第10回 日本痤瘡研究会学術大会 記録集
日時：2021年8月1日(日) 15：00～17：00
会場：国立京都国際会館(ハイブリッド開催)
学術大会会頭：谷岡
座長： 谷岡講演1

未樹 （谷岡皮フ科クリニック）

未樹 （谷岡皮フ科クリニック）

油症における塩素痤瘡の発生機序とその治療
演者： 辻

座長： 山﨑学 （九州大学病院皮膚科・油症ダイオキシン研究診療センター）

修 （岡山大学病院皮膚科）

講演2

アセチルコリンとニキビ
演者： 佐藤隆 （東京薬科大学薬学部生化学教室）

講演3

経口イソトレチノインに関するアンケート調査結果報告
演者： 林伸和 （虎の門病院皮膚科）
ー 巻頭言 ー

日本痤瘡研究会学術大会は、記念すべき第10回を迎えることができました。副理事長の谷岡未樹会頭のもと、コロナ禍の影響でハイブリッド形式での開催でしたが、素晴らしい内容でした。これも皆様のご助力のおかげと感謝申し上げます。
今回は、最初に九州大学皮膚科・油症ダイオキシン研究診療センターの辻学先生に油症における塩素痤瘡に関するお話をいただきました。ダイオキシンによってaryl hydrocarbon receptor(AHR)が活性化されて、表皮の角化亢進、脂腺細胞の表皮細胞化生、脂腺細胞の消失嚢腫形成、炎症性サイトカイン産生を生じるという塩素痤瘡の発症メカニズムに加え、桂枝茯苓丸や黄連解毒湯がダイオキシンによるAHRの活性化を防いで治療薬として期待されているというお話でした。次に、東京薬科大学薬学部の佐藤隆先生に、痤瘡の毛包内にノルアドレナリン代謝物のノルメタネフリンが多く検出されることを見いだし、心理的ストレスが視床下部―交感神経―副腎髄質経路を活性化して、自律神経伝達物質を介して皮脂の産生・分泌に関与していることをお話しいただきました。最後に私が、経口イソトレチノインについて、催奇形性に対する海外諸国の対応や日本における警告に加え、集簇性痤瘡や重症難治性の痤瘡の治療に経口イソトレチノインを必要と考える皮膚科医が多いことを示し、日本皮膚科学会としての働きかけの状況を報告させていただきました。
海外のガイドラインにあって日本で未承認の痤瘡治療薬もあります。また、新規の痤瘡治療薬の開発も続いています。一人でも多くの若手の先生に痤瘡の研究や臨床に携わっていただき 、日本の痤瘡研究を発展させていただくことを願っています。
2022年2月
日本痤瘡研究会理事長
林 伸和

日本痤瘡研究会

講演１
油症における塩素痤瘡の発生機序とその治療
九州大学病院皮膚科・油症ダイオキシン研究診療センター

辻学

塩素痤瘡はダイオキシン類などによって生じる毛嚢一致性の面皰、丘疹・膿疱、嚢腫の総称である。油症は、1968年にダイオキシン類が混入した食用油を摂食したことによって起きた。
油症患者では、多数の塩素痤瘡が認められ、その重症度は血中のダイオキシン類の濃度と相関する。また、油症の研究は、皮膚科領域の研究に留まらず、ダイオキシン類の人体への慢性的な影響を研究することに繋がり、世界的に非常に注目されている。

ダイオキシン類は芳香族炭化水素受容体(Aryl Hydrocarbon

ダイオキシン・多環芳香族炭化にほとんど活性酸素を生じず、Receptor: AHR)に作用する。

水素は、細胞内に大量の活性酸酸化ストレスを抑制するシグナ

AHRはほとんどの臓器に発現し、素を生じ、酸化ストレスを誘導ル伝達経路を活性化する。これ活性化されると核内で転写因子する。これによって、有害な生によって、有益な生物学的反応として働くことで、遺伝子の発物学的反応が生じると考えられが生じると考えられる（図２）。

現を調節する (図１)。AHRを活ている。一方で、トリプトファ性化する物質は、活性酸素の産ン代謝物・アゾール系薬剤・一生量で大きく２つに分けられる。

部のポリフェノールは、細胞内痤瘡の増悪因子に喫煙が挙げられるが、その機序については不明な点が多い。我々は、タバコに含まれる有害物質であるベンゾピレンが表皮細胞のAHRを活性化し、酸化ストレスを生じることで、IL-8というケモカインを誘導することを明らかにした。このIL-8は、好中球の遊走や機能を増強する働きがある。
したがって、痤瘡が喫煙によって増悪する原因の一つにベンゾ
ピレンによるAHRの活性化が関与するのではないか、と考えている。
次に、AHRによって調節されAHR-Modulating Agentている酸化ストレスを抑制する(TAMA)と分類されるようになっシグナル伝達経路であるが、こた(図３)。

