Clin Eval 49（3）2022

論説

名古屋市 HPV ワクチン接種後調査データを用いた 2 つの解析論文の比較
八重ゆかり
聖路加国際大学

Comparison between two papers analyzing datafrom the Nagoya City Cervical Cancer
Immunization Program Survey Results
Yukari Yaju
St. Lukeʼs International University

Abstract
A self-completed mail survey of adverse events experienced in approximately 71,000 young women,
the “Nagoya City Cervical Cancer Immunization Program Survey,” was conducted in September 2015. The
summary and the complete questionnaire data of the Nagoya Survey are available at the website of Nagoya
City. Dr. Suzuki et al. stated that none of the reported symptoms were significantly associated withincreased odds of them occurring after the administration of the HPV vaccine based on the results of the
Nagoya Survey in their article published in the journal “Papillomavirus Research” in 2018. Conversely, theauthor and Dr. Tsubaki re-analyzed the same data and reported that a possible association between HPV
vaccination and some symptoms exists in the paper presented in the journal “Japan Journal of Nursing
Science” in 2019. Dr. Suzuki has raised some concerns in a Letter to the Editor and commented on someissues. After thorough consideration of the Letter to the Editor from Dr. Suzuki, the author and Dr. Tsubaki
answered each of his points in the Authorsʼ response. However, Dr. Suzuki made the same comments in
the Letter to the Editor as well as in the Asahi Shinbun speech website “Web Ronza” and the journal“Pediatrics of Japan.” In this article, an outline of the process of discussion is shown in Section 1, anddetails are described in the later section. The author sincerely believes that this article will stimulate
academic discussion and contribute to a better understanding of HPV vaccine safety.
Key words
Nagoya City, human papillomavirus (HPV), cervical cancer, vaccine, statistical analysis
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2022；49（3）：483−98.

− 483 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

本稿ではまず，鈴木・細野論文と八重・椿論文

1．はじめにの そ れ ぞ れ の 結 果 の 概 要 を 紹 介 し た う え で，レターにおける鈴木氏からの八重・椿論文

2015 年 9 月，約 7 万 1 千人の若年女性を対象とに対する指摘事項とそれらに対する著者回答の概した自記式質問紙によるヒトパピローマウイルス

要を，6 つの論点として紹介する．つぎに，（human papillomavirus，以下 HPV）ワクチン接種

レターでのやりとりでの議論内容を基本としつ関連の有害事象に関する調査

名古屋市子宮頸がつ，その後，朝日新聞言論ウェブサイト「論座」7, 8）

ん予防接種調査 （以下，名古屋調査）が実施され（以下，朝日論座），及び雑誌「小児科」9）（以下，た．調査の理由として名古屋市は，副反応を訴え

雑誌小児科）で行われた鈴木氏による追加の主張る方々から実態調査を求める声が寄せられたことも踏まえ，現時点における筆者の見解を詳述す

から実態を把握する必要があると考え実施したとる．なお，朝日論座と雑誌小児科に示された鈴木1）している ．名古屋市は名古屋市子宮頸がん予氏の主張にはレターで議論された内容が繰防接種調査解析結果（速報）（以下，速報）を名古

り返されている部分

屋市ホームページ公開したが，その後この速報はが混在しているため，どちらに対する筆者の見解

公開が取りやめになり，現在名古屋市では，調査を述べているのかが区別できるような表現を心掛の全体集計結果と調査データをホームページに公けた．さらに鈴木・細野論文と八重・椿論文の結1）と新たな主張の部分と開している ．2018 年，鈴木と細野は，名古屋調果の違いに端を発した論争において特に重要と考査データを分析したところ HPV ワクチン接種とえられた，検定の多重性の調整について追加的解の関連が認められた症状はなかったとする結果説を行った．

2）を，英文誌で報告した （以2．鈴木・細野論文と八重・椿論文に下，鈴木・細野論文）．一方 2019 年，筆者と椿はついて名古屋調査データを用い，異なる解析手法を用いて検討した結果，調査対象となった24症状のうち，2.1 鈴木・細野論文，八重・椿論文，

HPV ワクチン接種後症状として報告されている
いくつかの特徴的症状について接種との関連の可

それぞれの結果・結論の概要

能性が示唆されたことを，日本看護科学学会発行
の英文誌

（

）に

3）

て報告した （以下，八重・椿論文）．

鈴木・細野論文と八重・椿論文の主要な結果と結論を紹介する．各論文の内容は直接，原論文を参照されたい．

編集部あてに八重・鈴木・細野論文 2）では主な結果として以下の内

椿論文に対する批判レターが投稿され公表され容が提示され， HPV ワクチン接種と 24 症状発その後，鈴木氏から4）た （以下，鈴木レター）．これに対する八重・椿現との間で統計学的有意な関連は認められず，こ5）のことから，ワクチンと報告されている有害事象（以下，著者レター）．また鈴木レターに対するとの関連はないことが示唆された（翻訳，筆者）からの著者回答もにおいて公表されている編集長からの回答もレターとして公開されとの結論が導かれている．

6）

ている ．

24症状の発現を primary outcome として定義．

筆者は，前記の著者レター公表をもって鈴木氏

接種と年齢を共変量としたロジスティック回による批判に対する学術的回答は完了していると

帰分析（複数の要因／曝露［説明変数］から考えているが，鈴木氏はレターでのやり取

二値の結果［反応変数；疾患発生の有無など］

りの後も，様々なメディア等を通して八重・椿論が起こる確率を説明・予測するために用いら文への批判を公表している

7, 8, 9）れる回帰分析であり，曝露の影響の指標とし．
− 484 −

Clin Eval 49（3）2022てオッズ比が示される，多変量解析の 1 種でどの特徴的な症状との関連の可能性が示されたある．）を行い，接種の影響（症状発現）の年との結論を導いている．

