*2024 年 1 月改訂(第 2 版)
2023 年 7 月作成(第 1 版)

日本標準商品分類番号872190

肺血管拡張剤（吸入用ガス）
劇薬,処方箋医薬品注）

一酸化窒素

アイノフロー® 吸入用 800ppm
INOflo
貯法：40℃以下
有効期間：3 年注）注意－医師等の処方箋により使用すること®

22000AMI00004000
2010 年 1 月

for inhalation 800ppm〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉

2． 禁忌(次の患者には投与しないこと)

・小児：本剤は吸入濃度 10 ppm で吸入を開始し，十分な臨床効果が得られない場合は 20 ppm まで増量することができる。
・成人：本剤は吸入濃度 20 ppm で吸入を開始し，十分な臨床効果が得られない場合は 40 ppm まで増量することができる。
・症状に応じて，血行動態や酸素化が改善し，本治療から離脱可能となるまで継続する。なお，吸入期間は 7 日間程度までとする。
・離脱の際には，血行動態及び酸素化の改善に従い，5 ppmまで漸減する。その後さらに漸減し，安全に離脱できる状態になるまで吸入を継続する。

生命維持のために右－左シャントに完全に依存している心疾患を有する患者［右－左シャントの血流を減少させることにより血行動態が悪化し，致命的になるおそれがある。］

3. 組成・性状3.1 組成販売名
有効成分
添加剤
3.2 製剤の性状
販売名
性状

承認番号
販売開始

アイノフロー吸入用 800ppm
1 容器中一酸化窒素 800 ppm
窒素 999,200 ppm
アイノフロー吸入用 800ppm
無色透明のガス

7. 用法及び用量に関連する注意〈効能共通〉

4. 効能又は効果○新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善○心臓手術の周術期における肺高血圧の改善

5. 効能又は効果に関連する注意〈効能共通〉
5.1 肺低形成を有する患者における安全性及び有効性は確立していない。
5.2 重度の多発奇形を有する患者における安全性及び有効性は確立していない。

〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
5.3 本剤は臨床的又は心エコーによって診断された，新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全患者にのみ使用すること。
5.4 先天性心疾患を有する患者（動脈管開存，微小な心室中隔欠損又は心房中隔欠損は除く）における安全性及び有効性は確立していない。

〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉
5.5 在胎期間 34 週未満の早産児における安全性及び有効性は確立していない。
5.6 術前投与時の安全性及び有効性は確立していないため，リスク・ベネフィットを勘案し，本剤適用の要否を慎重に判断すること。

6. 用法及び用量〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
・出生後 7 日以内に吸入を開始し，通常，吸入期間は 4 日間までとする。なお，症状に応じて，酸素不飽和状態が回復し，本治療から離脱可能となるまで継続する。
・本剤は吸入濃度 20 ppm で開始し，開始後 4 時間は 20 ppm を維持する。
・酸素化の改善に従い，5 ppm に減量し，安全に離脱できる状態になるまで吸入を継続する。

7.1 本剤を用いる場合は，専用の一酸化窒素ガス管理システム（アイノベント，アイノフローDS 又はアイノベント／アイノフローDS と同等以上の性能を有する装置）を用いること。［14.1.2，14.1.3，14.2.4，14.2.6 参照］
7.2 本剤の吸入濃度は，小児では 20 ppm，成人では 40 ppm を超えないこと。吸入濃度がこれらを超えると，メトヘモグロビン血症発生及び吸入二酸化窒素（NO2）濃度増加の危険性が増加する。
7.3 本剤の投与を急に終了又は中止すると，肺動脈圧の上昇又は酸素化の悪化がみられることがある。肺動脈圧の上昇又は酸素化の悪化は本剤に反応しない患者においてもみられることがある。

〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
7.4 本剤吸入開始時の吸入酸素濃度（FiO2）は 1.0 である。
7.5 吸入開始後 4 時間以降に動脈血酸素分圧（PaO2）＞60 mmHg
又は経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）＞92%になれば本剤の吸入濃度を 5 ppm に減量していく。
7.6 FiO2 を減量し，FiO2＝0.4～0.6 で PaO2＞70 mmHg になるまで本剤の吸入濃度は 5 ppm で維持する。
7.7 離脱の際は，臨床的に安定していることを確認し，本剤を徐々に減量しながら慎重に終了する。終了前には FiO2 を0.1 増量してもよい。［8.3，8.4 参照］
7.8 投与中止の際は，本剤の吸入濃度を 1 ppm まで徐々に減量すること。1 ppm 投与中，酸素化に変化がみられない場
合は FiO2 を 0.1 増量のうえ，本剤を中止し，患者の状態を十 分 に 観察 す る こ と 。 酸 素 化 が 悪 化 す る 場 合 は 本 剤 を5 ppm で再開し，12～24 時間後に本治療の中止を再考すること。

〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉
7.9 本剤の効果は速やかに発現し，投与後 5～20 分で肺動脈圧の低下及び酸素化の改善がみられる。用いた用量で十分な効果が得られない場合，投与後 10 分間以上あけて，増量することができる。本剤投与後 30 分間経過し，血行動態や1

酸素化の改善がみられない場合は，本剤の投与中止を検討すること。
7.10 離脱の際は，本剤の吸入濃度を 1 ppm まで徐々に減量すること。1 ppm で血行動態及び酸素化が安定している場合，12 時間毎に離脱を試みること。

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1
重大な副作用11.1.1 メトヘモグロビン血症（頻度不明）
11.1.2 徐脈（0.9%）
11.1.3 心停止（0.4%）
11.1.4 重篤なビリルビン血症（0.4%）
11.1.5 気胸（0.4%）
11.2
その他の副作用8. 重要な基本的注意〈効能共通〉
8.1 本剤は，肺高血圧の治療に十分な経験を持つ医師が使用すること。投与に際しては緊急時に十分な措置ができる医療機関で行うこと。
8.2 本剤の効果を最大限に発揮するため，十分な呼吸循環管理等を行うこと。
8.3 離脱の際には，吸気中 NO 濃度，吸気中 NO2 濃度，PaO2，血中メトヘモグロビン（MetHb）濃度等のモニタリング項目の評価を参考にすること。［7.7 参照］

1～10%未満

一般全身障害〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
8.4 離脱の際には，心エコー検査による右－左シャント消失の確認等，血行動態の評価も参考にすること。［7.7 参照］
8.5 本剤の使用によっても酸素化の改善が認められない場合
は，体外式膜型人工肺（ECMO）等の救命療法を考慮すること。

心臓・血管系障害

徐脈
高血圧症
低血圧

消化器系障害〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉
8.6 本剤による治療は，循環動態及び酸素化の緻密なモニタリング下で行うこと。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 在胎期間 34 週未満の患者
脳室内出血，肺出血があらわれることがある。［17.2.1 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
国内臨床試験では，出生後 21 日齢未満（出生後 7 日未満に吸入開始し，最長 14 日まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について試験が行われた 1)。海外臨床試験では，出生後 7 日まで（生後 96 時間以内に開始し，最長 96 時間又は生後 7 日までのどちらか早い時期まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について 2），及び出生後 17日齢未満（出生後 72 時間以内に開始し最長 14 日間）の新生児について 3）試験が行われた。［17.1.1，17.1.2 参照］

代謝・栄養障害

ビリルビン血症
浮腫
高血糖
低カリウム血症

神経系障害

無気肺低酸素血症
呼吸器系障害

皮膚・付属器官障害

特殊感覚障害国内臨床試験では，10 歳以下の心臓手術を受ける小児患者について試験が行われた 4)。［17.1.3 参照］
9.8 高齢者
一般に生理機能が低下している。

10. 相互作用泌尿・生殖器障害

血尿注：特定使用成績調査でのみ認められた副作用。頻度は当該調査結果より算出した。

13. 過量投与10.2 併用注意 （併用に注意すること）
臨床症状・措置方法
血中 MetHb 濃度が増加し，血液の酸素運搬能が低下する可能性がある。併用する場合，血中 MetHb 濃度を十分観察すること。

