CICSJ Bull 16-1 ⽬次

2020/12/15

CICSJ Bulletin Vol.16, No.1, February 1998
このページは「日本化学会・情報化学部会」の責任において運営されています。

目次
・特集：バイオインフォーマティックス
バイオインフォーマティックスの進展・・・・・・・・・・・・・八尾 徹
進化するゲノムデータベース・・・・・・・・・・・・・・・・・高木利久
ゲノム配列データ解析における最近の進歩・・・・・・・・・・・中井謙太
配列情報からタンパク質立体構造・機能へ・・M. B. Swindells・古谷利夫
ゲノム情報から生命の設計図へ・・・・・・・・・・・坊農秀雅・金久 實
計算構造生物学とゲノム情報解析の融合・・・・・・・・・・・・八尾 徹

・関連行事
日本化学会第７４春期年会(1998)プログラム抜粋

・部会行事
第２回分析化学のためのケモメトリックス討論会

・部会記事
第２１回情報化学討論会（予告）
情報化学部会総会
部会役員会報告１２，１月部会員異動

・編集後記

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バイオインフォーマティックスの進展

2020/12/15

バイオインフォーマティックスの進展－

特集にあたって－三菱化学・

横浜総合研究所八尾徹

yao@rc.m-kagaku.co.jp

先日、日本化学会の情報化学部会誌の編集委員の三戸さん（三井化学）から、「ゲノム情報解析」の特集をしたいので編成案を考えてほしいとのご依頼があった。化学系の研究者の方々にバイオ分野の研究動向やアプローチを知って頂く良い機会と考え、下記のような構成を作った。
「化学」との結びつきを特に強調するのではなく、むしろあるがままにこのゲノム解析分野の最近のトピックスを各著者に紹介してもらう方が良いと考えた。
一つの生物種のゲノム情報には、その生命体を司る全遺伝子が含まれるという意味で、「生命の設計図」が書き込まれていると考えられる。これは従来のような個々のタンパク質や核酸の研究とは次元の違う研究を誘発する。長年かかってきた各生物種のゲノム情報解読が、一昨年のイ
ンフルエンザ菌(180万ﾍﾞｰｽ)の完了を初めとして、現在までに微生物で10数種類、古細菌で２種類、真核生物で１種類（酵母1250万ﾍﾞｰｽ)が終了している。引き続いて線虫、ショウジョウバエなども近く完了の予定であり、ヒト( 30億ﾍﾞｰｽ)は2003年完了を目指して全世界で分担作業が進んでいる。
このような膨大なデータの蓄積と解析にはコンピュータが必須であり、今やバイオインフォー
マティックスの重要性は日に日に高まって行っている。これまでの配列解析技術・立体構造解析
技術を拡大して適用するのみならず、遺伝子間のネットワーク解析や、生物種間の比較解析など
新しいアプローチも必要になって来ている。これらの状況を生々しく紹介して頂く。
先ず、東京大学医科学研究所のヒトゲノム解析センターの高木利久さんに「進化するゲノムデータベース」と題して、ゲノムデータベース開発の経緯と今後の動向を書いて頂く。特に、ゲノム計画を契機として開発が活発化したゲノム関連データベースが、統合化・再編成・インターネット化を経て大きな進展を遂げ、更に広範な生物医学データベースに変貌しつつある様子をご紹介頂く。
次に、大阪大学細胞生体工学センターの中井謙太さんには「ゲノム配列データ解析の最近の進歩」を書いて頂く。ゲノム配列にコードされた遺伝子の位置とその翻訳配列を予測する遺伝子同定法の最近の進歩と、転写制御情報の解読研究、ＤＮＡチップ技術によるタンパク質発現データの解析研究などにも触れて頂く。
次に、ヘリックス研究所のバイオインフォーマティックスグループの古谷さんとスウィンデルスさんに「配列情報からタンパク質立体構造・機能へ」と題して、ＤＮＡ塩基配列あるいはタン
パク質アミノ酸配列から機能を予測するための種々の方法、特に立体構造予測を経由して機能予測へ至る過程を、成功事例を含めてご紹介頂く。
最後に、京都大学化学研究所の金久さんと坊農さんで「ゲノム情報から生命の設計図へ」と題して、ゲノム情報に含まれる遺伝子間の相互関連ネットワークを理解する研究について書いて頂く。金久グループで進められている代謝ネットワークデータベースの構築は生命の設計図解明のための重要なステップであろう。
追加として、欧米のこの分野での最近の顕著な動きを八尾がご紹介する。特に、ゲノム情報解
析とタンパク質解析・計算構造生物学との融合について強調する。
やお とおる Ｔｏｒｕ ＹＡＯ
Tel.045-963-3123, Fax.045-963-3249

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⽇本化学会原稿

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進化するゲノムデータベース
東京⼤学医科学研究所ヒトゲノム解析センター ⾼⽊
E-mail: takagi@ims.u-tokyo.ac.jp

利久

http://www.genome.ad.jp

ゲノム計画を契機として開発が活発化したゲノムデータベースは、ゲノム計画から産⽣されるデータはもちろんのこと、⽣物学、医学、薬学、農学などの急速に膨張しつつある⽣命科学諸分
野から⽣み出される膨⼤な⽣命情報をも取り込みながら、統合化、再編成、インターネット化を経て⼤きく発展を遂げ、現在は広範な⽣命情報データベースに変貌しつつある。本稿ではゲノムデータベース開発のこれまでの経緯と今後の動向について簡単に紹介する。

1 はじめに
1980年代の終わりに端を発するゲノム計画の⼤幅な進展は、⽣物学医学を始めとした⽣命科学
全般に⼤きな変⾰をもたらしつつある。この変⾰の波は創薬を始めとしたバイオ産業にも急速に及びつつあり、バイオ系企業が近年⼀⻫に「ゲノムインフォマティックス」を担当する部⾨の整備・拡充に乗り出すというような状況も⽣まれている。
この変⾰の源の⼀つは、ヒトを始めとした各種⽣物のゲノム計画が産み出す膨⼤なゲノム情報にある。ここではそのゲノム情報を中核とした⽣命情報データベースについて、その開発の経緯と今後の動向について簡単に紹介する。

2 ゲノム計画とデータベース
⽣命科学関連のデータベースは、⽂献情報やアミノ酸配列情報など早くから収集が図られたものは、その歴史を1960年代までさかのぼることができる。その後、たんぱく質⽴体構造や染⾊体
遺伝的地図に関するデータベースが1970年代に作られるようになった。核酸配列については1980年代初めにはデータベースが確⽴した。しかしながら、1990年代始めまでは、つまり、ヒトを中⼼とした各種のゲノム計画がスタートするまでは、データベースに納められているデータ量も少なく、また、データベースと照らし合わせて解析すべきデータの発⽣量も限られており、
さらに、データの情報解析⼿段も限られていたこともあり、⽣命科学分野においてデータベースの利⽤は⼀部の利⽤者に限られていた。また、その当時はインターネットやデータベースの技術が未成熟であったこともあり、現在のようにデータベースが簡便に検索できるようにはなっていなかった。このことも、⼀般に計算機を苦⼿とする⽣物学者が積極的にデータベースを利⽤しなかった要因であった。
ところが、ゲノム計画が始まり、しかも、それが予想を上回るスピードで進展してくると、塩基配列、染⾊体地図、遺伝⼦発現プロファイルなどのゲノム情報が洪⽔のごとく産出され、いや
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でもデータベースを利⽤しなければ研究できないような状況が⽣まれてきた。それと同時に、より使いやすい⾼度で統合化されたデータベースへの需要も⼤きくなり、それに呼応する形でデー
タベース開発が世界中で活発に進められるようになった。なお、データベース開発のニーズの⾼まりは、ゲノム計画の進展の他にも、近年の構造⽣物学を始めとした⽣命科学全般の急激な拡⼤とそれに伴う情報爆発による⾯も⼤きい。

3 データベースの進化
上に述べたように、ここ数年のゲノム計画を中核とした⽣命科学の進展と情報化が、データベースの利⽤と開発とを促し、それにより⽣命科学分野のデータベースは⼤幅な進展を遂げた。データベースがどのように変わったかを以下に簡単にまとめてみる。

3.1 統合化と再編成
ヒトゲノム計画が始まった頃のデータベースは、その開発の歴史的経緯や政治的背景など
によりばらばらに管理運営されていたため、複数のデータベースにまたがるような検索は困難であった︔データベースに格納されるデータのひとかたまり（エントリと呼ぶ）がおもに⽂献単位であったため、遺伝⼦単位やゲノム単位の解析をするには利⽤者⾃⾝がデータの編集処理を⾏わなければならなかった︔などの問題を抱えていた。その上、データベースには精度の低い、あるいは、根拠の薄いデータが含まれていたりしたため、⽣物学的仮説の⽣成や検証に使うには不⼗分なものであった。
ゲノム計画を遂⾏するには、塩基配列データや地図データなどの狭義のゲノムデータを整理しデータベース化するだけでは不⼗分である。⽂献データはもちろんのこと、遺伝⼦発現
プロファイルデータ、タンパク質の配列・構造・機能データ、家系データ、疾患データなどもあわせて整理し、それをゲノムデータと統合化してその中からゲノムの構造や機能に関する知⾒を得ることが不可⽋である。さらに、統合化に際しては各エントリを再編成・再精製
してゲノムや遺伝⼦といった⽣物学的に意味のある単位毎にまとめることが必要である。
そこで、ここ数年、データ量の爆発的な増⼤に対処する⼀⽅で、統合化と再編成に関する研究開発が世界中で精⼒的に進められてきた。オブジェクト指向ＤＢや演繹ＤＢなどの先進的なデータベース技術からのアプローチ、クライアント・サーバ⽅式による分散データベースによって統合化を図ろうとするインターネット技術からのアプローチなどいろいろな観点からの研究開発が⾏われてきたが、現状ではインターネット技術からのアプローチが主流となっている。これはインターネットの代表的なツールであるWWW のホームページ作成に使⽤されるHTML のリンク機能を使って同⼀データベース内あるいは異種データベース間の各エントリの間にリンクをはることによって統合化を図るものである。
現在このようなリンク機能を使って、種々の統合化の観点から多くのデータベースが構築されている。もし、このような統合データベースにご興味のある⽅はゲノムネットのホーム
ページ（図1、http://www.genome.ad.jp）にアクセスして⾒ていただきたい。上で述べた統合化や再編成の例が、とくに⽇本で開発されたデータベースについて、ご覧いただけよう。
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図１

ゲノムネットのホームページ

3.2 ⽣命情報データベースへの変貌
ヒトゲノム計画は染⾊体地図作成の段階を終え、現在⼤規模シークエンシングの時代を迎えつつあり、2003年から2005年には全ゲノム配列が決定される⾒込みである。枯草菌や⼤腸菌などの微⽣物についてはすでに全ゲノム配列が決まったものも少なくない。このような研究の急激な進展を受けて、ゲノム研究の関⼼の⼀部は、個々の遺伝⼦の機能や遺伝⼦の発現調節ネットワークに、つまり、いわゆる機能解析研究に移りつつある。
このような状況に呼応してデータベースの⽅も新しいタイプのものが作られるようになってきた。従来、個々の遺伝⼦や個々のタンパク質についてはその構造や機能に関する分⼦レベルの情報がデータベース化されてきたが、最近では、以下に⽰すような新しい種類のデー
タベースが出現してきた。これらのデータベースはもはやゲノム解析のためのデータベースというより、⽣命科学研究全般のためのデータベースと呼ぶ⽅が相応しいものに進化しつつある。
1) 遺伝⼦ネットワークDB︓細胞内の代謝系やシグナル伝達系などについて記述したもの。これは通常遺伝⼦や酵素およびそれらの相互作⽤などのデータベースと統合されるため、⼀般に遺伝⼦百科事典の名前で呼ばれている。
2) 反応／相互作⽤DB︓酵素反応や転写因⼦などをまとめたもの。上の遺伝⼦ネット
ワークDBがその名のごとく分⼦反応のカスケードを納めているのに対して、こちらはおもに⼆つの分⼦の単⼀の反応を2項関係として記述している。
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3) 変異DB︓遺伝⼦やタンパク質の変異を集めたもの。疾患単位にまとめられたものと遺伝⼦やタンパク質を単位にまとめられたものとがある。
4) ⽐較解析DB︓全ゲノム配列が決定された⽣物種について、それらの⽣物種間や同⼀⽣物種内のORF間の関係やそれをクラスタリングした結果を記述したもの。ORF間の関係としてはオーソログ（種分化の結果⽣じた相同遺伝⼦）やパラログ（遺伝⼦重複による同⼀ゲノム中に⽣じた相同遺伝⼦）などがある。
5)その他︓上の4種類以外にも、タンパク質構造分類DB、ゲノムやタンパク質の2次元
電気泳動DB、異常／選択的スプライスDB、免疫データベースなど多様なデータベー
スが最近開発されてきている。
これらの新しいデータベースについてはその数が多く、ここでとてもその内容を紹介することはできない。ご興味のある⽅は筆者らが開発したゲノム関連WWWサーバ検索システム
CLUE（図2、http://clue.genome.ad.jp）を使ってどのようなデータベースが開発されているか調べてみていただきたい。

図２

ゲノム関連WWWサーバー検索システムCLUE

4 おわりにこれまで述べてきたようにゲノムデータベースは⼤きな進展を遂げ、多様で広範な⽣命情報データベースに変貌しつつある。それに伴い、データベースの利⽤者もゲノム研究者から⽣命科学全般の研究者へと急速に拡⼤してきている。このようなデータベース開発の流れは今後ますます
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強まることが予想され、⽣命科学研究およびバイオ産業に不可⽋の存在になって⾏くものと思わ
れる。

参考⽂献
１）⾦久實編. シリーズ・ニューバイオフィジックス「ヒューマンゲノム計画」. 東京、共⽴出
版、

1997.

２）⾼⽊利久、⾦久實編. ゲノムネットのデータベース利⽤法. 東京、共⽴出版、1996.
３）内⼭郁夫、⾼⽊利久. 「微⽣物ゲノム⽐較解析⽤データベースの開発」、蛋⽩質 核酸 酵
素、

Vol.42、No.17、3046-3051 (1997).

４）⾼⽊利久. 「ゲノムデータベースから⽣物学医学データベースへ」、実験医学、Vol.16、
No.1、(1998).
たかぎ

としひさ

TAKAGI, Toshihisa

ゲノムデータベース、ゲノム情報解析の研究に従事。
連絡先〒108-8639

電話

03-5449-5613

ーcicsj.chemistry.or.jp/16_1/takagi.html

東京都港区⽩⾦台4-6-1

東京⼤学医科学研究所ヒトゲノム解析センタ

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ゲノム配列データ解析における最近の進歩

2020/12/15

ゲノム配列データ解析における最近の進歩
⼤阪⼤学細胞⽣体⼯学センター

中井謙太

nakai@imcb.osaka-u.ac.jp

微⽣物のゲノム配列が次々と決定され、線⾍やシロイヌナズナ、 そしてヒトゲノムの全塩基配列決定がいよいよ視野に⼊ってきた。 ゲノム配列にコードされた遺伝⼦の位置とその翻訳配列を予測す る、いわゆる遺伝⼦発⾒問題は、特にヒトなどの場合には当てに ならないと⾔われてきたが、最近はかなり精度の良いものも登場 してきた。また、転写制御情報解読を⽬指した研究も徐々に始ま りつつあり、DNA チップ技術などに基づいた⼤量データ産⽣と 相まって、今後の進展が期待される。

１

はじめに最近のゲノムシークエンシングの進捗状況にはめざましいものがある。特に微 ⽣物ゲノム解析の分野では、⼤腸菌、枯草菌、パン酵⺟など、古くから研究の進 んでいる種の配列決定が終了
し、そこにコードされていると思われる遺伝⼦の組 織的な機能解析が進められている。それ以上に、これまであまり研究の進んでい なかった微⽣物種に対しても、まずゲノムの塩基配列を決定して、それをもとに 研究戦略を考える、という発想の転換をもたらしつつある。これはゲノム情報の コンピュータ解析の分野からみても、とてもチャレンジングな状況である。すな わち、「新しい⽣物のゲノム配列を与えられたとき、そこからどれだけの情報を 読み取ることができるか」という問題が、いよいよ現実のものとなってきたわけ である。このとき、最も強⼒な解析⼿段となるのは、⼤腸菌 K-12 株に代表され る、レファレンスデータベースとの⽐較であろう。しかし、技術的に⾒れば、そ の基礎になる配列⽐較法／相同性検索法の研究はすでにかなり成熟していると考 えられる（もっとも、最近の gapped BLAST の登場(1)のように、検索速度と検出 感
度をバランス良く向上させていく試みは重要であるし、解析結果にも質的な向 上をもたらすことであろうが）。従って、私⾒によれば、配列解析の本領は、や はりデータベース中に類似配列が存在しない遺伝⼦について、第⼀にその位置を 正確に予測し、第⼆にその機能を予測するための材料を提供することにある。そ こで、本稿ではこれらの問題に関連する最近の話題を、筆者らの研究を中⼼に紹 介する。

２

遺伝⼦発⾒問題

ゲノム配列中にある遺伝⼦を探す "gene ﬁnding" の問題を考えるとき、最も⽣ 物学的に妥当と思われる⽅法は、細胞内での認識⽅法にならって、転写開始点と 終結点を探す⽅法であろう。
しかし、この⽅法は現在のところはあまり現実的で はなく、ふつう gene ﬁnding といった場合
は、暗黙のうちに（アミノ酸配列の） コード領域を発⾒する問題と仮定されている。従って、
RNA のままで機能する RNA 遺伝⼦は、既知のデータとの相同性がない限り、検出できないことになる。 もっとも、⼀般に細菌のゲノムは遺伝⼦間領域が⾮常に短いことが多いので、コー ド領
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ゲノム配列データ解析における最近の進歩

2020/12/15域を予測した後、⼗分に広い遺伝⼦間領域が残れば、RNA 遺伝⼦を含む候補 と考えることもできる。
細菌ゲノムの場合は、コード領域がイントロンで分断されていないため、同⼀ フレームで 100
アミノ酸程度以上終⽌コドンが⼊らない領域は、コード領域であ る可能性が⾼い。しかし、それだけでは短い遺伝⼦を⾒落としてしまうため、ア ミノ酸配列情報をコードしている領域は、塩基配列の統計的性質が遺伝⼦間領域 とは有意に異なっている（たとえば３⽂字ごとに周期性が現れるなど）という性 質を利⽤して予測を⾏う。典型的なプログラムとして、Borodovsky らのGeneMark が知られている(2)。また、⽮⽥らによる GeneHacker は、統計の取り ⽅を改良した
り、翻訳開始シグナル（SD 配列）の情報を取り⼊れるなどして、よ り⾼い性能を実現している(3)。
ヒトなどの⾼等⽣物では、遺伝⼦領域のほとんどをイントロンが占めることも めずらしくない
ため、遺伝⼦発⾒問題が⾮常に難しくなる。これまでにたくさん のプログラムが発表されてきたが、いずれも実⽤レベルに達しているとは⾔い難 かった。そのため、⼀時期 cDNA の断⽚配列を⼤量に収集した EST データベー スなどに対するホモロジー検索を組み合わせるアプローチが流⾏した。しかし、 昨年発表された GENSCAN というプログラムは、ホモロジー検索を使わなくても、 どのプログラムよりも⾼い性能を⽰したことで⼀躍有名になった(4)。GENSCAN がなぜ
それほどの成功を収めたのかについては諸説があるが、後述の HMM（隠れ マルコフモデル）の考え⽅をベースにして、丁寧に遺伝⼦構造のいろいろな特徴 をモデル化したことが⼤きいと⾔われている。逆に⾔えば、これまでの限界を打 ち破るような⾰新的なアイディアが盛られているわ
けではないので、今後の発展 に対しての楽観は禁物である。

３遺伝⼦の機能予測

ゲノムにコードされたアミノ酸配列情報を読み取ることができれば、そのポリ ペプチドがどのような⽴体構造をとるかを予測し、それに基づいて機能を予測す ることが、次の論理的な⽬標になる。しかし、いわゆる⽴体構造予測が⾮常に難 しいことは広く知られているし、たとえおおま
かな⽴体構造が予測できたとして も、それをもとに、相互作⽤する相⼿を予測したり、⾃分が触媒する酵素反応を 予測したりすることは、現時点では夢のまた夢である。それではデータベースに 相同なタンパク質のデータがない限り、タンパク質の機能予測は不可能なのであ ろうか。筆者
らは、直接機能そのものがわからないまでも、機能推定の⼿がかり になるような情報を引き出す
ことは可能と考えて、以下に紹介するように、アミ ノ酸配列情報と、その発現を制御する塩基配
列情報の両⾯から研究を⾏っている(5)。
３．１

タンパク質の細胞内局在部位予測

真核細胞内部には、さまざまなオルガネラが存在し、それぞれ細胞内の機能を 分業している。従って、タンパク質が細胞内のどのオルガネラに局在しているか を知ることができれば、そのタンパク質の機能を推定する役に⽴つ。⼀⽅、タン パク質は、ほとんどの場
合、細胞質内で⽣合成された後、⾃⾝のアミノ酸配列中 に書き込まれた局在化シグナルの情報に従って細胞内で仕分けされ、最終⽬的地 へ輸送される。従って、少なくとも原理的には、アミノ酸配列中の局在化シグナ ルを検出することで、タンパク質の細胞内局在部位
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ゲノム配列データ解析における最近の進歩

2020/12/15を予測できるはずである。筆 者らは、さまざまな局在化シグナルの配列上の特徴を知識ベース化して、それを もとに任意のアミノ酸配列の細胞内局在部位を予測するプログラム
PSORT（ピー ソート）を構築し、インターネットを通して公開してきた(6)。PSORT は、
その予 測能⼒⾃体にはまだまだ改善の余地があるものの、世界的に⾒てもユニークなシ ス
テムとして、多くの利⽤者に⽀持されてきた。 しかし、PSORT プログラムも、最初の発表
以来年⽉を経るにつれて、解決され なければならない問題を無視できなくなってきた。問題は多岐にわたるが、技術 的に超えなければならない最⼤の障壁は、システムの最適化の問題であった。 PSORT プログラムの動作は⼤きく⼆つに分けることができる。前半は、与えられ た配列に対して、いろいろな配列上の特徴をチェックする⼩プログラムを⾛らせて、その配列を特徴づけるスコアの集合を⽤意する部分で、後半は、そのスコア の集合をもとに、それぞれの候補部位に局在する確率を評価する部分である。 「システムの最適化」とは、後半部分の計算法を、与えられた局在部位既知のア ミノ酸配列の集合から導くことを意味する。従来のプログラムは、古典的な "if-then" 型のエキスパートシステムとして構築されていたこともあって、この部 分が弱く、前半のスコア計算プログラム群（いわゆる知識ベース）を改良したり、 局在部位既知の学習データを拡張したりしたいときに、⼿作業でパラメータを調 節しなくてはならなかった。カリフォルニア⼤学バークレー校のPaul Horton ⽒ がいろいろな機械学習のテクニックを検討した結果、スコアの集合をベク
トルと みなして、ベクトル間のユークリッド距離によって、k-nearest neighbor 法を適 ⽤した場合に⼀番⾼い予測性能が得られることが⽰された(7)。現在、この⽅法を⽤ いて、
perl ⾔語で書き直したプログラムを PSORT II と称して、試験的に WWW で公開している。近いうちに、細部をブラッシュアップして、予測性能を客観的 に測定した後、正式公開する予定である。
３．２

遺伝⼦の発現情報による機能予測

遺伝情報の具体的内容は、詰まるところ、どんなタンパク質をどういう条件で 合成する
か、ということに尽き、後者の条件は、主に転写のレベルで制御されて いる。しかし、従来のゲノム情報解析は、この後者の制御情報の解読に関してほ とんど無⼒であった。その最⼤の原因は、制御配列のデータと対応する制御内容 のデータの双⽅が不⾜していたためであったが、今やその状況は変わりつつある。 特に、DNA チップやマイクロアレイと呼ばれる、１センチ四⽅程度の個体表⾯上 に⾼密度に任意のオリゴヌクレオチドプローブを固定する技術の進歩によって、 遺伝⼦の発現情報の組織的な解析が、これから数年のうちに⾶躍的に進歩するこ とが期待される。
そこで筆者らは、科学技術振興事業団の⽮⽥哲⼠⽒らと共同で、実験的研究が 進んでいて、⽐較的メカニズムが単純な、⼤腸菌と枯草菌の転写制御情報の解釈 を試みた。原核⽣物の RNA ポリメラーゼには、プロモータ配列を認識する部分が シグマ因⼦というサブユニットとして存在する。このシグマ因⼦は⼀般に複数種 類存在し、それぞれが独⾃のプロモ
ータ配列特異性を⽰す。細菌類はこれを転写 制御に利⽤している。たとえば、細菌に熱ショックを与えると、特別なシグマ因 ⼦が合成され、それが RNA ポリメラーゼに結合することにより、それまでとは異 なる⼀群の遺伝⼦が活性化される。従って、ある遺伝⼦がどの
シグマ因⼦に⽀配 されているかを知ることができれば、その遺伝⼦がおおざっぱにどのよ
うな条件 で発現するかを知ることができ、そのことはその遺伝⼦の機能を推定する上で、有⼒な⼿がかりになり得る。都合の良いことに、すべての遺伝⼦は、少なくとも １つのシ
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ゲノム配列データ解析における最近の進歩

グマ因⼦に⽀配されているはずであるし、この予測はコード領域部分と は独⽴に⾏えるので、データベースに類似配列が存在するかどうかには関係なく ものが⾔えるわけである（もっとも、いわゆる主要因⼦に⽀配されている場合に は、あまり⼤した情報は得られないが）。また、シグマ因⼦依存性は、実験によっ て検証可能な性質であり、今後の機能解析プロジェクトでも取り上げられるべき テーマの⼀つであることも、この先予測精度を向上させていく上で⼼強い。具体 的な予測⽅法としては、まず⽂献からそれぞれのシグマ因⼦が認識するプロモー タ配列を収集して、多重アラインメントし、それをもとに、各々のシグマ因⼦の プロモータ認識能⼒をシミュレートする HMM を構築した。詳細は、枯草菌につ いての我々の報告を参照されたい(8)。なお、⼤腸菌については、国⽴遺伝学研究所 の⽯浜明教授の協⼒を得て、⼤学院⽣の⽯井崇洋⽒が in vitro の検証実験を⾏っ ていることも付記しておく。
⼀⽅、真核⽣物の RNA ポリメラーゼは、シグマ因⼦をもたず、転写反応は複雑 な転写因⼦の組み合わせで制御されていると考えられている。筆者らは、とりあ えず⽮⽥らが開発した、YEBIS という⾼性能モチーフ検出プログラム(9)を使って、 類似メカニズムで制御されていると思われる酵⺟のプロモーター群に頻出するモ チーフの検出に取り組んでいる。
この試みが実を結べば、1998 年には全配列が決 定される予定の線⾍ゲノムにも挑戦して、DNA 配列から遺伝⼦の発⽣時期特異的・ 組織特異的発現を予測する問題にも取り組んでみたいものである。

４

おわりに与えられたゲノム配列にコードされた遺伝⼦をすべて発⾒して、その発現条件 やタンパク質としての機能を知ることができたとしても、もちろんそれでその⽣ 物のことがすべてわかるわけではない。次のステップは遺伝⼦間の相互作⽤を通 して、さまざまな表現形を理解していくことであろう。これはつまり、⽣命のシ ミュレーションであるが、微⽣物や線⾍・ショウジョウバエなどについては、近 い将来、そういうものが必ず必要になる。そのとき、配列解析はどの程度貢献
で きるだろうか。転写制御のカスケードであれば、プロモータ解析が相応の貢献を する可能性はあるだろう。しかし、タンパク質間相互作⽤の予測は、それが⽴体 構造予測を間にはさむために極めて難しくなる。おそらく、類似種のゲノムをど んどん配列決定することで、comparative
genomics をやるのが⼀番⼿っ取り早い かもしれない。それ以外にも、将来は、⼯業的に望ましい制御配列を設計する問 題などもおもしろいテーマになるものと思われる。

参考⽂献
1) Altschul, S. F. ; Madden, T. L. ; Schaﬀer, A. A. ; Zhang, J. ; Zhang, Z. ; Miller, W. ;Lipman, D. J. Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein databasesearch programs. Nucleic Acids Res., 25, 3389-3402 (1997).
2) Borodovsky, M. ; McIninch J. GeneMark: Parallel Gene Recognition for both DNA
Strands. Computers & Chemistry, 17, 123-133 (1993) .
3) Yada, T. ; Hirosawa, M. Gene Recognition in Cyanobacterium genomic sequence datausing the hidden Markov model. Intellig. Syst. Mol. Biol., 4, 252-260 (1996). Yada, T. ;Hirosawa, M. Detection of short protein coding regions within Cyanobacterium genome:
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Application of the hidden Markov model. DNA Res., 3, 355-361 (1996). http://wwwscc.jst.go.jp:8080/sankichi/GeneHacker/4) Burge, C. ; Karlin, S. Prediction of complete gene structures in human genomic DNA.
J. Mol. Biol., 268, 78-94 (1997).
5) 中井謙太. ゲノム機能予測における知識ベースアプローチ, 榊、⾦久、中村、 ⼤⽊、⼩原、⾼⽊編 ゲノムサイエンス︓⽣命の全体像の解明をめざして, 蛋⽩ 質核酸酵素 増刊号, 42, 30013007 (1997).
6) Nakai, K. ; Kanehisa, M. A knowledge base for predicting protein localization sites ineukaryotic cells. Genomics, 14, 897-911 (1992).
7) Horton, P. ; Nakai, K. Better prediction of protein cellular localization sites with the knearest neighbor classiﬁer. Intellig. Syst. Mol. Biol., 5, 147-152 (1997).
http://www.imcb.osaka-u.ac.jp/nakai/psort.html
8) Yada, T. ; Totoki, Y. ; Ishii, T. ; Nakai, K. Functional prediction of B. subtilis genes fromtheir regulatory sequences. Intellig. Syst. Mol. Biol., 5, 354-357 (1997).
9) Yada, T. ; Totoki, Y. ; Ishikawa, M. ; Asai, K. ; Nakai, K. Automatic extraction of motifs
represented in the hidden Markov model from a number of DNA sequences.
Bioinformatics, in press (1998).
なかい

けんた

NAKAI, Kenta

好きな⼩説家は John le Carre と⾼村薫。たまに研究室でリコーダーを吹き鳴ら してひんしゅくをかっています。
〒565-0871 ⼤阪府吹⽥市⼭⽥丘 1-3 ⼤阪⼤学 細胞⽣体⼯学センター

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Bono & Kanehisa

ゲノム情報から⽣命の設計図へ
京都⼤学化学研究所

坊農秀雅、⾦久實{bono,kanehisa}@kuicr.kyoto-u.ac.jp

１

はじめに

1995年に単独で⽣きることのできる⽣物として始めてヘモフィルスのゲノムが決定された。それからわずか2年余りの間に約10⽣物種程度の全ゲノムが決定されてきた。ゲノム解析は⽣命系を構成する部品としての遺伝⼦、または分⼦を個別に調べる⼿法から、分⼦間相互作⽤やそのつながりである分⼦間ネットワークをシステマティックに解析する⽅向へと移⾏しつつある。この分
⼦間相互作⽤、すなわち⽣命系を構成する部品と部品のつながりを系統的に調べることができれば、そこから⽣命の設計図を読み解くことが可能である。

２.１ゲノム解析の現状
ゲノム解析は、ゲノムの中にはすべての遺伝⼦が含まれているのだからゲノムの塩基配列を端から端まで決めてしまってそこから遺伝⼦を同定して機能を推定するというストラテジーをとる。
これは遺伝⼦個々の機能を知るためには、いずれにせよ個々（遺伝⼦）の「かたち」を調べる必要があるのだから、先にすべて（ゲノム）の「かたち」を決めておいたほうが効率がよいという考え⽅に基づいている。ともすると忘れられることであるが、遺伝⼦の「かたち」を調べるのは⽣物の表現形つまり「はたらき」を調べるためである。
表１に⽰された⽣物種のゲノムが現時点で決定されている。⽣物のゲノム配列を決定すると⾔っても何もヒトのゲノムのみに限ったことではない。ゲノムサイズが⼩さいこと（例えば
M.genitalium）、病原菌であり医学的に価値があること（例えば H.pylori)、商業的な応⽤に役に⽴つこと（例えば S.cerevisiae）などの理由により、様々な⽣物種のゲノムシーケンシングが⾏われている。シーケンス技術に関してはここでは述べないが、ゲノムスケールのシーケンシン
グに向けた⼤量シーケンス技術が確⽴されつつある。⽂献1などを参考にされたい。ゲノムシーケ
ンシングの技術⾰新により、ヒトのゲノムは⻄暦2005年までにはすべてシーケンスされると⾔われている。
このようにゲノムの「かたち」を決めるほうはある程度のめどがついているが、その「はたらき」を調べることは始まったばかりである。機械的に⽣産されてくる塩基配列情報（ゲノムの「かたち」）は⼤量で⼈間の処理能⼒をはるかに越えるものとなっている。そこで、コンピュータを⽤いた解析に期待が寄せられている。

２.２ゲノム情報解析
現在、新たな塩基配列が決定されると常套⼿段として⽤いられているコンピュータを⽤いた解析
⽅法は主に以下の３つである。
１.
２.

