日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

5

Vol.

2016 年 12 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

5

Contents

原著

婦人科がんパクリタキセル + カルボプラチン療法における嘔吐性事象または追加制吐薬の使用に関するリスク因子の後方視的検討
土屋 雅美 1, 小原 拓 2, 猪岡 京子 1, 髙村 千津子 1 …… 1
１

短

宮城県立がんセンター

薬剤部

２

東北大学病院

薬剤部

報

エピルビシン塩酸塩における液体（RTU）製剤及び凍結乾燥製剤
点滴静注時に伴う自然滴下不良の発生頻度調査
市村 丈典 1, 清水 久範 2, 齋藤 典子 3, 橋本 研 1, 佐々木 康綱 4, 佐々木 忠徳 1 …… 7
１
３

昭和大学薬学部病院薬剤学講座
昭和大学保健医療学部看護学科２
４

昭和大学病院薬局
昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門

がん化学療法による B 型肝炎再活性化予防に対するプロトコルに基づく薬物治療管理の実施と有用性の評価
渡邊 裕之 1,2, 星 育子 1, 中井 由佳 1, 伯耆 徳之 3, 安 辰一 3, 梁 尚志 4 … 13
１
３

ベルランド総合病院
ベルランド総合病院

薬剤部
消化器内科

２
４

奈良県立医科大学附属病院 薬剤部
ベルランド総合病院 腫瘍内科

症例報告

アプレピタント併用によりデキサメタゾンの前投与を減量時にパクリタキセルの過敏症反応が生じた１例
佐々木 優 1, 河添 仁 1, 村上 聡 1, 守口 淑秀 2, 田中 亮裕＊ 1, 荒木 博陽 1 … 19１＊

愛媛大学医学部附属病院薬剤部
愛媛県東温市志津川２

済生会今治病院薬剤部

長崎県内薬局へのアンケートでみえてきたこと〜 JASPO がん研究助成を受けて〜
天本愛命堂調剤薬局

天本 耕一郎 … 23

原著

婦人科がんパクリタキセル+カルボプラチン療法における嘔吐性事象または追加制吐薬の使用に関するリスク因子の後方視的検討
土屋 雅美1, 小原 拓2, 猪岡 京子1, 髙村 千津子1Masami Tsuchiya1, Taku Obara2, Kyoko Inooka1, Chizuko Takamura1

A retrospective analysis of the risk factors for emetic events or usageof anti-emetic agents induced by TC（paclitaxel/carboplatin）therapy inpatients with gynecologic cancer
Summary
We retrospectively examined risk factors of chemotherapy-induced emetic events or usage of antiemetic agents associated with triweekly paclitaxel and carboplatin (TC) therapy. We analyzed data of
110 gynecological (ovarian or endometrial) malignant tumor patients treated with triweekly TC therapy.
All patients received 0.75 mg palonosetron and 19.8 mg dexamethasone as antiemetic therapy on day 1.
Complete Response (no emetic events or antiemetic agents) was observed in 71.8% of patients in all phase(0-96 hr), 98.2% in the acute phase (0 24hr), and 71.8% in the delayed phase (24 96hr). Patients wereclassified into three groups (no emetic events or antiemetic agents in all phase, emetic events or usage ofantiemetic agents only in the delayed phase, or emetic events or usage of antiemetic agents in all phase).
On multivariate analysis (multiple logistic analysis), age≧60 years (odds ratio, 95% confidence interval: 8.7,
1.3 56.3), BMI (body mass index) <25 kg/m2 (6.0, 1.5 24.5), and non-habitual alcohol intake (6.0, 1.7 21.7)
were significantly associated with emetic events or usage of antiemetic agents only in the delayed phase.
Considering risk factors we found out, we need to detect high emetic risk patients and apply appropriate
antiemetic therapy.
Key words
Chemotherapy induced emetic events or usage of antiemetic agents, Risk factors, Gynecologic malignant
tumor, Paclitaxel and carboplatin (TC) therapy
要旨和訳
３週毎パクリタキセル+カルボプラチン療法を受けた婦人科がん患者のうち、制吐療法としてday 1にパロノセトロン
0.75 mg/body、デキサメタゾン19.8 mg/bodyを投与された、卵巣がんと子宮体がん患者110名を対象に、嘔吐性事象または追加制吐薬の使用ありに関連するリスク因子の探索を行った。その結果、全期間（0 96時間）におけるcomplete response（CR: 嘔吐性事象なし、かつ追加制吐薬の使用なし）率は71.8%、急性期（0 24時間）は98.2%、遅発期（24 96時間）は71.8%であった。また、急性期・遅発期の嘔吐・追加制吐薬の使用なし、遅発期のみ嘔吐・追加制吐薬の使用あり、急性期・遅発期ともに嘔吐・追加制吐薬の使用ありの３群に分け、多変量ロジスティック回帰分析を行ったところ、60歳以上、肥満なし（BMI : body mass index < 25 kg/m2）、飲酒習慣なしの各因子が、遅発期のみ嘔吐・追加制吐薬の使用ありと有意に独立して関連していた。今回見出されたリスク因子を考慮することにより、嘔吐性事象または追加制吐薬使用の高リスク患者に対して適切な制吐療法を行っていく必要があると考えられる。
〔受付：2016年４月26日

受理：2016年９月29日〕

１

宮城県立がんセンター 薬剤部
Department of Pharmacy, Miyagi Cancer Center宮城県名取市愛島塩手字野田山47-1

２

東北大学病院

薬剤部

Department of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University Hospital
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1

背景・目的
化学療法誘発性悪心・嘔吐（CINV: Chemotherapyinduced nausea and vomiting）は、がん化学療法施
行中の患者に頻繁に出現し、その症状自体が患者
QOLの低下 １） に直結するのみならず、CINVの遷
延は在院日数の延長、追加の医療コストの発生、就業日の短縮２） など、様々なデメリットを患者にもたらす。現在本邦では、CINVに対しセロトニン
5-HT3受容体拮抗薬、ニューロキニン１（NK1）受容体拮抗薬、ステロイド、ドパミンD2受容体拮抗薬などが使用されている。日本癌治療学会による制吐薬適正使用ガイドライン３） 上も、抗がん薬の催吐リスク分類、あるいは急性、遅発性、予測性、突出性などCINVの出現時期や性質に応じて、これらの制吐薬の使用が推奨されている。
CINVに関連するリスク因子として、治療関連因子と患者関連因子がある。治療関連因子としては、抗がん薬の種類および投与量、放射線照射部位等が関与し、患者関連因子としては、女性２）、50歳未満４、５）、
アルコール摂取量が少ないこと ６） がこれまでに報 告 さ れ て い る。 ま た、National Comprehensive
Cancer Network （NCCN） Guidelines Version
1. 2016 Antiemesis ７） では、CINV関連以外の催吐
リスク因子として消化管閉塞、前庭機能障害、脳転
移、電解質失調、尿毒症、オピオイドを含めた併用薬、胃アトニー、悪性腹水、精神的要因等が挙げられている。また、日本人において、制吐薬としてパロノセトロンを使用した際のCINVに関連する患者
因子として、女性、55歳未満、アルコール摂取量が少ないことが報告されている８）。
催吐リスクに応じた適切な制吐療法を行うこと
は、治療を受ける患者QOLの改善や、予定された化学療法の減量・休薬の回避、過剰な制吐薬の使用低減をもたらし、患者アウトカムの改善に寄与することが期待される。婦人科がん化学療法においては、
当然ながら患者はみな女性であることから、上記のような既知の患者関連因子のみを用いたCINVの正確なリスク評価は困難である。本研究の目的は、CINVを構成する一部である嘔吐性事象と追加制吐薬の使用に着目し、婦人科がんに対するパクリタキ
セル＋カルボプラチン療法に伴う、嘔吐性事象と追加制吐薬の使用に関連するリスク因子の探索を行うことである。

方法
本研究の対象は、2013年１月〜 2014年12月の間に、宮城県立がんセンター（以下、当院）で、３週
2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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毎パクリタキセル＋カルボプラチン療法（パクリタ
キセル175 mg/m2、カルボプラチンAUC＝6）の初回治療を受けた婦人科がん患者のうち、卵巣がんあるいは子宮体がん患者とし、制吐療法としてday 1にパロノセトロン0.75 mg/body、デキサメタゾン
19.8 mg/bodyを投与された110名とした。本研究対
象は、卵巣がん、子宮体がんの術前または術後化学療法の初回投与のみを対象としている。再発がん患者は全例、化学療法の前治療歴があるため対象から除外した。進行がんの症例についても、当院においては全例、手術を前提として化学療法を行っているため、術前化学療法として分類した。調査項目は、患者背景（年齢、がん種、腹膜播種の有無、bodymass index（BMI）、術前あるいは術後化学療法、
飲酒習慣の有無）、治療後96時間までの嘔吐性事象の有無、制吐薬の追加使用の有無、治療開始前から継続使用している抗不安薬の有無、治療開始前から継続使用している消化器用薬の有無であり、電子カ
ルテより情報を収集した。追加制吐薬の定義は、患者希望で制吐薬（メトクロプラミド内服または静脈内投与）を使用した場合を「追加制吐薬使用あり」とした。ヒスタミンH2受容体拮抗薬、プロトンポン
プ受容体拮抗薬、胃粘膜保護薬、消化管運動機能改善薬を使用した場合を「消化器用薬の使用あり」と定義し、ベンゾジアゼピン系抗不安薬を使用した場
合を「抗不安薬あり」とした。また、嘔吐性事象なしかつ追加制吐薬の使用なしをComplete Response（CR）と定義し、全期（化学療法開始後0 96時間）、急性期（0 24時間）、遅発期（24 96時間）について、それぞれCR率を算出した。患者背景や使用薬と制吐療法の有効性との関係について、急性期・遅発期の嘔吐・追加制吐薬の使用なし、遅発期のみ嘔吐・追加制吐薬の使用あり、急性期・遅発期ともに嘔吐・追加制吐薬の使用ありの３群に分け、単変量解析（ 検定、χ2検定、Fisherの正確確率検定）、
および多変量ロジスティック回帰分析を行い、それぞれの群における嘔吐・追加制吐薬の使用に関連するリスク因子を探索した。多変量ロジスティック回
帰分析の補正項目は、単変量解析で 値＜0.2であった項目、既知の患者関連因子（年齢、飲酒習慣の有無）、CINVの対症療法として用いられることのある薬（消化器用薬、抗不安薬）の使用の有無とした。
本研究は当院倫理審査委員会の承認を得て行った。

結果
対象者の背景を表１に示す。全体の年齢平均値は57.2歳、がん種は卵巣がんが61名、子宮体がんが49名であった。初回化学療法時に腹膜播種を有していた患者は52名であった。BMI平均値は22.9 kg/m2、

表１

ともに嘔吐・追加制吐薬の使用ありの群でBMIが有意に低かったが、急性期・遅発期
ともに嘔吐・追加制吐薬の使用ありの群の例数はｎ＝２と少なく、この患者群については多変量解析の対象から除外した。遅発期のみ嘔吐・追加制吐薬の使用ありに関連する多変量ロジスティック回帰分析の結果を表３に示す。60歳以上、肥満なし（BMI＜25 kg/m2）、飲酒習慣なしの各因子が、遅発期のみ嘔吐・追加制吐薬の使用ありと有意に独立して関連していた。

