Clin Eval 43（1）2015

NTDs 創薬研究コンソーシアムの活動
Activity of NTDs Drug-discovery Research Consortium

生田目一寿
Ichiji Namatame

アステラス製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究所
Drug Discovery Research, Medicinal Chemistry Research labs., Astellas Pharma Inc.

生田目一寿（なまためいちじ）薬学博士

アステラス製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究所

主管研究員［主たる専門領域］生物有機化学，天然物化学，脂質生化学，初期創薬研究におけるバイオアッセイ系の構築・化合物スクリーニング（特にフラグメントスクリーニング）載しています．その取り組みの一つとして，創薬

1．アステラスの取り組み（Access to Health）研究コンソーシアムの活動について紹介します．

2．NTDs 創薬研究コンソーシアムの活動

NTDs（Neglected Tropical Diseases）に関するアステラスの取り組みを紹介します．

2.1 抗寄生原虫薬の創薬共同研究体制

日本製薬工業協会（製薬協）は，2012 年にグローバルヘルスに関する優先課題と活動についてNTDs 創薬研究のターゲットとして，WHO（世ステートメントを発表しました．製薬協は，新規界保健機関）が定義した17の NTDs 疾患の中から，医薬品やワクチンの開発，疾患の予防と管理の啓

新 薬 の 必 要 性 や unmet medical needs の 大 き さ，発，医療インフラ整備に対する支援，そして医薬そして創薬パートナーの存在という視点から専門品製造や品質管理に関する技術移転を通じて，医家のご意見をいただき，シャーガス病，リーシュ

薬品を含む医療へのアクセスが十分でない地域のマニア症，アフリカ睡眠病の 3 つのトリパノソー

医療アクセスを改善する取り組みを進めることをマ科寄生原虫感染症を選定しました．NTDs は，謳っています．このような背景の下でアステラス

その患者の大半が遠隔地や貧困地域に暮らしておは世界の保健医療へのアクセス問題を Access toり，製薬企業にとっても採算の合う市場とならなHealth の改善として捉え，活動しています．

いことから，治療薬の研究開発の対象から除外さアステラスが持つ専門性やアセット（製品・技れている状況です．そのため病気にかかっても有術・ノウハウ）の強みを生かすことでグローバル効な治療薬が存在しない，あったとしても容易にヘルスに貢献できる課題を選定しています．さら

入手できないという現状があります．にアステラス単独では上記課題を解決できないこ

アステラスは創薬研究におけるノウハウや化合とから，適切なパートナーと協同した活動が重要物ライブラリーなどの基本ツールは保有していまだと考えています．Access to Health の改善は，すが，NTDs 創薬研究に特化した経験や，患者にグローバル製薬企業としての使命と考えて，当社治療薬を届ける道筋が不足しています．この課題の姿勢を表現したメッセージをホームページに掲を解決するために，今回の NTDs 治療薬の創薬プ− 219 −

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Fig. 1NTDs 創薬研究コンソーシアムの全体像

3種の先端的創薬アプローチと産官学との創薬推進体制を通じて，抗寄生原虫薬の早期創出を目指す

東京大学
産業技術総合研究所

FE創薬

DND

高エネルギー加速器研究機構

東京工業大学標的候補の探索
IT創薬

アステラス化合物ライブラリー

アステラス製薬
熱帯感染症研究チーム

長崎大学

NTDs化合物の可能性を評価■ IT創薬とは…スーパーコンピューターと最先端のIT技術を活用したインフォメーションテクノロジー創薬■ FE創薬とは…Fragment Evolutionというアステラス製薬
独自のリード化合物設計手法を活用した創薬■ 共同研究の体制

抗寄生原虫の創薬：東京大学，東京工業大学，長崎大学，高エネルギー加速器研究機構，産業技術総合研究所，アステラス製薬

ロセスでは，アカデミアや PDP（Product Develop-Technology）創薬，そして，自社独自化合物ライ

ment Partnerships）との連携を最大限に活用するブラリーの 3 つのアプローチを活用しています．

ためのコンソーシアムを立ち上げました（Fig. 1）．

1 つ目の FE 創薬は，産業技術総合研究所と高この産官学連携オープンイノベーション型共同創エネルギー加速器研究機構との共同において，ア薬アプローチにおいて，以下に説明する 3 つの先ステラス独自のリード化合物の設計手法である

