含フッ素非対称置換トレハロース誘導体の合成と皮膚に対する保湿性と親和性の検討
北里大学

森

島

看護学部

直彦

α,α-Trehalose derivatives are known to have a moisture-holding ability and has already been used as anadditive for cosmetics. As a trial to enhance the moisturizing effect of α,α-trehalose without introducing anyhydrophillic functional groups, substitution of hydroxyl groups with fluorine atoms and/or introduction of one or two
glucopyranosyl residues to α,α-trehalose were performed to give the following oligosaccharides: 1) 6,6'-Difluoro-2-O-αand β-D-glucopyranosyl-α,α-trehaloses were synthesized through the reductive cleavage of 2,2';4,6;4',6'-tri-O-benzylideneα,α-trehalose giving the 2,3,4,3',4'-penta-O-benzyl derivative, against which selective fluorination at the 6- and 6'-positions
with DAST, and then α- or β-glycosylation. 2) 3-Deoxy-α-D-mannnopyranosyl 3-deoxy-α-D-glucopyranoside wassynthesized from 2,2',3-tri-O-tosyl-α,α-trehalose with epoxidation at 2'- and 3'-positions followed by the simultaneous
ring-opening and reduction. 3) Tri- and tetrasaccharides including α,α-trehalose moiety were prepared with theglycosylation of partially benzylated derivatives of 4,6;4',6'-di-O-benzylidene-α,α-trehalose. Remarkable increase inmoisture content after being exposed in wet atmosphere was observed for some trisaccharides.

１．緒

トレハロースの大量合成法が確立され，容易に入手可能と言なり，その利用も盛んになってきている．

長時間，直接皮膚に接触している化粧品については，近α,α- トレハロースは通常二水和物として存在している

年，皮膚に対する安全性とともに乾燥防止効果が要求されが，それ自身に保水性は見出されてはいない．糖は，そのている．保湿剤の化粧品への利用においては，基剤との混分子内に多くのヒドロキシル基をもつので高い親水性を有合性に加えて皮膚との適合性や親和性も重要である．保湿するが，保水性については，単糖や二糖のような単純な構剤として用いられる物質として，天然物からの抽出物質を造のものよりも，三次元的に複雑な構造をもつオリゴ糖に用いるのが１つの方法であるが，それらをさらに化学修飾期待すべきであろう．

あるいは化学変換してより適切な配合添加物を得る手段もα,α- トレハロース分子の化学構造は，その核磁気共鳴有効であろう．その１例として，α,α- トレハロースの硫スペクトルにおいて２つのグルコース分子のスペクトルが酸化誘導体には保水効果が認められており，クリーム，ロまったく重なり合った単糖のようなパターンがみられるこーションなどの化粧品に保湿剤としてすでに利用されていとからも解るように，グリコシド酸素に対して対称である．

る．

したがって，一般には，その誘導体もやはり対称形をしてトレハロースは，グルコース２分子が互いに（１→１）
グリコシド結合した二糖の総称であり，α,α-，α,β- おいるものが多いが，これまでに酵素による非対称グリコシル化２）や部分置換の例３, ４）もいくつか報告されている．

よび β,β- の３つの異性体があるが，天然に存在するのはまた，医薬品の分野でその有効性が認められている含フα,α- トレハロースのみである．したがって，α,α- トレハ

ッ素有機化合物では，フッ素原子のもつ高い水素結合形成ロースはしばしば単にトレハロースと表される．α,α- ト能が活性発現に寄与していると考えられている．したがっレハロースは化学的に極めて安定で，スクロースの約 45て，オリゴ糖のヒドロキシル基のいくつかをフッ素原子に％の良質な甘味を有している ．また，還元末端をもたな置換した誘導体は，その優れた水素結合形成能により水分いため，甘味料として用いる場合にアミノ酸やタンパク質子を包含しやすくなることが考えられる．フッ素置換のもとともに加熱しても着色しないという利点をもち，さらに，う１つの興味ある点は，分子内水素結合による部分的な疎食品や医薬の分野においても安定化剤として利用されてい水化ができることである．保湿剤がその分子中に疎水部分る．近年，デンプンを酵素的に分解することによる α,α-をもつということは一見矛盾しているように思えるが，こ１）Synthesis of Fluorine-Containing
Unsymmetrically Substituted Trehalose
Derivatives and their Moisture-Holding
Ability and Affinity for Skin
Naohiko Morishima
School of Nursing, Kitasato Universityの疎水部分は脂質やタンパク質と疎水結合を形成できるため，フッ素を含むオリゴ糖は基剤との混合性や皮膚との親和性に優れていることが予想される．
そこで，本研究では，ターゲット物質をフッ素を含む非対称置換トレハロース誘導体とし，皮膚への保湿効果と親和性の両者を有する保湿剤としてコスメトロジーにおける評価と化粧品における有効利用が期待される物質の合成を行った．