遺伝⼦（コード領域）を⾒つける (Gene Finding)
遺伝⼦（主にタンパク質）の機能を割り当てる (Gene Assignment)

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Bono & Kanehisa

もしある⽣物種のゲノムすべてが決定されたときには３.

複数の遺伝⼦セットから⽣命系（たとえば代謝系）を再構築する (Functional

Reconstruction)
ことも最近⾏われるようになってきた。現在のところ、まだ精度に⽋けるものであるが、急ピッチで精度向上の研究が進められている。世界各地（おもにアメリカ合衆国であるが）のゲノムセンターではオートシーケンサーから読まれた塩基配列に対してすぐさまコード領域予測プログラ
ムをかけ、さらに予測されたコード領域（エクソン）に対して FASTA/BLAST といったホモロジ
ーサーチプログラムを⽤いてデータベース中に似た配列がないか探し、新しく⾒つかった配列の機能を割り当てている。もちろん、データベース中に新しく⾒つかった配列と似た配列の情報がないと機能を割り当てることは不可能だし、たとえ似た配列が⾒つかっても機能未知であったりと、そううまく機能を割り当てることはできないのが現実である。⼤腸菌のゲノムが昨年すべて
読み解かれた２が、モデル⽣物として実験室でよく⽤いられよく調べられているはずの⼤腸菌でさえも約4000の遺伝⼦中、約4割はまだ機能が全く推定できない３遺伝⼦であった。⽣物はまだまだわからないことだらけということである。
Archaea

Archaeoglobus fulgidus

2,178,400 TIGR

Methanobacterium thermoautotrophicum

1,751,298 GTC

Methanococcus jannaschii （メタン⽣成菌）

1,664,977 TIGR

Eubacteria Borrelia burgdorferi

910,724

TIGR
Wisconsin,

Escherichia coli （⼤腸菌）4,639,221

Haemophilus inﬂuenzae （ヘモフィルス）

1,830,135 TIGR

Helicobacter pylori （ピロリ菌）

1,667,867 TIGR

Bacillus subtilis （枯草菌）

4,214,814 BSORF, SubtiList

Mycoplasma genitalium

580,073

TIGR

Mycoplasma pneumoniae （肺炎マイコプラズ
マ）816,394

ZMBH

Synechocystis sp.（ラン藻）3,573,470 Kazusa

Eukaryote Saccharomyces cerevisiae （出芽酵⺟）

Japan

12,069,313 SGD/MIPS

表１ ゲノムの決まった⽣物種 （最新の情報はhttp://www.genome.ad.jp/kegg/java/org_list.html にて公開）

３

部品の解析からシステムの解析へ

ゲノムシーケンシングの次のステップとして遺伝⼦の発現情報も解析されている。しかし、遺伝⼦が持つ配列情報と発現情報がすべてわかればゲノム解析は終了するのだろうか。個々の部品
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Bono & Kanehisa（遺伝⼦）がわかっても⽣命のシステム全体がわかるわけではない。部品がどのように組み合わさってシステムが構成されているかがわからなければ、⽣命現象を理解したことにはならないのである。
ゲノム解析からポスト・ゲノム解析へ向かう重要なステップとして部品間の結線図に相当する遺伝⼦相互作⽤やタンパク質間相互作⽤をシステマティックに解析し理解していくことが必要である。すでにゲノムの決まった出芽酵⺟では 6000 の遺伝⼦の系統的な遺伝⼦破壊による解析や異なる2つのタンパク質間相互作⽤を系統的に調べる研究が開始されている。つまり「かたち」に重点を置いた分⼦⽣物学から、⽣物の「はたらき」に向けたマクロな分⼦間⽣物学へと移⾏しつつあるとも⾔えるである。

図1

カタログ化された Arginine 合成パスウェイ（⼤腸菌とヘモフィルスの両⽅で⾒いだされた遺伝⼦は濃い影、⼤腸菌でのみ⾒いだせた遺伝⼦は薄い影で⽰した）

４

遺伝⼦・ゲノム百科事典(KEGG)

既存の分⼦⽣物学関連データベースはDNAの塩基配列(GenBank, EMBL)やタンパク質のアミノ酸配列(PIR, SwissProt)や⽴体構造(PDB)といった個々の分⼦の「かたち」の情報にすぎない。これに対し、これまで個々の⽣物、組織、細胞で明らかにされてきた「はたらき」の情報のデータ
ベースはない。我々はこの「はたらき」をデータベース化すべく、KEGG (Kyoto Encyclopediaof Genes and Genomes) プロジェクト4を開始した。KEGG プロジェクトの主な内容は以下の3点である。
１. ⽣命系の機能カタログを分⼦⽣物学、細胞⽣物学の広範な知識を分⼦のパスウェイ情報としてコンピュータ化し、⽣命系の機能カタログを構築すること。
２. すべての⽣物種で、ゲノム解析がもたらす遺伝⼦カタログの各部品（遺伝⼦産物）を構築した機能カタログ上に対応づけること。

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３.

Bono & Kanehisa

データベース化した相互作⽤データから可能なパスウェイを計算したり、ポスト・ゲ

ノム解析に伴う新しい情報技術を開発すること。
現在、KEGG は完全にゲノムが決まった12種類の⽣物を含めて約20種類の⽣物種の代謝系や⼀部の制御系（シグナル伝達や細胞周期など）を公開している。図1は Arginine 合成経路に関する⽣
化学の知識をコンピュータ化したものである。四⾓の箱は酵素（すなわち遺伝⼦産物）を⽰し、中に書かれた番号は酵素番号（EC 番号）である。また影のついた四⾓は⼤腸菌とヘモフィルスのゲノムから⾒いだされた遺伝⼦に対応している（図の脚注参照）。パスがつながってきちんと合成系が構成されているかによって、逆に各遺伝⼦の機能予測が正確になされているかがわかる。
この例の場合、⼤腸菌は Glutamate から Arginine を合成することができるとわかるが、ヘモフ
ィルスは Glutamate から Arginine を合成できるかこの図からだけでは不明である。ヘモフィル
スの場合のようにパスが切れていれば、ゲノムにある遺伝⼦を⾒落としている（つまり遺伝⼦予測が不適切）か、あるいは別の反応経路が存在するかの可能性が考えられ、それぞれ計算で調べることができる。図2は後者の別の反応経路が存在するかどうか、 KEGG のホームページ(http://www.genome.ad.jp/kegg/) から WWW でアクセスし調べている例である。ここで使われている計算の基礎にあるものが⼆項関係という概念である5。図1の代謝経路を例にとって説明すると、酵素反応を基質と⽣成物の⼆項関係で表し、複数の基質や⽣成物があるときは⼆項関係のリストで表現する。2分⼦の関係のみでシンプルに表現するところが普通の酵素反応式と異なる点である。図1ではヘモフィルスの Arginine 合成パスウェイは⾒つけられなかったわけだが、ヘモフィルスに存在する酵素反応の⼆項関係をもとにパス計算を実⾏するといくつか可能なパス
ウェイの候補が⾒つかる。しかし、この場合 Glutamate から Arginine に⾄るパスウェイの中間代謝物の Citrulline がヘモフィルスの成⻑に必要であると指摘されており６、残念ながら計算されたパスウェイはメインに使われているパスウェイではないらしい。

図2 Glutamate(C00025) から Arginine(C00062) に⾄るパスウェイをヘモフィルスで検索している画⾯（左側で可能なパスウェイを計算、右側でその⼀つの酵素番号と中間代謝物の連なりを表⽰している）
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５Bono & Kanehisa

パスウェイから⽣命の設計図へ

図2でやっていることは新しく決定されたゲノムの酵素遺伝⼦を集めて既知の代謝パスウェイが再構成できるかどうか、つまり蓄えられた「関係」のデータから、それらを「演繹」して新しい関係を導きだしていることにほかならない。しかし、現段階では既知の⽣物学的知識はこのようにコンピュータ上で利⽤できる形にはなっていない。知識同志を組み合わせて推論することがコ
ンピュータ上でできるように知識のコンピュータ化を計っていく必要がある。この⽣物学的知識のコンピュータ化の作業があって始めて、部品からシステムの構築、あるいはシステム同⼠の⽐較といったポスト・ゲノム時代の情報処理が可能となるであろう。
⽣命の設計図が書けるぐらい、⽣物学は物理学や化学のように原理的な⾯からの解析ができていないのが現状である。しかしヒューマンゲノム計画により、⽣物学はその歴史が始まって以来初
めてシステマティックにデータが得られるようになってきた。今後はさらに劇的な速さでデータ量が増していくことが⾒込まれている。このような状況下で⼤量のデータを解析し、さらにそこから⽣まれた⼤量の知識をもとに論理的な計算をコンピュータに⾏わせて、⽣命の設計図を読み取っていくことが要求されている。「はたらき」の情報を組み合わせて、⽣命の設計図をヒトが描けるようになるのもそう遠い未来のことではないのかもしれない。

参考⽂献
1. 榊 佳之 他編 : 「ゲノムサイエンス」蛋⽩質核酸酵素1997年12⽉号増刊
2. Blattner, F.R. et al : The Complete Genome Sequence of Escherichia coli K-12. Science,
277, 1453-1474 (1997).
3. Moxon, E.R. and Higgins, C.F. : A blueprint for life. Nature, 389, 120-121 (1997).
4. Kanehisa, M. : A database for post-genome analysis. Trends Genet., 13, 375-376(1997).
5. Ogata, H. et al : Analysis of binary relations and hierarchies of enzymes in themetabolic pathways. Genome Informatics 1996, 128-136, (1996).
6. Tatusov, R.L. et al Metabolism and evolution of Haemophilus inﬂuenzae deduced froma whole-genome comparison with Escherichia coli. Current Biol. 6, 279-291 (1996).
ぼうのう ひでまさ BONO, Hidemasa; かねひさ みのる
連絡先 〒611 京都府宇治市五ケ庄 京都⼤学化学研究所
電話 0774-38-3270 FAX 0774-38-3269
WWW http://www.kuicr.kyoto-u.ac.jp/kanehisa/

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KANEHISA, Minoru

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計算構造生物学とゲノム情報解析の融合－－欧米の動向－－三菱化学・ 横浜総合研究所（兼）ＭＳＩ／ＴＭＳＩ顧問 八尾 徹
yao@rc.m-kagaku.co.jp, yao:msi.com

１．はじめに一昨年のインフルエンザ菌を初めとして、最近次々と各生物種ゲノムの全塩基配列が解 読されてきた。この膨大な配列データベースの中から意味のある機能部位を同定し、生命 現象の鍵を見出そうとする、いわゆる「バイオインフォーマティックス」が急速に重要に なってきた。
一方、タンパク質の機能をその立体構造を介して深く理解しようとする「構造生物学」 は、近年ますます重要視されて来ており、欧米ではここ数年その推進策が図られて来てい る。構造生物学の具体的な手段としては、Ｘ線結晶構造解析、ＮＭＲ溶液構造解析、更に は極低温電子顕微
鏡、ＡＦＭなどがあるが、これらに加えてコンピュータによる立体構造 予測、モデリング、フォールディングシミュレーション等も有力な手段になりつつある。
上記ゲノム情報の解析に、この立体構造を介した機能予測が大きな貢献をすることは明 らかであり、ここ１～２年にタンパク質の立体構造データベース解析をしていた研究者が 相次いでゲノム情報の解析分野に殺到している。正に、計算構造生物学とゲノム情報解析 の融合が始まっている。
更に、これまで開発された各種のタンパク質解析手法を自動化しようとする動きが活発 である。膨大なゲノム情報を解析するには、従来のように個々に慎重に解析するのでは、 とても追いつかないからである。コンピュ・タによる第一次スクリ・ニングという性格を 帯びている。今後、データベースの増大と共にその割合は高まるだろう。一方、新たな課 題として「比較ゲノミックス」と「ゲノムネットワ・ク」が重要になって来ている。
これらの動向を、欧米の学会・
シンポジウムや研究機関の例を取り上げてご紹介する。

２．立体構造解析の進歩
最近の学会や研究機関の動向を述べる前に、この１０年位のタンパク質立体構造解析の 進歩を
かいつまんで述べておく。（表１、表２参照）
1) タンパク質の立体構造データは、１９８６年当時 300件位であったが、 現在は6000件を越している。一方、アミノ酸配列データは、当時の約3000件から 現在１０万件を越す勢いにある。従って、その格差は開く一方である。
2) タンパク質の立体構造決定法の中心はＸ線結晶構造解析法であり、そ の解析の対象・精度・速度は非常に向上した。しかし、結晶化のボトルネックは 依然解消されていない。１
０年ほど前から可能になった核磁気共鳴（ＮＭＲ）に よる溶液構造解析法はその後格段の進歩を遂げ、現在では毎年決定される 新しい構造の約２０％を占めるようになった。しかし、大きいタンパク質は解析出 来ない。又、極低温電子顕微鏡で二次元結晶を用いて膜タ
ンパク質の構造決 定が出来るようになったが、まだ数個決定された程度である。
3) 上記立体構造データの増大に伴い、そのデータベース解析から立体 構造形成の原理を経験的に把握しようとする研究が台頭してきた。即ち、部分 構造や全体構造の特徴把握や分類が進み、更に、予測に使うためのパラメー タ抽出なども行われている。
4) タンパク質のフォールディング機構とその中間状態を実験的に調べる 技術が進み、その描像についての詳細な議論がなされるようになって来た( 1)。
5) タンパク質のフォールディング過程をコンピュータシミュレーションしよ うとする研究も行われているが( 2)、現在は部分構造位までしか成功していない。
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6) アミノ酸配列から立体構造予測をすることはまだ出来ていないが、実用 的な意味では下記の二つに見るべき進歩があった。
ホモロジーモデリング法( 3)－－配列ホモロジーのあるタンパク質の既知 立体構造を基に推定構造を構築する方法で、この１０年間に大幅な進歩があ り、基礎研究にも医薬分子設計などの応用面にも大いに役立っている。
構造認識法( 4)－－数年前に新たに提唱された方法で、配列ホモロジー がなくても立体構造パターンの同じものがある場合に有効であり、成功事例が 出て来た( 5)。これらはいずれも今後立体構造データ数が増えるに従って適用 範囲が増大する。
7) 数年前タンパク質立体構造パターンの有限説が提唱され( 6)、かなりのコン センサスをもって受け入れられている。このことは、構造解析・構造予測・設計な どに多大のインパクトを与えている。Ｃｈｏｔｈｉａによれば立体構造パターンは1000 タイプ位だろうとの予測であり、現在の立体構造データベースＰＤＢ6000個を分 類すれば 300タイプ位とみなされる。従って今後構造解析が進みタイプ数が充 実するにつれて、上記6)の二つの方法の有効性はますます上がってくると予想 される。

表１

構造⽣物学／計算構造⽣物学
生体分子の立体構造を通して、生命現象の深い理解に迫ろうとする研究分野

構造生物学
・測定機器による⽴体構造解析
Ｘ線結晶構造解析
ＮＭＲ溶液構造解析
電⼦線結晶構造解析
中性⼦線解析
ＡＦＭ解析ほか

・コンピュータによるデータベース解析－－データ数の増⼤
特に、⽴体構造データベース解析

計

⼆次構造能の特徴、ターン構造、内外性、コア構造

算

超⼆次構造、側鎖構造
全体構造、⽴体構造の分類、相互作⽤の特徴
・分⼦シミュレーション －－構造・機能・フォールディング
原⼦レベルのシミュレーション－－分⼦動⼒学法
アミノ酸レベルのシミュレーション －－格⼦モデル
・⽴体構造予測
⼆次構造予測、内外性予測
ホモロジーモデリング
構造認識法
Ａｂ－Ｉｎｉｔｉｏ予測
表２

造
⽣
物
学

タンパク質⽴体構造解析とゲノム情報解析

１９８６年
アミノ酸配列ＤＢ
立体構造ＤＢ

構

３０００
２５０

１９９７年
------>------>

１０００００６０００立体構造データベース解析----> 二次構造、ル・プ構造----> 部分構造、側鎖構造、相互作用「ホモロジー３０％以上
なら立体構造類似」
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ホモロジーモデリング法
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2020/12/16「立体構造パターン
有限説」

---->

-------->
立体構造予測コンテスト
ＣＡＳＰ１

立体構造の分類

構造認識法

ＣＡＳＰ２

ゲノム情報の解読 ------>
バイオインフォーマティックス

３．国際学会・シンポジウムでの話題
最近、欧⽶でのタンパク質関連の国際学会・シンポジウムでは、急速にゲノム情報解析とのつながりに関する話題が増えて来た。この背景には、１９９５年のインフルエンザ菌の全ゲノム解
読(7) に対するタンパク質データベース解析側からの⼤きな貢献の実績(8) が影響していると考えている。タンパク質解析の技術が、膨⼤なゲノム配列データに隠されている情報を引き出すことに、⾮常に役⽴つとの認識が⾼まっている。 以下に、最近のいくつかの事例をご紹介する。
1) 欧州蛋⽩⼯学国際シンポジウム(1996年 3⽉ 3-6⽇、仏国モンペリエ 450名, 245

件)
ヨーロッパの蛋⽩⼯学関連の研究者の集まりで、研究内容の発表と研究協⼒・施策などが議論された。主題は「タンパク質の構造から機能へ」(From Folds to Functions) で、その中のトップのテーマが「バイオインフォーマティックス」であった。
酵⺟ゲノムの全塩基配列が５年間10ケ国で分担して解読された過程の紹介(A.Golfeau)と、それに対するバイオインフォーマティックス解析の内容紹介(C.Sander)があった。
Ｓａｎｄｅｒは、⻑年タンパク質の⽴体構造データベース解析・⽴体構造予測・設計などに携わり、多くの実績を持つ研究者である。彼が最近ゲノム情報解析分野に転⾝したことは、⾮常に⼤きな意味がある。
ここで彼は、ホモロジーサーチ、アラインメント、系統樹作成などの配列データ解析に加えて、⽴体構造予測の各種⼿法（⼆次構造予測、内外性予測、ホモロジーモデリング、構造認識法など）及び機能予測法(PROSITEなど) を駆使して、実験のみでは得られないコンピ
ュータ解析の威⼒を⽰した( 9)。

2) ⽶国⽣物物理学会シンポジウム (1997年 3⽉ 2-6⽇、⽶国ニューオリンズ 3,600名,
2,500件)
⽣物物理学のあらゆる分野を、９つの分野、約１００のカテゴリーに分類して講演・ポス
ター発表が⾏われた。ここでも今回「ゲノム配列情報の⽴体構造ベースの解析」という特別シンポジウムが開かれたことは特筆すべきであろう。
タンパク質静電ポテンシャル計算(DELPHI)で有名なＢ．Ｈｏｎｉｇ教授の司会で、アルゴンヌ国⽴研究所で開発されている総合的ゲノムデータベース解析システムＭＡＧＰＩＥの紹介に続いて、Ｓ．Ｂｒｙａｎｔ(NCBI/NIH)から構造認識法の最近の進歩と配列データ解
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析とのリンクについて、更にＡ．Ｓａｌｉ (Lockefeller Univ.)から⾃動ホモロジーモデリン
グシステムＭＯＤＥＬＥＲをゲノム情報に適⽤することについて話があった。
Ｓａｌｉは昨年全塩基配列が解読された酵⺟ゲノムにこの⼿法を適⽤している。３０％以上ホモロジーがあれば⾃動モデリングが出来、ＮＭＲ構造以上の精度が得られること、ゲノム配列の約２０％が対象となることを強調した。
タンパク質の理論計算屋であるＨｏｎｉｇ⾃⾝も、⾃分のグループの約半分は、今後ゲノム情報解析に当てると⾔っていた。
尚、この学会ではＮＩＨ，ＮＳＦ，ＤＯＥなどが構造⽣物学推進の施策を取っていることも紹介された。

3) 欧州蛋⽩⼯学国際シンポジウム (1997年 6⽉29⽇-7⽉ 1⽇、英国ノルビッチ

300名,

110件)
今回の主題は、「ゲノム情報からタンパク質構造・機能へ」と「タンパク質の設計・改良」であった。
冒頭の基調講演で、ＴＩＧＲのＣ．Ｖｅｎｔｅｒが、独⾃に開発したいくつかの新しい解析法を説明したあと、特に「⽐較ゲノミックス」と「ゲノム⼯学」のアプローチを強調した。既に全遺伝⼦情報が解読されているいくつかの細菌群と古細菌を⽐較解析することによって、種間の系統的な差や代謝能⼒の差が理解された。また遺伝⼦ノックアウトなどによる
ＧｅｎｏｍｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇによって、代謝のメカニズムや必要最少遺伝⼦セットの解明が可能になりつつある。
次に、Ａ．Ｂａｉｒｏｃｈが急増するゲノムデータに対する基盤データベース整備の重要性とイメージ情報の必要性を、Ｍ．Ｂｅｖａｎが植物ゲノムの解析状況を、更にはＭ．Ａｓｈｂｕｒｎｅｒが記述的知識を含めた階層的なデータベースの構築状況を述べた。 更に、
ここでは欧州の構造⽣物学の展開について⼆つの話題があった。⼀つは、ＥＵ全１５ヶ国の構造⽣物学の現状と今後の課題について調査報告書が７⽉に刊⾏されること、そしてこれに基づきＥＵ全体としても構造⽣物学を推進する施策が取られることが表明された。もう⼀つは、この場で構造⽣物学の産業移転プログラム「ＳＢＩＰ」(Structural Biology Industrial
Platform)の結成に向けた会議が⾏われた。ＩＰ制度は、基礎研究の産業移転を促進するた
めに、研究者と企業が交流できる場を提供するのが主たる活動であり、ＳＢＩＰはその後１０⽉に正式にスタートした。

4) ⽶国タンパク質学会シンポジウム件)(1997年 7⽉ 12-15⽇、ボストン 1400名, 600

タンパク質研究のあらゆる側⾯（理論・実験・測定・計算）をカバ・する学会であるが下記のような注⽬すべき特別セッションがあった。
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・タンパク質構造変化と病気との関係（プリオンなど）
・タンパク質のフォールディング
・タンパク質のコンピュータシミュレーション
・ゲノム情報の⽐較解析・ネットワーク解析
・タンパク質の設計
特に遺伝⼦ネットワークについての図式化(R.Brent) とシミュレーション(A.Arkin) の重要性が実際の解析事例で⽰された。単純なゲノム遺伝⼦の並びが、条件によって複雑な⽣命挙動の原因になるか、時間的・場所的変動の原因が、遺伝⼦ネットワークシミュレーションによって⽰された。まだ始まったばかりであるが、今後の⼤きな研究領域が⽰唆された。

４．欧⽶研究機関の動向
ここ２〜３年に訪問した研究機関の中から、ゲノム情報解析に関係あるいくつかの研究機関の状況をご報告する。特に、タンパク質の⽴体構造データベース解析に詳しい研究者が多くこのゲノム情報解析分野に関係し始めていることが⼤きな傾向である。
1) ＥＢＩ／ＥＭＢＬ (欧州バイオインフォーマティックス研究所、ケンブリッジ）(10)ＥＭ
ＢＬ（欧州分⼦⽣物学研究機構）の分室として、ゲノム解析のサンガーセンターに隣接して設⽴された。総勢９１名で、下記のように構成されている。
・データベースサービス（５３名）
ＤＢの構築・維持・提供・技術開発
ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ，ＴｒＥＭＢＬ，ＭＳＤ
ＤＢの共同開発

１０件 FlyBase, IMGT DB, Radiation Hybrid DB など

・データベース解析研究（２８名）
ｄｅｒ，Ｓ．Ｗｏｄａｋなど計算構造⽣物学に強い研究者が参画－－ゲノム情報から⽴体構造を通して機能へ
⽴体構造分類の⾃動化（ＤＡＬＩ）
各種⽣物種の全塩基配列解析（例．酵⺟，らん藻）・産業プログラム（１３名）
１９社がメンバー。
毎⽉セミナー（データベース、解析法）
データベース開⽰、ソフトウエア開⽰。相談・指導。

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Sａｎｄｅｒが最近このＥＢＩ専任になり、Ｗｏｄａｋ教授(Brussel⼤) がＥＢＩ兼務になったことは、⼀つの傾向を⽰している。

2) ＢＳＭＵ／ＵＣＬ（⽣体分⼦の構造とモデリングユニット、ロンドン）(11)
ＵＣＬ（ロンドンカレッジ）の中に、Ｊ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ教授が率いる構造モデリンググループがある。⽴体構造データベース解析の第⼀⼈者であるＴｈｏｒｎｔｏｎは、上記ＥＢＩも兼務している。ここでは、下記のような解析やシステム作りがなされている。
・タンパク質⽴体構造分類データベース（ＣＡＴＨ）
・⽴体構造とゲノム情報の橋渡し－ＳＡＳ(Seq. Annotated by Str.)・⽴体構造予測－Ｔｈｒｅａｄｅｒ（Ｄｒ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ）
・タンパク質の分⼦認識機構－－相互作⽤解析システム
Ｔｈｏｒｎｔｏｎは、通常ゲノム情報の配列のみの解析では機能は４０％以下しか分からないが、⽴体構造データの解析技術を利⽤すれば更に２０〜４０％向上出来ると断⾔した。
Ｊｏｎｅｓは、構造認識法プログラムＴｈｒｅａｄｅｒで、1994年と1996年に⾏われた⽴
体構造予測コンテストで優秀な成績を収めたが、最近この改良版を公開し、更に現在ゲノム
情報解析⽤に⾃動化を進めている。(Warwick Colledge に移籍) (12)3) ＮＣＢＩ／ＮＩＨ（国⽴バイオテクノロジー情報センター，メリーランド）(13)
配列データベース解析の第⼀⼈者であるＤｒ．Ｄ．Ｌｉｐｍａｎの率いる計算⽣物学（Computational Biology)のでは、下記のような研究が進んでいる。
・タンパク質の⽴体構造分類（ＶＡＳＴ）の⾃動化（Ｓ．Ｂｒｙａｎｔ）
・モチ-フの抽出－－配列および⽴体構造
・Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｎａｔｏｍｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ
異なった細胞毎の遺伝⼦発現レベルを調べる。
・第２回⽴体構造予測コンテストＣＡＳＰ２の評価（Ｓ．Ｂｒｙａｎｔ）－－配列ホモロジー１０％位のものでもかなり良い結果が得られた。
・ゲノム情報からのタンパク質ファミリー分類（Ｅ．Ｋｏｏｎｉｎほか）(14)4) ＭＣＳ／ＡＮＬ（数学・コンピュータシステムグループ、シカゴ）(15)
アルゴンヌ国⽴研究所の中のＭＣＳは、⽶国ＨＰＣＣ計画の中⼼⼈物の⼀⼈であるＲ．Ｓ
ｔｅｖｅｎｓが率いている。ＤＯＥのグランドチャレンジプログラムの下、最先端コンピュータを⽣命科学分野へ応⽤することにも⼒を⼊れている。

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・⼤規模系統樹の作成
・代謝パスウエイのデータベース構築
・ゲノム全配列データの⾃動解析システム（ＭＡＧＰＩＥ）
Similiarity, Motif, ORF, 2nd.Str., Repeat Seq., Pathway

