Clin Eval 43（1）2015

NTDs 治療薬開発研究の最新の動向
Current situation of drug development for Neglected Tropical Diseases (NTDs)

北潔＊ 1Kiyoshi Kita

東京大学大学院医学系研究科・生物医化学教室
Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo北潔（きたきよし）薬学博士

東京大学大学院医学系研究科・生物医化学教室 教授
長崎大学大学院熱帯医学・グローバルヘルス研究科 教授・研究科長
DND 科学諮問委員会 委員［主たる専門領域］生化学，寄生虫学症に関するキーワードがあります．それは，いわ1．感染症の動向

ゆる新興・再興感染症です（Table 1）．

私からは，この後の発表での各論への導入的なてきた感染症で，局地的，あるいは国際的に非常新興感染症は，全く知られていなくて新たに出に問題となる感染症です．O-157，エイズ，エボお話をします．
最初に感染症ですが，いわゆる三大感染症であラ出血熱もこの中に含まれます．

るエイズ，結核，マラリアは，世界中で毎年それ再興感染症は，いわゆる既知の感染症で，一度ぞれ約 100 万人の方々が亡くなっています．本日は公衆衛生上問題とならない程度に患者が減少しの テ ー マ の NTDs（Neglected Tropical Diseases）

たのですが再び流行し始めているというものでは「顧みられない熱帯病」ですが，もう一つ感染す．劇症型の A 群レンサ球菌，ジフテリア，結核，Table 1

新興・再興感染症

新興感染症（Emerging diseases）
かつて知られていなかった新しく認識された感染症で局地的，あるいは国際的に公衆衛生上問題となる感染症
病原性大腸菌 O-157，新型コレラ，クリプトスポリジウム症，エイズ，エボラ出血熱，ヘリコバクターピロリ菌，C 型肝炎，ウシ海綿状脳症 など
再興感染症（Re-emerging diseases）
既知の感染症ですでに公衆衛生上問題とならない程度にまで患者数が減少していた感染症のうち，再び流行しはじめ患者数が増加したもの
劇症型 A 群レンサ球菌，ペスト，ジフテリア，結核，百日咳，サルモネラ，コレラ，マラリア など＊1

長崎大学大学院熱帯医学・グローバルヘルス研究科（Nagasaki University School of Tropical Medicine and GlobalHealth）− 199 −

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Table 2

顧みられない熱帯病 ─ Neglected Tropical Diseases（NTDs）
治療や予防の手段

有病者

1

狂犬病

感染症

○

< 10 万人

2

デング熱

無3

ハンセン氏病4

ブルーリ潰瘍（56＊0.5 − 1 億人

無＊< 10 万人

アフリカトリパノソーマ症

無＊< 10 万人シャーガス病無＊1,000 万人

7

リーシュマニア症

無＊1,000 万人

8

メジナ虫症

○＊

約 1,000 人○による皮膚潰瘍）

50 万人

9

リンパ系フィラリア症

○＊

1 億人

10オンコセルカ症○＊

2,000 − 3,000 万人

11土壌媒介性蠕虫症

○

12肝蛭症

○

＊

5,000 − 6,000 万人

13住血吸虫症○＊

2 − 6 億人

14有鉤囊虫症○＊

2 − 3 百万人

15エキノコックス（包虫症）

無30 万人16

トラコーマ（クラミジアによる急性および慢性角結膜炎）○

2,000 万人

17

イチゴ腫（Yaws，熱帯性非性病性スピロヘータ症）○

不明

19 − 22 億人

下線は寄生虫症，＊はベクターや中間宿主が存在する感染症

自分だけでは増殖できません．このため生物と無マラリアなどが含まれます．
それに対して NTDs は 17 の感染症が特定されていますが，下線で示してあるものが寄生虫症で生物の間とも言われますが，いずれにしても人間とは極めて違った形態をとっています．

