Clin Eval 41（2）2013

論

説

iPS 細胞を臨床応用するために求められるべきデータ
─ FDA/EMA 規制文書に基づく我が国の iPS 関連通知の考察 ─
木村

泰子 1）
西村 秀雄 1）
栗原千絵子 2）
福島 雅典 1）
1）公益財団法人 先端医療振興財団 臨床研究情報センター2）独立行政法人放射線医学総合研究所分子イメージング研究センター

Preclinical data required for clinical applicationof induced pluripotent stem cells (iPSCs)-based products─ Critique of Japanese Notifications compared with the policies of FDA and EMA ─
Yasuko Kimura 1）
Hideo Nishimura 1）
Chieko Kurihara 2）
Masanori Fukushima 1）
1）Translational Research Informatics Center, Foundation for Biomedical Research and Innovation
2）Molecular Imaging Center, National Institute of Radiological Sciences

Abstract
Clinical development of regenerative medicine using somatic stem cells is making steady progress
toward practical application all over the world. Needless to say, clinical trials of cellular-based products are
regarded as being in the experimental stage in the world and mostly have been conducted under the
Pharmaceutical Affairs Law (PAL). Therefore, their efficacy and safety are rigorously evaluated byregulatory authorities based on quality-assured preclinical and clinical data, aiming at the goal of marketing
authorization.
Currently in Japan, several investigator-initiated regenerative medicine clinical trials under the PAL
have steadily achieved planned progress. On the other hand, “ clinical research of iPSCs (induced
pluripotent stem cells)” outside the control of PAL has been rapidly accelerated toward clinical application.
Considering this situation, we reviewed Japanese regulations related to preclinical assessment ofcellular-based products, comparing with the regulatory policies of the U.S. Food and Drug Administration(FDA) and European Medicines Agency (EMA). We found that Japanese regulations of regenerative
medicine using cellular-based products mainly focus on quality control and manufacturing of cell
preparations, while both the FDA and EMA intensively discuss about preclinical studies of cell preparations
and risk factor examination, apart from the issue of manufacturing.
We conclude that in Japan all the clinical trials of cellular-based products should be conducted under
the control of PAL and that regulatory science concerning preclinical and clinical assessment of suchproducts should be discussed in greater depth based on the examination of FDA/EMA policies.
Key words
regulatory science, induced pluripotent stem cells (iPSCs), cellular-based products, risk based approach,research ethics
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2013；41：395−406.
− 395 −

臨 床 評 価 41 巻 2 号

2013

意図しない表現型を提示する可能性を含めて，安1．はじめに全性を担保するうえで未解明の問題もあり，規制当局による十分な前臨床試験の検討，検証を経ず

体性幹細胞を用いた再生医療開発が世界中で，に，臨床応用に向けて我が国の研究機関，政府が実用化に向けて着実に進んでいる．2013 年 9 月現一体となって突き進んでいることに，内外の多く

在，ClinicalTrials.gov に登録されている幹細胞臨の研究者が懸念を示しているのも事実である．

＊

折しも，

床試験数は 358 件である ．臨床試験データが蓄は 2013 年 8 月号（Vol.

2）

積するに従って，ヒトにおける幹細胞生理学，幹19） で iPS 細胞の造腫瘍性に係るレビューを掲

細胞病理学の知識は飛躍的に深まりつつある．い載した．著者らは，多数の論文を引用し，ヒト多

うまでもなく，幹細胞製剤を実地医療として患者

能性幹細胞療法における造腫瘍性のリスクについに提供するには，薬事法に基づいて，厳密な非臨て概観し，その研究のあり方について論評した．

床評価，そして臨床試験で有効性，安全性が確認

その中で Geron 社，Advanced Cell Technology 社

され，規制当局において厳格な審査を受け承認さにより臨床適用された ES 細胞臨床試験，加えてれなければならない．現在，我が国のアカデミア

理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター

では薬事法に基づく正規の再生医療治験が順調にが準備中の臨床研究に言及し，末尾に次のように進んでいることは周知の通りである．文部科学省

記述している．

橋渡し研究支援推進プログラム並びに同加速ネッOur duty as PSC biologists and clinicians should

トワークプログラム事業の下，薬事法に基づいて

be to thoroughly understand these cells of our own

実施中の体性幹細胞治験は 4 件あり（Table 1），

creation before we move PSC-based therapies to

1）

続くシーズも次々と治験に入る見込みである ．

the patient bedside. （多能性幹細胞の生物学者で一方，我が国では iPS 細胞（induced pluripotent

あり医師である我々の義務は，我々が作り出したstem cells）による再生医療実用化への熱望から，細胞を臨床の場に持ち込む前に，これらの細胞を

メディアの熱狂的な後押しを得て，臨床応用へ向徹底的に理解するということである．）
本稿は，米国保健福祉省食品医薬品局（FDA）

けて薬事法外の「臨床研究」を強引に進めようとする動きが顕著である．しかしながら，iPS 細胞が 2012 年 11 月に提示したガイダンス・ドラフト

は，（Draft Guidance for Industry: Preclinical assess-における腫瘍化や未分化な細胞が全くTable 1

Regenerative medicine clinical trials using somatic stem cells in Japanese academia

文部科学省橋渡し研究支援推進・同加速ネットワークプログラム

体性幹細胞等を用いた再生医療治験
2013.8 現在

品目

分類

治験

対象疾患

状況

1．自己骨髄幹細胞（CD34+）

医薬品

医師主導

重症下肢虚血PⅠ／Ⅱ終了2．
自己関節軟骨細胞

医療機器

医師主導

膝軟骨損傷

実施中

3．
自己筋芽細胞シート

医療機器

企業

重症心不全（成人）実施中

4．
自己骨髄培養幹細胞（MSC）

医薬品

医師主導

脳梗塞

実施中

＊ stem cell mesenchymal stem cell それぞれで検索したものを集合し，そこから重複するもの，CD34 でヒットしたもの（造血幹細胞），cancer でヒットしたものを除いた．
− 396 −