５．終わりに
以上、学会・研究機関でのいくつかの動きをご紹介した。繰り返しになるが、全体としてまとめると下記の通りとなろう。
1) タンパク質の解析技術、特に⽴体構造データベース解析技術がゲノム情報解析に⾮常に重要であるとの認識が⾼まっている。
2) 多くの優秀な⽴体構造データベース解析研究者あるいは⽴体構造理論解析研究者が、ゲノム情報解析に参画し始めている。
3) タンパク質解析⽤の各種プログラムやシステムは、ゲノム情報解析⽤に改良されつつある。特に、⼤量の配列データの解析に対処するため、各種解析ソフトウエアの⾃動化計画が進んでいる。
4) 次々と解読が完了してくる各⽣物種のゲノムデータベースが公開されると同時に、ある
いはその前に、網羅的な解析が⾏われている。
5) 各⽣物種のゲノムデータベースの⽐較解析が、急速に始められている。その成果も次々と発表され始めている。
⽇本においても、構造⽣物学およびゲノム情報解析について、多くの省庁で計画が進んでいるが、ここでは触れない。欧⽶の動きがご参考になれば幸いである。これらの調査をさせて頂いてきた、三菱化学・およびＭＳＩ（⽶国サンジェゴ）に感謝申し上げる。

参考⽂献
1) Dill,K.and Chan,H.: From Levinthal to pathways to funnels. Nature Structural
Biology,4,10-19(1997)
2) Shakhnovich,E.: Theoretical studies of protein-folding thermodynamics andkinetics. Current Opinion in Structural Bilogy,7,29-40(1997)
3) Lee,R.: Protein Model Building using Structural Homology. Nature,356,543544(1992)
Sanchez,R.and Sali,A.: Advances in comparative protein-structure modelling.
Current Opinion in Structural Biology,7,206-214(1997)
4) Bowie,J.Luthy,R.& Eisenberg,D.: A method to identify protein sequences that foldcicsj.chemistry.or.jp/16_1/yao2.html

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into a known three-dimensional structure. Science,253,164-170(1991)
Jones,D.,Taylor,W.& Thornton,J.: A new approach to protein fold recognition.
Nature,358,86-89(1992)
5) Matsuo,Y.and Nishikawa,K.: Protein Structural Similiarities Predicted by a
Sequence-Structure Compatibility Method. Protein Science,3,2055-2063(1994)
Jones,D.: Progress in Protein Structure Prediction. Current Opinion in Structural
Biology,7,377-387(1997) 6) Chothia,C.: One Thousand Families for Molecular
Biologists. Nature,357,543-544(1992) 7) Fleischmann,R.et al(40 persons): WholeGenome Random Sequencing and Assembly of Haemophilus Inﬂuenzae Rd.
Science,269,496-(1995)
8) Sander,C.et al(10 persons): Challenging Times for Bioinformatics.
Nature,367,647-648(1995)
9) Bork,P.,Ouzounis,C.and Sander,C.: From Genome Sequences to Protein Function.
Current Opinion in Structural Bilogy,4,393-403(1994)10) http://www.ebi.ac.uk 11) http://www.biochem.ucl.ac.uk 12)
http://globin.bio.warwick.ac.uk 13) http://www.ncbi.nlm.nih/structure 14)
Tatusov,R.,Koonin,E.and Lipman,D.: A Genomic Perspective on Protein Families,
Science 278,631-637(1997)15) http://www.mcs.anl.gov
やお

とおる

Ｔｏｒｕ

ＹＡＯ

情報科学と⽣命科学の橋渡しをしたい。タンパク質やゲノム情報のコンピュータ解析は その良い例であると思っている。更に、分⼦シミュレーション技術が化学・バイオ研究 や材料開発に⼤
いに役⽴つように普及活動をしたい。趣味は、テニスと囲碁。
・連絡先︓〒227-8502 横浜市⻘葉区鴨志⽥町1000 三菱化学・横浜総合研究所
Tel.045-963-3123, Fax.045-963-3249, http://www.msi.com

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CICSJ Bull 16-2 ⽬次

2020/12/15

CICSJ Bulletin Vol.16, No.2, April 1998
目次

このページは「日本化学会・情報化学部会」の責任において運営されています。

本 文 の 表 示 に は 、 Adobe Acrobat Reader version 3.0 以 上 が 必 要 で す 。

・特集：専用計算機
大規模科学技術計算の夢：「専用計算機」特集の序にかえて・・・・・・相田 美砂子
非経験的分子軌道計算用システムMOEのソフトウェア ・・・・・・・・・代表執筆者 小原 繁
非経験的分子軌道計算用システムMOEのハードウェア ・・・・・・・・・代表執筆者 村上 和彰
分子動力学法への応用が可能な専用計算機ITL-MD One ・・・・・・・・高田 亮

・部会記事
副部会長就任にあたって・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・三戸 邦郎
平成9年度事業報告・平成10年度活動計画 等
第9回情報化学講習会「21世紀の研究開発と特許～情報発信と権利取得」を終えて第10回情報化学講習会「生体分子シミュレーション～基礎から21世紀への展望まで」を終えて
第9回ケモメトリックスワークショップ開催報告 ・・・・・・・・・・・相島 鐵郎
部会役員会報告
２、３月部会員異動
前号訂正

・部会行事
第２１回情報化学討論会

・関連行事
第２６回構造活性相関シンポジウム
第１７０回ＣＢＩ研究講演会「医薬分子設計の新展開」
第６回Combinatorial Chemistry研究会公開セミナー

・編集後記

CICSJ INDEX にもどる

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1/1

大規模科学技術計算の夢： 『専用計算機』特集の序にかえて
国立がんセンター研究所生物物理部
maida@ncc.go.jp

相田

美砂子

化学者にとっての大きな夢物語の一つは「生命現象の解明」です。『化学と工業』1998年４月号の特集は「生命化学」でした。「生命化学」という領域があったとは、私は知りませんでしたが、名称はともかくとして、「生命活動がどのように営まれているのかを分子のレベルで解明する」ことへの興味と関心は、最近非常に高まっています。そして、計算機を使った研究手法の「生命化学」への適用は、計算機能力の増大と共に、その重要性を増しています。「生命化学」を視野に入れた量子化
学や計算化学の分野の一つの方向として、CICSJ Bulletin では、vol.15, no.2 (1997) に分子動力学法を使った生体高分子への取り組みについて、vol.15, no.5 (1997) に、生体高分子の量子化学計算を特集いたしました。これらの記事においては現在適用されている量子化学や計算化学における方法
やその限界等について解説していただきました。専門外の方々にも、この分野は今「動いている」という雰囲気が伝わっていれば幸いです。
最近のコンピュータの進歩には目をみはるものがあります。１０年ほど前には実行可能ではあってもかなり困難であったことは、今では「朝飯前」で実行可能です。その頃「夢物語」であったものの
うちのいくつかは、今では「夢」ではなくなっています。しかし、研究者の欲というものは際限のないものです。ここまでできるなら、もうちょっとそこまで、と、さらに先を期待してしまいます。ところが、汎用の計算機を使っているかぎり、現在および近い将来に実現可能なことには限度があります。そのため、専用の計算機を開発することによる一層の進歩に期待が高まっています。今号においては、非経験的分子軌道法と分子動力学法を対象とした専用計算機を開発しておられる方々に、現状における機能と実現可能な夢について御執筆をお願いいたしました。専用計算機は、ある目的を達す
るために必要な計算だけが高速で実行可能になるよう、専用に設計された計算機です。専用計算機を使って、より大きな量子化学計算あるいは分子動力学法による計算が、より容易に実行できるようになることが期待されます。
「大規模科学技術計算」という表現が生まれてからどのくらい時間がたったでしょうか。時がすすむにつれて、同じことばでもその定義は変わっていきます。私が非経験的分子軌道法計算をはじめた
頃は、かなり小さめな基底関数を使った核酸塩基の Hartree-Fock 計算でも「大規模科学技術計算」の範疇に入りました。ところがそのような計算は、今ではふつうにあるワークステーションを使っても、数分で終わってしまいます。ハードウェアの進歩とともに、研究の幅は広がり、奥行きは深くな
り、新たなアイディアが生まれてきます。また一方、その進歩したハードウェアを使いこなすソフト
ウェアの進歩も重要です。ただやみくもに大規模計算をすればそれなりの結果が得られるわけではありません。「大規模科学技術計算」のめざす方向の一つが「生命現象の解明」ですが、そのためにまず実行可能でなくてはならないことは、現実の系のシミュレーションです。ただ分子一つの計算ではなく、その環境すべてを考慮に入れた計算です。このようなシミュレーションは、ハードウェアの進
歩だけを期待していたのでは実行可能になりません。理論化学、量子化学、計算化学、計算機化学、そして化学に限らず物理学や生物学におけるいろいろな分野の研究者の叡智を集めることによって、大規模科学技術計算から実のある結果が得られるようになり、そしてますます計算機の果たす役割が大きくなっていき、「夢物語」が夢ではなくなっていくのです。「化学者の夢」が「夢物語」ではな
くなり、実際のジョブの実行結果として語ることのできる日も近い、と楽しみにしています。
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------あいだ みさこ
AIDA, Misako
連絡先〒104-0045 東京都中央区築地５−１−１
国立がんセンター研究所 生物物理部
TEL: 03-3542-2511 (ext.4601)
FAX: 03-3546-1369

非経験的分子軌道計算専用システムMOE のソフトウェア
北海道教育大学教育学部釧路校
小原 繁
九州大学大学院システム情報科学研究科
村上和彰
お茶の水女子大学理学部
長嶋雲兵
島根大学総合理工学部
網崎孝志
工業技術院物質工学工業技術研究所
田辺和俊・北尾 修
大正製薬株式会社 創薬研究所
北村一泰・高島 一
富士ゼロックス株式会社 EC 技術開発部宮川宣明・稲畑深二郎・山田 想
obara@kus.hokkyodai.ac.jp
本報告では、非経験的分子軌道計算専用システム MOE のソフトウェア構成および機能について概説する。本システムは、主に非経験的分子軌道計算を高速に行うことを目的としている。この計算で最も時間を要するのは、２電子積分と呼ばれる量の計算である。
現在最もポピュラーな２電子積分計算方法である小原の漸化表式を用いた計算は、全ての演算が乗算と加算で構成される。特に（係数）×（中間積分）+（中間積分）という形
式の積和演算が、２電子積分計算のための演算の大多数を占める。本システムは、積和演算を高速に行える浮動小数点演算部を有する専用LSI を多数備えることで、２電子積分の計算を並列に行い、非経験的分子軌道計算を高速化することを１つの特徴とする。

1. はじめに計算機と情報ネットワークの飛躍的な発展に伴い、計算機シミュレーションによる機能性材料や医薬の設計は１つの研究分野を形成しつつある程に進展している。計算機シミュレーションの強みは理論や科学的知識に立脚して分子や物質の設計を可能にできる点である。このため、化学や医薬品産業の研究者も計算機シミュレーションの普及とさらなる発展を切望している。数ある分子シミュレーション手法の中でも非経験的分子軌道法
は、分子個々の物理的化学的性質と分子間相互作用という物質科学の基礎的知見を提供する。そして、分子動力学シミュレーション等で用いるポテンシャル関数に関する知見を与えて分子集合系の巨視的物性算出を可能にする。従って、非経験的分子軌道法は分子シミュレーション各手法の基盤といっても過言ではない。そのため、国内外において数多くの非経験的分子軌道法プログラムが開発され、海外のいくつかはすでに商品化されて実際の分子設計に利用されるに至っている。非経験的分子軌道法が格段に実行しやすくなったため、分子の電子状態の精密な波動関数を誰も容易に得ることができるようになった。この波動関数を解析し種々の物
理量の期待値を求めることを通して分子系の物理的・化学的な性質や現象について理解を一層深めていくことが広く行われる状況になっている。研究者が独自の解析を行なうことは理論化学者ばかりではなく実験化学者にも可能になって来ている。しかしながら、非経験的分子軌道計算は、基底関数の数 N の 4 乗に比例する演算量と補助記憶量を必要とする。そのため、現在のスーパーコンピュータシステムを使っても、演算量およびディスク容量の点からたかだか l00 原子程度の分子系に適用されているにすぎず、まだまだ生命あるいは化学現象の素過程の分子論的解明とそれに立脚した材料や医薬の設計には不十分といわざるを得ない。物質科
学のさらなる発展を考えると、非経験的分子軌道計算の飛躍的な高速化と補助記憶容量等の計算コストの低減化は不可欠である。これの解決策は、カスタム LSI の開発を含む専用計算システムの開発が最も現実的であると考えられる。非経験的分子軌道計算の飛躍的な高速化と補助記憶容量等の計算コストの低減化の実現は、物質科学の各分野へ大きなインパクトをあたえる。本研究の目的は、このような非経験的分子軌道計算の超高速化専用デバイスと計算機システム MOE の開発に加えて、MOE を利用することを念頭においた分子軌道計
算プログラムの開発である。

2. 非経験的分子軌道計算とMOE
MOE の作成にはハードウェア上とソフトウェア上の解決すべき多くの問題がありこれらを総て解決するには-1-

長期間を要する。そこで、第 1 次計画においては、非経験的分子軌道計算法としては最も基本的であり世界的に最も広く利用されているハートリーフォック(HF)法を高速化することに力点を置いている。この方法は、1)デー
タ入力、2)分子積分計算、3)フォック行列の作成、4)フォック行列の対角化、5)全エネルギー計算からなる。解く
べき方程式が非線形方程式であるため、ステップ 2)で計算された分子積分を Disk 等の補助記憶に蓄積し、答えが一定になるまでステップ 3)、4)を反復する。このうち、ステップ 2)の演算量は基底関数の数 N の 4 乗に、ス
テップ 3)、4)は N の 3 乗に比例する。最も計算時間を要するのはステップ 2)であり、現状では全実行時間の 90％以上を占める。ワークステーションクラスタによる並列計算の経験から、ステップ 4)の対角化はホストで行なうこととし、ホストと MOE 間の通信量を N の 2 乗のオーダにおさえるため、 MOE ではステップ 2)と 3)を高速化することを目的とした。つまり、Fock 行列の計算式(r,s,t,u=1~N)は、
Frs = Trs + Vrs +∑ ∑ Ptu (rs,tu) − 2 (rt, su)
t1uであり、ここで Trs は、電子の運動エネルギー積分、 Vrs は核と電子の引力積分と呼ばれ、第 3 項は、電子間の反発を表わす 2 電子反発項である。この第３項を以後 F’rs と表わす。

F' rs =∑ ∑ Ptu (rs, tu) − 2 (rt,su )
t1

uF’rs は密度行列の要素 Nと 2 電子積分 (rs,tu)、(rt,su)の和の積となる。 MOE で計算するのは上式の F’rs である。 F’rs の (rs,tu)が分子積分と呼ばれ、 N4 個の計算量と補助記憶量が必要となる。次に分子軌道計算の並列化について簡単に説明する。

３. ２電子積分
２電子積分(rs,tu)には４個のガウス関数が含まれている。各ガウス関数の軌道量子数を使用して２電子積分を(rs,tu)の様に表現すると、軌道量子数の大きな２電子積分（例えば([r+1]s,tu)）は軌道量子数の小さな積分（(rs,tu)や([r-1]s,tu)等）により表現できる。1)([r + 1i ]s,tu)( m ) = (P − R)i (rs, tu)(m) + (W − P)i (rs,tu) ( m+1)
 N (r)  ρN (r) +  i ([r − 1i ]s, tu)(m ) + − i 2 ([r − 1i ]s,tu)( m +1)
 2ζ 
 2ζ 
 N (s)  ρN i (s) ( m+1)+  i (r[s − 1i ], tu)(m) + −
2 (r[s − 1i ], tu)
2ζ
2ζ




 N (t) + i(rs,[t − 1i ]u) (m+1)
 2ζ + 2η 
 N (u) + i(rs, t[u − 1i ])(m +1)
 2ζ + 2η 

この関係式を使用すれば、任意の軌道量子数の２電子積分を軌道量子数が零（s 型関数）の積分(ss,ss)(m)から計算できることになる。関係式は、斉一次漸化関係式であるので、２電子積分の計算は（係数）×（中間積分）+（中間積分）という積和演算を必要回数繰り返すことにより出来ることになる。コンピュータに適したシンプルは演算により２電子積分を計算できることが MOE の重要な要素になっている。

-2-

４. MOE ハードウエアの構成
図 1.1 は、MOE 専用ハードウエア・システムの構成を概念的に示すものである。LAN（Local Area Network）な
どのネットワークに接続されたホスト・ワークステーション（あるいはパーソナル・コンピュータ）にダイレクトに（図1.1 の上側の構成）、あるいはホスト・ワークステーションとの間にワークステーションを挟んで（図1.1 の下側の構成）、複数の MOE 専用ボードが接続される。通常は前者の構成を採るが、後者の構成を採ることも可能である。ワークステーションと MOE 専用ボードとは 100Mbps（bit per second）程度以上のデータ転送性能を有するシリ
アルバスで接続される。
前者の構成で接続する MOE 専用ボード数を増加させた場合には、シリアル・バスの通信性能がボトルネックとなってボード数の増加に見合った計算性能の向上が得られない場合がありうる。後者の構成を採れば、ボード数に見合った計算性能を維持してボード数を増加させることができ、より大規模な計算を短時間で行うことが可能となる。

HOST WS

serial BUS(≧100Mbps)

MOE
board

WS

HOST WS

MOE
boards

WS
WS
WS

MOE
boardsMOEboardsMOEboards

図1.1. MOE 専用ハードウエア・システムの概念構成。
５. システムにおける処理の流れ
MOE専用システムにおける非経験的分子軌道計算の処理の主要な手順を、図1.2に沿って説明する。
ホスト計算機における主な処理手順は、以下の通りである。まず、係数行列の試行値から密度行列を計算する。次に、インデックス R を MOE 専用 LSI に割り当てる。このインデックスは、単一の原子核を中心として同じ軌
道量子数を有する複数の基底関数からなる１つの縮約シェルに対応する。ここでは計算の対象とする系を構成する縮約シェルの総数が Nshell 個であるとし、インデックス R は 1 から Nshell までの範囲の値を取る。システム
内に複数ある専用 LSI には、別々のインデックスが割り当てられ、各専用 LSI はフォック行列要素 F(I,*)（*は 1から N ; N は、系に含まれる縮約基底関数の数）の計算を行う。フォック行列の計算の間に専用 LSI から必要な密度行列が要求されるため、ホスト計算機はリクエストに応じて密度行列を送信する。全ての R に関する計算が終了してフォック行列が揃うと、ホスト計算機はフォック行列の対角化計算を行い、新たな係数行列を計算する。
MOE 専用 LSI における処理の手順は以下の通りである。インデックス R の割り当てを受けると、専用 LSI はフォック行列 F(I,*)の計算を開始する。この計算は、インデックス S,T,U に関する 1 から Nshell までのループを-3-

この順に回し、その最も深い位置で２電子積分を計算し、それに適当な密度行列要素を乗算したものをフォック
行列要素に足し込むことによって行われる。用いられる密度行列要素は P(K,*)および P(J,*)（*は 1 から N）であり、これらは T および S に関するループの開始時にホスト計算機から受信する。専用 LSI 上にローカルに保持しなければならない密度行列要素は、N×N 要素を有する密度行列のうちの高々数行分であり、専用 LSI に外付けする高速 SRAM で十分な容量を確保できる。

MOE 専用 LSI の処理

ホスト計算機の処理
密度行列の計算 ;for(R=1; R<=Nshell; R++) {MOE 専用 LSI へ R を割り当て ;R の割り当てを受信 ;for(S=1; S<=Nshell; S++) {密度行列 P(J,*)を送信 ;密度行列 P(J,*)を受信 ;for(T=1; T<=Nshell; T++) {密度行列 P(K,*)を送信 ;密度行列 P(K,*)を受信 ;for(U=1; U<=Nshell; U++) {２電子積分(rs,tu)を計算 ;F(I,J) += P(K,L)*(ij,kl) ;F(I,K) ‑= P(J,L)*(ij,kl)/2 ;}}}フォック行列 F(R,*)を送信 ;フォック行列 F(R,*)を受信 ;}フォック行列の対角化 ;新たな係数行列の計算 ;

図 1.2. MOE 専用システムにおける処理の主要な手順。
参考文献
1) Obara, S., Saika A.; Efficient recursive computation of moelcular integtals over Cartesian Gaussian Function, J. Chem.
Phys, 84, 3963-3974(1986); Obara, S., Saika A.; General recurrence formulas for molecular integrals over Cartesian
Gaussian Functions, J. Chem. Phys, 89, 1540-1559(1988); Honda, M., Sato, K., and Obara, S.; Formulation of molecular
integrals over Gaussian functions treatable by both the Laplace and Fourier transforms of spatial operators by using
derivative of Fourier-kernel multiplied Gaussian, J. Chem. Phys, 91, 3790-3804(1991).

――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
おばら しげる OBARA, Shigeru
ここ数年は、非経験的分子軌道計算の高速化とそのための理論の研究に従事しています。この他に、教育大学の本務である教員養成のための勉強会やセミナーにも力を注いでいます（これはかなりの激務です）。趣味、音楽発声。
085-8580 北海道釧路市城山 1-15-55 北海道教育大学教育学部釧路校化学教室 Tel:0154-41-6161-4-非経験的分子軌道計算専用システムＭＯＥのハードウェア
九州大学大学院システム情報科学研究科

村上和彰

北海道教育大学教育学部釧路校

小原 繁

お茶の水女子大学理学部

長嶋雲兵

島根大学総合理工学部

網崎孝志

工業技術院物質工学工業技術研究所

田辺和俊

大正製薬株式会社創薬研究所

北村一泰・高島 一

富士ゼロックス株式会社 EC 技術開発部

宮川宣明・稲畑深二郎・山田 想

moe@c.csce.kyushu-u.ac.jp
本稿では、前掲の「非経験的分子軌道計算専用システム MOE のソフトウェア」に続いて、そのハードウェ
ア、特に現在開発中の MOE 専用 LSI の構成および機能について説明する。本 LSI は小原の漸化形式に基づく２電子積分計算の高速化を目的とし、（係数）×（中間積分）＋（中間積分）という形式の積和演算に特化したメモリ−メモリ型の浮動小数点積和演算器を有する。本演算器はクロック周波数 100MHz でパイプライン動作し、乗算とそれに引き続く加算の結果を 10nsec 毎に生成する。すなわち、200MFLOPS の浮動小
数点演算処理性能を有する。まず、MOE 専用ボードの構成と機能を説明した後、上記の特徴を実現する
MOE 専用 LSI の構成と機能について詳細に説明する。

１ MOE 専用ボードの構成と機能
1.1 ボード構成の概要
図 1 に、MOE 専用ボードの構成を示す。MOE 専用ボード上には、IEEE1394 物理層 LSI（図中の 1394PHY）、
IEEE1394 リンク層 LSI（図中の 1394LLC）、ブリッジ LSI（図中の bridge）、MOE 専用 LSI（図中の MOELSI）、
SRAM（図中の LM）の、計５種類の LSI が配置される。
最初の２種類はホスト−ボード間あるいはボード−ボード間を接続する IEEE1394 インタフェイス部であり、またブリッジ LSI はボード内部の結合に用いる PPRAM-Link と IEEE1394 との間でのデータの変換を行う。これら
３種類の LSI によりボード内部とボード外部との間の通信インターフェイスが構成され、ホストと末端の専用 LSIとの間でのデータの転送が実現される。
１ボード上では、５個の MOE 専用 LSI が PPRAM-Link を通してブリッジに接続されている。さらに MOE 専
用 LSI の各々には、外部メモリ（LM）として５個の 4M ビット SRAM チップが接続されている。
PPRAM-Link は、17 ビット（データ 16 ビットおよびフラグ 1 ビット）の信号線から成るパラレル・リンクである。
各ビットに対応する信号線では 50MHz の速度で 1 ビットのデータ転送が行われ、結合網としては 100M バイト/秒のデータ転送速度を有する。

1.2 ボードにおける処理の流れ
MOE 専用ボードにおける処理の流れは次の通り。
まず、ホストから IEEE1394 を介して送信された共通データを受信すると、通信インターフェイス部（以下通信I/F 部）はそれを PPRAM-Link フォーマットのデータに変換し、ボード上の通信網を介して全ての MOE 専用
LSI（以下 PE: Processor Element）へ送信する。これらのデータは、各 PE や PE に付属するローカルメモリ（LM）
上に保持される。通信 I/F 部は、共通データの送信を終了すると、データ受信待ちの状態となる。
ホストから IEEE1394 を介してある特定の PE へ密度行列要素データが送信されると、ターゲットとなる PE が含まれるボード上の通信 I/F 部はそのデータを受信し、PPRAM-Link フォーマットのデータに変換する。変換されたデータはボード上の結合網を介してターゲットの PE へ送信される。通信 I/F 部は、その時点で処理すべきデータがなければデータ受信待ちの状態となる。
ターゲットとなった PE は、受信した密度行列要素データを用いて Fock 行列要素を計算する。PE における計算の詳細については後述する。計算が終了すると、Fock 行列要素データを（ターゲットをホストとして）ボード
上の結合網を介して送信する。
ボード上の PE が送信した Fock 行列要素データを受信すると、通信 I/F 部はそれを IEEE1394 フォーマット
に変換し、IEEE1394 を介してホストへ送信する。
通信インターフェイス部で処理される主なデータを表 1 にまとめる。

MOE 専用ボード

1394PHY

1394LLCPPRAM-Link

bridgeIEEE1394

MOELSIMOELSIMOELSIMOELSIMOELSI

LM

LM

LM

LM

LM

図 1: MOE 専用ボードの構成

表 1: ボード上の通信インターフェイス部で処理される主なデータ
データの種類

ソース

ターゲット

共通データ

ホスト

全ての PE

密度行列要素ホスト

特定の PE

Fock 行列要素PE

ホスト

1.3 IEEE1394 −PPRAM-Link インターフェイス
ボード上の通信インターフェイス部に関して説明を付け加える。
まず、IEEE1394 物理層 LSI（以下 1394PHY）は IEEE1394 シリアル・バスを直接ドライブするチップであり、そのデータ転送を制御するのが IEEE1394リンク層 LSI（以下 1394LLC）である。ブリッジ LSI は、1394LLC 内のレジスタを読み書きすることによって IEEE1394 を用いた転送を実行する。
1394PHY は、IEEE1394 シリアル・バスのアービトレーション機能、IEEE1394 データのエンコード/デコード機
能などを有している。1394LLC は、送受信データを一時的に保持しておく機能、1394PHY より受け取ったデー
タのターゲット・アドレスが自ノードのものであるかどうかを判定する機能、送出するデータに付加するヘッダを生成する機能などを有する。ブリッジLSI は、1394LLC が外部より受信したデータを取り出して PPRAM-Link のフォーマットに変換する機能、逆にボード上の PE から受信したデータを IEEE1394 のフォーマットに変換して1394LLC へ書き込む機能を有する。

PPRAM-Link 結合網

MOE LSI
PIU

IMEM
FMEM

FU
IU

LMBUS

LM

図 2: MOE 専用 LSI の構成

２ MOE 専用 LSI の構成と機能
2.1 専用 LSI の構成と機能の概要
MOE 専用 LSI は、内部に RISC 型プロセッサ・ユニット（IU）、浮動小数点演算ユニット（FU）、PPRAM-Link
インターフェイス・ユニット（PIU）、整数メモリ（IMEM）、浮動小数点メモリ（FMEM）を備えた、PPRAM (Parallel
Processing Random Access Memory) 型の LSI である。100MHz のクロック周波数で動作する。外部にはローカ
ル・メモリ（LM）が接続される。
図 2 に MOE 専用 LSI のブロック図を示す。IU、FU、および PIU は LSI 内部のバス（LMBUS）を介して相互にデータの入出力を行うことができる。またLMBUS は、LM にも接続されており、IU、FU、PIU から LM にアクセ

スすることも可能となっている。PIU は、ボード上の PPRAM-Link にも接続されている。さらに、IMEM は IU およ
び PIU に、FMEM は FU に接続されている。
次に、MOE 専用 LSI の機能の概要を説明する。MOE 専用 LSI は、PPRAM-Link を介してホストから受信した初期データを、データの種類別に IMEM、FMEM、LM に格納する。これらのデータは、IU あるいは FU で随時用いられる。同じようにホストから受信した密度行列要素は、LM に格納される。IU における処理により計算すべき２電子積分が決められ、FU は IU の制御のもとで初期積分および係数の計算を、また自律的に計算手順を読み出して漸化計算を行う。得られた Fock 行列要素は一旦 LM に格納された後、ホストへ転送される。これらの処理に関して、以下の節で詳細に説明する。

IMEM（30K バイト）プログラム領域
計算プログラム
浮動小数点ライブラリ

FMEM（25K バイト）
中間積分領域LM（2.5M バイト）
密度・Fock 行列要素領域（現在のジョブ）
次の密度行列要素領域
前の Fock 行列要素領域
積和演算表領域

ワークエリア（整数データ）その他のデータ領域
密度行列要素Fock 行列要素
定数
ワークエリア（浮動小数点データ）

中間積分領域
その他のデータ領域
関数計算用数値表
原子核座標
基底関数パラメータ

図 3: 各メモリに用意されたデータ領域

2.2 メモリ構成
MOE 専用 LSI における処理で用いられるメモリの構成、および各メモリに格納されるデータについて説明する（図 3 参照）。
MOE 専用 LSI は、30K バイトの整数データを格納できる IMEM と、25KB バイトの浮動小数点データを格納できる FMEM を内部に備える。また、外部には 2.5M バイトのデータを格納できる LM が接続されている。いずれもアクセス時間の短い SRAM（Static Random Access Memory）で構成されている。
IMEM には、IU で実行されるプログラム（計算プログラム、浮動小数点演算用ライブラリ）、およびプログラムで使用される整数データが格納される。
FMEM には、FU が取り扱う浮動小数点データが格納される。その大部分は２電子積分の漸化計算の途中で出現する中間積分を格納するための領域であるが、その他に密度行列要素や Fock 行列要素の一部および定数データ、プログラムで使用される浮動小数点データもここに格納される。
LM には主に、密度行列要素、Fock 行列要素、２電子積分の漸化計算のための計算手順を記した積和演算表が格納される。ここに格納されている密度行列要素および Fock 行列要素は、１つのジョブを終了して次のジ
ョブの割り当てを待つ時間をなくすため、あらかじめ次のジョブのために必要な密度行列要素、および前のジョブで計算された Fock 行列要素も格納されている。また、２電子積分を構成する基底関数の軌道量子数が大き大きい場合には、その漸化計算の途中で出現する中間積分が FMEM の容量を超える場合があり、FMEM に格納できない分を一時的に格納する場所としても LM が用いられる。その他に逆数、平方根の逆数、指数関数、誤差関数を計算する際に用いる数値テーブル、原子核座標や原子軌道を記述する基底関数に関連するパラ
メータもここに格納される。

