第11回学術奨励賞受賞者論文

概日リズムと転写後遺伝子発現制御機構−いままで、そしてこれから
小島志保子✉
Department of Neuroscience
University of Texas Southwestern Medical Center
学術奨励賞とのであい

将来性があり、また他の候補者よりどれだけ秀でて目立つのは好きじゃない。特別扱いは、するのもいるかを、具体的事例をもって訴える必要がある。

されるのも苦手なのだ。
「またまた〜。
」という声がしかも私の場合、競争相手の多くは自己主張の激し

聞こえてくる。体格にも恵まれており、どちらかとい「非」日本人なのだ。これまた目立ちたくない私

いうと人目を引く存在なのも分かっている。でも、にとって、苦痛であることこの上なかった。

目立つのは好きじゃない。自ら賞に応募しようなど

とにかくアピールし続けなければならない。特にと考えたこともなかった。念のために申し上げてお米国の場合、面接は空港に下り立った瞬間に始まくが、「日本人女性の正規分布」を描いた場合、客り、２−３日後再び空港に送り届けられるまで続観的に見ても自分が中央値からかなり離れたところ

く。その間、朝食に始まり、夕食が終わってホテルに位置するのは分かっている。しかも、かなり多くに戻ってくるまで、常時誰かに「評価」され続けるのパラメーターで、だ。だが別に自分がそれを望んことになる。会話は、サイエンスや大学の話題に限でいるわけではない。「普通」がいい。幾度となくらない。スポーツや日本の文化に関する話はまだしそう思った。特別扱いされるのはイヤだった。

も、おおかた予想もつかないこと、私の場合例えば

そんな私に学術奨励賞へ応募のきっかけを投じて「日本は再武装すべきか」といったテーマにまで及くださったのが中村渉先生（大阪大学）である。

んだ。もちろん、自分の意見を述べ、その理由を簡「こんなのあるよ。応募してみたら？」軽い一言

潔に説明しなくてはならない。自分がどんな話題にだった。普段なら気にも留めていなかっただろう。

も対応でき、論ずる能力があることを示す必要があ

むしろ、あえて考えないようにしたかもしれない。

るのだ。そうはいってもやはり、自己アピールはあ

ただ、タイミングがタイミングだった。鋭意就職活

くまで主観であり、補強するには客観的な評価が必動中だったのである。もしかして受賞できたら何か要となる。学術奨励賞はそんな援護射撃の一つとしの役にたつかも、そんな邪まな思いが頭の片隅をよて強力な武器になってくれた。

ぎった。このご時世、就職戦線は並大抵のことでは突破できない。ポスドクの過剰供給は何も日本に

時間生物学とのであい限ったことではなく、全世界的な問題である。優秀

私が時間生物学に出会ったのは大学院修士課程2な人はそれでも間隙を縫って目標をさらりと達成す

回生の時、第22回日本分子生物学会の抄録を読んだるのだろうが、残念ながら私はそんな器量は持ち合時であった。哺乳類の行動（＝リズム）が、遺伝子わせていない。就職戦線の厳しさを肌で実感していによって規定されうることに非常に大きな興味を覚た矢先の出来事だった。

え、博士課程ではこれを研究テーマにしたいと思う

結論から言えば、この決断は正解だったし、応募ようになった。ただ、当時私は非常に伝統のある研してみて本当によかった。もちろん、受賞に漕ぎ着

究室で「細菌感染学」なるものを勉強しており、私

け、最終的に職を得ることができたことが一番の理

が博士課程への進学を決意した時点で、誰もが当然由だ。しかし、それと同じくらい「他人から客観的のように研究室に留まるものと思ったようだった。

に評価を受ける」ことができたのも大きい。就職活

さらに、当時は「研究室・研究分野を変える」とい動は自己アピールの場である。自分がいかに優秀でう文化がほとんどなかった。

✉Shihoko.Kojima@utsouthwestern.edu
時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 3 ─

私のキャリア転向は実際支持されなかった。指導より抑制されていること、を我々はまず明らかにし教官だった先生からはほぼ毎日、翻意するよう説得た。しかし、この部分にRNA結合タンパク質であを受け、「大学院の授業料は払ってやるからここにるLARKが結合することでPERIOD1のタンパク質残れ」とまで言っていただいた。それでも、決心が翻訳が活性化される。さらに、LARKのタンパク質

揺らぐことはなかった。一度目標がアタマの中で確発現位相はPERIOD1のタンパク質発現位相と一致

立してしまうと、それ以外のことは考えられなくすることから、LARKがPERIOD1タンパク質発現

なってしまうタイプなのである。だが先生方の説得の位相を決定する新規翻訳制御因子であることを明にも相当な時間がかかった。教授室へも何度となくらかにすることができた［８−９］。

足を運んだ。現在の研究内容や研究室そのものが嫌

学位取得後は、研究の舞台を米国に移し、Dr.

なのではないこと、他により大きな興味の対象が現Greenの研究室で概日リズムによるPoly（A）鎖長のれたこと、その言葉を何度も何度も繰り返した。最制御についての研究を行った。Dr. Greenが1996年

後には教授の先生も根負けし、「本人がそこまでやにカエルの網膜から「夜高く昼低いというリズミッ

りたいんなら、しゃあないわな。ま、がんばり。」

クな発現パターンを示す遺伝子」として同定したとおっしゃっていただいた。ありがたかった。先生

Nocturninは、その後の解析によりPoly（A）鎖を分方の懐の深さには未だに感謝してもしきれない。

解する脱アデニル化酵素であることが判明した［10かくして私と時間生物学との闘いが始まった。ご−11］。Nocturninのリズミックな発現パターンは、存知のように、概日リズムの分子基盤は転写−翻訳

マ ウ ス の ほ ぼ す べ て の 臓 器 で も 観 察 さ れ、

ループであり、その結果細胞自律的な概日振動が産

Nocturninはマウスにおいても、概日リズム依存的み出される。これによってどんな組織においても全に脱アデニル化酵素活性を発揮すると予想された。

発 現 遺 伝 子 中 の 約 ５ 〜 15 ％ のmRNA発 現 が リ ズ

そこで、in vivoにおけるNocturninの機能を解析

ミックとなり 、最終的に個体レベルでのリズムをし、また、脱アデニル化酵素活性の基質mRNAを駆動すると考えられている［１］。リズミックな発同定する目的でNocturnin欠損マウスを作製した。

現 を 示 すmRNAは、 そ の タ ン パ ク 質 発 現 も リ ズ

このマウスは通常条件下では顕著な表現型を示さなミックだと思われがちだが、必ずしもそうとは限らかったものの、高脂肪食摂取下においては、野生型ない。mRNA発現がリズミックであるにも関わらマウスと比較して、脂肪の蓄積が認められ、さらにず、そのタンパク質発現がリズミックでないもの、は、食餌誘導性肥満が抑制された［12］。またこの逆にタンパク質発現はリズミックであるが、その「痩せ型」の表現型は、小腸上皮細胞での脂質代謝

mRNA発現はリズミックではないものも実際に多の異常や、脂肪細胞への分化阻害により説明されう

数存在する［２−３］。加えて最近では、核を持たる こ と も 明 ら か に し た［13−14］。 お そ ら くない赤血球でも概日リズムが観察される［４−５］Nocturninは基質mRNAのPoly（A）鎖長を制御し、など、転写のみならず、その他の遺伝子発現制御機

その概日リズム依存的な遺伝子発現パターンを変化構−例えばスプライシング、miRNAを介した遺伝させることにより、食餌からのエネルギー摂取効率

子サイレンシングや、Poly（A）鎖長の制御、翻訳等を調整する役割を果たしているのではないかと考え−もリズミックな遺伝子発現を駆動するために重要ている。

であることが示唆されている［６］。にも関わら

次にこのNocturninに関する研究をさらに発展さず、転写制御機構と比較して、こういった転写後遺せ、Poly（A）鎖長の変化に対する概日リズムの直接

伝子発現制御機構のメカニズムに関してはほとんど的な影響を解析するために、遺伝子のPoly（A）鎖長研究が進んでいない。

を網羅的に解析する手法（ポリアデニローム法）を

東京大学大学院医学系研究科博士後期課程中に開発した。この新しい方法を用いた解析の結果、マは、このうちの翻訳制御機構について解析を行なっ

ウス肝臓において235種類（2.3％）のmRNAのPolyた。時計遺伝子Period1は、mRNA及びタンパク質（A）鎖長が一日の時間に応じて概日リズム依存的にともにリズミックな発現を示すが、両者の発現ピー

長短していることを発見した[15]。当初の予想に反クにはおよそ４−６時間の差がある［７］。このタ

して、ある遺伝子群では、mRNA発現はリズミッ

イムラグの生成には、Period1 mRNAの非コード部

クではないものの、Poly（A）鎖長、およびタンパク分が主要な役割を果たしていること、PERIOD1タ

質発現がリズミックであるというパターンを示して

ンパク質発現は通常状態では非コード部分の働きにいた。このことは、概日リズムがmRNAの転写発

時間生物学

─ 4 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）現制御とは独立に、Poly（A）鎖長の制御を介して標でもない。それに、就職活動となると、「指導教官

的タンパク質の発現を制御すること意味している。

以外からの推薦状」が必要となる、という実情があ

このように、私は一貫して、概日リズムにおけるる。指導教官からの評価が高いのは当たり前なの

転写後遺伝子発現制御機構に関する研究に携わってで、SocietyやCommunityの中で、果たしてどの程きた。大学院生であった頃は技術的な制約もあり、度の評価なのかを測りたい、ということなのであろ

転写以外の制御機構に関して、網羅的解析はほとんう。

どなされていなかった。しかし最近の次世代シーク

若いキャリアのうちは、とかく指導教官の意見にエンサーの台頭によりこの構図はがらりと様変わり

ウンウン、とうなずきがちだ。しかし段階を経るにし、今や新規-seq法を誌上で見かけない日はないほ

つれて、いわゆる「メンター」と呼ばれる、直属のどだ。さらに、我々高等動物のDNAは、タンパク

ボスではない、したがって直接的な利害関係を持た質をコードしている、いないに関わらずほぼ全領域

ない、客観的な視点を持つ人を何人か見つけ、師事（>90%）が転写されていることが明らかとなっておをあおぐことが大事になってくる。客観的であるがり［16］、遺伝子発現制御ネットワークは我々が予ゆえに、彼らの意見は的確であるし、また自分とは想していたよりもはるかに複雑であると考えられ少し距離を置いた立場であるために、アドバイスをる。

素直に受け入れやすい。さらに、そこからネット

今後はこの技術革新を後ろ盾に、時間生物学に限ワークを拡げられる可能性も大いにあり、どう考え

らずさまざまな領域で、従来の転写制御に加えて、てもいい事尽くめなのである。などと、偉そうなこ

遺伝子発現がいかに複雑な過程を経て制御され、いとを書いているが、私にそんなきっかけを与えてく

かにしてそれぞれの過程のシステムの構築・維持にれたのは、とある国際学会で出会った一人の大学院寄与しているかが次々に解明されるのではないかと生であった。

期待している。とりわけ、生物学の中で鉄板の地位

彼とは全く面識はなかった。彼も私のことは直接を誇るDNA-RNA-proteinのセントラルドグマは、学会で会うまではまったく知らなかっただろう。彼

覆りはしないまでも、今後10年で「変更を加える」

はそんな私に向かって「将来海外で職探しをするこ程度にパラダイムシフトする可能性が高いと感じてとがあれば、手伝ってくれないか」と尋ねた。在籍いる。今後の動向が非常に注目される分野であり、するラボはまだ若く、先輩の数も少なければ、海外

目が離せそうにない。

に出た人もいない。周囲には誰も頼る人がいない、ということだった。私は安請け合いした。大体どの科学者＋非科学者とのであいくらい彼が本気で頼んでいるかも分からなかった

一般的に、典型的な科学者像は、英語で俗にいうし、海外に出たがらない人が多いと聞く昨今、本当Nerdであろう。日本語WordNet（Weblio）によに海外に行きたいのかも不明だったからだ。しかしると、 特定な技術分野や専門的職業において、知学会が終わって2年ほど経った頃だろうか。きれい的ではあるが一途な専門家 とある。往々にして、さっぱり彼のことは忘れ去ったあとに、そのメール

これにはやってきた。

非社交的な という意味合いが加わることが多い。自分も含め、典型像に当てはまる方がどう

カバーレターの下書きとCVが添付されていた。

やら多そうだ。しかし、自分が社交的であるなしに

文面からはものすごい熱意が伝わってきた。ただ、関わらず、「ネットワーキング」は大切だ。そしてやはりそこは不慣れな英語、誤解されかねない表現

私にとって時間生物学会は、ネットワーキングのたもいくつか含まれていた。多少助言はしたものの、め最高の環境を提供してくれている。時間生物学と編集は文法など必要最小限にとどめた。彼の熱意をいう領域は適度に狭く、適度に広い。

薄めたくなかったのだ。最終版がどのような形に

時間生物学会やラボの中でお互い交流を深め、常なったのかは知らない。が、彼はこれを元にジョブに切磋琢磨することは必要不可欠だ。しかしそれ以ハンティングに打って出た。コネはゼロからのス

上に、ポスドク以降のキャリアでは、どれだけ異文

タートであったにも関わらず、このバイオサイエン化交流をしているか・してきたかが重要なファク

ス不況の中勝率5割を誇り、現在はアメリカのとあターになるのではないかと思い始めている。興味のる有力ラボでポスドクとして日夜実験に励んでい幅を広げること、人脈を拡げること、そして何よりる。目立ちたくない私にとって、彼のマネをするな

違った視点の意見を聞けることが大きいのは言うま

どとても考えられないが、少なくとも「前に出るこ

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 5 ─

と」に対する勇気を与えてもらえたのは間違いない。

れない。
とにかく私は、科学者＋非科学者を含め、周囲の異文化交流のもう一つ忘れてならない重要なメサポートに恵まれここまでやってくることが出来リットは、他人に自分の仕事を理解してもらう能力

