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品川：定型的な薬物療法に行き詰まったときの治療戦略

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定型的な薬物療法に行き詰まったときの新たな治療戦略―難治性精神症状への挑戦―

定型的な薬物療法に行き詰まったときの治療戦略―認知症の BPSD に対して―
品川俊一郎

アルツハイマー病を中心とした認知症患者は時に易怒性や興奮，妄想を呈し，これらは behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD）と呼ばれ臨床現場で問題となる．これまでは BPSD が強く対応が困難な場合には抗精神病薬が用いられることが多かった．しかしながら2005 年の米国のメタアナリシスで，非定型抗精神病薬を投与した群の死亡率が 1.6～1.7 倍高まると報告され，FDA が警告を出した．2016 年の APA ガイドラインではリスクとベネフィットを十分に考慮した後に使用するよう述べられている．本邦では認知症患者への抗精神病薬投与に関して保険適用上の問題はあるが強い規制はない．本邦における使用推移の報告では，定型抗精神病薬の使用量は減少しているが非定型抗精神病薬の使用量は増加している．本邦の大規模コホート研究では，抗精神病薬を新規投与された群で 11 週以降の死亡リスクが約 2.5 倍上昇したと報告された．そのため 2017 年の認知症疾患診療ガイドラインにおいても，BPSD に対して非薬物的な介入を行うことが優先されるとされている．まず薬物療法の前に非薬物的な介入を，というのがコンセンサスと考えられる一方で，BPSD に十分なエビデンスのある非薬物療法があるわけではな
い．逆説的ではあるが，定型的な薬物療法に行き詰まったときこそ，問題となる症候を再検討し，診断を再考し，その他 BPSD に影響を与える身体状況や心理社会的要因などを検討することが重要となる．著者らは BPSD への治療の新しい取り組みもいくつか行っている．BPSD の抗精神病薬治療への反応予測因子がわかれば，抗精神病薬が有効かどうか治療前に判断することが可能となる．さらに BPSD への非薬物的な介入の集合知収集のための試みも行っている．これらの取り組みは将来の BPSD の予防・治療において重要である．
＜索引用語：認知症，BPSD，薬物療法，抗精神病薬，非薬物療法＞

は じ め にことが多く，そのような BPSD に対する薬物療法

認知症患者では経過のなかで易怒性，興奮，妄として，これまで抗精神病薬が使用されることが想，昼夜逆転といった行動・心理症状（behavioral多かった．実臨床においては特に錐体外路症状なand psychological symptoms of dementia：

どの副作用が比較的少ない非定型抗精神病薬が用BPSD）が出現する．これらの症状は患者の生活いられやすい傾向にある．本間が 2000 年代に行っの質を低下させ，介護者の介護負担を増し，早期た使用実態に関するアンケート調査では，精神科からの入院・施設入所の原因ともなる重要な症状専門病院に勤務する精神科医で診ている認知症患であり，臨床場面においては精神科医が対処を求者の 62％に BPSD が認められ，そのうち 93％がめられることが多い．特に易怒性や興奮といった薬物療法を受け，そのうち 81％が抗精神病薬を使

BPSD に対しては緊急性のある対応が求められる用しているという状況であった5）．

著者所属：東京慈恵会医科大学精神医学講座

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Ⅰ．抗精神病薬の使用への警鐘

利用者の縦断追跡では，死亡率の差に関して，そのような状況のなかで，そもそも認知症の種々の交絡因子（特に精神症状の強さ）の影響をBPSD に対してはたして抗精神病薬が有効なのか除外すると抗精神病薬の影響は消失すると報告さという疑問がある．北米で行われた，CATIE‒ADれた．このような異なる結果の報告もあることをという大規模な非定型抗精神病薬の二重盲検プラ付記しておく8）．

セボ対照試験は，精神症状を伴うアルツハイマー病

いずれにせよ，これらの報告により，認知症患（Alzheimer’s disease：AD）421 例にオランザピ者の BPSD に対して抗精神病薬は以前に比べて用ン，クエチアピン，リスペリドン，プラセボを割りいづらい状況となった．米国精神医学会（Ameri-付けし，用量は随時調整し 36 週間の観察を行うとcan Psychiatric Association：APA）の認知症患いうデザインで行われた．観察中に薬物が中断に者への抗精神病薬投与の 2016 年ガイドラインになる例が多く，結果として，副作用は AD 患者のおいては，①緊急性が低い例への抗精神病薬治療

