2024 年 5 ⽉ 29 ⽇ 緩和ケアセンター抄読会
慶應義塾⼤学医学部 内科学教室 (消化器)
宗 英⼀郎“Low-dose versus standard-dose olanzapine with triple antiemetic therapy for preventionof highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with solid
tumours: a single-centre, open-label, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial”

Bajpai J, Kapu V, Rath S, et al: Lancet Oncol. 2024 Feb;25(2):246-254.
＜背景＞

・⾼度催吐性レジメンに対する制吐療法として NK-1 受容体作動薬、5-HT3 受容体拮抗薬、デキサメタゾンの 3 剤の併⽤が推奨されている。
・オランザピンは多元受容体作⽤抗精神病薬 (MARTA)であり、ドパミン・セロトニン・ヒスタミン・ムスカリン受容体に作⽤することで制吐作⽤を発揮する。また⾷欲低下にも有⽤であると考えられている。
・⾼度催吐性レジメンに対して、従来の 3 剤併⽤療法+オランザピン 10.0mg は 3 剤+Placebo の併⽤と⽐較して良好な制吐作⽤を⽰した。しかし⽇中の眠気が問題となった。
・⽇本では 3 剤併⽤療法+オランザピン 10.0mg と+オランザピン 5.0mg を⽐較した第 II相無作為化試験で、主要評価項⽬である遅発期の嘔吐完全抑制割合はそれぞれ 85.% と77.6%で、⽇中の傾眠の発⽣割合は 53.3%と 45.5%であった。第 III 相無作為化⽐較試験である J-FORCE では、オランザピンの併⽤と Placebo の併⽤が⽐較され、嘔吐完全抑制割合は 79%と 66%であり、オランザピン 5.0mg 併⽤療法の有⽤性が⽰されたが、依然として⽇中の眠気が問題として残っている。
・制吐作⽤と同時に⽇中に眠気にならないような、オランザピンの⾄適⽤量は明らかになっていない。
＜仮説と⽬的＞・仮説
制吐薬 3 剤併⽤療法＋オランザピン 2.5mg/day は、＋オランザピン 10.0mg/day と⽐較して、同等の制吐作⽤を有し、⽇中の眠気作⽤は少ない。
・⽬的
固形がんに対して⾼度催吐性レジメンを使⽤する患者において、低⽤量オランザピンの標準⽤量に対する制吐作⽤の⾮劣性を評価する。
＜⽅法＞

・研究デザイン：単施設⾮盲検⾮劣性第 III 相ランダム化⽐較試験（インド）

・対象Ø

13-75 歳Ø

固形がんと診断されたØ

化学療法の実施歴がなく、今後化学療法を予定している（doxorubicin 60mg/m2 + cyclophosphamide 600mg/m2, cisplatin 70mg/m2/cycle 以上の単剤もしくは併⽤療法）
Ø

ECOG PS 0, 1, 2・除外基準
Ø

妊娠中Ø授乳中Ø

試験薬剤に対してアレルギーや過敏反応の既往がある

Ø

制吐療法の実施歴がある

Ø

症候性の脳転移を有する

Ø

同時性放射線療法を予定しているØ

消化管閉塞を有する

Ø

精神疾患を有し、抗精神病薬を内服しているØ

コントロール不良の糖尿病を有する

Ø

症例登録 48 時間以内にオピオイド、NK-1 受容体作動薬、5-HT3 受容体作動薬、デキサメタゾン、ドパミン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、BDZ 系薬の使⽤がない。

・ランダム化Ø

性別、年齢（55 歳以上、55 歳未満）
、化学療法レジメンにより層別化され、オランザピン 2.5mg と 10.0mg に 1:1 にランダム化Ø

試験担当者は盲検、患者は⾮盲検・⽅法
Ø

両群とも 5-HT3 受容体拮抗薬、デキサメタゾン、NK-1 受容体拮抗薬の投与をday1 に受けた。

Ø

オランザピンは day1-day4 の就寝前に投与された。

Øアウトカムは患者⾃⾝が作成した嘔気・嘔吐や⽇中の眠気に関する記録を元に収集した。

・定義
Ø

Complete control：嘔吐エピソードなし、屯⽤薬なし、吐き気なしまたは軽度ØTotal control: 嘔吐エピソードなし、屯⽤薬なし、吐き気なし

ØComplete response: 嘔吐エピソードなし、屯⽤薬なし

ØDaytime somnolence: 0-3 の 4 段階で評価ØAcute phase: 0-24h, Delayed phase: 25-120h, Overall phase: 0-120h

・主要評価項⽬
ØComplete control 率

・副次的有効性評価項⽬Ø

各 phase における Complete control 率Ø各 phase における Complete response 率、Total control 率Ø