齢調整オッズ比を提示．24 症状中 5 症状では接種と年齢を共変量としたロジスティック回

オッズ比が 1 以上であるが 95% 信頼区間が 1

帰分析を行い，症状発現の年齢調整オッズ比をまたいでおり統計学的有意ではなかった．

を提示．24 症状中 2 症状ではオッズ比が 1 以

残り 19 症状ではオッズ比が 1 未満であり，う上であるが 95% 信頼区間が 1 をまたいでおり

ち 14 症状では統計学的有意，5 症状では有意

統計学的有意ではなく，オッズ比が 1 未満とではなかった．

なった残り 22 症状のうち 4 症状では統計学

調査時年齢，初回接種年齢，接種年の組み合的有意ではなく．18 症状では統計学的有意わせによるコホート 1 〜 5 を設定し，サブグであった．

ループ解析を実施．サブグループの抽出条件

接 種 と Study period（Study period に つ い ては以下．

は後述）を共変量としたロジスティック回帰

コホート 1：接種群・非接種群ともに調査時

分 析 を 行 い， 症 状 発 現 の Study period 調 整

年齢 20-21 歳，接種群の初回接オッズ比を提示．24 症状中 7 症状でオッズ比

種年齢 16-17 歳，接種年 2011 年

が 1 以上となり，うち 2 症状（「物覚えが悪く

コホート 2：接種群・非接種群ともに調査時なった」，「身体が自分の意思に反して動く」）

年齢 18-19 歳，接種群の初回接で統計学的有意であった．

種年齢 13-14 歳，接種年 2010 年

接種と年齢，接種と Study period，それぞれコホート 3：接種群・非接種群ともに調査時の交互作用の検定結果を提示．ほとんどの症

年齢 17-18 歳，接種群の初回接状において統計学的有意な結果となった．

種年齢 13-14 歳，接種年 2011 年

接 種，Study period， 及 び 接 種 と Study

コホート 4：接種群・非接種群ともに調査時

period の交互作用を組み込んだモデルでのロ

年齢 16-17 歳，接種群の初回接ジスティック回帰分析を行い，症状発現の種年齢 13-14 歳，接種年 2012 年

オッズ比を提示．24 症状中 4 症状（「物覚えコホート 5：接種群・非接種群ともに調査時が悪くなった」，「簡単な計算ができなくなっ年齢 15-16 歳，接種群の初回接た」，「簡単な漢字が思い出せなくなった」，

種年齢 13-14 歳，接種年 2013 年「突然力が抜ける」）でオッズ比は 1 を上回り

サブグループ解析の結果（年齢調整オッズ

統計学的有意な結果であり，交互作用の検定比）において，コホート 4（接種群・非接種も統計学的有意であった．

群ともに調査時年齢 16-17 歳，接種群の初回

年齢層別解析結果を提示．15-16 歳層での解接種年齢 13-14 歳，接種年 2012 年）では「突析の場合，3 症状（「物覚えが悪くなった」，

然力が抜ける」で，またコホート 5（接種群・「簡単な計算ができなくなった」，「身体が自非接種群ともに調査時年齢 15-16 歳，接種群

分 の 意 思 に 反 し て 動 く」） で 症 状 発 現 の 粗の初回接種年齢 13-14 歳，接種年 2013 年）でオッズ比が 1 を上回り統計学的有意な結果では「物覚えが悪くなった」でオッズ比が 1 をあった．

上回り，統計学的有意であった．

健康者接種バイアスの影響に対処する方法として，全年齢層の接種群と 15-16 歳年齢層の一方，八重・椿論文

3）

では複数の探索的解析を非接種群との比較を実施．症状発現の粗オッ

実施し，主として以下の結果を提示したうえで，ズ比は「物覚えが悪くなった」，「簡単な計算

HPV ワクチンと認知機能障害，運動機能障害なができなくなった」，「簡単な漢字が思い出せ− 485 −

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なくなった」，「身体が自分の意思に反して動ティック回帰モデルで年齢を共変量とした場合にく」，「普通に歩けなくなった」，「突然力が抜

は交互作用の存在が認められたため，接種と年齢ける」の 6 症状で 1 を上回り統計学的有意なを共変量とする主効果だけのモデルは不適切であ

結果であった．

ると考えられ，さらに年齢に代わる他の変数の可能性を探る必要性があると考えられたことであ

2.2

る．

レターでの鈴木氏による八重・椿

さて，3.2 ロジスティック回帰モデルでの年齢論文に対する指摘事項と八重・椿からの回答概要：6 つの論点について

調整，及び 3.3 交互作用の項でも後述するが，筆レターにおいて鈴木氏から指摘された事者が 24 症状について年齢層ごとのイベント発生

項，及び八重・椿からの著者回答における主な論

割合を確認したところ，年齢増加とともに症状経点は，Study period，ロジスティック回帰モデル

験割合が一様に増加または減少するという傾向

での年齢調整，交互作用，年齢層別解析におけるが，接種群・非接種群に共通して認められた症状

対照群の設定，検定の多重性の調整，利益相反のは「足が冷たい」（一様に増加傾向）のみであり，開示の 6 点であった．鈴木氏からの指摘事項と著他の 23 症状においては，一様に増加または減少

者回答の概要を Table 1 にまとめた．

という傾向が両群ともに認められない，あるいは
少なくともどちらかの群で認められないという状

3．

レターでの6つの論点に関する，その後の経過を含めた筆者の見解

況が観察された．また若年齢群（たとえば 15-16
歳年齢層など）と高年齢群（たとえば 18 歳以上年
齢層など）とでは症状経験割合に明らかな違いがレター存在する状況も認められ，若年齢群と高年齢群ででの議論の項目ごとに，議論内容の詳細を紹介すは何らかの集団特性が異なっている可能性も示唆るとともに，その後，朝日論座及び雑誌小児科でされた（八重・椿論文では，これら年齢とイベン

行われた鈴木氏による追加の主張も紹介しつつ，ト発生割合との関係性に関する検討結果を示してそれらを踏まえたうえで，現時点における筆者のおり，代表例として「物覚えが悪くなった」での見解を記述する．

結果を図 1 〜 3，として提示している 3））．これら

以下では，Table 1 に概要を示したの知見から，接種と年齢との間には交互作用が存

3.1 Study period

在すると考えられ，接種と年齢との交互作用の検鈴木レターでは， 八重・椿論文で用いた Study

定（ロジスティック回帰モデルでの交互作用の検

period のデータは，接種群では初回接種時点を起定）を行ったところほとんどの症状（24 症状中 18

点としており，この場合非接種群の起点は初回接症状）において統計的有意の結果となった 3）．こ種するはずであった時点でなければならないが，のような経緯を踏まえ，筆者はロジスティック回

八重・椿論文では調査期間の開始時点である 12

帰分析を用いる場合には，年齢とは異なる調整変

歳を起点としているため，接種者と非接種者の数 の 可 能 性 も 探 る 必 要 性 が あ る と 考 え，Study

Study period は Counterfactual の前提を満たして

period を設定し調整変数とした解析を試みたもの

おらず Study period を用いた解析は誤った結果をである．名古屋調査では調査対象者（15 歳から生み出すと指摘されている．まず，八重・椿論

21 歳）が調査対象期間（12 歳時点から 2015 年の文が Study period を採用した理由は以下のとおり

調査時点の年齢時まで）において HPV ワクチンである．一つは年齢よりも Study period のほうが接種後症状の可能性が指摘されている当該症状を「症状経験を思い出す期間」としてより妥当であ経験したかどうかについてのデータ収集をしていると考えられたことである．もう 1 点は，ロジスる．そしてこの Study period は，「症状経験を思− 486 −

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Table 1 Outline of the discussion in the

Letters 4, 5）

項目

鈴木氏の指摘事項

八重・椿（著者ら）からの回答

Study period

Study period は 接 種 群 と 非 接種群で系統的に異なっており，接種群と非接種群の比較がCounterfactual の前提を満たして い な い た め， こ の よ う な
Study period の 使 用 は 不 適 切である．

