CBI 学会誌

第 1 巻第 1 号
2013 年 7 ⽉ 31 ⽇発⾏

CBI 学会誌

第 1 巻 第１号
2013 年 7 ⽉ 31 ⽇発⾏

CBI 学会CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

⽬次（1）学会誌の発刊に寄せて
⽥中 博（CBI 学会会⻑、東京医科⻭科⼤学教授、難治疾患研究所（2）各種委員会報告（3）講演会報告・予告

ゲノム応⽤医学部⾨ ⽣命情報学分野） ……………………………

1…………………………………………………………………………………………

2……………………………………………………………………………………… 12（4）論⽂「メタボローム解析を⽤いた線⾍の塩による寿命短縮の解明」
川合 涼貴、星川 桃⼦、佐藤 瞳、浅野 悟、⼩知和 裕美、冨⽥ 勝…………………………… 19「フラグメント分⼦軌道法によるインフルエンザウイルス表⾯タンパク質の⼤規模量⼦化学計算」
福澤 薫、望⽉ 祐志、中野 達也、⽥中 成典……………………………………………………… 25「Structure-based drug design を指向した新規フラグメント分割法に基づく4 体補正フラグメント分⼦軌道 (FMO4) 計算」
渡邉 千鶴、福澤 薫、沖⼭ 佳⽣、望⽉ 祐志、塚本 貴志、加藤 昭史、⽥中 成典、中野 達也 … 32
「Cartesian Gaussian の積分の初期積分の計算」
中野 達也、⼭下 勝美、沖⼭ 佳⽣、瀬川 勝智、望⽉ 祐志……………………………………… 42

CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

学会誌の発刊に寄せて

CBI 学会会⻑
⽥中博

東京医科⻭科⼤学教授
ゲノム応⽤医学部⾨難治疾患研究所
⽣命情報学分野

CBI 学会も研究会として発⾜してから早や 30 余年、学会化してからも、すでに 10 余年の⽇々が経つ。
この間、⽣命医学薬学を取り巻く情報計算学の進展は⽬覚しく、その動向に対応すべく、本学会も去年は法⼈化を⾏い、名実ともに、化学（薬学）、⽣物学、情報計算学という３つの学問分野にまたがる先端的な研究開発の基盤構築を志向する学会としての体制を整えてきた。
このように着実に発展している本学会であるが、学会を取り巻く諸般の情報を会員に提供し、また会
員間の情報発信の場としての役割を担う、学会誌なる媒体をこれまで有していなかった。もちろん本学会の定期刊⾏物としては、2001 年創刊の、論⽂発表のためのオンラインジャーナルである英⽂季刊雑誌「CBIJournal」が存在し、論⽂誌としての実績を積みつつある。しかし、論⽂掲載誌だけでは、CBI 学会が関連する分野に関して、時期を捉えた情報を総合的に会員に提供し、また会員間で情報を交換するのに不⼗分である。これまでも和⽂誌などの刊⾏も⾏ってきたが、今回はこれを⼀新して、和⽂論⽂掲載だけに限らず、定期講演会の情報を始め、新しく進展している分野の総説や収録する価値の⾼い資料なども広く掲載することを⽬指し、また会員相互の情報交換の場としても利⽤できるオンライン媒体として CBI 学
会誌を創刊することになった。
近年、次世代シーケンサなど様々な先端⽣命技術のイノベーションが相続き、計算化学やバイオインフォ
マティックス分野を始め、⽣命医学薬学に関連する情報計算学の進展は急速で、また⾼い関⼼をもって注⽬されている。CBI 学会がこれら分野の先端を切り拓いていく役割を継続して担っていくために、本学会誌の創刊が貢献できれば幸いである。

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各種委員会報告【創薬研究会運営委員会】
第 1 回創薬研究会（拡⼤）運営委員会
⽇時： 2012 年 5 ⽉ 11 ⽇（⾦）10:00 - 12:30
場所： 東京⼤学⼭上会館 001 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⽯川 誠（⽇産化学）、上林 正⺒（市⺠電⼦情報網）、江⼝ 晃史（CTCLS）、⼤川 和史（持⽥製薬）、岡部 隆義（東京⼤学）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、狩野 敦（菱化システム）、上村 みどり（帝⼈ファーマ）、
河合 隆利（エーザイ）、⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、佐藤 秀⾏（オープンアイ）、嶋根 みゆき（中外製薬）、砂⽥ 真志（⽥辺三菱製薬）、⽥上 宇乃（味の素）、⽥⼝ 淳⼦（⼤鵬薬品⼯業）、多⽥ 幸雄（東京⼤学）、⾕村 隆次（東レ）、中嶋
久⼠（興和）、堀内 正（慶應義塾⼤学）、松本 俊⼆（富⼠通）、緑川 淳（ワールドフュージョン）、⼩澤 陽⼦（事務局）
深川 正夫（アステラス製薬・オブザーバー出席）
資料 : (1) 今後の運営体制について(2) 定款（横浜市提出版）(3) 細則(4) 研究会細則(5) 法⼈会員⼊会約款、法⼈会員⼊会申込書（案）および法⼈登録個⼈会員リスト表
議事 : (1) NPO 法⼈化後の運営体制について(2) 定款、細則、研究会細則、法⼈会員⼊会約款について ( 資料 (2),(3),(4),(5))(3) 法⼈登録個⼈会員の⼈数および特典について(4) NPO 法⼈の正会員について(5) 理事の選出法、会⻑の選出法に関する事務局案の説明(6) 事業の仕分け、資⾦の処分⽅法に関する事務局案の説明

第 2 回創薬研究会運営委員会
⽇時： 2012 年 7 ⽉ 2 ⽇（⽉）10:00 - 12:30
場所： 東京⼤学⼭上会館 001 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⽯川 誠（⽇産化学）、⼤川 和史（持⽥製薬）、⼤元 和之（⼩野薬品）、岡部 隆義（東京⼤学）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、狩野 敦（菱化システム）、上村 みどり（帝⼈ファーマ）、河合 隆利（エーザイ）、
⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、嶋根 みゆき（中外製薬）、砂⽥ 真志（⽥辺三菱製薬）、⽥上 宇乃（味の素）、⽥⼝ 淳⼦（⼤鵬薬品⼯業）、多⽥ 幸雄（東京⼤学）、⽥中 博（東京医科⻭科⼤学）、中嶋 久⼠（興和）、堀内 正（慶應義塾⼤学）、
⼭辺 英史（インフォコム）、⼩澤 陽⼦（事務局）

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

資料： (1) 情報計算化学⽣物学会収⽀報告書(2) 情報計算化学⽣物学会法⼈賛助組合収⽀報告書(3) 貸借対照表(4) 監査報告書 2 件(5) 任意団体 CBI 学会理事会 議事録(6) 特定⾮営利活動法⼈ 情報計算化学⽣物学会 理事会 議事録(7) CBI 学会創薬研究会の運営⽅針について
議題： (1) 2011 年度情報計算化学⽣物学会決算報告(2) 任意団体 CBI 学会理事会での討議事項の報告(3) CBI 創薬研究会運営⽅針について(4) 講演会企画についてグループ討議

第 3 回創薬研究会運営委員会
⽇時： 2012 年 9 ⽉ 14 ⽇（⽉）10:00 - 12:30
場所： 東京⼤学⼭上会館 001 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⽯川 誠（⽇産化学）、江⼝ 晃史（CTCLS）、⼤川 和史（持⽥製薬）、
⻄崎 稔（⼩野薬品）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、
⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、狩野 敦（菱化システム）、上村 みどり（帝⼈ファーマ）、砂⽥ 真志（⽥辺三菱製薬）、⾼岡 雄司（アクセルリス）、⽥上 宇乃（味の素）、⽥⼝ 淳⼦（⼤鵬薬品⼯業）、多⽥ 幸雄（東京⼤学）、⾕村 隆次（東レ）、中嶋 久⼠（興和）、堀内 正（慶應義塾⼤学）、松本 俊⼆（富⼠通）、⼭辺 英史（インフォコム）、⼩澤 陽⼦（事務局）
⻑野 哲雄（東京⼤学・オブザーバー出席）、佐川 亜⽮⼦（エルゼビア・ジャパン・オブザーバー出席）
資料： (1) ⼤会プログラム(2) 第３回 CBI 学会 FMO 研究会案内(3) 講演会企画進捗状況について(4) 新グループ分け案
議題： (1) ⼤会進捗状況に関する報告(2) 講演会企画進捗状況について(3) 企画グループの再編時期に関する提案

第４回創薬研究会運営委員会
⽇時： 2013 年 1 ⽉ 22 ⽇（⽕）10:00 - 12:30
場所： 東京⼤学⼭上会館 001 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⽯川 誠（⽇産化学）、江⼝ 晃史（CTCLS）、⼤元 和之（⼩野薬品）、岡部 隆義（東京⼤学）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、
⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、上村 みどり（帝⼈ファーマ）、
⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、佐藤 秀⾏（オープンアイ）、
嶋根 みゆき（中外製薬）、⾼橋 ⼀敏（味の素）、⾼岡 雄司（アクセルリス）、⽥⼝ 淳⼦（⼤鵬薬品⼯業）、多⽥ 幸雄（東京⼤学）、⾕村 隆次（東レ）、中嶋 久⼠（興和）、堀内 正（慶應義塾⼤学）、⽔間 俊（東京薬科⼤学）、緑川 淳（ワールドフュージョン）、塚⽥ 優⼦（事務局）、町⽥ 規⼦（事務局）
資料： (1) 講演会企画進捗状況について(2) ⼤会プログラム暫定版
議題： (1) 講演会企画進捗状況について(2) 2013 ⼤会の準備状況について(3) 懇親会の開催について（2 ⽉ 15 ⽇、３⽉ 14 ⽇）

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第５回創薬研究会運営委員会
⽇時： 2013 年 3 ⽉ 14 ⽇（⽊）10:00 - 12:30
場所： 東京⼤学⼭上会館 001 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⽯川 誠（⽇産化学）、⼤元 和之（⼩野薬品）、岡部 隆義（東京⼤学）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、上村 みどり（帝⼈ファーマ）、⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、嶋根 みゆき（中外製薬）、⾼岡 雄司（アクセルリス）、⽥上 宇乃（味の素）、多⽥ 幸雄（東京⼤学）、⽥中 博（東京医科⻭科⼤学）、⾕村 隆次（東レ）、中嶋 久⼠（興和）、堀内 正（慶應義塾⼤学）、松本 俊⼆（富⼠通）、⽔間 俊（東京薬科⼤学）、⼭辺 英史（インフォコム）、
塚⽥ 優⼦（事務局）、町⽥ 規⼦（事務局）
資料： (1) NPO 情報計算化学⽣物学会総会資料(2) 2013 ⼤会準備状況
議題： (1) NPO 情報計算化学⽣物学会総会資料に関する説明(2) 各講演会企画進捗状況について(3) 連合⼤会に関する進捗報告

第６回創薬研究会運営委員会
⽇時： 2013 年 5 ⽉ 10 ⽇（⾦）10:00 - 12:30
場所： 東京⼤学⼭上会館 001 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⽯川 誠（⽇産化学）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、狩野 敦（菱化システム）、上村 みどり（帝⼈ファーマ）、⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、砂⽥ 真志（⽥辺三菱製薬）、⾼岡 雄司（アクセルリス）、⾼⼟居 雅法（杏林製薬）、⽥中 博（東京医科⻭科⼤学）、中嶋 久⼠
（興和）
、
服部 ⼀成
（塩野義製薬）、
松本 俊⼆（富⼠通）、緑川 淳（ワー
ルドフュージョン）、塚⽥ 優⼦（事務局）
資料： (1) 第１回評議員会議事録(2) 講演会企画進捗状況について
議題： (1) 評議員会の報告(2) 各講演会企画進捗状況について(3) 今後の講演会企画について新グループにて討議(4) 主査の変更

堀内 正先⽣退任、新主査 ⽚倉 晋⼀（第⼀三共）(5) 退会会員（2 社）の報告(6) 新規加⼊会員の報告（杏林製薬（⾼⼟居 雅法）、みずほ情報総研（福澤 薫））

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号【関⻄部会】
第 1 回関⻄部会運営委員会
⽇時： 2012 年 7 ⽉ 14 ⽇（⼟）15:00 - 17:00
場所： 都市活⼒研究所会議室
出席者： ⽥中 成典（神⼾⼤学）、坂⽥ 恒昭（⼤阪⼤学）、⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、⼭崎 ⼀⼈（⼤⽇本住友製薬株式会社）、
⽩波瀬 和裕（塩野義製薬株式会社）
議題： (1) NPO 法⼈化までの経過について(2) 今後の CBI 学会の運営体制について(3) NPO CBI 学会の事業について(4) 任意団体 CBI 学会の事業仕分けと資産整理について(5) 2011 年度決算報告(6) 関⻄での CBI 研究講演会の企画について(7) 関⻄⽀部設⽴に向けて

第 2 回関⻄部会運営委員会
⽇ 時：2012 年 9 ⽉ 8 ⽇（⼟）13:00 - 14:30
場 所：（財）都市活⼒研究所 会議室
出席者（敬称略）： ⼩⻑⾕ 明彦（東京⼯業⼤学）、⽥中 成典（神⼾⼤学）、坂⽥ 恒昭（塩野義製薬・⼤阪⼤学）、志⽔ 隆⼀（記）（（財）都市活⼒研究所）、⽔⼝ 賢司（医薬基盤研究所）、吉武 徹（医薬基盤研究所）、森 ⼀郎（神⼾⼤学）、塩⽥武司（塩野義製薬）、正城 敏博（⼤阪⼤学）、
早⼄⼥ 周（京都⼤学）、
⼭崎 ⼀⼈（⼤⽇本住友製薬）、
⽊下 誉富（⼤阪府⽴⼤学）、
奥野 恭史（京都⼤学）、藤渕 航（京都⼤学）
議題： (1) ⼩⻑⾕理事⻑挨拶など(2) CBI 学会の現状(3) 「アカデミア創薬の現状と課題」（2012/11/30 開催）の状況について(4) 2013 年春の研究会について(5) 全国⼤会について(6) 関⻄部会⻑について

第 3 回関⻄部会運営委員会
⽇時：2013 年 1 ⽉ 26 ⽇（⼟）13:00 - 15:00
場所：都市活⼒研究所会議室（梅⽥・新阪急ビル 9 階）
議題：4 ⽉ 19 ⽇の次回 CBI 関⻄講演会について他
出席者：坂⽥ 恒昭（⼤阪⼤）、⼩⻑⾕ 明彦（東⼯⼤）、森 浩禎（奈良先端⼤）、塩⽥ 武司（塩野義製薬）、藤渕 航（京都⼤）、早⼄⼥ 周⼦（京都⼤）、正城 敏博（⼤阪⼤）、⽔⼝ 賢司（医薬基盤研）、⽥⼝ 隆久（産総研）、⽥中 成典（神⼾⼤）第 4 回関⻄部会運営委員会
⽇時：2013 年 4 ⽉ 19 ⽇（⾦）11:30 - 13:00
場所：神⼾⼤学統合研究拠点 2 階セミナー室（神⼾市ポートアイランド）

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

出席者（敬称略）： 坂⽥ 恒昭、奥野 恭史、正城 敏博、藤渕 航、早⼄⼥ 周⼦、鶴⽥ 宏樹、⼩⻑⾕ 明彦、⼭崎 ⼀⼈、⽊下 誉富、
森 浩禎、⽥中 成典、⽜尾 律⼦（事務局）
討議事項：(1) 会計報告
(2) 次回関⻄部会講演会企画(3) 次々回関⻄部会講演会企画(4) 今後の進め⽅について

第 337 回 CBI 学会研究講演会 （詳細は講演会報告参照）
⽇時：2013 年 4 ⽉ 19 ⽇（⾦）13:15 - 17:0
場所：神⼾⼤学統合研究拠点 2 階セミナー室（神⼾市ポートアイランド）
参加者：44 名

次回関⻄部会講演会
世話⼈：⽔⼝賢司委員、藤渕航委員、森浩禎委員
テーマ：海外の事例に学ぶ、新しい形の産官学連携
⽇時：11 ⽉ 15 ⽇（⾦）
会場：グランフロント⼤阪 ナレッジキャピタル タワー B 10 階 カンファレンスルーム B05-B07

