日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

16

Vol.

2020 年 7 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

16

一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会 理事長

加藤 裕芳

1

一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会 理事長

加藤 裕芳

2

Contents

専門医療機関連携薬局への期待
名誉会員記の授与について

原 著

切除不能進行再発大腸癌患者における原発巣部位とベバシズマブ誘発性血圧上昇が全生存期間に与える影響

梅原 健吾 1，高田 慎也 2，山 佳織 3，初山 多恵 1，佐藤 秀紀 33

1 北海道恵愛会札幌南三条病院薬剤部  2 国立病院機構北海道がんセンター薬剤部  
3 北海道科学大学薬学部薬学科

症例報告

カバジタキセルとクラリスロマイシンを併用したことにより好中球減少が認められた 1 例

平井 俊明 1，比良 大輔 2，江草 徳幸 2，栗原 晋太郎 2，砂取 広之 2
徳本 和哉 2，角西 雄一 3，安原 昌子 2，橋本 佳浩 1，堀川 俊二 2111 広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院薬剤科   2 広島県厚生農業協同組合連合会尾道総合病院薬剤科
3 広島県厚生農業協同組合連合会尾道総合病院泌尿器科

シリーズ
抗がん薬治療の副作用 No. 3

副作用管理：下痢（Chemotherapy-induced Diarrheoa: CTID）
大橋 養賢

16

国立病院機構東京医療センター薬剤部 がん薬物療法研修マネージャー

JASPO 奨励賞の授与について
一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会 理事長

加藤 裕芳

29

橋本 浩伸

30

総 説

J-FORCE 試験

国立がん研究センター中央病院薬剤部

専門医療機関連携薬局への期待
一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会
理事長 加藤 裕芳
この度、2020 年・2021 年度の理事長に選任されました加藤裕芳でございます。2 期目になりますが前期の経験を踏まえ、より充実した学会活動を皆様に提供できるように努めてまいります。どうぞよろしくお願いいたします。
薬機法（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律）の改正法が成立し、2019 年
12 月に公布されました。改正の中に、医療提供施設と連携して、専門的な薬学的知見に基づいた患者指導を実施する、専門医療機関連携薬局が新設されたことはご存知だと思います。今まで私たちが、個々の施設や地域などにおいて取り組んできた連携が法制化されたことは大変喜ばしく、より切れ目のない薬学的管理を実施できる体制が整備されました。しかしながら、その認定要件の一つである学会認定等の専門性が高い薬局
薬剤師は少なく、がんに関しては JASPO がその養成を担うべき立場と考えております。全国に 400 以上ある
がん診療連携拠点病院と連携するだけでも相応の専門医療機関連携薬局が必要であり、その数だけの外来がん治療認定薬剤師も含めた認定薬剤師が必要になります。当教室で行ったがん診療拠点病院へのアンケート調査（JASPO 学術大会 2018 報告）では、ほぼ 100% に近い施設にがんの認定薬剤師が配置されているのに対して、2019 年に行ったがん診療拠点病院の近隣薬局へのアンケート調査 (JASPO 学術大会 2020 報告 ) では、がんの認定をもっている薬剤師は 10 名 (1.5%)、取得を予定している薬剤師は 57 名 (8.9%) と求められる数に比較して少ない状況でした。薬局薬剤師の皆様がたには、今回の改正に応えるべく、がん専門の薬剤師を目指していただ
きたいと思います。
JASPO では、専門医療機関連携薬局の薬局薬剤師向け病院研修プログラム「がん診療病院連携研修」の策定作業を行ってきました。ほぼ要綱およびコアカリキュラムが出来あがり、近々に皆様にご報告できると思います。研修は「病院と緊密に連携してがん薬物療法に対応できる薬局薬剤師を養成すること」を目的とし、1 日
1 単位の研修を 1 年間で 30 単位を修得してもらいます。研修生及び研修施設の状況により研修スケジュールが決められ、個人経営の薬局薬剤師でも研修を受けやすい内容となっています。また、コアカリキュラムでは高度ながん薬物療法の知識や専門的技術の修得に加え、病院と薬局との理想的な連携のありかたについて理解することを目標にしています。
私は、以前に勤務していた病院において、医師の要望がきっかけで病院と薬局との連携がより深まったことを経験しております。心不全の患者は退院後の生活習慣やアドヒアランスの低下が原因で再入院となるケースが多く、再入院の患者を減らすために、薬局薬剤師もカンファレンス参加してもらえないかとの相談でした。
在宅での薬学的管理を担う薬局薬剤師は患者のアドヒアランスに及ぼす影響は大きく、チームの一員に加わって情報共有や意見交換を行いたいとのことでした。昼食時のカンファレンスであり調剤薬局ではピークの時間帯でしたが、その意義を理解しもらい要請を受けていただきました。今も心不全チームの一員として患者ケアに関わっていると聞いております。病院内の医療チームに在宅での薬学的管理を担う薬局薬剤師が加わることは、次の JASPO 学術大会のテーマ「ONE TEAM〜がんに立ち向かう心を一つに！〜」であり、これから始まる
専門医療機関連携薬局の目指す姿ではないかと私は期待しています。
世界中に広がる新型コロナウイルス感染症により、セミナーを中心とした学会活動が中止となり皆様方には大変ご迷惑をおかけいたします。今後は「with コロナ」の中で、がん患者さんの安全で有効な薬物治療を提供すべく、学会活動を進めてまいります。ご支援・ご協力のほどよろしくお願いいたします。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.161

名誉会員記の授与について

一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会
理事長 加藤 裕芳
令和 2 年 6 月 10 日、名誉会員記が川尻尚子氏に授与されました。
川尻氏は、本法人設立から、3 期にわたり副理事長の重責を担われ、2015 年京都で開催された学術大会の実行委員長として、初めて首都圏以外で開催する大会を成功に導かれました。また、2018 年横浜で開催された学術大会の大会長として、3,000 人を超える記録的な人数が参加する大会を主宰され、本法人の発展に寄与されました。
これらの功績に対して学会から名誉会員に推挙しました。
学歴・職歴
1978 年
1978 年
1993 年
1997 年2009 年 1 月〜3 月
2012 年
2018 年

京都大学 薬学部薬学科 卒業
富山化学工業株式会社 綜合研究所 勤務
薬樹株式会社 勤務
東邦鎌谷病院 薬剤部 2003 年より薬剤部長
国立がん研究センター東病院にて研修
東京歯科大学市川総合病院 薬剤部長
医療法人社団 東邦鎌谷病院 副院長・薬剤
部長

資格
がん薬物療法認定薬剤師（日本病院薬剤師会）
緩和薬物療法認定薬剤師（日本緩和医療薬学会）
学会活動等
2012 年〜2020 年
2015 年 3 月
2018 年 3 月

日本臨床腫瘍薬学会（JASPO）理事・副理事長
日本臨床腫瘍薬学会学術大会 2015 実行委員長
日本臨床腫瘍薬学会学術大会 2018 大会長2013 年〜2018 年

千葉県病院薬剤師会 理事

執筆等「がん患者サポーティブケア」 監修・編集・分担執筆（じほう）「経口抗がん薬ハンドブック」 編集・分担執筆（じほう）「臨床腫瘍薬学」 編集・分担執筆（じほう）

2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.162020 年 6 月 10 日

原 著

切除不能進行再発大腸癌患者における原発巣部位とベバシズマブ誘発性血圧上昇が全生存期間に与える影響
梅原健吾 1，高田慎也 2，山 佳織 3, †，初山多恵 1，佐藤秀紀 3
Kengo Umehara1, Shinya Takada2, Kaori Yama3, †, Tae Hatsuyama1, Hideki Sato3

Study on Overall Survival Related to Both Factors of Primary Tumor
Site and Bevacizumab-Induced Blood Pressure Rise inMetastatic Colorectal Cancer Patients
Abstract
It has been reported that the poor prognosis of metastatic colorectal cancer (mCRC) RAS wild-type is due to the rightsidedness of the primary site, and bevacizumab (BEV) -induced increase in blood pressure may be a predictor of eﬀect.
There are no reports examining the eﬀects of both the primary site and hypertension (HTN) factors on prognosis. In
this study, we investigated the eﬀects of primary site and BEV-induced increase in blood pressure on overall survival(OS) in 37 mCRC patients. The median OS was signiﬁcantly prolonged in the HTN group with 29.8 months in the HTN
group and 18.9 months in the non-HTN group [hazard ratio (HR) 0.33, 95% conﬁdence interval (CI) 0.16–0.71, P<0.01].
In addition, OS was signiﬁcantly prolonged in the left primary lesion group, 31.1 months for the left primary site groupand 21.1 months for the right primary site group (HR 0.28, 95% CI 0.11–0.72, P<0.01). The median OS was signiﬁcantly
prolonged in Left+HTN with 36.5 months compared with other Left+non-HTN, Right+HTN, and Right+non-HTN
groups (P<0.01). These results suggest that BEV-induced increase in blood pressure may be a predictor of eﬀect in theleft primary tumor.
Key words
metastatic colorectal cancer, bevacizumab, hypertension, poor prognostic factor, primary location, predictive factor
要旨和訳
RAS 遺伝子野生型の切除不能進行再発大腸癌（mCRC）の治療では、右原発巣が予後不良因子で、bevacizumab（BEV）誘発性血圧上昇が効果予測因子と報告された。しかし、両因子の予後への影響は明らかではない。今回、mCRC 患者 37 名を対象に全生存期間（OS）への影響を検討した。OS 中央値は、血圧上昇群；29.8ヶ月、非血圧上昇群；18.9ヶ月［ハザード比（HR）0.33, 95%CI 0.16–0.71, P<0.01］、左原発巣群；31.1ヶ月、右原発巣群；21.1ヶ月（HR 0.28, 95%CI 0.11–0.72, P<0.01）であった。また、左原発巣かつ血圧上昇群；36.5ヶ月であり、左原発巣かつ非血圧上昇、右原発巣かつ血圧上昇及び非血圧上昇群より有意に延長した（P<0.01）。BEV 誘発性血圧上昇は左原発巣で効果予測因子となる可能性が示唆された。

〔受付：2020 年 2 月 13 日

受理：2020 年 3 月 12 日〕

1
2
3

北海道恵愛会札幌南三条病院薬剤部
Hokkaido Keiaikai Sapporo Minami Sanjo Hospital Pharmaceutical Division
国立病院機構北海道がんセンター薬剤部
Department of Pharmacy, National Hospital Organization Hokkaido Cancer Center
北海道科学大学薬学部薬学科
Hokkaido University of Science Department of Pharmacy Department of Clinical Pharmacology major†

