PRESS RELEASE
2024 年 4 月 9 日
報道関係者 各位
大脳皮質抑制ニューロンの産生、移動、および層配置を細胞レベルで制御する発生時計プログラムの解明〜 FOXG1 遺伝子「量」のダイナミック増減変化による制御機構 〜
群 馬 大 学 大 学 院 医 学 系研 究 科 遺 伝 発 達 行 動 学講 座 （群 馬 県 前 橋 市 ）と東 京 女 子 医 科 大 学 医学 部 神 経 生 理 学 講 座 、およびニューヨーク大 学 神 経 科 学 研 究 所 を中 心 とする研 究 グループは、自 閉 ス
ペクトラム症 ※1 関連転写因子 ※2 である FOXG1 ※３ 「量」が増減変化し「時計」としての役割を果たすことによって、大脳皮質の抑制ニューロン ※４ 回路が形成されることを明らかにした。
本 研 究 成 果 は 2024 年 ４ 月 9 日 に 科 学 専 門 誌 で あ る 米 国 科 学 ア カ デ ミ ー 紀 要 『 PNAS
（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America） 』に掲載された。

模式図

１．本件のポイント
 抑 制 ニューロンは胎 生 期 に大 脳 の腹 側 で産 まれ、背 側 の大 脳 皮 質 まで長 距 離 の移 動 を行 うが、移動が終了するまでの各 発生発達段 階を調節する機構は知られていなかった（模式図 、左上）。
 抑 制 ニューロンの発 達 時 期 によって FoxG1 因 子 「量 」は増 減 変 動 し、皮 質 層 と並 行 の移 動 時（２番）では減少し、層を貫く方向の移動時（３番）には再び増加する（模式図、左下）。

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 抑制ニューロンが産まれるには、FoxG1 因子の発現が必要である（模式図、0 番）。
 抑制ニューロンが大脳皮質にたどり着くためにも FoxG1 因子が必要である（模式図、1 番）。
 皮質内を拡散し、各領域へ到達するには FoxG1 量の減少が必要である（模式図、2 番）。
 皮質層を貫く方向に移動し、目的層に到達するには FoxG1 量の増加が必要（模式図、3 番）。
 FoxG1 量を段階的に減らす遺伝子操作を行った結果、FoxG1 は「量」依存的に機能を発揮し大脳の形を変化させ、半分「量」未満では抑制ニューロンが産まれない閾値の存在を解明した。

２．本件の概要
Ⅰ 研究の背景と経緯
抑制性神経伝達物質 GABA ※５ を放出することで局所回路を抑制する抑制ニューロンは、胎生期に大脳皮質 とは異 なる場 所 である大脳の腹側でつくられ、大移 動により背 側に位 置する大脳皮質 にたどり着いた後に抑制回路を形成する。抑制ニューロンは GABA を産生する特性をもって産まれた後に移動 を開 始し、大 脳 皮質 領域 にたどり着 く。そして発 達途 中 にある皮 質 層の上 と下 を、層 と平 行 な方 向に移動することで皮質 全体にまんべんなく拡 散し、最 後には皮質 層を貫 く方 向へと移 動することで大 脳
皮 質 の６層 構 造 に正 確 に配 置 される。これら複 雑 な発 生 発 達 時 期 の各 段 階 を細 胞 レベルで正 確 に制御する機構は知られていなかった。
Ⅱ 研究の内容ゲノム DNA から遺伝プログラムを読み出す役割を持つ FoxG1 転写因子が、抑制ニューロンの発生発達 時 期 ごとに発 現 「量」を正 確 に増 減 変 動 させることを明 らかにした。そして、マウス遺 伝 学 手 法 ※６ を用 いることで FoxG1 は抑制 ニューロンが産 まれてから皮 質 層に配置 されるまでの行 程 を細胞 レベルで制御する「発生時計 」として機能することを解明した。さらには、FoxG1「量」を段 階的に減らしたモデル
マウス群 を比 較 解 析することで、FoxG1 は量依 存 的な機 能 をもつこと、抑 制ニューロン産 生には閾 値があることを明らかにした。
Ⅲ 今後の展望
ヒトにおいて、FOXG1 遺伝子は正常な２コピーからコピー数が減っても（ヘテロ不全）、増えても（遺伝子重複）、自閉症 FOXG1 症候群を発症することが知られており、本研究では FOXG1「量」依存的 機 構の重 要性 を系統 立てて示すことができた。今 後は、発 達期 における抑 制ニューロン回路の形成が、FOXG1 症候群のみならず自閉スペクトラム症全般に寄与する機構の解明を目指す。

