写保医 発 ０５ ２ ６ 第 ２ 号
令和４年５月２６日

地方厚生（支）局医療課長
都道府県民生主管部（局）
国民健康保険主管課（部）長
都道府県後期高齢者医療主管部（局）
後期高齢者医療主管課（部）長

殿

厚生労働省保険局医療課長（ 公 印 省 略 ）抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤である「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：オプジー
ボ点滴静注 20mg、同 100mg、同 120mg 及び同 240mg）」については、「抗 PD-1 抗体抗悪性腫
瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14
日付け保医発 0214 第４号。以下「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知」という。）において、保険適用上の取扱いに係る留意事項を通知しているところです。
今般、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌、食道癌、原発不明癌及び尿路上皮癌）の一部改正について」（別添：令和４年５月 26 日付け薬生薬審発0526 第５号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）のとおり、最適使用推進
ガイドラインが改訂されたことに伴い、本製剤に係る留意事項を下記のとおり改正するので、
貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いします。

記「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号）の記の１の(10)を次のように改める。

１

オプジーボ点滴静注 20mg、同 100mg、同 120mg 及び同 240mg(10) 根治切除不能な進行・再発の食道癌
本製剤を根治切除不能な進行・再発の食道癌の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
１) 次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）
１) 次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」
までのうち該当するものを記載）
ア 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）
イウ

特定機能病院
都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）
エ 外来化学療法室を設置し、外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法
診療料２の施設基準に係る届出を行っている施設
オ 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
２) 次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」から「医師要件ウ」までのうち該当するものを記載）
ア

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
イ 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に、消化器癌のがん薬物療法を含む５年以上の消化器外科学の修練を行っていること。
ウ 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、消化器癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨
床研修を行っていること。
３) 本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」又は「併用投与イ」と記載）
ア イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与
イ フルオロウラシル及びシスプラチンを含む化学療法との併用投与

（参考：新旧対照表）◎「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号）
（傍線部分は改正部分）
改 正

後

１ オプジーボ点滴静注 20mg、同 100mg、同 120mg 及び同 240mg

改 正
１

前

オプジーボ点滴静注 20mg、同 100mg、同 120mg 及び同 240mg(１)～(9) (略)(１)～(9) (略)(10) 根治切除不能な進行・再発の食道癌(10)

がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌
本製剤を根治切除不能な進行・再発の食道癌の治療に用いる

本製剤を根治切除不能な進行・再発の食道癌の治療に用いる

場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。

場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。

１) 次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から

１) 次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）

アア

厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道

厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道

府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、

府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、

地域がん診療病院など）

地域がん診療病院など）

イ

特定機能病院イ

特定機能病院ウ

都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連

ウ

都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連
携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病

院など）

院など）

エ

携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病
外来化学療法室を設置し、外来腫瘍化学療法診療料１又エ

外来化学療法室を設置し、外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診療料２の施設基準に係る届出を行っ

ている施設

ている施設

オ

は外来腫瘍化学療法診療料２の施設基準に係る届出を行っ抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っオ

抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設２)

次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任

ている施設
２)

次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」か者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」から「医師要件ウ」までのうち該当するものを記載）

ら「医師要件ウ」までのうち該当するものを記載）

アア

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていは、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行ってい

ること。

ること。

イ

のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に、消化器

イ

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に、消化器癌のがん薬物療法を含む５年以上の消化器外科学の修練を行っていること。

行っていること。

ウ

癌のがん薬物療法を含む５年以上の消化器外科学の修練を
医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上

ウ

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、消化器癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨床研修を行ってい癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨床研修を行ってい

ること。

ること。

３)

の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、消化器

本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併(新設)用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」又は「併用投与イ」と記載）
ア

イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与

イ

フルオロウラシル及びシスプラチンを含む化学療法との併用投与(11)～(13) (略)(11)～(13) (略)別添
薬 生 薬 審 発 0526 第 ５ 号
令 和 ４ 年 ５ 月 26 日
都 道 府 県
各 保健所設置市
特
別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリ
ンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌、食道癌、原発不明癌
及び尿路上皮癌）の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイドラインを作成することとしています。
ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：オプジーボ点滴静注 20mg、同点
滴静注 100mg、同点滴静注 120mg 及び同点滴静注 240mg）を悪性黒色腫、頭頸部癌及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテラ
イト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌）の一部改正について」（令和２年 11 月 27 日付け薬生薬審発 1127 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、悪性胸膜中皮腫に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドラ
イン（悪性胸膜中皮腫）の一部改正について」（令和３年５月 27 日付け薬生薬審発 0527 第２号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、非小細胞肺癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌）の一部改正について」（令和３年６月 21 日付け薬生薬審発 0621 第２号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、腎細胞癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボ
ルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（腎細胞癌）の一部改正について」（令和３年８月 25 日付け薬生薬審発 0825 第９号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、古典的ホジキンリンパ腫に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進
ガイドライン（古典的ホジキンリンパ腫）の一部改正について」（令和３年９月
27 日付け薬生薬審発 0927 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、胃癌及び食道癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマ
ブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（胃癌及び食道癌）の一部
改正について」（令和３年 11 月 25 日付け薬生薬審発 1125 第７号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、原発不明癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドラ
イン（原発不明癌）の作成について」（令和３年 12 月 24 日付け薬生薬審発 1224
第６号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、尿路上皮癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（尿路上皮癌）の作成について」（令和４年３月 28 日付
け薬生薬審発 0328 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）
により示してきたところです。
今般、ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤について、食道癌に対する効能又は効
果並びに用法及び用量の一部変更が承認されたこと、「令和４年度診療報酬改定に伴う最適使用推進ガイドラインの取扱いについて」（令和４年３月 31 日付け
事務連絡）により読替えが生じたこと等に伴い、当該ガイドラインを、それぞれ別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添参考のとお
りです。

