難水溶性薬物に対するナノハイドロキシアパタイトを用いた表面改質の効果
株式会社サンギ○宮坂亮介、 菊川馨一郎、 佐久間日本薬剤学会第 29 年会

周治目的
難水溶性薬物は、その溶解性の低さにより腸管からの吸収性も低いことが問題となっている。本研究は、ナノ粒子ハイドロキシアパタイト(n-HAP)を用いて、難水溶性薬物の溶解度と腸管吸収を改善することを目的とした。
難水溶性薬物のモデル薬物としてトルブタミド、フルタミド、プレドニゾロン、エリスロマイシン、アラセプリル及び酢酸クロルマジノンを用い、各薬物表面に機械的にn-HAPをコーティングした製剤(HAP製剤)を作製した。
各HAP製剤に対して溶解度試験を行った。また、トルブタミド及びフルタミドについては血中動態試験、トルブタミドについては効果試験も行った。

SEM観察像(例)(a)(b)(a)トルブタミド原剤(b)トルブタミド/HAP製剤
代表的な薬物としてトルブタミドのSEM観察像を示す。トルブタミド原剤は平均150μmの柱状構造であった。
トルブタミド/HAP製剤では、トルブタミド原剤は40μm程度まで粉砕され、n-HAPがトルブタミド原剤の表面を均一にコーティングしていた。

溶解度試験(n=3)

500060120180240300

1000
0360060120

Time (min)240300

12000

10000

4000
20000240300

360

5000
0060

Time (min)120

180200060120240300

300

200060120■：フルタミド/HAP製剤

50000240300360●：アラセプリル原剤

4000060120180240300

800
600
400
2000360

060120240

300

1614121086420036060120180■：アラセプリル/HAP製剤

240300360■：プレドニゾロン/HAP製剤

240300360

504030201000Time (min)Time (min)180Time (min)●：プレドニゾロン原剤

800001801000

Time (min)12000

180400016000

120600360

20000

60800

Time (min)Time (min)■：エリスロマイシン/HAP製剤

240

24000

0360

18028000Time (min)●：エリスロマイシン原剤

40360

10000

15000

6000

300

15000

20000

8000

240

20000

25000

10000

180

25000

30000

180120●：フルタミド原剤

Concentration of Alacepril dissolved(ppm)

Concentration of Erythromycin dissolved
(ppm)

14000

1206060

Time (min)35000

600360■：トルブタミド/HAP製剤

16000

00

Time (min)●：トルブタミド原剤

Concentration of Erythromycin dissolved
(ppm)

18010

Concentration of Alacepril dissolved
(ppm)

02000

20801000

Concentration of Prednisolone dissolved(ppm)

1000

3000

30100

崩壊試験第 2 液

Concentration of Chlormadinone acetate
dissolved (ppm)

1500

4000

40

水

Concentration of Chlormadinone acetate
dissolved (ppm)

2000

5000

崩壊試験第 2 液
Concentration of Flutamide dissolved(ppm)

2500

6000

Concentration of Flutamide dissolved(ppm)

3000

水

Concentration of Prednisolone dissolved(ppm)

崩壊試験第 2 液
Concentration of Tolbutamide dissolved(ppm)Concentration of Tolbutamide dissolved(ppm)

水60120180240

300360Time (min)●：酢酸クロルマジノン原剤■：酢酸クロルマジノン/HAP製剤

50mlの蒸留水もしくは崩壊試験第2液(pH=6.8)に原剤もしくはそのHAP製剤を適量投入し、一定速度のスターラーで攪拌。各サンプリングポイントでサンプル1mlを回収後、12,000rpmで5分間遠心し、上清中の薬物濃度を吸光光度計により定量。
どのHAP製剤も原剤より溶解度が向上した。特にトルブタミド/HAP製剤の溶解度は水に対して原剤の約37倍、崩壊試験第2液に対して約2倍となった。
エリスロマイシン/HAP製剤は、他の製剤と推移が異なり、3分で急激に溶解度が上昇し、その後、溶解度は減少してほぼ一定となった。

250200●：トルブタミド原剤■：トルブタミド/HAP製剤

100500612Time (hr)18241.6*

1.41.2●：フルタミド原剤■：フルタミド/HAP製剤

1240

AUC(0-24)(μg/ml ・hr)
610.43±46.78
2110.76±183.22

150

0

Blood concentration of Flutamide(ppm)効果試験(n=3)

AUC(0-6)(μg/ml ・hr)
1.00±0.21
6.27±0.79

Blood glucose level (mg/dL)

Blood concentration of Tolbutamide(ppm)

血中動態試験(n=3)

200160120804000○：無処置対照

0.8123Time (hr)●：トルブタミド原剤

456■：トルブタミド/HAP製剤

グルコースを1000mg/kg経口投与し、糖負荷を与えたラット(8週令、オス)に対する効果試験を行った。糖負荷後、トルブタミド原剤もしくはトルブタミド/HAP製剤をトルブタミドとして50mg/kg経口投与。
糖負荷前と糖負荷後、0.5, 1, 3, 6時間で血液を採取し、血液中の血糖値を定量。糖負荷のみを行った無処置対照群を設定した。

0.60.40.200612Time (hr)1824

*24時間におけるフルタミド原剤の血中濃度は定量限界以下ラット(8週令、オス)に原剤もしくはそのHAP製剤をトルブタミドとして60mg/kg、フルタミドとして10mg/kgを経口投与。投与後、0.5,1,3,6及び24時間で血液を採取し、HPLCにより血液中の各薬物濃度を定量。
トルブタミド/HAP製剤及びフルタミド/HAP製剤どちらも原剤と比較して、大幅に血中濃度は改善し、トルブタミド/HAP製剤のAUC(0-24)は原剤の約3.5倍、フルタミド/HAP製剤のAUC(0-6)は原剤の約6.2倍となった。HAP製剤にすることで溶解度が改善し、これが血中濃度が増大した一因であると考えられた。

無処置対照群では、グルコースを投与してから30分後には急激に血糖値が上昇し、その後6時間まで高い値であった。原剤投与群では、6時間後に効果が現れ、無処置対照群より有意に低い血糖値（ｐ＜0.05）を示した。
トルブタミド/HAP製剤投与群では、0.5時間ですでに無処置対照群よりも有意に低い血糖値(p<0.05)を示した。1時間以降は原剤投与群よりも有意に低い血糖値(p<0.05)を示した。トルブタミド/HAP製剤投与群では、0.5時間でトルブタミドの最高血中濃度を示しており、そのため早い時間に血糖降下作用が現れたと考えられた。また、トルブタミド原剤投与群よりも薬物血中濃度が大幅に増大しているため、強く継続した血糖降下作用につながったと考えられた。

結論
難水溶性薬物の表面をn-HAPでコーティングすることにより、水及び崩壊試験第2液に対する溶解度は大幅に改善した。血中動態試験では、トルブタミド/HAP製剤及びフルタミド/HAP製剤どちらも原剤より腸管からの吸収が大幅に改善した。糖負荷を行ったラットを用いた効果試験
では、トルブタミド/HAP製剤投与群は早い時間から効果が現れ、6時間までその効果が持続した。HAP製剤の溶解度改善が腸管からの吸収が増大した一因と考えられ、血中の濃度に依存して効果が現れたと考えられた。我々は、BCSクラスIVに属する薬物についても同様に溶解度及び腸管吸収が改善したデーターを得ている(第29回日本DDS学会にて発表)。詳細な吸収機序については、現在、調査中である。