す（Table 2）．今日の話は感染症の中でも特に寄細菌は，細胞として存在していますが，単細胞生虫症に特化していますが，その理由を後ほど簡で，構造は非常にシンプルです．核とかオルガネ単にお話しします．実際にこの 17 のうち半分以上ラがなく，これもわれわれと非常に違った生物で7 割近くが寄生虫症なのです．しかも治療や予防す．そのためウイルスや細菌には，よりよい薬やの手段があるものもありますが，デング熱とか，ワクチンがあります．

ブルーリ潰瘍などは治療や予防の手段がありませそれに対してこの寄生虫は，なぜ相手としてやん．トリパノソーマ症，リーシュマニア症も特効りにくいかというと，人間と同じ真核生物なので薬はありません．日本の北海道にまだあるエキノす．このため特効薬が本当に少ないのです．いいコックスも，熱帯病ではないのですが薬がなく非ものがあっても，逆に副作用が非常に強くなりま常に重要な NTDs です．

す．また，実際に使えるワクチンは，寄生虫に関してはないというのが現状です．

2．病原体としての寄生虫の特徴

東京に目黒寄生虫館という寄生虫の博物館があります．無料で見学できますが，非常にすばらし

病原体には，ウイルス，細菌，寄生虫とありいディスプレイです．亀 谷 了 先生という方が作（Table 3），ウイルスは，いわゆる DNA もしくはられたのですが，その先生の本に，われわれと寄RNA，それからタンパク質などから構成され，生虫とは昔から長い付き合いがある，だからそん− 200 −Clin Eval 43（1）2015

な嫌がるものじゃないと述べられています．「ムす．家畜のトリパノソーマ症であるナガナ病も大シの好かないやつ」などと言いますが，例えば「腹変に重要です．のムシがおさまらない」というのは，回虫がいる他に，リーシュマニアがあります．サシチョウのではないかと語られています．これは冗談です

バエという蚊の仲間が吸血するときに感染します

が，とにかく寄生虫の重要なポイントは真核生物が，トリパノソーマの仲間です．内臓に障害を起であるということです．

こす種類もあれば，皮膚に潰瘍ができたり，鼻が欠けたりします．一番の問題点は，既存の薬があ3．寄生虫の基礎知識るのですが非常に副作用が強い，それから効きが悪い，いわゆる特効薬がないということです．

3.1 原虫これは急性期のシャーガス病です．私がチーム

ここで基礎知識として寄生虫について少しお話

リーダーで行っていたパラグアイでの写真です

しします．寄生虫は真核生物であり，一つは単細が，目の所が腫れています＊ 2．このようなトリパ胞の原虫，もう一つは多細胞の蠕虫の二つに分かノソーマがうじゃうじゃいるわけです．これはアれます（Table 3）．トリパノソーマ，リーシュマ

フリカ睡眠病で，コッホが自分で写した 100 年ぐ

ニア，これはいい薬がないのです．トリパノソー

らい前の写真ですが，睡眠病で亡くなる直前の状マ症は2つあり，1つはアメリカトリパノソーマ症，況です＊ 3．この状況は今でも大きく変わっていな

シャーガス病ともいいます．中南米で毎年約2,000いのです．

万人の新しい感染者，数万人の死者が出ます．サ

これはの報告＊ 4 ですがアルゼンチンの人

シガメという昆虫が吸血するときに感染して，心がアフリカに行って，たった 2 カ所ツェツェバエ

臓肥大，あるいは食道が本当に土管のように太くに刺されたのです．刺された傷口からの浸出液のなって，最終的に死んでしまいます．

中から，また血液中にもトリパノソーマがみられそれからアフリカトリパノソーマ症，これはいます．この人はアルゼンチンに帰ってから発症しわゆる眠り病ともいいます．中枢神経系に障害をたのですが，既存の薬をいろいろ試しましたが結受け，最終的には亡くなります．これらは流行地

