Fachinformation

Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Privigen 100 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG
Normales Immunglobulin vom Menschen(IVIg)*
Ein Milliliter enthält:
Normales Immunglobulin vom
Menschen
100 mg(Reinheit von mindestens 98 % IgG)
Jede Durchstechflasche mit 25 ml Lösung
enthält: 2,5 g normales Immunglobulin vom
MenschenJede Durchstechflasche mit 50 ml Lösung
enthält: 5 g normales Immunglobulin vom
MenschenJede Durchstechflasche mit 100 ml Lösung
enthält: 10 g normales Immunglobulin vom
MenschenJede Durchstechflasche mit 200 ml Lösung
enthält: 20 g normales Immunglobulin vom
MenschenJede Durchstechflasche mit 400 ml Lösung
enthält: 40 g normales Immunglobulin vom
MenschenVerteilung der IgG-Subklassen (ungefähre
Werte):
IgG1 69 %IgG2 26 %
IgG3
3%
IgG4
2%
Der IgA-Gehalt beträgt maximal 25 Mikrogramm/ml.
* Hergestellt aus dem Plasma menschlicher
Spender.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:Privigen enthält etwa 250 mmol/l (Bereich:
210 bis 290) L-Prolin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM
Infusionslösung.
Die Lösung ist klar oder leicht opaleszierend und farblos bis leicht gelblich.
Privigen ist isotonisch und hat eine Osmolalität von ungefähr 320 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

November 2020

4.1 Anwendungsgebiete
Substitutionstherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre)bei:• Primären Immunmangelsyndromen (PID)
mit eingeschränkter Antikörperbildung(siehe Abschnitt 4.4).
• Sekundären Immundefekten (SID) bei
Patienten, mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen, ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder
nachgewiesenem ungenügendem Anstieg von Impfantikörpern (PSAF*) oder
IgG-Serumspiegel von < 4 g/l.
* PSAF = Ausbleiben eines mindestens
2-fachen Anstiegs der IgG-Antikörperkonzentration auf Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoff (PSAF = proven specific antibody
failure).
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Immunmodulation bei Erwachsenen,
Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) mit:
• Primärer Immunthrombozytopenie (ITP)bei hohem Blutungsrisiko oder zur Korrektur der Thrombozytenzahlen vor Operationen.
• Guillain-Barré-Syndrom.
• Kawasaki-Syndrom (zusammen mit Acetylsalicylsäure; siehe Abschnitt 4.2.).
• Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen über die
Anwendung intravenöser Immunglobuline
bei Kindern mit CIDP vor.
• Multifokaler motorischer Neuropathie

4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Substitutionstherapie sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Immunmangelzuständen begonnen und von diesem überwacht werden.
Dosierung
Dosierung und Verabreichungsschema sindvon der Indikation abhängig.
Bei der Substitutionstherapie muss die
Dosis abhängig vom klinischen Ansprechen für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Die anhand des Körpergewichts berechnete Dosis muss bei untergewichtigen oder übergewichtigen Patienten möglicherweise angepasst werden.
Die folgenden Verabreichungsschemata sollen als Richtlinien dienen.

Substitutionstherapie bei primären
Immunmangelsyndromen (PID)
Das Verabreichungsschema sollte einen
IgG-Talspiegel (vor der nächsten Infusion
bestimmt) von mindestens 6 g/l oder im
Normal- bzw. Referenzbereich der entsprechenden Altersgruppe ergeben. Nach Behandlungsbeginn werden drei bis sechs
Monate benötigt, um ein Gleichgewicht(Steady-State) einzustellen.
Die empfohlene Anfangsdosis besteht inder einmaligen Gabe von 0,4 bis 0,8 g/kg
Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens
0,2 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.
Um einen IgG-Talspiegel von 6 g/l zu erreichen, ist eine Dosis im Bereich von 0,2 bis
0,8 g/kg KG/Monat erforderlich. Nach Erreichen des Steady-State beträgt das Dosisintervall 3 bis 4 Wochen.
Die IgG-Talspiegel sollten bestimmt und in
Verbindung mit dem Auftreten von Infektionen beurteilt werden. Um das Auftreten vonbakteriellen Infektionen zu reduzieren, kannes erforderlich sein die Dosis zu erhöhen
und höhere Talspiegel anzustreben.

Sekundäre Immundefekte (wie in 4.1
definiert):
Das Verabreichungsschema sollte einen
IgG-Talspiegel (vor der nächsten Infusion
bestimmt) von mindestens 6 g/l oder im
Normal- bzw. Referenzbereich der entsprechenden Altersgruppe ergeben.
Die empfohlene Dosis beträgt 0,2 – 0,4 g/
kg KG alle drei bis vier Wochen.
IgG Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Inzidenz von Infektionen bewertet werden. Die Dosis sollte bei
Bedarf angepasst werden, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen.

Eine Dosiserhöhung kann bei Patienten mit
persistierenden Infektionen erforderlich sein;eine Verringerung der Dosis kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient
infektfrei bleibt.

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
Es gibt zwei alternative Behandlungsschemata:• 0,8 bis 1 g/kg KG an Tag 1; diese Dosiskann einmal innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden• 0,4 g/kg KG täglich über 2 bis 5 Tage
Im Falle eines Rezidivs kann die Behandlung wiederholt werden.

Guillain-Barré-Syndrom
0,4 g/kg KG/Tag über 5 Tage (bei Rezidiv
ist eine Wiederholung dieses Dosierungsschemas möglich).

Kawasaki-Syndrom
Es sollten 2,0 g/kg KG als Einzeldosis verabreicht werden.
Die Patienten sollten begleitend Acetylsalicylsäure erhalten.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)*
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 g/
kg Körpergewicht, verteilt über 2 bis 5 aufeinander folgende Tage, gefolgt von einer
Erhaltungsdosis von 1 g/kg Körpergewichtüber 1 bis 2 aufeinander folgende Tage alle
3 Wochen.
Der Behandlungseffekt sollte nach jedem
Zyklus beurteilt werden; wird nach 6 Monaten kein Behandlungseffekt festgestellt,
sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte
die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung vom Arzt auf Basis des Ansprechensdes Patienten auf die Erhaltungstherapie
beurteilt werden. Die Dosierung und die Intervalle müssen eventuell an den individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.