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ment of investigational cellular and gene therapy
3）に始まり，「当該分野の進歩による最新の知識とproducts）（以下，「FDA 草案」という） 及び欧州

細胞製剤等に対する細胞組織遺伝子治療局（Office

医薬品庁（EMA）が 2012 年 1 月 19 日に提示したof Cellular, Tissue and Gene Therapies：OCTGT）

ガイドライン・ドラフト（Draft guideline on theの審査を通して得た経験を活かして」（FDA 草案：

risk-based approach according to Annex I, part IVⅠ），連綿と勧告の改訂・追加を行い，2012 年 11

of Directive 2001/83/EC applied to Advanced

月 に は FDA の 生 物 学 的 製 剤 評 価 研 究 センター

Therapy Medicinal Products）（以下，「EMA 草案」（Center for Biologics Evaluation and Research：

4）という） を参考として，iPS 細胞が臨床適用さCBER）／ OCTGT が，細胞治療，遺伝子治療にれる前に必要な前臨床安全性データについて，科関する承認申請を目的とした臨床試験を実施する

学者の良心と責任において，そして名誉をかけてうえで根拠となる資料と前臨床情報の範囲に関す論ずるものである．

る勧告の草案を提示するに至っている（Table 2）．
これは，臨床試験実施許可申請（Investigational

2．FDA ガイダンスと我が国の通知発出の経緯

New Drug Application：IND）および生物製剤の承 認 申 請（Biologic License Application：BLA）
に際して FDA が申請者に期待するところを明ら

FDA に よ る 細 胞 製 剤 等 に 関 す る 通 知 等 は，かにしたものである 3）．

1993 年 10 月 14 日の「ヒト体性細胞および遺伝子

一方，我が国での細胞製剤等に対する通知等

治療製剤に対する現行法の適用（Application of

は，2000 年 12 月 26 日付の「ヒト又は動物由来成

current statutory authorities to human somatic

分を原料として製造される医薬品等の品質及び安

cell therapy products and gene therapy products）」

全 性 確 保 に つ い て（1314 通 知）5）」 に 始 ま り，Table 2

Guidance and notifications concerning cell preparationsin the United States related to this paper

本論と関連した，米国における細胞製剤等に関する通知／ガイダンス
1993 年 10 月

Application of current statutory authorities to human somatic cell therapy products andgene therapy products

1996 年 5 月

Guidance on applications for products comprised of living autologous cells manipulated exvivo and intended for structural repair or reconstruction

1997 年 1 月

Guidance for the submission of chemistry, manufacturing, and controls information andestablishment description for autologous somatic cell therapy products

1998 年 3 月

Guidance for Industry: Guidance for human somatic cell therapy and gene therapy

2007 年 8 月

Guidance for Industry: Eligibility determination for donors of human cells, tissues, andcellular and tissue-based products

2008 年 2 月

Draft Guidance for Industry: Validation of growth-based rapid microbiological methods forsterility testing of cellular and gene therapy products

2008 年 4 月

Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and review of Chemistry,
Manufacturing, and Control (CMC) information for human somatic cells therapy
Investigational New Drug Applications (INDs)

2011 年 1 月

Guidance for Industry: Potency tests for cellular and gene therapy products2012 年 11 月

Draft Guidance for Industry: Preclinical assessment of investigational cellular and genetherapy products2013 年 7 月

Draft Guidance for Industry: Considerations for the design of early-phase clinical trials ofcellular and gene therapy products− 397 −

臨 床 評 価 41 巻 2 号

20132008 年の「ヒト（自己）由来細胞や組織を加工し技術立国を国是とし，医療イノベーションを国力た医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保に強化の礎に据えている．イノベーション創出力のついて 6）」及び「ヒト（同種）由来細胞 7）」に対す

原動力は，広く深い基礎的な科学力である．規制る通知，2010 年の「細胞・組織加工医薬品等の品を緩和すればイノベーションを促進できるという質及び安全性の確認申請書の記載要領についものではない．米国や欧州が，むしろ規制を強化て 8）」（細胞・組織加工医薬品及び遺伝子治療用医しているのは，科学の最高水準を追求しているか

薬品に関する確認申請制度は薬事戦略相談への移らである．それに対して，我が国において，昨今行に伴い廃止），2012 年 9 月 7 日には「ヒト（自己）の iPS 細胞の再生医療への期待の高まりから，十体性幹細胞 9）」と「ヒト（同種）体性幹細胞 10）」
（そ分なリスクの検討が行われないまま臨床応用が進れぞれ「ヒト（自己）由来細胞」，「ヒト（同種）由められようとしていることは，明らかに世界の先来細胞」の改定），さらに「ヒト（自己）iPS（様）

端科学の潮流と相いれない．

11）

12）

」及び「ヒ

本稿は FDA/EMA 草案と，我が国での細胞製

ト ES 細胞 13）」の通知に至る（Table 3）．これらの剤等に関する規制内容を比較・整理して論じ，「ヒ

通知は，非臨床安全性試験に関して章立て記載しト（自己）iPS（様）細胞」を含む一連の通知の廃ているものの，その多くは細胞製剤等の製造及び止と，欧米規制文書を参考として細胞製剤等の前品質管理に割かれており，治験実施前，或いは製臨床評価に関する通知を改めて発出することを求

