第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
目次

第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会概要 ………………………… 3
年会長挨拶…………………………………………………………………… 5

会場へのアクセス…………………………………………………………… 6

情報交換会会場へのアクセス
会場案内……………………………………………… 8……………………………………………………………………… 9

ポスター・商業展示
参加者へのご案内……………………………………………………… 11

座長の先生方へ………………………………………………………… 12

発表者の先生方へ…………………………………………………………… 17………………………………………………………… 17

後援・協賛法人・企業一覧……………………………………………… 20

日本毒性病理学会のあゆみ……………………………………………… 21

日程表……………………………………………………………………… 22

座長一覧…………………………………………………………………… 24

プログラム
特別講演 ………………………………………………………………
シンポジウム 1 ………………………………………………………
シンポジウム 2 ………………………………………………………
パネルディスカッション ……………………………………………
IATP Maronpot Guest Lecture …………………………………………
ワークショップ１ ……………………………………………………
ワークショップ２ ……………………………………………………
ポスター発表 …………………………………………………………

27
27
28
28
28
29
29
30

講演要旨
特別講演 ………………………………………………………………
シンポジウム 1 ………………………………………………………
シンポジウム 2 ………………………………………………………
パネルディスカッション ……………………………………………
IATP Maronpot Guest Lecture …………………………………………
ワークショップ１ ……………………………………………………
ワークショップ２ ……………………………………………………
ポスター発表 …………………………………………………………

45
47
51
55
56
57
59
63

発表者索引

………………………………………………………………… 213

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
The 40th Annual Meeting of the JapaneseSociety of Toxicologic Pathology
1. 会 期

2024 年（令和 6 年）1 月 23 日（火）～ 24 日（水）2. 会 場

品川区立総合区民会館 きゅりあん〒 140-0011 東京都品川区東大井 5-18-1

3. テーマ我々はもうなんでも知っているのか？まだまだ広がる病理の世界

4. 年会長小川久美子（国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 病理部 部長）

5. プログラム委員会

委員長

義澤

克彦 （武庫川女子大学）

委

穴山

久志 （武田薬品工業株式会社）

柿本

恒知 （株式会社ボゾリサーチセンター）

加藤

淳彦 （中外製薬株式会社）魏民 （大阪公立大学）

員

爰島

洋子 （株式会社新日本科学）佐藤順子 （メディフォード株式会社）鈴木

雅実 （実験動物中央研究所）

内木

綾 （名古屋市立大学）

林

新茂 （国立医薬品食品衛生研究所）

林

清吾 （日産化学株式会社）藤原

利久 （株式会社新日本科学）美谷島克宏 （東京農業大学）（50 音順）6. 事務局

国立医薬品食品衛生研究所 病理部〒 210-9501 神奈川県川崎市川崎区殿町 3-25-26

Tel: 044-270-6651 Fax: 044-270-6655
E-mail: jstp2024@nihs.go.jp
事務局長：豊田武士

7. 参加登録・機材担当

株式会社コンベンションアシスト〒 352-0011

埼玉県新座市野火止 7-8-31

Tel: 048-400-2790
E-mail: jstp40@cfmeeting.com

8. ホームページ

https://cfmeeting.com/jstp40/

̶3̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

9.

昼食はランチョンセミナー、あるいは近隣の飲食店などをご利用ください。

10. クロークは 8 階（大ホールホワイエ）にございます。
受付時間は下記のとおりです。

1 月 23 日（火）8：40 〜 17：45
1 月 24 日（水）8：40 〜 17：45
11. 会場内での呼び出しは緊急時以外にはいたしませんのでご了承ください。
12. 会場内での許可の無い写真撮影・録画・録音は禁止させていただきます。

●情報交換会のご案内
1． 情報交換会を 1 月 23 日（火）18:30 からホテル インターコンチネンタル 東京ベイ 5 階「ウィラード」にて開催いたします。
2． 事前登録制ですが、8 階総合受付にて情報交換会費 12,000 円（学生 7,000 円）で当日受付をいたします。
3． 定員に達した場合は受付を締め切らせていただきます。予めご了承ください。

●ライブ配信（Zoom）で講演を聴講される方へ
1． 講演形式で行うセッションと、ランチョンセミナー（L1、L3 〜 5）、イブニングセミナーは、現地開催と共に Zoom ウェビナーでライブ配信をいたします。Zoom ウェビナーに参加するための
URL、参加方法、質疑応答の方法を示したマニュアルは、
1 月 17 日（水）頃に「Zoom <no-reply@zoom.us>」より下記タイトルの E-mail にてご連絡いたしま
すので、必ず受信の有無をご確認ください。
「1 月 23 日（火）第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会 _Zoom の参加用 URL ご案内」
「1 月 24 日（水）第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会 _Zoom の参加用 URL ご案内」
※ 1 月 18 日（木）12:00 頃になってもメールが届かない場合は、参加登録担当にご連絡ください。
2． 質疑応答は、原則的に Zoom の Q&A に質問内容をご入力ください。質問や発言の採択は座長に一任させていただきます。
Q&A への入力がない場合は、座長の先生方から質問の募集の声掛けがあります。質問を希望する場合は、Zoom の「挙手」機能を利用して挙手してください。
座長の先生に指名されるとマイクが利用できるようになりますので、直接音声にてご発言ください。
3． マニュアルにも記載いたしますが、Zoom アプリは、最新版にアップデートしておいてください。
4． ご使用のネット回線 ・ 機器の状況によってはリモート通信が不安定になったり、それを原因とした映像等の不具合が発生したりする可能性がございますので、回線状況等にはくれぐれもご留意ください。

̶ 13 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology●総会のご案内日本毒性病理学会

会員各位

拝啓
新春の候 ますますご清祥のこととお慶び申し上げます。
さて、第 40 回日本毒性病理学会では、社員総会を下記のとおり開催いたします。
本総会は、事業報告及び決算、名誉 ・ 功労会員などをご承認いただく重要な会議となりますので、ご出席の程何卒よろしくお願い申し上げます。
総会に参加いただくには、学術集会への参加登録が必要です。なお、評議員の皆様には、ご出欠を確認させていただきます。
敬具
日本毒性病理学会
日時： 2024 年 1 月 24 日（水）16：00 〜 17：30

会

場： 講演会場（8 階

大ホール）

主な議題： ・2023 年度事業報告及び決算の承認
・2024 年度事業計画及び収支予算の報告
・名誉会員・功労会員の承認
・理事・監事の選任
・評議員の選任・2026 年度学術年会長の選任

̶ 14 ̶

理事長

鰐渕

英機

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology●ランチョンセミナー・イブニングセミナーのご案内
1 月 22 日（月）の試験問題解説の後、18：45（18：00 開場）から 6 階大会議室でイブニングセミナー（ライブ配信あり）を行います。事前予約制ですので、ご注意ください。

1 月 23 日（火）・24 日（水）両日共に、現地（6 階大会議室、5 階第 2・第 3 講習室）およびライブ配信（Zoom）（23 日のランチョンセミナー・L2 はライブ配信無し）にてランチョンセミナーを行います。
現地参加のチケットは、8 階 総合受付の前にて下記時間に配布します。

1 月 23 日（火）8：40 〜
1 月 24 日（水）8：40 〜

イブニングセミナー EV1

現地＋ライブ配信

1 月 22 日（月） 18:00（開場） 18:45（開始）- 20:15
会

場：6 階

大会議室

タイトル 1：姿を現した革新的病理イメージング・ツール
演者：Reto Aerni / 北原輝和（Instem）

座

長：安齋享征（昭和大学

医学部）

タイトル 2：パソロジストのためのトランスレーショナルリサーチ
演者：Brenda Finney（Instem Translational Solutions）

座

長：安齋享征（昭和大学

共催：Instem

医学部）

参加登録 Q R コード

ランチョンセミナー L1

現地＋ライブ配信

1 月 23 日（火） 12:35 - 13:25
会

場：6 階

大会議室

タイトル：INHAND-Minipig Review とミニブタの毒性病理学研究
演者：川口 博明（北里大学獣医学部

座長：小林 欣滋（新日本科学

共催：株式会社新日本科学

ランチョンセミナー L2

獣医病理学研究室）

安全性研究所

病理研究部）※現地のみ

1 月 23 日（火） 12:35 - 13:25
会

場：5 階

第 3 講習室

タイトル：Spontaneous Outbreak of Tuberculosis in Cynomolgus Monkeys at AnaPath Research S.A.U.
演者：Klaus Weber (AnaPath Services GmbH)座

長：Yoshimasa Okazaki (AnaPath Services GmbH)共催：AnaPath Services GmbH̶ 15 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

ランチョンセミナー L3

現地＋ライブ配信

1 月 24 日（水） 12:10 - 13:00
会

場：6 階

大会議室

タイトル：The Role of Pathologists in Bridging the Gap between In Vivo Models and New Approach
Methodologies (NAMs)
演者：Daniel Rudmann(Senior Director, Digital Toxicologic Pathology, Safety Assessment, Charles River)

共

催：Charles River

ランチョンセミナー L4

現地＋ライブ配信

1 月 24 日（水） 12:10 〜 13:00
会

場：5 階

第 2 講習室

タイトル：Pathology Findings in Direct CNS Delivery Studies
演者：Alok Sharma (Director, Global Anatomic Pathology, Labcorp Early Development Laboratories Inc.)座

長：Hitoshi Yamamura (Sr. Business Development Dir, Labcorp)

共催：ラボコープ・ラボラトリーズ・ジャパン合同会社

ランチョンセミナー L5

現地＋ライブ配信

1 月 24 日（水） 12:10 〜 13:00
会

場：5 階

第 3 講習室

タイトル：Artificial Intelligence for Preclinical Pathology - Improving Accuracy and Turnaround
演者：1) Taishi Shimazaki (Japan Tobacco Inc)
2) Uttara Joshi (AIRA Matrix Private Limited)座

長：Toshiyuki Shoda (Japan Tobacco Inc.)

共催：AIRA Matrix Private Limited

̶ 16 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology■ ご講演の先生方へ
1. 発表時間の遅くとも 30 分前までに、8 階総合受付の座長・講演者受付にお越しいただき、発表データを提出（USB メモリ）してください。動作確認を行っていただきます。
ご自分のパソコンをお持ち込みの場合は、HDMI の端子が必要となりますので、変換コネクター等をご準備ください。また、セッション開始の 15 分前までに会場左前方の PC オペレーターまでパソコンをお持ちください。
2. 発表機材は PC 液晶プロジェクターを使用します。スライド ･ ビデオは使用できませんのでご注意く
ださい。
3. 発表は、演壇におかれたパソコン画面を見ながら、ご自身で画面操作をしてください。
4. 前演者の発表が始まりましたら、次演者席にお着きください。
5. 発表データは、会場のパソコンに一時保存いたしますが、これらのデータは本学会終了後、責任を持って消去します。
※ワークショップ 1 の発表者は、発表データの事前提出をお願いします。
発表データを提出するための URL は、1 月 17 日（水）の夕方に「第 40 回 JSTP ワークショップ 1 発表デー
タ提出依頼」というタイトルの E-mail にてご連絡いたしますので、受信の有無をご確認のうえ、アップロードをお願いします。
発表スライド作成時の注意• スライドは原則として、英語または英語／日本語併記で作成してください。
• 環境の違いにより、画面レイアウトが乱れるなどの不具合が発生する可能性があります。
会場のパソコン使用環境は以下の通りですので、ご留意ください。
パソコン ：Windows PC（Macintosh は用意しておりませんので、必要な場合はお持ち込みください。）
OS：Windows 10
解像度：1,920 × 1,080
プレゼンテーション用ソフト：PowerPoint 2016 / 2019 / 2021
フォント ：OS（Windows10）標準• USB メモリに保存してご提出ください。
• スライドは、16：9 での作成を推奨いたします。

■ ポスター発表の先生方へ
1． ポスター発表は、現地でのポスター掲示と座長を置いての発表、討論（質疑応答）となります。
下記のようなスケジュールで、ポスター掲示、発表、討論（質疑応答）を行います。
・ポスター貼付

1 月 23 日（火）8：40 〜 9：30

・ポスター討論 1

1 月 23 日（火）16：45 〜 17：45

・ポスター討論 2

1 月 24 日（水）14：50 〜 15：50

・ポスター撤去1 月 24 日（水）15：50 〜 16：30※時間までに撤去されないポスターは事務局で処分いたします。
2. パネルのサイズは縦 180 cm ×横 90 cm です。
演題番号（20 × 20 cm）については主催者側で用意いたします。演題名と発表者氏名 ･ 所属の表
題を下記の図に従ってご準備ください。
3． ポスターは英語で作成してください。演題を和文と英文で登録された場合は、「演題・発表者名・所属」は和名と英名を併記してください。
̶ 18 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

4． 各パネルの前に掲示用のピンと発表者用のリボン

20 cmをご用意しますので、ご使用ください。
討論時間には参加証（ネームカード）のほかに、こ70 cm

20 cm 演題番号

演題名・発表者名・所属

160 cm

発表内容（COI含む）のリボンを必ず着用してください。
5. 討論は、発表 4 分、質疑 3 分で行います。発表者は、座長の指示に従って要約発表 ･ 討論をお願いします。発表時間は厳守してください。
6. 発表言語は日本語または英語とします。

90 cm

̶ 19 ̶

180 cmThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

セッション名日時

演題番号

P-06 〜 10

ポスター発表 4

P-16 〜 20

ポスター発表 6

P-27 〜 31

ポスター発表 8

P-37 〜 42

ポスター発表 101 月 24 日（水）14:50 〜 15:50

P-47 〜 51

ポスター発表 12

P-58 〜 61

ポスター発表 14

P-66 〜 70

ポスター発表 16

P-76 〜 80

ポスター発表 18

P-86 〜 91緒方敬子（住友化学株式会社）栃谷

智秋（住友ファーマ株式会社）

諸木孝泰（大塚製薬株式会社）

斎藤

翼（株式会社ボゾリサーチセンター）大平

東子（Shanghai InnoStar Bio-tech）

髙橋

尚史（一般財団法人残留農薬研究所）

木ノ本寿子（ゼリア新薬工業株式会社）隈部志野（日本新薬株式会社）小林俊夫（一般財団法人化学物質評価研究機構）

桑村充（大阪公立大学）

日比大介（小野薬品工業株式会社）今岡尚子（第一三共株式会社）永池美香（石原産業株式会社）鈴木智（大鵬薬品工業株式会社）

村上雄一（株式会社イナリサーチ）松尾

沙織里（中外製薬株式会社）

岡崎

欣正（AnaPath Services GmbH）

井上薫（国立医薬品食品衛生研究所）

̶ 25 ̶

会場

ポスター・商業展示会場︵７階 イベントホール︶

ポスター発表 2

座長（所属）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウム 2
第 2 日目毒性試験の病理学的検査における AI の活用と今後

1 月 24 日（水） 09:00 - 11:00

講演会場（8 階 大ホール）

座長：穴山 久志（武田薬品工業株式会社）
柿本 恒知（株式会社ボゾリサーチセンター）S2-1

国立情報学研究所における医療ビックデータ研究センターの取り組みを振り返って
○喜連川
1)

S2-2

優 1,2)
情報・システム研究機構、2) 東京大学

大学共同利用機関法人

Introducing Minitox 1.0: A new decision support AI tool for the bench toxicologic pathologist〇 Daniel G. RudmannCharles River Laboratories

S2-3

ヒト組織病理診断における AI の活用
○塚本
1)

S2-4

徹哉 1)、桐山

藤田医科大学諭和 1,2)、道塲彩乃 1)

医学部病理診断学、2) 成田記念病院

病理診断科

AI 病理に関する製薬協の取り組み
○松本
1)
2)

泉美 1,2)

住友ファーマ株式会社、
日本製薬工業協会 医薬品評価委員会

基礎研究部会AI 病理に関するタスクフォース

パネルディスカッション
第 2 日目1 月 24 日（水） 13:10 - 14:40

講演会場（8 階 大ホール）
座長：加藤 淳彦（中外製薬株式会社）佐藤 順子（メディフォード株式会社）PD

我々はもうなんでも知っているのか？まだまだ悩ましい「増殖性病変の境界」の世界
パネリスト：
井澤 武史（大阪公立大学）
岩田聖（ルナパス毒性病理研究所）
太田恵津子（エーザイ株式会社）
大平 東子（Shanghai InnoStar Bio-tech Co., Ltd.）岡崎 欣正（AnaPath Services GmbH）
尾崎 清和（摂南大学）
藤原 利久（株式会社新日本科学）美谷島克宏（東京農業大学）
山口 裕子（株式会社ボゾリサーチセンター）

IATP Maronpot Guest Lecture

第 1 日目1 月 23 日（火） 15:45 - 16:35

講演会場（8 階 大ホール）
座長：林

IATP

Cell proliferation and carcinogenesis○ Samuel M. Cohen
University of Nebraska Medical Center̶ 28 ̶

新茂（国立医薬品食品衛生研究所）

ワークショップ 1
第 1 日目1 月 23 日（火） 09:15 - 10:15

講演会場（8 階 大ホール）
座長：美谷島 克宏（東京農業大学）
爰島 洋子（株式会社新日本科学）

W1-1* Evaluating hepatic metabolism and carcinogenicity of dimethylarsinic acid using humanizedliver mice model○ Arpamas Vachiraarunwong1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka2), Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu2), Runjie Guo1),
Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)1)2)Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

W1-2* Angiotensin II receptor blocker suppresses liver injury and ﬁbrosis in rat non-alcoholicsteatohepatitis model○ Xiaochen Kuang, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Hiroyuki Kato, Satoru Takahashi
Dept. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ.

W1-3* マウス肝線維化病態の進行と血中 Mac-2 binding protein（Mac-2bp）濃度の関連についての解析○神野 涼平 1)、上地 哲平 1)、当摩
中江 大 2,4)、美谷島 克宏 1,2)

茉莉花 1)、煙山紀子 2)、笹瀬智彦 3)、前川竜也 2)、

1)

東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、
東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、
3)
京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻生体機構学分野、
4)
帝京平成大学 健康医療スポーツ学部 医療スポーツ学科
2)

W1-4* オクラトキシン A による腎発がん過程初期における DNA メチル化制御破綻を介したエピジェネティック
機序の関与
○小澤
1)

俊介 1,2)、尾城

東京農工大学椋太 1,2)、Qian Tang1,2)、Xinyu Zou1,2)、吉田

獣医病理学研究室、2) 東京農工大学大学院

淳 1,2)

共同獣医学専攻

ワークショップ 2
第 1 日目

敏則 1,2)、渋谷

1 月 23 日（火） 14:35 - 15:35

講演会場（8 階 大ホール）
座長：藤原 利久（株式会社新日本科学）
内木 綾（名古屋市立大学）

W2-1* マウスにおける皮膚内神経線維の 3 次元立体構造の解明および表皮内神経線維の定量解析法の確立○稲永

美乃里、貝谷摂南大学

薬学部

恵里奈、松田

歩、松浦

哲郎、尾崎

清和

病理学研究室W2-2* Deep Learning を用いた病理画像解析モデルの構築とラット早期毒性試験への応用○島嵜 大志 1)、安井
正田 俊之 1)
1)

日本たばこ産業

雄三 1)、牟田

医薬総合研究所恭尭 1)、山田直人 1)、Thomas Tijo2)、Joshi Uttara2)、

横浜リサーチセンター

安全性研究所、2)AIRA Matrix Private Limited

W2-3* HALO 及び HALO AI ™を用いた画像解析による非アルコール性脂肪肝（NAFL）の脂肪滴定量評価方法の
検討
○平光
1)

彩乃 1)、松尾

中外製薬株式会社

沙織里 1)、山崎雅輝 1)、及川

優 2)、城屋敷

安全性バイオサイエンス研究部、2) 中外製薬株式会社

̶ 29 ̶

枝里 2)、加藤淳彦 1)

創薬薬理第二研究部

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W2-4* 対照群ラットの組織画像から獲得した特徴量による多種類の肝病変の検出○根岸1)充 1)、富永

富士フイルム株式会社
富士フイルム株式会社

2)

ポスター発表 1.
第 1 日目俊弼 1)、猪又晃 2)

画像技術センター、
バイオサイエンス & エンジニアリング研究所

神経・感覚器 1

1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：梯 アンナ（大阪公立大学）
尾崎 清和（摂南大学）

P-01*

Experimental autoimmune encephalomyelitis model induced by MOG35-55 in C57BL/6J mice
○ Hui Guo, Mu Du, Rui Zhang, Hongnian Guo, Kai Zhang, Rongzhen Zhao, Xueling Yu,
Yasuhiko Hirouchi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd

P-02*

Establishment of ALS mouse model of amyotrophic lateral sclerosis○ Rui Zhang1), Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin2), Lei Zhao2), Xiaojing Liu2), Kai Zhang1),
Wei Qi3), Jin Guo4), Wenyu Wu5), Hui Guo1), Yasuhiko Hirouchi1), Hongnian Guo1)
1)
3)

P-03*

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories Co., Ltd.,
Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd., 4)Crown Bioscience Inc., 5)Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

Effect of α-glycosyl isoquercitrin on maternal imidacloprid exposure-induced disruptive
hippocampal neurogenesis in rats
○ Xinyu Zou1,2), Qian Tang1,2), Ryota Ojiro1,2), Shunsuke Ozawa1,2), Momoka Shobudani1),
Yuri Sakamaki1), Yuri Ebizuka1), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)
2)

P-04*

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture,
Tokyo University of Agriculture and Technology

Pathological observation of human iPSC-derived dopamine neurons transplanted into thestriatum of NOG mice
○ Kai Zhang, Mu Du, Hongnian Guo, Hui Guo, Rui Zhang, Jinnan Xi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu,
Wei Qi, Yasuhiko Hirouchi, Zheng Li
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

P-05*

Effect of diphenylarsinic acid on hippocampal neurogenesis in SD rats

○ Guiyu Qiu1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka1), Shugo Suzuki1), Anna Kakehashi1), Tomoki Yamamoto1),
Ikue Noura1), Arpamas Vachiraarunwong2), Runjie Guo2), Hideki Wanibuchi1)
1)2)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

̶ 30 ̶

ポスター発表 2.
第 2 日目

神経・感覚器 2

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：緒方 敬子（住友化学株式会社）栃谷 智秋（住友ファーマ株式会社）P-06*

クプリゾン混合ペレット誘発性脱髄モデルの経時的病態解析○杉山 淳一 1,2)、田中鈴木 智 1)
1)

P-07

大鵬薬品工業株式会社

英樹 1)、吉田翔太 1)、鈴木

崇将 1)、一ツ町

前臨床基礎研究所、2) 大阪公立大学

裕子 1)、桑村

獣医病理学研究室

甲状腺ホルモンかく乱作用のスクリーニング試験における Heterotopia 検索の有用性検討：投与期間と検査時期の適正検証○緒方 敬子 1)、南 健太 1)、須藤 英典 1)、前田 圭子 1)、串田 昌彦 1)、江口佐藤 旭 2)、高橋 尚史 2)、青山 博昭 2)、浅野 敬之 1)、山田 智也 1)
1)

P-08*

あゆみ 1)、

住友化学株式会社、2) 一般財団法人残留農薬研究所

クプリゾン誘発性慢性脱髄モデルにおける脳の病理組織学的変化と運動及び認知機能の関係○大澤智美 1)、増子

寿弥 2)、堀江1)

恭平 2)、齋藤

帝人ファーマ（株）生物医学総合研究所
帝人ファーマ（株）生物医学総合研究所
3)
帝人ファーマ（株）生物医学総合研究所
2)

P-09

充 2)、

博 3)

動態・安全性研究部、薬理研究部、
創薬化学研究所

病理組織学は、ウシ角膜を用いる混濁度および透過性（BCOP）試験法に詳細な毒性情報を付与する
○安彦

由喜恵

株式会社化合物安全性研究所

P-10

Deep learning-based image analysis model for evaluation of CNS toxicity in rats
正田 俊之 1)、○島嵜 大志 1)、牟田 恭尭 1)、山田
Samanta Pranab2)、Thomas Tijo2)、安井 雄三 1)1)

日本たばこ産業

ポスター発表 3.
第 1 日目

医薬総合研究所

直人 1)、Garg Rohit2)、Mohanty Amogh2)、

横浜リサーチセンター

安全性研究所、2)AIRA Matrix Private Limited

血液・循環器1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：中村 明子（日本たばこ産業株式会社）
藤澤 可恵（塩野義製薬株式会社）

P-11

演題取り下げP-12

イソプロテレノール（ISO）誘発ラット心筋損傷における miR-210 の ISH シグナル検索
○田中

英樹、伊東

大鵬薬品工業株式会社

P-13*

顕二郎、田中

咲帆、杉山

淳一、吉田

翔太、一ツ町裕子、鈴木智

前臨床基礎研究所

AAV 遺伝子治療製品による目的タンパク質の過剰産生はマウス心筋細胞において小胞体ストレス応答及び細胞変性を誘導する○安野1)恭平 1)、渡邉諒 1)、石田留美子 1)、岡戸

恵子 2)、今岡

尚子 1)、土屋

第一三共（株） 安全性研究所、2) 第一三共 RD ノバーレ（株） トランスレーショナル研究部

̶ 31 ̶

由美 1)

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-14

演題取り下げ

P-15

演題取り下げポスター発表 4.
第 2 日目

口腔・消化管

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：諸木 孝泰（大塚製薬株式会社）
斎藤 翼（株式会社ボゾリサーチセンター）

P-16*

高齢 RccHan:WIST ラットにおける胃腫瘤の病理学的検討
○馬場

雄大、本郷

石原産業株式会社

P-17

直子、岡田

亜季子、池田

瑛人、永池

美香、乾

公正

中央研究所

Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Pancreas○ Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hiroko Kokoshima, Michihiro Yonezawa,
Hosei Kusumoto, Jotaro Hayasaki, Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Drug Safety Laboratories, Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

P-18

Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Mandibular glands○ Hiroko Kokoshima, Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hosei Kusumoto,Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

P-19*

APC 遺伝子の生殖細胞系列変異を有するイヌの小腸腫瘍細胞株の樹立と Wnt/ β -catenin 経路の解析○塩見 彩来 1)、廣田 照了 1)、後藤
酒井 洋樹 1)、平田 暁大 1)
1)

岐阜大学
山口大学
3)
岐阜大学
2)

P-20*

みなみ 1)、米地

応用生物科学部 共同獣医学科
共同獣医学部 病態制御学講座
応用生物科学部 共同獣医学科

若菜 1)、吉嵜

響子 1,2)、村上麻美 1,3)、

獣医病理学研究室、獣医病理学分野、
病態解析・診断学

デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎と食餌誘発性 NASH 病態の病態進行に寄与する相互作用○宇野絹子 1)、畑中

悠里 2)、煙山紀子 3)、中江1)大 4)、太田

毅 1)、美谷島

京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻 生体機構学分野、
東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、3)
東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、4)
帝京平成大学 健康医療スポーツ学部 医療スポーツ学科 動物医療コース2)

̶ 32 ̶

克宏 2,3)

ポスター発表 5.
第 1 日目

肝臓・膵臓 1

1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：高橋 美和（アステラス製薬株式会社）
佐藤 則博（旭化成ファーマ株式会社）P-21

カニクイザル thioacetamide 誘発肝線維化モデルにおける線維成分の推移
○高橋
1)

P-22*

美和 1)、小野美穂子 1)、梶川

悟 1)、見鳥光 2)、坪田

健次郎 1)

2)

アステラス製薬（株） 開発研究、 Astellas Gene Therapies, Inc.

Diphenylarsinic acid induced transplacental liver carcinogenesis via epigenetic changes in F1
mice○ Masaki Fujioka1), Min Gi1,2), Shugo Suzuki1), Yuji Oishi1), Arpamas Vachiraarunwong2),
Guiyu Qiu1), Kana Shibano1), Anna Kakehashi1), Hideki Wanibuchi1)
1)
2)

P-23

Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

結晶子径が異なる二酸化チタン粒子のラットを用いた 90 日間反復経口投与による毒性影響とチタン蓄積の
検討
○赤木

純一、水田

保子、畝山

国立医薬品食品衛生研究所

P-24*

久美子

病理部

西洋食負荷が肥満 2 型糖尿病モデル SDT fatty ラットの肝臓に及ぼす病理組織学的影響○小竹 立珠 1)、宇野
太田 毅 1)
1)

P-25*

瑞穂、小川

絹子 1)、杉本

実紀 1)、笹瀬智彦 1)、鳥庭

靖文 2)、山田

宜永 2)、

京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻 生体機構学分野、2) 新潟大学大学院 自然科学研究科

チオアセトアミド誘発 GSTp 陽性肝細胞巣における Nrf2 系活性化機構の解析○伊藤 ゆり 1)、井澤
桑村 充 1)武史 1)、濱田

菜々子 1)、田中

美有 1)、田口恵子 2,3)、山本

雅之 3)、

1)

大阪公立大学 獣医病理学教室、
東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻 食糧化学研究室、
3)
東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 分子医化学分野
2)

P-26*

アルデヒド脱水素酵素 2 型遺伝子多型によるアリルアルコール誘発肝毒性の増悪機序の解析○高見1)

優生 1)、中村

大阪公立大学

ポスター発表 6.
第 2 日目純 2)、田中美有 1)、桑村

獣医病理学教室、2) 大阪公立大学

充 1)、岡田利也 2)、井澤武史 1)

実験動物学教室

肝臓・膵臓 2

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：大平 東子（Shanghai InnoStar Bio-tech）
髙橋 尚史（一般財団法人残留農薬研究所）

P-27*

Histopathological observation of GLP-1/GIP receptor agonist in Cynomolgus monkeys○ Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin2), Rui Zhang1), Hui Guo1), Wenyu Wu3),
Yasuhiko Hirouchi1)
1)
3)

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Beijing) Co., Ltd.,
Bocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

̶ 33 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-28

SD ラット肝癌形成に対する Bear Bile Powder と Ursodeoxycholic の予防治療作用
○金
1)

P-29*

美蘭 1)、賈

西南大学

貴楊 2)、董鋭 2)、倪

元萍 2)、王実験動物センター、2) 西南大学

動物医学院

夢茹 2)

A small interfering RNA (siRNA) against complement C5 mRNA induced liver injury in CD-1 mice
○ Hongnian Guo, Mu Du, Kai Zhang, Hui Guo, Wei Qi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Rui Zhang,
Yasuhiko Hirouchi, Zheng Li
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

P-30

ヒト浸潤性膵管癌の新規バイオマーカー候補の検討及び発がん機序解明○梯 アンナ、西土井 悠作、Guiyu Qiu、鈴木
魏 民、鰐渕 英機
大阪公立大学大学院

P-31

医学研究科

周五、藤岡

正喜、Arpamas Vachiraarunwong、

分子病理学

コリン欠乏メチオニン低減高脂肪アミノ酸食によるマウス NASH 合併血管肉腫の病態因子探索○煙山 紀子 1)、前島 朱理 1)、佐藤中江 大 1,2)、美谷島 克宏 1)
1)
2)

東京農業大学
帝京平成大学

ポスター発表 7.
第 1 日目礼佳 1)、中根冴 1)、阿部有加里 1)、前川竜也 1)、応用生物科学部 食品安全健康学科、
健康医療スポーツ学部 医療スポーツ学科

肝臓・膵臓 31 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：串田 昌彦（住友化学株式会社）
安野 弘修（武田薬品工業株式会社）P-32*

免疫組織化学染色による小核化肝細胞の検出○笠松 建吾 1,2)、石井 雄二 1)、山上渋谷 淳 2)、小川 久美子 1)
1)
3)

P-33*

国立医薬品食品衛生研究所 病理部、2) 東京農工大学
東京農工大学 獣医毒性学研究室

伸二 1)、相馬明玲 1)、小澤俊介 2)、

獣医病理学研究室、ラット肝発がん物質の早期検出における ALDH3A1 とγ -H2AX 免疫染色の有用性評価
○畝山

瑞穂、豊田

武士、赤木

国立医薬品食品衛生研究所

P-34*

洋平 1,3)、高須

純一、赤根

弘敏、水田

温花 1)、前川

朋美、小川

久美子

病理部

雌 SDT ラットの膵島についての病理学的解析
○各務

保子、森川

竜也 2)、宇野絹子 2,3)、笹瀬智彦 3)、太田

毅 3)、美谷島

克宏 1,2)

1)

東京農業大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、
東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、
3)
京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻 生体機構学分野
2)

P-35*

マウス膵炎モデルを用いたプロテオーム解析による膵発癌メカニズムの検討
○加藤

寛之、内木

名古屋市立大学

P-36

綾、小村

院医

理行、高橋

智

実験病態病理学

非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化に対する lactoferrin の抑制効果○内木1)綾 1)、加藤寛之 1)、小村

名古屋市立大学大学院

医学研究科

理行 1)、津田洋幸 1,2)、高橋智 1)

実験病態病理学分野、2) 名古屋市立大学

̶ 34 ̶

津田特任教授研究室

ポスター発表 8.
第 2 日目

肝臓・膵臓 41 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：木ノ本 寿子（ゼリア新薬工業株式会社）
隈部 志野（日本新薬株式会社）

P-37

Acetamide のラット肝臓における代謝物と核の形態異常への関与○石井 雄二 1)、山上 洋平 1,2)、田原 麻衣子 3)、河上高須 伸二 1)、相馬 明玲 1)、小川 久美子 1)
1)
3)

P-38*

国立医薬品食品衛生研究所
国立医薬品食品衛生研究所

2)

大阪公立大学大学院
大阪公立大学大学院

民 1,2)、Arpamas Vachiraarunwong2)、邱

医学研究科
医学研究科

桂ギョク 1)、郭潤傑 2)、

分子病理学、
環境リスク評価学

ジメチルアルシン酸の経胎盤ばく露による肝発がんに脂質代謝異常が関与する○鈴木1)周五 1)、魏民 1,2)、藤岡正喜 1)、Arpamas Vachiraarunwong1,2)、梯

アンナ 1)、鰐渕

英機 1)

大阪公立大学大学院 医学研究科 分子病理学、2) 大阪公立大学大学院 医学研究科 環境リスク評価学

pioglitazone は高脂肪食誘発 NASH モデルマウスのインスリン抵抗性・肝機能・炎症を改善し、腫瘍発生
を抑制する
尾崎

清和、松浦

摂南大学

P-41*

建吾 1,4)、

無機ヒ素に曝露したヒト化肝臓マウスにおける尿中および糞中ヒ素の定量的解析及び毒性機序の検討

1)

P-40

憲史 1,4)、笠松

病理部、2) 東京農工大学大学院 獣医毒性学研究室、生活衛生化学部、4) 東京農工大学大学院 獣医病理学研究室○芝野 佳奈 1)、藤岡 正喜 1)、魏鈴木 周五 1)、鰐渕 英機 1)

P-39

強志 3)、瀧本

薬学部

哲郎、○稲永美乃里

病理学研究室STAM mouse model of NASH model

Wenyu Wu1), ○ Mu Du2), Yanan He2), Rui Zhang2), Beibei Wang2), Siming Zhang3)
1)
3)

P-42*

Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (China) Co., Ltd.,
Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College

CSAD ameliorates lipid accumulation in high-fat diet-fed mice
○ Rongrong Tan, Henglei Lu, Luoyi Huang, Ziyue Cui, Shuyang Wang, Shujing Wang
Center for Drug Safety Evaluation and Research, State Key Laboratory of Drug Research,
Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

ポスター発表 9.
第 1 日目泌尿器 1

1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）

座長：寒川 祐見（日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社）梶川 悟（アステラス製薬株式会社）

P-43*

Drug induced glomerular immune complex deposition of kidneys in rats and monkeys○ Wei Qi1), Hemei Wang1), Jing Xu1), Rui Zhang2), Jin Guo3), Yasuhiko Hirouchi2), Mu Du2),
Hongnian Guo2), Kai Zhang2), Zheng Li1)
1)
3)

Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.,
Crown Bioscience Inc.

̶ 35 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-44

Amphophilic-vacuolar renal tubule adenoma in a ten-week-old female Sprague Dawely rat○ Yong-Hoon Lee, Tae-Woo Kim, Hye-Joon Park, Young-Hyun Lee, Mu-Jin Lee, Sung-Hyuck Im,
Yong-Seok Kim
ABSolution Co., Ltd.

P-45

Identiﬁcation of the renal artifacts in Sprague-Dawley (SD) rats from a toxicity study○ Xueyan Pu1), Juanjuan Jiang2), Juhao Yang1), Kai Sun1), Tianyi Jiang1)
1)

P-46*

Toxicology & Pathology Department, Roche R&D Center (China) Ltd., 2)Cali Biosciences US LLC

Development of a novel 3D urinary bladder mucosa model and evaluation of assessing
arsenical toxicity○ Runjie Guo1), Min Gi1,2), Tohru Kiyono3), Arpamas Vachiraarunwong1), Masaki Fujioka2),
Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu2), Tomoki Yamamoto2), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)
1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
3)
Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center2)

ポスター発表 10.
第 2 日目泌尿器 2

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）

座長：小林 俊夫（一般財団法人化学物質評価研究機構）
桑村 充（大阪公立大学）

P-47

シクロスポリン誘発ラット腎線維化モデルにおける尿細管の形態と CD44 発現
○松下

幸平、豊田

武士、赤根

国立医薬品食品衛生研究所

P-48

1)
2)

厚子 1)、市田

病理部康弘 2)、保井由佳里 2)、飯田

愛未 2)、堀場

直 2)、加藤淳彦 1)

シスプラチンによるラット腎線維化モデルにおける経日的バイオマーカーの検討
清徳、山口

第一三共

崇、本多

久美、袴田

志野婦、大澤

徹也、今岡

尚子、土屋

朋美、小川

久美子

由美

安全性研究所

γ-H2AX 免疫染色によるラット腎発がん物質の早期検出
○豊田

武士、松下

幸平、赤根

国立医薬品食品衛生研究所

P-51

久美子

中外製薬（株） TR 本部 安全性バイオサイエンス研究部、中外製薬（株） 研究本部 創薬薬理第一研究部

○甲斐

P-50

朋美、小川

DBA/2-pcy マウスにおける腎嚢胞の由来尿細管の HALO AITM 解析
○村井

P-49

弘敏、森川

弘敏、畝山

瑞穂、森川

病理部

SD ラットにおける腎臓の amphophilic vacuolar type tumor の施設内発生状況
○小林

俊夫、大嶋

化学物質評価研究機構

浩、森岡

久子、山本

季美花、堀内日田事業所

̶ 36 ̶

雅史、宮田克己、寳珠山五月

ポスター発表 11.
第 1 日目

生殖器・乳腺1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：佐藤 洋（岩手大学）
田中 誠（株式会社大塚製薬工場）

P-52

ラットにおける 3 癒合胎盤の病理組織学的変化
○古川
1)
3)

P-53

賢 1,2)、辻菜穂 2)、林日産化学株式会社
日産化学株式会社

企画本部、 日産化学株式会社
生物科学研究所雅朗、白岡

大阪医科薬科大学

真之 3)、小島

農業化学品事業部

千夏、近藤
医学部

凌、安井

和也 3)

企画開発部、

洋一

生命科学講座解剖学教室

雄三、中村（穴川） 明子、豊田

日本たばこ産業株式会社

医薬総合研究所

薫、島嵜

大志、正田

横浜リサーチセンター

安全性研究所幼若期ラット／ Crl:CD（SD）における精巣発達過程の組織学的背景データ○齋藤 那美香 1)、皆合 美月 1)、野口 ちひろ 1)、村上 雄一 1)、黒滝
梶村 哲世 1)、佐藤 弘昌 1)、畠山 洋文 1)、藤原 淳 1)、岩田 聖 2)
1)

P-56

知里 3)、竹内Crl:CD（SD）ラットにおける自然発生性の凝固腺癌の 1 例
○山崎

P-55*

雄介 3)、木村

乳癌転移前にセンチネルリンパ節で生じるリンパ洞過形成とその作用機序
○柴田

P-54*

清吾 3)、黒田

2)

株式会社イナリサーチ、2) 株式会社俊之

哲郎 1)、小泉治子 1)、

ルナパス毒性病理研究所

Testicular lesions cynomolgus monkey in a dose range ﬁnding test with repeated administrationof an antitumor drug
○ Yanjun Cui
Department of Pathology, Hubei Topgene Biotechnology Co., Ltd, Wuhan Branch

P-57*

A test article targeting NK3 receptors induced delayed sexual maturation of males in Beagle
Dogs○ Zheng Li, Kai Zhang, Hui Guo, Xueling Yu, Rongzhen Zhao, Hongnian Guo, Mu Du, Wei Qi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

ポスター発表 12.
第 2 日目内分泌

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：日比 大介（小野薬品工業株式会社）
今岡 尚子（第一三共株式会社）

P-58*

演題取り下げ

P-59

ケトコナゾール投与ラットの副腎におけるマクロファージに関する免疫組織化学的検索○安井

雄三、中村（穴川） 明子、豊田

日本たばこ産業株式会社

医薬総合研究所

薫、島嵜

大志、山崎

横浜リサーチセンター

̶ 37 ̶

凌、正田

安全性研究所俊之

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-60

TSH 産生阻害剤によるラット抗甲状腺作用の検出における病理学的解析と血中ホルモン値の比較○赤根 弘敏 1)、豊田 武士 1)、松下 幸平 1)、畝山
田島 均 2)、青山 博昭 2)、小川 久美子 1)
1)

P-61*

国立医薬品食品衛生研究所

瑞穂 1)、森川

病理部、2) 一般財団法人残留農薬研究所

朋美 1)、小坂忠司 2)、

毒性部

老齢 F344 ラットにおける自然発生性の大腿筋神経原性筋萎縮と膵島腫瘍の関連○内田 光俊、土居
佐藤 順子

卓也、涌生

メディフォード株式会社

ポスター発表 13.
第 1 日目

ゆみ、中原

病理研究部

豊、霜山

奈津美、友成由紀、細川暁、

鹿島病理 G

皮膚・運動器1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：佐々木 朋（マルホ株式会社）
能登 貴久（参天製薬株式会社）

P-62*

生分解性金属の生体反応の病理組織学的解析と 3 次元 X 線観察と元素マッピングによる分解挙動分析○後藤 真由子 1)、布施 光輝 1)、田邊 由紀子 1)、萩原 仁美 1)、松田 崇斗 1)、安藤須藤 祐司 2,3)、山岸 奎佑 1)、麻生 良平 1)、猪俣 依子 1)、田崎 雅子 1)
1)
3)

P-63*

テルモ株式会社、2) 東北大学 大学院工学研究科
東北大学 材料科学高等研究所

大輔 2)、

知能デバイス材料学専攻、

To evaluate the safety of ﬁller A in histopathology○ Xiaoyu Xiu
PharmaLegacy Laboratories (Shanghai) Co., Ltd.

P-64

Hypopigmentation in Beagle Dogs treated with an anticarcinogen○ Qingxi Kong
Pharmaron, China

P-65

ラット椎間板損傷モデルで認められた病変は脊索腫に類似していた
○押方

孝文、友成

由紀、涌生

メディフォード株式会社

ポスター発表 14.
第 2 日目ゆみ、菅野

非臨床事業部

剛

病理研究部

呼吸器・免疫系

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：永池 美香（石原産業株式会社）鈴木 智（大鵬薬品工業株式会社）

P-66

Development of an in vitro dosing assay for trans-tracheal intrapulmonary spraying
administration of chemicals in rats

○ Min Gi1), Masaki Fujioka2), Kana Shibano2), Guiyu Qiu2), Arpamas Vachiraarunwong1), Runjie Guo1),
Anna Kakehashi2), Shugo Suzuki2), Hideki Wanibuchi2)1)2)Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

̶ 38 ̶

P-67*

演題取り下げ

P-68

経皮／経口暴露によるアレルギーマウスモデルにおけるナノ銀のアジュバント作用の検討○水田 保子 1)、赤木 純一 1)、豊田
Young-Man Cho1)、小川 久美子 1)
1)

P-69

国立医薬品食品衛生研究所

武士 1)、木村

美恵 2)、爲廣

病理部、2) 国立医薬品食品衛生研究所

SD ラットのリンパ節で自然発生性に認められた樹状細胞増生の特徴

紀正 2)、安達生化学部○佐藤 弘昌 1)、齋藤 那美香 1)、皆合 美月 1)、野口 ちひろ 1)、村上
小泉 治子 1)、梶村 哲世 1)、畠山 洋文 1)、藤原 淳 1)、岩田 聖 2)
1)

P-70

株式会社イナリサーチ、2) 株式会社

玲子 2)、

雄一 1)、黒滝

哲郎 1)、

ルナパス毒性病理研究所

演題取り下げポスター発表 15.
第 1 日目その他 1

1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）

座長：松下 幸平（国立医薬品食品衛生研究所）
三枝 由紀恵（独立行政法人医薬品医療機器総合機構）

P-71

化審法のための人健康に関する有害性評価：有害性情報が乏しい優先評価化学物質の詳細評価の課題に
ついて
○井上

薫、川島

明

国立医薬品食品衛生研究所

P-72

安全性予測評価部

Do we know INHAND? International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria○ Shim-mo Hayashi1,2), Ute Bach3), Alys Bradley4), Mark Cesta5), Stacey Fossey6), Takanori Harada7),
Matt Jacobsen8), Rupert Kellner9), Victoria Laast10), Emily Meseck11), Thomas Nolte12),
Susanne Rittinghausen9), Junko Sato13), John Vahle14), Katsuhiko Yoshizawa15)
1)

National Institute of Health Sciences, 2)Tokyo University of Agriculture and Technology, 3)Bayer AG,
Charles River Laboratories, 5)National Institute of Environmental Health Sciences, 6)AbbVie,
7)
The Institute of Environmental Toxicology, 8)Astra Zeneca, 9)Fraunhofer ITEM, 10)Labcorp Drug Development,
11)
Novartis Institute for Biomedical Research, 12)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
13)
LSI Medience, 14)Eli Lilly, 15)Mukogawa Women’s University
4)

P-73

製薬協

基礎研究部会
1,2)

AI 病理に関するタスクフォース報告（1）AI 病理に関するアンケート調査○山崎 雅輝 、富川 恵美 1,3)、岡田 味世子 1,4)、梶川 悟 1,5)、寺山 由依 1,6)、隈部
坂入 鉄也 1,8)、猪又 晃 1,9)、松本 泉美 1,10)、佐藤 玄 1,11)、鈴木 睦 1,12)
1)

志野 1,7)、

日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース、
中外製薬株式会社、3) 東レ株式会社、4) ヤンセンファーマ株式会社、5) アステラス製薬株式会社、
6)
大塚製薬株式会社、7) 日本新薬株式会社、8) 田辺三菱製薬株式会社、9) 富士フイルム富山化学株式会社、
10)
住友ファーマ株式会社、11) エーザイ株式会社、12) 協和キリン株式会社2)̶ 39 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-74*

製薬協 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース報告（2）
最近の AI 病理に関する研究報告から見えてくるもの○富川 恵美 1,2)、坂井 慧 1,3)、山際 慶典 1,4)、寒川 祐見 1,5)、香川 雄輔 1,6)、加藤
小島 健介 1,8)、猪又 晃 1,9)、松本 泉美 1,10)、佐藤 玄 1,11)、鈴木 睦 1,8)

祐樹 1,7)、1)2)
日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 基礎研究部会 AI病理に関するタスクフォース、
東レ株式会社、
4)5)
旭化成ファーマ株式会社、 千寿製薬株式会社、 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社、
6)
ノバルティスファーマ株式会社、7) 塩野義製薬株式会社、8) 協和キリン株式会社、
9)
富士フイルム富山化学株式会社、10) 住友ファーマ株式会社、11) エーザイ株式会社
3)

P-75

製薬協 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース報告（3）AI 病理に利用可能な病理組織画像 DB に関する調査○白井 真人 1,2)、太田 恵津子 1,3)、内田 悠 1,4)、梶川
松本 泉美 1,8)、佐藤 玄 1,3)、鈴木 睦 1,9)

悟 1,5)、岡田

味世子 1,6)、猪又晃 1,7)、

1)

日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース、第一三共株式会社、3) エーザイ株式会社、4) 帝人ファーマ株式会社、5) アステラス製薬株式会社、
6)
ヤンセンファーマ株式会社、7) 富士フイルム富山化学株式会社、8) 住友ファーマ株式会社、
9)
協和キリン株式会社2)

ポスター発表 16.
第 2 日目その他 2

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：村上 雄一（株式会社イナリサーチ）松尾 沙織里（中外製薬株式会社）

P-76

毒性病理評価者育成におけるデジタルツールの活用と課題
○加藤

淳彦、篠塚

淳子、足立

健児、林

修次

中外製薬（株） トランスレーショナルリサーチ本部

P-77

安全性バイオサイエンス研究部

光超音波イメージングによるマウスモデルの非造影 in vivo 血管像の経時変化評価○浅尾 恭史 1)、平野 龍一郎 2)、長永 兼一 1)、関口佐藤 満里花 2)、八木 隆行 1)、近藤 科江 2)
1)

P-78

株式会社 Luxonus、2) 東京工業大学

博之 1)、相磯

貞和 1)、渡邊

重明 2)、生命理工学院

一般毒性試験及び発がん性試験の肉眼所見用語集 ̶ JSTP 国際用語委員会より ̶○佐藤 順子 1)、藤原 利久 2)、飯田 麻里 3)、小川 久美子 4)、高橋 祐次 4)、平林 容子 4)、
甲斐 清徳 5)、柿本 恒知 6)、神鳥 仁志 7)、仲辻 俊二 8)、畠山 洋文 9)、岩田 聖 10)1)

4)
メディフォード、2) 新日本科学、3)University of Wisconsin-Madison、
国立医薬品食品衛生研究所、5) 第一三共、
7)
8)
ボゾリサーチセンター、 Axcelead Drug Discovery Partners、 Altasciences Preclinical Seattle、9) イナリサーチ、
10)
ルナパス毒性病理研究所
6)

P-79

SENDIG v4.0（次期 SENDIG）が要求する病理関連データの追加と変更に関する検討○畠山 洋文 1)、植松
岩田 聖 4)1)敦史 1)、堀川（株）イナリサーチ、2) 昭和大学

P-80

真一 1)、飯野

好美 1)、藤原

淳 1)、安齋医学部、3)Instem、4) ルナパス毒性病理研究所

演題取り下げ̶ 40 ̶

享征 2,3)、

ポスター発表 17.
第 1 日目その他 3

1 月 23 日（火） 討論時間 16:45 - 17:45

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：中原 豊（メディフォード株式会社）
鈴木 周五（大阪公立大学）

P-81*

ラット静脈内インフュージョン投与における病理組織学的背景データ
○伊藤

優子、齊藤

中外製薬株式会社

P-82

遼太、藤澤

希望、加藤

淳彦

安全性バイオサイエンス研究部

Historical control data of spontaneous tumors in Tg.rasH2 mice

○ Yanan He1), Beibei Wang1), Jun Yin1), Mu Du1), Lei Zhao1), Xiaojing Liu1), Jing Hu1), Rui Zhang1),
Wenyu Wu2)
1)

P-83*

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

Acute toxicity of palmitoyl piperidinopiperidine in rats
○ Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Saeko Ando, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi,
Dipankar Chandra Roy, Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brain Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical
School, Nagoya City University

P-84*

Pathological observation of a human dendritic cell injection administrated by subcutaneous
injection to NPG mice
○ Beibei Wang1), Yanan He1), Mu Du1), Xiaojing Liu1), Lei Zhao1), Jing Hu1), Jun Yin1), Rui Zhang1),
Wenyu Wu2)
1)

P-85

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

SD ラットを用いた decyltrimethoxysilane の 13 週間反復投与試験○高須1)

伸二 1)、石井

国立医薬品食品衛生研究所

ポスター発表 18.
第 2 日目雄二 1)、相馬明玲 1)、松本2)

真理子 2)、小川

病理部、 国立医薬品食品衛生研究所

その他 4

1 月 24 日（水） 討論時間 14:50 - 15:50

久美子 1)

安全性予測評価部

ポスター・商業展示会場（7 階 イベントホール）
座長：岡崎 欣正（AnaPath Services GmbH）
井上 薫（国立医薬品食品衛生研究所）

P-86*

演題取り下げ

P-87*

Cytotoxicity and antiangiogenic effects of a newly synthesized agent, dimethylaminopropyl
hexadecanamide○ Dipankar Chandra Roy, Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi,
Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brian Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical
School, Nagoya City University

̶ 41 ̶

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-88*

演題取り下げ

P-89*

Tumorigenicity of human umbilical cord mesenchymal stem cells injected intravenously/
subcutaneously in NOG mice
○ Siming Zhang1), Tingli Bian1), Lili Zhang1), Fang Liu1), Hao Chen1), Lijuan Xia1), Yunxiang Chen1),
Wenyu Wu2), Lijiang Zhang1)
1)
2)

Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College,
Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

P-90

演題取り下げ

P-91

演題取り下げ̶ 42 ̶

講演要旨※演題番号に * の 表 記 が あ る も の は 、筆 頭 演 者 が 4 0 歳 未 満 の 会 長 賞 候 補 演 題 で す（ ワ ー ク シ ョ ッ プ ）。

特別講演
シンポジウムパネルディスカッション

IATP Maronpot Guest Lecture
ワークショップ

特別講演The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

最長寿齧歯類ハダカデバネズミの抗老化・発がん耐性の分子機構の探求
○三浦
熊本大学

恭子
大学院生命科学研究部（医） 老化・健康長寿学講座

ハダカデバネズミ（Naked mole-rat、デバ）は、マウスと似た体サイズでありながら異例の長寿命（最大寿命 37 年）を持ち、顕著な老化耐性と発がん耐性を示す。我々は、2010 年に日本で唯一のデバの飼育・研究耐性を立ち上げ、研究を進めてきた。近年、デバにおける「老化細胞」の動態に着目した解析を行った結果、細胞老化を誘導した場合に、細胞老化に重要な
INK4a-RB 経路の活性化後に遅延性の細胞死が生じるという、本種特有の応答が存在することを発見した。解析の結果、デバ細胞が元々もつ過酸化水素への脆弱性と、本種特有の細胞老化時のセロトニン代謝の活性化による細胞内での過酸化水
素産生が、協調して老化細胞における細胞死誘導に寄与していた（Kawamura et al., EMBO J. 2023）。また、デバ個体において初めて化学発がん誘導を実施したところ、本種が発がん剤投与に対する強い耐性を示すこと、また、発がんのプロモーションに関連すると考えられる組織の内因性炎症応答が強く減弱していることを発見した。解析の結果、RIPK3、MLKL 遺伝子の機能喪失型変異によって炎症誘導性細胞死である Necroptosis の誘導能が失われていることが、内因性炎症応答の減弱および発がん耐性の一因と考えられる（Oka et al., Commun. Biol. 2022）。本会では、デバの特徴とこれまでの研究についてお話したい。

略歴
三浦 恭子（みうら きょうこ）
熊本大学 大学院生命科学研究部（医学系）老化・健康長寿学講座 教授
略歴・1999–2003
・2004–2006
・2006–2010
・2010–2011
・2011–2012
・2012–2014
・2014–2016
・2016–2017
・2017–2023
・2023–

奈良女子大学理学部化学科
奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科 博士前期課程
京都大学大学院医学研究科 博士課程
慶應義塾大学医学部生理学 特別研究助教
日本学術振興会 特別研究員 SPD
科学技術振興機構 さきがけ専任研究者
北海道大学遺伝子病制御研究所 動物機能医科学研究室 講師（テニュアトラック）北海道大学遺伝子病制御研究所 動物機能医科学研究室 准教授（独立）熊本大学大学院生命科学研究部 老化・健康長寿学講座 准教授（独立）熊本大学大学院生命科学研究部（医学系）老化・健康長寿学講座 教授

学会活動
・日本分子生物学会：理事
受賞 / その他
・2017 年
・2018 年

科学技術への顕著な貢献 2017（ナイスステップな研究者）
科学技術分野の文部科学大臣表彰・若手科学者賞

̶ 45 ̶

特別講演

SL-1

特別講演

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

特別講演

SL-2
食品安全委員会における食品健康影響評価の実際○浅野哲

内閣府食品安全委員会

食品流通の国際化・広域化に加えて、新たな危害要因の出現（BSE のプリオン等）、新技術による食品の開発など、食を取り巻く環境も大きく変化を続けている。このため、食品の生産から消費に至るすべての段階において、リスクの存在を前提として、最新の科学的知見に基づいた適切な措置を講じてこれを制御することが求められる。こうした情勢の変化に的確に対応するため、国際的に通用する食品安全の仕組みを取り入れるため 2003 年に食品安全基本法が制定され、これに基づいて新たな食品安全行政を展開するため、食品安全委員会（食安委）が内閣府に設置された。食安委は、国民の健康の保護が最も重要であるという基本的認識の下、規制や指導等のリスク管理を行う関係行政機関から独立して、科学的知見に基づき客観的かつ中立公正にそれぞれのハザード（化学物質や有害微生物など）に対するリスク評価を行う機関である。
2023 年 7 月 1 日で設立 20 周年を迎え、これまで 3,100 件を超える食品健康影響評価（リスク評価）を実施してきた。添加物、農薬、微生物といった危害要因ごとに合計 200 名以上の専門家を擁する専門調査会が設置され、科学的知見に基づき客観的かつ中立公正にリスクの評価を行っている。また、食安委で行われた食品に関するリスク評価結果に基づき、それぞれのハザードの担当である関係省庁（リスク管理機関）において、食品の安全性確保のための施策を実施している。リスク評価の内容等に関して、食の安全と安心を深く理解するために、リスクコミュニケーション（消費者、食品関連事業者など関係者相互間における幅広い情報や意見の交換）をより一層強化することが求められている。本講演では、食安委におけるリス
ク評価の実際と、今後の課題に対する取り組みを紹介する。

略歴
浅野 哲（あさの さとし）
内閣府食品安全委員会 委員長代理
学歴
・1984
・1986
・1995

富山医科薬科大学薬学部薬科学科卒業
富山医科薬科大学大学院院薬学研究科博士修士課程修了
横浜市立大学大学院医学研究科医学博士号取得

職歴・1986–1995
・1995–1997
・1997–2002
・2002–2006
・2007–2009
・2009–2021
・2021– 現在

帝人株式会社医薬開発研究所安全性研究部病理グループ研究員
米国環境健康科学研究所（NIEHS）客員研究員
帝人株式会社医薬開発研究所安全性研究部病理・生殖発生毒性グループ総括
グラクソ・スミスクライン株式会社筑波研究所マネージャー
グラクソ・スミスクライン株式会社 PMS 部マネージャー
国際医療福祉大学薬学部教授
内閣府食品安全委員会委員

学会活動
・日本毒性病理学会：評議員
・日本薬学会・米国毒性学会（SOT）
・米国毒性病理学会（STP） 他
各種委員会活動・2011–2021
内閣府・食品安全委員会・農薬専門調査会専門委員、座長
・2012–2021
環境省・中央環境審議会・土壌農薬部会・農薬小委員会臨時委員
・2014–2021
経済産業省・化学物質審議会・審査部会委員
・2015–2021
経済産業省・化学物質審議会・安全対策部会委員
・2019–2021
中央環境審議会・土壌農薬部会・土壌環境基準小委員会・臨時委員

̶ 46 ̶

他

シンポジウムThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-1
空間トランスクリプトームによる病理組織像解析○石川俊平 1,2)
医学部・大学院医学系研究科

衛生学教室、2）国立がん研究センター

先端医療開発センター

臨床腫瘍病理分野

近年はシングルセルレベルのゲノミクスの取得技術が発達し、臓器や組織を構成する細胞全体のアトラスや疾患状態の細胞レベルの変化の多様性が明かになってきた。しかしながら多様な細胞によって構成される複雑な空間配置の情報は失われ、腫瘍を例としてあげれば発生や進展に重要ながん - 間質の相互作用の全体像を明かにすることは難しい。最近は空間ト
ランスクリプトームの解析技術が大きく進歩し病理組織切片上で空間配置情報を維持したままシングルセルレベルのトラ
ンスクリプトーム情報を測定できるようになってきた。本講演ではヒト胃粘膜を例としてシングルセル及び空間トランス
クリプトーム技術を融合させて病理組織を演算可能とし、複雑で次元の高いデータから重要な細胞間相互作用を同定するプロセスを紹介する。

略歴
石川 俊平（いしかわ しゅんぺい）
東京大学 医学部・大学院医学系研究科
略歴・2000 年
・2004 年
・2004 年・2007 年・2013 年
・2018 年〜・2022 年〜

衛生学教室教授

東京大学 医学部 卒業
東京大学 大学院医学系研究科 人体病理学・病理診断学 修了
東京大学 先端科学技術研究センターゲノムサイエンス部門 特任助手
東京大学 大学院医学系研究科 人体病理学・病理診断学 助教のち准教授
東京医科歯科大学 難治疾患研究所 ゲノム病理学分野 教授
東京大学 大学院医学系研究科 衛生学分野 教授（現在に至る）
国立がん研究センター 先端医療開発センター臨床腫瘍病理分野 分野長（クロスアポイント）

学会活動・日本癌学会・日本病理学会
・日本衛生学会
・日本人工知能学会
受賞 / その他
・2015 年・2015 年・2015 年
・2021 年・2023 年

第 2 回ヤマト科学賞
第 34 回日本癌学会学術奨励賞
第 61 回日本病理学会学術研究賞
日本癌学会 JCA-Mauvernay Award 2021
日本消化器癌発生学会 田原榮一賞

̶ 47 ̶

シンポジウム

東京大学

1）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS1-2
イメージングメタボロミクスによるがんとがん間質の代謝解析と応用○末松

誠 1,2)

シンポジウム（公財）実中研、2）慶應義塾大学

1）（目的）病理組織診断には通常 Formarin-fixed paraffin-embedded sample（FFPE）が用いられ、核酸やタンパク質の検出やマッピ
ングには威力を発揮するが、組織の代謝物情報は FFPE 処理によりほぼ失われる。凍結組織切片を用いて代謝物を包括的に検出し、解析後に HE 染色を実施、両者を重層させてがん細胞と周囲の間質組織の代謝物のプロファイルを行うと、がんの微小環境の不均一性を明らかにできる。
（方法）我々は近赤外レーザースキャンによりレドックス代謝物を酸化変性させることなく画像化する技術として、表面増強ラマンイメージング（SERS imaging）を開発し（Nat Commun 2018）、ヒトの術後がん組織や生検試料を細切し、「無染色、無標識」で SERS 基板上に載せ、切片の表面に存在する代謝物を検出可能とした（Redox Biol 2021、Antioxidants 2023）。
（結果・議論）複数のレドックス代謝物のうち、cystine の代謝により生成される cysteine persulfide や複数の活性硫黄種を検出できる。これらのうち polysulfide（PS）は波数 480cm-1 のピークとして画像化できる。PS は低酸素時には局所濃度が増加し、解糖系の活性化により Serine の前駆物質である 3-phosphoglycerate が増加することによって上昇すると考えられている。また常在微生物も PS の生成系として関与する可能性がある。PS は cisplatin のような抗がん剤と相互作用することによって、
cisplatin による DNA の構造異常を軽減できる。実際 PS 高値卵巣がん症例は化学療法抵抗性を示すことが示唆された。また
Triple-negative breast cancer と診断された針生検試料の詳細な解析により、PS はがん細胞集塊よりむしろがん間質において高値を示すことが明らかになった。講演ではこれらのデータを供覧し、議論を深めたい。