Multifokale motorische Neuropathie(MMN)
Anfangsdosis: 2 g/kg Körpergewicht über2 bis 5 aufeinanderfolgende Tage.
Erhaltungsdosis: 1 g/kg KG alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg KG alle 4 bis 8 Wochen.
Der Behandlungseffekt sollte nach jedem
Zyklus beurteilt werden. Wird nach 6 Monaten eine unzureichende Wirkung der Behandlung festgestellt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte
die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung vom Arzt auf Basis des Ansprechensdes Patienten beurteilt werden. Die Dosierung und die Intervalle müssen eventuell an
den individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.
Die Tabelle auf Seite 2 bietet einen Überblick über die Dosierungsempfehlungen.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) unterscheidet sich nicht
von der bei Erwachsenen, da sich die Dosierung für jedes Anwendungsgebiet nachdem Körpergewicht richtet und dem klinischen Verlauf der genannten Krankheiten
angepasst wird.
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Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
Anwendungsgebiet

Dosis

Häufigkeit der Injektionen

Substitutionstherapie
Primärer Immundefekt (PID)

Anfangsdosis:
0,4 – 0,8 g/kg KG
Erhaltungsdosis: alle 3 bis 4 Wochen, um IgG-Tal0,2 – 0,8 g/kg KG spiegel von mindestens 6 g/l zu
erreichen

Sekundärer Immundefekt

0,2 – 0,4 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen, um IgGTalspiegel von mindestens 6 g/l zu
erreichen

Immunmodulation
Primäre Immunthrombozytopenie(ITP)

Guillain-Barré-Syndrom
Kawasaki-Syndrom
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie(CIDP)*

Multifokale motorische Neuropathie

0,8 – 1 g/kg KG
oderan Tag 1, kann innerhalb von 3 Tageneinmal wiederholt werden

0,4 g/kg KG/Tagüber 2 bis 5 Tage

0,4 g/kg KG/Tagüber 5 Tage

2 g/kg KG

als Einzeldosis zusammen mit Acetylsalicylsäure

Anfangsdosis:
2 g/kg KG

in geteilten Dosen über 2 bis 5 Tage

Erhaltungsdosis
1 g/kg KG

alle 3 Wochen über 1 bis 2 Tage

Anfangsdosis:
2 g/kg KG

über 2 bis 5 aufeinanderfolgende
Tage

Erhaltungsdosis:
1 g/kg KG
oderalle 2 bis 4 Wochen

2 g/kg KG

alle 4 bis 8 Wochen über 2 bis 5 Tage

* Die Dosis basiert auf der Dosierung, die in den mit Privigen durchgeführten klinischen Studien verwendet wurde. Die Dauer der Behandlung über 25 Wochen hinaus sollte im Ermessen des Arztes liegen und auf dem Ansprechen des Patienten und dessen langfristigem
Ansprechen auf die Erhaltungstherapie basieren. Die Dosierung und Intervalle sind möglicherweise dem individuellen Krankheitsverlauf entsprechend anzupassen.

Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung vor.

Nierenfunktionsstörung
Keine Dosisanpassung, sofern nicht klinisch notwendig; siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten
Keine Dosisanpassung, sofern nicht klinisch notwendig; siehe Abschnitt 4.4.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Privigen wird als intravenöse Infusion mit
einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von
0,3 ml/kg KG/h über etwa 30 Minuten verabreicht. Bei guter Verträglichkeit (siehe
Abschnitt 4.4) kann die Verabreichungsgeschwindigkeit schrittweise auf 4,8 ml/kg KG/herhöht werden.
Bei Patienten mit primären Immunmangelsyndromen (PID), die die Infusionsrate von
4,8 ml/kg KG/h gut vertragen haben, kanndie Rate schrittweise weiter bis zu maximal
7,2 ml/kg KG/h erhöht werden.
Falls vor der Infusion eine Verdünnung erwünscht ist, kann Privigen mit einer 5%igen
Glukoselösung auf eine Endkonzentration
von 50 mg/ml (5 %) verdünnt werden. Die
Anleitung finden Sie in Abschnitt 6.6.

4.3 GegenanzeigenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff(Immunglobuline vom Menschen) oder2einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.4).
Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die
Antikörper gegen IgA gebildet haben, da
die Anwendung eines IgA enthaltenden
Produkts zu einer Anaphylaxie führen kann.
Patienten mit Hyperprolinämie Typ I oder II.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer
Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Bestimmte schwere unerwünschte Wirkungen können von der Infusionsgeschwindigkeit abhängen. Die unter Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist genau
zu befolgen. Die Patienten müssen über den
gesamten Zeitraum der Infusion engmaschigüberwacht und sorgfältig auf Symptome
hin beobachtet werden.
Bestimmte unerwünschte Wirkungen können in den folgenden Situationen häufiger
auftreten:– bei hoher Infusionsgeschwindigkeit,– bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder Agammaglobulinämie mit oderohne IgA-Mangel,– bei Patienten, die zum ersten Mal normales Immunglobulin vom Menschen erhal-ten, oder in seltenen Fällen, wenn das
Präparat gewechselt wird oder wenn die
vorherige Infusion lange Zeit zurückliegt.
Potentielle Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn sichergestellt wird, dassdie Patienten:– nicht für normales Immunglobulin vom
Menschen sensibilisiert sind, indem das
Präparat zunächst sehr langsam infundiert wird (0,3 ml/kg KG/h),– über den gesamten Infusionszeitraum
hinweg sorgfältig im Hinblick auf mögliche Symptome überwacht werden. Insbesondere sollten Patienten, die normales Immunglobulin vom Menschen zum
ersten Mal erhalten, bei Präparatewechsel, oder nach einer längeren Therapieunterbrechung, für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stundenach der Erstinfusion überwacht werden,um mögliche Nebenwirkungen zu bemerken. Alle übrigen Patienten sollten nachder Verabreichung mindestens 20 Minuten überwacht werden.
Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss
entweder die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt werden.
Die erforderliche Behandlung ist von Art
und Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig.
Bei allen Patienten erfordert die Verabreichung von IVIg:– ausreichende Hydrierung vor Beginn der
IVIg-Infusion– Überwachung der Diurese– Überwachung der Kreatinin-Serumspiegel– Vermeidung der gleichzeitigen Anwendung von Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die unter Diabetes mellitus
leiden und eine niedrigere Konzentration
von Privigen benötigen, muss die im empfohlenen Verdünnungsmittel vorhandene
Glukose berücksichtigt werden.
Überempfindlichkeit
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sindselten. Sie können bei Patienten mit AntiIgA-Antikörpern auftreten.
IVIg ist nicht angezeigt bei Patienten mit
selektivem IgA-Mangel, wenn dies der einzige relevante Befund ist.
Selten kann normales Immunglobulin vom
Menschen einen Abfall des Blutdrucks mit
anaphylaktischen Reaktionen bewirken,
selbst bei Patienten, die eine Behandlung
mit normalem menschlichen Immunglobulin zuvor vertragen hatten.
Bei Schocksymptomen ist die standardmäßige medizinische Schockbehandlung
einzuleiten.
Hämolytische Anämie
IVIg-Produkte können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken
können und eine In-vivo-Beschichtung derroten Blutkörperchen mit Immunglobulin
bewirken, wodurch eine positive direkte
Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und
selten eine Hämolyse hervorgerufen wird.
Nach IVIg-Therapie kann sich aufgrund erhöhter Sequestration der roten Blutkörperchen eine hämolytische Anämie entwickeln.
Zum Herstellungsprozess von Privigen gehört eine Immunoaffinitätschromatographie
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Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
(IAC), mit der gezielt Antikörper gegen Blutgruppe A und B (Isoagglutinin A und B) reduziert werden. Klinische Daten zu Privigen,das unter Einsatz der IAC hergestellt wurde, zeigen eine statistisch signifikante Reduktion von hämolytischen Anämien (siehe
Abschnitt 4.8, Abschnitt 5).
Es sind Einzelfälle von Hämolyse-bedingter
Nierenfunktionsstörung/Niereninsuffizienz
oder disseminierter intravasaler Gerinnung
und Tod aufgetreten.
Die Entwicklung einer Hämolyse ist mit folgenden Risikofaktoren assoziiert: hohe Dosen, verabreicht als Einzeldosis oder in Teildosen über mehrere Tage verteilt; andere
Blutgruppe als Gruppe 0; zugrundeliegende Entzündung. Da diese Fälle häufig gemeldet wurden bei Patienten mit einer anderen Blutgruppe als Gruppe 0, die hohe
Dosen aufgrund anderer Indikationen als
PID erhalten, wird erhöhte Aufmerksamkeit
empfohlen. Bei Patienten, die eine Substitutionstherapie wegen PID erhielten, wurde
nur selten eine Hämolyse beobachtet.
IVIg-Empfänger sollten auf klinische Zeichen und Symptome von Hämolyse überwacht werden. Wenn Zeichen und/oder
Symptome einer Hämolyse während odernach einer IVIg-Infusion auftreten, sollte derbehandelnde Arzt in Betracht ziehen, die
IVIg-Therapie zu unterbrechen (siehe auch
Abschnitt 4.8).
Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)In Verbindung mit einer IVIg-Behandlung
wurde über das Auftreten eines aseptischen
Meningitissyndroms berichtet.
Das Syndrom beginnt in der Regel wenige
Stunden bis 2 Tage nach der Behandlung
mit IVIg. Liquoruntersuchungen sind häufig
positiv und zeigen eine Pleozytose von bis
zu mehreren 1000 Zellen pro mm3, überwiegend aus der Reihe der Granulozyten,
sowie erhöhte Proteinspiegel bis zu mehreren 100 mg/dl.
Ein AMS kann in Verbindung mit hochdosierter IVIg Behandlung (2 g/kg KG) häufiger
auftreten.
Bei Patienten mit solchen Zeichen und
Symptomen sollte eine gründliche neurologische Untersuchung, einschließlich Liquoruntersuchung, durchgeführt werden,um andere Ursachen einer Meningitis auszuschließen.