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.163

緒言
未治療の RAS 遺伝子野生型の切除不能進行再発 大 腸 癌（mCRC）を 対 象 と し た CRYSTAL 試 験、
FIRE-3 試 験、CALGB/SWOG 80405 試 験、PRIME 試
験、PEAK 試験、20050181 試験が後方視的に統合解析され、化学療法に抗 VEGF 抗体薬 bevacizumab（BEV）あるいは抗 EGFR 抗体薬を併用した場合、右原発巣である患者は全生存期間（OS）及び無増
悪生存期間（PFS）が予後不良となることが報告さ
れ た 1）。 こ の こ と か ら、Pan-Asian adapted ESMO
consensus guidelines で一次治療を選択する際に原発巣部位を考慮することが加えられた 2）。また、Osterlund らによると、BEV 誘発性血圧上昇が PFSの延長に関与し 3）、Dahlberg らは OS の延長を認めたと報告している 4）。これらのことから、併用する分子標的薬由来の有害事象の発現が、未治療のRAS 遺伝子野生型の mCRC において効果を予測する因子として役立つ可能性がある。原発巣部位と分子標的薬誘発性の有害事象が患者の予後に与える影響を検討した報告としては、Takada らが cetuximab（Cmab）による皮膚障害がない場合は左原発巣と右原発巣において OS は同等であったことを報告している 5）。しかし、BEV に関して原発巣部位と BEV
誘発性血圧上昇の両因子が予後に与える影響を評価した報告はない。
本研究では RAS 遺伝子野生型の mCRC 患者の一次治療において化学療法に BEV を併用した場合の原発巣部位及び BEV 誘発性血圧上昇が効果予測因子となる可能性を検討するため、両因子が OS に与える影響について後ろ向き観察研究を行った。

方法
1. 調査対象患者
2009 年 2 月 2 日 か ら 2016 年 9 月 15 日 に 北 海 道
が ん セ ン タ ー を 受 診 し、mCRC と 診 断 さ れ、 一次 治 療 と し て FOLFOX6 療 法［oxaliplatin: 85 mg/
m 2 day1, levofolinate calcium（l-LV）: 200 mg/m 2
day1, 5-fluorouracil（5-FU）: 400 mg/m2 day1（bolus
injection）, 5-FU: 2400 mg/m 2 day1 – 2（continuous
infusion）, 2 週間毎］または FOLFIRI 療法［irinotecan:
150 mg/m2 day1, l-LV: 200 mg/m2 day1, 5-FU: 400 mg/
m2 day1（bolus injection）, 5-FU: 2400 mg/m2 day1–2（continuous infusion）, 2 週 間 毎 ］ に BEV（5 mg/kg
day1）を併用し治療施行した 46 名から同意を得た。
結腸・直腸癌の BEV 投与症例における国内特定使用成績調査にて、高血圧を発症した患者のうち約90% が治療開始 16 週までに初発現を認めており、
4

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

FOLFOX6+BEV および FOLFIRI+BEV が 1 コース 2
週間ごとであることから、血圧評価は 8 サイクル以内とした。同意が得られた 46 名のうち、8 サイクル未満の患者 7 名と 2 サイクルから他院に転院し追跡不可の患者 1 名および左右に原発巣のある患者 1 名を除いた患者 37 名を調査対象患者とした。
2. 調査項目調 査 項 目 は、 性 別、 年 齢、 原 発 巣 部 位、 入院 中 及 び 外 来 受 診 時 の 収 縮 期・ 拡 張 期 血 圧、
performance status（PS）、手術歴、合併症、臨床検
査値、降圧薬併用の有無、転帰などを電子カルテより調査した。
3. 評価方法
主要評価項目は OS とし、一次治療開始日から死亡日またはカットオフ日である 2018 年 1 月 9 日までの期間とした。血圧上昇は Common Terminology
Criteria for Adverse Events version4.0 を参考にし、拡張期血圧 20 mmHg 以上の上昇または 150/90 mmHg
以上への上昇、あるいは降圧薬の開始及び増量と定義した。原発巣部位は Arnold ら 1）の報告を参考にし、左側は下行結腸、S 状結腸、直腸と定義し、右側は盲腸、上行結腸、横行結腸と定義した。
4. 統計解析
統 計 解 析 は Bell Curve for Excel（Social Survey
Research Information Co., Ltd., Tokyo, Japan）を 用 いて行った。2 群間比較について、順序尺度の比較には Mann–Whitney U-test、名義尺度の比較には Chisquared test 及び期待度数が 5 未満の項目については Fisher s exact test を用いた。OS の比較は Kaplan–

Meier survival curves 及 び Log-lank test を 用 い、 ハザード比は Cox proportional hazards models により求め、5% 未満を有意とした。

5. 倫理的配慮
本研究は「人を対象とする医学研究に関する倫理指針」を遵守して実施し、北海道がんセンターの倫理審査委員会の承認（承認番号：30-87）を得て行った。

結果
1. 患者背景
全 患 者 背 景を Table 1 に 示 す。男 性16 名（43%）
、
女 性 21 名（57%）
、 年 齢 中 央 値（ 四 分 位 範 囲 ）は
65
（59, 72）歳、PS 0 は30 名（81%）
、PS 1 は7 名（19%）
、
一次治療として FOLFOX+BEV 療法を実施した患者は30 名（81%）
、FOLFIRI+BEV 療法を実施した患者

は7 名（19%）
、原発巣部位は結腸14 名（38%）
、直腸
18 名（49%）、盲腸 5 名（13%）であった。高血圧の合併症をもつ患者は8 名（22%）
、治療前から降圧薬を服用している患者は6 名（16%）
、治療開始前の収縮期
平均血圧は116（107, 128）mmHg、拡張期平均血圧はTable 1

69
（64, 76）mmHg であった。
全患者を血圧上昇の有無で分類し患者背景の比較を行った。血圧上昇を認めた患者は 23 名（62%）
、血圧上昇を認めなかった患者は 14 名（38%）であった。年齢、性別、ECOG-PS については両群間で有Baseline Patients Characteristics

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status, FOLFOX: Oxaliplatin+5ﬂuorouracil+levofolinate calcium, FOLFIRI: Irinotecan+5-ﬂuorouracil+levofolinate calcium
Table 2

Baseline Patients Characteristics with and without hypertension

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status, HTN: Hypertension, FOLFOX:
Oxaliplatin+5-fluorouracil+levofolinate calcium, FOLFIRI: Irinotecan+5-fluorouracil+levofolinate calcium,a)Fisher s exact test, b)Mann–Whitney s -test, c)Chi-squared test
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.165

意差が認められなかった。高血圧の合併症をもつ患者 8 名（35%）は全例で血圧上昇を認めた。治療開始前の収縮期及び拡張期平均血圧は両群間で差はなかった。一方、治療開始後 8 サイクル以内に血圧上昇を認めた患者群はそれぞれ 162（156, 169）mmHg、
94（85, 100）mmHg であり、血圧上昇を認めなかった 患 者 群 は 135（123, 148）mmHg、81（76, 87）mmHgと 血 圧 上 昇 群 で 有 意 に 高 値 で あ っ た（P<0.01）（Table 2）。
次に、原発巣の左右別に対象症例を分類し患者
背 景 の 比 較 を 行 っ た。 左 原 発 巣 23 名（62%）
、右原 発 巣 14 名（38%）で あ っ た。 性 別、ECOG-PS に有意差はなかったが、年齢については左原発巣
で 63（56, 68）歳、 右 原 発 巣 で 72
（65, 76）歳 と 右 原
発巣で有意に高齢であった（P=0.03）。原発巣部
位 に つ い て、 左 原 発 巣 は 結 腸 5 名（22%）
、直腸
18 名（78%）、 右 原 発 巣 は 結 腸 9 名（64%）
、盲腸5 名（36%）であった。治療開始前の収縮期及び拡張期平均血圧について治療開始前と治療開始後 8サイクル以内では両群間で差は認められなかった（Table 3）。
最後に、原発巣部位と血圧上昇の有無を組み合わせた 4 群の患者背景を Table 4 に示す。左原発巣+非血圧上昇群は 10 名（27%）
、左原発巣+血圧上
昇群は 13 名（35%）
、右原発巣+非血圧上昇群は 4
名（11%）、右原発巣+血圧上昇群は 10 名（27%）であった。なお、4 群間の患者背景の比較は症例数がTable 3

少ないため検討できていない。
2. 全生存期間
全患者の OS 中央値（四分 位範囲）は、25.3ヶ月（18.1, 33.5）であった。血圧上昇の有無で分類した場
合の OS は血圧上昇群で 29.8（23.9, 42.0）ヶ月、非血圧 上 昇 群 で 18.9（15.4, 24.0）ヶ 月［ ハ ザ ード 比（HR）
0.33, 95%CI 0.16–0.71, P<0.01］と血圧上昇群で OS の有意な延長を認めた（Fig. 1）。原発巣を左右で分類した場合の OS は左原発巣群で 31.1（18.9, 39.5）
ヶ月、
右 原 発 巣 群 で 21.1（16.1, 21.2）ヶ 月（HR 0.28, 95%CI
0.11–0.72, P<0.01）と左原発巣で OS の有意な延長を認めた（Fig. 2）。次に目的変数を OS、説明変数を血圧上昇の有無及び原発巣部位とし、cox proportional
hazards models で解析した結果、血圧上昇群は非血圧上昇群に対し HR 0.29（95%CI, 0.14–0.62, P<0.01）、
左原発巣は右原発巣に対し HR 0.23（95%CI, 0.08–0.60,
P<0.01）で あ り、OS の 延 長 に 対 し て 血 圧 上 昇 の有 無と原 発 巣 部 位は 独 立した説 明因 子 であった
（Table 5）。最後に血圧上昇の有無と原発巣部位を組み合わせた 4 群の OS は、左原発巣+血圧上昇群で36.5（29.8, 49.5）
ヶ月となり、左原発巣+非血圧上昇
群 18.9（15.2, 31.1）
ヶ月、右原発巣+血圧上昇群 21.2
（18.8, 26.2）
ヶ月、右原発巣+非血圧上昇群 16.1（15.4,
22.9）
ヶ月と比較して有意に延長した（左原発巣+血圧上昇群 vs 他の 3 つの群、P<0.01）（Fig. 3）。

Baseline Patients Characteristics of Left and Right side tumor location

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status, FOLFOX: Oxaliplatin+5-ﬂuorouracil+levofolinate calcium, FOLFIRI: Irinotecan+5-ﬂuorouracil+levofolinate calcium, a)Fisher s exact
test, b)Mann–Whitney s -test, c)Chi-squared test
6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

Table 4

Baseline Patients Characteristics of 4 groups combining primary tumor location and with/without
Bevacizumab-induced Hypertension

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status, HTN: Hypertension, FOLFOX:
Oxaliplatin+5-ﬂuorouracil+levofolinate calcium, FOLFIRI: Irinotecan+5-ﬂuorouracil+levofolinate calcium

Table 5Multivariate Cox proportional hazard models for overall survival in
mCRC

mCRC: Metastatic colorectal cancer, HTN: Hypertension, CI: Conﬁdence
interval, a)Cox proportional hazard models

Fig. 1

Overall survival and hazard ratio of
bevacizumab-induced hypertension and nonhypertension, kaplan–meier survival curves,
log-lank test, cox proportional hazards
models, HR: hazard ratio, OS: overall
survival, HTN: presence of hypertension,
non-HTN: absence of hypertension, CI:conﬁdence interval

Fig. 2Overall survival and hazard ratio of left
primary tumor location and right primarytumor location, kaplan – meier survival
curves, log-lank test, cox proportional
hazards models, HR: hazard ratio, OS:overall survival, CI: conﬁdence interval

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

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Fig. 3Overall survival and hazard ratio of the fourgroups that combined the left and rightprimary tumor location and the presenceor absence of hypertension, kaplan–meier survival curves, log-lank test, cox
proportional hazards models, a) Left+HTN
group vs Other three groups HR: hazard
ratio, OS: overall survival, HTN: presenceof hypertension, non-HTN: absence ofhypertension, CI: conﬁdence interval