ホスト計算機の処理

MOE 専用 LSI の処理

密度行列の計算 ;for(R=1; R<=Nshell; R++) {MOE 専用 LSI へ R を割り当て ;R の割り当てを受信 ;for(S=1; S<=Nshell; S++) {密度行列 P(J,*)を送信 ;密度行列 P(J,*)を受信 ;for(T=1; T<=Nshell; T++) {密度行列 P(K,*)を送信 ;密度行列 P(K,*)を受信 ;for(U=1; U<=Nshell; U++) {２電子積分(rs,tu)を計算 ;F(I,J) += P(K,L)*(ij,kl) ;F(I,K) -= P(J,L)*(ij,kl)/2 ;}}}フォック行列 F(R,*)を受信 ;フォック行列 F(R,*)を送信 ;}フォック行列の対角化 ;新たな係数行列の計算 ;図 4: MOE 専用システムにおける処理の主要な手順

2.3 専用 LSI における処理の流れ
MOE 専用 LSI で行う主要な処理の流れを、図 4 に沿って説明する。
計算が開始されると、まず MOE 専用 LSI はホストから送信されたインデックス R を受信する。その受信をトリガーとして、IU は Fock 行列要素 F(I,*)の計算を開始する。
IU はまず、インデックス S に関するループを回し、その中で密度行列要素 P(J,*)の転送要求をホストに送信し、受信した密度行列要素を LM に格納する。また、S のループの内部で T のループを回し、その中で密度行
列要素 P(K,*)の転送要求をホストに送信し、受信した密度行列要素を LM に格納する。さらに T のループの内部で U のループを回す。
U に関するループの中で、２電子積分の計算が行われる。２電子積分計算のために必要な係数および初期

積分の計算は、IU が FU を制御しながら行う。この時、計算に必要なデータ（原子核座標や基底関数パラメータなど）はLM から随時読み出して用いる。係数および初期積分の計算が終了すると、FU は自律的に２電子積分の漸化計算を行う。これは、LM から積和演算表を読み出し、そこに記述されている積和演算を実行する、という繰り返しで行われる。積和演算表に記述されている演算処理が終了して２電子積分の数値が求まると、IU は
FU を制御して、得られた２電子積分を Fock 行列要素へ足し込む。この時に用いる密度行列要素は、LM から読み出して用いる。ここまでの処理が終了すると、IU は実行すべき全ての２電子積分計算が終了したかどうかを判断し、終了していなければ次に計算する２電子積分を決める。全ての２電子積分計算が終了すると、IU は計算した Fock 行列要素を LM に格納し、ジョブが終了したことを PIU に伝える。PIU は LM に格納された Fock
行列要素をホストへ転送する。
専用 LSI は、Fock 行列要素を送出した時点で次のインデックス R が既に割り当てられていれば、それに対応する Fock 行列要素計算を開始する。

2.4 IU の機能
IU は RISC 型プロセッサであり、内部に整数レジスタを含んでいる。IU を制御する命令は IMEM に格納されている。IU は 100MHz の周波数のクロックで動作し、パイプライン動作により理想的には１クロック毎に命令を読み出すことが可能である。通常の RISC プロセッサと同様に整数の算術演算、論理演算や分岐を行える他、整数レジスタと IMEM/LMとのロード/ストア、浮動小数点演算ユニット（FU）に含まれるレジスタと FMEM とのロード/ストア、FU を用いた浮動小数点演算の制御などを行うことができる。
Fock 計算を行う際には、計算すべき２電子積分の決定を主に整数の算術演算および論理演算を用いて行
い、係数および初期積分の計算や Fock 行列要素の計算には浮動小数点演算の制御も行う。２電子積分の漸化計算の際には、内部の特定のステータス・レジスタを監視し続け、FU による積和演算表の実行の終了を検出
して Fock 行列要素の計算を実行する。

2.5 FU の機能
２電子積分の漸化計算時に浮動小数点数の積和演算を高速に行うことが、FU の最も重要な機能である。
FU は 100MHz の周波数のクロックで動作し、パイプライン動作により１クロック毎に積和演算命令を実行する。
浮動小数点の乗算およびその結果を用いた浮動小数点の加算の結果が 10nsec 毎に生成されるので、200MFLOPS 相当の性能を有する。
FU には２つの状態がある。１つは IU における浮動小数点命令に従って演算を行うスレーブ状態、もう１つは
LM に格納された積和演算表から積和演算命令を読み出して自律的に浮動小数点数の積和演算を実行する
マスター状態である。２電子積分の漸化計算時には、FU は後者の状態となる。
IU が LM に格納されている積和演算表の開始アドレスおよび終了アドレスを FU に通知すると、FU はマスター状態に移行して、指定された開始アドレスから順番に積和演算命令を取り出して実行を始める。終了アドレスに達すると、FU はスレーブ状態に戻る。前述のように、FU の状態はステータス・レジスタとして IU から監視ができるので、IU は漸化計算の終了を検知できる。
FU 内部には、上記の動作を実現するため、LM のアドレスを生成する機能、漸化計算の終了を判定するためのアドレス比較機能、LM から読み出した積和演算命令をデコードする機能、演算に関係する中間積分の格納されている FMEM（あるいは LM）のアドレスをデコードされた積和演算命令から生成する機能も有している。
なお、LM は MOE 専用 LSI の外部にあるため、内部に存在するメモリに比べてアクセスに要する時間が長くなる。そのため、１クロックサイクルで１つの積和演算命令を読み出すのは困難である。積和演算命令を１クロッ
クサイクル毎に１つ実行させて漸化計算を高速に行うために、本 LSI は１回の LM へのアクセスで２つの連続した積和演算命令を読み出すようにしている。そのため、２つの命令のうち一方を１クロックサイクルの間は実行せずに保持しておく機能をも、FU は有している。
FU は、積和演算以外にも、乗算や加算の単独での演算機能をも有している。

2.6 PIU の機能
PIU は、MOE 専用 LSI 内部にあって、専用 LSI 内部とボード上の PPRAM-Link との間のインターフェイスを行う。内部レジスタを用いた IU との I/O および LM、IMEM に対する自動メモリ・アクセスの機能を有している。
これにより、IU からの指示に基づいた送出パケットの自動生成およびその PPRAM-Link への送出、PPRAMLink から取り込んだ自ノード宛てのパケットに関わるメモリ・アクセスおよび受領したパケットに対応する応答パケットの生成・送出を自動的に行うことを可能にしている。
PIU は 100MHz のクロックで動作するが、ボード上の PPRAM-Link では 50MHz クロックに同期してデータ転送が行われるため、PIU 内部で 50MHz クロックを生成して用いる。また、PPRAM-Link のデータを確実に内部に取り込むため、取り込んだデータの位相を自動調節する機能、および並列に入力される 17 ビットのデータ間のスキューをなくすための自動デスキュー機能も有している。
PPRAM-Link から取り込まれたデータは、一旦 PIU 内部のメモリ（FIFO）に格納された後、パケットに記述されたターゲット・アドレスに格納される。IMEM および LM が、ターゲットとして指定可能である。逆に送出のために専用 LSI 内部のメモリから送られたデータは、PPRAM-Link のパケットに変換された後に一旦 FIFO に格納される。FIFO に格納されたパケットは、PIU が PPRAM-Link 結合網の使用権を獲得した時に送出される。

３ おわりに
以上、MOE のハードウェア構成について述べた。MOE 専用 LSI のテープアウトを本年７月末、システム全体の完成を９月末に予定している。本プロジェクトに関する情報は、
http://kasuga.csce.kyushu-u.ac.jp/~moe
から入手可能である。また、本プロジェクトに関する問い合わせは、
moe@c.csce.kyushu-u.ac.jp
宛にお願いしたい。

分子動力学法への応用が可能な専用計算機
株式会社 画像技研高田
ldd00553@niftyserve.or.jp

ITL-MD One

亮

１．MD One開発の経緯
専用計算機を開発する事になったのは、５年前筆者と杉本先生の著書「手作りスーパーコンピュー
タへの挑戦」1)との出会いがきっかけであった。偶然書店で見かけたこの本を社に持ち返り話題にした
ところ、面白そうだと言うことになり、検討を重ねた結果、自社のノウハウが生かせる分野であり、真剣に取り組めば、トップランナーになりうると考え、実現化を進める事になった。
今から考えてみると随分無謀な話だが、一面識もない杉本先生の研究室にお伺いしたところ、意外にも、杉本先生は共同研究の話を快く引き受けて下さり、資金面では東京都の「産・学・公助成事業」の助成金を頂けることになり、LSIの設計まではとんとん拍子に話が進んだ。一方一号機は、電総研の古明地様（以前からGrape systemに興味を持たれ、実際に使用もされていた）が、採用して下さる事になり、製品名も "ITL-MD One"と決まり、1995年の３月に何とか出荷にこぎつける事が出来た。古明地様には、その後も、実際のシミュレーションに応用した場合の評価をいろいろ行っていただき2)、伝道師的な役割を果たして頂いている。この裏付けがなければ、単に高速なハードウェアと言うだけで、一般の分子動力学法に使用できるシステムとして認知されるまでには、随分時間がかかったであろうと想像される。その他の様々な分野でも、実際のユーザの方々から、様々なご指摘、アドバイスを頂いたり、評価を頂きながら少しずつ応用範囲を広げて現在に至っている。

２．MD One System
以下に簡単に専用計算機MD Oneの構成と動作原理につき説明する。
MD One システムの構成は図１の通りである。

EWS , PC

system bus
粒子の座標
力及びポテンシャル

粒子の動きを計算〜Ｎ回
図１

ITL-MD One

通信

力を計算

〜Ｎ回

〜Ｎ

2

回

MD One システムの構成

分子動力学法等の多体問題の計算は、個々の粒子に働く力を計算し、その計算に基づいて粒子の座標を更新して行くプロセスとして捉える事が出来る。これを計算量に応じて二つの部分に分ける。複
雑だが計算量の少ない（Ｎのオーダー、例えば一万）粒子の動きを計算したりする部分は、市販のワー
クステーション等のホストコンピュータにより行い、単純だが計算量が極めて多くなる（Ｎの二乗のオーダー、例えば一億）力の計算等の部分は専用ハードウェアで処理する。ある粒子が他の全ての粒子から受ける力は、ハード的に加算されるので、本装置とホストの間の通信量はＮのオーダーにしかならず、通信のボトルネックは起こらない。この様に高速でありながら、ある程度の柔軟性をもった計算機システムを構築出来る事がITL-MD Oneの特徴と言える。

以下に図２を参照しながら、Forceを計算する場合のLSIの動作につき説明する。
B1,B 2,

,B j,

,B N

A1,A2,,Aj,,AN

r1,r2,

,rj,

,rN
rij2

ri

−

Function Evaluation
Unit×

Aij f (B ij rij 2 )rij = ri - rj

×

∑ Aij f (Bij rij )rij2

Aij f (Bij rij 2)rij

vectorscalar

図２

Force計算時のLSIの動き

このモードでは、対象となる粒子はLSIのレジスタにセットされ、相互作用の対象となる粒子の座標
が、メモリから順次供給される（①）。これらの粒子の座標は、減算器で相対距離とされ（②）、距離の自乗を計算するunitに送られる（③）。計算された相対距離の自乗は、関数発生器に送られ、メモリから供給された係数を使用して、これらの粒子間に働く二体力が計算される（④）。計算された二
体力は、①で計算された相対距離ベクトルと掛け合わせられ、ここまでで、２つの粒子の間に働く力が計算されたことになる。最後に、これらの力は 積算器で積算され（⑤）、その結果注目している粒子に働く力が全て加算されて出力される。
MD One の性能は、例えば、LSIが4個搭載されたPCIバス用のもので、4Gflopsである。この値は、昨今の最高速のCPU（例えば、300MHzのPentium IIや、600MHzのAlpha 21164A）の性能から考えてそれほど高くないようにも思えるが、実際は、これらのCPUを搭載したPC、EWSと比較しても100倍程度のスピードがあるようである。MD Oneは多体問題専用に作られているため、実効性能とPeak性能に大きな差がないのに比べて、汎用のCPUは、普通にプログラムをコンパイルしただけでは、Peakの性能を引き出すことが難しいためと考えられる。
MD Oneのユーザはリピートで使用して頂けるケースが多いので、コスト／パフォーマンスについては高く評価していただいているようである。ただ最初にプログラムを移植して動かすまでに、多少時間がかかることもあり、実際計算している問題に、MD Oneをうまく応用出来るかどうかの判断もなかなか難しいので、気軽に使用する訳には行かないという面もある。今後は、この点を考慮し、応用面でのコンサルティングや、プログラムの移植まで含めたサービスを展開して行く必要があるだろう。
また、電総研の古明地様、生命研の上林様のところのPEACH2)のように、MD One上で稼働する
simulation programを一般に公開していただける例も増えて来たので、普及にはずみがつくのではないかと期待している。

３．今後の専用計算機
専用計算機の未来像として、ここでは、MD Oneの様な専用計算機にまとをしぼって今後十年間程度を視野に置き、既存の技術でどのような展開が考えられるかを述べてみたい。

３．１

性能向上

計算機の性能を向上する要素として、いろいろ考えられるが、以下の３点に注目しよう（１）並列度（集積可能なゲート数）、（２）動作クロック、（３）データ転送速度。この十年間位で（１）は二桁以上向上しているのに対し、（２）、（３）は一桁プラスアルファ位のオーダーの向上であることから、今後も（１）＞（２）＞（３）の順で性能向上が見込まれると考えてもよいのではないだろうか。これまでの汎用CPUの性能向上は（１）と（２）の進歩の効果を併用して行われて来たが、ここに来て、その向上速度に陰りが見えてきた事が指摘されている3)。
専用計算機の側から見ると半導体の集積度が向上して、並列性が増して行ったと考えて、どのような事が起こるであろうか。並列度が極限まで上がって、１粒子当り一個の演算Unitを割り当てる事が出来たとしよう。３万体程度の計算を行う場合、３万個の演算Unitが並列で動作することになる。この事は、すでに天文学の並列計算機で、東大の杉本先生のグループが1000個のオーダーの並列計算機を1995年に稼働させておられる事から、決して荒唐無稽な話ではないと言える。
Global bus

Calculation Unit

Movement
Unit(Risc CPU)

local bus

Local
Mmeory30,000 Units

図３

Force
Force
calculation
calculation
Unit
Unit xx nn

Particle register

３万個の演算Unitを持つ並列計算機

一つの演算Unitには、何種類かの相互作用を計算する演算機があり、また、相互作用の計算結果に応じて粒子のmovementを計算する機能があるとする。Movementの計算には汎用性を保つため、通常のmicroproccessorをcoreとして搭載すればよい。この事により、計算結果（相互作用等）をステップ毎に転送する必要がなくなり、データ転送速度のネックを低減することが出来る。この様な演算Unitでは、
すべての粒子座標のデータが注目しているUnitに到達したとほぼ同時に、対象粒子の座標の更新が完了する。演算Unitをつなぐバスは常にフル稼働していて、そこには、更新された粒子座標が逐次現われて来る。ホストはこの粒子座標を随時取り込んでシミュレーションの進行状況をモニタすれば良い（実際のシミュレーションでは、境界条件による制約等があり、単純には考えられないと思われるが）。
見方を変えれば、この様なシステム構成は、現在EWS等のホストと、MD Oneで構成しているシステム
を一つの演算Unitの中に閉じ込めた様なイメージになっている。自分の担当分の粒子座標のみの更新に専念している、複数のMD Oneシステムが、協調して大規模な系を計算していると考えれば良い。
最終的にネックになるのは、データの転送速度であろう。簡単のため、クーロン力の計算のみを行う場合を考えてみよう。３万体程度の計算を行った場合、粒子間相互作用の計算には、約30演算が必要なので、1stepあたり、30000 x 30000 x 30 = 9G operations の計算が必要である。粒子の座標データを倍精度浮動小数点であると仮定すると、３万体では4 x 3 x 30000 = 360Kbyteとなる。これを1setp毎に更新して全ての演算Unitに送信しなければならない。仮に1Gbyte/sec の転送速度のバスを使用したとして、送信時間は360µsecを要する事になる。この場合9G operations /360 µsec = 25テラflops位までは、可能性がある事になる。一方分子軌道計算の研究者の方々が話題にされておられるような、ペタflops
相当の計算能力を持つマシンを実現するためには最低でも40Gbyte/secの転送能力を持つバスを使用する必要があることになる。

実際問題としては、すべてのマシンで数万演算Unit を集積するわけでは無いだろう。ただ、この様なゴールを設定しておけば、あとは、より小規模なシステムへの応用は比較的容易である（並列度に応じて、各演算Unitを複数回使用すれば良いので）。
データ転送と言う側面から見ると、現在の並列計算機の構成では、隣接した演算Unit（例えば、同一LSI内）との通信は比較的高速に行う事が出来るが、物理的に離れたUnit（例えば、異なるボード上に搭載されたUnit）との通信にはボトルネックとタイムラグが生ずる。多体問題のシミュレーション
においては、本質的に離れた所にある粒子からの寄与は少ないと考えられるので、階層的な構造のプログラムを使用する事などにより、データ転送速度のネックをある程度緩和出来る可能性はあるように思われる。
３．２

応用分野の開拓またもう一つの大きなベクトルとしては、応用分野を広げる事が考えられる。MD Oneを発表して以来、さまざまな分野の方からお問い合わせを頂いた。ご検討頂いたものの、現在のハード／ソフトの構成では、必ずしも十分な性能が得られないため、見送りとなったケースが多数存在するのも事実で、このことはMD Oneの様な並列専用計算機に対する潜在的需要が高い事の証明でもある。これらのケー
スは、貴重な財産と捉えており、今後開発するシステムでは、こういった分野にも対応出来るようにしたいと考えている。MD Oneの構造は、複数の演算回路をパイプライン的につないだものなので、このパイプラインの構造をある程度フレキシブルに入れ替えられれば、様々な計算で使用出来ると考えられるからである。用途が広がることにより、ユーザが増え、コストも下がるので、分子動力学法による計算にもメリットが出てくる。
いずれにせよ、これからの専用計算機の開発には、ハードソフトともに、広い範囲の方々からいろ
いろなご協力を頂かないと、良いものは出来ない。次世代機の開発に関しては、今現在準備を進めているところであり、東京理科大の山登先生を始めとする様々な分野の方々のご協力が頂ける予定である。次世代機で上に述べた未来像のどこまで実現可能かはわからないが、現在の半導体技術で達成できるベストのシステムを構築する意気込みで取り組みたい。
４．後書に代えて
先日、生命工学研究所上林様のご紹介で、CBI研究会に参加させていただいた際、国立がんセンター
研究所の相田様から、CICJS BulletinにMD Oneや専用計算機について夢物語でも良いから、何か書いてみないかとお誘いを受けました。その時は、気軽にご返事してしまったのですが、今になってこの様な拙文を載せていただいて本当に良いのか不安になっているところです。ただ、この記事が読者の方々が専用計算機に興味を持っていただくきっかけになれば幸いです。
参考文献
１）杉本 大一郎、 手作りスーパーコンピュータへの挑戦、講談社、(1993)
２）komeiji et.al., J. Comp. Chem., 18, pp1546-1563(1997)
３）Lineley Gwennap, 日経エレクトロニクス, 710, pp55-65(1998)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------たかた りょう TAKATA,Ryo
連絡先 〒182-0025 東京都調布市多摩川3 - 3 6 - 1 9
株式会社 画像技研
Tel. 0424-87-5003
Fax. 0424-87-5004
URL: http://www.cnet-tc.ne.jp/i/itl

副部会長就任にあたって
三戸 邦郎
Kunio.Sannohe@mitsui‑chem.co.jp
吉田部会長を筆頭とする新年度役員体制がこの３月よりスタート致しました。吉田部会長にはご多忙なところ、３年目の慰留を無理にお願いした経緯がありましたため、不肖ながら私も副部会長として部会長をサポートすることになりました。
私は、1993年に編集幹事として情報化学部会に加えて頂いて以来、既に５年が経ち、当然、御役御免と考えておりましたところ、このような大役を仰せつかり、本当に勤まるものかと大いに不安を抱いているところです。副部会長の役割については、現・吉田部会長の３年前（副部会長退任時）の「具体的任務を担当すべき」との提案に基づき、それぞれ企画担当（時田先生）と編集担当（三戸）を主として勤めさせて頂く予定です。
さて、ここで、最近の部会役員会活動を、私が関わって参りました限られた視点からではありますが、ご紹介し、今後の活動に対する部会員の皆様のご意見・ご批判を伺いたいと思います。
私が、この部会と接点を持つ切っ掛けとなりました、部会誌・CICSJ Bulletinの編集という活動は、
現状のようなインターネットの活用も余り盛んではなかったその当時においては部会員の皆様との直接接点のある貴重な活動の場であり、その都度、様々な課題が浮き彫りにされておりましたが、それは編集役員のみの議論の場であり、多くの場合、課題解決に至らないケースが殆どでした。細矢先生が部会長の時（約３年前）に、この２ヵ月に一度開催される編集会議のタイミングで他の部会役員の方々にもご出席願い、継続的な議論・検討が可能な場（編集会議を拡大した常任幹事会）を設けて頂きました（細矢治夫, 「バトンタッチ」,CICSJ Bull., 14(2), 12 (1996)）。 その後、この場を通じて、例えば、当部会の最大行事である情報化学討論会の活性化に向けての討論主題の決定や、会員名簿の見直し、部会
Home Pageの開設等々を継続的に議論し、僅かながらも種々の改良施策が実行に移されてきております。
昨年熊本で開催されました討論会も、当然、松岡先生（熊本大学）を始めとする世話役の諸先生方の大きなご尽力があってのことではありますが、関東・関西以外の開催としては参加者も多く、活発な討議が展開され、今後の更なる発展を予感させる結果となりました。なお、本年度の討論会は、北里大学の米田茂隆先生が世話人となり、11月10〜11日に東京「こまばエミナース」にて、例年同様に構造活性相
関シンポジウム（世話役：北里大学・梅山先生）と共同開催する予定です。
また、今年度は、新たに事業企画委員会を発足させ、部会員の皆様にとって、より有益な講習会の開催企画なども積極的に展開する予定を立てております。また、これまで何人かの役員の先生により、ボ
ランティア的に進められて来ました、「部会Home Page」も環境を整え本格運用への移行が可能になりつつあります。
一方、吉田部会長が、本誌で以前に「現在、検討が進められておりますコンピュータ・ケミストリ関連の通商産業省のプロジェクトが実現の運びになれば、大きな推進力となるのではないかと期待をしております。
」（吉田元二，「副部会長退任に当たって」, CICSJ Bull., 13(2), 3 (1995)）と語っておられた、プロジェクトが大学連携産技制度の下、「高機能材料設計プラットフォーム開発」としてこの４月
より4ヶ年計画で進められることになり、吉田部会長が本プロジェクトの推進母体である（財）化学技術
戦略推進機構にて中心的なお立場で、ご活躍されます。これを期に国内に於ける当該分野の発展も更に加速されると期待されます。
情報化学部会としても更に活躍の場を広げ、皆様の期待に応え魅力のある部会活動を展開して行きた
いと考えます。今後とも部会員の方々の率直なご意見・ご批判・ご提案を頂きますよう、宜しくお願い申し上げます。

第９回情報化学講習会「２１世紀の研究開発と特許〜情報発信と権利取得〜」を終えて平成１０年１月１２日（月）、少し開催日を間違えていれば、大雪にぶつかって大変だったことも予想されますが、まだ所々雪は残っていたものの、幸いにも晴天に恵まれ、日本化学会情報化学部会主催による第９回情報化学講習会・２１世紀の研究開発と特許〜情報発信と権利取得〜」を無事、盛会のうちに終えることができました。ご多忙な中、今回講師をお願いいたしました國枝興先生、平井保
先生、岩澤まり子先生に、深く感謝いたします。特に、図書館情報大学の岩澤まり子先生には、企画
から設定まで、ほとんどすべての面にわたってお世話頂きました。この場をお借りしまして、誠に失礼かとは存じますが、厚くお礼申し上げます。そして、年初のご多忙中、寒い中、講習会にご参加いただきました皆様に、深く感謝いたします。
最初にご講演頂きました、國枝 興 先生に、プロローグでお話頂きましたように、企業のみならず、
大学、研究所等も含めて、いや、科学技術に関連する個人にとっても、２１世紀に生き残るためのキーワードは、ハイテクノロジー、国際化と並んで、特許だと言われて久しいように思われます。特に、不況が長引く昨今、いかにして効率的に有効な科学技術の研究開発を行い、有効な特許を獲得するかは、多くの科学技術関連企業にとって、極論するならば、死活問題と言えるかもしれません。しかしながら、インターネット時代の特許情報の取得方法、近年の特許の動向、特に国際的な動向、現代の特許制度が抱える問題点など、ここ数年の特許に関する急速な動きに関しては、あるいは文責者の勝
手な思いこみかもしれませんが、意外と、その知識は、広く普及してるとは言い難いように思われます。この講習会では、特にこうした点を含めてお話しして頂くと共に、十分な質疑応答の時間を設け、ご講演いただきました先生方と参加して頂きました皆様との直接の対話により、より現場での問題に対応した情報をお持ち帰りいただこうと企画しましたが、これらの点については、やや贔屓目があるかもしれませんが、ある程度、当初の目的を達成できたのではないかと考えています。
今後、どういった形式の講習会が望まれるのか〜もちろん、どんな内容の講習会の企画が望まれるのかも含みますが〜について、当日ご参加いただきました皆様はもちろん、情報化学に興味を持って頂いています皆様のご意見をお聞かせいただけましたら幸いです。日本化学会情報化学部会では、今後とも、様々な試みを行っていきたいと考えておりますので、どうかよろしくご参加のほど、お願いいたします。

（文責・高木達也）

第 10 回情報化学講習会「生体分子シミュレーション〜基礎から２１世紀への展望まで〜」を終えて平成１０年１月２２日（木）、第９回情報化学講習会の１０日後、同じく日本化学会情報化学部会主催による第１０回情報化学講習会、「生体分子シミュレーション〜基礎から２１世紀への展望まで〜」
を無事、開催することができました。他組織における同様な企画が重なったこともあり、やや、参加者数が寂しかった感じはありますが、そのぶん、より突っ込んだ質疑応答ができたのではないかと考えております。ご多忙な中、ご講演いただきました電子技術総合研究所の古明地勇人先生、分子科学研究所の岡本祐幸先生、味の素中央研究所の鈴木榮一郎先生に深く感謝いたしますと同時に、ご参加、ご討論いただきました皆様に、心よりお礼申し上げます。また、本講習会の企画担当を致しました本
文の文責者としましては、日本化学会情報化学部会幹事の先生方のご助言、ご助力に対し、また、事務的な面で大変お世話になりました情報化学部会事務局の方々に、この場をお借りいたしまして、厚く御礼申し上げます。
分子動力学法、モンテカルロ法を中心とする、生体分子シミュレーションは、近年、急速に普及してきたように思います。本講習会は、より多くの方に生体分子シミュレーションに興味を持って頂く
こと、そして、興味を持って頂くだけでなく、実際に計算を行うのに必要な（しかし、意外と教科書では得られない）基礎情報を取得していただくこと、さらに、今後どのような発展が予想されるか〜
いわば夢を持っていただくことを目的としました。そこで、古明地先生には、特に、生体分子シミュ
レーションの実際的な方法論について、詳細にわたり解説していただきました。先述のように、このような情報は、意外と書物や論文からは得られないことが多く、大変貴重な情報ではなかったかと思います。また、岡本先生には、徐冷モンテカルロ法、拡張アンサンブル法等を中心に、蛋白質の folding
simulation について解説いただき、１つの蛋白質のアミノ酸配列情報のみから蛋白質の立体構造を予測しうる可能性を示していただきました。最後に、鈴木先生には、核磁気共鳴法を用いて、蛋白質の動的構造に関する情報を得るために分子シミュレーションを導入する手法について、
解説頂きました。
核磁気共鳴法は、元来、動的な構造情報の取得を得意としているはずで、今後より一層の発展が期待される分野かと存じます。
「講習会の究極の目的は、講習会が必要なくなることだ」とは、どなたの言葉だったか失念しまし
たが、なかなか妙味のある言葉のように思います。残念ながらというべきかどうか、幸いにというべ
きか、微妙なところではありますが、生体分子シミュレーション、いえ、分子シミュレーションに関しては、まだまだ講習会が必要な状況が続くように思われます。日本化学会情報化学部会では、今後
とも、時代に即した、充実した講習会を企画し、情報化学の発展と普及の一翼を担っていきたいと考
えております。皆様のご意見、ご参加を心よりお待ち申し上げております。

（文責・高木達也）

第９回ケモメトリックス・ワークショップ開催報告
キッコーマン（株）研究本部 相島鉄郎
LDH00052@niftyserve.or.jp
シカゴに本社を置く SPSS は Statistical Packages for Social Sciences という名前からも分かる
ように、60 年代から汎用統計ソフトウェアとして社会科学分野で広く用いられてきた。しかし従来、もう一つの汎用ソフトウェアである SAS がケモメトリックスを初めとする化学分野で多用されてきたにもかかわらず、実験計画法などの研究を効率的に遂行するために必要な手法が備わっていないことなどから、SPSS の自然科学分野での利用例は必ずしも多くはなかった。ところが近年、ニューラル・ネットワ
ーク、さらに実験計画法もオプションとして製品ラインに加え、自然科学分野の研究者に対する利便性を急速に増している。そこで 11 月 20 日、日本化学会会館６階会議室において 10 時から、日本たばこ産業・榊 武志博士による開会の挨拶に続き、シカゴから招いた Anthony J. Babinec が「汎用統計ソフ
トウェアによる実験計画法と他変量データ解析の基礎と応用」について、SPSS のバージョン 7.5 とニューラル・ネットワークおよび実験計画法のソフトウェアを駆使し下記の内容で講演した。
１

