川崎高津診療所紀要

第4巻1号

2023

自然退縮したと考えられる小肝細胞癌の 1 例
松井英男1
１ はじめに悪性腫瘍の自然退縮は、外科手術、放射線治療あるいは化学療法などを行わないにもかかわらず腫瘍が自然に退縮する病態を指し、原発巣の局所治療後に転移巣が消失するものも含まれる 1), 2)。このような病態には、アポトーシスや免疫環境、さらには腫瘍の血流などの微小環境が関与すると考えられており、がん遺伝子や抑制遺伝子の変化とも関係がある 1)。今回、小肝細胞癌のラジオ波焼灼後 10 年にわたる経過観察中に再発をきたしたが、腫瘍が自然退縮したと考えられる 1 例を経験したので報告する。

２ 症例
患者は 90 歳代の女性で、C 型慢性肝炎による肝硬変を背景にした肝細胞癌のフォローアップを受けていた。基礎疾患としては高血圧症、アルツハイマー型認知症、骨粗鬆症などがある。
既往歴としては、1993 年に健康診断で肝機能障害を指摘されたため大学病院を受診し、肝生検の結果 C 型慢性肝炎と診断されている。肝細胞癌に関しては、2009 年に腹部超音波検査(US)で S4 の low echoic mass (径 0.8cm)を指摘された。しばらく経過観察をされたが、2011 年に S4 の mass は 1.3cm になり、新たに S8 にも low echoic mass（径 0.7cm）が出現した。腹部造影 CT 検査で、S8 の mass は早期濃染を認めたため、肝細胞癌の診断で経皮的ラジオ波焼灼術 (RFA)が施行された。背景肝は F4A2 であり、焼灼後に AFP は 23 ng/ml から 10 ng/ml 前後に低下した。
患者は、2012 年 5 月に当院初診となった。飲酒や喫煙歴はなく、血液検査データでは、血色素と血小板の減少、軽度肝機能障害に加えてアルブミン値の低下があり、AFPは 10.4 ng/ml (<10ng/ml)と正常上限であった（表 1）。また、US では、S4 に 2 つの病変（high echoic mass, 径 1.1cm と low echoic mass, 径 1.5cm）が指摘された（図１）。
さらに、腹部造影 CT 検査では、S4 表面に乏血性腫瘍を 1 つ認めたが、それ以前の CT所見との差はなかったため経過観察となった（図２）。なお、この時の内服薬は、アムロジピンベシル酸塩、アルファカルシドール、ウルソデオキシコール酸であった。

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医療法人社団ビジョナリー・ヘルスケア

理事長

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表１

図１

当院初診時の血液検査所見

初診時 S4 に認められた 2 つの病変

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図２第4巻1号

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腹部造影 CT 検査像（動脈相）S4 表面に低吸収域を呈する腫瘍（矢印）を認める

2013 年 8 月に S4 の腫瘍は径 1.9cm に増大し、多血化のため再度 RFA が施行された。また、その後レジパスビル・ソホスブビル（ハーボニー®配合錠、ギリヤド・サイエンシズ社）の内服をした結果、AFP は 15.6 ng/ml から 7.7 ng/ml まで低下し、HCVRNA は消失したためウイルス学的著効達成 (SVR)と考えられた。さらに、2017 年 2月に施行した腹部 CT 検査上、腫瘍は消失していた。患者はこの頃から認知機能の低下を認め、アルツハイマー型認知症の診断でガランタミン臭化水素酸塩（レミニール®、ヤンセンファーマ）の内服治療を開始した。
2019 年 1 月には AFP 値が 22.7 ng/ml に上昇したが、3 月に行われた腹部単純 CT検査では腫瘍は確認できなかった。患者は、高齢で認知症があることに加えコロナ禍ということもあって、在宅での US と血液検査による経過観察となった。
AFP の推移は、2019 年 1 月から 2021 年 1 月にかけて漸増し、2022 年 1 月に 4,924ng/ml とピークになった後に急激な低下を認め、2023 年 3 月には 185.8 ng/ml まで低下した（図３）。
測定した 2 点の日時を D1, D2 とし、その時の AFP 値を M1, M2 とすると、腫瘍マーカーの倍加時間(Td)は、Td = (D2−D1) Log2 / Log (M2/M1)と計算される。この結果から、倍加時間は、増殖の早い時期は 100 日程度で遅い時期は 300 日程度と考えられた。また、その推移をみると、倍加時間が延長する二つのピークを認め、その後急峻にマイナスに転じていた（図４）。

