日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

8

Vol.

2018 年 6 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

臨床-表紙_表4_2018版 Vol.8.indd 1

18/06/13 15:05

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents

8

第 17 回国際がん薬剤師学会学術大会（上海）に参加して一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会 理事長

加藤 裕芳

2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌の会誌編集委員会委員長の就任に際して会誌編集委員会委員長

松尾 宏一

4

原 著

バンコマイシン塩酸塩点滴静注時の造血器腫瘍と固形腫瘍における薬物動態パラメータの比較

中島 寿久，大塚 亮，小井土 啓一，西垣 玲奈
橋本 浩伸，大塚 知信，寺門 浩之

5

国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院 薬剤部

原 著

Formulation of three-compound xyloglucan-based gel
for malodorous fungating tumors

Tatsunori Toraishi1, 2, Masanaho Sasatsu1, Kaoru Hirose2
Takeshi Itabashi1, and Hiroshi Wachi1
１

10

Hoshi University Laboratory of Tissue Regeneration
２ Tokyo Medical University Hachioji Medical Center第17回国際がん薬剤師学会学術大会（上海）に参加して一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会
理事長

加藤 裕芳

3月の総会およびその後の理事会におきまして理事長に選出されました加藤裕芳でございます。2年間
JASPOの発展のために努めてまいります。どうぞよろしくお願いいたします。
2018年4月11日
（水）
～ 13日
（金）
国際がん薬剤師学会（ISOPP : International Society of Oncology Pharmacy
Practitioners）学術大会が上海のケリーホテル浦東において開催されました。大会テーマ「East Meets West: Past, present, and Future」のもとに世界各国のがん医療に携わる薬剤師たちが集い、すべての国のがん患者に最高の医療を提供するために情報共有や意見交換が行われました。今回私は、ISOPPから招待された遠藤前理事長に代わって大会に参加してきましたので、ここに報告させていただきます。
大学の講義の関係で、私は12日（木）の午後からの参加になりました。会場ではPoster Viewing sessionが行われており、開催国の中国をはじめとして東南アジア、欧米、アフリカ諸国の若手薬剤師たちが発表していました。緊張の中にある流暢な英語のプレゼンテーションや質疑応答、終了した後の彼らの笑顔がとても印象的でした。英語のプレゼンテーションを十分に聞き取ることができない私でもスライドを見ることで、研究の内容はおおむね把握できました。発表は調査を中心とした臨床研究がほとんどで、前向きな調査研究の発表も散見され、研究の質の高さを感じました。一方で治療レジメンを見ると各国の経済状況が伺え、高価な分子標的薬や免疫チュックポイント阻害薬に関しての報告はまだまだ少ない気がしました。日本からはがん研究センター東病院の川澄氏から「がん拠点病院におけるがん専門薬剤師の役割に関するアンケート調査」の報告があり、司会者から日本の専門薬剤師制度に関する質問が出るなど注目される発表でした。
翌日、JASPOと大会長Bo Yu氏とのSpecial Session「Oncology Pharmacy Practice in China and JapanPast, Present and Future」が行われました。会場はほぼ満席となり、大変光栄に感じる中で、私からは、
今回の招待のお礼と、このセッションが今後のISOPPとJASPOの友好関係のスタートになることを期待する旨の挨拶をいたしました。その後JASPOの鈴木理事とBo Yu氏が両国のがん医療に関わる薬剤師の歴史と現状そして将来の役割について紹介しました。Bo Yu氏からは「中国における薬剤師の業務は、調剤・製剤が中心で臨床における薬剤師の業務はこれからの課題となっている。中国における臨床薬剤師の普及のためには、日本や諸外国の専門薬剤師制度を参考にしたい」旨の話しがあり、これからのJASPOの協力に期待しているようなコメントをしておりました。また、司会のAlexander Chan氏からはISOPPとJASPOとの協働事業の可能性についての質問があり、私からは「これから協働できる事が何かをお互いに検討し、それらを踏まえて前向きに進めたい」と回答しこのセッションを終えました。その後のClosing Panelでは「Precision
Medicine in Oncology」のテーマでJASPOの野村理事とTodd Knepper氏（MOFFITT Cancer Center）からの講演があり、野村氏が紹介した「日本で行われているゲノム解析によるがん治療の個別化について」の2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p00-00 学術大会に参加して.indd

2

Vol.8

2018/05/31

10:06:45

報告は将来のがん薬物療法の主役になると考えられており、参加者からも大変注目される内容でした。
今回この大会に参加してみて、ISOPPは参加費が高いものの敷居はとても低く、どのメンバーも私たちを大変友好的に受け入れていただき、会場の内外でも誰からも気さくに声をかけられていました。特にEvening Eventの黄浦江ナイトクルージングでは、上海の素晴らしい夜景を満喫するとともに、ISOPPの仲間と過ごした楽しい宴が今も一番の思い出として残っております。次回は2019年10月10日（木）～ 13日（日）にロンドンで開催されます。遠方ではありますが興味のある方々は是非参加して、行った研究を世界に発信するとともに、同じ志を持つ薬剤師とともに語り合い、友情を深めて下さい。
JASPOとしてもこの機会を大切にし、ISOPPとより太い関係を築き互いの発展に努めてゆきたいと思います。今回のJASPOとISOPPの協働セッションのオーガナイズに尽力していただきました鈴木理事に大変感謝いたします。
最後に、2泊3日の短い滞在を終え帰国の途につく際、郊外にある浦東国際空港と上海市内にある虹橋国際
空港を間違えてしまい、たどたどしい英語を駆使しながらの上海市内のバス移動、あわてて乗った飛行機も離陸後に急病人の発生により上海へのリターンとハプニング続きの帰国となりました。機内での急病人発生に際して搭乗員の医療従事者を探す呼びかけに「薬剤師ですが何かできることはありますか」と返事した自分に満足し無事羽田に到着しました。私にとってとても思い出深い旅となりました。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p00-00 学術大会に参加して.indd

3

Vol.8

3

2018/05/31

10:06:45

日本臨床腫瘍薬学会雑誌の会誌編集委員会
委員長の就任に際して会誌編集委員会委員長

松尾 宏一

この度、日本臨床腫瘍薬学会雑誌（Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology）の会誌編
集委員会の委員長に就任いたしました。ここに謹んでご報告申し上げます。
本誌は、日本臨床腫瘍薬学会（JASPO）の機関誌として「日常の臨床疑問や様々な業務への取り組みを研究としてまとめ、発表する場を提供するもの」として、平成26年11月に創刊されました。これまでに3年半が経過し、1年に2回の頻度で発刊され、今回が第8巻となります。
これまで、学会からの情報発信を基本とした項目と論文投稿の項目の2本立てで構成して参りました。情報発信の部分では、その時点での最新の話題を記事として提供し、また論文投稿の項目では、現在までに会員の皆様より24報が投稿され、査読審査により、原著論文3報、短報4報、症例報告2報が掲載され、有意義な知見を広く発表することができました。これも本学会における皆様の活発な研究活動の賜物と存じます。
今回、本委員会は一部の委員を変更いたしました。これを機に、一同で本誌の発展にいっそう努力してまいる所存でございます。何とぞ、今後とも会員の皆様の益々のご支援を賜りますようよろしくお願い申し上げます。

4p00-00 巻頭言.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

4

Vol.8

2018/06/15

15:33:44

原著

バンコマイシン塩酸塩点滴静注時の造血器腫瘍と固形腫瘍における薬物動態パラメータの比較
中島 寿久，大塚 亮，小井土 啓一，西垣 玲奈
橋本 浩伸，大塚 知信，寺門 浩之
Toshihisa Nakashima，Ryo Otsuka，Keiichi Koido，Rena Nishigaki
Hironobu Hashimoto，Tomonobu Otsuka，Hiroyuki Terakado

