日腎会誌 2014；56（4）：500−509.

特集：ネフローゼ症候群

糖尿病性腎症ならびに糖尿病に合併する
ネフローゼ症候群
Nephrotic syndrome in diabetic nephropathy and diabetes

清水美保

和田A志

Miho SHIMIZU and Takashi WADA

はじめに
糖尿病性腎症は，腎機能予後のみならず，心血管疾患（cardiovascular disease：CVD）の発症や生命予後の観点からも，慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）
において最も重要な疾患の一つである。日本透析医学会の統計調査によると，糖尿病性腎症は 1998 年から透析導入患者の原疾
患の第 1 位となり，2012 年には 44.1 %（16,119 人）を占めている1）。また，透析導入時の平均年齢は，1992 年からの20 年間で 61.0 歳から 66.68 歳へと高齢化している。わが国

PR3-ANCA陽性腎炎
アルポート症候群
血栓性微小血管症
抗GBM抗体型腎炎
高血圧性腎硬化症
その他（備考入力）
感染症関連腎症
MPO-ANCA
陽性腎炎
紫斑病性
腎症
アミロイド
腎症

の 2 型糖尿病における腎症罹患率は約 40 %と報告されてループス腎炎原発性糸球体疾患（IgA腎症を除く）

IgA腎症

いるが，特にネフローゼ症候群を呈する症例では進行性の
糖尿病性腎症

腎機能低下を伴うことも多く，併存する CVD の管理を含めた適切な治療が必要である2〜4）。本稿では，その病態と治療について概説する。
図

J-RBR に登録された成人ネフローゼ症候群（4,506 例）の病理組織診断（文献 5 より引用，改変）

糖尿病性腎症におけるネフローゼ症候群の合併頻度

腎症が 486 例（10.8 %）を占めた（図）。一方，組織学的に診日本腎臓学会腎生検レジストリー（Japan Renal Biopsy

断された糖尿病性腎症 904 例（男性 642 例，女性 262 例；

Registry：J-RBR）において，移植腎を除く成人腎生検から

年齢 21〜89 歳，平均 59.7 歳）のうち，ネフローゼ症候群を抽出された 15,304 例（男性 8,064 例，女性 7,240 例；年齢伴う症例は 486 例（53.8 %）であった5）。また，日本腎臓学

20〜99 歳，平均 52.1 歳）のうち，臨床診断名ならびに「平成会の腎臓病総合レジストリーにおける腎生検未実施重点疾

22 年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害に関する

患 登 録（Japan Kidney Disease Registry：J-KDR）な ら び に

調査研究班」の改訂診断基準により抽出されたネフローゼ

CRF（chronic renal failure）／CKD 登録において，臨床診断が症候群 4,506 例の病因分類では，原発性糸球体疾患（IgA 腎「代謝性疾患に伴う腎障害」
であり，糖尿病診断が「有」と登症を除く）が 2,384 例（52.9 %）と最も多く，次いで糖尿病性録されていた 262 例のうち，ネフローゼ症候群を伴う症例
は 52 例（19.8 %）であった。さらに，日本腎臓学会と厚生労

金沢大学附属病院腎臓内科

働科学研究費補助金（腎疾患対策研究事業）「糖尿病性腎症

清水美保

表 1

他1名

501

J-RBR に登録された糖尿病例における糖尿病性腎症と糖尿病合併腎臓病の臨床所見
糖尿病性腎症（n＝605）

年齢（歳）
男性（%）
BMI（kg／m2）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
降圧薬服用（%）
尿蛋白定性
（−）
（%）
（%）
（＋／−）
（1＋）
（%）
（2＋）
（%）
（3＋）
（%）
（4＋）
（%）
尿蛋白定量（g／日）
尿蛋白／クレアチニン比（g／gCr）
ネフローゼ症候群（%）
尿潜血≧（1＋）（%）
尿赤血球数（／HVF）
（−）
（%）
＜5
（%）
5〜10
（%）
＜10〜30（%）
多数（%）
血清クレアチニン（mg／dL）
eGFR（mL／分／1.73 m2）
血清総蛋白（g／dL）
血清アルブミン（g／dL）
血清 TC（mg／dL）
ヘモグロビン A1c（NGSP）（%）

