国立大学法人 群 馬 大 学

生 体調節 研 究 所 概 要
Institute for Molecular and Cellular Regulation
National University Corporation Gunma University

Department of Biological Sciences
Department of Genomics and Epigenetics
Department of Endocrine and Metabolic Diseases
Gunma University Initiative for Advanced Research (GIAR)

2024

生体調節研究所
所

Institute for Molecular and Cellular Regulation

長 : 藤谷与士夫

副所長 : 稲垣Director：FUJITANI Yoshio

基盤研究部門毅

Vice-Director：INAGAKI Takeshi

Department of Biological Sciences

細胞構造分野教授

佐藤健

生体膜機能分野

教授

佐藤

美由紀

個体代謝生理学分野

教授

西村

隆史

Laboratory of Molecular Traffic

Professor

Laboratory of Molecular Membrane Biology

Professor

Laboratory of Metabolic Regulation and Genetics

拠点研究支援センター

Professor

SATO Ken
SATO Miyuki

NISHIMURA Takashi

IMCR Joint Usage/Research Support Center

ゲノム・エピゲノム解析部門

Department of Genomics and Epigenetics

代謝エピジェネティクス分野

教授

Laboratory of Epigenetics and Metabolism

Professor

稲垣毅

INAGAKI Takeshi

疾患ゲノム解析分野

Laboratory of Medical Genomics

生体情報ゲノムリソースセンター

Biosignal Genome Resource Center

ゲノム科学リソース分野

教授

Laboratory of Genome Science

内分泌・代謝疾患解析部門
予防対策グループ

Professor

畑田

出穂

HATADA Izuho

Department of Endocrine and Metabolic Diseases

Preventive Medical Science Group粘膜エコシステム制御分野

教授

佐々木

Professor

SASAKI Nobuo

代謝疾患医科学分野

教授

白川

純

分子糖代謝制御分野

教授

藤谷

与士夫

代謝システム制御分野

教授

服部

奈緒子

Laboratory of Mucosal Ecosystem Design

治療対策グループ伸雄

Therapeutic Medical Science Group

Laboratory of Diabetes and Metabolic Disorders
Laboratory of Developmental Biology and Metabolism
Laboratory of Integrative Metabolic Regulation

トランスレーショナルリサーチグループ
ヒト膵島解析ユニット

Professor
Professor
Professor

SHIRAKAWA Jun
FUJITANI Yoshio
HATTORI Naoko

Translational Research Group

助教

都野

Assistant Professor

TSUNO Takahiro

Human Islet Research Unit

貴寛

全世代代謝解析ユニット
Metabolomics Research Unit

分子標的・薬剤探索ユニット
Moleclular Medicine Research Unit

生活習慣病解析センター

Lifestyle Disease Research Center

代謝シグナル解析分野

教授

北村Professor

KITAMURA Tadahiro

トランスレーショナルリサーチ分野

准教授（兼任） 大山

Laboratory of Metabolic Signal

Laboratory of Translational Research

Associate Professor

植木

浩二郎

客員教授

佐藤

孝明

客員教授

高石

巨澄

客員教授

荒川

健司

客員准教授

丸山

順裕

Guest Professor
Guest Professor
Guest Professor
Guest AssociateProfessor

未来先端研究機構・生体調節研究所 連携実験室
Laboratory of Cell Signaling

善昭

OHYAMA Yoshiaki

客員教授

Guest Professor

細胞シグナル分野

忠弘

UEKI Kohjiro

SATO Takaaki
TAKAISHI Kiyosumi
ARAKAWA Kenji
MARUYAMA Nobuhiro

Gunma University Initiative for Advanced Research (GIAR)

所長あいさつDirector’s Message－内分泌代謝学の深化と生活習慣病の根治を目指して－る、「生体調節研究所」へと改組されました。現在では
内分泌代謝学研究を専攻する唯一の国立大学附置研究所として活動しています。これまで長きに亘り、国内外の関連研究者に対し、独自の研究リソースを提供し、様々な共同研究を通じてサポートすることにより、数多くの研究成果を挙げてきました。その貢献が認められ、生体調節研究所は 2010 年度より全国共同利用・共同研究拠点としての認定を受けています。生体調節研究所では、インスリンやグルカゴンなどの膵島ホルモンや脂肪細胞など、糖尿病や肥満症などの生活習慣病に直結する研究を専攻する研究者に加えて、さまざまなモデル生物を駆使して最先端の基礎生命科学を探求す
研究所長

藤谷 与士夫
Director : FUJITANI Yoshio

る研究者たちが結集し、日々深化・複雑化する内分泌代謝学のニーズに応えるべく、次世代の生活習慣病研
究の開拓と疾病対策に向けた研究に取り組んでいます。
対象とする研究分野もゲノム・エピゲノム制御や腸内生体調節研究所は、内分泌・代謝システムの研究を中心に、細胞レベルから動物個体、ヒトに至るまで多様細菌による生活習慣病制御など時代の進歩とともに多様化しています。

な研究材料を用いて生体の恒常性を司る分子メカニズ

2023 年度には、ヒト膵島研究や全世代での代謝研究

ムの解明を目指しています。また、その破たんにより引を加速する研究ユニットの設置を盛り込んだ組織整備

き起こされる疾患、特に糖尿病、脂質異常症、肥満症、事業が採択され、これまで研究所が培ってきた基礎研

ガンなどといった生活習慣病に焦点をあて研究を推進

究の成果を、よりトランスレーショナルな方向に発展さしています。本研究所は、1963 年に設置された内分泌せることが期待されています。生体調節研究所が果た研究所に起源を有します。内分泌研究所が開設されたす役割は今後益々大きくなると考えられ、この拠点活動

当初は、群馬県内では海藻の摂取不足による甲状腺疾を通じて、多くの関連研究者が研究機関・国を越えて連患が多かったことを背景に、甲状腺疾患の研究を中心携することにより、生活習慣病の病態解明・治療開発とに研究を行っていました。その結果、甲状腺ホルモンのともに、新たな研究者ネットワークの構築が加速するこ

生成や作用の仕組み、小腸から分泌されるホルモン、とを期待しております。生体の恒常性の理解や疾患のモチリンの機能解明など多くの重要な研究成果を挙げ病態解明に加えて、肥満症や糖尿病の根本治療に向けてきました。

た取り組みにも、力を入れていきたいと考えています。

その後、変化した時代のニーズに応えるべく 1994
年には、内分泌研究所は生活習慣病をターゲットとす

今後とも、ご支援賜りますようよろしくお願い申し上げます。

1

生体調節研究所 理 念
Idea of the Institute
科学研究の成果は、研究者個々人の独創性の結晶である。
独創性は、前人が気付かなかった事実を独自の観察力と統合力により必然的、偶然的に新発見する力、あるいは新理論とする力である。
研究所は、このような能力、すなわちセレンディピティが溢れる場として存在しなければならない。
本研究所は、独自性研究を新生する場となるために次の各項の達成に努める。
（１）研究所は、自由な独自性研究の構想とその実験化、知識と考察の自由な相互交換、
研究手技と研究材料の自由な相互交換、研究活動の自由な相互評価、自由な共同研究を基本的に保障する。
（２）研究所は、思索的環境、創造的環境の整備に努め、知的創造文化の発展と継承を行う。
（３）研究所は、適正なる競争的環境を整備するとともに、知的創造活動を志す学徒の育成、輩出に努める。
（４）研究所は、科学研究の成果を社会に還元し、人類の科学文化の向上に貢献する。

2

年 表
Brief History
群馬大学医学部に附属内分泌研究施設を設置

昭和26年 ３月

1951 MarchThe Endocrine Research Facility of Medicine wasfounded in Gunma University SchoolFirst Department (Organ Functions) was started
Research Building 1 was constructed

第１部門臓器化学部発足
第１研究棟の新築工事竣工

26年 ４月1951 April

第２部門形態機能部設置

27年 ４月1952 April

Second Department (Functional Morphology) was started

第３部門生物実験部設置

28年 ４月1953 April

Third Department (Experimental Biology) was started

第２研究棟と第３研究棟の新築工事竣工

29年 ５月1954 May

Research Building 2 and 3 were constructed

第２部門形態機能部は機能部となり、第４部門形態部設置

30年 ７月1955 July

Second Department was shifted to Department of
Biological Functions Forth Department(Morphology) was started

第５部門効果検定部設置

32年 ４月1957 April

Fifth Department (Physical Biochemistry) was started

群馬大学医学部附属内分泌研究施設が群馬大学内分泌研究所となる

38年 ３月1963 MarchThe Facility was graded up to the Institute of
Endocrinology in the Gunma University

第１研究部（形態学）、
第２研究部（生理学）、
第３研究部（比較内分泌学）、
第４研究部（物理化学）、
第５研究部（薬学）として発足

38年 ４月1963 April

The Institute consisted of First Research Dept
(Morphology）,Second Research Dept
（Physiology),
Third Research Dept (Comparative Endocrinology)
Fourth Research Dept (Physical Biochemistry),and
Fifth Research Dept (Pharmaceutical Chemistry)

第６研究部（化学構造）設置

41年 ４月1966 April

Sixth Research Department (Protein Chemistry) was started

新研究棟完成42年 ３月1967 March

Headquerter Building was constructed

附属研究施設ホルモン測定センター設置

47年 ５月1972 May

Research Facility (Hormone Assay Center) was started

平成６年 ６月

1994 June

The lnstitute was renovated to the Institute for
Molecular and Cellular Regulation (IMCR), and Hormone
Assay Center to the Biosignal Research Center

群馬大学生体調節研究所に改組する附属研究施設ホルモン測定センターは附属生理活性物質センターとなる

21世紀COEプログラム拠点「生体情報の受容伝達と機能発現」となる

14年10月2002 October

Accepted as a Center for the 21st COE Program

研究棟増築、改修工事完了

16年 １月2004 January

Construction of new building and renovation ofold building were completed

群馬大学生体調節研究所を改組
群馬大学遺伝子実験施設を統合し、附属生体情報ゲノムリソースセンターとする
附属生理活性物質センターは廃止

16年12月2004 December

The Institute was reorganized to unite Gene
Research Center with IMCR, and to change Biosignal
Research Center into Biosignal Genome Resource
Center群馬大学生体調節研究所の改組
附属代謝シグナル研究展開センターを設置

19年 ４月2007 April

群馬大学・秋田大学連携
グローバルCOEプログラム拠点「生体調節シグナルの統合的研究」となる

The Institute for Molecular and Cellular
Regulation was reorganized and a new research center,namely the Research Center for Metabolic Signals was built

19年 ６月2007 June

Accepted as a center for the Global COE Program

内分泌・代謝学共同研究拠点として活動を開始する

22年 ４月2010 April

附属生体情報シグナル研究センターを設置

23年 ６月2011 June

Selected as a Joint/Usage Research Program for Endocrine/Metabolism
The Research Center for Biosignal was built

群馬大学生体調節研究所が設立50周年を迎える

25年11月2013 November

IMCR cerebrated 50th anniversary

学長直轄組織である未来先端研究機構のシグナル伝達研究プログラムと連携

26年10月2014 October

内分泌・代謝学共同研究拠点として再認定により活動を開始する

Associated with the Gunma University Initiative forAdvanced Research (Research Program for Signal
Transduction)

28年 ４月2016 April

Collaborative Research Center for Endocrinology
and Metabolism was renewed附属生体情報シグナル研究センターを廃止

31年 3月2019 March

The Research Center for Biosignal was abolished附属拠点研究支援センターを設置

31年 ４月2019 April

IMCR Joint Usage/Research Support Center was built

令和４年 ４月

2022 April

Collaborative Research Center for Endocrinology
and Metabolism was renewed

６年 ４月

2024 April

Three departments was built
Department of Biological Sciences
Department of Genomics and Epigenetics
Department of Endocrine and Metabolic Diseases

内分泌・代謝学共同研究拠点として再認定により活動を開始する
組織整備により３部門を設置
基盤研究部門
ゲノム・エピゲノム解析部門
内分泌・代謝疾患解析部門
附属代謝シグナル研究展開センターは附属生活習慣病解析センターとなる

Metabolic Signal Research Center was merged with
Lifestyle Disease Research Center3

基盤研究部門

細胞構造分野教授 Professor

佐藤Laboratory of Molecular Traffic

SATO Ken

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

佐藤

健

准教授

佐藤

裕公

助教

前島

郁子

博士研究員

川崎

一郎

博士研究員

平井

里香

学振特別研究員
（PD）

杉浦

健太

研究支援者

阿久澤

共子

研究支援者

関口

萌美

大学院生
（博士課程）

須藤

俊一

大学院生
（博士課程）

道﨑護

大学院生（博士課程）

相川

キーワード
Keywords

崇

SATO Ken
Associate Professor

SATOUH Yuhkoh
Assistant Professor

MAEJIMA Ikuko
Postdoctoral Fellow

KAWASAKI Ichiro
Postdoctoral Fellow

HIRAI Rika
JSPS Research Fellow

SUGIURA Kenta
Technical Assistant

AKUZAWA Tomoko
Technical Assistant

SEKIGUCHI Megumi
Graduate Student

SUTO Shunichi
Graduate Student

MICHIZAKI Mamoru
Graduate Student

AIKAWA Takashi

メンブレントラフィック、オルガネラ、受精、発生、
オートファジー

Membrane traffic, Organelle biology, Fertilization, Development, Autophagy

図１．卵母細胞によるエンドサイトーシスに異常を示すrme変異株（左）LDLによく似た卵黄タンパク質YP170は腸から体腔に分泌され、その後、卵母細胞によって取り込まれる。
（右）野生株ではYP170-GFPが卵細胞によってエンドサイトーシスされ、卵細胞内に蓄積されるが（上）、rme変
異株では卵細胞には取り込まれず、偽体腔に蓄積する（下）。

図３．父性ミトコンドリアのオートファジーによる分解と母性遺伝

精子由来のミトコンドリアは受精後にオートファジーによって分解され､母親由来のミトコンドリアゲノムのみ遺伝する。

4

健図２．受精後に同調的に起こる表層顆粒のエキソサイトーシス

卵母細胞において形成された分泌顆粒は受精後に同調的に分泌される。

図４．哺乳類の受精過程と定量イメージング

ライブイメージングやタンパク質の立体構造解析などによって受精の定量的な理解を進めることで、複雑な諸過程の関係や重要性が見えつつある。

Depart ment o f Bi o l o g i cal Scie n c e s
Laboratory of Molecular Traffic《目 標》

細胞内膜トラフィックは、いわゆるタンパク質の分泌や栄養の吸収等における物質輸送だけではなく動物個体における内分泌・代謝や神経伝達、個体発生のような高次生命機能においても必須の役割を果たしています。私たちの研究室では、線虫 C. elegans やマウスなどのモデル動物を駆使して内分泌代謝や動物の発生などの高次生命現象における細胞内物質輸送の生理的役割とその分子メカニズムの解明を目指しています。

▶現在進行中のプロジェクト
１．低密度リポタンパク質 (LDL) の細胞内輸送の分子メカニズム
低密度リポタンパク質（LDL）はコレステロールを多く含むため悪玉コレステロールとも呼ばれ、LDL分泌量の増加等により血中量が過剰になると高コレステロール血症や動脈硬化などの原因となります。通常は細胞が血中のLDLを取り込むことで血中量が適切に保たれていますが、これらの仕組みについては不明な点が多く残されています。線虫 C. elegans の卵に多く含まれる卵黄成分はこのLDLと非常によく似た性質をしており、腸の細胞から分泌された後、卵母細胞によって取り込まれ、発生の際の栄養素として蓄えられます。私たちは、この卵黄成分の分泌と取り込みの過程に注目し、C. elegans を用いてこれらの過程に働く新たな因子の発見および分子メカニズムの解明を目指しています。このようにして線虫研究で発見された新規因子についてノックアウトマウスを作製し､哺乳動物個体における生理機能の解析も進めています。

２．発生における細胞内物質輸送の新たな生理機能とその分子機構の解明
線虫 C. elegans は雌雄同体で基本的に自家受精によって繁殖するため、一個体の生殖腺内で卵母細胞の成熟、受精、初期発生の過程を継続的に観察できます。私たちは、C. elegans における表層顆粒を発見し、生きた卵母細胞において表層顆粒の形成、細胞膜との同調的融合などダイナミックに変化する膜動態をリアルタイムで捉えることに成功しています。
また、受精後に精子由来のミトコンドリアが自食作用によって分解されることが、ミトコンドリアゲノムの母性遺伝に重要であることも発見しています。現在マウス受精卵を用いた哺乳類の初期発生過程における細胞内膜リモデリングの研究も開始しています。

３．インスリン前駆体の細胞内輸送の分子メカニズム
インスリンは血糖値の上昇に伴い膵臓β細胞から分泌され、血糖調節に働く内分泌ホルモンであり、その分泌機構は古くから研究されています。
しかしながら、小胞体内で新規合成された大量のインスリン前駆体を効率的にゴルジ体へと輸出する機構についてはいまだ多く謎が残されています。私達はこのインスリン前駆体等の小胞体輸出機構についても解析を行っています。

Specific aims
Membrane trafficking plays essential roles not only in secretion andnutrient uptake but also in various physiological processes such as
those involving the endocrine system, metabolic system and nervous
system and those occurring during development in animals. In ourlaboratory, we study the molecular mechanisms and physiological
functions of membrane trafficking in multicellular organisms by using
the nematode Caenorhabditis elegans and mice as model systems.

▶On-going projects
1. Analysis of molecular mechanisms underlying low-density
lipoprotein trafficking
Low-density lipoprotein (LDL) consists of core proteins andlipids such as cholesterol. In mammals, LDL is recognized by
the LDL receptor on the cell surface and is then taken up by cells
via receptor-mediated endocytosis. This process is important forremoving LDL from the blood and maintaining a normal level of LDL.
Interestingly, the characteristics of C. elegans yolk are quite similar
to those of mammalian LDL. In C. elegans, yolk is secreted from theintestine and taken up by oocytes via receptor-mediated endocytosis.
We are studying the molecular mechanism underlying LDL trafficking
by utilizing the advanced genetic techniques that are available forC. elegans. We are also studying the physiological functions ofmammalian homologues of the genes identified by C. elegans genetic
studies by generating knockout mice.

2. Analysis of physiological functions of membranetrafficking during development
To elucidate the physiological functions of membrane trafficking
during development in animals, we are utilizing C. elegans as a model
system for the study of oogenesis, fertilization and embryogenesis. We
have identified a novel type of developmentally regulated cortical
granules in C. elegans oocytes. We are trying to clarify the molecularmechanisms underlying the biogenesis and exocytosis of the cortical
granules as a model of regulated secretion. Recently, we also found that
fertilization-induced autophagy is responsible for selective degradationof paternal mitochondria and, thereby, of maternal inheritance of
mitochondrial DNA. We are now studying these phenomena during
development in mammals by using a live imaging system of mouseembryos.
3. A n a l y s i s o f m o l e c ul a r m e c h a ni s m s u n d e r l y in g
intracellular trafficking of insulin precursor.
Insulin is a pivotal endocrine hormone that is secreted from pancreatic
β cells as the blood glucose level rises and acts to regulate blood glucose.
However, it is still largely unknown about the mechanism by which alarge amount of newly synthesized insulin precursors in the endoplasmic
reticulum (ER) are efficiently exported to the Golgi apparatus. We
are studying the molecular mechanisms underlying the ER export
mechanism of the insulin precursor.