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3．研究の成果発表等
１．掲載誌名PNAS（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America、米国科学アカデミー紀要）
２．論文タイトル
Developmental trajectories of GABAergic cortical interneurons are sequentiallymodulated by dynamic FoxG1 expression levels
３．著者名
Goichi Miyoshi＊, Yoshifumi Ueta, Yuki Yagasaki, Yusuke Kishi, Gord Fishell,
Robert P. Machold and Mariko Miyata （＊責任著者）（和名）
三好悟一＊、植田禎史、矢ケ崎有希、岸雄介、ゴード・フィッシェル、ロブ・マッコルド、宮田麻理子
４．DOI コード
10.1073/pnas.2317783121
５．論文のオンライン掲載日
2024 年 4 月 9 日

本 研究 は、科 学研 究費助成 事業である新学術 領域研 究「脳構 築における発 生時 計 と場の連携 」および「マルチスケール精 神 病 態 の構 成 的 理 解 」、学 術 変 革 領 域 研 究 「臨 界 期 生 物 学 」、基 盤 研 究 （B、C）および米国 NIH 研究費 RO1 の助成を受けて行われました。
FOXG1 症候群患者家族会の皆様に感謝いたします。

【発 表内容に関す るお問合 せ先】群 馬 大 学大 学 院医 学 系研 究 科 遺伝 発 達行 動 学 講 座 主 任・教 授 三 好 悟 一 （みよし ごいち）

【取 材に関するお 問合せ先 】
群馬大学昭和地区事務部総務課法規・広報係
TEL：027-220-7895
FAX：027-220-7720
E-MAIL：m-koho@ml.gunma-u.ac.jp

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用語解説
＊1 自閉スペクトラム症
発達障害の一つ。社会的なコミュニケーションや対人関係が苦手で、行動、興味、活動の対象が限定的かつ反復的などの強いこだわりを示す。20-50 人に 1 人の子供に発症し、男児により多くみられる。
＊2 転写因子ゲノム DNA 上に結合し、ゲノムからの遺伝子プログラムの発現を制御するタンパク質の一群。
＊3 FOXG1 遺伝子DNA 結合領域がフォークヘッド型である FoxG1（Forkhead box G1）転写因子は胎生期における大脳形成に必須である。遺伝子への変異では FOXG1 症候群を発症し、遺伝子発現制御の異常は自閉スペクトラム症に関連すると報告されており、正常な FOXG1「量」がメンタルヘルスにおいても必須である。
FOXG1 症候群：https://genetics.qlife.jp/diseases/foxg1
FOXG1 症候群患者家族会：https://sites.google.com/view/foxg1/＊4 抑制ニューロン
神経回路において発火活動（電気信号の伝達に必須）を抑制する作用をもつ神経細胞。大脳皮質の抑制ニューロンは GABA※５ を放出することで局所回路を抑制し、脳波の形成や高次脳機能を制御する。
＊5 抑制性神経伝達物質 GABA（Gamma Amino Butyric Acid）
γ-アミノ酪酸は大脳における主要な抑制性神経伝達物質である。抑制ニューロンのシナプス前終末から放出された GABA はシナプス後終末側にある GABA 受容体に結合する。受容体が開孔すると通常は Cl－イオンが細胞内に流入し、ニューロン活動が抑制される。
＊6 マウス遺伝学手法
遺伝子操作によって特別な仕掛けを施したマウス群を雌雄交配することにより同一個体に組み合わせる。組み換え酵素 Cre を特定の種類の細胞に発現する、Cre によって組み換えが起きた細胞で特定の遺伝子が無くなる、または特定の機能をもつ因子（細胞を可視化、細胞機能の変更など）を発現するマウスなど。

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