Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglichteine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige vonGesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden
Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen,siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG
2.1 Allgemeine Beschreibung
Etranacogen dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, das den menschlichen Gerinnungsfaktor IX exprimiert. Es handelt sichum einen nicht-replizierenden, rekombinanten Vektor auf der Basis des Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5), der eine kodon-optimierte cDNA der menschlichen
Gerinnungsfaktor IX-Variante R338L (FIXPadua) unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors (LP1) enthält.
Etranacogen dezaparvovec wird mittels rekombinante DNA-Technologie in Insektenzellen hergestellt.

2.2 Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
Ein Milliliter an Etranacogen dezaparvovec
enthält 1 × 1013 Genomkopien (gk).
Eine Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von 10 ml Konzentrat zur
Herstellung einer Infusionslösung mit insgesamt 1 × 1014 Genomkopien.
Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen injeder Packung entspricht dem Dosierungsbedarf für den betreffenden Patienten, abhängig vom Körpergewicht des Patienten(siehe Abschnitte 4.2 und 6.5).
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält 35,2 mg Natrium
pro Durchstechflasche (3,52 mg/ml).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)
Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hemgenix ist indiziert zur Behandlung vonschwerer und mittelschwerer Hämophilie B(angeborener Faktor-IX-Mangel) bei erwachsenen Patienten ohne Faktor-IX-Inhibitoren
in ihrer Vorgeschichte.

Februar 2024

4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines
in der Behandlung von Hämophilie und/oder
Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes
eingeleitet werden. Dieses Arzneimittel sollte in einem Umfeld verabreicht werden, in
dem Personen und Ausrüstung für eine
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sofortige Behandlung infusionsbedingter
Reaktionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Hemgenix sollte nur an Patienten verabreicht
werden, die nachweislich keine Faktor-IXInhibitoren aufweisen. Im Falle eines positiven
Testergebnisses auf Hemmkörper gegenhumanen Faktor-IX sollte innerhalb von etwa
2 Wochen ein erneuter Test durchgeführt
werden. Wenn sowohl der erste Test als auchder Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Hemgenix erhalten.
Darüber hinaus sollten vor der Verabreichungvon Hemgenix eine Basisuntersuchung derLebergesundheit und eine Untersuchung auf
bereits vorhandenen neutralisierenden AntiAAV5-Antikörpertiters durchgeführt werden;siehe Abschnitt 4.4.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Hemgenix ist eine
Einzeldosis von 2 × 1013 gc/kg Körpergewicht, entsprechend 2 ml/kg Körpergewicht,
verabreicht als intravenöse Infusion nach
Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung (siehe Abschnitt 4.2
unten und Abschnitt 6.6).
Hemgenix kann nur einmal verabreicht werden.
Beendigung der Prophylaxe mit exogenem
humanem Faktor IX
Der Wirkungseintritt der Etranacogen-dezaparvovec-Behandlung kann innerhalb mehrerer Wochen nach der Verabreichung erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Daher kann einehämostatische Unterstützung mit exogenem
humanem Faktor IX in den ersten Wochen
nach der Etranacogen-dezaparvovec-Infusion erforderlich sein, um eine ausreichende
Faktor-IX-Versorgung für die ersten Tagenach der Behandlung zu erreichen. Nach der
Verabreichung wird die Überwachung derFaktor-IX-Aktivität (z. B. wöchentlich für
3 Monate) empfohlen, um das Ansprechen
des Patienten auf Etranacogen dezaparvovec zu verfolgen.
Bei Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in
Blutproben von Patienten unter Verwendungeines auf In-vitro aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen
Gerinnungsassays können die Plasma-Faktor-IX-Aktivitätsergebnisse sowohl durch die
Art des aPTT-Reagens als auch durch den
im Assay verwendeten Referenzstandard
beeinflusst werden. Dies ist insbesondere
dann zu berücksichtigen, wenn das Labor
und/oder die im Assay verwendeten Reagenzien gewechselt werden (siehe Abschnitt 4.4). Daher wird empfohlen, stets
denselben Assay und dieselben Reagenzien
zu verwenden, um die Faktor-IX-Aktivitätüber einen längeren Zeitraum zu überwachen.
Falls nach der Verabreichung keine erhöhten
Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im Plasma erreicht
werden, diese wieder fallen, oder eine Blutung nicht unter Kontrolle ist oder erneut
auftritt, wird ein Test auf Faktor-IX-Hemmkörper zusammen mit einem Faktor-IX-Aktivitätstest empfohlen.

Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur begrenzte
Daten für Patienten ab 65 Jahren vor (siehe
Abschnitt 5.1).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungenempfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten mit
schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Lebererkrankungen wird
keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec wurde bei Patienten
mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht
untersucht. Etranacogen dezaparvovec ist
kontraindiziert bei Patienten mit akuten odernicht kontrollierten chronischen Leberinfektionen oder bei Patienten mit bekannter fortgeschrittener Leberfibrose oder -zirrhose(siehe Abschnitt 4.3). Dieses Arzneimittel
wird nicht für die Anwendung bei Patienten
mit anderen schwerwiegenden Lebererkrankungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und
5.2).
Patienten mit HIV
Bei HIV-positiven Patienten werden keine
Dosisanpassungen empfohlen. Es liegen nur
begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec bei Kindern im Altervon 0 bis 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Hemgenix wird als intravenöse EinzeldosisInfusion nach Verdünnung der erforderlichen
Dosis mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)Infusionslösung verabreicht. Etranacogendezaparvovec darf nicht als intravenöse
Push-Injektion oder Bolusinfusion verabreicht
werden.
Für Anweisungen zur Verdünnung des Produkts vor der Verabreichung, siehe Abschnitt
6.6.
Infusionsgeschwindigkeit
Das verdünnte Produkt sollte mit einer konstanten Infusionsrate von 500 ml/Stunde(8 ml/min) verabreicht werden.
• Im Falle einer Infusionsreaktion während
der Verabreichung sollte die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die
Infusion gestoppt werden, um die Verträglichkeit für den Patienten sicherzustellen. Wenn die Infusion gestoppt wird, kannsie mit einer langsameren Geschwindigkeit
wieder aufgenommen werden, wenn die
Infusionsreaktion abgeklungen ist (siehe
Abschnitt 4.4).
• Wenn die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt undwieder aufgenommen werden muss, soll1

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te die Etranacogen-dezaparvovec-Lösung
innerhalb der Haltbarkeitsdauer der verdünnten Etranacogen-dezaparvovecLösung infundiert werden, d. h. innerhalb
von 24 Stunden nach der Zubereitung derDosis (siehe Abschnitt 6.3).
Für ausführliche Hinweise zur Vorbereitung,Handhabung, zu ergreifenden Maßnahmen
bei versehentlicher Exposition und Entsorgung von Hemgenix, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoffoder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.
– Aktive Infektionen, sowohl akute wie unkontrollierte chronische.
– Patienten mit bekannter fortgeschrittener
Leberfibrose oder -zirrhose (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer
Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Beginn der Behandlung mit Hemgenix
Patienten mit vorbestehenden Antikörpern
gegen das AAV5-Vektorkapsid
Vor der Behandlung mit Hemgenix sollte derTiter auf bereits vorhandene neutralisierende
Anti-AAV5-Antikörper bei den Patienten bestimmt werden.
Vorhandene neutralisierende Anti-AAV5Antikörper mit einem Titer von über 1:678
können die Transgenexpression in den gewünschten therapeutischen Konzentrationen
behindern und somit die Wirksamkeit der
Hemgenix-Therapie verringern.
Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten
mit neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpernüber 1:678 vor. Bei einem Patienten in derklinischen Studie mit einem vorbestehenden
neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpertitervon 1:3212 wurde keine Faktor-IX-Expression beobachtet und eine Wiederaufnahme
der exogenen Faktor IX-Prophylaxe war erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
In den klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec lagen für die Patientensubgruppe mit nachweisbaren, vorbestehenden
neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern bis
zu einem Titer von 1:678 die mittleren Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im gleichen Bereich,aber numerisch niedriger im Vergleich zu
denen der Patientensubgruppe ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende
Anti-AAV5-Antikörper. Allerdings zeigten
beide Patientengruppen mit und ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende
Anti-AAV5-Antikörper nach Verabreichungvon Etranacogen dezaparvovec einen verbesserten hämostatischen Schutz im Vergleich zur Standard-Faktor-IX-Prophylaxe(siehe Abschnitt 5.1).