別紙
非小細胞肺癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

３ページ

23 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 23 ページ
療料２（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

悪性黒色腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ
３ページ

（取消線部削除）

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

Sci Transl Med 2012; 28: 127-37

20 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 20 ページ
療料２

外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

21 ページ

心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、赤 21 ページ
芽球癆、腫瘍出血

心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血

頭頸部癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

３ページ

９ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 ９ページ
療料２

（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

10 ページ

心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、赤 10 ページ
芽球癆、腫瘍出血

心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血

腎細胞癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ

４ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

４ページ

17 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 17 ページ
療料２（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

古典的ホジキンリンパ腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

３ページ

11 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 11 ページ
療料２（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

胃癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
３ページ

旧

（下線部追記）Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

14 ページ

３ページ（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37

14 ページ
本剤＋化学療法群
359 例

プラセボ＋化学療法群
358 例

15 ページ

本剤＋化学療法群
351 例

プラセボ＋化学療法群
349 例

本剤＋化学療法群
351 例

プラセボ＋化学療法群
349 例

15 ページ
本剤＋化学療法群
359 例

18 ページ

該当ページ

プラセボ＋化学療法群
358 例

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 18 ページ
療料２

外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

悪性胸膜中皮腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

３ページ

10 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 10 ページ
療料２（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ
３ページ

（取消線部削除）

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

Sci Transl Med 2012; 28: 127-37

10 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 10 ページ
療料２

外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

11 ページ

心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、赤 11 ページ
芽球癆、腫瘍出血

心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血

食道癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）対象となる効能又は効果：
根治切除不能な進行・再発の食道癌
食道癌における術後補助療法対象となる用法及び用量：＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、
1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間
間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人に

旧
該当ページ

（取消線部削除）

２ページ対象となる効能又は効果：
がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌
食道癌における術後補助療法対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、
1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間
間隔で点滴静注する。ただし、食道癌における術後補助療法の場合は、投与期間は 12 カ月間までとす

はニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔、1 回 360 mg を 3 週間間隔又は 1 回
480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
＜食道癌における術後補助療法＞
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、
1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間
間隔で点滴静注する。ただし、投与期間は 12 カ月間
までとする。

る。

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

３ページ

Sci Transl Med 2012; 28: 127-37

４ページ

３．臨床成績
４ページ①がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌、②食道癌における術後補助療法、及び③化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の
食道癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。

３．臨床成績
①がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌、及び②食道癌における術後補助療法の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示
す。

４ページ

主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。） ４ページ

主要評価項目である全生存期間

６ページ③国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648 試
験）
化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌患者*1970 例（日本人患者 394 例を含む。本剤＋イ
ピリムマブ*2（以下、「NIVO/IPI」という。）群 325 例、本剤＋フルオロウラシル及びシスプラチンを含む化
学療法*3（以下、「NIVO/Chemo」という。）群 321 例、（追加）フルオロウラシル及びシスプラチンを含む化学療法（以下、「Chemo」という。）群 324 例）を対象に、
Chemo を対照として、NIVO/IPI 及び NIVO/Chemo の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目は、
tumor proportion score*4（以下、「TPS」という。）≧1%集団における無増悪生存期間（以下、「PFS」という。）及び OS であり、副次評価項目とされた ITT
集団における PFS 及び OS が検討された。その結果、
TPS≧1%集団及び ITT 集団における OS について、
NIVO/IPI 群及び NIVO/Chemo 群は Chemo 群に対し、統計学的に有意な延長を示した。
*1：病理組織学的検査において扁平上皮癌又は腺扁
平上皮癌（主に扁平上皮癌が分化）と診断され、大動脈、気管等への明らかな浸潤を認めない患者が対象とされた。
*2：本剤 1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔、イピ
リムマブ（遺伝子組換え）1 回 1 mg/kg（体重）を 6 週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与し、イピリムマブ（遺伝子組換え）は本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。
*3：4 週間を 1 サイクルとして、本剤 1 回 240 mg を
2 週間間隔、フルオロウラシル 800 mg/m²/日を各

