日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

13

Vol.

2020 年 1 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

13

林 稔展

1

Contents

総 説

研究方法のレクチャー：（3）査読意見への対応〜論文投稿初心者に伝えたい査読対応における留意点〜

福岡大学薬学部

シリーズ
抗がん薬治療の副作用 No. 2

副作用管理：悪心・嘔吐

飯原 大稔，鈴木 昭夫

6岐阜大学医学部附属病院薬剤部
新規抗がん薬紹介 No. 2

CDK4 及び 6 阻害薬アベマシクリブ錠（ベージニオ® 錠 50 mg、100 mg、150 mg）

日本イーライリリー株式会社22

｜総 説｜

研究方法のレクチャー：（3）
査読意見への対応〜論文投稿初心者に伝えたい査読対応における
留意点〜
林 稔展†
Toshinobu Hayashi†

Lecture Series of Research Method:(3) Responding to Reviewer s Comments
Key words
ピアレビュー，査読，校正，改訂，修正
要旨
学術論文誌においては、投稿された原稿がすべて掲載されるわけではなく、原稿があらかじめ、同じ分野の専門家（査読者）の査読による評価を受け、編集委員会で採否の判定が行われる。本稿では、査読結果を受け取った投稿者が査読意見へ回答する際の留意点について述べる。実際の論文審査において、せっかく採用の可能性がある審査結果となったにもかかわらず、論文修正の不備や査読意見への回答が適切に記述されていないために採択決定まで長時間かかってしまう
ケースや、あるいは不適切な回答が原因で却下と判定されてしまったのではないかと思えるような残念なケースがある。
査読意見に適切に回答し、論文をブラッシュアップできるかどうかが、採否を左右するといっても過言ではない。また、査読は、ボランティアによって支えられているシステムであり、投稿者は、査読意見に従って誠実に論文を修正し、どのように修正したかを回答文に丁寧に記述しなければ、貴重な労力を割いて査読をしてくれた査読者に報いることができない。査読意見に適切に対応することは、論文の質を高めるよい機会となる。査読対応を行う上で、本稿が役に立てば幸いである。

1. はじめに学術論文誌においては、投稿された原稿がすべて掲載されるわけではなく、原稿があらかじめ、同じ分野の専門家（査読者）の評価、いわゆる「査読」
を受け、編集委員会で論文の採否の判定が行われる。実際の論文審査において、せっかく採用の可能性がある審査結果となったにもかかわらず、論文修正の不備や査読意見への回答が適切に記述されていないために採択決定まで長時間かかってしまうケースや、あるいは不適切な回答が原因で却下と判定されてしまったのではないかと思えるような残念なケースがある。査読意見に回答するのは大変なこと

福岡大学薬学部†のように思えるが、適切な対応をできるかどうかが論文の採否を大きく左右する。本稿では、ジャーナルの編集委員、査読者の立場から、査読意見に対する対応の仕方について、注意すべき点を述べたい。
なお、本稿を作成するにあたり、他の総説や書籍も参考にしているが、あくまで筆者が考える一般的な注意点であり、絶対的なものではないことにご留意いただきたい。

2. 査読とは査読とは、研究者がジャーナルに論文を投稿した際に、同じ分野で仕事をしている他の研究者にFaculty of Pharmaceutical Sciences, Fukuoka University

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

1

よる評価を受けることであり、ピアレビュー（peerreview）とも呼ばれる。ピア（peer）は同業の審査員を意味し、レフェリーと呼ばれることも多い。査読は、論文の質、ひいては学会や学術誌の質を保証する役割を担っている。
研究者が論文を学術誌に投稿すると、編集事務局はレフェリーに論文の査読を依頼する。レフェ
リーは、通常 2 人以上であるが、ジャーナルによって異なる。論文の投稿者には、だれがレフェリーであるかは知らされない。
査読は、投稿論文を振るい落とすものではなく、論文をより良い方向へ改善し、ジャーナルに掲載できるレベルへ引き上げるための作業である。いわば、論文の著者と査読者の共同作業であるともいえる。査読意見への対応は、研究の指導者や共著者と常に相談しながら進めるべきである。

3. 査読の過程（日本臨床腫瘍薬学会
雑誌の例）
査読にはかなりの手間をかけており、その過程のほとんどがボランティアに支えられている。下記に
日本臨床腫瘍薬学会雑誌における投稿論文の審査の流れを示す。
論文投稿↓

ジャーナル事務局による形式的なチェック（必要な添付書類がそろっているかなど、事務的な
チェック）

・その他
※編集委員による初回チェックで差し戻しあるいは却下となる主な理由
・論文の体裁をなしていない（いわゆる「報告書」になっている場合など）
・研究テーマがジャーナルとマッチしていない
・本質的な誤りが認められる・投稿規定に沿っていない
・形式的な完成度が低すぎる（誤字脱字が多すぎる、文章が稚拙すぎる、など）
投稿規定に従うことや誤字脱字がなく読者が理解できる文章にすることは、学術論文として投稿する際の最低限の作法である。共著者全員で推敲、確認をしたうえで投稿することが望まれる。最低限の作法やマナーを満たしていない原稿は、ボランティ
アによる査読を依頼するに値しないことは明らかである。そして編集委員もまたボランティアなのである。

4. 査読対応を行う際の注意点
ここでは、査読意見に回答する際に注意するべきポイントについて述べる。また、本稿の最後に、査読意見への回答書の書き方の一例を示すので、参考となれば幸いである。

↓

4-1. まずは、ひと呼吸
査読意見は、好意的なものばかりではなく、「なぜわかってくれないのか」「ちゃんと書いているではないか」など、苛立ちがあったり、がっかりしたりすることはよくあることである。しかしながら、感情にまかせてそのまま回答を書き始めるのではな
く、ひと呼吸おいて、しばらくしてから再度コメン
トを注意深く読み、冷静かつ前向きに査読者の指摘の意図を理解するようにしたい。自分の誤りや欠点
は、自分では気づきにくいものである。多くの場
合、査読者の指摘は合理的である。また、論文は読者にとって分かりやすく読みやすいものを目指すべきであり、査読者の誤解がある場合も、分かりやす
い論文にするための貴重な意見となる。査読者は、論文をより良い方向へ改善するためにいろいろな指摘をしている。

結果の通知
・このまま掲載可
・修正すれば採用可能（再査読不要）
・修正後に再審査が必要→ 査読意見への回
答、論文の修正（#査読に戻る）
・不採用

4-2. すべての査読意見に回答する
査読者の指摘に番号を振り、順を追ってすべての指摘に回答する。
「査読意見 1」の次に「回答 1」など、見出しを用いるとよい。これにより、編集者や査読者が、著者が行った作業を理解しやすくなる。

↓

編集委員によるチェック（査読を依頼する価値があるかの判断※）↓

査読者の選定2 名を選定↓査読者への査読の打診
↓

┐

#
査読 ←

↓

2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13└

編集委員会による審議、判定
2 名の査読者の採否の意見が割れた場合は、さらにもう 1 人の査読者へ査読を依頼

なお、査読者による指摘事項以外の部分を無断で加筆や修正をしてはならない。

ることが望ましい。査読者の記憶が新しいほうがス
ムーズであるし、熱意も伝わる。

4-3. 根拠に基づいた主張をする
基本的には、査読意見に従って論文の修正をしていくが、査読意見に異論がある場合は、それを伝えるべきである。必ずしも査読意見にすべて従う必要はない。ただし、異論を述べる前に、査読意見に従うべきか反論すべきかを冷静に今一度考えるようにしたい。また、反論する場合は、単に異論を述べるだけではなく、査読者が著者の論理を理解しやす
いよう、可能な限り詳細に説明するべきである。著者の主張を支持する先行研究を出来る限り引用することも必要である。
査読者が明らかに勘違いしている場合は、丁寧かつ明確にそれを指摘する。しかしながら、査読意
見に誤解や誤りがあるのは、原稿の不備も一因であることが多いのも事実である。査読者よりも経験の少ない読者は、同じ誤解をする可能性が高い。改善の機会を得たことに感謝して、より良い表現に訂正する努力も必要である。また、査読者が本当に間違っているかは、十分に検討する必要がある。査読者の意図をよく読み取り、あらゆる可能性を考えてみる。自らの論文の主義主張を曲げるような査読意
見でないのであれば、細かい部分はこだわらず、査
読者の意見に従っておくに越したことはない。
査読意見に反論する場合は、まず、査読者の意見に謝意を示し、査読意見に沿った変更をしない理由を述べるとよい。

査読者は、無報酬で査読に自分の時間を費やしている。査読者は、基本的に論文の改善の手助けをするスタンスで査読を行っているので、査読者のアドバイスは最大限活用するべきである。査読者からの詳細なコメントは、査読者が論文の評価と建設的なフィードバックにそれだけ時間を割いたことを意味している。多くの査読者は、時に著者以上に丁寧に原稿を読み込んでいる。編集委員も査読者も投稿論文を審査する際は、誤ったものを掲載してはならないという責任感があるため、批判的吟味をしっかりと行う。また、読者が読みやすく、理解しやすい論文にするために一見細かすぎると思えるような指摘をすることもある。一方、論文の著者は書くのに精いっぱいで、他者の目で客観的に読むことが不十分であることが多いのではないだろうか。その意味でも査読意見は大変参考になる。査読意見と回答を
指導者や共著者に見てもらい、独りよがりになっていないか確認することも大切なことである。

4-4. 変更点を明確にする指摘事項にどのように対応したかを説明すると
きには、変更した部分を明確にすることが重要である。単に「修正しました」ではなく、何をどのように修正したかわかるように書く。本文中の変更箇所の文字の色を変える、あるいは下線を引くなどして変更箇所を明示する。変更箇所のボリュームがそれほど大きくない場合には、回答書内で加筆したり改訂したりした文章そのものを貼り付ければ、査読者が本文と回答書を往復する手間を省けるので、そのような対応をしても良い。
4-5. 語調に気を付ける
怒りや憤りなどの感情を査読意見への回答に反映させるようなことはするべきではない。査読意見に対して異論があれば、合理的かつ科学的な説明と必要に応じて補足の文献引用をする必要がある。
4-6. 可能な限り、迅速に対応する
査読意見への回答は、ジャーナルが指定する期限内であれば問題はないが、可能な限り迅速に回答す

5. 査読は完全なシステムではない
査読者は通常、その研究分野におけるエキスパー
トである。しかしながら、査読者のコメントが絶対的に正しいものとして受け取るべきということではない。査読は完全なシステムではない。人間が判断を下すシステムである以上、完璧な評価や完全な平等を実現するのは困難である。編集委員や査読者のボランティア精神で支えられるシステムである以上、ジャーナルに責任を問うにも限界がある。査読というシステム自体が完璧なものではないため、査
読者のコメントはしっかりと見極めて対応する必要がある。単に査読意見に盲目的に同調することは慎
むべきであるし、ジャーナルの編集者が査読意見の全てを反映することを期待しているわけではない。
論文の内容に関しては、最終的に著者（共著者も含む）が全責任を負う。

