Clin Eval 45（4）2018

原著

我が国発の 3 種の新規抗体医薬品のFDA と EMA での承認タイミング及び効能・効果の比較
森本

和滋

小林

哲

柴田 寛子
石井
国立医薬品食品衛生研究所（NIHS）生物薬品部明子

Comparison of approval timing and changing process of labelsof three new innovative antibody medicines originatedin Japan with those of FDA and EMA
Kazushige Morimoto
Tetsu Kobayashi
Hiroko Shibata
Akiko Ishii-Watabe
Division of Biological Chemistry and Biologicals, National Institute of Health Sciences

Abstract

Objective: To investigate an approval timing and a changing process of labels of three new innovative
antibody medicines originated in Japan, tocilizumab, mogamulizumab, and nivolumab, were compared withthose of FDA and EMA.
Methods: Approval date and label of each medicine were obtained from each database of the PMDA, FDA
and EMA.
Results and Discussion: Tocilizumab was approved as improvement of various symptoms associated with
Castlemanʼs disease on April 11, 2005 and rheumatoid arthritis on April 16, 2008 in MHLW/PMDA. It wasapproved as the rheumatoid on January 16, 2009 in EMA and on January 8, 2010 in FDA. Mogamulizumab
was approved as relapsed or refractory CCR4-positive adult T-cell leukemia lymphoma (ATLL) on March
30, 2012 in Japan, but not FDA and EMA. Nivolumab was approved as treatment of unresectable malignant
melanoma on July 4, 2014 in Japan, on December 22, 2014 in FDA, and on June 19, 2015 in EMA.
The history of development and early clinical trial of each medicine were also studied and discussed.

Key words
tocilizumab, mogamulizumab, nivolumab, Japanese innovative antibody medicine, approval timing
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2018；45：685−700.

− 685 −

臨 床 評 価 45 巻 4 号

2018

更に効能・効果の相違についても比較し，欧米の1．はじめに未承認薬への対応法についても解析した．

2．方法：情報収集と解析

ドラッグ・ラグについて，1973 年 Wardell は，
新医薬品が米国の市場に導入されるまでを英国のそれと比較し，実質的なギャップ（substantial lag

トシリズマブ（遺伝子組換え），モガムリズマ

and deficit）を調査する研究を行い，ドラッグ・ブ（遺伝子組換え），ニボルマブ（遺伝子組換え）

ラグ（drug lag）の概念を提唱し示していた

1，2）

．

の 承 認 情 報 は，（独）医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構

辻と津谷は，1999 年〜 2006 年に於けるバイオ（PMDA：Pharmaceuticals and Medical Devices

医薬品の平均承認ラグを調べたところ，我が国

Agency）の承認情報／医薬品 13） のホームページ

は，欧米に比して，52.6 カ月のドラッグ・ラグが（HP）より収集した．また FDA 及び EMA の情報

3）

は，それぞれの HP 14，15）から入手した．

存在することを報告した ．
その後，大きな改善が図られ，新医薬品の審査

これら 3 品目の医薬品の開発の経緯は，文献情

ラグは，我が国ではほぼゼロであり，開発ラグの報や審査報告書にて調査し，解析した 5 〜 12，15 〜 17）．

解消が課題として残っている 4）．

ヒト初回臨床試験（First-in-human：FIH 試験）

著者らは，欧米で開発され承認され，我が国では 未 承 認 の 新 医 薬 品 に つ い て 解 析 を し， 米 国の可能性がある試験の情報は，各規制当局の HP（Table 5 の脚注に記載）から調べた．

FDA（Food and Drug Administration）の新薬承認

なお，抗体医薬品の日本一般的名称は，トシリ後の添付文書の改訂作業のダイナミズムについて

ズマブ（遺伝子組換え）のように表記されるのが先に報告した 4）．

正式であるが，これ以降は，（遺伝子組換え）を

今回は，逆に，我が国発の抗体医薬品に注目して，欧米では，どのようなタイミングで承認され省略して記載する．また，海外での承認を論じることから，英名表記は国際一般名に準じる．

ていったかを追跡した．

3．結果

日本で承認された抗体医薬品は既に 30 品目を越えているが，そのうち約半数は免疫系疾患に用

3.1 トシリズマブ

いられ，約半数は各種の癌に用いられるものであ5）

る ．

Table 1 に示したように，インターロイキン 6

トシリズマブ（遺伝子組換え）は 2000 年希少疾（IL-6）は，1981 年，吉崎らによって B 細胞を抗病用医薬品の指定を受け（指定番号（12 薬）第体産生細胞に分化誘導する因子として発見後 6），

145 号）6，7），2005 年 4 月キャッスルマン病での承1986 年に，平野，岸本らによりクローン化され 6），認を受けた 6 〜 8） が，その後本分野の医薬品開発

その後の研究により，炎症反応，種々の細胞の分7）化誘導や増殖，免疫反応の調節あるいは血小板増で欧米に後れを取っている時期が続いた ．
その後，2012年モガムリズマブ（遺伝子組換え）が二番目の国産抗体医薬品となった

7，9，10）多等，非常に多様な生理作用を有していることが分かった 6）．トシリズマブは，IgG1 サブクラスの．

更に，ニボルマブ（遺伝子組換え）も 2014 年悪ヒト化抗ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体で性黒色腫での承認を受け，国産抗体医薬品の仲間あり，大阪大学と中外製薬株式会社との共同研究入りをした

