸菌数が高く嫌気性菌の定着を促進した。自然分娩児と帝王Bifidobacterium の菌数は低い。そのため乳幼児切開児では、生後1カ月までのBifidobacteriumの腸内フロ ー ラを考えるとき母親の肥満を含の菌数と生後6カ月までのBacteroies fragilis

めた健康状態の管理も重要な要因となる。の菌数は帝王切開児で低かった。

医療行為としてさらに感染予防のための抗生母乳にも菌が生存し約50属、200の菌種が検物質の使用は乳幼児の腸内フロ ー ラ構成に重出されおおよそ103 ～ 104 /mlで検出される。最大な影響を与える。抗生物質の使用は総菌数やも 頻繁 に 検出 さ れ る の が Staphylococcus,菌の多様性を著しく減少させる。このような急Streptococcus, Lactococcus, Leuconostoc,激な変化で腸内フロ ー ラの機能も劇的に変化

Weissella, Enterococcus, Prohionibacterium,する。使用される抗生物質の種類、投与量、投与

Lactobacillus, Bifidobacterium である。これら期間によりその影響は異なる。未熟児で通常用の菌の検出は妊娠期間、出産方法、乳児の性別いられる 抗生物質 の 長期使用 はClostridium,に関係なく同様のものであるが、抗生物質の使Klebsiella, Veillonella などの増加を誘発し敗血用により大きく変化する。肥満の母親では授乳症の確率を増すことにもなる。低濃度の抗生物

6カ月でミルク中のS. aureus の数が正常体重の質 を出産後短期間 のみ 使用 したとしても 腸内母親より高く検出されている。

フローラと宿主の関係に乱れを生じさせ、その自然分娩 か 帝王切開 かにより 乳幼児 の 腸内後の共生関係にも影響する。また、H2ブロッカー

フロ ー ラ形成の初期段階で大きな影響を受けの使用も大きな影響を与え、日和見感染を起こる。著者らの調査でも同じ産院で生まれた新生しやすい菌の増加を誘導する。

児 だ が 生後 4 日 ま で に 自然分娩 で は 17 / 20 で

環境要因 としては 産院 や 家庭環境 の 違 いがBifidobacterium が検出され、帝王切開児で0/17乳幼児の腸内フローラ形成に影響する。産院ごであった。抗生物質の使用や母乳か人工乳かにとで優勢となるBifidobacterium の菌種が異なる

関係 なく 自然分娩児 では 帝王切開児 に 比 べてことから、産院の環境に生息するBifidobacterium

Bacteroides の菌数が増加する。また帝王切開児の違いによるものと考えられる。環境要因の一の腸内フローラ構成は生後1年ほどで自然分娩つとしてペットとの接触が報告されている。出児の腸内フローラ構成に近づくが、帝王切開児生後のペットとの接触は肥満やアレルギーのリの腸内フローラはより混成状態であったとする。

スクを減らし、特に帝王切開で出生した乳幼児

また、帝王切開児の腸内フローラは母親の皮膚には影響が大きい。ペットと接触した乳幼児でのフローラ構成に類似し、自然分娩児は母親のはOscillospira, Ruminococcus が高い菌数となり、これらの違いが乳幼児のアトピーや肥満を神経に関する乳幼児期のdysbiosisの影響につ減少させるとの報告もある。また、家庭内で兄弟いての報告も多い。

がいるかどうかでも腸内フローラ構成パターンに違いがみられると言う。

代謝との関係ではIsolauliら（ 2008 ）のアレル
ギ ー と腸内フロ ー ラの関係に関する研究の延長線上での肥満と腸内フロ ー ラの関係が報告

4．乳幼児腸内フローラの“dysbiosis ”による病態された。7歳時のBMIが15.56の正常な子供の3カ月、6カ月齢での糞便中のBifidobacterium の菌数はBMIが20.16の肥満児に比べて優位に高dysbiosisによる乳幼児への影響は壊死性腸く、S.aureus の菌数は低い値であ っ た。また、炎、肥満、アトピー、喘息、敗血症、下痢症などのSonderborgらは無菌マウスとヒト糞便を用い深刻な問題につながる。腸管のバリヤー機能低ての研究で、肥満の親から生まれた子供は肥満下によるものと考えられる。成人になってからや非アルコール性脂肪性肝疾患（ NAFLD ）のリの疾病では、免疫に関するもの、つまり“炎症”にスクが高く、肥満の親から生まれた乳児の2週関わる疾病、例えばIBD、アレルギー、喘息など、齢時の糞便を無菌マウスに定着させた ex-GF