多変量解析法・一変量データの取り扱いとｔ‑検定及び分散分析
・試料数が少ないデータの検定
・探索的な多変量解析‑主成分分析、因子分析
・パターン認識法‑判別分析・検量法‑重回帰分析、非線回帰分析、データ変換
２ 実験計画法
・要因計画法・部分要因計画法
・D‑最適化法
３ ニューラルネットワーク
・パターン認識への利用
・検量への利用・適用に際しての留意事項
約５０人の聴衆中には、外国からの留学生も２人含まれており、海外におけるケモメトリックスの認知度合いの高さを示した。今までのワークショップ同様、今回も全体的には企業からの参加者が多く、ケモメトリックスの手法の応用面への関心の高さをうかがわせた。今回の講演は、実験計画のソフトウ
ェアを用いた、D‑最適化法など最新手法の紹介や美しい応答曲面の図示はあったものの、多変量解析については従来手法の基礎に関する丁寧な説明と応用例の紹介が多かった。しかし、ややもすれば基礎なしに一挙に応用に走る傾向も少なくない、我が国におけるケモメトリックスの現状を考えれば、重回帰分野における残差検定などの基礎的な話題は、本ワークシップの本旨に適うものである。また、さまざ
まな分布を示す２群データのパターン認識に判別分析とニューラル・ネットワークを適用し、試料分布に応じて両手法の分類結果がいかに異なるかの三次元図を用いた比較は、統計的手法とニューラル・ネ
ットワークの違いを理解するためには非常に有用であった。
お茶の水女子大学・藤枝修子教授の閉会の挨拶により講演会を終了した。講演終了後、約３０名が参加した日本化学会会館５階会議室における約２時間の懇親会は、参加者どうしの意見交換はもととより、演者に対して様々な質問も発せられ非常に有意義なものであった。
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
あいしま てつお AISHIMSA, Tetsuo
連絡先 〒278 千葉県野田市野田 399 キッコーマン（株）研究本部 電話 0471 23 5980

CICSJ Bull 16-4 ⽬次

2020/12/16

CICSJ Bulletin Vol.16, No.4, August 1998
このページは「日本化学会・情報化学部会」の責任において運営されています。

目次
・特集：コンビナトリアルケミストリー
コンビナトリアルケミストリー 特集の序に変えて・・・・・・・有國 尚
Combinatorial Chemistry & High-Throughput Screening最近のトピックス
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・井上 佳久
雑感：計算化学者から見たCC&HTSの取り組み・・・・・・・・・井口 潔
有機合成化学者の立場から見たコンビナトリアルケミストリー・・深瀬 浩一
Unification of Bioinformatics, Combinatorial Chemistry andChemoinformatics with a Structure Based Approach・・・・・・・K. Ramnarayan, D. Rideout, J. Wang H. Zhu and E. Maggio

・部会記事「The internet を利用した情報化学部会からのお知らせ」について～情報化学部会員の皆様へのお知らせ～
部会役員会報告
４～７月部会員異動
平成１０年度会員名簿訂正

・部会行事

第１１回情報科学講習会

・関連行事

第７回Combinatorial Chemistry

・編集後記

CICSJ INDEX に も ど る

cicsj.chemistry.or.jp/16_4/16_4.html

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Arikuni CICSJ Bulletin 1998.4.1

コンビナトリアルケミストリー
科学技術振興事業団

特集の序に変えて有國

尚arikuni@yo.rim.or.jp
コンビナトリアル・ケミストリー（コンビケム）の登場は，指数関数的な化合物の合成を可能にした。しかしながら，多数の化合物群を効率よく合成しても，その⽣物評価に時間がかかってしまえぱ効果は半減してしまう。この課題は，ハイスループットスクリーニング（HTS）法と呼ばれる⾃動評価システムによって解決され，多数の化合物群を⾃動的にスクリーニングし，⽣物活性を調べることが可能にしている。
しかしながら、コンビケムといえども，無限にある組み合わせのすべてを合成することは，理論的には可能でも⾮現実的である。そこで，いかに優れたライブラリ⼀を効率よくデザインできるかが最も重要なポイントになってきている。ターゲットとなる化合物に焦点を絞って，ライブ
ラリー（化合物群）をデザインできないか⼀⼀。そういった⽅向に欧⽶でも視線が向いている。
コンピューター上で化合物のデザインを効率よく⾏うことができれば，時間とコストが⼤幅に低減できるはずである。
最近、⽴体構造ライブラリ⼀からターゲットとなる化合物を絞り込んでいく「ストラクチャ
ー・ベース・フォーカシング」という考え⽅が，話題を集めている。
⽬的とするところは、ライブラリーの多様性を維持したまま、いかに合成すべき化合物の数を減らすかと⾔うことである。
創薬の世界では、ターゲットとなるタンパク質や受容体の構造に基づいて、薬をデザインする⼿法（ラショナル ドラック デザイン）が存在し、成果を挙げている。
こうした⼿法を⽤いて、特定の機能を発揮するために必要不可⽋な構造の因⼦が明らかにし、分⼦の⽴体的構造情報を含むさまざまなデータベースから分⼦を選抜することによって，ターゲットを志向した多様性のある化合物ライブラリーを得ようとする試みが為されている。
今回、『コンビナトリアル ケミストリー』特集を組むにあたり、こうした最近の動向を含め、⼤学や企業において実際にコンビケムに直⾯している⽅々に原稿をお願いした。今の状況を⽣々しく紹介して頂く。
先ず、吉富製薬⼤阪研究所の井上佳久さんには、『Combinatorial Chemistry & HighThroughput Screening 最近のトピックス』と題して、コンビケム全般に渡る最近動向の解説とコンビケムの応⽤の広がりについて⽂献を紹介して頂く。
次に、科研製薬の井⼝⽒には、計算化学の⽴場から、製薬企業内での取組、計算化学からのアプローチについて、書いて頂いた。さらに、⼤阪⼤学の深瀬浩⼀⽒には有機合成化学のから⾒た
現状について書いて頂き、ライブラリー合成の際の問題点等にも触れて頂く。
最後に、Structural Bioinformatics Inc. のK. Ramnarayan⽒に『Uniﬁcation of
Bioinformatics, Combinatorial Chemistry and Chemoinformatics with a Structure BasedApproach』と題して、「ストラクチャー・ベース・フォーカシング」について、
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Arikuni CICSJ Bulletin 1998.4.1

解説して頂く。この特集が皆様に⼀層の関⼼を持って頂く機会になれば幸いである。

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Inoue CICSJ Bulletin 1998.4.2

Combinatorial Chemistry & High-Throughput Screening
最近のトピックス
吉富製薬株式会社⼤阪研究所

井上佳久

inouey@yoshitomi.co.jp
１． はじめにコンビナトリアルケミストリーとHigh-Throughput Screening（以下ＨＴＳ）のブームに⽕がついてはや４年が経過し、製薬各社は基礎技術の導⼊、⾃動合成装置の導⼊、固相合成の確⽴、ロボットの導⼊などが⼀段落していると思われる。しかし最近は製薬だけでなく、農薬、触媒、先端材料開発などに応⽤されてきている。本論では最近のトピックスをまとめた。
２． コンビナトリアルケミストリー最近の話題
２．１

パラレル精製

スプリット＆ミックスでは不純物などの問題、パラレルでは精製などの問題がある。ほとんどの会社がパラレル合成を⾏っているようだが、そのうち精製を⾼速化する⽅法の開発が急務である。その中には、Glaxo-Wellcome社でされている－２０℃に凍結して液―液抽出するlolly-pop
法など、Axys社でされている固相抽出、毎時40試料を処理するBiotage社・⼭善などのカラム、イオン交換樹脂、リリー社・Parke-Davis社・Signal社などのpolymer-bound quenching
reagent等がある。システムとしては、コンビケム社でされているようなＬＣ／ＭＳを⽤いた分
析・分取システムが構造解析を考えた上では有利だと思われる。アボット社もHPLC/ MS/ UV/ELSD (evaporative, light scattering detection)でシステム構築をしている。これにバリアン社
やブルカー社のＬＣ／ＮＭＲを接続するとcharacterizationも同時にできることになる。例として
パンラブ社ではBiotageを⽤いて⽉に６０００反応を精製している。⻑期間の安定性の問題と、純度は９５％以上ならよいのか︖という問題とアッセイの精度の問題がまだ残っている。
２．２

反応の追跡

精製に時間とお⾦をかけるなら、当然反応条件を最適で⾏う⽅が⽬的物は多くとれるし精製の⼿間も少なくなると思われる。そういう意味から反応をＮＭＲやＩＲで追跡する⽅法も開発されている。アルゴノート社ではＩＲを⽤いてビーズ１粒で状態を測定できるようにしている。アフィマックス社やNovartis社もＩＲやＮＭＲで⾏っている。⼩林修先⽣は新規のＣＰ－ＭＡＳ⽤Ｎ
ＭＲチューブを開発された。
２． ３ 合成に関してtraceless linkerの開発が盛んである。珪素を⽤いたEllmanらの⽅法、SK&Bの⽅法、Oxford
Diversity社の⽅法は興味深い。他にもSignal の⽅法やoxime樹脂を⽤いたメルクの⽅法もある。
ビーズとしては、ArgoGelはポリスチレンにＰＥＧ部を２つ導⼊したもので、TentaGel よりも安定で、またローディングも多く、膨潤性も異なる。ArgoPoreは⾮常に固く、膨潤性があまりな
く、アニオン化学に有利である。液相合成、固相合成に次ぐ第三の波としてFluorous systemがcicsj.chemistry.or.jp/16_4/ino.html

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Inoue CICSJ Bulletin 1998.4.2

出てきた。フルオロカーボンが通常の溶媒に溶けないことを利⽤し、固相合成の代わりに使⽤するものである。
また、スプリット法だけでなくパラレル法でも使えるIRORIのraidofrequency memory tagsに対抗したChironのTranSortも興味深い。機械としてはアルゴノートのQuest210、CharybdisのCalypso、RobbinsのFlexChem、ＨＰのHP7686液相合成装置、Tecan/Applied Biosystemsの固相合成装置、モリテックスのL-COS、⼤⽇本精機のCC Factory、国産化学のコンビワーク
ス、東京理化のCCS-600Vなど多種開発されてきている。Orchid Biocomputerはマイクロチップ
上に反応装置を組み込んだシステムを開発している。３センチ⾓のチップに１４４反応槽がある。SK&Bでオーファンレセプターを１００個近く⾒つけているが、それのリガンドをこの⼿法を⽤いて探索するそうである。
２．４

試薬など

参考になる試薬やビーズ関連情報のリンクは以下にあるので、参考にしてほしい。
http://www.orgsyn.riken.go.jp/CombiChemJ.html
http://chemlibrary.shimadzu.co.jp
２．５

コンビナトリアルバイオロジー

以前から⽇本では抗⽣物質の開発で使われていたこの技術が最近また注⽬されている。Kosan
社はacyl transferase, keto synthase, keto reductaseなどの酵素反応を⾏うものと, acylcarrier
proteinがクラスターとして存在していて，配列を変えたりしてpolyketidesを合成している。最近は別の菌へ特定の酵素を導⼊して新規な構造をつくる技術へと展開されている。成功例として
ChromaXome 社の耐性菌へ有効な新規構造の発⾒などがある。
２．６

コンビナトリアルケミストリーは他の分野にも医薬・⽣化学以外にも適⽤されて成果をあげている。触媒が⼀番多いが、薄膜などにも応⽤されている。⽂献のみ以下に⽰す。
JACS,118,8983('96),
JOC,61,8940('96),
Mol.Div.1,266('96),
TL,8313 ('96),
Acc.Chem.Res.,29,169 ('96),
Chem.&Brit.,33,18('97),
Anal.Chem.,69,3413(1997),
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,36,1610& 36,1703('97),
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Inoue CICSJ Bulletin 1998.4.2

Nature, 389,944('97),
Science,279,837('98),
現代化学,1998年2号,p12,
化学４⽉号,pp70-71('98)
中でも⼩林修先⽣の開発されている触媒のカプセル化(JACS,)や⿂住泰広先⽣の開発されている固定化ＭＯＰ触媒(TL,)はコンビナトリアル分野だけでなく，広く⼯業化学の上で重要だと思われる。
３． ＨＴＳ最近の話題
３．１

ミニチュア化

９６⽳プレートでのアッセイから最近は384⽳，864⽳へ移⾏しつつあるが，欧⽶では1536
⽳，6144⽳へと移⾏している。オーロラ・コーニング・EVOTEC・Imaging Research・
Greiner Lab.などが開発しており，り，PharmacopeiaやNovartisなどの⼤⼿が導⼊している。
これらの技術を確⽴するには１ナノリットル以下の精密なdispensing が必要で，EVOTEC・Cartesian・Packardなどが開発している。インクジェット式がよいようである。検出器も⾼精度のものが要求される。これらに対応すべく，Imaging ResやSIBIAなどはCCDカメラを⽤いたものを開発中であり，EVOTECはﬂuorescence correlation spectroscopy(FCS)を開発している。
昨年のAnal.Chem.にFCSを⽤いて１分⼦を検出したという報告もあるので，⾼精度なのであろう。他にLJL Biosci.社もある。こちらへ移⾏すると，試料の量が少なくてすむことや，１⽇に１０万検体処理できる速度やコストのメリットがある。しかし測定ミスや溶媒の揮発性も考慮に⼊れる必要がある。
３．２

代謝関連

今年の⽇本薬学会では代謝を考慮したＨＴＳのシンポジウムが開催されたが，欧⽶の先進性が印象的だった。ここではその内容は省略するが，薬物開発の初期の段階でＡＤＭＥ(absorption,
distribution, metabolism, excretion) を⾒ておくことが有益なのは当然である。GENTEST 社は
96⽳プレートでCYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2CD6,CYP3A4 などとのアッセイを既知の薬物を⽤いて⾏う⽅法を開発している。⾼速で薬物候補のスクリーニングも可能だし，薬物相互作⽤の参考データにもなる。Xenometrix社は⾃動gene proﬁling system を開発しており，候補薬剤の遺伝⼦発現への作⽤，つまり効率や毒性をDNAや蛋⽩質の損傷，酸化的ストレス，炎症性応答などで検出できるようにしている。
昨年のファインケミカルズに書いたAcacia 社と同様な⽅法をとる会社も増えている。Rosetta
Inpharmatics 社はイースト菌でのノックアウトや種々の化合物への作⽤をみてターゲットとしての評価を⾏ったり，リード化合物の解析も⾏っている。BMS では種々のP450酵素をHepG2 や
SV40T に移植して毒性をみている。Merck やChiron では Caco-2を⽤いて吸収性をみているが問題点が多いようだ。SKB ではHPLCのカラムの⽀持体にimmobilized artiﬁcial membranes(IAM)を⽤いて吸収をみている。エンドセリン拮抗薬SB-209670 を最低ラインとしており，１０倍以上よいSB-217242を⾒出している。
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３．３

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マスを⽤いた⽅法

今夏のアメリカ化学会ではマスを⽤いた⽅法の特別セッションがあるので，今後いくつか報告されるだろうが，Chiron では混合物の状態でマスをとり，受容体との結合実験の後に再度結合したもののマスをとり，何が結合していたかを⾒出す⽅法を報告している。これだと簡単な構造活性相関まで可能である。スプリット＆ミックス法で合成していようが，パラレル法で合成していようが，混合物でアッセイする場合に使⽤可能である。事前に合成した構造がわかっているからというのが特徴である。
３．４

その他の⽅法

昨年アボットのFesik博⼠らの提唱したSAR by NMR は⾮常にインパクトのあるものだった。
蛋⽩質の分⼦量の上限はあるものの15Nでラベルされた数百mgあればmMの活性のものが⾒出されたらそれを最適化し，さらにそれが結合した状態で次の分⼦を結合させ，それを最適化し，それらの分⼦同⼠を結合させるとnMオーダーの阻害剤になるというものだった。混合物でもアッセイができるので１⽇に数万可能だという。未確認情報だが，ラベルしなくても蛋⽩質の構造解析がすんでいなくても，低分⼦化合物のみ分けてNMRを測定できて，１⽇千個だがスクリーニング
できる⼿法が開発されたらしい。また，Ｘ線結晶構造解析を⾏うための結晶に低分⼦化合物をソーキングして，リード化合物を⾒出しながら，結合位置が確認できる⽅法も開発されているようだ。
⼀昨年のファージを⽤いたエリスロポエチンのアゴニストペプチドを⾒出す⽅法は⾒事だった
が，それに続いてG-CSF の⾮ペプチドのアゴニストを⾒い出したというScienceの報告が⾶び込
んできた。
４．
４．１

インフォーマティクス最近の話題
ライブラリ解析

既存の薬物のフラグメント(drug-like fragment)を知識ベース化してライブラリ構築に役⽴てようという試みが数社でなされている。また薬物の活性解析⽤にChemical Design社の⽅法を⽤いて4-point pharmacophore を⽤いた例として，12個の既知のﬁbrinogen 拮抗薬は10万化合物のランキングでトップ202に⼊ったとRPR 社から報告されている。BMSでは遺伝アルゴリズムを使⽤して400億化合物をクラス分けしているが，他の⽅法よりも時間的にも内容的にもよかったらしい。KnollのPerry博⼠はmost descriptive compound (MDC) method はsphere exclusion
よりもよく，Ghose & Crippen atom-type記述⼦は166個のMACCS keyのセットよりもよかったと報告している。⼀⽅アボットのBures博⼠は２次元記述⼦よりも３次元記述⼦の⽅が最近はよい結果を与えていること，K-Meansクラスタリング法とsphere exclusion selection method はWard解析法とほぼ同程度の結果でかつ時間は短かったと報告している。
４．２

スクリーニング

ＤＯＣＫを⽤いて合成前にスクリーニングするという⼿法がある。Kuntz教授らはカテプシンＤの阻害剤を開発するにあたり，可能性のある300億化合物を1000個に絞って合成し，１回⽬は70nMだったが，さらに展開してnM以下の強い阻害剤を⾒出した。

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５．

Inoue CICSJ Bulletin 1998.4.2

参考⽂献

コンビナトリアルケミストリー（化学同⼈）
末永俊朗、J.Mass Spectrom.Soc.Jpn., 45(3), 265-288 (1997)
井上佳久、ファインケミカル、26(16)、９⽉１５⽇号、pp5-35 (1997)

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Iguti CICSJ Bulletin 1998.4.6「雑感︓計算化学者から⾒たCC&HTSの取り組み」
科研製薬（株）創薬研究所

井⼝潔

inoguchi@lab.kaken.co.jp
コンビケムの特集記事が組まれるとのことで、恐らく⼤⼿企業の⽅々の壮⼤なＣＣ＆ＨＴＳのシステムや成功例等も紹介されることであろうと容易に想像が出来き、⾚⾯の思いは禁じ得ないが、この拙⽂は、製薬企業における取り組み」と⾔うよりは、むしろ遅れてＣＣを始めようとす
る我々の苦労話に過ぎないことを、予めご容赦戴きたい。
さて、私⾃⾝、遅ればせながら「コンビナトリアルケミストリー」という戦略を具体的に⽿にしたのが９５年半ばのことで、当時の出向先（Molecular Research Institute、在Palo Alto）のボスであったGildaLoew所⻑と議論したのが、そもそものきっかけであった。
その当時私は、計算化学技術のトレ－ニングも兼ねて、あるオリゴペプチドのミメティクス化研究に従事していた。極めて具体的な話であるが、設計したファーマコファーを⽤いて化合物データーベース検索を⾏い、得られてくるヒット化合物について購⼊できるなら購⼊し、⼿に⼊らなければそのものを合成するという⼿法が通常採られている。私は丁度その過程でコンビケムの事を知ったが故に、出来るならばヒットから選ばれた幾つかの提案化合物について、それぞれの⺟核を基にした数⼗個規模づつのライブラリーとして⽤意し、実際のアッセイ系を⽤いたファーマコファーバリデーション＆リファインメントを⼀気に、しかも効率的に⾏いたい、という漠然とした欲望を持ち始めていた。⼀⽅、「⾮合理的」という「枕詞」付きで、しかも⼤規模スクリーニングと結びつきながら台頭を始めていたコンビナトリアルケミストリーに対する所⻑の当時の評価は低く、「既に多くの化合物ライブラリーが⼿元にあるなら話は別だが、我々は最適化をやっているのではなくリードファインディングを＜合理的に＞やっているのだから、数を期待してはいけない。現状ではまだ多品種⼤規模ライブラリーを⽤意するのも容易ではないし、むしろ数はペプチドリードに任せておいて、計算化学者であるべき我々はあくまでも＜合理的に＞⽤意する数を絞って提案することこそ本領だ。」、という結論であった。
ArQuleのHogan⽒（特徴ある新規⺟核ライブラリーを設計、合成するコンビベンチャー創始者の⼀⼈）とも旧知の仲であった所⻑は、その時既に、コンビケムに対して確たる考え⽅を持っていたようである。 無論、計算化学者のスタンスとしてはそれが当たり前なのかも知れないが、医薬品化学者の⼀⼈として、はばかりながらリード発掘の難しさ（他⼈様の「ミーツー」を⾒つけて育てるのでさえ苦労が多い）を知る私にとっては、ターゲット情報に忠実になりつつも、出来る限り「緩い縛りの」バイアスドコンビケムライブラリーが持つ可能性の⽅に密かに惹かれるようになった。「計算化学者への⼼⾝の改造が不⼗分」、という反省も少しは持つべきなのは重々承知しているが、現実問題としてリードファインディングの過程にあるこの時点においては、コンビナトリアルな合成化学的フレキシビリティーを考慮しつつ選抜化合物を料理しない限
り、その⺟核のポテンシャルが発揮されなままにチャンスを失うばかりか、苦労して設計したファーマコファーや分⼦⽣物学的構造要件を正当に評価出来ないままにテーマの終焉を迎えてしまうことにもなりかねない。やはり短期間に構造要件の確認ができ、構造活性相関データ（ファーマコファーリファインメント）として利⽤できる価値を考えれば、ある程度の規模のコンビケム

cicsj.chemistry.or.jp/16_4/igu.html

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Iguti CICSJ Bulletin 1998.4.6

であっても、それはドラッグデザインに⽋くことの出来ないツールたり得るのではないだろうか。
私が出向先から戻って来た９６年春は、丁度⽇本でコンビケム研究会が発⾜し、⼀部⼤⼿製薬メーカーとコンビケムベンチャー間の提携話も幾つか持ち上がるなど、コンビケム関連技術が⼀気にクローズアップされるようになった時期でもあった。
願ってもないタイミングであり、お陰で関連情報収集もかなり進んだが、現場の状況はといえば、かろうじてペプチドミメティクスの流れから、コンフォメーション固定を⽬的とする「異常アミノ酸ライブラリー」構築が⼀部で⽴ち上げられたばかりで、依然として戦⼒の多くは旧来の医薬品化学、即ち通常の改良新薬創製につぎ込まれていた。
最近になり、ようやく現場でもペプチドミメティクスや固相合成に関する理解が広がり、ホットしたのも束の間、今度は⽣物評価を担当する研究員から不満の声が聞かれるようになってきた。
即ち、「よそでコンビケムと⾔えば、ＣＣ＆ＨＴＳと同義であり、やるなら徹底的に化合物数を増やしてくれないと、中途半端な数では、サンプル処理能⼒向上を⽬的に新しいハードを導⼊する訳には⾏かない。」、といった意⾒である。分⺟、即ちスクリーニングサンプル数が潤沢でない我々にとって、これは昨年頃から浮かび上がってきた⼤きな問題の⼀つである。我々の側は、出来るだけ合理的にバイアス（絞り込み）しながら、出来るだけ多種⺟核の化合物ライブラ
リーを供給しようと努⼒している最中ではあるが、それでも合成可能な化合物総数の規模は限られており、例えば、「万に⼀つヒットするのが当たり前というのがＨＴＳの原則で、それ以上のヒットがある場合は、アッセイ系の感度に問題があるか、サンプル化合物の顔が極めて偏っている」といったご意⾒や、数百、数千⽳のマイクロプレートを使った「ウルトラＨＴＳ」等という極めて「⼤陸型農業的（広⼤な⼟地にセスナ機から種、農薬、肥料をばらまいて、巨⼤な機械で収穫）」な⽅法論等が情報として先⾏している現状では、プレート⼀枚分にも満たないサンプル数を苦労して⽤意していること⾃体、⾮常に説明し⾟い。問題の解決には程遠く、奇妙な⾔い訳になるかもしれないが、⽣物評価側の⼈々には、わが国が元々得意とする「集約型⽶作農業的」な評
価系（少し説明を加えるならば少ない⼟地から最⼤限の収穫量を期待するべく、整然と苗を植え、的確に給⽔、肥料を与える戦術）を考案してもらうよう提案している。
即ち、少ない化合物数から出来る限り多くの情報を得ることを主眼とし、必ずしも「HighThroughput」ではなくとも、「High Informative」なアッセイ系、次の段階の化合物設計に際し確たる⽅向性を⽰す事が出来るようなシステムを構築してもらうようお願いしている。
現実に、「all or nothing」の評価結果では構造活性相関把握が難しい事が多く、少ない化合物
数でも⾊々なプロファイルを併せて観測頂ければ（具体的なアイディアは社外秘ということで割愛する）、⾮常にやりがいも頼りがいもある情報が得られてくるものと確信している。
何れにしても、多様性評価やファーマコファーベースのバーチャルスクリーニング等、それなりの根拠をもって設計化合物が選抜でき、且つ、効率よく意図したライブラリーが設計でき、そして何よりも現実に合成可能か、といった⼀連のプロシージャー、これこそが我々の側から解決
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すべき問題であることは既に周知のことであり、エキスパートシステムや、データーベース(検索技術も含めて）の果たす役割も益々⼤きくなって来ている。
そうした状況であるが故に、先達でもあるCICSJ読者諸⽒からも、悩めるこの⼦⽺に、何かア
ドバイスや叱咤、激励等を戴ければ幸甚の⾄りである。最後に、お⽬汚しも甚だしい⽂章にお付合い戴いた読者諸⽒に⼼より感謝すると共に、このような機会を与えて下さったCICSJ Bulletin編
集委員諸⽒にもこの場を借り、深謝したい。
以上。

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有機合成化学者の⽴場から⾒たコンビナトリアルケミストリー
⼤阪⼤学⼤学院

理学研究科

深瀬

浩⼀

koichi@chem.sci.osaka-u.ac.jp
コンビナトリアルケミストリーのブームが続いている。これとハイスループットスクリーニン
グ（HTS︓ロボットを⼤々的に使⽤した⾃動アッセイシステム），とバイオインフォーマティク
ス（⽣命情報科学︓遺伝情報などの⽣命情報を，蛋⽩質・核酸などの⽣物分⼦の⽴体構造をもとに理解する）を合わせた３点セットは創薬のトレンドの決まり⽂句になってしまったかのようである。
コンビナトリアルケミストリー⾃⾝の変化も速く、また報告数も増えているだけでなく、筆者
は医薬品開発の素⼈であるので、現状を把握するのは難しい。しかしながらはっきりとした傾向は⾒えてきたので、それについて⼿短に述べさせていただきたい。
すでに多くの⽅はコンビナトリアルケミストリーの原理は御存知であると思うので、ここでは述べないが、当初は枯れ草の中から針を⾒つけだすように、多数の化合物をランダムに合成しその中から⽬的化合物を⾒出す⼿法のように考えられていた。実際この⼿法はビーズ状の固相担体に⽤いて、固相上でbinding assayを⾏う場合は⾮常に有効である。溶液中でアッセイを⾏う場合
でも、デコンボルーションと呼ばれる⼿法に代表されるように、混合物のままアッセイを⾏ってもその中からヒット化合物を⾒出すことのできる⼿法が数多く報告された。このことが過⼤に評価され、コンビナトリアルケミストリーといえば，すぐにでも数万〜数百万にもおよぶ化合物が合成できて，絨毯爆撃的にアッセイを⾏うことで，たちまち医薬品候補が⾒つかるかのようなイメージができあがってしまった。
現実はそう簡単ではなく、多数の化合物を効率的に合成するためには、⾼効率かつ⾼選択的な合成⼿法が必要となる。そのような合成法を確⽴するためには相当な努⼒と時間が必要とされる。もう半年以上も前のことではあるがSIBIAでは今や⼀⼈で週に２００化合物を合成している。
Arrisでは昨年３⽉には⽉２万４千化合物が合成されたそうである。Tregaでは今年中に100万化合物の合成が計画されている。これらのベンチャーでは合成にそれなりの⼈的資源が割かれている。アッセイについても混合物のアッセイから単⼀化合物のアッセイが主流になってきた。絨毯爆撃ははずれが多いのでそれなりのデザインしたライブラリーが⽤いられている（筆者には当初から絨毯爆撃的ではなかったように思われる。）。
イメージが先⾏していたのが、落ち着いてきたということであろうか。コンビナトリアルケミ
ストリーは通常の研究に無理なく組み込める形になってきた。例えばコンビナトリアルケミスト
リーでは数が重要ではない（量より質）というのが最近の傾向だ。ある程度の数は合成するにしても、⽬的化合物を絞って化合物の総数を減らす⽅向にある。例えばCombiChem社ではバーチ
ャルでは500億個の合成可能なライブラリーを準備しているが、実際に保有しているライブラリ
ーは１万個である。ただしアッセイに⽤いる化合物の数が１万個ということで、新しいより適当な化合物が合成されれば、ライブラリーのメンバーを⼊れ替える。（彼等の⽤意しているアッセ
イでのヒット率がだいたい1％くらいになるようにライブラリーメンバーを選ぶ。ヒットの基準は未公開。）グラクソ-ウェルカムでは20万化合物くらいのCompound Libraryを⽤意している。
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ライブラリーの合成⼿法でいえばスプリット&プール合成による混合物合成からパラレル合成による単⼀化合物の合成が主流となっている。現在はさらに合成化合物の精製システムまで考慮して、最も速くライブラリーを構築するためにはどのような戦略で合成を進めていくのかが、重要となってきている。例えばライブラリー構築のためには短段階合成ではあっても、各段階は⾼収率であることが必要であった。そのための合成のプロトコールを確⽴するのに最も時間を要し、実際のライブラリー合成は律速ではなかった。適当な⾃動精製システムを組み⼊れることで、ある程度収率が低くてもライブラリー構築に⽤いることが可能となる。
当初は固相合成が中⼼であったが、現在は固相合成でも液相合成でもとにかく化合物を迅速に作っていこうということである。液相合成も普通に⽤いられるとなると，コンビナトリアルケミ
ストリーが従来技術とどのような差があるのかという疑問が⽣じるだろう。実際のところコンビ
ナトリアルケミストリーでそれ程特別なことが⾏われているわけではない。重要なことは効率合成（いかに短時間に多くの化合物を合成するか）に向けて多⼤な努⼒が続けられていることである。迅速合成を達成するためには合成法の開発，分離精製法の⼯夫等，様々な有機合成上の⼯夫等、地道な努⼒によって始めて可能になる。Stillのフラッシュクロマトグラフィーが有機合成に与えたインパクトははかりしれないが，これに類似した地道な努⼒とアイデアの積み重ねが要求されている。例えば液相合成での迅速合成を⾏うためには液-液抽出が問題となるが，バリアン社のEXTUBE（⽔層を吸着する）に代表される固相抽出カラムを⽤いると⼀挙に解決できる。96⽳反
応槽に棒を96本⽴てて，冷却して⽔を凍結させた後，棒を抜き取れば反応槽に有機層が残るという⼿法もある。液相合成でも固相合成のように基質に過剰の反応剤を作⽤させて反応を完了させた後，過剰の反応剤を官能基を有する樹脂でクエンチするというポリマー・クエンチ法も⼀般的となった。固相合成では固相に結合させるリンカー部に⽤いる官能基の存在が問題となったこともあったが、リンカー部が跡形もなくなるような⼿法も開発された。固相合成で⽤いられる反応も増えてきている。筆者は固相上でのグリコシデーション反応に多孔質ポリスチレンを⽤いることで、種々の溶媒が使⽤可能であることを⽰した。溶媒の制限がなくなったことから多孔質ポリ
スチレンを⽤いることで均⼀反応であれば何でも固相合成に適⽤可能であることを⽰唆している。どの⼿法を⽤いるにせよ，副⽣成物が⽣じないように合成のプロトコールを確⽴することが（⾃動精製システムを⽤いるにせよ）重要であり，この段階に最も時間を要する。
コンビナトリアルケミストリーに必要とされるのは，⾼収率，⾼選択性，しかも短時間で終了する反応であり，このような反応あるいは⼿法を開発するための基礎的な有機合成研究の役割は⾮常に⼤きく，アカデミックの⽀援が是⾮とも必要とされる所以である。
⽣産性を向上させるためには常に新しいテクノロジーを導⼊していくことが重要だが，欧⽶の製薬企業はコンビナトリアルケミストリーとHTSを，R&Dの効率化を⾏うための重要なテクノロ
ジーとして捉えている。コンビナトリアルケミストリーとHTSは創薬研究全体に必要な期間をそれ程短縮するものではないが，リード創製とリード最適化には圧倒的な武器となることはいうまでもないだろう。現在，ヒトゲノムプロジェクトに限らず様々な⽣物のゲノム解析が怒涛の勢いで進められており，これに伴い今後は構造の明らかとなった転写産物（蛋⽩質）の数が爆発的に増加していく。これらの蛋⽩質の中には新しいタイプの薬剤開発の重要な標的が含まれていることは確実であり，増加する研究対象に対処するためにもコンビナトリアルケミストリーとHTSはキーとなるテクノロジーである。

