事務連絡
令和４年２月２５日

別記関係団体 御中

厚生労働省保険局医療課

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について標記について、別添のとおり地方厚生（支）局医療課長、都道府県民生主管部（局）国民健康保険主管課（部）長及び都道府県後期高齢者医療主管部（局）後期高齢者医療主管課（部）長あて通知しましたのでお知らせいたします。

保医 発 ０２ ２ ５ 第 ４ 号
令和４年２月２５日

地方厚生（支）局医療課長
都道府県民生主管部（局）
国民健康保険主管課（部）長
都道府県後期高齢者医療主管部（局）
後期高齢者医療主管課（部）長

殿

厚生労働省保険局医療課長（ 公 印 省 略 ）抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤である「ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：キイトルーダ点滴静注 100mg）」については、「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進
ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号。以下「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知」という。）において、保険適用上の取扱いに係る留意事項を通知しているところです。
今般、「ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（高い腫瘍
遺伝子変異量（ＴＭＢ－Ｈｉｇｈ）を有する固形癌の作成及び最適使用推進ガイドライン（腎細胞癌の一部改正について」（別添２：令和４年２月 25 日付け薬生薬審発 0225 第６号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）のとおり、最適使用推進ガイドラインが改訂されたことに伴い、本製剤に係る留意事項を下記のとおり改正するので、貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いします。

記
抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知の記の２(８)に３)を、記の２に(13)を加える。
２ キイトルーダ点滴静注 100mg(８) 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

３) 本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」又は「併用投与イ」と記載）
ア アキシチニブとの併用投与
イ レンバチニブとの併用投与(13) がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）
本製剤をがん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進
行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
１)

次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）
ア 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）
イ 特定機能病院
ウ 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）
エ 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２の施設基準に係る届出を行っている施設
オ 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設

２) 次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）
ア 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
イ 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、対象となるがん種領域でのがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。
３) TMB-Highを確認した検査の実施年月日

（参考：新旧対照表）◎「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号）
（傍線部分は改正部分）
改 正

後

改 正

１ （略）

１

（略）

２ キイトルーダ点滴静注 100mg

２

キイトルーダ点滴静注 100mg

前(１)～(７) (略)(１)～(７) (略)(８) 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌(８) 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

１)・２) (略)１)・２) (略)３) 本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併(新設)用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」又は「併用投与イ」と記載）
ア

アキシチニブとの併用投与

イレンバチニブとの併用投与(９)～(12) (略)(９)～(12) (略)

(13)

(新設)

がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（ TMB-

High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場
合に限る）
本製剤をがん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬
明細書の摘要欄に記載すること。
１) 次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」か
ら「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）
ア

厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都

道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）
イ 特定機能病院
ウ

都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進
病院など）
エ

外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算１又は外来化学療法加算２の施設基準に係る届出を行っている施
設
オ

抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設２)

次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）
ア

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
イ

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、対象となるがん種領域でのがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。
３) TMB-Highを確認した検査の実施年月日

別添２
薬 生 薬 審 発 0225 第 ６ 号
令 和 ４ 年 ２ 月 25 日
都 道 府 県
各 保健所設置市
特
別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ-Ｈｉｇｈ）を有する固形癌）の作成及び最適使用推進ガイドライン（腎細胞癌）の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイドラインを作成することとしています。
今般、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：キイトルーダ点滴静注 100mg）について、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ-Ｈｉｇｈ）を有する固形癌に対して使用する際の留意事項を別添のとおり最適使用推進ガイドラインとして取りまとめましたので、その使用にあたっては、本ガイドラインについて留意されるよう、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。
また、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤を腎細胞癌に対して使用する際の留意事項については、「ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（乳癌）の作成及び最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト
不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する固形癌、腎細胞癌、頭頸部癌及び食道癌）の一部改正について」（令和３年８月 25 日付け薬生薬審発 0825 第５号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）により示してきたところです。
今般、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤について、腎細胞癌における用

法及び用量の一部変更が承認されたことに伴い、当該ガイドラインを別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添参考のとおりです。

別紙
腎細胞癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）旧該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる用法及び用量：２ページ
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、
1 回 200 mg を 3 週間間隔又は 1 回 400 mg を 6 週間間隔で 30 分間かけて点滴静注する。

対象となる用法及び用量：
アキシチニブとの併用において、通常、成人には、
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1 回 200
mg を 3 週間間隔又は 1 回 400 mg を 6 週間間隔で30 分間かけて点滴静注する。

４ページ

【有効性】
①国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426 試験）【有効性】
国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426 試験）

６ページ②国際共同第Ⅲ相試験（E7080-307／KEYNOTE-581
試験）
化学療法歴のない根治切除不能又は転移性の淡明
細胞型腎細胞癌患者*1 712 例（日本人 73 例を含む）
を対象に、スニチニブ*2 を対照として、本剤とレン
バチニブメシル酸塩（以下「レンバチニブ」という。）の併用投与（以下「本剤/レンバチニブ」という。）*3 の有効性及び安全性が検討された。本剤/レンバチニブは、主要評価項目とされた PFS、副次評
価項目の一つとされた OS を、スニチニブと比較して有意に延長した（表 2、図 3 及び図 4）。
*1：腫瘍組織において組織学的又は細胞学的に淡