た。厳しいことや耳が痛くなることも、はっきりとを培うことができる、という点である。時間生物学

言ってもらえる方々にも恵まれた。女子力がないせの知識のない相手に対してどのくらい簡潔に自分のいか、泣き明かした夜もなければ、「研究やめてや仕事を説明できるか？同じ理系でも生物学の知識のる！」と思ったこともない。ただ、多くの方々の励ない相手の場合は？はたまた、まったく科学に無頓

ましがなければ続けられなかったことは間違いな

着な相手には？と考えると、意外にこれが難しい。

い。この先自分がその恩返しをすることができる

学会発表や、ジョブトーク用のプレゼン対策としてか、と聞かれると、胸を張って「はい」と答えるには、例えば羊土社の「発表が楽しくなる！研究者のは少々心もとない。が、少なくともそれを実行する

劇的プレゼン術」*といった、いわゆるハウツー本

ための機会は与えてもらったようだ。欧米圏で大学を通じて、スキルアップすることは比較的容易かも

院生・ポスドク職を得たいと思っている方は遠慮せしれない。しかし、会話ベース（＝練習なし）でこずにご一報ください。最初の一通で相手を口説き落れを実行するためには異なった次元のスキルが必要とすメールの書き方など、秘伝を伝授します。

となる。当初は考えもしなかったが、これは研究費*本書は、著者の先生より「宣伝しろ」と脅されたの申請書を作成する際に非常に有用であることに気ため、題名まで含めてここに記しましたが、実際にづかされた。

購読してみたところ、本当に内容の濃い、参考にな

国民性なのかどうか定かではないが、一般のアメる本でした。少し割高（￥2900）ですが、著者いわ

リカ人は日本人と比べてサイエンスに対する興味がく「第２版も出ている人気の本」ということだそう

非 常 に 高 い。 私 は 通 常 自 分 の 職 業 をResearch

なので、興味のある方はぜひご一読ください。ラボ

として自己紹介するのだが、そういったに一冊あって損はしません。特にプレゼン初心者にScientist

が早いか大抵は次々と質問が飛んでくる。「分野最適です。

は？」、 医 学・ 生 物 学 で す。「 な ん の 研 究 し て るの？」、生体リズム、特に概日リズムっていう24時

おわりに

間 周 期 の リ ズ ム を。
「Oh wow, Cool!! そ う い え ば

過去の受賞者リストをみると、現在の時間生物学

私、昨日睡眠薬飲んだんだけど、あまりよく眠れなを牽引されている多くの先生方が同賞を受賞されてか っ た の。 そ れ っ て 体 内 時 計 が 狂 っ て る せ

おり、自身がそのリストに加わったという事実は、い？」、・・・・・。相手や状況にもよるが、捕まる

もちろん光栄であると同時に、きりりと身が引きしと大抵15分くらいは質問攻めにあう。断っておくまる思いです。まだまだ未熟であることはよく認識

が、会話の相手はたまたまパーティー会場で出会っしていますが、今後の時間生物学の発展に微力ながた見ず知らずの人であったり、友人（非科学者）のら貢献できれば、と決意も新たにしています。

家族だったりで、決して「業界人」ではない。

今回このような栄誉ある賞を、あわせて第20回学その間に、会話の中から相手の知識レベルを判断術大会での講演、また本論文寄稿の機会を与えていし、それに合わせて仕事の内容を説明する。それにただき、心から光栄に思います。Ph.D. の指導教官

対して相手のコメントは、まるでとんちんかんなこである程肇先生（金沢大学）、榊佳之先生（豊橋技とから非常に的確なことに至るまで、多岐に渡る。

術 科 学 大 学 ）、 徳 永 勝 士 先 生（ 東 京 大 学 ）、 ま た

どんな質問・コメントに対しても相手が、ふーん、

postdoc mentorであるDr. Carla Green（University

なるほど、と思う程度の説明を加え「ね、面白いでof Texas Southwestern Medical Center）はもちろ

しょ？」という方向に会話を持っていかなくてはな

んのこと、「メンター」を含め今まで直接的・間接らない。少なくとも、そのための最大限の努力をし的にご指導くださった先生方や、同僚・友人にこのている。いわずもがな、これはグラントを書くとき場をお借りして感謝申し上げたく存じます。ありがに必要とされるスキルと一緒なのだ。アメリカ人がとうございました。そして、今後ともどうぞよろし

幼少の頃からこういう体験を繰り返していることをく！

考えると、そりゃプレゼンもうまくなるし、グラン
トの書き方もうまくなるよなー、と思わずにはいら
時間生物学

─ 6 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）

追記

前々号の学会誌「時間生物学」に留学体験記を寄

124:311-320（2011）

稿し［17］、その中で、我が家の天井が漏水により

７）Field MD, Maywood ES, O'Brien JA, Weaver

崩落した経緯を紹介した。得られた教訓は「人生何DR, Reppert SM, Hastings MH: Neuron 25:437-

が起こるかわからない」であったが、人生本当に何447（2000）が起こるかわからない。我が家はまた漏水の被害を

８）Kojima S, Hirose M, Tokunaga K, Sakaki Y,

被ったのである。前回の事故から2年も経たずとし

Tei H: Biochem Biophys Res Commun 301:1-7て。

（2003）

この原稿を書いている時点ではまだ保険会社との９）Kojima S, Matsumoto K, Hirose M, Shimada M,

交渉が継続中であり、２度目の天井の修理は完了し

Nagano M, Shigeyoshi Y, Hoshino S, Ui-Tei K,ていない。ただ、前回と比べると被害はそこまで甚Saigo K, Green CB, Sakaki Y, Tei H: Proc Natl

大ではなく、上階の住人（前回とは別人）も非常に

Acad Sci USA 104:1859-1864（2007）

協力的ではある。また私自身多少なりとも経験を積んだため、全てが解決されるのにそこまで時間はかかるまいと懲りずに楽観視している。この楽観的な性格が再び災いするかどうかは、数ヵ月後に明らかになるであろう。この顛末も、機会があればいつか書いてみたい。

10）Green CB, Besharse JC: Proc Natl Acad Sci
USA 93:14884-14888（1996）
11）Baggs JE, Green CB: Curr Biol 13:189-198（2003）
12）Green CB, Douris N, Kojima S, Strayer CA,
Fogerty J, Lourim D, Keller SR Besharse JC:
Proc Natl Acad Sci USA 104:9888-9893（2007）

追記２13）Kawai M, Green CB, Lecka-Czernik B, Douris

2014年夏、バージニア工科大学（Virginia Tech）

N, Gilbert MR, Kojima S, Ackert-Bicknell C,

においてKojima Laboratoryが誕生する運びとなりGarg N, Horowitz MC, Adamo ML, Clemmonsました。これに伴い、日本からも大学院生・ポスド

DR, Rosen CJ: Proc Natl Acad Sci USA

クを募集します。ご興味ある方、より詳しい情報を

107:10508-10513（2010）

お求めの方は是非ご連絡ください。また、日本の大14）Douris N, Kojima S, Pan X, Lerch-Gaggl AF,

学生・大学院生を対象とした、短期・長期交換留学

Duong SQ, Hussain MM, Green CB: Curr Biol

制度も利用可能です。こちらにもご興味のある学生

21:1-9（2011）

さん、もしくは制度を活用したいという教員の先生方、おられましたらぜひご連絡ください。

15）Kojima S, Sher-Chen EL, Green CB: Gene.
Dev. 26:2724-2736（2012）16）Wilusz JE, Sunwoo H, Spector DL: Gene. Dev.

＜引用文献＞
１）Duffield GE: J Neuroendocrinol 15:991-1002（2003）

23:1494-1504（2009）17）小 島 志 保 子： 日 本 時 間 生 物 学 会 誌 19:38-43（2013）

２）Reddy AB, Karp NA, Maywood ES, Sage EA,
Deery M, O'Neill JS, Wong GK, Chesham J,
Odell M, Lilley KS, Kyriacou CP, Hastings
MH: Curr Biol 16:1107-1115（2006）３）Mauvoisin D, Wang J, Jouffe C, Martin E,
Atger F, Waridel P, Quadroni M, Gachon F,
Naef F: Proc Natl Acad Sci USA 111:167-172（2014）
４）O'Neill JS, Reddy AB: Nature 469:498-503（2011）
５）O'Neill JS, van Ooijen G, Dixon LE, Troein C,
Corellou F, Bouget FY, Reddy AB, Millar AJ:
Nature 469:554-558（2011）６）Kojima S, Shingle DL, Green CB: J Cell Sci
時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 7 ─

第11回学術奨励賞受賞者論文

時間薬物療法の臨床応用を目指した
トランスレーショナルリサーチ
藤秀人✉

富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）
医療薬学研究室
はじめにの概要は、開発中の医薬品の平均的な体内動態や個

このたび、第11回

日本時間生物学会学術奨励賞

体差を表す影響因子を解析し、速度論を駆使して数を受賞でき、非常に感銘を受けております。私は、理モデルを構築したり、ここで得られた数理モデル

薬剤師の資格を有しながら、大学にて研究や学生教に臨床で得られる患者の１から数点の血中濃度デー

育を中心にこれまで活動してきました。一時は、大タを組み込みベイジアン解析にて、個々の患者の薬学病院薬剤部の教員として医療現場に身を置いてい物投与設計を行ったりします。

た私ですが、薬剤師としては半人前といわざるを得

Fig. １は、ヒト骨髄細胞のDNA合成能の概日リません。また一方で、研究者としてもこれまで本会

ズムを模式的に示したものになります［１］。このにて奨励賞を受けられた先生方と比較するとまだまように多くの生体成分には、明瞭な概日リズムが見だ半人前だと思います。私は、いずれの道も一人前られます。しかし、当時の私は、この周期ではなとして身を立てることができておりませんが、医療

く、最高値と最低値の振幅幅にしばしば着目してい従事者として、研究者として半人前であることで、ました。多くの場合、その振幅は平均値の上下20%

それぞれの立場やしきたり、既成概念などにとらわ

程度にとどまっていました。厚生労働省が示していれず、様々な研究活動に挑戦することができまし

る生物学的同等性試験ガイドラインに以下のようなた。特に、医療の世界では、当たり前のように利用考え方があります。生物学的同等の許容域は、血中されている治療方法に科学的根拠が示されていない

濃度下面積（AUC）及び最高血中濃度（Cmax）がものもあります。医療従事者としての既成概念があ正規分布する場合には、試験製剤と標準製剤のパラると、このようなことは見逃してしまうことかもし

メータの母平均の差を標準製剤の母平均に対する比れません。

として表すとき−0.20 〜 0.20である。したがって、時間治療は、投薬量を変更せずに投薬時刻のみを母集団薬物動態解析学の既成概念から考えると、生変更するだけで治療効果を劇的に変化させる可能性

体リズムで見られる上下20%程度の変化は、生物学があります。しかし、時間の概念を持たずに医療を的に同等である。すなわち、この変化は何の意味も行っている医療従事者にとっては、時間治療は胡散
臭いまじないのように感じることでしょう。私も、なかった医療従事者の一人です。本稿では、私が時間治療を否定していた時代から時間治療の虜になって研究を続けるようになった心の変化と、これまでに得られている研究成果の一端を紹介させていただ
きます。

130

㦵㧊⣽⬊䛾DNAྜᡂ⬟
䠄1᪥䛾ᖹᆒ್䛻ᑐ䛩䜛%䠅

この研究を始めるまでは、時間治療を快く思ってい

120
110
100
90
80
§

0
70

アンチ時間治療の時代
私は、九州大学大学院の修士課程のとき、母集団
薬物動態解析学について学んでいました。この研究✉hide-to@umin.net
時間生物学

─ 8 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）

ఇᜥᮇ

0:00

4:00

άືᮇ

ఇᜥᮇ

8:00 12:00 16:00 20:00 0:00

Figure １．ヒトの骨髄細胞のDNA合成能の概日リズム（一部改変）［１］

ないと考えられるわけです。当時、ガチガチの石頭た。 た っ た20%程 度 のS期 の 細 胞 の 振 幅 の 差 が、であった私は、このような片側からの考えから時間

50%以上毒性を軽減できたことに、私は非常に驚き治療は有益ではなく、報告されているデータは有用ました。その後、シスプラチン（CDDP）、ドセタ

性を見栄えよくするために何らかの細工（縦軸の操

キセル（DOC）、アドリアマイシン（ADR）など

作や生データの数学的補正など）が施されているも様々な抗がん薬で毒性評価を行いましたが、投薬時のと決めつけていました。

刻の違いによって毒性発現の程度が顕著に異なる事
象は再現性よくみられました。白血球数は、正常マ

時間薬理・時間治療への入門

ウスで測定時刻によって変化します。ヒトでは、約

九州大学大学院博士課程に進学するときに、思い２倍も一日の中で変化することがあります。そのたがけないチャンスがおとずれました。このチャンス

め、これらの結果は測定評価方法によって、たまたとは、当時の私にとって言うまでもなく「時間薬理

ま時間薬理学的な薬理作用が見えやすくなっているは有益でない。」ということを証明できる機会でのではないかと考えました。そこで、ADRでは、す。自治医科大学臨床薬理学研究室

教

反復投薬によって心機能障害が現れマウスが死亡

授にお声掛けいただいて、博士課程の２年間を聴講（毒性死）する所見が得られるため、ADRの投薬時生として内地留学させていただくことになりまし

刻の違いによる毒性死への影響について評価しました。ここで私は、抗がん薬や免疫抑制薬を用いて基た。 そ の 結 果、 生 存 率 の 最 高 は21：00投 薬 群 で礎研究を行いました。Fig. ２には、マウスの骨髄細81.8%、最低は9：00投薬群で9.1%でした［２］
。投

藤村昭夫

胞 の 細 胞 周 期S期 の 変 化 率 と 塩 酸 イ リ ノ テ カ ン

薬時刻の違いによって、生死に関わる副作用にこれ（CPT-11）の投薬時刻の違いによる白血球減少へのほど大きな差異が現れたことに、私は非常に衝撃を影響を示しています。CPT-11は、S期特異的に作用受けました。薬物動態学の既成概念では想像もつかし細胞増殖を抑制します。骨髄細胞は、正常細胞のない現象が、自分自身の実験によって得られたこと中では比較的活発に細胞分裂を繰り返している細胞

