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悪性褐色細胞腫に対するα線の治療効果─ 211At-MABGの標的アイソトープ治療薬としての基礎的評価─

石岡典子

Ishioka Noriko（（国研）量子科学技術研究開発機構

₁ はじめに₂

高崎量子応用研究所放射線生物応用研究部）

悪性褐色細胞腫と治療の現状

がんに放射線をあて，細胞の増殖を抑えたり，死褐色細胞腫は，主に副腎の髄質に発生する腫瘍で，滅させたりする治療法を放射線治療という。放射線

カテコラミンというホルモンを無秩序に産生・分泌治療というと体の外から放射線をあてる外照射を指し，高血圧や糖尿病を併発させる。全国の推定患者すことが多いが，体の内側からがんに放射線をあて数は約 3,000 人と僅かであり，稀少疾患である。褐

る内照射による治療法も存在する。
内照射の中でも，色細胞腫の 90％は良性の疾患で，手術治療により放射性医薬品として体内に投与した放射性同位元素治癒が期待できるが，約 10％は再発・遠隔転移を（RI：ラジオアイソトープ）を用いた治療は，標的伴う悪性である。悪性の場合，外科手術による根治アイソトープ治療や RI 内用療法と呼ばれている。

は 難 し く， 従 来， 抗 が ん 剤 の 併 用 や 131I 標 識

外照射があらかじめ照準を定めた局所治療であるの

meta［131I］iodo-benzylguanidine（131I-MIBG）
によるβ線に対し，標的アイソトープ治療は全身性の治療であの標的アイソトープ治療などが行われてきたが，腫る。投与した放射性医薬品は，体内循環により病巣瘍の完全消失まで到達することが少なく，増殖抑制を見つけ出し，がん細胞を照射する。散在するがん等に留まっていた。悪性褐色細胞腫の根治例はごく細胞に対しても対応可能であることから，体内に潜稀であり，確実で有効な治療方法が無いのが現状でんでいるがん細胞をくまなく死滅させるような大きある 1）。このような背景から，筆者らは，現在よりな効果も期待できる。がん細胞に取り込まれる化合も腫瘍だけを集中的に攻撃する効果の高い治療を実物に RI を組み込み，がんに特異的に RI を送り込ん現するため，α線による標的アイソトープ治療を計で近接照射するための放射性医薬品は，標的アイソ画した。

トープ治療において大きな効果を得るために重要な役割を担っている。
本稿では，悪性褐色細胞腫の標的アイソトープ治

₃ α線の標的アイソトープ治療療を目指して開発したα線治療薬，211At-MABG の昨年（2016 年）6 月，我が国において初めての開発過程から前臨床における治療効果について紹介Ⓡ
α線放出放射性医薬品，
ゾーフィゴ （塩化ラジウム，する。

223RaCl2）が承認された。ゾーフィゴ Ⓡ が対象とする疾患は，骨に転移した去勢抵抗性前立腺がんであり，骨に集まる 223Ra の性質と 223Ra が出すα線により，

14

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No.753とβ線放出RIの違い

表1

α線とβ線の違い

211At
7.2
72h

-decay (42%)
Eα = 5.9 MeV

EC (58%)211Po
516 ms207Bi32.9 y-decayEα = 7.5 MeV

EC207Pbstable

図11EC：軌道電子捕獲

At 壊変図211

病巣の選択的かつ効果的な照射が可能である。これ料物質由来では無く，加速器を用いて製造できるこまで認可されてきたβ線を有効成分とする治療薬にとが最大のメリットである。半減期の短さについて

対し，α線を有効成分とするゾーフィゴ Ⓡは，がん細は，反復投与等，投与法の最適化やがん細胞に迅速胞を死滅させる破壊力が大きい上，正常な細胞に影に集積する RI 運搬体の開発などにより，十分克服響を及ぼすことが比較的少ない。表 1 に，α線とβ線できると考えられる。RI 運搬体の開発については，の特徴をまとめた。α線の照射は，単位距離当りに放射性医薬品に古くから利用されてきた放射性ヨウ与えるエネルギーが，β線の 25-50 倍程高いため，素と同族であることから，類似の薬剤設計が活用でDNA の二重鎖切断やクラスター損傷を引き起こし，きる。

より多くの修復しにくい DNA 損傷を与えることから，生物学的効果比（RBE）が大きい。加えて，放射線が到達する距離（飛程）は，0.1 mm 以下であ5I-MIBG から 211At-MABG へ

131

ることから，細胞数個分の照射となり，周囲の正常褐色細胞腫細胞膜上には，ノルエピネフリントラ細胞に与える影響は限定的である。標的アイソトーンスポーター（NET）と呼ばれる輸送担体が存在し，プ治療そのものが，抗がん剤などと比較して選択性細胞外に存在するノルエピネフリン等のカテコールが高く効果的である中，α線を利用した標的アイソアミンを細胞内へ積極的に取込み再利用する機構がトープ治療は特に効果が高く，海外では多様な RI備わっている 2）。この機構に着目して開発されたを用いた新しい療法が盛んに行われている。一方，