局亡くなりました．事情は 100 年前とそんなに変が遠いため感染者や死亡者の数は非常に不確かでわってないのです．
それからリーシュマニア症ですが，これも私が行っていたパラグアイでの様子で，皮膚リーシュ

Table 3

病原体の分類寄生虫とは？
真核生物の病原体
�ウイルス：核酸・タンパク質・脂質から構成
自分だけでは増殖できない
�細菌：単細胞で核やオルガネラがない�寄 生 虫：真核生物で宿主と似ている
特効薬は少なく，ワクチンはない

マニアです．潰瘍ができて，健康な人だと徐々に治ってケロイド状になります．ところが次の写真は男の子の顔ですが，なぜかこのように鼻粘膜に出てくるのです．よく鼻が欠けてしまうため，日本からブラジルに移住者の方が行ったはじめの頃，森林梅毒といった名前がついたこともあります．足では最悪の場合，切断するような事態にもなります（Fig. 1）．やはりいい薬がないというのが現状です．

＊2
＊3

＊4

吉田幸雄，有薗直樹．図説人体寄生虫学図説人体寄生虫学．東京：南山堂；2011．図 97「典型的な急性期の症状」．
山内一也，北 潔．＜眠り病＞は眠らない−日本発！アフリカを救う新薬．東京：岩波書店；2008．図20「ロベルト・コッホの撮影した眠り病患者」．
Lindsey R. Baden．
. 2013; 369: 763．
− 201 −

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Fig. 1

リーシュマニア症

3.2 蠕虫フコースの近くの土の中の微生物から発見されま

もう 1 つの多細胞のほうの蠕虫ですが，例えば，した．

線虫が含まれます．これにはフィラリアなどいろ

構造式はこのようなものです（Fig. 2）．大村先

いろな種類があります．特に目が見えなくなるオ

生のグループは他にも良い薬を見つけておられンコセルカ症に関しては日本の大きい貢献がありて，2014 年にガードナー賞，今年 2015 年はちょます．オンコセルカ症に ivermectin という薬を使っうど 1 月 1 日に朝日賞を受賞されました．NTDsています．これは北里大学特別栄誉教授の大村智に対する関心が日本でも高くなってきていること先生のグループが発見されたもので，伊豆のゴルは非常にうれしく思っています．

Fig. 2

大村グループの発見した微生物が産生する薬剤・生理活性物質

アイバメクチン− 202 −

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それから次に，吸虫というものがあります．これは昔ジストマといわれていましたが，やはり住は感染ルートもよく分かっていません．まだ問題解決されていないのです．

血吸虫が一番問題です．日本住血吸虫はオスとメ

日本では毎年，エキノコックスの新しい患者

スが門脈の所にいますが，便の中に卵が出てきが，少ないときで 20 人，多いときは 50 人以上いて，それから中間宿主の貝の中で育ち，そしてこます．世界的には，ヨーロッパ，オーストラリア，のセルカリアというのが，われわれの皮膚を食い中国で新しい患者が出てきています．一番すごい

破って入ってくるのです．オスとメスは非常に仲のは中国で，毎年調査に行って治療法を考えていが良くて，一対で門脈にいるのですが，ひっきります．例えば，青海省，ここは大体，標高 3,000なしに交尾をするので卵をたくさん産みます．こメートルから 4,000 メートルぐらいで遊牧民が牧のためいろいろな障害が起こります．例えばこれ畜をしています．ヤク，羊，ノネズミなどの中間は国立国際医療研究センター研究所の狩野繁之先

宿主がうようよいて，そこを終宿主の牧羊犬が走生が撮られた写真ですが，この方はフィリピンのり回っていて，みんな牧畜民と一緒に暮らしてい20 代後半の方です ＊ 5．決して妊娠しているわけます．解放軍の病院に行くと毎日のように肝臓のではないのです．おなかに水がたまってしまうの手術をしています．ところが良い薬がないのです．

