2017/7/7

Rhodes A, et al. Crit Care Med 2017; 45:486

2017年 7月7日

第5回山の手救急の会 敗血症勉強会

何故，重症患者に対する栄養支持療法は停滞局面に突入したのか？
～目指せ，Beyond the Guidelines！～

T. NUTRITION
2. We recommend against the administration of parenteral nutrition alone orin combination with enteral feeds (but rather to initiate IV glucose andadvance enteral feeds as tolerated) over the first 7 days in critically illpatients with sepsis or septic shock for whom early enteral feeding is notfeasible.
(strong recommendation, moderate quality of evidence)

筑波大学 医学医療系 消化器外科
筑波大学大学院 人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻 外科学
筑波大学附属病院 消化器外科
ひたちなか社会連携教育研究センター

寺島 秀夫
University of Tsukuba

4. We suggest either early trophic/hypocaloric or early full enteralfeeding in critically ill patients with sepsis or septic shock; if
trophic/hypocaloric feeding is the initial strategy, then feeds should
be advanced according to patient tolerance.
(weak recommendation, moderate quality of evidence)•We defined feeds as trophic/hypocaloric if goal feeds were 70% or less ofstandard caloric targets for at least a 48-hour period before they weretitrated toward goal.

•Since the present evidence does not suggest harm with early versus delayed
institution of enteral feeding, and there is possible benefit from physiologic
evidence suggesting reduced gut permeability, inflammation, and infection
risk, the committee issued a weak recommendation to start feeding early inpatients with sepsis and septic shock.

•Limiting caloric intake stimulates autophagy, which is considered a defense
mechanism against intracellular organisms and therefore raises the possibility
that this approach could reduce infection risk.

Early full feeding (Target feeding)の有害性～理論に基づく論証～

Rhodes A, et al. Crit Care Med 2017; 45:486

University of Tsukuba

Key point
ｽﾄﾚｽﾎﾙﾓﾝ
ｻｲﾄｶｲﾝ

侵襲下 エネルギー投与のパターン分類

侵襲時のエネルギー供給

Key point※ 内因性エネルギー供給：侵襲反応，外因性エネルギー供給：栄養療法

異化＝内因性エネルギー供給
脂肪グリコーゲン

REE

外因性エネルギー供給

脂肪酸① 内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給 < REE

栄養療法

飢餓に対する糖新生

エネルギー供給

筋タンパク質内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給“Underfeeding”② 内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給 ≒ REE

内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給

エネルギー供給“Just enough”③ 内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給 > REE

Energy requirement ≠ REE

内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給

日外会誌 1993;94: 1-12

1“Overfeeding”

2017/7/7Autophagy

侵襲下のOverfeeding が惹起する有害事象

Key Point（自食作用）

Tight Glycemic Control: TGC

Overfeeding
TGCにより制御可能

過剰エネルギー投与

Glucose Toxicity

ミトコンドリアで発生する過度の酸化ストレス

Nutritional Stressand / or（高血糖）Autophagy障害

炎症反応の増幅

感染助長通常は，細胞に“garbagedisposal (廃棄物処理）”サービスを細胞に提供＝“Cellular refreshing”

TGCでは制御不能

CO2
産生増加

REE増加

細胞傷害の骨格筋
蛋白代
謝障害

分解亢進

修復遅延

エネルギー基質
過剰が要因

飢餓時は生存のための栄養源を提供＝“Catabolism”

水分貯留，浮腫増悪

多様なストレス因子で誘導され，タンパク凝集体・酸化脂質・傷害を受けた細胞小器官・細胞内病原体を分解する．

条件付き必須アミノ酸
供給不足

静脈経腸栄養 2009; 24：1027 改変
日集中治会誌 2013：20：359

Joshua D. Rabinowitz, et al： Science 2010；330：1344

早期PN

Autophagy：制御シグナル

Autophagy（自食作用）促進抑制• 持続投与• 大量投与Key Point

Amino acids / Glucose

Autophagy 障害は，臓器機能障害からの回復遅延，感染症助長を誘発する．
Autophagyの機能改善・維持に“適度な飢餓”の設定が有用である！
水島昇：細胞工学 2005; 24:558

Choi AM, et al: N Engl J Med 2013;368:651-62

分岐鎖アミノ酸の異化と関連するアミノ酸代謝マップ：

グルコース投与とインスリン投与が惹起する“負のスパイラル”