サイクルの 1 日目から 5 日目まで（5 日間）、シス
プラチン 80 mg/m²を各サイクルの 1 日目に静脈内投与した。本剤と化学療法を同日に投与する場
合は本剤を最初に投与し、フルオロウラシル及びシスプラチンは本剤の投与終了から 30 分以上間隔をおいて投与を開始した。
*4：腫瘍組織における PD-L1 を発現した腫瘍細胞が占める割合とされた。
表 1 有効性の結果（2021 年 1 月 18 日データカッ
トオフ）
（表 略）
（図 略）
図 3
OS の Kaplan-Meier 曲 線 （ ONO-453850/CA209648 試験）（TPS≧1%集団）
（図 略）
図 4
OS の Kaplan-Meier 曲 線 （ ONO-453850/CA209648 試験）（ITT 集団）
８ページ（PD-L1 発現状況別の有効性）
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648 試験）に組み入れられた患者のデータに基づき、PD-L1 の（追加）発現状況別に解析を行った有効性（探索的な解析を含む）及び安全性の結果は以下のとおりであった。
NIVO/IPI 及び NIVO/Chemo に関して、PFS 及び OS のいずれにおいても TPS＜1%の患者集団では Chemo と比較した延長傾向は認められなかった（表 2、図 5）。
なお、PD-L1 の発現状況によらず、本剤の安全性プ
ロファイルは同様であった。
表 2
TPS ＜ 1% の 有 効 性 の 結 果 （ ONO-453850/CA209648 試験）
（表 略）
（図 略）
図 5
OS の Kaplan-Meier 曲 線 （ ONO-453850/CA209648 試験）（TPS＜1%集団）
11 ページ③国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648 試
験）有 害 事 象 は NIVO/IPI 群 316/322 例 （ 98.1% ）、
NIVO/Chemo 群 308/310 例（99.4%）、Chemo 群 301/304
例（99.0%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は NIVO/IPI 群 256/322 例（79.5%）、
NIVO/Chemo 群 297/310 例（95.8%）、Chemo 群 275/304
例（90.5%）に認められた。なお、重篤な有害事象は（追加）NIVO/IPI 群 214/322 例（66.5%）、NIVO/Chemo 群
180/310 例（58.1%）、Chemo 群 128/304 例（42.1%）に認められた。
いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は表 5 のとおりであった。
表 5 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-50/CA209648 試験）（表 略）
なお、NIVO/IPI 群において甲状腺機能障害 70 例
（21.7%）、肝機能障害 42 例（13.0%）、間質性肺疾患
26 例（8.1%）、横紋筋融解症／ミオパチー23 例（7.1%）、下垂体機能障害 21 例（6.5%）、副腎機能障
害 17 例（5.3%）、神経障害 16 例（5.0%）、重度の皮膚障害 14 例（4.3%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢
10 例（3.1%）、infusion reaction 9 例（2.8%）、腎機能障害 8 例（2.5%）、肝炎 6 例（1.9%）、心臓障害
6 例（1.9%）、1 型糖尿病 4 例（1.2%）、膵炎 4 例（1.2%）、
筋炎 2 例（0.6%）、心筋炎 2 例（0.6%）、瘻孔 2 例（0.6%）、ぶどう膜炎 1 例（0.3%）、硬化性胆管炎 1例（0.3%）、腫瘍出血 1 例（0.3%）、重篤な血液障害
1 例（0.3%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）及び脳炎・

髄膜炎 1 例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、劇症肝炎、肝不全、血球貪食症候群、結核及び赤芽球癆は認められなかった。NIVO/Chemo 群において横紋筋融解症／ミオパチー93 例（30.0%）、神経障害 83 例（26.8%）、腎機能障害 74 例（23.9%）、肝機能障害 32 例（10.3%）、甲状腺機能障害 30 例（9.7%）、
間質性肺疾患 18 例（5.8%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 8 例（2.6%）、副腎機能障害 6 例（1.9%）、
infusion reaction 6 例（1.9%）、重篤な血液障害 5例（1.6%）、心臓障害 4 例（1.3%）、静脈血栓塞栓症
3 例（1.0%）、下垂体機能障害 2 例（0.6%）、1 型糖尿病 2 例（0.6%）、ぶどう膜炎 2 例（0.6%）、重度の皮膚障害 1 例（0.3%）及び瘻孔 1 例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、劇症肝炎、肝不全、肝炎、硬化性胆管炎、脳炎・髄膜炎、血球貪食症候群、結核、膵炎、赤芽球癆及び腫瘍出血は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
13 ページ【用法・用量】
９ページ
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレー
ションにより、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレー
ションにより、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）
は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高
血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240
mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を
2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ssと比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデ
ルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明
確な差異はないと予測された。また、食道癌患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、本剤 3 mg/kg（2 週間間隔で投与）、240 mg（2 週間間隔で投与）又は 360 mg（3 週間間隔で投与）とイピリムマブ（遺伝子組換え）1 mg/kg（6 週間間隔で投与）を併用した際の有効性及び安全性を剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）
は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高
血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240
mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を
2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデ
ルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明
確な差異はないと予測された。

検討した結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。さらに、
本剤 240 mg（2 週間間隔で投与）又は 480 mg（4 週間間隔で投与）と化学療法を併用した際の有効性及び安全性を検討した結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
14 ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 10 ページ
療料２

外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

16 ページ5．投与対象となる患者
12 ページ【有効性に関する事項】①下記の患者において本剤の有効性が検証されている。
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤を含む併用化学療法に不応又は不耐の根治切除不能な進行又は再発の食道癌患者（本剤単独投与）
術前化学放射線療法により pCR が認められなかった食道癌の術後患者（本剤単独投与）
化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌患者（NIVO/IPI 投与又は NIVO/Chemo 投与）

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】①下記の患者において本剤の有効性が検証されている。
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤を含む併用化学療法に不応又は不耐の根治切除不能な進行又は再発の食道癌患者
術前化学放射線療法により pCR が認められなかった食道癌の術後患者②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648 試験）において、対照とされた化学療法（Chemo）単独②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
一次治療を受けていない根治切除不能な進行又はと比較して、NIVO/IPI 投与又は NIVO/Chemo 投与の有効性が示されている。ただし、NIVO/IPI 投与又はNIVO/Chemo 投与のいずれにおいても、化学療法単独と比較して重篤な有害事象の発現率が高くなる傾向が認められ（p11 参照）、また PD-L1 発現状況（TPS）
により、有効性が異なる傾向が示唆されていること（p6～8 参照）から、PD-L1 発現率*も確認した上で本剤投与の可否の判断することが望ましい。PD-L1
発現率が 1%未満（TPS＜1%）であることが確認された患者においては、本剤以外の治療選択肢も考慮する。
*本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8
pharmDX「ダコ」が承認されている。
③下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
一次治療を受けていない根治切除不能な進行又は再発の患者に対する本剤単独投与
術前補助療法としての投与
術前補助療法により pCR が認められた患者に対する術後補助療法としての投与
術後補助療法としての他の抗悪性腫瘍剤との併用