略歴
末松 誠 （すえまつ まこと）
（公財）実験動物中央研究所 所長
学位：医学博士
専門分野：代謝生化学、ガスバイオロジー
略歴・1983 年
・1988 年
・1990 年
・2001 年・2007 年
・2010 年・2015 年
・2016 年
・2020 年・2023 年

受賞 / その他
・2019 年
・2020 年
・2021 年・2023 年

慶應義塾大学医学部卒業、内科学教室
慶應義塾大学大学院医学研究科単位取得退学（1991 医学博士）
カリフォルニア大学サンディエゴ校応用生体医工学部留学
慶應義塾大学医学部教授（医化学教室）
慶應義塾大学医学部長（〜 2015）
JST ERATO 末松ガスバイオロジープロジェクト研究総括（国研）日本医療研究開発機構（AMED）初代理事長
国際難病研究コンソシアム（IRDiRC）理事
慶應義塾大学医学部教授に復籍
慶應義塾大学名誉教授（公財）実験動物中央研究所 所長

ドバイ・ダボス会議議長（Healthy Longevity）
安藤百福賞大賞
福澤賞
12th World Congress for Microcirculation (Peking University) Nishimaru-Tsuchiya International Award̶ 48 ̶

シンポジウムThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-3
直鎖状ユビキチン化を介した炎症・免疫シグナル制御と疾患○徳永文稔
大学院医学研究科

医化学

ユビキチンは 76 残基からなる低分子球状タンパク質で、ユビキチン活性化酵素（E1）、ユビキチン結合酵素（E2）、ユビキチ
ンリガーゼ（E3）という 3 種の酵素によって標的タンパク質に付加され、脱ユビキチン化酵素（DUB）によって除去される。
さらに、ユビキチン内の 7 つの Lys 残基と N 末端 Met1 を介して数珠状に連結したポリユビキチン鎖を生成することで、プロ
テアソーム分解、DNA 修復、細胞内輸送、シグナル伝達など多彩な細胞機能を調節する。ユビキチン修飾に関わる遺伝子
はヒトゲノムの 5％を超え、その破綻は各種疾患に関わる。我々は、HOIL-1L、HOIP、SHARPIN からなる LUBAC がユビキ
チンの N 末端 Met を介する直鎖状ユビキチン鎖を生成する唯一の E3 であることを同定し、炎症応答や自然・獲得免疫を制御する NF-κB シグナルの活性化を導くことを見出した。さらに、LUBAC は TNF によって惹起されるアポトーシスやネク
ロプトーシスなどの細胞死を抑制することを突き止めた。また、α、β-不飽和カルボニル化合物のLUBAC阻害剤（HOIPIN-8）
を独創的に開発し、活性化 B 細胞様びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（ABC-DLBCL）に対する治癒効果を明らかにした。最近、LUBAC を介した NF-κB 活性化抑制に関わる新規 DUB として OTUD1 を同定し、OTUD1 は KEAP1 に結合することで炎症・免疫と酸化ストレス応答を制御し、Otud1 欠損マウスでは DSS 誘導性大腸炎に脆弱になることを見出した。本シンポジ
ウムでは、直鎖状ユビキチン鎖生成の細胞・生理機能解明と、その制御機構の破綻による病態発現、及び創薬標的としての重要性について紹介したい。

略歴
徳永 文稔（とくなが ふみのり）
大阪公立大学 大学院医学研究科 医化学
略歴・1990
・1991–2002
・1996–1997
・2002–2008
・2008–2011
・2011–2016
・2016–2022
・2022–

教授

九州大学大学院医学系研究科分子生命科学系専攻博士課程修了
姫路工業大学（現：兵庫県立大学）理学部生命科学科 助手
米国アルバート・アインシュタイン医科大学内分泌学部門 客員研究員
大阪市立大学大学院医学研究科 助（准）教授
大阪大学大学院医学系研究科 准教授
群馬大学生体調節研究所 教授
大阪市立大学大学院医学研究科 教授
大阪公立大学大学院医学研究科 教授・副研究科長

学会活動・日本生化学会：評議員
・日本臨床ストレス応答学会：評議員
・日本 Cell Death 学会：評議員
受賞 / その他
・1992 年

井上研究奨励賞

̶ 49 ̶

シンポジウム

大阪公立大学The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS1-4
初代ヒト細胞の不死化とそのがん研究への応用○清野透

シンポジウム

国立がん研究センター

先端医療開発センター

HPV 関連がん予防・治療プロジェクト

通常の培養法においてヒト正常細胞は培養ストレスやテロメア短縮により一定回数分裂した後増殖を停止する。この現象
を個体の老化を反映していると捉え細胞老化と呼ばれている。一方、in vivo において腸管上皮幹細胞などはテロメラーゼ活性を有しテロメア短小化は抑えられ高齢者においても高い増殖能を維持している。実際、腸管オルガノイド培養法のように、
in vivo 環境を in vitro で再現することで細胞老化を防ぐことが実験的に示されている。一方ヒトの生体内では加齢と共に細胞が老化する現象が報告されており、その機構として in vitro における「細胞老化」と同じくテロメアの短小化や p16INK4Aの蓄積が示されており、in vivo における細胞の老化機構として機能することを示唆している。一方、がん細胞は無限寿命を特徴としており、テロメア長はテロメラーゼの活性化または ALT 機構と呼ばれるテロメア配列間の組み換え機構により維持されている。また、ほとんどのがん細胞では p16INKA 遺伝子の変異やメチル化あるいは、RB 遺伝子自身の変異やCDK4/cyclin D1 の活性化により p16/RB 経路が不活化されている。私たちは、TERT 導入によるテロメア長を維持と、p16 不応性変異 CDK4 と cyclin D1 導入による RB のリン酸化（不活化）により、多くのヒト正常細胞を不死化させることに成功している。この細胞不死化法では p53 が不活化されておらず、染色体の不安定性はもたらされず、長期間培養後も正常倍数性を維持していることが示されている。これらの正常ヒト不死化細胞は基礎医学、再生医療、がん研究など様々な応用が可能であるが、今回は不死化細胞を用いた種々のがんの多段階発がんモデルを紹介したい。

略歴
清野 透（きよの とおる）
国立がん研究センター 先端医療開発センター プロジェクトリーダー
略歴・1978–1984
・1984–1986
・1986–2001
・1987–1992
・1996–1998
・2002–2013
・2013–2020
・2020–

名古屋大学医学部医学科
みなと協立病院（現協立総合病院）
愛知県がんセンター研究所 ウイルス部
名古屋大学分子病態研究部門 研究生
米国 Fred Hutchinson Cancer Research Center, Research associate（Denise A. Galloway）
国立がんセンター研究所 ウイルス部 部長
国立がん研究センター研究所 発がん予防研究分野 分野長
現職

学会活動
・日本ウイルス学会（評議員 2000–）・日本癌学会（評議員 2003–）
・日本分子生物学会
受賞 / その他
・1998
日本ウイルス学会杉浦賞
・1999
日本癌学会奨励賞
・Editorial Board：Cancer Science (2012–), Am J Cancer Res (2011–), Future Virology, JJCO 他

̶ 50 ̶

シンポジウムThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-1
国立情報学研究所における医療ビックデータ研究センターの取り組みを振り返って○喜連川

優 1,2)
情報・システム研究機構、2）東京大学

末松初代 AMED 理事長と議論を重ね、データ共有が極めて重要であるとの方向感から、国立情報学研究所では、医療デー
タの共有空間を構築するとともに、その運用と、加えて、当該データを利活用した AI 開発に長らく取り組んできた、その活動とそこで得られてきた成果について概観するとともに今後を展望する。

略歴
喜連川 優（きつれがわ まさる）
大学共同利用機関法人 情報・システム研究機構 機構長
東京大学 特別教授
略歴・1974–1978
・1978–1980
・1980–1983
・2013–2023
・2021–
・2023–

東京大学工学部電子工学科
東京大学大学院工学系研究科情報工学専攻修士課程
東京大学大学院工学系研究科情報工学専攻博士課程
国立情報学研究所 所長
東京大学 特別教授
情報・システム研究機構 機構長

学会活動
・情報処理学会：名誉会員
・電子情報通信学会：名誉会員
・日本学術会議：連携会員
受賞 / その他
・2013 年
・2016 年
・2020 年

紫綬褒章
レジオン・ドヌール勲章シュヴァリエ
日本学士院賞̶ 51 ̶

シンポジウム大学共同利用機関法人

1）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS2-2
Introducing Minitox 1.0: A new decision support AI tool for the bench toxicologic
pathologist〇 Daniel G. Rudmann
シンポジウムCharles River Laboratories

Digital pathology using whole slide images (WSI) will promote efficiency, flexibility, and innovation in the nonclinical pathology
laboratory, enhancing the quality and speed of xenobiotic development decision making. We describe a Good Laboratory Practice(GLP) validated-digital microscope for WSI examination that is built for the nonclinical pathologist and augmented by Deep LearningArtificial Intelligence (DL-AI) classifiers (Minitox 1.0). Minitox 1.0 was developed by Charles River Laboratory pathologists inpartnership with an AI partner, Deciphex, using supervised training methods. The tool identifies the most common rat findings observedin dose range finding (DRF) and 1 month toxicology studies for 7 different tissues (heart, liver, lung, adrenal gland, thymus, kidney,
and thyroid gland). Minitox 1.0 is tuned for sensitivity for the pathologist and designed to provide decision support during theirevaluation. The types of lesions and organs is being expanded, classifiers are being transferred to non-rodents, and quantitative tools
are in development for specific activities such as enumerating mitoses. We believe that the digitally enabled toxicologic pathologist
will observe improvement in diagnostic consistency and quality control as well as faster cycle times, the latter by eliminating the timeconsuming study overhead associated with glass slide sample use and management.

Biography
Dan Rudmann
Current position : Senior Director, Digital Toxicologic Pathology
School Education
1984–1988
Bachelor of Arts (BA), Biology, Kenyon College, USA
1988–1992
Doctor of Veterinary Medicine (DVM), Purdue University, USA
1992–1997
Doctor of Philosophy (PhD), Purdue University, USA
Employment History
1997–1999
DuPont Pharmaceuticals, USA
1999–2003
Pfizer
2003–2014
Eli Lilly and Co.
2014–2015
Astra Zeneca
2015–2017
Flagship Biosciences
2017–
Charles River Laboratories
Memberships
American College of Veterinary Pathologists (ACVP) (Exam Committee Chair)Society of Toxicologic Pathology (STP) (Education Co-Chair)International Academy of Toxicologic Pathologists (IATP) (North American Director)
Japanese Society of Toxicology (JSOT)
Honors and Prizes
C.L. Davis Outstanding Pathology Resident Award 1996
Eli Lilly President’s Recognition Award 2004
Best Research Poster Award, Pathology Visions 2017̶ 52 ̶

シンポジウムThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-3
ヒト組織病理診断における AI の活用〇塚本

藤田医科大学諭和 1,2)、道塲彩乃 1)

医学部病理診断学、2) 成田記念病院

病理診断科

病理診断の分野では、COVID-19 パンデミックと共に、欧米あるいはアジア諸国では病理組織標本のデジタル化とリモート診断が促進されて来た。しかし、我が国では、デジタル化に診療報酬がついておらず、医療機関がその導入に消極的なのが現状である。従来、顕微鏡で行ってきた病理診断をデジタル化するためのステップを考えると、病理標本作製の後、バーチャルスライドスキャナーでの取り込み、ストレージへの保存、病理診断システムとの連携、サーバーによる配信といった臨床情報との紐付けからバーチャルスライドを閲覧までにいくつものステップが必要である。さらにその上で、AI（artificial intelligence）による診断支援の試みがなされている。診断支援には大きく、病変の検出支援である computer-aided
detection（CADe）と質的な診断支援である computer-aided diagnosis（CADx）の 2 つに分けられる。AI による診断支援や免疫染色の評価、予後予測、遺伝子変異予測への取り組みが報告されており、実際に医療機器として認可されているものもでてきている。本講演では、病理標本のデジタル化における課題と AI を用いた診断支援の実例について概説し、AI による病理診断の展望と今後の課題や方向性について議論したい。

略歴
塚本 徹哉（つかもと てつや）
藤田医科大学医学部病理診断学 教授
略歴・1987 年 3 月
・1991 年 6 月
・1991 年 4 月
・1993 年 8 月
・1994 年 8 月
・1997 年 1 月
・2009 年 4 月
・2010 年 4 月
・2011 年 4 月
・2018 年 4 月

三重大学医学部卒業（医学士）
三重大学大学院医学博士（医学博士）
愛知県がんセンター研究所免疫学部 研究員
Research Associate, Division of Cancer Genetics, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School
Postdoctoral fellow, Cancer Research Laboratory, University of California at Berkeley
愛知県がんセンター研究所病理学第一部 研究員〜室長
藤田保健衛生大学医学部病理学 I 准教授
三重大学大学院医学系研究科修復再生病理学分野 准教授
藤田保健衛生大学医学部病理診断科 I 准教授
藤田医科大学医学部病理診断学 教授（現在に至る）

学会活動
・日本毒性病理学会：評議員
・日本病理学会：評議員
・日本癌学会：評議員
・日本臨床細胞学会：評議員
・日本デジタルパソロジー研究会：理事
・日本がん予防学会：評議員
受賞 / その他
・2013 年 9 月
・2016 年 11 月
・2017 年 1 月
・2022 年 10 月
・2023 年 9 月
・2023 年 10 月

第 24 回日本消化器癌発生学会 第 2 回田原榮一賞
第 62 回日本病理学会秋期特別総会 学術研究賞受賞
Best Poster Award, International Forum on Medical Imaging in Asia (IFMIA) 2017（共同受賞）
第 36 回日本生体医工学会東海支部大会優秀賞受賞
2022 年度藤田医科大学 Teacher of the Year 賞
Awarded as the ToxSpotlight Article of Toxicological Sciences, Michiba, A., Gi, M., Yokohira, M., Sakurai,E., Teramoto, A., Kiriyama, Y., Yamada, S., Wanibuchi, H., Tsukamoto, T. Early detection of genotoxic
hepatocarcinogens in rats using γH2AX and Ki-67: prediction by machine learning. Toxicol Sci 195: 202-212,
2023. DOI 10.1093/toxsci/kfad073 (https://academic.oup.com/toxsci/pages/toxspotlight)

̶ 53 ̶

シンポジウム1)

徹哉 1)、桐山シンポジウムThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-4
AI 病理に関する製薬協の取り組み○松本

泉美 1,2)

シンポジウム住友ファーマ株式会社、2）日本製薬工業協会

1）

医薬品評価委員会

基礎研究部会AI 病理に関するタスクフォース

製薬協（日本製薬工業協会）は、1968 年に設立された国内の製薬企業が加盟する任意団体で、製薬産業に共通する諸問題の解決や医薬品に対する理解を深めるための活動、国際的な連携など多面的な活動を展開している。製薬協では医薬品開発
期間の短縮化は喫緊の課題と考えているが、非臨床試験（安全性試験、薬効試験、基礎研究など）における病理検査は、評価の重要な役割を担う一方で、その検査に多大な時間と労力を要するため医薬品開発の律速となる場合が懸念される。さらに、病理検査はヒト（パソロジスト）が行う定性的評価のため、検査者の熟練度や経験値による評価精度の差異、所見名やグレードのばらつきがなども懸念される。近年、AI（Artificial intelligence）技術の発展は目覚ましく、医薬品開発の様々な場面での活用が期待されている。そこで、製薬協では 2023 年に病理検査の効率化、病変の詳細解析や機序検討などの精査にも資する可能性のある AI 病理についての特別タスクフォースを立ち上げ、非臨床研究分野における AI 病理実装のための検討を開始した。本発表では、現時点の製薬協の取り組みを紹介するとともに、非臨床研究分野における病理検査の課題解決に向けた AI 病理の活用について議論したい。

略歴
松本 泉美（まつもと
住友ファーマ株式会社
略歴・1983–1987
・1987–1989
・1989–
・2022–

いずみ）
前臨床研究ユニット

安全性第 2 グループ

主席研究員

大阪府立大学農学部獣医学科
大阪府立大学大学院農学研究科獣医学専攻修士課程
大日本製薬株式会社 安全性研究部入社
住友ファーマ株式会社（社名変更）前臨床研究ユニット

学会活動・日本毒性病理学会：評議員
・日本獣医学会
・日本獣医病理学専門家協会：評議員
・日本毒性学会
資格
・獣医師
・日本毒性病理学会認定毒性病理専門家
・日本獣医病理専門家協会会員

̶ 54 ̶

パネルディスカッション

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

PD
我々はもうなんでも知っているのか？まだまだ悩ましい「増殖性病変の境界」の世界【趣旨】実験動物に自然発生する増殖性病変の診断クライテリアは毒性病理組織学、種々の獣医及び実験動物病理学の成書、INHAND 等に記載があり、診断を行う上で非常に参考となる。しかしこれらは典型例におけるクライテリアであり、実際の診断業務では、成書の記載通りではない病変や境界病変で診断に迷う場面も経験する。今回我々は日常業務の中で直面する境界病変にあたる症例を集め、国内外で活躍する、アカデミア、CRO、新薬メーカー、コンサルタントをそれぞれ代表する Pathologist に登壇いただき、診断の決め手やその根拠、あるいは Pathologist 間差や課題を議論していただき毒性病理学の深淵に光をあてる。このような境界病変の論議は典型例の診断をより容易にすることとなる。また境界病変診断における Pathologist 間の差をなるべく少なくすることにより、近い将来 AI をがん原性試験に導入することにつながることを期待する。
【症例】1）肝臓腫瘍の良悪の境界（hyperplasia / adenoma / carcinoma）、2）皮膚腫瘍の境界（pilomatricoma / keratoacanthoma /squamous cell tumor, etc.）、3）甲状腺濾胞の増殖病変の境界（follicular cyst / cystic follicular hyperplasia / follicular adenoma）、4）
肺腫瘍の良悪の境界（adenoma / carcinoma, etc.）

̶ 55 ̶

パネルディスカッション

パネリスト：
井澤 武史（大阪公立大学）
岩田聖（ルナパス毒性病理研究所）
太田恵津子（エーザイ株式会社）
大平 東子（Shanghai InnoStar Bio-tech Co., Ltd.）岡崎 欣正（AnaPath Services GmbH）
尾崎 清和（摂南大学）
藤原 利久（株式会社新日本科学）美谷島克宏（東京農業大学）
山口 裕子（株式会社ボゾリサーチセンター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

IATP セミナー

IATP
Cell proliferation and carcinogenesis○ Samuel M. Cohen
University of Nebraska Medical Center

Agents can increase cancer risk by either directly damaging DNA (genotoxic carcinogens) or increasing the number of cell replications,providing more opportunities for spontaneous mistakes in DNA replication. Increased cell proliferation can be due to cytotoxicity(necrosis, increased apoptosis) with consequent regeneration or by direct mitogenesis, and can be identified by numerous methods,
including histopathology (cytotoxicity, hyperplasia), immunohistochemistry, or genomics. Nongenotoxic chemicals produce cancer byincreasing cell proliferation, which can be screened for by using short-term in vivo and in vitro methods. If a signal is detected in thescreen, more detailed mode of action analyses as well as dose responses can be performed, leading to a more realistic risk assessment
for possible human carcinogenic risk. These evaluations can all be performed utilizing short-term in vitro and in vivo investigations.
Examples of this approach will be presented for liver and urinary bladder carcinogenesis. Such an approach is being entertained by
セミナー
IATP

various regulatory agencies, such as for pharmaceuticals and agrochemicals, as a potential replacement for the 2-year rodent bioassay.
Toxicologic pathology will be central to such evaluations.

Biography
Samuel Monroe Cohen, M.D., Ph.D.
Professor, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center
Education
1963̶1967
1966̶19721968̶1972

B.S. University of Wisconsin, Madison, Major: Medical Science
M.D. University of Wisconsin, Madison
Ph.D. University of Wisconsin, Madison, Major: Experimental Oncology

Post-Degree Training:
Internship: St. Vincent Hospital, Worcester, Massachusetts, July, 1972̶June, 1973
Residency: St. Vincent Hospital, Worcester, Massachusetts, July, 1973̶October, 1975
Academic and Staff Appointments
1974̶1976
Physician, Massachusetts Rehabilitation Hospital, Boston, Massachusetts
1976̶1977
Visiting Professor, First Department of Pathology, Nagoya City University Medical School, Nagoya, Japan(sponsored by the United States-Japan Co-operative Cancer Research Program)
1977̶1981
Associate Professor, Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School, Worcester,
Massachusetts
1981̶
Professor, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska(formerly Department of Pathology, and Department of Pathology and Laboratory Medicine)1981̶2017
Professor, Eppley Institute for Research in Cancer, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska
1981̶1992
Vice Chairman (Acting Chairman during Dr. David Purtilo’ s absences), Department of Pathology andMicrobiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska
1992̶2007
Chairman, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska
2010̶2019
Adjunct Professor, Program on Toxicologic Pathology, Sao Paulo State University Medical School, Botucatu,
Brazil2017̶
Professor, Fred and Pamela Buffett Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska. etc.
Memberships and Offices in Professional Societies
Academy of Toxicological Sciences (fellow) (Board of Directors, 2014̶2017), 1995̶
International Academy of Toxicologic Pathology (elected fellow), 2003–
Society of Toxicologic Pathology, 1990̶
Society of Toxicology, 1986̶
Society of Toxicology, Carcinogenesis Specialty Section (Vice President-Elect, 2000; Vice President, 2001; President, 2002), 1998̶ etc.
Awards/Others
2015
2016
2017

Society of Toxicologic Pathology Lifetime Achievement Award
Distinguished Scientist Award, American College of Toxicology
Merit Award, Society of Toxicology etc.

̶ 56 ̶

ワークショップ

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W1-1*
Evaluating hepatic metabolism and carcinogenicity of dimethylarsinic acid using
humanized liver mice model○ Arpamas Vachiraarunwong1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka2), Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu2), Runjie Guo1),

Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)
1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)[Background] Dimethylarsinic acid (DMAV) is a main urinary metabolite in humans after exposure to inorganic arsenic and its
carcinogenic potential in human liver remains unclear.
[Aim] To investigate metabolism and carcinogenicity of DMAV on human liver using humanized liver mice model, which replacing
mouse liver with human hepatocytes.
[Materials and Methods] Humanized liver mice were treated with 50 ppm of DMAV in drinking water compared with wild type (WT)
mice. Urinary arsenic metabolites, histopathological changes, and immunohistochemical staining of liver were performed. Hepatic genealteration was evaluated using RNA-sequencing analysis and RNA expression was examined by Ingenuity Pathway Analysis.
[Results] The concentration of each urinary metabolite in humanized and WT mice were different. DMAV was a major urinary
metabolite in both humanized and WT mice. The proportion of DMAV in urine of humanized mice was higher than WT mice. Geneand protein expressions of arsenic methyltransferase, main enzyme in arsenic metabolism, were significantly increased in the liver ofhumanized mice treated with DMAV. Moreover, cell proliferation marker, Ki-67, was significantly increased in human hepatocytes ofhumanized mice after exposure to DMAV. Gene expression analysis revealed that cyclin and cell cycle regulation pathway was activatedin the liver of humanized mice treated with DMAV.
[Conclusion] DMAV may induce cell proliferation and promote human hepatocarcinogenesis.
ワークショップ

W1-2*
Angiotensin II receptor blocker suppresses liver injury and fibrosis in rat non-alcoholicsteatohepatitis model○ Xiaochen Kuang, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Hiroyuki Kato, Satoru Takahashi
Dept. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ.

[Background] Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), a liver disease with metabolic syndromes, leads to cirrhosis and hepatocellular
carcinoma. Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) expressed in hepatic stellate cells (HSCs) involves the activation of HSCs andcollagen production in the liver. In this study, we investigated the chemopreventive effect of the AT1R blocker (ARB) on NASH withfibrosis in the rat NASH model and the modulatory effect of ARB in vitro using rat HSCs.
[Methods] Male connexin 32 dominant negative transgenic (Tg) rats received a high-fat diet (HFD) or HFD with ARB (candesartan, 1
or 2 mg/kg/day) in drinking water and intraperitoneal injection of dimethylnitrosamine. After 18 weeks, rats were sacrificed to evaluate
histology, biochemical analysis, NASH-related cytokines, and cell signaling. The effect of ARB was also analyzed using a rat HSCs cellline RI-T.
[Results] ARB significantly improved steatosis, lobular inflammation, and ballooning injury. Liver fibrosis and α -SMA-positive
activated HSCs were less in the ARB-treated groups. ARB also reduced the expression of inflammatory and fibrotic cytokines (Timp1,
Timp2, Ctgf, Tgf β1) and NF-κB signaling. In vitro, ARB decreased the expression of α -SMA and Col1a1, directly inhibiting theactivation of HSCs and reducing fibrosis protein.
[Conclusion] ARB may prevent the progression of NASH and fibrosis via suppression of HSC function.

̶ 57 ̶

ワークショップ

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W1-3*
マウス肝線維化病態の進行と血中 Mac-2 binding protein（Mac-2bp）濃度の関連についての解析○神野涼平 1)、上地

哲平 1)、当摩茉莉花 1)、煙山紀子 2)、笹瀬智彦 3)、前川

東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学
京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻生体機構学分野、4）帝京平成大学

1）3）竜也 2)、中江

大 2,4)、美谷島

克宏 1,2)

応用生物科学部 食品安全健康学科、
健康医療スポーツ学部 医療スポーツ学科【目的】Mac-2 binding protein（Mac-2bp）は、分子量約 90 kDa の分泌型糖タンパクで、Galectin-3 のリガンドとして知られている。Galectin-3 との相互作用を介し、細胞間接触が促進され、細胞接着を調節していると考えられている。既に Mac-2bp の血中濃度と NASH をはじめとする慢性肝疾患との関連は報告されている。しかし、実験的な肝線維化との関連に着目した
詳細な解析は少ない。本研究では、食餌性誘発マウス肝 NASH モデルを用いた病態解析と血中 Mac-2bp 濃度の関連性について検討した。
【材料及び方法】6 週齢雄性 C57BL/6 マウスに、基礎飼料とコリン欠乏メチオニン低減高脂肪アミノ酸食（CDAHFD）を自由摂取させた。給餌期間は 2、8 及び 52 週間とした。各期間終了時に採血及び肝臓を採取し、血液生化学的検査（Mac-2bp 測定を含む）、病理組織学的検査、遺伝子発現解析を実施した。
【結果】血清中 Mac-2bp 値は、CDAHFD 群において、2 週間から増加し、その後さらに高値を示した。病理組織学的検査では、
CDAHFD 群において、2 週間から顕著な脂肪化、軽度の肝細胞肥大が、8 週間から炎症、線維化が観察され、52 週ではその程度が増悪するとともに結節性の腫瘤も認められた。肝組織について Galectin-3 の免疫組織化学染色、シリウスレッド染色による線維化病態の画像解析、線維化関連の遺伝子発現解析の結果は、給餌期間に依存して増加し、血清中 Mac-2bp 濃度の推移と一致する変動を示した。
【結論】血清中 Mac-2bp は、マウス NASH モデルにおいて、肝線維化病態の把握や治療法の基礎的検討にも有用なバイオマー
ワークショップカーであることが示唆された。

W1-4*
オクラトキシン A による腎発がん過程初期における DNA メチル化制御破綻を介したエピジェ
ネティック機序の関与○小澤俊介 1,2)、尾城

東京農工大学1）

椋太 1,2)、Qian Tang1,2)、Xinyu Zou1,2)、吉田

獣医病理学研究室、2）東京農工大学大学院

敏則 1,2)、渋谷淳 1,2)

共同獣医学専攻【背景と目的】腎発がん物質のオクラトキシン A（OTA）は、ラットへの反復投与により腎近位尿細管上皮の増殖活性亢進、アポトーシスや巨大核を誘導し、in vivo 遺伝毒性試験で欠失変異を増加させるが、DNA への直接反応性の証拠はない。一方、
我々はラットの OTA 反復投与例で近位尿細管上皮における小核誘発を報告し、更に DNA メチル化・発現変動の網羅的な遺伝子探索を行って、過メチル化低発現の Gen1、低メチル化高発現の Cdkn1a（p21）、Anxa3、Osm を見出した。本研究では、獲得遺伝子の OTA 腎発がん初期過程への関与を検討した。
【方法】ラットに OTA などの巨大核誘発腎発がん物質（3 物質）、巨大核非誘発腎発がん物質（3 物質）、巨大核誘発非発がん物
質（1 物質）、巨大核非誘発非発がん物質（1 物質）を 4 ないし 13 週間反復投与し、近位尿細管における関連分子を含めた免疫
組織化学的解析と遺伝子発現解析を実施した。
【結果】OTA のみで GEN1+ 細胞数が減少し、ANXA3+ 細胞数が増加したが、OSM + 細胞数は変動しなかった。巨大核誘発腎
発がん物質で p21+ 細胞数が増加した。GEN1 関連分子として、OTA でγH2AX 及び RAD51+ 細胞数が増加したが、KU70/80+
細胞数は変動しなかった。ANXA3 や OSM に関連しては、OTA では JAK/STAT や PI3K/Akt/NF-κB 経路の活性化に関わる
Socs3、Ccne1、Il6、Myc が発現変動した。
【考察】OTA による相同組換え DNA 修復に関わる GEN1 の発現低下は、小核形成に起因した DNA 損傷の修復不全を誘導し、
ANXA3 や p21 の発現上昇は、それぞれ細胞増殖亢進、細胞周期停止の誘導に寄与することが示唆された。以上、OTA は腎
発がん初期過程で DNA メチル化制御破綻を介して細胞老化による巨大核形成と細胞増殖を促進し、更には有糸分裂制御の破綻に起因する DNA 損傷を増加させ、それらによる染色体不安定性の増大が示唆された。
̶ 58 ̶

ワークショップ

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W2-1*
マウスにおける皮膚内神経線維の 3 次元立体構造の解明および表皮内神経線維の定量解析法
の確立
○稲永
摂南大学

美乃里、貝谷薬学部

恵里奈、松田

歩、松浦

哲郎、尾崎

清和

病理学研究室【背景】実験動物の末梢神経障害の重症度を評価するために、表皮内神経線維密度（IENFD）が用いられている。しかし、本方法は基底膜を貫通する神経線維を数え半定量化する方法で、報告によるばらつきが大きく、神経線維の径や全長は評価できず、微細な変化を捉えることが困難である。そこで、本研究ではマウスにおける皮膚内神経線維の 3 次元立体構造を明らかにし、かつ正確に表皮内神経線維を評価できる 3 次元定量解析法の確立を目指した。
【方法】8 週齢の雄 C57BL/6 マウスにおける足底部の無毛部皮膚をザンボニ液で固定後、凍結切片ならびに透明化標本を作製
し、PGP9.5 およびβ 3tubulin で蛍光免疫染色により、神経線維を可視化した。共焦点顕微鏡を用い皮膚神経線維の 3 次元立体構造を構築した後、表皮内神経線維に対し、従来の半定量解析との比較の元に、3D 画像解析ソフト Imaris による定量解析を実施した。
【結果】無毛部皮膚の 2 次元像では、真皮浅層の神経線維は表皮基底層直下で水平方向に走行し、分枝後、垂直方向に伸び基底膜を貫通する表皮内自由神経終末となっていた。しかし、その 3 次元像では、真皮浅層で水平方向に広がる神経線維は網状の神経叢となり、表皮内の自由神経終末は垂直方向に伸張するのみならず、その一部は顆粒層領域で水平方向に屈曲しながら複雑に伸長していた。自由神経終末の分布は、明らかに不均一であった。さらに、3 次元定量解析により、真皮浅層の神経線維叢ならびに自由神経終末の体積や全長を評価することが可能となった。
【結語】マウスにおける皮膚内神経線維の微細立体構造が、3 次元化により捉えられ、神経線維の体積や長さの定量解析も可ワークショップ

能となった。今後、実験動物の末梢神経障害をより精密に評価できる可能性が示された。

W2-2*
Deep Learning を用いた病理画像解析モデルの構築とラット早期毒性試験への応用○島嵜大志 1)、安井

日本たばこ産業1）雄三 1)、牟田

医薬総合研究所恭尭 1)、山田直人 1)、Thomas Tijo2)、Joshi Uttara2)、正田

横浜リサーチセンター俊之 1)

安全性研究所、2)AIRA Matrix Private Limited

弊社では 2017 年頃より早期開発のスピードアップとパソロジストの負荷軽減を目標として、機械学習を用いた病理画像解析モデル構築の検討を開始した。AI による画像処理を専門とする企業との協業で、現在までに SD ラットの肝臓、腎臓、精巣、精巣上体及び脳について、HE 標本の Whole Slide Image（WSI）から、所見部位を自動で抽出、診断、定量化するモデルを構築した。モデルの学習方法として、対物 20 倍または 40 倍でスキャンした各臓器の WSI をトレーニングセットとテストセットに振り分け、トレーニングセットの WSI について典型的な病理組織学的所見群をパソロジストがマーキングして、各所見に応じた Convolutional Neural Network を用いてモデルの学習に用いた。学習後、テストセットを解析し、結果について JSTP 認定専門家の診断との一致性を評価し、精度の検証を行った。さらに再学習を繰り返し、モデルの精度を向上させ、病理組織学的診断と良い相関が得られるレベルまで到達したことから、社内での利用を開始した。本モデルは、主に早期毒性試験において、1 次画像スクリーニングの位置づけとしてパソロジストによる病理組織評価前に実施し、画像に対して所見フラグを立て、定量値データを提示することにより、パソロジストの診断サポートツールとして有用と考えている。
特に構造が複雑な臓器、例えば精巣の病理評価は知識も経験も必要であり、鏡検に非常に時間がかかるが、AI を活用して
Off-work time に自動解析させることにより、今後は劇的にパソロジストの負荷軽減並びに迅速化が見込まれる。本セッシ
ョンでは本モデルによる社内運用の 1 例を紹介し、製薬企業における病理 AI の活用事例について紹介したい。

̶ 59 ̶

ワークショップ

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W2-3*
HALO 及び HALO AI™ を用いた画像解析による非アルコール性脂肪肝（NAFL）の脂肪滴
定量評価方法の検討○平光

彩乃 1)、松尾

中外製薬株式会社1）

沙織里 1)、山崎雅輝 1)、及川

優 2)、城屋敷

枝里 2)、加藤

安全性バイオサイエンス研究部、2）中外製薬株式会社

淳彦 1)

創薬薬理第二研究部【背景・目的】非アルコール性脂肪肝（NAFL）モデルは創薬における薬効薬理評価に汎用されており、画像解析による脂肪肝評価の効率化及び数値化が期待されている。そこで、マウス脂肪肝の Hematoxylin-Eosin（HE）染色、Oil red O 染色、
Osmium 染色標本を作製し、画像解析ソフト HALO

もしくは HALO AI ™（Indica Labs）を用いて、脂肪滴量を簡便に定量評価する方法を比較検討した。
【材料と方法】Normal diet である CE-2 もしくは High Fat Diet 32（HFD）を 2 カ月間給餌した C57BL/6J マウスの肝臓を採取し、HE 染色、Oil red O 染色、Osmium 染色標本を作製した。各染色標本における脂肪滴量を HALO

もしくは HALO AI ™ で画像解析した。
【結果・結論】HE 染色、Oil red O 染色、Osmium 染色のいずれの標本においても、画像解析による脂肪滴量の定量化は可能であり、HFD 給餌による脂肪滴量増加を検出することが出来た。特に、Osmium 染色標本では脂肪滴が明瞭に描出され、より精度高く脂肪滴を検出可能であった。さらに、本検討により画像解析時に留意すべき点が明らかとなった。Oil red O 染
色、Osmium 染色標本の画像解析では、一部領域で組織画像の焦点が合わず、また、脈管内の染色液の塊を脂肪として検出し、脂肪滴量を過剰に評価した。これらは、切片の再薄切や画像解析の ROI 設定の工夫により、影響を最小限に抑えられる。
HE 染色標本の画像解析では、グリコーゲンと小滴性脂肪滴の判別が困難であった。従って、画像解析による肝臓中の脂肪滴の定量評価には脂肪染色標本、特に Osmium 染色標本が適していた。
ワークショップ

W2-4*
対照群ラットの組織画像から獲得した特徴量による多種類の肝病変の検出○根岸充 1)、富永俊弼 1)、猪又

富士フイルム株式会社

1）

晃 2)

画像技術センター、2）富士フイルム株式会社

バイオサイエンス & エンジニアリング研究所【背景】毒性試験における病理組織学的検査では、個体の全身臓器で発生する病変を見落としなく観察することに多大な労力と時間を要する。また、病変は多種多様なため、様々な病変を汎用的に検出できる病理診断支援技術の開発が期待されている。自然画像の分野では、正常画像のみを学習させて正常とは異なるものを異常として検出する、異常検知技術が利用されているが、毒性病理の分野でその有用性は十分検証されていない。
【目的】正常組織画像のみを学習した異常検知モデルについて、ラット肝臓における複数の病変を対象に検出性能を定量的に評価し、毒性病理への適用可能性を検討するために実施した。
【材料と方法】異常検知モデルは、Whole Slide Image（WSI）から切り出したタイル画像を入力とする深層学習ベースの特徴量抽出器と、その特徴量空間において正常の範囲を定義するパラメトリックな密度推定器で構成され、入力画像の正常からの逸脱度を出力する。前者を自社で作製した対照群ラットの多臓器タイル画像で学習した後、後者を対照群ラットの肝臓のタイル画像から抽出した特徴量で学習した。評価には Open TG-GATEs データベース中から 30 試験分のラット肝臓の WSIを使用し、15 種の病変についてタイル画像単位のアノテーションを実施した。
【結果】実際の病変画像を学習させることなく、タイル画像単位で 10 種の病変を検出できた（F 値 >0.7）。WSI 単位に集約したモデルの出力値は、20 試験において毒性病理学者が付与した病変のグレードと強く相関（相関比 >0.5）し、一部では被験物質の用量に相関して増大する傾向を確認した。
【結論】異常検知モデルは、病変の検出だけでなく、用量相関性の評価においても毒性病理学者の負担軽減 に貢献できると考えられる。
̶ 60 ̶

一般演題（ポスター）要 旨※演題番号に * の表記があるものは、筆頭演者が 40 歳未満の会長賞候補演題です。

P-01 〜 P-91

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-01*
Experimental autoimmune encephalomyelitis model induced by MOG35 55 in C57BL/6J
mice○ Hui Guo, Mu Du, Rui Zhang, Hongnian Guo, Kai Zhang, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Yasuhiko Hirouchi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background] Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is an autoimmune encephalomyelitis mediated by T cells produced inanimals by inoculation of proteins derived from the central nervous system of heterogeneous animals.
[Methods] C57BL/6J female mice were immunized with MOG35 55 peptide fragment, and were then induced by intraperitoneal
injection of PTX. All animals were euthanized at Day 46. EAE clinical score and blood cell counting was conducted. The brain andspinal cord fixed in 10% neutral buffered formalin for HE and LFBstaining.
[Results] After modeling, EAE symptoms (tail and hindlimb weakness, hemiplegia or complete paralysis) began to appear at D11,
reached a peak at D15, and then alleviated. Blood cell count showed no abnormality. Histopathologic findings include gliosis,
perivascular cuffing by inflammatory cells, perivascular lipofuscin deposition, blood brain barrier breakdown or vessels containing
proliferating endothelial cells in the cerebrum; decreased number/disarrangement of granular cells and inflammatory demyelination of
medulla in the cerebellum; inflammatory demyelination of white matter in the spinal cord.
[Conclusion] It was our aim to present a brief overview about preclinical models available to study MS pathology, and to develop new
therapeutic options.

P-02*
Establishment of ALS mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

Jin Guo4), Wenyu Wu5), Hui Guo1), Yasuhiko Hirouchi1), Hongnian Guo1)
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories Co., Ltd., 3)Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd.,
Crown Bioscience Inc., 5)Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

1)
4)

[Background] Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The main symptoms are degeneration and necrosis of neurons innervating muscle
movement, muscle atrophy, gradual and aggravated muscle weakness, muscle atrophy, dysphagia, drinking water choking cough andslurred speech and other symptoms, and gradual loss of motor ability and self-care ability, until death.
[Materials and Methods] Twelve wild-type SOD1-G93A were used as the normal control group, and 12 SOD1-G93A mice were used as
the model group. The gastrocnemius, cervical, thoracic, and lumbar spinal cords were fixed in 10% neutral formalin for HE and Nissl
staining.
[Results] Compared with animals in the normal group, animals in the model group showed a significant decrease in grasping force
at W12, a significant decrease in rotarod residence time from W13, neurological abnormal symptoms at W13, and the neurological
function score gradually increased with the progression of the disease. Histopathological examination (HE staining) results included
muscle fiber atrophy of gastrocnemius, vacuolation in gray/white matter, decreased cellularity of neurons in gray matter, neuron necrosis
in gray matter and microgliosis in gray matter in the cervical, thoracic and lumbar spinal cord. The results of Nissl staining (counting of
motor neuron) in spinal cord, thoracic spinal cord and lumbar spinal cord showed that the number of motor neurons in the model groupwas significantly less than that in the normal control group.

̶ 63 ̶

ポスター○ Rui Zhang1), Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin2), Lei Zhao2), Xiaojing Liu2), Kai Zhang1), Wei Qi3),

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-03*
Effect of α-glycosyl isoquercitrin on maternal imidacloprid exposure-induced disruptive
hippocampal neurogenesis in rats
○ Xinyu Zou1,2), Qian Tang1,2), Ryota Ojiro1,2), Shunsuke Ozawa1,2), Momoka Shobudani1), Yuri Sakamaki1),

Yuri Ebizuka1), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)
2)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology[Purpose] Maternal exposure to imidacloprid (IMI), a neonicotinoid insecticide, permanently disrupts hippocampal neurogenesis inrats. This study investigated the chemopreventive effect of α-glycosyl isoquercitrin (AGIQ), an antioxidant, on IMI-induced disruptive
neurogenesis.
[Methods] On GD 6, IMI at 750 ppm in diet was given to dams until weaning on PND 21. Dams were co-administrated with 0.3%
AGIQ in drinking water until weaning, and then, their offspring were administered AGIQ similarly until adulthood on PND 77.
[Results] On weaning, IMI decreased the numbers of DCX+ cells and PCNA+ proliferating cells in the neurogenic niche, c-FOS+ or
COX2+ granule cells, and increased the number of CD68+ microglia but decreased the numbers of CD163+ microglia and RELN+
interneurons in the DG hilus and upregulated Nos2. In contrast, AGIQ ameliorated the immunoreactive cellular numbers, increased
the numbers of GFAP+ or TBR2+ neurogenic cells, upregulated Ntrk2, and increased the alternation rate in Y-maze test. In adulthood,
IMI increased MDA level but decreased TNF-α level in the hippocampus and caused hyperactivity in open field test. However, AGIQ
inversely increased the hippocampal GSH/GSSG ratio.
[Discussion] On weaning, AGIQ alleviated IMI-induced neuroinflammation and disruptive neurogenesis by promoting proliferation anddifferentiation of neural stem and progenitor cells through enhancing Bdnf/TrkB and reelin signaling, resulting in improvement of shortmemory.

P-04*
ポスター

Pathological observation of human iPSC-derived dopamine neurons transplanted into
the striatum of NOG mice
○ Kai Zhang, Mu Du, Hongnian Guo, Hui Guo, Rui Zhang, Jinnan Xi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Wei Qi,

Yasuhiko Hirouchi, Zheng Li
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background] Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder associated with loss of dopaminergic (DA) neurons in the brain.
One strategy for treating PD is transplantation of DA neuroblasts. In this study, we observed pathological changes at different periods
after injection of human iPSC-derived DA progenitor cells into the striatum of NOG mice.
[Methods] NOG mice were fixed by brain stereotaxic and injected with human-derived DA progenitor cells (hiDPCs) or uninduced
human-pluripotent stem cells (hPSCs) in the striatum with microinjection pump. Animals given with hPSCs were euthanized on Day
79, and animals given with hiDPCs were euthanized on Day 30, Day 90, Day 180, respectively, and underwent histopathologicalexamination of the systemic organs to observe the survival and distribution of hiDPCs at different stages.
[Results] Animals given with hPSCs showed teratomas in brain. Animals given with hiDPCs showed no abnormal structure formation,
hiDPCs and new neurons were present in the striatum, needle track and surrounding cortex and meninges of brain, and hiDPCs were notobserved in other tissues. Only transplanted stem cells were observed on the Day 30, new neurons began to be present on the Day 90,
and incompletely differentiated stem cells still existed on the Day 180.
[Conclusion] With time, hiDPCs gradually transform into neurons, but by 6 months, undifferentiated cells still exist, indicating that
hiDPCs can persist for a long time in brain of NOG mice.

̶ 64 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-05*
Effect of diphenylarsinic acid on hippocampal neurogenesis in SD rats
○ Guiyu Qiu1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka1), Shugo Suzuki1), Anna Kakehashi1), Tomoki Yamamoto1),

Ikue Noura1), Arpamas Vachiraarunwong2), Runjie Guo2), Hideki Wanibuchi1)
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

1)2)[Aim] This study aimed to assess the influence of diphenylarsinic acid (DPAA) on hippocampal neurogenesis following developmental
exposure in Sprague-Dawley (SD) rats.
[Materials and Methods] Pregnant SD rats were administered DPAA at doses of 0, 5, and 20 ppm in their drinking water fromgestational day 6 (GD6) through postnatal day 21 (PND21). On PND1, surplus offspring were randomly culled to maintain astandardized litter size of 4 male and 4 female pups per litter. Subsequently, the offspring were euthanized on PND22 and PND70 for
neuropathological evaluation and microarray analysis.
[Results] Neurobehavioral assessments revealed no discernible differences among the experimental groups. Likewise, histopathologicalexaminations of the hippocampus did not reveal any significant alterations between the DPAA-treated and control groups. However,microarray analyses of the hippocampus in PND21 offspring from the 20 ppm DPAA group indicated that 183 genes in males and 283
genes in females displayed differential expression compared to the control group.
[Conclusion] These findings suggest that developmental exposure to DPAA can induce alterations in gene expression within the
hippocampus. However, the biological implications of these gene expression changes require further investigation.

P-06*
クプリゾン混合ペレット誘発性脱髄モデルの経時的病態解析
淳一 1,2)、田中

大鵬薬品工業株式会社1）英樹 1)、吉田翔太 1)、鈴木

崇将 1)、一ツ町

前臨床基礎研究所、2）大阪公立大学

裕子 1)、桑村充 2)、鈴木智 1)

獣医病理学研究室【背景】クプリゾン（以下 CPZ）は銅のキレーターであり、5 6 週間前後の期間、0.2 0.3％の濃度で粉末飼料に混ぜてマウスに投与をすることで、脱髄疾患モデルを作製することができる。しかしながら、作業者への CPZ 粉塵の曝露という危険性から、粉末混餌投与の実験ハードルは高い。近年、CPZ をペレットに混合してモデルを作出する報告があるが、病態報告は断片的なものが多く、当該モデルを活用するには基礎情報が乏しい。そこで、本モデルの更なるデータ収集を目的にタイムコース試験を実施した。
【材料・方法】8 週齢の C57BL/6NCrl マウスに 0.2％ CPZ 混合ペレットを 3、5 及び 6 週間投与し、CPZ 誘発性脱髄モデルマウ
スを作出した。マウスは麻酔下で灌流固定後、大脳及び小脳の FFPE 切片を作製し、HE 染色、KB 染色及び各種 IHC を行い、病理検査に供した。
【結果】CPZ ペレット 3 週投与モデルで脳梁膨大部に広範な KB 染色の染色性の低下が認められ、ミクログリアの浸潤が顕著であった。5 週投与モデルでも同様に脳梁膨大部の KB 染色の低下及びミクログリアの浸潤を認めたが、その程度は 3 週投与モデルに比して軽度であり、6 週投与モデルではさらに軽度になった。髄鞘マーカーである MBP の IHC では、各タイム
コースの脳梁領域の染色性低下は KB 染色に比べ軽度であり、同様に髄鞘マーカーである PLP の IHC においては、6 週投与
モデルで染色性の低下をほぼ認めなかった。
【まとめ】CPZ 混合ペレットにより作出された脱髄病変は、粉末混餌投与して作出した脱髄病変とは異なる病態推移を取ると考えられた。現在作製中の 1 及び 2 週のポイントで採材した材料も含め、より詳細な当該モデルの経時的変化を追加検討中である。
̶ 65 ̶

ポスター○杉山

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-07
甲状腺ホルモンかく乱作用のスクリーニング試験における Heterotopia 検索の有用性検討：
投与期間と検査時期の適正検証○緒方 敬子 1)、南 健太 1)、須藤 英典 1)、前田
青山 博昭 2)、浅野 敬之 1)、山田 智也 1)

圭子 1)、串田昌彦 1)、江口あゆみ 1)、佐藤旭 2)、高橋尚史 2)、

住友化学株式会社、2）一般財団法人残留農薬研究所

1）【背景・目的】近年、甲状腺ホルモン（TH）攪乱を来す化学物質で発達神経毒性（DNT）が懸念されているが、確定試験である
DNT 試験は多大な資源を要するため簡略化したスクリーニング試験が望まれる。我々は、米国環境保護庁が提唱する母・児ラットの血中 TH 濃度比較試験 Comparative Thyroid Assay（CTA）に、児の脳中 TH 濃度測定や TH 低下で誘発される異所性
神経細胞巣 Heterotopia（Ht）の検索を加えた上、動物数を減じた改良型 CTA の有用性検証に取組んでいる。今回、Ht 検索に関し、CTA の投与期間（妊娠 6 日 - 哺育 21 日）や観察時期（生後 21 日）の妥当性を調べた。
【材料・方法】妊娠 SD ラット（10 匹／群）に 6-propylthiouracil（PTU）
を 0、1、3、10 ppm で、実験 1：妊娠 19 日 - 哺育 2 日（Ht 形
成臨界期）、実験 2：妊娠 19 日 - 哺育 21 日（臨界期以降 CTA の投与終了まで）の期間混餌投与し、生後 14、21、35 日齢児の脳の Ht を評価した（ステップ切片）。
【結果・考察】実験 1 では 21 日齢で TH 変動はもはや無かったが、10 ppm で Ht 形成の程度・頻度が有意に増加し、3 ppm でも増加傾向が見られた。実験 2 では 10 ppm で顕著な TH 低下と Ht 形成の有意な増加が 21 日齢で見られ、先に実施した CTA を再現した。3 ppm でも軽度な TH 低下と Ht 増加傾向が見られた。生後 14、35 日齢も Ht 発現は概ね同じであった。以上より、投与期間に Ht 形成臨界期を含む CTA では生後 21 日齢で Ht と脳中 TH 濃度を検索することで軽度な TH 攪乱も検出可能であることが示唆され、改良型 CTA は児の脳中 TH 影響を把握する DNT スクリーニング系として有用であると考えられた。

P-08*
クプリゾン誘発性慢性脱髄モデルにおける脳の病理組織学的変化と運動及び認知機能の関係
ポスター

○大澤

智美 1)、増子

寿弥 2)、堀江

恭平 2)、齋藤

帝人ファーマ（株）生物医学総合研究所
帝人ファーマ（株）生物医学総合研究所

1）

3）

博 3)

動態・安全性研究部、2）帝人ファーマ（株）生物医学総合研究所
創薬化学研究所

薬理研究部、【背景】中枢神経系の脱髄モデルとして銅のキレート剤であるクプリゾンの混餌投与による脱髄モデルが知られている。ク
プリゾン投与による脱髄と運動機能障害の関連性は報告されているが、認知機能障害との関連については報告が少ない。
本研究では、慢性クプリゾン混餌投与による脳における脱髄と運動機能及び認知機能の関係を検討した。
【材料と方法】マウス（C57BL/6、8 週齢、雄）に、0.2％クプリゾン飼料を 22 週間混餌投与し、その後通常食に切り替え 12 週間休薬した。Beam test を投与 18 週、20 週、22 週、休薬 6 週、12 週、新奇物体認知試験を投与 22 週、休薬 6 週、12 週、Y 字
迷路試験を休薬 6 週に実施した。また、剖検を投与 22 週、休薬 12 週に実施し、脳を常法に従い Hematoxylin & Eosin 染色及び Klüver-Barrera 染色を実施し、病理組織学的検査に供した。
【結果と考察】Beam test では、投与 18 週、20 週、22 週でスリップ回数が増加し、休薬により回復した。新奇物体認知試験では、投与 22 週で認知機能が有意に低下し、休薬 12 週まで認知機能低下が持続した。病理組織学的検査では、投与後 22 週の時点
では線条体、脳梁、視床の脱髄が重度であり、協調運動への影響が考えられた。また、帯状回、ブローカの対角帯垂直脚、
乳頭体視床路の脱髄も認められたことから、これらの部位の脱髄が認知機能低下に関連している可能性が考えられた。休薬 12 週では線条体、脳梁、帯状回、外包の脱髄は回復傾向がみられたことから、運動機能の回復に関係していると考えられた。一方で、休薬 12 週で視床の鉱質沈着がいくつかの個体で認められ、ブローカの対角帯垂直脚や乳頭体視床路の脱髄は回復していない個体も多くみられたことから、これらの部位の脱髄が認知機能低下の持続に関連する可能性が考えられた。
̶ 66 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-09
病理組織学は、ウシ角膜を用いる混濁度および透過性（BCOP）試験法に詳細な毒性情報を
付与する
○安彦

由喜恵

株式会社化合物安全性研究所【背景および目的】BCOP 試験法は、IVIS（in vitro 刺激性スコア）により眼刺激性を予測するために実施されるが、3<IVIS ≤ 5となった物質は「予測できない」と判定される（OECD TG437）。これらの「予測できない」と判定された物質の眼刺激性を予測するため、我々は、IVIS と病理組織検査を組み合わせた UN GHS 予測モデルの構築を試みている。病理組織検査を併用するにあたり、重要なのは「角膜の回復の指標となる所見」である。今回、我々は角膜上皮で得られた知見を紹介する。
【材料と方法】UN GHS 分類が判明している 64 物質（液体および固体）をウシ角膜に適用し、IVIS 測定後、ヘマトキシリン・
エオジン（HE）染色標本を作製した。2 名のパソロジストが盲検で病理組織検査を行った。また、ウシ角膜上皮における経時変化の病理組織検査を行い、前述の 64 物質を適用した角膜で得られた結果と比較検討した。
【結果】64 物質を適用した角膜には、のべ 17 の病理組織所見が認められた。その内訳は、組織または細胞の構造に関する所
見が 3、細胞質の形態に関する所見が 7、細胞核の形態に関する所見が 5、細胞外の所見が 2 であった。所見の発生頻度は、「核
染色質の異常凝集」が 83.3％と最も高かった。また、角膜の経時変化では、前述の 17 の所見のうち、「核染色質の異常凝縮」、「核濃縮」といった核変化が認められた。
【結論】病理組織学的検索から「核染色質の異常凝縮」は、角膜上皮細胞のストレスに対する鋭敏な指標になり得ると推測した。

P-10
Deep learning-based image analysis model for evaluation of CNS toxicity in rats
俊之 1)、○島嵜 大志 1)、牟田Thomas Tijo2)、安井 雄三 1)
日本たばこ産業1）

医薬総合研究所恭尭 1)、山田直人 1)、Garg Rohit2)、Mohanty Amogh2)、Samanta Pranab2)、

横浜リサーチセンター

安全性研究所、2)AIRA Matrix Private Limited【背景と目的】深層学習を利用した病理画像解析アルゴリズムを用いて、ラット脳の 7 断面（STP position paper 準拠）における中枢神経毒性の病理組織学的所見を学習させ、脳断面毎に得られた所見の検出精度について評価した。
【材料と方法】6 週齢の雄性 SD ラットに中枢神経毒性を誘発する化合物を単回または 4 日間反復投与を実施した後、解剖した。
ホルマリン固定した被験物質非処置群及び処置群の脳を 7 断面で切り出ししデジタルガラススライド標本（WSI）まで作製した。各 WSI をトレーニングセットとテストセットに振り分け、トレーニングセットの WSI について典型的な病理組織学的所見群（神経細胞の単細胞壊死及び神経細胞／神経線維の空胞化）をアノテーションしアルゴリズムの学習に用いた。学習後、テストセットを用いて精度の検証を行った。さらに、フィードバックされた結果の確認及び再学習を繰り返し、アル
ゴリズムの精度を深化させた。
【結果】本アルゴリズムによる神経細胞の単細胞壊死及び神経線維の空胞化の検出精度は良好であり、JSTP 専門家資格を有するパソロジスト達が診断した病理組織学的診断と概ね相関した。
【結論】本画像解析モデルはラットの脳 7 断面における中枢神経毒性所見を検出することができた。各断面によって検出精度に差は認められるものの、毒性試験への実装にあたり概ね許容範囲の精度と考えられた。本モデルによる中枢神経毒性所
見の検出機能は、パソロジストの病理組織評価における補助的機能として、主に非 GLP の早期毒性試験における中枢毒性
スクリーニングを目的とした運用において、非常に有用であると考えられた。

̶ 67 ̶

ポスター

正田

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-11
演題取り下げP-12
イソプロテレノール（ISO）誘発ラット心筋損傷における miR-210 の ISH シグナル検索
ポスター

○田中

英樹、伊東

大鵬薬品工業株式会社

顕二郎、田中

咲帆、杉山

淳一、吉田

翔太、一ツ町裕子、鈴木智

前臨床基礎研究所【背景】miR-210 はタンパク質をコードしていないにも関わらず、虚血後の血管新生や組織修復に影響するとされ、また、
この microRNA は急性虚血時の炎症反応や線維化を調節するとの報告もある。近年、FFPE 組織切片上の標的遺伝子を高感度に検出可能な in situ hybridization（ISH）として注目される BaseScopeTM により、ISO 誘発性のラット虚血性心筋損傷モデルにおける miR-210 の検出を試みた。
【材料・方法】ラットに ISO を 0.3 mg/kg 頚背部に皮下投与し、投与 6 時間、1、3、7 及び 14 日に心臓を採材した。これらから作製した FFPE 切片にて、病理組織学的検査を行うと共に、ISH（BaseScopeTM、ACD 社）による miR-210 シグナルを検索した。
また、マクロファージや筋線維芽細胞の検出を目的に、CD68、CD163、aSMA 及び collagen I に対する免疫染色も実施し、ISH シグナルを含め、画像解析ソフトを用いて各陽性面積率を算出した。
【結果】病理組織学的に、ISO 投与 6 時間から心尖部心筋層に浮腫、変性／壊死、炎症細胞浸潤が認められ、1 日より筋線維芽細胞が増加し、7 日以降は明らかな線維化への移行が観察された。miR-210 の ISH では、投与 1 日よりマクロファージ／
筋線維芽細胞の核にシグナルが認められた。免疫染色では、損傷部への CD68 陽性マクロファージ浸潤が投与 6 時間より認められ、投与 1 日に最も増加した。また投与 1 日では、aSMA 陽性の細胞が出現し始め、連続切片にて CD68 陽性細胞とaSMA 陽性細胞の一致性（CD68 と aSMA の共発現）が確認された。
【結論】ISH により miR-210 シグナルは ISO 投与 1 日からマクロファージ／筋線維芽細胞に認められた。また同時期に、CD68
陽性マクロファージは、損傷部の瘢痕化に関与する aSMA 陽性の筋線維芽細胞の表現型を示し得ると考えられ、miR-210 の組織修復への関与が示唆された。
̶ 68 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-13*
AAV 遺伝子治療製品による目的タンパク質の過剰産生はマウス心筋細胞において小胞体
ストレス応答及び細胞変性を誘導する○安野恭平 1)、渡邉諒 1)、石田留美子 1)、岡戸

恵子 2)、今岡

尚子 1)、土屋

由美 1)

第一三共（株） 安全性研究所、2）第一三共 RD ノバーレ（株） トランスレーショナル研究部

1）【背景】AAV ベクターを用いた遺伝子治療製品では免疫反応に起因する毒性が知られているが、その他の毒性メカニズムは報告が少ない。今回、AAV 治療製品による目的タンパク質の過剰発現に起因した心毒性について紹介する。
【材料と方法】AAV遺伝子治療製品であるCompound Aの2.6 × 1013 vg/kgを4週齢の雄性C57BL/6Jマウスに単回静脈内投与し、投与 24 時間、7 日、及び 14 日後に解剖して病理学的検査及び遺伝子発現解析により心臓の詳細な解析を行った。
【結果】投与 14 日後の病理組織学的検査で投与群に心筋細胞の変性及び間質の線維化がみられ、免疫組織学的染色では心筋細胞の多くが GRP78 に陽性、一部が CHOP 及び PERK に陽性を示した。HE 標本では所見のなかった投与 7 日後でも、一部の心筋細胞が GRP78 及び CHOP に陽性を示した。超微形態学的観察では、投与 7 日後の心筋細胞で滑面小胞体の増加及びサイトゾル領域の軽度の拡張がみられ、投与 14 日後ではゴルジ体の増加及び肥大も観察された。心臓中の目的タンパク質濃度は投与 7 日後から増加した。遺伝子発現解析では投与 7 日後より Xbp1、Ddit3、Atf4 などの小胞体ストレス関連遺伝子の発現上昇がみられ、PERK 経路の活性化が示唆された。
【結論】Compound A の投与により惹起された心毒性は、小胞体ストレス応答を伴う過剰な目的タンパク質の産生に起因する細胞傷害と考えられた。AAV 遺伝子治療製品では、小胞体ストレスが関与する毒性にも注意する必要があると考えられた。

P-14

̶ 69 ̶

ポスター

演題取り下げ一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-15
演題取り下げ

P-16*
高齢 RccHan:WIST ラットにおける胃腫瘤の病理学的検討
ポスター

○馬場

雄大、本郷

石原産業株式会社

直子、岡田亜季子、池田

瑛人、永池

美香、乾

公正

中央研究所

RccHan:WIST ラットの胃粘膜にカリフラワー状の多結節性腫瘤を経験した。本症例は発がん性試験の雄動物最終計画殺例
で、110 週齢時に最終解剖に供せられた。飼育期間中、一般状態に異常は認められなかった。剖検時、白色カリフラワー状の多結節性腫瘤が胃内腔を占め、回腸には暗赤色内容物を認めた。血液学的検査では、好中球、単球、好酸球、有核赤血球の増加を認めた。病理組織学的検査において、肉眼的病変部は前胃粘膜に主座し、内腔に向かって乳頭状に突出していた。
粘膜固有層には類円形から紡錘形の核を有す、異型性を伴う間葉系細胞が増殖し、出血ならびに好中球や好酸球の浸潤も伴っていた。一部の増殖細胞は細胞質内に好酸性物質あるいは空胞を認めた。乳頭状病変部の粘膜は主に角化亢進を伴う
重層扁平上皮に被覆されるものの、一部にはびらんや基底細胞の過形成も認められた。さらに、増殖組織が粘膜筋板を越え粘膜下織に浸潤していた。免疫染色の結果、増殖細胞は Vimentin 陽性を示し、一部はα -SMA に細胞質、S-100 に核が陽性を呈したが、CD34 には陰性であった。本病変の鑑別診断として、平滑筋肉腫、GIST、あるいは肉芽腫性炎が挙げられる。
細胞マーカーによる追加検討を加え報告する。

̶ 70 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-17
Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Pancreas○ Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hiroko Kokoshima, Michihiro Yonezawa, Hosei Kusumoto,

Jotaro Hayasaki, Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Drug Safety Laboratories, Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

[Introduction] Histopathological examination of juvenile cynomolgus monkeys is performed during pediatric drug development andin reproductive and developmental toxicity studies. However, there are few reports on the normal histology of individual organs andtissues. Therefore, a histological characterization of the pancreas in juvenile cynomolgus monkeys were analyzed.
[Materials and Methods] The pancreases of 4 untreated cynomolgus monkeys per age group (3 months, 6 months, and 2 to 3 years) were
fixed in formalin, prepared HE-stained and immunohistochemical specimens. The percentages of acini, A-cells, B-cells, and D-cells
were measured immunohistochemically to compare juvenile and young adult (2 to 3 years age) animals.
[Results] Microscopically in juveniles, there were fewer acinar areas than in young adults, and islets were clearly noticeable. In
juveniles, islet cells or islets were often observed in the periductal connective tissue. In immunohistochemical image analysis,
statistically significant high percentages of B-cell and D-cell areas and a statistically significant low percentage of acinar areas werenoted in the 3-month-old animals compared with the young adults.
[Conclusion] In juvenile monkeys, islet cells other than A-cells were predominant compared with young adults. These results are
consistent with a previous report describing in humans a decrease in the islet rate with age due to rapid postnatal development of theexocrine acinus in infants.