今後の有効性が注目される。
次に、塩素痤瘡の発症機序では、ダイオキシン類によるAHRの機序はAHR-NRF2経路と呼ばTAMAとして、現在、タピナの活性化による、①表皮細胞のれている。NRF２は抗酸化酵素

ロフという化合物を含む外用薬

角化亢進、②脂腺細胞の表皮細を誘導するのに中枢的な働きをが、乾癬・アトピー性皮膚炎の胞化性・嚢腫形成、③炎症性サする転写因子である。最近では、治療薬として、国内外でPhase

イトカインの産生の誘導、が主AHRに働きかけてNRF2を誘導3の治験が行われている。タピナ体である。①では、染色体1qし、抗炎症作用を発揮するといロフは、AHRを介してNRF2を21領域に存在する表皮分化複合う薬剤の開発が進んでいる。

活性化することで、抗炎症効果体(Epidermal Differentiation

AHRはダイオキシン類によってを発揮する。さらに、タピナロComplex: EDC)の遺伝子の発現活性化されるが、ダイオキシンフは、皮膚バリア機能タンパクが増強する。②では、脂腺細胞類以外の化合物によっても活性として重要なフィラグリンや抗の表皮細胞化性をきたし、最終化した場合には、有益な生体反炎症性サイトカインであるIL-37

的には、脂腺細胞は縮小または応を生じる。そこで、このようの発現を増加させるなど、従来消失する。③では、TNF-α・IL-に治療を目的としてAHRを活性の薬剤には認められない新しい1・IL-8の産生が誘導されること化する薬剤は、Therapeutic効果も明らかになってきており、が報告されている（図４）。

このような病態機序から、油症の治療ではダイオキシン類によるAHRの活性化を防ぐことが重要であると考えられた。そこ
で化合物スクリーニングを行い、漢方薬である桂枝茯苓丸・黄連解毒湯がダイオキシン類によるAHRの活性化を防ぐ働きがあることがわかり、現在、塩素痤瘡をはじめとした油症の症状に対する治療薬として期待されている（図５）。

講演２アセチルコリンとニキビ

東京薬科大学薬学部生化学教室

佐藤隆

アセチルコリンは、副交感神経

素活性は表皮細胞の分化に伴い増と脂腺導管では両者のサブタイプの節前線維および節後線維終末よ加することが報告されている。一／サブユニット特異的な発現が報り分泌される神経伝達物質である。

方、皮脂腺においてもChATが恒告されている（図1）。すなわち、また、皮膚付属器官である汗腺を常的に発現していることから、ア皮脂腺の機能がアセチルコリン受支配する交感神経では、その節後セチルコリンが生成されていると容体依存的に制御される可能性が線維終末からアセチルコリンが分考えられる。

考えられる。事実、ヒト脂腺細胞泌されている。皮膚組織においてアセチルコリンの受容体には、においてアセチルコリンは皮脂産もアセチルコリン代謝機構の存在

ムスカリン性アセチルコリン受容生を促進することが報告されていが報告されている。表皮にはアセ体（mACh-R）とニコチン性アセる。また、分化脂腺細胞や脂腺導チルコリンの合成酵素であるコリチルコリン受容体（nACh-R）が管に優位に発現するnACh-Rα7のンアセチルトランスフェラーゼある。前者にはM1からM5の5種

阻害剤はそのアセチルコリンによ(ChAT)が発現しており、アセチ類のサブタイプが存在する。また、り促進した皮脂産生を抑制した。

ルコリンは表皮細胞の接着・移動、後者にはα、β、γ、δ、εのサブユ

したがって、アセチルコリンは少細胞分化などに関わることが報告

ニット（17種）の組み合わせからなくともnACh-Rα7を介して脂腺されている。また、表皮にはアセ筋型と神経型に分類される。ヒト細胞の分化や皮脂分泌の制御に関チルコリンの分解酵素であるアセ表皮では、基底層から顆粒層にかわる可能性が示唆される。

チルコリンエステラーゼ(AChE)がけてmACh-RとnACh-Rはサブタ

皮脂産生・分泌は紫外線照射に発現している。アセチルコリンのイプ／サブユニット特異的に発現より促進されることは周知の事実分解物であるコリンは表皮細胞のしている。ヒト皮脂腺においてもである。このような環境ストレス成長因子としても機能する。さら同様に、基底層（未分化脂腺細による皮脂腺機能調節には、皮膚に、ChATおよびAChEの発現と酵胞）、脂腺内腔（分化脂腺細胞）局所の視床下部-下垂体-副腎軸（HPA axis）が関与する。事実、脂腺細胞への紫外線B波(UVB)照射は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンやβ-エンドルフィンなどのHPA axis関連因子の産生を促進すること、それら因子が皮脂産生を促進することが報告されている。
また、UVA照射は表皮細胞におけるアセチルコリン量を増加させることが報告されている。したがって、紫外線曝露は皮膚局所でのHAP axisの活性化のみならず、アセチルコリンの産生増強を介して皮脂産生・分泌を促進する可能性が示唆される。すなわち、ニキビ患者においては皮脂産生・分泌調節の観点から症状の悪化を防ぐた