端的な創薬技術を活用して，国内の最先端の人材FE 技術を使って化合物を探索します．と施設を有する 5 つの研究機関との共同研究を実

2 つ目の IT 創薬では，東京工業大学との共同に施しております．最終的に得られたリード化合物

おいて，最先端の計算科学技術と，スーパーコンを，PDP である DND（Drugs for Neglected Dis-ピューター，TSUBAME2.0 の活用によって化合eases

物を探索します．

）で最適化していただいて患者に届

そして，3 番目のアプローチとして，長崎大学けることを目指しています．

および DND との共同において，アステラスの独

2.2 コンソーシアムにおけるアプローチ

自の化合物ライブラリーから抗寄生原虫活性を有本コンソーシアムにおける NTDs 創薬研究は，する化合物を探索します．

「標的候補の探索」と「化合物の探索」の 2 つの視以下，標的探索および 3 つの先端的な創薬技術点から進めています（Fig. 2）．まず標的候補の探による NTDs 創薬研究の具体的な取り組みを紹介

索に関しては，東京工業大学と東京大学との共同します．

研究を実施しています．具体的には最先端のデー
タマイニング技術と豊富な抗寄生原虫治療薬に関

2.3 標的候補の探索する知識，知見に基づいて，寄生原虫に対する標標的候補の探索では，遺伝子，化合物，タンパ的候補の探索を行い，最終的に複数の酵素タンパ

ク質構造，文献，実験結果 DB などのデータベー

ク 質 を 見 出 し ま す． 化 合 物 の 探 索 に お い て は，スを統合して網羅的に標的候補をリストアップ

FE（Fragment Evolution） 創 薬，IT（Informationし，豊富な経験と実験による検証で決定し，阻害− 220 −Clin Eval 43（1）2015

Fig. 2

標的候補の探索と 3 つの先端的アプローチ剤探索へ進めます．その目的のために東京工業大の手法です（Fig. 3）．アステラス保有のフラグメ学と東京大学が中心となって開発したデータベー

ントライブラリーと呼ぶ分子量 300 以下の化合物

スが iNTRODB です（http://www.bi.cs.titech.ac.jp/

群について，酵素阻害活性を検出する Biologicalintrodb/）．iNTRODB は，3 種類のトリパノソー

assay，フラグメントとタンパク質の直接相互作

マ原虫のゲノム配列にコードされた全てのタンパ用を検出する手法である SPR（Surface Plasmon

ク質情報を網羅しており，創薬ターゲット候補とResonance）などの Biophysical assay によってスしての評価をするための情報を総合的に提示する

クリーニングします．得られたフラグメントヒッシステムで，2013 年に産学官連携功労者表彰にトに関して X 線結晶構造解析を行い，フラグメン

お い て 厚 生 労 働 大 臣 賞 を い た だ い て い ま す．

ト化合物とタンパク質との相互作用情報を取得しiNTRODB を応用した標的候補分子探索の流れでます．タンパク質と相互作用している化合物周辺

すが，アフリカ睡眠病の原因原虫である trypano-の空いている空間（ポケット）を活用して，コン

soma brucei brucei の 9,078 遺伝子から，RNAiビナトリアル合成により化合物の置換基を伸長さ（Ribonucleic Acid interference）実験の情報，寄せます．さらに，Biological assay とコンビナト

生原虫間の遺伝子の保存性，結晶構造解析の情

リアル合成のサイクルを回して，活性を向上させ報，さらには化合物探索の進めやすさという視点て最終的にリード化合物に導いていくという手法

から 4 標的を選抜しました．

です．今回検討した 4 標的分子に関してはリコンビナントタンパク質を精製して結晶構造決定に成2.4 Fragment Evolution

功 し て い ま す． こ の う ち spermidine synthase

この 4 標的について FE 創薬や IT 創薬といった（SRM）の検討について紹介します．

技術を使い，化合物探索を進めました．今回は特SRM に対して，SPR および Thermal-shift assayに FE 創薬の取り組みの例を紹介します．FE 創薬