6. 査読の結果が長期間返ってこない場合
投稿後に長時間が経過しても査読結果が返ってこない場合、進捗状況の問い合わせをしてもよい。
実際、査読の過程には遅延が発生することは少なくない。遅延が発生する理由は、編集委員や査読者の多忙、採否判定が割れたことによる追加の査読、重大な理由による編集委員や査読者の差し替えなどが日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.133

考えられる。明確な基準はないが、投稿して 2ヶ月程度たってもジャーナルから返信が無ければ、進捗状況の確認の問い合わせをしてもよいかもしれな
い。問い合わせたほうが、査読が迅速に進む場合もあるが、一般的に査読結果を返す具体的な期日を保証してもらうことはできない。

7. おわりに【査読意見への回答書の作成例】
査読意見への回答の仕方の一例を示す。あくま
で一例であり、重要なことは、すべての査読意見に回答すること、分かりやすくまとめることである。
査読意見に対する回答
論文番号：○○
論文タイトル：○○○○
まず、冒頭で査読への謝意を記載する。論文

査読者からのコメントは、多くの場合、論文の質を高めるよい機会となる。査読意見に適切に対応することは、そのジャーナルで受理されなかったとしても、他のジャーナルでの受理の可能性を高めることとなるであろう。本稿が、査読対応をおこなう
うえで参考になれば幸いである。

全体としての修正の概要を述べる場合は、ここに記載する（必要に応じて）。個々の指摘事項への回答は、コメントごとに回答する。

この度は、貴重なご意見をいただき厚く御礼申し上げます。ご指摘いただきました点について、下記の通り修正しましたので、再度審査していただきますようお願いいたします。
査読者 1 先生のご意見への回答
まず、どの査読者への回答か示し、査読者ごとに順を追って、コメントごとに項目立てて、すべてのコメントに回答する。

コメント 1:
査読者のコメントをそのまま記載
回答 1:
重要なご指摘を有難うございます。査読意見に従い、本文を修正しました。
（7 項 18 行目–8 項 2 行目）。
査読者の提案どおりに変更する場合は、変更箇所を記載し、本文の変更箇所は、色を変えるなどして明示する。

コメント 2:
査読者のコメントをそのまま記載
回答 2:
貴重なご指摘を有難うございます。査読意見に従い「○○○○」を「△△△△」に修正しました。
変更箇所のボリュームがそれほど多くない
場合は、回答書にも変更前後の文章を記載
するとわかりやすい。

コメント 3:
査読者のコメントをそのまま記載
回答 3:
ご指摘を有難うございます。ご指摘いただきました内容につきましては、考察中（7 項 18 行目–8 項
4日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

2 行目）に記述しておりますが、分かりにくい表現となっていたため、記述を改めました。
（7 項 18 行
目–8 項 3 行目）。
査読者に誤解や見落としがあると考えられる場合は、その点を指摘する。また、その場合もより誤解のない表現に改訂する努力も必要である。

コメント 4:
査読者のコメントをそのまま記載
回答 4:
重要なご指摘を有難うございます。ご指摘いただきました点は、私共も重要な点であると考えます。しかしながら、後方視的検討であることから、診療録から十分な情報が得られませんでした。今後の前向き研究での検討課題とさせていただき、本論
文では研究の限界として追記しました。
（7 項 18 行
目–8 項 2 行目）。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) 酒井総樹：これから論文を書く若者のために
究極の大改訂版，共立出版，2015; 194–230.
2) 浅井 隆：雑誌編集長が欲しがる！！医学論
文の書き方—どう研究して，どう書くのか—，
アトムス，2016; 308–325.
3) 査 読 コ メ ン ト へ の 答 え 方 https://www.editage.
jp/insights/how-to-respond-to-comments-by-peerreviewers（アクセス：2019 年 12 月 18 日）

査読意見に従って修正することが困難な場
合は、その理由や妥当性を説明する。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.135

｜ シリーズ：抗がん薬治療の副作用 No. 2 ｜副作用管理：悪心・嘔吐
飯原大稔，鈴木昭夫【POINT】
・抗がん薬による悪心・嘔吐の発現機序を理解する。
・悪心・嘔吐の分類を理解する。
・抗がん薬の催吐性を理解する。
・最新の制吐薬適正使用ガイドラインを理解する。

【はじめに】
がん化学療法による悪心・嘔吐（Chemotherapy
Induced Nausea and Vomiting: CINV）は、 か つ て は患者が治療を受けるうえで最も辛いと訴える副作用であった 1）。重篤な CINV は、患者の生活の質を損なうとともに治療へのアドヒアランスを低下させ、その後の治療を継続することが困難となることもある。一方、1990 年代にセロトニン受容体
拮 抗 薬（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist:
5-HT3RA）、2000 年代になってニューロキニン 1 受
容体拮抗薬（neurokinin 1 receptor antagonist: NK1RA）のアプレピタント（aprepitant: APR）など、新規作用機序を有する制吐薬が次々と開発されるとともに、がん化学療法時の制吐対策ガイドラインが、米国
臨床腫瘍学会（American Society of Clinical Oncology:
ASCO）、 国 際 癌 サ ポ ー ト ケ ア 学 会（Multinational
Association of Supportive Care in Cancer: MASCC／
欧 州 臨 床 腫 瘍 学 会（European Society for Medical
Oncology: ESMO）、米国総合がんネットワーク（National Comprehensive Cancer Network: NCCN）などの臨床腫瘍関連学会やがんサポートケア関連学会から発表されるようになり、CINV は患者が辛いと訴える副作用の上位項目から外れた 2）。我国においても、2010 年 5 月に日本癌治療学会（Japanese Society
岐阜大学医学部附属病院薬剤部
6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13of Clinical Oncology: JSCO）から「制吐薬適正使用ガイドライン」が出版されている 3）。
これらのことから、ガイドラインに準じた適切な制吐対策を実施することで、CINV はかなり制御が可能となったといえる。本稿では、CINV の発現機序と国内外の制吐対策ガイドラインで示されている
CINV の予防、治療などのマネジメントについて、また今後のガイドラインに影響を与えるだろう最新のエビデンスについて概説する。

【悪心・嘔吐の発現機序】
CINV の発現機序として、抗がん薬による腸管ク ロ ム 親 和 性 細 胞 か ら の セ ロ ト ニ ン（5-hydroxytryptamine: 5-HT）遊離および種々サイトカインの産
生、知覚神経からのサブスタンス P 遊離が関与すると考えられている。遊離された 5-HT は消化管にある知覚神経求心路を刺激し、第 4 脳室底の最後野にある化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone:
CTZ）や延髄の孤束核を含む外側網様体の嘔吐中枢が刺激され、悪心・嘔吐が引き起こされる 4）。また、CTZ や嘔吐中枢にはドパミン D2 受容体、5-HT3受容体、ムスカリン受容体、NK1 受容体、ヒスタミン H1 受容体など様々な受容体が存在し、抗がん薬によって遊離された 5-HT（5-HT3 受容体刺激）や

サブスタンス P（NK1 受容体刺激）による直接的な受容体刺激作用も悪心・嘔吐の発現に関与している 5）。さらに、嘔吐中枢は大脳皮質からの支配を強く受けており、不安や緊張、不快な臭い、音、味覚などの外的要因によって誘発されることもある。以前に抗がん薬投与によって強い悪心や嘔吐を経験した患者では、不安や緊張のために悪心や嘔吐が誘発されることもある 6）。

【悪心・嘔吐の分類】
JSCO「制吐薬適正使用ガイドライン」において
CINV は、急性、遅延性、突出性、予期性に分類されている 3）。欧米では、これに加えて難治性のCINV を加えた五つに分類されている 4）。
急性の CINV は、数分もしくは数時間以内に発症し 5〜6 時間後に最も症状が強くなるが、24 時間以内に消失する 8, 9）。CTZ や消化管が伝達経路となり、主として、5-HT およびサブスタンス P が関与する。
遅発性の CINV には抗がん薬の代謝物や精神的因子が関与している。シスプラチンの場合は投与から48〜72 時間後に最も症状が強くなり 6〜7 日後まで持続する 10）。

（Patient-Reported Outcome）-CTCAE ™（version1.0）で あ り、 日 本 語 版 で あ る NCI-PRO-CTCAE ™
ITEMS—JAPANESE Item Library Version 1.0 が 利 用可能である 12）。
MASCC において提唱されている制吐に関する質問票（MASCC Antiemesis Tool: MAT）は、悪心・嘔吐を予防するために最適なケアを患者が受けているかどうかを医療従事者が確認するために用いられ
る 13）。これは、悪心・嘔吐が最大限に抑えられているかどうかを確認する指標にもなる。
ま た、 制 吐 療 法 を 開 発 す る 臨 床 研 究 で は、 嘔吐完全抑制割合（嘔吐なし、かつ救済治療なし）（complete response rate: CR 割合）及び、悪心嘔吐完
全抑制割合（有意な悪心なし、嘔吐なし、かつ救済
治療なし）（complete control rate: CC 割合）、悪心嘔
吐総制御割合（悪心なし、嘔吐なし、かつ救済治療なし）（total control rete: TC 割合）という指標が主に用いられる。
また、抗がん薬以外の催吐因子として消化管閉塞や前庭機能障害、脳転移、電解質失調、尿毒症、オピオイドを含めた併用薬、胃アトニー、精神的原因等が知られており、発現している悪心・嘔吐が抗がん薬によるものかそれ以外の原因によるものかを鑑別する必要がある。

表 1 悪心・嘔吐の分類
急性抗がん薬の投与 24 時間以内に出現する悪
心・嘔吐

遅発性

抗がん薬の投与 24 時間後から約 1 週間程度持続する悪心・嘔吐

突出性

制吐薬の予防的投与にもかかわらず発現する
悪心・嘔吐

予期性

抗がん薬のことを考えただけで誘発される悪
心・嘔吐

難治性

予期性の CINV を除いた、次サイクル以降に繰り返し起こる悪心・嘔吐【悪心・嘔吐の評価】
悪 心・ 嘔 吐 の 重 症 度 を 評 価 す る 方 法 と し ては、 表 2 に 示 す 有 害 事 象 共 通 用 語 規 準（Common
Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE）v5.0
日 本 語 訳 JCOG 版（ 日 本 臨 床 腫 瘍 研 究 グ ル ー プ：
Japan Clinical Oncology Group） が あ る 11）。CTCAE
は、米国の National Cancer Institute（NCI）が、異なる研究グループが実施する研究データに関して有害事象の相互比較を可能とするために、世界共通で使用されることを意図して作成されたものであるが、実地臨床に応用されている。
CTCAE は医療者による評価であるが、これを患者自身による主観的評価に適応したのが PRO【催吐性リスク分類と制吐対策】
ガイドラインには、CINV は治療することではな
く発症を予防することが原則であることが示されている。CINV の発現頻度は、抗がん薬の種類によって大きく異なり、予防制吐対策は使用する抗がん薬の催吐発現リスクに基づき推奨されている。
各抗がん薬の催吐性は、制吐剤の予防投与しない状況で抗がん薬を投与し 24 時間以内に発現する
悪心・嘔吐の割合に基づき高度催吐性リスク、中等度催吐性リスク、軽度催吐性リスク、および最小度催吐性リスクの 4 つのカテゴリーに分類される（表 4）。
多剤併用療法においては最も催吐発現リスクが高い抗がん薬の制吐対策に準じて実施する。しかしながら、本邦のガイドラインにおいて、乳癌及び悪性リンパ腫に対するアントラサイクリン／シクロ
ホスファミド療法（AC 療法）や、大腸癌におけるFOLFOXIRI 療法（レボホリナート／フルオロウラシ
ル／オキサリプラチン／イリノテカン）、胆道癌に対するゲムシタビン（Gemcitabine: GEM）
+シスプラ
チン療法、膵癌に対する FOLFIRINOX 療法（レボホ
リナート／フルオロウラシル／イリノテカン／オキ
サリプラチン）、GEM+テガフール・ギメラシル・
オテラシルカリウム療法、GEM+アルブミン懸濁型
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.137