白血球増加症
メトヘモグロビン血症
血小板減少症痙攣〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉

薬剤名等
低酸素性呼吸不全の治療に用いられ NO を供給する薬剤
ニトロプルシドナト
リウム
ニトログリセリン
スルフォンアミド

血液・リンパ球障害

1%未満
発熱
全身性浮腫
多臓器不全
周産期障害
過量投与
炎症注
不整脈
二段脈
心血管障害
心停止
出血
頻脈
胆汁うっ滞性黄疸
胃腸障害
吐血
メレナ
胃潰瘍
嘔吐
腹腔内出血注
貧血
凝固障害
白血球減少症
血小板血症
アシドーシス高カルシウム血症
高カリウム血症
低カルシウム血症
低マグネシウム血症
低ナトリウム血症
NPN（非蛋白性窒素）増加
脳出血
脳梗塞
脳血管障害
高血圧
頭蓋内出血
喘息
過換気
肺障害
肺水腫
肺出血
胸水
気胸
喘鳴
発疹
皮膚硬化症注
ろう
耳の障害
聴覚過敏
網膜障害
未熟児網膜症注
腎尿細管壊死ミオグロビン尿注13.1
症状
過量投与により，血中 MetHb 濃度の増加に伴う血液の酸素運搬能低下及び吸気中 NO2 濃度の増加により急性の肺損傷をきたすことがある。

機序・危険因子
相加作用により血中 MetHb 濃度を増加させる。

－2－

上で染色体異常誘発性（構造的染色体異常）を示した 13)。
ま た ， マ ウ ス リ ン フ ォ ー マ TK 試 験 で は ， 4.23 mM（2,062 ppm）以上で濃度依存性のある突然変異頻度の増加がみられた 14)。

14. 適用上の注意
14.1
薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤治療の不慮の中断を避け，適時に交換できるよ
うに本剤の容器残圧を表示し，予備の薬剤を用意しておくこと。吸引，患者の搬送及び救急蘇生法などの用手換気でも本剤を使用できるようにしておくこと。
14.1.2 NO2 の吸入を防ぐため，使用開始時には必ず圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システム等の中の空気を本剤で置換すること。圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システムの使用にあたっては，それぞれの取扱説明書や添付文書を参照すること。［7.1 参照］
14.1.3 停電や一酸化窒素ガス管理システムの故障に備え，補助発電機による電力供給や予備の医療機器が利用できるようにしておくこと。
［7.1 参照］
14.2
薬剤投与時の注意
14.2.1 バルブの開閉は静かに行い，使用時は全開にすること。バルブを全開にして使用しない場合，本剤消費に伴い供給圧が低下し，ボンベ残量が十分であっても本剤の供給が停止することがある。
14.2.2 本剤は，吸気中 NO 濃度，吸気中 NO2 濃度，PaO2，血中 MetHb 濃度をモニターしながら投与すること。
14.2.3 血中 MetHb 濃度は，本剤吸入開始後 1 時間以内に測定し，以降 12 時間以内は頻回に測定すること。また，24 時間以降は少なくとも 1 日毎に測定すること。
14.2.4 本剤の吸入濃度は吸気回路の患者近位で測定すること。吸気中 NO2 濃度及び吸気中酸素濃度についても同じ場所でアラームがついたモニタリング装置を用いて測定すること。［7.1 参照］
14.2.5 血中 MetHb 濃度が 2.5%を超える場合は，本剤吸入濃度の減量又は投与を中止すること。その後も改善がみられない場合には，必要に応じてビタミン C，メチレンブルー又は輸血で対処すること。
14.2.6 吸気中 NO2 濃度は，可能な限り定常状態において0.5 ppm 未満を維持すること。濃度が 0.5 ppm を超えた場
合は，一酸化窒素ガス管理システムを点検し，原因を精査すること。可能であれば本剤又は FiO2 を減量すること。
［7.1 参照］
14.2.7 本剤使用中の医療従事者への NO 及び NO2 曝露について試験が行われ，NO 及び NO2 曝露は短時間かつ米国の労働安全衛生局（OSHA）等の基準値より十分に低かったと報告されているが 5)，本剤投与中室内の換気には十分に注意すること。
14.2.8 医療従事者が本剤に曝露すると，胸部不快感，めまい，のどの渇き，呼吸困難，頭痛があらわれることがある。
14.2.9 容器からガス漏れのある場合は直ちにバルブを閉じてガスの使用を中止すること。
14.2.10 安全弁からのガス噴出の場合は，通風の良い安全な場所に容器を移動すること。
14.3
薬剤投与後の注意
使用後はバルブを閉じ，アウトレットキャップをつけること。

