日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

17

Vol.

2020 年 10 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

17

桑村 恒夫，上津 沙織，小笠 裕斗，末松 文博

1Contents

短 報

乳癌化学療法におけるシクロホスファミド投与時の鼻道刺激症状に関する調査

独立行政法人地域医療機能推進機構九州病院薬剤部

総 説シリーズ企画「統計解析のレクチャー 臨床研究を初めて経験する
薬剤師のための医療統計入門 その 2」
波多江 崇

6

中国学園大学現代生活学部人間栄養学科

シリーズ
抗がん薬治療の副作用 No. 4

副作用管理：免疫関連有害事象（irAE）

池末 裕明

11

神戸市立医療センター中央市民病院薬剤部
新規抗がん薬紹介 No. 3

抗悪性腫瘍剤 ヒト型抗 EGFR モノクローナル抗体ポートラーザ ®
点滴静注液 800 mg ネシツムマブ（遺伝子組み換え）注射液
日本化薬株式会社

20

短 報

乳癌化学療法におけるシクロホスファミド
投与時の鼻道刺激症状に関する調査
桑村恒夫†，上津沙織，小笠裕斗，末松文博
Tsuneo Kuwamura†, Saori Kamitsu, Yuto Ogasa, Fumihiro Suematsu

Survey of Cyclophosphamide-Induced Nasal Irritation in
Breast Cancer Chemotherapy
Abstract
Nasal irritation is a rare adverse event associated with cyclophosphamide. The sensations are similar to that felt uponhorseradish ingestion. Little is known about the frequency or mitigation of these symptoms. In this retrospective
study, conducted at our institution from January 2017 to October 2019, we investigated the occurrence of nasal
irritation symptoms associated with cyclophosphamide administered for breast cancer treatment. Patients who weretreated with cyclophosphamide were included in the study. Of 133 patients treated with cyclophosphamide, 9 (6.8%)
had symptoms of nasal irritation and 5 (3.8%) had multiple occurrences of symptoms. To reduce the nasal irritation
symptoms, the duration of cyclophosphamide administration was extended from 30 minutes to 60 minutes in ﬁve of thenine patients. As a result, all ﬁve patients experienced a reduction in the symptoms. The remaining four patients had
minimal symptoms and did not agree to the change in administration duration. Slowing the rate of cyclophosphamide
administration was suggested to be eﬀective in reducing the nasal irritation symptoms in patients with breast cancer.
Key words
Cyclophosphamide, adverse events, nasal irritation, cancer chemotherapy, breast cancer
要旨和訳
シクロホスファミドのまれな有害事象に鼻道刺激があり、わさび摂取時の状況と類似しているとされるが、発現頻度や症状を軽減する方法についての詳細は不明である。本研究では、2017 年 1 月から 2019 年 10 月までの期間に当院で乳癌化学療法の目的でシクロホスファミドが投与された患者を対象に鼻道刺激の発現状況を後方視的に調査した。シクロホスファ
ミドの投与を受けた 133 名のうち 9 名（6.8%）に鼻道刺激症状が認められ、そのうち 5 名は複数回症状が出現していた。鼻道刺激症状を軽減するために、9 名中 5 名でシクロホスファミドの点滴時間を 30 分から 60 分に延長したところ、5 名全員の症状が軽減された。他の 4 名の患者は症状が軽微であったため、投与時間の延長を希望しなかった。シクロホスファミドの投与速度を遅くすることは鼻道刺激の症状軽減に有効であることが示唆された。

緒言
シクロホスファミドは最も早期に開発された抗がん薬のひとつであり、乳癌治療では術後補助化
学療法の第一選択薬として使用されているが 1）、有
〔受付：2020 年 7 月 6 日

受理：2020 年 9 月 3 日〕

独立行政法人地域医療機能推進機構九州病院薬剤部
Kyushu Hospital†

害事象も多数報告されている 2）。主なものは白血球減少、悪心・嘔吐、脱毛、出血性膀胱炎などである
が、頻度や詳細が不明な有害事象も少なくない。
シクロホスファミドの有害事象に鼻道刺激があり、わさびを摂取した際の症状に類似したものである。これは quality of life（QOL）を損なうものであDepartment of Pharmacy, Japan Community Health Care Organization

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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るが、発症頻度や症状の程度、さらに症状を軽減す
る方法について報告されたものは限られている 3）。
そこで、乳癌治療時のシクロホスファミド投与による鼻道刺激の発現状況を後方視的に調査および評価し、有用な症状軽減方法の知見を得ることを目的に
本研究を実施した。

方法
対象患者 独立行政法人地域医療機能推進機構
九州病院において 2017 年 1 月から 2019 年 10 月までに乳癌化学療法のシクロホスファミド投与を受けた患者を対象とした。
2. 調査方法 全対象例の診療録から年齢、性別、
体 表 面 積、performance status（PS）、臨床病期（stage）、実施レジメン、シクロホスファミドの投与量について後方視的に調査した。
3. シクロホスファミド投与を受けた患者のうち、
1.

表1

年齢（歳）

鼻道刺激の発症例ついて、症状発現のタイミン
グ、投与速度変更による症状軽減の有無について
後方視的に調査した。
4. 統 計 統 計 学 的 有 意 差 に 関 し て は p<0.05 を有意水準とし、Fisher の正確確率検定、およびMann–Whitney の U 検定を用いた。なお、統計解4）
析は EZR（ver1.42）を使用した。
5. 倫理的配慮 本研究は、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針に基づき、当院倫理委員会の承認を得て実施した（承認番号：688）。また、診療録より収集した患者の個人情報は、連結不可
能な匿名化データとして管理した。

結果
1. 患者背景
患者背景を表 1 に示す。乳癌化学療法のシクロ
ホスファミド投与を受けた患者は 133 名であり、鼻患者背景

鼻道刺激ありn=9

鼻道刺激なしn=124

p-value

50 (42〜68)

60 (37〜79)0.070

性別（女性）

9 (100%)体表面積（m2）

1.48 (1.27〜1.85)

124 (100%)
1.52 (1.18〜2.04)

ECOG Performance Status

0.907
0.680

0

8 (89%)

94 (76%)1

1 (11%)

30 (24%)

臨床病期

0.477

I

1 (11%)

21 (17%)II

4 (44%)

59 (48%)III

4 (44%)

28 (22%)IV

0 (0%)

16 (13%)

術前

1 (11%)

34 (27%)

術後

8 (89%)

75 (61%)

進行・再発

0 (0%)

15 (12%)FEC

8 (89%)

101 (81%)TC

0 (0%)

18 (15%)EC

0 (0%)

4 (3.0%)

化学療法の時期

0.625

化学療法のレジメン

0.150

AC
シクロホスファミドの投与量（mg）

1 (11%)

1 (1.0%)750 (660〜900)

750 (500〜1050)

0.673

シクロホスファミドの投与回数≦30 (0%)

8 (6%)

4

9 (100%)106 (86%)≧50 (0%)

10 (8%)

年齢、体表面積、シクロホスファミドの投与量の数値は中央値（最小値〜最大値）．
E C O G , E a s t e r n C o o p e r a t i v e O n c o l o g y G r o u p ; F E C , 5 - F U +E p i r u b i c i n +C y c l o p h o s p h a m i d e ; T C ,Docetaxel+Cyclophosphamide; EC, Epirubicin+Cyclophosphamide; AC, Doxorubicin+Cyclophosphamide2

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道刺激症状ありが 9 名（6.8%）、症状なしが 124 名（93.2%）であった。なお鼻道刺激の症状は、すべての症例でわさび摂取時の状況と類似していると訴えていた。
性別は両群ともすべて女性であった。年齢の中央値は症状ありが 50 歳、症状なしが 60 歳、体表面積の中央値は 1.48 m2 と 1.52 m2 であった。化学療法の時期は、症状ありが術後 8 名、術前 1 名、症状なしが術後 75 名、術前 34 名、進行・再発 15 名であり、実施した化学療法のレジメンは両群とも FEC
療法が最も多かった。シクロホスファミドの 1 回投与量の中央値はいずれも 750 mg/body であり、投与回数は 4 回が最も多かった。初回時におけるシクロ
ホスファミドは、生理食塩液 100 mL に希釈したものを 30 分で投与している。これは院内で登録されたがん化学療法のレジメンに則ったものである。両群の比較で有意な差はなかったが、鼻道刺激症状ありの群の年齢が若い傾向であった。
2. 鼻道刺激の発現状況
シクロホスファミドによる鼻道刺激の発生状況
を表 2 に示す。すべての症例でシクロホスファミドの投与中に鼻道刺激が出現していた。1 サイクル目に症状があった 3 名（症例 1, 2, 6）は 2 サイクル目以降も症状が出現していた。2 サイクル目以降に初め
表2
症例
1

年齢 投与量（歳） （mg）
42

750て症状が出現した 6 名について、2 名（症例 3, 4）は症状が 2 回出現し、残りの 4 名は 1 回のみであった。
なお、すべての鼻道刺激発症例でシクロホスファミ
ドは 4 サイクル投与されていた。鼻道刺激を軽減するために、9 名中 5 名でシクロホスファミドの投与
時間を 60 分に延長したところ、5 名すべてで症状が軽減された。残りの 4 名は症状が軽微であったため投与時間の延長を望まなかった。症例 1 は投与中から投与翌日以降も症状があり、3 サイクル目は投与
後 8 日目まで症状があった。症例 2 から 9 までの 8
名は投与日のみに症状があり、翌日以降は出現していなかった。