Study period は「症状経験を思い出す期間」として設定したものである．
年齢を「症状経験を思い出す期間」として用いることも可能であったが，Study period のほうがより適切な期間と考えたため解析における調整変数として用いたものであり，探索的解析方法の 1 つとして許容されると考える．なお接種群と非接種群での Study period の長さの系統的違い（接種群のほうが短い傾向）の存在については鈴木氏のご指摘のとおりである．ただし，接種群のほうが短い傾向にあったことからは，この系統的違いが症状経験オッズ比の推定値を上昇させる方向に働いたとは必ずしも言えないと考える．

ロジスティック
回帰モデルでの年齢調整現象としての交絡がある（単変量解析と年齢調整析の結果が異なる）場合は，交絡の 3 条件
は 満 た し て い る は ず で あ り，
名古屋調査データでは年齢による交絡が存在することは明らかで，年齢による交絡が観察 さ れ て い る に も 関 わ ら ず，
年齢で補正しない結果を提示することは誤りである．

上記でも述べたとおり，調査対象者の年齢については，生物学的年齢ではなく「症状経験を思い出す期間」の長さを反映する値としてとらえる場合には調整因子として用いることは妥当であると考えたため，著者らは粗オッズ比とともに，ロジスティック回帰分析による年齢調整オッズ比も提示している．したがって鈴木氏の指摘は当たらない．

交互作用

交互作用項を解析に入れるのは交互作用に興味の焦点があるときであり，交互作用項を加えた解析での主効果については，慎重な考察が必要である．八重・椿論文では，交互作用項を回帰分析に用いた結果を示すことで，ミスリーディ
ングな主効果を提示している．

年齢層別及び Study period 層別の症状発現割合をみることにより，接種と年齢，接種と Study period，どちらの間にも交互作用（交絡変数として複数の変数を想定した場合に，アウトカム変数に対してある変数と他の変数が相乗的に影響すること 21））の存在が想定されたため，著者らは交互作用の検定を行った．ほとんどの症状において交互作用の存在が示唆された．
そしてほとんどの症状において量的交互作用（交絡変数をサブグループに分けた場合に，どのサブグループでも一貫して因果的［または逆に予防的］な効果があるが効果の大きさは一定していないこと 14））が，また特徴的な
いくつかの症状では質的交互作用（交絡変数をサブグループに分けた場合に，あるサブグループでは因果的な効果があり，別なサブグループでは予防的な効果があるように効果の方向が逆転してしまうこと 14））が存在する
ことを確認した．そこでロジスティック回帰モデルでは，接種の有無，
Study period の他に，接種と Study period との交互作用項を変数に加えたモデルも検討すべきと考えて結果を提示したものである．著者らは，交互作用が存在する場合に，交互作用を考慮しない解析による主効果を提示す
ることのほうがミスリーディングな結果の提示であると考える．

年齢層別解析における対照群の設定

15-16 歳年齢層の非接種群を対照群とした全年齢層接種群のオッズ比を示しているが不適切な比較であり，15-16 歳年齢層の非接種群を対照群とする
場合には 15-16 歳の接種群のみを使用するべきである．

15-16 歳の非接種群を対照群とした全年齢層接種群のオッズ比は，健康者
接種バイアスの影響をできるだけ少なくすることを目的とした解析方法として行ったものである．名古屋調査の 15-16 歳の非接種群は，健康状態不良のために接種できなかったというよりも健康でかつ接種しなかった人という想定が可能と考えられた（根拠の詳細は本文参照）．したがって健康で接種が可能であった全年齢層接種群に対して，15-16 歳非接種群を対照として設定することにより，健康者接種バイアスの影響が比較的少ない状態での比較が可能となるのであり，このような解析は探索的解析手法の一つとして妥当であると考える．

検定の多重性の調整

24 症状について検定を行っているため検定の多重性の調整が必要である．

著者らは，安全性の検討においては検定の多重性（ある命題の真偽を判定するために複数の［多くの］統計的推測［とくに検定］を行う（重ねる）こと，
検定における第 1 種の過誤確率または／かつ第 2 種の過誤確率が制御されないこと」22））の調整は不要と考える．著者らは統計解析の項に多重性の調整を行わない旨を明言した上でこれを実施せず，多重性の調整を行わない結果を提示しており適切な対処方法と考える．

利益相反の開示

筆頭著者の八重は，薬害オン
ブズパースン会議のメンバーであったにも関わらず，論文には COI 事項としてこのことが明記されておらず不適切である．

論文上での COI 報告については，その手続きに不備はないと考える．八重は投稿時，当時薬害オンブズパースン会議のメンバーであったことを申告しており，この事実が論文中に記載されなかった理由は，雑誌の規定によるものである．このことは編集長からのレターでも明確に説明されている．

− 487 −

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い出す期間」あるいは「症状経験が可能であったの比較が理想的であるという点に関しては，筆者期間」の値として，接種群は「初回接種時点からも 同 意 す る と こ ろ で あ る 10）． す な わ ち，Study

2015 年時点までの年数」，非接種群は「12 歳時点

period を用いた場合に，接種群に対して非接種群から 2015 年時点までの年数」として定義したもが Counterfactual な対照群にはならないとの鈴木のである．

氏の指摘はそのとおりである．そこでこのような

そこで Study period についてであるが，八重・Counterfactual な対照群との比較の可能性を検討

椿論文における Study period の範囲は，ワクチンするとすれば，たとえば接種時年齢マッチングの接種群が 0-6 年，非接種群は 3-9 年であり，この方法が一つの代替案として考えられるであろう．

Study period の長さにおける両群間での系統的違

ただし，この手法には健康者接種バイアスを考慮

い（データ範囲が異なり，かつ平均的に接種群のできないという限界があることには注意が必要で

ほ う が 短 い 傾 向 に あ る） が 存 在 す る こ と は，ある．他に，自己対照ケース・シリーズデザイン

Table 1 でも述べたとおり鈴木氏の指摘のとおり

も 代 替 案 の 一 つ と 考 え ら れ る． し か し な が ら，である．ただし Study period の長さにおける両群

HPV ワクチン接種後症状の発現が接種後数カ月間での違いは，症状発現割合を見る際に，接種群から数年という長期にわたる可能性が指摘されてのほうが非接種群よりも相対的に低く見積もられいること，名古屋調査では複数回経験した症状でる（「症状経験を思い出す期間」が短いことによあっても初回時点の情報しか得られていないこと

り，経験回数が低く見積もられる）可能性があるからは，この自己対照ケース・シリーズデザイン

ことを考えると，結果として症状経験オッズ比をは名古屋調査データの解析には適していないと考低下させる要因となった可能性があるのではない

えられる．

だろうか．また，この系統的違いが症状経験オッ

3.2 ロジスティック回帰モデルでの年齢調整

ズ比の推定値を上昇させる方向に働いたとは必ずしも言えないのではないかと考える．八重・椿論

鈴木レターでは現象としての交絡がある（単文では，このような条件下においてさえ，非接種

変量解析と年齢調整析の結果が異なる）場合は，群に対する接種群での症状発現オッズ比が 1 を上交絡の 3 条件は満たしているはずであり，名古屋

回る症状（「物覚えが悪くなった」，「簡単な計算

調査データでは年齢による交絡が存在することはができなくなった」，「簡単な漢字が思い出せなく明らかであるから，年齢による交絡が観察されてなった」，「突然力が抜ける」，など）が認められいるにも関わらず年齢で調整しない結果を提示すたことには，安全性に関するシグナル検出としてることは誤りである ，との指摘がなされている．