Comparison of the pharmacokinetics of vancomycin hydrochloride
between hematological malignancies and solid tumors
Summary
Pharmacokinetic parameters of vancomycin hydrochloride（VCM）have been reported to be affectedby the presence of malignancy. This study aimed to clarify the differences in the pharmacokinetic
parameters of VCM between hematological malignancies and solid tumors, which have not been clarified
previously. We retrospectively investigated the pharmacokinetic parameters of VCM between patients withhematological malignancies（n = 256）and solid tumors（n = 197）. Our results indicated that VCM clearance
was significantly higher in patients with hematological malignancies than in patients with solid tumors.
The volume of distribution and half-life of VCM were significantly lower in patients with hematologicalmalignancies than in patients with solid tumors. In conclusion, the results of this study revealed significant
differences in the pharmacokinetic parameters of VCM between patients with hematological malignancies
and solid tumors.
Key words
Vancomycin hydrochloride, pharmacokinetic parameter, hematological malignancy, solid tumor
要旨和訳
バンコマイシン塩酸塩（vancomycin hydrochloride:以下、VCM）の薬物動態パラメータの変動要因として悪性腫瘍の罹患が報告されているが、がん種間で VCM 薬物動態パラメータを比較した報告は少なく、検討されたがん種も限られている。
そこで本研究では後方視的に悪性腫瘍患者での VCM 薬物動態パラメータについて造血器腫瘍（n = 256）と固形腫瘍（n= 197）で比較し、検討を行った。固形腫瘍と比較し、造血器腫瘍において VCM 全身クリアランスは有意に高かった。分布
容積および半減期については固形腫瘍と比較して造血器腫瘍で有意に低かった。これらの結果より、悪性腫瘍罹患だけでな
く、がん種によっても VCM の薬物動態パラメータに違いがある可能性が示唆された。
キーワード

バンコマイシン塩酸塩，薬物動態パラメータ，造血器腫瘍，固形腫瘍〔受付：2018年３月５日

受理：2018年５月７日〕

国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院 薬剤部
104-0045 東京都中央区築地5-1-1

Pharmacy Division, National Cancer Center Hospital

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p05-09 原著_中島氏.indd

5

Vol.8

5

2018/06/15

15:38:44

緒言
グリコペプチド系抗菌薬であるバンコマイシン塩
酸塩（vancomycin hydrochloride：以下、VCM）は、グラム陽性球菌に対して優れた抗菌活性を有し、主に メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus：以 下、MRSA） 治
療に用いられる薬剤である。がん領域で VCM は、
化 学 療 法 に 伴 う 発 熱 性 好 中 球 減 少 症（febrileneutropenia：以下、FN）治療において MRSA などの薬剤耐性グラム陽性球菌感染症が強く疑われる状況で用いられる場合が多い1）。VCM の血中濃度は有効性および腎機能障害の発現に関係することが報告されていることから therapeutic drug monitoring
を行うことが推奨されている2）。
近年では、VCM 薬物動態パラメータの変動要因の一つとして悪性腫瘍罹患が報告されている3 - 6）。
これまでに小児悪性腫瘍患者において非悪性腫瘍患
者と比較して VCM の全身クリアランス（以下、CLVCM）が増大し、半減期（以下、t 1/2）が短縮したとの報告がある3）。また、非悪性腫瘍患者と比較して造血器腫瘍患者において CLVCM が有意に増大したとの報告もある4）。寺町らは日本人悪性腫瘍患者において、非悪性腫瘍患者と比較して CLVCM 、分布
容積（以下、Vd）が有意に増大したと報告している6）。また、寺町らはこの報告の中で、がん種間における VCM 薬物動態パラメータの違いについて検討しているが、症例数が少なく明らかにはなっていない。
これまでに少数ながら悪性腫瘍患者におけるVCM 薬物動態パラメータの違いについての検討はなされているが、症例数が少なく、検討されたがん種も限られており、明確にはなっていない。そこで本研究では、悪性腫瘍患者における VCM の薬物
動態パラメータについて造血器腫瘍と固形腫瘍で比較し、その違いについて検討した。

方法
１．対象患者
2012 年 11 月～2014 年 11 月までに国立がん研究センター中央病院（以下、当院）で、VCM が静脈投与された症例 453 例を調査対象とした。ただし、血液透析患者、持続的血液ろ過透析患者および持続的腹膜透析患者と小児患者（12歳以下）は除外した。
２．調査項目対象症例のがん種、年齢、性別、身長、体重、血清クレアチニン値（以下、Scr）、FN の有無、定常
6p05-09 原著_中島氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

6

状態に達したと考えられる３日目以降に採取された点滴開始直前（trough 値）および点滴終了１時間
後または２時間後（peak 値）の VCM 血中濃度について後方視的に調査した。クレアチニンクリアラ
ンス（以下、CLCr）はCockcroft-Gaultの式を用いて 算 出 し、Augmented Renal Clearance（ARC）
はCLCr > 120 mL/min と定義した7）。
３．VCM薬物動態パラメータの算出
各症例の VCM 薬物動態パラメータの算出には、
投与開始３日目以降の trough 値および peak 値の２点の VCM 血中濃度を用いた。収集した情報をもとに１-コンパートメントモデルに従い modified
Sawchuk-Zaske 法8）により、CLVCM 、Vd および t 1/2を算出した。血清中の VCM 濃度は化学発光免疫測 定 法 に よ り ARCHITECTi 1000SR®
（アボットジャパン）を用いて測定した。
４．統計
造血器腫瘍群および固形腫瘍群の２群間について
統計学的解析を行った。Mean 値の比較にunpaired
t-test、男女比、ARC 症例数および FN 症例数の比
較についてはChi-square test を用いて有意差検定を行った。年齢もしくは身長とVCM の各薬物動態
パラメータの相関関係は回帰分析により解析した。
統計ソフトは JMP ®11（SAS Institute Inc, Cary, NC,
USA）を用い、p＜0.05 であるとき有意と判断した。
５．倫理的配慮
本研究は、国立がん研究センター研究倫理審査委
員会の承認を得て実施した（承認番号 2014-251）。
個人データは個人情報保護に十分配慮したうえで管理した。

結果
１．患者背景対象症例の患者背景およびがん種の内訳をそれぞれ表１および表２に示す。全症例数は 453 例、造血器腫瘍群および固形腫瘍群はそれぞれ 256 および 197 例であった。両群の患者背景の比較において年齢、身長、ARC 症例数、FN 症例数、peak 値
および trough 値に関して有意な差が認められた。
また、FN 症例のうち ARCを発現していた症例は造血腫瘍群で 73 例（70.9%）、固形腫瘍群で０例（0.0%）であった。男女比、体重、Scr および VCM
投与開始から採血までの日数については有意な差は認められなかった。がん種の内訳については、造血器腫瘍群では白血病および悪性リンパ腫が、固形腫
瘍群では胃がんおよび食道がんがそれぞれ多かった。

Vol.8

2018/06/15

15:38:45

表1
症例数
性別（男性／女性）
年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）
Scr（mg/dL）
CLCr（mL/min）
ARC 症例数（%）
FN 症例数（%）
FN 症例中 ARC 発現症例数（%）
peak 値（µg/mL）
trough 値（µg/mL）
VCM 投与開始から採血までの
日数（日）

患者背景

全症

造血器腫瘍群

固形腫瘍群

453
276/177
57.2 ± 15.5
163.2 ± 9.0
57.0 ± 11.3
0.7 ± 0.3
108.7 ± 54.8
141（25.2）
153（33.8）73（16.1）
29.8 ± 8.6
11.2 ± 5.5
3.9 ± 1.2

256
160/9651.6 ± 15.2
164.8 ± 8.3
57.9 ± 10.9
0.6 ± 0.2
118.2 ± 51.4
103（40.2）
145（56.6）73（70.9）
30.2 ± 7.5
10.6 ± 5.0
3.9 ± 1.2

197
116/8164.5 ± 12.5
161.0 ± 9.5
55.9 ± 11.8
0.7 ± 0.3
96.5 ± 56.7
38（19.1）8（4.1）
0（0.0）
29.1 ± 9.8
12.0 ± 6.2
4.0 ± 1.2

p値*
0.439 †
<0.001 ‡<0.001 ‡0.064 ‡
0.387 ‡
<0.001 ‡<0.001 †<0.001 †0.024 ‡
0.015 ‡
0.303 ‡

mean±S.D.
* 造血器腫瘍群と固形腫瘍群での検定†
Chi-square test, ‡ unpaired t - test

表２

対象症例のがん種の内訳

造血器腫瘍（n = 256）白血病
悪性リンパ腫
骨髄異型性症候群
多発性骨髄腫
その他

119
95
25
8
9

固形腫瘍
（n =197）

胃がん
食道がん
胆管がん
肺がん
大腸がん
骨軟部腫瘍
乳がん
膵がん
皮膚がん
脳腫瘍
頭頸部がん
婦人科がん
膀胱がん
肝がん
原発不明がん

30
28
23
22
22
15
11
9
9
8
6
5
5
2
2

表３

２．薬物動態パラメータの比較
全症例、造血器腫瘍群および固形腫瘍群の VCMの薬物動態パラメータを表３に示す。患者背景において２群間で有意な差が認められた年齢、身長と全症例での VCM の各薬物動態パラメータの相関関係について解析した結果、年齢とt 1/2（p < 0.001、
R2 値 0.280）および年齢と Vd（p < 0.001、R2 値
0.253）でそれぞれ低い正の相関関係はみられた。
その他については R2 値は 0.1 未満であり、明らかな相関関係は認められなかった。VCM 薬物動態パ
ラメータについては、固形腫瘍群と比較して造血器腫瘍群では CLVCM は有意に高値であり（p = 0.049）、
Vd および t 1/2 については有意に低値であった（p< 0.001）。ARC 発現症例を除外した造血器腫瘍群と固形腫瘍群の VCM 薬物動態パラメータを比較した結果、固形腫瘍群と比較して造血器腫瘍群では
t 1/2（p = 0.041）および Vd（p < 0.001）は有意に低値であったが、CLVCM については有意な差は認められなかった（p = 0.721）。