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コンビナトリアルケミストリーの最近の動向について簡単に述べさせていただいた。"コンビナトリアルケミストリーで⾒つかった医薬品"について質問を受けることがあるが，まだこの⼿法が広まってから５年程しかたっておらず，現状では多数の候補が⾒出されている段階である。しかしコンビナトリアルケミストリーは創薬の現場に無理なく組み込めるように進化してきており，
欧⽶ではすでに定着したと考えてよい。そこでこのような設問はすでに意味がなくなっているともいえる。多数の誘導体を効率的に合成する経路を開発する，精製法を⼯夫するなどの地道な取り組みによって，今そこにある化合物の多くにコンビナトリアルケミストリーを適⽤できるのである。
機能性分⼦の探索・開発がリード創製とリード最適化によってなされることを考慮するならば，コンビナトリアルケミストリーが創薬のための⽅法論にとどまらないことはいうまでもな
い。有機⾦属錯体における触媒開発，種々のセンサー，有機材料の開発には簡単に適⽤できそうである（既に開発研究は始まっている。）。⼀⽅で無機化学分野への適⽤はより容易であろう。
ここでもすでに触媒開発，超伝導物質開発，耐磁性物質の開発にも適⽤され始めている。創薬と同様に rational design と randum screening によって展開されてきたこれらの分野
で，"rational and randum"を巧みに効率化するコンビナトリアルケミストリーが有効に利⽤されつつあることはむしろ当然と⾔える。
ある⽬的地に到達するために使う⼿段は多様である．「コンビナトリアルケミストリー」は⼀
つの化学分野というよりは，機能分⼦に到達するための新たな⼿段・⽅法論である。現時点では，この新たな「ハイ・ウェイ」を整備・実⽤化していくための周辺領域を包括して「コンビナトリアルケミストリー」というキーワードが⽤いられているようだ。近い将来この⽅法論が各研究分野で当然のアプローチの⼀つとして定着した時には，むしろ発展的な意味で"現⾏の"「コンビナトリアルケミストリー」という "フィーバー"は消え，基盤技術として根づくのではなかろうか。
現在欧⽶との差は⾮常に⼤きいように思われますが，⽶国でも⾼々数年先⾏しているにすぎません。この分野の重要性が⼗分に認識され，現状を変⾰するための具体的な対策を講ずれば，追いつき追い越して，さらには新しい視点からその先につながる新技術を⾒出していくことは可能でしょう。
このような⽬標を⽴てて，我々は近畿化学協会の⽀援を得て，１９９６年４⽉にコンピュータ
ー化学部会の下にコンビナトリアルケミストリー研究会を旗揚げしました。昨年からはより独⽴した形での運営を⾏っております。主な活動としては２⽇間のセミナーを年２回開催しています。ここでは内外の研究者から最新の成果が報告されており，質疑応答も極めて活発で，最近では200名を越える参加者があるなど好評を得ています。コンビナトリアルケミストリーは合成と分析・検定，計算科学，⽣物試験の３つが組合わさって有効に機能するので，他分野間での協⼒が不可⽋であるだけでなく，研究者も幅広い視野をもってこれに取り組むことが要求されています。したがって、合成化学，コンピューター化学，⽣物化学など多様な研究領域間での情報・議論の接点となるべく，プログラムを配慮しています。
コンビナトリアルケミストリーは決して単なるブームで終わるテクノロジーではありません。
研究活動全般における効率化，迅速化の⼤きな波とともに押し寄せてきているように思えます。
さらには経済活動の⼤きな波の⼀部であるとも云えるでしょう。
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しかしながらその基盤にあるのは基礎的な化学です。このような観点からは，繰り返しますが
是⾮ともアカデミックの⽀援が必要です。
次回は９⽉8⽇，9⽇の両⽇、かながわサイエンスパーク（川崎市）で第７回研究会を開催する
予定にしております。興味のもたれる⽅は是⾮参加いただけますようお願い申し上げます。

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Uniﬁcation of Bioinformatics, Combinatorial Chemistry
and Chemoinformatics with a Structure BasedApproach
K. Ramnarayan, D. Rideout, J. Wang H. Zhu and E. Maggio
Structural Bioinformatics Inc.
San Diego, CA 92127. USA.
Introduction:
Traditionally, drug discovery was practiced by screening natural and synthetic products,
to ﬁnd molecules having the desired biological activity. Although this technique has
yielded some of the most popular drugs in use today, it is an expensive and laborious
process. Advances in Molecular Biology have enabled access to a ﬂood of novel protein
drug targets and resulted in a revolution in understanding the human genome.
Computational Chemistry techniques have rapidly evolved so that now one can makeintelligent guesses as to 3D shapes of the targets against
which drugs are designed. With advances in combinatorial chemistry instrumentation, it
is now possible to make thousands of compounds in a reasonable amount of time
provided that the chemistry is ﬁrst adapted to the particular combinatorial chemistry
machine or robot. In spite of this ever increasing access to large numbers of chemicals toscreen, the costs associated with both synthesis, puriﬁcation and screening are veryhigh. However, when protein structure information is combined with combinatorial
chemistry, screening eﬀorts can be made dramatically more cost eﬀective and the drug
discovery cycle can be shortened considerably.

Protein Modeling Will Shape the Future of Combinatorial Chemistry:
The two most important dynamic changes shaping the pharmaceutical industry today
are:(1)the availability of thousands of new protein targets as a result of the human genome
project and other gene sequencing eﬀorts around the world.
(2)the availability of molecular diversity on a grand scale through the advent of
combinatorial chemistry,.
A newly emerging third dynamic is also at work -- the growing recognition thatstructural pharmaco-genomics will play a critical role in determining which preclinicalcandidate molecules are advanced into clinical trials. The element which ties all of thesecicsj.chemistry.or.jp/16_4/com.html

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dynamics together is structure -- speciﬁcally the 3D structure of protein targets to which
combinatorial chemicals are designed either to bind or to mimic.
Over the last ten years, a quiet revolution in 3D protein modeling has been underway,
which culminated earlier this year in a landmark paper in Science Magazine [1]. In it,
Professor Kim of the University of California, Berkeley, an expert and thought leader inthe protein structure ﬁeld, asserted that the slow but relentless improvement in thequality of 3D protein modeling has ﬁnally led to models which are directly useful instructure based drug discovery. Advanced techniques include: ab initio augmented
homology modeling; local tertiary structure prediction augmented with proprietary ab
initio loop generation algorithms; and direct ab initio modeling of small proteins [2](e.g., certain growth factors, hormones, etc.) up to 20 - 30 residues, among others.
Other advanced structure prediction techniques on the horizon employ wring-mode anddistance matrix approaches [3]. As a result, it is no longer necessary to consider
determining the X-ray crystal structure of each and every protein in the human genome
in order to access the information content of the corresponding protein structures. In
addition, molecular modeling permits practical access to genetic polymorphisms (i.e.,
genetic structural variants - estimated to average roughly 150 per protein across thehuman population). Computationally modeled structural variants of drug targets may be
used to rank potential drug candidates before selection as clinical candidates by
successive docking experiments. This realization unlocks a major portion of the humangenome (and non-human genomes) and permits the protein-structure-focusing of
combinatorial chemistry.
The ability of new combinatorial chemistries to produce literally millions of potential
compounds often outstrips the ability of powerful high-throughput screening technology
to keep pace. Additionally, the general commercial availability of combinatorial chemistrysynthesizers makes it possible for any pharmaceutical company to start producing theirown molecules. But the question remains what to produce?
Virtual combinatorial libraries can describe literally tens of millions, even billions, of
structures theoretically accessible by combinatorial chemistry. But by themselves thesevirtual libraries are useful only to point to synthetic possibilities. It is impractical tosynthesize even a small percentage of all of the potential molecular diversity available
through combinatorial chemistry. As more and more organic chemists focus on new
combinatorial reactions, this problem will only get worse. The principal way combinatorial
chemists have attempted to deal with this growing problem is by synthesis of limited
libraries (10,000 - 20,000 compounds) that purport to sample pharmacophore space.
Since pharmacophore space is n-dimensional, (with hundreds of descriptions to choose
from and the relative importance of such descriptors is very diﬃcult to determine), such
synthetic sampling schemes are inherently ﬂawed, and in the end the results still depend
largely on the scientiﬁc intuition of the persons selecting the sample molecules intuition isvery diﬃcult to measure.

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In any event, this sampling approach becomes increasingly more impractical as the
body of virtual chemistries continues to grow daily. (i.e., while testing a 10% sample of
100,000 compounds (i.e., 10,000 compounds) may be possible, sampling and in vitro
testing 10% of a 1 million or 100 million compound library is impractical in terms ofcosts, time and data management.

Chemoinformatics and Chemical Diversity:
Chemoinformatics has been deﬁned as the integration of information resources,automation, and drug design* (Frank Brown, Oxford Molecular Group).
Chemoinformatics includes chemical databases suitable for 2-dimensional and 3dimensional structure searching, QSAR, pharmacophore identiﬁcation, molecularmodeling, and diversity calculations. The purpose of chemoinformatics is to answer thequestion of which compounds to make and test in a drug-discovery cycle, in order to ﬁnd
active compounds while keeping library size down to a workable number. This ﬁeld is
becoming the rate-determining step in modern high-throughput drug discovery because
chemistry and biology are both so high throughput. Structural Bioinformatics hasdeveloped a unique approach to chemoinformatics that involves the application of protein
surface dynamics-based pharmacophore templates which can be derived even when xray and NMR-based structural data is unavailable.
Generally, biologically active molecules fall into active clusters or islands inpharmacophore space. A library that covers pharmacophore space evenly (withmolecules arrayed in a grid-like pattern) will more often contain molecules within every
active cluster, when compared to an uneven library of the same size (with molecules
clumped together and spread unevenly). Strategies for the eﬀective spanning ofpharmacophore space with a minimal number of compounds are one of the key goals of
chemoinformatics. One approach to optimizing coverage involves ﬁlling diversity holes ina given library, that is, ﬁnding molecules that occupy regions of pharmacophore spacethat are unoccupied in the current library. The cell-based algorithms divide
pharmacophore space into a grid of multiple cells. The cells are designed so that
biological activity tends to be similar for molecules within a given cell and diﬀerent fromone cell to the next. A library with optimal coverage of chemistry space will include
molecules in most or all of these cells.
The term sparse arrays library has been used to refer to individual compounds chosen
through chemoinformatics that do not form a complete array, yet are all synthesized
through the same set of chemical reactions. Sparse arrays have the advantage of being
smaller and thus less expensive to synthesize and screen than complete arrays. If chosenon the basis of pharmacophore diversity, sparse arrays have the disadvantage that they
provide less SAR data and that they do not allow the discovery of unexpected hits foundin complete. If chosen on the basis of virtual screening with pharmacophore templates,
however, sparse arrays can be quite valuable in terms of SAR data because the numberof hits per compound tested is much higher.
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Analysis of scaﬀolds, as opposed to side chains, shows very poor diversity for syntheticorganic molecules in general and compounds which have been chosen as drug leads inparticular. Combinatorial chemists are beginning to address this issue with greater
creativity by employing novel polycyclic heterocycles, chiral scaﬀolds, and unusual metalcatalyzed chemistry including oleﬁn metathesis, samarium-promoted coupling, and awide variety of palladium-catalyzed reactions.
Multivariation refers to a situation in which two or more precursors in a combinatorial
library must have a particular structure in order for biological activity to occur, although
the rest of the molecules containing these pieces may all be inactive. The existence ofmultivariation provides an important reason for making array libraries: in the absence ofa lead or virtual screen, the only way to ﬁnd novel multivariate leads is to synthesize andscreen large arrays. A versatile, robust virtual screen such as the Dynapharmtm template
can rapidly identify multivariate lead compounds without resorting to the synthesis oflarge libraries even when there are no good leads.
A system for the management of data and the management of experimental ﬂow are
crucial part of contemporary drug discovery. Ideally, the collection, storage, reporting,and analysis of chemical and biological data is automated in a manner that allows all
scientists in the organization rapid, straightforward access to the data that they need andminimizes redundant activities and bottlenecks that can slow the drug design process.
This requires a fully integrated, web-based system that is optimized for data mining.
Self-consistent terminology, a user-friendly interface, tables customizable to diﬀerent
scientists, and ability to handle human error is some of the requirements for such asystem. This latter factor is important because combinatorial chemistry is accompaniedby combinatorial ampliﬁcations of errors: in a large array of 30 x 30 x30, for example, asingle mislabeled precursor will ruin 900 of the products. Most library syntheses have atleast one error. Automation of combinatorial chemistry leads to reduced errors and tosome extent to increased eﬃciency.
In a typical Study, only about 10 nveriﬁed leads with IC50 < 10 μＭ were identiﬁed by adiversiﬁed library of 30,000 compounds. Michael Griﬁth of Trega has noted that we needto screeen very large numbers of compounds to ﬁnd activity. The usefulness of screening
large, diverse libraries for hits varies dramatically with the nature of the target. Scientists
from Combichem have noted that they could identify 391 molecules from a large, diverse
library that inhibited dopamine uptake by 50% at 30μＭ , but only 19 that inhibited
inducible nitric oxide synthetase and only 1 that inhibited tumor necrosis factor activity.
The Dynapharmtm approach makes it possible to identify leads with minimal synthesis
and screening (on the order of 100compounds), even for very diﬃcult targets.

Application of Protein Structure Based Library Design to Tumor
Necrosis Factor Receptor Antagonist Design:

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The use of protein structural information to computationally prescreen virtual
combinatorial libraries overcomes all of these limitations. In the example described
below, 3D structural information derived from the surface of TNF was used tocomputationally screen a virtual library array consisting of 136,000 compounds with acommon scaﬀold structure. The virtual library itself was generated based on the common
pharmacophoric elements of a lead molecule discovered by searching a database of
Available Chemicals using a pharmacophoric template * Dynapharmtm. Molecules
mimicking a putative pharmacophore region of TNF surface were selected from thevirtual library by molecular similarity. A total of 15 molecules were synthesized with theresults summarized below. All 15 showed some level of activity; three showed adequate
binding activity to qualify as valid candidates for optimization to drug leads. It was notnecessary to pre-select and synthesize a sample of molecules representing an imaginary
sampling of so-called pharmacophore space, since one million molecules may be prescreened computationally in less than an hour; ten million in less than a day. All 15 ofthese molecules inhibited TNF binding to its receptor by more than 35% at 50
micromolar. One of these molecules exhibited a Ki below 10 micromolar. The acquisition
and in vitro testing cost (cost of synthesis) for 15 molecules is insigniﬁcant compared tothat for a 10,000 molecule sampling of so-called pharmacophore space. Finally,
additional virtual libraries can be generated and computationally prescreened as quickly
as new combinatorial chemistries can be designed.

Conclusion:
In Structural Bioinformatics Inc., we adopted a topological approach for similarity
description, which is analogous to the atom pair approach, however, reformulated to take
into account the electrostatic features of molecules. We developed a nonhierarchicalclustering method allowing fast assembling of molecules. The sizes of clusters arecontrolled by specifying a threshold for the degrees of similarity within a cluster. Our
approach is advantageous to the others in that it incorporates the binding-related
features of a molecule into topological descriptors. Two molecules can be compared interms of their binding-related features while avoiding to be involved in the complicatedmulti-conformation problems. Our clustering method is fast, with extent of clustering
controlled based on intra-cluster similarity. The results of clustering are not historydependent, unlike some other nonhierarchical methods.
As the repertoire of combinatorial chemistry continues to expand, it is clear that the useof computational technologies (e.g., molecular similarity or computational highthroughput automated docking) to focus and reduce the scale of combinatorial synthetic
eﬀorts, oﬀers the only practical means to access the full range of molecular diversity
available now and in the future from combinatorial chemistry.

REFERENCES:
E. Pennisi, (1998) Science 279, 978.
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CICSJ Bulletin Vol.16, No.6, November 1998
このページは「⽇本化学会・情報化学部会」の責任において運営されています。

⽬次
・⽬次特集︓コンビナトリアルケミストリー「ビブリオメトリックス特集」の序にかえて・・・・・・・・・⼩野寺夏⽣
ビブリオメトリックスをやってみませんか・・・・・・・・・・⼩野寺夏⽣
図書館経営とビブリオメトリックス・・・・・・・・・・・・・岸⽥
引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチ・・・・・・・・・・窪⽥和明
輝蔵

特許解析で⾒る技術開発動向－引⽤分析を中⼼として－・・・・富澤研究活動評価とビブリオメトリックス・・・・・・・・・・・・根岸

宏之
正光

・部会記事
第21回情報化学討論会報告・・・・・・・・・・・・・・・・⽶沢茂隆

第11回情報化学講習会報告・・・・・・・・・・・・・・・・⾼⽥

章

・編集後記

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図書館経営とビブリオメトリックス
駿河台⼤学⽂化情報学部 岸⽥和明
kishida@surugadai.ac.jp
本稿では、図書館経営における重要な問題である、購⼊雑誌の選択や⽂献の廃棄・別置に対して、ビブリオメトリックスの⼿法を応⽤する試みを概観する。具体的には、Bradfordの法則や
Obsolescenceに関する規則性についての数学的モデル、および図書の貸出に関する確率論的モデ
ルを紹介する。
1 はじめに図書館経営における意思決定を⽀援するために、実証的なデータに基づく数量的な⼿法を導⼊する試みは、1920年代から30年代にかけて展開され、その後1960年代から70年代ごろに、1つの領域として確⽴したと考えられる。その貢献者は、雑誌数とその掲載関連論⽂数の規則性を発⾒したS.C.Bradfordであり、⽂献利⽤の経年的な減少を指数関数を⽤いてモデル化したR.E.BurtonとR.W.Keblerであり、さらには、オペレーションズリサーチの⼿法を導⼊したP. M.Morseらであろう。本稿では、このうち、Bradfordにより発⾒された規則性と、⽂献の経年的な減少に焦点を当て、そのモデルを概観する。また、図書の貸出に関する確率論的なモデルに関しても簡単に触れる。
２Bradfordの法則
ある図書館が化学に関する雑誌論⽂を網羅的に収集することを考えたとする。この際、化学分野の中⼼的な雑誌（コアジャーナル）を識別し、それを定期購⼊することは⽐較的たやすいが、直接的に化学分野に関連しない学術雑誌に掲載された化学⽂献を発⾒・収集することは⼀般に難しい。この問題はほとんどの図書館が直⾯している切実な問題であると⾔えよう。
この問題に関して、次のような経験則が幅広く成⽴することが知られている。まず、各学術雑誌
をその主題（ここでは「化学」）に関連する論⽂の掲載件数の多い順序で並べ、その順位をrとかく（r=1,2,...,N ）。次に、r位までの雑誌に掲載されたその主題分野の論⽂総数（累積総数）をX(r)とする。そして、ある標本を抽出し、 rとX(r)をプロットすると、⼀般に、図1のようなグラフを描くことができる（なお、横軸は対数変換してある）。このグラフは、様々な分野において⾮常に普遍的に得られるので、その発⾒者の名をとって、Bradfordの法則（経験則）1)と呼ばれている。このグラフに対する数学的モデルとしては、その形状から帰納的に、(1)のような式が導かれるが（ここで、 aとbはパラメータ）、さらに、これを微分すると、(2)を得る（B=1/b ）。ここで、B=0 ならば、(2)式は有名なZipfの法則に形式的に等しい。Zipfの法則は、単語の出現頻度や都市の⼈⼝など、ある少数の特定の個体に度数が集中する⼀⽅、度数の少ない数多くの個体が存在するという「集中と分散の現象」を記述したものであり、Bradfordの法則は結局、数多くの関連⽂献を集中的に掲載する少数のコアジャーナルと、ごく少数の関連
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論⽂を掲載する多数の周辺的雑誌が存在することを⽰していることになる。この法則は雑誌購⼊の意思決定に対して理論的な基盤を提供するとともに、その成⽴原理の探究を通じて、科学コミュニケーションの解明にも貢献している。

図1雑誌の順位と累積関連論⽂数とのプロット（例）３Obsolescenceに関する規則性
現代的な図書館経営におけるもう1つの現実的かつ切実な問題として書庫の狭隘化がある。様々な統計が⽰すように、第2次世界⼤戦以降、出版量は年々増加しており、多くの図書館が書庫スペー
スの不⾜に悩んでいる。1つの解決策は、古くなったものや利⽤されなくなったものを保存書庫へ移したり、廃棄することであるが、この処置は当然、それによって⽣じる利⽤者の不便が最⼩になるようになされるべきであり、そのためには⽂献利⽤の将来予測のモデルが必要になる。
⼀般に、⽂献利⽤の経年変化は、放射性物質の崩壊を模倣した、指数関数的な減少モデル、(3)で近似できることが経験的に知られている2)。ここで、u(t) はその出版からt 年が経過した⽂献の利⽤回数（または被引⽤回数）であり、 Aとc はパラメータである。⽂献利⽤の経年的減少は、
⼀般に、obsolescence（⽼化）と呼ばれ、(3)式はその規則性を表わしている。
もし(3)式が正しければ、その図書館における、その⽂献の「⼀⽣」の間の利⽤総数U0 は、として、(4)であるが、出版後 年でその⽂献を廃棄するとすれば、(5)

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だけの利⽤がその「犠牲」となる3)。そこで、このような利⽤者の不便を最⼩にするような別置・
廃棄計画が必要となる。
４ 雑誌の購⼊・廃棄計画の最適化
図書館はより利⽤されるものを優先しつつ、できるだけ数多くの雑誌を定期購⼊したいが、それには予算・書庫スペースの限界がある。ここで問題を単純化して、購⼊予算は無限に存在するが、書庫スペースには限界があると仮定してみる。これをS と表記すると、利⽤の多い順にr 誌を
t 年間保存した場合、それに要する書架スペースはS=r×t で表わされる。この状況では、雑誌を数多く購⼊すればするほど、書架スペースの制限からそれらを早い時期に廃棄・別置せねばならず、逆に、廃棄・別置の時期を遅らせようとすれば、購⼊する雑誌の数を減らさなければならない。
ここでもし、(4)式のobsolescenceの係数および1論⽂あたりの利⽤総数U0 が、「すべての雑誌のすべての関連論⽂で等しい」と仮定できれば、それらの上位r 誌をt 年間保存した場合の利⽤総数D は、(1)式と(5)式を使って、(6)となる（簡単のため、C=aU0 、M=cS と置いた）。この関数は図2のように最⼤値を持つので、それに対応するr 誌を購⼊し、それをt=S/r 年間保存すれば、利⽤の総数を最⼤にするという観点からの最適な経営⽅針となる4)。

図2 書架スペース⼀定の条件の下での購⼊雑誌数と利⽤総数との関係（例）(6)式の最右辺の微分は簡単な計算により、(7)となるので、このdD/dr=0 を満たすr が最適購⼊雑誌数となる。この⽅程式は、実際のデータからパラメータb 、M （すなわちc ）が決まれば、

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Untitled Document(8)を使って、Newton-Raphson法（すなわち、）などで解くことができる。

5 図書の貸出に関する確率論的モデル
ここまでは雑誌についてのモデルを議論してきたが、⼀⽅、図書の貸出に関しては、確率論的なモデルが⽤いられることが多い。ある1冊の図書の1年間の貸出を想定すると、その貸出という事
象が 回⽣じる確率は、貸出の発⽣がポアソン過程であると仮定して、平均のポアソン分布、で記述できる。さらに⻑年にわたっての貸出を考えるならば、(3)式で表わされるobsolescenceの効果を考慮に⼊れなければならず、貸出の発⽣を⾮定常ポアソン過程、，(9)とする必要がある。さらに、パラメータ が蔵書全体でガンマ分布(10)に従うと仮定すれば、複合確率分布の理論を使って、，x = 0,1,2,...,
ここで、

(11)

のように計算でき5)、結局、蔵書全体における図書の貸出回数による分布は、特殊なパラメータを持つ負の2項分布となる（ p(x,t)はt 年間にx 回貸し出される図書の相対度数分布を意味する）。
このことは、いくつかの実際の貸出データによって確かめられているが、それらによって、雑誌に関するBradfordの法則と同様に、集中的に貸し出されるごく少数の図書と、ほとんど貸し出されない数多くの図書が存在する「集中と分散の現象」が、図書の場合にも⼀般的に観察されることが知られている。
なお、(11)式は、図書の貸出の経年変化を記述しているので、このモデルによる未貸出図書の将
来予測が可能であり、図書の廃棄・別置の問題に応⽤できる。
6 おわりに以上、図書館経営に応⽤されるビブリオメトリックスのモデルを概観したが、現状では、これらは実際に活⽤される道具というよりは、理論上の⽰唆にとどまっている。しかし、これらは実際的な図書館経営の意思決定における理論的基盤として、重要な役割を担っているといえよう。
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参考⽂献
1) S.C.Bradford. 上⽥修⼀訳. ﾒ特定主題についての情報源ﾓ. 情報学基本論⽂集I. 上⽥修⼀編. 勁
草書房. 1989. p.159-168.
2) 岸⽥和明. 蔵書管理のための数量的アプローチ︓⽂献レビュー. Library and Information
Science. No.33, p.39-69 (1995)
3) Brookes, B.C. ﾒThe growth, utility, and obsolescence of scientiﬁc periodical literatureﾓ.
Journal of Documentation. Vol.26, No.4, p.283-294 (1970)
4) Buckland, Michael K. Book Availability and the Library User. New York, Pergamon,
1975. 196p.
5) Burrell, Quentin L. ﾒA note on a ageing in a library circulation modelﾓ. Journal ofDocumentation. Vol.41, No.2, p.100-115 (1985)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------きしだ かずあき KISHIDA, Kazuaki
現在、California⼤学Berkeley校に訪問研究員として滞在し、情報検索の研究に従事しています。
連絡先 〒357-8555埼⽟県飯能市阿須698駿河台⼤学⽂化情報学部 0429(74)7124

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引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチ
窪⽥国際事務所

窪⽥輝蔵

TerzoK@aol.com

リサーチ・オン・リサーチを引⽤分析を使って⾏い科学や研究の構造に迫る試みがある．情報化学の領域で最も引⽤の多かったホットペーパーは何であったか，
研究と研究がどのように結びついているかを表す「科学の地図」や，どのテーマに研究が集中しているかを⽰す「研究の最前線」などが紹介される．

