GEBRAUCHSINFORMATION UND FACHINFORMATION

Kybernin® P
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Kybernin® P 500
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Injektions-/Infusionslösung.
Kybernin® P 1000
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Injektions-/Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG
Eine Flasche enthält nominal:
500/1000 I.E. humanes Antithrombin.
Nach Rekonstitution mit 10/20 ml Wasser
für Injektionszwecke enthält das Produkt
etwa 50 IE/ml Antithrombin vom Menschen.
Die Aktivität (I.E.) wird mittels chromogenen
Test gemäß Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Kybernin beträgt ca. 5 I.E./mg Protein.
Hergestellt aus Plasma humaner Spender.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Kybernin P 500 enthält bis zu 44,76 mg
Natrium pro Flasche.
Kybernin P 1000 enthält bis zu 89,52 mg
Natrium pro Flasche.
Für die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Injektions-/Infusionslösung.
Weißes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel.

4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Komplikationen bei:– angeborenem Mangel an Antithrombin– erworbenem Mangel an Antithrombin

4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines
in der Behandlung von Antithrombin-Mangel erfahrenen Arztes erfolgen.

DosierungBei angeborenem Mangel sollte die Dosierung individuell für den Patienten, unter
Berücksichtigung der Familienanamnese inBezug auf thromboembolische Ereignisse,
der tatsächlichen klinischen Risikofaktoren
und der Laboruntersuchungen, angepasst
werden.

März 2024

Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie bei erworbenem Mangel hängt
vom Antithrombin-Plasmaspiegel, von Anzeichen erhöhten Verbrauchs, der zu Grunde liegenden Erkrankung und der Schwere
der klinischen Symptome ab. Die zu verabreichende Dosis und Häufigkeit der Gabesollten stets individuell, entsprechend derklinischen Wirksamkeit und den Laborbefunden, angepasst werden.
Die Menge der verabreichten AntithrombinEinheiten wird in Internationalen Einheiten(I.E.) angegeben, die vom aktuellen WHOStandard für Antithrombin-Produkte abge002424-109846

leitet sind. Die Antithrombin-Aktivität imPlasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zu normalem menschlichen Plasma)oder in Internationalen Einheiten (relativ zum
Internationalen Standard für Antithrombin
im Plasma) angegeben.
Eine internationale Einheit (I.E.) Antithrombin-Aktivität entspricht dem Antithrombin-Gehalt in einem ml normalem,
humanem Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Antithrombin basiert
auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Antithrombin pro kg
Körpergewicht die Antithrombin-Aktivität imPlasma um ca. 1,5 % erhöht.
Die Initialdosis wird nach folgender Formel
berechnet:
Erforderliche Einheiten =Körpergewicht[kg] × (100 – aktuelle Antithrombin-Aktivität[%]) × 2/3.
Der initiale Zielwert der Antithrombin-Aktivität hängt von der klinische Situation ab.
Wurde die Indikation für eine AntithrombinSubstitution festgestellt, sollte die Dosis
ausreichen um den gewünschten Antithrombin-Spiegel zu erreichen und aufrecht
zu erhalten. Die Dosierung sollte anhand
von Laborkontrollen der Antithrombin-Aktivität bestimmt und überwacht werden. Diese Antithrombin-Bestimmungen sollten
mindestens zweimal täglich bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden,anschließend einmal täglich und vorzugsweise unmittelbar vor der nächsten Infusion. Bei einer Dosisanpassung sollten sowohl die im Labor festgestellten Zeicheneines erhöhten Umsatzes von Antithrombin
als auch der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Für die Dauerder Behandlung soll eine Antithrombin-Aktivität von über 80 % aufrecht erhalten werden, außer die klinische Situation spricht füreinen anderen effektiven Spiegel.
Die übliche Anfangsdosierung bei angeborenem Mangel liegt bei 30 – 50 I.E./kg.
Danach sollten Dosierung, Häufigkeit undDauer der Behandlung an die biologischenDaten und die klinische Situation angepasstwerden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Die Lösung wird langsam intravenös injiziert oder infundiert (höchstens 4 ml/min).