考察
本研究では、乳癌術後化学療法のシクロホス
ファミド投与に伴う、鼻道刺激の発現状況とその対応について調査した。その結果、鼻道刺激の発現率は 6.8%（9/133 名）であり、その症状を軽減するには投与速度を遅くすることが有効であることが示唆された。
ナイトロジェンマスタード類であるシクロホス
ファミドは、構造式に硫黄を含まないため無臭であり、鼻道刺激は薬剤の臭いに由来するものではない

シクロホスファミドによる鼻道刺激の発症状況と投与時間延長による症状軽減効果
投与時間
（min）

症状出現
サイクル

投与時間延長による症状軽減30

1, 2, 3, 4あり

発症状況と介入効果の詳細
1 サイクル目：投与中から翌日まで症状あり
2 サイクル目：投与中から 3 日目まで症状あり
3 サイクル目：投与中から 8 日目まで症状あり
4 サイクル目：60 分で投与し症状あり、翌日の症状なし

2

46

700

30

1, 2, 4あり

1 サイクル目：投与終了前に症状あり
2 サイクル目：60 分投与で症状軽減
3 サイクル目：60 分投与で症状なし
4 サイクル目：60 分投与で症状あり（2 サイクル目と同程度）

3

43

800

30

2, 3

あり

2, 3 サイクル目：投与終了前に症状あり
4 サイクル目：60 分投与で症状なし

4

65

660

30

3, 4

あり

3 サイクル目：投与終了前に症状あり
4 サイクル目：60 分投与で症状軽減

5

59

900

30

2

あり

2 サイクル目：投与終了前に症状あり
3, 4 サイクル目：60 分投与で症状なし

6

68

700

30

1, 3

—

1, 3 サイクル目：投与終了前に症状あり
2 サイクル目以降：60 分投与を希望せず

7

60

750

30

3

—

3 サイクル目：投与終了前に短時間症状あり
4 サイクル目：60 分投与を希望せず、症状なし

8

50

830

30

3

—

3 サイクル目：投与中に症状あり
4 サイクル目：60 分投与を希望せず、症状なし

9

42

900

30

3

—

3 サイクル目：投与中に症状あり
4 サイクル目：60 分投与を希望せず、症状なし
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と考えられる。また、他のナイトロジェンマスタード類であるイホスファミド、ベンダムスチン、メル
ファランは鼻道刺激の報告がなく、シクロホスファ
ミドに特有の有害事象と考えられる。
鼻道刺激の症状はわさび摂取時と似ているが、わ
さびの辛み成分であるアリルイソチオシアネートとシクロホスファミドで化学構造式に類似するところはない。抗コリン薬によってシクロホスファミドによる鼻漏が改善されたことから、鼻道刺激とアセチ
ルコリンとの関連を推察する報告 5）もあるが、シク
ロホスファミドがコリン作用を有することを示した
報告はなく、鼻道刺激の詳細なメカニズムは不明である。
鼻道刺激について、Kelly SC Lo らは末梢性神経
外胚葉性腫瘍患者に対してシクロホスファミド
1200 mg/m2 を 60 分で投与した際に、わさび摂取時に似た鼻と頭の灼熱感と痛みを発症した 1 症例について報告している 5）。また、Janow GL らは 4 名の小児リウマチ患者において、シクロホスファミド 500〜1000 mg/m2 の投与量、1〜2 時間で点滴静注した
ところ、投与開始から 10〜50 分経過時に鼻道刺激を発症したと報告している 6）が発症頻度は不明である。
鼻道刺激に関連した有害事象として、KosirogGlowacki JL ら は シ ク ロ ホ ス フ ァ ミ ド を 500〜
1000 mg/m2 で 投 与 し た 129 名 中、14 名（10.9%）に
顔の不快症状、具体的には鼻の灼熱感、鼻づまり、鼻のかゆみ、くしゃみ、流涙、頭皮の灼熱感、顔の腫れなどが生じたと報告している 7）。報告された中で、鼻の灼熱感が鼻道刺激に近い症状といえるが、発症したのは 1 名（0.8%）であった。なお、投与速度は静脈内への急速静注が 5 名、30 分以上の点滴投与が 3 名、残りの 6 名が不明であった。さらに、
Schwinghammer TL らは骨髄移植時の大量シクロ
ホスファミド療法で 50〜60 mg/kg を 1〜2 時間で投与した 20 名のうち、17 名に鼻漏、鼻腔の乾燥、鼻炎、鼻づまり、くしゃみ、頭痛などが出現し、3 名（15%）に鼻の灼熱感が発症したと報告している 8）。
本研究では鼻道刺激のみを評価したが、シクロホス
ファミド投与時には関連するほかの有害事象にも注意する必要があると考えられる。
鼻道刺激が発症した際の軽減策として、今回の調査ではシクロホスファミドの投与速度を遅くすることが有効であることが示唆された。このことから、鼻道刺激の原因物質は、投与開始
か ら 60 分 以 内 に 体 内 に 存 在 す る 主 な 成 分 が シ
クロホスファミドの未変化体と活性代謝物の4-hydroxycyclophosphamide であるため、どちらか一方であると考えられる。
シクロホスファミドの未変化体は薬理作用が不明であることから、鼻道刺激の原因と明確に関連付
4

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けるのは難しいが、投与終了後に血中濃度が低下することと、鼻道刺激の症状が投与中に出現し、投与終了後に軽減されていることから原因物質として推察できる。これまでに得られているシクロホスファ
ミドの未変化体の消失速度定数やクリアランス 9）から推算すると、30 分投与から 60 分投与に変更した
場合、最高血中濃度は約 3% の低下となり、変化は大きくないが鼻道刺激を軽減している可能性がある。
一 方、 活 性 代 謝 物 の 4-hydroxycyclophosphamide
が原因物質であれば、その最高血中濃度到達時
間はシクロホスファミドの投与開始から平均 2〜
3 時 間 後 で あ る た め、 鼻 道 刺 激 の 症 状 の ピ ー ク
は点滴終了後以降になると予想される。ただし、4-hydroxycyclophosphamide の 体 内 動 態 は 個 人 差 が大きく、Harahap Y らは 39 名中 8 名においてシク
ロホスファミド投与 30 分後の方が 60 分後よりも4-hydroxycyclophosphamide の 濃 度 が 高 か っ た と 報
告している 10）ことから、代謝が早い患者群で投与
中に鼻道刺激を引き起こす可能性がある。ただし、4-hydroxycyclophosphamide の血中濃度は、シクロホ
スファミドの投与速度変更に伴いどのように変化するか不明な点も多く、今回のように投与時間を 60分に延長した場合、鼻道刺激が軽減することを説明するための薬物動態学的な知見は十分に得られていない。
そのため、鼻道刺激の発症者と未発症者のそれぞれで、シクロホスファミドの未変化体と活性代謝物 で あ る 4-hydroxycyclophosphamide の 血 中 濃 度 を
経時的に測定し比較すれば、どちらが原因物質であるか明確になる可能性が高いと考えられる。
シクロホスファミドの投与速度を遅くすることの有用性が示唆されたことによって、顔の腫れ、頭痛、鼻づまり、頭皮の灼熱感などの症状も軽減する
可能性があると考えられる。
なお、症例 1 だけは投与翌日以降も症状が継続していた。投与翌日のシクロホスファミドの未変化体
および活性代謝物は体内からほぼ消失している。そのため何らかの組織障害が生じたことで症状が持続していた可能性が考えられる。
一方、投与時間延長に伴うデメリットについて
は、シクロホスファミドの体内動態の変化を考える必要がある。Chen TL らは 6g/m2 を 96 時間で持続投与した場合、シクロホスファミドのクリアランスが増加したと報告している 11）。このことから投与時間の延長はシクロホスファミドのクリアランスを増加させる可能性があり、area under the concentrationtime curve（AUC）の低下に伴う抗腫瘍効果の低下が懸念される。ただし、このシクロホスファミドのク
リアランス増加は投与開始から平均 29 時間後に確認されていることから、投与開始から 60 分までであればクリアランスの変化はわずかであると推察される。そのため、投与時間を 30 分から 60 分に延長しても抗腫瘍効果への影響は少ないと考えられる。
過去にも投与速度を遅くすることで鼻に関連した有害事象が改善したとの報告 7）はあるものの、改善を認めなかった事例も報告されている 5）。ほかには、鎮痛剤、抗ヒスタミン薬、キャンディーの摂取、イプラトロピウムの鼻吸入、鼻の氷冷などが試されているが 6, 7）、単独で十分な効果を認めるもの
はなく複合的な対応が必要と考えられる。
本研究の限界として、症例数が少ないこと、単施設であること、後方視的調査研究であることが挙げられる。今回はシクロホスファミドが投与された乳癌患者に限定して調査したため、悪性リンパ腫など他の疾患の患者においても同様の鼻道刺激が発症するのか不明である。
比較的強い鼻道刺激の患者は 1 名のみであったことから、中等症以上の発症頻度を把握するにはより多くの調査対象が必要であったと考えられる。さらに、シクロホスファミドの投与速度を遅くすること
ですべての患者の症状が軽減されたため、過去に報告された他の症状軽減方法を評価することができておらず、今後とも検討が必要である。
シクロホスファミドはがん治療において重要な抗がん薬のひとつであり、これからも多くの患者に使用される可能性が高い。今回の調査でシクロホス
ファミドによる鼻道刺激の頻度が確認され、その症状軽減に投与速度を遅くすることが有効であると示唆されたことは、患者の QOL を高める上で有益な知見となる可能性が高いと考えられる。今後、さらなる検討を重ね発症メカニズムの解明と効果的な症状軽減方法の開発が望まれる。

