日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

Vol.

24

2022 年 4 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents24

原 著

CD20 陽性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫患者におけるリツキシマブバイオ先発品とバイオ後続品におけるInfusion Reaction 発現特性の比較

上田 哲也 1，中島 寿久 1，福司 弥生 1，橋本 浩伸 1
伊豆津 宏二 2，山口 正和 1，古川 哲也 11

1 国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院薬剤部  2 国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院血液腫瘍科

短 報

遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおけるおよび毒性に対する体表面積の影響の効果

小田桐 功武 1，高木 香菜子 1，鷲巣 晋作 2，細谷 幸紀 2，内池 明博 2
坪井 伸也 2，葉山 達也 2，權 寧博 3，林 宏行 1，大塚 進 2

10

1 日本大学薬学部  2 日本大学医学部附属板橋病院薬剤部  3 日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野

短 報

CHOP±R に対するアプレピタントの併用が末梢神経障害の重症度に与える影響

小澤 有輝 1，草野 淳一 1，吉田 理 1，山本 龍世 1
矢吹 優 1，中島 寿久 2，陳 建綱 3，林 誠一 1

171 一般財団法人神奈川県警友会けいゆう病院薬剤部  2 国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院薬剤部  3 一般財団法人神奈川県警友会けいゆう病院血液内科

症例報告

mFOLFOX6 投与により重篤な有害事象をきたした DPD 欠損症の1 例
阿部 多一 1，住谷 達也 1，林 哲哉 1，井口 恵美子 1，大田 貢由 2，猪股 克彦 1

24

1 横浜市立みなと赤十字病院薬剤部  2 横浜市立みなと赤十字病院大腸外科

・2021 年査読者一覧

原 著

CD20 陽性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫
患者におけるリツキシマブバイオ
先発品とバイオ後続品におけるInfusion Reaction 発現特性の比較

上田哲也 1，中島寿久 1, †，福司弥生 1，橋本浩伸 1
伊豆津宏二 2，山口正和 1，古川哲也 1
Tetsuya Ueda1, Toshihisa Nakashima1, Yayoi Fukushi1, Hironobu Hashimoto1
Koji Izutsu2, Masakazu Yamaguchi1, Tetsuya Furukawa1

Comparison of Infusion Reaction Characteristics between Original
Rituximab and a Rituximab Biosimilar in CD20-positive B Cell
Non-Hodgkin s Lymphoma
Abstract
A biosimilar (BS), which is manufactured by a living cell, likely has structural diﬀerences from the originator and may
also diﬀer in terms of eﬃcacy and safety. Therefore, a new BS must be compared with the originator in clinical practice.
Rituximab, a monoclonal antibody against CD20, frequently causes infusion reactions (IR) as an adverse event. However,few studies have evaluated the IR of rituximab BS and compared them with those of original rituximab. Therefore,
this retrospective study aimed to compare the IR of intravenously infused original rituximab and rituximab BS (Kyowa
Hakko Kirin Co., Ltd.) in adults with CD20-positive B cell non-Hodgkin s lymphoma. We identiﬁed patients who received
one of these treatments at the National Cancer Center Hospital (Tokyo, Japan) from February 2018 to January 2020
and analyzed data from 228 patients (original rituximab, n=125; rituximab BS, n=103). The incidences of IR at ﬁrst
rituximab infusion in the original and BS groups were 54.4% and 57.3%, respectively. At the second and third infusions,the incidences were less than 5% in both groups. We found no signiﬁcant diﬀerence in the incidences of IR from the ﬁrst
to the third rituximab infusion between the groups. In both groups, IR were most frequently observed at an infusion rateof 100 mg/hour. Symptoms of IR showed no signiﬁcant diﬀerence between the two groups. Our study suggests thatcharacteristics of IR are not signiﬁcantly diﬀerent between original rituximab and rituximab BS in adults with CD20positive B cell non-Hodgkin s lymphoma.
Key words
rituximab, infusion reaction, original, biosimilar, CD20-positive B cell non-Hodgkin s lymphoma
要旨和訳
バイオ後続品（BS）は先発品と分子構造上の差異を有し、有効性や安全性においても異なる可能性がある。リツキシマ
ブは代表的な有害事象として infusion reaction（IR）が知られるが、リツキシマブ先発品と BS の IR 発現を比較した報告は少ない。本研究では、成人 CD20 陽性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象に、リツキシマブ先発品と BS の IR 特性について後方視的に調査し比較した。全対象患者 228 人のうち先発品投与群は 125 人、BS 投与群は 103 人であった。1 回目投与
〔受付：2021 年 5 月 29 日

受理：2021 年 12 月 14 日〕

1
2

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院薬剤部
Department of Pharmacy, National Cancer Center Hospital
国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院血液腫瘍科
Department of Hematology, National Cancer Center Hospital†

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

1

時の IR 発現率は先発品群及び BS 群それぞれ 54.4% 及び 57.3% であった。2 回目及び 3 回目投与時の IR は両群共に 5%未満であった。投与回数別の IR 発現に 2 群間で有意な差は認められなかった。1 回目投与時の IR 発現は両群共に 100 mg/hr で最も多く認められた。IR の症状は 2 群間で有意な差は認められなかった。
キーワード

リツキシマブ，infusion reaction，先発品，バイオ後続品，CD20 陽性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫

緒言
バイオ後続品（biosimilar: BS）は先発品と同等、同品質の有効性および安全性を有するものとされる 1）。しかしながら、バイオ医薬品は複雑な立体構造を持ち、製造においては生体の生合成過程を利用することから、分子構造上の不均一性を有する。そのため、先発品と BS の構造を完全に一致させることは困難であり、品質特性や薬理作用にも差異を有する可能性が指摘されている 2）。
ヒト B 細胞表面に存在する分化抗原 CD20 に対するマウス-ヒトキメラ型モノクローナル抗体である
リツキシマブは、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫をはじめとした CD20 陽性 B 細
胞性非ホジキンリンパ腫の化学療法において汎用される 3）。リツキシマブは代表的な急性毒性として発熱、悪寒、悪心、頭痛、搔痒、皮疹、咳嗽、血管浮腫などの症状をきたす infusion reaction（IR）を高頻度に発現することが報告されている 4, 5）。IR は時に重篤化する場合もあるため、リツキシマブを安全に使用するには、IR 発現リスクや頻度、症状などの発現特性を十分に理解し、注意深く観察しながら投与を行い、症状発現時には迅速かつ適切に対応することが重要となる 6）。
リツキシマブは 2018 年 1 月に BS の販売が開始
されている。先発品との臨床的効果の同等性を示し承認根拠となった第 III 相ランダム化比較試験（ASSIST-FL 試験）では IR に関する詳細な比較は行われておらず、IR の重症度、発現時期、投与回数別の発現割合などの情報は報告されていない 7）。
ま た、こ の 試 験 に お け る 対 象 患 者 は performancestatus（PS）良好な未治療進行期濾胞性リンパ腫患者に限られており、その他の CD20 陽性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫患者については検討されていな
い。さらに、全対象患者 627 人のうち日本人患者は29 人と少なく、日本人患者における情報は限定的であった。一方、実臨床におけるリツキシマブ BSに関する報告は近年いくつか報告されている 8–10）。
遠藤らによる報告では、リツキシマブ BS における初回投与の IR の発現状況について報告がなされているが、先発品との比較がなされていない。リツキ
シマブの IR 発現状況はステロイドを含む前投薬の使用状況に大きく影響を受けるため、異なる投与条
2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

件下での比較ではなく、リツキシマブ先発品と BS共に同等の投与条件下で評価することは重要である。また、その他の報告では先発品と BS の比較は行われてはいるものの、初回投与時と 2 回目投与以降を区別せずに行われた報告や 9）、12 例と少数例の初回投与患者のみを対象とした報告にとどまってい
る 10）。これら報告では、リツキシマブ先発品と BSの 2 回目以降での IR 発現状況については報告がなされておらず、その違いについては不明である。そこで本研究では、リツキシマブ BS と先発品の IR 発
現特性を比較するため、多数例での日本人 CD20 陽
性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象に、両薬剤の IR の発現頻度や症状などの発現状況について投与回数別に調査を行った。

方法
1. 対象患者
国立がん研究センター中央病院では 2019 年 2 月よりリツキシマブ先発品から BS へ切り替えを行なった。本研究では 2018 年 2 月から 2020 年 1 月に血液腫瘍科で、実臨床においてリツキサン ® 点滴静注（全薬工業（株）、東京）（先発品群）およびリツ
キシマブ BS 点滴静注「KHK」
（サンド
（株）
、東京）
（BS 群）を初回導入し、同リツキシマブ製剤で治療を継続した成人患者を対象とした。初回導入はリツ
キシマブ投与歴のない患者へのリツキシマブ投与と定義した。投与方法は 1 回目投与においては 1 時
間 ご と に 25 mg/hr→100 mg/hr→200 mg/hr に 投 与 速
度を上げる方法が、2 回目以降の投与では 30 分ごと に 100 mg/hr→200 mg/hr→300 mg/hr→400 mg/hr に投与速度を上げる方法（A 法）、または 1 時間ごとに 100 mg/hr→200 mg/hr に投与速度を上げる方法（B法）を用いた。リツキシマブの前投薬として、全患者にアセトアミノフェン 400 mg および d-クロル
フェニラミンマレイン酸 2 mg を経口投与し、必要に応じて主治医判断によりステロイドが併用された。
2. 調査項目対 象 患 者 の 年 齢、 性 別、 身 長、 体 重、PS、 臨
床 病 期（Ann Arbor 分 類 ）、B 細 胞 リ ン パ 腫 の 病
理 組 織 型、 使 用 レ ジ メ ン、international prognostic

index（IPI）、 乳 酸 デ ヒ ド ロ ゲ ナ ー ゼ（lactate
dehydrogenase: LDH）
、ヘモグロビン値（hemoglobin:
Hb）、悪性度、薬剤アレルギー歴、B 症状、骨髄浸潤、末梢血浸潤、bulky 病変、節外病変数、脾腫、前投薬として併用されたステロイドの種類および投与量、リツキシマブおよび化学療法の投与日、リツ
キシマブの投与方法、IR 発現の有無、IR の重症度、IR の症状、IR 発現時のリツキシマブ投与速度について電子カルテより後方視的に調査した。白血球分画において腫瘍細胞が認められた患者を末梢血浸潤ありとした。B 細胞リンパ腫の病理組織型は、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺緑帯リンパ腫、辺緑帯リンパ腫、
脾辺緑帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リン
パ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、低悪性度リンパ腫・分類不能型を indolent lymphoma とし、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫を aggressive
lymphoma とし、バーキットリンパ腫、高悪性度
B 細胞リンパ腫を highly aggressive lymphoma とした。IR の重症度は Common Terminology Criteria for
Adverse Events（CTCAE）version 5.0 を用いて評価した。リツキシマブ投与当日における CHOP 療法等による治療上必要なステロイド投与についても、前投薬としてのステロイド併用に含めた。各ステロイドの投与量についてはプレドニゾロンに対応する量に換算して調査した 11）。

BS: biosimilar

図1

3. 統計解析
先発品群および BS 群の 2 群間の患者背景および IR 発現頻度の比較において、量的データの比較については Student s t-test または Mann–Whitney U
test を用い、質的データの比較については Fisher sexact test, Chi-square test を用いて統計解析を行い、有意水準は P<0.05 とした。統計解析には R（The R
Foundation for Statistical Computing, Vienna Austria）のグラフィカルユーザーインターフェースである
EZR version 1.52（自治医科大学附属さいたま医療センター血液科）を用いた 12）。
4. 倫理的配慮
本研究は、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して実施し、当院の研究倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号 2020-367）。
個人データは個人情報保護に十分配慮したうえで管理した。

