第４回首都圏北部４大学新技術説明会
2009.1.26

イソインドール類の高収率
製造方法
研究者：宇都宮大学大学院工学研究科
物質環境化学専攻
超分子化学講座 助教 伊藤 智志
膜反応工学講座 助教 佐藤 剛史
膜反応工学講座 教授 伊藤 直次
1イソインドールについて
・天然物中に多く存在する
インドールの構造異性体
NH ・薬剤（麻酔・鎮静剤）、蛍光ラベリング剤として有用・多量体も様々な用途がある
多量体の例
Et
N
NH

NH

N

N

N
N

HN

N

N

B
F

F

HN

N
N

テトラベンゾポルフィリン

N

ピロメテン

フタロシアニン2

発表者の以前の研究
NHN

N

HN

各種有機溶媒に可溶粉末のまま加熱（200℃）NHN

N

HN

あらゆる溶媒に難溶

S. Ito, T. Murashima, H. Uno, N. Ono,
Chem. Commun., 1661-1662, 1998.

塗布型有機半導体として最高の性能（三菱化学：2006年5月プレス発表）
塗布型有機薄膜を用いた太陽電池（ERATO中村プロジェクト）
3イソインドールの合成法
OOMe
N O

silica tube
500℃, 0.01mmHg

NH600℃, 0.5mmHg

HN[参考文献] R. Bonnett, S.A. North, M.E. Mann. Academic Press, New York, 1981, 29, 341-399.

有機合成の反応条件としては非常に厳しい
O
O

N

H

N

NH

NH
O

空気中・室温で酸化・分解する

H
O

H

H

互変異性による重合反応が起こる

エキソメチレン構造は反応性が非常に高く不安定

イソインドール類の合成は非常に困難
4イソインドール誘導体の合成例

Ph

Ph
O
O

Ph

HCOONH3CH3

N CH329%

Ph[参考文献] J. C. Emmett, W. Lwowski, Tetrahedron, 1966, 22, 1011.
I. Ahmed, G. W. H. Cheeseman, B. Jaques, R. G. Wallace, Tetrahedron, 1977, 33, 2255.

ベンゾポルフィリンやポリマー等への変換が不可能
5

retro Diels-Alder反応
CO2Et-4C2H4NH100％

ビシクロピロール

ビシクロポルフィリン

CO2Et

CO2Et
△NH
1aテトラベンゾポルフィリン

NHONHO2a (15%)O

Scheme 1. retro Diels-Alder反応 ： ビシクロピロール1a[参考文献] H. Uno, S. Ito, M. Wada, H. Watanabe, M. Nagai, A. Hayashi, T. Murashima, N. Ono. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4347-4355

酸化による分解反応が進行してしまう（脱酸素が困難）

脱酸素が容易な二酸化炭素に着目
6

超臨界二酸化炭素について
超臨界流体とは、 臨界点を超えた状態にあり、通常の気体、液体とは異なる性質を示す流体。
気体の性質（拡散性）＋液体の性質（溶解性）

完全に脱気、均一に反応7

ビシクロピロール（＝イソインドール等価体）の合成
ClCl

PhSH, KOH

PhS

EtOH, reflux

43m-CPBA

PhO2S

CHCl3SPh

SO2Ph

sc.CO2

CNCH2CO2Et, t-BuOK
THF

SO2Ph
8 (65%)PhOS

PhSeSePh (cat.)
CHCl3

市販予定

SO2Ph
5

PhO2S
SO2Ph
7 (100%)6 (73%)SO2Ph

H2O2Toluene

CO2Et
NH
H
1a (61%)

イソインドール等価体

8ビシクロピロール誘導体の合成例（１）
SELECTFLUOR

CO2Et

TM

THF, reflux, 24 hNH
F
CO2Et

NCS
Acetone, 30 ℃, 24 h

1b (50%)1c (83%)

NHCl

CO2Et
NH
H
1aCO2Et

NBS
CHCl3, r.t., 24 h

NH
Br
CO2Et

PhCH2N(CH3)3・ICl2
CHCl3, K2CO3, MeOH
reflux, 4h

HNO3
Ac2O, r.t., 1h1d (96%)

1e (61%)

NH
I
CO2Et
NH
NO21f (30%)
9ビシクロピロール誘導体の合成(2)CO2Et

TsCl, r.t., 4 h

CO2Et
N

NH 1a
MeI, r.t., 4 h
NaH, dry-DMF

TMSCl, r.t., 4 h
CO2Et

Ts

CO2Et
N0 ℃, 30 min

1g (97%)1h (32%)
MeCO2Et
N1i (58%)
TMS

N
BnCl, r.t., 4 h

CO2Et
N1j (97%)
Bn10超臨界二酸化炭素装置＜実験方法＞
ビシクロピロール 50 mg
CO2で置換（0.1~20 MPa）反応温度まで加熱。
圧力を20 MPaまで上げ、反応時間の測定を開始。
反応終了後、1H NMRを測定＜実験装置図＞

ZZ
sc. CO2
NYX
1(a-l)N Y△2(a-l)X

TP
反応器
SUS316製
容積 50 cm3

Ar CO211

ZN

Z
sc. CO2

YX
1(a-l)

a: X=Y=H
Z=CO2Et

N Y△2(a-l)X

存在比（％）

実験結果（１）1009080706050403020100150

160

170

180190200210220230

240

250

温度（℃）

Fig 1. イソインドール2aの存在比と温度変化の関係

NH
前

220 ℃, 60 min 後
20 MPain Air

超臨界二酸化炭素は有用
1H NMR (500 MHz) in CDCl3• 150 ℃以下では反応が進行しない• 220 ℃でイソインドール2aの存在比100%• 250 ℃以上ではイソインドール2aが得られない

