敗血症性DICの基本とプラクティカルガイド

山手救急の会 敗血症勉強会
the 8th of July,2016 19:00〜
さいたま赤十字病院
救命救急センター・救急医学科
早川 桂自己紹介
早川 桂（はやかわ かつら）
さいたま赤十字病院
救命救急センター・救急医学科

日本救急医学会救急科専門医
日本集中治療医学会専門医

さいたま赤十字病院
救命救急センター・救急医学科

本日の講演内容

敗血症性DIC当センターにおける敗血症診療の成績

当センターのデータ• 敗血症定義：ACCP/SCCMの基準
Levy MM, et al(CCM 2003;31:1250-6)• 期間：2011.1.1〜2013.12.31• 対象：重症敗血症を原因として当院ICUに入室した16歳以上の患者

結果（n=141）

年齢平均 69.2歳
男性 84名(59.6%)
APACHEⅡ 平均 21.7

感染部位当院

M Levy, et al.

Abdominal（腹腔）44.7%（63例）

21.1%

Pneumonia（肺）17.7%（25例）

44.4%

Bone Skin Wound（骨軟部組織)

12.1%（17例）

8.7%

UTI（尿路）8.5%（12例）

20.8%

Meningitis・CNS(中枢神経)

4.3%（6例）

1.6%

Endocarditis（心内膜炎）

1.4%（2例）

1.1%

Catheter（カテーテル）

0.7%（1例）

4.1%

Others（その他）

5.7%（8例）

不明

5.0%（7例）

重症敗血症の死亡率は？

日本集中治療医学会データベース(2013)• デザイン：多施設前向き観察研究• 敗血症定義：ACCP/SCCMの基準• 期間：2007.10.1〜12.31• 症例数：266例

ICU死亡率 30.8%
院内死亡率 37.6%

n Sepsis Evaluation, ANZ)

Australia and NewZealand(Kaukonen, et al 2014)

n Sepsis• デザイン：多施設後向き観察研究• 敗血症定義：ACCP/SCCMの基準• 期間：2000.1.1〜2012.12.31• 症例数：total 1037115例
ー重症敗血症 2000年2708例
2012年12512例

院内死亡率 2000年 35.0%

2012年 18.4%

n Sepsis Evaluation, ANZ)n Sepsis

Australia and NewZealand(Kaukonen, et al 2014)
重症敗血症患者の院内死亡率の推移

重症敗血症の院内死亡率の比較(%)
36.2

37.6
3518.4

当センター

JSICM

ANZICS(2000)

ANZICS(2012)（当センターICU死亡率 12.8%）

重症敗血症患者の生存率を上昇させるために出来ることは？

ガイドラインを守ること
一歩先の治療目次

日本版敗血症診療ガイドライン
はじめに方法診断と感染症に対する治療
1. 敗血症の定義と診断
2. 感染症の診断
3. 抗菌薬治療
4. 画像診断
全身管理と補助療法
5. 初期蘇生と循環作動薬
6. 人工呼吸管理
7. 血糖コントロール
8. 栄養管理
9. ステロイド
10. DIC 対策
11. 急性血液浄化療法
12. 免疫グロブリン
13. タンパク分解酵素阻害薬
おわりに目次

全体を俯瞰してみるとはじめに

4

方法

6

診断と感染症に対する治療
1. 敗血症の定義と診断
2. 感染症の診断
3. 抗菌薬治療
4. 画像診断9141736

全身管理と補助療法
5. 初期蘇生と循環作動薬
6. 人工呼吸管理
7. 血糖コントロール
8. 栄養管理
9. ステロイド
10. DIC 対策
11. 急性血液浄化療法
12. 免疫グロブリン
13. タンパク分解酵素阻害薬

3948
56
60
7279
88
100
106

おわりに

109

10．DIC 対策
CQ1：敗血症に合併する DIC は治療すべきか？
A1：敗血 症 における DIC は，臓器不全発 症 の一因であり治療の対象となりうる（1C*）。
解説：DIC（disseminated intravascular coagulation; 播種性血管内凝固症候群）の原因病 態の内，約 50%弱が敗血 症 であると言われている[1]。しかし，SSCG には，severe sepsis における抗凝固剤投与の入院 28 日後の死亡率に関する成績が報告さ
敗血症治療戦略においてDIC対策はれているが，敗血症に起因する DIC（septic DIC）に対する治療の評価がない［2］。敗生存率の改善に寄与する可能性が高い血症における DIC の意義は，臓器不全発症の一因になりうることである。感染などを契機に単球をはじめとする免疫 担当細胞や血管内皮細胞から様々なサイトカインが放出され，血管内凝固活性が起こり，血管内でトロンビンが産生される。その結果フィと考えられるブリノゲンがフィブリンとなり，凝固第 13 因子によりフィブリンポリマーとなる。その後血小板や赤血球等が粘着し，血管内血栓を形成する。その結果，その血栓が各臓器の血流を障害し多臓器不全を招来する[3,4]。また，その形成された血栓の線溶 を阻止する PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1)が増加しており，血栓形成をさらに助長する[5]。以上のような敗血症 における凝固系の特 徴が，抗凝固療法の理 論的背景である。