患者背景

考察
本研究では、婦人科がんTC療法における嘔吐性事象または追加制吐薬の有無を調査するとともに、嘔吐性事象または追加制吐薬の使用に関連するリスク因子を探索した。本研究の解析対象者における全期CR率は71.8％、急性期CR率は98.2％、遅発期CR率は71.8％であった。一方、パロノセトロ*平均値±SD, SD : Standard Deviation, BMI : Body Mass Index (Weight [kg] ÷ Height [m ])ン承認時の無作為化並行用量反応試験で、中等度催吐リスクレジメンにおいてパロノ
セトロン0.75 mgを投与した際の全期CR率が69.6％、急性期CR率は92.8％、遅発期CR率は71.0％であり、ほぼ既報と同等の制吐効果が得られたと考えられる９）。日本癌治療学会による制吐薬適正使用ガイドライン
３）によれば、パクリタキセル＋カルボプラ
チン療法は中等度催吐リスクレジメンに分類されており、day 1に5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン9.9mgの経静脈内投与が、day 2 3にデキサメタゾン 8 mgの経口投与が推奨されているが、本研究対象者においては、日本婦人科腫瘍学会編 卵巣癌治療
図１ 対象患者における全期、急性期、遅発期の Complete Response
ガイドライン10）に記載されているパクリタ( 嘔吐なし、かつ追加制吐薬の使用なし ) 率
キセル投与時のshort-course premedicationに準じてのデキサメタゾンの 投 与 量を19.8 mgとし、day 2 3のデキサメタゾン内服は省略
術前化学療法の患者は31名、飲酒習慣ありの患者はしている。また、制吐薬としてパロノセトロンを使用し49名であった。
た際に、day 2 3のデキサメタゾンの内服を省略して本研究対象者におけるCR率は、全期（化学療法も、day 2 3でデキサメタゾンを内服した場合と同等
開始後0‒96時間）で71.8％、急性期（0‒24時間）での制吐効果が得られたという報告がある11，12）。現行の98.2％、
遅発期（24‒96時間）で71.8％であった。
（図１）
単変量解析の結果を表２に示す。急性期・遅発期
制吐薬適正使用ガイドラインの推奨とは異なるが、の嘔吐・追加制吐薬の使用なしの群に比べて遅発期
day 2 3のステロイドの省略によっても、既報同等ののみ嘔吐・追加制吐薬の使用ありの群で腹膜播種あ
制吐効果が得られたと考える。1970 80年代、5-HT3
り、飲酒習慣なしの患者の割合が有意に多かった。
受容体拮抗薬が開発される以前は、CINVに対して
急性期・遅発期嘔吐・追加制吐薬の使用なしの群にはステロイドやメトクロプラミドの使用にとどまり、比べて急性期・遅発期ともに嘔吐・追加制吐薬の使
急性期、遅発期ともにCINVの制御率は40 50％と低用ありの群で年齢が有意に高く、急性期・遅発期
かった２）。1980年代後半に第一世代5-HT3受容体拮
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3

表２

嘔吐性事象・追加制吐薬の有無に関する期間別の患者背景*vs. 急性期・遅発期ともに嘔吐・追加制吐薬なし群, **平均値±SD , BMI : Body Mass Index (Weight [kg] ÷ Height2 [m2] )抗薬が開発されたのを皮切りに、NK1受容体拮抗薬、
第二世代5-HT3受容体拮抗薬など制吐薬の開発や、制吐薬適正使用ガイドラインの整備により、急性期
CINVの制御率は90％台へと改善が認められた。一方、これらの新規薬剤を用いても遅発期CINVの制
御率は70％台と頭打ちであり、遅発期CINVの制御が今後の課題である。
本研究の解析対象者においては、60歳以上である
こと、肥満なし（BMI<25 kg/m2）、飲酒習慣なし
が遅発期のみ嘔吐・追加制吐薬の使用ありの独立したリスク因子として見出された。飲酒習慣については先行研究と同様の結果が得られた。肥満なし（BMI< 25kg/m2）についても、消化器がん化学療法施行中の患者において、低BMIの群で嘔吐の出現頻度が高かったとする報告13） や、固形がんで、プラチナ系抗がん薬治療施行中の患者において悪心、嘔吐の出現頻度が低BMI群で高い傾向にあったとする報告14） があるなど、先行研究に類似した結果が得られた。BMIは患者の栄養状態とも関連する可能性があるため、今後は血清アルブミン値など、栄養状態と嘔吐性事象の発現や追加制吐薬の有無との関連についても調査していく必要があると考えられる。年齢については、Sekineらの論文 ８） では若
年（55歳未満）が、Treatment failure（嘔吐性事象あり、または追加制吐薬の使用あり）と関連しているとされ、また、NCCN Guidelines Version 1.2016
Antiemesis ７） においても、50歳未満が悪心または嘔吐のリスク因子とされており、本研究で得られた、
4

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表３

遅発期のみ嘔吐性事象または追加制吐薬の使用ありに関する多変量ロジスティック回帰分析

BMI：Body Mass Index（Weight [kg] ÷ Height2 [m2]）

60歳以上であることが嘔吐・追加制吐薬の使用に関連するリスク因子であるという結果については既報とは異なっていた。Sekineらの論文で対象としている患者群は、本研究で対象としたTC療法を含む中等度催吐リスクレジメンだけでなく、高度催吐リス
クレジメンも含んでいる。また、中等度催吐リスク
レジメンの中でも比較的催吐リスクが高いとされる
アントラサイクリン系薬＋シクロホスファミドレジ
メンも対象としているなど、患者背景が本研究と大きく異なる。このような違いが、先行研究とは異なるリスク因子が得られた原因と考えられる。
CINVの構成要素である嘔吐性事象や追加制吐薬の使用を未然に防止することは、化学療法施行中の患者QOL維持に直結し、患者の治療意欲に関わるだけでなく、CINVのコントロールが不十分なことにより栄養状態が悪化するなど、様々な不利益をもたらす可能性があるため、その症状コントロールは非常に重要である。一方で、化学療法を受ける患者全員に対して、アプレピタントを含む３剤併用療法のような手厚い制吐療法を行うことは、制吐薬による副作用の懸念や医療経済上の観点から望ましいとは言えない。催吐頻度90％以上の高度催吐リスクレ
ジメンにおいては、アプレピタントを含む３剤併用療法を行うことが推奨されるが、催吐頻度が30 〜90％と幅のある中等度催吐リスクレジメンにおいては、治療関連因子のみならず、患者関連因子に応じた適切な制吐療法を選択する必要がある。
本研究は後ろ向き研究であり、また患者の自覚症状でなく嘔吐性事象の有無および追加制吐薬の使用の有無を評価しており、患者日誌やスケールなどを用いていないため、化学療法に伴う悪心の程度を評価できていないところに研究の限界がある。
今回見出されたリスク因子を考慮することによって、嘔吐性事象または追加制吐薬の使用の高リスク患者を見出し、積極的に制吐療法を行っていくなどの対応が必要であると考えられる。

利益相反
本論文の全ての著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
１）Lindley CM, Hirsch JD, O'Neill CV, Transau
MC, Gilbert CS, Osterhaus JT, Quality oflife consequences of chemotherapy-induced
emesis,1992, 5, 331-340.
２）Ihbe-Heffinger A, Ehlken B, Bernard R,
Berger K, Peschel C, Eichler HG, Deuson
R, Thödtmann J, Lordick F, The impact
of delayed chemotherapy-induced nausea
and vomiting on patients, health resource
utilization and costs in German cancer
centers,
2004, 15, 526-536.
３）日本癌治療学会， 制吐薬適正使用ガイドライ
ン 2015年10月 第２版，金原出版，2015.
４）T o n a t o M , R o i l a F , D e l F a v e r o A ,Methodology of antiemetic trials, a review,. 1991, 2, 107-114.
５）Roila F, Tonato M, Basurto C, Bella M,

Passalacqua R, Morsia D, DiCostanzo F,
Donati D, Ballatori E, Tognoni G, Franzosi
MG, Del Favero A, Antiemetic activity ofhigh doses of metoclopramide combined withmethylprednisolone versus metoclopramide
alone in cisplatin-treated cancer patients, arandomized double-blind trial of the Italian
Oncology Group for Clinical Research,. 1987, 5, 141-149.
６）Sullivan JR, Leyden MJ, Bell R, Decreased
cisplatin-induced nausea and vomiting withchronic alcohol ingestion,. 1983,309, 796.
７）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology‒ Antiemesis version 1, 2016. http://www.
nccn.org/professionals/physician̲gls/PDF/
antiemesis.pdf（2016/04/12）
８）Sekine I, Segawa Y, Kubota K, Saeki T, Risk
factors of chemotherapy-induced nausea andvomiting, Index for personalized antiemetic
prophylaxis,
2013, 104, 711-717.
９）Segawa Y, Aogi K, Inoue K, Sano M, Sekine I,
Tokuda Y, Isobe H, Ogura T, Tsuboi M, Atagi
S; PALO Japanese Cooperative Study Group.,
A phase II dose-ranging study of palonosetronin Japanese patients receiving moderately
emetogenic chemotherapy, including
anthracycline and cyclophosphamide-based
chemotherapy,
2009, 20, 1874-1880.
10）日本婦人科腫瘍学会 ; 卵巣がん治療ガイドライ
ン 2015年版 第４版，金原出版，2015.
11）Celio L, Frustaci S, Denaro A, BuonadonnaA, Ardizzoia A, Piazza E, Fabi A, Capobianco
AM, Isa L, Cavanna L, Bertolini A, Bichisao
E, Bajetta E, Palonosetron in combination
with 1-day versus 3-day dexamethasone forprevention of nausea and vomiting following
moderately emetogenic chemotherapy: arandomized, multicenter, phase III trial,
2011, 332, 1217-1225.
12）Aapro M, Fabi A, Nolè F, Medici M, Steger
G, Bachmann C, Roncoroni S, Roila F, Doubleblind, randomized, controlled study of theefficacy and tolerability of palonosetronplus dexamethasone for 1 day with or without
dexamethasone on days 2 and 3 in theprevention of nausea and vomiting induced bymoderately emetogenic chemotherapy,
2010, 21, 1083-1088.
13）Farker K, Merkel U, Wedding U, Hippius M,
Hoffken K, Hoffmann A, Chronomodulated
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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5

chemotherapy with oxaliplatin, 5-FU andsodium folinate in metastatic gastrointestinal
cancer patients: original analysis of nonhematological toxicity and patientcharacteristics in a pilot investigation,
2006, 44, 31-37.
14）Chatterjee D, Roy S, Hazra A, Dasgupta P,

6日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

Ganguly S, Das AK, Variation of adverse
drug reaction profile of platinum-based
chemotherapy with body mass index inpatients with solid tumors: an observational
study,
2014, 46, 222-224.

短報

エピルビシン塩酸塩における液体（RTU）製剤
及び凍結乾燥製剤
点滴静注時に伴う自然滴下不良の発生頻度調査
市村 丈典1, 清水 久範2, 齋藤 典子3，
橋本 研1，佐々木 康綱4，佐々木 忠徳1Takenori Ichimura1，Hisanori Shimizu2，Noriko Saito3，
Ken Hashimoto1，Yasutsuna Sasaki4，Tadanori Sasaki1

Investigation of incidence by epirubicin-induced poor gravity dripping
Summary
There were instances of occasional poor gravity dripping of the anticancer drug infusion solution after
the change in account adoption from epirubicin lyophilized powder to a epirubicin ready to use（RTU）
solution. Therefore, in the present study, we investigated the incidence of poor gravity dripping during a
intravenous administration（I.V.）of the lyophilized powder or RTU solution. Patients who received epirubicinbased treatment during the period from October 1, 2013 to March 31, 2015 were divided into the lyophilized
powder and RTU solution groups before and after the account adopted switch. Then, the medical records ofthe patients were examined retrospectively focusing on poor gravity dripping during I.V. a administrationof the anticancer drug. In 14 of the 278 cases（11 of the 72 subjects）in the RTU solution group（5.0%）
related to poor gravity dripping were occured. No concurrent extravasation was observed. Moreover,extravasation was not observed in any of the 359 cases（91 subjects）in the lyophilized powder group（0%）.
The differences in the patient histories between the two groups were not significant, and the incidence
related to poor gravity dripping was significantly higher for the ready to use solution formulation group（0.0001, Fisher's exact test）than it was for the lyophilized powder formulation group. The use of thelyophilized powder is recommended until measures are instituted to elucidate the detailed mechanism, andcorresponding remedial actions are considered and initiated.
Key words
Epirubicin, Adverse events, Drug Instillation, Extravasation
要旨和訳
目的
昭和大学病院腫瘍センターにおいて、エピルビシン塩酸塩凍結乾燥製剤（以下、凍結乾燥製剤）からエピルビシン塩酸
塩 RTU 製剤（以下、RTU 製剤）へ採用切り替え後、抗がん薬の投与中に輸液の自然滴下が不良となる事象が散見された。
本事象は、quality of life のみならず治療効果に影響を与える可能性があり、主薬が同一であっても製品の違いが与える影響の検証が必要である。今回、RTU 製剤もしくは凍結乾燥製剤投与時における自然滴下不良の発生頻度について調査した。
方法
2013 年 10 月１日〜 2015 年３月 31 日にエピルビシン塩酸塩を含むがん薬物療法を受けた患者について、採用切り替え前
後の凍結乾燥製剤投与群と RTU 製剤投与群に分け、抗がん薬の投与中に発現した有害事象とその関連因子について治療〔受付：2016年５月２日