全症例における薬物動態パラメータの比較

薬物動態パラメータ

全症例（n ＝ 453）

造血器腫瘍（n ＝ 256）

固形腫瘍（n ＝ 197）

p値*

CLVCM（L/hr/kg）
Vd（L/kg）
t 1/2（hr）

0.074 ± 0.027
0.77 ± 0.23
8.11 ± 3.56

0.076 ± 0.028
0.72 ± 0.21
7.45 ± 3.47

0.071 ± 0.025
0.83 ± 0.24
8.96 ± 3.52

0.049 †
<0.001 †<0.001 †mean±S.D.
* 造血器腫瘍群と固形腫瘍群での検定†
unpaired t - test

表４

ARC 発現例を除いた薬物動態パラメータの比較

薬物動態パラメータ

全症例（n ＝ 312）

造血器腫瘍（n ＝ 153）

固形腫瘍（n ＝ 159）

p値*

CLVCM（L/hr/kg）
Vd（L/kg）
t 1/2（hr）

0.067 ± 0.023
0.80 ± 0.23
9.11 ± 3.59

0.067 ± 0.025
0.76 ± 0.22
8.79 ± 0.29

0.067 ± 0.022
0.84 ± 0.24
9.43 ± 0.28

0.721 †
<0.001 †0.041 †

mean±S.D.
* 造血器腫瘍群と固形腫瘍群での検定†
unpaired t - test

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p05-09 原著_中島氏.indd

7

Vol.8

7

2018/06/15

15:38:45

考察
VCM を投与した悪性腫瘍患者における薬物動態
パラメータを比較した報告は、ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、肺がん、乳がん、膀胱がんおよび肝がんを対象とした寺町らの報告が存在する6）。しかしながら、寺町らの報告は 25 例と少数例であり、詳細な検討については行われていない。そこで本研究では、
VCM 投与患者を造血器腫瘍群と固形腫瘍群の２群に分け、VCM 薬物動態パラメータを比較し、その違いについて検討した。
本 研 究 の 対 象 症 例 全 体 の VCM 薬 物 動 態 パ ラ
メ ー タ は、CLVCM 0.074（L/hr/kg）、Vd 0.77（L/kg）
、t 1/2 8.11（hr）であった。過去に Sadoh ら、
望月らおよび寺町らが報告した日本人悪性腫瘍患者の薬物動態パラメータはそれぞれ CLVCM 0.051〜
0.077（L/hr/kg）、Vd 0.90〜1.29（L/kg）、t 1/2 5.66
〜23.6（hr）であった5, 6, 8）。本研究の対象症例と比較すると、Vd については過去の報告よりも低値ではあったが、CLVCM および t 1/2 については過去の報告と一致していた。本研究の対象症例全体の Vd が過去の報告と比較して低値であった理由について
は、modified Sawchuk-Zaske 法と Bayesian 法との解析の違いによるものや、対象症例に含まれるがん種による違いによる影響が考えられるが、この点については明らかでない。
造血器腫瘍群と固形腫瘍群における VCM 薬物
動態パラメータについては、t 1/2 および Vd は 固形腫瘍群と比較して造血器腫瘍群で有意に低値であった。これまでに t 1/2 に関する造血器腫瘍と固形腫瘍を比較した報告はないが、Vd に関しては乳がんが他の悪性腫瘍と比較して高い傾向にあったと報告している6）。これは本結果とは異なってはいるが、我々の対象症例が乳がんだけでなく 15 種類の固形腫瘍
全体の Vd であることが影響している可能性があると考える。また、今回 Vd および t 1/2 に関しては、2 群間で患者背景に有意な差が認められていた年齢により相関関係が認められた。Ducharme らは、
Vd は、< 40歳で 0.58（L/kg）、40 - 60 歳で 0.65（L/kg）
、> 60 歳で 0.75（L/kg）と、若年者ほど Vd
は低値であるという結果と一致していた9）。しかしながら、本研究においては、R2 値が 0.2 - 0.3 の範囲内であり、本解析における Vd および t 1/2 への年齢の影響は極めて低いと考える。
造血器腫瘍群と固形腫瘍群における CLVCM については、固形腫瘍群と比較して造血器腫瘍群で有意に高値であった。寺町らの報告によると、がん種別での検討において、ホジキンリンパ腫が固形腫瘍と比較して CLVCM が高い傾向にあったことを報告している6）。寺町らの報告は造血器腫瘍５例、固形腫
8p05-09 原著_中島氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌8瘍 20例と少数例での検討であるが、少なくとも本結果の CLVCM が固形腫瘍群と比較し造血器腫瘍群
で高値であることと一致していた。また、VCM 投与を行なっている悪性腫瘍患者における CLVCM への影響を考える上で FN および ARC も重要である。FN 発症率については、がん治療において固形腫瘍と比較すると、造血器腫瘍に対する治療での発症率が高く10）、これまでに造血器腫瘍の治療に関連する FN 発症下において炎症反応により VCM の腎クリアランスが増大する現象である ARC が報告されている11, 12）。また、Shimamoto らは、ARC 発
現下で Scr からCockcroft-Gault 式に基づいて算出した CLCr が CLVCM と良好な相関関係があることを報告している13）。本研究では、固形腫瘍群と比較
して造血器腫瘍群において有意に多くの FN およ
び ARC 症例を含んでおり、FN 発症例の 70 % 以
上が ARC を発現していた。ARC 非発現症例における両群の比較において CLVCM には有意な差は認められなかった。このことから、造血器腫瘍群でCLVCM が高値であった一因として FN 発症に伴う
ARC が影響している可能性があると考えられる。
また、ARC 非発現症例における比較においてt 1/2
および Vd に関しては有意な差が認められており、
これら薬物動態パラメータに関しては ARC 以外の要因の関与も示唆された。固形腫瘍および造血器腫
瘍症例のVCM 薬物動態パラメータに違いが生じる機序に関しては不明な点は多く、今後の検討課題であると考えるが、固形腫瘍症例と造血器腫瘍症例では VCM 薬物動態パラメータ による違いから、同一血中濃度を維持するために必要な VCM 投与量が異なる可能性が考えられるため注意が必要である。
がん治療において感染治療は予後に影響を与えうる。特に VCM は、必要時早急に投与を開始し、適切な血中濃度に維持することが重要である。これまでの報告により、悪性腫瘍患者と非悪性腫瘍患者において VCM 薬物動態パラメータが異なると報告されており、同じ血中濃度を維持するために、必
要な投与量が異なることが示唆されている4, 6）。今
回の我々の研究により、非悪性腫瘍患者と悪性腫瘍患者だけでなく、さらに造血器腫瘍と固形腫瘍において VCM 薬物動態パラメータが異なっていることが示唆された。このことから、悪性腫瘍患者においてがん種によりさらに VCM 薬物動態パラメー
タが異なり、これにより VCM の用法、用量が影響を受ける可能性があることを考慮する必要があると考える。2016 年６月に刊行された抗菌薬 TDM
ガイドライン14）においては悪性腫瘍患者に対するVCM 投与設計についての記載は十分とは言えない。本研究の結果より、複数回の採血は侵襲性を伴うためルーチンでは必要ないかもしれないが、悪性腫瘍患者へ VCM 投与を行う際は、ARC を発現しVol.8