DICとは何か？

Dissminated -播種性（種をまくように）Intravascular -血管内（血管の中に）
Coagulation -凝固（微小血栓ができる）

基礎疾患(侵襲)

線溶系の活性化

凝固系の活性化（ただし程度はDICの病型により様々）

PIC
消費性凝固障害

出血症状

微小血栓の形成

微小循環障害臓器症状

敗血症性DICは凝固が強く起こる

微小血栓は多臓器不全を起こす
ICU-AW
Sepsis-induced
cardiomyopathy

急性肝不全

せん妄
（敗血症性脳症）
ARDS
急性腎傷害
（AKI）

DICの診断DICの診断基準❖旧厚生省のDIC診断基準❖ISTHのDIC診断基準❖急性期DIC診断基準

1970年代

1980年代2000年代2010年代2001年ISTHのovertDIC診断

1972年

改定へ

Colmanの診断基準

ISTHのnonovertDIC診断基準

1979-88年

旧厚生省のDIC診断基準
2005年

1992年

松田の試案

急性期DIC診断基準

各種分子マーカーを使用した診断旧厚生省DIC診断基準

旧厚生省DIC診断基準
DICにはそもそも基礎疾患が「DIC疑い」とは？

明確な決まりがなく主観的

SepticDICの線溶抑制型ではFDPが上昇しにくい

急性期反応蛋白であり上昇しやすい❖2005年日本救急医学会DIC特別委員会❖DICの早期診断⇒早期治療という臨床現場からの要求に耐えうる診断基準が考案される。

急性期DIC診断基準

親切丁寧CQ2：敗血症性 DIC の診断は？
A2：急性期 DIC 診断基準は最も感度が高く，敗血症に伴う DIC の早期診断に推奨される（1B*）。
解説：急性期 DIC 診断基準は厚労省 DIC 診断基準の欠点を補い，特に，感染，外傷，• 常時診断が可能• 早期診断が可能（感度が高い）• 診断が治療に結びつく• 重症度が判定できる• 科学的根拠をもつ熱傷などの救急疾患に起因する DIC に，より適した診断基準として 2005 年に日本救急医学会 DIC 特別委員会で作成され発表された[1-3]。多くの施設で時間外でも測定できる限られた項目で，かつ感度を上げて，DIC の早期の段階で診断可能であることが特徴である。この基準で DIC と診断された症例の死亡率は約 20-21%と報告されているが[1,2,4]，DIC の原因が敗血症の場合には 34.7% (34/98 例)，外傷，熱傷，手術では 12.8%(19/128 例)と，DIC の原疾患によって死亡率に相違があることも指摘されている[4]。

第 1 回 Sepsis Registry 調査[5]では，登録された重症敗血症/敗血症性ショック 266例中 234 例（87.9%）に急性期 DIC 診断基準による DIC を合併しており，うち 187 例（DIC 合併例の 79.9%）で何らかの DIC 治療が行われていた。

1.

丸藤哲，射場敏明，江口 豊，他．急性期 DIC 診断基準 多施設共同前向き試験結果報（早川峰司、丸藤哲：急性期DIC診断基準とは？.救急・集中治療21(7・8)1:1095-1102）

“公表後、本診断基準は特異度が低いとの批判を聞くが、我々急性期医療に従事する者が求めたのはDICの早期診断と早期治療であることを再確認したい”–日本救急医学会DIC特別委員会

“厚生省基準７点の確認を待って治療を開始することの愚は十分に指摘されてきた筈である”–日本救急医学会DIC特別委員会

敗血症性DICの診断には「急性期DIC診断基準」
を用いる

DICの治療

DICガイドラインの比較❖各ガイドラインで推奨度の記載は異なる(Wada H et al: J Thromb Haemost 11:761-767,2013)微小血栓は多臓器不全を起こす
ICU-AW
Sepsis-induced
cardiomyopathy急性肝不全

せん妄（敗血症性脳症）
ARDS
急性腎傷害（AKI）

敗血症性DICで血栓ができるのなら溶かしてやればいい⬇︎ヘパリン

The efficacy and safety of heparin in patients with sepsis: a systematic review
and metaanalysis.