次々回関⻄部会講演会
世話⼈：坂⽥委員、鶴⽥委員
テーマ：⽇本版 NIH、アカデミア創薬、再⽣医療など
⽇時：2014 年 4 ⽉を予定
会場：⼤阪を予定

次回運営委員会
⽇時：2013 年 8 ⽉ 3 ⽇（⼟）13 時 ~会場：都市活⼒研究所会議室（グランフロント⼤阪ナレッジキャピタルタワー C7 階）
http://urban-ii.or.jp/about.php

6CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号【CBI ジャーナル編集委員会】
平成 25 年度 第 1 回編集委員会
⽇時： 2013 年 6 ⽉ 27 ⽇（⽊）10:00 - 12:00
場所： 東京⼤学⼭上会館 201・202 会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：望⽉ 祐志、古明地 勇⼈、⾼岡 雄司、多⽥ 幸雄、広川 貴次、美宅 成樹、⽥中 博、荻島 創⼀、茂櫛 薫、
粕⾕ 敦、菅野 清彦、⽯⽥ 誠⼀、⽯川 智久、湯⽥ 浩太郎、⼩⻑⾕ 明彦、岡部 隆義、萩⾕ 昌⼰、塚⽥ 優⼦（事務局）、
⼩宮⼭ 直美（事務局）
資料： (1) 2012 - 2013 年度(2) 2012 - 2013 年度

CBI ジャーナル 論⽂投稿・刊⾏状況⼀覧
和⽂誌 論⽂投稿・刊⾏状況⼀覧(3) CBI ジャーナル論⽂募集新分野⼀覧(4) 2013 - 2014 年度 ジャーナル編集委員案・分野⻑案
(5) CBI 学会誌創刊号案(6) （参考として）J-stage 公開論⽂⼀報
議題： (1) 2012 年度 - 2013 年度 論⽂投稿の状況の報告(2) 電⼦書籍出版（2012 年 11 ⽉ 30 ⽇発刊）の報告(3) 編集委員の年次⼤会における役割（プログラム実⾏委員への就任）説明(4) 分野再編について
新しく分野分けし、5 分野とした。
(5) 2013 - 2014 年度編集委員案・分野⻑案が承認された。
(6) CBI 学会誌創刊について承認された。
内容は、講演会記録、委員会記録、和⽂論⽂、オピニオン、研究会記録などで企画は編集委員が⾏う。
通常は HP で公開、⼤会・総会時のみ、紙媒体で印刷をし、配布予定。
(7) 和⽂誌廃刊について（案）
和⽂誌創刊からの流れと今後 3 年間投稿がなく休刊状態なので廃刊とし、今後、和⽂論⽂は学会誌に掲載することが承認された。
なお、現在の和⽂誌は、廃刊後も HP 上で閲覧可能にしておく。
(8) 次回の委員会予定
・第 2 回ジャーナル編集委員会 10 ⽉ 29 ⽇（⼤会 2 ⽇⽬）12:00 - 13:00（予定）・プログラム委員会（ポスター賞選定）10 ⽉ 30 ⽇（CBI 学会 2013 年⼤会 3 ⽇⽬）17:00 - 18:00
・⼤会ポスター分野分け、学会誌等の企画会議 9 ⽉初旬予定

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号【評議員会】
第 1 回評議員会
⽇時： 2013 年 4 ⽉ 22 ⽇（⽉）18:00 - 20:00
場所： キャンパスイノベーションセンター東京

501 号室（東京⼯業⼤学・⽥町）（東京都港区芝浦 3 - 3 - 6）

出席者（敬称略）： ⽥中 博、⽯川 智久、磯野 克⼰、岡崎 康司、岡部 隆義、⽚倉 晋⼀、河合 隆利、⼩⻑⾕ 明彦、古明地 勇⼈、菅原 秀明、⾼岡 雄司、多⽥ 幸雄、冨⽥ 勝、中井 謙太、⻄沢 元仁、船津 公⼈、⽔間 俊、美宅 成樹
⽋席： 相⽥ 美砂⼦、⼀⽯ 英⼀郎、岡本 正宏、杉⼭ 雄⼀、中⾺ 寛、藤 博幸、中⽥ 吉郎、広野 修⼀、宮本 秀⼀、望⽉ 祐志、
⼭内 あい⼦
資料： (1) CBI 学会の NPO 化の経過報告(2) NPO 情報計算化学⽣物学会の役割(3) 学会と NPO との関係
(4) CBI 学会財務状況（2013 年度予算）(5) CBI 学会体制（案）(6) 研究ドメインポートフォリオ(7) 評議員会の課題(8) 今後のスケジュール（案）(9) 新しいロゴの案

3点

議題： (1) 組織変更に関する経過説明(2) 評議員会の役割について(3) 今後の活動予定(4) ロゴについて

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号【執⾏部会】
第１回執⾏部会
⽇時：2012 年 4 ⽉ 16 ⽇（⽉）18:00 - 20:00
場所：東京医科⻭科⼤学

M&D タワー 18 階

⼩会議室１

出席者：⽥中 博、河合 隆利、堀内 正、⽚倉 晋⼀、多⽥ 幸雄、⼩⻑⾕ 明彦、中村 三恵⼦（事務局）
資料： (1) 特定⾮営利活動法⼈情報計算化学⽣物学会細則(2) 役員資格⼀覧(3) 会費参加費⼀覧(4) 創薬研究会
議題： (1) 法⼈会員の学会での位置づけについて(2) 法⼈会員の特典について(3) 定款細則の確認（別表１: 理事の追加）(4) 個⼈会員、学⽣会員、法⼈会員の振込先について(5) 講演会企画の進め⽅について(6) 連合⼤会への JSBi からの申し⼊れに関する検討(7) CBI の関⼼領域の変更について

第 2 回執⾏部会
⽇時：2012 年 5 ⽉１⽇（⽕）18:00 - 20:00
場所：東京医科⻭科⼤学

ＭＤタワー 16 階

⼩会議室２

出席者：河合 隆利、堀内 正、多⽥ 幸雄、⼩⻑⾕ 明彦、⼩澤 陽⼦（事務局）
⽋席者：⽚倉 晋⼀、養王⽥ 正⽂、⽥中 博
資料： (1) 改 NPO CBI 体制(2) 特定⾮営利活動法⼈情報計算化学⽣物学会細則(3) 創薬研究会(4) 会費参加費⼀覧(5) 創薬研究会申込⽤紙
議題： 5/11 開催の創薬研究会運営委員会に提案する資料の検討および確認。

第 3 回執⾏部会
⽇時：2012 年 7 ⽉ 25 ⽇（⽔）18:00 - 20:00
場所：東京医科⻭科⼤学

M&D タワー 16 階⼩会議室 3

出席者：⽥中 博、河合 隆利、堀内 正、多⽥ 幸雄、岡部 隆義、⼩⻑⾕ 明彦、⼩澤 陽⼦（事務局）
資料： (1) 2012 年度 NPO 情報計算化学⽣物学会予算案(2) 2012 年度 情報計算化学⽣物学会及び賛助組合予（案）(3) 2012 年度 任意団体 CBI 学会収⽀⼀覧(4) 2012 年度 研究講演会参加者⼈数及び収⽀（⾒込）(5) CBI 学会関⻄⽀部（仮称）説明会 議事録
議題： (1) NPO 情報計算化学⽣物学会 2012 年度予算案策定(2) CBI 学会関⻄⽀部の設⽴について(3) 連合⼤会 2013 の実⾏委員の推薦について(4) 連合⼤会 2014 年以降の候補地について

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

第 4 回執⾏部会
⽇時：2012 年 11 ⽉ 9 ⽇（⾦）18:00 - 19:40
場所：キャンパスイノベーションセンター東京

506 号室（東京⼯業⼤学・⽥町）（東京都港区芝浦 3 - 3 - 6）

出席者：堀内 正、多⽥ 幸雄、⽚倉 晋⼀、河合 隆利、岡部 隆義、⼩⻑⾕ 明彦、⼩澤 陽⼦（事務局）
資料： (1) 2012 年⼤会収⽀報告（暫定版）(2) 出展者のアンケート
議題： (1) 2013 年⼤会の進め⽅についての検討(2) CBI ジャーナルの投稿料の改定について(3) CBIJ 編集委員⻑の⼈事について

第 5 回執⾏部会
⽇時：2013 年 1 ⽉ 22 ⽇（⽕）18:00 - 20:30
場所：松本楼（東京⼤学本郷キャンパス構内）
出席者：⽥中 博、堀内 正、多⽥ 幸雄、⽚倉 晋⼀、河合 隆利、岡部 隆義、⼩⻑⾕ 明彦、⼩澤 陽⼦（事務局）
資料： (1) 定款(2) 役員（案）(3) 総会資料（案）（CBI 学会 2012 年度活動報告案、決算報告・監査報告、組織の変更について、国際学⽣コンテ
スト⽀援事業について、2013 年度予算案）
議題： (1) 事業年度に関する定款変更の取り消しについて(2) 役員の交代について(3) CBIJ 編集委員⻑⼈事に関して(4) 総会の議案の確認(5) 2014 年⼤会の開催地に関する検討

第 6 回執⾏部会
⽇時： 2013 年 5 ⽉ 31 ⽇（⽉）18:00 - 20:00
場所：キャンパスイノベーションセンター東京

506 号室（東京⼯業⼤学・⽥町）（東京都港区芝浦 3 - 3 - 6）

出席者（敬称略）：⽥中 博、河合 隆利、⽚倉 晋⼀、岡部 隆義、本間 光貴、望⽉ 祐志、多⽥ 幸雄、⾼岡 雄司、⽥中 成典、
⼩⻑⾕ 明彦、⼩澤 陽⼦（事務局）
⽋席者：⽔間 俊
資料： (1) ⼤会プログラム(2) 2013 年⼤会準備状況(3) CBI/Omix 合同予算案(4) 5/10 運営委員会議事録(5) 講演会予定(6) 2013 年度 CBI ジャーナル編集委員

望⽉先⽣再構成案(7) FU Programming Guide(8) FU Userʼ s Guide(9) 2013 年度ＦＭＯ研究会今後の⽅針
議題： (1) 2013 年⼤会の進⾏状況の報告(2) 創薬研究会の今後の運営についての⽅針説明(3) CBIJ 編集委員会の今後の⽅針(4) 関⻄部会の報告(5) FMO 研究会の今後の活動計画に関する報告(6) 和⽂誌廃刊と CBI 学会誌刊⾏に関する提案(7) 2014 年⼤会⻑の内諾に関する報告(8) 2015 年以降の⼤会実⾏委員⻑選出の件(9) ⽂部科学省研究振興局からの⽂部科学⼤⾂表彰科学技術賞及び若⼿科学者賞受賞候補者の推薦について

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号【特定⾮営利活動法⼈情報計算化学⽣物学会理事会】
第１回特定⾮営利活動法⼈情報計算化学⽣物学会理事会
⽇時：2012 年 6 ⽉ 18 ⽇（⽉）12:00 - 12:30
場所：東京⼤学⼭上会館⼤会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⼩⻑⾕ 明彦、多⽥ 幸雄、堀内 正 、岡部 隆義、河合 隆利（理事総数 6 名

出席者数 5 名）

議⻑：⼩⻑⾕ 明彦
議事録署名⼈：多⽥ 幸雄、堀内 正
審議事項：議案１

⽥中 博⽒の理事就任の件

第 2 回特定⾮営利活動法⼈情報計算化学⽣物学会理事会
⽇時：2013 年 3 ⽉ 14 ⽇（⽉）19:15 - 19:30
場所：東京⼤学⼭上会館⼤会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
出席者（敬称略）：⼩⻑⾕ 明彦、多⽥ 幸雄、⽚倉 晋⼀、堀内 正 、岡部 隆義、河合 隆利、⽥中 博（理事総数 7 名

出席者数 7 名）

議⻑：⼩⻑⾕ 明彦
議事録署名⼈：多⽥ 幸雄、河合 隆利
審議事項：議案１

堀内 正⽒の理事退任の件

第 3 回特定⾮営利活動法⼈情報計算化学⽣物学会理事会
⽇時：2013 年 4 ⽉ 22 ⽇（⽉）20:00 - 20:45
場所：キャンパスイノベーションセンター東京

506 号室（東京⼯業⼤学・⽥町）（東京都港区芝浦 3 - 3 - 6）

出席者（敬称略）：⼩⻑⾕ 明彦、多⽥ 幸雄、⽚倉 晋⼀、岡部 隆義、河合 隆利、⽥中 博（理事総数 6 名

出席者数 6 名）

議⻑：⼩⻑⾕ 明彦
議事録署名⼈：多⽥ 幸雄、河合 隆利
審議事項： 議案 1
議案 2

望⽉ 祐志⽒と本間 光貴⽒の理事就任の件
2014 年⼤会の開催地と実⾏委員⻑候補の件

報告事項：⾼岡 雄司⽒、⽯川 智久⽒、正会員 2 名の追加が報告された。

11

CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

第 336 回 CBI 学会研究講演会「薬物動態を基盤にした医薬品候補化合物の選択－バーチャルデータセットによる演習－」
概要：この演習は、仮想データセットを使って in vitro および in vivo の薬
物動態を中⼼とする情報から、新薬候補品を選択する過程を実際に体験することを主眼にしています。あなたはある重要な中枢神経疾患の経⼝治療薬の創薬プロジェクトに所属しています。このプロジェクトの候補化合物は、脳内である酵素を阻害することで薬効を現すと考えられています。現在、合成チームは 100 個の候補化合物を提供しており、これらの候補化合物について、限られたリソースのもとで必要なラットの in vivo の薬物動態および薬効と安全性の評価試験を実施し、その結果からヒトで優れた薬効を⽰す薬剤を３つ選択し、ヒトにおけるそれぞれの薬効⽤量を予測するのがあなたの役割です。
⽇時： 2013 年 4 ⽉ 18 ⽇（⽊）9:30 - 18:10
場所： キャンパスイノベーションセンター東京

501、508、509（東京⼯業⼤学・⽥町）（東京都港区芝浦 3 - 3 - 6）http://www.cictokyo.jp/access.html
世話⼈：杉⼭ 雄⼀（理化学研究所）、樋坂 章博（東京⼤学医学部附属病院）
チューター： 伊藤 清美（武蔵野⼤学薬学部）、前⽥ 和哉（東京⼤学⼤学院
薬学系研究科）、宮内 正⼆（東邦⼤学薬学部）、吉⽥ 健太（東京⼤学⼤学院薬学系研究科）、北村 嘉章（杏林製薬）、設楽 悦
久（Meiji Seika ファルマ）、⻑⾕川 真絹（協和発酵キリン）、浜
川 望（アステラス製薬）、東 ⿓之介（⼩野薬品⼯業）、若⼭ 直美（エーザイ）12

CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

プログラム：(1) 9:30 -10:30 (a)講義

60 分 （杉⼭＋樋坂）(2) 10:30 -11:30 (b)全員が個別に（グループに集まらないで）100 の化合物から 5 個の化合物を選択することを 60 分かけて⾏なってもらい、その結果をメール等で報告する(3) 11:30 -11:50 (c)グループ分け(4) 11:50 -13:00 (d)ランチタイム（グループごとの⾃⼰紹介）(5) 13:00 -14:00 (e)グループ議論をして、15 個の化合物を(6) 14:00 -14:40 (f）主催者側が in vivo 実験の回答を整理して、出してもらう受講者に次の情報を与える（待ち時間には、杉⼭が参加者に関連事項の講義をする予定である。
）(7) 14:40 -15:40 (g)グループごとに議論をして、15 個からベスト化合物を3 個選んで報告する(8) 15:40 -16:40 (h) グループごとに選択した化合物について、ヒトの PK と安全性を予測し、プレゼンテーションの資料を⽤意する
この間に、主催者側は採点をする(9) 16:40 - 17:40 (i)グループごとのプレゼンテーション＋議論（７＋３分）(10) 17:40 - 18:10 (j) 講評（樋坂） 30 分