受理：2016年８月23日〕

１

昭和大学薬学部病院薬剤学講座
東京都品川区旗の台1-5-8

Department of Hospital Pharmaceutics，School of Pharmacy，Showa University２

昭和大学病院薬局

３

昭和大学保健医療学部看護学科

４

昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門

Department of Pharmacy Services，Showa University Hospital
Department of Nursing，School of Nursing and Rehabilitation sciences，Showa University
Department of Medical Oncology，School of Medicine，Showa University
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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毎に後方視的カルテ調査を行った。
結果
自然滴下不良は、RTU 製剤群 278 回（72 名）の投与中に 14 回（11 名）（5.0%）の発生を認めた。その際、血管外漏出は１例も認められなかった。一方、凍結乾燥製剤群 359 回（91 名）の投与中では自然滴下不良は認められなかった（0％）
。
２群間の患者背景の違いに有意差はなく、RTU 製剤群のほうが自然滴下不良の発生頻度が有意に高かった（

0.0001,

Fisher's exact test）。
結論
RTU 製剤と自然滴下不良の関連性が示唆された。 RTU 製剤は、詳細な機序が解明されていない高頻度の血管痛および重度の血管炎が報告されており、今回の自然滴下不良との関連性が示唆されたことからも、安全面を重視すべき課題と考えられる。よって、一部製品間で有害事象の発現頻度に差があることに留意し、詳細な機序の解明と対応策が講じられるまでは RTU 製剤を注意して使用する必要があると考えられた。

緒言
エピルビシン塩酸塩は、放線菌より抽出されたア
ンスラサイクリン系抗生物質の誘導体の一つであり、急性白血病、悪性リンパ腫、卵巣がん、胃がん、肝がん、尿路上皮がん、乳がんに対して世界中で広く使用され、特に、乳がん薬物療法では術前・術後補助化学療法および再発治療において中心的役割を果たしている1）。エピルビシン塩酸塩が治療薬として認可されている製品には、投与時に溶解行程を要さない液体製剤の注射剤２）（溶解済み製剤；readyto use製剤）（以下、RTU製剤）、および凍結乾燥製剤の注射剤３）（以下、凍結乾燥製剤）があり、RTU
製剤、凍結乾燥製剤のいずれも生理食塩液と共に混合調製後に点滴静注する。主な副作用は、悪心・嘔吐、骨髄抑制、食欲不振、脱毛、心血管系では蓄積
毒性としてうっ血性心不全が報告されている４）。また、アンスラサイクリン系抗生物質は静脈内投与時に血管痛が発現することがあり、血管外漏出時には強い細胞障害を惹起することから壊死性の抗がん薬に分類される５）。
臨床現場において、RTU製剤は凍結乾燥製剤と比 べ て 血 管 痛 の 発 現 頻 度 が 高 く ６, ７）、CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse
Events）ver. 4.0に基づくGrade 3 以上の血管炎 ８）（高度の症状があり内科的治療を要する程度）の発現頻度が有意に高いことが報告された９）。このことから、投与時の有害事象の発現頻度に製品の違いが関わることが示唆されたが、RTU製剤もしくは凍結乾燥製剤の実地医療での採択において有益性を判断する決定的な情報には至っていない。
昭和大学病院腫瘍センター（以下、腫瘍センター）
において、エピルビシン塩酸塩の採用を凍結乾燥製剤からRTU製剤へ切り替え後、血管外漏出が発現
8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

することなく、抗がん薬の投与中に輸液の自然滴下が不良となる事象が散見された。本事象は、前述の製品の違いによる血管痛発現機序と同様、もしくは関連する因子が存在する可能性があると推察した。
腫瘍センターでは、新たな投与血管経路の確保に加えて皮下埋め込み型ポートを造設する症例も経験し、侵襲を伴う有害事象の一つとしてquality of lifeの低下、治療強度の低下に伴う臨床効果へ影響する可能性があり、主薬が同一であっても製品の違いが投与時の有害事象の発現頻度に与える影響を明らかにする必要がある。
今回、エピルビシン塩酸塩のRTU製剤もしくは凍結乾燥製剤を含むがん薬物療法を受けた患者について、エピルビシン塩酸塩の安全性を比較評価する
ための評価項目の一つとして、抗がん薬の投与中に輸液の自然滴下が不良となる事象と関連因子について後方視的に調査を実施した。

方法
１．対象患者
2013年10月１日〜2015年３月31日までに、腫瘍センターでエピルビシン塩酸塩RTU製剤もしくは凍結乾燥製剤を含むがん薬物療法を受けた外来通院治療全患者を対象とした。
２．調査方法対象患者の診療録とオーダリングシステム（PCORDERING/AD、NEC、Japan）より、身長、体重、
年齢、性別、治療レジメンと施行回数、内服薬剤、
現病歴、前治療歴、既往歴、手術歴、アレルギー歴、副作用歴、化学療法施行時の経過記録及び有害事象
発生時の状況と対処について、後方視的に調査した。

３．安全性の評価
対象患者をRTU製剤群と凍結乾燥製剤群に分け、エピルビシン塩酸塩を含むがん薬物療法施行時の有害事象について後方視的に調査し、治療毎に評価した。なお、輸液の自然滴下が不良となる事象（以下、
自然滴下不良）については、エピルビシン塩酸塩を含むがん薬物療法の投与中に、①抗がん薬が含まれる輸液ボトルからの自然滴下が完全に止まった場
合、②自然滴下速度の低下により予定投与終了時間よりも遅延した場合と定義した。自然滴下不良が起きた際は、薬物の注射部位から周囲組織への漏出に注意して注射部位の硬結、紅斑、腫張、熱感、著しい不快感などの有無、および血管痛の有無を調査した。

５．統計学的検討
患者背景は、平均値 ± 標準偏差で示した。RTU
製剤群と凍結乾燥製剤群の二群間の患者背景の比較
は、Mann-Whitney -test と Chi-square test を用いた。評価項目の比較は、Fisherʼs exact test を用いた。統計解析には、JMP®Pro12.0.1（SAS InstituteInc., Cary, NC, USA）を用い、有意水準をP<0.05とした。
６．倫理的配慮
本研究は、昭和大学医学部における人を対象とする研究等に関する倫理委員会の承認（承認番号：
1882、承認年月日：2015年10月６日）を得て、科学者の行動規範（日本学術会議声明2013）を遵守して実施した。

４．エピルビシン塩酸塩の調製方法および投与方法（１）RTU製剤
調製前は、添付文書より2）冷所保存で管理し、実施当日は1時間以上常温に放置した。その後、生理結果
食塩液ボトル100 mLから生理食塩液75 mLを抜き取り、RTU製剤（2 mg/mL）から必要投与量分を１．患者背景生理食塩液ボトルへ混合調製した（例；エピルビシ
対象期間中にエピルビシン塩酸塩を含むがん薬物
2ン塩酸塩の投与量を100 mg/m として体表面積1.50
療法を受けた全患者は、RTU製剤群72名で、凍結2乾燥製剤群91名で、全て女性の患者で、がん種は乳m の場合、調製後の輸液量は100 mLとなる）。調製
がんであった。対象期間中において、RTU製剤と後の濃度や輸液量は、体表面積によって異なる。調凍結乾燥製剤の両方を使用した患者は１例もなかっ
製後1時間以内に投与を開始し、抗がん薬の前投薬た。両群の患者背景（年齢、体表面積、BMI、治療である制吐薬と同一の投与経路を用いて、15分かけ
レジメン、治療目的、全施行クール数）の違いに有て点滴静注した。
意差はなかった（表１）。使用レジメンは、以下の（２）凍結乾燥製剤
二種類であった。
生理食塩液ボトル50 mLから、凍結乾燥製剤の溶（１）FEC療法：パロノセトロン点滴静注バッグ0.75
解に必要な生理食塩液を抜き取り、凍結乾燥製剤をmgとデキサメタゾン注射液9.9 mg、エピルビシ
溶解し、必要投与量分を生理食塩液ボトルへ混合しン塩酸塩注（100 mg/m2）、５‑フルオロウラシた（例；エピルビシン塩酸塩の投与量を100 mg/m2
ル注（500 mg/m2）, シクロホスファミド注（500として体表面積1.50 m2の場合、調製後の輸液量は50 mLとなる）。調製後の濃度や輸液量は、体表面積によって異なる。調製後１時間以
表１ 患者背景内に投与を開始し、抗がん薬の前投薬であRTU 製剤群 凍結乾燥製剤群
調査項目
値
る制吐薬と同一の投与経路を用いて、15分（n = 72）（n = 91）
かけて点滴静注した。
年齢（歳）51.3 ± 11.3
52.0 ± 10.7
0.57 a）（３）投与時に使用する医療機器
性別（男性 / 女性）
0 / 720 / 91
輸液セットは、ニプロ株式会社製のニプ
体表面積（m2）
1.56 ± 0.13
1.51 ± 0.13
0.07 a）
ロ 輸 液 ポ ン プ 用 セ ッ ト（DEHP可 塑 剤 フ
BMI（kg/m2）
22.0 ± 3.4
21.7 ± 3.7
0.38 a）
10）
リー） を用いた。延長チューブは、同社製
FEC 療法68（94.4）
88（96.7）
レジメン
0.48 b）のニプロエクステンションチューブ（DEHP
n（%）
EC 療法
4（5.6）
3（3.3）
11）
可塑剤フリー）を用い、静脈ライン用コネ
術前補助化学療法
44（61.1）
68（74.7）
治療目的
クタは、同社製のセーフタッチ®プラグ12）
0.17 b）
術後補助化学療法
21（29.2）
18（19.8）n（%）
を用いた。なお、腫瘍センターにおいては、
切除不能進行再発7（9.7）
5（5.5）
滴下速度の設定は専用のポンプを用いてい
全施行クール数
3.9 ± 0.6
3.9 ± 0.8
0.40 a）
るが、エピルビシン塩酸塩などの壊死性抗術前・術後補助化学療法における3.9 ± 0.3
3.9 ± 0.6
0.60 a）
がん薬の投与時は、血管外漏出による周辺
全施行クール数
組織の炎症や壊死を最小限にとどめるため、数値は 平均値 ± 標準偏差 で表記a）Mann-Whitney -test，b）Chi-square test
自然滴下としている。
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9

mg/m2）を用いた併用療法（3週間毎）（２）EC療法：パロノセトロン点滴静注バッグ0.75
mgとデキサメタゾン注射液9.9 mg、エピルビシ
ン塩酸塩注（100 mg/m2）、シクロホスファミド
注（600 mg/m2）を用いた併用療法（３週間毎）
２．自然滴下不良の発生頻度と対処法
がん薬物療法の投与に際し、注射部位から周囲組織への漏出（血管外漏出）は、１例もなかった。患者毎の自然滴下不良の発生頻度は、RTU製剤群72
例中11例（15.3%）に認められ、凍結乾燥製剤群91
例には認められなかった（0％）。RTU製剤群で認められた11例のうち、１例で２回、１例で３回重複して発生していた。施行回数毎でみると、自然滴下不良の発生頻度は、RTU製剤群278回中14回（5.0%）に認められ、凍結乾燥製剤群359回では認められなかった。凍結乾燥製剤と比べて、RTU製剤の自然滴下不良の発生頻度が有意に高かった（ < 0.0001）（。図１）。
有害事象発生時の状況と対処方法についての後方視的調査より、自然滴下不良を起こした際の患者の対応は、①投与を中断し、バイタルサインの測定と他の有害事象の確認を行った。②自然滴下不良による投与の継続が困難と判断した後、血管外漏出時を想定して、シリンジを用いた投与経路内の抗がん薬