表2CTCAE v5.0
Term 日本語
悪心

嘔吐

CTCAE v5.0 – JCOG による悪心と嘔吐の評価

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

摂食習慣に影響のない
食欲低下

顕著な体重減少、脱水または栄養失調を伴わない経口摂取量の減少

カロリーや水分の経口摂取が不十分；経管栄養／TPN／入院を要する——

治療を要さない

外来での静脈内輸液を要 経管栄養／TPN／入院をする；内科的治療を要要する
する

生命を脅かす死亡

表3

CTCAE v5.0 AE
Term Deﬁnition
日本語【定義】
ムカムカ感や嘔吐の衝動

胃内容が口から逆流性に排出されることNCI-PRO-CTCAE ™ ITEMS—JAPANESE による吐き気と嘔吐の評価

PRO-CTCAE ™ Symptom Term: Nausea（吐き気）
この 7 日の間で、吐き気はありましたか？
なかった

ほとんどなかった

ときどき

頻繁に

ほとんどいつも

中等度

高度

極めて高度

ときどき

頻繁に

ほとんどいつも

軽度

中等度

高度

極めて高度

表4

催吐性のリスク分類

この 7 日の間で、吐き気は一番ひどい時でどの程度でしたか？
そういうことはなかった

軽度

PRO-CTCAE ™ Symptom Term: Vomiting（嘔吐）
この 7 日の間で、嘔吐は一番ひどい時でどの程度でしたか？
なかった

ほとんどなかった

この 7 日の間で、吐き気は一番ひどい時でどの程度でしたか？
そういうことはなかった

高度催吐性リスク
highly emetogenic chemotherapy: HEC

90% を超える患者に発現する

中等度催吐性リスク
moderately emetogenic chemotherapy: MEC

30〜90% の患者に発現する

軽度催吐性リスク
low emetogenic chemotherapy: LEC

10〜30% の患者に発現する最小度催吐性リスク
minimal emetogenic chemotherapy: MIN

発現しても 10% 未満である

パクリタキセル療法など、抗がん薬の組み合わせにより単剤の催吐性より高い催吐性リスクに分類されるものがある。
また、抗がん薬投与が複数日に渡る場合は、急性および遅発性の両リスクが混在する可能性があるが、現在、レジメン毎に推奨される制吐方法はない。なお、悪心・嘔吐のリスクは最後に投与される抗がん薬の投与日から高度催吐性リスクの場合は 4日間、中等度催吐性リスクでは 3 日間であり、この間は制吐対策を継続する必要がある。
国内外のガイドラインにおける注射抗がん薬の催吐リスク分類と制吐療法を表 5、6 に示す。
・高度催吐性リスク抗がん薬を含む化学療法
JSCO 2015 v2.2、ASCO 2017、MASCC/ESMO 2019では HEC は Non-AC HEC と AC HEC に分けて制吐療法の推奨がされている。
Non-AC HEC に対して JSCO 2015 v2.2 では、NK1RA+
8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

5-HT3RA+デ キサメタゾン（Dexamethasone: DEX）の3 剤併 用が 推奨されている。海 外では NK1RA として、パロノセトロン（palonosetron: PALO）と Netupitant（Fosnetupitant）の合剤及び Rolapitant が使用可能である。
ASCO 2017 では標準制吐対策として、NCCN 2019v1 及び MASCC/ESMO 2019 では標準制吐対策の選択肢の一つとして、NK1RA+5-HT3RA+DEX の 3 剤
併 用 療 法 に オ ラ ン ザ ピ ン（Olanzapine: OLZ）を 加
えた 4 剤併用療法が推奨されている。OLZ の推奨
用 量 は ASCO 2017 と MASCC/ESMO 2019 で 10 mg、
NCCN 2019 v1 で 5〜10 mg となっている。
OLZ はチエノベンゾジアゼピン系の非定型抗精神病薬であり、統合失調症の陽性症状のみならず、陰性症状や認知機能障害に有効である。さらに、双極性障害における躁症状およびうつ症状の改善にも有効である。OLZ は多元受容体作用精神病薬に分類され、ドパミン（D1、D2、D3、D4）受容体のみならず、

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.139

アントラサイクリン系抗がん剤+シクロホスファミド*JSCO; AC（ドキソルビシン+シクロホスファミド）、EC（エピルビシン+シクロホスファミド）
カルムスチン*JSCO & NCCN; >250 mg/m2
シスプラチン
シクロホスファミド ≥1,500 mg/m2
ストレプトゾシン
ダカルバジン
Mechlorethamine

アザシチジンイダルビシンイホスファミド*JSCO & NCCN; <2 g/m2/dose
イリノテカン
エピルビシン*JSCO; <90 mg/m2*NCCN; ≤90 mg/m2
オキサリプラチン
カルボプラチン*JSCO; HEC に準じた扱い*NCCN; <AUC 4
クロファラビン
シクロホスファミド <1,500 mg/m2
シタラビン*ASCO & MASCC; >1,000 mg/m2*JSCO & NCCN; >200 mg/m2
ダウノルビシン
テモゾロミドドキソルビシン
*JSCO & NCCN; <60 mg/m2
トラベクテジン
ベンダムスチン中等度（催吐性）リスク
moderate emetic risk
（催吐頻度 30〜90%）

共通

高度（催吐性）リスク
high emetic risk
（催吐頻度 >90%）

分類≥60 mg/m2>12–15 million IU/m2

Aldesleukin >12–15 million IU/m2
Amifostine >300 mg/m2
Dinutuximab
Irinotecan（liposomal）

ロミデプシン
Aldesleukin >12–15 million IU/m2
Amifostine >300 mg/m2
Dinutuximab
Dual-drug liposomal encapsulation of cytarabine and daunorubicin
Irinotecan（liposomal）≥250 mg/m2≤250 mg/m2

メトトレキサート
メルファラン

カルムスチン
三酸化ヒ素

ミリプラチン
メトトレキサート
メルファラン≥250 mg/m2

NCCN

インターフェロンα ≥10 million IU/m2

アクチノマイシン Dブスルファン

チオテパ

アレムツズマブ≥60 mg/m2

エピルビシン >90 mg/m2
イホスファミド ≥2 g/m2/dose

ドキソルビシンカルボプラチン AUC ≥4

ネダプラチン
ピラルビシンブスルファン

カルムスチン≤250 mg/m2
三酸化ヒ素

インターロイキン-2
エノシタビン

イノツズマブオゾガマイシン
インターフェロンα ≥10 million IU/m2

アクチノマイシン D
アムルビシン

ASCO

注射抗がん薬の催吐性リスク分類

エピルビシン >90 mg/m2
イホスファミド ≥2 g/m2/dose

ドキソルビシン

表5
JSCO

ロミデプシン

チオテパ

アレムツズマブ

MASCC

10

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

分類

軽度（催吐性）リスク
low emetic risk
（催吐頻度 10〜30%）

共通

Belinostat
Ixabepilone

ドキソルビシン塩酸塩リポソーム
ドセタキセル
トラスツズマブエムタンシン
ノギテカン（Topotecan）
パクリタキセルパクリタキセルアルブミン懸濁型
フルオロウラシル
ブレンツキシマブ
ペメトレキセド
マイトマイシン
ミトキサントロン
メトトレキサート*JSCO & NCCN; 50–250 mg/m2

エトポシド
エリブリン
カバジタキセル
カルフィルゾミブ
ゲムシタビン
シタラビン*ASCO & MASCC; ≤1,000 mg/m2*JSCO & NCCN; 100–200 mg/m2（low dose）

JSCO

Omacetaxine
Talimogene laherparepvec

Floxuridine
Irinotecan（lipospomal）

ペントスタチン
ラムシルマブロミデプシン
Aldesleukin ≤12 million IU/m2
Amifostine ≤300 mg/m2

ブリナツモマブ

ニムスチン
ネシツムマブダラツムマブエロツズマブ

Vinﬂunine

Catumaxumab

ペルツズマブブリナツモマブ
ボルテゾミブネシツムマブパニツムマブテムシロリムスセツキシマブエロツズマブイピリムマブアテゾリズマブ
アフリベルセプト

ASCO

NCCN

Olaratumab
Omacetaxine
Talimogene laherparepvec
Tisagenlecleucel

Copanlisib
Floxuridine

ロミデプシン
Aldesleukin ≤12 million IU/m2
Amifostine ≤300 mg/m2
Axicabtagene ciloleucel

ペントスタチン

プララトレキサート

ネシツムマブチオテパ

ゲムツズマブオゾガマイシン

インターフェロンα >5–<10 million IU/m2

アフリベルセプト
イノツズマブオゾガマイシン

注射抗がん薬の催吐性リスク分類
表 5 つづき

インターフェロンα 5–10 million IU/m2
インターロイキン-2 ≤12 million IU/m2

アテゾリズマブ

表5

Vinﬂunine

Catumaxumab

ペルツズマブブリナツモマブ
ボルテゾミブパニツムマブテムシロリムスセツキシマブイピリムマブアフリベルセプト

MASCC

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1311

分類

最小度（催吐性）リスク
minimal emetic risk
（催吐頻度 <10%）

ビンブラスチンフルダラビンブレオマイシン
ベバシズマブ
ペムブロリズマブ
リツキシマブオファツムマブ
クラドリビン
トラスツズマブ
ニボルマブ
ビノレルビンビンクリスチン共通

Vincristine（liposomal）

Siltuximab
Valrubicin

Decitabine
Denileukin diftitox
Pegaspargase
Pixantrone

ラムシルマブペグインターフェロン
ペプロマイシンペルツズマブボルテゾミブ
メトトレキサート≤50 mg/m2

ネララビン
パニツムマブビンデシン
プララトレキサート

テムシロリムス

オビヌツズマブ
ゲムツズマブオゾガマイシン
シタラビン<100 mg/m2
セツキシマブアフリベルセプトベータ
アベルマブ
アレムツズマブ
イピリムマブインターフェロンα≤50 million IU/m2
L-アスパラギナーゼ