各賞受賞者：
各賞は以下の⽅々に授与されました。
（敬称略）＜⾦メダル賞＞

⼩川 久美⼦、仮屋 佑⼦、酒井 ⼤貴、＜銀メダル賞＞

加藤 晴敏、⼩⻄ 健太郎、永末 央、⻄⼭ 剛史、

三浦 研⼆、宮島 真理、吉⾨ 崇
前⽥ 南、⼭内 裕治、湯⽥ 浩太郎＜銅メダル賞＞

⼩川 哲平、上出 剛久、北村 吏司、
佐川 亜⽮⼦、清⽔ 聡、松⼭ 涼

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

第 337 回 CBI 学会研究講演会「関⻄の強みを⽣かした産官学連携の事例：創薬⽀援ネットワーク」
開催趣旨：
CBI 学会では昨年より、関⻄地区での研究講演会の開催を始め、今回はその２回⽬にあたる。関⻄地区での講演会では特に、関⻄の特⾊である医療イノベーション戦略や 創薬⽀援ネットワーク、産官学の連携、国際化戦略、
医療・構造⽣物学と計算科学の 融合などに焦点を当ててプログラムの設定を⾏う予定である。今回は、「創薬⽀
援 ネットワーク」を主たるテーマとし、関⻄国際総合特区、バイオグリッド、iPS 知財戦略、⼤学企業連携等に関する事例を、それぞれ現場でご担当されている専⾨家の⽅ を講師としてお招きしてご紹介いただく。
⽇時： 2013 年 4 ⽉ 19 ⽇（⾦）13:15 - 17:30
場所： 神⼾⼤学統合研究拠点コンベンションホール
（兵庫県神⼾市中央区港島南町 7 丁⽬ 1-48 神⼾ポートアイランド）
http://www.kobe-u.ac.jp/info/outline/facilities/kuirc/
世話⼈：⽥中 成典（神⼾⼤学）、早⼄⼥ 周⼦（京都⼤学）
後援： 神⼾⼤学⼤学院システム情報学研究科
プログラム：(1) 13:15 - 13:20

開催の挨拶(2) 13:20 - 14:20

Keynote：「関⻄イノベーション国際戦略総合特区の取り組み」
北野 義幸（⼤阪バイオ・ヘッドクオーター / ⼤阪府商⼯労働部）(3) 14:20 - 15:10 「スパコン『京』が開く計算創薬の未来〜『京』インシリコ創薬コンソーシアムの構築〜」
奥野 恭史（京都⼤学⼤学院薬学研究科）(4) 15:30 - 16:20 「iPS 細胞技術の進展と知的財産」
⾼須 直⼦（京都⼤学 iPS 細胞研究所）(5) 16:20 - 17:10 「産官学連携による創薬の活性化」
荒森 ⼀朗（アステラス製薬株式会社）(6) 17:10 - 17:30

まとめと総合討論

14

CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

第 338 回 CBI 学会研究講演会「抗体医薬研究の現状」
開催趣旨：
2011 年度に売上 40 億ドルを超えたブロックバスター製品 22 品⽬の内、バイオ製剤は 7 品⽬を数え、そのう
ち 5 品⽬が抗体医薬である。今後売上上位の低分⼦薬の特許切れに伴いバイオ製剤の占める⽐率はさらに上昇
していくと予想されており、製薬企業におけるバイオ医薬へ注⽬は依然⾼い状況が続いている。CBI 学会においても 2009 年、2010 年と抗体をテーマに取り上げた研究講演会を開催してきたが、その後 2 年以上が経過していることから、抗体研究の現状をレビューする講演会を企画した。抗体の開発に於いても in silico 技術に対する期待は⾼く、通常低分⼦医薬の研究に携わっている計算科学者にも積極的に議論に加わって頂きたい。
⽇時： 2013 年 5 ⽉ 10 ⽇（⾦）13:30 - 17:40
場所： 東京⼤学⼭上会館⼤会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
世話⼈：⾼岡 雄司（アクセルリス）、⼩⽥ 晃司（⼤正製薬）、河合 隆利（エーザイ）
プログラム：(1) 13:30 - 13:35

開催の挨拶(2) 13:35 - 14:25 「抗原抗体相互作⽤の熱⼒学と設計指針」
津本 浩平（東京⼤学医科学研究所）(3) 14:30 - 15:20 「抗体医薬の構造・表⾯状態と凝集性の関わり」
内⼭ 進（⼤阪⼤学⼤学院⼯学系研究科）(4) 15:35 - 16:25"New Tools for Therapeutic Antibody Drug Discovery - Is Humanness theantibody equivalent of ADME/Tox?"
Mark Swindells（Ebisu）(5) 16:30 - 17:20 「分⼦動⼒学を⽤いた抗体研究」
藤⾕ 秀章（東京⼤学先端科学技術研究センター）(6) 17:25 - 17:40

まとめと総合討論

15

CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

第 339 回 CBI 学会研究講演会「創薬を志向した⼤規模計算の活⽤」
開催趣旨：「京」に代表されるスーパーコンピューターの創薬への活⽤に向けた動きが本格的に稼動し始めた昨今、製薬企業に おける in silico 創薬が新たな局⾯を向かえようとしている。より精度の⾼い⼤規模計算が利⽤できる環境が実現され、社内外のリソースを使い分けながらより効率的な創薬研究を進められることが期待されている。
しかしながら⼀⽅で、その実⽤化に向けては様々なハードルが存在し、産官学連係してその課題解決に取り組まなければならないと考えられる。このような背景から、創薬の現場でより効率的に活⽤できる、創薬の⽣産性向上に真に寄与出来る⼤規模計算の活⽤について議論する場を提供したいと考え「創薬を志向した⼤規模計算の活⽤」というテーマでの CBI 学会研究講演会を企画した。具体的には、現在進められているスパコンでの in silico
創薬活⽤の取り組み事例を通じて、その⽬指す姿や創薬現場へのインパクト、そして今後解決すべき課題について、産学それぞれの⽴場からご講演頂き、議論いただきたい。
⽇時： 2013 年 6 ⽉ 27 ⽇（⽊）13:30 - 17:50
場所： 東京⼤学⼭上会館⼤会議室（東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
世話⼈：緑川 淳（ワールドフュージョン）、嶋根 みゆき（中外製薬）、塩⽥ 武司（塩野義製薬）
プログラム：(1) 13:30 - 13:40

はじめに(2) 13:40 - 14:40 「化学空間の可視化を利⽤した化学構造創出および⼤規模仮想ライブラリの開発」
船津 公⼈（東京⼤学⼯学系研究科）(3) 14:40 - 15:40 「分⼦シミュレーションソフトウエア MARBLE の開発と超分⼦
⽣体超分⼦シミュレーションへの応⽤」
池⼝ 満徳（横浜市⽴⼤学⼤学院⽣命医科学研究科）(4) 16:00 - 17:00 「GPU による⼤規模シミュレーションと⽀援ツール」
成⾒ 哲（電気通信⼤学⼤学院情報理⼯学研究科）(5) 17:00 - 17:45 「スパコン京により拓かれるインシリコ創薬の可能性」
⼭崎 ⼀⼈（⼤⽇本住友製薬株式会社ゲノム科学研究所）(6) 17:45 - 17:50

まとめ＜懇親会＞ 18:00 - 20:00

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

第 340 回 CBI 学会研究講演会「e-ADMET 構築に向けて４：毒性予測の現状と今後の展開」
開催趣旨：
薬物の体内動態は、その薬効および毒性に深く結びついており、本研究講演会では、これまでに「e-ADMET 構
築に向けて」という⼤テーマで、シリーズとして開催して来た。しかしながら、それらは ADME に関するものであり、毒性（T）に関しては未だ開催の機会が無かった。そこで、シリーズの第４回⽬にあたり今回、毒性（T）
をメインテーマとして開催することとした。

毒性、特にその回避のための予測は、医薬品開発における究極の研究テーマの⼀つである。このテーマに対するアプローチの⽅法としては、これまでに取り上げたテーマと同様に、wet study と dry study がある。本研究会では、毒性ならびにその予測に関して、総説的内容も含めた、
wet study および dry study の講演をお願いした。本研究講演会を通して、毒性予測の現状の把握と今後の展開へのヒントになれば幸いである。
⽇時： 2013 年 7 ⽉ 10 ⽇（⽔）13:30 - 18:10
場所： キャンパスイノベーションセンター東京
国際会議室 （東京都港区芝浦 3 - 3 - 6）
http://www.cictokyo.jp/access.html
世話⼈：⽔間 俊（東京薬科⼤学）、
粕⾕ 敦（第⼀三共株式会社）

プログラム：(1) 13:30 - 13:35 「毒性研究は究極の課題」
⽔間 俊（東京薬科⼤学）(2) 13:35 - 14:35 「副作⽤の発症に関連するゲノムバイオマーカーの探索研究」
頭⾦ 正博（名古屋市⽴⼤学）(3) 14:35 - 15:35 「反応性代謝物と特異体質毒性研究におけるインフォマティクスの活⽤」
⼩林 好真（第⼀三共株式会社）(4) 15:45 - 16:45 「ベイジアンネットによる反復投与毒性の整理」
岡⽥ 孝（関⻄学院⼤学）(5) 16:45 - 17:45 「医薬品開発における遺伝毒性の予測とリスク評価」
本間 正充（国⽴医薬品⾷品衛⽣研究所）(6) 17:45 - 17:50 「毒性予測への期待」
粕⾕ 敦（第⼀三共株式会社）(7) 17:50 - 18:10

総合討論

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CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

今後の研究講演会 予定
第 341 回 CBI 学会研究講演会「イオンチャネル創薬と Allosteric Modulators」
⽇時：2013 年 8 ⽉ 2 ⽇（⾦）13:20 - 17:40
場所：東京⼤学⼭上会館⼤会議室 （東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
世話⼈： 澤⽥ 光平（エーザイ株式会社）、森 泰⽣（京都⼤学）

第 342 回 CBI 学会研究講演会「精密なドラッグデザイン

共有結合化合物を題材として」

⽇時：2013 年 9 ⽉ 5 ⽇（⽊）13:30 - 17:50
場所：東京⼤学⼭上会館⼤会議室 （東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
世話⼈： ⽚倉 晋⼀（第⼀三共）、⽥上 宇乃（味の素）

第 343 回 CBI 学会研究講演会「精密なドラッグデザイン

共有結合化合物を題材として」

⽇時：2013 年 11 ⽉ 15 ⽇（⾦）13:25 - 17:45
場所：グランフロント⼤阪 ナレッジキャピタル タワー B 10 階カンファレンスルーム B05-B07
世話⼈： ⽔⼝ 賢司（医薬基盤研究所）、森 浩禎（奈良先端科学技術⼤学院⼤学）、
藤渕 航（京都⼤学）

第 344 回 CBI 学会研究講演会「医薬品開発におけるモデリング＆シミュレーション
（Ｍ＆Ｓ）
の有⽤性」
⽇時：2013 年 12 ⽉ 10 ⽇（⽕）13:20 - 18:50
場所：東京⼤学⼭上会館⼤会議室 （東京都⽂京区本郷 7 - 3 - 1）
世話⼈： 杉⼭ 雄⼀（理化学研究所）、千葉 康司（横浜薬科⼤学）

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論文

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，19-24 ページ，2013 年

メタボローム解析を用いた線虫の塩による寿命短縮の解明
川合 涼貴 1，3，星川 桃子 2，3，佐藤 瞳 2，3，
浅野 悟 2，小知和 裕美 3，冨田 勝 3
1 慶應義塾大学環情報学部
2 山形県立鶴岡3
中央高校
慶應義塾大学先端生命科学研究所〒997-0017 山形県鶴岡市大宝寺字日本国
403-1

E-mail: mt@sfc.keio.ac.jp(論文受付日 April 2, 2013 ; 公開日 July 31, 2013 )要旨： 塩は健康の維持，増進には必要不可欠な栄養素であるが，高血圧の原因とも言われており，
塩分と健康についてはまだ明確なことはわかっていない．そこで，塩が健康にどう影響を与えているか
線虫を用いて，又，寿命に注目して探った．寿命アッセイの結果，高塩濃度にすると寿命が減少することが確認された．原因を調べるためメタボローム解析を行った結果，BetaineとGlycerolが顕著に増加していることから，浸透圧ストレスの関係が示唆された．また，酸化グルタチオンの増加とペンースリン酸経路の物質の減少から，酸化ストレスが原因であることも示唆されたため，酸化ストレスアッセイを行った．結果，高塩濃度の線虫は酸化ストレスに弱いことがわかった．加えて，先行研究の高塩濃度の線虫の遺伝子発現量を測定した結果と今回のメタボローム解析の結果を照らし合わせて考えた結果，
cystathionine gamma-lyaseに関係のある遺伝子の発現量の増加と代謝物質量の増加が確認されたため，酸化ストレスとの関係が支持された．

キーワード: 塩 C. elegans 寿命 メタボローム解析 酸化ストレス

１

はじめに

塩分は生命にかかわる重要な成分である．塩は血液やリンパ液などの体液の浸透圧を一定に保つ働きがあり，健康の維持，増進には必要不可欠な栄養素である．しかし，これまでの研究では，塩分の過剰摂取は脳卒中や心血管病の発生頻度を増やすことが指摘[1]されており，塩分摂取量の減少により高血圧などの病気の改善につながる[2]とされている．一方，塩分摂取量の減少により血圧が上昇したという報告もあり[3]，塩と健康について現状では明確にいえる状態ではないことから，まだ議論の余地があると考えている．また，塩分の過剰摂取により哺乳類培養細胞の老化を促進することが発見[4]されており，C. elegans（Caenorhanditis elegans）

では寿命が減少することが確認されている．加えて，マウスと C. elegans の実験において，DNA 修復機
構にかかわる遺伝子 Ku86 の機能を欠損させた場合，高塩濃度による DNA の損傷が促進され，特に C.
elegans の Ku86 変異体では，塩による寿命の短縮効果が大きくなることが発見された[5]．さらに，C.
elegans の研究では，インスリン／IGF-1 シグナル伝達系が滞ることで約 2 倍の寿命を持つ daf-2 変異
体は，高塩濃度に対する耐性があることが確認されている[6]．これらのことから，塩濃度は寿命に関係するのではないかと考え，C. elegans を用いて塩の寿命に及ぼす影響に注目した．研究対象である C.
elegans は，寿命が約 3 週間と短いことに加え繁殖，維持することが容易であることから，老化研究ではよく用いられる生物である[7]．C. elegans は高塩濃

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CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，19-24 ページ，2013 年
度にすると，浸透圧ストレス環境に適応するため，
グリセロールを体内で合成し蓄積する[8]ことがわかっている．また，高塩濃度で変化した遺伝子の中にグリセロール合成遺伝子の発現量が上昇する[9]ことも発見された．同時に，GATA 転写因子により制御される遺伝子群の発現量も変化しており[9]，これらの転写因子は浸透圧ストレス耐性に関わることが示されている．C. elegans にグリセロールやグ
ルコースを投与すると短命になる[10]ことから，塩による寿命の減少にはグリセロールの上昇に伴う代謝の変化が関係しているのではないかと考えた．
生体内に存在する全代謝産物を網羅的に解析し，比較サンプルの代謝物質の差異を調べる手法としてメタボローム解析がある．メタボローム解析はより直接的な方法で代謝経路の活性を調べることが可能であることから長寿に関する C. elegans の研究に用いられている[11]．他にも，低分子量のバイオマーカーの発見などに利用されている[12]．そこで私たちは，高塩濃度による代謝の変化が寿命減少に関わるという仮説を立て，代謝物質の変化から寿命減少の原因を探るため，メタボローム解析を行った．