4.3 GegenanzeigenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoffoder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels
eindeutig dokumentiert werden.
Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden
proteinhaltigen Produkt sind allergischeÜberempfindlichkeitsreaktionen möglich. Die
Patienten müssen engmaschig überwachtund sorgfältig auf etwaige Symptome während der Infusion beobachtet werden. DiePatienten sollten über frühe Zeichen vonÜberempfindlichkeitsreaktionen, wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl
in der Brust, pfeifendes Atemgeräusch,
Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Wenn diese Symptome nach Verabreichung auftreten, sollen sie sofort ihren Arzt
informieren. Bei Auftreten eines Schocks,
sind die aktuellen medizinischen Richtlinienzu beachten.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von:Kybernin P 500 enthält bis zu 44,76 mg Natrium pro Flasche. Das entspricht 2 % derempfohlenen, maximalen, täglichen Aufnahme von Natrium für einen Erwachsenen.
Kybernin P 1000 enthält bis zu 89,52 mg
Natrium pro Flasche. Das entspricht 4,5 %der empfohlenen, maximalen, täglichen Aufnahme von Natrium für einen Erwachsenen.
Kybernin P 500 enthält bis zu 44,76 mg Natrium pro Flasche. Das entspricht 2 % derempfohlenen, maximalen, täglichen Aufnahme von Natrium für einen Erwachsenen.
Kybernin P 1000 enthält bis zu 89,52 mg
Natrium pro Flasche. Das entspricht 4,5 %der empfohlenen, maximalen, täglichen Aufnahme von Natrium für einen Erwachsenen.

Kinder und JugendlicheDaten aus klinischen Studien und systematischen Übersichtsarbeiten über die Verwendung von Antithrombin bei der Behandlung
von Frühgeborenen in der nicht genehmigten Indikation „Atemnotsyndrom des Neugeborenen (IRDS)“ deuten auf ein erhöhtes
Risiko für intrakranielle Blutungen und Mortalität hin, bei gleichzeitig fehlendem Nachweis von positiven Wirkungen in dieser Patientenpopulation.

Virussicherheit
Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder
Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten
können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung individueller Spenden undjedes Plasmapools auf spezifische Marker
für Infektionen, sowie die Einbeziehung
effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser
Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung
von aus menschlichem Blut oder Plasma
hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig
ausgeschlossen werden. Dies gilt auch fürbisher unbekannte Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden alswirksam angesehen für umhüllte Viren wiez. B. das humane Immundefizienzvirus (HIV),das Hepatitis-B Virus (HBV) und das Hepatitis-C Virus (HCV) sowie für die nicht-umhüllten Viren Hepatitis A-Virus (HAV) undParvovirus B19.
Für Patienten, die regelmäßig Präparate
aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen
Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.
1GEBRAUCHSINFORMATION UND FACHINFORMATION

Kybernin® P
Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.
Klinische und biologische Überwachungwenn Antithrombin und Heparin gemeinsam angewendet werden:– Um die Heparindosis anzupassen undzur Vermeidung einer überschießendenGerinnungshemmung, sollten regelmäßige Kontrollen über das Ausmaß der Gerinnungshemmung (APPT und – wo sinnvoll – anti-FXa-Aktivität) in engen Intervallen und insbesondere während der ersten
Minuten/Stunden nach Gabe von Antithrombin durchgeführt werden.
– Tägliche Bestimmung des AntithrombinSpiegels zur Anpassung der individuellen
Dosis, da eine längere Behandlung mit
nicht-fraktioniertem Heparin zu einer Verringerung des Antithrombin-Spiegels führen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
WechselwirkungenHeparin: ein Ersatz von Antithrombin während der Verabreichung von therapeutischenDosen von Heparin erhöht das Risiko vonBlutungen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Antithrombin wird durch gleichzeitige Verabreichung von Heparin wesentlich verstärkt. Die Halbwertszeit von Antithrombin kann wesentlich verringert sein,
aufgrund eines beschleunigten Antithrombinumsatzes. Daher muss die gleichzeitige
Gabe von Heparin und Antithrombin bei
Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisikoklinisch und biologisch überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft undStillzeit
Zur Sicherheit von humanen AntithrombinProdukten bei der Anwendung in der
Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
Klinische Prüfungen mit Kybernin in derSchwangerschaft oder Stillzeit wurden bislang nicht durchgeführt. Untersuchungen
am Tier sind ungeeignet für die Beurteilung
der Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit, die Entwicklung des Embryos oderFoetus, den Schwangerschaftsverlauf unddie prä-/postnatale Entwicklung.
Über die Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine negativen
Erfahrungen vor. Daher soll Kybernin nur bei
eindeutiger Indikationstellung bei schwangeren oder stillenden Frauen angewendet
werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dasseine Schwangerschaft das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Auswirkungen auf dieVerkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beobachtet.
2Systemorganklasse

