プロバイオティクスと感染症 Part 2
杏林大学 保健学部教授・学部長

神谷 茂
ロタウイルス感染症へのプロバイオティクス

はじめに投与の効果について、Huangら（ 3 ）はメタ解析を行った。これまでに報告された18研究（症例数はプロバイオティクスの感染症の予防および治39例から542例まで）を対象とし、小児年齢は1療に及ぼす効果が多数論文報告されている。そ～ 60 ヶ月、殆どの症例でロタウイルス性下痢まの 対 象 感 染 症 は 腸 管 感 染 症 の み な ら ず、たは原因不明の下痢が認められていた。ロタウ

Helicobacter pylori 感染症、尿路感染症、呼吸器

イルス 検出率 は 研究毎 に 異 なり 10 ～ 100 % で感染症 と 幅広 い。本項 では Part 1 に 記載 したあった。
使用プロバイオティクスはLactobacillus

Clostridium （ Clostridioides ）difficile 感染症以rhamnosus GG, Bifidobacterium infantis,

外の感染症へのプロバイオティクスの効果につBifidobacterium bifidum, Enterococcus,

いて解説する。

Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus,
Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus reuteri,

プロバイオティクスと腸管感染症

Streptococcus thermophilus, Bacillus subtilis ,Saccharomyces boulardii であった。18研究のうち16研究は入院患者を対象に治療が行われた。全

プロバイオテ ィ クスはロタウイルス感染症、体の解析（ initial meta-analysis ）においてプロバ

旅 行 者 下 痢 症、O 157 :H 7 腸 管 出 血 性 大 腸 菌

イオティクス投与により下痢持続日数は対照群（EHEC:enterohaemorrhagic Escherichia coli ）感に比べ0.8日短縮することが示された。18研究

染症、赤痢およびサルモネラ感染症、カンピロバ

中9研究でL . rhamnosus GG が使用されていた。

クター感染症などの腸管感染症に有効に作用すL . rhamnosus GG 投与により下痢持続期間がることが報告されている。ロタウイルス感染

1 . 2 日短縮 す る こ と が 示 さ れ た。ま た 他 の症と旅行者下痢症についてはヒトを対象とした

L a c t o b a c i l l u s 使用例 を 含 め た デ ー タ か ら

臨床研究が実施されている。

lactobacilli治療により下痢持続期間が1.1日短（ 1, 2 ）1）
ロタウイルス感染症rotavirus infection

縮することも示された。L . rhamnosus GG 以外のプロバイオティクス（Lactobacillus, L. acidophilus,

ロタウイルスはレオウイルス科に属する11分

L. bulgaricus, L. rhamnosus, L. delbrueckii, L.

節の2本鎖RNAウイルスであり、乳幼児下痢症

reuteri, B. infantis, B. bifidum, Enterococcus, S.

（主にA群ロタウイルスによる）および成人下痢

thermophilus ）は下痢持続期間を0.6日短縮させ症（主にB群ロタウイルスによる）の原因となる。

る効果を示した。
これらの結果より5歳以下の小冬季での発症が多いが、熱帯地方では通年性に児における非細菌性急性下痢（多くはロタウイ発症する。入院および輸液を必要とする下痢症

ルス性下痢）にはプロバイオテ ィ クス療法が有例の25〜50%は本ウイルスが原因となる。

効であることが明らかにされた。

Ahmadiら（4）による近年のメタ解析結果（1,244H7 EHECの定着菌数の低下が報告されている。
またO157:H7 EHECは無菌マウスへ感染後、論文から17論文が選別された）ではプロバイオ（12）

ティクス投与群でのロタウイルス感染症の罹患

7日目までにマウスを斃死させる（死亡率100% ）日数に関する相対リスク（対象群を1とする）はが、Clostridium butyricum を前投与することに0.41（ 95% CI; -0.56 to -0.25 ）
であり、
プロバイ