表２
症例 年齢 体表面積
BMI
No. （歳） （m2） （kg/m2）

10
P < 0.0001

5.0%

5

0％

0

RTU製剤

の吸引作業を実施した。③同一投与経路から生理食塩液を滴下して、投与経路内を生理食塩液で満たした後に抜針した。この際、全ての症例において投与
経路内の目詰まりは認めず、生理食塩液の滴下が可能であった。また、全ての手順において、血管外漏出にあたらないことを確認した。確認後、自然滴下不良が発生したRTU製剤群11例中７例は、対側上肢の血管より投与を再開した。なお、自然滴下不良が発生したRTU製剤群11例において、術前もしくは術後補助化学療法の治療目標コース数は11例とも完遂できたが、治療継続に際し11例中３例は皮下埋め込み型ポートの造設を必要とした（表２）。

自然滴下不良が発生した患者

治療および
全施行回数

発生クール

自然滴下不良時の併発症状と対応 a）

次回以降のポート造設の有無

発赤、硬結、膨隆疹が発現し自然滴下不良。 - クロルフェニラミンマレンイン酸
塩注 5 mgを投与、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

1

49

1.30

18.5

術前 FEC 療法
４クール

２クール目

2

46

1.53

23.3

術前 FEC 療法
４クール

２クール目 血管痛、発赤が発現し自然滴下不良。投与中止。

3

67

1.64

22.9

凍結乾燥製剤

図１ 治療毎の自然滴下不良の発生頻度の比較
図１ 治療毎の自然滴下不良の発生頻度の比較

術前 FEC 療法
４クール

（＋）

２クール目

掻痒感、膨隆疹が発現し自然滴下不良。抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

３クール目

エピルビシン投与後に掻痒感、膨隆疹出現し、5-FU 投与中に自然滴下不良。
抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

4 クール目

掻痒感、膨隆疹が発現し自然滴下不良。エピルビシン投与中止し抜針後、対側の上肢より速度を減じて 5-FU から再開、投与終了。

（−）

4

62

1.59

21.7

術後 FEC 療法
４クール

１クール目

発赤、硬結、膨隆疹が発現し自然滴下不良。抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（＋）

5

45

1.48

19.5

術前 FEC 療法
４クール

３クール目

発赤が発現し自然滴下不良。投与中断後、経過観察の上で再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

6

62

1.97

29.1

術前 FEC 療法
４クール

２クール目

血管痛が発現し自然滴下不良。投与中断後、経過観察の上で再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

２クール目

自覚症状はないが 5-FU 投与中に自然滴下不良。5-FU 投与中止し抜針、対側の上肢より速度を減じてシクロホスファミドから再開、投与終了。

（−）

23.9

術前 FEC 療法
４クール

３クール目

エピルビシン投与中に血管痛、膨隆疹あり、5-FU 投与中に自然滴下不良。抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（＋）

7

57

1.65

8

60

1.82

28.6

術後 EC 療法
４クール

２クール目

発赤、膨隆疹が発現し自然滴下不良。 抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

9

57

1.64

23.1

術後 FEC 療法
４クール

３クール目

刺入部の疼痛が発現し自然滴下不良。 抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

10

47

1.69

25.8

術前 FEC 療法
４クール

１クール目

皮下埋め込み型ポートを用い投与したが自然滴下不良。自覚症状はないが投与中断し、経過観察の上再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

11

40

1.57

19.7

術前 FEC 療法
４クール

１クール目

発赤が発現し自然滴下不良。 抜針し、対側の上肢より速度を減じて再開、全量滴下にて投与終了。

（−）

全例において血管外漏出を呈していないことを確認

a）10

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考察
本後方視的調査より、自然滴下不良の発生頻度とRTU製剤の関連性が示唆された。
自然滴下不良の原因として、医療機器の不具合や医療機器内での不溶物による目詰まり、血管の著しい狭窄が考えられた。本事象の特徴は、自然滴下不良後の処置において、「血管外漏出の有無を確認した後、投与経路内に残存する壊死性抗がん薬を置換する生理食塩液の滴下には問題はなかった。」という点である。血管外漏出が発現した患者は一例もおらず、使用した医療機器の不具合、一過性の医療機
器内の目詰まりの可能性は低く、発生時に投与されている医薬品の「RTU製剤」が自然滴下不良に関わると考えられる。
RTU製剤は、冷所保存により自己会合を起こし粘性が増すため、使用前20 〜 30分間常温に放置する必要がある2）。腫瘍センターにおいて、調製の際、１時間以上かけて常温に放置したRTU製剤を用い、目視により、不溶物がないことを確認した。しかし、目視では確認できない粘性物質が投与経路内に凝集し、自然滴下不良を惹起した可能性も否定できない。
エピルビシン塩酸塩は、本邦においてRTU製剤5種
類、凍結乾燥製剤３種類が販売されている2、3、14-19）。
各々の製品において添加剤が異なるため（表３、４）、
一概に論じることはできないが、本調査で示唆された製品による自然滴下不良の発生頻度の違いがある
ことが明らかとなった。また、RTU製剤と凍結乾燥製剤の製品の違いによって血管痛の発現頻度に違いがあることが報告されている６, ７）。一般に血管痛を誘発する原因は、pHや浸透圧の違い、または薬剤自体の局所刺激が挙げられる。 RTU製剤と凍結

表3

乾 燥 製 剤 の 物 理 化 学 的 性 質 は 類 似 し て い る が、
RTU製剤のpHは2.5‑3.5、凍結乾燥製剤は4.5‑6.0と異なる（表３、４）。しかし、pHの影響による見解は一致しておらず 6、13）、RTU製剤の局所刺激といった現象論に留まっている。また、本調査で自然滴下不良が発生した際に、他の副作用の発現状況の確認時に発赤や膨隆疹を発現した症例が多かったことから、アレルギーの発現であった可能性も考えられる。
腫瘍センターでは、調製時における調製者の被曝予防や時間短縮を目的としてRTU製剤を採用した。
今回報告した自然滴下不良、および既報の血管痛発
現頻度６、７） を考慮すると、凍結乾燥製剤の選択が患者安全管理につながることが期待される。
今後、明らかとすべき課題として、①各製薬会社から販売されているエピルビシン塩酸塩について、主薬の安定性について点滴用器具との相性に関する基礎研究、②穿刺部位を統一した上で、点滴に要した投与時間と調製後濃度の違いについて我が国の各施設で実施されている投与方法と有害事象の発現を調査し、再現性を明らかにする、③自然滴下不良の定義とモニタリング方法について再検証する必要があると考えられた。特に、モニタリングの際、自然滴下不良に伴う血管外漏出の有無の確認の際、留置針の抜針の際に生理食塩液の注入に問題がなかった
が、患者の血管の脆弱性の評価に加えて、点滴治療中の患者の体動（例；点滴中にトイレへ行く頻度や回数の詳細な調査）、およびベッドもしくはリクラ
イニングチェアなどの点滴時の環境等による血管外漏出の可能性が否定できない。また、投与に際し穿刺部位が異なることで自然滴下へ及ぼす影響を考慮する必要がある。後方視的調査研究で全てを明らかにするには限界があり、自然滴下不良の評価を前向きに検証する必要があるが、検証のためには自然滴

凍結乾燥製剤における添加物、pH、浸透圧比の比較

ファルモルビシン ®（ファイザー）エピルビシン塩酸塩「サワイ」

エピルビシン塩酸塩「NK」

添加物（エピルビシン塩酸塩 10 mg 中）

パラオキシ安息香酸メチル 2 mg
乳糖水和物 50 mg
pH 調節剤

塩化ナトリウム約 17.7 mg
パラオキシ安息香酸メチル 2 mg
乳糖水和物 52.63 mg
pH 調節剤

乳糖水和物 50 mg
パラオキシ安息香酸メチル 2 mg

pH

4.5 6.0

4.5 6.0

4.5 6.0

浸透圧比

約1

約1

約1

表4

液体（RTU）製剤における添加物、pH、浸透圧比の比較

ファルモルビシンⓇ（ファイザー）

エピルビシン塩酸塩「サワイ」

エピルビシン塩酸塩「サンド」

エピルビシン塩酸塩「ホスピーラ」

エピルビシン塩酸塩
「NK」

添加物

等張化剤
pH 調節剤

塩化ナトリウムpH 調節剤

等張化剤
pH 調節剤

エピルビシン塩酸塩 10 mg 中に塩化ナトリウム 45 mg（等張化剤）
pH 調節剤

塩化ナトリウム（等張化剤）
塩酸（pH 調節剤）
水酸化ナトリウム（pH 調節剤）

pH

2.5 3.5

2.5 3.5

2.5 3.5

2.5 3.5

2.5 3.5

浸透圧比

約1

約1

約1

約1

約1

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11

下不良が発生する可能性のあるRTU製剤を投与する事となり、倫理的な面から更なる検討と工夫を要する。
RTU製剤の投与にともなう自然滴下不良による治療強度の低下は、治癒を期待する乳がんの術前・術後補助化学療法の有効性を損なう可能性がある。
また、治療を継続する上で、新たな投与経路の確保
や皮下埋め込み型ポートの造設による侵襲と、それに伴う合併症によりquality of lifeが低下する可能性がある。エピルビシン塩酸塩RTU製剤は、血管痛の発現頻度が高く６、７）、重度の血管炎を呈し８）、詳
細な機序が解明されていない自然滴下不良が発生する可能性がある。今回、本邦で販売されている全てのエピルビシン塩酸塩RTU製剤および凍結乾燥製剤における自然滴下不良について検証している訳ではないものの、一部製品間で有害事象の発現頻度に差があることに留意し、詳細な機序の解明と対応策が講じられるまではRTU製剤を注意して使用する必要があると考えられた。

利益相反
本論文の著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
1. 日本臨床腫瘍学会，新臨床腫瘍学：南江堂，2015 ：249-251．
2. ファイザー株式会社：ファルモルビシン®注射用添付文書，2014．
3. ファイザー株式会社：ファルモルビシン®RTU
注射液 添付文書，2014．
4. 瓦屋秀治ほか，抗がん剤の副作用と支持療法：
日本臨床社，2015： 464-469．
5. 瓦屋秀治ほか：抗がん剤の副作用と支持療法：
日本臨床社，2015：548-551．
6. 山田孝明，渡邊裕之，永田健一郎，江頭伸昭，
抗がん剤投与による静脈炎に対する薬学的介入の効果，医薬ジャーナル，2014；50：139-143．

12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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7.