59.5±11.8
70.1
25.2±4.2
144.2±21.4
78.8±13.3
86.6
4.1
3.6
8.8
21.0
45.3
17.2
4.4±3.5
6.0±5.1
51.1
49.9
15.9
47.1
18.3
11.6
7.1
1.5±1.2
48.1±24.0
6.2±1.1
3.1±0.9
222.7±76.5
7.2±1.7（n＝605）（n＝605）（n＝580）（n＝547）（n＝547）（n＝499）（n＝605）（n＝441）（n＝352）（n＝605）（n＝605）（n＝605）（n＝603）（n＝603）（n＝599）（n＝597）（n＝577）（n＝578）

糖尿病合併腎臓病（n＝986）
61.8±12.565.4
24.7±4.4
135.3±19.9
77.4±12.8
73.8
7.8
5.6
16.2
25.7
31.3
13.4
3.4±3.4
4.3±4.7
33.1
62.6
13.8
32.3
17.2
16.5
20.2
1.6±1.851.5±26.9
6.4±1.2
3.2±1.0
227.7±91.5
6.9±1.1p（n＝986）（n＝986）（n＝959）（n＝944）（n＝943）（n＝866）（n＝986）

＜0.01
0.05
＜0.01
＜0.01
＜0.05
＜0.01

（n＝616）（n＝615）（n＝986）（n＝986）（n＝986）

＜0.01
＜0.01
＜0.01
＜0.01

（n＝981）（n＝981）（n＝971）（n＝966）（n＝936）（n＝888）

＜0.01
＜0.01
＜0.01
＜0.01
0.95
＜0.05

（文献 5 より引用，改変）の病態解明と新規治療法確立のための評価法の開発」の取診療ガイドライン 2013」では，糖尿病による CKD は「糖尿り組みにより構築された糖尿病性腎症（腎生検実施例に限病性腎症」と表記された。一方，糖尿病を有する CKD で糖定しない）の前向きコホート研究である「糖尿病性腎症例を

尿病性腎症かどうかは区別できない場合，あるいは広く糖対象とした予後，合併症，治療に関する観察研究（Japan Dia-尿病に合併した CKD は「糖尿病を伴う CKD」あるいは「糖6）betic Nephropathy Cohort Study：JDNCS）」 に登録された 2尿病合併 CKD」などと表現され，これらの 2 つの言葉の意

型糖尿病 575 例のうち，ネフローゼ症候群を伴う症例は味を明確に区別して用いられている7）。

42 例（7.3 %）であった。

Sharma らは，腎生検を施行された糖尿病 620 例の検討により，1）対象の組織診断が「糖尿病性腎症 227 例（36.6 %）」

糖尿病性腎症と糖尿病合併腎臓病の臨床的特徴「糖尿病性腎症と非糖尿病性腎疾患の合併 164 例（26.5 %）」「非糖尿病性腎疾患 220 例（35.5 %）」に分類されたこと，2）糖尿病性腎症の確定診断には，腎生検による組織学的診「糖尿病性腎症」ならびに「糖尿病性腎症と非糖尿病性腎疾

断が厳密には必要である。しかし，すべての糖尿病患者に

患の合併」
例では，
「非糖尿病性腎疾患」
例と比較して，蛋白腎生検を施行することは困難であり，一般的には，臨床経尿が高度であったこと，3）「糖尿病性腎症」の組織診断を最過や網膜症などの合併症の有無，尿検査・腎機能検査所見も予測する臨床所見が 12 年以上の糖尿病罹病期間 でなどを総合的に判断して診断することが多い。日本腎臓学あったことを報告している8）。

会より「CKD 診療ガイド 2012」に続いて刊行された「CKD

この点について，J-RBR において，糖尿病診断が「有」と

糖尿病性腎症ならびに糖尿病に合併するネフローゼ症候群

502

表 2

J-RBR に登録された糖尿病例において糖尿病性腎症の組織診断に関連する臨床所見
OR（95 %CI）

p

2.166 （1.53〜3.07） ＜0.01
降圧薬服用
（＋）
2.054 （1.45〜2.90） ＜0.01
尿蛋白定性（≧（2＋））
1.861 （1.43〜2.43） ＜0.01
尿潜血（−）
1.263 （1.11〜1.44） ＜0.01
血清総蛋白（−1 g／dL）
ヘモグロビン A1c（NGSP）（＋1 %） 1.235 （1.12〜1.37） ＜0.01
年齢（−1 歳）
1.027 （1.02〜1.04） ＜0.01
平均血圧（＋1 mmHg）
1.012 （1.00〜1.02） ＜0.01
eGFR（−1 mL／分／1.73 m2）
1.009 （1.00〜1.01） ＜0.01
血清 TC（−1 mg／dL）
1.004 （1.00〜1.01） ＜0.01（文献 5 より引用）

