日本標準商品分類番号

適正使用ガイド【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.急性の両下肢麻痺や膀胱直腸障害を呈する馬尾障害のある患者［緊急手術が必要とされるため、本剤の投与は適さない。］
3.骨軟骨異形成症による症状又は脊柱の弯曲がある患者［症状の悪化や腰椎不安定性が強まるおそれがある。］

873999目次
ヘルニコアとは.................................................................................................................2
適正使用に関するお願い.................................................................................................3
本剤の適切な投与を行うための医師要件・施設要件...........................................4
ヘルニコアによる腰椎椎間板ヘルニア治療のフローチャート.............................5
腰椎椎間板ヘルニアの形態分類とヘルニコアの適応とならない症例................6
投与前の注意適正な患者の選択...................................................................................................7
ヘルニコア投与前の確認事項................................................................................9
禁忌............................................................................................................................ 9
効能・効果、用法・用量に関連する使用上の注意................................................. 9慎重投与................................................................................................................. 10
高齢者・妊婦、産婦、授乳婦・小児等への投与................................................. 10
その他注意が必要な患者....................................................................................... 10

インフォームドコンセント..................................................................................... 13
インフォームドコンセント....................................................................................... 13

投与時の注意ヘルニコアによる治療の流れ................................................................................ 14

投与時の準備と注意............................................................................................ 15
アナフィラキシーへの対応.................................................................................. 16
調製手順............................................................................................................... 20
投与手順............................................................................................................... 21
副作用................................................................................................................... 23
注意が必要な副作用.............................................................................................. 23

投与後の注意ショック、アナフィラキシー........................................................................ 23
腰椎不安定性.............................................................................................. 25
主な副作用.............................................................................................................. 26①腰痛......................................................................................................... 26②下肢痛..................................................................................................... 28③椎間板及び椎間板周辺組織に関する画像上の異常所見..................... 29
投与手技に伴う有害事象....................................................................................... 30
椎間板及び椎間板周辺組織の画像変化............................................................... 31

安全性情報.................................................................................................................... 34
臨床成績........................................................................................................................ 35
1. 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験............................................................. 35
2. 国内第Ⅱ/Ⅲ相用量設定試験...................................................................................... 39
3. 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験終了後の予後調査に関する臨床研究.............. 44
参考：米国第Ⅲ相シャム対照二重盲検比較試験............................................................ 48

参考文献........................................................................................................................ 49
参考症例........................................................................................................................ 50
Drug Information..................................................................................................... 60ヘルニコアとは
ヘルニコア（コンドリアーゼ）は、椎間板内に直接注入することにより、髄核の主な成分であるプロテオグリカンを構成するグリコサミノグリカン（主にコンドロイチン硫酸）を特異的に分解しプロテオグリカンの保水能を低痛など）が改善すると考えられています。

ヘルニコア投与①コンドロイチン硫酸の分解②プロテオグリカンの保水能低下③椎間板内圧の低下④神経根の圧迫軽減〈髄核内イメージ〉

治療のフローチャート①コンドロイチン硫酸の分解②プロテオグリカンの保水能低下
コンドロイチン硫酸
分解された
コンドロイチン硫酸
ケラタン硫酸Ⅱ型コラーゲンリンクプロテイン

ヒアルロン酸コアプロテインインフォームド
コンセント

投与後（イメージ）

投与前（イメージ）
線維輪
椎間板

髄核

投与時

神経根

③椎間板内圧の低下

ヘルニア部分プロテオ
グリカン④神経根の圧迫軽減

圧迫された神経根

保水能が低下した
プロテオグリカン

CH2OSO3H

O

O

O
O

OH

NHCOCH3

OH

HO
O

O

O

NHCOCH3

分解

O
H

CH2OSO3H

COOH
OH
OH

HO
O

分解

O

O
OH

NHCOCH3H

CH2OSO3H

COOH
OH
OH

HO
O

分解

O
OH
NHCOCH3

監修：浜松医科大学 整形外科学 教授 松山幸弘 先生

参考症例

OH

HO
O

CH2OSO3H

COOH

参考文献

ヘルニコアによるコンドロイチン硫酸の分解
COOH

安全性情報・
臨床成績保水した
プロテオグリカン

副作用

椎骨

OH

形態分類と
適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

保水したプロテオグリカン

O

医師要件・
施設要件

※グリコサミノグリカン（GAG）：コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸
プロテオグリカン：コアプロテインにグリコサミノグリカン鎖が共有結合した複合体

適正使用に関するお願い下させます。その結果、椎間板内圧が低下しヘルニアによる神経根圧迫が軽減され、臨床症状（下肢痛・腰ヘルニコアとはヘルニコアは、椎間板内の髄核内に直接単回注入する椎間板内酵素注入療法の薬剤です。

2

適正使用に関するお願いヘルニコア椎間板注用 1.25 単位（有効成分 コンドリアーゼ）は、世界に先駆けて日本で初めて承認され、2018 年 3 月、「保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘルニア」を効能・効果として承認された腰椎椎間板ヘルニア治療剤です。
腰椎椎間板ヘルニア治療の新たな選択肢として本剤の適正使用の推進と治療を受ける患者の安全確保を推進していくため「適正使用ガイド」を作成しました。
本剤の使用に際しては、以下の点にご留意いただき、必ず最新の添付文書及び適正使用ガイドを熟読の上、適正使用をお願いいたします。
参考：キモパパインについて
1980 年代、欧米では椎間板内酵素注入療法（化学的髄核融解術）としてキモパパインを有効成分とする薬剤が臨床使用されていましたが、現在は販売が中止されています。キモパパインの市販後調査ではアナフィラキシー
（0.5％）、神経障害（0.0237％）などの副作用が報告されています。

1. 適正な患者の選択
本剤の投与にあたっては腰椎椎間板ヘルニアのなかでも「保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型」の患者を選択する必要があります。
また、本剤は再投与はできませんので、投与経験のない患者にのみ投与を行ってください。
ヘルニアの形態と最新の添付文書を確認の上、対象患者を慎重に選択してください（P6 参照）。

2. 注意が必要な副作用【ショック、アナフィラキシー】
本剤の有効成分コンドリアーゼは、グラム陰性桿菌の一種であるProteus vulgaris から分離精製された異種タンパク製剤であることから、ショック、アナフィラキシー等が発現する可能性があります。承認時までに本剤の投与によるショックの発現は認められていませんが、国内臨床試験において過敏症の副作用が 2.6％
（6/229 例）に認められています。本剤を使用する医療機関では、ショック、アナフィラキシー等の発現に適切に対応できることを確認した上で、投与してください（P4 参照）。

【腰椎不安定性】
本剤の投与により椎間板変性の進行や椎間板周辺組織の変性が起こり、生体力学的バランスの異常による
腰椎不安定性が発現する可能性があります。国内第Ⅰ/Ⅱ相試験 1）においてコンドリアーゼ 10 単位（本剤の 8倍量）を投与した 2 例に腰椎の異常可動を伴う椎間後方開大（腰椎不安定性）
が認められています。
本剤投与後は、腰椎不安定性に伴う症状の発現について十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行ってください（P25 参照）。

3. 本剤使用における医師要件・施設要件（P4 参照）
本剤の使用には医師要件・施設要件を設けています。
要件をご確認のうえ、本剤を使用してください。

3

本剤の適切な投与を行うための医師要件・施設要件
また、ヘルニアの鑑別診断、投与後のアナフィラキシーへの対応、腰椎不安定性等に対する治療を必要とする場合があるため、医師要件、施設要件を設けています。

［医師要件］① 日本脊椎脊髄病学会または日本脊髄外科学会指導医② 日本脊椎脊髄病学会または日本脊髄外科学会指導医の指導下にある医師［施設要件］① X 線透視設備（C- アームなど）があり清潔操作のもと本剤を投与可能な施設② ショック・アナフィラキシーに対応可能な施設③ 緊急時に脊椎手術ができる、または脊椎手術ができる施設と連携している施設

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

以下の全てを満たす施設とする。

治療のフローチャート③ 本剤の治験に参加した医師

医師要件・
施設要件

以下の①～③のいずれかに該当し、かつ椎間板穿刺の経験を有する医師とする。

適正使用に関するお願い※椎間板穿刺手技習得のための講習会などを予定しています。必要に応じてご活用ください。

ヘルニコアとは

本剤は、椎間板の髄核内に確実に投与することで十分な効果が発揮されるため、椎間板穿刺の技術※が必要です。

インフォームド
コンセント

投与時
副作用
安全性情報・
臨床成績
参考文献
参考症例

2. 重要な基本的注意（1）本剤の投与は、腰椎椎間板ヘルニアの診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。また、椎間板穿刺に熟達した医師が投与すること。

4ヘルニコアによる腰椎椎間板ヘルニア治療のフローチャート

問診・理学所見（視診・触診）・神経学的検査・画像検査

腰椎椎間板ヘルニアの診断

馬尾障害・その他の要因

保存療法
・薬物治療（NSAIDsなど）
・コルセット・安静・神経ブロックなど症状の改善が認められない

ヘルニコアの適正患者選択における重要ポイント
ヘルニアのタイプの確認（P6参照）
適応症例

禁忌・効能・効果、使用上の注意の確認（P9、10参照）●

後縦靱帯下脱出型

適応外症例

●

慎重投与

膨隆・突出型
経後縦靱帯脱出型
遊離脱出型●

重要な基本的注意

適合ヘルニコアの投与

5

効能・効果に関連する
使用上の注意不適合

手術・その他

腰椎椎間板ヘルニアの形態分類とヘルニコアの適応とならない症例
MRI などの画像検査で「後縦靱帯下脱出型」と診断されるヘルニアのみを投与対象としてください。

適正使用に関するお願い慎重に鑑別診断を行い、本剤の安易な使用は避けてください。
ヘルニコアの適応症例（Macnab 分類）

医師要件・
施設要件

後縦靱帯下脱出型（subligamentous extrusion）
横断面

矢状断面

椎体
椎間板

後縦靱帯
ヘルニアが線維輪の最外層を超えるが、後縦靱帯で覆われる

ヘルニコアの適応とならない症例（Macnab 分類）
膨隆・突出型（protrusion）

インフォームド
コンセント

横断面

経後縦靱帯脱出型（transligamentous extrusion）
矢状断面
後縦靱帯

線維輪

椎体
椎間板

後縦靱帯

ヘルニアが後縦靱帯を穿破する

副作用

ヘルニアが線維輪の最外層を超えない

投与時

髄核

形態分類と
適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

髄核治療のフローチャート

後縦靱帯
線維輪

ヘルニコアとは

腰椎椎間板ヘルニアは、その形態及び後縦靱帯との位置関係により4 つの型に分類されます。

遊離脱出型（sequestration）
安全性情報・
臨床成績
参考文献

椎間腔から移動（migration）したヘルニアで母髄核との連絡が完全でないもの
ヘルニアが硬膜外に遊離移動する

参考症例【効能・効果】
保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘルニア

6

適正な患者の選択■本剤は再投与はできませんので、投与経験のない患者にのみ投与を行ってください。
■腰椎椎間板ヘルニア診療ガイドライン（改訂第 2 版）の診断基準 2）を厳守し、確実に腰椎椎間板ヘルニアと診断された患者に投与してください。
本剤は、突出したヘルニアに起因した神経障害による症状（下肢痛、しびれ及び SLRテスト陽性等の神経学的所見）が明確な患者に投与されることが適正使用上望ましいと考えられます。画像上ヘルニアによる神経根の圧迫が明確であり、腰椎椎間板ヘルニアの症状が画像所見から説明可能な患者にのみ使用してください。
腰椎椎間板ヘルニア診療ガイドライン（改訂第 2 版）の診断基準
1. 腰・下肢痛を有する（主に片側、ないしは片側優位）
2. 安静時にも症状を有する
3. SLRテストは 70°
以下陽性（ただし高齢者では絶対条件ではない）
4. MRl など画像所見で椎間板の突出がみられ、脊柱管狭窄所見を合併していない
5. 症状と画像所見とが一致する
日本整形外科学会診療ガイドライン委員会/腰椎椎間板ヘルニア診療ガイドライン策定委員会：
腰椎椎間板ヘルニア診療ガイドライン（改訂第2版）, P1,2011年, 南江堂より許諾を得て転載■保存療法で十分な効果が得られない患者に投与してください。
本剤は、アナフィラキシーのリスク、腰椎不安定性や椎間板周辺組織への影響がみられる可能性があります。腰椎椎間板ヘルニアの多くは基本的に自然退縮していく傾向があるので、安易な投与は避けてください。

■腰椎椎間板ヘルニアの形態を確認し、「後縦靱帯下脱出型」の腰椎椎間板ヘルニア患者に投与してください。
国内臨床試験では、「膨隆・突出型の腰椎椎間板ヘルニア」の症例も含まれていましたが、探索的評価によりプラセボに対する有効性が証明されませんでした。

■高度に変性した椎間板への本剤投与は避けてください。
画像所見上、上下椎体に骨棘の形成（Nathan 分類；Stage 3 以上）、椎間関節の肥大及び vacuum
phenomenon が確認される場合は、椎間板が高度に変性している可能性があり、本剤の有効性は期待できない可能性があります。

7

ヘルニコアの投与対象として適切でない椎間板本剤の作用機序から、 高度に変性した椎間板に対する有効性は期待できない可能性があります。 画像所見
phenomenonを認める場合、 椎間板が高度に変性している可能性があり、 本剤投与は適切ではありません。

変性した腰椎の X 線画像

適正使用に関するお願い上、 上下椎体に骨棘が認められる（Nathan 分類；Stage 3 以上）、 椎間関節の肥大及び椎間板にvacuum

ヘルニコアとは

参考

医師要件・
施設要件
治療の
フローチャート

骨棘（Nathan 分類；Stage３以上）

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

vacuum phenomenon

インフォームド
コンセント

投与時
参考文献
参考症例

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞（1）画像上ヘルニアによる神経根の圧迫が明確であり、腰椎椎間板ヘルニアの症状が画像所見から説明可能な患者にのみ使用すること。
（2）本剤は異種タンパクであり、再投与によりアナフィラキシー等の副作用が発現する可能性が高くなるため、本剤の投与前に十分な問診を行い、本剤の投与経験がない患者にのみ投与を行うこと。
（3）変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊柱管狭窄症等の腰椎椎間板ヘルニア以外の腰椎疾患を合併する患者、骨粗鬆症、関節リウマチ等の合併により椎体に症状が認められる患者の場合は、本剤投与により腰椎不安定性が強く認められるおそれがある。これらの患者において、合併症が原因で症状が認められる場合は、本剤の有効性が得られない可能性があるため、本剤のリスクを考慮し、症状の原因を精査した上で、本剤による治療を優先すべきか慎重に判断すること。投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること。
（4）20 歳未満の患者に対する有効性及び安全性は確立されていない。また、成長期の患者では、成長板が閉鎖していないため、本剤投与による成長板の限局性欠損により、腰椎不安定性を誘発するおそれ、本剤投与による軟骨層の骨化により、軟骨細胞の増殖が抑制され、椎体の伸長が阻害されるおそれがあるため、投与の可否を慎重に判断するとともに、投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること。
［9. その他の注意
（1）
参照。］

安全性情報・
臨床成績【効能・効果】
保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘルニア

副作用【禁忌（次の患者には投与しないこと）】1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 急性の両下肢麻痺や膀胱直腸障害を呈する馬尾障害のある患者［緊急手術が必要とされるため、本剤の投与は適さない。］
3. 骨軟骨異形成症による症状又は脊柱の弯曲がある患者［症状の悪化や腰椎不安定性が強まるおそれがある。］

8ヘルニコア投与前の確認事項
投与前に以下に該当するか、ご確認ください。
確認事項

理

由

本剤はグラム陰性桿菌の一種であるProteus vulgaris から分離精製された異種タンパク製剤です。ショック、アナフィラキシー等が発現す
本剤が投与された経験はありますか？

る可能性が高くなるため、再投与はできません。過去に投与されたことがないか患者カードを確認した上で投与してください。治験（治験薬名：
SI-6603）では患者カードを配布していません。 治験でプラセボ群であった患者には投与できますので、製造元に問い合わせてください。