の 意 義 が あ る と 考 え た． た だ し， こ の Study

また，朝日論座や雑誌小児科においても， 八重・

period を共変量とするロジスティック回帰モデル

椿論文では年齢調整をしないことが正当化されてについては，接種と Study period との交互作用がいる ， 年齢調整の概念が理解できていない ，有意であった症状が，年齢の場合よりも少ない数との指摘もなされている．

ではあるものの存在しており（24 症状中 7 症状），

八重・椿論文ではまず，年齢を交絡因子として八重・椿論文では解析手法としては課題が残るも扱う前提としては，生物学的年齢が症状発症に関のであることを明記したうえで結果を提示してい連し得るという仮定が必要であるところ，15-21

る 3）．なお，交互作用が存在することに基づく問歳という調査対象年齢層において検討対象となっ題，また交互作用をモデルに組み込むうえでのた 24 症状が，年齢増加とともに発症しやすくな

Study period に関連した問題については 3.3 交互るという仮定は医学的に考えにくく，年齢を交絡作用の項で詳述する．

因子として扱うことは必ずしも妥当とは言えない

鈴木氏が主張する，Counterfactual な対照群とと考えた．もちろん疾患によっては，若年層と成− 488 −

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人とで発症割合が異なる，あるいは十代の中でもfactor となる可能性があるため，年齢と曝露，そ

年代により発症割合が異なる場合も存在するであして年齢とアウトカムの関係は常に注意深く検討

ろう．しかし名古屋調査で対象としているのは何しなければなりません． と指摘している 11）．し

らかの疾患として診断されるような既存疾患ではかし，何の値を交絡因子として扱うべきか，モデなく，あくまでも HPV ワクチン接種後症状の可

ルの共変量として組み込む値としてはどの値が妥能性があると考えられた個別の 24 症状であり，当かについては，研究対象とするデータの詳細か

八重・椿論文ではこれら 24 症状が 15 〜 21 歳とつ丁寧な検討に基づいて決定されなければならな

いう年齢層の中での年齢上昇とともに発症しやすい．たとえば山口は，ロジスティック回帰分析にくなるという前提を置くことの妥当性は低いと考関する解説記事の中で， 変数選択には，（中略）えたものである．

いわゆる統計学的変数選択と医学的知識を利用し

ただし 3.1 Study period の項でも述べたとおり，た選択がある .

と述べたうえで医学的変数選択

八重・椿論文では，名古屋調査の年齢データを，の方法を説明，推奨するとして， ①曝露変数は

生物学的年齢ではなく「症状経験を思い出す期

必ずモデルに入れる，②交絡要因であることがわ間」として捉えることは可能であると考え，ロジ

かっている変数は必ずモデルに入れる，③強い予スティック回帰分析による年齢調整結果も提示し後因子（結果を予測する因子）は必ずモデルに入ている．すなわち，八重・椿論文では年齢データ

れる，④曝露と結果とのあいだの中間変数はモデでの調整を全く否定しているわけではないことをルに入れてはいけない，を原則とする．さらに，まず確認しておきたい．その上で接種と年齢との交絡要因の可能性のある変数については，前述し交互作用の存在の観点から，年齢を共変量とした

たとおり，できるだけ多くの変数をモデルに入れロジスティック回帰モデルを用いることには問題

ると曝露効果の推定のバイアスが小さくなる一方があると指摘している（交互作用の問題についてで，不必要な変数をたくさんモデルに入れると曝は 3.3 交互作用の項で詳述する）．また八重・椿

露効果の推定誤差が大きくなり信頼区間が広くな論文では，年齢層別での粗オッズ比を提示するこるため，交絡要因の可能性のある変数だけを変数とにより，接種と症状発現との関連において，年選択の対象とするという方法を提唱してい12）

齢がどのように影響しているかの分析を行っている

る．すなわち年齢データでの調整という考え方をるから交絡因子として扱う，あるいは回帰モデル

否定しているわけではなく，年齢層の違い（年齢の共変量に組み込むことが当然であるとは言えなが異なることによる集団特性の違い）を踏まえたいのである．

．単に，疫学における標準的な交絡因子であうえでの，より適切な解析方法は何かを検討し結

3.3 交互作用果を提示している．
なお鈴木レターでは， 年齢は標準的交絡因子

ここではまず，交互作用が存在する場合に，交であり，疫学的解析において年齢を交絡因子とし互作用を考慮しない結果により主効果を主張するて用いるのが当然であるとの主張もなされていことの問題点について確認しておきたい．交互作

る．疫学研究の解析において年齢を交絡因子とし用が存在するデータにおいてその交互作用を無視て扱うことについては，一般論としては筆者も同した解析により主効果を主張すると，交互作用の意するところである．たとえば木原らは， 年齢は存在が検証された場合に主効果の推定をしてはな

多くの健康アウトカムの重要なリスクファクター

らないという統計学的原則に反することとなる．

であり，かつ他の多くの要因への曝露とも関係が

つまり解析対象とするデータにおいて，まずは交あります．したがって，年齢を主たる目的とする

互作用の有無について予備的検定を行い，主効果

研 究 で な く て も， 年 齢 が 交 絡 因 子 Confoundingの検定のためのモデルに交互作用を入れるかどう− 489 −

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かを決定すること，その後に主効果の検定を行の指標に要約することはできない．したがって，い，有意差が認められる場合に主効果があると判（中略）重大な交互作用を見落とさないために「各断する，このような手続きを経るのが統計解析方

層ごとの効果の指標のチェック」をおこたっては

法の原則である．丹後は著書「統計学のセンス」

ならない．また，疫学研究では曝露 - 疾病発生間の中で， 交互作用を無視して（交互作用に気づの真実のモデルが分かっている例はほとんどないかずに）交絡因子の調整の計算を行うとその結果ので（Greenland（1989b）16）），現在のデータ解析

は明らかに誤りである． と指摘している 13）．

では Cox 回帰，ロジスティック回帰がルーチンとまた佐藤は「疫学研究における交絡と効果の修なっているが，これら以外のモデル当てはめの検飾」と題する 1994 年の論文 14） において次のよう

討，層別解析の併用による結果の確認，なども必に 指 摘 し て い る： 交 絡 の 調 整 は 効 果 の 修 飾ず実施しなければならない．．すなわち，量的ま

effect modification が存在するかどうかで方法がたは質的交互作用の存在を見落とさないための異なる．効果の修飾は，効果の指標と交絡変数とデータの探索を丁寧に行うこと，交互作用の存在の（統計的）交互作用に相当するが，交互作用をが確認された場合には他のモデルや別の解析方法

