分子イメージングでどこまで分かったか
藤林 靖久
Fujibayashi Yasuhisa（（独）放射線医学総合研究所分子イメージング研究センター長）

2 がんイメージング

1 はじめに「分子イメージング」が研究分野として立ちがん診断において最も期待される情報は，転上げられてから 10 年以上たった。言葉自体は移の有無（病期判定），悪性度，侵潤範囲であ相当認知されてきたがいまだ成熟したとは言えろう。18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）ない発展途上の研究分野と考えられる。生命現を用いる PET が原発不明がんや転移の検出能象の非侵襲的可視化という大きなテーマを持っに優れることは既に知られており，がんマーカた分子イメージング研究は，ポジトロン CT

ー検査や CT，MRI 検査との連携により，非常（PET）やシングルフォトン CT（SPECT）といに有用な診断情報をもたらすことが知られてった放射性同位元素（RI）を用いて人体を対象いる。とするものに限らず，磁気共鳴イメージング

FDG は，糖代謝を集積機序とするため，が（MRI），光イメージング等多くのモダリティ，んのみならず脳，炎症等の診断に広く利用できかつ動物から組織までを対象とする幅広い研究ることから，FDG に替わり得る PET プローブ者によって支えられており，RI・放射線利用にの商業開発は非常に難しいといわれている。一限定されるものではない。しかしながら，RI方で，その汎用性ゆえに脳腫瘍の鑑別やがんとを用いる PET，SPECT 技術が，超高感度，非炎症との鑑別といった特異性の高い診断に用い侵襲性，人体適用性の点でほかのモダリティ・ることは難しい。これに対応すべく，18F 標識技術を大きく凌駕していること，生体内の分ア ミ ノ 酸 誘 導 体 で あ る ア ン チ─1─ ア ミ ノ─3─

子・細胞レベルでの特定の現象を選択的に検出［18F］
─フルオロシクロブタン─1─カルボキリッ

するための分子プローブが最も開発しやすく多クアシッド（FACBC）が開発され，現在臨床岐にわたること等から，臨床分子イメージング

試 験 が 実 施 さ れ て い る（ 図 1）1）。FACBC は，の中心的技術として展開が最も進んでいると考脳，炎症への集積が低く尿排泄による影響も受えられる。本稿では，昨今の PET 分子イメー

けないため，脳・骨盤部がん診断やがん・炎症ジング研究のトピックと思われるものについて

鑑 別 診 断 へ の 期 待 が 高 ま っ て い る（ 図 2）2）。

紹介したい。

FACBC はアミノ酸輸送によって細胞内に集積

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す る と さ れ て お り， 特 に system ASC 並 び に3）発現するがん細胞のみでなく周辺のがん細胞をLAT1 がその輸送に関与するとされている 。

も標的とし得る治療薬剤である。ゼヴァリン

近年，分子標的治療と呼ばれる治療薬剤の開は，一方で正常 B 細胞にも作用することが知発が進んでいる。これらは，分子生物学の進展られており，骨髄集積が顕著な患者においてはにより，がん選択的発現タンパク，がん細胞増重篤な B 細胞増殖抑制が現れる。そこで，治殖因子やがん血管誘導因子が相次いで見いださ療開始前に 111In で標識された抗体を患者に投れ，それらを標的とする抗体や低分子薬剤の開与し，骨髄異常集積が見られなかった患者のみ発が可能となったためである。しかしながら，に治療を行うこととされている。このような患

分子標的治療薬剤は，その標的選択性が高いゆ者選択による治療の最適化は，個別化医療の切えに，複雑ながん化過程を経た多様ながんすべ札としても期待されるものである。てに効果を示すわけではなく，患者選択を誤れ一方，悪性度や将来の再発可能性等の予後推ば副作用のみをもたらすことが報告されてい定が可能な PET 分子プローブの開発には，「悪る。また非常に高価であるため，治療開始前に性度」や「再発」に関与する具体的な因子，す個々のがん，患者ごとに標的タンパクの有無やなわち診断標的分子の解明が不可欠である。そ

副作用出現の可能性を評価することが望まれての中で近年注目を集めているのが「がん幹細いる。2008 年に国内承認されたゼヴァリンは，胞」である。がん組織が異常増殖を続けるのは大半の B 細胞性リンパ腫に発現している CD20

1 つのフェノタイプからなるのではなく，低分（タンパク）を抗原とする抗体に殺がん細胞能化，低増殖を示す少数のがん幹細胞とそれらかを持つ 90Y を結合させた薬剤であり，CD20 をら分化した増殖型がん細胞からなるという仮説である。転移，治療抵抗性や再発はがん幹細胞によって引き起こされるというこの考え方は古くから提唱されてきたが，近年の組織幹細胞研究の進展によってがん組織にも幹細胞の性質を示す細胞が存在することが明らかとなってき

図118

F 標識アミノ酸誘導体 FACBC の化学構造た。筆者らは，低酸素代謝がん診断用 PET プ

Reprinted by permission of the Society of Nuclear Medicine from:
Schuster DM, Votaw JR, Nieh PT, et al. Initial Experience with the Radiotracer Anti-1-Amino-318

F-Fluorocyclobutane-1-Carboxylic Acid with PET/CT in Prostate Carcinoma. J Nucl Med.
2007; 48(1): 56-63. Figure 1