は、私の研究者人生・薬剤師人生に大きな変革のであり、この分裂が抗がん薬などによって阻害されきっかけとなりました。このときから、私は、時間ると白血球数が減少します。骨髄細胞のS期の割合

治療が医療ツールの一つとして、とても有益なものを測定したところ明期に高値、暗期に低値を示す概であると認識し、如何にしてこれらを医療従事者に

日リズムがみられました。しかし、この変化の振幅

伝え、医療現場で応用してもらえるようになるのか

は、全データの平均から上下20%以内におさまってを真剣に考えるようになりました。

いました。私は、この程度の変化では、薬剤を投薬しても毒性に差が見られないはずだと思いながら臨床応用を目指して

CPT-11をマウスに投薬しました。すると、５：00

日常使用される医薬品は、１日１回から３回使用

投薬群と比較し、17：00投薬群で白血球の減少率がされるものが多く、多くの医療従事者や患者はこの半減しました。再実験を行っても結果は同じで、使用法に疑いを持たず使用しています。また、特殊

17：00投薬群では、顕著に毒性軽減がみられましな例として、睡眠薬は寝る前に、車の酔い止め薬は
車に乗る前に、狭心症発作時はニトログリセリンのA) 㦵㧊⣽⬊䛾ᴫ᪥䝸䝈䝮B) CPT-11䛾ᢞ⸆᫬้䛾㐪䛔䛻䜘䜛๪స⏝䜈䛾ᙳ㡪

舌下錠を使用するといったように、使用目的に合わ

5:00

せて薬の使い方を使い分けることも広く認知されて

1.2ⓑ⾑⌫ῶᑡ⋡䠄䝁䞁䝖䝻䞊䝹ẚ,%䠅

0⣽⬊࿘ᮇSᮇ䛾ኚ໬⋡

1.1
1.0
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9:00

13:00

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17:00

21:00

1:00

17:00

-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45

5:00

᫬้

Figure ２．マウスを対象とした骨髄細胞の概日リズムとCPT-11の時間薬理時間生物学

います。しかし、投薬時刻を変更するといった、いたってシンプルな時間薬理学的な提案は、これまで臨床現場であまり許容されてきませんでした。これは、私自身も実際に抱いていた時間治療への疑念・不信感そのものであると思います。実際に、目の前で投薬時刻を変えると効果や副作用が改善されることを経験すれば理解できるのだと思いますが、多くの医療従事者は日々多忙な臨床業務の中でこれを経験することはまずありません。また、動物実験デー
タで得られた成果を、実際の患者に置き換えて治療

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 9 ─

を試みるにもハードルが高すぎると私は考えます。
どうにか、臨床研究を行って時間治療の有用性を評
価したいと思っていましたが、自治医科大学

藤村

Table. １ 乳がん患者に対しADR（30mg/m2，i.v.）を
９：30か16：30に投薬したときの嘔気・嘔吐発生状況
投薬群

０

１

２

３

９：30投薬群

79.4%

8.8%

11.8%

0%

16：30投薬群

63.2%

23.7%

10.5%

2.6%

先生らのご尽力もあり、博士課程の時代に2件の臨床研究に携わることができました。
１つ目は、抗がん薬のCDDPを対象とした臨床研グレード究でした。これは、医師主導の臨床研究であり、泌
尿生殖器がんを患っている男性の入院患者を対象に、５：00または17：00にCDDPが投薬され、嘔吐の発生回数が測定されました。その結果、５：00投グレード０：なし、グレード１：嘔気、
グ レ ー ド ２： 嘔 吐（ １ 日 １ 〜 ５ 回 ）、グ
レード３：嘔吐（１日６回以上）（一部改変）［５］薬群と比較して17：00投薬群で顕著に嘔吐の回数を減 少 で き る こ と が 明 ら か に な り ま し た［ ３］。

時間治療の普及へ

CDDPが 夕 投 薬 で 副 作 用 が 軽 減 で き る こ と は、

時間治療の普及にとって最も必要なことは、“必Hrusheskyが1985年にScienceに報告した臨床研究然性”である。すなわち、使用者が、薬物を定まっの結果に類似していました［４］。

た時刻に使用するということを容認できる理由を明

もう一つの臨床試験は、私が試験計画の立案を確かつ的確に証明し、決まった時刻に使用することし、試験を実施したものになります。乳がんを患っを当然と思えるようにすることであると私は考えまている女性の外来患者を対象に、ADRを9：30またした。そこで、私は、下記の３つの柱となる打開策

は16：30に投薬し、副作用発現頻度を評価しましを考案し、現在、研究活動を続けています。

た。この試験では、当時では主流ではなかった外来・世界的に「使えない」と判断された治療方法に対化学療法を実施している患者を対象としました。そして、生体リズムの観点から新たな治療戦略を提のため、投薬時刻の評価では、外来治療で最も早く案する。

投薬できる時間帯の９：30と最も遅く投薬できる時間帯の16：30に設定しました。その結果、試験期間中に発生した嘔気・嘔吐をグレード別にまとめたところ、夕方投薬群と比較して午前投薬群で副作用発・副作用軽減のための処置法がない抗がん薬で、時間治療の実現を目指す。
・エビデンスが得られれば、明日にでも時間治療が開始できる疾患・薬物を対象に研究する。

現の程度を軽減できることが明らかになりました

それぞれの研究目標に関して、代表的な知見を述べ（Table. １）［５］。

させていただきます。

以上のように、対象症例数が制限されていたこともあり、統計学的な有意性は示せなかったものの、世界的に「使えない」と判断された治療方法に対投薬時刻を考慮し抗がん薬を投薬することで、よりして、生体リズムの観点から新たな治療戦略を提案

安全に治療が行える可能性を示すことができましする。

た。しかし、この成果を元に、臨床系の学会で発表

がん化学療法は、その多くで作用機序の異なる複しましたが、どの学会に行っても医療従事者の評価数の抗がん薬による併用療法が行われています。

は低く、未だにこの成果は本邦において臨床応用さ

ADR・DOC 併用療法はその一例であり、転移性乳れていません。今回、臨床研究を行った薬物が抗が癌の治療法として従来の化学療法と比較して劇的にん薬という毒性が強いものであったことも、安易に奏効率を向上できる組み合わせとして期待されてい我々の主張が支持されなかったものと思いますが、ました。しかし、併用によって重篤な骨髄抑制など

やはり臨床応用を目指して心血注いで行った試験の副作用が高頻度に発現し死亡例も確認されたことが、医療従事者にまったく相手にされなかった経験から、従来よりも高い奏効率や無進行期間の延長がは今でも非常につらい思い出です。ただ、ここで引得られたにもかかわらず、併用禁忌とされていまき下がってしまっては、意味がありません。そこす。ADR・DOC併用療法では、多くの臨床試験がで、学会でいただいた医療従事者からのコメント実施され一定のエビデンスが得られていますが、用や、同僚からのアドバイスなどをもとに、時間治療

いられている治療プロトコールを調査すると、そのを広く普及させるための打開策を考案しました。

ほとんどがADRを投薬後、約１時間後にDOCを投薬するプロトコールであり、投薬間隔や投薬順序を時間生物学

─ 10 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）検討する詳細な比較試験は実施されていませんでしẘᛶṚ

た［６，７］。また、時間薬理学的検討もなされてい100

ま せ ん で し た。 そ こ で、 マ ウ ス を 対 象 にADRと80に副作用を軽減できることが明らかになりました［２］。すなわち、ADRとDOCでは、最適な投薬タイミングが約12時間異なるということになります。
しかし、臨床試験では、両剤を1時間しか投薬間隔᫬㛫⸆⌮䜢ᛂ
⏝䛧䛯DOC
ඛ⾜ᢞ⸆ἲ

60

40
ᚑ᮶䛾
ᢞ⸆᪉ἲ

20

かの薬物では毒性が強く出る時間帯に投薬がされてい る こ と に な り ま す。 そ こ で、 マ ウ ス を 対 象 に

60
50
40
30
20
10

0

0
0

をあけない状態で試験が行われていました。これは、時間薬理学的な観点から、ADRかDOCいずれ⭘⒆ቑṪᢚไ⋡ (%)

を評価したところ、ADRでは暗期、DOCでは明期

8070⏕Ꮡ⋡ (%)

DOCの２剤がそれぞれ安全に投薬できる投薬時刻

ᢠ⭘⒆ຠᯝ

5

10 15 20 25 30 35 40

ᚑ᮶䛾
ᢞ⸆᪉ἲ

᫬㛫⸆⌮䜢ᛂ⏝䛧
䛯DOCඛ⾜ᢞ⸆ἲึᅇᢞ⸆ᚋ䛛䜙䛾᪥ᩘ (days)

Figure ３．DOCとADRの併用療法における投薬時刻の違いによる抗腫瘍効果及び副作用への影響（一部改変）［２，８］ADRとDOCの2剤の投薬間隔を12時間もうけて、両薬の投薬順序・投薬時刻の違いによる効果・副作用

薬すればそれぞれの薬物の効果は出せるという考えへの影響を評価しました。まず、投薬順序では、両が根底にあるものではないかと考えます。ヒト一人剤の併用による毒性死を評価したところ、生存率はひとりに個性があり、相性があるように、薬にも一

DOC先行投薬群で86.2%、ADR先行投薬群で34.5%

つ一つ個性や相性があります。時間薬理学的視点

であり、DOCを先行投薬することで顕著に毒性死は、このような薬の特性を見出す大事なツールの一を軽減できることが明らかとなりました［８］。まつであると、上記の研究から私は再認識しました。

た、この実験では、従来の治療法に合わせた同時投以上より、本成果は、有効性が明確であるにも薬群とADR単剤投薬群も評価したところ、生存率かかわらず、すでに禁忌とされている薬物療法にはADR単 剤 投 薬 群 で40.9%、 同 時 投 薬 群 で22.2%

とっても、再検証のきっかけになるものと期待してと、従来の投薬方法だけでなく、ADR単剤投薬群います。今後、禁忌とされている治療法や、有効なより、DOCを12時間先行投薬しADRを投薬した群手段が見出せていない併用療法について、時間薬理で有意に生存率を向上できました［８］。抗がん薬

学的な検証を加え、種々の疾患に対しより有益な治

単剤投薬よりも、２剤併用の方が副作用を軽減でき療法を提案していきたいと考えています。

ることは、がん化学療法の既成概念では到底想像できるものではありません。今回、至適投薬時刻を意

副作用軽減のための処置法がない抗がん薬で、時識した時間薬理研究を行ったことで、世界的にも類間治療の実現を目指す。

を見ない抗がん薬併用による副作用軽減の一例を示すことができました。

抗がん薬での治療において、副作用は避けることができない問題です。より副作用を軽減できる新薬

さらに、この成果に投薬時刻を考慮し、DOC先の開発や予防策の検討がなされています。しかし、行投薬群においてDOCを９：00、ADRを21：00に

一部の抗がん薬では、未だにいい予防法が見出せて投薬した群は、DOCを21：00、ADRを９：00に投いないのが現状です。その例として、CDDPやオキ

薬した群と比較し、顕著に白血球減少を軽減できま

サリプラチンの末梢神経障害やCPT-11の遅発性下した［２］。これらの成果を総合すると、時間薬理痢などがあります。現在、実験動物を対象とした予を応用したDOC先行投薬法では、従来の投薬方法

備検討段階ですが、これらの薬物の投薬時刻を考慮と比較して毒性死を約65%、骨髄抑制を約40%改善

することで、副作用を軽減できることを明らかにしし、抗腫瘍効果を約2倍向上させることに成功しまました。今後、機序解明などを行い、臨床試験へとした（Fig. ３）。

展開できるように研究を進めていきたいと考えていこれまで、抗がん剤の併用療法における治療プロます。

トコールの作成には、医療現場での作業ニーズに合予防法のない副作用は、医療従事者が治療の継続

わせて抗がん薬の投薬順序や投薬間隔が検討されてにおいて苦慮している問題の一つです。これを時間きました。しかし、これは薬物間相互作用や薬物の治療で改善できることを提示することができれば、ポテンシャル向上を熟慮したものではなく、薬は投多くの医療従事者が、時間治療の導入を検討しても

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 11 ─

らえるのではないかと考えています。ひいては、その時期にきており、RAにおける新たな薬物治療法

れが薬物療法において時間治療を広く普及できるが注目されていました。そのため、RA治療においきっかけになるものと考えています。薬を足すことて時間治療を検討するには、時期としてもいいと考もなく、引くこともせず、ただ薬の投薬タイミング

えました。そこで、私は、RA治療において世界でを変更する時間治療は、この分野の問題を抱えてい最も使用されている抗リウマチ薬のメトトレキサー

る臨床現場には大きな効果を出すことができると考ト（MTX）を始めとする疾患修飾性抗リウマチ薬

えています。

と呼ばれる種々の薬物についてRAモデル動物を対象に時間薬理研究を実施しました。

エビデンスが得られれば、明日にでも時間治療が開始できる疾患・薬物を対象に研究する。

RAのモデル動物には、II型コラーゲンを感作することで関節炎を生じさせるCIAモデルや、自然発

これまで、私は、がん化学療法に用いる抗がん薬症型のMRL/lprマウスなどがあります。RA患者でや移植医療に用いる免疫抑制薬を中心に時間薬理学

は、朝のこわばりという周期性変動がみられます

研究を実施してきました。これらの研究では、基礎が、これは患者の主観によるものであり、実験動物研究にて効果や副作用が改善できること種々の薬物から得ることができません。しかし、近年の研究でで明らかにしてきました。しかし、ここでの成果がは、朝のこわばりに対応するように、血中炎症性サ臨床試験や臨床応用につながることはありませんでイトカインが深夜から早朝にかけてピークを示す日した。その要因の一つには、がんや移植医療は薬物周リズムがあることが明らかにされています

治療の成否が患者の生命に関わるだけに、医療従事［10］。このこわばりや炎症性サイトカインの周期性者も安易に時間治療を導入できないものと考えられ

変動は、健常人や他の疾患ではみられないことからます。しかし、難しいからといって医療現場が我々RA病態の把握や治療戦略にとって重要なターゲッの提案を受動的に受け入れてもらうまで、じっと待トになると考えられました。そこで、私たちは、複つのも私の性格上できません。そこで、「睡眠薬は数のRAモデル動物にて炎症反応や炎症性サイトカ