造販売承認申請前に実施すべき前臨床試験に関すめるものである．

細胞」，「ヒト（同種）iPS（様）細胞る記載は，レギュラトリーサイエンスの実践に結3．幹細胞製剤の潜在的リスクに関する
FDA 草案の要旨

び付ける通知というには，列挙されたリスク要因の種類や説明内容が乏しく，「FDA 草案」に遠く及ばない．
規制当局が求めるべきは，その時点で可能な最「FDA 草案」では，「幹細胞由来製剤の特徴であ高水準の科学による厳格な評価でなければならな

る自己再生的に複製する可変能力および各種細胞

い．その理から，米国は FDA 草案を作成し，そに分化する能力は，主にして世に問うているのである．我が国は，科学・留するホストの生理学的環境によって制御される

Table 3

投与後に細胞が残Laws and notifications concerning regenerative medicine in Japan related to this paper
本論と関連した，我が国における細胞製剤および再生医療関連法令・通知等2000 年 12 月 26 日
（平成 12 年）

ヒト又は動物由来成分を原料として製造される医薬品等の品質及び安全性確保について（1314 通知）2008 年 2 月 8 日
及び 9 月 12 日
（平成 20 年）

ヒト（自己）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について及び 同（同種）2010 年 4 月 20 日
（平成 22 年）

細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確認申請書の記載要領について（PMDA での薬事戦略相談での受付に変更となり平成 23 年 7 月 1 日廃止）

2012 年 9 月 7 日（平成 24 年）

ヒト（自己）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保について
及び 同（同種），他にヒト（自己）iPS（様）細胞，同（同種），ヒト ES 細胞

2013 年 5 月 10 日
（平成 25 年）

再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするための総合的な推進に関する法律

2013 年 5 月 24 日
（平成 25 年）

再生医療等の安全性の確保等に関する法律案（国会審議中）− 398 −

Clin Eval 41（2）2013

ため，未分化幹細胞または分化が不完全な前駆細4．EMA 草案で示された胞が混入した分化 CT（cell therapy）製剤に，安リスクベースド・アプローチ

全に関して潜在的な懸念を抱えている．」（FDA 草
案：Ⅳ.A.1）とし，「細胞が留置される局所的な微小環境内の条件は，CT 製剤の安全性および／ま欧州医薬品庁のガイドライン案（「EMA 草案」）4）

たは生物活性に影響を与える可能性がある．一部

では，先進治療用製剤（Advanced Therapy Medic-の CT 製剤の生物学的特性を考えると，標的また

inal Products：ATMPs）に対するリスクベースド・は非標的組織内に異所性発現が生じる可能性もあアプローチの方法を示した．リスクベースド・アる．

プローチは，「医薬品の品質，安全性および有効投与前の分化の状態と細胞の操作範囲

により，細胞の形態，表現型，および投与性に関連する科学的ガイドラインに従って，MAA

後の分化の程度を動物試験で評価するべきであ（Marketing Authorisation Application：販売承認

る．」（FDA 草案：Ⅳ.E.3）と指摘している．さらに，申請）に記載する特性，非臨床および臨床データ

機能的に分化した組織由来の CT 製剤は，「起源の範囲を判断し，指令 2001/83/EC の第Ⅳ部，付となる組織の細胞の特徴が一部残っていることが属書Ⅰ 14） に規定された技術的基準からの逸脱をあり，投与後に多くの特有の細胞外刺激に正当化することを目的とした戦略」と定義され，よっての特徴が変化することがある．」（FDA 草「製剤全体のリスクではなく，その製剤固有のリ

案：Ⅳ.A.2）と述べられている．また，このようスクを明確化するものである」．その手順は，「第な観点から，細胞製剤のリスク要因として，1．投

1 段階：ATMPs の臨床使用でのリスクの特定」→

与部位の反応，2．標的および／または非標的組織「第 2 段階：各リスクに影響を及ぼす製剤独自のでの考えられる免疫反応，3．細胞に対するホスト

リスク要因の特定」→「第 3 段階：特定されたリの免疫反応，4．投与部位からの転移，5．意図しスク要因に対するデータの作成」→そして「第 4ない／不適切な種類の細胞に分化する可能性（異段階：リスク要因−リスクに関する結論」である

所性組織形成），6．ホストの体内での細胞の無秩（EMA 草 案：4.3）． 同 草 案 で は，ATMPs の リ ス

序／無制御な増殖，7．潜在的な造腫瘍性等を挙クとして，望まない免疫原性，腫瘍形成，治療のげ，さらに，形質導入細胞またはベクターを用い失敗，望まない組織の形成，不用意な生殖細胞へる場合には，臨床試験を開始する前に対処するべの形質導入，細胞ホメオスタシスの予期しない変き課題として，非標的細胞／組織に対する迷入，化等を挙げ，リスクとリスク要因によるマトリク

不適切な免疫活性または抑制，標的細胞の表現型

ス表を例示し，ATMPs に対するリスクベースド・／活性化状態，生殖細胞系伝達の可能性等を挙げアプローチでの広い視野と評価の徹底を指南してている（FDA 草案：Ⅳ.D，Ⅴ.1）．

いる（EMA 草案：4.2，付属書 1-3）．

結論として同草案は，「特定の前臨床試験また

5．本邦 iPS 通知に見られる責任回避

はプログラムが十分であるかどうかは，具体的な試験計画，その実施，および結果として得られるデータ次第である．したがって，IND において広本邦「ヒト（自己）iPS（様）細胞」および「ヒト範囲の前臨床評価資料を提出することが重要であ（同種）iPS（様）細胞」通知の「非臨床安全性試験」