代謝に関係した肥満、糖尿病などのメタボリッ

マウスでは小胞体でのストレス遺伝子発現が上

クシンドロ ー ムなどの報告が多い。最近は脳・昇し、門脈周囲炎やNAFLDの組織学的変化、腸図4

乳幼児の健康と宿主微生物ゲノミックスによる乳幼児期の発育Cong X et al. 2016, YJBM 89: 299-308

管の浸透性の上昇、腸管マクロファージの貪食康について興味ある内容をまとめている。現代能の低下、サイトカイン生産能の低下がみられ人の慢性疾患の原因の多くが乳幼児期の抗生たと言う。また、このex-GFマウスに西洋食を給物質の過剰使用、無駄な予防的処置のための抗餌すると体重増加、NAFLDの増進が見られた。

生物質の使用、消毒薬の過剰使用、帝王切開の横これは母親の肥満を介しての乳児腸内フロ ー行によりこれまで共生関係にあった細菌数や多ラのdysbiosisによると考えられる。また、5 ～ 6様性を著しく低下させることで生体の正常なホ歳児に抗生物質を投与すると BMI の上昇を引メオスタシスが維持できなくなったことに起因き起こすことが報告され、dysbiosisの影響と考するとしている。BlaserはもともとHelicobacter,えられる。

Campylobacter の研究者でHelicobacter の抗生

乳幼児の腸内フローラは免疫器官の解剖学的物質治療で逆にアレルギ ー が増えたとの疫学発達や免疫機能の発達に大きく関わっている。

調査も紹介している。Helicobacter はもともと無菌動物と腸内フロ ー ラを持つSPF動物での生体との共生関係にあり、Helicobacter がいな比較でも明らかである。病気との関係では免疫くなることで免疫的バランスの乱れが起きた機能の異常によるIBD、セリアック病、アレルギーのではないかと考えている。などに関与しているが、乳幼児での腸内フロー

昔は開発途上国では子供は痩せて背も低かっラdysbiosisが免疫機能の異常をどのように誘たが、今は現地での衛生状態も良くなり医療の導 するかは 不明 な 点 が 多 い。興味 あることに発展も見られている。そのため多くの抗生物質

TH17の誘導はSegment filamentous bacteriaが用いられている。もちろん栄養状態が改善さが、Tregの誘導はClostridium が関与している

れたこともあるが、最近の子供はむしろ肥満気と報告されているが、IgEの産生については、腸味の子が多くみられると言う。また昔に比べこ内フロ ー ラの多様性が特定の菌の定着よりもの子供たちの腸内フロ ー ラは大幅に菌数なら重要で、乳幼児期の腸内フローラの多様性が低びに菌の多様性が失われていることも関与しい場合正常なIgEレベルが維持できない。ていると考察している。

Gut-Brain Axisと言われるように、乳幼児でまた、帝王切開の横行にも注意喚起を行っての腸内フロ ー ラが脳の発達や精神的発達に関いる。帝王切開は抗生物質の使用も含めて乳幼与していることは種々のデーターから考えられ児の腸内フローラにdysbiosisを誘発し、本来のる。Brain-Gut-Microbiota Signaringにはいく

宿主と腸内フロ ー ラの共生関係に乱れを生じつかのシステムが関与している（図４）。最近のさせることで、成人になってからの現在頻発す報告でプロバイオティクスの摂取はヒトの脳のる疾病のもとになっているのではと警告を鳴ら機能を増進させるとの報告があり脳と腸内フしている。

ローラの密な関係を示唆している。多くの乳幼以上のように乳幼児期の腸内フローラの正常

児期 の ス ト レ ス は 脳 や 神経 の 発達 を 抑制 し化はその後の成人となってからの疾病とも深くdysbiosisを誘発することが考えられる。乳幼児かかわっており、この時期でのプロバイオティでのストレス軽減は腸内フロ ー ラを介してのクスやプレバイオティクスの投与実験の報告も健康維持に強く関与している。興味あることに多数あるが、効果があったとするものも、なかっ乳幼児期に受ける種 々 のストレスに対してメたとするものもあり乳幼児期での使用に関してスはオスに比べ緩やかな反応を示すと言う。

は安全性を含めて更なる検討が必要と考える。

おわりにBlaserはその著書「失われてゆく、我々の内なる細菌」（みすず書房）の中で腸内フローラと健