JSCO

表5

Pixantrone

ラムシルマブ2-Chlorodeoxyadenosine

プララトレキサート
ブスルファン

ダラツムマブオビヌツズマブ

ASCO

NCCN

Vincristine（liposomal）

Rituximab and hyaluronidase human injection for SQ use
Siltuximab
Valrubicin

Decitabine
Denileukin diftitox
Pegaspargase

メトトレキサート≤50 mg/m2
ラムシルマブペルツズマブボルテゾミブブリナツモマブ
ペグインターフェロン

シタラビン<100 mg/m2
セツキシマブダラツムマブデクスラゾキサン
テムシロリムスデュルバルマブ
ネララビン
パニツムマブ

アベルマブ
アレムツズマブ
イピリムマブインターフェロンα≤50 million IU/m2
L-アスパラギナーゼ
エロツズマブオビヌツズマブ

アテゾリズマブ

注射抗がん薬の催吐性リスク分類
表 5 つづき

Pixantrone

2-Chlorodeoxyadenosine

プララトレキサート
ブスルファン

MASCC

12日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

MEC 注 5
(CBDCA)

HEC
(AC)

HEC
(Non-AC)

催吐リスク

表6

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ

NK1 RA

5-HT3 RADEX

Non-AC HEC と同じ

4.95 mg（静注）5-HT3 RADEX

Non-AC HEC と同じ

9.9 mg（静注）DEX

NK1 RA

0.75 mg（静注）パロノセトロン

10 mg（静注）8 mg（経口）

インジセトロン塩酸塩

NK1 RA

4 mg（経口）day (2),(3), (4)Non-AC HEC と同じ
DEX

5-HT3 RANK1 RA

OLZ

12 mg（経口 or 静注）

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ投与なし

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ
Non-AC HEC と同じ
10 mg（経口）

5-HT3 RADEX
±OLZ

Non-AC HEC と同じ
10 mg（経口）

DEX
±OLZ

DEX

5-HT3 RA

8 mg

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ

5-HT3 RANK1 RA

125 mg（経口）APR

NK1 RA

C

125 mg（経口）APR

NK1 RAB

10 mg（経口）±OLZ

Non-AC HEC と同じ
Non-AC HEC と同じ

10 mg（経口）day 2, 3, 4

10 mg（経口）150 mg（静注）12 mg

A の選択薬と同じ

125 mg（経口）10 mg（経口）12 mg

0.25 mg（静注）1 mg or 0.01 mg/kg（静注）

1 mg or 2 mg（経口）8 mg or 0.15 mg/kg（静注）

16 mg（経口）150 mg（静注）125 mg（経口）

投与量

MASCC 2019 注 1

DEX

5-HT3 RANK1 RAA

Metoclopramide

DEX

5-HT3 RAAPR

NK1 RA

B

±OLZ

DEX

パロノセトロン

グラニセトロン

オンダンセトロン

5-HT3 RA

Fos-APRAPR

NK1 RAA

抗がん薬投与前投与なし

8 mg（経口 or 静注）
day 2, 3, 4

A の選択薬と同じ

5 mg〜10 mg（経口）day 2, 3, 4

5 mg〜10 mg（経口）day 2, 3, 4

8 mg（経口 or 静注）
day 2, 3, 480 mg（経口）day 2, 3

その後の投与量Non-AC HEC と同じ

HEC に分類

HEC は Non-AC とAC の区別なし

12 mg（経口 or 静注）

A の選択薬と同じ

A の選択薬と同じ

5 mg〜10 mg（経口）12 mg（経口 or 静注）

0.25 mg（静注）5 mg〜10 mg（経口）12 mg（経口 or 静注）

0.25 mg（静注）8 mg〜16 mg（静注）16 mg〜24 mg（経口）0.01 mg/kg（最大 1 mg）（静注）

2 mg（経口）150 mg（静注）125 mg（経口）

投与量

NCCN 2019 v1 注 1

Fos-APR

Non-AC HEC と同じ

DEX

10 mg（経口）day 2, 3, 4 5-HT3 RA

8 mg×2（経口 or 静注） NK1 RA
day 3, 4 注 4C

8 mg（経口 or 静注）
day 2, 3, 4 注 3
8 mg（経口 or 静注）
day 2;

DEX

パロノセトロン

OLZ

B

DEX

パロノセトロン

オンダンセトロングラニセトロン

5-HT3 RA

Fos-APRAPR

NK1 RAA

抗がん薬投与前

Non-AC HEC と同じ

Non-AC HEC と同じ

10 mg（経口）OLZ

AC 療法において 2 日目 5-HT3 RA
以降の DEX の上乗せ DEX
効果は証明されてい OLZ
ないと注釈ありNon-AC HEC と同じ

12 mg（経口 or 静注）

0.25 mg（静注）DEX

パロノセトロン

ラモセトロン塩酸塩

0.3 mg（静注）10〜15 mg（経口）0.3 mg（静注）アザセトロン塩酸塩

8 mg or 0.15 mg/kg（静注）

0.1 mg（経口）80 mg（経口）day 2, 3

その後の投与量

注射抗がん薬の制吐対策

8 mg or 8 mg×2（経口）4 mg（経口 or 静注）

ラモセトロン塩酸塩

1 mg or 0.01 mg/kg（静注）

2 mg（経口）150 mg（静注）125 mg（経口）

投与量ASCO 2017 注 1

オンダンセトロン

オンダンセトロングラニセトロン

グラニセトロン

40 µg/kg（静注）5-HT3 RA

5-HT3 RA

8 mg（経口）day 2, 3,
注2
4,（5）

150 mg（静注）Fos-APR

2 mg（経口）APR
Fos-APR

NK1 RA

抗がん薬投与前125 mg（経口）80 mg（経口）day 2, 3

その後の投与量APR

投与量NK1 RA

抗がん薬投与前

JSCO 2015 v2.2

投与なし

Non-AC HEC と同じ

10 mg（経口）day 2, 3, 4

4 mg×2 day 2, 3

投与なし

10 mg（経口）day 2, 3, 4

投与なし

80 mg（経口）day 2, 3

10 mg（経口）day 2, 3, 4

投与なし

20 mg ×4 day 2, 3, 4

8 mg×2 day 2, 3, 4

投与なし

10 mg（経口）day 2, 3, 4

8 mg day 2, 3, 480 mg（経口）day 2, 3

その後の投与量日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

13

Non-AC HEC と同じ

8 mg〜16 mg（経口）

制吐薬は基本的に不要

1〜2 mg（経口）オンダンセトロン

5-HT3 RA

7.67 mg を 1 日 1〜2 回（静注）10 mg（経口 or 静注）

10〜20 mg
（経口 or 静注）

グラニセトロンD

1 日 7.67〜23.04 m を 2〜3 回に分割（経口）C

メトクロプラミド

B

DEX

メトクロプラミド

8 mg（経口 or 静注）

12 mg（経口 or 静注）

DEX

8〜12 mg（経口 or 静注）

Non-AC HEC と同じ

5-HT3 RAA

Non-AC HEC と同じ

NK1 RA

プロクロルペラジン

DEX

12 mg（経口 or 静注）

DEX
D 注8

5 mg〜10 mg（経口）0.25 mg（静注）パロノセトロン± 8 mg（経口 or 静注）
day 2, 3

Non-AC HEC と同じ

5 mg〜10 mg（経口）day 2, 3

8 mg〜16 mg（静注）day 2, 3

8 mg〜16 mg（静注）12 mg（経口 or 静注）

8 mg×2 or 16 mg（経口）day 2, 3

0.01 mg/kg（最大 1 mg）（静注）day 2, 3

1〜2 mg（経口）day 2, 3

8 mg（経口 or 静注）
day 2, 3, 4

その後の投与量16 mg〜24 mg（経口）0.01 mg/kg（最大 1 mg）
（静注）

2 mg（経口）12 mg（経口 or 静注）

Non-AC HEC と同じ注 7

投与量

NCCN 2019 v1 注 1

OLZ

C

DEX

オンダンセトロンCB

1 日 5〜20 m を 1〜4 回に分割（経口）5 mg（静注）

プロクロルペラジン

5-HT3 RA

DEX

B

A

A

6.6 mg（静注）9.9 mg（静注）DEX

グラニセトロン

5-HT3 RADEX

5-HT3 RAA

B

パロノセトロン以外を使用した場合は day 2,
3, (4)

8 mg（経口 or 静注）
day 2, 3

抗がん薬投与前

Non-AC HEC と同じ

9.9 mg（静注）DEX

8 mg（経口 or 静注）

Non-AC HEC と同じ

その後の投与量5-HT3 RA

DEX

投与量

注射抗がん薬の制吐対策
表 6 つづき

B（DEX が積極的に使用できない場合）

5-HT3 RA

抗がん薬投与前

Non-AC HEC と同じ

8 mg（経口）day 2, 3,(4)

その後の投与量5-HT3 RA

投与量A

MEC（CBCA）と同じ

抗がん薬投与前

表6
ASCO 2017 注 1

HEC: 高度催吐性リスク ; MEC: 中等度催吐性リスク ; LOW: 低度催吐性リスク ; MIN: 最小度催吐性リスク
注 1 本邦承認薬のみ記載
注 2 投与日の（）は必要に応じて投与
注 3 APR 使用時
注 4 FOS-APR 使用時
注 5 JSCO,ASCO<NCCN は AUC4 以上
注 6 JSCO（オキサリプラチン、イホスファミド、イリノテカン、メトトレキサートなど）にオプションとして推奨、MASCC（オキサリプラチン、アントラサイクリン、シクロホスファミド）
注 7 パロノセトロンが好ましいと記載あり
注 8 リスクファクターがある患者や以前に制吐療法が無効であった患者に使用する

