平成 29 年度 精神薬療分野 一般研究助成 研究成果報告書
㻌0LFUR51$3URILOHVDV3UHGLFWRURI3KHQRW\SLF)HDWXUHVRIWKH7KHUDSHXWLF(IIHFW RI0LUWD]DSLQHDQG665,LQ0''3DWLHQWV *81'$0VWXG\ 加藤正樹㻌
㻌関西医科大学㻌 精神神経科学講座㻌
㻌㻌

【研究の背景】 
現在、うつ病の診断と治療は、訴えや症状に基づいて行われ、客観的な生物学的指標に基づいていないため、異質な生物学的背景をもつ集団軍を包括したものとなっている。それ故に治療では反応性に大きな個人差が生じ、治療抵抗症例や重篤な副作用症例の予測や対応が困難となっている。我々は、抗うつ薬の治療効果の個人差・個別化治療に向けた研究を継続して行っており、網羅的ゲノム解析・候補遺伝子解析とそのメタ解析でこれまでに多くの関連遺伝子を見出し報告しているが、現時点ではこれらの遺伝的情報は臨床活用レベルの有用性は得られていない。一方で、近年、㻰㻺㻭 情報以外にも遺伝子を制御する因子の解明が進んでいる。体液中に存在するマイクロ 㻾㻺㻭（㼙㼕㻾㻺㻭）は遺伝子の発現を制御することが知られており、癌やアルツハイマー病などで盛んに研究され、血中 㼙㼕㻾㻺㻭 をそれら疾患の早期診断に利用するためのプロジェクトが大々的に進められている。うつ病の発症や抗うつ薬に関しても特異的に関与する 㼙㼕㻾㻺㻭 の存在が報告されている。㻌
㻌【目  的】
本研究は、うつ病のプレシジョンメディシンを目的としたオミックス解析の一部に位置づけられる。本研究では、網羅的な㼙㼕㻾㻺㻭 解析を行い、㻿㻿㻾㻵 とミルタザピン、それぞれの治療反応と相関する因子と関連する 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 を同定することを目的とした。㻌
㻌【方  法】
本研究はうつ病のプレシジョンメディシンを目的とした、ミルタザピンと 㻿㻿㻾㻵 の無作為割付比較試験である 㻳㼑㼚㼛㼠㼥㼜㼑㻌㼁㼠㼕㼘㼕㼠㼥㻌㻺㼑㼑㼐㼑㼐㻌㼒㼛㼞㻌㻰㼑㼜㼞㼑㼟㼟㼕㼛㼚㻌㻭㼚㼠㼕㼐㼑㼜㼞㼑㼟㼟㼍㼚㼠㻌㻹㼑㼐㼕㼏㼍㼠㼕㼛㼚（㻳㼁㻺㻰㻭㻹㻧（㻷㼍㼠㼛㻌㼑㼠㻌㼍㼘㻚㻘㻌㻞㻜㻝㻣））の 㻝 プロジェクトであり、㻳㼁㻺㻰㻭㻹 にエントリーされた未治療のうつ病サンプル 㻝㻡㻠 名より、治療前の血漿サンプルが得られた 㻝㻜㻡 名を対象に、網羅的な 㼙㼕㻾㻺㻭 解析を行った。ベースラインと 㻞 週後、㻠 週後に抑うつ症状の評価（㻴㼍㼙㼕㼘㼠㼛㼚㻌 㻰㼑㼜㼞㼑㼟㼟㼕㼛㼚㻌 㻾㼍㼠㼕㼚㼓㻌 㻿㼏㼍㼘㼑（㻴㻭㻹㻙㻰））を行った。
㼙㼕㻾㻺㻭 解析は 㻟㻰㻙㻳㼑㼚㼑㻌 㼙㼕㻾㻺㻭㻌 㼙㼕㼏㼞㼛㼍㼞㼞㼍㼥㻌 㼜㼘㼍㼠㼒㼛㼞㼙（㼀㼛㼞㼍㼥㻌 㻵㼚㼐㼡㼟㼠㼞㼕㼑㼟㻘㻌 㼀㼛㼗㼥㼛㻘㻌 㻶㼍㼜㼍㼚）を用いて行った。統計解析には“㻾”㻌
㼟㼠㼍㼠㼕㼟㼠㼕㼏㼍㼘㻌㼜㼍㼏㼗㼍㼓㼑㻌㼢㻟㻚㻡㻝 を用いて行い、治療後の 㻴㻭㻹㻙㻰 点数を目的変数とし、説明変数には、㼙㼕㻾㻺㻭 の発現量、㻴㻭㻹㻙㻰ベースライン、年齢、性別、現エピソードの持続期間を用いて、重回帰分析とロジスティクス回帰分析を行った。㼙㼕㻾㻺㻭 のターゲットと 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 の同定には 㻰㻵㻭㻺㻭㻦㼙㼕㻾㻼㼍㼠㼔㻌㼢㻚㻟 を用いた。㻌
㻌【結  果】
㻿㻿㻾㻵 の治療反応㻌
単変量解析において 㻞㻠㻥 種類の血漿 㼙㼕㻾㻺㻭㼟 が有意に治療早期（㻞 週後）の 㻴㻭㻹㻙㻰 変化率（％）と相関していた（㼜㻨㻜㻚㻜㻡）。最も強固であった 㼙㼕㻾㻙㻠㻡㻞㻢（㼜㻩㻥㻚㻤㻡㻱㻙㻜㻡）は変化率と逆相関しており、㻲㻰㻾 補正後も有意性は保持された。㻼 値

