低刺激性生体接着材料の開発とその化粧品への応用
新山手病院 臨床医用工学研究室

小山義之

Skin-adhesive materials are expected to be applied to cosmetics such as nose packs or face masks. We have developed anovel biotissue-adhesive polymer complex consisting of poly(acrylic acid) (PAA) and poly(vinylpyrrolidone) (PVP). These
polymers are both highly safe synthetic polymers approved as food, drug, and cosmetic excipients. When these polymers
are directly mixed in a solution, they form a hydrophobic rigid complex, which does not adhere to tissues. Recently, we
succeeded in preparation of a biotissue-adhesive PAA/PVP complex by a solid/solution interface mixing method. When aPAA film prepared on a plate was immersed in a PVP solution, it formed a highly swollen complex with PVP. The swollen
PAA/PVP complex gel was dried up to a transparent film, which could be swollen again in water to form a soft bio-adhesivehydrogel.
Those two polymers are linked through hydrogen-bonding to each other, and neutralizing of the carboxyl groups of
PAA molecule induces dissociation of the polymers. Thus, if the PAA/PVP complex film was put in a neutral buffer, it soon
swelled and then slowly re-dissolved into a clear solution. The swelling and re-dissolving behavior of the PAA/PVP complex
much depended on the molecular weight and crosslinking density of the polymers. The PAA/PVP mixing ratio affected thetissue-adhesion strength and mechanical strength of the water-swollen complexes. Complexes with higher content of PAA
showed higher adhesion strength, while those made of an equal unit mol of PAA and PVP exhibited the highest mechanicalstrength.
PAA/PVP complex adhered to wet skin, and after dried up, it could be peeled off without stimulation. It could remove alarge amount of blackheads from the skin, showing the high potential of the skin-adhesive complexes as low-stimulus facialor nose-masks.

1. 緒らも医薬品、食品、化粧品添加剤として認可され長く使用言されている安全性の高い水溶性高分子である。これらを用

生体接着性の高分子材料は、局所止血材、術後癒着の防いて生体接着性の高分子基材ができれば、有機溶媒などを止材などの医療機器だけでなく、美容パック、化粧クリー用いることなく肌にやさしく接着するパッチ、マスキング、ムのカバーシート材など、化粧用材料としても幅広い応用パック、カバーシートなどの材料が得られると期待される。

。皮膚や粘膜に接着性のある合成高分子

しかし、PAA と PVP は、通常の条件下で溶液中で混合材料として、ポリアクリル酸（PAA）が古くから知られてすると、すぐに水に不溶な疎水性複合体となり、生体接着いる 3）。しかし、基材原料として PAA をそのままで使用性は失われてしまう。一方我々は、複合体の疎水化の機構するには、本ポリマーが水溶性であるためその利用は限定を検討し、固体／液体界面での混合によって生体接着性をされる。そこで PAA を橋掛けして水に不溶化したものが持った膨潤性 PAA/PVP 複合体を得る方法を開発した 5）。

各種開発され、粘膜接着性の薬物徐放担体などとしてその本研究では、固体／液体界面における PAA/PVP 複合体

DDS への応用が広く研究されてきた。しかし、化学的にの形成挙動、並びに得られる複合体の膨潤、生体接着機能橋掛けしたゲルは成形性が悪く、また生分解性などに問題を詳しく調べ、このような接着性水和ゲルの化粧用品へのがあり、実用化はされていない。

応用について検討した。

が期待される1, 2）

そこで我々は、PAA とポリビニルピロリドン（PVP）からなる複合体ゲルに注目した。PAA が PVP と水に不溶な水素結合錯体を形成することは古くから知られている 4）。

2. 方法

2. 1. 生体接着性 PAA/PVP 複合体の調製

生体に直接接触する化粧品材料は生体適合性が良く、生体様々な分子量の PAA をエタノールに溶解し、トレー、安全性が高いことが必須であるが、PAA と PVP は、どちまたは細胞培養プレートに入れ、乾燥させて PAA フィル
ムを得た。続いて様々な分子量の PVP の水溶液を加えて、Development of novel low-stimulus bioadhesive materials and their application tocosmetics
Yoshiyuki Koyama
Japan Anti-tuberculosis Association ShinYamanote Hospital Clinical MedicalEngineering Laboratory