敗血症にヘパリンは効果なし

Immunothrombosis

なぜ血栓が出来る？
❖そこから先への病原体の侵入や、全身への播種が防げる❖人間の自然免疫機構の一つ❖ヘパリンが敗血症に効かないのはこのため？

❖そもそも病原体が入ってくるとどうやって血栓が出来る？

NETosis
NETs

NETs ; neutrophil extracellular traps

REVIEW S

Microvascularthrombus

Blood vessel
Microvesicle

Fibrin
PAMPorDAMP
PRR

Extrinsic
pathway
Activetissue factor

Contact pathwayPolyphosphates

FactorXII

Factor
XIIa

PlateletActivatedrecruitment
plateletand activation

PDI
VWF

Monocyte

TFPI

Inactivation ofanticoagulants
Cleavage

H3 H4

Neutrophilelastase

Thrombomodulin

Cleavage

C3a or C5a
Inactive
Platelettissue factor

Extrinsic
pathway

Netting
neutrophil

Figure 2 | Basic principlesof immunothrombosis. Innate immune cellshave evolved cell-specificprothrombotic
Reviews| Immunology
pathwaysthat operate in intact blood vesselsto protect hostsfromnon-self and altered-self.NatureIn response to pathogenmicrovesiclesexpressand deliver activated intravascular tissue factor to sitesof pathogen exposure, which initiatesthe

REVIEW S

C3aPathogen

Secondarylymphoid organs
PRR

Blood vessel

Endothelial cell

Pathogen shuttlingfor the induction ofadaptive immunity

Compartmentalizationand suppression ofpathogen spreading
and invasion

Receptor-mediatedpathogen or damage
recognition
Immunothrombosis

Trapped pathogens
Dead pathogen

PlateletTissuefactor
Complement

Monocyte

Fibrin trap

Factor XIIa
Netting
neutrophil

Neutrophil
elastase

Localized killingwith limited hostdamage

Parenchyma

Retention of pathogensby immunothrombosis. Weproposetheexistenceof a physiological formof thrombosisthat supportsinnateimmunedefenceagainst pathogens. Immunothrombosisand itscentral componentsprovideall of thecrucial defencestrategies, including pathogen recognition, pathogen compartmentalization andtrapping,
preventionofNature
Reviews| Immunology
pathogen spreading and invasion, and pathogen killing, aswell asallowing for theestablishment of an adaptiveimmune

REVIEW S

この機構が全身に播種したものがDIC
Microvascularthrombus

Blood vessel
Microvesicle

Fibrin
PAMPorDAMP
PRR

Extrinsic
pathway
Activetissue factor

Contact pathway
Polyphosphates

FactorXII

Factor
XIIa

PlateletActivatedrecruitment
plateletand activation

PDIVWF

Monocyte

TFPI

Inactivation ofanticoagulants
Cleavage

H3 H4

Neutrophil
elastase

Thrombomodulin

Cleavage

C3a or C5a
Inactive
Platelettissue factor

Extrinsic
pathway

Netting
neutrophil

Figure 2 | Basic principlesof immunothrombosis. Innate immune cellshave evolved cell-specificprothrombotic
Reviews| Immunology
pathwaysthat operate in intact blood vesselsto protect hostsfromnon-self and altered-self.NatureIn response to pathogen-

DIC微小血栓の多臓器不全に対しては

microvesiclesexpressand deliver activated intravascular tissue factor to sitesof pathogen exposure, which initiatesthe

凝固と炎症の両方を制御する必要あり

内因系

外因系

Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

TF
Ⅶa

Ⅺa+Ca2+TF

TFPI(組織因子経路インヒビター)

Ⅸa
Ⅷa +

プロテインSPC

APC(プロテインC)(活性化プロテインC)

TM

Ⅸ

Ⅶ

AT

Ⅹa

Ⅹ

(アンチトロンビン)

Ⅴa +(トロンボモジュリン)

プロトロンビントロンビン

フィブリノゲン

フィブリン

内因系

外因系

Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

TF
Ⅶa

Ⅺa+Ca2+Ⅸ

Ⅶ

TF

TFPI

(組織因子経路インヒビター)

Ⅸa
Ⅷa +

TFPIでTFを阻害すれば凝固制御に有用かもしれない

Ⅹa

Ⅹ

Ⅴa +

プロトロンビントロンビン

フィブリノゲン

フィブリン

OPTIMIST

重症敗血症1954例でrTFPIは28日生存率など転帰を改善しなかったCAPTIVATE

重症市中肺炎でもrTFPIは28日生存率など転帰を改善しなかった

内因系

外因系

Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

TF
Ⅶa

Ⅺa+
Ca2+

Ⅸ

Ⅶ

TF

TFPI

OPTIMIST×
CAPTIVATE×

Ⅸa
Ⅷa +

AT

Ⅹa

Ⅹ

(アンチトロンビン)

