微量放射性金属イオンのインライン分離・精製・薬剤合成
熊本大学大学院先端科学研究部
基礎科学部門化学分野
教授 大平 慎一
2021年8月5日

1放射性同位体とその活用
放射性同位体（RI, radioisotope）
放射線
高い透過性と低いバックグラウンド

高感度かつ選択的な検出可能○ 半減期：放射性崩壊によって半分が別の核種に変化するまでに要する時間 例：137Cs 30.1 年 131I 8.02 日

Positron Emission Tomography (PET) がんの画像診断法
陽電子放出（β+崩壊）

現在のPET診断用薬剤[18F]-FDG(2-Deoxy-2-[18F]fluoroglucose)

グルコースの消費
がん＞正常な細胞○ H218Oを原料に18Fを生成△ がんの場所，種類によっては診断に不向き△ 半減期が短い （18Fの半減期：109.4 min）
サイクロトロンによるRIの生成

共有結合により導入

分離・精製

薬剤合成

投与
2放射性同位体金属によるPET診断
診断薬：抗体＋放射性同位体金属→がんに対する選択性＋がんの種類に選択性
がんの種類に選択的な抗体

配位子を修飾した抗体にRIを導入
DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)

原発がんと転移がん
がん：胃がん，肺がん，肝臓がん，etc.
転移がんは原発元を特定する必要あり

RI

半減期, h

68Ga

1.1

18F

1.8

原料となるターゲット(天然存在率)
68Zn (18.5%)
68Ge (generator)
18O (0.2%)

プロトンビー
ムエネルギー
MeV
14

PET診断に適した放射性同位体金属
標識：キレート配位子DOTAによる容易な錯形成
半減期：抗体が代謝される時間と同程度

短→生成から診断までに放射線強度が大きく減衰
長→被ばく線量増加

11

原料の天然存在比や価格
44Ca (2%)

44Sc

4.066Ga

9.566Zn (27.8%)

12.7

64Ni (0.9%)

64Cu

44Ti (generator)

44Sc←natCa，66Ga←natZn

111512

天然の原料からも高い放射線核種純度で生成可能生成に必要な陽子線エネルギー：<20 MeV
病院に設置されている小型のサイクロトロンでも製造可能
その場で薬剤合成→診断
3

従来法: 放射性金属の生成・分離精製・合成
64Cuの放射線強度減衰シミュレーション

サイクロトロン

RI

本法

1=2

従来法
64Ni

目的RIと同じ
66Zn
質量数をもつ
安定同位体の単体や酸化物に照射 68Zn

原料と共に塩酸へ溶
解66Ga
68Ga

イ
オン
交換
カCu/Ni : 陰イオン交換樹脂
ラD.W. McCarthy et al. Nucl. Med. Biol. 1997, 24, 35-43.
ムによる
分
離

分離

原料との分
離64CuGa/Zn : 陽イオン交換樹脂

M.R. Lewis et al. Nucl. Med. Biol. 2002, 29, 701-706.

溶媒
置換

薬剤合成

蒸発乾固による溶媒置換

クロロ錯体による分離や蒸発乾固→昔から行われている伝統的な手法

精製/

薬剤合成

合成

Bufferとともに抗体-DOTAを添加

煩雑な操作，長い時間を要する

従来技術の課題
従来法…
放射線強度の減衰開放系プロセスによる溶液の飛散

4

① 64Cuの分離・精製
放射性Cuの原料ターゲット(Ni)から分離
電着によるCuの選択的回収

電着によるCuの選択的回収工程
Step 1. Electrodeposition of Cu(II)Acid solution(+ Cu2+/Ni2+)

Cu2+

酸化還元電位
Cu2+ + 2e-⇄ Cu E°= 0.337 V

Ni2+ + 2e- ⇄ Ni

Pt

E°= − 0.250 V

Ag/AgCl

Ni2+Cu2+Cu2+

Vapp: - 0.7 ~ -0.5 V

Acid eluent

Pt

Collection and reuse

Ag/AgCl

Cu2+Cu2+Cu2+

炭素繊維電極を使用
Vapp: +0.5 ~ +0.7 V

ターゲットの塩酸溶液から電着→ 硝酸で脱着

Ni2+

Step 2. Desorption of Cu(II)高効率電気化学セルによる定量的回収

電着・脱着時に酸を置換

Ni2+Collection andintroduction into ITD

高効率な
電気化学セル

CFE (Hokuto Denko HX-201)