アラニンと条件付き必須アミノ酸（グルタミン，アルギニン）の生成

 骨格筋からの生理的なアミノ酸供給障害

Insulin

抑制*

BCAA

α-KG

AlaGlupyruvate

BCKA

GlnHolecek M, et al: Nutrition 2010; 26: 482
Wu G: J Nutr 1998; 128:1249
Witte MB, et al: WOUND REP REG 2003; 11:419* Nygren J, et al: Diabets 2003;52:1377→ 条件付き必須アミノ酸；グルタミン・アルギニン供給減少

NH4+BCAAT, branched-chain aminotransferase

CitArgEur Surg Res 2015; 54: 34

内因性インスリン分泌・外因性インスリン投与の増加→ BCAA減少

BCAAT 病的な筋タンパク質分解（変性）の亢進Skeletal muscle

インスリン療法によってOverfeedingに続発する高血糖を是正しようとする

BCAA, branched-chain amino acid
BCKA, branched-chain keto acid
α-KG, α-ketoglutarate
Glu, glutamate
Ala, alanineGln, glutamine
Cit, citrulline
Arg, arginineと，骨格筋に多量のグルコースが取り込ませることになり， 酸化ストレス
亢進を来たし，病的な筋タンパク質分解が惹起されるEur Surg Res 2015; 54: 342

2017/7/7

EPaNIC Study

Early full feeding (Target feeding)（The Early Parenteral Nutrition Completing Enteral Nutrition in Adult Critical Ill Patients)～毒の証明～
早期PN群

後期PN群

EPaNIC Study*

ICU Day 1

2

エネルギー 400 800
投与目標 kcal/day
20% グルコース

37
女性

ICU Day 1
男性

年齢＞60歳243030 ≒推定REE36

年齢≦60 歳237kcal/kg/day*Casaer MP, et al. :N Engl J Med.2011； 365:506＋強化インスリン療法“IIT”; BS levels 80-110mg/dl

EPaNIC trial 注目すべき結果

エネルギー投与の実際

 ICU死亡率・在院死亡率は両群間で有意差なし． ADLも有意差なし．

早期PN開始群

後期PN開始群後期PN開始群（n=2328）
平均血糖値mg/dl
8日間以内に生存でのICU退室ICU滞在期間（中央値）

早期PN開始群（n=2312）

102±141750(75.2%)
3 [2-7]

P値

107±181658(71.1%)
4 [2-9]< 0.0010.007
0.02＜605(26.2%)447(19.3%)
174(7.5%)98(4.2%)

0.008
0.009
0.05
0.006

＜16.0930(40.2%)
10[2-23]674(38.4%)
397(22.6%)< 0.001
0.006
0.008< 0.0010.05

生存で早期にICU退室する傾向6.3% 増加（HR 1.06, P=0.004)

新たな感染症発現531(22.8%)381(16.4%)
142(6.1%)64(2.8%)

気道感染
BSI
軟部組織感染ICU滞在中のCRP最高値 mg/dl
2日間以上の人工呼吸管理
透析療法の期間
γ –GTP上昇＞79.5IU/L
ALP上昇＞404IU/L（ALT・AST上昇は有意差なし）

Casaer MP, et al. :N Engl J Med.2011； 365:506

Casaer MP, et al. N Engl J Med.2011； 365:506

EPaNIC Study 注目すべき結果

急性高血糖が生体防御機能に及ぼす悪影響
知見

サブグループ解析：
微小血管の反応

早期経腸栄養が外科的な理由から禁忌になるハイリスク患者（517人；難易度の高い呼後期PN開始群

IIT施行にもかかわらずP値

早期PN開始群＜29.9%
生存で早期にICU退室する傾向が20% 増加（HR, 1.20; P=0.05)

40.2%

備考

局所炎症と組織障害が発現している間は血管拡張性が低下，反応性NO産生が障害

吸器・食道・腹部・骨盤手術）を抽出．予想通りに，7日目までのENは0 kcal（中央値）．

新たな感染症発現19.1826(36.3%)
7 [3-16]583(32.6%)357(19.9%)