P-18
Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Mandibular glands

Akihiro Arima
Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

[Introduction] Histopathological examination of juvenile cynomolgus monkeys is performed during pediatric drug development andin reproductive and developmental toxicity studies. However, there are few reports on the normal histology of individual organs andtissues. Therefore, histological changes of the mandibular glands were analyzed in fetuses and juvenile monkeys to provide betterreference data for future studies.
[Materials and Methods] The mandibular glands from untreated juvenile monkeys (3 and 6 months of age) and fetuses (gestation
day 147) were examined microscopically and compared with those of young adult (YA) monkeys (2 to 4 years old) using HE-stained
specimens. The mandibular glands of juvenile monkeys were also examined and compared with those of the YA monkeys using
AB-PAS-stained specimens.
[Results] Fetuses: Both acini and ducts were clearly immature. Acinar cells were small and contained less mucin or secretory granules
than in YA monkeys. Particularly, secretory granules of serous cells were very few, and discrimination between intercalated ducts andacini was difficult. Juveniles: Acini and ducts developed with growth. Mucin or secretory granules in acinar cells increased over time,
but individual differences were observed between animals.
[Conclusion] Morphologic examination showed that the mandibular glands were immature in juvenile animals, and changes over time
revealed age-dependent development from the fetal period to 6 months of age.

̶ 71 ̶

ポスター○ Hiroko Kokoshima, Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hosei Kusumoto, Kinji Kobayashi,

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-19*
APC 遺伝子の生殖細胞系列変異を有するイヌの小腸腫瘍細胞株の樹立と Wnt/ β -catenin
経路の解析
○塩見

彩来 1)、廣田

岐阜大学
岐阜大学

1）

3）

照了 1)、後藤

応用生物科学部
応用生物科学部

みなみ 1)、米地

共同獣医学科
共同獣医学科若菜 1)、吉嵜

響子 1,2)、村上獣医病理学研究室、2）山口大学
病態解析・診断学

麻美 1,3)、酒井共同獣医学部洋樹 1)、平田

病態制御学講座

暁大 1)

獣医病理学分野、【背景】イヌにはヒトと類似の腫瘍が発生し、発がんの分子機構にも共通点が多いことから、イヌの腫瘍は自然発症モデルとして有用と考えられている。しかし、イヌの腫瘍の細胞株は種類、数ともに限られており、遺伝子異常が明らかにされていない細胞株も多い。我々は、APC 遺伝子の生殖細胞変異（c.[462_463delinsTT]）を原因とし、消化管腫瘍の発生を特徴とするヒトの家族性大腸腺腫症に類似するイヌの新たな遺伝性疾患（遺伝性消化管ポリポーシス）を同定した。
【目的】遺伝性消化管ポリポーシスの罹患犬の消化管腫瘍の細胞株を樹立し、細胞株における Wnt/ β -catenin 経路の異常を明らかにすることを目的とした。
【材料と方法】遺伝性消化管ポリポーシスの罹患犬の剖検時に小腸腺癌の肝臓、肺、リンパ節転移巣を採取し、継代培養して 3 種類の細胞株を樹立した。各細胞株から DNA を抽出し、PCR ダイレクトシーケンス法により APC 遺伝子の生殖細胞系
列変異および体細胞変異を解析した。さらに、アレル特異的なプローブを用いたデジタル PCR により野生型アレルの LOHの有無を解析した。また、β -catenin の免疫蛍光細胞染色を実施した。
【結果】各転移巣から 3 種類の細胞株が樹立された。APC 遺伝子の解析では、全ての細胞株において、ヘテロ接合型の生殖細胞系列変異（c.[462_463delinsTT]）に加えて、同一のフレームシフト変異（c.[509_512delATAG]）が認められ、原発腫瘍は体細胞変異が加わることによって発生したことが示唆された。APC 遺伝子の LOH は認められなかった。さらに、免疫蛍光細胞染色の結果、全ての細胞株においてβカテニンの細胞質及び核内への蓄積を認め、機能的な APC 蛋白の喪失が示唆された。
【結論】本研究では、Wnt/ β -catenin 経路の異常により発生したイヌの小腸腫瘍の細胞株を樹立することができた。

P-20*
ポスター

デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎と食餌誘発性 NASH 病態の病態進行に寄与する
相互作用
○宇野

絹子 1)、畑中

悠里 2)、煙山紀子 3)、中江大 4)、太田

毅 1)、美谷島

克宏 2,3)

京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻 生体機構学分野、
東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、3）東京農業大学
4）
帝京平成大学 健康医療スポーツ学部 医療スポーツ学科 動物医療コース

1）
2）

応用生物科学部

食品安全健康学科、

様々な疾患において、臓器連関は病態の発症や進行に影響を与える。腸管と肝臓は吸収と代謝を担う主要な臓器であり、それらは門脈血流を介して相互に影響し、生活習慣病をはじめとする多くの疾患の発症と進行に寄与する。腸管バリア機
構の破綻は LPS 等の肝臓への流入を引き起こし、肝臓病態を悪化させる要因の 1 つとなる。本試験はデキストラン硫酸ナト
リウム（DSS）誘発性大腸炎モデルマウスにおいて、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）病態を誘発し、腸肝病態に与える影響を探索することを目的とした。試験は 6 週齢雄性 C57BL/6j マウスを用い、1.25％ DSS 水を 1 週間毎の間歇飲水投与を 3 週間実施した。食餌はコリン欠乏メチオニン低減アミノ酸−高脂肪食（CDAA-HF 食）を与えた。解剖時には、大腸及び肝臓を採取し、遺伝子発現解析及び病理組織学的解析を実施した。DSS 投与群の大腸において、炎症関連遺伝子発現の上昇及び病理組織学的な炎症が観察され、大腸炎の誘発が確認された。さらに、同群の肝臓においても炎症関連遺伝子発現が上昇傾向を示し、大腸炎の波及が示唆された。CDAA-HF 給餌群の肝臓において、炎症・線維化関連遺伝子発現の上昇、及び病理組織学的な肝細胞の脂肪化並びに炎症が観察され、NASH 病態の惹起が確認された。併用群では、肝臓において TLR4 を含む一部の炎症関連遺伝子発現が増強し、病理組織学的に CXCL16 陽性細胞が増加した。さらに、線維化関連遺伝子の発現増強傾向を呈した。腸管においては IL6 の遺伝子発現が増強し、病理組織学的に杯細胞と陰窩の拡張が観察された。DSS投与によって惹起された大腸炎と、CDAA-HF 食給餌によって惹起された NASH 病態は相互に作用し、病態を増悪したものと考えられた。

̶ 72 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-21
カニクイザル thioacetamide 誘発肝線維化モデルにおける線維成分の推移○高橋美和 1)、小野美穂子 1)、梶川

悟 1)、見鳥光 2)、坪田

健次郎 1)

アステラス製薬（株） 開発研究、2)Astellas Gene Therapies, Inc.

1）

【背景】近年、肝炎治療法の進歩から肝線維症は可逆的であることが認識されているが、進行した症例では依然として回復は難しい。線維化の過程では種々の細胞外基質のリモデリングが起こるが、硬化に関わる I 型コラーゲンの沈着に加え、後期に増加する弾性線維が不可逆性の一因として考えられている。肝線維症治療薬の開発には、動物の肝線維化モデルが利用されているが、よりヒトの線維化を模倣したモデルが求められている。
【目的】カニクイザル肝線維化モデルにおいて、線維化スコアと膠原線維および弾性線維の経時的変化を明らかにし、線維化の進行および成熟度について考察した。
【材料と方法】カニクイザルに thioacetamide（TAA）を週 2 回（試験 1）、あるいは 2 週に 1 回（試験 2）皮下投与した。試験 1 では投与 8 週、16 週および休薬 12 週、試験 2 では投与 10 週、20 週および休薬 12 週に肝生検を実施した。マッソントリクロー
ム染色で Ishak fibrosis score を参考に線維化を評価した。また、Collagen（Col）I、III、IV の免疫染色およびエラスチカワン
ギーソン（EVG）染色を実施した。
【結果】TAA 投与 8 週から線維化が認められ、投与期間中には一部の個体において線維性の架橋形成がみられた。休薬により線維化の程度は減弱する傾向がみられた。線維化領域では、投与期間初期には Col IV の増加が優位であり、20 週以降には Col I が主体となった。Col III については経時的な変化はみられなかった。いずれの時点においても EVG 染色では弾性線維の形成はごくわずかであった。
【結論】本モデルの主な線維成分は初期には Col IV が主体で、後期に Col I に推移し、弾性線維の関与は認められなかった。

P-22*○ Masaki Fujioka1), Min Gi1,2), Shugo Suzuki1), Yuji Oishi1), Arpamas Vachiraarunwong2), Guiyu Qiu1), Kana Shibano1),

Anna Kakehashi1), Hideki Wanibuchi1)
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

1)
2)[Background] Previous studies revealed that exposure to organic arsenic dimethylarsinic acid during prenatal stages leads to lung andliver carcinogenesis in male F1 mice, with specific histone modifications linked to lung tumors.
[Aim] We investigated the carcinogenic effects of prenatal exposure to another arsenic compound, diphenylarsinic acid (DPAA),
focusing on its role in hepatocarcinogenesis.
[Materials and Methods] A Total of 481 male offspring were exposed prenatally to DPAA at doses of 0, 6.25, 12.5, and 25 ppm in
drinking water provided to pregnant CD1 mice, tracking them for 84 weeks. Additionally, 6-week-old male F1 mice with prenatal DPAA
exposure were assessed to delve deeper into the hepatocarcinogenesis mechanism.
[Results] Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) identified Phosphomevalonic acid phosphate kinase (Pmvk) as a genewith altered DNA methylation in 6-week-old miceʼs livers exposed to DPAA. Pmvk methylation decreased notably at 6 and 84 weeks
among DPAA-exposed subjects. Also, quantitative PCR showed reduced Pmvk expression in the livers of 84-week-old and 6-week-old
mice exposed to DPAA.
[Conclusion] Our findings hint that changes in Pmvk expression due to DNA methylation might be pivotal in the hepatocarcinogenesisof DPAA-exposed offspring. Remarkably, the methylation changes induced by DPAA persist from fetal stages to adulthood.

̶ 73 ̶

ポスター

Diphenylarsinic acid induced transplacental liver carcinogenesis via epigenetic changes
in F1 mice

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-23
結晶子径が異なる二酸化チタン粒子のラットを用いた 90 日間反復経口投与による毒性影響とチタン蓄積の検討
○赤木

純一、水田

保子、畝山

国立医薬品食品衛生研究所

瑞穂、小川

久美子

病理部

【背景】ナノマテリアルは非ナノマテリアルとは異なった生体影響を示す可能性が懸念されていることから、我々は結晶子
径 6 nm のアナターゼ型二酸化チタン（TiO2）ナノ粒子（二次粒子のメジアン径約 200 nm）のラットを用いた 90 日間反復経口投与試験を実施した。その結果、投与に伴う有害影響は見られなかったが、凝集した TiO2 粒子の沈着が小腸パイエル板に認められたことから、経口摂取された TiO2 が消化管から生体内に取り込まれることが示唆された。
【目的】結晶子径の異なる TiO2 粒子の生体内への取り込みと毒性影響を検討し、粒子径による生体影響の違いを明らかにすることを目的とした。
nm、30 nm、および180 nm）
を0.2％リン酸水素二ナトリウムに懸濁して、【方法】結晶子径の異なる3種類のアナターゼ型TiO（62
6 週齢の雄性 F344/DuCrlCrlj ラットに 1,000 mg/kg 体重／日の用量で 90 日間反復経口投与した。
【結果】TiO2 ナノ粒子は凝集性が極めて高いため、動的光散乱法により測定した投与液中の二次粒子径の大きさは結晶子径とは逆の順であった。投与期間中全ての群で死亡はみられず、血液学的、血清生化学的及び病理組織学的に有意な毒性変化は見られなかった。病理組織学的検査ではいずれの粒子径でもパイエル板に TiO2 凝集体の沈着が見られた。主要臓器中のチタン濃度測定では、腎臓および脾臓ではいずれの群でも有意な変化は見られず、180 nm 投与群の肝臓で有意な高値が見られたが、対照群とのチタン濃度の差はわずか 75.9 ng Ti/g 肝臓であった。
【結論】二次粒子径が小さい TiO2 は肝臓へ取り込まれやすい可能性が示唆されたが、いずれの結晶子径の TiO2 についても毒性影響は見られなかった。

P-24*
西洋食負荷が肥満 2 型糖尿病モデル SDT fatty ラットの肝臓に及ぼす病理組織学的影響
ポスター

○小竹

立珠 1)、宇野京都大学大学院

1）絹子 1)、杉本

農学研究科

実紀 1)、笹瀬応用生物科学専攻

智彦 1)、鳥庭

靖文 2)、山田

宜永 2)、太田生体機構学分野、2）新潟大学大学院

毅 1)

自然科学研究科【背景】非アルコール性脂肪肝疾患／脂肪肝炎（NAFLD/NASH）は世界的に有病率が増加している慢性肝疾患である。病因
は多因子的であり、ヒト病態を正確に模倣するモデルが存在しないことが薬剤の開発及び評価を行ううえで課題となっている。今回は肥満・2 型糖尿病・脂肪毒性を背景とする肝臓の病態進行について解析を行い、SDT fatty ラットの NAFLD/
NASH 病態モデルとしての有用性を検討した。
【目的】肥満 2 型糖尿病モデルラットである SDT fatty ラットに高コレステロール食あるいは高脂肪／高ショ糖／高コレステ
ロール食を負荷し、肝臓における食餌の影響を解析した。
【材料・方法】4 週齢の雌性 SD ラット（正常対照動物）及び SDT fatty ラット（肥満 2 型糖尿病モデル動物）に標準食：CRF-1 もしくは高コレステロール食：CRF-1+2％ cho、高脂肪／高ショ糖／高コレステロール食：HFSC を給餌し、水を自由摂取させた。
以上の計 6 群を 20 週間飼育し、各週の体重、摂餌量及び飲水量を測定した。飼育終了後に、剖検及び臓器重量測定を行い、血液並びに肝臓を採取して血液生化学検査、肝臓の病理組織学的解析に供した。
【結果】病理組織学的解析の結果、SDT fatty ラットでは顕著な線維化がみられ、架橋が観察された。CRF-1 群に比べ、CRF1+2％ cho 群及び HFSC 群では架橋が門脈間でより多く見られる傾向にあった。この結果は、CRF-1+2％ cho 群及び HFSC 群
では血清オステオポンチンが上昇する傾向と一致した。
【考察】SDT fatty ラットにおいて高コレステロール負荷あるいは HFSC 負荷により線維化の増悪が観察され、食餌が NAFLD/
NASH 病態進行に影響を及ぼすことを確認できた。食餌負荷を行うことにより、SDT fatty ラットは NAFLD/NASH 病態の中でも肝線維化のモデルとして利用できる可能性がある。
̶ 74 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-25*
チオアセトアミド誘発 GSTp 陽性肝細胞巣における Nrf2 系活性化機構の解析○伊藤ゆり 1)、井澤武史 1)、濱田

菜々子 1)、田中

美有 1)、田口恵子 2,3)、山本

大阪公立大学 獣医病理学教室、2）東京大学大学院 農学生命科学研究科
東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 分子医化学分野

1）雅之 3)、桑村

応用生命化学専攻

充 1)

食糧化学研究室、

3）【背景・目的】胎盤型グルタチオン転移酵素（GSTp）はラットの肝前がん病変マーカーとして広く用いられる。GSTp は転写因子 Nrf2 の標的分子の一つであり、ジエチルニトロソアミンモデルなどでは GSTp 陽性巣に Nrf2 活性化が示される。当教室の先行研究により、チオアセトアミド（TAA）誘発ラット肝硬変モデルの GSTp 陽性偽小葉に Nrf2 標的分子（G6PD、NQO1）の共発現がみられ、Nrf2 欠失により GSTp 発現が消失した。このことから、GSTp 陽性巣は Nrf2 系により形成されると考えられるが、その機序は不明である。本研究では、TAA 誘発肝前がん病巣における Keap1-Nrf2 系の変化を解析した。
【材料・方法】6 週齢の F344 雄ラットに TAA（100 mg/kg、i.p.）を週 2 回 20 週間投与後、肝病変部の連続切片を作製して Nrf2 とその機能制御分子（Keap1、MafG、p62、リン酸化 p62、LC3B）の免疫染色を実施した。また、GSTp 陽性巣と陰性巣をレー
ザーマイクロダイセクション法で単離してゲノム DNA を抽出し、Nrf2 と Keap1 の各エクソン領域のシークエンス解析を実施した。
【結果・まとめ】TAA 誘発 GSTp 陽性肝細胞巣では、Nrf2 の核蓄積、核内 MafG 蛋白の増加、p62 および LC3B の細胞質内陽性顆粒の増加がみられ、一部の肝細胞の細胞質内にリン酸化 p62（Ser349）陽性顆粒が認められた。GSTp 陽性巣には Keap1の明らかな発現変化はみられなかった。予備的に解析した数カ所の GSTp 陽性巣において、Keap1 結合領域をコードする
Nrf2 のエクソン 2 に遺伝子変異は認められなかった。以上より、TAA 誘発 GSTp 陽性前がん病巣では Nrf2 系が特異的に活性化し、少なくともその一部に p62 リン酸化を介した選択的オートファジーが関わる可能性が示された。現在、サンプル数を増やしてシークエンス解析を進めており、GSTp 陽性巣の Keap1-Nrf2 系活性化機構をさらに調べる予定である。

P-26*
アルデヒド脱水素酵素 2 型遺伝子多型によるアリルアルコール誘発肝毒性の増悪機序の解析
優生 1)、中村

大阪公立大学1）純 2)、田中美有 1)、桑村

獣医病理学教室、2）大阪公立大学

充 1)、岡田利也 2)、井澤武史 1)

実験動物学教室【背景と目的】アルデヒド脱水素酵素 2 型（ALDH2）は生体内でアルデヒドの解毒を担う。日本人の約 4 割が保有する ALDH2
遺伝子の一塩基多型 ALDH2*2（E487K）では、野生型アレルと比較して ALDH2 酵素活性が著しく低下する。本研究ではヒト
ALDH2*2 と同じアミノ酸置換を有するノックインマウス（mAldh2*2 マウス）を用いて、代謝物にアルデヒドを生じるアリル
アルコール（AA）の毒性感受性の変化について、ALDH2 の基質である内因性アルデヒドの関与に着目して解析した。
【材料と方法】mAldh2*2 および野生型 C57BL/6NJcl マウスに AA（75 mg/kg IP）を単回投与後 10、30、60、120 分、24 時間に採材し、病理組織評価、血中および肝組織中の反応性アルデヒド測定、肝組織中のグルタチオン（抗酸化物質）の測定、アルデヒド付加体および DNA 傷害マーカー（γ H2AX）の免疫染色を行った。
【結果】AA 投与 24 時間後に、肝細胞の空胞変性および壊死が小葉辺縁性から塊状にみられ、その程度は野生型と比較しmAldh2*2 マウスで顕著であった。野生型マウスでは投与後 10 分をピークに AA 代謝物のアクロレインの血中・肝組織中濃度が一過性に増加し、肝組織中ではグルタチオン量の減少を伴って内因性アルデヒドのマロンジアルデヒドやホルムアル
デヒドの濃度も増加した。mAldh2*2 マウスではアクロレインの解毒代謝が遅延し、肝臓の変性・壊死領域ではγH2AX 陽性肝細胞の増加、アクロレインおよびマロンジアルデヒドの付加体の蓄積が認められた。
【結論】mAldh2*2 マウスでは AA の肝毒性が顕著に増悪され、その機序として AA 代謝物のアクロレインの解毒遅延や内因性アルデヒドの蓄積が考えられる。現在、増悪機序をさらに追究するためアルデヒド付加体の細胞内分布や過酸化脂質の蓄積に起因するフェロトーシス経路の解析を進めている。
̶ 75 ̶

ポスター○高見The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-27*
Histopathological observation of GLP-1/GIP receptor agonist in Cynomolgus monkeys○ Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin2), Rui Zhang1), Hui Guo1), Wenyu Wu3), Yasuhiko Hirouchi1)

1)

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Beijing) Co., Ltd., 3)Bocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

[Background and Aim] GLP-1/GIP receptor is a regulator to maintain human blood glucose balance. Some lesions were found during
evaluation of this drug and reported here.
[Materials and Methods] Forty Cynomolgus monkeys were subcutaneously injected with 0.2, 1, and 5 mg/kg for 4 weeks, andeuthanized on D30 and D57. The tissues were performed HE and TUNEL staining.
[Results] No monkeys were found dead. At the terminal on Day 30, test article related findings were cellularity decreased oflymphocyte of thymus at 0.2/1/5 mg/kg, cellularity decreased of lymphocyte in the white pulp of spleen at 5 mg/kg, decreased secretionof pancreatic acinar cells at 5 mg/kg, and increased apoptosis of acinar cells at 1/5 mg/kg. The features of apoptosis were nuclear
pyknosis of acinar epithelial, vacuolated cytoplasm, and TUNEL apoptosis detection was consistent with the HE staining results. No
inflammation and cell necrosis were observed. After a 4-week recovery, increased apoptosis of acinar cells was partial recovery andcomplete recovery of other lesions.
[Conlusion] Decreased cellularity of lymphocytes of thymus and spleen, and decreased secretion of pancreatic acinar cells wereconsidered as non-adverse. Pancreatic acinar cell apoptosis, unlike cell necrosis, is an energy-dependent process regulated by genes;
minimal acinar cell apoptosis is considered to be a physiological protective mechanism to avoid cell necrosis; therefore, it is considered
to be a non-adverse.

P-28
SD ラット肝癌形成に対する Bear Bile Powder と Ursodeoxycholic の予防治療作用
ポスター

○金

美蘭 1)、賈

西南大学

1）貴楊 2)、董鋭 2)、倪

元萍 2)、王実験動物センター、2）西南大学

夢茹 2)

動物医学院

【背景】Bear Bile Powder（BBP）およびその主要成分である Ursodeoxycholic（UDCA）が肝癌形成や癌細胞に対して弱いながらも抑制作用を有していることが知られている。
【目的】本実験では 10 mg/kg BBP と 30 mg/kg UDCA の肝癌形成に対する予防治療作用やその作用メカニズムを解析し、比較することを目的とした。
【方法】6週齢の雄SDラット40匹を4群に分け3、4群に実験開始から10 mg/kg BBPまたは30mg/kg UDCAを25週間経口投与し、第 13 週目から 2、3、4 群のラットに 200 mg/kg diethylnitrosamine（DEN）と 80 ppm N-nitrosomorpholine（NMOR）でイニシエー
ションとプロモーション処置を行った。実験終了後に体重、肝臓重量測定、血液生化学検査、病理組織学検査、肝臓における Ki67、GST-P 免疫染色、蛋白発現レベルや網羅的遺伝子発現解析を行った。
【結果】BBP または UDCA の処置により ALT、AST、ALP、Ki67 陽性細胞率及び GST-P 陽性細胞巣の面積の有意な減少がみられた。トランスクリプトーム解析において、BBP または UDCA の処理により増加または減少した薬物代謝、DNA 修復、
細胞増殖およびアポトーシス関連遺伝子の発現レベルは有意に減少または増加した。その他、アポトーシスに関連する
Caspase3 及び Caspase9 の mRNA やたんぱく発現レベルも有意に増加した。
【結論】BBP または UDCA の予防治療はラット肝癌の発生に対して両方とも一定の抑制効果を有し、その作用機序には DNA
修復、細胞増殖抑制、アポトーシスに関連する遺伝子の発現が関与していた。

̶ 76 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-29*
A small interfering RNA (siRNA) against complement C5 mRNA induced liver injury in
CD-1 mice○ Hongnian Guo, Mu Du, Kai Zhang, Hui Guo, Wei Qi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Rui Zhang, Yasuhiko Hirouchi,

Zheng LiJOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background and Objective] siRNAs and ASOs are the most clinically advanced oligonucleotide-based platforms. A number of GalNAcsiRNAs also referred to as RNAi therapeutics. In nonclinical studies, these molecules share similar safety signals, with histologic
findings in the organ of liver, kidney, and lymph nodes. The majority of these changes are nonadverse, partially to completely reversible.
[Materials and Methods] Five hundred sixty-six CD-1 mice (283/sex) were allocated into two major groups, groups 1 4 toxicologicalstudies; groups 5 8 for toxicokinetic testing. Animals were treated with PBS and siRNA drugs, respectively. The tissues were fixed andwith HE staining.
[Results] Terminal necropsy, Blood cell count showed no abnormality. Blood biochemistry showed significant increase in Tbil,
significant decrease in CHO, Cytokine statistics IL-6 significantly increased, Histopathologic findings include inclusion bodies inhepatocyte, central lobular or diffuse hypertrophy in hepatocyte and Kupffer cell pigment deposition in male animals of each dosegroup. Recovery necropsy, hepatocyte intranuclear inclusion bodies and Kupffer cell pigment deposition were still observed.
[Conclusion] The liver lesions often caused by siRNA drugs in rodents were hepatocyte vacuolization, single cell necrosis, etc., but suchlesions were rarely observed in monkey tests. Similarly, the drugs in this experiment did not observe any lesions in the liver of monkeys,
so the above liver lesions were only found in CD-1 mice.

P-30
ヒト浸潤性膵管癌の新規バイオマーカー候補の検討及び発がん機序解明
アンナ、西土井大阪公立大学大学院

悠作、Guiyu Qiu、鈴木

医学研究科

周五、藤岡

正喜、Arpamas Vachiraarunwong、魏

民、鰐渕

英機

分子病理学

本研究では、ヒト浸潤性膵管癌の早期発見または予後予測に有用な新規バイオマーカー候補の探索を目的とした。浸潤性膵管癌 10 症例のホルマリン固定パラフィン包埋標本を用いた網羅的プロテオーム解析の結果から、癌部特異的に発現が5 倍以上増加し細胞質に発現が認められる 103 個の蛋白のうち、Peroxiredoxin 3（PRDX3）を選出した。2007 年から 2019 年までに大阪市立大学医学部附属病院で手術された浸潤性膵管癌の 100 症例を対象に、PRDX3 の免疫組織化学染色を実施した。各蛋白について染色強度と染色範囲の積から算出したスコアから弱陽性及び強陽性に分類し、臨床所見及び病理学的所見との相関について検討した。PRDX3 は膵管癌の細胞質に良好な染色性を示し、一部の標本中に含まれる膵臓上皮内腫
瘍（PanIN）相当病変においても染色性を示した。PRDX3 について、全症例を対象とした術後 1 年までの生存分析及び血清中
SPan-1 が臨床基準範囲よりも高値を示した症例の全生存期間に対する生存分析では、強陽性患者で生存期間の低下が認められた。また、PRDX3 が癌細胞から分泌される蛋白であり、膵管癌早期発見のためのマーカーになる可能性が示された。
今後 PRDX3 は分泌されているかどうか検索し、PDAC の血液中のバイオマーカーになりうる可能性を確定する予定である。
Ingenuity Pathway 解析を用いて、伝達パスウェーおよび上流因子解析について検討し、PRDX3 の過剰発現に関連して Nrf2の活性化が見られた。また、免疫染色解析結果では P-Nrf2、Foxo3a 及び CD44v9 と PRDX3 の相関性が見られた。以上より、
PRDX3 は一定の条件下で予後予測マーカーとして有用だった。また、PRDX3 は浸潤性膵管癌の早期発見の一助となるマーカーになりうることが期待された。膵管発がんには抗酸化作用を示す蛋白質が大事な役割を果たすと考えられた。

̶ 77 ̶

ポスター○梯一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-31
コリン欠乏メチオニン低減高脂肪アミノ酸食によるマウス NASH 合併血管肉腫の病態因子
探索○煙山紀子 1)、前島東京農業大学1）朱理 1)、佐藤応用生物科学部

礼佳 1)、中根冴 1)、阿部有加里 1)、前川

食品安全健康学科、2）帝京平成大学

竜也 1)、中江

健康医療スポーツ学部

大 1,2)、美谷島

克宏 1)

医療スポーツ学科【目的】本研究では、コリン欠乏メチオニン低減高脂肪アミノ酸食（CDAA-HF-T(-)）によるマウスの NASH 合併血管肉腫の背景メカニズムに関与するシグナル因子の探索を行った。
【方法】実験は、6 週齢の C57BL/6J 系雄性マウスに普通食・CDAA-HF-T(-)（脂質 45 kcal％；トランス脂肪酸非含有ショート
ニング、メチオニン 0.1％）を 63 週間投与して肝臓を採取し、病理組織学的に解析すると共に、肝臓の非腫瘍部・血管肉腫
部の RNA-Seq. を実施した。
【結果および考察】CDAA-HF-T(-) 群の肝臓においては、全例で巨大な腫瘤が多発し、肝細胞腺腫・肝細胞癌に加え、血管肉腫を含む肝腫瘍を観察した。RNA-Seq. および Ingenuity Pathways Analysis（IPA）解析では、血管肉腫部 vs 普通食と血管肉腫
部 vs 非腫瘍部の結果から、vascular endothelial growth factor（VEGF）、focal adhesion kinase（FAK）シグナルおよび心血管ペプチドホルモンである Apelin が血管肉腫部特異的に亢進していることが示唆された。Apelin および Apelin 受容体の遺伝子発
現は、血管肉腫部において、普通食および非腫瘍部と比較して著明に増加した。一方で、VEGF-A および VEGF 受容体の遺伝子発現に変化はみられなかった。また血管肉腫部で FAK リン酸化の著明な亢進が観察された。以上のことから、Apelinとその受容体および FAK によるシグナル系は、血管肉腫発がんメカニズムに関与し、バイオマーカーや、治療・予防の標的となり得る可能性が示唆された。

P-32*
免疫組織化学染色による小核化肝細胞の検出
ポスター

○笠松

建吾 1,2)、石井雄二 1)、山上

国立医薬品食品衛生研究所

1）

洋平 1,3)、高須

病理部、2）東京農工大学

伸二 1)、相馬明玲 1)、小澤俊介 2)、渋谷

獣医病理学研究室、3）東京農工大学

淳 2)、小川久美子 1)

獣医毒性学研究室【目的】小核は細胞分裂異常や染色体不安定性によって生じる異常な細胞内構造物であり、古くから遺伝毒性の指標として用いられてきた。近年、ラット肝臓小核試験の結果と肝発がん性に高い相関があることが報告されており、化学発がんに染色体不安定性の寄与が示唆されている。本研究では小核を指標とした化学物質の発がん性評価法の構築を目的として、免疫組織化学染色（IHC）による肝組織切片での小核化細胞の検出を検討した。
【材料と方法】肝臓小核試験陽性のラット肝発がん物質 acetamide（AA）、N-nitrosodipropylamine（NNP）及び quinoline（QUI）
を陽性対照物質とした。雄性 6 週齢の F344 ラットに AA を 1.25％の濃度で 4 週間混餌投与、NNP を 40 mg/kg 体重、QUI を
120 mg/kg 体重の用量で 2 週間強制経口投与した。肝臓について抗γ-H2AX 抗体を用いた IHC による小核化肝細胞の検出と肝臓小核試験を実施し、その結果を比較した。
【結果】抗γ-H2AX 抗体を用いた IHC により肝細胞に生じた小核を検出することができた。本法で検出した小核化肝細胞の頻度は、肝臓小核試験の結果と高い相関を示した。また、本法では DNA 損傷により生じる肝細胞核のドット状の染色（γ-H2AX foci）に加え、有糸分裂細胞及びアポトーシス細胞の染色体も陽性を呈した。これら陽性所見はいずれも小核化細胞頻度の上昇に伴い増加したが、その傾向は剤により異なった。
【考察】抗γ-H2AX 抗体を用いた IHC は組織切片上での小核検出法として有用であった。また、小核化細胞と同時に検出されるγ-H2AX foci や有糸分裂細胞及びアポトーシス細胞は、小核形成機序や発がん機序の類推の一助になると考えられた。
現在、陽性対照物質における用量依存性について検討を行っており、それらの結果についても併せて報告する。
̶ 78 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-33*
ラット肝発がん物質の早期検出における ALDH3A1 とγ -H2AX 免疫染色の有用性評価
○畝山

瑞穂、豊田

武士、赤木

国立医薬品食品衛生研究所

純一、赤根

弘敏、水田

保子、森川

朋美、小川

久美子

病理部

【背景と目的】DNA 損傷マーカーであるγ-H2AX は膀胱および腎臓発がん物質検出における鋭敏な指標であるが、肝発がん物質の単独での検出感度はやや劣る。本研究では、γ-H2AX を補完する指標としてがん幹細胞マーカーである ALDH3A1に着目し、ラット肝発がん物質の早期検出における有用性を評価した。
【方法】肝発がん物質 21 種を含む 28 種の被験物質を 28 日間投与した雄 F344 または SD ラットの肝臓を用い、ALDH3A1 およびγ-H2AX に対する免疫組織化学染色を実施した。
【結果】対照群において ALDH3A1 は門脈内皮細胞に陽性を示す一方、肝細胞および胆管はすべて陰性であった。投与群では、肝発がん物質 15/21 種、非肝発がん物質 1/7 種の肝細胞に ALDH3A1 陽性像を認めた。ALDH3A1 陰性であった肝発がん物質 6 種の内 3 種はγ-H2AX 陽性肝細胞数の有意な増加を示し、併用による検出感度・特異度はともに 85.7％であった。
ALDH3A1 発現パターンは散在性〜巣状、小葉中心性〜びまん性、小管状の 3 種類に分類され、それぞれ 9 種・4 種・3 種が該当した。この内、小管状の陽性像を示した物質は全てペルオキシソーム増殖剤であった。加えて、4 種の被験物質で胆管上皮も陽性を示し、この内 3 種は胆管に対する発がん作用が報告されていた。
【考察】以上の結果から、ラット肝発がん物質の早期検出法として、ALDH3A1 とγ-H2AX 免疫染色の併用が有用であることが示唆された。さらに、ALDH3A1 の発現パターンは、投与物質の発がん機序や標的細胞と関連する可能性が示唆された。
加えて、ALDH3A1 陽性を示した非肝発がん物質（4-chloro-o-phenylendiamine）は、ラットがん原性試験において統計学的有意差はないものの肝腫瘤を誘発し、潜在的に肝発がん性を持つ可能性がある。今後さらに被験物質を追加し、肝発がん物
質早期検出法としての応用を図る。

P-34*
雌 SDT ラットの膵島についての病理学的解析
温花 1)、前川竜也 2)、宇野絹子 2,3)、笹瀬智彦 3)、太田

毅 3)、美谷島

東京農業大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学
京都大学大学院 農学研究科 応用生物科学専攻 生体機構学分野

1）

ポスター

○各務

克宏 1,2)

応用生物科学部

食品安全健康学科、

3）【目的】非肥満 2 型糖尿病モデル動物である SDT（Spontaneously Diabetic Torii）ラットを用いて糖尿病発症前段階における膵島
の病態について解析した。
【材料・方法】通常食（CRF-1）を給餌した雌性 SDT ラットについて、8、16、24、32 及び 40 週齢時に採血、剖検並びに諸臓器の採取を施し、各種の解析を実施した。
【結果】血液生化学検査において血糖値は高値を示さなかったが、血中インスリン濃度は週齢を重ねるごとに著しく増加した。これらの結果より、雌性 SDT ラットは顕著なインスリン抵抗性を呈する病態モデルであることを確認した。病理組織学的に、24 週齢以降で膵島の不整化、大型化及び出血が認められた。膵島の不整化に伴い、グルカゴンの配列不整も認められた。インスリン及びグルカゴン陽性細胞は 24 週齢または 16 週齢以降に減少する傾向が認められた。また、24 週齢以降から膵島の線維化が観察され、32 並びに 40 週齢では全個体で高頻度に線維化が認められた。さらに線維化に関与する CD44
陽性細胞が 24 並びに 32 週齢で観察され、32 週齢でより多くの陽性細胞が確認されたが 40 週齢で同細胞は減少していた。
【考察】当研究室の先行研究では、雄 SDT ラットは糖尿病進行により膵島のグルカゴン陽性細胞の増加傾向を認めていたが、糖尿病発症前の雌では同様の傾向を示さなかった。膵島の線維化の進行にはCD44が関与しているものと考えられた。なお、
40 週齢では CD44 陽性細胞が減少していたがその時点では膵島の線維化はより顕著な病変となっていた。これらの詳細については現在解析中である。

̶ 79 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-35*
マウス膵炎モデルを用いたプロテオーム解析による膵発癌メカニズムの検討
○加藤

寛之、内木

名古屋市立大学

綾、小村

院医

理行、高橋

智

実験病態病理学【背景】慢性膵炎患者における膵癌リスクは他のリスク因子と比較して突出して高いため、その機序を解明する事は重要である。慢性膵炎では化生変化の Acinar-Ductal Metaplasia（ADM) や前癌病変の PanIN が散見され、近年の研究から膵癌の起点としての ADM が注目されている。本研究では、マウス膵炎モデルを用いて ADM や PanIN の見られる膵炎由来膵発癌の各段階のマウスを作出し、それぞれの膵組織を用いて whole proteome 解析とリン酸化 proteome 解析を行い膵炎の初期変化について検討した。
【方法】Pdx1-Cre;KrasG12D/+（KC）マウスと Wild type（Wt）マウスに Caerulein（CL; 50μg/kg、8 回／日× 2 日）または生食を腹腔内投与後 72 時間で屠殺した。一部を組織解析用にホルマリン固定し、多くの部分を凍結保存した。凍結検体から whole
タンパクと TiO2 で濃縮したリン酸化タンパクを抽出して LC-MS/MS で解析を行った。
【結果】相対膵重量は Wt 群に対して KC、KC+CL 群で有意に増加していた。Wt 群では正常膵組織が、Wt+CL 群では全例にADM が、KC、KC+CL 群では全例に ADM、PanIN が観察され、KC+CL 群では病変がより広範囲に見られた。Whole proteome
解析の結果、CL 投与や Kras 変異によって膵炎関連タンパク（Reg、Clu）や細胞骨格タンパク（Krt8、18、19、20）発現が上昇し、実際の組織においても Clu、Krt8/18 発現は ADM や PanIN で上昇していた。リン酸化 proteome においても細胞骨格タンパク（Krt8、18、19）のリン酸化を伴っていた。現在 CL 投与や Kras 変異によって上昇するリン酸化タンパク群のリン酸化部位から kinase を予測し、より上流について詳細な検討をしている。
【結語】マウス膵炎モデルを用いたプロテオーム解析により、膵炎で発現変動するタンパク群が明らかとなり、現在、発癌に至るメカニズムについて検討している。

P-36
非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化に対する lactoferrin の抑制効果
ポスター

○内木

綾 1)、加藤寛之 1)、小村

名古屋市立大学大学院

1）

医学研究科

理行 1)、津田洋幸 1,2)、高橋智 1)

実験病態病理学分野、2）名古屋市立大学

津田特任教授研究室【背景】非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）は、脂肪蓄積と活動性の炎症や肝細胞障害を伴う慢性
炎症性疾患で、近年の食生活変化に伴い発生率が増加している。NASH における炎症や線維化は、肝硬変や肝癌へ進展する
危険性が指摘されている。本研究では、大腸や肝において抗炎症作用が報告されている lactoferrin（LF）による NASH 化学予
防効果を検討した。
【目 的・ 方 法 】7 週 齢 雄 Connexin 32 ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク ラ ッ ト に 高 脂 肪 食（HFD）摂 餌 とdimethylnitrosamine（DMN）腹腔内投与により NASH を誘導し、対照群と LF 飲水投与群（100、500 mg/kg/ 日）を設け、17 週間後に剖検した。肝の組織学的解析と NASH 関連炎症性サイトカイン mRNA およびタンパク質の発現解析を行った。
【結果】HFD と DMN 投与により、Tg ラット肝において脂肪沈着、小葉の炎症、風船状腫大などの NASH の組織学的変化や、架橋を伴う線維化が誘導された。LF 投与によりいずれの病態も用量依存的に減少し、有意に改善した。対照群では炎症性
サイトカイン mRNA の高発現を認め、LF 投与群において Tnf α、Il6、Il1 β、Il18、Tgf β、Timp1、Timp2、Col1a1 の有意な発現低下が観察された。また NASH の進展に関わる NF-κB および JNK シグナル経路のタンパク発現変化を検討した結果、LF
によるリン酸化 NF-κB タンパク発現の減少が確認された。また肝前癌病変 GST-P 陽性病巣の数および面積が HIF 投与により減少する傾向にあった。
【結論】LF は炎症性サイトカイン産生や NF-κB シグナルの抑制により、NASH や肝線維化に対して抑制的に働くことが明らかとなり、NASH の新規予防法への応用の可能性が示唆された。
̶ 80 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-37
Acetamide のラット肝臓における代謝物と核の形態異常への関与○石井 雄二 1)、山上
小川 久美子 1)

洋平 1,2)、田原麻衣子 3)、河上

強志 3)、瀧本

国立医薬品食品衛生研究所 病理部、2）東京農工大学大学院
東京農工大学大学院 獣医病理学研究室1）

憲史 1,4)、笠松

建吾 1,4)、高須伸二 1)、相馬

獣医毒性学研究室、3）国立医薬品食品衛生研究所

明玲 1)、

生活衛生化学部、

4）【背景】我々はこれまでに acetamide（AA）がラット肝細胞において誘発する細胞質内封入体（大型小核）が、その肝発がん性に寄与することを明らかにしてきた。さらに、大型小核の形成は二核肝細胞の核の形態異常を経て生じることを報告し、その機序には AA の代謝物の関与が疑われている。本研究では、AA の発がん機序解明を目的に、大型小核の形成に寄与する
AA の代謝物を探索した。
【方法】F344 ラットに AA 又は 15N-AA を 3,800 mg/kg 体重の用量で単回強制経口投与後、4、12 及び 24 時間の肝臓を採取し、LC-Orbitrap MS を用いたメタボロミクス解析を行った。得られたフルスキャンデータを Compound Discoverer 3.0 により解析
し、AA 投与に由来する代謝物を検索した。さらに、AA と検出された代謝物 X について、AA 投与後 1、2、4、6、12、24
及び 48 時間のラット肝臓の測定を実施し、病理組織学的変化と比較した。
【結果】AA 投与群では、投与後 12 時間の肝臓において対照群に存在しない分子（代謝物 X）を見出した。また、15N-AA 投与
群では、同じ保持時間において代謝物 X の m/z が 1 増加した分子が検出された。AA 及び代謝物 X は AA 投与 1 時間後から検出され、その量は AA が投与 4 時間後に、代謝物 X が投与 12 時間後に最大となり減少した。大型小核の形成に関連する二核
肝細胞の核の形態変化は投与 6 時間後から見られ、その頻度は 24 時間後で最大となり減少した。
【考察】AA 投与群で検出された代謝物 X は、15N-AA 投与群において m/z が 1 増加したことから、AA 由来の窒素を含む代謝物と考えられた。また、代謝物 X の生成の後に核の形態変化が見られたことから、本代謝物は AA の大型小核の形成に寄与することが示唆された。今後、代謝物 X の単離・精製と構造同定を行い、大型小核形成への関与について検討する。

P-38*○芝野 佳奈 1)、藤岡鰐渕 英機 1)

正喜 1)、魏民 1,2)、Arpamas Vachiraarunwong2)、邱

大阪公立大学大学院

医学研究科

分子病理学、2）大阪公立大学大学院

1）

桂ギョク 1)、郭医学研究科

潤傑 2)、鈴木周五 1)、

環境リスク評価学【背景】ヒ素は疫学的にヒトの膀胱と肝臓に対して毒性および発がん性を有することがよく知られているが、その発がん機序の詳細については明らかとなっていない。
【目的】そこで本研究では、肝細胞をヒト型へと置換したヒト化肝臓マウスを用いて無機ヒ素の体内動態及び毒性について検討を行った。
【材料と方法】ヒト化肝臓マウス及び、野生型マウスに対して、それぞれ無処置群、3 価無機ヒ素 sodium arsenite（iAsIII）投与
群に分け、4 週間飲水投与を行った。ヒト化肝臓マウス及び野生型マウス尿中におけるヒ素代謝物の相違を検討するため、試験第 4 週時に採尿を実施し、HPLC/ICP-MS を用いたヒ素代謝物の定量的解析を行った。さらに肝臓から mRNA を抽出し、RNA-seq による遺伝子発現解析を行った。
【結果】dimethylarsinic acid（DMAV）はヒト化肝臓マウス及び野生型マウスいずれにおいても、最も多い尿中ヒ素代謝物であった。一方、monomethylarsonus acid（MMAV）がヒト化肝臓マウスで 26.4％、野生型マウスで 4.7％の割合で存在し、野生型マウスに比較してヒト化肝臓マウスで圧倒的に多いことが明らかになった。この結果はヒトがマウスよりも、MMA V から
DMA V へのメチル化代謝能が低いという報告と一致している。網羅的遺伝子発現解析の結果、ヒト化肝臓マウス及び野生型マウスの肝臓において、iAs III 投与により発現が変動した遺伝子の発現プロファイリングが明らかに異なることが明らかになった。また、無機ヒ素にばく露したヒト化肝臓マウスにおいて PTEN 関連シグナルの抑制が確認された。
【結論】ヒト化肝臓マウスはヒトの生体内におけるヒ素代謝を反映したモデルであると強く示唆された。
̶ 81 ̶

ポスター

無機ヒ素に曝露したヒト化肝臓マウスにおける尿中および糞中ヒ素の定量的解析及び毒性機序の検討

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-39
ジメチルアルシン酸の経胎盤ばく露による肝発がんに脂質代謝異常が関与する○鈴木周五 1)、魏民 1,2)、藤岡

大阪公立大学大学院

1）

医学研究科

正喜 1)、Arpamas Vachiraarunwong1,2)、梯
分子病理学、2）大阪公立大学大学院

アンナ 1)、鰐渕

医学研究科

英機 1)

環境リスク評価学【目的】無機ヒ素は疫学的にヒトに対して皮膚や肺、膀胱、肝臓などに対する発がん性が確認されており、ヒ素ばく露による発がんリスクは今なお世界的な問題である。以前の研究で、無機ヒ素の主な尿中代謝物であるジメチルアルシン酸（DMA）
を経胎盤ばく露により、雄マウスにおいて肺腫瘍および肝細胞癌の発生率が上昇することを確認した。肺ではヒストン
H3K9 修飾が発がんに寄与する結果が得られた一方で、肝発がん機序は不明である。そこで、本研究ではその肝発がん機序解明を試みた。
【材料と方法】雌 CD-1 マウスに DMA を妊娠 8 日目から 18 日目まで 0 および 200 ppm で投与し、新生仔および 6 週齢雄マウスを屠殺した。マウス肝臓における遺伝子発現変化をマイクロアレイおよびリアルタイム PCR によって解析した。遺伝子発現変化を基に Ingenuity Pathway Analysis ソフトウェアを用いて肝発がん機序を検討した。また、肝臓内の脂質量を Folch 法
により測定した。
【結果】6 週齢雄マウス肝臓の遺伝子発現変化解析により、コレステロール合成経路の抑制と、その関連遺伝子の発現低下をリアルタイム PCR により確認した。 マウス肝において、DMA 投与により総コレステロール量は変化しないものの、中性脂肪量の増加を認めた。
【結論】DMA 経胎盤ばく露により引き起こされる雄マウス肝発がんにおいて、脂質代謝異常が重要である可能性が示された。

P-40
ポスター

pioglitazoneは高脂肪食誘発NASHモデルマウスのインスリン抵抗性・肝機能・炎症を改善し、腫瘍発生を抑制する
尾崎

清和、松浦

摂南大学

薬学部

哲郎、○稲永美乃里

病理学研究室【目的】インスリン抵抗性改善薬 pioglitazone（PIO）は非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の患者およびモデルマウスの肝機能・肝脂肪化・肝線維化を改善することが報告されているが、その腫瘍発生への効果は不明である。今回、我々が開発した肝腫瘍の発生頻度が増加する食餌性 NASH モデルマウスを用い、NASH 病変に対する PIO の有効性について検討した。
【方法】C57BL/6J 由来の雄 wild（+/+）型 JVS マウスを用いた。耐糖能異常誘発を目的に生後 3 日目にアロキサンを投与した後、3 週齢から 40 週齢まで高脂肪飼料（HFD-60）を与え、NASH を発症させた。40 週齢以降、高用量（PIO-high）および低用量（PIO-low）の PIO 含有 HFD-60 を与えた 2 投与群ならびに HFD-60 のみを与えた対照群の計 3 群を設け、いずれも 60 週齢時に剖検した。
【結果】PIO を投与した 2 群ともにインスリン抵抗性は有意に改善され、PIO-high 群では TG および LDL-C が有意に低下し、AST および ALT は低下傾向を示した。PIO 投与 2 群の絶対／相対重量は有意に低下した。組織学的に、PIO 投与 2 群で小葉内炎症は有意に改善された。また、風船様変性や線維化に差は認められなかったが、PIO-high 群で小葉辺縁部における肝細胞の脂肪化の程度に改善傾向がみられた。さらに、PIO-high 群では肝細胞腺腫の発生頻度が減少傾向を示した。
【考察】PIO は我々の食餌性 NASH マウスモデルの腫瘍発生に有効である。PIO 投与により、HFD-60 摂取によるインスリン抵抗性、肝機能、肝小葉内炎症が改善され、脂肪化が減弱することにより、腫瘍発生が抑制されるのではないかと考えられる。

̶ 82 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-41*
STAM mouse model of NASH model
Wenyu Wu1), ○ Mu Du2), Yanan He2), Rui Zhang2), Beibei Wang2), Siming Zhang3)
Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (China) Co., Ltd.,
Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College

1)
3)[Background and Objective] The Stelic Animal Model (STAM) mice are the first animal model of NASH-related liver carcinogenesis
resembling disease development in humans. It was found HCC developed in STAM mice is equivalent to stages B or C of the BCLC
staging system in humans. From a clinical perspective, animal experiments that mimic the development of human HCC will facilitate
the development of new therapies directly related to human liver cancer, thus providing more successful opportunities for the prevention
and treatment of HCC.
[Materials and Methods] In the STAM model, neonatal male mice were subcutaneously injected with 200 ug streptozotocin (STZ) 2
days after birth and fed with high fat diet consisting of 60% of calories from fat starting at 4 weeks of age for 4 weeks.
[Results] All animals in the model group were euthanized before the terminal sacrifice. Compared with animals in the normal group,
animals in the model group showed a significant NASH-related changed microscopically, like liver fibrosis and inflammation, as well as
body weight, blood glucose and blood biochemistry change.
[Conclusion] Our aim was to provide a brief overview of NASH animal models in Stelic Animal Model (STAM) mice and establish
corresponding model evaluation systems to find appropriate test methods for evaluating the efficacy of NASH-related drugs.

P-42*
CSAD ameliorates lipid accumulation in high-fat diet-fed mice

Center for Drug Safety Evaluation and Research, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica,
Chinese Academy of Sciences

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic metabolic disease manifested in hepatic steatosis, inflammation, fibrosis, etc.,
which affects over one-quarter of the population around the world. In the current work, we discovered via the analysis of the Gene
Expression Omnibus (GEO) dataset that cysteine sulfinic acid decarboxylase (CSAD) decreased significantly in NAFLD patients, which
was also confirmed in multiple NAFLD mouse models (HFD-fed C57BL/6J, db/db and HFHFrHC-fed C57BL/6J mice). Next, CSAD's
function in the progression of NAFLD was explored using AAV-mediated liver-directed gene overexpression in an HFD-fed mousemodel, where the overexpression of CSAD in the liver could alleviate NAFLD-associated pathologies, including body weight, liver/body weight ratio, hepatic triglyceride and total cholesterol, and the degree of steatosis. Mechanically, we found that the overexpressionof CSAD could increase the expression of some genes related to fatty acid oxidation (Acad1, Ppara, and Acox1). Furthermore, we also
detected that CSAD could improve mitochondrial injury in vitro and in vivo. Finally, we proposed that the effect of CSAD on lipid
accumulation might be independent of the taurine pathway. In conclusion, we demonstrated that CSAD is involved in the developmentof NAFLD as a protective factor, which suggested that CSAD has the potential to become a new target for drug discovery in NAFLD.

̶ 83 ̶

ポスター○ Rongrong Tan, Henglei Lu, Luoyi Huang, Ziyue Cui, Shuyang Wang, Shujing Wang

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-43*
Drug induced glomerular immune complex deposition of kidneys in rats and monkeys○ Wei Qi1), Hemei Wang1), Jing Xu1), Rui Zhang2), Jin Guo3), Yasuhiko Hirouchi2), Mu Du2), Hongnian Guo2),

Kai Zhang2), Zheng Li1)
1)

Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 3)Crown Bioscience Inc.

[Background] The drug is an antibody-type drug, which stimulates the body to produce antibodies, and binds with the drugs re-entering
the body to deposit in the mesangial region, resulting in mesangial proliferative glomerulopathy.
[Materials and Methods] 6 9 weeks SD rats and 3 3.5 years old monkeys were administered with test article by once weekly
intravenous at dose of 30,60,120 mg/kg for 4 weeks.
[Results] Test article related microscopic findings were observed in kidneys of rats. The major finding was mesangioproliferative
glomerulopathy. In this case, mesangial cell proliferation, mesangial matrix increase, basement membrane thickening were observed
in kidneys of rats and monkeys at HE staining. An increase in the number of mesangial cell protrusions in the glomerular mesangialarea, some of which extended into the glomerular capillary basement membrane, the mesangial matrix increased and a small amountof electron-dense material could be seen in the localized area. PAS staining was positive for basement membrane. The abovechanges have not recovered after drug withdrawal, so it is considered as drug related adverse changes. Histopathologic and electron
microscopy evaluation suggests these effects may be mediated by deposition of immune complexes containing the drug, endogenous
immunoglobulin, and/or complement components in the affected tissues.

P-44
ポスター

Amphophilic-vacuolar renal tubule adenoma in a ten-week-old female Sprague Dawely
rat○ Yong-Hoon Lee, Tae-Woo Kim, Hye-Joon Park, Young-Hyun Lee, Mu-Jin Lee, Sung-Hyuck Im, Yong-Seok Kim
ABSolution Co., Ltd.

[Background] Amphophilic-vacuolar (AV) tumors are a variant of renal tubule (RT) tumors that show morphologic characteristics
distinct from that of the conventional renal tubule tumors typically seen in carcinogenicity studies.
[Aim] Limited data are available on the occurrence of AV tumors in young Sprague-Dawley (SD) rats. Therefore, we reported AV renal
tubule adenoma in a ten-week-old female SD rat.
[Materials and Methods] A ten-week-old female SD rat was necropsied at the end of four-week repeated toxicity study. The kidney was
fixed in 10% neutral buffered formalin, processed routinely, embedded in paraffin, sectioned, and stained with hematoxylin and eosin,
and examined microscopically.
[Results] A small solid mass was observed in the cortex of right kidney. The mass was well demarcated, unencapsulated. It had lobular
pattern that was separated by thin stand of fibrovascular stroma. It was composed of large, round to polyhedral cells, with amphophilic
to lightly eosinophilic cytoplasm, and the cytoplasm of cells had frequently large vacuoles and small lumens. Large vesiculated nuclei
had often prominent nucleoli. A part of the tumor was compressed from capsule and surrounded by lymphocytic infiltrates.
[Conclusion] Based on the histological features, the present case was diagnosed as AV renal tubule adenoma.

̶ 84 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-45
Identification of the renal artifacts in Sprague-Dawley (SD) rats from a toxicity study○ Xueyan Pu1), Juanjuan Jiang2), Juhao Yang1), Kai Sun1), Tianyi Jiang1)
Toxicology & Pathology Department, Roche R&D Center (China) Ltd., 2)Cali Biosciences US LLC.

1)

[Background] Repeated toxicity study is applied for evaluating the potentiality, progress and reversibility of toxicity of a compound. But
there may be artifacts interfering with the accuracy of evaluation. It is vital to identify and exclude the artifacts in tissues.
[Aim] To identify the renal artifacts in rats for the accurate evaluation in toxicity study.
[Materials and Methods] One hundred and fifty SD rats were divided randomly into vehicle, placebo, 60, 120 and 240 mg/kg test article
groups, 15/sex/group, dosed by subcutaneous injection, once per 5-day for 31 days, 10 rats/sex/group were necropsied, and the other 5
rats/sex/group maintained for the recovery for 28 days. Clinical and anatomic pathology were analyzed.
[Results] There were no any clinical and gross lesions observed in all rats. Mild detachment and lysis-like changes in tubular epithelium
were found in some rats of the placebo, 60 and 240 mg/kg groups both during dosing and recovery period. No changes were presented
in the vehicle group. To identify whether these changes resulted from placebo/test article or artifacts, retrospective review for the wholestudy was conducted. The results showed 1) two much time were spent on the necropsy operation, and 2) the severity and occurrence of
lesions were not dose-dependent.
[Conclusions] It is not placebo/test article but the artifacts that result in the renal lesions.

P-46*○ Runjie Guo1), Min Gi1,2), Tohru Kiyono3), Arpamas Vachiraarunwong1), Masaki Fujioka2), Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu2),

Tomoki Yamamoto2), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
3)
Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center
1)
2)

Inorganic arsenic is a well-established human bladder carcinogen, with cytotoxicity playing a pivotal role in its carcinogenicity.
However, a comprehensive understanding of the cytotoxic effects of arsenic on human bladder epithelium remains elusive. This study
aims to develop a novel 3D urinary bladder mucosa model (3D-UBMM) and evaluate the cytotoxicity of sodium arsenite (iAs3) and its
major urinary metabolite, dimethylarsenic acid (DMA5). Firstly, primary human bladder urothelial cells and primary bladder fibroblast
cells were immortalized through the introduction of CDK4R24C and TERT genes. Then, to construct the 3D-UBMM, the immortalized
human bladder fibroblast cells were incorporated into the collagen raft, while immortalized human bladder urothelial cells were cultured
at the air-liquid interface of the raft. This 3D-UBMM closely resembled the mucosal layer of the human bladder epithelium in terms ofmorphology and marker protein expression, including Uroplakin 1b, P63, and CK5. Following the supplementation of iAs3 and DMA5,
an increase in necrotic cells was observed in the 3D-UBMM, along with a concurrent rise in γ-H2AX-positive cells and a decrease in
P63-positive cells in a dose-response manner. In conclusion, our results demonstrate that the novel 3D-UBMM possesses characteristics
similar to the human bladder epithelial mucosal layer and may serve as a useful model for the risk assessment of arsenic.