考察
近年、Osterlund らや Dahlberg らにより、BEV 誘
発性血圧上昇が効果予測因子として役立つ可能性が報告された 3, 4）。加えて、昨今、mCRC において一次治療を選択する際に原発巣部位を考慮する必要性が報告されている 2）。そこで本研究では、mCRC の一次治療で化学療法に BEV を併用した患者における、原発巣部位ごとの BEV 誘発性血圧上昇の発現が OSに与える影響について検討した。その結果、BEV
誘発性血圧上昇は左原発巣では効果予測因子となる可能性があるが、右原発巣では効果予測因子となる可能性が低いことが示唆された。
分子標的薬併用化学療法に関する治療成績では、KRAS 遺伝子野生型の mCRC に対し BEV を併用した場合、左原発巣では右原発巣と比較して有意なOS の延長が認められた 6）。さらに、一次治療において Cmab を併用した群は、BEV を併用した群より左原発巣で有意に OS が延長し、右原発巣では影響がなかったことも報告されている 1, 7, 8）。また、
KRAS 遺伝子野生型の mCRC に対し、Cmab で治療した場合、右原発巣を有する患者よりも左原発巣を有する患者において良好な予後が認められたことが報告された 9）。これらの報告は、本研究で得られた結果と同様に左原発巣であることが OS を延長するという結果を支持するものである。また、本結果
は、BEV 併用患者において右原発巣であることが予後不良因子であることを示し（Fig. 2）、Loupakis
6）
らの報告 と同様の結果が得られた。さらに本研
究では、BEV 誘発性血圧上昇が効果予測因子とな8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

りうる可能性が示唆された（Fig. 1）。この結果は、
3, 4）と 一 致 す る。
Osterlund ら や Dahlberg ら の 報 告
BEV 誘発性血圧上昇の作用機序は、VEGF 阻害による内皮細胞の生存低下および毛細血管の密度低下による器質的な異常と一酸化窒素産生低下による血管収縮の機能的な異常により発症すると報告されている 10）。このことから、BEV 誘発性血圧上昇は VEGF
抑制の指標であり、効果予測因子となり得る可能性が示唆される。
従来から、右側と左側の大腸は発生学的な相違から生物学的な特性が異なることにより、原発巣部
位で予後が異なるのでないかと推測されていた 11）。
発生学的に右原発巣は中腸系で左原発巣は後腸系であり、支配血管も右原発巣は上腸管膜動脈系、左原発巣は下腸管膜動脈系と異なることが知られている 12）。また、左原発巣は便通異常や腹痛、血便などの症状を自覚しやすいことから発見されやすいが、右原発巣は左原発巣に比べ症状が現れにくく
発見が遅れる場合がある。そのため、臨床的に同じ Stage IV の大腸癌であっても右原発巣の方が進行するのが早く、明らかに予後が悪いことも報告されている 13）。さらに、分子生物学的な相違として、
KRAS、PIK3CA や BRAF などの様々な予後不良遺伝子変異は右側結腸癌に多いことが示唆されており 11, 14, 15）、これらの遺伝子変異が影響している可能性も考えられる。
原発巣部位と BEV 誘発性血圧上昇の有無を組み合わせた 4 群の OS は、左原発巣+血圧上昇群が最も延長していたことから（Fig. 3）、OS の延長には左原発巣かつ BEV 誘発性血圧上昇の両因子が寄与すると考えられる。その一方で、右原発巣においてはBEV 誘発性血圧上昇の有無による OS への影響が認められなかった。これらのことから、BEV 誘発性
血圧上昇は右原発巣患者とは異なり、左原発巣患者
では効果予測因子として役立つ可能性が示唆された。
本検討の限界は、単一施設で行われた少数例の研究であり、切除不能進行再発大腸癌の一次治療として FOLFOX6、FOLFIRI 療法のみを対象としていること、全生存期間に影響を与えると考えられる二次治療以降の背景が明らかではないこと、後ろ向き観察研究であり血圧測定のタイミングが異なること、血圧は家庭血圧ではなく外来受診時の血圧であること、KRAS、PIK3CA や BRAF などの予後不良
遺伝子変異について調査していないことが挙げられる。今後は複数施設で大規模な前向きの観察研究を行い、血圧手帳などを用いて医療従事者側が正確な
家庭血圧を把握・評価することで、本結果の妥当性を検討する必要がある。
本研究は、BEV 誘発性血圧上昇の発現が効果予測因子として役立つ可能性について原発巣部位を考慮して検討した初めての論文である。BEV を投与する患者においては原発巣部位を考慮して血圧の変動を評価する必要があり、患者の予後予測に役立つ情報の一つになる可能性があると考えている。

謝辞
本研究は日本病院薬剤師会のがん薬物療法認定
薬剤師研修事業の一環として行ったものである。北海道がんセンター薬剤部長の遠藤雅之先生、ならびにご協力をいただいた薬剤部の皆様に深く御礼申し
上げます。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
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症例報告

カバジタキセルとクラリスロマイシンを併用したことにより好中球減少が認められた 1 例
平井俊明 1, †，比良大輔 2，江草徳幸 2，栗原晋太郎 2，砂取広之 2
徳本和哉 2，角西雄一 3，安原昌子 2，橋本佳浩 1，堀川俊二 2
Toshiaki Hirai1, †, Daisuke Hira2, Noriyuki Egusa2, Shintaro Kurihara2, Hiroyuki Sunatori2
Kazuya Tokumoto2, Yuichi Kadonishi3, Masako Yasuhara2, Yoshihiro Hashimoto1, Shunji Horikawa2

A Case of Neutropenia Induced by the Combined Use of
Cabazitaxel and Clarithromycin
Abstract
Cabazitaxel (CBZ) is used for the second-line treatment of castration-resistant prostate cancer. CBZ results in a highincidence of febrile neutropenia; thus, it is recommended that pegfilgrastim (PEG-G) should be administered as a
primary preventive measure. In the present case, severe leukopenia occurred when clarithromycin (CAM) was combinedwith CBZ in patients receiving primary prevention with PEG-G. As the patient recovered following CAM withdrawal, aninteraction between CBZ and CAM was suspected based on the clinical presentation. The careful management of side
eﬀects is considered necessary when using these two drugs.
Key words
cabazitaxel, pegﬁlgrastim, clarithromycin, drug–drug interaction, cytochrome P450, febrile neutropenia
要旨和訳
カバジタキセル（cabazitaxel; CBZ）は去勢抵抗性前立腺癌の二次治療に用いられる。CBZ は発熱性好中球減少症の発症率が高く、ペグフィルグラスチム（pegﬁlgrastim; PEG-G）を一次予防的に投与する事が推奨されている。今回、PEG-G を一次予防投与されている CBZ 投与患者に、クラリスロマイシン（clarithromycin; CAM）を併用したところ、重篤な好中球減少を生じた。CAM を休薬した事で回復したため、臨床経過から、CBZ と CAM の薬物間相互作用が疑われた。この 2 剤併用時には、慎重な副作用管理が必要であると考えられる。
キーワード

カバジタキセル，ペグフィルグラスチム，クラリスロマイシン，薬物間相互作用，チトクロム P450，発熱性
好中球減少症緒言
カ バ ジ タ キ セ ル（cabazitaxel; CBZ）は、 去 勢 抵
抗 性 前 立 腺 癌（castration resistant prostate cancer;〔受付：2020 年 4 月 17 日
12
3†CRPC）の二次治療に用いられる。好中球減少症と発熱性好中球減少症（febrile neutropenia; FN）の発現頻度が高く 1）ペグフィルグラスチム（pegﬁlgrastim;
PEG-G）を併用する事で、FN の発症率を減少させたという報告 2）があり、一次予防的に投与する事が受理：2020 年 6 月 8 日〕

広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院薬剤科
Agricultural Cooperatives Hiroshima General Hospital
広島県厚生農業協同組合連合会尾道総合病院薬剤科
Agricultural Cooperatives Onomichi General Hospital
広島県厚生農業協同組合連合会尾道総合病院泌尿器科
Agricultural Cooperatives Onomichi General Hospital

Department of Pharmacy, Hiroshima Prefectural Welfare Federation of
Department of Pharmacy, Hiroshima Prefectural Welfare Federation of
Department of Urology, Hiroshima Prefectural Welfare Federation of

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1611

推奨されている 3）。広島県厚生農業協同組合連合会
尾道総合病院では PEG-G の一次予防的投与を行う
事により外来で治療を行っている。CBZ の代謝にはcytochrome P450（CYP）3A の関与が知られている 1）。
CYP3A は薬剤により阻害作用が異なる事が知られており、今回 CYP3A の強い阻害剤であるクラリス
ロマイシン（clarithromycin; CAM）4）を併用した CBZの 12 コース目投与時に FN を発症した症例を経験した。

症例
1. 患者背景患者：79 歳男性、身長 164.7 cm, 体重 63.7 kg。
既往歴：心原性脳梗塞。エドキサバンによる肺胞出血。心房細動。高血圧。腹部大動脈瘤術後。慢性気管支炎。痛風。尿管結石。会陰部帯状疱疹。
アレルギー・副作用歴：そば。イチジク。
併用薬：タムスロシン塩酸塩 OD 錠（0.2 mg）1 錠 1
日 1 回朝食後。プレドニゾロン錠（5 mg）2 錠 1 日 2回朝夕食後。メコバラミン錠（500 µg）3 錠 1 日 3 回
毎食後。フェブキソスタット錠（20 mg）1 錠 1 日 1回朝食後。エドキサバン OD 錠（30 mg）0.5 錠 1 日 1回朝食後。酸化マグネシウム錠（250 mg）3 錠 1 日 3回毎食後。
現病歴：前立腺癌（cT4N1M1b）
前立腺両葉に腫瘍。被膜外進展あり。直腸浸潤の可能性あり。骨盤内リンパ節および骨盤骨転移あり。
FN のリスク因子
Performance Status: 0。FN の既往歴：なし（好中球減少症は出現）。広範囲放射線照射等の強い前治療歴：なし。腫瘍の骨髄浸潤：骨盤骨転移あり。
治療歴：X−2 年 3 月〜 Maximum Androgen Blockade 療法（ビカルタミド OD（80 mg）1 錠 1 日 1 回朝食後、リュープロレリン SR 注（11.25 mg））施行
X−2 年 11 月〜 アビラテロン錠（250 mg）4 錠 1 日
1 回朝食後 2 時間・プレドニゾロン錠（5 mg）2 錠 1
日 2 回朝夕食後を開始 肝機能悪化で中止。
X−1 年 1 月〜 デノスマブ（120 mg）開始
X−1 年 3 月 ドセタキセル（60 mg/m2） 1 コース目
AST/ALT 値が 57 U/L, 73 U/L と肝機能障害があったため 80%dose に減量して開始。
X−1 年 4 月 ド セ タ キ セ ル（56.25 mg/m2） 2 コ ース目
1 コース目で好中球数減少（Grade 4）が出現した
が、肝機能は改善しており治療強度の維持のため
75%dose に減量して投与。
ドセタキセル 2 コース目投与でも好中球数減少（Grade 4）が出現し PSA が上昇したため治療変更。
12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