K. Nagata, N. Egashira, T. Yamada, H. Watanabe,
Y. Yamauchi and R. Oishi, Change of formulation decreases venous irritation in breast
cancer patients receiving epirubicin,. 2012, 20, 951-955．
8. 日本臨床腫瘍研究グループ：有害事象共通用語
規 準（Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE））v4.0 日本語訳JCOG
版，2013．
9. Y. Suga, M. Kumazaki, J. Nishigami, K. Takeda,
A. Kawagishi, J. Ishizaki, M. Inokuchi, K.
Miyamoto and K. Arai, Improvement of
Epirubicin-Induced Phlebits to Switch from
Liquid Prepaation to Lyophilized Formulation,. 2009, 36, 93-96．
10. ニプロ株式会社：ニプロ輸液ポンプ用セット（DEHP可塑剤フリー）添付文書，2012．
11. ニ プ ロ 株 式 会 社： ニ プ ロ エ ク ス テ ン シ ョ ン
チューブ 添付文書，2005．
12. ニプロ株式会社：セーフタッチ®プラグ 添付文書，
2013．
13. S. Anami, N. Masuda, M. Nishikata and K.
Matsuyama, Factors Associated with Phlebitis
and Venous Pain due to Intravenous Injectionof Epirubicin Hydrochloride.
. 2006, 2, 1105-1110．
14. 日本化薬株式会社：エピルビシン塩酸塩注射液「NK」添付文書，2014．
15. 日本化薬株式会社：エピルビシン塩酸塩注射用「NK」添付文書，2014．
16. サンド株式会社：エピルビシン塩酸塩注射液「サンド」添付文書，2016．
17. ホスピーラ・ジャパン株式会社：エピルビシン
塩酸塩注射液「ホスピーラ」添付文書，2016．
18. 沢井製薬株式会社：エピルビシン塩酸塩注射液「サワイ」添付文書，2014．
19. 沢井製薬株式会社：エピルビシン塩酸塩注射用「サワイ」添付文書，2014．

短報

がん化学療法によるB型肝炎再活性化予防に対するプロトコルに基づく薬物治療管理の実施と有用性の評価
渡邊 裕之1,2, 星 育子1, 中井 由佳1,
伯耆 徳之3, 安 辰一3, 梁 尚志4
Hiroyuki Watanabe1,2, Ikuko Hoshi1, Yuka Nakai1,
Noriyuki Hoki3, Tatsuichi Ahn3, Takashi Yana4

Evaluation of effectiveness and implementation of protocol-based
pharmacotherapy management for prevention of hepatitis B virus
reactivation induced cancer chemotherapy
Summary
In the guideline for prevention of hepatitis B virus (HBV) for the patient who receive cancer chemotherapy,
they emphasize prevention and management of HBV reactivation induced by cancer chemotherapy.
However, in our hospital, the compliance to the guideline was not sufficient. As a pharmacist, we performed
the prevention and management of HBV reactivation using protocol-based pharmacotherapy management(PBPM). From July to December 2013, we researched the compliance of prevention and managementof HBV reactivation for the patient receiving injection cancer chemotherapy medicine as a baseline. We
reported on the result to our chemotherapy committee and proposed prevention and management by
PBPM. First, we changed the informed consent sheet for cancer chemotherapy so that pharmacist can order
HBV examination whenever needed. Then we developed a database to evaluate the executing rate of theexamination. We compared the executing rate of HBV examination between the intervention period from
April to September 2014 (n=115) and the baseline (n=123). The test for HBs antigen, HBs antibody, and
HBc antibody test was performed in 100%, 75.7%, and 75.7% in the intervention period, which are much
improved than the baseline, 87.8%, 9.8%, and 9.8% respectively ( <0.01). In the baseline period, there were
two patients who were HBs antibody and/or HBc antibody positive but were not monitored with regular
HBV-DNA tests. However in the intervention period, all 21 patients who were HBs antibody and/or HBc
antibody positive were monitored with every 90 days HBV-DNA test. We concluded that our activities
by PBPM using the database could contribute to prevent for reactivation of HBV induced by cancer
chemotherapy.
Key words
hepatitis B virus, reactivation, protocol-based pharmacotherapy management, cancer chemotherapy,
pharmacist
要旨和訳
がん化学療法施行患者に対する B 型肝炎対策ガイドライン内で B 型肝炎ウイルス（以下、HBV）再活性化予防について言及されているが、それが順守されていない症例が散見された。そこで、我々はプロトコルに基づく薬物治療管理（以下、〔受付：2016年７月９日 受理：2016年10月31日〕
１ ベルランド総合病院 薬剤部：Department of pharmacy, Bell Land General Hospital〒634-8522 奈良県橿原市四条町840番地
２ 奈良県立医科大学附属病院 薬剤部：Department of pharmacy, Nara Medical University Hospital
３ ベルランド総合病院 消化器内科：Department of Gastroenterology, Bell Land General Hospital
４ ベルランド総合病院 腫瘍内科：Department of Medical Oncology, Bell Land General Hospital
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13

PBPM）による HBV 再活性化予防対策に取り組むこととした。2013 年 7 月〜 12 月まで（対策前）の注射剤を含むレジメンを使用したがん化学療法患者について、HBV 再活性化予防対策の施行状況を調査した。その結果を院内のがん医療推進委員会にて報告し、PBPM を活用した HBV 再活性化予防対策を提案した。まず、がん化学療法の説明同意書に HBV
検査実施の同意を求める文面を追加し、必要時に薬剤師が HBV の検査をオーダできるようにした。そして、検査状況を確認するためのデータベースを構築した。対策後の調査期間を 2014 年 4 月〜 9 月とし、対策前後での検査の施行状況について調査した。対策前：123 名、対策後：115 名が対象となった。対策前の HBs 抗原：HBs 抗体：HBc 抗体の測定率は87.8%：9.8%：9.8% だったのに対し、対策後の測定率は 100%：75.7%：75.7% と、HBs 抗体、HBc 抗体の測定率に有意な上昇がみられた（ <0.001）。また、HBs 抗体・HBc 抗体の両方またはどちらか陽性の症例は、対策前に 2 名いたにも関
わらず HBV-DNA 定量の定期的なモニタリングが実施されていなかったが、対策後は該当した 21 名全てに対して PBPM
による 90 日ごとの HBV-DNA 定量を行うことができた。データベースを活用した PBPM による運用によってがん化学療法
による HBV 再活性化の予防に貢献することができた。

諸言方法

近年、B型肝炎ウイルス（以下、HBV）の再活性化は、がん化学療法・免疫抑制療法を行う患者において問題となり、一部の症例においては劇症肝炎に至り、致死的な経過をたどることが報告されている。従来、HBs抗原陽性例において多数報告されてきたが、リツキシマブをはじめとする新規分子標的治療薬の導入によってHBs抗原陰性例からの再活性化が報告されるようになってきた１‑４）。そのため、2009年１月、厚生労働省研究班による免疫抑制・化学療法にともなうB型肝炎対策ガイドラインが発表
され５）、HBs抗原陽性例に対する免疫抑制・化学療法時には抗ウイルス薬の予防投与を行うことが原則とされた。一方、HBs抗原陰性ハイリスク群（HBc
抗体陽性and/or HBs抗体陽性）に対しては、HBV
DNAモニタリングを月１回、化学療法中および化
学療法後少なくとも１年間行い、肝炎に先行する
HBV DNAの上昇をとらえ、陽性化した時点で抗ウイルス薬の投与を開始する対策が明記された。
ベルランド総合病院（以下、当院）は病床数477
床、診療科数26科の地域医療支援病院であり、大阪
府がん診療拠点病院として、造血器腫瘍以外のがん
化学療法が行なわれている。当院では、前述のガイドラインがあるにも関わらず、がん化学療法施行
前のHBV再活性化予防対策が十分とは言えなかった。また、当院薬剤部では、2010年４月の厚生労働省医政局長通知「医療スタッフの協働・連携によるチーム医療の推進について」６）をうけて、医師・薬剤師等により事前に作成・合意されたプロトコル（プロトコルに基づく薬物治療管理、protocol-based
pharmacotherapy management: 以下、PBPM）に基づき、専門的知見の活用を通じて医師等と協働して薬剤師が実施する業務項目を作成し、運用を行ってきた。
そこで、今回PBPMを活用したHBV再活性化予防対策を実施するための運用手順の作成およびその効果について検証したので報告する。
14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

2013年７月〜 12月まで（以下、対策前）の、当院採用のHBV再活性化予防対策が必要と考えられた抗悪性腫瘍剤の注射剤を含むレジメンを使用した患者について、年齢、性別、入院外来区分、該当レ
ジメン、HBV検査の施行状況を調査した。HBV再活性化予防対策が必要と考えられた抗悪性腫瘍剤としては、添付文書にHBV再活性化予防対策の必要性が記載されているもの、または細胞周期に働き、骨髄抑制を引き起こす可能性のあるものとした（以下、検査対象薬剤）。また、HBV検査の施行状況としては、HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体測定の有無と、HBs抗原陽性、あるいはHBs抗原陰性だがHBs
抗体、HBc抗体の両方またはどちらかが陽性の場合のHBV DNA定量の有無について調査した。
対策前の結果を当院のがん医療推進委員会にて報告し、PBPMを活用した薬剤師によるHBV再活性化予防対策について提案した。予防対策としては、
まず検査対象薬剤を含むレジメンを使用した患者のうち、初回化学療法または前回の化学療法から６ヶ
月以上あいている患者に対してHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体のオーダを同時に薬剤師が実施することとした（HBs抗原のみ医師により測定されていた
場合はHBs抗体、HBc抗体のオーダを実施することとした）。HBs抗原陽性であれば、HBV DNA定量、HBe抗原、HBe抗体のオーダを、HBs抗原陰性でもHBs抗体とHBc抗体の両方またはどちらか陽性の場
合はHBV DNA定量のオーダを薬剤師が入れることとした。そしてHBV DNA定量が検出感度以上の場
合は、消化器内科への紹介を医師に依頼し、消化器内科医師がエンテカビルを処方し、化学療法開始か
ら化学療法終了の１年後までフォローすることとした（図１）。薬剤師によるPBPMを実施するにあたり、
HBV再活性化対策が必要なレジメンの説明・同意書に「化学療法によるB型肝炎の発症が報告されているため、必要な血液検査を実施いたします」という文書を加えて、HBV再活性化予防対策を実施す検査対象薬剤使用患者のうち、

初回化学療法
前回の化学療法から6カ月以上あいている
HBV DNA定量
HBe抗原
HBe抗体

陽性

消化器内科紹介→エンテカビル処方
・エンテカビルは化学療法開始～化学療法終了の1年後まで継続※）
・HBV DNA定量（1～3カ月に1回）：エンテカビル終了後1年間継続【エンテカビル中止の必要条件】
・エンテカビル投与開始後2年以上経過・中止時、血中HBV DNAが検出感度以下
・中止時、血中HBe抗原が陰性
上記条件を満たす場合ではエンテカビル中止時のHBs抗原量とHBコア関連抗原量により再燃リスクを予測→高リスク群ではエンテカビル継続が望ましい。

HBs抗原

検出感度以上両方またはどちらか
HBV DNA定量
陽性
陰性
薬剤部でHBs抗原、
HBc抗体、HBs抗体の採血をオーダー
する

HBc抗体
HBs抗体

検出感度未満消化器内科紹介→エンテカビル処方
・エンテカビルは化学療法開始～化学療法終了の1年後まで継続※）
・HBV DNA定量（ 1～3カ月に1回）：エンテカビル終了後1年間継続【エンテカビル中止の必要条件】
・エンテカビル継続期間中にALT（GPT）が正常化していること（但し、HBV以外にALT異常の原因がある場合は除く）
・エンテカビル継続期間中にHBV DNAが持続陰性化していること

・HBV DNA定量（1～3カ月に1回）：化学療法終了の1年後まで継続※HBV DNAが検出感度以上となった際はHBV再活性化を疑い、消化器
内科紹介→エンテカビル処方
通常の対応