４ページ

（追加）

明細胞が確認された患者が対象とされた。
*2：50 mg 1 日 1 回 4 週間投与後 2 週間休薬
*3：本剤 200 mg Q3W で静脈内投与し、レンバチニ
ブを 20 mg 1 日 1 回経口投与した。
表 2 有効性成績（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）
（表 略）
（図 略）
図 3 OS の Kaplan-Meier 曲 線 （ E7080-307 ／KEYNOTE-581 試験）（図 略）
図 4 PFS の Kaplan-Meier 曲線（E7080-307／
KEYNOTE-581 試験）
８ページ①国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426 試験）
６ページ
有 害 事 象 は 本 剤 / ア キ シ チ ニ ブ 群 422/429 例（98.4%）及びスニチニブ群 423/425 例（99.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない
有害事象は、それぞれ 413/429 例（96.3%）及び
415/425 例（97.6%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426 試験）
有 害 事 象 は 本 剤 / ア キ シ チ ニ ブ 群 422/429 例（98.4%）及びスニチニブ群 423/425 例（99.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない
有害事象は、それぞれ 413/429 例（96.3%）及び
415/425 例（97.6%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

10 ページ

表 3 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-426 試験）（安全性解析対象集団）（表 略）

表 2 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-426 試験）（安全性解析対象集団）（表 略）②国際共同第Ⅲ相試験（E7080-307／KEYNOTE-581
試験）有 害 事 象 は 本 剤 / レ ン バ チ ニ ブ 群 351/352 例（99.7%）及びスニチニブ群 335/340 例（98.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない
有害事象は、それぞれ 341/352 例（96.9%）及び
313/340 例（92.1%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであっ
た。

（追加）

表 4 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）（安全性解析対象集団）（表 略）
なお、本剤/レンバチニブ群において間質性肺疾患
19 例（5.4%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 36 例
（10.2%）、重度の皮膚障害（中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）2
例（0.6%）、劇症肝炎・肝不全・肝機能障害・肝炎・

硬化性胆管炎 79 例（22.4%）、甲状腺機能障害 156
例（44.3%）、下垂体機能障害 3 例（0.9%）、副腎機能障害 18 例（5.1%）、1 型糖尿病 1 例（0.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎等）8 例（2.3%）、膵炎 8 例（2.3%）、筋炎・横紋筋融解症 3例（0.9%）、重症筋無力症 1 例（0.3%）、脳炎・髄膜炎 3 例（0.9%）、心筋炎 3 例（0.9%）及び infusion
reaction 5 例（1.4%）が認められた。また、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、ぶどう膜炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群及び結核は認められなかった。本副作用発現状
況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
12 ページ表5

本剤の薬物動態パラメータ８ページ

15 ページ5．投与対象となる患者
11 ページ【有効性に関する事項】①本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。
アキシチニブ又はレンバチニブとの併用投与：
化学療法歴のない根治切除不能又は転移性の腎細
胞癌患者

表3

本剤の薬物動態パラメータ

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】①化学療法歴のない根治切除不能又は転移性において、本剤とアキシチニブとの併用投与の有効性が示されている。
②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されてお16 ページ②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
術後補助療法
本剤の単独投与
アキシチニブ又はレンバチニブ以外の抗悪性腫
瘍剤との併用投与

らず、本剤の投与対象とならない。
術後補助療法
本剤の単独投与①で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与④本剤の臨床試験において、KEYNOTE-426 試験では 12 ページ
投与開始から 12 週目、以降は 54 週目まで 6 週ごと、その後 12 週ごと、E7080-307／KEYNOTE-581 試
験では投与開始から 8 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

④本剤の臨床試験において、投与開始から 12 週目、以降は 54 週目まで 6 週ごと、その後 12 週ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行う
こと。

別添

最適使用推進ガイドライン
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）（販売名：キイトルーダ点滴静注 100 mg）～高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する固形癌～

令和４年２月
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P8
P10
P12

1

1. はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本癌治療学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：キイトルーダ点滴静注 100 mg（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え））
対象となる効能又は効果：がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）
を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）
対象となる用法及び用量：通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1
回 200 mg を 3 週間間隔又は 1 回 400 mg を 6 週間間隔で 30 分間
かけて点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：MSD 株式会社2