利益相反
本論文すべての著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
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JA, Blum JL, Vukelja S, McIntyre KJ, Pippen
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3) Tanabe K, et al.: Causative agents and risk factors
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総 説シリーズ企画「統計解析のレクチャー 臨床研究を初めて経験する薬剤師のための医療統計入門 その 2」
波多江 崇

1. 今回のテーマ
本シリーズでは、これまで受けた臨床研究に関する数多くの質問・相談の中から、よくある間違い事
例を紹介しながら、適切な方法を学んでいただくことにしております。
前回もお伝えしましたが、薬学部で実務家教員をしておりました関係から、薬局・病院の薬剤師の方と接する機会が多く、臨床研究に関する相談を数多く受けてきました。
統計解析の手法に関する相談が多いのですが、研究内容を伺うと研究デザインそのものに問題がある場合が珍しくなく、統計解析に耐えられるだけの信頼性のあるデータが得られていないことがよくありました。
そこで、第 1 回目は、薬局のサービスに対する患者満足度のアンケート調査を題材として、研究デザ
インの問題点を紹介しながら、統計解析に耐えられるだけの信頼性のあるデータが得られる研究デザインへの修正過程を学んでいただきました。
私自身、2 つの学会で編集委員をしており、また、様々な学会誌の論文査読を引き受けることが多いので、統計解析手法の選択の根拠として、過去の論文のものをそのまま採用している論文をよく見かけます。
今回は『時代の流れによる適切な統計手法の変化』をテーマとして、昔は適切と考えられていたものが、現在では不適切となっている手法や論文への記載方法について紹介したいと思います。

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2. 過去の論文で用いられている統計解析手法や論文への記載方法の問
題点『学会誌に掲載された過去の論文で用いられている統計解析手法と同じ手法を使って、何が悪いのか？』と思われる方も少なくないと思います。
しかし、学術雑誌に掲載されている論文の中で、不適切な統計解析手法を用いられているものが一定の割合で存在することが明らかとなっており 1–4）、
過去の論文で用いられた統計解析手法が適正かどうかを精査することなく、『似ていると思われるデー
タの統計解析手法だったから』という根拠だけで、過去の論文で用いられた統計解析手法を用いることは非常に危険です。
これらの要因として、複数のことが考えられます。
2-1. 編集委員や査読者自身の統計リテラシーが必ずしも十分とは言い切れない
まずは、現在、学会で編集委員や査読をしている論文執筆に指導的な立場にある 40 歳代後半以降の研究者の統計リテラシーが必ずしも十分とは言い切れないという点です。この年代の研究者が学生時
代は、パソコンが十分に普及しておらず、関数電卓を用いた『t 検定』程度しか教育を受けていないことが考えられます。私もその 1 人です。
関数電卓を用いた t 検定程度しか教育を受けていないというよりも、動物実験や試験管内実験であれば、それで十分に通用すると教育されているものと思います。
そのため、現在でも、3 群以上の総当たりの有意差検定を行う際にも、t 検定を複数回行っているという論文が投稿されたものの、誰からも指摘をされることなく、学会誌に掲載されてしまうことも決して珍しいことではありません。
学会誌に掲載されている論文であったとしても、鵜呑みにせず、適切な統計解析手法が用いられているかを確認する必要があります。
2-2. 3 群以上の総当たりの有意差検定で『t 検定』
を複数回行うことの何がダメなのか？
この記事を読まれている方の中にも、『3 群以上の総当たりの有意差検定で t 検定を複数回行うことはいけない。
』ということをご存知の方は多いものと思います。
では、その理由について説明できる方はどの程度いらっしゃるでしょうか？
そこで、その理由について架空の臨床研究を例に解説したいと思います。
【臨床研究①】
あなたは循環器内科クリニックに隣接する保険薬局の薬剤師です。ある日、循環器内科クリニックの院長から、『降圧薬 A・B・C の 3 つの降圧効果について、強さの順位付けを明らかにしてほしい。
』との依頼がありました。そこで過去の臨床研究の論文を検索すると、A と B, A と C, B と C をそれぞれ 1 対 1で比較した論文はありましたが、それぞれの臨床研
究では、研究デザインが異なっており、その論文の結果をそのまま利用することが難しいと判明しました。そこであなたは、循環器内科クリニックの院長に状況を説明し、循環器内科クリニックに通院する患者を対象に A・B・C の強さの順位付けを明らかにするための臨床研究を行うことになりました。
対象者は、今後、循環器内科クリニックを受診し、初めて高血圧症と診断される患者のうち、II 度
高血圧症と診断された 50 代および 60 代の男性患者
で、合併症および併存症がなく、降圧薬 A・B・Cのいずれかを処方された患者を対象に、高血圧症診
断時の血圧と降圧薬服用開始 6 か月後の血圧の値の差を用いて、降圧薬 A・B・C の、強さの順位付けを明らかにすることにしました。
臨床研究開始 1 年後に、臨床研究の対象になった患者が降圧薬 A 服用群・B 服用群・C 服用群でそれぞれ 20 例以上になったことから、降圧薬 A 服用
群・B 服用群・C 服用群の高血圧症診断時の血圧と降圧薬服用開始 6 か月後の血圧の値の差を求めました。さらに、順位付けをするために A 服用群対 B
服用群、A 服用群対 C 服用群、B 服用群対 C 服用群の有意差検定を行うことにしました。
しかし、医療統計が苦手なあなたは、t 検定を行うことを考えましたが、大学時代に授業で『t 検定を複数回使用してはいけない。
』と習ったことを思い出し、母校の医療統計の担当教員に相談に行きました。

あなたは、データを示しながら状況を説明すると、医療統計の担当教員から次のような説明がありました。
あなたが本当に調べたいことは、降圧薬 A 服用
群・B 服用群・C 服用群について、A 服用群対 B 服
用群、A 服用群対 C 服用群、B 服用群対 C 服用群の母平均の差を知りたいということになります。その場合、A 服用群対 B 服用群、A 服用群対 C 服用群、
B 服用群対 C 服用群の母平均の差の検定が同時に成立しないといけません。
そもそも t 検定とは、2 群の母平均の差の検定であり、1 対 1 の関係性を調べるためのものです。それを 3 群間の総当たりで t 検定を 3 回行うと、どのような問題が生じるのでしょうか？
有意差検定の場合、95% 信頼区間で有意水準 5%を条件とすることが一般的です。
A 服用群対 B 服用群、A 服用群対 C 服用群、B 服
用群対 C 服用群の母平均の差の検定を 2 群の母平均の差の検定である t 検定を 3 回行った場合、信頼区
間と有意水準は以下のようになります。

信頼区間 = 0.95 × 0.95 × 0.95 = 0.857375≒0.86( 86％)
有意水準 = 1 − 0.86≒0.14(14％)
A 服用群対 B 服用群、A 服用群対 C 服用群、B 服
用群対 C 服用群の母平均の差の検定に『t 検定』を用いた場合、95% 信頼区間で有意水準 5% を条件として行ったと思っていたにもかかわらず、3 回分の検定では、信頼区間が 95% から 86% と小さくなり、
有意水準も 5% から 14% と大きくなります。つまり、不当に有意差が認められやすくなるのです。
ウ ィ リ ア ム・ ゴ セ ッ ト が、Student と い う ペ ン
ネームを使用して t 検定に関する最初の論文を発表したのが 1908 年です。今から 100 年以上前ですから、パソコンどころが電卓も存在しない時代でしたので、3 群以上の多重比較による信頼区間と有意水準の問題は黙認されていました。t 検定を 3 群以上の多重比較による信頼区間と有意水準の問題を解決したのが、カルロ・エミリオ・ボンフェローニです。ボンフェローには、1936 年に多重検定の理論として、t 検定を 3 群以上の多重比較による信頼区
間と有意水準の問題の解決方法を提唱しました。現在、ボンフェローニの補正として知られています。
ボンフェローニの補正の方法は、非常にシンプ
ルで、有意水準を t 検定を行う回数で割るというものです。
例えば、有意水準を 5% とした場合、t 検定を 2回繰り返す際には有意水準は 5%/2=2.5%、t 検定を
3 回繰り返す際には有意水準は 5%/3 ≒ 1.66%、t 検
定を 10 回繰り返す際には有意水準は 5%/10 ≒ 0.5%とした上で、t 検定を行います。
このボンフェローニの補正にも問題があります。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.177