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先進医薬研究振興財団

2018 年度

研究成果報告集

平成 29 年度 精神薬療分野 一般研究助成 研究成果報告書
が 㻜㻚㻜㻜㻡 未満であった 㻟㻥 種類の 㼙㼕㻾㻺㻭㼟 を説明変数に用いた重回帰分析にて最終的に 㻞㻝 種類の 㼙㼕㻾㻺㻭 が（㻝㻝㻌㼜㼛㼟㼕㼠㼕㼢㼑㼘㼥㻛㻝㻜㻌㼚㼑㼓㼍㼠㼕㼢㼑㼘㼥）早期の 㻴㻭㻹㻙㻰 変化率（％）と相関していた（㻾㻞㻩㻜㻚㻤㻥㻘㻌㼜㻩㻣㻚㻜㻥㻱㻙㻜㻡）。また、それら 㻟㻥 種類の 㼙㼕㻾㻺㻭のうち 㻝㻡 種類は治療後 㻠 週の 㻴㻭㻹㻙㻰 変化率（％）とも相関していた（㻾㻞㻩㻜㻚㻤㻝㻘㻌 㼜㻩㻜㻚㻜㻜㻞）。階層クラスター分析において、これら抽出された 㼙㼕㻾㻺㻭 により、㻞 週での 㼚㼛㼚㻙㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼟㼑 の的中率は 㻥㻟％であり、㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼟㼑 の的中率は 㻠㻝％であった。㻌
㻹㼕㼞㼠㼍㼦㼍㼜㼕㼚㼑 の治療反応㻌
単変量解析において 㻢㻡 種類の血漿 㼙㼕㻾㻺㻭㼟 が有意に治療早期（㻞 週後）の 㻴㻭㻹㻙㻰 変化率（％）と相関していた（㼜㻨㻜㻚㻜㻡）。
㼙㼕㻾㻙㻠㻤㻟㻙㻟㼜 が最も強固な正の相関をみとめたが（㼜㻩㻜㻚㻜㻜㻟）㻲㻰㻾 補正後、有意差は消失した。比較的強い相関を持つ 㻢 種類の 㼙㼕㻾㻺㻭㼟（㼜㻨㻜㻚㻜㻝）を説明変数に用いた重回帰分析にて 㻠 種類の 㼙㼕㻾㻺㻭㼟 が（㻞㻌 㼜㼛㼟㼕㼠㼕㼢㼑㼘㼥㻛㻞㻌 㼚㼑㼓㼍㼠㼕㼢㼑㼘㼥）早期の 㻴㻭㻹㻙㻰
変化率（％）と相関していた（㻾㻞㻩㻜㻚㻞㻤㻘㻌㼜㻩㻜㻚㻜㻝㻣）。㻌
㻌【考  察】
㻿㻿㻾㻵 において最も強い相関を示した 㼙㼕㻾㻙㻠㻡㻞㻢 が関連する 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 は 㼀㼔㼥㼞㼛㼕㼐㻌㼔㼛㼞㼙㼛㼚㼑㻌㼟㼥㼚㼠㼔㼑㼟㼕㼟㻌 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㼜㻩㻟㻚㻝㻟㻱㻙㻤）であり、㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 上の 㻳㼘㼡㼠㼍㼠㼔㼕㼛㼚㼑㻌㼜㼑㼞㼛㼤㼕㼐㼍㼟㼑㻌㻞 遺伝子、㻯㻾㻱㻮㻝 遺伝子、㼀㼔㼥㼞㼛㼓㼘㼛㼎㼡㼘㼕㼚 遺伝子がターゲット遺伝子であった。
㻿㻿㻾㻵 の治療早期（㻞 週後）の 㻴㻭㻹㻙㻰 変化率（％）と相関していた 㼙㼕㻾㻺㻭 の 㼠㼛㼜㻌 㼔㼕㼠㼟 は 㼙㼕㻾㻙㻟㻝㻡㻝㻙㻡㼜㻘㻌 㼙㼕㻾㻙㻝㻞㻠㻥㻙㻡㼜㻘㻌㼙㼕㻾㻙㻢㻞㻡㻙㻟㼜㻘㻌 㼙㼕㻾㻙㻠㻢㻠㻢㻙㻟㼜㻘㻌 㼙㼕㻾㻙㻠㻡㻞㻢（すべて 㼜㻨㻌 㻜㻚㻜㻜㻜㻡）であり、これらの 㼙㼕㻾㻺㻭 は 㻹㻭㻼㻷㻌 㼟㼕㼓㼚㼍㼘㼕㼚㼓㻌 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻟㻟㻌 㼓㼑㼚㼑㼟）㻯㼥㼠㼛㼗㼕㼚㼑㻙㼏㼥㼠㼛㼗㼕㼚㼑㻌 㼞㼑㼏㼑㼜㼠㼛㼞㻌 㼕㼚㼠㼑㼞㼍㼏㼠㼕㼛㼚（㻞㻝㻌 㼓㼑㼚㼑㼟）㻘㻌 㻳㻭㻮㻭㼑㼞㼓㼕㼏㻌 㼟㼥㼚㼍㼜㼟㼑㻌 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻝㻝㻌 㼓㼑㼚㼑㼟）㻘㻌 㻺㼑㼡㼞㼛㼠㼞㼛㼜㼔㼕㼚㻌 㼟㼕㼓㼚㼍㼘㼕㼚㼓㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻞㻜㻌 㼓㼑㼚㼑㼟），㻼㼞㼛㼠㼑㼛㼓㼘㼥㼏㼍㼚㼟㻌 㼕㼚㻌 㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻞㻜㻌 㼓㼑㼚㼑㼟）上にある遺伝子と強固な相関を認めた。