November 2020

Das Absetzen der IVIg-Therapie führte innerhalb einiger Tage zur Remission desAMS ohne Folgeerscheinungen.
Thromboembolien
Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichungvon IVIg und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen. Es wird angenommen, dassdiese Ereignisse bei Patienten mit erhöhtem
Risiko im Zusammenhang mit einer relativen Zunahme der Blutviskosität stehen, diedurch den ausgeprägten Einstrom von Immunglobulinen verursacht wird. Bei der
Verordnung und Infusion von IVIg an adipöse Patienten und Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische
Ereignisse (wie fortgeschrittenes Lebensalter, Hypertonie, Diabetes mellitus undGefäßerkrankungen oder thrombotischen
Episoden in der Vorgeschichte, Patienten
mit erworbener oder vererbter Thrombo011154-57704

philie, Patienten mit längerfristiger Immobilisierung, Patienten mit ausgeprägter Hypovolämie, Patienten mit Erkrankungen, die
die Blutviskosität erhöhen) ist Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen sollten IVIgPräparate gemäß klinischer Einschätzung
möglichst langsam und in möglichst niedriger Dosis verabreicht werden.
Akute Niereninsuffizienz
Bei Patienten, die eine IVIg-Therapie erhalten, wurden Fälle von akuter Niereninsuffizienz berichtet. In den meisten Fällen bestanden Risikofaktoren wie chronische
Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, Begleittherapie mit
nephrotoxischen Arzneimitteln oder Lebensalter über 65 Jahren.
Die Nierenwerte sollten vor der Infusion von
IVIg insbesondere bei den Patienten kontrolliert werden, bei denen ein potenziell erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer
akuten Niereninsuffizienz besteht, sowie mit
Wiederholungen in geeigneten Abständen.
Bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist
zu erwägen, die IVIg-Therapie zu unterbrechen.
Obwohl die Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akute Niereninsuffizienz viele der zugelassenen IVIg-Präparate mit verschiedenen sonstigen Bestandteilen wie
Saccharose, Glukose und Maltose betrafen, machten diejenigen Präparate, die als
Stabilisator Saccharose enthielten, einenüberproportional hohen Anteil an der Gesamtzahl der Fälle aus. Bei Patienten mit
erhöhtem Risiko sollte die Verwendung vonIVIg-Präparaten erwogen werden, die keine
Saccharose enthalten. Privigen enthält weder Saccharose noch Maltose oder Glukose.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eineakute Niereninsuffizienz sollten IVIg-Präparate gemäß klinischer Einschätzung möglichst langsam und in möglichst niedriger
Dosis verabreicht werden.
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)
Bei mit IVIg behandelten Patienten wurden
einige Fälle von akutem nicht-kardiogenem
Lungenödem [transfusionsassoziierte akute
Lungeninsuffizienz (TRALI)] berichtet. TRALI
ist gekennzeichnet durch schwere Hypoxie,
Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber undHypotonie. Die Symptome von TRALI treten
typischerweise während oder innerhalb von
6 Stunden nach einer Transfusion auf, häufig innerhalb von 1 – 2 Stunden.
IVIg-Empfänger müssen daher auf pulmonale Nebenwirkungen überwacht werden,
und die IVIg-Infusion muss bei pulmonalen
Nebenwirkungen sofort gestoppt werden.
TRALI ist eine potenziell lebensbedrohliche
Erkrankung, die unverzüglich intensivmedizinisch behandelt werden muss.
Auswirkungen auf serologische Untersuchungen
Nach der Injektion von Immunglobulinen
kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper
im Blut des Patienten zu irreführenden positiven Testergebnissen bei serologischen
Untersuchungen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern
gegen Erythrozyten-Antigene wie z. B. A, B,
D kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Antikörper verfälschen, z. B. den
direkten Antiglobulin-Test (DAT, CoombsTest).
Übertragbare Krankheitserreger
Standardmaßnahmen zur Vermeidung vonInfektionskrankheiten, die im Rahmen derAnwendung von aus menschlichem Blutoder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der
Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifischeMarker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz
dieser Maßnahmen kann die Möglichkeitder Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder
Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht
vollständig ausgeschlossen werden. Dies
gilt auch für bisher unbekannte Viren undandere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden als
wirksam angesehen für umhüllte Viren wie
z. B. Human-Immunschwäche-Virus (HIV),
Hepatitis -B-Virus (HBV) und Hepatitis-CVirus (HCV) und für die nicht umhüllten Viren wie Hepatitis-A-Virus (HAV) und Parvovirus B19.
Immunglobuline werden nicht in Zusammenhang gebracht mit Hepatitis A oder
Parvovirus B19 Infektionen. Darüber hinaus
wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur virologischen Sicherheit leistet.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als
2,3 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend
0,12 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen
Natriumaufnahme von 2 g.
Kinder und Jugendliche
Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar
sind, wird erwartet, dass die gleichen Warnungen, Vorsichtsmaßnahmen und Risikofaktoren für Kinder und Jugendliche gelten.
In Berichten seit der Markteinführung wird
beobachtet, dass Indikationen für hohe
IVIg-Dosen bei Kindern, insbesondere Kindern mit Kawasaki-Krankheit, im Vergleich
zu anderen IVIg-Indikationen bei Kindern
mit einer erhöhten Melderate hämolytischer
Reaktionen verbunden sind.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Impfungen mit abgeschwächten VirusLebend-Impfstoffen
Die Gabe von Immunglobulinen kann füreinen Zeitraum von mindestens 6 Wochen
bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von Impfungen mit Virus-Lebend-Impfstoffen wie
z. B. gegen Masern, Röteln, Mumps und
Varizellen beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels sollte ein Abstand von mindestens 3 Monaten vor der
Impfung mit Virus-Lebend-Impfstoffen eingehalten werden. Im Falle von Masern kanndie Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr anhalten. Deshalb sollten Patienten, die Masernimpfungen erhalten, ihren Antikörperstatusprüfen lassen.
3Fachinformation

Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
Schleifendiuretika
Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden.
Kinder und Jugendliche
Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind,
wird erwartet, dass die für Erwachsene aufgeführten Wechselwirkungen bei Kindern undJugendlichen ebenfalls auftreten können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft undStillzeit
SchwangerschaftÜber die Sicherheit dieses Arzneimittels bei
Anwendung während der Schwangerschaft
liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher ist bei der Verabreichungdes Arzneimittels an schwangere und stillende Frauen Vorsicht geboten. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten
Drittels der Schwangerschaft, plazentagängig. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine gesundheitsschädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oderdas Neugeborene zu erwarten sind.
Bei experimentellen Tierstudien mit dem
Bestandteil L-Prolin wurde keine direkteoder indirekte Toxizität festgestellt, die Einfluss auf die Schwangerschaft oder die embryonale oder fötale Entwicklung haben
könnte.
Stillzeit
Immunglobuline werden in die Muttermilchausgeschieden und können zum Schutz
des Neugeborenen vor Erregern mit Eintrittspforte über die Schleimhäute beitragen.
Fertilität
Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf die Fertilität zu erwarten ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Privigen hat einen geringen Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen, u. a. Benommenheit (siehe Abschnitt 4.8). Patienten,
bei denen unter der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten erst wieder ein
Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen,allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgien, niedriger Blutdruck und mittelstarke
Rückenschmerzen können im Zusammenhang mit der intravenösen Gabe vonmenschlichem Immunglobulin auftreten.
In seltenen Fällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen
Blutdruckabfall und in Einzelfällen einen
anaphylaktischen Schock auslösen, undzwar auch dann, wenn der Patient bei einer
früheren Verabreichung keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.
Unter normalem Immunglobulin vom Menschen wurden Fälle von reversibler asepti4

scher Meningitis und seltene Fälle von vorübergehenden kutanen Reaktionen (einschließlich kutanem Lupus erythematodes –Häufigkeit nicht bekannt) beobachtet.
Reversible hämolytische Reaktionen untereiner immunmodulatorischen Behandlung
wurden insbesondere bei Patienten mit
Blutgruppe A, B und AB beobachtet. In
seltenen Fällen kann sich nach IVIg-Behandlungen mit hohen Dosen eine hämolytische Anämie entwickeln, die eine Transfusion erforderlich macht (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden ein Anstieg des Kreatinin-Serumspiegels und/oder eine akute Niereninsuffizienz beobachtet.
Sehr selten: Transfusionsassoziierte akute
Lungeninsuffizienz (TRALI) und thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt,
Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe
Venenthrombosen.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenEs wurden sieben klinische Studien zu
Privigen durchgeführt, die Patienten mit
PID, ITP und CIDP einschlossen. In der
PID-Hauptstudie wurden 80 Patienten eingeschlossen und mit Privigen behandelt.
Davon schlossen 72 die 12-monatige
Therapie ab. In die Erweiterungsstudie zu
PID wurden 55 Patienten aufgenommen
und mit Privigen behandelt. Eine weitere
klinische Studie umfasste 11 PID-Patienten
in Japan. Zwei ITP-Studien schlossen jeweils 57 Patienten und zwei CIDP Studien
28 beziehungsweise 207 Patienten ein.
Die meisten in den sieben klinischen Studien beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren leichter bis mittelschwerer Natur.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblicküber die in den sieben Studien beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen,kategorisiert nach der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC), bevorzugtem Begriff(PT) und Häufigkeit. Die Häufigkeitsangaben entsprechen den folgenden Konventionen: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100,< 1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100),
Selten (≥1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten(< 1/10.000). Für spontane Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung vonPrivigen auftraten, wird die Häufigkeit als
unbekannt angegeben.
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen
sind die unerwünschten Wirkungen nachabnehmender Frequenz sortiert.
Siehe Tabelle auf Seite 5
Informationen zur Sicherheit in Bezug aufübertragbare Erreger und weitere Einzelheiten zu Risikofaktoren siehe Abschnitt 4.4.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Privigen an pädiatrischen Patienten unterschied sich die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen nicht von denen erwachsener Patienten. In Berichten seit der Markteinführung
wird beobachtet, dass der Anteil an auftretenden Hämolysefällen im Vergleich zu allen
Fallberichten bei Kindern etwas höher als
bei Erwachsenen ist. Siehe Abschnitt 4.4
für Einzelheiten zu Risikofaktoren undÜberwachungsempfehlungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut,
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen,Telefon: +49 6103 770, Telefax: +49 6103
77 1234, Webseite: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung
Eine Überdosierung kann zu Hypervolämie
und Hyperviskosität führen, und zwar insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko wie älteren Patienten und Patienten mit
eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline,
human, unspezifisch, zur intravasalen Anwendung, ATC-Code: J06BA02.
Normales Immunglobulin vom Menschen
enthält vorwiegend Immunglobulin G (IgG)
mit einem breiten Spektrum an Antikörpern
gegen infektiöse Erreger.
Normales Immunglobulin vom Menschen
enthält die in der Normalbevölkerung auftretenden IgG-Antikörper. Es wird üblicherweise aus gepooltem Plasma von nicht
weniger als 1.000 Spendern hergestellt.
Die Verteilung der Immunglobulin-G-Subklassen entspricht nahezu der von nativem
Humanplasma. Eine adäquate Dosierung
dieses Arzneimittels kann unphysiologischniedrige Immunglobulin-G-Spiegel in den
Normbereich anheben und so gegen Infektionen helfen.
Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitution wurde nicht vollständig aufgeklärt, jedoch spielen immunmodulierende Effekte eine Rolle.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Privigen
wurde in 7 prospektiven, unverblindeten,
einarmigen multizentrischen Studien beurteilt, die in Europa (ITP-, PID- und CIDPStudien), Japan (PID- und CIDP-Studien)
und den USA (PID- und CIDP-Studien)
durchgeführt wurden.
Weitere Daten zur Sicherheit wurden in
einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach Zulassung (PASS), einer
in den USA durchgeführten multizentrischen Beobachtungsstudie an Patienten
mit unterschiedlichen immunologischen Erkrankungen, erhoben.
PID
An der PID-Zulassungsstudie nahmen insgesamt 80 Patienten im Alter zwischen 3
und 69 Jahren teil. 19 Kinder (3 bis 11 Jahre), 12 Jugendliche (12 bis 16 Jahre) und
49 Erwachsene wurden 12 Monate langmit Privigen behandelt. Es wurden 1038 Infusionen verabreicht, 272 (bei 16 Patienten)-nach dem 3-wöchigen Verabreichungsschema und 766 (bei 64 Patienten) nachdem 4-wöchigen Verabreichungsschema.
011154-57704