131

現在国内で利用されている標的アイソトープ治療用

り 込 ま れ， 細 胞 内 に 蓄 積 さ れ る 2，3）。 そ の た め，薬剤はすべて輸入されたものであり，自国開発が進131

んでいる海外に比べ，国内の対応は遅れているとい可能であり，131I から放出されるβ線によってがんえる。

細胞を破壊することができる。筆者らは，これまで，

I-MIBG は，NET を介して褐色細胞腫細胞内へ取I-MIBG は褐色細胞腫に高集積，滞留することが褐色細胞腫の画像診断薬として 76Br 標識 meta［76Br］

4

bromo-benzylguanidine（76Br-MBBG）を 開 発 し，PET

アスタチン 211（211At）

イメージングによって腫瘍を明瞭に描出できること

アスタチンはハロゲン族に属する元素で，安定同を明らかにした 4）。この開発過程において，MBBG位体が無く，長いものでも半減期 8 時間程度の寿命の体内分布や腫瘍集積性について，臨床応用に用いの放射性同位体しか存在しない。このうち， At はられてきた MIBG と比較したところ，両化合物間がん治療に有用なα線を放出し，安定な鉛 207（ Pb）で特徴が一致していることが分かった。この結果は，に壊変する（図 1）。 At の半減期は 7.2 時間であり，MIBG に異なる RI を標識しても，ハロゲン元素で治療を目的とする核種としては比較的短いが，核燃あれば標的指向性を維持できるということを示して

211

207

211

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No.75315

いる。そこで，筆者らは，131I の代わりに 211At を標胞 増 殖 抑 制 効 果 と し て 求 め た。 そ の 結 果，識した meta［ At］
astato-benzylguanidine（ At-MABG）

0.2 kBq/ml から放射能濃度依存的にコロニー増殖がの開発を進め，悪性褐色細胞腫の標的アイソトープ抑制されることを確認した。この結果は，131I-MIBG治療薬剤としての有用性について検討した。の 報 告 と 比 較 す る と，211At-MABG は 131I-MIBG の211

211

1/500−1/1,000 の放射能濃度によって 131I-MIBG と

6

At-MABG の治療薬としての評価

211

同 等 の 細 胞 増 殖 抑 制 効 果 を 誘 導 し て お り 7），
211

At-MABG の強力な細胞増殖抑制効果が明らかとAt は Bi 板 を タ ー ゲ ッ ト と し， Bi（α, 2 n）な っ た。 更 に，211At-MABG 添 加 24 時 間 後 に は，At 反応によって製造した 5，6）。典型的な 211At 製造

DNA 二重鎖切断，細胞周期停止，細胞死が認めらでは，28 MeV の He ビームを 3.5 µA で 3 時間照射れたため，これらの細胞応答が細胞増殖抑制に関与すると，約 160 MBq（照射直後換算）のしたと示唆される。

211

209

211

At を得

211

At は，ここまで，211At-MABG は，131I-MIBG と同様の集乾式蒸留法を用いて分離し，続く標識原料とした。

積機序を示し，500-1,000 倍の細胞毒性を有してい

At-MABG は，Vaidyanathan G. らの報告を参考とることが確認できたが，実際に動物モデルにおいてし ，酸化剤である N-chlorosccusinimide 存在下にお褐色細胞腫へ高く集積するか，治療効果が得られる

い て， 標 識 前 駆 体 に 211At を 反 応 さ せ， 合 成 し たか，についてはまだ不明である。そこで，PC12 移（図 2）。得られた粗反応物を，高速液体クロマトグ

植マウスにおける 211At-MABG の体内動態を調べた。

ラフィにより精製し，以降の評価実験に使用した。

具体的には，1 匹あたり 0.1 MBq の 211At-MABG を合成した 211At-MABG の性能を，生体内外での安投与した PC12 移植マウスについて，1，3，6，12定性，細胞取込，細胞障害性，生体内分布，抗腫瘍時間後に腫瘍をはじめとする各臓器を取り出して効果等の観点から評価した。

211ることができる。ターゲット中に生成した

211

2115）

At 放射能量を定量し，投与放射能量に対する集積

At-MABG の細胞内取込みについては，ラット放射能量の割合を求め，臓器 1 g 当たりに換算し比褐 色 細 胞 腫 細 胞 株（PC12） を 用 い て 実 施 し た。

