アイソトープ内用療法の現状と将来のために考えるべきこと
絹谷 清剛
Kinuya Seigo（金沢大学 医薬保健研究域医学系核医学）少数施設で行われている。これらの治療はすべ

1 はじめにて，病巣集積に生物学的性質を利用した，いわゆる分子標的治療そのものである。

放射性医薬品による放射線照射に基づく治療を，アイソトープ内用療法（内照射療法，アイ内用療法のニーズは徐々に高まりをみせ，古ソトープ治療，targeted radionuclide therapy）という。現在，ルーチン応用されているのは b 線

典的な甲状腺癌内用療法も，近年ダイナミックのみであるが，a 線核種も研究段階を経て臨床去記事をご覧いただくこととして 1，2），本稿で利用が間近な段階にある。内用療法の特徴の 1

は国内で行われている内用療法の現状・問題点

つは，全身病巣を標的にできることである。まと方向性，将来の展望について俯瞰する。に変化しつつある。各治療の基本点は本誌の過た，b 線であれば，組織内飛程はおおよそ数mm であるため，組織内のすべての細胞に放射性医薬品が結合あるいは取り込まれなくても，標的された細胞の周囲に存在する細胞も照射されるという利点を有している。

2 放射性医薬品を診療に用いる利点
放射性医薬品を治療に用いる最大の利点は，製剤の病巣集積をシンチグラフィで確認できる

保険収載された内用療法は，長年，バセドウことである。また，非標的臓器への不適格分布病に代表される甲状腺機能亢進症と甲状腺分化が確認できれば有害事象を回避可能であること

癌（乳頭癌，濾胞癌）の放射性ヨウ素131

I 内用も，大きな利点である。また，同一製剤で治療療法のみであったが，骨転移性疼痛に対する放効果判定が可能であることも特記すべきことで

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射性ストロンチウム Sr 緩和療法（メタストロある。つまり，内用療法は分子イメージングとン®），悪性リンパ腫に対する放射性イットリウ分子標的治療が直結しているのである。昨今，90®

ム Y 標識放射免疫療法（ゼヴァリン ）がこ治療は診断とカップリングさせて考えるべきでこ数年で保険収載となった。ほかに，保険未収あるという主旨から，therapeutics と diagnostics

載であるが悪性神経内分泌腫瘍に対する 131I-を複合した語句として theragnostics という用語

MIBG（ノルアドレナリン類似体）内用療法がが使われ始めた。内用療法の世界は正に ther-2

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さ れ る よ う に， 種 々 の 反 応 を 観 察 す る 代 替

agnostics の実践にほかならない。
近年，個別化医療ということがしきりに言わ（surrogate）マーカーとしての有用性も therag-れるようになってきた。例えば，従来のがん化nostics に含めてよいであろう。したがって，核学療法は非常に作用域が狭く，有効性・安全性医学診療が向かっている方向は，あらゆる面で予測のできない画一化されたものであった。現

医学全体の方向性に正に一致しているといって在の個別化医療は，有効性向上をがん細胞の個よい。

性から考え，安全性向上を患者の体の個性から考えることに基づいている。つまり，がん細胞

3 甲状腺機能亢進症（バセドウ病）

遺伝子情報，患者の遺伝子変異情報を基盤に考える。有効性での具体例は肺癌のイレッサ®，®

我が国では，抗甲状腺薬が副作用で使えない

安全性の例はイリノテカン である。theragnos-

患者，寛解再発を繰り返す患者に対して内用療tics という概念は，このような遺伝子診断も包法を用いることが多いが，基本的に成人では第括したものである。一見これらは理にかなって一選択としても差し支えない。いまだに，妊娠いるように見えるが，不十分な点が多々ある。

可能な女性には禁忌であると考える医師がおら

1 つは投与に際し病巣集積の確証がないこと，れる。治療後は一定期間避妊することが求めら

もう 1 つは正常組織への薬物分布が不明なままれるが，治療後の妊娠による奇形，発がんの危に投与を行っていることである。がん組織はが険はなく，子孫への影響もない安全な治療でん細胞そのものも不均一であるのみならず雑多ある。

な組織の集合体であるため，一部のがん細胞のガイドラインでは，甲状腺癌（乳頭癌）誘発個性評価だけでは不十分であり，組織としてののリスクゆえに，18 歳以下の若年患者では内評価が不可欠である。また，個々の患者の状用療法を慎重投与という項目で示している。