5

64Cuの電着と脱着
電着における印加電位，酸の影響

電着における印加電位，流量の影響

100

Electrodeposition / %

80

HNO3

Electrodeposition / %Cu2+

100HCl

60
4020

Ni2+

0-0.8-0.6

Cu2+

80
60
4020

Ni2+

0-0.4-0.2

0Applied Voltage / V

0.2-0.8-0.6-0.4-0.200.2

Applied Voltage / V

Cu2+を選択的かつ定量的に電着6放射性同位体金属 64Cuの分離
試料溶液
64Cu2+ + Ni（57Ni2+含む）in 0.1 M HCl (5mL)
酸化ニッケルに陽子ビームを照射後塩酸に溶解して希釈

電源装置
INPt CEAg / AgCl RE

溶離液
0.1 M HNO3

多孔質バイコールガラス
C WE＜北斗電工製 HX-201＞

OUT
NaIウェル型検出器
Ge検出器

電解セルに電圧を印加 (-0.6 V)
試料を通液通過した溶液を採取(2 mLごと)溶離液を通液し電圧を印加 (+0.6 V)
通過した溶液を採取(2 mLごと)7

② 放射性同位体金属 64Cuの精製～従来の蒸発乾固にかわる酸の置換法～
溶存イオン抽出デバイス

イオン抽出デバイスによる酸の置換

硝酸、酢酸、クエン酸

実験条件○ 試料溶液中の溶存イオンを連続的，選択的，定量的に抽出○ 分析の前処理，酸化数別分離，緩衝溶液調製などに応用○ 試料と抽出液の流量比によるインライン
連続濃縮

Anode Isolator

UPWDonor

5 µg/L (~0.1 µM) Cu2+
10 mM HCl or HNO3Acceptor

1 mM acid

Cathode Isolator

10 mM acid

Voltage10 V8放射性同位体金属 64Cuの精製～従来の蒸発乾固にかわる酸の置換法～
蒸発乾固による溶媒置換

従来法

HCl→

HNO3, Acetate, Citrate

HNO3→

HCl, Acetate, Citrate

Acceptor

Donor(デバイス導入前)

クロロ錯体による分離や蒸発乾固→昔から行われている伝統的な手法

イオン抽出デバイスによる酸置換
Donor(デバイス導入前)

塩酸→他の酸
アクセプタ：回収率，酸濃度
硝酸 ：
酢酸 ：
クエン酸：

100.8±2.0%, 10.2 mM
87.5±1.6%, 6.8 mM
50.7±1.5%, 3.4 mM

Acceptor

硝酸→他の酸
アクセプタ：回収率，酸濃度
塩酸 ：
酢酸 ：
クエン酸：

93.2±2.4%, 11.3 mM
82.5±4.0%, 8.2 mM
51.4±1.4%, 4.0 mM

従来，蒸発乾固によってのみ達成されてきた溶媒置換
インラインによるµg/LレベルのCu2+の溶媒置換に成功
9放射性同位体金属 64Cuの精製・合成～酸置換と同時に薬剤合成～
イオン抽出デバイスによる酸置換同時薬剤合成

クロマトグラフィーによる合成の評価結果

Cu2+ (5 μg/L)

5 μg/L Cu2++ 1 μM DOTA

従来法

収率 >90%10放射性同位体金属 64Cuの精製・合成～ホット試験 RIによる実験～
1.0 pM 64Cuによるインライン合成

精製・合成と同時濃縮

1.0 pM 64Cuの濃縮

pM（10-12 mol/L）でも収率 ～93%
インラインで同時濃縮も可能 ～10倍
11

③ 放射性同位体金属 GaのZnからの分離
電解セルによる分離 ＝ 適応可能元素はイオン化傾向に依存
イオン化傾向 K Ca Na Mg Al Zn Ga Fe Ni Sn Pb (H) Cu Hg Ag Pt Au
陽イオン交換樹脂による分離