精神病症状，攻撃性，または激越に対する非定型は，焦燥および精神症状が重度，危険，著しい苦18）

抗精神病薬の利点を相殺すると結論づけている ．

痛の原因となる場合のみ，②先行して，非薬物療同時期の 2005 年に 15 の無作為盲検試験のメタ法が有効かどうかを十分検討する，③治療前に，アナリシスが発表され，非定型抗精病神薬はプラ潜在的なベネフィットとリスクを評価して患者やセボに比べ 1.6～1.7 倍死亡リスクを高めると報告

代諾者と相談する，④低用量で開始し，最小有効された ．それを受け，米国食品医薬品局（Food用量になるまで漸増していく，⑤副作用があった

and Drug Administration：FDA）が同年にオラ場合，リスクとベネフィットを検討したうえで薬ンザピン，クエチアピン，リスペリドンなどの非剤を中止すべきかを判断する，⑥治療開始から 4

定型抗精神病薬を高齢者に投与した場合の危険性

週間たっても効果がみられない場合は，漸減の後を警告した．しかし定型抗精神病薬には警告がなに中止する，⑦十分な効果が得られた場合，開始かったことから，非定型抗精神病薬と定型抗精神から 4 ヵ月以内に漸減や中止を試みる，⑧投与中病薬を比べる報告もなされ，高齢者の死亡率は非止後月 1 回以上の経過観察を少なくとも 4 ヵ月続

定型抗精神病薬よりも定型抗精神病薬のほうが高ける，などの内容が述べられている16）．

17）

かったと報告された19）．これを受け，FDA から2008 年に定型抗精神病薬にも同様の警告がなされることになった．

Ⅱ．本邦での変化
このような流れを受けて，本邦での認知症患者

2014 年の 16 の二重盲検プラセボ対照試験のメの BPSD に対して抗精神病薬使用はどのように変タアナリシスでは，抗精神病薬群 3,343 例とプラわったのであろうか？

セボ群 1,707 例を評価し，非定型抗精神病薬はトを無作為抽出した社会医療診療行為別調査のBPRS，CMAI，NPI，CGI‒C，CGI‒S といった評

データの二次解析において認知症高齢者に対する価尺度のすべてでプラセボと比較して有効であっ抗精神病薬の使用の縦断的変化の調査を行った．

たものの，傾眠〔odds ratio：（OR）＝2.95〕，錐2008～2010 年に抗精神病薬は全体の 21.3％に用い体外路症状（1.74），脳血管障害（2.50），尿路感染られており，2002～2004 年と 2008～2010 年を比症（1.35），浮腫（1.80），歩行障害（3.35），死亡較すると，第二世代抗精神病薬の使用が，4.9％か（1.52）は高頻度であり，有効性，安全性および忍ら 11.2％に増加し，第一世代抗精神病薬の使用容性は，臨床的に注意深く考慮されるべきであるは，17.4％から 12.1％に減少していた．また，全と結論づけられている ．

体の抗精神病薬使用の普及率で調整後，抗精神病9）

Okumura, Y.らはレセプ

一方で，定型抗精神病薬（n＝138），非定型抗薬の使用は 1.1 倍増加していた，と報告した15）．

精神病薬（n＝95）を使用したナーシングホーム

つまり，定型抗精神病薬の使用は減少したもの

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BPSDありBPSDの原因の評価
・身体疾患の有無・薬剤性の精神症状・ケアの質
・生活環境
精神症状の緊急性の評価
1. 大うつ病の状態（希死念慮の有無を問わない）
2. 他者に危害を加える可能性が非常に高い妄想
3. 自分自身や他者を危険にさらす原因となる攻撃性

いずれか1つでもありなし

薬物療法の必要性を検討．必要な場合は開始（抗精神病薬も含む）

・非薬物的介入を開始
・介護保険サービスの導入同時に以下の開始を検討・非薬物療法・介護保険サービスの導入

無効

有効薬物療法の必要性を検討．必要な場合は開始（抗精神病薬も含む）

対応困難であれば入院治療の適応を検討

無効

有効向精神薬の変更と効果の評価
無効

有効向精神薬の減量・中止を検討

定期的に薬剤投与の必要性と減量・中止の可能性を検討

図 1 認知症疾患診療ガイドライン 2017 における BPSD の治療アルゴリズム（文献 13 より引用）の，非定型抗精神病薬の使用は増加しており，全ても非服用群の 2.5 倍との結果であった．