Bestimmung der Leberfunktion vor Therapie
Vor der Behandlung mit Hemgenix sollten
die Lebertransaminasen des Patienten bestimmt und ein Leber-Ultraschall sowie eine
Elastographie durchgeführt werden. Dies
beinhaltet:– Enzymtests (Alanin-Aminotransferase(ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST),
alkalische Phosphatase (ALP) und Gesamtbilirubin). Die Ergebnisse der ALT-Bestimmung sollten spätestens innerhalb
von 3 Monate vor der Behandlung vorliegen. Zudem sollte die ALT-Bestimmung
mindestens einmal vor der Verabreichungvon Hemgenix wiederholt werden, um den
ALT-Ausgangswert des Patienten zu ermitteln.
– Ultraschalluntersuchung und Elastographie der Leber, die maximal 6 Monate vor
der Verabreichung von Hemgenix durchgeführt wurden.
Bei hepatischen Auffälligkeiten in der Bildgebung und/oder anhaltenden Erhöhungender Leberenzyme wird empfohlen, einen
Hepatologen zu konsultieren, um die Eignung
für die Verabreichung von Hemgenix zu
beurteilen (siehe Informationen zur Leberfunktion und zur Faktor-IX-Überwachungunten).
Infusionsbedingte Reaktionen – während
oder kurz nach der Hemgenix-Infusion
Infusionsreaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie, sindmöglich (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten
sollten während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht werden.
Die in Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte genau eingehalten
werden, um die Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten.
Bei Verdacht auf eine Infusionsreaktion muss
die Infusion verlangsamt oder gestoppt
werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach klinischem Ermessen kann eine Behandlung mit
z. B. einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion in Betracht gezogen werden.
Überwachung nach der Behandlung mit
Hemgenix
Hepatotoxizität
Die intravenöse Verabreichung eines auf die
Leber gerichteten AAV-Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird
angenommen, dass die Transaminitis aufgrund einer immunvermittelten Schädigung
der transduzierten Hepatozyten auftritt unddie therapeutische Wirksamkeit der Gentherapie herabsetzen kann.
In klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurden vorübergehende, asymptomatische und überwiegend leichte Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet,
am häufigsten in den ersten 3 Monaten nachder Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec. Diese Transaminasenerhöhungenbildeten sich entweder spontan oder unter
Kortikosteroidbehandlung zurück (siehe Abschnitt4.8).
Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern, sollten vor der Behandlung2

die Lebertransaminasen des Patienten untersucht und ein Leberultraschall sowie eine
Elastographie durchgeführt werden (siehe
Abschnitt 4.2). Nach der Verabreichung vonHemgenix sollten die Transaminasen engmaschig überwacht werden, z. B. einmal pro
Woche für mindestens 3 Monate. Bei einem
ALT-Anstieg über die obere Normgrenze oder
bei einer Verdoppelung gegenüber dem ALTAusgangswert des Patienten, unter Berücksichtigung der Faktor-IX-Aktivität (siehe Abschnitt 4.4 „Überwachung der Leberfunktion
und des Faktors IX“), sollte eine Kortikosteroidbehandlung mit anschließendem Ausschleichen erwogen werden. Es wird eineregelmäßige Überwachung der Transaminasen bei allen Patienten empfohlen, bei denen
sich Leberenzymerhöhungen entwickelt
haben, bis die Leberenzymwerte auf das
Ausgangsniveau zurückgekehrt sind.
Die Sicherheit von Etranacogen dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, einschließlich Zirrhose,schwerer Leberfibrose (z. B. mit Hinweis aufoder gleich METAVIR [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] Erkrankung im Stadium 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥ 9 kPa) oderunkontrollierte Hepatitis B und C nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Faktor-IX-Assays
Die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung sind im Vergleich zum Einstufengerinnungsassay (OSA) niedriger, wenn sie
mit einem chromogenen Substratassay(CSA) gemessen werden.
In klinischen Studien ergab die mit CSA gemessene Faktor-IX-Aktivität nach der Verabreichung von Hemgenix niedrigere Werte
mit einem mittleren CSA-zu-OSA-Faktor-IXAktivitätsverhältnis von 0,408 bis 0,547(siehe Abschnitt 5.1).
Überwachung von Leberfunktion und Faktor IX
In den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Hemgenix besteht der Zweck derLeber- und Faktor-IX-Überwachung darin,einen Anstieg der ALT zu erkennen, der voneiner verringerten Faktor-IX-Aktivität begleitet sein und auf die Notwendigkeit hinweisen kann, eine Kortikosteroidbehandlung
einzuleiten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Ab dem 4. Monat nach Verabreichung sollen
die Leberfunktion und das Faktor-IX-Monitoring zur routinemäßigen Beurteilung derLebergesundheit bzw. des Blutungsrisikos
eingesetzt werden..
Vor der Verabreichung von Hemgenix sollte
eine Ausgangsbeurteilung der Lebergesundheit (einschließlich Leberfunktionstests innerhalb von 3 Monaten und einer kürzlich durchgeführten Fibrosebeurteilung mit bildgebenden Verfahren wie Ultraschall-Elastographieoder Laboruntersuchungen innerhalb von
6 Monaten) durchgeführt werden. Erwägen
Sie mindestens zwei ALT-Messungen vor der
Verabreichung oder verwenden Sie einen
Durchschnitt der vorherigen ALT-Messungen(zum Beispiel innerhalb von 4 Monaten), um
die Ausgangs-ALT des Patienten zu ermitteln. Es wird empfohlen, die Leberfunktion
in einem multidisziplinären Ansatz unter Einbeziehung eines Hepatologen zu beurteilen,

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um die Überwachung optimal an den individuellen Zustand des Patienten anzupassen.

Tabelle 1: Überwachung der Leberfunktion und Faktor-IX-Aktivität
MessungenEs wird wenn möglich empfohlen, die Lebertests zur Ausgangswertbestimmung und im
weiteren Verlauf stets im selben Labor
durchführen zu lassen. Dies gilt insbesondere für den den Zeitrahmens in dem Entscheidung über eine Kortikosteroidbehandlung getroffen weden, um hier die Auswirkungen von Schwankungen zwischen Labors
zu minimieren.

Vor der Verab- Leberfunktionstests
reichung
Aktuelle Fibrosebeurteilung

Innerhalb von 3 Monaten Ausgangswertbestimmungvor der Infusion
Innerhalb von 6 Monaten
vor der Infusion

ALTb- undIn den ersten 3 Monaten Wöchentlich
Nach derVerabreichung Faktor-IX-Aktivität In den Monaten 4 bis 12 Alle 3 Monate(im 1. Jahr)
Im 2. Jahr

Nach der Verabreichung sollten die ALT- und
Faktor-IX-Aktivitätswerte des Patienten gemäß Tabelle 1 überwacht werden. Um die
Interpretation von ALT-Ergebnissen zu erleichtern, sollte die Überwachung von ALT
von einer Überwachung von AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden,um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhungen auszuschließen (einschließlich potenziell
hepatotoxischer Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende
körperliche Betätigung). Basierend auf den
ALT-Erhöhungen des Patienten kann eine
Behandlung mit Kortikosteroiden indiziert
sein (siehe Kortikosteroid-Schema). Während
des Ausschleichens der Kortikosteroide wird
eine Überwachung im wöchentlichen Rhythmus oder gemäß klinischer Indikation empfohlen.
Die behandelnden Ärzte sollten sicherstellen,
dass die Patienten nach der Verabreichungfür die regelmäßige Überwachung der Leberlaborwerte und der Faktor-IX-Aktivität zur
Verfügung stehen..

• Alle 6 Monate für Patienten mit Faktor-IX-Aktivität> 5 IE/dl (siehe Faktor-IXAssays)• Erwägen Sie eine häufigere Überwachung bei
Patienten mit Faktor-IXAktivität ≤ 5 IE/dl undberücksichtigen Sie die
Stabilität der Faktor-IXSpiegel und Anzeichen
von Blutungen.

Nach dem 2. Jahr

• Alle 12 Monate fürPatienten mit Faktor-IXAktivität > 5 IE/dl (siehe
Faktor-IX-Assays)• Erwägen Sie eine häufigere Überwachung bei
Patienten mit Faktor-IXAktivität ≤ 5 IE/dl undberücksichtigen Sie die
Stabilität der Faktor-IXSpiegel und die Anzeichen von Blutungen.

Siehe Tabelle 1
Wenn ein Patient aus Gründen der Hämostaseregulation zur prophylaktischen Anwendung von Faktor-IX-Konzentraten/Hämostatika zurückkehrt, sollten die Überwachungund Versorgung gemäß den Anweisungenerfolgen, die für diese Wirkstoffe gelten. Eine
jährliche Gesundheitsuntersuchung sollte
auch Leberfunktionstests umfassen.

Monitoringfrequenza

Zeitraumab

Während des Ausschleichens der Kortikosteroide wird eine Überwachung im wöchentlichen
Rhythmus oder gemäß klinischer Indikation empfohlen. In Abhängigkeit von der individuellen Situation kann auch eine Anpassung der Überwachungshäufigkeit angezeigt sein.
Zusammen mit ALT sollten auch AST und CPK bestimmt werden, um andere Ursachen von ALTErhöhungen (beispielsweise potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder körperliche Anstrengung) auszuschließen.