2018/06/15

15:38:46

ている造血器腫瘍患者等では症例を選び trough 値と peak 値の２点を測定し、患者の VCM 薬物動態
パラメータを算出し投与設計を行なうことを検討してもよいと考える。

謝辞
本研究にあたり、在職中に多大な御助言と御指導を賜りました元国立がん研究センター中央病院林憲一薬剤部長に深謝いたします。

利益相反全ての著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
	Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh
1）
MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV,
Young JA, Wingard JR, Infectious Diseases
Society of America : Clinical practice guideline
for the use of antimicrobial agents inneutropenic patients with cancer: 2010 updateby the Infectious Diseases Society of America,
Clin Infect Dis. 2011; 52 : e56-e93.
2） M atsumoto K, Takesue Y, Ohmagari N,
Mochizuki T, Mikamo H, Seki M, Takakura S,
Tokimatsu I, Takahashi Y, Kasahara K, Okada
K, Igarashi M, Kobayashi M, Hamada Y,
Kimura M, Nishi Y, Tanigawara Y, Kimura T,
Practice guidelines for therapeutic drug
monitoring of vancomycin: a consensus reviewof the Japanese Society of Chemotherapy and
the Japanese Society of Therapeutic Drug
Monitoring, J Infect Chemother. 2013; 19 : 365380.
3） C hang D, Influence of malignancy on thepharmacokinetics of vancomycin in infants
and children, Pediatr Infect Dis J. 1995; 14:667-673.
4） Fernández MM, Fruns I, Hernández JM, Caballero D, San Miguel JF, Martínez Lanao J,
Domínguez-Gil Hurlé A, Vancomycin pharmacokinetics and dosage requirements in hematologic malignancies, Clin Pharm. 1993; 12 :515-520.

5） Sadoh S, Tsuji Y, Tsukamoto K, Correlation ofpharmacokinetic parameters with serum
vancomycin concentration in elderly patientswith malignancies, Yakugaku Zasshi. 2010;
130 : 69-73.
6） 寺町ひとみ, 松下良, 辻彰, 悪性腫瘍患者におけるバンコマイシンの薬物動態パラメータの変動―ベイジアン法による解析―, 日本化学療法学会雑誌. 2005; 53 : 357-363.
7） 島本裕子, 福田剛史, 田中一彦, 定光大海, SIRS
患者の薬物体内動態における ARC - Augmented Renal Clearance の影響 : TDM の重要性,
TDM研究 . 2014; 31: 57-61.
8） 望月敬浩, 山中義裕, 櫻井美満, 大橋養賢, 宮野早苗, 吉田尚史, 中垣繁, 鈴木賢一, 本川 聡, 篠道
弘, 大曲貴夫, バンコマイシン高用量投与の必要性の予測因子, および高用量投与時の血中濃度
予 測 性・ 有 害 事 象 発 現 頻 度 に つ い て の 検 討,
TDM研究 . 2009; 26 : 1-6.
9） D ucharme MP, Slaughter RL, Edwards DJ,
Vancomycin pharmacokinetics in a patient
population: effect of age, gender, and bodyweight, Ther Drug Monit. 1994; 16 : 513-518.
10）Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer
H, Armitage JO, Balducci L, Bennett CL,
Cantor SB, Crawford J, Cross SJ, Demetri G,
Desch CE, Pizzo PA, Schiffer CA, Schwartzberg L, Somerfield MR, Somlo G, Wade JC,
Wade JL, Winn RJ, Wozniak AJ, Wolff AC,2006 update of recommendations for the useof white blood cell growth factors: anevidence-based clinical practice guideline, J
Clin Oncol. 2006; 24 : 3187-3205.
11）Udy AA, Roberts JA, Lipman J, Implicationsof augmented renal clearance in critically illpatients, Nat Rev Nephrol. 2011; 7: 539-543.
12）Baptista JP, Sousa E, Martins PJ, Pimentel JM,
Augmented renal clearance in septic patientsand implications for vancomycin optimisation,
Int J Antimicrob Agents. 2012; 39 : 420-423.
13）Shimamoto Y, Fukuda T, Tanaka K, Komori K,
Sadamitsu D, Systemic inflammatory response
syndrome criteria and vancomycin dose
requirement in patients with sepsis, Intensive
Care Med. 2013; 39 : 1247-1252.
14）日 本化学療法学会／日本 TDM 学会, 抗菌薬
TDM ガイドライン 改定版 2016 年６月

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p05-09 原著_中島氏.indd

9

Vol.8

9

2018/06/15

15:38:46

原著

Formulation of three-compound
xyloglucan-based gel for
malodorous fungating tumors
Tatsunori Toraishi1, 2, Masanaho Sasatsu1, Kaoru Hirose2,
Takeshi Itabashi1, and Hiroshi Wachi1

SummaryThis study investigated a novel three-compound gel （XSP gel） formulation with deodorizing effects on
malodorous fungating tumors; the gel contains xyloglucan, sucrose, and polyethylene glycol （PEG） as
a base. The XSP gel was prepared using different molecular weights （MW） and additive amounts of
PEG to investigate changes in gelation time and physical properties such as gel strength. Furthermore,metronidazole （MTZ） was added to the XSP gel to prepare an MTZ-XSP gel and its gelation time,physical properties, and drug release were investigated. PEG shortened the gelation time and strength of
the XSP gel, which changed with alterations in the PEG MW and additive amount. This suggests that it
is possible to prepare a gel with controlled gelation time and strength by changing the MW and additive
amount of PEG. The change in the gelation time and the physical properties of the XSP gel due to theaddition of MTZ did not hinder the usefulness of the XSP gel. The drug release of all the MTZ-XSP gels
was inhibited depending on the additive amount of PEG. Moreover, MTZ was incorporated into the gel,which inhibited its release compared with that from Rozex®. The above findings suggest that the MTZ-XSP
gel has a controlled gelation time and strength and would be a novel formulation with deodorization effects
on malodorous fungating tumors.
Key words
xyloglucan, hydrogel, metronidazole, malodorous fungating tumors
要旨和訳
キシログルカン、スクロース、ポリエチレングリコール（PEG）を基剤とした3成分系ゲル（XSPゲル）を用いてがん性皮膚潰瘍臭改善作用を持つ新規剤形の検討を行った。XSPゲルはPEGの分子量、添加量を変えゲルを調製し、ゲル化時間やゲル強度など物性の変化について検討した。さらに、XSPゲルにメトロニダゾール（MTZ）を導入したゲル（MTZ-XSPゲル）を調製し、ゲル化時間、ゲル物性および薬物放出について検討した。
XSPゲルは、PEGの分子量や添加量の変化に伴い、ゲル化時間は短縮し、ゲル強度は変化した。従って、PEGの分子量、添加量を変化させることによりゲル化時間とゲル強度を制御したゲルの調製が可能であると考えられた。MTZの添加によるゲル化時間やゲル物性への変化は、XSPゲルの有用性を妨げないものであった。MTZ-XSPゲルからのMTZの薬物放出は、
PEGの添加量依存的に抑えられていた。また、MTZはゲルの中に保持されているため、ロゼックス®に比べ薬物放出が低いことが示された。
以上より、MTZ-XSPゲルはゲル化時間と強度を制御でき、がん性皮膚潰瘍臭改善作用を持つ新規剤形になり得る可能性が示された。

〔受付：2018年１月９日

受理：2018年５月18日〕

１ H
 oshi University Laboratory of Tissue Regeneration
Laboratory of Tissue Regeneration, Hoshi University; 2–4–41 Ebara, Shinagawa-ku, Tokyo 148–8501, Japan.
２