体としての使用量は微増といった結果であった．

これらの結果を受けて，本邦でも BPSD に対す

また，Arai, H.らは日本人 AD 患者に対する抗る抗精神病薬の使用について，厚生労働省が『か精神病薬の死亡リスクについて 10,079 例を対象とかりつけ医のための BPSD に対応する向精神薬使した前向き調査を行った ．357 の医療機関で行用ガイドライン』として 2013 年に第 1 版を，2016

われ，女性 69％，平均年齢 81 歳が対象であった．

年に第 2 版を発表した6）．ここにおいては，非薬登録の時点で抗精神病薬の使用歴が 6 ヵ月以上の物的な介入を最優先にし，身体状況などを確認割合が使用群の 63.7％を占め，使用薬剤は非定型し，症候に応じて薬物を選択することが重要視さ抗精神病薬ではクエチアピン，リスペリドン，オれている．

1）

ランザピンが多かった．特筆すべき点としては，また，『認知症疾患診療ガイドライン 2017』にお新規投薬開始群では，服用開始 11～24 週で死亡率いても，BPSD があった場合には，まず原因を評価

は 9.4％，年齢・性別・体重などの要因を補正しし，緊急性がない場合は非薬物的な介入を優先さ

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100
9080

＊＊＊
＊＊＊

＊＊＊
＊＊＊70

＊＊60

＊50

＊4030
20100Del

HalAgit

DysAnx Euph ApaDisADIrrit

MotorDLB

FTD

図 2 認知症の種類による BPSD の差異
AD：Alzheimer’s disease，DLB：dementia with Lewy bodies，
FTD：frontotemporal dementia（文献 4 より引用）

せる，緊急性があった場合でも薬物療法と同時に非このような二律背反の状況におかれているといえる．

薬物療法の開始を検討する，とされている （図 1）．
13）Ⅳ．診断の再検討の重要性
Ⅲ．非薬物療法の憂鬱

こ こ で 立 ち 返 る 必 要 が あ る の は， そ も そ も

これまで述べてきたように BPSD に対してはBPSD と一言で言ってもさまざまな病態が含まれ「抗精神病薬を使用する前に非薬物療法を検討すており，単一の病態ではないという点である．

る」というのが現在の大きなコンセンサスとなり

BPSD という用語は認知症に健忘や認知機能障害つつある．一方で実臨床の場において，目の前に以外の症状があることを説明する意味では有用で緊急性を要する易怒性や焦燥などの BPSD を有すあり，過去の「問題行動」といった誤解のある表る患者がいるときにどのように非薬物療法を行え

現に代わる形で 1996 年に国際老年精神医学会にばいいのか，という問いへの答えは難しい．そもよって提唱され3），その後普及した用語だが，逆そも，非薬物療法は系統的な介入が難しくエビデに BPSD と呼ぶことで多彩な症状を十把一絡げにンスが集約しづらく，実際にどのように行うべきしてしまうおそれもある．

かという指針が少ない．認知症の焦燥性興奮に対BPSD の種類は診断によっても大きく異なる．

する 33 の非薬物療法の有効性を検証したシステ

本邦の Hirono, N.らは AD，レビー小体型認知症

マティックレビューでは，介護者がパーソンセン（dementia with Lewy bodies：DLB），前頭側頭タードケアを学習したり，患者と適切に会話する型認知症（frontotemporal dementia：FTD）のスキルを学習したりすることが有用とされている

BPSD を Neuropsychiatric Inventory を用いて比が7），いずれも臨床医が緊急性を要する場面で現較しており，例えば DLB では幻覚妄想が目立つ

実的に活用できる非薬物療法ではない．その他とが FTD ではほとんど目立たないなど，疾患の種してグループ活動，音楽療法プログラム，タク類によって BPSD の様式が大きく異なることがわ

ティール ケア，マッサージなども挙げられてい

かる4）
（図 2）
．

®

るが，これらも同様であり，現実的に医師が実臨診断が異なるということは，背景となる神経基床の場ですぐに活用できるわけではない．臨床医は盤も異なり，治療法が異なるということである．

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Clinical（Interactive）

Biology

Psycho－social

Age ADL/Physical problems
Race

GeneticTransmitter
図3

Cognition

Education
Personality

Medication

Environmental: Residence: Marital: Caregivers Burdens

BPSD の出現に影響を与える因子

例えば DLB の幻視に対して抗精神病薬は副作用

た BPSD の薬物療法への反応予測因子の抽出の試のリスクが大きく使うべきではない．一方で DLBみを行っている．例えば AD 患者の精神病性症状の幻視に対してはコリンエステラーゼ阻害薬が有や易怒性に対して抗精神病薬を投与した際の 8 週