PAA の膨潤挙動、および生成した PAA/PVP 複合体水和ゲルの濁度の経時変化を調べた。膨潤後、水和ゲルを風乾して透明なフィルム状の PAA/PVP 複合体を調製した。また、膨潤したゲルを凍結乾燥することで、白色スポンジ状の複合体を調製した。

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低刺激性生体接着材料の開発とその化粧品への応用

2. 2. PAA/PVP 複合体フィルムの膨潤挙動けた。一晩放置後そっと剥がし、クリーム、皮膚の状態を

2. 1. で得た各フィルムを pH 4.0 または pH 7.2 の緩衝液観察した。に浸し、膨潤したゲルの重量の変化を測定した。また、ゲ

3. 結

ルの濁度を測定することで、複合体の白濁、沈殿、相分離

果3. 1. 生体接着性 PAA/PVP 複合体の調製の有無を調べた。

初めに PAA と PVP の各水溶液をそのまま混合してみた。

2. 3. PAA/PVP 複合体フィルムの接着強度

すると、両ポリマーは直ちに結合して白濁し、間もなく沈PAA/PVP 複合体フィルムを所定量の水で湿らせた魚肉ソーセージに接着させ、上から垂直に引き上げ、剥離に要殿した。得られたのは水に溶解も膨潤もしない疎水性の沈殿であり、組織接着性も示さなかった。
一方、PAA 溶液を乾燥させ、フィルム状態にした後にする力を測定した。

PVP 水溶液を加えて固／液界面で両ポリマーを接触させ

2. 4. PAA/PVP 複合体スポンジのフェイス・パックへの応用たところ、PAA フィルムは徐々に膨潤しながら柔軟な水

PAA/PVP 複合体スポンジを少量の水で濡らした顔の表

PVP を用いた場合にはゲルは次第に白濁し、ゆっくりと面に接着させ、乾燥した後そっと剥がし、スポンジ表面お沈殿したが、高分子量（360,000）の PVP を加えて得られた

よび皮膚の状態を観察した。

ゲルは長時間安定で、24 時間以上経過しても沈殿、白濁和ゲル状の複合体を形成した。比較的低分子量（40,000）のは見られなかった。

2. 5. PAA/PVP 複合体スポンジの化粧クリームカ
バーシートへの応用
目元に薬用化粧クリームを塗った後、周囲の皮膚を少量得られた水和ゲルは加熱乾燥させると透明なフィルムとなり、また、凍結乾燥すると白色の柔らかなスポンジ状となった（図 1）。の水で濡らして上から PAA/PVP 複合体スポンジを貼り付

3. 2. PAA/PVP 複合体フィルムの膨潤・再溶解挙動
上で得られた乾燥フィルムやスポンジは、水を加えると再び高度に膨潤して水和ゲルを形成した。その緩衝溶液中での膨潤挙動は pH によって大きく変化した。複合体フィルムを pH 7.2 の中性緩衝液に浸すと速やかに膨潤し始め、間もなく透明な柔らかい水和ゲルとなった。その後、ゆっくりと重量が減少し始め、10 時間後には完全に溶解して消失した。一方、pH 5 の弱酸性緩衝溶液中では、フィルムは膨潤したのち、そのまま溶解せずに水和ゲルのままで長時間安定に存在した（図 2）。

3. 3. PAA/PVP 複合体の接着強度
PAA/PVP 複合体のフィルムやスポンジを湿らせた鳥の図 1 固／液界面混合法による生体接着性 PAA/PVP 複合体の調製

皮や豚肉、魚肉ソーセージなどに貼付すると、水分を吸収

図 2 PAA/PVP 複合体フィルムの中性、および弱酸性水溶液中での膨潤・再溶解挙動− 23 −

コスメトロジー研究報告 Vol.26, 2018

して急速にゲル化しながら貼付部位に強固に接着した（図け、水の蒸発を遅くしたものについても同様にテストした。

3）。同様の接着は、ヒト表皮、口腔粘膜においても観察

防水テープを貼った複合体は翌朝もまだ水分を保持しておされた。

り、柔軟な水和ゲルの状態を保っていた。痒みなどの副作

PAA/PVP 複合体フィルム、またはスポンジを魚肉ソーセージに接着させ、剥離に要する力を測定したところ、そ用はなく、また長時間水和したゲルに接触し続けた皮膚にも発赤などの異常は観察されなかった。の接着力は組織表面の濡れ具合に大きく依存し、適度な水