態，例えば心機能，腎機能，肝機能などの相違

1986 年のチェルノブイリ原子力発電所事故にで，予想外の薬物動態を示すことがあり得る。

際して，ミルクに混入した放射性ヨウ素による現状の個別化医療ではこれらの点が考慮されて小児甲状腺被ばくが，小児甲状腺癌を誘発したいない。内用療法の theragnostics としてのポジことは事実である。2011 年 3 月に発生した福ティブな側面は，現状の個別化医療で不十分な島第一原子力発電所事故に際しても，その懸念部分を内在的に始めから解消していると言ってが広がった。現時点では，子供たちの甲状腺被よい。将来的に内用療法は，遺伝子解析などにばく線量から判断して，チェルノブイリ原発事基盤を有する現状の個別化医療に，病巣集積と故の事例のような発症増加に至らないであろう

非標的臓器集積の確認による治療最適化を加味と考えられているが，福島県で全例の定期検診することで，更に一歩進んだ個別化医療に繋がが開始されている 3）。

るであろうと考える。

小児における海外コンセンサスは，中途半端内用療法以外でも，核医学画像は theragnos-な線量で治療を行わないで，甲状腺組織を除去

tics の概念において，ほかの画像手法以上の意するような線量で加療することにある 4）。小児義を有すると思う。つまり，PET，SPECT の甲状腺機能亢進症は抗甲状腺剤による寛解率が持つシグナル検出感度は MRI，光イメージよ低く，治療に難渋する症例が少なくないため，

6

り 遙 か に 高 い た め（ 大 ま か に MRI の 10 倍，3

光イメージの 10 倍），いわゆる分子イメージ

国内においてもこの考えが徐々に浸透しつつある。

ングとして体外計測にはもっとも応用性が高いものである。広義でいえば，FDG-PET に代表

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No.6983厚生労働省の理解が深まりつつある。本剤と外4 甲状腺分化癌

来アブレーションを組み合わせた加療が可能となれば，患者にとってより優しい治療となるで甲状腺分化癌に対するアイソトープ内用療法あろう。

は，甲状腺全摘術後の再発予防を主目的としたものと，残存・遠隔転移腫瘍が存在する状況に5 悪性リンパ腫（放射免疫療法，ゼヴァ

おける治療の 2 つを区別して考える必要があリン®）る。前者は，アブレーション（ablation）と呼称され，術後にわずかに残存した組織を除去す

本剤を用いた治療法は，B 細胞性悪性リンパることを意味する。乳頭癌が多発発生や腺内転腫に対する内用療法である。2011 年 12 月まで移を生じやすいため，術後組織を 131I で除去すに 86 施設において 840 症例に使用されている。

ることが再発予防に繋がることと，正常細胞由本剤は，CD20 膜抗原を発現する B 細胞性悪性来のサイログロブリンを排除することでサイロリンパ腫に対する 90Y 標識モノクローナル抗体
で あ る。90Y は b 線 し か 放 出 し な い た め，131I

グロブリンの腫瘍マーカーとしての意義を増大させることが目的である。
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I は高エネルギー g 線を放出するため，退のように治療病室での滞在が不要であり，放射出基準と呼ばれる体内残量上限を上回る投与量ながら，将来の新規治療用放射性医薬品開発やを用いる場合には，公衆被ばくへの配慮から放導入を考えた場合，90Y 標識製剤の安全性と有射線治療病室（アイソトープ病棟）への入室が効性が本剤で示された意義は大きい。

線管理上非常に使いやすい。有効性もさること

90必要であるが，放射線治療病室が不足している

Y-ゼヴァリン投与に先立ち，111In-ゼヴァリため，実施までの待機時間が徐々に延長し 5），ンでシンチグラム撮像を行う。これは，病巣集それが生命予後に悪影響を及ぼしている可能性積を確認するためではなく，90Y-ゼヴァリン投が指摘されている 6）。我が国では 2010 年 11 月

与による有害事象に繋がる可能性のある体内分に，1,110 MBq（30 mCi）の 131I 外来投与による布異常を検出することにより，治療適応を確認アブレーションが認可され，アブレーション患するためである。これは前述の theragnostics の者の加療を速やかに行い，治療病室をより大量一例である。の