する糖尿病性腎症の経過に基づき，腎症の病期を第 1 期（腎症前期），第 2 期（早期腎症期），第 3 期 A・B（顕性腎症
期），第 4 期（腎不全期），第 5 期（透析療法期）と設定していた。
一方，CKD の概念が提唱され，GFR 推算式による腎機能の評価が普及したことにより，正常アルブミン尿や微量
アルブミン尿であっても，GFR が低下する糖尿病例が存在することが示されている12）。かかる症例の病態について，
10 年以上の糖尿病罹病期間を有する正常アルブミン尿の1 型糖尿病 105 例を対象とした検討では，腎機能低下例（GFR 90 mL／分／1.73 m2未満，23 例）の糸球体病変（糸球体
基底膜の肥厚，メサンギウム基質の増加）
が，腎機能保持例（GFR 90 mL／分／1.73 m2以上，82 例）と比較して高度であっ登録されていた 1,591 例（男性 1,069 例，女性 522 例；年たことが示されている13）。一方，腎生検により糖尿病性腎

齢 21〜90 歳，平均 61.0 歳）の病理組織診断（病因分類）
は，症合併を組織診断された 2 型糖尿病 260 例を対象とした「糖尿病性腎症 605 例（38.0 %）」と「糖尿病合併腎臓病 986

当科の検討では，腎機能低下（eGFR 60 mL／分／1.73 m2未満）

例（62.0 %）」に分類された5）。臨床所見の比較では，「糖尿病を伴う正常アルブミン尿 15 例の腎病変を，腎機能が保持性腎症」例は「糖尿病合併腎臓病」
例よりも若年齢で，BMI，（eGFR 60 mL／分／1.73 m2以上）された正常アルブミン尿 28

収縮期血圧，拡張期血圧，降圧薬服用率，1 日尿蛋白排泄例と比較すると，糖尿病性糸球体病変が進展した 6 例

量，尿蛋白／クレアチニン比，ヘモグロビン A1c が高値で（40 %）と，軽微な糸球体病変とは対照的に尿細管・間質病あり，尿潜血陽性率，推算糸球体濾過量（estimated glomeru-

変ならびに血管病変が進展した 腎硬化症 の特徴を有す

lar filtration rate：eGFR），血清総蛋白，血清アルブミンは低る 9 例（60 %）に 分 類 さ れ た14,15）。 同 様 に， 腎 機 能 低 下値であった（表 1）。また，ネフローゼ症候群は「糖尿病性腎（eGFR 60 mL／分／1.73 m2未満）を伴う 2 型糖尿病 31 例の症」例 の 51.1 %に 認 め ら れ，「糖 尿 病 合 併 腎 臓 病」例 の検討でも，典型的な糖尿病性糸球体病変を示す症例の割合

33.1 %に比して高頻度であった。多変量解析では，「糖尿病が，微量アルブミン尿例や顕性アルブミン尿例よりも正常性腎症」の組織診断に関連する臨床所見として，
降圧薬服用

アルブミン尿例において少なかったことが示されていあり，尿蛋白定性高度陽性，尿潜血陰性，血清総蛋白低値，

る16）。

ヘモグロビン A1c 高値，若年齢，平均血圧高値，eGFR 低従来の腎症病期分類ではこのような「正常アルブミン尿値，血清 TC（total cholesterol）低値が抽出された（表 2）。こや微量アルブミン尿の GFR 低下例」を適切に分類するこれらの結果より，高度蛋白尿ならびにネフローゼ症候群はとが困難であったため，
厚生労働省科学研究費補助金（腎疾

糖尿病性腎症の組織診断を示唆する主要な臨床所見の一つ

患対策研究事業）「糖尿病性腎症の病態解明と新規治療法確と考えられる。

立のための評価法の開発」の成績17）に基づき予後（腎，心血管，総死亡）を勘案した分類として，2013 年 12 月に糖尿病性腎症合同委員会で改訂が行われ，2014 年 1 月より日本腎