15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
生後 4 週から 18 歳までの特発性肺動脈性肺高血圧症，心筋症，先天性心疾患の患者を対象とした海外臨床試験において，左心不全の既往のある患者では，肺水腫等を伴う心不全が発症するおそれがあると報告されている 6)。

16. 薬物動態16.1 血中濃度〈効能共通〉
吸入された NO は肺血管から血中に移行すると，速やかにヘモグロビンと結合しニトロシルヘモグロビンを形成し，酸化により硝酸塩及び亜硝酸塩に代謝不活化される 15)。吸入量の73±5%が硝酸塩として尿中に排泄される 16)。 形成されたニトロシルヘモグロビンも酸化により，速やかに MetHb に変換される。このように NO の代謝は速やかにおこるため，NO 自体の血中濃度を直接測定するのは困難である。しかし，
NO により産生される血中 MetHb 濃度が NO の代替指標となると考えられ，海外および国内の試験では，血中 MetHb 濃度が測定されている。
〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の国内臨床試験では本剤を 20 ppm から開始したが，血中 MetHb 濃度は全 11 例で 2%を超えることはなかった 1)。
新生児遷延性肺高血圧症と診断された新生児患者では本剤の吸 入 濃 度 が 高 い ほ ど 血 中 MetHb 濃 度 は 増 加 し ， 本 剤 を80 ppm 吸入した 36 例中 13 例（36%）で血中 MetHb 濃度が7%を超えた。血中 MetHb 濃度が 7%を超えた患者から得られた血中 MetHb 濃度のピーク到達時間は平均 10.5±9.5 時間であった 3)（外国人データ）。
〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉
心 臓 手 術 の 周 術 期 に お け る 肺 高 血 圧 の 治 療 の た め 10 〜
20 ppm の用量で実施した国内臨床試験では，血中 MetHb 濃度は全 18 例で 2%を超えることはなかった 4）。

17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
17.1.1 国内第 III 相試験
在胎期間 34 週以上で生後 7 日未満の，新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全患者 11 例を対象に，臨床試験（INOT12 試験）を実施した。本剤 20 ppm を 4 時間吸入させ，吸入開始後 4 時間以降に PaO2 ＞60 mmHg 又はSpO2 ＞ 92% の 条 件 を 満 た し た 場 合 は 本 剤 吸 入 濃 度 を5 ppm に減量した。また，FiO2 ＝0.4～0.6 で PaO2 ＞70 mmHg になるまで 5 ppm で維持した。臨床的に安定していることが確認されれば NO 吸入濃度を徐々に減量しながら終了し，終了前には FiO2 を 0.1 増量してもよいこととした。投与期間は最長 14 日間とした。
その結果，有効性解析対象例となった 10 例において，吸入後 30 分，1 時間及び 24 時間の酸素化指数（OI）の変動（平均値±SD）はそれぞれ-21.3±37.0，-19.7±37.9 及び-27.2±33.0 であり，海外臨床試験と同様酸素化の改善を示した 1）。
本試験では NO 吸入開始後，除外基準に抵触していることが明らかになった 1 例が死亡したが，本剤吸入による副作用は認められなかった。［9.7 参照］