− 26 −

含フッ素非対称置換トレハロース誘導体の合成と皮膚に対する保湿性と親和性の検討

２．実験

α,α- トレハロースを基本構造とするオリゴ糖の合成には純粋な有機合成化学的手法を用いた．目的とする化合物として，［１］フッ素を含むオリゴ糖，［２］デオキシ糖からなる α,α- トレハロース型のオリゴ糖，および［３］三次元的に込み入った構造が考えられる α,α- トレハロースを含む三糖ならびに四糖を選んだ．
［１］は，α,α- トレハロースの糖残基間ベンジリデンアセタールの還元的開裂反応により生成する部分保護 α,α- トレハロースの遊離ヒドロキシル基のフッ素置換とグリコシル化により合成した．
［２］の合成には，α,α- トレハロースの 4 , 6 ; 4 ', 6 '- ジ -O- ベンジリデン誘導体の非対称部分トシル化とその還元反応を利用した．
［３］は，α,α- トレハロースまたはその 4 , 6 ; 4 ', 6 '- ジ -O- ベンジリデン誘導体の部分ベンジル化を利用して得られる部分保護体のグリコシル化により合成した．

３．結
３. １

果

α,α- トレハロースから誘導される含フッ素オリゴ糖の合成
α,α- トレハロース（１）を N,N - ジメチルホルムアミド中，４倍モルの 1 , 1 - ジメトキシトルエンと 120℃で２時間反応させると，2 , 2 '; 4 , 6 ; 4 ', 6 '-tri-O-benzylidene-α,α-trehalose（２）が主生成物として得られた．２の遊離ヒドロキシル基をベンジル保護したのち，３つのベンジリデンアセタールを，エーテル中水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウ
ムを作用させる５, ６）ことにより還元的に開裂させると，１の非対称部分保護誘導体３が生成した（Scheme 1）．化合物３の 6 および 6 ' のヒドロキシル基のみを選択的にフッ素置換したのち，2 ' に α- および β- グリコシル化を行い，生成物を脱保護することにより４および５を得た．α- グリコシル化には，2 , 3 , 4 , 6 - テトラ -O- ベンジル -D- グルコピラノースをグリコシル供与体とし，塩化 p - ニトロベンゼンスル
ホニル，トリフルオロメタンスルホン酸銀，N,N- ジメチル
アセトアミドおよびトリエチルアミンを作用させる方法７）を用いた．また，β- グリコシル化には，アセトブロモグルコースを供与体とし，トリフルオロメタンスルホン酸銀とテトラメチル尿素を用いる方法を適用した．
３. ２デオキシ糖からなる α,α- トレハロース型オリ

ゴ糖の合成
１のベンジリデンアセタール化を，用いる 1 , 1 - ジメト
キシトルエンの量を 2 . 4 倍モルに減じて行ったところ，
4 , 6 ; 4 ', 6 '- ジ -O- ベンジリデン誘導体６を収率よく得ることができた．６にピリジン中，過剰量の塩化トシルを加え，40℃で 20 時間反応させてもテトラ -O- トシル誘導体はほ− 27 −

とんど生成せず，主生成物は 2 , 2 ', 3 - トリ -O- トシル誘導デオキシ化を同時に起こさせて 4 , 6 -O- ベンジリデン - 3 -体７であった．このほかに，2 , 3 , 3 '- トリ -O- トシル誘導体