糖尿病性腎症病期分類の改訂

臓学会・日本糖尿病学会・日本透析医学会のホームページ

1983 年に Mogensen らは，1 型糖尿病における腎症の臨に掲載されている（表 3）。主要変更点は，1）病期分類に用

床経過に基づいて，糖尿病性腎症の病期分類を初めて提唱いる GFR を eGFR に変更する，2）第 3 期 A と B の区分9）した 。わが国の腎症病期分類は，2 型糖尿病にも適した内を削除する，3）尿アルブミン値にかかわらず GFR 30 mL／

容として 1991 年に厚生省糖尿病調査研究班で作成され，分／1.73 m2未満を腎不全とするであり，併せて 4）いずれの

10,11）

2001 年に糖尿病性腎症合同委員会で改訂された。この

病期分類は，尿蛋白（尿アルブミン）と GFR（クレアチニン

病期においても糖尿病性腎症以外の腎臓病との鑑別診断が必要であることが強調された。

クリアランス）を臨床的特徴として，「正常アルブミン尿かこの糖尿病性腎症病期分類（改訂）による症例分布を，J-ら顕性アルブミン尿へ」，「正常腎機能から腎不全へ」と進行

RBR ならびに JDNCS の登録例において確認した。J-RBR

清水美保

他1名

503

表 3 糖尿病性腎症病期分類の改訂
糖尿病性腎症病期分類（改訂）注 1
病期

尿アルブミン値（mg／gCr）
あるいは
尿蛋白値（g／gCr）

GFR（eGFR）（mL／分／1.73 m2）

第 1 期（腎症前期）

正常アルブミン尿（30 未満）

30 以上注 2

第 2 期（早期腎症期）

注3
微量アルブミン尿（30〜299）

30 以上

第 3 期（顕性腎症期）

顕性アルブミン尿（300 以上）あるいは持続性蛋白尿（0.5 以上）

30 以上注 4

第 4 期（腎不全期）

問わない注 530 未満

第 5 期（透析療法期）

透析療法中

注 1：糖尿病性腎症は必ずしも第 1 期から順次第 5 期まで進行するものではない。本分類は，厚労省研究班の成積に基づき予後（腎，心血管，総死亡）を勘案した分類である（URL：http:／／mhlwgrants.niph.go.jp／Wada T, Haneda M, Furuichi K, Babazono T, Yokoyama H, Iseki K, Araki
SI, Ninomiya T, Hara S, Suzuki Y, Iwano M, Kusano E, Moriya T, Satoh H, Nakamura H,
Shimizu M, Toyama T, Hara A, Makino H；The Research Group of Diabetic Nephropathy,
Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan. Clinical impact of albuminuria and glomerular filtration rate on renal and cardiovascular events, and all-cause mortality in Japanese［Epub ahead of print］）
patients with type 2 diabetes. Clin Exp Nephrol 2013 Oct 17.
注 2：GFR 60 mL／分／1.73 m2未満の症例は CKD に該当し，糖尿病性腎症以外の原因が存在しうるため，他の腎臓病との鑑別診断が必要である。
注 3：微量アルブミン尿を認めた症例では，糖尿病性腎症早期診断基準に従って鑑別診断を行ったうえで，早期腎症と診断する。
注 4：顕性アルブミン尿の症例では，GFR 60 mL／分／1.73 m2未満から GFR の低下に伴い腎イベント（eGFR の半減，透析導入）が増加するため注意が必要である。
注 5：GFR 30 mL／分／1.73 m2未満の症例は，尿アルブミン値あるいは尿蛋白値にかかわらず，腎不全期に分類される。
しかし，特に正常アルブミン尿・微量アルブミン尿の場合は，糖尿病性腎症以外の腎臓病との鑑別診断が必要である。
【重要な注意事項】本表は糖尿病性腎症の病期分類であり，薬剤使用の目安を示した表ではない。糖尿病治療薬を含む薬剤，特に腎排泄性薬剤の使用にあたっては，GFR 等を勘案し，各薬剤の添付文書に従った使用が必要である。
（2013 年 12 月 糖尿病性腎症合同委員会）
付表：糖尿病性腎症病期分類（改訂）と CKD 重症度分類との関係