る．」（FDA 草案：Ⅶ）と結んでいる．

では，「製品の特性及び適用法から評価が必要と考えられる安全性関連事項について，技術的に可能であれば，科学的合理性のある範囲での試験を実施すること」とし，iPS 細胞製剤等が潜在的に持つリスクに対する検討を促す一方で，「腫瘍形− 399 −

臨 床 評 価 41 巻 2 号

2013

成又はがん化の可能性がある場合には，期待され的な責任を果たしているのである．

る有効性との関係等を勘案して，使用することの6．本邦通知に見られる論理的および妥当性及び合理性について明らかにすること」
（第

倫理的問題

4 章 6）とし，「最終製品の造腫瘍性に起因する患者へのリスクについては，対象疾患を治療することによる患者へのベネフィット等とのバランスを

iPS 細胞および iPS（様）細胞は，体性細胞を踏まえて合理的に評価すること」（同）としている．

初期化して作製される細胞であり，従来とは異な

さらに「はじめに 2.」では，「明らかに想定されるる新しいタイプの幹細胞である．その臨床応用は製品のリスクを現在の学問・技術を駆使して排除

安全性の検証等慎重を要する．それにもかかわらし，その科学的妥当性を明らかにした上で，なおず，臨床研究としてリスク評価に関する十分な非残る『未知のリスク』と，重篤で生命を脅かす疾臨床資料を要求せず，臨床試験に入ろうとしてい患，身体の機能を著しく損なう疾患，身体の機能ることを問題視せざるを得ない．「腫瘍形成又はや形態を一定程度損なうことにより QOL を著し

がん化の可能性がある」ものを，「新たな治療機

く損なう疾患などに罹患し，従来の治療法では限会を失うことにより被るかもしれないリスク」と界があり，克服できない患者が『新たな治療機会の秤にかけ，それを説明することで患者の自己決を失うことにより被るかもしれないリスク』との定権に委ねる（はじめに 2.）というのは，「社会リスクの大小を勘案し，かつ，これらすべての情的弱者への特別な配慮」を 2013 年改訂（案）15） で報を開示した上で患者の自己決定権に委ねるといより強調する形となったヘルシンキ宣言の精神にう視点を持つこと，すなわち，リスク・期待され違背する行為であり，「良質かつ適切な」医療のるベネフィットの情報を開示した上で，治験に入提供を求める医療法にもとる考え方である．「新るかどうかの意思決定は患者が行うという視点をたな」治療機会というが，「新たな」治療機会自体入れて評価することも重要である．」と結論付け

が，想定外のリスクをもたらす可能性がある．
「新

ている．

たな」治療機会は，臨床試験で評価されて初めて2012 年の「ヒト（自己）iPS（様）細胞」および「有用な」治療機会となるわけであり，「新たな」「ヒト（同種）iPS（様）細胞」の通知は，細胞製剤

治療機会をそのまま「有用な」治療機会とすりか等の持つリスクをベネフィット等に対して相対化えることはできない．「新たな治療」を受けなけ

し，更にそのことを患者に説明して患者の自己決れば，患者は自然経過をたどるであろう．した定権に委ねる記載になっている．すなわち，リス

がって，この自然経過を「腫瘍形成又はがん化のクを極小化するために要求すべき厳格な科学的検可能性がある」等のリスクと天秤にかけることは，討を止めて，リスク責任を医師ないし患者に転嫁

論理構築上破たんしていると言わざるを得ない．

しようとしているのである．

Therapeutic misconception （治 療 で あ る と い

患者の心身への医学的介入に起因する有害事象う誤解）とは，生命倫理の議論において熟知されの予測と評価は，すべて医師の責任である．インた概念であるが，日本においてはこの誤解を当局

フォームド・コンセントは免罪符ではない．「免が推進しようとしている．また，ヘルシンキ宣言

責の文言」に対する患者の同意をもって効果と安2013 年改訂（案）15） では，リスク最小化と監視を全性が未確立の実験的介入を行うことの違法性を医学研究者の倫理的責務とする条文が新たに加阻却できるものではないということは医事法学のわった．それだけでなく，従来の宣言では重篤な一致した見解である．これらの通知は，いわばレ患者を救うための証明されていない治療の使用

ギュラトリーの責任転嫁である．一方 FDA は，は，その後研究計画として組むことを前提に条件

レギュラトリーサイエンスを忠実に実践し，社会付で認められていたが，今回改訂案では，1 人の− 400 −

Clin Eval 41（2）2013

患者に用いた後，引き続いて研究計画として組む

案：Ⅳ.E.4）．このような現状においては，患者ことの要請が強められた．同宣言は個々の医師にの安全性を最優先に考えて異所性生着を許容する

対する倫理規範であるが，未承認の方法を治療とべきではない．これは，医療を提供するものの責

して繰り返し実施することを国が認めるとすれ務である．

ば，明らかに研究倫理の国際水準に反することに

8．iPS 通知に見られるアプローチの欠陥

なる．

7．全身投与の際に生じる身体的リスク

FDA/EMA 草案は，細胞製剤等の性質から紐解き，それらの製剤が持つリスクを考慮して前臨床「ヒト（自己）iPS（様）細胞」および「ヒト（同種）を評価する上での留意点を示している．それに対iPS（様）細胞」通知の「体内動態」では，「全身投して，本邦での「ヒト（自己）iPS（様）細胞」およ与よりも局所投与が望ましい」（第 6 章 2）として

び「ヒト（同種）iPS（様）細胞」通知では，非臨床いるが，「全身投与であってもその有用性におい試験データの評価においては専ら有効性に主眼がて被投与患者に有益であると合理的に説明が可能