較した。腫瘍へは，1 時間後から高い集積性を示し，

211

At-MABG は，添加直後から 3 時間後まで急激に3 時間後をピークとしてその後も滞溜性を示した

取込まれ，その後，12 時間後まで緩やかに上昇し，（図 3 A）。一方，211At-MABG の血液中からの消失は最大値を示した。更に，PC12 におけるノルエピネ

早く，投与 1 時間後の血中濃度は，投与 211At-MABG

211

図3A

フリントランスポーターの mRNA 発現確認，ノルに対して 1 ％未満であった（図 3 B）
。体内における

エ ピネ フ リントラ ン ス ポ ーター の 選 択 的 阻 害 薬

211

At-MABG の安定性については，211At を投与した（desipramine） 及 び 競 合 阻 害 薬（dl-NE） に よ る

場合に他臓器よりも集積が顕著な脾臓，胃，肺，甲211

At-MABG の細胞内取込みの抑制を確認した。こ状腺 8）に対して高い集積や滞留が認められなかった

れらの結果から，211At-MABG がノルエピネフリン

こ と か ら， 体 内 で 211At は 脱 離 す る こ と な く，トランスポーターを介して細胞内に取り込まれてい60を有していると結論付けた。

50

次に，PC12 に取り込まれた

211

At-MABG のα線が与える細胞障害活性を，コロニー形成法による細211At,
211
At, NCS, AcOH

TFA70oC, 10 minPrecursor(0 9 µmol)(0.9図216

211At-MABG

At-MABG 合成反応（文献 10）より抜粋）

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No.753%doose/g of organnることを明らかにし，131I-MIBG と同様の集積機序

4030201001h3h6h
経過時間12 h

図 3 A PC12 移植マウスにおける 211At-MABG 投与後の腫瘍内放射能の経時変化（n=3）（文献 10）より抜粋）

At-MABG として安定に存在したと推察される。

211

211

At-MABG の動物モデルにおける抗腫瘍効果のは顕著な副作用なく抗腫瘍効果を誘導したと考えられる（図 4 C）。

検 証 の た め，PC12 移 植 マ ウ ス に 1 匹 あ た り
0.56 MBq の 211At-MABG を初日に 1 回だけ投与し，30 日間にわたり腫瘍体積を計測した。7 日後の腫瘍

7

まとめは，初日の約半分まで縮小し，増殖抑制は 14 日後

本研究によって，211At-MABG は褐色細胞腫モデまで継続した（14 日後における相対腫瘍サイズ：

ルにおいて高く集積し，副作用なく腫瘍サイズを縮355.8±147.6％（Control）vs. 58.4±14.1％（ A-MABG），小できることが明らかとなり，211At-MABG の悪性P<0.05）（図 4 A，B）。15 日以降の再増殖については，褐色細胞腫治療への有用性が示唆された。一方，すべての細胞を死滅させる前に， At が減衰してし1 回の投与では再増殖が認められたことから，投与まったためと考えられる。今回の結果を，PC12 移量の増加や反復投与による治療実験など，α線の治植モデルにおけると療効果を最大限に発揮できる様，211At-MABG 治療比較すると，211A-MABG と 131I-MIBG で投与方法がの最適化が必要である。日本発 / 初の標的アイソ

異 な る も の の， At-MABG は

I-MIBG の 1/40 〜

トープ治療薬剤の臨床応用までの道のりはまだ長い1/100 の放射能を投与することで， I-MIBG と似たが，様々な課題を解決し，次なる安全性研究へと進腫瘍縮小効果が得られた。実験中の体重減少が認めめていきたい。

211

211

図4B

I-MIBG を用いた治療実験

1312111319）

131

られなかったことから， At-MABG（0.56 MBq/ 匹）
211

1.0%doose/g of organ

生理食塩水投与

211At-MABG投与

0.80.60.4

図4C0.2
腫瘍

0.01h

3h6h
経過時間

12 h

図 3 B PC12 移植マウスにおける 211At-MABG 投与後の血中放射能の経時変化（n=3）（文献 10）より抜粋）

図4B

投与 14 日後のマウス写真（文献 10）より抜粋）

20

Saline211At-MABG

1000

15100** ***********

Weeight (g)Relative tumor volume (%%)

腫瘍

105Saline
211At-MABG

100051015202530

投与後の経過日数(日)図 4 A PC12 移植マウスにおける 211At-MABG 投与後の腫211
瘍サイズの経時変化，生理食塩水（n=4），
At-MABG（n=5），
投 与 放 射 能 :0.56MBq/ 匹，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001（文献 10）より抜粋）

005
10 15 20 25
投与後の経過日数(日)30図 4 C PC12 移植マウスにおける 211At-MABG 投与後の体重の経時変化（文献 10）より抜粋）

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No.75317文 献1）成瀬光栄，立木美香，難波多挙他，褐色細胞腫の実態および診断基準と診療アルゴニズム，日外会
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