1 はじめに
雑誌ネイチャーの前編集⻑ジョン・マドックスは，説得⼒のある科学論⽂は「すでになされていることから出発するものでなければならず」また「それ以前に理解されていたことと，その論⽂が伝えようとすることとの関連が，読者に容易に理解されるものでなければならない」と⾔っている．そして，⽇本からの論⽂は，この点でいささか⽋けるところがあり，⽇本⼈科学者は，
誰が何をやったか，或いはやっているか，世界の先端で何が起こっているかということに，⽐較的無頓着で独り善がりなところがあるとも⾔っている 1)．「すでになされていること」といい，「以前に理解されていること」といい，それは，具体的には，引⽤⽂献に現われてくるはずである．
研究者が⾃分の研究成果を発表するとき，必ず関連する他の論⽂を引⽤する．引⽤は，著者が論⽂の中で述べる新しい知⾒を獲得する過程で，拠り所にしたり参考にした「すでになされていること」や，その分野ですでに「以前に理解され」共通の認識になっている科学的知の遺産を明⽰し，⾃分のそれらの遺産に対する「知的債務」を確認する作業である．
⼀⽅で，引⽤は債務だけではなく，「知的債権」をも⽰す．科学者は新知⾒を得たからこそ論⽂を発表するのであって，「すでになされていること」や「以前に理解されていること」をただ追認するのではない．先⾏する研究業績とは異なる別の新しい発⾒を報告することで、⾃らの業
績の新しさと正しさを世界の科学全体に対して主張するのである．科学史家ロバート・マートン
は，引⽤を「知的所有権を表⽰するラベル」だと⾔っている 2)．「知的債務」といい「知的債権」といい，引⽤・被引⽤の関係は，何と何とがどう関わっているかということを明らかにするものであって，実は，科学を構造化するキイになっている．したがって，引⽤⾏動を分析することは，科学そのものを科学すること，すなわちサイエンス・オブ・サイエンスにつながるのであり，研究を研究する，リサーチ・オン・リサーチのための⼀つの重要な⽅法になっている．
2 「研究」を研究する

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引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチ

リサーチ・オン・リサーチ，或いはサイエンス・オブ・サイエンスの必要性が注⽬されるようになったのは，科学が，聖なる好奇⼼に発する個⼈的な探究⼼に依存していた嘗ての牧歌的科学
から，⼆つの世界⼤戦を経て，科学が個⼈の⼿から切り離され，国家と社会にとって不可⽋の資源になったという歴史的社会的経緯がある．科学とその研究は今や政治問題になったのであり，
科学そのもの，研究そのものが，科学的研究の対象になったのである．
研究を研究するためにはいくつかの⽅法がある．例えば，研究従事者や学位取得者の数，学会
や研究機関の分布，公的私的研究投資額などを取り上げて，いわば科学の⼈⼝⽐率や科学研究資
源から科学に迫るというやり⽅がある．これは，いわば，科学に対するインプットを調べて，国や社会の科学⼒の指標を探ろうとするものである．⼀⽅，科学のアウトプットを⾒る⽅法もある．新発⾒、技術開発，特許や論⽂数，被引⽤の度数，国内・国際会議の数等を指標にして，科学の⽣産性を計ろうというものである．
引⽤分析は，したがって，アウトプットを⾒るリサーチ・オン・リサーチの⼀つの分野であるに過ぎない．それは科学という巨⼤な営みの特定の局⾯に光を当てた研究であって，科学研究という⼈類の営みの全貌を⼀挙に明らかにするという類の，いわば伝家の宝⼑のようなものではない．しかし，前述したように，引⽤分析には，他の⽅法とは異なった，⼤きな特徴がある．それは，科学の内部構造に迫ることができるということである．引⽤分析によって，論⽂と論⽂の間の主題関連性を指⽰することが出来るから，ある論⽂のまわりにどれだけの論⽂が集まっているか，その論⽂群に共通する主題は何であるか，研究者たちの間での，その時点でのホット・トピ
ックスは何であるか等のことが⾒えてくる．それは，科学というものを個々の研究者の単発的な仕事の集合から，研究者⾃⾝も気がつかない，ある構造をもった塊として提⽰する．引⽤分析によって，科学には構造があるということが，分かってくる．
「科学は構造を持つ」と⾔ったのはユージーン・ガーフィールドであった3)．彼は，引⽤索引(Science Citation Index) を作ることによって，論⽂と論⽂を結び付け，研究の最前線を掴み出し，科学の構造を世に⽰したのであった．科学が構造を持っているということが，個々の研究者に対して意味することは，研究は孤⽴しては成り⽴たないということである．意識するとしないにかかわらず，科学的研究は何らかの形で，どこかで，互いに関連しているということである．
それは，世界に知られているの第⼀線の国際的科学者だけでなく，計算化学専⽤の計算機開発のために，⽬前のLSI設計に集中して取り組んでいるエンジニアでも同じである．⾃分の仕事が，その分野の知的技術的遺産全体のどの部分を担い，それにどのような価値を付加するのかを⾃覚的に問うことを求められるということであり、また，それは可能なことだということである．
ジョン・マドックスは，「科学は，あたかも，まだ作られていないピースを組み合わせて，無限のジクソーパズルを解く過程に似ている」とも⾔っている．彼の科学観によれば，研究とはジクソーパズルの⼀⽚を作り出すことであり，それを，全体の絵を完成するために，正しい場所に嵌め込んでいく作業ということになる．その考え⽅の当否は別として，世界をリードする科学ジ
ャーナルが，このような科学観によって編集されていることは⼼に留めておかねばならない．冒頭に引⽤した彼の⾔葉と併せて考えると，⽇本の研究者は，多く，ジクソーパズルの全体図に対する関⼼が薄く，⾃分の研究に閉じこもりがちで，孤⽴気味ということになる．孤⽴無援或いは唯我独尊で⾏くという道もあろう．しかし、世界を⽬指す⼈であれば，世界で何が起こっているのか，研究者たちは何処に⾏こうとしているのかについて無関⼼ではいられないであろう．そのような研究者に引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチは⼀つの回答を与えている．
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3 ホットペーパー
ユージン・ガーフィールドが創⽴したISI (Institute for Scientiﬁc Information) 社は，世界の主要科学ジャーナルを集めて，引⽤・被引⽤関係のデータベースを作っている．そのデータを使って，ISIは最も多く引⽤された科学者は誰かを⽰す「最多被引⽤科学者」 (most cited authors)
とか，最も研究者の注⽬を集めているテーマ「最多被引⽤研究領域」 (most cited subject
areas) などの興味あるレポートを発表している．最多被引⽤数を時間のパラメーターで処理すると，ある論⽂の発表後の時系列的被引⽤パターンが得られる．発表後直ちに関⼼を呼び引⽤を集める論⽂とか，反対にじわじわと注⽬されて⾏くものといった，いわば論⽂のタイプとその引⽤パターンが分かるのである．
ISIでは，短時⽇のうちに引⽤を多く集める論⽂をホット・ペーパーと呼んで，隔週刊のレポー
ト誌 Science Watchに発表している．また，ユージン・ガーフィールドは，⾃ら発⾏⼈になって， The Scientist 誌を出版し，ここで Science Watch のレポートから注⽬すべき科学的成果を
ピックアップし，その更に詳しい解説を試みている．
以下， Science Watch と The Scientist から情報化学 (computational chemistry) に関係すると思われる記事の中から，先ずホット・ペーパーのいくつかを紹介する．
1990年9⽉号の Science Watch は次世代の新発⾒を予測する意味で，当時の最新実験技術⽅法の展望を試みた4)．化学の分野で，1987年に最も多く引⽤された⽅法論⽂が5件リストアップされているが，そのうちの⼀つが，時間依存量⼦⼒学的⼿法を分⼦⼒学（ＭＭ）に提⽰したイスラ
エルの化学者 Ronnie Kosloﬀ が1988年にJournal of Physical Chemistry に発表した論⽂であった5)．この論⽂は発表後約⼀年で37回引⽤され，ISIのホットペーパーにランクされた．その後も引き続き引⽤され続け，1998年の今⽇までに計686回に及んでいる．引⽤論⽂の年代別，国別分
布（上位10位まで）を参考までにあげてみる．
年代別分布

国別分布

1989

37

USA

302 (44.02)

1990

55

Germany

120 (17.49)

1991

65

Israel83 (12.10)

1992

74

France66 ( 9.62)

1993

60

England

40 ( 5.83)

1994

74

India

36 ( 5.25)

1995

79

Spain

26 ( 3.79)

1996

102

Denmark

25 ( 3.64)

1997

89

Russia23 ( 3.35)

1998

51

Japan

21 ( 3.06)#Anchor177383
この表を⾒て，1996年に引⽤が増えたのは何故か，⽇本からの引⽤が世界の3%であるのは妥当か，というような疑問や問題に答える知識も余裕もないが，年代別分布から⽅法に関する論⽂の寿命の⻑さを感じたり，また，国別分布から MD の世界地図を⾒て取ったりすることが許される
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2020/12/16とすれば，これが MD 研究の⼀分野の歴史と地図を表しているということだけは⾔い得るであろう．
もう⼀つ，ホットペーパーを紹介する．分⼦軌道 (MO) の計算機実験の論⽂である．1991年4⽉の Science Watch は，化学分野のホットペーパー・ランキングのトップに J. J. P. Stewart の電算機実験法の論⽂が踊り出たと報じた6)．著者である Stewart は，Science watch のインタビ
ューに答えて，「情報化学には現在三つの分野がある．第⼀は ab initio で，純粋数学を使う．正確で精度が⾼いが⾦を⾷う．次ぎは，半実験的⽅法とでも呼ぶべきもので，正確さはまあまあ(modest) だがずっと早い．三番⽬は分⼦⼒学法だが，エネルギー最⼩構造を探索するわけで，早いが限定的である」と⾔って，⾃分の論⽂は，第⼆の半実験法を，新しいパラメータを使うことによって，速度を損なうことなく精度を30-40%上げることが出来ることを述べたものだと解説した．
この論⽂は，発表後徐々に引⽤が増加し，10年経った今⽇でも盛んに引⽤され，実に総計2347
回に及んでいる．前述の Kosloﬀ の場合と同様，年代別，国別の分布を⽰す．

年代別

国別

1989

7

USA

573 (24.41)

1990

39

Japan

468 (19.94)

1991

80

Germany

345 (14.70)

1992

162

Spain

151 ( 6.43)

1993

258

Russia139 ( 5.92)

1994

306

France119 ( 5.07)

1995

353

England106 ( 4.52)

1996

388

Poland97 ( 4.13)

1997

476

Italy

68 ( 2.90

1998

278

Switzerland

50 ( 2.13)

年々引⽤が増加してきた（1989年は約半年間の集計）ということは，この論⽂が古典的な位置を占め始めたことを⽰すと同時に，多⽅⾯で利⽤される可能性を持った汎⽤性の⽴証になっている．事実，この論⽂を引⽤している⽂献は，⽇本のものを⼀覧しただけでも，フラーレンから薬物設計まで多岐にわたっている．⼀⽅国別を⾒ると，⽇本が⼆位にあって，実に全体の20% を占めていることが⽬を引く．⽇本は，この分野で，世界のトップに肩を並べているということが，引⽤分析からも⾒て取れる．
リサーチ・オン・リサーチは，このように，近過去の科学史であり，同時に国際関係図，或いはむしろ，地球規模の「⾒えない⼤学」⾒取り図になり得るのである．すなわち，⾃分が世界の何処に位置しているのか，歴史的展開のどの時期に⽣きているのかを知る⼿⽴てになるのであり，科学というジクソーパズルのどの⼀⽚を作っているのかを⾃覚的に確認する助けになるのである．

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引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチ

多くの研究者たちは⽬前の実験や設計，そして計算に集中しているから，えてして「⽊を⾒て森を⾒ない」類の陥穽に陥ることがある．時に世界の科学地図を広げたり，⾃分のテーマの直近の研究歴史に関⼼を寄せることは，決して無駄なことではない．
4 研究の地図と最前線
4. 1. 研究の地図
科学は⽣きていて，常に⽣成発展し，新しい分野が⽣まれ出てくる．今⽇それは，研究分野の境界領域で多く起きている．情報化学もその⼀つである．CICSJ Bulletinの特集を⾒てみると，薬物設計，計算化学，専⽤計算機等々があり，1998年2⽉には⽣命情報学が取り上げられた．計算
構造⽣物学も論じられていて，この分野の学際性が良く現われている．
今から4年前，ガーフィールドは，当時ようやく⼀つの学問分野として形をなしてきた構造⽣物学を対象にして，学として成⽴してきた過程、その前駆的な研究を調べて，⼀つの研究地図を描いて⾒せた7)．彼は先ずコア･ペーパーをISIのデータベースから拾い出した．その⽅法は，構造⽣物学をキイワードにして検索を⾏い26件の論⽂を拾い出し，更にその26が引⽤している⽂献を集めて539論⽂を選ぶことから始めた．この539の内500回以上引⽤されている論⽂を拾ったとこ
ろ，17件の論⽂が残り，これを構造⽣物のコア・ペーパーとした．すなわち，これら17論⽂は構造⽣物学の形成に最も深く関わった中⼼的論⽂群であると仮定したのである．
彼は更に，この17件のコア・ペーパーが同じ論⽂に⼀緒に引⽤されている頻度数を調べた．すなわち「共引⽤ co-citation」8)の⽅法である．理論的に，17論⽂全部が全て共引⽤されていれば，そのペア数は17 x 16の⼆分の⼀になるはずであるが，実際に共引⽤が⾏われて出来たペアは62だけであった．どれがどれと実際に何回共引⽤されたかをマトリックスにしたのが図1である．
論⽂ (0024)は論⽂ (0027)と42回共引⽤された．同様，論⽂ (0034)と (0030)とは277回の共引⽤があった等々の関係を⽰す．
共引⽤の頻度はそれぞれの論⽂の扱っている主題の相互関連性を強く⽰唆するから，頻度の多さは両者の間の距離と反⽐例する．ガーフィールドはクルスカルの多元的⽐例法9)を使って図2を作った．
図2では論⽂をアルファベットで表記している．すなわち，0024=A, 0025=B, …….の関係である．紙⾯に限りがあり，ここで17論⽂を全部リストアップできないので，地図上の混み合って密度の⾼い塊から⼆･三の例を⾒る．例えば，GとKは，以下に⽰すように，共にタンパク質構造の⾦属（錫）結合に関する論⽂であり，J, N, O, QはメッセンジャーRNAにまつわるDNA制御という遺伝学に属し，EとLはインターロイキン-1という免疫学が主題になっている．しかし，いずれもそのアプローチにおいて，後に構造⽣物学という⼿法を導き出しているという点で，その先駆けになったことを⽰唆している．
図1

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引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチ

図2

⾦属結合
G ― Miller, J. et al.: Repetitive zinc-binding domains in the protein transcription factor
IIIA from Xenopus oocytes. Embo Journal 4 (1985)
K ― Berg, J. M.; Potential metal-binding domains in nucleic acid-binding proteins.
Science 232, 485 (1986)
RNA転写J― Caput, D. et al.; Identiﬁcation of a common nucleotide sequence in the 3-translated
region of messenger-RNA molecules specifying inﬂammatory mediators. Proceedings of
National Academy of Science US, 83, 1670 (1986)
N ― Shaw. G et al.; A conserved A-U sequence from the 3ʼ untranslated region of GMCSF messenger-RNA mediates selective messenger-RNA degradation. Cell, 46, 659(1986)
O ― Lee. W, et al.; Puriﬁed transcription factor AP-1 interacts with TPA-inducible
enhance elements. Cell, 49, 741 (1987)
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Q ― Lenardo, M. J. et al.; NF-k-B: a pleiotropic mediator of inducible and tissue-speciﬁc
gene control. Cell, 58, 227 (1989)
免疫E ― Bevilacqua, M. P. et al.; Interleukin-1 induces biosynthesis and cell surface
expression of procoagulant activity in human vascular endothelial cells. Journal of
Experimental Medicine, 160, 618 (1984)
L - Bevilacqua, M. P. et al.; Recombinant tumor necrosis factor induces procoagulant
activity in cultured human vascular endothelium: Characterization and comparison withthe actions of interleukin-1. Proceedings of National Academy of Science US, 83, 4533
(1986)
これらは今⽇の計算構造⽣物学の前々駆的⼟台になった論⽂群と⾔うことができるのであり，それぞれがジクソーパズルの⽋かせない⼀⽚になっている研究である．更に興味深いのは，この17件の論⽂の中に，コンピュータソフトが含まれていることである．それは以下のタイトルのB論⽂であった．
Brooks. B, et al.; CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, anddynamics calculations. Journal of Computational Chemistry, 4, 187 (1983)
地図上では左端に現われている．関連しているM論⽂が抗原･抗体組織の三次元構造を2.8オン
グストロームの解像度で表したものであると⾔えば，その関連度は理解できるであろう．仮に，同じような調査研究を情報化学について⾏ったとしたら，間違いなくコンピュータソフトが，その場合はもっと地図の中⼼部分に，現われてくるはずである．前述した Stewartの論⽂が，ある塊の中⼼に位置することは，⼤いにあり得るのである．
コンピュータソフトが⽣物学かという議論が嘗てはあった．計算機は道具であって研究そのものではないという議論である．好むと好まざるとにかかわらず，実験法や分析法などの⽅法論を提⽰した論⽂に異常に多く引⽤が集まる傾向がある．コンピュータソフトも，分野によっては，引⽤データを歪める因⼦になりうることは否定できない．しかし，情報化学の場合は計算機実験が重要な研究課題の⼀つであるから，ソフトウェアに関する論⽂がコアになることは，歪みでも何でもなく，むしろ妥当であると評価しなければならない．ついでながら，リサーチ・オン・リ
サーチにおいて，研究のための新しいインプット要素として，コンピュータの利⽤時間を加えねばならなくなってきている．どれだけ多くコンピュータを使えるかが研究のアウトプットに⼤きく影響するからである．
ガーフィールドの⽅法を使って情報化学の地図を作れば，すでに先端を⾛っている研究者も，これから新しく参⼊しようとする若い⼈々も，構造⽣物学の場合のように，先駆者たちの関⼼と業績を参照でき，より広い視野を獲得できるであろう．
4. 2.

研究の最前線

ISIは，共引⽤によってコア・ペーパーを選び出す⼿法を更に発展させて，共引⽤されているペアを引⽤している論⽂群から，⼀定のルールに従ってクラスターを作り，そのタイトル語の中か
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引⽤分析によるリサーチ・オン・リサーチ

ら，出現頻度による重み付けを⾏い，その分野の専⾨家による表題を付けて，研究の最前線（リサーチ・フロント）として発表した．
「科学の地図」によって，科学の構造を明らかにしたガーフィールドは，「研究の最前線」によって，科学の先端分野を引⽤分析によって分類し索引付けをしたことになる．それは在来の図書館学的な分類･索引とは違った，科学の内的な構造から作り出された，研究者⾃⾝のための道具であった．
研究の地図や最前線が，⼀⾒迂遠に⾒えて，実は研究の推進になくてならないものだ，ということは，それが研究のレビューと展望を⽂献によって裏打ちしているからである．⼋尾徹は構造
⽣物学／計算構造⽣物学の動向をCICSJ Bulletinに概念図で⽰している10)．ガーフィールドの地
図は⼋尾の概念図を⽂献のクラスターを標識にして地図化したものであり，「分⼦シミュレーシ
ョン」とか「⽴体構造予測」とかの⾒出語を，更に詳細な論⽂タイトルからの⽤語にして⽰したものなのである．概念図が，ある研究領域の全体像を，⼀瞥だけで捉えるのに有効であることに，異論を挟む者はいない．科学の地図や最前線は，それに加えて，それぞれに関連するコア・ペーパーを，瞬時に提供できるという強⼒な機能を併せ持っている．仮に，概念図を料理のメニ
ューだとすれば，地図や最前線は実際に⾷べられる料理そのものだと⾔うことが出来る．引⽤分
析によるリサーチ・オン・リサーチの効⽤である．
「研究の最前線」は，嘗てSTNを通して提供されていたが，現在はOn Demand ベースで商品化されている．
5 おわりに
引⽤は引⽤論⽂と被引⽤論⽂の主題関連性を⽰す．そしてその関連性を指⽰しているのは，他でもない，引⽤論⽂の著者⾃⾝である。そこには分類をするとか索引を施すといった第三者の専⾨家が⼊り込む余地はない．それらの仕事は論⽂の著者によって，別の形ではあるが，すでになされてしまっている．であるから，主題の専⾨家でなくても，A引⽤論⽂とZ被引⽤論⽂は互いに関わっているという事実を，著者の指⽰の妥当性を信ずる限り，確認できる．すなわち，主題について素⼈であっても，その関連性を捉え，頻度を測定し密度を計ることができるという特徴がある．少し⾶躍した⾔い⽅だが，科学の素⼈でも科学を計ることが出来，また研究を研究することが出来るのである．
科学研究の「透明性」が⾔われるようになった．素⼈にも分かる⾔葉で科学を語り，研究を開⽰する必要性が叫ばれている．その責任を科学者にのみ負わせるのではなく，科学の外にいる者
が，科学に迫り研究を分析することに挑戦する必要もある．それこそが健全な科学ジャーナリズ
ムであって，引⽤分析は新しい科学ジャーナリズムに格好の材料を提供するであろう．ユージ
ン・ガーフィールドが The Scientist を発⾏しているのは，その試みの⼀つである．
(謝辞: 「2: ホットペーパー」に掲げた Koslofと Stewartの⼆論⽂の被引⽤パターン_年代･国別分布_は図書館情報⼤学⼩野寺夏⽣先⽣に調べていただき，その結果を提供していただいたものである．感謝して確認させていただく)

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参考⽂献
1) ジョン・マドックス; Nature編集⻑からのメッセージ．⽇経サイエンス，10⽉，44-45(1989)
2) Merton, R. ; Priorities in Scientiﬁc Discovery. American Sociological Review, 22 (6),635-659 (1957)3) Garﬁeld, E. ; Mapping the precursors of modern structural biology. Current Contents,
December 5 (1994)
4) To Anticipate Tomorrowʼs Discoveries, Look to Todayʼs Hot Techniques, Tools. Science
Watch, Vol.1, No. 8, September 1990
5) Kosloﬀ, R. ; Time-Dependent Quantum Mechanical Methods for Molecular Dynamics.
Journal of Physical Chemistry, 92, 2087-2100 (1988)
6) Stewart, J. J. P. ; Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method,
II. Applications. Journal of Computational Chemistry, 10 (2), 209-220 (1989)
7) Garﬁeld, E. ; Mapping the precursors of modern structural biology. Current Contents,
December 5 (1994)
8) Small, H. ; Co-citation in the Scientiﬁc Literature: A New Measure of the Relationship
Between Two Documents, Jounral of the American Society for Information Science, 24(4), 28-31 (1973)
9) Kruskal, J. ; Multidimentional Scaling. Sage Publications, p. 5 (1978)
10) ⼋尾徹 : 計算構造⽣物学とゲノム情報解析の融合_欧⽶の動向_，CICSJ Bulletin, 16 (1),22 (1998)

くぼた

てるぞう

KUBOTA , Teruzo

1985年まで紀伊国屋書店で洋雑誌の輸⼊販売に携わっておりました．その時，この⼩論で触れましたISI社のユージン・ガーフィールド博⼠を知ることになり，引⽤分析に興味を持つことにな
りました．情報化学の⾨外漢の挑戦です．素⼈ゆえの誤りが多々あろうかと思います．叱正をお
願します．
連絡先

〒245-0051 横浜市⼾塚区名瀬町290-2

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窪⽥国際事務所

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特許解析で⾒る技術開発動向―引⽤分析を中⼼として―
科学技術庁科学技術政策研究所 富澤宏之
tomizawa@nistep.go.jp
1. はじめに本特集号の⼀記事として表題のテーマが筆者に与えられたが、本稿では、特許解析全般についてではなく、主として特許の引⽤に関する定量的分析について述べることとしたい。技術開発動向を把握するための特許解析は我が国の多くの企業において⽇常的に⾏われているが、引⽤分析
はほとんど活⽤されていないと思われるためである。また、本特集号の記事としては、ビブリオ
メトリクスの⼿法の広がりという観点から特許解析について述べるのが適切であろう。さらに、特許のデータからは、技術に関する情報だけでなく、「科学」に関する情報を得ることもできることを指摘し、特許の引⽤分析には⼤きな可能性があることを⽰したい。
2. 特許情報の意義
特許制度は、発明者の権利を保護する制度であり、またそれを通じた発明の奨励を⽬的としていることは広く理解されている。しかし、それだけではなく技術情報の普及も特許制度の機能として重要である。特許制度は発明者に新しい技術を公開させる代償として独占権を与えるという論理に基づいているためである。その意味で、本質的に特許は技術情報源として利⽤されるべく制度化されているのである。
具体的には、特許情報は主として「特許公報」や「公開特許公報」によって公開される。また学術⽂献の場合と同様に、索引等が付与され⼆次情報化されてデータベースとして利⽤される。
これらの情報は、技術⽔準の把握、技術知識の向上、新たな技術開発のヒント、研究開発テーマの選定、などに役⽴つ。また、他社の技術開発動向や特許戦略、さらには企業戦略の把握にも利⽤される。さらに、技術情報だけではなく権利情報としての価値も有している。つまり、発明者の所属、権利者（出願⼈）、専有技術の範囲などが公開されるため、他社の保有する権利を知ることができ、重複研究や無駄な投資を防ぐことや、⾃社技術の権利を守るための情報として重要である。さらには、研究者や企業名を参照することにより、ライセンシングや共同研究などにも活⽤される。
特許情報は、技術開発を⾏う企業のみに重要なのではなく、科学技術論や経済学の分析データとしても⽤いられている[1],[2],[3]。例えば、技術開発の⽣産性の指標、あるいは競争⼒（ないしその要因）の指標のソースとしてよく⽤いられており、また、技術開発のプロセスを⽰すデー
タや技術開発組織に関するデータとして、あるいは技術動向調査や技術予測にも⽤いられる。
3. 特許における引⽤とは何か
引⽤とは「⾃分の説のよりどころとして他の⽂章や事例または古⼈の語を引くこと」（『広辞苑』第四版）であり、それが重要な役割を果たすのは学術論⽂に限らない。法律の判例の引⽤がその代表的な例であり、特に、判例法主義に基づく英⽶法では引⽤が重要な機能を果たす。しばしば指摘されるように、SCI（Science Citation Index）は、このような英⽶法のシステムがモデルとなっている[4]。
さて、特許における引⽤とはどのようなものであろうか。具体的には、特許の申請書（あるいcicsj.chemistry.or.jp/16_6/tomizawa/tomizawa.html

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特許解析で⾒る技術開発動向 ―引⽤分析を中⼼として―は明細書）のなかで先⾏特許や⽂献の引⽤が⾏われる。また、⽶国では、特許審査の結果に関するレポートが審査官によって作成されており、そのレポートにおいても先⾏特許や科学技術⽂献が引⽤されている。その⽬的は、出願者による引⽤の場合、他の先⾏特許との差異を主張し、あるいは先⾏特許や科学技術⽂献との関連性を⽰し、そのことにより特許権を主張することである。⼀⽅、審査官による引⽤は、審査対象の発明が特許の要件を満たすかどうかを明確にすることが⽬的である。なお、⽶国の特許制度は、世界のなかでも例外的に先願主義ではなく先発明主
義を採⽤しているため、特許だけでなく多様な⽂献の引⽤が特に重要となる。
4. CHI Research社の特許引⽤データ
特許の引⽤を索引化して活⽤しようというアイディアは古くからあるにもかわらず[4]、また、
現在、様々な特許データベースが作成されているにもかかわらず、引⽤情報を含む特許データベ
ースは少ない。このような数少ないデータベースの作成機関が⽶国のCHI Research社（注1）（以下、CHIと略記）である。CHIは、⽶国の政府機関であるNSF（National Science
Foundation, 全⽶科学財団）の委託により、科学技術⽂献や特許に基づく分析を⾏っており、またそのためのデータベースを作成している。そのような分析の代表例は、⽶国の科学技術の状況を包括的に⽰す"Science and Engineering Indicators"のなかに⾒ることができる[5]。NSFが1972年以降、２年ごとに発⾏してきたこの報告書がビブリオメトリクスの発展に果たした役割は特筆すべきものであり、特にマクロ・レベルの指標については常に先がけ的存在であった。なお、CHIの会⻑であるF. Narin⽒は、ビブリオメトリクス（あるいはサイエントメトリクス）の研究者としても有名で、このような報告書の執筆に携わる他、多数の研究論⽂を発表している[6]。
CHIの特許データベースには、1975年以降の⽶国特許と1978年以降の欧州特許（欧州特許庁の交付した特許）の書誌情報や引⽤⽂献・引⽤特許の情報が収録されている。原理的には、この引⽤データを⽤いればSCIと同様に様々な分析が可能となる。多様な分析の可能性については最後に簡単に触れることとし、次節では主として、CHI⾃⾝が開発したいくつかの興味深い指標について述べる。
5. 主要な特許引⽤データの概要
CHIデータベースから得られる最も基本的な指標は、特許件数および特許の被引⽤回数である。特許件数を技術開発の⽣産性や技術⼒の指標として⽤いる場合、全ての発明が特許出願されるわけでないこと、個々の発明の質や価値の違いが全く無視されていること、および、産業や技術分野によって特許の価値が⼤きく異なること、などの問題がある。しかし、適当な条件のもとで、技術開発の⽣産性や技術⼒を反映した統計的数値を得ることは可能と考えられる。このような問題は、科学論⽂件数の場合とほぼ同列に論ずることができる。
特許の被引⽤回数については、頻繁に引⽤される特許は技術的な質が⾼いのか、という問題があり、学術論⽂の被引⽤回数と共通する議論が成り⽴つとともに特許に特有の問題がある。学術
論⽂の場合、引⽤を⾏う⽬的はいくつかあるものの、基本的には、引⽤相⼿の論⽂の持つ知的価
値を利⽤しているのであり、頻繁に引⽤される論⽂はそうでない論⽂より⾼い知的価値を認められた場合が多いと考えられる。⼀⽅、特許の場合、引⽤を⾏う⽬的は、引⽤する側の特許発明の新規性や先進性などを主張ないし確証することであり、多くの場合、引⽤された特許の価値については中⽴的な捉え⽅をしていると考えられる。しかし、学術論⽂の場合もそうであるように、ほとんど引⽤されない特許が全体の⼤部分を占めており、ごく⼀部が特に頻繁に引⽤されていることから、引⽤された特許は、相対的には重要性が⾼いと考えることはできよう。
特許の被引⽤回数が技術の価値を反映しているかどうかについては、実証的な検証も⾏われている。典型的な検証⽅法は、特許の被引⽤回数に基づくランキングが、技術内容の⾯からの専⾨
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家による判断と整合的かどうかを調べるというものである。いくつかの研究によって、頻繁に引⽤される特許は専⾨家によって重要と⾒なされているものと⼀致することが⽰されている[7],[8]。
これら以外の主要指標のひとつは、⽶国特許の審査報告書における科学論⽂の引⽤回数であり、"Science Linkage"と命名されている。審査報告書における科学論⽂の引⽤は、技術とそれが依拠する科学とを関係付けるものと考えられ、したがって、その回数は科学との関係性の強さを⽰すと解釈できる[9]。もちろん、科学と技術の双⽅向的な関係のうち、科学から技術への⼀⽅向しか捉えることができないという限界はある。
もうひとつの指標は、"Technology Cycle Time"と命名され、「引⽤対象の公表時点から引⽤時点までの経過年数の中間値」と定義されている。すなわち、審査報告書における引⽤について、引⽤対象が「古いか／新しいか」を⽰す量であり、技術進展の速度に関連している指標であると考えられる。例えば、ある組織が取得した特許の"Technology Cycle Time"が⼩さい場合、
すなわち、より新しい特許・⽂献を引⽤している場合、その組織の⾏う技術開発の速度が⼤きいと解釈する。このような解釈が適切かどうかを直接検証するには、技術開発のリードタイムと"Technology Cycle Time"の値の関係を調べることが必要であろう。間接的な検証としては、
例えば、技術開発をブレークスルー型とインクリメンタル型に区別し、両者の間で"Technology
Cycle Time"の値を⽐較する、などの⽅法が考えられる。後者の⽅が先⾏技術の改良が多く概して技術開発のリードタイムが短いと考えることができるためである。いずれの検証も今後の課題であるが、次節で述べるように、この指標が技術進展の速さを表すという解釈を⽀持する分析結果がいくつか得られている。
6. 分析例
具体的な例として、科学技術の相互連関性に関わると考えられる⼆つの量、"Science
Linkage"と"Technology Cycle Time"を中⼼としたいくつかの分析結果を⽰す。
まず、マクロレベルでの"Science Linkage"の状況を、出願者の国別の集計値によって⾒てみよう（注2）。やや古いデータであるが1985年から92年における主要国の"Science Linkage"の値の推移を図１に⽰した。各国の値および全体の値はほぼ⼀貫して増加している。⽇本の値は、図に⽰した国の中でも特に⼩さい。