Ⅴa +プロトロンビントロンビン

フィブリノゲンフィブリン

KyberSept

・対象：severe sepsis or septic shock
AT30000単位を4日間・28日死亡率：38.9% vs 38.7%
P=0.94 有意差なし

・ヘパリン使用しないと90日死亡率改善
・敗血症DICに限定するとAT群で死亡率低い

内因系

外因系

Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

TF
Ⅶa

Ⅺa+
Ca2+

TF

TFPI

OPTIMIST×
CAPTIVATE×

Ⅸa
Ⅷa +

プロテインSPC

APC(プロテインC)(活性化プロテインC)

TM

Ⅸ

ⅦAT

ⅩaⅩ

KyberSept△

Ⅴa +(トロンボモジュリン)

プロトロンビントロンビン

フィブリノゲン

フィブリン

PROWESSrhAPC投与群で28日死亡率が有意に低い

N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):699-709.

What’s going on?
• PROWESS研究途中でプロトコールが変更• 工場生産ラインまで変更• 変更前だけ抜き取るとAPCは効果なし？
• あまりにも不自然??
• しかしFDAによって承認される• 商品名Xigris®(rhAPC,Drotrecogin alfa, Eli Lilly)が2001年発売

PROWESS-SHOCK

28日死亡率90日死亡率も改善させない

N Engl J Med. 2012 ;366:2055-64.

内因系

外因系

Ⅻ

Ⅻa

TF
ⅦaⅪa

Ⅺ+Ca2+

Ⅸ

Ⅶ

TF

TFPI

OPTIMIST×
CAPTIVATE×Ⅸa

プロテインSAPC

PROWESS△ENHANCE×ADRESS×
PROWESS-SHOCK×PC(プロテインC)TM

Ⅷa +AT

ⅩaⅩ

KyberSept△

Ⅴa +(トロンボモジュリン)

プロトロンビントロンビン

フィブリノゲン

フィブリン

内因系

外因系

Ⅻ

Ⅻa

TF
Ⅶa

Ⅺa

Ⅺ+Ca2+

Ⅸ

Ⅶ

TF

TFPI

OPTIMIST×
CAPTIVATE×

Ⅸa

プロテインSAPC

PROWESS△ENHANCE×ADRESS×PROWESS-SHOCK×PC(プロテインC)TM

Ⅷa +AT

ⅩaⅩ

KyberSept△

Ⅴa +(トロンボモジュリン)

プロトロンビントロンビン

フィブリノゲンフィブリン

国内第Ⅲ相臨床試験ではヘパリンに対して非劣性• 838例/RCT3報，571例/9報観察研究を解析• 死亡における相対リスクは，
RCTで0.81 (95% CI, 0.62-1.06)
観察研究では0.59 (95% CI, 0.45-0.77)• メタ回帰解析では，rhTM治療と死亡率に有意な負の相関がみられた（p=0.012）

• DPCデータを用いた研究• 28日死亡率に有意差なし

Akashi City Hospital
Asahikawa Medical University
Asahikawa Red Cross Hospital
Ehime University Hospital
Fukuoka University Hospital
Gifu University Hospital
Graduate School of Medicine, University of the Ryukyus
Gunma University
Hakodate Municipal Hospital
Hokkaido University Hospital
Hyogo College of Medicine
Ibaraki Prefectural Central Hospital
JA Hiroshima General Hospital
Japan Red Cross Maebashi Hospital
Jichi Medical University Saitama Medical Center
Jikei University School of Medicine
Kameda Medical Center
KKR Sapporo Medical Center
Kyoto First Red-Cross Hospital
Kyushu University Hospital
Mie University Hospital
Nagasaki University Hospital
Nihon University School of Medicine
Nippon Medical School Chiba Hokusoh Hospital
Ohta General Hospital Foundation Ohta Nishinouchi Hospital
Osaka General Medical Center
Osaka University Hospital
Saga University Hospital
Saiseikai Yokohamasi Tobu Hospital

Saitama Red Cross Hospital
Sapporo City General Hospital
Seirei Mikatahara General Hospital
Sendai City Hospital
Shonan Kamakura General Hospital
Steel Memorial Muroran Hospital
Tohoku University HospitalTokyo Medical University, Hachioji Medical Center
Tomishiro Central Hospital
University of Occupational and Environmental Health Hospital
Wakayama Medical University Hospital