15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 ウサギを対象とした試験で，出血時間の延長が報告されている 7,8,9)。ヒト成人を対象とした試験では一貫したデータが得られておらず 10,11），新生児遷延性肺高血圧症におけるプラセボ対照二重盲検比較試験では，出血性合併症が増加することはなかった 2,3)。
15.2.2 細菌を用いた復帰突然変異試験では，5,000 ppm で有意な復帰変異体数の増加がみられ 12)，チャイニーズハム
スター卵巣細胞を用いた染色体異常試験では 1,650 ppm 以－3－

17.1.2 海外第 III 相試験
在胎期間 34 週以上で生後 4 日以内の新生児遷延性肺高血圧症患者 186 例（プラセボ吸入群：89 例，本剤吸入群：97 例 ） を 対 象 に ， プ ラ セ ボ 対 照 無 作 為 割 付 比 較 試 験（CINRGI 試験）を実施した。本剤を 20 ppm より開始し，4 時間以降 24 時間までに PaO2≧60 mmHg かつ pH 7.35～7.55 であれば吸入濃度を 5 ppm に減量し，FiO2 が 0.7未満となるか，96 時間又は生後 7 日までのいずれか早い時期まで吸入を継続した。ただし，吸入中止後に PaO2≧
60 mmHg を維持するために FiO2＞0.8 にする必要がある

場合には，NO 吸入を再開した。最初の吸入開始後 24 時間以内に再開する場合は 20 ppm で，24 時間以降の場合は5 ppm で再開した。NO 吸入を再開しても効果がみられない場合や（FiO2＝1.0 で PaO2＜60 mmHg），血中 MetHb＞4%又は吸気中 NO2 濃度＞5 ppm の場合は NO 吸入を中止した。
その結果，ECMO 適用例は，プラセボ吸入群（57.3%）に
比 較 し て 本 剤 吸 入 群 （30.9%） で 有 意 に 少 な か っ た（P=0.001）2)。
ECMO 適用率
プラセボ
本剤吸入群
P値
吸入群
ECMO 適用

51/89 例
(57.3%)

30/97 例
(30.9%)

ECMO 非適用

38/89 例
(42.7%)

67/97 例
(69.1%)

18.2 肺血管拡張作用
NO は吸入投与によりラット（5～40 ppm）17)，ヒツジ（8～512 ppm）18)，イヌ（17～47 ppm）19)及びブタ（5～40 ppm）
20)を用いた in vivo 低酸素性肺血管収縮モデル，ヒツジを用いた U-46619 誘発肺血管収縮モデル（5～80 ppm）21)並びにラットモノクロタリン誘発肺高血圧症モデル（20～100 ppm）
22)
において，いずれも最低濃度から迅速かつ濃度依存的な肺血管拡張作用を示した。また，ヒツジ新生児遷延性肺高血圧症モデル（6～100 ppm）23)においても NO 吸入は最低濃度より濃度依存的な血管拡張作用を示し，細菌及び LPS 注入によるブタ敗血症／エンドトキシンショックモデルに対しても二相性の肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した 24,25)。

19. 有効成分に関する理化学的知見

0.001(Cochran-MantelHaenszel 検定)