̶ 85 ̶

ポスター

Development of a novel 3D urinary bladder mucosa model and evaluation of assessing
arsenical toxicity

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-47
シクロスポリン誘発ラット腎線維化モデルにおける尿細管の形態と CD44 発現
○松下

幸平、豊田

武士、赤根

国立医薬品食品衛生研究所

弘敏、森川

朋美、小川

久美子

病理部

【背景】障害後の尿細管に再生異常が生じた場合、不可逆的な線維化に至る。我々はこれまで種々のラット腎障害モデルを用いて、再生異常の生じた尿細管は萎縮あるいは拡張しており、CD44 に陽性を示すことを報告してきた。本研究ではシクロスポリン（CyA）誘発ラット腎線維化モデルにおける尿細管の形態及び CD44 発現を解析し、さらに CD44 の役割について検討した。
【方法】6週齢雄性SDラットに既報に従い低Na飼料を給餌し、1週間後から0、15及び30 mg/kg/日のCyAを4週間皮下投与した。
【結果】CyA 群では線維化が認められた。線維化病変内の尿細管は萎縮、拡張あるいは肥大しており、CD44 に陽性を示した。
これらの尿細管をレーザーマイクロダイセクションにより採取してマイクロアレイを実施した。Gene ontology 解析において線維化病変内の尿細管では分化及び細胞外基質（ECM）に関連する遺伝子群の発現がそれぞれ減少及び上昇していた。パスウェイ解析では CD44 は fibronectin 1（Fn1）を含む線維化関連遺伝子の上流因子として抽出された。免疫染色にて線維化病
変内の尿細管は分化マーカーの発現低下及び間葉系マーカーの発現を示し、軽度に肥厚した基底膜に覆われていた。in situ
hybridization では Fn1 mRNA は線維化病変内の尿細管の細胞質に認められたが、フィブロネクチンタンパクはこれらの尿細管の周囲間質に沈着していた。
【考察】線維化病変内の尿細管では分化マーカーの発現低下、間葉系マーカーの発現、基底膜への接着及び ECM 分泌を示唆する所見がみられたことから部分的上皮間葉転換（pEMT）が生じていると考えられた。CD44 は pEMT の生じた尿細管において ECM 分泌を誘導し、腎線維化に寄与することが示唆された。また本研究でみられた肥大尿細管では萎縮／拡張尿細管と同様に再生異常が生じていると考えられた。

P-48
DBA/2-pcy マウスにおける腎嚢胞の由来尿細管の HALO AITM 解析
ポスター

○村井

厚子 1)、市田

康弘 2)、保井

中外製薬（株） TR 本部1）

由佳里 2)、飯田

愛未 2)、堀場

直 2)、加藤淳彦 1)

安全性バイオサイエンス研究部、2）中外製薬（株） 研究本部

創薬薬理第一研究部【背景と目的】DBA/2-pcy マウス（pcy マウス）は腎臓に嚢胞を形成し、ヒトの polycystic kidney disease に類似した組織学的病
変を形成する。嚢胞は、初期は遠位尿細管から集合管から発生し、高週齢ではどの segment からも発生するとされている。
一方、免疫染色で詳細に確認した報告は少ない。そのため本試験では、pcyマウスの嚢胞の由来を免疫染色で調べた。この際、尿細管の分布を確認しやすくするため、HALO AI TM で各尿細管 segment の標本を重ね合わせ、1 枚の画像で確認できるかを検討した。
【材料と方法】正常マウスと 9 週齢の雄 pcy マウスの腎臓を用いた。HE 染色及び連続切片を作製し、megalin、Ki-67、抗体 X、
AQP2、UMOD、AQP1 の順で免疫染色を実施した。HALO AITM で各染色の陽性色を変更した後、画像を重ね合わせた。
【結果】pcy マウスの腎臓は皮質と髄質外帯外層に多数の嚢胞が認められた。その他、軽度のボーマン嚢腔の拡張、basophilic
tubule、線維化等が認められた。正常マウスの免疫染色で、megalin は近位尿細管、AQP1 は近位尿細管〜ヘンレループの細い部分、UMOD はヘンレの細い部分〜太い部分、AQP2 は集合管に陽性だった。pcy マウスについて、嚢胞は UMOD と
AQP2 に陽性だった。Ki-67 陽性細胞は一部の尿細管や嚢胞で認められた。正常マウス及び pcy マウスとも、HALO AITM で画像を重ね合わせることで、1 枚の画像で各 segment の分布が確認できた。一方、Megalin と AQP1 は両者ともに近位尿細管が染まるが、間に複数枚切片が存在したため、陽性細胞が重ならなかった。
【考察】9 週齢時の pcy マウスの嚢胞は、ヘンレループの太い部分から集合管由来である可能性が示唆された。今後、動物数を増やして詳細に解析したい。本方法の課題として、抗体数が多いと遠い面では細胞が重ならなかった。今後新たな方法を検討したい。
̶ 86 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-49
シスプラチンによるラット腎線維化モデルにおける経日的バイオマーカーの検討
○甲斐
第一三共

清徳、山口

崇、本多

久美、袴田

志野婦、大澤

徹也、今岡

尚子、土屋

由美

安全性研究所【目的】急性腎障害（AKI）のバイオマーカー（BM）は検討されてきたが、急性期から慢性期への移行期の BM に関する検討は少ない。シスプラチンで腎線維化モデルを作製し、各種 BM の変動の推移を比較検討した。
【材料と方法】雄性 Crl:CD（SD）ラットにシスプラチン（6 又は 4 mg/kg）をそれぞれ Day 1 及び 18 に腹腔内投与した。Day 5、15、21、28 及び 35 に、慢性腎障害（CKD）で有用な BM とされている血中 indoxyl sulfate（IS）、p-cresyl sulfate（p-CS）、hippuric
acid 及び cystatin C（Cys C）を測定するとともに、血液化学的検査、尿中 BM（KIM-1、albumin、NGAL、Cys C）測定、クレア
チンクリアランス（Ccr）
算出を行い、最終検査日に剖検して病理組織学的検査を施した。
【結果】組織学的に尿細管拡張、尿細管上皮の再生、尿細管上皮の核大小不同、単核球浸潤、ボーマン嚢の肥厚、硝子円柱が認められ、尿細管上皮の SMAD3 の発現増加、拡張した尿細管周囲のα -SMA 陽性細胞の出現及びマッソントリクローム
染色で著しい間質の線維化が認められ、AKI からの尿細管の反応性変化及び腎線維化が確認された。観察期間を通して血中 UN、CRE 及び p-CS の増加、並びに尿中 KIM-1、albumin、NGAL、Cys C の増加と Ccr の低下が持続的に認められた。一方、
血中 Cys C については、その増加の程度は小さいものの、観察期間後半の Day 15 〜 35 まで持続的な増加が認められた。
【結論】本モデルにおいて、血中 Cys C は腎障害が急性から慢性期へ進行するフェーズで他の BM よりばらつきが少なく、持続的に増加する BM と考えられた。

P-50
γ-H2AX 免疫染色によるラット腎発がん物質の早期検出
武士、松下

幸平、赤根

国立医薬品食品衛生研究所

弘敏、畝山

瑞穂、森川

朋美、小川

久美子

病理部

【背景と目的】化学物質の発がん性は齧歯類を用いた長期がん原性試験によって評価されるが、多大なコストと 3R の観点か
ら、より短期間で評価可能な手法の開発が強く望まれている。我々はこれまでに DNA 損傷マーカーであるγ-H2AX を指標とした、免疫染色によるラット膀胱発がん物質の早期検出法を開発した。本研究では、標的臓器としてより重要な腎臓への応用を目指し、複数の腎発がん物質をラットに短期間経口投与する動物実験を実施し、腎臓におけるγ-H2AX 形成の免
疫組織化学的解析を行った。
【方法】6 週齢の雄 F344 ラット（各群 5 匹）に、腎発がん物質として tris(2-chloroethyl) phosphate（TCEP）、1,2,3-trichloropropane（1,2,3-TCP）、bromodichloromethane（BDCM）、8-methoxypsoralen（8-MOP）、hydroquinone（HQ）、1,3-dichloro-2-propanol（1,3-DCP）の計 6 物質を 28 日間強制経口投与した。投与終了後に腎臓を採材し、腎皮質（COR）および髄質外帯外層（OSOM）の尿細管上皮細胞におけるγ-H2AX 形成について、免疫組織化学染色による定量解析を実施した。
【結果と考察】6 種の腎発がん物質のうち 3 種（1,2,3-TCP、BDCM、8-MOP）の投与群において、COR・OSOM のいずれかまたは両方でγ-H2AX 陽性細胞数の有意な増加が認められた。これまでに検討した物質と併せ、腎発がん物質 26 種中 22 物質がγ-H2AX 形成の増加を示した（感度 84.6％）一方、腎臓を標的としない発がん物質および非発がん物質では 9 種中 8 物質が陰性であった（特異度 88.9％）。また、尿細管上皮細胞におけるγ-H2AX 形成は投与期間に伴って経時的に増加すること、明瞭な用量相関性を示すことが確認されている。以上の結果から、γ-H2AX 免疫染色による腎発がん物質の検出は、膀胱と同様に化学物質の発がん性を短期間で評価し得る有効な手法であることが示された。

̶ 87 ̶

ポスター○豊田一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-51
SD ラットにおける腎臓の Amphophilic Vacuolar type Tumor の施設内発生状況
○小林

俊夫、大嶋

浩、森岡

化学物質評価研究機構

久子、山本

季美花、堀内雅史、宮田克己、寳珠山五月

日田事業所【背景】ラットに発生する腎臓の Amphophilic Vacuolar（A-V）型腫瘍は、両染性〜好酸性で豊富な細胞質と多数の空胞を有す
る、近位尿細管由来の腫瘍細胞の小葉状増殖を特徴とする自然発生病変である。過形成から腺腫及び癌へと進行することが知られている。しかし、A-V 型腫瘍の発生頻度は低く、組織学的特性に関する報告は少ない。我々は、2019 〜 2021 年の間に若齢〜成獣ラットの A-V 型腫瘍に複数例遭遇したため、これらの組織学的特性について報告する。
【症例】本機構で実施した反復経口投与試験に供した SD ラット（日本チャールス・リバー株式会社日野飼育センター）のうち、
9 〜 11 週齢の雄 2 例及び雌 3 例（雌の 1 例は第 37 回学術集会で報告）に認められた。いずれも生存期間中の一般状態、血液検
査又は尿検査に著変は認められなかった。2例については剖検時に片側の腎臓に乳白色変色部、2例では多発性嚢胞を認めた。
1 例では肉眼的に異常は認められなかった。腎臓についてヘマトキシリン・エオジン染色を施し、組織学的検査を実施した。
また、一部の症例についてはその他の主要臓器の検査を実施した。
【結果】全例に共通する特徴として、大型円形で豊富な好酸性の細胞質内に空胞を有する腫瘍細胞の小葉状増殖を認めた。
小葉の中心部に壊死を伴う例も認められた。また、好塩基性の細胞質を有する腫瘍細胞の管状増殖像及び拡張した尿細管と思われる嚢胞構造を伴う例も認められた。
【結論及び考察】ラットにおける A-V 型腫瘍は、性別に関わらず発生し、特徴的な小葉状増殖像に加え、細胞増殖活性の高い好塩基性の腫瘍細胞の管状増殖像や嚢胞状に拡張した尿細管を伴う例があることが示された。

P-52
ラットにおける 3 癒合胎盤の病理組織学的変化
ポスター

○古川

賢 1,2)、辻日産化学株式会社1）菜穂 2)、林清吾 3)、黒田雄介 3)、木村

企画本部、2）日産化学株式会社

真之 3)、小島

農業化学品事業部

知里 3)、竹内和也 3)

企画開発部、3）日産化学株式会社

生物科学研究所【目的】癒合胎盤はヒト、ブタ、ウシ、ウサギ、マウス、ラットなどで報告されている。ラットでの癒合胎盤は極めて稀ではないものの、3 癒合胎盤の報告はない。ラットでの 3 癒合胎盤に遭遇したので、その病理組織学的変化について報告する。
【材料および方法】ビスフェノール A 投与試験（300 mg/kg/ 日、妊娠 6 20 日に強制経口投与）に供試し、妊娠 15 日に剖検した
Han Wistar ラットの 1 例である。なお、本病変はビスフェノール A とは無関係である。
【結果】肉眼的に、右側子宮角では 1 つの着床痕と 3 癒合胎盤（PL-A、PL-B、PL-C とする）、左側子宮角では 1 つの正常胎盤（PL-N とする）と 1 つの胎盤遺残が認められ、これらは左右共に互いに密着して着床していた。PL-N では 1 胎児、癒合胎盤
では 3 胎児が臍帯により各々の胎盤と繋がっていた。癒合胎盤の各胎児体重は PL-N の胎児よりも低値であり、さらに PL-Bと PL-C の胎児重量は PL-A の胎児よりも低値であった。組織学的に、癒合胎盤の癒合部位は双方の胎盤由来の基底層の栄
養膜巨細胞よりなり、境界部には結合組織は伴わず、迷路層の癒合は認められなかった。迷路層では PL-B と PL-C において
栄養膜中隔は菲薄し、母体血管洞は拡張していた。胎盤子宮部では PL-A は単独の脱落膜／間膜腺を有していたが、PL-B と
PL-C では 1 つの脱落膜／間膜腺を共有し、らせん動脈末端が間膜腺で双方の迷路層に向かって分岐していた。
【考察】胎盤の癒合は過排卵、受精卵の過剰移植及び子宮筋収縮活性阻害によって誘発される。本症例では、着床数は少な
いものの、左右子宮角ともに密着して着床していたことから、受精卵が特異的に十分な間隔を空けずに着床し、それらの着床部位の一部が癒合したものと推察した。

̶ 88 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-53
乳癌転移前にセンチネルリンパ節で生じるリンパ洞過形成とその作用機序
○柴田

雅朗、白岡

大阪医科薬科大学

千夏、近藤

医学部

洋一

生命科学講座解剖学教室【目的】癌転移の成立には転移に適した微小環境が重要で、将来転移臓器では癌細胞の生着や増殖に適した前転移ニッチが形成される。そこで、マウス乳癌転移モデルを用いて、センチネルリンパ節（SLN、腋窩リンパ節）における前転移ニッチの形成について解析した。
【方法】転移性マウス乳癌細胞株 BJMC3879Luc2 を BALB/c マウス雌に移植し、移植後 3 〜 7 週まで経時的に屠殺剖検し、血液、腫瘍組織並びに SLN を採取し、分子生物学的・病理組織学的に解析した。また、無処置対照群も設けた。
【結果】SLN 転移は移植後 5 週より観察され始め、移植後 7 週では全例に SLN 転移をみた。LYVE-1 免疫組織化学染色では、移植後 4 週以降の転移していない SLN において、著明なリンパ洞過形成が観察された。移植腫瘍では VEGF-C の産生が確認され、血中 VEGF-C では、対照群と比較して、転移前群で有意な増加が示された。また、転移前 SLN では Vegfc の著しい上昇を認めた。更に、転移前・後の SLN について、腫瘍随伴マクロファージ（TAM、CD86+ および CD206+φ）の免疫組織化
学染色を実施した結果、転移前 SLN では CD206+φの有意な増加が見られ、それらは髄洞に局在する傾向にあった。また、
TAM-VEGF-C 多重免疫組織化学染色の結果、CD206+φが VGF-C を発現し、リンパ洞過形成の部位に一致して集簇していた。
【考察】本乳癌転移モデルにおいて、転移前 SLN にリンパ洞過形成が形成され、癌細胞が生着しやすい環境を事前に整えており、それには VEGF-C を発現する CD206+φが関与していることが示唆された。

P-54*
Crl:CD（SD）ラットにおける自然発生性の凝固腺癌の 1 例
凌、安井雄三、中村（穴川） 明子、豊田

日本たばこ産業株式会社

医薬総合研究所

薫、島嵜

大志、正田

横浜リサーチセンター

俊之

安全性研究所【背景と目的】げっ歯類の前立腺は前葉、背葉、腹葉、側葉の 4 葉に分かれており、前葉は凝固腺とも呼ばれている。ラットにおける自然発生性の前立腺腫瘍の発生は稀であり、特に凝固腺原発の腺癌はこれまでに報告がない。今回、Crl:CD（SD）
ラットにおいて自然発生性の凝固腺癌を経験したので報告する。
【材料と方法】本症例はある化合物の 2 年間がん原性試験の中間用量群の雄性 Crl:CD（SD）
ラットの 1 例である。一般状態観察において所見は認められず、110 週齢で定期解剖に供された。剖検では著変は認められなかったが、組織学的に凝固腺に微小な増殖性病変が認められたため、特殊染色及び免疫組織化学的染色を実施した。
【結果】組織学的に、凝固腺の位置において、既存の凝固腺を巻き込むように増殖する腫瘍性病変が認められた。増殖細胞は顕著な多形性と核の大小不同を示しながら、不整な腺管状あるいは巣状に増殖していた。増殖細胞は 1 〜 2 個の明瞭な核小体を有する淡明な類円形核と豊富な好酸性細胞質を持ち、細胞質内に大小の空胞を形成するものも観察された。間質には豊富な線維性結合組織と線維芽細胞様の紡錘形細胞が多数認められた。増殖細胞の核分裂像はわずかに認められ、腺管の内腔には好中球を主体とする炎症性細胞浸潤が認められた。免疫組織化学的染色では、増殖細胞は pan-cytokeratin に陽性、
vimentin に陰性であった。なお、その他の副生殖腺及び尿道等に腫瘍性病変は認められなかった。
【結論】病理組織学的検索の結果、本症例は悪性の上皮系腫瘍と考えられた。また、その他の副生殖腺及び尿道等に腫瘍性病変が認められず、凝固腺に限局して腫瘍が存在することから、本症例を自然発生性の凝固腺癌と診断した。現在、更に特殊染色、免疫組織化学的染色を実施中であり、これら染色結果も含めて報告する。
̶ 89 ̶

ポスター○山崎

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-55*
幼若期ラット／Crl:CD（SD）における精巣発達過程の組織学的背景データ○齋藤 那美香 1)、皆合 美月 1)、野口 ちひろ 1)、村上畠山 洋文 1)、藤原 淳 1)、岩田 聖 2)
株式会社イナリサーチ、2）株式会社1）

雄一 1)、黒滝

哲郎 1)、小泉治子 1)、梶村

哲世 1)、佐藤弘昌 1)、

ルナパス毒性病理研究所【目的】幼若動物の適切な毒性評価をするためには、各器官の正常な発達過程を理解する必要がある。そこで我々は第 39 回の本学術集会にて、幼若ラットの生殖細胞について各日齢の組織像の特徴を発表した。本発表では、精巣の発達過程をより深く理解するため、精子形成サイクルの開始時期や間質細胞の発達過程に注目し、PAS 反応を用いて組織学的特徴を調べた。
【方法】Crl:CD（SD）系ラット、生後 4、7、14、21、28、35 及び 42 日齢の雄各 2 匹以上を用いた。精巣はホルマリン・ショ糖・酢酸混合液（FSA）で固定後、10 vol％中性緩衝ホルマリン後固定し、常法に従い HE 染色及び PAS 染色標本を作製し、組織学的に観察した。
【結果】精細管：4 から 14 日齢では、生殖細胞の核や細胞質において PAS 反応陽性は認められなかった。21 日齢において精細管内腔が形成され、内腔側には精母細胞が存在し、その細胞質には PAS 反応陽性の顆粒状の構造物がみられた。28 日齢では円形精子細胞がみられ、各精子形成段階を示すアクロソームが認められた。間質：4 日齢では、間質細胞が孤立散在性あるいは小集塊状に認められた。孤立散在性の細胞は PAS 反応陽性を示したが、小集塊状の細胞では PAS 反応は陰性であった。7 及び 14 日齢でも同様の像が認められたが、21 日齢では小集塊の数は減少し、血管周囲では PAS 反応陰性を示すラ
イディッヒ細胞の集簇が見られた。血管周囲へ集簇する細胞は日齢が進むごとに増加した。
【結論】PAS 反応を用いることで、精子形成サイクルの開始時期や間質での細胞の発達過程が観察でき、幼若期ラットの精巣を評価する際の一助となると考えられた。

P-56
ポスター

Testicular lesions cynomolgus monkey in a dose range finding test with repeatedadministration of an antitumor drug
○ Yanjun Cui
Department of Pathology, Hubei Topgene Biotechnology Co., Ltd., Wuhan Branch

A TA-related histopathologic findings in testes of a male cynomolgus monkey in DRF test treated with TQ21023, a small molecule drug
intended for human tumor metastasis (pancreatic cancer). There was no gross lesions found on testes except decreased size of thymus,
increased size of adrenal gland and other changes. Histopathology results showed that multinucleated giant cells can be seen scattered inspermatogenic tubules on both sides of the testes. It can be seen that multinucleated giant cells were arranged in a relatively regular way,
located between long spermatids and spermatocytes. Some spermatogenic cells were also find vacuolation degeneration and decreased
layers of germ cells in some tubular. The spermatogenic epithelial with lesions was in the early stage of spermatogenic cycle by HE andPAS staining. The age of the male cynomolgus monkey in the DRF test was about 5 6 years old, and the cross-section diameter of thetestis was about 2.8 cm after fixation. The animal was excluded as immature/peripubertal animal by its sex maturity. Most importantly,
the lesion involved both testes, and the formation of multinuclear giant cells could be seen in each spermatogenic tubule in the earlystage of spermatogenic cycle on the section and widely spread, so it was considered to be related to the test article which is a common
finding in rodents treated by anti-tumor drug but rarely in monkey.

̶ 90 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-57*
A test article targeting NK3 receptors induced delayed sexual maturation of males in
Beagle Dogs
○ Zheng Li, Kai Zhang, Hui Guo, Xueling Yu, Rongzhen Zhao, Hongnian Guo, Mu Du, Wei Qi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background and Objective] The NK3 receptor antagonists could inhibit the synthesis of luteinizing hormone (LH) but not folliclestimulating hormone (FSH). The luteinizing hormone (LH) plays an important role in the physiological processes in the reproductive
system, promoting ovarian ovulation and luteogenesis in females and testosterone synthesis and release by Leydig cells in males.
[Materials and Methods] Forty Beagle dogs (20/sex) were allocated into four groups, control group and different dose groups. Animals
were treated with vehicle or the test article by oral gavage once daily respectively. Tissues were fixed and with HE staining. The same
dose was adapted to two studies with a 4-week period and a 13-week period, respectively.
[Results] At terminal necropsy of both 4-week study and 13-week study, organ weights showed significant decrease in testes and/or epididymides. The prepubertal and/or immature testes and immature epididymides were observed by histopathologic examination.
At recovery necropsy, the testes and epididymis still preserved the ability of develop and grow in the 4-week period study, and thelesions in testes and epididymides recovered partly in the13-week period study. Based on the results of two study, the findings in male
reproductive system were considered as the actual appearances of delayed sexual maturation.
[Conclusion] The lesions in male reproductive system may a secondary effect led by hormonal changes, instead of adverse changes.

P-58*

̶ 91 ̶

ポスター

演題取り下げ一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-59
ケトコナゾール投与ラットの副腎におけるマクロファージに関する免疫組織化学的検索○安井

雄三、中村（穴川） 明子、豊田

日本たばこ産業株式会社

医薬総合研究所

薫、島嵜

大志、山崎

横浜リサーチセンター

凌、正田

俊之

安全性研究所【背景と目的】マクロファージは全身諸臓器に分布し、炎症反応、組織傷害、修復等に重要な役割を果たしており、機能的に M1 型及び M2 型マクロファージ（以下マクロファージを Mac と略称）の 2 種類に大別される。M1 型は炎症反応、組織傷害、
M2 型は抗炎症反応、組織修復等に関与し、例えば薬物誘発性心筋障害の際、M1 型及び M2 型 Mac がそれぞれ急性炎症、組織修復／線維化に関与することが知られている。一方、副腎において、正常時及び病態時の Mac の分布や数についての報
告は少ない。今回、ラット副腎皮質に脂質症を引き起こすケトコナゾールを反復経口投与し、副腎における Mac について
免疫組織化学的に検索した。
【材料と方法】6 週齢雄 Crl:CD（SD）ラットにケトコナゾールを 0、100 及び 200 mg/kg（各群 5 例）で 2 週間反復経口投与＃した後、副腎を採取し病理組織学的検査に供した。常法に従い HE 染色標本作製及び Mac 関連抗体を用いた免疫染色を実施した。
：200 mg/kg 群は状態悪化のため Day5 6 に休薬及び Day11 で剖検実施＃【結果】病理組織学的検査において、副腎皮質（主に束状帯）の空胞化が投与群全例で認められた。また束状帯細胞の単細胞壊死が 100 及び 200 mg/kg でそれぞれ 3/5 例、単核細胞浸潤が 100 及び 200 mg/kg でそれぞれ 1/5 及び 3/5 例に認められた。免
疫染色の結果、Iba-1 陽性細胞は対照群では皮質及び髄質に少量のみ見られたが、投与群では全例で皮質において増加した。CD68（M1 型 Mac）及び CD163（M2 型 Mac）の染色を行ったところ、100 mg/kg 群では CD68 陽性細胞が、200 mg/kg では
CD163 陽性細胞がそれぞれ 2/5 例で増加した。
【結論】100 mg/kg 群では束状帯細胞の変性処理過程に M1 型 Mac が、200 mg/kg 群では途中休薬及び投与期間短縮により炎症反応のピークが過ぎ、組織修復のために M2 型 Mac が関与したと推察した。

P-60
ポスター

TSH 産生阻害剤によるラット抗甲状腺作用の検出における病理学的解析と血中ホルモン値の比較○赤根 弘敏 1)、豊田
小川 久美子 1)

武士 1)、松下

国立医薬品食品衛生研究所

1）幸平 1)、畝山

瑞穂 1)、森川

朋美 1)、小坂

病理部、2）一般財団法人残留農薬研究所

忠司 2)、田島均 2)、青山博昭 2)、

毒性部【背景】齧歯類を用いた反復投与毒性試験における抗甲状腺物質の検出には、甲状腺ホルモン値測定が有用であるが、高いコストに加え採血・測定時の条件による変動が大きい等の懸念がある。我々は最近、甲状腺ペルオキシダーゼ阻害剤、ヨウ素取込み阻害剤、脱ヨウ素酵素阻害剤及び肝臓での甲状腺ホルモン代謝促進剤を 28 日間投与したラットで、病理組織学的・
免疫組織化学的解析は血中ホルモン値測定と比較し、より鋭敏な指標であることを報告した。今回、下垂体における TSH
産生阻害剤である Bexarotene（BEX）を用いて、同様の比較を実施した。
【方法】6 週齢の雄 SD ラット（5 匹／群）に、BEX を 1、3、10 mg/kg の用量で 28 日間強制経口投与し、血清 T3・T4・TSH 測定、器官重量測定、甲状腺・下垂体の病理組織学的・免疫組織化学的検索を実施した。
【結果】血清 T3 減少が 3 mg/kg 以上、T4 減少がすべての投与群で有意に認められた。血清 TSH 及び甲状腺・下垂体重量については、群間で有意差は認められなかった。病理組織学的検索では、甲状腺のコロイド退縮が 3 mg/kg 以上の投与群で散見された一方、下垂体に明らかな変化はみられなかった。免疫組織化学的検索では、下垂体前葉における TSH 陽性面積率の有意な減少がすべての投与群で検出された。甲状腺における T3 及び T4 発現レベル及び Ki67 陽性細胞数には、対照群との明らかな差は認められなかった。
【考察】BEX 投与群では下垂体 TSH 陽性面積率の有意な減少が血清 T4 減少と相関して認められ、TSH 産生阻害剤の検出に有用な指標と考えられた。一方、これまでに検討した抗甲状腺物質とは異なり、甲状腺・下垂体における病理所見の有意な発生頻度増加はみられなかった。現在、投与群から得られた甲状腺・下垂体を用いたマイクロアレイ解析による、新規バイオマーカー探索を行っている。
̶ 92 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-61*
老齢 F344 ラットにおける自然発生性の大腿筋神経原性筋萎縮と膵島腫瘍の関連
○内田

光俊、土居

卓也、涌生

メディフォード株式会社

ゆみ、中原

病理研究部

豊、霜山

奈津美、友成

由紀、細川

暁、佐藤

順子

鹿島病理 G【背景と目的】老齢ラットにおける大腿筋の神経原性萎縮は、これまで高率に自然発生する神経根神経症に関連するものと考えられていた。しかし今回、F344 老齢ラットにおいて、大腿筋群萎縮のある個体に必ず膵島腫瘍があることがわかった。
ラットでは実験的高インスリン状態から坐骨神経変性や神経原性骨格筋萎縮が報告されていることから、自然発生膵島腫
瘍も同様に末梢神経障害ならびに筋萎縮を引き起こしていると考えた。
【材料と方法】F344 ラット、82 〜 110 週齢、雄 220 例より、膵島腫瘍、大腿筋萎縮、坐骨神経変性、神経根神経症の有無および関連性を評価した。膵島腫瘍は最大径を測定した。さらに、膵島腫瘍全例について Insulin、Glucagon、Somatostatin の免
疫組織化学的染色を行った。
【結果】全 220 例の雄ラットのうち 27 例（12％）で膵島腫瘍（Adenoma）が認められ、そのうち 6 例（6/27、22％）に坐骨神経変性を伴う大腿筋群萎縮すなわち神経原性筋萎縮（NA）が認められた。膵島腫瘍を有さない個体での NA は認められなかった。NA がある個体の膵島腫瘍はサイズが大きい傾向が認められた。なお、検査動物のうち神経根神経症の発現率は 88％（187/212）と高率であったが、NA の 6 例中 2 例では神経根神経症は発現していなかった。膵島腫瘍のすべてにおいて広い領域で Insulin 陽性であり、その他のホルモンの発現と NA との関連性はなかった。
【結論】F344 老齢ラットにみられる NA は、自然発生性の膵島腫瘍（インスリノーマ）によって誘発された高インスリン状態に続発した変化である可能性が示唆された。ラットの膵島腫瘍は多くが非機能性であるといわれているが、高インスリン状態での NA の報告からも、いくつかの F344 ラットの膵島腫瘍は機能性であると考えられた。機能性と考えられる膵島腫瘍は比較的大きなサイズが多かった。

P-62*○後藤 真由子 1)、布施 光輝 1)、田邊 由紀子 1)、萩原麻生 良平 1)、猪俣 依子 1)、田崎 雅子 1)
テルモ株式会社、2）東北大学

1）

大学院工学研究科

仁美 1)、松田

崇斗 1)、安藤知能デバイス材料学専攻、3）東北大学

大輔 2)、須藤祐司 2,3)、山岸奎佑 1)、材料科学高等研究所【背景・目的】超弾性特性を持つ生分解性金属 Mg-Sc 合金は、医療機器への応用展開が期待される。そこで、合金の分解挙動とそれに伴う組織反応を解析した。
【材料と方法】ウサギの脊柱旁筋肉内にロッド形状の Mg-Sc 合金と非分解性金属である NiTi 合金を埋植し、埋植後 1、4 、8、24週に病理組織学的検査を実施した。さらに、
8、24週後のMg-Sc合金埋植組織の包埋ブロックを用いた3D X線顕微鏡（XRM）
にて分解物の 3 次元形状を観察した。これらを薄切した切片を用いてエネルギー分散型 X 線分光法（EDS）にて Mg-Sc 合金およびその分解物の元素分析を実施した。
【結果】NiTi 合金では、炎症および壊死は経時的に減少傾向を示し、線維化が確認された。Mg-Sc 合金では、埋植物質近傍に壊死、それを取り囲むようにマクロファージを主体とする炎症が観察された。XRM による包埋ブロックの 3D 形状観察の結果、Mg-Sc 合金は組織内で経時的に塊状に崩壊していた。EDS による元素マッピングの結果、Mg、Sc は合金や合金崩壊片周囲の炎症領域内に検出され、埋植後 8 週から 24 週にかけて、Mg は Sc よりも相対的に減少しており、合金と組織の界面には O が多く検出された。その他、合金周囲の炎症領域内には、埋植後 8 週で P が、24 週では Ca も検出された。また、Sc と P は、合金周囲の炎症領域内のほぼ同一箇所に検出された。
【結論】XRM により合金は組織内で塊状に崩壊することが分かった。さらに EDS により合金由来の金属元素の組織内の局在を可視化でき、Mg は Sc よりも早く消失することが分かった。合金周囲では、周囲組織と比較し O が多く検出されたことか
ら、合金表面に酸化物が形成されていると考えられた。生分解性金属の病理組織学的解析において、理化学分析による可視化により経時的な変化を明らかにすることは、組織反応を理解する上で有用である。
̶ 93 ̶

ポスター

生分解性金属の生体反応の病理組織学的解析と 3 次元 X 線観察と元素マッピングによる分解挙動分析

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-63*
To evaluate the safety of filler A in histopathology○ Xiaoyu Xiu
PharmaLegacy Laboratories (Shanghai) Co., Ltd.

[Objective] To evaluate the safety of filler A.
[Methods] Four female rabbits were given a single subcutaneous injection to evaluate the safety of filler A. After 2 and 4 weeks ofadministration, the skin of the injection site (right back skin) and the skin of the control (left back skin) were collected, HE and Masson
staining were performed.
[Results] After 2 weeks of administration: HE: abundant of microvacuolar accumulations inside the fillers, with inflammatory cell
infiltration and degeneration/necrosis; and a large number of disordered, clumped and strongly basophilic substances were observed at
the edge of the filler, accompanied aggregation of foreign body macrophages. Masson: There are irregular filamentary fibers in the filler.
After 4 weeks of administration: HE: the number of microvacuoles in the fillers was decreased; mixed inflammatory cell infiltrationand fibrosis between vacuoles were present. foreign body macrophage aggregation was still present. Masson: The amount of filler
fiber deposition increased further. Compared with the control animals, the fibers produced by the filler were disordered and unevenly
arranged.
[Conclusion] When filler A was given subcutaneously to rabbits, fiber deposition was observed after 2 weeks. After 4 weeks, the amountof fiber deposition was increased, and the fiber arrangement was uneven, but more orderly than that of 2 weeks. Inflammation andforeign body macrophages were present in both 2 and 4 weeks.

P-64
Hypopigmentation in Beagle Dogs treated with an anticarcinogen
ポスター○ Qingxi Kong
Pharmaron, China[Background] Hypopigmentation is rarely noted in toxicity studies, so this case is worthy to be introduced.
[Aim] To introduce the feature of hypopigmentation induced by some anticarcinogen.
[Materials and Methods] Beagle dogs were orally administered this anticarcinogen twice daily for 28 days following a 28-day recovery
period. At terminal sacrifice, grossly pink discoloration in the skin of nose, lips and eyelids was observed in high dose animals while
compare to the black color of these normal skins in controls. After collection, these skin gross lesions were trimmed, dehydrated,cleared, infiltrated with paraffin, embedded, sectioned, mounted onto glass slides, and stained with hematoxylin and eosin stain.
[Results] Microscopically, melanin was decreased in the melanocytes and keratinocytes of these discolored skins compared to controls.
By recovery sacrifice, these changes had almost completely reversed.
[Conclusion] The finding of hypopigmentation in the dark skin of nose, lips and eyelids was definitive microscopically with H&E stain
and might be further confirmed ultrastructurally except for applying Masson-Fontana stain. A probable mechanism for interference inmelanosome formation and/or melanization should be investigated.
[Key words] Beagle Dog, Hypopigmentation, Melanocyte

̶ 94 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-65
ラット椎間板損傷モデルで認められた病変は脊索腫に類似していた
○押方

孝文、友成

由紀、涌生

メディフォード株式会社

ゆみ、菅野

非臨床事業部

剛

病理研究部【背景】ラットの脊索腫は稀な腫瘍で、脊索の遺残組織から発生するといわれている。今回、ラット椎間板損傷モデルで認められた病変が脊索腫の特徴に類似していたため、報告する。
【方法】椎間板損傷モデルは、10 週齢の Crl:CD（SD）ラットの尾椎椎間板に 22G の注射針を刺入して作製した。モデル作製後
60 日目に尾を採材し、ホルマリン固定後、ギ酸脱灰を実施し、HE 染色標本を作製した。また、PAS 及びトルイジンブルー（TB）染色、抗 Cytokeratin8/18（CK8/18）、抗 Vimentin、抗 S-100、抗 PCNA 抗体を用いた免疫染色を実施した。加えて、正常な椎間板及びラット脊索腫についても同様に染色を行った。
【結果】椎間板損傷モデルの尾椎では、椎間板線維輪の断裂が認められた。線維輪の断裂部位の近くに泡沫細胞の小集簇巣が認められた。小集簇巣は膠原線維で囲まれた小葉状で、巣内の一部では、軟骨様細胞及び軟骨様基質が認められた。泡
沫細胞の細胞質内には PAS 陽性顆粒が認められ、さらに細胞質は CK8/18、Vimentin、S-100 に陽性を示した。PCNA 陽性細胞は僅かであった。軟骨様細胞の細胞質及び軟骨様基質は TB で青色〜赤紫色に染色された。免疫染色の結果は正常な髄核細胞と同様であり、PCNA の結果を除いて、ラットの脊索腫の染色性とも類似していた。
【考察】泡沫細胞は、線維輪の断裂部位の近くに認められたこと、また、正常な椎間板の髄核組織と染色性が類似していることから、椎間板から漏れ出た髄核細胞と判断した。さらに泡沫細胞と脊索腫との形態及び染色性が類似していたことから、脊索腫は髄核組織に由来している可能性が示唆された。

P-66○ Min Gi1), Masaki Fujioka2), Kana Shibano2), Guiyu Qiu2), Arpamas Vachiraarunwong1), Runjie Guo1),

Anna Kakehashi 2), Shugo Suzuki2), Hideki Wanibuchi2)
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

1)
2)

The acute inhalation toxicity of chemicals is primarily determined by LD50 values obtained from acute inhalation toxicity tests using
experimental animals. There has been a growing demand for evaluation methods based on in vitro tests and other strategies in line withthe 3Rs principle (Replacement, Reduction, and Refinement). This study aimed to develop a new in vitro assay for dose selection forTrans-Tracheal Intrapulmonary Spraying (TIPS) administration in rats. We adapted the Neutral Red Uptake Cytotoxicity Assay (OECDGD 129), which uses mouse fibroblast 3T3 cells for toxicity evaluation. A modified Neutral Red Uptake assay was designed using thehuman lung adenocarcinoma cell line A549 (A549 NRU assay). The optimal conditions for the A549 NRU assay were established, andthe IC50 values for six chemicals (Acetylacetone, 1,2-Dichloroethane, N,N-Dimethylacetamide, N-Dimethylformamide, Glycidol, andPolyacrylic Acid 5000) were determined, showing consistent reproducibility. Based on these findings, the A549 NRU assay appears to
be a usful in vitro dosing test for the TIPS method.

̶ 95 ̶

ポスター

Development of an in vitro dosing assay for trans-tracheal intrapulmonary spraying
administration of chemicals in rats

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-67*
演題取り下げ

P-68
経皮／経口暴露によるアレルギーマウスモデルにおけるナノ銀のアジュバント作用の検討
ポスター

○水田

保子 1)、赤木純一 1)、豊田

国立医薬品食品衛生研究所

1）武士 1)、木村

美恵 2)、爲廣

病理部、2）国立医薬品食品衛生研究所

紀正 2)、安達玲子 2)、Young-Man Cho1)、小川久美子 1)

生化学部【背景】ナノマテリアルのヒトへの暴露形態も変化していることから、免疫系を含むヒトの健康への影響が懸念されている。
中でも生産量の多いナノ銀は食品・食品用容器包装用途として経口暴露されるのみならず、消臭・殺菌剤として化粧品にも含まれており、皮膚からも暴露される可能性がある。経皮／経口暴露を介した化学物質の免疫系への影響を検討するため、我々は卵白アルブミン（OVA）をアレルゲンとして皮膚及び経口からの低用量暴露による感作後、経口からの惹起でアレルギー症状を誘発させる試験系を開発してきた。
【目的】経皮／経口暴露アレルギーマウスモデルを用いてナノ銀のアジュバント作用を検討した。
【材料と方法】8 週齢の雌性 BALB/c マウスに OVA 2 μ g/ 匹のみ、あるいは OVA 2 μ g/ 匹と共にナノ銀（直径 10 nm 、49 μ g）
を 4 週間（3 日間／週）経皮間歇暴露を行い、5 6 週目に 30 mg/ 匹の OVA と共に 50 μ g/ 匹のナノ銀を 7 回経口投与した。溶媒対照群（2 mM クエン酸 Na）、OVA 単独群及びナノ銀単独群を設け、計 5 群構成とした。それぞれ、処置前、経皮暴露終了時、及び経口暴露終了時にも採血を行った。その後、いずれの群にも、7 週目に 50 mg/ 匹 OVA の経口による惹起を行い、60 分後に深麻酔下で採血・解剖し、免疫学的及び病理組織学的検査を行った。
【結果】OVA の経皮暴露によって OVA 特異抗体産生を示す感作が成立するが、経口追加免疫で特異抗体産生は増強され、さらに経口投与惹起によって下痢や直腸温低下等のアレルギー症状が誘導されたことから、本モデルは経皮／経口暴露によるアレルギー症状を検討可能な適切なモデルと考えられた。一方、ナノ銀の同時投与による感作及びアレルギー症状の増強は認められなかった。
【結論】本モデル系において、用いたナノ銀はアジュバント作用を示さないと考えられた。
̶ 96 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-69
SD ラットのリンパ節で自然発生性に認められた樹状細胞増生の特徴○佐藤 弘昌 1)、齋藤 那美香 1)、皆合 美月 1)、野口
畠山 洋文 1)、藤原 淳 1)、岩田 聖 2)

ちひろ 1)、村上雄一 1)、黒滝

哲郎 1)、小泉治子 1)、梶村

哲世 1)、

株式会社イナリサーチ、2）株式会社ルナパス毒性病理研究所

1）【背景】樹状細胞の由来はマクロファージと近く、細胞形態も類似しているため、INHAND で分類されている「Cellularity,
increased, interdigitating dendritic cell（樹状細胞増生）」と「Aggregates, increased, macrophage（マクロファージ増生）」の鑑別は難しい。今回、背景データ収集用に実施したがん原性試験においてリンパ節で組織球様細胞の増生が認められたため、樹状細胞増生とマクロファージ増生の鑑別を試みた。
【方法】Crl:CD（SD）系ラット雌雄各 100 匹の顎下リンパ節、腸間膜リンパ節から組織球様細胞増生の標本を選出し、抗Fascin 抗体（樹状細胞マーカー）及び抗 Iba-1 抗体（マクロファージマーカー）を用い免疫組織化学的に解析した。
【結果】顎下リンパ節、腸間膜リンパ節ともに傍皮質領域や被膜下洞で認められた組織球様細胞の増生は Fascin、Iba-1 ともに陽性を示す例、Iba-1 にのみ陽性を示す例があった。樹状細胞は Fascin 及び Iba-1 に陽性となることから、Fascin、Iba-1 ともに陽性を示すものが樹状細胞増生と考えられた。
【結語】リンパ節の傍皮質領域や被膜下洞で組織球様細胞が増加した場合、その細胞起源は樹状細胞の可能性がある。樹状細胞は Iba-1 にも陽性を示すことから、Iba-1 にのみ陽性を示す細胞をマクロファージと考えるべきである。被験物質投与による影響で傍皮質領域や被膜下洞で組織球様細胞の増生がみられた場合、抗 Fascin 抗体による樹状細胞の鑑別が必要と考
えられた。

P-70

̶ 97 ̶

ポスター

演題取り下げThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-71
化審法のための人健康に関する有害性評価：有害性情報が乏しい優先評価化学物質の詳細評
価の課題について
○井上

薫、川島

明

国立医薬品食品衛生研究所

安全性予測評価部

化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律（化審法）のための人健康に関する有害性評価では、環境経由で暴露される
既存の工業用化学物質を対象に、基本的には国内外のリスク評価機関等による評価資料等に掲載された信頼性が高い有害性情報に基づき、慢性影響（一般毒性、生殖発生毒性、遺伝毒性、発がん性）を評価する。優先評価化学物質に関する詳細評価（評価 2）では、毒性項目毎に疫学研究や毒性試験結果等を精査し、有害性評価値（TDI に相当）を導出するが、有害性情報の量や質が不十分な場合、毒性試験から得られた所見が毒性影響であるかを判断することが難しい。テトラメチルアン
モニウム＝ヒドロキシド（TMAH）に関する評価 2 では、一般毒性についてはラットの 28 日間反復経口投与試験、生殖発生
毒性についてはラットのスクリーニング試験の結果しかなかった。また、当初は各毒性試験の個別データや背景値を得られなかったこともあり、28 日間試験で雄の投与群のみにみられた心重量の用量相関性を伴う統計学的有意な低値や、両試
験の雌雄の投与群にみられた流涎について、その発生機序（ムスカリン様作用あるいは水溶液のアルカリ性の関与の有無）
や毒性学的意義の判断が困難であった。その後、TMA イオンを有する他の物質の毒性試験結果に加え、心重量の背景値や流涎の個体別の発生状況に関するデータを入手できたものの、これらの所見の毒性学的意義の考え方について専門家の意見が分かれた。本発表では、このような詳細評価を要する既存物質に有害性情報が不足しているケースの現状を示し、リソースが限られる中でどのように課題を解決していくべきかを提案する。（本発表内容は我々独自の検討結果であり、厚生労働省の行政判断に関わるものではありません。）

P-72
ポスター

Do we know INHAND? International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic
Criteria○ Shim-mo Hayashi1,2), Ute Bach3), Alys Bradley4), Mark Cesta5), Stacey Fossey6), Takanori Harada7), Matt Jacobsen8),

Rupert Kellner9), Victoria Laast10), Emily Meseck11), Thomas Nolte12), Susanne Rittinghausen9), Junko Sato13),
John Vahle14), Katsuhiko Yoshizawa15)
National Institute of Health Sciences, 2)Tokyo University of Agriculture and Technology, 3)Bayer AG, 4)Charles River Laboratories,
National Institute of Environmental Health Sciences, 6)AbbVie, 7)The Institute of Environmental Toxicology, 8)Astra Zeneca,
9)
Fraunhofer ITEM, 10)Labcorp Drug Development, 11)Novartis Institute for Biomedical Research,
12)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 13)LSI Medience, 14)Eli Lilly, 15)Mukogawa Women’s University
1)
5)

The INHAND Proposal (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice) has
been operational since 2005. A Global Editorial Steering Committee (GESC) coordinates objectives of the project. Development ofterminology for rodent organ systems or non-rodent species is the responsibility of Working Groups, with experts from North America,
Europe, and Japan. INHAND guides offer terminology, diagnostic criteria, differential diagnoses, images, and guidelines for recording
lesions in toxicity and carcinogenicity studies. INHAND GESC representatives work with representatives of FDA Center for Drug
Evaluation and Research (CDER), Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC), and National Cancer Institute (NCI)
Enterprise Vocabulary Services (EVS) to incorporate INHAND terminology as preferred terminology for SEND (Standard for Exchange
of Nonclinical Data) submissions to the FDA. Interest in INHAND nomenclature, based on input from industry and government
scientists, is encouraging wide acceptance of this nomenclature.

̶ 98 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-73
製薬協 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース報告（1）AI 病理に関するアンケート調査○山崎 雅輝 1,2)、富川 恵美 1,3)、岡田 味世子 1,4)、梶川
松本 泉美 1,10)、佐藤 玄 1,11)、鈴木 睦 1,12)

悟 1,5)、寺山

由依 1,6)、隈部

志野 1,7)、坂入鉄也 1,8)、猪又晃 1,9)、

日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース、2）中外製薬株式会社、3）東レ株式会社、
ヤンセンファーマ株式会社、5）アステラス製薬株式会社、6）大塚製薬株式会社、7）日本新薬株式会社、8）田辺三菱製薬株式会社、
9）
富士フイルム富山化学株式会社、10）住友ファーマ株式会社、11）エーザイ株式会社、12）協和キリン株式会社
1）

4）

近年、AI（Artificial intelligence）技術の発展により、各企業・団体において AI を活用した病理組織学的評価（AI 病理）の導入・活用が進んでいると思われる。日本製薬工業協会（製薬協）医薬品評価委員会基礎研究部会の AI 病理に関するタスクフォー
スでは、各企業・団体における非臨床研究分野（毒性評価、薬効評価、基礎研究など）における AI 病理の活用実態やニーズ、
また病理画像データベースのニーズや課題を把握することにより、国内における AI 病理の方向性を見極めることは肝要と捉えている。2023 年 10 月〜 11 月に日本毒性病理学会の協力を得て、国内の製薬協所属企業及び日本毒性病理学会所属企業・団体に対し AI 病理関するアンケートを実施している。アンケート調査項目は、（1）Whole slide image の導入・活用実態、（2）
非臨床研究における AI 病理の導入実態、（3）非臨床病理分野共通の病理画像データベースのニーズ調査及び構築の可能性の3 項目とした。本発表では、アンケート調査の結果を報告し、今後の非臨床研究分野における AI 病理の活用の方向性について議論したい。

P-74*○富川 恵美 1,2)、坂井 慧 1,3)、山際 慶典 1,4)、寒川
松本 泉美 1,10)、佐藤 玄 1,11)、鈴木 睦 1,8)

祐見 1,5)、香川雄輔 1,6)、加藤祐樹 1,7)、小島健介 1,8)、猪又晃 1,9)、

日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース、2）東レ株式会社、
旭化成ファーマ株式会社、4）千寿製薬株式会社、5）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社、6）ノバルティスファーマ株式会社、
7）
塩野義製薬株式会社、8）協和キリン株式会社、9）富士フイルム富山化学株式会社、10）住友ファーマ株式会社、
11）
エーザイ株式会社
1）
3）【緒言】人工知能（AI）の進歩は様々な分野に影響を与えており、非臨床病理領域でも AI の利用が期待される。AI 利用の推進には各社横断的な活動が必須であると考え、日本製薬工業協会では AI 病理に関する特別タスクフォースを立ち上げ、非臨床病理組織学的評価への AI の利用を模索している。本発表では、非臨床病理分野における AI 利用の最新の動向を把握し、AI とパソロジストの関わり方を見定める目的で、AI 病理に関する論文報告を収集し、その内容を集約した。
【方法】実験動物の病理組織画像上の物体検出又は分類に AI が用いられた 2017 年以降の論文を調査し、AI 利用の目的、AI
システム／アプリケーション並びに解析対象の動物種及び臓器等の情報を集約した。
【結果】44 報の論文を調査した。組織像の正常／異常の判定に加え、特定の所見の有無及び／又はグレード評価に AI が用いられていた。使用された AI システム／アプリケーションは独自開発又は商用品であり、両者を併用した報告もあった。大部分の論文でマウス及びラットが用いられ、少数ではあるがイヌ、ミニブタ又はサルを用いた報告もあった。解析対象の臓器には肝臓、腎臓、肺が多かった。ほとんどは独自に作製／収集した組織画像を用いていたが、公開データベースを利用した報告もあった。
【考察】非臨床病理分野におけるAI利用の急速な進展と、その有用性を確認した。一方、AI病理プラットフォームの構築には、
パソロジストによる解析目的に合わせたアノテーション付与や解析結果の検証が行われることが必要になることを再認識した。本発表では非臨床病理領域における AI 病理研究の現状をもとに、病理組織学的評価に AI を利用するための課題と展望について議論を深めたい。
̶ 99 ̶

ポスター

製薬協 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース報告（2）
最近の AI 病理に関する研究報告から見えてくるもの

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-75
製薬協 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース報告（3）AI 病理に利用可能な病理組織画像 DB に関する調査○白井 真人 1,2)、太田
鈴木 睦 1,9)

恵津子 1,3)、内田

悠 1,4)、梶川

悟 1,5)、岡田

味世子 1,6)、猪又晃 1,7)、松本

泉美 1,8)、佐藤玄 1,3)、

日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 基礎研究部会 AI 病理に関するタスクフォース、2）第一三共株式会社、エーザイ株式会社、4）帝人ファーマ株式会社、5）アステラス製薬株式会社、6）ヤンセンファーマ株式会社、
7）
富士フイルム富山化学株式会社、8）住友ファーマ株式会社、9）協和キリン株式会社

1）

3）

画像認識モデルやセグメンテーションモデルなどにより whole slide image などの病理組織画像上の病変の検出や診断等をサポートする artificial intelligence（AI）病理は、人的及び時間的コストがかかる非臨床研究分野の病理組織学的検査の効率化や省力化に資するだけでなく、経験の浅いパソロジストへの教育にも応用可能であり、今後の発展が期待される分野である。
AI 病理の発展にはさまざまな視点から設計された予測精度の高い AI 病理モデルが必須と考えられるが、そのようなモデルを構築するためには教師データとして検出対象の病変を含む病理組織画像を動物種毎に多数準備する必要がある。しかし、発生頻度が低い病変やがん原性試験などの長期間投与試験で主にみられる病変を含む多種多様な病理組織画像を単独の企業や団体で準備することは難しい。この問題を解決する一つの方法として、教師データとして使用可能な病理組織画像を
各企業や団体から集めてデータベース（DB）化し、教師データの供給源とすることが考えられる。このような DB があれば、ユーザーは DB から取得した病理組織画像、あるいはそれに自組織で新規に取得した病理組織画像を加えて教師データとしてモデルを構築することが可能になる。しかし、このような目的で構築された DB は前例が極端に少ないため、日本製薬工業協会では日本毒性病理学会と協業したアンケート調査、及び参考となりうる国内外の先行事例への聞き取り調査を含む各種調査を行い、非臨床研究分野の DB 構築の参考にした。発表では調査結果を報告するとともに、どのような要件を満たす病理組織画像 DB が理想的と考えられるかについても提言したい。

P-76
毒性病理評価者育成におけるデジタルツールの活用と課題
ポスター

○加藤

淳彦、篠塚

淳子、足立

健児、林

修次

中外製薬（株） トランスレーショナルリサーチ本部

安全性バイオサイエンス研究部

近年、病理組織画像の WSI 化とそれを用いた peer review が一般化し、またそれ以前から進んでいた病理所見への統制用語
使用と WSI と所見名を統合したデータベース構築も可能となった。さらに画像解析装置による病理所見の定量値化も容易になっている。このように近年急速に進展した毒性病理評価のデジタル化は、次世代の評価者育成においても効果を発揮する場面がある反面、いくつかの課題も経験している。そこで本発表では、評価者育成におけるデジタルツールの活用による効果と課題のバランスが問題となる場面をあげ、発表時には対応策やその他の課題について議論したい。1. WSI による鏡検指導：育成中の評価者に WSI を供覧させ指導する場合、場所や時間の制約が緩和される利点がある。一方、視野移
動中の焦点が不鮮明な画像になる場合、評価者が示した視野のみでしか議論ができず、それ以外の視野にある病変を見落としかねない。2. 評価プロセスのデジタル化：かつては対照群と投与群の標本を繰り返し観察し、被験物質の特性を表現する最適な所見名を推敲するプロセスによって評価者は育成されていた。近年の統制用語の採用や画像解析装置による数値化は、病理所見と他の数値データとの比較解析には効果を発揮するものの、被験物質の特性を加味した病理所見の推敲プロセスが軽視されかねない。3. 画像データベースの検索性：評価者が画像データベースを照会する動機の一つは、病理像の表現や解釈に悩み、過去の類似症例からヒントを得たいことにある。しかし統制用語に基づく画像データベースでは、被験物質の特性に応じた病理所見や悩みが表現されにくく、その結果、統制用語を検索子とした場合、目的とする過去の類似症例への到達が困難となる可能性が想定される。

̶ 100 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-77
光超音波イメージングによるマウスモデルの非造影 in vivo 血管像の経時変化評価○浅尾 恭史 1)、平野近藤 科江 2)龍一郎 2)、長永株式会社 Luxonus、2）東京工業大学

1）兼一 1)、関口

博之 1)、相磯

貞和 1)、渡邊

重明 2)、佐藤満里花 2)、八木隆行 1)、生命理工学院

従来マウスモデル実験では、マウスを安楽死させたのちに解剖して顕微鏡評価したり、造影剤を投与してイメージングしたりする実験手法が広く用いられるため、マウス 1 匹の経時変化に関する情報量は限られている。我々は光超音波イメージ
ングという、パルスレーザを生体に照射してヘモグロビンの光吸収に起因して発生する超音波を受信し、血管像を 3D 画像化する新技術を開発している。これにより非造影、非侵襲で血管像を高解像で描出が可能である。また照射するパルスレ
ーザを 2 波長交互照射とすることにより、ヘモグロビン酸素飽和度の近似値（S-factor）を得ることができる。本技術を用いたイメージング装置は 2022 年に PMDA から薬事承認を得て、医療機器として活用が始まっている。今回は同原理の動物用
理化学機器を用いてマウスモデルの撮影を行った。有毛の B6 アルビノマウスを担癌マウス（乳癌細胞 4T1 を左右第 4 乳腺に移植）として用い、撮影時は腹部を除毛して撮影した。マウス生体内の血管形状およびS-factorの相対変化を観察するために、
マウス腹部を移植当日から日々測定した。正常領域の血管では酸素飽和度が安定し変動が少ないことが確認された一方で、腫瘍中心部では移植後 9 日目以降に相対酸素飽和度が急激に低下する現象が観察された。この結果は、従来困難であった
生体内の経時変化のモニタリングに関して、イメージングに基づいた生体観測に本装置が適用できることを示唆している。
発表当日は腫瘍部位の日々の経時変化の画像、および酸素飽和度の相対変化グラフを供覧し議論する。こうした経時変化を非造影で観察できることは、腫瘍成長の評価のみならず、治療薬の効果評価や体内動態の評価にも応用可能であり、実験動物の削減に寄与することが期待される。

P-78
一般毒性試験及び発がん性試験の肉眼所見用語集 ̶ JSTP 国際用語委員会より̶
祐次 4)、平林

容子 4)、甲斐

清徳 5)、柿本

恒知 6)、

メディフォード、2）新日本科学、3)University of Wisconsin-Madison、4）国立医薬品食品衛生研究所、5）第一三共、
ボゾリサーチセンター、7)Axcelead Drug Discovery Partners、8)Altasciences Preclinical Seattle、9）イナリサーチ、
10）
ルナパス毒性病理研究所
1）
6）

JSTP 国際用語委員会では、各研究機関で通常使用されてきた組織所見用語に十分な統一性がみられないことを勘案し、その指針を示すべく、ラット一般毒性試験及び発がん性試験の組織所見用語集を編纂し、昨年、JSTP Web サイトに掲載した（https://onl.bz/uFvGqA3）。今回、国際用語委員会では、肉眼所見に関しても統一した指針を提示するために、国立医薬品
食品衛生研究所とコラボレーションして、同研究所のホームページに掲載されている「病理所見用語−剖検所見」の一覧表を基に、委員会のメンバーが常用する用語、病理学成書に記載の用語及び SEND 統制用語（Controlled Terminology）と照らし合せて再編集を行い、以下のようにまとめた。1）所見の種類を分類した（略語にて表記）、2）内容が重複する所見は常用性もしくは汎用性の高いものを選択した、3）主所見とそれに続く修飾語を分離した、4）修飾語には色、形状、状態、分布及び数／量に加え、体の部位名及び体側名を記載した。SEND では「Macroscopic Findings」の統制用語はないが、その他のコードリスト（Fetal Pathology Findings Result、Within Normal Limits Results、Distribution、Anatomical Location、Directionality、
Laterality 及び Non-Neoplastic Finding Type）の中の肉眼所見として当てはまる用語を参照し、SEND 用語としてわかるように色付けをした。この肉眼所見用語集は近日中に JSTP Web サイトならびに国立医薬品食品衛生研究所のホームページに掲載
し JSTP 会員に広く利用して頂きたいと考えている。

̶ 101 ̶ポスター

○佐藤 順子 1)、藤原 利久 2)、飯田 麻里 3)、小川 久美子 4)、高橋
神鳥 仁志 7)、仲辻 俊二 8)、畠山 洋文 9)、岩田 聖 10)

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-79
SENDIG v4.0（次期 SENDIG）が要求する病理関連データの追加と変更に関する検討○畠山洋文 1)、植松

敦史 1)、堀川（株）イナリサーチ、2）昭和大学

1）真一 1)、飯野

好美 1)、藤原

淳 1)、安齋

享征 2,3)、岩田

聖 4)

医学部、3)Instem、4）ルナパス毒性病理研究所

FDA 申請における SEND データの提出が義務化され 6 年が経過した。SEND データ作成に際しては、SEND Implementation
Guide（以降、SENDIG）に従う必要があり、現在 v3.1、v3.1.1、DART v1.1 が有効なバージョンとなっている。SEND はさらに進化を続け、CDISC によって次期 SENDIG v4.0 の準備が進められており、2024 年中に内部及びパブリックレビューが実施され、リリースは 2025 年が予定されている。SENDIG v3.0 から v3.1 への移行の際は、非腫瘍性所見の統制用語へのマッ
ピング、分布情報及び慢性度を新規変数へ格納する必要性が生じ、SEND 作成におけるパソロジスト関与の重要性がより一層高まった。一方、v4.0 へのバージョンアップにおいても、病理関連データに関する変更として新規テストコードの追加、変数の追加など大きな変化が見込まれている。現在まで、我々パソロジストは SEND を意識した病理組織所見の採取や自社の glossary 作成などに注力し、精力的に SEND 作成支援を実施してきたが、SENDIG v4.0 に対しても早期に変更要件を把握し、適切な対応が取れるよう準備することが重要である。このため本発表では、SENDIG v4.0 における現時点での病理関連データの追加・変更要求事項を把握し、所見採取時の注意点や SEND データセット作成時の影響について考察する。

P-80
ポスター

演題取り下げ̶ 102 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-81*
ラット静脈内インフュージョン投与における病理組織学的背景データ
○伊藤

優子、齊藤

中外製薬株式会社

遼太、藤澤

希望、加藤

淳彦

安全性バイオサイエンス研究部【背景と目的】ラット毒性試験において、後大静脈内インフュージョン投与をすることがあるが、化合物を適切に毒性評価するには、インフュージョンの投与手技による背景病変を理解する必要がある。そこで、ラットに生理食塩水を異なる投与条件でインフュージョン投与した際の組織学的変化について検索した。
【材料と方法】後大静脈にカテーテル埋込処置をした 9 週齢の雌雄の Crl:CD（SD）ラットに生理食塩水を 14 日間反復静脈内投与（QD 試験：0.2 mL/body/h、2.5 mL/kg/h、BID 試験：1.0 mL/kg/h、2.5 mL/kg/h）し、全身諸臓器の病理評価を行った。
【結果・結論】QD 試験では、カテーテルのライン維持用量である 0.2 mL/body/h 群から投与部位（後大静脈）に内膜肥厚、炎症性変化、平滑筋の欠損、血栓症、肺に炎症性変化、出血、肺動脈の塞栓、肺動脈の中膜の肥厚がみられ、カテーテル埋込手術及びカテーテル留置による影響と考えられた。また、0.2 mL/body/h 群に比べて、2.5 mL/kg/h 群で増悪化していた。
BID 試験では、QD 試験と同様な変化が投与部位及び肺にみられ、2.5 mL/kg/h 群では、2.5 mL/kg/h QD 群及び 1.0 mL/kg/h 群に比べて、肺の炎症性変化、出血、肺動脈の血管内皮細胞の肥大の発現例数及び程度は増加しており、投与量及び投与頻度を増加したことで増悪化したと考えられた。他の臓器にみられた変化、また、インフュージョン投与の影響を抑える対策についても報告する。

P-82
Historical control data of spontaneous tumors in Tg.rasH2 mice

JOINN Laboratories (China) Co., LTD., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

1)

[Background and Aim] To investigate the spontaneous neoplastic lesions and their incidences in Tg.rasH2 mice, and to accumulate
background data for carcinogenicity studies.
[Materials and Methods] The database was constructed based on data from Tg.rasH2 mice assigned to 13 studies conducted at ourfacility, following the same study design. The incidence of spontaneous tumors was collected from 325 males and 325 females receiving
negative (vehicle) control for 26 weeks.
[Results] Mortality in the vehicle-treated Tg.rasH2 mouse was low (average of 4.31% in males and 3.08% in females). The mostcommon spontaneous tumors in the Tg.rasH2 mice were hemangiosarcoma of the spleen (2.46% in males and 1.54% in females) andhemangioma of the spleen (1.54% in males and 0.62% in females). Other spontaneous tumors can also be seen, including hemangioma
in kidney, bone marrow, uterus and ovary, bronchiolo-alveolar adenoma of the lung, adenoma of the harderian glands and epididymides,
thymoma of the thymus, leiomyoma of the ileum, squamous cell papilloma of the skin, hemangiosarcoma in non-glandular stomachand subcutaneous tissue, bronchiolo-alveolar adenocarcinoma of the lung, squamous cell carcinoma of the non-glandular stomach,lymphoma of the thymus, with a low incidence of 0.15 0.62%.
[Conclusion] In this study, the most common spontaneous tumors in the Tg.rasH2 mice were malignant hemangiosarcoma and benign
hemangioma of the spleen. The incidence of all other tumors was generally very low.

