2017/6/30

本日お話しすること
 敗血症診療ガイドライン
 高血糖の要因

救急・集中治療領域における

 高血糖による弊害

血糖管理

 血糖管理目標値の変遷
 血糖測定の豆知識（敗血症診療を中心に）

東京都保健医療公社 豊島病院

 糖尿病を有した患者に対する血糖管理

救急科 野田彰浩

 低血糖の基礎知識と対策
 人工膵臓：機械による血糖管理

1日本版

2

SSCG 2016

敗血症診療ガイドライン2016
 180㎎/dl以上の高血糖を呈する重症敗血症患者に対し、血糖値を低下させるために経静脈的インスリン持続投与を行う。（１A）• ICUにおける血糖管理はプロトコルに基づいて行う。

 血糖値のコントロールを行う際には、目標血糖値は144-180㎎/dlとし（２A）、血糖値を80-110㎎/dlに維持する強化インスリン療法は行わない（1A）• 血糖>180mg/dlが2回以上連続したらインスリン治療を開始する。
• 目標血糖は≦180mg/dlとすべき。（≦110mg/dlにはしないことを強く推奨）

3

ICUにおける高血糖の要因

4

高血糖による弊害 内的要因・ 手術、感染、外傷などによって放出されるストレスホルモン（エピネフリン，コルチゾールなど）
・ 敗血症や手術をきっかけに放出される炎症性メディエーター
インスリンの放出・作用を抑制 → インスリン抵抗性・ 末梢ではブドウ糖輸送タンパク質（GLUT4）のダウンレギュレーション。
インスリンを介した糖の細胞内への取り込み低下。
糖新生による糖の放出や、グリコーゲンの合成低下。

 外的要因・ カテコラミンやステロイドの投与。
・ 中心静脈栄養や経管栄養に伴う糖の投与。
Egi M ：Glycemic control in the ICU． Chest 2011；140：212－220
5Kavanagh BP：Clinical practice．Glycemic control in the ICU．N Engl J Med 2010：363：2540－2546

 血糖値上昇により脳内の糖濃度も上昇
 高血糖で血管内皮細胞のIL-8産生が上昇
 急性期高血糖により脳挫傷部位への好中球集積が増加（挫傷範囲の増加）
Journal of Surgical Research 162, 221–224 (2010)
Journal of Surgical Research 144, 127–131 (2008)
JOURNAL OF NEUROTRAUMA Vol.19, No.6, 2002,681-92
61

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高血糖による弊害

高血糖による弊害 ICU患者の90％以上に血糖値110mg/dl以上を認める。
 非糖尿病患者でストレス性高血糖が死亡率に影響する。
 敗血症や神経筋疾患の罹患率の上昇，創傷治癒の遅延を介して予後を悪化させる。
 血管内皮細胞における炎症性メディエーターの産生を引き起こす
 手術患者の糖毒性は142mg／dLから145mg／dLまでの血糖閾値範
囲内で発生すると報告10-12）されている。
Van den Berghe et al. N Engl J Med . 2001; 345: 1359-1367
Dungan KM et al . ：Lancet 2009：373：1798－1807
Kavanagh BP et al . ：N Engl J Med 2010：363：2540-2546
Finney SJ et al： JAMA 2003；290：2041-2047
Rady MY et al：Mayo Clin Proc 2005； 80：1558-1567
Gabbanelli V et al： Minerva Anestesiol, 2005；71：717-725

Intensive Care Med (2008) 34:109–115
78

ストレス誘導性高血糖
 好中球やマクロファージの機能低下（粘着能、走化能、貪食能、殺菌能の低下）を促し，易感染性状態を惹起する。
 高血糖の持続によって産生された炎症性関連物質はミトコンドリア機能の低下を招き，臓器機能障害の誘因となる。
 こうした状況に新たな生体侵襲が加わり、
 高サイトカイン血症が増幅すれば，高血糖が増悪する
 以上のような悪循環に陥り、最悪の場合は多臓器不全に陥る。
Van den Berghe et al. N Engl J Med . 2001; 345: 1359-1367
Dungan KM et al . ：Lancet 2009：373：1798－1807
Kavanagh BP et al . ：N Engl J Med 2010：363：2540-2546
Finney SJ et al： JAMA 2003；290：2041-2047
Rady MY et al：Mayo Clin Proc 2005； 80：1558-1567
Gabbanelli V et al： Minerva Anestesiol, 2005；71：717-725
9 2004年
 外科系ICU
 高血糖群では死亡率・罹患率が上昇
 内科系ICUでもその傾向にあり（有意差なし）