11，12）

により 6，8），マウスで作成された抗ヒト IL-6 受容．

我が国発の 3 品目の新医薬品が，どのようなタ体モノクローナル抗体をもとに，遺伝子組換え技

イ ミ ン グ で 米 国 FDA や 欧 州 EMA（European

術によりチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細Medicines Agency）で承認されているかを調べ，胞を用いて産生された国産初の抗体医薬品（販売− 686 −

Clin Eval 45（4）2018

名アクテムラⓇ）であり，世界初の IL-6 受容体阻
害薬である

6，8）

3 月 30 日に再発又は再燃の CCR4 陽性の ATL で承認され（ポテリジオ Ⓡ 点滴静注 20 mg），2 年後．

我が国での承認状況を時系列に Table 2 に纏めの 2014 年 3 月 17 日には，末梢性 T 細胞リンパ腫

た．2005 年 4 月 11 日キャッスルマン病の症状改と皮膚 T 細胞性リンパ腫（CTCL：cutaneous T-cell

善で承認され，更に 2008 年 4 月 16 日既存治療でlymphoma）でも承認された．一方 FDA，EMA で効果不十分な関節リウマチ，多関節に活動性を有の承認は現在まで確認出来なかった．ATL 患者

する若年性特発性関節炎，全身型若年性特発性関の殆どが西日本や中南米など HTLV-1 流行地で認節炎でも追加承認された．また，患者の利便性向

められるのに対し，欧米では，HTLV-1 保有者が上のため，皮下投与製剤が開発され，2013 年 3 月

少なく，ATL 患者が殆ど存在しないことが影響

25 日に承認された．皮下投与製剤は在宅自己注している可能性が考えられる 18，19）．

射が可能となっている．

しかし最近，全身治療歴を有する成人の CTCL

一 方 FDA で は，2010 年 1 月 8 日 成 人 の 既 存 治

を適応症として，EMA から販売承認申請が受理

療で効果不十分な関節リウマチで承認され，更にされ，審査が開始されたというニュースリリース

全身型若年性特発性関節炎は 2011 年 4 月 15 日に，が発表されている 16）．

多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎は2013 年 4 月 29 日に追加承認されている．なお皮

3.3 ニボルマブ

下注製剤は 2013 年 10 月 21 日に承認されている．

ニボルマブは，2013 年希少疾病用医薬品指定

また EMA では，日本承認 9 ヵ月後の 2009 年 1（（25 薬）第 308 号）を受け，2014 年悪性黒色腫での承認を受けた 10，11）．

月 16 日関節リウマチでの承認を得た．

ニボルマブは，小野薬品工業株式会社と米国

3.2 モガムリズマブ

Medarex 社（現 Bristol-Myers Squibb）により創製

モガムリズマブは，希少疾病用医薬品指定をされた，ヒト PD-1（programmed cell death 1）に2010 年受け（（22 薬）第 232 号）7），2012 年成人 T

対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体であり，

細 胞 白 血 病 リ ン パ 腫（ATL） で の 承 認 を 受 け

世界に先駆けて日本で発売された新たな免疫

た

7，9）

チェックポイント阻害薬である 11，12）．

．

白血球の遊走に関与するケモカインの受容体のTable 1 に 示 し た よ う に，PD-1 は，1992 年 に一つである CC ケモカイン受容体 4（CCR4）は，

石田らにより，T 細胞のプログラム細胞死が誘導

遊走因子であるマクロファージ由来ケモカイン

される際に発現が増加する遺伝子産物として同定（Macrophage-derived chemokine：MDC） や 胸 腺

された 17）．その後，PD-1 の機能は不明であった及び活性化制御ケモカイン（Thymus and activa-

が，1998 年に PD-1 ノックアウトマウスにおいて

tion-regulated chemokine）に対する受容体である．

PD-1 の欠損により脾腫や血清中免疫グロブリン

Table 1 に示したように，T 細胞リンパ腫においの 増 加，B 細 胞 増 殖 反 応 が 増 強 さ れ る こ と 20），ても CCR4 陽性細胞が存在し，特に ATL 患者で

1999 年には PD-1 ノックアウトマウスにおける自は CCR4 陽性細胞の高発現例が高い割合で認めら

己免疫疾患の発症が報告され 21），PD-1 は免疫反れ，さらに CCR4 の発現の有無が ATL の独立し応の負の制御に重要な分子であることが示された予後因子であると報告されている 9）．モガムリ

た．さらに 2002 年には，PD-1 と PD-1 リガンド

ズマブは，協和発酵キリン株式会社により創製さの結合を阻害することで腫瘍免疫が活性化され腫れた，ヒト化抗 CCR4 モノクローナル抗体であ瘍増殖が抑制されたことから 12），がん細胞におけ