２

対象と手法

２．１

研究対象

C. elegans (N2) を使用．は寒天培地（Nematode
Growth Medium plate）上で 20℃に維持．
２．２

寿命アッセイC. elegans を育てる寒天培地（プレート）は次の3 つの塩濃度のものを用意した．
A. Control (NaCl 50 mM) Nematode Growth
Medium plate(500 mL)
Bacto pepton 1.25 g NaCl 1.5 g Agar 8.5
g 5 mg/ml cholesterol 0.5 mL DW 486 mL
1M potassium phosphate (pH 6.0) 12.5 mL 1M
MgSO4 0.5 mL 1M CaCl2 0.5 mL FUdR(20mM) 1.25 mL
B. NaCl 100 mM Nematode Growth Medium
plate(500 mL)
Bacto pepton 1.25 g NaCl 2.9 g
Agar
8.5 g 5 mg/ml cholesterol 0.5 mL DW 486 mL
1M potassium phosphate (pH 6.0) 12.5 mL 1M
MgSO4 0.5 mL 1M CaCl2 0.5 mL FUdR(20mM) 1.25 mL
C. NaCl 200 mM Nematode Growth Medium
plate(500 mL)

Bacto pepton 1.25 g NaCl 5.8 g Agar 8.5
g 5 mg/ml cholesterol 0.5 mL DW 486 mL
1M potassium phosphate (pH 6.0) 12.5 mL 1M
MgSO4 0.5 mL 1M CaCl2 0.5 mL FUdR(20mM) 1.25 mL
B には A の 2 倍，C には 4 倍の塩が入っている．
用意したプレートそれぞれに C. elegans の餌となる大腸菌（OP50）を 80 μL まき，1 プレートあたり約 20 匹の C. elegans でアッセイする．どの濃度も各 4 プレートで行う．
次に C. elegans を 20 ℃のインキュベーターで大量培養し，回収後アルカリブリーチ（NaClO 1.8
mL 5N NaOH 1.0 mL DW 7.2 mL）処理で卵を回収し，C. elegans の発生段階をそろえる．C.
elegans が adult になったその日からアッセイを開始．
2 日に 1 回生存確認し，2 日から 6 日 1 回新しいプレートに移した．これを C. elegans が死ぬまで行う．
C. elegans は一種類あたり 80 匹使った．この実験
は 5 回行った．
２．３

メタボローム解析

次の塩濃度の異なる 2 種類のプレート（直径 15cm）で培養し解析した．
A. control(21 mM) Enriched peptone plate (1 L)
Bacto pepton 20 g NaCl 1.2 g Agar 25 g
5 mg/ml cholesterol 1 mL DW 972 mL 1M
potassium phosphate (pH 6.0) 25 mL 1M
MgSO4 1 mL
B. 100 mM NaCl Enriched peptone plate (1 L)
Bacto pepton 20 g NaCl 5.7 g Agar 25 g
5 mg/ml cholesterol 1 mL DW 972 mL 1M
potassium phosphate (pH 6.0) 25 mL 1M
MgSO4 1 mL
２．３．１ C. elegans のサンプル準備作成した 2 種類のプレートに C. elegans をまく．
1 週間程度 20℃のインキュベーターで培養する．ア
ルカリブリーチ処理で卵のみの状態にし，次の日 L1を回収する．回収した L１を 3 日間 20 ℃のインキュベーターで培養し，成虫となった C. elegans を回収する．回収した C. elegans は液体窒素で凍らせ，－80 ℃で保存．
２．３．２

サンプルからメタボロームの抽出回収した C. elegans に直径 0.5 mm ジルコニアビ

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CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，19-24 ページ，2013 年
ーズ 2 g と内部標準物質の入ったメタノール 1,200
μL を加え 4,000 rpm，70 秒で 3 回破砕した．その後，上清を 2 mL チューブに移しクロロフォルム 850
μL と蒸留水 340 μL を加え攪拌後，15,000 rpm で
15 分間遠心を行い，水層部分のみを限外ろ過膜チューブに移し，10,000 rpm で遠心を行った．その内100 μL はタンパク定量に用いた．遠心終了後，遠心濃縮機にて 35℃で 240 分間遠心しその後遠心した．サンプルは測定まで－80 ℃で保存した．

２．３．５

２．３．３

２．４

メタボローム解析には，Agilent 社の CE-TOFMS
装置を使用し，陽イオン性物質と陰イオン性物質を以下の条件でそれぞれ測定した．グリセロールはFree Glycerol Assay Kit （ BioVision Research
Products）を使って測定した．
陽イオン性物質の測定条件
キャピラリー電気泳動による代謝物質の分離には，
内径 50 μm，長さ約 100 cm フューズドシリカキャ
ピラリーを使用し，1 M の蟻酸をキャピラリーに送液した． 代謝物質のサンプルは，50 mbar の空気
圧で 3 秒間注入し，電圧は＋30 kV に設定した．シース液として，50 %(v/v) メタノールを 10 μL/min
でネブライザーに送液した．ESI-TOFMS (Electro
Spray Ionization Time of Flight Mass
Spectrometry) はポジティブイオンモード（4,000V）に設定し，300℃のヒーターで加熱した窒素ガスを 10 psig でネブライザーに供給した．
陰イオン性物質の測定条件
キャピラリー電気泳動による代謝物質の分離には，
内径 50μm，長さ約 110 cmCOSMO キャピラリー
を使用し，50 mM の酢酸アンモニウム(pH8.5)をキャピラリーに送液した．代謝物質のサンプルは，50
mbar の空気圧で 30 秒間注入し，電圧は-30kV に設定した．シース液として，5 mM の酢酸アンモニウ
ム(50% (v/v)メタノール)を 10 μL/min でネブライザ
ーに送液した．ESI-TOFMS はネガティブイオンモード（3,500 V）に設定し，300 ℃のヒーターで加熱した窒素ガスを 10 psig でネブライザーに供給し
た．
２．３．４

データの解析

CE-TOFMS による測定データは慶應義塾大学先端生命科学研究所によって開発されたメタボロー
ム解析用ソフトウェアによって解析した．サンプル
間の代謝物質の差を GraphPad Prism5 で統計的に解析した．

サンプルに 1M NaOH を 180 μL 加え，70 ℃で 25
分インキュベート．蒸留水を 1,620 μL 加え（10 倍希釈）4 ℃で 14000 rpm,5 分遠心．Pierce BCA
Protein Assay Kit（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）により，タンパク質の量を測定．この結果を使い，メタボローム解析の値を補正した．
酸化ストレスアッセイ

次の塩濃度の異なる直径 5 cm の 2 種類のプレート（寿命アッセイの時と組成は同じものを使用）で培養し実験した．作成した 2 種類のプレートに C.
elegans をまき，1 週間程度 20 ℃のインキュベータ
ーで培養する．アルカリブリーチ処理で卵のみの状態にし，次の日 L1 を回収する．L4 の状態で塩濃度の異なるプレートに移し，2 日に 1 度プレートを換えた．アッセイは Methyl Viologen 450 mg を 7
mL の滅菌水で溶かし（250 mM）100 µL ずつ 96 穴
プレートに入れる．Methyl Viologen の入ったプレートのなかに線虫を入れ 1 時間ごとに生存確認を行う．C. elegans は control，200 mM ともに 32 匹ずつ行った．この実験を 3 回行った．サンプル間の代
謝物質の差を GraphPad Prism5 で統計的に解析し
た．
３

結果

３．１

寿命アッセイ

成虫1日目の C. elegans を3 種類の濃度のプレー
トで寿命測定した結果，塩濃度が高くなるにつれ寿命が減少したことがわかった（図1）．平均寿命は A
コントロールが20 日，B NaCl 100 mM が18 日，
C NaCl 200 mM が16 日だった (表1)．A を基準に考えると B は-11.1%，C は-25%減少していることになる．
100
Percent survival

メタボロームの解析条件

タンパク定量control 50 mM NaCl
100 mM NaCl
200 mM NaCl

75
50
25
0
0

10

20

30

Days

図1 塩濃度の異なるプレートで培養した C. elegans

21

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，19-24 ページ，2013 年の寿命曲線● コントロール(NaCl 50 mM) ■ NaCl 100 mM ▲NaCl 200 mM グラフ横軸の Days 0 は，寿命アッセイを開始した日を示す．
Log-rank (Mantel-Cox) Test Control vs 100 mM NaCl:
p=0.0158 * Control vs 200 mM NaCl: p < 0.0001 ***３．２

メタボローム解析

寿命アッセイの結果，塩による寿命短縮が確認されたため，代謝の変化から原因を探るためにメタボ
ローム解析を行った．
NaCl が21 mM と100 mM のプレートで培養した
C. elegans を回収し，メタボローム解析を行った．
結果，合計165 物質が同定され，そのうち17 物質が増加，12 物質が減少していた．キットを使って測定したグリセロールも増加していた（図2）．増加，減少していた物質の中に，中心炭素代謝系の物質が増加で2 物質，減少で5 物質の合計7 物質見られた．
中心炭素代謝系のなかで解糖系では Pyruvate が増加，TCA 回路では Malate と Fumarate が減少，ペントースリン酸経路では6-Phosphogluconate とR5P が減少している（図3）という結果が得られた．

図2 メタボローム測定の結果増加，減少していた物質
縦軸は物質名，横軸は log2の指数を示す．物質名に下線が引いてあるものは中心炭素代謝系の関係ある物質を示す．

図3 メタボロームの測定の結果を中心炭素代謝系にまとめたもの．
白のバーがコントロール，黒のバーが NaCl 100 mM を示す．また，グラフの縦軸の単位は nmol/mg．
*: P 値< 0.05, **; P 値 < 0.01 の代謝物質量を示す．

３．３

酸化ストレスアッセイ

メタボローム解析の結果，ペントースリン酸経路の物質が減少と酸化型グルタチオンの増加がみられたため，酸化ストレスが関係しているのではないかと考え，酸化ストレスに対する耐性をみるために酸化ストレスアッセイを行った．成虫 5 日目の C.
elegans を Methyl Viologen に入れて生存時間を測定した結果，高塩濃度で培養した C. elegans は酸化ストレスに弱いということがわかった（図 4）．平均
生存時間は control が 4 時間，NaCl 200 mM は 2
時間だった．この結果から，高塩濃度で育てた C.
elegans は酸化ストレスに弱いことを示す．

図4 酸化ストレスアッセイ 生存曲線
● コントロール(NaCl 50 mM) ■ NaCl 200 mM グラ
フ横軸は C. elegans を試薬に入れてからの時間を示す．

Log-rank (Mantel-Cox) Test Control vs 200 mM
NaCl: p=0.0008 ***22

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，19-24 ページ，2013 年
４

議論
遺伝子名

４．１ 高塩濃度でペントースリン酸経路が滞る
ことにより，寿命が短くなる．
ペントースリン酸経路は過酸化水素を還元させる経路にある NADPH を作っている[13]．そのため，
ペントースリン酸経路が変化すると過酸化水素の経路も変化することがわかっている[14]．メタボローム測定の結果，高塩濃度の C. elegans ではグリセ
ロールの上昇に伴いペントースリン酸経路の物質に減少が見られ，酸化型グルタチオンが増加していた（図 5）．また，酸化ストレスアッセイの結果，高塩濃度にすると酸化ストレスに弱いことがわかった．寿命が短い C. elegans は酸化ストレスに対する生存時間が短いと考えられがちだが，寿命が長い
C. elegans の eat-2 変異体は，酸化ストレスに弱い傾向にある[15]．また，C. elegans に少量のパラコートを与え酸化ストレスを加えることにより，寿命が延長する[16]ことも報告されている．したがって，寿命の長さと酸化ストレスについては一概には言うことはできない．しかし，今回の酸化ストレスア
ッセイの結果，高塩濃度で培養した C. elegans は生
存時間が短くなったことから，塩濃度は酸化ストレス耐性に影響を与えることが示唆される．加えて，高い塩濃度の培地で培養した線虫の遺伝子を調べた論文があり[9]，その結果と今回のメタボローム解
析の結果を照らし合わせた結果(表 1)，関係していた遺伝子の機能に cystathionine gamma-lyase に関係するものが 3 つあった．この cystathionine
gamma-lyase は細胞の酸化を調節に関係している[17]．また，H2S を作り出す経路に関係する酵素であり，H2S は抗酸化酵素の発現レベルを増加させ，活性酸素の毒性を減少させることが確認されている[17]．この酵素に関係する遺伝子はどれも増加していたことから，過酸化水素が蓄積したため，遺伝子を活性化し排除しようとしたのではないかと考えられる．したがって高塩濃度にした結果，酸化ス
トレスが大量に発生し短命になったのではないかと考えた．
つまり，酸化ストレスを軽減することで，塩による寿命短縮を改善できる可能性があると考えている．
またその方法として，dichloroacetates（DCA）な
どペントースリン酸経路にある酵素を活性化する[18]試薬を線虫に投与することによって塩による寿命の改善の可能性があるとも考えており，今後の課題としていきたい．

機能
ASparagiNe
SynthetaseglycineC-acetyltransferase

M02D8.4
T25B9.1

glycerol kinase

R11F4.1

遺伝
子発
現量

代謝物質

Up

Asn,Gln

Up

Gly

Up

Glycerol

代謝
物質
量
Up
Up
Up

R02D3.1

alpha-aminoadipic
semialdehyde
synthase

Down

Lys

Down

F22B8.6

cystathionine
gamma-lyase

Up

PyruvateUp

C12C8.2

cystathionine
gamma-lyase

Up

Pyruvate

Up

ZK1127.10

cystathionine
gamma-lyase

Up

Pyruvate

Up

表１

変化していた遺伝子と代謝物質をまとめたもの．

図5 ペントースリン酸経路と酸化ストレスの関連性

４．２

浸透圧ストレスが原因の可能性

高塩濃度になるとそれによっておこる浸透圧ス
トレスに対抗するために線虫は Glycerol を体内に蓄積する[8]．線虫の他に，植物でもこの反応は確認されており植物では Betaine も浸透圧ストレスの対抗のため蓄積する[19]ことが確認されている．メタボローム解析の結果，Glycerol と Betaine は顕著に増加していたため多くの浸透圧ストレスがあったのではないかと考える．浸透圧ストレスが原因で老化が促進することはヒトの細胞でも確認されている[20]ため，今回の塩による寿命短縮もこれが原因の一つであるのではないかと考える．

23

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，19-24 ページ，2013 年
５

謝辞

本研究を進めるにあたり，慶應義塾大学先端生命科学研究所の浜島聖文さん，新原温子さん，金井昭
夫教授には実験をはじめ多大なるご指導を頂きました．そして，ほかにもたくさんのご協力があったからこそ本研究を続けていくことができたのだと思います．私の研究生活を支えて頂きました多くの方々に，この場をお借りしまして厚く御礼申し上げます．本研究は山形県および鶴岡市からの教育研究費補助金を受けています．

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日本醸造協会誌 第91巻 第1号 15～19頁 1996

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24

論文

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，25-31 ページ，2013 年

フラグメント分子軌道法によるインフルエンザウイルス
表面タンパク質の大規模量子化学計算
福澤 薫 1,2、望月 祐志 2,3、中野 達也 2,4、
田中 成典 5
みずほ情報総研株式会社、2 東京大学
生産技術研究所、 3 立教大学、 4 国立医薬品食品衛生研究所、5 神戸大学大学院
システム情報学研究科
1

東京都千代田区神田錦町 2-3、2 東京都目黒区
駒場 4-6-1、3 東京都豊島区西池袋 3-34-1、4 東京
都世田谷区上用賀 1-18-1、5 兵庫県神戸市灘区六甲台町 1-1
1

E-mail: kaori.fukuzawa@mizuho-ir.co.jp,
fullmoon@rikkyo.ac.jp, nakano@nihs.go.jp,
tanaka2@kobe-u.ac.jp(論文受付日 April 11, 2013 ; 公開日 July 31, 2013 )要旨： インフルエンザウイルスの膜表面に存在するヘマグルチニン(HA)やノイラミニ
ダーゼ(NA)というタンパク質は、それぞれウイルスが宿主に感染する過程、離脱する過程で重要な役割を担っている。これらのタンパク質の分子認識メカニズムを系統的に理解することで、ワクチンや抗ウイルス薬の開発に有益な情報が得られると期待される。
本稿では、フラグメント分子軌道法プログラム ABINIT-MP(X)および専用 GUI プログラム BioStation Viewer を用いた、ウイルス表面タンパク質による宿主結合、抗原抗体反応、および抗ウイルス薬との結合などに関する大規模量子化学計算について紹介する。
キーワード: インフルエンザウイルス、膜表面タンパク質、分子認識、フラグメント
分子軌道法、BioStation、ABINIT-MP、BioStation Viewer