デオキシ -α-D- マンノピラノシル＝ 4 , 6 -O- ベンジリデン

８，2 , 2 '-，2 , 3 '- および 3 , 3 '- ジ -O- トシル誘導体（９，10- 3 - デオキシ -α-D- グルコピラノシド（13）を得，これをおよび 11）も単離された．しかし，塩化トシルの量を多脱ベンジリデン化することにより 14 を合成することがで少増減させても７の優位は変化しなかった．そこで，７にきた（Scheme 2）．

メタノール中，ナトリウムメトキシドを作用させることによりモノエポキシド 12 とし，12 にエーテル - テトラヒド

３. ３α,α- トレハロースを構造中に含む三糖ならびに四糖の合成

ロフラン混合溶媒中，水素化アルミニウムリチウムを作用

α,α- トレハロースを，塩化ベンジルと水酸化アルカリさせ，エポキシドの開環と２位の立体配置を保持した 3 -によりベンジルエーテル化８, ９）する方法により部分保護誘導体を得る試みを行ったところ，15 - 17 のような化合物が単離できた（Scheme 3）が，収率は極めて低く実用的な方法ではなかった．その原因は，塩化ベンジルに対するα,α- トレハロースの溶解性の乏しさにあると思われたので，次に α,α- トレハロースのジ -O- ベンジリデン誘導体６のベンジル化を試みた．
６を塩化ベンジルと水酸化アルカリを用いてベンジル化したところ，三置換体 18 および 19，二置換体 20，21，22 および 23 がすべて生成した（Scheme 3）が，それらの生成比は反応条件や用いるアルカリの種類により著しく変化した．すなわち，水酸化ナトリウムを６倍モル用いて反応させると 22 が主生成物として収率 36％で得られ，水酸化カリウム４倍モルでは 18 が，水酸化ルビジウム４倍モルでは 20 が，６倍モルでは 19 がそれぞれ約 40％の収率で得られた．
このようにして調製した α,α- トレハロースの部分保護
誘導体 18 および 19 に対し，前述の α- および β- グリコシル化反応を適用し，続いて脱保護することにより，それぞれ三糖 24 , 25 および 26 , 27 を合成した．また，二置換体 20 および 22 に対し，同様にグリコシル化を行い，対称型四糖 28 , 29 および非対称型四糖 30 および 31 を合成した．
３. ４

保水性の検討

皮膚に対する保湿性を検討するための予備試験として，合成したオリゴ糖を湿潤空気中に放置し，質量の経時変化を調べたところ，α,α- トレハロースではほとんど増加が認められなかったが，三糖 24 - 27 については顕著な質量の増加がみられた（図１）．

４．考察

保湿効果をもつことが期待される化合物として，α,αトレハロース型の種々のオリゴ糖をターゲットに選び，それらの合成について検討した．基本的な考え方として，市販の α,α- トレハロースを原料に用い，これの化学修飾やグリコシル化を組み合わせた方法を採用した．大別して３種のオリゴ糖を合成したが，いずれにおいてもまず原料の− 28 −

含フッ素非対称置換トレハロース誘導体の合成と皮膚に対する保湿性と親和性の検討

20吸水率︵ 10％︶

●
□○■

2■

△△0●
□○●
□○
■

4時間（％）△
6

図１ 吸水率の経時変化（△:1，○:24，●:25，□:26，■:27）

接フッ素置換を試みた．DAST の使用量を制限すること部分保護誘導体の調製を必要とした．
３・１に述べた合成では，糖残基間にベンジリデンアセタールが結合した誘導体の単離とそれの還元的開裂反応にで２位のフッ素化を起こさず，6 , 6 ' 位のみを選択的にフッ素置換することができた．

よる部分ベンジル保護誘導体の合成が問題となった．2 , 2 'α,α- トレハロースは対称型分子であるため，これに対位間のアセタールの形成には，グリコシド結合まわりの回する反応も両方のグルコース残基に同等に進行すると考え転が必要となり，化合物は極めて不安定であるが，シリカがちであるが，実際には不均等に反応し非対称の化合物をゲルクロマトグラフィーを行う際に溶出溶媒にトリエチル与えることがある．α,α- トレハロースのジ -O- ベンジリアミンを 0 . 1％混在させることで単離を可能にすることがデン誘導体６のトシル化では，40℃で 20 時間反応させるできた．2 , 2 '-O- ベンジリデン基の還元的開裂反応は短いと 2 , 2 ', 3 - トリ -O- トシル誘導体７が選択的に収率よく得反応時間でスムーズに完結し，２位にベンジル基，2 ' 位にられたが，テトラ置換体が主生成物となるためには１週間ヒドロキシル基をもつ部分保護体３へと変換できた．３のを要した．この非対称置換体７を利用し２位と 2 ' 位の立フッ素化に，6 , 6 '- ジ -O- トシル誘導体のフッ素イオンによ体化学の異なるデオキシ糖 14 を合成した．13 が生成する