Tabelle 2. Empfohlene Prednisolon-Behandlung als Reaktion auf ALT-Erhöhungen:Februar 2024

Kortikosteroidbehandlung
Nach der Verabreichung von Etranacogendezaparvovec kommt es zu einer Immunreaktion auf das AAV5-Kapsidprotein . Dies
kann in einigen Fällen zu einer Erhöhung derLebertransaminasen (Transaminitis) führen
(siehe oben und Abschnitt 4.8). Bei erhöhten
ALT-Werten oberhalb der oberen Normgrenze oder bei Verdopplung gegenüber dem
ALT-Ausgangswert des Patienten innerhalb
der ersten 3 Monate nach der Verabreichungsollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden, um die Immunreaktion zu dämpfen, z. B. beginnend mit oralem
Prednisolon oder Prednison in einer Dosierung von 60 mg/Tag (siehe Tabelle 2).
Darüber hinaus wird empfohlen, mögliche
andere Ursachen für die ALT-Erhöhung, einschließlich der Verabreichung von potenziell
hepatotoxischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, Alkoholkonsum oder anstrengenderkörperlicher Betätigung, zu prüfen. Eine
erneute Messung der ALT-Werte innerhalb
von 24 bis 48 Stunden und, falls klinischangezeigt, die Durchführung zusätzlicher
Tests zum Ausschluss anderer Ursachen
sollten in Betracht gezogen werden.
Siehe Tabelle 2024038-105643

Zeitlicher Verlauf

Orale Prednisolon-Dosis (mg/Tag)*

Woche 160

Woche 240

Woche 330

Woche 430

Erhaltungsdosis, bis der ALT-Wert wieder auf
das Ausgangswertniveau zurückkehrt

20

Ausschleichen der Dosis nach Erreichen des
Ausgangswertniveaus*

Reduzierung der täglichen Dosis um
5 mg/Woche

Es können auch zu Prednisolon gleichwertige Arzneimittel verwendet werden. Im Falle eines Versagens der Prednisolon-Behandlung oder bei bestehender Kontraindikation kann auch ein kombiniertes immunsuppressives Regime oder die Anwendung einer anderen immunsuppressiven
Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Es wird außerdem eine multidisziplinäre Konsultation unter Einbeziehung eines Hepatologen empfohlen, um die Alternative zu Kortikosteroiden und die Überwachung bestmöglich an den individuellen Zustand des Patienten anzupassen.

Risiko thromboembolischer Ereignisse
Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund
einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z. B. pulmonale
Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome derHämophilie B durch die Beseitigung desFaktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten
dem potenziellen Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht-hämophilen Allgemeinbevölkerung beobachtet
wird.
Bei Patienten mit Hämophilie B mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboemboli3

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Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
sche Ereignisse, wie kardiovaskuläre oderkardiometabolische Erkrankungen in derVorgeschichte, Arteriosklerose, Hypertonie,
Diabetes, fortgeschrittenes Alter, kann daspotenzielle Thromboserisiko höher sein.
In den klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec wurden keine behandlungsbedingten thromboembolischen Ereignisse
berichtet (siehe Abschnitt5.1). Darüber hinaus wurden keine supraphysiologischen
Faktor-IX-Aktivitätswerte beobachtet.
Kontrazeptive Maßnahmen in Zusammenhang mit der Ausscheidung von TransgenDNA mit dem Sperma
Männliche Patienten sollten über die Notwendigkeit von Verhütungsmaßnahmen bei
sich und ihren Partnerinnen im gebärfähigen
Alter informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Mit Hemgenix behandelte Patienten dürfen
kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen fürTransplantationen spenden. Diese Informationen sind in der Patientenkarte enthalten, die dem Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.
Immungeschwächte Patienten
In klinischen Studien mit Etranacogen dezaparvovec wurden keine immungeschwächten
Patienten, einschließlich Patienten, die sichinnerhalb von 30 Tagen vor der Etranacogendezaparvovec-Infusion einer immunsuppressiven Behandlung unterzogen, aufgenommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit
dieses Arzneimittels wurde bei diesen Patienten nicht untersucht. Die Anwendung bei
immungeschwächten Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes unter
Berücksichtigung des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten und der möglicherweise erforderlichen Anwendung vonKortikosteroiden infolge der Behandlung mit
Etranacogen dezaparvovec.
HIV-positive Patienten
Es liegen begrenzte klinische Daten für die
Anwendung von Etranacogen dezaparvovec
bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion
vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten
mit einer HIV-Infektion, die nicht durch eine
antivirale Therapie kontrolliert wird (CD4+Zahl ≤ 200/μL), wurde in klinischen Studien
mit Etranacogen dezaparvovec nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit aktiven oder unkontrollierten
chronischen Infektionen
Es liegen keine klinischen Erfahrungen fürdie Anwendung von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten mit akuten Infektionen(wie akute Atemwegsinfektionen oder akute
Hepatitis) oder unkontrollierten chronischen
Infektionen (wie aktive chronische Hepatitis B) vor. Es ist möglich, dass solche akutenoder unkontrollierten Infektionen das Ansprechen auf Hemgenix beeinflussen unddessen Wirksamkeit verringern und/oder
Nebenwirkungen verursachen können. Bei
Patienten mit solchen Infektionen ist eine
Behandlung mit Hemgenix nicht indiziert(siehe Abschnitt 4.3).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer
akuten oder unkontrollierten chronischenaktiven Infektion vorliegen, muss die Behand4

lung mit Hemgenix verschoben werden, bis
die Infektion abgeklungen oder unter Kontrolle ist.
Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren, Überwachung auf die Entwicklung von Faktor-IXInhibitoren
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit
der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec bei Patienten vor, die Faktor-IXInhibitoren haben oder hatten. Es ist nicht
bekannt, ob oder inwieweit solche vorbestehenden Faktor-IX-Inhibitoren die Sicherheit
oder Wirksamkeit von Hemgenix beeinflussen können. Bei Patienten mit Faktor-IXInhibitoren in der Vorgeschichte ist eine
Behandlung mit Hemgenix nicht indiziert(siehe Abschnitt 4.1).
In den klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec wiesen die Patienten zu Studienbeginn keine nachweisbaren Faktor-IXInhibitoren auf. Auch wurde keine Bildung
von FIX-Inhibitoren nach Anwendung vonEtranacogen dezaparvovec beobachtet(siehe Abschnitt 5.1).
Die Patienten sollten nach der Verabreichungvon Hemgenix durch geeignete klinische Beobachtungen und Labortests auf die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren überwacht
werden.
Anwendung von Faktor-IX-Konzentratenoder Hämostatika nach der Behandlung mit
Etranacogen dezaparvovec
Nach der Verabreichung von Etranacogendezaparvovec gilt folgendes:• Faktor-IX-Konzentrate/Hämostatika können bei invasiven Eingriffen, Operationen,
Traumata oder Blutungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Behandlungsleitlinien für die Behandlung von Hämophilie und basierend auf den aktuellen
Faktor-IX-Aktivitätsspiegeln des Patienten
verwendet werden.
• Wenn die Faktor-IX-Aktivitätsspiegel desPatienten dauerhaft unter 5 IE/dl liegenund bei dem Patienten wiederkehrende,spontane Blutungsepisoden aufgetretensind, sollten Ärzte die Verwendung vonFaktor-IX-Konzentraten in Erwägung
ziehen, um solche Episoden gemäß den
aktuellen Behandlungsrichtlinien für die
Behandlung der Hämophilie zu minimieren. Zielgelenke sollten gemäß den einschlägigen Behandlungsrichtlinien behandelt werden.
Wiederholung der Behandlung und Auswirkungen auf andere AAV-vermittelte Therapien
Es ist noch nicht bekannt, ob oder unterwelchen Bedingungen die Hemgenix-Therapie wiederholt werden kann und inwieweit
endogene entwickelte, kreuzreaktive Antikörper mit den Kapsiden der AAV-Vektoren
interagieren könnten, die in anderen Gentherapien zum Einsatz kommen, und gegebenenfalls deren Wirksamkeit beeinträchtigen könnten (siehe Abschnitt 4.4 weiteroben).
Malignitätsrisiko infolge einer Vektorintegration
Eine Integrationsstellenanalyse wurde an
Leberproben eines Patienten durchgeführt,der in klinischen Studien mit Hemgenix be-

handelt wurde. Die Proben wurden ein Jahr
nach der Verabreichung gewonnen. In allen
Proben wurde eine Vektorintegration in die
DNA des Humangenoms beobachtet.
Die klinische Relevanz einzelner Integrationsereignisse ist bisher nicht bekannt, es wird
jedoch angenommen, dass die jeweilige
Integration in das menschliche Genom möglicherweise zu einem Malignitätsrisiko beitragen könnte.
In den klinischen Studien wurden keine Malignome im Zusammenhang mit der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec festgestellt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3). Falls
eine Malignom auftritt, sollte der Zulassungsinhaber vom behandelnden Arzt kontaktiert
werden, um Anweisungen zur Entnahme vonPatientenproben für eine mögliche Vektorintegrationsuntersuchung und Integrationsstelleanalyse zu erhalten.
Es wird empfohlen, dass Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom (wie z. B. Leberfibrose,
Hepatitis-C- oder -B-Erkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung) sich regelmäßigen Leber-Ultraschalluntersuchungenunterziehen und für mindestens 5 Jahre nachder Verabreichung von Hemgenix regelmäßig(z. B. jährlich) auf erhöhte Alpha-FetoproteinWerte (AFP) untersucht werden (siehe auch
Abschnitt 4.3).
Langzeit-Nachbeobachtung
Es wird erwartet, dass die Patienten in eine
Nachbeobachtungsstudie aufgenommen
werden, in der die behandelten Hämophiliepatienten 15 Jahre lang beobachtet werden,um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie mit Hemgenix zu belegen
Natrium- und Kaliumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 35,2 mg Natrium
pro Durchstechflasche, entsprechend 1,8 %der von der WHO für einen Erwachsenen
empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch
weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro
Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Vor der Verabreichung von Etranacogendezaparvovec sollten die bestehenden Arzneimittel des Patienten daraufhin überprüft
werden, ob sie gegebenenfalls geändert
werden sollten, um die in diesem Abschnitt
beschriebenen, erwarteten Wechselwirkungen zu verhindern.
Die Begleitmedikation von Patienten sollte
nach der Verabreichung von Etranacogendezaparvovec, insbesondere im ersten Jahr,überwacht werden, und die Notwendigkeit
einer Änderung der Begleitmedikation basierend auf dem individuellen Gesundheitszustand der Leber und des hepatischen
Risikos des Patienten geprüft werden. Wennein neues Medikament hinzukommt, wird
eine engmaschige Überwachung der ALTund Faktor-IX-Aktivitätsspiegel (z. B. wöchentlich bis zweiwöchentlich während desersten Monats) empfohlen, damit potenziel024038-105643

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le Auswirkungen auf beide Spiegel erkannt
werden können.

rübergehend transgene DNA im Sperma
nachgewissen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Nach Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec müssen für 12 Monate zeugungsfähige Patienten und ihre Partnerinnen
im gebärfähigen Alter mit Hilfe eine BarriereKontrazeption eine Schwangerschaft verhindern oder verschieben.
Männer, die mit Hemgenix behandelt werden,
dürfen keinen Samen spenden, um das potenzielle Risiko einer väterlichen Keimbahnübertragung zu minimieren (siehe Abschnitt
4.4).