Tokyo Medical University Hachioji Medical Center
Hachioji Medical Center, Tokyo Medical University; 1163 Tatemachi, Hachioji-shi, Tokyo 193-0998, Japan10

p10-19 原著_虎石氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

10

Vol.8

2018/06/18

10:40:37

Introduction
In patients with tumor cells close to the surfaceof the body such as breast cancer, the tumor may
be exposed at the body surface. The exposed
tumor cells may self-destruct forming cancerous
skin ulcers that release an offensive or unpleasantodor and are called malodorous fungating tumors.
In previous epidemiology studies, malodorous
fungating tumors were reported in 5–10% of
patients with breast cancer 1, 2）. Patients whodevelop this condition experience notably
increased physical pain, and their quality of life
（QOL） decreases markedly. The malodorous
fungating tumors are caused by the polyamine
odorants putrescine and cadaverine produced bytissue decay and volatile short-chain fatty acids
such as butyric and valeric acids, which aremetabolites of microorganisms such as Bacteroides
fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, andClostridium perfringens that grow in areas withdeep skin ulcers. Metronidazole （MTZ）, a
nitroimidazole antibiotic that exhibits
bacteriostatic and bactericidal effects by inhibiting
DNA synthesis of anaerobic bacteria, has shown
efficacy in this condition3, 4）. The guidelines on
symptom relief in terminal illness by the World
Health Organization and “Alleviation of cancer
symptoms” by the American Society of ClinicalOncology recommend local treatment with a
topical agent to avoid the adverse effects of MTZ.
In foreign countries, topical medications
containing MTZ are used to treat vaginal
trichomoniasis, acne rosacea, and periodontal
diseases 5, 6）. In Japan, there was no over-thecounter MTZ preparation and, therefore, hospital
preparations were used when it was indicated for
malodorous fungating tumors7-10）. The paste formof a gel containing MTZ（Rozex®: ROZ）approved
for the first time in the United Kingdom andglobally in 1994 for malodorous fungating tumors
was also approved in Japan in 2014 and iscurrently used clinically.
ROZ is a topical gel in a paste form with good
spreadability. When used to treat the surface
wound, an appropriate amount for the size of thewound surface must be applied. However, it isdifficult to ensure that the ROZ is evenly spreadon the wound surface. Moreover, MTZ was shown
to be ineffective as a covering material in a clinicalstudy 8）. Thus, when it is applied to a woundsurface, a covering material such as gauze needs
to be applied. Considerable fluid leakage from thewound surface cannot be contained by gauze and
ROZ alone, and contamination of the woundsurface and surroundings may occur with bacteria
growth. In contrast, when there is little leakage of
fluid, the moisture of the gel evaporates, causing
the gauze to adhere to the wound surface making
it difficult to remove and the skin surface peels
off. Therefore, a novel preparation that is effective
as a cover material for malodorous fungatingtumors and has water absorbing properties,
supplies moisture to the wound surface, and cancontrol drug release would likely curb the decline
in the QOL of patients.
Cancerous tissue that is exposed on the bodysurface differs from normal tissue in that thewound surface becomes bare and the skin loses its
barrier capacity. Thus, rather than a soft gel, thedressing form of preparation with efficient
covering and protective features would be more
appropriate. Moreover, the condition of the woundsurface differs according to the patient, and since
the skin has lost its barrier function, the sensation
invoked by the preparation likely differs between
patients. Therefore, hardness and flexibility need
to be controlled when formulating tailor-madepreparations. Moreover, the shape of themalignant wound surface is complicated by thepatient. To prepare tailor-made formulations
suitable for the complicated wound surfaces thatdiffer according to patients, certain factors need tobe considered. For instance, the control of forming
time is also an important property of the
preparation.
Contrary to semisolid preparations such as
ointments and creams, hydrogels have waterretaining capacity and cause less irritation to theskin. Gels form a reticular structure withmolecular chains of the basic skeleton, and solvent
molecules are held there. The cross-linking
structure between molecules that form gels allows
them to display various physical properties.
Therefore, gel strength and gelation time differ
according to the additives. The choice of additive
controls the physical properties of gels. If such a
preparation is made available clinically, it could beindicated for various wound surfaces and likely
improve the QOL of patients.
Xyloglucan is a water-soluble polysaccharide
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p10-19 原著_虎石氏.indd

11

Vol.8

11

2018/06/18

10:40:37

derived from the tamarind seed. It has a cellulose
skeleton with glucose as the main chain while
xylose and galactose are the side chains11, 12）. It is
commonly used not only as a food additive but
also to promote wound healing and is currently
under investigation as a deglutition aid jelly
because it controls drug absorption from the oral
and nasal mucosa in patients with swallowing
disorders13-15）. Xyloglucan does not form a gel
independently in aqueous solution. However, inthe presence of a sugar at a concentration of 40–
50% or alcohol, xyloglucan forms a gel16, 17）. The
gelation mechanism involves the cross-linking ofhydroxyl group of sugar and water molecules withthe xyloglucan molecules. This gel has a threedimensional, resilient structure and is safe.
Furthermore, the use of xyloglucan-sucrose gels
as wound dressings has been reported, and they
are easy to fit on the skin and highly safe 18）.
However, with only sucrose, the amount added islarge. Moreover, the process of gelation is rapid
and the gelation time is difficult to control.
Therefore, the aim of this study was to introduce
a hydroxyl group-containing substance as a newcompound into the xyloglucan-sucrose gel tocreate a three-compound gel. This new
preparation likely has controllable gelation timeand physical properties such as gel strength（Fig.
1）.
Polyethylene glycol（PEG）is an amphiphilic
substance with hydroxyl groups and fully water
miscible. This characteristic is likely attributable
to the hydrogen bonding between the ether
oxygen of the PEG chain and water molecules19）.
Moreover, PEG has numerous molecular weight（MW）forms. Gelation would likely be affected
when a straight chain polymer form of PEG withvarious MWs is used. Therefore, PEG was selected
as a third compound in the xyloglucan-sucrose gel.
If gelation time and physical properties of the gel
could be controlled in a three-compound gel
consisting of xyloglucan, sucrose, and PEG（XSP）,
it could become a clinically useful novel
preparation.
As shown in Fig. 1, the XSP gel is highly adherent
to the skin, resilient, and versatile, which make itsuitable for use on various wound surfaces.
Therefore, application of the XSP gel to woundsurfaces associated with malodorous fungatingtumors would likely control the malodor, thereby
improving the QOL of the patient. In this study, thecharacteristics of the XSP gel were investigated bychanging the MW and the additive amount of PEG.
Furthermore, MTZ was introduced into the gel（MTZ-XSP） and the same endpoints were
investigated. The investigated MTZ-XSP gel
contained PEG MW 400, which was the medium
MW PEG studied and used to obtain all the data on
the additive amount of PEG. The concentration of
MTZ was set at 0.75%, based on the reports on ROZ
gel and studies by Finlay et al. 20）.

B solution(Third compound)Preparation of gels
The xyloglucan solution was prepared using theprescription presented in Table 1. The MTZ
sample was added to the XSP gel to achieve a
concentration of 0.75%. This mixture wascompletely dissolved to obtain solution A. Then,

A solution(Sol)

Gelation(Control with third compound )Experimental
Materials
Xyloglucan used in this study was supplied by
DSP Food and Chemical Co., Ltd.（Osaka, Japan）.
Sucrose and PEG were provided by Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.（Osaka, Japan）, and
MTZ was from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
（Tokyo, Japan）. All other chemicals wereobtained commercially at the purest grade
available.

Table 1. Preparation of A solution and B solution
8%
10%
12%
14%
Concentration of materials % (w/w)
Xyloglucan2222
A solution
Sucrose20
20
20
20
Purified water
58
58
58
58
PEG
8
10
12
14
B solution
Purified water
12
10
8
6
Material

Figure1. Scheme of xyloglucan sucrose gel thirdmaterial and digital photograph of time dependent
xyloglucan sucrose polyethylene glycol gel (XSP gel)12p10-19 原著_虎石氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

12

Vol.8

2018/07/06

9:11:50

various amounts of PEG were prepared in purified
water and mixed to the preparation to obtainsolution B. A stirrer equipped with a 50 mm
diameter propeller and brushless direct current
motor（BL 1200 ; Shinto Scientific Co., Ltd., Tokyo,
Japan）was used to stir solution A at 1200 rpm
while adding solution B over a 2 min period, andthen the solution was stirred for a further 1 min
to prepare the gel.

equation（1）from the applied load data obtained,
and maximum stress was subsequently calculated.
The strain was calculated using equation（2）below, and then the modulus of elasticity（Young’s
modulus）was calculated using equation（3）.
Maximum stress（kPa）
×1000（1）/cross sectional area of the plunger= applied load
（N）
（mm2）
Strain（mm）/base length（mm）= length to reach maximum stress（2）