１．はじめにインフルエンザウイルスは、頻繁に変異を繰り返し、その抗原変異のしやすさが毎年の流行の原因となっている。感染してしまうと重症化することもあり、ワクチンによる予防や抗ウイルス薬の開発が緊急の課題である。ウイルスの膜表面にはヘマグルチ
ニン(HA)[1] やノイラミニダーゼ(NA)[2] といったタンパク質がそれぞれ３量体、４量体として存在し、前者はウイルスが宿主細胞に感染する過程、後者はLicensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported License

Neuraminidase
(NA)

図1

Hemagglutinin(HA)

インフルエンザウイルスと表面タンパク質25

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，25-31 ページ，2013 年
離脱する過程で重要な役割を果たす（図 1）。これら HA の受容体結合や抗原抗体反応、NA の阻害剤
結合の系統的な理解は、ワクチンや薬剤の開発に有益な情報となる。
一方で、生命現象の分子メカニズム解明や論理的な創薬のためには、分子シミュレーションによる理論計算が有益である。中でも経験的パラメタに依存しない電子状態計算は、古典分子動力学法などの経験的手法と比較して膨大な計算量を要する一方
で、電子の挙動を扱うことができるため、化学反応
や電子移動プロセスなどへの適用が期待できる。タ
ンパク質や DNA などの生体高分子の電子状態計算
手法として、オーダーＮ法や分割法など近年さまざ
まな方法論が提案されている。神戸大学の北浦教授
により開発されたフラグメント分子軌道(FMO)法は分割法の一種で、その名の通り分子を「フラグメン
ト」に分割して、フラグメントのモノマー、ダイマ
ー、トリマーなどの組み合わせで分子全体の電子状態を表現する近似法である[3] -[5] 。一般的に、巨大分子の電子状態計算が可能となったとしても、如何に結果を解釈し手軽に活用するのか、という新たな課題が出てくるが、その点 FMO 法は、大規模分子をフラグメント分割することにより、計算コストを大幅に削減するとともに、フラグメント間の相互作
用エネルギー(IFIE)を評価することができるという優れた側面を持っている。IFIE を利用することで、エネルギー指標によって分子内・分子間の相互作用
をフラグメント単位で定量評価できるため、明解で応用範囲が広い。すなわち FMO 法の出現によって、生体高分子をモデル化せずにそのまま量子化学計
算することが可能となり、実用系における分子内・分子間相互作用の定量評価をルーチン的に扱うことが現実的となっている。本稿では、FMO 法プログ
ラム ABINIT-MP(X)を用いて、インフルエンザウイ
ルスの表面タンパク質である、HA および NA の大規模量子化学計算を行った例を紹介する。

これまでの最大規模の計算事例はインフルエンザ
HA 三量体と Fab 抗体との巨大複合体であり、地球シミュレータの 128 ノード(1024 プロセッサ)を用いて 2351 残基（36160 原子）の FMO-MP3/6-31G 計算
が 5.8 時間（MP2 レベルならば 4.3 時間）であった[13] 。特にスーパーコンピュータでなくても、数台の PC クラスタを用いて十分に計算することが可能である。
ABINIT-MP にはまた FMO 法独自の様々な解析手法が組み込まれている。FMO 計算の大きな特徴の１つは、フラグメント間相互作用エネルギー（Inter-Fragment Interaction Energy, IFIE）を計算できることであり、これは全てのフラグメントの組み合わせに対して網羅的に得ることができる。タンパク
質や DNA を扱う場合には、残基間相互作用やリガ
ンドと各残基との相互作用、DNA の塩基対やスタッキング相互作用、残基－塩基間相互作用などのフラグメント単位の解析が可能であるし、IFIE を組み合わせることによって分子間の結合エネルギーなども評価できる。BioStation Viewer を用いて、IFIE に
基 づ い た 各 種 解 析 （ IFIE の 立 体 構 造 表 示 、IFIE-map[14] , VISCANA[15] ）、軌道相互作用解析（CAFI[16] , FILM[17] ）、グリッドデータ解析、CH/
π相互作用解析(CHPI[18] [19] )などを可視化しながら行うことができる。また固定電荷を用いた古典力
場計算とは異なり、原子電荷を計算することができるため、電荷分布や電荷の移動に基づいた解析が可能である。

３．インフルエンザウイルス表面タンパク質の計算
インフルエンザ HA および NA タンパク質の FMO
計算結果を用いて、ウイルスの感染や増殖に関わる
分子認識メカニズムを分子間相互作用の観点から解説する。

３.１ ウイルス HA と宿主受容体の結合親和性
２．バイオ分子相互作用シミュレータ Biostation
FMO 法のプログラムは国内でも複数開発されて
お り 、 主 な 実 装 系 に GAMESS[6] , PAICS[7] ,ABINIT-MP[8] がある。筆者らの研究グループで開発されている ABINIT-MP は、特に生体高分子を意識した構成となっており、専用の GUI システムである BioStation Viewer を備えている（ABINIT-MP とBioStation Viewer を併せたものを、バイオ分子相互作用シミュレータ BioStation と呼ぶ[8] ）。現在までに Hartree-Fock (HF) 法ばかりでなく、MP2 法[9][10] や CIS(D)法[11] [12] などの電子相関法も多数実装されており、特に電子相関を考慮した MP2 法は精度と計算時間とのバランスがよく実用的である。

インフルエンザウイルスは、トリやヒトなどの宿主に対して感染性が異なるという特徴を持っている。言い換えると、ウイルスの感染に関わる HA タ
ンパク質と宿主受容体との間に特異的な相互作用が存在する。このため、トリインフルエンザウイル
スはヒトに感染しにくく、ヒトインフルエンザウイ
ルスはトリに感染しにくい。これは、宿主受容体であるシアロ糖鎖の構造をみると判りやすい。図 2 のように、シアロ糖鎖の末端にあるシアル酸と隣のガ
ラクトースとの間の結合様式が、ヒトは2-6 型、ト
リは2-3 型と異なっており、そのために受容体を認識する HA との結合性が異なると考えられる[20] 。

26

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，25-31 ページ，2013 年
作用をしている。構造との総合評価により水素結合形成による安定化が起こっていると考えられる。

図 2 宿主におけるシアル酸－ガラクトース結合様式：(a)ヒト型2-6 結合、(b)トリ型2-3 結合

そこで、各宿主受容体によるシアロ糖鎖との結合性の違いについて、FMO 法を用いた結合エネルギー計
算による定量評価を行った[21] 。ここで結合エネル
ギーは、式１の通り、HA-受容体の複合体構造と単体構造とのエネルギー差である。

E  Ecomplex  ( EHA  Ereceptor )(式 1)

トリ(avian) H3 型、ヒト(human) H1 型、ブタ(swine) H1型、トリ(avian) H5 型の各ウイルス HA タンパク質について、2-3、2-6 型受容体との結合エネルギーの比較を表 1 に示す。ヒトウイルスはトリ2-3 型
よりもヒト2-6 型受容体に、トリウイルスはヒト型よりもトリ型受容体に強く結合すること、またブタウイルスはヒト型受容体に結合しやすいことがわかる。
表 1 HA と受容体との結合エネルギー(kcal/mol)[21]

H3HA
avian

H1HA
human

H1HA
swine

H5HA
avian

 2-3

-352.9-293.3-363.3-299.2

2-6-292.4-335.9-390.5-283.9次に、ヒト(human) H1 型 HA と各受容体との複合体構造に対して IFIE 解析を行い、受容体と HA の各
アミノ酸残基との相互作用を評価した（図 3）。
Lys222 および Asp225 との相互作用において大きな変化が見られ、共にヒト型受容体の方が安定な相互

図 3 糖鎖受容体とヒト H1 型 HA の各アミノ酸残基との IFIE。図中の avian は 2-3 型受容体との相互作用、human は 2-6 型受容体との相互作用を表している。

このように、FMO 計算によりシアル酸認識の宿主
結合特異性の理論予測と重要なアミノ酸の特定が可能であることが示された。

３.２ 新型インフルエンザウイルス2009 年に大流行を起こしたブタ由来の新型インフルエンザウイルス (2009/H1N1pdm) は、世界をイ
ンフルエンザ・パンデミックへの恐怖に陥れた。幸いにして強毒型のウイルスではなく季節型ウイル
スとして収束したものの、世界で１万８千人以上の死者を出した。この 2009/H1N1pdm ウイルスと受容体との結合特異性が過去の H1N1 型ウイルスとどのように異なっているのかを調べるために、ヒト2-6型受容体との結合性の計算を行い、過去のヒト
H1N1 亜型（スペイン風邪）およびブタ H1N1 亜型
ウイルスとの比較を行った[[22] 。用いたウイルス株
は下記のとおりである。
A/California/04/2009 (2009/H1N1pdm)
A/swine/Iowa/1930 (1930swine)
A/Puerto Rico/8/1934 (1934human)
前節と同様の手順で、この３種類のウイルス HA とヒト2-6 型受容体との結合エネルギーおよび IFIE解析を行ったところ、もっとも結合が強いのは新型ヒトウイルスであり、次にブタウイルス、旧型ヒトウイルス、の順であることがわかった。さらに結合性変化の由来を調べたところ、新型ウイルス特有の、
145 番目のアミノ酸の変異(Ser145Lys)が結合を強くしていることがわかった。各ウイルス HA の受容体
結合サイトの構造をみると(図 4)、Ser145 では受容27

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，25-31 ページ，2013 年
体のシアル酸と水素結合を形成していたところが、Lys145 になるとイオン対を形成しており、より強い結合となる説明がつく。この変異によってヒト型受容体への強い結合性を獲得する可能性を示す結果
であった。

表 2

(a)

H3N2 A/Aichi/2/68 ウイルス HA の抗原領域 E における主流変異[24]年号

主流となった変異

1969

V78G

1972

D63N

1973

T83K

1977

I62K

1987

E82K

1989

K83E

1995

K62E

2002

H75Q, E83K(a)IFIE
荷電アミノ酸残基
Sum [kcal/mol]
50Mutation
observed

Mutation
observed

ILE62 LEU66 ILE67 ALA69 LEU70 LEU71 PRO74 VAL78 PHE79 TRP84

-5

1969

-10

図 4 受容体結合サイトの構造-15

３.３ 抗原抗体相互作用から予測するウイルスの変異
ここまでは、宿主受容体と HA タンパク質との相互作用に注目したが、HA は抗原として免疫抗体に認識されるため、抗原抗体反応における分子間相互作用も興味深い。インフルエンザウイルスが頻繁に変異を起こすことは前に述べたが、ウイルスは自身の変異（進化）によって免疫抗体から逃れることができる。抗体に認識されにくいウイルスが生き残ると仮定すると、抗体と強い引力相互作用をするアミノ酸残基の変異が主流変異となる可能性が高いという仮説がたてられる。そこで、HA 抗原と抗体との複合体構造の FMO-IFIE 解析により、抗体と HA
各アミノ酸残基との間の相互作用を数値的に評価した[23] 。具体的には、H3N2 A/Aichi/2/68 ウイルス
HA と Fab 抗体との複合体構造を用いて相互作用を詳細に解析し、抗体と強い引力相互作用をしている
HA のアミノ酸残基を特定した。特に抗原部位である抗原領域 E に注目した。さらに、当該アミノ酸残基の変異が実験的に許容（HA が血球吸着機能を保持する）か非許容かの情報を用いて[24] 、候補の絞り込みを行った。許容変異かつ安定な引力相互作用をしているアミノ酸残基と、実際のウイルス年表（表 2）に沿った主流変異とが一致するかどうかを
確認した。

1977
1995

-20

(b) 極性アミノ酸残基
10
5
0
CYS64

THR65

GLY72

-5

HIS75

CYS76

GLN80

ASN81 THR83

1973
1989
2002

2002

-10
-15
-20

(c) 疎水性アミノ酸残基0Mutation
observed

Mutation
observed

ASP63

ASP68

ASP73

ASP77

GLU82

ASP85

-50
-100
1987
-150
-200
1972
-250

図 5

抗体と各アミノ酸の相互作用[23]28CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，25-31 ページ，2013 年

図５には、抗原領域 E のアミノ酸残基を(a)荷電残基、(b)極性残基、(c)疎水性残基に分類し、また実験結果の許容変異（緑）、非許容変異（赤）、未測定（青）、に色分けしている。緑かつ安定相互作用（IFIE が負値を示す）の箇所と表 2 の変異位
置とが見事に一致していることがわかる。唯一対応がとれなかった Thr83 に関しても、フラグメン
ト切断場所とアミノ酸残基の境界を一致させる
ことで解決した[25] 。
以上の結果は、抗原抗体反応におけるアミノ酸
残基単位の相互作用解析を実験結果と適切に組み合わせることにより、ウイルス変異の予測が可能であることを示唆している。尚、ここでは HA単量体と Fab 抗体 1 個の例についての結果を紹介したが、HA 三量体と Fab 抗体 2 個との例についても同様の結果が得られている[26]

特に引力が強いのは Arg118, Arg292, Arg371 などの塩基性残基との相互作用であるが、SBDD で導入されたアミノ基の影響により Glu119 や Asp151 のような酸性アミノ酸残基との相互作用も安定化して３.４ 抗ウイルス薬との相互作用
図 7

現在日本で用いられている抗インフルエンザ薬
は、もうひとつの膜表面タンパク質である NA をターゲットとした NA 阻害剤である。NA は増殖したウイルスが細胞から遊離する段階でシアロ糖鎖を切断するシアリダーゼ酵素であり、特に有名なタミフル（図 6）は、高病原性 H5N1 トリインフルエン
ザや新型インフルエンザに対する注目も手伝って
いまや誰もが知る薬になっている。タミフルは、いわゆる Structure-based drug design (SBDD)において、
コンピューター支援によるドラッグデザインによって開発された薬でもある。

図 6

タミフル活性体構造

FMO 法は、このような酵素と阻害剤のような、タンパク質と化合物との相互作用についても同様に評価することができるため、タミフルと NA の各ア
ミノ酸残基がどのような相互作用をしているのかを調べた。既に複合体の結晶構造がとられている
PDBID: 2HU4 (386 残基)について、FMO-MP2/6-31Gレベルの計算と IFIE 解析を行った[27] 。

タミフルと NA 各アミノ酸の相互作用[27]いることがわかった。
このように、FMO 計算による相互作用解析によって、タンパク質と化合物の結合様式を明らかにし、
官能基のデザインに対する相互作用の変化などの論理的創薬を行う上で有用な情報が得られることがわかる。

４.おわりにフラグメント分子軌道法による生体高分子の応用研究事例として、特にインフルエンザウイルスタ
ンパク質の特異的な結合についての計算例を紹介した。FMO 計算から得られる IFIE を解析すること
で、相互作用に対して定量的な指標を与えることがおわかりいただけたと思う。また最近では、多体FMO 法を用いた高精度化によって、リガンドを分割した官能基ごとの相互作用解析ができるようになっており、創薬分子設計への貢献が期待できる[5][28] 。生体分子系は特異的な分子間相互作用によって制御されているシステムであるといえ、これら分
子間相互作用を理解して適切に制御したり応用することによって、たとえばウイルス感染症に対しては、ドラッグデザインや薬剤耐性問題への対応、ウ
イルス変異の予測、ワクチン開発など、さまざまな対策に結びつけることができると考えている。FMO
法は第一原理に基づいた方法であるため、インフル
エンザ感染症だけでなく、同様の手法が一般的な生体高分子の相互作用解析に適用できる。今後様々な応用計算が展開され、生命科学研究に貢献すると期
待される。

29

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，25-31 ページ，2013 年

謝辞：本研究を進めるにあたり、多くの助言をいた
だいた中島捷久先生、信澤枝里先生、尾曲克己博士、
渡邉千鶴博士、図をご提供くださった沖山佳生博士に感謝いたします。本研究は、文部科学省次世代 IT
基盤構築のための研究開発プログラム「イノベーシ
ョン基盤シミュレーションソフトウェアの研究開発(RISS)」プロジェクトおよび立教大学学術推進特別重点資金 SFR の支援を受けました。