Hepatotoxische Arzneimittel oder Substanzen
Die Erfahrungen mit der Anwendung dieses
Arzneimittels bei Patienten, die hepatotoxische Medikamente erhalten oder hepatotoxische Substanzen anwenden, sind begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit vonEtranacogen dezaparvovec unter diesen
Umständen wurde nicht untersucht (siehe
Abschnitt 4.4).
Vor der Verabreichung von Etranacogendezaparvovec an Patienten, die potenziell
hepatotoxische Arzneimittel erhalten oderandere hepatotoxische Wirkstoffe (einschließlich Alkohol, potenziell hepatotoxische
pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel) anwenden, und bei der Entscheidung über die Akzeptanz solcher Wirkstoffe nach der Behandlung mit Etranacogendezaparvovec sollten Ärzte berücksichtigen,dass die Wirksamkeit von Etranacogendezaparvovec möglicherweise reduziert wird
und das Risiko für schwerwiegendere hepatische Reaktionen, insbesondere im ersten
Jahr nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec (siehe Abschnitt 4.4) erhöht wird.
Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die die
Plasmakonzentrationen von Kortikosteroiden
reduzieren oder erhöhen können
Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration vonKortikosteroiden senken oder erhöhen können (z. B. Wirkstoffe, die Cytochrom-P450 3A4
induzieren oder inhibieren), können die Wirksamkeit des Kortikosteroid-Behandlungsschema verringern oder ihre Nebenwirkungenverstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Impfungen
Vor der Infusion von Etranacogen dezaparvovec ist auf einen aktuellen Impfschutz desPatienten zu achten. Möglicherweise mussder Impfplan des Patienten angepasst werden, wenn eine begleitende immunmodulatorische Therapie durchgeführt wird (siehe
Abschnitt 4.4). Während der immunmodulatorischen Therapie sollten Patienten keine
Lebendimpfstoffe erhalten.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung vonEtranacogen dezaparvovec während der
Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Hemgenix
nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob
dieses Arzneimittel den Fötus schädigenkann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt. Hemgenix sollte
während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Etranacogen dezaparvovec in die Muttermilch übergeht. Ein
Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht
ausgeschlossen werden. Hemgenix darf
nicht während der Stillzeit angewendet
werden.
Fertilität
Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden in Tierversuchen mit Mäusen
untersucht. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet(siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen

MedDRA-Systemorganklasse (SOC)

Februar 2024

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien/embryofetalen Studien an Tieren durchgeführt, um festzustellen, ob die Anwendung
bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft für das Neugeborene schädlich sein könnte (theoretisches
Risiko der viralen Vektorintegration in fetalen
Zellen durch vertikale Übertragung).
Es liegen keine Daten vor, um eine spezifische Dauer der Empfängnisverhütung bei
gebärfähigen Frauen zu empfehlen. Daher
wird Hemgenix bei gebärfähigen Frauen nicht
empfohlen.

024038-105643

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in klinischenStudien mit Etranacogen dezaparvovec
waren Kopfschmerzen (sehr häufig; 31,6 %der Patienten), ALT-Erhöhungen (sehr häufig;
22,8 % der Patienten), AST-Erhöhungen (sehrhäufig; 17,5 % der Patienten) und grippeähnliche Erkrankungen (sehr häufig; 14 %der Patienten)..
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Tabelle 3 zeigt die Übersicht der UAW
aus klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec bei 57 Patienten. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die
Nebenwirkungen werden nach folgender
Konvention für Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),
selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nachabnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Auffälligkeiten von Leberwerten
In Tabelle 4 werden Auffälligkeiten im LeberLabor nach Verabreichung von Hemgenix
dargestellt. ALT-Erhöhungen werden näher

Tabelle 3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec

Frauen im gebärfähigen AlterIn klinischen Studien wurde nach Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec vo-

4.8 NebenwirkungenSiehe Tabelle 3

Die Infusion von Etranacogen dezaparvovec
kann einen geringen Einfluss auf die Ver-

4.6 Fertilität, Schwangerschaft undStillzeit

Empfängnisverhütung nach der Verabreichung an Männern

kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrundmöglicher Nebenwirkungen wie vorübergehendem Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen, die kurz nach der Verabreichungvon Etranacogen dezaparvovec aufgetretensind, sollten Patienten darauf hingewiesen
werden bei der Teilnahme am Straßenverkehr
und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie wissen, dass dieses
Arzneimittel, sie nicht beeinträchtigt (siehe
Abschnitt 4.8).

UAW(Bevorzugter Begriff)

Häufigkeit
pro Patient

Erkrankungen desNervensystems

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Schwindelgefühl

HäufigErkrankungen desGastrointestinaltraktsÜbelkeit

HäufigAllgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort

Grippeähnliche Erkrankung

Sehr häufig

Müdigkeit, Unwohlsein

HäufigUntersuchungen

Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Amino- Sehr häufig
transferase erhöht, C-reaktives Protein erhöht
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Bilirubin
im Blut erhöht

HäufigVerletzungen, Vergiftungen Infusionsbedingte Reaktion (ÜberempfindlichSehr häufig*
und Komplikationen
keit, Reaktion an der Infusionsstelle, Schwindelwährend des Eingriffs
gefühl, Juckreiz am Auge, Hitzewallungen,Oberbauchschmerzen, Urtikaria, Beschwerden
im Brustkorb, Pyrexie)*

Die Häufigkeit ergibt sich aus gepoolten infusionsbedingten Reaktionen mit ähnlichem Krankheitsbild. Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 bis 2 Patienten mit ähnlicher Häufigkeit auf (Inzidenz
1,8 bis 3,5 %).

5Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
beschrieben, da sie mit einer verminderten
Faktor-IX-Aktivität einhergehen und auf die
erforderliche Einleitung einer Kortikosteroidbehandlung hinweisen können (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 4. Auffällige Leberwerte bei Patienten, denen in klinischen Studien 2 × 1013 gc/kg
Körpergewicht Etranacogen dezaparvovec verabreicht wurde

Siehe Tabelle 4

ALT-Anstieg > ULNb

Anzahl der Patienten (%)
N = 5723 (40.4 %)Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen> ULN – 3,0 × ULNc

17 (29.8 %)> 3,0 – 5,0 × ULNd

1 (1.8 %)Infusionsbedingte Reaktionen> 5,0 – 20,0 × ULNe

1 (1.8 %)In den klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec wurden bei 7/57 (12,3 %) Teilnehmern infusionsbedingte Reaktionen vonleichtem bis mittlerem Schweregrad beobachtet. Bei 3 Patienten wurde die Infusion
vorübergehend unterbrochen und nach der
Behandlung mit Antihistaminika und/oder
Kortikosteroiden mit einer langsameren Infusionsrate wieder aufgenommen. Bei einem
Patienten wurde die Infusion gestoppt undnicht wieder aufgenommen (siehe Abschnitt5.1).
Immunvermittelte Transaminitis
In den klinischen Studien traten behandlungsbedingte unerwünschte Reaktionen in
Form von ALT-Erhöhungen bei 13/57 (22,8 %)Patienten auf. Der Beginn der ALT-Erhöhung
lag zwischen Tag 22 bis 787 nach der Verabreichung. Neun der 13 Patienten mit ALTErhöhungen erhielten eine ausschleichende
Kortikosteroid-Behandlung. Die durchschnittliche Dauer der Kortikosteroidbehandlung betrug bei diesen Patienten 81,4 Tage.
Neun der 13 Patienten mit ALT-Erhöhungenwiesen auch AST-Erhöhungen auf. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten ALTWerten waren nicht schwerwiegend undklangen innerhalb von 3 bis 127 Tagen ab.
Immunogenität
In den klinischen Studien mit Etranacogendezaparvovec wurde keine Entwicklung vonFaktor-IX-Inhibitoren beobachtet.
Eine erwartete, anhaltende humorale Immunantwort auf das infundierte AAV5-Kapsid
wurde bei allen mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten beobachtet. Die
Anti-AAV5-Antikörperspiegel stiegen bis
Woche 3 nach der Verabreichung über die
obere Quantifizierungsgrenze von 1:8748 an
und blieben bis Monat 24 nach der Verabreichung über die obere Quantifizierungsgrenze erhöht.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige vonGesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden
Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, PaulEhrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel:
+49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234,
Webseite: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung
Es liegen keine klinischen Studiendaten zurÜberdosierung von Etranacogen dezaparvovec vor.