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I 投与が必要な遠隔転移患者に効率よく使

欧米では，化学療法後の地固め療法としての用することが期待されているものの，治療病室適用が承認されている。さらに，初期治療とし不足数解消には至っていない。この問題点につての意義も検討されている。放射性医薬品の効いては後述する。

果は，大きな腫瘍を対象とする場合よりも，微さて，甲状腺癌内用療法・アブレーションに小病巣を対象とする場合の方が大きい。小病巣

際しては，癌細胞のヨウ素摂取能が脳下垂体のほど腫瘍単位重量あたりの集積量が増加するこ

甲状腺刺激ホルモン（TSH）に依存するため，と，腫瘍組織内酸素化が良好なこと，細胞周期甲状腺全摘術後に必須である甲状腺ホルモン補を回っている細胞が多いこと，腫瘍の増殖に係充を一旦中止し，内因性 TSH の増加を得るこ

わるがん幹細胞数が少ないことなどが理由としとが必要である。したがって，甲状腺機能低下て挙げられる。このことは，111In-ゼヴァリン症状の誘発を避けることができない。そこで期によるシンチグラフィで病巣集積が確認できな待されるのが，ヒト遺伝子組み換え TSH（タいような症例でよく寛解が得られることに符合®

イロゲン ）の内用療法への応用である。現在する。我が国でも，これらの方向への適用拡大は診断時の使用のみ適用であるが，外来アブレが期待される。

ーションへの本剤併用の安全性と意義に対する

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No.698腫，甲状腺髄様癌，カルチノイドは，局所浸6 骨転移性疼痛（塩化ストロンチウム

潤，遠隔転移を来す悪性の場合には術後の有効

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Sr，メタストロン®）な治療法が確立されていない。小児疾患である

本剤は 2007 年に薬価収載されて以来，2011

神経芽腫は，約半数は大量化学療法を含む集学年 11 月末までに 411 施設で，5,110 例に使用さ的治療にもかかわらず 30〜40％程度の長期生れた。Sr は Ca と同じくアルカリ土類金属で，存しか得られない。初期治療抵抗性・再発症例

リン酸化合物による骨シンチグラフィと同様にでは長期生存は 5％程度であり，十分に有効な造骨転移巣に集積し，その周囲の腫瘍細胞・破治療法が確立されていない。これらの疾患に対骨細胞・炎症細胞を脱落させることにより骨転移性疼痛を緩和する。89Sr は 90Y と同様に b 線して，131I-MIBG 内用療法が治療選択肢の 1 つとして海外諸国では承認されている。国内ではのみを放出する核種であるため，外来投与で即1980 年代後半から散発的に施行されているが，帰宅が可能である。また，1 回静注するのみで，治療用承認薬がないため，現在は海外製剤を個全身の疼痛部位に対処可能であり，効果は数か人輸入する形で筆者の施設を含め少数の施設で月持続する。3 か月間隔で複数回投与が可能で継続されている。このような中，2011 年に厚ある。本剤は疼痛緩和を目的とした製剤である労省が募集した 医療上の必要性の高い未承認が，少なくない症例で抗腫瘍効果が観察され薬・適応外薬の開発について開発要望募集 にる。本剤は，疼痛発生初期の段階で用いるとよ

対して，患者団体などから 131I-MIBG 治療薬開り有効であるため，早期からの使用を考慮すべ発の要望が出され，日本核医学会などの関連学きである 8）。

会が厚労省からの見解提出要請を受け，応じたところである。本治療の健全な普及に繋がることを期待する。

7 骨転移（塩化ラジウム Ra，アルファ223ラジン®）

9 国内内用療法環境の改善のために

Ra は Sr と同様にアルカリ土類金属に属しており，骨転移治療薬として期待されている 9）。
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国内の放射線治療病室は 92.8 万人に 1 床でSr とは異なり，高 LET（linear energy transfer，ある。一方，ヨーロッパ全土では 28.5 万人に 1線エネルギー付与），高 RBE（relative biologicaleffectiveness，生物学的効果比）の a 線による床設置され，もっとも多いドイツでは 1999 年抗腫瘍効果を期待するものである。去勢抵抗性