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31

論文

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年

Structure-based drug design を指向した新規フラグメント分割法に基づく 4 体補正フラグメント分子軌道(FMO4)計算
渡邉千鶴 1、福澤薫 1, 2、沖山佳生 1、
望月祐志 1, 3、塚本貴志 1, 2、加藤昭史 2、田中成典 4、中野達也 1, 5
1
東京大学 生産技術研究所、2 みずほ
情報総研、3 立教大学 理学部、4 神戸大学大学院 システム情報学研究科、
5
国立医薬品食品衛生研究所
東京都目黒区駒場 4-6-1、2 東京都千代田区神田錦町 2-3、3 東京都豊島区池袋 3-34-1、4 神戸
市灘区六甲台町 1-1、5 東京都世田谷区上用賀1-18-11

E-mail: chiduru@iis.u-tokyo.ac.jp(論文受付日 April 12, 2013 ; 公開日 July 31, 2013 )要旨： 4 体補正フラグメント分子軌道（FMO4）法を用いることにより、これまで推奨されてきたフラグメント分割方法（リガンド単位、アミノ酸残基単位）よりも、さらに細かいフラグメント分割が、化学的な計算精度を落とすことなく可能となった。リガ
ンドを機能部位ごとに分割することによって、リガンドの結合サイトごとの相互作用を解析でき、また、各アミノ酸残基は側鎖でも分割することによって、主鎖と側鎖の寄与を分離することに成功した。このような高解像度の解析を用いることで、CH/結合のよ
うな弱い力の特定も容易に行えるようになった。本研究で提唱する新規フラグメント分
割法は、Structure-based drug design (SBDD)をはじめとする論理的創薬に広く用いることが期待できる。
キーワード: フラグメント分子軌道(FMO)法、FMO4 法、Structure-based drug design(SBDD)、Fragment-based drug design (FBDD)、エストロゲン受容体、フラグメント間相互作用エネルギー（IFIE）、CH/相互作用、ABINIT-MP、BioStation Viewer

１． はじめに
北浦らによって開発されたフラグメント分子軌
道法（FMO）法[1][2]は、生体高分子を小さく分割したフラグメントに対して電子状態計算を行うことで、系全体の性質を明らかにする。これにより、タンパク質や DNA などの巨大分子を量子論的に扱え、フラグメント間相互作用エネルギー（IFIE）解析、
電荷移動エネルギー解析（CAFI）、軌道レベルのエ

ネルギー解析（FILM）などのフラグメントベースの解析手法が提案されている。核内受容体の一種であるエストロゲン受容体（ER）は、DNA の転写因子であり、乳癌などの疾病に対する重要な創薬ターゲッ
トタンパク質[3][4]となっているが、その転写メカ
ニズムは未だ明らかになっていない（図１）。FMO
法 を 用 い る こ と で 、 ER と エ ス ト ロ ゲ ン（17-estradiol: EST）の結合ネットワーク（図２）における様々な相互作用（静電相互作用、分散力、

32
Licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported LicenseCBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年
電荷移動エネルギー、CH/相互作用など）の寄与が定量的に見積もられ、転写調節に重要なリガンド結合メカニズムが明らかにされてきた [2][5]。特に、可視化プログラム BioStation Viewer[6]を利用して IFIE 解析を行うことで、容易にリガンド結合に重要なアミノ酸残基の特定ができる。このことから、
量子化学計算を用いた創薬支援ツールとして、医薬品開発への利用が広がっている [7][8]。その一方で、実際の創薬現場において Structure-based drug
design（SBDD）[9][10]のようにリガンドの結合サイトを特定するような、より詳細な機能単位ごとの相互作用解析を希望する声が挙げられていた[11]が、従来の二体補正 FMO（FMO2）計算では精度の問
題から、リガンド単位、アミノ酸残基単位の分割が推奨されてきたため[11]、リガンド対アミノ酸残基単位の解析にとどまっていた。そこで FMO 計算プロ
グラムの一つである ABINIT-MP[6][11][13]では、最近 4 体補正 FMO(FMO4)法[6][14]が開発され、従来のFMO2 法では難しかった、アミノ酸残基を主鎖と側鎖に分割することが計算の精度を落とすことなく可能となった。さらにこの FMO4 法を用いれば、リガンドに対しても機能部位毎の分割が行えると考えられる。
本研究では、この FMO4 法を用いて、アミノ酸残基の主鎖、側鎖分割に加えてリガンドの機能部位ごとに分割した際の精度的な検討と、4 体補正を含めた IFIE(FMO4-IFIE)解析を行い、SBDD を指向した新規フラグメント分割法、並びに 4 体補正の有効性を示す[15]。

Hydrophobic residues

Hydrophobic residues

図２ ER-EST のリガンド結合ネットワーク

２． 方法
２.１

4 体補正フラグメント分子軌道(FMO4)法

多体補正 FMO(FMO2, FMO3, FMO4)法[14]によって得られる Total energy は、下記の式で表すことが
出来る。

~
FMO2
E total  E I   E IJ , (1)
I J

I

E

FMO3
total

E

E

FMO4
total

E

FMO2
total

~
  E IJK , (2)

FMO3
total

~

I J K

~

 E



I J K L

~

IJKL

. (3)

~

ここで、 E IJ 、 E IJK 、 E IJKL はフラグメント間の 2 体項、3 体項、4 体項のエネルギーである。
FMO 法の特徴である、フラグメント間相互作用エ
ネ ル ギ ー (IFIE) は 、 下 記 の 方 法 で 多 体 補 正（IFIE-FMO(n)：E IJ

FMO(n)(n  2,3,4) ）を行う[15]。

~E IJFMO2  E IJ , (4)

図１ ER-EST 複合体（黄色：50 残基モデル）

E IJFMO3  E IJFMO2 

1~
E IJK , (5)
3 K

E IJFMO4  E IJFMO3 

1~
E IJKL . (6)
6 KL

高次多体補正 IFIE の精度検証には、EST とそのほかのアミノ酸残基間の IFIE、及びそれらの総和（IFIE sum）を用いる。I 番目のフラグメントの IFIE
sum の定義は、下記の式で表される。

33

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年

E

FMO(n)I E

FMO(n)
IJ(n  2,3,4). (7)J

本研究では、ER の 50 残基モデル（図１）を用いて、ER-EST 複合体の主鎖-側鎖分割（図３）、およびリガンド分割（図４）した場合の FMO2, FMO3, FMO4
計 算 （ HF/STO-3G, HF/6-31G, MP2/6-31G ） を
ABINIT-MP[6][14]を使用して行った。2 体項、3 体
項、4 体項の環境静電ポテンシャルの整合性を保つ
ため、環境静電ポテンシャル近似[11]は用いないこととした。可視化プログラム BioStation Viewer[6]を使用して、高次多体補正を含む IFIE（FMO2-IFIE,
FMO3-IFIE, FMO4-IFIE）解析を行った。また、精度検証のため HF/STO-3G レベルで通常の分子軌道（Conventional MO）計算との比較も行った。

２.２

SBDD を指向した新規フラグメント分割法

SBDD を指向した新規フラグメント分割法として、
次のような指針を用いた。タンパク質については、
従来の主鎖分割（Main chain）に加え、主鎖-側鎖での分割（Main/Side chain）を行った（図３）。
これにより、アミノ酸残基の IFIE を主鎖からの寄
与か、側鎖からの寄与かを区別することができる。
主鎖は、C炭素と C=O 間、側鎖は C炭素と C炭素
間の sp3 混成軌道で分割した。そのため、アミノ酸残基フラグメントの主鎖部分（CH-CO-NH）は生化
学的なアミノ酸残基の構成（NH-CH-CO）と異なっている。この時、Gly と Pro は、その構造から主鎖(a) 主鎖分割 (Main chain)(b) 主鎖‐側鎖分割 (Main/Side chain)

図３

タンパク質フラグメント分割法と側鎖に分割することが出来ないため、アミノ酸残基を一つのフラグメントとして取り扱った。また、
ジスルフィド結合（S-S 結合）を形成している二つの Cys に関しては、二つの主鎖フラグメント、一つの側鎖フラグメントとした。

EST(1)

EST(1)
EST(2)

Model1

EST(2)
Model2

図４ EST フラグメント分割法(Model1, Model2)
一方、リガンドである EST は、図２で示すように緑で囲った六員環（A 環）の部位と Glu353, Arg394、
オレンジで囲った五員環（D 環）の部位と His524 との二つの結合サイトを持ち、それぞれが受容体と結合ネットワークを形成している。そこで、これらの機能部位をフラグメント単位とする二つの分割モデル（Model1, Model2）を提案し（図４）、リガン
ド分割方法の検討を行った。

３． 結果
３.１

新規フラグメント分割法の精度検証

ER-EST 複合体（受容体-リガンド系）における新規分割法を用いた多体 FMO 計算の Total energy の精度検証を行なった。ここでは、従来のフラグメン
ト分割法（主鎖分割でリガンド分割無し）と新規フラグメント分割法（本研究では、主鎖分割でリガン
ド分割有り、主鎖-側鎖分割でリガンド分割無し、
主鎖-側鎖分割でリガンド分割有りの三つの組み合わせ）を用いた。
まず、タンパク質である受容体部の詳細分割の影響を 見 積 も る た め に 、 HF/STO-3G レ ベ ル のConventional MO 計算との Total energy の比較を行った（表１）。主鎖-側鎖分割（リガンド分割無し）
を用いた FMO2 計算の Total energy の差は 10hartree程度だが、FMO3, FMO4 計算では 10-3hartree 程度の誤差に収まり、従来の分割法の FMO4 計算と同程度の計算精度になる。このことから、HF/STO-3G レベ
ルで主鎖-側鎖分割を行う場合には、FMO3, FMO4 計
算を行えば、その Total energy が化学的な議論をするために十分な精度であることがわかる。そして、その精度はリガンド分割を行っても保たれること

34

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年が確認できる（表１）。これらの傾向は、表２に示した 6-31G 基底の多体補正 FMO 計算において、より顕著に表れる。ただし、HF/6-31G, MP2/6-31G レベ
ルの計算においては、Conventional MO 計算が行えないため、最も分割誤差が少なく高精度であると考えられる従来の分割法を用いた FMO4 計算に対するTotal energy の差を比較した（表２）。その結果、
HF、MP2 レベルの両方で主鎖-側鎖分割（リガンド分割無し）を用いた FMO2 計算では誤差は 10hartree
程度、FMO3 計算では 4×10-2～5×10-2hartree 程度となり、FMO4 計算では 3×10-3hartree 以下の誤差に収まり、6-31G 基底で主鎖-側鎖分割の FMO4 計算は、
従来の分割法の FMO3 計算と同程度の計算精度となる。よって HF/6-31G, MP2/6-31G レベルにおいては、
主鎖-側鎖分割を行う場合には、FMO4 計算すること
でその Total energy は化学的な精度を保った議論が可能となる。

を足し合わせる）、リガンド単位（EST(1)と EST(2)の IFIE を足し合わせる）に直したアミノ酸残基対リガンドの値を用いた。
表２ 従来の分割法の FMO4 計算に対する各 FMO 計
算の Total energy の比較
Protein

Fragmentationc

LigandLigandb

Main/Side chain

c
c
c

FMO3

b

Main/Side Frag.

No
Model1Model2-10.1284-10.1295-10.1304

0.00200.00180.0016

FMO4-

No

10.1236-0.0068

0.0024Model1

10.1247-0.0066

0.0027

Model2

10.1256-0.0065

0.0028

HF/6-31G ( Rerefence of total energy: -22855.8634 hartree)ad-0.0227
0.0032Main chainNob

Main/Side chain

d
d

-

No

10.0978-0.0423-0.0028

Model110.0988-0.0421-0.0027

Model210.1007-0.0420-0.0028eMP2/6-31G ( Rerefence of total energy: -22898.2895 hartree)ae-0.0026-0.0001
Main chain
No
b

FMO4

c

HF/STO-3G ( Rerefence of total energy: -22578.9472 hartree)aNo-0.0215-0.0038
Main Frag.
Model1-0.0226-0.0041
Model2-0.0235-0.0042

FMO3dDifference of total energy (hartree)
FMO2

FMO2

c

Main/Side chaineNoModel1eModel2e

ProteinDifference of total energy (hartree)

HF/STO-3G ( Rerefence of total energy: -22578.9424 hartree)ac0.0167-0.0010Main chainNod

表１ Conventional MO 計算に対する各 FMO 計算の
Total energy の比較

c-e

Fragmentation

10.3742
10.3776
10.3797-0.0479-0.0461-0.0462-0.00150.0002-0.0001a-0.0048-0.0051-0.0052-0.0073-0.0076-0.0076a

主鎖分割、b 主鎖-側鎖分割。c HF/STO-3G レベルにおける Conventional MO 計算に対する各 FMO 計算の
Total energy の差分。
さらに、リガンド分割（Model1）の有・無に対する Total energy の影響は、各計算レベル（HF/STO-3G,
HF/6-31G, MP2/6-31G）において見受けられず（表１、２）、二体補正でも十分な精度が得られた。これは Model2 でも同様で、リガンド分割法の違いがTotal energy にもたらす影響は少ないことがわかる。
従って、今回のリガンド二分割モデルでは、分割の有・無や分割法の違いで Total energy の計算精度の差は無く、系全体の計算精度はタンパク質の分割方法に依存することがわかった。
次に、多体補正 IFIE の精度検証を MP2/6-31G レ
ベルで行なった。表３に、従来のフラグメント分割
方法における EST とその周辺アミノ酸残基との多体
補正 IFIE 値と、その値に対する新規分割法（主鎖側鎖分割でリガンド分割（Model1, Model2））の多体補正 IFIE 値の差を示した。このとき、新規分割法の IFIE 値は、アミノ酸残基単位（各アミノ酸残基の主鎖フラグメントと側鎖フラグメントの IFIE

主鎖分割、b 主鎖-側鎖分割。c-e 各計算レベルにおける従来のフラグメント分割法での FMO4 計算に対する各 FMO 計算の Total energy の差分。

最初に、FMO2-IFIE の値を確認すると、Model1 では、誤差が 0.5kcal/mol 以上のアミノ酸残基は、四つ（最も大きいもので Leu346 の 1.1kcal/mol）、Model2 では六つ（最も大きいのは Phe404 の
1.3kcal/mol）であった。EST 周辺のアミノ酸残基の立体構造を確認したところ、主に FMO2-IFIE の誤差が 0.5kcal/mol 以上のアミノ酸残基は、リガンドの分割領域（EST の B, C 環）に近い Leu346, Ala350,
Glu353, Leu387, Met388, Phe404 等であった。一方で、高次多体補正（FMO3, FMO4）計算によって、リガンド分割、主鎖-側鎖分割による IFIE の誤差は、大幅に改善していることが確認できる。例えば、従来の分割方法の場合と比べてみると、誤差が0.5kcal/mol 以上のアミノ酸残基は、FMO3-IFIE では、Model1 は二つ、Model2 では三つに減り、FMO4-IFIE では Model1、Model2 共に二つとなり、さらにその誤差は 1.0kcal/mol 以下（ほぼ 0.5kcal/mol程度）に収まる。また、EST と ER の間の IFIE sumについても、同様に従来の分割方法の場合と比較す
ると、IFIE sum の通常のフラグメント分割法からの誤差は、FMO2 では 10kcal/mol 以上あったが、FMO3と FMO4 では 5kcal/mol 程度に収束する。よって、リガンド分割、主鎖-側鎖分割した場合でも、