禁忌（次の患者には投与しないこと）
確認事項

理

由

本剤の成分に対し過敏症の既往歴はあショック、アナフィラキシー等が発現するおそれがあるため、本剤投与

りますか？

は禁忌です。

急性の両下肢麻痺や膀胱直腸障害を呈する馬尾障害がありますか？

緊急手術が必要とされるため、本剤の投与は適さず、禁忌です。

骨軟骨異形成症による症状又は脊柱の症状の悪化や腰椎不安定性が強まるおそれがあるため、本剤投与は弯曲がありますか？

禁忌です。

効能・効果、用法・用量に関連する使用上の注意
確認事項
変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊柱管狭窄症等の腰椎椎間板ヘルニア以外の腰椎疾患を合併していますか？

理

由

本剤投与により腰椎不安定性が強く認められるおそれがあります。これらの疾患が原因で症状が認められる場合は、本剤の有効性が得られない可能性があります。
（効能・効果に関連する使用上の注意）
本剤投与により腰椎不安定性が強く認められるおそれがあります。これ骨粗鬆症又は関節リウマチを合併し、らの疾患が原因で症状が認められる場合は、本剤の有効性が得られな椎体に症状が認められていますか？

い可能性があります。
（効能・効果に関連する使用上の注意）
有効性、安全性は確立されていません。成長期の患者では、成長板が閉鎖しておらず、成長板の限局性欠損により、腰椎不安定性を誘発する可能性があります。 本剤投与による軟骨層の骨化により、軟骨細胞の20 歳未満の患者ですか？

増殖が抑制され、椎体の伸長を阻害する可能性があります。投与の可否を慎重に判断し、投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察してください。
（効能・効果に関連する使用上の注意）（P12 参照）
複数高位に同時投与することは、使用経験がないため有効性、安全性は確立されていません。

複数高位にヘルニアがありますか？

本剤投与によりアナフィラキシー、腰椎不安定性等が発現するおそれがあり、複数高位への同時投与によりリスクが高まるおそれがあります。
（用法・用量に関連する使用上の注意）

9

確認事項

理

由

過敏症の発現が増すおそれがあります。

腰椎不安定性の疑いがありますか？

腰椎の不安定性が増すおそれがあります。

確認事項

理

由

は軟骨終板が菲薄化しており、椎体の変性が発現する可能性が高まります。また、加齢による椎間板の変性により髄核中のプロテオグリカン含量が低下していることが知られています。そのため、本剤の治療効果が得られない可能性があることから、投与の可否を慎重に判断してください。
（P11 参照）
妊娠中の投与に関する安全性は確立されていません。また、本剤投与の際にはX 線照射を伴います。
妊婦、産婦、授乳婦ですか？

授乳婦には本剤投与中は授乳を避けさせてください。
［125I］で標識した本剤を用いた動物実験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が報告されています。
安全性は確立されていません。
（P9「20 歳未満の患者ですか？」参照）

健康食品としてコンドロイチン硫酸を日常的に服用されている方。
健康食品としてコンドロイチン硫酸を日常的に経口摂取している患者集団の腸内で、コンドリアーゼ産生が投与時

その他注意が必要な患者

インフォームドコンセント

小児の患者ですか？

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例70 歳以上の患者ですか？

治療のフローチャート

使用経験がないため、安全性は確立されていません。一般に高齢者で

医師要件・
施設要件

高齢者・妊婦、産婦、授乳婦・小児等への投与適正使用に関するお願いアレルギー体質ですか？

ヘルニコアとは慎重投与（次の患者には投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を慎重に観察すること）

増加し事前感作されることにより、本剤投与時のショック、アナフィラキシー等の発現リスクが高くなる可能
副作用

性があります。

安全性情報・
臨床成績
参考文献
参考症例

10

高齢者への投与について
高齢者では、一般的に加齢による椎間板の変性により髄核中のプロテオグリカン含量が低下していることが知られています。そのため、本剤の治療効果が得られない可能性があることから、注意事項として設定しました。
高齢者では脊柱管狭窄症等の合併症が多いこともあり、70 歳以上の患者は臨床試験の対象から除外したため、使用経験はなく安全性が確立されていません。一般に高齢者では軟骨終板が菲薄化しており、腰椎不安定性や椎体の変性を助長する可能性があります。また、軟骨終板が薄いウサギの単回椎間板内投与試験 3）において、コンドリアーゼ 4 単位 /disc（臨床用量の 1,056 倍）を単回椎間板内投与した場合、投与後 2 年に軟骨終板を挟んで髄核に接する椎体に骨細胞壊死がみられ、回復性は確認されませんでした。高齢者に対しては本剤の投与の可否を慎重に判断してください。

参考
ヒトにおける安全性評価を非臨床試験の結果を用いて行うため、 椎間板構造の種差、ヒトの椎間板における加齢に伴う変化を考慮しました。
高齢者に対する影響は、 軟骨終板が薄いウサギを参照とし、 20 歳未満の患者に対する影響は成長板がヒトと類似しているカニクイザルを参照としました。

各動物の椎間板構造の種差
ヒト（成人）

カニクイザル

ウサギ

髄核の脊索細胞無し

有り

軟骨終板の厚さ

厚い

薄い

一部のみ

有り

有り

無し

軟骨終板の一部で成長帯として存在

骨端軟骨として存在

二次骨化中心の形成
骨端輪の有無成長板
ヒトとの類似性―高い

低い

4. 高齢者への投与（1）高齢者では、一般的に加齢による椎間板の変性により髄核中のプロテオグリカン含量が低下していることが知られている。そのため、本剤の治療効果が得られない可能性があることから、投与の可否を慎重に判断すること。
（2）高齢者に対する安全性は確立されていない。
［70 歳以上の患者に対する使用経験がない。一般に高齢者では軟骨終板が菲薄化しており、椎体の変性が発現する可能性が高まる。9. その他の注意（2）の項参照。］
9. その他の注意（2）
ウサギ（ヒトやカニクイザルよりも軟骨終板が薄い）にコンドリアーゼを4 単位 /disc（臨床投与量の 1056 倍）で単回椎間板内投
与した場合、投与後 2 年に軟骨終板を挟んで髄核に接する椎体に骨細胞壊死がみられ、回復性は確認されていない。

11

20 歳未満の患者は成長板が閉鎖しておらず、低年齢ほど成長板が厚いことから、本剤投与による成長板の経症状が認められる可能性があります。また、臨床試験で 20 歳未満の患者に投与した経験はなく、安全性が確立されていないことから、注意事項として設定しました。また、カニクイザルを用いた単回椎間板内投与試験 4）、5）において、コンドリアーゼ 0.25～10 単位 /disc（臨床投与量の 12～494 倍）で単回椎間板内未満の患者に対しては本剤投与の可否を慎重に判断するとともに、投与を行った場合には、患者の状態を慎

参考

治療のフローチャート

重に観察してください。

骨年齢評価【Risser sign】
3

腸骨稜の骨端核は外側から内側に向かってのびます。前後 X 線

2

像で腸骨稜を4 等分して、 外側から1～4 領域としこれらの領域

1の骨端核が完全に閉鎖したら分類 5 です。

Right

4

5

Left

通常は 10～12 歳は分類 1、 15～16 歳で分類 4に達し、 17～
19 歳で分類 5（閉鎖）となるとされています。

妊婦、産婦、授乳婦等への本剤投与の経験はなく、安全性が確立されていません。また、妊婦に対しては、本剤投与の際には X 線照射を伴うため、注意事項として設定しました。授乳婦に対しては、ラットでの動物投与時

試験で乳汁中への移行が報告されています。

インフォームド
コンセント

妊婦、産婦、授乳婦等への投与について

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

骨の成長をみる過程で Risser signを活用できます。

に骨端核が出現したときを、それぞれ分類 1～4とします。全て

医師要件・
施設要件

投与した場合、投与後 26 週に軟骨終板及び成長板の骨化並びに軟骨終板の菲薄化がみられました。20 歳

適正使用に関するお願い限局性欠損により、臨床所見として椎体のすべり、後方開大が発現し、臨床症状として腰痛、下肢痛及び神ヘルニコアとは

20 歳未満の患者への投与について

副作用
参考症例

9. その他の注意（1）
カニクイザルにコンドリアーゼを 0.25～10 単位 /disc（臨床投与量の 12～494 倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後26 週に軟骨終板及び成長板の骨化並びに軟骨終板の菲薄化がみられ、いずれも回復性は確認されていない。

参考文献

5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。
また、本剤投与の際には X 線照射を伴う。］（2）授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。
［［125Ⅰ］で標識した本剤を用いた動物実験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が報告されている。］

安全性情報・
臨床成績＜効能・効果に関連する使用上の注意＞（4）20 歳未満の患者に対する有効性及び安全性は確立されていない。また、成長期の患者では、成長板が閉鎖していないため、本剤投与による成長板の限局性欠損により、腰椎不安定性を誘発するおそれ、本剤投与による軟骨層の骨化により、軟骨細胞の増殖が抑制され、椎体の伸長が阻害されるおそれがあるため、投与の可否を慎重に判断するとともに、投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること。
［9. その他の注意（1）参照。］

12

インフォームドコンセント
ヘルニコアの投与を受ける患者さん、またはそのご家族に対して、事前に十分な問診（本剤の使用歴、過敏症歴など、P9 参照）を行い、治療上の有益性と危険性を説明してください。
特に本剤投与後にショック、アナフィラキシーや腰椎不安定性が発現する可能性があること、並びにその徴候や症状について十分に説明し、異常が認められた場合には、速やかに担当医師に連絡するよう指導してください。
また、本剤は単回投与に限られることを説明してください。

■副作用について説明してください
主な副作用
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 6）及び第Ⅲ相試験 7）での主な副作用は、腰痛、下肢痛、発疹、発熱、頭痛、X 線画像異常及び MRI 異常でした。本剤投与後、一時的に腰に重苦しいなどの違和感が生じる場合があることをご説明ください。

注意が必要な副作用
ショック、アナフィラキシー等の副作用について説明してください（P23 参照）。
①本剤投与後にショック、アナフィラキシー等が発現する可能性があります。
②「皮膚のかゆみ」、「じんま疹」、「声のかすれ」、「くしゃみ」、「のどのかゆみ」、「息苦しさ」、「どうき」、「意識の混濁」などの症状がみられたら直ちに担当医師に連絡してください。
③帰宅後も、二相性アナフィラキシーが起こる可能性があるため、体調変化（アレルギー症状等）があれば直ちに担当医師に連絡してください。

腰椎不安定性が起こる可能性があることを説明してください（P25 参照）。
治療後に、一時的に腰痛が強まったり、新たな腰痛が起こったりする場合がありますが、通常は時間の経過とともによくなっていきます。もし、痛みが続く、ひどく違和感があるといった場合は、ヘルニアとは別の原因である可能性がありますので、医師の診察を受けるようにしてください。

■投与後の動作制限や、 日常生活の注意点について説明してください①治療当日は入浴を控えてください。
②腰椎不安定性の発現を予防するために、脊椎の構築学的・力学的変化が安定化するまでの期間（投与後 1 週間）、腰に過度の負担がかかる動作（走る、スポーツ、重量物を持ち上げる等）を避けてください。
③患者の症状に応じ、運動は投与後 3 週間を目途に注意深く開始してください。必要に応じコルセット等の処方も行ってください。

■本剤は再投与できない旨を説明してください
・本剤は単回投与であり「再投与できない」
ことを説明してください。
・投与後に、投与日等の治療概要を記録した患者カードを渡し、無くさず保管するよう指導してください。
・椎間板ヘルニアの症状が悪化したり、その他脊椎関連の疾患で医療機関を受診する場合は、患者カードを必ず持参し、医師へ提示する旨を説明してください。
13

ヘルニコアとは

ヘルニコアによる治療の流れ

投与後30分

適正使用に関するお願いヘルニコア投与医師の監視下での観察

大部分は投与後30分以内に認められています8）。

投与後２〜３時間

治療のフローチャート

投 与 当 日

椎間板内酵素注入療法（化学的髄核融解術）剤であるキモパパインで発現したアナフィラキシーの患者帰宅

本剤の臨床試験では投与手技による有害事象が投与後3時間以内に認められました。

✓投与当日は入浴を避ける✓アナフィラキシーが認められた患者は入院推奨
本剤投与直後に、アナフィラキシーの発現が認められた患者は、二相性アナフィラキシー反応の発現の可能性があるため、一定期間は入院し医師の監視下におくことを推奨します。
アナフィラキシーを発現した患者では、初期治療で症状が沈静化した場合でも、二相性アナフィラキ
シー反応が発現することがあるとされ9）、二相性アナフィラキシーの発現時間の中央値は8時間との報告があります10）。

腰に過度の負担がかかる動作の禁止

投与後1週間は腰に負担をかけないように注意喚起してください。

インフォームド
コンセント

注意深く観察

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

投与後2〜3時間は副作用の発現など患者の状態を注意深く観察することを推奨します。

投与後1週間

医師要件・
施設要件

5〜10分バイタルチェックを行い、アナフィラキシー発現の可能性を考慮して、投与後30分
間は医師の監視のもと観察するようにしてください。

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験の10単位投与例における椎間板高は投与後1週間以内に大きく低下していまし投与3箇月後来院

安全性情報・
臨床成績

ヘルニコアによる効果確認

副作用

患者ごとの症状に応じ、運動は投与後3週間を目途に注意深く開始する

投与時た。脊椎の構築学的・力学的変化が安定化するまでの期間は、腰に過度の負担がかかる動作は避けることが望ましいです。

参考文献
参考症例

2. 重要な基本的注意（3）本剤投与により椎間板が変性し、生体力学的バランスの異常をきたし腰椎不安定性が発現するおそれがある。本剤投与後は、腰椎不安定性に伴う症状の発現の有無を十分に観察するとともに、腰椎が安定化するまでの期間は、過度な運動や腰に過度の負担がかかる動作（重量物を持ち上げる等）を避け、コルセット等の装具療法の併用を検討すること。
（4）本剤投与後にアナフィラキシーや腰椎不安定性が発現する可能性があること、並びにその徴候や症状について患者に十分に説明し、異常が認められた場合には、速やかに担当医師に連絡するよう、患者を指導すること。

14

投与時の準備と注意◆投与前にショック、アナフィラキシー等の発現に対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や救急処置を行える準備を整えたうえで投与してください。
（P16 参照）
本剤の有効成分コンドリアーゼはグラム陰性桿菌の一種であるProteus vulgaris から分離精製された異種タンパク製剤であり、ショック、アナフィラキシー等が発現する可能性があります。

◆投与前にアナフィラキシー等の発現に備えて静脈ルートを確保し、血圧・心電図及び動脈
血酸素飽和度のモニターを行ってください。
◆椎間板穿刺に熟達した医師による投与が必要です。
▶投与手順を確認し、椎間板穿刺の際は細心の注意を払って行ってください。
▶厳重な無菌的操作のもと、椎間板の中心にゆっくり投与してください（調製手順 P20 参照・投与手順 P21 参照）。
◆複数高位への同時投与は行わないでください。
複数高位への同時投与の経験はなく、有効性及び安全性は確立されていません。
複数高位への同時投与によりアナフィラキシー、腰椎不安定性等の発現リスクが高まるおそれがあります。

◆投与後の注意（インフォームドコンセントP13 参照）▶副作用について説明してください。
▶投与後の動作制限や、日常生活の注意点について説明してください。
▶本剤は再投与できない旨を説明してください。

【用法・用量】
通常、成人にはコンドリアーゼとして 1.25 単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。
< 用法・用量に関連する使用上の注意 >複数高位への同時投与の経験はなく、有効性及び安全性は確立されていない。本剤投与によりアナフィラキシー、腰椎不安定性等が発現するおそれがあり、複数高位への同時投与によりリスクが高まるおそれがあることから、複数高位への同時投与は行わないこと［2. 重要な基本的注意（3）及び（4）の項参照。］
2. 重要な基本的注意（2）本剤の投与に際しては、ショック、アナフィラキシー等の発現のおそれがあるので、救急処置のとれる準備をしておくこと。投与終了後も十分な観察を行い、症状が発現した場合には直ちに適切な処置を行うこと。