再発の患者に対する投与
術前補助療法としての投与
術前補助療法により pCR が認められた患者に対する投与
他の抗悪性腫瘍剤との併用投与

投与
18 ページ6．投与に際して留意すべき事項
13 ページ
（① 略）（② 略）③化学療法未治療歴の根治切除不能な進行・再発の食道癌においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤を含む併用療法の可否を判断することが望ましい
が、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤を含む併用療法の適否を適切に判断した上で投与すること。
④主な副作用のマネジメントについて（略）⑤根治切除不能な進行・再発の食道癌患者に使用する際には、本剤の臨床試験において、投与開始から
1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
⑥食道癌における術後補助療法として使用する際には、本剤の臨床試験において、投与開始から 2 年間
は 12 週間ごと、それ以降は 6～12 カ月間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。なお、6．投与に際して留意すべき事項
（① 略）
（② 略）
③主な副作用のマネジメントについて（略）④がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌患者に使用する際には、本剤の臨床試
験において、投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
⑤食道癌における術後補助療法として使用する際には、本剤の臨床試験において、投与開始から 2 年間
は 12 週間ごと、それ以降は 6～12 カ月間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。なお、術後補助療法として使用する場合には、本剤の投与
期間は 12 カ月間までとすること。

術後補助療法として使用する場合には、本剤の投与
期間は 12 カ月間までとすること。
原発不明癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）

旧
該当ページ

３ページ

Sci Transl Med 2012; 4: 127-37

３ページ

７ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 ７ページ
療料２

（取消線部削除）Sci Transl Med 2012; 28: 127-37
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２

尿路上皮癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
９ページ

（下線部追記）旧該当ページ

外来腫瘍化学療法診療料１又は外来腫瘍化学療法診 ９ページ
療料２

（取消線部削除）
外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２参考９

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～食道癌～

令和２年２月（令和４年５月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P14
P16
P18

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本食道学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：根治切除不能な進行・再発の食道癌
食道癌における術後補助療法対象となる用法及び用量：＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔、1 回 360 mg
を 3 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
＜食道癌における術後補助療法＞
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。ただし、投与期間は 12 カ月間までとする。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）
が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 4: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、食道癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績①がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌、②食道癌における術後補助療法、及び③化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】① 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-24/BMS CA209473試験）
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤を含む併用化学療法に不応又は不耐の根治切除不能な進行又は再発の食道癌患者388例（日本人患者274例を含む。本剤
群193例、対照群195例）を対象に、タキサン系抗悪性腫瘍剤（ドセタキセル水和物又はパクリタキセル）*を対照として本剤240 mgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で11.17［9.99～13.73］カ月、対照群で8.54［7.20～9.89］
カ月であり、本剤群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.79［95%信頼区間：0.63～0.99］、p=0.0381［層別log-rank検定］）。
*：ドセタキセル水和物については75 mg/m2を3週間間隔で静脈内投与、パクリタキセルについては、
100 mg/m2を7週間を1サイクルとして、第1、8、15、22、29及び36日目に静脈内投与することとされた。

図１ OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-24/BMS CA209473 試験）

4② 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-43/CA209577試験）
術前化学放射線療法*1 により病理学的完全奏効（以下、「pCR」という。
）が認められなかった*2 食道癌*3 の術後患者*4794 例（日本人患者 63 例を含む。本剤群 532 例、プラ
セボ群 262 例）を対象に、プラセボを対照として本剤 240 mg を 2 週間間隔で 8 回（16週間）、その後 9 回目（8 回目投与の 2 週間後）から 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注（最長 12 カ月間）したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である無病生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 22.41［16.62～34.00］カ月、プラセボ
群で 11.04［8.34～14.32］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.69［96.4%信頼区間：0.56～0.86］、p=0.0003［層別 log-rank 検
定］）。
*1：化学療法のレジメン及び放射線療法は、National Comprehensive Cancer Network（NCCN）又はEuropean Society for Medical Oncology （ESMO）のガイドラインに準じた本試験の実施国又は地域における標準治療を行うこととされた。ただし、化学療法は白金系抗悪性腫瘍剤を含むレジメンとされた。
*2：術後の病理組織学的検査で、American Joint Committee on Cancer（以下、「AJCC」という。
）病期分類（第 7 版）に基づく ypT1 以上又は ypN1 以上であることと定義された。
*3：初回診断時に AJCC 病期分類（第 7 版）に基づく臨床病期Ⅱ期又はⅢ期の食道（頸部食道を除く）
又は食道胃接合部を原発とする扁平上皮癌又は腺癌患者が組み入れられた。
*4：手術により腫瘍が完全に切除された患者が組み入れられた。