X−1 年 5 月 CBZ（15 mg/m2） 1 コース投与
ドセタキセル投与時に好中球減少症が出現した
ため 60%dose に減量して開始。
初回は入院で投与。Day8 で好中球数減少なし。
X−1 年 5 月 CBZ（15 mg/m2） 2 コース投与
X−1 年 6 月 CBZ（20 mg/m2） 3 コース投与
忍容性が確認されたため 80%dose に増量しての投与となる。
X−1 年 7 月 CBZ（15 mg/m2） 4 コース目投与
増量により、食欲不振（Grade 1）が出現したため減量。
X−1 年 9 月〜X 年 3 月 CBZ（15 mg/m2） 5〜9 コー
ス投与
5 コース目から治療強度は考慮されるが、倦怠感（Grade 1）があり 5 週間隔での投与に変更。
X 年 3 月 CBZ（15 mg/m2） 10 コース目投与
腹部大動脈瘤治療に伴い化学療法延期。
X 年 6 月 CBZ（15 mg/m2） 11 コース目投与
X 年 6 月中旬 右側顎歯槽部に疼痛を自覚。上顎の歯治療を受けるも、口腔内全体に疼痛が拡大し骨吸収抑制薬関連顎骨壊死（anti-resorptive agents-related
osteonecrosis of the jaw; ARONJ）と診断された。
X 年 7 月 ARONJ が発症したためデノスマブおよ
び CBZ の投与は中止し歯科治療開始。
X 年 9 月 17 日 ARONJ に 対 し 歯 科 口 腔 外 科 か ら
CAM（400 mg/day）投与開始。
X 年 9 月 25 日 CBZ（15 mg/m2） 12 コース目投与
X 年 10 月 PSA 上昇および FN 発症のためエンザルタミドへ変更
2. 臨床経過
9 月 25 日（Day 1）に CBZ が投与された。投与前の白血球数および好中球数は 7,240/µL と 5,763/µL であった。AST 値および ALT 値は 71 U/L, 21 U/L, 血
清 CRE 値は 0.86 mg/dL で AST 値に異常が認められた。CBZ 投与の際のレジメンチェックを行った薬剤師から疑義照会を行い、協議の結果、体調は良好（Performance Status: 0）であったため、60%doseのままで慎重な観察の下、投与する事となった。9月 27 日（Day 3）に PEG-G が投与された。CBZ 投与
後から食欲不振（Grade 1）および倦怠感（Grade 1）が出現し。10 月 2 日（Day 8）には食欲不振と倦怠感が Grade 2 まで悪化したため救急外来を受診された。受診時の体温は 37.1°C で、血液検査の結果は、
白血球数および好中球数が 339/µL と 37/µL, CRP は13.26 mg/dL と高値であった。Grade 4 の白血球減少
および好中球数減少が認められた。入院しメロペ
ネム（meropenem; MEPM）3 g/day の投与が開始された。持参薬を確認した薬剤師より CBZ と CAM の薬物間相互作用の可能性について主治医に情報提供を行い、CAM は中止になった。翌日には 38°C の発熱

図1を認め FN と診断された。10 月 7 日（Day 13）には
白血球数および好中球数が 19,000/µL と 14,480/µL まで増加し、体温は 36.9°C に下がった。血液培養の結果は陰性であったため MEPM 投与は中止され、10
月 10 日（Day 16）に退院した。化学療法前後の臨床経過を図 1 に示す。

考察
本症例は、PEG-G の一次予防的投与下での CBZ
治療を 11 コース施行しており、11 コース終了まで
は 3 コース目の増量時に Grade 1 の食欲不振が認められただけで、その他は 5 週間隔で投与する事により、自覚する有害事象および血液検査上の有害事象はなく経過していた。ARONJ と診断され歯科口腔外科での治療が開始されてから CBZ の投与は一時的に中止されていた。ARONJ 治療に対し歯科的処置がなされ、症状が落ち着いたため CAM 投与が開始となった。CBZ 投与が再開され、初めての CAM併用下での CBZ 投与後に食欲不振（Grade 2）および
倦怠感（Grade 2）が出現し好中球数減少（Grade 4）も認められたため緊急入院する事となった。
PEG-G を併用することで CBZ の FN の発症率を減少させたという報告 2）がある一方、併用した場
合においても FN は高頻度に発現するとの報告もある 5）。本症例では CAM 併用前は Nadir の 9 日目で臨床経過あっても、好中球減少を認めずに 11 コース施行されていた事から PEG-G による FN の一次予防は出来ていたと考えられる。歯科口腔外科での ARONJに対する CAM 以外に治療の変更はなく、入院後（Day 8）に CAM が中止となり Day 13 には好中球数が増加している。CYP3A 活性には日内・日間変動
および個人内・個人間変動があると言われている 6）が、11 コース目まで重篤な好中球減少が起きていないことから本症例は、CYP 3A 活性が高いと推測された。本症例のように、CYP3A 活性が高い場合
はニトロソアルカン複合体を形成する中間代謝物が多く生成し、阻害効果（mechanism-based inhibition）
を受けやすく、阻害からの回復には、2〜5 日程度を要すると言われている 7）。CBZ の G-CSF 投与がある群での Nadia から好中球数が 1500/mm3 を超えるまでに要した期間は 4.5 日である 1）。骨髄機能が回復する時期であり、投与前の肝機能障害の影響を考慮しても、CAM 中止後 3 日で白血球数および好中球数が増加している点から CAM による CYP3A 阻
害作用の影響が強かったと考える。
CAM は広い抗菌スペクトラムを有するため使用頻度は高く併用の機会も多い。歯科領域においても歯性感染症（軽症から中等症）に対する抗菌薬で第一選択経口薬の一つとされている 8）。CAM の添付文書には併用注意薬が多く記載されているが、CBZの記載はない 9）。一方、CBZ の添付文書には CAM
は併用注意との記載がある 10）。CBZ と同様に、イマ日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1613

チニブにおいても CAM の添付文書に明記は無い 11）が、併用により好中球減少症を発症したとの報告 12）がある。従って、投与される全ての薬剤の添付文書を確認し、併用注意に該当する薬剤があった場合には、頻回の患者指導、それを補うテレフォンフォ
ローアップを行うなど有害事象の早期発見のための対応がより必要になると再認識した。
CBZ が主に CYP3A により代謝され 1）、CBZ と同様に強力な CYP3A 阻害剤であるケトコナゾールとの併用により CBZ のクリアランスが 20% 低下
し、この低下は AUC の 25% の増加に相当し 13）、強力な CYP3A 阻害剤を併用する場合は 25% 減量を推奨されている 14）。PEG-G 予防投与下での CAM 併用による FN 発症の報告はなく、本症例は 60%dose（15 mg/m2）で投与かつ PEG-G を併用したにも関わらず FN の発現を認めた。PEG-G 予防投与下での
CBZ の好中球減少症発現には 3.6 g/dL 未満の低 ALB
血 症 が 危 険 因 子 に 上 げ ら れ て お り 15）、本 症 例 も3.2 g/dL と低値であった。従って、本症例のように高齢者のような FN のリスク因子 16）を有し、ALB が低値の患者に、CAM が処方された際には、薬物間相互作用の少ないβ ラクタム剤への変更を提案し、βラクタム剤にアレルギーがあるなど変更出来ない
場合には、忍容性が確認されている場合でも投与後8 日目前後に血液検査を行うなど好中球減少探索への対応が必須であると考える。また、本症例のように CBZ の減量投与であっても CAM の CYP3A 阻害作用が影響しない内服終了 7 日後以降に CBZ の投与を開始するもしくは、CYP 阻害剤の併用による減量を考慮し、更に 75%dose（11.25 mg/m2）程度まで減量を提案するなど有害事象発現を念頭に置いた対応が必要である。
外来化学療法では連携充実加算も新設され、病院と保険薬局との情報共有は重要視されている。施設によっては、病院薬剤師だけでは、全ての処方薬の相互作用を確認することは容易ではなく、病院薬剤師と保険薬局薬剤師の有害事象評価シートなど連携ツールを作成することが必要であると考える。

倫理的配慮
症例報告のため倫理委員会の審議対象ではない。

有害事象の評価
Common Terminology Criteria for Adverse Events
version4.0 で評価した。

14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

利益相反
本論文すべての著者は、公開すべき利益相反はない。
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Vol.1615

シリーズ：抗がん薬治療の副作用 No. 3

副作用管理：
下痢（Chemotherapy-induced
Diarrheoa: CTID）
大橋養賢【POINT】
・抗がん薬による下痢の発現機序を理解し、それぞれの抗がん薬の特徴をとらえる。
・担がん患者および抗がん薬治療による下痢のガイドラインの記載内容を理解する。
・薬剤師の視点で下痢の評価および治療提案を考える。

【はじめに】
下痢という用語は医療者だけではなく、広く患者にも使われていることから、明瞭な確固たる定義はない。例として、World Health Organization（WHO）では「通常よりも柔らかいもしくは液状の便が 1 日 3 回以上、またはいつもより回数が多い状態」とされ 1）、世界的な内科学の教科書では「異常に水分の多い便や固形ではない便が頻度を増して排2）泄することであり、1 日 200 g を超える便のこと」、
がんの臨床試験の有害事象評価の指標として汎用される有害事象共通用語基準（Common Terminology
Criteria for Adverse Events: CTCAE）においても「排便頻度の増加や軟便または水様便の排便」3）と様々である。便の排泄行為自体が、がんに罹患しているか否かに関わらず極めて日常的な行為であり、患者の生活習慣等によっても大きく影響を受けることを念頭におく必要がある。

【抗がん薬投与による下痢の特徴】
細胞障害性抗がん薬
それぞれの薬剤の細胞障害の機序は異なるが、基本的に細胞障害性抗がん薬によって引き起こされる下痢は、抗がん薬あるいはその代謝物によって腸国立病院機構東京医療センター薬剤部
16

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

管粘膜が傷害されることが原因のひとつと考えられている。発現時期としては、抗がん薬投与後数日から 2 週間程度が多い。細胞障害性抗がん薬は、2 剤以上の併用での使用が多いため、主な細胞障害性抗がん薬の併用時の Grade 3 以上の重篤な下痢が比較的高頻度に起こるレジメンを表 1 4–8）に列挙した。フルオロウラシルについては、持続投与より急速静注（Bolus）投与の方がややその頻度が高い傾向にあるとされているが、いずれの投与形態によってもほぼ必発の有害事象である。また、ジヒドロピリミジン
デヒドロゲナーゼ（DPD）欠損患者への投与では重度の下痢、汎血球減少および粘膜炎を引き起こし、致死的な転帰となることもある。レボホリナート・
フルオロウラシル療法においては、投与回数に依存
して発現頻度が高くなり、4〜6 回目に最も高くなるとされている 9）。イリノテカンについては、投与
後 24 時間以内に起こることの多い早発性の下痢と、活性代謝物である SN-38 による消化管粘膜の傷害で引き起こされる遅発性の下痢とに大別される。前者
は抗がん薬投与により副交感神経が刺激されることで生じるとされているため、コリン作動性下痢とも呼ばれている。また、イリノテカンの毒性は UDPグルクロニルトランスフェラーゼ（UGT）1A1 の遺伝子多型との関連が多数報告されている。特に好中球減少との関連が強く示唆されているが、下痢に関してもその傾向が認められているため 10）、治療前のリスク評価の一つとして保険適応で実施可能な遺伝