結果
1. 患者背景
対象期間内にリツキシマブを初回導入した成人
患者は 228 人であり、先発品群 125 人及び BS 群 103人であった（図 1）。そのうち、2 回目および 3 回目のリツキシマブ投与患者は先発品群、BS 群でそれぞれ 125 人、99 人および 125 人、96 人であった。患CONSORT ﬂow diagram.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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3

表1

患者背景

先発品群（n=125）

BS 群（n=103）

年齢（歳）66 [22–85]

65 [22–94]

0.60a

男性

65 (52.0)

59 (57.3)

0.51b

身長（cm）

161.0 [140.0–183.4]

163.8 [138.3–184.9]

0.42a

体重（kg）

59.6 [40.4–98.1]

59.9 [36.8–177.2]

0.56a

PS (0/1/2/3)

76/43/4/2

57/35/5/60.32c

臨床病期（I/II/III/IV）

16/38/16/52

15/22/11/55

0.30b

R-CHOP

71 (56.8)

73 (70.9)<0.01cR monotherapy

22 (17.6)

23 (22.3)

R-Bendamustine

23 (18.4)

2 (1.9)その他

9 (7.2)5 (4.8)56 (44.8)

39 (37.9)

使用レジメン

IPI
Low
Low-Intermediate31 (24.8)

23 (22.3)

High-Intermediate

25 (20.0)25 (24.3)

0.49b

High

13 (10.4)

16 (15.5)

LDH (U/L)

201 [83–917]

200 [107–2703]

0.25a

Hb (g/dL)

12.4 [7.0–16.0]

12.4 [6.5–16.0]

0.31aIndolent

49 (39.2)

32 (31.1)

0.18c

Aggressive

75 (60.0)

67 (65.0)

Highly Aggressive

1 (0.8)4 (3.9)DLBCL

75 (60.0)

67 (65.0)

FL

39 (31.2)

23 (22.3)

悪性度

病型分類

MALT

4 (3.2)3 (2.9)MCL

1 (0.8)4 (3.9)0.48c

バーキットリンパ種

1 (0.8)1 (1.0)その他

7 (5.6)

11 (10.7)

薬剤アレルギー歴（+）

23 (18.4)

18 (17.5)0.99b

B 症状（+）

13 (10.4)

7 (6.8)0.47b

骨髄浸潤（+）

16 (12.8)

19 (18.4)0.32b

末梢血浸潤（+）

4 (3.2)4 (3.9)

1.00c

脾腫（+）

16 (12.8)

19 (18.4)

0.32b

Bulky 病変（+）

14 (11.2)

9 (8.7)0.69b

節外病変数≧2

25 (20.0)37 (35.9)0.01b

化学療法先行101 (80.8)

78 (75.7)

0.44b

n=125

n=99

A法

110 (88.0)

92 (92.9)

B法

15 (12.0)

7 (7.1)

2 回目以降の投与方法
2 回目投与時

3 回目投与時

n=125

n=96

A法

114 (91.2)

90 (93.7)

B法

11 (8.8)

6 (6.3)

0.32a

0.66a

数値は median [range]、n（%）
で表記。a) Student s -test, b) chi-square test, c) Fisher s exact test, BS: biosimilar,
PS: performance status, R: rituximab, CHOP: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone, IPI:
international prognostic index, LDH: lactate dehydrogenase, Hb: hemoglobin、FL：濾胞性リンパ腫、DLBCL：びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、MALT：粘膜関連リンパ組織型節外性辺緑帯リンパ腫、MCL：マントル細胞リンパ腫、化学療法
先行：リツキシマブに対して化学療法が先行した患者、A 法：100 mg/hr→200 mg/hr→300 mg/hr→400 mg/hr で 30 分ごと、B 法：100 mg/hr→200 mg/hr で 1 時間ごとに投与速度を上昇。
4

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24表2各投与時におけるステロイド併用状況

1 回目
先発品群
（n=125）

2 回目

BS 群（n=103）

先発品群（n=125）BS 群（n=99）

63 (50.4)

38 (38.4)

62 (49.6)

61 (61.6)

3 回目
先発品群
（n=125）BS 群（n=96）

59 (47.2)

36 (37.5)

66 (52.8)

60 (62.5)

併用なし

88 (70.4)

66 (64.1)

併用あり

37 (29.6)

37 (35.9)

n=37

n=37

n=62

n=61

n=66

n=60

PSL

29 (23.2)

33 (32.0)

58 (46.4)

58 (58.6)

62 (49.6)

58 (60.4)

HDC

7 (5.6)

1 (1.0)3 (2.4)

1 (1.0)3 (2.4)

0 (0)

DEX

1 (0.8)2 (1.9)1 (0.8)1 (1.0)1 (0.8)2 (2.1)

mPSL

0 (0)

1 (1.0)0 (0)1 (1.0)

0 (0)

0 (0)

ステロイド併用
例の詳細

0.39a

0.09b

PSL 換算（mg） 60［20–132］ 100［4–132］ 0.15c

0.10a

0.19b

60［20–100］ 100［4–133.3］<0.01c

0.19a

0.13b

60［20–100］ 100［50–220］<0.01c

数 値 は median［range］、n（%）で 表 記。a）chi-squaretest, b）Fisher sexacttest, c）Mann–Whitney U test, BS:biosimilar. PSL：プレドニゾロン、HDC：ヒドロコルチゾン、DEX：デキサメタゾン、mPSL：メチルプレドニゾロン

者背景は表 1 に示す。対象患者はリツキシマブ使用
レジメンおよび節外病変数≧ 2 について、両群間で有意な差が認められた（P<0.01 および P=0.01）。年
齢、性別、身長、体重、PS、臨床病期、IPI、疾患の悪性度、B 症状、骨髄浸潤、末梢血浸潤、脾腫、
bulky 病変、LDH, Hb、薬剤アレルギー歴およびリツキシマブに対して化学療法が先行した患者の割合については、両群間で有意な差は認められなかった。
リツキシマブ投与 1 回目、2 回目および 3 回目における前投薬ステロイドの使用状況を表 2 に示す。
リツキシマブ投与回数別の全投薬におけるステロ
イド併用患者割合およびステロイドの種類については両群間で有意な差は認められなかった。併用
ステロイドのプレドニゾロン換算投与量について
は、リツキシマブ投与 1 回目では有意な差は認められなかったが（P=0.15）、2 回目、3 回目においてはBS 群で有意に多かった（2 回目：P<0.01、3 回目：
P<0.01）。
2. リツキシマブ投与回数別 IR 発現
リツキシマブ投与回数別の IR 発現頻度および重症度の結果を図 2 に示す。1 回目のリツキシマブ投
与で先発品群において IR 発現が認められたのは全grade で 68 人（54.4%）であった。IR の重症度の内
訳 は そ れ ぞ れ grade 1 は 29 人（23.2%）、grade 2 は
39 人（31.2%）で あ っ た。一 方、BS 群 に お い て IR発現が認められたのは全 grade で 59 人（57.3%）であり、IR の重症度の内訳はそれぞれ grade 1 は 25 人
（24.3%）、grade 2 は 34 人（33.0%）であった。先発品群および BS 群において grade 3 および grade 4 の
IR は認められなかった。リツキシマブ 1 回目投与時における先発品群および BS 群における IR 発現は、

図 2 リツキシマブ投与回数別 infusion reaction 発現状況■ Grade 1, □ Grade 2, BS: biosimilar Fisher s exact
test

二群間で有意な差は認められなかった（P=0.69）（図 2）。
リツキシマブ 2 回目の投与で先発品群においてIR 発現が認められたのは全 grade で 3 人（2.4%）であった。IR の重症度の内訳はそれぞれ grade 1 は 2人（1.6%）、grade 2 は 1 人（0.8%）であった。一方、BS 群において IR 発現が認められたのは全 grade で4 人（4.0%）であり、IR の重症度の内訳はそれぞれgrade 1 は 1 人（1.0%）、grade 2 は 3 人（3.0%）であった。リツキシマブ 3 回目の投与では、先発品群でのみ grade 2 の IR が 1 人（0.8%）認められ、BS 群では
IR 発現は認められなかった。リツキシマブ 2 回目
および 3 回目の投与における IR 発現は、先発品群と BS 群間で有意な差は認められなかった（2 回目：
P=0.72、3 回目：P=1.00）。
3. リツキシマブ点滴速度別 IR 発現
リツキシマブ 1 回目投与における点滴速度別 IR
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.245

および B 法にて投与された患者は、それぞれ 110 人（88.0%）および 15 人（12.0%）であり、BS 群ではそれぞれ 92 人（92.9%）および 7 人（7.1%）であった。
3 回目投与での先発品群における A 法および B 法
にて投与された患者はそれぞれ 114 人（91.2%）および 11 人（8.8%）であり、BS 群ではそれぞれ 90 人
（93.7%）および 6 人（6.3%）であった。リツキシマ
ブ 2 回目および 3 回目の投与における投与法に、先発品群と BS 群間で有意な差は認められなかった（2回目：P=0.32、3 回目：P=0.66）。
リツキシマブ投与 2 回目での IR 発現は、先発品
群 に お い て 100 mg/hr で 2 人（A 法：1 人、B 法：1人）（1.6%）に認められ、IR 発現時期が不明であった患者は 1 人（A 法）（0.8%）であった。BS 群におい発現の結果を表 3 に示す。リツキシマブ初回投与での先発品群における 25 mg/hr, 100 mg/hr, 200 mg/
hr および投与終了後での IR 発現はそれぞれ、7 人（5.6%）、42 人（33.6%）、11 人（8.8%） お よ び 6 人（4.8%）であった。一方、BS 群ではそれぞれ、8 人（7.8%）、35 人（34.0%）、12 人（11.7%）お よ び 3 人（2.9%）であった。1 回目投与における点滴速度別
IR 発現は、先発品群と BS 群間で有意な差は認められなかった（25 mg/hr: P=0.70, 100 mg/hr: P=1.00,
200 mg/hr: P=0.62、投与終了後：P=0.52）。IR の発現時期が不明であった患者は先発品群および BS 群
でそれぞれ、2 人（1.6%）、1 人（1.0%）であった。
リツキシマブ投与 2 回目以降における投与方法を
表 1 に示す。2 回目投与での先発品群における A 法
表3

1 回目投与時における点滴速度別 infusion reaction 発現状況
先発品群（n=125）

BS 群（n=103）

25 mg/hr

7 (5.6)8 (7.8)0.70a

100 mg/hr

42 (33.6)

35 (34.0)

1.00a

200 mg/hr

11 (8.8)

12 (11.7)

0.62a

投与終了後

6 (4.8)3 (2.9)0.52b

不明

2 (1.6)

1 (1.0)

数値は n（%）で表記。a）chi-square test, b）Fisher s exact test, BS: biosimilar
表4

各投与時における infusion reaction の症状

1 回目
先発品群
（n=125）BS 群（n=103）口腔・咽頭違和感30 (24.0)

19 (18.4)

発熱

27 (21.6)

掻痒感

21 (16.8)

悪寒
皮疹

2 回目

3 回目

先発品群
（n=125）BS 群（n=99）

先発品群（n=125）BS 群（n=96）

0.39a

1 (0.8)2 (1.9)1 (0.8)0 (0)23 (22.3)

a1.00

1 (0.8)1 (1.0)

0 (0)

0 (0)

21 (20.4)

0.60a

1 (0.8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

10 (8.0)