図１

主要国のScience Linkageの推移

このような国別の値の違いは、各国の特許件数の分野別の分布によってある程度、説明できる[10]。例えば、医薬品分野のように明らかに科学との連関が強い分野で多くの特許を取得していcicsj.chemistry.or.jp/16_6/tomizawa/tomizawa.html

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る国は、"Science Linkage"の値が⼤きくなる。
"Science Linkage"の値が、技術分野によって⼤きく異なることを実例によって⾒てみよう。こ
こでは、他の要素による影響をできるだけ排除するために、⽶国特許を⼀定数以上取得した企業に限定して調べた（注3）。全分野では特許１件あたり1.5件の科学論⽂を引⽤している。技術分
野別にみるとバイオテクノロジー分野（14.4）が突出して⼤きく、製薬（7.3）、農業（3.3）、
化学（2.7）、医療電⼦⼯学（2.2）、半導体エレクトロニクス（1.3）がそれに続いている。⼀⽅、値が⼩さい分野は、⾃動⾞・⾃動⾞部品（0.1）、⾃動⾞以外の輸送機械（0.1）、⼀般機械
（0.1）、などである。
次に、"Technology Cycle Time"の1980年から92年の出願者の国別の値を図２に⽰した。各国の値および全体の値は1986年頃から減少傾向にある。国別では、⽇本の値が特に⼩さい。

図２

主要国のTechnology Cycle Timeの推移

このような違いは、各国の特許件数の分野の分布による以上に、各国の技術の性格の違いが現れた結果と考えられる。なぜなら、同⼀技術分野内においてさえ⽇本の値が例外的に⼩さい分野
がいくつかあるためである[10]。特に、⾃動⾞関連技術では、⽇本の値の⼩さいことが特徴的である。
もうひとつの分析例として、複数の指標間の関係を⾒るために "Technology Cycle Time"と特許被引⽤回数の相関を調べた。ここで⽤いた特許被引⽤回数は、"Current Impact Index"と呼ばれるもので、「ある１年間に、企業が前年までの５年間に取得した特許が引⽤された回数を、同じ期間における⽶国特許の平均被引⽤回数で除した値」と定義されている。図３に、⽇本企業260社の値をプロットした。"Technology Cycle Time"については1990－95年の値、"Current
Impact Index"については1995年の値を⽤いた。"Technology Cycle Time"の値の⼩さい企業のほうが特許の被引⽤回数が多い傾向が⾒られる。これを解釈するには更なる分析が必要だが、技術進展の速い領域の研究開発を⾏う企業は影響⼒のある技術を⽣み出していることを⽰しているように思われる。

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図３

⽇本企業260社のTechnology Cycle Timeと特許被引⽤回数の関係（1990－1995）

7. 展望
限られた紙幅のなかでは論じることができなかったが、特許データに適⽤しうるビブリオメト
リクス⼿法は多い。例えば、co-author analysis（共著分析）の諸⼿法を応⽤し、co-inventor
analysisとでも呼ぶべき⼿法を⽤いれば、技術開発のヒューマン・ダイナミックスの分析が可能となろう。また、共引⽤分析（co-citation analysis）をはじめとする引⽤分析の諸⼿法は、技術と技術あるいは科学と技術の連関を明らかにする可能性を持つ点が魅⼒である。さらに、共語分析（co-word analysis）のように書誌的情報だけでなく技術内容に踏み込んだ分析も可能である。
特許データからは技術についての情報しか得られないわけではなく、“Science Linkage"の指標がそうであるように、科学に関する情報を得ることもできる。最近、我が国では研究評価への取り組みが本格化しており、定量的⼿法が注⽬されている。しかし科学論⽂の発表件数を評価に直結させるような単純な⽅法には問題が多い。むしろ、科学研究の成果の評価であっても、“Science Linkage"を⽤いて科学論⽂が技術にどのようなインパクトを与えたかを調べる、など多様な視点からの評価を採り⼊れるべきではないだろうか。その意味でも、特許データのこれまで以上の活⽤が望まれる。
注
1. http://www.chiresearch.com/
2. ⽶国特許データに基づく値であるため、⽶国とその他の国では条件が異なるという問題はある。なお、特許制度は国によって異なるので、特許データの国際⽐較は原理的に困難である。
3. ⽶国特許を取得した世界中の企業1100社の1993年から97年までの５年間の値を⽤いた。ここ
で⽤いた技術分類は、特許に付与されたIPC（International Patent Classiﬁcation）に基づいている。
参考⽂献[1] Pavitt, K., "Patent Statistics as Indicators of Innovative Activities: Possibilities andProblems", Scientometrics, Vol. 7, Nos. 1/2, 1985, pp. 77-100[2] Griliches, Zvi, "Patent Statistics as Economic Indicators: A Survey", The Journal of
Economic Literature, Vol. 28, No. 4, December, 1990, pp. 1661-1707[3] OECD, "The Measurement of Scientiﬁc and Technological Activities Using Patent Data
as Science and Technology Indicators", Paris: Organisation for Economic Co-operation
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and Development, 1994. <http://www.oecd.org/dsti/sti/stat-ana/prod/EAS_MAN.HTM>[4] Garﬁeld, E., "Citation Indexing: Its Theory and Application in Science, Technology and
Humanities", New York: John Wiley and Sons, 1979
[5] National Science Board, "Science & Engineering Indicators -1998". Arlington, VA:
National Science Foundation, 1998 (NSB 98-1).
<http://www.nsf.gov/sbe/srs/seind98/start.htm>[6] Narin, F. and Olivastro, D., "Technology Indicators Based on Patents and Patent
Citations", in Handbook of Quantitative Studies in Science and Technology, A.F.J. van
Raan, ed., Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1988, pp. 465-507[7] Worcester Polytechnic Institute, "Analysis of Highly Cited Patents: Are They
Important?", Report prepared for the U.S. Patent Oﬃce, 16 December 1988.
[8] Albert, M.B., Avery, D., Narin, F. and McAllister, P., "Direct Validation of Citation
Counts as Indicators of Industrially Important Patents", Research Policy, Vol. 20, No. 3,
June, 1991, pp. 251-259[9] Collins, Peter and Wyatt, Suzanne, "Citations in Patents to the Basic Research
Literature", Research Policy, Vol. 17, No. 2, April, 1988, pp. 65-74[10] 富澤宏之, 丹⽻冨⼠雄,「計量⽂献学的⽅法に基づく科学技術情報の動学的分析」, 研究・技術計画学会第8回年次学術⼤会講演要旨集, pp.188-194，1993年10⽉24⽇, 東京.
とみざわ ひろゆき

TOMIZAWA, Hiroyuki

専⾨は、科学技術政策論および科学技術活動の定量的分析。
連絡先〒100 東京都千代⽥区永⽥町1-11-39

科学技術庁科学技術政策研究所

Tel:03-3581-

0968

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研究活動評価とビブリオメトリックス
学術情報センター 根岸正光
negishi@rd.nacsis.ac.jp
１

はじめに

筆者は1987年に⽂献抄録データベースを⽤いて国別の採録論⽂数調査を⾏った1)。これは筆者にとってはじめてのビブリオメトリックス(bibliometrics)的調査研究となったが、これは同時に
この種の調査としてはわが国初の⼤規模なものでもあった。それ以来、各種のデータベースを調査対象として論⽂数や引⽤数の統計調査を⾏ってきている。本稿では、こうした経験に即して、研究活動の評価とビブリオメトリックスの関わりについて検討してみることにしたい。
２

研究評価の枠組みとビブリオメトリックス

筆者も研究分担者として参加した平成5･6年度科学研究費補助⾦「我が国における研究評価⼿法の総合的研究」報告書では、研究評価の⽅法を検討している2)。これを踏まえて、⼀般的な研究
評価の枠組みあるいは構成要素を掲げてみると、およそ次のようなものが考えられる。
評価対象︓個⼈、機関、国、研究プロジェクト等の単位がある。
評価⽬的︓予算配分、研究継続の可否、研究の軌道修正など。
評価時期︓事前、中間、事後評価。
評価者︓⾃⼰評価、他者評価（同⼀機関内、外部専⾨家、外部⾮専⾨家）。
評価指標・⽅法︓主観評価、客観評価（ビブリオメトリックスなど）。
評価基準︓学術性、実⽤性。
主観評価と客観評価 ―― 個々の研究評価とは、これらの組み合わせになるから、研究評価なるものが⼀概に律することのできない、難しい作業になることが想像できるであろう。学⼒試験では○×式の客観テストのような、評価者（採点者）の恣意の⼊る余地のないものを設計できる場合もあろうが、研究評価の場合にこうした客観テストあるいは客観データによる評価だけで済ますことができる例はほとんどあるまい。結局、評価というものは最終的には評価者の主観的価値判
断に頼らざるを得ないことになる。とはいえ、こうした主観評価をなるべく公平、不偏のものにするために、種々の客観的データが評価者に供給される必要がある。ビブリオメトリックス的な諸指標は、こうした意味合いにおいて、研究活動評価にとって重要なデータとなる。
３

研究活動の指標としてのビブリオメトリックス

研究活動の出⼒としての論⽂ ―― 研究活動を評価するために、研究活動を⼀般の⽣産過程と同様にモデル化して、それへの⼊⼒と出⼒を測定して、研究効率などの評価に結びつけようとすることが多い。⼊⼒としてはヒト・モノ・カネ、すなわち研究者数、研究設備、研究費などであり、出⼒は「研究成果」であるが、その成果を実際に何で計測するかは⼤いに議論のあるところである。⼀般には「論⽂」が研究成果の代名詞的に扱われる場合が多いが、その当否は研究分野の性格に依存する。研究の結果が新たな発⾒であれば、その発⾒された物・現象⾃体が本来の研究成果であり、発明ならば、その発明品そのものが研究成果であるはずである。論⽂とは、こうした発⾒・発明の内容を研究者間に広く伝えるためのもの、すなわち科学コミュニケーションのcicsj.chemistry.or.jp/16_6/negishi/negishi.html

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⼿段として普及したものである。なお、発明に関しては、成果を公開しつつ発明者の利益を確保
して、社会的に発明を促進するために、特許制度が考案されている。
従って、成果公開の動機を持たないもの（軍事機密研究など）や、論⽂が成果伝達の⼿段として適さないもの（コンピュータ・プログラムなど）では、論⽂が研究成果の代替物とはならないであろう。先にふれた1987年の⽂献抄録データベースによる国別の論⽂数調査の際、その結果の記者発表の席で、ある新聞記者から、「すべからく科学研究の最先端は軍事研究にあり、これは論⽂などで公表されるはずがない。従って、このような論⽂数の調査では研究⽔準の測定はできない。」というコメントがあったことを記憶しているが、これも⼀⾯の真理には違いない。この点は何も軍事機密に限ったことではなく、⺠⽣分野での企業秘密にも該当する。機密保持を優先して、新技術を論⽂や特許で公表せず、隠密裏に⾃社新製品に応⽤して、販売利益を確保するということは実際にありうる。企業にしてみれば研究⾃体が⽬的ではないから、こうした⾏動はごく⾃然なことであろう。
論⽂数調査／引⽤数調査／引⽤関係分析／⽤語分析 ―― このように、研究成果の測定⼿段として論⽂が適当でない分野もあるのであるが、論⽂が研究成果の代名詞になっているような分野も多いことは確かで、これらの分野に対してはビブリオメトリックス的なデータが⼤いに活⽤されうる。すなわち、論⽂を⼤量観察の対象として、これに統計的分析を加えて新たな知⾒を得ようとする⽅法である。
これには、論⽂を、国別、年次別、機関別、主題別、掲載雑誌別等々の属性に区分して統計するという「論⽂数」統計の系統と、論⽂中の引⽤に着⽬して、被引⽤数を国別、雑誌別等々に統計する「引⽤数」統計の系統がある。さらに、引⽤は論⽂と論⽂を結合するので、こうした論⽂
間の結合グラフを作成して、これを分析の対象とする「引⽤関係分析」の系統がある。また、論⽂に使われる⽤語に着⽬して、⽤語の共通性や共存性などから、論⽂や⽤語のクラスター化を試み、何らかの知⾒を得ようとする「⽤語分析」の⽅法もあるが、これはビブリオメトリックスというよりも、情報検索や⾃然⾔語処理の研究に属することが多くなろう。
ビブリオメトリックス／サイエントメトリックス／科学社会学／図書館情報学 ―― 論⽂関連の統計ばかりはなく、研究者数、研究投資額など、研究活動の⼊⼒側の諸係数を含めて、研究活動を定量的データに基づいて分析しようとする分野はサイエントメトリックス(scientometrics)とよばれ、ビブリオメトリックスはその⼀分野ということになる。筆者らは、先に電気・電⼦系⼤学院を評価対象として、その教員や出⾝者の学会での活動と企業の評価、それに発表論⽂数統計を加えて総合的分析を⾏ったことがあるが、これはサイエントメトリックスといってよかろう
3)。サイエントメトリックスは科学社会学(sociology of science)における⼀⽅法であるから、ビブリオメトリックスも科学社会学の⼀部という位置付けになる。⼀⽅、ビブリオメトリックスにより、図書館運営論やメディア論的分析を展開すれば、これは図書館情報学の⼀⼿法ともなる。
４

論⽂数統計調査による研究活動評価

論⽂数調査の⽅法 ―― 研究活動の「評価」という観点では、論⽂数と引⽤数の分析が⼀般に⽤いられる。論⽂数調査では、⼤量の雑誌論⽂を属性別にカウントする必要がある。そのためには、⽂献抄録型のデータベースに対して、オンライン情報検索システムを⽤いて、属性を組み合わせた検索を⾏い、システムから応答される該当論⽂数を記録して⾏くという⽅法を⽤いる。例
えば国別・年次別の収録論⽂数を得るには、単純には「COUNTRY=Japan & YEAR=1998」といった検索を組織的に繰返すことになる。このような⼤量のヒットを⽣成する検索は、検索システ
ムにとっては過酷で、検索時間もかかり、検索料⾦もかさむことになるから、個⼈的に気軽にできるような調査ではない。
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研究規模指標としての論⽂数 ―― 論⽂数は研究活動の総体的規模を表すデータと考えられる。
ここには、研究活動の規模に⽐例して論⽂も多く書かれることになるであろうという仮定がある。もっとも、論⽂⽣産の慣習、あるいは⽣産性は分野によって⼤いに異なるから、分野間の⽐較は難しい。⼈⽂系にみられるような、研究成果を畢⽣の⼤著をもって世に問うといった対極的事例を持ち出すまでもなく、⾃然科学分野でも、発表される論⽂数には分野間で相当の開きがある。論⽂数をその分野の研究者数で割って、分野別の研究者⼀⼈当たりの年間論⽂数といったものが出せると⾯⽩いが、分野別研究者数の算定が難しい。
筆者らは、1996年にCA(Chemical Abstracts)ほか、⾃然科学系の⼤型の⽂献抄録データベースを対象として、国別・分野別・年次別の論⽂数調査を⾏って結果を公表した4)。これは前述の1987年調査の続編でもある。これによれば、近年わが国の研究者による論⽂数は、⼤部分の分野
で⽶国に次いで第2位の地位を獲得するに⾄っている。これは、科学に対するわが国の絶対規模的な国際貢献の度合いを表すものとして重要であろう。
データベース間格差 ―― 次に、この論⽂数を各国の研究者数や研究投資額などで割引いて⽐較するとどうなるかは興味ある点である。しかし、研究者数や研究投資額などの国際統計には多くの問題があるので、とりあえず論⽂数を国別の⼈⼝で除して⽐較してみた。すると、わが国の国
際的な順位は多くの分野で5、6位に後退する。しかし化学を対象とするCAデータベースでの統計
では、⽶国を上回る分野も⾒られるという状況で、データベース間の格差が顕在化する。CAは和⽂誌も含めて、わが国発⾏の雑誌をよくカバーして論⽂を採録しているが、他のデータベースは
欧⽶誌中⼼の採録であり、このため格差が⽣じていると考えられる。欧⽶のデータベース作成機
関、ひいては、そうしたデータベースの多数派利⽤者である欧⽶の研究者における、欧⽶誌中⼼の考え⽅をそのまま受け⼊れるかどうかは、国際派と国粋派で議論の分かれるところであろうが、少なくとも⼯学系の諸分野のように、和⽂論⽂を含めて、⽇本の雑誌への論⽂発表が盛んな分野では、⽇本の雑誌を⼗分にカバーしたデータベースによって、統計が採取される必要があると考えられる。
機関別統計 ―― 国別統計からさらに⽴ち⼊って、⼤学別など、機関別統計も⼤いに興味をひくものである。この場合、データベースに⼊⼒されている著者の所属に基づいて分類統計することになるが、わが国の機関の場合、とくに英訳時の記述が不安定のため集計は⼤変難しい（わかりやすい例では、"Tokyo Univ"と "Univ of Tokyo"のような変動であるが、学部レベルまで含めると記法は⾮常に多様化する)。結局、該当蘭を印刷して、調査員が逐⼀判定しながら集計するという膨⼤な作業になる。この辺りについては、著者段階での記述の標準化とあいまい検索技術⽅⾯での進展に期待するところ⼤である。
５

引⽤数統計調査による研究活動調査

論⽂の品質指標としての被引⽤数 ―― 引⽤とは、その研究が前提とし、また批判の対象とする
既往の知識を明⽰して、読者の理解を助けるというのが本来の役割であろう。従って、引⽤される論⽂が必ずしもよい論⽂とはかぎらず、引⽤統計の問題点も種々指摘されている5)。とはいう
ものの、被引⽤数は論⽂の質に関するほとんど唯⼀の客観的指標として盛んに利⽤されている。
引⽤索引とその効⽤ ―― 引⽤数調査に関しては、利⽤できるデータベースはISI(Institute for
Scientiﬁc Information)社のSCI(Science Citation Index)に限られる。SCIは⾃然科学分野を対象にしたもので、他に社会科学のSSCI(Social Science Citation Index)、⼈⽂系分野のA&HCI(Arts and Humanities Citation Index)がある。それぞれに印刷版、CD-ROM版、オンラ
イン・データベースがあり、さらに最近ではWeb of Scienceと称するオンライン検索ソフトも提供している6,7)。これら引⽤索引データベースは、各雑誌論⽂について、著者、標題等の書誌的
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データに加えて、論⽂末尾にある引⽤⽂献リストをも⼊⼒したデータベースである。これにより、ある論⽂から出発して、その論⽂を引⽤している新しい論⽂を、さらにその論⽂を引⽤している論⽂をというように、研究の展開過程を時間軸⽅向に検索できる。ある論⽂を読み、その引
⽤⽂献リストで過去の関連論⽂を知ってその論⽂をみ、その引⽤⽂献リストからさらに以前の関連論⽂を探るという、時間を遡る検索は普通に可能であるが、逆⽅向の検索は、引⽤索引を⽤いなければ不可能である。引⽤索引の本来的意義、効⽤はまさにこの点にある。
しかしながら、わが国でSCIというと、個⼈別に被引⽤数を勘定して評価に使うものとの認識の⽅が⼀般的のように思われる。これは、引⽤索引本来の使い⽅がなされていないことの現れで、研究計画の策定や研究遂⾏、結果のとりまとめなど、研究の各段階において、引⽤索引による調査があまり⾏われていないということであろう。これはわが国の研究態様の特質を反映したものであろうか。そもそもSCIの前書きには、個⼈評価には使うなという戒めが以前から書かれていた。
インパクト・ファクター ―― ISIはインパクト・ファクターで有名なJCR(Journal Citation
Report)をCD-ROMで毎年刊⾏している。JCRは、当該年のSCI収録論⽂から引⽤された前年、前々年発表の論⽂について、その引⽤回数を雑誌別に集計したもので、これから算出される論⽂
当たりの平均引⽤数は、インパクト・ファクター(IF)と命名され、雑誌の格付け、ひいてはその掲載論⽂に対する格付けとして、頻繁に⾔及される指標となっている。
IFは元来はSCIやCurrent Contents誌に収録するべき雑誌の選定指標として考案されたものである。SCIは⾃然科学全体について年間5,600誌から90万件の論⽂を採録しているが（データベー
ス版。印刷版では3,500誌）、CAは化学関係のみで年間8,000種の雑誌から45万件の論⽂を採録している。つまり、SCIへの収録誌はそれだけ「厳選」されているわけで、この選定のための⼿段としてIFが考えられたというのは納得できる。こうした点からすれば、IFは図書館における購⼊
雑誌選定の資料として⽤いるのが本来であろう。とはいえ、IFは雑誌の評価、そして論⽂の評価
指標に⽤いられ、個⼈の業績審査の際、各論⽂にその掲載誌のIFを掛けて集計するといった⽅法もとられることがあるようである。
IFについては、専⾨誌よりもnatureなどの総合誌の⽅が⾼い値が出るとか、レビュー論⽂の⽐率が⾼い雑誌の⽅が有利になる、過去2年間の論⽂への引⽤だけを集計するので、短期決戦型のテーマが有利になる等々、種々の⽋陥、限界が既に指摘されていて、補正の算式の提案などもある
8)。そもそも、分野間では論⽂引⽤の慣習、つまり論⽂スタイルに相当の差があるので、分野をこえたIFの⽐較はあまり意味がない。また、著者所属機関の記述と同様に、原論⽂における引⽤
⽂献（雑誌名）の記述法のばらつきから、雑誌別の集計は不安定にならざるを得ない。ISIでは、
SCI収録誌については、雑誌名記法のユレをデータベース化して名寄せの精度を上げているようであるが、⾮収録誌については充分な名寄せは困難であろう。
国別引⽤統計 ―― ISIでは、NSI(National Science Indicators)と称する国別・年次別・分野
別引⽤統計ファイルを不定期に刊⾏している。これによれば、各国の論⽂に対する平均引⽤数を国別に得ることができ、筆者もこれを⽤いて分析を⾏ったことがある2)。なお、国別と雑誌別を組み合わせた統計はJCRやNSIでは得られない。こうした統計のため、筆者らは学術情報センター
所在のSCIデータベースそのものを使って調査を⾏った9)。ISIはSCIデータベースについて、検索システムを⽤いたこうした組織的な引⽤数調査を禁じているので、この調査はISIと別途契約を交わして実施したものである。これによって、雑誌別の国別論⽂数すなわち雑誌の国際性などが明らかになった。
国別の引⽤数統計は、およそその国の当該分野における国際的な研究⽔準を表すもの、研究⽔準の評価指標と考えられる。しかしながら、こうした引⽤数統計の国際⽐較が有意である分野はcicsj.chemistry.or.jp/16_6/negishi/negishi.html

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限られる。これは、ガーフィールドとともにIFの創始者として著名なISIのスモール博⼠も指摘していたことだが、数学、天⽂学など研究者社会が世界的に⼀体化している少数の分野を除いては、国別の引⽤数統計をただちに各国の研究⽔準と解釈するには無理がある。確かに、科学研究は各国の置かれた地理的、経済的、社会的等々の状況を反映して展開されている。つまり、研究
テーマに対する関⼼は国情を反映して国ごとに異なるのが⾃然であり、従って引⽤数の国別⽐較には注意が必要である。
６

⽇本版SCIデータベースの構築
既述のとおり、SCIは収録誌を「厳選」することから欧⽶誌中⼼の指向が強く現れている。⼀⽅、⽂献抄録型データベースに関しても述べたように、わが国では⼯学系など和⽂論⽂を含む研究発表が活発な分野が多いが、これらの国内誌の多くはSCIの収録対象になっていない。わが国の研究活動を振興するためには、こうした国内誌の論⽂を活⽤しやすくすることも重要である。こうした考え⽅から、学術情報センターでは平成7年度から「引⽤索引データベース」の編集を進めており、近々公開する予定である。これはまさにSCIデータベースの⽇本版である。当⾯は、予算の関係などから、理⼯系分野の200誌程を「厳選」して収録を進めているが、将来的には学術会
議登録学会のすべての学会誌4000誌ほどに拡充してゆきたいと考えている。近頃、わが国では科学技術⽴国があらためて唱導されるような状況であるが、そうであればなおさら、わが国⽇本独
⾃の科学振興が必要である。こうした状況において、⽇本版SCIデータベースの必要性は⼀層⾼まっていると思われる。
研究評価データベース ―― ところで、引⽤索引データベースから得られる引⽤数統計による研究評価は、データベースの副産物的な利⽤法である。⼀⽅、研究評価を本来の⽬的にしたデータベースの構築も⾏われている。英国のWellcome財団のROD(Research Outputs Database)がそれである10)。Wellcome財団は医学・⽣命科学研究に対して⼤規模な助成を⾏っているが、こうした助成研究がしかるべき成果をあげているか、助成研究の審査・選定が適切に⾏われているかという観点から、助成研究に関するデータベースを構築して、それらの評価を試みている。わが国において研究評価をより組織的に展開するためには、わが国でもこうした研究評価⽤のデータベースの構築が検討される必要があろう。
７

数字の⼀⼈歩き現象︓おわりにかえて

最近、研究評価に対する議論が盛んになっている。⽂部省学術審議会は平成9年に「学術研究における評価の在り⽅について」と題する⽂部⼤⾂あての建議を⾏った。また⽂部省⼤学審議会では先頃「21世紀の⼤学像と今後の改⾰⽅策について ― 競争的環境の中で個性が輝く⼤学」と題する答申をまとめ、この中で⼤学評価のための独⽴機関の設置を提案している。こうした中で、とくにインパクト・ファクターを中⼼に、ビブリオメトリックス的指標を安直に引⽤する⾔説も増えているように感じられる。この種の⽤例は、単に⾃説の補強材料として、たまたま⽬にした
都合のいい数字を持ち出しただけという体裁のもので、この点でいわば数字の⼀⼈歩きが起こっている。既述の通り、これら指標の⽋陥、限界はすでに指摘されており、これをわきまえた慎重な扱いが必要である。
もっとも、数字の⼀⼈歩き現象、我⽥引⽔的な引⽤はあらゆる統計データに共通の性質ともいえる。しかし、例えば経済統計では、各々の専⾨家が多数いて、啓蒙的解説本も普及しているから、⼀⼈歩きにもおのずと⻭⽌めが掛かる。この点、ビブリオメトリックスに関して、わが国では専⾨的な研究者層が極めて⼿薄で、素⼈談義が横⾏する危うさがある。この際、科学技術⽴国
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Untitled Documentのため、科学振興のため、さらにそのための研究活動評価の研究深化のために、わが国におけるデータベースの形成とビブリオメトリックス研究の振興を訴えて、本稿の結びとしたい。
参考⽂献
1)根岸正光．学術研究論⽂数の国際⽐較調査 ― 結果と考察．学術⽉報，41(7)，4047(1988).
2)根岸正光．引⽤度数分析による学術研究の国際⽐較．学術研究と評価 ― 我が国における研究
評価⼿法の総合的研究（平成5・6年度科学研究費補助⾦総合Ａ，研究代表者︓中井浩⼆），
1995，II･49-II･72.
3)市川惇信︔植之原道⾏︔根岸正光．⼤学の研究及び研究者養成機能を評価する ― 電気電⼦系
分野における評価指標の間の相関．電⼦情報通信学会誌，78(6)，552-559(1995)．
4)根岸正光．学術論⽂数の国際⽐較調査 ― 結果の概要と分析視点．情報管理，39(4)，245257(1996)．
5)⼭崎茂明．⽣命科学論⽂投稿ガイド．東京，中外医学社，1996，153p.
6)窪⽥輝蔵．科学を計る ― ガーフィールドとインパクト・ファクター．東京，インターメディ
カル，1996，220p.
7) http://www.isinet.com
8)⼭崎茂明．インパクトファクターをめぐる議論︓正しい理解と研究への⽣かし⽅．情報管理，41(3)，173-182(1998)．
9)Negishi, M.; Adachi, J. Overseas acceptance of Japanese scientiﬁc papers as seen in a
citation analysis. Preprints of the 3rd International Conference on Japanese Informationin Science, Technology and Commerce. Nancy, INIST-CNRS, 1991, 243-259. (ISBN 2904975-72-1)
10)⼭崎茂明︔根岸正光．研究評価のためのデータベース ― Wellcome財団のResearch
Outputs Databaseを中⼼として．情報管理，41(6)，436-444(1998)．

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