置かれ，毒性は有効性との相対的な観点からのみである場合には用法として設定可能である．例え評価されている．

ば，生着を期待する臓器以外への分布を最低限に

また，FDA/EMA 草案では，できるだけ多くの抑えることが合理的な投与方法であると想定されリスク要因を検出・同定し，厳格な評価の基に議る．また，異所性生着しても，被投与患者にとっ論が尽くされる．新規のもの，未知のものをヒトて不利益（生体機能への悪影響）が生じない場合に適用しようとする場合，リスクベースド・アプ

は用法として肯定できる可能性がある．異所性分

ローチを用いて，慎重に探っていく必要がある．

化による不利益とは，例えば当該細胞が心臓に異承認に必要なデータを機械的に整えるのではな

所性生着して骨形成する場合が想定され，それがく，個々の細胞製剤等の固有のリスクに対して必不整脈を惹起したような場合である．」（同）とし

要なデータを整えていく．あくまでも，リスクている．

ベースド・アプローチであり，それは本質的にベ

これは，全身投与により異所性生着しても，被ネフィット／リスクアセスメントの手法とは異な投与患者にとって不利益（生体機能への悪影響）る．後者では問題の本質を見失う恐れがあるのでが生じない場合は用法として肯定できる可能性が注意すべきである．

あることを意味している．しかしながら，全身投

因みに，「ヒト（自己）iPS（様）細胞」および「ヒ与により本来の生体内とは異なる異所性生着を起ト（同種）iPS（様）細胞」通知の「非臨床安全性

こすことが明らかであっても用法として許容して試験」の毒性の有効性に対する相対化の考え方よいとすることは，根拠資料の提示なしには済ま（本論文 5）や「体内動態」の異所性生着の考え方

されない問題である．異所性生着が被投与患者に（本論文 7）は，「1314 通知」や 2008 年の「ヒト（自とって不利益を生じうるかどうかの判断は容易で己）由来細胞」および「ヒト（同種）由来細胞」通はないにもかかわらず，医療として実施する医師

知にはなく，2012 年の「ヒト（自己）iPS（様）細が患者のベネフィット／リスクを考慮するとい胞」等の一連の 5 通知で初めて記載されたものでう，独善的な判断を許すことになってしまう．一ある．

体全体，どのようにして不明のリスクを医師や患これら 5 通知において，「非臨床安全性試験」と者が判断できるというのだろうか．「現時点では「体内動態」の項では共通して同一内容が記載さ

CT 製剤およびその由来細胞に関する造腫瘍性評れている．そもそも「ヒト（自己）体性幹細胞」と価の公的ガイドラインは存在しない．」（FDA 草「ヒト（自己）iPS（様）細胞」通知は，同一内容で− 401 −

臨 床 評 価 41 巻 2 号

2013

記載すべきではなく，別の次元で議論されるべきある．」（FDA 草案：Ⅴ.D.3）と指摘されている．

ものである．これは，個々の細胞について厳格に10．造腫瘍性／長期毒性試験

評価を求めるリスクベースド・アプローチの観点からの通知ではないことは自明である．
細胞製剤等は全く新規であり未知の部分が多「FDA 草案」では，細胞製剤の造腫瘍性またはく，現代の科学は未熟である．そこで方法論とし現在の動物モデルから臨床転帰を予測できる最適て，現代の科学において明らかにされている一切な動物モデルの科学的なコンセンサスは，現時点の知識を動員して，リスクベースド・アプローチ

では存在せず，適切な動物モデルの選択が難しいをとるべきであり，細胞製剤等のガイドライン／

状況にあるとしている（FDA 草案：Ⅳ.E.4）．し通知は，細胞固有のリスクに基づいて慎重に評価

かしながら，導入遺伝子の長期的発現には，無秩することを勧告／義務付けすべきである．

序な細胞増殖，悪性の形質転換，自己抗原に対する自己免疫反応，ホストの遺伝子の異常発現，そ9．我が国のレギュラトリーサイエンスの他予期しない有害作用による長期的なリスクをのあり方伴うことがあるため，こうした懸念事項を評価するためには長期的な前臨床試験の実施を検討する

遺伝子導入が一時的であってもなくても，細胞べきであるとしている（FDA 草案：Ⅴ.D.3）．

の継代培養だけでも形質が変わることを考慮すれ一方，「ヒト（自己）iPS（様）細胞」および「ヒば，我が国の iPS 細胞をめぐるガイドラインでは

ト（同種）iPS（様）細胞」通知では，適切な動物

明らかに，iPS 細胞の有効性を期待するあまり，モデル等を利用し，良性腫瘍を含む腫瘍形成及び

これら FDA/EMA 草案にみられるような具体的

がん化の可能性に関して検討，考察することとなリスク評価の観点が欠如している．そのこと自し，「腫瘍形成又はがん化の可能性がある場合に体に素朴な疑問と深い憂慮を持たざるを得ない．

は，期待される有効性との関係等を勘案して，使細胞製剤等のレギュラトリーサイエンスの方法論

用することの妥当性及び合理性について明らかにとしては，FDA/EMA 草案のように，リスクベーすること」（第 4 章 6）としている．ここでも毒性

スド・アプローチの観点から，当該細胞製剤等のの議論が有効性の議論に置き換わっており，レ

固有のリスク要因を検出・同定し，一つ一つ問題

ギュラトリーサイエンスの真摯な追求を放棄してをクリアしていく以外に道はないはずである．

しまっている．すなわち，がん化の可能性がある

造腫瘍性の問題に関しては，「現時点で，造腫場合には，それを用いる臨床試験は断念すべきで瘍性，または現在の動物モデルから臨床転帰を予あり，有効性を持ち出してリスク・ベネフィット

