山の手救急の会 敗血症勉強会
2016年10月21日
御茶ノ水ソラシティカンファレンスセンター

感染巣のコントロール

千葉大学大学院医学研究院
救急集中治療医学中田 孝明

利益相反の開示項目

企業、団体名金額（年間）

役員・顧問職100万円以上なし

株

年間利益100万円以
上/5%以上の保有

なし

特許使用料

100万円以上なし

講演料など100万円以上なし

原稿料など100万円以上なし

研究費200万円以上なし

その他報酬10万円以上なし

はじめに• 感染源のコントロール（source control）は，敗血症の根源（感染巣）を絶つ（コントロールする）ことにより有効性を発揮する治療法であり，敗血症の初期治療の礎のひとつである．
• 感染源のコントロールの基本原則は「早期に」そして「効果的で低侵襲な手法を用いる」の２つである．

Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012
-SSCG 2012-

Phillip Dellinger

感染源のコントロールはSepsisの初期診療の重要項
目Initial Resuscitation and Infection Issues
A. Initial Resuscitation
B. Screening for Sepsis and Performance Improvement
C. Diagnosis
D. Antimicrobial Therapy
E. Source Control
F. Infection Prevention
G. Fluid Therapy of Severe Sepsis
H. Vasopressors
I. Inotropic Therapy
J. Corticosteroids
SSCG 2012

SSCG 2012 Source Controlの４つの推奨文
1. 感染源のコントロールが必要な感染巣の早期検索・診断・処置の必要性

1. We recommend that a specific anatomical diagnosis of infection requiringconsideration for emergent source control (eg, necrotizing soft tissue
infection, peritonitis, cholangitis, intestinal infarction) be sought anddiagnosed or excluded as rapidly as possible, and intervention beundertaken for source control within the first 12 hr after the diagnosis ismade, if feasible (Grade 1C).

SSCG 2012 Source Controlの４つの推奨文
2. 感染性膵壊死に対するdelayed intervention

2. We suggest that when infected peripancreatic necrosis is identified asa potential source of infection, definitive intervention is best delayed until
adequate demarcation of viable and nonviable tissues has occurred(Grade 2B).

SSCG 2012 Source Controlの４つの推奨文
3.より低侵襲な処置の選択

3. When source control in a severely septic patient is required, the effective
intervention associated with the least physiologic insult should be used(eg, percutaneous rather than surgical drainage of an abscess) (UG).

SSCG 2012 Source Controlの４つの推奨文
4.血管内留置デバイスが感染源として疑われた時の早期抜去

4. If intravascular access devices are a possible source of severe sepsis or
septic shock, they should be removed promptly after other vascular accesshas been established (UG).

SSCG 2012 Source Controlの４つの推奨文
総論
1. 感染巣の早期検索・診断・処置の必要性

Grade 1C

3. より非侵襲的な処置の選択

UG各論
2. 感染性膵壊死に対するdelayed intervention

Grade 2B

4. 血管内留置デバイスが感染源として疑われた時の早期抜去

UG

推奨
Grade 1C
Grade 2B
Ungraded (UG)112

Crit Care Med. 2004; 32:S513-26.

推奨文のGrading
Grade A
Grade B
Grade C
Grade D
Grade E

012
113

John C Marshall
University of Toronto

Source controlに関しては質の高いエビデンスが少ない．

日本集中治療医学会・日本救急医学会合同日本版重症敗血症診療ガイドライン2016作成特別委員会
日本集中治療医学会
• 委員長
西田 修
• 委員
今泉 均
江木 盛時
垣花 泰之
貞広 智仁
志馬 伸朗
中川 聡
伸
林 淑朗
升田 好樹
• 担当理事織田 成人

日本救急医学会
• 委員長
• 委員

小倉 裕司
井上 茂亮
射場 敏明
久志本 成樹小谷 穣治
中田 孝明
藤島 清太郎
松嶋 麻子
松田 直之•田中 裕布宮担当理事

感染源のコントロール班
中田 孝明
小豆畑 丈夫
後藤 孝治
升田 好樹
大嶋 清宏

千葉大学
日本大学
大分大学
札幌医科大学群馬大学

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016

PPatient

I/E

Intervention/Exposure

CControlOOutcome

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient
腹腔内感染症
感染性膵壊死血管カテーテル感染

尿管閉塞に起因する腎盂腎炎

壊死性軟部組織感染症

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
I: Intervention
タイミング（早期・後期）
処置の種類（外科的手術・非侵襲的処置）
O: Outcome
死亡率・ICU滞在期間，入院期間・合併症発症率

感染源のコントロールに関するエビデンス検索結果
腹腔内感染症

RCT なし感染性膵壊死RCT 3研究（小規模）

血管カテーテル感染

RCT 1研究（小規模）

尿管閉塞に起因する腎盂腎炎

RCT なし壊死性軟部組織感染症

RCT なしRCT: Randomized controlled trial

Source Controlの頻度と部位• 99 medical-surgical ICUs in Spain• 3,663 patients with severe sepsis or septic shock• Three 4-month periods between 2011 and 2013