12

ZNZ
sc. CO2

YX1(a-l)c: X=Cl Y=H
Z=CO2Et
200 ℃, 60 min20 MPa

N Y△2(a-l)

前X

存在比（％）

実験結果（２）706050403020100160 170 180 190 200 210 220 230
温度（℃）
Fig 2. イソインドール2cの存在比と温度変化の関係

NH

後

1H NMR (500 MHz) in CDCl3• 160 ℃以下では反応は進行せず• 220 ℃でイソインドール2cの存在比が最高値65%• 230 ℃ではイソインドール2cが得られない
13

Z

実験結果（３）NYZ
sc. CO2N Y△X1(a-l)

2(a-l)XNH
e: X=I Y=H
Z=CO2Et

前200 ℃, 60 min
20 MPa後分解反応が進行
i: X=H Y=TMS
Z=CO2Et
180 ℃, 60 min
20 MPaa: X=Y=H
Z=CO2Et

前2a
後

TMS基が脱離NH

1H NMR (500 MHz) in CDCl314

イソインドール類の存在比
X

Y

Z

温度(℃)

存在比(%)

aH

H

CO2Et

220

quant.

c

Cl

H

CO2Et

20065(△)

dBr

H

CO2Et

12033(△)

eI

H

CO2Et

200>10(▲)

Z
N

Y

Zsc. CO2△N YfNO2H

CO2Et20033(△)

X
1(a-l)

gH

Ts

CO2Et

22043(△)

反応条件：60 min, 20 MPaiH

TMS

CO2Et180

※jH

Bn

CO2Et

220

quant.

kBr

Ts

CO2Et

15034(△)

lHTsH200

trace(△)

X2(a-l)▲分解反応が進行△原料が残っている※TMS基の脱離【参考文献】 特願2008-20310「イソインドール類の製造方法、及びイソインドール類の製造方法によって製造されるイソインドール類」伊藤智志、伊藤直次、佐藤剛史.（出願日. 2008.1. 31）
伊藤智志、佐藤剛史、伊藤直次. ケミカルエンジニアリング, 2008, 53, 38-42.
15反応物のTG-DTA分析(5 K/min, Ar 50 cc/min)
CO2Et

100

N Ts

NH

80

酸化、分解、昇華？60
結晶化？

CO2Et
NH6040Cl40

昇華、反応2020100

・開放系では昇華してしまう

融点0DTA [μV]

Weight loss [wt%]CO2Et80200300

Temperature ℃][0400・反応性が置換基に依存
16結論• 超臨界二酸化炭素中でビシクロピロール類1のretroDiels-Alder反応を行うことでイソインドール類2を得ることができた。
• TMS基は脱離する。
• 置換基によりイソインドール生成の反応条件が大きく異なることが明らかとなった。（超臨界二酸化炭素装置で細かく条件の制御が可能）
CO2Et

CO2Et
△NH

NH
1a

イソインドール2aの合成→高沸点溶媒中では15%→超臨界二酸化炭素中では100%2a

イソインドール類の合成法として超臨界二酸化炭素中での熱分解反応は極めて有用である。
17

新技術の特徴・従来技術との比較• 反応系中の脱酸素を徹底して行うことが出来るため、不安定な有機化合物の合成にも利用可能。
• 反応の際に、環境に有害な有機溶媒が不要。
• 溶媒由来のコンタミがない。
• 二酸化炭素は安価なためコスト的に有利。
• 反応条件の設定が容易（反応温度、圧力）。
• バルク合成も可能。
• 引火性・毒性が低いため安全性が高い。など
18

想定される用途• 加熱により反応が進行するあらゆる有機合成反応に適応可能（CO2と反応してしまう場合は除く）。
• 溶媒由来の不純物混入の心配が無いことから、製薬・食品・機能性有機材料・ファインケミカルなど、高純度の製品が求められる幅広い分野での利用が期待。

19

想定される業界• 想定されるユーザー
製薬メーカー、農薬メーカー、化学メーカー、材料メーカー、食品メーカーなど、様々な業界。
• 想定される市場規模
規模によるので一概に言えないが、超臨界CO2を使ったインスタントコーヒーの製造が実用化されていることから、プラントを立ち上げるのも困難ではないと考えている。

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実用化に向けた課題• 現在、本技術の有用性を確認できたので、その他の熱反応にも適用可能かを確かめる。
• それぞれの反応について、最適な条件を見つける。
• 本当にスケールアップが可能かどうかを検証する。

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本技術に関する知的財産権• 発明の名称：イソインドール類の製造方法、及びイソインドール類の製造方法によって製造されるイソインドール類• 出願番号 ：特願2008-20310• 出願人：宇都宮大学• 発明者：伊藤智志、佐藤剛史、伊藤直次

JST「特許出願支援制度」に採択
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お問い合わせ先
宇都宮大学 知的財産センター
特任教授（弁理士） 近藤三雄
ＴＥＬ ０２８－６８９－６３２５
ＦＡＸ ０２８－６８９－６３２０
e-mail: kondou@cc.utsunomiya-u.ac.jp

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