がん薬物療法研修マネージャー

Vol.16

表 1 汎用される細胞障害性抗がん薬の併用療法時の重篤な下痢の頻度レジメン

下痢の発症頻度（Grade 3 以上；%）

CapeIRI（XELIRI）

47

IFL

22.7

FOLFOXIRI

20

Docetaxel+capecitabine

14

FOLFIRI

14

子多型検査の実施を検討する必要がある。カペシタ
ビンは、単剤の通常用量（2,000 mg/m2 14 日間服用 1
週間休薬）でも全 Grade で 30–40% の下痢の発現があり、Grade 3–4 の重篤なものも 10–20% 認められる 11）。その他、ドセタキセル 4）、パクリタキセル 4）、
カバジタキセル 12）、およびアルブミン懸濁型パクリ
タキセル 13）等のタキサン系抗がん薬においても下痢は頻度の高い有害事象として知られており、概ね
全 Grade で 約 20–50% 程 度、Grade 3–4 の 重 篤 な ものは数 % の発現を認めている。また、シスプラチ
ンに代表されるプラチナ系抗がん薬による下痢は、頻度は必ずしも高くないが、多くは 7–14 日程度で発現し、静注よりも腹腔内投与（特に hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy: HIPEC）においてその発現が多くかつ遷延性であることが知られている 9）。
分子標的薬
分子創薬の発展で近年の抗がん薬の開発の多く
は分子標的薬となっており、極めて多種多様の作用機序の薬剤が臨床で使用されるようになっている。
その多くが低分子のチロシンキナーゼ阻害薬であるが、その標的となる分子によっては抗体製剤においても相応の頻度で下痢の発現は認められる。分子標的薬として長らく使用されている上皮成長因子受容体（EGFR）阻害薬における下痢には、いくつかの機序が提唱されている。ひとつは、クロライドイオンの分泌を抑制的に制御する EGFR が過剰発現している正常な消化管粘膜に対して、EGFR 阻害薬がその調節経路を遮断することにより、クロライドイオンの分泌を亢進し、腸管内の水分量を増加させることで下痢を誘発するというものである 14, 15）。また、別の説としては、EGFR が発現している腸管上皮の成長と傷害治癒の減少につながる EGFR のシグナルを阻害することで、粘膜萎縮を引き起こすというものである 16）。また、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（mTOR）阻害薬では腸内細菌叢の不均衡や水分の吸収不良等が、ボルテゾミブでは自律神経障害の影響
や、イマチニブでは腸管に存在する自発運動のペー
スメーカー的な役割を担う Cajal（カハール）細胞の変性等の機序が考えられている。下痢の頻度が比較的高頻度な主な分子標的薬を表 2 4, 17–23）に列挙した。

免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 薬（Immune
Checkpoint Inhibitors: ICIs）
現在使用可能な ICIs は本邦において 6 種類ある。
ICIs 投与後の下痢の多くは、重篤化せずに経過観察
や食事内容の変更、対症療法にて比較的軽微な状態で経過することが多い。しかしながら、大腸炎に進展した際には、時に重症化して消化管穿孔を起こす
こともあり、注意を要する。大腸炎は文字通り大腸の炎症を意味し、通常、大腸内視鏡検査などの画像診断または大腸組織の病理学的診断が有用であることは言うまでもないが、症状としての下痢だけではなく、腹部所見を伴う腹痛や血便、発熱などもそれを疑う理由となり得る。
ICIs の投与後に認められる大腸炎などの免疫性腸炎は、動物モデルから腸管内の腸内細菌叢および食餌性抗原を標的としたエフェクター T 細胞の過剰な活性化や機能的な制御性 T 細胞（Treg）の欠損に起因すると考えられている。また、発現時期も投与直後から数ヶ月後まで様々であり、好発時期は 10
週前後とされている。しかしながら、イピリムマブ
投与終了後数ヶ月経過してから発現し死亡に至った例もあることから、従来の抗がん薬によって引き起こされてきた下痢とは発現様式に大きな違いがあり、そうした可能性を加味してモニタリングすることが重要となる 24）。
Pivotal な ICIs 単 剤 療 法 を 含 む 第 III 相 臨 床 試 験や pooled analysis の結果を基に下痢の発現頻度について表 3 25–30）にまとめた。抗 Programed cell death（PD）-1 抗体や抗 PD-L1 抗体はこれまで使用頻度が高かったこともあり、メタ解析などでその有害事象のプロファイルの違いが報告されている。抗 PD-1
抗体および抗 PD-L1 抗体の 125 試験（20,128 名）をまとめた報告では、下痢は全 Grade で 9.47% であり、全ての有害事象の中でも疲労（18.26%）、掻痒（10.61%）についで 3 番目に頻度が高かった（Grade
3 以上に限定しても 0.59% と 4 番目に多い事象であった）。また、ニボルマブは、ペムブロリズマブと比較して全 Grade および Grade 3 以上の有害事象の平均発現割合が高かった（オッズ比；1.28; 95% 信
頼区間（CI）［0.97〜1.79］、1.30; 95%CI［0.89〜2.00］）。
抗 PD-1 抗体は、抗 PD-L1 抗体と比較して、Grade 3以上の有害事象の平均発現割合が高かった（オッズ比；1.58; 95%CI［1.00–2.54］）が、がん種による発現割合の差はなかったとされている 31）。抗 Cytotoxic
T-lymphocyte associated antigen（CTLA）-4 抗 体 を 含
む ICIs の 48 試 験（6,938 名 ）の シ ス テ マ チ ッ ク レ
ビューでは、抗 CTLA-4 抗体は、Grade 3 以上の有害事象の発現において、抗 PD-1 抗体と比較してオッズ比；4.0; 95%CI［3.5–4.6］であり、全 Grade の大腸炎の発現においても、オッズ比；8.7; 95%CI［5.8–12.9］で 全 て の 免 疫 関 連 有 害 事 象（immune日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

17

表2
クラス

汎用される分子標的薬の下痢の頻度
薬剤名

抗 EGFR

25.9–51.6

エルロチニブ

18–57

3.0–6.0

アファチニブ

87–95

14.4–22.0

オシメルチニブ

41–58

1–2

セツキシマブ

13–80*
21–70*

2–28*
2–20*

トラスツズマブ

47.4–75*
7–63*

2.6–23.4*
1.6–5.6*

ペルツズマブ

48.3–66.8*

3–7.9*

イマチニブ

20–26

1

パゾパニブ

52

4

レゴラフェニブ

34–40

5–8

カボザンチニブ

64

12

スニチニブ

44–55.3

5–7.8

ソラフェニブ

43–55.3

2–7.8

ラパチニブ

Multi-targeted TKI

抗 VEGF
抗 mTOR
抗 EML4-ALK
抗 MEK
抗 CDK4/6

抗プロテオソーム
抗 PARP

Grade 3–4（%）

ゲフィチニブパニツムマブ
抗 Her2All Grade（%）

0.9–4.9

アキシチニブ55

11

バンデタニブ74

10

レンバチニブ59

8

ベバシズマブ20

2–6.7

アフリベルセプト

69.2

19.3

エベロリムス30

1–3

クリゾチニブ

50–60

0

セリチニブ

78–85

5–20

トラメチニブ45–50

0パルボシクリブ

21–26

1–4

アベマシクリブ

86–90

13–20

ボルテゾミブ57

7

カルフィルゾミブ

42.3

3.8

イキサゾミブ

45

6

オラパリブ

11–18

0

*；単剤および他剤との併用時の情報を統合

CDK: cyclin-dependent kinase; EGFR: epidermal growth factor receptor; EML4/ALK: echinoderm microtubuleassociated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase; HER2: human epidermal growth factor receptor 2;
MEK: MAPK ERK kinase; mTOR: mammalian target of rapamycin; PARP: poly（adenosine diphosphate-ribose）
polymerase; TKI: tyrosine kinase inhibitor; VEGF: vascular endothelial growth factor.
表3

免疫チェックポイント阻害薬単剤使用時における下痢の頻度

クラス

薬剤名

抗 CTLA-4 抗体
抗 PD-1 抗体

抗 PD-L1 抗体

18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16All Grade（%）

Grade 3–4（%）

イピリムマブ

33.8

5.8

ニボルマブ

12.7

0.5

ペムブロリズマブ

6.6

1.2

アテゾリズマブ

15.4

0.7

デュルバルマブ

18.3

0.6

アベルマブ

10.2

0

related adverse events:irAE）の中で最もリスクが高かった 32）。下痢以外の irAE においても、抗 CTLA-4抗体であるイピリムマブは、抗 PD-1/PD-L1 抗体に比べて発現頻度が高いとされており、ICIs どおしの併用によってさらにその頻度および重篤度も増加する。実際、イピリムマブとニボルマブの併用療法が多く行われている、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がんの第 III 相臨床試験における下痢の頻度は、それぞれ全 Grade および Grade 3 以上で44.1%/9.3%25）、17%/1.7%33）、27%/4%34）と高頻度に認められている。

【下痢の診断・評価】
下痢の重篤度を評価する指標として、CTCAEv5.03）がある（表 4）
。これはあくまで臨床試験での評価
を世界共通で比較検討可能にする目的で作成されているが、実地臨床においても活用されている。また、医療者評価である CTCAE だけでなく、患者自身による主体的な評価を適応した PRO（PatientReported Outcome）-CTCAE ™（version 1.0） の 日 本
語版である NCI-PRO-CTCAE ™ ITEMS—JAPANESE
Item Library Version 1.0 が 利 用 可 能 と な っ て い る
35）
（表 5）
。
上記の CTCAE はがん治療中に起こる様々な有害事象を評価する上での共通指標という意味では使いやすい反面、下痢の評価に関しては、ともすれば排便回数重視の指標とも読み取れ、便の性状や血性有無、下痢が続いている期間、便の量や腹痛等の随伴症状の有無などは必ずしも考慮されないため注意が必要である。我々薬剤師が接することの多いがん薬
物治療中の下痢に関しては、発症のタイミングや使用されている抗がん薬の種類などから、その多くは治療関連のものと推察される場合が多いことも事実である。しかし、ときにその原因が不明な非典型例
では対応に苦慮するケースも散見される。本稿で表4

CTCAE v5.0-JCOG による下痢の評価

Grade 1

Grade 2

ベースラインと比べて<4 回／ 日 の 排 便 回 数増加；ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が軽度に増加

ベースラインと比べて4–6 回／ 日 の 排 便 回 数増加；ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量の中等度増加；
身の回り以外の日常生
活動作の制限表5は、がん薬物療法が主な原因と考えられる治療関連の下痢（Chemotherapy-induced diarrheoa: CTID）に焦点を当てているため鑑別診断に関する詳細は割愛す
るが、そうした非典型例の対応を考える際には、極めて多くの鑑別疾患が想起されることも知っておく必要がある（表 6）36）。
また、担がん患者を診るという観点では、がんそれ自体の特性（神経内分泌腫瘍、結腸がん、悪性リンパ腫、甲状腺髄様がん、膵がん（特に膵内分泌
腫瘍）、褐色細胞腫等）によって下痢が引き起こされる可能性も知っておく必要があり、治療開始前の baseline での下痢の評価も重要となる。医原性のものとしては、消化管切除、回腸ストマ造設、骨盤内放射線療法や治療関連で開始および中止された薬剤なども下痢の原因となることがあり、下痢の評価と一口に言っても、カルテから整理すべき事項や患者から聞き取るべき情報は多岐にわたる。その他にも、少量便を頻回に排出し便意促迫と関連があるとされる偽性下痢（過敏性腸症候群や直腸炎を考慮）
や不随意的な便排出である便失禁（神経筋疾患、直腸肛門の解剖学的異常も考慮）なども下痢という表
現でまとめられていることもあり、実際の状況を詳細に聞くことで、症状緩和の解決の糸口になることもある。症状の聴取をする際には、便の性状に関する患者と医療者の相違が生じている可能性があれ
ば、Bristol Scale37）などの視覚的な情報を加味したツールを使用することも有用と考える。また、がん
薬物療法中であれば、採血での臨床検査値を比較的頻回に確認していることが多いが、下痢に特徴的な臨床検査所見はないため、重篤な下痢への進展を回避するために、脱水に伴う電解質や腎機能の変化に注意が必要となる。炎症反応や白血球数にも注意を要するが、合併した感染や抗がん薬それ自体による骨髄抑制の影響も加味して、総合的な判断が必要となる。
特殊な状況ではあるが、好中球減少性腸炎に伴う症状としての下痢にも注意を要する。好中球減少