より全てのマウスの生残が確認され、EHEC菌

オティクス投与はロタウイルス感染症の罹患日数および産生Shiga toxin量の低下が認められた数を減少させたことが示された。Urbaqnskaら（ 13 ）

によるプロバイオティクス（ L. reuteri DSM17938

subsp. longum およびB. longum subsp. infantis の株）の小児下痢症に及ぼす効果についてのメタ

無菌マウスへの投与はO157:H7 EHECによる毒解析結果でもプロバイオティクス投与は下痢罹

素産生を抑制して、致死率を低下させることを

患日数の短縮化と治癒率の向上に有用であるこ明らかにした。

（5）とが示された。

。Yoshimuraら（ 14 ）はBifidobacterium longum

4）
コレラ

2）
旅行者下痢症Traveller's diarrhea

S. boulardii の産生する120kDa蛋白はコレラ

開発途上国への旅行者の 20 ～ 50 % は旅行者

毒性
（ CT ）
が誘導するcyclic AMP上昇を阻害し下痢症に罹患する。旅行者下痢症の殆どの症例た（ 15 ）。この120kDa蛋白はCTを分解する作用をは軽症で自然治癒するものが多いが、重症化す

もたないが、腸管上皮細胞上のCTに対するレセる場合もある。原因病原体として腸管毒素原性

プターと結合し、アデニレート・シクラーゼ活性大腸菌 enterotoxigenic E. coli（ETEC）, Campylobacter,を負に調節する作用をもつと考えられている。

ノロウイルス、
Salmonella, Shigella, ロタウイルス、

またL. rhamnosus GG株およびB. longum 46株

ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia ）などが知られてにはそれぞれコレラ毒素産生を68%および59%

いるが、最も多く検出されるのはETECである。

減少させるin vitro での効果があることが明ら

プロバイオティクスによる旅行者下痢症の予防かにされた（16）。

効果が報告されている。lactobacilli + bifidobacteria+ S. thermophilus やL. rhamnosus GGの投与が5）
赤痢およびサルモネラ感染症

統計学上、有意に旅行者下痢症の発症を抑える

Filho-Limaら（17）は無菌マウスにL. acidophilus,

ことが報告されている（6, 7）。
しかし、
L. acidophilus

S. boulardii, E. coli から構成される3種類のプ+ L. bulgaricus, Lactobacillus fermentum, L.

ロバイオテ ィ クスを経口投与した後、Shigellarhamnosus GGなどを使用した臨床研究ではプロ

flexneri（ストレプトマイシン感受性または耐性

バイオティクスの投与は旅行者下痢症の発症を株）
またはSalmonella Typhimuriumをチャレンジし予防しなかった。プロバイオティクスの旅た。
ストレプトマイシン感受性S. flexneri は投与11

行者下痢症に対する予防効果についてのメタ解

日後に除去されたが、ストレプトマイシン耐性S.

析結果が報告された（11）。
スクリーニングした940

flexneri およびS. Typhimuriumにはそのような効果

報告より選択基準に基づき12報告が選択され、はみられなかった。
また、
L. rhamnosus の培養上清は

プロバイオティクスは有意に旅行者下痢症を予

S. Typhimurium, S. flexneri, Klebsiella, Enterobacter,

防する（相対リスク = 0.85; 95% CI 0.79-0.91 ）E. coli, Pseudomonas aeruginosa などの病原細菌のこ と が 示 さ れ た。特 にS. boulardii お よ びL.

増殖を抑制することが報告されている（18）。

（ 8, 9, 10 ）acidophilus とB. bifidum の混合プロバイオティ
クスには優れた予防効果があった。

3）EHEC感染症

6）
カンピロバクター感染症
カンピロバクター腸炎患者へのBifidobacterium

breve 投与は抗下痢薬（抗菌薬ではない）投与に

O157:H7 EHEC感染幼若家兎へのLactobacillus

比べカンピロバクター菌数の減少を引き起こす

casei 投与により小腸、盲腸、大腸におけるO157：

ことが報告されている（ 19 ）。
また、
マウスを用いた感染実験によりBacillus sp.より構成されるプロ

rhamnosus R0001 株および L. acidophilus R0052

バイオティクスの投与はカンピロバクター感染株がH. pylori 感染を抑え炎症スコアを低下させによるマウス致死率を低下することが示されてることが示された（29, 30）。

いる（20）。近年、Lactobacillus johnsonii はCampylobacter

jejuni マウス感染モデルにおいてC. jejuni 誘導性

3）
臨床研究

のアポトーシスを軽減するとともに感染後の腸i）
プロバイオティクス単独投与の効果

管内および腸管外の全身性炎症性免疫応答を軽快させることが報告された

Lactobacillus gasseri LG21株の含まれたヨー
グルト飲用によりH. pylori の持続感染菌数が減

。

（21）

少したことが報告されている（ 31 ）。機能性胃腸症
患者 へ のLactobacillus brevis 投与 は 胃内H.