̶ 103 ̶ポスター

○ Yanan He1), Beibei Wang1), Jun Yin1), Mu Du1), Lei Zhao1), Xiaojing Liu1), Jing Hu1), Rui Zhang1), Wenyu Wu2)

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-83*
Acute toxicity of palmitoyl piperidinopiperidine in rats
○ Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Saeko Ando, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi, Dipankar Chandra Roy,

Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brain Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical School, Nagoya City University[Background and Aim] We have recently designed and synthesized a novel anticancer agent, palmitoyl piperidinopiperidine (PPI, Japanpatent no. 5597427, Ando S et al. Int J Oncol 58: 251, 2021) against human colorectal cancer. To obtain insights into clinical trial
directions, we performed preclinical acute toxicity studies in rats.
[Materials and Methods] Starting at 8 weeks of age, male and female Sprague-Dawley rats were assigned into 5 groups (5 animals each,
8 groups in total). Rats received a single gavage administration of PPI (2,000, 1,000 and 500 mg/kg) or soybean oil (negative control)and complete autopsies were performed two weeks after the start of the experiment. During experiments, clinical signs, body weightchanges and moribund conditions were monitored.
[Results and Discussion] The LD50 values were estimated as 1,000 mg/kg for males and 500 mg/kg for females. Loose stool, coarse fur,soiled perineal region and sedation were noted in the 2,000 mg/kg groups. Body weight lost was seen during experiment. Dead animals
exhibited abdominal distention and esophageal ulcer in histology. Fatty degeneration accompanying single cell necrosis was present
in the liver of the rats that had survived. Rats in the negative control group survived without severe complications. The results provide
useful information for designing clinical trials using PPI in patients with colorectal cancer.

P-84*
ポスター

Pathological observation of a human dendritic cell injection administrated by
subcutaneous injection to NPG mice
○ Beibei Wang1), Yanan He1), Mu Du1), Xiaojing Liu1), Lei Zhao1), Jing Hu1), Jun Yin1), Rui Zhang1), Wenyu Wu2)

1)

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

[Background and Aim] Dendritic cells (DCs) are powerful antigen-presenting cells with two functions (immune response and immune
tolerance). The objectives of this report were to evaluate the tumor formation pathologically when a dendritic cell injection was
subcutaneously injected into NPG mice.
[Materials and Methods] Forty-eight NPG mice were divided into 4 groups: The Group 1 was negative control group (human embryoniclung fibroblasts), the Group 2 was positive control group (human cervical cancer cells), the Groups 3 and 4 were given a dendritic cell
injection batch 1 and batch 2, respectively. All cellular products were subcutaneously injected to mice once time, observed continuouslyfor 16 weeks. All mice were dissected, fixed in 10% neutral formalin for routine paraffin preparation, HE staining and microscopic
observation. Immunohistochemical staining was performed on individual organs/tissues with suspicious cell accumulation.
[Results] Tumor was observed at the inoculation site in animals in the positive control group, cell aggregation of human origin wasobserved in some organs/tissues of animals given dendritic cell batch 1, and immunohistochemical staining (HLA-A) showed positive
result; no tumor was observed in animals given dendritic cell batch 2.
[Conclusion] Cell aggregation (from test article) was found in animals given dendritic cell injection batch 1. Animals given dendritic
cell injection batch 2 showed no tumor formation and were not rumenic.

̶ 104 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-85
SD ラットを用いた decyltrimethoxysilane の 13 週間反復投与試験○高須伸二 1)、石井雄二 1)、相馬

国立医薬品食品衛生研究所

1）明玲 1)、松本

真理子 2)、小川

病理部、2）国立医薬品食品衛生研究所

久美子 1)
安全性予測評価部【背景】Decyltrimethoxysilane（DTMS）は木材などの表面のコーティング剤としての使用が考慮されているケイ素化合物の 1
つであるが、反復投与による毒性情報はこれまでにない。本研究では DTMS の毒性情報の収集を目的に、ラットを用いた
13 週間反復投与毒性試験を実施した。
【方法】雌雄 Sprague-Dawley ラット（10 匹／群）にコーン油に混じた DTMS を 0、60、170 及び 500 mg/kg の用量で 1 日 1 回 13
週間強制経口投与し、一般毒性項目に係る検査を実施した。
【結果】雌の高用量群 1 例で異常歩行や後肢麻痺などの神経症状を示し瀕死状態に陥ったため投与 80 日に切迫殺した。生存
動物では全ての投与群において一般状態、体重、摂餌量、眼科学検査、尿検査、血液学検査、凝固系検査、血液化学検査、器官重量及び剖検で投与の影響はみられなかった。病理組織学検査では、雌雄の高用量群において大脳、小脳、延髄、脊髄（胸部）及び視神経の髄鞘内水腫、坐骨神経の神経線維の変性がみられ、変化は切迫屠殺例で強く認められた。同群では腸間膜リンパ節に濾胞の鉱質沈着、マクロファージ集簇の増加及びリンパ洞内での泡沫様マクロファージ増加がみられた。
【考察】高用量群では中枢及び末梢の神経線維に病変が認められ、その程度は神経症状を示した切迫屠殺例で重度であったことから、DTMS は中枢及び末梢神経系に対して毒性を示すことが明らかとなった。一方、マクロファージ集簇は腸間膜リンパ節でのみ認められたことから、非水溶性の DTMS を含むコーン油の処理に関連した変化と考えた。以上より、本実
験条件下における DTMS の無毒性量（NOAEL）は、雌雄ともに 170 mg/kg と考えられた。

P-86*

̶ 105 ̶ポスター

演題取り下げThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題（ポスター）

P-87*
Cytotoxicity and antiangiogenic effects of a newly synthesized agent,dimethylaminopropyl hexadecanamide○ Dipankar Chandra Roy, Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi, Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brian Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical School, Nagoya City University

We developed a novel compound, palmitoyl piperidinopiperidine (PPI, Japan patent no. 5597427) and found PPI’s anticancer
activity in human colon cancer cells (Int J Oncol 58: 251, 2021). We have recently invented an even new agent dimethylaminopropyl
hexadecanamide (DPH) (Japan patent no. 6532730), which was designed by modifying the structure of PPI. We examined DPH’s
cytotoxicity, antiangigenic effects and binding affinity to transcription factor STAT3. Cytotoxicity was examined by MTT assays.
Chorioallantoic membrane (CAM) assays using a chicken egg were used for evaluation of antiangiogenic effects of DPH. Angiogenesis
was quantified by measuring the total number of blood vessels. Binding affinity of DPH, PPI and three STAT3 specific inhibitors to theSH2 domain of the STAT3 protein was analyzed by using Discovery Studio computer program. The binding affinity was determined by
the -CDOCKER_ENERGY (kcal/mol). IC50 values were 200 nM (HT29) and 100 nM (HCTl16). Treatment of CAM with DPH resulted
in a decrease in the total number of blood vessels compared to the negative control. In silico docking simulation indicated that DPH canbind to the SH2 domain of STAT3, and docking score of DPH was higher than any other test compound. DPH exerted cytotoxicity andan antiangiogenic effect and this may be due to the inhibition of dimerization of STAT3. Additional studies are in progress to see if thisagent inhibits transcriptional activity of STAT3 in cancer cells.

P-88*
ポスター

演題取り下げ̶ 106 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-89*
Tumorigenicity of human umbilical cord mesenchymal stem cells injected intravenously/
subcutaneously in NOG mice
○ Siming Zhang1), Tingli Bian1), Lili Zhang1), Fang Liu1), Hao Chen1), Lijuan Xia1), Yunxiang Chen1), Wenyu Wu2),

Lijiang Zhang1)
Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College, 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

1)

[Background] NOG mice were injected intravenously and subcutaneously with 5 generation HUCMSCs and 10 generation cells for 5
times to observe tumorigenicity for another 26 weeks after drug withdrawal.
[Methods] Two hundred SPF NOG mice were divided into five groups. On day1, 3, 8, 12 and 16, Group1 to 3 were intravenously andsubcutaneously injected 0 cells/kg, 3.5 × 107 cells/kg 5 or 10 generation HUCMSCs, respectively. HeLa cells (1.0 × 107 cells/kg) were
injected intravenously or subcutaneously as the Group4 or 5 on day 2. After drug withdrawal for 26 weeks, all animals were sacrificed
for histological evaluation.
[Results] All animals from Group5 in were observed rhabdomyosarcoma and most of them had lung metastasis. Most animals in Group4
showed bronchioloalveolar carcinoma. In Group1 to 3 animals showed increased extramedullary hemopoiesis in spleen, subcapsular
hyperplasia in adrenal glands, mild focal foamy macrophage accumulation and arterial plaque in lungs. However, compared to Group1,
the incidence of focal foamy macrophage accumulation and arterial plaque in Group2 and 3 increased significantly. Some animals inGroup2 and 3 exhibited thrombi in the right ventricle.
[Conclusions] No tumorigenic changes were observed macroscopic or microscopic in NOG mice by injected HUCMSCs. Both the 5 and
10 generation HUCMSCs might promote focal foamy macrophage accumulation and arterial plaque in lungs and lead to thrombi in theright ventricle in some animals.

P-90

̶ 107 ̶ポスター

演題取り下げThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-91
演題取り下げポスター

̶ 108 ̶

一般演題（ポスター）

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of
Toxicologic Pathology
Table of Contents
General Information…………………………………………………………… 111
Greetings ……………………………………………………………………… 113
Access to the Site ……………………………………………………………… 114
Access to the Banquet Venue …………………………………………………… 115
Floor Plan ……………………………………………………………………… 116
To the Participants ……………………………………………………………… 118
To the Chairpersons …………………………………………………………… 123
To the Presenters ……………………………………………………………… 124
Timetable ……………………………………………………………………… 126
ProgramSpecial Lecture…………………………………………………………… 129
Symposium 1 ……………………………………………………………… 129
Symposium 2 ……………………………………………………………… 130
Panel Discussion ………………………………………………………… 130
IATP Maronpot Guest Lecture …………………………………………… 131
Workshop 1 ……………………………………………………………… 131
Workshop 2 ……………………………………………………………… 132
Poster Presentation ……………………………………………………… 132
Abstracts
Special Lecture …………………………………………………………… 149
Symposium 1 ……………………………………………………………… 151
Symposium 2 ……………………………………………………………… 155
Panel Discussion ………………………………………………………… 159
IATP Maronpot Guest Lecture …………………………………………… 160
Workshop 1 ……………………………………………………………… 161
Workshop 2………………………………………………………………… 163
Poster Presentation ……………………………………………………… 167
Authors’ Index ………………………………………………………………… 213

The 40th Annual Meeting of the JapaneseSociety of Toxicologic Pathology
Date

January 23 (Tue) and 24 (Wed), 2024

Venue

Curian (Shinagawa General Citizen’s Hall)
5-18-1 Higashioi, Shinagawa-ku, Tokyo 140-0011, JapanDo We Know Everything Already? Theme	— The ever-expanding world of pathology —President

Kumiko Ogawa, M.D., Ph.D.
(Head, Division of Pathology, National Institute of Health Sciences)

Program Committee
Katsuhiko Yoshizawa* (Mukogawa Women’s University)
Hisashi Anayama(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)
Toshihisa Fujiwara(Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd.)(Osaka Metropolitan University)
Min Gi		(Nissan Chemical Corporation)
Seigo Hayashi(National Institute of Health Sciences)
Shin-mo Hayashi(BoZo Research Center Inc.)
Kochi Kakimoto(Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)
Atsuhiko Kato
(Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd.)
Hiroko Kokoshima
Katsuhiro Miyajima (Tokyo University of Agriculture)(Nagoya City University)
Aya Naiki-Ito		
(Mediford Corporation)
Junko Sato		
(Central Institute for Experimental Animals)
Masami Suzuki*ChairOffice[Congress Secretariat]
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences
3-25-26 Tonomachi, Kawasaki-ku, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan
E-mail: jstp2024@nihs.go.jp[Managing Secretariat]
Convention Assist Co., Ltd.
7-8-31 Nobitome, Niiza, Saitama 352-0011, Japan
E-mail: jstp40@cfmeeting.com

https://cfmeeting.com/jstp40/en/

̶ 111 ̶9.

Cloakroom
Place: The foyer of the Main Hall on the 8th floor.
January 23rd (Tue) 8:40~17:45
January 24th (Wed) 8:40~17:45

10. The announcement service will not be available in the venue.
11. Unauthorized photography, video recording, and audio recording within the venue are strictly
prohibited.

Social gathering banquet
1.

After the program on the first day of the conference, from 18:30 on January 23, a social gatheringbanquet will be held at the Hotel InterContinental Tokyo Bay, Willard on the 5th floor.

2. Pre-registration is required, but you can register at the general reception on the 8th floor on the dayof the conference (12,000 JPY for JSTP members or 7,000 JPY for students).
3. Please note that the registration for the banquet will be closed when it reaches the maximum numberof participants.

For remote participants
1.

All lecture sessions, luncheon seminars (except L2), and an evening seminar will be held onsite andstreamed live via Zoom webinar.
A manual showing the URL to join the Zoom webinar, how to participate, and how to ask questions
will be sent from “Zoom <no-reply@zoom.us>” around January 17 (Wed) via e-mail with thefollowing title, so please be sure to check your inbox.
“The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology on January 23 (Tue) _URL information for participation in Zoom”“The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology on January 24 (Wed) _URL information for participation in Zoom”
If you have not received the e-mail by 12:00 p.m. on January 18 (Thu), please contact the registration
desk (jstp40@cfmeeting.com).

2. When asking questions, please enter your questions in the Q&A section of Zoom. The adoption ofquestions and remarks will be left entirely up to the chairperson.
If there is no input to the Q&A, the chairperson will call for questions. If you wish to ask a question,please use the “raise your hand” function on Zoom.
Once the chairperson nominates you, the microphone will become available, so please speak directly
into the microphone.
3. As mentioned in the manual, please update your Zoom application to the latest version.
4. Please be aware that the remote communication may become unstable depending on your internet
connection and equipment, and this may cause problems with the video images, etc.

̶ 119 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Assembly
Members
We appreciate your attendance at this important meeting to approve the business report and financial
statements, and honorary and distinguished members.
In order to attend the General Meeting, you must be registered to attend the Annual Meeting. Please notethat attendance will be confirmed for all Council members.
Hideki Wanibuchi, President, the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Place:
Date and Time:
Agenda:
		
		
		
		

Main Hall, the 8th floor of Curian (Shinagawa General Citizen’s Hall)
16:00–17:30 January 24 (Wed), 2024
Performance and annual review in 2023
Budget and planning for annual performance in 2024
Recommendation of meritorious members
Election of board members and councilors
Election of president for 2026 annual meeting̶ 120 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Luncheon Seminar and Evening Seminar[Evening Seminar EV1]
On-site and live-streaming
Date and Time: January 22nd (Mon) 18:00 (open)–20:15
Venue: 6F Large conference room
Title 1: Unlocking Insights: Revolutionary Pathological Imaging Tool
Speaker: Reto Aerni / Terukazu Kitahara (Instem)
Chairperson: Takayuki Anzai (Showa University School of Medicine)
Title 2: The Pathologists Guide to Utilizing Translational Safety Data
Speaker: Brenda Finney (Instem Translational Solutions)
Chairperson: Takayuki Anzai (Showa University School of Medicine)
Co-Sponsor: Instem[Luncheon Seminar L1]
On-site and live-streaming
Date and Time: January 23rd (Tue) 12:35–13:25
Venue: 6F Large conference room
Title: INHND-Minipig Review and Toxicologic Pathology Research of Minipigs
Speaker: Hiroaki Kawaguchi (Laboratory of Veterinary Pathology, School of Veterinary Medicine,
Kitasato University)
Chairperson: Kinji Kobayashi (Pathology Department, Drug Safety Laboratories, Shin Nippon
Biomedical Laboratories)
Co-Sponsor: Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

[Luncheon Seminar L2]
On-site only
Date and Time: January 23rd (Tue) 12:35–13:25
Venue: 5F Training room 3
Title: Spontaneous Outbreak of Tuberculosis in Cynomolgus Monkeys at AnaPath Research S.A.U.
Speaker: Klaus Weber (AnaPath Services GmbH)
Chairperson: Yoshimasa Okazaki (AnaPath Services GmbH)
Co-Sponsor: AnaPath Services GmbH

[Luncheon Seminar L3]
On-site and live-streaming
Date and Time: January 24th (Wed) 12:10–13:00
Venue: 6F Large conference room
Title: The Role of Pathologists in Bridging the Gap between In Vivo Models and New Approach
Methodologies (NAMs)
Speaker: Daniel Rudmann(Senior Director, Digital Toxicologic Pathology, Safety Assessment, Charles River)
Co-Sponsor: Charles River̶ 121 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology[Luncheon Seminar L4]
On-site and live-streaming
Date and Time: January 24th (Wed) 12:10–13:00
Venue: 5F Training room 2
Title: Pathology Findings in Direct CNS Delivery Studies
Speaker: Alok Sharma (Director, Global Anatomic Pathology, Labcorp Early Development Laboratories Inc.)
Chairperson: Hitoshi Yamamura (Sr. Business Development Dir, Labcorp)
Co-Sponsor: Labcorp Laboratories Japan G.K.

[Luncheon Seminar L5]
On-site and live-streaming
Date and Time: January 24th (Wed) 12:10–13:00
Venue: 5F Training room 3
Title: Artificial Intelligence for Preclinical Pathology̶Improving Accuracy and TurnaroundSpeaker: 1) Taishi Shimazaki (Japan Tobacco Inc.)
2) Uttara Joshi AIRA (Matrix Private Limited)
Chairperson: Toshiyuki Shoda (Japan Tobacco Inc.)
Co-Sponsor: AIRA Matrix Private Limited

̶ 122 ̶[Please note the followings in regards to Windows PCs and Macintosh PCs]
1) Monitor output via HDMI is required.
2) Please be sure to bring your own power cable.
3) Please bring an extra copy of your data in case of unexpected media problems.
4) Please bring your PC with you when you finish your presentation.

To Poster Presenters
1.

Posters will be displayed on-site.
Poster presentations will be held on-site only, and the presenter is required to attend on-site.
The schedule for poster display, presentation, and discussion is as follows.
Poster installation: January 23 (Tue)

Poster discussion 1: January 23 (Tue) 16 : 45 – 17 : 45

Poster discussion 2: January 24 (Wed) 14 : 50 – 15 : 50

Poster removal: January 24 (Wed) 15 : 50 – 16 : 30

8 : 40 – 9 : 30

*Posters not removed by the time will be disposed ofby the secretariat.
2. Poster panel size: Height 180 cm and Width 90 cm.
Poster number tags (20 cm × 20 cm) in the upper
left side of the poster panel will be provided by the
congress secretariat. Please indicate your abstract

20 cm

20 cm

70 cm

PosterNo.

Abstract title・ Name・Affiliation

title, name, and affiliation in the upper area of theposter panel. The space for the poster number should
be secured when you place your poster from the topedge.
3. Posters should be prepared in English.
4. Push pins and presenter ribbons are provided for eachposter panel.
In addition to your name card, poster presenters mustwear this ribbon during discussion.

160 cmPlacement Space for Poster(including COI)

5. Discussion will be 4 min for presentation and 3 min
for Q&A session. Please follow the chairperson’s
instructions for summary presentation and discussion.
Please strictly adhere to the presentation time.
6. Please note that if you do not display your poster
on-site, the presentation will be treated as a withdrawal.
90 cm

̶ 125 ̶180 cmIATP Maronpot Guest Lecture
Day1. January 23rd (Tue)15:45 - 16:35

Lecture (8F Main Hall)

Chair: Shim-mo Hayashi (National Institute of Health Sciences)

IATP

Cell proliferation and carcinogenesis○ Samuel M. Cohen
University of Nebraska Medical Center

Workshop 1
Day1. January 23rd (Tue)

09:15 - 10:15

Lecture (8F Main Hall)

Chair: Katsuhiro Miyajima (Tokyo University of Agriculture)
Hiroko Kokoshima (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)

W1-1* Evaluating hepatic metabolism and carcinogenicity of dimethylarsinic acid using humanized liver
mice model○ Arpamas Vachiraarunwong1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka2), Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu 2),

Runjie Guo1), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)

1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)

W1-2* Angiotensin II receptor blocker suppresses liver injury and fibrosis in rat non-alcoholicsteatohepatitis model○ Xiaochen Kuang, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Hiroyuki Kato, Satoru Takahashi
Dept. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ.

W1-3* Analysis of the relationship between blood levels of Mac-2 binding protein and progression of liver
fibrosis in mice
○ Ryohei Kamino1), Teppei Uechi1), Marika Tohma1), Noriko Kemuriyama2), Tomohiko Sasase3),

Tatsuya Maekawa2), Dai Nakae2,4), Katsuhiro Miyajima1,2)

1)

Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences,
Tokyo University of Agriculture,
3)
Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Graduate School of Agriculture, Kyoto University,
4)
Department of Medical Sports, Faculty of Health Care and Medical Sports, Teikyo Heisei University2)

W1-4* Involvement of epigenetic mechanism by altered DNA methylation in early process of renal
carcinogenesis by ochratoxin A○ Shunsuke Ozawa1,2), Ryota Ojiro1,2), Qian Tang1,2), Xinyu Zou1,2), Toshinori Yoshida1,2),

Makoto Shibutani1,2)

1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture,
Tokyo University of Agriculture and Technology2)

̶ 131 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Workshop 2
Day1. January 23rd (Tue)

14:35 - 15:35

Lecture (8F Main Hall)

Chair: Toshihisa Fujiwara (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)Aya Naiki-Ito (Nagoya City University)

W2-1* Elucidation of 3D structure of cutaneous nerve fibers and establishment a 3D quantitative analysis
method○ Minori Inanaga, Erina Kaitani, Ayumi Matsuda, Tetsuro Matsuura, Kiyokazu Ozaki
Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University

W2-2* Development of deep learning-based image analysis models and its application in rat early-stage
toxicity studies○ Taishi Shimazaki1), Yuzo Yasui1), Kyotaka Muta1), Naohito Yamada1), Thomas Tijo2), Joshi Uttara2),

Toshiyuki Shoda1)1)

Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute,Japan Tobacco Inc.,
2)
AIRA Matrix Private Limited

W2-3* Investigating methods for quantifying lipid content in a NAFL model using HALO ® and HALO AI ™
image analysis○ Ayano Hirako1), Saori Matsuo1), Masaki Yamazaki1), Yu Oikawa2), Eri Joyashiki2), Atsuhiko Kato1)
1)
2)

Safety and Bioscience Research Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
Discovery Pharmacology 2 Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

W2-4* Liver lesions detection with histological representation learned by tissue images of control rats
○ Mitsuru Negishi1), Shunsuke Tominaga1), Akira Inomata2)
1)

Imaging Technology Center, FUJIFILM Corporation,
Bio Science & Engineering Laboratories, FUJIFILM Corporation

2)

Poster Presentation 1. Nervous System and Special Sense Organs 1
Day1. January 23rd (Tue)

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Anna Kakehashi (Osaka Metropolitan University)
Kiyokazu Ozaki (Setsunan University)

P-01* Experimental autoimmune encephalomyelitis model induced by MOG35-55 in C57BL/6J mice
○ Hui Guo, Mu Du, Rui Zhang, Hongnian Guo, Kai Zhang, Rongzhen Zhao, Xueling Yu,

Yasuhiko Hirouchi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

P-02* Establishment of ALS mouse model of amyotrophic lateral sclerosis○ Rui Zhang1), Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin 2), Lei Zhao2), Xiaojing Liu 2), Kai Zhang1),

Wei Qi3), Jin Guo4), Wenyu Wu5), Hui Guo1), Yasuhiko Hirouchi1), Hongnian Guo1)

1)

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories Co., Ltd.,
Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd.,
4)
Crown Bioscience Inc., 5)Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.
3)

̶ 132 ̶P-03* Effect of α-glycosyl isoquercitrin on maternal imidacloprid exposure-induced disruptive
hippocampal neurogenesis in rats
○ Xinyu Zou1,2), Qian Tang1,2), Ryota Ojiro1,2), Shunsuke Ozawa1,2), Momoka Shobudani1),

Yuri Sakamaki1), Yuri Ebizuka1), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)

1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture,
Tokyo University of Agriculture and Technology2)

P-04* Pathological observation of human iPSC-derived dopamine neurons transplanted into the striatumof NOG mice
○ Kai Zhang, Mu Du, Hongnian Guo, Hui Guo, Rui Zhang, Jinnan Xi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu,

Wei Qi, Yasuhiko Hirouchi, Zheng Li
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

P-05* Effect of diphenylarsinic acid on hippocampal neurogenesis in SD rats

○ Guiyu Qiu1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka1), Shugo Suzuki1), Anna Kakehashi1), Tomoki Yamamoto1),

Ikue Noura1), Arpamas Vachiraarunwong2), Runjie Guo2), Hideki Wanibuchi1)

1)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)

Poster Presentation 2. Nervous System and Special Sense Organs 2Day2. January 24th (Wed)14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Keiko Ogata (Sumitomo Chemical Co., Ltd.)
Tomoaki Tochitani (Sumitomo Pharma Co., Ltd.)

P-06* Time-course pathological analysis of cuprizone containing pellet induced demyelination model○ Junichi Sugiyama1,2), Hideki Tanaka1), Shota Yoshida1), Takamasa Suzuki1), Hiroko Hitotsumachi1),

Mitsuru Kuwamura2), Satoshi Suzuki1)

1)

Preclinical Basic Research, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.,
Laboratory of Veterinary Pathology, Osaka Metropolitan University

2)

P-07

Validation of appropriate administration period and timing for heterotopia in modified Comparative
Thyroid Assay○ Keiko Ogata1), Kenta Minami1), Hidenori Suto1), Keiko Maeda1), Masahiko Kushida1), Ayumi Eguchi1),

Akira Sato2), Naofumi Takahashi2), Hiroaki Aoyama2), Hiroyuki Asano1), Tomoya Yamada1)

1)Sumitomo Chemical Co., Ltd., 2)Institute of Environmental Toxicology

P-08* Histopathological changes in brain and motor and cognitive functions in cuprizone-induced
chronic demyelination model○ Satomi Osawa1), Toshiya Mashiko2), Kyohei Horie2), Hiroshi Saito3)
1)

Toxicology &DMPK Reserch Department, Teijin Institute for Bio-medical Reserch, Teijin Pharma Limited,
Pharmacology Research Department, Teijin Institute for Bio-medical Research, Teijin Pharma Limited,3)
Medicinal Chemistry Research Laboratories, Teijin Institute for Bio-medical Research, Teijin Pharma Limited
2)

P-09

Histopathology provides further toxicity information on the bovine corneal opacity andpermeability (BCOP) test method○ Yukie Abiko
Safety Research Institute for Chemical Compounds Co., Ltd.

̶ 133 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-10

Deep learning-based image analysis model for evaluation of CNS toxicity in rats

Toshiyuki Shoda1), ○ Taishi Shimazaki1), Kyotaka Muta1), Naohito Yamada1), Garg Rohit2),
Mohanty Amogh 2), Samanta Pranab2), Thomas Tijo2), Yuzo Yasui1)1)

Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute,Japan Tobacco Inc.,
2)
AIRA Matrix Private Limited

Poster Presentation 3. Hematopoietic and Circulatory Systems
Day1. January 23rd (Tue)

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Akiko Anagawa-Nakamura (Japan Tobacco Inc.)
Kae Fujisawa (Shionogi & Co., Ltd.)

P-11

Withdrawn

P-12

ISH signal retrieval of miR-210 in isoproterenol (ISO) -induced rat myocardial injury○ Hideki Tanaka, Kenjiro Ito, Sakiho Tanaka, Junichi Sugiyama, Shota Yoshida, Hiroko Hitotsumachi,

Satoshi Suzuki
Preclinical Basic Research, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

P-13*

Overexpression of product protein by an AAV gene therapy product in cardiomyocytes induces
UPR and degeneration in mice
○ Kyohei Yasuno1), Ryo Watanabe1), Rumiko Ishida1), Keiko Okado2), Masako Imaoka1),

Yoshimi Tsuchiya1)

1)

Medicinal Safety Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.,
Department of Translational Research, Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd.

2)

P-14

Withdrawn

P-15

Withdrawn

Poster Presentation 4.
Day2. January 24th (Wed)

Digestive System

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Takayasu Moroki (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)
Tsubasa Saito (BoZo Research Center Inc.)

P-16*

Case report: Histopathological characters of a stomach mass observed in an the aged Wistar
Hannover rat○ Yuta Baba, Naoko Hongo, Akiko Okada, Eito Ikeda, Mika Nagaike, Kosei Inui
Central Research Institute, Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.

̶ 134 ̶

P-17

Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Pancreas○ Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hiroko Kokoshima, Michihiro Yonezawa,

Hosei Kusumoto, Jotaro Hayasaki, Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Drug Safety Laboratories, Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

P-18

Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Mandibular glands○ Hiroko Kokoshima, Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hosei Kusumoto,Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

P-19*

Establishment of novel cell lines derived from a small intestinal adenocarcinoma in a dog with agermline APC variant○ Sara Shiomi1), Teruaki Hirota1), Minami Goto1), Wakana Yoneji1), Kyoko Yoshizaki1,2),

Mami Murakami1,3), Hiroki Sakai1), Akihiro Hirata1)1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Applied Biological
Sciences, Gifu University,2)
Department of Veterinary Pathology, Joint Faculty of Veterinary Medicine, Yamaguchi University,3)
Veterinary Clinical Pathology, Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Applied Biological Sciences,
Gifu University

P-20* Interaction of dextran sodium sulfate-induced colitis and diet-induced NASH

○ Kinuko Uno1), Yuri Hatanaka2), Noriko Kemuriyama3), Dai Nakae4), Takeshi Ohta1),

Katsuhiro Miyajima2,3)

1)

Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Graduate School of Agriculture, Kyoto University,
Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,3)
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University ofAgriculture,4)
Department of Medical Sports, Faculty of Health Care and Medical Sports, Teikyo Heisei University
2)

Poster Presentation 5.
Day1. January 23rd (Tue)Liver and Exocrine Pancreas 1

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Miwa Takahashi (Astellas Pharma Inc.)
Norihiro Sato (Asahikasei Pharma Corporation)

P-21

Time-course changes of fibrous components in a thioacetamide-induced liver fibrosis model incynomolgus monkeys○ Miwa Takahashi1), Mihoko Ono1), Satoru Kajikawa1), Hikaru Mitori2), Kenjiro Tsubota1)
1)

Applied Research & Operations, Astellas Pharma Inc., 2)Astellas Gene Therapies, Inc.

P-22* Diphenylarsinic acid induced transplacental liver carcinogenesis via epigenetic changes in F1 mice
○ Masaki Fujioka1), Min Gi1,2), Shugo Suzuki1), Yuji Oishi1), Arpamas Vachiraarunwong2), Guiyu Qiu1),

Kana Shibano1), Anna Kakehashi1), Hideki Wanibuchi1)

1)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)

P-23

Incorporation and toxicity of titanium dioxide with distinct crystallites following 90-day oral
administration in rats
○ Jun-ichi Akagi, Yasuko Mizuta, Mizuho Uneyama, Kumiko Ogawa
Div. Pathol. Natl. Inst Health Sci.

̶ 135 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-24* The histopathological effects of loading Western diets on the liver in obese type 2 diabetes model
SDT fatty rats
○ Tatsumi Odake1), Kinuko Uno1), Miki Sugimoto1), Tomohiko Sasase1), Yasufumi Toriniwa2),

Takahisa Yamada2), Takeshi Ota1)

1)

Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Division of Applied Biosciences,
Graduate School of Agriculture, Kyoto University,
2)
Graduate School of Science and Technology, Niigata University

P-25* Study on the activation of Nrf2 system in thioacetamide-induced GSTp-positive hepatocyte foci
○ Yuri Ito1), Takeshi Izawa1), Nanako Hamada1), Miyuu Tanaka1), Keiko Taguchi2,3),

Masayuki Yamamoto3), Mitsuru Kuwamura1)

1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Osaka Prefecture University,
Laboratory of Food Chemistry, Department of Applied Biological Chemistry, Graduate School of Agriculturaland Life Sciences, The University of Tokyo,
3)
Biochemistry & Molecular Biology, Tohoku Medical Megabank Organization, Tohoku University2)

P-26* Mechanism underlying the exacerbation of allyl alcohol-induced hepatotoxicity in ALDH2 gene
polymorphism○ Yuki Takami1), Jun Nakamura2), Miyuu Tanaka1), Mitsuru Kuwamura1), Toshiya Okada2),

Takeshi Izawa1)

1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Osaka Metropolitan University,
Laboratory of Laboratory Animal Science, Osaka Metropolitan University

2)

Poster Presentation 6.
Day2. January 24th (Wed)Liver and Exocrine Pancreas 2

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)

Chair: Toko Ohira (Shanghai InnoStar Bio-tech Co., Ltd.)
Naofumi Takahashi (The Institute of Environmental Toxicology)

P-27* Histopathological observation of GLP-1/GIP receptor agonist in Cynomolgus monkeys○ Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin 2), Rui Zhang1), Hui Guo1), Wenyu Wu3),

Yasuhiko Hirouchi1)

1)
3)

P-28

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Beijing) Co., Ltd.,
Bocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

Preventive and therapeutic effects of Bear Bile Powder and ursodeoxycholic acid on
hepatocarcinoma generation in SD rats
○ Meilan Jin1), Guiyang Jia2), Rui Dong2), Yuanping Ni2), Mengru Wang2)
1)

Southwest University Laboratory Animal Center, 2)College of Veterinary Medicine, Southwest University

P-29* A small interfering RNA (siRNA) against complement C5 mRNA induced liver injury in CD-1 mice
○ Hongnian Guo, Mu Du, Kai Zhang, Hui Guo, Wei Qi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Rui Zhang,

Yasuhiko Hirouchi, Zheng Li
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

P-30

Examination of novel biomarker candidates and mechanisms of human invasive pancreatic ductal
carcinoma○ Anna Kakehashi, Yusaku Nishidoi, Guiyu Qiu, Shugo Suzuki, Masaki Fujioka,

Arpamas Vachiraarunwong, Min Gi, Hideki Wanibuchi
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

̶ 136 ̶

P-31

Search for signal factors involved in hemangiosarcoma associated with NASH in mice fed CDAAHF-T(−)○ Noriko Kemuriyama1), Syuri Maejima1), Ayaka Sato1), Sae Nakane1), Akari Abe1), Tatsuya Maekawa1),

Dai Nakae1,2), Katsuhiro Miyajima1)

1)Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Facul. Biosci., Tokyo Univ. Agricul.,
Dept. Med Sport. Health Care Med Sport. Teikyo Heisei Univ.

2)

Poster Presentation 7.
Day1. January 23rd (Tue)Liver and Exocrine Pancreas 3

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Masahiko Kushida (Sumitomo Chemical Co., Ltd.)
Hironobu Yasuno (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)

P-32* Detection of micronucleated cells by immunohistochemical stain○ Kengo Kasamatsu1,2), Yuji Ishii1), Yohei Yamagami1,3), Shinji Takasu1), Meili Soma1),

Shunsuke Ozawa2), Makoto Shibutani2), Kumiko Ogawa1)

1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)
Laboratory of Veterinary Toxicology, Tokyo University of Agriculture and Technology
2)

P-33* Effectiveness of immunohistochemistry of ALDH3A1 and γ-H2AX in rats for early detection ofhepatocarcinogens○ Mizuho Uneyama, Takeshi Toyoda, Jun-ichi Akagi, Hirotoshi Akane, Yasuko Mizuta,

Tomomi Morikawa, Kumiko Ogawa
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences

P-34* Pathological analysis of pancreatic islets in female SDT rats

○ Nodoka Kagami1), Tatsuya Maekawa2), Kinuko Uno2,3), Tomohiko Sasase3), Takeshi Ota3),

Katsuhiro Miyajima1,2)

1)

Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University ofAgriculture,
3)
Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Graduate School of Agriculture, Kyoto University2)

P-35* Investigation of the mechanism in pancreatitis-associated carcinogenesis by proteome analysis
using mouse model○ Hiroyuki Kato, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Satoru Takahashi
Dep. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ., Grad Sch Med Sci

P-36

Chemopreventive effect of lactoferrin on rat non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis○ Aya Naiki-Ito1), Hiroyuki Kato1), Masayuki Komura1), Hiroyuki Tsuda1,2), Satoru Takahashi1)1)

Department of Experimental Pathology and Tumor Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical
Sciences,
2)
Nanotoxicology Lab Project, Nagoya City University

̶ 137 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation 8.
Day2. January 24th (Wed)Liver and Exocrine Pancreas 4

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Toshiko Kinomoto (ZERIA Pharmaceutical Co., Ltd.)
Shino Kumabe (Nippon Shinyaku Co., Ltd.)

P-37

Metabolites of acetamide in rat liver and their involvement in nuclear morphological change○ Yuji Ishii1), Yohei Yamagami1,2), Maiko Tahara3), Tsuyoshi Kawakami3), Norifumi Takimoto1,4),

Kengo Kasamatsu1,4), Shinji Takasu1), Meili Soma1), Kumiko Ogawa1)

1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Toxicology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)
Division of Environmental Chemistry, National Institute of Health Sciences,
4)
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology
2)

P-38* Characterization of metabolism and toxicological mechanisms in humanized liver mice exposed toinorganic arsenic○ Kana Shibano1), Masaki Fujioka1), Min Gi1,2), Arpamas Vachiraarunwong2), Guiyu Qiu1),

Runjie Guo2), Shugo Suzuki1), Hideki Wanibuchi1)

1)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)

P-39

Dimethylarsinic acid (DMA) enhanced hepatocarcinogenesis via altered lipid metabolism in atransplacental mouse model○ Shugo Suzuki1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka1), Arpamas Vachiraarunwong1,2), Anna Kakehashi1),

Hideki Wanibuchi1)

1)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)

P-40

Pioglitazone improves insulin resistance, liver function and inflammation, and suppresses
tumorigenesis in NASH mouse
Kiyokazu Ozaki, Tetsuro Matsuura, ○ Minori Inanaga
Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University

P-41*

STAM mouse model of NASH model

Wenyu Wu1), ○ Mu Du 2), Yanan He2), Rui Zhang2), Beibei Wang2), Siming Zhang3)
1)
3)

Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (China) Co., Ltd.,
Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College

P-42* CSAD ameliorates lipid accumulation in high-fat diet-fed mice
○ Rongrong Tan, Henglei Lu, Luoyi Huang, Ziyue Cui, Shuyang Wang, Shujing Wang
Center for Drug Safety Evaluation and Research, State Key Laboratory of Drug Research,
Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

̶ 138 ̶

Poster Presentation 9.
Day1. January 23rd (Tue)Urinary Tract 1

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)

Chair: Yumi Kangawa (Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.)
Satoru Kajikawa (Astellas Pharma Inc.)

P-43* Drug induced glomerular immune complex deposition of kidneys in rats and monkeys○ Wei Qi1), Hemei Wang1), Jing Xu1), Rui Zhang2), Jin Guo3), Yasuhiko Hirouchi2), Mu Du 2),

Hongnian Guo2), Kai Zhang2), Zheng Li1)

1)
3)

P-44

Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.,
Crown Bioscience Inc.

Amphophilic-vacuolar renal tubule adenoma in a ten-week-old female Sprague Dawely rat○ Yong-Hoon Lee, Tae-Woo Kim, Hye-Joon Park, Young-Hyun Lee, Mu-Jin Lee, Sung-Hyuck Im,

Yong-Seok Kim
ABSolution Co., Ltd.

P-45

Identification of the renal artifacts in Sprague-Dawley (SD) rats from a toxicity study○ Xueyan Pu1), Juanjuan Jiang2), Juhao Yang1), Kai Sun1), Tianyi Jiang1)
1)

Toxicology & Pathology Department, Roche R&D Center (China) Ltd., 2)Cali Biosciences US LLC.

P-46* Development of a novel 3D urinary bladder mucosa model and evaluation of assessing arsenical
toxicity○ Runjie Guo1), Min Gi1,2), Tohru Kiyono3), Arpamas Vachiraarunwong1), Masaki Fujioka2),

Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu 2), Tomoki Yamamoto2), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)

1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
3)
Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center
2)

Poster Presentation 10.
Day2. January 24th (Wed)Urinary Tract 2

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)

Chair: Toshio Kobayashi (Chemicals Evaluation and Research Institute)
Mitsuru Kuwamura (Osaka Metropolitan University)

P-47

Morphology and CD44 expression in renal tubules of rats with cyclosporine-induced renal fibrosis○ Kohei Matsushita, Takeshi Toyoda, Hirotoshi Akane, Tomomi Morikawa, Kumiko Ogawa
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences

P-48

HALO AITM analysis of cyst origin in a DBA/2-pcy mouse○ Atsuko Murai1), Yasuhiro Ichida2), Yukari Yasui2), Manami Iida2), Naoshi Horiba2), Atsuhiko Kato1)
1)

Translational Research Division, Safety and Bioscience Research Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
Research Division, Discovery Pharmacology 1 Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

2)

P-49

Time-course biomarker investigation in cisplatin-induced renal fibrosis model in rats
○ Kiyonori Kai, Takashi Yamaguchi, Kumi Honda, Shinobu Hakamata, Tetsuya Osawa, Masako Imaoka,

Yoshimi Tsuchiya
Medicinal Safety Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.

̶ 139 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-50

Early detection of renal carcinogens by γ-H2AX immunostaining in rats
○ Takeshi Toyoda, Kohei Matsushita, Hirotoshi Akane, Mizuho Uneyama, Tomomi Morikawa,

Kumiko Ogawa
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences

P-51

Institutional occurrence of amphophilic vacuolar type renal tumor in SD rat○ Toshio Kobayashi, Yutaka Oshima, Hisako Morioka, Kimika Yamamoto, Masafumi Horiuchi,

Katsumi Miyata, Satsuki Hoshuyama
Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan, CERI Hita

Poster Presentation 11. Reproductive System and Mammary GlandDay1. January 23rd (Tue)

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Hiroshi Satoh (Iwate University)
Makoto Tanaka (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)

P-52

Histopathology of fused triplet placenta in rat○ Satoshi Furukawa1,2), Naho Tsuji2), Seigo Hayashi3), Yusuke Kuroda3), Masayuki Kimura3),

Chisato Kojima3), Kazuya Takeuchi3)

1)Planning and Development Department, Nissan Chemical Corporation,
Planning and Development, Agricultural Chemical Division, Nissan Chemical Corporation,
3)
Biological Resarch Laboratories, Nissan Chemical Corporation
2)

P-53

Lymphatic sinus hyperplasia in sentinel lymph nodes prior to mouse mammary cancer metastasis
and its mechanism○ Masa-Aki Shibata, Chinatsu Shiraoka, Yoichi Kondo
Department of Anatomy and Cell Biology, Division of Life Sciences, Osaka Medical and Pharmaceutical University

P-54* Case report: Spontaneous coagulating gland adenocarcinoma in a Sprague-Dawley rat○ Ryo Yamazaki, Yuzo Yasui, Akiko Anagawa-Nakamura, Kaoru Toyoda, Taishi Shimazaki,

Toshiyuki Shoda
Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute,Japan Tobacco Inc.

P-55* Historical data for the histology on the process of testicular development in juvenile rats/Crl:CD (SD)○ Namika Saito1), Mitsuki Minaai1), Chihiro Noguchi1), Yuichi Murakami1), Tetsuro Kurotaki1),

Haruko Koizumi1), Tetsuyo Kajimura1), Hiroaki Sato1), Hirofumi Hatakeyama1), Atsushi Fujiwara1),
Hijiri Iwata2)

1)

P-56

Ina Research Inc., 2)LunaPath Laboratory of Toxicologic Pathology, Co., Ltd.

Testicular lesions cynomolgus monkey in a dose range finding test with repeated administration ofan antitumor drug
○ Yanjun Cui
Department of Pathology, Hubei Topgene Biotechnology Co., Ltd., Wuhan Branch

P-57* A test article targeting NK3 receptors induced delayed sexual maturation of males in Beagle Dogs
○ Zheng Li, Kai Zhang, Hui Guo, Xueling Yu, Rongzhen Zhao, Hongnian Guo, Mu Du, Wei Qi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

̶ 140 ̶

Poster Presentation 12.
Day2. January 24th (Wed)

Endocrine System

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Daisuke Hibi (ONO Pharmaceutical Co., Ltd.)
Masako Imaoka (Daiichi Sankyo Co., Ltd.)

P-58*

Withdrawn

P-59

Immunohistochemical evaluation for macrophage polarization in the adrenal glands of rats treatedwith ketoconazole○ Yuzo Yasui, Akiko Anagawa-Nakamura, Kaoru Toyoda, Taishi Shimazaki, Ryo Yamazaki,

Toshiyuki Shoda
Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute,Japan Tobacco Inc.

P-60

Pathological analysis and hormone levels in the detection of antithyroid effects of TSH synthesis
inhibitors in rats
○ Hirotoshi Akane1), Takeshi Toyoda1), Kohei Matsushita1), Mizuho Uneyama1), Tomomi Morikawa1),

Tadashi Kosaka2), Hitoshi Tajima2), Hiroaki Aoyama2), Kumiko Ogawa1)

1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Toxicology Division, Institute of Environmental Toxicology

2)

P-61*

Association of spontaneous femoral neurogenic atrophy and islet cell tumor in aged F344 rats
○ Mitsutoshi Uchida, Takuya Doi, Yumi Wako, Yutaka Nakahara, Natsumi Shimoyama, Yuki Tomonari,

Satoru Hosokawa, Junko Sato
Pathology Department, Kashima Laboratories, Mediford Corporation

Poster Presentation 13. Integumentary and Musculoskeletal Systems
Day1. January 23rd (Tue)

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Tomo Sasaki (Maruho Co., Ltd.)
Takahisa Noto (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)

P-62* Combinational analysis for tissue responses to biodegradable alloy using 3D X-ray observationand elemental mapping○ Mayuko Goto1), Koki Fuse1), Yukiko Tanabe1), Hitomi Hagiwara1), Takato Matsuda1), Daisuke Ando2),

Yuji Sutou 2,3), Keisuke Yamagishi1), Ryohei Aso1), Yoriko Inomata1), Masako Tasaki1)

1)

Terumo Corporation, 2)Materials Science, Graduate School of Engineering, Tohoku University,
WPI Advanced Institute for Materials Research, Tohoku University

3)

P-63* To evaluate the safety of filler A in histopathology○ Xiaoyu Xiu
PharmaLegacy Laboratories (Shanghai) Co., Ltd.

P-64

Hypopigmentation in Beagle Dogs treated with an anticarcinogen○ Qingxi Kong
Pharmaron, China

̶ 141 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-65

Resemblance of a lesion observed in a rat intervertebral disc injury model with chordomas○ Takafumi Oshikata, Yuki Tomonari, Yumi Wako, Takeshi Kanno
Pathology Department, Non-clinical Business Segment, Mediford Corporation

Poster Presentation 14. Respiratory Tract and Immune System
Day2. January 24th (Wed)14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Mika Nagaike (Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.)
Satoshi Suzuki (TAIHO Pharmaceutical Co., Ltd.)

P-66

Development of an in vitro dosing assay for trans-tracheal intrapulmonary spraying
administration of chemicals in rats

○ Min Gi1), Masaki Fujioka2), Kana Shibano2), Guiyu Qiu 2), Arpamas Vachiraarunwong1), Runjie Guo1),

Anna Kakehashi2), Shugo Suzuki2), Hideki Wanibuchi2)

1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)

P-67*

Withdrawn

P-68

Adjuvant effects of AgNPs in food allergy mouse model by transdermal and intragastricsensitization○ Yasuko Mizuta1), Jun-ichi Akagi1), Takeshi Toyoda1), Yoshie Kimura2), Norimasa Tamehiro2),

Reiko Adachi2), Young-Man Cho1), Kumiko Ogawa1)

1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Division of Biochemistry, National Institute of Health Sciences

2)

P-69

Characteristics of spontaneous dendritic cell hyperplasia in lymph nodes of SD rats
○ Hiroaki Sato1), Namika Saito1), Mitsuki Minaai1), Chihiro Noguchi1), Yuichi Murakami1),

Tetsuro Kurotaki1), Haruko Koizumi1), Tetsuyo Kajimura1), Hirofumi Hatakeyama1),
Atsushi Fujiwara1), Hijiri Iwata2)

1)

P-70

Ina Research Inc., 2)LunaPath Laboratory of Toxicologic Pathology, Co., Ltd.

Withdrawn̶ 142 ̶

Poster Presentation 15.
Day1. January 23rd (Tue)Others 1

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)

Chair: Kohei Matsushita (National Institute of Health Sciences)
Yukie Saegusa (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)

P-71

Issues in the detailed human health hazard assessment with limited hazard information○ Kaoru Inoue, Akira Kawashima
Division of Risk Assessment, National Institute of Health Sciences

P-72

Do we know INHAND? International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria○ Shim-mo Hayashi1,2), Ute Bach3), Alys Bradley4), Mark Cesta5), Stacey Fossey6), Takanori Harada7),

Matt Jacobsen8), Rupert Kellner 9), Victoria Laast10), Emily Meseck11), Thomas Nolte12),
Susanne Rittinghausen9), Junko Sato13), John Vahle14), Katsuhiko Yoshizawa15)

1)

National Institute of Health Sciences, 2)Tokyo University of Agriculture and Technology, 3)Bayer AG,
Charles River Laboratories, 5)National Institute of Environmental Health Sciences, 6)AbbVie,
7)
The Institute of Environmental Toxicology, 8)Astra Zeneca, 9)Fraunhofer ITEM, 10)Labcorp Drug Development,
11)
Novartis Institute for Biomedical Research, 12)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
13)
LSI Medience, 14)Eli Lilly, 15)Mukogawa Women’s University
4)

P-73

Report of AI Pathology Task Force, JPMA (1) Questionnaire survey on AI pathology○ Masaki Yamazaki1,2), Emi Tomikawa1,3), Miyoko Okada1,4), Satoru Kajikawa1,5), Yui Terayama1,6),

Shino Kumabe1,7), Tetsuya Sakairi1,8), Akira Inomata1,9), Izumi Matsumoto1,10), Gen Sato1,11),
Mutsumi Suzuki1,12)1)

AI Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee,
Japan Pharmaceuticals Manufacturers Association (JPMA),
2)
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 3)Toray Industries, Inc., 4)Janssen Pharmaceutical K.K., 5)Astellas Pharma Inc.,
6)
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 7)Nippon Shinyaku Co., Ltd., 8)Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation,
9)

FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd., 10)Sumitomo Pharma Co., Ltd., 11)Eisai Co., Ltd.,
Kyowa Kirin Co., Ltd.

12)

P-74*

Report of AI Pathology Task Force, JPMA (2) An overview of recent publications about AI pathology○ Emi Tomikawa1,2), Satoshi Sakai1,3), Yoshinori Yamagiwa1,4), Yumi Kangawa1,5), Yusuke Kagawa1,6),

Yuki Kato1,7), Kensuke Kojima1,8), Akira Inomata1,9), Izumi Matsumoto1,10), Gen Sato1,11),
Mutsumi Suzuki1,8)1)

AI Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee,
Japan Pharmaceuticals Manufacturers Association (JPMA),
2)
Toray Industries, Inc., 3)Asahi Kasei Pharma Corporation, 4)Senju Pharmaceutical Co., Ltd.,
5)
Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd., 6)Novartis Pharma K.K., 7)Shionogi & Co., Ltd.,
8)
Kyowa Kirin Co., Ltd., 9)FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd., 10)Sumitomo Pharma Co., Ltd.,
11)
Eisai Co., Ltd.

P-75

Report of AI Pathology Task Force, JPMA (3) Survey on databases for pathological image available
for AI pathology○ Makoto Shirai1,2), Etsuko Ohta1,3), Yu Uchida1,4), Satoru Kajikawa1,5), Miyoko Okada1,6),

Akira Inomata1,7), Izumi Matsumoto1,8), Gen Sato1,3), Mutsumi Suzuki1,9)1)

AI Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee,
Japan Pharmaceuticals Manufacturers Association (JPMA),
2)
Daiichi Sankyo Co., Ltd., 3)Eisai Co., Ltd., 4)Teijin Pharma Ltd., 5)Astellas Pharma Inc.,
6)
Janssen Pharmaceutical K.K., 7)FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd., 8)Sumitomo Pharma Co., Ltd.,
9)
Kyowa Kirin Co., Ltd.

̶ 143 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation 16.
Day2. January 24th (Wed)

Others 2

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Yuichi Murakami (Ina Research Inc.)
Saori Matsuo (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)

P-76

Digital tool application and its hurdle for training of toxicologic pathologist○ Atsuhiko Kato, Junko Shinozuka, Kenji Adachi, Syuji Hayashi
Safety and Bioscience Research Dept., Translational Research Div., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

P-77

Time-course evaluation of non-invasive and non-contrast vascular imaging in mouse models using
photoacoustic imaging○ Yasufumi Asao1), Ryuichiro Hirano2), Kenichi Nagae1), Hiroyuki Sekiguchi1), Sadakazu Aiso1),

Shigeaki Watanabe2), Marika Sato2), Takayuki Yagi1), Shinae Kizaka-Kondoh 2)

1)

P-78

Luxonus Inc., 2)School of Life Science and Technology, Tokyo Institute of Technology

Introducing the macroscopic finding terminology list by the JSTP International Terminology
Committee○ Junko Sato1), Toshihisa Fujiwara2), Mari Iida3), Kumiko Ogawa4), Yuhji Taqahashi4),

Yoko Hirabayashi4), Kiyonori Kai5), Kochi Kakimoto6), Hitoshi Kandori7), Shunji Nakatsuji8),
Hirofumi Hatakeyama9), Hijiri Iwata10)

1)

Mediford Corporation, 2)Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd., 3)University of Wisconsin-Madison,
National Institute of Health Science, 5) Daiichi Sankyo Co., Ltd., 6)BoZo Research Center Inc.,
7)
Axcelead Drug Discovery Partners, 8)Altasciences Preclinical Seattle, 9)Ina Research Inc.,
10)
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.
4)

P-79

Consideration on additions and changes on histopathology-related data required by SENDIG v4.0
(the Next SENDIG version)○ Hirofumi Hatakeyama1), Atsushi Uematsu1), Shin-ichi Horikawa1), Konomi Iino1), Atsushi Fujiwara1),

Takayuki Anzai2,3), Hijiri Iwata4)

1)

Ina Research Inc., 2)Showa University School of Medicine,Instem, 4)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath Co., Ltd.

3)

P-80

Withdrawn

Poster Presentation 17.
Day1. January 23rd (Tue)Others 3

16:45 - 17:45

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Yutaka Nakahara (Mediford Corporation)
Shugo Suzuki (Osaka Metropolitan University)

P-81*

Histopathological background data through intravenous infusion in rats
○ Yuko Ito, Ryota Saito, Nozomi Fujisawa, Atsuhiko Kato
Safety and Bioscience Research Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

P-82

Historical control data of spontaneous tumors in Tg.rasH2 mice

○ Yanan He1), Beibei Wang1), Jun Yin1), Mu Du1), Lei Zhao1), Xiaojing Liu1), Jing Hu1), Rui Zhang1),

Wenyu Wu 2)

1)

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

̶ 144 ̶

P-83* Acute toxicity of palmitoyl piperidinopiperidine in rats
○ Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Saeko Ando, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi,

Dipankar Chandra Roy, Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brain Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical
School, Nagoya City University

P-84* Pathological observation of a human dendritic cell injection administrated by subcutaneous
injection to NPG mice
○ Beibei Wang1), Yanan He1), Mu Du1), Xiaojing Liu1), Lei Zhao1), Jing Hu1), Jun Yin1), Rui Zhang1),

Wenyu Wu 2)

1)

P-85

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

A 13-week subchronic toxicity study of decyltrimethoxysilane in SD rats

○ Shinji Takasu1), Yuji Ishii1), Meili Soma1), Mariko Matsumoto2), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Division of Risk Assessment, National Institute of Health Sciences

2)

Poster Presentation 18.
Day2. January 24th (Wed)

Others 4

14:50 - 15:50

Poster and Exhibition (7F Event Hall)
Chair: Yoshimasa Okazaki (AnaPath Services GmbH)
Kaoru Inoue (National Institute of Health Sciences)

P-86* Withdrawn

P-87* Cytotoxicity and antiangiogenic effects of a newly synthesized agent, dimethylaminopropyl
hexadecanamide○ Dipankar Chandra Roy, Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi,

Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brian Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical
School, Nagoya City University

P-88*

Withdrawn

P-89* Tumorigenicity of human umbilical cord mesenchymal stem cells injected intravenously/
subcutaneously in NOG mice

○ Siming Zhang1), Tingli Bian1), Lili Zhang1), Fang Liu1), Hao Chen1), Lijuan Xia1), Yunxiang Chen1),

Wenyu Wu 2), Lijiang Zhang1)

1)
2)

Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College,
Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

̶ 145 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-90

Withdrawn

P-91

Withdrawn

̶ 146 ̶

Abstracts※ Presentations with an asterisk (*) in the abstract number are candidates for the President’sAward whose ﬁrst speaker is under 40 years old.

Special Lecture
Symposium
Panel Discussion
IATP Maronpot Guest Lecture
WorkshopSpecial Lecture

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Investigation of the resistance to aging and carcinogenesis in the naked mole-rat, thelongest-lived rodent○ Kyoko Miura
Department of Aging and Longevity Research, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University

The naked mole-rat (NMR) is a small rodent species with a maximum lifespan of 37 years and resistance to aging and cancer. In
2010, we established Japanʼs only breeding and research facility for NMRs and have advanced our studies. Recently, we focused on
the dynamics of senescent cells in NMRs. When cellular senescence was induced, NMR cells gradually activated cell death throughthe INK4a-RB pathway activation. Further analyses revealed that an inherent vulnerability of NMR cells to hydrogen peroxide anda species-specific activation of serotonin metabolism upon cellular senescence induction collectively lead to intracellular hydrogen
peroxide production and cell death induction in NMR senescent cells (Kawamura et al., EMBO J. 2023). Also, we recently conducted
the first chemical carcinogenesis induction in NMR individuals and found that NMRs exhibit strong resistance to carcinogens. Notably,
NMRs displayed dampened inflammatory responses upon carcinogenic stimuli, linked to the suppression of cancer promotion.
NMR genome harbors loss of function mutations in the RIPK3 and MLKL genes, which leads to an inability to induce necroptosis,
a programmed necrotic cell death. Our data suggest that the loss of necroptosis-inducing ability may contribute to attenuated tissue
inflammation and resistance to chemical carcinogenesis induction (Oka et al., Commun. Biol. 2022). In this symposium, I will discuss
the unique characteristics of NMRs and share our research findings to date.

Biography
Kyoko Miura
Professor, Department of Aging and Longevity Research, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University
School Education
1989—2003
Department of Chemistry, Faculty of Science, Nara Women University
2004—2006
Master’s Course Graduate School of Bioscience and Biotechnology, NAIST
2006—2010
Doctoral Course, Graduate School of Medicine, Kyoto University
Employment History
2010—2011
Assistant Professor (non-tenured), Keio University School of Medicine
2011—2012
Japan Society for the Promotion of Science, SPD (Superlative Postdoc)
2012—2014
Japan Science and Technology Agency, Sakigake Researcher
2014—2016
Assistant Professor (tenure track), Hokkaido University
2016—2017
Associate Professor, Hokkaido University (Independent)
2017—2023
Associate Professor, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University (Independent)
2023—
Professor, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University
Memberships
The Molecular Biology Society of Japan (Board member)Awards/Others
2017
2018

Outstanding Contribution to Science and Technology 2017 (Nice Step Researchers)
Commendation for Science and Technology by the Minister of Education, Culture, Sports, Science and Technology

̶ 149 ̶Special Lecture

SL-1

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Special Lecture

Special Lecture

SL-2
The actual process of assessment of the effect of food on health at the Food Safety
Commission○ Satoshi Asano
Food Safety Commission of Japan, Cabinet Office, Government of Japan

The internationalization and broadening of food distribution, along with the emergence of new risk factors such as prions in diseases
like BSE, and the development of new food technologies, are causing significant changes in the food environment. Therefore, it isimperative to assume the presence of risks at every stage, from food production to consumption, and take appropriate measures basedon the latest scientific knowledge to control and mitigate these risks. In order to respond effectively to these changing circumstances,
the Food Safety Basic Act was established in 2003 to incorporate internationally recognized mechanisms for food safety. Based on
this act, the FSCJ was established within the Cabinet Office to develop a new framework for food safety administration. The FSCJ
operates independently of regulatory and supervisory agencies. It conducts objective and impartial risk assessments for various hazards
based on scientific knowledge. As of July 1, 2023, the FSC celebrates its 20th anniversary, having conducted over 3,100 food healthimpact assessments to date. Each panel assess risks objectively, impartially, and fairly based on scientific knowledge. To deepen theunderstanding of food safety and security, it is essential to further enhance risk communication, which involves the exchange of a wide
range of information and opinions among stakeholders, including consumers and food-related businesses.