最近の研究成果
Kawasaki I, Sugiura K, Sasaki T, Matsuda N, Sato M*, Sato K*. MARC-3,
a membrane-associated ubiquitin ligase, is required for fast polyspermy
block in Caenorhabditis elegans. Nat Commun. 2024 Jan 26;15 (1):792.
Sasaki T, Kushida Y, Norizuki T, Kosako H, Sato K*, Sato M*. ALLO-1and IKKE-1-dependent positive feedback mechanism promotes theinitiation of paternal mitochondrial autophagy. Nat Commun. 2024 Feb
17;15 (1):1460.
Maejima I, Hara T, Tsukamoto S, Koizumi H, Kawauchi T, Akuzawa T,
Hirai R, Kobayashi H, Isobe I, Emoto K, Kosako H, Sato K*. RAB35 isrequired for murine hippocampal development and functions by regulatingneuronal cell distribution. Commun Biol. 2023 Apr 21; 6 (1):440.
Saegusa K, Matsunaga K, Maeda M, Saito K, Izumi T, and Sato K*. Cargo
receptor Surf4 regulates endoplasmic reticulum export of proinsulin in
pancreatic β-cells. Commun Biol. 2022 May 13; 5(1):458.
Morita A, Satouh Y, Kosako H, Kobayashi H, Iwase A, and Sato K*.
Clathrin-mediated endocytosis is essential for the selective degradation ofmaternal membrane proteins and preimplantation development.
Development 2021 July 15; 148 (14):dev199461.
Umeda R, Satouh Y, Takemoto M, Nakada-Nakura Y, Liu K, Yokoyama
T, Shirouzu M, Iwata S, Nomura N, Sato K, Ikawa M, Nishizawa T*,
Nureki O*. Structural insights into tetraspanin CD9 function. Nat
Commun. 2020 Mar 30; 11 (1):1606.
Saegusa K, Sato M, Morooka N, Hara T, Sato K*. SFT-4/Surf4 control ER
export of soluble cargo proteins and participate in ER exit site organization.
J Cell Biol. 2018 Jun 4; 217 (6):2073-2085.
Sato M, Sato K, Tomura K, Kosako H, Sato K*. The aut ophagy receptor
ALLO-1 and the IKKE-1 kinase control clearance of paternal mitochondria
in Caenorhabditis elegans. Nat Cell Biol. 2018 Jan; 20 (1):81-91.
Sakaguchi A, Sato M, Sato K, Gengyo-Ando K, Yorimitsu T, Nakai J,
Hara T, Sato K, Sato K*. REI-1 is a guanine nucleotide exchange factor
regulating RAB-11 localization and function in C. elegans embryos. Dev
Cell 2015 Oct 26; 35 (2):211-21.
Sato M, Sato K*. Degradation of paternal mitochondria by
fertilization-triggered autophagy in C. elegans embryos. Science 2011
Nov 11; 334:1141-1144.

5基盤研究部門

生体膜機能分野

教授 Professor

佐藤Laboratory of Molecular Membrane Biology

SATO Miyuki

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

佐藤

美由紀

助教

関本

隆志

助教

佐々木

妙子

学振特別研究員
（PD)

法月

拓也

研究支援者

山下

悠

教育研究等補助者
（学部生）

中澤

キーワード
Keywords

沙綾

SATO Miyuki
Assistant Professor

SEKIMOTO Takayuki
Assistant Professor

SASAKI Taeko
JSPS Research Fellow

NORIZUKI Takuya
Technical Assistant

YAMASHITA Haruka
Technical Assistant

NAKAZAWA Saya

オートファジー、
ミトコンドリア、
細胞内分解系、初期発生、線虫 C. elegans

Autophagy, Mitochondria, Degradation systems, Development, C. elegans

C. elegans の生殖腺を用いた初期発生の in vivo 解析

リソソーム分解系の活性化による母性・父性由来成分の分解

図１．C. elegansの生殖腺の構造。雌雄同体で自家受精するため、受精前後や図２．受精後に活性化されるリソソーム分解系．受精直後にはオートファジーとエンドサイトーシスが一過的に活性化され、それぞれ特異的な膜成分の分解を行っている。

オートファジーによる精子由来ミトコンドリアの選択的分解

精子ミトコンドリア選択的オートファジーのメカニズム

図３．受精した精子ミトコンドリア周囲にオートファゴソーム膜が形成される

図４．ALLO-1とIKKE-1は精子ミトコンドリアを認識し、その周囲にオートファゴソー

初期胚発生の様子を生きた個体内で容易に観察することができる。

様子を生きた受精卵で観察することができる。

6

美由紀

ム膜形成を誘導する。

Depart ment o f Bi o l o g i cal Scie n c e s
Laboratory of Molecular Membrane Biology《目 標》
モデル生物である線虫 C. elegans を用いてオートファジー・
エンドサイトーシスの膜動態の制御メカニズムを明らかにするとともに、これらリソソーム分解系の動物個体における生理機能の解明を目指しています。

▶現在進行中のプロジェクト
１．オートファジーによる父性ミトコンドリアの分解のメカニズム
オートファジーは細胞質の成分（タンパク質やオルガネラ）を二重膜で囲い込んでオートファゴソームを形成し、リソソームと融合することで内容物を分解する大規模分解システムです。私たちは線虫受精卵において、受精によって持ち込まれた精子由来ミトコンドリアとそこに含まれるミトコンドリアDNAがオートファ
ジーによって選択的に捕捉・分解される現象を見出しました。また、
この選択的分解はミトコンドリアDNAが母方からのみ伝わる“母性遺伝”のメカニズムとしても働きます。さらにこの分解を制御する鍵因子としてALLO-1とIKKE-1を同定し、その機能解析を行っています。それにより、どのように精子由来ミトコンドリアのみが選択的に認識されオートファゴソームに取り込まれるのか、さらには精子ミトコンドリア分解の生理的・進化的意義を明らかにしたいと考えています。加えて、受精卵以外の細胞でのオートファジー
によるミトコンドリア品質管理機構にも注目して解析を行っています。

２．受精後に誘導されるエンドサイトーシスによる細胞膜成分の分解のメカニズム
エンドサイトーシスは環境からの栄養素やシグナル因子の取り込みを行うメカニズムであるとともに、細胞膜上の受容体の量を調節することで、細胞外からのシグナル伝達の強度やタイミングも制御しています。私たちは線虫の受精卵では受精直後にエンドサイトーシスが一過的に活性化し、卵子に由来する一群の細胞膜タンパク質が積極的に分解されていること、またこの分解にはUBC-13・UEV-1複合体によって制御されるK63結合ユビキチン化が必要であることを明らかにしてきました。現在は特異的ユビ
キチンリガーゼの探索を行うとともに、受精のシグナルがどのようにしてユビキチン化経路を活性化するのか、そのシグナリングのメカニズムの解明を進めています。また、発生過程の細胞間コ
ミュニケーションにおけるエンドサイトーシスの役割についても解析しています。

Specific aims
Eukaryotic cells are composed of many membrane-boundorganelles，and shapes, compositions and functions ofthese organelles are dynamically regulated under various
situations. Membrane trafficking mediates transport
between them and determines the identity of eachorganelle, which bases organellar dynamics. The aim ofour research is to understand the molecular mechanisms
and physiological roles of membrane trafficking during
animal development.

▶On-going projects
1. Autophagy of paternal mitochondria in C. elegans
embryos
During the development of multicellular organisms, each cellchanges its nature through the remodeling of cellular constituents.
In particular, fertilization, as the start of a new life, triggers
dramatic cellular remodeling, called the “oocyte-to-zygote(embryo) transition” . Using C. elegans as a model system, we
have shown that lysosomal pathways are transiently activated inthis period and promote selective turnover of maternally- andpaternally-inherited proteins and organelles. Upon fertilization,
autophagy is locally induced around penetrating sperm andselectively degrades paternal mitochondria. This autophagic
degradation of the paternal mitochondria also explains why
mitochondrial DNA is maternally inherited. We are trying toelucidate how paternal organelles are recognized and selectively
engulfed by autophagosomes. We are also interested in thephysiological and evolutional significance of this autophagic
degradation of paternal organelles.
2. Endocytic degradation of maternal membraneproteins in C. elegans embryos
In addition to autophagy, endocytosis is also upregulated after
fertilization and downregulates maternal membrane proteins throughthe multivesicular body (MVB) pathway. We found that K63-linked
ubiquitination of the substrates is involved in these processes. We
are trying to elucidate molecular mechanisms of this selective
endocytosis and the signaling pathway that induces ubiquitination
after fertilization.

最近の研究成果
Sasaki T, Kushida Y, Norizuki T, Kosako H, Sato K*, Sato M*. ALLO-1and IKKE-1-dependent positive feedback mechanism promotes theinitiation of paternal mitochondrial autophagy. Nat Commun. 15:1460(2024).
Kawasaki I† , Sugiura K † , Sasaki T, Matsuda N, Sato M*, Sato K*.
MARC-3, a membrane-associated ubiquitin ligase, is required for fastpolyspermy block in Caenorhabditis elegans. Nat Commun. 15:792(2024).
Norizuki T, Minamino N, Sato M, Tsukaya H, Ueda T*. Dynamic
rearrangement and autophagic degradation of mitochondria during
spermiogenesis in the liverwort Marchantia polymorpha. Cell Rep.
39:110975 (2022).
Sasaki T, Sato M*. Degradation of paternal mitochondria via mitophagy.
Biochim Biophys Acta Gen Subj 1865: 129886 (2021).
Onishi M, Yamano K, Sato M*, Matsuda N*, Okamoto K*. Molecularmechanisms and physiological functions of mitophagy. EMBO J 40:
e104705 (2021).
Sato M*, Sato K, Tomura K, Kosako H, Sato K*. The autophagy receptor
ALLO-1 and the IKKE-1 kinase control clearance of paternal mitochondria
in Caenorhabditis elegans. Nat Cell Biol 20: 81-91 (2018).
Sato M, Sato K*. Degradation of paternal mitochondria by
fertilization-triggered autophagy in C. elegans embryos. Science 334:
1141-1144 (2011).

7

基盤研究部門

個体代謝生理学分野

教授 Professor

西村

Laboratory of Metabolic Regulation and Genetics

NISHIMURA Takashi

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

西村

隆史

NISHIMURA Takashi

助教

吉成

キーワード
Keywords

隆史

Assistant Professor

祐人

YOSHINARI Yuto

学部生
（MD-PhDコース）

Undergraduate Student

荒川

ARAKAWA Chisei

智成

ショウジョウバエ、
代謝恒常性、
栄養応答、インスリン、
内分泌ホルモン

Drosophila, Metabolic homeostasis, Nutritional response, Insulin, Endocrine hormone

図１. モデル生物、キイロショウジョウバエの生活史
幼虫

図２. 栄養源に応答したインスリンの発現調節と機能調節
栄養 (蛋白源)

蛹

蛹化

dilp
dilp5

Dac
Ey

5

dilp5 promoter

成虫

羽化（10日）インスリン (Dilps)(成長促進ホルモン)

 

ハエの餌：

酵母（蛋白源）トウモロコシ
砂糖

孵化
卵（胚）

個体成長

1 mm!

寿命：2~3ヶ月

図３. 発育進行を誘導するステロイドホルモンの変動と生活史戦略としてのエネルギー代謝調節

Okamoto et al., Genes Dev, 2013
Okamoto and Nishimura, Dev Cell, 2015

図４. メタボロミクスと細胞代謝測定による代謝生理の理解

三連四重極型 LC-MS/MS
水溶性成分
Widely targeted
Non-targeted
脂溶性成分

“ 最適な飢餓応答 ”

8Widely targeted(LC-MS/MS)
Hironaka et al., iScience, 2019
Nishimura, Curr Biol, 2020
Yamada et al., Nature Metabolism, 2020

四重極型 GC-MS

細胞外フラックス
アナライザー～ 160

水溶性代謝産物： 約 160～ 140

ペプチド・ステロイドホルモン

TAG
～ 60
Phospholipid ～ 400
Fatty acid
～ 15
Sterol～ 10
Acyl-Carnitine ～ 15

[U-13C] Glucose などの同位体を用いた代謝フラックス解析

LC-MS/MS
GC-MS

GC-MS

～ 100

脂溶性代謝産物： 約 500

Yamada et al., Nature Metabolism, 2020
Sasaki et al., Nature Metabolism, 2021

Depart ment o f Bi o l o g i cal Scie n c e s
Laboratory of Metabolic Regulation and Genetics《目 標》▶On-going projects

適切な食事栄養バランスと代謝調節機構は、生まれてから老化に至る
各ライフステージによって異なると考えられます。私たちの研究室では、個体モデル生物としてキイロショウジョウバエを用いて、生活史を通した代謝恒常性の基本原理の理解を目指しています。特に、生後直後の栄養応答、成長期から性成熟期への移行期に特有の代謝恒常性の変化、さらに老化に伴う生理機能の変遷に着目しています。これらの基礎医学研究を基盤として、内分泌ホルモンや代謝恒常性の機能破綻による疾患の発症メカニズムや病態の理解へ貢献します。

1．Regulation of insulin function in response to nutrition.

▶現在進行中のプロジェクト
1. 栄養源の変化に応じたインスリン機能調節の仕組み
キイロショウジョウバエは、飼育が簡便で遺伝学的解析に優れたモデル生物であると同時に、哺乳類と同様の器官系と代謝内分泌システムを有しています（図１）。以前私たちは、タンパク源に応答してインスリンを発現誘導する仕組みを明らかにしました（Okamoto and Nishimura, Dev
Cell, 2015）。また、インスリンシグナルを制御する分泌性インスリン結合
タンパク質を同定しました（Okamoto et al., Genes Dev, 2013）。新規に同 定 し た イン ス リン 受 容 体 の 温 度 感 受 性 変 異 体（Banzai et al.,Development, 2023）などを用いて、栄養源の変化に応じた全身性および局所的なインスリン機能調節の仕組みと生理的意義を解明します（図２）。

2. ライフステージに特有の代謝システムと栄養応答の解明
ショウジョウバエの幼虫は、ある一定の体サイズになるとステロイドホ
ルモンの生合成が増加し、成熟期に入ります（図３）。私たちは以前の研究で、ステロイドホルモンが血糖代謝を調節して、栄養環境の変化に対する代 謝 応 答 や 計 画的なエ ネル ギー産 生に関わることを報 告しました（Hironaka et al., iScience, 2019; Nishimura, Curr Biol, 2020;
Yamada et al., Nat Metab, 2020）。また、哺乳類の肝臓に相当する脂肪組織において、成熟期への進行に伴い細胞死を引き起こす変異体を新たに取得しました（Yamada et al., Nat Commun, 2023）。今後も、各ライフ
ステージに特有の代謝システムと栄養応答の分子機構の解明に取り組みます。

3. 代謝や行動を制御する臓器連環機構の解明
生物の代謝や行動は、体内の各臓器が綿密にやり取りをすることにより制御されています。ショウジョウバエはこういった臓器間のコミュニケー
ション（臓器連環）を調べる上で非常に有用なモデル生物です。私たちは、
特に神経系や腸、脂肪組織、さらには生殖器官といった臓器に着目しています。これらの臓器がどのようにして他の臓器とコミュニケーションを取りながら、摂取した栄養に合わせた代謝や摂食行動を調節しているのか、
私たちはその意義を明らかにしようとしています。

4. メタボローム解析とホルモン解析のための基盤技術の開発
細胞、組織、個体の生理状態を把握するには、代謝物の変動とホルモン動態の理解が重要になります。私たちは、液体クロマトグラフ質量分析計（LC-MS/MS）とガスクロマトグラフ質量分析計（GC-MS）を用いて、網羅的なメタボローム解析を実施しています（図４）。これまで、自身の研究に 加 え て（Yamada et al., Development 2019; Nishimura, Curr Biol,
2020; Yamada et al., Nat Metab, 2020）、様々な生物種とサンプルを用いた共同研 究を実 施してきました（Imura et al., Curr Biol, 2020;
Sasaki et al., Nat Metab, 2021、Hoshino et al., Sci Adv, 2023）。今後も共同利用・共同研究拠点の活動として、さらなる基盤技術の開発を行います。また、ペプチド・ステロイドホルモンの解析と同位体ラベル代謝物を用いた代謝フラックス解析の拡充に取り組みます。

Specific aims
Our laboratory uses the fruit fly, Drosophila melanogaster, as amodel organism to understand the fundamental principles ofmetabolic homeostasis throughout different life stages, from birth
to aging. We specifically focus on the nutritional responses
immediately after birth, the maintenance of metabolic homeostasis
during the transition from growth to sexual maturity, and thechanges in physiological functions associated with aging. Throughthis research, we aim to contribute to a deeper understanding of
the pathogenesis and pathophysiology of diseases caused bydisruptions in endocrine hormones and metabolic homeostasis.

2．Exploration of metabolism and nutritional responses specificto various life stages.
3．Investigation of interorgan communication regulating
behavior and metabolism.
4．Technology development for analyzing metabolomes andhormones using mass spectrometry.

最近の研究成果
Yamada T, Yoshinari Y, Tobo M, Habara O, Nishimura T*. Nacαprotects the larval fat body from cell death by maintaining cellular
proteostasis in Drosophila. Nat Commun 14: 5328 (2023).
Hoshino R, Sano H, Yoshinari Y, Nishimura T, Niwa R*. Circulating
fructose regulates a germline stem cell increase via gustatory
receptor-mediated gut hormone secretion in mated Drosophila. Sci
Adv 9: eadd5551 (2023).
Banzai K, Nishimura T*. Isolation of a novel missense mutation in
insulin receptor as a spontaneous revertant of ImpL2 mutants in
Drosophila. Development 150: dev201248 (2023).
Sasaki A, Nishimura T, Takano T, Naito S, Yoo SK*. white regulates
proliferative homeostasis of intestinal stem cells during ageing in
Drosophila. Nat Metab 3: 546-557 (2021).
Yamada T, Hironaka KI, Habara O, Morishita Y, Nishimura T*. A
developmental checkpoint directs metabolic remodelling as a strategy
against starvation in Drosophila. Nat Metab 2: 1096-1112 (2020).
Nishimura T*. Feedforward regulation of glucose metabolism bysteroid hormones drives a developmental transition in Drosophila.
Curr Biol 30: 3624-3632 (2020).
Matsushita R, Nishimura T*. Trehalose metabolism confers
developmental robustness and stability in Drosophila by regulating
glucose homeostasis. Commun Biol 3: 170 (2020).
Hironaka KI*, Fujimoto K, Nishimura T*. Optimal scaling of criticalsize for metamorphosis in the genus Drosophila. iScience 20:348-358 (2019).
Yamada T, Habara O, Kubo H, Nishimura T*. Fat body glycogenserves as a metabolic safeguard for the maintenance of sugar levels in
Drosophila. Development 145: dev158865 (2018).
Okamoto N, Nishimura T*. Signaling from glia and cholinergic
neurons controls nutrient-dependent production of an insulin-like
peptide for Drosophila body growth. Dev Cell 35: 295-310 (2015).
Okamoto N, Nakamori R, Murai T, Yamauchi Y, Masuda A,
Nishimura T*. A secreted decoy of InR antagonizes insulin/IGF
signaling to restrict body growth in Drosophila. Genes Dev 27:
87-97 (2013).