Bevorzugter Begriff

Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit/anaphylaktischeSelten
Reaktionen (inklusive schwerer Anaphylaxieund Schock)
Allgemeine Erkrankungen und Be- Fieber
schwerden an der Einstichstelle4.8 NebenwirkungenÜberempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (die auch Angioödem, Brennen undStechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachycardia, Engegefühl in der Brust,Kribbeln, Erbrechen und pfeifendes Atemgeräusch mit einschließen können) wurden
selten beobachtet, und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln.
Selten wurde Fieber beobachtet.
Die folgenden Nebenwirkungen beruhen auf
Analysen von postmarketing Daten. Für den
Fall, dass Daten vorliegen wurden folgendeStandard-Kategorien von Häufigkeiten verwendet:
Sehr häufig: ≥ 1/10Häufig:≥ 1/100 und < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1.000 und < 1/100Selten:≥ 1/10.000 und < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000 (einschließlich gemeldete Einzelfälle)Siehe Tabelle oben
Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt 4.4.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige vonGesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut,
Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen,Tel: +49 6103 770, Fax: +49 6103 77 1234,
Webseite: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 ÜberdosierungEs wurden keine Symptome von Überdosierung mit Antithrombin beobachtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
thrombotikum, Heparin-Gruppe
ATC-Code: B01A B02

Anti-Antithrombin, ein Glykoprotein mit einem
Molekulargewicht von 58 kD und 432 Aminosäuren, gehört in die Gruppe der Serpine(Serin Protease Inhibitor). Es ist einer derwichtigsten natürlichen Hemmer der Blutgerinnung. Die am stärksten gehemmten

SeltenFaktoren sind Thrombin und Faktor Xa, aberauch die Faktoren der Kontaktaktivierung,des intrinsischen Systems und der Faktor
VIIa/Tissue Faktor Komplex. Die Antithrombin Aktivität wird durch Heparin verstärkt, wobei die antikoagulatorischen Effekte von Heparin vom Vorhandensein vonAntithrombin abhängen.
Antithrombin enthält zwei funktionell wichtige Domänen. Die eine enthält das reaktive
Zentrum und stellt die Spaltungsstelle fürProteinasen wie Thrombin, eine Vorbedingung zur Bildung eines stabilen ProteinaseInhibitor Komplexes, dar. Die zweite ist eine
Glykosaminoglykan bindende Domäne undist für die Interaktion mit Heparin und ähnlichen Substanzen, die die Hemmung vonThrombin beschleunigen, verantwortlich.
Die gerinnungshemmenden Enzymkomplexe werden durch das retikuloendotheliale
System abgebaut.
Die Antithrombin-Aktivität beträgt bei Erwachsenen 80 – 120 %, die Spiegel bei
Neugeborenen etwa 40 – 60 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Das Präparat wird intravenös appliziert undist sofort in der der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar. Die
in-vivo Recovery lag bei 5 gesunden Probanden im Mittel bei 65 % (gemessen beitmax = 1,15 Stunden).
Das Präparat verhält sich bei Verteilung undAbbau im Organismus wie der körpereigene Inhibitor Antithrombin.
Die biologische Halbwertszeit beträgt
2,5 Tage, kann aber bei akutem Verbrauch
bis auf wenige Stunden verkürzt sein. Bei
diesen Patienten ist eine Bestimmung derAntithrombin-Aktivität mehrmals täglich erforderlich. Dazu eignet sich die Bestimmung mittels chromogenen Substrats.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxikologische Eigenschaften
Humanes Antithrombin ist ein normaler
Bestandteil des menschlichen Plasmas. DieToxizitätsprüfungen mit Einzeldosen sindvon geringer Aussagekraft und erlaubenkeine Einschätzung der toxischen oder letalen Dosis. Untersuchungen an Labortieren
haben keine akute Toxizität gezeigt.
Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholten
Dosen sind im Tierversuch wegen der Antikörperbildung gegen heterologes Protein
bei den Versuchstieren nicht durchführbar.
Mutagenität
Die bisherigen klinischen Erfahrungen geben keinerlei Hinweise auf embryofetale
Toxizität. Es wurden weder onkogene nochmutagene Wirkungen beobachtet.
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GEBRAUCHSINFORMATION UND FACHINFORMATION