t 検定を 2 回繰り返す際の真の信頼区間と有意水準は以下のようになります。

信頼区間 = 0.95 × 0.95 = 0.9025 = 90.25％
有意水準 = 1 − 0.9025 = 0.0975 = 9.75％
ボンフェローニの補正を行うと、有意水準は
5%/2=2.5%、 信 頼 区 間 は 100−2.5%=97.5% と なります。求められた有意水準 9.75% を 2 で割ると4.875% となり、有意水準 5% よりも小さくなります。
t 検 定 を3 回 繰 り 返 す 際 の 真 の 有 意 水 準 は
14.2625% で、これを 3 で割ると 4.7542% となり、有意水準 5% よりも小さくなります。
t 検 定 を 10 回 繰 り 返 す 際 の 真 の 有 意 水 準 は 約
40.1263% で、これを 10 で割ると 4.01263% となり、有意水準 5% よりも小さくなります。
つまり、ボンフェローニの補正を行うと、t 検定
をそのままの有意水準で繰り返すよりは結果の信頼性を担保できますが、t 検定を行う回数が増えるほど、有意水準が 5% よりも小さくなり、有意差が認められにくい厳しい検定となってしまうことがわかります。
現在は、ダネット法、チューキー法、スティール法、スティール・デュワス法などの多重比較専用の検定方法が開発されていますし、これらの検定方法が標準装備されている統計解析ソフトは多いので、ボンフェローニの補正を行ってまで多重比較に t 検定を用いる必要はありません。
今回の場合、降圧薬 A・B・C の 3 つの降圧効果について、A 服用群対 B 服用群、A 服用群対 C 服用
群、B 服用群対 C 服用群の総当たりで有意差検定を行うことから、A 服用群、B 服用群、C 服用群の全ての結果がパラメトリックな場合はチューキー法、
どれか 1 群でもノンパラメトリックな結果が含まれていればスティール・デュワス法を選択します。
2-3. 基本的な知識が不十分なままでも、簡単に統計解析ができてしまう
次に、現在は非常に安価な統計解析ソフトやフリーの統計解析ソフトまであり、統計学に関する基本的な知識が不十分なままでも、適切な結果が得られるかどうかは別として、データさえあれば簡単に統計解析ができてしまう点があります。
例えば、ご存知のように、Student の t 検定には、対応のある検定と対応のない検定があり、さらに、片側検定と両側検定があります。そのため、検定を行いたいデータの性質から、①対応のある Studentの t 検定（片側検定）、②対応のある Student の t 検
定（両側検定）、③対応のない Student の t 検定（片側検定）、④対応のない Student の t 検定（両側検定）の 4 つの組み合わせの中から、適切な方法を選
8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

択しなければなりません。
しかし、論文を読んでも『Student の t 検定を用いた。
』としか書かれていないものも珍しくありません。そのため、適切な方法の選択で困り果てた方から、『2 群の定量的データの比較検定をしたいので、Student の t 検定を行いましたが、私が使っている
統計解析ソフトでは、複数の検定結果が示されました。参考文献の方法を読んでも Student の t 検定を用いた。 としか書いてありませんでした。そこ
で、得られた結果の中で、対応のある Student の t
検定（片側検定）の時にだけ有意差がついていたので、それを採用して問題ないでしょうか？』というような驚くべき相談を受けたこともあります。
パラメトリックデータの 2 群の母平均の差の検定を行う場合、検定を行いたいデータの性質から、①対応のある Student の t 検定（片側検定）、②対応のある Student の t 検定（両側検定）、③対応のない
Student の t 検定（片側検定）、④対応のない Studentの t 検定（両側検定）から適切な方法を選択することになります。
そこで、これらの選択について架空の臨床研究を例に解説したいと思います。
【臨床研究②】
あなたは、食品メーカーに勤務する臨床開発担当者です。動物実験で小腸からの中性脂肪吸収抑制
作用により体脂肪低減効果が確認された食品成分について、ヒトに対しても効果があるかどうかを検証することになりました。
そこで、あなたは A と B の 2 つの臨床試験を行うことにしました。
臨床試験 A
まずは、高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値に対する食品成分の影響について、クロスオーバー法を用いて調べました。
30 代の健康成人 10 人を対象に、高脂肪食摂取開始
30 分前に10 人中 5 人に食品成分を含むカプセル、残りの 5 人には食品成分を含まないカプセルを服用させました。その後、高脂肪食摂取直前および 1 時間
後、2 時間後、3 時間後、4 時間後、5 時間後、6 時間
後の血中中性脂肪の値を測定しました。1 週間の間隔を空け、同じ 10 人を対象に、高脂肪食摂取開始 30 分
前に前回食品成分を含むカプセルを服用した 5 人には食品成分を含まないカプセル、食品成分を含まないカプセルを服用した 5 人には食品成分を含むカプセルを服用させました。その後、高脂肪食摂取直前
および 1 時間後、2 時間後、3 時間後、4 時間後、5 時
間後、6 時間後の血中中性脂肪の値を測定しました。
臨床試験 B
次に、肥満傾向のある成人男性を対象とした食品成分の長期摂取による体脂肪低減効果の検証をランダム化比較試験により調べました。

20 代から 30 代の BMI30 以上の男性 40 人を対象として臨床研究を行うことになりました。対象者
40 人を無作為に食品成分を含むカプセルを摂取す
る被験群、食品成分を含まないカプセルを摂取する
対照群に分け、摂取開始前と摂取開始 3 か月後の体脂肪率の変化を比較しました。なお、カプセルの摂取以外、カロリー制限や運動の強化などは行わない
こととしました。
臨床試験 A の有意差検定の方法を考える
臨床研究 A では、30 代の健康成人 10 人全員が食品成分を含むカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値と食品成分を含まないカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値の両方の試験を受けていることから、同一人物の食品成分を含むカ
プセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値と食品成分を含まないカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値を比較できることになります。
このように、同一人物で被験群にも対照群にもデータが揃っている場合を対応のあるデータと言い、①対応のある Student の t 検定（片側検定）、②対応のある Student の t 検定（両側検定）、③対応のない
Student の t 検定（片側検定）、④対応のない Studentの t 検定（両側検定）のうち、①対応のある Studentの t 検定（片側検定）、②対応のある Student の t 検
定（両側検定）のいずれかを用いることになります。
対応のある検定では、同一人物のデータを比較することから、個人の体質の影響を考えることな
く、食品成分を含むカプセルと食品成分を含まない
カプセルの影響だけを考えることができます。
次 に、 ① 対 応 の あ る Student の t 検 定（ 片 側 検定）、②対応のある Student の t 検定（両側検定）の
うち、両側検定と片側検定について考えます。
被験群は食品成分を含むカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値、対照群は食品成分を含まないカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値となります。この時、食品成分を含むカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値の方が必ず低い値になると明白の場合、2 群の母平均の差の信頼区間は下図のように、片側にだけ危険率
5.0% を設定することができ、片側検定を採用することになります。

しかし、今回の場合は、食品成分によるヒトでの効果が証明されていませんので、被験群と対照群
で明確な差があるとは言い切れません。その場合、食品成分を含むカプセル服用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値が、食品成分を含まないカプセル服
用後の高脂肪食摂取後の血中中性脂肪値よりも低い値になる場合と高い値になる場合の 2 つの可能性を考慮する必要があります。このような場合では、2群の母平均の差の信頼区間は下図のように、両側に2.5% ずつの危険率を設定する必要があり、両側検定を採用することになります。
臨床研究 A では、②対応のある Student の t 検定
（両側検定）を採用します。

では、どのような場合に片側検定を採用することができるのでしょうか？
それは、被験群として降圧薬、対照群にプラセボを用い、降圧効果について検証するような明らかに、被験群の方が対照群より降圧効果があると明白な場合に片側検定を採用することができます。
臨床試験 B の有意差検定の方法を考える
臨床研究 B では、20 代から 30 代の BMI30 以上の
男性 40 人のうち、20 人を食品成分を含むカプセルを摂取する被験群、残りの 20 人を食品成分を含まないカプセルを摂取する対照群に分け、摂取開始
前と摂取開始 3 か月後の体脂肪率の変化を比較しています。つまり、被験群と対照群の対象者は同一人物ではありませんので、対応するデータがありません。そのため、①対応のある Student の t 検定
（片側検定）、②対応のある Student の t 検定（両側検定）、③対応のない Student の t 検定（片側検定）、④対応のない Student の t 検定（両側検定）のうち、③対応のない Student の t 検定（片側検定）、④対応のない Student の t 検定（両側検定）のいずれかを用いることになります。
臨床研究 A と同様に、食品成分によるヒトでの効果が証明されていませんので、被験群と対照群で明確な差があるとは言い切れません。このような場
合では、2 群の母平均の差の信頼区間は下図のように、両側に 2.5% ずつの危険率を設定する必要があ
り、両側検定を採用することになります。
臨床研究 B では、④対応のない Student の t 検定
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.179

（両側検定）を採用します。
仮 に、 臨 床 研 究 B で、 誤 っ て ① 対 応 の あ る
Student の t 検定（片側検定）を採用してしまうと、有意差が認められやすくなってしまいます。
現在、目にする論文では、「2 群間の差の検定には、t 検定を用いた。有意水準は 5% とした。
」としか記載がないものも多いので、学会誌の編集委員や査読者は、適切な方法が選択されているはずという性善説で査読を行っています。
論文を執筆される際には、方法で、「2 群間の差の検定には、t 検定を用いた。有意水準は 5% とした。
」ではなく、臨床研究 A の場合では「2 群間の差の検定には、対応のある Student の t 検定（両側検定）を用いた。有意水準は 5% とした。
」
、臨床研
究 B の場合では「2 群間の差の検定には、対応のな
い Student の t 検定（両側検定）を用いた。有意水10

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

準は 5% とした。
」と明記していただきたいものです。
引用文献
1) 浜田知久馬，他：薬理学研究での統計手法の実態 — 典型的な誤用とその解決方法 —，日薬理誌，2009; 133, 306–310.
2) 岡太彬訓，他：特集 計量的手法の応用と開発 多変量解析法の不適切な利用，理論と方法，1993; 8, 169–182.
3) 濱田悦生：『社会福祉学』における量的研究での統計的手法と欠損データに関する一考察：
統計的観点からみたデータの取り扱い，社会福祉学，2015; 56, 88–98.
4) 藤田利治：第 3 相試験における統計学的諸問題（その 1），臨床薬理，1993; 24, 315–319.