Intensive Care Med (2004) 30:1685–168811

 2004年
 レベル１外傷センター
 早期の血糖値200mg/dl以上は感染率・死亡率上昇

J Trauma. 2004;56:1058 –1062.
10 2005年
 AMI患者
 空腹時血糖は30日死亡率と相関する。

Circulation. 2005 Feb 15;111(6):754-60.
122

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SSCG 2004-2016における目標血糖値の変遷
SSCG 2004 <150 mg/dl
SSCG 2008 <150 mg/dl
SSCG 2012 ≤180 mg/dL (rather than ≤ 110 mg/dL)
SSCG 2016 ≤180 mg/dL (rather than ≤ 110 mg/dL)
 2005
 SAH患者
 症候性脳血管攣縮を起こした患者は優位に入院時・入院中の血糖値が高い。

Crit Care Med. 2005 Jul;33(7):1603-9
13

血糖管理文献を読むときの注意点14

背景 文献によって、目標血糖値とその管理の幅がバラバラ。
 対象疾患は何か？

（外科系ICU・内科系ICU？、 緊急手術・予定手術？）
 糖尿病既往歴の有無
 栄養投与量や栄養投与経路
 血糖値の単位 （1mmol/l ＝ 18mg/dl）

 2001年 van den Berghe ら 自施設の外科系ICU
 血糖（80-110mg/dl）に管理するIntensive Insulin Therapy（IIT）
 従来型の血糖（180-200mg/dl）管理に比べ 合併症や死亡率が減少。

van den Berghe G，et al： Intensive insulin therapy in critically ill patients． N
16
Engl J Med 2001；345：1359－1367

15

背景 2006年

背景

van den Berghe ら

 内科ICUで同様の血糖管理
 有意な死亡率の改善は得られず。
 合併症の減少は認めた。
（人工呼吸期間が少ない、ICU／病院滞在日数が少ない

IITを用いたmulti centre study 2008 VICEP study 2009 GLUCONTROL study

いずれの試験も、IIT群で低血糖事故が増加したため途中で中止。

サブ解析：ICU滞在3日以上の症例では死亡率の減少）
van den Berghe G et al：Intensive insulin therapy in the medical ICU． N
17
Engl J Med 2006；354：449－461

183

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SSI予防に術直前血糖管理が重要
米国外科学会背景 外科手術部位感染症（SSI）の予防、検出、および管理に関する新しくリリースされたガイドライン

 2009 NICE-SUGAR study
 IIT群の死亡率上昇が示された。

 術前直前の糖尿病状態にかかわらず、
 目標血糖値を110～150 mg / dLに設定 （心臓外科<180ｍｇ/ｄｌ）

 血糖管理（144-180mg/dl）の方が低い死亡率を示した。

NICE－SUGAR Study lnvestigators ； Finfer S, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients．
19
N Engl J Med 360：1283-1297，2009