従来法

高濃度の酸や有機溶媒を用いない分離法
選択的錯形成による電荷極性の変換→ イオン交換樹脂による選択的除去分離

無電荷のHGaCl4を保持→ Znをクロロ錯体として除去分離

蒸発乾固による精製

陽イオン交換樹脂による分離

精製プロセス＝イオン抽出デバイス
陰イオン交換樹脂による精製

Ga3+，Zn2+を保持→ Znを選択溶出して分離

新技術の特徴○ 選択的錯形成による電荷極性の変換○ フローシステムによるクローズドな系での微少溶液のハンドリング○ 高効率なイオントラッピングデバイス○ UV分解によるGa3+の取り出し
12選択的錯形成による電荷極性の変換
選択的錯形成とイオン交換による分離

Ga・ZnのEDTAとの錯形成～pH，EDTAと化学種の濃度～

pH調整，EDTA添加した溶液を陽イオン交換樹脂カラムへ
試料溶液
1.3 ng67Ga/L+ 2 gZn/L（トレーサー65Zn）

GaY-Ga3++ Y4- ⇄ GaY- Kf=1020.27

Zn2+

Zn2+ + Y4- ⇄ ZnY2- Kf=1016.50[Zn], [ZnY]

100

Zn

10-3

陽イオン交換樹脂

1000
100101 mM EDTA

ZnY
10-6

GaY--9GaY

Ga

Recovery, %[Ga], [GaY], pM

1020

1 mM EDTA
100

1000 100
1011.59

pH

2Zn2+3100※ 10-9の極低濃度成分を高濃度マトリックスから選択的・定量的に回収
Ga

Ga

Adsorption
Ga50Ga0Zn

ZnZn

pH 2.01 mM

pH 2.010 mM

pH 2.0100 mMZn
pH 1.51000 mM
13

フローシステムによるクローズドな系での微少溶液のハンドリング
Ga溶液からのZnの吸着除去
0.70mL/min

パラレルプレートイオントラッピングデバイス

陽イオントラップ
上板溶液出入口(1)
6V-1へ

ガスケット

交換容量 0.83 meq
溶液出入口(2)6V-1へ

下板
デバイスサイズ① pH調整，EDTA添加を施した試料溶液を調製② 試料溶液（1.9 mL）をループにため，2つのバルブを切り替え 幅 40mm ×長さ 300 mm
チャネルサイズ③ Znが除去されたGa-EDTA溶液を回収 → UV分解処理へ

陽イオン交換膜

幅 5 mm ×長さ 220 mm

トラップしたZnの回収・コンディショニング
0.70mL/min

陽イオントラップ○ 平面型デバイス→ 圧力損失・デッドボリュームが小さい○ チャネル内にメッシュ→ 溶液の流れを乱す＝ 効率的表面接触 → 高い捕集効率④ 2つのバルブを切り替えてトラップされたZnを1 M HNO3で溶出回収→ 貴重なターゲット原料の回収と再利用

14高効率なイオントラッピングデバイス
ホット試験によるトラッピングデバイス評価
トラップした
Znの回収

回収率，%

パラレルプレート
イオントラッピングデバイス

イオン交換樹脂カラム

ホット試験による特性の評価
回収率，%

Ga溶液からのZn吸着除去

試料溶液
50 fg67Ga/L+ 0.1 gZn/L（トレーサー65Zn）

Ga溶液からのZn吸着除去

トラップした
Znの回収

フラクション捕集時間，分

試料溶液
Zn吸着除去溶液
フラクション捕集時間，分
パラレルプレートイオントラッピングデバイス→より短時間で回収可能

Zn回収
溶液
γ線エネルギー，keV

Ga，Znを高純度に回収（回収率 Ga >99%）15

UV分解によるGa3+の取り出し
UV·OH

67

Ga3+100

O3発生タイプGa3+生成割合, %

GaY-

試料溶液
1.2 ng67Ga/L+ EDTA in 30 mM HNO3
過酸化水素水 50 µL/ サンプル5 mL8098.9%が分解
Ga3+6040200UV照射