｜ シリーズ：抗がん薬治療の副作用 No. 4 ｜副作用管理：
免疫関連有害事象（irAE）
池末裕明［POINT］
・irAE の特徴を理解する。
・irAE 発現時の標準的な対応を理解する。
・多様な組織に発現するため、早期発見の重要性を理解する。

はじめにこれまでがん薬物療法は、主に細胞障害性抗がん薬、分子標的薬およびホルモン療法が用いられてきた。免疫チェックポイント阻害薬は、これらの薬剤とは異なる新たな作用機序を有する抗がん薬であり、既に多くのがん種で効果が認められている。一方、安全性の面では、従来型の抗がん薬とは機序の異なる免疫関連有害事象（immune-related adverse
event: irAE）が発現する可能性がある。
従来型の細胞障害性抗がん薬では、抗がん薬の種類によって有害事象の種類や発現時期に特徴があり、このためレジメン毎にいつ、いかなる有害事象に注意すべきか事前に予測し、対策を講じることが有用である 1）。一方、irAE は免疫反応に基づく有害事象であることから、様々な組織で発現する可能性があるうえ、その発現時期の予測は困難であり、免疫チェックポイント阻害薬の投与が終了して一定期間経過しても発現する可能性がある。一般に、重篤な有害事象の発現頻度は細胞障害性抗がん薬に比べ低いものの、対応の遅れがときに致死的な結果を招く。この様な特徴があることから、綿密なモニタリ
ングによって症状を早期に発見し、適切な対応をとることが極めて重要であり、職種間の連携や専門診
療科との連携が不可欠である。加えて、早期発見が必要な有害事象であるため保険薬局薬剤師も含めた地域での連携が不可欠であり、綿密な服薬指導や症状のモニタリングをとおして安全性を高める体制が望まれる。
以上をふまえ本稿では、irAE の特徴とその対応、
さらに irAE を早期発見し適切な対応をとる取り組
みについて概説する。

免疫システムとがん細胞
免疫システムには共刺激因子と免疫抑制因子があり、前者は T 細胞を活性化させ異物を排除す
る、後 者 は T 細 胞 の 過 剰 な 活 性 化 を 抑 制 し、免疫学的な恒常性を保つ役割を担っている。免疫抑制因子は免疫チェックポイントと総称され、代表 的 な も の と し て T 細 胞 上 に 発 現 す る CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte -associated antigen-4）や PD-1
（programmed cell death-1）、正常組織を含む様々な細胞、特に様々ながん細胞上に高発現している
PD-L1（programmed cell death-ligand 1）がある 2, 3）。
がん細胞は、免疫システム（T 細胞）によって異 物 と 認 識 さ れ 排 除 さ れ る。 そ の 際、T 細 胞 はTCR（T-cell receptor, T 細 胞 受 容 体 ）に て、 が ん 細胞または抗原提示細胞上に発現する MHC（major
histocompatibility complex）上に提示された腫瘍抗原
ペプチドを認識する。これら腫瘍抗原の認識は主刺激シグナルと呼ばれるが、これだけでは T 細胞

神戸市立医療センター中央市民病院薬剤部
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1711

は活性化されず、共刺激シグナルが不可欠である。
共刺激シグナルとしては、抗原提示細胞上の B7（CD80/CD86）と T 細胞上に発現する CD28 との結合が重要だが、B7 は CD28 より CTLA-4 と親和性が高いことから、T 細胞上に CTLA-4 が高発現している
場合は B7 の多くが CTLA-4 と結合しており、T 細胞の活性化は抑制されている。抗 CTLA-4 抗体による T 細胞上の CTLA-4 阻害は、T 細胞上の CD28 と抗原提示細胞の B7（CD80/CD86）との結合を促し、T 細胞活性化に繋がる。
また、一部のがん細胞上には PD-L1 が発現しており、T 細胞上の PD-1 と結合することで T 細胞の活性化が抑制されている。このため、抗 PD-1 抗体
または抗 PD-L1 抗体によってこれらの免疫チェッ
クポイントを阻害することで、T 細胞が活性化され
る。
表1
標的

免疫チェックポイント阻害薬と irAEの概要
現在、わが国で承認されている免疫チェックポイ
ント阻害薬として、抗 CTLA-4 抗体および抗 PD-1
抗体、さらに抗 PD-L1 抗体が存在する（表 1）。一部の患者で高い抗腫瘍効果が期待できる反面、免疫におけるブレーキ機能の抑制に由来する様々な irAEが発生する。irAE の発現頻度は殺細胞性抗がん薬
による副作用と比べ低い 4–6）ものの、あらゆる臓器で免疫に関連する様々な症状が発現する可能性があることが特徴であり、稀に死亡例も報告され、種々の学会等から irAE に関するガイドライン 7–10）やコンセンサスに基づく推奨 11）が示されている。近年、わが国で承認されている免疫チェックポイント阻害薬

一般名CTLA-4

イピリムマブがん種〈単独 or ニボルマブとの併用〉
悪性黒色腫〈ニボルマブとの併用〉
腎細胞がん

PD-1

ニボルマブ

〈イピリムマブとの併用〉
悪性黒色腫、腎細胞がん〈単独〉
悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、
悪性胸膜中皮腫、食道がん、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸がん

ペムブロリズマブ 〈単独〉
悪性黒色腫、非小細胞肺がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮がん、高頻度マイクロサ
テライト不安定性（MSI-High）を有する固形がん（標準的な治療が困難な場合に限る）、頭頸部がん、PD-L1 陽性の食道扁平上皮がん〈化学療法との併用〉
非小細胞肺がん、頭頸部がん〈アキシチニブとの併用〉
腎細胞がん
PD-L1

アテゾリズマブ〈単独〉
非小細胞肺がん、小細胞肺がん〈化学療法との併用〉
PD-L1 陽性のホルモン受容体陰性かつ HER2 陰性乳がん、小細胞肺がん、扁平上皮がんを除く非小細胞肺がん

デュルバルマブ〈根治的化学放射線療法後の維持療法〉
非小細胞肺がん〈白金製剤およびエトポシドとの併用〉
小細胞肺癌

アベルマブ

メルケル細胞がん〈アキシチニブとの併用〉
腎細胞がん（2020 年 8 月時点の承認状況）
12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

irAE を認めた患者では良好な治療効果が得られる
ことが複数報告されている 12–14）。その特徴と対処方法を理解し、患者と家族に十分に説明するとともに、早期に発見する体制を構築し対策に努めることが重要である。
免疫チェックポイント阻害薬の種類によって、発現しやすい irAE には若干の傾向がある。メタア
ナリシスの結果によると、抗 PD-1 抗体・抗 PD-L1
抗体では間質性肺障害および甲状腺機能低下の発現リスクが抗 CTLA-4 抗体に比べ有意に高い。一方、
抗 CTLA-4 抗体では大腸炎および下垂体炎の頻度が高い 15）。また、ニボルマブとイピリムマブを同時併用するレジメンでは、それぞれを単剤で投与した場合に比べ、irAE の発現頻度は高くなるので特に注意を要する 16–18）。

皮膚障害
皮疹、発疹、掻痒症、紅斑および白斑など多様な症状が報告されている。悪性黒色腫患者に対する第 III 相無作為化比較試験における皮膚障害の発生頻度は、ニボルマブ単独群で 29%、イピリムマ
ブ単独群で 33% と高かった 17）。ほとんどが Grade 1〜2 の軽症であるが、Grade 3 以上の皮疹も両群とも 1〜2% 程度発生している。また、まれに StevensJohnson 症候群や中毒性表皮壊死症（TEN）などの重症例も報告されている。さらに、免疫チェックポイ
ント阻害薬の投与が終了した患者において、約 1 ヵ
月後に ST 合剤やカルボシステインを被疑薬とする
重症皮疹を認めた症例も報告されており、注意を要する 19）。
皮膚障害に対する対策例を表 2 に示す。Grade 1の症状なら免疫チェックポイント阻害薬の投与を継続し、ステロイド外用剤の投与を検討する 7）。なお、実臨床においては、外用療法として保湿剤の併用や、症状に応じて抗ヒスタミン薬を経口投与することも多い。ASCO（American Society of ClinicalOncology） お よ び NCCN（National Comprehensive
Cancer Network）のガイドラインでは、Grade 1 以上の皮膚障害に対して保湿剤の併用が推奨されている 8, 10）。Grade 2 の症状なら免疫チェックポイント阻害薬の投与を継続し、ステロイド外用剤とともに抗アレルギー薬または抗ヒスタミン薬を内服する 7）。
軽度の症状で免疫チェックポイント阻害薬の投与を中止する根拠はない。ニボルマブの投与を受けた根治切除不能な悪性黒色腫患者において、皮疹および白斑を生じた症例では全生存期間が有意に延長していることが報告されている 12）。また、進行再発の非小細胞肺がん患者を対象に、ニボルマブによる無増
悪生存期間と早期の irAE の関連を評価した前向き観察研究では、投与開始 2 週間目に irAE および皮疹を認めた患者で無増悪生存期間が有意に延長したことが報告されている 13）。
Grade 3 以上の皮膚障害を認めたら免疫チェッ
クポイント阻害薬を休薬し、前述の支持療法に加えて 0.5〜1 mg/kg/日のプレドニゾロンを投与する。
Grade 4 の場合は、免疫チェックポイント阻害薬の中止に加え、ステロイドパルス療法などを検討す
る。