一 般 的 名 称 :一酸化窒素（Nitric Oxide）
化 学 名 :Nitric Oxide
分 子 式 :NO
分 子 量 :30.01

さらに，本剤吸入群ではプラセボ吸入群に比べ，OI，PaO2，肺胞気・動脈血酸素分圧較差（A-aDO2），動脈血・肺胞気酸素分圧比（a/A）を指標とした酸素化の有意な改善がみられた（いずれも分散分析で P≦0.001）。
安全性解析対象例 110 例中 61 例に副作用が認められた。主な副作用は，血小板減少症 19 例（17.3%），低カリウム血症 10 例（9.1%），無気肺 8 例（7.3%），ビリルビン血症 7 例（6.4%）及び低血圧 6 例（5.5%）であった。［9.7 参照］〈心臓手術の周術期における肺高血圧の改善〉
17.1.3 国内第 III 相試験
心臓手術の周術期における肺高血圧を有する小児患者（0～10 歳，12 例）及び成人患者（19〜57 歳，6 例）を対象に臨床試験（IK-3001-CVS-301 試験）を実施した。小児
患者は，グレン手術，フォンタン手術又はその他の先天性心疾患手術を受ける患者，成人患者は左心補助人工心臓（LVAD）装着手術を受ける患者を対象とした。本剤の開始用量は小児では 10 ppm，成人では 20 ppm とした。医師の判断により，小児は 20 ppm，成人では 40 ppm までの増量を可能とした。臨床的に離脱が可能になるまで投与を継続した。なお，本剤の投与期間は 1.18～55.18 時間であった。
成人患者における平均肺動脈圧（mPAP）のベースラインから最終評価時点（24 時間以内）までの変化量（平均値±標準偏差，以下同様）は-6.0±6.686 mmHg であった。小児患者における補正中心静脈圧（CVP）のベースラインから最終評価時点（24 時間以内）までの変化量は-3.1 ±2.15mmHg であった。PaO2/FiO2 比のベースラインから最終評価時点（24 時間以内）までの変化量は，成人患者では-7.53±95.856，小児患者では 35.49±99.215 であった 4）。
安全性解析対象例 18 例中 3 例に 4 件（出血，気胸，血液量減少症，血中ブドウ糖増加）の副作用が認められた。
［9.7 参照］

構

造式:状 :水素と共に熱したときのみ燃焼する。
点 :一 酸 化 窒 素 の 沸 点 は 気 圧 101.3 kPa に お いて-151.7C（-241.1F，121.5 K）である。
臨 界 温 度 : 一 酸 化 窒 素 の 臨 界 温 度 は -92.9C（-135.2F，180.3 K）である。
臨 界 圧 : 一 酸 化 窒 素 の 臨 界 圧 は 6,550 kPa（65.5 bar，949.4 psia，64.6 atm）である。
比 体 積 :一酸化窒素の比体積は温度 21.1C，気圧 101.3 kPa
において 811,600 cm3/kg （13 ft3/lb）である。
溶 解 性 :一酸化窒素 1 mL は温度 0C，気圧 101.3 kPa で水13.55 mL に溶ける。
性
沸20. 取扱い上の注意

17.2 製造販売後調査等〈新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善〉
17.2.1 特定使用成績調査
総症例 1441 症例中，本剤との因果関係が否定できない副作用は，63 例 84 件（副作用発現症例率 4.4%）であった。
主な副作用は，メトヘモグロビン血症 18 例（1.2%），脳室内出血 12 例（0.8%），肺出血 9 例（0.6%）であった。
在胎期間別の主な副作用は，在胎期間 34 週以上（839 症例）
ではメトヘモグロビン血症 12 例（1.4%），在胎期間 34 週未満（579 症例）では脳室内出血 12 例（2.1%），肺出血 7例（1.2%）であった。［9.1.1 参照］

18. 薬効薬理18.1 作用機序
本剤は血管平滑筋細胞の cGMP 濃度を増加させ，その結果，血管平滑筋を弛緩させることにより，肺血管が拡張し，肺動脈圧を低下させる。

－4－

本剤は，高圧ガスの状態で充てんされているので，高圧ガス保安法に則り下記のことに注意すること。
20.1 取扱い時の注意
20.1.1 容器は転落・転倒，打撃などの衝撃を与えないよう静かに取扱うこと。
20.1.2 本剤の有効成分である NO は空気中の酸素と結合し，人体に有害な NO2 に変化するため，本剤の使用及び保管に際しては換気等に十分注意すること。
20.1.3 本剤を他の医療用ガスの代わりに使用しないこと。
20.1.4 容器が転落，転倒しないようロープ等で固定して使用すること。
20.1.5 容器の授受に際しては，あらかじめ容器を管理する者を定め，その者が立会い，容器の記号番号による管理を行うこと。
20.1.6 使用に当たっては，ラベル等により本剤であることを確かめること。
20.1.7 使用に先立って，ガス漏れ，その他異常のないことを確認すること。
20.1.8 NO に適した材質の圧力調整器を使用すること。
20.1.9 バルブ，圧力調整器，一酸化窒素ガス管理システム，呼吸器の回路等，本剤と接触する部分に油脂類，または塵埃等の付着がないことを確かめること。
20.1.10 パッキン類は所定のものを使用すること。
20.1.11 パッキン等を破損する恐れがあるため，バルブや継ぎ手を工具等で締めないこと。
20.2 保管（貯蔵）時の注意
20.2.1 容器は，「高圧ガス容器置場」であることを明示した所定の場所に，充填容器と空容器に区別し，直立させ，固定して保管すること。
20.2.2 容器は，直射日光を避け，通風・換気のよいところに貯蔵し，常に 40ºC 以下に保つこと。
20.2.3 容器置場には作業に必要な用具以外のものは置かないこと。
20.2.4 容器置場には関係者以外の立ち入りを禁止すること。