13 (12.6)

0.35

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

10 (8.0)

11 (10.7)

0.64a

1 (0.8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

発赤

10 (8.0)

9 (8.7)

a

1.00

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

疼痛

6 (4.8)4 (3.9)

1.00b

0 (0)

2 (1.9)1 (0.8)

0 (0)

低酸素血症

5 (4.0)4 (3.9)b

1.00

1 (0.8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

頭痛

5 (4.0)

0 (0)

0.07b

1 (0.8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

鼻汁、鼻閉感4 (3.2)4 (3.9)

b

1.00

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

血圧低下

3 (2.4)6 (5.8)

0.31b

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

胸部違和感

3 (2.4)

0 (0)

b

0.25

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

呼吸苦

2 (1.6)6 (5.8)

0.15b

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

倦怠感

2 (1.6)2 (1.9)

b

1.00

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

ほてり

2 (1.6)2 (1.9)

1.00b

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

顔面紅潮

2 (1.6)

0 (0)

b

0.50

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

くしゃみ

2 (1.6)

1 (1.0)

1.00b

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

多汗

2 (1.6)

0 (0)

b

0.50

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

シバリング

1 (0.8)1 (1.0)

1.00b

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

悪心・嘔吐

0 (0)

2 (1.9)

b

0.20

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

咳嗽

0 (0)

1 (1.0)

0.45b

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

a

数値は n（%）で表記。a）chi-square test, b）Fisher s exact test, BS: biosimilar.
6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

て は 100 mg/hr で 1 人（A 法 ）（1.0%）、200 mg/hr で
1 人（B 法）
（1.0%）、400 mg/hr で 1 人（A 法）（1.0%）の IR 発現が認められ、IR 発現時期が不明であった
患者は 1 人（A 法）（1.0%）であった。リツキシマブ
投与 3 回目では先発品群において 200 mg/hr で 1 人（A 法）（0.8%）に IR 発現が認められ、BS 群においては IR を発現した患者は認められなかった。
4. リツキシマブ IR 症状
リツキシマブ投与における IR の症状の結果を表 4に示す。リツキシマブ 1 回目の投与において、先発品群では口腔・咽頭違和感が最も頻度が高く、次い
で発熱、掻痒感が高かった。一方、BS 群では発熱が最も頻度が高く、次いで掻痒感、口腔・咽頭違和感が高かった。各症状の発現率について、いずれも両群間で有意な差は認められなかった（表 4）。リツ
キシマブ 2 回目投与において先発品群では口腔・咽頭違和感、発熱、掻痒感、皮疹、低酸素血症、頭痛がそれぞれ 1 人（0.8%）に認められた。一方、BS群では口腔・咽頭違和感および疼痛がそれぞれ 2 人（1.9%）に認められ、発熱が 1 人（1.0%）に認められた（表 4）。リツキシマブ 3 回目投与において先発品
群で口腔・咽頭違和感および疼痛がそれぞれ 1 人（0.8%）に認められた（表 4）。

考察
本研究において我々はリツキシマブ先発品とリツキシマブ BS 点滴静注「KHK」について IR の発現
頻度、重症度、発現時の投与速度および症状について調査を行い、両薬剤で有意な差が認められないことを示した。
リツキシマブ先発品の IR についてはこれまで前投薬やリスク因子の違いによりその発現率が異なることが報告されている。本研究において、リツ
キシマブ先発品およびリツキシマブ BS 点滴静注
「KHK」の初回投与時における IR 発現頻度はそれ
ぞれ 54.4% および 57.3% であった。一方、ASSISTFL 試験における IR 発現率は、先発品およびリツ
キシマブ BS である GP2013 においてそれぞれ 49%
および 48% であった 7）。また、本研究と同一の BSについて検討した遠藤らの報告では IR 発現率は33.3% であった 8）。いずれの報告と比較しても今回の我々の調査での発症頻度の方がやや高い結果であった。この原因の一つとしては、リツキシマブ投
与時のステロイド併用の違いが考えられる。ステロ
イドの併用によりリツキシマブ先発品における IRの発現頻度が低下することが報告されている 13, 14）。
ASSIST-FL 試験では CVP 療法開始日にプレドニゾ
ロン 100 mg/body 投与下でリツキシマブが投与されている 7）。また、遠藤らの検討では前投薬としてス
テロイドの投与があった患者の割合は 55.6% であった 8）。それに対して、本研究の対象者は、リツキシ
マブ投与日にステロイドが併用されていたのは先発品では 29.6%、リツキシマブ BS 点滴静注「KHK」
では 35.9% であり、これらの違いが影響している可能性がある。ASSIST-FL 試験と比較すると、IR 発
現頻度について違いはあるものの、リツキシマブ
先発品とリツキシマブ BS 点滴静注「KHK」における初回投与時の IR 発現割合に有意な差が認められなかったことは、ASSIST-FL 試験と本研究で一致した結果であった。リツキシマブ初回投与時の IR の重症度については、ASSIST-FL 試験での詳細は不明ではあるが、先発品に関する根本らの報告では、
grade 1, grade 2、および grade 3 はそれぞれ 11.3%,
40.0%、および 1.3% であった 4）。また、リツキシマ
ブ BS 点滴静注「KHK」に関する遠藤らの報告ではgrade 1 および grade 2 はそれぞれ 13.6%, 19.8% であり Grade 3 以上は認められなかった 8）。本研究においても、これらの報告同様、リツキシマブ先発品とリツキシマブ BS 点滴静注「KHK」共に grade 1 よりも grade 2 の IR が多い傾向にあった。このことから、リツキシマブ初回投与時の IR の重症度においても既報と大きな違いはなく、リツキシマブ BS 点
滴静注「KHK」初回投与時は、リツキシマブ先発品と同様に grade 2 以上の IR に注意が必要であることが示唆された。
リツキシマブ先発品およびリツキシマブ BS 点滴静注「KHK」の IR 発現特性として、初回投与開始
後 60〜90 分、 投 与 速 度 で は 100 mg/hr で 高 頻 度 にIR が発現することがそれぞれ報告されている 4, 8, 15）。
本研究においてもリツキシマブ先発品だけでなく、リツキシマブ BS 点滴静注「KHK」においても100 mg/hr において IR 発現頻度が最も高く認められ、既報と一致する結果であった。また、各投与速度の IR 発現頻度について両薬剤に有意な差は認められず、リツキシマブ BS 点滴静注「KHK」でも初回投与時の IR 発現タイミングがリツキシマブ先発品と同様であることが示唆された。
IR の症状については、悪寒、鼻閉・鼻汁、咽頭部違和感、発赤・痒み、および発熱が高頻度に発現することが報告されている 4, 8）。本研究においてもリツキシマブ先発品投与時に発現した IR の症状として発熱、掻痒感、口腔・咽頭違和感が高頻度で認められ、既報と一致する結果であった。さらに同様の症状は、リツキシマブ BS 点滴静注「KHK」投与時においても高頻度で認められた。本研究において、リツキシマブ BS 点滴静注「KHK」のみに認められた症状として悪心および咳嗽があったが、これらはリツキサン ® 注適正使用ガイド 16）や ASSIST-FL
試験においても報告があることから 7）、BS 特有の日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.247

症状ではないと考えられる。また、両薬剤とも IRに関連した治療中止および変更は認められなかった。これらの結果から、リツキシマブ BS 点滴静注
「KHK」投与時における IR 症状は、リツキシマブ先発品と同様の症状にまずは注意してモニタリングすることで早期発見が可能であると考える。
IR の発現頻度は初回投与時において最も高く、投与回数を重ねるごとに低下することが報告されている 4, 17）。根本らによる報告ではリツキシマブ先発
品の 2 回目および 3 回目投与時の IR 発現率 4.6% お
よび 1.3% であり、初回投与時の 52.6% と比較し大きく低下している。本研究におけるリツキシマブ先発品およびリツキシマブ BS 点滴静注「KHK」においても 2 回目と 3 回目の IR 発現率は 1 回目投与時と比較し大きく低下しており、既報と一致する結果であった。リツキシマブの IR については、前投薬でのステロイド投与が発現リスクを低下させることが示唆されている 8, 14）。本研究では 2 回目と 3 回目の投与においては、リツキシマブ先発品およびリツ
キシマブ BS 点滴静注「KHK」共にステロイド併用
患者が 50% 程度含まれており、IR の発現状況に影響を与えている可能性はある。また、遠藤らはス
テロイドの種類や投与量によりリツキシマブの IR発現状況が変わってくる可能性について指摘している 8）。本対象患者において併用ステロイドのプレ
ドニゾロン換算量が 2 回目および 3 回目でリツキシ
マブ BS 点滴静注「KHK」で有意に多かったが、これが IR に与える影響については今後の検討課題と考える。また、2 回目以降の IR 発現時の重症度については、本研究によりリツキシマブ BS 点滴静注
「KHK」においても頻度は少ないが grade 2 の IR が認められた。リツキシマブ先発品と同様にリツキシ
マブ BS 点滴静注「KHK」も 2 回目以降の投与において IR の発現頻度は低下する一方で、対処が必要
な IR は起こりえることが示唆された。これらの結果から、リツキシマブ BS 点滴静注「KHK」はリツ
キシマブ先発品投与時と同様に、初回投与時に慎重な経過観察を行い、必要時は支持療法を実施することで、2 回目以降の投与は外来でも可能であると考える。
本研究は単施設での後方視的調査において、リツ
キシマブ先発品とリツキシマブ BS 点滴静注「KHK」
投与患者の自発的な訴えおよびカルテ記載から抽出された IR 発現特性に有意な差が認められないことを示したものであり、両薬剤の同等性の証明には至っていない。本邦で承認されているリツキシマブのバイオ後続品としてはリツキシマブ BS 点滴静注
「KHK」以外に、リツキシマブ BS 点滴静注「ファイザー」が承認されている。これら 2 剤のバイオ後続
品間においても、先発品–BS 間と同様、分子構造上の差異と薬効および毒性の差異が認められる可能性
8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24があり、考慮されるべきである。そのため、本研究結果を持ってリツキシマブ先発品と全てのリツキシ
マブ BS との間で IR 発現特性に有意な差はないと結論付けることはできない点は本研究の限界と考える。
本研究より、日本人 CD20 陽性 B 細胞性非ホジキ
ンリンパ腫患者においてリツキシマブ先発品とリツ
キシマブ BS 点滴静注「KHK」間で、IR の発現特性に有意な差は認められなかった。この結果から、代表的な副作用である IR については先発品同様のモニタリングで使用可能であることが示唆された。今後、リツキシマブだけでなく、その他 BS について
も実臨床における情報を集積し、有効性および安全性について評価していくことは、BS の普及において重要であると考える。

利益相反
共著者伊豆津宏二は中外製薬株式会社から研究費の提供を受けている。その他全ての共著者に開示すべき利益相反は存在しない。
引用文献
1) Weise M, et al.: Biosimilars: the science of
extrapolation, Blood 2014; 124(22): 3191–3196.
2) 厚生労働省：バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のための指針 薬生薬審発 0204 号
1 号，https://www.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/
T20200206I0010.pdf，2021 年 3 月 27 日．
3) Hauptrock B, et al.: Rituximab in the treatmentof non-Hodgkin’s lymphoma, Biologics 2008; 2(4):619–633.
4) 根 本 真 記， 他： 副 作 用 集 計 デ ー タ に 基 づ く
副作用評価と患者説明書作成への取り組み
R-CHOP 療法，医療薬学，2009; 35(2): 129–135.
5) 山 本 幸 二 郎， 他：Rituximab 再 導 入 時 に お ける infusion reaction に関する後方視的調査研究，
医療薬学，2020; 46(1): 7–13.
6) Roselló S, et al.: Management of infusion reactions
to systemic anticancer therapy: ESMO Clinical
Practice Guidelines, Ann Oncol 2017; 28(suppl_4):
iv100–iv118.
7) Jurczak W, et al.: Rituximab biosimilar andreference rituximab in patients with previously
untreated advanced follicular lymphoma (ASSISTFL): primary results from a conﬁrmatory phase 3,
double-blind, randomised, controlled study, Lancet
Haematol 2017; 4(8): e350–e361.
8) 遠藤征裕，他：非ホジキンリンパ腫患者の初回治療におけるリツキシマブバイオ後続品投与 時 の infusion reaction に つ い て の 検 討 と リ
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57(5): 511–516.
9) 伊勢崎竜也，他：日本人悪性リンパ腫患者におけるリツキシマブの先行バイオ医薬品とバ
イオ後続品の有効性・安全性の評価，医療薬学，2020; 46(3): 126–137.
10) 近藤 篤，他：悪性リンパ腫患者に対するリツキシマブ先行バイオ医薬品とバイオ後続品の Infusion Reaction 発現率の比較，日本病院薬剤師会雑誌，2019; 55(11): 1304–1309.
11) 8 副腎皮質ステロイド，浦部昌夫，他，今日の 治 療 薬 2020 解 説 と 便 覧： 南 江 堂，2020;
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12) Kanda Y: Investigation of the freely available easyto-use software EZR for medical statistics, Bone
Marrow Transplant 2013; 48(3): 452–458.