2．本剤の特徴、作用機序
キイトルーダ点滴静注 100 mg（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。
）は、PD-1（programmed cell death-1）とそのリガンドである PD-L1 及び PDL2 との結合を直接阻害する、ヒト化 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 経路は T 細胞免疫監視機構から逃れるためにがん細胞が利用する主な免疫制御スイッチで、PD-1 は、健康な状態において活性型 T 細胞の細胞表面に発現し、自己免疫反応を含む不必要又は過剰な免疫反応を制御する。すなわち、PD-1 はリガンドと結合することにより抗原受容体によるシグナル伝達を負に制御する受容体である。PD-L1の正常組織における発現はわずかであるが、多くのがん細胞では T 細胞の働きを抑えるほど過剰に発現している。がん細胞における PD-L1 の高発現は、腎細胞癌、膵臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、非小細胞肺癌などの様々ながんで予後不良因子であり、低い生存率との相関性が報告されている。
複数のがんの臨床的予後と PD-L1 発現の相関性から、PD-1 と PD-L1 の経路は腫瘍の免疫回避において重要な役割を担うことが示唆されており、新たながん治療の標的として期待されている。
本剤は、PD-1 と PD-L1 及び PD-L2 の両リガンドの結合を阻害することにより、腫瘍
微小環境中の腫瘍特異的細胞傷害性 T リンパ球を活性化させ、抗腫瘍免疫を再活性化することで抗腫瘍効果を発揮する。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（以下「TMB-High」という。）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）の承認時に評価を行った
主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-158 試験）
化学療法歴*1 のある進行・再発の固形癌患者（がん種ごとに分けた A～L の各グルー
プ*2 において約 200～1,595 例）を対象に、本剤 200 mg 3 週間間隔（以下「Q3W」という。）投与の有効性及び安全性が検討された。本剤の有効性は、FoundationOne CDx により TMB スコア*3 が 10 mutations/megabase（mut/Mb）以上と算出された場合に TMB-Highと判定することとし、解析計画に従って、グループ A～J に登録された固形癌患者について解析が行われた。
TMB-High を有する 102 例（日本人 6 例を含む）及び TMB-High を有しない 689 例（日本人 71 例を含む）における、主要評価項目である RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による奏効率の結果（2019 年 6 月 27 日データカットオフ）は表 1 のとおりであった。
*1：一次治療として標準的に実施されている化学療法並びに日常診療で用いられている手術及び放射線療法を含む治療に抵抗性又は不耐容の患者が組み入れられた。
*2：各グループにおいて、それぞれ以下の患者が組み入れられた。
A：肛門癌（扁平上皮癌）、B：胆道癌（胆嚢及び胆管の腺癌、ただしファーター膨大部腫瘍を除く）、C：肺、虫垂、小腸、結腸、直腸及び膵臓由来の神経内分泌腫瘍（高分化型又は中分化型神経内分泌腫瘍）、D：子宮内膜癌（肉腫又は間葉系腫瘍を除く）、E：子宮頸癌（扁平上皮癌）、F：外陰癌（扁平上皮癌）、G：小細胞肺癌、H：中皮腫、I：甲状腺癌、J：唾液
腺癌（肉腫又は間葉系腫瘍を除く）、K：高頻度マイクロサテライト不安定性（以下「MSIHigh」という。）を有する進行性固形癌（結腸・直腸癌を除く）、L（中国のみ）：MSI-High を有する進行性固形癌*3：5%以上のアレル頻度で検出された同義変異及び非同義変異から、生殖細胞系列の変異及び既知又は機能的意義があると考えられる変異を除いた百万塩基あたりの変異の数（mut/Mb）

表 1 有効性成績（KEYNOTE-158 試験）
TMB-High
102例
4（3.9）
26（25.5）
14（13.7）048（47.1）10（9.8）

Non TMB-High689例
11（1.6）32（4.6）228（33.1）
3（0.4）
349（50.7）66（9.6）

CR
PR
SD
例数
（%）
Non-CR/Non-PD*
PD
NE
奏効率（CR＋PR）（%）
29.4（20.8, 39.3）
6.2（4.6, 8.3）
（95%CI）
CR：完全奏効、PR：部分奏効、SD：安定、PD：疾患進行、NE：評価不能、CI：信頼区間*：中央判定で登録時点では測定病変なしとされ、治験薬投与後に Non-CR/Non-PD と評価された患者。

4

TMB-High を有する 102 例（日本人 6 例を含む））及び TMB-High を有しない 689 例（日本人 71 例を含む）における、RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定によるがん種別の奏効率の結果（2019 年 6 月 27 日データカットオフ）は表 2 のとおりであった。
表 2 がん種別の有効性成績（KEYNOTE-158 試験）
がん種
小細胞肺癌
子宮頸癌
子宮内膜癌
肛門癌
外陰癌
神経内分泌腫瘍
唾液腺癌
甲状腺癌
中皮腫
胆道癌
－：推定不可例数（%）
102 例
34（33.3）
16（15.7）
15（14.7）
14（13.7）
12（11.8）5（4.9）
3（2.9）
2（2.0）
1（1.0）
0

TMB-High
奏効（CR＋PR）（奏効率（%））
10（29.4）
5（31.3）7（46.7）1（7.1）
2（16.7）2（40.0）1（33.3）2（100）
0－5

Non TMB-High
例数（%）
奏効（CR＋PR）（奏効率（%））
689 例
42（6.1）4（9.5）
59（8.6）7（11.9）67（9.7）4（6.0）
75（10.9）8（10.7）60（8.7）2（3.3）
82（11.9）1（1.2）
79（11.5）3（3.8）
78（11.3）3（3.8）
84（12.2）9（10.7）63（9.1）2（3.2）

【安全性】
国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-158 試験）
有害事象は 103/105 例（98.1%）に、副作用は 67/105 例（63.8%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 3 発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-158 試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類（SOC: System Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.23.0）
全副作用
内分泌障害
甲状腺機能亢進症
甲状腺機能低下症
胃腸障害
下痢
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
疲労
代謝および栄養障害
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
筋肉痛
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹

全Grade67(63.8)

例数（%）
105例
Grade 3-4
15
(14.3)

Grade 5
1
(1.0)

7
13

(6.7)
(12.4)

0
0

0
0

8
6

(7.6)
(5.7)

0
0

0
0

13
17

(12.4)(16.2)

11

1
0

(1.0)

0
0

(10.5)

0

0

6

(5.7)

0

0

12
9

(11.4)
(8.6)

0
0

0
0

なお、間質性肺疾患 4 例（3.8%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 3 例（2.9%）、劇症肝炎・肝不全・肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎 5 例（4.8%）、
甲状腺機能障害 15 例
（14.3%）、
副腎機能障害 1 例（1.0%）、1 型糖尿病 1 例（1.0%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎等）1 例（1.0%）及び infusion reaction 1 例（1.0%）が認められた。また、重度の皮膚障害（中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、下垂体機能障害、膵炎、筋炎・横紋筋融解症、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群及び結核は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

