生体内環境を再現するポリホスフェートヒドロゲルの調製と機能
東京医科歯科大学

生体材料工学研究所有機材料分野

岩崎泰彦

Hydrogels are insoluble, cross-linked polymer networks that can absorb significant amounts of water. From abiological viewpoint, hydrogels are as flexible as soft tissues, which minimize their potential irritation to surrounding
tissue. More recent trends in hydrogel research are macromolecular drug delivery and cell entrapment for tissueengineering. For these applications, biodegradability and biocompatibility of hydrogels are important.
There has been a great deal of interest in polyphosphates, which are biodegradable through hydrolysis, and possibly
enzymatic digestion of phosphate linkages under physiological conditions. These biodegradable polyphosphates appear
interesting for biological and pharmaceutical applications because of their biocompatibility and structural similarities tothe naturally occurring nucleic and teichoic acid.
To obtain a novel biodegradable cross-linker, polymerizable polyphosphate (PIOP) was synthesized by ring-opening
polymerization of 2-i-propyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane with 2-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphoroyloxyethyl methacrylate)(OPEMA). The number averaged molecular weight of the PIOP was 1.2x104 and the number of OPEMA units in one
PIOP molecules was 2.2. Nonenzymatic degradation of the PIOP was evaluated in various pH aqueous media. The
degree of hydrolysis was dependent on the pH, that is, it increased with an increase in the pH of the medium. At pH
11.0, the PIOP completely degraded only 6 days. The poly[2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC)] crosslinked with the PIOP was prepared by radical polymerization. This polymer could form hydrogel and the free water
fraction in the hydrogel was high. The enzymatic activity of trypsin in contact with the hydrogel was similar tothat in buffer solution. There is no adverse effect caused by the hydrogel to reduce the function of the trypsin. The
cytotoxicity of poly(MPC) and degraded PIOP was evaluated using v79 cells and it was not observed in either case.
In conclusion, PIOP is a hydrolyzable polymer, which can be used as a cross-linker, and novel hydrogels having
biodegradability and biocompatibility were prepared from poly(MPC) cross-linked with the PIOP.

ゲルは、物質透過性を周囲の環境に応じて変化させること１．はじめにができるため、薬物徐放担体としての利用が検討されてい軟組織を対象とした医療において、柔らかく、ある程度る。特にタンパク質などの生体高分子の徐倣担体や細胞をの体積をもち、ひずみをかけると変形し、可逆的に元に戻天然の状態で内包することができる人工細胞外マトリック

るポリマーゲルは非常に効果的である。

スとしての利用が、ヒドロゲルの新たな展開として注目さゲルを定義すると “三次元の網目構造をもった分子量がれている。

無限大の物質”、“あらゆる溶媒に不溶の三次元の網目構造生体内での安定性と適度な強度を考慮すると化学結合型をもつポリマーおよびその膨潤体” あるいは “液相と固相のゲルが有効であるが、架橋剤には毒性を示すものもあるとが同時に存在している状態” などがあげられる。ゲル化ため、分解生成物と同様に生体に悪影響を及ぼさない分子は架橋によってもたらされるが、架橋構造の生成は必ずしを選択する必要がある。一方、物理架橋型ゲルは、架橋剤も化学反応による必要はない。

を必要としないため、安全性、分解性の面で有利である

近年、ヒドロゲルの分子設計は多岐にわたり、その機能が、生体分子やイオン強度によってゲルの性質変化しやすも単に高吸水を目的とするだけでなく、物理的または化学いため、生理的条件下で安定に存在し、ある特定の刺激に的刺激に応じて物性を変化させるインテリジェントゲル