Grade 3

Grade 4

ベースラインと比べて 7 生命を脅かす；緊急処回以上／日の排便回数 置を要する
増 加； 入 院 を 要 す る；
ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量の高度増加；身の回りの日常生活動作の制限

Grade 5
死亡

NCI-PRO-CTCAE TM ITEMS—JAPANESE による下痢の評価

a. この 7 日の間で、下痢をすること（ゆるい便や水っぽい便）がありましたか？
O

なかった

O

ほとんどなかった

O

ときどき

O

頻繁に

O

ほとんどいつも日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.161920日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

消化管・
感染性

消化管・
非感染性

全身性

分類

対応

診断基準の確認

内服歴、治療歴、大腸内視鏡等

食事摂取歴

年 齢・ 性 別・ 生 活 習 慣、 既 往 歴、随伴症状、大腸内視鏡

腹膜刺激徴候、内服歴や放射線治療歴

心血管リスク因子、造影 CT

内服歴

随伴症状、血清ホルモン値測定

抗原曝露歴、診断基準

特異的治療

原疾患の治療栄養変更

原疾患の治療薬剤の中止

各 臓 器 の 随 伴 症 状、 画 像 検 査、原疾患の治療グラム染色・培養

重要な病歴や検査

急性（原因曝露から 12 時間か水様・非血性で悪心嘔吐強い、水 対症療法（脱水補正±止痢剤）、ら 2 日ほど経って発症し、2 週様下痢、腹痛・発熱は比較的弱い
届出以内に軽快）

超急性（原因曝露から 4 時間以 食 事 摂 取 後 早 期 の 急 激 な 嘔 吐、対症療法（脱水補正）、届出
内に発症、48 時間以内に軽快） 下痢は軽い

経過

輸入感染症や性感染症関連（アメーバ赤痢、クラミジ
水平感染の蔓延、後天性免疫不全症候
ア、梅毒、淋菌、ヘルペスなど）、HIV 感染症は急性経群（AIDS）発症
過を取り、下痢は一旦自然停止するため注意を要する．

非定型下痢症

慢性（1ヶ月以上持続）原因により多彩対症療法（脱水補正±原因別治療薬）、届出脱水症、溶血性尿毒症症候群、Toxic 急性（原因曝露から 1–3 日以上 粘液便・血性、腹痛、テネスムス、 対症療法（脱水補正±止痢剤）、
megacolon
経って発症）
発熱
届出

脱水症

細菌（コレラ・ビブリオ・毒素原性大腸菌）

ウィルス（ロタウイルス、ノロウイルスなど）

小腸型下痢症

脱水症

大腸型下痢症

毒素（黄色ブドウ球菌、セレウス菌、ボツリヌス菌）

嘔吐下痢症

慢性

慢性

Collagenous collitis（NSIADs、ランソプラゾール、
チクロピジン、カルバマゼピン）、術後迷走神経切断・ 栄養障害
Hirshspurung 病、強皮症、短腸症候群、セリアック病

その他
生活の質（QOL）低下、
精神心理的疾患の合併

慢性

栄養障害

乳糖不耐症、難消化性甘味料、経管栄養

食事性（浸透圧物質性）

過敏性腸症候群（IBS）

慢性

大腸癌、消化管内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、甲状腺
癌の進行
髄様癌等）

腫瘍性

不明

急性

腸重積・憩室炎・虫垂炎・消化性潰瘍、炎症性腸疾患 急性腹症
（潰瘍性大腸炎・クローン病）、放射線腸炎（消化管穿孔、Toxic megacolon）

急性

炎症性

急性腹症（消化管壊死）

慢性

虚血性腸炎、腸間膜動脈血栓症、非閉塞性腸間膜虚血（NOMI）

薬剤性

虚血性

下剤乱用、抗生剤、Mg や Ca の制酸剤、ラクツロース、
マンニトール、コルヒチン、アルコール、非ステロイド
栄養障害
性抗炎症薬（NSAIDs）、アンジオテンシン変換酵素阻
害薬（ACE-I）、抗癌剤

甲状腺クリーゼ、副腎不全性ショック

甲状腺機能亢進症、副腎不全、糖尿病性神経障害

内分泌性

慢性

急性

アレルギー・アナフィラキシー反応、全身性エリテマ
トーデス（SLE）、移植片対宿主病（GVHD）

免疫性

アナフィラキシーショック、
多臓器不全

急性

危険な合併症

敗血症・髄膜炎、肺炎・尿路感染症・中耳炎、骨盤内感
敗血症、多臓器不全
染症、胆道系感染症、トキシックショック症候群

鑑別診断

プライマリケアにおける下痢の鑑別 36）を改変

感染性

病態・病型

表6

性腸炎は、主に細胞障害性抗がん薬の大量投与時に見られる急性かつ致死的な合併症の一つである。時に消化管粘膜の重度の炎症を引き起こすタキサン
系（ドセタキセルやパクリタキセル）やビノレルビ
ンとの関連性の報告が散見されており、治療強度の側面から相対的に造血器腫瘍に多いが、固形がんでも起こりうる事象である 38）。基本的には好中球数が500/µL を下回る強い骨髄抑制が生じた際に起こるとされており、下痢の他にも発熱、右下腹部痛、嘔気、嘔吐などを伴うとされているが、敗血症をきたしていることは必ずしも多くないとされている。ス
テロイド投与などがなされている場合には、そうした症状がマスクされることもあり注意が必要である。確定診断には CT 等での腸管壁の 4 mm 以上の
肥厚や Clostridioides difficile 関連腸炎や GVHD 等の除外などが必要とされており、我々薬剤師が診断をするわけではないが、がん薬物療法に起因したこうした重篤な病態の概念があることを知っておくことも重要である。
現在、がん患者における下痢に関する代表的なガイドライン（GL）としては、2004 年に大腸がんに お け る IFL（Irinotecan/Fluorouracil/Leucovolin）療法での重篤な下痢の発現を契機に改定された米国
臨床腫瘍学会（American Society of Clinical Oncology:
ASCO）39）と、2018 年 に 最 近 の 抗 が ん 薬 を 含 め て発刊された欧州臨床腫瘍学会（European Society of
4）Medical Oncology: ESMO）
から発出されたものがある。がん治療中の下痢の治療に際して両 GL ともに提唱しているのは、初期の評価によって、非複雑性（軽症）と複雑性（重症）とに判別することである。

CTCAE Grade で 1–2 かつ、けいれん、嘔気・嘔吐、Performance status（PS）の低下、発熱、敗血症、好中球減少、出血および脱水等の症状を呈していない
ものを軽症とし、Grade 3–4 もしくは 1–2 であっても前述のような症状が認められる際には重症に分類されている。

【下痢の治療】
細胞障害性抗がん薬、分子標的薬
CTID の治療アルゴリズムは上記のアルゴリズム
4）の重症度別に異なっている（図 1）。非複雑性の下痢の場合には、経口での補水や食事内容の変更（乳糖含有製品や高浸透圧性の健康食品の除去など）、
ロペラミドの使用等が推奨されている。ロペラミド
は末梢性オピオイドであることから、消化管での局所作用に留まり、全身症状を来さないと考えられており、海外での推奨投与量（初回 4 mg にて開始し、その後 2–4 時間毎もしくは水様便が続く限り 2 mg
を継続、1 日最大量 16 mg）と国内での添付文書上の用量（1 日 2 回 1 回 1 mg; 最大 2 mg/日）との乖離が著しい。もちろん添付文書上の適宜増減の範囲で、上限用量の倍量程度は患者の状況を見て許容されると考えられるものの、海外では薬局でも手に入る簡便さもあるためか、高用量投与（90–400 mg/日）で特段の副作用なく症状コントロールが出来た症例報
告がある一方で 40）、過量服用（64–1,600 mg）による重篤な心毒性（QT 延長、torsades de pointes、心停止等）の報告もある 41）。これらの報告は、GL での 14）
図 1 下痢への対処（治療的介入）CBC：全血球計算；CDI:

感染症
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1621

日最大用量を大きく逸脱しているため、極端な事例であり必ずしも参考にはならないが、仮に下痢が必発の抗がん薬を投与されている場合であっても、患者の年齢および背景によって 1 日上限用量の設定は慎重に考える必要がある。
オピオイドという観点では、アヘンチンキもロ
ペラミドの代替薬として使用可能とされており、ESMO GL でも言及されているが、10 mg/mL のモル
ヒネを含んでいるため、低用量（0.5 mL/回）からの少量で開始し、嘔気等の症状の発現にも注意を要する。
オクトレオチドは、複雑性（重症）の下痢、特に高用量でのロペラミド投与での改善が乏しい際に考慮される治療選択肢である。その作用機序はインスリン、グルカゴン、血管作動性腸管ペプチド（Vasoactive intestinal peptide: VIP）および胃酸の分泌を抑制することや、膵外分泌機能や運動性の抑制、消化管からの水、電解質や栄養素の吸収の増加など、複数あると考えられている。通常の使用量としては 100–150 µg/回を皮下もしくは経静脈的に 1
日 3 回で開始し、反応性を見つつ 500 µg/回（もしくは 25–50 µg/時で持続静注）まで増量するとされている。その他フルオロウラシルの解毒剤としての経口薬の Uridine Triacetate やブデソニド（副腎皮質ステロイド）、コレスチラミン（胆汁吸着薬）も治療薬として言及されているが、いずれも国内では未承認もしくは適応外での使用となる 4）。抗菌薬の使用に関してはあくまで複雑性の下痢を伴う重症例で、例えば好中球減少性腸炎などを疑う際に嫌気性菌までを考慮した広域スペクトラム（例；ピペラシリン／タ
ゾバクタム等）のものを選択するなどの状況で使用されるべきであり、下痢があるから盲目的にキノロン系抗菌薬を使用するということは抗菌薬適正使用の観点からも望ましくないため、アルゴリズムの記
載の解釈を誤らないようにしたい。
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）
下痢や大腸炎のみならず、ICIs の irAE の対応をまとめた GL は各種学会から提唱されており、筆者 が 知り得る限りでも国内 外 に日本 臨 床 腫 瘍 学会（Japanese Society Medical Oncology: JSMO）42）、ESMO43）、ASCO44）、全米総合癌センターネットワー
45）
ク（National Comprehensive Cancer Network: NCCN）、
国際がん免疫療法学会（Society for Immunotherapy ofCancer: SITC）Toxicity Management Working Group46）と複数の学術団体より発出されている。それぞれ記載内容に若干の相違があり、表 7 にまとめた。ICIs
投与時の下痢は炎症性の症状を呈し大腸炎に進展す
ることもあるため、細胞障害性抗がん薬や分子標的薬のそれと病態や対処が異なり、基本的には副腎皮質ステロイド薬の使用が適応となる。前述している
22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16が、下痢以外にも腹痛、血便や発熱等も合わせて認められる際には特に注意が必要である。そのため、安易でかつ盲目的な止瀉薬（ロペラミド等）の使用
は、下痢症状をマスクし症状の重症化をむしろ見逃してしまうという理由で、使用に対しての慎重論を発出している GL もある一方で、初期対応はロペラ
ミドを推奨しているものもあり、一様ではない。しかしながら概ね共通していることは、① Grade 1 相
当であれば ICIs を継続しつつ対症療法を試みること、② Grade 2 または腹痛や血便を伴う場合には
ICIs の投与を休薬（保留）し、全身性の副腎皮質ステ
ロイド薬の投与を検討すること、③ Grade 3 以上では全身性の副腎皮質ステロイド薬の投与をし、その上で不応であればインフリキシマブの投与を追加すること、④ Grade 3 以上の場合には、原則抗 CTLA-4
抗体は再投与しないことなどが挙げられる。
予防的投与
イリノテカンによって生じる早発性の下痢に対しては、その発症機序から、抗コリン薬であるアト
ロピンの投与が推奨されている。症状発現時の使用でも速やかに効果が現れるが、一度症状を発現す
ると、それ以降の投与でも繰り返し同様の症状を認めることが多いため、抗がん薬の前投薬の補液等に 0.25–0.5 mg 程度を混合して予防的に点滴静注することも可能である。また、イリノテカンによる遅発性の下痢に対しても、腸管内のアルカリ化等を目的とした経口薬の併用療法が報告されており、炭酸
水素ナトリウム；2 g/日、ウルソデオキシコール酸
300 mg/日、酸化マグネシウム 2–4 g/日の服用が必要とされている 47）。また、本邦で行われた半夏瀉心湯（シスプラチン／イリノテカン療法開始 3 日以上前から 7.5 g/日で毎食前に 21 日間継続服用；試験群）
によるランダム化比較試験においては、コントロー
ル群に比して Grade 3–4 の重篤な下痢の発現を有意に抑制したという一方で、下痢の頻度や持続期間については差がないとされている 48）。
分子標的薬の中でも、下痢の頻度および重篤度ともに高くほぼ必発とされているアベマシクリブにおいて、あくまで前向き臨床試験の報告であり確立された方法ではないが、アベマシクリブ開始後 4 週
間はロペラミド 1 回 2 mg を 12 時間毎に予防投与している報告もある 49）。