Japan-SepticDIC study
groupART-123のphase2b
結果よし合併症問題なし
この結果を踏まえPhase3に移行

使う？ 使わない？

効く？

効かない？

• ART-123のPhase2B試験

Microvascularthrombus

Blood vessel
Microvesicle

Fibrin
PAMPorDAMP
PRR

Extrinsic
pathway
Activetissue factor

Contact pathway
Polyphosphates

FactorXII

Factor
XIIa

PlateletActivatedrecruitment
plateletand activation

PDI
VWF

Monocyte

TFPI

Inactivation of
anticoagulants
Cleavage

H3 H4

Neutrophil
elastase

Thrombomodulin

Cleavage

C3a or C5a
Inactive
Platelettissue factor

ExtrinsicpathwayNettingneutrophil

Figure 2 | Basic principlesof immunothrombosis. Innate immune cellshave evolved cell-specificprothrombotic
Reviews| Immunology
pathwaysthat operate in intact blood vesselsto protect hostsfromnon-self and altered-self.Nature
In response to pathogenmicrovesiclesexpressand deliver activated intravascular tissue factor to sitesof pathogen exposure, which initiatesthe

DIC微小血栓の多臓器不全に対しては凝固と炎症の両方を制御する必要あり

SIRSとCARS

強すぎる炎症やその抑制（免疫不全）により多臓器不全に陥ってしまう

Bone RC : Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, ad CARS. CCM 1996

どのような患者群に対して？
どのようなタイミングで？
どのような量を用いるか？

「There is no evidence to suggest‥」「一般的には‥」「普通は‥」「常識的には‥」は思考停止。
DICをより理解し、rTMの作用機序を理解しているのは私たち救急集中治療医である。
先進的治療に関して経験値を増やし、これらの治療の先導的役割を果たすのも救急集
中治療医の使命と考えます。

プラクティカルガイド

当科でのリコモジュリンの適応
Severe sepsis or Septic shock
かつ急性期DICスコア４点以上
かつAT < 70%
AT値
rTM+AT

または重症化が予想される

5070

rTM

90(rTM)投与量
基本は2V/生食50ml
RRT患者、eGFR<15の場合は1V/生食50ml

投与期間
最低は3日
Scoreが3点以下になっても再燃の恐れ

可能であれば６日間投与
６日以降の投与に関しては不明
ソースコントロール不全？

禁忌• 脳出血、肺胞出血、消化管出血• 妊婦

出血性合併症• 現時点でrTMが他剤と比べて出血を増やしたというエビデンスはないトロンビンの存在下で働くという機序を考えれば理解できる
プロテインSAPC

PROWESS△ENHANCE×ADRESS×PROWESS-SHOCK×

PC(プロテインC)

TM

Ⅷa +ATⅩaⅩ

KyberSept△

Ⅴa +(トロンボモジュリン)

プロトロンビントロンビン

フィブリノゲンフィブリン

出血制御には凝固因子だけでなく、血小板の役割も大きい。
すなわちrTMを入れるか入れないかより、Pltの絶対値の方が出血合併症への影響は大きいはず。

必要なら

PC輸血を

手術前後
• 可能であれば手術前後6〜12時間程度
はrTMの投与は行わない。
• 術後出血がないのを確認して可及的速やかに投与する（気管切開術も含め）。
• 腰椎穿刺を実施する場合は20時間以上あけてからヘパリンとの併用• AfやDVTなどでヘパリンの投与が必要な患者• 抗凝固薬２剤併用でも合併症は増えないという研究が散見される
DayUFHrTM

０ １ ２ ３ ４ ５ ６ ７
中止再開

APTT1倍APTT1.5倍へ効果判定❖急性期DICスコア→毎日つける❖AT > FDP > Plt→この順に改善してくる

まとめ

重症敗血症を疑うのは？

何らかの臓器障害が出現した時

敗血症DICを疑うのは？

血小板数 低下⬇︎FDP 上昇⬆︎
可能であればAT値をチェック
肝障害のない患者さんの場合、AT<５０％の場合は危険ですrTM❖使う/使わない、効く/効かないに関しては結論は出ていない。
❖研究、エビデンス、臨床的経験を必要としている。
❖ひとつの薬をめぐって、様々な解釈が存在することは「間違ったこと」ではない。むしろ、健全なこと。

当科でのリコモジュリンの適応
Severe sepsis or Septic shock
かつ急性期DICスコア４点以上
かつAT < 70%AT値
rTM+AT

または重症化が予想される

5070

rTM

90(rTM)ご静聴ありがとうございました

ROAD TO
インテンシヴィスト
は続いていく‥‥