間質性肺疾患治療前に胸部聴診、画像検査、KL-6（シアル化糖
鎖抗原 KL-6）および SP-D（肺サーファクタントプ
ロテイン D）などの検査値を確認しておく。治療開始後、定期的に胸部聴診と必要な検査を行う。主な自覚症状は発熱、乾性咳嗽、呼吸苦、息切れで、胸部 X 線検査にて異常所見が認められた場合は、高分解能 CT 検査に加え、間質性肺疾患に関する検査
値と鑑別のため感染症関連の検査値を評価する。非小細胞肺がん患者を対象としたニボルマブの国内第 II 相試験の統合解析における発現頻度は 7% で、Grade 3 以上は 4% であった 20）。メタアナリシスの結 果 に よ る と、 抗 PD-1 抗 体・ 抗 PD-L1 抗 体 で は
抗 CTLA-4 抗体（イピリムマブ）に比べ有意に間質性肺疾患の発現リスクが高い 15）。抗 PD-1 抗体と抗PD-L1 抗体による間質性肺疾患の発現リスクを比較した別のメタアナリシスでは、抗 PD-1 抗体の方が統計学的には有意に発症リスクが高いことが示されている 21）ものの、その差は僅かであり現時点では臨床的な差はないと考えられる。なお、免疫チェッ
クポイント阻害薬の投与歴がある患者に分子標的薬を投与する場合、間質性肺疾患の発現リスクが高い
可能性が指摘されており 22）、十分に注意する。
間質性肺疾患が疑われた場合、Grade によらず免疫チェックポイント阻害薬を一旦中止する。Grade1（特に症状がなく画像的変化のみ）であれば、呼吸器専門医および感染症専門医と連携のもと経過を慎重に観察する。Grade 2 ではプレドニゾロン換算で1.0 mg/kg/日、Grade 3 以上では 2〜4 mg/kg/日の静注
メチルプレドニゾロンまたは等価量の経口剤を投与する。他の irAE と同様、ステロイドへの反応性が比較的高いことが特徴で、適宜必要な検査を行い、経過をみながら 1 週間に 5〜10 mg ずつ、4〜6 週かけて漸減する 7）。他の irAE に比べ間質性肺疾患では、症状改善後に免疫チェックポイント阻害薬の再投与が検討されることは少ない。EGFR（上皮成長因子受容体）阻害薬による重篤な間質性肺疾患で複数の死亡例が報告された。他の irAE に比べ間質性肺疾患では、症状が改善しても免疫チェックポイン
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1713

表2Grade 1

定義投与の可否

皮疹（びらん・水疱以外の）が体表
面積の 10% 未満

投与を継続する

irAE の対策例（皮膚障害）
対処方法
・経過観察：皮膚症状を頻回に（毎週など）モニタリングする。
・投薬：なし、または外用療法［顔面（ミディアムクラスのステロイド外用剤）、顔面以外（ストロングクラス以上のステロイド外用剤）］。
・症状が軽快せず、2 週間以上継続する場合は Grade 2 として取り扱う。

Grade 2皮疹（びらん・水疱 以 外 の ）が 体
表 面 積 の 10%〜30% 未満投与を継続する・経過観察：皮膚症状を頻回に（毎週など）モニタリングする。
・皮膚科専門医と協議する。
・投薬：外用療法［顔面（ストロングクラスのステロイド外用剤）、
顔面以外（ベリーストロングクラス以上のステロイド外用剤）］。
・抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬内服・皮膚生検実施を検討する
・症状が軽快せず、2 週間以上継続する場合は Grade 3 として取り扱う。

Grade 3皮疹（びらん・水 ・投与を一時中止する
・経過観察：皮膚症状を極めて頻回に（毎日など）モニタリングする。
疱以外の）が体表 ・ ベ ー ス ラ イ ン ま た は ・皮膚科および眼科専門医と協議する。
面積の 30% 以上
Grade 1 以下に回復し ・投薬：外用療法［顔面（ストロングクラスのステロイド外用剤）、
た場合、投与再開を検
顔面以外（ベリーストロングクラス以上のステロイド外用剤）］。
討する
・抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬内服
・プレドニゾロン 0.5〜1 mg/kg/日
・皮膚生検を実施する・症状が軽快せず、2 週間以上継続する場合は Grade 4 として取り扱う。

Grade 4

皮疹（びらん・水 ・投与を中止し、入院の ・経過観察：入院のうえ皮膚症状を極めて頻回に（毎日 2〜3 回な疱以外の）が体表
うえ厳重管理と治療をど）モニタリングする。
面 積 の 30% 以 上する。
で び ら ん・ 水 疱 ・ ベ ー ス ラ イ ン ま た は ・皮膚科および眼科専門医と協議する。
が 10% 未 満 認 め
Grade 1 いかに回復し ・投薬：外用療法［顔面（ストロングクラスのステロイド外用剤）、
ら れ、 発 熱 と 粘た場合、投与再開を検
顔面以外（ベリーストロングクラス以上のステロイド外用剤）］。
膜疹を伴う。
討する・抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬内服
・プレドニゾロン 0.5〜1 mg/kg/日または 1〜2 mg/kg/日
・必要に応じてステロイドパルス療法やその他の治療法［免疫グロブリン製剤の大量投与（IVIG 療法）、血漿交換療法、抗菌薬、補液など］を検討する。
・皮膚生検を実施する。

（文献 7 より引用）

ト阻害薬の再投与が検討されることは少ない。

下痢、大腸炎
主な症状は下痢で、排便回数の評価が重要である。軽度なら投与継続可能だが、重症例では持続す
る腹痛や下痢、血便およびタール便を認める。また、下痢に伴う脱水に注意する。抗 PD-1 抗体および抗 PD-L1 抗体による胃腸障害の発現頻度は 10〜
15% 程度であるが、抗 CTLA-4 抗体であるイピリム
マブでは 25〜30% と頻度が高かった 17）。原因の鑑別が特に重要で、Grade 2 の症状を認めれば早期から消化器専門医と連携する。
14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

Grade 1 では慎重にモニタリングしながら対症療法を行い、投与継続可能である 7）。なお、アファチニブなどの経口分子標的治療薬による下痢に対し、比較的初期の段階からロペラミドを併用することがあるが、免疫チェックポイント阻害薬による自己免疫性下痢の場合、症状をマスクしてしまい irAE の把握と適切な治療開始が遅れて重症化することがあるため、止瀉薬の投与には注意が必要である 7）。
Grade 2 では免疫チェックポイント阻害薬は一旦休薬する。消化器専門医と連携して、感染症などの他の要因が無いか評価する。感染性腸炎では対応が全く異なり抗菌薬を投与するため、原因の鑑別が特に重要である。irAE による下痢が疑われる場合は、
便培養検査を実施して感染性腸炎の可能性を除外す

るのと併行して、単純 X 線または腹部 CT 検査を行う。症状が Grade 1 まで回復すれば再開可能だが、症状が 3 日以上継続するときは経口プレドニゾロン
0.5〜1 mg/kg/日を投与する 7, 23）。約 80% の症例がス
テロイドの投与で改善するとされており 3, 24）、通常
3〜5 日間でステロイドの効果を評価する。改善が認められなければ Grade 3 として対応する。
Grade 3 以上の場合も免疫チェックポイント阻害
薬は休薬する。プレドニゾロン換算 1〜2 mg/kg/日の静脈内投与を開始し、症状が改善したら経口投与に切替え、漸減する。ステロイドを 3〜5 日投与しても効果不十分の場合は、インフリキシマブ（保険適応外：5 mg/kg）の投与を検討する 7, 23, 24）。但し、重篤な感染症を併発している場合など、インフリキ
シマブ投与禁忌となる状態もあり得るので注意する。