【まとめと今後の展望】
CTID の治療および予防において、制吐薬などに比べて近年画期的な薬剤が創出されているわけでもなく、その意味では支持療法としての手駒が少ない
ことは事実である。一方で、免疫チェックポイント

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1623

Grade 2

Grade 1

対処方法

・消化器専門医と協議
・PSL 換 算 0.5–1 mg/kg/day の 全
・3 日 以 上 遷 延 し て い れ ば、PSL
身性ステロイドを経口または経静0.5–1 mg/kg/day or ブ デ ソ ニ ド
脈投与で直ちに開始
9 mg の経口投与を開始（血性下痢・上記で症状悪化、もしくは 3–5 日がなければ）
以内に改善乏しい場合は Grade 3
・72 時間毎に患者とのコンタクトをとして扱う
取る
・Grade 1 に回復したら 30 日以上かけてステロイド漸減

・2–3 日の経過観察で軽快しなかった場合には投与を推奨しない

・消化器科医へのコンサルテーショ
・限られた症例にのみ PSL 10 mg/
ンを検討（便培養、便潜血陰性のday 以下の経口投与を開始
場合）・下 痢 が 継 続 す る 患 者 に つ い て は・下痢のみなら 2–3 日経過観察だが、・PSL /mPSL 1 mg/kg/day で
PSL 1 mg/kg/day（or 等 価 の ス
症状悪化、もしくは腹痛等の大腸
開 始、2–3 日 し て 改 善 な け れ ば
テロイド）で開始、Grade 1 以下炎 症 状 あ れ ば 直 ち に PSL 1 mg/
2 mg/kg/day へ増量に改善した場合には、少なくともkg/day（or 等 価 の mPSL）で 開・増量しても改善に乏しければイン
4–6 週間かけてステロイドの漸減
始
フリキシマブ or ベドリズマブの追・大腸内視鏡検査はインフリキシマ
・上 記 で 48 時 間 治 療 し て も 改 善 な加を検討
ブの早期治療の必要性を判別する
ければ直ちに PSL 2 mg/kg/day
手段として有効であり強く推奨さ（or 等 価 の mPSL）へ 増 量、 改 善
れる
した場合には、4–6 週間かけてス
テロイドの漸減

・感染が否定されていればロペラミ
・記載なし
ド等の使用は許容

・ロペラミドは適切な治療開始の遅れで重症化の懸念あり注意との記 ・記載なし
載あり

・適応となるが感染症の精査は要で、使用を強く推奨しない

止瀉薬の使用可否

・ロペラミド 2–3 日間の記載あり

ICIs の投与継続／再投与

・記載なし

・継続

SITC

・抗 CTLA-4 抗体は永続的な中止を・継続を保留（基本的に外来管理）
・Grade 1 以下になるまで投与保留
考慮・副腎皮質ステロイドが 10 mg/day（基本的に外来管理）· Grade 1 以下になるまで保留（基 ・抗 PD-（L）1 抗 体 は Grade 1 以 下
以下に減り、かつ Grade 1 未満に・抗 CTLA-4 抗体は永続的な中止を本的に外来管理）に回復で再開考慮・抗 PD-（L）1 抗 体 は 投 与 保 留 し、 症状改善を認めた場合に、抗 PD考慮
・消化器科医へのコンサルテーショ ・Grade 1 以下になるまで保留（基Grade 1 以下に回復で再開考慮（L）1 抗体；再開、抗 CTLA-4 抗体
・抗 PD-（L）1 抗 体 は Grade 1 以 下
ンを検討
本的に外来管理）と抗 PD-（L）1 抗体の併用の場合；に回復で再開考慮・消化器科医へのコンサルテーショ
抗 PD-（L）1 抗体のみ再開、ICIs のンすべき
用量減量は推奨されない・ロペラミドの記載あり

NCCN

・継続 休薬したとしても Grade 1・継続（休薬を検討しても良い）
以上に悪化なければ再開可能

ASCO

対処方法

・記載なし

止瀉薬の使用可否

・継続

ESMO

・補水
・症状モニタリング（改善なければ・補水・脱水のモニタリング
便培養等の感染症の精査を）
・24–48 時間以内に変化または進行・高繊維食、乳糖等を避ける
・食事内容の変更
・症状遷延または増悪する場合には、の度合いを追跡する・症状悪化について綿密なモニタリ ・14 日以上継続する場合には、PSL ・患者／介護者との電話による迅速
ラクトフェリンを確認し、陽性で・食事内容の変更
ング
0.5–1 mg/kg/day or ブ デ ソ ニ ドな連絡体制の促進
あれば Grade 2 として取り扱う、・症状が継続する場合は便培養、便（適応外）9 mg の経口投与を開始 ・遷延する場合には消化器科医への陰性でかつ感染症が否定されてい潜血検査を（血性下痢がなければ）コンサルテーションを検討
れば Grade 1 として治療し、メサ
ラジン、コレスチラミン（適応外）を追加投与する・継続

ICIs の投与継続／再投与

JSMO

表 7 各種学術団体より発出されている免疫関連有害事象（irAE）ガイドラインにおける下痢・大腸炎のまとめ24

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16・永続的な中止

・記載なし

・Grade 3 に同じ

ICIs の投与継続／再投与

止瀉薬の使用可否

対処方法

対処方法

・記載なし

・記載なし

・（m）PSL 1–2 mg/kg/day で 72 時
間治療しても改善なかった場合には、インフリキシマブやミコフェ
ノール酸モフェチル（MMF）やタ
クロリムスも考慮

・mPSL 1–2 mg/kg/day（or 等 価のステロイド）を症状が Grade 1以下に改善するまで継続し、4–6
週かけて漸減、2–3 日しても改善 ・Grade 3 に同じなければ、早急にインフリキシマ
ブ 5–10 mg/kg, それにも不応であればベドリズマブの投与を検討

・Grade 3 に同じ

・記載なし

・ロペラミドを 4 mg で開始し、その 後 毎 食 前 30 分 と 下 痢 の 都 度
2 mg を追加し、下痢なしが 12 時 ・記載なし
間 継 続 す る ま で（1 日 16 mg を 上
限）

・記載なし

・永続的な中止（入院での治療）

・血液、便の培養による感染症の精査、炎症マーカーや画像、内視鏡
検査、消化器専門医へのコンサル
テーション
・直 ち に PSL 換 算 1–2 mg/kg/day（or 等価の mPSL）の全身性ステ
ロイドの経静脈投与を開始
・上記で改善した場合には、4–6 週
間かけてステロイドの漸減、改善
な け れ ば PSL 2 mg/kg/day（or
等価の mPSL）を 3 日間投与、他の 抗 炎 症 薬（ イ ン フ リ キ シ マ ブ
5 mg/kg, ベドリズマブ）の追加を
考慮

・記載なし

・永続的な中止
・継続を保留・臨床的に必要とされる場合入院さ・抗 CTLA-4 抗体の再導入は、再発・永続的な中止せるべきである．外来で管理されのリスクが高いため個別に検討す・入院での症状緩和を検討ている患者は非常に注意深い監視べきが必要

・入院を考慮するか、または脱水症
・消化器専門医と協議
または電解質の不均衡のある患者
・PSL 換 算 1–2 mg/kg/day の 全 身の外来施設を検討する
・mPSL 1–2 mg/kg/day の 経 静 脈性ステロイドを経静脈投与
・直 ち に（m）PSL 1–2 mg/kg/day
・PSL 1–2 mg/kg/day（or 等 価 の投与で治療（2 日間）
・上記で 3 日以内に改善乏しい or 改
を経静脈投与で治療開始（Grade
ステロイド）で開始、Grade 1 以 ・2 日間で反応しない場合には、イ
善後に再増悪した場合、インフリ2 で 72 時間治療しても改善なかっ
下に改善した場合には、少なくとンフリキシマブ or ベドリズマブをキシマブ 5 mg/kg の追加を検討た場合も含む）も 4–6 週間かけてステロイドの漸追加投与することを積極的に考慮
・Grade 1 に回復するまで同用量の ・基本入院での管理
減する
ステロイド投与の継続、改善後は・上記で 3–5 日経過後も改善なけれ
4 週間以上かけて漸減
ばインフリキシマブ等を考慮

PSL: プレドニゾロン；mPSL: メチルプレドニゾロン．

Grade 4

Grade 3SITC・ロペラミドは適切な治療開始の遅・記載なし
れで重症化の懸念あり注意

NCCN

止瀉薬の使用可否

ASCO

ICIs の投与継続／再投与

ESMO

・抗 CTLA-4 抗体は永続的な中止す・継続を保留べき・抗 CTLA-4 抗体は中止
・抗 CTLA-4 抗体は永続的な中止
・抗 CTLA-4 抗体の再導入は再発の ・抗 PD-（L）1 抗 体 は Grade 1 以 下 ・抗 PD-（L）1 抗 体 単 剤 は Grade 1
・抗 PD（L）1 抗 体 は Grade 1 以 下
・継続を保留（入院を考慮する）
リスクが高いため個別に検討すべに回復で再開考慮
以下になっていれば再開検討に回復で再開考慮
き・Grade 1 以下になるまで保留（入 ・入院での症状緩和を検討
院を考慮する）JSMO