Biography
Satoshi Asano
Commissioner, Food Safety Commission of Japan, Cabinet Office, Government of Japan
School Education
Bachelor of Pharmacy, Toyama Medical & Pharmaceutical University (TMPU)
1984
1986
Msc, Pharmaceutical Sciences, TMPU Graduate School of Pharmaceutical Sciences
1997
Ph.D. Experimental Pathology, Yokohama City University Graduate School of Medicine
Employment History
1986—1995
Researcher, Pathology group, Safety Res. Dept., Teijin Ltd.
1995—1997	Guest Researcher of Laboratory of Experimental Carcinogenesis & Mutagenesis, National Institute ofEnvironmental Health Sciences (NC, USA)
1997—2002
Manager of Pathology Group, Safety Res. Dept., Teijin Ltd.
2002—2006
Manager of Pathology and Imaging Section, GlaxoSmithKline K.K., Japan
2007—2009Manager of Post-marketing Surveillance Department, GlaxoSmithKline K.K., Japan
2009—2021	Professor: Toxicology and Food Hygiene, Department of Pharmaceutical Sciences, International University of
Health and Welfare
2021—present
Commissioner, Food Safety Commission, Cabinet Office, Government of Japan (FSCJ)
Memberships
1984—
1987—
1995—
1995—

Member, The Pharmaceutical Society of Japan
Member, Councilor (2002—), Japanese Society of Toxicologic Pathology
Member, Society of Toxicology
Member, Society of Toxicologic Pathology, etc.

Committee Member History
2011—2021
Expert Committee Expert Advisor / Chair, Cabinet Office / Food Safety Committee
2012—2021
Ministry of the Environment, Agricultural Chemical Safety Evaluation.
2014—2021
Ministry of Economy, Trade and Industry, Chemical Substance Council. etc.

̶ 150 ̶Symposium

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-1
Histopathological image analysis by Spatial Transcriptome○ Shumpei Ishikawa1,2)

2)

Department of Preventive Medicine, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Division of Pathology, EPOC, National Cancer Center

In recent years, there has been substantial progress in single-cell genomics technology, unveiling comprehensive cellular atlases oforgans and tissues and uncovering the diversity of cellular-level changes in disease states. However, the complexity of the spatial
arrangement of the diverse cell populations is often lost, making it challenging to elucidate the complete picture of interactions, suchas cancer-stroma interactions in tumors, which are crucial for their initiation and progression. Recently, spatial transcriptomics analysis
techniques have significantly advanced, enabling the measurement of single-cell level transcriptome information on pathological tissue
sections while preserving spatial arrangement information. In this presentation, using human gastric mucosa as an example, we will
integrate single-cell and spatial transcriptomics techniques to make pathological tissues computationally accessible. We will introduce
the process of identifying critical cell-cell interactions from complex and high-dimensional data.

Biography
Shumpei Ishikawa
Professor, Department of Preventive Medicine, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
Education:
2000
2004

Faculty of Medicine, The Univ. of Tokyo, M.D.
Department of Pathology, Graduate School of Medicine, The Univ. of Tokyo, Ph.D.

Representative Careers
2004—2007
Genome Science Division, Research Institute of Advanced Science and Technology, The Univ. of Tokyo
2007—2012
Department of Pathology, Graduate School of Medicine, The Univ. of Tokyo
2013—2018
Department of Genomic Pathology, Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University (Professor)
2018—present	Department of Preventive Medicine, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo (Professor)
2022—present	Exploratory Oncology Research Cancer Division of Pathology, National Cancer Center Division Head crossappointment
Memberships
Japanese Cancer Association
The Japanese Society of Pathology
The Japanese Society for Hygiene
The Japanese Society for Artificial IntelligenceAwards/Others
2015
2015
2015
2021
2023

2nd Yamato Science Award
34th Japanese Cancer Society Academic Encouragement Award
61st Japanese Society of Pathology Academic Research Award
JCA-Mauvernay Award 2021
Japanese Society of Gastroenterological Carcinogenesis, Eiichi Tahara Prize 2023

̶ 151 ̶Symposium

1)

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S1-2
Imaging metabolomics deciphers distinct features of metabolism between cancer and cancer
stroma in solid cancer○ Makoto Suematsu1,2)
Symposium

1)

Central Institute for Experimental Medicine and Life Science, 2)Keio University WPI-Bio2Q Research Center[Aim] Formalin-fixed paraffin-embedded treatment of patient-derived tissue samples has been a golden standard in clinical pathology,
but metabolites that include biomarker information useful for cancer diagnosis are missing. This study aims to apply imaging
metabolomics to decipher differences of metabolic systems between cancer and stroma in post-operative frozen tissue samples byimaging metabolomics.
[Methods] We developed gold nanoparticle-based surface enhanced Raman scattering (AuN-SERS) imaging under infrared laser
illumination that minimize artificial oxidation of metabolites (Nat Commun 2018).
[Results] AuN-SERS imaging enabled to visualize multiple molecules of reactive sulfur species including polysulfides. Examination ofovarian cancer tissues after the debulking surgery indicates that patients with poor prognosis showed greater intensities of polysulfides(480 cm-1) with post-operative cisplatin chemoresistance. Mechanisms involve the action of polysulfides to react with cisplatin to
inactivate its DNA-binding capacity (Redox Biol 2021). Application of SERS imaging to frozen tissues suggests that the increase inpolysulfides (480 cm-1) which coincides with decreases in GSH (300 cm-1) and hypotaurine (978 cm-1) in the cancer stroma serves as ahallmark that distinguish invasive breast cancer from ductal carcinoma in situ (Antioxidants 2023).
[Conclusion] SERS imaging may be useful to judge invasiveness, chemoresistance, and prognosis of solid cancer.

Biography
Makoto Suematsu
Director, Central Institute for Experimental Animal
School Education
1977—1983
Keio University School of Medicine
1984—1988
Keio University Graduate School of Medicine (Gastroenterology)
Employment History
Instructor, Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine
1989—1991
1991—1992
Research Bioengineer, University of California San Diego
1992—2001
Assistant Professor, Department of Biochemistry, Keio University School of Medicine
2001—2015
Professor and Chair, Department of Biochemistry, Keio University School of Medicine
2007—2015
Dean, Keio University School of Medicine
2015—2020
Founding President, Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)
2020—2023
Professor and Chair, Department of Biochemistry, Keio University School of Medicine
2023—present
Director, Central Institute for Experimental AnimalAwards/Others
2018
Cross of Officer of the Order for Merits to Lithuania, Republic of Lithuania
2019
Chairman, Davos-Kloster Meeting, Human Enhancement and Longevity
Momofuku-Ando Grand Award (Achievement for gasbiology and medicine)2019
2021	Fukuzawa Award (Contribution to gas biology and application to metabolomic systems medicine. The Highest
Science Award of University Faculties)
2023
Nishimaru-Tsuchiya International Award in the 12th World Congress for Microcirculation in Beijing̶ 152 ̶Symposium

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-3
Linear ubiquitination-mediated regulation of inflammatory and immune responses and its
involvement in diseases○ Fuminori Tokunaga

The ubiquitin system is generated by three enzymes: ubiquitin-activating enzyme (E1), ubiquitin-conjugating enzyme (E2), andubiquitin ligase (E3), and removed by the deubiquitinating enzyme (DUB). Ubiquitin generates polyubiquitin chains through sevenLys residues and the N-terminal Met1. Protein ubiquitination regulates cellular functions such as proteasomal degradation, DNA repair,intracellular transport, and signal transduction. We identified that LUBAC, which consists of HOIL-1L, HOIP, and SHARPIN, isthe only E3 that generates linear ubiquitin chains via the N-terminal Met1 of ubiquitin and that activates the canonical NF-κB signal
pathway and regulates inflammatory responses and innate and acquired immunity. Furthermore, we showed that LUBAC suppresses
TNF-induced apoptosis and necroptosis. In addition, we have developed a LUBAC-specific inhibitor (HOIPIN-8), which has asuppressive effect on activated B-like diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL). Recently, we identified OTUD1 as a novel
DUB that suppresses LUBAC-mediated NF-κB activation. Moreover, OTUD1 regulates inflammation, immunity, and oxidative stressresponses by binding to KEAP1, and Otud1-deficient mice were more vulnerable to DSS-induced colitis. I would like to introduce the
enzymatic mechanism and pathophysiological functions of LUBAC and linear ubiquitination in this symposium.

Biography
Fuminori Tokunaga
Professor, Vice Dean, Department of Medical Biochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka Metropolitan University
School Education
1987—1990
Doctor Course in Department of Molecular Biology, Graduate School of Medical Science, Kyushu University (Ph.D.)
Employment History
2008—2011
Associate Professor, Department of Biophysics and Biochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka University
2011—2016
Professor, Laboratory of Molecular Cell Biology, Institute for Molecular and Cellular Regulation, Gunma University
2016—2022
Professor, Department of Pathobiochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka City University
2022—
Professor, Department of Medical Biochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka Metropolitan University
Memberships
The Japanese Biochemical Society (Councilor)
The Biomedical Society for Stress Response, Japan (Councilor)
The Japanese Society for Cell Death Research (Councilor)
Awards/Others
1992

Research Encouragement Award, Inoue Foundation for Science̶ 153 ̶Symposium

Department of Medical Biochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka Metropolitan University

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S1-4
Immortalization of primary human cells and its application to cancer research○ Tohru Kiyono
Symposium

Project for Prevention of HPV-related Cancer, Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer CenterIn standard cell culture methods, normal human cells undergo a limited number of divisions due to culture stress and telomere
shortening, leading to cellular senescence, mirroring aging. In contrast, in vivo, intestinal epithelial stem cells maintain telomerase
activity and high proliferation even in the elderly. Indeed, intestinal epithelial stem cells have infinite life span in organoid culture which
replicate in vivo conditions.Aging-related mechanisms, akin to in vitro cellular senescence, are observed in vivo, including telomere
shortening and p16INK4A (p16) accumulation, suggesting the same aging mechanisms of at least some stem cells in vivo. Conversely,
cancer cells achieve immortality, maintaining telomere length through telomerase activation or alternative lengthening of telomeres(ALT) mechanisms. Additionally, in most cancer cells, the p16/RB pathway is inactivated through mutations or methylation of INK4A
gene, CDK4/cyclin D1 activation or RB mutations. Weʼve successfully immortalized various normal human cells by transduction of
TERT, p16-resistant mutant of CDK4 and cyclin D1. This method preserves p53 function, avoiding chromosomal instability, even after
long-term culture. These cells find applications in basic research, regenerative medicine, and cancer research. In this presentation, Iʼllhighlight their use in multi-step carcinogenesis models.

Biography
Tohru Kiyono
Project leader of Project for Prevention of HPV-related Cancer, Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, 
National Cancer Center
School Education
1978—1984
Nagoya University, School of Medicine
1992
Doctor of Medical Science, Nagoya University, School of Medicine
Employment History
1984—1986
Intern, Kyoritsu Hospital
1986—2002	Research Staff, Senior Research Staff and Section Head, Lab. of Viral Oncology, Aichi Cancer Center,Research Institute1996—1998
Research Associate, Fred Hutchinson Cancer Research Center, USA
2002—2014
Chief, Division of Virology, National Cancer Center Research Institute2015—2020
Chief, Division of Carcinogenesis and Cancer Prevention, NCCRI
2020—
Current position
Memberships
Japanese Cancer Association (Councilor)
Japanese Society for Virology (Councilor)
The Molecular Biology Society of Japan
Awards/Others
1998
Sugiura Award of the Japanese Society for Virology
1999
Promoting Award of the Japanese Cancer Association
Editorial Board for Future Virology, Cancer Science, Japanese Journal of Clinical Oncology, American Journal of Cancer Research̶ 154 ̶Symposium

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-1
Activities on medical Bigdata research center in National Institute of Informatics○ Masaru Kitsuregawa1,2)
Inter-University Research Institute Corporation Research Organization of Information and Systems, 2)The University of Tokyo

After extensive discussions with the first President of AMED, Dr. Suematsu, the National Institute of Informatics has recognized theextreme importance of data sharing. The institute has been working on constructing a shared space for medical data, its operation, andthe development of AI utilizing this data. This lecture provides an overview of these activities and the achievements obtained so far, as
well as a future outlook.

Biography
Masaru Kitsuregawa
President, Research Organization of Information and Systems
University Professor, The University of Tokyo
School Education
1974—1978
B.Sc.in Electronics Engineering, Department of Electronics Engineering,
School of Engineering, The University of Tokyo
1978—1980
M.Sc.in Electronics Engineering, Department of Electronics Engineering,
School of Engineering, The University of Tokyo
1980—1983
Ph.D in Information engineering, Department of Electronics Engineering,
School of Engineering, The University of Tokyo
Employment History
2013—2023
Director General, National Institute of Informatics
2021—
University Professor, The University of Tokyo
2023—
President, Research Organization of Information and Systems
Memberships
Honorary Member for Information Processing Society of Japan
Honorary Member for Institute of Electronic Information and Communication Engineers Japan
Council Member for Science Council of Japan
Awards/Others
2013
2016
2020

Medal with Purple Ribbon from Japanese Government
Legion of Honour Chevalier, France
Japan Academy Prize̶ 155 ̶Symposium

1)

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S2-2
Introducing Minitox 1.0: A new decision support AI tool for the bench toxicologic pathologist○ Daniel G. Rudmann
Symposium

Charles River Laboratories

Digital pathology using whole slide images (WSI) will promote efficiency, flexibility, and innovation in the nonclinical pathology
laboratory, enhancing the quality and speed of xenobiotic development decision making. We describe a Good Laboratory Practice(GLP) validated-digital microscope for WSI examination that is built for the nonclinical pathologist and augmented by Deep LearningArtificial Intelligence (DL-AI) classifiers (Minitox 1.0). Minitox 1.0 was developed by Charles River Laboratory pathologists inpartnership with an AI partner, Deciphex, using supervised training methods. The tool identifies the most common rat findings observedin dose range finding (DRF) and 1 month toxicology studies for 7 different tissues (heart, liver, lung, adrenal gland, thymus, kidney,
and thyroid gland). Minitox 1.0 is tuned for sensitivity for the pathologist and designed to provide decision support during theirevaluation. The types of lesions and organs is being expanded, classifiers are being transferred to non-rodents, and quantitative tools
are in development for specific activities such as enumerating mitoses. We believe that the digitally enabled toxicologic pathologist
will observe improvement in diagnostic consistency and quality control as well as faster cycle times, the latter by eliminating the timeconsuming study overhead associated with glass slide sample use and management.

Biography
Dan Rudmann
Senior Director, Digital Toxicologic Pathology
School Education
1984—1988
Bachelor of Arts (BA), Biology, Kenyon College, USA
1988—1992
Doctor of Veterinary Medicine (DVM), Purdue University, USA
1992—1997
Doctor of Philosophy (PhD), Purdue University, USA
Employment History
1997—1999
DuPont Pharmaceuticals, USA
1999—2003
Pfizer
2003—2014
Eli Lilly and Co.
2014—2015
Astra Zeneca
2015—2017
Flagship Biosciences
2017—
Charles River Laboratories
Memberships
American College of Veterinary Pathologists (ACVP) (Exam Committee Chair)Society of Toxicologic Pathology (STP) (Education Co-Chair)International Academy of Toxicologic Pathologists (IATP) (North American Director)
Japanese Society of Toxicology (JSOT)
Honors and Prizes
1996
C.L. Davis Outstanding Pathology Resident Award
2004
Eli Lilly President’s Recognition Award
2017
Best Research Poster Award, Pathology Visions

̶ 156 ̶Symposium

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-3
Digital pathology and artificial intelligence toward clinical practice○ Tetsuya Tsukamoto1), Yuka Kiriyama1,2), Ayano Michiba1)
Department of Diagnostic Pathology, Fujita Health University, 2)Department of Diagnostic Pathology, Narita Memorial HospitalIn the field of pathological diagnosis, in addition to the COVID-19 pandemic, the digitization of pathological tissue samples andremote diagnosis have been accelerated in Western countries as well as in various Asian countries. In our country, however, the lack of
medical reimbursement for digitization has made healthcare institutions reluctant to implement it. Traditionally, when considering thesteps required to digitize pathological diagnoses performed under a microscope, numerous processes are involved, starting from the
preparation of pathological specimens, their digitization using virtual slide scanners, storage, integration with pathological diagnostic
systems, linking with clinical information, and finally viewing of virtual slides. In addition, attempts have been made to use artificial
intelligence (AI) for diagnostic support. Diagnostic support by AI can be broadly classified into two categories: computer-aided
detection (CADe) for lesion detection support and computer-aided diagnosis (CADx) for qualitative diagnostic support. Efforts havebeen reported in AI-based diagnostic support, immunostaining evaluation, prognosis prediction, and gene mutation prediction. Somehave even received regulatory approval as medical devices. This presentation aims to outline the challenges of digitizing pathology
specimens and provide examples of AI-assisted diagnosis. It aims to discuss the prospects of AI-based pathological diagnosis and toreflect on future challenges and directions in this field.

Biography
Tetsuya Tsukamoto
Professor, Department of Pathology, Fujita Health University School of Medicine
School Education:
1981—1987
Mie University School of Medicine
1987—1991
Mie University Graduate School of Medicine
Employment History
1991—1993
Researcher, Laboratory of Immunology, Aichi Cancer Center Research Institute1993—1994	Research Associate, Division of Cancer Genetics, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, USA
1994—1996
Postdoctoral fellow, Cancer Research Laboratory, University of California at Berkeley, USA
1997—2009	Division of Oncological Pathology, Aichi Cancer Center Research Institute (Jan/1997—Mar/1998, Researcher;Apr/1998—Mar/2004, Senior Researcher; Apr/2004—Mar/2009, Section Head)2009—2010
Associate Professor, Department of Pathology, Fujita Health University
2010—2011	Associate Professor, Department of Pathology and Matrix Biology, Mie University Graduate School of Medicine
2011—2018
Associate Professor, Department of Diagnostic Pathology, Fujita Health University
2018—present	Professor, Department of Diagnostic Pathology, Fujita Health University Graduate School of Medicine,
Director of Pathology Department, Fujita Health University Hospital
2020—present
Visiting Professor, Department of Pathology, Nagasaki University
Memberships
Japanese Cancer Association, Councilor
The Japanese Society of Pathology, Councilor
The Molecular Biology Society of Japan
American Association for Cancer Research (USA)Japanese Society for Gastroenterological Carcinogenesis, Councilor
The Japanese Society of Toxicologic Pathology, Councilor
Japanese Gastric Cancer Association
Japanese Society of Clinical Cytology, Councilor
Japanese Association for Cancer Prevention, Councilor
Japanese Society of Digital Pathology, Board member
Digital Pathology Association (USA)Awards/Others
2010
Excellent Poster Award, The 29th Annual Molecular Pathology Meeting of Japan
2013	The 2nd Eiichi Tahara Best Researcher Award, 24th Annual Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological
Carcinogenesis
2016
Excellent Scientific Research Award, 62th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology
2017Best Poster Award, International Forum on Medical Imaging in Asia (IFMIA) (coauthor)
2022	Best Presentation Award, The 36th Annual Meeting of the Tokai Branch of the Japanese Society for Medical andBiological Engineering
2023
Excellent Education Award, Teacher of the Year, 2022, Fujita Health University
2023	Awarded as the ToxSpotlight Article of Toxicological Sciences, Michiba, A., Gi, M., Yokohira, M., Sakurai,E., Teramoto, A., Kiriyama, Y., Yamada, S., Wanibuchi, H., Tsukamoto, T. Early detection of genotoxic
hepatocarcinogens in rats using γH2AX and Ki-67: prediction by machine learning. Toxicol Sci 195: 202—212,
2023. 10.1093/toxsci/kfad073 (https://academic.oup.com/toxsci/pages/toxspotlight)

̶ 157 ̶Symposium

1)

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S2-4
JPMAʼs initiative for AI pathology○ Izumi Matsumoto1,2)
Symposium

1)

Sumitomo Pharma Co., Ltd., AI Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee, Japan Pharmaceuticals Manufacturers
Association

2)

JPMA is a voluntary association, consisting of domestic pharmaceutical companies. JPMA is engaged with various initiatives, suchas solution of common issues in the pharmaceutical industry, activities to deepen understanding of pharmaceuticals and international
collaboration with concerned parties. JPMA considers shortening the drug development timeline as a pressing issue. Pathologicalexamination in non-clinical evaluation studies play an important role. However, since a great deal of time and effort is required for it,
there is concern that it may become the rate-limiting factor in drug development. Additionally, since pathological examinations are
qualitative evaluation, there are concerns about differences in evaluation accuracy due to the skill and experience of the pathologist, as
well as variations in the terminologies and grades of the findings. In recent years, there has been remarkable progress in AI technology,
and it is expected to be utilized in various aspects of drug development. Therefore, in 2023, JPMA has established a special task
force on AI pathology, which has the potential to improve the efficiency of pathological examination, detailed analysis of lesions, andmechanistic studies, and began to study the implementation of AI pathology in the non-clinical research field. In this presentation,
I would like to introduce the current efforts of JPMA and discuss the utilization of AI pathology to solve the issues of pathologicalexamination.

Biography
Izumi Matsumoto
Preclinical Research Unit Toxicology Group 2, Sumitomo Pharma Co., Ltd.
School Education
1983—1987
Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Osaka Prefecture University
1987—1989	Veterinary Master’s Course, Department of Veterinary Science, Graduate School of Agriculture, Osaka Prefecture
University
Employment History
1989—
Safety Department, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
2022—
Preclinical Research Unit, Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Memberships
The Japanese Society of Toxicological Pathology (Councilor)
The Japanese Society of Veterinary Science
The Japanese College of Veterinary Pathology (Councilor)
The Japanese Society of Toxicology̶ 158 ̶Panel Discussion

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

PD
Do we know everything already?
— The ever-troublesome world of “boundaries of proliferative lesions” —Panelists:
Toshihisa Fujiwara (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)Hijiri Iwata (Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath Co.Ltd.)
Takeshi Izawa (Osaka Metropolitan University)
Katsuhiro Miyajima (Tokyo University of Agriculture)
Toko Ohira (Shanghai InnoStar Bio-tech Co., Ltd.)
Etsuko Ohta (Global Drug Safety, Eisai Co., Ltd.)
Yoshimasa Okazaki (AnaPath Services GmbH)
Kiyokazu Ozaki (Setsunan University)
Yuko Yamaguchi (Bozo Research Center Inc.)̶ 159 ̶Panel Discussion[Purpose] Diagnostic criteria for spontaneous proliferative lesions in laboratory animals is described in various veterinary and laboratory
animal pathology texts, INHAND, etc., and is a very useful diagnostic tool/reference for toxicologic pathologists. However, thesedescriptions are mainly the criteria for typical cases, and we sometimes encounter borderline lesions or experience situations where
there are difficulties in the diagnosis due to lesions which do not exactly correspond to the texts or INHAND. In this panel discussion,
we gathered cases of borderline lesions often encountered in our routine work, and invited pathology experts who are active in Japanand abroad, representing academia, CROs, medical industries, and consultants, to discuss the pathology basis for diagnosis. Discussionof borderline lesions will make typical case diagnosis easier, and by minimizing the differences in the diagnostic accuracy between
pathologists, we hope that artificial intelligence will be able to be introduced into carcinogenicity tests in the near future.
[Cases] 1) The border between benign and malignant hepatocellular proliferative lesions (hyperplasia/adenoma/carcinoma), 2) The
border between skin tumors (pilomatricoma/keratoacanthoma/squamous cell tumor, etc.), 3) The border between thyroid follicularproliferative lesions (follicular cyst/cystic follicular hyperplasia/follicular adenoma), 4) The border between benign and malignant lungtumors (adenoma/carcinoma, etc.).

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

IATP Maronpot Guest Lecture

IATP
Cell proliferation and carcinogenesis○ Samuel M. Cohen
University of Nebraska Medical Center

IATP Seminar

Agents can increase cancer risk by either directly damaging DNA (genotoxic carcinogens) or increasing the number of cell replications,providing more opportunities for spontaneous mistakes in DNA replication. Increased cell proliferation can be due to cytotoxicity(necrosis, increased apoptosis) with consequent regeneration or by direct mitogenesis, and can be identified by numerous methods,
including histopathology (cytotoxicity, hyperplasia), immunohistochemistry, or genomics. Nongenotoxic chemicals produce cancer byincreasing cell proliferation, which can be screened for by using short-term in vivo and in vitro methods. If a signal is detected in thescreen, more detailed mode of action analyses as well as dose responses can be performed, leading to a more realistic risk assessment
for possible human carcinogenic risk. These evaluations can all be performed utilizing short-term in vitro and in vivo investigations.
Examples of this approach will be presented for liver and urinary bladder carcinogenesis. Such an approach is being entertained byvarious regulatory agencies, such as for pharmaceuticals and agrochemicals, as a potential replacement for the 2-year rodent bioassay.
Toxicologic pathology will be central to such evaluations.

Biography
Samuel Monroe Cohen, M.D., Ph.D.
Professor, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center
Education
1963—1967
1966—1972
1968—1972

B.S. University of Wisconsin, Madison, Major: Medical Science
M.D. University of Wisconsin, Madison
Ph.D. University of Wisconsin, Madison, Major: Experimental Oncology

Post-Degree Training:
Internship: St. Vincent Hospital, Worcester, Massachusetts, July, 1972—June, 1973
Residency: St. Vincent Hospital, Worcester, Massachusetts, July, 1973—October, 1975
Academic and Staff Appointments
1974—1976
Physician, Massachusetts Rehabilitation Hospital, Boston, Massachusetts
1976—1977	Visiting Professor, First Department of Pathology, Nagoya City University Medical School, Nagoya, Japan(sponsored by the United States-Japan Co-operative Cancer Research Program)
1977—1981	Associate Professor, Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School, Worcester,
Massachusetts
1981—	Professor, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska(formerly Department of Pathology, and Department of Pathology and Laboratory Medicine)
1981—2017
Professor, Eppley Institute for Research in Cancer, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska
1981—1992	Vice Chairman (Acting Chairman during Dr. David Purtilo’s absences), Department of Pathology and Microbiology,
University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska
1992—2007
Chairman, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska
2010—2019	Adjunct Professor, Program on Toxicologic Pathology, Sao Paulo State University Medical School, Botucatu,
Brazil
2017—	Professor, Fred and Pamela Buffett Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska. etc.
Memberships and Offices in Professional Societies
Academy of Toxicological Sciences (fellow) (Board of Directors, 2014—2017), 1995—
International Academy of Toxicologic Pathology (elected fellow), 2003–
Society of Toxicologic Pathology, 1990—
Society of Toxicology, 1986—
Society of Toxicology, Carcinogenesis Specialty Section (Vice President-Elect, 2000; Vice President, 2001; President, 2002), 1998— etc.
Awards/Others
2015
2016
2017

Society of Toxicologic Pathology Lifetime Achievement Award
Distinguished Scientist Award, American College of Toxicology
Merit Award, Society of Toxicology etc.

̶ 160 ̶Workshop

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W1-1*
Evaluating hepatic metabolism and carcinogenicity of dimethylarsinic acid using humanizedliver mice model○ Arpamas Vachiraarunwong1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka2), Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu2), Runjie Guo1), Anna Kakehashi2),
Hideki Wanibuchi2)1)2)Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine, Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine[Background] Dimethylarsinic acid (DMAV) is a main urinary metabolite in humans after exposure to inorganic arsenic and its
carcinogenic potential in human liver remains unclear.
[Aim] To investigate metabolism and carcinogenicity of DMAV on human liver using humanized liver mice model, which replacing
mouse liver with human hepatocytes.
[Materials and Methods] Humanized liver mice were treated with 50 ppm of DMAV in drinking water compared with wild type (WT)
mice. Urinary arsenic metabolites, histopathological changes, and immunohistochemical staining of liver were performed. Hepatic genealteration was evaluated using RNA-sequencing analysis and RNA expression was examined by Ingenuity Pathway Analysis.
[Results] The concentration of each urinary metabolite in humanized and WT mice were different. DMAV was a major urinary
metabolite in both humanized and WT mice. The proportion of DMAV in urine of humanized mice was higher than WT mice. Geneand protein expressions of arsenic methyltransferase, main enzyme in arsenic metabolism, were significantly increased in the liver ofhumanized mice treated with DMAV. Moreover, cell proliferation marker, Ki-67, was significantly increased in human hepatocytes ofhumanized mice after exposure to DMAV. Gene expression analysis revealed that cyclin and cell cycle regulation pathway was activatedin the liver of humanized mice treated with DMAV.
[Conclusion] DMAV may induce cell proliferation and promote human hepatocarcinogenesis.

Workshop

W1-2*
Angiotensin II receptor blocker suppresses liver injury and fibrosis in rat non-alcoholicsteatohepatitis model○ Xiaochen Kuang, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Hiroyuki Kato, Satoru Takahashi
Dept. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ.

[Background] Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), a liver disease with metabolic syndromes, leads to cirrhosis and hepatocellular
carcinoma. Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) expressed in hepatic stellate cells (HSCs) involves the activation of HSCs andcollagen production in the liver. In this study, we investigated the chemopreventive effect of the AT1R blocker (ARB) on NASH withfibrosis in the rat NASH model and the modulatory effect of ARB in vitro using rat HSCs.
[Methods] Male connexin 32 dominant negative transgenic (Tg) rats received a high-fat diet (HFD) or HFD with ARB (candesartan, 1
or 2 mg/kg/day) in drinking water and intraperitoneal injection of dimethylnitrosamine. After 18 weeks, rats were sacrificed to evaluate
histology, biochemical analysis, NASH-related cytokines, and cell signaling. The effect of ARB was also analyzed using a rat HSCs cellline RI-T.
[Results] ARB significantly improved steatosis, lobular inflammation, and ballooning injury. Liver fibrosis and α-SMA-positive
activated HSCs were less in the ARB-treated groups. ARB also reduced the expression of inflammatory and fibrotic cytokines (Timp1,
Timp2, Ctgf, Tgfβ1) and NF-κB signaling. In vitro, ARB decreased the expression of α-SMA and Col1a1, directly inhibiting theactivation of HSCs and reducing fibrosis protein.
[Conclusion] ARB may prevent the progression of NASH and fibrosis via suppression of HSC function.

̶ 161 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

WorkshopW1-3*
Analysis of the relationship between blood levels of Mac-2 binding protein and progression ofliver fibrosis in mice
○ Ryohei Kamino1), Teppei Uechi1), Marika Tohma1), Noriko Kemuriyama2), Tomohiko Sasase3), Tatsuya Maekawa2), Dai Nakae2,4),
Katsuhiro Miyajima1,2)
1)

Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture, 
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University of Agriculture, Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, 
4)Department of Medical Sports, Faculty of Health Care and Medical Sports, Teikyo Heisei University2)
3)

Mac-2bp is known as a ligand for Galectin-3, and the association between blood levels of Mac-2bp and chronic liver diseases, including
NASH, has already been reported. However, there have been few detailed analyses focusing on the relationship with experimental
liver fibrosis. Therefore, we investigated the relationship between pathological findings and blood levels of Mac-2bp using a dietinduced mouse liver NASH model.Six-week-old male C57BL/6 mice were fed ad libitum a basal diet or a choline-deficient methioninereduced high-fat amino acid (CDAHFD) diet for 2, 8, and 52 weeks. At the end of each period, blood and liver samples were collected
for several analyses.Serum Mac-2bp levels increased from 2 weeks in the CDAHFD group and continued to increase thereafter.
Histopathological examination revealed that in the CDAHFD group, significant fatty change was observed from 2 weeks, inflammationand fibrosis from 8 weeks, and the severity of these findings worsened, and nodular lesion was also observed at 52 weeks. In addition
to these histological findings, immunohistochemical staining for galectin-3, imaging analysis of fibrosis by Sirius Red staining, andexpression analysis of fibrosis-related genes increased with the feeding period, consistent with changes in serum Mac-2bp concentration.
From these results, serum Mac-2bp could be used as a biomarker of liver fibrosis to identify pathological conditions and to investigate
therapeutic methods.

Workshop

W1-4*
Involvement of epigenetic mechanism by altered DNA methylation in early process of renal
carcinogenesis by ochratoxin A○ Shunsuke Ozawa1,2), Ryota Ojiro1,2), Qian Tang1,2), Xinyu Zou1,2), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology, 
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)[Background and Aim] Ochratoxin A (OTA) is a renal carcinogen that induces proliferative activity, apoptosis, karyomegaly (KM)
and increases deletion mutations without evidence of a direct DNA damage in rat renal proximal tubular epithelial cells (PTECs). We
recently found hypermethylated and downregulated Gen1, and hypomethylated and upregulated Cdkn1a (p21), Anxa3 and Osm, as well
as micronuclei formation, in the PTECs of rats repeatedly treated with OTA. The present study investigated the role of these genes in theearly process of OTA-induced renal carcinogenesis.
[Methods] Rats were treated with KM-inducing or non-inducing renal carcinogens/non-carcinogens for 4 or 13 weeks.
[Results] OTA alone decreased and increased the number of GEN1+ cells and ANXA3+ cells, respectively, while OSM+ cells unchanged
the number. OTA increased the numbers of GEN1-related γH2AX+ cells and RAD51+ cells, but unchanged the KU70/80+ cell number.
OTA upregulated ANXA3 and OSM-related Socs3, Ccne1, Il6, and Myc.
[Discussion] GEN1 downregulation suggested induction of insufficient DNA damage repair caused by induced micronuclei, while
upregulation of ANXA3 and p21 suggested induction of increased cell proliferation and cell cycle arrest, respectively. OTA-induced
DNA methylation dysregulation may promote karyomegaly through cell senescence, cell proliferation and mitotic dysregulation-related
DNA damage in early stage of renal carcinogenesis, which in turn increases chromosome instability.

̶ 162 ̶Workshop

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W2-1*
Elucidation of 3D structure of cutaneous nerve fibers and establishment a 3D quantitative
analysis method○ Minori Inanaga, Erina Kaitani, Ayumi Matsuda, Tetsuro Matsuura, Kiyokazu Ozaki
Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University[Background] IENFD, which is the density of intraepidermal nerve fiber (IENF), has been used to assess the peripheral neuropathy inlaboratory animals. However, this method is semiquantitative, and there are wide variation between reports. Thus, we aimed to clarify
the three-dimensional (3D) structure of murine cutaneous nerve fibers and to establish a method for 3D quantitative analysis of IENF.
[Methods] Male C57BL/6 mice aged 8 weeks were used. Nerve fibers of the skin in the hind footpads were made transparent andvisualized by fluorescent immunostaining. Using confocal microscopy, quantitative analysis of IENF was performed using 3D imaging
software Imaris in comparison with conventional 2D method.
[Results] In the 2D image, dermal nerve fibers ran horizontally in the superficial dermis just below the basal layer of the epidermis andbranched vertically to form free epidermal nerve endings. In the 3D image, the dermal nerve fibers in the superficial dermis formeda reticular structure, and the nerve endings in the epidermis not only stretched vertically but also extended in a complex manner. The
distribution of the free epidermal nerve endings was clearly heterogeneous. Furthermore, quantitative 3D analysis has made it possible
to assess the volume and length of the dermal nerve fiber plexus and free epidermal nerve endings within the epidermis.
[Conclusion] These results show that the 3D evaluation method may provide a more accurate assessment of peripheral neuropathy.

WorkshopW2-2*
Development of deep learning-based image analysis models and its application in rat
early-stage toxicity studies○ Taishi Shimazaki1), Yuzo Yasui1), Kyotaka Muta1), Naohito Yamada1), Thomas Tijo2), Joshi Uttara2), Toshiyuki Shoda1)
1)
2)

Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc., 
AIRA Matrix Private Limited

With the goal of speeding up early development and improving the turnaround of pathologists, we began investigating the use of
AI-ML (Machine Learning) technologies to create pathological image analysis models. To date, we have developed models capable ofautomatically identifying and quantifying findings from Whole Slide Images (WSI) of HE specimens of liver, kidney, testis, epididymis
and brain from SD rats. This was in collaboration with a company specializing in developing AI-based solutions for life sciences
application. To develop the models, groups of typical histopathological findings were annotated by pathologists for the training set of
WSI, and the WSI was used to train custom variants of Convolutional Neural Networks. After training, the models were iteratively
re-trained and fine-tuned using feedback from the performance metrics to improve the accuracy, until a strong correlation with thehistopathological diagnosis made by JSTP-certified pathologists was obtained. The finalized models were then put into operation in
in-house early toxicity studies.We consider the models are useful as support tools for pathologists, mainly in early toxicity studies, asa primary WSI screening solution before histopathological evaluation by pathologists, by flagging findings on the WSI and presenting
quantitative value data.In this session, I would like to present a case study of in-house operations using this model and the application of
AI in pathology for rat toxicity studies.

̶ 163 ̶The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Workshop

W2-3*
Investigating methods for quantifying lipid content in a NAFL model using HALO® and HALO
AI™ image analysis○ Ayano Hirako1), Saori Matsuo1), Masaki Yamazaki1), Yu Oikawa2), Eri Joyashiki2), Atsuhiko Kato1)
1)

Safety and Bioscience Research Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 
Discovery Pharmacology 2 Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

2)

[Background and Aim] The nonalcoholic fatty liver model is widely used to evaluate the pharmacological effects of drugs, and image
analysis is expected to improve the efficiency of evaluation and quantification. In this study, we compared methods for quantitatively
evaluating lipid content in mouse fatty liver specimens stained with hematoxylin-eosin (HE), oil red O, and osmium using the image
analysis software HALO® or HALO AI™ (Indica Labs).
[Materials and Methods] The livers of C57BL/6 J mice fed with CE-2 (Normal diet) or High Fat Diet 32 (HFD) for 2 months werecollected and stained with HE, oil red O, and osmium. Lipid content was analyzed by HALO® or HALO AI™.
[Results and Conclusion] Lipid content could be quantified with any stain, and increases in lipid content induced by HFD feeding
were detected. Osmium staining provided clear visualization of lipid droplets, allowing for more accurate image analysis. Osmium
stain was optimal for quantitative evaluation. This investigation revealed several points to consider for image analysis. In oil red O andosmium staining, tissue images were easily out of focus, and the mass of staining solution in the vessels was detected as lipid, resulting
in overestimation. These effects can be minimized by re-sectioning and devising a region of interest. In HE staining, it was difficult
to distinguish between glycogen and microvesicular lipid droplets. Lipid staining, especially osmium, was suitable for detailed lipid
quantification.

WorkshopW2-4*
Liver lesions detection with histological representation learned by tissue images of control
rats○ Mitsuru Negishi1), Shunsuke Tominaga1), Akira Inomata2)
1)

Imaging Technology Center, FUJIFILM Corporation, 2)Bio Science & Engineering Laboratories, FUJIFILM Corporation[Background] Histopathologic examination requires the most time and effort to find out various lesions exhaustively. In natural-image
domains, machine learning models trained only on normal data are used to detect various anomalies. However, its usefulness has notbeen studied well in toxicologic pathology.
[Aim] Quantitative performance evaluation of liver lesions detection by an anomaly detection (AD) model trained only on normal-tissue
images.
[Methods] Our AD model comprised a deep-learning-based feature extractor and a parametric density estimator that defines normal
range in feature space. The former was trained on multi-organ tiled-images in whole slide images (WSIs) of control rats. The latter
was fitted on liver tiled-images of control rats. The entire model output tiled-image-level anomality scores and these were aggregatedinto WSI-level scores. For evaluation, several hundred liver WSIs were curated from 30 independent experiments in Open TG-GATEs
database and 15 types of lesions were manually annotated.
[Results] Without any training on real lesions, our model detected 10 types of lesions with F1-score>0.7. WSI-level scores werestrongly correlated to grades of findings tagged by toxicologic pathologists in 20 experiments (correlation ratio>0.5) and, in some cases,
increased depending on dose of test substances.
[Conclusions] AD model will contribute to workload reduction in histopathologic examination, such as detecting lesions and evaluatingdose dependencies.

̶ 164 ̶

Poster Presentation※ Presentations with an asterisk (*) in the abstract number are candidates for the President’sAward whose ﬁrst speaker is under 40 years old.

P-01 〜 P-91

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-01*
Experimental autoimmune encephalomyelitis model induced by MOG35–55 in C57BL/6J
mice○ Hui Guo, Mu Du, Rui Zhang, Hongnian Guo, Kai Zhang, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Yasuhiko Hirouchi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background] Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is an autoimmune encephalomyelitis mediated by T cells produced inanimals by inoculation of proteins derived from the central nervous system of heterogeneous animals.
[Methods] C57BL/6J female mice were immunized with MOG35–55 peptide fragment, and were then induced by intraperitoneal
injection of PTX. All animals were euthanized at Day 46. EAE clinical score and blood cell counting was conducted. The brain andspinal cord fixed in 10% neutral buffered formalin for HE and LFBstaining.
[Results] After modeling, EAE symptoms (tail and hindlimb weakness, hemiplegia or complete paralysis) began to appear at D11,
reached a peak at D15, and then alleviated. Blood cell count showed no abnormality. Histopathologic findings include gliosis,
perivascular cuffing by inflammatory cells, perivascular lipofuscin deposition, blood brain barrier breakdown or vessels containing
proliferating endothelial cells in the cerebrum; decreased number/disarrangement of granular cells and inflammatory demyelination of
medulla in the cerebellum; inflammatory demyelination of white matter in the spinal cord.
[Conclusion] It was our aim to present a brief overview about preclinical models available to study MS pathology, and to develop new
therapeutic options.

P-02*○ Rui Zhang1), Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin2), Lei Zhao2), Xiaojing Liu2), Kai Zhang1), Wei Qi3), Jin Guo4),
Wenyu Wu5), Hui Guo1), Yasuhiko Hirouchi1), Hongnian Guo1)
1)

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 
JOINN Laboratories Co., Ltd., 3)Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd., 
4)Crown Bioscience Inc., 5)Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.
2)

[Background] Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The main symptoms are degeneration and necrosis of neurons innervating muscle
movement, muscle atrophy, gradual and aggravated muscle weakness, muscle atrophy, dysphagia, drinking water choking cough andslurred speech and other symptoms, and gradual loss of motor ability and self-care ability, until death.
[Materials and Methods] Twelve wild-type SOD1-G93A were used as the normal control group, and 12 SOD1-G93A mice were used as
the model group. The gastrocnemius, cervical, thoracic, and lumbar spinal cords were fixed in 10% neutral formalin for HE and Nissl
staining.
[Results] Compared with animals in the normal group, animals in the model group showed a significant decrease in grasping force
at W12, a significant decrease in rotarod residence time from W13, neurological abnormal symptoms at W13, and the neurological
function score gradually increased with the progression of the disease. Histopathological examination (HE staining) results included
muscle fiber atrophy of gastrocnemius, vacuolation in gray/white matter, decreased cellularity of neurons in gray matter, neuron necrosis
in gray matter and microgliosis in gray matter in the cervical, thoracic and lumbar spinal cord. The results of Nissl staining (counting of
motor neuron) in spinal cord, thoracic spinal cord and lumbar spinal cord showed that the number of motor neurons in the model groupwas significantly less than that in the normal control group.

̶ 167 ̶Poster Presentation

Establishment of ALS mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-03*
Effect of α-glycosyl isoquercitrin on maternal imidacloprid exposure-induced disruptive
hippocampal neurogenesis in rats
○ Xinyu Zou1,2), Qian Tang1,2), Ryota Ojiro1,2), Shunsuke Ozawa1,2), Momoka Shobudani1), Yuri Sakamaki1), Yuri Ebizuka1),
Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology, 
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)[Purpose] Maternal exposure to imidacloprid (IMI), a neonicotinoid insecticide, permanently disrupts hippocampal neurogenesis inrats. This study investigated the chemopreventive effect of α-glycosyl isoquercitrin (AGIQ), an antioxidant, on IMI-induced disruptive
neurogenesis.
[Methods] On GD 6, IMI at 750 ppm in diet was given to dams until weaning on PND 21. Dams were co-administrated with 0.3%
AGIQ in drinking water until weaning, and then, their offspring were administered AGIQ similarly until adulthood on PND 77.
[Results] On weaning, IMI decreased the numbers of DCX+ cells and PCNA+ proliferating cells in the neurogenic niche, c-FOS+ or
COX2+ granule cells, and increased the number of CD68+ microglia but decreased the numbers of CD163+ microglia and RELN+
interneurons in the DG hilus and upregulated Nos2. In contrast, AGIQ ameliorated the immunoreactive cellular numbers, increased
the numbers of GFAP+ or TBR2+ neurogenic cells, upregulated Ntrk2, and increased the alternation rate in Y-maze test. In adulthood,
IMI increased MDA level but decreased TNF-α level in the hippocampus and caused hyperactivity in open field test. However, AGIQ
inversely increased the hippocampal GSH/GSSG ratio.
[Discussion] On weaning, AGIQ alleviated IMI-induced neuroinflammation and disruptive neurogenesis by promoting proliferation anddifferentiation of neural stem and progenitor cells through enhancing Bdnf/TrkB and reelin signaling, resulting in improvement of shortmemory.

P-04*
Poster Presentation

Pathological observation of human iPSC-derived dopamine neurons transplanted into thestriatum of NOG mice
○ Kai Zhang, Mu Du, Hongnian Guo, Hui Guo, Rui Zhang, Jinnan Xi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Wei Qi, Yasuhiko Hirouchi,
Zheng LiJOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background] Parkinsonʼs disease (PD) is a neurodegenerative disorder associated with loss of dopaminergic (DA) neurons in the brain.
One strategy for treating PD is transplantation of DA neuroblasts. In this study, we observed pathological changes at different periods
after injection of human iPSC-derived DA progenitor cells into the striatum of NOG mice.
[Methods] NOG mice were fixed by brain stereotaxic and injected with human-derived DA progenitor cells (hiDPCs) or uninduced
human-pluripotent stem cells (hPSCs) in the striatum with microinjection pump. Animals given with hPSCs were euthanized on Day
79, and animals given with hiDPCs were euthanized on Day 30, Day 90, Day 180, respectively, and underwent histopathologicalexamination of the systemic organs to observe the survival and distribution of hiDPCs at different stages.
[Results] Animals given with hPSCs showed teratomas in brain. Animals given with hiDPCs showed no abnormal structure formation,
hiDPCs and new neurons were present in the striatum, needle track and surrounding cortex and meninges of brain, and hiDPCs were notobserved in other tissues. Only transplanted stem cells were observed on the Day 30, new neurons began to be present on the Day 90,
and incompletely differentiated stem cells still existed on the Day 180.
[Conclusion] With time, hiDPCs gradually transform into neurons, but by 6 months, undifferentiated cells still exist, indicating that
hiDPCs can persist for a long time in brain of NOG mice.

̶ 168 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-05*
Effect of diphenylarsinic acid on hippocampal neurogenesis in SD rats
○ Guiyu Qiu1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka1), Shugo Suzuki1), Anna Kakehashi1), Tomoki Yamamoto1), Ikue Noura1),
Arpamas Vachiraarunwong2), Runjie Guo2), Hideki Wanibuchi1)
1)2)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine, Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine[Aim] This study aimed to assess the influence of diphenylarsinic acid (DPAA) on hippocampal neurogenesis following developmental
exposure in Sprague-Dawley (SD) rats.
[Materials and Methods] Pregnant SD rats were administered DPAA at doses of 0, 5, and 20 ppm in their drinking water fromgestational day 6 (GD6) through postnatal day 21 (PND21). On PND1, surplus offspring were randomly culled to maintain astandardized litter size of 4 male and 4 female pups per litter. Subsequently, the offspring were euthanized on PND22 and PND70 for
neuropathological evaluation and microarray analysis.
[Results] Neurobehavioral assessments revealed no discernible differences among the experimental groups. Likewise, histopathologicalexaminations of the hippocampus did not reveal any significant alterations between the DPAA-treated and control groups. However,microarray analyses of the hippocampus in PND21 offspring from the 20 ppm DPAA group indicated that 183 genes in males and 283
genes in females displayed differential expression compared to the control group.
[Conclusion] These findings suggest that developmental exposure to DPAA can induce alterations in gene expression within the
hippocampus. However, the biological implications of these gene expression changes require further investigation.

P-06*○ Junichi Sugiyama1,2), Hideki Tanaka1), Shota Yoshida1), Takamasa Suzuki1), Hiroko Hitotsumachi1), Mitsuru Kuwamura2),
Satoshi Suzuki1)
1)

Preclinical Basic Research, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., 2)Laboratory of Veterinary Pathology, Osaka Metropolitan University[Introduction] Using Cuprizone-containing pellet (CPZ-pellet) is alternative methods to induced CPZ demyelination model instead of
CPZ-mixed powder diet. However, CPZ-pellet induced demyelination model has not been systematically investigated well. Therefore,
we conducted a time course test to collect further data on this model.
[Methods] 0.2% CPZ-pellet was administered to 8-week-old C57BL/6NCrl mice for 3, 5, and 6 weeks to create a CPZ-pellet
induced demyelination model. After perfusion fixation of the mice under anesthesia, the cerebrum and cerebellum were collected andhistopathologically exanimated.
[Results] In the CPZ-pellet administration model for 3 weeks, a remarkable reduction in the staining intensity of KB staining wasobserved in the corpus callosum, accompanied with microglia infiltration. In the 5-week administration model, a similar changes wereobserved in the corpus callosum, but the extent of these changes was milder compared to the 3-week administration model. In the
6-week administration model, these changes became even milder.
[Summary] It is well known that demyelination induced by CPZ-mixed powder diet typically peaks after 5–6 weeks administration.
However, in the CPZ-pellet model used in this study, demyelination reached its peak at 3 weeks. We are currently conducting additional
investigations to further analyze the temporal changes in this model.

̶ 169 ̶Poster Presentation

Time-course pathological analysis of cuprizone containing pellet induced demyelination
model

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-07
Validation of appropriate administration period and timing for heterotopia in modified
Comparative Thyroid Assay○ Keiko Ogata1), Kenta Minami1), Hidenori Suto1), Keiko Maeda1), Masahiko Kushida1), Ayumi Eguchi1), Akira Sato2),
Naofumi Takahashi2), Hiroaki Aoyama2), Hiroyuki Asano1), Tomoya Yamada1)
1)Sumitomo Chemical Co., Ltd., 2)Institute of Environmental Toxicology

To screen for thyroid hormone (TH)-related developmental neurotoxicity potential caused by chemicals, we are developing a modified
Comparative Thyroid Assay (CTA) by adding brain TH measurement and brain histopathology in offspring and reducing animals,suggesting the possibility that heterotopia (Ht, ectopic neuronal foci), is a useful morphological biomarker in the modified CTA. To
further validate the suitability of Ht evaluation in the modified CTA, optimal administration period and test timing of Ht was evaluatedusing 6-propylthiouracil administered to pregnant SD rats (10 rats/group) at 0, 1, 3, and 10 ppm from GD19 to PND2 (critical period
for Ht formation (CPHF) [experiment 1]) or from GD19 to PND21 (CPHF plus administration to end of CTA period [experiment 2]).
Ht was evaluated on PND14, 21, and 35 by step sections. In experiment 1, the incidence and/or severity of Ht were increased in PND21
pups at above 3 ppm, while TH reduction was no longer detected. In experiment 2, significant TH reduction and increased Ht wereobserved in PND21 pups at 10 ppm as in experiment 1, consistent with the previous CTA. 3 ppm also showed mild TH reduction and anincreasing trend of Ht. Similar results were obtained in PND14 and PND35 pups. Since treatment period of the CTA covers the CPHF,
the modified CTA appears able to detect even mild perinatal TH disruption in PND21 pups. Thus, the modified CTA appears useful for
screening TH disrupting effects in the developing brain.

P-08*
Poster Presentation

Histopathological changes in brain and motor and cognitive functions in cuprizone-induced
chronic demyelination model○ Satomi Osawa1), Toshiya Mashiko2), Kyohei Horie2), Hiroshi Saito3)
1)

Toxicology & DMPK Reserch Department, Teijin Institute for Bio-medical Reserch, Teijin Pharma Limited, Pharmacology Research Department, Teijin Institute for Bio-medical Research, Teijin Pharma Limited, 3)Medicinal Chemistry Research Laboratories, Teijin Institute for Bio-medical Research, Teijin Pharma Limited
2)[Background] While the relationship between Cuprizone (CPZ)-induced demyelination and motor function impairment has beenreported, limited information is available regarding its association with cognitive dysfunction. In this study, we investigated therelationship between chronic CPZ-induced demyelination and motor and cognitive function.
[Materials and Methods] Male C57BL/6 mice, 8 weeks old, were fed a mixed diet containing 0.2% CPZ for 22 weeks, followed by
12-week recovery period using a regular diet. We conducted the Beam test and the novel object recognition test (NOR) to assess motorand cognitive functions. Necropsies were performed at week 22 of dosing and week 12 of recovery. Brain tissues were processed using
standard procedures for HE and KB staining.
[Results and Discussion] In the beam test, the number of slips increased from week 18 to 22 of dosing, which recovered after drug
withdrawal. In NOR, cognitive function significantly declined at week 22 and this decline persisted until week 12 of recovery. Therewas severe demyelination in the striatum, corpus callosum (cc), and thalamus at the end of dosing period, and there was a tendency
toward recovery in the cc, cingulum (cg), striatum, and external capsule, suggesting that demyelination in these areas may have impaired
motor coordination. Demyelination in cg, nucleus of the vertical limb of the diagonal band of Broca and mammillothalamic tract wasalso observed, indicating a potential relationship with cognitive function.

̶ 170 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-09
Histopathology provides further toxicity information on the bovine corneal opacity andpermeability (BCOP) test method○ Yukie Abiko
Safety Research Institute for Chemical Compounds Co., Ltd.

[Background and Aim] The BCOP test method is used to predict the ocular irritancy potential with IVIS (in vitro irritancy score), butchemicals with 3<IVIS≤5 are classified as UN GHS No stand-alone prediction can be made. We are constructing a UN GHS prediction
model in combination with histopathological examination with IVIS. It is important to detect histopathological findings as indicators ofcorneal recovery.
[Materials and Methods] Sixty-four UN GHS-classified chemicals were applied to bovine corneas. After IVIS measurements, HE
stained specimens were prepared and two pathologists evaluated them in a blinded manner. We also investigated the temporal changes of
untreated corneal epithelium, and compared with the results of corneas treated with the above 64 chemicals.
[Results] Total 17 histopathological findings were observed in the corneas applied with 64 chemicals. Of the 17 findings, 3 wererelated to tissue or cell structure, 7 to the cytoplasm, 5 to the cell nucleus, and 2 to extracellular precipitation. ʽAbnormal chromatincondensationʼ was the most frequent finding (83.3%). Investigation of temporal changes of the corneal epithelium revealed nuclear
changes such as ʽabnormal chromatin condensationʼ and ʽnuclear pyknosisʼ, which are included in the 17 findings mentioned above.
[Conclusion] Based on the histopathology, we suggest that ʽabnormal chromatin condensationʼ be regarded as a sensitive indicator ofstress for the corneal epithelial cells.

P-10

Toshiyuki Shoda1), ○ Taishi Shimazaki1), Kyotaka Muta1), Naohito Yamada1), Garg Rohit2), Mohanty Amogh2), Samanta Pranab2),
Thomas Tijo2), Yuzo Yasui1)
1)
2)

Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc., 
AIRA Matrix Private Limited[Introduction] Assessment of the central nervous system (CNS) is a labor-intensive task to evaluate CNS toxicity. A deep learning-basedalgorithm for pathological image analysis is proposed to learn histopathological findings of CNS toxicity in 7 cross sections (levels) of
rat brain in accordance with STP position paper.
[Materials and Methods] Six-week-old male SD rats were necropsied after short-term administration of vehicles or compounds inducing
CNS toxicity. Formalin-fixed brains were sectioned in 7 levels and then whole slide images (WSIs) were prepared. The WSIs of eachlevel were divided into a training set and a test set. The training set was annotated with typical histopathological findings (single cell
necrosis of neuron and vacuolation of neuron/nerve fiber) and was used to train the algorithm. For training the deep learning model, we
selected 1,024×1,024 size tiles at 40× magnification for the findings. After training, performance of the model was evaluated using thetest set.
[Results] The model demonstrated high sensitivity and specificity values in detecting these findings, and generally correlated with thehistopathological diagnosis given by JSTP-certified pathologists.
[Conclusion] This model was able to detect the CNS toxicity findings in 7 levels of rat brain. The model was considered to be very
useful as an adjunctive function in pathologistsʼ histopathological evaluation, mainly for the purpose of CNS toxicity screening in nonGLP early toxicity studies.

̶ 171 ̶Poster Presentation

Deep learning-based image analysis model for evaluation of CNS toxicity in rats

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-11
Withdrawn

P-12
Poster Presentation

ISH signal retrieval of miR-210 in isoproterenol (ISO) -induced rat myocardial injury○ Hideki Tanaka, Kenjiro Ito, Sakiho Tanaka, Junichi Sugiyama, Shota Yoshida, Hiroko Hitotsumachi, Satoshi Suzuki
Preclinical Basic Research, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

[Aim] Although miR-210 does not encode a protein, it is believed to affect post-ischemic angiogenesis and tissue regeneration. We
attempted to detect miR-210 in an ISO-induced rat ischemic myocardial injury model using BaseScopeTM, which has recently attracted
attention as an in situ hybridization (ISH) method that can detect target genes on FFPE sections with high sensitivity.
[Materials and Methods] ISO was administered subcutaneously to rats at 0.3 mg/kg, and hearts were collected at 6 h and 1, 3, 7,
and 14 days after administration and histopathologically examined. The miR-210 signals were searched using ISH (BaseScopeTM).
Immunohistochemistry for CD68 and aSMA were performed.
[Results] Edema, degeneration/necrosis, and inflammatory cell infiltration were observed in the apical myocardium 6 hours after ISO
administration, myofibroblasts increased from day 1, and obvious fibrosis occurred from day 7 after ISO administration onwards. The
miR-210 signals were observed in the nuclei of macrophages/myofibroblasts from 1 day after administration. Additionally, aSMApositive cells began to appear 1 day after administration and these cells were also CD68-positive.
[Summary] The miR-210 signals were observed in macrophages/myofibroblasts from 1 day after ISO administration, and at the sametime, CD68-positive macrophages exhibited the phenotype of aSMA-positive myofibroblasts, which are involved in scarring of injured
areas. It suggest that miR-210 is involved in tissue repair.

̶ 172 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-13*
Overexpression of product protein by an AAV gene therapy product in cardiomyocytes
induces UPR and degeneration in mice
○ Kyohei Yasuno1), Ryo Watanabe1), Rumiko Ishida1), Keiko Okado2), Masako Imaoka1), Yoshimi Tsuchiya1)
1)2)

Medicinal Safety Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.,
Department of Translational Research, Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd.

[Background] Gene therapy products using AAV vectors are known to have toxicity due to immune reactions, but other mechanisms of
toxicity have not been well recognized. This study shows cardiotoxicity caused by overexpression of the product protein.
[Materials and Methods] Male C57BL/6J mice were treated with a single intravenous dosing of Compound A, an AAV gene therapy
product, at 2.6 × 1013 vg/kg. Necropsies were performed 24 h, 7, and 14 days after dosing, and a detailed analysis of the heart was
performed through pathology and gene expression analysis.
[Results] Histopathology of the heart revealed myocardial degeneration and fibrosis at 14 days after dosing. Immunohistochemically,some cardiomyocytes were positive for GRP78, CHOP, and PERK. Ultramicroscopy revealed an increase in endoplasmic reticulum(ER) and expansion of the cytosol area in cardiomyocytes at 7 days after dosing. At 14 days after dosing, an increase and hypertrophyof the Golgi apparatus was present. The tissue concentration of the product protein in the heart increased from 7 days after dosing. Gene
expression analysis showed upregulation of ER stress-related genes such as Xbp1, Ddit3, and Atf4 from 7 days after dosing, suggesting
activation of the PERK pathway.
[Conclusion] Cardiotoxicity induced by Compound A was considered as cell damage caused by overexpression of the product protein
accompanied by unfolded protein response (UPR). Marked ER stress may also cause toxicity in AAV gene therapy products.

P-14

̶ 173 ̶Poster Presentation

Withdrawn

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-15
Withdrawn

P-16*
Poster Presentation

Case report: Histopathological characters of a stomach mass observed in an the aged
Wistar Hannover rat○ Yuta Baba, Naoko Hongo, Akiko Okada, Eito Ikeda, Mika Nagaike, Kosei Inui
Central Research Institute, Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.

We experienced cauliflower-shaped multinodular mass in the gastric mucosa of a RccHan:WIST rat. It was noted in a male animal at
110 weeks of age subjected to the final sacrifice of a carcinogenicity study. No abnormalities were observed in the general condition inlife phase. At necropsy, a white cauliflower-shaped multinodular mass occupied the stomach lumen, and dark red content was found in
the ileum. Hematologically, increases in neutrophils, monocytes, eosinophils, and nucleated erythrocytes were noted. Histopathologicalexamination revealed that the macroscopic lesion was located primarily in the mucosa and protruded into the lumen in papillary shape.
In lamina propria, atypical mesenchymal cells with round to spindle-shaped nuclei proliferated, accompanied by hemorrhage andinfiltration of neutrophils and eosinophils. Eosinophilic substances or vacuoles were observed in the cytoplasm of some proliferating
cells. The lesion was mainly covered by stratified squamous epithelium with hyperkeratosis, but erosion and basal cell hyperplasia
were also observed in some areas. Furthermore, the proliferating tissue crossed the muscularis mucosae and invaded the submucosa.
Immunohistochemically, the proliferating cells revealed positive for vimentin, alpha-SMA or S-100 but negative for CD34. Differential
diagnoses of this lesion are leiomyosarcoma, GIST or granulomatous inflammation. The final diagnosis will be reported after additional
investigation using some cell markers.

