PRESS RELEASE
2023 年 9 ⽉ 8 ⽇
報道関係者 各位
神経細胞内の運び屋タンパク質が荷物を認識・安定化して輸送する仕組みを解明
群 ⾺ ⼤ 学 ⼤ 学 院 医 学 系 研 究 科 機 能 形 態 学 分 野 の⼀ ノ瀬 聡 太 郎 助 教 は、東 京 ⼤ 学 の廣 川 信 隆
名誉 教 授・ 蒋緒 光 博⼠ 、獨 協 医科 ⼤学 先 端医 科学 統 合研 究施 設の⼩ 川覚 之 講師 らを中 ⼼とした共 同 研 究 により、細 胞 内 において物 質 輸 送 を担 う運 び屋 タンパク質 が荷 物 を落 とさずに安 定 化 して輸送する仕組みを解明しました。

共 同 研 究 グループは、細 胞 内 物 質 輸 送 に関 わるモーター分 ⼦ ︓KIF3A/KIF3B/KAP3 複 合 体 と荷物︓APC タンパク質の複合体の溶液中の構造を解析し、複合体の分⼦状態として、荷物を乗せていない伸 びた状 態 と、荷 物 を認 識 した状 態 、荷 物 を強 く結 合 した状 態 、さらにその中 間 的 遷 移 段 階 を観察 することに成 功 しました。複 数 の解 析 法 を統 合 することによって、溶 液 中 での構 造 変 化 と結 合 部 位 を詳細に解析し、細胞内輸送において荷物を認識して安定的に⽬的地まで運ぶ機構を明らかにしました。

この研 究 によって細 胞 内 の物 質 輸 送 における荷 物の認 識 機 構が明らかとなり、輸 送 機 構の障 害との関わりが指摘される様々な疾患の発症機構の解明や治療法確⽴への基盤となると考えられます。
本研究成果は、2023 年 8 ⽉ 14 ⽇に国際科学誌 EMBO Reports に掲載されました。

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1.研究の背景
私 たちの体 を構 成 する細 胞 には極 性 があり、特 に脳 神 経 系 の神 経 細 胞 は核 などがある細 胞 体 からときに 1m にもなる⻑い突起を出して働きます。細胞の働きに必要な物質群は細胞内⼩器官やタンパク質 複 合 体 などとして微 ⼩ 管 というレールに沿 って細 胞 内 を輸 送 されています。まるで私 たちの社 会 における物流システムと似ていますが、細胞内の物質輸送において様々な荷物を輸送している運び屋が、キネシンスーパーファミリータンパク質 （KIFs）というモータータンパク質 群 です。この運 び屋 タンパク質 には多 くの種 類 があり様 々な荷 物 を分 担 して輸 送 しています。しかしこれまでこの運 び屋 タンパク質がその荷物をどのように認 識しているのか、そしてどうして⻑い移動中に荷物を落とすことなく安定して荷物を保持して輸送することができるのかについては謎に包まれていました。

2.研究の内容
本 共 同 研 究 グループは、KIF3A/KIF3B （注 １） という運 び屋 タンパク質 の複 合 体 と荷 物 を載 せる（アダプター）KAP3 タンパク質、さらにその荷物である APC タンパク質の複合体を試験管内で作り、様々な分⼦解析技術を融合して⽤いることによって、荷物を認識している状態と認識していない状態の分⼦構造の変化を溶液中で観察しました。
その結果、モーター分⼦ KIF3/KAP3 複合体は、荷物を結合していない時は伸びた構造（図１︓ABK）をしていましたが、荷 物 を結 合 している時 には複 数 の段 階 があり（図 １︓ABK-APC）、荷物を載せた（ドッキング）状態（Form D）と荷物を強くロックした状態（Form L）、そしてその中間 的 遷移 段 階（Form T）の構造 変 化が観 察 されました。これらの変化 は⾼ 速 原⼦ 間 ⼒ 顕 微鏡（AFM）、X 線⼩⾓散乱（SAXS）、クライオ電⼦顕微鏡（Cryo-EM）などによって溶液状態の構造が解析されました。さらに荷物を結合する際の結合部位も質量分析によって詳細に解析し、アダプターの KAP3 タンパク質だけでなく KIF3 タンパク質の複数の領域が荷物の結合に関与していることが分かりました。

図 1︓モータ分⼦ KIF3/KAP3 複合体が荷物 APC と結合していない状態（上図 ABK）と結合している状態（上図 ABK-APC）の溶液中の構造。

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運び屋 KIF3/KAP3 複合体は、荷物を結合していない時は伸びた構造をしています（上図 ABK）。
荷 物 を結 合 した後 の状 態 には段 階 があり（上 図 ABK-APC）、荷 物 を乗 せた（ドッキング）状 態（Form D）と荷物を強くロックした状態（Form L）、そしてその中間的遷移段階（Form T）の構造変化が観察されました。構造は⾼速原⼦間⼒顕微鏡（AFM）、X 線⼩⾓散乱（SAXS）、クライオ電⼦顕微鏡（Cryo-EM）によって得た溶液構造を⽰しています。

図 2︓モータ分⼦ KIF3/KAP3 複合体が荷物 APC を輸送するモデル

はじめに輸送される荷物 APC が、荷物と結合していない状態の KIF3/KAP3 複合体へ接近します（図 上 段 ）。荷 物 を結 合 していない時 は KIF3/KAP3 複 合 体 は伸 びた構 造 をしています（図 上段）。お互いの特異的な構造によって荷物 APC を認識し、ドッキングします（図中段）。さらに複数の部位の結合により荷物を強くロックし、⽬的地まで安定した輸送を⾏います（図下段）。