嘔気・嘔吐の categorical scale

・副次的安全性評価項⽬
Ø

⽇中の眠気

Ø

⾷欲の変化・統計学的事項
Ø

⾮劣性マージンは 10%と設定

Ø

mITT 解析Ø

カテゴリカルデータ: Z-testØTTF: Mann-Whitney testØ

イベント発⽣率：χ2 testØ

有意⽔準：P<0.05＜結果＞・2021 年 2 ⽉ 9 ⽇〜5 ⽉ 30 ⽇、2.5mg 134 ⼈、10.0mg 141 ⼈
・患者背景（Table 1）：両群でバランスがとれていた。
・主要評価項⽬：Complete control 率 (Figure 2、Table2)Ø

2.5mg: 45% (59/132)Ø

10.0mg: 44% (59/135)ØDifference in proportion: -1.0% (one-sided 95% CI -100.0-9.0; P=0.87)
⾮劣性マージンを跨らなかった。

・副次的評価項⽬
1) 各 phase における Complete control 率（Figure2, Table2）
Ø

有意差は認めなかった。

2) Total control 率Ø

有意差は認めなかった。

3) 嘔気・嘔吐の categorical scale (Figure3)
Ø2.5mg も 10.0mg も初⽇で最も症状が強く、時間の経過とともに症状は改善していった。

Ø

両群の categorical scale はほぼ同等だった。

4) ⽇中の眠気 (Table 2, Figure 4)Ø2.5mg では 10.0mg と⽐較して有意に⽇中の眠気の頻度が少なかった。

Ø

Day1 における強い眠気の頻度も、2.5mg で有意に少なかった。

5) ⾷欲低下 (Table2, Figure 4)ØDay1 における⾷欲低下に関して両群に差はなかった。

ØDay2-5 については、⾷欲低下の頻度は 2.5mg で有意に少なかった。

＜考察＞・⾼度催吐性レジメンに対するオランザピン 2.5mg の併⽤は、10.0mg の併⽤に対して制吐作⽤について⾮劣性だった。⼀⽅で、⽇中の眠気については 2.5mg で低頻度だった。
・Day1 だけでなく、Day2-5 についても有意差がないことから、2.5mg で 10.0mg と⽐較して経時的に作⽤が衰えるということもない。
・本研究では主要評価項⽬を Complete control と設定し、軽度の嘔気に関しては許容した。これまでの研究では Total control を主要評価項⽬として設定するものが多かったが、より臨床に即した設定の仕⽅といえる。また本研究で⽤いたレジメンではデキサメタゾンの使⽤は Day1 のみである。ステロイドの使⽤に制限が必要なケースにおいても本研究結果は外挿可能である。
・本研究における Complete control 率は他の研究よりも低めであるが、これはデキサメタゾンの投与⽇数の違いによるものと考えられる。そのほか対象患者の背景の違いも考えられる。
・オランザピンは⼀部の研究で⾷欲増進につながることが報告されているが、本研究ではむしろ⾼⽤量で⾷欲低下が認められた。10.0mg では⽇中の眠気や活動度の低下が、⾷欲低下につながった可能性がある。
＜Limitation＞

・単施設研究で、対象のほとんどが⼥性や乳癌患者、anthracycline-based chemotherapyØ

対象は均質、登録期間は短く、⼗分な検出⼒はあった。

・患者に対しては⾮盲検であった。
Ø

⽇中の眠気のような明らかな有害事象があるような場合には完全な盲検化は難しい。

・ステロイドの使⽤量は標準より少ない。
Øステロイドに関連した副作⽤は少ない可能性があるが、今回の研究対象としていな
い。

Ø標準⽤量ステロイドと低⽤量オランザピンとの併⽤で、本研究の低⽤量オランザピンより強い制吐作⽤を⽰すかどうか、今後の検討が期待される。

＜結論＞・⾼度催吐性レジメンで治療を受ける患者において、制吐 3 剤併⽤＋オランザピン 2.5mg

の併⽤は 10.0mg と⽐較して⾮劣性であり、⽇中の眠気も低頻度であった。⾼度催吐性レジメンに対する制吐療法の選択肢としてオランザピン 2.5mg の使⽤が考慮される。
＜コメント＞

・オランザピン 5mg Day1-4 の併⽤は本邦発の研究結果であり、本邦においてはオランザピン 5mg の併⽤が標準的です。今回の研究は 2.5mg vs 10.0mg なので、5mg との⽐較でも同様の結果が得られるか興味深いです。
・低⽤量オランザピンは⾼齢者にニーズがあると思います。今回の研究対象者は⽐較的若年のため、厳密なエビデンスという意味では弱いですが、有⽤なオプションになると考えます。