白血球の接着と移動

白血球と内皮細胞での接着分子発現が増加

補体系

補体機能低下 ; 産生増加

in vitro と in vivoで実証
主としてin vitroの糖尿病研究 急性高血糖での研究はごく少数

好中球機能障害の閾値≒血糖値 200 mg/dL

0.01

サイトカイン ネッﾄワーク

炎症性サイトカイン増加

ケモカイン産生

ケモカイン転写増加in vitro と in vivoで実証(TNF-α，IL-1β，IL-6)

Nielson CP: Diabetes 1989; 38: 1031
血漿濃度は評価されていない(MCP-1, HCC-4,MCP-3, IP-10, TARC)

Casaer MP, et al. :N Engl J Med.2011； 365:506

急性期の重症患者に対して早期PNにより外因性にREEを充足させようとすることは全くの逆効果であり，有害である．

相反する研究あり

走化性多核白血球の走化性移動障害

貧食能多核白血球の貧食能障害

in vitro と in vivoでほぼ一致した結果

ROS産生

ROS産生の低下，Myeloperoxidaseは変化なし

相反する研究あり

好中球アポトーシス

LPS投与後に増加．

in vitroの研究はごく少数

Turina M. et al : Crit Care Med 2005 ; 33: 1624を改変

3

2017/7/7

Role of Disease and Macronutrient Dose in the Randomized
Controlled EPaNIC Trial③ タイプが異なる主要栄養素は，Early PN で観察された“逆効果”において異なる影響を及ぼしていた可能性はないのか？；
特に，グルコース vs. タンパク質/アミノ酸

A Post Hoc Analysis
Casaer MP, et al: Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 247–255

より早期にICUから生存状態で退室する尤度

EPaNIC trial が提起する 疑問に対する事後解析結果：

Glucose有利① Early PNは患者の重症度に関係なく悪影響を及ぼしていたのか ？

早期栄養においては，グルコース投与量よりもタンパク質/アミノ酸投与量の方が回復遅延の原因になっているように見える．
Autophagyの抑制:
アミノ酸＞グルコース② 栄養投与量とアウトカムに“量依存性”の関係があるのか？
 主要栄養素投の投与量が少ないほど，より早期の回復に結び付いた．
 経静脈的 / 経腸的にかかわらず，投与量が多くなるにつれて回復が着実に遅延していた．

Protein不利• PNかENか，栄養投与経路の問題ではない．
• 問題の核心は“栄養投与量”にある！

目標投与量/日における10%増量あたりの“効果量”
Casaer MP, et al: Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 247
目標投与量/日における10%増量あたりの“効果量”

CALORIES Trial *の功績：
EPaNIC study 事後解析結果をダメ押し
Energy targets: 25 kcal/kg/day(reaching within 48 to 72 hours)*Harvey SE, et al. N Engl J Med 2014; 371:1673
N Engl J Med 2014; 371:1673

Our results potentially support the hypothesis that among patients
receiving early supplemental parenteral nutrition, the dose is moreassociated with harm than is the route of delivery.

要は“エネルギー投与量”の問題
ICU入室後5日間，エネルギー投与量 （≒20 kcal/kg/day）が同等であると，

 早期PNと早期ENの効果と副作用に差はない
 早期ENの優位性が消滅する

エネルギー投与量は同等

42017/7/7

Critical Care 2016; 20:117

リスク比 0.55, P=0.003

n.s.

18 RCTs including “CALORIES Trial”, a total of 3347 patients
Conclusions:
In critically ill patients, the use of EN as compared to PN has no effect onoverall mortality but decreases infectious complications and ICU LOS. Thismay be explained by the benefit of reduced macronutrient intake rather thanthe enteral route itself.

リスク比 0.64, P=0.004

停滞局面突入を如実に体現した研究
Permissive underfeeding vs. Target feeding :“First RCT”*

Permissive underfeeding (40 to 60%*): N=448
vs.
Standard enteral feeding (70 to 100%*): N=446*Arabi YM, et al. Am J Clin Nutr 2011;93:569