応じて解離もしくは分解するゲルを調製することが課題で、１、２）分子の選択的に認識できる分子インプリントゲル３）、生体ある。

内で一定期間存在した後、分解吸収されるバイオデグラダ

生体内におけるポリマーの分解機構は、酵素的、非酵素ブルゲル（生分解性ゲル） が調製されている。これらの的分解の二つに分けられる。前者は、生体内に存在する酵

４）

A novel biodegradable polyphosphatecross-linker for making biomimetic
hydrogel

素による特異的な分解であるのに対し、後者は、水との接触にともなう加水分解である。このような機構により分解され得る官能基をポリマーの主鎖に導入することにより、Yasuhiko IWASAKI

生分解性を有するポリマーを得ることができる。その多く

Tokyo Medical and Dental University

は、天然の代謝物であるアミノ酸、糖、α- ヒドロキシ酸、あるいは脂肪酸をポリマーの主鎖に含むポリマーが合成される。

− 24 −

生体内環境を再現するポリホスフェートヒドロゲルの調製と機能

天然ポリマーであるゼラチンのヒドロゲルやコラーゲンいる。化学架橋のゲルはデキストラン等の多糖を縮合や付スポンジは、組織工学に用いられている分解性ゲルの代表

加反応により架橋したものや酵素でペプチド結合を形成さ例である。特にコラーゲンは天然の細胞外マトリックスにせたゲルも報告されている。一方、物理的に架橋したゲル含まれ、細胞の接着、増殖には非常に適したマテリアルでは、様々な分子間相互作用を巧みに利用しゲル化を誘導しある。これらのゲルに様々な細胞増殖因子を含ませ徐放すている。すなわち、ポリマー自身の分解が起らなくとも、ることにより、心臓冠動脈の再建や脂肪組織の再生が可能

何らかの外的要因にともない分子間相互作用が阻害される

５）なることが報告されている 。一方、天然ポリマーを原料ことにより、ゲルは崩壊する。物理架橋の現象は天然ポリとした場合、ポリマーの構造安定性や生物学的安全性がしマーに多く見られる。天然ポリマーのゲル化は調理法を含ばしば問題となるため、これらの点を十分に注意しなけれむ食品関係と伴に、薬剤にも広く用いられており、アルギばならない。

ン酸とカルシウムイオンを混ぜることにより得られるゲル本研究では、生体に優しいヒドロゲルの創製を目的とし、はその代表例である８）。また、温度に応答してゲル化する

生体の構造に注目して新たに分子設計された分解性ゲルをポリマーには、ゼラチン、アガロース、アミロース、アミ合成し、その特性を詳細に評価した。

ロペクチン、セルロース類縁体、カラギナン、Gellan® に代表される多糖などがあげられる。ここにあげた全ての天

２．生分解性ゲル

然ポリマーは有機溶媒中にくらべ水中でゲルを形成しやす

生体内で分解するポリマーは、縫合糸、硬組織の修復材、い。その機構はポリマーが３重螺旋構造（ゼラチン）や２癒着防止膜、徐放性医薬等、医療に関係した様々な用途に重螺旋構造（多糖）を形成することによって結晶化がすす用いられている。これまで透水性に分解性を制御するためみ、この結晶の成長に伴いゲル化がおこる９）。高い温度でポリ乳酸やポリグリコール酸など、比較的疎水性の高い脂は、これらのポリマーはランダムコイル状態をとっている肪族ポリエステルが用いられる。これら脂肪族ポリエステおり、温度を下げることにより、螺旋構造が形成される。

ルは酵素的、非酵素的に加水分解し、分解生成物が生体の一方、温度に応答してゾルーゲル相転移を示すポリマー

代謝経路に取り込まれるため、生体適合性に優れているとも分子間力を巧みに利用して形成されるヒドロゲルとし考えられ、旧来の生分解性ポリマーの用途に加え、組織をて興味深い。親水性ユニット（HPL）と疎水性ユニット再生するための細胞の足場となる多孔質体（スキャホール（HPB）を交互に結合したトリブロックコポリマー（HPL-ド）にも利用されている。しかしながら、ポリマー自身のHPB-HPL）水溶液が温度変化に伴いゾルーゲル相転移を示