6

Erhöhte Laborparametera

AST-Anstieg > ULNb

24 (42.1 %)> ULN – 3,0 × ULNc

19 (33.3 %)> 3,0 – 5,0 × ULNd

Bilirubin-Anstieg > ULNb
> ULN – 1,5 × ULNc

4 (7.0 %)

14 (24.6 %)
12 (21.1 %)Abkürzungen: ULN = Upper Limit of Normal; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse
Eventsa Dargestellt sind die höchsten CTCAE-Werte nach der Verabreichungb Nicht alle Patienten mit Laborauffälligkeiten >ULN erreichten aufgrund erhöhter Ausgangswerte
CTCAE Grad 1
c CTCAE Grad 1
d CTCAE Grad 2
e CTCAE Grad 3

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutgerinnungsfaktoren, ATC-Code: B02BD16
Wirkmechanismus
Etranacogen dezaparvovec ist ein Gentherapieprodukt, mit dem eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen
Faktors IX in Hepatozyten eingebracht werden soll, um die Ursache der Hämophilie-BErkrankung zu beheben. Etranacogen dezaparvovec besteht aus einer Codon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-ofFunction-Padua-Variante des menschlichen
Faktors IX (hFIXco-Padua), die unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promoterssteht und in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor
des Serotyps 5 (AAV5) eingebaut ist (AAV5)).
Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt
Etranacogen dezaparvovec bevorzugt auf
Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fastausschließlich in episomaler Form vorliegt(siehe Abschnitt 5.3 unten). Nach der Transduktion steuert Etranacogen dezaparvovec
die langfristige leberspezifische Expression
des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen
verbessert Etranacogen dezaparvovec den
Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer
Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B teilweise oder vollständig.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen dezaparvovec als Einzeldosis wurdein zwei prospektiven, offenen, einarmigenStudien, einer in den USA durchgeführten
Phase-IIb-Studie und einer in den USA,
Großbritannien und der EU durchgeführten
multinationalen Phase- III-Studie untersucht.
In beide Studien wurden erwachsene männliche Patienten (Körpergewichtsbereich: 58
bis 169 kg) mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B (≤ 2 % der Faktor-IX-Aktivität; N = 3 in Phase 2b und N = 54 inPhase 3) aufgenommen, die eine intravenö-

se Einzeldosis von 2 × 1013 gc/kg Körpergewicht Etranacogen dezaparvovec erhielten
und in einen Nachbeobachtungszeitraum
von 5 Jahren eintraten.
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie
schlossen insgesamt N = 54 männliche
Patienten mit mittelschwerer oder schwerer
Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren
bei Aufnahme (n = 47 ≥ 18 und < 65 Jahre;n = 7 ≥ 65 Jahre) eine ≥ 6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmäßigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danacherhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmäßig Nachuntersuchungen statt, wobei
53/54 Patienten mindestens 18 Monate
nachuntersucht wurden. Ein zum Screeningzeitpunkt 75 Jahre alter Patient starb 15 Monate nach der Behandlung an einem kardiogenen Schock nach der Behandlung, ein
Ereignis, das nachweislich nicht mit der
Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53/54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der
Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während derInfusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogendezaparvovec. Alle Patienten erhielten eine
prophylaktische Faktor-IX-Ersatztherapie vor
der Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec. Vorbestehende neutralisierende AntiAAV5 Antikörper waren bei 21/54 (38,9 %) Patienten bei Studienbeginn nachweisbar.
Das primäre Wirksamkeitsziel für die Phase-III-Studie war die Beurteilung der Reduktion der annualisierten Blutungsrate(ABR) zwischen Monat 7 und 18 nach der
Verabreichung, d. h. nach dem Erreichen
einer stabilen Faktor-IX-Expression bis Monat 6 nach der Verabreichung, im Vergleich
zum Lead-In-Beobachtungszeitraum . Zu
diesem Zweck wurden alle Blutungsepisoden, unabhängig von der Beurteilung durch
den Prüfarzt, berücksichtigt. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine Überlegenheit
von Etranacogen dezaparvovec gegenüber

024038-105643

Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
der kontinuierlichen routinemäßigen Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Tabelle 5).

mogenen Assay gemessen und die
Ergebnisse waren niedriger als die Ergebnisse des (aPTT-basierten) Einstufenassays
wobei das mittlere Verhältnis der Faktor-IXAktivitätsbestimmung von chromogenem
zum Einstufenassay von Monat 6 bis Monat 24 nach der Verabreichung zwischen
0,408 und 0,547 lag.

Siehe Tabelle 5
Nach einer Einzeldosis Etranacogen dezaparvovec wurden klinisch relevante Erhöhungen der Faktor-IX-Aktivität beobachtet, gemessen mittels des (aPTT-basierten) Einstufenasssays (siehe Tabelle 6). Die Faktor-IX-Aktivität wurde auch mit einem chro-

Siehe Tabelle 6

Der Beginn der Faktor-IX-Proteinexpressionnach der Verabreichung war ab der ersten
nicht kontaminierten Messung in Woche 3
nachweisbar. Im Allgemeinen folgte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins während des Zeitraums nach der Behandlung
einem ähnlichen Trend wie die Faktor-IXAktivität, obwohl es stärker variierte.
Die Analyse der Wirkdauer der Faktor-IXAktivität belegte eine stabile Faktor-IX-Spie-

Tabelle 5. Blutungsereignisse und annualisierte Blutungsraten≥ 6 Monate
Lead-In-Phase
FAS (N = 54)

7 – 18 Monate
nach derVerabreichung
FAS (N = 54)≥ 6 Monate
Lead-In-Phase(N = 53)***

7 – 18 Monate
nach derVerabreichung(N = 53)***

Anzahl der Patienten mit Blutungen40 (74,1 %)

20 (37,0 %)

40 (75,5 %)

19 (35,8 %)Anzahl der Patienten ohne BlutungenAnzahl14 (25,9 %)

34 (63,0 %)

13 (24.5 %)

34 (64,2 %)Anzahl der Blutungen

136

54

136

49

Anzahl der Personenjahre für Blutungsereignisse

33,12

49,78

4,19
(3,22; 5,45)

1,51(0,81; 2,82)

3,89(2,93; 5,16)

1,07(0,63; 1,82)-

64 %(36 %, 80 %)0,0002Anzahl der Patienten mit schweren Blutungen10 (18,5 %)

7 (13 %)

Anzahl der Patienten mit sehr schweren Blutungen

Adjustierte* ABR**(95 %-KI) für jegliche Blutungen
ABR-Reduktion (Lead-In- zu Nachbeobachtungsphase)
2-seitiges 95%iges Wald-KI
1-seitiger p-Wert****72 %(57 %, 83 %)p < 0,0001--

3 (5,6 %)

2 (3,7 %)--Adjustierte ABR für spontane Blutungen1-seitiger p-Wert

1,52

0,44
p = 0,0034--

Adjustierte ABR für Gelenkblutungen1-seitiger p-Wert

2,35

0,51
p < 0,0001--

Adjustierte ABR für traumatische Blutungen1-seitiger p-Wert

2,09

0,62
p < 0,0001--

Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelte Patienten; KI = Konfidenzintervall*
Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR-Rate und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-In- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer
statistischen Modellierung geschätzt (d. h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume.. Der Behandlungszeitraum wurde als kategorische Kovariate einbezogen.)**
Die ABR wurde von Monat 7 bis Monat 18 nach der Etranacogen-dezaparvovec-Infusion gemessen, wodurch sichergestellt wurde, dass dies den Zeitraum der Steady-State-Faktor-IX-Expression des Transgens darstellte.
*** Die Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten mit Ausnahme eines Patienten mit einem bereits vorbestehenden neutralisierenden AntiAAV5-Antikörpertiter von 1:3212, der nicht auf die Behandlung ansprach, d. h. nach der Verabreichung keinen Anstieg Faktor-IX-Expression und -Aktivität zeigte..
**** 1-seitiger p-Wert ≤ 0,025 für Nachbeobachtung/Lead-In < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Tabelle 6. Nicht kontaminierte2 Faktor-IX-Aktivität nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (FAS; (aPTT-basierter) Einstufenassay)
Baseline1(N = 54)2

6 Monatenach derVerabreichung(N = 51)2

12 Monatenach derVerabreichung(N = 50)2#

18 Monatenach derVerabreichung(N = 50)2

24 Monatenach derVerabreichung5(N = 50)2Mittelwert % (SD)

1,19 (0,39)

38,95 (18,72)

41,48 (21,71)

36,90 (21,40)

36,66 (18,96)

Median % (min., max.)