6

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 200 mg を
Q3W、400 mg を 6 週間間隔（以下「Q6W」という。）又は 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔（以下「Q2W」という。）で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 400 mg を Q6W で投与した際の本剤の定常状態における平均血清中濃度（以下「Cavg,ss」という。）は、本剤 200 mg を Q3W で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。また、本剤 400 mg を Q6W で投与した際の本剤の定常状態における最高血清中濃度（以下「Cmax,ss」という。）は、本剤 200 mg を Q3W で投与した際の Cmax,ssと比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量である本剤 10 mg/kg（体重）を Q2W で投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。さらに、悪性黒色腫患者を対象に本剤 400 mg を Q6Wで投与した海外第Ⅰ相試験（KEYNOTE-555 試験）より得られた実測値に基づく薬物動態
パラメータは、シミュレーションにより予測した薬物動態パラメータと類似した（下表）。
加えて、複数のがん種における臨床試験成績に基づき、本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、本剤 200 mg を Q3W 又は 400 mg を
Q6W で投与した際の曝露量と有効性又は安全性との関連について検討された結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 6 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cavg
Cmin
Cmax,ssCavg,ssCmin,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
59.1
27.9
18.1
92.8
50.4
30.9
200 mg Q3W†
（58.5, 59.7） （27.7, 28.1） （17.8, 18.3） （91.7, 94.1） （49.8, 51.0） （30.5, 31.4）
123
32.4
10.6
148
50.7
20.3
400 mg Q6W†
（122, 124）
（32.0, 32.7） （10.4, 10.8）（146, 149）
（50.1, 51.3） （19.8, 20.9）
400 mg Q6W
136.0‡
14.9§
NA
NA
NA
NA
（実測値） （135.6, 136.4）（14.4, 15.4）
220
144
119
428
279
197
10 mg/kg Q2W†
（218, 223）
（143, 145）
（117, 121）
（424, 433）
（276, 282）
（193, 200）†：n＝2,993、100 回のシミュレーションにより算出された幾何平均値の中央値（2.5%点, 97.5%点）、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cavg：初回投与後の平均血清中濃度、Cmin：初回投与後（サイクル 2 投与前）の最低血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度‡：56 例の幾何平均値（95%信頼区間）§：41 例の幾何平均値（95%信頼区間）
NA：該当なし

74．施設について
本調査を含め、医薬品リスク管理計画（RMP）に基づく本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2

対象となるがん種での化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、対象となるがん種領域でのがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。

8

③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、大腸炎・小腸炎・重度の下痢、劇症肝炎・肝不全・肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎、腎機能障害（尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎等）、内分泌障害（下垂体機能障害、甲状腺機能障害、副腎機能障害）、1 型糖尿病、ぶどう膜炎、筋炎・横紋筋融解症、膵炎、重度の皮膚障害（中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、infusion reaction、脳炎・髄膜炎、重症筋無力症、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、心筋炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、
溶血性貧血、赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群、結核等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

9

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が示されている。


がん化学療法後に増悪した TMB-High を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）
なお、TMB-High に関 する本剤のコンパニオン診断薬等として、 販売名：

FoundationOne CDx がんゲノムプロファイルが承認されている。
検査にあたっては、関連学会のガイドライン等の最新の情報を参考に、先行の化学療法等による TMB 検査結果への影響及び検査に用いる検体の採取時期について確認すること。
② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


手術の補助療法



他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者

10【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

11

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。

infusion reaction があらわれることがある。infusion reaction が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離
T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査（AST、ALT、
γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の測定）を実施すること。



ぶどう膜炎（虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

④ 本剤の臨床試験において、KEYNOTE-158 試験では投与開始から 1 年間は 9 週間ごと、1 年以降は 12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与
中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

12

参考

最適使用推進ガイドライン
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）（販売名：キイトルーダ点滴静注 100 mg）～腎細胞癌～

令和元年１２月（令和４年２月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P13
P15
P16

1

1. はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本泌尿器科学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：キイトルーダ点滴静注 100 mg（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え））
対象となる効能又は効果：根治切除不能又は転移性の腎細胞癌対象となる用法及び用量：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロ
リズマブ（遺伝子組換え）として、1 回 200 mg を 3 週間間隔又は 1 回 400 mg を 6 週間間隔で 30 分間かけて点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：MSD 株式会社2