技術を使ったフラグメントスクリーニングを実施は ア ス テ ラ ス 独 自 の fragment-based drug design

し，得られたヒットについて結晶構造解析を行− 221 −

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Fig. 3

Fragment Evolution とは
fragment librarya1
biological assay
biophysical assay
X-ray crystallography

a3a2
a4

lead
compound

a5

a1
A

B

combinatorial
synthesis
similarity searchcombinatorial library

a1b1

a1b2

a1b3

a1b4

a1b5

a1b1

A

B

biologicalassay“evolution”

い，7 化合物で構造決定をすることができました．

でいます．

SRM はダイマー構造を有しており，dcSAM 及びputrescine という 2 種類の基質を利用します．7 化

2.5 IT 創薬・自社独自化合物ライブラリー

合物中 4 化合物が，putrescine 基質のポケットに

本日は詳細を割愛しますが，IT 創薬に関して結合しており，3 化合物が dimer interface に結合

も SRM の結晶構造解析をベースにしたドッキンしていることが明らかとなっています．

グ計算等でさらに新しい化合物を探索するべく取SRM 基質ポケットの構造を解析した結果，基り組んでいます．

質が結合していない apo form（PDB ID：3BWB）

アステラス独自化合物ライブラリーを活用したの構造と比較して，dcSAM 基質を結合させたタアプローチについても紹介します．本研究で用いンパク質構造は putrescine が結合するための明確ている化合物ライブラリー（合計約 100 化合物）なポケットが形成されることが明らかとなっていは主に 3 グループに分けられます．1 つ目は自社ます．当初は，この putrescine が結合するポケッでの研究開発を様々な理由で中止したプロジェク

トは小さく化合物の構造を伸長させるための空間トでの合成化合物群です．これらは物性や薬物動的許容性が小さいために，化合物の阻害活性を向態データが実測済みであるメリットがあります．

上させることが難しいと懸念していました．とこ

2 つ目は自社感染症のプロジェクトで合成されたろが実際に基質ポケットに結合するフラグメント化合物，そして 3 つ目が iNTRODB から見出されとの複合体構造を解析すると，化合物の結合にた有望標的分子への阻害活性が期待される化合物

よってポケットの構造が変化して空間が広がるこです．共同研究先の長崎大学と，DND の連携機とが明らかとなってきました

関 で あ る Swiss TPH（Tropical Health Institute）

結晶構造情報を活用して，Fragment Evolution

で抗寄生原虫活性を評価していただき，阻害が見を行ったところ，putrescine ポケットを活用してられた化合物に対してはさらに誘導体を評価する化合物の構造変換をすることによって，400 倍以といったサイクルで進めています．

上の阻害活性の向上を示す化合物を得ることができました．更なる構造変換を行って，強い抗寄生原虫活性を有する化合物を見いだすべく取り組ん− 222 −Clin Eval 43（1）2015

れの資源を持ち寄って開発を推進する取り組みで

3．住血吸虫症治療薬の小児用製剤開発

す．Merck KGaA は， プ ラ ジ カ ン テ ル の オ リ ジ

コンソーシアムの活動ネーターとして，臨床開発プログラムを推進しています．Swiss TPH は，疾患蔓延諸国での臨床3.1 住血吸虫症に対する小児用製剤開発

試験，疫学，抗住血吸虫薬創出の知見を提供して最後に，住血吸虫症に対する小児用製剤開発にいます．イギリスの Simcyp Limited は小児臨床ついて紹介します．住血吸虫症は，安全な飲料水試験の用量設定を予測するための薬物動態モデリや適切な衛生状態の確保が困難な発展途上国を中ングに関する知見を提供しています．さらに，ブ心に蔓延しており，2 億人以上の患者が治療を必