MIN

LEC

MEC

MEC
（催吐性が
高いもの）注 6

催吐リスク

JSCO 2015 v2.2

メトクロプラミド

dopamine RA

C

DEX

B

5-HT3 RAA

DEX

4〜8 mg

8 mg

Non-AC HEC と同じ

8 mg

DEX
5-HT3 RA

Non-AC HEC と同じ

投与量

MASCC 2019 注 1

5-HT3 RA

抗がん薬投与前投与なし

8 mg day 2, 3

その後の投与量セロトニン（5-TH2A、5-HT2B、5-HT3、5-HT6）受容体、ヒスタミン H1 受容体、ムスカリン（m1、m2、m3、m4）受容体など様々な受容体に対して親和性を有する 14）。
これらの作用から、OLZ は抗がん薬による悪心・嘔吐の改善に活用されるようになった。Navari らは、
NK1RA（APR 又はホスアプレピタント；fosaprepitant:
Fos-APR）+5-HT3RA（PALO 又 は グ ラ ニ セ ト ロ ン；
granisetron: GRA）
+DEX に対する OLZ（10 mg/日）の上乗せ効果を、HEC（シスプラチン≥70 mg/m2 及びAC 療法）が投与された患者を対象として報告している 15）。本試験において標準制吐療法に OLZ（10 mg/日）を加えた制吐対策は、標準制吐療法にプラセボを加えた群と比較して全期間（抗がん薬投与開始から120 時間以内）における CR 割合を有意に改善した（プラセボ群 40.6% 対 OLZ 群 63.6%、P<0.001）。しかしながら、重度な鎮静が 5% の患者に発現しており、一部のガイドラインにおいて 10 mg/日の OLZ 用量は患者への鎮静作用が懸念となり得る旨が記載されている。この問題を解決するために、本邦で日本医療研究開発機構（AMED）委託研究開発費・革新的がん医療実用化研究事業「化学療法誘発性悪心・嘔吐に対する新たな制吐療法開発研究」として「シスプラチ
ンを含む高度催吐性化学療法による化学療法誘発性
悪心・嘔吐の予防に対する標準制吐療法+オランザ
ピン 5 mg の有用性を検証するプラセボ対照二重盲検
無作為化第 III 相試験 J-SUPPORT1604（NCCH1604）」2が実施された。本試験はシスプラチン（≥50 mg/m ）が投与された患者を対象とし、PALO+NK1RA（APR
又 は Fos-APR）+DEX に OLZ（5 mg/日 を day 1〜4 の夕食後に内服）を加えた制吐対策は、標準制吐療法にプラセボを加えた群と比較して主要評価項目である遅発期（抗がん薬投与開始 24 時間後から120 時間以内）の CR 割合を有意に改善した（プラセボ群
65.8% 対 OLZ 群 79.1%、P<0.0001）こと が 報 告 さ れている 16）。本試験では、全期間における CR 割合も有意に改善している（プラセボ 群 63.5% 対 OLZ 群
78.0%、P<0.0001）。本試験において重度な眠気の発現率は 1% 未満であった。
NCCN 2019 v1 で は OLZ を 含 ん だ 制 吐 療 法 と して OLZ+PALO+DEX の 推 奨 が あ る。Navari ら は、HEC（シスプラチン≥70 mg/m2 及び AC 療法）が投与された患者を対象として APR+PALO+DEX（APR群）と OLZ+PALO+DEX（OLZ 群）を比較する非盲検無作為化第 III 相試験を実施している 17）。主要評
価項目である全期間の CR 割合に有意差は認められなかったが（APR 群 73% 対 OLZ 群 77%、P>0.05）、
副次評価項目である全期間および遅発期の悪心なしの割合を有意に改善した（全期間：APR 群 38% 対
OLZ 群 69%、P<0.01; 遅 発 期：APR 群 38% 対 OLZ
群 69%、P<0.01）。
MASCC/ESMO 2019 では APR+PALO+DEX の day
14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.132〜3 の APR をメトクロプラミド（MCP）に替えた
制吐療法も選択肢として提示されている。Roil らはシスプラチン（≥50 mg/m2）が投与された患者を対象とし、化学療法前に APR+PALO+DEX を投与した後に、day 2 以降に APR+DEX（APR 群）又は
APR+MCP（MCP 群）を投与する二重盲検無作為化
第 III 相試験を実施している 18）。主要評価項目である遅発期の CR 割合に有意差は認められなかった（APR 群 80.3% 対 MCP 群 82.5%、P=0.38）。
各 ガ イ ド ラ イ ン で は AC HEC に も NK1RA+5HT3RA+DEX±OLZ を推奨しており、基本的な制吐療法の骨格は Non-AC HEC と変わりないものの、JSCO 2015 v2.2、ASCO 2017、MASCC/ESMO 2019
で は day 2 以 降 の DEX 投 与 が 推 奨 さ れ な い 点 で
Non-AC HEC と異なる。Roila らは、化学療法前に
APR+PALO+DEX を 投 与 し た 後 に、day 2 以 降 にAPR（APR 群）又は DEX（DEX 群）を投与する二重
盲検無作為化第 III 相試験を実施している 19）。主要
評価項目である遅発期の CR 割合に差は認められなかった（両群ともに 79.5%、P=1.00）。この結果を踏まえて、MASCC/ESMO 2019 では初日に APR を投与した患者に対する day 2 以降の APR を DEX に替える方法も推奨している。
・中等度催吐性リスク抗がん薬を含む化学療法
JSCO 2015 v2.2、ASCO 2017 では血中薬物濃度時
間 曲 線 下 面 積（Area Under the blood concentrationtime Curve: AUC）4 mg/mL/min 以 上 で 投 与 さ れ る
CBDCA、MASCC/ESMO 2019 では投与量に関わらず
CBDCA は他の MEC と区別した制吐療法を推奨してい る。 ま た、NCCN 2019 v1 で は CBDCA は HEC に分類されている。
Jordan ら は、5-HT3RA と 糖 質 コ ル チ コ イ ド に
NK1RA の上乗を評価した無作為化比較試験を対象としたシステマティックレビュー及びメタアナリ
シスを実施している 20）。本研究では 7 つの試験の計 1790 人が解析され、CR 割合の評価が可能であった 1538 人の結果は、絶対リスク差が 15%、オッズ比が 1.96（95% CI: 1.57–2.45; P<0.00001）と NK1RA 併
用レジメンを支持する結果となった。このことから CBDCA を MEC に分類しているガイドラインでは、NK1RA+5-HT3RA+DEX の 3 剤併用が推奨されている。ここで Non-AC HEC との違いは、day 2–3の DEX の投与を推奨していない又は省略可能としている点である。
また、JSCO 2015 v2.2 では一部の抗がん薬（オキサリプラチン、イホスファミド、イリノテカン、メ
トトレキサートなど）、NCCN 2019 v1 では CINV の
リスクファクターがある患者や以前に制吐療法が無効であった患者に対して CBDCA と同様に NK1RAを含む制吐療法を推奨している。

各 ガ イ ド ラ イ ン に お い て、 そ の 他 の MEC（MASCC/ESMO 2019 ではオキサリプラチン、アン
トラサイクリン、シクロホスファミド）には、化学療法前に 5-HT3RA+DEX を投与した後に、DEX 投
与を行うことを推奨している。
JSCO 2015 v2.2 及び NCCN 2019 v1 では day 2 以降の DEX に替えて 5-HT3RA（初日に PALO を使用した場合は不要）を投与する制吐療法を選択肢として提示している。Italian Group for Antiemetic Research
は、化学療法前に 5-HT3RA+DEX を投与し、day 2以降にプラセボ又は DEX、DEX+5-HT3RA を投与す
る非盲検無作為化第 III 相試験を実施している 21）。
本試験は、化学療法後 24 時間以内に嘔吐又は中程度〜高度の悪心の経験の有無により患者を低リス
ク群と高リスク群に分けた上で、さらに低リスク群
をプラセボ群と DEX 群、DEX+5-HT3RA 群に、高リスク群は DEX 群、DEX+5-HT3RA 群に分類している。結果、低リスク群では、DEX 及び DEX+5HT3RA はプラセボより優れること、しかしながら DEX と DEX+5-HT3RA で 差 が な い こ と が 明 らかとなった。また、高リスク群においても DEX と
DEX+5-HT3RA の差はなかったが、症例数が DEX
群（N=43）、DEX+5-HT3RA 群（N=44）と少ない。
Geling らは、MEC〜HEC が投与された患者を対象として、化学療法による遅発性悪心・嘔吐に対する 5-HT3RA の day 2 以降の投与の効果に関するメタ解析を実施している 22）。
本研究では day 2 以降のプラセボと 5-HT3RA を比較した 5 つの試験の計 1,716 人が解析され、絶対リ
ス ク 差 が 8.2%（95% CI: 3.0%–13.4%）と、5-HT3RA
は遅発性の嘔吐を有意に減少させた。治療必要数（Number Needed to Treat: NNT）は 12 人（95%CI: 7.5–33.4）であった。一方、DEX と DEX+5-HT3RA の比較では 5 つの試験の計 2,240 人が解析され、絶対リ
スク差は 2.6%（95% CI: −0.6%–5.8%）と、DEX に対する 5-HT3RA の上乗せは遅発性の嘔吐を有意に改善しなかった。また NNT は 38.8 人（95%CI: 17.3–∞）であった。これらのことから、著者らは、day 2 以
降の 5-HT3RA の投与は臨床的根拠及び費用対効果から正当化されないと結論付けている。JSCO 2015v2.2 では、day 2 以降の 5-HT3RA は DEX が積極的に使用できない場合の推奨である。
MASCC では MEC を 3 つに分類しており、上述以外の MEC に対しては day 2 以降の DEX 投与を推奨していない。

・軽度催吐性リスク抗がん薬を含む化学療法
DEX、プロクロルペラジンもしくは MCP といったドパミン D2 受容体拮抗薬、もしくは 5-HT3RA が推奨されている。また、遅発期の予防対策は、全てのガイドラインにおいて推奨されていない。

・最小度催吐性リスク抗がん薬を含む化学療法
全てのガイドラインにおいて、予防的な制吐療法は推奨されていない。
国内外のガイドラインにおける経口抗がん薬の催吐リスク分類と制吐療法を表 7、8 に示す。上述の催吐性のリスク分類は静注薬に対して確立されたものであり、経口剤に対しては定まった方法はない。そのため、ガイドラインにおける経口剤の催吐
性リスクは臨床試験データ（添付文書情報）に基づき分類されている。
また、経口抗がん薬による CINV に対する制吐療法の臨床試験は事実上ほとんど存在しないため、明確な制吐薬の推奨がないが、NCCN 2019 v1 では
HEC と MEC に 対 し て 5-HT3RA を、MEC と LEC に対して必要に応じてプロクロルペラジンもしくはMCP、5-HT3RA の投与を推奨している。

【突出性悪心・嘔吐への対応】
突出性悪心・嘔吐に対しては、予防に使用した
制吐薬と異なる作用機序の薬剤を必要時ではなく定時投与することが勧められている。ASCO 2017、
NCCN 2019 v1、MASCC/ESMO 2019 では、予防投与に OLZ が使用されていない場合には OLZ の使用を強く推奨している。Navari らは、高度催吐性リ
スク抗がん剤が投与された患者を対象として、FosAPR+PALO+DEX による標準制吐療法を受けた患者の突出性悪心・嘔吐に対する OLZ と MCP の効果を比較する二重盲検無作為化第 III 相試験を実施している 23）。本試験では、標準制吐療法後に出現した
悪心・嘔吐に対して OLZ 10 mg を 24 時間毎に 72 時間投与（OLZ 群）又は MCP 10 mg を 8 時間毎に 72 時
間投与（MPC 群）し、主要評価項目として試験薬の投与開始後 72 時間の観察期間における嘔吐性事象のない患者割合を比較した。嘔吐性事象のない患者
割合は OLZ 群で 70%、MPC 群で 31% であり、OLZ
群が有意に高かった（P<0.01）。さらに、副次評価項目である悪心なしの患者割合も OLZ 群が有意に高かった（OLZ 群 68% 対 MPC 群 23%、P<0.01）。

【予期性悪心・嘔吐への対応】
国内外のガイドラインでは、予期性悪心・嘔吐に対してベンゾジアゼピン系抗不安薬が推奨されているが、海外では心理学的治療法として系統的脱感作療法も推奨されている。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.131516日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