生体適合性に関する検討は十分でなく、分解速度が小さいすことが報告されている 10、11）。HPL にポリエチレングリコことや高い結晶性と乏しい溶解性によるポリマーの生体内での残留６）、分 解 に よ る 極 度 な pH 低 下 が 細胞、組織にあたえる影響 ７） など危惧される点も多い。また、タンパク質やペプチドを医薬として連続的に徐放するための担体や、細胞を患部に注入し一定期間留めておく担体として分解性ポリマーが有効と考えられるが、疎水性の高い旧来の分解性ポリマーでは、タンパク質や細胞を失活させずに内包することは不可能であり、生体と同様な高い含水特性を有するハイドロゲルタイプの分解性ポリマーが必要となる。
表 - １に分解性ゲルの架橋の方法とその例をまとめた３）。この表に示すようにゲルの分子設計は様々であり、化学架橋、物理架橋それぞれ多くのゲルが設計されて− 25 −ール（PEG）に HPB にポリプロピレンオキシド（PPO）をであり、非特異的なタンパク質吸着はポリマーに対する生有する PEG-PPO-PEG はその代表例である。PEG-PPO-PEG

体の異物認識反応の原因となる。高い親水性を示しながらは Pluronic®または Poloxamer®と称され、非イオン性界面活水の構造を破壊しない MPC ポリマーは、タンパク質と非性剤として一般に使用されている。Alexandridis らは PEG-特異的に相互作用せず、生体と伴に用いられるヒドロゲル

PPO-PEG 水溶液の物理化学的性質やその応用を明確に報告を調製するための最適なポリマーであると言える。

している 12）。一方、Kim らは HPB に分解性ポリマーである

Nam らは MPC と BMA のコポリマーと MPC とメタク

ポリ -L- ラクチド（PLLA）を有する PEG-PLLA-PEG を合成し、リル酸のコポリマーの水溶液を混合することにより、容易このブロックポリマーも温度に依存したゾルーゲル転移をにヒドロゲルが形成されることを見出した 24）。両者のポ示すことを見出した 13）。この他にも HPB にポリ -L- ラクチ

リマーは水溶液中で疎水性相互作用と水素結合を駆動力とドとポリグリコリドのコポリマー（PLGA）を有する PEG-しゲル化することが、ラマン分光分析法から明らかとなっ

PLGA-PEG 、PEG とポリ（ε- カプロラクトン）（PCL）のマルている（図 - ２）。すなわちこれらの相互作用を利用する

14）

チブロックコポリマー 、PLGA に PEG をグラフトしたコポことにより、ゲルの形成、崩壊を自由にコントロールする

リマー 16）や PEG に PLGA をグラフトしたコポリマー 17）がことが可能になる。彼等は、この物理ゲルをタンパク質のゾルーゲル転移を示すことが明らかとなっている。

担体とし用いることを考えた。MPC ポリマーはタンパク

15）

一方、ポリマーの立体構造を制御することによりゲルを質等の生体ポリマーとの相互作用が極めて弱く、MPC ポ調製することも可能である。ポリラクチドの L 体、D 体をリマーがタンパク質の構造変化や機能低下を惹起しないた

PEG 両端にもつトリブロックポリマーを水中で混ぜることめ、このような目的には最適なマテリアルと言える。インによりポリラクチドがステレオコンプレックスを形成し、スリン等のポリペプチドを体内に投与する場合、消化器官これが架橋点となりゲル化する。ステレオコンプレックを利用することが得策である。しかしながら、消化器官にスの形成により物理架橋型ゲルの中でも比較的強固なゲルはタンパク質分解酵素が存在するため、ポリペプチドを保が調製できる。Hennik らは、デキストランに L 体と D 体護し、消化器官に吸収されやすくするために水溶性ポリマのラクチドオリゴマーを導入し、ラクチドオリゴマー間のーで覆うことにより効率の良い送達が期待できる。

