臨床評価36 巻

第Ⅱ部

別冊2009

実用段階に入る再生医療

中枢神経再生臨床試験の黎明

脊髄損傷に対する再生治療
A new treatment for spinal cord injury using bone marrow stromal cells

鈴木義久

Yoshihisa Suzuki

北野病院
Plastic Surgery Kitano Hospital the Tazuke Kofukai Medical Research Instituteスーパーマンでおなじみのクリストファー・はじめにリーブですが，彼は残念なことに，落馬事故によって四肢麻痺の状態になりました．彼は映画で稼い

中枢神経の再生はつい 10 年ぐらい前までは，現でいた私財を脊髄損傷の研究に寄付して，自らも実になるかどうかというのはまったくだれも信じ再生医療が進歩して自分の脊髄損傷が治る日を夢ていませんでした．私たちも，中枢神経である脊見て，関節拘縮などが起こらないように，厳しい髄の再生治療を研究から臨床応用に持っていくたリハビリテーションを続けてきました．その脊髄めに，かなりいろいろ苦労しました．そのへんを損傷が解決することが夢でありましたが，残念な含めて，今日は少しお話しさせていただきたいと

がら 3 年前に亡くなってしまいました．
これは脊髄損傷の統計です（Fig. 1）．脊髄損傷

思います．

は二つのピークがあります．特に若いほうの方，

1．脊髄再生の研究

20 歳前後の脊髄損傷は，主に転落事故，あるいはバイクで横転して，一瞬のうちに四肢麻痺になる

私たちは 10 年以上前から，車椅子を 1 台でも減ものです．そのあとは，治療法がありませんので，らしたいという夢を持っていました．私の本職は，平均余命は通常人と同じですから，60 年あまり四臨床では形成外科とか美容外科ですが，中枢神経肢麻痺に苦しむことになります．
これは日本せきずい基金がまとめた統計ですが，の再生というものをやってきました．

Fig. 1 脊髄損傷の統計
250

頸随損傷
胸腰随損傷

200

患者数

150
100500010203040506070809096

年齢

全国脊髄損傷統計（1990〜1992年）での頸随損傷と胸腰随損傷の年齢分布
沖田高司，二分脊椎より引用− 140 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

脊髄損傷の患者は，4 人に 3 人が疼痛を訴えられ表する骨髄間質細胞とか，いろいろな方法で脊髄ている．そして，4 人に 1 人が日常生活に支障をの再生の治療を試みてまいりました（Table 2）．

きたしている．ですから，20歳でバイク事故によっそれぞれの方法である程度の有効性は確認されて一瞬に四肢麻痺になった人には，四肢麻痺といましたが，実際に苦しんでいる患者を少しでも早つ襲ってくるかわからない疼痛におびえながら，く救ってあげたいという観点からいうと，人工材

そのあと平均余命をまっとうしなければならない料というのは安全性を確立するまでに 5 年，10 年という非常に悲惨な状態が待ち構えています

かかる．特に中枢神経というところに新しい材料（Table 1）．

を入れて安全性を確立させるような試験を行うた

そこで，私たちも 10 年以上前から，人工材料，あるいは神経幹細胞が一時出てきたことがありまめ に は， か な り の 年 月 が か か っ て し ま い ま す（Fig. 2）．
また，神経幹細胞もありますが，これは私たちしたので，それも使ってみました．また，本日発
Table 1 痛みについて
�脊髄損傷後疼痛発生率：75.3％
�現在，痛みで生活に支障をきたしているもの：26.0％（脊髄損傷に伴う異常疼痛に関する実態調査報告書より引用）の別の実験で腫瘍化する．少なくとも局所で無限に増えて，良性腫瘍のような塊になるということがわかりましたので，このようなものはまだ現時点では使えないだろう．そこで私たちは，一番倫理的にも安全と思われる自己の骨髄間質細胞の移植を考えました．
この自己の骨髄間質細胞は，腸骨から取ります

Table 2 脊髄再生の研究

ので，整形外科領域などでは大昔から自己骨髄移1．人工材料2．神経幹細胞3．骨髄間質細胞植は確立されて，安全性が高い方法となっています．その骨髄移植の一部の細胞を用いるだけですので，安全性は確立されていると考えました．

Fig. 2 実施可能な方法は？
�倫理面
�安全性

これは動物実験ですが，第四脳室の脳脊髄液の中に培養した骨髄間質細胞を注入しました．そうすると，第四脳室の髄液中に入れた間質細胞は×人工材料
×神経幹細胞

自己の骨髄間質細胞移植

ずっと髄液に沿って流れて，ここの損傷部に到着して，ここの損傷部の修復に有効な働きをするのではないかと考えました（Fig. 3）．

Fig. 3 骨髄間質細胞による脊髄の再生− 141 −

臨床評価36 巻

別冊2009

これがラットに移植した損傷部の免疫染色です．

有意に高いということがわかります（Fig. 6）．

グリーンで標識されているのが移植した細胞です．

ラットの行動パターンですが，骨髄間質細胞をこの細胞が，損傷部にまで流れ着き，損傷部組織移植していないコントロールのラットは，後ろ足内に遊走していることが確認されます（Fig. 4）．

は引きずったまま，尻尾にもまったく力が入って空洞の大きさも，上が間質細胞移植グループ，下がコントロールグループですが，損傷の程度もいません．前足だけで，引きずって歩いている．
そういう状態がコントロールのラットです．