効との報告もあり ，診断によって治療方針が大間後の治療反応は糖尿病，認知機能，身体機能，きく異なる．一方で FTD の常同行動などの行動初期の精神症状の重症度が予測することを報告し症状に対しては SSRI が有効という報告もエビデた11）．また同様に認知機能が保たれていること

ンスレベルは高くないが散見され2），これも検討が，AD 患者の 36 週後の精神病性症状や易怒性なの余地がある．

どの症状の改善に寄与することも報告した12）．こ

10）のような情報は，実際に薬物療法を行ううえで大Ⅴ．BPSD の出現に影響を与える因子

きな助けとなる．

また，心理社会的な背景の理解や環境因の調整

また，「実際に役に立つ」非薬物的な介入をさがが重要なことはすでに多く述べられており言を俟す試みも行っている．例えば書籍などでは「介助たないが，それ以外のさまざまな要素も BPSD のに抵抗する場合は今からすることを言葉に出して出現に大きな影響を与える．例えば原因疾患を伝えましょう」とか「立ち上がってしまう場合にAD に絞ったとしても，生物学的要因（遺伝的背景），は制止せずに声かけで誘導しましょう」などと対中間要因（認知機能，年齢，ADL，身体状況，認応法が提案されている．しかしながらそれらの有知機能，内服薬），心理社会的要因（元来の性格，効性は確認されておらず，実際に有効なのか，あ居住状況，婚姻状況，介護者負担感など）など多

るいはどの程度の奏効確率で有効なのかは明らか

岐にわたった要素が影響する（図 3）．逆説的ではにはされていない．一方，多彩な BPSD に対するあるが，定型的な薬物療法に行き詰まったときこ

色々な対応法の有効性を 1 つずつ，ランダム化比

そ，症候の再検討，薬剤や身体状況などさまざま

較試験で検証することは非現実的である．そこな因子の検討，診断の再考が重要と考えられる．

で，著者らは実臨床場面での有効性を明らかにすることをめざし，「認知症ちえのわ net」というⅥ．新たな試み

ウェブサイトを用い，そのために，「集合知」を活そのような状況のなかで，著者らは BPSD の治用するシステムを構築している14）．これらの取り療についていくつかの新しい試みを行っている．

組みは将来の BPSD の予防・治療において重要でまずは前述の CATIE‒AD の大規模データを用いあると考える．

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お わ り にNon‒pharmacological interventions for agitation in

認知症の BPSD に対して薬物療法の前に非薬物

dementia：systematic review of randomised controlled的な介入を，という近年の流れの一方で緊急性のある状況で臨床医が用いることのできる非薬物療法が十分に提示されているわけではない．本邦では認知症患者への抗精神病薬投与に関して保険適用上の問題はあるが強い規制はない．そのため，BPSD に対する薬物療法としての抗精神病薬治療が依然として行われている経緯がある．だからこそ，薬物療法に行き詰まったときが，診断をあらためて再考し，BPSD に影響を与える身体状況や心理社会的要因などを再度検討するよい機会になると考える．

8）Lopez, O. L., Becker, J. T., Chang, Y.. F., et al.：The long‒term effects of conventional and atypical antipsychotics in patients with probable Alzheimer’s disease.
Am J Psychiatry, 170（9）；1051‒1058, 20139）Ma, H., Huang, Y., Cong, Z., et al.：The efficacy
and safety of atypical antipsychotics for the treatment ofdementia：a meta‒analysis of randomized placebo‒controlled trials. J Alzheimers Dis, 42（3）；915‒937, 2014
10）Mori, E., Ikeda, M., Kosaka, K., et al.：Donepezil
for dementia with Lewy bodies：a randomized, placebo‒
controlled trial. Ann Neurol, 72（1）；41‒52, 201211）Nagata, T., Nakajima, S., Shinagawa, S., et al.：

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
文献1）Arai, H., Nakamura, Y., Taguchi, M., et al.：Mortality risk in current and new antipsychotic Alzheimer’s
disease users：large scale Japanese study. Alzheimers
Dement, 12（7）；823‒830, 20162）Buoli, M., Serati, M., Caldiroli, A., et al.：Pharmacological management of psychiatric symptoms in frontotemporal dementia：a systematic review. J Geriatr Psychiatry Neurol, 30（3）；162‒169, 2017
3）Finkel, S. I., Costa e Silva, J., Cohen, G., et al.：Behavioral and psychological signs and symptoms ofdementia：a consensus statement on current knowledge
and implications for research and treatment. Int Psychogeriatr, 8（Suppl 3）；497‒500, 1996
4）Hirono, N., Mori, E., Tanimukai, S., et al.：Distinctive neurobehavioral features among neurodegenerativedementias. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 11（4）；498‒503, 19995）本間trials. Br J Psychiatry, 205（6）；436‒442, 2014