5，9，13）る PD-1 リガンドの発現が免疫システムからの攻Table 3 に示したように，我が国では，2012 年

撃を回避するための一つのメカニズムであることる．

− 687 −日本

MHLW/PMDA

キャッスルマン病症状改善で申請

4 月 11 日

4 月 28 日

5 月 24 日

11 月 29 日

4 月 16 日

1 月 16 日

7月 9日

1月 8日

3 月 23 日

12 月 20 日

12 月 21 日

3 月 25 日

10 月 21 日

5 月 28 日

2003

2005

2006

2007

2007

2008

2009

2009

2010

2012

2012

2012

2013

2013

2014

− 688 −

CCR4 の発現の有無が，ATL の独立した予後因子であることを報告

国内臨床試験が開始された

2月

5月

4 月 26 日

3 月 30 日

7 月 19 日

3 月 17 日

2003

2007

2009

2011

2012

2013

2014

文献 13 〜 18，20，21 より著者作成．

末梢性 T 細胞リンパ腫等で承認

末梢性 T 細胞リンパ腫等で申請

成人 T 細胞白血病リンパ腫で承認

成人 T 細胞白血病リンパ腫で申請

海外臨床試験が開始された

モガムリズマブの創製を報告

MHLW/PMDA

1999

日本

CCR4 がヘルパー T 細胞に発現することを報告

月日

EMA

欧州

EMA

皮下注製剤を承認

皮下注製剤を申請

関節リウマチで承認

関節リウマチで申請

Scientific advice

欧州

History of development of each medicine

1998

年

モガムリズマブ（Mogamulizumab）

皮下注製剤を承認

皮下注製剤を申請

関節リウマチ等で承認

関節リウマチ等で申請

キャッスルマン病症状改善で承認

クローニングされた

4 月 18 日

1986

IL-6 が発見された

月日

1981

年

トシリズマブ（Tocilizumab）

Table 1
FDA

米国

FDA

皮下注製剤を承認

皮下注製剤を申請

関節リウマチで承認

関節リウマチで申請

米国

臨 床 評 価 45 巻 4 号
2018

− 689 −8 月 26 日

12 月 2 日

3 月 24 日

2016

2016

2017

頭頸部癌で承認

ホジキンリンパ腫で承認

腎細胞癌で承認

腎細胞癌で申請

非小細胞肺癌で承認

非小細胞肺癌で申請

悪性黒色腫で承認

悪性黒色腫で申請

文献 13 〜 18，20，21 より著者作成．

3 月 18 日

6 月 19 日

2015

2016

3月 4日

2015

7 月 21 日

12 月 22 日

201412 月 17 日

7 月 30 日

2014

2015

9月 3日

2014

2015

7月 4日

2014

1 月 19 日

12 月 24 日

2012

2013

海外臨床試験が開始された

1月

2009

国内臨床試験が開始された非臨床試験が開始された

8月

2006

抗 PD-1 抗体による腫瘍免疫活性化を報告

2002

2004

PD-1 の免疫制御機構への関与を確認

MHLW/PMDA

1998
1999

日本

PD-1 が発見された

月日

1992

年

ニボルマブ（Nivolumab）

Table 1
EMA

悪性黒色腫・非小細胞肺癌・腎細胞癌等で承認

悪性黒色腫・非小細胞肺癌・腎細胞癌等で申請

Scientific advice

欧州

FDA

非小細胞肺癌で承認

悪性黒色腫で承認，非小細胞肺癌で申請

悪性黒色腫で申請

米国

History of development of each medicine（contʼd）

Clin Eval 45（4）2018

アクテムラ皮下注 162 mg シリンジ／アクテムラ皮下
注 162 mg オートインジェクター： 0.9 mL × 1 オート
インジェクター／中外製薬（株）

2013/3/25− 690 −TOCILIZUMAB/ACTEMRA 80 MG/4 ML
INJECTABLE; INJECTION/GENENTECHTOCILIZUMAB/ACTEMRA 80 MG/4 ML
INJECTABLE; INJECTION/GENENTECHTOCILIZUMAB/ACTEMRA 162 MG/0.9 ML
INJECTABLE; INTRAVENOUS,SUBCUTANEOUS/GENENTECH

2011/4/15

2013/4/29

2013/10/21

文献 13 〜 15 より著者作成．

TOCILIZUMAB/ACTEMRA 80 MG/4 ML
INJECTABLE; INJECTION/GENENTECH

2010/1/8

承認年月日

一般名／販売名／申請者名

トシリズマブ（遺伝子組換え）／アクテムラ点滴静注用 80 mg アクテムラ点滴静注用 200 mg アクテム
ラ点滴静注用 400 mg ／中外製薬（株）

2008/4/16

FDA（USA）

トシリズマブ（遺伝子組換え）／アクテムラ原液
アクテムラ点滴静注用 200 mg ／中外製薬（株）

一般名／販売名／申請者名

Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis (PJIA)� Patients 2 years of age and older with active
polyarticular juvenile idiopathic arthritis.（多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎）

Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA)� Patients 2 years of age and older with active
systemic juvenile idiopathic arthritis.（全身型若年性特発性関節炎）

ACTEMRA Ⓡ (tocilizumab) is an interleukin-6 (IL-6)
receptor inhibitor indicated for treatment of:Rheumatoid Arthritis� Adult patients with moderately-to severely- active
rheumatoid arthritis who have had an inadequate
response to one or more TNF antagonist therapies.（成人の既存治療で効果不十分な関節リウマ
チ）

効能・効果

既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）

既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む），多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎，全身型若年性特発性関節炎

キャッスルマン病に伴う諸症状及び検査所見（C 反
応性たんぱく高値，フィブリノーゲン高値，赤血球沈降速度亢進，ヘモグロビン低値，アルブミン低値，
全身倦怠感）の改善，ただし，リンパ節の摘除が適応とならない患者に限る．

効能・効果及び用法用量及び用法用量Recommended Adult Subcutaneous (SC) Dosage:
Patients less than 100 kg weight: 162 mg administered subcutaneously every other week, followed byan increase to every week based on clinical response,
Patients at or above 100 kg weight: 162 mg administered subcutaneously every week.