どちらも陰性
黒地白字部分 の検査は必要時に薬剤部でｵｰﾀﾞｰ可能とする

図１※）エンテカビルの投与量は 0.5mg 分1寝る前 とする
挙児希望のある女性への長期継続治療には適さない（催奇形性のリスク）

当院での HBV 再活性化予防対策フローチャート

図1．当院でのHBV再活性化予防対策フローチャート
ることへの同意を得ることとした。また、対象患者と検査①HBs抗原、HBs抗体、の施行状況を確認するためのHBc抗体の検査日を入③®
システムをMicrosoft Access
力する。
② HBs抗原、HBs抗体、2010で 独 自 に 構 築 し た（ 図HBc抗体の測定結果を２）。このシステムに対象患者入力する。
①③HBV DNA定量が必要なのHBs抗 原、HBs抗 体、HBc
場合は、検査日と検査
抗体の検査日を入力すること
結果を入力する。
②とした。そして検査結果が判④エンテカビルの投与が必要な場合は、その処明した後で、その結果を入力
方が継続されているのし、HBV DNA定 量 の 必 要 がか確認するために、エン④
テカビルの処方内容をある際にはHBV DNA定量の入力する。
検査日とその結果を入力する⑤転院や死亡等で追跡調⑤
査が出来なくなった場合こととした。検査オーダ入力には、ここに検査終了日
後の検査結果を漏れなく確認と終了理由を入力する。
するために、毎日システムか
図２
HBV 再活性化予防対策の施行状況を確認するシステムの入力画面
ら検査結果未確認患者一覧を
図2．HBV再活性化予防対策の施行状況を確認するシステムの入力画面発行して、その日の担当薬剤師が検査結果を確認してシスのHBV検査の施行状況を対策前と同様に調査した。
テムに入力できるようにした。また、HBV DNA定
対策後においては、HBV DNA定量が必要な患者に量が必要な患者に対して前回測定から90日以上経対するモニタリング継続ができているかどうかの過している患者をシステムから抽出し、90日以上調査のため、2016年８月31日まで対象患者のHBV
HBV DNA定量が実施されていない場合は、薬剤師
DNAモニタリングの実施状況について調査した。
がHBV DNA定量のオーダを入れることとした。検なお、統計解析は、EZR version 1.32 ７）を用いて、査オーダを薬剤師が入れた際には、電子カルテの診察記事にPBPMにて薬剤師が検査オーダを入れたこ
２群間の比率の比較はFisherの正確検定、２群の平とがわかるように記載した。
均値の比較はMann-Whitneyの 確立検定にて行い、そして、2014年４月〜９月まで（以下、対策後）＜0.05の場合を有意差ありとした。
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15

表１

対策前後での患者基礎特性**

テガフール・ギメラシル
カペシタビンについてはん剤と併用の場合に調た。

メトトレキサート＊注射抗がん剤と併用の場合に調査対象とした。

表1．対策前後での患者基礎特性（対象患者数）

結果

100

16

2

P<0.001

1

1．対策前のHBV検査の施行状況
患者の基礎特性を表１に示す。対策前の対象患者数は123名で、HBs抗原検査は108名（87.8%）に実施されていたが、HBs抗体検査とHBc抗体検査はともに12名（9.8％）にしか実施されていなかった。
また、HBs抗原陽性が１名、HBs抗体陽性が２名、HBc抗体陽性が２名いたにも関わらず、HBV DNA
定量は全く行われていなかった（図３）。
2．対策後のHBV検査の施行状況
対策後の対象患者数は115名で、対策後において対策前と比べて有意に外来で治療を受けた患者が多かった（ <0.01）（表１）。HBs抗原検査は115
名（100.0%） に 実 施 さ れ て い た。 ま た、HBs抗 体検査とHBc抗体検査はともに87名（75.7％）に実施され、有意差をもって対策後の検査率が向上した（ <0.001）。また、HBV DNA定量が必要となった患者が21名存在したが、その全員にHBV-DNA定量のモニタリングを行うことができるようになった（図３）。それらのうち、薬剤師によるPBPMにて検
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Vol.5

：陽性

：2013年7～12月（対策前）：123名：2014年4～9月（対策後）：115名※グラフ内の数値は症例数

P<0.001
17

15
50

0

図３

108

115

87.8%

100.0%

2

12

87

9.8%

75.7%

2

12

87

9.8%

75.7%

0

21

図3．対策前後での各種HBV再活性化予防対策の実施率

対策前後での各種 HBV 再活性化予防対策の実施率

査オーダが行われたものは、HBs抗体、HBc抗体については87件中63件（72.4%）、HBV-DNA定量については全てPBPMによるオーダが行われていた。
HBs抗体とHBc抗体の検査率が100%に達さなかった理由を調べたところ、薬剤部の入力漏れが18件、HBV再活性化対策に関する同意が記載された対策
後の同意書を使用していなかったものが９件、となっていた。2016年８月31日まで対象患者のHBV

DNAモニタリング状況は、化学療法終了後１年経過したものが８件、転院が４件、患者死亡が７件、調査時点でもモニタリング継続中のものが２件となっていた。調査期間中にエンテカビルの処方が対象となる患者はいなかった。

考察
今回、当院におけるHBV再活性化対策の現状について調査したところ、ガイドラインに沿った十分な対応ができていないことが判明した。その背景として、当院では造血器腫瘍を取り扱っていないことが要因の一つと考えられた。HBV再活性化はリツ
キシマブなど、造血器腫瘍のレジメンで発現することが数多く報告されており、その領域ではHBV再活性化対策が十分に行われていることが推察される。それ以外の腫瘍の治療に用いる抗悪性腫瘍剤においてもHBV再活性化が報告されてはいるものの、造血器腫瘍に比較してその頻度は少ない。しかしながら、それらの薬剤においても再活性化による重篤な肝機能障害を引き起こした例が報告されているため８）、早急にHBV再活性化対策を実施する必要があると考えた。そして、当院では注射剤を用いた抗悪性腫瘍剤の治療は全例レジメンにて管理されている
事９）、また、当院薬剤部では独自に構築したがん化
学療法調製業務支援システムを用いて患者毎のレジメン使用状況を管理できるため、薬剤師がHBV再活性化の対象薬剤を含むレジメンとその治療開始時期を把握できるようになっていた。そこで、PBPMを活用したHBV再活性化対策を消化器内科と協働で構築し、院内のがん医療推進委員会の承認を経て実施することとなった。PBPMを活用するにあたり、当院では管理職を除き、ほぼすべての薬剤師が抗がん剤調製業務に従事しているため、対象患者の抽出や、検査施行状況の確認を容易にできるシステムを構築する必要があると考え、汎用データベース作成ソフトであるMicrosoft® Accessによるシステムを構築した。その結果、HBV再活性化対策のための血液検査施行状況の大幅な改善がみられた。また、
電子カルテのカスタマイズには多大なコストがかかるが、このシステムによる運用においては作成にコストをかけずに施設内での予防対策を講じることができた。
抗ウイルス薬の投与においては、HBVが再活性化した後にラミブジンを投与したところ、死亡もし
くはがん化学療法を中止もしくは中断せざるを得なかったことが報告されている10）。また、HBVが再活性化した場合は、通常の急性B型肝炎と比較して、劇症化率が高く、死亡率も高いことが報告されている11）。そのため、肝炎が出現してから治療介入するのではなく、あらかじめハイリスク群を同定し、肝炎が出現する前に予防的に抗ウイルス療法を開始することが重要と考えられる。実際に、HBs抗原陽性の悪性リンパ腫患者にラミブジンの予防投与群と非投与群で比較試験を行ったところ、予防投与群ではHBV再活性化がみられなかったのに対し、非投与群では約半数にHBV再活性化がみられたとの報告もある12）。また、ラミブジン予防投与終了６〜８カ
月後にHBV DNAの再上昇や重症肝炎の発症も報告されている13）。そのため、このシステムを活用する
ことで、HBV DNAの継続したモニタリングができるようになり、また、本調査期間において、エンテ
カビルの処方が必要となる患者はいなかったものの、抗ウイルス薬の予防投与が必要な患者があらわれた際には、薬剤師がその処方状況を把握し、がん
化学療法投与終了後も１年間継続してエンテカビルが処方されているか確認できる体制を構築することができるようになったと考えられた。
当院では、レジメン登録されたがん化学療法を実施する際の説明同意書について、レジメン登録時に薬剤部で作成し、電子カルテ上で作成できるようにしている。がん医療推進委員会で検討した結果、説明同意書にHBV再活性化予防対策のための血液検査を実施する文書を入れることとしたため、レジメン登録されているがん化学療法のみがこの対策の対象としている。しかし、HBV再活性化対策を行わなければならない薬剤、例えばテガフール・ギメラシ
ル・オテラシルカリウム配合などの内服単独で用いることのある抗悪性腫瘍剤や、コルチコステロイド、
抗TNF-α抗体などの薬剤に対してもこの対策が実施可能な体制を構築する必要があると考えられた。
PBPMを活用したがん化学療法におけるB型肝炎
ウイルス再活性化予防に関しては既に他施設からの報告がある14） が、我々の取り組みはMicrosoft®
Accessを用いた独自のシステムを構築し、そのシステムを用いてHBV-DNAの経時的なモニタリング
をがん化学療法投与終了後１年間確認可能にしたことであると考えられた。
今回の取り組みにおいて、HBs抗体とHBc抗体の検査率が100%に達さなかったが、薬剤部の入力漏れが大きな問題になると考えられた。その理由として、このシステムは電子カルテと連動していないことが要因の一つである考えられた。そのため、電子カルテの内部にHBV再活性化対策が簡便かつ正確に実施できるこのようなシステムがあることが望ましいと思われた。
今回の取り組みにより、PBPMを活用することで注射抗がん剤を含むがん化学療法に対するHBV再活性化対策を大幅に改善する事ができたが、今後は
これら以外の対策が必要な薬剤に対する体制をどのように構築すべきかが課題となると考えられた。
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利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
１）Dervite I, Hober D, Morel P, Acute hepatitis
B in a patient with antibodies to hepatitis B
surface antigen who was receiving rituximab,. 2001; 344: 68-69.
２）Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, Yueng
YH, Leung AY, Lux JM, Lie AK, Kwong
YL, Liang R, Lau GK, Kinetics and risk of denovo hepatitis B infection in HBsAg-negative
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３）Yeo W, Chan TC, Leung NW, Lam WY,
Mo FK, Chu MT, Chan HL, Hui EP, Mok
TS, Chan PK, Hepatitis B virus reactivation
in lymphoma patients with prior resolved
hepatitis B undergoing anticancer therapy
with or without rituximab,. 2009;27: 605-611.
４）Kusumoto S, Tanaka Y, Mizokami M, Ueda
R, Reactivation of hepatitis B virus following
systemic chemotherapy for malignant
lymphoma,. 2009; 90: 13-23.
５）坪内 博仁, 熊田 博光, 清澤 研道, 持田 智, 坂井
田 功, 田中 榮司, 市田 隆文, 溝上 雅史, 鈴木 一幸, 與芝 眞彰, 森脇 久隆, 日比 紀文, 林 紀夫, 國土 典宏, 藤澤 知雄, 石橋 大海, 菅原 寧彦, 八橋
弘, 井戸 章雄, 滝川 康裕, 井上 和明, 桶谷 真, 宇
都 浩文, 中山 伸朗, 内木 隆文, 多田 慎一郎, 木曽 真一, 矢野 公士, 遠藤 龍人, 田中 靖人, 梅村
武司, 熊谷 公太郎, 免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策：厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班劇症肝炎分科会および「肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究」班合同報告, 肝臓 . 2009; 50: 38-42.
６）厚生労働省医政局：医療スタッフの協働・連携

18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

によるチーム医療の推進について, 医政発0430
第１号, 2010年４月30日．
７）Kanda Y, Investigation of the freely available
easy-to-use software EZR for medical
statistics,. 2013; 48:
452-458.
８）Yao W, Johnson PJ, Diagnosis, Prevention andmanagement of hepatitis B virus reactivation
during anticancer therapy,. 2006;
43: 209-220.
９）渡邊 裕之, 星 育子, 山崎 圭一, 中井 由佳, 藤尾
長久, 梁 尚志, 抗がん剤支持療法の標準化を目指したレジメン登録制度の構築, 日本病院薬剤師会雑誌 . 2010; 46: 1246-1251.
10）Yeo W, Chan PK, Ho WM, Zee B, Lam KC,
Lei KI, Chan AT, Mok TS, Lee JJ, Leung
TW, Zhong S, Johnson PJ, Lamivudine for theprevention of hepatitis B virus reactivationin hepatitis B s-antigen seropositive cancer
patients undergoing cytotoxic chemotherapy,. 2004; 22: 927-934.
11）U m e m u r a T , K i y o s a w a K , F a t a l H B V
reactivation in a subject with anti-HBs andanti-HBc,. 2006; 45: 747-748.
12）Lau GK, Yiu HH, Fong DY, Cheng HC, Au
WY, Lai LS, Cheung M, Zhang HY, Lie A,
Ngan R, Liang R, Early is superior to deferred
preemptive lamivudine therapy for hepatitis
B patients undergoing chemotherapy,. 2003; 125: 1742-1749.
13）Dai MS, Chao TY, Kao WY, Shyu RY, Liu
TM, Delayed hepatitis B virus reactivation
after cessation of preemptive lamibudine inlymphoma patients treated with rituximab
plus CHOP,. 2004; 83: 769-774.
14）内畠久美子, 尾﨑誠一, 高橋恭平, 村上輝明, 花
本公津枝, 石田克成, 宮下真奈備, 久山彰一, 吉田昭昌, 二五田基文, がん化学療法によるB型肝炎ウイルス再活性化予防に関する医師・臨床検
査技師・薬剤師による共同薬物治療管理と情報共有, 医療薬学 . 2015; 41: 677-686.