15

アナフィラキシーへの対応

アナフィラキシーの発現に備え、投与前に以下の備品と薬剤を準備してください。
至急、医師・薬剤師に連絡するよう事前に患者や家族に説明し、適切な治療を行ってください。

医師要件・
施設要件

ヘルニコア投与前に準備すべき医療機器
・静脈ルート確保用具一式

・リザーバー付きアンビューバッグ

・心肺停止、心肺蘇生に用いるバックボード など

・使い捨てフェイスマスク

・手袋（ラテックスを使用していないもの）

・経鼻エアウェイ・血圧計、心電計、心臓モニタリング用医療機器、
・除細動器

・挿管用医療機器など

ヘルニコア投与前に準備すべき薬剤
・アドレナリン・グルカゴン
（β遮断薬使用中の場合）
・H1 受容体拮抗薬（クロルフェニラミン静脈投与、セチリジン経口投与）
・β2 アドレナリン受容体刺激薬（サルブタモール吸入投与）
・グルココルチコイド（ヒドロコルチゾンまたはメチルプレドニゾロン静脈投与、プレドニゾロン経口投与）
など

モニターを行ってください。

インフォームド
コンセント

アナフィラキシー等の発現に備えて静脈ルートを確保し、血圧・心電図及び動脈血酸素飽和度の形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例・吸引用医療機器

パルスオキシメーター など

治療のフローチャート・酸素（ボンベ、チューブなど）

・ポケットマスク、鼻カニューレ、ラリンジアルマスク

適正使用に関するお願いアナフィラキシーの症状がみられた場合（本剤の投与中にみられた場合は直ちに投与を中止）は、

ヘルニコアとは■アナフィラキシーの発現に備えた準備投与時
副作用
安全性情報・
臨床成績
参考文献
参考症例

アドレナリンの併用禁忌薬又はβ遮断薬服用患者において、ショック、アナフィラキシー等の処置のためにアドレナリンを投与した
場合、アドレナリンの効果が通常の用量では十分に発揮されないことがあります。本剤を投与する前にアドレナリンの併用禁忌薬
又はβ遮断薬の服用の有無について十分な問診を行ってください。

16

■アナフィラキシー症状の特徴
・アナフィラキシーが発症する臓器は多種で、通常、皮膚・粘膜、上気道・下気道、消化器、心血管系、中枢神経系の中の 2 つ以上の器官系に生じます。
・症状及び徴候のパターンは、患者により異なり、また同一患者でもアナフィラキシーの発症ごとに差異が認められます。

■アナフィラキシーの主な臨床所見 11）
主な所見として以下のようなものがあります。
・皮膚・粘膜症状：紅潮、瘙痒感、蕁麻疹、血管浮腫、麻疹様発疹、立毛、眼結膜充血、流涙、口腔内腫脹
・呼吸器症状：鼻瘙痒感、鼻閉、鼻汁、くしゃみ、咽頭の瘙痒感、咽喉絞扼感、発声障害、嗄声、上
気道性喘鳴、断続的な乾性咳嗽、下気道：呼吸数増加、息切れ、胸部絞扼感、激しい咳嗽、喘鳴、気管支痙攣、チアノーゼ、呼吸停止

・消化器症状：腹痛、嘔気、嘔吐、下痢、嚥下障害

・心血管系症状 ：胸痛、頻脈、徐脈、不整脈、動悸、血圧低下、失神、失禁、ショック、心停止
・中枢神経系症状：切迫した破滅感、不安（乳幼児や小児の場合は、突然の行動変化）、拍動性頭痛（アドレナリン投与前）、不穏状態、浮動性めまい、トンネル状視野■アナフィラキシーの重症度評価 11）
アナフィラキシーは臨床所見によって重症度が分類されています。軽い症状ではアナフィラキシーとは判断しないこともありますので、症状をよく観察してください。
・下記表のグレード1（軽症）の症状が複数あるのみではアナフィラキシーとは判断しない。
・グレード3（重症）の症状を含む複数臓器の症状、グレード2 以上の症状が複数ある場合はアナフィラキシー
と診断する。
・重症度（グレード）判定は、下記の表を参考として最も高い器官症状によって行う。
・重症度を適切に評価し、各器官の重症度に応じた治療を行う。
臨床所見による重症度分類
グレード1
（軽症）
紅斑・蕁麻疹・膨疹
皮膚・粘膜症状 瘙痒
口唇、眼瞼腫脹

グレード2
（中等症）

グレード3
（重症）

部分的

全身性

←

軽い瘙痒（自制内）

強い瘙痒（自制外）←

部分的

顔全体の腫れ←口腔内、咽頭違和感 口、のどのかゆみ、違和感 咽頭痛
消化器症状

腹痛

弱い腹痛

強い腹痛（自制内）

持続する強い腹痛（自制外）

嘔吐・下痢

嘔気、単回の嘔吐・下痢

複数回の嘔吐・下痢

繰り返す嘔吐・便失禁

咳嗽、鼻汁、鼻閉、 間欠的な咳嗽、鼻汁、
くしゃみ
鼻閉、くしゃみ

断続的な咳嗽

持続する強い咳き込み、犬吠様咳嗽

喘鳴、呼吸困難―

聴診上の喘鳴、
軽い息苦しさ明らかな喘鳴、呼吸困難、チアノー
ゼ、呼吸停止、SpO2≦92％、締めつけられる感覚、嗄声、嚥下困難

循環器症状

脈拍、血圧

―

頻脈（＋15 回 / 分）、
血圧軽度低下、蒼白

不整脈、血圧低下、重度徐脈、
心停止

神経症状

意識状態

呼吸器症状

17

←

元気がない

眠気、軽度頭痛、恐怖感 ぐったり、不穏、失禁、意識消失

血圧低下：1 歳未満＜70mmHg、1〜10 歳［70mmHg＋（2×年齢）］、11 歳〜成人＜90mmHg
血圧軽度低下：1 歳未満＜80mmHg、1〜10 歳［80mmHg＋（2×年齢）］、11 歳〜成人＜100mmHg

ヘルニコアとは■アナフィラキシーの初期対応 11）

適正使用に関するお願い静脈ルートを確保、血圧・心電図及び動脈血酸素飽和度のモニター

ヘルニコア投与

医師要件・
施設要件

アナフィラキシーの臨床所見

治療のフローチャート

直ちに薬物投与を中止し、冷静になる

バイタルサインの確認と継続（血圧、パルスオキシメーター、心電図など）

血圧頻回測定：1〜2回/分

アドレナリンの筋肉注射
0.01mg/kg（最大量：成人0.5mg、小児
0.3mg)、
必要に応じて5〜15分毎に再投与。

●

●

●

アナフィラキシー重症度評価グレード
３ の 症 状（不 整 脈、低 血 圧、心 停 止、
意識消失、嗄声、犬吠様咳嗽、嚥下困難、呼吸困難、喘鳴、チアノーゼ、持続す
る我慢できない腹痛、繰り返す嘔吐等）。
そ の 他、過 去 に 重 篤 な ア ナ フ ィ ラ キ
シーの既往がある場合や症状の進行が激烈な場合はグレード２でも投与。
気管支拡張薬吸入でも改善しない呼吸器症状。

インフォームド
コンセント

仰向けに寝かせ、下肢を挙上（30cm）
ネクタイ、ベルトなどをゆるめる
両側上肢の露出

アドレナリンの適応

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例スタッフを集める（蘇生チーム、救急車）

酸素吸入

頻回かつ定期的に血圧、脈拍、呼吸状態、酸素化の評価

呼吸が認められる場合⇒気道を確保し、必要に応じて呼吸を補助し補液 1000ｍL を急速に輸液する。

参考文献
参考症例

呼吸停止している場合⇒心肺蘇生 C−A−B を行う。
C … Circulation（心臓マッサージ：
胸骨圧迫）
A … Airway（気道確保）
B … Breathing（人工呼吸）⇒心臓マッサージは 30：2（胸骨圧迫：換気）の頻度で 100 回 / 分以上の胸骨圧迫

安全性情報・
臨床成績

バイタルサインの確認

アナフィラキシーショック時の心肺蘇生12）

副作用

心肺蘇生（胸部圧迫法）

投与時

フェイスマスク・経 鼻 エアウェイで 高 流 量（６〜８L/分）の酸素投与を行う。

18

■発現症状別の対応 13）
1. 皮膚症状、消化器症状
1. H1 受容体拮抗薬内服又は点滴（消化器症状が認められる場合はH2 受容体拮抗薬を追加）
2. 1 時間程度の経過観察
3.（a）改善が認められ、呼吸器症状や血圧の問題がない場合は、2〜3 日分の H1、H2 受容体拮抗薬を処方したうえで帰宅可能（b）改善が認められない場合は、病院内で経時的に観察する。

2. 呼吸器症状2
1. 0.1% アドレナリン筋肉注射 0.3-0.5mL ※ 1、※（注射部位は上腕三角筋または大腿外側広筋）

2. ネブライザー（β2 刺激薬）
3. 酸素投与（マスク6-8L/ 分）
4. 改善が無ければ 30 分間隔で 1-3 の手順を繰り返す。
5. ステロイド薬点滴（ヒドロコルチゾン100-200mg 又はメチルプレドニゾロン40mgを6-8 時間間隔）
6. H1 受容体拮抗薬点滴
7. 呼吸不全時、気管内挿管又は気管切開※ 1	β遮断薬等の内服時には、アドレナリンの代わりにグルカゴン1-5mg（20-30μg/kg 5 分以上）静注を行う。
以後、5-15μg/ 分で持続点滴する。副作用として嘔吐による誤嚥に注意する。
※ 2	α遮断薬投与中では、アドレナリンのβ2 作用による血管拡張を介して血圧低下を助長する可能性があり、注意を要する。

3. 循環器症状
呼吸器症状対応 1-7に加えて、
1. 急速輸液（最初の 5 分間は、生理食塩液 5-10mL/kg で点滴静注）後、リンゲル液に変更。収縮期血圧 90mmHgを保ち、5 分間隔でバイタルサインをチェックする。
2. 5-30 分間隔でアドレナリン筋肉注射 0.3-0.5mg 又は0.1mg/mLを5 分以上かけて緩徐に静注。
3. ドパミン製剤（2-20μg /kg/ 分）■アナフィラキシー発現における二相性反応 9）アナフィラキシー早期の治療に成功し、その後抗原が投与されていなくても、数十分～数十時間後に血圧低下、咽頭浮腫、紅斑、蕁麻疹などの症状が再度発現することがあります。ケースによっては初発のアナフィ
ラキシーより激しい症状が起こることがあり、このようなアナフィラキシーが二相性アナフィラキシーです。
アナフィラキシー発現症例では、二相性アナフィラキシーを予防するためにも、一定期間は入院で医師の監視下におくことを推奨します。
二相性アナフィラキシーの予測因子は明らかではありませんが、発症の可能性があるものとして次のことがあげられます。
・抗原の経口摂取・症状発現時間が 30 分以上の症例

・β遮断薬服用患者

・血圧低下や咽頭浮腫を認めた症例など

・心血管疾患を併発している高齢者

アドレナリンの併用禁忌薬又はβ遮断薬服用患者において、ショック、アナフィラキシー等の処置のためにアドレナリンを投与した
場合、アドレナリンの効果が通常の用量では十分に発揮されないことがあります。本剤を投与する前にアドレナリンの併用禁忌薬
又はβ遮断薬の服用の有無について十分な問診を行ってください。

19

調製手順

調製準備
【調製時に必要な備品】【投与時に必要な備品】

1
2

放置する。
バイアルのキャップを外し、注射針刺入部をアルコール
綿などで消毒する。
⇒バイアルに破損や亀裂等の不良が確認された場合は使用しない。
日局「生理食塩液」1.2mLをルアーロック付きディスポーザ
ブルシリンジにて取り、ゆっくりとバイアル内に注入する。
⇒生理食塩液以外では溶かさないこと。
⇒ 溶 解に際してバイア ル の 陰 圧 が 保 たれて い な いことが判明した場合は使用しない。

調製後は速やかに使用し、残液は使用せず廃棄する。

参考症例

8．適用上の注意（1）調製時
.
6）
ガラスに有効成分が吸着するおそれがあるため、ガラス製のシリンジは使用せず、ルアーロック付のディスポーザブルシリン
ジを使用すること。
（4）
投与後.
残液は、使用せず廃棄すること。

参考文献⇒ここで1mL秤量せず、溶解液1.2mL全量をシリンジへ抜き取る。
投与時に、椎間板穿刺用針の内部へ薬液が残留することを考慮し1mL投与する。

安全性情報・
臨床成績

6

ジで抜き取る。

副作用

5

バイアルの溶解液1.2mLをルアーロック付きディスポーザブルシリン⇒溶解後の外観が無色澄明で、浮遊物などの異物を認めないことを確認する。濁りや異物が認められた場合には使用しない。

投与時

4

本剤は速やかに溶解されるため、泡立ちや激しい攪拌を避ける。

インフォームド
コンセント

3

冷蔵庫（2〜8 ℃）から本剤を取り出し、個装箱に入れた状態（遮光）で室温に馴化するまで

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項
症例

調製手順

治療の
フローチャート

・椎間板穿刺用の注射針（通常、21～23G、長さ120～210mm）
・金属マーカー・局所麻酔薬（リドカインなど）

医師要件・
施設要件

・日局「生理食塩液」
・投与用ルアーロック付きディスポーザブルシリンジ（プラスチック製）
・注射針

適正使用に
関するお願い投与前にご用意してください。

ヘルニコアとは本剤を適正に使用していただくため、下記の調製手順をお守りください。

20

投与手順

1
2
3

ショック、アナフィラキシーへの対応の準備を行う（P16参照）。

患者をX線透視台上に腹臥位とし、投与高位の確認を行う。
穿刺針を刺入する側（患側もしくは非患側）を決定し、穿刺手段に応じて患者を側臥位、もしくは斜位にする（X線管球を頭尾側に傾けることのできるX線透視装置が望ましい）。

4

X線透視下で、本剤を投与する椎間板腔がX線照射方向と平行になるよう、体位を調整する。
［斜位角の調節］L4/L5の場合（ 水 平 断 面にて）上関節突起前縁が椎間の中央部のやや後方に位置するようにする。

＜側臥位の場合＞ X線［斜入角の調節］＜斜位の場合＞ X線
刺入

刺入
a

椎間板間隙がよく映しだされる角度まで管球を頭尾側方向に傾ける。

a

a

a：斜位角

5
6

側面像を透視し、投与する椎間板腔の位置を針などの金属マーカーで確認して皮膚刺入点を決定し、マークする。

皮膚刺入点を中心に十分に広く術野の消毒を行う。椎間板穿刺に際しては厳重な無菌的操作（手術時と同様の注意）を必要とする。
消 毒 薬（ポビドンヨードやクロルヘキシジン塩 酸 塩 含 有エタノール）で、刺入部位中心から外に向かって円を描いて擦るよ
うに広く丁寧に消毒する。
消毒薬を塗布後、消毒されたコンプレッセン（穴あき）で覆い、十分な殺菌効果を得るために1分以上待つ。

2. 重要な基本的注意（5）全身麻酔下での投与は、穿刺針の神経根への接触に伴う放散痛等を感知できず神経を損傷する可能性や、アナフィラキシー等が発生した場合に発見が遅れるおそれがあるので推奨されない。
8. 適用上の注意（2）投与方法
X 線透視装置を用い、厳重な無菌操作のもと腰椎椎間板ヘルニアに罹患した椎間板内の中心に本剤 1.0mLをゆっくり投与すること。
（3）投与時1）原則として正中からの経硬膜穿刺による投与は行わず、後外側経路にて投与すること。
［正中穿刺により神経損傷や硬膜損傷を生じる可能性がある。］
2）造影剤等他の薬剤を腰椎椎間板内で併用しないこと。
［椎間板内で混合した際の安定性、安全性及び有効性のデータがない。
また、造影剤等の使用により神経症状（横断性脊髄炎、対麻痺、脳出血）等の合併症が危惧される。］
3）本剤投与時に抵抗を感じた場合は、投与を中止すること。