13) 富士谷昌典，他：リツキシマブ初回投与時のInfusion Reaction 発 現 状 況 調 査 と 前 投 薬 の 比較 検 討， 日 本 病 院 薬 剤 師 会 雑 誌，2013; 49(8):867–870.
14) Tachi T, et al.: Risk factors for developing infusion
reaction after rituximab administration in patientswith B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, Pharmazie
2015; 70(10): 674–677.
15) 佐藤一也，他：【分子標的治療による特異的な
副作用とその対策】Infusion Reaction，癌と化学療法，2008; 35(10): 1671–1674.
16) リ ツ キ サ ン ® 注 適 正 使 用 ガ イ ド 全 薬 工 業（株），2016 年 6 月改訂．
17) Lenz HJ: Management and preparedness forinfusion and hypersensitivity reactions, Oncologist
2007; 12(5): 601–609.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.249

短 報

遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおけるの効果および毒性に対する体表面積の影響
小田桐功武 1†，高木香菜子 1，鷲巣晋作 2，細谷幸紀 2，内池明博 2
坪井伸也 2，葉山達也 2，權 寧博 3，林 宏行 1，大塚 進 2Isamu Odagiri1†, Kanako Takagi1, Shinsaku Washinosu2, Yukinori Hosoya2, Akihiro Uchiike2
Shinya Tsuboi2, Tatsuya Hayama2, Yasuhiro Gon3, Hiroyuki Hayashi1, Susumu Ootsuka2

Effect of Body Surface Area on the Efficacy and Toxicity of Erlotinib
in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer
Abstract
In this study, we investigated the eﬀects of erlotinib on the median body surface area in two patient groups (small andlarge) using a molecular target drug (erlotinib), for which the relationship between eﬃcacy and side eﬀects in relation
to dose is considered weak. The incidence of adverse drug reactions (all grades) was signiﬁcantly higher in the small
group (96.4% vs. 77.8%, p=0.033). Discontinuation due to adverse drug reactions was signiﬁcantly higher in the large
group (40.0% vs. 13.8%, p=0.034). Body surface area in the small group was an independent factor in the occurrence ofadverse drug reactions (OR: 6.41, 95% CI: 1.02–124.8, p=0.047). In patients with small body surface area, side eﬀects oferlotinib may impair treatment adherence and are a major factor in treatment discontinuation.
Key words
molecular-targeted drugs, body surface area, erlotinib, EGFR-TKI, Non-Small Cell Lung Cancer
要旨和訳
本研究では用量に対する効果と副作用の関係性が希薄とされる分子標的薬（erlotinib）を使用している患者を対象に、体表面積の中央値を境界とした 2 群（small 群、large 群）に分けその影響について調査した。結果、small 群において副作用発現率（全 grade）が有意に高く（small 群 vs. large 群：96.4% vs. 77.8%, p=0.033）、副作用による中止が有意に多かった（small
群 vs. large 群：40.0% vs. 13.8%, p=0.034）。また、体表面積（small 群）が副作用発現の独立した因子であった（OR: 6.41,
95%CI: 1.02–124.8, p=0.047）。つまり、erlotinib 使用患者において BSA が小さい集団では副作用により治療継続性が損なわれ、治療中止の大きな要因である可能性が示唆された。
キーワード

分子標的薬，体表面積，エルロチニブ，EGFR-TKI，非小細胞肺がん【緒言】
上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（Epidermal growth factor receptor-Tyrosine kinase
inhibiter: EGFR-TKI）は、EGFR チロシンキナーゼの〔受付：2021 年 10 月 5 日

自己リン酸化を強力かつ選択的に阻害し、がん細胞の増殖、血管新生、浸潤および転移等をもたらすシ
グナル伝達を抑制することで、抗腫瘍効果を発揮する分子標的薬である。なかでも erlotinib は、本邦および海外のガイドライン（National Comprehensive
Cancer Network（NCCN）Guidelines Version 6. 2021

受理：2022 年 1 月 19 日〕

12
3

日本大学薬学部
Nihon University School of Pharmacy
日本大学医学部附属板橋病院薬剤部
Department of Pharmacy, Nihon University Itabashi Hospital
日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野
Department of Internal Medicine, Division of Respiratory Medicine, Nihon University
School of Medicine†

Corresponding author10

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

Non-Small Cell Lung Cancer）において、EGFR 遺伝子
変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がんの一次治療として用いられる薬剤である 1）。
一般的に殺細胞性抗がん薬は、治療域が狭く、毒性は用量依存的であり、用量–反応曲線、用量–

毒性曲線の関係が相関することが知られている。そのため用量決定においては、最大耐用量（Maximum
tolerated dose: MTD）により最大効果が得られると考えられ、MTD に基づいて推奨投与量（Recommended
Dose: RD）が決定される。このような背景から、殺細胞性抗がん薬は体表面積（Body surface area: BSA）
や体重に基づいた細かい用量設定が行われている。
一方、分子標的薬では、用量–反応曲線が必ずしも用量-毒性曲線と相関しないため、薬物動態学／薬力 学（Pharmacokinetics/Pharmacodynamics: PK/PD）
試験の結果に基づき RD が決定される 2）。
Erlotinib において、BSA の大小は治療効果に影響を与えないとの報告 3, 4）がある一方で、BSA の小さい患者において無増悪生存期間（progression-freesurvival: PFS）の延長に寄与したとの報告があり 5）、治療効果に対する BSA の影響は一定の見解が得られていない。また、副作用に対する BSA の影響は他の EGFR-TKI において既報が散見される中 6, 7）、
erlotinib における BSA の副作用に対する影響は検討されておらず明らかになっていない。
そこで本研究では、EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん治療で用いられる
erlotinib において副作用および治療効果に対する体表面積の影響について調査を行った。

【方法】
1. 対象患者選 択 基 準 は 2008 年 1 月 か ら 2018 年 6 月 の 期 間で、日本大学医学部附属板橋病院（以下、当院）において erlotinib を推奨用量として開始した患者を対象に、比較検討を行った。なお、BSA の中央値
（1.52 m2）を境界とし、中央値より小さい群を small
群、中央値以上の群を large 群と定義した。
適格基準は、18 歳以上の EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん患者とした。
なお、erlotinib の推奨用量は 150 mg/day と定義し、投与開始時より減量している症例は除外とした。
2. 調査方法
診療録、看護記録および薬剤管理記録を用いて、対象症例のベースラインにおける、性別、年齢、Performance Status（PS）、治療ライン、投与量変更（減量、休薬、隔日投与）の有無、併用薬剤（血中濃度上昇薬、血中濃度低下薬）の有無について後方視的に調査した。
BSA は薬剤投与開始直前の身長・体重を用いて
0.425
0.725
DuBois 式 BSA［m2］=（体重［kg］）
×（身長［cm］）
×0.007184 より算出した。
無イベント生存期間（Event-free-survival: EFS）は、投与開始日から病勢増悪、有害事象および死亡を含む全ての原因による投与中止が判明するまでの期間
またはカットオフ日（2018 年 7 月 31 日）までの期間とした。全生存期間（Overall survival: OS）は、投与開始日から死亡日またはカットオフ日（2018 年 7 月
31 日）までの期間とした。なお、腫瘍縮小効果の判定は New response evaluation criteria in solid tumours（Revised RECIST guideline（version 1.1））に基づき評
価し、進行（Progressive disease: PD）と判定された場合を病勢増悪とした。
副 作 用 の 重 症 度 判 定 は Common Terminology
Criteria for Adverse Events ver. 4.0（CTCAE ver. 4.0）に従い評価した。なお、副作用は薬剤の投与開始日から、最終投与日またはカットオフ日（2018 年 7 月
31 日）までに発現した全ての副作用を網羅的に調査し、最も重篤な副作用を「最重篤副作用」、初めて観察された副作用を「初発副作用」と定義した。
3. 評価項目〈主要評価項目〉
Small 群と large 群の 2 群間における最重篤副作用の発現率〈副次的評価項目〉（1）Small 群と large 群の 2 群間における各種最重篤
副作用の重篤度（2）2 群間における初発副作用の発現時期（3）2 群間における EFS および OS（4）2 群間における中止理由（5）副作用発現に影響を与える因子解析
4. 統計解析
BSA を中央値で 2 群に分け、2 群間の比較において、連続変数の比較には、Shapiro–Wilk の W 検定を行い、p 値が有意水準 0.05 より大きい場合は正規分布とし Welch の検定（平均値±標準偏差）、小さい
場合には、非正規分布とし Mann–Whitney 検定（中央値（四分位範囲））を用いた。カテゴリー変数の比較には、Fisher の正確確率検定を用いた。また、単変量解析およびロジスティック回帰分析による多変量解析を行い、副作用発現のリスク因子を特定し、解析の結果をオッズ比（odds ratio: OR）および 95%
信頼区間（95%CI）にて示した。なお、多変量解析には、単変量解析において P<0.2 未満の変数を選定した。EFS 及び OS は log-lank 検定により比較した。全てにおける 2 群間の比較において p<0.05 を有意水準とした。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

11

表1

患者背景

5. 倫理的配慮
本研究は「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に基づき個人情報保護に最大限留意し当院における臨床試験倫理委員会の承認を得て行った（日本大学医学部附属板橋病院臨床研究審査委員会
承認番号 RK-170711-12）。

【結果】
1. 患者背景
Erlotinib 投与患者64 名に対して、2 群間における患者背景を比較した（表1）。Erlotinib において small 群
28 名（男性6 名（21.4%）、女性22 名（78.6%））、large 群
36 名（男性 28 名（77.8%）、女性 8 名（22.2%））であり、small 群において有意に女性が多かった（p<0.001）。
また、その他の背景的因子に有意差は認められなかった。
2. 2 群間における副作用発現率
全 grade に お け る 副 作 用 の 発 現 率 は small 群
96.4%、large 群 77.8% であり、small 群で有意に高い結果が得られた（p=0.033）。また、重篤度別の副作用発現率は、全てにおいて有意差は認められなかった（図 1）。
3. 2 群間における各種副作用の重篤度
2 群間における各種副作用の重篤度（≥grade 2）
において有意差は認められなかった（表 2）。
12日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