本 研 究 は東 京 ⼤ 学 ⼤ 学 院 医 学 系 研 究 科 の廣 川 信 隆 名 誉 教 授 （順 天 堂 ⼤ 学 総 合 健 康 科 学
先 端 研 究 機 構 特 任 教 授 ）、東 京 ⼤ 学 ⼤ 学 院 医 学 系 研 究 科 蒋 緒 光 ⼤ 学 院 ⽣ （研 究 当 時 ）、
獨 協 医 科 ⼤ 学 先 端 医 科 学 統 合 研 究 施 設 の⼩ 川 覚 之 講 師 （研 究 開 始 時 東 京 ⼤ 学 医 学 部 解剖 学 助 教 ）、群 ⾺ ⼤ 学 ⼤ 学 院 医 学 系 研 究 科 機 能 形 態 学 分 野 の⼀ ノ瀬 聡 太 郎 助 教 （研 究 開始 時 東 京 ⼤ 学 医 学 部 解 剖 学 特 任 研 究 員 ）を中 ⼼ として、⾼ エネルギー加 速 器 研 究 機 構 KEK
物質構造科学研究所 IMSS 千⽥俊哉教授、名古屋⼤学理学研究科 内橋貴之教授（兼 任
⾃然科学研究機構 NINS ⽣命創⽣探究センターExCELLS）、理化学研究所環境資源科学研究センター 堂前直ユニットリーダーらのグループとの共同研究によって実施されました。

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KEK-IMSS では、SAXS 実験が放射光実験施設 Photon Factory のビームライン BL-15A2 にて、Cryo-EM 実験が構造⽣物学研究センター（SBRC）の Talos Arctica にて実施されました。
NINS-ExCELLS では、AFM 実験（課題 No 20-328, 21-322 ⼩川）が実施されました。

3.今後の展望この研 究 によって細 胞 内 輸 送 における荷 物 の認 識 機 構 が明 らかとなり、細 胞 内 輸 送 機 構 の障 害 との関わりが指 摘される様々な疾 患の発 症 機構の解 明や治 療法 確 ⽴の基 盤 となると考 えられます。
本研究成果は、2023 年 8 ⽉ 14 ⽇に国際科学誌「EMBO Reports」に掲載されました。

4. 論⽂情報〈雑誌〉 EMBO Reports（オンライン版︓8 ⽉ 14 ⽇）〈題名〉 The two-step cargo recognition mechanism of heterotrimeric kinesin〈著者〉 X. Jiang†, T. Ogawa†, K. Yonezawa, N. Shimizu, S. Ichinose, T.
Uchihashi, W. Nagaike, T. Moriya, N. Adachi, M. Kawasaki, N. Dohmae,
T. Senda, N. Hirokawa*〈DOI〉 https://doi.org/10.15252/embr.202356864〈URL〉 https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202356864

5. ⽤語解説（注１）分⼦モーターKIF3
神経系に多く発現するキネシンスーパーファミリータンパク質の⼀種。遺伝⼦レベルで 45 種類あるキネシンスーパーファミリータンパク質は、細 胞内 で⾊ 々な物質 と結 合し、動くことで、細 胞の様 々な場 所 に
必 要 な物 質 を運 ぶ。記 憶 ・学 習 などの脳 の⾼ 次 機 能 、体 の左 右 軸 決 定 、腫 瘍 形 成 の抑 制 などの⽣命現象に関与する。KIF3 には KIF3A, KIF3B, KIF3C があり、荷物と結合するアダプタータンパ
ク質 KAP3 と共に複合体を形成する。

6.研究助成本 研 究 は、⽇ 本 医 療 研 究 開 発 機 構 （AMED）創 薬 等 ライフサイエンス研 究 ⽀ 援 基 盤 事 業 創
薬 等 先 端 技 術 ⽀ 援 基 盤 プ ラ ッ ト フ ォ ー ム （ BINDS ） （ JP20am0101071 、 ⽀ 援 番 号 ︓1133 ⼩ 川 ） 、 科 研 費 JP16H06372 ( 東 ⼤廣 川 ) 、 JP20H05499 ( ⼩ 川 ) 、JP20K07222(⼩ 川 )、JP19K06516 (KEK-IMSS-PF 清 ⽔ )、東 京 医 学 会 研 究 助 成 （⼩川）の⽀援を受けました。

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7.関連施設
東京⼤学⼤学院医学系研究科 https://www.m.u-tokyo.ac.jp/index.html
獨協医科⼤学 https://www.dokkyomed.ac.jp/
群⾺⼤学⼤学院医学系研究科 https://www.med.gunma-u.ac.jp/
⾼エネルギー加速器研究機構物質構造科学研究 https://www2.kek.jp/imss/
⾃然科学研究機構⽣命創⽣探究センター https://www.excells.orion.ac.jp/
名古屋⼤学 https://www.nagoya-u.ac.jp/
理化学研究所環境資源科学研究センター https://www.csrs.riken.jp/jp/

8.問合せ先<研究に関する問合せ>
東京⼤学⼤学院医学系研究科 / 順天堂⼤学健康総合科学先端研究機構
廣川 信隆（ひろかわ のぶたか）
Tel: 03-5841-3326E-mail: hirokawa@m.u-tokyo.ac.jp/ nhirokawa@juntendo.ac.jp〈報道に関する問合せ〉
東京⼤学医学部・医学系研究科総務チーム
Tel︓03-5841-3304
E-mail︓ishomu@m.u-tokyo.ac.jp

順天堂⼤学 総務局 総務部 ⽂書・広報課
Tel︓03-5802-1006
E-mail︓pr@juntendo.ac.jp

群⾺⼤学昭和地区事務部総務課法規・広報係
Tel︓027-220-7895
E-mail︓m-koho@jimu.gunma-u.ac.jp

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