測する能力を評価するのに最適な動物モデルの選の議論をするものではない．少なくとも，一つの択について，科学的なコンセンサスは存在しない．」

前臨床試験でがん化の可能性が出てきた場合，そ（FDA 草案：Ⅳ.E.4）ので，評価はなお一層，慎の結果を覆せるような，妥当性のある試験系を用重に行うべきであろう．特に，遺伝子導入を伴う

いて GLP（Good Laboratory Practice）下の信頼場合には，「増殖因子，増殖因子受容体，免疫調性の高い方法で，がん化を否定できるデータを提

整物質など，導入遺伝子の長期的発現が，無秩序出させ，それを評価することが，レギュラトリー

な細胞増殖，悪性の形質転換，自己抗原に対するサイエンスの実践であり，規制当局の責務と考え

自己免疫反応，ホストの遺伝子の異常発現，そのる．
この問題に対して，2013年2月28日号（Vol. 494）

他予期しない有害作用による長期的なリスクを伴16）

うことがある．こうした懸念事項を評価するためのに，長期的な前臨床試験の実施を検討するべきで床試験に入ることについて， I cannot imagine any− 402 −の In Focus では，Takahashiʼs iPS が臨

Clin Eval 41（2）2013

regulatory agency permitting such a trial without

12．レギュラトリーサイエンスの

years of extensive pre-clinical testing, （どんな規原点と展開

制当局でも複数年にわたる前臨床試験の結果を求めずして，そのような（Takahashiʼs iPS の）臨床試験を許可するとは思えない）との Advanced Cell

人間が科学を技術として利用しようとする時，Technology 社の最高科学責任者の発言を引用して技術の欠点がしばしば有害な影響をもたらすこといる．

がある．このリスクを最小限にするためには，事前に十分に該当技術の利点と欠点を評価する必要

11．再生医療新法の重大な問題点がある．この技術利用と普及のための法律・規制によるコントロールが，レギュラトリーサイエン

上述の，欧米と我が国での細胞製剤に関する規スの任務である．

制の違いからも明らかなように，日本での細胞製

レギュラトリーサイエンスの原点は，1962 年

剤開発に関する通知の安全性に関する項目は，欧における米国のキーフォーバー・ハリス医薬品改米のそれと比較して極めてずさんなものであると正法に遡る．そこには，医薬品の安全性保証・市

言 わ ざ る を 得 な い． 加 え て， 我 が 国 で は 本 年

販前の有効性の証明，GMP（Good Manufacturing（2013 年）5 月 10 日に「再生医療を国民が迅速か

Practice）や副作用報告，インフォームド・コン

つ安全に受けられるようにするための施策の総合

セントなど，現代のレギュラトリーサイエンスに的な推進に関する法律」が公布，5 月 24 日には「再おける法的な枠組みが明記された．当時，米国に生医療等の安全性の確保等に関する法律案」が国おいて消費者の権利保障を目指す動きが高まり，

会に提出され，再生医療分野でのイノベーション

時のジョン・F・ケネディ大統領により，消費者創出を目指した施策が進められている．これに対の権利（安全性に対する権利，情報を与えられる

して我々は薬事法とは異なる規制枠組であること

権利，告知される権利，選択する権利）が提唱さにつき多くの重大な懸念を指摘した 17）．

れた．これが医療を受ける患者にも当てはめて考ここで敢えて問題にしなければならないのは，えられた結果，人類社会は患者主体の医療実現に我が国では薬事法を所轄する部署ではない医政局向けて歩み始めたのであった．翌年には，GMPが iPS 細胞を使用した first-in-human の試験を薬規制，IND 規制，医薬品モニタリングに関する規事法外の「臨床研究」として実施することを許可制が発効し，ここに現代に通じるレギュラトリー

したという事実である．2013 年 2 月 28 日号（Vol.

サイエンスの実践体制が整ったと言ってよい．我494）のが 国 で は， 旧 厚 生 省 が 旧 GCP を 施 行 し た の はの In Focus でも，Takahashiʼs iPS はの中の承認

1990 年であり，さらに 8 年経過した 1998 年，米申請に結びつかない「臨床研究」として実施され国に遅れること 36 年でグローバルスタンダード

Japanʼs somewhat confusing system16）．人倫に即すである ICH-GCP に基づく新 GCP 省令の完全施行

るなら，薬事法下で，リスクベースド・アプローに至り，ようやく科学に根拠をおく薬事行政が動チに基づいて非臨床安全性試験資料を整え，GCP

き出したのである．

ようとしていると紹介されている（Good Clinical Practice）に基づく治験を実施す

さらには，1990 年代のクロイツフェルト・ヤ

るべきであり，造腫瘍性やがん化の懸念が完全に

コブ病や薬害エイズ事件を受けて，21 世紀初頭

否定されていないにも関わらず，このような薬事に欧州・米国などで，急速に人体由来細胞・組織法に基づかない「臨床研究」が可能であり得るこの移植や製剤化に関する法規制の整備が進んだ．

と自体が問題である．

日本は承認申請目的がある場合に限り製造管理に焦点をあてつつ同意要件なども盛り込んだ「1314− 403 −

臨 床 評 価 41 巻 2 号

2013通知 5）」が出され，その後の規制整備はこれを踏襲

ベーション創出の促進を狙って安易な方向に誘導18），することは，科学の破綻を招くことになりかねな

米国のヒト組織細胞製品に対する規制 19，20） は，い．レギュラトリーサイエンスを適正に実践でき人体の資源化や商業利用という倫理的問題への対るのは，あくまでも法律と規制によってである．

応と，治療応用における安全確保の両側面から，

なぜなら，現在の科学は根本的に未熟であり，技承認申請目的のあるものに限らず，人体組織細胞術開発においては，現代社会に求められる最高度のバンクや製造所に対する登録や査察の制度を包の品質水準を徹底して追求し続ける必要があるた