肝機能検査値異常
CTLA-4 阻害薬、抗 PD-1 抗体および抗 PD-L1 抗体いずれの免疫チェクポイント阻害薬でも同程度の発現頻度であるとされており、単剤での発現頻度は 5〜15% である 7, 25）。初期症状は乏しく、症状に先立って AST（aspartate aminotransferase）、ALT（alanine aminotransferase）ビリルビン値およびアル
フカリホスファターゼの上昇を認める。なお、AST
は肝細胞内だけでなく筋細胞内や赤血球内にも存在する。一方、ALT は主に肝細胞内に存在することから、肝細胞障害に対する特異性は AST よりも高い。
Grade 1 では肝機能を慎重にモニタリングしながら投与継続可能だが、Grade 2 では免疫チェックポ
イント阻害薬を休薬する。肝臓専門医にコンサル
トし、異常値が 5〜7 日以上継続する場合はプレド
ニゾロン（5〜10 mg/kg/日）の投与を考慮する 7）。プ
レドニゾロン開始後は、日和見感染症予防のため抗菌薬（ST 合剤など）の併用を考慮する。通常、プレドニゾロンに対する反応は 3 日程度で認められる。
プレドニゾロンの投与量が 10 mg/日以下で、かつGrade 1 まで落ち着けば免疫チェックポイント阻害薬の投与再開が可能である。
Grade 3 以 上 で は 投 与 を 中 止 し、 肝 機 能 を 1〜
2 日ごと頻回にモニタリングするとともに、1〜
2 mg/kg/日の静注メチルプレドニゾロンまたは等価量の経口剤を投与する。インフリキシマブの投与により重篤な肝機能障害のリスクが上昇するという根拠は十分でないが、肝機能障害の可能性を考慮し、インフリキシマブの投与は推奨されていない 7, 10）。
irAE による肝機能障害に対してステロイドを 3 日程度投与しても効果不十分な場合は、ミコフェノー

ル 酸 モ フ ェ チ ル（ 保 険 適 応 外：500 mg/回 を 1 日 2回）の投与が検討される。

甲状腺機能障害
甲状腺機能亢進（主な症状：動悸、頻脈、手指の振戦、発汗増加、体重減少など）と甲状腺機能低下（主な症状：倦怠感、浮腫、寒気、眠気、動作緩慢など）の、両面の機能障害が認められる。報告にもよるが、発現頻度は約 10% で、irAE のなかで最も高頻度に発現する内分泌障害である 25, 26）。内分泌障
害の免疫細胞によって甲状腺が破壊され、一過性の血中甲状腺ホルモン濃度の変化（TSH［甲状腺刺激ホルモン］低下、遊離 T3 および遊離 T4 の上昇）を認めた後、やがて甲状腺機能低下症となり TSH 上昇、遊離 T3 および遊離 T4 の低下に至ることが多いが 27）、ときに甲状腺機能亢進の過程を経ずに甲状腺機能低下を呈することもある。免疫チェックポイ
ント阻害薬投与前から甲状腺に対する自己抗体を有する症例では、甲状腺機能障害の発現リスクが高い
可能性が指摘されている 27, 28）。副腎機能低下を併発することがあるため、倦怠感などの症状も把握しACTH（副腎皮質刺激ホルモン）およびコルチゾー
ルも同時に評価する。
無 症 候 性 の 甲 状 腺 機 能 亢 進 症 で TSH が 0.1〜
0.5 mU/mL の場合、TSH 等を定期的に測定しながら免疫チェックポイント阻害薬を継続する。TSH が0.1 mU/mL 未満に低下、または症候性甲状腺機能亢進症の場合は、免疫チェクポイント阻害薬を休薬する。内分泌専門医と連携し、症状に応じてβ遮断薬の投与を検討する。
一方、甲状腺機能低下症では、無症候性なら免疫チェックポイント阻害薬の継続が可能である。内分泌専門医と連携のもと、甲状腺ホルモン（レボチ
ロキシンとして 25〜50 mg/日より漸増、高齢者あるいは心疾患を有する場合は 12.5 mg/日）の投与を検討する 26）。甲状腺機能低下に伴う症状を認める場合
は、免疫チェックポイント阻害薬を休薬し、甲状腺ホルモンを投与する。状態が安定すれば甲状腺ホルモンを併用しながら免疫チェックポイント阻害薬を再開できる。なお、副腎皮質機能低下症も合併している場合があるため、レボチロキシンの補充を検討する際は ACTH およびコルチゾールも評価する。
副腎皮質機能低下症を合併している場合はヒドロコ
ルチゾンの投与を先行し、2〜3 日後から甲状腺ホ
ルモンの投与を開始する 7）。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1715

表3

irAE 早期検出のための採血項目の一例

評価時期

検査項目

投与開始前

グルコース、HbA1c、C ペプチド、FT4、FT3、TSH、TgAb、TPOAb、抗 GAD 抗体、アルブミン、
ACTH、コルチゾール、尿定性、尿沈渣、尿中 NAG、尿中β2 ミクログロブリン

開始後 1 か月

グルコース、FT4、FT3、TSH、尿定性、尿沈渣開始後 2 か月

グルコース、HnA1c、FT4、FT3、TSH、尿定性、尿沈渣開始後 3 か月

グルコース、FT4、FT3、TSH、アルブミン、ACTH、コルチゾール、尿定性、尿沈渣開始後 4 か月以降

グルコース、FT4、FT3、TSH、アルブミン、尿定性、尿沈渣

3 か月毎に追加

ACTH、コルチゾール

ACTH: 甲状腺刺激ホルモン、FT3: 遊離トリヨードサイロニン、FT4: 遊離サイロキシン、GAD: グルタミン酸脱炭酸酵素、
NAG: 尿中β-D-N アセチルグルコサミニダーゼ、TgAb: 抗サイログロブリン抗体、TPOAb: 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体、
TSH: 甲状腺刺激ホルモン．

図 1 PBPM 導入前後における検査実施割合の変化
PBPM 導入前は、事前に定めたのべ 5,253 項目のうち 4,604 項目（87.6%）が医師により事前に検査オーダー入力されていた。残る 649 項目は薬剤師が追加入力を依頼し、そのうち 224 項目が医師によって適切に追加入力され、全体として検査実施割合は91.9% であった。一方、PBPM 導入後は、事前に定めたのべ 1,826 項目のうち医師による事前入力は 1,581 項目（86.6%）で、残る 245 項目中 231 項目は PBPM に基づき薬剤師が追加入力し、主治医が検査状況と結果を確認した。PBPM 導入後の検査実施
割合は 99.2%（1812/1826）と顕著に改善した（文献 31 より引用）。

irAE の早期発見と対策に向けた体制
irAE については、綿密なモニタリングによる早期発見と適切な対応が極めて重要であり、職種間の連携や専門診療科、さらには地域で連携して対応できる体制づくりが不可欠である。多くの施設でirAE マネジメントに向けた体制作りが進められており、参考にされたい 29, 30）。
神戸市立医療センター中央市民病院（当院）でも、多職種からなる免疫チェックポイント阻害薬適正使用チームを構成し、その一環として irAE 早期発見にも努めてきた。すなわち、薬剤師が患者と面談して irAE の自覚症状をモニタリングし、重篤度を電子カルテに入力する。加えて、他覚所見として発現する irAE を早期発見するため診療科とともに採血すべき項目（表 3）を取り決め、電子カルテのオーダー・テンプレートとして整備してきた。しかし、実際の多忙な診療では検査漏れも発生しうる。このため、薬剤師が免疫チェックポイント阻害薬の投与前日までに検査オーダー内容を確認し、必16

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

要な検査オーダーが漏れていた場合には主治医に追加オーダーを提案することで支援していた。さらなる安全性の実現と合理化をはかるため協働を進め、
2018 年 4 月から呼吸器内科において PBPM（protocolbased pharmacotherapy management）を 導 入 し た。
事前に取り決めた検査項目に基づき、医師による検査オーダーで漏れていた項目については、薬剤師がオーダーし、それを医師が確認する院内プロト
コールを定め、院内の関係会議に諮ったうえで運用を開始した。図 1 に示すとおり、運用開始前は事前に取り決めた検査項目のうち 12.4% の検査オーダー
漏れが発生し、薬剤師の提案によって医師が追加オーダーした割合が 4.3% で、結果として 8.1% が未実施であったのに対し、運用開始後には実施割合が99.8% と顕著に向上した 31）。薬剤師による検査オーダー支援が早期の irAE 発見につながった事例も経験している。また、薬剤師の作業所要時間は 1 回投
与あたり約 40 秒延長したが、以前とは異なり、要した時間と労力のほぼ全てが検査実施に結び付くため、医療の質向上と医療全体の合理化に繋がったと考えられた。

さらに、2020 年度の診療報酬改定において、「連携充実加算」が新設された。外来がん薬物療法の質を向上させる観点から、患者にレジメンに関する情報を提供し、患者の状態を踏まえた必要な指導を行うとともに、地域の保険薬局薬剤師を対象とした研修会の実施やレジメン情報の共有など連携に対する評価である。当院でも、免疫チェックポイント阻害薬を含むがん薬物療法の質を更に向上させるべく、2020 年 4 月から算定を開始した。
患者と家族を中心としたチーム医療を実践していくうえで、医療機関個々の環境によって各職種に求められる機能は多様である。より確かな irAE 対策とより効果的な治療に向け、エビデンスやガイド
ラインの最新情報を理解すると共に、それぞれの病院や保険薬局の特性に応じて、薬剤師が「薬の専門家」として役割を発揮し、連携していくことが重要
である。
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1719