Up to 14 days

*calculated caloric requirements

Arabi YM, et al. N Engl J Med 2015;372:2398

Exogenous nutrition administration
前回と同等71%, ≒16.2 kcal/kg/day

侵襲下，エネルギー投与の指針:寺島案

Protein requirement: 1.2-1.5 g/kg/day

必要最低限度
急性期の極期

6～9 kcal/kg BW/day≦

エネルギー投与の上限

15 kcal/kg BW/day≦

46%, ≒10.4 kcal/kg/day
一般的な急性期

6～9 kcal/kg BW/day≦

25～30 kcal/kg/ BW/day

回復期

Caloric Intake

Protein Intake

慢性期に移行

6～9 kcal/kg BW/day≦

静脈経腸栄養 2009；24：1027
日集中治会誌 2013：20：359
Arabi YM, et al. N Engl J Med 2015;372:2398

5≦20～25 kcal/kg BW/day≦25（～30）kcal/kg BW/day2017/7/7

90-day mortality
27.2%

28.9%, P=0.58

Our finding supports the notion that higher caloric intake may be
associated with kidney injury.

<Arabi YM, et al. N Engl J Med 2015;372:2398

Arabi YM, et al. N Engl J Med 2015;372:2398

key point

Outcomes: Effects on Protein Metabolism

侵襲下における栄養療法の効果と限界
ｽﾄﾚｽﾎﾙﾓﾝ

飢餓ｻｲﾄｶｲﾝ

異脂肪

グルコーゲン

筋タンパク質Our study does not support the premise that higher caloric
intake attenuates protein catabolism in critically ill patients.

栄養療法
ｴﾈﾙｷﾞｰ・基質供給

化
脂肪酸糖新生アウトカム“Protein sparing”
タンパク質節約効果
窒素平衡 正転：タンパク質合成促進
N Engl J Med 2015;372:2398

感染・損傷

ｽﾄﾚｽﾎﾙﾓﾝ・ｻｲﾄｶｲﾝ
解 糖

TNF / IL-1 / IL-6

糖新生

ｸﾞﾙｺｺﾙﾁｺｲﾄﾞ

ｸﾞﾙｺｰｽ
乳酸

APPs

乳酸・ピルビン酸
アミノ酸解糖※APPs: acute phase proteins（急性期蛋白；CRPなど）

 生体防御に関わるタンパク質 組織損傷の修復

侵襲時の蛋白異化反応

 Two studies compared normocaloric feeding (77 % of goal) with
19.3 kcal/kg/day
trophic feeding (20 % of goal)

必要経費 Four studies compared normocaloric feeding (72 % of goal) with
18 kcal/kg/day
permissive underfeeding (49 % of goal)

筋タンパク質分解12.3 < 15 kcal/kg/day

Conclusion:
No difference in the risk of acquired infections, hospital mortality, ICU
length of stay or ventilator-free days between patients receiving intentional
hypocaloric as compared to normocaloric nutritional goals.

筋タンパク質分解：・白筋＞赤筋・ﾕﾋﾞｷﾁﾝ/ﾌﾟﾛﾃｱｿｰﾑ，Ca/ｶﾙﾊﾟｲﾝが筋細線維タンパク質を分解
INTENSIVIST 2013; 3:373改変

6

2017/7/7

Key point

侵襲下 エネルギー投与のパターン分類

高度侵襲下のエネルギー投与量は，どのように算定したら良いのか？

※ 内因性エネルギー供給：侵襲反応，外因性エネルギー供給：栄養療法

REE① 内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給 < REE
飢餓に対する

内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給

エネルギー供給Overfeedingの予防策は？

“Underfeeding”② 内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給 ≒ REE

内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給“Just enough”

Nutritional Stress③ 内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給 > REE

内因性エネルギー供給＋外因性エネルギー供給“Overfeeding”
University of Tsukuba

高度侵襲下，Overfeeding を回避するエネルギー投与法

侵襲下，エネルギー投与の指針:寺島案

Key wordは“適度な飢餓”
必要最低限度

適度な飢餓による内因性エネルギー供給

内因性

急性期の極期エネルギー供給
侵襲反応
栄養療法

≒

一般的な急性期

REE

6～9 kcal/kg BW/day≦
6～9 kcal/kg BW/day≦

慢性期に移行

エネルギー供給

15 kcal/kg BW/day≦≦20～25 kcal/kg BW/day

25～30 kcal/kg/ BW/day

回復期

外因性

エネルギー投与の上限

6～9 kcal/kg BW/day≦≦25（～30）kcal/kg BW/day

静脈経腸栄養 2009；24：1027
日集中治会誌 2013：20：359

ストレスホルモン・サイトカイン

Rhodes A, et al. Crit Care Med 2017; 45:486

高度侵襲早期における栄養療法のポイント
 内因性エネルギー供給を認識することで Overfeeding を回避

9 / 10 / 11. We recommend against
 the use of IV selenium ENまたはONS（経口栄養補給）が第一選択：回復状態に応じて（自然に）増量 → 最も容易な Overfeeding 予防策