18）

ステレオコンプレックス形成を介したヒドロゲルの調製に筆者らは脂肪族ポリエステルに代わる分解性結合を主鎖成功した 19）。このように２種類のポリマーを混ぜることににもつポリマーとしてポリホスフェートを採用し、新しいより得られるゲルは、温度などの外的な環境を変化させるヒドロゲルを調製した 25）。ホスフェート結合は核酸をはじことなくゲルを調製できるため非常に有効である。

３．生体に倣って設計された分解性ヒドロゲル
筆者らは、これまでに生体膜の構造に着目し、図 - １に示した MPC を一成分とする種々のポリマーを合成し、これらのポリマーが優れた生体適合性を示すことを明らかにした 20。MPC および MPC ホモポリマーは水溶性であり、疎− 22）

水性のアルキルメタクリレートと共重合することにより、その溶解性を制御できる。例えば、MPC とブチルメタクリレート（BMA）とのランダムコポリマーでは分子量により多少の変動はあるものの、MPC 組成が 30％を境に水に対するポリマーの溶解性が変化する。このように MPC ユニットは非常に高い親水性を示すが、旧来の親水性ポリマーとは異なり、水との相互作用が極めて小さいことが MPCポリマーの特徴である。MPC ポリマーに含水した、もしくは、MPC ポリマーを溶解した水の構造を調べてみると、自由水の割合が非常に多い 20）。全ての生体反応の媒体として働く水の構造がポリマーとタンパク質との相互作用に影響をあたえることが近年報告されている 23）。すなわち、水の構造を壊すことにより、ポリマー表面へのタンパク質吸着や吸着タンパク質の変性が誘導される。タンパク質吸着は生体とポリマーが接触した際に最も短時間に見られる現象− 26 −

生体内環境を再現するポリホスフェートヒドロゲルの調製と機能め生体内に存在し、この結合を主鎖にもつポリホスフェーフェート結合をもつ新しい分解性ゲルの検討もすすめられ

トは非酵素的な加水分解および酵素的に分解される。ポリている。Wang らはポリ（２- ヒドロキシエチルメタクリ

ホスフェートの合成の検討は比較的古くから行われ、環状レート）（PHEMA）とポリエチレンオキシドをホスフェリン酸化合物の開環重合、塩化リン化合物の重縮合によりート結合でつなぎ含水ゲルを得た 28）。この含水ゲルは細ものが一般的である。最近では、リパーゼを用いた酵素重胞を生存させたまま内包することが示されている。しかし合でもポリホスフェートが得られることが明らかとなってながら、分解生成物の中に水に不溶な PHEMA が含まれいる。ポリホスフェートの溶解性は側鎖の構造によって制るため、更なる分子設計が望まれる。

御可能であり、イソプロピル基や t- ブチル基等のアルキ筆者は、重合性をもつポリホスフェートを得るために２ル鎖を有するポリマーは、水に不溶であるが、加水分解に種類の環状リン酸化合物、2-i- プロピル -2- オキソ -1,3,2- ジ伴い脱アルコール化されることにより、水に可溶となる。

オキサホスホラン（IPP）と 2-（2- オキソ -1,3,2- ジオキサ

近年、このホスフェート結合を主鎖にもつポリマーのバ

ホスホロイルオキシ）エチルメタクリレート（OPEMA）

イオマテリアルとしての有効性が認められはじめている。

は既報に従い合成した 29）。トリイソブチルアルミニウ

Wang らは、エチルジクロロホスフェートを鎖延長剤としム（TIBA）を開始剤として用い、開環重合により IPP とてポリエチレンテレフタレートをホスフェート結合でつなOPEMA のコポリマー (PIOP) を合成した。PIOP の構造をいだポリホスホエステルの中空糸を調製し、神経再生のガ

図 - ３に示す。ゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）およイドチューブとしての有効性を見出した。Leong らは、