GFR 区分（mL／分／1.73 m2）

アルブミン尿区分

A1

A2

A3

尿アルブミン定量
尿アルブミン／Cr 比（mg／gCr）（尿蛋白定量）（尿蛋白／Cr 比）（g／gCr）

正常アルブミン尿30 未満

微量アルブミン尿30〜299

顕性アルブミン尿300 以上（もしくは高度蛋白尿）（0.50 以上）

≧90
60〜89
45〜59
30〜44
15〜29
＜15
（透析療法中）第1期（腎症前期）

第2期（早期腎症期）

第3期（顕性腎症期）

第4期（腎不全期）
第5期（透析療法期）（2013 年 12 月 糖尿病性腎症合同委員会）（日本腎臓学会ホームページより引用）

糖尿病性腎症ならびに糖尿病に合併するネフローゼ症候群

504に登録された糖尿病性腎症 904 例のうち，解析可能であっ厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業（腎

た 604 例の病期は，第 1・2 期 35 例（5.8 %），第 3 期 364

疾患対策研究事業）「糖尿病性腎症ならびに腎硬化症の診）例（60.3 %）
，第 4 期 205 例（33.9 %）であった。一方，JDNCS

療水準向上と重症化防止にむけた調査・研究」
では，「糖尿に登録された 2 型糖尿病 575 例のうち解析可能であった

病性腎症に特徴的な病変」と「糖尿病性腎症と腎硬化症に共468 例の病期は，第 1・2 期 280 例（59.8 %）
，第 3 期 79 例

通する病変」から構成される糖尿病性腎症ならびに腎硬化（16.9 %）
， 第 4 期 109 例（23.3 %）で あ り， J-RBR に は症の病理診断基準案と，臨床的なフローチャートを含めた

JDNCS よりも進行した病期の糖尿病性腎症例が登録され診断ツールの作成が進められている5）。

ていた5）。

糖尿病性腎症の多角的強化療法と寛解・退縮
糖尿病性腎症の組織機能連関

糖尿病性腎症において，アルブミン（蛋白）尿の増減が腎糖尿病性腎症の臨床経過と病理所見との関連について，機能予後ならびに心血管予後に関連することは多くの臨床

1 型糖尿病の腎病変では，糸球体基底膜の肥厚，メサンギ

試験が示すところであり，治療効果を評価するサロゲート

ウム領域の拡大，間質の細胞数増加，細動脈の硝子化などマーカーとして有用性が支持されている21）。「CKD 診療ガ

がアルブミン尿増加と関連し，糸球体濾過面積の減少，間イドライン 2013」では，早期腎症の発症・進展と CVD 合質の線維化，細動脈の血管壁肥厚などが GFR 低下と関連

併を抑制するため，血糖・血圧・脂質コントロールを含む

18）

することが報告されている 。一方，2 型糖尿病では肥満，多角的強化療法が推奨されている7）。近年では，顕性腎症

高血圧，加齢などの因子が加わって，組織像に多様性があやネフローゼ症候群を呈する症例においても，多角的強化

19）

療法によって寛解を得ることが可能であり，腎機能予後な2010 年に米国 Renal Pathology Society の主導で作成されらびに生命予後の改善に繋がることが示されている22〜24）。

る 。
た糖尿病性腎症の病理組織分類では，糸球体病変を Class

1 ．血糖コントロール

Ⅰ：糸球体基底膜肥厚，ClassⅡ：メサンギウム領域の拡大

厳格な血糖コントロールが早期腎症の発症・進展を抑制（a：軽度，b：高度），ClassⅢ：結節型硬化，ClassⅣ：高度することは，1 型糖尿病を対象とした DCCT（Diabetes Con-

糸球体硬化の 4 段階に分類し，別に尿細管間質病変と血管

trol and Complication Trial）および DCCT／EDIC（Epidemiol-20）

病変を評価することを提唱している 。この病理組織分類

ogy of Diabetes Interventions and Complications），2 型糖尿病も取り入れた評価法により，2 型糖尿病に伴う糖尿病性腎患者を対象とした UKPDS（United Kingdom Prospective Dia-症の組織機能連関を検討した当科の成績では，顕性アルブ

betes Study）33 および UKPDS80，ACCORD（Action to Con-ミン尿（高度蛋白尿）は，腎イベント（透析療法導入またはtrol Cardiovascular Risk in Diabetes），ADVANCE（Action in

eGFR の 50 %低下）発症ならびに総死亡と最も関連する臨Diabetes and Vascular disease：Preterax and Diamicron-Modi-