Source control 施行率32% (1173/3663)

Martínez ML et al. Crit Care Med. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]

頻度の高い感染部位は腹部・泌尿器・軟部組織<<=<Martínez ML et al. Crit Care Med. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]

感染源のコントロールは良好な生命転帰と関連

Martínez ML et al. Crit Care Med. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]このデータベースでは，感染源のコントロールまでの時間と生命転帰の関連は示せなかった．

Martínez ML et al. Crit Care Med. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient
腹腔内感染症• Septic shockを伴った消化管穿孔154例• 入院から手術開始までの時間と60日生命転帰
Azuhata et al. Crit Care. 2014;18:R87

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient
腹腔内感染症
感染性膵壊死血管カテーテル感染

尿管閉塞に起因する腎盂腎炎

壊死性軟部組織感染症

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient
感染性膵壊死• 重症壊死性膵炎36例（早期 vs. 後期 necrosectomy, RCT）
早期

後期

感染源のコントロールの基本原則「早期に」が当てはまらない．
Am J Surg. 1997;173:71-5.

アトランタ分類(2012年)とWalled-off necrosis (WON)

壊死(-)

壊死(+)

〜4週

4週〜
急性膵炎診療ガイドライン2015より

• 壊死性膵炎88例 (RCT)

低侵襲な処置• Minimally Invasive Step-up Approach vs. Primary Open Necrosectomy

N Engl J Med. 2010;362:1491-502

Minimally Invasive Step-up Approach

Br J Surg 2014;101:e65–e79

• 感染性膵壊死 20例 (RCT)

低侵襲な処置• Endoscopic Transgastric Necrosectomy vs. Surgical Necrosectomy

JAMA 2012;307:1053-61

JAMA 2012;307:1053-61

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient

血管カテーテル感染

対象
カテーテル感染疑い64例
Outcome
カテーテル関連血流感染症発生率
解熱率，CRP・SOFA score改善率
ICU 滞在期間，死亡率
Intensive Care Med 2004;30:1073-80.

SOC, Standard-of-care; WW, Watchful waiting group日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient

尿管閉塞に起因する腎盂腎炎

腎ろう vs. 尿管ステント• 尿管結石による閉塞性尿路感染42例 (RCT)• Percutaneous nephrostomy vs. Retrograde ureteral catheterization

体温・白血球数の正常化までの期間，入院日数に有意差無し

J Urol. 1998;160:1260-4.

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016
P: Patient

壊死性軟部組織感染症

壊死性軟部組織感染症• 早期診断• 早期デブリードマン

Clin Infect Dis 2014;59:147-59

壊死性筋膜炎症例
年齢性別 (M : F)
LRINECAPACHE Ⅱ
SOFA
IL-6
主な起炎菌

生存群
(n=4)
60.0 ± 10.4
2:2
7.0 ± 3.8
27.7 ± 12.9
7.2 ± 6.6
4,033 ± 6799
E. Coli
MSSA
K.pneumoniae
S.agalactiae

死亡群
(n=3)
59.6 ± 17.7
2:1
6.0 ± 2.6
41.6 ± 6.6
19.0 ± 3.0
278,418 ±302,866

P.aeruginosa
S.dysgalactiae
A群溶連菌

LRINEC, Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis score(2011-2016)

P
0.50
0.65
0.30
0.16
0.06
0.03

敗血症（Sepsis）のバイオマーカー
 プロカルシトニン（PCT）
 CRP
 IL-6
 プレセプシン

感染の診断能
1 .0

対象：ICU入室時に臓器障害＋感染が疑われる患者

0 .8

S e n s itiv ity(n=100)0 .60 .4

IL -6
PCT
P r e s e p s inCRP

0 .2

0 .0
0 .00 .2

0 .4

0 .60 .8

✓ IL-6PCTPSEPCRPAUC (95% CI)
0.824 (0.735-0.913)
0.813 (0.714-0.911)
0.681 (0.513-0.849)
0.764 (0.645-0.883)

1 .0

1 - S p e c ific ity

Takahashi and Nakada et al. SHOCK 2016;46:254-260

Int J Clin Exp Med 2015; 8: 15238-15245

AUC

Sensitivity, Specificity

Pooled (6 study)

0.868

0.800, 0.850

Adult (3 study)

0.810

0.850, 0.620

自験例 (n=219)

0.850

0.810, 0.804

CONCLUSIONS:
IL6 is a highly accurate diagnostic modality for the identification of sepsis.