分類>90%）

30〜90%）

10〜30%）

<10%）

ダサチニブ

MASCC

NCCN

エルロチニブゲフィチニブソラフェニブヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）
ベムラフェニブ
ポマリドミドメトトレキサート
メルファランルキソリチニブリン
6-Thioguanine
Chlorambucil
Vismodegib

アファチニブイブルチニブエトポシド
エベロリムス
オラパリブ
カペシタビン
サリドマイドスニチニブ
ダブラフェニブ
テガフール・ウラシル
ニロチニブ
パゾパニブ
バンデタニブフルダラビン
ポナチニブ
ボリノスタット
ラパチニブ
レゴラフェニブ
レナリドミドIdelalisib
オシメルチニブ
ダサチニブ
トラメチニブトレチノイン
フォロデシン
ベキサロテン
メルカプトプリン

Cabozantinib
Cobimetinib

パルボシクリブブスルファン<4 mg/d

テガフール・ギメラシル・オテラシル

アキシチニブアレクチニブイキサゾミブ

Lomustine

Cobimetinib
Sonidegib
Venetoclax

Axatinib

トラメチニブパノビノスタット
パルボシクリブ

アレクチニブイキサゾミブオシメルチニブ
ダサチニブ

Cabozantinib

レンバチニブL-phenylalanine mustard

Axatinib

パゾパニブ
パノビノスタット
パルボシクリブ
バンデタニブヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）
ブスルファン<4 mg/d
フルダラビン
ベキサロテンベムラフェニブ
ボスチニブ
ポナチニブ
ポマリドミドアキシチニブアファチニブアレクチニブイキサゾミブイブルチニブイマチニブ
エベロリムスエルロチニブオシメルチニブ
カペシタビンゲフィチニブサリドマイドシクロホスファミド<100 mg/m2/d
スニチニブ
ソラフェニブ
ダサチニブ
テモゾロミド≤75 mg/m2/d
トラメチニブトレチノインニロチニブ

クリゾチニブ
シクロホスファミド≥100 mg/m2/d
セリチニブ
テモゾロミド>75 mg/m2/d
トリフルリジン・チピラシル
ブスルファン≥4 mg/d
プロカルバジン
ミトタン
レンバチニブトリフルリジン・チピラシル

ASCO

イマチニブ
クリゾチニブ
シクロフォスファミド
セリチニブ
テモゾロミドボスチニブ
Vinorelbine

エストラムスチン
トリフルリジン・チピラシル
パノビノスタット
ブスルファン≥4 mg/d
ミトタン
レンバチニブ
Altretamine

JSCO

経口抗がん薬の催吐性リスク分類
エストラムスチン
オラパリブ

共通

表7

プロカルバジン
Hexamethylmelamine※共通：JSCO, ASCO, MASCC に共通（催吐頻度

minimal emetic risk

最小度（催吐性）リスク（催吐頻度

low emetic risk

軽度（催吐性）リスク（催吐頻度

moderate emetic risk

中等度（催吐性）リスク（催吐頻度

high emetic risk

高度（催吐性）リスク※

Idelalisib
Ivosidenib
Larotrectinib
Lorlatinib
Neratinib
Ribociclib
Sonidegib
Talazoparib tosylate
Thioguanine
Topotecan
Venetoclax
Vismodegib

ボリノスタット
メトトレキサート
メルカプトプリン
メルファランラパチニブ
ルキソリチニブリン
レゴラフェニブ
レナリドミドAbemaciclib
Acalabrutinib
Binimetinib
Brigatinib
Cabozantinib
Chlorambucil
Cobimetinib
Dacomitinib
Duvelisib
Encorafenib
Gilteritinib
Glasdegib

Enasidenib
Etoposide
Lomustine（single day）
Midostaurin
Niraparib
Rucaparib

Altretamine
Dabrafenib

表8
催吐リスク

経口抗がん薬の制吐対策
ASCO 2017*

JSCO 2015 v2.2

NCCN 2019 v1*

MASCC 2019*5HT3 RAHEC と MEC

グラニセトロン

1〜2 mg（経口）オンダンセトロン

8 mg〜16 mg（経口）必要時「何らかの支持療法」「抗がん薬の休薬」→→

経口薬への推奨は「抗がん薬の減量」

明記されていない

LOW と MIN

メトクロプラミド

10〜20 mg（経口）
必要であれば 6 時間ごと

プロクロルペラジン

10 mg（経口）経口薬への推奨は明記されていない

必要であれば 6 時間ごと
5HT3 RA
グラニセトロン

1〜2 mg（経口）オンダンセトロン

8 mg〜16 mg（経口）HEC：高度催吐性リスク；MEC：中等度催吐性リスク；LOW：低度催吐性リスク；MIN：最小度催吐性リスク【生活・環境における工夫や整備】
悪心・嘔吐に対する生活・環境における工夫や整備として、食生活の面では、調理に冷凍食品や惣菜を活用して調理時間を短縮することや、家族に調理してもらうなどがある。また食事の前にレモン水や番茶などでうがいをする、ゆっくりと食べる、室温程度の料理にする、食後 2 時間は仰向けに寝ないなどが挙げられる。また衣服については、身体を衣類で締め付けないものを着用するとよい。環境面
では、生活環境のにおい（汗、たばこ、芳香剤、化粧・香水、ペット、家庭のごみ）や食べ物のにおい（ご飯の炊けるにおい、魚の生臭さ、具材の種類が多い煮物）が悪心・嘔吐の原因となりうる為、治療
環境・生活環境の整備と配慮が必要である。

【コラム】① ステロイドスペアリング
標準制吐対策に第二世代 5-HT3RA の PALO を使用することで day 2 以降の DEX の投与を省略する
ス テ ロ イド ス ペ ア リン グ は、 主 に HEC に 分 類 され る 以 前 の AC 療 法 及 び MEC に 対 し て 試 み ら れてきた 24–28）。2019 年には Okada らによりステロイ
ドスペアリングのシステマティックレビュー及びIndividual Patient Data メタアナリシスの結果が公表されている 29）。この研究では AC-based HEC と NonAC MEC を対象に PALO+DEX（day 1〜3）に対する
PALO+DEX（day 1）を比較した 5 つの試験の計 1194
人が解析された。主要評価項目である全期間の CR
割合のリスク差は−1.5%（95% CI: −7.1%–4.0%）であり、ステロイドスペアリングの非劣勢が証明された。急性期と遅発性期の CR 割合のリスク差は、それぞれ 0.4%（95% CI: −3.4%–4.2%）、−2.3%（95% CI:−7.4%–2.9%）であった。また、CC 割合については、

全 期 間 で−0.3%（95% CI: −6.0%–5.5%）、急性期は1.4%（95% CI: −2.6%–5.4%）、遅発期は−3.9%（95%
CI: −9.5%–1.6%）であった。性別、年齢（60 歳未満
及び 60 歳以上）
、化学療法の種類（AC-based HEC 及
び Non-AC MEC）お よ び 飲 酒 習 慣 に つ い て サ ブ グ
ループ分析が実施されたが、全期間の CR 割合のリ
スク差について、これらの因子と制吐療法との間に有意な交互作用は観察されなかった。
ま た、NK1RA を 含 む PALO+DEX（day 1〜3）に対するステロイドスペアリングについては、Ito ら
により報告がされている 30）。本研究は HEC（シスプラチン≥50 mg/m2 及び AC 療法）が投与された患者を対象とした二重盲検無作為化第 III 相試験であり、401 人が登録され 396 人（シスプラチン≥50 mg/m2:
90 人、AC 療法：306 人）が解析された。主要評価
項 目 で あ る 全 期 間 の CR 割 合 は、DEX（day 1〜3）
群 で 46.9%、DEX（day 1）群 で 44.0% あ り、 リ ス
ク 差 は−2.9%（95% CI: −12.6%–6.8%; P=0.007）とNK1RA を含む 3 剤併用下においてもステロイドス
ペアリングの非劣勢が証明された。急性期と遅発性期の CR 割合は、DEX（day 1〜3）群と DEX（day 1）
群でそれぞれ（63.3% 対 64.5%; 95% CI: 28.1–10.6%;
P =0.001）、（56.6% 対 51.5%; 95% CI: −14.8 – 4.6%;
P=0. 023）で あ っ た。DEX に 関 連 す る 有 害 事 象は、Likert scale（0: なし、1: 軽度、2: 中程度、3: 重度）を用いた患者評価においてスコアが 1 以上の割合を比較している。DEX（day 1〜3）群と比較してDEX（day 1）群で割合が有意に低かった項目は、ほてり（day 4: 36.4% 対 24.0%, P=0.0132; day 5: 31.3%
対 19.6%, P=0.0377）、 振 戦（day 4: 11.3% 対 5.5%,
P=0.0411）であり、DEX（day 1〜3）群で低かった
項目は、食欲不振（day 2: 71.3% 対 75.4%, P=0.0392;
day 3: 76.9% 対 86.7%, P=0.0063）、 う つ 病（day 2:
36.9% 対 48.5%, P=0.0448）、 疲 労（day 2: 64.6% 対
72.0%, P=0.0014; day 3: 70.3% 対 81.0%, P=0.0035）であった。
本研究では、化学療法の種類（シスプラチン≥
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1317

50 mg/m2 及び AC 療法）についてサブグループ解析が実施された。シスプラチン投与患者における全期間の CR 割合は DEX（day 1〜3）群で 66.7%、DEX（day 1）群で 57.8% であり、リスク差は−8.9%（95%
CI: −28.7%–10.9%; P=0. 272）で あ っ た。 し か し、
AC 療法の投与を受けた患者では DEX（day 1〜3）群で 41.1%、DEX（day 1）群で 40.0% であり、リス
ク差は− 1.1%（95% CI: −12.0%– 9.8%; P=0.006）であった。このことから著者らは実地臨床におけるHEC に対するステロイドスペアリングはレジメンや患者関連のリスク因子を包括的に評価した上で実施するべきであると述べている。現在、同研究グループによりシスプラチン（≥50 mg/m2）の投与を受ける患者を対象として、OLZ を含む NK1RA+5HT3RA+DEX（day 1〜4）に対するステロイドスペア
リング試験が実施中である 31）。
AC 療 法 に 対 す る NK1RA を 含 む PALO+DEX（day 1〜3）療法へのステロイドスペアリングはその非劣勢が証明されたが、AC 療法には PALO を使用しなければステロイドスペアリングが出来ないのかという疑問がある。Tsuneizumi らは AC 療法を受ける乳
癌患者を対象として APR+DEX+GRA（GRA 群）とAPR+DEX+PALO（PALO 群）を比較する二重盲検無作為化第 III 相試験を実施している 32）。本試験ではGRA 群と PALO 群共に day 2 以降の DEX は省略されている。本試験では、主要評価項目である遅発期のCR 割 合（GRA 群 53.47% 対 PALO 群 58.13%）及 び 副
次効果項目である全期間の CR 割合（GRA 群 46.94%
対 PALO 群 52.85%）に有意差は認めなかった。同様に
Matsumoto らは AC 療法を受ける乳癌患者を対象として Fos-APR+DEX（day 1〜3）
+GRA（GRA 群 ）と FosAPR+DEX（day 1〜3）
+PALO（PALO 群）を比較する
二重盲検無作為化第 III 相試験を実施している 33）。本
試験においても主要評価項目である遅発期の CR 割合（GRA 群 60.4% 対 PALO 群 62.3%, P=0.8）及び副次
評価項目である全期間の CR 割合（GRA 群 54.9% 対
PALO 群 54.9%）に有意差は認めなかった。このように AC 療法では、NK1RA を含む 3 剤併用療法において GRA と PALO は day 2 以降の DEX の有無に関わらず CR 割合において差がないとされている。しかしながら両試験ともに論文化がされていないため今後の公表が待たれる。
②