図 1 Small 群と Large 群における副作用の発現率と重篤度の比較

4. 2 群間における副作用発現時期
初発副作用の発現時期および最重篤副作用の発現時期において有意差は認められなかった（表 3）。
5. EFS および OS
EFS は small 群 vs. large 群：70.5 日 vs. 107 日（HR:0.76, 95%CI: 0.44–1.32）であり有意差は認められなかった（p=0.33）。OS は small 群 vs. large 群：663 日
vs. 705 日（HR: 0.86, 95%CI: 0.41–1.81）であり有意差は認められなかった（p=0.695）（表 3）。
6. 中止理由
中止理由の内訳として、副作用（side eﬀect: SE）に よ る 中 止 が small 群 に お い て 有 意 に 多 い 結 果が 得 ら れ た（small 群 vs. large 群：40.0% vs. 13.8%,
p=0.034）。また、その他の中止理由において有意差は認められなかった（図 2）
。

表2

表3

図2

各副作用の比較

体表面積に対する副作用発現時期および治療効果への影響

中止理由の内訳

7. 副作用発現に影響を与える因子解析
8）
副作用発現のリスク因子として、性別（女性）、年8）8）
齢（75 歳≦）、PS（2≦）、治療ライン（2nd line≦）
、投
与量変更
（無）
、体表面積（small 群）を選択した。単変量解析において P<0.2 未満の変数を選定し、ロジスティック回帰分析を行ったところ、体表面積（small 群）が副作用発現の独立した因子となった（OR: 6.41, 95%CI: 1.02–124.8, p=0.047）
（表 4）
．

【考察】
本研究において、分子標的薬である erlotinib は
BSA の小さい患者における副作用発現率が統計学的に有意に高く（図 1）、副作用による中止も統計学的に有意に多い結果が得られた（図 2）。また、多変量解析においても小さい BSA が副作用発現の独立した因子であることが示された（表 4）。つまり、
erlotinib 使用患者において BSA が小さい集団では副作用により治療継続性が損なわれており、本来の治療効果を担保できない可能性が示唆された。
体表面積の相違における規定曝露用量に関して、
erlotinib における減量、休薬および投与スケジュー
ルの変更は両群で統計学的に有意な差はなかった（表 1）。さらに、血中濃度に影響を与える併用薬（制酸剤、CYP3A4 誘導剤／阻害剤、P-糖蛋白誘導剤／阻害剤）においても両群で統計学的に有意な差はなかった（表 1）。つまり、small 群は large 群に比べ相対的に BSA 当たりの投与量が多くなっていることが推察される。複数の既報において EGFR-TKI
は用量依存的に血中濃度が上昇すると報告 9–11）されていることから、erlotinib においても相対的に用量が大きい small 群においては血中濃度が高く推移している可能性がある。そのため、large 群と比較して small 群で副作用発現率が高い結果を示したと推察する。つまり、erlotinib においては BSA と副作用発現率は逆相関する可能性が示唆された。しかしながら、本研究では erlotinib の血中濃度は測定できておらず、BSA と副作用発現率との関連性について
は断片的な結果である。特に、母集団薬物動態解析の結果では、クリアランスについて人種、体重、性日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2413表4副作用発現に影響を与える因子解析

別は影響をおよぼす因子ではなかったとされており（中外製薬株式会社タルセバ錠インタビューフォー
ム（2021 年 7 月改訂第 16 版）より）、これらの明確な関連性を示すためには、血中濃度の測定、症例サ
ンプル数の追加などを行い、既報を含めた詳細な検討を行うことが必要であると考える。
本研究において、small 群では副作用により中止に至る症例が多いため、治療継続性が損なわれており本来の治療効果を担保できていない可能性が示唆された。治療効果の指標となる EFS および
OS は、両群で統計学的に有意な差は認められない
ものの、small 群において短縮する傾向が示された（表 3）。Small 群において EFS および OS が短縮傾向を示した要因として、large 群の大部分は副作用による中止が少ないため（図 2）、本来の治療効果の恩恵を受けることができるが、small 群は副作用による中止のため十分な治療期間を担保することができない。その結果、small 群では本来の治療効果が損なわれるため、small 群の EFS および OS が短縮する傾向であったと推察する。ただし、両群における減量、休薬および投与スケジュールの変更は同程
度の割合を示しており（表 1）、small 群においても一定の症例で治療継続を試みていることが推察される。そのため、副作用による中止の影響は大きく反映されず、EFS および OS において有意な差を認めなかったと考える。一方で、患者背景の比較において、small 群には女性が多いという結果を得た（表 1）。複数の既報において、性別による有効性の違いが指摘されており、同効薬である geﬁtinib の第II 相試験（IDEAL1, IDEAL2 両試験）のサブグループ
解析では、女性が男性よりも高い奏効割合を示している 7, 12）。また、erlotinib による第 III 相試験においても、有効性に男女差があることが示唆された 13）。
Small 群には女性が多く含まれているため、これら
14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24の既報と矛盾する結果である。しかし、この背景には EGFR の活性型遺伝子変異頻度の性差があることが明らかになっており、その変異は女性により多いことが示されている 14, 15）。本研究では、18 歳以上の EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん患者を対象としており、全症例において EGFR の活性型遺伝子変異を有している。そのため、治療効果における性差の影響は希薄であったと推察される。また、Common mutation であるエクソン 19 欠失変異および L858R 点突然変異は、いずれも EGFR-TKI に高い感受性を示すことも知られている。本研究では、後方視的観察研究のため EGFR の活性型遺伝子変異の詳細を全ての症例においては調査できていない、さらに、非小細胞肺がんにおいては TKI 以降の二次治療の状況が OS に大きく影響を与える可能性が既報にて示されており 16）、複数の研究限界によりこの点においては慎重に論じる必要がある。
本研究において限局的ではあるが、BSA が小さい患者において副作用発現率が高い傾向を示し、治療中止の最も多い要因であった。そのため治療継続性が損なわれた可能性があり、本来の治療効果を得られず EFS および OS に負の影響を与えたことが推察された。従来、分子標的薬では殺細胞性抗がん薬と異なり、用量–反応曲線が必ずしも用量–
毒性曲線と相関しないとされるため、BSA や体重に基づいた細かい用量設定が行われず、全患者を一律とした固定用量での投与設計となっている。しかし、本研究において全患者を一律とした固定用量では BSA の小さい患者における過量投与の可能性が示唆され、副作用による治療中断が多いという結果を得た。近年、殺細胞性抗がん薬において BSA や他の方法で計算された投与量を、事前に定義された投与量の範囲内で 1 つの投与量に集約する「DoseBanding」という概念が浸透しつつある 17）。分子標的薬においても、全患者を一律とした固定用量ではなく、あらかじめ BSA に応じてある程度幅を持たせた投与設計を行う必要性があると考えられる。また、既報において、BSA の小さい患者では減量や休薬により上手く忍容性をコントロールすること
で、PFS が延長したとの報告 18）もあり、副作用による中止を避けることができれば、治療効果に良い影響を与えることができると考えられる。早期の副作
用マネジメントは体格に関わらず必要ではあるが、特に BSA が小さい患者においては、治療中止に直結する副作用の重篤化を最小限にすることで治療効果の恩恵をより受けることができると考えられる。
本研究では erlotinib の血中濃度を測定しておらず、BSA と副作用発現率、EFS、および OS との関連性については断片的な結果である。また、BSA
あたりの投与量に関しては相対的に少ない印象ではあるが、あくまで推論であり推測の域を脱することができないため RDI 等で検証する必要がある。副作用の重症度判定に関しても、診療録、看護記録および薬剤管理記記録より CTCAE ver. 4.0 に従い評価しているが、grade 評価を行った職種は統一されておらず、既報の通り評価が必ずしも一致していない可能性が懸念される 19）。
これらの明確な関連性を示すため、血中濃度の測定、症例サンプル数の追加などを行い、副作用評価法の統一を含めた前向きな検討を行うことで、
erlotinib に 関 し て BSA を 考 慮 し た prediction modelを提唱できると考える。

【利益相反】
全ての著者は、開示すべき利益相反はない。
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2415

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16

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短 報

CHOP±R に対するアプレピタントの併用が末梢神経障害の重症度に与える影響
小澤有輝 1, †，草野淳一 1，吉田 理 1，山本龍世 1
矢吹 優 1，中島寿久 2，陳 建綱 3，林 誠一 1
Yuki Ozawa1, †, Junichi Kusano1, Osamu Yoshida1, Ryusei Yamamoto1
Yuu Yabuki1, Toshihisa Nakashima2, Chien-Kang Chen3, Seiichi Hayashi1

Impact of Combined Administration of Aprepitant and CHOP±R on
the Severity of Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy
Abstract
Vincristine (VCR) is metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A4 and CYP3A5; hence, the combined administration of
VCR and aprepitant (APR), which is a moderate CYP3A4 inhibitor, can cause drug-drug interaction. Although a few
studies have reported that the co-administration of these drugs increases chemotherapy induced peripheral neuropathy(CIPN) incidence, the severity impact is unknown. Therefore, we retrospectively investigated CIPN (grade≥2) incidence
among 153 patients who were administrated with CHOP or R-CHOP and divided them into APR and non-APR groups.
In the APR group, VCR dose per administration and cumulative dose, which are factors that affect the severity of
CIPN, were signiﬁcantly higher than those in the non-APR group (P=0.03, P=0.02). However, there was no signiﬁcantdiﬀerence between the two groups in the CIPN incidence (P=0.59). Therefore, this study suggests that APR and VCRinteractions do not increase the incidence of grade≥2 CIPN.
Key words
chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN), aprepitant, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristineand prednisolone (CHOP), drug-drug interaction
要旨和訳
ビンクリスチンは CYP3A4 および CYP3A5 で代謝されるため、中等度の CYP3A4 阻害薬であるアプレピタント（APR）と薬物相互作用を生じる。これらの併用は化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）の発現率を上昇させることが報告されているが、重症度への影響については知られていない。今回、我々は CHOP±R が施行された患者 153 名を対象に、grade 2 以上の CIPN の発現割合について後方視的に調査を行った。APR 群では非 APR 群と比較し、CIPN を重症化させる因子である
VCR 1 回投与量および VCR 累積投与量が有意に高かった（P=0.03, P=0.02）。一方で、CIPN grade 2 以上の発現割合は、2 群間で有意な差は認められなかった（P=0.59）。以上より、これらの併用は、CIPN grade 2 以上の発現割合を増加させない可能性が示唆された。
キーワード

化学療法誘発性末梢神経障害，アプレピタント，ビンクリスチン，CHOP 療法，薬物相互作用〔受付：2021 年 12 月 7 日

受理：2022 年 1 月 24 日〕

12
3

一般財団法人神奈川県警友会けいゆう病院薬剤部
Department of Phamacy, Kanagawa Prefectural Keiyukai Keiyu Hospital
国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院薬剤部
Department of Pharmacy, National Cancer Center Hospital
一般財団法人神奈川県警友会けいゆう病院血液内科
Department of Hematology, Kanagawa Prefectural Keiyukai Keiyu
Hospital†

