重点課題１

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築
理化学研究所 生命システム研究センター
京都大学 大学院医学研究科

奥野恭史

重点課題１で挑戦する医薬業界が抱える問題
基礎研究

開発期間： 2年～3年
成功確率： 2500分の1
開発費用： 約200億円

前臨床試験

臨床試験

承認
申請

9年～12年
8分の1
約800億円

承認取得

11年～15年
20,000分の1
約1000億円（開発中止品の費用含）

開発費の⾼騰

新薬創出の低迷

ポスト「京」で目指す「創薬イノベーション」と「新たな分子生命科学」
原子数大規模分子システムのシミュレーション技術の開発「京」

ポスト「京」

生体分子システムの動的理解による• 新たな分子生命科学の創成• 革新的創薬計算基盤の構築

1億
細胞内環境

生体反応の時間スケール
秒～ミリ秒

1,000万 ウイルス100万～5万 1分子MD
長時間の分子シミュレーション技術の開発

100ns

μs

ms

時間

ポスト「京」 による世界最高峰の計算創薬
より長く

より大きく

薬剤とタンパクの結合シミュレーション

DNA‐ヒストンタンパク複合体のシミュレーション

ポスト「京」を用いることで、1週間で数百万種類の候補化合物の結合活性が高精度に予測より多く「京」を用いることで、1週間で数百種類の候補化合物の結合活性が高精度に予測ポスト「京」で目指す医薬業界の社会的・経済的効果
1. 社会的な観点 － 医薬品開発の⾰新• ポスト「京」により、がん、認知症、精神疾患、希少疾患など今まで困難であった薬の開発に新たな道を拓く。さらに、薬の副作⽤を予測したり、個⼈個⼈の体質に最適な薬を選択することが可能になる。
2. 経済的な観点 － 新薬開発による⽇本経済の牽引• 医薬品開発の期間短縮（約2年間短縮）と費⽤削減（⼀品⽬当たり約200億円削減）
一品目当りの開発コスト

基礎研究

前臨床試験

臨床試験

承認
申請

開発期間： 2年～3年
成功確率： 2500分の1
開発費用： 約200億円

9年～12年
8分の1
約800億円

直接的な効果間接的な効果

開発期間： 1年～1.5年
成功確率： 約500分の1開発費用： 約40億円

9年～12年約7分の1約700億円

承認取得

11年～15年
20,000分の1
約1000億円（開発中止品の費用含）

ポスト「京」が最終的にもたらす効果

10年～13.5年
約3,500分の1約740億円

ポスト「京」のパワーを創薬に直結する研究体制
創薬は総合力が勝負。総合力で世界に勝つ！
ポスト京でのコデザイン

生体分子の構造ダイナミクス

ポスト京を用いた超高速分子シミュレーション

生体分子機能の理解

機能制御部位の同定

生体分子システムの時間的空間的機能解析による新たな構造生命科学の開拓

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

動的分子機能制御
横市大・池口拡張アンサンブル法
理研・杉田タンパク質間相互作用
東大・藤谷

ポスト「京」でのMD高度化
理研・杉田、（横市大・池口）

QM/MM Free Energy法
京大・林

核酸‐タンパク質間原研・河野

粗視化モデリング
京大・高田（名大・篠田）

細胞内環境標的
原研・河野（理研・杉田）

自由エネルギー計算法（横市大・池口）ウイルス標的名大・篠田

候補化合物
デザイン

ポスト京MDを機軸とした革新的創薬計算基盤の構築
機能制御部位DB
産総研・広川高精度薬剤デザイン
京大・奥野
創薬関連ビッグデータ
東大・津田
標的分子ネットワーク（東大・北尾）マルチスケールモデリング東大・寺田