9ゲノム・エピゲノム解析部門

代謝エピジェネティクス分野

教授 Professor

稲垣Laboratory of Epigenetics and Metabolism

INAGAKI Takeshi

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

稲垣

毅

講師

小松

哲郎

助教

鈴木

智大

博士研究員

フォンコウア マーティン
研究支援者

林

真友子

研究支援者

谷岡

安紀子

研究支援者

櫻井

浩美

研究支援者

小田切

真由美

大学院生
（博士課程）

増田

真之佑

大学院生
（博士課程）

アハメド モハンマド セリム
大学院生(博士課程)

余

海

大学院生
（修士課程）

カトゥン スミ ミラ

キーワード
Keywords

10

毅

エピゲノム、
生活習慣病、
エネルギー代謝、転写、
クロマチン構造

Epigenome, Metabolic diseases, Energy metabolism, Transcription, Chromatin structure

図１．

図２．

図３．

図４．

INAGAKI Takeshi
Associate Professor

KOMATSU Tetsuro
Assistant Professor

SUZUKI Tomohiro
Postdoctoral Fellow

FONKOUA Martin
Technical Assistant

HAYASHI Mayuko
Technical Assistant

TANIOKA Akiko
Technical Assistant

SAKURAI Hiromi
Technical Assistant

ODAGIRI Mayumi
Graduate Student

MASUDA Sinnosuke
Graduate Student

AHAMED Mohammad Selim
Graduate Student

YU Hai
Graduate Student

KHATUN Sumi Mira

Dep art ment o f Geno mi cs and E pi g e n e t ic s
Laboratory of Epigenetics and Metabolism《目標》

私たちの研究室は「環境」がどのように細胞の中に記憶され、「太りやすい」とか「病気になりやすい」といった「体質」を決めているのかについて、その分子構造をエピゲノムに注目して研究しています。個体の細胞内で起こる「ゲノムの転写を制御するエピゲノム機構」を、手に取るように解明することを目指しています（図１、図２）。

▶現在進行中のプロジェクト
１．脂肪細胞分化、形質転換や外部環境刺激にともなって変化するエピゲノム暗号文章の解読。
2．細胞内の解糖系や脂肪酸β酸化などで生じる代謝産物を介して、栄養状態がエピゲノムとして記憶される機構の解明（図３）。
3．エピゲノム（ヒストン修飾）を人工的に書き換え、細胞の性質を変化させる技術の確立（図４）。

concentration of α- ketoglutarate during adipocyte differentiationby using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor
with nuclear localization signals. Endocr J 68 (12):1429-1438(2021).
Tanimura K, Suzuki T, Vargas D, Shibata H, Inagaki T*.
Epigenetic regulation of beige adipocyte fate by histone
methylation. Endocr J 66 (2); 115-125 (2019).
Inagaki T*. Histone demethylases regulate adipocyte
thermogenesis. Diabetol Int 9 (4); 215-223 (2018).
Abe Y † , Fujiwara Y † , Takahashi H, Matsumura Y, Sawada T,
Jiang S, Nakaki S, Uchida A, Nagao N, Naito M, Kajimura S,
Kimura H, Osborne TF, Aburatani H, Kodama T, Inagaki T*,
Sakai J*. Histone demethylase JMJD1A coordinates acute andchronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch.
Nat Commun 19;9 (1);1566 (2018).
Inagaki T*. Regulations of Adipocyte Phenotype and Obesity by
IRX3. Positive or Negative? eBioMedicine 24;7-8 (2017).

Specific aims
We seek to understand the molecular mechanisms
which will provide novel approaches for the treatmentof lifestyle-related diseases such as obesity anddiabetes mellitus. Transcription factors and epigenetic
factors are the two main focuses of our study. These
factors regulate gene expression in response to chronicchanges of environmental conditions as well as acutestimuli from outside of the body. We try to elucidate
how lifestyle affects future development of metabolic
diseases through epigenetic memory of environmental
changes.

▶On-going projects
One of our on-going projects is translating multivalent
histone codes written in adipocytes in response to
extracellular stimuli or differentiation. We speculate thatsome of extracellular stimuli result in the changes ofconcentration of intra-cellular metabolites, which affect the
enzyme activity of histone modifiers. Thus, the certain
metabolic state is memorized as physical constitution throughmodulating histone marks. We seek to establish a newtechnique to re-write epigenetic memory and reduce the risk
of future development of metabolic diseases.

最近の研究成果

Inagaki T, Sakai J, Kajimura S*. Transcriptional and epigenetic
control of brown and beige adipocyte cell fate and function. Nat
Rev Mol Cell Biol 17 (8);480-95 (2016).
Matsumura Y*, Nakaki R, Inagaki T, Yoshida A, Kano Y, Kimura
H, Tanaka T, Tsutsumi S, Nakao M, Doi T, Fukami K, Osborne
TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J*. H3K4/H3K9me3 bivalentchromatin domains targeted by lineage-specific DNA methylation
pauses adipocyte differentiation. Mol Cell 60;584–596 (2015).
Abe Y † , Rozqie R † , Matsumura Y, Kawamura T, Nakaki R,
Tsurutani Y, Tanimura-Inagaki K, Shiono A, Magoori K,
Nakamura K, Ogi S, Kajimura S, Kimura H, Tanaka T, Fukami K,
Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Inagaki T*, Sakai J*.
JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acutechromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis.
Nat Commun 6;7052 (2015).
Inagaki T†,*, Iwasaki S†, Matsumura Y, Kawamura T, Tanaka T,
Abe Y., Yamasaki A, Tsurutani Y, Yoshida A, Chikaoka Y,
Nakamura K, Magoori K, Nakaki R, Osborne TF, Fukami K,
Aburatani H, Kodama T, Sakai J*. The FBXL10/KDM2B
scaffolding protein associates with novel polycomb repressive
complex-1 to regulate adipogenesis. J Biol Chem 290(7);4163-77 (2015).

Suzuki T † , Komatsu T † , Shibata H † , Tanioka A, Vargas D,
Kawabata-Iwakawa R, Miura F, Masuda S, Hayashi M,
Tanimura-Inagaki K, Morita S, Kohmaru J, Adachi K, Tobo M,
Obinata H, Hirayama T, Kimura H, Sakai J, Nagasawa H, Itabashi
H, Hatada I, Ito T, and Inagaki I*. Crucial role of iron in
epigenetic rewriting during adipocyte differentiation mediated by
JMJD1A and TET2 activity. Nucleic Acids Res. 2023 May
9;gkad342.
Suzuki T † , Hayashi M † , Komatsu T, Tanioka A, Nagasawa M,
Tanimura-Inagaki K, Rahman MS, Masuda S, Yusa K, Sakai J,
Shibata H and Inagaki T*. Measurement of the nuclear

11ゲノム・エピゲノム解析部門／生体情報ゲノムリソースセンター

ゲノム科学リソース分野

教授 Professor

畑田Laboratory of Genome Science

HATADA Izuho

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

畑田
准教授

堀居
助教

森田

出穂
拓郎
純代

研究支援者

木村

美香

研究支援者

末友

恵理子

研究支援者

福田

理絵

研究支援者

石川

まりえ

研究支援者

島

詢子

研究支援者

中野

澄子

研究支援者

岡崎

裕子

研究支援者

遠峯

智美

事務補佐員

岩田

キーワード
Keywords

12

出穂

浩美

エピジェネティクス、
エピゲノム、
ゲノム編集、エピゲノム編集、
発生工学

epigenetics, epigenome, genome editing, epigenome editing, developmental engineering

図１．

図２．CRISPR/Casゲノム編集法

図３．エピゲノム編集：効率的なDNA脱メチル化法を開発

図４．エピゲノム編集マウス作製法

HATADA Izuho
Associate Professor

HORII Takuro
Assistant Professor

MORITA Sumiyo
Technical Assistant

KIMURA Mika
Technical Assistant

SUETOMO Eriko
Technical Assistant

FUKUDA Rie
Technical Assistant

ISHIKAWA Marie
Technical Assistant

SHIMA Junko
Technical Assistant

NAKANO Sumiko
Technical Assistant

OKAZAKI Yuko
Technical AssistantTOMINE Tomomi
Administrative Assistant

IWATA Hiromi

Department of Genomics and Epigenetics ／ Biosignal Genome Resource Center
Laboratory of Genome Science《目 標》（図１）

Epigenetics(エピジェネティクス)は環境により影響受ける遺伝子のスイッチです。私達は（１）生活習慣(Lifestyle)によりこのスイッチがどのような影響を受け疾患(Disease)を引き起こすのかを明らかにする、（２）遺 伝子のスイッチのメカニズムの解明、（３）エピゲノム編 集(Epigenome editing)により遺伝子のスイッチを操作する治療原理(Epigenetic therapy)を開発することを目指します。

▶現在進行中のプロジェクト
１．エピゲノムの疾患への関与の解明
ゲノムプロジェクトによって遺伝子の塩基配列の変化(変異）が様々な疾患を引き起こすことが明らかになってきました。しかしながら、塩基配列の変化だけでは説明できない疾患があることがわかってきています。実は遺伝子にはエピジェネティクスあるいはエピゲノム（DNAのメチル化など）というスイッチがあります。このスイッチは環境によりオン、オフが変化し、様々な生活習慣に関係する疾患を引き起こします。またこれらのス
イッチを制御する遺伝子の変異も同様に様々な疾患を引き起こすことがわ
かってきています。そこで当教室ではこのスイッチに関与する遺伝子のノックアウトマウスを解析することにより、スイッチの異常がどのような影響を及ぼし病態をもたらすかについて研究しています。

２．CRISPR/Casゲノム編集技術の開発
最近、CRISPR/Casという簡便で効率のよいゲノム編集システムが開発されました（図２）。このシステムではガイドRNAというゲノム中の標的と相補的な短いRNAとCas9というDNA切断酵素の複合体が標的を切断することにより高効率にノックアウト細胞を作製することができます。当教室では、このシステムの改良をおこなうとともに、このシステムを用いてエピゲノムのスイッチに関連する遺伝子について疾患モデル動物を作
製 (Horii et al. 2014)、あるいはiPS細胞を用いて(Horii et al. 2013)解析を行っています。

３．エピゲノム編集への応用
これまで特定の遺伝子のDNAメチル化などの遺伝子のスイッチを自在に制御する方法はありませんでした。そのため、本当に特定のメチル化が疾患の発症に関与しているかを証明することはできませんでしたし、また特定の遺伝子のメチル化を変化させることで治療をおこなうこともできませんでした。そこで当研究室ではDNA切断活性のないCRISPR/Casが特定の配列に結合することを利用して遺伝子のメチル化を自在に制御できる技術を開発し（Morita et al. 2016, 図３）、このような用途に利用することが可能となりました。さらにこの技術を用いて特定の遺伝子のスイッチ（DNAメチル化）を効率的にオンにすることにより、シルバーラッセル症
候群の疾患モデル マウスの作製に成功しました（Horii et al. 2020,
2022, 図４）
。この新たな技術は、シルバーラッセル症候群をはじめ遺伝
子のスイッチの異常により発症するがんや代謝疾患、免疫疾患などの基礎研究や治療研究への応用に、大きく広がることが期待されます。

Specific aims (Fig. 1)
Epigenetics works as a gene switch which is affected by life style. We
aims to clarify; (1) How life style affects this gene switch and cause
diseases (2) mechanisms of gene switches (3) Development of
epigenome editing for epigenetic therapy.

▶On-going projects

1．Epigenome and diseases
It has been long time after starting extensive genetic analysis ofhuman diseases. However, some of the diseases are found not to becaused by genetic changes rather by the alteration of epigenome
which is the switch of the genes. Aberrant changes of epigenome
caused by lifestyle results in several diseases like diabetes. It was also
found that mutations of genes involved in the gene switch also cause
these diseases. Therefore, we study knockout mice of these genes toanalyze the effect of anomaly of the switches.
2．Improvement of CRISPR/Cas genome editing technology
Recently, a new technology called CRISPR/Cas for efficientgenome editing system has been developed (Fig. 2). In this system, anendonuclease called Cas9 cleaves the target site with a short RNA(guide RNA) complementary to the target. Knockout mice can be
efficiently made by using this system. We are improving thistechnology and also use it for making disease model.

3．Development of epigenome editing using CRISPR/Cas
There is no efficient method for regulating DNA methylation of
specific genes. Therefore, it is impossible to demonstrate the role ofspecific methylation in diseases and there is no epigenome therapy fora specific gene. We developed the epigenome editing technology
using Cas9 deficient for nuclease activity (Fig.3). Furthermore, byusing this epigenome editing technology, we have succeeded increating a mouse model of the Silver-Russell syndrome disease(Fig.4).

最近の研究成果
Morita S, Horii T, Kimura M, Kobayashi R, Tanaka H, Akita H, Hatada I.
A Lipid Nanoparticle-Based Method for the Generation of Liver-Specific Knockout
Mice.
Int J Mol Sci. 2023 Sep 19;24 (18):14299. doi: 10.3390/ijms241814299.
Kobayashi R, Kawabata-Iwakawa R, Terakawa J, Sugiyama M, Morita S, Horii T,
Hatada I. Aberrant activation of estrogen receptor-α signaling in Mettl14-deficient uteri
impairs embryo implantation.
FASEB J. 2023 Aug;37 (8):e23093. doi: 10.1096/fj.202300735R.
Kobayashi R, Kawabata-Iwakawa R, Sugiyama M, Oyama T, Ohtsuka M, Horii T,
Morita S, Nishiyama M, Hatada I. Multiplexed genome editing by in vivo
electroporation of Cas9 ribonucleoproteins effectively induces endometrial carcinoma inmice.
Int J Cancer. 2023 Jun 1;152 (11):2331-2337. doi: 10.1002/ijc.34342.
Horii T, Morita S, Kimura M, Hatada I. Efficient generation of epigenetic disease model
mice by epigenome editing using the piggyBac transposon system.
Epigenetics Chromatin. 2022 Dec 16;15 (1):40. doi: 10.1186/s13072-022-00474-3.
Kohro Y, Matsuda T, Yoshihara K, Kohno K, Koga K, Katsuragi R, Oka T, Tashima R,
Muneta S, Yamane T, Okada S, Momokino K, Furusho A, Hamase K, Oti T, Sakamoto
H, Hayashida K, Kobayashi R, Horii T, Hatada I, Tozaki-Saitoh H, Mikoshiba K, Taylor
V, Inoue K, Tsuda M. Spinal astrocytes in superficial laminae gate brainstem descending
control of mechanosensory hypersensitivity.
Nat Neurosci. 2020 Nov;23 (11):1376-1387. doi: 10.1038/s41593-020-00713-4.
Horii T, Kobayashi R, Kimura M, Morita S, Hatada I. Calcium-Free and Cytochalasin B
Treatment Inhibits Blastomere Fusion in 2-Cell Stage Embryos for the Generation of
Floxed Mice via Sequential Electroporation.
Cells 2020 Apr 28;9 (5). pii: E1088. doi: 10.3390/cells9051088.
Horii T, Morita S, Hino S, Kimura M, Hino Y, Kogo H, Nakao M & Hatada I.
Successful generation of epigenetic disease model mice by targeted demethylation of theepigenome.
Genome Biology 2020 Apr 1;21 (1):77. doi: 10.1186/s13059-020-01991-8.
Morita S, Horii T, Kimura M, Hatada I. Synergistic Upregulation of Target Genes by
TET1 and VP64 in the dCas9-SunTag Platform.
Int J Mol Sci. 2020 Feb 25;21 (5). pii: E1574. doi: 10.3390/ijms21051574.
Hirano S, Abudayyeh OO, Gootenberg JS, Horii T, Ishitani R, Hatada I, Zhang F,
Nishimasu H, Nureki O. Structural basis for the promiscuous PAM recognition by
Corynebacterium diphtheriae Cas9.
Nat Commun. 2019 Apr 29;10 (1):1968. doi:10.1038/s41467-019-09741-6.
Horii T, Morita S, Kimura M, Terawaki N, Shibutani M, Hatada I.
Efficient generation of conditional knockout mice via sequential introduction of lox
sites.
Scientific Reports 2017 Aug 11;7 (1):7891. doi: 10.1038/s41598-017-08496-8.
Morita S, Noguchi H, Horii T, Nakabayashi K, Kimura M, Okamura K, Sakai A,
Nakashima H, Hata K, Nakashima K, Hatada I.
Targeted DNA demethylation in vivo using dCas9–peptide repeat and scFv–TET1
catalytic domain fusions.
Nature Biotechnology 2016 Oct;34 (10):1060-1065. doi: 10.1038/nbt.3658.

13内分泌・代謝疾患解析部門／予防対策グループ

粘膜エコシステム制御分野

教授 Professor

佐々木Laboratory of Mucosal Ecosystem Design

SASAKI Nobuo

研究スタッフ
教授

佐々木
准教授

伸雄

宮内

栄治

小田

司

茂木

千尋

今井

淳稀

髙木

若菜

髙橋

悦子

清水

俊輔

古川

莉帆

近藤

望映

内山

皓太

表川

拳斗

中村

真輝志

助教
助教

博士研究員
研究支援者

Professor

SASAKI Nobuo
Associate Professor

MIYAUCHI Eiji
Assistant Professor

ODA Tsukasa
Assistant Professor

MOGI Chihiro
Postdoctoral Fellow

IMAI Atsuki
Technical Assistant

TAKAGI Wakana
Administrative Assistant

大学院生（修士課程）

Graduate student

大学院生（修士課程）

Graduate student

大学院生（修士課程）

Graduate student

学部生（MD-PhDコース）

Undergraduate student

学部生（MD-PhDコース）

Undergraduate student

学部生（MD-PhDコース）

Undergraduate student

学部生（MD-PhDコース）

Undergraduate student

学内共同研究員（保健学研究科助教）

Collaborative Researcher

学内共同研究員（医学系研究科大学院生）

Collaborative Researcher

学内共同研究員（保健学研究科大学院生)

Collaborative Researcher

学内共同研究員（保健学研究科大学院生)

Collaborative Researcher

学内共同研究員（保健学研究科大学院生)

Collaborative Researcher

学内共同研究員（保健学科学部生）

Collaborative Researcher

学外共同研究員

Visiting Researcher

学外共同研究員

Visiting Researcher

学外共同研究員

Visiting Researcher

亮多郎

後藤

七海

内田

真太郎

青柳

瑠南

柳澤

宏太

白石

菜月

二宮

佳凜

宣

旭

黒部
（髙島）
優季
松﨑

14

Staff

事務補佐員

森

キーワード
Keywords

伸雄

萌笑

TAKAHASHI Etsuko
SHIMIZU Shunsuke
FURUKAWA Riho
KONDO Moe
UCHIYAMA Kota
OMOTEGAWA Kento
NAKAMURA Makishi
MORI Ryotaro
GOTO Nanami
UCHIDA Shintaro
AOYAGI Runa
YANAGISAWA Kota
SHIRAISHI Natsuki
NINOMIYA KarinSEN AkiraKUROBE-TAKASHIMA Yuki
MATSUZAKI Moemi

腸内細菌、組織幹細胞、
オルガノイド、
消化管ホルモン、
プロバイオティクス、
老化、
感染症

gut microbiota, adult tissue stem cell, organoid, intestinal hormone, probiotics, aging, infection disease

図１．粘膜エコシステム制御分野が目指す研究の全体図

図２．オルガノイド培養法

我々の研究室では宿主ー共生細菌の相互作用を明らかにすることで、恒常性維持機構やその破綻に起因する疾患発症メカニズムの理解を図る。現在は特に腸内環境に注目しており、消化管ホルモンを産出する腸管幹細胞ダイナミクスと腸内細菌の関連性について研究を推進している。
最終的には、自在に腸内環境を調節（デザイン）できるプロバイオティクスの開発をすることで、本邦の健康長寿社会の実現を目指す。