4. 考

分量のもとでは 70 ～ 100 g/cm2 の非常に高い接着力を示察した。

4. 1. 生体接着性 PAA/PVP 複合体

3. 4. PAA/PVP 複合体スポンジのフェイス・パックへの応用しても組織接着性の複合体は得られない。PAA と PVP と少量の水で膨潤した PAA/PVP 複合体は、上述のように合の関与が報告されている 6）。溶液状態の高分子を混合す

非常に強固に皮膚などの生体組織に接着するが、乾燥後はると、両ポリマー分子が自由に動けるためにジッパー構造端から持ち上げると、ほとんど刺激なく剥がすことができの結合体を形成し、さらに主鎖同士が強固に疎水結合して、た。そこで、鼻の周辺の皮膚を濡らした後、PAA/PVP 複

水に溶けない、膨潤もしない沈殿ができたものと思われる。

前述のように、PAA と PVP の各水溶液をそのまま混合の複合体形成はエントロピー変化がプラスであり、疎水結合体スポンジを貼り付け、乾燥後に剥がしてスポンジ表面、および皮膚の状態を顕微鏡で観察した。

そこで、PAA 溶液を一旦乾燥させ、フィルム状の固体にしたのちに PVP 水溶液を加えることで、ポリマーの自剥離した PAA/PVP スポンジの表面には細かな毛や黒由なセグメント運動を抑制し、ジッパー状の主鎖の整列をずみが見られ、美容パックとしての高い効果が確認された

阻害しながら複合体ゲルを形成させることを試みた。する（図 4）。剥離時の皮膚への刺激は小さく、発赤などは全くと期待通り、フィルムは徐々に膨潤しながら柔軟な水和ゲ見られなかった。

ルを形成した。比較的高分子量の PVP から得られた水和ゲルは、長時間放置しても沈殿・懸濁することなく透明な3. 5. PAA/PVP 複合体スポンジの化粧クリームカバーシートへの応用
化粧クリームを塗った皮膚の周りを少量の水で濡らして、状態を安定に維持した。長い PVP の主鎖が深く絡み合うことで、ポリマー分子の再配列によるジッパーの構築を阻害したものと思われる。得られた水和ゲルは加熱乾燥させPAA/PVP 複合体スポンジで上からカバーしてそのまま就ると透明なフィルムとなり、また、凍結乾燥すると柔らか寝した。PAA/PVP 複合体スポンジは翌朝も貼った位置になスポンジが得られた。

留まっており、寝間着、枕、寝具へのクリームによる汚染

これらの固／液界面で得られた PAA/PVP 複合体フィは全くなかった。長時間接着していたにも関わらず、剥離

ルム、およびスポンジは、水を加えると再び高度に膨潤時の皮膚への刺激は小さかった。また接着部位の発赤などして水和ゲルを形成した。そこでこれらの複合体の中性、は見られなかった。

および弱酸性緩衝水溶液中での挙動を詳しく調べてみた。

さらに、PAA/PVP スポンジの上に防水テープを貼り付

PAA/PVP フィルムを pH 7.2 の緩衝液に浸すと、フィルム

図 3 PAA/PVP 複合体の生体接着性− 24 −

図 4 PAA/PVP 複合体パックで取れた毛、黒ずみ低刺激性生体接着材料の開発とその化粧品への応用は瞬時に吸水して膨潤し、水和ゲルを形成した。複合体は、チオフできることを意味する。口腔内や生体内に放置する

その後しばらく膨潤を続けたが、同時に表面からゆっくり材料としての応用を考えるときに、非常に有用な性質であと溶解を始め、数時間後には完全に再溶解して消失した。

る。

PAA と PVP の高分子複合体は、PAA 側鎖のカルボキにより形成される。PAA/PVP 複合体を中性緩衝液に浸し

4. 2. 生体接着性 PAA/PVP 複合体の化粧品材料への応用た直後は、吸収した液が少量であるため、カルボキシル基膨潤性 PAA/PVP 複合体は、有機溶媒や油性の粘着材が持つ酸性によってゲルの内部は弱酸性に保たれ、PAAを使用せず、水だけで柔らかなゼリー状となって皮膚表面と PVP は結合した状態を維持している。その後、ゲルのにしっかりと接着する。またその素材は安全な合成高分子、周囲から浸入してくるイオンによってカルボキシル基はゆポリアクリル酸とポリビニルピロリドンである。これらのっくりと中和され、水素結合ができなくなり、しだいに高分子は、どちらもその皮膚へ刺激性、毒性がほとんどなPAA と PVP との結合が解離していく。その結果、PAA/いことが報告されている。さらに複合体の状態での安全性