21ヘルニコアとは7

必要に応じて局所麻酔をする。
リドカインなどの局所麻酔薬で皮膚刺入点の皮下に膨疹を作ったのち、針を背部面に垂直に進める。

適正使用に関するお願い8

X線透視下で側面像、正面像を確認しながら穿刺針を用いて皮膚刺入点から穿刺する。
L 4 / L 5 部 のシエーマ【側臥位の場合】

医師要件・
施設要件

穿刺針の刺入方向を椎間板（上下終板）と平行にし、正中面に対して45°
〜50°
の角度か
ら穿刺針を進める。穿刺の際、針が椎間板に当たった感覚がした際に、側面透視像で針先が椎間板中央で、かつ椎間板後縁（上下の椎体後縁を結んだ線上）にあるようにする。

治療のフローチャート

まっすぐ真下に穿刺針を進め、針先が線維輪を貫いて髄核に入る感触を確かめながら、針先を椎間板の中心に挿入する。この際、線維輪への穿刺部は、神経根の穿刺を避けるた
め上関節突起の2〜5mm前方部分とする。
：刺入点

9

椎間板内に穿刺できたら、側面像で椎体前

X線側面像

X線正面像

後径の中央1/3内に針先があることを、正面像で椎弓根部陰影の内側に針先があること

シリンジに充填した調製済みの本剤を1.0mL投与する。
なお、注入はゆっくり行い、注入時に抵抗を感じた場合、

投与時

10

穿刺針の内針を抜き、ルアーロック付きディスポーザブル

インフォームド
コンセントを確認し、側面像及び正面像の撮像を行う。

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例【斜位の場合】

あるいは患者が異常な疼痛を訴えた場合や神経症状が投与後、穿刺針をゆっくりと抜き、5〜10分程度バイタルチェックを行ったのち、

安全性情報・
臨床成績

11

する。

副作用

みられた場合は無理に投与せず、その時点で投与を中止

離床してもらう。

本剤投与による重篤な感染症の新たな発現や悪化等の報告はありませんが、投与時の穿刺による感染のリスクが考えら

参考文献■感染症リスクれます（椎間板造影検査による椎間板炎のリスクは 0.1～0.2％と報告されています 14））。本剤の調製及び投与に際してな対策を行ってください。

参考症例

は、椎間板造影検査と同様、十分な消毒等による無菌的な操作を心掛け、本剤投与前に抗菌薬を投与するなど、適切また投与後、発熱や椎間板腔の急激な減少など椎間板炎が疑われる場合には、血液検査の実施、抗菌薬の投与など適切な対応を行ってください。

22

副作用
■注意が必要な副作用◆ショック、アナフィラキシー
本剤の有効成分コンドリアーゼは、グラム陰性桿菌の一種である Proteus vulgaris から分離精製された異種タンパク製剤であることからショック、アナフィラキシー等が発現する可能性があります。承認時までに本剤投与によるショック、アナフィラキシーの発現は認められていませんが、過敏症の副作用が認められていますのでご注意ください。
1. 発現頻度（過敏症）
国内第Ⅱ/Ⅲ試験及び第Ⅲ相試験における過敏症の副作用発現率は2.6％（6/229 例）でした。
内訳は、発疹 2 例、蕁麻疹 1 例、薬疹 1 例、蕁麻疹及びそう痒症 1 例、中毒性皮疹 1 例であり、重症度別※
症例数は軽度 1 例、中等度 5 例、重度 1 例（中毒性皮疹）でした。

なお、皮膚および皮下組織障害以外の過敏症、遅発性過敏症、ショック、アナフィラキシーの発現は認められませんでした。
※中毒性皮疹の症例（国内第Ⅲ相試験）
投与後 1 日に発現し、広範囲に紅斑が生じたため重度と判断されました。通常の皮膚科的処置により発現後 82 日に回復しました。

2. 発現時期（過敏症）
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における過敏症の発現時期は1日以内2.2％（5例）、2～7日0.4％（1例）
で、投与後 8 日以降は認められていません。

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験は用量設定試験であるため承認用量と投与された用量が異なる症例が含まれています。
（P39 参照）【承認された用法・用量】
通常、成人にはコンドリアーゼとして 1.25 単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。

23

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）6（2.6）0

軽度

1（0.8）

1（0.4)）

0

中等度

3（2.3）

5（2.2）

0重度

1（0.8）

1（0.4）

0

投与後 1 日以内

4（3.1）

5（2.2）0発現時期

投与後 2～7 日

01（0.4）

0

投与後 8 日以降

0

0

0

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計

3. 危険因子本剤の成分に対し既往歴のある患者、アレルギー素因のある患者（P9 参照）。
4. 副作用への対処方法
ショック、アナフィラキシー等の発現に備えて、適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗現した場合には、速やかに適切な蘇生処置を行ってください（P18 参照）。
通常の過敏症の際には、抗アレルギー剤等の一般的な皮膚科的処置を行ってください。

投与時

1980 年代、欧米では椎間板内酵素注入療法（化学的髄核融解術剤）としてキモパパインを有効成分とする薬剤が臨床使用されていましたが、現在は販売が中止されています。キモパパインの市販後調査ではアナフィラキシー（0.5％）、神経障害（0.0237％）などの副作用が報告されています 8）。FDA は現在も承認を維持しており販売中止は商業上の理由とされています 15）。

インフォームドコンセント

ヒスタミン薬等）や救急処置（気道確保、酸素吸入、静脈路確保等）がとれる準備をしてください。また、発形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項
症例

4（3.1）

治療のフローチャート（N=128）

医師要件・
施設要件

合計 a
（N=229）

発現頻度

重症度

プラセボ群

1.25U
（N=131）

適正使用に関するお願いコンドリアーゼ群

過敏症

ヘルニコアとは過敏症（皮膚および皮下組織障害）の副作用の発現状況

副作用
安全性情報・
臨床成績
参考文献
参考症例

アドレナリンの併用禁忌薬又はβ遮断薬服用患者において、ショック、アナフィラキシー等の処置のためにアドレナリンを投与した
場合、アドレナリンの効果が通常の用量では十分に発揮されないことがあります。本剤を投与する前にアドレナリンの併用禁忌薬
又はβ遮断薬の服用の有無について十分な問診を行ってください。

24◆腰椎不安定性
治療前の椎間板や椎間板周辺組織の状態によっては、本剤の投与により椎間板変性の進行や椎間板周辺組織の変性が起こり、生理的な負荷状態で臨床症状（腰痛、下肢痛、しびれ等）を生じる腰椎の異常可動、すなわち腰椎不安定性が発現する可能性があります。
1. 発現頻度
承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験では、画像上の腰椎不安定性に伴う症状の発現は認められませんでした。
2. 危険因子
本剤の投与経験のある患者、腰椎不安定性が疑われる（腰椎側面 X 線画像の前屈位における5°以上の椎間後方開大、前後屈 X 線画像で 3mm 以上の椎体のすべりが対象とする高位に認められる等）患者
3. 症状・徴候
一般的に、腰椎不安定性に伴う症状には、腰痛、下肢痛及びしびれ等の症状があると報告されています。
これら症状は腰椎椎間板ヘルニアの症状と重なるため、本剤投与前と比較し、投与前にあった症状（腰痛、下肢痛、しびれ）が強くなる、あるいは投与前と異なる症状が現れた場合は、画像検査等を含め慎重に経過観察を行ってください。
腰椎不安定性を疑う画像所見 16）は以下のとおりです。
（1）腰椎側面 X 線画像の前屈位における5°以上の椎間後方開大（2）前後屈 X 線画像で 3mm 以上の椎体のすべり
（1）
または
（2）
が本剤を投与した高位に認められた場合、腰椎不安定性を疑う画像所見と考えられています。
4. 副作用への対処方法
腰椎不安定性の発現を予防するために、脊椎の構築学的・力学的変化が安定化するまでの期間、腰に過度の負担がかかる動作（走る、スポーツ、重量物を持ち上げる等）を避ける必要があります。投与後 1 週間は注意深く患者の状態を観察してください。患者の症状に応じ、運動は投与後 3 週間を目途に注意深く開始してください（必要に応じコルセット等の処方も行ってください）。なお、症状がみられた際は、腰痛の治療法に準じ定期的に経過を観察してください。

参考
国内第Ⅰ/Ⅱ相試験において、コンドリアーゼ 10 単位（本剤の 8 倍量）を投与した 6 例中 2 例に腰椎の異常可動を伴う椎間後方開大（腰椎不安定性）が認められました（添付文書「7. 過量投与」の項参照）が、 2 例とも、 画
像所見異常に起因する臨床症状は認められませんでした。
症例 1：投与後 1.5 箇月に異常可動性が発現しましたが、 特に処置なく発現後 1.3 箇月で回復しました。長期予後調査の結果、 最終観察時点である投与後 30.7 箇月まで臨床症状を伴う画像変化は認められませんでした。
症例 2：投与後 7日に異常可動性が発現し、 特に処置を必要としませんでしたが、 最終観察日である発現後 2.6 箇月においても未回復でした。長期予後調査の結果、 投与前から認められた腰痛が投与後 3.2 箇月には薬剤処置を必要としない程度まで軽快し、 経過観察を終了しました。

25

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 6）及び第Ⅲ相試験 7）において、本剤が投与された229例中122例（53.3％）に副作用（臨発疹等 6 例（2.6％）、発熱 4 例（1.7％）、頭痛 3 例（1.3％）でした。 主な臨床検査値異常は、Modic 分類の椎体輝度変化 b54 例（23.6％）、椎間板高の 30％以上の低下 c33 例（14.4％）、好中球数減少 6 例（2.6％）、5°以上の椎間後方開大 c5 例（2.2％）
でした。
（承認時）

1. 発現頻度（51/229 例）でした。重症度別の内訳は軽度 38 例（16.6％）、中等度 13 例（5.7％）でした。
2. 発現時期
承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験において、腰痛の発現時期は、投与後早期に高頻度で発現しました。
腰痛の副作用の発現状況
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）51（22.3）6（4.7）

軽度

26（19.8）

38（16.6）5（3.9）

中等度※
7（5.3）

13（5.7）1（0.8）

重度

0

0

0

投与後 1 日以内

26（19.8）

38（16.6）5（3.9）

投与後 2～7 日

5（3.8）

9（3.9）

0

投与後 8 日以降

2（1.5）

4（1.7）

1（0.8）

重症度※重篤症例 1 例を含む
例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計

投与後 2 日に背部痛が発現し、特に処置は行われず、投与後 26 週まで症状は継続しました。その後効参考症例

果不十分のため治験を中止し、中止後 3 箇月に実施した手術により背部痛は回復しました。

参考文献※背部痛の重篤症状（国内第Ⅲ相試験）

安全性情報・
臨床成績

33（25.2）

副作用（N=128）投与時

合計 a（N=229）

発現頻度

発現時期

プラセボ群

1.25U
（N=131）

インフォームド
コンセント

コンドリアーゼ群

腰痛

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項
症例

承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験において、腰痛の副作用発現率は、22.3％

治療のフローチャート

①腰痛

医師要件・
施設要件

a：MedDRA/J ver.16.1 基本語の背部痛を腰痛として、四肢痛を下肢痛として集計した
b：核磁気共鳴画像異常に含まれる
c：脊椎 X 線異常に含まれる適正使用に関するお願い床検査値異常を含む）が認められました。主な副作用は、腰痛 a51 例（22.3％）、下肢痛 a11 例（4.8％）、

ヘルニコアとは■主な副作用26

3. 危険因子
・椎間板の変性が進んでいる（椎間板高が減少しているなど）患者
・年齢（20～29 歳の患者集団で、本剤投与後の腰痛発現率が高い傾向が認められています）
腰痛の副作用の年齢別発現頻度
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）コンドリアーゼ群

腰痛

1.25 U（N=131）
発現頻度

年齢別

b

合計 a
（N=229）プラセボ群（N=128）33（25.2）

51（22.3）6（4.7）

20～29 歳

7/17（41.2）

12/41（29.3）

2/37（5.4）

30～49 歳

18/85（21.2）

30/145（20.7）

3/69（4.3）

50 歳以上8/29（27.6）

9/43（20.9）

1/22（4.5）

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計
b：母数を併記

4. 副作用への対処方法
1）投与後早期に発現した腰痛への対処
投与直後に発現した腰痛は、本剤の薬効である髄核融解に伴う脊椎の構築学的・力学的変化により生じたと考えられます。安静にし、NSAIDs などの消炎鎮痛剤で対処してください。
また、脊椎の構築学的・力学的変化が安定化するまでの期間、腰に過度の負担がかかる動作（走る、スポーツ、重量物を持ち上げる等）を避ける必要があります。投与後 1 週間は注意深く患者の状態を観察してください。
患者の症状に応じ、運動は投与後 3 週間を目途に注意深く開始してください。
また、必要に応じコルセット等の装具療法を併用することで、腰痛の発現又は程度を低減することが出来ると考えられます。
2）投与後長期間を経過してから発現した腰痛への対処
投与後長期間を経過してから腰痛が発現又は悪化し、本剤の効果が不十分であると考えられた場合でも本剤の再投与はできません。腰痛以外の症状及び画像所見等ご確認の上、保存療法の追加、手術療法への移行等他の治療をご検討ください。

27

1. 発現頻度（11/229 例）でした。重症度別の内訳は軽度 8 例（3.5％）、中等度 3 例（1.3％）でした。
2. 発現時期
頻度で発現しました。

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）（N=128）4（3.1）

11（4.8）4（3.1）

軽度

3（2.3）

8（3.5）

3（2.3）

中等度

1（0.8）

3（1.3）

1（0.8）

重度

0

0

0

投与後 1 日以内

2（1.5）

4（1.7）

1（0.8）

発現時期

投与後 2～7 日

1（0.8）

4（1.7）

3（2.3）

投与後 8 日以降

1（0.8）

3（1.3）

0

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計

1）投与後早期に発現した下肢痛への対処

投与時

3. 副作用への対処方法

インフォームドコンセント

合計 a（N=229）

発現頻度

重症度

プラセボ群

1.25 U（N=131）

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

コンドリアーゼ群

下肢痛

治療のフローチャート

下肢痛の副作用の発現状況

医師要件・
施設要件

承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験において、下肢痛の発現時期は、投与後早期に高適正使用に関するお願い

承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における下肢痛の副作用発現率は、4.8％

ヘルニコアとは②下肢痛

投与直後に発現した下肢痛については、薬剤の椎間板内投与による椎間板内圧の急激な上昇が発現機序でを抑えることで発現または程度を低減することが可能であると考えられます。投与後早期に下肢痛が発現し副作用あると考えられます。そのため、本剤投与時は一定の速度でゆっくり投与を行い、椎間板内圧の急激な上昇た場合は、薬物治療などの保存療法をご検討ください。

投与後長期間を経過してから下肢痛が発現又は悪化し、本剤の効果が不十分であると考えられた場合でも術療法への移行等をご検討ください。

参考文献

本剤の再投与はできません。下肢痛以外の症状及び画像所見等をご確認のうえ、保存療法の追加または手安全性情報・
臨床成績

2）投与後長期間を経過してから発現した下肢痛への対処

参考症例

28

③椎間板及び椎間板周辺組織に関する画像上の異常所見
1. 発現頻度
承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験おけるコンドリアーゼ群に発現した椎間板及び椎間板周辺組織に関する臨床検査異常の発現頻度は以下のとおりであり、重症度は全て軽度でした。
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）コンドリアーゼ群

副作用

合計 a（N=229）（N=128）

椎間板高の 30% 以上の低下

22（16.8）

33（14.4）0

5°以上の椎間後方開大4（3.1）

5（2.2）

2（1.6）

3mm 以上の椎体のすべり

001（0.8）

軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic分類変化）

31（23.7）

54（23.6）10（7.8）

X 線画像異常MRI 異常プラセボ群1.25 U（N=131）

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計

2. 危険因子年齢（20～29 歳の患者集団で、本剤投与後に椎間板高の低下、椎間後方開大の副作用の発現率が高い傾向が認められています。）
椎間板高の低下の年齢別発現頻度
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）椎間板高の低下