Ga3+への分解評価
陽イオン交換樹脂
分解したGa3+をトラップ→ 3 M HCl で溶出→ 放射線強度を測定
16

従来技術とその問題点
現在，放射性同位体薬剤の合成では，照射後のターゲット溶解液から・ イオン交換やキレートなど樹脂による分離・ 蒸発乾固や樹脂への吸脱着による精製・ 反応試薬溶液の添加による合成が行われている。
・時間経過による放射線強度の減衰・開放系プロセスや吸着によるロスをいかに小さくするかが効率化の点で課題である。
17

新技術の特徴・従来技術との比較• 溶液をクローズドな系でハンドリング• フロー系によるハンズフリーな取り扱い工程• 超微量成分の高濃度マトリックスからの分離– 電着脱着 例：Cu/Ni– 選択的錯形成 例：Ga/Zn，Y/Zr•

イオン抽出デバイスによる溶存イオンのハンドリング– 酸マトリックスの置換– 溶液混合によらないインライン錯形成反応– 目的成分のインライン濃縮– 酸置換・錯形成反応・インライン濃縮を同時に達成

・ これらにより，従来の1/10～1/3に処理時間を短縮
18想定される用途• 放射性同位体金属のクローズドな系でのハンドリング– 生成した放射性同位体金属の分離・精製– 分離精製された放射性同位体金属の濃縮・薬剤合成• スモールスケールでの希少金属イオンのハンドリング– 金属錯体の合成• 多量の金属マトリックスに含まれる極微量な金属種の回収（精錬，リサイクルなど）
希少金属イオンの精製・リサイクル

19実用化に向けた課題• 現在、いずれも，基本原理を確認し，fg （10-15）やpg （10-12）の放射性金属でも十分な特性が得られることが実証されている。
実用化に向け，・耐久性の評価・他の対象種への適用性の評価
・目的に応じ，スケールアップの可能性検証・ユーザーフレンドリーなシステム化が課題として残されている。
20

企業への期待• 本技術は，– 放射性同位体金属の製造装置，薬剤合成– 金属イオンの分離・精製（金属精錬，リサイクルなどを含む）– 金属錯体の合成などを行っている企業との共同研究を希望。

21本技術に関する知的財産権••••

発明の名称：（仮称）分離方法、分離装置及び分離システム
出願番号：特許出願中
出願人：熊本大学，高知大学，量子科学技術研究開発機構
発明者：大平慎一，戸田 敬，森 勝伸，須郷由美，渡辺茂樹，石岡典子••••

発明の名称：溶存イオン分析用前処理デバイス及び溶存イオン分析システム
特許番号：第5888653号
出願人：熊本大学
発明者：大平慎一，戸田 敬•

発明の名称：分離装置、分離方法、ＲＩ分離精製システムおよびＲＩ分離精製方法
出願番号：特開WO2019-203342
出願人：高知大学，熊本大学，量子科学技術研究開発機構
発明者：森 勝伸，大平慎一，戸田 敬，須郷由美，渡辺茂樹，石岡典子

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産学連携の経歴• 2009年-2012年
JST産学イノベーション事業【先端計測分析技術・機器開発】業に採択• 2010年
JST研究成果最適展開支援事業 A-STEP フィージビリティースタディ・ステー
ジ 探索タイプに採択• 2014年-現在
大陽日酸株式会社と共同研究実施• 2015年-2016年
JST研究成果最適展開支援プログラム シーズ顕在化タイプに採択• 2019年-現在
栗田工業株式会社と共同研究実施• 2019年-2020年
JST研究成果最適展開支援プログラム A-STEP機能検証フェーズ試験研究タイプに採択• 2021年
JST研究成果最適展開支援プログラム A-STEP トライアウトタイプに採択

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お問い合わせ先
熊本大学
熊本創生推進機構・イノベーション推進部門・研究コーディネーター・平野 英美
ＴＥＬ 096－342 － 3145
ＦＡＸ 096－342 － 3300
e-mail liaison@jimu.kumamoto-u.ac.jp

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