症例報告

アプレピタント併用によりデキサメタゾンの前投与を減量時にパクリタキセルの過敏症反応が生じた１例
佐々木 優1, 河添 仁1, 村上 聡1，
守口 淑秀2，田中 亮裕＊1，荒木 博陽1
Yu Sasaki1, Hitoshi Kawazoe1, Satoshi Murakami1,
Hidetoshi Moriguchi2, Akihiro Tanaka＊1 and Hiroaki Araki1

Hypersensitivity reactions induced by paclitaxel in a Japanese cancer
patient who received a decreased dose of dexamethasone premedicationin combination with aprepitant
Summary
Paclitaxel can induce hypersensitivity reactions (HRs). Aprepitant produces a drug‒drug interaction withdexamethasone. We evaluated whether a dose of dexamethasone premedication in combination withaprepitant could affect paclitaxel-induced HRs in patients who received a first cycle of paclitaxel-based
chemotherapy between January 2010 and December 2014. A total of 40 patients comprised the study cohort.
The prevalence of paclitaxel-induced HRs in patients who received a decreased dose or a standard doseof dexamethasone in combination with aprepitant was only 1 case (4.8 %) and no cases (0 %), respectively,
which was not significantly different ( = 1.00). The patient was a 56-year-old female with ovarian germ
cell tumors who had a history of HRs induced by etoposide prior to paclitaxel-based chemotherapy. In thiscase, diphenhydramine 50 mg, aprepitant 125 mg, dexamethasone 9.9 mg, ranitidine 50 mg, and palonosetron
0.75 mg were administered as premedications to paclitaxel. After 34 minutes of paclitaxel 240 mg/m 2
administration, the patient reported symptoms including pain, a severe cold sweat, a bulging eruption
with itching in the left arm, and disturbance of consciousness. As a countermeasure for paclitaxel-induced
HRs, 3 L of oxygen was administered through a mask and methylprednisolone (500 mg) was intravenously
administered. Consequently, the patient recovered. Care should be taken when interpreting results from acase report, but this result suggests that a standard dose of dexamethasone in combination with aprepitantshould be administered to prevent paclitaxel-induced HRs.
Key words
paclitaxel, hypersensitivity reaction, aprepitant, dexamethasone
要旨和訳
パクリタキセルは過敏症反応（HR）を引き起こす。アプレピタントとデキサメタゾン間には薬物相互作用がある。我々は、2010 年 1 月から 2014 年 12 月の期間に、パクリタキセルを含むレジメンを施行した患者の初回サイクルに焦点をあてて、ア
プレピタント併用下で前投薬としてのデキサメタゾンの投与量がパクリタキセルによる HR に及ぼす影響について評価した。
本研究対象患者は 40 例であった。パクリタキセルによる HR 発現率は、デキサメタゾン減量あり群と減量なし群でそれぞれ 1 例（4.8%）と０例（0%）であり、有意な差は認めなかった（ =1.00）。今回、HR が生じた症例は 56 歳女性、卵巣胚
細胞性腫瘍の患者で、エトポシドによる HR 歴があった。ジフェンヒドラミン 50 mg、アプレピタント 125 mg、デキサメタ
ゾン 9.9 mg、ラニチジン 50 mg、パロノセトロン 0.75 mg がパクリタキセルの前投薬として投与された。パクリタキセル投〔受付：2016年９月12日

受理：2016年10月31日〕

１

愛媛大学医学部附属病院薬剤部

２

済生会今治病院薬剤部

Division of Pharmacy, Ehime University Hospital＊

愛媛県東温市志津川；Shitsukawa, Toon, Ehime, 791-0295 Japan
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与開始 34 分後、冷汗著明で苦痛様症状があり、左肘内側に掻痒感を伴う膨隆疹が出現し、意識障害が発現した。HR 対応として、酸素 3 L マスクで投与が開始となり、メチルプレドニゾロン 500 mg を静注した。その後の転帰は回復した。以上、症例報告ではあるが、パクリタキセルによる HR 予防のために、アプレピタント併用時はデキサメタゾンを減量せず標準量で行う方が良いことが示唆される。

用時にデキサメタゾン投与量を減量した症例においてHRが生じた症例が確認されたため、本稿にて報告する。

緒言
薬剤投与によって生じる副作用の一つとして、過敏症反応（hypersensitive reaction：HR）がある。
HRの症状は掻痒や蕁麻疹といった皮膚症状から、気管支痙攣、血圧低下など多岐に渡る。HRが生じた薬剤の再投与は避ける事が望ましい為、代替薬が制限される抗がん剤治療においてHRは重大な副作用である。パクリタキセルは投与後にHRを引き起こす可能性があるが予測不能であるため、特に投与開始から数時間は十分に注意を払う必要がある。そのため、重篤なHRの発現を防止するために、パク
リタキセルの前投薬としてジフェンヒドラミンに加えて、Ａ法の場合はデキサメタゾンを20 mg、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の場合はデキサメタゾンを8 mg投与するよう添付文書に記載されている。パクリタ
キセルのHRの頻度としては、前述の前投薬を投与しない場合だと20 〜 60％と高値であるのに対して、前投薬を投与すると2 〜 4％まで抑えられる１）。
固形がんの様々なレジメンにおいて、パクリタキ
セルは他の抗がん剤と組み合わせて使用されている。シスプラチンなど高度催吐リスク群に分類される薬剤と併用する場合や、悪心・嘔吐のリスク因子のある患者においては、ニューロキニン（NK1）受容体拮抗薬であるアプレピタントが制吐剤として併用される２）。ところが、アプレピタントとデキサメ
タゾンの間には薬物相互作用が報告されている。すなわち、アプレピタントのCYP3A4阻害作用によりデキサメタゾンの代謝が阻害されクリアランスが0.53倍に低下するため３）、デキサメタゾンの投与量を減量する症例がある。しかし、添付文書において
パクリタキセル初回投与時のHRに対するデキサメ
タゾンの減量基準についての記載はない。アプレピ
タント併用時にデキサメタゾンを半量に減量投与した場合と、デキサメタゾン単独で通常量投与した場合を比較すると、前者ではデキサメタゾンの血中濃度−時間曲線下面積への影響はほとんどないが、最高血中濃度が低下する４） ことで、デキサメタゾン
によるHRの予防効果が弱まる可能性が考えられる。
現在までに、デキサメタゾンとアプレピタント併用時におけるデキサメタゾン減量の有無がHRに及ぼす影響については報告がない。今回、我々は、アプレピタント併用時にデキサメタゾン投与量の減量がパクリタキセルのHRの発現に及ぼす影響について
後方視的に検証した。その際に、アプレピタント併20

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

方法
１．対象
対象患者は2010年１月〜 2014年12月の期間に愛媛大学医学部附属病院（当院）にてパクリタキセル
を含むレジメンを開始した患者として、電子カルテの診療記録を後方視的に調査した。対象サイクルは
初回のみとした。
２．調査項目
HRの有無、要因について電子カルテの診療記録
を後方視的に調査した。要因として、性別、年齢、
体表面積、アレルギー歴の有無、パクリタキセルの投与方法（Ａ法、それ以外）、デキサメタゾンの投与量、アプレピタント併用の有無、アプレピタント
併用時のデキサメタゾンの減量有無とした。HRの定義は、有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG
版のアレルギー反応に準じた。今回、顔面紅潮はパ
クリタキセルによるHRかデキサメタゾンの副作用によるものかの判別が困難であるため、HR症状から除外した。
３．統計解析
アプレピタント併用時のパクリタキセルのHR発現率に対するデキサメタゾンの減量有無の２群間比
較は、Fisherの直接確率検定で解析した。解析にはStatMate®V for Windows（（株）アトムス、東京）を用い、 値は両側検定で、 ＜0.05を統計学的有意とした。
４．倫理的配慮
本研究は文部科学省と厚生労働省の「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」（平成26年12月12日公布）に従って、当院倫理委員会の承認を得て実施した（承認番号：1505018号）。対象患者のプラ
イバシーに配慮し、連結不可能匿名化した上で解析を行った。指針にある「当該研究に用いられる情報の利用目的を含む研究の実施についての情報を公開」をするため、当院薬剤部のホームページ上に情報を開示した。

結果
調査期間中にパクリタキセルが投与された283例のうち、アプレピタントが投与されていた40例が調査対象となった（図１）。調査対象となった40例のうちＡ法は16例（40%）、それ以外は24例（60%）であり、デキサメタゾン投与量の中央値は9.9 mg（範囲3.3 mg 〜 19.8 mg）であった（表１）。
パクリタキセルを含む
レジメン施行患者(n=283)
除外対象 (n=243)
・アプレピタント併用なし群 (n=243)
アプレピタント
併用あり群(n=40)

デキサメタゾン
減量あり群(n=21:52.5%)

図１

デキサメタゾン
減量なし群(n=19:47.5%)

患者フローチャート
表１

性別、n（%）＊
年齢（歳）＊
体表面積（m2）
アレルギー歴、n（%）

患者背景患者（n=40）
男性
女性＊
パクリタキセル投与量（mg）
投与方法、n（%）

あり
なし
A法
それ以外

＊
デキサメタゾン投与量（mg）
癌種、n（%） 卵巣癌
子宮体癌
子宮頸癌
非小細胞肺癌
頭頸部癌
胚細胞腫瘍 ( 卵巣腫瘍）
その他

9（22.5）31（77.5）
58［16-79］
1.53［1.26-1.81］
10（25）
30（75）
110［55-350］
16（40）
24（60）
9.9［3.3-19.8］
4
7
17
8
1
1
6

＊：中央値［範囲］

対象患者40例のうち、デキサメタゾン減量あり群は21例（52.5％）、デキサメタゾン減量なし群は19例（47.5％）であった。パクリタキセルによるHR発現率は、それぞれデキサメタゾン減量あり群で１例（4.8％）とデキサメタゾン減量なし群で0例（0％）
であった（ ＝0.96）。今回、アプレピタント併用時にデキサメタゾン投与量を減量した群においてパク
リタキセルによるHRが生じた症例を経験したので
報告する。

症例
56歳、パフォーマンスステータス（ECOG PS）0、卵巣胚細胞性腫瘍 stage IIIの患者であった。アレ

ルギー歴として、前治療のBEP療法（ブレオマイシ
ン、エトポシド、シスプラチン）時にエトポシド投与によりgrade 2のHR出現があった。パクリタキセ
ルのHR発現時のレジメンはTIP（パクリタキセル、
イホマイド、シスプラチン）であり、支持療法としてジフェンヒドラミン50 mg、アプレピタント125
mg、デキサメタゾン9.9 mg、ラニチジン50 mg、
パロノセトロン0.75 mgが投与された。パクリタキ
セル投与開始34分後、冷汗著明で苦痛様症状があり、左肘内側に掻痒感を伴う膨隆疹が出現し、意識障害が発現した。パクリタキセル投与開始35分後、酸素
3 Lマスクで投与が開始となり、メチルプレドニゾ
ロン500 mgを静注した。パクリタキセル投与開始
90分後、発疹消退、意識清明となり、バイタル異常もなくなった。