プロバイオティクスとH. pylori 感染症

pylori 菌数の減少および癌関連酵素と想定され

H. pylori（ヘリコバクター・ピロリ）は急性お起こした（ 32 ）。多菌種含有プロバイオティクス（ B.

よび慢性胃炎を引き起こすとともに胃十二指腸

infantis, B. longum, L. acidophilus, L. brevis, L.

潰瘍の再発因子・治癒遷延化因子として作用し、

delbrueckii, L. paracasei, L. plantarum and S.

胃癌や胃MALTリンパ腫の発症にも深く関与すthermophilus ）投与は成人消化不良症患者のH.

ることが知られている。
プロバイオティクスのH.

pylori を除菌する（ 13例/40例）ことが報告されpylori に及ぼす効果が多数報告されている（22）。

た（ 33 ）。
近年のメタ解析結果（ 34 ）ではlactobacilli おているオルニチン脱炭酸酵素活性の低下を引きよび S. boulardii の単独投与によるH. pylori 除

1）in vitro 研究

菌率はそれぞれ8.5%（20/235例）
および9.5%（6多数の細菌および真菌（Staphylococcus auricularis,

Staphylococcus epidermidis, Enterobacter cloacae,
Stenotrophomonas maltophilia, Bacillus sp., L.

例/65例）を示した。
ii ）H. pylori 除菌治療とのプロバイオティクス併用投与の効果

acidophilus, L. fermentum, Lactobacillus paracasei,

H. pylori 除菌には胃酸分泌阻害剤に抗菌薬2Lactobacillus pentosus, Lactobacillus plantarum,剤（クラリスロマイシンCAM、アモキシシリン

Lactococcus lactis, Leuconostoc citreum, Leuconostoc

AMPC、
メトロニダゾールMNZ等）の3剤併用療lactis, Enterococcus faecium, Weissella confussa and法が行なわれる。プロバイオティクスの除菌療

Saccharomyces cerevisiae ）がin vitro にてH. pylori法への併用投与についての臨床的効果が多数報の増殖を抑制することが報告されている（ 23 ）。プ

告されている。

ロバイオティクス細菌（Lactobacillus salivarius, L.

a）H. pylori 除菌率への効果

plantarum, C. butyricum ）はH. pylori の胃上皮細初期の報告（ 35 ）では除菌療法へのプロバイオ
ティクス（加熱L. acidophilus 培養液）投与によ胞への付着を抑制する（24, 25, 26）。
抑制メカニズムとしてpH低下作用、バクテリオ

り、
H. pylori 除菌率が向上したことが明らかに

シン等の増殖阻止作用物質の産生、菌凝集の促進、された。プロバイオテ ィ クス群の除菌率はper

サイトカイン産生の抑制、病原因子遺伝子のダウン

protocol（ PP ）解析で88%、intention-to-treat

レギュレーションなどが指摘されている（ ITT ）解析で87%であったのに対して、非投与。

（26, 27, 28）群のそれはPP解析で72%、ITT解析で70%であっ

2）in vivo 研究た。11種のRCT（randomized controlled trial）研プロバイオティクス細菌のH. pylori に及ぼす究を対象としたメタ解析結果（ 36 ）では、プロバイ

効果についてのin vivo 研究が多数報告されていオティクス群の除菌率（ITT解析で83.6%:463例

る。L. salivarius WB1004株やC. butyricum M588株/ 554 例） は 非 投 与 群 の そ れ（ I T T 解 析 での抗H. pylori 作用が無菌マウスを用いて明らか

74.8%:389例/520例）
よりも高く、
オッズ比（OR）。またL. casei Shirota株、L.

1.84（ 95% CI 1.34-2.54）
を示した。
複数菌種を

にされている（ 24, 25 ）用いたプロバイオティクスのH. pylori 除菌率へ

オティクスが除菌治療時の副作用の発生率を低の効果についてのメタ解析（ 37 ）では6種中4種の下させることを示した（プロバイオテ ィ クス投

複合プロバイオティクスの投与は除菌率を向上（表2）。 同様にFeng
与群22%;非投与群36%）（37）させることが示された（表1）。
また全体の相対的らのメタ解析（ 44 ）より、各種プロバイオティクス

リスクは1.12を示した（ 95% CI 1.08 – 1.17 ）。

（L. acidophilus +L. rhamnosus, multi-strain of Bacillus

最近のメタ解析結果もプロバイオティクス投与

mesentericus + C. butyricum + Streptococcus faecalis,の除菌率向上効果を示している

S. boulardii ）が除菌時の副作用を軽減することが。

（38, 39）示された。
Wenらのメタ解析（39）ではB. mesentericusb）除菌治療時の副作用への効果
除菌治療薬の抗菌薬投与により、下痢、腹部不+ C. butyricum + S. faecalis が副作用を最も効果的

快感、悪心、味覚障害等の副作用が認められる。

B. bifidum + B. infantis + L.に軽減させたこと、

プロバイオティクスの投与により上記の除菌治

acidophilus + L. bulgaricus + L. casei + L.