 “Trophic feeding” （10~30mk/hr or 500 kcal/day）有益な戦術(strong recommendation, moderate quality of evidence)
 the use of arginine(weak recommendation, low quality of evidence)

 早期PN施行時は，エネルギー投与量の上限≦15kcal/kg/dayとするべき the use of glutamine(strong recommendation, moderate quality of evidence) インスリン持続投与を必要とする場合，エネルギー投与量を減量
 Pharmaconutrient (Glutamine, Fish oil)の投与は禁忌（逆効果） タンパク質投与の強化は禁忌である可能性
University of Tsukuba

7

2017/7/7

Pharmaconutrientに対する考察

侵襲下の高タンパク食による遊離アミノ酸過剰がもたらす危険性 アミノ酸はほとんど酸化されて尿素になるが，尿素の多量産生は糸球体の溶質負荷を加える結果としてNaと水の排泄能を低下させる→水分貯留による“全身性浮腫”の増悪

本質的に，合目的性に立脚する生体システムへの介入であり、そのシステムを攪乱する危険性を内在している
静脈経腸栄養 2009; 24: 1027

 過剰摂取されたアミノ酸が尿素経路での処理能力を超えると，急性期反応で利用さないアミノ酸はペプタイドまたはタンパクに組み込んで処理しなければならない．この場合，タンパク合成を正常時の経路に戻す必要性が発生することになる．しかし，その代償として，生存を最大化するために進化により選択された（侵襲時の）代謝経路を活用することができなくなる．

 重症患者に対する Glutamine, Fish oilの投与が逆効果
 有害であり，死亡率増加の可能性• OMEGA study (JAMA 2011；06：1574)• REDOXS Study (N Engl J Med 2013;368:1489)• Metaplus Study (JAMA 2014;312:514)

重症病態時，最初の24～48時間はタンパク質投与を目標量の半量以下：0.4～0.75 g/kg/day
Stroud M:Proceedings of the Nutrition Society 2007; 66:378

本日の講演に関連した“厳選”邦文著作物
1. 世界と本邦における脂肪乳剤の開発状況と今後の展望，外科と代謝・栄養 2017;51:55
2. 侵襲早期の静脈栄養の是非：その論争の真相，外科と代謝・栄養 2016; 50:111
3. 重症患者に対するグルコース過剰投与が惹起する代謝性有害事象とその対策．日本外科感染症学会雑誌
2015; 12: 671
4. Trophic feeding，外科と代謝・栄養 2015; 49: 53
5. 第4章-2 ICU管理が必要な術後管理の実際．Surviving ICU シリーズ：重症患者の治療の本質は栄養管理にあった！（真弓俊彦編），羊土社，175-188頁，2014
6. グルコースを過剰投与した場合の罪、栄養管理をマスターする 代謝の理解はなぜ大事？（大村健二編）、文光堂、32-39頁、2014
7. 侵襲時の糖代謝障害：ICU・CCU看護の超重要ポイントマスターブック（西田 修編），メディカ出版，215-231頁，2013
8. 侵襲急性期におけるエネルギー投与のパラダイムシフト - 内因性エネルギー供給を考慮した理論的エネルギー投与法の提言 -．日集中治医誌 2013; 20: 359
9. 集中治療患者の推奨血糖管理．救急・集中治療 2012; 24:648
10. 強化インスリン療法の歴史：その真相を読み解く．救急・集中治療2012; 24:629
11. 侵襲下の血糖値と感染防御～Tight Glycemic Controlのみで十分なのか～．外科と代謝・栄養 2011; 45:199
12. 侵襲下の内因性エネルギー供給を考慮した理論的エネルギー投与法の提言．INTENSIVIST 2011;.3:423
13. 侵襲下の栄養療法は未完である：栄養療法の本質，効果と限界．INTENSIVIST 2011;.3:373
14. 旧来のドグマを打ち破る思考回路の駆動力．INTENSIVIST 2011;.3: 5458