床所見であった。さらにその組織機能連関について，アルfied Release Controlled Evaluation），Kumamoto 研究など複数

ブミン（蛋白）尿陽性例（217 例）
では，eGFR 低下の有無にかのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）にかわらず，正常アルブミン（蛋白）
尿例（43 例）
よりも，糸球より示されている25〜31）。早期腎症の血糖コントロールの目体病変（びまん性病変，結節性病変，滲出性病変，メサンギ

標値は，上記の各 RCT の強化療法群における実際の目標

ウム融解），間質線維化・尿細管萎縮，細動脈〜小動脈の血達成値から，ヘモグロビン A1c（NGSP）で 7.0 %未満とする

14）

管内膜肥厚が進展していることが示された 。またアルブことが推奨されている7）。加えて，DCCT／EDIC の解析では，

ミン（蛋白）尿陽性例において，腎機能低下例（eGFR 60 mL／

1 型糖尿病早期の強化療法により GFR 低下の長期的リス

2

分／1.73 m 未満，139 例）
では，腎機能保持例（eGFR 60 mL／

クが抑制されたことも示されている32）。また，厳格な血糖分／1.73 m2以上，78 例）
よりも，滲出性病変，尿細管・間質

コントロールによる顕性腎症の進展抑制効果は否定的で病変（間質の細胞浸潤，間質線維化・尿細管萎縮），血管病

あったが，ADVANCE 研究のサブ解析では，強化療法群で変（細動脈硝子化，細動脈〜小動脈の血管内膜肥厚）が進展

末期腎不全への進展が抑制され，アルブミン尿の寛解も増していた。

加したことが示された33,34）。インクレチン関連薬の臨床応

2 型糖尿病に伴う糖尿病性腎症においては，高血圧性腎用や Na＋ ／グルコース共輸送担体（sodium glucose cotrans-

硬化症の合併を認めることも多い。2012 年より開始された

porter：SGLT）2 阻害薬の登場により糖尿病薬の選択肢が清水美保

拡がり，糖尿病性腎症に対する有効性も報告されてい35,36）

る

他1名

505

尿病性腎症およびクレアチニンクリアランス 50 mL／分未。個々の病態に応じた糖尿病薬が適正に使用される

満の CKD 患者には禁忌である。また，レニン阻害薬（direct

ことが望まれるが，糖尿病性腎症および糖尿病合併腎臓病

renin inhibitor：DRI）には腎血流量増加作用があり，A3 区の腎機能低下例では，腎排泄型薬剤の血中濃度上昇により分の CKD に ARB と併用することにより，eGFR を低下さ

低血糖や副作用発現の危険が高まるため，適切に腎機能をせることなくアルブミン尿が減少することが報告されてい評価し，代謝・排泄経路にも留意した薬剤選択や用量設定

るが，他の RA 系阻害薬（ARB，ACE 阻害薬）と異なりを行って，良好な血糖コントロールを実現する必要がある。

CKD 合併高血圧におけるエビデンスは不十分である。な2 ．血圧コントロール

お，糖尿病および G3a〜G5 区分の CKD 患者においては，

厳格な血圧コントロールが糖尿病性腎症の発症・進展

DRI と他の RA 系阻害薬
（ARB，ACE 阻害薬）の併用は，添と CVD 合併を抑制することが示されている。「CKD 診療付文章上，条件「ACE 阻害薬または ARB 投与を含むほかのガイドライン 2013」では，糖尿病合併 CKD における降圧

降圧治療を行っても血圧のコントロールが著しく不良の患目標として，すべての尿アルブミン区分において，130／80

者を除く」
付きの禁忌とされている。

7）mmHg 未満をグレード B で推奨するとされた 。また，糖さらに，食塩制限は，単独でも降圧効果があるとともに，尿病合併 CKD における高血圧治療の第一選択薬として，薬剤の併用下でも降圧効果とともに蛋白尿減少効果を発揮

CKD の重症度分類における尿アルブミン区分 A2 ならびすることが示されており，「CKD ガイドライン 2013」ではに A3 ではグレード A，尿アルブミン区分 A1 ではグレー

高血圧を伴う糖尿病性腎症において 3 g／日以上 6 g／日未

ド C1 で，レニン・アンジオテンシン（renin-angiotensin：

満の食塩摂取制限が推奨されている7,37）。また，糖尿病合併RA）系阻害薬が推奨された。RA 系阻害薬は，アルブミン

CKD では夜間血圧低下不良（non-dipper type）や夜間高血圧（蛋白）尿減少，腎機能障害進行抑制，および CVD 予防に（riser type）を呈する場合が多く，夜間血圧がアルブミン（蛋