2．本剤の特徴、作用機序
キイトルーダ点滴静注 100 mg（一般名：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）は、PD-1（programmed cell death-1）とそのリガンドである PD-L1 及び PDL2 との結合を直接阻害する、ヒト化 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 経路は T 細胞免疫監視機構から逃れるためにがん細胞が利用する主な免疫制御スイッチで、PD-1 は、健康な状態において活性型 T 細胞の細胞表面に発現し、自己免疫反応を含む不必要又は過剰な免疫反応を制御する。すなわち、PD-1 はリガンドと結合することにより抗原受容体によるシグナル伝達を負に制御する受容体である。PD-L1の正常組織における発現はわずかであるが、多くのがん細胞では T 細胞の働きを抑えるほど過剰に発現している。がん細胞における PD-L1 の高発現は、腎細胞癌、膵臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、非小細胞肺癌などの様々ながんで予後不良因子であり、低い生存率との相関性が報告されている。
複数のがんの臨床的予後と PD-L1 発現の相関性から、PD-1 と PD-L1 の経路は腫瘍の免疫回避において重要な役割を担うことが示唆されており、新たながん治療の標的として期待されている。
本剤は、PD-1 と PD-L1 及び PD-L2 の両リガンドの結合を阻害することにより、腫瘍
微小環境中の腫瘍特異的細胞傷害性 T リンパ球を活性化させ、抗腫瘍免疫を再活性化することで抗腫瘍効果を発揮する。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を
示す。
【有効性】
① 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426 試験）
化学療法歴のない根治切除不能又は転移性*1 の淡明細胞型腎細胞癌患者 861 例（日本人 94 例を含む）を対象に、スニチニブリンゴ酸塩（以下「スニチニブ」という。）*2 を対照として、本剤とアキシチニブとの併用投与（以下「本剤/アキシチニブ」という。）*3の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目は全生存期間（以下「OS」という。）
及び無増悪生存期間（以下「PFS」という。）とされ、本剤/アキシチニブは、スニチニ
ブと比較して、OS 及び PFS を有意に延長した（表 1、図 1 及び図 2）。
*1：American Joint Committee on Cancer 病期分類に基づく病期Ⅳ*2：50 mg 1 日 1 回 4 週間投与後 2 週間休薬
*3：本剤 200 mg 3 週間間隔（以下「Q3W」という。）で静脈内投与し、アキシチニブを 5 mg
1 日 2 回（以下「BID」という。）経口投与した。アキシチニブの投与量は、5 mg 1 日
2 回で連続する 2 コース（6 週間）以上忍容性があり、Grade 2 を超えるアキシチニブの副作用が認められず、かつ血圧が 150/90 mm Hg 以下に管理された場合、7 mg BID への増量を可能とした。また同様の基準を用い、10 mg BID への増量も可能とした。アキシ
チニブは、副作用の症状、重症度等に応じて休薬又は減量（3 mg BID、次に 2 mg BID）も可能とした。

OS*1

PFS*1, *4

表 1 有効性成績（KEYNOTE-426 試験）
本剤/アキシチニブ群
スニチニブ群（432例）（429例）NENE
中央値（月）［NE, NE］［NE, NE］［95%CI］
ハザード比*20.53［95%CI］［0.38, 0.74］－
0.00005
P 値*3
15.1
11.0
中央値（月）［12.6, 17.7］［8.7, 12.5］［95%CI］
ハザード比*20.69［95%CI］［0.56, 0.84］－
0.00012
P 値*3

CI：信頼区間、NE：推定不可、*1：中間解析時のデータ（2018年8月24日カットオフ）、*2：層別 Cox 比例ハザードモデルによるスニチニブ群との比較、*3：層別ログランク検定、*4：RECIST
ガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定

4

本剤200 mgQ3W及びアキシチニブ

スニチニブ

図1 OSの中間解析時のKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-426試験）

本剤200 mgQ3W及びアキシチニブ

スニチニブ

図2 PFSの中間解析時のKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-426試験）

5

② 国際共同第Ⅲ相試験（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）
化学療法歴のない根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者*1 712 例（日本人 73 例を含む）を対象に、スニチニブ*2 を対照として、本剤とレンバチニブメシル酸塩（以下「レンバチニブ」という。）の併用投与（以下「本剤/レンバチニブ」という。）*3の有効性及び安全性が検討された。本剤/レンバチニブは、
主要評価項目とされた PFS、
副次評価項目の一つとされた OS を、スニチニブと比較して有意に延長した（表 2、図3 及び図 4）。
*1：腫瘍組織において組織学的又は細胞学的に淡明細胞が確認された患者が対象とされた。
*2：50 mg 1 日 1 回 4 週間投与後 2 週間休薬
*3：本剤 200 mg Q3W で静脈内投与し、レンバチニブを 20 mg 1 日 1 回経口投与した。

PFS*1, *2

OS*5

表 2 有効性成績（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）
本剤/レンバチニブ群
スニチニブ群（355例）（357例）23.9
9.2
中央値（月）［20.8, 27.7］［6.0, 11.0］［95%CI］
ハザード比*3
0.39［95%CI］［0.32, 0.49］－*4<0.0001
P値
NENE
中央値（月）［33.6, NE］［NE, NE］［95%CI］
ハザード比*30.66［95%CI］［0.49, 0.88］－*40.0049
P値

CI：信頼区間、NE：推定不可、*1：RECIST ガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定、*2：2020年8月28日カットオフ、*3：層別 Cox 比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較、*4：層別ログランク検定による P 値（両側）、*5：中間解析時のデータ（2020年8月28日カット
オフ）。

6

図3 OSのKaplan-Meier曲線（E7080-307／KEYNOTE-581試験）

図 4 PFS の Kaplan-Meier 曲線（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）

7

【安全性】①国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426 試験）
有害事象は本剤/アキシチニブ群 422/429 例（98.4%）及びスニチニブ群 423/425 例（99.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、それぞれ 413/429
例（96.3%）及び 415/425 例（97.6%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

表 3 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（KEYNOTE-426 試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類例数（%）（SOC: System Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.21.0）
全副作用