Recommended Intravenous PJIA Dosage Every 4
Weeks. Patients less than 30 kg weight: 10 mg per
kg. Patients at or above 30 kg weight: 8 mg per kg.

Recommended Intravenous SJIA Dosage Every 2
Weeks. Patients less than 30 kg weight: 12 mg per
kg, Patients at or above 30 kg weight: 8 mg per kg.

Recommended Adult Intravenous (IV) Dosage:
When used in combination with DMARDs or as
monotherapy the recommended starting dose is 4 mg
per kg every 4 weeks followed by an increase to
8 mg per kg every 4 weeks based on clinicalresponse.

その他（一変／取り下げ等）

通常，成人には，トシリズマブ（遺伝子組換え）として 1 回 162 mg を 2 週間隔で皮下注射する．
なお，効果不十分な場合には，1 週間まで投与間隔を短縮できる．

通 常， ト シ リ ズ マ ブ（遺 伝 子 組 換 え） と し て 1 回
8 mg/kg を全身型若年性突発性関節炎に対しては 2 週間隔，関節リウマチと多関節に活動性を有する若年性突発性関節炎に対しては 4 週間隔で点滴静注する．

通常，トシリズマブ（遺伝子組換え）として
1 回 8 mg/kg を 2 週間隔で点滴静注する．
なお，症状により 1 週間まで投与間隔を短縮できる．

その他（一変／取り下げ等）

Comparison of approval timing and its changes of indication and usage of tocilizumab in tri-parties

2005/4/11

承認年月日

MHLW/PMDA（Japan）

Table 2

臨 床 評 価 45 巻 4 号
2018文献 13 〜 15 より著者作成．

一般名／販売名／申請者名

tocilizumab/RoActemra 20 mg/ml concentrate forsolution for infusion, RoActemra 162 mg solution for
injection in pre-filled syringe/Roche Registration
Limited2009/1/16
RoActemra, in combination with methotrexate (MTX),
is indicated for: the treatment of severe, active andprogressive rheumatoid arthritis (RA) in adults notpreviously treated with MTX. The treatment ofmoderate to severe active RA in adult patients who
have either responded inadequately to, or who wereintolerant to, previous therapy with one or moredisease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)or tumour necrosis factor (TNF) antagonists.
（既存治療で効果不十分な関節リウマチ）In thesepatients, RoActemra can be given as monotherapy incase of intolerance to MTX or where continued
treatment with MTX is inappropriate. RoActemra
has been shown to reduce the rate of progression of
joint damage as measured by X-ray and to improvephysical function when given in combination withmethotrexate.
RoActemra is indicated for the treatment of active
systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) inpatients 2 years of age and older, who have
responded inadequately to previous therapy with
NSAIDs and systemic corticosteroids.（2 歳以上の特発性関節リウマチ）

効能・効果及び用法用量− 691 −The dose of RoActemra or methotrexate may need tobe adjusted or treatment interrupted in patients whodevelop liver or blood problems. Doctors should
monitor kidney function carefully in patients withmoderately or severely reduced kidney function.

In juvenile idiopathic polyarthritis, RoActemra isgiven as a 1-hour infusion once every four weeks at
a dose of 8 mg per kilogram body weight in children
weighing 30 kg or more, or 10 mg per kilogram bodyweight in children weighing less than 30 kg. If noimprovement is seen after 12 weeks it may beappropriate to discontinue treatment.

In systemic juvenile idiopathic arthritis, RoActemra
is given as a 1-hour infusion once every two weeks
at a dose of 8 mg per kilogram body weight inchildren weighing 30 kg or more, or 12 mg per
kilogram body weight in children weighing less than
30 kg. If no improvement is seen after 6 weeks it
may be appropriate to discontinue treatment.

In rheumatoid arthritis, RoActemra can be given as
an infusion into a vein or as an injection under theskin. When given by infusion, the recommended doseis 8 mg per kilogram body weight once every 4
weeks, but doses above 800 mg per infusion are notrecommended. The infusion should last 1 hour.
When injected under the skin, the recommended doseis 162 mg once every week. Patients can inject
themselves with the pre-filled syringe if they havebeen trained appropriately. The site of injection
should be changed with each injection.