非常に縮小しているということがわかりました

それに対して，骨髄間質細胞を移植したラット（Fig. 5）．

では，尻尾にも力が入っていますし，腰を持ち上これは行動の回復ですが，行動回復も移植群はげて歩いています．

Fig. 4 脊髄損傷部に移植されている骨髄間質細胞

Green: grafted cell
Red: β-tubulin

Two weeks after cell infusion

Fig. 5 空洞の大きさの比較

術後 5 週間

間質細胞移植グループ

コントロールグループ

Fig. 6 行動の回復
BBB TEST (SCI-25mm)
20

BBB TEST (SCI-12.5mm)
20Control
BMCs Transplantation

15

BBB Score

BBB score

15

Control
BMCs Transplantation

1051050

00714212835

Days after injury

0171421

Days after surgery− 142 −

2835

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009の先生方の協力を得て，転落して脊損になったイ

2．安全性と有効性の確認から再生治療へヌが運ばれた動物病院で同じ臨床試験をしていた
だきました．すでに40例以上が行われていますが，次に，サルを用いた安全性試験を行いました．

その 1 例です．

サルの骨髄間質細胞を培養して脳脊髄液に注入しこのイヌはほとんど歩けませんでした（Fig. 8）．て，有害な反応が起こらないかどうかを調べまし

全然歩けませんでしたが，歩けるようになりました（Fig. 7）．

た．ただ，前足と後ろ足がバラバラに動いていま

そして，これらの結果をもとに臨床試験を組み立てましたが，これを組み立てたときは，中枢神す．立ち止まると座ってしまう．しかし，何とか歩けるようになりました．
24 病日目に脊髄反射が出現し，52 病日に脊髄経を再生させようというはじめての試みでしたので，いろいろな反対の意見もありました．賛成し歩行が可能となってきました．ていただける先生方，反対される先生方と，いろこのような動物実験による有効性の確認とサルいろありました．反対されている先生方の意見もによる安全性の確認が終わりましたので，神戸の尊重して前向きに進めました．しかし，脊髄損傷

TRI のご協力のもとにプロトコルの作成を行い，をサルに起こすことはできません．そこで，獣医また並行して患者団体への説明も行いました．さらに，マスコミを通じて情報を公開する．内部にFig. 7 サルを用いた安全性試験情報をためておくのではなくて，常に公開するという方法を取ってきました（Table 3）．
これは患者団体であるせきずい基金に説明会を行ったときに作成したパンフレットです（Fig. 9）．
Table 3 中枢神経（脊髄）の再生治療を開始
トランスレーショナルリサーチ
�動物実験による有効性の確認
�安全性の確認
�倫理的問題点に関する検討
�患者団体への説明
�マスコミを通じて情報を公開�綿密な計画とプロトコールの作成

腰椎麻酔の手順で細胞を脳脊髄液内へ注入

Fig. 8 症例 ‑1
犬種：M. ダックスフンド 雄
4 歳 6 ヵ月齢
体重 3.9kgFig. 9 脊椎再生の臨床試験計画に関する懇談会

�主訴：ベッドより落下し受傷�神経学的検査：両後肢完全麻痺，深部痛覚消失
�単純 X 線検査：T6 の骨折
�脊髄造影検査：T6-7 にて脊髄造影ラインの消失

移植による治療の開始後，第 24 病日に脊髄反射が出現し，第 52 病日に脊髄歩行可能となった．

− 143 −

臨床評価36 巻別冊2009

このように，患者団体に説明を行ったことや，痺です．四肢麻痺の患者です（Table 4）．

現在どこまで進んでいるかなど，すべてマスコミ

これはプロトコルどおりに進めた様子です（ビで報道していただいて，逐一，皆さんの意見を聞デオ上映）．まず MRI によって脊髄の損傷を確認くようにしてまいりました（Fig. 10）．

します．そして，dislocation した脊椎を治すために腸骨を移植しますので，その腸骨を採取する際

3．トランスレーショナルリサーチの開始
Table 4 症例 ‑2このように，患者団体への説明とマスコミへの公開をもとにして，実際のトランスレーショナルリサーチを始めました．
これは 30 歳代の男性で，転落事故による完全麻Fig. 10 各種報道− 144 −� 30 代 男性
�転落事故により頚椎骨折，頚髄損傷
�障害の程度は，ASIA で A（完全麻痺）

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009に同一術野から腸骨の海綿骨を取り出します．こ目の患者はこの程度まで回復しています．2 例目のブロックは頚椎へ移植します．そして，そのとの患者も頚椎の C5 での完全麻痺で，四肢麻痺できの骨髄をこのように取って，これを高度先端医運ばれてきました．これが移植前の状態です．

療センターの中にある CPC に運びます．そこで

2 例目の患者は，四肢が完全に麻痺していまし

培養が行われ，1 週間ほどで規定細胞数に増殖したが，いまは歩行訓練をしている状況です．このてきます．

2 例目の患者の場合は，運ばれてきてからしばら

そして，このように外部委員を含む症例検討会

く急性期の治療で痛覚がある程度のところまで改を行い，この患者がこの試験に適格するかどうか善しましたが，運動機能のほうの改善が止まってを審査していただきます．そして，実際に lumbar

いました．ところが，そのあと移植をして，数日puncture により海綿骨からの骨髄間質細胞を移植後ぐらいから急に運動機能のほうが改善してきまします．こういう感じで移植します．

した．先ほど札幌医科大学の本望修先生の骨髄間質細胞の移植と，少し似たようなところがあると実際の患者の写真ですが，最初の四肢麻痺の患感じています．

者です．完全に麻痺していた患者ですが，第 1 例＊＊− 145 −＊