図 2 無病生存期間の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-43/CA209577 試験）

5③ 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648試験）
化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌患者*1970 例（日本人患者 394
例を含む。本剤＋イピリムマブ*2（以下、「NIVO/IPI」という。）群 325 例、本剤＋フルオロウラシル及びシスプラチンを含む化学療法*3（以下、「NIVO/Chemo」という。）
群 321 例、フルオロウラシル及びシスプラチンを含む化学療法（以下、「Chemo」という。）群 324 例）を対象に、Chemo を対照として、NIVO/IPI 及び NIVO/Chemo の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目は、tumor proportion score*4（以下、「TPS」という。）≧1%集団における無増悪生存期間（以下、「PFS」という。）及び OS であり、副次評価項目とされた ITT 集団における PFS 及び OS が検討された。その結果、TPS≧
1%集団及び ITT 集団における OS について、NIVO/IPI 群及び NIVO/Chemo 群は Chemo群に対し、統計学的に有意な延長を示した。
*1：病理組織学的検査において扁平上皮癌又は腺扁平上皮癌（主に扁平上皮癌が分化）と診断され、大動脈、気管等への明らかな浸潤を認めない患者が対象とされた。
*2：本剤 1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔、イピリムマブ（遺伝子組換え）1 回 1 mg/kg（体重）を6 週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与し、イピリムマブ（遺伝子組換え）は本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。
*3：4 週間を 1 サイクルとして、本剤 1 回 240 mg を 2 週間間隔、フルオロウラシル 800 mg/m²/日を各サイクルの 1 日目から 5 日目まで（5 日間）、シスプラチン 80 mg/m²を各サイクルの 1 日目に静脈内投与した。本剤と化学療法を同日に投与する場合は本剤を最初に投与し、フルオロウラシル
及びシスプラチンは本剤の投与終了から 30 分以上間隔をおいて投与を開始した。
*4：腫瘍組織における PD-L1 を発現した腫瘍細胞が占める割合とされた。
表 1 有効性の結果（2021 年 1 月 18 日データカットオフ）
TPS≧1%集団
NIVO/IPI 群
NIVO/Chemo 群
Chemo 群
NIVO/IPI 群（158 例）（158 例）（157 例）（325 例）ITT 集団NIVO/Chemo 群（321 例）

Chemo 群
（324 例）

中央値
4.04
6.93
4.44
2.92
5.82
5.59
（カ月）
［2.40, 4.93］［5.68, 8.34］［2.89, 5.82］［2.66, 4.17］［5.55, 7.00］［4.27, 5.88］［95%CI］
1.02
0.65
1.26
0.81
ハザード比
PFS
―
―
［0.78, 1.34］*2［0.49, 0.86］*3［1.04, 1.52］［0.67, 0.99］*4［95%CI］*1
p 値*50.89580.00230.0355（有意水準―――（0.015）（0.015）（0.015）
（両側）
）
中央値
13.70
15.44
9.07
12.75
13.21
10.71
（カ月）
［11.24, 17.02］［11.93, 19.52］［7.69, 9.95］ ［11.27, 15.47］ ［11.14, 15.70］ ［9.40, 11.93］［95%CI］
0.64
0.54
0.78
0.74
ハザード比
OS
―
―
［0.49, 0.84］*6［0.41, 0.71］*7［0.65, 0.95］*8［0.61, 0.90］*9［95%CI］*1
p 値*50.00100.01100.0021＜0.0001（有意水準――（0.014）（0.018）（0.009）（0.005）（両側））
CI：信頼区間、*1：TPS≧1%集団では ECOG PS（0、1）及び転移臓器個数（1 個以下、2 個以上）を層別因子とした層別 Cox 比例ハ
ザードモデル、ITT 集団では ECOG PS（0、1）、転移臓器個数（1 個以下、2 個以上）及び PD-L1 発現状況（TPS≧1%、TPS＜1%又は判定不能）を層別因子とした層別 Cox 比例ハザードモデル、*2：有意水準に対応した 98.5%CI は［0.73, 1.43］であった、*3：有意水準に対応した 98.5%CI は［0.46, 0.92］であった、*4：有意水準に対応した 98.5%CI は［0.64, 1.04］であった、*5：層別 log-rank 検定（Cox 比例ハザードモデルと同様の層別因子）、*6：中間解析における有意水準に対応した 98.6%CI は［0.46, 0.90］であった、*7：
中間解析における有意水準に対応した 99.5%CI は［0.37, 0.80］であった、*8：中間解析における有意水準に対応した 98.2%CI は［0.62,
0.98］であった、*9：中間解析における有意水準に対応した 99.1%CI は［0.58, 0.96］であった

6

図3 OSのKaplan-Meier曲線（ONO-4538-50/CA209648試験）（TPS≧1%集団）

図4 OSのKaplan-Meier曲線（ONO-4538-50/CA209648試験）（ITT集団）7

（PD-L1 発現状況別の有効性）
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648 試験）に組み入れられた患者のデータに基づき、PD-L1 の発現状況別に解析を行った有効性（探索的な解析を含む）及び安全性の結果は以下のとおりであった。
NIVO/IPI 及び NIVO/Chemo に関して、PFS 及び OS のいずれにおいても TPS＜1%の患者集団では Chemo と比較した延長傾向は認められなかった（表 2、図 5）。
なお、PD-L1 の発現状況によらず、本剤の安全性プロファイルは同様であった。
表2

PFS

OS

TPS＜1%の有効性の結果（ONO-4538-50/CA209648 試験）
TPS＜1%集団*1
NIVO/IPI 群
NIVO/Chemo 群
Chemo 群
（164 例）（163 例）（166 例）
中央値
2.83
5.55
5.75
（カ月）
［1.68, 4.17］［4.44, 6.93］［5.39, 6.97］［95%CI］
1.45
0.95
ハザード比
―
［1.13, 1.88］［0.73, 1.24］［95%CI］*2
中央値
11.96
11.96
12.16
（カ月）
［10.09, 16.03］［9.86, 15.54］［10.71, 14.00］［95%CI］
0.96
0.98
ハザード比
―
［0.74, 1.25］［0.76, 1.28］［95%CI］*2

CI：信頼区間、*1：PD-L1 判定不能であった患者は除外された、*2：非層別 Cox
比例ハザードモデル

図 5 OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-50/CA209648 試験）（TPS＜1%集団）