おいて他剤に比して有用との報告が多いが，RA 系阻害薬

白）尿の程度と相関することや，
血圧短期変動性が増加して間の差は明らかではない。さらに，RA 系阻害薬を第一選いることが示されており，血圧変動に応じたテーラーメイ

択薬として降圧目標が達成できないときには，併用療法がド降圧治療の重要性も指摘されている38,39）。

必要である。「CKD 診療ガイドライン 2013」では第二選択

3 ．脂質コントロール

薬として，長時間作用型カルシウム拮抗薬，サイアザイド

2 型糖尿病や CKD に合併する脂質代謝異常の特徴とし系利尿薬（サイアザイド類似薬を含む）（CKD G1〜G3 区て，高 TG（triglyceride）血症，高 LDL-C（low-density lipopro-分），ループ利尿薬（CKD G4，G5 区分）による併用療法がtein cholesterol）血症のいずれも出現し，同時に低 HDL-C

推奨された。

（high-density lipoprotein cholesterol）血症が認められる7,40）。

降圧療法の留意事項として，高血圧を伴う高齢者の糖尿WHO 分類では，2 型糖尿病および多量の蛋白尿を伴うネフ病合併 CKD では，腎機能の悪化や臓器の虚血症状がみら

ローゼ症候群ではⅡa 型，Ⅱb 型，Ⅳ型，慢性腎不全ではれないことを確認しながら，130／80 mmHg 未満を目指して

Ⅲ型，Ⅳ型を呈することが多い。糖尿病および CKD 患者

緩徐に降圧することが推奨されている。また，アルブミン

では，これらの脂質・リポ蛋白組成異常を反映する non-（蛋白）尿を伴う症例（CKD A2，A3 区分）においては，RA

HDL-C 値が，LDL-C 値とともに，動脈硬化性疾患のリス系阻害薬が併用される場合がある。アンジオテンシンⅡ受

クを評価するうえで有用な指標とされている。

容体拮抗薬（angiotensinⅡ type 1 receptor blocker：ARB）と糖尿病ならびに CKD は CVD 発症の高リスク群である。

アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme：

これらの病態に伴う動脈硬化性 CVD 発症のリスクは脂質ACE）阻害薬の併用は，アルブミン（蛋白）尿減少効果に優れ異常症の合併により増加し，脂質低下療法により減少するていることが報告されているが，eGFR が 30 %以上減少すことが示されている。また CKD 患者において，脂質低下る場合，血清カリウムが 5.5 mEq／L 以上に上昇する場合，療法による動脈硬化性疾患のリスク低下は，CKD ステージあるいは降圧により低血圧症状や臓器の虚血症状がみられ早期や治療前の TC，LDL-C が高値の症例でより効果的とる場合には，減量や変更などを考慮する。十分な RA 系阻考えられている。わが国の CKD における脂質異常症管理

害のため抗アルドステロン薬を追加すると，高カリウム血ガイドラインに示されている管理目標値は，日本透析医学症に注意を要するものの，さらにアルブミン
（蛋白）
尿が減

会「血液透析患者における心血管合併症の評価と治療に関少することが報告されている。ただし，エプレレノンは糖するガイドライン」，「CKD 診療ガイド 2012」，日本動脈硬糖尿病性腎症ならびに糖尿病に合併するネフローゼ症候群506

化学会「動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2012 年版」で4 ．糖尿病性腎症の寛解・退縮は，LDL-C 120 mg／dL 未満または non-HDL-C 150 mg／dL

従来，糖尿病性腎症の経過は不可逆と考えられていたが，未満とされた。また，「CKD 診療ガイドライン 2013」では，近年では，治療介入によって腎症の寛解・退縮が可能であ

冠動脈疾患の一次予防で LDL-C 120 mg／dL 未満またはることが示されている。早期腎症では，血糖・血圧・脂質

non-HDL-C 150 mg／dL 未満，二次予防で LDL-C 100 mg／の管理目標値をより多く達成することで，正常アルブミン

dL 未 満 ま た は non-HDL-C 130 mg／dL 未 満 が 推 奨 さ れ尿への寛解が可能となり，腎機能低下や CVD の予後改善

7,41〜43）。脂質低下薬の選択については，LDL-C を効果的に寄与することが報告されている53,54）。一方，顕性腎症のに低下させる HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）が多角的強化療法による寛解率は，わが国の報告によると平CKD の CVD 発症抑制において第一選択薬と位置づけら