療に伴う副作用が軽減されることが報告されてreuteri + Streptococcus および B. bifidum + L.

いる。L. rhamnosus GG, S. boulardii, Bacillus

acidophilus の2種の複合プロバイオティクスが下

clausii, Lactobacillus/Bifidobacterium 含有ヨー

痢、悪心、嘔吐の発生を効率的に予防したことがグルトなどによる下痢、悪心、上腹部痛、味覚障

示された。

害 などの 副作用発生率 の 低下 が 示 された（ 40 , 41 ,。一方、プロバイオティクス投与群では非投与

42 ）群に比べ下痢、味覚障害、腹痛などの発生率が増加したとの報告もある（ 43 ）。複合プロバイオティ

プロバイオティクスと尿路感染症(urinary tract infection:UTI)

クス投与の除菌治療による副作用予防効果に関腟フロ ー ラ由来の各種ラクトバシラス（ L.

するメタ解析結果は8種中5種の複合プロバイ

fermentum, L. rhamnosus, L. plantarum, L. acidophilus ）表1

H. pylori 除菌治療における除菌率についてのプ
ロバイオティクス併用の効果 (文献37より改変引用)

プロバイオティクス群 * 研究数 プロバイオティクス併用群の相対リスク **にはCandida の増殖に対する抑制効果がみられ（ 45 ）た（図1 ）。
各種ラクトバシラス（L. rhamnosus,

L. fermentum, Lactobacillus crispatus ）のUTIへの予防効果が報告されている（ 46, 47 ）。Ueharaら（ 47 ）La + Ba4

1.16（95% CI 1.05-1.28）

La + Bb

4

1.04（95% CI 0.94-1.14）は頻回再発性UTI女性患者9名を対象として、
L.

Lh + Lr

4

1.15（95% CI 1.06-1.25）

crispatus 含有腟坐剤の投与（就寝前、2日に1回；

La + Lc + Bl

2

1.07（95% CI 0.98 -1.18）

La + Bl + Ef

4

1.17（95% CI 1.04 -1.31）

8 strains2

1.21（95% CI 1.07 -1.36）*La, Lactobacillus; Ba, Bifidobacterium animalis : Bb, Bifidobacterium breve; Lh,
Lactobacillus helveticus; Lr, Lactobacillus rhamnosus; Lc, Lactobacillus casei; Bl,
Bifidobacterium longum; Ef, Enterococcus faecalils ; 8 strains, L. acidophillus, L.
casei subsp. rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. salivarius, L. sporogenes, B.
infantis and B. longum**全体での相対リスク: 1.12（95% CI 1.08 – 1.17）

表2

H. pylori 除菌治療における副作用発生についてのプロバイオティクス併用の効果 (文献37より改変引用)

プロバイオティクス群 * 研究数 プロバイオティクス併用群の相対リスク **La + Ba20.31（95% CI 0.20-0.47）

La + Bb

40.67（95% CI 0.50 -0.88）

Lh + Lr2

0.12（95% CI 0.03 -0.50）

La + Lc + Bl

2

1.34（95% CI 0.98 -1.85）

La + Bl + Ef

30.25（95% CI 0.15 - 0.42）

8 strains2

0.24（95% CI 0.14 - 0.39）*La, Lactobacillus; Ba, Bifidobacterium animalis : Bb, Bifidobacterium breve; Lh,
Lactobacillus helveticus; Lr, Lactobacillus rhamnosus; Lc, Lactobacillus casei; Bl,
Bifidobacterium longum; Ef, Enterococcus faecalils ; 8 strains, L. acidophillus, L.
casei subsp. rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. salivarius, L. sporogenes, B.
infantis and B. longum**全体での相対リスク: 0.45（95% CI 0.30 – 0.65）

図1腟由来ラクトバシラスのCandida（横方向に画線培養した）に対するプロバイオティクス
効果。腟フローラ由来のL. fermentum, L.