産生・分泌の亢進には、皮膚局所値を示すことを見出した。さらに、めにも紫外線対策が求められる。のアセチルコリンが関与しているノルアドレナリンやアドレナリンアセチルコリンと皮脂産生・分ことが強く示唆される。すなわち、が皮脂産生・分泌を促進すること

泌に関する最近の興味ある報告とアセチルコリンはニキビ治療の標を明らかにしている。ニキビの病して、脂性肌の健常人においてボ的候補分子の一つであると考えら態機構を理解する上で、アンドロツリヌストキシン投与の１週間後れる。

ゲンなどの内分泌ホルモンの作用および４週間後では皮脂分泌が抑

最近、演者らは、ニキビ患者にのみならず、毛包脂腺系における制されることが示された。しかし、おいて不安感を強く抱く患者ほど自律神経伝達物質の関与も考慮す普通肌、乾燥肌の健常人において視床下部-交感神経-副腎髄質る必要があるのかもしれない（図皮脂分泌量はボツリヌストキシン(SAM)経路が活性化されており、2）。

投与により影響されないことが報

病巣部毛包内にノルアドレナリン告されている。したがって、皮脂代謝物のノルメタネフリン量が高講演３
経口イソトレチノインに関するアンケート調査結果報告

虎の門病院皮膚科

林伸和

日本の痤瘡治療は、2008年のアダパレン、2015年以降の過酸化ベンゾイルと過酸化ベンゾイ
ルを含む配合剤の登場で、尋常性痤瘡の急性期治療や維持療法が容易となってきている。一方で、嚢腫や硬結が多発する最重症の嚢腫性痤瘡や集簇性痤瘡への対処はいまだに十分とは言えない。海外での対処法をみると、ヨーロッパでは重症の丘疹膿疱型や中等症以上の結節型、集簇性痤瘡には、経口イソトレチノインが強く推奨されていて、内服抗菌薬に外用薬を併用する併用療法は中等度の推薦となっている。また、米国皮膚科学会では、重症の痤瘡に対して、内服抗菌薬と外用薬の併用と共に経妊娠可能な年齢の女性について

このような背景のなか、日本

口イソトレチノインが第一選択

は、初回の処方を受ける前2回のでの実臨床の場での必要性や、薬として推奨されている。

妊娠判定、継続処方中には毎月実際の処方実態について、日本

経口イソトレチノインの作用の妊娠検査、治療終了後30日後

臨床皮膚科医会と日本美容皮膚機序としては、主に皮脂の分泌までの2つの方法を併用すること科学会の会員を対象に調査を制御、毛包漏斗部の角化異常のによる避妊が要求され、また処行った（ 林 伸和ほか：日臨皮会是正が考えられている。米国皮方する医師や調剤する薬剤師も誌 38：629-634, 2021 ）。

膚科学会では、経口イソトレチ登録が必要となる。ヨーロッパ

回収率は日本臨床皮膚科医会

ノインは重症の結節型痤瘡や治でもpregnancy（ n =4 5 3 9 ） で 1 2 . 4 % （ 5 6 5

療抵抗性あるいは瘢痕や精神的prevention programme名）、日本美容皮膚科学会

な苦痛を伴う痤瘡に、低用量で（PPP）という名称の同様のプ（n=2711）で5.8%（158名）連続的な投与を推奨している。

ログラムがある。日本においてであった。

副作用として催奇形性があるこは、厚生労働省が警告をだしてとから、iPLEDGEリスクマネーいる（図２）が、医師の処方箋顔面のみならず胸背部に、多数ジメントプログラム（図１）へまたは指示書に基づいた必要なの面皰と嚢腫・結節の多発をみの参加が必須とされ、妊娠可能手続きを行えば、個人輸入するる難治性の痤瘡ないし膿皮症のな女性には複数の避妊法を勧告ことは可能ではあるが、海外で一型」と定義したときに、診療している、また、潰瘍性大腸炎の制限を認識して、処方する症経験のある医師は85.6％を占めのような炎症性腸疾患や自殺企例を限定し、十分な説明をおこたが、年間の経験症例数は図やうつなどの精神症状のリスなってインフォームドコンセン48.6％が1～2例であった。一方クを説明し、経過を観察するこトを得たうえで処方されるべきで10例を超える先生は10.1％をとが求められている。また、である。