び 1H-NMR により PIOP を解析したところ、トリイソブチ側鎖にスペルミジン等のカチオン性基を有する水溶性ポリルアルミニウム（TIBA）と OPEMA の濃度を 0.3 mol%、ホスフェートはポリエチレンイミンに比べ細胞毒性がほと2.0 mol% とした時、分子量（Mw）11000、分子量分布 1. ３

んど認められず、DNA と安定なコンプレックスを形成すと単分散に近いポリホスフェートが得られ、PIOP の単分ることから、カチオン性ポリホスフェートが遺伝子キャリ子当たりの OPEMA のユニット組成が 2.2 となった
（表 - ２）。

アとして有効に働くことを明らかにしたPIOP はエタノール、THF、DMSO、クロロホルムに溶解し、

26）

。

27）

ポリホスフェートは溶解性や分解性が典型的な脂肪族ポ

水、ジエチルエーテル、ヘキサンに不溶であった。

リエステルに比べ優れており、化学修飾も容易なため新規pH を 変 化 さ せ て PIOP の 加 水 分 解 を 調 べ た と こ ろ、な生分解性バイオマテリアルとしてとても興味深い。ホスpH4.0 で PIOP の分解は極めて遅く、40 日後も 95％残存− 27 −

していたのに対し、pH11.0 では６日でほぼ完全に分解した。PIOP の加水分解は pH 環境に大きく影響を受けることが分かった。Penczeck らは、ポリホスフェートの加水分解と pH の関係について詳細に検討しおり、PIOP の加水分解と pH の関係は彼等の見解に一致していた。また、彼等は塩基性条件下では側鎖と主鎖の分解がほぼ同時に、酸性条件では主鎖より側鎖の方が早く分解することも明らかにしている [30]。
続いて所定濃度の PIOP と MPC、および重合開始剤である 2,2'- アゾビスイソブチロニトリルをエタノールに溶解し、溶液を十分脱気した後、ポリエチレン製の型の中で重合することにより PIOP で架橋した無色透明の PMPCゲル（PCPG）を得た。図 - ４に PCPG の写真を示す。このゲルは水中で膨潤し、PIOP の仕込み濃度により膨潤度が変化した（表 - ３）。PCPG 中に含まれた水の構造を示差走査熱量計（DSC）により解析し、自由水と束縛水の割合を求めた。MPC と PIOP によるヒドロゲル（PCPG）に含まれる自由水含率は高く、平衡膨潤時に PCPG に含まれた水の 77％が自由水であったの対し、MPC の代わりにポリエチレングリコール鎖を有するメタクリレートを用い調製したゲル (PEPG) に含まれる自由水の割合は 56% であった。すなわち PCPG は含水した水の構造からも生体との相互作用を惹起し難いこと理解できる。PCPG および
PEPG に所定時間接触させたトリプシンの活性を図 - ５に示す。トリプシンは自己消化により、水溶液の状態で経時的にその活性が低下する。PCPG に接触したトリプシンの活性は緩衝液に溶解したトリプシンと同様な活性を維持していることがわかった。一方、PEPG に接触したトリプシンの活性は有意に低下した。PCPG はトリプシンの活性に全く影響を与えず、生体分子に対し不活性なゲルであることが明らかとなった。
図 - ６に PCPG ゲルの加水分解特性を示す。pH ４.0 お
よび pH7.4 では分解速度が極めて小さく、40 日後でも重量が初期値の 80％以上であるのに対し、pH11.0 では 40 日間で PCPG は消失した。すなわち塩基性環境下で PCPGの加水分解は著しく、架橋剤である PIOP の分解性と一致していた。分解生成物の化学構造を 1H-NMR、分子量をGPC で確認すると、pH4.0 および pH7.4 で分解した物質には、主に低分子量のリン酸系化合物が確認されたのに対し、
pH11.0 の分解生成物には、リン酸化合物に加え、分子量10 万程度の MPC のホモポリマーが存在することを確認した。
分解生成物の毒性をハムスター繊維芽細胞（v79 細胞）のコロニー形成能に与える影響により調べた。PIOP の分解生成物および MPC ホモポリマーが v79 細胞のコロニー形成におよぼす結果を図 - ７に示す。コントロール試薬として用いた亜鉛化合物は細胞毒性を示し、濃度の増加に伴− 28 −