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Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
MedDRA-Systemorganklasse (SOC)

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit pro Häufigkeit pro
Patient
Infusion

Infektionen und parasitäre ErkrankungenAseptische Meningitis

Gelegentlich

SeltenErkrankungen des Blutes und desLymphsystems

Anämie, Hämolyse (einschließlich hämolytische Anämie) β,
Leukopenie

HäufigGelegentlich

Anisozytose (einschließlich Mikrozytose)

Gelegentlich

Gelegentlich

Thrombozytose

Gelegentlich

SeltenErniedrigte Neutrophilenzahl

Unbekannt

UnbekanntÜberempfindlichkeit

HäufigGelegentlich

Anaphylaktischer Schock

Unbekannt

Unbekannt

Kopfschmerzen (einschließlich Sinus-Kopfschmerzen, Migräne,
Beschwerden im Kopfbereich, Spannungskopfschmerzen)

Sehr häufig

Sehr häufig

Erkrankungen des Immunsystems
Erkrankungen des Nervensystems

Benommenheit (einschließlich Schwindel)

HäufigGelegentlich

Somnolenz

Gelegentlich

Gelegentlich
SeltenTremor

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen, Tachykardie

Gelegentlich

SeltenGefäßerkrankungen

Hypertonie, Hautrötung mit Hitzegefühl (einschließlich
hyperämisches Hitzegefühl)

HäufigGelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Hypotonie

HäufigSeltenThromboembolische Ereignisse, Vaskulitis (einschließlich
periphere Gefäßerkrankung)Gelegentlich

SeltenTransfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz

Unbekannt

Unbekannt

Dyspnoe (einschließlich Schmerzen im Brustraum, Beklemmungsgefühl in der Brust, Schmerzen beim Atmen)

HäufigGelegentlichÜbelkeit, Erbrechen, Durchfall

Häufig

HäufigBauchschmerzen

HäufigGelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Hyperbilirubinämie

HäufigSeltenErkrankungen der Haut und desUnterhautzellgewebes

Hauterkrankungen (einschließlich Hautausschlag, Juckreiz,
HäufigUrtikaria, makulopapulöser Ausschlag, Erythem, Hautabschuppung)

HäufigSkelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen

Myalgie (einschließlich Muskelspasmen, Steifheit desBewegungsapparates, Schmerzen im Bewegungsapparat)

Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Allgemeine Erkrankungen undBeschwerden am Verabreichungsort

HäufigProteinurie (erhöhter Serumkreatininspiegel)

Gelegentlich

SeltenAkutes Nierenversagen

Unbekannt

Unbekannt

Schmerzen (einschließlich Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Sehr häufig
Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Gesicht),
Fieber (einschließlich Schüttelfrost), grippeähnliche Symptome(einschließlich Nasopharyngitis, Halsschmerzen, Bläschen imHals, Engegefühl im Halsbereich)

HäufigMüdigkeit

Häufig

Häufig

Schwäche (einschließlich muskuläre Schwäche)HäufigSchmerzen an der Injektionsstelle (einschließlich Beschwerden an Gelegentlichder Injektionsstelle)
Untersuchungen

HäufigGelegentlich

Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage von Studien berechnet, die vor der Implementierung der Immunoaffinitätschromatographie zur Reduzierung der Isoagglutinine (IAC) bei der Herstellung von Privigen abgeschlossen wurden. In einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung
nach Zulassung (Post-Authorisation Safety Study, PASS): „Anwendung von Privigen und hämolytische Anämie bei Erwachsenen und Kindernsowie Sicherheitsprofil von Privigen bei Kindern mit CIDP – eine krankenhausbasierte Kohorten-Beobachtungsstudie in den USA“, in der
7.759 mit Privigen behandelte Patienten nach Einführung der IAC mit 4 Fällen von hämolytischer Anämie ausgewertet wurden, im Vergleich zu
9.439 mit Privigen behandelten Patienten vor Einführung der IAC (Baseline) mit 47 Fällen von hämolytischer Anämie, konnte eine statistisch signifikante Reduktion der Gesamtrate wahrscheinlicher hämolytischer Anämien um 89 % gezeigt werden, basierend auf einem Inzidenzratenverhältnis von 0,11, adjustiert für ambulantes/stationäres Setting, Alter, Geschlecht, Privigen-Dosis und Indikation für die Anwendung von Privigen(einseitiger p-Wert < 0,01). Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämie waren definiert durch einen für hämolytische Anämie spezifischen
ICD-9- bzw. ICD-10-Code (International Classification of Diseases). Mögliche Fälle hämolytischer Anämie umfassten nicht näher spezifizierte
Transfusionsreaktionen, die anhand des ICD-9- bzw. ICD-10-Codes oder durch Sichtung der Hospital Charge Descriptions identifiziert wurden,
und die in zeitlichem Zusammenhang mit einer Haptoglobinbestimmung oder einem direkten oder indirekten Coombs-Test zur Abklärung einer
hämolytischen Anämie standen.