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2417

緒言
化学療法誘発性末梢神経障害（c hemother apy
induced peripheral neuropathy: CIPN）は 白 金 製 剤・タキサン系製剤・ビンカアルカロイド系製剤などの抗がん剤投与により生じる副作用である。CIPNは現在に至るまで有効な治療法が確立されておらず 1）、その対処に難渋することがある。シクロホス
ファミド（cyclophosphamide: CPA）
、ドキソルビシン（doxorubicin: DXR）
、ビンクリスチン（vincristine:
VCR）、プレドニゾロン±リツキシマブ（CHOP±R）
療法は悪性リンパ腫に対する標準治療であり、ビン
カアルカロイド系製剤のビンクリスチンを含むためCIPN の原因となる。VCR による CIPN は、混合性の感覚・運動・自律神経障害をきたし、両側性が特徴である 2）。治療開始から数週間以内に起こり、投与中止後も長期間継続することが多い 3）。VCR は 1回の投与量と累積投与量が、神経障害の発症頻度と相関しており 4）、1 回の投与量が 2 mg 以上投与された患者では高率に神経障害が生じたことから、1 回の投与量の上限が 2 mg に制限されている 2）。このような背景から CIPN は VCR の用量規制因子のひとつとされている。
VCR の 主 な 代 謝 経 路 は cytochrome P450（CYP）
3A4 と CYP3A5 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る 5）。
よって VCR は CYP 阻害薬との併用により排泄の遅延が予想され、オンコビン ® 注射用の添付文書において CYP 阻害薬は併用注意と記載されている。実際に、CYP3A4 阻害薬の代表的な薬剤であるアゾー
ル系抗真菌薬は、VCR による CIPN へ悪影響を及ぼすことが多数報告されている 6–12）。CHOP 療法は薬剤の組み合わせとしては高度催吐リスクに分類されているが、高用量のプレドニゾロンを 5 日間投与するため遅発性の悪心嘔吐の発現率が低いと考えられており、実臨床の約 80% では 5-HT3 拮抗薬とプレドニゾロンの 2 剤併用で悪心嘔吐予防が行われることが報告されている 13）。ニューロキニン受容体拮抗薬
あるアプレピタント（aprepitant: APR）はこの 2 剤へ上乗せすることでの有効性が報告されている 14）。そのため、患者個々の悪心嘔吐の程度に合わせて使用されるが、APR も中等度の CYP3A4 阻害薬である
ため 15）、アゾール系抗真菌薬と同様に VCR と相互作用を生じる可能性がある。APR と VCR の相互作用に関する過去の報告では、R-CHOP、R-CHOP-like
Chemotherapy に 対 す る APR の 併 用 が、early-onset
VCR-induced peripheral neuropathy の リ ス ク 因 子 であること 16）、VCR を含む化学療法に対して APR を併用することで CIPN の発現率が上昇することが報
告されており 17）、VCR に対する APR の併用は CIPN
へ悪影響を及ぼす可能性が示唆されている。しかし
18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24ながら、これらの報告は CIPN の発現率の評価はなされているが、CIPN の詳細な重症度への影響については明らかにされていない。
Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）での CIPN grade 2 以上とは、日常生活動
作に制限がある状態であり、重症度の高い CIPN は患者の生活の質（quality of life: QOL）を低下させる可能性がある。よって患者の QOL を考慮し、CHOP
療法に対する最適な制吐剤を検討するうえで、APRと VCR の相互作用と CIPN の重症度との関係を明らかにすることは重要と考えられる。今回、我々はCHOP±R 療法に対する APR の併用が、CIPN grade
2 以上の発現に影響を及ぼすか検討するため、後方視的観察研究を実施したので報告する。

方法
1. 対象
2014 年 1 月 1 日〜2021 年 10 月 31 日の期間に、神奈川県警友会けいゆう病院にて CHOP±R 療法が施行された患者を対象とした。除外基準は、治療の施行回数が 3 回以下であった患者、治療開始前より末梢神経障害に対する薬剤が処方されていた患者、過去に末梢神経障害を生じる可能性のある白金製剤・タキサン系製剤・ビンカアルカロイド系製剤の使用歴があった患者、治療開始後に CIPN 以外の目的
で末梢神経障害に対する薬剤が追加された患者、脳梗塞後遺症や腰部脊柱管狭窄症などの共存疾患の影響で治療開始前よりしびれの訴えがあった患者、アゾール系抗真菌薬が治療期間中に継続投与されていた患者、CIPN grade 2 以上の状態で APR が追加された患者、データの追跡ができなかった患者とした。
CHOP 療 法 は 投 与 1 日 目 に CPA 750 mg/m2、DXR
50 mg/m2、VCR 1.4 mg/m2（ 最 大 投 与 量 2 mg/body）、
投与 1〜5 日目にプレドニゾロン 100 mg/body を投与する治療であり、R-CHOP 療法は投与 1 日目にリツ
キシマブ 375 mg/m2、2 日目に CPA 750 mg/m2、DXR
50 mg/m2、VCR 1.4 mg/m2（ 最 大 投 与 量 2 mg/body）、
投与 2〜6 日目にプレドニゾロン 100 mg/body を投与する治療である。除外基準に該当する末梢神経障害に対する薬剤は、本邦で神経障害性疼痛・末梢神経障害に適応のあるプレガバリン・ミロガバリン・メ
コバラミン・アミトリプチリン、CIPN に対して使用することの提案がなされているデュロキセチンを対象とした 1）。
2. 調査項目（1） 背景項目
年齢、性別、体表面積、悪性リンパ腫の病理組
織分類、悪性リンパ腫の病期、B 症状の有無、治療開始前の生化学検査値（アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase:
AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine
aminotransferase: ALT）
、アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase: ALP）、総ビリルビン（total
bilirubin: T-Bil））、 レ ジ メ ン 名、 レ ジ メ ン 施 行 回数、糖尿病の有無、CYP 阻害薬・誘導薬の併用の有無、APR 投与の有無、APR の開始されたコース
数、APR の合計投与回数、また抗がん剤の投与量
として、VCR は 1 回投与量（mg）および累積投与量（mg）、体表面積当たりの 1 回投与量（mg/m2）、
CPA、DXR に関しては体表面積当たりの 1 回投与量（mg/m2）を調査項目とした。CYP 阻害薬・誘導薬はオンコビン ® 注射用およびイメンド ® カプセルの添付文書にて、CYP3A4 の阻害・誘導に関わる項目の
うち VCR または APR の血中濃度に影響を与える可能性があるとして併用注意とされている薬剤から除外基準に設定したアゾール系抗真菌薬を除き、エリ
スロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル、
ジルチアゼム、リファンピシン、カルバマゼピン、
フェニトインとした。
（2） 評価項目
主要評価項目は CIPN grade 2 以上の発現割合とした。また副次評価項目は CIPN の重症度別の発現割合、CIPN 全体の発現割合、CIPN に対する薬剤の追加割合、CIPN に対する薬剤別の追加割合とした。
CIPN の重症度は CTCAE version 4.0 または 5.0 における末梢性感覚ニューロパチーの項目を用いて評価された記録のうち、最も高い数値をその患者のgrade とし、診療録から抽出した。
3. 統計解析
非 APR 群と APR 群の 2 群間比較において、量的データの比較は Mann–Whitney U-test、質的データの比較は Fisher s exact test を用いた。有意水準はP<0.05 として、統計解析には R（The R Foundationfor Statistical Computing, Vienna Austria）のグラフィ
カルユーザーインターフェースである EZR version
1.51 を用いた 18）。EZR は R および R コマンダーのFig. 1

機能を拡張した統計ソフトであり、自治医科大学付
属さいたま医療センター血液科のホームページで無償配布されている。
4. 倫理的配慮
本研究は「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して実施し、当院の倫理委員会の承認を得て実施した（承認番号 R2-第 90 号）。

結果
1. 患者背景
調査対象患者 153 名のうち、45 名を除外し、最終
解析対象者は 108 名となった（Fig. 1）。解析対象患者の患者背景を Table 1 に示す。非 APR 群は 91 名
（84.3%）、APR 群 は 17 名（15.7%）で あ っ た。APRは全患者で投与 1 日目 125 mg、投与 2〜3 日目 80 mgを投与されており、APR の開始されたコース数の中央値は 2 コース目（範囲：1–5）、APR の合計投与
回数の中央値は 6 回（範囲：2–8）であった。年齢は
非 APR 群において中央値が 72 歳（範囲：35–88）、
APR 群で中央値が 68 歳（範囲：35–85）と非 APR 群
で有意に高かった（P=0.04）。また VCR 1 回投与量は非 APR 群において中央値 1.7 mg（範囲：0.8–2）、
APR 群で中央値 2.0 mg（ 範囲：1.4–2）と APR 群にて有意に高く（P=0.03）、VCR 累積投与量においても非 APR 群で中央値 11.2 mg（範囲：3.2–16）、APR
群で中央値 14.6 mg（範囲：6.5–16）と APR 群で有意に高かった（P=0.02）。さらに DXR 1 回投与量も非APR 群で中央値 39.5 mg/m2（範囲：25–51）、APR 群2
で中央値 45 mg/m（範囲：32.5–50）と APR 群で有意に高かった（P=0.03）。また本対象において、治療開始後に VCR の減量または中止が行われた患者は0 名であった。その他の患者背景については有意な差は認められず、CYP 阻害薬・誘導薬を継続して使用している患者は両群ともに 0 名であった。

CONSORT ﬂow diagram.
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2419

2. CIPN 重症度別の発現割合
重症度別の CIPN 発現割合を Table 2 に示す。非APR 群は、grade 0 21 名（23.1%）、grade 1 39 名
（42.8%）、grade 2 31 名（34.1%）、grade 3 0 名、APR
Table 1

群 は、grade 0 2 名（11.8%）、grade 1 8 名（47.1%）、
grade 2 6 名（35.3%）、grade 3 1 名（5.9%）であり 2 群間で有意な差は認められなかった（P=0.22）。
CIPN grade 2 以上の発現割合は、非 APR 群 31 名

Patient characteristics

Noted by median (minimum–maximum). a) Mann–Whitney U-test, b) Fisher s exact test
Table 2a)20Comparison of CIPN incidence between APR and non-APR group

Fisher s exact test

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

Fig. 2Comparison of CIPN incidence between
APR and non-APR group.

Fig. 3Comparison of additional medicine for CIPN
between APR and non-APR group.