Modulus of elasticity（MPa）

Physical appearance of gels
The gel was prepared using the prescription in
Table 1, and then the prepared solution was
injected into a screw-top test tube and left to restfor 24 h at 25 °C as the test sample. The gel was
imaged to examine its physical appearance.
Gelation time of gels
Gelation time was examined using the tilting
method of Hanawa 21）. The test sample solution
was prepared in a 100-mL beaker and left for apredetermined time, and the time when the gel
sample could be tilted without flowing wasconsidered the gelation time.
Transmission Temperature of gels
The transmission temperature was determinedusing the gel tilting and ball drop method, which
was previously reported by Kawamura et al. andHanawa21, 22）. A 10 mL volume of the prepared
solution was injected into a test tube（2.5 mm indiameter and 65 mm long）with a stainless ball（1.2 mm in diameter, 8.5 g in weight） at thebottom and left to stand for 24 h at 25 °C as thetest sample. The sample was inverted in a waterbath, the temperature of the water bath wasincreased at the rate of 2 ℃ /min from 25 ℃ andthe temperature at which the stainless ball in thegel dropped was the transmission temperature.
Mechanical properties of gels
The mechanical properties were measured
using a rheometer（RTC-2005D･D, RHEOTEC,
Co., Ltd., Tokyo, Japan）. At 24 h after preparing
the gel, a sample（50 mm in diameter and 35 mmlong）was set in a glass sample holder with thesame internal diameter of the sample and loaded
onto the device, and a 10-mm diameter plunger
was lowered at a constant speed（20 mm/min）and measurements were recorded over time until
the strain was 0.9. The stress was calculated using= maximum stress（kPa）/strain × 100

Water absorption capacity of gels
The water absorption capacity was evaluatedusing a water absorption apparatus of Nakamura
et al. 23）. This apparatus has a glass tube, which isfilled with purified water and connected to a glass
filter（15 mm in diameter）. Briefly, the gel sample
weighing 1.5 g with a 15 mm diameter, was placedon the glass filter, which was placed on membranefilter（0.8μm pore size, ADVANTEC, Tokyo, Japan）,
and the amount of water absorbed after 2 h wasmeasured.
Drug release of MTZ-XSP gels
The drug release was investigated using Franz
diffusion cells as previously reported by Watanabe
et al24）. The Franz diffusion cell with a 20-mm
diameter orifice and receiver chamber（45.0 mL
volume）was used. The drug release behavior in
phosphate buffer（pH 6.8）was measured. A gel
sample（6.0 g）, which matched the morphologyof the donor compartment of the Franz cell, wasprepared and loaded into the donor compartment.
Then, the receiver compartment was absorbed
over time, and the absorbance was measured
using a UV spectrophotometer （UV-1800,
Shimadzu Corp., Kyoto, Japan）. The concentrationof MTZ was calculated based on the absorbance.
For comparison, the same process was performed
using ROZ, and the measurement wavelength of
the UV absorption was 320 nm.

Result and Discussion
Physical appearance of gels
The measurements of the physical appearanceof the gels are shown in Fig. 2. The results
showed that the gel could be formed by adding
solution B （PEG solution） to solution A
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p10-19 原著_虎石氏.indd

13

（3）
   

Vol.8

13

2018/06/18

10:40:38

increased turbidity was observed with anincreased amount of additive. PEG 12% decreased
the gel turbidity with the introduction of MTZ.
This suggests that the formation of the crosslinking domain in the gel was possibly inhibitedby MTZ, which likely affected the physicalproperties of the gel.
Gelation time of gels
Table 2 shows the results of the measurementof gelation time, which decreased depending on
the PEG MW and additive amount. Taken
together with the results of the physicalappearance, these findings suggest that thereaction of cross-linking was enhanced by anincrease in PEG MW and amount of additive,
which shortened the gelation time. The range of
the PEG MW and amount of additive used in thisstudy adequately controlled the gelation time.
In the MTZ-XSP gel, PEG 8 and 14% caused nodifference in gelation time compared to that of theTable 2. Gelation time of XSP gel and MTZ-XSP gel(min)

Figure 2. Physical appearance of XSP gel and MTZXSP gel（xyloglucan and sucrose）. However, the PEG
MW 1000 14% produced gelation in particle form.
Contrary to other gels, a single structured gel was
not formed, and the evaluation revealed “nogelation.” As shown in Fig. 2, the gel becomesturbid when the MW of the PEG is increased.
Furthermore, increasing the amount of additive,
increased the turbidity of the gel. Increased
turbidity of the gel indicates an increase in the
cross-linking domain, which is a region of highcross-linking density 25） . Several studies havereported that an increase in the cross-linking
domain scatters the reflected light, which makes
the gel turbid26-28）. Although the gel was turbid, it
was the uniform and the turbid phase did notseparate, showing that the formation was
structurally sound, except for PEG MW 1000 14%.
Thus, an increase or decrease in the cross-linking
domain by the addition of PEG could significantly
affect the physical properties such as the strengthand stability of the XSP gel.
The MTZ-XSP gel exhibited some yellow color
changes; however, similar to the XSP gel,14

p10-19 原著_虎石氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌14

MW 200
MW 400
MW 1000
MW 400
MTZ(+)PEG 8%
480240
240

PEG 10%
120
20
15

240

40

PEG 12% PEG 14%
30
5
5
3
5
No gelation
10

3

XSP gel. However, PEG 10 and 12% prolonged thegelation time of the MTZ-XSP gel. MTZ has twosites in its structure that can form hydrogenbonds. Therefore, it was likely involved in the
cross-linking domain of the gel. Moreover, together
with the results of the physical appearance, thisobservation indicates that the introduction of MTZ
in the gel formulated with PEG 12% increased thegel transparency compared to that of the XSP gel.
This was due to the MTZ-induced inhibition of thecross-linking in the gel. This result showed thatthe substances with sites that can form hydrogenbonds possibly act by either enhancing or
inhibiting forming of the gel cross-linking domain.
Transmission temperature of gels
Table 3 shows the results of the measurementof transmission temperature, which was evaluatedas an index of the stability of the gel structure.
The transmission temperatures of all the gelswere higher than the human body surface
temperature. Therefore, the XSP gel did not melt

Vol.8

2018/06/18

10:40:39

Table 3. Transmission temperature of XSP gel and
MTZ-XSP gel（℃）

Table 4. Mechanical properties of XSP gel and MTZXSP gel

PEG 8%PEG 10% PEG 12% PEG 14%
51.9 ± 0.6 57.1 ± 0.2 60.3 ± 0.3 62.9 ± 0.1
54.5 ± 0.3 58.8 ± 0.1 62.0 ± 0.0 63.0 ± 0.1
56.7 ± 0.1 60.0 ± 0.1 59.9 ± 0.1 No gelation

Stress of XSP gel and MTZ-XSP gel (kPa)
MW 400
XSP gel
MTZ-XSP gel
P-value
PEG 8 %
6.86 ± 0.31
7.24 ± 1.15
0.63
65.19 ± 15.18 59.89 ± 13.60
0.81
PEG 10 %0.07
PEG 12 % 223.35 ± 26.38 164.33 ± 13.64
173.45 ± 9.03 150.11 ± 45.30
0.47
PEG 14 %（mean ± SD, n = 3, t-test, P < 0.05）
Strain of XSP gel and MTZ-XSP gel
MW 400
XSP gel
MTZ-XSP gel
P-value
PEG 8%
0.48 ± 0.02
0.55 ± 0.03
0.05
PEG 10%0.65 ± 0.04
0.64 ± 0.05
0.81
PEG 12%0.60 ± 0.02
0.63 ± 0.04
0.41
PEG 14%0.43 ± 0.01
0.48 ± 0.03
0.16
（mean ± SD, n = 3, t-test, P < 0.05）
Elastic modules of XSP gel and MTZ-XSP gel (MPa)
MW 400
XSP gel
MTZ-XSP gel
P-value
PEG 8%
0.14 ± 0.01
0.13 ± 0.02
0.51
PEG 10%0.99 ± 0.20
0.93 ± 0.19
0.71
PEG 12%
3.71 ± 0.42
2.62 ± 0.10
0.04 *PEG 14%4.00 ± 0.31
3.12 ± 0.74
0.17（mean ± SD, n = 3, t-test, P < 0.05）

MW 200
MW 400
MW 1000
MW 400
MTZ(+)