1,0(1,0; 2,0)37,30
(8,2; 97,1)

39,90(5,9; 113,0)

33,55(4,5; 122,9)

33,85(4,7; 99,2)

N. A.

36,18 (2,432)

38,81 (2,442)

34,31 (2,444)

34,13 (2,325)

31,41; 40,95
p < 0,0001

34,01; 43,60
p < 0,0001

29,52; 39,11
p < 0,0001

29,57; 38,69
p < 0,0001

Februar 2024

Veränderung gegenüber Baseline
Kleinste-Quadrate (LS) Mittelwert (SE)3
95 %-KI:
1-seitiger p-Wert4

Abkürzungen: aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec
behandelten Patienten; LS = kleinste Quadrate; max. = Maximum; min = Minimum; N. A. = nicht anwendbar; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
1 Baseline: Die Faktor-IX-Aktivität vor Therapiestart wurde basierend auf dem auf dem Prüfbogen dokumentierten Schweregrad in der Krankenakte derHämophilie B des Patienten ermittelt. Wenn der Patient einen dokumentierten schweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel < 1 %) hatte, wurde
sein Faktor-IX-Aktivitätsspiegel zum Therapiestart mit 1 % angenommen. Wenn der Patient einen dokumentierten mittelschweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel ≥ 1 % und ≤ 2 %) hatte, wurde ein Ausgangs-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel von 2 % angenommen.

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 8024038-105643

7

Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Fortsetzung der Tabelle
2

3

4
5

Nicht kontaminiert: Die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach exogener Anwendung von Faktor-IX-Präparaten entnommenen Blutproben wurden ausgeschlossen. Bei der Bestimmung der Kontamination wurden sowohl Datum als auch Uhrzeit der exogenen Faktor-IX-Anwendung wie auch der Blutproben berücksichtigt. Bei Patienten, für die nach der Behandlung keine unkontaminierten Werte im Zentrallabor gemessen werden konnten, wurde die
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für diese Analyse mit Null angesetzt, und die jeweiligen Werte nach dem Ausgangswert wurden mit dem
Ausgangswert gleichgesetzt. Der Baseline-Faktor-IX wurde auf Grundlage des im Prüfbogen aus der Krankenakte dokumentierten Hämophilie-B-Schweregrad der Patienten festgelegt. Das FAS umfasste 1 Patient, der nur 10 % der geplanten Dosis erhielt, 1 Patient, der 15 Monate nach der Behandlung
aufgrund einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung verstarb, 1 Patient mit einem vorbestehenden Titer neutralisierender Anti-AAV5-Antikörper von 1:3212, der nicht auf die Behandlung ansprach, und 1 Patient mit Kontamination mit exogenem Faktor-IX. Dementsprechend umfassten die
Populationsdaten 54 bis 50 Patienten mit nicht kontaminierten Proben.
Least Squares Mean (SE): Mittelwert aus einem linearen gemischten Modell mit wiederholten Messungen und Studienbesuchstermin. als kategorische
Kovariate.
Einseitiger p-Wert ≤ 0,025 für die Nachbeobachtung gegenüber Lead-In wurde als statistisch signifikant angesehen.
Für Monat 24 basierten die Daten auf einer Ad-hoc-Analyse und der p-Wert wurde nicht um die Multiplizität bereinigt.

gel von 6 Monaten bis 24 Monaten. Die
Analyse der Wirkdauer nach Verabreichungvon Etranacogen dezaparvovec zeigte einenähnlichen Trend für die Faktor-IX-Aktivität
wie für den unmittelbaren Vorläufer, die
rAAV5-hFIX-Gentherapie, die für den humanen Wildtyp-Faktor-IX kodiert und für den
nach Verabreichung in einer vorangegangenen klinischen Studie eine stabile Faktor-IXAktivität von 6 Monaten bis 5 Jahren zeigte(siehe Abschnitt5.3)
Während insgesamt eine numerisch niedrigere mittlere Faktor-IX-Aktivität bei Patienten
mit vorbestehenden neutralisierenden AntiAAV5-Antikörpern beobachtet wurde, wurde
keine klinisch bedeutsame Korrelation zwischen dem vorbestehenden Anti-AAV5Antikörpertiter der Patienten und ihrer Faktor-IX-Aktivität 18 Monate nach der Verabreichung festgestellt (siehe Tabelle 7). Bei
1 Patienten mit einem vorbestehenden Titer
von 1:3212 für Anti-AAV5-Antikörper beim
Screening wurde kein Ansprechen auf die
Behandlung mit Etranacogen dezaparvovec
beobachtet, und es kam zu keiner Expression und Aktivität von Faktor IX.
Siehe Tabelle 7
Die Studie belegte auch die Überlegenheit
von Etranacogen dezaparvovec 18 Monate
nach der Dosis gegenüber der standardmäßigen exogenen Faktor-IX-Prophylaxe inder Lead-In-Phase (siehe Tabelle 8). Die ABR
für mit Faktor IX behandelte Blutungsepisoden im Monat 7 bis 18 nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec
wurde um 77 % reduziert (siehe Tabelle 5).
Siehe Tabelle 8 auf Seite 9
Der durchschnittliche Verbrauch an Faktor-IX-Ersatztherapie sank signifikant um
248.825,0 IE/Jahr/Patient (98,42 %; 1-seitig
p < 0,0001) zwischen Monat 7 und 18 und
um 248.392,6 IE/Jahr/Patient (96,52 %;1-seitig p < 0,0001) zwischen Monat 7 und
24 nach der Behandlung mit Etranacogendezaparvovec im Vergleich zur standardmäßigen-Faktor-IX-Prophylaxe während derLead-In-Phase. Von Tag 21 bis zu den Monaten 7 bis 24 blieben 52 von 54 (96,3 %)der behandelten Patienten frei von einer
kontinuierlichen routinemäßigen Faktor-IXProphylaxe.
Insgesamt wurden in der Phase-III-Studieauch 24 Monate nach der Verabreichungähnliche Ergebnisse beobachtet. Bemerkenswert ist, dass keiner der Patienten über2 Jahre nach der Verabreichung Hinweiseauf Hemmkörper gegen den durch die Thera8

Tabelle 7. Endogene Faktor-IX-Aktivitätsspiegel nach der Verabreichung bei Patienten
mit und ohne vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5Antikörper (FAS;(aPTT-basierter) Einstufenassay)
Veränderung gegenüber Baseline
MedianeKleinsteAnzahl der Mittlere
Patienten Faktor-IX- Faktor-IX- QuadrateAktivität
Aktivität Mittelwerte(SE)†(%) (SD)(%) (Min;Max)

95 %-KI:

1-seitiger
p-WertMit vorbestehenden neutralisierenden Anti-AAV5-Antikörpern
Baseline

21

1,24(0,44)

1,00(1,0; 2,0)

N. A.

N. A.

N. A.

Monat 618

35,91
(19,02)

36,60(8,2; 90,4)

30,79(3,827)23,26;
38,32< 0,0001

Monat 1218

35,54
(17,84)

39,95(8,5; 73,6)

31,59(3,847)24,02;
39,16< 0,0001

Monat 1817

31,14
(13,75)

32,00(10,3; 57,9)26,83(3,854)

19,24;
34,41< 0,0001

Monat 24

17

32,98
(18,51)

33,50(9,1; 88,3)

28,35(3,928)

20,62;
36,08< 0,0001

Ohne vorbestehende neutralisierende Anti-AAV5-Antikörper
Baseline

33

1,15(0,36)

1,00(1,0; 2,0)

N. A.

N. A.

N. A.

Monat 633

40,61
(18,64)37,30(8,4; 97,1)

39,46(3,172)

33,23;
45,69< 0,0001

Monat 1232

44,82
(23,21)

38,65(5,9; 113,0)

43,07(3,176)

36,83;
49,31< 0,0001

Monat 1833

39,87
(24,08)35,00(4,5, 122,9)

38,72(3,172)32,49;
44,95< 0,0001

Monat 24

33

38,55
(19,19)35,40(4,7; 99,2)

37,40(2,933)31,64;
43,16< 0,0001

Abkürzungen: FAS = Vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelten
Patienten; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; LS = kleinstes Quadrat; Max. = Maximum; Min = Minimum; N. A. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung;SE = Standardfehler.
† Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE): aus linearem gemischtem Modell mit wiederholten Messungenmit Studienbesuchstermin als kategorische Kovariate.

pie mit Etranacogen dezaparvovec gebildeten Faktor-IX zeigte. Auch bei keinem der 3
in die Phase-IIb-Studie eingeschlossenen
Patienten fanden sich über den Zeitraum von
3 Jahren nach der Verabreichung Hemmkörper. Die 3 Patienten zeigten klinisch relevante Erhöhungen der Faktor-IX-Aktivität
und konnten ihre routinemäßige Faktor-IXErsatzprophylaxe über den Zeitraum von
3 Jahren nach der Verabreichung beenden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die
Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen
von Studien mit Hemgenix zur Behandlungvon Hämophilie B in einer oder mehreren
pädiatrischen Altersklassen zurückgestellt(siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Besondere BedingungenDieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen
Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet,
dass weitere Nachweise für den Nutzen desArzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird
neue Informationen zu diesem Arzneimittel
mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der

024038-105643

Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Tabelle 8. Annualisierte Blutungsraten für mit Faktor IX behandelte Blutungsepisoden≥ 6 Monate
Lead-In-Phase
FAS (N = 54)

7 – 18 Monate
nach derVerabreichung
FAS (N = 54)

Anzahl der Patienten mit mit Faktor IX
behandelten Blutungen

37/54 (68,5 %)15/54 (27,8 %)Anzahl der mit Faktor IX behandelten
Blutungen

118

30

Adjustierte ABR (95 % KI)
für mit Faktor IX behandelte Blutungen

3,65(2,82; 4,74)

0,84(0,41; 1,73)

ABR-Verhältnis für mit Faktor IX behandelte
Blutungen (Nachbeobachtungsphasegegenüber Lead-In-Phase)
2-seitiges 95%iges Wald-KI
1-seitiger p-Wert

-

0,23

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion(0,12; 0,46)
p < 0,0001

Adjustierte ABR (95 % KI)
für spontane Blutungen, die mit Faktor-IX
behandelt werden

1,34(0,87; 2,06)

0,45(0,15; 1,39)

In der Phase-3-Studie wurde bei Patienten
mit unterschiedlichem stark ausgeprägter
Lebersteatose zu Studienbegin keine klinischrelevanten unterschiedlichen Faktor-IX-Aktivitätswerte festgestellt.