本剤/アキシチニブ群
429 例
全 Grade413

血液およびリンパ系障害
貧血
12
白血球減少症
5
好中球減少症6
血小板減少症8
内分泌障害
甲状腺機能亢進症
52
甲状腺機能低下症
135
胃腸障害
腹痛
23
便秘
31
下痢
210
口内乾燥
17
消化不良
12
胃食道逆流性疾患
6
悪心
91
口内炎
61
嘔吐
34
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
50
疲労
130
粘膜の炎症
55
発熱
16
臨床検査
ALT 増加
102
AST 増加97
血中クレアチニン増加
24
血中甲状腺刺激ホルモン増加
22
好中球数減少3
血小板数減少14
体重減少
41
白血球数減少1
代謝および栄養障害
食欲減退
94
低リン酸血症6
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
52
筋肉痛
23
神経系障害
味覚異常
40
頭痛
35

スニチニブ群
425 例
全 GradeGrades 3-4

Grade 5(96.3)

269(62.7)

4（0.9）

415(97.6)

244(57.4)

7（1.6）

(2.8)
(1.2)
(1.4)
(1.9)

1

(0.2)

0
0
0
0

69
37
79
94

(16.2)(8.7)(18.6)(22.1)

13
6
28
22

(3.1)
(1.4)
(6.6)
(5.2)

0
0
0
0

(12.1)(31.5)

4
1

(0.9)
(0.2)

0
0

14
119

(3.3)
(28.0)

0
0

0
0

(5.4)
(7.2)
(49.0)
(4.0)
(2.8)
(1.4)
(21.2)(14.2)
(7.9)

3

(0.7)

0
0
0
0
0
0
0
0
0

16
29
175
22
48
34
111
86
56

(3.8)
(6.8)
(41.2)(5.2)(11.3)(8.0)(26.1)(20.2)(13.2)

0
0

0
0
0
0
0
0
0
0
0

0

0
0
0
0

54
142
90
24

(12.1)
(6.8)
0
0
(0.2)
(0.2)
(1.4)
0

0
0
0
0
0
0
0
0

(2.1)
(0.5)
(0.7)

0
1

(0.2)
0

0
31

(7.2)
0
0
0

2
3
1

(0.5)
(0.7)
(0.2)

(11.7)(30.3)(12.8)
(3.7)

6
10
4

(1.4)
(2.3)
(0.9)

(23.8)(22.6)
(5.6)
(5.1)
(0.7)
(3.3)
(9.6)
(0.2)

52
29

(21.9)(1.4)

92(12.1)
(5.4)

3

(9.3)
(8.2)

1
3

1
1
6

0
(0.2)
(0.7)

8

Grades 3-4

19

(4.5)
0

Grade 5

1
3
4
9
3

(0.2)
(0.7)
(0.9)
(2.1)
(0.7)

(12.7)(33.4)(21.2)
(5.6)

12
21
7

(2.8)
(4.9)
(1.6)

0
0
0
0

54
59
30
22
48
76
36
37

(12.7)(13.9)(7.1)(5.2)(11.3)(17.9)
(8.5)
(8.7)

11
7
1

(2.6)
(1.6)
(0.2)

11

(2.6)

0
0
0
0
0
0
0
0

0
0

106
26

(24.9)
(6.1)

2
11

(0.5)
(2.6)

0
0

0
0

15
16

(3.5)
(3.8)

2

(0.5)

0
0

0
0

129
33

(30.4)
(7.8)

0

0
29
31

(6.8)
(7.3)
0

0
0
1

(0.2)

0
0

器官別大分類

例数（%）（SOC: System Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.21.0）
腎および尿路障害
蛋白尿
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
発声障害
呼吸困難
鼻出血
皮膚および皮下組織障害
皮膚乾燥
手掌・足底発赤知覚不全症候群
そう痒症
発疹
血管障害
高血圧

本剤/アキシチニブ群
429 例
全 GradeGrades 3-4

66(15.4)

11

(2.6)

32
98
28
19

(7.5)
(22.8)
(6.5)
(4.4)

1
1
2

(0.2)
(0.2)
(0.5)

27
119
53
46

(6.3)
(27.7)(12.4)(10.7)

1
22
1
1

179

(41.7)

91

スニチニブ群
425 例
全 GradeGrades 3-4

0

39

(9.2)

6

0
0
0
0

12
12
16
32

(2.8)
(2.8)
(3.8)
(7.5)

(0.2)
(5.1)
(0.2)
(0.2)

0
0
0
0

35
168
18
38

(8.2)
(39.5)(4.2)(8.9)(21.2)

0184(43.3)

0

Grade 5

(1.4)
0
0

2

(0.5)
0
0

Grade 5
0
0
0
0
0

1

(0.2)

0
0
0
0

78

(18.4)

0

15

(3.5)
0

なお、本剤/アキシチニブ群において間質性肺疾患 12 例（2.8%）、大腸炎・小腸炎・
重度の下痢 40 例（9.3%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）2 例（0.5%）、肝機能障害（ALT 及び AST 増加などの肝機能検査値異常を含む）150 例（35.0%）、甲状腺機能障害 165 例（38.5%）、下垂体機能障害 5 例（1.2%）、副腎機能障害 10 例（2.3%）、
1 型糖尿病 1 例（0.2%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）9 例（2.1%）、筋炎・横紋筋融解症 4 例（0.9%）、重症筋無力症 4 例（0.9%）、心筋炎 2 例（0.5%）、ぶどう膜炎 1 例（0.2%）及び infusion reaction 2 例（0.5%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、膵炎、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群及び結核は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）
を含む集計結果を示す。