47.8 ± 0.8 57.7 ± 0.6 59.1 ± 0.1 67.1 ± 0.4（mean ± SD, n = 3）

on the wound surfaces because of the bodytemperature. PEG 8 and 10% increased thetransmission temperature in an MW-dependent
manner, whereas PEG 12 and 14% caused no MWrelated difference in the transmission temperature.
Moreover, MW 200 and 400 increased thetransmission temperature in a manner that wasdependent on the amount of additive, whereas the
MW 1000, PEG 10 and 12% showed no differencein transmission temperature. This was likely due
to the intensified formation of the cross-linking
domain because of the increase in PEG MW andamount of additive, which stabilized the gel.
Similar to the XSP gel, the transmission
temperature of the MTZ-XSP gel increased in amanner that was dependent on the amount of
PEG additive. Compared to the transmission
temperature of the XSP gel, that of the MTZ-XSP
with PEG 8 and 12% decreased significantly, but
the value increased with PEG 14%（PEG 8%, 12%,14%, P-value < 0.05）. With PEG 14% XSP gel
excessively increased the cross-linking domain,
and the formation of a non-uniform gel structure
decreased the gel stability. The structure of MTZ
has two sites where hydrogen bonding can occur
and, thus, it is more intricately involved in the
cross-linking points.

strength was increased. With PEG MW 400 and
1000, the maximum strength was observed at 10
and 12%, respectively, whereas the addition of
more PEG decreased the strength. The stressdecreased to the lower value because of thedecreased gel strength caused by the cross-linking
domain, which was triggered by the increase in
the amount of additive. The strain was decreased
based on the amount of additive. The high strain
values were due to the low MW and low amountof additive, which softened the gel and likely
accounted for the lack of gel rupture in themeasurements, which made up for the strain levelof 0.9. With PEG MW 200 and 400, the modulus ofelasticity increased in a manner that depended on
the amount of additive, whereas with PEG MW
1000, it was at the maximum value with PEG 10%
and subsequently decreased with higher amountsof PEG. According to Nishinari et al.17）, xyloglucan
gel shows the highest gel strength when theamount of additive sugar is approximately 50%.
However, the sugar additive in the XSP gel was
20%, and even at this proportion, the subsequent
addition of PEG did not increase the total additive

Mechanical properties of gels
Fig. 3 and Table 4 show the results of themeasurements of maximum stress, strain, andmodulus of elasticity. With PEG MW 200, thestrain was increased in a manner that wasdependent on the amount of additive, and the gel

PEG 8 %PEG 10 %PEG 12 %1

PEG 14 %PEG 8 %PEG 10 %PEG 12 %

200
150
100

0.6
0.4

50

0.2

0

0

MW 200

MW 400

MW 1000 MW 400 MTZ(+)(n = 3, mean ± SD)

5

PEG 14 %

0.8
Stain

Stress (kPa)250

Elastic modules (MPa)300

MW 200

MW 400

MW 1000 MW 400 MTZ(+)

PEG 8 %PEG 10 %PEG 12 %PEG 14 %

4
3
2
1
0

MW 200

MW 400(n = 3, mean ± SD)

MW 1000 MW 400 MTZ(+)(n = 3, mean ± SD)

Figure 3. Mechanical properties of XSP gel and MTZ-XSP gel.
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p10-19 原著_虎石氏.indd

15

Vol.8

15

2018/06/18

10:40:40

Table 5. Mole of PEG of each molecular weight
added in 100 g of the gel.(mol)
10%
0.050
0.025
0.010

12%
0.060
0.030
0.012

14%
0.070
0.035
0.014

to 50%. Furthermore, the gel strength reached its
peak because of the effect of the ether oxygen
present in PEG. The forming of cross-linking
domain due to the ether oxygen had a major
effect on the physical properties of the gel. When
there were more spots in the gel with theformation of the cross-linking domain, the gel
structure became uneven, which decreased gel
strength. Table 5 shows the mole of PEG of each
MW added in 100 g of the gel. Considering themole data of added PEG, increasing the MW had astronger effect than the amount of the additive
did. Similar results were obtained in the otherexperiment. Within the scope of this investigation,
modifying the MW and adding a specific amountof PEG to control the forming of the cross-linking
domain also likely effectively controlled the gelhardness and flexibility.
The MTZ-XSP gel showed almost similartendencies to those of the xyloglucan gel. The
modulus of elasticity, however, showed asignificant difference with PEG 12%. This finding,
together with the improved transparency due tothe introduction of MTZ, was likely attributable to
the MTZ-induced inhibition of the formation of thecross-linking domain. The results show that thehardness and flexibility could be controlled andthat it is possible to maintain the dressing form,
even if MTZ is added to the XSP gel.
Water absorbability of gels
All the gels maintained their shape and water
retention capacity. In addition, the PEG MW1000
12% gel did not absorb water（Fig. 4）. The water
absorbability decreased as the gel strength
increased. Because the cross-linking domain andformation of the gel are affected, increased gel
strength results in a stronger structure, which
decreases gel swelling29-31）.
In the MTZ-XSP gels, the presence of PEG 8%
significantly decreased the water absorbability.
With PEG 8% MTZ-XSP gel is not strong and has
a loose structure and, thus, water could not beretained. Such a significant difference was notobserved with incorporation of other amounts of
16

p10-19 原著_虎石氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

16

PEG 8%PEG 10%

PEG 12%

PEG 14%0.12

Water absorption (mg/g)

8%
0.040
0.020
0.008

0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
N.D N.D

0

MW 200

MW 400

MW 1000

MW 400 MTZ(+)(n = 3, mean ± SD)

Figure 4. Water absorption of XSP gel and MTZXSP gel after 120 min.

PEG. The addition of MTZ to the gels may notinhibit water absorption. The absorption of
exudates reportedly inhibits odor production32）.
Therefore, it is necessary to ascertain whether
this water absorbency leads to a clinical effect.
Drug release of MTZ-XSP gels
The results of the drug release of the MTZ-XSP
gel are shown in Fig. 5. Compared with ROZ, thedrug release of all the MTZ-XSP gels wasinhibited dependent on the additive amount of thePEG, and the gel retained its shape after the test.
On the other hand, ROZ absorbed the receiver
solution and became muddy. Table 6 shows thecomparison of the correlation coefficient（r2）of
the amount of drug release against the time andthe square root of time, to understand themechanism of drug release. It was more linear touse the square root of time. According to thisresult, the structure of the gel was not
disintegrated by the absorbed receiver solution,and the mechanism of MTZ release was likely bydiffusion. However, the percentage release of MTZ
calculated from the result was approximately 0.6–
13% in 5 h. It is possible that MTZ was retained in
the gel structure. Because the gel near themembrane absorbs the receiver solution, thematrix of the gel loosened and MTZ diffused out.
400

Metronidazole concentration (µg/mL)

MW
200
400
1000

0.14

350

PEG 8%PEG 10%

PEG 12%

PEG 14%

ROZ

300
250
200
150
100
50
0

0

50

100

150

Time (min)

200

250

300

(n = 3, mean ± SD)

Figure.5 Release profile of MTZ from MTZ-XSP-gel
and ROZ.

Vol.8

2018/06/18

10:40:40

Table 6. Comparison of the correlation coefficient of the amount of drug release against
the time and the square root of time. (r2)
120 minTime
The square root of timePEG 8%
0.97250.9969PEG 10%0.98480.9834The observations indicate that MTZ wasincorporated in the gel and that its diffusion was
inhibited.
Although the minimum inhibitory concentration（MIC） of MTZ differs depending on thebacterium, the range spans approximately 0.5–2µg/mL4）. In MTZ-XSP gels, MTZ was retained inamounts that exceeded the MIC from immediately
after the start of the test, for all additive amountof PEG used. The barrier function that normal
tissues have is absent on wound surfaces such as
those of malodorous fungating tumors. The
absorption of MTZ in the body has been
confirmed 9） . This suggests the possibility ofadverse events such as peripheral nerve disorder,
central nervous disorder, leukopenia, andneutropenia due to increased blood concentration.
Because MTZ-XSP gels release less MTZ than theother formulation, it is possible that the systemic
absorption could be inhibited from the malodorous
fungating tumor site.