量的と質的に分けた場合，量的な交互作用のことの検討を行うことが重要であり，少なくとも，交15）を指す（Miettinen（1974） ）．量的な交互作用と互作用が確認された交絡変数を用いたモデルでのはどのサブグループでも一貫して因果的（または調整結果で主効果を主張してはならないというこ

逆に予防的）な効果があるが効果の大きさは一定とを佐藤は指摘している．以上の交互作用の問題

していないことであり，質的な交互作用とはあるを名古屋調査データに当てはめて考えるならば，

サブグループでは因果的な効果があり，別なサブ

年齢調整のためにロジスティック回帰モデルを用グループでは予防的な効果があるように効果の方いる場合には，接種による影響の指標（症状発現）

向が逆転してしまうことである．効果の修飾がなと年齢との間には量的，及び質的交互作用が存在い場合には回帰モデルなどを用いて交絡を調整しするという事実があることを忘れてはならないのた共通な効果の指標を求めることができる．（下である．

線は筆者）．この佐藤の指摘を名古屋調査データ

さて鈴木レターでは， 交互作用項を解析に入に当てはめると，効果の指標（HPV ワクチン接種れるのは交互作用に興味の焦点があるときであの影響としての症状発現のオッズ比）と交絡変数

り，交互作用項を加えた解析での主効果について（年齢）との交互作用がない場合に回帰モデルでは，慎重な考察が必要であるの交絡変数（年齢）の調整を行うことができる，

その後鈴木氏は，八重・椿論文が交互作用についということになる．つまり，交互作用の存在が確て検討し交互作用を考慮した結果を提示している

認された場合には回帰モデルでの主効果の推定をことに対し，朝日論座や雑誌小児科においてしてはならないのである．

互作用存在下での主効果を示すことにより主効果

特に，質的交互作用がある（説明変数のある層と指摘している．

交に誤解を招いている ， ワクチンの効果を恣意的までとそれ以降の層で反応変数への影響が逆転すに論じているる） 場 合 に は， 交 互 作 用 を 考 慮 し な い ロ ジ ス

交互作用の検討の必要性を否定しているともとれ

ティック回帰モデルでの調整結果を提示することる論を展開している．交互作用を組み込んだ解析は明らかに統計的方法の誤用である．この質的交での主効果について，慎重な解釈が求められるこ互作用に関して，また交互作用に関する検討と解とは鈴木氏の主張のとおりであるが，交互作用の析方法の探索の重要性については，前述の佐藤論

検討をしなくてよいわけではなく，交互作用の存文では以下のとおり指摘している： 質的な交互在が認められる場合に交互作用を無視した解析を作用が存在する場合にはもはや結果を単一の効果行うと結果は間違ったものとなることに注意しな− 490 −と主張し，名古屋調査データでの

Clin Eval 49（3）2022

を実施せずに全データだけでの解析結果だけを提ければならない．
八重・椿論文ではまず，接種群，非接種群それぞれにおいて，年齢層別，また Study period 層別示したことは，八重・椿論文の結果提示や説明において不備であった点と考える．

のイベント発生割合のヒストグラムを 24 症状全そこで今回，Study period のデータ範囲を変えてに作成し，年齢層または Study period 層ごとのた感度解析を実施したので Table 2 に結果を提示

イベント発生割合状況を確認した．さらに，年齢する．以下の 3 種類の Study period を設定した解に関しては質的，量的交互作用についても検定析を接種，Study period，及び接種と Study period

し，著者レターでは「Table 0 Results of test forの交互作用項を組み込んだロジスティック回帰モ

interaction between human papilloma virus vacci-

デルで実施し，症状発現のオッズ比を算出した結

nation and age（HPV ワクチン接種と年齢との交果である．なお Table 2 には八重・椿論文に提示

互作用に関する検定結果）」も提示している．以した接種群 0-6 年，非接種群 3-9 年のデータセット

上の知見から言えることは，①年齢または Study（Study period 0 〜 9 年）の結果を比較のために転period を共変量としたロジスティック回帰モデル

載して示した．

での調整オッズ比の値は不適切であると考えられ

接種群 0-6 年，非接種群 3-6 年のデータセット

ること， ま た ② 接 種 と 年 齢 ま た は 接 種 と Study（Study period 0 〜 6 年）

period，それぞれの交互作用項を組み込んだロジ

接種群 3-6 年，非接種群 3-6 年のデータセット

スティック回帰モデルでの調整オッズ比の値につ（Study period 3 〜 6 年）

いてもその妥当性には限界があることである．

接種群 3-6 年，非接種群 3-9 年のデータセット

なお Study period については，3.1 で言及した，（Study period 3 〜 9 年）

長さにおける接種群と非接種群での系統的違い

Table 2 に示すとおり，感度解析の結果では，（データ範囲が異なり，かつ平均的に接種群のほ八重・椿論文での結果（たとえば「物覚えが悪くうが短い）と関連して，ロジスティック回帰モデなった」でオッズ比は 1 を上回り統計学的有意でルで変数として用いた場合の問題点についても言あり，交互作用の検定も有意であった）と類似し及しておきたい．八重・椿論文では Table 4 に，た結果が再現された．八重・椿論文では，接種と接種と Study period の交互作用項を組み込んだロ

Study period の交互作用項を組み込んだロジス

ジスティック回帰モデルでの調整オッズ比を提示

ティック回帰モデルでの調整オッズ比は，あくま

し て い る． こ の 場 合，Study period は 接 種 群 のでも探索的解析の経過を丁寧に示す必要性を考

データ範囲が 0-6 年，非接種群では 3-9 年である

え，またモデル解析上の問題を含む値であったとことからモデル解析では基準点が 0（非接種群でしても，危険性のシグナル検出結果の 1 つとしては存在しない値）となり，推定された値が特別な提示することが否定されるものではないとの判断

層の主効果を際立たせた結果になった可能性があのもとに示したものである．しかし，提示した値る（たとえば「物覚えが悪くなった」のオッズ比が因果推論を結論づける値であるかのように利用

が 3.59 など，いくつかの症状でオッズ比が特にされる可能性を考慮するならば，今回のような感大きい値として推定されている）があることに注

度解析結果を伴うことなく，議論のあり得る値だ

意が必要である．そして，このような値を接種とけを結果として提示したことがミスリーディング

症状との因果関係を最終的に推論する値として扱であったとする指摘は妥当であり，八重・椿論文

うことは適切でなく，慎重な解釈が求められるこでの結果の提示のしかたでの不備な点であったととは言うまでもない．これらの点については八重・考える．なお八重・椿論文では，年齢を調整する

椿論文で言及できていなかったこと，また，使用方法として Standardization 法についても検討しする Study period のデータ範囲を変えた感度解析

考察に，量的交互作用を考慮した解析結果の一例− 491 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