血糖測定の豆知識

20
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2016.10.029

血糖測定の間隔・日本版GL・SSCG 2016 インスリン投与速度や血糖値が安定するまでは1-2時間ごとの血糖測定を推奨。
 安定後は4時間ごとの血糖測定を。

21

血糖の測定方法について

22

血糖の測定方法について

毛細管血を使用した簡易血糖測定法は測定誤差が大きく，正確性に欠けるため推奨しない

 動脈血・静脈血を用いた簡易血糖測定法

あるいは
血液ガス分析器による迅速血糖測定を使用する。
その際，適宜中央検査室での血糖測定を行い，正確性を確認する。

23244

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糖尿病を有した患者に対する血糖管理

簡易血糖測定器のピット
フォール グルコース以外の糖による反応
GDH法（測定法）の一部はマルトースやガラクトースに反応してしまう。
 簡易血糖測定器の校正

試薬ロットごとに校正が必要な機種がある。
 ヘマトクリットの影響
Ht値が高くなると実際より血糖低値を示す。
 酸素分圧の影響

酸素分圧が高くなると血糖値は低値を示す。
 ヨウ素を含む消毒剤の影響

イソジン消毒液の混入で偽高値の報告あり。
25
日本外科感染症学会雑誌,Vol.12(6):685-9, 2015

糖尿病患者の血糖管理・日本版GL26

背景糖尿病患者の血糖管理糖尿病患者は低血糖の発生率が高いため
重症化以前に血糖コントロールが不良な患者で低血糖のリスクが高いと判断した場合、144〜180 mg/dlよりやや高めの198 mg/dl未満を目標としてもよい。
1995年 DIGAMI study
HbA1c 8-8.2％の心筋梗塞後患者を対象
目標血糖値 172 mg/dl vs 277mg/dl
目標血糖値 172 mg/dl ： 一年後死亡率を有意に低下させた。

J Am Coll Cardiol. 1995 Jul;26(1):57-65.28

27

背景

糖尿病患者の血糖管理

糖尿病患者の血糖管理 2013年 後ろ向き研究で 3つの報告

 糖尿病の無い患者

・ 平均血糖の幅は80-140mg/dlが死亡率低下
・ 平均血糖の幅が >140 mg/dlの場合は死亡リスク増加。
 糖尿病の有る患者

・ 平均血糖80-110㎎/dlが死亡率上昇
・ 平均血糖110-180㎎/dlで死亡率低下
糖尿病のある患者では糖尿病のない患者よりも目標血糖値を高めに設定することを提案した。

29

Crit Care. 2013 Mar 1;17(2):R37. doi: 10.1186/cc12547.

30

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糖尿病患者の血糖管理

糖尿病患者の血糖管理 糖尿病のない患者群

 ６文献からメタ解析

tightな血糖管理（80-110mg/dl）よりも

 糖尿病患者の周術期血糖管理目標値についてModerateな血糖管理（90-140mg/dl）は、

 liberalな血糖管理（>200mg/dl）よりもmoderateな血糖管理（150200mg/dl）が術後死亡率と術後脳卒中の減少に寄与した

死亡についての独立した危険因子

 strictな血糖管理（100-150mg/dl）でそれ以上の利点は認められなかったと。

 糖尿病のある患者群
moderateな血糖管理（90-140mg/dl）は死亡率を低下させる因子

Chest. 2013 May;143(5):1226-1234. doi: 10.1378/chest.12-2072.
31

Diabetes Res Clin Pract. 2013 Oct;102(1):8-15
32

糖尿病患者は血糖コントロールに伴う低血糖の発生率が高い

糖尿病患者群では高血糖での死亡率の上昇が緩い。

33
Crit Care Med. 2011 Jan;39(1):105-11

糖尿病患者の血糖管理・日本版GL

Crit Care Med. 2009 Sep;37(9):2536-4434低血糖の基礎知識と対策

糖尿病患者は低血糖の発生率が高いため
重症化以前に血糖コントロールが不良な患者で低血糖のリスクが高いと判断した場合，144〜180 mg/dlよりやや高めの198 mg/dl未満を目標としてもよい。

35

366

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低血糖を起こすリスク因子

IITに伴う低血糖と死亡リスク

 IIT（目標血糖81-108mg/dl）786例のneuro critical care患者
 NICE-SUGAR試験のサブ解析

 57％で低血糖（80mg/dl以下）を観察した。

 重症患者におけるIIT（目標血糖値81-108mg/dl）によって

 低血糖の独立した危険因子

 中等度（41-70mg/dl）または重度（40mg/dl以下）の低血糖が発生し、

・ 6時間以内のインスリン減量を伴わない投与栄養量の削減

 いずれも死亡リスクの上昇に関連する。
 この関連は用量反応関係をし、血液分布異常性ショックによる死亡との関連がもっとも強かった。
 しかし、因果関係を証明することはできない。

・ 人工呼吸管理
・ 3時間以内のノルアドレナリンの減量
・ 24時間以内の高血糖イベント

N Engl J Med 2012; 367:1108-1118
37

Intensive Care Med. 2012
Dec;38(12):1999-2006

・ 6時間以内のインスリン減量を伴わない胃内残留38

重症低血糖時の全身状態

絶食時に血糖が維持される主な経路

 血圧上昇重症高血圧（≧180／120mmHg）を高率に認める。
 意識障害，低体温

血糖レベルが低いほどGCSはより低値になっていた。
視床下部体温中枢にも影響をあたえ低体温をもたらす？
 低カリウム血症

インスリンや、低血糖に拮抗するカテコラミンが細胞内にカリウムをシフトさせる。
 QT延長る。

低血糖時の著明なカテコラミン分泌がQT延長の一因と考えられていジョスリン糖尿病学 ﾒﾃﾞｨｶﾙｻｲｴﾝｽｲﾝﾀｰﾅｼｮﾅﾙ、東京、P1271-1304
赤井裕輝、低血糖の病態と診断手順、糖尿病診療マスターVol.15 No.2 2017 p96-101