シリーズ：新規抗がん薬紹介 No. 3

抗悪性腫瘍剤
ヒト型抗 EGFR モノクローナル抗体
ポートラーザ ® 点滴静注液 800 mg
ネシツムマブ（遺伝子組み換え）注射液
日本化薬株式会社【開発の経緯】
ポ ー ト ラ ー ザ ® 点 滴 静 注 液 800 mg（ 本 剤 ）は、
ImClone Systems 社により創製された、ヒト上皮成長 因 子 受 容 体（Epidermal Growth Factor Receptor:
EGFR）に対する遺伝子組み換えヒト免疫グロブリン G1（IgG1）モノクローナル抗体である。本剤は、
ヒト EGFR ファミリーの EGFR（HER1）に結合し、EGFR を介したシグナル伝達を阻害すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
米国では 2015 年 11 月に本剤及びゲムシタビン・
シスプラチン療法（GC）の併用療法（GC+N）において、転移を有する肺扁平上皮癌に対する一次治療を適応として、EU では 2016 年 2 月に GC+N において化学療法未治療の局所進行又は転移を有する EGFR
陽性肺扁平上皮癌を適応として承認された。
本邦では 2019 年 6 月に「切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌」の適応で承認を取得した。

【製剤の特徴】
1. 本剤は、EGFR に対する遺伝子組換えヒト免疫グロブリン G1（IgG1）モノクローナル抗体である。
2. 本 剤 に 係 る 医 薬 品 リ ス ク 管 理 計 画 書（riskmanagement plan: RMP）を策定し、血栓塞栓症・低マグネシウム血症についてリスク管理を行っている 1）。
3. 日本肺癌学会編：肺癌診療ガイドライン 2019 年
版・IV 期非小細胞肺癌において、CQ72「プラチナ製剤併用療法を受ける場合にネシツムマブの上乗せは勧められるか？」に対し、「扁平上皮癌の PS 0-1 症例に対して、シスプラチン+ゲム
東京都千代田区丸の内二丁目 1 番 1 号（明治安田生命ビル）
20

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

シタビンにネシツムマブを併用するよう提案する」とされている［推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B、合意率：96%］2）。

【薬理作用の特徴】
EGFR は膜貫通型受容体チロシンキナーゼであり、増殖因子（リガンド）が結合すると二量体を形成し、がんの増殖に関わるシグナルを伝達すること
でがんを増殖させると考えられている。ネシツムマ
ブは、EGFR に対する抗体であり、EGFR に結合し、EGFR を介したシグナル伝達を阻害すること等により、がんの増殖を抑制すると考えられる 3）（図 1）。

【効能・効果】
切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌〈効能・効果に関連する使用上の注意〉
1. 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
2. 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

【用法・用量】
ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用において、通常、成人にはネシツムマブ（遺伝子組換え）として 1 回 800 mg をおよそ 60 分かけて点滴静注し、
週 1 回投与を 2 週連続し、3 週目は休薬する。これ
を 1 コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

図1

ポートラーザ ® の作用機序〈用法・用量に関連する使用上の注意〉
本剤投与により有害事象が発現した場合には、添付文書等を参照し適宜本剤を休薬・減量又は中止すること。

【臨床上の特性（副作用も含む）】
4, 5）
1. 国 内 第 Ib/II 相 試 験（JFCM 試 験 ）（ 表 1、
図 2）
化学療法歴のない切除不能な進行・再発の肺扁平上皮癌患者を対象に、第 II 相部分では、GC+N 群とGC 群を比較した。本剤は800 mg を3 週間を1 コース
として1 日目と8 日目に投与し、GC はゲムシタビン
1250 mg/m2 を各コースの1 日目と8 日目、シスプラチ
ン75 mg/m2 を各コースの1 日目に投与した。GC は両群とも最大 4 コースまでとし、GC+N 群での本剤の投与は GC の中止又は終了後も疾患進行等の中止基準に該当するまで継続した。第 II 相部分における主要評価項目である全生存期間（OS）は、GC+N 群で GC
群と比較して延長した（OS 中央値［95% 信頼区間］：
GC+N 群14.9［13.4–18.2］ヵ月、GC 群10.8［8.9–14.4］ヵ
月。ハザード比［95% 信頼区間］：0.656［0.465–0.926］
）
。
4, 6）
2. 海 外 第 III 相 試 験（SQUIRE 試 験 ）（ 表 2、
図 3）
化学療法歴のない切除不能な進行・再発の肺扁平上皮癌患者を対象に、GC+N 群と GC 群を比較した。GC は両群とも最大 6 コースまでとし、GC+N

群での本剤の投与は GC の中止又は終了後も疾患進行等の中止基準に該当するまで継続した。主要評価項目である OS は、GC+N 群で GC 群と比較して統計学的に有意な延長が認められた（OS 中央値［95%信頼区間］：GC+N 群 11.5［10.4–12.6］ヵ月、GC 群 9.9［8.9–11.1］ヵ月。ハザード比［95% 信頼区間］：0.842［0.736–0.962］、P=0.0120［層別 log-rank 検定］）。
3. 安全性 4）
JFCM 試 験 に お い て、 本 剤 が 投 与 さ れ た 安 全
性解析対象 90 例に認められた主な副作用は、皮膚 障 害［95.6%： ざ 瘡 様 皮 膚 炎（78.9%）、皮膚乾燥（52.2%）、 爪 囲 炎（48.9%）、 そ う 痒（7.8%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（6.7%）、皮膚亀裂（5.6%）］、口内炎（31.1%）、体重減少（5.6%）、発熱（4.4%）、嘔吐（2.2%）等であった。
SQUIRE 試験において、本剤が投与された安全性解析対象 538 例に認められた主な副作用は、皮膚障害［75.7%：ざ瘡様皮膚炎（15.1%）、皮膚乾燥（5.9%）、爪囲炎（5.8%）、そう痒（5.6%）、皮膚亀裂（4.5%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（1.5%）］、
嘔吐（8.4%）、口内炎（6.5%）、体重減少（3.3%）、発熱（3.0%）等であった。
（承認時）
ま た、 重 大 な 副 作 用 と し て、 動 脈 血 栓 塞 栓 症（2.5%）、静脈血栓塞栓症（5.4%）、Infusion reaction（1.1%）、低マグネシウム血症（26.4%）、間質性肺疾患（0.6%）、重度の皮膚障害（8.3%*）、発熱性好*：有害事象共通用語規準（Ver.3.0）グレード 3 以上の副作用
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

21

表1

図2

国内試験（JFCM 試験）における成績

全生存期間の Kaplan–Meier 曲線（JFCM 試験）

中 球 減 少 症（0.8%）、 重 度 の 下 痢（1.1%*）、出血（5.1%）が報告されている。

1.

【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。

【禁忌】
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌【慎重投与】

Vol.172.

血栓塞栓症又はその既往歴のある患者［心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症等が悪化又は再発するおそれがある。
］
間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者［間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある。
］【重要な基本的注意】
低マグネシウム血症があらわれることがあるので、投与開始前、投与中及び投与終了後は血清中電解質（マグネシウム、カルシウム、カリウム及びリン）をモニタリングすること。

表2

図3

海外試験（SQUIRE 試験）における成績

全生存期間の Kaplan–Meier 曲線（SQUIRE 試験）【適用上の注意：調製時（一部抜粋）】
1. 他剤又は電解質と混和又は混注はしないこと。
2. 本剤の調製には日局生理食塩液のみを使用すること。ブドウ糖溶液との配合を避けること。
3. 本剤の投与時には必要量（通常 800 mg、本剤として 50 mL）を日局生理食塩液 200 mL と混和して用いる。
4. 本剤及び調製した注射液を凍結又は振とうさせないこと。
5. 調製後は、速やかに使用すること。なお、やむ を 得 ず 保 存 を 必 要 と す る 場 合、 冷 蔵 保 存（2–8°C）では 24 時間以内、室温保存（30°C 以下）
では 4 時間以内に投与を開始すること。

【承認条件】
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施
すること。

引用文献
1) ポートラーザ ® 点滴静注液 800 mg に係る医薬品リスク管理計画書2) 日本肺癌学会編：肺癌診療ガイドライン 2019年版 https://www.haigan.gr.jp/
3) 社内資料：ネシツムマブの薬理作用
4) ポートラーザ ® 点滴静注液 800 mg 添付文書
5) Watanabe S, Yoshioka H, Sakai H, Hotta K,
Takenoyama M, Yamada K, Sugawara S, Takiguchi
Y, Hosomi Y, Tomii K, Niho S, Yamamoto N,
Nishio M, Ohe Y, Kato T, Takahashi T, KamadaA, Suzukawa K, Omori Y, Enatsu S, Nakagawa K,
Tamura T: Necitumumab plus gemcitabine andcisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone
as ﬁrst-line treatment for stage IV squamous nonsmall cell lung cancer: A phase 1b and randomized,
open-label, multicenter, phase 2 trial in Japan, Lung
Cancer 2019; 129: 55–62.
6) Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, Szczesna A,
Ciuleanu TE, Dediu M, Ramlau R, Galiulin RK,
Bálint B, Losonczy G, Kazarnowicz A, Park K,
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1723

Schumann C, Reck M, Depenbrock H, Nanda S,
Kruljac-Letunic A, Kurek R, Paz-Ares L, Socinski
MA; SQUIRE Investigators: Necitumumab plus
gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and24

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.17

cisplatin alone as ﬁrst-line therapy in patients withstage IV squamous non-small-cell lung cancer(SQUIRE): an open-label, randomised, controlled
phase 3 trial, Lancet Oncol 2015; 16(7): 763–774.

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会