寝る前、車酔い止めは車に乗る前。
」のように、時

インを経時的にモニタリングし、RA発症前後にお間治療についても定められた投薬時刻を強く意識せける変化を測定しました。その結果、CIAマウスとずに、医療従事者や患者が当たり前のように時間治

MRL/lprマウスの双方とも、RA発症前には炎症反療を利用するモデルケースを作る必要があると考え

応や炎症性サイトカインに日周性はみられませんでました。そこで、このモデルとして私は、関節リウ

したが、RA発症後には早朝に最高値となる概日リ

マチ（RA）を選択しました。RA は、古くから手ズムが炎症反応や炎症性サイトカイン共にみられま

足の節々が早朝にこわばるという 朝のこわばりし た（Fig. ４）［11，12］。 複 数 の 動 物 モ デ ル で、という他の疾病にはみられない特徴的な概日リズム

RA発症後に発現する概日リズムがほぼ同位相であがあり［９］、RA患者の多くは、これを経験していることなどから、RA発症における炎症に関わる周ます。しかし、この概日リズムを考慮した抗リウマ期性変動には動物種やモデルの差異を越え、頑強性

チ治療はこれまで行われていませんでした。また、があると考えられました。

抗リウマチ薬の多くが経口薬であることも、RAをモデルケースと選んだ一因となります。抗がん薬のグを理解してもらえれば、起床時でも、日中でも、就寝時でも、睡眠をとっている時間帯以外は比較的容易に投薬タイミングを設定することができます。
また、RA治療の場合、外来治療が主流であるという観点からも、抗がん薬のように投薬による副作用発生を必要以上に気にすることはないと考えました。また、私が、この研究に取り組もうとしていた
ときは、RAにおける薬物治療の開発が大きな変革
時間生物学─ 12 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）Plasma SAA concentration( Pg/mL )MRL/lpr䝬䜴䝇

80
70
60
50
40
30
20
10
0
1:00

5:00

9:00

13:00 17:00

Sampling Time

14
12
10
8
6
4
2
0
5:00

9:00

13:00 17:00

Sampling Time

140
120
100
80
60
40
20
0

21:00

16

1:00

160

21:00

Plasma TNF-D concentration( pg/mL )

しかし、経口薬であれば、患者自身に投薬タイミン

Plasma SAA concentration( Pg/mL )なるため、投薬時刻の制限を受けやすくなります。

CIA䝬䜴䝇

Plasma TNF-D concentration( pg/mL )ように注射薬では、医療従事者による投薬が必要と

1:00

5:00

1:00

5:00

9:00

13:00 17:00

21:00

9:00

13:00 17:00

21:00

Sampling Time

60
50
40
30
20
10
0

Sampling Time䕦䠖RAⓎ⑕๓䚸䖃䠖RAⓎ⑕ᚋ

Figure ４．CIAマウス及びMRL/lprマウスにおける炎症
反応及びTNF-Tの概日リズム（一部改変）［11，12］

そこで、炎症反応が高まる時刻もしくは治まる時ることができなかった私は、初めての試験で無作為刻のいずれかに抗リウマチ薬を投薬し、投薬時刻の割付比較試験を実施することはできませんでした。

違いによる抗リウマチ効果を評価しました。抗リウ

そのため、実績を残すためにも、MTXを投薬されマチ薬は、MTXやタクロリムス、ミゾリビンを用ているRA患者を対象に、使用中のMTXの投与量といました。これらすべての薬物で高い効果が得られ投薬回数を変更せずに薬の飲み方を現在の方法からた投薬タイミングは、炎症反応が高まる時刻に投薬

１日１回、寝る前にMTXを服用していただき、時したときでした。これらのことから、炎症が高まる

間治療開始前と開始後３ヶ月目を比較することにし時期に合わせて抗リウマチ薬を投薬すると、より高ました（Fig. ５）。RAの疾患活動性の評価は、28個

い治療効果が得られるものと考えられます［11，の関節を対象にした圧痛関節数と腫脹関節数、CRP

13，14］。

濃度及び被験者の全身健康状態をVisual Analogue

本邦におけるMTXの投与方法は、「通常、1週間

Scale（VAS）で測定した数値を用いて数値化する

単位の投与量をメトトレキサートとして６mgとDisease Activity Score（DAS）28によって表現さし、１週間単位の投与量を１回又は２〜３回に分割れます。本試験には、22例がエントリーし、解析対して経口投与する。分割して投与する場合、初日か象者は17例になりました。この17症例のDAS28のら２日目にかけて12時間間隔で投与する。１回又は平均値は、試験開始時で3.83、時間治療の開始後２回分割投与の場合は残りの６日間、３回分割投与

３ヶ月で3.31となり、有意にリウマチ症状の改善がの場合は残りの５日間は休薬する。これを１週間ごみられました。DAS28による有効性の評価では、とに繰り返す。
・・・」と、添付文書に記載されて41.2%の被験者で有効性が示され、そのうち全体のいます。主には、１日目の朝と夕食後、２日目の朝

23.5%の被験者は臨床的寛解に到達しました（Fig.

食後に投薬する投与方法です。RA患者は、炎症反６）［15］。以上より、MTXの時間治療を導入する

応が早朝にピークとなります。しかし、本邦で推奨ことで、より高い治療効果がRA治療で得られる可されている投与方法では、こわばりが軽快し始める

能性が明らかとなりました。しかし、この試験で朝に２回、こわばりが増悪し始める夕に１回投薬しは、MTXが投薬されていた患者の服用方法を寝るていることになります。これまでの基礎研究の成果

前投薬に変更するといった内容であり、投与方法のから考察すると、このような投与方法では、抗リウ変更に伴う医師や患者のバイアスが入りやすいと考マチ薬の能力を十分に発揮できないのではないかとえられます。そのため、現在、時間治療群と既存治考えられます。私の仮説としては、MTXを同じ投療群の２群による無作為割り付け二重盲検比較試験

与量と投薬回数で治療を行うのであれば、炎症が高を複数の医療施設との共同研究にて実施していままり始める夜間に投薬することで効果が高まるのです。この試験によって、客観的かつ科学的にRA患はないかと考えました。そこで、MTXの時間治療者におけるMTXの時間治療の有用性が提示できるに関する臨床試験を実施することにしました。臨床ものと期待しています。

研究では、無作為割付比較試験を求められますが、十分な実績がなく、医師として直接被験者と対峙す

おわりに

1㐌㛫䛷6 mgᢞ⸆䛾ሙྜᚑ᮶䛾ᢞ⸆᪉ἲ
1᪥┠
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4᪥┠

ᡷༀ௑ะ
76.5%

ᐷ䜛๓

: 1䜹䝥䝉䝹2 mg

ఇ⸆

Figure ５．MTXの時間治療における用法の変更の模式
図

時間生物学

᦭ല
41.2%

Figure ６．RA患者を対象としたMTXの時間治療導入による抗リウマチ効果

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 13 ─

現在、私が手がけている研究は、少しずつ実を結Kobayashi E: Chronobiol Int 18: 851-863（2001）

ぼうとしています。時間治療は、生体リズムを考慮

４）Hrushesky WJ: Science 228: 73-75（1985）

し最適な投薬タイミングを選定することで既存薬の５）To H, Saito T, Ohdo S, Higuchi S, Fujimura A,

眠っているポテンシャルを呼び覚まそうという取り組みであると私は考えます。画期的な新薬開発
も、とても重要な研究課題ではありますが、今ある薬をうまく使いこなすことも、医療において重要な

Kobayashi E: Drugs in R&D 6: 101（2005）６）Sparano JA, O'Neill A, Schaefer PL, Falkson
CI, Wood WC:

J Clin Oncol 18: 2369-2377（2000）

命題であると考えています。生体リズムを理解して

７）Misset JL, Dieras V, Gruia G, Bourgeois H,

より最適な薬物治療を提案する時間治療が、今後広Cvitkovic E, Kalla S, Bozec L, Beuzeboc P,

く臨床現場に応用されるように、基礎研究や臨床研

Jasmin C, Aussel JP, Riva A, Azli N, Pouillart

究を通して明確なエビデンスの構築や機序の解明に

P: Ann Oncol 10: 553-560（1999）

取り組んでいきたいと考えます。また、よりよい医

８）To H, Shin M, Tabuchi M, Sakaguchi H,

療に貢献できる研究者や薬剤師などの医療従事者をTakeuchi A, Matsunaga N, Higuchi S, Ohdo S:

多く育てていきたいと思います。

Clin Cancer Res 10: 762-769（2004）
９）Straub RH, Cutolo M: Arthritis Rheum 56:

謝辞

399-408（2007）

第11回

日本時間生物学会学術奨励賞を受賞することができましたのも、自治医科大学
教授や、九州大学

樋口駿

藤村昭夫

元教授、大戸茂弘10）Cutolo M, Seriolo B, Craviotto C, Pizzorni C,
Sulli A: Ann Rheum Dis. 62:593-596（2003）

教11）Obayashi K, Tomonari M, Yoshimatsu H,

授を始め多くの先生方や諸先輩・後輩の皆様のご指Fukuyama R, Ieiri I, Higuchi S, To H: J

導や所属研究室の学生の協力によるものが大きく、この場をおかりし深く感謝いたします。今後、本賞の受賞者としてより一層の努力と、時間薬物療法の臨床応用を目指したトランスレーショナルリサーチの推進に尽力してまいりたいと思います。

Pharmacol Sci 116: 264-273（2011）12）Yoshimatsu H, Okazaki F, Ieiri I, To H:
Chronobiol Int 2014（in press）
13）To H, Irie S, Tomonari M, WatanabeY,
Kitahara T, Sasaki H: J Pharm Pharmacol 61:
1333-1338（2009）

参考文献

14）Kanasaki Y, Tomonari M, Sasaki H, To H: J

１）Buchi KN, Moore JG, Hrushesky WJ, Sothern
RB, Rubin NH: Gastroenterology 101: 410-415（1991）

Pharmacol Sci 120: 112-120（2012）15）To H, Yoshimatsu H, Tomonari M, Ida H,
Tsurumoto T, Tsuji Y, Sonemoto E, Shimasaki

２）Tabuchi M, To H, Sakaguchi H, Goto N,

N, Koyanagi S, Sasaki H, Ieiri I, Higuchi S,

Takeuchi A, Higuchi S, Ohdo S: Cancer Res

Kawakami A, Ueki Y, Eguchi K: Chronobiol

65: 8448-8454（2005）

Int 28: 267-274（2011）

３）Kobayashi M, To H, Tokue A, Fujimura A,

時間生物学─ 14 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）第11回学術奨励賞受賞者論文

子どもの眠りと時間生物学
駒田陽子✉
東京医科大学

はじめに

睡眠学講座

子です。

過去50年の間に、日本人の生活の夜型化と睡眠時間の短縮が進行しています［１］。この傾向は大人だけでなく子どもでも認められ、子どもたちの睡眠

子どもの睡眠習慣と日中機能への影響
文部科学省委託費「子どもの生活リズム向上のた

時間は、過去一世紀にわたって0.75分/年ずつ短縮

めの調査研究」を受けて、都内保育園に通う子どもしており［２］、十分な睡眠をとっていない子ども（０〜６歳のべ2700名）を対象に横断調査を実施の 割 合 は15−75 ％ に の ぼ る と 推 測 さ れ て い ま す

し、睡眠習慣の実態と、夜更かしや不規則な生活が［３］。世界17の地域で０−36 ヵ月児を対象として

日中の行動に及ぼす影響を検討しました。学術誌で行われた睡眠習慣の国際比較［４］では、日本の子発表した成果をまとめると以下のようになります。

どもは他国の子どもに比べて就床時刻が遅く、睡眠時間は最も短いことが示されています（図１）。

⑴睡眠習慣の実態

わが国では、子どもたちの基本的生活習慣の乱れ

米国睡眠財団

2004 Sleep in America Pollのをくい止めるべく、平成18年から「早寝早起き朝ご

データ ［５］と比べて、日本の乳幼児の平日の平はん」国民運動が推進されました。筆者も活動に参均就床時刻は遅いことが明らかであった（０歳21：

画し、子どもの生活リズム向上のための調査研究を

38日 本 vs 21：11米 国、 １ − ２ 歳21：24 vs 20：

行うとともに、さまざまなイベントを通して、子ど

42、３−５歳21：48 vs 20：55）。平日起床時刻は7もたちが生活リズムを整えることの大切さをアピー

時台前半で、米国調査と比べて、同じもしくは若干ルしてきました。写真1は、文部科学大臣より早寝早かった。すなわち日本の子どもたちは「遅寝早起

早起き朝ごはん大使に任命されたガチャピン・ムッ

き睡眠不足」の状態であることが示唆された。子どクと一緒に、早寝早起き朝ごはん体操をしている様

もの就床時刻の遅延には、母親の生活習慣（遅い帰

 
 

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図１ 就床時刻と総睡眠時間の国際比較（Mindel et al., 2010を改変）

写真１

早寝早起き朝ごはん体操✉ykoma@tokyo-med.ac.jp
時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 15 ─

宅OR＝2.56他）が関連していた［６］。
⑵昼寝の実態と夜間睡眠への影響
休日にほぼ毎回昼寝をとっている子どもの割合は
年齢に伴い減少し、３歳で約半数、４歳で３割、５歳で１割であった。一方で、平日は保育園で平均１時間47分の昼寝を取得していた。休日の昼寝の長さとその夜の就床時刻との関係を年齢別に調べてみると、０歳、１歳では有意な差は認められなかったが、２−３歳では２時間以上、４歳では１時間以上昼寝をしている場合に、昼寝がない場合と比べて有意に就床時刻が遅延した。生体リズムや睡眠の発達・成長を無視した昼寝の設定は、夜の就床時刻の遅れや寝つきの悪さを助長する危険性がある。保育園等の集団生活においても、発達に合わせた昼寝を設定することが重要である［７］。
⑶睡眠習慣と日中の問題行動