考察
アプレピタント併用時に、デキサメタゾン投与量の減量がパクリタキセルのHRの発現に及ぼす影響について検証した結果、アプレピタントとデキサメ
タゾンを併用した場合にデキサメタゾンの投与量を減量するとHRが発現した例が１例認められた。本報の新規性はアプレピタントとデキサメタゾンを併用した場合、デキサメタゾンの減量有無がHRの発現に影響を及ぼすかどうかを検証した点である。
アプレピタントの制吐効果を検証した第II相臨床試験において５）、レジメンにパクリタキセルが含まれた患者43例のうち、アプレピタント併用時にデキサメタゾンを12 mgへ減量投与した１症例において
grade 4のHRが報告されている（HR発現率2.3％）。
本研究においても、アプレピタント併用時にデキサ
メ タ ゾ ン を9.9 mgへ 減 量 し た １ 症 例 に お い てgrade 2のHRが発現した（HR発現率4.8％）。わず
か２症例ではあるが、両者ともアプレピタント併用
時にデキサメタゾンを減量していた。制吐療法ガイ
ドラインにおいて、デキサメタゾンは制吐薬治療のキードラッグである２）。しかし、パクリタキセルにおけるデキサメタゾンの役割は抗アレルギー作用を期待したものである。パクリタキセルを含むレジメンでアプレピタントと併用時にデキサメタゾンの投与量を減量すると、HR発現例が認められたことよ
り、抗アレルギー効果が減弱していた可能性が考えられた。また動物実験ではあるが、ステロイド性抗炎症薬の抗アレルギー作用を、ラットでのIgE型抗体による即時型過敏症をモデルとして検討した結果
６）、IgE抗体によって誘発されるラットの48時間
homologous passive cutaneous anaphylaxisで の ヒ
スタミン量の減少および浮腫形成が、ヒドロコルチ
ゾンまたはデキサメタゾンの反応惹起３時間前の皮日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

21

下投与で、濃度依存的に抑制されたとの報告もある
ことから、デキサメタゾンによる抗アレルギー効果
は投与量減量に伴い減弱する可能性が考えられる。
Yahataらは第III相臨床試験として、アプレピタ
ント上乗せによる制吐効果の増強はあるものの、HR抑制効果は期待できないことを報告している７）。
ラット過敏症モデルにおいてHRはNK1、NK2受容体拮抗薬において抑制されるが、ヒスタミンH1、
H2拮抗薬では抑制されなかった８）。動物モデルでは、
アプレピタントによるHR抑制効果の可能性が示唆されたが、ヒトを対象とした上記臨床試験で結果が伴わなかった理由として、アプレピタントはNK1受
容体のみの阻害剤として作用し、感覚神経ペプチドの他の受容体に作用しない可能性があると推察している ７）。本報の結果からもアプレピタントによるHR抑制効果は期待できないことが示唆された。
本報におけるHR発現率は添付文書と比較しても少ない値であった。これは、本研究ではパクリタキ
セルによるHRかデキサメタゾンによる副作用かの判別が難しいと思われる顔面紅潮をHRから除外して評価したためと考えられる。
パクリタキセルの添付文書において、Ｂ法、Ｃ法、
Ｄ法及びＥ法の初回投与時以降HRの発現がみられなかった場合又は臨床上特に問題のないHRの場合は、２週目の投与よりデキサメタゾンを半量に減量し投与してよいと記載がある。HRの発現により、患者から治療薬の選択肢を奪わないために、当院ではパクリタキセルを含むレジメンにアプレピタントが併用される場合、初回投与時はデキサメタゾンの投与量を減量せずに投与している。また、添付文書の記載に従い、初回投与時にHRがなかった症例において２回目以降のパクリタキセル投与時においては高用量のデキサメタゾンによる胃潰瘍などの消化器症状のリスクを鑑み、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法
でのHRの発現がみられなかった場合においてデキ
サメタゾンの投与量を漸減して投与することを推奨すべきと考える。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
１）佐々木常雄編；新がん化学療法ベスト・プラク
ティス，照林社，東京，2012，pp230．

22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5２）日本癌治療学会編；制吐薬適正使用ガイドライン2015年10月【 第 ２ 版 】， 金 原 出 版， 東 京，
2015，pp21．
３）Nakade S，Ohno T，Kitagawa J，Hashimoto Y，
Katayama M，Awata H，Kodama Y，Miyata
Y，Population pharmacokinetics of aprepitantand dexamethasone in the prevention ofchemotherapy-induced nausea and vomiting，，2008，63，
75-83．
４）小野薬品工業株式会社編，医薬品インタビュー
フォーム イメンドカプセル2015年８月【第８版】，2015，pp46．
５）Tanioka M，Kitao A，Matsumoto K，Shibata
N，Yamaguchi S，Fujiwara K，Minami H，
Katakami N，Morita S，Negoro S，Arandomised，placebo-controlled，double-blind
study of aprepitant in nondrinking women
younger than 70 years receiving moderately
emetogenic chemotherapy，，2013，109，859-865．
６）Azuma Y，Tokunaga T，Yokoyama T，Ogawa T，Takagi N，Anti-allergic action ofsteroidal antiinflammatory drugs in rats，，1984，26，1094-1102．
７）Y a h a t a H ， K o b a y a s h i H ， S o n o d a K ，
Shimokawa M，Ohgami T，Saito T，Ogawa S，Sakai K，Ichinoe A，Ueoka Y，Hasuo Y，
Nishida M，Masuda S，Kato K，Efficacy of
aprepitant for the prevention ofchemotherapy-induced nausea and vomiting
with a moderately emetogenic chemotherapy
regimen: a multicenter, placebo-controlled,
double-blind, randomized study in patientswith gynecologic cancer receiving paclitaxel
and carboplatin，，2015，[Epubahead of print].
８）Itoh Y，Sendo T，Hirakawa T，Goromaru T，Takasaki S，Yahata H，Nakano H，Oishi R，Role of sensory nerve peptides rather thanmast cell histamine in paclitaxel
hypersensitivity，
2004，169，113-119.

長崎県内薬局へのアンケートでみえてきたこと〜JASPOがん研究助成を受けて〜

天本愛命堂調剤薬局

天本 耕一郎【長崎県薬剤師会疾病対策委員会】
一般社団法人 長崎県薬剤師会の天本です。この度は、がん研究助成による事業を行わせていただき
ありがとうございました。私は、長崎県薬剤師会で疾病対策、生涯学習、試験検査の各委員会担当常務
理事を拝命しております。
委員会の中でも疾病対策委員会は、長崎県地域医療計画に基づき立ち上げた長崎県薬剤師会特有の委員会で、色々な疾患別に各種研修及びテキスト作成を行い、会員薬剤師に薬物療法提供及び処方監査などの薬剤師の役割に関する研鑽を積んでいただき、かかりつけ薬剤師や自殺予防のゲートキーパーとして薬剤師の育成を行っております。
その中でもがん疾患は、病名、病態、経口投与薬、注射薬、副作用対処薬、副作用対処法、レジメン、検査値などなど膨大な情報量と知識を踏まえたうえ
で、窓口業務に集約させ、薬物療法提供を行わなけ
ればなりません。それを患者に対し、日常的に行う
薬剤師・薬局の強化は、当疾病対策委員会でも最重要課題といえますが、非常に困難を極めるものでも

図1

経口抗がん薬別あります。これらのことより、長崎県の地域薬剤師会ごとにがん疾患の専門知識、対応力の高い薬剤師・薬局の育成・整備を日本臨床腫瘍薬学会の認定薬剤師も見据えつつ委員会目標に掲げ活動を行っております。

【JASPOがん研究助成事業】
今回、助成事業を受け、まず現在の長崎県の薬剤師・薬局における経口抗がん薬や病院内の注射薬も含めた管理指導状況を把握、データ収集を目的としてアンケート調査を紙媒体、電子媒体の二通りの方法を使い２回行いました。
質問内容は以下の通りです。
１回目
・内服薬剤について処方せん受け入れ実績の有
無、人数（延べ人数でなく患者数）（図１）
・過去１年以内で調剤した経口抗がん薬について、指導や確認の程度
・指導や確認が十分できていない要因
・内服抗がん薬を調剤する上で、今後どのような処方箋受け入れ実績
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

23

図2

図3

必要な情報・体制

情報や体制が必要（図２）（図３）
２回目
・過去１年間で、薬局に病院で注射薬の抗がん薬治療を行なった患者が来局した際の状況
・指導や確認ができていない要因
・アドバイスを受けることができる薬剤師や医療従事者
・病院側等から情報が発信された場合に、その情報を薬局で活用する現状
・あじさいネットについてこれに対して結果は、722薬局中、有効回答数は
１回目297件（41.1%）、２回目206件（28.5%）で、
過去１年以内に内服抗がん薬処方せんを応需したことがある薬局は88%でした。用法用量等の服薬に関する事項は約８割で指導がされていましたが、副作用の対処方法については約５割の施設にとどまっていました。また、制吐療法薬への指導は約７割の薬局でおおよそ出来ていましたが、病院内で施行された注射抗がん薬、レジメンの確認は約４割とあまりできておらず、更に約４割が全くできていないとの回答でした。処方箋薬として取り扱いが多かった経口抗がん薬（各医薬品ごとに取扱人数を集計）は、
乳がんに関わるものが一番多という結果が出ました
24

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5（図１）。得られた結果をもとに乳がんを中心としたテキスト作成（図４）と研修会を行いました。これは、最初に記述した地域拠点専門薬剤師・薬局の育成・

図4

整備の入り口にすぎません。乳がん以外のがん疾患も研修などを継続して行っていきたいと思います。

【今後の長崎県の薬剤師がなすべきこと、目指すもの】
今後の展開として、２回目の最後の質問に入れましたが、長崎県特有の医療ネットワークシステム「あじさいネット」の有効活用による医療連携です。「あじさいネット」を利用することで基幹病院からの処
方箋応需に対して腎機能等検査値、病名、レジメン
や治療計画等を把握し、その他の医療機関から発行された処方箋の監査へ利用できます。
昨年公表された「患者のための薬局ビジョン」や本年４月の調剤報酬改定で示された「かかりつけ薬
剤師指導料等」の新設によって、患者情報の一元管理、24時間対応や在宅対応及び残薬管理等を行う「かかりつけ薬剤師・薬局」の方向性が地域医療の中で強く打ち出されました。長崎県薬剤師会では、今年度、厚生労働省の「平成28年度患者のための薬局ビジョン推進事業」において、『あじさいネットを活用した「かかりつけ薬剤師・薬局」機能強化事業』
で応募し、採択されました。本事業を少しでも円滑に進めるために、あじさいネットへの団体加入を致しました。現在、新たに60を超える薬局の参加希望が確認され、100薬局を超える施設があじさいネッ
ト使用可能な施設となります。長崎県全体として薬局も含めた医療機関間でICTが拡充され、医療の質の向上につながるものと思われます。
今回のJASPOの助成事業をきっかけとして、がん疾患やその他の疾患の更なる研鑽を積み、ICTも含めた薬薬連携、医療連携を利用することで、患者様のそばに寄り添える医療の担い手となりうる存在にならなければならないと考えます。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.5

25

総
監

会

理 事 会
理 事 長：遠藤一司
副 理 事 長：加藤裕芳 山本弘史
理
事：23 名

事：3 名

会員委員会

会誌編集委員会

役員選任管理委員会

委員長：小笠原信敬

委員長：橋本浩伸

委員長：中澤寛仁

委員長：和田敦

認定小委員会

研修小委員会

試験小委員会者

局

委員長：牧野好倫

臨床研究委員会

委員長：野村久祥

ガイダンス作成小委員会

共同事業小委員会
行務

認定制度委員会

広報出版委員会

委員長：山口健太郎

委員長：縄田修一

メーリングリスト運営委員会

学術委員会

委員長：小川千晶

委員長：松井礼子

財務委員会

委員長：近藤直樹

地域医療連携委員会

総務委員会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌
発

事

川尻尚子

Vol.5

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会〒104-0045
東京都中央区築地2-12-10
築地MFビル26号館５階 （株）
朝日エル内
T E L 03-5565-5695
F A X 03-5565-4914
Email jaspo@ellesnet.co.jp

発行責任者

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

代

者

遠藤

一司

編集委員

井上
河添
橋本

登，加藤 裕芳，加藤 裕久，仁，清水 久範，野村 久祥，浩伸，藤田行代志表

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

臨床-表紙_表4(cs-5）_2015_05_12 .indd 2

16/06/10 9:32