35

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年
FMO3-IFIE, FMO4-IFIE を用いることで、リガンド単位、アミノ酸残基単位の IFIE 解析を、従来の分割方法と定性的に矛盾なく行えることがわかる。
最後に、Model1 と Model2 のリガンド分割法の違いによる精度を比較する。Total energy は、リガン
ド分割モデルの違いで差が無かったが、先に述べたように MP2/6-31G レベルで新規分割法（主鎖-側鎖
分割でリガンド分割あり）と、従来の分割法とのFMO2-IFIE 値の比較においては Model1 が勝っている（表３）。一方、FMO3-IFIE 値、FMO4-IFIE 値においては、リガンドの分割方法の違いによる IFIE の差は十分に改善されている。従って、今回検討を行ったリガンド分割モデル（二分割）においては、IFIE解析を行うだけであれば、FMO3-IFIE 解析で定性的には十分に議論できる。
以上の結果より、主鎖-側鎖分割とリガンド分割を行う場合、Total energy の精度を議論するためには、FMO4 計算まで行う必要がある。一方で、IFIE解析を行うためには、FMO3 計算まで行えば十分な精度であり、Model1 と Model2 に有意な差も無く相互作用解析が可能であった。次節の新規分割法を用いた ER-EST 間 FMO4-IFIE 解析では、リガンド分割方
法は Model1 を例として紹介する。

うに側鎖からのものであることが、区別できた。

表３ 多体補正 IFIE（MP2/6-31G）の精度検証
FMO2-IFIE of EST (kcal/mol)
MP2cRes. # Res. Name
343
Met
346
Leu
347
Thr
350
Ala
353
Glu
387
Leu
388
Met
394
Arg
404
Phe
421
Met
524
His
Water
IFIE sum of EST

Reference

b

-4.93
-3.35
-4.93
-3.61
-42.10
-3.35
-2.27
-7.50
-3.92
-2.04
-11.31-2.02-98.22Model1
0.00
1.08
0.36
1.08
0.60
0.67
0.38
-0.36
0.00
0.18
0.44
-0.06
11.04

b

Model2
-0.01
0.87
0.42
0.78
0.57
0.74
0.91
-0.24
1.28
0.06
0.24
-0.07
12.59

FMO3-IFIE of EST (kcal/mol)
MP2cDifferenceaRes. # Res. Name
343
Met
346
Leu
347
Thr
350
Ala
353
Glu
387
Leu
388
Met
394
Arg
404
Phe
421
Met
524
His
Water
IFIE sum of EST

３.２ エストロゲン受容体とリガンドの相互作
用解析
ER-EST 複合体の FMO4-IFIE 解析（MP2/6-31G レベル）の結果を図５、表４に示す。図５には (a)従来のフラグメント分割（リガンド分割無し、主鎖分割）
した場合、(b)リガンド分割無し、主鎖-側鎖分割した場合、(c), (d)リガンド分割（Model1）、主鎖側鎖分割した場合の EST の FMO4-IFIE 解析の結果を示した。黄色のリガンドフラグメント（EST, EST(1),
EST(2)）に対して、周辺のアミノ酸残基で赤いフラグメントは引力相互作用、青いフラグメントは斥力
相互作用している。主鎖-側鎖分割（Main/Side
chain）した場合には、主鎖、側鎖フラグメントの区別は、アミノ酸残基名に M、S の添え字で行う。
表４には、図５(b)-(d)のリガンド周辺残基の IFIE
値をまとめた。
図５(a)より、従来のフラグメント分割方法のFMO4-IFIE 解析の結果を確認すると、EST（黄色）の周辺に存在する Thr347, Glu353, Arg394, Phe404,
His524（赤いアミノ酸残基）などがリガンドとの結合安定化に寄与していることが確認できる。次に、
図５(b)より、主鎖-側鎖分割することで、これらの結合安定化に対するアミノ酸残基の寄与が Thr347M（-4.5kcal/mol）のように主鎖からのものであること、また、Glu353S（-41.7.kcal/mol）、Arg394S（-6.8kcal/mol）、 His524S（-10.4kcal/mol）のよ

DifferenceaReference

b

-4.88
-3.38
-4.98
-3.64
-40.64
-3.13
-2.27
-6.73
-3.93
-2.08
-11.12-1.08-95.15Model1
-0.03
0.53
0.37
0.24
0.72
0.17
0.25
-0.36
-0.06
0.17
0.14
-0.06
5.01

b

Model2
-0.02
0.35
0.50
0.02
0.70
0.23
0.48
-0.24
0.53
0.05
-0.06
-0.07
5.67

FMO4-IFIE of EST (kcal/mol)
MP2cDifferenceaRes. # Res. Name
343
Met
346
Leu
347
Thr
350
Ala
353
Glu
387
Leu
388
Met
394
Arg
404
Phe
421
Met
524
His
Water
IFIE sum of EST

Reference
-4.88
-3.39
-4.99
-3.66
-40.83
-3.17
-2.28
-6.85
-3.92
-2.08
-11.15-1.27-95.84bModel1
-0.03
0.54
0.32
0.23
0.70
0.20
0.24
-0.36
-0.06
0.16
0.14
-0.06
5.25

b

Model2
-0.02
0.33
0.47
0.03
0.67
0.26
0.44
-0.24
0.52
0.04
-0.06
-0.07
5.85

a

主鎖分割でリガンド分割無し、b 主鎖-側鎖分割
でリガンド分割有り。c 従来の分割法に対する新規分割法のリガンド対アミノ酸残基単位の多体
補正 IFIE の差。

36

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年
さらに、EST のどの部位がアミノ酸残基と相互作用しているか、結合サイトごとの詳細を調べるため、リガンド分割（Model1）した結果を、図５(c), (d)に示す。EST(1)は、Glu353（-37.9kcal/mol）、Arg394S
S（-9.6kcal/mol）、Phe404 S（-4. 8kcal/mol）などの側鎖と、また Thr347M（-4.5kcal/mol）の主鎖と引力相互作用する。もう一方の EST(2)は、主にHis524S（-10.6kcal/mol）の側鎖とだけ引力相互作用することが定量的に確認でき、図２に示すような
EST の結合サイトごとの相互作用を特定することができた。
表４ EST の FMO4-IFIE 解析
FMO4-IFIE of EST (kcal/mol)
HF
Fragmentation of ligandaRes. # Res. Name Main/side chain
343
Met
Main
Side
346
Leu
Main
Side
347
Thr
Main
Side
350
Ala
Main
Side
353
Glu
Main
Side
394
Arg
Main
Side
Main
404
Phe
Side
Main
524
His
Side
Water
FMO4-IFIE sum of EST

No
EST
-0.48
-2.62
-0.63
0.28
-3.34
0.84
-2.50
1.26
1.05
-38.54
-0.12
-5.29
0.45
-0.06
-0.63
-6.61
-0.09
-41.66

Res. # Res. Name Main/side chain
343
Met
Main
Side
346
Leu
Main
Side
347
Thr
Main
Side
350
Ala
Main
Side
353
Glu
Main
Side
394
Arg
Main
Side
404
Phe
Main
Side
524
His
Main
Side
Water
FMO4-IFIE sum of EST

No
EST
-0.57
-4.33
-1.10
-2.06
-5.42
0.58
-3.58
0.00
1.00
-41.74
-0.12
-6.79
0.35
-4.27
-0.83
-10.35-1.26-92.89a

図５ FMO4-IFIE 解析； (a)従来の分割法、(b)リガンド分割無し、主鎖-側鎖分割、(c)EST のリ
ガンド分割（EST(1)）、主鎖-側鎖分割、(d)ESTのリガンド分割（EST(2)）、主鎖-側鎖分割。黄色はリガンドフラグメントを示し（EST, EST(1),
EST(2)）、リガンドフラグメントに対して ER 側のアミノ酸残基は IFIE を可視化したもので、色の濃さは相互作用の強さを表している（赤は引
力、青は斥力）。

bModel1
EST(1)
EST(2)
0.04
-0.57
-3.00
0.39
0.00
-0.37
-0.25
0.54
-3.20
0.10
0.19
0.54
-1.69
-0.82
0.80
0.61
0.89
0.14
-34.83
-3.16
-0.31
0.18
-8.14
2.55
0.64
-0.16
-0.86
0.67
0.09
-0.70
-6.90
0.37
-0.40
0.24
-38.77-1.80
MP2Fragmentation of ligandbModel1
EST(1)
EST(2)
0.04
-0.64
-4.64
0.33
-0.26
-0.58
-1.45
-0.56
-4.51
-0.63
0.14
0.33
-2.64
-0.94
-0.18
0.34
0.84
0.14
-37.96
-3.16
-0.31
0.18
-9.63
2.55
0.55
-0.16
-4.79
0.41
0.09
-0.89
-10.58
0.37
-1.57
0.24
-67.84-22.75a

主鎖-側鎖分割でリガンド分割無し、b 主鎖-側鎖分割
でリガンド分割(Model1)有り。

分子間の結合には、水素結合などを起因とする静37

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年
電力だけでなく、CH/相互作用などの弱い力(分散力)も非常に重要である[16]-[18]。しかしながら、
これまで CH/相互作用などを評価するには、アミノ酸残基対リガンドの IFIE 解析では十分でなく、軌道相互作用[2][19]を使った複雑な FILM 解析が必要であった。CH/相互作用を容易に特定するための新たな方法として、次の方法を紹介する。IFIE 解析に用いた可視化ツール BioStation Viewer では、梅沢、西尾らの CHPI プログラム[6][7][16]を使うことができる。この解析プログラムは、分子の構造情報から CH/相互作用を網羅的に探索することが可能である。ここでは、ER と EST 間の CH/相互作用について、CHPI 解析による探索と、新規分割法によるFMO4-IFIE 解析を用いた定量的な相互作用エネルギ
ーの見積もりの両面から特定する。

Ala350
C
OH
H

H

EST

H

C
A

D

B

HO

H

H3C
H
H3C

H
C

C

Leu387

Phe404

図６ CH/相互作用解析
はじめに、ER-EST 複合体の PDB ファイルを用いてER と EST 間の CHPI 解析を行ったところ、Ala350、Leu380、Phe404 の側鎖の CH が、EST(1)の六員環（A環）の軌道と CH/相互作用する候補として挙がった（図６）。そこで、リガンド分割（Model1）、主鎖-側鎖分割を行った場合の EST(1)と Ala350,
Leu378, Phe404 との FMO4-IFIE 解析（HF/6-31G,
MP2/6-31G）を行った。比較のため、従来の分割法を用いた IFIE 解析の例も示す。MP2 レベルの計算を用いると、静電力だけでなく、分散力も取り込むことが出来る。ここでは、HF レベルの IFIE E IJFMO4 - HF
を静電力による寄与を表すものと仮定し、電子相関である MP2 とレベルの IFIE と HF レベルの IFIE との差 E IJFMO4 -corr  E IJFMO4-MP2  E IJFMO4- HF を CH/相互作用などの分散力による寄与を表すものと仮定して議論する。
従来の分割法で EST の FMO4-IFIE 解析（図７(a),(b)）を行うと、Ala350 は EST と静電力による引力
相 互 作 用 （ -1.3kcal/mol ） し て お り 、 分 散 力（-2.4kcal/mol）によってさらにリガンドの結合安定 化 に 寄 与 す る こ と が 分 か る 。 ま た 、 Leu387,
Phe404 は静電力では EST と斥力関係にあるが、MP2計算することで引力相互作用を示す。このことから、EST に対して Leu387 と Phe404 は、主に分散力によってリガンドとの結合安定化に寄与していることが分かる。しかしながら、その分散力が主鎖からの寄与か、側鎖の CH/結合による寄与か区別できず、定量的に CH/相互作用を特定することは困難である。よって、相互作用の帰属を明らかにするため、新規分割法を用いた FMO4-IFIE 解析（図７(c), (d)）
を行った。
図７(c), (d)より、Ala350 では主に主鎖と EST(1)の間で静電力による引力相互作用（-1.7kcal/mol）
しており、側鎖は EST(1)と静電力や分散力による引力相互作用を全くしていなかった。Leu387 は、
EST(1)と主鎖の静電力（-0.8kcal/mol）と、側鎖のCH/結合を起因とする分散力（-3.3kcal/mol）の両方によって EST(1)と引力相互作用していた。また、Phe404 の主鎖は EST(1)と全く相互作用しておらず、Phe404 の側鎖と EST(1)の間で引力相互作用しており 、 そ れ は 主 に CH/ を 起 因 と す る 分 散 力（-3.9kcal/mol）によるものであった。ここで、タンパク質系における CH/結合ひとつあたりのエネ
ルギーの安定化は、およそ 1.0kcal/mol であること[17][18]から、IFIE による分散力の数値的評価と分子の立体構造から、フラグメント間でいくつ CH/
相互作用しているかを見積もることも可能である。
例 え ば 、 Phe404 の 側 鎖 と EST(1) の 分 散 力 は-3.9kcal/mol であり、Phe404 のフェニル基の位置と EST(1)の六員環（A 環）の位置から、一つの CH/
相互作用だけでなく、三、四個の CH/、もしくは-相互作用（T 型）を形成していることが推定できる。
この結果は、FILM 解析による軌道レベルの解析結果（CH/相互作用二つ、-相互作用が一つ確認された）と一致する[2]。CHPI 解析の結果と照らし合わ

38

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年

図７ EST の FMO4-IFIE 解析による CH/相互作用の特定； (a)従来の分割法で FMO4-HF/6-31G レベル、(b) 従来の分割法で FMO4-MP2/6-31G レベル、(c)EST のリガンド分割（EST(1)）、主鎖-側鎖分割でFMO4-HF/6-31G レベル、(d)EST のリガンド分割（EST(1)）、主鎖-側鎖分割で FMO4-MP2/6-31G レベル。
黄色はリガンドフラグメントを示し（EST, EST(1)）、リガンドフラグメントに対して ER 側のアミノ酸残基は IFIE を可視化したもので、色の濃さは相互作用の強さを表している（赤は引力、青は斥力）。
せると、EST と CH/結合するアミノ酸残基の候補として挙がった Ala350 は、主鎖の分極による静電相
互作用により EST(1)の結合安定化に寄与しており、CH/相互作用していないことが定量的に確認された。また、Leu387 は主鎖の分極による静電力と、CH/結合による分散力の両方で EST(1)の結合安定化に寄与する。Phe404 は複数の CH/相互作用や-相互作用などの分散力により EST(1)の安定化を促す役
割を担うことがわかる。
以上の結果より、新規フラグメント分割法を用いた FMO4-IFIE 解析によって、受容体-リガンド間の相互作用をリガンドの結合サイトごとに、従来の分割法よりも高解像度で解析を行うことができた。また、従来は FILM 解析[2][19]による軌道相互作用を

39

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，32-41 ページ，2013 年
使わないと特定が困難であった、CH/相互作用なども容易に特定できるようになった。

４

まとめ

FMO4 法と、本研究で提案した SBDD を指向した新規フラグメント分割法（リガンド分割、主鎖-側鎖分割）を用いることにより、SBDD で活用されるような結合サイトごとの相互作用解析が計算精度を落とすことなく可能となった。例えば、EST の六員環
（A 環）のフラグメントと Thr347 の主鎖や Glu353の側鎖が引力相互作用することや、EST の五員環（D環）のフラグメントと His524 の側鎖が引力相互作用するというように、結合サイトを特定するような機能部位ごとの高解像度な解析ができた。それに伴い、CH/相互作用などの弱い力の特定も容易に行え
るようになった。さらなる発展のため、より複雑な結合サイトを持つ受容体-リガンド系においてリガ
ンドを三分割以上した場合、ER-EST 複合体と同様に結合サイトごとの相互作用解析が可能かどうか、
FMO3-IFIE による解析で計算精度は十分であるかど
うかなどの検証を行なう予定である。このような新規フラグメント分割法を用いた FMO4-IFIE 解析は、
今後 SBDD をはじめとする論理創薬に大きく貢献できると考えられる。本研究では ER のファーマコホ
アモデル（50 残基モデル）を例に紹介したが、このような切り出しモデルを用いることで計算コストの低減につなげられる。そのため、ER の全体構造（241 残基）においても同様の解析を行い、ファーマコホアモデルの有用性について検証を行う必要がある。コレスキー分解を用いた MP2 計算の高速化の導入も計算コストの大幅な削減が期待される[20]。さらに、詳細フラグメント分割以外にも、FMO2法では計算精度に問題のあったタンパク質側のフラグメント分割を生化学的なアミノ酸残基単位で行う[21]ことなどは、今後の課題である。