rhamnosus, L. plantarum, L. acidophilus（いずれも縦方向に画線培養した）には抗Candida 作用が認められた。(文献45より引用)

た。プロバイオテ ィ クス群ではインフルエンザ
ウイルスB型に対する抗体上昇が認められた。
またプロバイオティクス群ではワクチン接種5か月後のインフルエンザウイルスA型H3N2型とB型への抗体陽転率が高値を示した（図2）。
プロバイオティクス（L. casei DN-11401株）含有発酵乳の3か月摂取によりcommon infectious
diseases（感冒、上気道炎、
インフルエンザ、胃腸
プロバイオティクスのインフルエンザワクチン
接種への効果。インフルエンザワクチン接種5か月後の抗体陽転率。Closed bar, プロバイオティ
クス投与群；Open bar, 対照群。(文献50より引用)

図2炎等）の 平均罹患日数 が 減少 する（プロバイオティクス群7.4日；対照群9.8日）ことが報告された（ 51 ）。Kingら（ 52 ）はプロバイオティクスの急性
呼吸器感染症（ acute respiratory infection:ARI ）投与期間4-12か月、平均10.1か月）
は年間UTI発

へ の 効果 に 関 す る メ タ 解析結果 を 報告 し た。

症回数を有意に減少させた（投与前5.0±1.6回、3,069報告より選択基準に基づき9-11報告が選投与後1.6回±1.4回）ことを報告した。Hosseini

別され、SMD（ standardized mean difference ）をら

はプロバイオティクスの小児UTIへの効果

対象として比較検討が行われた。
プロバイオティ

に関するメタ解析結果を報告した（4,119報告よク ス は ARI の 有症状期間 を 短縮 し た（ SMD

り選択基準に基づき10報告が選別された）。①-0.77; 95% CI -1.50 to -0.04 ）ことが示されるプロバイオティクスはUTI予防に無効であった
（相

とともに、
プロバイオティクスはARIによる職場・対リスク=0.94, 95%CI 0.85-1.03 ）②プロバイオ

学校への欠勤・ 欠席日数を減少させた（ SMD

ティクスはUTI再発予防に無効であった（相対リ-0.17; 95% CI -0.31 to -0.03）ことが示された。

（ 48 ）

スク=0.93, 95%CI 0.85-1.02 ）③プロバイオティ
クスと抗菌薬の併用はUTI発生率を減少させた（相対リスク=0.92, 95%CI 0.85-0.99 ）
の3点が結

おわりに

論付けられた。
次世代シーケンサーの登場により腸内フロープロバイオティクスと呼吸器感染症

ラ解析技術の飛躍的向上がみられ、腸内フロ ーラ（マイクロビオータともよばれる）と健康および疾病との関連性の詳細が明らかにされつつあ

プロバイオティクス（ L. casei Shirota株:LcSる。Lactobacillus, Bifidobacterium などの古典株）のインフルエンザ予防効果についてマウス的な菌属とは異なる新たなプロバイオティクス

感染 モ デ ル を 用 い て 評価 さ れ た。 LcS のは次世代プロバイオティクス（ Next Generation

200mg/ml投与はマウス肺内インフルエンザウ

Probiotics ）（スマートプロバイオティクスとも（ 49 ）

イルスA/RP/8/34（ H1N1 ）量を1/10以下に低よばれている）とよばれ高い関心を集めている下させた。またLcS投与はマウス致死率を低下（ 53 ）

することも明らかにされた。ヒトへのインフル

Akkermansia muciniphila, Bacteriodes fragilis/

エンザワクチン接種後の免疫誘導能へのプロバ

Bacteroides uniformis, Eubacterium hallii,

イオティクス（ L. casei DN114株, n=113 ）の効

Clostridium clusters IV and XIVaなどの抗炎症。プロバイオティ

作用、抗肥満作用、免疫調節作用、免疫活性化作

クスはインフルエンザワクチン（ A型（ H1N2型用などが注目されている。これらの次世代プロ＋H3N2型）とB型を含む）接種前4週間およびバイオテ ィ クスの開発により、感染症のみなら接種後9週間投与された。
対照群（ n=109 ）にはプ

ず慢性疾患にもプロバイオティクスの有用性がロバイオティクスなしの発酵乳のみが投与され実証されることが期待される。

果について評価が行われた（ 50 ）。
具体的には Faecalibacterium prausnitzii,

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