9

②国際共同第Ⅲ相試験（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）
有害事象は本剤/レンバチニブ群 351/352 例（99.7%）及びスニチニブ群 335/340 例（98.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、それぞれ 341/352
例（96.9%）及び 313/340 例（92.1%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 4 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（E7080-307／KEYNOTE-581 試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類例数（%）（SOC: System Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）

本剤/レンバチニブ群
352 例

スニチニブ群
340 例（MedDRA ver.23.0）

全 GradeGrades 3-4

Grade 5全副作用

341

(96.9)

252

4

(5.7)
(1.1)
(2.3)
(3.7)

3

血液およびリンパ系障害
貧血
20
白血球減少症
4
好中球減少症8
血小板減少症
13
内分泌障害
甲状腺機能亢進症
22
甲状腺機能低下症
150
胃腸障害
腹痛
39
便秘
24
下痢
192
口内乾燥
28
消化不良
26
胃食道逆流性疾患
8
悪心
94
口内炎
113
嘔吐
56
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
71
疲労
113
末梢性浮腫
17
発熱
16
臨床検査
ALT 増加
34
アミラーゼ増加
53
AST 増加33
血中クレアチニン増加
23
血中甲状腺刺激ホルモン増加
38
リパーゼ増加50
好中球数減少8
血小板数減少20
体重減少
70
白血球数減少10
代謝および栄養障害
食欲減退
123
高コレステロール血症
18
高トリグリセリド血症
30
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
60
筋肉痛
38
神経系障害

Grades 3-4

Grade 5(92.1)

200(58.8)

0

(0.3)
(0.3)

0
0
0
0

44
21
42
51

(12.9)(6.2)(12.4)(15.0)

11
7
18
18

(3.2)
(2.1)
(5.3)
(5.3)

0
0
0
0

4

(1.1)

0
0

8
79

(2.4)
(23.2)(11.1)(6.8)(54.5)
(8.0)
(7.4)
(2.3)
(26.7)(32.1)(15.9)

4
1
29

(1.1)
(0.3)
(8.2)

6
6
5

(1.7)
(1.7)
(1.4)

0
0
0
0
0
0
0
0
0

12
20
151
10
42
26
94
127
45

(3.5)
(5.9)
(44.4)(2.9)(12.4)(7.6)(27.6)(37.4)(13.2)(20.2)(32.1)
(4.8)
(4.5)

16
11
1

(4.5)
(3.1)
(0.3)

0
0
0
0

54
109
17
18

(9.7)
(15.1)(9.4)(6.5)(10.8)(14.2)(2.3)(5.7)(19.9)
(2.8)

11
26
9
1

0
0
0

34
6
3
21
1

(34.9)(5.1)(8.5)(17.0)(10.8)

(0.9)
0

1
1
0

0
0
0

(1.1)

全 Grade313(6.3)(42.6)(71.6)

0
0
1

0
0
(0.3)

0
15

(4.4)
0
0
0

2
7
3

(0.6)
(2.1)
(0.9)

(15.9)(32.1)
(5.0)
(5.3)

11
13

(3.2)
(3.8)

1

(0.3)
(1.8)
(2.6)
(0.6)

(9.7)
(1.7)
(0.9)
(6.0)
(0.3)

(8.8)
(7.6)
(8.8)
(5.0)
(5.0)
(10.0)(11.5)(16.8)
(5.6)
(8.8)

6
9
2

0
0
0
0
0
0

30
26
30
17
17
34
39
57
19
30

12
1
10

(3.4)
(0.3)
(2.8)

0
0
0

84
2
23

(24.7)
(0.6)
(6.8)

4
3

(1.1)
(0.9)

0
0

22
8

(6.5)
(2.4)

0
(3.1)
(7.4)
(2.6)
(0.3)
0

10

1

(0.3)

0

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

6

(1.8)

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

5
1
14

(1.5)
(0.3)
(4.1)

0
0
0

0
0
24
19
18

(7.1)
(5.6)
(5.3)
0

0
0

0
0

器官別大分類

例数（%）（SOC: System Organ Class）
基本語（PT: Preferred Term）（MedDRA ver.23.0）
味覚不全
頭痛
腎および尿路障害
蛋白尿
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
発声障害
呼吸困難
鼻出血
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
皮膚乾燥
手掌・足底発赤知覚不全症候群
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹
黄色皮膚
血管障害
高血圧

本剤/レンバチニブ群
352 例
全 Grade38 (10.8)
38 (10.8)

Grades 3-4
1
(0.3)
0

97

(27.6)

26

19
87
23
18
18

(5.4)
(24.7)
(6.5)
(5.1)
(5.1)

4

17
99
47
77
24

(4.8)
(28.1)(13.4)(21.9)
(6.8)
0

14
1
12
4

(52.3)

89

184

スニチニブ群
340 例

(7.4)
0
0
(1.1)
0

6

(1.7)
0

全 Grade88(25.9)
28(8.2)

Grades 3-4
1
(0.3)
1
(0.3)

0

41

(12.1)

10

0
0
0
0

8
9
11
30

(2.4)
(2.6)
(3.2)
(8.8)

Grade 5
0
0

1

(0.3)

0

0
0
0
0
0
0

21
122
19
37
5
31

(6.2)
(35.9)(5.6)(10.9)(1.5)(9.1)(25.3)

0133(39.1)

0

(0.3)

0
0
0
0
0

0
0

0

(4.0)
(0.3)
(3.4)
(1.1)

(2.9)
0
0

1

0

0
0

0
0
0
0
0
0

(17.9)