均 4.5 年の観察で 58.3 %であり，寛解の関連因子として血れている。またスタチンによる脂質低下療法は，CKD にお圧管理（収縮期血圧値 130 mmHg 以下）の重要性が示されける蛋白尿減少と腎機能低下抑制の目的でも推奨されていている22）。また，顕性アルブミン尿の寛解は腎機能予後のる7,42）。

改善に寄与したが，寛解例の 42.2 %に再燃を認めたこともた

糖尿病性腎症の発症・進展においても脂質異常症が危険示されている。さらに，Steno 糖尿病センターの報告によ因子となることや，酸化 LDL，リポ蛋白（a），VLDL（very

ると，
ネフローゼ症候群の多角的強化療法による寛解率は，

low-density lipoprotein）などの脂質の関与が報告されてい1 型糖尿病では平均 8.7 年の観察で 22.2 %，2 型糖尿病で44〜47）る。脂質低下薬との関連についても，The Collaborativeは平均 6.5 年の観察で 25.3 %であった23,24）。

Atorvastatin Diabetes Study（CARDS）では，アトルバスタチ

この点について，JDNCS に登録された 575 例（2013 年

ン投与が 2 型糖尿病の eGFR 改善と関連し，アルブミン尿12 月末時点）のうち，2 年の観察期間が経過した 160 例を

48）

陽性例でその効果が顕著であったことが示されている 。

対象として，CKD 重症度分類における尿アルブミン区分な

また，高 TG 血症，低 HDL-C 血症の改善作用があるフィ

らびに GFR 区分の変化を確認した。尿アルブミン（蛋白）ブラート系薬の 2 型糖尿病における効果について，The

区分について解析可能であった 113 例については，20 例

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study（DAIS）ではフェ（17.7 %）に改善を認め，その内訳は A2 から A1 への改善

ノフィブラートが微量アルブミン尿への進展を抑制するこが 12 例，A3 から A2 への改善が 8 例であった。一方，GFRとが示されており，The Fenofibrate Intervention and Event

区分について解析可能であった 157 例については，9 例

Lowering in Diabetes（FIELD）研究では，フェノフィブラー（5.7 %）に改善を認め，その内訳は G2 から G1 への改善がトによるアルブミン尿の進展抑制と改善が認められるとと

5 例，G3a から G2 への改善が 3 例，G3b から G3a への改

もに，5 年の観察で eGFR 低下も抑制されたことが示され

善が 1 例であった5）。今後，長期の経過観察とともに，腎ている49〜51）。さらに ACCORD Lipid 研究では，シンバスタ

病変や治療との関連を含めた解析が必要と考えられる。

チンにフェノフィブラートを併用することにより，微量ア
ルブミン尿ならびに顕性アルブミン尿への進展が抑制されおわりにたことが示されている52）。基礎研究では，スタチンとフィブラート系薬の腎組織障害に対する直接的な作用も報告されている。

糖尿病性腎症におけるネフローゼ症候群の合併頻度，糖尿病合併腎臓病との臨床所見の比較，病期分類の改訂，組脂質低下薬の副作用として，特に腎機能低下時のスタチ

織機能連関，多角的強化療法と寛解・退縮について概説しンやフィブラート使用では，横紋筋融解症などに注意するた。糖尿病性腎症の病態ならびに治療について，ネフロー必要がある。
「CKD 診療ガイドライン 2013」では，CKD にゼ症候群に限定された検討による知見は少ない。日本腎臓

おいて安全に使用できる脂質低下薬として，スタチン単独，学会の J-RBR／J-KDR や JDNCS の構築により，わが国におあるいはスタチン・エゼチミブ併用が推奨され，腎排泄性ける糖尿病性腎症ならびに糖尿病合併腎臓病の診療実態調のフィブラート系薬は CKD G4 区分以降で使用しないこ査が可能になると考えられ，更なるエビデンスの蓄積が期7）とが推奨された 。また，スタチンと高血糖や糖尿病新規待される。

発症リスクの関連については一致した見解が得られていな
いが，定期的な血糖モニタリングが必要である。

利益相反自己申告：申告すべきものなし

清水美保

文

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