Kybernin® P
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Aminoessigsäure
Natriumchlorid
Natriumcitrat
HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur
Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten
Hydroxyethylstärke (HES) kann nicht als
Verdünnungsmittel (für Infusionszwecke)
empfohlen werden, da ein Aktivitätsverlust
an Antithrombin zu beobachten ist.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unterAbschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln in der Spritze/dem Infusionsbesteck gemischt werden. Dopamin,
Dobutamin und Furosemid sollten nicht
gleichzeitig über denselben venösen Zugang appliziert werden.

gen vollständig gelöst. Es entsteht eine klare, bis leicht opaleszente Lösung.
Zur Verabreichung als Infusion eignet sichals Verdünnungsmittel 5%ige Human-Albumin-Lösung. Für Verdünnungen bis 1 : 5können auch Ringer-Lactat-Lösung, physiologische NaCl-Lösung, 5%ige GlukoseLösung sowie Polygelin verwendet.

5. und auf den Boden der Produktflasche
stellen. Das Lösungsmittel läuft nun in
die Produktflasche.

Das rekonstituierte Produkt sollte vor derAnwendung auf Partikel und Verfärbungenvisuell überprüft werden. Die Lösung sollte
klar oder leicht opaleszent sein. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen
sind nicht zu verwenden.
Zubereitung
Für die richtige Handhabung des Transofix®
Doppeldorn bitte die folgenden Schritte beachten:
1. Nach dem Entfernen einer der beiden
Schutzkappen den freigelegten Dornsenkrecht in den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche stechen.

6. Den Transofix® Doppeldorn zusammen
mit der Lösungsmittelflasche aus derProduktflasche ziehen und Kybernin anschließend lösen. Das gelöste Kyberninkann in eine Spritze aufgezogen und verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Kybernin darf nach Ablauf des auf Packung
und Behältnis angegebenen Verfalldatums
nicht mehr angewendet werden.
Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (max. + 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht und da Kybernin keine
Konservierungsmittel enthält, sollte dasgelöste Produkt sofort verbraucht werden.
Falls es nicht sofort angewendet wird, solleine Aufbewahrung 8 Stunden bei + 25 °C
nicht überschreiten.

2. Die Schutzkappe des zweiten Dornes
entfernen

7. INHABER DER ZULASSUNGCSL Behring GmbH– Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg– Verkauf Deutschland
Philipp-Reis-Str. 265795 Hattersheim
Tel.: +49 6190 75 84810

Nach Öffnen des Behältnisses ist dessenInhalt sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Bei Raumtemperatur (bis + 25 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

8. ZULASSUNGSNUMMERN
3. und die Produktflasche kopfüber in diesen Dorn stechen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 ÜberleitungsgerätMärz 2024

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung

Kybernin® P 500
Kybernin® P 1000

Zul.-Nr.: 13101.00.00
Zul.-Nr.: 13101.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER ZULASSUNG
Erstzulassung: 04.03.1988 (Deutschland)
Letzte Verlängerung der Zulassung:12.02.2007

Pulver (500/1000 I.E.) in einer Flasche (Typ IIGlass), mit einem Stopfen (BromobutylGummi), einer Kappe (Aluminium) und einer
Scheibe (Kunststoff).
Lösungsmittel (10/20 ml) in einer Flasche(Typ I Glass) mit einem Stopfen (Chlorobutyloder Bromobutyl Gummi), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.

10. STAND DER INFORMATION
März 2024

4. Die gesamte Einheit um 180° drehen

11. HERKUNFTSLÄNDER DES BLUTPLASMAS
Belgien, Deutschland, Luxemburg, Ungarn,USA

12. VERSCHREIBUNGSSTATUS
Verschreibungspflichtig

Allgemeine Hinweise
Die Trockensubstanz wird mit beigefügtem
Lösungsmittel unter aseptischen Bedingun002424-109846

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