生体内環境を再現するポリホスフェートヒドロゲルの調製と機能

methods to design hydrogels, Adv. Drug Deliv. Rev.,54, 13-36, 2002.
５） Yamamoto M, Ikada Y, Tabata Y, :Controlled releaseof growth factors based on biodegradation of gelatinhydrogel, J. Biomater. Sci. Polym. Edn, 12, 77-88, 2001.
６） Kimura T, :Biodegradable polymers, In :TsurutaT, Hayashi T, Kataoka K, Ishihara K, Kimura Y (eds):Biomedical applications of polymeric materials", p.163,
CRC press, Boca Raton, FL,1993, 163-189.
７）Li SM, Garreau H, Vert M, :Structure-property
relationships in the case of the degradation of massivepoly(a-hydroxy acids) in aqueous media. part 1:poly(DL-lactic acid), J. Mater. Sci.: Mater. Med., 1, 123130 1990.
８） P. Gacesa et al., :Alginates, Carbohydr. Polym., 8,161-182, 1988.
９） Park K, Shalaby W, Park H (eds), :Biodegradable
Hydrogels for Drug Delivery, Technomic,い、コロニー形成は阻害された。一方、PIOP の分解生成

Lancaster,1993.

物および MPC ホモポリマーが共存してもコロニー形成に

10） Jeong B, Kim SW, Bae YH, :Thermosensitive sol-gel

全く影響なかった。

reversible hydrogels, Adv. Drug Deliv. Rev., 54, 37-51,

４．まとめ

2002.

本研究では、生体の構造に倣った分子設計手法に基き、

11） Kissel T, Li Y, Unger F, :ABA-triblock copolymers

新しい生分解性ヒドロゲルを調製した。ヒドロゲルは生体

from biodegradable polyester A-blocks and hydrophilicと同様な高含水特性を有することから、生体に適したポリpoly(ethylene oxide) B-blocks as a candidate for in situ

マーマテリアルと考えられているが、生体適合性に優れ生

forming hydrogel delivery systems for proteins, Adv.

体内環境に応じて分解する架橋材や、分子間相互作用を巧Drug Deliv. Rev., 54, 99-134, 2002.

みに利用した架橋形態を利用することにより、より高度な

12） Alexandridis P, Hatton TA, :Poly(ethylene oxide)-生分解性ヒドロゲルを得ることができる。ポリホスフェー

block-poly(propylene oxide)-block-poly(ethylene oxide)

トで架橋した MPC ポリマーヒドロゲルは、分子設計によcopolymer surfactants in aqueous solutions and at

り分解の制御が可能であり、生体適合性にも優れているこinterfaces: thermodynamics, structure, dynamics,とから、コスメトロジーへの利用はもちろんのこと、医療and modellingColloids Surfaces A: Physicochem. Eng.

や薬学でも非常に有効なヒドロゲルとして期待できる。

Aspects, 96, 1-46, 1995.
13） Jeong B, Bae YH, Lee DS, Kim SW, :Biodegradable
block copolymers as injectable drug-delivery systems,

貴財団にご支援頂きましたこの一年間、生体に優しい新Nature, 388, 860-862, 1997.

たなポリマーの開発を遂行しすることが出来ました。謹ん14） Jeong B, Choi YK, Bae YH, Zentner G et al., :Newで感謝いたします。

biodegradable polymers for injectable drug delivery
systems, J. Controlled Release, 62, 109-114, 1999.