-

0,34

ABR-Verhältnis für Spontanblutungen, die mit
Faktor IX behandelt werden (Nachbeobachtungsphase gegenüber Lead-In-Phase)
2-seitiges 95%iges Wald-KI
1-seitiger p-Wert
Adjustierte ABR (95 % KI)
für Gelenkblutungen, die mit Faktor IX
behandelt werden
ABR-Verhältnis für Gelenkblutungen, die mit
Faktor IX behandelt wurden (Nachbeobachtungsphase gegenüber Lead-In-Phase)
2-seitiges 95%iges Wald-KI
1-seitiger p-Wert(0,11; 1,00)
p = 0,0254
2,13 (1,58; 2,88)-

0,44 (0,19; 1,00)

0,20(0,09; 0,45)
p < 0,0001

Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = vollständiges Analyseset: Alle 54 mit Etranacogen dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall

Merkmale des Arzneimittels aktualisiert
werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung, Biotransformation und Elimination
Es wird erwartet, dass das durch die Therapie mit Etranacogen dezaparvovec in derLeber gebildete Faktor-IX-Protein, ähnliche
Verteilungs- und Abbauwege durchläuft wie
das endogene native Faktor-IX-Protein bei
Menschen ohne Faktor-IX-Mangel (siehe Abschnitt5.1).
Klinische Pharmakokinetik der Virusausscheidung
Die Pharmakokinetik der Ausscheidung
wurde nach der Verabreichung von Etranacogen dezaparvovec mit Hilfe eines empfindlichen Polymerase-Kettenreaktionstests(PCR) zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen in Blut- bzw. Spermaproben untersucht. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber Transgen-DNA, einschließlich Fragmente der abgebauten Transgen-DNA. Er gibt
nicht an, ob die erkannte DNA im VektorKapsid, in Zellen oder in der flüssigen Phaseder Matrix (z. B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) vorliegt oder ob intakter Vektor vorhanden ist.

Februar 2024

leichte Nierenfunktionsstörung (CLcr = 60 bis
89 ml/min) und 1 Patient eine mittelschwere
Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/
min).
Zwischen diesen Patienten wurden keine
klinisch relevanten Unterschiede in der Faktor-IX-Aktivität beobachtet.

In der Phase-III-Studie wurde nachweisbare
Vektor-DNA mit einem Konzentrationsmaximum im Blut (n = 53/54) und in der Samenflüssigkeit (n = 42/54) nach einer medianen
Zeit (Tmax) von 4 Stunden bzw. 42 Tagen für
letzteres nach Verabreichung beobachtet.
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Die mittleren Spitzenkonzentrationen betrugen 2,2 × 1010 Kopien/ml und 3,8 × 105 Kopien/ml im Blut bzw. Sperma. Nach Erreichen
des Maximums in einer Matrix nimmt die
Transgen-DNA-Konzentration stetig ab. Der
Status „Ausscheidungsnegativ“ bei Patienten
wurde definiert als 3 aufeinanderfolgende
Proben mit einer Vektor-DNA-Konzentration
unterhalb der Nachweisgrenze (< LOD).
Unter Verwendung dieser Definition erreichten insgesamt 56 % (30/54) der Patienten
bis Monat 24 Vektor-DNA-Freiheit im Blutund 69 % (37/54) im Sperma. Die mediane
Zeit bis zum Ausbleiben der Ausscheidung
betrug 52,3 Wochen im Blut und 45,8 Wochen im Sperma 24 Monate nach der Verabreichung. Mehrere Patienten gaben nicht
die erforderliche Anzahl von Blut- und Samenproben ab, um den Ausscheidungsstatus gemäß der Definition zu beurteilen. In
Anbetracht der Ergebnisse der Ausscheidung, die aus den beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben gewonnen wurden, wurde insgesamt bei 40/54(74 %) bzw. 47/54 (87 %) Patienten festgestellt, dass 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut
bzw. Sperma vorhanden war.
Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
In der Phase-III-Studie wies die Mehrheit(n = 45) der Patienten eine normale
Nierenfunktion auf (Kreatinin-Clearance(CLcr) = ≥ 90 ml/min, definiert durch die Cockcroft-Gault-Formel), 7 Patienten hatten eine

Etranacogen dezaparvovec wurde nicht bei
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLCr < 15 ml/min)
untersucht.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose wurden
nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2 und
4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Allgemeine Toxizität
Präklinische Studien wurden mit einem Gentherapieprodukt begonnen, das den rekombinanten Adeno-assoziierten-Virus-Serotyp 5(rAAV5) verwendet, das den Wildtyp desmenschlichen Gerinnungsfaktors IX (rAAV5hFIX) exprimiert. Etranacogen dezaparvovec(rAAV5-hFIX-Padua) wurde anschließend aus
rAAV5-hFIX durch den Austausch zweier
Nukleotide im Transgen des menschlichen
Faktor IX entwickelt, wodurch die natürlich
vorkommende Padua-Variante von Faktor IX
erzeugt wird, die eine signifikant erhöhte
spezifische Aktivität aufweist (siehe Abschnitt
5.1).
Der No Observed-Adverse-Effect-Level(NOAEL) wurde bei 9 × 1013 gc/kg Körpergewicht bei nicht-menschlichen Primaten
beobachtet, was etwa dem 5-fachen derbeim Menschen angewendeten Etranacogen-dezaparvovec-Dosis von 2 × 1013 gc/kg
Körpergewicht entspricht.
Die Bioverteilung von Etranacogen ezaparvovec und seines Vorläufers, der Gentherapie mit des menschlichen Wildtyp-Faktors IX,
wurde bei Mäusen und nicht-menschlichen
Primaten nach intravenöser Verabreichunguntersucht (siehe Abschnitt 5.3). Für beide
Vektoren und ihre Transgenexpression wurde eine dosisabhängige bevorzugte Verteilung in der Leber bestätigt.
Genotoxizität
Die genotoxischen und reproduktiven Risiken
wurden mit rAAV5-hFIX untersucht. Die
Integrationsstellenanalyse in der genomischen Wirts-DNA wurde an Lebergewebe
von Mäusen und nicht-menschlichen Primaten durchgeführt, denen rAAV5-hFIX in einer
Dosis von bis zu 2,3 × 1014 gc/kg Körpergewicht injiziert wurde, was etwa dem Zehnfachen der klinischen Dosis in der Anwendung beim Menschen entspricht. Bei den
gefundenen rAAV5-hFIX-Vektor-DNA-Sequenzen handelte es sich fast ausschließlich
um episomale Formen, die nicht in die WirtsDNA integriert waren. Die übrigen geringen
Mengen integrierter rAAV5-hFIX-DNA warenüber das gesamte Wirtsgenom verteilt,
9Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
wobei keine bevorzugte Integration in Geneerfolgte, die mit der Vermittlung maligner
Transformationen beim Menschen in Verbindung gebracht werden (siehe Abschnitt
4.4 Risiko der Malignität infolge der Vektorintegration).
Karzinogenität
Es wurden keine speziellen Karzinogenitätsstudien mit Etranacogen dezaparvovec
durchgeführt.
Obwohl es keine vollständig adäquaten
Tiermodelle gibt, um das tumorerzeugende
und karzinogene Potenzial von Etranacogendezaparvovec beim Menschen zu untersuchen, geben die toxikologischen Daten
keinen Anlass zur Besorgnis hinsichtlich derTumorigenität.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Mit Etranacogen dezaparvovec wurden
keine speziellen Studien zur Reproduktionsund Entwicklungstoxizität, einschließlich
Beurteilungen der Embryonen und Fetensowie der Fertilität, durchgeführt, da in derMehrheit erwachsene Männer die mit
Hemgenix zu behandelnden Patientenpopulation ausmachen. Das Risiko einer Keimbahnübertragung nach Verabreichung von
2,3 × 1014 gc/kg Körpergewicht rAAV5-hFIX,
d. h. eine etwa 10-fach höhere Dosis als fürden Menschen empfohlen, wurde bei Mäusen untersucht. Die Verabreichung von
rAAV5-hFIX führte zu nachweisbarer VektorDNA in den Fortpflanzungsorganen undSpermien männlicher Tiere. Nach der Paarung dieser Mäuse mit nicht vorbehandelten
weiblichen Tieren 6 Tage nach der Verabreichung wurde die rAAV5-hFIX-Vektor-DNA
jedoch weder im weiblichen Fortpflanzungsgewebe noch im Nachkommen nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass keine väterliche Keimbahnübertragung stattfindet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Saccharose
Polysorbat 20
Kaliumchlorid
Kaliumphosphat
Natriumchlorid
Natriumphosphat
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter
Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Haltbarkeit
2 JahreNach Verdünnung
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/
ml (0,9 %) Injektionslösung (siehe Abschnitt
6.6) kann Hemgenix bei 15 °C bis 25 °C im
vor Licht geschützten Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Verabreichung derEtranacogen-dezaparvovec-Dosis an den
Patienten sollte jedoch innerhalb von
24 Stunden nach der Dosiszubereitung
abgeschlossen sein.
Die Stabilität nach Verdünnung wurde fürPolyvinylchlorid (PVC)-freie Polyethylen/
10