オルガノイドという単語は、現在の幹細胞学において混沌と使用されているが、我々は成体組
織幹細胞から直接作成する adult tissuestem cell (ASC) derived organoid を専門としている。特徴としては、（A) 単一の培地条件で組織幹細胞のみならず各臓器に存在する機能性分化も同時に培養できる。
（B）我々のオルガノイド技術を利用することで培養できる臓器のまとめ。

図３．嫌気性腸内細菌と好気性のヒト正常大腸上皮の共培養システムの開発

図４．粘膜エコシステムを自在に操作するデザイン学創出に向けた戦略（A）従来のオルガノイド培養法を改良することで、半嫌気条件（上皮細胞の頂端部のみ嫌気）でヒト の 腸 管 上 皮 細 胞 を 長 期 間 安 定 的 に 培 養 す る 方 法 を 開 発 し た（iHACS; intestinal
Hemi-Anaerobic Coculturing System.特許申請中）。
（B）実際にiHACSを利用すると嫌気性腸内細菌であるビフィズス菌がヒト大腸上皮の表面で生育コロニーを形成する。

我々の研究室ではオルガノイドの利点を最大限に活かしながら、細菌学との学際融合研究を推進していく。その際に様々な共同研究を通じて、多階層のオミックス解析を実施することで宿主ー細菌間に存在する分子基盤を紐解いていく。またその理解に基づき、幹細胞を操作できる細菌の探索とプロバイオティクス応用を目指した応用研究を実施する。

Department of Endocrine and Metabolic Diseases ／ Preventive Medical Science Group
Laboratory of Mucosal Ecosystem Design《目 標》

これまでの腸内細菌研究成果により、腸内細菌叢は宿主と複雑な相互作用の上で共生関係にあり、宿主（ヒト）と一生共存して全身の恒常性維持に重要な役割を果たすことが明らかになってきた。特に腸内細菌が産出する代謝産物は、腸管から吸収され全身をめぐり、局所である消化管だけではなく、神経、内分泌、高次脳機能といった主要な生理機能に影響を与えている。腸内細菌やその代謝物との直接のインターフェースとなる腸管上皮は、それらとの直接作用により多様な生物学的相互作用を引き起こす。そこで我々は、腸内細菌解析系とオルガノイド
技術を融合させることで、全く新しい宿主-細菌の相互作用の解析とその疾患への繋がりを含めた腸内細菌の役割の理解を目指す。最終的には組織幹細胞を標的としたシンバイオティクス開発を通し、「腸内環境を自在に制御（デザイン）できる社会の実現」を目指します。

▶現在進行中のプロジェクト
１．腸内細菌-組織幹細胞間の相互作用に関する研究
腸内細菌と宿主は共生関係にあり、互いに様々な生理機能をもっていることが報告されています。しかし、その相互作用に関する詳細なメカニズムのほとんどは理解されていません。腸内共生細菌の中には種特異性があるため、ヒトから単離された細菌はマウスなど実験動物に定着しません。そこで我々は、ヘビ、マウス、ラット、イヌ、ブタからヒトの臓器の生体外培養を可能にするオルガノイドを利用したexvivo解析や無菌マウスや遺伝子改変マウスを用いたin vivo解析を組み合わせ、宿主-細菌間に存在する分子基盤の理解を目指しています。近年、我々はヒト大腸と腸内細菌の共培養法の開発に成功したが、さらにマイクロ流体デバイスなど工学との学際融合研究を推進することで、複雑な腸管環境をシャーレ上で再現することを目指しています。これにより、腸エコシステムを生体外で再現することで、自在にコントロールする技術の開発を目指します。

２．細菌依存的な疾患発症メカニズム
オルガノイド法を利用すると、これまで不可能とされてきたノロウイルスを生体外で培養できるようになります。またオルガノイド法は腸管だけではなく肺も作成することができるため、COVID-19の感染経路や感染後の宿主細胞反応の解明に助長しました。我々の研究室でもオルガノイドの特性を活かし、O-157などの出血性大腸菌による感染症や腸内細菌依存的な大腸癌の悪性転化メカニズムの研究を開始します。

３．オルガノイドを利用したヒト臓器発生学
体内の臓器の形はそれぞれ千差万別であるが、それぞれの構造は個々の器官の能力が最大限に発揮できるように進化してきた結果であります。このような分化した細胞が正しく配置され、機能的な器官が形成される過程は長い間研究されてきたが、ヒトの臓器の発生過程はその複雑性や倫理的な問題などからほとんど理解されていません。オルガノイド培養法の最大の利点の1つは、単一の組織幹細胞（シングルセル）から創られるヒトの臓器の発生を研究できることにあります。我々は、独自に開発したCRISPR/Cas9とオルガノイド培養法組み合わせ、ヒト臓器の発生や修復プロセスの理解を目指しています。

Specific aims

Based on previous findings of microbiology, it has been cleared that gut
microbiota has a symbiotic relationship with the host through complex
interactions and plays an important role in maintaining homeostasis of thewhole body in host. In particular, metabolites derived from gut microbiota
are absorbed from the intestinal epithelium and go around the entire bodythat affect not only the local gastrointestinal tract, but also major
physiological functions such as nerve system, endocrine, and higher brain
function. The intestinal epithelial cells provide a direct interface with theintestinal bacteria and their metabolites. The direct interaction between
host epithelial cells and bacteria/metabolites causes various biologicalinteraction. Therefore, we aim to analyze the completely new mechanismof host-bacteria interaction and understand the function of gut bacteria
including their link to the disease employing interdisciplinary research oforganoid technology, microbiology, and multi-omics analysis. Our final goal
is to realize the society that mucosal ecosystem can be designed freely
through finding functional bacteria acted as probiotics manner.

▶On-going projects

1．Analysis of molecular basis underlying interaction
between adult tissue stem cells and gut bacteria
It has been known that complex gut bacteria communities help essential
nutritional and metabolic contributions for their hosts. However, it is still
unclear how those symbiotic host-bacteria relationships are established.
We sometimes could not analyze the function of bacteria isolated fromhuman feces using animal models because bacteria have the species
specificity. To overcome this problem, we employ not only in vivo
germfree mouse model but also ex vivo organoid model which enables toculture any organs derived from any animals such as mouse, rat, dog,
porcine and human as well. Recently, we succeed in establishment of anovel culturing system of organoid together with anaerobic gut bacteria. In
this project, we will develop this coculturing system with incorporating
microfluidics devises to generate gut-ecosystem on the dish. Using next
generation of organ-on-chip system, we establish the methods how todesign our gut-ecosystem in free against infection disease or aging.

2．Understanding disease mechanism caused by bacteria infection
Using intestinal organoid enables in vitro culture of norovirus which
was impossible previously. We could generate not only intestinalorganoid, but also the other organ type of organoids such as lung. Usinglung organoid helps to understand the infection mechanism of COVID-19
to identify their receptor expressing on the host cells. Therefore, we also
address the biological question about infection diseases using theadvantage of our organoid culture system, enterohemorrhagic E. coli
(EHEC) O-157 strain or colorectal cancer related bacteria like F.
nucleatum.

3．Human organogenesis using organoid culturing system
As the shapes of organs in our body are diverse, each structure is theresult of evolution to maximize the function of individual organs. There isa long history to study organ development that the process by which
several differentiated cells are properly placed to form functional organ.
However, it is still unknown how the human organs are developed due totheir complexities or ethical concerns. Recently, we succeed in generatingorgan in a dish from just an adult tissue stem cell that are also known asorganoid culture system. Therefore, we enable to track the dynamics ofadult tissue stem cells in human during their developmental procedures.
Combined the technologies of organoid-based organ culture system and
CRISPR/Cas9-based genome editing, we aim to understand the organ
development and repair mechanism in “Human” tissues.

最近の研究成果
Sasaki N*, Miyamoto K, Maslowski KM, Ohno H, Kanai T, Sato T*. Development of a
Scalable Coculture System for Gut Anaerobes and Human Colon Epithelium.
Gastroenterology 159 (1): 388-390.e5 (2020)
Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, Takano A,
Toshimitsu K, Ohta Y, Takahashi S, Sugimoto S, Ishimaru K, Kawasaki K, Nagai Y,
Ishii R, Yoshida K, Sasaki N, Hibi T, Ishihara S, Kanai T, Sato T*. Somatic
inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. Nature 577(7789): 254-258 (2020)
Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y,
Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H,
Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T*, Kanai T*.
Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell
immune response in primary sclerosing cholangitis. Nature Microbiology 4 (3):492-503 (2019)van Es JH, Wiebrands K, López-Iglesias C, van de Wetering M, Zeinstra L, van den
Born M, Korving J, Sasaki N, Peters PJ, van Oudenaarden A, Clevers H*.
Enteroendocrine and tuft cells support Lgr5 stem cells on Paneth cell depletion. PNAS
116 (52):26599-26605 (2019)
Han S, Fink J, Jörg DJ, Lee E, Yum MK, Chatzeli L, Merker SR, Josserand M,
Trendafilova T, Andersson-Rolf A, Dabrowska C, Kim H, Naumann R, Lee JH, Sasaki
N, Mort RL, Basak O, Clevers H, Stange DE, Philpott A, Kim JK, Simons BD, Koo
BK*. Defining the Identity and Dynamics of Adult Gastric Isthmus Stem Cells. Cell
Stem Cell 25 (3): 342-356 (2019)
Bolhaqueiro ACF, Ponsioen B, Bakker B, Klaasen SJ, Kucukkose E, van Jaarsveld RH,
Vivié J, Verlaan-Klink I, Hami N, Spierings DCJ, Sasaki N, Dutta D, Boj SF, Vries
RGJ, Lansdorp PM, van de Wetering M, van Oudenaarden A, Clevers H, Kranenburg O,
Foijer F, Snippert HJG, Kops GJPL*. Ongoing chromosomal instability and karyotype
evolution in human colorectal cancer organoid. Nature Genetics 51 (5): 824-834(2019)
Sasaki N, Clevers H*. Studying cellular heterogeneity and drug sensitivity in colorectal
cancer using organoid technology. Curr. Opin. Genet. Dev. 52: 117-122 (2018)
Drost J, van Boxtel R, Blokzijl F, Mizutani T, Sasaki N, Sasselli V, de Ligt J, Behjati S,
Grolleman JE, van Wezel T, Nik-Zainal S, Kuiper RP, Cuppen E, Clevers H*. Use of
CRISPR-modified human stem cell organoids to study the origin of mutationalsignatures in cancer. Science 358 (6360): 234-238 (2017)
Sasaki N, Sachs N, Wiebrands K, Ellenbroek SI, Fumagalli A, Lyubimova A, BegthelH, van den Born M, van Es JH, Karthaus WR, Li VS, López-Iglesias C, Peters PJ, van
Rheenen J, van Oudenaarden A, Clevers H. Reg4+ deep crypt secretory cells function as
epithelial niche for Lgr5+ stem cells in colon. Proc Natl Acad Sci USA. 113 (37):E5399-407 (2016)
Huch M, Gehart H, van Boxtel R, Hamer K, Blokzijl F, Verstegen MM, Ellis E, vanWenum M, Fuchs SA, de Ligt J, van de Wetering M, Sasaki N, Boers SJ, Kemperman
H, de Jonge J, Ijzermans JN, Nieuwenhuis EE, Hoekstra R, Strom S, Vries RR, van derLaan LJ, Cuppen E, Clevers H. Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells
from adult human liver. Cell 160 (1-2): 299-312 (2015)15内分泌・代謝疾患解析部門／治療対策グループ

代謝疾患医科学分野

教授 Professor

白川Laboratory of Diabetes and Metabolic Disorders

SHIRAKAWA Jun

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

白川

純

准教授

Associate professor

恵美

Associate Professor

耕一

Assistant Professor

亮太

Assistant professor

准教授

石田
助教

松永
助教

井上

助教
（ヒト膵島解析ユニット）

都野

貴寛

研究員

雷

暁

研究支援者

福島

説子

研究支援者

青木

典子

研究支援者

五十嵐

奈都味

事務補佐員

村井

芙柚実

大学院生
（博士課程）

鶴本

明日香

大学院生
（修士課程）

エスター オン ヤジマ
特別研究学生（博士課程大学院生）

西山

邦幸

学部生
（MD-PhDコース）

小幡

裕介

学部生
（MD-PhDコース）

松村

あんず

学部生
（MD-PhDコース）

王曄子

学外共同研究員

平野

16

久

膵β細胞、ヒト膵島、
糖尿病、
代謝異常、
臓器連関

Pancreatic beta cells, human islets, diabetes, metabolic disorders, interorgan network

図１．

図２．

図３．

図４．

SHIRAKAWA Jun

幸市

佐藤

キーワード
Keywords

純

SATO Koichi
ISHIDA Emi
MATSUNAGA Kohichi
INOUE Ryota
Assistant Professor (Human Islet Research Unit )TSUNO Takahiro
Researcher

LEI Xiao
Technical Assistant

FUKUSHIMA Setsuko
Technical Assistant

AOKI Noriko
Technical Assistant

IGARASHI Natsumi
Administrative Assistant

MURAI Fuyumi
Graduate Student

TSURUMOTO Asuka
Graduate student

YAJIMA Esther Ong
Graduate Student

NISHIYAMA Kuniyuki
Undergraduate Student

OBATA Yusuke
Undergraduate Student

MATSUMURA Anzu
Undergraduate Student

OU Yoko
Visiting Researcher

HIRANO Hisashi

Department of Endocrine and Metabolic Diseases ／ Therapeutic Medical Science Group
Laboratory of Diabetes and Metabolic Disorders《目 標》
基礎研究の成果を実際の臨床に応用していくには多くの課題があり、「死の谷」と呼ばれています。特に糖尿病・代謝疾患は、全身の臓器が相互に関与し複雑な病態を形成しています。私たちの研究室は、分子や細胞レベルから病態に迫る「ボトムアップ」のアプローチと、疾患や現象から分子機序を掘り下げていく「トップダウン」のアプローチの双方
により、糖尿病・代謝疾患の病態解明および治療法開発へ向けたトラン
スレーショナルリサーチを目指しています（図1）。

▶現在進行中のプロジェクト
１．ヒト膵島における膵β細胞の機能と量の制御機構の解明
以前は世界中で動物モデルを用いて膵島や膵β細胞の研究が展開されてきましたが、近年ヒトと動物モデルの膵島および膵β細胞は様々な点で異なっていることが明らかになってきました。当分野では、ヒト膵島を用いた研究が可能な環境を確立しており、動物モデルの膵島、ヒト膵島、iPS細胞などのヒト多能性幹細胞由来の膵β細胞を用いて、ヒト膵β細胞の機能と量の制御機構を解明することで、糖尿病の病態解明および治療法開発を推進していきます（図2）。

２．代謝疾患における炎症や臓器連関の役割の究明
生体内においては、単一の臓器ではなく多数の臓器が相互作用すること
により生理機能を構成しています。また、肥満や糖尿病などの代謝疾患においても、組織間の連関や炎症細胞の浸潤などによる細胞間の相互作用が、病態形成に深く関与しています。私たちは、肝臓や脂肪組織が膵島細胞を制御する仕組みや、膵島細胞と炎症細胞の相互作用に関して、組織の共培養系を用いて解析しています。代謝疾患における炎症および臓器連関の意義を明らかにし、新たな治療を開発することを目指しています（図3）。

３．疾患モデルとヒトにおける代謝臓器の病態形成機構の解明
実際にヒトの病態で生じている現象は、遺伝子改変マウスなどの解析で得られた知見のみでは説明できないこともあります。私たちは、ヒトの検体と疾患モデルを組み合わせた統合的アプローチを展開することにより、病態解明に迫ります。また、代謝疾患の患者血清を用いたプロテオミクス
および酵素活性の解析と、動物モデルの解析を組み合わせることで、病態形成の分子メカニズムを明らかにします（図4）。

Specific aims

There are many difficulties in applying basic research outcome toclinical medicine. Especially, diabetes and other metabolic diseases are
based on interactions of many organs and are consisted ofcomplicated pathophysiology. We are using bottom-up and top-down
approaches to identify whole aspect of diabetes and metabolic
disorder, finally to elucidate the clues to the development oftherapeutic strategies. Areas of interest include islet cell growth
factors, cell fate determination in endocrine pancreas, metabolic
inflammation, inter-organ communication, plasticity of human islet cells,
and diabetes therapy.

▶On-going projects

1．Regulation of beta-cell function and mass in human islets.
The differences in the properties of islets or beta-cells between humanand animal models are have been reported, and demands for the researchusing human islets are increasing. We employ an integrated approach thatcombines human islets, human-pluripotent stem cell-derived beta-likecells, and mouse islets for the translational research on diabetes.
2．Role of inflammation and interorgan networks in theregulation of metabolism.
Inflammation and interorgan interactions play crucial roles in thepathophysiology of diabetes and metabolic diseases. We explore theregulatory mechanisms of beta-cell functions through the interactions
with liver, fat tissue, and inflammatory cells by using tissue co-culture
system.

3．Pathophysiology of metabolic disorders in human andanimal models.
In addition to analysis of animal models (i.e. transgenic mice orknockout mice), clinical specimens are required to unravel themechanism of human pathophysiology. We aim to identify key
principles of metabolic disorders by forming unified framework thatencompasses preclinical experiments and clinical studies.

最近の研究成果
Nishida J, Tsuno T, G Yabe S, Kin T, Fukuda S, Takeda F,
Shirakawa J, Okochi H. Encapsulated human islets in alginate fiber
maintain long-term functionality. Endocr J. 71 (3):253-264, 2024.
Arai M, Tsuno T, Konishi H, Nishiyama K, Terauchi Y, Inoue R,*Shirakawa J. A disproportionality analysis of the adverse effectprofiles of methimazole and propylthiouracil in patients withhyperthyroidism using the Japanese Adverse Drug Event Report
Database. Thyroid. 33 (7):804-816, 2023.
#Nishiyama K, #Ono M, Tsuno T, Inoue R, Fukunaka A, Okuyama
T, Kyohara M, Togashi Y, Fukushima S, Atsumi T, Sato A,
Tsurumoto A, Sakai C, Fujitani Y, Terauchi Y, Ito S, *Shirakawa J.
Protective effects of imeglimin and metformin combination therapy
on β-cells in db/db male mice. Endocrinology. 164 ( 8 ) :bqad095,
2023.
Li J, Inoue R, Togashi Y, Okuyama T, Satoh A, Kyohara M,
Nishiyama K, Tsuno T, Miyashita D, Kin T, Shapiro AJM, Chew
RSE, Teo AKK, Oyadomari S, Terauchi Y, *Shirakawa J. Imeglimin
ameliorates β-cell apoptosis by modulating the endoplasmic
reticulum homeostasis pathway. Diabetes. 71 (3):424-439, 2022.
Inoue R, Tsuno T, Togashi Y, Okuyama T, Sato A, Nishiyama K,
Kyohara M, Li J, Fukushima S, Kin T, Miyashita D, Shiba Y, AtobeY, Kiyonari H, Bando K, Shapiro AMJ, Funakoshi K, Kulkarni RN,
Terauchi Y, *Shirakawa J. Uncoupling protein 2 and aldolase B
impact insulin release by modulating mitochondrial function andCa2+ release from the ER. iScience. 25 (7):104603, 2022.
*Shirakawa J, Togashi Y, Basile G, Okuyama T, Inoue R, Fernandez
M, Kyohara M, De Jesus DF, Goto N, Zhang W, Tsuno T, Kin T,
Pan H, Dreyfuss JM, Shapiro AMJ, Yi P, Terauchi Y, Kulkarni RN.
E2F1 transcription factor mediates a link between fat and islets topromote β-cell proliferation in response to acute insulin resistance.
Cell Rep. 41(1):111436, 2022.
Miyashita D, Inoue R, Tsuno T, Okuyama T, Kyohara M,
Nakahashi-Oda C, Nishiyama K, Fukushima S, Inada Y, Togashi Y,
Shibuya A, Terauchi Y, *Shirakawa J. Protective effects of S100A8
on sepsis mortality: links to sepsis risk in obesity and diabetes.
iScience. 25 (12):105662, 2022.
*Hirano H, *Shirakawa J. Recent developments in Phos-tag
electrophoresis for the analysis of phosphoproteins in proteomics.
Expert Rev Proteomics. 19 (2):103-114, 2022.
#Takatani T, #Shirakawa J, #Shibue K, Gupta MK, Kim H, Lu S, Hu
J, White MF, Kennedy RT, Kulkarni RN. Insulin receptor substrate
1, but not IRS2, plays a dominant role in regulating pancreatic alphacell function in mice. J Biol Chem. 296:100646, 2021.
*Shirakawa J , Tajima K, Okuyama T, Kyohara M, Togashi Y, De
Jesus DF, Basile G, Kin T, Shapiro AMJ, Kulkarni RN, Terauchi Y.
Luseogliflozin increases beta cell proliferation through humoral
factors that activate an insulin receptor- and IGF-1
receptor-independent pathway. Diabetologia. 63 (3):577-587, 2020.