（参考文献）
１） Qiu Y, Park K, :Environment-sensitive hydrogels for15） Lee JW, Hua F, Lee DS, :Thermoreversible gelation

drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 53, 321-339, 2001.

of biodegradable poly(epsilon-caprolactone) and２） Kikuchi A, Okano T, :Pulsatile drug release controlpoly(ethylene glycol) multiblock copolymers in aqueous
solutions J. Controlled Release, 73, 315-327, 2001.

using hydrogels, Adv. Drug Deliv. Rev., 54, 53-77 2002.
３） 浦上忠 , 宮田隆志 , : 選択的分子認識インテリジェン

16） Jeong B, Wang LQ, Gutowska A, :Biodegradable

ト高分子ゲルの開発 , バイオインダストリー , 20, 23-35

thermoreversible gelling PLGA-g-PEG copolymers,

2003.

Chem. Commun., 16, 1516-1517, 2001.

４） Hennink WE, van Nostrum CF, :Novel crosslinking17） Jeong B, Kibbey MR, Birnbaum JC, Won YY et− 29 −

126, 1-51, 1996.

al., :Thermogelling biodegradable polymers withhydrophilic backbones: PEG-g-PLGA, Macromolecules24） Nam KW, Watanabe J, Ishihara K, :Characterizationof the spontaneously forming hydrogels

33, 8317-8322, 2000.

composed of water-soluble phospholipid polymers,18） Willem M. Stevels MW, Ankone MJK, Dijkstra PJ,

Biomacromolecules, 3, 100-105, 2002.

Feij_n J, :Stereocomplex formation in ABA triblock
copolymers of poly(lactide) (A) and poly(ethylene25） Iwasaki Y, Komatsu S, Narita T, Akiyoshi K et al.,glycol) (B), Macromol. Chem. Phys., 11, 3687-3694, 1995.

:Biodegradable phosphorylcholine polymer hydrogels19） de Jong SJ, De Smedt SC, Wahls MWC, Hennink

cross-linked with vinyl-functionalized polyphosphate,
Macromol. Biosci., 3, 238-242, 2003.

WE et al., :Novel self-assembled hydrogels bystereocomplex formation in aqueous solution of26） Wang S, Wan AC, Xu X, Gao S et al., :A new nerve

enantiomeric lactic acid oligomers grafted to dextran,

guide conduit material composed of a biodegradablepoly(phosphoester), Biomaterials, 22, 1157-1169, 2001.

Macromolecules, 33, 3680, 2000.
20） Ishihara K, Nomura H, Mihara T, Kurita K et27） Zhao Z, Wang J, Mao HQ et al., Polyphosphoestersal., :Why do phospholipid polymers reduce protein

in drug and gene delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 55,adsorption?, J. Biomed. Mater. Res., 39, 323-330, 1998.

483-499, 2003.

21） Iwasaki Y, Nakabayashi N, Ishihara K, :Preservation

28） Wang DA, Williams CG, Li Q, Sharma B et al., :of platelet function on 2-methacryloyloxyethyl

Synthesis and characterization of a novel degradable

phosphorylcholine-graft polymer as compared tophosphate-containing hydrogel, Biomaterials, 24, 39693980, 2003.

various water-soluble graft polymers, J. Biomed. Mater.

29） Ishihara K, Ueda T, Nakabayashi N, :PreparationRes., 57, 72-78, 2001.
22） Iwasaki Y, Sawada S, Ishihara K, Khang G et al.,of phospholipids polymers and their properties as:Reduction of surface-induced inflammatory reaction on

polymer hydrogel membrane, Polym. J., 22, 355-360,
1990.

PLGA/MPC polymer blend, Biomaterials, 23, 3897-3903,

30） Baran J, Pencze S, :Hydrolysis of Polyesters of2002.
23） Tsuruta T, :Contemporary topics in polymericmaterials for biomedical applications, Adv. Polym. Sci.,− 30 −

Phosphoric Acid. 1. Kinetics and the pH Profile,
Macromolecules, 28, 5167-5176, 1995.