免疫チェックポイント阻害剤使用時の予防的制吐薬としての副腎皮質ステロイドについて
NCCN 2019 v1 には殺細胞性抗がん薬との併用時を除いて、免疫チェックポイント阻害剤（immune
checkpoint inhibitor: ICI）投与時は制吐薬としての副腎皮質ステロイド投与は避けるように記載されている。また、催吐性のある抗がん薬と ICI を併用する
場合は副腎皮質ホルモンをスペアリングする方法が18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13

推奨されている。
Arbour らは、治療開始前の副腎皮質ホルモンの使 用 が ICI の 効 果 に 与 え る 影 響 を Memorial Sloan
Kettering Cancer Center（MSKCC） と Gustave Roussy
Cancer Center（GRCC）の二つの施設において ICI による単剤治療が行われた非小細胞肺癌患者から得られたリアルワールドデータより明らかにしている 34）。本研究では 640 人が解析され、そのうちの90 人（14%）が プ レ ド ニ ゾ ロ ン 換 算 で 10 mg 以 上の副腎皮質ステロイドの投与を受けていた。副腎皮質ステロイド投与の主な理由は、呼吸困難及びそ の 他 の 呼 吸 器 症 状（33%）
、 疲 労（21%）
、脳転移（19%）であった。結果は、MSKCC コホートでは治療開始時の 10 mg 以上の副腎皮質ステロイドの投与は 10 mg 未満の投与と比較して、奏効率を低 下 さ せ（6% 対 19%; P=0.02）、無増悪生存期間（progression-free survival: PFS）
（中央値、1.9ヶ月対
2.6ヶ月；ハザード比、1.7; P=0.001）及び全生存期間（overall survival: OS）（ 中 央 値、5.4ヶ 月 対 12.1ヶ月；ハザード比、2.1; P=0.001）を短縮した。同様に
GRCC コホートでは奏効率（8% 対 18%; P=0.2）及び、PFS（中央値、1.7ヶ月対 1.8ヶ月；ハザード比、
1.5; P=0.001）、OS（中央値、3.3ヶ月対 9.4ヶ月；ハ
ザード比、2.0; P=0.001）であった。また、二施設のプールドコホートにおいても有効性に負の影響を与えた。喫煙歴、パフォーマンス・ステータス、脳転移の病歴との交絡を取り除くために多変量解析が実施されたが、副腎皮質ステロイドの投与は独立したリスク因子として見出された。
Ricciuti らは、DanaFarber/Harvard Cancer Center でICI の単独投与及び ICI の併用療法を受けた非小細胞肺癌の患者を対象として副腎皮質ステロイドが治療に与える影響を後ろ向き研究で明らかにした 35）。本
研究では副腎皮質ステロイドの投与をがんによる症状に対する緩和目的での投与とがん以外の疾患に対する非緩和目的での投与に分類して解析している。この試験では 650 人が解析され、そのうちの93 人（14.3%）がプレドニゾロン換算で 10 mg 以上の副腎皮質ステロイドの投与を受けていた。このうち66 人（10.2%）ががんの症状緩和目的で副腎皮質ス
テロイドが投与されており、その内訳は症候性の脳転移（57.6%）、がん関連の呼吸困難（18.2%）、骨転移による痛み（16.7%）、がん関連の食欲不振（7.6%）であった。がん以外の疾患に対する非緩和目的では、27 人（4.2%）が副腎皮質ステロイドの投与を受けており、主な内訳は、前治療（殺細胞性抗がん薬
又は放射線照射）による肺臓炎（25.9%）、慢性閉塞性肺疾患（22.2%）、自己免疫疾患（18.5%）、ヨード
造影剤使用時のアレルギー予防（14.8%）であった。
10 mg 以上の副腎皮質ステロイドを投与された患者
は、副腎皮質ステロイドの投与が 10 mg 未満の患者

（非投与患者）と比較して PFS（中央値、2.0ヶ月対
3.4ヶ月；ハザード比、1.36; P=0.01）および OS（中央値、4.9ヶ月対 11.2ヶ月；ハザード比、1.68; P<0.001）
が有意に短縮していた。がんの症状緩和目的で投与された患者は、非投与患者と比較して PFS（中央値、1.4ヶ 月 対 3.4ヶ 月； ハ ザ ー ド 比、1.87; P<0.001）および OS（中央値、2.2ヶ月対 11.2ヶ月；ハザード比、
2.38; P=0.001）が有意に短縮していたが、非緩和目的で投与された患者と非投与患者では PFS（中央値、4.6ヶ月対 3.4ヶ月；ハザード比、0.77; P=0.24）および OS（中央値、10.7ヶ月対 11.2ヶ月；ハザード比、
0.93; P=0.77）に有意な差は認められなかった。また
多変量解析の結果、がんの症状緩和目的で使用された 10 mg 以上の副腎皮質ステロイド投与が死亡のリ
スクの増加因子として見出された。
近年開発が進む ICI と殺細胞性抗がん薬の併用療法に関しては、承認の根拠となった臨床試験のプロトコールに、前投薬が明確に規定されているものが多く、またプロトコールは雑誌社のサイトより入手可能である。実施臨床において制吐薬を含む前投薬を決定する際には、これらの情報を活用することが重要である。

【今後の展望】
これまで、がん化学療法に対する制吐療法は CRを標準的な基準とし開発され、5-HT3RA、NK1RA お
よび OLZ の登場により CR 割合は大幅な改善を認めた。一方、悪心は未だ高率に発現している。悪心は食欲不振や胸焼け、消化不良、味覚異常などと複合した病態を形成しており、適切な評価指標の確立と病態に最適な制吐療法が提供されることが望まれる。また OLZ 投与下での突出性および難治性 CINVにどのように対応するかは未解決である。
近年がん細胞に特有のタンパクを標的とした分子標的治療薬が次々と開発され、それらの有効性を示す数多くのエビデンスが蓄積されつつある。当初、分子標的治療薬の開発は注射薬が中心であったが、最近では内服薬が主流となりつつあり、経口分子標的抗がん薬による治療を受ける患者は年々増加している。また、従来から使用されている殺細胞性の抗がん薬においても経口剤薬よる治療が確立され、その使用患者は著増している。しかし、経口抗がん薬に対する制吐療法は十分に確立されておらず、臨床試験の実施が望まれる。
最後に、がん医療では個別化医療が目覚ましい進
歩を遂げており CINV に関しても患者関連因子が明らかになりつつある。しかしながら、制吐療法の個別化において推奨の根拠となる明確な基準はない。
今後、これらの問題に対してガイドライン改定の根拠となるエビデンスが確立され、がん化学療法を受ける全ての患者に最適な制吐療法が提供されることが望まれる。
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versus 3 days of dexamethasone combined withpalonosetron and aprepitant to prevent nausea
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combination with palonosetron for the prevention

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Matsuzaki K, Fukuda M, Sugae S, Ohta I, Arioka
H, Tokuda Y, Narui K, Tsuboya A, Suda T,
Morita S, Boku N, Yamanaka T, Nakajima TE:
Placebo-controlled, double-blinded phase III
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Morita H, Hida N, Tsuboya A, Tsuda T, Iihara
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Y, Hosoya K, Sugizaki K, Katsumata N, Kitabatake
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33) Matsumoto K, Takahashi M, Sato K, Takano T,
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Hosoda M, Tokunaga S, Makiyama A, Miyamoto
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Hendriks LEL, Sabari JK, Caramella C, Plodkowski
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1321

｜ シリーズ：新規抗がん薬紹介 No. 2 ｜CDK4 及び 6 阻害薬アベマシクリブ錠（ベージニオ® 錠 50 mg、100 mg、150 mg）
日本イーライリリー株式会社（1） 開発の経緯（2） 製剤の特徴

ア ベ マ シ ク リ ブ 錠（ ベ ー ジ ニ オ ® 錠 50 mg、100 mg、150 mg）（以下、本剤）はイーライリリー
社で創薬・開発されたサイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase: CDK）4 及 び 6（CDK4 & 6）
選択的阻害薬である。CDK4 および 6 はサイクリ
ン D と複合体を形成し、腫瘍増殖抑制因子である
網膜芽細胞腫（Rb）タンパクをリン酸化することで転写因子 E2F の不活性化を解除し、G1 期から S 期への進行に必要な一連の遺伝子群の転写を開始させる 1）。CDK4 & 6–サイクリン D–Rb 経路の異常は
様々な癌種で認められ、CDK 阻害タンパク質の欠失、CDK4 及び 6 やサイクリン D の遺伝子変異または過剰発現、また Rb の不活性化などにより、癌細胞は増殖シグナルに依存せずに増殖するようにな
る 2–4）。また、このサイクリン D を介した細胞増殖
シグナルには Estrogen receptor（ER）シグナルが密接に関連しており、ER シグナルはサイクリン D1
遺伝子（CCND1）転写を活性化する。ER 陽性乳癌において、CCND1 増幅は約 20% で、サイクリン D
過剰発現は約 50% で認められることが報告されている 5）。以上より、CDK4 & 6 選択的阻害薬はホルモン受容体陽性（hormone receptor positive: HR+）乳癌の細胞増殖を効果的に抑制できることが期待され、本剤の他にパルボシクリブ、リボシクリブが開発されている。国内ではパルボシクリブが 2017 年
9 月、次いで本剤が 2018 年 9 月に承認されている（リボシクリブは国内未承認）。本剤の効能・効果は「ホルモン受容体陽性かつ、ヒト上皮増殖因子受容体 2 型陰性（human epidermal growth factor receptor 2
negative: HER2−）陰性の手術不能又は再発乳癌」である。

本剤はフィルムコーティング錠である。内分泌療法剤との併用下で 1 回 150 mg を 1 日 2 回経口投
与する、連日投与可能な唯一の CDK4 & 6 阻害薬
で、食事の摂取状況によらず投与可能である。主にCYP3A により代謝されるため、CYP3A 阻害剤及び誘導剤との併用時には注意が必要である。