17内分泌・代謝疾患解析部門／治療対策グループ

分子糖代謝制御分野

教授 Professor

藤谷Laboratory of Developmental Biology and Metabolism

FUJITANI Yoshio

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

藤谷
准教授

佐藤
助教

福中
助教

中川

与士夫
隆史
彩子
祐子

研究支援者

須田

明日香

研究支援者

田村

康子

研究支援者

水谷

和香奈

研究支援者

石坂

朋実

大学院生 (博士課程)

島田正晴

学部生（MD-PhDコース）

北村裕也

学部生（MD-PhDコース）

小川万裕

学部生（MD-PhDコース）

小林

ななみ

学部生（MD-PhDコース）

馬

キーワード
Keywords

映竹

FUJITANI Yoshio
Associate Professor

SATO Takashi
Assistant Professor

FUKUNAKA Ayako
Assistant Professor

NAKAGAWA Yuko
Technical Assistant

SUDA Asuka
Technical Assistant

TAMURA Yasuko
Assistant Technician

MIZUTANI Wakana
Technical Assistant

ISHIZAKA Tomomi
Graduate Student

SHIMADA

Masaharu

Under graduate Student

KITAMURA Yuya
Under graduate Student

OGAWA Mahiro
Under graduate Student

KOBAYASHI Nanami
Under graduate Student

MA Yingzhu

代謝、糖尿病、
β細胞、
γ細胞、
亜鉛、
亜鉛トランスポーター

Metabolism, Diabetes, β cell, γ cell, Zinc, Zinc transporter

図１．膵発生・分化機構からみた糖尿病の研究

図３．膵島のPpy細胞が膵臓がんの新たな起源になることを発見

18

与士夫

図２．金属代謝から究明する代謝システムの解明

図４．肝臓でのグルカゴン作用による膵内分泌細胞の増殖および運命維持機構の制御

Department of Endocrine and Metabolic Diseases ／ Therapeutic Medical Science Group
Laboratory of Developmental Biology and Metabolism《研究テーマ》
生活習慣病の新たな発症メカニズムの解明と治療法の開発《目 標》
膵β細胞や脂肪細胞の機能異常は、糖尿病やメタボリックシン
ドロームの原因となることが知られています。私たちの研究室
では、糖代謝制御の要となる、これらの高次機能細胞の恒常性維持のしくみについて、分子レベルでの理解を目指しています。
とくに、遺伝子改変マウスを駆使することにより、糖代謝、発生生物学、亜鉛シグナルの観点から、その恒常性維持機構の全容解明に取り組みます。これらの基礎研究を基盤として、疾患の新たな発症メカニズムの解明と革新的な治療法の開発を目指します。

▶現在進行中のプロジェクト
１．膵β細胞の発生・再生・脱分化からみた糖尿病の研究
膵島には主に４種類の内分泌細胞が存在します。その協調的な働きは、糖代謝維持に重要であり、その機能は内分泌細胞の発生・分化機構と密接な関係があります。
β細胞のみならず、α細胞、γ細胞の発生・運命維持のメ
カニズムの解析を通して、糖尿病の発症機構解明と再生治療の開発に貢献したいと考えています。

２．金属代謝から究明する代謝システムの解明
わたしたちは亜鉛トランスポーターの糖・脂質代謝における役割を解明してきました（Tamaki M, J Clin Invest. 2013, Fukunaka A, PLoS Genet.
2017）。さらに、最近肥満や糖尿病の生活習慣病の病態組織に金属代謝の変化を発見し、細胞機能の異常と関連していることを突き止めました（Fukunaka A, Sci Rep. 2023）。現在、治療法の開発が急務とされている
肥満や糖尿病において、金属代謝という新たな切り口から代謝疾患を捉え直すことに挑戦しています。

３．膵島のPpy細胞が膵臓がんの新たな起源になることを発見
内 分 泌 マ ー カー であるPpyを 発 現 する細 胞にお い てが ん 遺 伝 子（SV40T）
を活性化するマウスを作製しました。
この遺伝子組換えマウスは、
膵島から前がん病変と考えられる異常な膵管構造が直接伸長する現象が観察されました (Perey OB, J Pathol. 2024)。本研究は、膵がんは専ら膵外分泌細胞を起源とするという従来の仮説に一石を投じる膵がんの新奇発症経路を提唱する成果と考えられ、今後、新たな膵がんの診断や治療法の開発につながる可能性があります。

Our research

The dysfunction of pancreatic β cells, white and brown adipocytes,
and can cause diabetes and metabolic syndrome. Our goal is toelucidate the molecular mechanism involved in the maintenance of
homeostasis of these higher-order function cells, which is the key
to glucose metabolism. We aim to elucidate the molecularmechanism of cellular regulation, from a variety of viewpoints,
including developmental biology, zinc biology, autophagy, byeffectively utilizing genetically engineered mice. Furthermore, using
our findings from basic medical research, we aim to establish agroundbreaking treatment for diabetes and obesity.

▶On-going projects

1．Research on the biology of pancreatic α, β and γ cells
2．Research on the functional heterogeneity of pancreatic β cells
3．Role of zinc transporters in metabolic diseases
4．Elucidation of Ppy-lineage cells as a novel origin ofpancreatic ductal adenocarcinoma

最近の研究成果
Pereye OB, Nakagawa Y, Sato T, Fukunaka A, Aoyama S, Nishida
Y,Mizutani W, Kobayashi N, Morishita Y, Oyama T, Kawabata R,Watada
H, Mizukami H, Fukuda A, Fujitani Y. Identification of Ppylineage cells asa novel origin of pancreatic ductal adenocarcinoma. J Pathol in press(2024)
Fukunaka A, Shimura M, Ichinose T, Pereye OB, Nakagawa Y, Tamura Y,
Mizutani W, Inoue R, Inoue T, Tanaka Y, Sato T, Saitoh T, Fukada T,
Nishida Y, Miyatsuka T, Shirakawa J, Watada H, Matsuyama S, Fujitani Y.
Zinc and iron dynamics in human islet amyloid polypeptide-induced
diabetes mouse model. Sci Rep 15;13 (1) :3484 (2023)
Aoyama S, Nishida Y, Uzawa H, Himuro M, Kanai A, Ueki K, Ito M, Iida
H, Tanida I, Miyatsuka T, Fujitani Y, Matsumoto M, Watada H.Monitoring
autophagic flux in vivo revealed its physiological response and significanceof heterogeneity in pancreatic beta cells. Cell Chem Biol 16;S2451-9456(23) 00060-0 (2023)
Kasano-Camones CI, Takizawa M, Ohshima N, Saito C, Iwasaki W,
Nakagawa Y, Fujitani Y, Yoshida R, Saito Y, Izumi T, Terawaki SI,
Sakaguchi M, Gonzalez FJ, Inoue Y.PPARα activation partially drives
NAFLD development in liver-specific Hnf4a-null mice. J Biochem 173(5):393-411 (2023)
Wong A, Pritchard S, Moore M, Akhaphong B, Avula N, Beetch M, Fujitani
Y, Alejandro EU. Overexpression of Pdx1, reduction of p53, or deletion of
CHOP attenuates pancreas hypoplasia in mice with pancreas-specific
O-GlcNAc transferase deletion.J Biol Chem 299 (2):102878. (2023)
Wakabayashi Y, Miyatsuka T, Miura M, Himuro M, Taguchi T, Iida H,
Nishida Y, Fujitani Y, Watada H. STAT3 suppression and β-cell ablation
enhance α-to-β reprogramming mediated by Pdx1.Sci Rep10;12 (1):21419.
(2022)
Saito D, Nakagawa Y, Sato T, Fukunaka A, Pereye OB, Maruyama N,
Watada H, Fujitani Y. Establishment of an enzyme-linked immunosorbent
assay for mouse pancreatic polypeptide clarifies the regulatory mechanismof its secretion from pancreatic γ cells. PLoS One17 (8):e0269958. (2022)
Perez-Frances M, Abate MV, Baronnier D, Scherer PE, Fujitani Y, Thorel
F, Herrera PL. Adult pancreatic islet endocrine cells emerge as fetal
hormone-expressing cells. Cell Rep 38 (7):110377 (2022)
Suzuki L, Miyatsuka T, Himuro M, Wakabayashi Y, Osonoi S, Miura M,
Katahira T, Fujitani Y, Iida H, Mizukami H, Nishida Y, Watada
H.Cumulative autophagy insufficiency in mice leads to progression of β-cell
failure. Biochem Biophys Res Commun 611:38-45. (2022)
Okada A, Yamada-Yamashita M, Tominaga Y, Jo K, Mori H, Suzuki R,
Ishizu M, Tamaki M, Akehi Y, Takashi Y, Koga D, Shimokita E, Tanihara
F, Kurahashi K, Yoshida S, Mitsui Y, Masuda S, Endo I, Aihara KI, Kagami
S, Abe M, Ferreri K, Fujitani Y, Matsuhisa M, Kuroda A.Novel method
utilizing bisulfite conversion with dual amplification-refractory mutation
system polymerase chain reaction to detect circulating pancreatic β-cell
cfDNA. J Diabetes Investig 1140-1148. (2022)
Fukaishi T, Nakagawa Y, Fukunaka A, Sato T, Hara A, Nakao K, Saito M,
Kohno K, Miyatsuka T, Tamaki M, Matsuhisa M, Matsuoka T, Yamada T,
Watada H and Fujitani Y. Characterisation of Ppy-lineage cells clarifies thefunctional heterogeneity of pancreatic beta cells in mice. Diabetologia: 64(12):2803-2816. (2021)19内分泌・代謝疾患解析部門／治療対策グループ

代謝システム制御分野

教授 Professor

服部

Laboratory of Integrative Metabolic Regulation

HATTORI Naoko

研究スタッフ

Staff

教授

Professor

服部
准教授

奥西

奈緒子
勝秀

研究支援者

井澤

侑美

研究支援者

須藤

真琴

学部生
（MD-PhDコース）

茅野

史香

学部生
（MD-PhDコース）

大谷

くるみ

学内共同研究員
（学部生)

木村

キーワード
Keywords

梢

HATTORI Naoko
Associate Professor

OKUNISHI Katsuhide
Technical Assistant

IZAWA Yumi
Technical Assistant

SUTO Makoto
Undergraduate student

CHINO Fumika
Undergraduate student

OTANI Kurumi
Collaborative Researcher

KIMURA Kozue

エピジェネティクス、
免疫細胞、
肥満・糖尿病、がん、
アレルギー、
細胞膜

Epigenetics, immune cells, obesity/diabetes, cancer, allergy, cell membrane

図1. 疾患に関わるエピゲノム異常の同定と治療法の開発

図３. アレルギー反応の新奇分子基盤の解明

20

奈緒子

図２. 脂肪酸代謝による細胞膜変化を介した薬剤感受性機構の解明

図４. 脂肪蓄積における免疫系の役割の解明

Department of Endocrine and Metabolic Diseases ／ Therapeutic Medical Science Group
Laboratory of Integrative Metabolic Regulation《目 標》

細胞が本来の運命から逸脱し、生体の恒常性が破綻することが疾患の原因と考えられます。私たちの研究室では、細胞運命を決定する「エピジェネティクス」と「免疫細胞からのシグナル」に着目し、これらがどのようにして生体恒常性の破綻に関与し、糖尿病・がん・アレルギーなどの疾患を発症させるのかを解明しています。分子・細胞レベルから個体レベルまで総合的な解析を行い、疾患発症メカニズムの理解や革新的な治療法の開発を目指しています。

▶現在進行中のプロジェクト
1. 疾患に関わるエピゲノム異常の同定と治療法の開発究
エピゲノムには環境要因にどれだけ曝露されたかという経験が記憶されており、将来の疾患に繋がることが知られています（図１）。私達は、エピゲノム変化を誘発する環境要因の同定と分子機構、疾患発症に繋がる機構の解明を行っています。また、疾患に関わるエピゲノム変化を標的とし、細胞運命の正常化を目指した治療法の開発も行っています。

2. 脂肪酸代謝による細胞膜変化を介した薬剤感受性機構の解明
細胞膜タンパク質は、細胞外からのシグナルを細胞の性質に変換する
重要な役割を担っています。また、膜受容体の標的薬は、がん薬物療法の中心となっています。私達は、膜受容体HER2に対する標的薬の感受性に、
脂肪酸代謝酵素が関与していることを見出し、その分子機構の一部を明らかにしました（図２）。現在は、脂肪酸代謝によるがん細胞の細胞膜組成の変化と膜受容体標的薬の感受性への影響の解析を行っています。

3. アレルギー反応の新奇病態生理の解明
日本人の約半数が罹患するアレルギー疾患の病態生理は、未だ十分には解明されていません。私達は、これまでに、新奇アレルギー制御因子としてRab27エフェクター蛋白質Exophilin-5やMunc13-4を同定し、アレ
ルギー性炎症を増強させるIL-5がごく一部のTh細胞から産生されることを明らかにしました（図3）。現在は、アレルギー病態の更なる理解を目指し、
マウス喘息モデルや各種遺伝子改変マウスを用いた解析を行っています。

4. 肥満・糖尿病の新奇病態生理の解明

私達は、脂肪組織中のCD11c+マクロファージから分泌されたGDF3が脂肪細胞上の受容体ALK7を活性化して脂肪蓄積を亢進させることや、炎症性サイトカイン-GDF3-ALK7を介した、肥満を促進させるポジティブ
ループの存在を明らかにしました（図4）。現在は、GDF3-ALK7経路を中心とした脂肪蓄積制御機構で免疫系が果たす役割の詳細を解明すべく、
マウス肥満・糖尿病モデルや各種遺伝子変異マウスを用いた解析を行っています。

Specific aims

Dysregulation of cell identity leads to disruption of homeostasis,
becoming an underlying cause of disease development. We focus
on epigenetics and immune cell signaling, which play crucial roles
in cell fate determination, and aim to unravel the pathologicalmechanisms underlying various diseases, including diabetes,
cancer, and allergies. Through an integrative analysis of molecules,
cultured cells, and mouse models, we are investigating themolecular basis of disease onset and developing novel therapeuticstrategies.

▶On-going projects
1. Identification of epigenome alterations involved indisease onset and development of epigenetic therapy
Epigenome alteration, which is a form of cellular memory reflecting pastenvironmental exposure, can have long-lasting effects on diseasedevelopment (Fig. 1). We aim to identify the environmental factors thattrigger epigenomic alterations and to investigate how these epigenomic
alterations occur at the molecular level and contribute to diseasedevelopment. By targeting these epigenomic changes, we aim to develop
novel strategies for normalizing cell identity.
2. Regulation of drug sensitivity by fatty acid metabolism
through alterations in cellular membrane composition
Membrane proteins play crucial roles in translating extracellular signals
into cellular responses. Therapies targeting these membrane proteins

constitute a major strategy for cancer treatment. We found that an enzyme
involved in fatty acid metabolism affects cancer cell sensitivity to
HER2-targeted therapy (Fig. 2). We are currently investigating how fatty
acid metabolism influences the composition of the cellular membrane and,
consequently, the sensitivity of membrane receptor-targeted therapy.
3. Clarification of novel mechanisms of allergic immune responses
The prevalence of allergic diseases such as asthma is increasing inJapan. However, the detailed mechanisms underlying these allergic
responses remain unclear. We previously uncovered novel regulatory rolesof the Rab27 effectors, exophilin-5 and Munc13-4, in asthma andidentified IL-5-producing pathogenic Th2 cells (Fig. 3). We are currently
attempting to understand the pathophysiology of allergic diseases in more
depth by utilizing mouse models of asthma and different types ofgenetically modified mice.
4. Regulation of GDF3-ALK7 axis and fat accumulation by the immune system
We previously determined the essential roles of the immune system in
fat accumulation as follows: 1) adipose tissue macrophages activate the
ALK7 on adipocytes by producing the ALK7 ligand GDF3, which
suppresses lipolysis and thereby enhances adiposity; 2) inflammatory
cytokines IL-1β and S100A8/A9 accelerate the GDF3-ALK7 axis topromote obesity (Fig. 4). We are currently seeking to fully understand theroles of the immune system in obesity and metabolic disorders using
mouse models of obesity/diabetes and genetically modified mice.