November 2020

βErniedrigtes Hämoglobin (einschließlich erniedrigte rote
Blutzellen, erniedrigter Hämatokrit), positiver (direkter)
Coombs-Test, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte
Aspartataminotransferase, erhöhte Blutlaktatdehydrogenase

Gelegentlich
Selten011154-57704

5

Fachinformation

Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
Die medianen Dosen, die gemäß den 3-wöchigen und 4-wöchigen Behandlungsschemata verabreicht wurden, waren fast identisch (428,3 vs. 440,6 mg IgG/kg KG).
An der PID-Erweiterungsstudie nahmen insgesamt 55 Patienten im Alter zwischen 4
und 81 Jahren teil. 13 Kinder (3 bis 11 Jahre), 8 Jugendliche (12 bis 15 Jahre) und 34
Erwachsene wurden 29 Monate lang mit
Privigen behandelt. Es wurden 771 Infusionen verabreicht und die mediane verabreichte Dosis betrug 492,3 mg IgG/kg Körpergewicht.
ITP
In der ITP-Zulassungsstudie wurden insgesamt 57 Patienten im Alter zwischen 15
und 69 Jahren mit 2 Infusionen Privigen behandelt (insgesamt 114 Infusionen). Die geplante Dosis von 1 g/kg KG pro Infusion
wurde bei allen Patienten (Medianwert 2 g
IgG/kg KG) genau eingehalten.
In der zweiten ITP Studie wurden 57 Patienten mit ITP (Ausgangswert der Thrombozytenzahlen ≤ 30 × 109/l) mit Privigen
behandelt. Die Patienten waren zwischen
18 und 65 Jahre alt und erhielten 1 g/kg
KG Privigen. An Tag 3 konnten die Patienten eine zweite Dosis von 1 g/kg KG bekommen. Für Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 50 × 109/l an Tag 3 war
diese zweite Dosis obligatorisch. Insgesamt
erhöhte sich die Thrombozytenzahl bei
42 Patienten (74 %) mindestens einmal auf≥ 50 × 109/l innerhalb von 6 Tagen nachder ersten Infusion, was im erwarteten Bereich lag. Eine zweite Dosis, die Patienten
mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l nach der ersten Dosis gegeben wurde,
erbrachte einen relevanten zusätzlichen
Nutzen, indem im Vergleich zu einer Einzeldosis stärkere und länger anhaltende Erhöhungen der Thrombozytenzahlen erreicht
wurden. Unter den Patienten mit Thrombozytenzahlen von < 50 × 109/l nach der ersten Dosis, zeigten 30 % ein Ansprechen mit
einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/lnach der obligatorischen zweiten Dosis.
CIDP
In der ersten CIDP Studie, einer prospektiven, multizentrischen offenen Studie (PRIMA-Studie zur Auswirkung von Privigen auf
Mobilität und Autonomie), wurden 28 Patienten (13 Patienten mit und 15 Patienten
ohne IVIG Vorbehandlung) mit einer
Privigen-Anfangsdosis von 2 g/kg KG über2 – 5 Tage behandelt, gefolgt von 6 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG über 1 – 2 Tage
alle drei Wochen. Bei vorbehandelten Patienten wurde IVIG bis zu einer bestätigten
Verschlechterung vor Beginn der Behandlung mit Privigen abgesetzt. Auf der angepassten 10-Punkte-INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment)
wurde eine klinisch relevante Verbesserungvon mindestens 1 Punkt im Vergleich zum
Ausgangswert bis Woche 25 der Behandlung bei 17 von 28 Patienten beobachtet.
Die INCAT-Ansprechrate betrug 60,7 %(95-%-Konfidenzintervall [42,41, 76,4]).
9 Patienten sprachen nach Erhalt der ersten Induktionsdosis bis Behandlungswoche 4 an, 16 Patienten sprachen bis Woche 10 an.
6

Die Muskelkraft, gemessen durch den MRCWert (Medical Research Council), verbesserte sich bei allen Patienten um 6,9 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [4,11, 9,75], bei
zuvor behandelten Patienten um 6,1 Punkte(95-%-Konfidenzintervall [2,72, 9,44]) und
bei unbehandelten Patienten um 7,7 Punkte(95-%-Konfidenzintervall [2,89, 12,44]). Die
MRC-Responder-Rate, eine Steigerungvon mindestens 3 Punkten, betrug 84,8 %und war bei zuvor behandelten (81,5 %[58,95, 100,00]) und unbehandelten (86,7 %[69,46, 100,00]) Patienten ähnlich.
Bei Patienten, die als INCAT-Non-Responder
definiert waren, verbesserte sich die Muskelkraft um 5,5 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [0,6, 10,2]) im Vergleich zu INCATRespondern (7,4 Punkte (95-%-Konfidenzintervall [4,0, 11,7])
In einer zweiten klinischen Studie, der prospektiven, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten PATH-Studie[Polyneuropathy and Treatment with Hizentra], wurden 207 Patienten mit CIDP in der
Prä-Randomisierungsphase mit Privigen
behandelt. Patienten mit einer vorangehenden IVIg-Behandlung von mindestens
8 Wochen, bei denen eine IVIg-Abhängigkeit durch klinisch evidente Verschlechterung in einer bis zu 12-wöchigen IVIg-Absetzphase bestätigt wurde, erhielten eine
Initialdosis von 2 g/kg KG Privigen, gefolgt
von bis zu 4 Erhaltungsdosen von 1 g/kg
KG Privigen alle 3 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 13 Wochen.
Im Anschluss an die klinische Verschlechterung in der IVIg-Absetzphase wurde eineklinische Verbesserung der CIDP primär als
Rückgang um ≥ 1 Punkt im adjustierten
INCAT-Score definiert. Als weitere Kriterienfür eine Verbesserung der CIDP-Symptomatik galten ein um ≥ 4 Punkte höherer
RODS-Wert (Rasch-built Overall Disability
Scale), eine durchschnittliche Zunahme derGriffstärke um ≥ 8 kPa oder ein Anstieg im
MRC-Summenscore (Medical ResearchCouncil) um ≥ 3 Punkte. Insgesamt kam es
bei 91 % der Patienten (188 Patienten) bis
Woche 13 zu einer Verbesserung in mindestens einem der oben genannten Kriterien.
Im adjustierten INCAT-Score betrug die Ansprechrate bis Woche 13 72,9 % (151 von
207 Patienten). Dabei sprachen 149 Patienten bereits bis Woche 10 auf die
Privigen-Behandlung an. Insgesamt erreichten 43 der 207 Patienten gemäß adjustiertem INCAT Score besseren CIDPStatus als zu Studienbeginn.
Die mittlere Verbesserung am Ende derPrivigen-Behandlung im Vergleich zum Statusbei
Behandlungsbeginn
betrug
1,4 Punkte in der PRIMA-Studie (1,8 Punkte bei IVIg-vorbehandelten Patienten) und
1,2 Punkte in der PATH-Studie.
In der PRIMA-Studie betrug die Rate der
Responder im MRC-Summenscore (definiert als Anstieg um ≥ 3 Punkte) 85 %(87 % bei den Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung und 82 % bei den Patienten mit
IVIg-Vorbehandlung); in der PATH-Studie
war die Rate 57 %. Die mediane Zeit bis
zum ersten Ansprechen im MRC-Summenscore betrug 6 Wochen in der PRIMAStudien (6 Wochen bei den Patienten ohne