発現頻度
年齢別 b

コンドリアーゼ群
1.25 U（N=131）22（16.8）

合計 a（N=229）33（14.4）

プラセボ群（N=128）0

20～29 歳

6/17（35.3）

11/41（26.8）

0/37（0.0）30～49 歳

13/85（15.3）

18/145（12.4）

0/69（0.0）

50 歳以上3/29（10.3）

4/43（9.3）

0/22（0.0）

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計
b：母数を併記

椎間後方開大の年齢別発現頻度
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）椎間後方開大プラセボ群

1.25 U（N=131）

合計 a（N=229）4（3.1）

5（2.2）

2（1.6）

2/17（11.8）

3/41（7.3）

1/37（2.7）

30～49 歳2/85（2.4）

2/145（1.4）

1/69（1.4）

50 歳以上0/29（0.0）

0/43（0.0）

0/22（0.0）

発現頻度20～29 歳
年齢別 b

コンドリアーゼ群（N=128）

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計
b：母数を併記29

ヘルニコアとは■投与手技に伴う有害事象
1. 投与手技に伴う有害事象の発現頻度
以下のとおりでした。腰髄神経根障害や椎間板突出などの投与に起因すると考えられる下肢痛の発現を予防するため、投与手技を再度確認し、適切に投与を行ってください。
（P21 参照）

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）プラセボ群（N=128）1（0.4）

1（0.8）

痙攣

01（0.8）

失神寸前の状態

02（1.6）

迷走神経障害01（0.8）

過換気

01（0.8）

椎間板突出

01（0.8）

注射部位疼痛20（8.7）9（7.0）

注射部位不快感001（0.4）

1（0.8）

腰髄神経根障害

血圧上昇

例数（％）
a：1.25U、2.5U、5U の合計

2. 椎間板から漏出した場合のリスクた症例はありませんでした。下記の非臨床試験の結果から、本剤が椎間板から漏出した場合のリスクは低いと考えられますが、万が一漏出した場合には、患者の経過観察を十分に行ってください。

インフォームド
コンセント

承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験では、投与後に本剤が漏出し、副作用が認められ形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

コンドリアーゼ群 a（N=229）

治療のフローチャート

MedDRA/J Ver.16.1
基本語（PT）

医師要件・
施設要件

投与手技に伴う有害事象

適正使用に関するお願い

承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における投与手技に伴う有害事象の発現頻度は、投与時

参考
ウサギにコンドリアーゼ製剤（7.5U/mL）を椎間板内（0.075U/disc）、 髄腔内（7.5U/site）及び筋肉内性は認められなかった。筋肉内投与では、軽微な刺激性が認められた。モルモットにコンドリアーゼ製剤を皮内（最高 8U/site）に単回投与した結果、 8U/siteまで刺激性は認められなかった。

マウス、ラット及びビーグル犬にコンドリアーゼを2,000U/kg で単回静脈内、 筋肉内及び皮下投与した結果、参考文献

毒性試験（マウス 18）、ラット 19）及びイヌ 20）における単回静脈内、 筋肉内及び皮下単回投与試験）

安全性情報・
臨床成績（7.5U/site）に単回投与した。椎間板内投与では、 髄核のみに刺激性が認められ、 髄腔内投与では、 刺激

副作用

局所刺激性試験 17）

マウス及びラットに特記すべき変化はみられなかった。ビーグル犬では、いずれの投与経路においても運動性復する一過性の変化であった。いずれの動物種及び投与経路においても死亡例はみられず、 概略の致死量は、2,000U/kg（体重60kgのヒトに1ヵ所投与する場合の臨床用量値に対しての96,000倍）
を超える用量であった。

参考症例

低下がみられ、 加えて静脈内投与では運動失調及び麻痺性歩行もみられたが、 いずれも投与後 2日までに回30

■椎間板及び椎間板周辺組織の画像変化※
承認時までに実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験におけるコンドリアーゼ 1.25U 群とプラセボ群での椎間板及び椎間板周辺組織の画像変化は以下のとおりです。
これら画像変化と下肢痛及び腰痛などの臨床症状との関連は認められませんでした。

X 線画像所見
椎間板高の変化率の経時的推移
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における椎間板高の低下は、プラセボ群に比べて 1.25U 群で大きく、1.25U 群は投与後 6 週に大きく低下しました。投与後 6 週及び 13 週の椎間板高の変化率は、1.25U 群－12.6% 及び－14.7%、プラセボ群－3.6％及び－4.9％でした。両群共に、投与後 13 週以降も緩やかに低下し、投与後 52 週における椎間板高の変化率は1.25U 群－16.8％、プラセボ群－8.1％でした。
（％）
10

プラセボ群

1.25U 群椎間板高の変化率

0

−3.6

−4.9

−6.1

−6.9

−8.1

−14.7

−15.9

−15.7

−16.8

−10

−12.6
−20

−30
ベースライン

6

13

26

39

52（週）

1.25U群
（N）

131

129

120

110

101

101

プラセボ群
（N）

128

124

112

101

95

89
平均値 ± 標準偏差−30%以下を椎間板高低下の有害事象として規定した※外部画像測定機関による画像評価31国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における椎間の後方開大角度は、1.25U 群及びプラセボ群共に、投与後に大きな変化は認められませんでした。

適正使用に関するお願い

（°）
15

プラセボ群

1.25U 群

5.095

5.028

5.019

5.729

5.182

4.061

3.470

3.342

3.570

3.639

3.823

0

−5
6

13

26

39

52（週）

131

129

120

110

101

101

プラセボ群
（N）

128

124

112

101

95

89
平均値 ± 標準偏差−5°以下を後方開大の有害事象として規定した

椎体のすべり経時的推移
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における椎体のすべりは、1.25U 群及びプラセボ群共に、投与後に大きな変化は認められませんでした。

プラセボ群

1.25U 群

3.0

インフォームド
コンセント

（mm）
3.5

形態分類と
適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

ベースライン
1.25U群（N）

治療のフローチャート

5.121

医師要件・
施設要件

椎間の後方開大角度

105

ヘルニコアとは椎間の後方開大角度 経時的推移

投与時

椎体のすべり

2.5
2.0
1.5

0.899

0.762

0.788

0.789

0.857

0.5

0.684

0.731

0.649

0.721

0.728

0.734
0.727

0.0
6

13

26

39

52（週）

131

129

120

110

101

101

プラセボ群
（N）

128

124

112

101

95

89

参考文献

平均値 ± 標準偏差
3mm以上を椎体のすべりの有害事象として規定した

安全性情報・
臨床成績

ベースライン
1.25U群
（N）

副作用

1.0

参考症例

32

MRI 所見
軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類の変化）の発現頻度
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験における軟骨終板と隣接する椎体の変化は、プラセボ群に比べ 1.25U
群で変化ありの症例の割合が高かった。投与後 52 週までのいずれかの時点で変化が認められた症例の割合は、プラセボ群 12.6%、1.25U 群 28.2% でした。
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）Modic 分類の変化

1.25 U 群

プラセボ群

N

131

128

N

120

112

変化あり

21（17.5）4（3.6）

N

101

89

変化あり

28（27.7）

15（16.9）

N

131

127

変化あり

37（28.2）

16（12.6）

投与前
投与後 13 週

投与後 52 週

いずれかの時点 a

例数（％）
a：治験薬投与前は含まない

椎間板の変性（Pfirrmann 分類）による輝度変化の経時的推移
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験において、投与後 13 週に椎間板の変性による輝度の変化のグレードが上昇した症例の割合は、プラセボ群 0.9%、1.25U 群 46.7% でした。投与後 52 週までのいずれかの時
点でグレードが上昇した症例の割合は、プラセボ群に比べて 1.25U 群で高かった。
Pfirrmann 分類の変化

1.25 U 群

プラセボ群

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験（統合）N

Grade 0

GradeⅠ

Grade Ⅱ

Grade Ⅲ

上昇あり

投与前

131

1（0.8）

7（5.3）

85（64.9）38（29.0）−

投与後 13 週

120

01（0.8）

26（21.7）

93（77.5）56（46.7）

投与後 52 週

101

0

0

19（18.8）

82（81.2）

48（47.5）

いずれかの時点 a

131

−

−

−

−

68（51.9）

投与前1281（0.8）

8（6.3）

77（60.2）

42（32.8）−

投与後 13 週

112

1（0.9）

4（3.6）

68（60.7）

39（34.8）1（0.9）

投与後 52 週

   89

1（1.1）

1（1.1）

49（55.1）

38（42.7）

6（6.7）

いずれかの時点 a

127

−

−

−

−

6（4.7）

例数（％）
a：治験薬投与前は含まない

33

安全性情報
床検査値異常を含む）が認められました。主な副作用は、腰痛 a51 例（22.3％）、下肢痛 a11 例（4.8％）、発疹等 6 例（2.6％）、発熱 4 例（1.7％）、頭痛 3 例（1.3％）でした。 主な臨床検査値異常は、Modic 分（2.6％）、5°以上の椎間後方開大 c5 例（2.2％）
でした。
（承認時）

安全性評価症例数
副作用発現症例数（発現率）

血液およびリンパ系障害
リンパ節炎

229 例
122 例（53.3％）
副作用の種類

発現例数（％）
1（0.4）

発現例数（％）

器官別大分類 / 基本語

一般・全身障害および投与部位の状態

4（1.7）
4（1.7）

神経系障害

5（2.2）

臨床検査

86（37.6）

頭痛3（1.3）

核磁気共鳴画像異常

55（24.0）

感覚鈍麻

1（0.4）

脊椎 X 線異常35（15.3）

感覚障害

1（0.4）

好中球数減少6（2.6）

6（2.6）

血中トリグリセリド増加

2（0.9）発疹2（0.9）

C－反応性蛋白増加

2（0.9）

蕁麻疹2（0.9）

白血球数減少2（0.9）薬疹

1（0.4）

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

1（0.4）

そう痒症

1（0.4）

アスパラギン酸アミノトランスフェラー

中毒性皮疹1（0.4）

ゼ増加

皮膚および皮下組織障害1（0.4）

背部痛

51（22.3）

血小板数減少1（0.4）四肢痛11（4.8）

ラセーグテスト陽性

1（0.4）筋骨格痛

1（0.4）

頚部痛

1（0.4）

四肢不快感

1（0.4）

（承認時）
MedDRA/J Ver.16.1

参考文献

血中ビリルビン増加

安全性情報・
臨床成績

54（23.6）

副作用

筋骨格系および結合組織障害

1（0.4）

投与時

発熱

インフォームド
コンセント

1（0.4）

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

副作用の種類

器官別大分類 / 基本語

治療のフローチャート

副作用一覧

医師要件・
施設要件

a：MedDRA/J ver.16.1 基本語の背部痛を腰痛として、四肢痛を下肢痛として集計した
b：核磁気共鳴画像異常に含まれる
c：脊椎 X 線異常に含まれる適正使用に関するお願い類の椎体輝度変化 b54 例（23.6％）、椎間板高の 30％以上の低下 c33 例（14.4％）、好中球数減少 6 例

ヘルニコアとは国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 6）及び第Ⅲ相試験 7）において、本剤が投与された229例中122例（53.3％）に副作用（臨

参考症例

34

臨床成績
1. 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験 7）（承認時評価資料）
臨床試験では「膨隆・突出型の腰椎椎間板ヘルニア」の症例も含まれていましたが、症例数が少なく検証が十分ではないことから、
効能・効果は「保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘル二ア」となっています。一部承認された効能・効果とは異なるデータが含まれていますのでご留意ください。

試験デザイン

多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、群間比較目

的	ヘルニコア（コンドリアーゼ 1.25 単位 /mL）の有効性について、投与後 13 週における過去 24 時間の最悪時下肢痛（VAS）を主要評価とし、プラセボに対する優越性を検証する。また、投与後 52 週まで継続して安全性を評価する。

対

象 腰椎椎間板ヘルニア患者

評価例数（FAS：Full analysis set、最大の解析対象集団）
163 例（ヘルニコア群 82 例、プラセボ群 81 例）

試 験 方 法	コンドリアーゼ注用バイアル又はプラセボバイアル（有効成分コンドリアーゼを取り除いた添加剤のみ）に生理食塩液 1.2mLを加えて注意深く溶解し、調製された溶液 1.0mLを椎間板内に単回投与する。 .
投与後 1 日までは入院期間とし、その後 52 週まで外来で経過観察を行う。
※
有効性主要評価項目（FAS） 投与後 13 週における過去 24 時間の最悪時下肢痛（VAS）のベースラインからの変化量※ベースライン及び投与後 13 週の VAS 値は連続する7 日間の測定値の平均値

安全性評価項目（SAFETY：安全性に関する解析対象集団）

有害事象、椎間板及び椎間板周辺組織の安定性（椎間板高、椎間の後方開大角度、椎体のすべり、軟骨終板・隣接する椎体の変化、椎間板の変性）、抗体検査など
.
（13 週以降は、下肢痛、腰痛、神経学的検査、椎間板及び椎間板周辺組織の安定性に関する有害事象のみ調査）
解 析 計 画	主要評価項目は、ベースライン値及び下肢痛持続期間を共変量とした共分散分析を行い、欠測値はLOCF（Last observation carried forward）
により補完する。

主要評価項目投与後 13 週における最悪時下肢痛（VAS）の変化量（LOCF）
投与後 13 週の最悪時下肢痛（VAS）のベースラインからの変化量は、ヘルニコア群－49.5mm、プラセボ
群－34.3mm であり、ヘルニコア群のプラセボ群に対する優越性が検証された（p＝0.0011 共分散分析）。
ヘルニコア群0

プラセボ群（N＝82）（N＝81）

ベースラインからの変化量

−20

−40

−60
（mm）

−34.3±3.3−49.5±3.3
調整済平均値 ± 標準誤差

p＝0.0011＊＊群間差 −15.2 95％CI［−24.2, −6.2］
ベースライン値及び下肢痛持続期間を共変量とした共分散分析

VAS（Visual Analogue Scale、視覚的アナログスケール）：痛みの強さを評価する方法

35

７）より一部改変生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）

ヘルニコアとは安全性（1）副作用められた。ヘルニコア群で多く認められた副作用は、背部痛 20 例（24.4％）、核磁気共鳴画像異常 20 例
（24.4％）、脊椎 X 線異常 19 例（23.2％）であった。
セボ群では認められず、ヘルニコア群の 82 例中 1 例（1.2％）に、中毒性皮疹が認められた。
プラセボ群（N=81）

47（57.3）

27（33.3）

器官別大分類 / 基本語

皮膚および皮下組織障害

神経系障害

20（24.4）4（4.9）四肢痛2（2.4）

1（1.2）

筋力低下

01（1.2）筋骨格痛

01（1.2）

そう痒症

1（1.2）0発疹

1（1.2）0蕁麻疹

1（1.2）0

中毒性皮疹

1（1.2）0

頭痛1（1.2）001（1.2）

1（1.2）

3（3.7）

迷走神経障害高カリウム血症

01（1.2）

嘔吐

01（1.2）

核磁気共鳴画像異常 a20（24.4）

10（12.3）

脊椎Ｘ線異常19（23.2）

3（3.7）

好中球数減少2（2.4）

6（7.4）

血中ビリルビン増加

1（1.2）

1（1.2）

血中トリグリセリド増加

1（1.2）

0C－反応性蛋白増加

1（1.2）

1（1.2）

血中クレアチニン増加

01（1.2）

白血球数減少02（2.5）

胃腸障害

臨床検査

b

参考文献

a：軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類の Type1～3 の変化）
b：30％以上の椎間板高低下、5°以上の椎間後方開大、3mm 以上の椎体のすべり
MedDRA/J Ver.16.0
投与後 52 週までの全期間