血圧 vol.23 No.10, 2016, ｐ704-11

39

低血糖脳症

40

神経低糖症（低血糖による中枢神経能低下）

重度では病理組織学的に障害（海馬、大脳皮質表層、尾状核）（ラット）※
遷延性意識障害、痙攣発作、認知機能障害、局所神経脱落症状、等の後遺症残存、植物状態
昏睡に至る重度の低血糖状態では約20％に何らかの神経学的後遺症の残存、または死亡。※※
 2008年
 SAH クリッピング術後の血糖管理 血糖値は下がらなくても、インスリン投与開始に伴い脳組織のブドウ糖濃度は低下する※Kim JH, Neuroendocrinology. 2015;102(4):300-310.
※※Ikeda T, Diabetes Res Clin Pract. 2013 Aug;101(2):159-63

41

Crit Care. 2008;12(1):R9427

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グルコース再灌流障害

低血糖と心血管イベント

 グルコース投与後に生じる酸化的ストレスにより神経細胞変性が惹起される。
 補正後の血糖値が高くなるほど障害が高度となる。

新潟医学会雑誌 Vol.127, No.1, 2013 p.25-37
新潟医学会雑誌 Vol.129, No.7, 2015, ｐ350-4
43

低血糖と炎症

森豊、心血管イベントのリスクファクターとしての低血糖、糖尿病診療マスターVol.15 No.2 201744 p107-114

低血糖と死亡率 2009年
 6104名のICU患者
血糖管理 81-108mg /dL vs ≦180mg /dL

 低血糖により血中IL-６の上昇
 全身性炎症反応の増大を引き起こすのでは

 血糖管理 81-108mg /dL 群で90日間の死亡率が有意に増加（OR 1.14; 95％CI 1.02-1.28; ARI 2.6％、NNH 38）

N Engl J Med 2009;360:1283-97.
46

45

糖尿病の慢性期管理

 ACCORDstudy：血糖管理が不良である（HbAlc＞8％）2型糖尿病患者（高HbAlc）の慢性管理。
 血糖値を急激（4か月間）に低下（HbAlc値は8.3％から6.4％）させると死亡率が上昇する。
N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59.
47「低血糖」の基準は？

 2016年
 米国糖尿病協会（ADA） 欧州糖尿病学会（EASD）
 臨床試験で報告が必要となる低血糖の基準
3つのカテゴリーを提示
・（レベル1）70mg/dL：ルーチンな報告を必要としない
・（レベル2） 54mg/dL未満：重症かつ臨床的意義の大きい低血糖・（レベル3）回復に集学的な支援を要する重篤な認知機能障害を伴う重篤な低血糖4882017/6/30

機械による血糖管理

人工膵臓2009年 単施設
人工膵臓：日機装STG-22
膵切除術後の血糖管理（IIT：80-110mg/dl）
重篤な低血糖を伴わなかった。
インスリン使用量の減少
2009年 単施設
人工膵臓：日機装STG-22
肝切除術後の血糖管理（IIT：80-110mg/dl）
重篤な低血糖を伴わなかった。
surgical-site infectionの減少、在院日数の減少
49

生体工学膵臓bionic pancreas

50

Glycemic variability 2017年
 1型糖尿病の外来管理患者
 CGMとインスリンポンプを使用
・CGM測定値に基づきインスリンポンプをアルゴリズムで制御（生体工学膵臓）ｖｓ・従来通りのインスリンポンプ治療
 生体工学膵臓のほうが血糖管理の平均値が低い （140vs162mg/dl）
低血糖期間（60mg/dl未満）が少ない （0.6％vs1.9％）
N Engl J Med. 2014; 371(4):313-2551

Anesthesiology 2006：105：244-252
Crit Care Med 2008；36：3008-3013
Intensive Care Med 2011；37：435-443
DOI: 10.1378/chest.10-1478
529