̶ 174 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-17
Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Pancreas○ Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hiroko Kokoshima, Michihiro Yonezawa, Hosei Kusumoto, Jotaro Hayasaki,
Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Drug Safety Laboratories, Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

[Introduction] Histopathological examination of juvenile cynomolgus monkeys is performed during pediatric drug development andin reproductive and developmental toxicity studies. However, there are few reports on the normal histology of individual organs andtissues. Therefore, a histological characterization of the pancreas in juvenile cynomolgus monkeys were analyzed.
[Materials and Methods] The pancreases of 4 untreated cynomolgus monkeys per age group (3 months, 6 months, and 2 to 3 years) were
fixed in formalin, prepared HE-stained and immunohistochemical specimens. The percentages of acini, A-cells, B-cells, and D-cells
were measured immunohistochemically to compare juvenile and young adult (2 to 3 years age) animals.
[Results] Microscopically in juveniles, there were fewer acinar areas than in young adults, and islets were clearly noticeable. In
juveniles, islet cells or islets were often observed in the periductal connective tissue. In immunohistochemical image analysis,
statistically significant high percentages of B-cell and D-cell areas and a statistically significant low percentage of acinar areas werenoted in the 3-month-old animals compared with the young adults.
[Conclusion] In juvenile monkeys, islet cells other than A-cells were predominant compared with young adults. These results are
consistent with a previous report describing in humans a decrease in the islet rate with age due to rapid postnatal development of theexocrine acinus in infants.

P-18○ Hiroko Kokoshima, Junko Fujishima, Yusei Miyazaki, Goki Tsujimoto, Hosei Kusumoto, Kinji Kobayashi, Akihiro Arima
Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.

[Introduction] Histopathological examination of juvenile cynomolgus monkeys is performed during pediatric drug development andin reproductive and developmental toxicity studies. However, there are few reports on the normal histology of individual organs andtissues. Therefore, histological changes of the mandibular glands were analyzed in fetuses and juvenile monkeys to provide betterreference data for future studies.
[Materials and Methods] The mandibular glands from untreated juvenile monkeys (3 and 6 months of age) and fetuses (gestation
day 147) were examined microscopically and compared with those of young adult (YA) monkeys (2 to 4 years old) using HE-stained
specimens. The mandibular glands of juvenile monkeys were also examined and compared with those of the YA monkeys using
AB-PAS-stained specimens.
[Results] Fetuses: Both acini and ducts were clearly immature. Acinar cells were small and contained less mucin or secretory granules
than in YA monkeys. Particularly, secretory granules of serous cells were very few, and discrimination between intercalated ducts andacini was difficult. Juveniles: Acini and ducts developed with growth. Mucin or secretory granules in acinar cells increased over time,
but individual differences were observed between animals.
[Conclusion] Morphologic examination showed that the mandibular glands were immature in juvenile animals, and changes over time
revealed age-dependent development from the fetal period to 6 months of age.

̶ 175 ̶Poster Presentation

Histology of juvenile cynomolgus monkeys: Mandibular glands

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-19*
Establishment of novel cell lines derived from a small intestinal adenocarcinoma in a dog
with a germline APC variant○ Sara Shiomi1), Teruaki Hirota1), Minami Goto1), Wakana Yoneji1), Kyoko Yoshizaki1,2), Mami Murakami1,3), Hiroki Sakai1),
Akihiro Hirata1)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Applied Biological Sciences, Gifu University,
Department of Veterinary Pathology, Joint Faculty of Veterinary Medicine, Yamaguchi University,
3)
Veterinary Clinical Pathology, Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Applied Biological Sciences, Gifu University
2)[Background] Hereditary gastrointestinal (GI) polyposis (HGIP) is a newly recognized inherited disease in dogs, resulting from aheterozygous germline APC variant (c.[462_463delinsTT]), characterized by the development of GI epithelial tumors.
[Aim] This study aims to establish and characterize the features of newly developed cell lines from GI cancer in a dog with HGIP.
[Materials and Methods] Three cell lines were created from metastatic small intestinal adenocarcinoma lesions in the liver, a lung, anda pancreatic lymph node of an HGIP-affected dog. Genomic DNA was extracted from each cell line, and we conducted PCR direct
sequencing and digital PCR using allele-specific probes fluorescently labeled with VIC or FAM to respectively detect germline andsomatic APC gene variants and loss of heterozygosity at the APC locus. Immunocytochemistry for β-catenin was also performed to
examine the functional loss of the APC protein.
[Results] Distinct cell lines were established from each metastatic lesion. Molecular analyses revealed a somatic frameshift variant(c.[509_512delATAG]) and the germline variant in the APC gene in each cell line. No loss of the wild-type allele was detected in any
cell line. Immunocytochemical examination revealed cytoplasmic and nuclear β-catenin accumulation in all cell lines.
[Conclusion] We have established new cell lines for canine intestinal cancer with alterations in the Wnt/β-catenin signaling pathway.

P-20*
Poster Presentation

Interaction of dextran sodium sulfate-induced colitis and diet-induced NASH
○ Kinuko Uno1), Yuri Hatanaka2), Noriko Kemuriyama3), Dai Nakae4), Takeshi Ohta1), Katsuhiro Miyajima2,3)
1)

Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Graduate School of Agriculture, Kyoto University,
Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,3)
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University of Agriculture,4)
Department of Medical Sports, Faculty of Health Care and Medical Sports, Teikyo Heisei University
2)

Intestine and liver are major organs responsible for absorption and metabolism. This interaction has many implications for development
and progression of lifestyle-related diseases via portal vein. Disruption of intestinal barrier function is one of the exacerbation factors ofliver disease. The interaction of colitis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) was investigated in combined model mice of dextran
sodium sulfate (DSS)-induced colitis and diet-induced NASH. In this study, 6-week-old male C57BL/6j mice were 1.25% DSS water/
tap water and choline-deficient, methionine-lowered, amino acid-defined, high fat diet (CDAA-HF diet)/ basal diet. At necropsy, large
intestine and liver were collected for gene expression and histopathological analysis. In DSS groups, large intestine was induced colitis.
In addition, inflammation-related gene expression was increased in the liver, suggested the spread of colitis. In CDAA-HF groups,
the NASH lesions were confirmed in liver. In combined group, inflammation-related gene expression including TLR4 and CXCL16positive cells were increased in the liver. The fibrosis-related gene were tended to increase such as TGF beta and alpha-SMA gene. In
large intestine, IL6 gene expression was enhanced. Furthermore, the dilation of goblet cells and crypt were observed. DSS-induced
colitis and CDAA-HF-induced NASH were interacted with each other, as a result, it was considered to exacerbate of NASH and colitis
lesions.

̶ 176 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-21
Time-course changes of fibrous components in a thioacetamide-induced liver fibrosis modelin cynomolgus monkeys○ Miwa Takahashi1), Mihoko Ono1), Satoru Kajikawa1), Hikaru Mitori2), Kenjiro Tsubota1)
1)

Applied Research & Operations, Astellas Pharma Inc., 2)Astellas Gene Therapies, Inc.

[Background] Although liver fibrosis is recognized as reversible, recovery is still difficult in advanced cases. In addition to accumulationof collagen (col) I during ECM remodeling, deposition of elastic fibers at the late stage, suggesting one of the causes for irreversibility.
For drug development targeting liver fibrosis, valuable models closely mimicking human cases are desired.
[Aim] To understand the progress of fibrosis, time-course changes of fibrosis score, collagens and elastic fibers were examined in theliver fibrosis model in cynomolgus monkey.
[Materials and Methods] Animals were administered thioacetamide (TAA, s.c.), twice a week (Exp1), and once every two weeks (Exp2).
Liver biopsy was conducted at 8 and 16 (Exp1) or 10 and 20 (Exp2) weeks of administration and 12 weeks after withdrawal (Exp1 and
2). Fibrosis was evaluated with reference to the Ishak fibrosis score by Massonʼs trichrome staining. Immunostaining for col I, III, andIV and Elastica van Gieson staining were also performed.
[Results] Fibrosis was induced from week 8 of TAA treatment. Some showed bridging fibrosis during the administration period. After
withdrawal, the fibrosis scores tended to decrease. In the fibrotic area, col IV is predominant at the early stage, then replaced by col I
after 20 weeks. Col III was not changed. Deposition of elastic fibers was very limited.
[Conclusion] In this model, main collagen type sifted from IV to I, and elastic fibers did not involve.

P-22*○ Masaki Fujioka1), Min Gi1,2), Shugo Suzuki1), Yuji Oishi1), Arpamas Vachiraarunwong2), Guiyu Qiu1), Kana Shibano1),
Anna Kakehashi1), Hideki Wanibuchi1)
1)2)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine[Background] Previous studies revealed that exposure to organic arsenic dimethylarsinic acid during prenatal stages leads to lung andliver carcinogenesis in male F1 mice, with specific histone modifications linked to lung tumors.
[Aim] We investigated the carcinogenic effects of prenatal exposure to another arsenic compound, diphenylarsinic acid (DPAA),
focusing on its role in hepatocarcinogenesis.
[Materials and Methods] A Total of 481 male offspring were exposed prenatally to DPAA at doses of 0, 6.25, 12.5, and 25 ppm in
drinking water provided to pregnant CD1 mice, tracking them for 84 weeks. Additionally, 6-week-old male F1 mice with prenatal DPAA
exposure were assessed to delve deeper into the hepatocarcinogenesis mechanism.
[Results] Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) identified Phosphomevalonic acid phosphate kinase (Pmvk) as a genewith altered DNA methylation in 6-week-old miceʼs livers exposed to DPAA. Pmvk methylation decreased notably at 6 and 84 weeks
among DPAA-exposed subjects. Also, quantitative PCR showed reduced Pmvk expression in the livers of 84-week-old and 6-week-old
mice exposed to DPAA.
[Conclusion] Our findings hint that changes in Pmvk expression due to DNA methylation might be pivotal in the hepatocarcinogenesisof DPAA-exposed offspring. Remarkably, the methylation changes induced by DPAA persist from fetal stages to adulthood.

̶ 177 ̶Poster Presentation

Diphenylarsinic acid induced transplacental liver carcinogenesis via epigenetic changes in
F1 miceThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-23
Incorporation and toxicity of titanium dioxide with distinct crystallites following 90-day oral
administration in rats
○ Jun-ichi Akagi, Yasuko Mizuta, Mizuho Uneyama, Kumiko Ogawa
Div. Pathol. Natl. Inst Health Sci.

[Background] Our 90-day repeated oral toxicity study of anatase titanium dioxide (TiO2) with a crystallite diameter of 6 nm (median
diameter of secondary particles: 200 nm) revealed no treatment-related adverse effects. However, we observed the deposition of
aggregated TiO2 in the Peyerʼs patches, suggesting oral exposure of TiO2 results in incorporation into the body via the gastrointestinal
tract.
[Aim] To investigate the incorporation of TiO2 and subsequent physiological effects of TiO2 particles with distinct crystallite diameters.
[Materials and Methods] Anatase TiO2 with crystallite diameters of 6, 30, 180 nm suspended in 0.2% Na2HPO4 was orally
administrated to male 6-week-old F344 rats at 1,000 mg/kg bw/day for 90 days.
[Results] The secondary particle sizes were in the reverse order of crystallite diameters. No mortality or adverse effects were observedin any of the groups. Histopathological examination revealed the deposition of TiO2 aggregates in the Peyerʼs patches in all the dosing
groups. Regarding titanium concentration, no significant changes were noted in the kidneys and spleen in either group, and a slightincrease in the titanium concentration in the liver of the 180 nm group; however, the increase was amounted to only 75.9 ng Ti/g Livercompared with the control group.
[Conclusion] TiO2 particles with smaller secondary particle sizes may have a potential for incorporation into the liver. Nevertheless, noadverse effects were observed for TiO2 of any crystallite size tested.

P-24*
Poster Presentation

The histopathological effects of loading Western diets on the liver in obese type 2 diabetes
model SDT fatty rats
○ Tatsumi Odake1), Kinuko Uno1), Miki Sugimoto1), Tomohiko Sasase1), Yasufumi Toriniwa2), Takahisa Yamada2), Takeshi Ota1)
1)

Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Division of Applied Biosciences, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, 
2)Graduate School of Science and Technology, Niigata University[Background] The pathoetiology of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH) is multifactorial, andthe lack of a model that accurately reflects the human pathological mechanism has been a challenge in drug development and evaluation.
We investigated the progression of liver disorder of SDT fatty rats and evaluated the usefulness as a model of NAFLD/NASH.
[Aim] The effect of high-cholesterol diet or high-fat/high sucrose/high-cholesterol diet on the liver was analyzed by using an obese type2 diabetes animal model.
[Materials and Methods] Four-week-old female SD rats (normal controls) and SDT fatty rats (obese type 2 diabetes model animals) were
fed a standard diet: CRF-1 or a high-cholesterol diet: CRF-1+2%cho or a high fat/high sucrose/high cholesterol diet: HFSC. These six
groups were reared for 20 weeks. At the end of the rearing period, necropsy and measurement of organ weights were performed. Blood
and liver samples were collected for blood biochemistry and liver histopathology.
[Results] SDT fatty rats showed fibrosis and bridging; bridging fibrosis between portal veins tended to be more common in the CRF1+2%cho and HFSC groups than in the CRF-1 group. This result is consistent with the tendency of increased serum osteopontin in thosegroups.
[Conclusion] Exacerbation of fibrosis was observed with CRF-1+2%cho or HFSC loading in SDT fatty rats, confirming that dietinfluences the pathological progression of NAFLD/NASH.

̶ 178 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-25*
Study on the activation of Nrf2 system in thioacetamide-induced GSTp-positive hepatocyte
foci○ Yuri Ito1), Takeshi Izawa1), Nanako Hamada1), Miyuu Tanaka1), Keiko Taguchi2,3), Masayuki Yamamoto3), Mitsuru Kuwamura1)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Osaka Prefecture University,
Laboratory of Food Chemistry, Department of Applied Biological Chemistry, Graduate School of Agricultural and Life Sciences,
The University of Tokyo,
3)
Biochemistry & Molecular Biology, Tohoku Medical Megabank Organization, Tohoku University
2)[Background] Placental glutathione S-transferase (GSTp) is a marker for hepatic preneoplastic lesions in rats, and is one of the target
molecules of the transcription factor Nrf2. Our previous study showed co-expression of Nrf2 target molecules NQO1 and G6PD
in GSTp-positive foci in a thioacetamide (TAA)-induced rat cirrhosis model. GSTp expression was absent in Nrf2-deficient rats,suggesting that Nrf2 system contributes to the formation of GSTp-positive foci. In this study, we investigated changes in the Keap1-Nrf2
system in TAA-induced hepatocellular foci.
[Materials and Methods] Six-week-old male F344 rats were given an intraperitoneal injection of TAA (100 mg/kg), twice a week for 20
weeks. Then, serial sections were immunostained for Nrf2 and its related molecules. GSTp-positive and -negative foci were isolated bylaser microdissection and DNA was extracted for sequencing of all exons of Nrf2 and Keap1 genes.
[Results and Conclusion] GSTp-positive foci had nuclear accumulation of Nrf2 and MafG protein, and increased cytoplasmic granules
positive for p62 and LC3B; some hepatocytes had Ser349-phosphorylated p62-positive granules in the cytoplasm. Mutation in the exon
2 of Nrf2 that encodes the Keap1 binding domain was not detected from several GSTp-positive foci. These results indicate that the Nrf2
system is specifically activated in GSTp-positive preneoplastic foci and that the activation partially involves selective autophagy via p62
phosphorylation.

P-26*○ Yuki Takami1), Jun Nakamura2), Miyuu Tanaka1), Mitsuru Kuwamura1), Toshiya Okada2), Takeshi Izawa1)
1)
2)

Laboratory of Veterinary Pathology, Osaka Metropolitan University,
Laboratory of Laboratory Animal Science, Osaka Metropolitan University[Background] Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) detoxifies aldehydes in the body. The ALDH2*2 allele (E487K) is a well-known
gene polymorphism resulting in decreased enzyme activity. Here we investigated the influence of ALDH2*2 on allyl alcohol (AA)toxicity focusing on the involvement of endogenous aldehydes, using mAldh2*2 knock-in mice with the same amino acid replacement as
human ALDH2*2.
[Materials and Methods] Six-week-old, male C57BL/6NJcl (wild-type: WT) and mAldh2*2 mice were injected with AA (75 mg/kg, IP).
The liver and blood were collected at 10, 30, 60 min and 24 h post-injection for histological examination and biochemical analyses.
[Results] Periportal to massive necrosis and/or vacuolar degeneration of hepatocytes was observed at 24 h, which was more severe
in mAldh2*2 than in WT mice. In WT mice, plasma and hepatic levels of AA metabolite acrolein increased with a peak at 10 min.
Endogenous malondialdehyde (MDA) and formaldehyde also increased in the liver with a decreased glutathione content. mAldh2*2
mice showed delayed metabolism of acrolein and increased γH2AX-positive hepatocytes with an accumulation of protein adducts ofacrolein and MDA in the necrotic regions.
[Conclusion] AA hepatotoxicity was exacerbated in mAldh2*2 mice. The possible mechanisms include delayed metabolism of acrolein
and accumulation of endogenous aldehydes. To further investigate the mechanism, studies on intracellular distribution of aldehyde
adducts is in progress.

̶ 179 ̶Poster Presentation

Mechanism underlying the exacerbation of allyl alcohol-induced hepatotoxicity in ALDH2
gene polymorphism

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-27*
Histopathological observation of GLP-1/GIP receptor agonist in Cynomolgus monkeys○ Mu Du1), Yanan He2), Beibei Wang2), Jun Yin2), Rui Zhang1), Hui Guo1), Wenyu Wu3), Yasuhiko Hirouchi1)
1)

JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Beijing) Co., Ltd., 
Bocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

3)

[Background and Aim] GLP-1/GIP receptor is a regulator to maintain human blood glucose balance. Some lesions were found during
evaluation of this drug and reported here.
[Materials and Methods] Forty Cynomolgus monkeys were subcutaneously injected with 0.2, 1, and 5 mg/kg for 4 weeks, andeuthanized on D30 and D57. The tissues were performed HE and TUNEL staining.
[Results] No monkeys were found dead. At the terminal on Day 30, test article related findings were cellularity decreased oflymphocyte of thymus at 0.2/1/5 mg/kg, cellularity decreased of lymphocyte in the white pulp of spleen at 5 mg/kg, decreased secretionof pancreatic acinar cells at 5 mg/kg, and increased apoptosis of acinar cells at 1/5 mg/kg. The features of apoptosis were nuclear
pyknosis of acinar epithelial, vacuolated cytoplasm, and TUNEL apoptosis detection was consistent with the HE staining results. No
inflammation and cell necrosis were observed. After a 4-week recovery, increased apoptosis of acinar cells was partial recovery andcomplete recovery of other lesions.
[Conlusion] Decreased cellularity of lymphocytes of thymus and spleen, and decreased secretion of pancreatic acinar cells wereconsidered as non-adverse. Pancreatic acinar cell apoptosis, unlike cell necrosis, is an energy-dependent process regulated by genes;
minimal acinar cell apoptosis is considered to be a physiological protective mechanism to avoid cell necrosis; therefore, it is considered
to be a non-adverse.

P-28
Poster Presentation

Preventive and therapeutic effects of Bear Bile Powder and ursodeoxycholic acid on
hepatocarcinoma generation in SD rats
○ Meilan Jin1), Guiyang Jia2), Rui Dong2), Yuanping Ni2), Mengru Wang2)
1)

Southwest University Laboratory Animal Center, 2)College of Veterinary Medicine, Southwest University

In this experiment, to investigate the preventive and therapeutic effects of bear bile powder (BBP) and ursodeoxycholic acid (UDCA)
on hepatocellular carcinoma (HCC) and its specific mechanism, male SD rats were orally administered 10 mg/kg BBP or 30 mg/kg
UDCA from one month before treatment with 200 mg/kg N-diethylnitrosamine (DEN) and 80 ppm N-nitrosomorpholine (NMOR) to theend of the experiment. In the biochemical examination, the increase in ALT, AST and ALP in the DEN+NMOR group was effectively
suppressed by BBP or UDCA. In addition, BBP and UDCA significantly inhibited the area of GST-P positive foci and the Ki67-positive
cell ratio increased by DEN+NMOR treatment. In the transcriptomic analysis, several genes related to the metabolism, DNA repair, cellproliferation and apoptosis that were up- or downregulated in the DEN+NMOR group were down- or up-regulated by BBP or UDCA
treatment. Some up- or down-regulated genes were confirmed by real-time RT-PCR analysis. On other, the mRNA or protein expression
levels of Caspase-3 and 9 were also significantly increased in the BBP or UDCA-treated groups. These results suggest that both BBP
and UDCA pretreatment have suppressive effect on the hepatocarcinogenesis and DNA repair and apoptosis related genes are probably
involved in its suppressive mechanisms. In addition, these results indicated that there is no significant difference between BBP andUDCA.

̶ 180 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-29*
A small interfering RNA (siRNA) against complement C5 mRNA induced liver injury in CD-1
mice
○ Hongnian Guo, Mu Du, Kai Zhang, Hui Guo, Wei Qi, Rongzhen Zhao, Xueling Yu, Rui Zhang, Yasuhiko Hirouchi, Zheng Li
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background and Objective] siRNAs and ASOs are the most clinically advanced oligonucleotide-based platforms. A number of GalNAcsiRNAs also referred to as RNAi therapeutics. In nonclinical studies, these molecules share similar safety signals, with histologic
findings in the organ of liver, kidney, and lymph nodes. The majority of these changes are nonadverse, partially to completely reversible.
[Materials and Methods] Five hundred sixty-six CD-1 mice (283/sex) were allocated into two major groups, groups 1–4 toxicologicalstudies; groups 5–8 for toxicokinetic testing. Animals were treated with PBS and siRNA drugs, respectively. The tissues were fixed andwith HE staining.
[Results] Terminal necropsy, Blood cell count showed no abnormality. Blood biochemistry showed significant increase in Tbil,
significant decrease in CHO, Cytokine statistics IL-6 significantly increased, Histopathologic findings include inclusion bodies inhepatocyte, central lobular or diffuse hypertrophy in hepatocyte and Kupffer cell pigment deposition in male animals of each dosegroup. Recovery necropsy, hepatocyte intranuclear inclusion bodies and Kupffer cell pigment deposition were still observed.
[Conclusion] The liver lesions often caused by siRNA drugs in rodents were hepatocyte vacuolization, single cell necrosis, etc., but suchlesions were rarely observed in monkey tests. Similarly, the drugs in this experiment did not observe any lesions in the liver of monkeys,
so the above liver lesions were only found in CD-1 mice.

P-30○ Anna Kakehashi, Yusaku Nishidoi, Guiyu Qiu, Shugo Suzuki, Masaki Fujioka, Arpamas Vachiraarunwong, Min Gi,
Hideki Wanibuchi
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

In the present study, we aimed to search for novel biomarker candidates useful for early detection or prognosis prediction of humaninvasive pancreatic ductal carcinoma (PDAC). Based on the results of a comprehensive proteome analysis using FFPE specimensfrom 10 cases of PDAC, peroxiredoxin 3 (PRDX3) was selected as a potential candidate. Immunohistochemistry for PRDX3 was
performed on 100 cases of PDAC, and the association with clinical and pathological findings was examined. PRDX3 was elevatedin the cytoplasm of PDAC, and also in PanIN-like lesions. Regarding PRDX3, the overall survival rates were significantly decreasedin patients up to 1 year after surgery and those with high serum SPan-1 levels. A significant correlation with the invasive growthmode INFc was further observed. Furthermore, PRDX3 was detected secreted from pancreatic cancer cells in vitro. Next, we plan toinvestigate whether it is secreted in the blood. Using IPA analysis, it was observed that Nrf2 activation was associated with PRDX3
overexpression. Furthermore, a significant correlation between P-Nrf2, Foxo3a, CD44v9, and PRDX3 protein expression was found by
the immunohistochemical analysis. From the above, PRDX3 was useful as a prognostic marker under certain conditions, and is expected
to serve as an early marker of invasive PDAC. PRDX3 and other proteins involved in oxidative stress resistance are considered to play
an important role in pancreatic carcinogenesis.

̶ 181 ̶Poster Presentation

Examination of novel biomarker candidates and mechanisms of human invasive pancreatic
ductal carcinoma

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-31
Search for signal factors involved in hemangiosarcoma associated with NASH in mice fed
CDAA-HF-T(−)○ Noriko Kemuriyama1), Syuri Maejima1), Ayaka Sato1), Sae Nakane1), Akari Abe1), Tatsuya Maekawa1), Dai Nakae1,2),
Katsuhiro Miyajima1)
1)Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Facul. Biosci., Tokyo Univ. Agricul.,
Dept. Med Sport. Health Care Med Sport. Teikyo Heisei Univ.

2)

The present study searched for signal factors in the mechanism underlying our mouse model of NASH-hemangiosarcoma using acholine-deficient, methionine-lowered, high-fat, amino acid-defined diet (CDAA-HF-T(−)). In the liver of mice fed CDAA-HF-T(−) for
63 weeks, multiple large masses of histopathologically hepatocellular adenomas, carcinomas, and hemangiosarcomas were detected . In
the Ingenuity Pathways Analysis of RNA expression data, vascular endothelial growth factor (VEGF) and focal adhesion kinase (FAK)signaling, as well as the cardiovascular peptide hormone apelin, were suggested to be specifically upregulated in the hemangiosarcoma.
Gene expressions of apelin and apelin receptors were markedly increased in the hemangiosarcoma area compared to the normal dietgroup and the CDAA-HF-T(−) non-tumor areas. On the other hand, gene expressions of VEGF-A and VEGF receptors were unchanged.
In immunohistochemical staining results, FKA phosphorylation was marked enhanced in the hemangiosarcoma area. These results
suggest that apelin and its receptors, and the FAK signaling play important roles in hemangiosarcoma and may serve as biomarkers andpotential targets for treatment.

P-32*
Poster Presentation

Detection of micronucleated cells by immunohistochemical stain○ Kengo Kasamatsu1,2), Yuji Ishii1), Yohei Yamagami1,3), Shinji Takasu1), Meili Soma1), Shunsuke Ozawa2), Makoto Shibutani2),
Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)
Laboratory of Veterinary Toxicology, Tokyo University of Agriculture and Technology
2)[Aim] Micronucleus (MN) is abnormal intracellular structure caused by abnormal cell division and chromosomal instability. Recent
studies showed that there is a high correlation between MN formation and chemical carcinogenicity in the liver. In this study, toestablish an evaluation of chemical carcinogenicity by MN formation, we investigated the detection of micronucleated hepatocytes(MNHEPs) in liver tissue sections using immunohistochemical stain (IHC).
[Methods] Hepatocarcinogens that were positive in the liver MN assay, acetamide (AA), N-nitrosodipropylamine (NNP), and quinoline(QUI), were used as positive compounds. Male 6-week-old F344 rats were given NNP at 40 mg/kg bw or QUI at 120 mg/kg by gavagefor 2 weeks or fed a diet containing 1.25% AA for 4 weeks. MNHEPs were detected by IHC with anti-γ-H2AX antibody and the liver
MN assay, and their frequencies were compared.
[Results] MNHEPs could be detected by IHC and their frequency was correlated positively with the results of the liver MN assay. In
addition, mitotic and apoptotic hepatocytes as well as γ-H2AX foci were also observed in the γ-H2AX-positive hepatocytes. Thesefindings were observed with increasing frequencies of MNHEPs, but the trend differed between compounds.
[Discussion] IHC with anti-γ-H2AX antibody was useful for detecting MNs on tissue samples. Additional morphological observation of
γ-H2AX-positive hepatocytes might help us to understand the mechanism of MN formation and carcinogenesis.

̶ 182 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-33*
Effectiveness of immunohistochemistry of ALDH3A1 and γ-H2AX in rats for early detection ofhepatocarcinogens○ Mizuho Uneyama, Takeshi Toyoda, Jun-ichi Akagi, Hirotoshi Akane, Yasuko Mizuta, Tomomi Morikawa, Kumiko Ogawa
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences[Background] Although γ-H2AX is a useful marker for detecting bladder and renal carcinogens, its sensitivity alone for the liver isrelatively low. Here, we examined expression of ALDH3A1, a cancer stem marker, as a complementary marker for early detection ofhepatocarcinogens (HCs).
[Methods] Immunostaining for ALDH3A1 and γ-H2AX was performed in livers of male F344 or SD rats treated with 28 chemicals
including 21 HCs for 28 days.
[Results] In control rats, ALDH3A1 was expressed in portal endothelial cells but negative in hepatocytes or bile ducts. Hepatocytic
expression of ALDH3A1 was induced in 15/21 HCs and 1/7 non-HCs. Together with γ-H2AX, which was significantly increased in 3/6
ALDH3A1-negative HCs, both sensitivity and specificity were 85.7%. Distinct expression patterns of ALDH3A1, including sparse/
focal, centrilobular/diffuse, and canalicular, were observed in 9, 4, and 3 chemicals, respectively. All 3 HCs with canalicular patternwere peroxisome proliferators. Four chemicals induced ALDH3A1 expression also in cholangiocytes, and 3 of them are known to
induce bile duct tumors in rats.
[Discussion] Our results suggest that the combination of ALDH3A1 and γ-H2AX is useful for detecting HCs, and that ALDH3A1
expression pattern may be related to the mechanism and target cells of HCs. An ALDH3A1-positive non-HC (4-chloro-ophenylendiamine) may be a potential HC because it induced hepatic nodules in previous rat carcinogenicity study, although notstatistically significant.

P-34*○ Nodoka Kagami1), Tatsuya Maekawa2), Kinuko Uno2,3), Tomohiko Sasase3), Takeshi Ota3), Katsuhiro Miyajima1,2)
1)

Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture, 
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University of Agriculture, 
3)Laboratory of Animal Physiology and Functional Anatomy, Graduate School of Agriculture, Kyoto University
2)[Objective] To investigate the pathogenesis of islet fibrosis in SDT (Spontaneously Diabetic Torii) rats, an animal model of non-obese
type 2 diabetes mellitus. We investigated the pathogenetic mechanism of islet fibrosis in female SDT rats.
[Materials and Methods] Rats were fed a basal diet (CRF-1), and blood and organs were collected for various analyses on the day of
necropsy at 8, 16, 24, 32, and 40 weeks of age.
[Results] In blood biochemistry tests, blood glucose levels were not elevated, however, blood insulin levels increased markedly withage. These results indicated that female SDT rats were a pathological model of severe insulin resistance. Histopathologically, islet
irregularity, enlargement and hemorrhage were observed from 24 weeks of age. Along with islet irregularity, arrangement irregularities
of glucagon-positive cells were also observed. Insulin- and glucagon-positive cells tended to decrease after 24 or 16 weeks of age. Islet
fibrosis was also observed from 24 weeks of age and was frequently observed in all animals at 32 and 40 weeks of age. Furthermore,
CD44-positive cells, which are thought to be involved in fibrosis, were observed at 24 and 32 weeks of age, with more positive cells at
32 weeks of age.
[Discussion] In our previous study, male SDT rats showed a trend towards increased glucagon-positive cells in pancreatic islets as
diabetes progressed, whereas pre-diabetic females didnʼt show the same trend. These details are currently being analyzed.

̶ 183 ̶Poster Presentation

Pathological analysis of pancreatic islets in female SDT rats

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-35*
Investigation of the mechanism in pancreatitis-associated carcinogenesis by proteome
analysis using mouse model○ Hiroyuki Kato, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Satoru Takahashi
Dep. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ., Grad Sch Med Sci[Background] Chronic pancreatitis is characterized by Acinar-Ductal Metaplasia (ADM) and PanIN, and recent research has highlighted
ADM as a precursor to pancreatic cancer. In this study, we utilized mouse models at various stages of pancreatitis-associated pancreatic
carcinogenesis and conducted whole and phosphorylated proteome analyses of pancreatic tissues to investigate early changes inpancreatitis.
[Methods] Pdx1-Cre; KrasG12D/+ (KC) mice and Wild type (Wt) mice were sacrificed 72 hours after administration of Caerulein (CL;
50 μg/kg, 8 times/day for 2 days) or saline. Protein extracts from frozen samples were prepared for whole and phosphorylated protein
analysis using LC-MS/MS.
[Results] The Wt+CL group showed ADM in all mice, while both ADM and PanIN were observed in all KC and KC+CL mice. The
whole proteome analysis revealed an increase in pancreatitis-associated proteins (Reg, Clu) and cytoskeletal proteins (Krt8, 18, 19, 20)
due to CL and Kras mutation. Immunohistochemical analysis also confirmed increased expression of Clu and CK8/18. Furthermore, thephosphorylated proteome analysis demonstrated phosphorylation of cytoskeletal proteins (Krt8, 18, 19). Currently, we are investigating
in detail focused on upstream based on phosphorylation sites of proteins.
[Conclusion] Proteome analysis in mouse pancreatitis models revealed a group of proteins whose expression changes in the early stage,
and we are currently investigating the mechanisms that lead to carcinogenesis.

P-36
Poster Presentation

Chemopreventive effect of lactoferrin on rat non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis○ Aya Naiki-Ito1), Hiroyuki Kato1), Masayuki Komura1), Hiroyuki Tsuda1,2), Satoru Takahashi1)
1)

Department of Experimental Pathology and Tumor Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences,
Nanotoxicology Lab Project, Nagoya City University

2)[Background] Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a chronic inflammatory liver disease associated with fat accumulation,
active inflammation, and recognizes risk factors of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In the present study, we investigated thechemopreventive effect of lactoferrin (LF), which has been reported to have anti-inflammatory effects in the colon and liver, on NASH
and fibrosis.
[Aim and Methods] Seven-week-old male Tg rats fed a high-fat diet (HFD) or HFD with 100 or 500 mg/kg/day of LF, andintraperitoneal administration of dimethylnitrosamine was started at week 5. After 17 weeks, rats were sacrificed for the histologicalanalysis and the expression analysis of NASH-related inflammatory cytokines and proteins in the liver.
[Results] HFD and DMN induced histological changes of NASH such as fat deposition, lobular inflammation, ballooning injury, andbridging fibrosis. LF improved them in a dose-dependent manner. High expression of inflammatory cytokine mRNAs was observedin the control group, and significant downregulation of Tnfα, Il6, Il1β, Il18, Tgfβ, Timp1, Timp2, and Col1a1 was observed in the
LF-treated group. In addition, increased phosphorylated NF-κB and JNK expression were observed in the HFD group, and LF
significantly decreased phosphorylated NF-κB level.
[Conclusion] Intake of LF as a dietary supplement may suppress the progression of NASH through inactivation of NF-κB or JNK.

̶ 184 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-37
Metabolites of acetamide in rat liver and their involvement in nuclear morphological change○ Yuji Ishii1), Yohei Yamagami1,2), Maiko Tahara3), Tsuyoshi Kawakami3), Norifumi Takimoto1,4), Kengo Kasamatsu1,4), Shinji Takasu1),
Meili Soma1), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)
Division of Environmental Chemistry, National Institute of Health Sciences,
4)
Laboratory of Veterinary Toxicology, Tokyo University of Agriculture and Technology
2)[Aim] Acetamide (AA) is a rat hepatocarcinogen. The AA-induced large micronuclei (LMNs) in hepatocytes can be involved in its
carcinogenicity. Recently, we found that LMNs were formed from the binuclear hepatocytes via nuclear morphological change. In thisstudy, to clarify the mechanism of AA carcinogenicity, we examined the metabolite of AA contributing to the LMN formation.
[Methods] After a single dose of AA or 15N-AA to F344 rats, livers were collected at 4, 12 and 24 h and were used for metabolomics
analysis. Metabolites were searched with Compound Discoverer 3.0. In addition, the level of AA and the detected metabolite wereanalyzed in the rat livers after AA administration and compared with histopathological changes.
[Results] Metabolite X that was absent in the control group was found in the AA-treated group. In the 15N-AA treated group, thismetabolite was detected with an increase of one mass unit in the mass-to-charge ratio. AA and metabolite X were detected from 1
h and their amount reached the maximum levels at 4 and 12 h after AA administration. Binucleated hepatocytes with the nuclear
morphological changes were observed from 6h and their frequency reached the maximum level at 24 h after AA administration.
[Discussion] Metabolite X was recognized as a metabolite containing nitrogen molecule derived from AA. The fact that the nuclear
morphological changes were observed after the formation of metabolite X showed its possible involvement in the formation of LMNs.

P-38*○ Kana Shibano1), Masaki Fujioka1), Min Gi1,2), Arpamas Vachiraarunwong2), Guiyu Qiu1), Runjie Guo2), Shugo Suzuki1),
Hideki Wanibuchi1)
1)2)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine[Background] Arsenic is epidemiologically well known to be toxic and carcinogenic to the human bladder and liver, but its detailed
carcinogenic mechanism is unclear.
[Aim/Objective] We investigated the disposition and toxicity of inorganic arsenic in humanized liver mice.
[Materials and Methods] Humanized liver mice and wild-type mice were divided into two groups: no treatment group and trivalentinorganic arsenite sodium arsenite (iAsIII) treatment group, and administered drinking water for four weeks. Urine samples werecollected at four weeks to examine the differences in arsenic metabolites between humanized liver and wild-type mice. Moreover,quantitative analysis of arsenic metabolites in urine was performed using HPLC/ICP-MS. In addition, mRNA was extracted from theliver and analyzed for gene expression by RNA-seq.
[Results] Dimethylarsinic acid (DMAV) was predominantly found in both mouse types of urine. However, monomethylarsonus acid
(MMAV) appeared more in humanized liver mice (26.4%) than in wild-type mice (4.7%), emphasizing humansʼ reduced methylation
capacity from MMAV to DMAV compared to mice. Gene expression analysis post iAsIII treatment showed varied gene expressions
between the two mouse types. Notably, PTEN-related signaling suppression was spotted in inorganic arsenic-exposed humanized liver
mice.
[Conclusions] Our results strongly suggest that the humanized liver mouse is a useful model that reflects arsenic metabolism in humans.

̶ 185 ̶Poster Presentation

Characterization of metabolism and toxicological mechanisms in humanized liver mice
exposed to inorganic arsenic

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-39
Dimethylarsinic acid (DMA) enhanced hepatocarcinogenesis via altered lipid metabolism in atransplacental mouse model○ Shugo Suzuki1), Min Gi1,2), Masaki Fujioka1), Arpamas Vachiraarunwong1,2), Anna Kakehashi1), Hideki Wanibuchi1)
1)Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

2)[Aim] Inorganic arsenic is clearly a human carcinogen, causing tumors of the skin, lung, urinary bladder, and possibly liver. In ourprevious study, dimethylarsinic acid (DMA), a major metabolite of inorganic arsenic, increased the incidence of lung adenocarcinoma
and hepatocellular carcinoma in male mice with transplacental exposure. In the lung, histone H3K9 modification was associated withcarcinogenesis. In this study, we focused on the mechanisms of hepatocarcinogenesis induced by DMA transplacental treatment.
[Materials and Methods] DMA was administered to female CD-1 mice at a dose of 0 and 200 ppm from gestation day 8 to 18, andmale neonatal and 6-week-old mice were sacrificed. RNA expression in the liver of neonatal and 6-week-old mice was analyzed by
microarray and real-time PCR. Ingenuity Pathway Analysis software was used for pathway analysis of hepatocarcinogenesis-related
genes. Liver lipids were detected by Folchʼs method.
[Results] Using microarray data from the liver of 6-week-old mice, the cholesterol biosynthesis pathway was downregulated. The RNA
expressions of cholesterol biosynthesis-related genes in the liver were confirmed by real-time PCR. Meanwhile, total cholesterol was
unchanged, but high triglyceride was detected in the liver of DMA-treated mice.
[Conclusion] Altered lipid metabolism is associated with hepatocarcinogenesis in transplacental DMA treatment of male mice.

P-40
Poster Presentation

Pioglitazone improves insulin resistance, liver function and inflammation, and suppresses
tumorigenesis in NASH mouse
Kiyokazu Ozaki, Tetsuro Matsuura, ○ Minori Inanaga

Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University[Background] Pioglitazone (PIO) improves liver function, hepatic steatosis and fibrosis in NASH patients and its mouse model, but theeffect on tumorigenesis is unknown.
[Aim] We investigated the effect of PIO on NASH lesions using a new NASH mouse model that increases the frequency of hepatic
tumorigenesis.
[Materials and Methods] Male wild-type +/+JVS mice derived from C57BL/6J were used. All mice were treated with alloxan 3 days
postpartum to induce glucose intolerance, followed by a high-fat diet (HFD-60) from 3 to 40 weeks of age to develop NASH. After
40 weeks of age, mice were allocated to receive high (PIO-high) and low (PIO-low) doses of HFD-60 with PIO, and HFD-60 alone(control). All mice were necropsied at 60 weeks of age.
[Results] Insulin resistance was significantly improved in the PIO-treated groups compared with the control group, and TG and LDL-C
were significantly decreased, and ALT tended to decrease in the PIO-high group. Absolute/relative liver weight was significantly lower
in the PIO-treated groups. Histologically, lobular inflammation was significantly improved in the PIO-treated groups. There was nodifference in ballooning degeneration or fibrosis among groups, but hepatic steatosis at the periportal hepatocyte showed a tendency toimprove in the PIO-high group. The frequency of hepatocyte adenomas tended to decrease in the PIO-high group.
[Conclusion] PIO was effective against tumorigenesis in our diet-induced NASH mouse model.

̶ 186 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-41*
STAM mouse model of NASH model
Wenyu Wu1), ○ Mu Du2), Yanan He2), Rui Zhang2), Beibei Wang2), Siming Zhang3)
1)
3)

Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (China) Co., Ltd.,
Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College[Background and Objective] The Stelic Animal Model (STAM) mice are the first animal model of NASH-related liver carcinogenesis
resembling disease development in humans. It was found HCC developed in STAM mice is equivalent to stages B or C of the BCLC
staging system in humans. From a clinical perspective, animal experiments that mimic the development of human HCC will facilitate
the development of new therapies directly related to human liver cancer, thus providing more successful opportunities for the prevention
and treatment of HCC.
[Materials and Methods] In the STAM model, neonatal male mice were subcutaneously injected with 200 ug streptozotocin (STZ) 2
days after birth and fed with high fat diet consisting of 60% of calories from fat starting at 4 weeks of age for 4 weeks.
[Results] All animals in the model group were euthanized before the terminal sacrifice. Compared with animals in the normal group,
animals in the model group showed a significant NASH-related changed microscopically, like liver fibrosis and inflammation, as well as
body weight, blood glucose and blood biochemistry change.
[Conclusion] Our aim was to provide a brief overview of NASH animal models in Stelic Animal Model (STAM) mice and establish
corresponding model evaluation systems to find appropriate test methods for evaluating the efficacy of NASH-related drugs.

P-42*○ Rongrong Tan, Henglei Lu, Luoyi Huang, Ziyue Cui, Shuyang Wang, Shujing Wang
Center for Drug Safety Evaluation and Research, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica,
Chinese Academy of Sciences

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic metabolic disease manifested in hepatic steatosis, inflammation, fibrosis, etc.,
which affects over one-quarter of the population around the world. In the current work, we discovered via the analysis of the Gene
Expression Omnibus (GEO) dataset that cysteine sulfinic acid decarboxylase (CSAD) decreased significantly in NAFLD patients, which
was also confirmed in multiple NAFLD mouse models (HFD-fed C57BL/6J, db/db and HFHFrHC-fed C57BL/6J mice). Next, CSADʼsfunction in the progression of NAFLD was explored using AAV-mediated liver-directed gene overexpression in an HFD-fed mousemodel, where the overexpression of CSAD in the liver could alleviate NAFLD-associated pathologies, including body weight, liver/body weight ratio, hepatic triglyceride and total cholesterol, and the degree of steatosis. Mechanically, we found that the overexpressionof CSAD could increase the expression of some genes related to fatty acid oxidation (Acad1, Ppara, and Acox1). Furthermore, we also
detected that CSAD could improve mitochondrial injury in vitro and in vivo. Finally, we proposed that the effect of CSAD on lipid
accumulation might be independent of the taurine pathway. In conclusion, we demonstrated that CSAD is involved in the developmentof NAFLD as a protective factor, which suggested that CSAD has the potential to become a new target for drug discovery in NAFLD.

̶ 187 ̶Poster Presentation

CSAD ameliorates lipid accumulation in high-fat diet-fed miceThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-43*
Drug induced glomerular immune complex deposition of kidneys in rats and monkeys○ Wei Qi1), Hemei Wang1), Jing Xu1), Rui Zhang2), Jin Guo3), Yasuhiko Hirouchi2), Mu Du2), Hongnian Guo2), Kai Zhang2), Zheng Li1)
1)

Suzhou Frontage New Drug Development Co., Ltd., 2)JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd., 3)Crown Bioscience Inc.

[Background] The drug is an antibody-type drug, which stimulates the body to produce antibodies, and binds with the drugs re-entering
the body to deposit in the mesangial region, resulting in mesangial proliferative glomerulopathy.
[Materials and Methods] 6–9 weeks SD rats and 3–3.5 years old monkeys were administered with test article by once weekly
intravenous at dose of 30,60,120 mg/kg for 4 weeks.
[Results] Test article related microscopic findings were observed in kidneys of rats. The major finding was mesangioproliferative
glomerulopathy. In this case, mesangial cell proliferation, mesangial matrix increase, basement membrane thickening were observed
in kidneys of rats and monkeys at HE staining. An increase in the number of mesangial cell protrusions in the glomerular mesangialarea, some of which extended into the glomerular capillary basement membrane, the mesangial matrix increased and a small amountof electron-dense material could be seen in the localized area. PAS staining was positive for basement membrane. The abovechanges have not recovered after drug withdrawal, so it is considered as drug related adverse changes. Histopathologic and electron
microscopy evaluation suggests these effects may be mediated by deposition of immune complexes containing the drug, endogenous
immunoglobulin, and/or complement components in the affected tissues.

P-44
Poster Presentation

Amphophilic-vacuolar renal tubule adenoma in a ten-week-old female Sprague Dawely rat○ Yong-Hoon Lee, Tae-Woo Kim, Hye-Joon Park, Young-Hyun Lee, Mu-Jin Lee, Sung-Hyuck Im, Yong-Seok Kim
ABSolution Co., Ltd.

[Background] Amphophilic-vacuolar (AV) tumors are a variant of renal tubule (RT) tumors that show morphologic characteristics
distinct from that of the conventional renal tubule tumors typically seen in carcinogenicity studies.
[Aim] Limited data are available on the occurrence of AV tumors in young Sprague-Dawley (SD) rats. Therefore, we reported AV renal
tubule adenoma in a ten-week-old female SD rat.
[Materials and Methods] A ten-week-old female SD rat was necropsied at the end of four-week repeated toxicity study. The kidney was
fixed in 10% neutral buffered formalin, processed routinely, embedded in paraffin, sectioned, and stained with hematoxylin and eosin,
and examined microscopically.
[Results] A small solid mass was observed in the cortex of right kidney. The mass was well demarcated, unencapsulated. It had lobular
pattern that was separated by thin stand of fibrovascular stroma. It was composed of large, round to polyhedral cells, with amphophilic
to lightly eosinophilic cytoplasm, and the cytoplasm of cells had frequently large vacuoles and small lumens. Large vesiculated nuclei
had often prominent nucleoli. A part of the tumor was compressed from capsule and surrounded by lymphocytic infiltrates.
[Conclusion] Based on the histological features, the present case was diagnosed as AV renal tubule adenoma.

̶ 188 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-45
Identification of the renal artifacts in Sprague-Dawley (SD) rats from a toxicity study○ Xueyan Pu1), Juanjuan Jiang2), Juhao Yang1), Kai Sun1), Tianyi Jiang1)
1)

Toxicology & Pathology Department, Roche R&D Center (China) Ltd., 2)Cali Biosciences US LLC.

[Background] Repeated toxicity study is applied for evaluating the potentiality, progress and reversibility of toxicity of a compound. But
there may be artifacts interfering with the accuracy of evaluation. It is vital to identify and exclude the artifacts in tissues.
[Aim] To identify the renal artifacts in rats for the accurate evaluation in toxicity study.
[Materials and Methods] One hundred and fifty SD rats were divided randomly into vehicle, placebo, 60, 120 and 240 mg/kg test article
groups, 15/sex/group, dosed by subcutaneous injection, once per 5-day for 31 days, 10 rats/sex/group were necropsied, and the other 5
rats/sex/group maintained for the recovery for 28 days. Clinical and anatomic pathology were analyzed.
[Results] There were no any clinical and gross lesions observed in all rats. Mild detachment and lysis-like changes in tubular epithelium
were found in some rats of the placebo, 60 and 240 mg/kg groups both during dosing and recovery period. No changes were presented
in the vehicle group. To identify whether these changes resulted from placebo/test article or artifacts, retrospective review for the wholestudy was conducted. The results showed 1) two much time were spent on the necropsy operation, and 2) the severity and occurrence of
lesions were not dose-dependent.
[Conclusions] It is not placebo/test article but the artifacts that result in the renal lesions.

P-46*○ Runjie Guo1), Min Gi1,2), Tohru Kiyono3), Arpamas Vachiraarunwong1), Masaki Fujioka2), Shugo Suzuki2), Guiyu Qiu2),
Tomoki Yamamoto2), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)
1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine,
3)
Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center
2)

Inorganic arsenic is a well-established human bladder carcinogen, with cytotoxicity playing a pivotal role in its carcinogenicity.
However, a comprehensive understanding of the cytotoxic effects of arsenic on human bladder epithelium remains elusive. This study
aims to develop a novel 3D urinary bladder mucosa model (3D-UBMM) and evaluate the cytotoxicity of sodium arsenite (iAs3) and its
major urinary metabolite, dimethylarsenic acid (DMA5). Firstly, primary human bladder urothelial cells and primary bladder fibroblast
cells were immortalized through the introduction of CDK4R24C and TERT genes. Then, to construct the 3D-UBMM, the immortalized
human bladder fibroblast cells were incorporated into the collagen raft, while immortalized human bladder urothelial cells were cultured
at the air-liquid interface of the raft. This 3D-UBMM closely resembled the mucosal layer of the human bladder epithelium in terms ofmorphology and marker protein expression, including Uroplakin 1b, P63, and CK5. Following the supplementation of iAs3 and DMA5,
an increase in necrotic cells was observed in the 3D-UBMM, along with a concurrent rise in γ-H2AX-positive cells and a decrease in
P63-positive cells in a dose-response manner. In conclusion, our results demonstrate that the novel 3D-UBMM possesses characteristics
similar to the human bladder epithelial mucosal layer and may serve as a useful model for the risk assessment of arsenic.

̶ 189 ̶Poster Presentation

Development of a novel 3D urinary bladder mucosa model and evaluation of assessing
arsenical toxicity

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-47
Morphology and CD44 expression in renal tubules of rats with cyclosporine-induced renal
fibrosis○ Kohei Matsushita, Takeshi Toyoda, Hirotoshi Akane, Tomomi Morikawa, Kumiko Ogawa
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences[Aim] We have shown that renal tubules (RTs) during maladaptive repair are atrophic or dilated and positive for CD44 using several
types of rat renal injury model. Here, we investigated the morphology and CD44 expression in RTs in cyclosporine (CyA)-induced rat
renal fibrosis model.
[Methods] Six-week-old male SD rats were fed low-Na diet. After 1 week, rats were injected CyA (0, 15, and 30 mg/kg/day, s.c.) for 4
weeks.
[Results] In CyA groups, there was fibrosis with atrophic, dilated, or hypertrophic RTs expressing CD44. Microarray was performed
for RTs in fibrotic areas collected by laser microdissection. Gene ontology showed that differentiation- and extracellular matrix (ECM)related genes were decreased or increased in RTs in fibrotic areas, respectively. Pathway analysis extracted CD44 as an upstream
factor of fibrosis-related genes, including fibronectin 1 (Fn1). In immunohistochemistry, RTs in fibrotic areas showed decrease indifferentiation marker and increase in mesenchymal marker, and were surrounded by basement membrane. In situ hybridization showed
localization of Fn1 mRNA in cytoplasm of RTs in fibrotic areas, while fibronectin protein was around these RTs.
[Discussion] The results of this study indicated that partial epithelial-mesenchymal transition (pEMT) occurs in RTs in fibrotic areas,
and CD44 induces ECM secretion in RTs exhibiting pEMT. Hypertrophic RTs observed in this study could be in the process ofmaladaptive repair similar to atrophic/dilated RTs.

P-48
Poster Presentation

HALO AITM analysis of cyst origin in a DBA/2-pcy mouse○ Atsuko Murai1), Yasuhiro Ichida2), Yukari Yasui2), Manami Iida2), Naoshi Horiba2), Atsuhiko Kato1)
1)

Translational Research Division, Safety and Bioscience Research Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Research Division, Discovery Pharmacology 1 Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

2)

[Background and Objective] DBA/2-pcy mice (pcy mice) develop renal cysts. This study investigated the origin of renal tubules in cysts
by immunohistochemistry. We also evaluated whether immunohistochemical images can be confirmed on one image by being overlaid
on the HALO AITM.
[Materials and Methods] The kidneys of normal mouse and 9-week-old male pcy mouse were used. Serial sections were prepared andimmunohistochemically stained. After changing the positive color of each staining, the images were overlaid with HALO AITM.
[Results] In the kidney of pcy mouse, many cysts were observed in the cortex and outer stripe of the outer medulla. Other findings
included mild dilatation of Bowmanʼs capsuleʼs space, basophilic tubules, and fibrosis. Immunohistochemistry in pcy mouse revealed
that cysts were positive for UMOD and AQP2. Ki-67 positive cells were observed in some renal tubules and cysts. In both normalmouse and pcy mouse, the distribution of each segment was confirmed in one image by overlaying the images with HALO AITM. Bothmegalin and AQP1 stained the proximal tubules, but the positive cells did not overlap because multiple slices were cut between them.
[Discussion] Cysts in 9-week-old pcy mouse were suggested to be derived from the thick ascending limb of Henleʼs loop to thecollecting duct. A challenge of this method is that large numbers of antibodies do not overlap cells on far sides. We would like toconsider a new method in the future.

̶ 190 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-49
Time-course biomarker investigation in cisplatin-induced renal fibrosis model in rats
○ Kiyonori Kai, Takashi Yamaguchi, Kumi Honda, Shinobu Hakamata, Tetsuya Osawa, Masako Imaoka, Yoshimi Tsuchiya
Medicinal Safety Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.

[Objective] Although biomarkers (BM) of acute kidney injury have been investigated, there is a paucity of investigations on BM during
the transition from the acute to the chronic phase. The renal fibrosis model was produced by cisplatin, and the variation of BMs wascompared.
[Materials and Methods] Cisplatin (6 or 4 mg/kg) was intraperitoneally administered to Day 1 and 18, respectively, to male Crl:CD(SD)rats. On the Days 5 to 35, measurement of blood indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (p-CS), hippuric acid, and cystatin C (CysC), blood chemistry, urinary BM (KIM-1, albumin, NGAL, Cys C), and creatine clearance (Ccr) calculation, and histopathologicalexamination was performed on the final examination day.
[Results] Histologically, tubular dilatation, regenerate of the tubular epithelium, anisokaryosis of the tubular epithelium, mononuclear
infiltrate, hypertrophy of Bowmanʼs capsule and hyaline casts were observed. Marked interstitial fibrosis were observed with increased
expression of SMAD3 of tubular epithelium and α-SMA positive cells around the dilated tubules. Increased blood UN, CRE and p-CS
and increased urinary KIM-1, albumin, NGAL and decreased Ccr were observed with large variation. The blood Cys C showed asustained increase until Days 15 to 35.
[Conclusion] In the present model, blood Cys C is considered to be a persistently increasing BM with less variability than other BM in
the phase of progression of renal damage from the acute-to-chronic phase.

P-50○ Takeshi Toyoda, Kohei Matsushita, Hirotoshi Akane, Mizuho Uneyama, Tomomi Morikawa, Kumiko Ogawa
Division of Pathology, National Institute of Health Sciences[Background] Although the carcinogenicity of chemicals is evaluated by long-term carcinogenicity tests using rodents, it is required todevelop a method that enables evaluation in a shorter period. We recently reported an early detection method for rat bladder carcinogensby γ-H2AX immunostaining. Here, we performed immunohistochemistry for γ-H2AX in the kidney of rats treated with renal
carcinogens.
[Methods] Six-week-old male F344 rats were administered tris(2-chloroethyl) phosphate, 1,2,3-trichloropropane (1,2,3-TCP),
bromodichloromethane (BDCM), 8-methoxypsoralen (8-MOP), hydroquinone, and 1,3-dichloro-2-propanol by gavage for 28 days.
Immunohistochemical analysis of γ-H2AX in tubular epithelial cells in the kidney was performed.
[Results and Discussion] Significant increases in the number of γ-H2AX-positive cells in either or both renal cortex and outer stripes ofouter medulla were observed in groups treated with 3 of 6 chemicals (1,2,3-TCP, BDCM, 8-MOP). Together with the previous results,
22 of 26 renal carcinogens showed increases in γ-H2AX formation (sensitivity; 84.6%), whereas 8 of 9 non-renal carcinogens remainedat the same level as the control group (specificity; 88.9%). In addition, γ-H2AX formation in tubular epithelial cells showed clear timeand dose dependency. These results indicate that detection of renal carcinogens by γ-H2AX immunostaining is an effective method toevaluate the carcinogenicity of chemicals in a short-term study, as in the bladder.

̶ 191 ̶Poster Presentation

Early detection of renal carcinogens by γ-H2AX immunostaining in rats

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-51
Institutional occurrence of amphophilic vacuolar type renal tumor in SD rat○ Toshio Kobayashi, Yutaka Oshima, Hisako Morioka, Kimika Yamamoto, Masafumi Horiuchi, Katsumi Miyata, Satsuki Hoshuyama
Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan, CERI Hita

[Background] Amphophilic Vacuolar type (A-V) tumor rarely occurs in young rats. A-V tumor is characterized by lobular proliferationof large round tumor cells with amphophilic to eosinophilic cytoplasm and vacuoles. The lesion is known to arise from proximal tubules,
and represent spectrum of hyperplasia, adenoma and carcinoma. The occurrence of A-V tumor is very low although, we encountered
five cases (2 males and 3 females) of 9–11 weeks old SD rats in 2019–2021. Here we report the cases focusing on the histopathologicalfeatures.
[Case] SD rats were obtained from Charles River Laboratories, Hino Breeding Center. Rats were used for repeated-dose toxicity studies.
In any case, no abnormal changes were noted in clinical conditions, blood examinations or urinalyses. In necropsy, 2 cases showeddiscolored region of the kidney, and 2 showed multiple cysts. No abnormalities were noted in the other case. Kidneys, and other organs/tissues of some cases, were examined histopathologically.
[Results] All the cases showed lobular proliferation of large round tumor cells with abundant eosinophilic cytoplasm. In some cases,
smaller tumor cells with basophilic cytoplasm showed tubular growth pattern, with/without cystic formation.
[Conclusion] A-V type tumor occurs in either sex, and is characterized by lobular proliferation. Occasionally basophilic tumor cells, thatshow aggressive proliferative activity are present.

P-52
Poster Presentation

Histopathology of fused triplet placenta in rat○ Satoshi Furukawa1,2), Naho Tsuji2), Seigo Hayashi3), Yusuke Kuroda3), Masayuki Kimura3), Chisato Kojima3), Kazuya Takeuchi3)
1)Planning and Development Department, Nissan Chemical Corporation,
Planning and Development, Agricultural Chemical Division, Nissan Chemical Corporation,
3)
Biological Resarch Laboratories, Nissan Chemical Corporation
2)

A fused triplet placenta was observed in a Wistar Hannover rat on gestation day 15. Macroscopically, this rat had one implantation siteand one fused triplet placenta (PL-A, PL-B, and PL-C) with three fetuses in the right uterine horn, and one placental remnant and one
normal placenta (PL-N) with one fetus in the left uterine horn. The fetal weights in the fused placenta were lower than that of the fetus
of PL-N. These implantations were closely adjacent to each other in each area on both sides of the uterine horn. Histopathologically,
thinning of the trophoblastic septa and dilatation of the maternal sinusoid in the labyrinth zone could be observed in PL-B and PL-C, but
not in PL-A or PL-N. The points of placental fusion were at the junctional zone without connective tissues; the septum was composed oftrophoblastic giant cells derived from each side of the placenta. Although PL-A had a solitary metrial gland, PL-B and PL-C shared one
decidua basalis and metrial gland with one ductus arteriosus branched towards each labyrinth zone. Experimentally, a placental fusion
is induced by superovulation, transfer of fertilized eggs, or myometrial contractile activity inhibitors. In the present case, the number of
implantations was low, and the implantations were concentrated in one area each in the respective uterine horns. Thus, it is speculated
that the fertilized eggs specifically implanted without sufficient embryo spacing in this dam, resulting in the fused triplet placenta.

̶ 192 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-53
Lymphatic sinus hyperplasia in sentinel lymph nodes prior to mouse mammary cancer
metastasis and its mechanism○ Masa-Aki Shibata, Chinatsu Shiraoka, Yoichi Kondo
Department of Anatomy and Cell Biology, Division of Life Sciences, Osaka Medical and Pharmaceutical University[Aim] A pre-metastatic niche is a suitable microenvironment for metastasis which is formed in future metastatic organs. We analyzed theformation of the pre-metastatic niche in the sentinel lymph nodes (SLN) using a mouse model of mammary cancer.
[Methods] A metastatic mammary cancer cell line was transplanted into female mice, which were necropsied from 3 to 7 wks after
transplantation, and blood, tumor tissue, and SLN were collected. A un-transplanted control group was also set-up.
[Results] SLN metastasis was observed from 5 wks after transplantation, and all mice had SLN metastasis at 7 wks after transplantation.
LYVE-1 immunohistochemistry (IHC) showed marked lymphatic sinus hyperplasia in the pre-metastatic SLNs. VEGF-C production
was confirmed in the tumors, and serum VEGF-C showed a significant increase in the pre-metastatic group compared to the control
group. In addition, a significant increase in Vegfc was observed in the pre-metastatic SLN. Furthermore, IHC for tumor-associatedmacrophages (TAM, CD86+ and CD206+φ) in pre- and post-metastatic SLNs demonstrated a significant increase in the number ofCD206+φ in the pre-metastatic SLNs. In addition, multiple IHC for TAM and VEGF-C showed that CD206+φ expressed VGF-C andlocalized along with lymphatic sinus hyperplasia.
[Conclusions] Lymphatic sinus hyperplasia was formed in the pre-metastatic SLNs, where the microenvironment favored metastasis,suggesting that VEGF-C-expressing CD206+φ was involved in this process.

P-54*○ Ryo Yamazaki, Yuzo Yasui, Akiko Anagawa-Nakamura, Kaoru Toyoda, Taishi Shimazaki, Toshiyuki Shoda
Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc.