足の最大の理由は，コストに見合う診療報酬が前立腺癌骨転移で世界規模の第 3 相治験が終了設定されていないことである。外来アブレーシしており，有意に生命予後改善が得られた。また，飛程が約 70 mm と短いので正常骨髄の被ョン普及がいくらか病室不足解消に繋がったとばく線量が低く，骨髄抑制が軽微である。世界的には既に認可寸前の段階であり，国内でもまであろう。このことは，新たな 131I 標識製剤（あるいは物理的特性によってはほかの g 線放もなく臨床治験が開始されるとのことであり期出核種標識製剤も）の新規導入が不可能なこと待が持たれる。

を意味する。131I は安価で，米国のように 7.4の時点で 9.6 万人に 1 床存在する 10）。治療室不しても，受け入れ能力を超えた施設運用が続く

GBq 超の 131I 外来投与が認められていること，

8 悪性神経内分泌腫瘍（ I-MIBG）
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神経内分泌腫瘍である褐色細胞腫，傍神経節Isotope News

施設不足の問題がないことなどから，海外では
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I 標識治療製剤の開発が多く見られる。現状のままでは，海外の患者たちが享受している医2012 年 6 月号

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学的利益を，国内の患者たちが受けることがでる。産業廃棄物施設が新たに放射線検出器を備きないギャップが，益々大きくなるであろう。

え，搬入される廃棄物を測定している。そのよ

この解決策として，2 つの方向性が考えられる。

うな中で，放射性医薬品を扱う我々が取るべき

1 つは，外来投与上限の引き上げである。複態度は，非常な配慮をもって管理を行うことでI 外来投与によある 13）。適正な診療を行うことは無論であるる患者家族の被ばく線量は 1 mSv に満たず，が，患者に院外退出後の管理面での配慮を十分しかるべき配慮の下に行えば安全性が担保されに説明することが必要である。内用療法に際しることが示されている 11）。我が国では 2010 年て，担当医師が鉛ガラス衝立の後ろに引き下がに 1.11 GBq の外来投与が承認されたばかりでり，すべてを診療放射線技師任せにしている施あり，この引き上げは容易ではないが，1.11設があるということを漏れ聞く。そのような施

GBq 外来アブレーションの適正施行を行政に設には，核医学診療を行っていただきたくない

提示しつつ引き上げの可能性を模索すべきであというのが私の正直な気持ちである。前記のよる。もう 1 つは，病床増加である。そのためにうな将来に向けて，皆さんの理解と協力をお願は，内用療法に係わる診療報酬の引き上げが必いしたい。

数の報告で，7.4 GBq 程度の131

須で，長年にわたり関連学会が要望を提出して参考文献いる。内用療法拠点施設設置，適正診療報酬設
定，治療病室整備などの要望を行政に示す活動を学会として強化する予定である。
最近，ドイツにおける内用療法環境について情報を得た 12）。もともと治療病室が多く設置されていることに加え，近年，被ばく医療センターと内用療法施設とを併設した形でドイツ全国に 11 か所の施設が整備されたようである。これは国策として，原子力関連事業主に一定の義務を負わせ，このような施設を全国に設置させているようである。ドイツはこのような施設をリスク管理の中で十二分に配置した。ドイツの考えを範として，日本政府も今後のことを真摯に考察していただきたいと思う。

10 将来のため
福島第一原発事故による放射性物質漏洩は，人々の放射線に対する恐れを惹起した。人々が

1）横山邦彦，Isotope News，540，2─7（1999）
2）藤井博史，Isotope News，685，8─11（2011）3）Akiba, S., J Radiol Prot, 32, 1─10（2012）4）Rivkees, S.A., et al., J Clin Endocrinol Metab, 88,3767─3776（1998）
5）日本核医学会分科会腫瘍・免疫核医学研究会
甲 状 腺 RI 治 療 委 員 会： 核 医 学，48，15─27（2011）
6）Higashi, T., et al., J Nucl Med, 52, 683─689（2011）7）Iagaru, A., et al., J Nucl Med, 49, 1809─1812（2008）8）Kuroda, I., Ann Nucl Med, in press. DOI : 10.1007／s12149-011-0560-5
9）Liepe, K., Curr Opin Investig Drugs, 12, 1346─
1358（2009）10）Hoefnagel, C.A., et al., Eur J Nucl Med, 26, 277─
282（1999）
11）Tuener, J.H., Ann Nucl Med, in press. DOI :10.1007／s12149-011-0566-z
12）Higashi, T., et al., Ann Nucl Med, 26, 99─112（2012）
13）Kinuya, S., Ann Nucl Med, 26, 113─114（2012）

至るところで放射線検出器を持って測定してい6

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