写真２ 2009年７月 文部科学省「子供の生活習慣づ
くり研究フォーラム」楽屋にて。左から、三池輝久氏（兵庫県立こどもの睡眠と発達医療センター）、黒笹慈
幾氏（小学館コミュニケーション編集局）、陰山英男氏（「早寝早起き朝ごはん」全国協議会・立命館大学教育
開 発 推 進 機 構 ）、 川 島 隆 太 氏（ 東 北 大 学 齢 医 学 研 究所）、筆者。

力、発信力が今後ますます必要であると思います。

２−３歳児では就床時刻が遅い群、睡眠時間が短い群、就床が不規則な群で、有意に注意集中が悪化

睡眠不足と概日リズム変調していた。睡眠が短い群で攻撃性が高かった。４−

子どもたちの睡眠習慣や睡眠健康に関しては、国５歳児では、就床が不規則な群で注意集中に問題が際的に強く問題視されており、近年行われたメタア

あり、攻撃的であった。子どもの問題行動の低減にナリシスから、特にアジア地域の子どもたちの就床は規則的で十分な睡眠が必要不可欠であり、乳幼児

時刻の遅延、睡眠不足、日中眠気の問題が指摘され期からの睡眠習慣のしつけが大切である［６］。

ています［８］。このメタアナリシスでは、過去10年間に発表された41編（うちアジア地域15編）の論

子どもたちの生活の夜型化をくいとめ、睡眠を確保するには、どうしたらよいのでしょうか。

文が対象とされていますが、日本の子どもを対象として日中眠気を測定した結果は１編にすぎず、単一

2009年７月に国立オリンピック記念青少年総合セ

質問項目（日中に眠ってしまうことがしばしばあンターで開催された文部科学省「子供の生活習慣づる ） に 該 当 す る と 回 答 し た 子 ど も の 割 合（ 男 児

くり研究フォーラム」では、「生活習慣づくりにお33 ％、 女 児39 ％） を 示 し た の み と な っ て い ま す

ける学校・家庭・地域の役割と行政間連携への期［９］。さらに海外で行われた睡眠習慣の調査では、待」と題してシンポジウムを行いました。子どもた

平日と週末とに分けて就床・起床時刻を調べている

ちが規則正しい生活を送るためには、家庭内のしつものが多いのに対して［10，11］、日本の調査ではけだけではなく、学校での取り組みや地域一体と睡眠習慣を平日と週末とに分けて調査したものはほなった活動が必要です。また、文部科学省だけが早とんどありません。平日は学校の始業に合わせた起

寝早起き朝ごはんを発信していても社会構造が変わ床が必要であることから、睡眠時間が短縮しがち

らなければ実現できない側面が多々あります、たとで、平日の睡眠不足を補うために週末の朝に寝坊をえば親の働き方を見直し、ワークライフバランスをしてしまうことで、結果的に生体リズムが後ろにず推進していくこと、ひとり親世帯への支援、子どもれてしまう。そのため、翌週の寝つきが悪く、就床たちが夜の時間帯に浴びる光の量を規制していくこ

時刻がますます遅くなるという悪循環が生じる可能と（スマートホン、ゲーム機、深夜放送、コンビニ性が推測されます。こうした概日リズム変調は、やエンスストアetc）、現在多くの保育園で行われていがて頻繁な遅刻を引き起こすなど社会生活に支障をる年長児の午睡のとり方を変えていくこと、こうし

きたし、睡眠相後退症候群（Delayed Sleep Phase

た点を考える上では、行政間の連携が欠かせませDisorder：DSPS［12］）に発展することが少なくあん。そのためにも、私たち時間生物学者の研究推進

りません。

時間生物学

─ 16 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）概 日 リ ズ ム 変 調 と 睡 眠 不 足 は、 注 意 力 散 漫［４］Mindell JA, Sadeh A, Wiegand B, How TH,［13］、学業成績低下［14，15］、抑うつ症状や自殺

Goh DY. Sleep Med 11:274-280（2010）

念慮のリスク増大［16］、肥満［17，18］など、心［５］National Sleep Foundation. 2004 Sleep in

身の様々な側面で子どもたちの日中機能に悪影響をAmerica Poll. http://www.sleepfoundation.

及ぼすことから、その実態の把握と対応が必須で

org/article/sleep-america-polls/2004-children-

す。しかしながらわが国の子どもたちの眠気・睡眠

and-sleep

不足・概日リズム変調の実態、DSPS有病率に関し［６］Komada Y, Abe T, Okajima I, Asaoka S,ての論文は数少なく［19］、その対応法、予防策にMatsuura N, Usui A, Shirakawa S, Inoue Y.

ついては研究途上にあります。こうした点を鑑み、Tohoku J Exp Med 224:127-136（2011）

現在「子どもの概日リズム変調・眠気の実態ならび［７］Komada Y, Asaoka S, Abe T, Matsuura N,に予防策としての集団認知行動療法の実践（科学研Kagimura T, Shirakawa S, Inoue Y. Sleep

究費基盤C）」に取り組んでいます。⑴子どもの概Med 13:107-110（2012）

日リズム変調と眠気の実態、リズム変調と眠気が日中機能に及ぼす影響を明らかにし、⑵日中機能に影［８］Gradisar M, Gardner G, Dohnt H. Sleep Med
12:110-118（2011）

響を及ぼす眠気や概日リズム変調を予防するための［９］Ohida T, Osaki Y, Doi Y, Tanihata T, Minowa

介入プログラムを確立することを目指しています。

M, Suzuki K, Wada K, Kaneita Y. Sleep 27:978-

時間生物学における社会的側面から意義の高い研究

985（2004）

成果を積み重ねていきたいと考えています。

［10］Spruyt K, O'Brien LM, Cluydts R, Verleye GB,
Ferri R. J Sleep Res 14:163-176（2005）

おわりに［11］Knutson KL, Lauderdale DS. J. Pediatr

今、意識のない父の病室でこの原稿を書いていま

154:426-430（2009）す。命の灯りが消えるのを静かに見守りながら、意［12］American Academy of Sleep Medicine:

識と無意識、生と死、時間の不可逆性に思いを馳せ

International classiﬁcation of sleep disorders,ています。時間生物学会学術奨励賞という栄誉ある

2nd ed.: Diagnostic and coding manual.

賞を頂いたことを励みとして、これからも研究に邁進し、時間生物学の立場から、次の世代の子どもたちが健やかに生きる社会を実現していきたいと思います。

Westchester（2005）［13］C a r s k a d o nMA,DementWC.

Psychophysiology 18:107-113（1981）［14］Wolfson AR, Carskadon MA. Child Dev 69:875-

最後になりましたが、国立精神・神経医療研究セ887（1998）

ンターの白川修一郎先生、和洋女子大学の鈴木みゆ［15］Meijer AM. J Sleep Res 17:395-405（2008）

き先生、東京医科大学睡眠学講座の井上雄一先生、［16］Gangwisch JE, Babiss LA, Malaspina D,

大川匡子先生、多くの指導者、同僚に恵まれ、研究

Turner JB, Zammit GK, Posner K. Sleep 33:97-

を進められていることに心より感謝申し上げます。

106（2010）［17］Reilly JJ, Armstrong J, Dorosty AR, Emmett

引用文献

PM, Ness A, Rogers I, Steer C, Sherriff A.

［１］NHK放送文化研究所: 2010年国民生活時間調査

BMJ 330:1357（2005）

報告書. NHK出版（2011）［２］Matricciani L, Olds T, Petkov J. Sleep Med
Rev 16:203-211（2012）［３］Li S, Arguelles L, Jiang F, Chen W, Jin X, Yan
C, Tian Y, Hong X, Qian C, Zhang J, Wang X,［18］Olds TS, Maher CA, Matricciani L. Sleep
34:1299-1307（2011）［19］Hazama GI, Inoue Y, Kojima K, Ueta T,
Nakagome K. Tohoku J Exp Med 216:95-98（2008）

Shen X. PloS one 8:e67928（2013）

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 17 ─

総説

花発生における時間生物学
伊藤寿朗１）２）✉
１）Temasek Life Sciences Laboratory, 1 Research Link, National University of Singapore, 117604,
Republic of Singapore.
２）Department of Biological Sciences, National University of Singapore, 117543, Republic ofSingapore.
植物は一生を通して、常に幹細胞を維持しており、その成長は幹細胞の絶え間ない増殖と分化のバランスに支えられている。一方、生殖器官である花においては、ある一定数の花器官が作られた後、幹細胞活性は抑制される。この幹細胞の増殖と分化のバランスによって、種特異的な花器官の数や大きさが制御されている。我々は、花幹細胞の増殖制御にかかわる遺伝子カスケードに着目して、研究を行ってきた。そして幹細胞活性を正しい
タイミングで抑制する時間的制御には、エピジェネティックなヒストン修飾が関わっており、そこには上流転写因子とヒストン修飾酵素群とのせめぎ合いおよび細胞分裂依存的な作用機構があることを明らかにした。この細胞分裂に依存的なエピジェネティック機構による時間制御は植物の増殖と分化のバランスを調節するのに重要な役割を果たしている。
ここでは花幹細胞におけるエピジェネティックタイマー機構および、その時間生物学的意
味について、論じたい。

１．はじめにあるに違いない。あるサイトでは以下のようにあっ

動植物において、ほとんどすべての生命現象が概た「さてこの「体内時計」！デジタルでもアナログ

日リズムの支配下にあるというのは、過言ではないでもなく、どんな優秀なエンジニアでも作ることのと感じる。時間生物学の重要性など、この場で問うできない高精度な時計で、その正体は、なんと！

必要はないであろう。ただ、学会には属してはいな「遺伝子」なのです。http://www.karadakarute.jp/

い植物発生学の一研究者がこの伝統と格式のある時

tanita/diet/diet031.jsp」。
（再構成系を作られた近藤間生物学会に寄稿させていただく機会を得たことに孝男先生（名古屋大学）に対して失礼な感じのコメ

は、感謝と同時にまた拒絶されるのはではないかとントだが、これは話の趣旨ではない。）他に有用ないう一抹の不安も感じる。私は植物の花を研究して情報もなかった。みんながチェック入れてる生物時いる。それぞれの花は種によって、１日のうち特定計♪の振る舞いとはアナログ的なのか、デジタル的の時間帯に花を咲かせるものが多い。これはまさになのかを改めて考えてみるに、概日時計下流の発現

概日リズムの影響であろう。一方、私の話す時間は

等は、24時間を刻む時計がアナログに＜何時ごろ発

不可逆的に進行する花発生における時間制御であ現が上がる＞かを決めている、と理解している。まる。振動しない現象ではあるが、これも生物の時間

た、概日時計モデルでは酵素反応によるタンパク質制御についての一面である。昼食後の眠い時間に、の分解やそのための修飾、あるいはタンパク質の蓄

気軽に、でも出来れば最後まで読んでいただけれ積に応答する量的でアナログ的な反応をしめす。すば、幸いである。

なわち、生物時計はアナログ的だと言い切っていいのではないか。一方、デジタルでは24時間計もある

２．君の腕時計はアナログ仕様

し、ストップウォッチのように１分計もある。こうそもそも生物時計はアナログなのか、デジタルな考えてみると、今回紹介する花の幹細胞の制御におのか？このような中二病的な問いの答えはWebにける生物時計はトリガーが引かれてカウントダウン✉itot@tll.org.sg
時間生物学─ 18 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）をスタートして約２日間でピピピとなるデジタルタ
イマーに近いといえる。
３．発振しないネガティブフィードバック機構
ネガティブフィードバック経路とは生命現象の制御機構として、最もよく頻繁に見られるものである。生化学の教科書にあるように、恒常性−ホメオ
スタシスの維持に必須の機構であり、また濃度的な揺らぎを緩和する働きもある。この経路において、抑制的に機能するフィードバック経路は量的もしくは質的に制御されている必要がある。さもなければ、経路自体がすぐにシャットオフされてしまって成立しえない。質的な制御としては、時間的もしくは空間的にフィードバック経路を隔離する例が知ら

図２．花幹細胞を制御する３つの転写因子とその機能欠損型の突然変異体の表現型の模式図
WUS（WUSCHEL）、AG（AGAOUS） お よ びKNU
（KNUCKELES）はそれぞれHomeo domain、はMADS
domain, K domainおよびはZinc ﬁnger（ZF）domainを持つ転写因子である。

れている。植物の花幹細胞においては、この時間的および空間的に作用する二つのネガティブフィード

発現が異所的に広がり、結果としてメリステムは異バック経路が作用している（図１）。ここでのメイ常増殖して大きくなってしまう。同時に花発生過程

ンプレイヤーはWUSCHEL（WUS）である（１）においては、時間的に隔てられたネガティブフィー

（図２）。これは地上部のメリステムで発現しておドバック経路が機能する。WUSは花の発生初期のり、幹細胞の維持にかかわるホメオドメインを持つ

ある時期にホメオティックタンパク質である

転写因子である。WUSは幹細胞に隣り合ったニッ（図
AGAMOUS（ AG） の転写誘導を行う（５−７）

チの細胞で発現し、モバイルな転写因子として、幹１，２）。誘導されたAGは、花器官のうち特に生殖細胞に移動してCLAVATA3と呼ばれるペプチド性器 官 の 分 化 誘 導 を 開 始 し、 同 時 に 発 現 し て い るのリガンド因子を直接的に転写誘導する（２）。そWUSは花幹細胞の増殖を維持しつづける。WUSとのCLV3ペプチドが結合するCLVレセプターのシグ

AGは約２日間、花原基の中心部において同時に機ナル伝達により、WUS遺伝子の転写レベルでの発能する。そして、十分な花幹細胞の増殖がなされた

現が過剰になりすぎないように均衡することで、幹約２日後に今度はAGの機能により、WUS遺伝子は細胞のホメオスタシスが保たれている（２−４）。

転写レベルで抑制される。この時間的に隔てられた

たとえば、CLV因子の突然変異体では、WUS遺伝

フィードバック経路は、花発生過程において、幹細子への空間的な抑制が効かなくなるため、WUSの胞の増殖を完全にシャットダウンする機能をもつ。
ag突然変異体においては、WUSの発現が抑制されないために、花芽は異常増殖を続け、さらにAGによる生殖器官分化がなされないために、ガク片と花弁が多重に繰り返された構造を持つ花が作られる。
逆にwus突然変異体では、幹細胞の増殖がみられな
いために正常な雄しべ、雌しべを持たない花となる。このフィードバック経路は、一方向に進行する発生過程において増殖と分化のバランスをつかさど