[Background and Aim] Spontaneous prostatic tumors are rare in rats, especially spontaneous coagulating gland (CG) adenocarcinomas
for which no reports were found in the literature. In this report, we present a case of spontaneous CG adenocarcinoma in a SpragueDawley rat.
[Materials and Methods] This case was a male Crl:CD(SD) rat used in the mid-dose group of a carcinogenicity study. No abnormal
findings were observed in the clinical signs and at routine necropsy, but there were microscopic proliferative lesions in the CG. Then,
serial sections were stained with special stains and immunohistochemical staining (IHC).
[Results] Histologically, a neoplastic lesion was located in the CG, involving the entire CG. The tumor cells were arranged in an
irregular glandular or nest pattern. The tumor cells had pale round nuclei with distinct nucleoli and eosinophilic cytoplasm with marked
pleomorphism and anisokaryosis. There were few mitotic figures. Abundant fibrous connective tissue and fibroblast-like spindle cells
were found around the tumor cells in the stroma. Neutrophil infiltration was observed in the glandular lumen. IHC showed that thetumor cells were positive for pan-cytokeratin and negative for vimentin. No neoplastic lesions were observed in the other accessory sex
glands or urethra.
[Conclusion] Based on the results of the histopathological examinations, we diagnosed this case as a spontaneous CG adenocarcinoma.

̶ 193 ̶Poster Presentation

Case report: Spontaneous coagulating gland adenocarcinoma in a Sprague-Dawley rat

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-55*
Historical data for the histology on the process of testicular development in juvenile rats/
Crl:CD(SD)○ Namika Saito1), Mitsuki Minaai1), Chihiro Noguchi1), Yuichi Murakami1), Tetsuro Kurotaki1), Haruko Koizumi1), Tetsuyo Kajimura1),
Hiroaki Sato1), Hirofumi Hatakeyama1), Atsushi Fujiwara1), Hijiri Iwata2)
1)

Ina Research Inc., 2)LunaPath Laboratory of Toxicologic Pathology, Co., Ltd.

[Purpose] To properly evaluate the toxicity of juvenile animals, it is important to understand the normal developmental process of eachorgan. Therefore, we presented the histological characteristics of germ cells of juvenile rats in the testis previously. We focused on theinitiation of spermatogenesis and the developmental process of interstitial cells and examined the histological characteristics using the
PAS reaction.
[Methods] At least two male Crl:CD(SD) rats of postnatal day (PND)-4, 7, 14, 21, 28, 35, and 42 were used, respectively. After fixation
with FSA, HE-stained and PAS-stained specimens were prepared for histological observation.
[Results] Seminiferous tubule: At 4 to 14 PND, no PAS-positive germ cells were found. At 21 PND, the tubular lumen was formed andPAS-positive granular structures were found in the cytoplasm of spermatocytes. At 28 PND, round spermatocytes with acrosomes ofeach stage were observed. Stroma: At 4 to 14 PND, solitary scattered cells which were stained PAS-positive, and small clustered cells
which were negative were observed. At 21 PND, the number of small clusters decreased, and Leydig cells, which were PAS-negative,
were observed around blood vessels. The number of perivascular Leydig cells increased with age.
[Conclusion] The PAS reaction will be useful for the evaluation of testes in juvenile rats because it was possible to observe the onset ofspermatogenesis and the developmental process of interstitial cells.

P-56
Poster Presentation

Testicular lesions cynomolgus monkey in a dose range finding test with repeatedadministration of an antitumor drug
○ Yanjun Cui
Department of Pathology, Hubei Topgene Biotechnology Co., Ltd., Wuhan Branch

A TA-related histopathologic findings in testes of a male cynomolgus monkey in DRF test treated with TQ21023, a small molecule drug
intended for human tumor metastasis (pancreatic cancer). There was no gross lesions found on testes except decreased size of thymus,
increased size of adrenal gland and other changes. Histopathology results showed that multinucleated giant cells can be seen scattered inspermatogenic tubules on both sides of the testes. It can be seen that multinucleated giant cells were arranged in a relatively regular way,
located between long spermatids and spermatocytes. Some spermatogenic cells were also find vacuolation degeneration and decreased
layers of germ cells in some tubular. The spermatogenic epithelial with lesions was in the early stage of spermatogenic cycle by HE andPAS staining. The age of the male cynomolgus monkey in the DRF test was about 5–6 years old, and the cross-section diameter of thetestis was about 2.8 cm after fixation. The animal was excluded as immature/peripubertal animal by its sex maturity. Most importantly,
the lesion involved both testes, and the formation of multinuclear giant cells could be seen in each spermatogenic tubule in the earlystage of spermatogenic cycle on the section and widely spread, so it was considered to be related to the test article which is a common
finding in rodents treated by anti-tumor drug but rarely in monkey.

̶ 194 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-57*
A test article targeting NK3 receptors induced delayed sexual maturation of males in Beagle
Dogs○ Zheng Li, Kai Zhang, Hui Guo, Xueling Yu, Rongzhen Zhao, Hongnian Guo, Mu Du, Wei Qi
JOINN Laboratories (Suzhou) Co., Ltd.

[Background and Objective] The NK3 receptor antagonists could inhibit the synthesis of luteinizing hormone (LH) but not folliclestimulating hormone (FSH). The luteinizing hormone (LH) plays an important role in the physiological processes in the reproductive
system, promoting ovarian ovulation and luteogenesis in females and testosterone synthesis and release by Leydig cells in males.
[Materials and Methods] Forty Beagle dogs (20/sex) were allocated into four groups, control group and different dose groups. Animals
were treated with vehicle or the test article by oral gavage once daily respectively. Tissues were fixed and with HE staining. The same
dose was adapted to two studies with a 4-week period and a 13-week period, respectively.
[Results] At terminal necropsy of both 4-week study and 13-week study, organ weights showed significant decrease in testes and/or epididymides. The prepubertal and/or immature testes and immature epididymides were observed by histopathologic examination.
At recovery necropsy, the testes and epididymis still preserved the ability of develop and grow in the 4-week period study, and thelesions in testes and epididymides recovered partly in the13-week period study. Based on the results of two study, the findings in male
reproductive system were considered as the actual appearances of delayed sexual maturation.
[Conclusion] The lesions in male reproductive system may a secondary effect led by hormonal changes, instead of adverse changes.

P-58*

̶ 195 ̶Poster Presentation

Withdrawn

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-59
Immunohistochemical evaluation for macrophage polarization in the adrenal glands of rats
treated with ketoconazole○ Yuzo Yasui, Akiko Anagawa-Nakamura, Kaoru Toyoda, Taishi Shimazaki, Ryo Yamazaki, Toshiyuki Shoda
Toxicology Research Laboratories, Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc.

[Aim] Macrophages (hereinafter abbreviated as Macs) are distributed in various organs and play an important role in inflammatory
reactions, tissue repair, etc. Macs are largely classified into two types, M1 and M2 Macs. There are few reports on Macs in the adrenal
gland under normal and pathological conditions. In the present study, ketoconazole was administered orally and Mac polarization in theadrenal glands was investigated immunohistochemically.
[Materials and Methods] Six-week-old male Crl:CD(SD) rats were treated orally with ketoconazole at 0, 100, and 200 mg/kg (5 rats pergroup) for 2 weeks#. The adrenal glands were collected, processed, stained with H&E and prepared for immunohistochemistry.
#: The 200 mg/kg group was withdrawn on Day 5–6 and necropsied on Day 11.
[Results and Conclusions] Histopathological examination revealed vacuolation of the cortex in all treated rats. Single cell necrosis andmononuclear cell infiltration of the zona fasciculata were observed at 100 and 200 mg/kg. Immunostaining revealed Iba-1-positive
cells increased in the cortex in all the treated rats compared with the control animals. CD68 (M1 Mac) and CD163 (M2 Mac) staining
revealed CD68-positive cells and CD163-positive cells increased in the 100 and 200 mg/kg groups, respectively. We speculate that
M1 Macs were involved in the process of cellular degeneration in the 100 mg/kg group, while in the 200 mg/kg group, M2 Macs wereinvolved in tissue repair after the peak inflammatory response.

P-60
Poster Presentation

Pathological analysis and hormone levels in the detection of antithyroid effects of TSH
synthesis inhibitors in rats
○ Hirotoshi Akane1), Takeshi Toyoda1), Kohei Matsushita1), Mizuho Uneyama1), Tomomi Morikawa1), Tadashi Kosaka2),
Hitoshi Tajima2), Hiroaki Aoyama2), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences, 2)Toxicology Division, Institute of Environmental Toxicology

Although blood hormone levels are useful for detection of antithyroid chemicals, there are several concerns, including high cost andvariability depending on blood sampling and measurement conditions. We recently showed that in rats treated with thyroid peroxidase
inhibitors, iodide uptake inhibitors, deiodinase inhibitors, and thyroid hormone metabolism promotors for 28 days, histopathologicaland immunohistochemical analyses can be more sensitive than blood hormone levels. Here, six-week-old male SD rats (5 rats/group)
were treated with bexarotene, an inhibitor of TSH synthesis in the pituitary gland, at doses of 1, 3, and 10 mg/kg by gavage for 28 days.
Significant decreases in serum T3 in >3 mg/kg groups and T4 in all treated groups were detected, whereas there were no significant
changes in serum TSH and thyroid and pituitary weights. Although colloid depletion in the thyroid gland was found in >3 mg/kg groups,
there was no statistical significance. Immunohistochemistry revealed a significant decrease in TSH+ area in the anterior pituitary glandin all treated groups, along with a decrease in serum T4, suggesting its usefulness for detection of TSH synthesis inhibitors. In contrast
to results with antithyroid chemicals based on other mechanisms, there was no significant increase in the frequency of histopathologicalfindings in the thyroid and pituitary glands. We are currently conducting microarray analysis with thyroid and pituitary glands to identify
novel biomarkers.

̶ 196 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-61*
Association of spontaneous femoral neurogenic atrophy and islet cell tumor in aged F344
rats
○ Mitsutoshi Uchida, Takuya Doi, Yumi Wako, Yutaka Nakahara, Natsumi Shimoyama, Yuki Tomonari, Satoru Hosokawa, Junko Sato
Pathology Department, Kashima Laboratories, Mediford Corporation[Background] Neurogenic muscular atrophy in aged rats has been considered to be caused by spontaneous radiculoneuropathy.
However, we have found in aged F344 rats that all animals with group atrophy of femoral muscles had islet cell tumors (IC tumors). It
was assumed that spontaneous IC tumors cause peripheral neuropathy and muscle atrophy since experimental hyperinsulinemia in rats is
known to cause neurogenic skeletal muscle atrophy with sciatic nerve degeneration (NA).
[Methods] Two hundred twenty male F344 rats aged 82 to 110 weeks were evaluated for the presence and relationship of IC tumors,femoral muscle group atrophy, sciatic nerve degeneration and radiculoneuropathy. IC tumors were measured for maximum diameter andimmunohistochemically stained for insulin, glucagon, and somatostatin.
[Results] Twenty-seven cases had IC tumors (Adenoma) (27/220, 12%), of which 6 (6/27, 22%) had NA. NA was not observed amongrats without IC tumors. IC tumors with NA tended to be larger in size. Though the incidence of radiculoneuropathy was 88% (187/212),
2 out of 6 rats with NA did not have radiculoneuropathy. Insulin was positive in all IC tumors, and the other hormonal expression had no
relationship with NA.
[Conclusion] NA in F344 rats was speculated to be induced by hyperinsulinemia from spontaneous IC tumors (insulinomas). Althoughmost IC tumors in rats have been thought to be non-functional tumors, at least in F344 rats, some were found to be functional andrelatively large.

P-62*○ Mayuko Goto1), Koki Fuse1), Yukiko Tanabe1), Hitomi Hagiwara1), Takato Matsuda1), Daisuke Ando2), Yuji Sutou2,3),
Keisuke Yamagishi1), Ryohei Aso1), Yoriko Inomata1), Masako Tasaki1)
1)
3)

Terumo Corporation, 2)Materials Science, Graduate School of Engineering, Tohoku University,
WPI Advanced Institute for Materials Research, Tohoku University[Aim] The degradation behavior of super-elastic Mg-Sc alloy (MSa) in the tissues and the biological responses were analyzed
histologically and physiochemically.
[Methods] MSa rods and non-biodegradable Ni-Ti alloy rods were implanted in the muscles of rabbits. Necropsy was performed at 1, 4,
8, and 24 weeks (w) after implantation. At 8 and 24w, the 3D structure of MSa in the tissue-embedded blocks was observed using XRM,
also elemental analysis of thin-sectioned specimens was performed using EDS.
[Results] In the Ni-Ti alloy group, the scores of inflammation and necrosis were decreased time-dependently. In the MSa group,
inflammation areas (IA) were observed that were predominantly comprised of macrophages that were surrounding MSa. XRM showedthat MSa gradually collapsed into lumps. EDS confirmed the presence of Mg and Sc in IA. Mg decreased faster than Sc. O was
frequently observed in the boundary area between MSa and tissue. P was detected at 8, 24w and Ca at 24w in IA. The distributions of Sc
and P in the IA almost coincided with surroundings of MSa.
[Conclusion] EDS was able to visualize the localization of metallic elements derived from MSa, revealing that Mg disappeared fasterthan Sc. O was detected more frequently around MSa, and it was considered that an oxide was formed on MSa. In the histologicalanalyses of biodegradable alloy, revealing changes in elemental distributions by physicochemical analyses is beneficial forunderstanding tissue responses.

̶ 197 ̶Poster Presentation

Combinational analysis for tissue responses to biodegradable alloy using 3D X-ray
observation and elemental mapping

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-63*
To evaluate the safety of filler A in histopathology○ Xiaoyu Xiu
PharmaLegacy Laboratories (Shanghai) Co., Ltd.

[Objective] To evaluate the safety of filler A.
[Methods] Four female rabbits were given a single subcutaneous injection to evaluate the safety of filler A. After 2 and 4 weeks ofadministration, the skin of the injection site (right back skin) and the skin of the control (left back skin) were collected, HE and Masson
staining were performed.
[Results] After 2 weeks of administration: HE: abundant of microvacuolar accumulations inside the fillers, with inflammatory cell
infiltration and degeneration/necrosis; and a large number of disordered, clumped and strongly basophilic substances were observed at
the edge of the filler, accompanied aggregation of foreign body macrophages. Masson: There are irregular filamentary fibers in the filler.
After 4 weeks of administration: HE: the number of microvacuoles in the fillers was decreased; mixed inflammatory cell infiltrationand fibrosis between vacuoles were present. foreign body macrophage aggregation was still present. Masson: The amount of filler
fiber deposition increased further. Compared with the control animals, the fibers produced by the filler were disordered and unevenly
arranged.
[Conclusion] When filler A was given subcutaneously to rabbits, fiber deposition was observed after 2 weeks. After 4 weeks, the amountof fiber deposition was increased, and the fiber arrangement was uneven, but more orderly than that of 2 weeks. Inflammation andforeign body macrophages were present in both 2 and 4 weeks.

P-64
Poster Presentation

Hypopigmentation in Beagle Dogs treated with an anticarcinogen○ Qingxi Kong
Pharmaron, China[Background] Hypopigmentation is rarely noted in toxicity studies, so this case is worthy to be introduced.
[Aim] To introduce the feature of hypopigmentation induced by some anticarcinogen.
[Materials and Methods] Beagle dogs were orally administered this anticarcinogen twice daily for 28 days following a 28-day recovery
period. At terminal sacrifice, grossly pink discoloration in the skin of nose, lips and eyelids was observed in high dose animals while
compare to the black color of these normal skins in controls. After collection, these skin gross lesions were trimmed, dehydrated,cleared, infiltrated with paraffin, embedded, sectioned, mounted onto glass slides, and stained with hematoxylin and eosin stain.
[Results] Microscopically, melanin was decreased in the melanocytes and keratinocytes of these discolored skins compared to controls.
By recovery sacrifice, these changes had almost completely reversed.
[Conclusion] The finding of hypopigmentation in the dark skin of nose, lips and eyelids was definitive microscopically with H&E stain
and might be further confirmed ultrastructurally except for applying Masson-Fontana stain. A probable mechanism for interference inmelanosome formation and/or melanization should be investigated.
[Key words] Beagle Dog, Hypopigmentation, Melanocyte

̶ 198 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-65
Resemblance of a lesion observed in a rat intervertebral disc injury model with chordomas○ Takafumi Oshikata, Yuki Tomonari, Yumi Wako, Takeshi Kanno
Pathology Department, Non-clinical Business Segment, Mediford Corporation[Background] Rat chordoma is a rare tumor. In this study, we have reported on a lesion observed in a rat intervertebral disc (IVD) injury
model that resembled the characteristics of chordoma.
[Methods] A 22G needle was inserted into the caudal IVD of a 10-week-old Crl:CD(SD) rat. After 60 days, the tail was collected for HE
histopathological examination. PAS and toluidine blue (TB) staining, immunostaining for Cytokeratin 8/18 (CK), Vimentin, S-100, and
PCNA were performed. In addition, rat normal IVD and chordoma were stained in the same manner.
[Results] Rupture of the annulus fibrosus (AF) was observed. Small clusters of foam cells were found near the ruptured area of the AF.
The foci were lobulated and surrounded by collagen fibers, and cartilage-like (CL) cells and CL matrices were observed. PAS-positive
granules were found in the cytoplasm of the foam cells, and the cytoplasm was positive for CK, Vimentin, and S-100. The cytoplasm
and matrices of the CL cells stained blue to red-purple with TB. Immunostaining results were similar to those of normal nucleus
pulposus (NP) and chordoma, except for the results of PCNA.
[Discussion] The foam cells were found near the ruptured area of the AF, and their staining results were similar to those of the normal
NP, suggesting that they were NP that had leaked from the IDV. Furthermore, the similarity in morphology and staining between the
foam cells and chordoma suggested that the chordoma may have originated from the NP.

P-66○ Min Gi1), Masaki Fujioka2), Kana Shibano2), Guiyu Qiu2), Arpamas Vachiraarunwong1), Runjie Guo1), Anna Kakehashi2),
Shugo Suzuki2), Hideki Wanibuchi2)1)2)Department of Environmental Risk Assessment, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine, Department of Molecular Pathology, Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine

The acute inhalation toxicity of chemicals is primarily determined by LD50 values obtained from acute inhalation toxicity tests using
experimental animals. There has been a growing demand for evaluation methods based on in vitro tests and other strategies in line withthe 3Rs principle (Replacement, Reduction, and Refinement). This study aimed to develop a new in vitro assay for dose selection forTrans-Tracheal Intrapulmonary Spraying (TIPS) administration in rats. We adapted the Neutral Red Uptake Cytotoxicity Assay (OECDGD 129), which uses mouse fibroblast 3T3 cells for toxicity evaluation. A modified Neutral Red Uptake assay was designed using thehuman lung adenocarcinoma cell line A549 (A549 NRU assay). The optimal conditions for the A549 NRU assay were established, andthe IC50 values for six chemicals (Acetylacetone, 1,2-Dichloroethane, N,N-Dimethylacetamide, N-Dimethylformamide, Glycidol, andPolyacrylic Acid 5000) were determined, showing consistent reproducibility. Based on these findings, the A549 NRU assay appears to
be a usful in vitro dosing test for the TIPS method.

̶ 199 ̶Poster Presentation

Development of an in vitro dosing assay for trans-tracheal intrapulmonary spraying
administration of chemicals in rats

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-67*
Withdrawn

P-68
Poster Presentation

Adjuvant effects of AgNPs in food allergy mouse model by transdermal and intragastricsensitization○ Yasuko Mizuta1), Jun-ichi Akagi1), Takeshi Toyoda1), Yoshie Kimura2), Norimasa Tamehiro2), Reiko Adachi2), Young-Man Cho1),
Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences, 2)Division of Biochemistry, National Institute of Health Sciences

Nanosilver (AgNPs) is exposed orally for food and food container, and also transdermally for cosmetics. We have developed a test
system using ovalbumin (OVA), to investigate the effects of chemicals on the immune system via dermal/oral exposure. The purpose ofthis study was to examine the adjuvant effect of AgNPs. Eight-week-old female BALB/c mice were transdermally exposed to OVA 2 μg/
animal only or OVA 2 μg/animal together with AgNPs (10 nm in diameter, 49 μg) for 4 weeks (3 days/week), and at 5–6 weeks, 50 μg/
animal AgNPs with 30 mg/animal OVA were orally administered 7 times. A solvent control group (2 mM sodium citrate), an OVA alonegroup, and AgNPs alone group were established. Blood samples were taken before treatment, at the end of dermal exposure, and at theend of oral exposure. After that, all groups were challenged orally with 50 mg/animal OVA at week 7, and blood samples were collected
and dissected under deep anesthesia 60 minutes later for immunological and histopathological examinations. Although dermal exposure
to OVA induced sensitization with OVA-specific antibody production, additional oral immunization enhanced the production of specificantibodies, and oral challenge induced allergic symptoms such as diarrhea and decreased rectal temperature, suggesting that thismodel is an appropriate model to study allergic symptoms caused by dermal/oral exposure. On the other hand, AgNPs did not enhancesensitization or allergic symptoms.

̶ 200 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-69
Characteristics of spontaneous dendritic cell hyperplasia in lymph nodes of SD rats
○ Hiroaki Sato1), Namika Saito1), Mitsuki Minaai1), Chihiro Noguchi1), Yuichi Murakami1), Tetsuro Kurotaki1), Haruko Koizumi1),
Tetsuyo Kajimura1), Hirofumi Hatakeyama1), Atsushi Fujiwara1), Hijiri Iwata2)
1)

Ina Research Inc., 2)LunaPath Laboratory of Toxicologic Pathology, Co., Ltd.

[Background] Dendritic cells are similar to macrophages in origin and cell morphology, making it difficult to distinguish between“Cellularity, increased, interdigitating dendritic cell” and “Aggregates, increased, macrophage” which are classified by INHAND. This
study aims to differentiate between dendritic cell hyperplasia and macrophage hyperplasia.
[Methods] Specimens of histiocytic cell hyperplasia were selected from submandibular and mesenteric lymph nodes of 100 male and100 female Crl:CD(SD) rats, and analyzed immunohistochemically using anti-Fascin antibody (dendritic cell marker) and anti-Iba-1
antibody (macrophage marker).
[Results] In submandibular and mesenteric lymph nodes, the histiocytic cell hyperplasia observed in the paracortex and subcapsularsinus was positive for both Fascin and Iba-1 in some cases and positive only for Iba-1 in others. Since dendritic cells are positive forboth Fascin and Iba-1, those showing positivity for these antibodies were considered dendritic cell hyperplasia.
[Conclusion] When histiocytic cells increase in the paracortex and subcapsular sinus of lymph nodes, their cellular origin may bedendritic cells. Since dendritic cells are also positive for Iba-1, cells that are only positive for Iba-1 should be considered macrophages.
If the test substance administration caused an increase in histiocytic cells in the paracortex and subcapsular sinus, it was considerednecessary to differentiate dendritic cells with anti-Fascin antibodies.

P-70

̶ 201 ̶Poster Presentation

Withdrawn

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-71
Issues in the detailed human health hazard assessment with limited hazard information○ Kaoru Inoue, Akira Kawashima
Division of Risk Assessment, National Institute of Health Sciences

In the Risk Assessment 2 (RA2) for the Chemical Substances Control Law, results from epidemiological and toxicity studies areassessed and hazard assessment values are calculated based on a valid point of departure. However, it is sometimes difficult tojudge whether a finding in the hazard information is a toxic effect or not, especially if the hazard information is quantitatively or
qualitatively insufficient. In the RA2 for tetramethylammonium hydroxide (TMAH), results of a 28-day repeated oral toxicity study
and a reproduction/developmental toxicity screening test in rats were obtained. However, since individual data for these studies andhistorical data were unavailable at the early stage of the evaluation, it was difficult to judge the toxicological significance of decreased
heart weight in treated males in the 28-day study and salivation in males and females in both studies. Additionally, consideration on
the mechanisms of these findings was difficult, though tetramethylammonium is known to have muscarine-like effects and strong
alkaline property. This situation led to divergent expert judgements. In this presentation, we suggest the issues in detailed health hazard
assessment on chemicals with limited hazard information, showing the case of TMAH. (Please note that this presentation is based on ourown considerations and is not directly related to any administrative decisions made by the Ministry of Health, Labour, and Welfare.)

P-72
Poster Presentation

Do we know INHAND? International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria○ Shim-mo Hayashi1,2), Ute Bach3), Alys Bradley4), Mark Cesta5), Stacey Fossey6), Takanori Harada7), Matt Jacobsen8), Rupert Kellner9),Victoria Laast10), Emily Meseck11), Thomas Nolte12), Susanne Rittinghausen9), Junko Sato13), John Vahle14), Katsuhiko Yoshizawa15)
1)

National Institute of Health Sciences, 2)Tokyo University of Agriculture and Technology, 3)Bayer AG, 4)Charles River Laboratories,
National Institute of Environmental Health Sciences, 6)AbbVie, 7)The Institute of Environmental Toxicology, 8)Astra Zeneca,
9)
Fraunhofer ITEM, 10)Labcorp Drug Development, 11)Novartis Institute for Biomedical Research,
12)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 13)LSI Medience, 14)Eli Lilly, 15)Mukogawa Womenʼs University
5)

The INHAND Proposal (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice) has
been operational since 2005. A Global Editorial Steering Committee (GESC) coordinates objectives of the project. Development ofterminology for rodent organ systems or non-rodent species is the responsibility of Working Groups, with experts from North America,
Europe, and Japan. INHAND guides offer terminology, diagnostic criteria, differential diagnoses, images, and guidelines for recording
lesions in toxicity and carcinogenicity studies. INHAND GESC representatives work with representatives of FDA Center for Drug
Evaluation and Research (CDER), Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC), and National Cancer Institute (NCI)
Enterprise Vocabulary Services (EVS) to incorporate INHAND terminology as preferred terminology for SEND (Standard for Exchange
of Nonclinical Data) submissions to the FDA. Interest in INHAND nomenclature, based on input from industry and government
scientists, is encouraging wide acceptance of this nomenclature.

̶ 202 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-73
Report of AI Pathology Task Force, JPMA (1) Questionnaire survey on AI pathology○ Masaki Yamazaki1,2), Emi Tomikawa1,3), Miyoko Okada1,4), Satoru Kajikawa1,5), Yui Terayama1,6), Shino Kumabe1,7),
Tetsuya Sakairi1,8), Akira Inomata1,9), Izumi Matsumoto1,10), Gen Sato1,11), Mutsumi Suzuki1,12)
1)

 I Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee,
A
Japan Pharmaceuticals Manufacturers Association (JPMA),
2)
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 3)Toray Industries, Inc., 4)Janssen Pharmaceutical K.K., 5)Astellas Pharma Inc.,
6)
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 7)Nippon Shinyaku Co., Ltd., 8)Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation,
9)
FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd., 10)Sumitomo Pharma Co., Ltd., 11)Eisai Co., Ltd., 12)Kyowa Kirin Co., Ltd.

In recent years, the development of AI (artificial intelligence) technology has led to the introduction and utilization of AI-based
histopathological evaluation (AI pathology) in various companies and organizations. The AI Pathology Task Force of Non-clinical
Evaluation Expert Committee of the Drug Evaluation Committee of the Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
considers it essential to determine the direction of AI pathology in Japan by grasping the actual use status and needs of AI pathology
in the non-clinical research field (Toxicity evaluation, drug efficacy evaluation, basic research, etc.) at each company or organization
as well as the needs and issues of pathology image databases. From October to November 2023, with the cooperation of the JapaneseSociety of Toxicologic Pathology (JSTP), we conducted a questionnaire survey on non-clinical pathology image databases to promote
AI pathology for companies affiliated with the JPMA and companies and organizations affiliated with the JSTP. The questionnaire
survey consisted of 3 items: (1) The implementation and utilization status of whole slide images, (2) The implementation and utilization
status of AI pathology, and (3) Survey of the need for and possibility of construction of a common pathology image database. In thispresentation, we report the summary results of the questionnaire survey and discuss the future directions for utilizing AI pathology in thefield of non-clinical research.

P-74*○ Emi Tomikawa1,2), Satoshi Sakai1,3), Yoshinori Yamagiwa1,4), Yumi Kangawa1,5), Yusuke Kagawa1,6), Yuki Kato1,7), Kensuke Kojima1,8),
Akira Inomata1,9), Izumi Matsumoto1,10), Gen Sato1,11), Mutsumi Suzuki1,8)1)

 I Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee,
A
Japan Pharmaceuticals Manufacturers Association (JPMA),
2)
Toray Industries, Inc., 3)Asahi Kasei Pharma Corporation, 4)Senju Pharmaceutical Co., Ltd., 5)Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.,
6)
Novartis Pharma K.K., 7)Shionogi & Co., Ltd., 8)Kyowa Kirin Co., Ltd., 9)FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.,
10)
Sumitomo Pharma Co., Ltd., 11)Eisai Co., Ltd.

[Aim] Use of artificial intelligence (AI) is anticipated in the non-clinical pathology field. The JPMA has launched a special task force on
AI pathology to explore the promising AI application. In this presentation, we summarized AI-applied histopathology research articles tounderstand the latest trends of AI utilization.
[Methods] We investigated articles published after 2017 in which AI was used to detect or classify objects on histopathology images ofexperimental animals, and summarized information on the purpose of AI utilization, AI systems/applications, animal species, organs,etc.
[Results] This survey identified 44 articles. AI has been used to evaluate the normality/abnormality, the presence/absence and/or gradingof specific findings. The applied AI systems/applications were originally constructed, commercially available, or their combination. Ratsor mice were mainly used, while a few research employed dogs, miniature pigs, or monkeys. The liver, kidney and lung were frequently
analyzed. Most of them used their own histopathology images, but some used open-source databases.
[Discussion] AI utilization is rapidly progressed in the non-clinical pathology field. Pathologists should be involved for the annotations
adopted for the purposes of analyses and the verifications of analyzed results to construct optimal AI pathology platform. Based on thisinvestigation, we would like to discuss the issues and prospects of applying AI to histopathological evaluation.

̶ 203 ̶Poster Presentation

Report of AI Pathology Task Force, JPMA (2) An overview of recent publications about AI
pathology

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-75
Report of AI Pathology Task Force, JPMA (3) Survey on databases for pathological image
available for AI pathology○ Makoto Shirai1,2), Etsuko Ohta1,3), Yu Uchida1,4), Satoru Kajikawa1,5), Miyoko Okada1,6), Akira Inomata1,7), Izumi Matsumoto1,8),
Gen Sato1,3), Mutsumi Suzuki1,9)1)

AI Pathology Task Force, Non-clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee, Japan Pharmaceuticals Manufacturers Association (JPMA), 2)
Daiichi Sankyo Co., Ltd., 3)Eisai Co., Ltd., 4)Teijin Pharma Ltd., 5)Astellas Pharma Inc., 6)Janssen Pharmaceutical K.K., 
7)
FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd., 8)Sumitomo Pharma Co., Ltd., 9)Kyowa Kirin Co., Ltd.

Artificial intelligence (AI) pathology, which supports the detection and diagnosis of lesions on pathological images, not only contributes
to the efficiency and labor-saving of histopathological examinations, but also has the potential to be applied in the education of lessexperienced pathologists. To advance AI pathology, highly accurate AI pathology models are considered essential. In order to construct
such models, it is necessary to prepare a large number of pathological images including lesions. However, it is difficult for individualcompanies or organizations to prepare a variety of pathological images, including lesions primarily found in long-term administration
studies or rare lesions. As one solution to this issue, it is conceivable to collect pathological images that can be used as training datafrom each company or organization, and create a database (DB) of the training data. With such a DB, users would be able to constructmodels using the training data from the DB by itself, or modified training data made by adding newly acquired pathological images.
However, since there are very few precedents for the DBs constructed for this purpose, the Japan Pharmaceutical Manufacturers
Association conducted various surveys, including a questionnaire survey in collaboration with the Japanese Society of Toxicologic
Pathology. In the presentation, we will report the survey results, and also propose what is considered ideal DB based on those results.

P-76
Poster Presentation

Digital tool application and its hurdle for training of toxicologic pathologist○ Atsuhiko Kato, Junko Shinozuka, Kenji Adachi, Syuji Hayashi
Safety and Bioscience Research Dept., Translational Research Div., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

In recent years, WSI can be used for peer review, and for the image database with integration of control terms. In addition, because of
the recent progress of the morphometrical devises, quantification of the findings has feasible. Although the digitization of toxicologic
pathology may be effective in training the next generation of evaluators, it is also experiencing challenges. 1. On-the-job training with
WSI: As a part of the training, WSI can be used for the presentation training without time and place restrictions. On the other hand, since
the WSI blur focus during field transition, discussion can only take place in the field where trainee focused, and the important lesions
in other field will overlooked. 2. Digitalization of evaluation processes: In the past, evaluators were trained by the process of repeatedobservation and refining the appropriate terms to characterize the test substance. Although recent use of control terms and quantified
pathological data has advantages in performing comparative analyses with other data, the process of refinement of pathological terms
can be neglected. 3. Accessibility of image databases: As a pathologist, one of the motivation to refer to an image database is to straggle
the interpretation on the current assessment and to get clues from similar cases in the past. However, an image database with common
control term is less likely to express specific biological responses which is important for the interpretation of the test substance.

̶ 204 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-77
Time-course evaluation of non-invasive and non-contrast vascular imaging in mouse models
using photoacoustic imaging○ Yasufumi Asao1), Ryuichiro Hirano2), Kenichi Nagae1), Hiroyuki Sekiguchi1), Sadakazu Aiso1), Shigeaki Watanabe2), Marika Sato2),
Takayuki Yagi1), Shinae Kizaka-Kondoh2)
1)

Luxonus Inc., 2)School of Life Science and Technology, Tokyo Institute of Technology

We are developing a new technology called photoacoustic imaging, in which a pulsed laser is irradiated to a living body and ultrasoundwaves generated by the optical absorption of hemoglobin are received by a hemispherical detector array to produce a 3D image ofblood vessels. This technology enables non-contrast, non-invasive, high-resolution imaging of blood vessels. In addition, by using
two wavelengths of alternating pulsed laser irradiation, an approximate value of hemoglobin oxygen saturation (S-factor) can beobtained.In our current research, we applied our dedicated animal system to an orthotopic mouse model of breast cancer. We conducteddaily measurements from the day of transplantation to monitor relative changes in vascular geometry and the S-factor in vivo. Our
observations revealed that while oxygen saturation remained consistent in normal vascular regions, there was a pronounced decreasein the tumor centers starting from the 9th day post-transplantation. These findings underscore the deviceʼs potential for real-time invivo monitoring, or a task that was notably challenging with previous methodologies. It can be instrumental in evaluating tumor growth
dynamics, assessing the impact of therapeutic drugs, understanding their pharmacokinetics within the body, and most importantly, it
paves the way for a significant reduction in the number of animals required for experimental purposes.

P-78○ Junko Sato1), Toshihisa Fujiwara2), Mari Iida3), Kumiko Ogawa4), Yuhji Taqahashi4), Yoko Hirabayashi4), Kiyonori Kai5),
Kochi Kakimoto6), Hitoshi Kandori7), Shunji Nakatsuji8), Hirofumi Hatakeyama9), Hijiri Iwata10)
1)

Mediford Corporation, 2)Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd., 3)University of Wisconsin-Madison,
National Institute of Health Science, 5) Daiichi Sankyo Co., Ltd., 6)BoZo Research Center Inc., 7)Axcelead Drug Discovery Partners,
8)
Altasciences Preclinical Seattle, 9)Ina Research Inc., 10)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.
4)The JSTP International Terminology Committee presented the common histological finding terminology list for rat toxicity andcarcinogenicity studies at the 39th annual JSTP meeting last year (https://onl.bz/uFvGqA3). In this presentation, we introduce a list of
terminology for common macroscopic findings that can be widely used in toxicology studies, with the purpose of providing unified
guidance on macroscopic finding. In collaboration with the National Institute of Health Sciences (NIHS), we revisited the pathology
terminology/ macroscopic findings list from the NIHS website and updated this list to incorporate terms from pathology textbooks
and SEND CT, as well as commonly used terms. The features of this revised list are: 1) the types of observations are classified anddenoted by abbreviations, 2) the findings with overlapping contents are combined to reflect the most popular terminology, 3) main
findings followed by modifiers are separated to provide greater flexibility, and a new modifiers list was created, 4) the list of modifiers
includes color, shape, state, distribution, and number/quantity, as well as the name of the body sites and body directionality. We also
highlighted the sources from SEND CT in green, as no standardized terminology for macroscopic findings was identified in the SEND
CT miscellaneous coding lists. The final revision of the common macroscopic finding terminology list will be available on the JSTP and
NIHS websites shortly.

̶ 205 ̶Poster Presentation

Introducing the macroscopic finding terminology list by the JSTP International Terminology
Committee

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-79
Consideration on additions and changes on histopathology-related data required by SENDIG
v4.0 (the Next SENDIG version)○ Hirofumi Hatakeyama1), Atsushi Uematsu1), Shin-ichi Horikawa1), Konomi Iino1), Atsushi Fujiwara1), Takayuki Anzai2,3),
Hijiri Iwata4)
1)

Ina Research Inc., 2)Showa University School of Medicine, 3)Instem, 4)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath Co., Ltd.

It has been 6 years since the submission of SEND data to the U.S. FDA became mandatory. SEND data must comply with the SEND
Implementation Guides (SENDIG), and currently SENDIG versions 3.1 or 3.1.1 or DART v1.1 are in effect. SEND has been kept
evolving, and the CDISC has advanced the preparation toward release of upcoming version 4.0. Its internal and public reviews arescheduled to commence in 2024, and v4.0 is expected to be released in 2025. At the time of update from v3.0 to v3.1, pathologistsʼ
involvement was even more important since v3.1 requires mapping of non-neoplastic findings to controlled terminologies andpopulation of the distribution and chronicity data into new variables. In the next update to v4.0, significant changes are also expectedon histopathology-related data, such as the addition of new test codes and variables. We have energetically supported SEND data
creation to date from the position of pathologists through efforts such as collecting findings with SEND in mind and creating in-houseglossaries. For SENDIG v4.0, as is the case with the past, it is important to understand the requirement changes at an early stage andprepare to support the creation of appropriate SEND data. In this presentation, we introduce the additions and changes on requirements
to histopathology-related data currently expected in SENDIG v4.0 and discuss points to consider when collecting findings as well as thepotential impacts of requirement changes on SEND data creation.

P-80
Poster Presentation

Withdrawn

̶ 206 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-81*
Histopathological background data through intravenous infusion in rats
○ Yuko Ito, Ryota Saito, Nozomi Fujisawa, Atsuhiko Kato
Safety and Bioscience Research Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

[Background and Aim] In rat toxicity studies, compounds are administrated intravenously via caudal vena cava. It is important tounderstand background lesions due to infusion procedure for appropriate toxicity evaluation of compounds. Therefore, we investigatedhistological changes after infusion of saline to rats under different administration conditions.
[Materials and Methods] Saline was intravenously administered for 14 days (QD: 0.2 mL/body, 2.5 mL/kg, BID: 1.0, 2.5 mL/kg) to
9-week-old male and female Crl:CD(SD) rats with catheters implanted in caudal vena cava for pathological evaluation of systemicorgans.
[Results and Conclusion] In QD study, intimal thickening, inflammatory changes, loss of smooth muscle, thrombosis in injection site,
and inflammatory changes, hemorrhage, embolus in pulmonary artery, and medial thickening of pulmonary artery in lung were observed
from 0.2 mL/body group. These findings were considered to be effects of catheter implantation surgery and catheter placement.
Worsening was observed in 2.5 mL/kg group compared with 0.2 mL/body group. In BID study, similar changes were observed at
injection site and lung as in QD study. Moreover, in lung, the incidence and severity of inflammatory changes, hemorrhage, andhypertrophy of vascular endothelial cells in pulmonary arteries were higher in 2.5 mL/kg BID group than in 2.5 mL/kg QD group and
1.0 mL/kg group, suggesting that the changes were exacerbated by increasing dose volume and dosing frequency.

P-82○ Yanan He1), Beibei Wang1), Jun Yin1), Mu Du1), Lei Zhao1), Xiaojing Liu1), Jing Hu1), Rui Zhang1), Wenyu Wu2)
1)

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

[Background and Aim] To investigate the spontaneous neoplastic lesions and their incidences in Tg.rasH2 mice, and to accumulate
background data for carcinogenicity studies.
[Materials and Methods] The database was constructed based on data from Tg.rasH2 mice assigned to 13 studies conducted at ourfacility, following the same study design. The incidence of spontaneous tumors was collected from 325 males and 325 females receiving
negative (vehicle) control for 26 weeks.
[Results] Mortality in the vehicle-treated Tg.rasH2 mouse was low (average of 4.31% in males and 3.08% in females). The mostcommon spontaneous tumors in the Tg.rasH2 mice were hemangiosarcoma of the spleen (2.46% in males and 1.54% in females) andhemangioma of the spleen (1.54% in males and 0.62% in females). Other spontaneous tumors can also be seen, including hemangioma
in kidney, bone marrow, uterus and ovary, bronchiolo-alveolar adenoma of the lung, adenoma of the harderian glands and epididymides,
thymoma of the thymus, leiomyoma of the ileum, squamous cell papilloma of the skin, hemangiosarcoma in non-glandular stomachand subcutaneous tissue, bronchiolo-alveolar adenocarcinoma of the lung, squamous cell carcinoma of the non-glandular stomach,lymphoma of the thymus, with a low incidence of 0.15–0.62%.
[Conclusion] In this study, the most common spontaneous tumors in the Tg.rasH2 mice were malignant hemangiosarcoma and benign
hemangioma of the spleen. The incidence of all other tumors was generally very low.

̶ 207 ̶Poster Presentation

Historical control data of spontaneous tumors in Tg.rasH2 miceThe 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-83*
Acute toxicity of palmitoyl piperidinopiperidine in rats
○ Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Saeko Ando, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi, Dipankar Chandra Roy, Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brain Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical School,
Nagoya City University[Background and Aim] We have recently designed and synthesized a novel anticancer agent, palmitoyl piperidinopiperidine (PPI, Japanpatent no. 5597427, Ando S et al. Int J Oncol 58: 251, 2021) against human colorectal cancer. To obtain insights into clinical trial
directions, we performed preclinical acute toxicity studies in rats.
[Materials and Methods] Starting at 8 weeks of age, male and female Sprague-Dawley rats were assigned into 5 groups (5 animals each,
8 groups in total). Rats received a single gavage administration of PPI (2,000, 1,000 and 500 mg/kg) or soybean oil (negative control)and complete autopsies were performed two weeks after the start of the experiment. During experiments, clinical signs, body weightchanges and moribund conditions were monitored.
[Results and Discussion] The LD50 values were estimated as 1,000 mg/kg for males and 500 mg/kg for females. Loose stool, coarse fur,soiled perineal region and sedation were noted in the 2,000 mg/kg groups. Body weight lost was seen during experiment. Dead animals
exhibited abdominal distention and esophageal ulcer in histology. Fatty degeneration accompanying single cell necrosis was present
in the liver of the rats that had survived. Rats in the negative control group survived without severe complications. The results provide
useful information for designing clinical trials using PPI in patients with colorectal cancer.

P-84*
Poster Presentation

Pathological observation of a human dendritic cell injection administrated by subcutaneous
injection to NPG mice
○ Beibei Wang1), Yanan He1), Mu Du1), Xiaojing Liu1), Lei Zhao1), Jing Hu1), Jun Yin1), Rui Zhang1), Wenyu Wu2)
1)

JOINN Laboratories (China) Co., Ltd., 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

[Background and Aim] Dendritic cells (DCs) are powerful antigen-presenting cells with two functions (immune response and immune
tolerance). The objectives of this report were to evaluate the tumor formation pathologically when a dendritic cell injection was
subcutaneously injected into NPG mice.
[Materials and Methods] Forty-eight NPG mice were divided into 4 groups: The Group 1 was negative control group (human embryoniclung fibroblasts), the Group 2 was positive control group (human cervical cancer cells), the Groups 3 and 4 were given a dendritic cell
injection batch 1 and batch 2, respectively. All cellular products were subcutaneously injected to mice once time, observed continuouslyfor 16 weeks. All mice were dissected, fixed in 10% neutral formalin for routine paraffin preparation, HE staining and microscopic
observation. Immunohistochemical staining was performed on individual organs/tissues with suspicious cell accumulation.
[Results] Tumor was observed at the inoculation site in animals in the positive control group, cell aggregation of human origin wasobserved in some organs/tissues of animals given dendritic cell batch 1, and immunohistochemical staining (HLA-A) showed positive
result; no tumor was observed in animals given dendritic cell batch 2.
[Conclusion] Cell aggregation (from test article) was found in animals given dendritic cell injection batch 1. Animals given dendritic
cell injection batch 2 showed no tumor formation and were not rumenic.

̶ 208 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-85
A 13-week subchronic toxicity study of decyltrimethoxysilane in SD rats
○ Shinji Takasu1), Yuji Ishii1), Meili Soma1), Mariko Matsumoto2), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences, 2)Division of Risk Assessment, National Institute of Health Sciences[Introduction] Decyltrimethoxysilane (DTMS) is a silicon compound that is being considered for use as a surface coating agent formaterials including lumber. However, there is no information on repeated dose toxicity of DTMS. To collect toxicological information,
we conducted a 13-week repeated dose study of DTMS.
[Methods] Male and female Sprague-Dawley rats were given corn oil containing DTMS at doses of 0, 60, 170 and 500 mg/kg/day by
gavage for 13 weeks. General toxicity parameters were examined.
[Results] In the high dose group, one female rat exhibited neurological symptoms such as abnormal gait and hind limb paralysis, andwas subjected to moribund sacrifice. Histopathological examination showed intramedullary edema in cerebrum, cerebellum, medulla
oblongata, spinal cord (thoracic) and optic nerve, and sciatic nerve fiber degeneration in the high dose group for both sexes, with being
more severe in the moribund rat. Follicle mineralization, macrophage aggregates, and intrasinusoidal foamy macrophages in mesentericlymph nodes were found in rats of these groups.
[Discussion] The degree of nerve fiber lesions observed in the high dose group was more severe in the moribund rat, suggesting that
DTMS has toxic effect in central and peripheral nervous system. Macrophage aggregation found only in mesenteric lymph nodes wasconsidered to be due to the administration of corn oil containing non-soluble DTMS. Thus, NOAEL of DTMS was determined to be 170
mg/kg/day in both sexes.

P-86*

̶ 209 ̶Poster Presentation

Withdrawn

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Poster Presentation

P-87*
Cytotoxicity and antiangiogenic effects of a newly synthesized agent, dimethylaminopropyl
hexadecanamide○ Dipankar Chandra Roy, Nahida Sultana, Katsumi Fukamachi, Tomoya Ozaki, Hideaki Kurachi, Masumi Suzui
Department of Neurotoxicology, Institute of Brian Science, Graduate School of Medical Sciences and Medical School,
Nagoya City University

We developed a novel compound, palmitoyl piperidinopiperidine (PPI, Japan patent no. 5597427) and found PPIʼs anticancer
activity in human colon cancer cells (Int J Oncol 58: 251, 2021). We have recently invented an even new agent dimethylaminopropyl
hexadecanamide (DPH) (Japan patent no. 6532730), which was designed by modifying the structure of PPI. We examined DPHʼscytotoxicity, antiangigenic effects and binding affinity to transcription factor STAT3. Cytotoxicity was examined by MTT assays.
Chorioallantoic membrane (CAM) assays using a chicken egg were used for evaluation of antiangiogenic effects of DPH. Angiogenesis
was quantified by measuring the total number of blood vessels. Binding affinity of DPH, PPI and three STAT3 specific inhibitors to theSH2 domain of the STAT3 protein was analyzed by using Discovery Studio computer program. The binding affinity was determined by
the -CDOCKER_ENERGY (kcal/mol). IC50 values were 200 nM (HT29) and 100 nM (HCTl16). Treatment of CAM with DPH resulted
in a decrease in the total number of blood vessels compared to the negative control. In silico docking simulation indicated that DPH canbind to the SH2 domain of STAT3, and docking score of DPH was higher than any other test compound. DPH exerted cytotoxicity andan antiangiogenic effect and this may be due to the inhibition of dimerization of STAT3. Additional studies are in progress to see if thisagent inhibits transcriptional activity of STAT3 in cancer cells.

P-88*
Poster Presentation

Withdrawn̶ 210 ̶

Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-89*
Tumorigenicity of human umbilical cord mesenchymal stem cells injected intravenously/
subcutaneously in NOG mice
○ Siming Zhang1), Tingli Bian1), Lili Zhang1), Fang Liu1), Hao Chen1), Lijuan Xia1), Yunxiang Chen1), Wenyu Wu2), Lijiang Zhang1)
1)

Center of Safety Evaluation and Research, Hangzhou Medical College, 2)Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd.

[Background] NOG mice were injected intravenously and subcutaneously with 5 generation HUCMSCs and 10 generation cells for 5
times to observe tumorigenicity for another 26 weeks after drug withdrawal.
[Methods] Two hundred SPF NOG mice were divided into five groups. On day1, 3, 8, 12 and 16, Group1 to 3 were intravenously andsubcutaneously injected 0 cells/kg, 3.5 × 107 cells/kg 5 or 10 generation HUCMSCs, respectively. HeLa cells (1.0 × 107 cells/kg) were
injected intravenously or subcutaneously as the Group4 or 5 on day 2. After drug withdrawal for 26 weeks, all animals were sacrificed
for histological evaluation.
[Results] All animals from Group5 in were observed rhabdomyosarcoma and most of them had lung metastasis. Most animals in Group4
showed bronchioloalveolar carcinoma. In Group1 to 3 animals showed increased extramedullary hemopoiesis in spleen, subcapsular
hyperplasia in adrenal glands, mild focal foamy macrophage accumulation and arterial plaque in lungs. However, compared to Group1,
the incidence of focal foamy macrophage accumulation and arterial plaque in Group2 and 3 increased significantly. Some animals inGroup2 and 3 exhibited thrombi in the right ventricle.
[Conclusions] No tumorigenic changes were observed macroscopic or microscopic in NOG mice by injected HUCMSCs. Both the 5 and
10 generation HUCMSCs might promote focal foamy macrophage accumulation and arterial plaque in lungs and lead to thrombi in theright ventricle in some animals.

P-90

̶ 211 ̶Poster Presentation

Withdrawn

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

P-91
Withdrawn

Poster Presentation

̶ 212 ̶Poster Presentation

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

井澤武史

PD, P-25*, P-26*

J
Jacobsen, Matt

P-72

Ji, Zhenying

P-14

賈

小泉

治子

P-55*, P-69

小島

知里

P-52

南

小島

健介

P-74*

見鳥

光

P-21

P-17, P-18

三浦

恭子

SL-1

Kokoshima, Hiroko
小村理行

W1-2*, P-35*, P-36

近藤

洋一

P-53

貴楊

P-28

Jiang, Juanjuan

P-45

近藤

科江

P-77

Jiang, Tianyi

P-45

Kong, Qingxi

P-64

金

美蘭

P-28

小坂

忠司

P-60

金

毅

P-11

Kuang, Xiaochen

W1-2*

Jing, Long

P-14

隈部

Jingjun, Sun

P-58*

Kurachi, Hideaki

城屋敷

W2-3*

志野

P-73
P-83*, P-87*

黒田

雄介

P-52

黒滝

哲郎

P-55*, P-69

K

串田

昌彦

各務

温花

P-34*

Kusumoto, Hosei

香川

雄輔

P-74*

甲斐

清徳

P-49, P-78

貝谷

恵里奈

梶川

悟

梶村

枝里

W2-1*
P-21, P-73, P-75
P-55*, P-69

アンナ

W1-1*, P-05*, P-22*,
P-30, P-39, P-46*,
P-66

梯

哲世

桑村

P-07

充

P-17, P-18
P-06*, P-25*, P-26*

L
Laast, Victoria

P-72

Lee, Mu-Jin

P-44

Lee, Yong-Hoon

P-44

Lee, Young-Hyun

P-44

Li, Rongrong

P-14

柿本

恒知

P-78

神野

涼平

W1-3*

神鳥

仁志

P-78

Li, Zik

P-91

寒川

祐見

P-74*

Liu, Fang

P-89*

菅野

剛

P-65

劉

P-11

Li, Zheng

P-04*, P-29*,
P-43*, P-57*

とう

皆合

美月

P-55*, P-69

健太

美谷島
宮田

P-07

克宏

PD, W1-3*, P-20*,
P-31, P-34*

克己

P-51

Miyazaki, Yusei

P-17, P-18

水田保子

P-23, P-33*, P-68

森川朋美

P-33*, P-47,
P-50, P-60

森岡

久子

P-51

村井

厚子

P-48

村上

麻美

P-19*

村上

雄一

P-55*, P-69

牟田恭尭

W2-2*, P-10*

N
長永

兼一

P-77

永池

美香

P-16*

内木

綾

W1-2*, P-35*, P-36

中江大

W1-3*, P-20*, P-31

中原

豊

P-61*

中村

純

P-26*

中村
（穴川） 明子

P-54*, P-59

中根

冴

P-31

仲辻

俊二

P-78

根岸

充

W2-4*

倪

元萍

P-28

Nie, Dongyang

P-67*

西土井

悠作

P-30

ちひろ

P-55*, P-69

笠松

建吾

P-32*, P-37

加藤淳彦

W2-3*, P-48,
P-76, P-81*

加藤寛之

W1-2*, P-35*, P-36

加藤

祐樹

P-74*

M

河上

強志

P-37

川島

明

前田

圭子

P-71

P-07

前島

朱理

O

Ke, Chen

P-70

P-31

前川

竜也

立珠

P-72

W1-3*, P-31, P-34*

小竹

Kellner, Rupert

P-24*

増子

寿弥

P-08*

緒方

敬子

W1-3*, P-20*, P-31

P-07

松田

歩

小川

Kim, Tae-Woo

P-44

W2-1*

松田

崇斗

Kim, Yong-Seok

P-44

P-62*

久美子 P-23, P-32*, P-33*,
P-37, P-47, P-50, P-60,

木村

真之

松本

泉美

P-52

S2-4, P-73,
P-74*, P-75

大平

東子

木村

美恵

P-68

松本

真理子

P-85

太田

恵津子

桐山

諭和

S2-3

松尾

沙織里

W2-3*

太田

毅

P-20*, P-24*, P-34*

S2-1

松下

幸平

P-47, P-50, P-60

及川

優

W2-3*

透

S1-4, P-46*

松浦哲郎

W2-1*, P-40

Kobayashi, Kinji

P-17, P-18

Meseck, Emily

P-72

尾城

椋太

道塲

S2-3

岡田

亜季子

煙山

紀子

喜連川
清野
小林

優

俊夫

P-51

Liu, Xiaojing

P-02*, P-82,
P-84*, P-88*

Lu, Henglei

P-42*

彩乃

̶ 214 ̶野口

Nolte, Thomas

P-72

Noura, Ikue

P-05*

P-68, P-78, P-85

Oishi, Yuji

PD
PD, P-75

P-22*
W1-4*, P-03*
P-16*

岡田

味世子

P-73, P-75

佐藤

満里花

P-77

田中

美有

P-25*, P-26*

岡田

利也

P-26*

関口

博之

P-77

田中

咲帆

P-12

岡戸

恵子

P-13*

芝野

佳奈

P-22*, P-38*, P-66

Tang, Qian

W1-4*, P-03*

岡崎

欣正

PD

柴田

雅朗

P-53

田崎

雅子

小野

美穂子

P-21

渋谷

淳

W1-4*, P-03*, P-32*

寺山

由依

P-73

大澤

智美

P-08*

島嵜

大志

Tijo, Thomas

W2-2*, P-10*

大澤

徹也

P-49

霜山

奈津美

当摩

茉莉花

P-61*

篠塚

淳子

徳永

文稔

P-76

S1-3

塩見

彩来

富川

恵美

P-19*

P-73, P-74*

白井

真人

富永

俊弼

P-75

W2-4*

白岡

千夏

友成

由紀

P-53

P-61*, P-65

鳥庭靖文

Shobudani, Momoka

P-03*

豊田

薫

押方

孝文

P-65

大嶋

浩

P-51

尾崎

清和

PD, W2-1*, P-40

Ozaki, Tomoya
小澤俊介

P-83*, P-87*
W1-4*, P-03*, P-32*

P
Park, Hye-Joon

P-44

Pranab, Samanta

P-10*

Pu, Xueyan

P-45

Q
Qi, Wei

P-02*, P-04*, P-29*,
P-43*, P-57*

Qi, Yajie
Qiu, Guiyu

P-91
W1-1*, P-05*, P-22*,
P-30, P-38*, P-46*,
P-66

Qiu, Shuang

P-15, P-70, P-80

R
Rittinghausen, Susanne

P-72

Rohit, Garg

P-10*

Roy, Dipankar Chandra

P-83*,
P-87*

Rudmann, Daniel G

S2-2

S
齋藤

博

齋藤

那美香

齊藤

遼太

P-81*

酒井

洋樹

P-19*

坂井

慧

P-74*

坂入

鉄也

P-73

Sakamaki, Yuri

P-08*
P-55*, P-69

P-03*

笹瀬

智彦

佐藤

旭

P-07

佐藤

礼佳

P-31

佐藤

玄

佐藤

弘昌

P-55*, P-69

佐藤順子

P-61*, P-72, P-78

W1-3*, P-24*, P-34*

P-73, P-74*, P-75

W2-2*, P-10*,
P-54*, P-59

P-62*

W1-3*

P-24*
P-54*, P-59

正田俊之

W2-2*, P-10*,
P-54*, P-59

豊田

武士

相馬

明玲

P-32*, P-37, P-85

末松

誠

坪田

健次郎

S1-2

杉本

実紀

土屋

由美

P-24*

P-13*, P-49

杉山

淳一

津田

洋幸

P-06*, P-12

P-36

辻

P-83*, P-87*

Tsujimoto, Goki

Sultana, Nahida
孫

晶超

P-11

Sun, Kai

P-45

須藤

英典

P-07

須藤

祐司

Suzui, Masumi

P-62*
P-83*, P-87*

菜穂

塚本

P-33*, P-47, P-50,
P-60, P-68
P-21

P-52
P-17, P-18

徹哉

S2-3

内田

光俊

P-61*

内田

悠

P-75

上地

哲平

W1-3*

植松

敦史

P-79

畝山

瑞穂

P-23, P-33*,
P-50, P-60

宇野絹子

P-20*, P-24*, P-34*

Uttara, Joshi

W2-2*

U

鈴木

睦

鈴木

智

鈴木

周五

W1-1*, P-05*, P-22*,
P-30, P-38*, P-39,
P-46*, P-66

鈴木

崇将

P-06*

田口

恵子

P-25*

田原

麻衣子

P-37

田島

均

P-60

高橋

美和

Vachiraarunwong, Arpamas
W1-1*, P-05*, P-22*, P-30,
P-38*, P-39, P-46*, P-66

P-21

高橋

尚史

Vahle, John

P-07

高橋

智

高橋

P-73, P-74*, P-75
P-06*, P-12

TV

W1-2*, P-35*, P-36

祐次

W

P-78

高見

優生

P-26*

涌生

高須

伸二

P-32*, P-37, P-85

竹内

和也

瀧本

憲史

爲廣

紀正

P-72

ゆみ

P-61*, P-65

Wang, Beibei

P-02*, P-27*, P-41*,
P-82, P-84*, P-88*

P-52

Wang, Haoan

P-15, P-70, P-80

P-37

Wang, Hemei

P-43*, P-88*
P-90

P-68

Wang, Jinou

Tan, Rongrong

P-42*

田邊

由紀子

Wang, Lei

P-14

P-62*

田中

英樹

Wang, Li

P-15, P-70

P-06*, P-12

̶ 215 ̶

王

夢茹

P-28

The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Wang, Shujing

P-42*

山田

宜永

P-24*

Yoshizawa, KatsuhikoWang, Shuyang

P-42*

山田

智也

P-07

Yu, Xueling

Wang, Xihua

P-67*

山上

洋平

P-32*, P-37

W1-1*, P-05*, P-22*,
P-30, P-38*, P-39,
P-46*, P-66

山岸

奎佑

P-62*

山際

慶典

P-74*

Z

山口

崇

P-49

Zhang, Kai

山口

裕子

PD

山本

季美花

P-51

山本

雅之

P-25*

鰐渕

英機

渡邉

諒

P-13*

渡邊

重明

P-77

Wei, NaWu, Wenyu
Wu, Xiaojing

P-91
P-02*, P-27*, P-41*,
P-82, P-84*, P-89*
P-91

X
Xi, Jinnan

P-04*

Xia, Lijuan

P-89*

Xiang, Yu

P-88*

Xiao, Kai

P-88*

肖

瑛

P-11

Xiu, Xiaoyu

P-63*

Xu, Jing

P-43*

Y

Yamamoto, Tomoki

P-05*, P-46*

山崎雅輝

W2-3*, P-73

山崎凌

P-54*, P-59

Yanan, Su

P-58*

Yang, Juhao

P-45

保井

由佳里

P-48

安井

雄三

W2-2*, P-10*,
P-54*, P-59

安野

恭平

P-13*

Yi, Liu

P-58*

Yin, Jun
米地

P-02*, P-27*, P-82, P-84*

P-89*

Zhang, Lili

P-89*

Zhang, Meixi

P-14

Zhang, Rui

P-41*, P-89*

Zhao, Lei

P-02*, P-82,
P-84*, P-88*

Zhao, Rongzhen

P-01*, P-04*,
P-29*, P-57*

Zhao, Xixing

P-14, P-67*

Zhou, Fei
Zhou, Tiansheng

Yonezawa, Michihiro

P-17

周

吉田

翔太

P-06*, P-12

P-77

吉田

敏則

山田

直人

W1-4*, P-03*

W2-2*, P-10*

吉嵜

響子

P-19*

̶ 216 ̶P-01*, P-02*, P-04*,
P-27*, P-29*, P-41*,
P-43*, P-82, P-84*,
P-88*

Zhang, Siming

P-19*

隆行

P-01*, P-02*, P-04*,
P-29*, P-43*, P-57*

Zhang, Lijiang

若菜

八木

P-72
P-01*, P-04*,
P-29*, P-57*

正楊

P-67*
P-14, P-67*
P-11

Zhu, Lin

P-14

Zhu, Huaisen

P-86*

Zou, Xinyu

W1-4*, P-03*

第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
講演要旨集
編

集

第 40 回日本毒性病理学会総会及び学術集会事務局
国立医薬品食品衛生研究所 病理部〒 210-9501 神奈川県川崎市川崎区殿町 3-25-26
責任者 小川久美子

印刷・製本 株式会社コンベンションアシスト広告