その他（一変／取り下げ等）

Comparison of approval timing and its changes of indication and usage of tocilizumab in tri-parties（contʼd）

承認年月日

EMA（EU）

Table 2Clin Eval 45（4）2018

同上

同上

2012/3/30

2014/3/17

2014/12/18− 692 −

文献 13 〜 15 より著者作成．

承認なし

EMA（EU）

承認なし

FDA（USA）

一般名／販売名／申請者名

モガムリズマブ（遺伝子組換え）／ポテリジ
オ点滴静注 20 mg ／協和発酵キリン（株）

承認年月日

再発又は難治性の CCR4 陽性の末梢性 T 細胞リンパ腫，
再発又は難治性の CCR4 陽性の皮膚 T 細胞性リンパ腫

再発又は再燃の CCR4 陽性の成人 T 細胞白血病リンパ腫

効能・効果及び用法用量成人 T 細胞白血病リンパ腫の用法・用量について一部変更があり，「通常，成人には，モガムリズマブ（遺伝子組換え）として，1 回量 1 mg/kg を 1 週間間隔で 8 回点滴静注する．」に加えて，「他の抗悪性腫瘍剤と併用する場
合は，通常，成人には，モガムリズマブ（遺伝子組換え）として，1回量1 mg/kg を2週間間隔で8回点滴静注する．
なお，化学療法未治療例に対しては他の抗悪性腫瘍剤と併用すること．」との記載が追加された．

通常，成人には，モガムリズマブ（遺伝子組換え）として，
1 回量 1 mg/kg を 1 週間間隔で 8 回点滴静注する．

通常，成人には，モガムリズマブ（遺伝子組換え）として，
1 回量 1 mg/kg を 1 週間間隔で 8 回点滴静注する．

その他（一変／取り下げ等）

Comparison of approval timing and its changes of indication and usage of mogamulizumab in tri-parties

MHLW/PMDA（Japan）

Table 3

臨 床 評 価 45 巻 4 号
2018Clin Eval 45（4）2018

が明らかとなり，抗ヒト PD-1 モノクローナル抗売名 Nivolumab BMS は，メーカーの都合で，翌体の医薬品開発が試みられることとなった．

2016 年 1 月取り下げられた．

ニボルマブは，Medarex 社のヒト免疫グロブリ

4．考察

ン遺伝子導入マウスを使ったヒト抗体作製技術により創製された，ヒト PD-1 に対するモノクローナル抗体である．ニボルマブはがん細胞や抗原提4.1 承認情報

示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1）と活日本発の抗体医薬品の，日本と欧米での承認時

性化 T 細胞に発現する PD-1 との結合を阻害する期を比較したところ，関節リウマチを適応疾患とことで，免疫反応の抑制性シグナルを遮断し，がするトシリズマブに関しては，日本での承認がん抗原特異的な細胞傷害活性を増強する．ニボル

2008 年 で あ る の に 対 し て，EMA で 2009 年，

マブが結合することで，活性化 T 細胞が抗体依存

FDA で2010年に承認されており，いわゆるドラッ

性細胞傷害（ADCC）活性や補体依存性細胞傷害

グ・ラグは 1 〜 2 年と短い期間であった．また，（CDC）活性により傷害されないよう，IgG4 サブ

トシリズマブの皮下注製剤は日本で承認されたクラスが選択されている．IgG4 はヒンジ部分の2013 年中に FDA でも承認されており，新剤形医

解離・再会合が起こりやすく，1 つの H 鎖および薬品の場合はドラッグ・ラグがより短くなってい

1 つの L 鎖から構成される半量体や，投与後に血た．日本で開発された抗体医薬品の有用性・必要中の他の抗体分子の H 鎖および L 鎖と置換するこ性が欧米でも評価され，速やかに開発・承認にとで二重特異性抗体が形成される可能性があるた

至ったものと思われる．

め，H 鎖ヒンジ領域のアミノ酸置換により構造のニボルマブに関しても，日本での承認が 2014

安定化が図られている．開発当時に IgG4 の抗体年であるのに対して，2014 年に FDA で，2015 年

医薬品は少なく，IgG1 が多く用いられていたが，に EMA で承認されており，ドラッグ・ラグは 5 ヵ

近年，盛んに開発が試みられている抗体薬物複合

月〜 1 年であった．ニボルマブは，IND（Investi-

体などでは，同様の理由で IgG4 が用いられていgational New Drug）申請が米国 FDA により 2006

る．

年 8 月 1 日に承認され，FIH 試験も米国で同年 8

Table 4 に示したように，2014 年 7 月 4 日ニボ

月に直ちに実施されており（Table 5），海外で最ルマブ（オプジーボⓇ点滴静注 20 mg）は，世界で初に承認を目指す選択肢もあったことが推測され初の悪性黒色腫の承認を受け，国産抗体医薬品のる． そ の 後， 世 界 的 ブ ロ ッ ク バ ス タ ー 薬 は，仲間入りをした．2015 年 12 月には非小細胞肺癌，