Table 2

2022

Sensitivity analysis; Study period-adjusted odds ratios (OR)s provided by logistic
regression model using the interaction covariate between vaccination and study period

として Standardization 法による年齢標準化リスざるを得ないのではないだろうか．なお鈴木・細ク比の値を補足解析の位置づけで提示している．

野論文での結論の導き方に関する問題として，統以上のように，名古屋調査データにおいては交計学的有意でないことをもって関連性がないと結互作用（特に質的交互作用）の存在が想定される論付けているという根本的問題も指摘しておきた

以上，年齢を共変量としたロジスティック回帰モ

い．2.1 に紹介したとおり，鈴木・細野論文では，

デルによる解析結果の妥当性には問題があり，鈴24 症状の発現を primary outcome として定義した

木・細野論文がそのような問題のある解析結果をうえで，ロジスティック回帰分析を用いた接種の主解析結果としたうえで， HPV ワクチン接種と影響（症状発現）に関する年齢調整オッズ比を 24

症状発現との間に関連がないことが示唆された

症状それぞれについて提示し，24 症状全てにおとの結論を導いていることは不適切であると言わいて統計学的有意に 1 を超えなかった（オッズ比− 492 −

Clin Eval 49（3）2022

は，5 症状では 1 以上で 95% 信頼区間は 1 をまたのオッズ比 1.6，コホート 5 での「物覚えが悪くいでいる，19 症状ではオッズ比が 1 未満で 95% 信なった」のオッズ比 2.1）が得られている点は安全

頼区間は 1 をまたいでいない）という結果を提示

性シグナル検出の観点から非常に重要な知見ではしている．そして結論には， HPV ワクチン接種ないだろうか．

と 24 症状発現との間で統計学的有意な関連は認

なお鈴木・細野論文では，このサブグループ解められず，このことから，ワクチンと報告されて析について，接種と接種年との交互作用の検討のいる有害事象との関連はないことが示唆された．

ために実施したとは言及されていない．また鈴木・（翻訳，筆者） と記述されており．これは明らか

細野論文の考察では，接種年が後になるほどオッな統計的検定の誤用と考えられる．

ズ比が上昇した理由として， 接種年の違いはワ

さて，鈴木レターでは交互作用の検討の必要性

クチン接種率の違いを反映しており，その結果とを否定しているととれる主張がなされていたが，して接種年が後の方でオッズ比が高めに見積もら

鈴木氏は朝日論座の中で， 鈴木論文では接種とれた可能性がある

接種年との交互作用を考え，この接種年で層別化が後の方の集団は接種率が低い集団であり，このしたサブグループごとのオッズ比（非接種群に対ような集団では非接種者の健康状態が相対的に良する接種群の症状発現のオッズ比）を比較したいことから，接種による症状発現のオッズ比が高と主張している．そして結果としてサブグルー

く見積もられたという解釈と思われる）を提示しプごとに異なるオッズ比が得られたものの，そのているのみである．つまりオッズ比が 1 を上回っ

オッズ比の振れ幅は大きくなく，オッズ比が有意た理由として，いわゆる健康者接種バイアスの影に 2.0 を越えた症状は 1 つだけであったとして響について言及しているものの，接種による危険いる．この記述は，鈴木・細野論文でのサブグ性のシグナル検出の可能性については言及されてループ解析（コホート 1 〜 5 での解析．コホート

いない．

という解釈（筆者註：接種年の抽出条件は2.1項を参照）での解析結果のコホー

また，鈴木・細野論文のサブグループ解析におト間での比較のことを指している．そしてこのコ

け る コ ホ ー ト 2 〜 5 は， 調 査 時 年 齢 で い う と

ホ ー ト 2 〜 5 で の 解 析 は， 初 回 接 種 時 年 齢 が18-19 歳〜 15-16 歳に対応しており，接種年の違13-14 歳である集団の中において，接種年が 2010

いはすなわち調査時年齢の違いと捉えることが可

年〜 2013 年と変化することにより接種の影響が能である．要するにコホート 2 〜 5 のサブグルー

どのように異なるかをみたものとなっている．確

プ解析とは，接種時年齢が一定（初回接種時年齢

かに，このサブグループ解析結果では，接種年がが 13-14 歳と一定）の集団の中で，調査時年齢（す後になるほどオッズ比が大きくなる傾向が認めら

なわち年齢）の違いでの層別解析を行ったと捉えれ，コホート 2 及び 3（2010, 2011 年に接種したることができる．ということは，コホート 2 〜 5集団）ではほとんどの症状でオッズ比が1を下回っを設定したサブグループ解析について鈴木氏は，ていたのに対し，コホート 4 及び 5（2012, 2013

接種と接種年との交互作用を考えて行った年に接種した集団）ではオッズ比が 1 を上回る症主張しているが，要するにこれは接種と年齢との状の数が多くなっている．鈴木氏がこの結果を量的交互作用を検討していると言い換えることがもって，接種による影響と接種年との交互作用を可能である．このことは，鈴木氏がロジスティッ

検討し，量的な交互作用の存在が想定されたと主ク回帰モデルでの主解析において接種と年齢との張することは可能であろう．そして，この解析を交互作用を検討しなかったこと，その必要性を否

量的な交互作用を考慮した解析として見るなら定していることと明らかに矛盾していると言える

ば，その解析結果において，統計的有意に 1 を超のではないだろうか．

えるオッズ比（コホート 4 での「突然力が抜ける」− 493 −と鈴木氏がサブグループ解析において接種と接種

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

3.4 年齢層別解析における対照群の設定

年（調査時年齢と言い換えることが可能）との交互作用を検討したと主張するのであれば，交互作

鈴木レターでは， 全年齢層の接種群と 15-16用の検定結果や量的，質的交互作用についての検

歳年齢層の非接種群との比較は不適切な比較であ

討結果を提示しなかったのはなぜか，また主解析

り，15-16 歳年齢層の非接種群を対照群とする場として行ったロジスティック回帰モデルでの解析

合には 15-16 歳の接種群のみを使用するべきであで接種と年齢との交互作用の検討をせず，かつそる と指摘している．

の検討の必要性も否定する理由は何か，鈴木氏か

2.1 項に記述したとおり，八重・椿論文では，らの合理的説明が求められるのではないだろう

年齢層別での解析結果を提示しており，鈴木氏がか．

指摘する，15-16 歳年齢層での接種群と非接種群

この交互作用の問題に関しては，第 24 回日本の比較結果も提示している．そして，全年齢層の薬剤疫学会学術総会での設楽・森川によるポス接種群と 15-16 歳年齢層の非接種群との比較は，

ター発表

17）

においても指摘されている．設楽らは，健康者接種バイアスの影響を考慮した解析の一手

名古屋調査データでは量的・質的交互作用が観察法として行ったものであり，探索的解析手法の一されたこと，特に質的な交互作用は効果の方向をつとして妥当であると考える．

逆転させるので注意すべきことなどを指摘してい名古屋調査の 15-16 歳の非接種群は，健康状態る．また設楽らは，全年齢層を解析対象としたと不良のために接種できなかったというよりも，健きに質的交互作用が認められたいくつかの症状