（34.1%）、APR 群 7 名（41.1%）で有意差は認められなかった（P=0.59）（Fig. 2）。
3. CIPN 全体の発現割合
CIPN が発現した患者は非 APR 群で 70 名（76.9%）、
APR 群で 15 名（88.2%）と 2 群間で有意差は認められなかった（P=0.52）（Table 2）。
4. CIPN に対する薬剤の追加割合
CIPN に 対 す る 薬 剤 の 追 加 は、 非 APR 群 24 名
（26.4%）、APR 群 7 名（41.2%）で有意差は認められなかった（P=0.25）（Fig. 3）
。また CIPN に対する各薬剤の追加は、非 APR 群で、メコバラミン単剤 14 件、プレガバリン単剤 5 件、デュロキセチン単剤 1 件、2 剤以上の併用 4 件、APR 群では、メコバラミン単剤 4 件、プレガバリン単剤 1 件、デュロキセチン単剤 1 件、2 剤以上の併用 1 件であり有意差は認められなかった（P=0.33）（Fig. 3）。

考察
本研究では APR と VCR の相互作用による CIPNの重症度への影響を調査するため、非 APR 群と
APR 群における CIPN grade 2 以上の発現割合を比較した結果、有意な差は認められなかった。
本研究では、患者背景において、非 APR 群で

DXR 1 回投与量（mg/m2）が有意に少なく、また年齢が有意に高かった。この一因として、年齢の高い患者は、年齢の低い患者に比べ ﬁt の割合が低いことが予想されるため 19）、副作用増強のリスクを考慮し投与量の減量が行われた割合が多いことが考えられる。一方で、年齢の低い患者においては、若年が悪心のリスクファクター 20）であることに加え、抗がん剤の 1 回投与量が多く、その結果として APR の追加割合が高くなったと考えられる。年齢と VCRによる CIPN の関連については、年齢が CIPN と関連の高い因子として示されなかったことが複数報告されており 16, 21, 22）、これらは明確になっていない。
ま た APR 群 に お い て VCR 1 回 投 与 量（mg）、VCR
累積投与量（mg）が有意に多く、これらは CIPN を重症化させる因子として報告されているため 2, 23, 24）、
APR 群では CIPN の重症度が高くなりやすい条件であったと考えられる。
また本研究では grade 2 以上の CIPN の発現割合と同様に、CIPN 全体の発現割合も両群で有意な差は認められなかった。一方で、Edwards らは VCRを含む化学療法への APR 併用で CIPN の発現率が上昇することを報告しており 17）、本研究の副次評
価項目の結果は先行研究と一致しない。この要因
として、対象患者の人種差が考えられる。VCR はCYP3A4、CYP3A5 によって主に代謝を受けるが、CYP3A5 がクリアランスの 75% に寄与しているという報告がある 5）。CYP3A5 には遺伝子多型が存在
し CYP3A5 活性をもたない CYP3A5*3/*3 を有する
割合は、アジア人で 32〜54%、白人で 82〜86%、黒人で 15% とされている 25）。本研究の解析対象者はすべてアジア人であるのに対し、Edwards らの解析対象者は 95.6% が白人であるため VCR の代謝に対する CYP3A4 への寄与度が大きくなった結果、APR と VCR の相互作用を生じやすくなった可能性が考えられる。また日本人においては、Okada らが
VCR による CIPN のリスク因子について報告している 16）。この報告では、APR の投与開始時期が 1 コー
ス目であり、その 1 コース目の CIPN 発現割合について評価を行い、リスク因子として「VCR 1 回投与
量が 1.9 mg 以上」および「APR の併用」を報告している。本研究の結果をふまえると、APR の併用はVCR による CIPN のリスク因子ではあるかもしれな
いが、CIPN を重篤化させる要因ではない可能性が示唆される。この点について明らかにしていくことは今後の課題であると考えられる。
本研究にはいくつか限界点がある。一つ目は対象患者数の少なさが統計解析に影響を与えている可能性がある。二つ目として、本研究は単施設の研究であり、CIPN の評価者、CIPN に対する薬剤追加のタイミングなどに偏りが生じている可能性がある。
また後方視的調査であることにより CIPN の重症度
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2421

評価の精度が低下していることが考えられる。三つ目として APR の合計投与回数が症例によって異なる点である。四つ目として 2 群間の患者背景に差を生じていたため、交絡因子を排除した比較が困難であった点が挙げられる。
本研究では VCR 1 回投与量および VCR 累積投与
量が APR 群で多いという条件のもと、CHOP±R 療法における CIPN grade 2 以上の発現割合は、APR群、非 APR 群間で有意な差は認められなかった。
こ の 結 果 よ り、CHOP±R 療 法 へ の APR の 併 用 はCIPN grade 2 以上の発現割合を増加させない可能性が示唆された。一方で、本研究は単施設での限られた患者数での検討であるため、今後、より詳細に検討していくためには、上記で挙げたような限界点を考慮した前向き試験を行うことが必要であると考え
られる。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2423

症例報告

mFOLFOX6 投与により重篤な有害事
象をきたした DPD 欠損症の 1 例
阿部多一 1, †，住谷達也 1，林 哲哉 1
井口恵美子 1，大田貢由 2，猪股克彦 1
Taichi Abe1, †, Tatsuya Sumiya1, Tetsuya Hayashi1
Emiko Iguchi1, Mitsuyoshi Ota2, Katsuhiko Inomata1

A Case of Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency in a Patient
Who Suffered from Severe mFOLFOX6-related Adverse Events
Abstract
A 65-year-old man was diagnosed with stage IV sigmoid colon cancer. After surgery, we administered the mFOLFOX6
regimen, which consisted of folinic acid, 5-ﬂuorouracil (5-FU), and oxaliplatin. On the 12th day of the ﬁrst round oftherapy, the patient experienced grade 3 diarrhea, grade 4 neutropenia, and grade 3 thrombocytopenia. Blood tests
conﬁrmed that his uracil concentration was signiﬁcantly higher than normal and that his dihydrouracil/uracil ratio
was signiﬁcantly lower than normal. These results suggested that his severe myelosuppression was caused by a lack ofdihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), an essential enzyme in the 5-FU metabolic pathway. While DPD deﬁciency is
extremely rare, clinicians should consider it as a possible cause of severe adverse events in patients receiving 5-FU.
Key words
Dihydropyrimidine dehydrogenase deﬁciency, Adverse events, 5-Fluorouracil, mFOLFOX6, Colon cancer
要旨和訳
65 歳男性、StageIV の S 状結腸癌と診断された。手術後、レボホリナート、5-フルオロウラシル（5-FU）、オキサリプラチンのmFOLFOX6 を投与した。投与開始から12 日目に、grade 3 の下痢、grade 4 の好中球減少、grade 3 の血小板減少が発現した。血液検査では、ウラシル濃度が通常よりも著しく高値であり、ジヒドロウラシル／ウラシル比が通常よりも著しく低値であった。
このことから、重症な骨髄抑制は、5-FU 代謝経路の律速酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）の欠損が原因であることが示唆された。DPD 欠損症は極めて稀だが、5-FU 投与患者の重篤な有害事象の原因として考慮する必要がある。
キーワード

ジヒドロピリミジン脱水素酵素欠損症，有害事象，5-フルオロウラシル，mFOLFOX6，大腸癌

緒言
フルオロピリミジン系抗がん剤であるフルオロ
ウラシル（5-FU）は、消化器癌の治療に用いられ、大腸癌の化学療法には欠かせない薬剤である。5-FU
は、ジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）により代謝される。DPD は、5-FU の代謝の 80–90% に〔受付：2021 年 7 月 7 日

受理：2022 年 2 月 6 日〕

12

横浜市立みなと赤十字病院薬剤部
横浜市立みなと赤十字病院大腸外科†

Corresponding author

24

寄与する律速酵素である。DPD を欠損する患者に5-FU を投与すると、重篤な有害事象の発現が報告されている 1）。mFOLFOX6（オキサリプラチン、レボ ホ リ ナ ー ト、5-FU）投 与 患 者 の DPD 欠 損 2）は、カペシタビン 3）やテガフール 4）投与患者と同様に報告がある。DPD 欠損は末梢血単核球（PBMC）の
DPD 活性や尿中のジヒドロウラシル（DHU）
/ウラ
3–5）
シル
（U）比を用いて診断・鑑別をしている 。本日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Pharmaceutical Department, Yokohama City Minato Red Cross Hospital
Department of Colorectal Surgery, Yokohama City Minato Red Cross Hospital

Vol.24

症例は、PBMC の DPD 活性を測定することができなかったが、mFOLFOX6 投与初期に発現した重篤な有害事象と血液中の U 濃度と DHU/U 比によってDPD 欠損を鑑別した。

症例
65 歳、男性
主訴：食欲不振、腹痛、嘔吐
家族歴：特記事項なし
既往歴：特記事項なし
アレルギー歴：特記事項なし

プラチン 85 mg/m2、レボホリナート200 mg/m2、5-FU（急速静脈内投与）400 mg/m2、5-FU（持続静脈内投与）2,400 mg/m2）を外来で投与した。mFOLFOX6 開
始 8 日目の外来診察において、2 日目から食欲不振（grade 1）、2 日目と 3 日目に 37–38°C の発熱、4 日目
から食欲不振（grade 2）、下痢（grade 2）、口腔粘膜炎（grade 1）の訴えを確認した。10 日目の外来診察
では食事摂取量の低下と下痢（grade 3）を発現、医師から入院を勧められた。しかし、外来治療を強く希Table 1

Laboratory data on day 12

現病歴20XX 年 3 月中旬頃から食欲不振が発現し、5 月に腹痛と嘔吐を訴えて当院の救急外来を受診した。コンピューター断層撮影（computed tomography: CT）
検査において S 状結腸に狭窄を認め、肝臓に転移を疑う所見を認めた。大腸癌による腸閉塞の疑い
で、大腸内視鏡検査を施行し、病理検査は腺癌であり、S 状結腸癌 T3N2M1a cStageIVa の診断となった。6 月に腹腔鏡下 S 状結腸切除術と D3 郭清術を行った。切除病変の病理検査結果は RAS 遺伝子変
異と BRAFV600E 遺伝子変異は陰性であった。7 月に中心静脈ポートを造設し、mFOLFOX6（オキサリFig. 1

pH: power of hydrogen, pCO 2 : carbon dioxide
partial pressure, pO 2: oxygen partial pressure,HCO 3 : hydrogen carbonate, ABE: actual baseexcess, Na: sodium, K: potassium, Cl: chloride,
Glu: glucose, Lac: lactate

Clinical course after administration of mFOLFOX6 G-CSF: granulocyte-colony
stimulating factor, CFPM: cefepim, PIPC/TAZ: piperacillin/tazobactam, MEPM:
meropenem, MCFG: micafungin日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2425

Table 2

Laboratory data

WBC: white blood cell, Hb: hemoglobin, Plt: platelet, Cr: creatinine,t-Bil: total bilirubin, AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine
aminotransferase, eGFR: estimated glomerular ﬁltration rate

望され帰宅となった。帰宅後、構音障害（grade 2）、
12 日目に意識障害（grade 2）を発 現したため、救急 外 来 を 受 診 とな っ た。 救 急 外 来 診 察 時、 脱 水（grade 3）、アシドーシス（grade 3）（Table 1）、高血糖（grade 3）を発現していたため、緊急入院となった。

12 日目入院時現症
下 痢（grade 3）、 好 中 球 減 少（grade 4）、血小板
減 少（grade 3）（Fig 1, Table 2）、高カリウム血症（grade 3）、血糖 835 mg/dL と高血糖（grade 3）、有効浸透圧 322 mOsm/L、尿中ケトン体 1+、血中アンモニア 53 µg/dL、意識障害（Japan Coma Scale（JCS）
I-2、Glasgow Coma Scale（GCS）E4V4M6、構音障害（grade 2）であった。

入院後経過
mFOLFOX6 投与 12 日目に、好中球数 160/µL と著明に減少したためフィルグラスチム 75 µg の皮下投
与、また血小板数 2.3×104/µL となったため血小板 10単位の輸血、加えて脱水および高血糖のためインス
リンの持続投与と輸液を開始した。13 日目、発熱
性好中球減少症に対してセフェピム 2 g/日を開始した。14 日目、血液培養にてグラム陰性桿菌を検出し、腸球菌感染症を考慮しセフェピムをピペラシリ
ン／タゾバクタム 13.5 g/日へ変更した。15 日目、血糖 233 mg/dL へ低下するが、JCS II-10、GCS E4V2M2と意識障害は改善しなかった。頭部磁気共鳴画像診断（magnetic resonance imaging: MRI）検査では異常26