最近の研究成果
Okunishi K*, Kochi Y, Zhao M, Wang H, Nakagome K, Izumi T*. Munc13-4
regulates asthma and obesity in mice by controlling functions of CD11c +antigen-presenting cells. Allergy (2024) (Online ahead of print)
Shimomura K, Hattori N, Iida N, Muranaka Y, Sato K, Shiraishi Y, Arai Y, Hama N,
Shibata T, Narushima D, Kato M, Takamaru H, Okamoto K, Takeda H*. Sleeping
Beauty transposon mutagenesis identified genes and pathways involved ininflammation-associated colon tumor development. Nature Commun 14:6514(2023)
Arai N, Hattori N, Yamashita S, Liu Y-Y, Ebata T, Takeuchi C, Takeshima H, Fujii S,
Kondo H, Mukai H, Ushijima T*. HSD17B4 methylation enhances glucose
dependence of BT-474 breast cancer cells and increases lapatinib sensitivity. Breast
Cancer Res Treat 201:317 (2023)
Zhao K, Matsunaga K, Mizuno K, Wang H, Okunishi K, Izumi T*. Functional
hierarchy among different Rab27 effectors involved in secretory granule exocytosis.
eLife 12:e82821 (2023)
Zhao M#, Okunishi K#, Bu Y#, Kikuchi O, Wang H, Kitamura T, Izumi T*.
Targeting activin receptor-like kinase 7 ameliorates adiposity and associatedmetabolic disorders. JCI insight 8:e161229 (2023).
Ueda S, Yamashita S, Nakajima M, Ogawa C, Liu YY, Yamada H, Kubo E, Hattori
N, Takeshima H, Wakabayashi M, Iida N, Shiraishi Y, Noguchi M, Sato Y, Ushijima
T*. A quantification method of somatic mutations in normal tissues and theiraccumulation in pediatric patients with chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA
119:e2123241119 (2022)
Hattori N*, Asada K, Miyajima N, Mori A, Nakanishi Y, Kimura K, Wakabayashi M,
Takeshima H, Nitani C, Hara J, Ushijima T*. Combination of a synthetic retinoid anda DNA demethylating agent induced differentiation of neuroblastoma through retinoic
acid signal reprogramming. Br J Cancer 125:1647 (2021)
Okunishi K*#, Wang H#, Suzukawa M, Ishizaki R, Kobayashi E, Kihara M, Abe T,
Miyazaki J, Horie M, Saito A, Saito H, Nakae S, Izumi T*. Exophilin-5 regulates
allergic airway inflammation by controlling IL-33-mediated Th2 responses. J Clin
Invest 130:3919-3935 (2020)
Bu Y, Okunishi K*, Yogosawa S, Mizuno K, Irudayam MJ, Brown CW, Izumi T*.
Insulin regulates lipolysis and fat mass by upregulating growth/differentiation factor 3
in adipose tissue macrophages. Diabetes 67:1761-1772 (2018)
Hattori N, Niwa T, Kimura K, Helin K, Ushijima T*. Visualization of multivalent
histone modification in a single cell reveals highly concerted epigenetic changes upon
differentiation of embryonic stem cells. Nucleic Acids Res 41:7231-7239 (2013)21

内分泌・代謝疾患解析部門／生活習慣病解析センター

代謝シグナル解析分野

教授 Professor

北村

Laboratory of Metabolic Signal

KITAMURA Tadahiro

研究スタッフ

Staff

教授

忠弘

Professor

雅樹

Associate Professor

北村
講師

小林
助教

河野

大輔

助手

橋本

博美

博士研究員

菊池

司

研究支援者

鈴木

裕子

研究支援者

志水

真菜

大学院生（博士課程）

池内佑一

大学院生（博士課程）

田部井

容子

大学院生（博士課程）

吉川千遥

学内共同研究員（医学科）

須賀孝慶

学内共同研究員（保健学科）

中嶋

キーワード
Keywords

忠弘

真奈美

KITAMURA Tadahiro
KOBAYASHI Masaki
Assistant Professor

KOHNO Daisuke
Research Associate

HASHIMOTO Hiromi
Postdoctoral Fellow

KIKUCHI Osamu
Technical Assistant

SUZUKI Hiroko
Technical Assistant

SHIMIZU Mana
Graduate Student

IKEUCHI Yuichi
Graduate Student

TABEI Youko
Graduate Student

YOSHIKAWA Chiharu
Collaborative Researcher

SUGA Takayoshi
Collaborative Researcher

NAKAJIMA Manami

糖尿病、肥満、グルカゴン、膵α細胞、視床下部

Diabetes,Obesity,Glucagon,Pancreatic alpha cell,Hypothalamus

図１．膵臓特異的FoxO1トランスジェニックマウスのラ氏島

図２．視床下部におけるインスリン、レプチンシグナリング

インスリン
（緑）
とグルカゴン（赤）の二重免疫染色の結果を示す。
トランスジェ
ニックマウスではインスリン陽性のβ細胞の量が著明に減少している。

インスリンとレプチンは視床下部ニューロンにおけるPI3キナーゼ、Akt、FoxO1の経路とJAK2、Stat3の経路を介してAgrpとPomcの発現を調節し、食欲とエネルギー代謝調節に関わっている。

図３．視床下部が食欲と末梢のエネルギー消費を調節するメカニズム
視床下部の一次中枢である弓状核ニューロンがホルモンや栄養素のシグナルを受けると、二次中枢である室傍核のメラノコルチン受容体ニューロンが活性化され、交感神経を介して末梢の脂肪組織や骨格筋においてエネルギー消費が制御される。また、視床下部、下垂体、甲状腺系を介して甲状腺ホルモンが調節されることでもエネルギー消費が制御される。一方、室傍核のニューロンは摂食抑制に作用し、逆に視床下部外側野のニューロンは摂食亢進に作用する。これらの作用が統合されることで、全身のエネルギー代謝が調節されている。

22

図４．各種インスリン標的臓器におけるFoxO1の作用
肝臓においてFoxO1は糖代謝と脂質代謝をコントロールしている。膵β細胞においては増殖、分化の調節やストレス抵抗性に関わっている。血管内皮細胞においては血管新生や動脈硬化の進展に、視床下部においては食欲調節や末梢のエネ
ルギー制御に関わっている。また、FoxO1は骨格筋細胞や脂肪細胞の分化調節にも関わっている。

Department of Endocrine and Metabolic Diseases ／ Lifestyle Disease Research Center
Laboratory of Metabolic Signal《目 標》
我々は主に遺伝子改変動物などの解析を通して、以下の２点の解明を目指しています。
（A）転写制御因子による遺伝子レベルの代謝制御メカニズム（B）「代謝シグナル」（ホルモン、自律神経、栄養素）による代謝関連
遺伝子の発現制御メカニズム▶現在進行中のプロジェクト
１．膵β細胞の新生、分化、増殖調節の分子メカニズムの解明
膵臓特異的、及び膵β細胞特異的にFoxO1、Sirt1、ATF3などの遺伝
子改変動物を作製し、それらの表現型を解析することで、膵β細胞量を制御する分子メカニズムを明らかにする（図１）。

２．視床下部における食欲とエネルギー消費の制御メカニズムの解明
転写因子FoxO1とNAD依存性脱アセチル化酵素Sirt1を発現するアデノウイルスを視床下部にマイクロインジェクションすることで、さらに、摂食調節ニューロン特異的なFoxO1とSirt1のノックアウトマウスとノックイ
ンマウスを作製し、解析することで、視床下部におけるこれらの分子の生理的役割を明らかにする（図２、図３）。

３．膵α細胞の調節メカニズムの解明
膵α細胞特異的FoxO1、Sirt1の遺伝子改変マウスを作製し、解析する
ことで、これらの分子のα細胞における役割を明らかにし、２型糖尿病においてグルカゴン分泌制御機構が破綻する理由を明らかにする。

４．FoxO1やSirt1のタンパク修飾に関わる新規分子の同定
これらの分子の特異抗体を用いた免疫沈降、生化学的手法、及び質量分析を用いた解析を行っている。

５．新規高特異性グルカゴン測定系の開発
グルカゴンのN末抗体とC末抗体の両方を用いた新規サンドイッチ
ELISA系の開発と、それを用いた血中グルカゴン値の再評価を行っている。

６．糖尿病治療薬の抗肥満効果、及びグルカゴン分泌抑制効果の分子メカニズムの解明

Specific aimes
We aim at clarifying the following topics through the use ofgenetically engineered animal models.
（A）Mechanisms for metabolic regulation at the molecular level（B）Regulation of metabolism-related genes by “metabolic
signals” , such as hormones, autonomic nervous systems
and nutrients▶On-going projects
1．We are trying to elucidate the molecular mechanism for pancreatic β
eta cell dysfunction in type 2 diabetes by analyzing pancreas-specificgenetically manipulated animals (Fig. 1).
2．We are trying to clarify how “metabolic signals” regulate energy
homeostasis in the hypothalamus at the molecular level (Fig. 2 and 3).
3．We are also investigating the molecular mechanism by which plasma
glucagon level is increased in type 2 diabetes.
4．We are searching for novel target genes and novel interacting
proteins for FoxO1 and Sirt1 by mass spectrometry.
5．We are developing a new glucagon sandwich ELISA system and byusing this method we are also re-evaluating plasma glucagon levels
in various conditions.
6．We are also investigating molecular mechanism for the extra
beneficial effects of anti-diabetes drugs toward controlling bodyweight and glucagon secretion.

最近の研究成果
Kobayashi M, Maruyama N, Yamamoto Y, Togawa T, Ida T, Yoshida
M, Miyazato M, Kitada M, Hayashi Y, Kashiwagi A, Kitamura T. A
newly developed glucagon sandwich ELISA is useful for moreaccurate glucagon evaluation than the currently used sandwich ELISA
in subjects with elevated plasma proglucagon-derived peptide levels. J
Diabetes Investig 14: 648-658. (2023)
Wada E, Kobayashi M, Khno D, Kikuchi O, Suga T, Matsui S,
Yokota-Hashimoto H, Honzawa N, Ikeuchi Y, Tsuneoka H, Hirano T,
Obinata H, Sasaki T, Kitamura T*. Disordered branched chain aminoacid catabolism in pancreatic islet is associated with postprandial
hypersecretion of glucagon in diabetic mice. J Nutri Biochem
97:108811. (2021)
Kobayashi M, Waki H, Nakayama H, Miyachi A, Mieno E, Hamajima
H, Goto M, Yamada K, Yamauchi T, Kadowaki T, Kitamura T*.
Pseudo-hyperglucagonemia was observed in the pancreatectomized
cases when measured by glucagon sandwich ELISA. J Diabetes
Investig 12:286-289. (2021)
Kobayashi M, Satoh H, Matsuo T, Kusunoki Y, Tokushima M,
Watada H, Namba M, Kitamura T*. Plasma glucagon levels measured
by sandwich ELISA are correlated with impaired glucose tolerance intype 2 diabetes. Endocr J 67:903-922. (2020)
Suga T, Kikuchi O, Kobayashi M, Matsui S, Yokota-Hashimoto H,
Wada E, Kohno D, Sasaki T, Takeuchi K, Kakizaki S, Yamada M,
Kitamura T*. SGLT1 in pancreastic a cells regulates glucagon
secretion in mice, possibly explaining the distinct effects of SGLT2
inhibitors on plasma glucagon levels. Mol Metab 19: 1-12. (2019)
Matsui S, Sasaki T, Kohno D, Yaku K, Inutsuka A,
Yokota-Hashimoto H, Kikuchi O, Suga T, Kobayashi M, Yamanaka
A, Harada A, Nakagawa T, Onaka T, Kitamura T*. Neuronal SIRT1
regulates macronutrient-based diet selection through FGF21 andoxytocin signaling in mice. Nat Communi 9: 4604-4620. (2018)
Sasaki T, Yoshimasa Y, Matsui S, Yokota-Hashimoto H, Kobayashi
M, Kitamura T*. Intraperitoneal injection of D-serine suppresses
high-fat diet intake and preference in male mice. Appetite 118:
120-128. (2017)
Miyachi A, Kobayashi M, Mieno E, Goto M, Furusawa K, Inagaki T,
Kitamura T*. Accurate analytical method for human plasma
glucagon levels using liquid chromatography-high resolution masss p e c t r o m e t r y: C o m p a r i s o n w i t h c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e
immunoassays. Anal Bioanal Chem 409: 5911-5918. (2017)
Sasaki T, Kikuchi O, Shimpuku M, Susanti V-Y, Yokota-Hashimoto
H, Taguchi R, Shibusawa N, Sato T, Tang L, Amano K, Kitazumi T,
Kuroko M, Fujita Y, Maruyama J, Lee Y-S, Kobayashi M, Nakagawa
T, Minokoshi Y, Ha rada A, Ya mada M a nd Kita m u ra T*.
Hypothalamic Sirt1 prevents age-associated weight gain by improving
leptin sensitivity in mice. Diabetologia 57: 819-831 (2014)
Kitamura T*. The role of FOXO1 in b-cell failure and type 2 diabetes
mellitus. Nat Rev Endo 9: 615-623 (2013)

We believe that these studies will lead to new strategies to treat or
prevent metabolic syndrome.

23

基盤研究部門

De p art m e n t o f Bi o l o g i c al Sc i e n c e s

拠点研究支援センター

研究スタッフ
センター長

藤谷

与士夫

副センター長白川純

副センター長

西村
助教

大橋

隆史
一登

Staff

技術専門職員当房

雅之

技術専門職員

牛込

剛史

技術職員

幸丸

純貴

技術職員

萩原

IMCR Joint Usage/Research Support Center

慶彦

Director

Technical Officer

FUJITANI Yoshio TOBO Masayuki
Vice-Director

Technical Officer

SHIRAKAWA Jun USHIGOME Takeshi
Vice-Director

Technical Officer

NISHIMURA Takashi KOHMARU Junki
Assistant Professor

Technical Officer

OHASHI Kazuto

HAGIWARA Yoshihiko

図１．共通機器の一括管理《目 標》
拠点研究支援センターでは、生体調節研究所内の共通機器の一括管理と技術面での研究支援や実験補助を目標としています (図1、2)。また、高度な情報処理を伴うデータ解析の基盤の強化を図っています。技術支援や実験補助を通じて、研究の加速や活性化に貢献したいと考えています。

▶現在進行中のプロジェクト
１．共通機器の一括管理の推進

研究環境の一層の充実と便宜のために、生体調節研究所
内の共通機器の一括管理を進めています（図1）。
トランス・ゴルジ・
ネットワーク
（TGN）

２．共通機器利用の円滑化と実験補助

生体調節研究所内の共通機器の利用を円滑に行う事を目的として、機器予約の管理を行っています。共通機器の利用を促進するため、実験補助も行います（図2）。

３．データ解析の基盤強化と技術支援

解析技術の高度化に応じた技術支援を可能にするため、データ解析技術の基盤強化に取り組んでいます（図2）。

４．モデル生物を用いた代謝研究

拠点研究支援センターの技術の一部を活用し、技術支援のモデルとなる研究にも取り組みます。大橋は真核細胞のモデル生物である出芽酵母を用いて、アミノ酸への細胞応
答とアミノ酸代謝の制御機構の解明を目指しています。

Specific aims
The Institute for Molecular and Cellular Regulation(IMCR) Joint Usage/Research Support Center aims tofacilitate the collective management of common
equipment and technical support in IMCR (Fig. 1, 2).
Also, we are working on the research assistance for thedata analysis with advanced information processing,which is increasingly in demand. We would like tocontribute to the acceleration of the research throughtechnical support and experimental assistance in IMCR.

24

図２．解析技術の強化と技術支援▶On-going projects

1. Collective management of common equipment
We are promoting collective management of common
equipment in IMCR for further convenience (Fig. 1).
2. Facilitation of common equipment usage
We are managing a reservation of common equipment
usage in IMCR. Also, we will work on technical supports andexperimental assistance for facilitation of common equipment
usage (Fig. 2).
3. Technical support on the advanced data analysis
We are developing the foundation to enable technicalsupport in response to the advancement of analysis
technology (Fig. 2).
4. Metabolic research in budding yeast
For a research model using our technical support, Ohashi
aims to elucidate the molecular mechanism of cellularresponses to amino acids and the regulatory mechanism ofamino acid metabolism using budding yeast.

最近の研究成果
Ohashi K*, Chaleckis R, Takaine M, Wheelock CE, Yoshida S.
Kynurenine aminotransferase activity of Aro8/Aro9 engage
t r y ptopha n degrada tion by prod ucing k y n u renic acid in
Saccharomyces cerevisiae. Sci Rep 7: 12180 (2017).
Ohashi K, Kawai S, Murata K*. Secretion of Quinolinic Acid, anIntermediate in the Kynurenine Pathway, for Utilization in NAD+
Biosynthesis in the Yeast Saccharomyces cerevisiae. Eukaryot
Cell 12: 648-653 (2013).

未来先端研究機構・生体調節研究所 連携実験室

Gunma University Initiative for Advanced Research (GIAR)

細胞シグナル分野

Laboratory of Cell Signaling

研究スタッフStaff

助教

Assistant Professor

高稲

正勝

TAKAINE Masakatsu《目 標》
細胞は常に環境からのストレスや栄養源等の様々な刺激にさらされており、このような外的刺激に適切に応答できなければ細胞は損傷を受け老化、あるいは細胞死にいたる。したがって細胞の応答機構を詳しく理解することは生活習慣病や老化の治療法の開発に必要である。
我々は理想的な真核細胞のモデルである出芽酵母を使用し、細胞が様々な環境変化に応答しながらエネルギー代謝恒常性を保ち、適応する分子機構を細胞レベルで明らかにしたいと考えている。

▶現在進行中のプロジェクト
１．細胞内ATPおよびGTP動態の解析と恒常性制御機構の解明

トランス・ゴルジ・
ネットワーク（TGN）

ATPやGTPは細胞内のエネルギー通貨であると同時にシグナル伝達にも関与し、それらの濃度は厳密に制御される必要がある。ATPやGTP濃度制御の破綻は代謝異常疾患やガンを引き起こす。我々は１細胞レベルでのATPやGTPの動態を解析するとともに、それらの濃度を恒常的に維持する分子機構の解明を目指している。

2．プリン新規合成関連酵素が細胞内顆粒を形成する仕組みと生理的意義
プリン新規合成に関連する酵素群は細胞内でプリノソーム（purinosome）と呼ばれる顆粒を形成するが、その形成機構
や生理的機能は未だ不明である。我々はこれまでに酵母のプリノソーム様構造形成が異常になる変異株を複数同定し、プリノソーム形成の分子機構を明らかにしようとしている。また
プリノソーム内の基質の動きを分子動力学シミュレーション
で解析し、顆粒形成がプリン合成活性に及ぼす作用を検証している。

Specific aims
Cells are constantly exposed to various stimuli such asenvironmental stress and nutrient sources, and if they cannot
respond appropriately to such external stimuli, they will bedamaged, leading to aging or cell death. Therefore, a detailed
understanding of the cell response mechanism is necessary forthe development of treatments for lifestyle-related diseases andaging.
Using the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, which is an
ideal eukaryotic cell model, we would like to clarify the molecularmechanism by which cells maintain homeostasis of energy
metabolism while responding to various environmental changes.

▶On-going projects
1．Deciphering molecular mechanism and biologicalsignificance of cellular ATP and GTP homeostasis
2．Mechanisms and physiological roles of granule-like
assembly of de novo purine metabolic enzymes

最近の研究成果
Hayakawa Y†, Takaine M†, Ngo KX†, Imai T, Yamada MD, Behjat
AB, Umeda K, Hirose K, Yurtsever A, Kodera N, Tokuraku K,
Numata O, Fukuma T, Ando T, Nakano K*, Uyeda TQ*.
Actin-binding domain of Rng2 sparsely bound on F-actin strongly
inhibits actin movement on myosin II. Life Sci Alliance 6:
e202201469 (2022).
Takaine M*, Imamura H, Yoshida S*. High and stable ATP levels
prevent aberrant intracellular protein aggregation in yeast. eLife 11:
e67659 (2022).
Hoshino S, Kanemura R, Kurita D, Soutome Y, Himeno H, Takaine
M, Watanabe M, Nameki N*. A stalled-ribosome rescue factor Pth3
is required for mitochondrial translation against antibiotics in
Saccharomyces cerevisiae. Commun Biol 4: 300 (2021).
Morita R, Numata O, Nakano K, Takaine M*. Cell cycle-dependent
phosphorylation of IQGAP is involved in assembly and stability of
the contractile ring in fission yeast. Biochem Biophys Res
Commun 534: 1026-1032 (2021).
Ito H, Sugawara T, Shinkai S, Mizukawa S, Kondo A, Senda H,
Sawai K, Ito K, Suzuki S, Takaine M, Yoshida S, Imamura H,
Kitamura K, Namba T, Tate SI, Ueno M*. Spindle pole body
movement is affected by glucose and ammonium chloride in fission
yeast. Biochem Biophys Res Commun 511: 820-825 (2019).
Takaine M*. QUEEN-based Spatiotemporal ATP Imaging in
Budding and Fission Yeast. Bio Protoc 9: e3320 (2019).
Takaine M*, Ueno M, Kitamura K, Imamura H, Yoshida S*.
Reliable imaging of ATP in living budding and fission yeast. J Cell
Sci 132 (2019).