22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13（3） 薬理作用の特徴
CDK4 & 6 阻害薬は CDK4 & 6 へのアデノシン三リン酸（ATP）結合を競合的に阻害し、Rb のリン酸化を阻害することで細胞周期を G1 期で停止させ、腫瘍の増殖を抑制する 6）。非臨床研究にて示されている本剤の特徴として、以下の 2 点が挙げられる。
・本薬は CDK4 & 6 キナーゼ活性を選択的に阻害し、結合阻害定数（Ki）の比較で CDK 6–サイクリン D3 よりも CDK 4-サイクリン D1 に 14 倍高い選択性を示す 7, 8）。CDK 4 やサイクリン D1 が乳癌の増殖ドライバーであるのに対し、CDK 6 は骨髄での造血幹細胞の分化に関与する 9, 10）。本薬の安全性プロファイルや連日投与可能な特性は CDK4と CDK6 の選択性の違いに起因する可能性がある 11）。パルボシクリブでは、好中球の回復のため
3 週連続投与後に 1 週の休薬期間を設けるレジメンが採用されている 12–14）。本剤では好中球減少症の発現は認められるものの、原則定期的な休薬期間を設けることなく連日投与が可能である。
・本薬は細胞周期の停止を誘導するだけでなく、老化やアポトーシスの誘導にも関与する可能性がある。本薬の ER 陽性乳癌細胞（MCF-7）における老化及びアポトーシス誘導能を in vitro で評価した結果、本薬は濃度及び時間依存的に老化やアポトーシスを誘導した。一方、同条件において

パルボシクリブ及びリボシクリブによる老化の誘導は限定的であり、アポトーシスの誘導は認められなかった 7）。本薬は、G1 期停止を誘導するだけでなく、CDK4 & 6 の持続的阻害により老化やアポトーシスを誘導し、ER 陽性乳癌の生存を不可逆的に障害することが示された。

（4） 臨床上の特徴（副作用も含む）
1. 臨床成績・MONARCH 2 試験
MONARCH 2 試験は、内分泌療法後に増悪した
HR+/HER2−の局所進行又は転移性乳癌患者を対象とした、無作為化二重盲検国際共同第 III 相試験であり、フルベストラント（500 mg: 1 サイクル目は 1
日目、15 日目、その後は 28 日ごとに筋注投与）に、本剤（150 mg 1 日 2 回）又はプラセボ（1 日 2 回）を併用投与した際の有効性及び安全性を比較した。
計 669 例（ 日 本 人 95 例 ）が、 本 剤 群（446 例 ）又はプラセボ群（223 例）に 2 : 1 で割付された。主要
評価項目である無増悪生存期間は、本剤群（中央値：16.4 ヵ月）でプラセボ群（中央値：9.3 ヵ月）に比べて統計学的に有意に延長した［p<0.001（ログランク検定）、ハザード比：0.553、95%CI: 0.449〜
0.681］。測定可能病変のある患者の奏効率は、本剤群（48.1%）でプラセボ群（21.3%）と比較して統計学 的 に 有 意 に 高 か っ た（p<0.001、Cochran-MantelHaenszel 検定、承認時データ）6）。また、その後、
副次評価項目である全生存期間（OS）についても、
アベマシクリブ群で統計学的に有意な延長を示したことが、事前に規定された OS の中間解析結果で報告されている（OS 中央値：アベマシクリブ群
46.7 ヵ月、プラセボ群 37.3 ヵ月。ハザード比：0.757,
95%CI: 0.606−0.945, p=0.01）15）。
・MONARCH 3 試験
MONARCH 3 試験は、全身治療歴のない閉経後のHR+/HER2−局所再発又は転移性乳癌患者を対象とした、無作為化二重盲検国際共同第 III 相試験であり、レトロゾール（2.5 mg 1 日 1 回）又はアナストロ
ゾール（1 mg 1 日 1 回）に、本剤（150 mg 1 日 2 回）
又はプラセボ（1 日 2 回）を併用した際の有効性及び安全性について比較した。
計 493 例（ 日 本 人 53 例 ）が、 本 剤 群（328 例 ）又はプラセボ群（165 例）に 2:1 で割付された。承認
申請時の解析結果（主要解析）では、無増悪生存期間は、本剤群（中央値：到達せず）でプラセボ群（中央値：14.7 ヵ月）に比べて統計学的に有意に延長した［p=0.000021（ログランク検定）、ハザード
比：0.543、95%CI: 0.409〜0.723］。測定可能病変のある患者の奏効率は、本剤群（59.2%）でプラセボ

群（43.8%）と比較して統計学的に有意に高かった（p=0.004、Cochran–Mantel–Haenszel 検定）6）。
なお、その後実施された無増悪生存期間の最終解
析の結果では、無増悪生存期間の中央値は本剤群で28.2 ヵ月、プラセボ群で 14.8 ヵ月であった（ハザード比：0.540、95%CI: 0.418〜0.698）16）。OS については現時点でまだ公表されていない。

2. 安全性MONARCH 2 試験で本剤投与例（441 例）に認められた主な副作用は、下痢（86.4%）、好中球減少症（46.0%）、悪心（45.1%）、感染症（42.6%）、疲労（39.9%）であった。また、MONARCH 3 試験で本剤投与例（327 例）に認められた主な副作用は、下痢（81.3%）、好中球減少症（41.3%）、感染症（39.1%）、
悪 心（38.5%）、 嘔 吐（28.4%）、 貧 血（28.4%）で あり 17）、最 終 解 析 の 結 果 で も 大 き な 相 違 は な か った 16）。本剤の重大な副作用として、間質性肺疾患、肝機能障害、重度の下痢、骨髄抑制がある。いずれの副作用に関しても、適正使用ガイド等を参照し、患者に対し適切に情報提供することが肝要である（表 1）。
・間質性肺疾患
日本で承認後 6 ヵ月間実施される市販直後調査中に、死亡 3 例を含む重篤例 14 例が報告されたことにより、2019 年 5 月 17 日、重篤な間質性肺疾患についての安全性速報が発出され、本剤添付文書の「使用上の注意」の「警告」に間質性肺疾患が追加記載された 18–20）。本剤投与開始前には高齢や間質性肺疾患の既往などの薬剤性間質性肺疾患のリスク因子の有無等を確認し、適切な患者選択を行う。また、
急な経過をたどり死亡に至った症例も報告されているため、咳嗽、発熱、呼吸困難等の間質性肺疾患を疑わせる症状が現れた場合には、速やかに主治医に連絡するように患者指導を行うことが重要である。
異常が認められた場合には速やかに本剤の投与を中止し、呼吸器科とも協働して対処する。
・肝機能障害グ レ ー ド 3 以 上 の ALT 増 加 は MONARCH 2 試
験及び MONARCH 3 試験において全体集団ではそれぞれ 4.1% 及び 6.1% であったが、日本人集団では 9.5% 及び 23.7% であり、全体集団より高頻度であった 6）。投与中止に至ったグレード 3 以上の ALT
増加、AST 増加は、本剤投与開始後 2 ヵ月以内に集中して発現していたことから、本剤の投与開始
後 2 ヵ月間は特に注意して 2 週間ごとに、その後は1 ヵ月に 1 回の肝機能検査（ALT、AST、ビリルビ
ン及び ALP 等）を行うことが推奨されている 21）。
・重度の下痢
MONARCH 2 試験及び MONARCH 3 試験で、下痢は最も発現割合の高い副作用であったが、その多日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1323

表1

患者指導のポイント♦間質性肺疾患及びその既往歴がある場合や呼吸器症状を認める場合は、投与前に主治医に伝えること
間質性肺疾患♦間質性肺疾患があらわれることがあるため、息切れ・呼吸困難（特に労作時）、咳、発熱等の症状が見られた場合は、すぐに主治医に伝えること♦上記の症状は初期にはすべてそろわない場合があること、安静時には呼吸困難等の症状は認めにくい場合があること、高齢等では呼吸器症状の訴えがわかりにくい場
合があることに注意し、軽微な症状でも主治医に伝えること

肝機能障害
副作用について♦自覚症状がなくても主治医の指示に従い定期的に受診・検査をすること♦下痢があらわれることがあるため、下痢が出たときの対処方法をあらかじめ主治医に確認しておくこと下痢♦個人差はあるが、下痢の症状は、服用し始めてから 1 週間前後で出始める人が多いこと♦下痢の兆候（普段より排便回数が増える、普段より柔らかい便、泥状もしくは水のような便）があらわれた場合には、あらかじめ受けた主治医の指示に従って下痢止めなどを使用すること♦下痢が続いている間は、脱水を起こさないようにこまめな水分補給を心がけること

骨髄抑制

注意事項

♦自覚症状がなくても主治医の指示に従い定期的に受診・検査をすること♦他の医療機関や薬局に行くときは、必ずベージニオを服用していることを医師や薬剤師に伝えること♦間質性肺疾患を疑う症状や、下痢による脱水症状（めまい、頭痛、尿量の減少など）を認める場合は、定期外来受診を待たずに、すぐ主治医に連絡すること♦ 1 日 2 回、毎日同じ時間に規則正しく服用すること（食事の前後どちらでも服用可）
・決められた時間に服用し忘れたら、1 回とばして、次の決められた時間に 1 回分を服用すること服用について♦内服中はグレープフルーツやグレープフルーツジュースの飲食を避けること

くがグレード 1（41.3% 及び 44.6%）又はグレード 2（31.7% 及び 27.2%）であり、グレード 3 は 13.4% 及び 9.5%、グレード 4 及び 5 は認められなかった 6）。
発現割合は高いものの重篤な転帰に至るものはな
く、大多数の患者はロペラミド等の止瀉薬や本剤の減量により管理可能であった。臨床試験における下痢の発現時期の中央値は初回投与から約 1 週間であり、患者には本剤投与開始時にあらかじめ下痢の発現の可能性について十分説明しておくことが重要である（表 1）21）。
・骨髄抑制
好中球減少症は下痢の次に発現割合の高い副作用である。臨床試験では、一般的に本剤投与開始か
ら 2 ヵ月以内に好中球の減少が観察され、その後は投与期間を通して低値で安定して推移し、投与中止
によりベースライン時の値まで回復していた 22）。な
お、発熱性好中球減少症の発現はまれであった 6）。
本剤開始後、最初の 2 ヵ月は少なくとも 2 週間ごと、その後は 2 ヵ月に 1 回の採血を行い、骨髄抑制の程度を評価することが重要である。
・血中クレアチニン値への影響
本剤投与中は、一定の血中クレアチニン値の増加が観察される。血中のクレアチニンの大部分は腎糸球体で濾過され尿中へ排泄されるが、一部は腎尿24

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.13細管を介して尿中に分泌されている。本剤は腎尿細管におけるクレアチニンの分泌を可逆的に阻害するため、投与期間中は血中クレアチニン値がベースラ
インから 15%〜40% 上昇する。この上昇は糸球体機能の障害を反映しているものではないため、想定される範囲内であれば通常対処は必要ない 23, 24）。血中クレアチニン値から算出する推定糸球体濾過量（glomerular ﬁltration rate, GFR）値についても、本剤投与中は真の値よりも低く算出されることに留意が必要である。シスタチン C や血中尿素窒素等は影響を受けない 23）。

（5） おわりに本剤の使用には間質性肺疾患をはじめとした副作用に注意が必要であるが、本邦で唯一連日投与可
能な CDK 4 & 6 阻害薬であり、HR+/HER2−転移性乳癌患者に対し、有効な治療選択肢の 1 つになると期待される。
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