括的に整備したもので，人体要素の提供者の保護めである．品質管理や有効性と安全性のデータのを確実にしつつ，追跡と遡及可能性を確保する体

信頼性の保証もないようなものを患者に提供する制が整備された．組織・細胞製品，これらを高度ことはおよそ医療ではない．非人道的であり非科に加工した製品，それぞれに特有の課題により分学的な行為なのである．有効性や安全性の保証さ岐し，かつ統合する包括的な規制体制の中で整備れない「医療」の提供は，当然のことながら患者されていった FDA や EMA の細胞製剤に関する規の欲するところではなく，医療倫理を全く無視し制は，製造管理のみならず，細胞製剤特有の非臨たものと言わざるを得ない．

したものであった．EU のヒト組織細胞指令

床安全性試験の検討を深めた結果である．特にFDA ガイダンス 3，21） は，臨床における反応をみ13．むすびにかえてながら非臨床のデータを追加的に収集し，安全性のみならず製品の特性を徹底的に見極めるという我が国は，科学・技術立国を国是として，医療思想に基づくものであり，承認取得後のライフサ

イノベーションを国力強化の礎に据えている．再イクルマネジメントの基盤ともなる．日本では，

生医療分野でのイノベーション創出に向けた施策

化学合成製品の承認取得に至る各段階でいかなるとして，再生医療等の安全性の確保等に関する法

安全性データが必要かという観点のみから ICH-

律案が 2013 年 5 月に国会に提出された．全てのM3 22） や S6 23） に適合するよう企業の毒性研究者

自由診療を含む再生医療を届け出制とし，規定及が研鑽を積んできたが，ヒト幹細胞臨床研究や遺び命令に違反した場合には内容に応じて懲役や罰伝子治療は薬事規制の外に置かれ，行政指針で規則などの刑を科す罰則規定を設けた点は評価でき制されてきたため，人体由来細胞製剤について，る．しかしながら，実態は薬事法外での再生医療

生化学，薬理・毒性・薬物動態の科学，製剤学，の実施を容認するだけではなく，再生医療の提供

分析科学などの知識が規制当局とアカデミアに蓄を医療行為の一環として行われるものと法的に位積され統合される環境が築かれてこなかった．こ

置づけて巧妙に医師に責任を転嫁した上で，未承のような欧米諸国とのギャップを埋めることがな

認である再生医療製品の製造と提供を可能とする

いまま，iPS 細胞の臨床応用へと先走っている日

仕組みである 19）．このような薬事法外の枠組でイ本の具体的状況を，再生医療新法，「ヒト（自己）ノベーションが促進されるなどと考えることは，

iPS（様）細胞」等の通知は雄弁に語っている．

全く浅はかな考えである．イノベーション創出のレギュラトリーサイエンスは，ビジネス活動に

基礎は科学力であり，米国・欧州が近年再生医療

直接的な利害関係を内包するという側面を持つ．

に関する規制を強化しようとするのは，より強力故に，レギュラトリーサイエンスは，人間性に基な，精密な科学を求めているからに他ならない．

づいたその時点で可能な最高水準の厳密性を求め法によって科学を実践し，科学の進歩によっる科学なのであって，その厳密さは法によって管て法を改める ，これが現代社会の科学の原理で理・保証されなければならない．それを，人々のある．薬事法は，その前文に「医薬品，医薬部外

生活における健康や安全，環境分野におけるイノ

品，化粧品及び医療機器の品質，有効性及び安全− 404 −

Clin Eval 41（2）2013

性の確保のために必要な規制を行うとともに，指文

定薬物の規制に関する措置を講ずるほか，医療上献

特にその必要性が高い医薬品及び医療機器の研究開発の促進のために必要な措置を講ずることにより，保健衛生の向上を図ることを目的とする」と謳っている．この法律を無視して，有効性そして

1）福島雅典．イノベーション創出力の現状と強化策．
臨床評価．2013；41（1）：151-66．
2）Lee AS，Tang C，Rao MS，Weissman IL，Wu JC.
Tumorigenicity as a clinical hurdle for pluripotent

安全性を評価すること，ましてやその信頼性を保stem cell therapies．

証できるものではない．国際的に協調されている

998-1004.

．2013 Aug；19（8）：

薬事法に基づかない医薬品開発は到底世界で容認

3）U.S. Department of Health and Human Services, Food

されるものではない．つまり，「ヒト（自己）iPS

and Drug Administration (FDA), Center for Biologics（様）細胞」等の通知や国会で審議中の再生医療新Evaluation and Research (CBER)．Guidance for Indus-

法は，その当初の目的に反してイノベーション創try: Preclinical assessment of investigational cellular and gene ther apy products［draft guidance］．

出の阻害にしかならないであろう．
2013 年 2 月 28 日号（Vol. 494）の

16）

は，

Takahashiʼs iPS が臨床試験に入ることに対して，

November 2012．［西村秀雄，王姿人，野口雄次，監訳．米国保健福祉省 食品医薬品局（FDA）生物学
的製剤評価研究センター（CBER）．産業界のためのI cannot imagine any regulatory agency permit-

ガイダンス 試験物としての細胞および遺伝子治療

ting such a trial without years of extensive pre-

製 剤 の 前 臨 床 評 価 ガ イ ダ ン ス 草 案． 臨 床 評 価．

clinical testing, （どんな規制当局でも複数年にわ2013；41（1）：167-83．］

たる前臨床試験の結果を求めずして，そのような

4）European Medicines Agency (EMA), Committee for（Takahashiʼs iPS の）臨床試験を許可するとは思Advanced Therapies (CAT)．Draft guideline on theえない）との Advanced Cell Technology 社の最高

risk-based approach according to Annex Ⅰ, part Ⅳ

科学責任者の発言を引用し，日本の臨床試験規制の不備を取り上げている．このようなの指摘を受けるところは，我が国科学界の恥辱以外のof Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products［draft］．19 January 2012．
EMA/CAT/CPWP/686637/2011．［西 村 秀 雄， 王
姿人，野口雄次，監訳．欧州医薬品庁（EMA），先