25

ゲノムリソースセンター
平井
副センター長 畑田
センター長

人類が新たに手にした遺伝子操作技術を駆使してのゲノムの解析が怒濤のように進む時代の熱気の中で、
群馬大学遺伝子実験施設は全学共同利用施設として1997年に新設されました。2004年には機構改革に伴い、群馬大学の附置研である生体調節研究所のセンターとして新たに生体情報ゲノムリソースセンターとなりました。この間一貫して群馬大学における遺伝子関連研究の支援とともに、独自の研究・開発・教育を行ってきました。シークエンサーやFACSをはじめとする様々な機器を備え、それらを広く開放して遺伝子関連研究の推進を図りました。さらに A MED BINDS
プロジェクトに参画し遺伝子
改変動物の作製支援も行い、文字通り分子レベルから個体レベルまで、幅広く遺伝子関連研究の支援を行ってきました。
ゲノム情報が明らかになっ宏和
出穂てみると、設計図を手にしただけでは生命の秘密には迫れないことが改めて実感されることになりました。
生命体の細胞内では、設計図であるDNAやその周囲にあるヒストン等に様々な修飾が施され、その発現が調節されることにより複雑な調節が行われています。
このエピジェネティックスの時代をむかえ、エピゲノムを基盤とした医学生物学の研究は新しい局面に入りつつあります。生体情報ゲノムリソースセンターは、このゲノム新時代においてもエピゲノム研究推進に貢献す
るよう努力しております。

生活習慣病解析センター
センター長

現在、国内には糖尿病患者が約900万人、高脂血症 が 約2200万人、高 血 圧は 約4000万人、肥 満 度
25以上の肥満者は2000万人以上おり、１億2000万人の人口を考えると、非常に深刻な生活習慣病大国となっています。
これらの生活習慣病は心筋梗塞や脳卒中といった血管の病気のみならず、癌や認知症の発症頻度も増加させ、国民の生活の質（QOL）や寿命に大きく影響しています。
生活習慣病はライフスタイルの変化に伴い増加してきましたが、真の成因や病態については不明なことばかりです。現在行われている対症療法（血糖値や血圧を下げるだけの治療）では

26

北村

忠弘

なく、病気の原因から改善する、いわゆる根本治療を行い、世界から生活習慣病をなくし、将来の健康長寿社会に貢献すべく、生活習慣病解析センターでは疾患の成因、病態の解明を目指した基礎研究を行っています。

トランスレーショナルリサーチグループ
本グループは、これまでの基礎研究の積み重ねで得られた成果を「ヒト」を対象にした研究に展開することを目的に、2024年度に設置されました。これにより、内分泌・代謝疾患の病態解明から予防、治療までをシー
ムレスに解析できる研究教育拠点を目指します。

■ヒト膵島解析ユニット

助教

都野

貴寛

Assistant Professor

TSUNO Takahiro

１型糖尿病でも2型糖尿病でも膵臓の膵島にあるインスリンを産生する
膵β細胞の量そのものが低下していることが示されており、機能的な膵
β細胞の量を回復させることが糖尿病治療の手段となります。一方で、マウスなどの動物モデルとヒトの膵島は、構造や機能など様々な点で異なっており、糖尿病治療研究にはヒト膵島を用いた解析が重要であることが唱えられています。そこで、動物モデルを用いた研究とドナー由来のヒト膵島を用いた研究とを組み合わせたハイブリッド研究を推進し、ヒトの膵β細胞などの膵島細胞の機能や量や機能を調節することによる糖尿病治療法の開発を目指します。

Pancreatic β cell mass in the islets decreases in both type 1
and type 2 diabetes. Therefore, restoring the functional β cellmass is a key approach to cure diabetes. On the other hand,
there are a lot of dif ferences in structure and function
between animal models and human islets. For this reason, theuse of human islets is required for the research treat diabetes.
In this research unit, We are conducting research thatincorporates animal models and human islets

最近の研究成果
Nishida J, Tsuno T, Shirakawa J, et al. Encapsulated human islets inalginate fiber maintain long-term functionality. Endocr J. 71(3):253-264, 2024.

■全世代代謝解析ユニット
一般的に、糖尿病や肥満などの代謝疾患は加齢に伴って発症リスクが高まることが知られています。しかし、1型糖尿病は小児期に多く発症したり、脂肪性肝疾患は近年若年層で増加していたりすることから、代謝疾患発症機序の根本的な理解には、全世代を対象に幅広く研究する必要があります。そこで本ユニットでは、モデル動物のみならず大学病院やクリニックなどと連携し、壮年～高齢者のみならず小児や青年のヒト患者検体（組織、血液、便など）の代謝物を網羅的に解析します。本研
究成果は、発症に伴う生体内の代謝変動の全体図を把握することで、新規の治療・創薬ターゲットの同定につながることが期待されます。

Generally, the risk of developing metabolic diseases such as
diabetes and obesity increases with age. However, type 1
diabetes is more common in childhood, and fatty liver diseasehas been rising at a young age in recent years, it is necessary
to conduct a wide range of studies over all generations tounderstand the pathogenesis of metabolic disease
fundamentally. Therefore, this unit collaborates with the

University Hospital and clinic to analyze metabolites in humanpatient samples (tissue, blood, stool, etc.) from children,
adolescents, and elderly persons. The results of this research
are expected to lead to the identification of novel therapeuticand drug targets by proving metabolic changes in the bodyassociated with disease onset.

■分子標的・薬剤探索ユニット
分子標的・薬剤探索ユニットでは、これまでの内分泌・代謝研究で得られた基礎医学的知見や、研究所が持つ数多くの疾患モデルマウス、その他のモデル生物，オルガノイド、iPS細胞など多彩なリソースを活用し、
druggableな分子を探索します。さらに, それらの分子を制御する化合物スクリーニングやドラッグリポジショニング等により、肥満、糖尿病をはじめとした生活習慣病の治療薬開発にむけた研究を行います。

The Molecular Targets and Drug Discovery Unit will search for
druggable molecules by utilizing the basic medical knowledge
obtained through our research on endocrinology andmetabolism, as well as the many disease model mice, othermodel organisms, organoids, iPS cells, and other resources of
the institute. Furthermore, we will conduct research for thedevelopment of therapeutic drugs for lifestyle-related diseases
such as obesity and diabetes by screening and drug
repositioning of compounds that regulate these molecules.

27令和５年度の研究成果
肥満症や糖尿病の発症基盤となる鉄とエピゲノム機構の解明
代謝エピジェネティクス分野は、九州大学、東京工業大学、
日本医科大学、岐阜薬科大学等との共同研究で、鉄が脂肪細胞分化を制御するエピゲノム機構を解明しました。肥満症や糖尿病の発症の理解において、脂肪細胞の分化制御の機構を解明す
ることは重要です。これまで、肥満症や糖尿病と鉄の関係性については知られていましたが、詳細な分子機構については不明な点が多く、本研究では、脂肪細胞分化を鉄が制御する新規の分子機構を解明しました。詳細には、フェリチノファジーという貯蔵鉄の利用機構や核への鉄輸送が脂肪細胞分化に重要である
ことを見出しました。さらに、鉄が特定のエピゲノム酵素の活性を制御することが、脂肪細胞分化に必要な遺伝子の発現に必須であることを見出しました。本研究成果は、肥満症や糖尿病の発症基盤の一端を示したことで、将来の予防・治療のシーズとして期待されます。

Crucial role of iron in epigenetic rewriting during adipocyte differentiation mediated by JMJD1A and TET2 activity.
Suzuki T, Komatsu T, Shibata H, Tanioka A, Vargas D, Kawabata-Iwakawa R, Miura F, Masuda S, Hayashi M,
Tanimura-Inagaki K, Morita S, Kohmaru J, Adachi K, Tobo M, Obinata H, Hirayama T, Kimura H, Sakai J, Nagasawa H,
Itabashi H, Hatada I, Ito T, Inagaki T*. Nucleic Acids Res. 2023 Jul 7;51(12):6120-6142.
Doi: 10.1093/nar/gkad342.

受精卵に入った父親由来のミトコンドリアが速やかに見分けられ、除去される仕組みを発見
生体膜機能分野および細胞構造分野は、徳島大学先端酵素学研究所との共同研究で、受精後に父性ミトコンドリアが入ってきたことを瞬時に検知し、分解・除去する仕組みの一端を解明しました。
ミトコンドリアは細胞にエネルギーを供給する重要な細胞内小器官で、独自のミトコンドリア
DNAを持ちます。興味深いことに、ミトコンドリ
アDNAは多くの生物で母親からのみ遺伝（母性遺伝）します。我々は線虫 C. elegansをモデルに用いた研究から、精子由来の父性ミトコンドリ
アがオートファジーによって選択的に分解・除去されることが母性遺伝に必要であること、さらにその過程に働くALLO-1とIKKE-1を見出してきました。今回、生きた線虫の体内を動画撮影することで、父性ミトコンドリアがオートファジーで食べられる様子を初めて詳細にとらえ、受精とほぼ同時にALLO-1が父性ミトコンドリアを識別し、IKKE-1と協働してオートファジーを開始させる仕組みを明らかにしました。
本研究は、母性遺伝だけでなく、ヒトにおいて疾患や老化の原因ともなる不良ミトコンドリアの除去の仕組みの解明にもつながることが期待されます。

ALLO-1- and IKKE-1-dependent positive feedback mechanism promotes the initiation of paternal mitochondrial
autophagy. Sasaki T, Kushida Y, Norizuki T, Kosako H, Sato K*, Sato M*. Nat Commun. 2024 Feb 17;15(1):1460.
doi: 10.1038/s41467-024-45863-2.

28

研究リソース
生体調節研究所では学内外の研究者に対し共通機器の利用を広く受け入れており、拠点研究支援センターが管理および技術支援を行っています。また、各研究室との共同研究を通じて様々な技術提供も行っています。詳細は生体調節研究所HPにて公開しております。

■ 小動物代謝行動解析システム■ 遺伝子改変マウス作製支援
・CRISPR/Cas9を用いた高速ノックアウトマウス作製
・エピゲノム編集マウス作製

マウスの呼吸代謝・摂食行動を測定できます。運動負荷試
験や低温実験も可能です。

■ 小動物CT｢生命科学・創薬研究支援基
盤事業（BINDS）」(AMED)の支援を受けています

マウスの体組成を解析■ 代謝関連解析■ ヒト膵島および多能性幹細胞由来膵β細胞を用いた膵島機能解析

・ LC-MS/MSおよびGC-MSを用いたメタボローム解析
・ 安定同位体標識を用いた代謝フラックス解析
・ 細胞外フラックスアナライザーによるエネルギー代謝解析
・α-ケトグルタル酸測定 など

インスリン
（赤）
を発現
する培養ヒト膵島

非糖尿病ドナー、2型糖尿病ドナー、
1型糖尿病ドナー由来の新鮮培養ヒト膵島を用いた研究の技術支援

ヒト多能性幹細胞を膵島細胞に分 化 さ せ 、偽 膵 島（ p s e u d oislets）を形成したオルガノイド■ 様々な幹細胞由来オルガノイドを用いた解析■ 様々な生物種を用いた解析

マウス

組織幹細胞由来オルガノイドが作製可能な臓器同一個体（患者）の健常組織と疾患組織のペアで作製⇨再生医療、
個別化医療への利用■ 顕微鏡

超解像顕微鏡電子顕微鏡

共焦点顕微鏡オールインワン顕微鏡

ショウジョウバエ

酵母

線虫

腸内細菌

■ 各種汎用機器・共用実験室■ 抗体供与プロジェクト・ミクロトーム・ クライオスタット
・自動包埋装置・ウルトラミクロトーム

当研究所は独自に作製した各種生理活性物
質に関連する抗体を保有しています。
これら
抗体は依頼に応じて外部研究者に無償（輸送費のみ自己負担）で供与しています。

貸出用細胞培養室

・ FACS・ 超遠心機・ 細胞破砕装置・リアルタイムPCR・ 遺伝子解析装置 等

リストはHPにて公開しています。

貸出用SPFマウス飼育室

29

研究活動・受賞■ 研究活動
研

究

内

容

発表論文

主な関係者

所

属

令和６年３月喘息・肥満共通のリスク遺伝子の新奇機能を解明

Allergy.
2024 Jul ;79(7):1992-1995.
doi: 10.1111/all.16087. Epub 2024 Mar 1.

令和６年２月

受精卵に入った父親由来のミトコンドリアが速やかに見分けられ、除去される仕組みを発見

Nat Commun.
2024 Feb 17;15(1):1460.
doi: 10.1038/s41467-024-45863-2.

佐 々 木 妙 子
佐 藤 美 由 紀

生 体 膜 機 能 分 野

令和６年１月多精子受精拒否の仕組みの一端を解明

Nat Commun.
2024 Jan 26;15(1):792.
doi: 10.1038/s41467-024-44928-6.

川 崎
佐 藤

一 郎
健

細 胞

令和５年９月アポトーシス抵抗性細胞の細胞死

Nat Commun.
2023 Sep 1;14(1):5328.
doi: 10.1038/s41467-023-41103-1.

西 村

隆 史

個体代謝生理学分野

令和５年５月鉄が制御する脂肪細胞分化に重要なエピゲノム機構の解明

Nucleic Acids Res.
2023 Jul 7;51(12):6120-6142.
doi: 10.1093/nar/gkad342.

鈴 木
稲 垣

智 大
毅

代謝エピジェネティクス分野

令和５年５月医療ビッグデータから抗甲状腺薬による副作用の特性を明らかに

Thyroid.
2023 Jul ;33(7):804-816.
doi: 10.1089/thy.2023.0030.

白 川純

代謝疾患医科学分野

令和５年４月

脳内で記憶を司る海馬の形成に働く新たな因子の発見

Commun Biol.
2023 Apr 21;6(1):440.
doi: 10.1038/s42003-023-04826-x.

前 島
佐 藤

郁 子
健

令和５年３月SPring-8で糖尿病進行に伴う鉄・亜鉛の変動を解明

Sci Rep.
2023 Mar 15;13(1):3484.
doi: 10.1038/s41598-023-30498-y.

福 中彩 子
藤 谷 与 士 夫

分子糖代謝制御分野

令和５年２月多経路から成るインスリン分泌様式の全体像解明

eLife.
2023 Feb 21;12:e82821.
doi: 10.7554/eLife.82821.

趙
泉

崑 荔
哲 郎

遺 伝 生 化 学 分 野

令和５年２月肥満やそれに伴って起きる糖尿病に対する新奇治療法につながる知見JCI Insight.
2023 Feb 22;8(4):e161229.
doi: 10.1172/jci.insight.161229.

趙
泉

敏
哲 郎

遺 伝 生 化 学 分 野

令和５年１月老化細胞の発生に関わるタンパク質の同定に成功

Cell Prolif.
2023 Jun ;56(6):e13398.
doi: 10.1111/cpr.13398. Epub 2023 Jan 15.

小 田司
佐 々 木 伸 雄

粘膜エコシステム制御分野

令和４年11月

子宮内膜がんモデルマウス作製の迅速化に成功

Int J Cancer.
2023 Jun 1;152(11):2331-2337.
doi: 10.1002/ijc.34342. Epub 2022 Nov 15.

畑 田
小 林

出 穂
良 祐

ゲノム科学リソース分野

令和４年10月

脂肪由来の物質がインスリンを体内でふやすことを発見

Cell Rep.
2022 Oct 4;41(1):111436.
doi: 10.1016/j.celrep.2022.111436.

白 川純

代謝疾患医科学分野

令和４年６月

糖尿病でインスリンが出にくくなる新たな原因を解明

iScience.
2022 Jun 14;25(7):104603.
doi: 10.1016/j.isci.2022.104603.
eCollection 2022 Jul 15.

井 上
白 川

亮 太
純

代謝疾患医科学分野

令和４年５月インスリン分泌を促進する新たな因子の発見

Commun Biol.
2022 May 13;5(1):458.
doi: 10.1038/s42003-022-03417-6.

佐 藤
三 枝

健
慶 子

細 胞

奥 西

勝 秀

代謝システム制御分野

細 胞

構

構

構

造

造

造

分

分

分

野

野

野

■ 研究費
群馬大学における科学研究費取得額の年次変遷10

研究者一人当たりの科学研究費取得額（2023）
3（単位：億円）（単位：百万円）

8
2

6
4

1

2
0

2019

2020

2021

2022

共同教育学部（大学院教育学研究科を含む）
情報学部

0

2023

医学部（医学系研究科・保健学研究科・医学部附属病院を含む）
理工学府

生体調節研究所
その他

競争的資金等受入状況
年度

2019

2020

2021

2022

2023

科学研究費助成事業

178,820

125,430

111,910

118,424

128,290

AMED事業56,23655,530143,014

170,564

40,450

奨学寄付金

38,20059,70059,20073,54959,974

受託研究

31,25011,00012,35026,130

9,750

受入区分

上記の受託研究のうちJST創発的研究支援事業（内数）
民間等との共同研究

30（単位：千円）

0

0

0

8,450

8,450

11,368

8,060

8,290

9,402

6,705

■ Hot Topics
粘膜エコシステム制御分野

佐々木

伸雄 教授
創基150周年記念事業の一環として令和５年度から新たに創設したディスティ
ングイッシュト・ヤングリサーチャー（DYR）の称号を授与されました。DYRとは学長が研究活動に顕著な成果を上げた若手教員（45歳未満）へ授与する称号です。
また、Clarivate・Analytics（旧：トムソン・ロイター）社の「Highly Cited
Researcher 2023（2023年の高被引用論文著者）」として選出されました。
2022年に続き２年連続の快挙となります。

■ 受賞
研

究

内

容

受賞内容

主な関係者

所

属

令和５年10月

生活習慣病における生体金属の役割解明

メタルバイオサイエンス研究会2023
研究奨励賞

令和５年10月

Pleiotropic eﬀects of imeglimin on pancreatic alpha cells at
single-cell resolution

59th EASD Annual Meeting Travel Grant

令和５年 9月

生活習慣病における微量元素の役割解明

第34回日本微量元素学会学術集会
浜理薬品賞

令和５年 9月

Identiﬁcation of Ppy-expressing cells as a novel origin ofpancreatic ductal adenocarcinoma

第73回日本体質医学会総会若手奨励賞

令和５年 8月

Zip13遺伝子に変異を有する新規エーラスダンロス症
候群(EDSSPD3)患者の筋力低下の原因解明

第26回日本亜鉛治療研究学術集会
最優秀ポスター賞

島 田

正 晴

分子糖代謝制御分野

令和５年 6月

A gut-derived hormone regulates high protein-diet dependent
behavior and metabolic responses in Drosophila melanogasterThe 6th International Insect Hormone Workshop(IIHW) Oral Presentation Award

吉 成

祐 人

個体代謝生理学分野

令和５年 5月

In vivoゲノム編集による子宮内膜がんモデルマウスの迅速作製

第70回日本実験動物学会総会 優秀発表賞

小 林

良 祐

ゲノム科学リソース分野

令和５年 4月

糖毒性下におけるUCP2およびアルドラーゼBを介した
膵β細胞障害機構の解明

第58回日本臨床分子医学会学術集会
学術奨励賞

井 上

亮 太

代謝疾患医科学分野

令和５年 2月

からだの中に残された膵β細胞を再び増やす研究

認定NPO法人日本IDDMネットワークの助成
金に採択

白 川

純

代謝疾患医科学分野

令和４年12月

神経伝達物質および消化管ホルモンによる生殖とエネ
ルギー代謝の制御に関する研究

第39回井上研究奨励賞

吉 成

祐 人

個 体 代 謝生理 学 分 野

令和４年12月

視床下部室傍核ドーパミンニューロンの摂食行動における役割

JASSO/JSTO in OKINAWA 会長表彰

河 野

大 輔

代謝シグナル解析分野

令和４年12月

A gut-derived hormone regulates highprotein-diet dependent behavior and metabolic
responses in Drosophila melanogaster

第45回日本分子生物学会年会
Science Pitch Award

吉 成

祐 人

個 体 代 謝生理 学 分 野

令和４年 5月

膵β細胞における UCP2 およびアルドラーゼ B を介したインスリン分泌障害機構 の解明

日本糖尿病・肥満動物学会
若手研究奨励賞

井 上

亮 太

代謝疾患医科学分野

令和４年 3月

Exophilin-5 regulates allergic airway inﬂammation bycontrolling IL-33- mediated Th2 responses. The Journalof Clinical Investigation 2020;130:3919-3935

日本アレルギー学会

奥 西

勝 秀

遺 伝 生 化 学 分 野

令和４年 3月

クロマチンアクセシビリティを指標とした網羅的スクリーニングによる脂肪細胞分化制御因子探索

群馬大学大学院医学系研究科
第11回大学院生によるワークショップ優秀賞

増 田 真 之 佑

代謝エピジェネティクス分野

第73回日本体質医学会総会
若手奨励賞を受賞
分子糖代謝制御分野

Pereye Blessing
Ofejiroさん

彩 子

分子糖代謝制御分野

都 野

貴 寛

代謝疾患医科学分野

福 中

彩 子

分子糖代謝制御分野

Pereye Blessing
Ofejiro

分子糖代謝制御分野

第26回日本亜鉛治療研究学術集会
最優秀ポスター賞を受賞

The 6th International Insect
Hormone Workshop (IIHW)
Oral Presentation Awardを受賞

分子糖代謝制御分野

個体代謝生理学分野（大学院生）（助教）

島田（大学院生）

サノフィ優秀論文賞

福 中

吉成

正晴さん

祐人さん

■ 研究所内表彰
年

度

受賞内容

研

究

内

容

受賞内容

受賞者

所

属

令和５年度

若手優秀賞

鉄によるエピゲノム制御機構の解明

Nucleic Acids Res.
2023 Jul ;51(12):6120-6142.