PVP ゲルは中性緩衝液中ではゆっくりと解離して、元のを確認するため、培養繊維芽細胞に PAA/PVP 複合体を直水溶性高分子にもどって溶解し、透明な溶液になったもの接加えて、その細胞毒性を調べてみた。複合体添加三日後、と思われる（図 5）。

生細胞の数を測定すると、何も加えていないコントロール

シル基が PVP 側鎖のピロリドニル基と水素結合することこの機構を証明するために、PAA/PVP 複合体を pH 5と同じ数の細胞が生存しており、細胞毒性は全く観察されの弱酸性緩衝溶液に入れ、その挙動を観察した。すると、なかった。また、顕微鏡で観察すると、複合体の下にまで予想通り酸性緩衝溶液中ではフィルムは一方的に膨潤し続びっしりと細胞が増殖している様子が見られ、本研究で得け、高度に膨潤した水和ゲルのままで長時間安定に存在しられた膨潤性 PAA/PVP 複合体は、安全な化粧用材料とした。弱酸性の条件下であるため、膨潤後もカルボキシル基て使用できることが確認された。

が中和されることなくピロリドニル基と水素結合し続けたためと考えられる。

また、皮膚接着性材料でもう一つ問題となるのは、剥離時の皮膚刺激である。本複合体は、少量の水で膨潤して皮溶液混合で得られた PAA/PVP 複合体は上述のように生膚に強固に接着するが、乾燥後に端から持ち上げるように体組織への接着性は示さない。組織接着性はカルボキシル引くと、皮膚刺激がほとんどなく剥離することができた。

基の持つ生体成分との結合力による。PAA と PVP を通常

近年鼻パックなどの美容材料が広く使用されているが、剥の溶液混合した場合には、両ポリマーがジッパー状に整列離時の皮膚へのダメージが懸念されている、特に、一定時し、カルボキシル基が PVP との水素結合でほとんど消費間以上乾燥させると、堅くなって皮膚に無用な突っ張り感されているために、生体接着性はなくなったものと思われを与えたり、あるいは剥がすのがより困難になって皮膚をる。一方、固／液界面で作成された膨潤性 PAA/PVP 複合傷めることがある。本複合体は、接着後、あるいは乾燥後、体では、両ポリマーが整列していないために非結合状態の長時間放置しても過度の接着を引き起こすことはなかった。

カルボキシル基が多く残り、生体組織への接着性を維持しそのため、皮膚に優しいパック材としての応用が期待されたと考えられる。

た。

乾燥した膨潤性 PAA/PVP 複合体を湿った鳥皮、豚肉

実際に、鼻の付近に添付して、乾燥した後剥離してみたなどの表面にあて、その接着力を調べた。その結果、接着ところ、複合体の表面には多数の黒ずみが付着していた。

力は組織表面の濡れ具合に大きく依存し、適度な水分量の時間を気にしないで、より安全に使用できる、新しいパッもとでは 70 ～ 100 g/cm の非常に高い値を示した。また、ク材料としての高い可能性が示唆された。

2

続いてこのような皮膚接着性複合体材料の、化粧クリー

水分が極端に多いと接着力は著しく低下した。すなわち多量の水を加えることで接着性をなくすことができる。これムカバーシートへの応用について検討した。

は、接着が不要となった部位の生体接着性を任意にスイッ

近年、くすみや小じわなど、局所をケアするための薬用図 5 中性溶液中での PAA/PVP 複合体の解離− 25 −

コスメトロジー研究報告 Vol.26, 2018

化粧品が広く普及し、使用されている。一方、皮膚はヒト

化粧クリームに含まれる薬用成分が効率よく皮膚に作用の異物侵入に対する第一バリアーであり、薬物を効率よくするためには、クリームが乾燥するのを抑えることも必要吸収させるのは容易ではない。しかし、過度の吸収促進剤である。そこで PAA/PVP 複合体スポンジの上から防水テの使用は、組織損傷の危険がある。薬用化粧成分の効果をープなどを貼り付けて水分の蒸発を抑えたところ、乾燥速適切に引き出すには、適応部位に長時間接触させて、じっ度を容易に制御することができた。防水テープをそのままくりと吸収させることが必要であるが、化粧水やクリーム貼った場合には、12 時間経過後もスポンジは水分を保持などは比較的短時間で乾燥してしまい、薬用成分の皮膚へしており、柔軟な水和ゲルの状態を保っていた。一方、針の浸透は小さい。