IVIg-Vorbehandlung und 3 Wochen bei den
Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und
9,3 Wochen in der PATH-Studie. Der MRCSummenscore verbesserte sich um 6,9
Punkte (7,7 Punkte bei den Patienten ohne
IVIg-Vorbehandlung und 6,1 Punkte bei
den Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und
um 3,6 Punkte in der PATH-Studie.
Die Griffstärke der dominanten Hand verbesserte sich um 14,1 kPa in der PRIMAStudie (17,0 kPa bei den Patienten ohne
IVIg-Vorbehandlung und 10,8 kPa bei den
Patienten mit IVIg-Vorbehandlung) und um
12,2 kPa in der PATH-Studie. Für die nichtdominante Hand wurden in beiden Studienähnliche Ergebnisse beobachtet.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil inder PRIMA- und der PATH-Studie bei CIDPPatienten war insgesamt vergleichbar.

Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PASS)
In einer krankenhausbasierten nicht interventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach Zulassung (PASS) wurde das Risiko für hämolytische Anämien nach Privigen-Behandlung bei Patienten mit unterschiedlichen
immunologischen Erkrankungen vom 1. Januar 2008 bis zum 30. April 2019 beurteilt.
Das Risiko für hämolytische Anämien wurdevor (Baseline) und nach der Implementierung einer Risikominimierungsmaßnahme,
der Einführung der Immunoaffinitätschromatographie (IAC) in den Herstellungsprozess von Privigen, bewertet. Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämie waren definiert durch einen für hämolytische Anämie
spezifischen ICD-9- bzw. ICD-10-Code (International Classification of Diseases).
(Mögliche Fälle hämolytischer Anämie umfassten nicht näher spezifizierte Transfusionsreaktionen, die anhand des ICD-9- bzw.
ICD-10-Codes oder durch Sichtung der
Hospital Charge Descriptions identifiziert
wurden und die in zeitlichem Zusammenhang mit einer Haptoglobinbestimmung
oder einem direkten oder indirekten
Coombs-Test zur Abklärung einer hämolytischen Anämie standen).
Eine statistisch signifikante Reduktion derRate hämolytischer Anämien um 89 % (basierend auf einem Inzidenzratenverhältnis
von 0,11; adjustiert für ambulantes/stationäres Setting, Alter, Geschlecht, PrivigenDosis und Indikation für die Anwendung vonPrivigen; einseitiger p-Wert < 0,01) wurde
nach Implementierung der IAC im Vergleich
zum Vorwert festgestellt.
Siehe Tabelle auf Seite 7
Die Reduktion der Inzidenzrate wahrscheinlicher hämolytischer Anämien war nach der
Implementierung von IAC im Vergleich zur
Baseline bei den Patienten besonders ausgeprägt, die mit einer Privigen-Dosierung≥ 0,75 g/kg KG behandelt wurden.
Darüber hinaus wurden 28 Kinder und Jugendliche < 18 Jahre mit CIDP während
des gesamten Studienzeitraums vom 1. Januar 2008 bis zum 30. April 2019 identifiziert. Bei keinem der pädiatrischen Patienten mit CIDP, die insgesamt 486 PrivigenInfusionen erhielten, kam es zu einer hämolytischen Anämie, AMS, akutem Nieren011154-57704

Fachinformation

Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
Baseline

IAC

1. Januar 2008 bis
31. Dezember 2012

1. Oktober 2016 bis
30. April 2019

Mediane Anti-A-Titer£

1:32

1:8

Mediane Anti-B-Titer£

1:16

1:4

Zeitraumɸ

Wahrscheinliche Fälle hämolytischer Anämieα47

4n = 9439

n = 7759

Rohwert der Inzidenzrate wahrscheinlicher
hämolytischer Anämienα pro 10.000 RisikoPatiententage

0,74
95-%-KI&: 0,54 – 0,98

0,08
95-%-KI: 0,02 – 0,20

Reduktion der Inzidenzrate wahrscheinlicher
hämolytischer Anämienα im Vergleich zur
Baseline-

89 %Adjustiertesꝣ Inzidenzratenverhältnis fürhämolytische Anämien im Vergleich zur
Baseline-

0,1195-%-KI: 0,04 – 0,31
einseitiger p-Wert:< 0,01

Anzahl der Patienten (n)Der Ausschluss von Plasmaspendern mit hohen Anti-A-Titern zwischen 1. Oktober 2013und 31. Dezember 2015 als erste Maßnahme zur Risikominimierung für hämolytische Anämie zeigte eine Reduktion um 38 % bei der Inzidenz wahrscheinlicher hämolytischer Anämien im Vergleich zur Baseline und wurde anschließend durch IAC im Herstellungsprozessvon Privigen ersetzt, wie oben gezeigt.
£ Mittels direkter Testmethoden gemäß Ph. Eur gemessene mediane Isoagglutinin-Titer
α Wahrscheinlicher Fall von hämolytischer Anämie: definiert durch einen für hämolytische Anämie spezifischen ICD-9- bzw. ICD-10- Code und Auftreten im Zeitintervall zwischen derersten Infusion bis zu 30 Tage nach der letzten Infusion, wenn > 1 Privigen-Infusion verabreicht wurde& Konfidenzintervall
ꝣ Adjustiert für stationäres/ambulantes Setting, Alter, Geschlecht, Privigen-Dosis und Indikation zur Anwendung von Privigen

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Unterschiede bei den
pharmakodynamischen Eigenschaften unddem Sicherheitsprofil zwischen erwachsenen und pädiatrischen Studienpatienten
festgestellt.

November 2020

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

3 – 65 Jahre) durchgeführt. In dieser Studie
betrug die mediane Halbwertszeit vonPrivigen 31,1 Tage (siehe Tabelle unten).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen
erwachsenen und pädiatrischen Studienpatienten mit PID festgestellt. Es liegen keine Daten über pharmakokinetische Eigenschaften bei pädiatrischen Patienten mit
CIDP vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Resorption
Normales Immunglobulin vom Menschen
ist nach intravenöser Verabreichung unverzüglich und vollständig im Kreislauf desEmpfängers bioverfügbar.