2009 年 1 月 日 本 で PPK（population pharmacoki-2016 年 8 月には腎細胞癌，同年 12 月には古典的

netics）試験を開始し（Table 5），国内承認を急い

ホジキンリンパ腫，2017 年 3 月には頭頸部癌の承だ点は興味深い．

認を得た．

4.2 ヒト初回投与臨床試験（FIH 試験）

ニボルマブは，免疫機能の抑制を解除し，免疫系の賦活化を介して抗腫瘍効果を発揮するため，

新有効成分医薬品の開発では，それまでにヒト

このような多様な効果を示すものと考えられる．

への投与経験がないことから，治験開始が特に重FDA では，我が国の承認 5 ヵ月後の 2014 年 12 月

要なマイルストーンとなる．そこで，日本で開発22 日に悪性黒色腫が承認され，非小細胞肺癌にされた 3 つの抗体医薬品について，ヒト初回投与

ついては，我が国よりも 9 ヵ月早い 2015 年 3 月 4臨床試験（FIH 試験）の可能性がある試験を Table

日の承認となっている．EMA では，2015 年 6 月

5 にまとめた．このうち，モガムリズマブ 1 件と19 日に，悪性黒色腫を含む 4 種の癌での承認が認

ニ ボ ル マ ブ 2 件 に つ い て は ClinicalTrials.gov のめられた．なお，同年 7 月 20 日に承認された販HP（Table 5 の脚注に記載）にて治験開始時期が− 693 −

− 694 −

同上

同上

同上

2016/8/26

2016/12/2

2017/3/24

承認年月日

一般名／販売名／申請者名

同上

文献 13 〜 15 より著者作成．

2015/3/4

2014/12/22

NIVOLUMAB/OPDIVO 40 MG/4 ML
INJECTABLE; INJECTION /BRISTOLMYERS SQUIBB

同上

2016/2/29

FDA（USA）

同上

2015/12/17

一般名／販売名／申請者名

ニボルマブ（遺伝子組換え）／オプジーボ点滴静注 20 mg ／小野薬品工業（株）

2014/7/4

Metastatic squamous non-small cell lung cancer in patientswith progression on or after platinum-based chemotherapy.
（切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌）

OPDIVO is a human programmed death receptor-1 (PD-1)
blocking antibody indicated for the treatment of patientswith unresectable or metastatic melanoma and diseaseprogression following ipilimumab and, if BRAF V600
mutation positive, a BRAF inhibitor.
This indication is approved under accelerated approval
based on tumor response rate and durability of response.
Continued approval for this indication may be contingent
upon verification and description of clinical benefit in theconfirmatory trials.（根治切除不能な悪性黒色腫）

効能・効果

再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌

再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

根治切除不能な悪性黒色腫

切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

根治切除不能な悪性黒色腫

効能・効果及び用法用量及び用法用量The recommended dose of OPDIVO is 3 mg/kg
administered as an intravenous infusion over 60
minutes every 2 weeks until disease progression or
unacceptable toxicity.

The recommended dose of OPDIVO is 3 mg/kg
administered as an intravenous infusion over 60
minutes every 2 weeks until disease progression or
unacceptable toxicity.

その他（一変／取り下げ等）

通常，成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として，
1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する．

通常，成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として，
1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する．

通常，成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として，
1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する．

用法・用量の追加

通常，成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として，
1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する．

通常，成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として，
1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔又は
1 回 2 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で点滴静注する．

その他（一変／取り下げ等）

Comparison of approval timing and its changes of indication and usage of nivolumab in tri-parties

承認年月日

MHLW/PMDA（Japan）

Table 4

臨 床 評 価 45 巻 4 号
2018

− 695 −同上

2016/1/14

文献 13 〜 15 より著者作成．

nivolumab/Nivolumab BMS 10 mg/ml
concentrate for solution for infusion/
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

2015/7/20

一般名／販売名／申請者名

nivolumab/Opdivo 10 mg/ml concentrate forsolution for infusion/Bristol-Myers Squibb
Pharma EEIG

2015/6/19

同上

Nivolumab BMS is indicated for the treatment of locallyadvanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer(NSCLC) after prior chemotherapy in adults.（進行・再発の非小細胞肺癌）

Melanoma（悪性黒色腫）
OPDIVO as monotherapy or in combination with ipilimumabis indicated for the treatment of advanced (unresectable ormetastatic) melanoma in adults. Relative to nivolumab
monotherapy, an increase in progression-free survival (PFS)
for the combination of nivolumab with ipilimumab isestablished only in patients with low tumour PD-L1
expression.
Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)（非小細胞肺癌）
OPDIVO is indicated for the treatment of locally advanced
or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) after
prior chemotherapy in adults.
Renal Cell Carcinoma (RCC)（腎細胞癌）
OPDIVO as monotherapy is indicated for the treatment ofadvanced renal cell carcinoma after prior therapy in adults.
Classical Hodgkin lymphoma (cHL)（古典的ホジキンリンパ腫）
OPDIVO is indicated for the treatment of adult patientswith relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma(cHL) after autologous stem cell transplant (ASCT) andtreatment with brentuximab vedotin.

効能・効果及び用法用量Withdrawal（commercial reasons での取り下げ）

The recommended dose of nivolumab is 3 mg/kg
administered intravenously over 60 minutes every 2
weeks.

その他（一変／取り下げ等）

Comparison of approval timing and its changes of indication and usage of nivolumab in tri-parties（contʼd）

承認年月日

EMA（EU）

Table 4Clin Eval 45（4）2018

Study No.