る置換反応を用いると不飽和化合物の生成が主反応になる

際，副生成物としてエポキシドが逆方向に開環して生成し10）と予想されたので，フッ素化剤として三フッ化ジエチ

ルアミノ硫黄（DAST）

11 - 13）た 3 , 3 '- ジ - デオキシ誘導体も得られた．

を用いるヒドロキシル基の直− 29 −結晶水をもつ α,α- トレハロースの有機溶媒に対する溶解性は極めて乏しく，塩化ベンジルと水酸化アルカリによ（参考文献）

る α,α- トレハロースのベンジル化は容易ではなかった．

１）日本化学会編，“化学総説 No. 40，味とにおいの分子15 - 17 のような部分保護体を単離することができたが収率は高々 10％であった．そこで，溶媒への溶解性の向上と認識”，学会出版センター , 1999 , pp 50 - 60 .
２）Kurimoto M, Nishimoto T, Nakada T, Chaen H,

未保護のヒドロキシル基の位置を限定する目的でジ -O- ベ

Fukuda S, Tsujisaka Y, Biosci. Biotch. Biochem., 61 ,ンジリデン誘導体６の部分ベンジル化を行った．結果の項

699 - 703 , 1997 .に述べたように，用いる水酸化アルカリや反応条件を選ぶ

３）Wallace PA, Minnikin DE, Carbohydr. Res., 263 , 43 -ことにより，選択性よく部分保護体 18，19，20，22 を得

59 , 1994 .
４）Boucha M, Gelas J, Carbohydr. Res., 305 , 17 - 25 ,ることができた．

1997 .

これらの部分保護 α,α- トレハロース誘導体の α- グリ
コシル化には，報告者が以前に開発した選択的 α- グリコシル化法

7）５）Liptak A, Jodal I, Nanasi P, Carbohydr. Res., 44 ,1 - 11 , 1975 .

を試みた．その方法は，反応性に乏しいヒドロキシル基にも適用可能であるので，良好な収率で目的と６）Mori Y, Morishima N, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66 ,2061 - 2067 , 1993 .

する三糖および四糖の保護体を得ることができた．また，β- グリコシル化は汎用されている Koenigs-Knorr 反応を７）Koto S, Morishima N, Owa M, Zen S, Carbohydr.
Res., 130 , 73 - 83 , 1984 .

利用し収率よく目的物を得た．保護基は，ナトリウムメトキシドによるエステル交換反応および水酸化パラジウムを８）Morishima N, Koto S, Oshima M, Sugimoto A, Zen S,Bull. Chem. Soc. Jpn., 56 , 2849 - 2850 , 1983 .

触媒とする接触還元により定量的に除去し，遊離のオリゴ

９）Koto S, Takenaka K, Morishima N, Sugimoto A, Zen

糖を得た．

S, Bull. Chem.Soc. Jpn., 57 , 3603 - 3604 , 1984 .

含水率の経時変化をいくつかのオリゴ糖について調べた
ところ，顕著な増加傾向を示したが，α,α- トレハロース

10）Mori Y, Morishima N, Bull. Chem. Soc. Jpn., 67 , 236 241 , 1994 .

ではほとんど増加しなかったことから，α,α- トレハロー
スの２ または３ にグルコース残基が結合した形のオリゴ

11）Middleton WJ, J. Org. Chem., 40 , 574 - 577 , 1975 .

糖には保水作用が期待できそうである．これはあくまで予

12）Tsuchiya T, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 48 ,91 - 277 , 1990 .

備実験の結 であり，さらに精密な保水性の測定を要することはいうまでもない．

13）Mori Y, Morishima N, Chem. Pharm. Bull., 40 , 826 828 , 1992 .

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