0

11
1
2

61

Grade 5
0
0

(3.2)
(0.3)
(0.6)

なお、本剤/レンバチニブ群において間質性肺疾患 19 例（5.4%）、大腸炎・小腸炎・
重度の下痢 36 例（10.2%）、重度の皮膚障害（中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）2 例（0.6%）、劇症肝炎・肝不全・肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎 79 例（22.4%）、甲状腺機能障害 156 例（44.3%）、下垂体機能障害 3 例（0.9%）、副腎機能障害 18 例（5.1%）、1 型糖尿病 1 例（0.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎等）8 例（2.3%）、膵炎 8 例（2.3%）、筋炎・横紋筋融解症
3 例（0.9%）、重症筋無力症 1 例（0.3%）、脳炎・髄膜炎 3 例（0.9%）、心筋炎 3 例（0.9%）及び infusion reaction 5 例（1.4%）が認められた。また、神経障害（ギラン・バ
レー症候群等）、ぶどう膜炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群及び結核は認められなかった。本副作
用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

11

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 200 mg を
Q3W、400 mg を 6 週間間隔（以下「Q6W」という。）又は 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔（以下「Q2W」という。）で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 400 mg を Q6W で投与した際の本剤の定常状態における平均血清中濃度（以下「Cavg,ss」という。）は、本剤 200 mg を Q3W で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。また、本剤 400 mg を Q6W で投与した際の本剤の定常状態における最高血清中濃度（以下「Cmax,ss」という。）は、本剤 200 mg を Q3W で投与した際の Cmax,ssと比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量である本剤 10 mg/kg（体重）を Q2W で投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。さらに、悪性黒色腫患者を対象に本剤 400 mg を Q6Wで投与した海外第Ⅰ相試験（KEYNOTE-555 試験）より得られた実測値に基づく薬物動態
パラメータは、シミュレーションにより予測した薬物動態パラメータと類似した（下表）。
加えて、複数のがん種における臨床試験成績に基づき、本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、本剤 200 mg を Q3W 又は 400 mg を
Q6W で投与した際の曝露量と有効性又は安全性との関連について検討された結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 5 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cavg
Cmin
Cmax,ssCavg,ssCmin,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
59.1
27.9
18.1
92.8
50.4
30.9
200 mg Q3W†
（58.5, 59.7） （27.7, 28.1） （17.8, 18.3） （91.7, 94.1） （49.8, 51.0） （30.5, 31.4）
123
32.4
10.6
148
50.7
20.3
400 mg Q6W†
（122, 124）
（32.0, 32.7） （10.4, 10.8）（146, 149）
（50.1, 51.3） （19.8, 20.9）
400 mg Q6W
136.0‡
14.9§
NA
NA
NA
NA
（実測値） （135.6, 136.4）（14.4, 15.4）
220
144
119
428
279
197
10 mg/kg Q2W†
（218, 223）
（143, 145）
（117, 121）
（424, 433）
（276, 282）
（193, 200）†：n＝2,993、100 回のシミュレーションにより算出された幾何平均値の中央値（2.5%点, 97.5%点）、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cavg：初回投与後の平均血清中濃度、Cmin：初回投与後（サイクル 2 投与前）の最低血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度‡：56 例の幾何平均値（95%信頼区間）§：41 例の幾何平均値（95%信頼区間）
NA：該当なし

12

4．施設について
医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 腎細胞癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、腎細胞癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

13

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、大腸炎・小腸炎・重度の下痢、劇症肝炎・肝不全・肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎、腎機能障害（尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎等）、内分泌障害（下垂体機能障害、甲状腺機能障害、副腎機能障害）、1 型糖尿病、ぶどう膜炎、筋炎・横紋筋融解症、膵炎、重度の皮膚障害（中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、infusion reaction、脳炎・髄膜炎、重症筋無力症、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、心筋炎、重篤な血液障害（免疫性血小板減少性紫斑病、
溶血性貧血、赤芽球癆、無顆粒球症等）、血球貪食症候群、結核等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

14

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。
•
アキシチニブ又はレンバチニブとの併用投与：化学療法歴のない根治切除不能
又は転移性の腎細胞癌患者② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 術後補助療法
 本剤の単独投与
 アキシチニブ又はレンバチニブ以外の抗悪性腫瘍剤との併用投与【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。
 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。
 間質性肺疾患の合併又は既往のある患者
 胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者
 自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者
 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者
 結核の感染又は既往を有する患者
 Karnofsky Performance Status 70%未満（注1）の患者（注 1）

Karnofsky Performance Status（PS）

Score 定義
100 正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし。
90 軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない。
80 かなり臨床症状があるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看 70 自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
護はほとんど個人的な欲求によるものである。 60 自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
様々な程度の介助を必要とする。
50 病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
40 動けず、適切な医療および看護が必要
身の回りのことを自分でできない。施設あるい 30 全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
は病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患 20 非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
が急速に進行している可能性がある。
10 死期が迫っている
0 死15

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて

間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。
infusion reaction があらわれることがある。infusion reaction が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離
T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。

劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査（AST、ALT、
γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の測定）を実施すること。

ぶどう膜炎（虹彩炎及び虹彩毛様体炎を含む）等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。

本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。
投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。

1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
④ 本剤の臨床試験において、KEYNOTE-426 試験では投与開始から 12 週目、以降は54 週目まで 6 週ごと、その後 12 週ごと、E7080-307／KEYNOTE-581 試験では投与開始から 8 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

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