Polypropylen (PE/PP)-Copolymer-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid
Injektionslösung untersucht.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdie Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um
den Inhalt vor Licht zu schützen.
Vor Gebrauch verdünnen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
10 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus
Typ-I-Glas mit Stopfen (Chlorobutylkautschuk), Aluminiumsiegel mit Flip-off-Verschluss.
Hemgenix wird in einer Durchstechflasche
mit 10 ml geliefert.
Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen injeder Fertigpackung entspricht dem Dosierungsbedarf des jeweiligen Patienten, abhängig vom Körpergewicht, und ist auf der
Packung angegeben.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabungoder Verabreichung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen (GVO).
Bei der Vorbereitung und Verabreichung vonEtranacogen dezaparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung, einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Schutzkleidung und
Masken, getragen werden.
Vorbereitung von Etranacogen dezaparvovec
vor der Verabreichung
1. Bei der Zubereitung und Verabreichungvon Etranacogen dezaparvovec sind
aseptische Techniken anwenden.
2. Verwenden Sie die Durchstechflasche(n)mit Etranacogen dezaparvovec nur einmal(Durchstechflasche(n) für den Einmalgebrauch).
3. Überprüfen Sie die erforderliche Dosis
Etranacogen dezaparvovec anhand desKörpergewichts des Patienten. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder
Fertigpackung entspricht der erforderlichen Dosis für den jeweiligen Patienten
auf Grundlage des Körpergewichts.
4. Etranacogen dezaparvovec muss vor der
Verabreichung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke
verdünnt werden.
– Entnehmen Sie das Volumen der berechneten Hemgenix-Dosis (in ml) aus
dem/den 500-ml-Infusionsbeutel(n) mit
9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung
für Injektionszwecke. Das zu entnehmende Volumen variiert je nach Körpergewicht des Patienten.
○ Entnehmen Sie bei Patienten < 120 kg
Körpergewicht das Volumen an Natriumchloridlösung aus einem 500-mlInfusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %)Natriumchloridlösung, das der Ge-

samtdosis von Hemgenix (in ml) entspricht.
○ Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 120 kg entnehmen Sie
das Volumen an Natriumchloridlösung, das der Gesamtdosis vonHemgenix (in ml) entspricht aus zwei
500-ml-Infusionsbeuteln mit 9 mg/
ml (0,9 %) Natriumchloridlösung,indem Sie jeweils die Hälfte des insgesamt zu entnehmenden Volumens
aus jedem der beiden 500-ml-Infusionsbeutel entnehmen.
– Geben Sie anschließend die erforderliche Etranacogen dezaparvovec-Dosis
in den/die Infusionsbeutel, um das
Gesamtvolumen in jedem Infusionsbeutel wieder auf 500 ml einzustellen.
5. Injizieren Sie die Hemgenix-Dosis direkt
in die 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Injizieren Sie
die Hemgenix-Dosis während des Verdünnens nicht in den Luftraum des Infusionsbeutel.
6. Um die Lösung zu mischen und eine
gleichmäßige Verteilung des verdünnten
Produkts sicherzustellen, drehen Sie den/die Infusionsbeutel mindestens dreimalvorsichtig um.
7. Vermeiden Sie Schaumbildung indem Sie:
– die Etranacogen-dezaparvovec-Durchstechflasche(n) und den/die vorbereiteten Infusionsbeutel(n) nicht schütteln.
– zur Vorbereitung von Etranacogendezaparvovec keine Filternadeln verwenden.
8. Um das Risiko des Verschüttens und/odereiner Aerosolbildung zu reduzieren, sollte
der/die Infusionsbeutel vor Auslieferung
bereits an ein Infusionssystem angeschlossen werden, das mit steriler 9 mg/
ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke vorgefüllt ist.
9. Das mit steriler 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung vorgefüllte Infusionssystemsollte vor Gebrauch mit der intravenösen
Hauptinfusionsleitung verbunden werden,
die ebenfalls mit steriler 9 mg/ml (0,9 %)Natriumchloridlösung für Injektionszwecke
vorgefüllt ist.
10. Verwenden Sie ausschließlich 9 mg/ml(0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke, da die Stabilität von Etranacogen dezaparvovec mit anderen Lösungen und Verdünnungsmitteln nicht untersucht wurde.
11. Die verdünnte Etranacogen dezaparvovec-Lösung darf nicht zusammen mit
anderen Produkten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
12. Verwenden Sie keinen zentralen Zugang
oder Port.
Verabreichung
13. Verdünntes Etranacogen dezaparvovec
sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Das verdünnte Etranacogen dezaparvovec sollte eineklare, farblose Lösung sein. Wenn Partikel,
Trübungen oder Verfärbungen im Infusionsbeutel sichtbar sind, darf die Etranacogen-dezaparvovec-Lösung nicht verwendet werden.
14. Verwenden Sie das Produkt nach der Verdünnung so bald wie möglich. Die Lagerzeit des verdünnten Produkts darf nicht
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Fachinformation

Hemgenix 1 × 1013 Genomkopien/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
länger sein als in Abschnitt 6.3 angegeben.
15. Verwenden Sie einen integrierten (In-Line)0,2-μm-Filter aus Polyethersulfon (PES).
16. Die verdünnte Etranacogen dezaparvovec-Lösung muss über eine separate intravenöse Infusionsleitung über einen
peripheren Venenkatheter in eine periphere Vene verabreicht werden.
17. Die Etranacogen dezaparvovec-Lösung
sollte genau nach der/den in Abschnitt
4.2 angegebenen Infusionsrate(n) infundiert werden. Die Verabreichung sollte
innerhalb von ≤ 24 Stunden nach der
Dosiszubereitung abgeschlossen werden(siehe Abschnitt 4.2).
18. Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels (der Infusionsbeutel) infundiert
wurde, muss die Infusionsleitung mit der
gleichen Infusionsrate mit 9 mg/ml (0,9 %)Natriumchloridlösung für Injektionszwecke
gespült werden, um sicherzustellen, dassdas gesamte Etranacogen dezaparvovec
verabreicht wird.
Zu ergreifende Maßnahmen bei versehentlicher Exposition
Im Falle einer versehentlichen Exposition sinddie örtlichen Richtlinien für pharmazeutische
Abfälle zu befolgen.

mit einem geeigneten viriziden Desinfektionsmittel (z. B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit, das
0,1 %verfügbares Chlor enthält (1000 ppm))
dekontaminiert und dann, wenn möglich,autoklaviert werden.

7. INHABER DER ZULASSUNGCSL Behring GmbH
D-35041 Marburg
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)EU/1/22/1715/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
20. Februar 2023
Datum der ersten Verlängerung:07. Dezember 2023

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DESTEXTES
Februar 2024

○ Bei versehentlichem Kontakt mit den
Augen, die Augen sofort mindestens
15 Minuten lang mit Wasser spülen. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
○ Im Falle einer Exposition durch eine versehentlichem Nadelstichverletzung sollten
Sie die Wunde bluten lassen und die Einstichstelle gründlich mit Wasser und
Seife waschen.
○ Bei versehentlichem Hautkontakt muss
der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und
Seife gereinigt werden. Verwenden Sie
keine Alkohollösung.
○ Bei versehentlichem Einatmen die betroffene Person an die frische Luft bringen.
○ Bei versehentlicher oraler Exposition den
Mund ausgiebig mit Wasser ausspülen.
○ In jedem Fall ist anschließend ein Arzt aufzusuchen.
Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Etranacogen dezaparvovec in
Kontakt gekommen sind, müssen nach der
Verwendung mit einem geeigneten viriziden
Desinfektionsmittel (z. B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit
mit 0,1 % verfügbarem Chlor (1000 ppm))
dekontaminiert werden.

Februar 2024

Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung desArzneimittels
Nicht verwendetes Arzneimittel und Einwegmaterialien, die mit Hemgenix in Kontaktgekommen sein könnten (fester und flüssiger
Abfall), müssen gemäß den lokalen Richtlinien für pharmazeutische Abfälle entsorgt
werden.
Pflegekräfte sollten über die ordnungsgemäße Handhabung von Abfallmaterial, daswährend der Anwendung von Hemgenix aus
kontaminierten medizinischen Hilfsmitteln
entsteht, informiert werden.
Arbeitsflächen und Materialien, die potenziell
mit Etranacogen dezaparvovec in Kontaktgekommen sind, müssen nach Verwendung

Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt

024038-105643

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