で小さな穴を多数開けた防水テープを添付した場合には、薬物を含有する水溶液、オイル、ゲルなどを皮膚と一定以上接触させる方法として、上から接着性の保護シートをスポンジはゆっくりと乾燥し、半日後には剥離が容易な状態となった。

貼ることが考えられる。クリームを塗った上から絆創膏の5. 総ようなカバーで覆っておけば、接触時間、皮膚への浸透率括は改善される。しかし、既存の皮膚接着性粘着シートは本研究で開発した高分子複合体は、傷口に直接貼っても一般に有機溶剤、界面活性剤を含むため、肌への刺激が大痛みがないほどの高い生体適合性、安全性を有しており、きく、皮膚のかぶれやかゆみの原因となり、返って肌荒れ水を加えるだけで柔らかなゲルを生成しながら皮膚にしっの原因となる。また、ニキビ跡や小さな傷がある場合には、かりと接着する、安全で使用の容易な皮膚接着性材料であこれらの成分が組織や神経を刺激し、炎症や痛みの原因とる。また、従来のパック材にように、一定時間以上乾燥さもなる。さらに剥離するときには、上皮の角質や皮脂などせると堅くなって皮膚に無用な突っ張り感を与えたり、あの成分をも取り去ってしまうため、肌を荒らす原因となる。

るいは剥がすのがより困難になって皮膚を傷めることがな

特に長時間接着させると、過度の接着力が生じて皮膚へのいため、就寝時などにも安心して使用することができる。

ダメージが大きくなるため、長時間のマスキングとしてのこのような取り扱いやすいカバーシートが容易に使用で使用は困難である。

きるようになれば、従来困難とされていたしみや小じわの有機溶媒、界面活性剤などの刺激物質を使わずに皮膚にしっかりと接着し、必要な時間経過後には刺激なく剥離で改善も可能となり、薬用化粧品の可能性を大きく向上させられると期待される。

きる被覆材があれば、薬用化粧品の効果を安全に大きく高めることが期待される。これらは同時に、クリームなどが謝衣服や寝具によってこすり取られ、またこれらを汚染することも防止する。

辞本研究の遂行にあたり、公益財団法人コスメトロジー研究振興財団によりご援助いただきましたことに深く感謝い

本研究で開発した PAA/PVP 複合体は、上述のように有たします。

機溶媒を使用せず、水だけで柔らかなゼリー状となって皮膚表面にしっかりと接着する。そして、乾燥後は、ほとん（引用文献）

ど皮膚刺激なく剥離ができる。長時間放置しても過度の接

1） Khanlari S. et al., Macromol. React. Eng., , 7, 573-587

着を引き起こすことはない。そのため、染み抜きクリーム（2013）などのマスク材としての応用が期待される。

2） Ryou M. et al., Techniques in Gastrointestinal

長時間安定に接着すること、皮膚への刺激がないことをEndoscopy, 8, 33-37（2006）

確認するため、就寝時に目元に化粧クリームを塗り、周囲

3） Smart J.D., Int. J. Pharmaceutics 73, 69-74（1991）を水で軽く濡らし、PAA/PVP 複合体スポンジで上からカ4） Bimendina L. A. et al., Chem. zvestí , 3 0, 3 0 1-3 0 5

バーしてみた。PAA/PVP 複合体スポンジは翌朝までずれ（1976）ずに貼った位置に留まり、寝具などへのクリームによる汚5） Ito T. et al., MRS Communications, 5, 291-295（2015）

染を防止した。また、剥離時の皮膚への刺激は極めて小さ

6） Vasheghani F.B. et al ., Polymer Bulletin 55, 437-445

かった。

（2005）− 26 −