8

【安全性】① 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-24/BMS CA209473試験）
有害事象は本剤群 172/192 例（89.6%）、対照群 192/194 例（99.0%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 129/192 例（67.2%）、対照群 185/194
例（95.4%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は表 3 のとおりであった。
表 3 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-24/BMS CA209473 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
対照群
基本語
192 例
194 例
（MedDRA/Jver.21.1）
Grade 3-4 Grade 5
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Grade0
全副作用
129（67.2） 33（17.2）
185（95.4） 127（65.5） 2（1.0）
皮膚および皮下組織障害00
発疹
23（12.0）1（0.5）
27（13.9）2（1.0）
00
0
0
そう痒症
17（8.9）9（4.6）
0000
脱毛症
3（1.6）
97（50.0）
一般・全身障害および投与部位の状態000
発熱15（7.8）1（0.5）
16（8.2）00
疲労14（7.3）1（0.5）
42（21.6）9（4.6）0000倦怠感9（4.7）
44（22.7）
臨床検査
00
リンパ球数減少4（2.1）
2（1.0）
18（9.3）12（6.2）00
好中球数減少3（1.6）
1（0.5）
75（38.7） 58（29.9）00
白血球数減少2（1.0）
1（0.5）
72（37.1） 46（23.7）
胃腸障害
0
0
下痢
20（10.4）
1（0.5）
17（8.8）2（1.0）
00
口内炎
5（2.6）
1（0.5）
24（12.4）
1（0.5）
00
00
便秘
4（2.1）
16（8.2）000
悪心
4（2.1）
31（16.0）1（0.5）
000
嘔吐
1（0.5）
13（6.7）1（0.5）
内分泌障害
0
0
0
0
甲状腺機能低下症
17（8.9）1（0.5）
感染症および寄生虫症
00
肺感染
3（1.6）
1（0.5）
11（5.7）6（3.1）
代謝および栄養障害
00
食欲減退
15（7.8）2（1.0）
52（26.8）9（4.6）
血液およびリンパ系障害
00
貧血
4（2.1）
4（2.1）
47（24.2）
19（9.8）000
好中球減少症1（0.5）
36（18.6） 27（13.9）0000
発熱性好中球減少症
20（10.3） 20（10.3）0000
白血球減少症16（8.2）14（7.2）
筋骨格系および結合組織障害
0
0
0
関節痛
2（1.0）
21（10.8）1（0.5）
000
筋肉痛
2（1.0）
17（8.8）1（0.5）
神経系障害
0
0
0
0
味覚異常
3（1.6）
14（7.2）000
末梢性感覚ニューロパチー
1（0.5）
47（24.2）
1（0.5）
00
00
末梢性ニューロパチー
21（10.8）1（0.5）

なお、本剤群において甲状腺機能障害 22 例（11.5%）、横紋筋融解症/ミオパチー15
例（7.8%）、肝機能障害 13 例（6.8%）、間質性肺疾患 12 例（6.3%）、神経障害 8 例

9

（4.2%）、重度の皮膚障害 4 例（2.1%）、腫瘍出血 3 例（1.6%）、瘻孔 2 例（1.0%）、
腎機能障害 2 例（1.0%）、肝炎 1 例（0.5%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 1 例（0.5%）、
下垂体機能障害 1 例（0.5%）及び infusion reaction 1 例（0.5%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、肝不全、硬化性胆管炎、副腎機能障害、脳炎・髄膜炎、静脈血栓塞栓症、重篤な血液障害、血球貧食症候群、結核、膵炎、ぶどう膜炎
及び心臓障害は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
② 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-43/CA209577 試験）
有害事象は本剤群 510/532 例（95.9%）、プラセボ群 243/260 例（93.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 376/532 例（70.7%）、プラセボ
群 119/260 例（45.8%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は表 4のとおりであった。
表 4 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-43/CA209577 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
プラセボ群
基本語
532 例
260 例
（MedDRA/Jver.23.0）
Grade 3-4
Grade 5
Grade 3-4
全 Grade全 Grade
全副作用376（70.7） 71（13.3） 1（0.2） 119（45.8） 15（5.8）
胃腸障害
0
下痢
88（16.5） 2（0.4）
39（15.0） 2（0.8）
000
悪心47（8.8）13（5.0）皮膚および皮下組織障害00
そう痒症
53（10.0） 2（0.4）
9（3.5）0発疹52（9.8）4（0.8）
10（3.8）1（0.4）
一般・全身障害および投与部
位の状態
0
疲労
90（16.9） 6（1.1）
29（11.2） 1（0.4）
0
0
0
無力症
28（5.3）4（1.5）
臨床検査
00
アスパラギン酸アミノト 29（5.5）
2（0.4）
10（3.8）
ランスフェラーゼ増加
内分泌障害
0
0
0
甲状腺機能低下症50（9.4）4（1.5）000
甲状腺機能亢進症
35（6.6）1（0.4）
筋骨格系および結合組織障害00
関節痛
30（5.6）1（0.2）
4（1.5）

Grade 5
0
0
0
0
0

0
0
0

0
0
0

なお、本剤群において甲状腺機能障害 89 例（16.7%）、肝機能障害 49 例（9.2%）、神経障害 35 例（6.6%）、横紋筋融解症 33 例（6.2%）、間質性肺疾患 26 例（4.9%）、心臓障害 11 例（2.1%）、infusion reaction 10 例（1.9%）、重度の皮膚障害 8 例（1.5%）、腎機能障害 7 例（1.3%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 7 例（1.3%）、肝炎 4 例（0.8%）、
心筋炎 3 例（0.6%）、副腎機能障害 3 例（0.6%）、1 型糖尿病 1 例（0.2%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.2%）、瘻孔 1 例（0.2%）及び膵炎 1 例（0.2%）が認められた。また、ぶ
どう膜炎、下垂体機能障害、劇症肝炎、肝不全、筋炎、結核、血球貧食症候群、硬化性10