Immunglobuline sind normaler Bestandteil
des menschlichen Körpers. L-Prolin ist eine
physiologische, nicht-essentielle Aminosäure.

Verteilung
Es wird relativ schnell zwischen dem Plasma
und der extravasalen Flüssigkeit verteilt,
wobei nach etwa 3 – 5 Tagen das Gleichgewicht zwischen dem intra- und dem extravasalen Kompartiment erreicht wird.

Die Sicherheit von Privigen wurde in mehreren präklinischen Studien untersucht, wobei insbesondere der Hilfsstoff L-Prolin berücksichtigt wurde. Einige veröffentlichte
Studien zur Hyperprolinämie zeigten, dassdie langfristige Anwendung von L-Prolin in
hohen Dosen bei sehr jungen Ratten Aus-

Elimination
IgG und IgG-Komplexe werden in Zellen
des retikuloendothelialen Systems abgebaut. Die Halbwertszeit kann von Patientzu Patient variieren. Die pharmakokinetischen Parameter von Privigen wurden in
einer klinischen Studie an PID-Patienten bestimmt (siehe Abschnitt 5.1). An der pharmakokinetischen Beurteilung nahmen 25
Patienten (Alter 13 bis 69 Jahre) teil. In dieser Studie betrug die mediane Halbwertszeit von Privigen bei Patienten mit PID
36,6 Tage. Eine zusätzliche klinische Studie
wurde mit dreizehn PID-Patienten (Alter
011154-57704

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteileɸversagen, schwerer anaphylaktischer
Reaktion oder einem thromboembolischen
Ereignis. Zwei Patienten hatten eine mittelgradige anaphylaktische Reaktion, entsprechend 0,4 % aller Privigen-Anwendungen.

wirkungen auf die Entwicklung des Gehirns
hatte. Dagegen wurde in Studien, in denen
die Dosierung so gewählt wurde, dass sie
die klinische Indikation von Privigen widerspiegelte, kein Einfluss auf die Entwicklung
des Gehirns beobachtet. Basierend auf
Studien zur Sicherheitspharmakologie undToxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen
erkennen.

L-Prolin
Wasser für Injektionszwecke
Hydrochlorsäure (zur pH-Wert-Einstellung)
Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter
Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 JahreStabilität nach erstmaligem Öffnen:
Nach Einstechen in die Durchstechflaschesoll der Inhalt sofort verwendet werden. Da
die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, soll Privigen sofort infundiert werden.
Stabilität nach Rekonstitution:
Falls das Produkt auf niedrigere Konzentrationen verdünnt wird (siehe Abschnitt 6.6),
ist der sofortige Gebrauch nach der Verdünnung zu empfehlen. Die Anbruchstabilität von Privigen wurde nach einer Verdünnung mit einer 5%igen Glukoselösung auf
eine Endkonzentration von 50 mg/ml (5 %)für 10 Tage bei 30 °C gezeigt; der Aspekt
der mikrobiellen Kontaminierung wurde jedoch nicht untersucht.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach dem
ersten Öffnen des Arzneimittels und nachdessen Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
25 ml Lösung in einer einzelnen Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Elastomer) Kunststoffkappe mit Aluminiumbör-

Pharmakokinetische Parameter von Privigen bei PID-Patienten
Pivotstudie (N = 25)
ZLB03–002CR
Median (Spanne)

Verlängerungsstudie (N = 13)
ZLB05–006CR
Median (Spanne)

Cmax (Spitzenwert, g/l)

23,4 (10,4 – 34,6)

26,3 (20,9 – 32,9)

Cmin (Talspiegel, g/l)

10,2 (5,8 – 14,7)

12,3 (10,4 – 18,8) (3-wöchiger Plan)
9,4 (7,3 – 13,2) (4-wöchiger Plan)t½ (Tage)

36,6 (20,6 – 96,6)

31,1 (14,6 – 43,6)

ParameterCmax, maximale Serumkonzentration; Cmin, minimale Serumkonzentration (Talspiegel);t½, Eliminationshalbwertszeit
7Fachinformation

Privigen 100 mg/ml Infusionslösung
delverschluss, Etikett mit integrierter Aufhängung.
50 oder 100 ml Lösung in einer einzelnen
Durchstechflasche (Typ-I- oder Typ-II-Glas)
mit Stopfen (Elastomer), Kunststoffkappe
mit Aluminiumbördelverschluss, Etikett mit
integrierter Aufhängung.
200 oder 400 ml Lösung in einer einzelnen
Durchstechflasche (Typ-II-Glas) mit Stopfen(Elastomer) Kunststoffkappe mit Aluminiumbördelverschluss, Etikett mit integrierter
Aufhängung.

Datum der ersten Verlängerung:
28. November 201710. STAND DER INFORMATION
11.2020
Ausführliche Informationen zu diesem
Arzneimittel sind auf den Internetseiten
der Europäischen Arzneimittel-Agentur
http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Packungsgrößen
1 Durchstechflasche (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml,
10 g/100 ml, 20 g/200 ml oder 40 g/400 ml),
3 Durchstechflaschen (10 g/100 ml oder
20 g/200 ml).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Privigen wird als gebrauchsfertige Lösung
in Durchstechflaschen geliefert, die für die
einmalige Anwendung bestimmt sind. Das
Präparat sollte vor der Anwendung auf
Raumtemperatur (25 °C) gebracht werden.
Die Verabreichung von Privigen muss übereinen entlüfteten Infusionsschlauch erfolgen. Das Ausspülen der Infusionsschläuche mit physiologischer Kochsalzlösung
oder 5 %iger Glukoselösung ist erlaubt.
Den Stopfen immer in der Mitte im markierten Bereich durchstechen.
Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszierend und farblos bis leicht gelblich sein.
Lösungen mit Trübungen oder Niederschlägen sind nicht zu verwenden.
Falls eine Verdünnung gewünscht wird, sollte eine 5%ige Glukoselösung verwendet
werden. Um eine Immunglobulinlösung von
50 mg/ml (5 %) zu erhalten, sollte Privigen
100 mg/ml (10 %) mit einer gleichen Menge
der 5%igen Glukoselösung verdünnt werden. Bei der Verdünnung von Privigen muss
streng aseptisch vorgegangen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGCSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Straße 76
D-35041 Marburg
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/08/446/001
EU/1/08/446/002
EU/1/08/446/003
EU/1/08/446/004
EU/1/08/446/005
EU/1/08/446/006
EU/1/08/446/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
25. April 2008
8

Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
011154-57704