です．これには praziquantel（プラジカンテル）とここで私たちの取組を少しだけ紹介させてくだいう非常に良い薬があるのですが，その薬がこうさい．北海道衛生研究所の先生方との共同研究でいう人たちに届いていないのです．

す．コットンラットに感染させると肝臓がこのよ

それから最後に条虫，いわゆるサナダムシが含うに多包虫症になります．幼虫がきれいに取れるまれます．これは私が医科研（東京大学医科学研

のでその生化学的な解析をしたところ，ミトコン究所）にいたときに患者さんから出てきたサナダドリアのフマル酸呼吸が非常に良いターゲットにムシです．サナダムシにはやはり praziquantel がなることがわかりました．実は非常に不思議なこ効きます．とに，われわれには睡眠病の特効薬として開発しところが，同じサナダムシの仲間のエキノコッ

た ascofuranone（アスコフラノン）という薬があクスは NTDs の一つですが，これは日本でもいるるのですが，その誘導体が幼虫の培養系で，非常のです（Table 1）．例えば北海道ではキタキツネによく効くことがわかりました．現在マウスの実の 50 〜 60%ほどに成虫が小腸に感染しています験をしています．NTDs のほとんどが日本にはなが，この便の中の卵を食べた中間宿主のエゾヤチい病気なのですが，やはり，日本からの貢献は非ネズミなどげっ歯類の中で幼虫が増えて，これを常に重要です．

またキタキツネが捕食してサイクルが回るわけで4．感染症研究体制

す．われわれ人間も，エゾヤチネズミと同じ中間宿主です．ネズミと一緒です．
エキノコックスには良い薬がなく，放っておく

これまで日本にない病気の研究は，大きく分けと多包虫症といって肝臓にたくさん穴が開いて亡て 3 つありました．1 つは，文部科学省の J-GRIDくなってしまいます．今までは日本の北海道に限（感染症研究国際ネットワーク推進プログラム）られていたのですが，2014 年 5 月に愛知県で犬かです．もう 1 つは JICA（国際協力機構）と JST（独らエキノコックスの感染が見つかりました＊ 6．実立行政法人科学技術振興機構）が一緒に取り組＊5＊6

吉田幸雄，有薗直樹．図説人体寄生虫学図説人体寄生虫学．東京：南山堂；2011．図 459「住血吸虫による腹水貯留（フィリピン）」．
エキノコックス 肝障害の危険 本州で感染拡大の兆候 北海道から犬が運ぶ？．日本経済新聞（夕刊）．平成 14
年 5 月 29 日．記事．
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む，非常に新しいタイプの SATREPS（地球規模感染症研究課で主に対応する感染症について課題対応国際科学技術協力プログラム）です．そは，インフルエンザ，デング熱，下痢症，薬剤耐して厚生労働科学研究（感染症対策総合研究事性という，NTDs とは直接関係のない疾病が四大業）です．非常に良い成果を挙げてきたのですが，重要課題となっています．実際には関係部署の縦今年 2015 年 4 月 1 日からは AMED（日本医療研究糸，横糸と連携で進めるということです．日本で開発機構）で進めることになりました．関連するはこれだけ科学と技術が進んでいるので，グロー部署は，戦略推進部の感染症研究課，国際事業部

バルヘルスにもっと貢献できるはずです．そのたの国際連携研究課です．前者で J-GRID，後者でめには今日のキーワードの一つでもある「パートSATREPS を引き継ぎます．そして創薬という点ナーシップ」が非常に重要になります（Fig. 3）．

では創薬支援戦略課が重要になります．

Fig. 3

日本の科学・技術のグローバルヘルスへの貢献

世界中のみんなが一緒に笑えるように!!

ムシからのメッセージ
Tokyo

Photon Factory, Tsukuba, Japan

SPring 8 - Harima, Hyogo Japan

ともに歩むパートナーシップ＊＊− 204 −＊