なにものでもない．iPS 細胞臨床研究の go sign

進治療委員会（CAT）．先進治療用製剤に適用されを出した日本のヒト幹細胞臨床研究に関する審査る指令 2001/83/EC の第Ⅳ部，付属書Ⅰに従ったリ委員会の責任は重大である．そもそも，このようスクベースド・アプローチに関するガイドライン案

な「臨床研究」は，薬事法外であり，法的根拠の草案．臨床評価．2013；41（1）：197-208．］

乏しい「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する倫24）

理指針」 に基づくものであって，科学と倫理の

5）厚生省医薬安全局長．ヒト又は動物由来成分を原料として製造される医薬品等の品質及び安全性確保について．平成 12 年 12 月 26 日

国際水準からみて問題である．
既に国際的に厳しい指弾を受けるに至った今，
我々に求められるのは，iPS 細胞に限らず全ての幹細胞製剤は，薬事法に基づいて開発しなければならないという，当然の理を受け入れることなのである．

医薬発第 1314 号．

6）厚生労働省医薬食品局長．ヒト（自己）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について．平成 20 年 2 月 8 日

薬食審査発0208003 号．
7）厚生労働省医薬食品局長．ヒト（同種）由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保について．平成 20 年 9 月 12 日

薬食発第0912006 号．
8）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確認申請書の記載要− 405 −

臨 床 評 価 41 巻 2 号

2013

領について．平成 22 年 4 月 20 日

薬食審査発 0420

and distribution of human tissues and cells．

第 1 号．

．2004 Apr 7；L102：

9）厚生労働省医薬食品局長．ヒト（自己）体性幹細胞

48-58．
［米本昌平，訳．ヒト組織および細胞の提供，

加工医薬品等の品質及び安全性の確保について．平

採取，検査，加工，維持，保存および分配のための成 24 年 9 月 7 日

品質および安全性の基準を設けることについての

薬食発第 0907 第 2 号．

10）厚生労働省医薬食品局長．ヒト（同種）体性幹細胞

2004 年 3 月 31 日欧州議会および欧州連合理事会指加工医薬品等の品質及び安全性の確保について．平令 2004/23/EC． 臨 床 評 価．2005；32（2・3）：623-

成 24 年 9 月 7 日

薬食発第 0907 第 3 号．

32．］11）厚生労働省医薬食品局長．ヒト（自己）iPS（様）細19）U. S. Department of Health and Human Services, Food

胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保について．

and Drug Administration (FDA)．21 CFR Parts 207,

平成 24 年 9 月 7 日

807, and 1271．Human cells, tissues, and cellular and薬食発第 0907 第 4 号．

12）厚生労働省医薬食品局長．ヒト（同種）iPS（様）細tissue-based products; Establishment registration

胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保について．

and listing．

平成 24 年 9 月 7 日

5447-69．

薬食発第 0907 第 5 号．

．2001 Jan 19；66（13）：13）厚生労働省医薬食品局長．ヒト ES 細胞加工医薬品

20）U.S. Code of Federal Regulations, Title 21 Food and等の品質及び安全性の確保について．平成 24 年 9 月

Drugs, Part 1271 Human cells, tissues, and cellular

7日

and tissue-based products．Revised as of April 1,

薬食発第 0907 第 6 号．

14）Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003;2013．

amending Directive 2001/83/EC of the European Par-21）U.S. Department of Health and Human Services, Food

liament and of the Council on the Community code relat-

and Drug Administration (FDA), Center for Biologics

ing to medicinal products for human use．

Evaluation and Research (CBER)．Guidance for Indus-．2006 Jun 27；L159：

try: Potency tests for cellular and gene therapy

46-94．

products．January 2011．［西村秀雄，王姿人，野15）World Medical Association Declaration of Helsinki ─口雄次，監訳．米国保健福祉省 食品医薬品局（FDA）

Ethical Principles for Medical Research Involving

生物学的製剤評価研究センター（CBER）．産業界のHuman Subjects．WMA Declaration of Helsinki Work-

ためのガイダンス 細胞および遺伝子治療製剤の効ing Group，Draft revised text for public consultation；
15 April - 15 June 2013．
16）Cyranoski D．Stem cells cruise to clinic．

力試験．臨床評価．2013；41（1）：185-96．］22）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．「医薬品の臨．

床試験及び製造販売承認申請のための非臨床安全性2013 Feb 28；494（7438）：413.

試験の実施についてのガイダンス」について．平成17）木村泰子，西村秀雄，菊地克史，福島雅典．「再生22 年 2 月 19 日

薬食審査発 0219 第 4 号．

医療等の安全性の確保等に関する法律案」への懸念．

23）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．「バイオテク

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス．2013；

ノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」

44（8）：594-601．

について．平成 24 年 3 月 23 日

18）Directive 2004/23/EC of the European Parliament

薬食審査発 0323 第

1 号．

and of the Council of 31 March 2004 on setting stan-24）厚生労働省．ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する

dards of quality and safety for the donation, pro-

指 針． 平 成 18 年 7 月 3 日， 平 成 22 年 11 月 1 日 全 部

curement, testing, processing, preservation, storage改正．（本稿刊行時に改正指針発出の予定．）− 406 −