Conclusion
This study describes the formulation of a novel
gel with PEG as the third compound in
xyloglucan-based gels. The gelation time andphysical properties of the XSP gel could becontrolled by changing the MW and additive
amount of PEG. The incorporation of MTZ only
slightly changed the physical properties of the
MTZ-XSP gel and involved the crosslinking
structure of the gel. However, the gelation timeand strength of gels formed using PEG could becontrolled, and the release of MTZ could be
inhibited compared with that of ROZ. It isnecessary to ascertain whether this formulation
has clinical effects. Therefore, based on the resultsof this study, we would like to investigate theeffect of this formulation in animal experiments
and clinical studies.
In conclusion, the MTZ-XSP gel has thepotential of being a tailor-made formulation for acancerous skin ulcer site with a complex woundPEG 12%0.98600.9878

PEG 14%0.50690.8337

ROZ
0.9787
0.9933surface and a formulation that can be preparedrapidly even at the bedside.
Acknowledgments
We would like to thank DSP Food and ChemicalCo., Ltd. for providing xyloglucan.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict ofinterest regarding this research.
References
1） A lexander S, Malignant fungating wounds:
epidemiology, aetiology, presentation andassessment, Journal of Wound Care, 2009, 18,
273-274, 276-278, 280.
2） Manning MP, Metastasis to skin, Seminars in
Oncology Nursing, 1998, 14, 240-243.
3） F r e e m a n C D , K l u t m a n N E , L a m p K C ,Metronidazole. A therapeutic review andupdate, Drugs, 1997, 54, 679-708.
4） Tran CM, Tanaka K, Yamagishi Y, Goto T,
Mikamo H, Watanabe K, In vitro antimicrobialactivity of razupenem（SMP-601, PTZ601）
against anaerobic bacteria, Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, 2011, 55, 2398-2402.
5） D raelos ZD, Assessment of skin barrier
function in rosacea patients with a novel 1%
metronidazole gel, Journal of Drugs in
Dermatology: JDD, 2005, 4, 557-562.
6） S amuelson J, Why metronidazole is active
against both bacteria and parasites,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999,
43, 1533-1541.
7） Matsuoka A, Ikazaki S, Suemaru K, Wakisaka
H, Araki H, Effects of metronidazole ointment
on malodorous head and neck cancer ,Japanese Society for Pharmaceutical Palliative
Care and Sciences, 2008, 1, 67-70.
8） W a t a n a b e K , T e r a j i m a T , S h i n a n o H ,Tamahashi Y, Nakamura S, Tsuchiya M, Kizu
J, Inoue T, Pharmaceutical evaluation of
metronidazole ointments for cancerous
malodor prepared in a hospital, J Pharm
Health Care Sci, 2008, 34, 433-440.
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p10-19 原著_虎石氏.indd

17

Vol.8

17

2018/06/18

10:40:41

9） Watanabe K, Shimo A, Tsugawa K, Tokuda Y,
Yamauchi H, Miyai E, Takemura K, Ikoma A,
Nakamura S, Safe and effective deodorizationof malodorous fungating tumors using topicalmetronidazole 0.75 % gel （GK567）: a
multicenter, open-label, phase III study（RDT.07.SRE.27013）, Supportive Care inCancer, 2016, 24, 2583-2590.
10）Watanabe K, Topical metronidazole gel forthe effective deodorization of malodorous
fungating tumours, Bulletin of Showa
Pharmaceutical University, 2016, 50, 15-19.
11）Y ork WS, van Halbeek H, Darvill AG,
Albersheim P, Structural analysis of
xyloglucan oligosaccharides by 1H-n.m.r.
spectroscopy and fast-atom-bombardment
mass spectrometry, Carbohydrate Research,
1990, 200, 9-31.
12）Gidley MJ, Lillford PJ, Rowlands DW, Lang P,
Dentini M, Crescenzi V, Edwards M, Fanutti
C, Reid JS, Structure and solution propertiesof tamarind-seed polysaccharide, Carbohydrate
Research, 1991, 214, 299-314.
13）Burgalassi S, Raimondi L, Pirisino R, BanchelliG, Boldrini E, Saettone MF, Effect of
xyloglucan（tamarind seed polysaccharide）on
conjunctival cell adhesion to laminin and on
corneal epithelium wound healing, European
Journal of Ophthalmology, 2000, 10, 71-76.
14）Miyazaki S, Suisha F, Kawasaki N, Shirakawa
M, Yamatoya K, Attwood D, Thermallyreversible xyloglucan gels as vehicles forrectal drug delivery, Journal of Controlled
Release, 1998, 56, 75-83.
15）Miyazaki S, Takahashi A, Itoh K, Ishitani M,
Dairaku M, Togashi M, Mikami R, Attwood D,
Preparation and evaluation of gel formulations
for oral sustained delivery to dysphagic
patients, Drug Development and Industrial
Pharmacy, 2009, 35, 780-787.
16）Y uguchi Y, Kumagai T, Wu M, Hirotsu T,
Hosokawa J, Gelation of xyloglucan in water/
alcohol systems, Cellulose, 2004, 11, 203-208.
17）N ishinari K, Takemasa M, Yamatoya K,
Shirakawa M, 19 - Xyloglucan, "Handbook ofHydrocolloids（Second edition）", Woodhead
Publishing, 2009, pp535-566.
18）M a c h i d a Y , Y a m a m o t o N , F u r u y a K ,Takahashi Y, Iwata M, Shirotake S, Onishi H,
Preparation of a novel patch for the treatment
of deep wounds and evaluation of the18

p10-19 原著_虎石氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

18

therapeutic effect on rats, Yakuzaigaku, 1997,
57, 57-63.
19）He Z, Liu J, Zhang J, Zhang N, Spectroscopic
study on the intermolecular interaction of SO2
absorption in poly-ethylene glycol+H2O
systems, Korean Journal of Chemical
Engineering, 2014, 31, 514-521.
20）Finlay IG, Bowszyc J, Ramlau C, Gwiezdzinski
Z, The effect of topical 0.75% metronidazole
gel on malodorous cutaneous ulcers, Journalof Pain and Symptom Management, 1996, 11,
158-162.
21）Hanawa T, Development and Characterizationof “Patient-friendly preparations:” applicationof mixture of polyethylene （oxide） andcarrageenan as base for hospital preparation,
Japanese Journal of Pharmaceutical HealthCare and Science, 2011, 37, 503-513.
22）Kawamura F , Nakajima S,  Mori K,  Factors
affecting the properties of gelatin gel（part 1）
effects of addition of organic acid and its
mixtures of sugar and/or pectin, Kaseigaku
Zasshi, 1976, 27, 329-334.
23）Nakamura F, Ohta R, Machida Y, Nagai T, In
vitro and in vivo nasal mucoadhesion of somewater-soluble polymers, International Journalof Pharmaceutics, 1996, 134, 173-181.
24）W atanabe K, Nakamura S, Shimamoto T,
Uramatsu S, Kishi K, Uemura T, Shinike H,
Preparation and evaluation of new
metronidazole gel using hydroxypropyl
methylcellulose, Japanese Society for
Pharmaceutical Palliative Care and Sciences,
2009, 2, 39-43.
25）G urtovenko AA, Gotlib YY, Dynamics ofinhomogeneous cross-linked polymers
consisting of domains of different sizes, The
Journal of Chemical Physics, 2001, 115, 67856793.
26）Bu H, Kjoniksen AL, Knudsen KD, Nystrom B,
Rheological and structural properties ofaqueous alginate during gelation via the Ugi
multicomponent condensation reaction,
Biomacromolecules, 2004, 5, 1470-1479.
27）da Silva MA, Bode F, Drake AF, Goldoni S,
Stevens MM, Dreiss CA, Enzymatically crosslinked gelatin/chitosan hydrogels: tuning gelproperties and cellular response,
Macromolecular Bioscience, 2014, 14, 817-830.
28）Hoshino H, Okada S, Urakawa H, Kajiwara K,
Gelation of poly（vinyl alcohol）in dimethyl

Vol.8

2018/06/18

10:40:41

sulfoxide/water solvent, Polymer Bulletin,
1996, 37, 237-244.
29）R.Ahmed KAS, Synthesis of superabsorbent
polymer （SAP） via industrially preferredroute, Journal of Basic & Applied Sciences,
2016, 12, 383-387.
30）Yun K-K, Kim K-K, Choi W, Yeon J, Hygral
Behavior of superabsorbent polymers withvarious particle sizes and cross-linking
densities, Polymers, 2017, 9, 600.

31）Yacob N, Hashim K, Morphological effect on
swelling behaviour of hydrogel, AIP
Conference Proceedings, 2014, 1584, 153-159.
32）Shida T, Yamakawa M, Konno N, Toyoguchi T,
Shiraishi T, Case study on usefulness ofclindamycin-pate in treatment of extensive
malodorous effusion from malignant melanoma
and evaluation of water absorbability ofointment base, Japanese Journal of
Pharmaceutical Health Care and Sciences）,
2011, 37, 529-533.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p10-19 原著_虎石氏.indd

19

Vol.8

19

2018/06/18

10:40:42

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

臨床-表紙_表4_2018版 Vol.8.indd 2

18/06/13 15:05