安全性情報・
臨床成績

代謝および栄養障害

副作用

発熱

投与時

一般・全身障害および投与部位の状態

インフォームド
コンセント

背部痛

形態分類と
適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

筋骨格系および結合組織障害発現症例数（％）

治療のフローチャート

副作用発現症例数（％）

ヘルニコア群（N=82）

医師要件・
施設要件

重篤な副作用は、ヘルニコア群の 82 例中 1 例（1.2%）に認められた背部痛であった。重度の副作用はプラ適正使用に関するお願い副作用発現症例数は、ヘルニコア群 82 例中 47 例（57.3％）、プラセボ群 81 例中 27 例（33.3％）に認

参考症例

７）
生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
より一部改変36

（2）椎間板及び椎間板周辺組織の安定性
椎間板高の変化率の経時的推移
椎間板高のベースラインからの変化率は、ヘルニコア群、プラセボ群共に投与後 6 週に低下した。投与後
52 週の椎間板高の変化率は、ヘルニコア群－17.0％、プラセボ群－8.0％であった。
（％）
10

プラセボ群

ヘルニコア群椎間板高の変化率

0

−3.3

−4.9

−6.0

−7.0

−8.0

−15.0

−15.6

−15.9

−17.0

−10

−12.7
−20

−30
6

13

26

39

52（週）

ヘルニコア群（N） 82

ベースライン

81

76

68

61

62

81

79

70

63

59

57

プラセボ群
（N）

平均値 ± 標準偏差−30% 以下を椎間板高低下の有害事象として規定した椎間の後方開大角度の経時的推移
椎間の後方開大角度は、ベースラインから投与後に大きな変化は認められなかった。投与後 52 週の後方開大角度の平均値は、ヘルニコア群 3.862°、プラセボ群 6.397°
であった。
（ ）
15

プラセボ群

ヘルニコア群

椎間の後方開大角度

10

5.919

6.023

6.136

6.581

6.397

3.626

3.370

3.911

3.674

3.862

6.206
5

4.025
0

−5

ヘルニコア群（N） 82

ベースライン

81

6

13

26

39

52（週）

81

79

70

63

59

57

プラセボ群
（N）

76

68

61

62

平均値 ± 標準偏差−5°以下を後方開大の有害事象として規定した

椎体のすべりの経時的推移
椎体のすべりは、ベースラインと比較してヘルニコア群で投与後 6 週から39 週で変化が認められた。投与後 52 週の椎体のすべりは、ヘルニコア群 0.788mm、プラセボ群 0.623mm であった。
（mm）
3.5

プラセボ群

ヘルニコア群3.0

椎体のすべり

2.5
2.0
1.5

0.705

0.923

1.0
0.5

0.650

0.0

0.585

0.649

ベースライン

0.777

0.797

0.724

0.673

0.788
0.623

6

13

26

39

ヘルニコア群（N） 82

81

75

68

61

62

81

79

70

63

59

57

プラセボ群
（N）

37

0.696

52（週）
平均値 ± 標準偏差
3mm 以上を椎体のすべりの有害事象として規定した

７）
生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
より一部改変Modic 分類において、ベースラインで Type0、Type1、Type2 及び Type3 の症例は、ヘルニコア群 82 例中 55 例
（67.1％）、18 例（22.0％）、16 例（19.5％）、0 例、プラセボ群 81 例中 59 例（72.8％）、7 例（8.6％）、21 例
0 例、プラセボ群 57 例中 34 例（59.6％）、19 例（33.3％）、15 例（26.3％）、0 例であった。
N

Type 1

Type 2Type 382

55（67.1）

18（22.0）16（19.5）

0

投与後 13 週

7644（57.9）28（36.8）

14（18.4）

0

投与後 52 週

62

27（43.5）30（48.4）

12（19.4）0

ベースライン81

59（72.8）7（8.6）

21（25.9）

0

投与後 13 週

70

49（70.0）10（14.3）

17（24.3）

0

投与後 52 週

57

34（59.6）

19（33.3）

15（26.3）

0
例数（％）
※重複あり

椎間板の変性（Pfirrmann 分類）による輝度変化の経時的推移

椎間板の変性による輝度変化は、ヘルニコア群ではベースラインと比較して投与後 13 週までにGrade 0、Grade Ⅰ及び Grade Ⅱの症例の割合が減少し、Grade Ⅲの症例の割合が増加した。プラセボ群では各グレードの症例の割合に大きな変化は認められなかった。
N

GradeⅠ

Grade Ⅱ

Grade Ⅲ

ベースライン82

1（1.2）

4（4.9）

47（57.3）30（36.6）

投与後 13 週

76

0

1（1.3）

  9（11.8）

66（86.8）

投与後 52 週

62

0

0

6（9.7）

56（90.3）

ベースライン81

1（1.2）

4（4.9）

43（53.1）

33（40.7）

投与後 13 週

70

1（1.4）

3（4.3）

35（50.0）31（44.3）

投与後 52 週

57

1（1.8）

1（1.8）

28（49.1）

27（47.4）

投与時

プラセボ群

Grade 0インフォームド
コンセント

ヘルニコア群

Pfirrmann 分類

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

ベースライン

治療のフローチャート

プラセボ群Type 0

医師要件・
施設要件

ヘルニコア群

Modic 分類※

適正使用に関するお願い（25.9％）、0例であった。投与後52週では、ヘルニコア群 62例中27例（43.5％）、30例（48.4％）、12例（19.4％）、

ヘルニコアとは軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類）の頻度

例数（％）

抗コンドリアーゼ IgE 抗体価がベースラインと比較して上昇した症例は認められなかった。
められた。
吸収試験の結果、ヘルニコア群の 1 例、プラセボ群の 1 例にコンドリアーゼ特異的であることが確認されたが、抗体価上昇と関連が疑われるアレルギー様症状などの有害事象の発現は認められなかった。

安全性情報・
臨床成績

抗コンドリアーゼ IgG 抗体価がベースラインと比較して上昇した症例は、ヘルニコア群の 1 例及びプラセボ群の 2 例に認

副作用（3）抗体検査

参考文献
参考症例

７）
生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
より一部改変38

2. 国内第Ⅱ/Ⅲ相用量設定試験 6）（承認時評価資料）
臨床試験では「膨隆・突出型の腰椎椎間板ヘルニア」の症例も含まれていましたが、症例数が少なく検証が十分ではないことから、
効能・効果は「保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘル二ア」となっています。また、用量設定試
験であるため、一部承認された効能・効果、用法・用量とは異なるデータが含まれていますのでご留意ください。
承認された用法・用量
通常、成人にはコンドリアーゼとして 1.25 単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。

試験デザイン

多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、群間比較目

的	コンドリアーゼ 1.25 単位（U）、2.5 単位（U）、5 単位（U）またはプラセボを椎間板髄核内に単回投与し、投与後 13 週における実薬群のプラセボ群に対する優越性を検証する。椎間板及び椎間板周辺組織の安定性は投与後 52 週まで継続して調査し、本剤の推奨用量を決定する。

対

象 腰椎椎間板ヘルニア患者

評価例数（FAS） 193 例
コンドリアーゼ群

146 例（1.25U 群：48 例、2.5U 群：49 例、5U 群：49 例） プラセボ群

47 例

試 験 方 法	コンドリアーゼ溶解液 4 mLをコンドリアーゼ注用（5U、10U、20U）
バイアル又はプラセボバイアル（有効成分コンドリアーゼを取り除いた添加剤のみ）に加えて注意深く溶解し、調製された溶液 1.0mL を椎間板内に単回投与する。投与後 2 日までは入院期間とし、その後 52 週まで外来で経過観察を行う。
有効性主要評価項目（FAS）
a
投与後 13 週における過去 24 時間の最悪時下肢痛（VAS）のベースラインからの変化量a：ベースライン及び投与後 13 週の VAS 値は連続する7 日間の測定値の平均値

安全性評価項目（SAFETY）b
有害事象、椎間板及び椎間板周辺組織の安定性（椎間板高、椎間の後方開大角度、椎体のすべり、軟骨終板・隣接する椎体の変化、椎間板の変性）、抗体検査など
.
（13 週以降は、下肢痛、腰痛、神経学的検査、椎間板及び椎間板周辺組織の安定性に関する有害事象のみ調査）

b：安全性解析対象集団 194 例。1.25U 群の 1 例がヘルニア病変部位に投与されなかったため FAS から除外された。

解 析 計 画	主要評価項目はベースライン値及び有意水準 5％で有意であった喫煙歴を共変量として共分散分析を行い、多重性の調整として Dunnett 型の多重比較を行う。欠測値は LOCF（Last observation carriedforward）
により補完する。

主要評価項目投与後 13 週における最悪時下肢痛（VAS）の変化量（LOCF）
投与後 13 週の最悪時下肢痛（VAS）のベースラインからの変化量は、1.25U 群－46.7mm、2.5U 群－41.1mm、5U 群－47.6mm、プラセボ群－31.7mm であり、プラセボ群と比較して 1.25U 群及び5U 群に有意な改善が認められた（1.25U 群：p＝0.0261、5U 群：p＝0.0132 共分散分析）。
コンドリアーゼ
1.25U 群

ベースラインからの変化量

0（N＝48）

2.5U 群（N＝49）

5U 群（N＝49）（N＝47）−20−31.7±4.3

−40

−60
（mm）

−46.7±3.9−41.1±4.2−47.6±4.0
p＝0.0132cp＝0.2337b

p＝0.0261a

39

プラセボ群

調整済平均値 ± 標準誤差
a ： 群間差 −14.9 95％CI［−28.4, −1.4］
b ： 群間差 −9.3 95％CI［−22.7, 4.0］
c ： 群間差 −15.9 95％CI［−29.0, −2.7］
ベースライン値及び喫煙歴を共変量とした共分散分析（Dunnett 型の多重比較により調整）

生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（承認時評価資料）6）より一部改変

ヘルニコアとは安全性（1）副作用認められた。
コンドリアーゼ群で多く認められた副作用は、 核磁気共鳴画像異常 a35 例（23.8％）、 背部痛 31 例
重度の副作用は、コンドリアーゼ2.5 単位群で認められた2 例であった（リンパ節炎 1 例、好中球数減少 1 例）。
尚、投与量別の副作用発現率は、1.25U 群 46.9％（23/49 例）、2.5U 群 44.9％（22/49 例）、5U 群
コンドリアーゼ（N＝147）
1.25U 群
（N=49）

2.5U 群（N=49）

23（46.9）22（44.9）

背部痛

13（26.5）8（16.3）

器官別大分類 / 基本語

10（20.4）2（4.3）四肢痛2（4.1）

3（6.1）

4（8.2）

2（4.3）

筋骨格痛

001（2.0）

0

頚部痛

0

0

1（2.0）

01（2.0）

0

0

0

発疹

0

0

1（2.0）0蕁麻疹

1（2.0）

0

0

0

薬疹

0

1（2.0）00

頭痛1（2.0）

1（2.0）

00

0

01（2.0）

1（2.1）

1（2.0）

00

0

一般・全身障害および投与部位の状態

発熱

2（4.1）

1（2.0）

01（2.1）

血液およびリンパ系障害

リンパ節炎

0

1（2.0）

00

核磁気共鳴画像異常10（20.4）

13（26.5）

04（8.2）

4（8.2）

8（16.3）0

好中球数減少01（2.0）

3（6.1）

1（2.1）

血中トリグリセリド増加

0

0

0

0

1（2.0）00

01（2.0）

1（2.0）00

01（2.0）

0

アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ増加001（2.0）

0

血小板数減少01（2.0）

00

ラセーグテスト陽性
好酸球数増加1（2.0）

0

0

0

0

0

0

1（2.1）00

01（2.1）00

01（2.1）

a：軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類の Type1～3 の変化）、Modic 分類の Type1 の範囲拡大
b：30％以上の椎間板高低下、5°以上の椎間後方開大、3mm 以上の椎体のすべり
MedDRA/J Ver.13.1
投与後 52 週までの全期間
生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（承認時評価資料）6）より一部改変

参考症例

好中球数増加白血球数増加

参考文献

白血球数減少アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

安全性情報・
臨床成績

臨床検査

1（2.0）

C- 反応性蛋白増加

副作用12（24.5）

脊椎 X 線異常 b

a

投与時

感覚鈍麻
感覚障害

インフォームド
コンセント

神経系障害

7（14.9）発現症例数（％）

四肢不快感
皮膚および
皮下組織障害30（61.2）

プラセボ群（N=47）

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

75（51.0）

副作用発現症例数（％）

筋骨格系および結合組織障害5U 群（N=49）

治療のフローチャート

61.2％（30/49 例）
であった。

医師要件・
施設要件

（21.1％）、脊椎 X 線異常 b16 例（10.9％）、四肢痛 9 例（6.1％）
であった。

適正使用に
関するお願い副作用発現症例数は、コンドリアーゼ群 147 例中 75 例（51.0％）、プラセボ群 47 例中 7 例（14.9％）に40

（2）椎間板及び椎間板周辺組織の安定性
椎間板高の変化率の経時的推移
椎間板高のベースラインからの変化率は、コンドリアーゼ群で投与後 6 週に大きく低下した。投与後 52
週の椎間板高の変化率は、1.25U 群－16.4％、2.5U 群－17.2％、5U 群－20.4％、プラセボ群－8.4％
であった。
（％）
10

1.25U 群2.5U 群

5U 群

プラセボ群

椎間板高の変化率

0

−10

−8.4

−20

−16.4
−17.2
−20.4

−30
ベースライン

6

13

26

39

52（週）

49
49
49
47

48
48
49
45

44
47
44
42

42
42
40
38

40
40
38
36

39
39
37
32

1.25U群
（N）
2.5U群
（N）
5U群
（N）
プラセボ群
（N）

平均値 ± 標準偏差−30% 以下を椎間板高低下の有害事象として規定した椎間の後方開大角度の経時的推移
椎間の後方開大角度は、コンドリアーゼ群ではいずれの投与群も投与後に小さくなり、投与後 26 週以降は同程度で推移していた。
（°）
15

1.25U 群2.5U 群

5U 群

プラセボ群

椎間の後方開大角度

10
4.122
4.010

5

3.762
3.017

3.252

2.802
2.096

1.913

0

−5
ベースライン

6

13

26

39

52（週）

49
49
49
47

48
48
49
45

44
47
44
42

42
42
40
38

40
40
38
36

39
39
37
32

1.25U群
（N）
2.5U群
（N）
5U群
（N）
プラセボ群
（N）

平均値 ± 標準偏差−5°以下を後方開大の有害事象として規定した

41

生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（承認時評価資料）6）より一部改変

椎体のすべりは、ベースラインと比較してコンドリアーゼ群、プラセボ群共に大きな変化は認められなかった。

1.25U 群

3.0

2.5U 群

5U 群

プラセボ群

2.5
2.0
1.5

1.082
0.863

1.0

0.0

6

13

26

39

52（週）

49
49
49
47

48
48
49
45

44
47
44
42

42
42
40
38

40
40
38
36

39
39
37
32
平均値 ± 標準偏差
3mm 以上を椎体のすべりの有害事象として規定した

軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類）の頻度
Modic 分類において、コンドリアーゼ群はベースラインと比較して Type0 の症例が減少し、Type1 の症例が増加した。Type2 の症例数は、各投与群で大きな変化はなく、Type3 の症例は認められなかった。
NType 349

38（77.6）9（18.4）2（4.1）

0

投与後 13 週

44

24（54.5）

18（40.9）2（4.5）

0

投与後 52 週

39

18（46.2）

20（51.3）

1（2.6）

0

ベースライン49

41（83.7）

  7（14.3）

1（2.0）

0

投与後 13 週

47

26（55.3）

20（42.6）1（2.1）

0

投与後 52 週

39

18（46.2）

20（51.3）

1（2.6）

0

ベースライン49

39（79.6）

  8（16.3）2（4.1）

0

投与後 13 週

44

23（52.3）

19（43.2）2（4.5）

0

投与後 52 週

37

18（48.6）

17（45.9）2（5.4）

0

ベースライン47

39（83.0）  5（10.6）3（6.4）

0

投与後 13 週

4235（83.3）4（9.5）

3（7.1）

0

投与後 52 週

32

23（71.9）

  5（15.6）3（9.4）

0
例数（％）

参考文献

ベースライン

安全性情報・
臨床成績

プラセボ群

Type 2副作用

5U 群Type 1

投与時

2.5U 群

Type 0インフォームド
コンセント

1.25U 群

Modic 分類

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

ベースライン
1.25U群
（N）
2.5U群
（N）
5U群
（N）
プラセボ群
（N）

治療の
フローチャート

0.913
0.798
0.704
0.648

0.858
0.743

0.5

医師要件・
施設要件

椎体のすべり

適正使用に関するお願い

（mm）
3.5

ヘルニコアとは

椎体のすべりの経時的推移

参考症例

6）
生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（承認時評価資料）
より一部改変42

椎間板の変性（Pfirrmann 分類）による輝度変化の経時的推移
椎間板の変性による輝度変化は、コンドリアーゼ群はベースラインと比較して投与後 13 週までにGrade Ⅰの症例の割合が減少し、Grade Ⅲの症例の割合が増加した。
N