図１．花幹細胞を制御する2つのネガティブフィード
バックループシロイヌナズナの花を作る茎とその回りに作られる花
メリステムの電子顕微鏡。花を作る茎のメリステム（＊）と花のメリステム（矢印）の中央領域にはオレンジ色で示した自己再生能および多分化能をもつ幹細胞が存在する。花のメリステムは外側からガク片、花弁、雄しべ、雌しべの花器官を誘導した時、その幹細胞活性は停止される。花のメリステムの制御には時間的、空間的に隔てられた二つのフィードバック経路が
存在する。
時間生物学

るものであり、発振しない1回限りのものである。
４．ゲンコツという名前のついた介在因子
我々はかねてから、花発生に興味を持ち、一つの転写因子が増殖と分化のバランスをうまく調整し、植物にとって最も大切な生殖器官である花をどのように形作っているのかという問題の解明に努めてきた。すなわち、AGはどのようにして生殖器官の分

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 19 ─

分子機構が明らかにされているのは、生物時計の分野であろう。時計遺伝子の転写フィードバックルー
プおよび、転写に依存しないリン酸化によるリズム
形成はエレガントな仕事が報告されている（11，12）。ここでは釈迦に説法をして笑止なことになる前に花幹細胞の制御の話しを進めよう。花幹細胞においては、WUSがAGを誘導し、今度はAGがKNUを誘導し、そしてKNUがWUSを抑制する一回限りの転写抑制フィードバックループを形成している（10）（図３）。発生過程におけるフィードバック経路の役割は多々論じられているにもかかわらず、そのメカニズムについてはほとんど明らかにされてい図３．KNU発現タイミングは増殖と分化のバランス制
御に重要
KNU遺伝子が早期に発現発現すると、増殖と分化のバランスが崩れて幹細胞活性が早期に停止してしまうた
めに花器官の数が減少する。逆にKNU遺伝子の発現のタイミングが遅れるとメリステムの異常増殖の結果として、花器官の数が増える。

なかった。主な時間遅れはAGとKNUの間に見られる。AG は花発生時期のstage 3で誘導され、KNU
はその約２日後のstage 6に誘導される（10）。またAGタンパク質はKNU遺伝子の上流域に直接結合し、その結合はKNUの転写誘導に必要であること
を実験的に確認した。直接のターゲットなのに、数化方向の決定にかかわるのか、同時にどのようにし日間の時間的なずれが起きる機構は何か？ KNUのて、花幹細胞の増殖を抑制するのかについての研究

早期発現を抑制している因子の手がかりは、エピである（８）。このテーマの詳細は、別の機会に論

ジェネティクス分野の発展、とくにヒストン修飾のじるとして、そういう研究の中で、ゲンコツというomics解析から得られた（13）。抑制的ヒストン修

名 前 のKNUCKELES（ KNU） 遺 伝 子 に 着 目 し た

飾マークであるヒストンH3の27番目のLysのトリメ

（９）
（図２）
。我々はKNUがAGの直接のターゲッ

チル化は動植物でよく保存されている（14）。シロト遺伝子であり、WUSの転写レベルでの抑制にか

イヌナズナの芽生えを用いたゲノムワイドなかわることを明らかにした（10）
（図３）
。KNUを

H3K27me3解析から、全遺伝子のうち3 〜 4,000が異所的に発現する強いプロモーターで誘導するとこの抑制的マークを持っており、KNU もその一つ

wus突然変異体のように、花幹細胞が早期に停止しであった（13）。花発生過程においては、この抑制てしまうために中心に作られるべき雄しべや雌しべ

的マークは転写誘導が起きる直前に減少していたをもたない花となる。一方、knu突然変異体ではag（10）。さらにこの変化はAGに依存的であり、ag突

突然変異体のように余分な数の花器官が作られる。

然変異体においては高レベル抑制マークが維持されまた我々の作ったAG活性の誘導系において、AGのていた。次にこのヒストン修飾が、転写の結果とし発現時期を本来よりも一日遅らせることにより、て変化するのではなく、時間制御にかかわっている

KNUの発現も１日遅れ、結果として余分な花器官ことを遺伝学的手法により示した。抑制的マークのが作られる（図３）。すなわち、KNUはWUSとAG

導入維持にかかわるPolycomb因子群の突然変異体によるネガティブフィードバック経路において、そ

ではKNUが異所的に発現しており、さらに、高レの重要な介在因子として作用する。またその時間制

ベルの抑制的マークが見られる遺伝子コード領域の御は形態形成において、増殖と分化のバランスを保C末側を欠損させたKNUレポーター遺伝子は早期でち、正常な数の花器官の形成にとって非常に重要な

異所的な発現パターンを示した（10）。

結果をもたらす。
６．競合と追放５．タイムラグの制御機構

KNU遺伝子座にある抑制的ヒストン修飾がタイ

そもそも時間的に隔てられたフィードバック経路

ムラグの主原因であり、それをAGは約２日間といが、成立するのはどのようなメカニズムなのであろう時間をかけて取り除く。すなわち、花発生においうか？促進性および抑制性因子とそれらのターゲッて増殖と分化のバランスをつかさどるタイミング

トの三変数によるフィードバック経路の最も詳細なは、ヒストン修飾の変化を誘導するのにかかる時間

時間生物学

─ 20 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）を提唱した（15）（図４）。
さらに、我々は以上に示したPolycomb因子群の追放（Eviction）による転写制御を合成生物学的に、人工的な系において再構築した（15）。PRE配列をLacIのオペレーター配列でサンドイッチして、
LacI DNA結合領域を持つタンパク質を導入したところ（転写の活性化ドメインなどは含まないにもかかわらず）、時間遅れをともなった転写誘導が観察された。別の系として、KNUのPRE配列に結合す
るTAL合成タンパク質を導入した場合にも、タン図４．AGによる細胞分裂依存的なヒストン修飾機構のモデル
KNU遺伝子の早期発現はポリコム因子群により抑制されている。AGタンパク質が誘導されると、ポリコム因子群のリクルートに必要なPRE配列に競合的に結合して、その活性を阻害する。これにより、細胞分裂による時間ずれをともなった抑制状態の希釈を経て、KNU
遺伝子が誘導される。

パク質誘導後に時間遅れを伴ったレポーター遺伝子の活性化を再現した（15）。またこのエピジェネ
ティックタイマーを細胞周期の阻害剤で処理したところ、発現誘導は抑制された。ショウジョウバエにおいては、PRE配列の欠失により、時間遅れを伴ってそのターゲット遺伝子が脱抑制されることが示されている（20，21）。植物幹細胞では実際に、転写的なずれによって調節されているということであ因子により、PRE配列の活性をブロックすることる。そもそも転写因子がどのようにして、ヒストン

によりターゲットの脱抑制を行っていると考えられ修飾をリセットするのかの分子機構はほとんど分た。

かっていなかった。その手がかりは、H3K27me3の導入および維持に必要なPolycomb因子群の挙動を調べることにより得られた（15）。Polycomb因子群

７．エピジェネタイマーは細胞周期を振動子とした
デジタル仕様をリクルートしてくるのに必要な領域（Polycomb

ヒストン修飾状態は反応ネットワーク的に

response element，PRE配列）は、AGの結合部位

Bistabilityであると考えられる（22）。時間生物学と一致していた。さらに、AGが結合することによっ的に考えると、エピジェネタイマーの振動子は、細て、Polycomb因子群がKNU座に結合できなくなる

胞周期のキー因子Cyclin-dependent kinase（CDK）

ことを実験的に示した（15）。つまり、作用機構は

もしくは、細胞周期を形作っている全体構造であろ

転写因子によるPolycomb因子群への競合と追放とうか。そしてその振動子のもたらす細胞分裂をヒスいうことができる（図４）。さらにKNU 誘導までのトン修飾H3K27me3を介して、デジタル信号に変換

タイミングは細胞周期の進行に依存していた。すな

して、計時機構として利用していると解釈できる。

わち、細胞周期の阻害剤により、２日のタイミング

花のホメオティックタンパク質が増殖と分化のバは遅れ、逆に細胞周期の進行を早めることにより、ランスを制御するのに、細胞分裂に基づくタイマー

１日から１日半でKNUは誘導されるようになっを構築しているのは、なぜであろうか。可能性の一た。花の幹細胞は平均すると約１日で一回分裂するつとして、分化と増殖のバランスをつかさどるタイ（16）。すなわち、２日間とは幹細胞が約2回分裂すミング制御には、細胞周期を微調節の機構として用る時間であると考えられた。転写因子であるAGは

いていることが考えられた。実際にAGの下流におKNU 座に結合することで、Polycomb因子群を追放

いては、複数の細胞周期の調節因子が制御されていする。動物での実験から、H3K27me3を維持するたる（23）。AGは細胞周期をもコントロールすること

め、Polycomb因子群は細胞周期S期のDNAにも常により、増殖抑制のタイミングの最適化を図っていに 結 合 し 続 け て い る こ と が 示 さ れ て い る（17−るのかもしれない。また、一般に、細胞分裂により

19）。よって、AGにより抑制的ヒストン修飾の維持

概日リズムの同期が乱されると考えられている。根に必要なPolycomb因子群の結合が阻害されると、

端分裂組織では、分裂組織から伸長していくとき

細胞周期の進行に伴って抑制的状態の希釈が起きるに、概日時計がリセットされて、分化が終わった頃と考えられる。これによりKNU遺伝子が２日間とにはリズムが復活している（24）。さらに動物のES

いう時間ずれをともなって誘導されるというモデル

細胞や脱分化させたiPS細胞では概日時計のリズム

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 21 ─

がないという報告がある（25）。概日時計と細胞分裂の関連としては、＜ゲーティング現象＞として、.
Development 122, 87-96（1996）
2.

R. K. Yadav, M. Perales, J. Gruel, T. Girke, H.

細胞分裂が一日のうちの特定の時間におきるというJönsson, G. V. Reddy, WUSCHEL protein現象が知られている（26，27）
。花幹細胞において、

movement mediates stem cell homeostasis in

概日時計が作用しているのかどうかは報告を待たね

the Arabidopsis shoot apex. Genes &ばならないが、その時間制御に細胞分裂により時間Development 25, 2025-2030（2011）.

を計るエピジェネタイマーを用いたのは、必然性に3.

駆られたものであったのかもしれない。

U. Brand, J. C. Fletcher, M. Hobe, E. M.
Meyerowitz, R. Simon, Dependence of stem

分化した動物体細胞から幹細胞を誘導する場合、cell fate in Arabidopsis on a feedback loop

転写因子の組み合わせによるiPS細胞の誘導に７〜

regulated by CLV3 activity. Science 289, 617-

８ 日 の 時 間 のずれが必要であると言われて い る

619（2000）.

（28，29）。しかし、その間に何が起きているのかの4.

H. Schoof, M. Lenhard, a. Haecker, K. F.

分子的な実態は現在も解析が進められているところ

Mayer, G. Jürgens, T. Laux, The stem cellである。それらの変化が細胞周期の進行に依存した

population of Arabidopsis shoot meristems in

ものであるのかどうかは非常に興味深い。

maintained by a regulatory loop between the
CLAVATA and WUSCHEL genes. Cell 100,

８．最後に−エピジェネタイマーは時間生物学的な振動体解析・応用に使えるか？

635-644（2000）.
5.

M. F. Yanofsky, H. Ma, J. L. Bowman, G. N.

概日時計によらない時間制御機構として、このエ

Drews, K. A. Feldmann, E. M. Meyerowitz,

ピジェネタイマーを紹介してきた。これは花発生過The protein encoded by the Arabidopsis

程において、一度きり作用するネガティブフィード

homeotic gene agamous resembles

バック経路であるが、この制御ループを持続させる

transcription factors. Nature 346, 35-39（1990）.

機構を導入することで、二日間以上の周期をもつ振6.

J. U. Lohmann, R. L. Hong, M. Hobe, M. a.

動体も形成できると考えられる。それらは少なくとBusch, F. Parcy, R. Simon, D. Weigel, A

も花発生過程においては存在の知られていない人工molecular link between stem cell regulation

的な系である。この振動するエピジェネタイマーのand ﬂoral patterning in Arabidopsis. Cell 105,

メリットがあるとすれば、その長周期性であろう

793-803（2001）.

か。一日で振動する概日時計を二日あるいはそれ以

7.

M. Lenhard, A. Bohnert, G. Jurgens, T. Laux,

上の日数の周期で振動するエピジェネ時計にカップ

Termination of stem cell maintenance in

ルさせることで、エピジェネ時計を補正し、より正Arabidopsis floral meristems by interactions

確さを求めることができるであろう。また、このエ

between WUSCHEL and AGAMOUS. Cell

ピジェネ時計の真価は、概日リズムが存在しない未分化細胞での時間制御にあるのかもしれない。さら105, 805-814（2001）.
8.

に、合成生物学的な細胞工場において、複数経路の

homeotic master regulators. Current Opinion

時間的な制御、生体内でのシステム間の調和への応用も期待される。

T. Ito, Coordination of ﬂower development by.
in Plant Biology 14, 53-59（2011）

9.

T. Payne, S. D. Johnson, A. M. Koltunow,
KNUCKLES（KNU）encodes a C2H2 zinc-

この解説を書くにあたり、京都大学小山時隆氏おﬁnger protein that regulates development ofよび編集長の早稲田大学岩崎秀雄氏、さらに査読のbasal pattern elements of the Arabidopsis

方から、さまざまな貴重な助言を頂き、たいへんおgynoecium. Development 131, 3737-3749（2004）.

世話になった。ここに感謝申し上げる。

10. B. Sun, Y. Xu, K.-h. Ng, T. Ito, A timing
mechanism for stem cell maintenance and

参考文献

differentiation in the Arabidopsis floral

1.

T. Laux, K. F. X. Mayer, J. Berger, G. Jurgens,meristem. Genes & Development 23, 1791-1804

The WUSCHEL gene is required for shoot（2009）.

and ﬂoral meristem integrity in Arabidopsis.
時間生物学─ 22 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）11. M. Nakajima, K. Imai, H. Ito, T. Nishiwaki, Y.