謝辞
本研究を行うに当たり、CH/相互作用について議論いただいた CHPI 研究所の西尾元宏先生、微生物
化学研究所の梅沢洋二先生に感謝致します。本研究は、文部科学省次世代 IT 基盤構築のための研究開発「イノベーション基盤シミュレーションソフトウ
ェアの研究開発」プロジェクトにおいて実施されまし た 。 ま た 、 本 研 究 の 一 部 は 、 The 2011 Joint
Conference of CBI-Society and JSBi にて発表し、Award for the Best poster に選出されました。

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中野達也 1, 3, 山下勝美 2, 沖山佳生 3,
瀬川勝智 1, 望月祐志 3, 4
国立医薬品食品衛生研究所,〒158-8501 東京都世田谷区上用賀 1-18-1
2
ＮＥＣソフト株式会社,〒136-8608 東京都江東区新木場 1-18-6
3
東京大学生産技術研究所,〒153-8505 東京都目黒区駒場 4-6-1
4立教大学理学部化学科,〒171-8540 東京都豊島区西池袋 3-34-1
1E-mail: nakano@nihs.go.jp (T. Nakano)(論文受付日 June 13, 2013 ; 公開日 July 31, 2013 )要旨： 基底関数に Cartesian Gaussian を用いた場合、核引力積分や電子反発積分といった積分を計算するためには、初期積分を計算する必要がある。初期積分は電子反発積分の計算において多数回計算する必要があるため効率よく計算することが重要になる。今回提案する初期積分の計算方法は、4 項 Taylor 展開を中心とし、四則演算の他に、一回の平方根計
算と分岐一回で計算できる。標準的な初期積分の計算手法である McMurchie-Davidson (L. E.
McMurchie and E. R. Davidson, J. Comput. Phys. 26, 218-231 (1978).)法と比較して、
約 2.4 倍の高速化が得られた。

キーワード: Cartesian Gaussian, 初期積分

１．はじめに
１.１

Cartesian Gaussian の初期積分の計算

基底関数に Cartesian Gaussian を用いた場合、
核引力積分や電子反発積分といった積分を計算するためには、
1

Fm (T )   t 2 m exp[Tt 2 ] dt
0m : 0, 1, 2, 

(1)

T 0

で定義される初期積分を計算する必要がある[1]。初期
積分は、不完全ガンマ関数を用いて、
x ( a, x )   t a 1e t dt
0

for a  0 and x  0

11
Fm (T )   
2 T 

m 1 / 2

 ( m  1 / 2, T )(2)と計算できる[2]。
Fm (T ) は、電子反発積分の計算において多数回（縮約殻の個数の約 4 乗回）計算されるため、効率良く計算することが重要になる。このため、 Fm (T ) の計算方法については、これまでに多くの研究がなされ、現在も高速化のための研究が行われている[1-13]。ここでは、Taylor 展開と漸近展開を組合せた方法について解説する。この方法では、 0  T  T f の領域は 4 項のTaylor 展開を、 T  T f の領域は漸近展開[2]を用いて計 算 し て い る 。 プ ロ グ ラ ム で は Tf の 値 に 、

T f  2m  36 を使用している[3]。
Fm (T ) を T で微分すると、
42

Licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported LicenseCBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，42-46 ページ，2013 年

Fm 1 (T )  dFm (T )dT(3)が得られる。式(2)を用いると Fm (T ) の 4 項の Taylor
展開は3

Fm (T )   Fm k (T *)(T * T ) k k!

(4)

k 0

9

と表される。 Fm (T *) は、 1 2 刻みであらかじめ計算しておく。 T * は T に一番近い値を採用する。 Fm (T *)は、 T *  0 の場合には簡単に積分できて、

Fm (0)  1 (2m  1)となる。 T *  0 の場合は、整級数
Fm (T *)
( 2T *)ii 0 ( 2m  1)  ( 2m  2i  1)

 exp( T *)

(5)

(6)

を用いて計算する[1]。
T  T f の場合、

1
F0 (T )   1 2 T 1 2(7)2と近似できる[3]。 Fm (T ) に部分積分を行うと、降方向の漸化式

Fm (T )  (exp[T ]  2T Fm 1 (T )) (2m  1) (8)が導かれる。式(7)を変形すると昇方向の漸化式

Fm 1 (T )  ((2m  1) Fm (T )  exp[T ]) (2T ) (9)が得られる。この式(8)は、 T  T f の領域では、
Fm 1 (T )  (2m  1) Fm (T ) (2T )(10)で近似できる[3]。

２．プログラム
初期積分計算プログラムの概要を以下に示した。メイ
ンプログラムから初期化サブルーチン
call initialize_constants
call initialize_auxiliary_integralを呼び出した後、電子反発積分等のルーチンから初期積分ルーチン fmt(f,m,t)を呼び出す。
subroutine fmt(f,m,t)!
! Fm(T)!
! 4-term Taylor expansion method!

! 2001/10/04! T. Nakano!
use constants
use auxiliary_integral_table
implicit none
integer,intent(in)::mreal(8),intent(in)::treal(8),intent(out)::f(0:m)
integer ts,ireal(8) delta,t_inv,nu
if (t <= (2*m+36)) then ! Tf=2*m+36
ts=0.5_8+t*fmt_inv_step_size
delta=ts*fmt_step_size-t
do i=0,mf(i)=((fmt_table(i+3,ts)*inv6*delta &+fmt_table(i+2,ts)*inv2)*delta &+fmt_table(i+1,ts))*delta &+fmt_table(i ,ts)
end doelse
t_inv=inv2/t
f(0)=sqrt(pi_div2*t_inv)
nu=1.0_8
do i=1,mf(i)=t_inv*nu*f(i-1)
nu=2.0_8+nu
end doend ifend
図 1 初期積分計算ルーチン
module auxiliary_integral_table!
! Fm(T)!
! 4-term Taylor expansion method!
! 2001/08/29! T. Nakano!
implicit nonesavereal(8),parameter::inv2 =1.0_8/2.0_8
real(8),parameter::inv6 =1.0_8/6.0_8
integer,parameter::fmt_m=22
integer,parameter::fmt_inv_d =2**9! d=1/2**9
integer,parameter::fmt_max_m =fmt_m+3! 4-term expansion

43

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，42-46 ページ，2013 年
real(8),parameter::fmt_t=2*fmt_m+36! Tf=2*m+36
integer,parameter::fmt_n_step=fmt_t*fmt_inv_d! fmt_n_step=Tf/dreal(8) fmt_table(0:fmt_max_m,0:fmt_n_step)real(8),parameter::fmt_step_size&=fmt_t/fmt_n_stepreal(8),parameter::fmt_inv_step_size=&
1.0_8/fmt_step_sizeend
図 2 初期積分用配列
subroutine initialize_constants!
! 2001/03/23! T. Nakano!
use constants
implicit none
pi=4.0_8*atan(1.0_8)
pi_div2=pi/2.0_8
pi_div4=pi/4.0_8
end
図 3 定数初期化サブルーチン
subroutine initialize_auxiliary_integral!
! Fm(T)! 4-term Taylor expansion method!
! 2001/08/29! T. Nakano!
use auxiliary_integral_table
implicit nonereal(8),parameter::thr_zero=1.0e-17_8
integer index,range,i,j,m,nu
real(8) eps,t,expt,t2,term,func!
! Fm(0)=1/(2*m+1)!
do m=0,fmt_max_m
fmt_table(m,0)=1.0_8/(2*m+1)
end do!
! Fm(T), T > 0!
m=fmt_max_m
do j=1,fmt_n_stept=fmt_step_size*j

expt=exp(-t)
nu=2*m+1t2=t*2.0_8
eps=(expt/t2)*thr_zero
term=1.0_8/nu
func=term
i=nu
1 continuei=i+2
term=term*t2/i
func=func+term
if (term.gt.eps) goto 1
fmt_table(m,j)=expt*func
do i=m-1,0,-1
nu=nu-2
fmt_table(i,j)=(expt+t2*fmt_table(i+1,j))/nu
end doend doend
図 4 Taylor 展開用の表の計算
実際のプログラムでは、高速化のために、補助
積分ルーチンをインライン展開している。呼出し側でuse constants
use auxiliary_integral_table
integer tsreal(8) delta,t_inv,nuと宣言した後、以下のルーチンをインライン展開する。
if (t <= 36.0_8) then ! Tf=2*m+36 (m=0)
ts=0.5_8+t*fmt_inv_step_size
delta=ts*fmt_step_size-tf(0)=((fmt_table(3,ts)*inv6*delta &+fmt_table(2,ts)*inv2)*delta &+fmt_table(1,ts))*delta &+fmt_table(0,ts)
else
f(0)=sqrt(pi_div4/t)
end if
図 5 m  0 の場合
if (t <= 38.0_8) then ! Tf=2*m+36 (m=1)
ts=0.5_8+t*fmt_inv_step_size
delta=ts*fmt_step_size-tf(0)=((fmt_table(3,ts)*inv6*delta &+fmt_table(2,ts)*inv2)*delta &+fmt_table(1,ts))*delta &44

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，42-46 ページ，2013 年+fmt_table(0,ts)
f(1)=((fmt_table(4,ts)*inv6*delta &+fmt_table(3,ts)*inv2)*delta &+fmt_table(2,ts))*delta &+fmt_table(1,ts)
else
t_inv=inv2/t
f(0)=sqrt(pi_div2*t_inv)
f(1)=t_inv*f(0)end if
図 6 m  1 の場合

３．ベンチマークテスト
３.１

計算精度と計算速度の検証

計 算 精 度 の 検 証 と し て 、 0  T  100 、

0  m  22 の領域について、T を 1000000 等分し、高精度な数値計算ライブラリである IMSL と標準的な初期積分の計算方法である McMurchie-Davidson(MD) の 方 法 と 比 較 を 行 っ た 。 計 算 機 に は 、 DELL
Precision M6500 (Windows 8 64bit 版、Intel Corei7,
1.06GHz、メモリ 8GB)を使用した。コンパイラには、
インテル Visual Fortran コンパイラー11.1Windows版プロフェッショナル・エディション IMSL 同梱日
本語版を使用した。
MD 法と比較した場合、相対誤差の最大値は、
m=22 、 T=4.999000000000001E-002 の 場 合 、-6.096027721275751E-008(IMSL=
2.118370181295204E-002)であった。絶対誤差の最大 値 は 、 m=0 、 T=30.0114100000000 の 場 合 に 、3.691491556878645E-015(IMSL=
0.161771398776513)であった。
IMSL と比較した場合の、相対誤差の最大値は、m=22 、 T=2.960000000000000E-003 の 場 合 に 、-6.012219052260860E-014(IMSL=2.21593328182078
9E-002)であった。絶対誤差の最大値は、m=0、T=
100.000000000000の場
合に3.191891195797325E-016(IMSL=8.862269254527548
E-002)となった。これら、三つの方法の中では IMSL
が最も計算精度が高いと考えられることから、今回提案した初期積分の計算方法は、IMSL とほぼ同程度の計算精度を持っていると考えられる、計算速度は、上記の計算を 10 回繰り返して測定した。
Present 6.7
sec
MD
16.0
sec
IMSL
247.0
sec
これから、今回提案した方法は、MD 法よりも約 2.4
倍高速であることが示された。

４．まとめ
基底関数に Cartesian Gaussian を用いた場合、核引力積分や電子反発積分といった積分を計算する
ためには、初期積分を計算する必要がある。初期積
分は電子反発積分の計算において多数回計算する必要があるため効率よく計算することが重要になる。今回提案する初期積分の計算方法は、4 項 Taylor
展開を中心とし、四則演算の他に、一回の平方根計
算と分岐一回で計算できる。これによりベクトル計
算機でも高速な初期積分のルーチンを実装できた
[12]。

参考文献
[1]

V. R. Saunders, in Computational Techniquesin Quantum Chemistry and Molecular Physics,
edited by G. H. F. D. Diercksen, B. T.
Sutcliffe, and A. Veillard (Reidel,
Dordrecht, 1975).
[2] F. E. Harris, Int. J. Quantum Chem. 23,
1469-1478 (1983).
[3] L. E. McMurchie and E. R. Davidson, J.
Comput. Phys. 26, 218-231 (1978).
[4] L.Jakab, J. Chem. Phys. 70, 4421-4422(1979).
[5] J. Grotendorst and E. O. Steinborn, J. Chem.
Phys. 84, 5617-5623 (1986).
[6] S. Obara and A. Saika, J. Chem. Phys. 84,
3963-3974 (1986).
[7] S. Yahiro and Y. Gondo, J. Comput. Chem. 13,
12-16 (1992).
[8] 高 島 一 et al., JCPE J. 13, 241-250(2001).
[9] 小 原 繁 , 分 子 構 造 総 合 討 論 会 , 1Pp043(2003).
[10] 小原繁, 分子構造総合討論会, 3P107 (2004).
[11] 本田宏明, 小原繁, J. Comput. Chem. Jpn. 4,
165-174 (2005).
[12] Y. Mochizuki et al., Chem. Phys. Lett. 457,
396-403 (2008).
[13] T. Nakano et al., in The fragment molecularorbital method: practical applications tolarge molecular systems, edited by D.
Fedorov, K. Kitaura (CRC, Boca Raton,
2009).

45

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号，42-46 ページ，2013 年

付録

Windows 64bit 版への IMSL のインストール
インテル Visual Fortran コンパイラー
11.1Windows 版 プロフェッショナル・エディショ
ン IMSL 同梱日本語版には、IMSL という高精度な数値計算ライブラリが付属している。ここでは、64bit 版の IMSL をスタティックにリンクする場合の使用方法について、簡単に説明する（詳細については，WINDOWS 版 IMSL Fortran ライブラリ
Ver. 7.0 インストールガイド
http://www.roguewave.jp/books/dod/pdf/
InstGuide/Inst_FNL70_win.pdf を参照）。
スタート > コントロール パネル （Windows 8 の
場合、Windows キー＋x キー）> システム > シス
テムの詳細設定 > 詳細設定 > 環境変数 で、シス
テム環境変数の Path に、IMSL へのパスが含まれていない場合は追加する。

C:¥Program Files(x86)¥VNI¥imsl¥fnl600¥intel64¥libを追加する。
Project > Properties > Fortran > Lamguage >Process OpenMP Directives を 並列コードの生成(/Qopenmp) に設定する。
Project > Properties > Fortran > Floating Point >Floating-Point Exception Handling を、「Produce
NaN、signed infinities、denormal
results」に設定する。
Project > Properties > Fortran > Command Line>
Additional Options に，/F60000000 を設定する（スタックサイズの設定）。
Project > Properties > Linker > Input > Ignore
Specific Library に、msvcrt を追加する。

C:¥Program Files (x86)¥VNI¥imsl¥fnl600;

Project > Properties > Linker > Command Lineの Additional Options に、/MACHINE:x64 を追加する。

を追加する。

構成 で Debug を選択し、同様に設定する。

Microsoft Visual Studio 2010 を起動し、新規にプロジェクトを作成する。モードを Release、プラッ
トフォームとして x64 を選択する。

後は、プログラムのソースコードに

例：Path の最後に、include 'link_fnl_static.h'を追加すれば、IMSL ライブラリを include 文を追加したルーチンから使用できるようになる。（例えば不完全ガンマ関数：dgami）
実行形式（exe ファイル）を移植する場合は、実行形式をコピーしたフォルダに、C:¥Program Files (x86)¥Intel¥Composer XE
2013¥redist¥intel64¥compiler¥libiomp5m
d.dll
も併せてコピーする。

Tools > Options > Intel Composer XE > Visual
Fortran > Compilers をクリックし。プラットフォームとして x64 を選択し、Includes にC:¥Program Files(x86)¥VNI¥imsl¥fnl600¥intel64¥include¥
staticを、Libraries に、46

CBI 学会誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号

CBI 学会誌 第 1 巻 第 1 号
2013 年 7 ⽉ 31 ⽇発刊
制作責任：⼩⻑⾕ 明彦
制作：⼩澤 陽⼦
湯川 真澄

塚⽥ 優⼦

⾼橋 まき 町⽥ 規⼦

⼩宮⼭ 直美発⾏：CBI 学会
本著作物の著作権は著者にあり、CBI 学会は、本著作物に関する
冊⼦および電⼦媒体による複製、配布、改変、再出版の権利を持つ。

CBI 学会