図218F-FACBC による前立腺がんイメージングの例

黒矢印の前立腺がん部位に高い集積を示すのに対し，白矢印の膀胱への尿排泄は少なく，がんが容易に識別できる

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流障害，アルツハイマー病，レビー小体病等があるが，PET や MRI 等を用いる脳血流診断によって脳血流障害とそれ以外との確定診断が可能となった。また，認知症の中で最も発症率の多いアルツハイマー病やそれに次いで多いレビー小体病において，FDG-PET を統計画像処理
図3することにより，脳内の疾患特異的部位におけCu-ATSM の化学構造る糖代謝異常を指標とする発症前診断の可能性が示されている 6）。
ローブ Cu─ジアセチル─ビス（N4─メチルチオ

アルツハイマー病では，脳内にアミロイド等セミカルバゾン）（Cu-ATSM）（図 3）を開発の異常タンパクが蓄積することが知られておし，その難治がん診断における有用性を検討しり，これが疾患原因の 1 つと考えられている。てきたが，その中でがん組織内の Cu-ATSM 高

遺伝子工学の進歩により，脳内アミロイド沈着

集積部位にがん幹細胞が高頻度に存在することを示す遺伝子改変マウスモデル等が開発されて4）を見いだした 。マウス移植がん組織において，いるが，これらのモデルをヒト病態モデルとしCu-ATSM は が ん 組 織 周 辺 部 に 局 在 集 積 す るて治療法や治療薬の開発に用いるためには，ヒが，その部位にはがん幹細胞マーカーであるト病態とモデル動物病態を同一のプラットフォ

CD133 陽性の細胞が多く見いだされた。CD133ームで比較検討し相同性を明らかにする必要が陽性細胞は，局所移植における腫瘍形成能が高ある。PET 分子イメージングは，ヒトと動物

い だ け で な く 実 験 転 移 形 成 能 も 高 く，Cu-を同じ方法で比較できるため非常に有用であ

ATSM によるがん悪性度診断の可能性が見いり，様々な新知見が見いだされつつある。

だされたものと考えられる。実際，Cu-ATSM
高集積がん患者における放射線治療後の無再発

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C 標識アミロイド沈着親和性化合物 PIB（図生存率は低集積患者に比較して有意に短く，治4）は，アルツハイマー病患者の脳内アミロイ
ド b 沈着を検出できる PET 薬剤として開発さ療抵抗性の指標として利用可能であることが示れ，広く臨床研究に供されている。興味深いこ5）されている 。これとは別に，CD133 等のがんとに，PIB-PET 研究の進展によってアルツハイ幹細胞特異的タンパクに対する抗体を用いた検マー病を発症していない健常老年者の一部にも討も行われており，それらの成果についても興PIB 陽性を示す群があることが明らかとなってきた（図 5）。アミロイド b 沈着がアルツハイ味がもたれる。

マー病発症のはるか以前より開始されている可能性が高いことを示しており，発症前診断から

3 脳イメージング
認知症は，がんとともに超高齢化が進む現代超早期治療への途を拓くものとして今後に期待がもたれる。また PIB よりアミロイド b 選択において大きな問題となっている。認知症はヒ性が高く，かつ商業的供給も可能な 18F で標識

ト高次脳機能に関わる疾患であり，研究は生きされた薬剤が開発されており，これらが実用化ている患者を対象とする観察研究あるいは患者される日も近いと考えられる。

死後脳を対象とする組織学的研究に限定されてこれとは別に，アルツハイマー病において神いた。したがって現時点での確定診断（ゴール経細胞内にタウと呼ばれるタンパクが過剰にリドスタンダード）は，病理解剖のみによって行ン酸化を受けて沈着し神経原線維変化を起こすわれているのが実情である。認知症には，脳血ことが知られており，アルツハイマー病の原因

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No.704レーションの特徴を最大限に活用したものといえる。

図4114 おわりにC-PIB の化学構造

分 子 イ メ ー ジ ン グ は，PET に と ど ま ら ず
MRI や光イメージング分野でも急速な進展を遂げている。これらは単に検出方法の相違だけでなく，それぞれの特性を最大限に発揮できる分野を形成しつつある。今後とも放射線を用いることのメリットを最大限に発揮できる PET，
SPECT 薬剤の開発や応用を心掛ける必要があると実感しているこのごろである。
参考文献

Reprinted by permission of the Society of Nuclear
Medicine from:
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図 5 アルツハイマー病患者の脳 PIB-PET イメージの例
正常老年群（上段 HC）では白質に若干の集積が見られるのみであるのに対し，アルツハイマー病群（下段AD）では，皮質並びに皮質下領域に高い集積が見られる因子候補の 1 つと考えられることからリン酸化タウタンパク特異的な PET 薬剤開発が進められている。また，アルツハイマー病モデル動物を用いた活性型グリア細胞イメージング実験において，神経細胞障害の早期から神経を取り巻くミクログリアが活性化されていることが見いだされた。グリアは神経細胞脱落部位を補完する役割が知られているが，一方で異常活性化により神経細胞を攻撃している可能性もある。これらの知見は，アルツハイマー病の病因解明から新たな治療法開発にもつながるものであり，分子イメージング研究の持つ，基礎から臨床

1）Asano, Y., Inoue, Y., Ikeda, Y., Kikuchi, K., Hara,T., Taguchi, C., Tokushige, T., Maruo, H., Takeda,T., Nakamura, T., Fujita, T., Kumagai, Y. andHayakawa, K., Ann Nucl Med, 25, 414─418（2011）2）Schuster, D.M., Votaw, J.R., Nieh, P.T., Yu, W.,
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のみでなく臨床から基礎への双方向トランス

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