Murayama, H. Iwasaki, T. Oyama, T. Kondo,

20. A. Busturia, C. D. Wightman, S. Sakonju, A

Reconstitution of circadian oscillation ofsilencer is required for maintenance of

cyanobacterial KaiC phosphorylation in vitro.

transcriptional repression throughout.
Science 308, 414-415（2005）

Drosophila development. Development 124,

12. Y. Taniguchi, M. Katayama, R. Ito, N. Takai, T.

4343-4350（1997）.

Kondo, T. Oyama, labA: a novel gene required

21. A. K. Sengupta, A. Kuhrs, J. Muller, Generalfor negative feedback regulation of thetranscriptional silencing by a Polycomb

cyanobacterial circadian clock protein KaiC.

response element in Drosophila. Development.
Genes & Development 21, 60-70（2007）

131, 1959-1965（2004）.

13. X . Z h a n g , O . C l a r e n z , S . C o k u s , Y . V .

22. I. B. Dodd, M. A. Micheelsen, K. Sneppen, G.

Bernatavichute, M. Pellegrini, J. Goodrich, S. E.

Thon, Theoretical analysis of epigenetic cell

Jacobsen, Whole-genome analysis of histone

memory by nucleosome modiﬁcation. Cell 129,

H3 lysine 27 trimethylation in Arabidopsis.

813-822（2007）.

.
PLoS Biology 5, e129-e129（2007）

23. O. M. DS, S. E. Wuest, L. Rae, A. Raganelli, P. T.

14. E. S. Gan, J. Huang, T. Ito, Functional Roles ofRyan, K. Kwasniewska, P. Das, A. J. Lohan, B.

Histone Modification, Chromatin Remodeling

Loftus, E. Graciet, F. Wellmer, Control ofand MicroRNAs in Arabidopsis Flower

reproductive ﬂoral organ identity speciﬁcation

Development. International Review of Cellin Arabidopsis by the C function regulator.
and Molecular Biology 305, 115-161（2013）

AGAMOUS. Plant Cell 25, 2482-2503（2013）.

15. B. Sun, L. S. Looi, S. Guo, Z. He, E. S. Gan, J.

24. H . F u k u d a , K . U k a i , T . O y a m a , S e l f -Huang, Y. Xu, W. Y. Wee, T. Ito, Timing

arrangement of cellular circadian rhythms

mechanism dependent on cell division isthrough phase-resetting in plant roots.

invoked by Polycomb eviction in plant stem.
Physical Review E 86, 041917（2012）

cells. Science 343, 1248559（2014）.

25. K. Yagita, K. Horie, S. Koinuma, W. Nakamura,

16. G. V. Reddy, M. G. Heisler, D. W. Ehrhardt, E.

I. Yamanaka, A. Urasaki, Y. Shigeyoshi, K.

M. Meyerowitz, Real-time lineage analysis

Kawakami, S. Shimada, J. Takeda, Y.

reveals oriented cell divisions associated with

Uchiyama, Development of the circadianmorphogenesis at the shoot apex ofoscillator during differentiation of mouse

Arabidopsis thaliana. Development 131, 4225-

embryonic stem cells in vitro. Proceedings of4237（2004）.

the National Academy of Sciences of the

17. K. H. Hansen, A. P. Bracken, D. Pasini, N.

（2010）.
United States of America 107, 3846-3851

Dietrich, S. S. Gehani, A. Monrad, J.

26. C. Oikonomou, F. R. Cross, Frequency control

Rappsilber, M. Lerdrup, K. Helin, A model forof cell cycle oscillators. Current Opinion intransmission of the H3K27me3 epigenetic

Genetics & Development 20, 605-612（2010）.

mark. Nature Cell Biology 10, 1291-1300（2008）.

27. C. I. Hong, J. Zamborszky, M. Baek, L.

18. N. J. Francis, N. E. Follmer, M. D. Simon, G.

Labiscsak, K. Ju, H. Lee, L. F. Larrondo, A.

Aghia, J. D. Butler, Polycomb proteins remain

Goity, H. S. Chong, W. J. Belden, A. Csikasz-

bound to chromatin and DNA during DNA

Nagy, Circadian rhythms synchronize mitosis

replication in vitro. Cell 137, 110-122（2009）.

in Neurospora crassa. Proceedings of the

19. S. Petruk, Y. Sedkov, Danika M. M. Johnston,

National Academy of Sciences of the United

Jacob W. W. Hodgson, Kathryn L. L. Black,.
States of America 111, 1397-1402（2014）

Sina K. K. Kovermann, S. Beck, E. Canaani,

28. K. Takahashi, S. Yamanaka, Induction ofHugh W. W. Brock, A. Mazo, TrxG and PcG

pluripotent stem cells from mouse embryonicProteins but Not Methylated Histones Remain

and adult fibroblast cultures by defined

Associated with DNA through Replication.

factors. Cell 126, 663-676（2006）.

Cell,（2012）.
時間生物学

29. K. Takahashi, K. Tanabe, M. Ohnuki, M.

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 23 ─Narita, T. Ichisaka, K. Tomoda, S. Yamanaka,

human ﬁbroblasts by deﬁned factors. Cell 131,

Induction of pluripotent stem cells from adult861-872（2007）.

時間生物学─ 24 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）第20回日本時間生物学会学術大会関連

第20回日本時間生物学会学術大会報告
重吉康史
近畿大学医学部解剖学

第20回日本時間生物学会学術大会は2013年11月９−た。必要な方は旅費の補助もいたしました。ひさし

11日に東大阪市の近畿大学本部で開催されました。

ぶりの日本の方もいて、母国の良さも満喫していた

参加者数、演題数などは以下の通りです。

だけたのではないかとも考えております。日本語で

時間生物学会学術大会

すべてやりとりできるので気軽でして、参加人数に

参加者

365名

シンポジウム

８組40演題もかなり影響しているのではないかと思います。今ポスター発表121演題

後、国際化の方向に向かうと思われますが、参加人

特別講演

３演題

数を減らさない工夫が求められることになるのでメモリアルレクチャー
懇親会

参加者

１演題

174名

サテライトシンポジウム

しょう。開催者にとってはかなり負担となりそうです。一方でもう責任を終えた私の方はどうなるのか

生物リズム現象の数理興味津々です。あっさり国際化されて、海外からわフロンティアんさとヒトが訪れてヒト山を築くとなるかもしれま

参加者数74名

せん。将来は 日本語だけでやってた時代もあったよね。 と苦笑混じりに懐かしく思い出される大会

多くの方にお運びいただき感激いたしました。どの会場においても熱い発表、討議が繰り広げられまになるのかな。
３． プログラム委員会開く開くといい続けなした。所属学生のいない医学部基礎講座、なかなかがら結局一回も開催しませんでした。時期を逸しま

準備段階から苦労しましたが、プログラム委員、シした。しかし、私自身はできるだけ足を運んでオー

ンポジウムオーガナイザー、学会理事、参加者のみ

ガナイザーの方と個人的に相談させていただきましなさまの真摯なる支援のおかげで成功裏に大会を終た。講演聴かせていただいてなんとかなったなと思えることができました。ありがとうございました。

いました。シンポジウムの先生方、そして特別講演

以下、雑記です。

の先生方、ほとんどの方が手弁当で来て発表してい１．前々回、前回大会を主催された近藤孝男先

ただいた。あらためて感謝申し上げます。とにかく生、本間さと先生に開催の要諦についてご教授いた

興味深い話のできる方という視点で講演者の選択をだき、また多くの資料を提供いただきました。このお願いしました。特別講演でも、面白い話を面白く

情報がなければ踏み入れたことのない樹海の中で道話せる方という点で人捜しを行いました。プログラを誤っておりました。大会開催の詳細、および資料

ム委員のみならず学会員の方から多くのご意見いたは、近藤先生、本間先生からの資料と共に次期大会だきましたこと感謝いたします。意見求めるとすぐ

長大戸茂弘先生にお渡ししました。開催にいたるまに対応していただけるのが時間生物学会のよいとこ

での準備の詳細を引き継いでいくことで、以後主催

ろですね。基礎生物学、基礎医学の大会長が続いてされる方に容易に開催までの道筋がみえるようにしいましたので、今回はとくにヒトを対象とした研究ていくことが重要と考えました。

にすこし重心を移動させました。その結果、製薬企

２．学会の時流である国際化には抗うようになっ

業、臨床関係の方に多く来場いただきました。実際てしまいました。外国人のゲストをお呼びしません

ヒト研究の発表内容興味深いものでした。機器の進でしたし、英語での発表も推奨しませんでした。そ歩によって、いままで齧歯類でやっていたような生のかわりといってはなんですが、海外在住の日本人

理学的指標がヒトで連続的にモニターできるように研究者をできるだけお誘いして、講演いただきましなっている。血圧、血糖、深部体温などが気楽に24

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 25 ─

時間測定できるようになって、予想しなかったこと

お祭りのあとのような満足感と虚脱感がないまぜにが明らかになってきた。面白い時代になってきたもなって肩にかぶさってきました。一週間ほど日常業のです。

務できませんでした。これ私が小学生の時に吹田で４．苦労あっても一度はやってみるべきですね。

開催された大阪万博が終わった際の感慨に似ていま目標があり充実した日々を過ごせました。閉会後、す。明日から何を目的に生きていけばよいの、と。

時間生物学─ 26 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）関連学会参加記

第20回日本時間生物学会学術大会に参加して
楠瀬直喜
九州大学 薬学研究院 薬剤学分野
日本学術振興会特別研究員（PD）

2013年11月９日と10日の二日間にわたって、近畿何を考えながら実験してたんだ、と怒られるかもし

大学・東大阪キャンパスで開催された第20回日本時

れませんが…。このように、私が成長するきっかけ

間生物学会学術大会に参加しました。

を与えてくれた時間生物学会。今回初参加の二人に当初のお目当てはもちろん前年度の懇親会にて発表された近大マグロ。時おり重吉先生から届く(愉

とっても、有意義な場となることを願いつつ会場へ向かいました。

快な)学会関連メールを受け取るたびに、もうすぐ白く燃え尽きるほどの「おもてなし」 というマグロが食べられるのか、などと呑気に構えていま

キャッチフレーズのもと開催された第20回大会ですした。ところが、いざプログラムを確認してみるが、やはりいたるところにおもてなしの心を感じると、なんとも魅力的な講演の数々。特別講演に目をことができました。懇親会でふるまわれた近大マグ

向ければ、自分が研究を始めたころに購入した「理ロやお茶はその代表だと思います。また、二日間に系のための研究生活ガイド」著者である坪田一男先わたって提供されたお弁当も、一種のおもてなし

生、テレビ等でもご活躍の三島和夫先生、薬学で生だったのではないでしょうか。学会に参加して困る

体リズム研究を行っている人間なら知らないわけがことの上位に入るのが実は昼食です。会場周辺の地

ないラメルテオンの開発者の一人である内川治先

理はよくわからないし、土日だと閉まっている店も生。ミーハーな私は大層興奮しました。また、シン少なくない。今回は昼食の心配をすることなく、学ポジウムに目を向ければ、時間生物学の「未来」を会に集中することができました。食べ物の話ばかり意識させられる内容が多数企画されていました。プ

するのはあれなので、真面目な話をすると、ポス

ログラムに目を通し終わったあとには、マグロに対ター発表のシステムが印象に残っています。奇数・する思いよりも、学会の内容に対する思いの方が偶数の分類だけだと、自分の発表と気になる発表の優っていました。

時間が重なり話を聴きに行けないケースが多々あり

様々な期待に胸を膨らませ、大会初日を迎えまし不満でした。今回は演題がABCDの４つに分類された。今回は、当研究室から２名の学生が参加しまし時間帯によって組み合わせが変えられていたため、た。二人とも初めての時間生物学会かつ初めての学確実に発表時間が重なる演題が１／２から１／４に会発表ということで少々緊張している様子でした。

減っていました。おかげで他の研究者と接触する機

私が初めて時間生物学会学術大会に参加したのは、会が増え、満足のいく討論ができました。拡大解釈

５年前岡山大学で開催された第15回大会で、同じよ

かもしれませんが、私にとってはこれもおもてなし

うに緊張していたことを覚えています。バクテリの一つに思われました。

ア、植物、昆虫、魚、鳥、ネズミさらにはヒトにい最後になりますが、シンポジウムについて述べたたるまで全く異なる実験材料を用いてリズム現象にいと思います。特に印象に残ったのは、シンポジウ

立ち向かうヘテロな集団に圧倒されました。表面的ムS3『生物時計を基盤にした基礎・臨床橋渡し研な知識しか持っていなかった自分は、もっと真剣に究』とシンポジウムS5『PIが語る、「時間生物」の生体リズムと向き合う必要性を痛感しました。一

これまでと今後』でした。S3では、これまでの基方、その年は当研究室の小柳悟准教授が本学会の学礎研究の成果を、どうやって「社会」に還元してい術奨励賞を受賞した年でもありました。実は、そのくかといった議論がなされたのに対し、S5では、時の受賞講演を聴いて初めて自分の研究の意義を認

これまでの基礎研究の成果を、どうやって「次の基識することができました。じゃあ、それまでは一体

礎研究」に還元していくかといった議論がなされて

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 27 ─

いました。このように、「これまでの基礎研究の成

いと思います。

果」という同じ出発点にもかかわらず、全く異なっ

とても刺激的で楽しい２日間でした。大会長の重た議論に発展するのも、時間生物学会の魅力の一つ

吉先生をはじめ関係する先生方に感謝申し上げまではないでしょうか。時間生物学会をますます魅力

す。ありがとうございました。

的なものにできるよう、私自身今後も研究に励みた

筆者と近大マグロ

左から筆者、富山大学の藤先生、自治医科大学の牛島先生茄禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾荷

Gordon Research Conference（Pineal Cell Biology）に参加して
馬場謙吉
Morehouse School of Medicine
Circadian Rhythms and Sleep Disorder Program, Neuroscience InstituteDepartment of Pharmacology / Toxicology