胆管炎、赤芽球癆、腫瘍出血、重症筋無力症、重篤な血液障害及び脳炎・髄膜炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
③ 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648 試験）
有害事象は NIVO/IPI 群 316/322 例（98.1%）、NIVO/Chemo 群 308/310 例（99.4%）、
Chemo 群 301/304 例（99.0%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事
象は NIVO/IPI 群 256/322 例（79.5%）、NIVO/Chemo 群 297/310 例（95.8%）、Chemo
群 275/304 例（90.5%）に認められた。なお、重篤な有害事象は NIVO/IPI 群 214/322 例（66.5%）、NIVO/Chemo 群 180/310 例（58.1%）、Chemo 群 128/304 例（42.1%）に認められた。
いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は表 5 のとおりであった。
表 5 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-50/CA209648 試験）
例数（%）
器官別大分類
基本語（MedDRA/Jver. 23.1）
全副作用

全Grade

NIVO/IPI群

NIVO/Chemo群

322例

310例

Grade 3-4

Grade 5

全GradeGrade 3-4

Chemo群
304例
Grade 5

全GradeGrade 3-4

Grade 5

256（79.5） 102（31.7） 2（0.6） 297（95.8） 147（47.4） 1（0.3） 275（90.5） 108（35.5） 3（1.0）

血液およびリンパ系障害
貧血12（3.7）2（0.6）

093（30.0） 30（9.7）

067（22.0） 17（5.6）

0

0

0

0

29（9.4）8（2.6）

020（6.6）7（2.3）

0

甲状腺機能亢進症

20（6.2）2（0.6）

07（2.3）

0

0

0

0

0

甲状腺機能低下症

43（13.4）0018（5.8）

0

0

0

0

0

便秘

7（2.2）

1（0.3）

059（19.0）2（0.6）

066（21.7）1（0.3）0下痢

32（9.9）2（0.6）

060（19.4）3（1.0）

046（15.1）6（2.0）

0

悪心

26（8.1）1（0.3）

0

182（58.7） 11（3.5）

0158（52.0） 8（2.6）

0

口内炎

14（4.3）0098（31.6） 20（6.5）

071（23.4）

5（1.6）

0

嘔吐

18（5.6）4（1.2）

056（18.1）7（2.3）

049（16.1）9（3.0）

0

好中球減少症
内分泌障害

胃腸障害

一般・全身障害および投与部位の状態
無力症

7（2.2）

1（0.3）

020（6.5）2（0.6）

017（5.6）2（0.7）0

疲労29（9.0）4（1.2）

061（19.7）7（2.3）

050（16.4） 11（3.6）

0倦怠感

12（3.7）0050（16.1）

1（0.3）

045（14.8）

0

0

粘膜の炎症

4（1.2）0033（10.6）8（2.6）

026（8.6）4（1.3）

0

末梢性浮腫

0

0

0

17（5.5）0012（3.9）0026（8.1）1（0.3）

08（2.6）0010（3.3）00

アラニンアミノトラン
スフェラーゼ増加

25（7.8）7（2.2）

018（5.8）2（0.6）

08（2.6）

00

アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ増加29（9.0）4（1.2）

016（5.2）2（0.6）

06（2.0）

1（0.3）

0

血中クレアチニン増加

5（1.6）0039（12.6）1（0.3）

032（10.5）1（0.3）

0

腎クレアチニン・クリ
アランス減少00019（6.1）0

0

9（3.0）

1（0.3）

0

好中球数減少2（0.6）0065（21.0） 25（8.1）

052（17.1） 24（7.9）

0

血小板数減少6（1.9）0036（11.6）3（1.0）

032（10.5）5（1.6）

0

白血球数減少3（0.9）0043（13.9） 11（3.5）

028（9.2）6（2.0）

09（2.8）

8（2.5）

029（9.4）019（6.3）9（3.0）

0発熱
臨床検査

代謝および栄養障害
低ナトリウム血症

1117（5.5）

器官別大分類
基本語（MedDRA/Jver. 23.1）

例数（%）
NIVO/IPI群

NIVO/Chemo群

322例

310例

全GradeGrade 3-4

Grade 519（5.9）5（1.6）

0132（42.6） 13（4.2）

味覚不全

4（1.2）

0019（6.1）

末梢性ニューロパチー

1（0.3）

0020（6.5）末梢性感覚ニューロパ
チー1（0.3）0026（8.4）1（0.3）

009（2.9）

食欲減退

全GradeGrade 3-4

Chemo群
304例
Grade 5

全GradeGrade 3-4

Grade 50130（42.8） 9（3.0）

0

0

0

17（5.6）002（0.6）

015（4.9）1（0.3）

01（0.3）

016（5.3）1（0.3）00

017（5.6）

0

0

神経系障害

腎および尿路障害
腎機能障害
呼吸器、胸郭および縦隔障害
しゃっくり2（0.6）

0042（13.5）0053（17.4）

0

0

肺臓炎

20（6.2）7（2.2）

015（4.8）1（0.3）0000

皮膚および皮下組織障害
脱毛症

2（0.6）0031（10.0）0032（10.5）

0

0

そう痒症

43（13.4）

3（0.9）

023（7.4）002（0.7）00

発疹55（17.1）7（2.2）

024（7.7）1（0.3）

05（1.6）00

なお、NIVO/IPI 群において甲状腺機能障害 70 例（21.7%）、肝機能障害 42 例（13.0%）、
間質性肺疾患 26 例（8.1%）、横紋筋融解症／ミオパチー23 例（7.1%）、下垂体機能障
害 21 例（6.5%）、副腎機能障害 17 例（5.3%）、神経障害 16 例（5.0%）、重度の皮膚障害 14 例（4.3%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 10 例（3.1%）、infusion reaction 9 例（2.8%）、腎機能障害 8 例（2.5%）、肝炎 6 例（1.9%）、心臓障害 6 例（1.9%）、1 型
糖尿病 4 例（1.2%）、膵炎 4 例（1.2%）、筋炎 2 例（0.6%）、心筋炎 2 例（0.6%）、瘻
孔 2 例（0.6%）、ぶどう膜炎 1 例（0.3%）、硬化性胆管炎 1 例（0.3%）、腫瘍出血 1 例（0.3%）、重篤な血液障害 1 例（0.3%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）及び脳炎・髄膜炎 1 例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、劇症肝炎、肝不全、血球貪食症候群、結核及び赤芽球癆は認められなかった。NIVO/Chemo 群において横紋筋融解症／ミオパチー93 例（30.0%）、神経障害 83 例（26.8%）、腎機能障害 74 例（23.9%）、肝機能障害 32 例（10.3%）、甲状腺機能障害 30 例（9.7%）、間質性肺疾患 18 例（5.8%）、
大腸炎・小腸炎・重度の下痢 8 例（2.6%）、副腎機能障害 6 例（1.9%）、infusion reaction
6 例（1.9%）、重篤な血液障害 5 例（1.6%）、心臓障害 4 例（1.3%）、静脈血栓塞栓症
3 例（1.0%）、下垂体機能障害 2 例（0.6%）、1 型糖尿病 2 例（0.6%）、ぶどう膜炎 2例（0.6%）、重度の皮膚障害 1 例（0.3%）及び瘻孔 1 例（0.3%）が認められた。また、