MRA001JP

BP19461 (part 1)

0761-EU-001

0761-0501

MDX1106-01

ONO-4538-01

時期

不明

不明

不明

2007 年 2 月

2006 年 8 月

2009 年 1 月＊ 6, 7, 8, 9

＊ 6, 7, 8, 9

＊ 4, 5＊4＊3＊ 1, 2, 3

参考資料

固形腫瘍の患者

固形腫瘍の患者

ATL 又は PTCL 患者

白人の健康成人男性

健康成人

健康成人

被験者（実施国）

日本

米国

日本

不明

英国

日本

治験実施国

PPK

single-dose PK and PPK

臨床薬物動態試験

臨床薬物動態試験

safety and tolerability PK

safety and tolerability PK

試験

Early clinical trials of each medicine− 696 −

モガムリズマブ審査報告書 28）・申請資料概要 29） http://www.pmda.go.jp/drugs/2012/P201200046/230124000̲22400AMX00660̲A100̲1.pdf
drugs/2012/P201200046/index.html＊4

治験登録 30） https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00355472?term=0761-0501&rank=1
・・

http://www.pmda.go.jp/

http://www.pmda.go.jp/

ニボルマブ

ニボルマブ 治験登録 35，36） https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00441337?term=MDX1106-01&rank=1
NCT00836888?term=ONO-4538-01&rank=1＊8＊9

文献 24 〜 36 より著者作成．文献番号は本文において連続番号としている．

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/

レビュー 34） https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda̲docs/nda/2015/125527Orig1s000TOC.cfm

ニボルマブ

＊7

アセスメントレポート 33） http://www.ema.europa.eu/docs/en̲GB/document̲library/EPAR̲-̲Public̲assessment̲report/human/003985/WC500189767.pdf＊ 6 ニボルマブ審査報告書 31）・申請資料概要 32） http://www.pmda.go.jp/drugs/2015/P20151222005/180188000̲22600AMX00768̲A100̲1.pdf
drugs/2015/P20151222005/index.html

モガムリズマブトシリズマブ＊3

レビュー 27） https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda̲docs/nda/2010/125276s000TOC.cfm

トシリズマブ＊2＊5

http://www.pmda.go.jp/

3 mg/kg

1 mg/kg

8 mg/kg

承認用量

アセスメントレポート 26） http://www.ema.europa.eu/docs/en̲GB/document̲library/EPAR̲-̲Public̲assessment̲report/human/000955/WC500054888.pdf

・

1, 3, 10 and 20 mg/kg

0.3, 1, 3 or 10 mg/kg

0.01, 0.1, 0.5, 1.0 mg/kg

0.0001, 0.0003, 0.001, 0.003 mg/kg

2, 10, 20, 28 mg/kg

0.15, 0.5, 1, 2 mg/kg

該当する治験時の用量＊ 1 トシリズマブ審査報告書 24）・申請資料概要 25） http://www.pmda.go.jp/drugs/2005/P200500016/450045000̲21700AMZ00601̲A100̲1.pdf
drugs/2005/P200500016/index.html

PK: pharmacokinetics, PPK: population PK

Nivolumab

Mogamulizumab

Tocilizumab

Drug

Table 5

N

17

39

16

32

36

28

臨 床 評 価 45 巻 4 号
2018Clin Eval 45（4）2018

公開されており，米国で行われた MDX1106-01

争に負け失敗に終わるだろう．オープンインベー

がニボルマブの FIH 試験であることが明らかであションという言葉を良く耳にするようになったる．また，モガムリズマブについて実施国は不明

が，産官学の連携により研究のスピードと質を上であるが，治験実施時の投与量から考えて，白人げることで，成功への道を短縮できるのである．」．

の健康成人男性を対象に行われた 0761-EU-001

更に，「多くの企業研究者は共同研究をすれば，が FIH 試験であると考えられる．従って FIH 試

その成果は，両社で分配しなければならないので

験が日本で行われたと考えられるのは，実施時の半減する．成果が半減しても勝者になるためには，投与量から考えて，3 つの抗体医薬品のうち，最躊躇することなく産学連携の道を選ぶべきではな

初に開発されたトシリズマブのみであると思われ

いか．競争に勝って早く開発に成功すれば，よりる．日本でトシリズマブの FIH 試験が行われたの多くの患者をより早く救うことができる．」と示

は，GCP 省令（「医薬品の臨床試験の実施の基準

唆に富む提言を記している．

に関する省令」）施行（1998 年）の翌年頃と推定さ共同研究が優れた抗体医薬品を開発するためにれる．その後，治験の空洞化が進み，海外 FIH 試

アカデミア創薬を推進することは，技術立国たる験が主流になってしまった時期があった．

日本のためだけでなく，病に苦しむ世界中の患者

我が国においても厚生労働省から「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保するたの利益にもつながると考えられ，アカデミア創薬のさらなる充実も望まれるところである．

めのガイダンス」が発出されており，日本発の革新的な医薬品の迅速な創出のために，国内での治4.4 今後の課題

験実施体制の拡充が図られているところである．

抗体医薬品などのバイオ医薬品の品質確保に

治験実施件数（特に FIH 試験）の回復のためには，は，有効性や安全性と品質の関連を明らかにし実施体制の整備としてアカデミア ARO（Academicて，重要な品質特性の適切な限度・分布・範囲をResearch Organization），臨床研究中核病院等の設定する必要があり，適切な製造管理や品質管理