康でかつ接種しなかった人という想定が可能と考（「物覚えが悪くなった」の Gail-Simon 検定でのえられた．このような想定が可能となる理由とし

値 0.002，「突然力が抜ける」の Gail-Simon 検定でては，1 つには，この年齢層では非接種者割合がの 値 0.048）では，健康者接種バイアスの影響

18 歳以上の集団（非接種者割合は約 10 〜 15%）が少ないと考えられる低年齢層での解析で，接種よりもはるかに高かった（15 歳で約 85%，16 歳はの影響をうかがわせる結果が得られたことも報告

約 50%）点が挙げられる．つまり非接種者割合がしている．

比較的高いことは，15-16 歳集団では健康上の理

最後に，非接種群に対する接種群の症状発現

由で接種できなかった人だけでなく，健康でありオッズ比が統計的有意に 1 を超えた症状として，ながらも接種しなかった人が一定割合存在したこ

八重・椿解析では「物覚えが悪くなった」，設楽・とを意味しており，したがって 15-16 歳の非接種

森川によるポスター発表においては「物覚えが悪群は健康でかつ接種しなかった人（が比較的多くなった」と「突然力が抜ける」という症状が挙い）と想定できることになる．また，この 15-16

げられており，さらに鈴木・細野論文のサブグ

歳の集団が定期接種対象年齢に達した時期には副ループ解析では，オッズ比が統計的有意に 1 を超反応報道や厚生労働省による接種の積極的勧奨差えた症状として「物覚えが悪くなった」と「突然し控え通知があったことから判断すると，自主的力が抜ける」が示されている．すなわち八重・椿

判断により接種を控えた人が多かった（健康上の論文，設楽・森川ポスター，及び鈴木・細野論文

理由で接種できなかった人は比較的少なかった）において，接種による危険性のシグナルが検出さのではないかと考えられ，この点も，理由の一つれた症状には共通性があることがわかる．そしてとして挙げられるであろう．すなわち 15-16 歳の

これらの症状が HPV ワクチン接種後症状に特徴

非接種群は，健康でかつ接種しなかった人（が比的症状として報告されているものであることを考較的多い）と想定することは妥当であると考えら慮すれば，これらの知見には危険性シグナルの検れ，健康で接種が可能であった全年齢層接種群に出の点から重要な意味があると考えるのが妥当で対し，15-16 歳の非接種群を対照として設定するはないだろうか．

ことにより，健康者接種バイアスの影響が比較的− 494 −

Clin Eval 49（3）2022

少ない状態での比較が可能となるのであり，この結果においても多重性の調整を行ったという説明

ような比較での解析は探索的解析として許容されはないため，多重性の調整は実施されていないとると考える．

思われる．2.1 項に紹介したとおり，鈴木・細野

なお健康者接種バイアスへの対処方法として

論文では，24 症状について症状発現を主要転帰

は，たとえば傾向スコアを応用することも考えらとした場合のロジスティック回帰モデルによる年

れる．健康状態等が影響すると想定される接種

齢調整オッズ比を主解析結果（オッズ比とその（の受けやすさ）の確率を傾向スコアとして推定

95% 信頼区間）として提示し，24 症状中 5 症状でし，このスコア値で調整することで健康者接種バはオッズ比が 1 以上であるが 95% 信頼区間が 1 を

イアスの影響を考慮する解析方法である．名古屋

またいでおり統計学的有意ではなかったこと，残調査データには対象者の基礎疾患などの情報がな

り 19 症状ではオッズ比が 1 未満であり，うち 14いことから，健康状態を変数として用いて算出す

症状では統計学的有意，5 症状では有意ではなる傾向スコアを求めることは実施困難と考えられかったことを報告している．また病院受診をアウた．ただし，接種に影響する要因としては個人のトカムとした場合の年齢調整オッズ比（及びその健康状態だけでなく，たとえば HPV ワクチン接95% 信頼区間）の結果では，24 症状のうち「月経種関連の各種政策の実施時期とその当時における量の異常」，「月経不順」，「ひどく頭が痛い」の 3

対象者の年齢との関係に着目して得られる変数等

症状でオッズ比が 1 を上回り統計学的有意であっを用いて傾向スコアを算出するという可能性は今たことも報告されている．すなわち鈴木・細野論

後の検討課題と考える．

文は，検定の多重性の調整については言及しないまま（おそらく多重性の調整は行われず），結果

3.5 検定の多重性の調整をオッズ比とその 95% 信頼区間で提示し，統計

鈴木レターでは，24 症状について検定を行う

的検定の考え方に基づいて統計的有意か有意でな場合は検定の多重性の問題が生じるため多重性のかったかの結果を示している．鈴木・細野論文で調整が必要であるとの主張がなされ，この点は，は検定の多重性をどのように考え，どのような対その後の朝日論座や雑誌小児科でも繰り返し鈴木処を行ったかが不明である．これらの点について

氏により指摘されている．八重・椿論文では，方説明が求められるであろう．

法の統計解析の項で多重性の調整を行わない旨を

3.6 利益相反の開示

述べたうえで，結果には多重性の調整を行わない値としてのオッズ比とその 95% 信頼区間を提示

鈴木氏は， 八重・椿論文の筆頭著者である八した．複数の検定を実施した場合に検定の多重性

重は薬害オンブズパースン会議のメンバーであっが存在することは鈴木氏の指摘のとおりである．

たにもかかわらず，論文中にこの事実が明記されしかし筆者は，多重性の調整が求められるのは明ていないことが問題である

確な研究仮説設定のもとに介入の有効性を検証すて指摘している．

と鈴木レターにおいるような検証的試験の場合であって，探索的な検筆者は，八重・椿論文での COI 開示については，討を主目的とするような観察研究，特に安全性問

その手続きに不備はないと考える．八重は論文投題に関する探索的分析を行う研究においては，多稿時に，当時薬害オンブズパースン会議のメン重性の調整は必要でなく，多重性の調整を行わなバーであったことを申告しており，この事実が論い解析結果の提示のほうが適切であると考える．

文中に記述されなかった理由は，雑誌

この根拠については 4 の項で詳述する．

定（金銭的関係がある場合には論文中に組織と関の規

なお鈴木・細野論文では，方法論の項に検定の係があることを記述する）にのっとった結果であ

多重性の調整についての言及はなされておらず，る．このことは編集長からのレターでも明確に説− 495 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

明されている 6）．投稿時における著者と一組織と効性検証を可能としてしまうことになる．一方，の関係性については，金銭的関係がなくとも論文

安全性評価において検定の多重性の調整を行うと中に明記すべきかどうかについては議論のあるとすると，臨床試験の中で複数の危険性のシグナルころと考える．しかし今回の八重・椿論文の場合が出ていたとしても，多重性の調整の結果として