1.25U 群2.5U 群

5U 群

プラセボ群

Pfirrmann 分類
Grade 0

GradeⅠ

Grade Ⅱ

Grade Ⅲ

ベースライン49

03（6.1）

38（77.6）

  8（16.3）

投与後 13 週

44

0017（38.6）27（61.4）

投与後 52 週

39

0

013（33.3）

26（66.7）

ベースライン49

04（8.2）

34（69.4）

11（22.4）

投与後 13 週

47

0022（46.8）25（53.2）

投与後 52 週

39

0

019（48.7）

20（51.3）

ベースライン49

3（6.1）

7（14.3）30（61.2）

  9（18.4）

投与後 13 週

44

0

1（2.3）

21（47.7）22（50.0）

投与後 52 週

37

0017（45.9）20（54.1）

ベースライン47

04（8.5）

34（72.3）

  9（19.1）

投与後 13 週

42

0

1（2.4）

33（78.6）

  8（19.0）

投与後 52 週32

0021（65.6）

11（34.4）
例数（％）

用量設定試験の結果
有効性の主要評価項目ではコンドリアーゼ1.25U 群と5U 群にプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。重篤な有害事象などの有害事象は認められなかったが、副作用の発現率に用量反応性が認められたた
め推奨用量は1.25Uとなった。

43

生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（承認時評価資料）6）より一部改変

（承認時評価資料）

的	コンドリアーゼの第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験に参加の腰椎椎間板ヘルニア患者を対象に、長期予後を
評価する。

対

象	国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び国内第Ⅲ相試験時に治験薬を椎間板内投与された腰椎椎間板ヘルニア患者

評 価 例 数 聞き取り調査 231 例（全症例数 356 例に対して 64.9％）
実薬群 145 例中ヘルニコア（1.25U）
群 a89 例、プラセボ群 b86 例
179 例（全症例数 356 例に対して 50.3％）

実薬群 109 例中ヘルニコア（1.25U）
群 a69 例、プラセボ群 b70 例※国内第Ⅱ/Ⅲ相試験での用量はコンドリアーゼ1.25U、
2.5U、5U、国内第Ⅲ相試験での用量はコンドリアーゼ1.25U
で、比較対照は各臨床試験のプラセボとする。

.

来院調査
.
椎間板高、椎間の後方開大、椎体のすべり、軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類の変化）、.
ODI など解 析 計 画	腰椎椎間板ヘルニア手術実施までの時間を Kaplan-Meier 曲線を用いて群ごとに示し、log-rank 検定
で比較する。尚、初回の腰椎椎間板ヘルニア手術を対象に集計する。第Ⅱ/Ⅲ相試験時にモニタリング
活動で入手した手術実施の有無に関する情報を加えて追加解析を行った。ODI 及び治験薬投与前からの変化量について t 検定により平均値を比較した。
追 跡 期 間聞き取り調査

来院調査

Ⅱ/Ⅲ試験

70.69±4.91 箇月（中央値 70.20 箇月）

70.44±5.05 箇月（中央値 69.80 箇月）

Ⅲ試験

25.76±3.83 箇月（中央値 25.70 箇月）

25.66±3.90 箇月（中央値 25.60 箇月）

ODI（Oswestry Disability Index、オズウェズトリー腰痛障害質問票）：腰痛による日常生活への機能障害の程度を評価する方法 22）、23）

インフォームド
コンセントa：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験の 1.25U 群の合計.
b：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験のプラセボ群の合計

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項
症例

評 価 項 目 聞き取り調査
腰椎椎間板ヘルニア手術実施の有無、腰椎椎間板ヘルニア手術以外の腰椎手術実施の有無

治療のフローチャート

研 究 方 法	治験薬投与後の腰椎手術実施の有無についてアンケートによる聞き取り調査を行う。また、被験者からの聞き取りに加えて診療録等の確認を行い評価する。そのうち、来院可能な被験者は、来院調査を実施
し画像検査および臨床症状等を評価する。尚、新たな治験薬の投与は行わない。

医師要件・
施設要件

来院調査

適正使用に
関するお願い目

ヘルニコアとは

3. 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験終了後の予後調査に関する臨床研究 21）投与時
副作用
安全性情報・
臨床成績
参考文献

21）
生化学工業（株）社内資料：予後調査に関する臨床研究（承認時評価資料）
より一部改変参考症例承認された効能・効果
保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘルニア
承認された用法・用量
通常、成人にはコンドリアーゼとして 1.25 単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。

44

研究結果
腰椎椎間板ヘルニア手術実施の有無
腰椎椎間板ヘルニア手術を受けた被験者の割合は、ヘルニコア群 a130 例中 13 例
（10.0％）、プラセボ群 b128 例中 24 例（18.8％）であった。
Time to event 解析の結果、手術の実施時期はヘルニコア群 a 及びプラセボ群 b 共に多くが治験薬投与から6 箇月以内であり、2 年以降はなかった。 最終時の手術実施率はヘルニコア群 10.8%、プラセボ群
20.7% であった
（p =0.0448、log-rank 検定）。
（％）
30

プラセボ群 b
（N＝128）ヘルニコア群 a（N＝130）

25

手術実施率

20
15
10
p=0.0448
log-rank 検定

5
0

0

12

24

36

48

60

72

腰椎椎間板ヘルニア手術実施までの時間

84（月）追加解析 C

再発による手術はヘルニコア群 a3 例（2.3%）、プラセボ群 b5 例（3.9%）に認められ、手術高位はいずれも治験薬投与高位と同一高位であった。腰椎不安定性に対する腰椎手術を含め、腰椎椎間板ヘルニア手術以外の手術を実施した症例はいなかった。
※本剤は再発した場合も再投与はできません。

椎間板高予後調査時における椎間板高のベースラインからの変化率は、ヘルニコア群 aー16.79％、プラセボ群 b
ー9.96％であった。ヘルニコア群で変化率が大きいものの治験最終評価時から変化は認められなかった。
（％）
10

ヘルニコア群 aプラセボ群 b

椎間板高の変化率

0

−7.82
−10

−16.82−9.96−16.79−20−30
治験薬投与前

治験最終評価時

予後調査時

a
ヘルニコア群（N）
68

68

68

b
プラセボ群（N）

68

67

68

平均値 ± 標準偏差
第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験において−30% 以下を椎間板高低下の有害事象として規定した

a：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験の 1.25U 群の合計
b：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験のプラセボ群の合計
c：第Ⅱ/Ⅲ相試験時に得た手術情報を含む（1.25U 群 2 例、5U 群 4 例、プラセボ群 5 例）45

生化学工業（株）社内資料：予後調査に関する臨床研究（承認時評価資料）21）より一部改変

予後調査時における椎間の後方開大角度は、ヘルニコア群 a4.27°、プラセボ群 b5.46°
であり、治験最終（°）
15

ヘルニコア群 a

適正使用に関するお願い評価時から特徴的な変化はなかった。
プラセボ群 b

6.12

5.38

3.70

治療の
フローチャート

3.84

5.46
4.27

0
−5
治験最終評価時

予後調査時

68

68

68

プラセボ群（N）

68

68

65

平均値 ± 標準偏差
第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験において−5°以下を後方開大の有害事象として規定した

椎体のすべり
予後調査時における椎体のすべりは、ヘルニコア群 a0.78mm、プラセボ群 b0.70mm であり、治験最終評価時から特徴的な変化はなかった。
ヘルニコア群 aプラセボ群 b3.0

インフォームド
コンセント

（mm）
3.5

形態分類と
適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

治験薬投与前aヘルニコア群（N）
b

医師要件・
施設要件

屈曲位の椎間開大角度

105ヘルニコアとは椎間の後方開大2.5

投与時

椎体のすべり

2.0
1.5

0.92

0.5

0.62

0.75
0.75

0.78
0.70

治験薬投与前

治験最終評価時

予後調査時

68

68

68

b
プラセボ群（N）

68

68

65

平均値 ± 標準偏差
第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験において 3mm 以上を椎体のすべりの有害事象として規定した

21）
生化学工業（株）社内資料：予後調査に関する臨床研究（承認時評価資料）
より一部改変参考症例a：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験の 1.25U 群の合計
b：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験のプラセボ群の合計

参考文献

ヘルニコア群（N）
a

安全性情報・
臨床成績

0.0

副作用

1.0

46

軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類）
ベースライン、治験最終評価時および予後調査時におけるType1 が認められた被験者の割合はいずれもヘルニコア群で高かった。プラセボ群では、予後調査時にType1 の増加が認められた。治験薬投与前および治験最終評価時におけるType2 が認められた被験者の割合は、いずれの群でも同程度であった。
Modic 分類N

ヘルニコア群 aプラセボ群 bType 0Type 1

Type 2Type 3

ベースライン68

45（66.2）

16（23.5）

13（19.1）0（0.0）

治験最終評価時

6831（45.6）33（48.5）

14（20.6）0（0.0）

予後調査時

66

26（39.4）33（50.0）19（28.8）1（1.5）

ベースライン68

46（67.6）

  9（13.2）

20（29.4）0（0.0）

治験最終評価時

6740（59.7）21（31.3）

19（28.4）0（0.0）

予後調査時

6230（48.4）

26（41.9）22（35.5）0（0.0）
例数（％）

ODI の変化量
予後調査時の ODI の治験薬投与前からの変化量は、ヘルニコア群 aー32.6、プラセボ群 bー24.7 であり、ヘルニコア群で大きかった（p＝0.0057、t 検定）。
ヘルニコア群 a6050

プラセボ群 b

41.7

ODI

40
30

39.5

22.0

20

14.6
15.3

10

9.1

0
治験薬投与前

治験最終評価時

予後調査時

ヘルニコア群（N）

69

69

69

b
プラセボ群（N）

70

70

70

a

追加解析 Ca：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験の 1.25U 群の合計
b：第Ⅱ/Ⅲ相試験および第Ⅲ相試験のプラセボ群の合計
c：第Ⅱ/Ⅲ相試験時に得た手術情報を含む（1.25U 群 2 例、5U 群 4 例、プラセボ群 5 例）47

生化学工業（株）社内資料：予後調査に関する臨床研究（承認時評価資料）21）より一部改変

試験デザイン多施設共同、シャム対照、無作為化、二重盲検、群間比較的	コンドリアーゼ（コンドリアーゼ 1.25 単位 /mL）の有効性について、投与後 13 週における過去 24 時間の最悪時下肢痛（VAS）を主要評価とし、シャム群に対する優越性を検証する。また、投与後 104 週まで継続して安全性を評価する。

対

象 腰椎椎間板ヘルニア患者

評価例数（ITT） 374 例（コンドリアーゼ群

280 例、シャム群

94 例）

投与後 13 週における過去 24 時間の最悪時下肢痛（VAS）a のベースラインからの変化量a：ベースライン及び投与後 13 週に測定した 1 日間の VAS 値

安全性評価項目
有害事象、椎間板及び椎間板周辺組織の安定性（椎間板高、椎間の後方開大角度、椎体のすべり、軟骨終板・隣接する椎体の変化、椎間板の変性）、抗体検査など
主要評価項目投与後 13 週における最悪時下肢痛（VAS）の変化量
投 与 後 13 週 の 最 悪 時 下 肢 痛（VAS）の ベ ースラインからの 変 化 量は、コンドリアーゼ群－37.7mm、シャム群－39.6mm であり、コンドリアーゼ群とシャム群の有意差は認められませんでした（p=0.6212、経時データにもとづ
くMMRM 解析）。
過去 24 時間の最悪時下肢痛（VAS）
ベースライン

投与後 13 週

ベースラインからの変化量 a,b

Sham 群との比較 b群間差［95% 信頼区間］

p値

9476.7±12.736.4±29.7−39.6±3.4－－コンドリーゼ群

280

74.4±14.0

36.6±32.8−37.7±2.1

1.9[−5.6, 9.4]

0.6212

平均値 ± 標準偏差（mm）
a：調整済平均値 ± 標準誤差
b：MMRM 解析（固定効果：治療群、時点、治療－時点交互作用、ベースライン値、下肢痛持続期間）

副作用
安全性情報・
臨床成績

主要評価項目に影響を与えた要因
米国第Ⅲ相試験にて国内臨床試験と同様の結果が得られなかった原因を考察するために、国内臨床試験の医学専門家に依頼し、米国第Ⅲ相試験と国内臨床試験の被験者におけるヘルニアタイプ及びヘルニアによる神経根圧迫の明確さを投
与前の画像で評価した。また、画像評価結果を含む背景因子で層別した部分集団解析を行った。

投与時

Sham 群

インフォームド
コンセント

評価
例数

形態分類と
適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

解 析 計 画	主要評価項目は、ベースライン値及び下肢痛持続期間を共変量とした MMRM 解析を ITT 集団に対して
行った。

治療の
フローチャート

有効性主要評価項目

医師要件・
施設要件

試 験 方 法	コンドリアーゼ群とシャム群を3：1に無作為に割り付けする。コンドリアーゼ群はコンドリアーゼ 1.25 単位を椎間板内に単回投与し、シャム群は穿刺針を腰筋まで穿刺する（椎間板穿刺は行わない）。投与後 4時間は経過観察し、被験者の安全に問題がなければ投与当日に帰宅させ、その後投与後 104 週まで外来で経過観察を行う。

適正使用に関するお願い目

ヘルニコアとは

参考：米国第Ⅲ相シャム対照二重盲検比較試験

参考文献
参考症例

48

【結果】
・画像上明確なヘルニアが認められない又は別疾患と評価されヘルニアタイプが分類不可となった患者は、国内臨床試
験では 2.0% のみであったのに対して、米国第Ⅲ相試験では 20.9% であった。
・米国第Ⅲ相試験では、下表のとおり膨隆・突出型の患者及び神経根圧迫が明確でない患者が国内臨床試験に比べて多かった。
・画像評価の結果も含めて、米国第Ⅲ相試験の投与群間で患者の背景因子に大きな偏りは認められなかった。
・米国第Ⅲ相試験での部分集団解析の結果、いずれの部分集団においても、国内臨床試験と同程度の群間差は認められず、被験者の背景因子を基に試験間での結果の差異について明確な説明を行うことは困難であった。
国内臨床試験
（N=356）

米国第Ⅲ相試験（N=374）63（17.7）215（57.5）286（80.3）81（21.7）

分類不可

7（2.0）

78（20.9）

明確である

311（87.4）

100（26.7）

明確でない

45（12.6）

274（73.3）

膨隆・突出型
ヘルニアタイプ

神経根圧迫の明確さ

後縦靱帯下脱出型

例数（％）

以上のとおり、画像評価の結果、日米の試験間で画像評価に基づく被験者背景の差異は認められたものの、部分集団解
析の結果、いずれの部分集団においても、国内臨床試験と同程度の群間差は認められず、米国第Ⅲ相試験にて国内臨床試験と同様の結果が得られなかった原因については明確にできなかった。