重症筋無力症、心筋炎、筋炎、劇症肝炎、肝不全、肝炎、硬化性胆管炎、脳炎・髄膜炎、血球貪食症候群、結核、膵炎、赤芽球癆及び腫瘍出血は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

12

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg を 4
週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4
週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）
は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。
また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、食道癌患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、本剤 3 mg/kg（2 週間間隔で投与）、240 mg（2 週間間隔で投与）又は 360 mg（3 週間間隔で投与）とイピリムマブ（遺伝子組換え）1 mg/kg（6 週間間隔で投与）を併用した際の有効性及び安全性を検討した結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。さらに、本剤 240 mg（2 週間間隔で投与）又は 480 mg（4 週間間隔で投与）と化学療法を併用した際の有効性及び安全性を検討した結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 6 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171）
72.7
38.3
43.7
159
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254）
145
29.7
53.0
216
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336）
193
99.6
116
396
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525）

Cmin,ss（µg/mL）
62.1（27.1, 107）87.8
（41.5, 158）
71.3
（27.5, 137）
214
（184, 303）

Cavg,ss（µg/mL）
77.6（42.1, 127）109
（62.1, 187）
109
（62.1, 187）
275
（236, 377）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Q4W：4 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後 28 日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後 28 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度134．施設について
本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来腫瘍化学療法診療料 1 又は外来腫瘍化学療法診療料 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 食道癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に、消化器癌のがん薬物療法を含む 5
年以上の消化器外科学の修練を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、消化器癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又14

は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
赤芽球癆、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

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5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が検証されている。


フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤を含む併用化学療法に不応又は不耐の根治切除不能な進行又は再発の食道癌患者（本剤単独投与）



術前化学放射線療法により pCR が認められなかった食道癌の術後患者（本剤
単独投与）



化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌患者（NIVO/IPI 投与又はNIVO/Chemo 投与）② 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-50/CA209648試験）において、対照とされた化学療法（Chemo）単独と比較して、NIVO/IPI投与又はNIVO/Chemo投与の有効性が示されている。ただし、NIVO/IPI投与又はNIVO/Chemo投与のいずれにおいても、化学療法
単独と比較して重篤な有害事象の発現率が高くなる傾向が認められ（p11参照）、またPD-L1発現状況（TPS）により、有効性が異なる傾向が示唆されていること（p6～8参照）から、PD-L1発現率*も確認した上で本剤投与の可否の判断することが望ましい。PD-L1発現率が1%未満（TPS＜1%）であることが確認された患者においては、
本剤以外の治療選択肢も考慮する。
*本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDX「ダコ」が承認されている。

③ 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


一次治療を受けていない根治切除不能な進行又は再発の患者に対する本剤単独投与



術前補助療法としての投与

術前補助療法により pCR が認められた患者に対する術後補助療法としての投与

術後補助療法としての他の抗悪性腫瘍剤との併用投与【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎

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等の肺に炎症性変化がみられる患者


自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

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6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 化学療法未治療の根治切除不能な進行・再発の食道癌においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤を含む併用療法の可否を判断することが望ましいが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤を含む併用療法の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

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⑤ 根治切除不能な進行・再発の食道癌患者に使用する際には、本剤の臨床試験において、投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
⑥ 食道癌における術後補助療法として使用する際には、本剤の臨床試験において、投与開始から 2 年間は 12 週間ごと、それ以降は 6～12 カ月間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
なお、術後補助療法として使用する場合には、本剤の投与期間は 12 カ月間までとすること。

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