昭：認知症の精神症状・行動障害（BPSD）に対する抗精神病薬の使用実態に関するアンケート調査．
老年精神医学雑誌，17（7）；779‒783，2006
6）厚生労働省：「かかりつけ医のための BPSD に対応する向精神薬使用ガイドライン（第 2 版）」について．
2015（https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000135953.html）（参照 2020‒03‒11）7）Livingston, G., Kelly, L., Lewis‒Holmes, E., et al.：Baseline predictors of antipsychotic treatment continuation and response at week 8 in patients with Alzheimer’s
disease with psychosis or aggressive symptoms：ananalysis of the CATIE‒AD Study. J Alzheimers Dis, 60（1）；263‒272, 201712）Nagata, T., Shinagawa, S., Nakajima, S., et al.：
Association between neuropsychiatric improvement andneurocognitive change in Alzheimer’s disease：analysisof the CATIE‒AD Study. J Alzheimers Dis, 66（1）；139‒
148, 201813）日本神経学会監，「認知症疾患診療ガイドライン」
作成委員会編：認知症疾患診療ガイドライン 2017．医学書院，東京，201714）認知症ちえのわ net（https://chienowa-net.com/）（参照 2019‒09‒02）15）Okumura, Y., Togo, T., Fujita, J.：Trends in useof psychotropic medications among patients treated withcholinesterase inhibitors in Japan from 2002 to 2010. Int
Psychogeriatr, 27（3）；407‒415, 201516）Reus, V. I., Fochtmann, L. J., Eyler, A. E., et al.：The American Psychiatric Association Practice Guidelineon the use of antipsychotics to treat agitation or psychosis in patients with dementia. Am J Psychiatry, 173（5）；543‒546, 201617）Schneider, L. S., Dagerman, K. S., Insel, P.：Riskof death with atypical antipsychotic drug treatment for
dementia：meta‒analysis of randomized placebo‒controlled trials. JAMA, 294（15）；1934‒1943, 200518）Schneider, L. S., Tariot, P. N., Dagerman, K. S., etPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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品川：定型的な薬物療法に行き詰まったときの治療戦略

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al.：Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in

Risk of death in elderly users of conventional vs. atypicalpatients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med, 355

antipsychotic medications. N Engl J Med, 353（22）；2335‒（15）；1525‒1538, 2006

2341, 200519）Wang, P. S., Schneeweiss, S., Avorn, J., et al.：Treatment Strategy for Refractory Symptoms：
For Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia

Shinichiro SHINAGAWA
Department of Psychiatry, The Jikei University School of Medicine

Patients with dementia including Alzheimer’s disease sometimes present aggressiveness,
excitement, delusions, so called as BPSD（behavioral and psychological symptoms of dementia）,
which can be problematic in clinical settings. Antipsychotics have been often used for the management of challenging BPSD. However, in 2005, a meta‒analysis reported that the mortality
rate of the group receiving atypical antipsychotics increased 1.6 to 1.7 times, and the FDA
issued a warning for these drugs. The 2016 APA guidelines state that it should be used after
careful consideration of risks and benefits. In Japan, there are no strong regulations against
antipsychotics to patients with dementia. One study reported that typical antipsychotics drugs
are decreasing, but the use of atypical antipsychotics are increasing in Japan. A large‒scalecohort study in Japan reported that a newly antipsychotic administered group have 2.5 times
risk of death after 11 weeks. Therefore, the 2017 Guidelines for dementia also give priority tonon‒pharmacological management for BPSD. Non‒pharmacological management prior to pharmacological invention is considered to be a consensus, but there is no non‒pharmacologicalmanagement with sufficient evidence for BPSD. It is important to review subject’s symptoms,
reconsider the diagnosis, and consider other physical conditions and psychosocial factors that
can affect behaviors when physicians encounter refractory BPSD. The authors are also doingsome new researches for treatment of BPSD. The authors did some researches to know thepredictors of BPSD’s response to antipsychotic administration, that can determine whether
antipsychotic are effective before treatment. The authors are also trying to collect knowledgeof non‒pharmacological management for BPSD. These efforts are important in the future prevention and treatment of BPSD.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：dementia, BPSD, pharmacological management, antipsychotics,
non‒pharmacological management＞