参考文献

49

1） 生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（承認時評価資料）
2） 日本整形外科学会, 日本脊椎脊髄病学会 監修, 日本整形外科学会診療ガイドライン委員会, 腰椎椎間板ヘルニア診療ガイドライン策定委員会 編集. 腰椎椎間板ヘルニア診療ガイドライン 改訂第2版. 東京: 株式会社南江堂; 2011
3） 生化学工業（株）社内資料：ウサギ単回椎間板内投与試験
4） 生化学工業（株）社内資料：カニクイザル単回椎間板内投与13週間病理観察試験
5） 生化学工業（株）社内資料：カニクイザル単回椎間板内投与26週間観察試験
6） 生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（承認時評価資料）
7） 生化学工業（株）社内資料：腰椎椎間板ヘルニア患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（承認時評価資料）
8） Agre K, Wilson RR, Brim M, McDermott DJ. Chymodiactin postmarketing surveillance. Demographic andadverse experience data in 29,075 patients. Spine. 1984; 9:479-485.
9） 光畑裕正：アナフィラキシーショック 最善の予防・診断・治療〜すべての医療者・教職員に向けて〜. 東京: 克誠堂出版株式会社;
201610）Oya S, Nakamori T, Kinoshita H. Incidence and characterisitics of biphasic and protracted anaphylaxis:
evaluation of 114 inpatients. Acute Medicine & Surgery. 2014;1:228-233.
11）一般財団法人 日本アレルギー学会 アナフィラキシーガイドライン（2014年11月1日 第1版第1刷発行）
12）Vanden Hoek TL, Morrison LJ, et al. Part 12: cardiac arrest in special situations: 2010 American Heart
Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation,2010 Nov 2;122(18 Suppl 3):S829-61.
13）厚生労働省：重篤副作用対応マニュアル アナフィラキシー 平成22年6月一部改訂版
14）小宮 節郎 総監訳, 吉田 宗人, 持田 譲治, 久保 俊一 監訳. Rothman-Simeone The Spine 脊椎・脊髄外科 原著5版. 京都: 株式会社金芳堂; 2009;191.
15）Simmons JW, Fraser RD. The rise and fall of chemonucleolysis. In: Kambin P, editor. Arthroscopic andendoscopic spinal surgery: Text and atlas: 2nd ed. New Jersey: Humana Press;2005:351-358.
16）U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Devices andRadiological Health, Orthopedic Devices Branch Division of General and Restorative Devices Office of Device
Evaluation. Guidance document for the preparation of IDEs for spinal systems. 2000.
17）生化学工業（株）社内資料：局所刺激性試験
18）生化学工業（株）社内資料：マウス単回投与毒性試験
19）生化学工業（株）社内資料：ラット単回投与毒性試験
20）生化学工業（株）社内資料：イヌ単回投与毒性試験
21）生化学工業（株）社内資料：予後調査に関する臨床研究（承認時評価資料）
22）Fairbank JC, Couper J, Davies JB, O’Brien JP. The Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire.
Physiotherapy. 1980; 66:271-273.
23）Fairbank JC, Pynsent PB. The Oswestry Disability Index. Spine 2000; 25:2940-2952.

参考症例（コンドリアーゼ 1.25 単位）による椎間板及び周辺組織への影響について、投与後に画像上の変化が認められた症例及び背景因子別の核磁気共鳴画像（MRI）及び X 線画像を紹介します。

観察期間
29ヶ月

Case 2

45 歳、女性、L5/S12,3）

椎体の後方開大角度が 5°以上となった症例

24ヶ月

Case 3

57 歳、女性、L5/S11,3）

Modic の分類が Type1に変化した症例

63ヶ月

Case 4

62 歳、女性、L4/L51,3）

背景因子

年齢（50 歳以上）

28ヶ月

Case 525 歳、女性、L5/S12,3）

背景因子

年齢（20~29 歳）

31ヶ月

Case 6

40 歳、女性、L5/S11,3）

背景因子  Pfirrmann Grade2

70ヶ月

Case 7

62 歳、男性、L4/L51,3）

背景因子  Pfirrmann Grade ３

63ヶ月

Case 8

65 歳、男性、L5/S11,3）

本剤投与後のヘルニア摘出術あり

66ヶ月

インフォームドコンセント※該当症例が複数あった場合は、最も観察期間が長い症例とした。
※ Case1-7 では、本剤投与後から観察期間の間に画像上でヘルニアの再脱出を認めた症例及びヘルニア摘出術を受けた症例は除いた。
※ Case8 は、本剤投与後にヘルニア摘出術を受けた症例のうち、観察期間が最も長い 50 歳以上の症例とした。
※観察期間（月）は、（手術日－治験薬投与日）／30 日 より算出した。

形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

椎間板高がベースラインから30％以上低下した症例

治療のフローチャート

51 歳、女性、L5/S12,3）

医師要件・
施設要件

Case １

適正使用に関するお願い

患者背景：治験時年齢、 性別、 ヘルニア高位

ヘルニコアとは国内の臨床試験 1,2）ののち長期予後調査 3）が可能であった、後縦靱帯下脱出型のヘルニア患者への本剤投与

投与時
副作用
安全性情報・
臨床成績参考文献

なお、投与前から投与後52週までは第Ⅱ/Ⅲ相試験（6603/1021）もしくは第III相試験（6603/1031）
より、52週の最終評価後は.
長期予後調査（6603/10R2）のデータより引用した。

参考症例

引用元
1） 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験成績（社内資料）承認時評価資料
2） 国内第Ⅲ相試験成績（社内資料）承認時評価資料
3） 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験終了後の長期予後調査成績（社内資料）承認時参考資料

50

椎間板及び椎間板周辺組織の安定性に関する各項目の測定方法■軟骨終板と隣接する椎体の変化（Modic 分類）１）２）
分類
Normal signal

T2画像

Increased signal intensity on T1weighted images and isointense orType 2slightly increased signal intensity on
T2-weighted images（fatty phase）

T1:High
T2:High（脂肪変性）

T1:Low
Hypointense signal on T1- and T2Type 3 weighted images with marked sclerosis T2:Low（骨硬化）adjacent to the endplates
1）Modic MT et al. Degenerative disk disease: assessment ofchanges in vertebral body marrow with MR imaging. Radiology.
1988；166：193-199.
2）Modic MT et al. Imaging of degenerative disk disease. Radiology.
1988；168：177-186.

Type 2

Decreased signal intensity on T1T1:Low
weighted images and increased signal
T2:High
Type 1intensity on T2-weighted images（炎症・浮腫）（inflammatory phase）

Type 1

通常

Type 30

T1画像

MRI の信号強度３）４）■椎間板の変性（Pfirrmann 分類）

椎間板の変性を改変した Pfirrmann 分類 を用いて評価した。
分類

髄核の信号強度

Grade ０：Normal（正常）

Clear differentiation of nucleus and annulus- Nucleus pulposus hyperintense- Annulus fibrosus may show horizontal dark bands

GradeⅠ:Mild（軽度）- Differentiation blurred by decreased signal intensity

Grade Ⅱ
：Moderate（中等度）- Poor differentiation but nucleus still hyper intense

Grade Ⅲ
：Severe（重度）- Absent differentiation; nucleus is hypo intense- Disc height loss may be evident3）Pfirrmann CW et al. Magnetic resonance classification of lumbar intervertebral disc degeneration. SPINE
2001；26：1873-1878.
4）Pfirrmann CW et al. Effect of aging and degeneration on disc volume and shape: A quantitative study inasymptomatic volunteers. J Orthop Res. 2006；24：1086-1094.

■椎間板高■椎間の後方開大角度

椎間板の上位の椎体の長さ(A)、前部の椎 椎間板に隣接する椎体間の後方開大角度を
間板高 (B) 及び後部の椎間板高 (C)を用い 測定した。
て以下の式に基づき Disc Indexを算出した。

■椎体のすべり
椎間板の屈曲位及び伸展位における椎体のすべりの差を測定した。

A＊
後方開大角度C
B

立位
Disk Index＝

51

B＋C
2A

※解剖学的指標 (A) は椎体の状態により異なる部位とする場合がある。ただし、指標は試験を通して同一椎体の同一部位（前方または後方）
とする。

A

屈曲位
屈曲位

B

伸展位
すべり＝

A−B

※対象の椎間板に隣接する上位の椎体が下位の椎体より後方になった場合、負の値となる。

ヘルニコアとはCase １   X 線画像異常（椎間板高低下）：51 歳 女性 L5/S1
本剤投与後に椎間板高がベースラインから30％以上低下した症例を紹介します。
投与後 13週

投与後 52週

投与後 29ヶ月※

Axial T2 FSE

適正使用に関するお願い

投与前

医師要件・
施設要件
治療の
フローチャート
形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

Sagittal T2 FSElateral lumbar x-ray

インフォームド
コンセント

投与時

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

0.25

ー

8.55

0.75

なし

なし

なし

GradeⅡ49

6

陽性

治験最終評価時

0.17

−32.0

9.25

1.09

あり

なし

なし

GradeⅢ

054

陰性

来院調査時※

0.17

−30.7

6.58

0.91

あり

なし

なし

ー

0

ー

ー

治験薬投与前§§：投与後 52 週、※：長期予後調査

参考文献

高さ

変化率
（%）

安全性情報・
臨床成績

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

副作用

椎間板高
時点

参考症例

52

Case 2   X 線画像異常（椎体の後方開大）：45 歳 女性 L5/S1
本剤投与後に椎体の後方開大角度が 5°以上となった症例を紹介します。
投与前

投与後 13週

投与後 52週

投与後 24ヶ月※

Axial T2 FSE

Sagittal T2 FSElateral lumbar x-ray

椎間板高
時点

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

高さ

変化率
（%）

0.26

ー

−4.08

1.58

なし

なし

なし

GradeⅡ64−2

陽性

治験最終評価時

0.20

−23.1

−5.87

0.92

なし

なし

なし

GradeⅢ30

42

陰性

来院調査時※

0.20

−24.3

−5.89

0.73

なし

なし

なし

ー

20

ー

ー

治験薬投与前§§：投与後 52 週、※：長期予後調査

53

ヘルニコアとはCase 3   MRI 画像異常（Modic Type1）：57 歳 女性 L5/S1
本剤投与後にModic の分類が Type 1に変化した症例を紹介します。
投与後 13週

投与後 52週

投与後 63ヶ月※

Axial T2 FSE

適正使用に関するお願い

投与前

医師要件・
施設要件
治療の
フローチャート
形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

Sagittal T1 FSE

Sagittal T2 FSE

インフォームド
コンセント

投与時

時点

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

0.25

ー

2.11

1.66

なし

なし

なし

GradeⅡ

67

2

治験最終評価時

0.20

−20.0

0.45

1.05

あり

なし

なし

GradeⅢ

＊

4

54

陰性

来院調査時※

0.18

−28.0

3.73

0.55

あり

あり

なし

ー

2

ー

ー

治験薬投与前§陽性＊§：投与後 52 週、＊：投与後 13 週、※：長期予後調査

参考文献

高さ

変化率
（%）

安全性情報・
臨床成績

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

副作用

椎間板高

参考症例

54

Case 4   背景因子 年齢（50 歳以上）
：62 歳 女性 L4/L5
本剤投与した 50 歳以上の症例を紹介します。
投与前

投与後 13週

投与後 52週

投与後 28ヶ月※

Axial T2 FSE

Sagittal T2 FSE

椎間板高
時点

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

高さ

変化率
（%）

0.22

ー

−4.16

1.38

なし

なし

なし

Grade Ⅲ

38

12

陽性

治験最終評価時

0.16

−27.3

0.33

0.43

あり

なし

なし

GradeⅢ

16

37

陰性

来院調査時※

0.14

−38.7

0.05

0.33

あり

なし

なし

ー

9

ー

ー

治験薬投与前§§：投与後 52 週、※：長期予後調査

55

ヘルニコアとはCase 5   背景因子 年齢（20~29 歳）：25 歳 女性 L5/S1
本剤投与した 20～29 歳の症例を紹介します。
投与後 13週

投与後 52週

投与後 31ヶ月※

Axial T2 FSE

適正使用に関するお願い

投与前

医師要件・
施設要件
治療の
フローチャート
形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

Sagittal T2 FSE

時点

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

0.25

ー

8.41

0.51

なし

なし

なし

Grade Ⅱ

38

49

陽性

治験最終評価時

0.22

−12.0

2.31

0.10

なし

なし

なし

GradeⅢ1055

陰性

来院調査時※

0.22

−12.6

0.87

0.40

なし

なし

なし

ー

18

ー

ー

治験薬投与前§副作用§：投与後 52 週、※：長期予後調査

投与時

高さ

変化率
（%）

インフォームド
コンセント

椎間板高

安全性情報・
臨床成績
参考文献
参考症例

56

Case 6   背景因子 Pfirrmann Grade2：40 歳 女性 L5/S1
患者の背景因子 Pfirrmann 分類が Grade2 の症例を紹介します。
投与前

投与後 13週

投与後 52週

投与後 70ヶ月※

Axial T2 FSE

Sagittal T2 FSE

椎間板高
時点

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

高さ

変化率
（%）

0.29

ー

8.57

2.22

なし

なし

なし

Grade Ⅱ

34

28

陽性

治験最終評価時

0.28

−3.5

−3.52

0.32

なし

なし

なし

GradeⅢ1056

陰性

来院調査時※

0.28

−3.5

−2.97

1.23

なし

なし

なし

ー

0

ー

ー

治験薬投与前§＊＊§：投与後 52 週、＊：投与後 13 週、※：長期予後調査

57

ヘルニコアとはCase 7   背景因子 Pfirrmann Grade ３：62 歳 男性 L4/L5
患者の背景因子 Pfirrmann 分類が Grade3 の症例を紹介します。
投与後 13週

投与後 52週

投与後 63ヶ月※

Axial T2 FSE

適正使用に関するお願い

投与前

医師要件・
施設要件
治療の
フローチャート
形態分類と適正な患者の ヘルニコア投与
適応とならない
選択
前の確認事項症例

Sagittal T2 FSE

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
（°
）
（mm） Type1 Type2 Type3

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

高さ

変化率
（%）

0.27

ー

−1.48

2.35

なし

なし

なし

GradeⅢ48

7

治験最終評価時

0.26

−3.7

4.30

2.03

なし

なし

なし

GradeⅢ

＊

2

54

陰性

来院調査時※

0.27

0.0

5.06

2.99

なし

なし

なし

ー

2

ー

ー

治験薬投与前

陽性
＊

投与時

§

インフォームド
コンセント

椎間板高
時点

§：投与後 52 週、＊：投与後 13 週、※：長期予後調査
副作用
安全性情報・
臨床成績
参考文献
参考症例

58

Case 8   本剤投与後のヘルニア摘出術あり：65 歳 男性 L5/S1
本剤投与後、約３か月（82 日）
で投与部位のヘルニア摘出術を受けた、50 歳以上の症例を紹介します。
経過1Day

コンコリアーゼ 1.25U 1mL 投与。

63Day

Modic Type1 発現。症状の悪化等はみられないが改善せず。治験中止。

82Day投与高位 L5/S1に対するヘルニア摘出術実施。

66Month

画像上の腰椎不安定性なし。臨床症状の発現なし。

投与前

投与後63日（治験中止）

投与後 66ヶ月※

Axial T2 FSElateral lumbar x-ray
伸展位

Sagittal T2 FSElateral lumbar x-ray
屈曲位

椎間板高
時点

Modic 分類
後方開大 椎体のPfirrmann
角度
すべり
分類
Type1
Type2
Type3
（°
）
（mm）

ODI
SF-36
（％） （PCS）

SLR
テスト

高さ

変化率
（%）

治験薬投与前

0.29

ー

7.03

0.72

なし

なし

なし

GradeⅡ52

11

陽性

治験最終評価時＋

0.21

−27.6

3.52

0.50

なし

なし

なし

GradeⅢ

28

17

陰性

来院調査時

0.21

−27.6

3.45

0.85

なし

なし

なし

ー

4

ー

ー

※

＋：中止時（投与後 63 日）、※：長期予後調査

59

〈監 修〉
浜松医科大学 整形外科学 教授

松山 幸弘

防衛医科大学校 整形外科学 教授

千葉 一裕

〈総監修〉
名古屋大学 整形外科学 名誉教授

岩田 久

発売元

製造販売元
IHER027（19I-6.0）
D4
2019年9月作成