表 7 つづき
表 7 各種学術団体より発出されている免疫関連有害事象（irAE）ガイドラインにおける下痢・大腸炎のまとめ

阻害薬の登場によって、多くのがん種で治療体系が大きく変化しつつあり、その有害事象の中でも下痢や大腸炎は頻度こそ必ずしも高くはないが、致死的な症例の報告も散見される。CTID の治療そのもの
はロペラミドでの対症療法だけでは十分でなく、特に今後増えてくるであろう免疫チェックポイント阻害薬と分子標的薬などの機序の異なる薬剤どおしの併用療法の際の有害事象において、どちらの薬剤の可能性がより原因として確からしいのかを判断する素養も重要になってくる。前述の通り、それは対処方法が異なるからに他ならず、がん患者に多く接する薬剤師にとって、薬学的な知識や経験を生かすべ
く積極的な介入が望まれる。
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JASPO 奨励賞の授与について
一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会 理事長

加藤 裕芳

日本臨床腫瘍薬学会（JASPO）の定款の目的には、がんの薬物療法に関する学術研究を進歩させ、科学的根拠のあるがん薬物療法の開発および普及を推進するとあります。この度、橋本浩伸氏らの研究論文が「THE
LANCET Oncology」に掲載されました。とても喜ばしいことだと思っております。つきましては、その功績をたたえるべく学会から橋本氏に奨励賞を授与することが、2 月の理事会において決定しました。授与式を学術
大会 2020 の懇親会にて行い、多くの皆様方にご報告申し上げる予定でおりましたが、大会中止によりそれが叶わず、本日がん研究センター中央病院におきまして、橋本氏に授与したことをご報告申し上げます。
橋本氏らの研究グループは、医師・薬剤師主導の第Ⅲ相ランダム化比較試験において、抗がん剤治療における悪心・嘔吐の予防薬としてオランザピン 5 mg の有用性を明らかにし、新たな制吐療法を示しました。これ
により、多くのがん患者がより苦痛のない抗がん剤治療を受けることが可能になったと思います。
これからも会員の皆様方の学術研究が益々盛んになることを願っております。
受 賞 者：橋本 浩伸（国立研究開発法人 国立がん研究センター 中央病院 薬剤部）
論文題名：Olanzapine 5 mg plus standard antiemetic therapy for the prevention of chemotherapy-induced nausea andvomiting (J-FORCE): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial.
雑 誌 名：The Lancet. Oncology. 2020 Feb; 21(2); 242–249.
2020 年 6 月 10 日

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1629

総 説

J-FORCE 試験
橋本浩伸

表 1 HEC を対象とした APR の有効性を検証する第 III 相
試験の結果

1. はじめに化 学 療 法 誘 発 性 悪 心・ 嘔 吐（Chemotherapy
Induced Nausea and Vomiting、以下「CINV」）は患者
にとって非常に不快な有害事象の一つである。
CINV の発現頻度は、使用する抗がん薬の催吐性に大きく影響され、高度催吐性（Highly emetogenic
chemotherapy:HEC）に 分 類 さ れ る 抗 が ん 薬 治 療に お い て 制 吐 療 法 を 施 さ な か っ た 場 合、 嘔 吐
発 現 割 合 は 9 割 を 超 え る と さ れ て い る 1）。 催 吐
性 分 類 は National Comprehensive Cancer Network（NCCN）、Multi Association of Supportive Care inCancer（MASCC）、American Society Clinical Oncology（ASCO）、日本癌治療学会のガイドラインのいずれにおいても同様の記載であり 2–5）、CINV への考え方
は、世界的にほぼ統一されていると言える。
HEC における悪心・嘔吐対策は、治療継続や悪心・嘔吐により患者の生活の質が低下に関係する事から、そのマネジメントは医療従事者にとって重要な課題であると言える。

2.

HEC に対する標準治療

日本癌治療学会から発刊されている制吐薬適正使用ガイドラインにおける HEC に対する制吐療法 で は、 セ ロ ト ニ ン（5-hydroxytriptamine 3: 5HT3）
受 容 体 拮 抗 薬、 ニ ュ ー ロ キ ニ ン-1（NK1）受 容 体
拮 抗 薬、 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド（ デ キ サ メ タ ゾ ン
Dexamethasone: DEX）の 3 剤 併 用 が 推 奨 さ れ て い
る 5）。
HEC を対象とした 3 つの第 III 相試験において、第 1 世 代 の 5HT3-RA で あ る オ ン ダ ン セ ト ロ ン と
DEX の 2 剤併用に比べアプレピタント（APR）を加
国立がん研究センター中央病院薬剤部
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.16

筆頭著者

制吐療法

CR 割合（全期間）Hesketh

オンダンセトロン+DEX+
APR/placebo

72.7% vs. 52.3%,
p< 0.001

Poli-Bigelli

オンダンセトロン+DEX+
APR/placebo

62.7% vs. 43.3%,
p< 0.001

Chawlaオンダンセトロン+DEX+
APR/placebo

71.0% vs. 43.7%,
p< 0.05

えた 3 剤併用の制吐療法が、全期間の CR 割合において有意な改善が証明された（表 1）6–8）。
また、第 2 世代の 5HT3-RA であるパロノセトロ
ン（PALO）は、血漿中消失半減期が約 40 時間と長く、今までの第 1 世代の 5HT3-RA（グラニセトロン（GRA）、オンダンセトロン、アザセトロン）と比べ、特に遅発期の悪心・嘔吐に抑制効果を示すと考えられ臨床導入された。日本では APR の薬事承認前に、HEC を対象とした制吐療法として、第 1 世代の 5HT3-RA である GRA と DEX の制吐療法と、第2 世代の 5HT3-RA である PALO と DEX の制吐療法に 関 す る 第 III 相 比 較 試 験（PROTECT 試 験 ）が 実施された。その結果、GRA 群の嘔吐なしかつレス
キュー薬使用なし（Complete Response: CR）の割合の急性期 73.3%、遅発期 44.5%、全期間 40.4% に対して、PALO 群の CR 割合は急性期 75.3%、遅発期56.8%、全期間 51.5% であり、遅発期と全期間において有意に良好であることが示された 9）。
制吐薬適正使用ガイドラインによれば、HEC での標準制吐療法としては、APR+5HT3-RA+DEX の3 剤併用が推奨されている。APR は1 日目125 mg（2、3 日目
80 mg）、静注の場合は150 mg と5HT3-RA+DEX9.9 mg
静 注（12 mg 経 口 ）（2–4 日目8 mg 経 口 ）が 推 奨されている。HEC に対する制吐療法として、APR+5HT3RA+DEX における、5HT3-RA の第1 世代（GRA）と第2 世代（PALO）を比較する第 III 相試験（TRIPLE 試験）が行われた 10）。主要評価項目である、全期間の CR 割
合は GRA 群59%、PALO 群66%（odds ratio 1.35, 95%CI
0.99-1.82, p=0.0539）と PALO の優越性は示されなかったが、副次評価項目である遅発期の CR 割合は GRA
群59%、PALO 群67%（odds ratio 1.45, 95%CI 1.07-1.96,
p=0.0142）と PALO 群が良好であり、同ガイドライン
においても HEC の CINV の予防として、APR+5HT3RA+DEX の3 剤併用には PALO が好まれるとされている 5）。

3. オランザピン
非定型抗精神病薬であるオランザピン（Olanzapine: OLZ）はドパミン、セロトニン、アドレ
ナリン、ヒスタミン、ムスカリンなどのさまざまな受容体に対して拮抗作用を示す。このような作用機序は吐き気や嘔吐を抑制する可能性が高いと考えられており、制吐剤として研究されてきた。ASCO、
NCCN ガイドラインでは CDDP を含む高度催吐性リ
スク抗がん薬に対しては 5HT3 受容体拮抗薬+NK1受容体拮抗薬+DEX に OLZ の併用が提示されている。その投与量は 10 mg であり、ASCO、NCCN ガ
イドラインにおいても高齢者や過剰な鎮静を経験した症例では 5 mg を考慮すべきと述べられている 2, 4）。本邦においても公知申請により 2017 年 6 月から制吐薬として使用できるようになった。制吐薬
適正使用ガイドラインでは、推奨用量や使用方法については未だ検証中としており、適切な患者への慎重な投与を求めている。

図1

4.

J-FORCE 試験

国外における OLZ の投与量は 10 mg でありその根拠となる第 III 相試験は Navari らにより報告され、アプレピタント、5HT3-RA、DEX への OLZ の上乗せ効果を検証する事を目的に実施された。主要
評価項目である悪心なし、副次評価項目である CR
割合の全ての期間において優越性が検証された 11）。
一方、日本国内の日常診療では OLZ 5 mg が広く用いられており、HEC であるシスプラチン（CDDP）
レジメンを対象に APR、5HT3-RA、DEX、OLZ 5 mgの有効性および安全性を評価する第 II 相試験が実施され、いずれの試験においても有効性が確認された。特に国立がん研究センターを中心に 6 施設の共同による APR、5HT3-RA、DEX に OLZ10 mg または
5 mg 上乗せした場合の有効性と安全性評価するランダム化第 II 相試験の結果では主要評価項目を遅発期の CR 割合とし 10 mg 群で 78%、5 mg 群で 86%であった 12）。一方、有害事象である眠気は 10 mg 群
で 53%、5 mg 群で 46% であったことから 5 mg を有望な用量と判断し、5HT3-RA、DEX への OLZ 5 mgの上乗せ効果を検証するプラセボ対照二重盲検ランダム化第 III 相比較試験（J-FORCE 試験）を計画した。
主要評価項目は遅発期の CR 割合とし予定登録症
例数 690 例を国内 30 施設の参加のもと 2 年の予定登録期間で実施された（図 1）。約 1 年半で 710 例（オランザピン群 356 例、プラセボ群 354 例）の登録を得た。プロトコール治療未実施例 4 例と治療 1 日目
で試験中止となった 1 例を除いた 705 例（オランザ
ピン群 354 例、プラセボ群 351 例）を有効性の解析
対象集団とした。遅発期の CR 率はオランザピン群

J-FORCE 試験シェーマ
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1631

図2J-FORCE 試験

表2

CTCAE v4.0 *Exact

治療関連有害事象

value

79%、プラセボ群 66%（P<0.001）であり CDDP を含む高度催吐性抗がん薬においては標準 3 剤に OLZ
13）5 mg の上乗せ効果が検証された（図 2）。
有害事象は、Grade3 の治療関連 adverse event として便秘（constipation）と傾眠（somnolence）を OLZ
群で 1 例ずつ認めた。全 Grade では傾眠、ふらつ
き、口喝が OLZ 群で多く認められた（表 2）。

5. おわりに
今回 J-FORCE 試験を紹介した。嘔吐なしの割合
は 8 割と成績は向上している。しかし、臨床現場ではオランザピンを併用した 4 剤を用いても悪心・嘔吐に悩まされる患者を目の当たりにすることがあり、更なる研究、現在得られている知見を十分に活用できるように普及する事が重要であると考える。
引用文献
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

CR 割合Vol.16

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1633

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会