令和５年度

若手優秀賞

受精に関わる分子のダイナミクスとそのメカニズムの解明

Nat Commun. 2024 Jan ;15(1):792.

杉 浦

健 太

細 胞

令和５年度

ホープ賞

細胞内アミノ酸バランスの変動を介した低酸素応答機構の解明

日本農芸化学会
2024年度農芸化学奨励賞の受賞

大 橋

一 登

拠 点 研 究支援 セ ン タ ー

鈴 木

智 大

代謝エピジェネティクス分野
構

造

分

野

31

内分泌・代謝学共同研究拠点
共同利用・共同研究拠点／平成22年度から令和５年度
近年の高齢化社会において糖尿病をはじめとする生活習慣病の予防・克服は解決すべき重要な課題であり、そのためには内分泌・代謝システムの理解が必須です。群馬大学生体調節研究所は国内唯一の「内分泌・代謝学」に関する基礎医学研究所であり、半世紀以上もの間、当該分野を先導する国際的研究拠点として活動してきました。2009年からは文部科学省より共同利用・共同研究拠点として認定されました。生体調節研究所ではこれまでに蓄積した糖尿病やその他内分泌・代謝関連疾患に関する研究リ
ソースに加え、エピゲノム編集・オルガノイド・多様なモデル生物など特色ある技術を国内外の研究者と積極的に共有すること
で、内分泌・代謝学を牽引する国際イノベーションハブとなることを目指しています。

要望

国内研究機関との共同研究日本内分泌学会、日本糖尿病学会、日本肥満学会など研究者コミュ
ニティからの要望

生体調節研究所■「内分泌・代謝学共同研究拠点」採択課題数
50

採択課題数
41

41

40

36
28

30
20

29

37

32

35

44

44

R２

R３

47
41

34

14

10
0 H22 H23 H24 H25 H26 H27 H28 H29 H30

R１

R４

R５

平成22～令和5年度に503件の課題を採択。平成26年度から糖尿病・肥満関連、若手研究者・女性研究者、外国研究者などの重点課題を設け、重みを付けた助成を行っている。

グローバルな共同研究■ 主な論文発表
Nature Reviews Immunology（IF= 67.7）１報
Nature（IF= 50.5）２報
Science（IF=44.7）１報
Cell（IF=45.5）２報
Nature Biotechnology（IF=33.1）１報
Nature Cell Biology（IF=17.3）１報
Nature Commun.（IF=14.7） 13報
eLife（IF=6.4）６報
Science Advances（IF=11.7）１報
EMBO J.（IF=9.4）５報
Cell Reports（IF=7.5）８報
PLOS Biology（IF=7.8）３報■ 内分泌・代謝学研究への貢献
Cell Metabolism（IF= 27.7）４報
Diabetes（IF=6.2）９報
Diabetologia（IF= 8.4）５報
Molecular Metabolism ( IF=7.0）２報
Endocrinology（IF=3.8）13報■ 令和６年度 群馬大学生体調節研究所 内分泌・代謝学共同研究拠点 共同研究採択課題一覧
整理
番号

課題
番号

所属機関名

職

名

申請代表者

共

同

研

究

課

題

新規・
継続

研究所担当教員重点課題（１）「糖尿病肥満関連の研究課題」
1

23001

京都大学

教

授

木村

郁夫

中鎖脂肪酸受容体 GPR84 を介した消化管ホルモン分泌機構の解明

継続

教授・佐々木伸雄

224001

東京都医学総合研究所

主席研究員

平林

哲也

リン脂質分解を介したトリグリセリドとグルコースの代謝制御

新規

教

授・白川

純

重点課題（２）「若手（学位取得後８年以内）研究者・女性研究者の研究課題」
３

23023

東京大学

助

教

樫尾宗志朗

ゲノムワイド関連解析を用いたショウジョウバエ感覚大剛毛の発生
頑強性を制御する体内環境の分子基盤探索

継続

教

授・西村

隆史

４

24002

群馬医療福祉大学

講師

土井 ( 三枝 ) 慶子

インスリン分泌経路における積み荷受容体 Surf4 の機能解析

新規

教

授・佐藤

健

5

24003

九州大学

准 教 授

安河内友世

エネルギー代謝制御に関与する ACOD1 およびイタコン酸の機能解析

新規

教

授・畑田

出穂

6

24004

学習院大学

助

椎葉

褐色脂肪組織のミトコンドリア酵素による代謝制御機構の解明

新規

教授・藤谷与士夫

Yukinori Hirano（平野 恭敬）Study of the link between metabolome and age-related
sleep dysfunction in Drosophila

継続

教

授・西村

隆史

Jinkui Yang

Berberine promotes GLP-1 secretion through hERG
potassium channel in enteroendocrine L-cells

継続准教授・奥西勝秀

Yi-Ching Lee

Regulation and interplay between iron and ascorbic acid in
epigenetic rewriting during adipocyte diﬀerentiation

新規

教

授・稲垣

毅

Abdul Hameed

Roles of Hispidulin as Potent Insulin Secretagogue and its
Mechanisms

新規

助

教・松永

耕一

重点課題（３）「外国研究者の研究課題」
The Hong kong University of
22003
7
Science and Technology（香港）Assistant
Professor

22005

Beijing Tongren Hospital, Capital
Medical University（中国）

9

24005

Associate
Academia Sinica, Taiwan（台湾）Research Fellow

10

Ziauddin University
24006（パキスタン）

832

教Professor

Associate
Professor

一心

整理
番号

課題
番号

所属機関名

職

名

申請代表者

共

同

研

究

課

題

新規・
継続

研究所担当教員重点課題（４）「創薬・イノベーションの研究課題」
11

23007

慶應義塾大学

教

授

金

倫基

腸内細菌利用糖による実験的腸炎抑制メカニズムの解明

継続

教

授・佐々木伸雄

12

24007

早稲田大学

教

授

合田

亘人

肝臓由来のニューレグリン 1 を標的とした新しい糖尿病治療法の開発

新規

教

授・白川

純

基礎生物学研究所

助

教

四方

明格

重力情報伝達因子のタンパク質合成と共役した局在化の研究

新規

教

授・白川

純

敬

ダウン症・動脈硬化病態モデルを用いた in vivo 血管エピゲノム動態解析

継続

教

授・稲垣

毅

重点課題（５）「拠点ネットワーク推進課題」
13

24008

（６）通常課題
14

22001

熊本大学

教

授

南

15

22008

神戸大学

助

教

淺原俊一郎

膵島のアミノ酸含量制御による膵β細胞量増大機構の解明

継続

教

授・白川

純

16

22010

北里大学

教

授

奥脇

暢

シャペロン様因子による転写因子の機能調節を介した遺伝子発現制御

継続

講

師・小松

哲郎

17

22012

国立国際医療研究センター研究所

部

長

大河内仁志

アルギン酸ファイバーを用いた膵β細胞の生存、増殖メカニズムの解明

継続

教

授・白川

純

18

22013

島根大学

助

教

川北

恵美

マグネシウムが糖代謝およびインスリン分泌制御機構に演じる役割の解明

継続

助

教・井上

亮太

19

23002

京都大学

教

授

伊藤

貴浩

分岐鎖アミノ酸代謝が糖代謝・血糖維持に与える作用に関する研究

継続

教

授・北村

忠弘

継続

教

授・佐藤美由紀2023009

東京医科歯科大学

准 教 授

山野

晃史

線虫を利用した新規オートファジー制御因子によるミトコンドリア分解機構の解明2123010

東京工業大学

准 教 授

藤田

尚信

オートファジーによる栄養供給のメカニズムと生理機能の解明

継続

教

授・西村

隆史

22

23011

筑波大学

助

教

戸田

浩史

キイロショウジョウバエのストレス誘引性睡眠における糖代謝メタボ
ロームの網羅的解析

継続

教

授・西村

隆史

23

23012

慶應義塾大学

准 教 授

木村

俊介

ヒト腸管上皮における経上皮輸送機構を介した物質透過性機構の解明

継続

教授・佐々木伸雄

2423013

理化学研究所

チームリーダー大野博司

多発性硬化症悪化に関わる腸内細菌の制御

継続

准教授・宮内

栄治

25

23014

国立感染症研究所

室

長

下川

周子

アニサキスアレルギーの新規治療・予防戦略に向けた基盤研究

継続准教授・宮内

栄治

26

23016

和歌山県立医科大学

講

師

森田

修平

ヒト IAPP の膵β細胞免疫防御機構に対する影響

継続

教授・藤谷与士夫

27

23019

京都大学

特定教授

川内

健史

Rab11 活性制御因子が脳の形成・機能および脳を介した代謝と内分泌制御に 果たす役割の解析

継続

教

授・佐藤

28

23020

順天堂大学

講

杉浦

歩

マウス初期胚発生におけるペルオキシソームを中心としたオルガネラ
ネットワ ークの解析｠

継続

教

授・佐藤

健

授・西村
教・吉成

隆史
祐人
栄治

師

健

29

23021

情報通信研究機構

主任研究員

原

佑介

食性変化による環境適応を司る神経内分泌機構の解明

継続

教
助

30

23022

麻布大学

教

授

菊水

健史

イヌ飼育がもたらす心身の変化における腸内細菌の役割

継続

准教授・宮内

31

23024

信州大学

助

教

関戸

貴志

新規の慢性腎臓病 risk 因子による epigenetic dysregulation

継続

教

授・稲垣

毅

32

23026

群馬大学

准 教 授

半田

寛

多発性骨髄腫の治療標的の同定と機能解明

継続

助

教・小田

司

33

24009

静岡県立大学

講

師

金子

雪子

膵β細胞増殖による糖尿病治療薬開発に向けた DGKζシグナルの検討

新規

教

授・畑田

出穂

34

24010

関西電力医学研究所

センター長

矢田

俊彦

GIP、グルカゴンの中枢作用と血糖・食欲・体重調節 : 受容体作動薬の
動作原理

新規

教

授・北村

忠弘

新規

教

授・北村

忠弘
隆史
祐人

35

24011

徳島大学

助

教

和泉

優奈

骨格筋のアミノ酸代謝と体温維持機構に対するβ2 アドレナリン受容
体の関与

36

24012

筑波大学

教

授

丹羽

隆介

進化的に保存された新規ホルモンの代謝に対する影響の解明

新規

教
助

授・西村
教・吉成

37

24013

東京大学

准 教 授

鈴木

郁夫

ヒト臓器らしさを決定する因子の機能解析

新規

教授・佐々木伸雄

以誠

In resin CLEM による胚発生における新奇なエンドソーム・リソソー
ム集合構造体の超微形態解析

新規

教

授・佐藤

健

動脈硬化症モデルマウスを活用した早期アルツハイマー病病態促進を抑制す るコレステロール代謝改善薬の探索

新規

教

授・畑田

出穂

授・藤谷与士夫

38

24014

順天堂大学

先任准教授

谷田

39

24015

同志社大学

助

教

角田

伸人

40

24016

杏林大学

助

教

田中

弦

金属トランスポーター ZIP13 の輸送基質の検討｠

新規

教

新規

准教授・宮内山崎

修道

妊娠期・新生児期因子がその後のライフステージにおける腸内細菌に
与える影響

師

浅野

元尋

白色脂肪細胞における油滴周囲ミトコンドリアの役割

新規

教

授・稲垣

毅

教

京原

麻由

膵島と腺房細胞の相互作用による GLP-1 を介した膵β細胞増殖制御
機構の解析

新規

教

授・白川

純

国立循環器病研究センター研究所

研究室長

吉田

尚史

心房特異的線維芽細胞の同定とその機能解明

新規

教

授・稲垣

毅

24021

慶應義塾大学

特任講師

大西

伸幸

マウス組織幹細胞におけるビタミン C/E の役割

新規

教

授・佐々木伸雄

46

24022

明治大学

客員研究員

本多

賢彦

骨格筋特異的転写共役因子 Vgll2 が全身の代謝に与える影響の解析

新規

助

教・井上

亮太

47

24023

神戸医療産業都市推進機構

特任上席研究員

稲田明理

骨格筋細胞における消化管ホルモンの作用機序

新規

教

授・北村

忠弘

48

24024

久留米大学

教

授

齋藤

成昭

分裂酵母の CRISPRi を用いた産業価値の高い代謝物質の生産｠

新規

教

授・西村

隆史

49

24025

群馬大学

講

師

山田英二郎

肥満抵抗性を示すモデルマウスにおける膵β細胞機能の解析

新規准教授・石田恵美

岡本

潰瘍性大腸炎の疾患感受性アレルに着目した腸管上皮バリアの新規制御機構に関する研究

新規

教

41

24017

東京都医学総合研究所

42

24018

岐阜大学

講

43

24019

横浜市立大学

助

44

24020

45

50

24026

金沢大学

副参事研究員

教

授

一男

栄治

授・佐々木伸雄

33

シンポジウム・セミナー
研究者コミュニティーの結集、人的・研究交流の促進と研究技術の向上を図る■ 第９回内分泌代謝シンポジウム■ 技術講習会

生 体 調 節 研 究 所 設 立60周 年、群馬大学創基150周年記念事
業の一環として、対面式の参加方法で国内シンポジウムを開催しました。特別記念講演として平野俊夫先生と植木浩
二 郎 先 生 に ご 講 演 い た だ き、
２日間で延べ 180名が参加し、活発な人的及び研究交流を推進しました。

■ 研究成果報告会・ワークショップ「CUT＆Tag 法 調 整 コ ー ス」と「ハエ代謝生理学解析コース」の２コースの技術講習会を実施しました。技術提供を含めた共同研究への展開が期待されます。

■ 第８回若手研究者育成プログラムセミナー

学外研究者に研究成果を発表
し て い た だ き ま し た。ま た、
ポスターミキサーとしてワー
クショップも開催し、55名が参加し活発な質疑応答が繰り広げられました。

若手研究者主催で著名な研究者をお招きし若手研究者育成
プログラムセミナーをハイブ
リッド形式で開催。76名が参加し、有意義な啓蒙の機会となりました。

社会・地域貢献
最先端医学研究の現状と研究の面白さを一般市民や高校生へ紹介■ WEBツールを活用し、研究内容を動画配信中■ 夏休みのオープンラボ
群馬県内のＳＳＨ指定校の生徒を対象に、高校生の夏休み期間中に研究室を開放し、講義と実験実習を行いました。研究の現場の深層部まで触れていただき、研究職の魅力を伝えました。

■ 出前授業と最先端生命科学セミナー
群馬県内外の高校へ出前授業を実施。また、高校生を招待し、施設見学や若手研究者から自身のキャリアパスを紹介し、生命医科学分野への進路選択が視野に入る企画を実施しています。

■ 群馬ちびっこ大学
体験的学習を通じて、五感で学問の面白さ、奥深さを肌で実感してもらい、将来の日本、世界を担う人材の若い芽を育むことを目的としています。自宅でも体験学習ができる動画を配信中。

■ まちなかキャンパス
年10数回、各90分程度、一般市民を対象に「まちなかキャンパス」を実施。最先端の医学知見をわかりやすく提供しています。
（令和５年度は新型コロナウイルス感染状況を踏まえ、開催を見送りました）

34

35

至渋川

至新潟

Gunma-Soja Station

Institute for Molecular
and Cellular Regulation
Gunma University
Hospital至新潟

To Niigata

線
上越

川
利根
To Nishi-Kiryu

Gunma Prefectural Oﬃce

Kan-etsu-Expwy

7
R1

市役所

県庁

上越新幹線

関越自動車道Tone River

Chuo-Maebashi Station

上毛電鉄

両毛線

前橋 I.C

前橋駅

Jomo Dentetsu

R50

To Kiryu

Maebashi StationN至桐生

S=1/3000

生体調節 重粒子線研究所 医学センター

医学部保健学科P至小山

To Oyama

Shin-Maebashi Station

R17

JR Ryomo Line

新前橋駅

至西桐生

中央前橋駅

Maebashi City Oﬃce

Maebashi I.C

Location of
the Institute in
Maebashi City

To Mt.Akagi

生体調節研究所

群馬大学
医学部
附属病院

JR Joetsu Line

N

至赤城山

R17

群馬総社駅

Joetsu Shinkansen

案 内 図

To Shibukawa

To NiigataP
西キャンパス

至高崎

至練馬

To Nerima

P

図書館

To Takasaki

医学部附属病院

医学部基礎棟高崎駅

Takasaki Station

P

至上野

To Ueno正門

アクセス
AccessP
病院正門□JR上越新幹線あるいは北陸新幹線にて高崎駅下車、タクシーで約30分

Take the JR Joetsu or Hokuriku Shinkansen Line to Takasaki Station. From there about 30 min by taxi.

□JR両毛線にて前橋駅下車、北方へ4km、バス（群大病院行）にて約15分、
あるいはタクシーにて約10分

Take the JR Ryomo Line train to Maebashi Station.From there about 4 km in the northerly direction.
About 15 min by bus or 10 min by taxi.

□JR上越線にて新前橋駅下車、北方へ5km、タクシーにて約15分

Take the JR Joetsu Line train to Shin-Maebashi Station. From there about 5 km in the northerly
direction about 15 min by taxi.

□関越自動車道にて前橋インターで一般道へ下り約15分

By car : Take the Kan-Etsu Expressway to Maebashi Interchange.
From there about 15 min on the ordinary road.

【お問い合わせ】

国立大学法人 群馬大学 生体調節研究所〒371-8512

前橋市昭和町三丁目 39 番 15 号

TEL: 027-220-8822

FAX: 027-220-8899

Institute for Molecular and Cellular Regulation National University Corporation Gunma University
3-39-15 Showa-machi,Maebashi,Gunma,371-8512 Japan TEL: +81-27-220-8822

FAX: +81-27-220-8899

https://www.imcr.gunma-u.ac.jp/

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