ラジル政府の医薬品研究所である Farmanguinhos

要としています．その 9 割以上がアフリカ地域には，本製剤の製造を担当しています．TI Pharma

集中しておりマラリアに次ぐ深刻な熱帯病の一つは，事務局として，コンソーシアムの運営を支援といわれています．プラジカンテルは住血吸虫症

しています．の標準的な治療薬ですが，その投与に関しては，3.2 コンソーシアムにおけるアステラスの貢献

現状では成人および 6 歳以上の児童が服薬できる錠剤のみで，6 歳以下の小児適用はないという状

われわれアステラスは独自の製剤技術を活用し況です．さらに，この錠剤は非常に大きくて十円た新たな小児用製剤開発でコンソーシアムに貢献

玉の直径ほどの長さがあるため，小児が飲み込みしています．

にくいことが懸念され，さらに，有効成分の強い

今回このコンソーシアムにおいて，アステラス苦みによって，実質的に薬物治療が困難な状況での製剤技術で 3 つの挑戦を克服しました（Fig. 4）．

あることが現状の治療の問題点として挙がってい第 1 に，小児での服用性への挑戦です．小児がプます．

ラジカンテルを服用できないということは，小児住血吸虫症治療薬プラジカンテル小児用製剤開にとって「薬」がないのと同じです．小児が服用発の国際的なコンソーシアムが，アステラス，ドできるようにすることが製剤開発における最もシ

イ ツ の Merck KGaA，Swiss TPH（研 究 機 関），ンプルかつ最重要のコンセプトでありました．

TI Pharma（コンソーシアムの事務局となる非営種々検討を重ね，小児が飲みやすいサイズへの小利団体）によって創設されました．これは参加企型化，さらに口腔内崩壊性も付与することを達成

業・団体が前臨床から臨床，薬事に関するそれぞしました．また添加剤のスクリーニングを徹底的Fig. 4

新小児用プラジカンテル製剤

アステラスの製剤技術で3つの挑戦を克服
小児での服用性への挑戦

Cesol 600 mg
Current commercial tablet

小児が服用できる錠剤の大きさかつ口腔内崩壊性の付与による易服用化
苦味の最小化による易服用化

現地対応性への挑戦
PZQ new ODT
150 mg tablet

現地生産可能な処方・製造法の適用
熱帯環境下での安定性保証

非営利（社会貢献）への挑戦
処方・製造法の単純化による低コスト生産対応
小児用製剤開発のコンソーシアムによる協力体制確立− 223 −

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2015＜質疑応答＞に実施し，その中で唯一の添加剤がプラジカンテ
ルの苦味を低減するのに効果的であることを見出北しました．第 2 に，現地対応性への挑戦です．実

アステラスで，実際にフラグメントエボ際の生産はアステラスが実施せずに，現地の企業リューション（Fragment Evolution）法で製品化が生産します．現地の企業でも，安定生産が実現まで進んだ例はあるのでしょうか．
生田目

できるよう，特殊な技術を用いず，可能な限り簡製品化まで進んだ例はありませんが，有望化合物を取得している標的は多数あります．

便な処方，製造法を適用しました．また，実際のQ製剤は熱帯地方で使用されるため，通常（先進国スタート段階のフラグメントの阻害活性は等で使用される場合）に比較して厳しい条件での弱いと思いますが，スクリーニング時の基準など安定性の保証が必要になりました．第 3 に，社会はどのように設定しているのでしょうか．

貢献への挑戦です．本活動は社会貢献活動であ生田目

フラグメントスクリーニングの最初のり，生産において徹底的なコスト低減が必要とな濃度設定は非常に難しいです．分子量が非常に小ります．前述のとおり，特殊な技術を用いず，処さいため，相互作用が非常に弱く，タンパク質に方，製造法の簡素化によりコスト低減を図りまし

よっては化合物濃度を最大で約 1 mM からスターた．

トしています．スタート段階のフラグメントの阻

このコンソーシアムでは，第Ⅰ相臨床試験を現害活性が 1 mM 程度の IC50 値であっても，この在進めており，2015 年の後期には第Ⅱ相試験をevolution 技術を使うことによって nM オーダーまスタートする予定です．

で向上した経験があります．逆に，弱い活性化合物を検出するためには，false positive も非常に多4．最後にくなりますので，様々な技術を使って評価しています．Biological assay で酵素活性阻害を検出す

NTDs 創薬の課題はまだまだ多いことを認識しるだけではなく，SPR 技術で化合物とタンパクています．アステラスのコミュニケーションス質との直接相互作用を検出し，1 対 1 で結合してローガンである「明日は変えられる．」という思いいるかを解析するなど，様々な技術を応用して検で，関係者一丸となって NTDs 創薬研究に取り組討しています．

んでいます．

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