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図３

AFP の経時的変化

図４

腫瘍倍加時間の推移

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2020 年 9 月の US 所見としては、S4 表面に径 1.2cm の high echoic mass を認めたが（図５）、2021 年 1 月には、腫瘍は径 2.2cm まで増大し、モザイク状を呈していた。
2023 年 3 月の時点では、S4 の腫瘍は径 1.5cm の iso~high echoic mass であったが、ドップラーUS では内部の血流は乏しかった（図６）。

図５

S4 表面に 1.2cm 大の高エコー領域を認め肝癌の再発と考えられた

図６

S4 の腫瘍は 1.5cm に縮小し、モザイク状を呈していた

この間の臨床経過としては、2022 年 8 月、患者は 37.9 度の発熱をきたし、
SARS-CoV-2 の PCR 検査で陽性となったため、軽症の COVID-19 と診断しモルヌピラビル（ラゲブリオ®、メルク社）の内服治療を行った。その後、状態は回復したものの、Ct 値の高い PCR 陽性状態が続いた。ところが、患者は再度の発熱と呼吸不全をきたし、両側下葉の誤嚥性肺炎の診断で入院となった。入院後は、酸素療法ならびに抗菌薬212

川崎高津診療所紀要第4巻1号

2023(SBT/ABPC)の投与で軽快し、酸素も不要になったため退院したが、経口摂取が十分できないために施設での点滴治療を継続した。退院時の血液検査では炎症所見は軽快し、軽度の肝機能障害を認めたものの AFP は 334.9 ng/ml にまで低下していた。2023 年 3月現在、患者は食事や車椅子に乗ることができるまでに回復している。

３ 考察
肝細胞癌に対する RFA 後の 10 年にわたる経過観察で、血清 AFP 値や US 所見から腫瘍の再発が疑われ、患者が高齢であることや認知症を伴っていることから経過観察を行ったところ、AFP の急激な減少と腫瘍径の縮小から、自然退縮したと考えられる症例を経験した。再発時の腫瘍径は 1.2cm ほどであり、腹部単純 CT 検査では検出できなかった。再発が疑われた時の US 所見としては、腫瘍は S4 の単発性の high echoic massとして描出されたが、これは脂肪成分を含む高分化型腺癌であった可能性がある。その後、腫瘍はモザイク状を呈したが、これは典型的な肝細胞癌の所見と考えられた。患者は通院が困難であったことから、携帯型超音波診断装置による経過観察を行ったが、これは経過を見る上で有用であった。また、AFP の倍加時間は 100 日から 300 日の間で推移し、2 峰性の変化が見られた。Nathani らによる、20 の研究と 1374 病変を対象としたシステマティックレビューによる検討では、肝細胞癌の倍加時間（容積）は 4.6 ヶ月（約 130 日）（95% CI 3.9-5.3 ヶ月 I2=94%）であり、3 ヶ月未満を急速な増殖、9 ヶ月より長い場合を緩徐な増殖とした場合、35%は急速群に、37.6%が緩徐群に分類された 3)。また、サブグループ解析では、アジアでの倍加時間は他の地域に比べ短かく（4.1vs. 5.8 ヶ月）、急速増殖に関連する因子として、B 型慢性肝炎、腫瘍径の小さなもの、AFP 倍加時間、さらに低分化型が挙げられた 3)。腫瘍細胞の対数増殖は、アポトーシスや免疫の状態、その臓器の状態（肝硬変や肺線維症など）などの影響を受けるので理論値とのずれが生じる。また、長期間にわたって計測したものでは、経過中に倍加時間が変化する可能性も考えられる 4)。今回、AFP を用いて倍加時間を計測したが、肝細胞癌の容積倍加時間と AFP 倍加時間は相関することから 4)、本症例も経過中に緩徐な増殖と考えられる時期を認めたと考えている。
また、腫瘍の最大径はほぼ 2.2cm であったが、これに到達して以降、AFP が最大値になるまでにはさらに 1 年ほどの期間は腫瘍径が増大しなかった。この原因としては、
US 上では捉えられなかった皮膜のようなものが形成され、それによって腫瘍の増大が阻まれた結果、その後の急速な退縮につながった可能性が考えられる。また、US 上でも血流が確認できなかったことも病態に影響しているであろう。また、退縮後であっても腫瘍は完全には消失しておらず、AFP 値から考えても腫瘍が残存している可能性が213川崎高津診療所紀要第4巻1号