2014年１月19日から24日までアメリカ・テキサスに上陸し町に多大な被害をもらたしました。今でも

州 ガ ル ベ ス ト ン で 開 催 さ れ たGordon Research

町のあちらこちらに修復されず被害に会ったそのま

Conference（GRC）Pineal Cell Biologyに参加してまの家や建物があり、その建物に残された水の通っきました。この会は1989年からほぼ毎２年ごとに開た後が被害の大きさを物語っています。以前はアメ催され今回で13回目。ガルベストンで行われるのはリカ国内でも有数の貿易港でもあったようですが、３回目、私が参加するのは2回目になります。今回縦続くハリケーンの被害に会い今ではヒューストン

のGRCは２年前と同じくガルベストンにあるホテまで運河を通し貿易港としての機能をヒューストン

ルGalvez内 の ミ ュ ー ジ ッ ク ホ ー ル で 行 わ れ ま しに移したようです。

た。ガルベストンはテキサス州の南部に位置するガ

現在私はアトランタにあるMorehouse School of

ルベストン島にある都市で、NASAのコントロール

MedicineのPharmacology ／ Toxicology Department

センターがある事で有名なヒューストンから南に車に所属しており、Tosini博士の研究室に来てから今で約1時間行った場所にあります。メキシコ湾沿い

年で５年になります。修士課程学生時代に睡眠やに長いビーチがあり、100年以上前からアメリカでサーカディアンの研究に興味を持っていたこともあ

も有数のリゾート地で春夏には多くの観光客で賑いり修士課程卒業後、北海道大学の本間教授の研究室ます。10年に一度大きなハリケーンの被害に会う町の門をたたきました。本間先生の研究室は細胞からとしても有名で、最近では2008年にハリケーン・ア

人まで広い範囲でサーカディアンの研究をしておイクがキューバからメキシコ湾を経てガルベストン

り、何も知らなかった私は一からサーカディアン研

時間生物学─ 28 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）究を勉強させていただきました。それまで暖かい気候の場所で過ごしていたので北海道での冬の生活に不安はありましたが、外の雪があまり気にならない
く ら い あ っ と い う 間 の 学 生 生 活 で し た。 そ の 後
SCN外のサーカディアン振動に興味を持ってTosini
博士の研究室にポスドクとしてアトランタに来ました。この研究室はアメリカにありながらメンバーは
全員国の違う海外出身者という異例のラボで、ボスはイタリア出身、ラボマネージャー兼技術職員はメキシコ出身、ポスドクはもう一人の日本人、学生はケニヤとフランスから来ています。主に網膜を中心とする眼内のサーカディアンリズム、メラトニンの作用を調べているチームです。そのため、毎年交互

50から20にまで減っていて少し寂しい感じがしましに 開 催 さ れ るGRC：Pineal Cell BiologyとFASEB:た。前回に比べ学生や若い参加者が少なかったようMelatonin Biology：Action and Therapeuticsの 学に思います。参加者はアメリカ、カナダ、ヨーロッ会には参加させてもらっています。

パ、ブラジルなど各国から来られ、日本からも名古

今 回 私 の 所 属 す る ラ ボ か ら は 私、 主 宰 で あ る

屋大学の吉村先生、宇都宮大学の飯郷先生が参加さTosini博士、ポスドク、学生２人で参加しました。

れ発表されていました。お二人は他の学会でお見か

ア ト ラ ン タ 空 港 で エ モ リ ー 大 学 のIuvone博 士、けしたことはあったのですが、お会いしてお話をす

バージニア大学のMenaker博士と待ち合わせをしるのは2003年に札幌で行われた時間生物の世界大会

同じ便でヒューストンへ、そこから２台のレンタ以来のことでした。学会期間中お二人にはお酒を交カーを借り分乗してガルベストンに向かいました。

わしながら日本での研究事情やいろいろなアドバイ

着いた日のヒューストンは予報されていたほどは暖スをいただき、楽しい有意義な時間を過ごす事がでかくは感じませんでしたが、それまでのアトランタ

きました。
GRC：Pineal Cell Biologyと 同 じ よ う にFASEBの気温に比べると暖かい気候でした。
ホテルに着いたのは午後５時前。６時から夕食がSummer Conference Seriesの中にMelatonin

あり７時30分学会主催者から説明、今学会のChair

Biology：Action and TherapeuticsというスタディであるCassone博士からwelcome talkがあり、そのグループがあり、毎年それぞれの会が交互に行われ後Klein博士をオーガナイザーとする最初のセッます。この２つの学会はメラトニンを中心とする分ションが始まりました。GRCの規定によりディス野に特化しており、人数も少なくセッションは1箇

カッションされた詳しい内容をここに書くことはで所で行われます。参加者は同じところに寝泊りし同きないですが、５日間のそれぞれのセッションではじ食事をする合宿のような学会です。今学会の一日

網膜でのメラトニン精製から感染症におけるメラトの流れは朝食後９時から12時30分までセッション。

ニンの作用まで広くディスカッションされました。

午後１時から３時間のフリータイムがあり４時から

特に印象に残ったのは最後に行われたKeynoteセッ

２時間のポスターセッション、夕食後午後７時半かションでのMenaker博士のお話でした。彼は今年

ら９時30分まで夜のセッションがあり参加者は朝か80歳。数年前に日本人女性と結婚され、少年のようら夜までほぼ同じ生活をします。３時間のフリータな好奇心と目の輝きを保ちながら現役でラボをアクイムにはNASAツアー、ドルフィンクルーズ、水族

ティブに動かし、今でも聴衆を WOW ！

と言わ

館植物園ツアーなどのアクティビティーが学会主催せるような新しい発見を発表できる。年齢など関係者側から用意されています（有料）。私は前回来たなく常に先端に立ってリードしていく姿にとても感

ときにそれらの興味のあるツアーはほぼ制覇してい銘を受けました。私を含め彼のような研究人生を目たので、今回のフリータイムはフランスからの参加

指している人は多いと思います。

者達と海岸沿いをランニングするというなんとも健

前 回 のGRCで はTakahashi博 士、Provencio博 士

康的な時間を過ごしました。セッション終了後の午なども参加され100人を越える参加者がありました

後９時30分から多くの参加者はホテルにあるバーラ

が、今回は40人前後にとどまりポスター発表の数もウンジでビールやワインを飲みながら談笑します。

時間生物学

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 29 ─

私はこの時間が一番楽しみで、たまにまじめな研究の話をすることもありますがこの時間にこの分野にいる研究者達の歴史、人間関係、研究や論文にまつわる苦労話、裏話など論文では読み取れない沢山の情報を得る事ができます。また、参加者がさまざまな国から来ているためそれぞれの国での研究事情、風習や習慣を知れることも楽しみの一つです。
FASEB、GRC共にこれらの合宿型学会の長所は少ない人数で常に同じ場所にいることから、多くの研究者と顔見知りになれること。それと参加者は同じテーブルを囲んで食事をすることからお互い親しくコミュニケーションを取れることにあります。今まで論文でしか見たことのない名前の本人と話がで車があったようで渋滞に巻き込まれました。アトラ

きる事は学生などにはとてもよい経験になると思い

ンタ空港から一緒に学会に行ったメンバーは帰りそます。また、聴衆のほとんどは発表者のそれまでのれぞればらばらに帰路についたのですが、たまたま仕事を知っているのでディスカッションが集中して

Menaker博士と同じ飛行機の便になり、 また会っ深く行われることも長所の一つです。短所はあえてたな と言われ私は握手をして席に着きました。着

言えば両学会共に毎回同じ顔ぶれになり前回と似たいたアトランタの気温は−７℃。次の週のアトラン

ディスカッションになりやすいところ、それと学会

タ市内には５cm雪が降り積もり、以前住んでいた

期間中はそれほど自由な時間を作れないので、行っ札幌では考えられないことですが道路では事故や渋た町を楽しむということは難しいといった事でしょ滞があちらこちらで起き、アトランタの町の機能はうか。

停止。アトランタの郊外を含めすべての教育機関が最終日の前日、Pineal Researchにおいて多大な閉鎖となりました。

Lerner Frog

GRC、FASEB共に有意義な時間を過ごせるとての 授 賞 式 が 行 わ れ、 前 々 会 の 受 賞 者

もいい学会なのですが、私にとって（うれしい）

Menaker博士、前回の受賞者Klein博士に続き今回困ったことは１日３度の食事がすべてビュッフェ方テ キ サ ス 大 学 のReiter博 士 が 受 賞 さ れ ま し た。

式であること。目の前に食べ物があると抑えられな

Lerner Frog Award

くなく性分で、学会後体重を増やして家に帰りま貢献をした研究者に送られる
Awardはメラトニンを牛の松果体

か ら 分 離 し 発 見 し たAaron B. Lerner博 士 の 名 前

す。今回も例外ではありませんでした。

と、その昔松果体ホルモンでカエルの皮膚が変色すあるセッション後の休憩時間に吉村先生から 時ることを発見された事の二つを合わせてこの賞の名

間生物学会のニュースレターで学会参加記を掲載す称になっています。その後ビジネスミーティングがる 場 所 が あ る ん で す が、 書 い て い た だ け ま せ ん

開かれ次回大会のVice Chair（今回のVice Chairがか？ とお誘いただきここに執筆させていただく運

次回のChairになることがルールとして決まっていびとなりました。学会誌の参加記を書く機会をいたま す ） と 開 催 地 候 補 が 選 ば れ ま し た。 次 回Vice

だいた吉村先生に感謝申し上げます。

Chairは私のボスであるTosini博士が選ばれ、開催地候補はイタリア、スペイン、カリフォルニアの３つ。 こ れ ら の 選 考 さ れ た 開 催 地 候 補 を 考 慮 し て
GRC本部の理事たちが開催地を決定することになります。
最終日はセッションはなく朝食後解散となっていました。今年の冬は異常な寒さで、最終日には雨が降りアメリカ南部にあるテキサス州の南部に位置す
るガルベストンでありながら気温は1℃。小雨が降っているのもあって道路や橋は所々凍っており、ヒューストンまでの帰路、橋から下の道路に落ちた
時間生物学─ 30 ─

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）茄禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾荷「生物リズムに関する札幌シンポジウム30周年記念大会」のご案内
2014年７月25日から27日までの３日間、「生物リズムに関する札幌シンポジウム30周年記念大会」が以下の要領で開催されます。本シンポジウムは、Awarding Ceremony
17：15−18：15

Winnerʼs Lecture

Carl H.

Johnson（Vanderbilt Univ.）

1984年にJ. Aschoﬀ、M. Menaker、B. Folletの３教授をお招きし、札幌にて第一回が開催されて以来、７月26日（土曜）北海道大学学術交流会館（受付開

隔年に北海道大学で開催されてきた国際シンポジウ

始８：30）

ムで、本年は記念すべき30周年の記念大会となりま

８：50

す。また、第２回のシンポジウムより、生物リズム研究領域で優れた業績をあげた研究者を顕彰するホOpening Remarks S. Honma（Hokkaido

Univ.）
９：00−12：00 Plenary Symposium 1

Generation

ンマ賞（第６回目より、アショフ−ホンマ賞）を授

and expression of overt circadian rhythms

与して参りました。本年は、第12回目の受賞者とし

K. Yagita（Kyoto Pref. Univ. Med.）, H. Oster（Kielて、Vanderbilt大学教授のJohnson博士が選考され、Univ.）, K. Tomioka（Okayama Univ.）, J.

７月25日に受賞式および受賞講演会が開催されま

Hogenesch（Univ. Pennsylvania）

す。今回のシンポジウムでは、海外から10名、国内

12：30−14：00

から14名の招待講演者を得て、特別講演およびシン

14：00−17：00 Plenary Symposium 2

Lunch-on-Poster
Molecular

ポジウムが開催されます。また、一般参加のポス

and Cellular Mechanism of Circadian

ターセッションも行われます。多くの学会員の皆様

Oscillationのご参加をお待ちしています。特に、若手の会員に

Y. Fukada（Univ. Tokyo）, A. Sehgal（Univ.

は、国内外の多くの生物リズム研究者と親しく話し

Pennsylvania）, H. Ueda（Univ. Tokyo）, E.

ができる機会ですので、是非、ご参加下さい。

Maywood（MRC-LMB, Cambridge）
17：15−18：15

U R L：h t t p : / / a s c h o f f - h o n m a . w i x . c o m /ahmf#!about1/c1o4g

S. Daan（Groningen Univ.）
19：30−21：30

連絡先：北海道大学大学院医学研究科時間医学講座

Special Lecture 1

懇親会（京王プラザホテル札幌、

会費：6,000円）

本間さと（tel：011−706−4737）
日

時：2014年７月25−27日

７月27日（日曜）北海道大学学術交流会館（受付開場

所：京王プラザホテル札幌（札幌市北区北５条

始８：30）

西７丁目、011−271−0111）

９：00−12：00 Plenary Symposium 3

Circadian

北海道大学学術交流会館（札幌市北区北８System in the Suprachiasmatic Nucleus

条西５丁目、011−706−2042）

W. Nakamura（Osaka Univ.）, H. Piggins

参加費：5,000円（〜６月30日）、6,000円（７月１日（Manchester Univ.）, M. Mieda（Kanazawa〜）（７月25日は無料・登録不要）

Univ.）, E. Herzog（Washington Univ.）プログラム
７月25日（金曜）京王プラザホテル札幌
13：00−13：30

Memorial Lecture

Lunch-on-Poster

14：00−17：00

Plenary Symposium 4 Biological

Clock; a hierarchical multi-oscillator system
K. Honma（Hokkaido Univ.）
13：45−16：45

12：00−14：00

Memorial Symposium

T. Yoshimura（Nagoya Univ.）, M. Butler（OHSU）,
Y. Shigeyoshi（Kinki Univ.）, H. Herzel（Humboldt

RecentProgress in Biological Rhythm Researches

Univ.）
17：15−18：15

Special Lecture 2

H.Tei（Kanazawa Univ.）, H. Okamura（Kyoto（Nagoya Univ.）

Univ.）, S. Shibata（Waseda Univ）, S.Honma

18：30（Hokkaido Univ.）
17：00−17：15
時間生物学

T. Kondo

Closing Remarks K. Honma（Hokkaido

Univ.）

Aschoff Honma Prize in 2014

Vo l . 20 , No . 1（ 2 0 1 4 ）─ 31 ─