占めていた。

The集簇性痤瘡を「男性に好発し、このことから、集簇性痤瘡はまれ果が得られない重症・最重症の尋

臨床皮膚科医会で12人（5.1％）

だが、一部の医師に集中している常性痤瘡について、しばしば経験いた。

可能性を示唆していた。81.7％がする33.1％、まれに経験する昨年度に、日本皮膚科学会と日標準的な痤瘡治療では対処不可能57.7％であり、そのような痤瘡に本臨床皮膚科医会から厚生労働省と考えていて、32.4％が経口イソ対しても全体の24.5％が「必要性と日本医師会に対して「集簇性痤トレチノインの「必要性がとてもがとても高い」、50.5％が「必要瘡に対する経口イソトレチノイン高い」、49.1％が「必要性があ性がある」と回答しており、現場の臨床試験の早期実施と承認に係る」と答えていた。不要と回答しでのニーズは高いと考えられた。

る要望書」を提出している（図た理由としては安全性が懸念され「不要」と回答した理由としては。

３）。今後、日本における臨床試るとの考え（3人）や他の治療法「安全性を懸念」が13人、「他の験を行った上での承認を期待する（フラクショナルレーザーや光線治療法がある」との回答が9人でところではあるが、未承認の現状力学的治療）で対応可能（2人）あり、他の治療法の例として、ケで処方している医師におかれては、との回答であった。また、判断でミカルピーリングやフラクショナ

海外では催奇形性についての細心きないと回答した例は89人いて、ルレーザー、各種従来治療で対応の注意を払っていることを念頭に、薬の詳細を知らない、使用経験が可能などが示されていた。

十分な説明や対策を行っていただ

ない、安全性を懸念するという内容の理由であった。

経口イソトレチノインを現在処方している医師は、日本美容皮膚

一方で、従来の治療で十分な効科学会では25人（15.8％）、日本【研究会役員】
理事長

林副理事長

谷岡 未樹

谷岡皮フ科クリニック院長

理

赤松 浩彦

藤田医科大学医学部応用細胞再生医学講座教授

窪田 泰夫

香川大学名誉教授

黒川 一郎

明和病院皮膚科部長/にきびセンター長

小林 美和

こばやし皮膚科クリニック副院長

古村 南夫

福岡歯科大学総合医学講座皮膚科学分野教授

山本 有紀

和歌山県立医科大学皮膚科病院教授

山﨑 修

島根大学医学部皮膚科学講座教授

古川 福実

日本赤十字社高槻赤十字病院名誉院長

監

事

事

伸和

虎の門病院皮膚科部長

同 顧問/皮膚・形成外科センター長
顧

問

川島 眞

東京女子医科大学名誉教授

宮地 良樹

静岡社会健康医学大学院大学学長/京都大学名誉教授

きたいと考えている。

【研究会】●第1回研究会
日 時：２０１３年２月２４日（日）会 場：トラストシティカンファレンス丸の内●第２回研究会
日 時：２０１３年８月１１日（日）会 場：神戸国際会議場（第３１回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第３回研究会
日 時：２０１４年７月１３日（日）
会 場：東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート（第３２回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第４回研究会
日 時：２０１５年７月２６日（日）会 場：大阪国際会議場（グランキューブ大阪）（第３３回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第5回研究会
日 時：２０１６年８月７日（日）会 場：京王プラザホテル（第３４回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第6回研究会
日 時：２０１７年７月３０日（日）会 場：グランフロント大阪（第３５回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第7回研究会
日 時：２０１８年８月５日（日）
会 場：東京国際フォーラム（第３６回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第8回研究会
日 時：２０１９年７月２８日（日）会 場：熊本市民会館 （第３７回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第9回研究会
日 時：２０２０年９月１３日（日）会 場：京王プラザホテル（第３８回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第10回研究会
日 時：２０２１年８月１日（日）会 場：国立京都国際会館（第３９回日本美容皮膚科学会会場にて開催）●第１1回日本痤瘡研究会学術大会（予定）
日 時：２０２２年８月７日（日）会 場：虎ノ門ヒルズフォーラム（第４０回日本美容皮膚科学会会場にて開催）
学術大会会頭：小林美和(こばやし皮膚科クリニック)
座長：小林美和、黒川一郎(明和病院皮膚科)
講演1：酒皶治療のupdate 日本版
演者：山﨑研志(東北大学皮膚科)
講演2：コロナ禍でのマスクとニキビ
演者：古川福実(日本赤十字社高槻赤十字病院)
講演3：痤瘡・痤瘡瘢痕に対する美容治療
演者：堀内祐紀(秋葉原スキンクリニック)

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