28日死亡の予測能AUC＜＜＜P

Takahashi and Nakada et al. SHOCK 2016;46:254-260

IL-6血中濃度の28日死亡率の予測能

Takahashi and Nakada et al. SHOCK 2016;46:254-260

重症敗血症の生存群と死亡群ではIL-6血中濃度の経時的推移は異なる
n=148

Crit Care Med. 2014; 42 :771-80

各種パラメータの経時的変化と死亡の関連解析 (Cox-regression)
HLA-DR
CD4 T cellCD8 T cell
TNF
✓ IL-6
IL-1beta
IL-10

IL-6高値遷延 = 死亡リスク

Crit Care Med. 2014; 42 :771-80

妊娠32週 24歳女性
A群β溶血性連菌感染・敗血症性ショック, IL-6 216,766 pg/mL

高度心機能低下→ V-A ECMO

Imaeda, Nakada, et al. J Artif Organs 2016; 19: 200-203

環境

遺伝

敗血症の転帰に遺伝的素因が与える影響は非常に大きい．
N Engl J Med. 1988; 318:727-32.

Genetic and environmental influences on premature death inadult adoptees Sorensen et al. N Engl J Med. 1988; 318: 727-32.

Probability of death
due to infection① 50歳以前に感染により死亡しPatients whose parent (at leastone) died from infection before
た親（少なくとも片方）をもつ群
the age of 50①② 50歳まで生存した両親をもつ群
Patients whose parents alive at
the age of 50②

Death due to
感染による死亡は遺伝性を
infection is heritable.
持つ．

Genetic and environmental influences on premature death inadult adoptees Sorensen et al. N Engl J Med. 1988; 318: 727-32.

50歳
Genetic

70歳
Enviromental

Genetic
6

Relative risk

Relative risk

6

Enviromental

420420
Infection

Vascularcauses

CancerInfection

Vascularcauses

CancerRelative risks: Cause-specific mortality rates for patients with at least one parent who died of
the same cause before the age of 50 vs. patients whose parents were alive at the age of 50.

Single nucleotide polymorphisms(SNPs)• 遺伝性変異の中で最も一般的な多型.

重症敗血症の生存転帰に影響を及ぼすと考えられる
key genes・key pathwayのSNPs が研究されてきた．

敗血症性ショックを対象とした遺伝子多型研究- candidate gene approach (候補遺伝子解析法) Identified SNPsTNFATLR4
・・・・

Mira JP JAMA 1999; 282: 561-568
Arbour NC Nature Genetics. 2000; 25: 187-191.
・・・・

ADRB2
AGTRAP 1
LNPEP 2
NIK 3

Nakada TA AJRCCM 2010; 181: 143-149
Nakada TA Crit Care Med 2011; 39: 1641-8.
Nakada TA Chest 2011; 139: 1042-9.
Thair SA, Nakada TA J Immunol. 2011; 186: 2321-8.

1Angiotensin pathway gene, 2 Vasopressin pathway gene,
3 NF-kB pathway gene

これまでの遺伝子多型研究の限界と最近の研究• これまでのSNPs研究結果は特定の遺伝子に限定される．

Genome-wide SNPsを用いて網羅的に関連解析

全ゲノム解析より，敗血症性ショックの生命転帰と関連する新規のSVEP1遺伝子多型を同定

SVEP1
rs10817033

Nakada et al.Crit Care Med. 2015;43:101-8

SVEP1 ?
sushi, von Willebrand factor type A, EGF and pentraxin domain containing 1

SVEP1 gene silencing は白血球接着に関連するケモカイン産生を増加させる．
Knockdown
efficiency

IL-8

GRO-alpha

Nakada TA et al. Crit Care Med 2015; 43: 101-108.

SVEP1 gene silencing は白血球接着に関連するケモカイン産生を増加させる．
MCP-1

MCP-3

Nakada TA et al. Crit Care Med 2015; 43: 101-108.

SVEP1は敗血症で重要な役割を果たすことを発見 ?薬剤と関係する遺伝子多型-スタチン誘発性筋障害と関連する遺伝子多型-

SLCO1B1 Variants and Statin-InducedMyopathy — A Genomewide Study

CONCLUSIONS
We have identified common variants
in SLCO1B1 that are strongly
associated with an increased risk ofstatin-induced myopathy. Genotyping
these variants may help to achieve thebenefits of statin therapy more safelyand effectively.
N Engl J Med 2008;359:789-799.

GWASが病態に影響を与える新規遺伝子を発見し得る-スタチン誘発性筋障害と関連する遺伝子多型SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy — A Genomewide StudyN Engl J Med 2008;359:789-799.

SVEP1は敗血症で重要な役割を果たすことを発見 ?

N Engl J Med. 2016;374:1134-44.

主な研究内容敗血症

プロテオミクス

遺伝子多型

ECMO

RRS

ICT・医工学

研究員募集中本日の内容感染源のコントロール
早期に効果的に低侵襲な手法で腹腔内感染

感染性膵壊死 カテーテル

閉塞性腎盂腎炎 壊死性軟部組織感染症
ご清聴ありがとうございました入院〜手術開始までの時間が長くなると60日生存率は低下する(n=55)(n=64)(n=29)

(n=5)

(n=1)

Odds Ratio 0.29, 95%CI 0.16-0.47, P<0.0001
Azuhata et al. Crit Care. 2014;18:R87