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.24

所見は認めなかった。血小板減少が続いたため腰椎検査を実施できなかったが、髄膜炎を考慮しピペラ
シリン／タゾバクタムをメロペネム 2 g/日へ変更した。18 日目、血液培養にてコリネバクテリウムを検出しバンコマイシン 1.5 g/日を追加した。入院 1 週
間後、重篤かつ遷延する好中球減少と血小板減少、
mFOLFOX6 開始直後からの下痢、口腔粘膜炎、意識障害などから DPD 欠損症を疑い、D P D 欠損症の確認を行なうための検査を検討した。25 日目、血液培
養にて真菌を検出し、ミカファンギン 100 mg/日を開始した。26 日目、患者家族の同意を得て、DPD 欠損症の検査のために血液を保存した。29 日目、好中球
数 26/µL、血小板数 0.3×104/µL と低値を持続した。30
日目、患者は敗血症性ショックにより心停止となり、永眠した。26 日目に保存した血液検体の U、DHU、
5-FU、ジヒドロフルオロウラシル（5FDHU）の血中濃
度 は、U: 343 ng/mL、DHU: 256 ng/mL、DHU/U: 0.7、
5-FU: 検出限界以下、5FDHU: 検出限界以下であった。

考察
今回 mFOLFOX6 の初回投与後に著明な好中球減少、血小板減少、消化器症状、意識障害を呈した症例を経験した。本症例は mFOLFOX6 投与後早期に重篤な有害事象を発現し、血液検査で U 濃度が343 ng/mL と著明に高値であり、また DHU/U が 0.7と低いことより DPD 欠損症による 5FU の重篤な有害事象の発現が示唆された。
フルオロピリミジン系薬剤は、消化器系癌、特に大腸癌の化学療法において重要な薬剤である。
DPD は、5-FU の代謝の 80–90% に関与する律速酵

素である。DPD 低活性患者の割合は 3–5%、うち完 全 欠 損 は 0.1% と さ れ て い る 6）。Tuchman ら は、DPD 欠損患者に 5-FU を投与すると、重篤な有害事
象や致死的な転帰を引き起こす可能性があることを報告しており 1）、Lu らは、DPD の完全欠損患者では死亡することも珍しくないと報告している 7）。
フルオロピリミジン系薬剤の有害事象発現時期
は、DPD 活性が低い患者では 10.0 日、DPD 活性が正常な患者では 19.1 日と DPD 活性の低い患者では正常な患者よりも早期に有害事象が発現し、有害事
象の発現期間には有意な差がない 8）。しかし、DPD
欠損のある患者では有害事象の回復を認めない症例報告がある 4, 9–11）。
本症例は、初期から口腔粘膜炎、下痢、意識障
害を発現し、著明な好中球減少と血小板減少が遷延した。一方で、mFOLFOX6 は sLV5FU2（5-FU、レ
ボホリナート）と比べ Grade 3 以上の好中球減少が50.0% と 9.1%、口腔粘膜炎が 9.7% と 0%、下痢が16.1% と 0% であり、5-FU にオキサリプラチンの追加により重症の有害事象の発現率が高まる 12）。したがって、重症で長期化した有害事象は 5-FU だけではなくオキサリプラチンによる有害事象が重複していることも考えられる。
意識障害などの急性脳症は、糖尿病関連脳症、低ナトリウム血症関連脳症、高アンモニア血症性脳症、敗血症性脳症、薬剤性脳症、白質脳症などが考えられる。本症例は高血糖とアシドーシスを発現しており、糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧性高血糖症候群による意識障害の可能性があったが、高血糖の是正に伴った意識障害の改善は認められなかった。また、血中ナトリウム濃度は正常値であり、低ナトリウム血症はなかった。高アンモニア血症性脳症は、腎機能低下している患者に 5-FU を投与した場合に発現するが 13）、mFOLFOX6 投与 12 日
目の血中アンモニア濃度は正常値であった。血小板数が少なく、髄液検査を施行できなかったため、敗血症性脳症による意識障害は否定できない。薬剤性脳症は、FOLFOX 投与後に乳酸アシドーシスを伴う
意識障害の報告があり 14）、本症例では mFOLFOX6
投与 12 日目にアシドーシスを認めたが乳酸値は高くなかった。DPD 欠損症例には、5-FU の初回投与
早期に頭部 MRI 検査では異常所見のない急性脳症を発現する報告もあり 15）、本症例は mFOLFOX6 投与
早期より意識障害を発現し、頭部 MRI 検査で異常所見がなかったことより、DPD 欠損症に伴う意識障害を考えた。白質脳症による意識障害は、頭部 MRI
検査で異常所見はなかったことより否定的と考えられた。以上より本症例の意識障害は DPD 欠損症に伴う急性脳症、または敗血症性脳症と考えられる。
DPD 欠損症の診断・鑑別は、PBMC 中の DPD 酵素
活性や尿中の DHU/U 比を用いた報告がある 3–5, 9, 11）。

PBMC の DPD 活性は、肝臓の DPD 活性と相関する報告があり 16）、DPD 欠損症の診断・鑑別に PBMCの DPD 活性の測定が用いられる。そこで我々は、
PBMC 中の DPD 活性を測定できる分析施設を探したが、見つけることができなかった。
一 方、 別 の DPD 欠 損 の 鑑 別 の 検 査 方 法 と して 血 中 の U 濃 度 と DHU/U 比 を 用 い た 方 法 が あり、U<16 ng/mL では grade 4 の有害事象が 18.9%、
grade 5 が 2.9% に対し U≧150 ng/mL では grade 4 が14.3%、grade 5 が 85.7%、また DHU/U≧6 では grade
4 が 12.0%、grade 5 が 1.5% に対し DHU/U<2 では
grade 4 が 32.0%、grade 5 が 68.0% で あ り、U 濃 度と DHU/U 比はフルオロピリミジン系薬剤の重篤な有害事象の発現頻度と関連している 17）。そこで、我々は血液中の DHU 濃度、U 濃度、DHU/U 比を測定できる分析施設に分析を依頼した。本症例は U
濃度 343 ng/mL、DHU/U 比 0.7 であり、grade 4 以上の有害事象が高頻度で発現する U 濃度、DHU/U であった。本症例は mFOLFOX6 投与早期からの重篤な有害事象の発現と U 濃度の上昇と DHU/U 比の低下があることより DPD 欠損症であると考えられた。
DPD 欠損における FOLFOX 投与は初回化学療法
から 2–10 日後に重篤な有害事象が発現する 18, 19）のに対し、CAPOX（オキサリプラチン、カペシタビン）では 7–10 日後に発現しており 9, 20）、FOLFOX の方が CAPOX よりもやや早く有害事象が発現する傾向にある。また、経口フルオロピリミジン薬剤を含む CAPOX などのレジメンでは、有害事象発現時に経口フルオロピリミジンを休薬することで、有害事象の重篤化を防ぐことができる。しかし、
mFOLFOX6 や FOLFIRI（イリノテカン、5-FU、レボ
ホリナート）は、DPD 欠損に関連した有害事象の発現時期にはすでに薬剤の投与を終了しているため、重篤な有害事象の発現を回避することは困難である。また、重篤な有害事象が発現しても解毒剤はな
く、対症療法のみである。フルオロピリミジンを用いた化学療法は、消化器癌の標準的な治療法となっており、周術期から進行再発まで幅広く施行されている。しかし、フルオロピリミジンを含む化学療法
は、DPD 欠損症の患者に施行すると致命的な有害事象を発現することに注意しなければならない。さらに、治療開始前の保険診療として、DPD 欠損症を判別する簡易検査が可能になることに期待する。

結語
DPD 欠損の診断・鑑別において、PBMC の DPD
活性検査ができない場合には、血液中の U 濃度や
DHU/U 比の検査と化学療法後早期の重篤な有害事
象により診断・鑑別できる。また、好中球減少、血日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2427

小板減少、下痢、口腔粘膜炎、意識障害などの有害事象がフルオロピリミジンを含む化学療法開始後早期に発現した場合は、DPD 欠損を考慮して対処する必要がある。

倫理的配慮
症例報告のため倫理委員会の審議対象ではない。

有害事象の評価
Common Terminology Criteria for Adverse Events
version5.0 で評価した。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
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2014; 41(11): 1445–1447.
15) Cordier P, et al.: 5-FU-induced neurotoxicity incancer patients with profound DPD deficiency
syndrome: a report of two cases, Cancer ChemotherPharmacol 2011; 68(3): 823–826.
16) Chazal M, et al.: Link between dihydropyrimidine
dehydrogenase activity in peripheral bloodmononuclear cells and liver, Clin Cancer Res 1996;
2(3): 507–510.
17) Capitain O, et al.: Comparison of 4 screening
methods for detecting fluoropyrimidine toxicity
risk: Identification of the most effective, costeﬃcient method to save lives, Dose Response 2020;
18(3): 1559325820951367.
18) Mounier-Boutoille H, et al.: Lethal outcome of
5-ﬂuorouracil infusion in a patient with a total DPD
deﬁciency and a double DPYD and UTG1A1 genemutation, Br J Clin Pharmacol 2010; 70(2): 280–283.
19) Saif MW, et al.: Acquired factor VII deficiency
following FOLFOX in a patient with colorectal
cancer who was also DPD deficient, Therap Adv
Gastroenterol 2016; 9(1): 121–127.
20) C i c c o l i n i J , e t a l . : T o x i c d e a t h - c a s e a f t e r
capecitabine+oxaliplatin (XELOX) administration:
probable implication of dihydropyrimidine
deshydrogenase deficiency, Cancer ChemotherPharmacol 2006; 58(2): 272–275.

2021 年査読者一覧
日本臨床腫瘍薬学会雑誌では、2021 年に 18 号から 22 号を上梓することができました。
これもひとえに、投稿論文に対して、懇切丁寧な審査をいただきました先生方のお陰です。
厚く御礼を申し上げます。ありがとうございました。ここに感謝の意を表し、ご氏名を掲載いたします。なお、今後ともご協力を賜りますようお願い申し上げます。
日本臨床腫瘍薬学会 会誌編集委員会

青 山
剛 〔公益財団法人がん研究会有明病院 薬剤部〕
池 末 裕 明 〔神戸市立医療センター中央市民病院 薬剤部〕
豕 瀬
諒 〔京都薬科大学 臨床薬剤疫学分野〕
宇 佐 美 英 績 〔大垣市民病院 薬剤部〕
内 山 将 伸 〔福岡大学筑紫病院 薬剤部〕
神 田 紘 介 〔長崎国際大学 薬学部〕
木 村 美 智 男 〔大垣市民病院 薬剤部〕
小 森 桂 子 〔京都第一赤十字病院 薬剤部〕
杉富 行 〔永寿総合病院 薬剤科〕
妹 尾 啓 司 〔地方独立行政法人広島市立病院機構 広島市立広島市民病院 薬剤部〕
坪 谷 綾 子 〔川崎市立多摩病院（指定管理者 聖マリアンナ医科大学）〕
中 尾 將 彦 〔大阪市立総合医療センター 薬剤部兼臨床研究センター〕
二 瓶
哲 〔岩手医科大学附属病院 薬剤部〕
野 村 久 祥 〔国立がん研究センター東病院 シーズ開発推進部 シーズ開発支援室／薬剤部〕
文
靖 子 〔国立成育医療研究センター 薬剤部〕
前 田 章 光 〔愛知県がんセンター 薬剤部〕
牧 原 明 秀 〔日本赤十字社愛知医療センター名古屋第二病院 薬剤部〕
町 田 麻 依 子 〔北海道科学大学薬学部 薬学科 臨床薬学部門 薬物治療学分野〕
宮 本 康 敬 〔浜松医療センター 薬剤科〕
百賢 二 〔昭和大学 統括薬剤部／薬学部病院薬剤学講座〕
20 名
ご本人にご承諾を得た方のみ掲載しております。
（五十音順 敬称略）

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2429

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会