は，雑誌側が規定にのっとって，論文中への記述

より厳しい基準で検定することとなり，結果としを求めなかったということが事実であり，八重のてシグナルを見逃すことにつながってしまう．すCOI 申告に関する姿勢と行った手続きには全く問

なわち多重性の調整の適用を誤ると（有効性評価

題はないことを再確認しておきたい．

で多重性の調整をしない，安全性評価で多重性の調整を行う），患者に有効性が不十分な医薬品が4．安全性の分析において，検定の提供される，あるいは患者が安全性の十分担保さ

多重性を調整することの問題点れていない医薬品を使うことになる，このような危険性の確率を一定以下に抑えることができなく

以上，2019 年 1 月に八重・椿論文が公表されてなることを意味するのである 18）．

から今日までの間に行われた鈴木氏による八重・

なお同様の考え方は，欧州医薬品庁の医薬品委

椿論文への指摘の主なもの，及びそれらを踏まえ

員会（Committee for Proprietary Medicinal Prod-ての八重・椿論文著者としての筆者の見解についucts：CPMP, 2002 年当時．現在は Committee forて詳述した．ここでは，鈴木・細野論文，八重・Medicinal Products for Human Use：CHMP） が

椿論文の両方に関連する検定の多重性の調整に関2002 年に出した「臨床試験での多重性問題におけしては特に重要な問題であると考えるため，安全る注意点（Points to Consider on Multiplicity Issues

性の分析，特に危険性のシグナル検出の観点からin Clinical Trials）」でも明確に述べられている．

その問題点についての解説を試みたい．

「2.4 安全性に関する変数における多重性（Multi-

筆者はまず，有効性評価と安全性評価では，統plicity in safety variables）」には，「In those cases

計的検定を用いる場合の考え方が異なることが認

where a large number of statistical test procedures

識される必要があると考える．すなわち有効性評

is used to serve as a flagging device to signal a価の場合は検証的立場で検定の多重性の調整を行

potential risk caused by the investigational drug it

うことが求められるが，安全性評価の場合は探索

can generally be stated that an adjustment for multi-

的立場で検定を行い，必ずしも多重性の調整を求

plicity is counterproductive for considerations of

めない姿勢が重要であると考える．このような考

safety.」と記述され，多重性の調整を行うことはえ方に立たなければ，消費者危険（有効ではない

安全性シグナル検出を阻害する（検出においては医薬品を医療消費者が使うことになる，あるいは逆効果となる）ことが指摘されている 19）．また近安全性が十分担保されていない医薬品を消費者が年では，使うことになる）を一定の確率以下に保証するこ告ガイドライン（2019 年改定版）においても，臨とができないことは，椿により以前から指摘され床試験の項で「If significance tests of safety out-てきたことである

18）

の統計報

．たとえば，仮に有効性評価

comes（when not primary outcomes）are reported

において検定の多重性の調整を行わないとする

along with the treatment-specific estimates, noと，臨床試験の中でたくさんのエンドポイントでadjustment for multiplicity is necessary.」と記述の検定を行い（多項目検定による検定の多重性がされ，安全性アウトカムの検定においては多重性存在することになる），どれかのエンドポイントの調整は必要ないことが明記されている 20）．

で有意差が認められれば有効な医薬品であるという主張が可能となり，結果として甘い基準での有− 496 −

Clin Eval 49（3）2022に有意な差が認められないことが同等であること

5．最後にを意味するわけではなく，安全性評価における統計的有意差なしの結果は，介入群と対照群の間で筆者は HPV ワクチンに関しては，現在のワク

安全性が同等であったことを意味しない．しかし

チンの承認自体を否定するものではなく，副反応ながら鈴木・細野論文では，統計的有意差が認めの高リスク集団を特定して接種対象から除外するられなかったという結果から，接種と症状発生とことで，より安全な接種となる方策が求められるの関連はなく安全性が示唆されるとの結論を導いと考える．すなわち有効性に関する知見を臨床試ており，これは統計的方法の誤用に基づいた不適験結果から正確に把握するとともに，安全性に関切な主張であると考える．

する探索的研究により，重篤な副反応が出る対象

なお，名古屋市が公開したデータの中には調査者層を明らかにしていくこと，そして重篤な副反回答者による自由記載欄の記述も含まれている応のリスクが高い対象者を接種対象者から除くこが，個々の記述内容が接種者によるものか非接種とができるような対策を検討すること，これらが者による回答かの区別はできるものの，それ以外接種を進めるうえでの大前提として求められるとの対象者情報が紐づけされていないため，接種後考える．八重・椿論文では，名古屋調査データを症状と思われる記述に関する具体的な分析ができ

用い，年齢データや Study period で分類した層でないデータとなっていることは非常に惜しまれるの接種による接種後症状発生への影響に着目し，点である．

HPV ワクチンは安全である（ワクチン接種と症状

HPV ワクチンが子宮頸がん予防のために適切

経験との間に関連はない）という仮説は棄却されに使用されるためには，有効性の検証はもちろんるのか（危険性のシグナルが検出されるのか）とのことであるが，安全性の確認をおろそかにするいう観点から統計的に探索した．すなわち八重・ことがあってはならない．名古屋市が約 7 万 1 千

椿論文は，安全性に関する探索を目的とした探索

人の若年女性を対象として実施した大規模調査か的解析研究の位置づけで実施したものであり，妥ら得られた貴重なデータを無駄にすることなく，

当な疫学，統計学的手法にのっとったものである

できる限り適切な統計解析手法を適用して安全性と考える．ただし八重・椿論文の結果においてシに関する知見を得る努力をすることが疫学，統計

グナルとして観察された HPV ワクチンの危険性学の研究者には求められているのではないだろうについては，さらなる検討が必要であることは言か．本稿が名古屋調査データに関する健全な科学

うまでもない．

的議論の基礎となり，HPV ワクチンの適正使用

一方，鈴木・細野論文は，24 症状ごとの症状に資するものとなることを期待するものである．

発生を主要転帰とし，ロジスティック回帰モデル
を用いて HPV ワクチン接種による各症状発生の利益相反

年齢調整オッズ比を求め，これを主解析結果とし

本稿の内容と関連して筆者に開示すべき利益相反はて提示したうえで，症状発生のオッズ比が統計的ない．

有意に 1 より高い値を示した症状はなかったと報告し，結論では，ワクチンと報告されている有害文

献事象との関連はないことが示唆されたとしている．また考察においては，得られた結果は日本に

1）健康福祉局感染症対策室感染症係，名古屋市．子宮おける HPV ワクチンの安全性を示唆していると頸がん予防接種調査結果［cited 2021 August 17］．

言及している．さらに標題にはAvailable from: https://www.city.nagoya.jp/kenkofukushi/

No associationとの記載もある．統計的検定結果において統計的− 497 −

page/0000088972.html

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

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（投稿日：2021 年 8 月 17 日）（受理日：2021 年 11 月 6 日）
（誤記訂正：2022 年 3 月 9 日）