2023ある。実際、自然退縮が見られても、その後の手術で得られた切除標本から癌細胞が検出されたとの報告 5)-7)もあるので、状況が許せば追加の治療も検討する必要があるだろう。
自然退縮を比較的起こしやすい腫瘍としては、神経芽腫、精巣胚細胞腫瘍、悪性黒色腫、腎細胞癌などがある 1)。近年の画像診断の進歩により、肝細胞癌の自然退縮例の報告も増えているが、本症例のように腫瘍径が 2cm 以下の報告は少ない 2), 6), 8), 12)。自然退縮の原因としては、腫瘍の虚血と全身の免疫反応の二つが重要と考えられている 1), 2),9), 10)。そもそも肝細胞癌の治療に肝動脈化学塞栓術(TACE)や血管新生阻害薬を用いることからもわかるように、血流がなくなれば腫瘍の増殖が抑えられる。肝臓の血管には動脈と門脈があり、肝癌では動脈が優位となっているが、これらの血栓により腫瘍が退縮することが報告されている 2), 10)。また、腫瘍が急速に増大し、皮膜に包まれている場合や、腫瘍が末梢に存在する場合にも虚血により退縮が起こる可能性があり 10)、本例もこれに当てはまると考えられた。
一方、禁酒や禁煙、漢方薬、遷延する発熱、糖尿病治療、肥満患者の減量、ビタミンK の投与などによって全身の免疫反応が起こることが知られている 2), 10)。また、CD4+
あるいは CD8+の T リンパ球は、肝細胞癌に対して抗腫瘍効果を有し、自然退縮例ではIL-18, TNF-α, CD163 陽性マクロファージなどの増加が認められ、免疫学的にホットである可能性がある 2)。本症例では、飲酒や喫煙歴や糖尿病の既往はなく、漢方薬その他可能性のある薬剤（ACE 阻害薬や SGLT2 阻害薬）の内服はしていなかった。ただし、AFP 値の下降中ではあるが、COVID-19 と誤嚥性肺炎をきたしていることから、自然免疫が活性化された可能性はある。SARS-CoV-2 感染による腫瘍の自然退縮は、腎細胞癌での報告 11)があるのみである。
小肝細胞癌の自然退縮における遺伝子変異に関する検討としては、Franses らの報告がある 12)。慢性肝疾患やアルコール飲酒歴のない 64 歳の男性で発見された 2cm 大の腫瘍に対し、肝生検で肝細胞癌と CD8+および CD56+のリンパ球浸潤が認められた。
ま た 、 次 世 代 シ ー ク エ ン ス に よ る 遺 伝 子 検 査 の 結 果 、 TP53 と DAXX (Deathdomain-associated protein)のミスセンス変異を認め、腫瘍遺伝子変異量(TMB)が 40変異/Mb と高率であった。その後腫瘍は自然退縮し、手術により瘢痕組織を切除した結果、腫瘍細胞は認められなかったものの、CD8+細胞の浸潤が確認されている。

４ まとめ
90 歳代の女性で、C 型慢性肝炎による肝硬変を背景に持つ小肝細胞癌に対して RFAを行った後に再発をきたし、その経過観察中に自然退縮を起こしたと考えられる症例を214

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経験し、以下の点が明らかになった。

１）AFP による腫瘍倍加時間は、100 日から 300 日ほどで、AFP が最高値に到達するまでに二峰性の変化が見られた。

２）

腫瘍径が最大になってから AFP が最高値になるまでに遅延が見られた。

３）

自然退縮には、腫瘍の虚血や免疫的な病態の関与が示唆された。

４）

高齢で認知症などがあって通院困難な患者の経過観察では、携帯型超音波装置による腫瘍の観察や、AFP の推移を見ることは有用であった。

謝辞

肝臓癌の治療ならびに資料を提供していただいた、東京大学医学部附属病院消化器内科

大塚基之先生（現岡山大学消化器・肝臓内科学教授）、認知症の診断と治療にご協力いただいた医療法人社団創福会

ふくろうクリニック等々力

山口潔先生（東京大学医学部附属病院老年病科非常勤講師）、誤嚥性肺炎の治療に尽力いただいた日産厚生会

玉川病院呼吸器内科

竹内孝夫先生に感謝いたします。

文献

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(v2.5)

Published on line in 17 April, 2023 in Kawasaki Takatsu Shinryo-jo kiyo

本稿の著作権：creative commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)216