サブ課題A（理研・杉田）：サブ課題B（横市大・池口）：

サブ課題C（京大・奥野）：

ポスト京でのMD高度化とアルゴリズム深化

次世代創薬計算技術の開発

創薬ビッグデータ統合システ
ムの開発

サブ課題A：ポスト京でのMD高度化とアルゴリズム深化
コデザインによって分子動力学計算（MD計算）を超高速化するとともに、高精度かつ超高速の創薬計算基盤を実現する新しい方法論開発を行う。
拡張アンサンブル法
理研・杉田

ポスト京でのMD高速化
理研・杉田

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

温度交換
構造予測
複数のMD計算の温度等を交換して障壁を乗り越え、リガンド結合構造を予測
自由エネルギー計算法（横浜市大・池口）

ポスト京に最適化されたMDアルゴリズムの開発

多数の個別のMD計算を統合した長時間ダイナミクス

粗視化モデリング（名大・篠田）

QM/MM自由エネルギー法
京大・林classical MD
MD
MM
MM

粗視化
始状態

多数MD

GENESIS

全原子終状態

中間状態を使わない高速な結合自由エネルギー計算

water

QM/MM
粗視化・全原子のハイブリッ
ド計算

protein

QM
QM
proteinwater
hybrid QM/MM量子（QM/MM）と古典的MDのハイブリッド計算
11

サブ課題B：次世代創薬計算技術の開発
生体分子システムの動的な機能発現や、巨大な生体分子システムの機能解析 に資する新たな計算生命科学を開拓することで、次世代の創薬アプローチを切り拓く計算技術の開発を目指す。
動的分子機能制御 横浜市大・池口
長時間ダイナミクス計算により、タンパク質の動的構造変化機構を解明し、その薬物制御方法を開発
細胞内環境標的 原研・河野（理研・杉田）
細胞環境中でのタンパク質動態の違いや複数のタンパク質の基質結合の競合などによる影響を解析

タンパク質間相互作用 東大・藤谷
核酸・タンパク質相互作用 原研・河野複数の生体分子間相互作用を制御する
創薬設計法の開発
タンパク質間相互作用(PPI)を制御する疾
患治療薬の開発
ウイルス標的 名大・篠田
ウイルスによる感染症を対象とした創薬計算技術の開発 35 nm
B型肝炎ウイルスカ
プシドを例に薬剤吸収評価技術を開発
13

サブ課題C：創薬ビッグデータ統合システムの開発
サブ課題A とBで開発されたMD 計算ソフトおよび創薬計算手法を、創薬計算フローにそって連結した統合システムを開発し、製薬会社が現場利用できる創薬計算基盤を構築する。

創薬関連ビッグデータ
東大・津田、（京大・奥野）

機能制御部位DB
産総研・広川

標的分子ネットワーク（東大・北尾）高精度薬剤デザイン
京大・奥野

マルチスケール
東大・寺田

重点課題２ UT‐Heart外部機関、研究者との協力体制
ポスト「京」コデザイン
アプリケーション開発連携

若手人材育成アプリケーション利用促進

コデザインSUBWG課題１

バイオ計算分野振興WG

理研・QBiC
執行部

実験技術連携推進検討会

ポスト「京」創薬推進委員会

実験との融合（最先端実験施設等との連携）

創薬・医療応用（製薬・医療機関・大学創薬連携）

ポスト「京」への期待
1 性能・機能的な観点
・アプリに対する実行性能が高いこと
・コンパイラの充実（うまくSIMD化してくれるように）・チューニング支援
・単精度の計算も、倍精度に比べてかなり速いこと。
（単精度の計算でも精度的に十分な箇所もある）（「京」では単精度と倍精度は同じような速度。インテルやGPUでは単精度は倍精度よりかなり速い）
2 運用的な観点
・柔軟なジョブシステム。
（投入可能ジョブ数制限の緩和など；生命系では沢山のジョブを必要とする傾向あり）
・ステージングなど、ジョブの前後処理にかかる時間の低減・システムの安定性、ファイルシステムの安定性