20.2.5 容器は湿気水滴等による腐食を防止する措置を講じること。
20.2.6 バルブは損傷を防止する措置を講じること。
20.2.7 使用済みの容器は販売業者が回収するため廃棄しないこと。
20.3 搬送時の注意
容器は，直射日光を避け 40℃以下に保ち，固定して安全に運搬すること。

*21. 承認条件
21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること。

22. 包装［88 型耐圧金属製密封容器]
アルミニウムボンベ（ボンベ内容積 15.7 L）

23. 主要文献
1) 国内 第 III 相臨床試験（2008 年 7 月 16 日承認，CTD2.7.6.3.4）
2) Clark R H, et al. New Eng J Med. 2000; 342(7): 469-74.
3) Davidson D, et al. Pediatrics 1998; 101(3): 325-34.
4) 国内第 III 相臨床試験(2015 年 8 月 24 日承認，CTD2.7.6.2.1)
5) Phillips ML, et al. Pediatrics. 1999; 104(5): 1095-100.
6) Barst RJ, et al. Pediatr Cardiol. 2010 Jul;31(5):598-606.
7) Huang QW, et al. Biol Neonate. 1999; 76(6): 374-82.
8) Hedenstierna G, et al. Abstract A657 Anaesthesiology. 1993; 78: 1.
9) Högman M, et al. Acta Physiol Scand 1994, 151,125-129.
10) Radomski MW, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87(13):5193-7.
11) 臨床薬力学試験（2008 年 7 月 16 日承認，CTD2.7.6.2.1）
12) 復帰突然変異試験（2008 年 7 月 16 日承認，CTD2.6.7.8）
13) 染色体異常試験（2008 年 7 月 16 日承認，CTD2.6.7.8）
14) マウスリンフォーマ TK 試験（2008 年 7 月 16 日承認，CTD2.6.7.8）
15) Wennmalm A, et al. Br J Pharmacol. 1992; 106(3): 507-8.
16) Westfelt UN, et al. Br J Pharmacol. 1995;114:1621-4.
17) Kouyoundjian C, et al. J Clin Invest. 1994; 94: 578 - 84.
18) Young JD, et al. Br J Anaesth. 1994; 73: 511 - 6.
19) Romand JA, et al. J Appl Physiol. 1994; 76: 1350 - 5.
20) Jacob TD, et al. J Appl Physiol. 1994; 76: 1794-801.
21) Frostell C, et al. Circulation. 1991; 83: 2038 - 47.
22) Katayama Y, et al. Respir Physiol. 1994; 97: 301 - 7.
23) Zayek M, et al. J Pediatr. 1993; 122: 743 - 50.
24) Berger JI, et al. Am Rev Respir Dis. 1993; 147: 1080 - 6.
25) Ogura H, et al. Surgery. 1994; 116: 313 - 21.

24. 文献請求先及び問い合わせ先〒105-0001
東京都港区虎ノ門三丁目 18 番 19 号
TEL 03-3578-7813 FAX 03-3578-7819

26. 製造販売業者等
26.1 選任外国製造医薬品等製造販売業者

東京都港区虎ノ門三丁目 18 番 19 号
26.2 外国製造医薬品等特例承認取得者

マリンクロットマニュファクチュアリング エルエルシー（米国）
26.3 製造（輸入）業者

兵庫県加古郡播磨町宮西 346 番地の 1－5－