ミルタザピンの治療早期（㻞 週後）の 㻴㻭㻹㻙㻰 変化率（％）と相関していた 㼙㼕㻾㻺㻭 の 㼠㼛㼜㻌㼔㼕㼠㼟 は 㼙㼕㼞㻙㻠㻤㻟㻙㻟㼜㻘㻌㼙㼕㼞㻙㻢㻣㻡㻜㻙㻡㼜㻘㻌㼙㼕㼞㻙㻝㻡㻟㻤㻘㻌㼙㼕㻾㻙㻤㻠㻤㻡（すべて 㼜㻨㻜㻚㻜㻜㻝）であり、これらの 㼙㼕㻾㻺㻭 のターゲット遺伝子は 㻞㻟 の 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 と有意な相関を認めたが、㻿㻿㻾㻵 で認めたような強固な相関は認められなかった。㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 としては 㻮㼕㼛㼟㼥㼚㼠㼔㼑㼟㼕㼟㻌 㼛㼒㻌 㼡㼚㼟㼍㼠㼡㼞㼍㼠㼑㼐㻌 㼒㼍㼠㼠㼥㻌 㼍㼏㼕㼐㼟㻌 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 が最も有意であり（㻠㻌㼓㼑㼚㼑㼟）他にも 㻹㻭㻼㻷㻌㼟㼕㼓㼚㼍㼘㼕㼚㼓㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻠㻠㻌㼓㼑㼚㼑㼟）㻘㻌㼠㼥㼜㼑㻌㻞㻌㼐㼕㼍㼎㼑㼠㼑㼟㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥㻌㻔㻝㻞㻌㼓㼑㼚㼑㼟㻕㻘㻌㼠㼔㼥㼞㼛㼕㼐㻌㼔㼛㼞㼙㼛㼚㼑㻌㼟㼥㼚㼠㼔㼑㼟㼕㼟㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻝㻞㻌㼓㼑㼚㼑㼟），㼀㻳㻲㻌㼎㼑㼠㼍㻌㼟㼕㼓㼚㼍㼘㼕㼚㼓㻌 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥（㻝㻡㻌㼓㼑㼚㼑㼟）などが続いた。㻹㻭㻼㻷㻌 㼟㼕㼓㼚㼍㼘㼕㼚㼓㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 と 㼀㼔㼥㼞㼛㼕㼐㻌㼔㼛㼞㼙㼛㼚㼑㻌㼟㼥㼚㼠㼔㼑㼟㼕㼟㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 は、どちらの薬剤とも関連していたが、それぞれの 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 上で同じ遺伝子だけでなく、異なる遺伝子をターゲットとしていた。これまでの研究においても抗うつ薬の反応性と関連する 㼙㼕㻾㻺㻭㼟 は 㻹㻭㻼㻷㻌㼟㼕㼓㼚㼍㼘㼕㼚㼓㻌㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 上の遺伝子の異常と相関していたことが示されており、本研究結果も同じ 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 と関連していた（㻸㼛㼜㼑㼦㻌㼑㼠㻌㼍㼘㻚㻘㻌㻞㻜㻝㻣）。㻌
㻌【臨床的意義・臨床への貢献度】
未治療のうつ病において血漿中の 㼙㼕㻾㻺㻭 を定量することで、ミルタザピンと 㻿㻿㻾㻵 の治療反応予測や使い分け、抗うつ薬と関連する 㼜㼍㼠㼔㼣㼍㼥 の同定に有用である可能性が示唆された。今後、㻳㼁㻺㻰㻭㻹 試験で評価しているゲノムやエピゲノム、プロテオームなどとオミックス解析を進めていきたい。㻌
㻌【参考・引用文献】
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