基礎整備が特に重要と考えられる．日本発の医薬に基づく恒常的な品質保証は，審査の際に重要な品開発を推進する上でも，国内で FIH 試験を実施

ポイントとなる．我が国で最初に承認した品目のできる体制を更に整えることが望まれる．

審査報告書等は有効性や安全性の評価を説明するだけでなく，品質保証や有用性の評価等も重要な

4.3 産学連携

情報源として世界に先駆けて説明することになる

3つの日本発抗体医薬品に共通した特徴として，

ので，世界の注目を集めるものとなる．
英文での審査報告書の公開は，このような観点

製薬企業とアカデミアの共同研究からシーズが生から非常に重要なものと考えられる．2007 年よみ出されている点が挙げられる．
6）

り，PMDA・HP の英語サイトには，審査報告書の「産学連携という選択」の項（pp.103-106）で，の英文翻訳版が公表されるようになった 22）．本稿「産学連携がアクテムラの成功を導いたことは疑の 3 種の新医薬品も Actemra 200 mg for Intrave-

いのない事実である．共同研究が始まってから

nous Infusion ， Poteligeo Injection 20 mg ， Opdivo

は，大阪大学を中心とした国際的な幅広いアカデ

Intravenous Infusion 20 mg

ミアのネットワークを活用し，常に最新の情報とる 23）．

新薬アクテムラの発明者・大杉は，その著書として掲載されていそのときどきのバイオテクノロジー，遺伝子操作

我が国だけでなく，世界に向けての適正使用のマウスなどの先端技術が駆使され開発が進展し情報発信の役割も担っていく必要があり，日本発た．・・・企業秘密だといって企業内で研究を完の医薬品については，国内で蓄積された安全性情結させようとする向きも多いが，それでは世界競報データの解析と抽出された情報を早期に発信す− 697 −

臨 床 評 価 45 巻 4 号

2018
（3）
：453-63．

ることが特に重要であり，具体的には，GPSP

5）石井明子，川崎ナナ．バイオ医薬品の現状と展望．

（Good Post-marketing Study Practice）省令（「医ファルマシア．2015；51（5）：403-7．

薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に

6）大杉義征．岩波科学ライブラリー 205 新薬アクテム

関する省令」）の改正，次世代医療基盤法等によラの誕生─国産初の抗体医薬品．東京：岩波書店；

る成果が期待される．

2013．
7）森本和滋，星順子．オーファンドラッグ・オーファ

研究の財源及び利益相反

ンデバイスの開発振興 20 周年を迎えて：最近 10 年

本研究の一部は，AMED 医薬品等規制調和・評価研間の成果とこれからの課題．薬史学雑誌．2013；48

究事業によって実施された．

（2）：126-39．
8）田中敏郎．トシリズマブ広がる適応症・臨床の現場

本研究に関連し，開示すべき利益相反関係にある企から．ファルマシア．2015；51（5）：408-13．

業・団体等はない．

9）Ishida T，Utsunomiya A，Iida S，Inagaki H，謝Takatsuka Y，et al．Clinical significance of CCR4

辞

expression in adult T-cell leukemia/lymphoma: Its

本稿を纏めるに当たり，貴重なご助言を賜りました

close association with skin involvement and unfavor-

昭和薬科大学の山本美智子教授およびヘルスヴィジラ
ンス研究会の齋藤充生理事に厚く感謝いたします．

able outcome．

．2003；9：3625-34．

10）金子悦士，小池正道，佐藤光男．新規高機能抗体ポ
テリジェントの開発物語．ファルマシア．2015；51

付

記

（5）
：414-8．

本稿は，著者の個人的見解に基づくものであり，国

11）本庶佑．新たながん治療戦略の鍵を握る PD-1抗体

がん免疫療法が，がんを制する．細胞工学．2014；

立医薬品食品衛生研究所の公式見解を示すものではな

33（10）：1021．

いことを念のために付け加えておく．

12）Iwai Y，Ishida M，Tanaka Y，Okazaki T，Honjo T，
Minato N．Involvement of PD-L1 on tumor cells in
the escape from host immune system and tumor
文

献immunotherapy by PD-L1 blockade．
．2002；99（19）：12293-7．

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17）Ishida Y，Agata Y，Shibahara K，Honjo T．Induced− 698 −

Clin Eval 45（4）2018
fda.gov/drugsatfda̲docs/nda/2010/125276s000TOC.

expression of PD-1, a novel member of the immunoglob-

cfm

ulin gene superfamily, upon programmed cell death．

28）医薬食品局審査管理課．モガムリズマブ審議結果報．1992；11（11）：3887-95．
18）Iwanaga M，Watanabe T，Yamaguchi K．Adult

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0761-0501&rank=1

Development of lupus-like autoimmune diseases by
disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motifcarrying immunoreceptor．

31）医薬・生活衛生局審査管理課．ニボルマブ審議結果
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www.ema.europa.eu/docs/en̲GB/document̲library/

1337?term=MDX1106-01&rank=1

EPAR̲-̲Public̲assessment̲report/human/000955/

36）ClinicalTrials.gov．ONO-4538 Phase I study in

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2016 Nov 28［cited 2017 Sep 1］．Available from：− 699 −

臨 床 評 価 45 巻 4 号

2018（投稿日：2017 年 11 月 10 日）（受理日：2017 年 12 月 11 日）

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00836888?
term=ONO-4538-01&rank=1＊＊− 700 −＊